Clinical trial NCT03462459
Conditions: Recurrent Clostridium Difficile Infection Clostridium Difficile Infection CDI C.Difficile Diarrhea C. Diff Colitis C.Difficile Colitis
Keywords: Oral vancomycin vancomycin antibiotic
Sponsor: University of Wisconsin, Madison
Start date: 2018-05-21; Completion date: 2023-07-06
Enrollment: 79 participants; Allocation: RANDOMIZED; Intervention model: PARALLEL

Brief summary:
This study evaluates the efficacy of prophylaxis with oral vancomycin for preventing recurrent Clostridium difficile Infection (CDI) in patients who have experienced at least one CDI episode in the last 180 days and are receiving antibiotics for a non CDI condition. Participants will be randomized to receive either placebo or oral vancomycin in addition to their prescribed antibiotic therapy.

Detailed description:
Many patients who have a CDI experience recurrent or relapsing symptoms. The investigators are studying whether vancomycin in low doses will help prevent further CDI episodes and how this therapy impacts patients' gastrointestinal microbiome and composition.

Patients with a history of past CDI who are receiving antibiotics for a non-CDI condition will be invited to participate. Approximately half of the participants will receive a low-dose capsule of vancomycin and half will receive a placebo. Participants will continue taking the vancomycin/placebo for 5 days after their prescribed antibiotics end.

Arms: arm 1: 125 mg, oral capsule by mouth, once daily, for the duration of standard-of-care antibiotic therapy plus 5 days arm 2: 125 mg placebo capsule by mouth, once daily, for the duration of standard-of-care antibiotic therapy plus 5 days
Interventions: intervention 1: Vancomycin intervention 2: Placebo
Intervention descriptions: intervention 1: Vancomycin capsule, 125 mg intervention 2: Capsule containing inert (nonactive) material to mimic 125 mg vancomycin capsule

Protocol documents:
ICF_008.pdf: 
HS-IRB #: 2017-0927 
Version: 10/10/2019 
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University of Wisconsin-Madison 
Consent to Participate in Research 
and 
Authorization to Use Protected Health Information for Research 
Study Title for Participants:  Preventing Recurrent Clostridium difficile Infections 
Official Study Title: Efficacy of oral vancomycin prophylaxis for prevention of recurrent C. difficile 
Lead Researcher: Nasia Safdar, MD, PhD, ns2@medicine.wisc.edu 
Where Lead Researcher works: University of Wisconsin-Madison, Division of Infectious Disease, 
UW Medical Foundation Centennial Building, 1685 Highland Ave, Madison, WI, 53705 
_________________________________________________________________________________ 
Invitation 
We invite you to take part in a research study about preventing recurrent Clostridium difficile infections 
(CDI). We are asking you to join because you were diagnosed with a CDI within the past 180 days 
and are (or will be) getting antibiotics for a reason other than CDI.  
The purpose of this form is to give you the information you need to decide whether you want to be in 
this study. It also explains how health information will be used for this study, for other research in the 
future, and requests your authorization (permission) to use your health information. Ask questions 
about anything in this form that is not clear. If you want to talk to your family and friends before 
making your decision, you can. Once we have answered all your questions, you can decide if you 
want to be in the study.  This process is called “informed consent.” 
Why are researchers doing this study? 
A portion of people who get one CDI will have a CDI happen again. This is called a recurrent infection. 
We are doing this research because recurrences of CDI are common, difficult to treat, and can be 
passed from person to person. These recurrent infections usually occur when people use antibiotics 
for reasons other than to treat a CDI, like for a urinary tract infection or to prevent infections during 
surgical procedures. We do not have well studied ways of preventing recurrent CDIs and are trying to 
change that.  
The purpose of this research study is to see if oral vancomycin can reduce the number of patients 
who have CDI happen again. Vancomycin is an antibiotic used to treat active CDI episodes and we 
believe it may be able to prevent recurrent CDI.  
We are also studying how vancomycin changes the types of gut microbes (microorganisms that live in 
the digestive tracts in humans) in people who take oral vancomycin.  
Where is this study being conducted, and how many people will join? 
This study is being done at the University of Wisconsin-Madison (UW-Madison) and other sites 
around the US. A total of about 150 people will participate in this study. 
Funding for this study is provided by the Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). 
CT.gov No.: NCT03462459


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What will happen in this study? 
 
If you decide to participate in this research study, you will participate in a screening/baseline visit (visit 
1), a follow-up visit after taking your last study pill (visit 2), and a final study visit 8 weeks following 
your last study pill (visit 3).  
 
You would be asked to complete a patient diary each day between visit 1 and visit 3.  On the diary 
you will track each stool you produce, any symptoms you may experience after you began taking the 
study medication, such as constipation, diarrhea, and fever. You will also record each time you take 
the study medication. Additionally, you would be asked to have an unscheduled study visit if you 
develop a CDI infection during the course of the study. 
 
You will also be asked to have a weekly phone call with study staff regarding the information you 
record in your study diary.  After Visit 3, the study team will call you once more, about three months 
later. If you are hospitalized during this time, study staff will visit you regularly until you are 
discharged. 
 
If you have caregivers we may ask them to help you complete any study activities listed here that you 
may need assistance with.  
If you are unable to travel to UW Health for study visits they may be done via phone call. We will then 
ask you to accept and send study related items such as study pills, diaries and stool samples through 
a shipping service. All items sent will be prepaid by the study and there will be no cost to you. You 
may need to sign delivery confirmations when packages arrive.  
 
Visit 1 (will last approximately 90 minutes): Study staff will review the informed consent form with you 
in detail and ask you to sign at the bottom.  Then you will be asked to undergo a detailed clinical 
assessment, which will include undergoing a physical exam if you report symptoms that need further 
exploration, obtaining vital signs (temperature, height, weight, blood pressure, and pulse rate or how 
fast your heart beats), and answer a variety of health and personal questions.   
Health questions will include date of birth and where you live, race, ethnicity, medical history, social 
history (including history of alcohol and smoking), dietary information, travel history and review current 
medications. If you are currently taking oral vancomycin prophylaxis you will be required to stop in 
order to participate in this study. Information on your alcohol use and smoking is being collected 
because studies have shown that these substances can change the types and amounts of different 
bacteria in your gut, which could affect the results of the study.  
If you are a woman of child-bearing potential, you will also be asked to undergo a urine or blood 
pregnancy test unless you have a recent negative pregnancy test as part of your clinical care (within 
last 7 days).  Pregnant women are excluded from this study.   
You will then be asked to provide a stool sample. To obtain each study sample, you will be given a 
stool collection kit/hat to collect the stool at home or at the hospital/clinic, or perirectal swabs will be 
obtained during the study visit.  You may be given the stool collection kit to submit the sample before 
signing this consent if you will begin antibiotics in the near future.  If you have diarrhea at Visit 1, your 
stool sample results will need to be negative for C.diff for you to participate. 
Following this assessment and collection of your stool sample, you will be placed into one of two 
groups: (1) vancomycin treatment group, or (2) placebo group.  A placebo is a material that looks like 
the study drug but has no medicine.  A method called randomization (done by computer and selected 
by chance; like flipping a coin) will determine which group you will be in.  You will have a 1:1 (50%) 


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chance of receiving placebo and a 1:1 (50%) chance of receiving vancomycin.  You and study staff 
will be “blinded” to the group you are randomized to, meaning you won’t know which group you are in.  
In both cases, you would be asked to take either the placebo or vancomycin once a day while you are 
taking your other antibiotic treatment and for five days after you complete your other antibiotic 
treatment.  
 
Visit 2 (will last approximately 30 minutes): Visit 2 would occur when you are finished with both 
treatment courses.  At this visit, the study team would ask you questions about your health as related 
to the study, ask you about possible symptoms of adverse reactions to the study medication, such as 
constipation, abdominal pain, or nausea, and collect vital signs including temperature, blood pressure, 
heart rate, and weight.  You would also be asked to provide a stool sample at this visit and return your 
stool diary. 
Visit 3 (will last approximately 30 minutes): The final study visit would occur 8 weeks after you finish 
taking the study medication.  At this visit, the study team would ask you questions about your health 
as related to the study and collect vital signs including temperature, blood pressure, heart rate, and 
weight.  You would also be asked to provide a stool sample at this visit and return your stool diary. 
If you have a health condition that began after you started taking study pills, the study physician may 
ask to follow you until the condition resolves, even if it is after your final scheduled study call.  
Unscheduled Visit (will last approximately 30 minutes): If you develop a CDI during the course of the 
study, you will be asked to complete an unscheduled visit.  At this visit, you would be asked to provide 
an additional stool sample.  A study team member would also assess your vital signs and overall 
health status.  In addition, if you develop an infection with any multi-drug-resistant organism (including 
VRE or MRSA) during the course of the study, the study team will review your medical record to 
collect data on your diagnosis, treatment, and treatment progress until it has resolved. 
 
Follow-Up Phone Call (will last approximately 15 minutes): A member of the study team will call you 
about 3 months after Visit 3 to ask if you have had a CDI since your last visit.  We will also regularly 
review your medical record to check for CDI while you are on the study.  If you do have CDI during 
this time, please contact the study team.  You may be asked for another stool sample if you report 
that you had CDI anytime during the study 
 
How we will use your protected health information (PHI)  
 
Protected health information, also called PHI, is information about your physical or mental health that 
includes your name or other information that can identify you, like your date of birth or medical record 
number. To do this study, we will use the following kinds of PHI: 
• 
Results of tests or procedures done as part of the study 
• 
Things you tell the researchers about your health 
• 
Information currently in your medical records as well as information added to your medical 
records during the course of this study. This information could include your medical history, 
your diagnosis, and lab test results.  We will get this information from your UW health care 
records. 
• 
If you get care from a facility outside UW Health we may ask to contact your provider to get 
information about your health in limited situations that specifically relate to study, like C. diff 
stool test results. You would be asked to sign a medical release form giving us permission to 
obtain these records. 
 
 


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How long will I be in this study? 
 
You will be part of the study for about 6 months – 3 months of active participation (while you are 
taking study medication, as well as an 8-week follow-up period) and a phone call 3 months later.  
The researchers may take you out of the study, even if you want to continue, if 
● Your health changes and the study is no longer in your best interest 
● You do not follow the study rules or no longer meet the requirements to be in the study 
● The study is stopped by the sponsor or researchers 
 
How is being in this study different from my regular health care? 
 
People being treated for infections not related to CDI usually receive an antibiotic to treat their 
infection.  They do not usually receive additional treatments as a result of their past CDI.   
 
As part of this study, half the people enrolled will get an additional treatment with vancomycin to take 
with their prescribed antibiotic, while the other half of people will get a placebo pill to take.   
 
Do I have to be in the study?  What if I say “yes” now and change my mind later? 
 
No, you do not have to be in this study. Taking part in research is voluntary.  This means that you 
decide if you want to be in the study.  If you decide now to take part, you can choose to leave the 
study at any time. Let the researchers know if you choose to leave the study.  We will ask you to 
come in for a final study visit to check your health status. 
 
If you decide to be in the study, the researchers will tell you about new information or changes in the 
study that may affect your willingness to continue in the study. 
 
If you decide not to take part in the study, or if you choose to leave the study, your choice will not 
affect any treatment relationship you have with healthcare providers at UW-Madison, UW Health or 
any affiliated organizations, or any services you receive from them.  No matter what decision you 
make, and even if your decision changes, there will be no penalty to you. You will not lose medical 
care or any legal rights. 
 
Your authorization for researchers to use your protected health information (PHI) will last until the 
research study is done.  However: 
● You can choose to take back your authorization for researchers to use your health information.  
You can do this at any time before or during your participation in the research.  
● If you take back your authorization, information that was already collected may still be used and 
shared with others, but the researchers will no longer be able to collect NEW information about 
you.   
● If you take back your authorization, you will not be able to take part in the research study. 
● To take back your authorization, you will need to tell the researchers by writing to the Lead 
Researcher, Nasia Safdar at University of Wisconsin-Madison, Department of Infectious 
Diseases, UW Medical Foundation Centennial Building, 1685 Highland Ave, Madison, WI, 
53705. 
 
Will being in this study help me in any way? 
 
We do not expect that you will directly benefit from participating in this study.  Your participation in the 
study may benefit other people in the future by helping us learn more about how to treat recurrent 
CDI. 


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This study is not a substitute for your regular medical care. You should continue to see your regular 
medical providers. 
 
What are the risks? 
Known side effects from oral vancomycin range from mild to severe, and include hearing loss, 
constipation, nausea, abdominal pain, and kidney problems including swelling, rapid weight gain, and 
reduced urination.  
For both vancomycin and placebo, there is a risk for choking on the pill and/or experiencing an allergic 
reaction.  Allergic reactions can be mild or more serious, and can even result in death. Common 
symptoms of an allergic reaction are rash, itching, skin problems, swelling of the face and throat, or 
trouble breathing. If you think you are having an allergic reaction, let the study doctor know right away. 
If you are away from the hospital and think you are having an allergic reaction, especially if you have 
swelling of your throat or trouble breathing, call 911 immediately and get medical assistance. 
There is also risk that your information could become known to someone not involved in this study. 
The study team has taken precautions to minimize these risks by keeping the number of team 
members to only those needed to complete the study, storing all electronic data on password-
protected servers, and storing all paper copies in locked filing cabinets.  
There may be risks to you, or to an embryo or fetus, if you are pregnant or father a child that are 
currently unforeseeable while taking study pills. Because of unknown fetal risk, women of childbearing 
potential in sexual relationships with men must use an acceptable method of contraception from 
enrollment until 4 weeks after completing the study. Acceptable methods include, but are not limited to 
barrier with spermicidal foam or jelly, intrauterine device, hormonal contraception, intercourse with 
men who underwent vasectomy. 
If you are asked to provide a blood sample for pregnancy testing, venipuncture complications are rare, 
but can include fainting, dizziness, and bruising or swelling at the puncture site (known as a 
hematoma). 
Will being in this study cost me anything? 
 
There will be no cost to you for any of the study activities or procedures.  
 
Will I be paid or receive anything for being in this study? 
 
You will be paid up to $300 for your participation in this study.  You will be paid $150 for completing 
visit 1, $50 each for completing visits 2, and 3, and payments will be provided at the end of each study 
visit.  You will receive an additional $50 for completing all of the patient diaries and returning them to 
study staff.  If you choose to withdraw or we take you off the study before you complete the study, you 
will be paid for the activities that you have completed 
What happens if I am injured or get sick because of this study? 
 
If you are injured or get sick because of this study, medical care is available to you through UW 
Health, your local provider, or emergency services, as it is to all sick or injured people.  
• 
If it is an emergency, call 911 right away or go to the emergency room.  
• 
For non-emergency medical problems contact your regular health care provider. 
• 
Call the Lead Researcher, Nasia Safdar, at (608) 213-4075 to report your sickness or injury. 
 


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Here are some things you need to know if you get sick or are injured because of this research:  
• 
If the sickness or injury requires medical care, the costs for the care will be billed to you or 
your insurance, just like any other medical costs.  
• 
Your health insurance company may or may not pay for this care. 
• 
No other compensation (such as lost wages or damages) is usually available. 
• 
UW-Madison and UW Health do not have a program to pay you if you get sick or are injured 
because of this study. 
• 
By signing this consent form and taking part in this study, you are not giving up any legal rights 
you may have. You keep your legal rights to seek payment for care required because of a 
sickness or injury resulting from this study.  
 
How will the researchers keep my research information confidential?  
 
We have strict rules to protect your personal information and protected health information (PHI).  We 
will limit who has access to your name, address, phone number, and other information that can 
identify you.  We will also store this information securely.  We may publish and present what we learn 
from this study, but none of this information will identify you directly without your permission.  
 
However, we cannot promise complete confidentiality. Federal or state laws may permit or require us 
to show information to university or government officials responsible for monitoring this study.  This 
includes access to your medical records so that study monitors, auditors, the Institutional Review 
Board and regulatory authorities can verify study procedures and/or data.  These groups will maintain 
your confidentiality.  By signing this consent form, you are authorizing this access to your records. 
 
Who at UW-Madison can use my information? 
• 
Members of the research team  
• 
Offices and committees responsible for the oversight of research 
• 
Personnel who schedule or perform medical tests or procedures, handle accounting and 
billing, or do other tasks related to this study 
Who outside the UW-Madison may receive my information? 
• 
U.S. Office for Human Research Protections  
• 
The Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), which sponsors the study. 
• 
The U.S. Food and Drug Administration (FDA) 
• 
Collaborating researchers outside UW-Madison, including researchers at the Medical 
College of Wisconsin. 
 
Will information from this study go in my medical record? 
 
• 
If we collect a blood sample for a pregnancy test as part of the study, the result of this test 
will be recorded in your medical record. 
• 
No other data we collect for this study will be put in your medical record.  
 
Authorizing the research team to use your PHI means that we can release it only to the people or 
groups listed above, and only for the purposes described in this form.  However, once your health 
information is released outside UW-Madison or UW Health it may not be protected by privacy laws 
and might be shared with others.   
 
Also, if ALL information that can identify you is removed from the health information collected in this 
study, then it is no longer PHI and this authorization will no longer limit how the remaining information 


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can be used. This means the information could be used or shared for reasons other than the ones 
described in this form, such as a research study about another kind of disease. It also means that the 
information could be shared with researchers working at institutions that are not listed above. 
A description of this clinical trial will be available on http://www.ClinicalTrials.gov, as required by U.S. 
Law. This website will not include information that can identify you. At most, the website will include a 
summary of the results. You can search this website at any time. 
 
E-mail contact 
If you prefer e-mail over phone calls, we are able to communicate with you via e-mail about study visit 
appointments and reminders for home stool collection and dosing. You do not have to provide your e-
mail address to participate in this study.  E-mail is generally not a secure way to communicate about 
your health as there are many ways for unauthorized users to access e-mail. You should avoid 
sending sensitive, detailed personal information by e-mail. E-mail should not be used to reach 
someone immediately; if you need urgent assistance please call Dr. Nasia Safdar at (608) 213-4075  
____No, I do not want to be contacted via e-mail. 
____Yes, you may use e-mail to contact me for this study. My e-mail is:_______________________ 
 
Optional Sample Banking 
You will be asked to indicate below whether you consent to allow any leftover stool samples collected 
for this study to be stored at UW-Madison to be used for future research in order to learn more about 
fecal microbiota. Your specimens would be labeled with a code, linked to information collected during 
this study, such as your medical history.  However, any information that could identify you will be 
stored separately from your samples for purposes of the banking.  
These samples and data will be kept indefinitely, meaning there are no plans to destroy them.  You 
can decide if you want your sample to be used for future research or have them destroyed at the end 
of the study.  Your decision can be changed at any time, even after the study ends by notifying the 
study team.  However, if you consent to future use and some of your stool has already been used for 
research purposes, the information from that research may still be used.  
Samples may be shared with other researchers at other institutions outside UW-Madison with their 
consent. Each sample will be coded (labeled) only with a barcode and a unique tracking number to 
protect your confidentiality. Research using stored samples and data may be conducted by other 
institutions. Any samples provided to the receiving-institution will be coded.  In no case will either 
individual personal identifiers or the key linking coded data to individuals be released to the other 
(receiving) institution. 
 
Please initial below indicating your preference. Your decision to allow us to store these samples is 
optional and does not affect your participation in the study. We will only store leftover samples and no 
additional stool samples will be collected. 
 
 


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_____ My initials here give permission to have my leftover stool samples stored for possible 
future research testing. I understand I will not be contacted prior to these samples being used 
or to inform me of how they will be tested. If I agree to the storage of the samples, I can 
decline the use of the samples at any time in the future if I change my mind. 
 
_____ My initials here indicate I do NOT want my stool samples stored for possible future 
research testing. My samples will be destroyed at the end of study.  
 
What if I have questions? 
 
If you have questions about this research, please contact the Lead Researcher, Nasia Safdar, at 
(608) 213-4075.  If you have any questions about your rights as a research subject or have 
complaints about the research study or study team, contact UW Health Patient Relations at 608-263-
8009.  The Patient Relations Representatives work with research subjects to address concerns about 
research participation and assist in resolving problems. 
 
Agreement to participate in the research study 
 
You do not have to sign this form. If you refuse to sign, however, you cannot take part in this research 
study. If you are a Legally Authorized Representative (LAR) for the person being invited to take part in 
this study, you are deciding whether the person can be in this research study. 
 
If you sign the line below, it means that: 
● You have read this consent and authorization form. 
● You have had a chance to ask questions about the research study, and the researchers have 
answered your questions.    
● You want to be in this study, or if you are a LAR you believe the person wants, or would want 
to be in the study. If you cannot find out if the person wants to take part, you believe that 
participating in the study is in the person’s best interest  
● You give authorization for your protected health information to be used and shared as 
described in this form. 
 
 
 
Printed Name of [Subject/Participant] 
 
                                  
                                                   
 
 
 
Signature of Research [Subject/Participant]  
                             
   
Date                                           
 
 
Printed Name of Legally Authorized Representative, if applicable    
     
 
 
Signature of Legally Authorized Representative, if applicable   
 
             Date                                          
 
 
 
Signature of Person Obtaining Consent and Authorization                                     Date                                           
 
**You will receive a copy of this form** 

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C DI Pr ot o c ol  
S af d ar, N
1 
V er s io n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
A R a n d o mi z e d  Co ntr oll e d  Tri al of Or al  V a n c o m y ci n  f or Pr e v e nti n g Re c urr e nt 
Cl o stri di u m di ffi cil e I nf e cti o n 
Offi ci al titl e:  A  p h a se  II r a n d o mi z e d, do u bl e - bli n d e d, pla c e b o - co ntr oll e d,  m ulti c e nt er  tri al e val u ati n g 
t h e effi c a c y of or al va n c o m y ci n pr o p h yl a xi s  f or pre v e nti o n of  r e c urr e nt Cl o stri di u m  diffi cil e  I nf e cti o n  
Pri n ci p al  In v e sti g at or s : N a si a S af d ar ( L e a d PI) 
       M ar y  B et h Gr a h a m ( Sit e PI) 
   M a y u r R a m e s h ( Sit e PI)           
   S a hi l K h a n n a ( Sit e PI) 
Sit e s: U ni v er sit y of Wi s c o n si n  
     M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
H e nr y F or d H o s pit al S y st e m  
  M a y o Cli ni c - R o c h e st er  
T hi s d o c u m e nt i s c o nfi d e nt i al. 
N o p art of it m a y b e tr a n s mitt e d, r e pr o d u c e d, p u bli s h e d, or u s e d b y ot h er p er s o n s wit h o ut pri or writt e n 
a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or or Pri n ci p al I n v e sti g at or.  
P R O T O C O L V E R SI O N a n d A M E N D M E N T S  
Pr ot o c ol 
V er si o n  
D at e  
C h a n g e 
I niti at e d 
(I niti al s) 
Bri ef  d e s cri pti o n  of  pr ot o c ol  m o difi c ati o n / a cti o n s  r e q u e st e d,  if 
a n y  
V er si o n 1  
1 2/ 2 7/ 1 6  
N S  
V er si o n 2 . 1 
0 2/ 0 9/ 2 0 1 8  
K H  
V er si o n 2. 2  
0 3/ 1 9/ 2 0 1 8  
K H  
V er si o n 3  
9/ 4/ 2 0 1 8  
K H  
V er si o n 3. 1  
1 1/ 0 1/ 2 0 1 8  
K H  
N C T N u m b er:  N C T 0 3 4 6 2 4 5 9


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
2 
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
V er si o n 4 . 0 
1/ 7 /2 0 1 9  
I G 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1.  I n cr e a s e d eli gi bilit y ti m eli n e fr o m 9 0 t o 1 8 0 d a y s fr o m i niti al C DI 
2.  A d d e d p a s si v e c h art r e vi e w : Vi sit 3 t o 6- m o nt h f oll o w -u p p h o n e c a ll 
3.  R e m o v e d e x cl u si o n f or F M T  
4.  A d d e d w ai v er of c o n s e nt o pti o n f or i niti al st o ol s a m pl e  
5.  P E/ vit al s c a n b e e xtr a ct e d fr o m c h art if  wit hi n 2 w e e k s of e nr oll m e nt  
6.  A d d e d o pti o n f or bl o o d pr e g n a n c y t e st (or n e g ati v e pr e g n a n c y t e st i n 
c h art  if  p erf or m e d  wit hi n  s e v e n  d a y s  of  e nr oll m e nt)  i n  a d diti o n  t o 
e xi sti n g uri n e t e st.  A d d e d ri s k of bl o o d dr a w t o ri s k s e cti o n.  
7.  Cl arifi e d  it  i s  a c c e pt a bl e  f or  p ati e nt s  t o  b e  t a ki n g  a nti bi oti c s 
a d mi ni st er e d vi a i n h al ati o n c o n c urr e ntl y wit h st u d y p arti ci p ati o n ( n ot 
e x cl u si o n ar y)  
V er si o n 4. 1  
5/ 8/ 2 0 1 9  
I G 
1.  N o w i n cl u di n g p ati e nt s wit h a nti bi oti c c o ur s e > 1 4 d a y s if pr e s cri b e d 
d u e t o l o gi sti c s ( e. g. s c h e d uli n g) (i n cl u si o n # 5 f o ot n ot e).  
2.  Cl arifi e d di arr h e a at ti m e of e nr oll m e nt i s p er mi s si bl e if e x pl ai n a bl e 
b y r e a s o n s ot h er t h a n C DI or C DI t e st i s n e g ati v e wit hi n 7 2 h o ur s 
of e nr oll m e nt ( e x cl u si o n # 1 3).  
3.  U p d at e d A E r e p orti n g f or e C R F r e c or di n g t o o mit e v e nt s t h at ar e 
u nr el at e d t o st u d y p arti ci p ati o n if gr a d e 1 or 2; gr a d e 3 or hi g h er 
will b e r e c or d e d r e g ar dl e s s of r el at e d n e s s . 
4.  A d d e d  li n e  e x pl ai ni n g  t o xi n  d et e cti o n  c a n n ot  b e  c o m pl et e d  o n 
p erir e ct al s w a b s.  
5.  Cl arifi e d d o si n g f or p ati e nt s w h o c o m pl et e n o n -C DI a nti bi oti c s pri or 
t o fir st d o s e of st u d y v a n c o m y ci n/ pl a c e b o. 
V er si o n 4. 2  
7/ 8/ 2 0 1 9  
K H  
1. Cl arifi e d l a n g u a g e r e g ar di n g c o n c urr e nt e nr oll m e nt w h e n a p ati e nt i s 
r e c ei vi n g i n v e sti g ati o n al dr u g s 
2.  C h a n g e d  st u d y  v a n c o m y ci n/ pl a c e b o  d ur ati o n  t o  b e  a bl e  t o  b e 
l e n gt h e n e d  if  a  p ati e nt’ s  n o n-C DI  a nti bi oti c  i s  l e n gt h e n e d  w hil e  t h e 
p ati e nt i s still r e c ei vi n g st u d y pr o d u ct.  
V er si o n 5  
1 0 O ct 2 0 1 9  
K H  
1. R e m o v e d r ef er e n c e s t o I n di a n a U ni v er sit y  
2. I n cr e a s e d p ati e nt sti p e n d  
3. A d d e d t e xt m e s s a g e o pti o n t o r e cr uit p ati e nt s  
4. All o w e d p ati e nt s l a c ki n g c a p a cit y t o j oi n t h e st u d y  
5. R e m o v e d r e q uir e m e nt f or p ati e nt s t o b e s e e n i n p er s o n t o e nr oll  
6. R e w or d e d c o n c urr e nt a c c e pt a bl e l o n g -t er m a nti bi oti c t h er a p y  
7. R e m o v e d p h y si c al e x a m r e q uir e m e nt  
8. Cl arifi e d o nl y b a ct eri al Gi i nf e cti o n s t h at c a u s e di arr h e a s h o ul d b e 
e x cl u d e d  
V er si o n 5. 1  
1 8 D e c 2 0 1 9  
J P  
1.  A d d e d H e nr y F or d H o s pit al S y st e m a s a l o c al sit e  
2.  C orr e ct e d P ati e nt t ot al sti p e n d  
V er si o n 6  
1 8 N o v 2 0 2 0  
J P  
1.  W h e n p o s si bl e,  di stri b ut e  5  d a y s  of  st u d y  m e di c ati o n  t o    s u bj e ct s 
w h o  h a v e c o m pl et e d  n o n -C DI  d o si n g  pri or  t o  e nr olli n g,  a n d  t h o s e 
r e c ei vi n g o n e d o s e of n o n -C DI a nti bi oti c.  
V er si o n 7  
1 0 J U N 2 0 2 1  
J P  
1.  A d d e d M a y o Cli ni c - R o c h e st er a s a l o c al sit e  
V er si o n 8  
2 6 O C T 2 0 2 1  J P  
1.  U p d at e M C W PI , u p d at e pr ot o c ol c o nt a ct i nf or m ati o n 
 
P R O T O C O L SI G N A T U R E P A G E  
 
I h a v e r e a d t h e f or e g oi n g pr ot o c ol a n d a gr e e t h at it c o nt ai n s all n e c e s s ar y d et ail s f or c arr yi n g o ut t hi s st u d y. I 
will c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e d e si g n a n d s p e cifi c pr o vi si o n s o utli n e d h er ei n; d e vi ati o n s fr o m t h e 
pr ot o c ol ar e a c c e pt a bl e o nl y wit h a m ut u all y a gr e e d u p o n pr ot o c ol a m e n d m e nt.  
 
I will pr o vi d e c o pi e s of t h e pr ot o c ol a n d all p erti n e nt i nf or m ati o n t o all i n di vi d u al s r e s p o n si bl e t o m e w h o a s si st i n 
t h e c o n d u ct of t hi s st u d y. I will di s c u s s t hi s m at eri al wit h t h e m t o e n s ur e t h e y ar e f ull y i nf or m e d r e g ar di n g t h e 
st u d y dr u g or d e vi c e a n d t h e c o n d u ct of t h e st u d y.  


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
3 
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
 
I will u s e t h e i nf or m e d c o n s e nt f or m a p pr o v e d b y t h e I R B a n d will f ulfill all r e s p o n si biliti e s f or s u b mitti n g p erti n e nt 
i nf or m ati o n t o t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e r e s p o n si bl e f or t hi s st u d y. 
 
I al s o a gr e e t o r e p ort all i nf or m ati o n or d at a i n a c c or d a n c e wit h t h e pr ot o c ol a n d, i n p arti c ul ar, I a gr e e t o r e p ort 
a n y s eri o u s a d v er s e e x p eri e n c e s a s d efi n e d i n S e cti o n 1 0  of t hi s pr ot o c ol.  
 
I f urt h er a gr e e t h at t h e f u n di n g a g e n c y a n d I R B h a s a c c e s s t o a n y s o ur c e d o c u m e nt s fr o m w hi c h c a s e r e p ort 
f or m i nf or m ati o n m a y h a v e b e e n g e n er at e d. 
 
I  al s o  a gr e e  t o  h a n dl e  all  cli ni c al  s u p pli e s  (i n cl u di n g  st u d y  dr u g  or  d e vi c e)  a n d  c oll e ct  a n d  h a n dl e  all  cli ni c al 
s p e ci m e n s i n a c c or d a n c e wit h t h e pr ot o c ol.  
 
T h e  b el o w  si g n e d  c o nfir m  h er e wit h  t o  h a v e  r e a d  a n d  u n d er st o o d  t hi s  tri al  pr ot o c ol  a n d/ or  a m e n d m e nt  a n d 
a p p e n di c e s;  f urt h er m or e,  t o  a c c o m pli s h  t hi s  st u d y  i n  a c c or d a n c e  t o  t h e  pr ot o c ol  a n d  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e 
g ui d eli n e s, a s w ell a s l o c al r e g ul ati o n s; a n d t o a c c e pt r e s p e cti v e r e vi si o n s c o n d u ct e d  b y r e g ul at or y a ut h oriti e s.  
 
 
 
P RI N T E D O R T Y P E D N A M E( S)  
 
 
 
SI G N A T U R E  
 
 
 
D A T E  
 
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or( s)  
 
 
 
 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
4 
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
S T A T E M E N T O F C O M P LI A N C E  
 
T h e st u d y will b e c arri e d o ut i n a c c or d a n c e wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e s ( G C P) a s r e q uir e d b y t h e f oll o wi n g:  
•  
U nit e d St at e s C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s ( C F R) a p pli c a bl e t o cli ni c al st u di e s ( 4 5 C F R P art 4 6; 2 1 
C F R P art 5 0, 2 1 C F R P art 5 4, 2 1 C F R P art 5 6, a n d 2 1 C F R P art 3 1 2);  
•  
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni z ati o n (I C H) E 6; 6 2 F e d er al R e gi st er 2 5 6 9 1 ( 1 9 9 7); 
 
C o m pli a n c e  wit h  t h e s e  st a n d ar d s  pr o vi d e s  p u bli c  a s s ur a n c e  t h at  t h e  ri g ht s,  s af et y  a n d w ell -b ei n g  of  st u d y 
s u bj e ct s ar e pr ot e ct e d, c o n si st e nt wit h t h e pri n ci pl e s t h at h a v e t h eir ori gi n i n t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki.  
All k e y p er s o n n el ( all i n di vi d u al s r e s p o n si bl e f or t h e d e si g n a n d c o n d u ct of t hi s st u d y) h a v e c o m pl et e d H u m a n 
S u bj e ct s Pr ot e cti o n Tr ai ni n g.  
 
I a gr e e t o e n s ur e t h at all st aff m e m b er s i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of t hi s st u d y ar e i nf or m e d a b o ut t h eir o bli g ati o n s 
i n m e eti n g t h e a b o v e c o m mit m e nt s.  
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or : _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
            Pri nt/ T y p e N a m e  
 
 
 
Si g n e d : __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
  
 
 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
5 
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
F u n di n g S p o n s or:  
A g e n c y f or H e alt h c ar e R e s e ar c h a n d Q u alit y( A H R Q )  
 
St u d y Pr o d u ct:  
Or al V a n c o m y ci n ( V a n c o m y ci n)  
I N D/I D E N u m b er: 
N/ A   
 
 
   P arti ci p ati n g sit e s:                    U ni v er sit y of Wi s c o n si n  
         M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
                     H e nr y F or d H o s pit al S y st e m  
         M a y o Cli ni c - R o c h e st er  
 
 
 
 
 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
6 
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
Li st of A b br e vi ati o n s  
. 
A E  
A d v er s e e v e nt  
A H R Q  
A g e n c y f or H e alt h c ar e R e s e ar c h a n d Q u alit y  
C DI  
Cl o stri di u m diffi cil e  I nf e cti o n 
C F R  
C o d e of F e d er al r e g ul ati o n s  
C R F  
C a s e R e p ort F or m  
C R O  
C o ntr a ct R e s e ar c h Or g a ni z ati o n  
D C C  
D at a C o or di n ati n g C e nt er  
D M C  
D at a M o nit ori n g C o m mitt e e  
e C R F  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s  
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
G C P  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
I C F 
I nf or m e d C o n s e nt F or m 
I C H E 6 
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n G ui d a n c e f or I n d u str y, G o o d Cli ni c al Pr a cti c e: 
C o n s oli d at e d G ui d a n c e  
I C M J E 
I nt er n ati o n al C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s  
I C T R 
I n stit ut e f or Cli ni c al a n d Tr a n sl ati o n al R e s e ar c h 
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g A p pli c ati o n 
I R B 
I n v e sti g ati o n al R e vi e w B o ar d 
M O P  
M a n u al of Pr o c e d ur e s  
N  
N u m b er (t y pi c all y r ef er s t o s u bj e ct s)  
O H R P  
Offi c e f or H u m a n R e s e ar c h Pr ot e cti o n s  
P HI  
Pr ot e ct e d H e alt h I nf or m ati o n  
PI  
Pri n ci p al I n v e sti g at or  
Q A  
Q u alit y A s s ur a n c e  
Q C  
Q u alit y C o ntr ol  
R E D C a p  
R e s e ar c h El e ctr o ni c D at a C a pt ur e  
S A E  
S eri o u s A d v er s e E v e nt  
S M S  
St u d y M o nit ori n g S er vi c e  
V R E  
V a n c o m y ci n R e si st a nt E nt er o c o c c u s  
 
 
 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
7 
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
St u d y S u m m ar y  
 
Titl e  
A P h a s e II r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d e d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, m ulti c e nt er tri al 
e v al u ati n g t h e effi c a c y of or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s f or pr e v e nti o n of 
r e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e I nf e cti o n. 
S h ort Titl e a n d Pr e ci s  
A R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al of Or al V a n c o m y ci n f or Pr e v e nti n g R e c urr e nt 
Cl o stri di u m Diffi cil e I nf e cti o n 
Cli ni c al Tri al s. g o v 
n u m b er  
N C T 0 3 4 6 2 4 5 9  
P h a s e  
Cli ni c al st u d y p h a s e  II 
M et h o d ol o g y  
D o u bl e bli n d,  ra n d o mi z e d, pl a c e b o c o ntr ol d e si g n  
St u d y D ur ati o n  
 5  y e ar s ( 3  a n d a h alf y e ar s  f or r e cr uit m e nt, r e m ai n d er f or f oll o w-u p  a n d 
a n al y si s )   
St u d y C e nt er( s)  
M ulti -c e nt er st u d y at 3  t erti ar y a c a d e mi c m e di c al c e nt er s 
O bj e cti v e s  
Pri m ar y o bj e cti v e:  
T o e v al u at e  t h e effi c a c y of or al v a n c o m y ci n  pr o p h yl a xi s  f or pr e v e nti n g 
r e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n (C DI ) i n p ati e nt s w h o h a v e e x p eri e n c e d 
a n i niti al e pi s o d e  of C DI  i n t h e l a st 1 8 0  d a y s  a n d ar e r e c ei vi n g a nti bi oti c s f or a 
n o n -C DI  i n di c ati o n. 
S e c o n d ar y o bj e cti v e s : 
- T o c o m p ar e t h e di v er sit y a n d f u n cti o n of t h e g ut mi cr o bi ot a b et w e e n t h e 
tr e at m e nt a n d pl a c e b o  gr o u p.  
- T o d et er mi n e g ut c ol o ni z ati o n b y v a n c o m y ci n -r e si st a nt e nt er o c o c c u s ( V R E) i n 
p ati e nt s r e c ei vi n g i nt er v e nti o n v s pl a c e b o . 
- T o d et er mi n e if C. diff i cil e p o siti v it y o n a n y st o ol s a m pl e is a pr e di ct or f or C DI  
r e c urr e n c e. 
N u m b er of S u bj e ct s  
1 5 0  w h o c o m pl et e tr e at m e nt a n d f oll o w -u p  or ar e r e m o v e d d u e t o C DI 
r e c urr e n c e (1: 1 all o c ati o n r ati o  - 7 5  i n t h e tr e at m e nt gr o u p a n d 7 5  i n t h e 
pl a c e b o gr o u p).  A p pr o xi m at el y 5 0 p arti ci p a nt s will b e e nr oll e d fr o m e a c h of t h e 
3 sit e s.  
Di a g n o si s  
R e c urr e n t C DI  
M ai n I n cl u si o n Crit eri a  
M al e or n o n -pr e g n a nt f e m al e p ati e nt s  a g e 1 8 y e ar s or ol d er,  a bl e t o pr o vi d e a 
si g n e d a n d d at e d i nf or m e d c o n s e nt; P ati e nt s w h o h a v e e x p eri e n c e d a n i niti al 
C DI  e pi s o d e  i n t h e l a st 1 8 0 d a y s  a n d ar e r e c ei vi n g a nti bi oti c s f or a n o n C DI 
i n di c ati o n 
M ai n E x cl u si o n Crit eri a  
N o pri or hi st or y of C DI; i n a bilit y ( e. g. d y s p h a gi a) t o or u n willi n g t o s w all o w 
c a p s ul e s ; all er g y t o v a n c o m y ci n  
St u d y Pr o d u ct, D o s e, 
R o ut e, R e gi m e n  
 Or al v a n c o m y ci n 1 2 5 milli gr a m s -o n c e d ail y  
F D A st at u s of pr o d u ct  
A n I N D i s n ot r e q uir e d b a s e d o n t h e f oll o wi n g crit eri a: or al v a n c o m y ci n i n 
1 2 5 m g c a p s ul e s i s F D A a p pr o v e d; t hi s st u d y i s n ot i nt e n d e d t o pr o vi d e s u p p ort 
f or a n y v a n c o m y ci n l a b eli n g or a d v erti si n g c h a n g e s, or pr o m ot e it s 
c o m m er ci ali z ati o n; a n d t h e d o si n g a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n u s e d i n t hi s 
pr ot o c ol d o e s n ot i n cr e a s e a n y ri s k s a s s o ci at e d wit h v a n c o m y ci n.  
D ur ati o n of 
a d mi ni str ati o n  
Or al v a n c o m y ci n or pl a c e b o will b e gi v e n f or  t h e d ur ati o n of a nti bi oti c t h er a p y 
pl u s 5 d a y s  
R ef er e n c e t h er a p y  
P l a c e b o  
St ati sti c al 
M et h o d ol o g y  
B a si c pr o p or ti o n al diff er e n c e t e st s t o c o m p ar e C DI r e c urr e n c e  b et w e e n t h e 
gr o u p s. I nt e nti o n t o tr e at a n al y si s u si n g K a pl a n -M ei er m et h o d . 
M ulti v ari at e C o x p r o p orti o n al h a z ar d r e gr e s si o n will b e u s e d t o d et er mi n e 
pr e di ct or s of C DI r e c urr e n c e . 
A g e a dj u st e d C o x pr o p orti o n al a n al y si s  will b e u s e d t o d et er mi n e ti m e t o 
r e c urr e n c e wit h v a n c o m y ci n tr e at m e nt. 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
8 
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
 
T hi s p a g e i s i nt e nti o n all y l eft bl a n k.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
 
C o nt e nt s  
St u d y S u m m ar y  ....................................................................................................................................................................... 7 
1.  
K e y R ol e s  ................................................................................................................................................................. 1 2  
2.  
B a c k gr o u n d a n d I ntr o d u cti o n  ................................................................................................................................... 1 3  
2. 1  
B a c k gr o u n d a n d S ci e ntifi c R ati o n al e  .................................................................................................................... 1 3  
2. 2  
H y p ot h e si s  ............................................................................................................................................................. 1 5  
2. 3  
St u d y A g e nt  ........................................................................................................................................................... 1 6  
2. 4  
S u m m ar y of Cli ni c al D at a  ...................................................................................................................................... 1 6  
2. 5  
D o s e R ati o n al e  ...................................................................................................................................................... 1 6  
2. 6  
P ot e nti al Ri s k a n d B e n efit s t o S u bj e ct s  ................................................................................................................ 1 6  
2. 6. 1  K n o w n P ot e nti al Ri s k s ................................................................................................................................... 1 6  
2. 6. 2  Pr ot e cti o n A g ai n st Ri s k s  ............................................................................................................................... 1 7  
2. 6. 3  P ot e nti al B e n efit s t o t h e S u bj e ct s  ................................................................................................................. 1 7  
3  
St u d y O bj e cti v e s a n d P ur p o s e  ................................................................................................................................. 1 7  
4  
St u d y D e si g n a n d E n d p oi nt s  .................................................................................................................................... 1 8  
4. 1  
G e n er al D e si g n  ..................................................................................................................................................... 1 8  
4. 1. 1  Pri m ar y St u d y E n d p oi nt:  ............................................................................................................................... 2 1  
4. 1. 2  S e c o n d ar y St u d y E n d p oi nt s:  ......................................................................................................................... 2 1  
4. 1. 3  Pri m ar y S af et y E n d p oi nt:  .............................................................................................................................. 2 1  
5  
St u d y S u bj e ct s – E nr oll m e nt a n d Wit h dr a w al  .......................................................................................................... 2 2  
5. 1  
S u bj e ct P o p ul ati o n  ................................................................................................................................................ 2 2  
5. 2  
S u bj e ct S cr e e ni n g f or R e cr uit m e nt  ....................................................................................................................... 2 2  
5. 2. 1  I n cl u si o n Crit eri a ............................................................................................................................................ 2 2  
5. 2. 2  E x cl u si o n Crit eri a  .......................................................................................................................................... 2 3  
5. 3  
S u bj e ct I d e ntifi c ati o n  ............................................................................................................................................. 2 3  
5. 3. 1  R e cr uit m e nt a n d R et e nti o n Str at e gi e s  .......................................................................................................... 2 3  
5. 4  
V ul n er a bl e P o p ul ati o n s  ......................................................................................................................................... 2 4  
5. 5  
S u bj e ct C a p a cit y  ................................................................................................................................................... 2 5  
5. 5. 1  S u bj e ct C o m pr e h e n si o n  ................................................................................................................................ 2 5  
5. 6  
I nf or m e d C o n s e nt .................................................................................................................................................. 2 5  
5. 6. 1  Pr o c e s s of C o n s e nt  ....................................................................................................................................... 2 5  
5. 6. 2  C o n s e nt F or m  ................................................................................................................................................ 2 6  
5. 6. 3  HI P A A  ............................................................................................................................................................ 2 6  
5. 6. 4  R e v o ki n g C o n s e nt  ......................................................................................................................................... 2 6  
5. 6. 5  C o st s t o t h e S u bj e ct  ...................................................................................................................................... 2 6  
5. 6. 6  P a y m e nt f or P arti ci p ati o n  .............................................................................................................................. 2 6  
5. 7  
E arl y Wit h dr a w al of S u bj e ct s  ................................................................................................................................ 2 7  
5. 7. 1  Pr e m at ur e t er mi n ati o n of st u d y  ..................................................................................................................... 2 7  


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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
5. 7. 2  W h e n a n d H o w t o Wit h dr a w S u bj e ct s  ........................................................................................................... 2 7  
5. 7. 3  D at a C oll e cti o n a n d F oll o w -u p f or Wit h dr a w n S u bj e ct s  ................................................................................ 2 7  
6  
St u d y A g e nt  .............................................................................................................................................................. 2 8  
6. 1  
D e s cri pti o n a n d F or m ul ati o n  ................................................................................................................................. 2 8  
6. 2  
P a c k a gi n g  .............................................................................................................................................................. 2 8  
6. 3  
Pr e p ar ati o n, A d mi ni str ati o n a n d St or a g e of St u d y Dr u g  ....................................................................................... 2 8  
6. 4  
R o ut e of A d mi ni str ati o n  ......................................................................................................................................... 2 8  
6. 5  
St arti n g D o s e a n d D o s e E s c al ati o n S c h e d ul e  ...................................................................................................... 2 8  
6. 6  
D o s e A dj u st m e nt s/ M o difi c ati o n s/ D el a y s  ............................................................................................................... 2 8  
6. 7  
Pri or a n d C o n c o mit a nt T h er a p y/ St a n d ar d of C ar e  ............................................................................................... 2 8  
6. 8  
R a n d o mi z ati o n a n d Bli n di n g of St u d y Dr u g  .......................................................................................................... 2 9  
6. 9  
M ai nt e n a n c e of St u d y A g e nt  ................................................................................................................................. 2 9  
7  
St u d y Pr o c e d ur e s  ..................................................................................................................................................... 3 0  
7. 1  
L a b s  ....................................................................................................................................................................... 3 0  
7. 2  
E st a bli s h e d St a n d ar d of C ar e  ............................................................................................................................... 3 1  
7. 3  
Tr e at m e nt A s si g n m e nt Pr o c e d ur e s  ....................................................................................................................... 3 1 
7. 3. 1  R a n d o mi z ati o n Pr o c e d ur e s  ........................................................................................................................... 3 1  
7. 3. 2  M a s ki n g Pr o c e d ur e s ...................................................................................................................................... 3 1  
7. 4  
St u d y Vi sit s  ............................................................................................................................................................ 3 1  
7. 4. 1  S cr e e ni n g/ B a s eli n e ( D a y 1):  ......................................................................................................................... 3 1  
7. 4. 2  F oll o w -u p  ....................................................................................................................................................... 3 2  
7. 4. 3  U n s c h e d ul e d  ................................................................................................................................................. 3 3  
7. 4. 4  Vi sit 3  ............................................................................................................................................................. 3 4  
8  
St u d y A n al y si s  .......................................................................................................................................................... 3 4  
8. 1  
S a m pl e S i z e D et er mi n ati o n ................................................................................................................................... 3 4  
8. 2  
St ati sti c al M et h o d s  ................................................................................................................................................ 3 5  
8. 3  
Pl a n n e d I nt eri m A n al y si s:  ...................................................................................................................................... 3 8  
9  
D at a C oll e cti o n, H a n dli n g a n d R e c or d K e e pi n g ....................................................................................................... 3 8  
9. 1  
D at a C o nfi d e nti alit y  ............................................................................................................................................... 3 8  
9. 1. 1  C o nfi d e nti alit y of S u bj e ct R e c or d s  ................................................................................................................ 3 8  
9. 2  
D at a C a pt ur e  ......................................................................................................................................................... 3 9  
9. 2. 1  S o ur c e  D o c u m e nt s  ........................................................................................................................................ 3 9  
9. 2. 2  C a s e R e p ort F or m s  ....................................................................................................................................... 3 9  
9. 2. 3  D at a C oll e cti o n T o ol s  .................................................................................................................................... 3 9  
9. 3  
D at a M a n a g e m e nt  ................................................................................................................................................. 3 9  
9. 4  
D at a  a n d S af et y M o nit ori n g  ................................................................................................................................... 4 0  
9. 5  
R e c or d s R et e nti o n  ................................................................................................................................................. 4 0  
9. 6  
S p e ci m e n B a n ki n g  ................................................................................................................................................ 4 0  
1 0  
A s s e s s m e nt of S af et y  .............................................................................................................................................. 4 0  


C DI Pr ot o c ol  
 
 
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
1 0. 1  
S p e cifi c ati o n s of S af et y P ar a m et er s  ..................................................................................................................... 4 0  
1 0. 1. 1  D efi niti o n of A d v er s e E v e nt s ( A E s)  ............................................................................................................... 4 0  
1 0. 1. 2  D efi niti o n of S eri o u s A d v er s e E v e nt s ( S A E)  ................................................................................................. 4 1  
1 0. 1. 3  D efi niti o n of U n a nti ci p at e d Pr o bl e m s ( U P) .................................................................................................... 4 2  
1 0. 2  
Cl a s sifi c ati o n of a n A d v er s e E v e nt  ........................................................................................................................ 4 2  
1 0. 2. 1  S e v erit y of E v e nt  ........................................................................................................................................... 4 2  
1 0. 2 . 2 R el ati o n s hi p t o St u d y A g e nt  .......................................................................................................................... 4 2  
1 0. 2. 3  E x p e ct e d n e s s  ................................................................................................................................................ 4 3  
1 0. 3  
Ti m e p eri o d a n d fr e q u e n c y f or e v e nt a s s e s s m e nt a n d f oll o w -u p  ......................................................................... 4 3  
1 0. 4  
R e p orti n g pr o c e d ur e s  ............................................................................................................................................ 4 4  
1 0. 4. 1  A d v er s e E v e nt R e p orti n g  .............................................................................................................................. 4 4  
1 0. 5  
St u d y H alti n g R ul e s  ............................................................................................................................................... 4 5  
1 0. 6  
S af et y O v er si g ht  .................................................................................................................................................... 4 6  
1 0. 7  
U n bli n di n g Pr o c e d ur e  ............................................................................................................................................ 4 6  
1 1  
St u d y M o nit ori n g, A u diti n g, a n d I n s p e cti n g  .............................................................................................................. 4 6  
1 1. 1  
M e di c al M o nit ori n g  ................................................................................................................................................ 4 7  
1 1. 2  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  ............................................................................................................................................... 4 7  
1 1. 3  
A u diti n g a n d I n s p e cti n g  ......................................................................................................................................... 4 7  
1 1. 4  
S u bj e ct C o m pli a n c e M o nit ori n g  ............................................................................................................................ 4 7  
1 2  
Et hi c al C o n si d er ati o n s  ............................................................................................................................................. 4 8  
1 3  
St u d y Fi n a n c e s  ........................................................................................................................................................ 4 8  
1 3. 1  
F u n di n g S o ur c e  ..................................................................................................................................................... 4 8  
1 3. 2  
C o nfli ct of I nt er e st  ................................................................................................................................................. 4 8  
1 4  
P u bli c ati o n Pl a n  ....................................................................................................................................................... 4 8  
1 5  
R ef er e n c e s  ............................................................................................................................................................... 4 8  
 
 
 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
1 2  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
1.  K e y R ol e s  
 
F oll o wi n g i s a li st of all p er s o n n el i n k e y r ol e s:  
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or s :   
 
N a si a S af d ar M D, P h D ( L e a d  PI) 
U ni v er sit y of Wi s c o n si n, D e p art m e nt of I nf e cti o u s Di s e a s e s  
  
  
  
 
U W M e di ci n e F o u n d ati o n C e nt e n ni al B uil di n g  
  
  
  
 
1 6 8 5 Hi g hl a n d  A v e, M a di s o n, WI, 5 3 7 0 5  
E m ail: n s 2 @ m e di ci n e. wi s c. e d u  
 
M ar y B et h Gr a h a m, M D, P h D  ( Sit e PI) 
D e p art m e nt of M e di ci n e – Di vi si o n of I nf e cti o u s Di s e a s e s  
Fr o e dt ert & M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
9 2 0 0 W. Wi s c o n si n A v e, Mil w a u k e e WI 5 3 2 2 6  
E m ail: m b gr a h a m @ m c w. e d u  
 
M a y ur R a m e s h, M D ( Sit e PI)  
H e nr y F or d H o s pit al  
2 7 9 9 W. Gr a n d Bl v d., D etr oit. MI 4 8 2 0 2  
E m ail: M R A M E S H 1 @ hf h s. or g  
 
S a hil K h a n n a , M. B. B. S. 
M a y o Cli ni c  
2 0 0 1 st Str e et S W  
R o c h e st er, M N 5 5 9 0 5  
E m ail: K h a n n a. S a hil @ m a y o. e d u  
 
 
 
S ci e ntifi c L e a d s : N a si a S af d ar M D, P h D, M o ni k a Fi s c h er M D, M S c, L. Sil vi a M u n o z -Pri c e, M. D., P h. D  
  
  
  
  
 
D at a C o or di n ati n g C e nt er : R o g er Br o w n P h D a n d t h e U W -M a di s o n D at a C o or di n ati n g C e nt er  
 
A H R Q P oi nt of C o nt a ct : D arr yl Gr a y, M D, Di vi si o n of H e alt h c ar e -A s s o ci at e d I nf e cti o n s  
 
D at a M o nit ori n g C o m mitt e e: C o nt a ct: A m y Si e d s c hl a g, M S  
D at a M o nit ori n g C o m mitt e e Pr ot o c ol M a n a g er  
U ni v er sit y of Wi s c o n si n -M a di s o n, U W I n stit ut e f or Cli ni c al & Tr a n sl ati o n al   
R e s e ar c h  
7 5 0 Hi g hl a n d A v e. 2 1 1 2 H e alt h S ci e n c e s L e ar ni n g C e nt er, M a di s o n, WI 5 3 7 0 5  
E m ail: a si e d s c hl a g @ wi s c. e d u   
 
St u d y M o nit ori n g S er vi c e:   C o nt a ct: Kri st e n M a h aff e y  
  
  
  
 
F D A R e g ul at e d R e s e ar c h O v er si g ht Pr o gr a m 
U ni v er sit y of Wi s c o n si n -M a di s o n, U W I n stit ut e f or Cli ni c al & Tr a n sl ati o n al 
R e s e ar c h  
7 5 0 Hi g hl a n d A v e. 2 1 1 2 H e alt h S ci e n c e s L e ar ni n g C e nt er, M a di s o n, WI 5 3 7 0 5  
E m ail: kl m a h aff e y @ wi s c. e d u   
 
 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
1 3  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
 
 
2.  B a c k gr o u n d a n d I ntr o d u cti o n  
 
T hi s  d o c u m e nt  i s  a  pr ot o c ol  f or  a  h u m a n  r e s e ar c h  st u d y;  t o  b e  c o n d u ct e d  i n  a c c or d a n c e  wit h  G o o d  Cli ni c al 
Pr a cti c e s ( G C P) a c c or di n g t o U nit e d St at e s C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s ( C F R) a p pli c a bl e t o cli ni c al st u di e s; 
I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n  H ar m o ni z ati o n  g ui d eli n e s; a p pli c a bl e  g o v er n m e nt  r e g ul ati o n s  a n d  I n stit uti o n al 
r e s e ar c h p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  
 
2. 1  
B a c k gr o u n d a n d S ci e ntifi c R ati o n al e  
I ntr o d u cti o n Cl o stri di u m  diffi cil e  ( C.  diffi cil e)  i s  a  p at h o g e n  of  m aj or  p u bli c  h e alt h  i m p ort a n c e  a n d  t h e  m o st 
c o m m o n c a u s e of h e alt h c ar e -a s s o ci at e d di arr h e a, wit h hi g h r at e s of r e c urr e nt di s e a s e, e s p e ci all y i n t h o s e r e -
e x p o s e d t o a nti mi cr o bi al t h er a p y. 1 ,2  D at a fr o m t h e C e nt er s f or Di s e a s e C o ntr ol a n d Pr e v e nti o n e sti m at e t h at i n 
2 0 1 1 t h er e w er e 4 5 3, 0 0 0 i n ci d e nt e pi s o d e s of C. diffi cil e i nf e cti o n s ( C DI) r e s ulti n g i n 2 9, 3 0 0 d e at h s.3  T h e a n n u al 
c o st fr o m C DI i n t h e U S i s e sti m at e d at 1. 3 billi o n d oll ar s. 4  
O v er  o n e  t hir d  of  p ati e nt s  w h o  d e v el o p  C DI  will  d e v el o p  o n e  or  m or e  r e c urr e n c e s;  t h e  ri s k  of  s u b s e q u e nt 
r e c urr e n c e i n cr e a s e s wit h e a c h e pi s o d e.5 ,6  T h e m ai n ri s k f a ct or f or i niti al a n d s u b s e q u e nt e pi s o d e s of C DI i s 
a nti bi oti c u s e.  F oll o wi n g c o m pl eti o n of t h er a p y f or C DI a n d r e s ol uti o n of a n i niti al e pi s o d e, r e c urr e nt C DI m a y 
b e tri g g er e d w h e n a nti bi oti c s ar e gi v e n f or ot h er i nf e cti o u s c o n diti o n s. Pr e v e nti n g C DI i n t hi s s etti n g ( s e c o n d ar y 
pr e v e nti o n) i s e s s e nti al t o r e d u c e t h e m yri a d p h y si c al, s o ci al, a n d p s y c h ol o gi c al c o n s e q u e n c e s t h at a c c o m p a n y 
r e c urr e nt C DI a n d h a v e b e e n w ell d e s cri b e d b y o ur r e s e ar c h gr o u p a n d ot h er s. 7 ,8   
Pr e v e nti o n  of  r e c urr e nt  C DI  i s  c h all e n gi n g.  R e c e nt  i nt er v e nti o n s  s u c h  a s  f e c al  mi cr o bi ot a  tr a n s pl a nt  or 
m o n o cl o n al a nti b o di e s t o C diffi cil e  t o xi n A ar e eit h er r e s er v e d f or p ati e nt s wit h m ulti pl e r e c urr e nt e pi s o d e s w h e n 
ot h er tr e at m e nt s h a v e f ail e d, h a v e m o d e s eff e ct si z e or ar e pr o hi biti v el y e x p e n si v e. 9- 1 1   R e c e ntl y, t h e u s e of or al 
v a n c o m y ci n  f or  pr o p h yl a xi s  a g ai n st  r e c urr e nt  C DI  h a s  r e c ei v e d  att e nti o n  b a s e d  o n  t h e  r e s ult s  of  t w o 
r etr o s p e cti v e c o h ort st u di e s t h at s h o w e d p o s si bl e f a v or a bl e o ut c o m e s.1 2 ,1 3  O n e st u d y i n cl u d e d p ati e nt s wit h C DI 
wit hi n pri or 6 m o nt h s w h o w er e r e c ei vi n g n o n -C. diffi cil e  t ar g et e d a nti bi oti c s. I n t h e 5 5 1 e pi s o d e s, m ulti v ari at e 
a n al y si s s h o w e d r e c ei pt of or al v a n c o m y ci n f or gr e at er t h a n 5 0 % f or t h e d ur ati o n of a nti bi oti c tr e at m e nt w a s a n 
i n d e p e n d e nt pr ot e cti v e f a ct or a g ai n st r e c urr e nt C DI i n p ati e nt s w h o s e i niti al C DI e pi s o d e w a s a r e c urr e n c e ( R R, 
0. 4 7 ; 9 5 % CI, 0. 3 2-0. 6 9; P < 0. 0 0 0 1) b ut n ot i n t h o s e wit h o n e pr e vi o u s e pi s o d e of C DI ( R R, 0. 9 1; 9 5 % CI, 0. 5 7 -
1. 4 5; P = 0. 6 8). I n a s e c o n d c o h ort st u d y, 4 % of t h o s e w h o r e c ei v e d or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s h a d r e c urr e nt 
C DI c o m p ar e d t o 2 6 % of t h o s e w h o di d n ot r e c ei v e v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s ( O R, 0. 1 2; P < 0. 0 0 1). 1 3  Alt h o u g h 
pr o mi si n g, t h e o b s er v ati o n al st u d y d e si g n s pr e cl u d e a s s e s s m e nt of effi c a c y b e c a u s e of r e si d u al  c o nf o u n di n g, 
h et er o g e n eit y i n d at a a v ail a bilit y, i n cl u si o n crit eri a, st u d y p o p ul ati o n s a n d u n c ert ai nt y r e g ar di n g t h e m a g nit u d e 
of t h e eff e ct. T h u s, w h et h er or n ot or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s i s effi c a ci o u s, r e m ai n s a n u n a n s w er e d q u e sti o n. 
T hi s  criti c al g a p i n t h e fi el d  n e e d s t o b e fill e d b e c a u s e 1) t h er e ar e f e w a v ail a bl e o pti o n s f or pr e v e nti n g r e c urr e nt 
C DI  a n d  2)  or al  v a n c o m y ci n  i s  n ot  wit h o ut  ri s k,  p arti c ul arl y  t h e  ri s k  of  pr o m oti n g  v a n c o m y ci n -r e si st a nt 
e nt er o c o c c u s ( V R E) g ut pr olif er ati o n. 1 4 -1 7  
W e pr o p o s e a pl a c e b o -c o ntr oll e d d o u bl e bli n d r a n d o mi z e d tri al t o e v al u at e t h e effi c a c y of pr o p h yl a xi s wit h or al 
v a n c o m y ci n f or pr e v e nti n g r e c urr e nt C DI i n p ati e nt s w h o h a v e e x p eri e n c e d at l e a st o n e C DI e pi s o d e i n t h e l a st 
9 0 d a y s a n d ar e r e c ei vi n g a nti bi oti c s f or a n o n -C DI i n di c ati o n. Or al v a n c o m y ci n or pl a c e b o will b e gi v e n f or t h e 
d ur ati o n of a nti bi oti c t h er a p y pl u s 5 d a y s. W e will al s o e v al u at e t h e i m p a ct of t hi s tr e at m e nt o n t h e g ut mi cr o bi ot a 
c o m p o siti o n a n d f u n cti o n a n d V R E g ut c ol o ni z ati o n. W e h y p ot h e si z e t h at or al v a n c o m y ci n will r e d u c e t h e ri s k of 
r e c urr e nt C DI c o m p ar e d wit h pl a c e b o.  
 
R ati o n al e  


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
1 4  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
O v er vi e w : N e arl y o n e t hir d of p ati e nt wit h pri or C DI e pi s o d e s will d e v el o p r e c urr e n c e, e s p e ci all y wit h c o n c o mit a nt 
a nti mi cr o bi al t h er a p y. 1 8 ,1 9  C. diffi cil e  i s t h e m o st c o m m o n c a u s e of h o s pit al-a c q uir e d i nf e cti o n s 2 0 -2 2  wit h h alf a 
milli o n A m eri c a n s affli ct e d a n d a n n u al e sti m at e s of r o u g hl y 2 9, 0 0 0 d e at h s a n d o v er 1 billi o n d oll ar s i n h e alt h c ar e 
c o st s. 2 3  P ati e nt s wit h r e c urr e nt C DI r e p ort a p o or q u alit y of lif e, pr ol o n g e d s y m pt o m s a n d m ar k e d d et eri or ati o n 
i n  f u n cti o n al  a bilit y. 8 ,2 4 -2 6  A s  C DI  di s pr o p orti o n at el y  aff e ct s  ol d er  a d ult s  ( a n  A H R Q  pri orit y  p o p ul ati o n),  t h e 
a d v er s e c o n s e q u e n c e s of C DI i n t hi s p ati e nt gr o u p ar e e v e n m or e pr o n o u n c e d a n d pr ol o n g e d. 2 7 -3 1  T h er ef or e, 
pr e v e nti o n of C DI, i n p arti c ul ar i n p ati e nt s at ri s k f or r e c urr e n c e i s e s s e nti al.  
S ci e ntifi c pr e mi s e f or Ai m 1:  T o e v al u at e t h e effi c a c y of 1 2 5 m g o n c e d ail y pr o p h yl a cti c or al v a n c o m y ci n v er s u s 
pl a c e b o t o pr e v e nt r e c urr e nt C DI i n p ati e nt s wit h at l e a st o n e C DI e pi s o d e wit hi n t h e p a st 1 8 0  d a y s a n d r e c ei vi n g 
a nti bi oti c s f or tr e at m e nt of a n o n -C DI i nf e cti o n.  
V a n c o m y ci n i s a gl y c o p e pti d e a nti bi oti c t h at i s w ell t ol er at e d a n d  n ot a b s or b e d fr o m t h e g a str oi nt e sti n al tr a ct i nt o 
t h e bl o o d str e a m. It i n hi bit s t h e c ell w all bi o s y nt h e si s of gr a m p o siti v e b a ct eri a i n cl u di n g v e g et ati v e f or m s of C. 
diffi cil e  3 2  a n d  it  i s  F D A  a p pr o v e d  a s  fir st  li n e  tr e at m e nt  f or  C DI. 3 3 ,3 4 , 3 5   H o w e v er,  t h e  r ol e  of  or al  l o w  d o s e 
v a n c o m y ci n a s pr o p h yl a xi s h a s n ot b e e n e v al u at e d . B e c a u s e of t h e eff e ct of v a n c o m y ci n o n C. diffi cil e , t hi s 
a p pr o a c h i s bi ol o gi c all y pl a u si bl e a n d m a y l e a d t o r e d u cti o n i n t h e bi o b ur d e n of C. diffi cil e . T hi s li n e of i n q uir y i s 
al s o p ot e nti all y pr o mi si n g b e c a u s e of 2 r e c e nt, o b s er v ati o n al st u di e s s h o wi n g a b e n efit, alt h o u g h t h e m a g nit u d e 
of b e n efit v ari e d.  1 2 ,1 3 I n a st u d y b y V a n Hi s e et al1 3 , a m o n g 2 0 3 p ati e nt s w h o m et eli gi bilit y, 3 5 % ( n = 7 1) r e c ei v e d 
eit h er  2 5 0 m g  or  1 2 5  m g  t wi c e  d ail y  d o s e  of  or al  v a n c o m y ci n  tr e at m e nt  c o n c urr e ntl y  wit h  n o n -C DI  r el at e d 
a nti bi oti c  a n d  u p  t o  7  d a y s  aft er  n o n -C DI  a nti bi oti c,  w hil e  6 5 %  ( n = 1 3 2)  di d  n ot  r e c ei v e  or al  v a n c o m y ci n. 
C o m p ar e d  t o  t h e  n o -v a n c o m y ci n  gr o u p,  p ati e nt s  o n  v a n c o m y ci n  h a d  si g nifi c a nt  r e d u cti o n  i n  C DI  r e c urr e n c e, 
e v e n wit h t h e l o w er v a n c o m y ci n d o s e. T h e s e fi n di n g s w er e c orr o b or at e d i n p art b y C ari g n a n et al 1 2  w h o f o u n d 
si g nifi c a ntl y gr e at er b e n efit of or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s i n p ati e nt s wit h r e c urr e nt C DI e pi s o d e s c o m p ar e d t o 
t h o s e wit h a fir st C DI e pi s o d e. D e s pit e t hi s r e n e w e d e nt h u si a s m i n or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s, t h er e ar e n o 
r a n d o mi z e d tri al s t h at h a v e b e e n c o m pl et e d o n t hi s t o pi c ( w w w. cli ni c altri al s. g o v). A r a n d o mi z e d c o ntr oll e d tri al 
o n t hi s i s s u e i s criti c al b e c a u s e of t h e li mit ati o n s of t h e o b s er v ati o n al st u di e s i n cl u di n g r e si d u al c o nf o u n di n g, 
h et er o g e n eit y  i n  st u d y  p o p ul ati o n s,  diff er e n c e s  i n  o ut c o m e  a s c ert ai n m e nt  a n d  f oll o w -u p  p eri o d s  a n d  l a c k  of 
e v al u ati o n  of  p ot e nti al  u n d e sir a bl e  c o n s e q u e n c e s  of  or al  v a n c o m y ci n  pr o p h yl a xi s.  M or e o v er,  t h e  u n c ert ai nt y 
r e g ar di n g t h e m a g nit u d e of eff e ct i n t h e o b s er v ati o n al st u di e s ( w hi c h c a n oft e n r e s ult i n o v er e sti m at e s of effi c a c y) 
c a n  b e  r e s ol v e d  wit h  a  r a n d o mi z e d  tri al.  A  tri al  i s  e s s e nti al  t o  a n s w er  t h e  q u e sti o n:  I s  t h e  b e n efit  of  or al 
v a n c o m y ci n  pr o p h yl a xi s  s uffi ci e nt  t o  o ut w ei g h  a  p ot e nti al  ri s k  of  g ut  d y s bi o si s  wit h  it s  u s e ?  Wit h  t h e  criti c al 
i m p ort a n c e  of  a nti bi oti c  st e w ar d s hi p,  it  i s  i m p ort a nt  t o  e x a mi n e  t h e  tr a d e-off  b et w e e n  a  p o s si bl e  b e n efit  a n d 
p o s si bl e a d v er s e eff e ct s s u c h a s g ut d y s bi o si s a n d pr olif er ati o n of ot h er r e si st a nt b a ct eri a s u c h a s V R E t h at m a y 
b e a c oll at er al u n d e sir a bl e c o n s e q u e n c e of u si n g or al v a n c o m y ci n. W e t h er ef or e pr o p o s e c o n d u cti n g a d o u bl e 
bli n d e d  pl a c e b o  c o ntr oll e d  r a n d o mi z e d  tri al  ( R C T)  t o  e v al u at e  t h e  effi c a c y  a n d  s af et y  of  or al  v a n c o m y ci n  i n 
pr e v e nti n g r e c urr e nt C DI.  
S ci e ntifi c pr e mi s e f or Ai m 2: T o d et er mi n e h o w or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s alt er s t h e g ut mi cr o bi ot a, wit h 
r e s p e ct t o di v er sit y a n d f u n cti o n, a n d if t hi s m o difi c ati o n i s c orr el at e d wit h a r e d u cti o n i n r e c urr e nt C DI. 
V a n c o m y ci n i s n ot wit h o ut ri s k d e s pit e it s p er c ei v e d utilit y i n m a n a g e m e nt of C DI e pi s o d e s. V a n c o m y ci n u s a g e 
h a s b e e n s h o w n t o si g nifi c a ntl y alt er t h e g ut mi cr o bi o m e b y d e cr e a si n g t h e a b u n d a n c e of Gr a m -p o siti v e b a ct eri a 
w hil e  i n cr e a si n g  t h e  a b u n d a n c e  of  Gr a m -n e g ati v e  b a ct eri a. 3 6  B a s eli n e c o m m e n s a l s i n cl u di n g  B a ct er oi d et e s 
h a v e b e e n dr a m ati c all y r e d u c e d f oll o wi n g v a n c o m y ci n tr e at m e nt wit h i n cr e a s e s i n p at h o g e ni c b a ct eri a i n cl u di n g 
E nt er o c o c c u s,  a n d Cl o stri di u m. 3 7  R e d u cti o n s i n t h e o v er all di v er sit y of t h e g ut mi cr o bi ot a pr e s e nt s o p p ort u niti e s 
f or p at h o g e n s s u c h a s C. diffi cil e t o c ol o ni z e a n d e st a bli s h, l e a di n g t o C DI. H o w e v er, r e p e at e d a p pli c ati o n of 
v a n c o m y ci n c a n p ot e nti all y r e d u c e t h e i n ci d e n c e of r e c urr e nt C DI b y r e m o vi n g C. diffi cil e  a n d all o wi n g f or a m or e 
n or m al g ut mi cr o bi ot a t o e st a bli s h a n d t h er e b y pr e v e nti n g f ut ur e c ol o ni z ati o n of C. diffi cil e . U n d er t hi s m o d el, w e 
h y p ot h e si z e t h at t h e g ut mi cr o bi ot a e st a bli s h e d aft er v a n c o m y ci n tr e at m e nt i s si g nifi c a ntl y alt er e d fr o m it s pr e -
v a n c o m y ci n tr e at m e nt st at e, a n d i s n ot o nl y r e si st a nt t o C. diffi cil e c ol o ni z ati o n, b ut r e m ai n s r e si st a nt a s a r e s ult 
of c o nti n u e d l o w -d o s e s of v a n c o m y ci n tr e at m e nt, r el ati v e t o a c o ntr ol gr o u p. W e pr e di ct t h at t h e g ut mi cr o bi ot a 
of  t h o s e  p ati e nt s  r e c ei vi n g  v a n c o m y ci n  tr e at m e nt  will  b e  diff er e nt  wit h  r e s p e ct  t o  b ot h  di v er sit y  a n d  f u n cti o n, 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
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r el ati v e  t o  t h e  c o ntr ol,  a n d  i n  p arti c ul ar,  will  f e at ur e  a  mi cr o bi ot a  c a p a bl e  of  wit h st a n di n g  alt er ati o n s  d u e  t o 
v a n c o m y ci n u s e.  
S ci e ntifi c  pr e mi s e  f or  Ai m  3:  T o  d et er mi n e  t h e  i n ci d e n c e  of  g ut  c ol o ni z ati o n  b y  V R E  i n  p ati e nt s  r e c ei vi n g 
i nt er v e nti o n v s pl a c e b o. 
V R E i s d e si g n at e d a s a “ s eri o u s t hr e at” b y f e d er al r e s e ar c h a g e n ci e s a n d a m aj or p u bli c h e alt h c h all e n g e b ot h 
cli ni c all y a n d e c o n o mi c all y. 3 8  T h er e ar e a n e sti m at e d 2 0, 0 0 0 V R E c a s e s a n d 1, 3 0 0 a s s o ci at e d d e at h s a n n u all y, 
w hi c h a c c o u nt f or a p pr o xi m at el y 3 0 % of all h e alt h c ar e -a s s o ci at e d i nf e cti o n s. 3 8  I n a d diti o n t o t h e p o or cli ni c al 
o ut c o m e s a m o n g p ati e nt s wit h V R E, t h er e i s a si g nifi c a nt e c o n o mi c b ur d e n d u e t o h o s pit ali z ati o n c o st s fr o m a n 
i n cr e a s e d  l e n gt h  of  st a y  a n d  t h e  u s e  of  m or e  c o stl y  a nti mi cr o bi al  a g e nt s.3 9 ,4 0  V R E  g ut  c ol o ni z ati o n  i s  a 
pr er e q ui sit e f or V R E i nf e cti o n 4 1 ,4 2  a n d i s a s s o ci at e d wit h 2 4. 6 % m ort alit y r at e, a 2 5 % i n cr e a s e i n t ot al a d mi s si o n 
d a y s, a n d a 2 2 % i n cr e a s e i n h o s pit al c o st s c o m p ar e d t o n o n -c ol o ni z e d c o ntr ol s. 4 3   Or al v a n c o m y ci n p ot e nti all y 
i n cr e a s e s t h e ri s k of V R E c ol o ni z ati o n i n s o m e b ut n ot all st u di e s a n d i s a p ot e nti al c o n c er n wit h or al v a n c o m y ci n 
pr o p h yl a xi s t h at h a s n ot b e e n a d dr e s s e d. O ur pr o p o s e d st u d y will e x a mi n e t hi s criti c al i s s u e.  
S ci e ntifi c pr e mi s e f or Ai m 4: T o d et er mi n e if C. diffi cil e p o siti vit y o n a n y st o ol s a m pl e i s a pr e di ct or of C DI 
r e c urr e n c e.   
T h e cli ni c al i m p a ct of Cl o stri di u m diffi cil e c ol o ni z ati o n i s n ot y et f ull y el u ci d at e d b ut d at a i n a d ult s s u g g e st it i s a n 
i n d e p e n d e nt  ri s k  f a ct or  f or  d e v el o p m e nt  of  s y m pt o m ati c C l o stri di u m  diffi cil e a s s o ci at e d  di arr h e a  i n  t h o s e 
c ol o ni z e d  b y  a  t o xi g e ni c  str ai n, 4 3 -4 6  wit h  ri s k  r a n gi n g  fr o m  1 4. 1 -1 7. 9 %  v s  0. 9 -1. 4 %  i n  t h o s e  n ot  c ol o ni z e d  at 
b a s eli n e. I n o n e st u d y of g eri atri c i n p ati e nt s i n G er m a n y 1 6. 4 % of p ati e nt s w er e c ol o ni z e d at b a s eli n e a n d 8 7. 5 % 
of c a s e s t h at d e v el o p e d s y m pt o m ati c C DI o v er t h e st u d y p eri o d w er e k n o w n c arri er s. W e will f urt h er e v al u at e 
t h e  r at e  of  c ol o ni z ati o n  i n  p ati e nt s  wit h  r e c e nt  hi st or y  of  tr e at e d  C DI  at  b a s eli n e  a n d  t hr o u g h o ut  a nti bi oti c 
tr e at m e nt f or n o n-C DI i n di c ati o n t o el u ci d at e if c ol o ni z ati o n pr e di ct s r e c urr e n c e, a n d if t h at ri s k of r e c urr e n c e i s 
d e cr e a s e d b y or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s.  
 
2. 2  
H y p ot h e si s  
W e p o st ul at e  t h at or al v a n c o m y ci n will r e d u c e t h e ri s k of r e c urr e nt C DI c o m p ar e d wit h pl a c e b o a n d w e t h er ef or e 
m a k e t h e f oll o wi n g h y p ot h e si s wit h  c orr e s p o n di n g s p e cifi c ai m s:  
 
H y p ot h e si s 1: a)  Th e pr o p orti o n of r e c urr e nt C DI’ s at 8 w e e k s f oll o wi n g c o m pl eti o n of or al v a n c o m y ci n t h er a p y 
will  b e  si g nifi c a ntl y  l o w er  t h a n  pl a c e b o. b)  T i m e  t o  r e c urr e n c e  of  C DI  will  b e  si g nifi c a ntl y  l o n g er  i n  t h e  or al 
v a n c o m y ci n gr o u p t h a n t h e pl a c e b o gr o u p.  
S p e cifi c ai m 1 : T o e v al u at e t h e effi c a c y of o n c e d ail y pr o p h yl a cti c or al v a n c o m y ci n 1 2 5 milli gr a m s a s s e c o n d ar y 
pr e v e nti o n v er s u s pl a c e b o t o pr e v e nt r e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e  i nf e cti o n ( C DI) i n p ati e nt s r e c ei vi n g a nti bi oti c s 
f or tr e at m e nt of n o n-C DI i n di c ati on s wit h hi st or y of a C DI e pi s o d e wit hi n t h e p a st 1 8 0  d a y s  
 
H y p ot h e si s 2: Alt er ati o n  of  di v er sit y  a n d  f u n cti o n  of  g ut  mi cr o bi ot a  will  b e  gr e at er  wit h  or al  v a n c o m y ci n 
a d mi ni str ati o n.  
S p e cifi c ai m 2 : D et er mi n e h o w or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s alt er s t h e g ut mi cr o bi ot a, wit h r e s p e ct t o di v er sit y 
a n d f u n cti o n, a n d if t hi s m o difi c ati o n i s c orr el at e d t o a r e d u cti o n i n r e c urr e nt C DI.  
 
H y p ot h e si s 3: T h e pr o p orti o n of V R E i n ci d e n c e at 8 w e e k s f oll o wi n g c o m pl eti o n of or al v a n c o m y ci n t h er a p y will 
b e si g nifi c a ntl y l o w er t h a n pl a c e b o  
S p e cifi c ai m 3: T o d et er mi n e g ut c ol o ni z ati o n b y v a n c o m y ci n -r e si st a nt e nt er o c o c c u s ( V R E) i n p ati e nt s r e c ei vi n g 
i nt er v e nti o n v s pl a c e b o. 
 
H y p ot h e si s 4:  T h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h C. diffi cil e  a s y m pt o m ati c c ol o ni z ati o n will b e at hi g h er ri s k of C DI 
r e c urr e n c e, a n d or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s will r e d u c e t h at ri s k v er s u s pl a c e b o.  
S p e cifi c Ai m 4:  T o d et er mi n e if C. diffi cil e  p o siti vit y o n a n y st o ol s a m pl e i s a pr e di ct or of C DI r e c urr e n c e.  


C DI Pr ot o c ol  
 
 
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2. 3  
St u d y A g e nt  
O r al  v a n c o m y ci n i s a n  F D A  a p pr o v e d tri c y cli c  gl y c o p e pti d e  a nti bi oti c f or  a c ut e  e nt er o c oliti s a n d Cl o stri di u m 
diffi cil e -A s s o ci at e d  Di arr h e a  i n  a d ult s . Or al v a n c o m y ci n  h a s  p o or  g a str oi nt e sti n al  a b s or pti o n  b ut  eff e cti v el y 
i n hi bit s  b a ct eri al c ell -w all bi o s y nt h e si s,  c ell  m e m br a n e  p er m e a bilit y  a n d  R N A  s y nt h e si s.  It  i s  st a bl e  at  r o o m 
t e m p er at ur e a n d c a n b e st or e d at 1 5 -3 0° C ( 5 9 -8 6° F).  Or al v a n c o m y ci n i s F D A a p pr o v e d a s fir st li n e tr e at m e nt 
f or C DI a n d i s r e c o m m e n d e d f or s e v er e a n d r e c urr e nt C DI.  H o w e v er, t h e r ol e of or al l o w d o s e v a n c o m y ci n a s 
pr o p h yl a xi s  h a s  n ot  b e e n  e v al u at e d.  T hi s  a p pr o a c h  i s  bi ol o gi c all y  pl a u si bl e  a n d  c a n  l e a d  t o  si g nifi c a nt  g ut 
d e c ol o ni z ati o n o f C. diffi cil e  a n d r e d u c e d pr e v al e n c e of r e c urr e nt C DI.  
2. 4  
S u m m ar y of Cli ni c al D at a  
T w o  r e c e nt  r etr o s p e cti v e  c o h ort  st u di e s  r e vi e w e d  t h e  pr o p h yl a cti c  eff e ct  of  or al  v a n c o m y ci n  o n  pr e v e nti n g 
r e c urr e nt C DI. 1 2, 1 3  O n e st u d y e v al u at e d r e c or d s o n a d ult i n -p ati e nt s o n s y st e mi c a nti mi cr o bi al t h er a p y wit h pri or 
hi st or y of l o o s e st o ol or di arr h e a a n d P C R p o siti v e st o ol t e st f or Cl o stri di u m diffi cil e . R e c urr e nt C DI w a s d efi n e d 
a s  s y m pt o m ati c  l o o s e st o ol  a n d  P C R  st o ol  p o siti v e C. diffi c il e t e st  wit hi n  4  w e e k s  of  c o m pl eti n g t h e  s y st e mi c 
a nti mi cr o bi al t h er a p y.  Of N = 2 0 3, 3 ( 4. 2 %) p ati e nt s i n t h e or al v a n c o m y ci n gr o u p c o m p ar e d t o 3 5 ( 2 6. 6 %) i n t h e 
c o ntr ol gr o u p ( O. R. 0. 1 2, 9 5 % C.I. 0. 0 4 t o 0. 4, P < 0. 0 0 0 1). 1 3  Of t h e 3 C DI c a s e s i n t h e v a n c o m y ci n  gr o u p, 2 
p ati e nt s  w er e  i n  t h e  2 5 0  m g  a n d  1  p ati e nt  w a s  i n  t h e  1 2 5  m g  t wi c e -d ail y  s u b gr o u p s.  Or al  v a n c o m y ci n  aft er 
s y st e mi c t h er a p y a v er a g e d 1 d a y o nl y.  
 
A n ot h er  st u d y  r e vi e w e d  r e c or d s  o n  p ati e nt s  wit h  pri or  hi st or y  w h o  h a d  r e c ei v e d  n o n -C DI  r el at e d  s y st e m i c 
a nti bi oti c s  wit hi n  9 0  of  pri or  C DI  di a g n o s e s.  T h e y  f o u n d  hi g h er  i n ci d e n c e  of  r e c urr e n c e  i n  f oll o wi n g  fir st  C DI 
( A H R, 3. 5 9; 9 5 % CI, 2. 5 2– 5. 1 3; P < 0. 0 0 0 1) or a s e c o n d r e c urr e n c e ( A H R, 4. 8 8; 9 5 % CI, 3. 3 8 – 7. 0 6; P < 0. 0 0 0 1) . 
Or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s ( 1 2 5 m g  QI D) w a s m or e eff e cti v e if C DI w a s a r e c urr e nt e pi s o d e ( A H R, 0. 4 7; 9 5 % 
CI, 0. 3 2 – 0. 6 9; P < 0. 0 0 0 1) c o m p ar e d t o a fir st C DI e pi s o d e ( A H R, 0. 9 1; 9 5 % CI, 0. 5 7 – 1. 4 5; P = 0. 6 8). = 0. 6 8). 1 2  
2. 5  
D o s e R ati o n al e  
Or al v a n c o m y ci n wit h F D A a p pr o v al  f or 2 5 0 m g or 1 2 5 m g di s p er si o n h a s b e e n e v al u at e d i n pr e vi o u s st u di e s.  
S u c h st u di e s h a s i n di c at e d pr o p h yl a cti c eff e ct s u si n g 1 2 5 m g at BI D or QI D i nt er v al s. 1 2, 1 3   H o w e v er, 1 2 5 m g t wi c e 
d ail y r e gi m e n i n di c at e d b ett er pr o p h yl a cti c eff e ct c o m p ar e d t o t h e 2 5 0  m g  r e gi m e n.1 2  
2. 6  
P ot e nt i al Ri s k a n d B e n efit s t o S u bj e ct s 
2. 6. 1  K n o w n P ot e nti al Ri s k s  
K n o w n si d e eff e ct s fr o m v a n c o m y ci n r an g e fr o m s e v er e t o mil d i n cl u di n g h e ari n g l o s s, c o n sti p ati o n, n a u s e a, 
a n d a b d o mi n al p ai n. H o w e v er, t h e s e a d v er s e eff e ct s ar e m or e li k el y  t o o c c ur wit h i ntr a v e n o u s v a n c o m y ci n 
a d mi ni str ati o n. O ur  st u d y  will  u s e  a n  or al  a d mi ni str ati o n  w hi c h  i s  a s s o ci at e d  wit h n o a b s or pti o n  fr o m  t h e 
g a str oi nt e sti n al tr a ct a n d t h er ef or e p ot e nti all y eli mi n at e s t h e k n o w n a d v er s e eff e ct s. 
 
A d diti o n all y,  t h er e  i s  ri s k  of  d e v el o pi n g  a nti bi oti c  r e si st a n c e  i n cl u di n g v a n c o m y ci n re si st a nt e nt er o c o c c u s 
( V R E). W e a nti ci p at e a l o w er v a n c o m y ci n d o s e of 1 2 5 m g o n c e d ail y will b e eff e cti v e a n d r e d u c e t h e ri s k of 
d e v el o pi n g V R E. H o w e v er, r e g ul ar vi sit s a n d c o m m u ni c ati o n b et w e e n st u d y p arti ci p a nt s a n d p er s o n n el; a n d 
s p e ci m e n c oll e cti o n a n d a n al y si s will i n cr e a s e s ur v eill a n c e.  
   
N O T E:  i n  a d diti o n  t o  t h e  a b o v e, a  p a c k a g e  i n s ert  fr o m F D A  w e b sit e  i s u s e d a s  t h e  pri m ar y  s o ur c e  of  ri s k 
i nf or m ati o n.  
 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
1 7  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
2. 6. 2  Pr ot e cti o n A g ai n st Ri s k s  
Or al  v a n c o m y ci n  a d mi ni str ati o n h a s  d o c u m e nt e d  p o or  g a str oi nt e sti n al  tr a ct  a b s or pti o n,  w hi c h  si g nifi c a ntl y 
r e d u c e s m o st ri s k s t o st u d y p arti ci p a nt s. T o f urt h er r e d u c e a n y ri s k a s s o ci at e d wit h t h e st u d y, r e cr uit m e nt a n d 
i nf or m e d  c o n s e nt  pr o c e s s  will  b e  c arri e d  o ut  a c c or di n g  t o a c c e pt e d  st a n d ar d s  a n d  et hi c al  pri n ci pl e s; st u d y 
p er s o n n el will b e a p pr o pri at el y tr ai n e d t o k n o w w h at t o l o o k f or d uri n g p h o n e  i nt er a cti o n s a n d i n -p er s o n vi sit s.  
A n y  e vi d e n c e  of  ri s k  or  si g nifi c a nt  a d v er s e  e v e nt  will  l e a d  t o  wit h dr a w al  of  t h e  p arti ci p a nt s  a n d  r ef err al  f or 
a p pr o pri at e tr e at m e nt  a n d f oll o w u p. T h e p arti ci p a nt will r e c ei v e tr e at m e nt a s p art of u s u al c ar e . 
2. 6. 3  P ot e nti al B e n efit s t o t h e S u bj e ct s  
T h e ri s k s a s s o ci at e d wit h t hi s st u d y ar e s m all. Pr e vi o u s r etr o s p e cti v e st u di e s h a v e s h o w n pr ot e cti v e eff e ct s of 
or al v a n c o m y ci n i n pr e v e nti n g r e c urr e nt C DI. St u d y  p arti ci p a nt s ar e m or e li k el y t o b e n efit fr o m cl o s e h e alt h 
s ur v eill a n c e at f oll o w u p c o n s ult ati o n s i n c o m p ari s o n t o n o n -p arti ci p a nt s. St u d y  fin di n g s will h el p a d dr e s s t hi s 
criti c al g a p f o c u s e d o n t h e effi c a c y of or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s i n pr e v e nti n g r e c urr e nt C DI. T hi s st u d y will 
al s o pr o vi d e i n si g ht i nt o t h e eff e ct of or al v a n c o m y ci n o n t h e f e c al mi cr o bi ot a a n d V R E. If or al v a n c o m y ci n 
s e c o n d ar y pr o p h yl a xi s i s f o u n d t o b e effi c a ci o u s it will s hift t h e c urr e nt p ar a di g m i n t h e a p pr o a c h t o pr e v e nti o n 
of r e c urr e nt C DI.  
3 
St u d y O bj e cti v e s a n d P ur p o s e  
 
•  
Pri m ar y O bj e cti v e:  
o   To e v al u at e t h e effi c a c y of pr o p h yl a xi s wit h or al v a n c o m y ci n f or pr e v e nti n g r e c urr e nt C DI. 
•  
S e c o n d ar y O bj e cti v e s : - 
o    T o d et er mi n e h o w or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s alt er s t h e g ut mi cr o bi ot a, wit h r e s p e ct t o di v er sit y 
a n d f u n cti o n, a n d if t hi s m o difi c ati o n i s c orr el at e d t o a r e d u cti o n i n r e c urr e nt C DI . 
o  T o  d et er mi n e  g ut  c ol o ni z ati o n  b y  v a n c o m y ci n -r e si st a nt  e nt er o c o c c u s  ( V R E)  i n  p ati e nt s  r e c ei vi n g 
i nt er v e nti o n v s pl a c e b o.  
o  T o d et er mi n e if C. diff i cil e p o siti vit y o n a n y st o ol s a m pl e i s a pr e di ct or f or C DI  r e c urr e n c e. 
 
T hi s st u d y will d et er mi n e t h e effi c a c y a n d s af et y of pr o p h yl a xi s wit h or al v a n c o m y ci n i n p ati e nt s wit h hi st or y of 
C DI  wit hi n  t h e  p a st  1 8 0  d a y s  w h o  n o w  r e q uir e  n o n -C DI  a nti bi oti c  t h er a p y  i n  pr e v e nti n g  r e c urr e nt  C DI. 
F urt h er m or e, st u d y fi n di n g s will al s o pr o vi d e i n si g ht i nt o t h e eff e ct of or al v a n c o m y ci n o n t h e f e c al mi cr o bi ot a 
a n d V R E c ol o ni z ati o n. Wit h t h e criti c al i m p ort a n c e of a nti bi oti c st e w ar d s hi p, it i s i m p ort a nt t o e x a mi n e t h e tr a d e -
off b et w e e n a p o s si bl e b e n efit a n d p o s si bl e a d v er s e eff e ct s s u c h a s g ut d y s bi o si s. If or al v a n c o m y ci n s e c o n d ar y 
pr o p h yl a xi s i s f o u n d t o b e effi c a ci o u s it will s hift t h e c urr e nt p ar a di g m i n t h e a p pr o a c h t o pr e v e nti o n of r e c urr e nt 
C DI.  
 
 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
1 8  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
4 
St u d y D e si g n a n d E n d p oi nt s  
4. 1  G e n er al D e si g n  
 
 
I d e ntif y eli gi bl e p arti ci p a nt s b a s e d o n m e di c al r e c or d s a n d cr o s s r ef er e n c e 
wit h i nf e cti o n c o ntr ol li st; S cr e e n  p ot e nti al s u bj e ct s b y i n cl u si o n a n d e x cl u si o n 
crit eri a i n cl u di n g: Hi st or y of C DI wit hi n 1 8 0 d a y s, r e c ei vi n g a nti bi oti c s f or n o n -
C DI i nf e cti o n a g e ≥ 1 8 y e ar s.  
O bt ai n i nf or m e d c o n s e nt.  
R e cr uit m e nt  
C o n s e nt 
R a n d o mi z e  
Or al V a n c o m y ci n  
7 5 s u bj e ct s  
Or al pl a c e b o  
7 5 s u bj e ct s  
P erf or m b a s eli n e a s s e s s m e nt s;  
Pr o vi d e st o ol di ari e s a n d st o ol s a m pl e s f or a n al y si s of g ut mi cr o bi ot a 
bi o di v er sit y a n d f u n cti o n  
Vi sit 1  
D a y of R a n d o mi z ati o n  
B a s eli n e vi sit  
L a st d a y of or al V a n c o m y ci n or pl a c e b o  
( 5 d a y s p o st n o n-C DI  a nti bi oti c s);  
Pr o vi d e st o ol di ari e s a n d st o ol s a m pl e s  
f or a n al y si s of g ut mi cr o bi ot a bi o di v er sit y a n d f u n cti o n 
Vi sit 2  
5 d a y s p o st n o n -
C DI a nti bi oti c s 
f oll o w-u p  
Pr o vi d e st o ol di ari e s a n d st o ol s a m pl e s f or 
a n al y si s of g ut mi cr o bi ot a bi o di v er sit y a n d 
f un cti o n  
Vi sit 3  
8 w e e k p o st 
pl a c e b o or 
V a n c o m y ci n 
tr e at m e nt 
S c h e m ati c of St u d y D e si g n  
F oll o w -u p P h o n e 
C all  
9 0 d a y s aft er Vi sit 3 
( M o nt h 6 f oll o wi n g 
e nr oll m e nt)  
Fi n al C o nt a ct;  
Pr o vi d e st o ol s a m pl e s f or a n al y si s 
of g ut mi cr o bi ot a bi o di v er sit y a n d 
f u n cti o n o nl y if r e c urr e nt C DI 
r e p ort e d 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
1 9  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
T a bl e 1: St u d y Vi sit s 
 
A s c h e m ati c r e pr e s e nt ati o n of t h e st u d y vi sit s  
 
Vi sit 1  
S cr e e ni n g, 
E nr oll m e nt 
a n d 
v a n c o m y ci n 
or pl a c e b o  
Vi sit 2   
+ 7 d a y s  
L a st d o s e of 
v a n c o m y ci n 
or p l a c e b o 
Vi sit 3  
± 1 4 d a y s  
8 w e e k s  
f oll o wi n g 
l a st d o s e of 
or al  
v a n c o m y ci n 
or pl a c e b o  
W e e kl y 
p h o n e 
c all s  
U ntil  
Vi sit 3  
E arl y 
T er mi n ati o n 
A s n e e d e d  
U n s c h e d ul e d  
A s n e e d e d 
b et w e e n 
e nr oll m e nt 
a n d pr oj e ct e d 
d at e of Vi sit 3  
F oll o w -
u p P h o n e 
C all   
± 1 4 d a y s  
1 8 0 d a y s 
aft er fir st 
d o s e  
I nf or m e d 
c o n s e nt  
X 
 
 
 
 
 
 
Pr e g n a n c y 
te st 1 
X 
 
 
 
 
 
 
 P h y si c al 
e x a m 5 
X 
X 
X 
 
X 
 
 
Vit al s i g n s, 
w ei g ht  
X 2  
X 2  
X 2  
 
X 2  
 
 
H ei g ht  
X 
 
 
 
 
 
 
D e m o gr a p hi c s  
X 
 
 
 
 
 
 
Di et hi st or y 
q u e sti o n n air e  
X 
 
 
 
 
 
 
Si g nifi c a nt 
c h a n g e s i n di et  
 
X 
X 
 
X 
 
 
M e di c al hi st or y  
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
C o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 3  
A d v er s e 
e v e nt s  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
C DI r e c urr e n c e  
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
St o ol c oll e cti o n  
X 
X 
X 
 
X 
X 
X 4  
P ati e nt di ar i e s 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
1 W o m e n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al o nl y.  M a y b e r u n a s uri n e or bl o o d t e st. T e st p erf or m e d a s p art of st a n d ar d of c ar e wit hi n 
s e v e n d a y s of e nr oll m e nt i s a c c e pt a bl e.  
2 V it al si g n s, a n d w ei g ht will b e c o m pl et e d  o nl y  if vi sit i s c o n d u ct e d i n p er s o n. 
3  O nl y i nf or m ati o n a b o ut C DI -r el at e d m e di c ati o n s will b e c oll e ct e d.  
4 St o ol will o nl y b e c oll e ct e d i n c o nj u n cti o n wit h f oll o w -u p p h o n e c all if p ati e nt r e p ort s a r e c e nt r e c urr e n c e of C DI.   
5   P h y si c al e x a m s will b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d b y p ati e nt s y m pt o m s p er st u d y i n v e sti g at or . S y st e m s e x a mi n e d will 
d e p e n d o n p ati e nt s y m pt o m s.  
 
S cr e e ni n g/ B a s eli n e:   H o s pit ali z e d p ati e nt s or t h o s e i n t h e a m b ul at or y s etti n g wit h a r e c e nt hi st or y of at l e a st 
o n e  e pi s o d e  of  C DI  ( wit hi n  t h e  p a st 1 8 0  d a y s)  a n d  c urr e ntl y  o n  or al  or  I V  a nti bi oti c  tr e at m e nt  f or  a  n o n -C DI 
r el at e d i ndi c ati o n  wit h  a nti ci p at e d d ur ati o n  of n o  m or e  t h a n  2  w e e k s  will  b e  a p pr o a c h e d  f or  p arti ci p ati o n. 
P arti ci p a nt s will b e wit hi n 7 2  h o ur s of c o m m e n ci n g n o n -C DI a nti bi oti c t h er a p y. St u d y g o al s  a n d  pr o c e d ur e s will 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
2 0  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
b e  di s c u s s e d  a n d  all  c o n c er n s  a d dr e s s e d.  O nl y  aft er  si g n e d  i nf or m e d  c o n s e nt  h a s  b e e n  o bt ai n e d  will  t h e 
p arti ci p a nt b e e nr oll e d a n d r a n d o mi z e d i nt o t h e st u d y b y t h e r e s e ar c h t e a m. T h e f oll o wi n g d at a will b e c oll e ct e d 
b y c h art r e vi e w a n d s u bj e ct q u e sti o n n air e : 
D e m o gr a p hi c s  i n cl u di n g d at e  of  birt h,  s e x,  r a c e, a n d  et h ni cit y ; m e di c al  hi st or y  a n d  all er gi e s,  c o m or bi diti e s, 
c urr e nt  m e di c ati o n  li st,  a nti bi oti c  st at u s  a n d  u s e  i n  l a st 1 8 0 d a y s,  d et ail s  of  c urr e nt  n o n -C DI  i nf e cti o n,  s o ci al 
hi st or y,  di et ar y  hi st or y  u si n g  a  di et  q u e sti o n n air e 4 4 ,  p h y si c al  e x a m if  cli ni c all y  i n di c at e d,  vit al  si g n s  ( bl o o d 
pr e s s ur e, p ul s e, t e m p er at ur e), h ei g ht, w ei g ht, b o d y m a s s i n d e x, c urr e nt b o w el h a bit s u si n g a m o difi e d Bri st ol 
st o ol s c al e 4 5,  4 6 . T h e p h y si c al a n d/ or vit al si g n s m a y b e e xtr a ct e d fr o m t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d  if all d at a 
c o n si st e nt wit h st u d y f or m r e q uir e m e nt s  i s a v ail a bl e at a ti m e p oi nt wit hi n t w o w e e k s pri or t o e nr oll m e nt.  P ati e nt s 
will b e gi n d o si n g wit h or al v a n c o m y ci n or pl a c e b o aft er all pr e -d o s e pr o c e d ur e s h a v e b e e n c o m pl et e d.  T h e di et 
q u e sti o n n air e d o e s n ot n e e d t o b e c o m pl et e d pri or t o d o s e  
All  o ut p ati e nt s  will  b e str o n gl y e n c o ur a g e d  t o  att e n d  Vi sit  1  i n  p er s o n.  If  t h e y  ar e  u n a bl e  t o  d o  s o  a n d  h a v e 
c a p a cit y  t o  c o n s e nt, n o  i n -p er s o n  vi sit  i s  r e q uir e d.  St u d y  c a p s ul e s  will  b e  s hi p p e d  t o  p ati e nt s  p er  l o c al  sit e 
p oli ci e s. St u d y c a p s ul e s m a y b e m ail e d pri or t o c oll e cti o n of a st o ol s a m pl e.  
Vi sit 2:  Or al v a n c o m y ci n or pl a c e b o will c o nti n u e f or a d diti o n al 5 d a y s aft er c o m pl eti n g n o n -C DI a nti bi oti c. U p o n 
c o m pl eti n g or al v a n c o m y ci n or pl a c e b o, t h e st u d y t e a m will p erf or m a cli ni c al a s s e s s m e nt  of t h e p arti ci p a nt  a n d 
a d mi ni st er a st u d y q u e sti o n n air e w hi c h will s p e cifi c all y i n q uir e a b o ut s oli cit e d a n d u n s oli cit e d s y m pt o m s of A E s.  
A c c e s s t o t h e m e di c al r e c or d s m a y b e utili z e d t o c a pt ur e s ali e nt c h a n g e s i n h e alt h c ar e st at u s. P arti ci p a nt s will 
pr o vi d e  a  st o ol  s a m pl e  at  s e c o n d  vi sit  ( + 7 d a y s). I n  p er s o n  f oll o w-u p  i s  pr ef err e d  f or  t hi s  vi sit  b ut  it  m a y b e 
c o n d u ct e d vi a p h o n e c all if p arti ci p a nt i s u n a bl e t o r et ur n t o cli ni c. If vi sit i s c o m pl et e d vi a p h o n e c all, p arti ci p a nt 
will n ot h a v e vit al si g n s b o d y w ei g ht or p h y si c al e x a mi n ati o n p erf or m e d. If t h e s u bj e ct s c h o o s e s n ot t o r et ur n i n 
p er s o n, t h e y will b e a s k e d t o r et ur n a n y r e m ai ni n g st u d y dr u g a n d st o ol s a m pl e b y m ail.  
Vi sit 3 :  8 w e e k s  ( ± 1 4 d a y s)  aft er c o m pl eti n g v a n c o m y ci n or pl a c e b o t h er a p y, t h e st u d y t e a m  will p erf or m a 
cli ni c al a n d s af et y a s s e s s m e nt  of t h e p arti ci p a nt  s p e cifi c all y e v al u ati n g a d v er s e e v e nt s r el at e d t o t h e i nt er v e nti o n. 
D at a  c oll e cti o n  at  vi sit  will  i n cl u d e:  cli ni c al  e v al u ati o n  a n d  m e di c al  hi st or y;  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  i n cl u di n g 
a nti bi oti c s; si g nifi c a nt c h a n g e s i n di et; a n y c h a n g e s i n st o ol c o n si st e n c y  a n d fr e q u e n c y; g e n er al h e alt h st at u s; 
a n y a d v er s e e v e nt s. P arti ci p a nt s will al s o pr o vi d e a  st o ol s a m pl e d uri n g t hi s vi sit.  T hi s vi sit  m a y b e c o n d u ct e d 
vi a p h o n e c all if p arti ci p a nt i s u n a bl e t o r et ur n t o cli ni c.  If vi sit i s c o m pl et e d vi a p h o n e c all, p arti ci p a nt will n ot 
h a v e vit al si g n s b o d y w ei g ht or p h y si c al e x a mi n ati o n p erf or m e d.  H o w e v er, w e will a s k t h at t h e y c oll e ct a n d s e n d 
a st o ol s a m pl e  b y m ail .  P arti ci p a nt s will b e a s k e d t o c all t h e st u d y t e a m if t h e y h a v e  a r e c urr e nt C DI pri or t o t h e 
M o nt h 6 p h o n e c all.  
E arl y t er mi n ati o n vi sit:  P arti ci p a nt s  w h o h a v e a r e c urr e nt C DI  pri or t o Vi sit 3  or e n d t h eir p arti ci p ati o n f or a n y 
r e a s o n pri or t o Vi sit 3 will b e a s k e d  t o r et ur n t o t h e st u d y sit e f or m e di c al a n d s af et y a s s e s s m e nt a n d st o ol s a m pl e 
c oll e cti o n. If t h e s u bj e ct s c h o o s e s n ot t o r et ur n i n p er s o n, t h e y will b e a s k e d t o r et ur n a n y r e m ai ni n g st u d y dr u g 
a n d a  st o ol s a m pl e b y m ail.  
U n s c h e d ul e d: At t h e ti m e of C DI r e c urr e n c e (f or p arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a n i nf e cti o n), st u d y st aff will c oll e ct 
a st o ol s a m pl e, a n d c o m pl et e a n i nf e cti o n C R F f or e a c h C DI. T hi s C R F will b e u s e d t o tr a c k d ur ati o n of t h e 
e pi s o d e, t y p e, d o s a g e a n d d ur ati o n of a nti bi oti c s.  D at a p oi nt s f or i nf e cti o u s e pi s o d e will i n cl u d e: d at e, pr eli mi n ar y 
di a g n o si s,  a nti bi oti c/ s [N a m e,  F or m ul ati o n  (I V,  s u s p e n si o n,  c a p s ul e s),  D o s a g e,  Pr e s cri b e d  d ur ati o n,  Fi n al 
( a ct u al) d ur ati o n of a nti bi oti c s, C h a n g e i n a nti bi oti c s r e gi m e n, C o n c o mit a nt m e di c ati o n ( N a m e, d o s e, r o ut e of 
a d mi ni str ati o n, d ur ati o n )]. F or s u bj e ct s w h o e x p eri e n c e r e c urr e nt C DI, st o ol s a m pl e s will b e c oll e ct e d a s s o o n 
a s p o s si bl e. If t h e C DI r e c urr e n c e o c c ur s pri or t o  Vi sit 3, a n e arl y t er mi n ati o n vi sit s h o ul d al s o b e c o m pl et e d.  T h e 
s u bj e ct’ s p arti ci p ati o n i n t h e st u d y will e n d o n c e t h e u n s c h e d ul e d a n d e arl y t er m  pr o c e d ur e s  (if a p pli c a bl e) ar e 
c o m pl et e d . T h e  p arti ci p a nt’ s c h art will b e f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n of C DI t o tr a c k i nf e cti o u s e pi s o d e d at a p oi nt s 
b ut n o f urt h er c o nt a ct wit h t h e s u bj e ct will b e m a d e.  
W e e kl y p h o n e c all s:  W e e kl y p h o n e c all s will b e u n d ert a k e n  t hr o u g h Vi sit 3 f or a m b ul at or y p ati e nt s t o e n c o ur a g e 
m e di c ati o n a d h er e n c e, r e vi e w st o ol c o n si st e n c y/fr e q u e n c y,  a n d i n q uir e a b o ut a d v er s e eff e ct s. F or h o s pit ali z e d 
p ati e nt s, r e s e ar c h st aff will u n d ert a k e w e e kl y vi sit s  u ntil di s c h ar g e.  


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
P a s si v e c h art r e vi e w ( b et w e e n Vi sit 3 a n d M o nt h 6 p h o n e c all ): St u d y st aff will r e vi e w p ati e nt m e di c al r e c or d 
t hr o u g h o ut e a c h w e e k  t o a s s e s s f or r e c urr e n c e of C DI.  N o A E s or S A E s ot h er t h a n C DI will b e c oll e ct e d p a st 
Vi sit 3.    
M o nt h 6 p h o n e c all:  P ati e nt s will b e c all e d t o i n q uir e a b o ut r e c urr e n c e of C DI. O nl y C DI a n d r el at e d a nti bi oti c 
u s e will b e c oll e ct e d d uri n g t hi s ti m e p eri o d; n o ot h er d at a p oi nt s will b e c oll e ct e d.  
4. 1. 1  Pri m ar y St u d y E n d p oi nt : 
•  
E pi s o d e s of C DI  r e c urr e n c e d uri n g v a n c o m y ci n t h er a p y a n d i n 8 w e e k p eri o d f oll o wi n g c o m pl eti o n of 
st u d y i nt er v e nti o n s  i n p ati e nt s r e c ei vi n g v a n c o m y ci n v s pl a c e b o.  
4. 1. 2  S e c o n d ar y St u d y E n d p oi nt s : 
•  
C h a n g e s i n bi o di v er sit y a n d f u n cti o n of t h e g ut mi cr o bi ot a b et w e e n t h e tr e at m e nt a n d c o m p ar at or gr o u p 
at V i sit 3. 
•  
C h a n g e s i n g ut c ol o ni z ati o n b y v a n c o m y ci n -r e si st a nt e nt er o c o c c u s ( V R E) i n p ati e nt s r e c ei vi n g 
i nt er v e nti o n v s pl a c e b o gr o u p at Vi sit 3. 
•  
T o d et er mi n e if C. diff i cil e p o siti vit y o n a n y st o ol s a m pl e i s a pr e di ct or f or C DI  r e c urr e n c e. 
4. 1. 3  Pri m ar y S af et y E n d p oi nt : 
U si n g str u ct ur e d C R F s at s c h e d ul e d vi sit s a s w ell a s w e e kl y p h o n e c all s, w e will i n q uir e a b o ut  p ot e nti al a d v er s e 
eff e ct s of or al v a n c o m y ci n u s e. T h e s e m a y i n cl u d e n a u s e a, a b d o mi n al p ai n a n d bl o ati n g. T h e fr e q u e n c y of 
a d v er s e e v e nt s will b e c o m p ar e d b et w e e n t h e a cti v e tr e at m e nt  gr o u p  a n d pl a c e b o gr o u p.  I n a d diti o n, if V R E 
i nf e cti o n o c c ur s i n a st u d y p arti ci p a nt, a d diti o n al st o ol s a m pl e s m a y b e c oll e ct e d a s w ell a s t h e i s ol at e c a u si n g 
t h e i nf e cti o n t o e v al u at e if c ol o ni z ati o n b y V R E w a s pr e s e nt at or b ef or e t h e i nf e cti o n. I n a d diti o n, w e will f oll o w 
F D A a n d A H R Q g ui d a n c e o n s af et y a s s e s s m e nt of t h e i nt er v e nti o n . 
 
P arti ci p a nt s will b e a s s e s s e d f or:  
a)  Cli ni c al a n d s af et y a s s e s s m e nt at b a s eli n e (fir st vi sit) d a y 1  b ef or e t h e fir st d o s e of or al v a n c o m y ci n or 
pl a c e b o  i s  i n g e st e d .  T hi s  will  u s e  a  str u ct ur e d  c a s e  r e p ort  f or m  ( C R F)  at  a n  i n-h o s pit al  a s s e s s m e nt  or 
t el e p h o n e a s s e s s m e nt if t h e p ati e nt i s di s c h ar g e d.  
b)  Cli ni c al  a n d  s af et y  a s s e s s m e nt aft er  l a st  d o s e  of  v a n c o m y ci n  or  pl a c e b o  (+ 7  d a y s).  T hi s  will  u s e  a 
str u ct ur e d C R F at a n i n -h o s pit al a s s e s s m e nt , cli ni c or a t el e p h o n e  a s s e s s m e nt if t h e p ati e nt i s di s c h ar g e d.  
c)  Cli ni c al a n d s af et y a s s e s s m e nt at w e e k 8 ( ± 1 4  d a y s) aft er l a st d o s e of v a n c o m y ci n or pl a c e b o . T hi s will 
u s e  a  str u ct ur e d  C R F  at  a n  i n -h o s pit al  a s s e s s m e nt ,  cli ni c or  a  t el e p h o n e  a s s e s s m e nt  if  t h e  p ati e nt  i s 
di s c h ar g e d.  
d)  I nf or m ati o n r e g ar di n g t h e c o-a d mi ni str ati o n of a n y or al or p ar e nt er al a nti mi cr o bi al a g e nt s or pr o bi oti c s, a n y 
a ci d bl o c k er s ( H 2 bl o c k er s a n d P PI s) or a n y a nti p eri st alti c s will b e r e c or d e d t hr o u g h Vi sit 3 . 
 
St o ol s a m pl e s will b e c oll e ct e d at:  
a)  E nr oll m e nt  ( pr e d o s e) 
b)  Vi sit 2: O c c ur s a ft er l a st d o s e of v a n c o m y ci n or pl a c e b o.  ( + 7 d a y s) 
c)  Vi sit 3: O c c ur s 8 w e e k s aft er l a st d o s e of v a n c o m y ci n or pl a c e b o. ( ±1 4 d a y s)  
d)  If a s u bj e ct d e v el o p s V R E i nf e cti o n, a s a m pl e will b e c oll e ct e d . 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
e)  St o ol will b e c oll e ct e d if a s u bj e ct e x hi bit s s y m pt o m s d efi n e d a s r e c urr e n c e of  C DI .  
f) At t h e ti m e of E arl y T er mi n ati o n (if a p pli c a bl e ).  
5 
St u d y S u bj e ct s – E nr oll m e nt a n d Wit h dr a w al  
 
D efi niti o n s:  
 
R e c urr e n c e  of C DI : Cli ni c al r e c urr e n c e i s d efi n e d b y t h e r e a p p e ar a n c e of t hr e e or m or e  di arr h e al st o ol s (gr a d e s 
5 t o 7 o n t h e Bri st ol St o ol S c al e  4 5, 46 ) p er 2 4 -h o ur p eri o d w hil e o n st u d y tr e at m e nt or wit hi n t h e st u d y f oll o w -u p 
p eri o d aft er c o m pl eti o n of or al v a n c o m y ci n or pl a c e b o; C. diffi cil e  t o xi n A or B, or b ot h, i n st o ol; a n d a n e e d f or 
r etr e at m e nt f or C. diffi cil e  i nf e cti o n. If P C R t e sti n g i s d o n e, t oxi n t e sti n g n e e d s t o b e p o siti v e r e g ar dl e s s of P C R 
r e s ult s. 
 
V R E c ol o ni z ati o n: A p o siti v e st o ol t e st f or V R E u si n g s el e cti v e mi cr o bi ol o gi c m e di a . 
5. 1     S u bj e ct P o p ul ati o n   
•  
T h e eli gi bilit y crit eri a will  pr o vi d e a d efi niti o n of p arti ci p a nt c h ar a ct eri sti c s r e q uir e d f or st u d y e ntr y/ e nr oll m e nt.  
•  
T hi s m ulti -c e nt er, r a n d o mi z e d, d o u bl e bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, p ar all el gr o u p tri al will c o m p ar e t h e effi c a c y 
a n d s af et y of or al v a n c o m y ci n t o pr e v e nt r e c urr e nt C DI. It will b e p erf or m e d i n c oll a b or ati o n wit h M e di c al 
C oll e g e of Wi s c o n si n , H e nr y F or d H o s pit al, a n d U ni v er sit y of Wi s c o n si n  ( U W).  
•  
Pri or l a b or at or y c o nfir m ati o n of C DI will b e u s e d f or s cr e e ni n g p ur p o s e s. St o ol a s s e s s m e nt s will b e u s e d t o 
i d e ntif y V R E c ol o ni z ati o n pri or t o e nr oll m e nt a n d d uri n g f oll o w-u p.  
•  
P arti ci p a nt s will b e 1 8 y e ar s of a g e or ol d er wit h at l e a st o n e e pi s o d e of C DI i n t h e l a st 1 8 0  d a y s a n d r e c ei vi n g 
s y st e mi c a nti bi oti c s f or a n o n -C DI i n di c ati o n. P arti ci p a nt s m a y b e h o s pit ali z e d or i n t h e a m b ul at or y s etti n g. 
W e h a v e c h o s e n t h e st u d y sit e s c ar ef ull y t o all o w s uffi ci e nt e nr oll m e nt of p er s o n s of di v er s e r a ci al/ et h ni c 
b a c k gr o u n d s.  
•  
P arti ci p a nt s m u st m e et i n cl u si o n crit eri a a n d h a v e n o e x cl u si o n crit eri a pri or t o r a n d o mi z ati o n.  
•  
S u bj e ct s will t h e n b e r a n d o mi z e d i n a 1: 1 all o c ati o n r ati o t o eit h er t h e i nt er v e nti o n or c o ntr ol gr o u p. 
•  
T h er e will b e n o e nr oll m e nt r e stri cti o n s b a s e d u p o n r a c e or et h ni c ori gi n. All p arti ci p a nt s will h a v e t o m e et 
t h e st u d y crit eri a t o b e i n cl u d e d i n t h e st u d y. Wit hi n t h e li mit ati o n s i m p o s e d b y t h e p o p ul ati o n of o ur st u d y 
sit e( s), w e w o ul d stri v e t o i n cl u d e s uffi ci e nt e nr oll m e nt of p er s o n s of di v er s e r a ci al/ et h ni c b a c k gr o u n d s t o 
e n s ur e t h at t h e b e n efit s a n d b ur d e n s of r e s e ar c h p arti ci p ati o n ar e di stri b ut e d i n a n e q uit a bl e m a n n er.  
5. 2      S u bj e ct S cr e e ni n g f or R e cr uit m e nt  
5. 2. 1  I n cl u si o n Crit eri a  
I n cl u si o n Crit eri a  
1  
P ati e nt a n d/ or l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e is  w illi n g t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt  
2  
P ati e nt a n d/ or l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e a n d/ or c ar e gi v er i s  w illi n g t o c o m pl y wit h all st u d y 
pr o c e d ur e s a n d b e a v ail a bl e f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y  
3  
M al e or f e m al e, at l e a st 1 8 y e ar s of a g e  
4  
D o c u m e nt e d di a g n o si s of at l e a st o n e C DI wit hi n t h e l a st 1 8 0  d a y s wit h tr e a t m e nt c o m pl et e d  
5  
C urr e ntl y r e c ei vi n g s y st e mi c  a nti bi oti c s f or a n o n -C DI i n di c ati o n wit h a nti ci p at e d d ur ati o n of n o m or e t h a n 
2 w e e k s 1  
6  
F e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e pr e g n a n c y t e st pri or t o r a n d o mi z ati o n a n d a gr e e t o 
u s e a d e q u at e c o ntr a c e pti o n ( h or m o n al or b arri er m et h o d of birt h c o ntr ol; a b sti n e n c e) pri or t o r a n d o mi z ati o n, 
f or t h e d ur ati o n of st u d y p arti ci p ati o n, a n d f or 4 w e e k s f oll o wi n g c o m pl eti o n of st u d y tr e at m e nt.   
 A f e m al e of c hil d -b e ari n g p ot e nti al i s a n y w o m a n (r e g ar dl e s s of s e x u al ori e nt ati o n, h a vi n g    
 u n d er g o n e a t u b al li g ati o n, or r e m ai ni n g c eli b at e b y c h oi c e) w h o m e et s t h e f oll o wi n g crit eri a:  


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
2 3  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
•  
H a s n ot u n d er g o n e a h y st er e ct o m y or bil at er al o o p h or e ct o m y; or  
•  
H a s n ot b e e n n at ur all y p o st m e n o p a u s al f or at l e a st 1 2 c o n s e c uti v e m o nt h s (i. e., h a s h a d m e n s e s at 
a n y ti m e i n t h e p r e c e di n g 1 2 c o n s e c uti v e m o nt h s) 
7  
H a v e r e c ei v e d n o m or e  t h a n 7 2 h o ur s of n o n -C DI a n ti bi oti c s2   
 
1 C o n c urr e nt a nti bi oti c u s e i s a c c e pt a bl e if t h e a nti bi oti c s ar e u nli k el y t o si g nifi c a ntl y c o ntri b ut e t o a n a cti v e C. diff 
i nf e cti o n a n d ar e n ot i nt e n d e d t o tr e at C. diffi cil e p er i n v e sti g at or di s cr eti o n. P ati e nt s m a y e nr oll if a nti bi oti c 
d ur ati o n will b e m or e t h a n 1 4 d a y s if t h e d ur ati o n i s d u e t o a d mi ni str ati v e or l o gi sti c al f a ct or s ( e. g. s c h e d uli n g) 
r at h er t h a n a n i nf e cti o n t h at r e q uir e s a n e xt e n d e d c o ur s e of a nti bi oti c s.  P ati e nt s will n ot b e eli gi bl e if t h e n o n -
C DI a nti bi oti c d ur ati o n e x c e e d s t h e m a xi m u m st u d y d o s e l e n gt h ( 1 9 d a y s).  
 
2  L o n g -t er m a nti bi oti c t h er a p y (if a p pli c a bl e) i s n ot s u bj e ct t o t h e 7 2-h o ur wi n d o w r ef er e n c e d i n i n cl u si o n # 7.  
 
5. 2. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
E x cl u si o n Crit eri a  
1.  Hi st or y of h y p er s e n siti vit y or all er g y t o or al v a n c o m y ci n  
2.  C urr e nt u s e of or al v a n c o m y ci n  ( P ati e nt s pl a c e d o n or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s m a y b e e nr oll e d if t h e y 
h a v e r e c ei v e d n o m or e t h a n t hr e e d o s e s a n d ar e willi n g t o di s c o nti n u e u s e)  
3.  P ati e nt s w h o ar e o n c o n c urr e nt tr e at m e nt wit h m etr o ni d a z ol e or t etr a c y cli n e m o n ot h er a p y f or a n y 
i n di c ati o n 
4.  Di a g n o s e d wit h b a ct eri al g a str oi nt e sti n al i nf e cti o n c a u s e d b y a g e nt s ot h er t h a n C. diffi cil e t h at c a u s e s 
di arr h e a ( e. g. S al m o n ell a s p.), t o xi c m e g a c ol o n a n d/ or k n o w n s m all b o w el il e u s  
5.  I n a bilit y ( e. g. d y s p h a gi a) t o or u n willi n g t o s w all o w c a p s ul e s 
6.  M aj or g a str oi nt e sti n al s ur g er y ( e. g. si g nifi c a nt b o w el r e s e cti o n) wit hi n 3 m o nt h s b ef or e e nr oll m e nt. T hi s 
d o e s n ot i n cl u d e li v er/ p a n cr e a s tr a n s pl a nts , a p p e n d e ct o m y or c h ol e c y st e ct o m y   
7.  Hi st or y of t ot al  c ol e ct o m y or b ari atri c s ur g er y  
8.  U n a bl e or u n willi n g t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s  
9.  E x p e ct e d lif e e x p e ct a n c y < 6 m o nt h s  
1 0.  R e c ei v e d i n v e sti g ati o n al dr u g s wit hi n 3 0 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n  
1 1.  W o m e n w h o ar e pr e g n a nt or br e a st -f e e di n g 
1 2.  N ot s uit a bl e f or st u d y p arti ci p ati o n d u e t o ot h er r e a s o n s at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or  
1 3.  S u s p e ct e d C. diff i nf e cti o n a s e vi d e n c e d b y u n e x pl ai n e d di arr h e a ( 3 or m or e l o o s e st o ol s i n a 2 4 h o ur 
p eri o d) at e nr oll m e nt. P ati e nt s w h o h a v e  di arr h e a m u st h a v e  a n e g ati v e C. diff  t e st wit hi n 7 2 h o ur s of 
e nr oll m e nt i n or d er t o e nr oll. 
 
 
 
 
 
 
5. 3  S u bj e ct I d e ntifi c ati o n  
 
S u bj e ct r e cr uit m e nt will i n v ol v e sit e i n p ati e nt s a n d a m b ul at or y p ati e nt s wit h a r e c e nt (1 8 0  d a y ) hi st or y of C DI . 
T h e s e p arti ci p a nt s m u st b e wit h i n 7 2  h o ur s of h a vi n g st art e d s y st e mi c a nti bi oti c s f or a n o n -C DI r el at e d ill n e s s. 
A n y s y st e mi c a nti bi oti c e x c e pt t h o s e li st e d i n e x cl u si o n crit eri a q u alifi e s f or i n cl u si o n gi v e n t h e v a st n u m b er of 
a nti bi oti c s t h at c a n b e a s s o ci at e d wit h i n cr e a s e d C. diffi c il e. T h er e will b e n o diff er e n c e i n s u bj e ct r e cr uit m e nt 
p er i nt er v e nti o n gr o u p. T h e PI a n d t h e st u d y r e s e ar c h p er s o n n el will b e a bl e t o a p pr o a c h p ati e nt s wit hi n 7 2  h o ur s 
of  h a vi n g  st art e d  a nti bi oti c s  f or  s cr e e ni n g  a n d  r e cr uit m e nt.  P arti ci p a nt s  will  b e  e n c o ur a g e d  t o  a s k  q u e sti o n s 
d uri n g c o n v er s ati o n s r e g ar di n g t h e st u d y o bj e cti v e s a n d pl a n s.  
 
5. 3. 1  R e cr uit m e nt a n d R et e nti o n Str at e gi e s  
A d ult  i n p ati e nt s t h at ar e o n i nf e cti o u s c o ntr ol li st s e c o n d ar y t o a r e c e nt (1 8 0 d a y ) C DI di a g n o si s a n d p ot e nti all y  
m e et t h e i n cl u si o n crit eri a will  b e i n vit e d t o j oi n t h e st u d y. If p ati e nt s h a v e b e e n di s c h ar g e d b ef or e r e cr uit m e nt, 
w e will utili z e t h e ‘ m ail e d l ett er o pti o n’  si g n e d b y a st u d y pr o vi d er  wit h cl e ar st u d y d e s cri pti o n s  t o r e a c h t h e m 
a n d s c h e d ul e a d a y /ti m e f or a p h o n e s cr e e ni n g. If t h e st u d y t e a m i d e ntifi e s a n o ut p ati e nt t hr o u g h s cr e e ni n g 
t h at h a s n ot pr e vi o u sl y b e e n c o nt a ct e d a n d a p p e ar s t o b e p ot e nti all y eli gi bl e, a st u d y t e a m m e m b er will c ol d 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
c all t h e m ( u si n g s p e cifi c t el e p h o n e s cri pt) t o a s s e s s t h eir i nt er e st i n t h e st u d y wit h o ut m aili n g a l ett er fir st d u e 
t o t h e 7 2-h o ur e nr oll m e nt wi n d o w.  If t h e y ar e i nt er e st e d t h e y will b e i n vit e d t o p arti ci p at e i n  f urt h er s cr e e ni n g 
a n d p o s si bl e st u d y e nr oll m e nt. P ati e nt s m a y al s o b e s e nt a t e xt m e s s a g e wit h I R B a p pr o v e d l a n g u a g e. If a 
p at i e nt r e q u e st s m or e i nf or m ati o n aft er r e c ei vi n g a t e xt m e s s a g e f urt h er t e xt s m a y b e s e nt b y t h e st u d y t e a m.  
HI P A A pri v a c y r ul e s m u st b e f oll o w e d.  
 
P ot e nti all y  eli gi bl e  p ati e nt s  will  al s o  b e  r e cr uit e d  fr o m  a m b ul at or y  s etti n g s.    Cli ni c  pr o vi d er s  will  b e  gi v e n 
i nf or m ati o n  o n  t h e  st u d y  a n d  eli gi bilit y  crit eri a  i n  or d er  t o  a s s e s s  p ati e nt’ s  i nt er e st  i n  t h e  st u d y.    I nt er e st e d 
p ati e nt s will b e c o nt a ct e d b y a st u d y t e a m m e m b er t o f urt h er di s c u s s t h e st u d y a n d m e et f or t h e e nr oll m e nt 
vi sit if i n di c at e d.  
 
I n p ati e nt s  w h o  h a v e  a  di a g n o si s  of  C DI  wit hi n  t h e  p a st 1 8 0  d a y s will  b e  a p pr o a c h e d  b y  t h e  st u d y  t e a m  t o 
i ntr o d u c e t h e st u d y a n d pr o vi d e c o nt a ct i nf or m ati o n f or t h e st u d y s h o ul d t h e p ati e nt s b e pr e s cri b e d a nti bi oti c s 
n ot t ar g eti n g C DI. T h e m ail e d l ett er o pti o n m a y al s o b e utili z e d f or t h o s e wit h k n o w n C DI wit hi n t h e p a st 1 8 0 
d a y s  t o al ert t h e m t o t h e st u d y wit h c o nt a ct i nf or m ati o n s h o ul d t h e y b e pr e s cri b e d a nti bi oti c s a n d b e i nt er e st e d 
i n j oi ni n g t h e st u d y. 
 
O n e m et h o d r e s e ar c h t e a m s will u s e t o i d e ntif y p ot e nti all y eli gi bl e p ati e nt s fr o m a m b ul at or y s etti n g s i s t hr o u g h 
vi e wi n g  s c h e d ul e s  of  cli ni c s  t h at  h a v e  a  hi g h  p er c e nt a g e  of  p ot e nti al  s u bj e ct s.  T h e s e  i n cl u d e  I nf e cti o u s 
Di s e a s e, Tr a n s pl a nt a n d Pri m ar y C ar e cli ni c s a n d m a y e x p a n d a s ot h er f o c u s ar e a s ar e i d e ntifi e d. P ati e nt s 
fr o m  t h e s e  cli ni c  li st s  will  b e  pr e s cr e e n e d  f or  eli gi bilit y  a n d  a p pr o a c h e d  a s  pr e vi o u sl y  d e s cri b e d.  T hi s 
pr e s cr e e ni n g pr o c e s s will h el p e n s ur e o nl y p ati e nt s w h o ar e li k el y t o m e et eli gi bilit y crit eri a ar e a p pr o a c h e d.  
 
A d v erti si n g dir e ct e d at p ati e nt s will b e u s e d f or t hi s st u d y. E x a m pl e s i n cl u d e , b ut ar e n ot li mit e d t o , fl y er s a n d 
di git al di s pl a y  a d s  i n  h o s pit al s/ cli ni c s  affili at e d  wit h  t h e  st u d y  sit e s ,  a n d w e b  a d v erti si n g . All  p ati e nt -f a ci n g 
r e cr uit m e nt a d s/ m at eri al s will b e a p pr o v e d b y t h e I R B pri or t o u s e.  
 
If a v ail a bl e, i n di vi d u al sit e s ar e p er mitt e d t o u s e s oft w ar e ( e. g. Cli nit hi n k) a s s cr e e ni n g ai d s pr o vi d e d t h e y m e et 
st a n d ar d s f or d at a c o nfi d e nti alit y a s o utli n e d i n t h e pr ot o c ol.  
 
Of  t h e  t ot al  s cr e e n e d,  1 5 0 p ati e nt s  will  b e  e nr oll e d  i nt o  t h e  st u d y  fr o m  st u d y  sit e s  i n cl u di n g  U W H o s pit al.  
A d diti o n al p ati e nt s will b e e nr oll e d a s n e e d e d u ntil 1 5 0 f ull y e v al u a bl e p ati e nt s ( c o m pl et e st u d y t hr o u g h V i sit 3 
or ar e r e m o v e d d u e t o C DI r e c urr e n c e ) ar e c o m pl et e d.  T hi s st u d y will u s e a c o m p etiti v e e nr oll m e nt m o d el.  
Gi v e n t h e l o c ati o n of t h e U W h o s pit al i n t h e Mi d w e st, w e a nti ci p at e a m aj orit y C a u c a si a n p arti ci p a nt p o p ul ati o n; 
n o n et h el e s s, eff ort s will b e m a d e t o  i n cr e a s e p arti ci p ati o n fr o m mi n oriti e s, p arti c ul arl y fr o m M C W .  R e cr uit m e nt 
w ill b e c o n d u ct e d b y PI a n d r e s e ar c h st aff, a n d t h er e will b e n o diff er e n c e i n r e cr uit m e nt m et h o d s b et w e e n t h e 
i nt er v e nti o n a n d c o ntr ol gr o u p s. 
5. 4  V ul n er a bl e P o p ul ati o n s  
 
T A B L E 2 : V ul n er a bl e p o p ul ati o n s   
I n cl u d e 
E x cl u d e  
V ul n er a bl e P o p ul ati o n T y p e  
x  
 
A d ult s u n a bl e t o c o n s e nt  
 
x  
I n di vi d u al s w h o ar e n ot y et a d ult s ( e. g. i nf a nt s, c hil dr e n, t e e n a g er s) 
 
x  
W ar d s of t h e St at e ( e. g. f o st er c hil dr e n)  
 
x  
Pr e g n a nt w o m e n  
 
x  
Pri s o n er s  


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5. 5  S u bj e ct C a p a cit y  
 
I nf or m e d  c o n s e nt  will  b e  o bt ai n e d  fr o m  p ati e nt s  w h o  h a v e  c a p a cit y  t o  pr o vi d e  i nf or m e d  c o n s e nt.  L e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e s ( L A R s) c a n si g n f or p ati e nt s w h o d o n ot h a v e c a p a cit y t o c o n s e nt. T h e st u d y will b e 
e x pl ai n e d t o t h e p ati e nt t o t h e e xt e nt f e a si bl e t o e n s ur e p ati e nt a s s e nt. If a p ati e nt r e g ai n s t h e a bilit y t o c o n s e nt 
w hil e o n st u d y t h e y will b e c o n s e nt e d at t h at ti m e. P ati e nt s will b e pr e s u m e d t o b e a bl e t o c o n s e nt u nl e s s t h er e 
i s e vi d e n c e t o t h e c o ntr ar y.  
 
U W’ s  H e alt h  S ci e n c e s I R B  p oli c y  f or  “ R e s e ar c h  wit h  A d ult  P arti ci p a nt s  L a c ki n g  C a p a cit y  t o  C o n s e nt”  will b e 
f oll o w e d. S e e htt p s:// k b. wi s c. e d u/ h sir b s/ 2 9 5 4 5  f or f urt h er d et ail s. 
5. 5. 1  S u bj e ct C o m pr e h e n si o n  
 
P arti ci p a nt s will b e all o w e d a d e q u at e ti m e t o  r e a d st u d y m at eri al s, a n d a s k f oll o w u p q u e sti o n s. St u d y t e a ms 
will  e n c o ur a g e  p arti ci p a nt s  t o  s u m m ari z e  t h eir  u n d er st a n di n g  of  t h e  st u d y  o bj e cti v e s  a n d 
p arti ci p a nt 
i n v ol v e m e nt. 
5. 6  
I nf or m e d C o n s e nt 
T h e PI will b e r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at v ali d c o n s e nt i s o bt ai n e d a n d d o c u m e nt e d f or all s u bj e ct s u nl e s s t h e 
I R B w ai v e s t h e r e q uir e m e nt f or d o c u m e nt ati o n of i nf or m e d c o n s e nt f or all or p art of t h e st u d y. 
 
T h e  c o n s e nt pr o c e s s will b e i n p er s o n or vi a t el e p h o n e. I niti al c o nt a ct i n t h e cli ni c or i n p ati e nt s etti n g will  c o m e 
fr o m  cli ni c al  t e a m  i n v ol v e d  i n  a  p ati e nt’ s  c ar e or  t h e st u d y  sit e PI . O ut p ati e nt  t el e p h o n e  r e cr uit m e nt will  b e 
pr e c e d e d b y a r e cr uit m e nt l ett er  e x c e pt if a p ati e nt i s f ull y eli gi bl e, t o m e et t h e ti m e r e stri cti o n of e nr olli n g wit hi n 
7 2 h o ur s of st arti n g a n o n -C DI a nti bi oti c .  
5. 6. 1  Pr o c e s s of C o n s e nt  
T h e writt e n c o n s e nt d o c u m e nt will e m b o d y t h e el e m e nt s of i nf or m e d c o n s e nt a s d e s cri b e d i n t h e D e cl ar ati o n 
of H el si n ki a n d will a d h er e t o t h e I C H H ar m o ni z e d  Tri p artit e G ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e.  I nf or m e d 
c o n s e nt  s h o ul d  b e  i m pl e m e nt e d  b ef or e  a n y  pr ot o c ol -s p e cifi e d  pr o c e d ur e s  or  i nt er v e nti o n s  ar e  c arri e d  o ut. 
I nf or m e d c o n s e nt will b e o bt ai n e d i n a c c or d a n c e wit h 2 1 C F R 5 0. 2 5 a n d 4 5 C F R 4 6. I nf or m ati o n s h o ul d b e 
pr e s e nt e d b ot h or all y a n d i n writt e n f or m.  
A n i n v e sti g at or or d e si g n e e will d e s cri b e t h e pr ot o c ol t o p ot e nti al p arti ci p a nt s. T h e P arti ci p a nt I nf or m ati o n a n d 
C o n s e nt F or m m a y b e r e a d t o t h e p arti ci p a nt s, b ut, i n a n y e v e nt, t h e i n v e sti g at or s h all gi v e t h e p arti ci p a nt s 
a m pl e o p p ort u nit y t o i n q uir e a b o ut d et ail s of t h e st u d y a n d a s k a n y q u e sti o n s b ef or e t h e si g ni n g a n d d ati n g t h e 
c o n s e nt f or m.  
St u d y st aff m u st i nf or m p arti ci p a nt s t h at t h e tri al i n v ol v e s r e s e ar c h, a n d e x pl ai n t h e p ur p o s e of t h e tri al, t h o s e 
a s p e ct s of t h e tri al t h at ar e e x p eri m e nt al, a n y e x p e ct e d b e n efit s, all p o s si bl e ri s k s (i n cl u di n g a st at e m e nt t h at 
t h e  p arti c ul ar  tr e at m e nt  or  pr o c e d ur e  m a y  i n v ol v e  ri s k s  t o  t h e  p arti ci p a nt  or  t o  t h e  e m br y o  or  f et u s,  if  th e 
p arti ci p a nt i s pr e g n a nt or m a y f at h er  a c hil d, t h at ar e c urr e ntl y u nf or e s e e a bl e), t h e e x p e ct e d d ur ati o n of t h e 
p arti ci p a nt’ s p arti ci p ati o n i n t h e tri al, t h e pr o c e d ur e s of t h e r e s e ar c h st u d y, i n cl u di n g all i n v a si v e pr o c e d ur e s, 
a n d t h e pr o b a bilit y f or r a n d o m a s si g n m e nt t o tr e at m e nt gr o u p s. P arti ci p a nt s will b e i nf or m e d t h at t h e y will b e 
n otifi e d i n a ti m el y m a n n er if i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y b e r el e v a nt t o t h eir willi n g n e s s t o c o nti n u e 
p arti ci p ati o n i n t h e tri al. T h e y m u st al s o b e i nf or m e d of alt er n ati v e pr o c e d ur e s t h at m a y b e a v ail a bl e, a n d t h e 
i m p ort a nt p ot e nti al b e n efit s a n d ri s k s of t h e s e a v ail a bl e alt er n ati v e pr o c e d ur e s. P arti ci p a nt s m u st r e c ei v e a n 
e x pl a n ati o n a s t o w h et h er a n y c o m p e n s ati o n a n d a n y m e di c al tr e at m e nt s ar e a v ail a bl e if i nj ur y o c c ur s, a n d, if 
s o, w h at t h e y c o n si st of, or w h er e f urt h er i nf or m ati o n m a y b e o bt ai n e d. P arti ci p a nt s m u st b e i nf or m e d of t h e 


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a nti ci p at e d fi n a n ci al e x p e n s e s, if a n y, t o t h e p arti ci p a nt f or p arti ci p ati n g i n t h e tri al, a s w ell a s a n y a nti ci p at e d 
pr or at e d p a y m e nt s, if a n y, t o t h e p arti ci p a nt f or  p arti ci p ati n g i n t h e tri al. T h e y m u st b e i nf or m e d of w h o m t o 
c o nt a ct ( e. g., t h e PI or st u d y p h y si ci a n/ n ur s e pr a ctiti o n er) f or a n s w er s t o a n y q u e sti o n s r el ati n g t o t h e r e s e ar c h 
pr oj e ct.    I nf or m ati o n  will  al s o  i n cl u d e  t h e  f or e s e e a bl e  cir c u m st a n c e s  a n d/ or  r e a s o n s  u n d er  w hi c h  t h e 
p arti ci p a nt’ s p arti ci p ati o n i n t h e tri al m a y b e t er mi n at e d. T h e p arti ci p a nt s m u st b e i nf or m e d t h at p arti ci p ati o n i s 
v ol u nt ar y a n d t h at t h e y ar e fr e e t o wit h dr a w fr o m t h e st u d y f or a n y r e a s o n at a n y ti m e wit h o ut p e n alt y or l o s s 
of b e n efit s t o w hi c h t h e p arti ci p a nt i s ot h er wi s e e ntitl e d.  
N eit h er t h e i n v e sti g at or s, n or t h e tri al st aff, s h o ul d c o er c e or u n d ul y i nfl u e n c e a p arti ci p a nt t o p arti ci p at e or 
c o nti n u e t o p arti ci p at e i n t h e tri al.  T h e e xt e nt of t h e c o nfi d e nti alit y of t h e p arti ci p a nt s’ r e c or d s m u st b e d efi n e d, 
a n d p arti ci p a nt s m u st b e i nf or m e d t h at a p pli c a bl e d at a pr ot e cti o n l e gi sl ati o n will b e f oll o w e d. P arti ci p a nt s m u st 
b e i nf or m e d t h at t h e m o nit or( s), a u dit or s( s), I R B a n d r e g ul at or y a ut h orit y(i e s) will b e gr a nt e d dir e ct a c c e s s t o  
t h e  p arti ci p a nt’ s  m e di c al  r e c or d s  f or  v erifi c ati o n  of  cli ni c al  tri al  pr o c e d ur e s  a n d/ or  d at a  wit h o ut  vi ol ati n g  t h e 
c o nfi d e nti alit y of t h e p arti ci p a nt, t o t h e e xt e nt p er mitt e d b y t h e a p pli c a bl e l a w s a n d r e g ul ati o n s, a n d t h at, b y 
si g ni n g  a  writt e n  i nf or m e d  c o n s e nt  f or m,  t h e  p arti ci p a nt  i s  a ut h ori zi n g  s u c h  a c c e s s.    P arti ci p a nt s  m u st  b e 
i nf or m e d t h at r e c or d s i d e ntif yi n g t h e p arti ci p a nt will b e k e pt c o nfi d e nti al, a n d, t o t h e e xt e nt p er mitt e d b y t h e 
a p pli c a bl e  l a w s  a n d/ or  r e g ul ati o n s,  will  n ot  b e  m a d e  p u bli cl y  a v ail a bl e  a n d,  if  t h e  r e s ult s  of  t h e  tri al  ar e 
p u bli s h e d, t h e p arti ci p a nt’ s i d e ntit y will r e m ai n c o nfi d e nti al.  
5. 6. 2  C o n s e nt F or m  
C o n s e nt f or m s m u st b e i n a l a n g u a g e f ull y c o m pr e h e n si bl e t o t h e pr o s p e cti v e p arti ci p a nt s.  I nf or m e d c o n s e nt 
s h all b e d o c u m e nt e d b y t h e  u s e of a writt e n c o n s e nt f or m a p pr o v e d b y t h e I R B a n d si g n e d a n d d at e d b y t h e 
p arti ci p a nt a n d t h e p er s o n w h o c o n d u ct e d t h e i nf or m e d c o n s e nt di s c u s si o n. T h e si g n at ur e c o nfir m s t h at t h e 
c o n s e nt  i s  b a s e d  o n  i nf or m ati o n  t h at  h a s  b e e n  pr o vi d e d  a n d  all  q u e sti o n s  h a v e  b e e n  a n s w er e d  t o  t h e 
pr o s p e cti v e p arti ci p a nt’ s s ati sf a cti o n. E a c h p arti ci p a nt’ s si g n e d i nf or m e d c o n s e nt f or m m u st b e k e pt o n fil e b y 
t h e  i n v e sti g at or  f or  p o s si bl e  i n s p e cti o n  b y  R e g ul at or y  A ut h oriti e s  a n d/ or  t h e  s p o n s or  a n d  R e g ul at or y 
C o m pli a n c e p er s o n s. T h e p arti ci p a nt s h o ul d r e c ei v e a c o p y of t h e si g n e d a n d d at e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt 
f or m a n d a n y ot h er writt e n i nf or m ati o n pr o vi d e d t o t h e p arti ci p a nt s, a n d s h o ul d r e c ei v e c o pi e s of a n y si g n e d 
a n d d at e d c o n s e nt f or m u p d at e s a n d a n y a m e n d m e nt s t o t h e writt e n i nf or m ati o n pr o vi d e d t o p arti ci p a nt s.  
5. 6. 3  HI P A A  
I nf or m ati o n a b o ut st u d y s u bj e ct s will b e k e pt c o nfi d e nti al a n d m a n a g e d a c c or di n g t o t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct of 1 9 9 6 ( HI P A A).  
5. 6. 4  R e v o ki n g C o n s e nt  
I n t h e e v e nt t h at a s u bj e ct r e v o k e s a ut h ori z ati o n t o c oll e ct or u s e P HI, t h e i n v e sti g at or, b y r e g ul ati o n, r et ai n s 
t h e a bilit y t o u s e all i nf or m ati o n c oll e ct e d pri or t o t h e r e v o c ati o n of s u bj e ct a ut h ori z ati o n.  F or s u bj e ct s t h at 
h a v e r e v o k e d a ut h ori z ati o n t o c oll e ct or u s e P HI, att e m pt s will b e m a d e t o o bt ai n p er mi s si o n t o c oll e ct at l e a st 
vit al st at u s (i. e. t h at t h e s u bj e ct i s ali v e) at t h e e n d of t h eir s c h e d ul e d st u d y p eri o d.  
5. 6. 5  C o st s t o t h e S u bj e ct  
N o c h ar g e m a y b e m a d e t o s u bj e ct s a s t h e c o st s ar e c o v er e d b y a gr a nt.  
5. 6. 6  P a y m e nt f or P arti ci p ati o n  
U p t o $ 3 0 0  will b e gi v e n  t o s u bj e ct s f or p arti ci p ati o n.  
T hi s a m o u nt will b e pr or at e d if a s u bj e ct dr o p s o ut e arli er a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g s c h e d ul e : 
a.  C o m pl eti o n of e nr oll m e nt   $1 5 0  
b.  C o m pl eti o n of Vi sit 2 $ 5 0  
c.  C o m pl eti o n of V i sit 3 $5 0  
d.  C o m pl eti o n a n d r et ur n of all p ati e nt di ari e s $ 5 0   


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
2 7  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
5. 7  E arl y Wit h dr a w al of S u bj e ct s  
5. 7. 1  Pr e m at ur e t er mi n ati o n of st u d y  
T hi s st u d y m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d or pr e m at ur el y t er mi n at e d if t h er e i s s uffi ci e nt r e a s o n a bl e c a u s e. 
Writt e n  n otifi c ati o n,  d o c u m e nti n g  t h e  r e a s o n  f or  st u d y  s u s p e n si o n  or  t er mi n ati o n,  will  b e  pr o vi d e d  b y  t h e 
s u s p e n di n g  or  t er mi n ati n g  p art y  t o i n v e sti gat or,  f u n di n g  a g e n c y,  a n d  r e g ul at or y  a ut h oriti e s.  If  t h e  st u d y  i s 
pr e m at ur el y t er mi n at e d or s u s p e n d e d, t h e PI will pr o m ptl y i nf or m t h e I R B a n d will pr o vi d e t h e r e a s o n( s) f or t h e 
t er mi n ati o n or s u s p e n si o n.  
 
Cir c u m st a n c e s t h at m a y w arr a nt t er mi n ati o n or s u s p e n si o n i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o:  
 
•  
D et er mi n ati o n of u n e x p e ct e d, si g nifi c a nt, or u n a c c e pt a bl e ri s k t o p arti ci p a nt s  
•  
D e m o n str ati o n of effi c a c y t h at w o ul d w arr a nt st o p pi n g  
•  
I n s uffi ci e nt c o m pli a n c e t o pr ot o c ol r e q uir e m e nt s  
•  
D at a t h at ar e n ot s uffi ci e ntl y c o m pl et e a n d/ or e v al u a bl e  
•  
D et er mi n ati o n of f utilit y  
 
St u d y m a y r e s u m e o n c e c o n c er n s a b o ut s af et y, pr ot o c ol c o m pli a n c e, d at a q u alit y ar e a d dr e s s e d a n d s ati s f y 
t h e s p o n s or, I R B a n d/ or F D A. 
5. 7. 2  W h e n a n d H o w t o Wit h dr a w S u bj e ct s  
A p arti ci p a nt m a y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n, wit h o ut a n y c o n s e q u e n c e. A p arti ci p a nt 
m a y b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y b y t h e I n v e sti g at or f or t h e f oll o wi n g r e a s o n s:  
•  
A d v er s e e v e nt t h at m a y m a k e it n o l o n g er i n t h e b e st i nt er e st of t h e s u bj e ct t o c o nti n u e p arti ci p ati o n i n 
t h e st u d y 
•  
P arti ci p a nt c h oi c e ( wit h dr a w al of c o n s e nt)  
•  
Pr ot o c ol vi ol ati o n/ n o n -c o m pli a n c e  
•  
Pr e g n a n c y  
•  
L o st t o f oll o w u p  
•  
Ot h er ( m u st b e n ot e d)  
5. 7. 3  D at a C oll e cti o n a n d F oll o w -u p f or Wit h dr a w n S u bj e ct s  
T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y will b e r e c or d e d. P arti ci p a nt s will b e e n c o ur a g e d t o c o m pl et e 
t h e  E arl y  T er mi n ati o n  Vi sit.  T h e  E arl y  T er mi n ati o n  Vi sit  pr o c e d ur e s  ar e  li st e d i n  S e cti o n  7. 4. 2.  Alt h o u g h 
p arti ci p a nt s ar e fr e e t o wit h dr a w at a n y ti m e, s u bj e ct s will b e e n c o ur a g e d t o r e m ai n i n t h e st u d y f or f oll o w -u p 
s af et y  e v al u ati o n.  E v er y  att e m pt  s h o ul d  b e  m a d e  t o  f oll o w  all  A E s  a n d  S A E s  o n g oi n g  at  t h e  ti m e  of  e arl y 
wit h dr a w al  t o  r e s ol uti o n  or  u ntil  st a bili z e d.  If  p o s si bl e,  a  fi n al  st o ol  s a m pl e  will  b e  c oll e ct e d  at  t h e  E arl y 
T er mi n ati o n Vi sit.  
If a s u bj e ct wit h dr a w s pri or t o st u d y V i sit 3, a n a d diti o n al s u bj e ct will b e e nr oll e d u ntil 1 5 0 s u bj e ct s c o m pl et e 
all d o si n g/f oll o w u p vi sit s. All s u bj e ct s w h o ar e r a n d o mi z e d will b e i n cl u d e d i n t h e i nt e nti o n t o tr e at st ati sti c al 
a n al y si s.  
 
R e c urr e n c e  of C DI i s a r e a s o n f or wit h dr a wi n g a p arti ci p a nt fr o m t h e st u d y aft er r a n d o mi z ati o n, a s d efi n e d i n 
S e cti o n 5 . 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
6 
St u d y A g e nt  
6. 1  
D e s cri pti o n a n d F or m ul ati o n  
S e e s e cti o n 2. 3 a b o v e  
6. 2  
P a c k a gi n g  
St u d y dr u g s will b e p a c k a g e d i n 1 2 5 m g c a p s ul e s  wit h l a b eli n g a n d d o s a g e i n str u cti o n s. A p pr o pri at e a m o u nt s 
of eit h er v a n c o m y ci n or pl a c e b o will b e gi v e n t o p arti ci p a nt s aft er r a n d o mi z ati o n. W e a nti ci p at e p ati e nt will  
r e c ei v e 1 9 d a y s’ s u p pl y of t h e st u d y i nt er v e nti o n. S u bj e ct s w h o h a v e c o m pl et e d  n o n -C DI d o si n g pri or t o 
e nr olli n g, a n d t h o s e r e c ei vi n g o n e d o s e of n o n -C DI a nti bi oti c will b e di stri b ut e d 5 d a y s of st u d y m e di c ati o n p er 
i n v e sti g at or di s cr eti o n, d e p e n d e nt o n l o c al sit e p h ar m a c y c a p a biliti e s. 
 
6. 3  
Pr e p ar ati o n, A d mi ni str ati o n a n d St or a g e of St u d y Dr u g  
T h e dr u g i s st or e d, mi x e d/ pr e p ar e d or di s p e n s e d fr o m e a c h sit e p h ar m a c y  r e s e ar c h c e nt er ( P R C). Pl a c e b o will 
b e a s i n di sti n g ui s h a bl e fr o m v a n c o m y ci n a s p o s si bl e. If pl a c e b o i s n ot s uffi ci e ntl y si mil ar t o or al v a n c o m y ci n t o 
b e  i n di sti n g ui s h a bl e  t h e n  st u d y  st aff  will  n ot  p erf or m  a n y  a cti viti e s  t h at  i n v ol v e  h a n dli n g  or al  v a n c o m y ci n  or 
pl a c e b o  pill s  t o  e n s ur e  tr e at m e nt  bli n d i n g.  T h e sit e  P R C  will  di s p e n s e  t h e  m e di c ati o n s  t o  t h e  p arti ci p a nt s 
f oll o wi n g r a n d o mi z ati o n a n d e nr oll m e nt . All i n v e sti g ati o n al a g e nt s m u st b e pr o c e s s e d t hr o u g h e a c h sit e’ s P R C.   
6. 4  
R o ut e of A d mi ni str ati o n  
Or al v a n c o m y ci n a n d pl a c e b o will b e u s e d.  
6. 5  
St arti n g D o s e a n d D o s e E s c al ati o n S c h e d ul e  
T h er e ar e n o d o s e a dj u st m e nt s a s p art of t hi s st u d y pr ot o c ol  ( or st a n d ar d of c ar e). A m a xi m u m of 1 9 d a y s of or al 
v a n c o m y ci n/ pl a c e b o will b e di s p e n s e d t o e a c h s u bj e ct.  
6. 6  
D o s e A dj u st m e nt s/ M o difi c ati o n s/ D el a y s  
T h er e i s n o dr u g w a s h o ut/t a p er p eri o d, a n d c urr e nt m e di c ati o n will n ot  b e wit h h el d d uri n g t h e tr e at m e nt . If a d o s e 
i s mi s s e d, p arti ci p a nt s will b e a d vi s e d t o r e c or d t h e mi s s e d d o s e i n t h eir di ar y a n d r e s u m e t h e n e xt d a y if f urt h er 
d o s e( s) ar e s c h e d ul e d .  
 
M o difi c ati o n s i n l e n gt h of or al v a n c o m y ci n/ pl a c e b o will o c c ur if t h e d ur ati o n of a p arti ci p a nt’ s n o n -C DI a nti bi oti c 
i s c h a n g e d.  If a n o n -C DI a nti bi oti c c o ur s e  i s s h ort er t h a n e x p e ct e d at ti m e of e nr oll m e nt, p ati e nt s will t a k e or al 
v a n c o m y ci n / pl a c e b o  f or  fi v e  d a y s  p o st  n o n -C DI  a nti bi oti c s.  If  a  n o n -C DI  a nti bi oti c  c o ur s e  i s  l e n gt h e n e d  t h e 
p ati e nt’ s or al v a n c o m y ci n/ pl a c e b o will b e e xt e n d e d t o h a v e t h e p ati e nt t a k e st u d y pill s f or fi v e d a y s p o st n o n -C DI 
a nti bi oti c s, u p t o a m a xi m u m of 1 9 st u d y d o s e s.  
 
If  a  p ati ent c o m pl et e d  t h eir  n o n -C DI  a nti bi oti c s  pri or  t o  fir st  d o s e  of  st u d y  c a p s ul e (i. e. si n gl e  d o s e  n o n -C DI 
a nti bi oti c),  st u d y v a n c o m y ci n/ pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d  f or a t ot al d ur ati o n of fi v e d a y s.  
 
If p o st-d o s e  v o miti n g o c c ur s a n d t h e c a p s ul e i s vi s u ali z e d i n t h e e m e si s, t h e s u bj e ct s h o ul d t a k e a n ot h er d o s e . 
6. 7  
Pri or a n d C o n c o mit a nt T h er a p y/ St a n d ar d of C ar e  
Gi v e n  t h at st u d y  p arti ci p a nt s  ar e a d ult s  wit h  C DI  a n d  p ati e nt s  w h o  ar e m o st  at  ri s k f or r e c urr e nt C DI  ar e t h o s e 
wit h  m ulti pl e  c o m or bi diti e s,  all  m e di c ati o n s  will  b e  a c c e pt e d  i n t hi s st u d y  e x c e pt  t h o s e li st e d u n d er  e x cl u si o n  
crit eri a, at  t h e di s cr eti o n  of  t h e st u d y  st aff . T hi s  i n cl u d e s, b ut  i s n ot  li mit e d t o: 
 
1.  A nti -h y p ert e n si v e t h er a pi e s  


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
2 9  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
2.  H e art f ail ur e m e di c ati o n s  
3.  Di ur eti c s  
4.  L a x ati v e s  
5.  T o pi c al m e di c ati o n s  
6.  A nti -d e pr e s s a nt s  
7.  St ati n s  
8.  Di a b eti c m e di c ati o n  
9.   N S AI D s 
1 0.  A ci d-bl o c k er s  
1 1.  A nti c o a g ul a nt s  
1 2.  O pi oi d s  
1 3.  Ir o n s u p pl e m e nt ati o n 
1 4.  A nti -T N F  will  b e  p er mitt e d.  P ati e nt s  o n  m o n o cl o n al  a nti b o di e s  t o  B  a n d  T  c ell s.  G l u c o c orti c oi d s, 
a nti m et a b olit e s  ( a z at hi o pri n e,  6 -m er c a pt o p uri n e,  m et h otr e x at e),  c al ci n e uri n  i n hi bit or s  (t a cr oli m u s, 
c y cl o s p ori n e)  a n d  m y c o p h e n ol at e  m of etil  m a y  b e  e nr oll e d  o nl y  aft er  c o n s ult ati o n  wit h  t h e  m e di c al 
m o nit or.  
1 5.  A nti bi oti c s a d mi ni st er e d vi a i n h al ati o n wit h li mit e d s y st e mi c a b s or pti o n (i. e. n e b uli z e d t o br a m y ci n)  
6. 8  
R a n d o mi z ati o n a n d Bli n di n g of St u d y Dr u g  
P arti ci p a nt s,  w h o f ulfill t h e crit eri a f or e nr oll m e nt,  will b e r a n d o mi z e d o n a 1: 1 bl o c k s c h e m e ( 7 5 s u bj e ct s p er 
ar m) t o  r e c ei v e  or al  v a n c o m y ci n  or  pl a c e b o.  P arti ci p a nt’ s  r a n d o mi z ati o n  will  b e  c arri e d  o ut  b y Dr.  Br o w n 
(bi oi nf or m ati ci a n ) u si n g r a n d o m n u m b er g e n er ati o n s oft w ar e t o cr e at e a r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e.  
 
W e pr o p o s e d t o u s e a p er m ut e d bl o c k r a n d o mi z ati o n i n st e a d of si m pl e str atifi e d r a n d o mi z ati o n. S u b s e q u e ntl y, 
st u d y  s u bj e ct s  ar e  di vi d e d  i nt o  a  l ar g e  n u m b er  of  bl o c k s,  t y pi c all y  a  s m all  bl o c k  of  2  or  4,  a n d  si m pl e 
r a n d o mi z ati o n i s d o n e i n e a c h bl o c k. T hi s m et h o d c a n e n s ur e t h e a p pr o xi m at e b al a n c e at e n d of r e cr uit m e nt, 
mi ni mi z e  c h a n c e  of  i m b al a n c e  d u e  t o  u n e x p e ct e d  s h ortf all  i n  e nr oll m e nt  a n d  f a cilit at e  pl a n ni n g  a n d 
i m pl e m e nt ati o n  of  t h e  tr e at m e nt  a d mi ni str ati o n pr o c e s s.  A dr a w b a c k  of  t hi s  m et h o d  i s  t h at o n c e  t h e fir st  f e w 
a s si g n m e nt s i n a bl o c k ar e r e v e al e d f ut ur e a s si g n m e nt s will b e c o m e k n o w n or pr e di ct a bl e. T o c o m p e n s at e, a 
v ari ati o n of t h e str atifi e d p er m ut e d -bl o c k r a n d o mi z ati o n t h at r a n d o ml y mi x e s bl o c k s of diff er e nt si z e s h a s b e e n 
wi d el y  u s e d  t o  o v er c o m e  t hi s  pr o bl e m.  O ur  str atifi e d  v ari a bl e  p er m ut e d -bl o c k  r a n d o mi z ati o n  will  all o c at e 
tr e at m e nt s  l a b ell e d  " Pl a c e b o"  a n d  " A cti v e"  e q u all y  i n  t w o  r a n d o ml y  pr e s e nt e d  bl o c k  si z e s,  2  a n d  4,  t o  2 0 0 
s u bj e ct s i n e a c h of 4 str at a. W e will u s e St at a V er si o n 1 5 ‘r all o c’ r o uti n e t o o bt ai n t h e r a n d o mi z ati o n. T h e s e 
str atifi e d r a n d o m fil e s m a y b e e a sil y i n c or p or at e d i nt o R E D C a p.  
 
T hi s i s a d o u bl e -bli n d e d pl a c e b o -c o ntr oll e d tri al w h er e b ot h t h e p arti ci p a nt a n d st u d y st aff s will b e bli n d e d. T h e 
or al  v a n c o m y ci n  or  pl a c e b o  will  b e  di s p e n s e d  b y p arti ci p ati n g  sit e P h ar m a c e uti c al  R e s e ar c h C e nt er   ( P R C), 
t h er e b y m ai nt ai ni n g bli n di n g of st u d y cli ni ci a n. P a c k a gi n g of v a n c o m y ci n a n d pl a c e b o will b e i d e nti c al  t o r et ai n 
bli n d . 
 
U n d er  n or m al  cir c u m st a n c e s,  t h e  bli n d  s h o ul d  n ot  b e  br o k e n.    T h e  bli n d  s h o ul d  b e  br o k e n  o nl y  if  s p e cifi c 
e m er g e n c y tr e at m e nt w o ul d b e di ct at e d b y pr o vi di n g t h e tr e at m e nt t h e p arti ci p a nt w a s r e c ei vi n g.  I n s u c h c a s e s, 
t h e I n v e sti g at or m u st c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or t o r e q u e st t h at t h e bli n d b e br o k e n. F or p arti ci p a nt s w h o r e q uir e 
u n bli n di n g, t hi s i nf or m ati o n will b e c a pt ur e d i n t h e c a s e r e p ort f or m ( C R F).  
T h e r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e will b e m ai nt ai n e d b y st u d y t e a m. St u d y p arti ci p a nt s will r e m ai n bli n d e d a n d n ot b e 
pr o vi d e d a n y i nf or m ati o n u ntil all p arti ci p a nt s h a v e c o m pl et e d t h e tri al.  
6. 9  
M ai nt e n a n c e of St u d y A g e nt  
T a bl e 3 : St u d y A g e nt i nf or m ati o n at a gl a n c e 
N a m e  
S o ur c e  
St or a g e  
Di s p e n si n g  
Di s p o s al  


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
3 0  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
V a n c o m y ci n  
Sit e  P R C  
Sit e P R C  
Sit e P R C  
Sit e P R C  
Pl a c e b o  
Sit e  P R C  
Sit e P R C  
Sit e P R C  
Sit e P R C  
 
E a c h sit e’ s P h ar m a c e uti c al R e s e ar c h C e nt er ( P R C) will m a n a g e t h e di stri b uti o n of v a n c o m y ci n a n d pl a c e b o. If 
s hi p p e d fr o m a m a n uf a ct ur er, a n i n v e nt or y will b e p erf or m e d a n d a dr u g r e c ei pt l o g fill e d o ut  a n d si g n e d b y t h e 
P R C st aff a c c e pti n g t h e s hi p m e nt.  T h e d e si g n at e d st aff will c o u nt a n d v erif y t h at t h e s hi p m e nt c o nt ai n s all t h e 
it e m s n ot e d i n t h e s hi p m e nt i n v e nt or y.  A n y d a m a g e d or u n u s a bl e st u d y dr u g i n a gi v e n s hi p m e nt ( a cti v e dr u g 
or  c o m p ar at or)  will  b e  d o c u m e nt e d  i n  t h e  st u d y  fil e s.    T h e  i n v e sti g at or  will  n otif y t h e st u d y  s p o n s or  of  a n y 
d a m a g e d or u n u s a bl e st u d y tr e at m e nt s t h at w er e s u p pli e d t o t h e i n v e sti g at or’ s sit e.  P R C will o v er s e e st or a g e 
a n d di s p e n si n g of t h e st u d y i nt er v e nti o n s. St u d y st aff will n otif y P R C of a n y or d er si g n e d b y t h e st u d y p h y si ci a n 
wit h  p ati e nt’ s i nf or m ati o n.  
 
At  t h e  c o m pl eti o n  of t h e  st u d y,  t h er e  will  b e  a  fi n al  r e c o n cili ati o n  of dr u g  s hi p p e d, dr u g  c o n s u m e d,  a n d  dr u g 
r e m ai ni n g.  T hi s r e c o n cili ati o n will b e l o g g e d o n t h e dr u g r e c o n cili ati o n f or m, si g n e d a n d d at e d b y P R C a n d st u d y 
st aff .  A n y di s cr e p a n ci e s n ot e d will b e i n v e sti g at e d, r e s ol v e d, a n d d o c u m e nt e d pri or t o d e str u cti o n of u n u s e d 
st u d y dr u g.  Dr u g d e str o y e d o n sit e will b e d o c u m e nt e d i n t h e st u d y fil e s.  
 
T h e  sit e  pri n ci p al  i n v e sti g at or ( or d e si g n e e)  will  m ai nt ai n  a n  a c c ur at e  r e c or d of  t h e r e c ei pt of  t h e i n v e sti g ati o nal  
m at eri al s  a s  s hi p p e d  b y  t h e sp o n s or  ( or d e si g n e e),  i n cl u di n g t h e d at e  r e c ei v e d. O n e  c o p y  of  t hi s re c ei pt  will  b e  
r et ur n e d t o t h e sp o n s or  w h e n  t h e c o nt e nt s  of  t h e i n v e sti g ati o n al m at eri al s  s hi p m e nt  h a v e  b e e n  v erifi e d.  T hi s  
cli ni c al  tri al m at eri al  a c c o u nt a bilit y  r e c or d will  b e  a v ail a bl e  f or i n s p e cti o n at  a n y  ti m e.  
7 
St u d y Pr o c e d ur e s  
7. 1  La b s  
St o ol c oll e cti o n:  T hi s st u d y will i n cl u d e 3 s c h e d ul e d  st o ol s a m pl e s a n d/ or p erir e ct al s w a b s if st o ol s a m pl e( s) 
c a n n ot b e pr o d u c e d. A b a s eli n e st o ol s a m pl e ( or p erir e ct al s w a b s) will b e c oll e ct e d at e nr oll m e nt a n d at V i sit 2 
( + 7  d a y s) a n d   Vi sit 3 ( ± 1 4  d a y s).  St o ol  s p e ci m e n s  will  b e  s elf-c oll e ct e d  b y  p arti ci p a nt s  u si n g  a  pr o vi d e d 
c o m m er ci al “t oil et h at” st o ol c oll e cti o n kit, i n cl u di n g c ol d p a c k s . O ur c urr e nt st u di e s u s e t hi s pr ot o c ol a n d w e 
h a v e h a d o v er 9 5 % a d h er e n c e t o s u bj e ct s ’ s elf -c oll e cti o n a n d s hi p pi n g of s p e ci m e n s i n t h e c orr e ct c o nt ai n er s 
a n d c o n diti o n s. W e will u s e t h e pr ot o c ol s r e c o m m e n d e d b y t h e H u m a n Mi cr o bi o m e Pr oj e ct. 4 7  Pr o c e s si n g of st o ol 
s p e ci m e n s will o c c ur s e p ar at el y f or mi cr o bi ot a a n d c o n v e nti o n al mi cr o bi ol o g y a n al y si s. Ti m e b et w e e n s p e ci m e n 
c oll e cti o n a n d e xtr a cti o n h a s b e e n e x a mi n e d a s a p o s si bl e c o nf o u n d er b y t h e H u m a n Mi cr o bi o m e Pr oj e ct, a n d 
n o  bi a s  w a s  o b s er v e d. 5 2  Mi cr o bi ot a  a n al y si s  will  b e  p erf or m e d  at  t h e  U W.  S p e ci m e n s  will  b e  st or e d  at -8 0 
d e gr e e s  C el si u s  at  t h e  U W  l a b  f or  mi cr o bi ot a  a n al y si s  a n d  will  b e  pr o c e s s e d  i m m e di at el y  f or  mi cr o bi ol o gi c 
a n al y si s. T h e fi n di n g s will b e c o m m u ni c at e d t o p ati e nt s, b ut m a y n ot b e i n t h e el e ctr o ni c h e alt h r e c or d. St o ol 
m a y  al s o  b e  c oll e ct e d  if  c o n c er n  f or  V R E  c ol o ni z ati o n  or  r e c urr e n c e  of C l o stri di u m  diffi cil e  ari s e,  or  e arl y 
wit h dr a w al fr o m t h e st u d y wit h t h e s u bj e ct’ s c o n s e nt.  
 
W h e n r e c urr e n c e i s s u s p e ct e d e a c h sit e will e v al u at e, t e st a n d tr e at p er pr ot o c ol a n d st o ol will al s o b e s e nt t o 
U W f or c ult ur e f or C. diffi cil e, C. diffi cil e t o xi n, C. diffi cil e  P C R a n d U W will h ol d st o ol t o d et er mi n e if c yt ot o xi n 
a s s a y i s n e e d e d o n a c a s e b y c a s e b a si s . 
 
Mi cr o bi ol o gi c  A n al y si s . T o  d et er mi n e  t h e  pr e s e n c e  of C. diffi cil e  a n d  V R E  i n  q u alit ati v e  st o ol  c ult ur e s,  br ot h 
e nri c h m e nt f oll o w e d b y c ult ur e o nt o s el e cti v e a g ar will b e u s e d. T o xi n d et e cti o n will b e d o n e u si n g T e c h L a b C. 
diffi cil e  T O X A/ B II.  S u s p e ct e d V R E a n d C. diffi cil e  i s ol at e s will b e s p e ci at e d b y S a n g er S e q u e n ci n g f or t h e 1 6 S 
r R N A g e n e.  T o xi n d et e cti o n c a n n ot b e p erf or m e d o n p erir e ct al s w a b s. 
 
P ati e nt di ari e s : T h e p ati e nt di ar y will i n cl u d e b ot h a n or al v a n c o m y ci n/ pl a c e b o d o s i n g di ar y  a n d a st o ol di ar y . 
T h e  m o difi e d  Bri st ol  st o ol  c o n si st e n c y  s c al e  will  b e  u s e d  f or  a s s e s s m e nt  of  di arr h e a.  T hi s  s c al e  h a s  b e e n 
e xt e n si v el y u s e d a n d v ali d at e d, a n d w e h a v e e x p eri e n c e wit h it i n a pr e vi o u s tri al. 4 8  T h e s u bj e ct s will fill o ut a 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
st o ol di ar y fr o m  b a s eli n e u ntil Vi sit 3 . S u bj e ct s will b e a s k e d t o r e c or d t h e c o n si st e n c y, d at e a n d ti m e  of e a c h 
st o ol  t h e y p a s s. T h e r e s e ar c h t e a m will tr ai n t h e s u bj e ct o n h o w t o c o m pl et e it. N u m b er s 5 -7 o n t h e s c al e ar e 
c o n si d er e d c o n si st e nt wit h di arr h e a.  
7. 2  E st a bli s h e d St a n d ar d of C ar e  
T h er e ar e c urr e ntl y n o  e st a bli s h e d st a n d ar d s of c ar e.  
7. 3  Tr e at m e nt A s si g n m e nt Pr o c e d ur e s  
 
7. 3. 1  R a n d o mi z ati o n Pr o c e d ur e s  
P arti ci p a nt s  w h o  f ulfill t h e crit eri a f or r a n d o mi z ati o n will  b e  r a n d o mi z e d o n  a 1: 1  all o c ati o n  r ati o t o r e c ei v e or al  
v a n c o m y ci n  or  pl a c e b o.  P arti ci p a nt’ s  r a n d o mi z ati o n will  b e  c arri e d o ut  b y  o ur  bi o st ati sti ci a n  b a s e d  at  t h e U W  
c o or di n ati n g  c e nt er  u si n g  r a n d o m n u m b er  g e n er ati o n  s o ft w ar e t o cr e at e  a r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e.  
7. 3. 2  M a s ki n g Pr o c e d ur e s  
T hi s i s a d o u bl e -bli n d e d pl a c e b o c o ntr oll e d tri al w h er e b ot h t h e p arti ci p a nt a n d st u d y st aff  will b e bli n d e d. T h e 
or al v a n c o m y ci n or pl a c e b o will b e di s p e n s e d b y sit e p h ar m a c y t h er e b y m ai nt ai ni n g bli n di n g of st u d y cli ni ci a n. 
P a c k a gi n g will b e i d e nti c al a n d c o n si st of t h e s a m e s ali n e a n d gl y c er ol b uff er u s e d i n v a n c o m y ci n pr o c e s si n g.  
 
U n d er  n or m al  cir c u m st a n c e s,  t h e  bli n d  s h o ul d  n ot  b e  br o k e n.    T h e  bli n d  s h o ul d  b e  br o k e n  o nl y  if  s p e cifi c  
e m er g e n c y  tr e at m e nt  w o ul d  b e  di ct at e d  b y  pr o vi di n g  t h e  tr e at m e nt  t h e  p arti ci p a nt  w a s  r e c ei vi n g.    I n  s u c h 
c a s e s,  t h e sit e  m u st  c o nt a ct  t h e  M e di c al  M o nit or  t o  r e q u e st  t h at  t h e  bli n d  b e  br o k e n.  F or  p arti ci p a nt s  w h o 
r e q uir e u n bli n di n g, t hi s i nf or m ati o n will b e c a pt ur e d i n t h e c a s e r e p ort f or m ( C R F). 
T h e r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e will b e m ai nt ai n e d b y M a di s o n , WI c e nt er. St u d y p arti ci p a nt s will r e m ai n bli n d e d 
a n d n ot b e pr o vi d e d a n y i nf or m ati o n u ntil all p arti ci p a nt s h a v e c o m pl et e d t h e tri al.  
7. 4  St u d y Vi sit s  
( S c h e m ati c r e pr e s e nt ati o n i n s e cti o n 4. 1 a b o v e) 
 
St u d y vi sit s will b e c o n d u ct e d i n o ut p ati e nt cli ni c r o o m s  or i n p ati e nt  r o o m s (if a p pli c a bl e).  At t h e U W, w e will al s o 
b e utili zi n g t h e Cli ni c al R e s e ar c h U nit ( C R U) f or c o n d u cti n g c o n s e nti n g a n d st u d y vi sit s . 
7. 4. 1  S cr e e ni n g/ B a s eli n e  ( D a y 1):  
P ati e nt s wit h a r e c e nt hi st or y of C DI  ( wit hi n t h e p a st 1 8 0  d a y s ) a n d c urr e ntl y o n a nti bi oti c  tr e at m e nt f or a n o n-
C DI r el at e d ail m e nt  will  b e a p pr o a c h e d b y a m e m b er of hi s/ h er cli ni c al t e a m  t o r e q u e st t h at t h e r e s e ar c h t e a m 
m a y di s c u s s t h e st u d y . St u d y g o al s a n d  pr o c e d ur e s wil l b e di s c u s s e d a n d all c o n c er n s a d dr e s s e d. O nl y aft er 
si g n e d i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d will t h e p arti ci p a nt b e e nr oll e d a n d r a n d o mi z e d i nt o t h e st u d y b y 
t h e r e s e ar c h t e a m. 
 
If a p ati e nt wit h a r e c e nt hi st or y of C DI ( wit hi n t h e p a st 1 8 0 d a y s) i s pr e s cri b e d a nti bi oti c tr e at m e nt f or a n o n -
C DI r el at e d ail m e nt a n d a gr e e s t o p arti ci p at e i n t h e st u d y b ut h a s n ot y et st art e d t a ki n g t h e a nti bi oti c tr e at m e nt, 
t h e st u d y t e a m m a y di s p e n s e a st o ol s a m pl e c oll e cti o n kit t o t h e pr o s p e cti v e p arti ci p a nt wit h a w ai v er of c o n s e nt 
d o c u m e nt ati o n. T h e p ot e nti al p arti ci p a nt will b e i n str u ct e d t o c oll e ct a st o ol s a m pl e wit hi n t hr e e d a y s of t h eir 
s c h e d ul e d i niti al  d o s e of a nti bi oti c tr e at m e nt.  
 
•  
D at a p oi nt s at e nr oll m e nt  st u d y vi sit:  
o  G e n er al p ar a m et er s:  
 
D at e of birt h  


C DI Pr ot o c ol  
 
 
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
  
S e x 
 
R a c e  
 
Et h ni cit y  
o  P a st m e di c al hi st or y a n d all er gi e s  
 
C o m or bi diti e s  
o  C urr e nt m e di c ati o n li st  
o  A nti bi oti c st at u s a n d u s e i n l a st 1 8 0  d a y s  
o  D et ail s of c urr e nt n o n -C DI i nf e cti o n  
o  Di et ar y hi st or y, u si n g a v ali d at e d q u e sti o n n air e 4 4   ( m a y b e c oll e ct e d aft er d o si n g) 
o  S o ci al hi st or y  
 
Al c o h ol, s m o ki n g st at u s  
o    (Vit al si g n s: t e m p er at ur e, h ei g ht, w ei g ht ( h ei g ht/ w ei g ht m e a s ur e d or a b str a ct e d fr o m m e di c al 
r e c or d s if t a k e n wit hi n l a st y e ar), h e art r at e, bl o o d pr e s s ur e. M a y b e tr a n s cri b e d fr o m m e di c al 
r e c or d if p erf or m e d wit hi n t w o w e e k s of e nr oll m e nt vi sit. 
o  P h y si c al e x a m: r el e v a nt r e vi e w of s y st e m s  if cli ni c all y i n di c at e d 
o  C urr e nt st at e of b o w el m o v e m e nt s - u si n g a v ali d at e d vi s u al st o ol i n str u m e nt  
 
•  
P ati e nt i s eli gi bl e f or r a n d o mi z ati o n aft er all  r e q uir e d e nr oll m e nt  pr o c e d ur e s ( e x c e pt st o ol c oll e cti o n a n d 
di et q u e sti o n n air e) h a v e b e e n c o m pl et e d.  
•  
S a m pl e c oll e cti o n  ( c oll e ct e d u si n g a st o ol c oll e cti o n kit/ h at or p eri-r e ct al s w a b) m u st b e c oll e ct e d pri or  t o 
p ati e nt t a ki n g fir st st u d y d o s e of v a n c o m y ci n/ pl a c e b o. R e s ult s of pr e d o s e st o ol s a m pl e ar e n ot n e e d e d 
pri or t o d o s e  u nl e s s r e q uir e d f or d et er mi n ati o n of e x cl u si o n d u e t o di arr h e a.   
 
Aft er b a s eli n e cli ni c al a s s s e s s m e nt a n d st o ol s a m pl e h a v e b e e n c oll e ct e d, t h e p arti ci p a nt i s eli gi bl e t o b e gi n 
d o si n g.  P arti ci p a nt s will b e pr o vi d e d wit h i nf or m ati o n r e g ar di n g m o nit ori n g f or mi n or a n d s e v er e a d v er s e e v e nt 
r el at e d t o t h e i nt er v e nti o n a d mi ni str ati o n. P arti ci p a nt s will b e e n c o ur a g e d t o r e p ort a n y c o n c er ni n g s y m pt o m s 
t o st u d y st aff. 
7. 4. 2   Foll o w -u p  
T h e  st u d y  t e a m will  p erf or m  a cli ni c al  a s s e s s m e nt  a n d  a d mi ni st er  a st u d y  q u e sti o n n air e  w hi c h  will  s p e cifi c all y  
i n q uir e a b o ut  s oli cit e d  a n d  u n s oli cit e d  s y m pt o m s  of   A E s. A c c e s s  t o t h e m e di c al  r e c or d s m a y  b e  utili z e d  t o 
c a pt ur e  s ali e nt  c h a n g e s  i n h e alt h c ar e  st at u s.  P arti ci p a nt s  will  s u b mit   a st o ol  s a m pl e  wit hi n  e a c h  f oll o w-u p  
wi n d o w.  
 
D uri n g t h e 2 n d  a n d 3 r d vi sit s  p arti ci p a nt s will u n d er g o a si mil arl y str u ct ur e d st u d y vi sit w hi c h i n cl u d e s a cli ni c al 
a s s e s s m e nt a n d A E f o c u s e d q u e sti o n n air e.  
 
Vi sit 2  C o m pl eti o n of v a n c o m y ci n or pl a c e b o ( + 7 d a y s)  
 
T h e  st u d y  p h y si ci a n/ n ur s e/ c o or di n at or  will  p erf or m  a cli ni c al  a s s e s s m e nt  a n d  a d mi ni st er  a st u d y  q u e sti o n n air e  
w hi c h  will  s p e cifi c all y  i n q uir e a b o ut  s oli cit e d  a n d  u n s oli cit e d  s y m pt o m s  of  A E s. A c c e s s  t o t h e m e di c al  r e c or d s 
m a y  b e  utili z e d  t o c a pt ur e  s ali e nt  c h a n g e s  i n h e alt h c ar e  st at u s.  P arti ci p a nt s  will  h a v e  a st o ol  s a m pl e  wit hi n  
e a c h  f oll o w-u p  wi n d o w.  
 
•  
D at a c ol l e cti o n at vi sit: 
o  I nt eri m m e di c al hi st or y wit h f o c u s o n i nf e cti o u s di s e a s e s  


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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
o  C o n c o mit a nt m e di c ati o n  
o  Si g nifi c a nt c h a n g e s i n di et  
o  C h a n g e s i n st o ol c o n si st e n c y ( Bri st ol St o ol S c al e) a n d fr e q u e n c y  
o  Vit al si g n s (if vi sit p erf or m e d i n-p er s o n) : T e m p er at ur e, h e art r at e, bl o o d pr e s s ur e, w ei g ht  
o  A d v er s e e v e nt s ( NI H crit eri a)  
o  St o ol c oll e cti o n or p eri -r e ct al s w a bs 
 
E arl y t er mi n ati o n vi sit  
 
I n t h e c a s e of a n e arl y t er mi n ati o n, st u d y st aff will c o m pl et e a n ‘ E arl y T er mi n ati o n C R F’, if p o s si bl e, a n d t h e 
f oll o wi n g will b e a s s e s s e d: 
 
•  
Cli ni c al a n d s af et y a s s e s s m e nt b y st u d y t e a m, s p e cifi c all y e v al u ati n g a d v er s e e v e nt s r el at e d t o t h e 
i nt er v e nti o n. 
•  
D at a c oll e cti o n at vi sit:  
o  I nt eri m m e di c al hi st or y wit h f o c u s o n i nf e cti o u s di s e a s e s  
o  C o n c o mit a nt m e di c ati o n  
o  Si g nifi c a nt c h a n g e s i n di et  
o  C h a n g e s i n st o ol c o n si st e n c y ( Bri st ol St o ol S c al e) a n d fr e q u e n c y  
o  Vit al si g n s (if vi sit p erf or m e d i n-p er s o n) : T e m p er at ur e, h e ar t r at e, bl o o d pr e s s ur e, w ei g ht 
o  A d v er s e e v e nt s ( NI H crit eri a)  
o  St o ol c oll e cti o n or p eri -r e ct al s w a b s 
 
P arti ci p a nt s will b e a s k e d if st u d y st aff m a y f oll o w p arti ci p a nt s p a s si v el y u si n g t h eir m e di c al r e c or d s if cli ni c al 
f oll o w-u p a n d/ or st o ol c oll e cti o n i s n ot vi a bl e.  
7. 4. 3  U n s c h e d ul e d  
O c c ur s at t h e ti m e of C DI r e c urr e n c e f or p arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a n i nf e cti o n . D at a c oll e cti o n i s i n a d diti o n 
t o e arl y t er mi n ati o n vi sit. St u d y st aff will c o m pl et e a n i nf e cti o n C R F f or e a c h C DI . T hi s C R F will b e u s e d t o 
tr a c k d ur ati o n of t h e e pi s o d e, t y p e, d o s a g e a n d d ur ati o n of a nti bi oti c s.   
•  
D at a p oi nt s f or i nf e cti o u s e pi s o d e  
o  D at e  
o  Pr eli mi n ar y di a g n o si s  
o  A nti bi oti c/ s  
▪ N a m e  
▪ F or m ul ati o n (I V, s u s p e n si o n, c a p s ul e s)  
▪ D o s a g e  
▪ Pr e s cri b e d d ur ati o n  
▪ Fi n al ( a ct u al) d ur ati o n of a nti bi oti c s 
▪ C h a n g e i n a nti bi oti c s r e gi m e n 
o  C o n c o mit a nt m e di c ati o n ( N a m e, d o s e, r o ut e of a d mi ni str ati o n, d ur ati o n)  




C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
3 5  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
 a Eff e ct si z e s b a s e d o n t h e diff er e n c e i n  a ( 2 * ar c si n( S Q R T( Pr))) pr o b a bilit y tr a n sf or m ati o n ( C o h e n, 1 9 8 8).  
 
U si n g t h e 1: 1 all o c ati o n r ati o, 8 0 % p o w er f or a t w o-si d e d p -v al u e < 0. 0 5 will b e a c hi e v e d wit h s a m pli n g b et w e e n 
8 4 – 1 4 4 t ot al, d e p e n d e nt u p o n t h e l e v el of attriti o n. W e pr o p o s e a t ot al s a m pli n g of 1 5 0 i n di vi d u al s, a nti ci p ati n g 
n o m or e t h a n a 2 0 % attriti o n r at e, w e w o ul d b e a bl e t o d et e ct eff e ct s a s l o w  a s h = 0. 5 7, or a 2 0. 5 % d e cr e a s e 
i n r e c urr e n c e. 
8. 2  
St ati sti c al M et h o d s  
 
Pri m ar y St u d y E n d p oi nt:  
1.    R e c urr e nt C DI d uri n g t h er a p y a n d i n 8 -w e e k p eri o d f oll o wi n g c o m pl eti o n of or al v a n c o m y ci n t h er a p y.  
S e c o n d ar y St u d y E n d p oi nt s:  
1.  C h a n g e s i n bi o di v er sit y a n d f u n cti o n of t h e g ut mi cr o bi ot a b et w e e n t h e tr e at m e nt a n d c o m p ar at or gr o u p at 
Vi sit 3. 
2.  C h a n g e s i n g ut c ol o ni z ati o n b y v a n c o m y ci n -r e si st a nt e nt er o c o c c u s ( V R E) i n p ati e nt s r e c ei vi n g i nt er v e nti o n 
v s pl a c e b o gr o u p at Vi sit 3. 
3.  C. diff i cil e p o siti vit y  o n  a n y  st o ol  s a m pl e  a s  a  p o s si bl e  pr e di ct or  f or C DI  r e c urr e n c e wit hi n  1 8 0  d a y s  of 
i nt er v e nti o n v s pl a c e b o. 
 
Ai m 1  
H y p ot h e si s 1 a : T h e pr o p orti o n of r e c urr e nt C DI s at 8 w e e k s f oll o wi n g c o m pl eti o n of or al v a n c o m y ci n t h er a p y will 
b e si g nifi c a ntl y l o w er t h a n pl a c e b o.  
H y p ot h e si s  1 b :  Ti m e  t o  r e c urr e n c e  of  C DI  will  b e  si g nifi c a ntl y  l o n g er  i n  t h e  or al  v a n c o m y ci n  gr o u p  t h a n  t h e 
pl a c e b o gr o u p.  
I niti all y,  b a si c  pr o p orti o n al  diff er e n c e  t e st s  f or  t h e  pr o p orti o n  of  C DI  r e c urr e n c e  f or  pr o p h yl a xi s  v a n c o m y ci n 
v er s u s pl a c e b o f or p er -pr ot o c ol a n d i nt e nt -t o-tr e at a n al y si s will b e c o n d u ct e d u si n g t h e K a pl a n-M ei er m et h o d. 
M ulti v ari at e  C o x  pr o p orti o n al  h a z ar d  r e gr e s si o n  will  t h e n  b e  u s e d  t o  d et er mi n e  if  tr e at m e nt  ( v a n c o m y ci n  or 
pl a c e b o) r e c ei pt, p ati e nt a g e, a n d n u m b er of pr e vi o u s C DI e pi s o d e s ar e pr e di ct or s of C. diffi cil e  r e c urr e n c e. Al s o, 
tr e at m e nt i nt er a cti o n s wit h p ati e nt a g e a n d pri or C DI e pi s o d e s will b e i n v e sti g at e d. Fi n all y, ti m e t o r e c urr e n c e b y 
v a n c o m y ci n gr o u p i n p ati e nt s wit h a pri or e pi s o d e of C. diffi cil e  i nf e cti o n will b e a s s e s s e d u si n g a g e-a dj u st e d C o x 
pr o p orti o n al a n al y si s of t h e pr o b a bilit y of r e c urr e n c e a c c or di n g t o v a n c o m y ci n gr o u p ( p er -pr ot o c ol a n d i nt e nt -t o-
tr e at a n al y s e s). 
 
Ai m 2   
H y p ot h e si s 2:  Alt er ati o n  of  di v er sit y  a n d  f u n cti o n  of  g ut  mi cr o bi ot a  will  b e  gr e at er  wit h  or al  v a n c o m y ci n 
a d mi ni str ati o n.  
M ulti pl e x s e q u e n ci n g of a m pli c o n s g e n er at e d fr o m b a ct eri al 1 6 S r R N A g e n e s. 1 6 S r R N A mi cr o bi ot a a n al y si s will 
b e p erf or m e d f or all f e c al s a m pl e s. G e n o mi c D N A will b e e xtr a ct e d fr o m f e c e s u si n g a b e a d - be ati n g pr ot o c ol, a s 
pr e vi o u sl y d e s cri b e d . 5 0  W e will  g e n er at e m ulti pl e x e d b ar c o d e d a m pli c o n s fr o m t h e v ari a bl e r e gi o n V 4 of b a ct eri al 
1 6 S  r R N A  g e n e s,  a n d  p erf or m  2 x 2 5 0  b p  p air e d -e n d  s e q u e n ci n g  u si n g  a n  Ill u mi n a  Mi S e q,  a s  pr e vi o u sl y 
d e s cri b e d .5 1  M ulti pl e xi n g i n t hi s m a n n er i s a c o st -eff e cti v e a n d effi ci e nt a p pr o a c h t o d o c u m e nt t h e g ut mi cr o bi ot a 
i n h u m a n s, a s h a s b e e n d e m o n str at e d pr e vi o u sl y.  
C o m p o siti o n a n d str u ct ur e of t h e g ut mi cr o bi ot a. A n al y si s of o ur 1 6 S r R N A g e n e li br ari e s will b e p erf or m e d i n 
t h e a n al y si s s oft w ar e p a c k a g e m ot h ur 5 2  t o d et er mi n e b ot h t h e c o m p o siti o n a n d str u ct ur e of t h e g ut mi cr o bi ot a. 
T w o br o a d s c al e a n al y s e s, al p h a a n d b et a di v er sit y, will b e u s e d i n or d er t o q u a ntif y a n d c o m p ar e s a m pl e s.  
F or al p h a di v er sit y, t h e n u m b er of s p e ci e s pr e s e nt i n a s a m pl e (ri c h n e s s) will b e d et er mi n e d u si n g t h e C h a o 1 
i n d e x 5 3  a n d will b e c o u pl e d t o t h e a b u n d a n c e of t h e s p e ci e s ( e v e n n e s s) t o c al c ul at e d o v er all al p h a di v er sit y 
u si n g S h a n n o n’ s i n d e x. 5 4  B a s ed o n o ur h y p ot h e s e s, w e e x p e ct t h at f or o ur v a n c o m y ci n gr o u p, s a m pl e s c oll e ct e d 
fr o m  p ati e nt s  pri or  t o  v a n c o m y ci n  tr e at m e nt  ( vi sit  1)  will  b e  hi g h er  i n  di v er sit y  t h a n  ri g ht  aft er  v a n c o m y ci n 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
tr e at m e nt ( vi sit 2), a s a p pli c ati o n of v a n c o m y ci n will r e d u c e o v er all di v er sit y. W e e x p e ct t h at di v er sit y will i n cr e a s e 
t o l e v el s o b s er v e d pri or t o v a n c o m y ci n tr e at m e nt ( vi sit 1) f or t h o s e s a m pl e s c oll e ct e d 8 w e e k s aft er v a n c o m y ci n 
tr e at m e nt ( vi sit 3). F or o ur pl a c e b o gr o u p, w e e x p e ct t h at mi cr o bi al di v er sit y will r e m ai n c o n si st e nt t hr o u g h o ut 
t h e tri al, a n d b e si mil ar t o di v er sit y l e v el s o b s er v e d f or p ati e nt s i n t h e v a n c o m y ci n gr o u p pri or t o v a n c o m y ci n 
tr e at m e nt ( vi sit 1). I m p ort a ntl y, gi v e n t h at t h e s e p ati e nt s h a v e r e c urr e nt C DI, w e al s o e x p e ct t h at o ur pl a c e b o 
gr o u p will al s o m ai nt ai n a hi g h er a b u n d a n c e of C. diffi cil e  t hr o u g h o ut t h e tri al (i. e. l o w er e v e n n e s s), a n d i n s o m e 
c a s e s, m a y e v e n pr olif er at e t o l e v el s c o n si st e nt wit h C DI.  
B et a  di v er sit y  a n al y s e s  will  t h e n  b e  u s e d  t o  g ai n  i n si g ht s  i nt o  t h e  str u ct ur e  of  t h e  g ut  mi cr o bi ot a  a n d  will  b e 
p erf or m e d b y fir st c o n d u cti n g a n o p er ati o n al t a x o n o mi c u nit ( O T U) a n al y si s, w hi c h d efi n e s t a x a a c c or di n g t o 
s h ar e d  s e q u e n c e  si mil arit y,  all o wi n g  f or  t h e  i d e ntifi c ati o n  of  s p e cifi c  b a ct eri al  m e m b er s  t hr o u g h  c o m p ari s o n 
a g ai n st  t h e  gr e e n g e n e s  t a x o n o mi c  d at a b a s e. 5 5  S a m pl e  c o m p ari s o n s  will  b e  p erf or m e d  u si n g  a  n u m b er  of 
m etri c s,  i n cl u di n g  w ei g ht e d  a n d  u n w ei g ht e d  U NI F R A C,
5 6  a n d  t h e  B r a y-C urti s  di s si mil arit y 
5 7  a n al y si s.  T h e s e 
a p pr o a c h e s q u a ntif y t h e c o m p o siti o n al si mil arit y or di s si mil arit y b et w e e n mi cr o bi al c o m m u niti e s i n t er m s of b ot h 
t ot al di v er sit y a n d p h yl o g e n eti c di st a n c e, a n d all o w f or vi s u ali z ati o n u si n g P C A. W e will f urt h er i d e ntif y t h o s e 
s p e cifi c  t a x a  c o ntri b uti n g  t o  t h e  diff er e n c e s  b et w e e n  s a m pl e s  b y  e m pl o yi n g  c orr el ati o n  a n al y s e s  o n  t h e  t ot al 
c o m m u nit y  c o m p o siti o n  vi a  a n al y si s  of  si mil arit y  ( A N O SI M) 5 8  i n  R5 9  a n d  p er m ut ati o n  t e sti n g  of  m ulti v ari at e 
h o m o g e n eit y of gr o u p di s p er si o n s ( P E R M DI S P). 6 0  Tr e n d s c a u si n g c h a n g e s i n di s p er si o n will b e i d e ntifi e d b y 
l o g-li n e ar  m o d el s,  a n d  t h o s e  O T U s  c o ntri b uti n g  t o  t h e  diff er e n c e s  b et w e e n  s a m pl e s,  will  b e  i d e ntifi e d  b y  a n 
a n al y si s of si mil arit y p er c e nt a g e s ( SI M P E R). 5 8  W e e x p e ct t h at, f or t h e v a n c o m y ci n tr e at m e nt gr o u p, s a m pl e s 
o bt ai n e d b ef or e, d uri n g, a n d aft er v a n c o m y ci n tr e at m e nt will e x hi bit s o m e c o m m o n aliti e s, b ut li k el y b e diff er e nt 
fr o m  e a c h  ot h er.  A p pli c ati o n  of  v a n c o m y ci n  h a s  t h e  eff e ct of  “r e s etti n g”  t h e  mi cr o bi ot a,  l e a di n g  t o  pot e nti all y 
w h ol e s al e c ol o ni z ati o n b y e ntir el y diff er e nt gr o u p s of mi cr o b e s fr o m t h e e n vir o n m e nt (i. e. di et, li vi n g c o n diti o n s, 
et c.). H o w e v er, c o n st a nt d o si n g of v a n c o m y ci n at l o w l e v el s a s d e s cri b e d i n o ur st u d y m a y s el e ct f or a c o n si st e nt 
gr o u p of mi cr o b e s a bl e t o p er si st u n d er t h e s e c o n diti o n s ( e. g. vi a f or m ati o n of bi ofil m s, a c q ui siti o n of r e si st a n c e, 
et c).  A s  a  r e s ult,  w e  e x p e ct  t h at  t h e  mi cr o bi ot a  c o m p o siti o n  will  b e  si mil ar  b et w e e n  t h e  aft er  v a n c o m y ci n 
a p pli c ati o n ( vi sit 2) a n d 8 w e e k s aft er tr e at m e nt ( vi sit 3), a s t hi s w o ul d all o w s uffi ci e nt ti m e f or t h e c o m m u nit y t o 
st a bili z e. A n e x p e ct e d o ut c o m e w o ul d b e t h e o v er all d e cr e a s e or l o s s of C. diffi cil e fr o m t h e c o m m u nit y a s t h e 
st a bili z e d e st a bli s h e d mi cr o bi ot a i s a bl e t o r e si st C. diffi cil e i n v a si o n, a s i s k n o w n f or h e alt h y i n di vi d u al s. F or o ur 
pl a c e b o gr o u p, w e e x p e ct t h e o v er all c o m m u nit y str u ct ur e t o r e m ai n st a bl e t hr o u g h o ut t h e tr e at m e nt ti m e c o ur s e, 
a s t h er e i s n o e xtr e m e c o n diti o n t h at all o w s f or “r e s etti n g” of t h e mi cr o bi ot a. W e e x p e ct t o s e e c o n si st e nt l e v el s 
of C. diffi cil e  t h at m a y fl u ct u at e i n a b u n d a n c e o v er ti m e, wit h a c o n c o mit a nt d e cr e a s e or s hift i n c o m p o siti o n if a 
C DI  o c c ur s  d u e  t o  t h e  pr olif er ati o n  of C. diffi cil e o ut c o m p eti n g  ot h er  m e m b er s  of  t h e  e st a bli s h e d  mi cr o bi ot a. 
O v er all, d e vi ati o n s i n mi cr o bi ot a ar e e x p e ct e d t o b e o b s er v e d aft er v a n c o m y ci n tr e at m e nt ( vi sit 2) b et w e e n b ot h 
gr o u p s a n d c o nti n u e di v er gi n g i nt o 8 w e e k s aft er tr e at m e nt ( vi sit 3). Fi n all y, o ur c orr el ati o n a n al y si s will al s o 
i d e ntif y gr o u p s of t a x a si g nifi c a ntl y a s s o ci at e d wit h a n d wit h o ut v a n c o m y ci n tr e at m e nt, a n d t h e s e mi cr o b e s m a y 
r e pr e s e nt t h o s e c a p a bl e of o ut c o m p eti n g C. diffi cil e  ( v a n c o m y ci n tr e at m e nt) or all o w f or t h e pr olif er ati o n of C. 
diffi cil e  ( pl a c e b o). 
 
M et a g e n o mi c a n al y si s. A k e y g o al of o ur st u d y i s t o n ot o nl y d et er mi n e diff er e n c e s i n o v er all c o m m u nit y str u ct ur e 
a n d c o m p o siti o n u si n g 1 6 S r R N A s e q u e n ci n g, b ut t o al s o a s s e s s if t h er e ar e f u n cti o n al diff er e n c e s b et w e e n t h e 
e st a bli s h e d  mi cr o bi ot a.  T o  a d dr e s s  t hi s,  w e  will  p erf or m  s h ot g u n  m et a g e n o mi c s  o n  a  s el e ct  n u m b er  of  f e c al 
s a m pl e s ( 2 0 0) u si n g a n Ill u mi n a Hi -S e q 2 5 0 0. W e will p erf or m 2 x 1 5 0 b p p air e d e n d s e q u e n ci n g a n d m ulti pl e x 
1 2 s a m pl e s p er l a n e, w hi c h will g e n er at e a n a v er a g e of 5 G b p of d at a p er s a m pl e. T hi s a m o u nt of c o v er a g e 
s h o ul d b e s uffi ci e nt f or a n al y si s, gi v e n t h at a nti bi oti c u s e f or r e c urr e nt C DI r e d u c e s t h e o v er all di v er sit y, r el ati v e 
t o h e alt h y i n di vi d u al s. It i s e x p e ct e d t h at t h e v a n c o m y ci n tr e at m e nt gr o u p will e x hi bit e v e n l o w er di v er sit y t h a n 
t h e pl a c e b o gr o u p, a n d t h u s t hi s l e v el of c o v er a g e i s s uffi ci e nt f or o ur d o w n str e a m a n al y si s. All r a w s e q u e n c e s 
fr o m t h e s e q u e n c er p a s si n g Q C will b e a s s e m bl e d u si n g M E G A HI T6 1  t o g e n er at e c o nti g s a n d u s e d t o pr e di ct 
o p e n r e a di n g fr a m e s ( O R F s) u si n g t h e pr o gr a m pr o di g al. 6 2  T hi s li br ar y of g e n e s wit hi n a gi v e n s a m pl e will s er v e 
a s t h e b a si s f or all d o w n str e a m a n al y s e s u si n g o ur m et a g e n o mi c s d at a, a s f oll o w s. Fir st, all m et a g e n o m e s will 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
b e p h yl o g e n eti c all y bi n n e d a g ai n st t h e H u m a n Mi cr o bi o m e Pr oj e ct ( H M P, htt p:// h m p d a c c. or g/), w hi c h c o nt ai n s 
o v er 3, 0 0 0 g e n o m e s of h u m a n -a s s o ci at e d b a ct eri al str ai n s, i n cl u di n g o v er 8 0 0 fr o m t h e g ut al o n e. B y li miti n g 
o ur c o m p ari s o n t o t h e H M P, w e will n ot o nl y r e d u c e t h e c o m p ut ati o n al ti m e r e q uir e d, a s c o m p ar e d t o s e ar c hi n g 
a g ai n st  o v er  2 0, 0 0 0 +  g e n o m e s  i n  t h e  e ntir e  G e n B a n k  d at a b a s e,  b ut  al s o  f o c u s  o ur  a n al y s e s  o n  o nl y  t h o s e 
or g a ni s m s a s s o ci at e d wit h h u m a n s. T hi s c o m p ari s o n will b e p erf or m e d b y c o n str u cti n g a c u st o m H M P d at a b a s e  
f or u s e wit h t h e p h yl o g e n eti c bi n ni n g pr o gr a m c e ntrif u g e. 6 3  A n i m m e di at e o ut c o m e of t hi s a n al y si s will b e t o 
v ali d at e o ur 1 6 S r R N A s e q u e n c e d at a, a s m et a g e n o mi c s d at a d o e s n ot s uff er fr o m t h e bi a s i ntr o d u c e d fr o m 
P C R, a n d pr o vi d e a n a c c ur at e a n d a b s ol ut e m e a s ur e m e nt of a b u n d a n c e ( a s o p p o s e d t o r el ati v e a b u n d a n c e 
e sti m at e d vi a 1 6 S r R N A a n al y si s).  
O ur  g e n er at e d  m et a g e n o m e  d at a  al s o  pr o vi d e s  t h e  o p p ort u nit y  t o  d et er mi n e  if  s p e cifi c  f u n cti o n al  g e n e s  ar e 
a s s o ci at e d  wit h  v a n c o m y ci n  tr e at m e nt.  A  k e y  o ut c o m e  of  v a n c o m y ci n  tr e at m e nt  i s  t h e  e st a bli s h m e nt  of  a 
r e si d e nt mi cr o bi ot a t h at m a y d e v el o p t h e a bilit y t o p er si st r e p e at e d a p pli c ati o n of l o w-d o s e v a n c o m y ci n. T hi s 
w o ul d r e s ult i n a c or e gr o u p of mi cr o b e s wit h p ot e nti al f u n cti o n al a biliti e s t o r e si st v a n c o m y ci n a p pli c ati o n, s u c h 
a s  bi ofil m  f or m ati o n  a n d  a c q ui siti o n  of  v a n c o m y ci n  r e si st a n c e  g e n e s.  W e  will  t e st  t hi s  h y p ot h e si s  u si n g  o ur 
m et a g e n o mi c s d at a b y a s si g ni n g a n d a n al y zi n g g e n e f u n cti o n. T o a c c o m pli s h t hi s, pr e di ct e d O R F tr a n sl ati o n s 
fr o m o ur a s s e m bl e d m et a g e n o m e s will b e s u bj e ct e d t o f u n cti o n al a n n ot ati o n u si n g t h e K E G G ort h ol o g y ( K O) 6 4 , 
Cl u st er s  of  Ort h ol o g o u s  Gr o u p s  ( C O G) 
6 5 ,  G e n e  O nt ol o g y  ( G O) 6 6 , a n d  Pf a m. 6 7  T h e  u s e  of  t h e  m ulti pl e 
a n n ot ati o n s will b e u s ef ul f or v erif yi n g t h e pr e di ct e d f u n cti o n of a gi v e n O R F. C o m p ari s o n b et w e e n s a m pl e s f or 
t h e e nri c h m e nt of g e n e s et s will b e c o n d u ct e d u si n g Fi s h er’ s E x a ct t e st. A n al y si s of t h o s e g e n e s et s o v er- a n d 
u n d er -e nri c h e d  b et w e e n  t h e  tr e at m e nt  a n d  pl a c e b o  gr o u p  aft er  v a n c o m y ci n  tr e at m e nt  ( vi sit  2)  will  i d e ntif y 
diff er e n c e s attri b ut a bl e t o v a n c o m y ci n u s e. W e pr e di ct t h at g e n e s a s s o ci at e d wit h v a n c o m y ci n r e si st a n c e will b e 
e nri c h e d i n t h e v a n c o m y ci n gr o u p, r el ati v e t o t h e pl a c e b o. T h e s e w o ul d i n cl u d e t h o s e g e n e s f o u n d i n t h e v a n A -
G o p er o n di stri b ut e d a cr o s s n u m er o u s b a ct eri al g e n er a i n cl u di n g B a cill u s , E nt er o c o c c u s, St a p h yl o c o c c u s, a n d 
R u mi n o c o c c u s. 6 8  T o f a cilit at e t hi s a n al y si s, w e will al s o a n n ot at e o ur pr e di ct e d O R F s u si n g t h e C o m pr e h e n si v e 
A nti bi oti c  R e si st a n c e  D at a b a s e  ( C A R D) 
6 8 ,  w hi c h  s p e ci ali z e s  i n  d efi ni n g  a nti bi oti c  r e si st a n c e  g e n e s.  G e n e s 
a s s o ci at e d wit h ot h er m e c h a ni s m s of a nti bi oti c r e si st a n c e s u c h a s bi ofil m f or m ati o n will b e d et er mi n e d fr o m o ur 
i niti al a n n ot ati o n s, w hi c h i n cl u d e n u m er o u s w ell-d efi n e d p at h w a y s f or bi ofil m f or m ati o n ( e. g. K E G G), e s p e ci all y 
i n Gr a m-n e g ati v e or g a ni s m s t h at al s o c o m pri s e t h e mi cr o bi ot a.  
 
Ai m 3  
H y p ot h e si s 3: T h e pr o p orti o n of V R E i n ci d e n c e at 8 w e e k s f oll o wi n g c o m pl eti o n of or al v a n c o m y ci n t h er a p y will 
b e si g nifi c a ntl y l o w er t h a n pl a c e b o.  
B a si c  pr o p orti o n al  diff er e n c e  t e st s  f or  t h e  pr o p orti o n  of  V R E  i n ci d e n c e  f or  pr o p h yl a xi s  v a n c o m y ci n  v er s u s 
pl a c e b o f or p er -pr ot o c ol a n d i nt e nt -t o-tr e at a n al y si s will b e c o n d u ct e d u si n g t h e K a pl a n-M ei er m et h o d.  
 
Ai m 4  
H y p ot h e si s 4:  C. diff i cil e p o siti vit y (t o xi g e ni c c ult ur e) o n a n y st o ol s a m pl e i s a pr e di ct or f or C DI r e c urr e n c e a n d 
v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s will d e cr e a s e ri s k of r e c urr e n c e.  
B a si c  pr o p orti o n al  diff er e n c e  t e st s  f or C. diffi cil e  r e c urr e n c e  f or C. diffi cil e  a s y m pt o m ati c  p o siti vit y  v er s u s C. 
diffi c il e n e g ati v e  will  b e  c o n d u ct e d  a n d  m ulti v ari at e  a n al y si s  will  t h e n  b e  u s e d  t o  d et er mi n e  if  tr e at m e nt 
( v a n c o m y ci n or pl a c e b o) r e c ei pt, a g e, n u m b er of pr e vi o u s C DI e pi s o d e s, a s y m pt o m ati c C. diffi cil e  p o siti vit y, ar e 
pr e di ct or s of r e c urr e n c e.   
 
S u bj e ct p o p ul ati o n( s) f or a n al y si s  will b e a ll-r a n d o mi z e d p o p ul ati o n. 
 
S af et y e n d p oi nt s  
U si n g str u ct ur e d C R F s at s c h e d ul e d vi sit s a s w ell a s w e e kl y p h o n e c all s, w e will eli cit p ot e nti al a d v er s e eff e ct s 
of or al v a n c o m y ci n u s e. T h e s e m a y i n cl u d e n a u s e a, a b d o mi n al p ai n a n d bl o ati n g. T h e fr e q u e n c y of a d v er s e 
e v e nt s will b e c o m p ar e d b et w e e n t h e a cti v e tr e at m e nt a n d pl a c e b o gr o u p.  I n a d diti o n, if V R E i nf e cti o n o c c ur s 
i n a st u d y p arti ci p a nt, a d diti o n al st o ol s a m pl e s m a y b e c oll e ct e d a s w ell a s t h e i s ol at e c a u si n g t h e i nf e cti o n t o 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
e v al u at e if c ol o ni z ati o n b y V R E w a s pr e s e nt at or b ef or e t h e i nf e cti o n. I n a d diti o n, w e will f oll o w F D A a n d A H R Q 
g ui d a n c e o n s af et y a s s e s s m e nt of t h e i nt er v e nti o n.  
 
 
S u b gr o u p A n al y si s  
M a n y b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s ar e k n o w n t o b e pr o g n o sti c or s u s p e ct e d c o nf o u n d er s f or t h e cli ni c al o ut c o m e s i n 
t h e C DI st u d y p o p ul ati o n, i n cl u di n g a g e, s e x, r a c e/ et h ni cit y, st at u s of h o s pit al st a y, a n d a nti bi oti c u s e. I nt er n al 
c o n si st e n c y  of  t h e  pri m ar y  effi c a c y  a n al y si s  will  b e  a s s e s s e d  i n  s u b gr o u p s  d efi n e d  b y  t h e s e  c o v ari at e s. 
H et er o g e n eit y will b e a s s e s s e d u si n g i nt er a cti o n t e st s of tr e at m e nt b y t h e s e b a s eli n e c o v ari at e s. A n y i nt er a cti o n 
t e st r e s ulti n g i n a h et er o g e n eit y p-v al u e < 0. 1 5 will b e f urt h er e v al u at e d f or cli ni c al pl a u si bilit y.  
8. 3  Pl a n n e d I nt eri m A n al y si s:   
N o i nt eri m a n al y si s i s pl a n n e d;  h o w e v er, w e will r el y o n t h e d at a c o or di n ati n g c e nt er . 
9 
D at a C oll e cti o n, H a n dli n g a n d R e c or d K e e pi n g  
9. 1  D at a C o nfi d e nti alit y  
All m e m b er s of t h e i n v e sti g ati v e t e a m will h a v e c o m pl et e d all h u m a n s u bj e ct s’ c ertifi c ati o n r e q uir e m e nt s a n d 
tr ai ni n g i n d at a c o nfi d e nti alit y. R e s e ar c h d at a will b e h a n dl e d wit h ut m o st c o nfi d e nti alit y a n d di s cr eti o n. S u bj e ct s 
will b e a s si g n e d a u ni q u e i d e ntifi c ati o n n u m b er t h at c a n b e tr a c e d o nl y b y t h e R e s e ar c h S p e ci ali st a n d PI. All 
s u bj e ct i nf or m ati o n will b e k e pt i n l o c k e d dr a w er s, fil e c a bi n et s or s e c ur e c o m p ut er fil e s, wit h a c c e s s o nl y all o w e d 
t o r e s e ar c h p er s o n n el. T h e st u d y pr ot o c ol, d o c u m e nt ati o n, d at a, a n d all ot h er i nf or m ati o n g e n er at e d will b e h el d 
i n stri ct c o nfi d e n c e. N o i nf or m ati o n c o n c er ni n g t h e st u d y or t h e d at a will b e r el e a s e d t o a n y u n a ut h ori z e d t hir d 
p art y wit h o ut pri or writt e n a p pr o v al fr o m t h e s p o n s or.  
T h e st u d y m o nit or or ot h er a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e s of t h e s p o n s or a n d F D A m a y i n s p e ct all d o c u m e nt s a n d 
r e c or d s r e q uir e d t o b e m ai nt ai n e d b y t h e I n v e sti g at or, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, m e di c al r e c or d s ( offi c e, 
cli ni c, or h o s pit al) a n d p h ar m a c y r e c or d s f or t h e p arti ci p a nt s i n t hi s st u d y.  T h e cli ni c al st u d y sit e will p er mit 
a c c e s s t o s u c h r e c or d s.  
T h e e xt e nt of t h e c o nfi d e nti alit y  of t h e p arti ci p a nt s’ r e c or d s m u st b e d efi n e d, a n d p arti ci p a nt s m u st b e i nf or m e d 
t h at a p pli c a bl e d at a pr ot e cti o n l e gi sl ati o n will b e f oll o w e d. P arti ci p a nt s m u st b e i nf or m e d t h at t h e m o nit or( s), 
a u dit or s( s), I R B a n d r e g ul at or y a ut h orit y(i e s) will b e gr a nt e d  dir e ct a c c e s s t o t h e p arti ci p a nt’ s m e di c al r e c or d s 
f or v erifi c ati o n of cli ni c al tri al pr o c e d ur e s a n d/ or d at a wit h o ut vi ol ati n g t h e c o nfi d e nti alit y of t h e p arti ci p a nt, t o 
t h e e xt e nt p er mitt e d b y t h e a p pli c a bl e l a w s a n d r e g ul ati o n s, a n d t h at, b y si g ni n g a writt e n i nf or m e d c o n s e nt 
f or m, t h e p arti ci p a nt i s a ut h ori zi n g s u c h a c c e s s.  P arti ci p a nt s m u st b e i nf or m e d t h at r e c or d s i d e ntif yi n g t h e 
p arti ci p a nt will b e k e pt c o nfi d e nti al, a n d, t o t h e e xt e nt p er mitt e d b y t h e a p pli c a bl e l a w s a n d/ or r e g ul ati o n s, will 
n ot b e  m a d e p u bli cl y a v ail a bl e a n d, if t h e r e s ult s of t h e tri al ar e p u bli s h e d, t h e p arti ci p a nt’ s i d e ntit y will r e m ai n 
c o nfi d e nti al.  
9. 1. 1  C o nfi d e nti alit y of S u bj e ct R e c or d s  
B y  si g ni n g  t h e  pr ot o c ol,  t h e  I n v e sti g at or  a gr e e s t h at  t h e NI H,  I R B,  D M C,  S M S  or  R e g ul at or y  A g e n c y  
r e pr e s e nt ati v e m a y c o n s ult a n d/ or c o p y st u d y d o c u m e nt s i n or d er t o v erif y C R F d at a. B y si g ni n g t h e c o n s e nt 
f or m, t h e s u bj e ct a gr e e s t o t hi s pr o c e s s. If st u d y d o c u m e nt s will b e p h ot o c o pi e d d uri n g t h e pr o c e s s of v erif yi n g 
C R F  i nf or m ati o n,  t h e  s u bj e ct  will  b e  i d e ntifi e d  b y  u ni q u e  c o d e  o nl y  a n d  f ull  n a m e s  a n d  si mil ar  i d e ntif yi n g 
i nf or m ati o n ( s u c h a s m e di c al r e c or d n u m b er or s o ci al s e c urit y n u m b er) will b e m a s k e d. 
 
T h e Cli ni c al Sit e I n v e sti g at or s will e n s ur e t h at t h e i d e ntit y of s u bj e ct s will b e pr ot e ct e d. All st u d y r e c or d s will 
b e m ai nt ai n e d i n a s e c ur e f a s hi o n wit h a c c e s s li mit e d t o e s s e nti al st u d y p er s o n n el o nl y. All st u d y d o c u m e nt s 
s u b mitt e d t o t h e C o or di n ati n g C e nt er will h a v e i d e ntifi er s r e m o v e d ot h er t h a n d at e s of birt h a n d s er vi c e a n d 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
s u bj e ct s will b e i d e ntifi e d wit h a st u d y -s p e cifi c i d e ntifi c ati o n n u m b er o nl y. T h e Cli ni c al Sit e I n v e sti g at or s will 
m ai nt ai n, i n a s e c ur e l o c ati o n, a n e nr oll m e nt l o g t h at i n cl u d e s s u bj e ct i d e ntif yi n g i nf or m ati o n a n d li n k s s u bj e ct s 
t o t h eir st u d y- sp e cifi c i d e ntifi c ati o n n u m b er.  
9. 2  D at a C a pt ur e  
9. 2. 1  S o ur c e D o c u m e nt s  
E a c h p arti ci p ati n g sit e will m ai nt ai n a p pr o pri at e m e di c al a n d r e s e ar c h r e c or d s f or t hi s tri al, i n c o m pli a n c e wit h 
I C H E 6 G C P, S e cti o n 4. 9, a n d r e g ul at or y a n d i n stit uti o n al r e q uir e m e nt s f or t h e pr ot e cti o n of c o nfi d e nti alit y of 
p arti ci p a nt s. F or m s f or u s e a s s o ur c e d o c u m e nt s will b e d e v el o p e d t o mi mi c  t h e el e ctr o ni c C R F s. A d diti o n al 
s o ur c e d at a ar e all i nf or m ati o n, ori gi n al r e c or d s of cli ni c al fi n di n g s, o b s er v ati o n s, or ot h er a cti viti e s i n a cli ni c al 
tri al n e c e s s ar y f or t h e r e c o n str u cti o n a n d e v al u ati o n of t h e tri al. E x a m pl e s of t h e s e ori gi n al d o c u m e nt s a n d 
d at a  r e c or d s  i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot  li mit e d  t o,  h o s pit al  r e c or d s,  cli ni c al  a n d  offi c e  c h art s,  l a b or at or y  n ot e s, 
m e m or a n d a,  p h ar m a c y  di s p e n si n g  r e c or d s,  r e c or d e d  d at a  fr o m  a ut o m at e d  i n str u m e nt s,  c o pi e s  or 
tr a n s cri pti o n s c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e s, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, 
mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, x -r a y s, a n d p arti ci p a nt fil e s a n d r e c or d s k e pt at t h e p h ar m a c y, l a b or at ori e s, a n d 
m e di c o -t e c h ni c al d e p art m e nt s i n v ol v e d i n t h e cli ni c al tri al. 
9. 2. 2  C a s e R e p ort F or m s  
T h e st u d y c a s e r e p ort f or m ( C R F) i s a d at a r e p orti n g  i n str u m e nt f or t h e st u d y.  All d at a r e q u e st e d o n t h e C R F 
m u st b e r e c or d e d.  All mi s si n g d at a m u st b e e x pl ai n e d.  All e ntri e s  s h o ul d b e pri nt e d l e gi bl y i n bl a c k i n k.  If a n y 
e ntr y err or h a s b e e n m a d e, t o c orr e ct s u c h a n err or, dr a w a si n gl e str ai g ht li n e t hr o u g h t h e i n c orr e ct e ntr y a n d 
e nt er t h e c orr e ct d at a a b o v e it.  All s u c h c h a n g e s m u st b e i niti al e d a n d d at e d.  
 
N O T E:  If a s p a c e o n t h e C R F i s l eft bl a n k b e c a u s e t h e pr o c e d ur e w a s n ot d o n e or t h e q u e sti o n w a s n ot a s k e d, 
writ e “ N/ D”.  If t h e it e m i s n ot a p pli c a bl e t o t h e i n di vi d u al c a s e, writ e “ N/ A”.  D O N O T E R A S E O R W HI T E O U T 
E R R O R S.  F or cl arifi c ati o n of ill e gi bl e or u n c ert ai n e ntri e s, pri nt t h e cl arifi c ati o n a b o v e t h e it e m, t h e n i niti al a n d 
d at e it.  
9. 2. 2. 1  
Mi s si n g D at a  
N ot all p arti ci p a nt s of t h e st u d y will h a v e t h eir st o ol s a m pl e s a v ail a bl e f or a n al y si s, a n d t h er e will i n e vit a bl y 
b e mi s si n g d at a.  M o st m et h o d s f or h a n dli n g mi s si n g d at a a s s u m e t h at t h e d at a ar e mi s si n g at r a n d o m, w hi c h 
m a y n ot b e a v ali d a s s u m pti o n. R e a s o n s f or mi s si n g d at a will b e d o c u m e nt e d a n d e v al u at e d. If t h e mi s si n g 
d at a ar e e xt e n si v e, m o d el -b a s e d a p pr o a c h e s will e sti m at e t h eir  eff e ct s u n d er v ari o u s a s s u m pti o n s r e g ar di n g 
mi s si n g  d at a .    F or  l o n git u di n al  d at a,  pri n ci p al  str atifi c ati o n  will  b e  u s e d  f or  mi s si n g  d at a.6 9  Mi s si n g  d at a 
a n al y si s will f oll o w t h e g ui d eli n e pr o m ul g at e d i n t h e N ati o n al R e s e ar c h C o u n cil r e p ort .7 0  
9. 2. 3  D at a C oll e cti o n T o ol s  
Cli ni c al d at a (i n cl u di n g A E s, c o n c o mit a nt m e di c ati o n s, a n d s oli cit e d e v e nt s d at a) a n d cli ni c al l a b or at or y d at a 
will b e e nt er e d i nt o a n I nt er n et D at a E ntr y S y st e m, R E D C a p .  T h e d at a s y st e m i n cl u d e s p a s s w or d pr ot e cti o n 
a n d  i nt er n al  q u alit y  c h e c k s,  s u c h  a s  a ut o m ati c  r a n g e  c h e c k s,  t o  i d e ntif y  d at a  t h at  a p p e ar  i n c o n si st e nt, 
i n c o m pl et e, or i n a c c ur at e. Cli ni c al d at a will b e e nt er e d dir e ctl y fr o m t h e s o ur c e d o c u m e nt s. 
9. 3  
D at a M a n a g e m e nt  
R E D C a p  will  b e  u s e d  f or  el e ctr o ni c d at a  c oll e cti o n  a n d  e ntr y  at  t h e  cli ni c  sit e s,  a n d  all  d at a  e nt er e d  t hr o u g h 
R E D C a p  will b e st or e d o n s e c ur e s er v er s pr o vi d e d b y st u d y sit e s . R E D C a p  off er s e a s y d at a m a ni p ul ati o n wit h 
a u dit tr ail s, r e p orti n g, m o nit ori n g, q u er yi n g r e c or d s, a n d a n a ut o m at e d e x p ort m e c h a ni s m t o c o m m o n st ati sti c al 
p a c k a g e s, i n cl u di n g R a n d S A S.  It pr o vi d e s a s e c ur e, w e b -b a s e d, fl e xi bl e s y st e m wit h a n i nt uiti v e i nt erf a c e f or 
sit e s t o e nt er d at a a n d h a s r e al ti m e v ali d ati o n r ul e s wit h a ut o m at e d d at a t y p e a n d r a n g e c h e c k s at t h e ti m e of 
d at a e ntr y. T h e D C C Pr oj e ct C o or di n at or will pr o vi d e r e al ti m e d at a r e vi e w.  


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
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9. 4  
D at a a n d S af et y M o nit ori n g  
S e cti o n  1 0. 6  i n cl u d e s  t h e  D at a  a n d  S af et y  M o nit ori n g  pl a n  a s  w ell  a s  a  d e s cri pti o n  of  t h e  D at a  M o nit ori n g 
C o m mitt e e t h at will b e o v er s e ei n g t hi s st u d y a cr o s s all -sit e s.  
9. 5  
R e c or d s R et e nti o n  
St u d y fil e s ( e x c e pt f or f ut ur e u s e c o n s e nt f or m s) m u st b e m ai nt ai n e d  f or a mi ni m u m of t w o y e ar s aft er t h e l a st 
a p pr o v al of a m ar k eti n g a p pli c ati o n i n a n I C H r e gi o n a n d u ntil t h er e ar e n o p e n di n g or c o nt e m pl at e d m ar k eti n g 
a p pli c ati o n s  i n  a n  I C H  r e gi o n  or  at  l e a st  2  y e ar s  h a v e  el a p s e d  si n c e  t h e  f or m al  di s c o nti n u ati o n  of  cli n i c al 
d e v el o p m e nt of t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct. T h e s e d o c u m e nt s s h o ul d b e r et ai n e d f or a l o n g er p eri o d, h o w e v er, 
if r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s; f or e x a m pl e st u d y d at a will b e r et ai n e d f or a mi ni m u m of 7 y e ar s f oll o wi n g t h e 
U ni v er sit y  of  Wi s c o n si n -M a di s o n  P oli c y  o n  D at a  St e w ar d s hi p,  A c c e s s,  a n d  R et e nti o n . N o  r e c or d s  will  b e 
d e str o y e d wit h o ut t h e writt e n c o n s e nt of t h e s p o n s or, if a p pli c a bl e.  It i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e s p o n s or t o i nf or m 
t h e  i n v e sti g at or  w h e n  t h e s e  d o c u m e nt s  n o  l o n g er  n e e d  t o  b e  r et ai n e d.  C o n s e nt  f or m s  f or  f ut ur e  u s e  will  b e 
m ai nt ai n e d a s l o n g a s t h e s a m pl e e xi st s.  
9. 6  
S p e ci m e n B a n ki n g  
A n y l eft o v er st o ol  s p e ci m e n s  will  b e  st or e d  a n d  m a y  b e  u s e d  f or f ut ur e r e s e ar c h, u n d er  a f ut ur e pr ot o c ol,  t o l e ar n 
m or e  a b o ut  f e c al mi cr o bi ot a.  T h e s e  s p e ci m e n s  will  b e  st or e d  i n d efi nit el y at  t h e st u d y  sit e  r e p o sit or y aft er  t h e 
st u d y  i s c o m pl et e d.  I n t h e i nf or m e d c o n s e nt  d o c u m e nt,  p arti ci p a nt s  will  b e  gi v e n  a n  o p p ort u nit y  t o c h o o s e  
w h et h er  or  n ot  t h eir d e -i d e ntifi e d b ar c o d e d  s p e ci m e n s  ar e st or e d  f or f ut ur e u s e.  F or  p arti ci p a nt s  w h o  c h o o s e  n ot  
t o all o w  st or a g e  of  t h eir s a m pl e s  f or f ut ur e u s e,  t h e s e s a m pl e s  will  b e  d e str o y e d  at  t h e e n d  of  t h e st u d y.   
 
T h er e   ar e n o  b e n efit s  t o p arti ci p a nt s  i n t h e c oll e cti o n,  st or a g e  a n d  s u b s e q u e nt   r e s e ar c h u s e  of  s p e ci m e n s.  
R e p ort s  a b o ut  f ut ur e r e s e ar c h d o n e  wit h  p arti ci p a nt’ s  s a m pl e s  will  N O T  b e  k e pt  i n t h eir h e alt h   r e c or d s, b ut  
p arti ci p a nt’ s  s a m pl e s  m a y  b e  k e pt  wit h  t h e st u d y  r e c or d s or  i n ot h er  s e c ur e  ar e a s.  P arti ci p a nt s  c a n  d e ci d e  if t h e y 
w a nt  t h eir s a m pl e s  t o b e  u s e d  f or f ut ur e r e s e ar c h or  h a v e  t h eir s a m pl e s  d e str o y e d  at  t h e e n d  of  t h e st u d y.  A 
p arti ci p a nt’ s  d e ci si o n  c a n  b e  c h a n g e d  at  a n y  ti m e b ef or e  t h e e n d  of  t h e st u d y  b y  n otif yi n g  t h e st u d y  d o ct or s  or  
n ur s e s  i n writi n g.  H o w e v er,  if a p arti ci p a nt  c o n s e nt s  t o f ut ur e u s e  a n d  s o m e  of  t h eir st o ol  h a s  alr e a d y  b e e n  u s e d  
f or r e s e ar c h p ur p o s e s,  t h e i nf or m ati o n fr o m t h at r e s e ar c h m a y  still  b e  u s e d.  
 
S a m pl e s  m a y  b e  s h ar e d  wit h  ot h er  i n v e sti g at or s at  ot h er  i n stit uti o n s. E a c h  s a m pl e  will  b e  e n c o d e d  (l a b el e d) o nl y  
wit h  a b ar c o d e  a n d  a u ni q u e  tr a c ki n g n u m b er  t o pr ot e ct  p arti ci p a nt’ s  c o nfi d e nti alit y.  
 
R e s e ar c h  u si n g  st or e d  s p e ci m e n s  m a y  b e  c o n d u ct e d  b y  ot h er  i n stit uti o n s. A n y s p e ci m e n s  a n d  d at a  pr o vi d e d  t o 
t h e r e c ei vi n g-i n stit uti o n will  b e  c o d e d.  U n e q ui v o c all y,  n eit h er  i n di vi d u al p er s o n al  i d e ntifi er s n or  t h e k e y  li n ki n g 
c o d e d  d at a  t o i n di vi d u al s will  b e  r el e a s e d t o t h e r e c ei vi n g-i n stit uti o n.  
1 0    A s s e s s m e nt of S af et y  
S af et y will b e a s s e s s e d b y r e vi e wi n g t h e fr e q u e n c y a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s ( A E). 
1 0. 1  
S p e cifi c ati o n s of S af et y P ar a m et er s  
R ef er e n c e s af et y p ar a m et er s t h at ar e st u d y e n d p oi nt s ( S e cti o n 4. 1, St u d y E n d p oi nt s ).   
1 0. 1. 1  D efi niti o n of A d v er s e E v e nt s ( A E s)  
A d v er s e e v e nt s  ( A E s) will  b e  r e c or d e d at  e a c h  r e g ul ar s c h e d ul e d  st u d y  vi sit  i n t h e st u d y  p ati e nt  r e c or d ( s o ur c e 
d o c u m e nt)  a s  w ell  a s  o n  a s p e cifi c  A E  c a s e  r e p ort f or m ( C R F). Gi v e n  t h e p ati e nt  p o p ul ati o n  t h at will  b e  e nr oll e d,  
a n y  p arti ci p a nt  w h o  e x p eri e n c e s  a n  e v e nt  t h at i s u nr el at e d  t o st u d y  p arti ci p ati o n  a n d  i s gr a d e  1 or  2 ( mil d or  
m o d er at e),  will  n ot  b e  r e c or d e d a s  a n  a d v er s e  e v e nt .  If t h e e v e nt  e s c al at e s  t o gr a d e  3 or  hi g h er,  t h e e v e nt  will  
b e  r e c or d e d. 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
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A n A E i s a n y  u nt o w ar d  m e di c al  o c c urr e n c e  i n a st u d y  p ati e nt  or  cli ni c al  i n v e sti g ati o n p arti ci p a nt  a d mi ni st er e d  
a p h ar m a c e uti c al  pr o d u ct.  A n A E d o e s  n ot  n e c e s s aril y  h a v e  a c a u s al  rel ati o n s hi p  wit h  t hi s tr e at m e nt. A n A E 
c a n  t h er ef or e b e  a n y  u nf a v or a bl e  a n d  u ni nt e n d e d  si g n  (i n cl u di n g a n  a b n or m al  l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m,  
or  di s e a s e  t e m p or all y a s s o ci at e d  wit h  t h e u s e  of  a m e di ci n al  pr o d u ct,  w h et h er  or  n ot  r el at e d t o t h e m e di ci n al  
p r o d u ct, e. g.:  
•  
a n y n e w cli ni c al di a g n o si s  
•  
a n y s y m pt o m t h at r e q uir e s m e di c al cl arifi c ati o n or l e a d s t o i n -p ati e nt a d mi s si o n ( s ur g er y or a c ci d e nt)  
•  
a n y s u s p e ct e d a d v er s e dr u g r e a cti o n ( A D R)  
•  
a n y s y m pt o m t h at a p p e ar s o n t h e st u d y p ati e nt’ s m e di c al r e c or d s  
•  
a n y e v e nt r el at e d i n ti m e wit h t h e a p pli c ati o n of t h e st u d y m e di c ati o n a n d aff e cti n g t h e h e alt h of t h e 
st u d y p ati e nt (i n cl u di n g l a b or at or y v al u e c h a n g e s)  
If t h er e i s a n y d o u bt a s t o w h et h er a cli ni c al o b s er v ati o n i s a n A E, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d. A E s m u st b e 
gr a d e d f or s e v erit y a n d r el ati o n s hi p t o st u d y pr o d u ct. A d v er s e  e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( A E SI) will b e d efi n e d 
a s n e wl y a c q uir e d tr a n s mi s si bl e i nf e cti o u s di s e a s e s.  
 
NI H Gr a di n g of S e v erit y of t h e E v e nt  
A E s  will  b e  a s s e s s e d  b y  t h e  cli ni ci a n  u si n g  t h e  NI H  C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a  f or  A d v er s e  E v e nt s 
( C T C A E), d efi n e d gr a di n g s y st e m. Bri efl y, t h e crit eri a f or e sti m ati n g a d v er s e e v e nt s e v erit y gr a d e:  
•  Gr a d e 1, Mil d:  A s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; i nt er v e nti o n n ot 
i n di c at e d. 
•  Gr a d e 2, M o d er at e : Mi ni m al, l o c al or n o ni n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; li miti n g a g e -a p pr o pri at e 
i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g ( A D L). 
•  Gr a d e 3, S e v er e : S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; h o s pit ali z ati o n or 
pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; li miti n g s elf -c ar e A D L.  
•  Gr a d e 4, Lif e t hr e at e ni n g : Pl a c e s t h e p ati e nt or s u bj e ct at i m m e di at e ri s k of d e at h. It d o e s n ot i n cl u d e a n 
a d v er s e e v e nt t h at, h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e f or m, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.  
•  Gr a d e 5, D e at h  
1 0. 1. 2  D efi niti o n of S eri o u s A d v er s e E v e nt s ( S A E)  
A n a d v er s e e v e nt or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n i s c o n si d er e d “ s eri o u s” if, i n t h e vi e w  of eit h er t h e 
i n v e sti g at or or s p o n s or, it r e s ult s i n a n y of t h e f oll o wi n g o ut c o m e s: 
•  
D e at h;  
•  
Lif e -t hr e at e ni n g a d v er s e e v e nt*; 
•  
I n p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n; 
•  
A c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct.    
•  
P er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y or i n c a p a cit y or s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e a bilit y t o c o n d u ct n or m al 
lif e f u n cti o n 
* Lif e-t hr e at e ni n g a d v er s e e v e nt.  A n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d “lif e-t hr e at e ni n g” if, i n t h e vi e w of eit h er t h e 
i n v e sti g at or or s p o n s or, it s o c c urr e n c e pl a c e s t h e p ati e nt or p arti ci p a nt at i m m e di at e ri s k of d e at h.  It d o e s n ot 
i n cl u d e a n a d v er s e e v e nt w hi c h, h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e f or m, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h. 
A n y a d v er s e e v e nt or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n t h at m e et s t h e crit eri a f or s eri o u s a d v er s e e v e nt will b e:  


C DI Pr ot o c ol  
 
 
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
•  
R e c or d e d o n t h e a p pr o pri at e S A E C R F  
•  
F oll o w e d t hr o u g h r e s ol uti o n b y a st u d y p h y si ci a n  
•  
R e vi e w e d a n d e v al u at e d b y a st u d y cli ni ci a n  
•  
R e p ort e d t o t h e a p pr o pri at e e ntiti e s, i n cl u di n g t h e s p o n s or, D M C a n d I R B, if a p pli c a bl e  
1 0. 1. 3  D efi niti o n of U n a nti ci p at e d Pr o bl e m s ( U P)  
O H R P c o n si d er s u n a nti ci p at e d pr o bl e m s i n v ol vi n g ri s k s t o p arti ci p a nt s or ot h er s t o i n cl u d e, i n g e n er al, a n y 
i n ci d e nt, e x p eri e n c e, or o ut c o m e t h at m e et s all of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
•  
U n e x p e ct e d  i n  t er m s  of  n at ur e,  s e v erit y,  or  fr e q u e n c y  gi v e n  ( a)  t h e  r e s e ar c h  pr o c e d ur e s  t h at  ar e 
d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol -r el at e d d o c u m e nt s, s u c h a s t h e I R B-a p pr o v e d r e s e ar c h pr ot o c ol a n d i nf or m e d 
c o n s e nt d o c u m e nt; a n d ( b) t h e c h ar a ct eri sti c s of t h e p arti ci p a nt p o p ul ati o n b ei n g st u di e d;  
•  
R el at e d or p o s si bl y r el at e d t o p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h (“ p o s si bl y r el at e d” m e a n s t h er e i s a r e a s o n a bl e 
p o s si bilit y t h at t h e i n ci d e nt, e x p eri e n c e, or o ut c o m e m a y h a v e b e e n c a u s e d b y t h e pr o c e d ur e s i n v ol v e d 
i n t h e r e s e ar c h); a n d  
•  
S u g g e st s t h at t h e r e s e ar c h pl a c e s p arti ci p a nt s or ot h er s at a gr e at er ri s k of h ar m (i n cl u di n g p h y si c al, 
p s y c h ol o gi c al, e c o n o mi c, or s o ci al h ar m) t h a n w a s pr e vi o u sl y k n o w n or r e c o g ni z e d.  
 
A n i n ci d e nt, e x p eri e n c e, or o ut c o m e t h at m e et s t h e d efi niti o n of a n U P g e n er all y will w arr a nt c o n si d er ati o n of 
c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol or c o n s e nt i n or d er t o pr ot e ct t h e s af et y, w elf ar e, or ri g ht s of p arti ci p a nt s or ot h er s. 
Ot h er U P s m a y w arr a nt c orr e cti v e  a cti o n s at a s p e cifi c st u d y sit e. E x a m pl e s of c orr e cti v e a cti o n s or c h a n g e s 
t h at mi g ht n e e d t o b e c o n si d er e d i n r e s p o n s e t o a n U P i n cl u d e:  
•  
M o difi c ati o n of i n cl u si o n or e x cl u si o n crit eri a t o miti g at e t h e n e wl y i d e ntifi e d ri s k s  
•  
I m pl e m e nt ati o n of a d diti o n al s af et y m o nit ori n g pr o c e d ur e s  
•  
S u s p e n si o n of e nr oll m e nt of n e w p arti ci p a nt s or h alti n g of st u d y pr o c e d ur e s f or e nr oll e d p arti ci p a nt s  
•  
M o difi c ati o n of i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt s t o i n cl u d e a d e s cri pti o n of n e wl y r e c o g ni z e d ri s k s  
•  
Pr o vi si o n of a d diti o n al i nf or m ati o n a b o ut n e wl y r e c o g ni z e d ri s k s t o pr e vi o u sl y e nr oll e d p arti ci p a nt s.  
1 0. 2  
Cl a s sifi c ati o n of a n A d v er s e E v e nt  
1 0. 2. 1  S e v erit y of E v e nt  
All A E s will b e a s s e s s e d b y t h e cli ni ci a n u si n g t h e C T C A E   R ef er t o t h e NI H gr a di n g of s e v erit y of t h e e v e nt 
g ui d a n c e li st e d i n  s e cti o n 1 0. 1. 1 of t hi s pr ot o c ol.  
1 0. 2. 2   R el ati o n s hi p t o St u d y A g e nt  
 F or  all  c oll e ct e d  A E s,  t h e  cli ni ci a n  w h o  e x a mi n e s  a n d  e v al u at e s  t h e  p arti ci p a nt  will  d et er mi n e  t h e  A E’ s 
c a u s alit y b a s e d o n t e m p or al r el ati o n s hi p a n d hi s/ h er cli ni c al j u d g m e nt. T h e d e gr e e of c ert ai nt y a b o ut c a u s alit y 
will b e gr a d e d u si n g t h e c at e g ori e s b el o w.  
 
D efi nit el y R el at e d – T h er e i s cl e ar e vi d e n c e t o s u g g e st a c a u s al r el ati o n s hi p, a n d ot h er p o s si bl e c o ntri b uti n g 
f a ct or s c a n b e r ul e d o ut. T h e cli ni c al e v e nt, i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y t e st r e s ult, o c c ur s i n a pl a u si bl e 
ti m e  r el ati o n s hi p  t o  dr u g  a d mi ni str ati o n  a n d  c a n n ot  b e  e x pl ai n e d  b y  c o n c urr e nt  di s e a s e  or  ot h er  dr u g s  or 
c h e mi c al s. T h e  r e s p o n s e  t o  wit h dr a w al  of  t h e  dr u g  ( d e -c h all e n g e)  s h o ul d  b e  cli ni c all y  pl a u si bl e.  T h e  e v e nt 
m u st b e p h ar m a c ol o gi c all y or p h e n o m e n ol o gi c all y d efi niti v e, wit h u s e of a s ati sf a ct or y r e -c h al l e n g e pr o c e d ur e 
if n e c e s s ar y.  
Pr o b a bl y R el at e d – T h er e i s e vi d e n c e t o s u g g e st a c a u s al r el ati o n s hi p, a n d t h e i nfl u e n c e of ot h er f a ct or s i s 
u nli k el y. T h e cli ni c al e v e nt, i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y t e st r e s ult, o c c ur s wit hi n a r e a s o n a bl e ti m e aft er 


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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
a d mi ni str ati o n of t h e dr u g, i s u nli k el y t o b e attri b ut e d t o c o n c urr e nt di s e a s e or ot h er dr u g s or c h e mi c al s, a n d 
f oll o w s a cli ni c all y r e a s o n a bl e r e s p o n s e o n wit h dr a w al ( d e-c h all e n g e). R e -c h all e n g e i nf or m ati o n i s n ot r e q uir e d 
t o f ulfill t hi s d efi niti o n.  
P o s si bl y R el at e d – T h er e i s s o m e e vi d e n c e t o s u g g e st a c a u s al r el ati o n s hi p ( e. g., t h e e v e nt o c c urr e d wit hi n 
a r e a s o n a bl e ti m e aft er a d mi ni str ati o n of t h e tri al m e di c ati o n). H o w e v er, ot h er f a ct or s m a y h a v e c o ntri b ut e d t o 
t h e e v e nt ( e. g., t h e p arti ci p a nt’ s cli ni c al c o n diti o n, ot h er c o n c o mit a nt e v e nt s). Alt h o u g h a n A E m a y r at e o nl y a s 
“ p o s si bl y r el at e d” s o o n aft er di s c o v er y, it c a n b e fl a g g e d a s r e q uiri n g m or e i nf or m ati o n a n d l at er b e u p gr a d e d 
t o “ pr o b a bl y r el at e d” or “ d efi nit el y r el at e d,” a s a p pr o pri at e. 
U nli k el y r el at e d – A cli ni c al e v e nt, i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y t e st r e s ult, w h o s e t e m p or al r el ati o n s hi p 
t o dr u g a d mi ni str ati o n m a k e s a c a u s al r el ati o n s hi p i m pr o b a bl e ( e. g., t h e e v e nt di d n ot o c c ur wit hi n a r e a s o n a bl e 
ti m e aft er a d mi ni str ati o n of t h e tri al m e di c ati o n) a n d i n w hi c h ot h er dr u g s or c h e mi c al s or u n d erl yi n g di s e a s e 
pr o vi d e s pl a u si bl e e x pl a n ati o n s ( e. g., t h e p arti ci p a nt’ s cli ni c al c o n diti o n, ot h er c o n c o mit a nt tr e at m e nt s).  
N ot R el at e d – T h e A E i s c o m pl et el y i n d e p e n d e nt of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n, a n d/ or e vi d e n c e e xi st s t h at t h e 
e v e nt i s d efi nit el y r el at e d t o a n ot h er eti ol o g y. T h er e m u st b e a n alt er n ati v e, d efi niti v e eti ol o g y d o c u m e nt e d b y 
t h e cli ni ci a n. 
1 0. 2. 3  Ex p e ct e d n e s s  
PI will b e r e s p o n si bl e f or d et er mi ni n g w h et h er a n A E i s e x p e ct e d or u n e x p e ct e d. A n A E will b e c o n si d er e d 
u n e x p e ct e d if t h e n at ur e, s e v erit y, or fr e q u e n c y of t h e e v e nt i s n ot c o n si st e nt wit h t h e ri s k i nf or m ati o n pr e vi o u sl y 
d e s cri b e d f or t h e st u d y a g e nt.  
 
G UI D A N C E:  A n A E or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n i s c o n si d er e d " u n e x p e ct e d" if it i s n ot  li st e d i n t h e I B or i s 
n ot li st e d at t h e s p e cifi cit y or s e v erit y t h at h a s b e e n o b s er v e d; or, if a n I B i s n ot r e q uir e d or a v ail a bl e, i s n ot 
c o n si st e nt wit h t h e ri s k i nf or m ati o n d e s cri b e d i n t h e g e n er al i n v e sti g ati o n al pl a n or el s e w h er e i n t h e pr ot o c ol, 
a s a m e n d e d. F or e x a m pl e, u n d er t hi s d efi niti o n, h e p ati c n e cr o si s w o ul d b e u n e x p e ct e d ( b y virt u e of gr e at er 
s e v erit y) if t h e I B r ef err e d o nl y t o el e v at e d h e p ati c e n z y m e s or h e p atiti s. Si mil arl y, c er e br al t hr o m b o e m b oli s m 
a n d  c er e br al  v a s c uliti s  w o ul d  b e  u n e x p e ct e d  ( b y  virt u e  of  gr e at er  s p e cifi cit y)  if  t h e  I B  li st e d  o nl y  c er e br al 
v a s c ul ar a c ci d e nt s. " U n e x p e ct e d," a s u s e d i n t hi s d efi niti o n, al s o r ef er s t o A E s or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n s 
t h at ar e m e nti o n e d i n t h e I B a s o c c urri n g wit h a cl a s s of dr u g s or a s a nti ci p at e d fr o m t h e p h ar m a c ol o gi c al 
pr o p erti e s  of  t h e  dr u g,  b ut  ar e  n ot  s p e cifi c all y  m e nti o n e d  a s  o c c urri n g  wit h  t h e  p arti c ul ar  dr u g  u n d er 
i n v e sti g ati o n.  
1 0. 3  
Ti m e p eri o d a n d fr e q u e n c y f or e v e nt a s s e s s m e nt a n d f oll o w -u p  
T h e o c c urr e n c e of a n A E or S A E m a y c o m e t o t h e att e nti o n of st u d y p er s o n n el d uri n g st u d y vi sit s a n d i nt er vi e w s 
of  a  st u d y  p arti ci p a nt  pr e s e nti n g  f or  st u d y  vi sit s  or  pr o c e d ur e s,  or  u p o n  r e vi e w  b y  a  st u d y  m o nit or.  All  A E s 
i n cl u di n g l o c al a n d s y st e mi c r e a cti o n s n ot m e eti n g t h e crit eri a f or S A E s will b e c a pt ur e d o n t h e a p pr o pri at e C R F. 
I nf or m ati o n t o b e c oll e ct e d i n cl u d e s e v e nt d e s cri pti o n, cli ni ci a n’ s a s s e s s m e nt of s e v erit y, r el ati o n s hi p t o st u d y 
pr o d u ct  ( a s s e s s e d  o nl y  b y  t h o s e  wit h  t h e  tr ai ni n g  a n d  a ut h orit y  t o  m a k e  a  di a g n o si s),  a n d  ti m e  of 
r e s ol uti on/ st a bili z ati o n  of  t h e  e v e nt.  All  A E s  o c c urri n g  w hil e  o n  st u d y  m u st  b e  d o c u m e nt e d  a p pr o pri at el y 
r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p. All A E s will b e f oll o w e d t o a d e q u at e r e s ol uti o n.  
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at i s pr e s e nt at t h e ti m e t h at t h e p arti ci p a nt i s s cr e e n e d will b e c o n si d er e d a s b a s eli n e 
a n d n ot r e p ort e d a s a n A E. H o w e v er, if t h e st u d y p arti ci p a nt’ s c o n diti o n d et eri or at e s at a n y ti m e d uri n g t h e st u d y, 
it will b e r e c or d e d a s a n A E. U P s will b e r e c or d e d i n t h e d at a c oll e cti o n s y st e m t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
C h a n g e s i n t h e s e v erit y of a n A E will b e d o c u m e nt e d t o all o w a n a s s e s s m e nt of t h e d ur ati o n of t h e e v e nt at e a c h 
l e v el of s e v erit y t o b e p erf or m e d. A E s c h ar a ct eri z e d a s i nt er mitt e nt r e q uir e d o c u m e nt ati o n of o n s et a n d d ur ati o n 
of e a c h e pi s o d e.  
 
T h e PI will r e c or d all r e p ort a bl e e v e nt s wit h st art d at e s o c c urri n g a n y ti m e aft er i nf or m e d c o n s e nt i s o bt ai n e d 
u ntil t h e l a st d a y of st u d y p arti ci p ati o n. At e a c h st u d y vi sit, t h e i n v e sti g at or will i n q uir e a b o ut t h e o c c urr e n c e of 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
4 4  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
A E/ S A E s si n c e t h e l a st vi sit. E v e nt s will  b e f oll o w e d f or o ut c o m e i nf or m ati o n u ntil r e s ol uti o n or st a bili z ati o n, e v e n 
if t h e y c o nti n u e aft er st u d y c o m pl eti o n. 
1 0. 4  
R e p orti n g pr o c e d ur e s  
1 0. 4. 1  A d v er s e E v e nt R e p orti n g  
St u d y p arti ci p a nt s will b e i n str u ct e d t o c o nt a ct t h e st u d y t e a m or p h y si ci a n if a n y s eri o u s or u n e x p e ct e d 
a d v er s e e v e nt o c c ur s. St u d y st aff will in q uir e a b o ut A E s at e a c h st u d y vi sit. R e p ort e d A E’ s will b e r e c or d e d i n 
d et ail i n a n A E C R F.  
A E i nf or m ati o n t o b e c oll e ct e d i n t h e A E C R F:  
•  
N at ur e/ d e s cri pti o n  of t h e e v e nt  
•  
St art d at e  
•  
E n d D at e  
•  
S e v erit y  
•  
S eri o u s n e s s  
•  
E x p e ct e d n e s s  
•  
Attri b uti o n/r el at e d n e s s t o t h e st u d y dr u g, p ati e nt p o p ul ati o n, a n d st u d y pr o c e d ur e s  
•  
O ut c o m e  
•  
Tr e at m e nt (i. e. h o w a n d if t h e A E w a s tr e at e d wit h m e di c ati o n s or n o n -m e di c ati o n tr e at m e nt). 
Tr e at m e nt wit h m e di c ati o n s will d o c u m e nt e d o n t h e c o n c o mit a nt m e di c ati o n l o g.  
•  
A cti o n t a k e n wit h r e g ar d s t o st u d y i nt er v e nti o n ( o pti o n s i n cl u d e: N o n e, Int err u pt e d, Di s c o nti n u e d, 
N ot A p pli c a bl e)  
 
M e a s ur e s  at  t h e o n s et  of  a d v er s e  e v e nt s  ar e cl a s sifi e d  a n d  d e s cri b e d  a s  f oll o w s: 
•  
N o n e, i. e. t h e st u d y m e di c ati o n w a s n ot c h a n g e d  
•  
T h e st u d y m e di c ati o n w a s wit h dr a w n a n d/ or  
•  
Ot h er m e a s ur e s  
 
T h e  c o ur s e  a n d  o ut c o m e  of  t h e a d v er s e  e v e nt  will  b e  c o m m e nt e d  o n  a s  f oll o w s: 
•  
R e c o v er e d wit h o ut s e q u el a e  
•  
N ot y et r e c o v er e d  
•  
R e c o v er e d wit h s e q u el a e  
•  
F at al  
1 0. 4. 1. 1  
S eri o u s a d v er s e e v e nt r e p orti n g  
 
T h e st u d y cli ni ci a n will c o m pl et e a S A E F or m wit hi n t h e f oll o wi n g ti m eli n e s:  
 
•  
All S A E s  t h at  r e s ult  i n d e at h or  ar e  i m m e di at el y  lif e -t hr e at e ni n g  e v e nt s  r el at e d  ( p o s si bl y,  pr o b a bl y  or 
d efi nit el y)  t o  t h e  st u d y  dr u g  a n d  ar e  c o n si d er e d  U n e x p e ct e d  will  b e  r e c or d e d  o n  t h e  S A E  F or m  a n d 
s u b mitt e d t o t h e D C C , st u d y s p o n s or, D M C a n d I R B (if a p pli c a bl e)  wit hi n 2 4 h o ur s of sit e a w ar e n e s s. 
S e e S e cti o n 1, K e y R ol e s , f or c o nt a ct i nf or m ati o n.  
•  
Ot h er  S A E s  r e g ar dl e s s  of r el ati o n s hi p will  b e  s u b mitt e d  t o  t h e  D C C , st u d y  s p o n s or  a n d  D M C (if 
a p pli c a bl e) wit hi n 7 2 h o ur s of sit e a w ar e n e s s. T h e s e e v e nt s m a y n e e d t o b e s u b mitt e d t o t h e l o c al I R B if 
t h e e v e nt m e et s t h e r e p orti n g r e q uir e m e nt s, c o n si st e nt wit h t h eir d efi n e d ti m eli n e s.  
 
All S A E s will b e f oll o w e d u ntil s ati sf a ct or y r e s ol uti o n or u ntil t h e sit e i n v e sti g at or d e e m s t h e e v e nt t o b e c hr o ni c 
or  t h e  a d h er e n c e  t o  b e  st a bl e.  Ot h er  s u p p orti n g  d o c u m e nt ati o n  of  t h e e v e nt  m a y  b e  r e q u e st e d  b y  t h e  D C C , 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
4 5  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
D M C, S M S or ot h er r e g ul at or y a ut h orit y(i e s) a n d s h o ul d b e pr o vi d e d a s s o o n a s p o s si bl e. T h e st u d y s p o n s or 
will b e r e s p o n si bl e f or n otif yi n g F D A of a n y u n e x p e ct e d f at al or lif e -t hr e at e ni n g s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n a s 
s o o n a s p o s si bl e b ut i n n o c a s e l at er t h a n 7 c al e n d ar d a y s aft er t h e s p o n s or' s i niti al r e c ei pt of t h e i nf or m ati o n.  
1 0. 4. 1. 2  
U n a nti ci p at e d pr o bl e m r e p orti n g  
T h e  sit e  will  b e  r e s p o n si bl e  f or  c o m pl eti n g  a n d  s u b mitti n g  t h eir  I R B’ s  U n a nti ci p at e d  Pr o bl e m  (U P ) r e p ort 
f or m. I n ci d e nt s t h at m e et t h e O H R P crit eri a f or U P s will b e r e p ort e d pr o m ptl y o n t h e f oll o wi n g ti m eli n e:  
•  
U P s t h at ar e S A E s will b e r e p ort e d t o t h e I R B a n d t o t h e D C C 2 4 t o 7 2 h o ur s ( d e p e n di n g o n t h e n at ur e 
of t h e S A E a s d e s cri b e d a b o v e i n 1 0. 4. 1. 1 ) of t h e i n v e sti g at or b e c o mi n g a w ar e of t h e e v e nt.  
•  
A n y ot h er  U P will b e r e p ort e d t o t h e I R B a n d t o t h e D C C  wit hi n 1 4 b u si n e s s d a y s of t h e i n v e sti g at or 
b e c o mi n g a w ar e of t h e pr o bl e m.  
 
T h e U P r e p ort will i n cl u d e t h e f oll o wi n g i nf or m ati o n:  
•  
Pr ot o c ol i d e ntif yi n g i nf or m ati o n: pr ot o c ol titl e a n d n u m b er, PI’ s n a m e, a n d t h e I R B pr oj e ct n u m b er;  
•  
A d et ail e d d e s cri pti o n of t h e e v e nt, i n ci d e nt, e x p eri e n c e, or o ut c o m e;  
•  
A n e x pl a n ati o n of t h e b a si s f or d et er mi ni n g t h at t h e e v e nt, i n ci d e nt, e x p eri e n c e, or o ut c o m e r e pr e s e nt s  
a n U P;  
•  
A  d e s cri pti o n  of  a n y  c h a n g e s  t o  t h e  pr ot o c ol  or  ot h er  c orr e cti v e  a cti o n s  t h at  h a v e  b e e n  t a k e n  or  ar e 
pr o p o s e d i n r e s p o n s e t o t h e U P.  
1 0. 4. 1. 3  
E v e nt s of s p e ci al i nt er e st  
N ot -a p pli c a bl e.  
1 0. 4. 1. 4  
R e p orti n g of pr e g n a n c y  
N ot -a p pli c a bl e.  
1 0. 5  
St u d y H alti n g R ul e s  
 
St u d y e nr oll m e nt h alti n g r ul e s  
E nr oll m e nt  i n t h e st u d y  will  b e  s u s p e n d e d  f or c o n d u ct  of  a s af et y  r e vi e w b y  t h e D M C : 
•  
T hr e e or m or e of t h e r a n d o mi z e d p arti ci p a nt s i n a st u d y tr e at m e nt gr o u p h a v e a Gr a d e 3 A E of t h e s a m e 
or g a n s y st e m d e e m e d r el at e d t o t h e st u d y i nt er v e nti o n.  
•  
D e at h  of  a n  e nr oll e d  p arti ci p a nt  d efi nit el y  r el at e d t o t h e st u d y  i nt er v e nti o n. 
•   
A n o v er all  p att er n  of  s y m pt o m ati c,  cli ni c al,  or  l a b or at or y e v e nt s  t h at t h e M e di c al  M o nit or  c o n si d er s  r el at e d 
t o st u d y  pr o d u ct  a n d  t h at m a y  a p p e ar  mi n or  i n t er m s of  i ndi vi d u al  e v e nt s,  b ut  t h at m a y  c oll e cti v el y  
r e pr e s e nt a s eri o u s  p ot e nti al  c o n c er n  f or s af et y.  
 
I n di vi d u al’ s h alti n g r ul e s 
 
P arti ci p a nt s  w h o  m e et  a n y  of  t h e f oll o wi n g crit eri a m u st  b e  a s s e s s e d  b y  t h e PI t o d et er mi n e  if it i s i n t h e 
p arti ci p a nt’ s  b e st  i nt er e st t o st o p  t h e st u d y  pr o d u ct( s):  
  
•  
P arti ci p a nt  c h oi c e  ( wit h dr a w al of  c o n s e nt)  
•  
P arti ci p a nt’ s n o n -c o m pli a n c e.   
•  
D e v el o p m e nt  of  a si g nifi c a nt  m e di c al  c o n diti o n  a n d/ or  p arti ci p ati o n  i n t h e st u d y  i s n o  l o n g er i n t h e b e st  
i nt er e st of  t h e p arti ci p a nt.  


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
4 6  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
1 0. 6   
S af et y O v er si g ht  
D at a  a n d  S af et y  M o nit ori n g  B o ar d  ( D S M B): S af et y  o v er si g ht  will  b e  u n d er  t h e  dir e cti o n  of  t h e  I C T R  D at a 
M o nit ori n g C o m mitt e e ( D M C). T h e U W I C T R D M C i s c o m pri s e d of e x p eri e n c e d m e m b er s ( c or e pl u s a d h o c) 
wit h e x p erti s e r e q uir e d t o o v er s e e t hi s st u d y. T h e D M C m e m b er s will r e vi e w pr ot o c ol -s p e cifi c r e p ort s cr e at e d b y 
st ati sti ci a n s u si n g d at a p ull e d fr o m t h e R e s e ar c h El e ctr o ni c D at a C a pt ur e ( R E D C a p) d at a m a n a g e m e nt t o ol. 
T h e s e st a n d ar d r e p ort s will i n cl u d e a n o v er vi e w of st u d y o bj e cti v e s, a r e vi e w of a ct u al a n d pr oj e ct e d a c cr u al 
r at e s, a n e v al u ati o n of p ati e nt d e m o gr a p hi c s f or b al a n c e of r a n d o mi z ati o n, a n d a s u m m ar y of t h e n u m b er a n d 
s eri o u s n e s s of a d v er s e e v e nt s. A n i nt eri m a n al y si s of st u d y r e s ult s m a y b e p erf or m e d a n d s o ur c e d o c u m e nt s 
m a y  b e  r e vi e w e d  t o  all o w  t h e  D M C  t o  i n d e p e n d e ntl y  j u d g e  w h et h er  t h e  o v er all  i nt e grit y  a n d  c o n d u ct  of  t h e 
pr ot o c ol r e m ai n a c c e pt a bl e b a s e d o n d at a pr o vi d e d a n d r e p ort e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or. T h e D M C will 
m a k e  r e c o m m e n d ati o n s  t o  t h e  Pri n ci p al  I n v e sti g at or  t h at  c o ul d  i n cl u d e  a cti o n s  of  c o nti n u ati o n,  m o difi c ati o n, 
s u s p e n si o n, or t er mi n ati o n.  
 
I n pr o vi di n g o v er si g ht f or t h e c o n d u ct of t hi s st u d y, t h e I C T R D M C will m e et e v er y 1 2 m o nt h s d uri n g t h e 5-y e ar 
st u d y  t o  r e vi e w  all  a d v er s e  e v e nt s. A d diti o n al m e eti n g s  m a y  b e  s c h e d ul e d  a s  d et er mi n e d  b y  t h e  D M C  or  a s 
r e q u e st e d b y t h e PI. T h e pr e d efi n e d st o p pi n g p oi nt s f or t hi s st u d y will i n cl u d e t h e b o u n d ari e s f or e x c e s s h ar m 
a n d e x c e s s r at e s a s d efi n e d i n st u d y h alti n g r ul e s, or a n o b s er v e d e x c e s s h ar m w hi c h i n t h e j u d g m e nt of t h e  
D M C, i s e x c e s si v e. W e will s u b mit all r e p ort a bl e e v e nt s t o t h e D M C a n d t h e H e alt h S ci e n c e s I R B i n a c c or d a n c e 
wit h t h eir r e p orti n g g ui d eli n e s.  
 
1 0. 7  
U n bli n di n g Pr o c e d ur e  
U n bli n di n g will b e d o n e i n e m er g e nt cir c u m st a n c e s w h er e t h e i d e ntit y of t h e st u d y m e di c ati o n n e e d s t o b e 
k n o w n.  All eff ort s will b e m a d e t o m ai nt ai n bli n di n g e x c e pt i n t h e c a s e of ur g e nt m e di c al n e c e s sit y. If a s u bj e ct 
n e e d s t o b e u n bli n d e d, t h e st u d y st aff s h o ul d c o nt a ct t h e m e di c al m o nit or pri or t o a n y u n bli n di n g  pr o c e d ur e s .  
 
1 1  
St u d y M o nit ori n g, A u diti n g, a n d I n s p e cti n g  
 
W hil e  m a n y  i n stit uti o n s i n v ol v e d i n cli ni c al   r e s e ar c h c o n d u ct  v ari o u s  t y p e s of  q u alit y  a s s ur a n c e  r e vi e w s a n d  
a u dit s, U ni v er sit y of Wi s c o n si n I n stit ut e f or Cli ni c al a n d Tr a n sl ati o n al R e s e ar c h  (I C T R) i s o n e  of  a f e w i n stit uti o n s 
t o off er  i n d e p e n d e nt St u d y M o nit ori n g S er vi c e s , a r o b u st a c a d e mi c  e q ui v al e nt  t o t h e i n d u str y C o ntr a ct  R e s e ar c h  
Or g a ni z ati o n  (C R O ) st a n d ar d s  f or o n g oi n g  st u d y  m o nit ori n g.  
 
Dr.  N a si a  S af d ar,  t h e  s p o n s or -i n v e sti g at or  of  t hi s  st u d y,  h a s  c o ntr a ct e d  wit h  I C T R  St u d y  M o nit ori n g  S er vi c e 
( S M S) t o pr o vi d e o n g oi n g m o nit ori n g t hr o u g h o ut t h e lif e c y cl e  of  t h e st u d y . R ef er t o t h e St u d y M o nit ori n g Pl a n.  
 
T hr e e ( 3) st u d y sit e s will b e e nr olli n g s u bj e ct s i nt o t hi s st u d y. M o nit ori n g will b e c o n d u ct e d at all t hr e e sit e s t o 
e n s ur e t h at t h e ri g ht s a n d w ell -b ei n g of h u m a n s u bj e ct s ar e pr ot e ct e d, t h at t h e r e p ort e d tri al d at a ar e a c c ur at e, 
c o m pl et e,  a n d  v erifi a bl e,  a n d  t h at  t h e  c o n d u ct  of  t h e  tri al  i s  i n  c o m pli a n c e  wit h  t h e  c urr e ntl y  a p pr o v e d 
pr ot o c ol/ a m e n d m e nt( s),  wit h  G C P,  a n d  wit h  a p pli c a bl e  r e g ul at or y  r e q uir e m e nt( s).  M o nit ori n g  r ef er s  t o  t h e 
m et h o d s  u s e d  b y  s p o n s or s  or  s p o n s or -i n v e sti g at or s of  i n v e sti g ati o n al  st u di e s,  or  C o ntr a ct  R e s e ar c h 
Or g a ni z ati o n s ( C R O s) d el e g at e d sit e m o nit ori n g r e s p o n si biliti e s, t o o v er s e e t h e c o n d u ct of, a n d r e p orti n g of d at a 
fr o m,  cli ni c al  i n v e sti g ati o n s.  Sit e  m o nit ori n g  i n cl u d e s  e n s uri n g  a p pr o pri at e  cli ni c al  i n v e sti g at or  s u p er vi si o n  of 
st u d y  sit e  st aff  a n d  t hir d  p art y  c o ntr a ct or s.  M o nit ori n g  a cti viti e s  i n cl u d e  c o m m u ni c ati o n  wit h  t h e  cli ni c al 
i n v e sti g at or a n d st u d y sit e st aff; a n d pr ot o c ol r e vi e w. 
 
F or  t hi s st u d y, U W  I C T R S M S  p er s o n n el  will  c o n d u ct  a Sit e I niti ati o n Vi sit  ( SI V) a n d  o n g oi n g  I nt eri m M o nit ori n g  
Vi sit s  (I M V s), eit h er  o n -sit e, r e m ot el y, c e ntr all y  or  a c o m bi n ati o n  t h er e of, t hr o u g h o ut t h e d ur ati o n  of  t h e st u d y . 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
4 7  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
D uri n g  I M V s, t h e m o nit or s  will  r e vi e w st u d y  m at eri al s, i n cl u di n g  b ut  n ot  li mit e d t o: r e g ul at or y fil e s, c o n s e nt f or m s, 
c a s e  r e p ort f or m s, a n d dr u g  a c c o u nt a bilit y  l o g s.   
 
M o nit ori n g  will  c o n si st  of  r e vi e w of all ( 1 0 0 %) of t h e st u d y-r el at e d s u bj e ct r e s e ar c h r e c or d s r e pr e s e nti n g 1 0 -1 5 % 
of t h o s e e nr oll e d. S M S  p er s o n n el  c o ul d  i n cr e a s e t h e p er c e nt a g e  of  st u d y  or  s u bj e ct  r e c or d s t o b e  r e vi e w e d if 
w arr a nt e d  b y  t h e o n g oi n g  m o nit ori n g  fi n di n g s, r e s ulti n g i n a p arti al or f ull r e vi e w of u p t o 1 0 0 % of t h e st u d y-
r el at e d  s u bj e ct  r e c or d s.   B a s e d  o n  t h e pl a n  t o r e vi e w a p pr o xi m at el y  1 0 -1 5 %  of  t h e s u bj e ct  r e c or d s, it i s 
a nti ci p at e d  t h at t h e f oll o wi n g m o nit ori n g  vi sit  s c h e d ul e  will  i m pl e m e nt e d; 2 SI V s (f or 3 sit e s), 3 I niti al I M V s ( 1 at 
e a c h sit e)  f oll o wi n g t h e e nr oll m e nt  of  t h e fir st s u bj e ct ( s), f oll o w e d b y  a p pr o xi m at el y  2 a d diti o n al I M V s at e a c h 
sit e (t ot al of 6)  t hr o u g h t h e e n d  of  t h e st u d y . T h e fr e q u e n c y of t h e s e vi sit s will  b a s e d o n t h e s u bj e ct e nr oll m e nt 
r at e. T hr e e ( 3) Cl o s e -O ut Vi sit s ( C O V s) will b e c o n d u ct e d, o n e at e a c h sit e.  
 
T h e  st u d y  m o nit or ( s) will  w or k  cl o s el y  wit h  t h e I C T R D M C  st ati sti ci a n , th e  st u d y  st ati sti ci a n , t h e D C C a n d t h e 
C C C.  
1 1. 1  
M e di c al M o nit ori n g  
Dr. N a si a  S af d ar  i s  t h e  m e di c al  m o nit or  f or  t hi s  st u d y.  It  i s  t h e  r e s p o n si bilit y  of  t h e  Pri n ci p al  I n v e sti g at or  t o 
o v er s e e t h e s af et y of t h e st u d y at hi s/ h er sit e. M e di c al m o nit ori n g will i n cl u d e a r e g ul ar a s s e s s m e nt of t h e n u m b er 
a n d t y p e of s eri o u s a d v er s e e v e nt s  a s w ell a s pr o vi d e g ui d a n c e t o all sit e s r e g ar di n g t h e pr ot o c ol . 
1 1. 2  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  
A  pr ot o c ol  d e vi ati o n  i s  a n y  n o n c o m pli a n c e  wit h  t h e  cli ni c al  tri al  pr ot o c ol,  G C P,  or  M O P  r e q uir e m e nt s.  T h e 
n o n c o m pli a n c e m a y b e eit h er o n t h e p art of t h e p arti ci p a nt, t h e i n v e sti g at or, or t h e st u d y sit e st aff. A s a r e s ult of 
d e vi ati o n s, c orr e cti v e a cti o n s ar e t o b e d e v el o p e d b y t h e sit e a n d i m pl e m e nt e d pr o m ptl y.  
T h e s e pr a cti c e s ar e c o n si st e nt wit h I C H E 6:  
 
•  
4. 5 C o m pli a n c e wit h Pr ot o c ol, s e cti o n s 4. 5. 1, 4. 5. 2, a n d 4. 5. 3  
•  
5. 1 Q u alit y A s s ur a n c e a n d Q u alit y C o ntr ol, s e cti o n 5. 1. 1  
•  
5. 2 0 N o n c o m pli a n c e, s e cti o n s 5. 2 0. 1, a n d 5. 2 0. 2.  
It i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e sit e PI/ st u d y st aff t o u s e c o nti n u o u s vi gil a n c e t o i d e ntif y a n d r e p ort d e vi ati o n s wit hi n 
fi v e w or ki n g d a y s of i d e ntifi c ati o n of t h e pr ot o c ol d e vi ati o n, or wit hi n fi v e w or ki n g d a y s of t h e s c h e d ul e d pr ot o c ol-
r e q uir e d a cti vit y.  All d e vi ati o n s m u st b e pr o m ptl y r e p ort e d t o t h e st u d y PI. 
All  pr ot o c ol  d e vi ati o n s,  a s  d efi n e d  a b o v e,  m u st  b e  a d dr e s s e d  i n  st u d y  p arti ci p a nt  s o ur c e  d o c u m e nt s.    A 
c o m pl et e d  c o p y  of  t h e  Pr ot o c ol  D e vi ati o n  F or m  m u st  b e  m ai nt ai n e d  i n  t h e  R e g ul at or y  Fil e,  a s  w ell  a s  i n  t h e 
p arti ci p a nt' s s o ur c e d o c u m e nt.  Pr ot o c ol d e vi ati o n s m u st b e s e nt t o t h e l o c al I R B/I E C p er t h eir g ui d eli n e s.  T h e 
sit e PI/ st u d y st aff i s r e s p o n si bl e f or k n o wi n g a n d a d h eri n g t o t h eir I R B r e q uir e m e nt s.  
1 1. 3  
A u diti n g a n d I n s p e cti n g  
T h e  i n v e sti g at or  will  p er mit  st u d y -r el at e d  m o nit ori n g,  a u dit s,  a n d  i n s p e cti o n s  b y  t h e  E C/I R B  ( or  t h eir 
r e pr e s e nt ati v e s), t h e  s p o n s or,  g o v er n m e nt  r e g ul at or y  b o di e s,  of  all  st u d y  r el at e d  d o c u m e nt s  ( e. g.  s o ur c e 
d o c u m e nt s, r e g ul at or y d o c u m e nt s, d at a c oll e cti o n i n str u m e nt s, st u d y d at a et c.).  T h e i n v e sti g at or will e n s ur e t h e 
c a p a bilit y f or i n s p e cti o n s of a p pli c a bl e st u d y -r el at e d f a ciliti e s ( e. g. p h ar m a c y, di a g n o sti c l a b or at or y, et c.). 
1 1. 4  
S u bj e ct C o m pli a n c e M o nit ori n g   
 
S u bj e ct s  will  b e  pr o vi d e d   a d o s e  di ar y  t o r e c or d d ail y  a d mi ni str ati o n  of  v a n c o m y ci n /pl a c e b o  c a p s ul e s.  
V a n c o m y ci n  or  pl a c e b o  c a p s ul e s  will  b e  c o n s u m e d  u n d er  dir e ct  s u p er vi si o n  of  st u d y  or  cli ni c al  st aff  a s  
a p pr o pri at e  w hil e  i n a n  i n p ati e nt s etti n g .   
 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
4 8  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
1 2  Et hi c al C o n si d er ati o n s  
 
T hi s st u d y i s t o b e c o n d u ct e d a c c or di n g t o U S a n d i nt er n ati o n al st a n d ar d s of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e ( F D A Titl e 
2 1  p art  3 1 2  a n d  I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n  H ar m o ni z ati o n  g ui d eli n e s),  a p pli c a bl e  g o v er n m e nt  r e g ul ati o n s, 
a p pli c a bl e l o c al a n d st at e l a w s, a n d I n stit uti o n al r e s e ar c h p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  
 
T hi s pr ot o c ol a n d a n y a m e n d m e nt s will b e s u b mitt e d t o a pr o p erl y c o n stit ut e d i n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e 
( E C) or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B), i n a gr e e m e nt wit h l o c al l e g al pr e s cri pti o n s, f or f or m al a p pr o v al of t h e 
st u d y c o n d u ct.  T h e d e ci si o n of t h e E C/I R B c o n c er ni n g t h e c o n d u ct of t h e  st u d y will b e m a d e i n writi n g t o t h e 
i n v e sti g at or a n d a c o p y of t hi s d e ci si o n will b e pr o vi d e d t o t h e s p o n s or b ef or e c o m m e n c e m e nt of t hi s st u d y.  T h e 
i n v e sti g at or s h o ul d pr o vi d e a li st of E C/I R B m e m b er s a n d t h eir affili at e t o t h e s p o n s or. 
 
All s u bj e ct s f or t hi s st u d y will b e pr o vi d e d a c o n s e nt f or m d e s cri bi n g t hi s st u d y a n d pr o vi di n g s uffi ci e nt i nf or m ati o n 
f or s u bj e ct s t o m a k e a n i nf or m e d d e ci si o n a b o ut t h eir p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y.  S e e Att a c h m e nt f or a c o p y of 
t h e  S u bj e ct  I nf or m e d  C o n s e nt  F or m.    T hi s  c o n s e nt  f or m  will  b e  s u b mitt e d  wit h  t h e  pr ot o c ol  f or  r e vi e w  a n d 
a p pr o v al b y t h e E C/I R B f or t h e st u d y.  T h e f or m al c o n s e nt of a s u bj e ct, u si n g t h e E C/I R B -a p pr o v e d c o n s e nt 
f or m, m u st b e o bt ai n e d b ef or e t h at s u bj e ct u n d er g o e s a n y st u d y pr o c e d ur e.  T h e c o n s e nt f or m m u st b e si g n e d 
b y t h e s u bj e ct or l e g all y a c c e pt a bl e s urr o g at e, a n d t h e i n v e sti g at or -d e si g n at e d r e s e ar c h pr of e s si o n al o bt ai ni n g 
t h e c o n s e nt.  
1 3  St u d y Fi n a n c e s  
1 3. 1  
F u n di n g S o ur c e  
T hi s st u d y i s fi n a n c e d t hr o u g h a gr a nt fr o m t h e A g e n c y f or H e alt h c ar e R e s e ar c h a n d Q u alit y ( A H R Q).  
 
1 3. 2  
C o nfli ct of I nt er e st  
A n y i n v e sti g at or w h o h a s a c o nfli ct of i nt er e st wit h t hi s st u d y ( p at e nt o w n er s hi p, r o y alti e s, or fi n a n ci al g ai n gr e at er 
t h a n t h e mi ni m u m all o w a bl e b y t h eir i n stit uti o n, et c.) m u st h a v e t h e c o nfli ct r e vi e w e d b y a pr o p erl y c o n stit ut e d 
C o nfli ct of I nt er e st C o m mitt e e wit h a C o m mitt e e -s a n cti o n e d c o nfli ct m a n a g e m e nt pl a n t h at h a s b e e n r e vi e w e d 
a n d a p pr o v e d b y t h e st u d y s p o n s or pri or t o p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y.  All i n v e sti g at or s will f oll o w t h e st u d y sit e  
c o nfli ct of i nt er e st p oli c y.  
1 4  P u bli c ati o n Pl a n  
P u bli c at i o n s i nf or m ati o n will b e i n cl u d e d i n p eri o di c r e p ort s s e nt t o t h e s p o n s or.  
 
 
 
 
 
 
1 5  R ef er e n c e s  
 
1.  
P a c h e c o S M, J o h n s o n S. I m p ort a nt cli ni c al a d v a n c e s i n t h e u n d er st a n di n g of Cl o stri di u m diffi cil e 
i nf e cti o n. C urr e nt o pi ni o n i n g a str o e nt er ol o g y. J a n 2 0 1 3; 2 9( 1): 4 2 -4 8.  
2.  
E v a n s C T, S af d ar N. C urr e nt Tr e n d s i n t h e E pi d e mi ol o g y a n d O ut c o m e s of Cl o stri di u m diffi cil e 
I nf e cti o n. Cli n. I nf e ct. Di s. M a y 1 5 2 0 1 5; 6 0 S u p pl 2: S 6 6 -7 1.  
3.  
L e s s a F C, M u Y, B a m b er g W M, et al. B ur d e n of Cl o stri di u m diffi cil e I nf e cti o n i n t h e U nit e d St at e s. N e w 
E n gl a n d J o ur n al of M e di ci n e. 2 0 1 5; 3 7 2( 9): 8 2 5 -8 3 4.  


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
4 9  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
4.  
N a n w a N, K e n d z er s k a T, Kr a h n M, et al. T h e e c o n o mi c i m p a ct of Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n: a 
s y st e m ati c r e vi e w. A m. J. G a str o e nt er ol.  A pr 2 0 1 5; 1 1 0( 4): 5 1 1 -5 1 9.  
5.  
K ell y C P, L a M o nt J T. Cl o stri di u m diffi cil e --m or e diffi c ult t h a n e v er. T h e N e w E n gl a n d j o ur n al of 
m e di ci n e. O ct 3 0 2 0 0 8; 3 5 9( 1 8): 1 9 3 2 -1 9 4 0.  
6.  
O' H or o J C, Ji n d ai K, K u n z er B, S af d ar N. Tr e at m e nt of r e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n: a 
s y st e m ati c r e vi e w. I nf e cti o n. F e b 2 0 1 4; 4 2( 1): 4 3 -5 9.  
7.  
Z ell m er C, D e W olf e T J, V a n H o of S, Bl a k n e y R, S af d ar N. P ati e nt P er s p e cti v e s o n F e c al Mi cr o bi ot a 
Tr a n s pl a nt ati o n f or Cl o stri di u m Diffi cil e I nf e cti o n. I nf e cti o u s di s e a s e s a n d t h er a p y. A pr 5 2 0 1 6.  
8.  
G ar e y K W, Ait k e n S L, G s c h wi n d L, et al. D e v el o p m e nt a n d V ali d ati o n of a Cl o stri di u m diffi cil e H e alt h -
r el at e d Q u alit y-of -Lif e Q u e sti o n n air e. J. Cli n. G a str o e nt er ol. J a n 1 9 2 0 1 6.  
9.  
v a n N o o d E, Vri e z e A, Ni e u w d or p M, et al. D u o d e n al i nf u si o n of d o n or f e c e s f or r e c urr e nt Cl o stri di u m 
diffi cil e. N. E n gl. J. M e d. J a n 3 1 2 0 1 3; 3 6 8( 5): 4 0 7 -4 1 5.  
1 0.  
G ol d b er g E J, B h al o di a S, J a c o b S, et al. Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n: A bri ef u p d at e o n e m er gi n g 
t h er a pi e s. A m eri c a n j o ur n al of h e alt h -s y st e m p h ar m a c y : A J H P : offi ci al j o ur n al of t h e A m eri c a n S o ci et y 
of H e alt h -S y st e m P h ar m a ci st s. J u n 1 5 2 0 1 5; 7 2( 1 2): 1 0 0 7 -1 0 1 2.  
1 1.  
Tr a n M C, Cl ar o s M C, G ol d st ei n E J. T h er a p y of Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n: p er s p e cti v e s o n a 
c h a n gi n g p ar a di g m. E x p ert o pi ni o n o n p h ar m a c ot h er a p y. D e c 2 0 1 3; 1 4( 1 7): 2 3 7 5 -2 3 8 6.  
1 2.  
C ari g n a n A, P o uli n S, M arti n P, et al. Effi c a c y of S e c o n d ar y Pr o p h yl a xi s Wit h V a n c o m y ci n f or 
Pr e v e nti n g R e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e I nf e cti o n s. A m J G a str o e nt er ol. D e c 2 0 1 6; 1 1 1( 1 2): 1 8 3 4 -1 8 4 0.  
1 3.  
V a n Hi s e N W, Br y a nt A M, H e n n e s s e y E K, Cr a n n a g e A J, K h o ur y J A, M a ni a n F A. Effi c a c y of Or al 
V a n c o m y ci n i n Pr e v e nti n g R e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e I nf e cti o n i n P ati e nt s Tr e at e d Wit h S y st e mi c 
A nti mi cr o bi al A g e nt s. Cli n. I nf e ct. Di s. S e p 1 2 0 1 6; 6 3( 5): 6 5 1 -6 5 3.  
1 4.  
Al m yr o u di s N G, L e s s e A J, H a h n T, et al. M ol e c ul ar e pi d e mi ol o g y a n d ri s k f a ct or s f or c ol o ni z ati o n b y 
v a n c o m y ci n -r e si st a nt E nt er o c o c c u s i n p ati e nt s wit h h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s. I nf e ct. C o ntr ol H o s p. 
E pi d e mi ol. M a y 2 0 1 1; 3 2( 5): 4 9 0 -4 9 6.  
1 5.  
B a n a c h D B, P e a p er D R, F ort u n e B E, E mr e S, D e m br y L M. T h e cli ni c al a n d m ol e c ul ar e pi d e mi ol o g y of 
pr e- tr a n s pl a nt v a n c o m y ci n-r e si st a nt e nt er o c o c ci c ol o ni z ati o n a m o n g li v er tr a n s pl a nt r e ci pi e nt s. Cli ni c al 
tr a n s pl a nt ati o n. M ar 2 0 1 6; 3 0( 3): 3 0 6 -3 1 1.  
1 6.  
d e Br ui n M A, Ril e y L W. D o e s v a n c o m y ci n pr e s cri bi n g i nt er v e nti o n aff e ct v a n c o m y ci n -r e si st a nt 
e nt er o c o c c u s i nf e cti o n a n d c ol o ni z ati o n i n h o s pit al s ? A s y st e m ati c r e vi e w. B M C i nf e cti o u s di s e a s e s. 
2 0 0 7; 7: 2 4.  
1 7.  
Fri d ki n S K, E d w ar d s J R, C o ur v al J M, et al. T h e eff e ct of v a n c o m y ci n a n d t hir d -g e n er ati o n 
c e p h al o s p ori n s o n pr e v al e n c e of v a n c o m y ci n -r e si st a nt e nt er o c o c ci i n 1 2 6 U. S. a d ult i nt e n si v e c ar e 
u nit s. A n n al s of i nt er n al m e di ci n e. A u g 7 2 0 0 1; 1 3 5( 3): 1 7 5 -1 8 3.  
1 8.  
M u s h er D M, A sl a m S, L o g a n N, et al. R el ati v el y p o or o ut c o m e aft er tr e at m e nt of Cl o stri di u m diffi cil e 
c oliti s wit h m etr o ni d a z ol e. Cli n. I nf e ct. Di s. J u n 1 2 0 0 5; 4 0( 1 1): 1 5 8 6 -1 5 9 0.  
1 9.  
P e pi n J, Al ar y M E, V ali q u ett e L, et al. I n cr e a si n g ri s k of r el a p s e aft er tr e at m e nt of Cl o stri di u m diffi cil e 
c oliti s i n Q u e b e c, C a n a d a. C li n I nf e ct Di s. J u n 2 0 0 5; 4 0( 1 1): 1 5 9 1 -1 5 9 7.  
2 0.  
L e e C H, St ei n er T, P etr of E O, et al. Fr o z e n v s Fr e s h F e c al Mi cr o bi ot a Tr a n s pl a nt ati o n a n d Cli ni c al 
R e s ol uti o n of Di arr h e a i n P ati e nt s Wit h R e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e I nf e cti o n: A R a n d o mi z e d Cli ni c al 
Tri al. J A M A. J a n 2 0 1 6; 3 1 5( 2): 1 4 2 -1 4 9.  
2 1.  
W ei n er L M, Fri d ki n S K, A p o nt e -T orr e s Z, et al. Vit al Si g n s: Pr e v e nti n g A nti bi oti c -R e si st a nt I nf e cti o n s i n 
H o s pit al s - U nit e d St at e s, 2 0 1 4. M M W R. M or b. M ort al. W kl y. R e p. 2 0 1 6; 6 5( 9): 2 3 5 -2 4 1.  
2 2.  
H u nt er J C, M u Y, D u m y ati G K, et al. B ur d e n of N ur si n g H o m e -O n s et Cl o stri di u m diffi cil e I nf e cti o n i n t h e 
U nit e d St at e s: E sti m at e s of I n ci d e n c e a n d P ati e nt O ut c o m e s. O p e n f or u m i nf e cti o u s di s e a s e s. J a n 
2 0 1 6; 3( 1): of v 1 9 6.  
2 3.  
Zi mli c h m a n E, H e n d er s o n D, T a mir O, et al. H e alt h c ar e -a s s o ci at e d i nf e cti o n s: a m et a -a n al y si s of c o st s 
a n d fi n a n ci al i m p a ct o n t h e U S h e alt h c ar e s y st e m. J A M A i nt er n al m e di ci n e. D e c 9 -2 3 
2 0 1 3; 1 7 3( 2 2): 2 0 3 9 -2 0 4 6.  
2 4.  
M a d e o M, B o y a c k M. U si n g t h e li v e d e x p eri e n c e s of p ati e nt s wit h Cl o stri di u m  diffi cil e i nf e cti o n t o 
i m pr o v e c ar e. N ur s. Ti m e s. S e p 1 4 -2 0 2 0 1 0; 1 0 6( 3 6): 1 0 -1 3.  


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
5 0  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
2 5.  
M c F arl a n d L V, S ur a wi c z C M, R u bi n M, F e k et y R, El m er G W, Gr e e n b er g R N. R e c urr e nt Cl o stri di u m 
diffi cil e di s e a s e: e pi d e mi ol o g y a n d cli ni c al c h ar a ct eri sti c s. I nf e ct. C o ntr ol Ho s p. E pi d e mi ol. J a n 
1 9 9 9; 2 0( 1): 4 3 -5 0.  
2 6.  
P a k y z A L, M o c z y g e m b a L R, V a n d er Wi el e n L M, E d m o n d M B. F e c al mi cr o bi ot a tr a n s pl a nt ati o n f or 
r e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n: T h e p ati e nt e x p eri e n c e. A m. J. I nf e ct. C o ntr ol. M a y 1 
2 0 1 6; 4 4( 5): 5 5 4 -5 5 9.  
2 7.   
B e cerr a M B, B e c err a B J, B a nt a J E, S af d ar N. I m p a ct of Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n a m o n g p n e u m o ni a 
a n d uri n ar y tr a ct i nf e cti o n h o s pit ali z ati o n s: a n a n al y si s of t h e N ati o n wi d e I n p ati e nt S a m pl e. B M C 
i nf e cti o u s di s e a s e s. 2 0 1 5; 1 5: 2 5 4.  
2 8.  
B ur k e K E, L a m o nt J T. F e c al tr a n s pl a nt ati o n f or r e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n i n ol d er a d ult s: a 
r e vi e w. J. A m. G eri atr. S o c. A u g 2 0 1 3; 6 1( 8): 1 3 9 4 -1 3 9 8.  
2 9.  
Ki m H H, Ki m Y S, H a n D S, et al. Cli ni c al diff er e n c e s i n Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n b a s e d o n a g e: a 
m ulti c e nt er st u d y. S c a n d. J. I nf e ct. Di s. J a n 2 0 1 4; 4 6( 1): 4 6 -5 1.  
3 0.  
L o ui e T J, Mill er M A, Cr o o k D W, et al. Eff e ct of a g e o n tr e at m e nt o ut c o m e s i n Cl o stri di u m diffi cil e 
i nf e cti o n. J. A m. G eri atr. S o c. F e b 2 0 1 3; 6 1( 2): 2 2 2 -2 3 0.  
3 1.  
R a o K, Mi ci c D, C h e n o w et h E, et al. P o or f u n cti o n al st at u s a s a ri s k f a ct or f or s e v er e Cl o stri di u m 
diffi cil e i nf e cti o n i n h o s pit ali z e d ol d er a d ult s. J. A m. G eri atr. S o c. O ct 2 0 1 3; 6 1( 1 0): 1 7 3 8 -1 7 4 2.  
3 2.  
H o p ki n s M J, M a cf arl a n e G T. C h a n g e s i n pr e d o mi n a nt b a ct eri al p o p ul ati o n s i n h u m a n f a e c e s wit h a g e 
a n d wit h Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n. J. M e d. Mi cr o bi ol. M a y 2 0 0 2; 5 1( 5): 4 4 8 -4 5 4.  
3 3.  
T art S B. T h e r ol e of v a n c o m y ci n a n d m etr o ni d a z ol e f or t h e tr e at m e nt of Cl o stri di u m diffi cil e -a s s o ci at e d 
di arr h e a. J o ur n al of p h ar m a c y pr a cti c e. O ct 2 0 1 3; 2 6( 5): 4 8 8 -4 9 0.  
3 4.  
S ur a wi c z C M. Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n: ri s k f a ct or s, di a g n o si s a n d m a n a g e m e nt. C urr e nt tr e at m e nt 
o pti o n s i n g a str o e nt er ol o g y. M a r 2 0 1 5; 1 3( 1): 1 2 1-1 2 9.  
3 5.  
B a g d a s ari a n N, R a o K, M al a ni P N. Di a g n o si s a n d tr e at m e nt of Cl o stri di u m diffi cil e i n a d ult s: a 
s y st e m ati c r e vi e w. J A M A. J a n 2 0 1 5; 3 1 3( 4): 3 9 8 -4 0 8.  
3 6.  
Vri e z e A, O ut C, F u e nt e s S, et al. I m p a ct of or al v a n c o m y ci n o n g ut mi cr o bi ot a, bil e a ci d m et a b oli s m, 
a n d i n s uli n s e n siti vit y. J H e p at ol. A pr 2 0 1 4; 6 0( 4): 8 2 4 -8 3 1.  
3 7.  
L e wi s B B, B uffi e C G, C art er R A, et al. L o s s of Mi cr o bi ot a -M e di at e d C ol o ni z ati o n R e si st a n c e t o 
Cl o stri di u m diffi cil e I nf e cti o n Wit h Or al V a n c o m y ci n C o m p ar e d Wit h M etr o ni d a z ol e. J. I nf e ct. Di s. N o v 
1 5 2 0 1 5; 2 1 2( 1 0): 1 6 5 6 -1 6 6 5.  
3 8.  
C D C. A nti bi oti c R e si st a n c e T hr e at s i n t h e U nit e d St at e s, 2 0 1 3. ( C D C, 2 0 1 3). 
3 9.  
S o n g X, Sri ni v a s a n A, Pl a ut D, P erl T M. Eff e ct of n o s o c o mi al v a n c o m y ci n -r e si st a nt e nt er o c o c c al 
b a ct er e mi a o n m ort alit y, l e n gt h of st a y, a n d c o st s. I nf e ct C o ntr ol H o s p E pi d e mi ol. A pr 2 0 0 3; 2 4( 4): 2 5 1 -
2 5 6.  
4 0.  
P el z R K, Li p s ett P A, S w o b o d a S M, et al. V a n c o m y ci n -s e n siti v e a n d v a n c o m y ci n -r e si st a nt e nt er o c o c c al 
i nf e cti o n s i n t h e I C U: attri b ut a bl e c o st s a n d o ut c o m e s. I nt e n si v e C ar e Me d. J u n 2 0 0 2; 2 8( 6): 6 9 2 -6 9 7.  
4 1.  
Zi a k a s P D, T h a p a R, Ri c e L B, M yl o n a ki s E. Tr e n d s a n d si g nifi c a n c e of V R E c ol o ni z ati o n i n t h e I C U: a 
m et a -a n al y si s of p u bli s h e d st u di e s. P L o S O n e. 2 0 1 3; 8( 9): e 7 5 6 5 8.  
4 2.  
H e n dri x C W, H a m m o n d J M, S w o b o d a S M, et al. S ur v eill a n c e str at e gi e s a n d i m p a ct of v a n c o m y ci n -
r e si st a nt e nt er o c o c c al c ol o ni z ati o n a n d i nf e cti o n i n criti c all y ill p ati e nt s. A n n S ur g. F e b 2 0 0 1; 2 3 3( 2): 2 5 9 -
2 6 5.  
4 3.  
J u n g E, B y u n S, L e e H, M o o n S Y. V a n c o m y ci n -r e sist a nt E nt er o c o c c u s c ol o ni z ati o n i n t h e i nt e n si v e 
c ar e u nit: cli ni c al o ut c o m e s a n d attri b ut a bl e c o st s of h o s pit ali z ati o n. A m J I nf e ct C o ntr ol. O ct 
2 0 1 4; 4 2( 1 0): 1 0 6 2 -1 0 6 6.  
4 4.  
Di et Hi st or y Q u e sti o n n air e, V er si o n 2. 0. N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h, E pi d e mi ol o g y a n d G e n o mi c s 
R e s e ar c h Pr o gr a m, N ati o n al C a n c er I n stit ut e. 2 0 1 0.  
4 5.  
H e at o n K W, O' D o n n ell L J. A n offi c e g ui d e t o w h ol e -g ut tr a n sit ti m e. P ati e nt s' r e c oll e cti o n of t h eir st o ol 
f or m. J Cli n G a str o e nt er ol. J ul 1 9 9 4; 1 9( 1): 2 8 -3 0.  
4 6.  
L e wi s S J, H e at o n K W. St o ol f or m s c al e a s a u s ef ul g ui d e t o i nt e sti n al tr a n sit ti m e. S c a n d J 
G a str o e nt er ol. S e p 1 9 9 7; 3 2( 9): 9 2 0 -9 2 4.  


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
5 1  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
4 7 . 
A a g a ar d K, P etr o si n o J, K eit el W, et al. T h e H u m a n Mi cr o bi o m e Pr oj e ct str at e g y f or c o m pr e h e n si v e 
s a m pli n g of t h e h u m a n mi cr o bi o m e a n d w h y it m att er s. F A S E B j o ur n al : offi ci al p u bli c ati o n of t h e 
F e d er ati o n of A m eri c a n S o ci eti e s f or E x p eri m e nt al Bi ol o g y. M ar 2 0 1 3; 2 7( 3): 1 0 1 2 -1 0 2 2.  
4 8 . 
M ul d o o n E G, E p st ei n L, L o g vi n e n k o T, M urr a y S, D or o n SI, S n y d m a n D R. T h e i m p a ct of c ef e pi m e a s 
fir st li n e t h er a p y f or n e utr o p e ni c f e v er o n Cl o stri di u m diffi cil e r at e s a m o n g h e m at ol o g y a n d o n c ol o g y 
p ati e nt s. A n a er o b e. D e c 2 0 1 3; 2 4: 7 9 -8 1  
4 9.  
C o h e n J. St ati sti c al p o w er a n al y si s f or t h e b e h a vi or al s ci e n c e s ( R e v. e d.). N e w Y or k: A c a d e mi c 
Pr e s s, 1 9 7 7.  
5 0.   
F ait h J J, R e y F E, O' D o n n ell D, et al. Cr e ati n g a n d c h ar a ct eri zi n g c o m m u niti e s of h u m a n g ut mi cr o b e s  
i n g n ot o bi oti c mi c e. I S M E J. S e p 2 0 1 0; 4( 9): 1 0 9 4 -1 0 9 8.  
5 1.  
K o zi c h J J, W e st c ott S L, B a xt er N T, Hi g hl a n d er S K, S c hl o s s P D. D e v el o p m e nt of a d u al -i n d e x 
s e q u e n ci n g str at e g y a n d c ur ati o n pi p eli n e f or a n al y zi n g a m pli c o n s e q u e n c e d at a o n t h e Mi S e q Ill u mi n a 
s e q u e n ci n g pl atf or m. A p pl E n vir o n Mi cr o bi ol. S e p 2 0 1 3; 7 9( 1 7): 5 1 1 2 -5 1 2 0.  
5 2.   
Sc hl o s s P D, W e st c ott S L, R y a bi n T, et al. I ntr o d u ci n g m ot h ur: o p e n -s o ur c e, pl atf or m -i n d e p e n d e nt, 
c o m m u nit y -s u p p ort e d s oft w ar e f or d e s cri bi n g a n d c o m p ari n g mi cr o bi al c o m m u niti e s. A p pli e d a n d 
e n vir o n m e nt al mi cr o bi ol o g y. D e c 2 0 0 9; 7 5( 2 3): 7 5 3 7 -7 5 4 1.  
5 3.  
C h a o A. N o n -p ar a m etri c e sti m ati o n of t h e n u m b er of cl a s s e s i n a p o p ul ati o n. S c a n di n a vi a n J o ur n al of 
St ati sti c s, 1 1: 2 6 5 -2 7 0.  . 1 9 8 4. 
5 4.  
S h a n n o n C E. A  m at h e m ati c al  t h e or y  of  c o m m u ni c ati o n. B ell S y st e m T e c h ni c al J o ur n al, 2 7: 3 7 9 – 
4 2 3. 1 9 4 8.  
5 5 . 
D e S a n ti s T Z, P. H u g e n h olt z, N. L ar s e n, et al. Gr e e n g e n e s, a C hi m er a-C h e c k e d 1 6 S r R N A G e n e 
D at a b a s e a n d W or k b e n c h C o m p ati bl e wit h A R B. A p pl E n vir o n Mi cr o bi ol 7 2: 5 0 6 9 -7 2. 2 0 0 6.  
5 6 . 
L o z u p o n e C, Ll a d s er M E, K ni g ht s D, St o m b a u g h J, K ni g ht R. U ni Fr a c: a n eff e cti v e di st a n c e m etri c f or 
mi cr o bi al c o m m u nit y c o m p ari s o n. T h e I S M E j o ur n al. F e b 2 0 1 1; 5( 2): 1 6 9 -1 7 2.  
5 7 . 
Br a y J R, C urti s J T. A n or di n ati o n of u pl a n d f or e st c o m m u niti e s of s o ut h er n Wi s c o n si n.    E c ol o gi c al 
M o n o gr a p h s 2 7: 3 2 5 -3 4 9. 1 9 5 7.  
5 8 . 
Cl ar k e K R.  " N o n-p ar a m etri c m ulti v ari at e a n al y s e s of c h a n g e s i n c o m m u nit y str u ct ur e". A u str al E c ol o g y. 
1 8 ( 1): 1 1 7 – 1 4 3. 1 9 9 3.  
5 9 . 
T e a m R C. R: A l a n g u a g e a n d e n vir o n m e nt f or st ati sti c al c o m p uti n g, R F o u n d ati o n f or St ati sti c al 
C o m p uti n g, Vi e n n a, A u stri a. htt p:// w w w. R -pr oj e ct. or g/ . 2 0 1 5. 
6 0 . 
A n d er s o n M J, Elli n g s e n K E, M c Ar dl e B H. M ulti v ari at e di s p er si o n a s a m e a s ur e of b et a di v er sit y. E c ol 
L ett. J u n 2 0 0 6; 9( 6): 6 8 3 -6 9 3.  
6 1 . 
Li D, Li u C M, L u o R, S a d a k a n e K, L a m T W. M E G A HI T: a n ultr a -f a st si n gl e-n o d e s ol uti o n f or l ar g e a n d 
c o m pl e x m et a g e n o mi c s a s s e m bl y vi a s u c ci n ct d e Br uij n gr a p h. Bi oi nf or m ati c s. M a y 2 0 1 5; 3 1( 1 0): 1 6 7 4 -
1 6 7 6.  
6 2 . 
H y att D, C h e n G L, L o c a s ci o P F, L a n d M L, L ari m er F W, H a u s er L J. Pr o di g al: pr o k ar y oti c g e n e 
r e c o g niti o n a n d tr a n sl ati o n i niti ati o n sit e i d e ntifi c ati o n. B M C Bi oi nf or m ati c s. M ar 2 0 1 0; 1 1: 1 1 9.  
6 3 . 
Ki m D, S o n g L, Br eit wi e s er F P, S L. S. C e ntrif u g e: r a pi d a n d s e n siti v e cl a s sifi c ati o n of m et a g e n o mi c 
s e q u e n c e s. O ct o b er 1 7, 2 0 1 6. G e n o m e R e s e ar c h d oi: 1 0. 1 1 0 1/ gr. 2 1 0 6 4 1. 1 1 6. 2 0 1 6.  
6 4 . 
M ori y a Y,It o h M, O k u d a S, Y o s hi z a w a A C, K a n e hi s a M. K A A S: a n a ut o m ati c g e n o m e a n n ot ati o n a n d 
p at h w a y r e c o n str u cti o n s er v er. N u cl ei c A ci d s R e s. J ul 2 0 0 7; 3 5( W e b S er v er i s s u e): W 1 8 2 -1 8 5.  
6 5 .  
Gal p eri n M Y, M a k ar o v a K S, W olf YI, E V. K. E x p a n d e d mi cr o bi al g e n o m e c o v er a g e a n d i m pr o v e d 
pr ot ei n f a mil y a n n ot ati o n i n t h e C O G d at a b a s e. N u cl ei c a ci d s r e s e ar c h. 4 3( D at a b a s e i s s u e): D 2 6 1 -9. 
2 0 1 5.  
6 6 . 
A s h b ur n er M, B all C A, Bl a k e J A, et al. G e n e o nt ol o g y: t o ol f or t h e u nifi c ati o n of bi ol o g y. T h e G e n e 
O nt ol o g y C o n s orti u m. N at G e n et. M a y 2 0 0 0; 2 5( 1): 2 5 -2 9.  
6 7 . 
Fi n n R D, T at e J, Mi str y J, et al. T h e Pf a m pr ot ei n f a mili e s d at a b a s e. N u cl ei c A ci d s R e s. 3 6 ( D at a b a s e 
i s s u e): D 2 8 1– 8. 2 0 0 8.  
6 8 . 
M c Art h ur A G, W a gl e c h n er N, Ni z a m F, et al. T h e c o m pr e h e n si v e a nti bi oti c r e si st a n c e d at a b a s e. 
A nti mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er. J ul 2 0 1 3; 5 7( 7): 3 3 4 8 -3 3 5 7.  
 


C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
5 2  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
6 9.  
Fr a n g a ki s C E, R u bi n D B. Pri n ci p al str atifi c ati o n i n c a u s al i nf er e n c e. Bi o m etri c s. 2 0 0 2; 5 8( 1): 2 1 -2 9  
 
7 0 . 
C o u n cil. N R. T h e Pr e v e nti o n a n d Tr e at m e nt of Mi s si n g D at a i n Cli ni c al Tri al s.; 2 0 1 0; W a s hi n gt o n, D C:.