Clinical trial NCT06104423
Conditions: Hypertension
Keywords: Hypertension Combination Therapy Nebivolol Ramipril Fixed Dose Combination
Sponsor: Menarini International Operations Luxembourg SA
Start date: 2023-10-02; Completion date: 2024-02-19
Enrollment: 266 participants; Allocation: NON_RANDOMIZED; Intervention model: SEQUENTIAL

Brief summary:
Open-label, inteRventional clinical Trial to assess EffIcacy and safety of the exteMporaneous combInation of Nebivolol and Ramipril in hypertenSIve pAtients.

Detailed description:
This is a Phase IV, interventional, multicenter, open-label, multinational study with 2 study periods (a Run-in period of 4 weeks and an Assessment period of 12 weeks) to assess the efficacy and safety of the extemporaneous combination of Nebivolol (NEB) and Ramipril (RAM) in reducing Systolic blood pressure (SBP) and Diastolic blood pressure (DBP) in hypertensive patients uncontrolled by monotherapy.

The trial was conducted in 16 investigational clinical sites in Bulgaria, Poland, and Hungary.

Note: For the purpose of this study, uncontrolled blood pressure (BP) is defined as sitting SBP/DBP:

* ≥ 130/80 mmHg in patients \< 65 years old
* ≥ 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old

Screening Visit 1 (Week -4):

Hypertensive patients with SBP ranging from ≥ 140 to ≤ 179 mmHg and/or DBP ranging from ≥ 90 to ≤ 109 mmHg on treatment, for at least 30 days prior to screening, with NEB 5 mg or any other Beta Blockers (BBs), or RAM 5 mg or any other Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE-i) will be screened for eligibility (Visit1). Patients that did not meet eligibility criteria will be considered as screening failures and will not be re-screened.

Run-in period from Visit 1 (Week -4) to Visit 2 (Week 0):

On the same day of the Screening Visit, eligible patients will enter a Run-in period, during which:

* Patients receiving NEB 5 mg or RAM 5 mg will continue the same therapy for 4 weeks.
* Patients on any other BB will be assigned to monotherapy with NEB 5 mg while patients on any other ACE-i will be assigned to monotherapy with RAM 5 mg for 4 weeks. The study is designed in order to ensure that 1:1 ratio between patients in the NEB and RAM arms will be achieved.

Assessment period from Visit 2 (Week 0) to Visit 5 (Week 12):

After 4 weeks (± 2 days) of the Run-in period of monotherapy (Week 0), BP will be further assessed at Visit 2. Patients with uncontrolled BP levels (sitting BP ≥ 130/80 mmHg in patients \< 65 years old/sitting BP ≥ 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old) at Visit 2, with adequate treatment adherence (ranging between 80% to 120%) and who did tolerate the treatment, will enter into the Assessment period and will be assigned to the extemporaneous combination of NEB/RAM 5/2.5 mg. Patients with controlled BP levels (sitting BP \< 130/80 mmHg in patients \< 65 years old/sitting BP \< 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old) and/or who do not tolerate the treatment or have an adherence range below 80% or above 120%, will be withdrawn from the study (drop-out patients).

After 4 weeks ± 2 days in the Assessment period (Week 4), patients BP will be further evaluated at Visit 3: patients with controlled BP levels (sitting BP \< 130/80 mmHg in patients \< 65 years old/sitting BP \< 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old) will continue the same extemporaneous combination, while patients with uncontrolled BP levels (sitting BP ≥ 130/80 mmHg in patients \< 65 years old/sitting BP ≥ 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old) will be up-titrated from NEB/RAM 5/2.5 mg to NEB/RAM 5/5 mg for further 4 weeks ± 2 days.

After further 4 weeks ± 2 days (Week 8) the BP will be assessed again (Visit 4): controlled patients will continue the same extemporaneous combination, while uncontrolled patients:

* if on NEB/RAM 5/2.5 mg, will be up-titrated to NEB/RAM 5/5 mg for further 4 weeks

  ± 2 days (Visit 5, Week 12);
* if on NEB/RAM 5/5 mg, will be up-titrated to NEB/RAM 5/10 mg for further 4 weeks ± 2 days (Visit 5, Week 12).

At the end of the Assessment period (12 weeks ± 2 days), at Visit 5, the antihypertensive effect of the extemporaneous combination (NEB/RAM 5/2.5 mg, NEB/RAM 5/5 mg or NEB/RAM 5/10 mg) will be evaluated.

To correctly evaluate the additional effect of the combination therapy, the number of patients with uncontrolled BP on NEB or RAM monotherapy needs to be balanced at Visit 2. To maintain a 1:1 ratio during the Assessment period a cap of 110 patients for each treatment arm (i.e., NEB and RAM) will be included at Visit 2 to maintain a balanced number of uncontrolled patients entering the Assessment period for each drug.

The evaluation will be done every 50 patients. If the entrance in the Assessment period for 1 of the 2 tested drugs will deviate more than 5%, a corrective measure will be initiated: according to the enrollment site statistics, 1 or more sites will be informed to enroll a greater number of patients being treated with the least represented drug in the Assessment period.

Arms: arm 1: MONOTHERAPY PERIOD 1 (4 weeks): Eligible patients entered a 4 weeks run-in period (week -4 to week 0) on the same day of the screening visit.

Patients previously receiving Neb 5 mg continued the same treatment, while patients receiving any other BBs were switched to Neb 5 mg.

COMBINATION THERAPY PERIOD 2 (12 weeks): During the Assessment period of 12 weeks (week 0\_Baseline to week 12) uncontrolled patients will be treated with the extemporaneous combination of Nebivolol 5 mg and Ramipril 2.5 mg for 4 weeks. Ramipril 2.5 mg will be up-titrated to Ramipril 5 mg in uncontrolled patients for further 4 weeks while controlled patients will continue with Nebivolol 5 mg/Ramipril 2.5 mg therapy. After 8 weeks Ramipril 5 mg will be up-titrated to Ramipril 10 mg in the uncontrolled patients as well as Ramipril 2.5 mg will be up-titrated to Ramipril 5 mg. Controlled patients will continue same therapy. arm 2: MONOTHERAPY PERIOD 1 (4 weeks): Eligible patients entered a 4 week run-in (week -4 to week 0) period on the same day of the screening visit.

Patients previously receiving RAM 5 mg continued the same treatment, while patients receiving any other ACE-i were switched to RAM 5 mg.

COMBINATION THERAPY PERIOD 2 (12 weeks): During the Assessment period of 12 weeks (week 0\_Baseline to week 12) uncontrolled patients will be treated with the extemporaneous combination of Nebivolol 5 mg and Ramipril 2.5 mg for 4 weeks. Ramipril 2.5 mg will be up-titrated to Ramipril 5 mg in uncontrolled patients for further 4 weeks while controlled patients will continue with Nebivolol 5 mg/Ramipril 2.5 mg therapy. After 8 weeks Ramipril 5 mg will be up-titrated to Ramipril 10 mg in the uncontrolled patients as well as Ramipril 2.5 mg will be up-titrated to Ramipril 5 mg. Controlled patients will continue same therapy.
Interventions: intervention 1: Nebivolol 5 mg intervention 2: Ramipril 2.5/5/10 mg
Intervention descriptions: intervention 1: 1 tablet of study medication (5mg) to be administered orally according to instructions of Investigator. intervention 2: 1 tablet of study medication (2.5mg or 5mg or 10mg) to be administered orally according to instructions of Investigator.

Protocol documents:
Prot_000.pdf: 



















































































































































































SAP_001.pdf: 
Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 1 of 46 
 
Page 1 of 46 
 
STATISTICAL ANALYSIS PLAN 
 
MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
Open­label, multicenter, multinAtionaL, inteRventional clinical Trial to 
assess Efficacy and safety of the exteMporaneous combInation of 
Nebivolol and Ramipril in hypertenSIve pAtients ­ ARTEMISIA study. 
 
 
AUTHOR: CHAITANYA TRIVEDI 
VERSION NUMBER AND DATE: V3.0, 17Apr2024 
 
 
 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 2 of 46 
 
Page 2 of 46 
 
STATISTICAL ANALYSIS PLAN SIGNATURE PAGE 
Statistical Analysis Plan V3.0 (Dated 17Apr2024) for Protocol MEIN/22/NeRam­Hyp/001. 
 
Name 
Signature 
Date (DDMmmYYYY) 
Author: 
Chaitanya Trivedi 
 
 
 
Position: 
Senior Biostatistician 
 
Company: 
IQVIA 
 
Upon review of this document, the undersigned approves this version of the Statistical Analysis 
Plan, authorizing that the content is acceptable for the reporting of this study. 
 
Name 
Signature 
Date (DDMmmYYYY) 
Approved By: 
Simone Baldini 
 
 
 
Position: 
Global Clinical Operations Manager & Study Medical Expert 
 
Company: 
Menarini 
 
Approved By: 
Dr. Giorgio Reggiardo 
 
 
 
Position: 
Statistician 
 
Company: 
Menarini 
 
Approved By: 
Suman Kapoor 
 
 
 
Position: 
Assoc Dir, Biostatistics 
 
Company: 
IQVIA 
 
 
April 18, 2024
aprile 19, 2024
aprile 19, 2024
April 19, 2024


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 3 of 46 
 
Page 3 of 46 
 
MODIFICATION HISTORY 
 
Unique 
Identifier 
for this 
Version 
Date of the 
Document 
Version 
Author 
Significant Changes from  
Previous Authorized Version 
1.0 
15Dec2023 
Chaitanya Trivedi 
Not Applicable – First Version 
2.0 
12Mar2024 
Chaitanya Trivedi 
Chap 3.3 ­ change from planned 
analysis to due site GCP compliance 
related issue  
Chap 5.2 /16.1.3– introduction of a 
sensitivity mITT primary endpoint 
analysis 
Chap 16. 4 – new chapter added  
3.0  
17Apr2024 
Chaitanya Trivedi 
Updates in Chap 3 General design for 
formatting, 3.3 ­ change from planned 
analysis section 4  Planned analysis 
Section 5 Analysis set, 5.2 MITT 
Population (for site 507 related 
updates),16.1.4 (supplementary 
Analysis of Primary efficacy variable), 
16.2.1(Secondary Efficacy variable), 
16.2.1.3 (change in mean sitting DBP) 
and 16.4 Sensitivity analysis 
 
 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 4 of 46 
 
Page 4 of 46 
 
TABLE OF CONTENTS 
1. 
INTRODUCTION ............................................................................................ 9 
2. 
STUDY OBJECTIVES AND ESTIMANDS .................................................. 9 
2.1.Primary Objective and Endpoint ......................................................................................................................... 9 
2.2.Secondary Objectives and Endpoints .................................................................................................................. 9 
2.3.Exploratory Objectives and Endpoints .............................................................................................................. 11 
3. 
STUDY DESIGN ............................................................................................ 13 
3.1.General Description ............................................................................................................................................. 13 
3.2.Schedule of Events ............................................................................................................................................... 16 
3.3.Summary of Change from Planned Analysis .................................................................................................... 16 
4. 
PLANNED ANALYSES................................................................................. 17 
4.1.Final Analysis ....................................................................................................................................................... 17 
5. 
ANALYSIS SETS ........................................................................................... 17 
.......... Data from these patients will not be excluded from the safety analysis and sensitivity mITT analysis on 
primary efficacy endpoint (see chapter 16.4). ......................................................................................................... 18 
5.1.All Subjects Enrolled Set [ENR] ......................................................................................................................... 18 
5.2.Modified Intent­to­Treat Population [mITT].................................................................................................... 18 
5.3.Safety Analysis Set [SAF] .................................................................................................................................... 19 
5.4.Per Protocol Analysis Set [PPAS] ....................................................................................................................... 19 
6. 
GENERAL CONSIDERATIONS ................................................................. 19 
6.1.Reference Start Date and Study Day ................................................................................................................. 19 
6.2.Baseline ................................................................................................................................................................. 19 
6.3.Retests, Unscheduled Visits and Early Termination Data ............................................................................... 20 
6.4.Windowing Conventions ..................................................................................................................................... 20 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 5 of 46 
 
Page 5 of 46 
 
6.5.Statistical Tests .................................................................................................................................................... 20 
6.6.Common Calculations ......................................................................................................................................... 20 
6.7.Software Version .................................................................................................................................................. 20 
7. 
STATISTICAL CONSIDERATIONS .......................................................... 20 
7.1.Adjustments for Covariates and Factors to be Included in Analyses ............................................................. 21 
7.2.Multicenter Studies .............................................................................................................................................. 21 
7.3.Missing Data ......................................................................................................................................................... 21 
7.4.Multiple Comparisons/ Multiplicity ................................................................................................................... 21 
7.5.Examination of Subgroups .................................................................................................................................. 21 
8. 
OUTPUT PRESENTATIONS ....................................................................... 22 
9. 
DISPOSITION AND WITHDRAWALS...................................................... 22 
9.1.Disposition ............................................................................................................................................................ 22 
9.2.Protocol Deviations .............................................................................................................................................. 23 
9.3.COVID­19 IMPACT ........................................................................................................................................... 24 
10. 
DEMOGRAPHIC AND OTHER BASELINE CHARACTERISTICS ..... 24 
10.1.Derivations ......................................................................................................................................................... 24 
11. 
MEDICAL HISTORY AND PROCEDURES ............................................. 24 
12. 
CONCURRENT DISEASE ........................................................................... 25 
13. 
PRIOR AND CONCOMITANT MEDICATIONS ..................................... 25 
14. 
STUDY MEDICATION EXPOSURE .......................................................... 26 
14.1.Derivations ......................................................................................................................................................... 26 
15. 
STUDY MEDICATION ADHERENCE ...................................................... 26 
15.1.Derivations ......................................................................................................................................................... 27 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 6 of 46 
 
Page 6 of 46 
 
16. 
EFFICACY OUTCOMES ............................................................................. 27 
16.1.Primary Efficacy ................................................................................................................................................ 27 
16.1.1. 
Primary Efficacy Variable(s) & Derivation(s) ......................................................................................... 27 
16.1.2. 
Intercurrent Event Handling and Data Imputation for Primary Efficacy Variable(s) .............................. 28 
16.1.3. 
Primary Analysis of Primary Efficacy Variable(s) .................................................................................. 28 
16.1.4. 
Supplementary Analysis of Primary Efficacy Variable(s) ....................................................................... 28 
16.1.5. 
Sensitivity Analysis of Primary Efficacy Variable(s) .............................................................................. 29 
16.2.Secondary Efficacy ............................................................................................................................................ 29 
16.2.1. 
Secondary Efficacy Variables & Derivations .......................................................................................... 29 
16.2.1.3. 
Change in mean sitting DBP between Visit 2 (Week 0) and Visit 5 (Week 12) .............................. 30 
16.2.1.6. 
Number and proportion of patients achieving the standard BP goal ................................................ 31 
16.2.1.7. 
Number and proportion of patients achieving the optimal BP goal(sitting BP < 130/80 mmHg in 
patients < 65 years old/sitting BP < 140/80 mmHg  in patients  ≥ 65 years old) ................................................. 31 
16.3.Exploratory Efficacy ......................................................................................................................................... 31 
16.3.1. 
Exploratory Efficacy Variables & Derivations ........................................................................................ 31 
16.3.2. 
Analysis of Exploratory Efficacy Variables ............................................................................................ 33 
16.4Sensitivity Analysis Including Data from Site(s) with Data Quality Issues ................................................... 33 
17. 
QUALITY OF LIFE ANALYSIS ................................................................. 34 
18. 
SAFETY OUTCOMES .................................................................................. 34 
18.1.Adverse Events ................................................................................................................................................... 34 
18.1.1. 
All TEAEs ............................................................................................................................................... 35 
18.1.1.1. 
Severity ............................................................................................................................................ 35 
18.1.1.2. 
Relationship to Study Medication .................................................................................................... 36 
18.1.2. 
TEAEs Leading to Discontinuation of Study Medication ....................................................................... 36 
18.1.3. 
Serious Adverse Events ........................................................................................................................... 36 
18.1.4. 
Adverse Events Leading to Death............................................................................................................ 36 
18.2.Deaths ................................................................................................................................................................. 36 
18.3.Laboratory Evaluations .................................................................................................................................... 36 
18.4.ECG Evaluations ............................................................................................................................................... 37 
18.5.Vital Signs ........................................................................................................................................................... 39 
18.6.Physical Examination ........................................................................................................................................ 40 
18.7.Other Safety Assessments ................................................................................................................................. 41 
19. 
DATA NOT SUMMARIZED OR PRESENTED ........................................ 41 
20. 
REFERENCES ............................................................................................... 41 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 7 of 46 
 
Page 7 of 46 
 
APPENDIX 1. PROGRAMMING CONVENTIONS FOR OUTPUTS .............................. 41 
IQVIA Output Conventions...................................................................................................................................... 41 
Dates & Times ............................................................................................................................................................ 42 
Spelling Format.......................................................................................................................................................... 42 
Presentation of Treatment Groups .......................................................................................................................... 42 
Presentation of Visits ................................................................................................................................................. 42 
Listings ....................................................................................................................................................................... 43 
APPENDIX 2. PARTIAL DATE CONVENTIONS ............................................................. 44 
Algorithm for Treatment Emergence of Adverse Events: ..................................................................................... 45 
Algorithm for Prior / Concomitant Medications: ................................................................................................... 45 
 
 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 8 of 46 
 
Page 8 of 46 
 
LIST OF ABBREVIATIONS  
 
Abbreviation 
Term 
ACE­i 
Angiotensin­converting enzyme inhibitors 
AE 
Adverse Event 
ATC 
Anatomical Therapeutic Chemical 
BBs 
Beta­Blockers 
BMI 
Body Mass Index 
BP 
Blood Pressure 
Bpm 
Beats per minute 
CHD 
Coronary Heart Disease 
COVID­19 
Coronavirus Disease 2019 
DBP 
Diastolic Blood Pressure 
DMC 
Data Monitoring Committee 
ECG 
Electrocardiogram 
eCRF 
Electronic Case Report Form 
ENR 
Enrolled 
MMRM 
Mixed Model Repeated Measure 
ICF 
Informed Consent Form 
Mg 
Milligram 
Min 
minute 
mITT 
Modified Intent­to­treat 
NEB 
Nebivolol 
Pts 
patients 
PPAS 
Per­Protocol Analysis Set 
Q1 
First Quartile 
Q3 
Third Quartile 
Ram 
Ramipril 
SAE 
Serious Adverse Events 
SAP 
Statistical Analysis Plan 
SBP 
Systolic Blood Pressure 
SD 
Standard Deviation 
SOP 
Standard Operating Procedure 
UPT 
Urine Pregnancy Test 
 
 
 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 9 of 46 
 
Page 9 of 46 
 
1. INTRODUCTION 
This statistical analysis plan (SAP) describes the rules and conventions to be used in the 
presentation and analysis of efficacy and safety data for Protocol MEIN/22/NeRam­Hyp/001. It 
describes the data to be summarized and analyzed, including specifics of the statistical analyses 
to be performed. 
 
This SAP is based on protocol version 3.0, dated 13 July 2023. 
 
The Inclusion and Exclusion criteria are detailed in the section 6.2 of the protocol. 
2. STUDY OBJECTIVES AND ESTIMANDS 
For the purpose of this study, uncontrolled BP is defined as sitting SBP/DBP ≥130/80 mmHg in 
patients < 65 years old and SBP/DBP ≥ 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old. 
2.1. 
Primary Objective and Endpoint 
The primary objective and endpoint is: 
 
Primary Objective 
Endpoint 
To assess the antihypertensive efficacy of the 
extemporaneous combination of NEB 5 mg 
with RAM 2.5 mg, RAM 5 mg or RAM 10 
mg in 
lowering sitting Systolic blood pressure (SBP) 
between Visit 2 (Week 0) and Visit 5 (Week 
12) in 
patients with uncontrolled blood pressure 
(BP) 
previously treated with NEB 5 mg or RAM 5 
mg 
monotherapies for at least 30 days. 
Change in mean sitting SBP between Visit 2 
(Week 0) and Visit 5 (Week 12). 
 
2.2. 
Secondary Objectives and Endpoints 
The secondary objectives are: 
 
Secondary Objectives 
Endpoint 
To assess the antihypertensive efficacy of the 
extemporaneous combination of NEB 5 mg 
Change in mean sitting DBP between Visit 2 
(Week 0) and Visit 5 (Week 12). 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 10 of 46 
 
Page 10 of 46 
 
with RAM 2.5 mg, RAM 5 mg or RAM 10 
mg in lowering sitting Diastolic BP (DBP) 
between Visit 2 (Week 0) and Visit 5 (Week 
12) in patients with uncontrolled BP 
previously treated with NEB 5 mg or RAM 5 
mg monotherapies for at least 30 days. 
To assess the antihypertensive efficacy of the 
extemporaneous combination of NEB 5 mg 
with RAM 2.5/5/10 mg in lowering sitting 
DBP and SBP between: 
• Visit 2 (Week 0) and Visit 3 (Week 4) 
• Visit 2 (Week 0) and Visit 4 (Week 8) 
Change in mean sitting DBP and SBP 
between: 
  Visit 2 (Week 0) and Visit 3 (Week 4) 
  Visit 2 (Week 0) and Visit 4 (Week 8) 
To assess the antihypertensive efficacy of the 
extemporaneous combination of NEB 5 mg 
with RAM 2.5/5/10 mg by evaluating the 
patients who achieved the standard BP goal 
(sitting BP < 140/90 mmHg) at Visit 5 (Week 
12).  
Number and proportion of patients achieving 
the standard BP goal (sitting BP < 140/90 
mmHg) at Visit 5 (Week 12). 
To assess the antihypertensive efficacy of the 
extemporaneous combination of NEB 5 mg 
with RAM 2.5/5/10 mg by evaluating the 
patients who achieved the optimal BP goal 
(sitting BP < 130/80 mmHg in patients < 65 
years old/sitting BP < 140/80 mmHg in 
patients ≥ 65 years old) at Visit 5 (Week 12). 
Number and proportion of patients achieving 
the optimal BP goal (sitting BP < 130/80 
mmHg in patients < 65 years old/sitting BP < 
140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old) at 
Visit 5 (Week 12). 
To assess the adherence to the study treatment 
at Visit 2 (Week 0), at Visit 3 (Week 4), at 
Visit 4 (Week 8), and at Visit 5 (Week 12). 
Adherence to treatment estimated as % of 
doses taken/doses to be taken at Visit 2 
(Week 0), at Visit 
3 (Week 4), at Visit 4 (Week 8), and at Visit 5 
(Week 12). 
To evaluate the safety and tolerability of the 
monotherapies (NEB 5 mg and RAM 5 mg) 
and of the 
Extemporaneous combinations (NEB/RAM 
5/2.5 mg, NEB/RAM 5/5 mg, NEB/RAM 
5/10 mg). 
Safety and tolerability of the monotherapies 
(NEB 5 mg and RAM 5 mg) and of the 
extemporaneous combination (NEB/RAM 
5/2.5 mg, NEB/RAM 5/5 mg, NEB/RAM 
5/10 mg) measured by incidence, intensity 
(severity), seriousness of Adverse Events 
(AEs) during the study period, (screening, 
Run­in period and Assessment period), 
relationship to the study treatments, clinically 
significant abnormal change in vital signs, 
electrocardiogram (ECG), laboratory 
parameters and use of concomitant 
medications at Visit 2 (Week 0), Visit 3 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 11 of 46 
 
Page 11 of 46 
 
(Week 4), Visit 4 (Week 8) and Visit 5 (Week 
12). 
 
2.3. 
Exploratory Objectives and Endpoints 
The exploratory objectives and Endpoints are: 
 
Exploratory Objectives 
 
Endpoints 
To assess the antihypertensive efficacy of 
the extemporaneous combination of NEB 
5 mg with RAM 2.5/5/10 mg by 
evaluating the patients who 
achieved the standard BP goal (sitting BP 
< 140/90 mmHg) at Visit 2 (Week 0), at 
Visit 3 (Week 4) and at Visit 4 (Week 8). 
Number and proportion of patients 
achieving the standard BP goal (sitting 
BP < 140/90 mmHg) at Visit 2 (Week 0), 
Visit 3 (Week 4) and Visit 4 (Week 8). 
To assess the antihypertensive efficacy of 
the extemporaneous combination of NEB 
5 mg with RAM 2.5/5/10 mg by 
evaluating the patients who 
achieved the optimal BP goal (sitting BP 
< 130/80 mmHg in patients < 65 years 
old/sitting BP < 140/80 mmHg in patients 
≥ 65 years old) at Visit 2 (Week 0), at 
Visit 3 (Week 4), and at Visit 4 (Week 8). 
Number and proportion of patients 
achieving the optimal BP goal (sitting BP 
< 130/80 mmHg 
in patients < 65 years old/sitting BP < 
140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old) 
at Visit 2 
(Week 0), Visit 3 (Week 4), and Visit 4 
(Week 8). 
To assess the antihypertensive efficacy in 
terms of sitting DBP and SBP between 
Visit 1 (Week ­4) and Visit 2 (Week 0), 
Visit 3 (Week 4), Visit 4 (Week 8), and 
Visit 5 (Week 12) in the overall 
population. 
Change in mean sitting DBP and SBP 
between Visit 1 (Week ­4) and Visit 2 
(Week 0), Visit 3 (Week 4), Visit 4 
(Week 8), and Visit 5 (Week 12) in the 
overall population. 
To evaluate sitting DBP and SBP 
between Visit 1 
(Week ­4) and Visit 2 (Week 0), Visit 3 
(Week 4), Visit 4 (Week 8) and Visit 5 
(Week 12) in patients who were on NEB 
5 mg and RAM 5 mg at Visit 1 and 
continued to be on the same therapies or 
who switched to NEB 5 mg or RAM 5 
mg from any other beta blocker (BB) or 
angiotensin­converting 
enzyme inhibitors (ACEis) at Visit 1.  
Change in mean sitting DBP and SBP 
between Visit 1 (Week ­4) and Visit 2 
(Week 0), Visit 3 (Week 4), Visit 4 (Week 
8), and Visit 5 (Week 12) in the following 
subgroups: 
  in the group of patients who were 
on NEB 5 mg and RAM 5 mg at 
Visit 1 and continued to be on the 
same therapies. 
  in the group of patients who 
switched to NEB 5 mg or RAM 5 
mg from any other BB or ACEi at 
Visit 1. 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 12 of 46 
 
Page 12 of 46 
 
To evaluate sitting DBP and SBP at Visit 
3 (Week 
4), Visit 4 (Week 8), and Visit 5 (Week 
12) in 
patients with uncontrolled hypertension. 
Mean sitting DBP and SBP for 
uncontrolled patients at Visit 3 (Week 4), 
Visit 4 (Week 8), and Visit 5 (Week 12). 
To assess the change in sitting DBP and 
SBP from Visit 2 (Week 0) to Visit 3 
(Week 4), from Visit 3 (Week 4) to Visit 
4 (Week 8), and from Visit 4 (Week 8) to 
Visit 5 (Week 12) in patients with 
uncontrolled hypertension. 
Change in mean sitting DBP and SBP for 
uncontrolled patients from Visit 2 (Week 
0) to Visit 3 (Week 4); from Visit 3 
(Week 4) to Visit 4 (Week 8); and from 
Visit 4 (Week 8) to Visit 5 (Week 12). 
To evaluate the total number and 
percentage of 
patients who achieved the standard BP 
goal (sitting SBP/DBP < 140/90 mmHg) 
and the optimal BP goal (sitting BP < 
130/80 mmHg in patients < 65 years 
old/sitting BP < 140/80 mmHg in patients 
≥ 65 years old) at Visit 2 (Week 0), Visit 
3 (Week 4), Visit 4 (Week 8) and Visit 5 
(Week 12) in the group of patients: 
  who were on NEB 5 mg and 
RAM 5 mg at Visit 1 (Week ­4) 
and continued to be on the same 
therapies. 
  who switched to mg or RAM 5 
mg from any other BBs or ACE­i 
at Visit 1 (Week ­4). 
Number and percentage (proportion) of 
patients achieving the standard BP goal 
(sitting SBP/DBP < 140/90 mmHg) and 
the optimal BP goal (sitting BP 
< 130/80 mmHg in patients < 65 years 
old/sitting BP < 140/80 mmHg in patients 
≥ 65 years old) at Visit 2 (Week 0), Visit 3 
(Week 4), Visit 4 (Week 8), and Visit 5 
(Week 12): 
  in the group of patients who were 
on NEB 5 mg and RAM 5 mg at 
Visit 1 (Week ­4) and continued to 
be on the same therapies. 
  in the group of patients who 
switched to NEB 5 mg or RAM 5 
mg from any other BBs or ACE­i 
at Visit 1 (Week ­4). 
To assess the antihypertensive effect in 
terms of achieving target BP goals in 
patients who were on NEB 5 mg and 
RAM 5 mg at Visit 1 and continued to be 
on the same therapies or who switched to 
NEB 5 mg or RAM 5 mg from any other 
BB or ACE­i at Visit 1 categorized by 
their hypertension grade at diagnosis, 
Coronary Heart Disease (CHD), presence 
of diabetes, presence of  
hypercholesterolemia, at Visit 2, Visit 3, 
Visit 4, and Visit 5. 
Number and percentage (proportion) of 
patients achieving the standard BP goal 
(sitting SBP/DBP < 140/90 mmHg) and 
the optimal BP goals (sitting BP < 130/80 
mmHg in patients < 65 years old/sitting 
BP < 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years 
old) who were on NEB 5 mg and RAM 5 
mg at Visit 1 and continued to be on the 
same therapies, categorized by their 
hypertension grade at diagnosis, CHD, 
presence of diabetes, and/or of 
hypercholesterolemia, at Visit 2, Visit 3, 
Visit 4, and Visit 5. 
 
Number and percentage (proportion) of 
patients achieving the standard BP goal 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 13 of 46 
 
Page 13 of 46 
 
(sitting SBP/DBP < 140/90 mmHg) and 
the optimal BP goals (sitting BP < 130/80 
mmHg in patients < 65 years old/sitting 
BP < 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years 
old) who switched to NEB 5 mg or RAM 
5 mg from any other BB or ACE­i at Visit 
1, categorized by their hypertension grade 
at diagnosis, CHD, presence of diabetes, 
and/or of hypercholesterolemia, at Visit 2, 
Visit 3, Visit 4, and Visit 5. 
 
3. STUDY DESIGN 
3.1. 
General Description 
This is a Phase IV, interventional, multicenter, open­label, multinational study with 2 study 
periods (a Run­in period of 4 weeks and an Assessment period of 12 weeks) to assess the 
efficacy and safety of the extemporaneous combination of NEB and RAM in reducing SBP and 
DBP in hypertensive patients uncontrolled by monotherapy. 
The trial will be conducted in approximately 26 investigational clinical sites in Bulgaria, Poland, 
and Hungary. 
The total study duration is 16 weeks including a Run­in period of 4 weeks and an Assessment 
period of 12 weeks. 
Note: For the purpose of this study, uncontrolled BP is defined as sitting SBP/DBP ≥130/80 
mmHg in patients < 65 years old and SBP/DBP ≥ 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old. 
Screening Visit 1 (Week ­4): 
 
Hypertensive patients with SBP ranging from ≥140 to ≤179 mmHg and/or DBP ranging from 
≥90 to ≤109 mmHg on treatment, for at least 30 days prior to screening, with NEB 5 mg or any 
other BB, or RAM 5 mg or any other ACE­i will be screened for eligibility (Visit 1). Patients 
that did not meet eligibility criteria will be considered as screening failures and will not be re­
screened. 
 
Run­in period from Visit 1 (Week ­4) to Visit 2 (Week 0): 
 
On the same day of the Screening Visit, eligible patients will enter a Run­in period, during 
which: 
  Patients receiving NEB 5 mg or RAM 5 mg will continue the same therapy for 4 weeks. 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 14 of 46 
 
Page 14 of 46 
 
  Patients on any other BB will be assigned to monotherapy with NEB 5 mg while patients 
on any other ACE­i will be assigned to monotherapy with RAM 5 mg for 4 weeks. 
The study is designed in order to ensure that 1:1 ratio between patients in the NEB and RAM 
arms will be achieved. 
 
Assessment period from Visit 2 (Week 0) to Visit 5 (Week 12): 
 
After 4 weeks (± 2 days) of the Run­in period of monotherapy (Week 0), BP will be further 
assessed at Visit 2. 
Patients with uncontrolled BP levels (sitting BP ≥ 130/80 mmHg in patients < 65 years 
old/sitting BP ≥ 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old) at Visit 2, with adequate treatment 
adherence (ranging between 80% to 120%) and who did tolerate the treatment, will enter into the 
Assessment period and will be assigned to the extemporaneous combination of NEB/RAM 5/2.5 
mg. Patients with controlled BP levels (sitting BP < 130/80 mmHg in patients < 65 years 
old/sitting BP < 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old) and/or who do not tolerate the 
treatment or have an adherence range below 80% or above 120%, will be withdrawn from the 
study (drop­out patients). 
 
After 4 weeks ±2 days in the Assessment period (Week 4), patients BP will be further evaluated 
at Visit 3: 
patients with controlled BP levels (sitting BP < 130/80 mmHg in patients < 65 years old/sitting 
BP < 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old)) will continue the same extemporaneous 
combination, while patients with uncontrolled BP levels will be up­titrated from NEB/RAM 
5/2.5 mg to NEB/RAM 5/5 mg for further 4 weeks ± 2 days. 
 
After further 4 weeks ± 2 days (Week 8) the BP will be assessed again (Visit 4): 
controlled patients will continue the same extemporaneous combination, while 
uncontrolled patients:if on NEB/RAM 5/2.5 mg, will be up­titrated to NEB/RAM 5/5 mg 
for further 4 weeks ± 2 days (Visit 5, Week 12); 
if on NEB/RAM 5/5 mg, will be up­titrated to NEB/RAM 5/10 mg for further 4 weeks ± 
2 days (Visit 5, Week 12). 
At the end of the Assessment period (12 weeks ± 2 days), at Visit 5, the antihypertensive effect 
of the extemporaneous combination (NEB/RAM 5/2.5 mg, NEB/RAM 5/5 mg or NEB/RAM 
5/10 mg) will be evaluated. 
 
 
To correctly evaluate the additional effect of the combination therapy, the number of patients 
with uncontrolled BP on NEB or RAM monotherapy needs to be balanced at Visit 2. To 
maintain a 1:1 ratio during the Assessment period, a cap of 110 patients for each treatment arm 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 15 of 46 
 
Page 15 of 46 
 
(i.e., NEB and RAM) will be included at Visit 2 to maintain a balanced number of uncontrolled 
patients entering the Assessment period for each drug. 
 
 
The evaluation will be done every 50 patients. If the entrance in the Assessment period for 1 of 
the 2 tested drugs will deviate more than 5%, a corrective measure will be initiated: according to 
the enrolment site statistics, 1 or more sites will be informed to enroll a greater number of 
patients being treated with the least represented drug in the Assessment period. 
 
 
A total number of 270 patients will be screened, to obtain at least 215 completed patients at the 
end of the study (Visit 5) who have at least baseline and Week 12 assessments with primary 
efficacy data. For the sample size justification refer to section 12.2 of study protocol version 3.0. 
 
 
Sitting BP will be measured at all visits before blood sampling. Blood Pressure will be measured 
in both arms at the Screening Visit (Visit 1) to detect possible between­arm differences. Three 
BP measurements will be performed for each arm. The arm with the higher mean DBP will be 
identified at screening and will be used in all subsequent visits for BP assessment. Blood 
pressure measurements should be performed as nearly as possible within the same time frame of 
the day (7:00 a.m. to 12:00 p.m.), on the same arm, possibly by the same trained member of the 
site staff/personnel and using the same calibrated automated device, provided by the Sponsor, at 
each visit. 
Patients should be seated comfortably in a quiet environment for 5 minutes before beginning BP 
measurements. 
Three BP measurements will be recorded, 1 to 2 minutes apart, and additional measurements 
only if the first 2 readings differ by >10 mmHg. The mean of the 3 recordings in sitting position 
will be used as the BP value for that visit. All BP measurements during the treatment phase will 
be performed as through readings (i.e., 24 + 2 hours after the last drug intake) using the same 
calibrated automated device, provided by the Sponsor. Study medication should be taken on the 
same time every day during the study; except the days of site visits, when study medication 
should be taken at the study center after all assessments mentioned as per study flow chart. At 
Visit 1 (Week ­4) and Visit 5 (Week 12), a 12­lead ECG will be performed. 
 
 
Safety (AEs, SAEs) will be measured at all visits. Any patient having an ongoing AE or SAE at 
the last visit, will be followed­up for further 2 weeks through a phone call to check about the 
status of the AE/SAE. 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 16 of 46 
 
Page 16 of 46 
 
At any visit, in case of a clinically relevant laboratory test abnormality according to the 
Investigator’s judgment, the patient will be contacted through a phone call within 24 hours. 
 
3.2. 
Schedule of Events 
Schedule of events can be found in Section 2.2 of the protocol. 
 
Abbreviations: NEB = Nebivolol; BBs = Beta blockers; RAM = Ramipril; ACE­is = Angiotensin­
converting enzyme inhibitors; SBP = Systolic blood pressure; DBP = Diastolic blood pressure; pts 
= patients. 
Note: 
For the purpose of this study, uncontrolled BP is defined as sitting SBP/DBP ≥130/80 mmHg 
There is no randomization procedure.  
Patients treated with Ramipril or Nebivolol in dosages higher than 5 mg/daily will not be eligible. 
* Systolic blood pressure ranging from ≥140 to ≤179 mmHg and diastolic blood pressure ranging 
from ≥90 to ≤109 mmHg. 
** Sitting SBP/DBP ≥130/80 mmHg in patients < 65 years old and SBP/DBP ≥ 140/80 mmHg in 
patients ≥ 65 years old. 
 
 
3.3. 
Summary of Change from Planned Analysis 
After an Audit conducted by the Sponsor, the Site 114 has been closed for GCP non­compliance 
due to data quality issues. These data will be cleaned regularly, as for all other sites, but these will 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 17 of 46 
 
Page 17 of 46 
 
not be included in the Modified Intent­to­Treat (mITT) and Per Protocol (PP) analysis sets. The 
Sponsor decision process and relevant assessment for the Site closurewill be summarized in the 
Clinical Study Report.  To verify the impact of this exclusion on the study results, the primary 
efficacy analysis will be conducted both with data from site 114 and without data from site 114.  
Data from this site will not be excluded from the safety analysis and sensitivity mITT analysis on 
primary efficacy endpoint (see chapter 16.4).  
Moreover, also patients from Site 507 for whom “Primary efficacy source data are unavailable or 
unreliable”  will  not  be  included  in  the  Modified  Intent­to­Treat  (mITT),  as  described  in  the 
chapters 5 and 16.4 
 
4. PLANNED ANALYSES 
The following analyses will be performed for this study: 
 
Final Analysis  
 
 
Separate Tables, Listings and Figures for final analysis are documented in 
TLF_Shells_Menarini_MEIN21AmNe­Hyp001_Final_V3.0. TLFs mock shells will be 
approved along with the SAP approval, and will not be changed without a SAP amendment. 
 
No interim analysis or analysis for DMC are expected to be executed. 
4.1. 
Final Analysis  
All final, planned analyses identified in this SAP will be performed by IQVIA Biostatistics 
following Sponsor Authorization of this Statistical Analysis Plan, Database Lock and Sponsor 
Authorization of Analysis Sets.  
5. ANALYSIS SETS 
All population sets for analysis will be discussed with sponsor for statistical analysis during data 
review meeting and Agreement and authorization of subjects included/excluded from each 
analysis set will be conducted prior to the database lock of the study.  
After an Audit conducted by the Sponsor, the Site 114 has been closed for GCP non­compliance 
due to data quality issues. These data will be cleaned regularly, as for all other sites, but these will 
not be included in the Modified Intent­to­Treat (mITT) and Per Protocol (PP) analysis sets. The 
Sponsor decision process and relevant assessment for the Site closure will be summarized in the 
Clinical Study Report.  To verify the impact of this exclusion on the study results, the primary 
efficacy analysis will be conducted both with data from site 114 and without data from site 114.  


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 18 of 46 
 
Page 18 of 46 
 
Data from this site will not be excluded from the safety analysis and sensitivity mITT analysis on 
primary efficacy endpoint (see chapter 16.4).  
After two For Cause Audits (one conducted by CRO Indipendent QA Department and the other 
conducted by the Sponsor), patients from Site 507 for whom “Primary efficacy source data are 
unavailable or unreliable” will not be included in the Modified Intent­to­Treat (mITT) and so in 
the Per Protocol (PP) analysis sets.  The Sponsor decision process and relevant assessment for the 
exclusion of these patients will be summarized in the Clinical Study Report. To verify the impact 
of this exclusion on the study results, the primary efficacy analysis will be conducted both with 
data from these patients and without data from these patients.  
Data  from  these  patients  will  not  be  excluded  from  the  safety  analysis  and  sensitivity  mITT 
analysis on primary efficacy endpoint (see chapter 16.4).  
5.1. 
All Subjects Enrolled Set [ENR] 
The Enrolled (ENR) population will contain Patients who are enrolled into the study (i.e., signed 
ICF and met the eligibility criteria) and may or may not receive the study treatment 
(monotherapy and/or combination therapy). 
 
 
5.2. 
Modified Intent­to­Treat Population [mITT] 
The Modified Intent­to­Treat (mITT) population will contain all patients who are in the Enrolled 
population, receive at least one dose of combination therapy, and have at least baseline (Week 0) 
and Week 12 assessments with primary efficacy data. Data from Site 114 and data from patients 
of Site 507 excluded for primary efficacy source data unavailable or unreliable, will not be 
included in the Modified Intent­to­Treat (mITT) population (see chapter 3.3 and 5). 
 
A sensitivity Modified Intent­to­Treat (mITT) primary endpoint analysis will be conducted for 
mITT population including all patients (see chapter 16.4).  
5.3. 
Safety Analysis Set [SAF] 
The Safety population will contain all patients who are in the Enrolled population and receive at 
least one dose of study medication (i.e., monotherapy and/or combination therapy). 
5.4. 
Per Protocol Analysis Set [PPAS] 
All patients included in the mITT population who do not have any major protocol deviations that 
could affect the primary efficacy analyses. 
 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 19 of 46 
 
Page 19 of 46 
 
6. GENERAL CONSIDERATIONS 
6.1. 
Reference Start Date and Study Day 
Study Day will be calculated from the reference start date and will be used to show start/stop day 
of assessments and events. It will appear in every listing where an assessment date or event date 
appears. 
 
Reference start date (Day 1) is defined as the day of the first dose of combination therapy.  Day 
before initiation of combination therapy will be consider from day ­28 to day ­1. 
 
If the date of the event is on or after the reference date, then:  
 
Study Day = (date of event – reference date) + 1.  
 
If the date of the event is prior to the reference date, then:  
 
Study Day = (date of event – reference date). 
In the situation where the event date is partial or missing, Study Day, and any corresponding 
durations will appear partial or missing in the listings. 
6.2. 
Baseline 
Unless otherwise specified, baseline is defined as the last non­missing measurement taken same 
day or prior to reference start date (including unscheduled assessments) before first dose of study 
medication (monotherapy or combination therapy.  Adverse Events (AEs) and medications 
commencing on the reference start date/time will be considered post­baseline, unless the start 
time of the AE is known to be prior to the first dosing of the study drug. Since there is no Lab 
assessment in Visit 2, Lab values collected at Visit 1 will be considered baseline for Lab data. 
For combination therapy related analysis, the baseline will be the measurements that are taken at 
Visit 2 (Week 0). 
6.3. 
Retests, Unscheduled Visits and Early Termination Data 
In general, for by­visit summaries, data recorded at the nominal visit will be presented. 
Unscheduled measurements will not be included in by­visit summaries. Listings will include 
scheduled, unscheduled, retest and early discontinuation data. 
6.4. 
Windowing Conventions  
Visit windowing will be consider as per protocol visit X ±2 days for this study. 
6.5. 
Statistical Tests 
The default significant level will be (5%); confidence intervals will be 95% and all tests will be 
two­sided, unless otherwise specified in the description of the analyses. 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 20 of 46 
 
Page 20 of 46 
 
6.6. 
Common Calculations 
For quantitative measurements, change from baseline will be calculated as: 
 
 
Test Value at Visit X – Baseline Value 
And for change between Visit 3 and Visit 4 will be calculated as:   
 
Test Value at Visit 4 – Visit 3 Value 
And for change between Visit 4 and Visit 5 will be calculated as:   
 
Test Value at Visit 5– Visit 4 Value 
 
6.7. 
Software Version 
All analyses will be conducted using SAS version 9.4 or higher (SAS Institute, Cary NC).  
7. STATISTICAL CONSIDERATIONS 
Summaries of continuous variables will include descriptive statistics (number of non­missing 
observations [n], mean, standard deviation [SD], median, minimum and maximum) and for 
categorical variables (the number of non­missing observations [n] and percentage), unless 
otherwise stated in the relevant section. Percentages will be based on the number of patients 
within the relevant analysis population and treatment arm, or the number of patients with data 
available where relevant.  
 
If the original data has N decimal places, then the summary statistics will have the following 
decimal places: 
Minimum and maximum: N 
Mean, median, Q1, Q3, confidence intervals, ratios: N + 1 
SD: N + 2 
Percentages will be reported to one decimal place. P­values should be reported to three decimal 
places, except values <1.000 but >0.999 will be presented as ‘>0.999’ (e.g., 0.9998 is presented 
as >0.999); and values <0.001 will be presented as ‘<0.001’ (e.g., 0.0009 is presented as <0.001) 
7.1. 
Adjustments for Covariates and Factors to be Included in Analyses 
The following covariates and factors are used in the analyses. 
 
Treatment 
 
Age (eCRF page: Demography) 
 
Gender (eCRF page: Demography) 
 
Body Mass Index (eCRF page: Physical Examination) 
 
Baseline SBP 
 
For details of their inclusion in the models, see the specific analysis section 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 21 of 46 
 
Page 21 of 46 
 
7.2. 
Multicenter Studies 
This study will be conducted by multiple investigators at multiple centers internationally. Center 
pooling will not be carried out for use in analyses for this study. 
7.3. 
Missing Data 
All analyses will be performed on observed data. Missing data will not be imputed for this study.  
7.4. 
Multiple Comparisons/ Multiplicity 
Not Applicable. 
7.5. 
Examination of Subgroups 
Subgroup analyses will be conducted as stated in the exploratory analysis sections. It should be 
noted that the study was not designed to detect treatment differences with high statistical power 
within subgroups. 
The following subgroups will be assessed and described within the exploratory analysis sections 
on ENR and mITT populations respectively.   
 
Hypertension grade at screening  
 
CHD 
 
Presence of diabetes (patients with or without diabetes) at screening 
 
Presence of hypercholesterolemia (patients with or without hypercholesterolemia) at 
screening  
Hypertension grade at screening is derived as follows; 
140 <= SBP < 160 or 90 <= DBP <100 
160 <= SBP < 180 or 100 <= DBP <110 
 
 Patients with hypercholesterolemia at screening can be identified based on the clinical 
significance of the total cholesterol value collected in the blood chemistry laboratory data. If the 
total cholesterol at screening has clinical significance as per the investigator’s input, then the 
patient will be considered for hypercholesterolemia and the details will be entered in the medical 
history data. 
8. OUTPUT PRESENTATIONS 
APPENDIX 1 shows conventions for presentation of data in outputs.  
The templates provided with this SAP describe the presentations for this study and therefore the 
format and content of the summary tables, figures, and listings to be provided by IQVIA 
Biostatistics. 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 22 of 46 
 
Page 22 of 46 
 
9. DISPOSITION AND WITHDRAWALS 
All patients who provide informed consent will be accounted for in this study.  
9.1. 
Disposition 
 
Patient disposition and withdrawals, including count and percentage of patients screened, screen 
failures, completed the study, discontinued the study, patient meets newly developed or not 
previously recognized and reason for discontinuation will be presented for the ENR population 
from eCRF page End of Study Treatment. Patient who discontinues from the study early will be 
asked to complete all the assessments of visit 5. 
Number of patients in each population, including reasons for exclusion, will be presented for 
ENR population. 
A listing of inclusion and exclusion criteria evaluation (met/not met) will be presented for the 
Screen Failures using ENR population. Subjects who withdraw prematurely can be part of any 
population (ENR, mITT or PP) depending on the individual follow­up characteristics and 
according to population derivation. Data collected on study patients up to the time of withdrawal 
must remain in the trial database. 
If a patient does not meet one or more eligibility criteria required for participation in the trial 
during the screening procedures (Visit 1) should not be included in the ENR population. The 
patient disposition table will show the data referring to: Patient Screened (All patients), Patients 
Screen Failed, Patients Enrolled 
Screening Failures: Patients who consented to participate in the clinical trial by signing the ICF, but do not meet 
one or more eligibility criteria required for participation in the trial during the screening procedures (Visit 1), 
and subsequently are not assigned to the study treatment (monotherapy) or entered in the study are considered 
screening failures.  
 
A patient who is in line with all I/E criteria at Visit 1, is enrolled (ENR population) and receive 
monotherapy, but then the results of the lab tests show that he cannot be enrolled must be 
considered a drop­out. 
 
In case this study gets suspended or prematurely terminated, written notification, documenting 
the reason for study suspension or termination, will be provided by the suspending, or 
terminating party to study patients, Investigators, ECs, Sponsor and Regulatory Authorities with 
the reason(s) for the termination or suspension. Data will be analyzed till the communication 
from sponsor/authorities for suspension or termination of the study. 
 
 
Possible reasons for early termination or temporary suspension of the study include, but is 
not limited to:Study closure based on PI decision and/or, 
 
Study closure based on Sponsor decision and/or 
 
Study closure based on regulatory or other oversight bodies initiation and/or 
 
Review of serious, unexpected and related AEs and/or 
 
Non­compliance 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 23 of 46 
 
Page 23 of 46 
 
 
Lack of efficacy 
 
Lost to follow up 
 
Withdrawal by patient 
 
Patient meets newly developed or not previously recognized 
9.2. 
Protocol Deviations 
All protocol deviations (PD) will be discussed and reviewed on a case­by­case basis before the 
DBL at the data review meeting. All PDs reviewed by Sponsor will be documented. 
Individual PDs will be presented in a data listing. The number and percentage of patients with 
Critical/Major PDs, patient who are excluded from the study will be summarized by deviation on 
ENR population. PD summary will be classified into “Monotherapy” and “Combination 
Therapy” based on the incidence date of PD. Additional Critical, Major and Minor PDs may be 
identified during data review and will be agreed upon with the Sponsor and reflected in the 
Tables and Listing as appropriate. 
All PDs will be recorded and classified in IQVIA Clinical Trial Management System (CTMS) as 
per CS_WI_PL0038, Handling of Protocol Deviations and will be reviewed before the Data 
review Meeting (DRM). In DRM PDs will be categorized as minor/major/critical.  Based on 
classification of identified PD the PP population will be confirm for the analysis. 
The process by which the protocol deviation information will be obtained and used is to be 
discussed and agreed with the customer (refer to WI_PL0038, Handling of Protocol Deviations). 
For IQVIA managed clinical trials reference the Protocol Deviations Management Plan 
(CS_TP_PL0064): PDs category are also defined in the Artemisia PDMP.  
 
9.3. 
COVID­19 IMPACT 
The impact of COVID­19 on study related procedures are collected on ‘COVID­19 Impact Log’ 
in eCRF.  Impact information which includes Assessment/Procedure Impacted, Type of Impact, 
and Reason for Impact will be presented in a summary table and a data listing for ENR 
population. 
10.  DEMOGRAPHIC AND OTHER BASELINE CHARACTERISTICS 
Demographic data and other baseline characteristics will be presented for the ENR population. 
No statistical testing will be carried out for demographic or other baseline characteristics. 
The following demographic and other baseline characteristics will be reported for this study: 
 
Age (years) 
 
Age Category (<40 Years, ≥40 Years, <60 Years, ≥60 Years) 
 
Sex 
 
Childbearing potential 
 
Race  
 
Hypertensive Medication status at Screening (Visit 1) 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 24 of 46 
 
Page 24 of 46 
 
NEB 5mg or RAM 5 mg 
Other BBs or CCBs 
 
Weight (kg) 
 
Height (cm) 
 
BMI (kg/m2) 
 
Presence of Type 2 diabetes mellitus at Screening (Yes/ No) 
 
Coronary Heart Disease (CHD) (Yes/No) 
 
Hypertension grade at Screening  
 
Presence of Hypercholesterolemia at Screening (with Hypercholesterolemia/ without 
Hypercholesterolemia) 
 
Mean sitting DBP at baseline (mmHg) selected arm (same dominant arm should be used 
throughout the study) component from vital sign page.  
 
Mean sitting SBP at baseline (mmHg) selected arm (same dominant arm should be used 
throughout the study) component from vital sign page. 
 
10.1. 
Derivations 
 
BMI (kg/ m2) = weight (kg)/ height (m)2 
11.  MEDICAL HISTORY AND PROCEDURES 
Medical History information will be presented by for the SAF Population.  
 
Medical History data captured on eCRF form “Medical History/Concurrent Diseases” and for 
medical procedures on eCRF form “Medical Procedures” will be coded using Medical 
Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, Version 26. or latest) dictionary 
o  Medical History conditions are defined as those conditions which were present 
prior to or at Screening. 
o  Presented by SOC and PT. 
A separate listing for Medical Procedures information collected on eCRF form “Medical Procedures” will be 
presented by Monotherapy and combination therapy for the SAF Population. 
12.  CONCURRENT DISEASE 
Concurrent Disease will be presented for the SAF population. 
 
Concurrent Diseases will be coded using Medical Dictionary for Regulatory Activities 
(MedDRA, Version 26.0 or latest) dictionary 
o  Concurrent Diseases are conditions started prior to or at Screening and are 
ongoing at the date of Screening.  
o  Presented by SOC and PT.  
Concurrent Diseases conditions are defined as those conditions recorded in the eCRF form 
“Medical History/Concurrent Diseases” 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 25 of 46 
 
Page 25 of 46 
 
13. 
PRIOR AND CONCOMITANT MEDICATIONS 
Medications, recorded in the eCRF form “Prior and Concomitant Medications”, will be presented 
for the SAF population and coded using WHO Drug dictionary Version 01SEP2022 or latest.  
Frequency tabulations will be presented for prior and concomitant medications by primary 
therapeutic subgroup (3rd level ATC code) and preferred name for Monotherapy and 
Combination Therapy. 
See APPENDIX 2 for handling of partial dates for medications, in the case where it is not 
possible to define a medication as prior, concomitant, or post treatment, the medication will be 
classified by the worst case, i.e., concomitant.  
 
‘Prior’ medications are medications which started and stopped prior to the first dose of 
monotherapy.  
 
‘Concomitant’ medications are medications which:  
o  started prior to, on or after the first dose of study medication,  
o  AND ended on or after the date of first dose of study medication or were ongoing 
at the end of the study. 
o  Concomitant medications that are started prior to the first dose of Combination 
Therapy will be summarized under “Monotherapy”. 
Concomitant medications that are started after the first dose of Combination Therapy will be 
summarized under “Combination Therapy” 
14.  STUDY MEDICATION EXPOSURE 
Exposure to study medication for both Monotherapy and Combination therapy in days will be 
presented for the SAF population. 
The date of first study medication administration will be taken from the eCRF “Exposure” form. 
The date of last study medication will be taken from the eCRF “End of Study Treatment” form. 
Interruptions, Adherence, and dose changes are not taken into account for duration of exposure. 
14.1. 
Derivations 
Duration of exposure (days) = date of last study medication administration – date of first study 
medication administration + 1.  
15.  STUDY MEDICATION ADHERENCE 
 
Adherence with study treatment will be assessed at Visit 2 for monotherapy and Visit 3, Visit 
4, and Visit 5 for the combination therapy and it will be presented for the SAF population. 
A table consisting of summary statistics for percent Adherence along with the number and 
percent of patients with Adherence in each of the following groups: 
Low: percentage of Adherence <80% 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 26 of 46 
 
Page 26 of 46 
 
Normal: percentage of Adherence =>80% ­ <=120%  
High: percentage of Adherence >120%  
 
 
For patients who permanently stop the study medication, the “Date of Visit X(n)” will be 
replaced by the date of study withdrawal. 
 
Adherence to study medication on SAF population for Monotherapy, and SAF population for 
Combination Therapy.  By visit (Visit 2 for monotherapy and Visit 3, Visit 4 and Visit 5) and 
overall adherence will be produced for Combination Therapy.  
A listing of drug accountability will be presented on SAF populations by phase to account for all 
drug distributed to each patient, including the box number, total number tablets dispensed, 
returned, consumed, lost (if any), percentage adherence and compliant (yes/no). 
A listing of patient continuing the study (eCRF page: Subject Continuation) will be presented for 
SAF population for Subject's treatment adherence. 
  ranging between 80% to 120%?,  
  subject tolerate the treatment?,   
  subject present uncontrolled BP  
  subject continue to the next visit?. 
A patient who has taken at least 80% and no more than 120% of the required study 
medication intake since the last visit will be considered as adherent. 
 
After 4 weeks ± 2 days in the Assessment period (Week 4), patients BP will be further 
evaluated at Visit 3: patients with controlled BP levels (sitting BP < 130/80 mmHg in 
patients < 65 years old/sitting BP < 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old) will continue 
the same extemporaneous combination, while patients with uncontrolled BP levels (sitting 
BP ≥ 130/80 mmHg in patients < 65 years old/sitting BP ≥ 140/80 mmHg in patients ≥ 65 
years old) will be up­titrated from NEB/RAM 5/2.5 mg to NEB/RAM 5/5 mg for further 4 
weeks ± 2 days. 
After further 4 weeks ± 2 days (Week 8) the BP will be assessed again (Visit 4): controlled 
patients will continue the same extemporaneous combination, while uncontrolled patients: 
  if on NEB/RAM 5/2.5 mg, will be up­titrated to NEB/RAM 5/5 mg for further 4 
weeks ± 2 days (Visit 5, Week 12); 
  if on NEB/RAM 5/5 mg, will be up­titrated to NEB/RAM 5/10 mg for further 4 
weeks ± 2 days (Visit 5, Week 12). 
At the end of the Assessment period (12 weeks ± 2 days) at Visit 5, the antihypertensive 
effect of the extemporaneous combination (NEB/RAM 5/2.5 mg, NEB/RAM 5/5 mg or 
NEB/RAM 5/10 mg) will be evaluated. 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 27 of 46 
 
Page 27 of 46 
 
15.1. 
Derivations 
Monotherapy and Combination Therapy adherence with study drug based on the drug 
accountability data will be calculated as the number of doses taken during the study x 100 / 
number of doses to be taken during the study expressed as a percentage. 
For Monotherapy, the expected number of doses to be taken = (Treatment End Date – Treatment 
Start Date) + 1. 
For Combination Therapy, the expected number of doses to be taken = 2 * ((Treatment End Date 
– Treatment Start Date) + 1). 
For patients who permanently stop the study medication (i.e., monotherapy and/or combination 
therapy), the expected number of tablets will be calculated up­to the date of study withdrawal. 
 
16.  EFFICACY OUTCOMES  
16.1. 
Primary Efficacy 
16.1.1. 
Primary Efficacy Variable(s) & Derivation(s) 
The primary efficacy variable is Change in mean sitting SBP between Visit 2 (Week 0) and Visit 
5 (Week 12). Blood pressure and pulse measurements will be assessed with the same calibrated 
automated device, provided by the Sponsor, at each visit. 
16.1.2. 
Intercurrent Event Handling and Data Imputation for Primary Efficacy Variable(s) 
Not Applicable. 
16.1.3. 
Primary Analysis of Primary Efficacy Variable(s) 
The primary objective of this study is to test the hypothesis that 
H0: There is no change in the sitting SBP prior or post combination therapy. 
H1: There is a difference in the sitting SBP prior or post combination therapy.  
 
The above hypothesis will be tested as following: 
Change from baseline in sitting SBP from prior and post combination therapy will be tested 
using paired t­test. The 2­sided p­value obtained from the paired t­test will be presented. 
 
The primary efficacy analysis will be performed for the mITT population. Site 114 patient data 
will be removed from the mITT population due to site closure for GCP non­compliance issues. To 
verify the impact  of this  exclusion on the study  results,  the primary efficacy analysis will be 
conducted both with data from site 114 and without data from site 114. 
 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 28 of 46 
 
Page 28 of 46 
 
Assumption of Normality will be investigated using Wilk­Shapiro test. If the p­value is greater 
than .05, it means we cannot reject the null hypothesis that a variable is normally 
distributed. If the data is found to be non­Normal, the paired t­test will be replaced by Wilcoxon 
signed rank test.  
 
The primary endpoint will be summarized descriptively using n, mean, median, SD, Q1, Q3, 
minimum, and maximum. 
 
Only those patients for whom we have SBP assessment results available at both Baseline (Week 
0) and Week 12 will be considered. If baseline (Week 0) SBP value is missing the patient is not 
included in the mITT population. 
16.1.4. 
Supplementary Analysis of Primary Efficacy Variable(s) 
A repeated measure mixed model (MMRM) will be performed on the primary efficacy endpoint 
to test the covariate effects and the effects of interactions between the covariates for the only 
mITT population. The MIXED model will include change in mean sitting SBP as the dependent 
variable, repeated through visits Visit 3 (Week 4), Visit 4 (Week 8) and Visit 5 (Week 12). Age 
(years), gender, body mass index (BMI), and baseline SBP are considered as the covariates.  
The MIXED model is  
SBP Change from Baseline = Visit + Age + Gender + BMI + baseline SBP + Age*Gender + 
Age*BMI + Age*baseline SBP + Gender*BMI + Gender*baseline SBP + BMI*baseline SBP + 
Age*Gender*BMI + Age*Gender*baseline SBP + Age*BMI*baseline SBP + 
Gender*BMI*baseline SBP + Age*Gender*BMI*baseline SBP 
A PROC MIXED procedure, with an unstructured covariance matrix, is used for the analysis and 
the corresponding two­sided p­values for each of the covariates will be presented in a table. 
If the fit of the unstructured covariance structure fails to converge, the following covariance 
structures will be tried in order until convergence is reached: Toeplitz with heterogeneity, 
compound symmetry, autoregressive with heterogeneity, toeplitz, and autoregressive. Smaller 
value of AIC and BIC will be considered for selection of best fit for covariance structure.  
16.1.5. 
Sensitivity Analysis of Primary Efficacy Variable(s) 
The sensitivity analyses will be conducted similar to the primary efficacy analysis including the 
paired t­test using the PP population. 
16.2. 
Secondary Efficacy 
Secondary efficacy variables will be analyzed using both the mITT as well as the PP population. 
16.2.1. 
Secondary Efficacy Variables & Derivations 
Change in mean sitting SBP and DBP between Visit 2 (Week 0) and Visit 4 (Week 8). 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 29 of 46 
 
Page 29 of 46 
 
  Change in mean sitting DBP and SBP  
Change in mean sitting SBP and DBP between Visit 2 (Week 0) and Visit 3 (Week 4). 
  Change in mean sitting DBP and SBP  
Change in mean sitting DBP between Visit 2 (Week 0) and Visit 5 (Week 12). 
Change in mean sitting DBP and SBP between Visit 3 (Week 4), Visit 4 (Week 8) and Visit 5 
(Week 12) in patients under extemporaneous combination of NEB/RAM 5/2.5 mg versus 
patients uptitrated to the extemporaneous combination of NEB/RAM 5/5 mg or NEB/RAM 5/10 
mg. 
Number and proportion of patients achieving the standard BP goal (sitting SBP/DBP < 140/90 
mmHg) at Visit 2 (Week 0), Visit 3 (Week 4), Visit 4 (Week 8) and Visit 5 (Week 12). 
Number and proportion of patients achieving the optimal BP goal (sitting BP < 130/80 mmHg in 
patients < 65 years old/sitting BP < 140/80 mmHg  in patients  ≥ 65 years old) at Visit 2 (Week 
0), Visit 3 (Week 4), Visit 4 (Week 8) and Visit 5 (Week 12). 
16.2.1.1. 
CHANGE IN MEAN SITTING SBP AND DBP BETWEEN VISIT 2 (WEEK 0) AND 
VISIT 3 (Week 4) 
Change from baseline  in sitting SBP and DBP from prior and post combination therapy will be 
compared using paired t­test. The p­value will be presented using a paired t­test comparing mean 
at baseline and mean at Week 4.  The secondary endpoint will be presented in a descriptive manner 
using n, mean, median, SD, Q1, Q3, and minimum and maximum. Assumption of normality will 
be investigated using Wilk­Shapiro test. If violation is observed, then paired t­test will be replaced 
by Wilcoxon signed rank test. 
Additionally, the secondary end point of change in SBP and DBP between Visit 2 and Visit 3 will 
be analyzed using a repeated measures  mixed model MMRM as described in  Section  Error! 
Reference source not found. with Age (Years), Gender, body mass index, and baseline BP (SBP 
or DBP)  as covariates to identify the effect of covariates and interaction between the covariates. 
16.2.1.2. 
CHANGE IN MEAN SITTING SBP AND DBP BETWEEN VISIT 2 (WEEK 0) AND 
VISIT 4 (Week 8) 
Change from baseline  in sitting SBP and DBP from prior and post combination therapy will be 
compared using paired t­test. The p­value will be presented using a paired t­test comparing mean 
at baseline and mean at Week 8.  The secondary endpoint will be presented in a descriptive manner 
using n, mean, median, SD, Q1, Q3, and minimum and maximum. Assumption of normality will 
be investigated using Wilk­Shapiro test. If violation is observed, then paired t­test will be replaced 
by Wilcoxon signed rank test. 
Additionally,  the  secondary  end  point  of  change  in  SBP  between  Visit  2  and  Visit  4  will  be 
analyzed  using  a  repeated  measures  mixed  model  MMRM  as  described  in  Section  Error! 
Reference source not found. with Age (Years), Gender, body mass index, and baseline BP (SBP 
or DBP)  as covariates to identify the effect of covariates and interaction between the covariates. 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 30 of 46 
 
Page 30 of 46 
 
16.2.1.3. 
CHANGE IN MEAN SITTING DBP BETWEEN VISIT 2 (WEEK 0) AND VISIT 5 (WEEK 
12) 
Change from baseline in sitting DBP from prior and post combination therapy will be compared 
using paired t­test. The p­value will be presented using a paired t­test comparing mean at 
baseline and mean at Week 12.  The secondary endpoint will be presented in a descriptive 
manner using n, mean, median, SD, Q1, Q3, and minimum and maximum. Assumption of 
normality will be investigated using Wilk­Shapiro test. If violation is observed, then paired t­test 
will be replaced by Wilcoxon signed rank test. 
Additionally, the secondary end point of change in DBP between Visit 2 and Visit 5 will be 
analyzed using a repeated measures mixed model MMRM as described in Section 16.1.4 with 
Age (years), Gender, body mass index, and baseline DBP as covariates to identify the effect of 
covariates and interaction between the covariates. 
16.2.1.4. 
CHANGE IN MEAN SITTING DBP AND SBP BETWEEN VISIT 3 (WEEK 
4) AND VISIT 4 (WEEK 8)  
Change in sitting SBP and DBP between patients under extemporaneous combination of 
NEB/RAM 5/2.5 mg versus patients uptitrated to the extemporaneous combination of 
NEB/RAM 5/5 mg will be compared using independent samples t­test. The secondary endpoint 
will be presented in a descriptive manner using n, mean, median, SD, Q1, Q3, and minimum and 
maximum. Assumption of normality will be investigated using Wilk­Shapiro test. If the data is 
found to be non­Normal, the independent samples t­test will be replaced by Wilcoxon rank­sum 
test. 
16.2.1.5. 
CHANGE IN MEAN SITTING DBP AND SBP BETWEEN VISIT 4 (WEEK 
8) AND VISIT 5 (WEEK 12)  
Change in sitting SBP and DBP between patients under extemporaneous combination of 
NEB/RAM 5/5 mg versus patients uptitrated to the extemporaneous combination of NEB/RAM 
5/10 mg will be compared using independent samples t­test. The secondary endpoint will be 
presented in a descriptive manner using n, mean, median, SD, Q1, Q3, and minimum and 
maximum. Assumption of normality will be investigated using Wilk­Shapiro test. If the data is 
found to be non­Normal, the independent samples t­test will be replaced by Wilcoxon rank­sum 
test. 
16.2.1.6. 
NUMBER AND PROPORTION OF PATIENTS ACHIEVING THE STANDARD BP GOAL 
The number of patients achieving the BP goal (sitting BP < 140/90 mmHg) will be summarized 
for Visit 2 (Week 0), Visit 3 (Week 4), Visit 4 (Week 8) and Visit 5 (Week 12) along with 
percentage and 95% CI (Clopper Pearson). A p­value using McNemar’s test, or exact 
McNemar’s test proposed when one of the cell frequency is 0, will be presented to compare the 
proportion of patients achieving the Standard BP goal (sitting BP < 140/90 mmHg) between 
Visit 2 and Visit 3, Visit 2 and Visit 4, Visit 2 and Visit 5, and, as well as, between Visit 3, Visit 
4 and Visit 5. 
 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 31 of 46 
 
Page 31 of 46 
 
16.2.1.7. 
NUMBER AND PROPORTION OF PATIENTS ACHIEVING THE OPTIMAL BP 
GOAL(SITTING BP < 130/80 MMHG IN PATIENTS < 65 YEARS OLD/SITTING BP < 140/80 MMHG  IN 
PATIENTS  ≥ 65 YEARS OLD) 
The number of patients achieving the BP goal (sitting BP < 130/80 mmHg in patients < 65 years 
old/sitting BP < 140/80 mmHg  in patients  ≥ 65 years old) will be summarized for Visit 2 (Week 
0), Visit 3 (Week 4), Visit 4 (Week 8) and Visit 5 (Week 12) along with percentage and 95% CI 
(Clopper Pearson). A p­value using exact McNemar’s test will be presented to compare the 
proportion of patients achieving the BP goal (sitting BP < 130/80 mmHg in patients < 65 years 
old/sitting BP < 140/80 mmHg  in patients  ≥ 65 years old) between Visit 2 and Visit 3, as well 
as Visit 2 and Visit 4  as well as Visit 2 and Visit 5. A p­value using McNemar’s test will be 
presented to compare the proportion of patients achieving the BP goal (sitting BP < 130/80 
mmHg) between Visit 3, Visit 4 and Visit 5. 
 
16.3. 
Exploratory Efficacy  
16.3.1. 
Exploratory Efficacy Variables & Derivations 
Change in mean sitting DBP and SBP between Visit 1 (Week ­4) and Visit 2 (Week 0), Visit 3 
(Week 4), Visit 4 (Week 8) and Visit 5 (Week 12): 
 
In the group of patients who were on NEB 5 mg and RAM 5 mg at Visit 1 (Week ­4) and 
continued to be on the same therapies. 
 
In the group of patients who switched to NEB 5 mg or RAM 5 mg from any other BBs or 
ACEs at Visit 1 (Week ­4). 
 
To assess change in mean sitting DBP and SBP, for uncontrolled patients at Visit 3 (Week 4), 
between Visit 2 (Week 0) and Visit 3 (Week 4). 
To assess change in mean sitting DBP and SBP, for uncontrolled patients at Visit 4 (Week 8), 
between Visit 2 (Week 0) and Visit 4 (Week 8) and between Visit 3 (Week 4) and Visit 4 (Week 
8). 
Number and proportion of patients achieving the standard BP goal (sitting SBP/DBP < 140/90 
mmHg) at Visit 2 (Week 0), Visit 3 (Week 4), Visit 4 (Week 8) and Visit 5 (Week 12): 
In the group of patients who were on NEB 5 mg and RAM 5 mg at Visit 1 (Week ­4) and 
continued to be on the same therapies. 
In the group of patients who switched to NEB 5 mg or RAM 5 mg from any other BBs or ACEs 
at Visit 1 (Week  4). 
Number and proportion of patients the optimal BP goal (sitting BP < 130/80 mmHg in patients 
<65 years old/sitting BP < 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old) at Visit 2 (Week 0), Visit 3 
(Week 4), Visit 4 (Week 8) and Visit 5 (Week 12): 
In the group of patients who were on NEB 5 mg and RAM 5 mg at Visit 1 (Week ­4) and 
continued to be on the same therapies. 
In the group of patients who switched to NEB 5 mg or RAM 5 mg from any other BBs or ACEs 
at Visit 1 (Week  4). 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 32 of 46 
 
Page 32 of 46 
 
 
Number and proportion of patients divided into subgroups according to the hypertension grade, 
CHD, the presence of diabetes and/or of hypercholesterolemia achieving the standard BP goal 
(sitting SBP/DBP < 140/90 mmHg) at Visit 2 (Week 0), Visit 3 (Week 4), Visit 4 (Week 8) and 
Visit 5 (Week 12). 
In the group of patients who were on NEB 5 mg and RAM 5 mg at Visit 1 (Week ­4) and 
continued to be on the same therapies. 
In the group of patients, who switched to NEB 5 mg or RAM 5 mg from any other BBs or ACEs 
at Visit 1. 
 
Number and proportion of patients divided into subgroups according to the hypertension grade, 
CHD, the presence of diabetes and/or of hypercholesterolemia achieving the optimal BP goal 
(sitting BP < 130/80 mmHg in patients < 65 years old/sitting BP < 140/80 mmHg in patients ≥ 
65 years old) at Visit 2 (Week 0), Visit 3 (Week 4), Visit 4 (Week 8) and Visit 5 (Week 12). 
In the group of patients who were on NEB 5 mg and RAM 5 mg at Visit 1 (Week ­4) and 
continued to be on the same therapies. 
In the group of patients, who switched to NEB 5 mg or RAM 5 mg from any other BBs or ACEs 
at Visit 1. 
 
16.3.2. 
Analysis of Exploratory Efficacy Variables 
Exploratory efficacy variables will be summarized in a descriptive manner using ENR and mITT 
populations for Visits 1, 2, 3, 4 and 5. 
Change in sitting DBP and SBP from Visit 1 (Week ­4) will be using paired t­test. The p­value 
obtained from the paired t­test will be presented for the visits ­ Visit 2 (Week 0), Visit 3 (Week 
4), Visit 4 (Week 8) and Visit 5 (Week 12). Assumption of Normality will be investigated using 
Wilk­Shapiro test. If the data is found to be non­Normal, then paired t­test will be replaced by 
Wilcoxon signed rank test. A descriptive summary using n, mean, median, SD, Q1, Q3, 
minimum, and maximum is also presented. 
Change in mean sitting DBP and SBP for uncontrolled patients between Visit 2 (Week 0) and 
Visit 3 (Week 4) will be using paired t­test. The p­value obtained from the paired t­test along 
with n, mean, median, SD, Q1, Q3, minimum, and maximum will be presented. Assumption of 
Normality will be investigated using Wilk­Shapiro test. If the data is found to be non­Normal, 
then paired t­test will be replaced by Wilcoxon signed rank test. 
The number of patients achieving standard BP goal (sitting BP < 140/90 mmHg) will 
besummarized for Visits 2, 3, 4 and 5, along with percentage and 95% CI for the proportion. A 
p­value using exact McNemar’s test will be presented to compare the proportion of patients 
achieving the standard BP goal (sitting BP < 140/90 mmHg) between Visit 2 and Visit 3 as well 
as Visit 2 and Visit 4 and as well as Visit 2 and Visit 5. A p­value using McNemar’s test will be 
presented to compare the proportion of patients achieving the BP goal (sitting BP < 140/90 
mmHg) between Visit 3 and Visit 4. A two­sided p­value using McNemar’s test between Visit 3 
vs. Visit 5 and between Visit 4 vs. Visit 5. 
 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 33 of 46 
 
Page 33 of 46 
 
The number of patients achieving optimal BP goal (sitting BP < 130/80 mmHg in patients < 65 
years old/sitting BP < 140/80 mmHg in patients ≥ 65 years old) will be summarized for Visits 2, 
3, 4 and 5, along with percentage and 95% CI for the proportion. A p­value using exact 
McNemar’s test will be presented to compare the proportion of patients achieving the BP goal 
(sitting BP < 130/80 mmHg) between Visit 2 and Visit 3 as well as Visit 2 and Visit 4 and as 
well as Visit 2 and Visit 5. A p­value using McNemar’s test will be presented to compare the 
proportion of patients achieving the BP goal (sitting BP < 130/80 mmHg) between Visit 3 and 
Visit 4. A two­sided p­value using McNemar’s test between Visit 3 vs. Visit 5 and between Visit 
4 vs. Visit 5. 
 
The number of patients achieving standard BP goal (sitting SBP/DBP < 140/90 mmHg) and the 
optimal BP goal (sitting BP < 130/80 mmHg in patients < 65 years old/sitting BP < 140/80 
mmHg in patients ≥ 65 years old) will be summarized for Visits 2, 3, 4 and 5, along with 
percentage for each of the subgroup specified under section 7.5 of the SAP. 
16.4   Sensitivity Analysis Including Data from Site(s) with Data Quality Issues  
For Site 114 excluded for data quality issues, sensitivity analysis will be performed including data 
on the primary efficacy endpoint.   
 
For the patients from Site 507 excluded for primary efficacy source data unavailable or unreliable 
data, sensitivity analysis will be performed including data on the primary efficacy endpoint.   
 
Variable 
Analysis set 
Analysis type 
Change in mean sitting SBP 
between Visit 2 (Week 0) and 
Visit 5 (Week 12) 
mITT including all patients 
(all patients from Site 114 and 
Site 507) 
Paired t­test 
 
 
In the case of a significant difference between the results of the two primary efficacy analyzes 
(mITT vs. mITT including all patients), the efficacy outcome (primary, secondary and exploratory) 
variables  will  be  analyzed  using  both  the  mITT  as  well  as  the  “mITT  including  all  patients” 
population. All results of the “mITT including all patients” analysis will be reported in the CSR. 
 
 
Data from Site 114 and from those patients from Site 507 for whom primary efficacy data are 
unavailable or unreliable will not be excluded from the safety analysis. 
17.  QUALITY OF LIFE ANALYSIS  
Not applicable. 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 34 of 46 
 
Page 34 of 46 
 
18.  SAFETY OUTCOMES 
All outputs for safety outcomes will be based on the Safety Analysis Set.  
The primary safety endpoint will be summarized with counts and percentage of patients 
reporting any TEAEs and patients with at least one or any TEAE with corresponding 95% CI 
using exact binomial method, with two­sided p­value will be presented.  
18.1. 
Adverse Events 
Adverse Events (AEs) will be coded using Medical Dictionary for Regulatory Activities 
(MedDRA) central coding dictionary, Version 26.0  or latest. 
Treatment emergent adverse events (TEAEs) are defined as new AEs that occur on or after the 
date/time of the first administration of study medication (i.e., monotherapy and/or combination 
therapy) or worsen if an AE started prior to the start of first administration of study medication.  
TEAEs that occurred or worsened on or after the date/time of the first administration of 
Monotherapy but before the date/time of the first administration of Combination Therapy will be 
summarized under “Monotherapy”. 
TEAEs that occurred or worsened on or after the date/time of the first administration of 
Combination Therapy will be summarized under “Combination Therapy”. 
Related Adverse Events: adverse events with relationship to study treatment (as recorded on the 
AE eCRF page, Relationship with study treatment = Related) reported by the investigator and 
those of unknown relationship (i.e. no answer to the question “Relationship with study 
treatment”). all AEs occurred after the study drug intake (monotherapy and/or combination), 
regardless of the causality relationship (related or not­related), have to be reported in AE pages 
of eCRF and should be managed. 
Serious Adverse Events (SAE): serious adverse events (as recorded on the AE eCRF page, 
Serious Adverse Event = Yes). 
Adverse Events Leading to Treatment Discontinuation: adverse events leading to permanent 
discontinuation of study treatment (as recorded on the AE eCRF page, Action taken with study 
treatment = Drug withdrawn). 
See APPENDIX 2 for handling of partial dates for AEs.  In the case where it is not possible to 
define an AE as treatment emergent or not, the AE will be classified by the worst case, i.e., 
treatment emergent.  
An overall summary of number of patients within each of the categories described in the sub­
section below, will be provided as specified in the templates.  
Listings will include TEAEs and Non­TEAEs. 
 
18.1.1. 
All TEAEs 
Incidence of TEAEs will be presented by System Organ Class (SOC) and Preferred Term (PT) 
and broken down further by maximum severity and relationship to study medication (i.e., 
monotherapy and/or combination therapy). 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 35 of 46 
 
Page 35 of 46 
 
The following tables will be created: 
The overall summary of AEs table will include the following categories: 
 
TEAEs 
 
Related TEAEs 
 
TEAEs leading to permanent treatment discontinuation 
 
Related TEAEs leading to permanent treatment discontinuation 
 
Serious TEAEs 
 
Related serious TEAEs 
 
TEAEs leading to death 
 
Related TEAEs leading to death 
18.1.1.1. 
SEVERITY 
Severity is classed as mild/ moderate/ severe (increasing severity). TEAEs starting after the first 
dose of study medication (i.e., monotherapy and/or combination therapy) with a missing severity 
will be classified as severe. If a patient reports a TEAE more than once within that SOC/ PT, the 
AE with the worst­case severity will be used in the corresponding severity summaries. 
18.1.1.2. 
RELATIONSHIP TO STUDY MEDICATION 
Relationship, as indicated by the Investigator, is classed as “Not Related”, “Related” (increasing 
severity of relationship). A “related” TEAE is defined as a TEAE with a relationship to study 
medication (i.e., monotherapy and/or combination therapy) as “Certain Related”, “Probable 
Related”, “Possible Related” or “Unassessable” to study medication. TEAEs with a missing 
relationship to study medication will be regarded as “Probable Related” to study medication. If a 
patient reports the same AE more than once within that SOC/ PT, the AE with the worst­case 
relationship to study medication will be used in the corresponding relationship summaries. 
18.1.2. 
TEAEs Leading to Discontinuation of Study Medication 
TEAEs leading to permanent discontinuation of study medication (i.e., monotherapy and/or 
combination therapy) are those events for which “Action Taken with Study Treatment” is 
recorded as “Drug withdrawal” on the Adverse Event page of the eCRF.  
For TEAEs leading to discontinuation of study medication, summaries of incidence rates 
(frequencies and percentages) by SOC and PT will be prepared. 
18.1.3. 
Serious Adverse Events 
Serious adverse events (SAEs) are those events recorded as “Serious” on the Adverse Events 
page of the (e)CRF. A summary of serious TEAEs by SOC and PT will be prepared. 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 36 of 46 
 
Page 36 of 46 
 
18.1.4. 
Adverse Events Leading to Death 
TEAEs leading to Death are those events which are recorded as “Fatal” for the Outcome field on 
the Adverse Events page of the (e)CRF. A summary of TEAEs leading to death by SOC and PT 
will be prepared. 
18.2. 
Deaths 
If any patients die (eCRF page: End of Study Treatment) during the study, the information will 
be presented in a summary table and a data listing using SAF population. If a patient died during 
Monotherapy (eCRF page: End of Study Treatment, Variable: Reason treatment not completed), 
then the data will be summarized under Monotherapy, else the summary will be provided under 
Combination Therapy. 
18.3. 
Laboratory Evaluations 
Results from the central laboratory will be included in the reporting of this study for Hematology 
(eCRF page: Local Laboratory Results: Hematology), Serum Chemistry (eCRF page: Local 
Laboratory Results: Chemistry), Urine Pregnancy Test (eCRF page: Urine Pregnancy Test), and 
Coagulation (eCRF page: Local Laboratory Results: Coagulation). A list of laboratory 
assessments to be included in the outputs is included in protocol Section 8.2.3. 
Presentations will use SI Units.  
The following summaries will be provided for laboratory data: 
Quantitative data will be summarized using descriptive statistics (mean, SD, median, Q1, Q3, 
minimum, and maximum) of actual values and changes from baseline for each nominal visit over 
time. Changes from baseline at each nominal visit over time will also be presented in boxplots. 
End of Treatment visit will be summarized separately. Qualitative data based on reference ranges 
will be described according to the categories (i.e. Low, Normal, High). 
All lab tests (at screening and any further scheduled control during the study), should be 
recorded in “lab test pages of the CRF” and only a new and clinically significant (CS) or a 
CS worsening of lab test after stud drug administration (monotherapy and/or combination 
therapy), should be recorded in the CRF AE pages. 
If both central and local labs are collected for a patient, these summary statistics by visit will 
be based only on the central lab collected data, while summaries of worst during­treatment 
abnormalities will be based on both local and central lab data. 
  Actual and change from baseline by visit (for quantitative measurements) for 
Monotherapy and Combination Therapy using SAF population. 
  shifts from baseline normal to at least one result above normal 
  shifts from baseline normal to at least one result below normal 
 
A patient may present a lab test change from baseline also after monotherapy. In this case if 
the patient doesn’t start the combination phase (for any reason), a clinically significant 
change compared to baseline lab after the monotherapy should also be recorded and 
evaluated. 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 37 of 46 
 
Page 37 of 46 
 
 
All other parameters collected on the eCRF will be listed in dedicated listings presenting all 
corresponding collected information on the eCRF. 
 
Urinalysis: all urinalysis parameters 
 
Pregnancy test 
 
Listings of laboratory results will be provided for all laboratory parameters. These listings 
will be sorted by parameters and assessment dates or visits for each patient; laboratory values 
that are outside the normal range will be flagged along and corresponding normal ranges will 
be provided. 
 
In addition, listings of abnormal values will be provided for chemistry, hematology and 
urinalysis parameters. If there is at least one abnormal result for any parameter, all the data 
for that parameter will be included in the listing. 
 
For all tests not mentioned above but present in the clinical data, a listing of patients with at 
least one result for the relevant test will be provided. 
A by­patient listing of all laboratory data and pregnancy test data will be presented for both 
Monotherapy and Combination therapy using the SAF population.  
18.4. 
ECG Evaluations 
The following ECG (eCRF page: 12 Lead ECG) parameters will be reported for this study: 
 
PR Interval (msec) 
 
QRS Interval (msec) 
 
RR Interval (msec) 
 
QT Interval (msec) 
 
QTcF Interval (msec) [derived] 
 
HR (bpm) 
 
Overall assessment of ECG (Investigator’s judgment): 
o  Normal 
o  Abnormal, Not Clinically Significant (ANCS) 
o  Abnormal, Clinically Significant (ACS) 
o  The 12­lead Electrocardiogram (ECG) assessment will be performed during 
screening (baseline) and at the Discontinuation / End­of­Treatment visit. For each 
of the ECG parameters, descriptive statistics at baseline and at the 
Discontinuation / End­of­Treatment visit and changes from baseline will be 
summarized by treatment group. 
 
o  The incidence and percentage of patients with the worst potentially clinically 
significant abnormalities (PCSA) for ECG parameters will be summarized during 
the on­treatment period. Each patient will be counted only once within each 
category. As ECG assessments are only performed during screening and at the 
Discontinuation/End­of­Treatment visit, the denominator to calculate percentages 
for each PCSA category is the number of patients with Discontinuation/End of 
Treatment visit. 
 
Test 
Potentially Clinically Significant Abnormalities (PCSA) Criteria 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 38 of 46 
 
Page 38 of 46 
 
Heart Rate 
≤ 50 bpm and decrease from baseline ≥ 20 bpm 
≥ 120 bpm and increase from baseline ≥ 20 bpm 
PR Interval 
≥ 220 ms and increase from baseline ≥ 20 ms 
QRS 
≥ 120 ms 
QTcF and QTcB absolute 
>450 ms 
>480 ms 
>500 ms 
QTcF and QTcB change 
from baseline 
o   
Increase from baseline > 30 ms 
Increase from baseline > 60 ms 
QTc will be corrected based on Fridericia’s formula for QTcF and Bazett's formula for QTcB 
(QTcF= QT/√𝑅𝑅
3
 and QTcB= QT/√𝑅𝑅 ) where RR=60/heart rate. Baseline QTcF and QTcB 
will be derived from the visit that  ECG parameters are flagged as baseline. 
QT Scale 
Male (msec) 
Female (msec) 
Very Short QT 
330 
340 
Short QT 
360 
370 
Normal QT 
390 
400 
Long QT 
450 
460 
Very Long QT 
470 
480 
 
 
A QTc interval of at least 480 milliseconds is a predictor for increased risk for symptoms, 
whereas a QTc of at least 00 milliseconds predicts an increased risk of life­threatening cardiac 
events. 
A categorical summary of QTcF interval and QT interval corrected by Bazett’s formula (QTcB) 
will be provided using counts and percentages at Baseline and maximum postbaseline by 
treatment for the following categories: 
  Result ≤450 msec; 
  Result >450 and ≤480 msec;  
  Result >480 and ≤500 msec;  
  Result >500 msec;  
  Change from Baseline ≤30 msec;  
  Change from Baseline >30 and ≤60 msec;   
  Change from Baseline >60 msec. 
 
The following summaries will be provided for ECG data: 
 
Actual and change from baseline by visit (for quantitative measurements). 
 
Shift from baseline of ECG Interpretation Results. 
ECG parameters recorded in eCRF form “12 Lead ECG”, will be summarized using the SAF 
population for the monotherapy and Combination therapy. All ECG data will be listed for both 
Monotherapy and Combination Therapy using the SAF population. 
A listing of abnormal 12­lead ECGs will be provided with all relevant information and derived 
variables. 
 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 39 of 46 
 
Page 39 of 46 
 
Unscheduled ECG measurements will not be used in computing the descriptive statistics for 
change from baseline at each post­baseline time point. However, they will be used in the analysis 
of notable ECG changes. 
 
18.5. 
Vital Signs 
The following Vital Signs (eCRF page: Vital Signs) measurements will be reported for this 
study: 
 
Sitting Systolic Blood Pressure (mmHg) 
 
Sitting Diastolic Blood Pressure (mmHg) 
 
Pulse Rate (bpm) 
 
Respiratory Rate (breaths/min) 
 
Body Temperature (⁰ C) 
 
All vital sign parameters will be summarized using descriptive statistics (mean, SD, median, 
Q1, Q3, minimum, and maximum) of actual values and changes from baseline for each 
planned visit over time. Discontinuation/End of Treatment visit will be summarized 
separately. The changes computed will be the differences from baseline. 
 
The maximum on­treatment change from baseline will be calculated and categorized by vital 
sign measurement. Missing values will define a separate category. A summary of maximum 
shift from baseline by category will be provided by treatment arm. 
 
Categories of Change from Baseline for Vital Sign Parameters 
Parameters 
Categories of Change from Baseline 
 
Body temperature increase 
 
< 1 Ċ , 1­<2 Ċ , 2­<3 Ċ, ≥ 3 Ċ 
 
Weight increase 
 
<10%, ≥ 10% 
 
Weight decrease 
 
<10%, ≥ 10% 
Heart rate increase from baseline 
 
<100 bpm ; ≥ 100 bpm 
 
≤20 bpm, >20 – 40 bpm, >40 bpm 
Heart rate decrease from baseline 
 
<100 bpm ; ≥ 100 bpm 
 
≤20 bpm, >20 – 40 bpm, >40 bpm 
SBP increase from baseline 
 
<130 mmHg; ≥ 130 mmHg for age <65 
 
≤20 mmHg, >20 – 40 mmHg, >40 
mmHg 
SBP decrease from baseline 
 
<130 mmHg; ≥ 130 mmHg, for age <65 
 
≤20 mmHg, >20 – 40 mmHg, >40 
mmHg 
SBP increase from baseline 
 
<140 mmHg; ≥ 140 mmHg for age ≥65 
 
≤20 mmHg, >20 – 40 mmHg, >40 
mmHg 
SBP decrease from baseline 
 
<140 mmHg; ≥ 140 mmHg, for age ≥65 
 
≤20 mmHg, >20 – 40 mmHg, >40 
mmHg 
DBP increase from baseline 
 
<80 mmHg; ≥ 80 mmHg 
 
≤20 mmHg, >20 – 40 mmHg, >40 
mmHg 
DBP decrease from baseline 
 
<80 mmHg; ≥ 80 mmHg, 
 
≤20 mmHg, >20 – 40 mmHg, >40 
mmHg 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 40 of 46 
 
Page 40 of 46 
 
Respiration rate increase from baseline <20 
 
breaths/min; ≥ 20 breaths/min 
 
≤5 breaths/min, >5 – 10 breaths/min, 
>10 breaths/min 
Respiration rate decrease from baseline <20 
 
breaths/min; ≥ 20 breaths/min 
 
≤5 breaths/min, >5 – 10 breaths/min, 
>10 breaths/min 
 
bpm = beats per minute; DBP=diastolic blood pressure; SBP=systolic blood pressure, 
min=minute. 
The following summaries will be provided for vital signs data: 
 
Actual and change from baseline by visit for Monotherapy and Combination therapy using 
the SAF population. 
Blood pressure and pulse measurements will be assessed with the same calibrated automated 
device, provided by the Sponsor, at each visit. 
A by­patient listing of all vital signs data will be presented for both Monotherapy and 
Combination therapy using the SAF population.  
18.6. 
Physical Examination  
The following summaries will be provided for physical examination data for combination 
therapy by visit on SAF population: 
The Physical examination will include general appearance, skin and mucosa, Superficial lymph 
nodes, head and neck, chest, abdomen, Musculoskeletal system, height, weight, BMI and 
Neurological system. 
 
Shift from baseline according to the physical examination findings from eCRF page 
(Physical Examination). 
Physical Examination parameters will be summarized using the SAF population for the 
Monotherapy and Combination therapy. All Physical Examination data will be listed for both 
Monotherapy and Combination Therapy using the SAF population. 
18.7. 
Other Safety Assessments 
No other safety assessment will be collected for this study. 
19.  DATA NOT SUMMARIZED OR PRESENTED  
The other variables and/or domains not summarized or presented are: 
 
Comments 
 
Contacts 
These domains and/or variables will not be summarized or presented, but will be available in the 
clinical study database, SDTM and/or ADaM datasets. 
20.  REFERENCES  
Dobson, A. J. (2002). An introduction to generalized linear models, 2nd ed. Chapman & Hall/CRC. 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 41 of 46 
 
Page 41 of 46 
 
EMA. (n.d.). Guideline on Missing Data in Confirmatory Clinical Trials. Retrieved December 15, 2011, from 
European Medicines Agency: 
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/09/WC500096793.pdf 
Little, R., & Yau, L. (1996). Intent-to-Treat Analysis for Longitudinal Studies with Drop-Outs. Biometrics , vol 52, 
1324-1333. 
 
 
 
APPENDIX 1.  PROGRAMMING CONVENTIONS FOR OUTPUTS 
IQVIA Output Conventions 
Outputs will be presented according to the following: 
 
Dates & Times 
Depending on data available, dates and times will take the form yyyy­mm­ddThh:mm:ss. 
 
Spelling Format 
English US.  
Presentation of Treatment Groups 
For outputs, treatment groups will be represented as follows and in the given order: 
Therapy 
Treatment Group 
For Tables, Listings 
and Figures 
Monotherapy 
NEB 5mg 
NEB 5mg 
Monotherapy 
RAM 5mg 
RAM 5mg 
Combination 
Therapy 
 NEB+RAM 
(2.5mg) 
NEB (5mg) + RAM 
(2.5mg) 
Combination 
Therapy 
NEB+RAM 
(5mg) 
NEB (5mg) + RAM 
(5mg) 
Combination 
Therapy 
NEB+RAM 
(10mg) 
NEB (5mg) + RAM 
(10mg) 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 42 of 46 
 
Page 42 of 46 
 
Presentation of Visits 
For outputs, visits will be represented as follows and in that order: 
Visit 1 (Week ­4) 
Visit 2 (Week 0) 
Visit 3 (Week 4) 
Visit 4 (Week 8) 
Visit 5   (Week 12) 
Early Termination 
 
For outputs, visits will be represented as follows and in that order: 
Long Name (default) 
Short Name  
Screening (Visit 1) 
Scr (V1) 
Baseline (Week 0) or Visit 2 (Week 0) 
BL (W0) or V2 (W0) 
Visit 3 (Week 4) 
V3 (W4) 
Visit 4 (Week 8) 
V4 (W8) 
Visit 5 (Week 12) 
V5 (W12) 
Early Termination 
ET 
Listings 
All listings will be ordered by the following (unless otherwise indicated in the template): 
 
Treatment group (Monotherapy and Combination Therapy),  
 
Center­patient ID,  
 
Date (where applicable). 
Reference Code 
 
 
Paired t­test 
ods trace on; 
proc ttest data=input_data h0=0; 
    paired VISITX*VISITY; 
    ods output TTests=test; 
run; 
ods trace off; 
 
 
Normality assumption check 
ods trace on; 
proc univariate data=indata normal plot; 
    var change from baseline; 
    histogram /normal kernel(color=red); 
    ods output TestsForNormality=norm(where=(test="Shapiro­Wilk")); 
    run; 
ods trace off; 
 
 
Wilcoxon Signed Rank Test 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 43 of 46 
 
Page 43 of 46 
 
ods trace on; 
proc univariate data=indata mu0=0 loccount; 
    var change from baseline; 
    ODS Output TestsForLocation=test LocationCounts=LOCC_one; 
run; 
 
 
 
Exact McNemars Test 
ods trace on; 
ods output McNemarsTest=McNemarsTest; 
proc freq data=indata order=data; 
    tables VISITX*VISITY/agree alpha=0.05 ; 
    exact mcnem; 
    weight ZZZ/zeros; 
run; 
 
 
 
Independent sample t­test 
ods trace on; 
proc ttest data=indata h0=0; 
class xxx; 
var change from baseline; 
run; 
ods trace off; 
 
 
Wicoxon Rank Sum Test 
ods trace on; 
proc npar1way data=indata wilcoxon; 
    by by_variables; 
    class xxx; 
    var change from baseline; 
    ods output WilcoxonTest=wt; 
run; 
 
 
Repeated measures Mixed Model 
proc mixed data=indata; 
class visit sex; 
model change from baseline = Visit Age Gender BMI baseline_SBP Age*Gender 
Age*BMI_Age*baseline_SBP Gender*BMI Gender*baseline_SBP BMI*baseline_SBP 
Age*Gender*BMI_Age*Gender*baseline_SBP Age*BMI*baseline_SBP Gender*BMI*baseline_SBP 
Age*Gender*BMI*baseline_SBP; 
repeated visit; 
run; 
 
 
 
 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 44 of 46 
 
Page 44 of 46 
 
 
 
 
 
 
 
 
APPENDIX 2.  PARTIAL DATE CONVENTIONS 
Imputed dates will NOT be presented in the listings. 
Algorithm for Treatment Emergence of Adverse Events: 
START DATE 
STOP DATE 
ACTION 
Known 
Known/Partial/ 
Missing 
If start date < study med start date, then not 
TEAE 
If start date >= study med start date, then TEAE 
 
 
 
Partial, but known 
components show that it 
cannot be on or after 
study med start date 
Known/Partial/ 
Missing 
Not TEAE 
 
 
 
Partial, could be on or 
after study med start 
date 
OR Missing 
Known 
If stop date < study med start date, then not 
TEAE 
If stop date >= study med start date, then TEAE 
 
Partial 
Impute stop date as latest possible date (i.e. last 
day of month if day unknown or 31st December if 
day and month are unknown), then: 
If stop date < study med start date, then not 
TEAE 
If stop date >= study med start date, then TEAE 
 
Missing 
Assumed TEAE 
 
 
 
 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 45 of 46 
 
Page 45 of 46 
 
Algorithm for Prior / Concomitant Medications:  
START 
DATE 
STOP 
DATE 
ACTION 
Known 
Known 
If stop date < study med start date, assign as prior  
If stop date >= study med start date and start date <= study med 
end date, assign as concomitant  
If stop date >= study med start date and start date > study med 
end date, assign as post study  
 
Partial 
Impute stop date as latest possible date (i.e. last day of month if 
day unknown or 31st December if day and month are 
unknown), then: 
If stop date < study med start date, assign as prior 
If stop date >= study med start date and start date <= study med 
end date, assign as concomitant 
If stop date >= study med start date and start date > study med 
end date, assign as post treatment 
 
Missing 
If stop date is missing could never be assumed a prior 
medication 
If start date <= study med end date, assign as concomitant 
If start date > study med end date, assign as post treatment 
 
 
 
Partial 
Known 
Impute start date as earliest possible date (i.e. first day of month 
if day unknown or 1st January if day and month are unknown), 
then: 
If stop date < study med start date, assign as prior 
If stop date >= study med start date and start date <= study med 
end date, assign as concomitant 
If stop date >= study med start date and start date > study med 
end date, assign as post treatment 
 
Partial 
Impute start date as earliest possible date (i.e. first day of month 
if day unknown or 1st January if day and month are unknown) 
and impute stop date as latest possible date (i.e. last day of 
month if day unknown or 31st December if day and month are 
unknown), then: 
If stop date < study med start date, assign as prior 
If stop date >= study med start date and start date <= study med 
end date, assign as concomitant 
If stop date >= study med start date and start date > study med 
end date, assign as post treatment 


Menarini International Operations 
Luxembourg SA 
PROTOCOL MEIN/22/NeRam­Hyp/001 
 
Statistical Analysis Plan v 3.0 
Page 46 of 46 
 
Page 46 of 46 
 
START 
DATE 
STOP 
DATE 
ACTION 
 
Missing 
Impute start date as earliest possible date (i.e. first day of month 
if day unknown or 1st January if day and month are unknown), 
then: 
If stop date is missing could never be assumed a prior 
medication 
If start date <= study med end date, assign as concomitant 
If start date > study med end date, assign as post treatment 
 
 
 
Missing 
Known 
If stop date < study med start date, assign as prior 
If stop date >= study med start date, assign as concomitant 
Cannot be assigned as ‘post treatment’ 
 
Partial 
Impute stop date as latest possible date (i.e. last day of month if 
day unknown or 31st December if day and month are 
unknown), then: 
If stop date < study med start date, assign as prior 
If stop date >= study med start date, assign as concomitant 
Cannot be assigned as ‘post treatment’ 
 
Missing 
Assign as concomitant