Clinical trial NCT03263429
Conditions: Colorectal Cancer Metastatic Colorectal Cancer RAS Wild Type Colorectal Cancer Refractory Colorectal Cancer
Sponsor: Vanderbilt-Ingram Cancer Center
Start date: 2017-08-23; Completion date: 2023-12-21
Enrollment: 29 participants; Allocation: NA; Intervention model: SINGLE_GROUP

Brief summary:
This phase I/II trial studies the best dose and side effects of glutaminase inhibitor CB-839 and how well it works with panitumumab and irinotecan hydrochloride (phase I only) in treating patients with RAS wildtype colorectal cancer that has spread to other places in the body and does not respond to treatment. Glutaminase inhibitor CB-839 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Monoclonal antibodies, such as panitumumab, may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Drugs used in chemotherapy, such as irinotecan hydrochloride, work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Giving glutaminase inhibitor CB-839 with panitumumab and irinotecan hydrochloride may work better in treating patients with colorectal cancer.

Detailed description:
Objectives:

Primary Objective of Phase I:

• Determine the safety and tolerability of CB-839 in combination with panitumumab and irinotecan.

Exploratory Objective of Phase I (Optional Imaging Sub-study):

• Correlate radiological features of pre- and post-treatment 11C-Glutamine PET/CT and 18F-FSPG PET/CT with clinical outcome.

Primary Objective of Phase II:

• Determine the efficacy of CB-839 in combination with panitumumab as measured by the response rate (RR).

Secondary Objectives of Phase II:

* Determine the disease control rate (DCR), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS).
* Perform the following correlative studies (in the phase 2 component):
* Correlate radiological features of pre- and post-treatment 18F-FSPG PET/CT with clinical outcome and biological correlates (tissue gene signature, exosomes).
* Collect blood samples during each radiotracer injection to assess pharmacokinetics.
* Collect pre-treatment biopsy tissue and prospectively correlate clinical outcome with a glutamine metabolism gene signature.
* Quantify exosomal content in the plasma.

Exploratory Objective of Phase II:

• Development of patient-derived organoids from pre-treatment tissue biopsy

OUTLINE: Phase I is a dose-escalation study of glutaminase inhibitor CB-839 in combination with standard doses of panitumumab and irinotecan hydrochloride. Phase II will study efficacy of glutaminase inhibitor CB-839 in combination with standard doses of panitumumab.

Patients receive glutaminase inhibitor CB-839 orally (PO) twice daily (BID) on days 1-28, panitumumab intravenously (IV) over 60-90 minutes on days 1 and 15, and irinotecan hydrochloride IV over 90 minutes on day 1 and 15 (Phase I only). Courses repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.

After completion of study treatment, patients are followed at 28 days and then every 3 months for up to 1 year.

Arms: arm 1: Patients receive glutaminase inhibitor CB-839 PO BID on days 1-28, panitumumab IV over 60-90 minutes on days 1 and 15, and irinotecan hydrochloride IV over 90 minutes on day 1 and 15 (Phase I only). Courses repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.
Interventions: intervention 1: Glutaminase Inhibitor CB-839 intervention 2: Panitumumab intervention 3: Irinotecan Hydrochloride (phase I only) intervention 4: Laboratory Biomarker Analysis intervention 5: Pharmacological Study intervention 6: Imaging with 11C-Glutamine PET/CT scans and 18F-FSPG PET/CT scans
Intervention descriptions: intervention 1: Given by mouth intervention 2: Given by vein intervention 3: Given by vein intervention 4: Correlative studies intervention 5: Correlative studies intervention 6: During phase II at baseline and day 28 of cycle 1

Protocol documents:
Prot_SAP_001.pdf: 
P h a s e  I/II St u d y t o  Ev al u at e t h e S af et y,  Effi c a c y, a nd  No v el  PE T/ C T  
I m a gi n g Bi o m ar k er s  of C B-8 3 9  in  C o m bi n ati o n  wit h Pa nit u m u m a b  an d  
Iri n ot e c a n in  Pati e nt s wit h  Met a st ati c a n d  Refr a ct or y R A S  Wil dt y p e 
C ol or e ct al  Ca n c er    
N C T 0 3 2 6 3 4 2 9   
Pr ot o c ol N u m b er:  
VI C C GI 1 7 0 3  
Ot h er Pr ot o c ol I D s:  
I S T-8 3 9 -0 0 2  
S p o n s or I n v e sti g at or:  
J or d a n B erli n, M D  
S u p p ort er s:  
C alit h er a  
St ati sti ci a n : 
G.  D a n A y er s , M S
Pr ot o c ol V er si o n :       
0 6 J a n u ar y 2 0 2 2


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 2 of 9 9 
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
1. S Y N O P SI S  .............................................................................................................................................. 5  
2. B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E  .................................................................................................. 1 0  
2. 1.  C OL O R E C T AL C A N C E R ( C R C) ...................................................................................................................... 1 0  
2. 2.  E G F R  M O N O CL O N AL A N TI B O D Y T R E A T M E N T R E GI M E N S  ................................................................................ 1 0  
2. 3.  G L U T A MI N E M E T A B OLI S M A N D S Y N E R G Y WI T H E G F R  B L O C K A D E ..................................................................... 1 0  
2. 4.  G L U T A MI N A S E IN HI BI T O R , C B -8 3 9  ............................................................................................................. 1 1  
2. 5.  R A TI O N AL E F O R T H E C O M BI N A TI O N T H E R A P Y  ................................................................................................ 1 5  
2. 6.  R A TI O N AL E F O R C O R R EL A TI V E S CI E N C E  ........................................................................................................ 1 6  
3. O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  ..................................................................................................... 1 9  
3. 1.  O BJ E C TI V E S  ............................................................................................................................................. 1 9  
3. 2.  E N D P OI N T S  .............................................................................................................................................. 2 0  
4. P A TI E N T S E L E C TI O N  ....................................................................................................................... 2 0  
4. 1.  IN CL U SI O N C RI T E RI A  .................................................................................................................................. 2 0  
4. 2.  E X CL U SI O N C RI T E RI A  ................................................................................................................................. 2 1  
4. 3.  IN CL U SI O N O F U N D E R R E P R E S E N T E D P O P UL A TI O N S  ......................................................................................... 2 2  
4. 4.  N U M B E R O F P A TI E N T S A N D R E P L A C E M E N T O F P A TI E N T S W H O D I S C O N TI N U E E A R L Y  .................. 2 2  
4. 5.  O P TI O N AL IM A GI N G S U B - ST U D Y F O R P H A S E I ( MA XI M U M O F 9  P A TI E N T S ) ........................................................ 2 3  
5. E N R O L L M E N T P R O C E D U R E S  ........................................................................................................ 2 3  
5. 1.  G UI D ELI N E S F O R VI C C  ............................................................................................................................... 2 3  
5. 2.  S C R E E N - FAIL U R E S  ..................................................................................................................................... 2 5  
6. S C H E D U L E O F A S S E S S M E N T S  ..................................................................................................... 2 6  
6. 1.  S T U D Y C AL E N D A R  ..................................................................................................................................... 2 6  
6. 2.  S C R E E NI N G V I SI T A S S E S S M E N T S .................................................................................................................. 3 0  
6. 3.  C Y CL E 1,  D A Y 1  A S S E S S M E N T S &  O B S E R V A TI O N S  .......................................................................................... 3 0  
6. 4.  C Y CL E 1,  D A Y 1 5  A S S E S S M E N T S .................................................................................................................. 3 1  
6. 5.  C Y CL E 1,  D A Y 2 8  A S S E S S M E N T S .................................................................................................................. 3 2  
6. 6.  A D DI TI O N AL C Y CL E S , D A Y 1  A S S E S S M E N T S ................................................................................................... 3 2  
6. 7.  A D DI TI O N AL C Y CL E S , D A Y 1 5  A S S E S S M E N T S ................................................................................................. 3 2  
6. 8.  A D DI TI O N AL C Y CL E S :  R E - SC A N NI N G O N W E E K 4  O F E V E N C Y CL E S  .................................................................... 3 3  
6. 9.  E N D ‐O F ‐T R E A T M E N T / W I T H D R A W AL A S S E S S M E N T S ..................................................................................... 3 3  
6. 1 0.  2 8 ‐D A Y F OLL O W ‐U P V I SI T A S S E S S M E N T S .................................................................................................. 3 4  
6. 1 1.  S U R VI V AL F OLL O W ‐U P  ............................................................................................................................ 3 4  
7. S T U D Y P R O C E D U R E S  ..................................................................................................................... 3 5  
7. 1.  IN F O R M E D C O N S E N T  ................................................................................................................................. 3 5  
7. 2.  P H Y SI C AL E X A MI N A TI O N  ............................................................................................................................ 3 5  
7. 3.  H EI G H T A N D W EI G H T  ................................................................................................................................ 3 5  
7. 4.  R E VI E W O F C O N C O MI T A N T M E DI C A TI O N S A N D A D V E R S E E V E N T S  ..................................................................... 3 5  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 3 of 9 9 
 
7. 5.  R E VI E W O F C B -8 3 9  D O SI N G D I A R Y ............................................................................................................. 3 5  
7. 6.  S U R V EILL A N C E A N D E X P E DI T E D R E P O R TI N G O F D O S E LI MI TI N G T O XI CI T Y ( DL T) .................................................. 3 6  
7. 7.  C O M PL E T E B L O O D C O U N T ( C B C) WI T H D I F F E R E N TI AL .................................................................................... 3 6  
7. 8.  B L O O D C H E MI S T R Y  ................................................................................................................................... 3 6  
7. 9.  P R E G N A N C Y T E S T  ..................................................................................................................................... 3 6  
7. 1 0.  D I S E A S E A S S E S S M E N T B Y C T/ M RI  ............................................................................................................. 3 6  
7. 1 1.  1 8F- F S P G  P E T/ C T  S C A N .......................................................................................................................... 3 7  
7. 1 2.  1 1C- G L U T A MI N E P E T/ C T  S C A N ................................................................................................................. 3 8  
7. 1 3.  P H A R M A C O KI N E TI C ( P K) A N D P H A R M A C O D Y N A MI C ( P D) T I S S U E A N D B L OO D S A M PL E S  .................................... 3 9  
7. 1 4.  S U R VI V AL F OLL O W - UP  ............................................................................................................................ 3 9  
7. 1 5.  H A N DLI N G O F B I OL O GI C AL S A M PL E S  .......................................................................................................... 3 9  
7. 1 6.  S P E CI M E N B A N KI N G  ................................................................................................................................ 3 9  
8. P R O T O C O L -I N DI C A T E D T R E A T M E N T ......................................................................................... 3 9  
8. 1.  D O S E LE V EL S U M M A R Y  .............................................................................................................................. 3 9  
8. 2.  O R AL C B -8 3 9  .......................................................................................................................................... 4 0  
8. 3.  P A NI T U M U M A B IN F U SI O N  .......................................................................................................................... 4 0  
8. 4.  P R E M E DI C A TI O N F O R IRI N O T E C A N IN F U SI O N ( PH A S E I O NL Y ) ........................................................................... 4 2  
8. 5.  IRI N O T E C A N IN F U SI O N ( PH A S E I O NL Y ) ........................................................................................................ 4 2  
8. 6.  D I S C O N TI N U A TI O N O F P R O T O C OL -IN DI C A T E D T R E A T M E N T  .............................................................................. 4 4  
8. 7.  D U R A TI O N O F F OLL O W - UP  ........................................................................................................................ 4 5  
8. 8.  W I T H D R A W AL F R O M S T U D Y  ....................................................................................................................... 4 5  
9. C O N C O MI T A N T T R E A T M E N T  ......................................................................................................... 4 6  
9. 1.  S U P P O R TI V E C A R E  G UI D ELI N E S  ................................................................................................................... 4 6  
9. 2.  P R O HI BI T E D A N D /O R R E S T RI C T E D M E DI C A TI O N S A N D T H E R A PI E S  ..................................................................... 4 8  
9. 3.  H E M A T O P OI E TI C G R O W T H F A C T O R S A N D T R A N S F U SI O N AL S U P P O R T  ................................................................ 5 0  
9. 4.  P ALLI A TI V E R A DI O T H E R A P Y  ........................................................................................................................ 5 0  
1 0. A D V E R S E E V E N T M A N A G E M E N T  ............................................................................................... 5 0  
1 0. 1.  D E FI NI TI O N O F D O S E -LI MI TI N G T O XI CI T Y  .................................................................................................... 5 1  
1 0. 2.  D O S E - ADJ U S T M E N T S A N D D EL A Y S O F C B -8 3 9  ............................................................................................ 5 3  
1 0. 3.  D O S E - ADJ U S T M E N T S A N D D EL A Y S O F P A NI T U M U M A B  .................................................................................. 5 4  
1 0. 4.  D O S E - ADJ U S T M E N T S A N D D EL A Y S O F IRI N O T E C A N  ....................................................................................... 5 9  
1 0. 5.  M A N A G E M E N T O F D E R M A T OL O GI C A E S F OLL O WI N G T R E A T M E N T WI T H P A NI T U M U M A B  ................................... 6 1  
1 0. 6.  M A N A G E M E N T O F D I A R R H E A ................................................................................................................... 6 3  
1 0. 7.  G UI D ELI N E S F O R T H E M A N A G E M E N T O F IN F U SI O N R E A C TI O N S  ....................................................................... 6 4  
1 0. 8.  M A N A G E M E N T O F E L E C T R OL Y T E A B N O R M ALI TI E S , IN CL U DI N G H Y P O M A G N E S E MI A  ........................................... 6 6  
1 0. 9.  M A N A G E M E N T O F P UL M O N A R Y T O XI CI T Y  ................................................................................................... 6 6  
1 0. 1 0.  M A N A G E M E N T O F O C UL A R T O XI CI T Y  ....................................................................................................... 6 6  
1 1. D R U G F O R M U L A TI O N, S U P P L Y, A N D S T O R A G E  ................................................................... 6 7  
1 1. 1.  D E S C RI P TI O N O F C B -8 3 9  ......................................................................................................................... 6 7  
1 1. 2.  P A C K A GI N G O F C B -8 3 9  ........................................................................................................................... 6 7  
1 1. 3.  H A N DLI N G A N D S T O R A G E O F C B -8 3 9  ........................................................................................................ 6 7  
1 1. 4.  D E S C RI P TI O N O F P A NI T U M U M A B  .............................................................................................................. 6 7  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 4 of 9 9 
 
1 1. 5.  P A C K A GI N G O F P A NI T U M U M A B  ................................................................................................................ 6 7  
1 1. 6.  H A N DLI N G A N D S T O R A G E O F P A NI T U M U M A B  ............................................................................................. 6 8  
1 1. 7.  D E S C RI P TI O N O F IRI N O T E C A N  ................................................................................................................... 6 8  
1 1. 8.  P A C K A GI N G O F IRI N O T E C A N  ..................................................................................................................... 6 8  
1 1. 9.  H A N DLI N G A N D S T O R A G E O F IRI N O T E C A N  .................................................................................................. 6 8  
1 1. 1 0.  D R U G A C C O U N T A BILI T Y A N D C O M PLI A N C E C H E C K  ..................................................................................... 6 8  
1 2. S A F E T Y R E P O R TI N G O F A D V E R S E E V E N T S  .......................................................................... 6 9  
1 2. 1.  G E N E R AL  ............................................................................................................................................... 6 9  
1 2. 2.  R I S K S A S S O CI A T E D WI T H C B -8 3 9  .............................................................................................................. 7 0  
1 2. 3.  R I S K S A S S O CI A T E D WI T H P A NI T U M U M A B A N D IR I N O T E C A N ........................................................................... 7 0  
1 2. 4.  R I S K S A S S O CI A T E D WI T H 1 8F- F S P G  P E T/ C T  (O P TI O N AL F O R P H A S E I A N D R E Q UI R E D F O R P H A S E II) A N D 1 1C-
G L U T A MI N E P E T/ C T  (O P TI O N AL F O R P H A S E I O NL Y) ............................................................................................. 7 0  
1 2. 5.  S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S  ...................................................................................................... 7 1  
1 2. 6.  A S S E S S M E N T O F A D V E R S E E V E N T S  ............................................................................................................. 7 1  
1 2. 7.  R E P O R TI N G P R O C E D U R E S  ......................................................................................................................... 7 2  
1 3. D A T A S A F E T Y A N D M O NI T O RI N G  .............................................................................................. 7 7  
1 3. 1.  D A T A M A N A G E M E N T A N D R E P O R TI N G  ............................................................................................. 7 7  
1 3. 2.  M E E TI N G S  .......................................................................................................................................... 7 8  
1 3. 3.  A U DI TI N G  A N D M O NI T O RI N G  ................................................................................................................. 7 8  
1 3. 4.  D A T A H A N DLI N G A N D R E C O R D K E E PI N G  .................................................................................................... 7 8  
1 4. R E G U L A T O R Y C O N SI D E R A TI O N S  ............................................................................................. 7 9  
1 4. 1.  P R E - ST U D Y D O C U M E N T A TI O N  .................................................................................................................. 7 9  
1 4. 2.  P R O T O C OL R E VI E W A N D A M E N D M E N T S  ..................................................................................................... 7 9  
1 4. 3.  IN F O R M E D C O N S E N T  ............................................................................................................................... 8 0  
1 4. 4.  E T HI C S A N D G C P  .................................................................................................................................... 8 0  
1 4. 5.  C O N FI D E N TI ALI T Y  .................................................................................................................................... 8 0  
1 4. 6.  S T U D Y D O C U M E N T A TI O N  ......................................................................................................................... 8 1  
1 4. 7.  S T U D Y T E R MI N A TI O N  .............................................................................................................................. 8 1  
1 4. 8.  R E C O R D S R E T E N TI O N  .............................................................................................................................. 8 1  
1 5. S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  ................................................................................................ 8 1  
1 6. R E F E R E N C E S  ................................................................................................................................... 8 9  
 
A P P E N DI C E S  
A P P E N DI X 1.   C O C K C R O F T - GA U L T F O R M U L A  ................................................................................. 9 0  
A P P E N DI X 2.   E C O G  P E R F O R M A N C E S T A T U S  ................................................................................ 9 1  
A P P E N DI X 3.   R E S P O N S E E V A L U A TI O N C RI T E RI A IN S O LI D T U M O R S ( R E CI S T V1. 1)  ....................... 9 2  
A P P E N DI X 4.   A C C E P T A B L E C O N T R A C E P TI O N  ................................................................................. 9 7 
 
 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 5 of 9 9 
 
1.  S Y N O P SI S  
Tri al Titl e  
P h a s e I/II St u d y t o E v al u at e t h e S af et y, Effi c a c y, a n d N o v el P E T/ C T I m a gi n g 
Bi o m ar k er s of C B -8 3 9 i n C o m bi n ati o n wit h P a nit u m u m a b a n d Iri n ot e c a n i n 
P ati e nt s wit h M et a st ati c a n d R efr a ct or y R A S Wil dt y p e C ol or e ct al C a n c er.  
P h a s e I Tri al 
D e si g n  
T hi s i s a t hr e e -a g e nt, o p e n -l a b el, n o n-r a n d o mi z e d, P h a s e I d o s e e s c al ati o n st u d y 
of c o m bi n at ori al or al C B -8 3 9 pl u s i nf u si o n al p a nit u m u m a b a n d iri n ot e c a n i n 
p ati e nt s wit h m et a st ati c R A S  wil dt y p e c ol or e ct al c a n c er. T h e p h a s e I p orti o n w a s 
d e si g n e d i n or d er t o c oll e ct t o xi cit y d at a of t h e tri pl et c o m bi n ati o n, a s t hi s 
tr e at m e nt r e gi m e n c o ul d g o f or w ar d i n cli ni c al d e v el o p m e nt. 
P h a s e II Tri al 
D e si g n  
T hi s i s a t w o -a g e nt, o p e n -l a b el, n o n-r a n d o mi z e d, P h a s e II d o s e e x p a n si o n st u d y 
of c o m bi n at ori al or al C B -8 3 9 pl u s i nf u si o n al p a nit u m u m a b i n p ati e nt s wit h 
m et a st ati c a n d r efr a ct or y  R A S  wil d t y p e c ol or e ct al c a n c er. T h e p h a s e II p orti o n i s 
a h y p ot h e si s dri v e n st u d y t o i n v e sti g at e t h e effi c a c y of a d di n g a gl ut a mi n a s e 1 
i n hi bit or t o si n gl e a g e nt a nti-E G F R m o n o cl o n al a nti b o d y t h er a p y.  
Tri al Sit e s  
V a n d e r bilt U ni v er sit y M e di c al C e nt er 
St u d y Dr u g  
a n d  
M e c h a ni s m  
C B -8 3 9 i s a n or al s m all m ol e c ul e i n hi bit or of gl ut a mi n a s e 1 u n d er i n v e sti g ati o n f or 
t h e tr e at m e nt of v ari o u s s oli d a n d h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s, w h er e alt er ati o n s i n 
gl ut a mi n e m et a b oli s m m a y pl a y a r ol e i n c a n c er c ell gr o wt h a n d s ur vi v al.  
R e g ul at or y a p pr o v al h a s n ot b e e n s o u g ht a n d C B -8 3 9 i s n ot a p pr o v e d or 
m ar k et e d i n a n y c o u ntr y. C alit h er a  will pr o vi d e C B -8 3 9 t o t h e sit e.   
St a n d ar d of 
C ar e Dr u g s 
a n d 
M e c h a ni s m s  
P a nit u m u m a b ( V E C TI BI X) i s a r e c o m bi n a nt, h u m a n I g G 2 k a p p a m o n o cl o n al 
a nti b o d y  t h at bi n d s t o t h e h u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or ( E G F R).  
Bi n di n g of p a nit u m u m a b t o E G F R  t h u s i n hi bit s li g a n d-i n d u c e d t yr o si n e 
p h o s p h or yl ati o n of E G F R.  P a nit u m u m a b i s F D A -a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of 
wil d -t y p e K R A S m et a st ati c c ol or e ct al c a n c er ( m C R C):  I n c o m bi n ati o n wit h 
F O L F O X f or fir st -li n e tr e at m e nt; a n d a s m o n ot h er a p y f oll o wi n g di s e a s e 
pr o gr e s si o n aft er pri or tr e at m e nt wit h fl u or o p yri mi di n e, o x ali pl ati n, a n d iri n ot e c a n -
c o nt ai ni n g c h e m ot h er a p y.  T h e sit e will o bt ai n p a nit u m u m a b fr o m c o m m er ci al 
s u p pl y.  
 
Iri n ot e c a n ( C A M P T O S A R) i s a t o p oi s o m er a s e i n hi bit or.  Iri n ot e c a n i s a d eri v ati v e 
of c a m pt ot h e ci n.  Iri n ot e c a n a n d it s a cti v e m et a b olit e S N -3 8 bi n d t o t h e 
t o p oi s o m er a s e I-D N A c o m pl e x, t h u s i n hi biti n g r e -li g ati o n of si n gl e-str a n d br e a k s 
i n d u c e d b y t o p oi s o m er a s e i nt e n d e d t o r eli e v e t or si o n al str ai n d uri n g D N A 
r e pli c ati o n.  Iri n ot e c a n i s F D A a p pr o v e d, i n c o m bi n ati o n wit h 5-fl u or o ur a cil a n d 
l e u c o v ori n, f or p ati e nt s wit h m et a st ati c c ar ci n o m a of t h e c ol o n or r e ct u m; a n d f or 
p ati e nt s wit h m et a st ati c c ar ci n o m a of t h e c ol o n or r e ct u m w h o s e di s e a s e h a s 
r e c urr e d or pr o gr e s s e d f oll o wi n g i niti al fl u or o ur a cil-b a s e d t h er a p y.   T h e sit e will 
o bt ai n iri n ot e c a n a s st a n d ar d of c ar e fr o m c o m m er ci al s u p pl y.  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 6 of 9 9 
 
Tr e at m e nt 
S c h e d ul e 
Tr e at m e nt will c o n si st of C y cl e s l a sti n g 4 w e e k s ( 2 8 d a y s) e a c h.   
 
All p ati e nt s  ( b ot h p h a s e s) ar e s c h e d ul e d t o r e c ei v e or al C B -8 3 9 t wi c e d ail y ( BI D) 
o n a c o nti n u o u s d o si n g s c h e d ul e.   
 
All p ati e nt s  ( b ot h p h a s e s) ar e s c h e d ul e d t o r e c ei v e p a nit u m u m a b a s a 6 0 mi n ut e 
(if d o s e ≤ 1 0 0 0 m g) or 9 0 mi n ut e (if d o s e > 10 0 0 m g) i ntr a v e n o u s i nf u si o n o n D a y 
1 a n d D a y 1 5 of e a c h 2 8 d a y c y cl e.   
 
All p ati e nt s  i n ph a s e I o nl y  ar e s c h e d ul e d t o r e c ei v e iri n ot e c a n a s a 9 0 -mi n ut e 
i ntr a v e n o u s i nf u si o n o n D a y 1 a n d D a y 1 5 of e a c h 2 8 d a y c y cl e.   
 
O n d a y s w h e n b ot h p a nit u m u m a b a n d iri n ot e c a n dr u g s ar e a d mi ni st er e d (i. e. 
s c h e d ul e d f or D a y s 1 a n d 1 5 of e a c h c y cl e), t h e p a nit u m u m a b i nf u si o n will b e 
c o m pl et e d B E F O R E i niti ati o n of t h e iri n ot e c a n i nf u si o n.  
O bj e cti v e s a n d 
O ut c o m e 
M e a s ur e s  
O bj e cti v e s:  
Pri m ar y O bj e cti v e of P h a s e I: 
•  
D et er mi n e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of C B -8 3 9 i n c o m bi n ati o n wit h 
p a nit u m u m a b a n d iri n ot e c a n.  
 
E x pl or at or y O bj e cti v e of P h a s e I  (O pti o n al I m a gi n g S u b-st u d y ): 
•  
C orr el at e r a di ol o gi c al f e at ur e s of pr e - a n d p o st -tr e at m e nt 1 1 C-
Gl ut a mi n e P E T/ C T a n d 1 8 F- F S P G P E T/ C T wit h cli ni c al o ut c o m e.  
 
Pri m ar y O bj e cti v e of P h a s e II: 
•  
D et er mi n e t h e effi c a c y of C B -8 3 9 i n c o m bi n ati o n wit h 
p a nit u m u m a b a s m e a s ur e d b y t h e r e s p o n s e r at e ( R R ). 
 
S e c o n d ar y O bj e cti v e s of P h a s e II: 
•  
D et er mi n e t h e di s e a s e c o ntr ol r at e ( D C R), pr o gr e s si o n -fr e e 
s ur vi v al ( P F S), a n d o v er all s ur vi v al ( O S).  
•  
P erf or m t h e f oll o wi n g c orr el ati v e st u di e s (i n t h e p h a s e 2 
c o m p o n e nt):  
•  
C orr el at e r a di ol o gi c al f e at ur e s of pr e - a n d p o st -tr e at m e nt 1 8 F-
F S P G P E T/ C T wit h cli ni c al o ut c o m e a n d bi ol o gi c al c orr el at e s 
(ti s s u e g e n e si g n at ur e, e x o s o m e s) . 
•  
C oll e ct bl o o d s a m pl e s d uri n g e a c h r a di otr a c er i nj e cti o n t o a s s e s s 
p h ar m a c o ki n eti c s.  
•  
C oll e ct  pr e -tr e at m e nt bi o p s y ti s s u e a n d pr o s p e cti v el y c orr el at e 
cli ni c al o ut c o m e wit h a gl ut a mi n e m et a b oli s m g e n e si g n at ur e.  
•  
Q u a ntif y e x o s o m al c o nt e nt i n t h e pl a s m a.  
 
E x pl or at or y O bj e cti v e of P h a s e II : 
•  
D e v el o p m e nt of p ati e nt -d eri v e d or g a n oi d s fr o m pr e -tr e at m e nt 
ti s s u e bi o p s y 
 
E n d p oi nt s: 
Pri m ar y E n d p oi nt of P h a s e I: 
•  
M a xi m u m T ol er at e d D o s e ( M T D)  a n d r e c o m m e n d e d p h a s e 2 d o s e 
( R P 2 D) of C B -8 3 9 i n c o m bi n ati o n wit h st a n d ar d d o s e s of 
p a nit u m u m a b a n d iri n ot e c a n.  
 
E x pl or at or y E n d p oi nt f or P h a s e I ( O pti o n al I m a gi n g S u b -st u d y) : 
•  
M a xi m u m St a n d ar di z e d U pt a k e V al u e ( S U V m a x) of 
1 1 C- Gl ut a mi n e 
a n d 1 8 F- F S P G u pt a k e at pr e -tr e at m e nt a n d aft er o n e c y cl e of 
tr e at m e nt. 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 7 of 9 9 
 
 
Pri m ar y E n d p oi nt of P h a s e II: 
•  
R e s p o n s e R at e ( R R)  of C B -8 3 9 i n c o m bi n ati o n wit h p a nit u m u m a b . 
 
S e c o n d ar y E n d p oi nt s of P h a s e II: 
•  
Di s e a s e c o ntr ol r at e ( D C R), Pr o gr e s si o n -fr e e S ur vi v al ( P F S), a n d 
O v er all S ur vi v al ( O S).  
•  
M a xi m u m St a n d ar di z e d U pt a k e V al u e ( S U V m a x ) of 1 8 F- F S P G 
u pt a k e at pr e -tr e at m e nt a n d aft er o n e c y cl e of tr e at m e nt. 
•  
Gl ut a m i n e m et a b oli s m  g e n e s i g n at ur e u si n g q R T -P C R a n al y si s  
a n d R N A -S e q . 
•  
R a di otr a c er p h ar m a c o ki n eti c m o d eli n g p ar a m et er s  
•  
Pl a s m a e x o s o m al c o nt e nt at pr e -tr e at m e nt, aft er o n e c y cl e of 
tr e at m e nt, a n d at di s e a s e pr o gr e s si o n. 
 
E x pl or at or y E n d p oi nt f or P h a s e II:  
•  
D e v el o p m e nt of p ati e nt -d eri v e d or g a n oi d m o d el  
M ai n I n cl u si o n 
a n d E x cl u si o n 
Crit eri a  
M ai n i n cl u si o n crit eri a:  
•  
Hi st ol o gi c all y or c yt ol o gi c all y -c o nfir m e d di a g n o si s of m et a st ati c R A S  
wil dt y p e c ol or e ct al c a n c er ( C R C).  
•  
E C O G p erf or m a n c e st at u s of 0 or 1 . 
•  
I n D o s e E s c al ati o n, p ati e nt s m u st  h a v e h a d at l e a st o n e pri or li n e of 
c h e m ot h er a p y f or a d v a n c e d di s e a s e or pr o gr e s s e d wit hi n 6 m o nt h s of 
a dj u v a nt t h er a p y ( pri or c h e m ot h er a p y a n d/ or a nti -E G F R t h er a p y  i s 
p er mitt e d) .  
•  
I n D o s e E x p a n si o n, p ati e nt s m u st h a v e r e c ei v e d pri or a nti-E G F R t h er a p y  
a n d a c hi e v e d at l e a st st a bl e di s e a s e o n at l e a st o n e s c a n a s t h eir b e st 
r e s p o n s e.  
•  
I n D o s e E x p a n si o n, p ati e nt s m u st b e willi n g t o u n d er g o a pr e-tr e at m e nt 
bi o p s y, a n d f o ur r e s e ar c h P E T i m a gi n g t e c h ni q u e s ( 1 1 C- Gl ut a mi n e a n d 
1 8 F- F S P G), t w o pr e -tr e at m e nt a n d t w o aft er o n e c y cl e of tr e at m e nt. 
•  
A d e q u at e or g a n f u n cti o n i n cl u di n g : 
 A b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C) ≥ 1, 5 0 0/ µ L  
 Pl at el et s ≥ 1 0 0, 0 0 0/ µ L  
 S er u m al b u mi n ≥ 3. 0 g/ d L  
 S er u m cr e ati ni n e ≤ 2 m g/ d L, or c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e > 
5 0 m L/ mi n ( p er t h e C o c k cr oft -G a ult f or m ul a)  
 T ot al bilir u bi n ≤ 1. 5 ti m e s u p p er li mit of n or m al ( U L N)  
 A s p art at e tr a n s a mi n a s e ( A S T)  a n d Al a ni n e A mi n otr a n sf er a s e 
( A L T) ≤ 5. 0 x U L N.  
M ai n e x cl u si o n crit eri a:  
•  
Wit hi n 2 8 d a y s b ef or e fir st d o s e of pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt: 
 A nti -c a n c er tr e at m e nt i n cl u di n g c h e m ot h er a p y, r a di ati o n, 
h or m o n al t h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, or 
bi ol o gi c al t h er a p y.  
 M aj or s ur g er y r e q uiri n g g e n er al a n e st h e si a.  ( N ot e:  wit hi n t hi s 
ti m e fr a m e, pl a c e m e nt of a c e ntr al li n e or p ort a c at h i s a c c ept a bl e 
a n d d o e s n ot e x cl u d e.)  
 R e c ei pt of a n i n v e sti g ati o n al a g e nt.   
•  
Wit hi n 1 4 d a y s b ef or e fir st d o s e of pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt: 
 A cti v e u n c o ntr oll e d i nf e cti o n.  P ati e nt s wit h i nf e cti o n u n d er a cti v e 
tr e at m e nt a n d c o ntr oll e d wit h a nti bi oti c s i niti at e d at l e a st 1 4 d a y s 
pri or t o i niti ati o n of pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt ar e n ot e x cl u d e d 
( e. g. uri n ar y tr a ct i nf e cti o n c o ntr oll e d wit h a nti bi oti c s). 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 8 of 9 9 
 
•  
F or D o s e E s c al ati o n o nl y: K n o w n Gr a d e 4 t o xi cit y pr o b a bl y or d efi nit el y 
attri b ut e d t o p a st iri n ot e c a n tr e at m e nt.  
•  
A cti v e i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, ot h er b o w el di s e a s e c a u si n g c hr o ni c 
di arr h e a ( d efi n e d a s > 4 l o o s e st o ol s p er d a y), or b o w el o b str u cti o n.  
•  
Hi st or y of i nt er stiti al p n e u m o niti s or p ul m o n ar y fi br o si s, or e vi d e n c e of 
i nt er stiti al p n e u m o niti s or p ul m o n ar y fi br o si s o n b a s eli n e c h e st C T s c a n. 
•  
U n a bl e t o r e c ei v e or al m e di c ati o n.  
•  
C N S m et a st a si s, u nl e s s a s y m pt o m ati c or pr e vi o u sl y tr e at e d a n d st a bl e; 
a n d n o e vi d e n c e of C N S pr o gr e s si o n f or at l e a st 3 0 d a y s pri or t o i niti ati n g 
pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt.  A nti c o n v ul s a nt a n d/ or c orti c o st er oi d t h er a p y 
will b e all o w e d if p ati e nt i s o n a st a bl e or d e cr e a si n g d o s e of s u c h 
tr e at m e nt f or at l e a st 3 0 d a y s pri or t o i niti ati n g pr ot o c ol-i n di c at e d 
tr e at m e nt. 
 
O v er all Tri al 
D e si g n  
P h a s e I: D o s e -E s c al ati o n : 
B a y e si a n c o nti n u al r e a s s e s s m e nt m et h o d wit h t h e f oll o wi n g i nt e n d e d d o s e l e v el s:  
 
D o s e  
 L e v el  
 
C B -8 3 9  
Or al  
c o nti n u o u s 
BI D   
 
P a nit u m u m a b  
I. V. 
D a y s 1 a n d 1 5  
 
Iri n ot e c a n 
I. V. 
D a y s 1 a n d 1 5  
 
- 1 
 
4 0 0 m g  
 
6 m g/ k g  
 
1 8 0 m g/ m 2  
 
1 
 
6 0 0 m g  
 
6 m g/ k g 
 
1 8 0 m g/ m 2  
 
2 
 
8 0 0 m g  
 
6 m g/ k g  
 
1 8 0 m g/ m 2  
 
1 c y cl e = 2 8 d a y s  
 
P ati e nt s will b e tr e at e d i n c o h ort s of 3.  All t o xi cit y o ut c o m e s m u st b e o b s er v e d 
b ef or e c al c ul ati n g t h e r e c o m m e n d e d d o s e l e v el f or t h e n e xt c o h ort.  D o s e l e v el s 
m a y n ot b e s ki p p e d.  U p t o 1 2 p ati e nt s m a y b e e nr oll e d si n c e t h er e ar e 2 w or ki n g 
d o s e l e v el s a n d a -1 d o s e l e v el t o b e e v al u at e d a n d a mi ni m u m of 6 p ati e nt s ar e 
r e q uir e d t o e st a bli s h t h e M T D.   
  
P h a s e II:  
P ati e nt s e nr oll e d will b e tr e at e d at t h e M T D  ( or r e c o m m e n d e d p h a s e 2 d o s e 
[ R P 2 D]) of C B -8 3 9  d et er mi n e d fr o m p h a s e I. E nr oll m e nt will u s e a Si m o n’ s 
o pti m al 2 -st a g e d e si g n t o m o nit or effi c a c y ( b e st o v er all r e s p o n s e r at e). If z er o 
r e s p o n s e s ar e o b s er v e d i n t h e fir st 1 0 p ati e nt s, w e will st o p a c cr u al f or l a c k of 
effi c a c y.  Ot h er wi s e w e will c o nti n u e a c cr u al u p t o 2 9.  If 4 or m or e p ati e nt s 
a c hi e v e a r e s p o n s e a m o n g 2 9 tr e at e d, w e r ej e ct t h e n ull h y p ot h e si s ( p < 0. 0 5) of 
l o w effi c a c y ( R R ≤ 5 %) a n d d e cl ar e t hi s r e gi m e n s uffi ci e ntl y a cti v e i n t hi s p ati e nt 
p o p ul ati o n t o w arr a nt f urt h er st u d y i n m or e d efi niti v e tri al s.  
N u m b er of  
P ati e nt s  
A p pr o xi m at el y  4 0 t ot al p ati e nt s:  A b o ut 9- 1 2  eli gi bl e p ati e nt s ar e a nti ci p at e d 
d uri n g p h a s e I , a n d u p t o 2 9 p ati e nt s i n p h a s e II. 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 9 of 9 9 
 
Pl a n n e d 
E nr oll m e nt 
P eri o d  
O v er all e nr oll m e nt i s a nti ci p at e d t o l a st a p pr o xi m at el y 2 4  m o nt h s.   
St u d y 
A s s e s s m e nt s  
S e e t h e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s i n S e cti o n 6.  
 
 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 1 0 of 9 9 
 
2.  B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E  
 
2. 1.  C ol or ect al C a nc er ( C R C)  
C ol or e ct al c a n c er ( C R C) i s t h e t hir d m o st c o m m o n c a n c er i n A m eri c a n m e n a n d w o m e n.  T h e 
A m eri c a n C a n c er S o ci et y e sti m at e s t h at o v er 1 3 4, 0 0 0 n e w c a s e s a n d a p pr o xi m at el y 4 9, 0 0 0 
d e at h s ar e  e x p e ct e d t o o c c ur i n 2 0 1 6 .1, 2   M o st ( 7 0 % -8 0 %) n e wl y di a g n o s e d p ati e nt s h a v e 
l o c ali z e d di s e a s e t h at i s a m e n d a bl e t o c ur ati v e r e s e cti o n,3  w h er e 5 -y e ar s ur vi v al r at e s r a n g e 
fr o m 9 3 % f or t h o s e wit h st a g e I di s e a s e t o 4 4 % i n t h o s e p atie nt s wit h st a g e III C di s e a s e .4   T h e 
r e m ai ni n g p er c e nt a g e of p ati e nt s pr e s e nt wit h u nr e s e ct a bl e m et a st ati c di s e a s e, w h er e t h e 5-
y e ar s ur vi v al r at e f or st a g e I V di s e a s e r e m ai n s di s m al at l e s s t h a n 1 0 % .4   A d diti o n all y, a 
si g nifi c a nt pr o p orti o n of p ati e nt s wit h s ur gi c al r e s e cti o n h a v e di s e a s e r e c urr e n c e a n d e v e nt u a ll y 
d e v el o p m et a st ati c di s e a s e .5   
5- fl u or o ur a cil ( 5-F U) b a s e d r e gi m e n s ar e t h e st a n d ar d fr o ntli n e t h er a p e uti c o pti o n s f or t h o s e 
p ati e nt s r e q uiri n g s y st e mi c t h er a p y, a n d 5 -F U i n c o m bi n ati o n wit h l e u c o v ori n a n d o x ali pl ati n or 
iri n ot e c a n h a s b e e n s h o w n t o pr ol o n g o v er all s ur vi v al.3   C o m bi ni n g m o n o cl o n al a nti b o di e s t h at 
t ar g et t h e e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or ( E G F R) wit h st a n d ar d fr o ntli n e t h er a pi e s h a v e al s o 
i m pr o v e d cli ni c al o ut c o m e s i n p ati e nt s wit h R A S wil dt y p e m et a st ati c di s e a s e.6, 7   D e s pit e t h e 
i m pr o v e m e nt i n cli ni c al b e n efit, p ati e nt s will e v e nt u all y d e v el o p r e si st a n c e a n d t h er ef or e r e q uir e 
a d diti o n al t h er a p e uti c o pti o n s.  
 
2. 2.  E G F R M o n ocl o n al A nti b o d y Tr e at m e nt R e gi m e ns  
P a nit u m u m a b i s a f ull y h u m a n, E G F R -dir e ct e d m o n o cl o n al a nti b o d y t h at i s cli ni c all y i n di c at e d 
f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h R A S wil dt y p e m et a st ati c C R C w h o h a v e pr o gr e s s e d o n 5- F U 
b a s e d c h e m ot h er a p y r e gi m e n s.  P a nit u m u m a b bi n d s t o t h e e xtr a c ell ul ar d o m ai n of E G F R t h u s 
i n hi biti n g t h e a cti v ati o n of d o w n str e a m si g n ali n g n et w or k s.  A s a m o n ot h er a p y, p a nit u m u m a b 
si g nifi c a ntl y i m pr o v e d pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S) i n p ati e nt s wit h R A S wil dt y p e m et a st ati c 
C R C d e s pit e t h e f a ct t h at r e s p o n s e r at e s w er e l e s s t h a n 1 0 % .8   
A s a s e c o n d -li n e t h er a p y, p a nit u m u m a b pl u s F O L FI RI a c hi e v e d a m e di a n P F S of 6. 5 m o nt h s 
a n d a r e s p o n s e r at e of 2 3 % i n p ati e nt s wit h R A S wil dt y p e m et a st ati c C R C .9   I n wil dt y p e R A S 
p ati e nt s t h at w er e r efr a ct or y t o st a n d ar d c h e m ot h er a p y, p a nit u m u m a b pl u s iri n ot e c a n a c hi e v e d 
a n o bj e c ti v e r e s p o n s e r at e of 2 9. 2 %.1 0   M e di a n pr o gr e s si o n -fr e e a n d o v er all s ur vi v al s w er e 5. 5 
a n d 9. 7 m o nt h s, r e s p e cti v el y .1 0   W h e n c o m p ar e d t o si n gl e a g e nt iri n ot e c a n, p a nit u m u m a b pl u s 
iri n ot e c a n si g nifi c a ntl y i m pr o v e d re s p o n s e r at e fr o m 1 2 % t o 3 4 % i n p ati e nt s w h o h a d 
pr o gr e s s e d o n 5 -F U b a s e d r e gi m e n s; h o w e v er, n o diff er e n c e i n t h e pri m ar y e n d p oi nt of o v er all 
s ur vi v al w a s o b s er v e d .1 1   T h e s e d at a s u g g e st t h at a l ar g e pr o p orti o n of p ati e nt s d o n ot r e s p o n d 
t o E G F R bl o c k a d e t h er a pi e s d e s pit e h a vi n g wil dt y p e R A S, a n d t h e p ati e nt s t h at r e s p o n d i niti all y 
will pr o gr e s s i n l e s s t h a n 6 m o nt h s.  
 
2. 3.  Gl ut a mi n e M et a b olis m a n d S y n er g y wit h E G F R Bl oc k a d e  
It i s w ell k n o w n t h at a h all m ar k of c a n c er i s alt er e d m et a b oli s m.1 2   T h e fir st m et a b oli c a n o m al y 
o b s er v e d i n c a n c er w a s t h e W ar b ur g eff e ct, w hi c h i s c h ar a ct eri z e d b y a n i n cr e a s e i n gl y c ol y si s 
a n d l a ct at e pr o d u cti o n r e g ar dl e s s of o x y g e n a v ail a bilit y .1 3   M or e r e c e ntl y, alt er ati o n s i n 
gl ut a mi n e m et a b oli s m h a v e b e e n pr o p o s e d t o pl a y a criti c al r ol e i n c a n c er c ell gr o wt h a n d 
s ur vi v al .1 4 -1 6   


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 1 1 of 9 9 
 
Mit o c h o n dri al gl ut a mi n a s e i s t h e k e y e n z y m e i n t h e c o n v er si o n of gl ut a mi n e t o gl ut a m at e a n d i s 
hi g hl y e x pr e s s e d i n s e v er al c a n c er c ell li n e s .1 7 -1 9   I n C R C, H u a n g et al . o b s er v e d t h at 
gl ut a mi n a s e e x pr e s si o n w a s si g nifi c a ntl y i n cr e a s e d i n t u m or s c o m p ar e d t o n or m al c ol o ni c 
ti s s u e.2 0   T h e s e a ut h or s al s o o b s er v e d t h at i n hi biti o n of gl ut a mi n a s e s u p pr e s s e d c ell gr o wt h a n d 
i n d u c e d a p o pt o si s i n t w o h u m a n c ol or e ct al c ell li n e s, t h u s s u g g e sti n g t h at gl ut a mi n a s e m a y 
s er v e a s a t ar g et f or C R C t h er a p y.  
F urt h er m or e, gl ut a mi n a s e i s tr a n s cri pti o n all y r e g ul at e d b y t h e p r ot o-o n c o g e n e c -M y c ,2 1, 2 2  w hi c h 
i s a d o w n str e a m eff e ct or of t h e E G F R/ R a s/ M E K/ Er k si g n ali n g p at h w a y; t h er ef or e, c o m bi ni n g a 
gl ut a mi n a s e i n hi bit or wit h E G F R bl o c k a d e mi g ht h a v e a s y n er gi sti c tr e at m e nt eff e ct.  I n d e e d, a 
r e c e nt st u d y o b s er v e d a s y n er gi z e d i n hi bit or y eff e ct of erl oti ni b, a s m all m ol e c ul e i n hi bit or of 
E G F R, i n c o m bi n ati o n wit h a gl ut a mi n a s e i n hi bit or i n h u m a n n o n -s m all c ell l u n g c a n c er c ell s 
t h at w er e r e si st a nt t o erl oti ni b .2 3    
 
2. 4.  Gl ut a mi n as e I n hi bit or, C B -8 3 9  
C B -8 3 9 i s a p ot e nt a n d s el e cti v e r e v er si bl e i n hi bit or of gl ut a mi n a s e a cti vit y.   It i s a n all o st eri c 
a n d n o n c o m p etiti v e i n hi bit or of b ot h s pli c e v ari a nt s of t h e br o a dl y e x pr e s s e d g e n e f or 
gl ut a mi n a s e ( g e n e s y m b ol: G L S), b ut d o e s n ot i n hi bit gl ut a mi n a s e -2 ( g e n e s y m b ol: G L S 2), 
w hi c h i s e x pr e s s e d pr e d o mi n a ntl y i n li v er.   I n c u b ati o n of r e c o m bi n a nt h u m a n gl ut a mi n a s e wit h 
C B -8 3 9 r e s ult s i n ti m e -d e p e n d e nt a n d sl o wl y r e v er si bl e i n hi biti o n of gl ut a mi n a s e a cti vit y (I C 5 0 = 
3 4 n M wit h 1 h o u r pr e-i n c u b ati o n).  I n mi c e b e ari n g h u m a n t u m or s a n d tr e at e d wit h C B -8 3 9, 
t h er e i s a si g nifi c a nt i n cr e a s e i n t u m or c o n c e ntr ati o n of gl ut a mi n e a n d a d e cr e a s e i n t u m or 
gl ut a m at e a n d a s p art at e.  Pr of o u n d r e d u cti o n s i n t h e c ell ul ar p o ol s of s e v er al tri c ar b o x yli c a ci d 
( T C A) c y cl e i nt er m e di at e s, a mi n o a ci d s, gl ut at hi o n e, a n d ot h er m et a b oli c i nt er m e di at e s 
d o w n str e a m of gl ut a mi n a s e h a v e b e e n o b s er v e d i n t u m or c ell s i n vitr o a n d i n vi v o f oll o wi n g C B-
8 3 9 tr e at m e nt. 2 4  
Gl ut a mi n a s e i n hi biti o n i s a s s o ci at e d wit h a nti pr olif er ati v e a cti vit y i n a wi d e r a n g e of t u m or c ell 
li n e s.  Pr o-a p o pt oti c a cti vit y h a s b e e n o b s er v e d i n tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er ( T N B C), cl e ar 
c ell r e n al c ell c ar ci n o m a ( R C C), K R A S -m ut a nt n o n -s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C), 
m e s ot h eli o m a, a s w ell a s h e m at ol o gi c t u m or c ell li n e s i n cl u di n g m ulti pl e m y el o m a ( M M) a n d 
n o n -H o d g ki n’ s l y m p h o m a ( N H L).  T wi c e -d ail y a d mi ni str ati o n of C B -8 3 9 t o i m m u n o c o m pr o mi s e d 
mi c e b e ari n g T N B C, R C C, N S C L C, a n d M M t u m or s h a s b e e n s h o w n t o r e s ult i n a si g nifi c a nt 
r e d u cti o n i n t u m or gr o wt h.  
S y n er gi sti c a cti vit y i n c ell li n e s a n d a d diti v e or s y n er gi sti c a cti vit y i n vi v o h a v e b e e n s e e n wit h 
C B -8 3 9 i n c o m bi n ati o n wit h st a n d ar d -of -c ar e a g e nt s i n cl u di n g i m m u n o m o d ul at or y (I Mi D) 
c o m p o u n d s i n M M, p a clit a x el i n T N B C, t yr o si n e ki n a s e a n d m T or i n hi bit or s i n R C C, a n d erl oti ni b 
i n N S C L C.  F oll o wi n g d o si n g wit h C B -8 3 9 i n mi c e a n d r at s, t h er e i s a d o s e -d e p e n d e nt 
s u p pr e s si o n of s y st e mi c gl ut a mi n a s e a cti vit y r efl e ct e d i n a n i n cr e a s e i n pl a s m a gl ut a mi n e 
c o n c e ntr ati o n.  C B -8 3 9 s h o w s a d diti v e or s y n er gi sti c a cti vit y i n i m m u n o c o m p et e nt mi c e wit h t h e 
i m m u n o-o n c ol o g y (I -O) a nti b o di e s a nti -Pr o gr a m m e d D e at h Pr ot ei n -1 ( a nti - P D-1) a n d a nti -
Pr o gr a m m e d D e at h -Li g a n d 1 ( a nti - P D-L 1), p o s si bl y d u e t o i n dir e ct sti m ul ati o n of T -c ell 
pr ol if er ati o n r e s ulti n g fr o m a c c u m ul ati o n of gl ut a mi n e i n t h e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt.  
2. 4. 1  N o n cli ni c al T o xi cit y St u di e s  
T h e t o xi cit y of r e p e at e d or al d ail y d o s e s of C B -8 3 9 w a s e v al u at e d i n r at s i n a 1 4 -d a y 
r a n g e-fi n di n g a n d a 2 8-d a y G L P t o xi cit y st u d y u si n g  d o s e s u p t o 5 0 0 m g/ k g/ d a y.  A 
S e v er el y T o xi c D o s e i n 1 0 % of r at s ( S T D 1 0) w a s n ot i d e ntifi e d.  Cli ni c al p at h ol o g y 
eff e ct s i n cl u d e d m o d e st c h a n g e s i n pl at el et s ( 1 4 -d a y n o n -G L P st u d y o nl y), s er u m 
el e ctr ol yt e s, d e cr e a s e d s er u m al k ali n e p h o s p h at a s e, d e cr e a s e d pr ot hr o m bi n ti m e, a s 


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w ell a s i n cr e a s e d c h ol e st er ol a n d tri gl y c eri d e s – all of w hi c h w er e c o n si d er e d n o n -
a d v er s e a n d w er e f ull y r e v er si bl e d uri n g a 1 4 -d a y n o n -d o si n g r e c o v er y p eri o d.  A 
m o d e st i n cr e a s e i n uri n e v ol u m e wit h a d e cr e a s e i n s p e cifi c gr a vit y w a s  c o n si d er e d n o n -
a d v er s e.  All of t h e s e c h a n g e s w er e m o d e st i n m a g nit u d e b ut di d r e a c h st ati sti c al 
si g nifi c a n c e.  Mi ni m al h e p at o c ell ul ar h y p ertr o p h y w a s o b s er v e d i n hi g h -d o s e m al e a n d 
f e m al e r at s; t hi s fi n di n g w a s f ull y r e v er si bl e a n d n ot c o n si d er e d a d v er s e.  N o n e of t h e s e 
fi n di n g s i n r at s w er e f o u n d i n m ar m o s et m o n k e y s. 
 
T h e t o xi cit y of r e p e at e d t wi c e -d ail y or al d o s e s of C B -8 3 9 w a s e v al u at e d i n m ar m o s et 
m o n k e y s u p t o 1 2 5 m g BI D ( 2 5 0 m g/ k g/ d a y).  T h e Hi g h e st N o n -S e v er el y T o xi c D o s e 
( H N S T D) w a s d et er mi n e d t o b e ≥ 2 5 0 m g/ k g/ d a y.  D o si n g of C B -8 3 9 at t h e mi d a n d hi g h 
d o s e s pr o d u c e d s p or a di c b ut si g nifi c a nt el e v ati o n i n t w o li v er e n z y m e s, γ -gl ut a m yl -
tr a n s p e pti d a s e ( G G T) a n d gl ut a m at e d e h y dr o g e n a s e ( G L D H) w hil e ot h er li v er f u n cti o n 
p ar a m et er s w er e n ot i m p a ct e d ( A L T, A S T, bilir u bi n, al k ali n e p h o s p h at a s e).  T h e 
i n cr e a s e s i n li v er e n z y m e s c orr el at e d wit h mi ni m al t o sli g ht bil e d u ct h y p er pl a si a i n t h e 
s a m e a ni m al s.  T hi s fi n di n g w a s n ot s e e n i n r at s w h er e s y st e mi c C B -8 3 9 e x p o s ur e w a s 
~ 1 0 -f ol d gr e at er. 
 
2. 4. 2.  P h a s e 1 Cli ni c al  Tri al s  
T h e s af et y a n d t ol er a bilit y of C B -8 3 9, b ot h a s a m o n ot h er a p y a n d i n s el e ct e d 
c o m bi n ati o n s, i s c urr e ntl y b ei n g st u di e d i n t hr e e P h a s e 1 cli ni c al st u di e s, C X -8 3 9 -0 0 1, 
C X -8 3 9 -0 0 2, a n d C X -8 3 9 -0 0 3:  
•  
C X -8 3 9 -0 0 1 :  A P h a s e 1 st u d y e v al u ati n g t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of C B-8 3 9 i n 
p ati e nt s wit h s oli d t u m or s, eit h er a s m o n ot h er a p y or i n c o m bi n ati o n wit h p a clit a x el 
a n d e v er oli m u s.  (A t ot al of 1 2 5 p ati e nt s o n C X -8 3 9 -0 0 1 h a d a d v er s e e v e nt d at a i n 
t h e cli ni c al d at a b a s e at t h e ti m e of t h e a v ail a bl e d at a c ut.  N o p ati e nt s w er e 
e nr oll e d o n t h e erl oti ni b c o m bi n ati o n a s of t h e d at a c ut u s e d .) 
 
•  
C X -8 3 9 -0 0 2 :  A P h a s e 1 st u d y e v al u ati n g t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of C B-8 3 9 i n 
p ati e nt s wit h h e m at ol o gi c al t u m or s ( m ulti pl e m y el o m a a n d n o n -H o d g ki n’ s 
l y m p h o m a), eit h er a s m o n ot h er a p y or i n c o m bi n ati o n wit h p o m ali d o mi d e a n d 
d e x a m et h a s o n e or wit h d e x a m et h a s o n e al o n e.  (A t ot al of 2 4 p ati e nt s o n C X -8 3 9 -
0 0 2 h a d a d v er s e e v e nt d at a i n t h e cli ni c al d at a b a s e at t h e ti m e of t h e d at a c ut. ) 
 
•  
C X- 8 3 9 -0 0 3 :   A Ph a s e 1 st u d y e v al u ati n g t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of C B -8 3 9 i n 
p ati e nt s wit h h e m at ol o gi c al m ali g n a n ci e s ( a c ut e m y el o g e n o u s l e u k e mi a ( A M L), 
a c ut e l y m p h o c yti c l e u k e mi a ( A L L), or m y el o d y s pl a sti c s y n dr o m e ( M D S) eit h er a s 
m o n ot h er a p y or i n c o m bi n ati o n wit h a z a citi di n e.  (A t ot al of 3 1 p ati e nt s o n C X -8 3 9 -
0 0 3 h a d a d v er s e e v e nt d at a i n t h e cli ni c al d at a b a s e at t h e ti m e of t h e a v ail a bl e 
d at a c ut. ) 
 
A s of t h e c ut -off d at e f or t h e cli ni c al d at a b a s e of J a n u ar y 2 6, 2 0 1 6, 1 4 7 s u bj e ct s w er e 
tr e at e d wit h C B -8 3 9 m o n ot h er a p y a cr o s s t h e t hr e e st u di e s.   
 
C B -8 3 9 h a s b e e n e v al u at e d at a r a n g e of d o s e l e v el s w h e n a d mi ni st er e d t hr e e ti m e s 
d ail y i n t h e f a sti n g st at e ( 1 0 0 -1 0 0 0 m g TI D) a n d w h e n a d mi ni st er e d t wi c e d ail y wit h f o o d 
( 6 0 0-1 0 0 0 m g BI D).  D u e t o t h e i m pr o v e d p h ar m a c o ki n eti c p ar a m et er s a n d s af et y pr ofil e 
i n p ati e nt s d o s e d wit h f o o d, f ut ur e d e v el o p m e nt will f o c u s o n a d mi ni str ati o n t wi c e d ail y 
wit h f o o d.  
 
A t ot al of 7 3 s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s) w er e r e c or d e d a s of J a n u ar y 2 6, 2 0 1 6.  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 1 3 of 9 9 
 
F o ur of t h e s e e v e nt s w er e c o n si d er e d at l e a st p o s si bl y r el at e d t o C B -8 3 9 tr e at m e nt:   
i n cr e a s e d cr e ati ni n e, i n cr e a s e d A S T/ A L T, s ei z ur e, a n d st o m atiti s. 
 
T o d at e, t w o D L T e v e nt s ( el e v at e d cr e ati ni n e, el e v at e d L F T s) h a v e b e e n r e p ort e d f or t h e 
m o n ot h er a p y.   Alt h o u g h a m a xi m u m t ol er at e d d o s e ( M T D) h a s n ot b e e n d efi n e d, 8 0 0 
m g BI D i s t h e hi g h e st d o s e t h at i s c o nfir m e d t o b e s af e a n d w ell t ol er at e d a s 
m o n ot h er a p y.  
 
E x p a n si o n c o h ort s h a v e b e e n o p e n e d wit h t h e 6 0 0 m g or all y BI D wit h f o o d o n t h e b a si s 
of P K a n d P D n p ar a m et er s t h at ar e c o n si st e nt wit h s u b st a nti al gl ut a mi n a s e i n hi biti o n 
a n d e vi d e n c e of L F T el e v ati o n s at hi g h er d o s e s i n t h e TI D c o h ort s.  H o w e v er, a d diti o n al 
d o s e e s c al ati o n i s o n g oi n g wit h t h e BI D f e d r e gi m e n, i n or d er t o b ett er u n d er st a n d t h e 
s af et y pr ofil e of C B -8 3 9 w h e n a d mi ni st er e d i n t hi s w a y.  O n e e x p a n si o n c o h ort h a s al s o 
b e e n o p e n e d at t h e 8 0 0 m g BI D d o s e l e v el, w hi c h h a s b e e n s h o w n t o b e s af e a n d 
t ol er a bl e.  
 
Gi v e n t h e li mit e d n u m b er of p ati e nt s tr e at e d t o d at e a n d t h e o p e n l a b el, n o nr a n d o mi z e d 
n at ur e of t h e st u di e s t o d at e, t h e s af et y pr ofil e of C B -8 3 9 h a s n ot b e e n f ull y e st a bli s h e d.  
C B -8 3 9 h a s b e e n w ell t ol er at e d a cr o s s all d o s e l e v el s t e st e d t o d at e, wit h 6 p ati e nt s ( N = 
1 4 7) di s c o nti n ui n g d u e t o a d v er s e e v e nt s.  T h e l ar g e m aj orit y of t o xi citi e s t h at h a v e b e e n 
o b s er v e d t o d at e h a v e b e e n Gr a d e s 1 a n d 2 a n d m a n a g e a bl e wit h s u p p orti v e c ar e 
a n d/ or i nt err u pti o n of st u d y dr u g.  
 
T h e pri m ar y tr e at m e nt -r el at e d t o xi citi e s t h at h a v e b e e n o b s er v e d t o d at e i n cl u d e f ati g u e, 
g a str oi nt e sti n al e v e nt s ( n a u s e a, v o miti n g, di arr h e a a n d c o n sti p ati o n), p h ot o p h o bi a a n d 
el e v ati o n s i n li v er f u n cti o n t e st s.  
 
T h e m o st fr e q u e nt dr u g -r el at e d Gr a d e 3/ 4 t o xi cit y h a s b e e n r e v er si bl e el e v ati o n s i n li v er 
f u n cti o n t e st s ( A S T, A L T, G G T, a n d/ or t ot al bilir u bi n) alt h o u g h t h e fr e q u e n c y of Gr a d e 
3/ 4 L F T el e v ati o n s i s s u b st a nti all y r e d u c e d wit h BI D d o si n g wit h f o o d a s c o m p ar e d t o t h e 
ori gi n al TI D r e gi m e n.  T h e c h a n g e t o d o si n g C B -8 3 9 wit h f o o d o n a BI D s c h e d ul e h a s 
r e s ult e d i n a si g nifi c a nt r e d u cti o n i n Gr a d e 3/ 4 el e v ati o n s i n li v er f u n cti o n t e st s t o a r at e 
of ~ 2 %.  Tr e at m e nt -r el at e d el e v ati o n s i n L F T s h a v e g e n er all y b e e n a s y m pt o m ati c a n d 
r a pi dl y r e v er si bl e u p o n h ol di n g st u d y tr e at m e nt.  
 
P h ot o p h o bi a a n d r el at e d o c ul ar t o xi citi e s ( e. g., p h ot o p si a) h a v e b e e n i d e ntifi e d a s C B -
8 3 9 -r el at e d e v e nt s.  I n al m o st all c a s e s, t h e s e e v e nt s h a v e b e e n Gr a d e 1 a n d g e n er all y 
d o n ot h a v e a n i m p a ct o n t h e p ati e nt’ s d ail y lif e, alt h o u g h o n e Gr a d e 2 e v e nt r e q uir e d 
t h e p ati e nt r e st f or 1-2 hr i n a d ar k r o o m.  T h e s e e v e nt s a p p e ar t o o c c ur ar o u n d C m a x 
( 1-4 h o u r s aft er d o si n g) a n d r e s ol v e wit h ti m e.   A n e c d ot al r e p ort s s u g g e st t h at 
t a c h y p h yl a xi s d e v el o p s a n d t h e s e e v e nt s t e n d t o b e c o m e l e s s fr e q u e nt o v er e xt e n d e d 
d o si n g.  M or e s e v er e c a s e s c a n b e m a n a g e d wit h d o s e r e d u cti o n a n d t h e u s e of 
s u n gl a s s e s m a y b e c o n si d er e d.  
 
A si n gl e c a s e of r e v er si bl e Gr a d e 3 r e n al i n s uffi ci e n c y w a s o b s er v e d at t h e 2 5 0 m g TI D 
d o s e l e v el, c h ar a ct eri z e d b y a Gr a d e 3 el e v ati o n i n cr e ati ni n e t h at r e c urr e d u p o n 
r e c h all e n g e at a l o w er d o s e.  T hirt e e n ot h er e v e nt s of el e v at e d cr e ati ni n e ( all Gr a d e 1 - 2) 
h a v e b e e n n ot e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g m o n ot h er a p y C B -8 3 9 a cr o s s t h e t hr e e o n g oi n g  
st u di e s ( 1 0 %) at d o s e s u p t o 1 0 0 0 m g TI D.  
 
T w o e v e nt s of Gr a d e 3 m u c o siti s/ st o m atiti s h a v e b e e n o b s er v e d at t h e 6 0 0 m g BI D d o s e 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 1 4 of 9 9 
 
l e v el, b ot h i n p ati e nt s wit h A M L.  T hr e e ot h er Gr a d e 1/ 2 st o m atiti s e v e nt s h a v e o c c urr e d 
wit h C B -8 3 9, t w o of w hi c h w er e A M L p ati e nt s r e c ei vi n g m o n ot h er a p y a n d o n e e v e nt w a s 
i n a n R C C p ati e nt r e c ei vi n g C B-8 3 9 i n c o m bi n ati o n wit h e v er oli m u s, f or w hi c h st o m atiti s 
i s a w ell-k n o w n a d v er s e e v e nt.  Gi v e n t h e a b s e n c e of e v e nt s i n p ati e nt s r e c ei vi n g 
m o n ot h er a p y C B -8 3 9 i n n o n -A M L p ati e nt s, it i s n ot cl e ar if m u c o siti s i s cl e arl y C B -8 3 9 
r el at e d at t hi s ti m e or if it i s j u st a s s o ci at e d wit h t h e u n d erl yi n g di s e a s e ( A M L) or 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n ( e v er oli m u s).  
 
O v er all, t h e s af et y a n d t ol er a bilit y pr ofil e of C B -8 3 9 s u p p ort s t h e c o nti n u e d d e v el o p m e nt 
of C B -8 3 9 i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d s oli d a n d h e m at ol o gi c al m ali g n a n ci e s.  
 
2. 4. 3  P h ar m a c o ki n eti c s a n d P h ar m a c o d y n a mi c s  
S y st e mi c e x p o s ur e t o C B -8 3 9 f oll o wi n g or al a d mi ni str ati o n i s hi g hl y s p e ci e s d e p e n d e nt 
b e c a u s e of l ar g e cr o s s -s p e ci e s diff er e n c e s i n a b s or pti o n a n d m et a b oli s m.  Mi c e a n d r at s 
h a d g o o d or al e x p o s ur e t o C B -8 3 9.  O n t h e ot h er h a n d, t h e or al e x p o s ur e a n d 
bi o a v ail a bilit y i n d o g s a n d c y n o m ol g u s m o n k e y s w a s l o w t o m o d e st, li k el y d u e t o 
e xt e n si v e fir st -p a s s m et a b oli s m.  T h e or al e x p o s ur e a n d bi o a v ail a bilit y i n m ar m o s et 
m o n k e y s w er e l o w t o m o d e st li k el y d u e t o p o or a b s or pti o n.  G o o d or al e x p o s ur e of C B -
8 3 9 i n h u m a n s w a s o b s er v e d i n m o st of t h e p ati e nt s i n t h e t hr e e o n g oi n g C B -8 3 9 P h a s e 
1 cli ni c al st u di e s wit h d ail y d o s e s of 1. 2 g ( 4 0 0 m g TI D or 6 0 0 m g BI D) or hi g h er.  
P h ar m a c o ki n eti c p ar a m et er s w er e si mil ar w h e n C B -8 3 9 w a s d o s e 6 0 0 m g  
TI D wit h o ut f o o d or 6 0 0 m g BI D wit h f o o d.   T h er ef or e, d o si n g r e gi m e n w a s c h a n g e d t o 
BI D wit h f o o d i n or d er t o i m pr o v e c o n v e ni e n c e.  
 
F oll o wi n g or al d o si n g  t o mi c e, C B-8 3 9 w a s wi d el y di stri b ut e d i n a v ari et y of ti s s u e s 
i n cl u di n g h e art, l u n g, s pl e e n, m u s cl e, a n d s u b c ut a n e o u sl y-i m pl a nt e d t u m or s; i n c o ntr a st, 
br ai n h a d 2 0 -f ol d l o w er C B-8 3 9 c o n c e ntr ati o n t h a n pl a s m a.  C B -8 3 9 al s o h a s hi g h 
pl a s m a pr ot ei n bi n di n g a cr o s s m ulti pl e s p e ci e s i n cl u di n g h u m a n s.  
 
I n vitr o st u di e s i n di c at e d t h at C B -8 3 9 i s n eit h er a n i n hi bit or of h u m a n C Y P 1 A 2, C Y P 2 C 8, 
C Y P 2 C 1 9, C Y P 2 D 6, a n d C Y P 3 A 4 n or a n i n d u c er of h u m a n C Y P 1 A 2, C Y P 2 B 6, a n d 
C Y P 3 A 4.  C B -8 3 9 a p p e ar s t o b e a m o d er at e i n hi bit or of  h u m a n C Y P 2 C 9 ( ~ 4 0 -5 0 % 
i n hi biti o n at 5 μ M).  T h e ri s k of dr u g -dr u g i nt er a cti o n s d u e t o i n hi biti o n of C Y P e n z y m e s 
a p p e ar s t o b e l o w b ut c o n c o mit a nt a d mi ni str ati o n of C Y P 2 C 9 s u b str at e s s h o ul d b e d o n e 
wit h c a uti o n.  
 
C B -8 3 9 i s a w e a k b a s e a n d, t h er ef or e, r e q uir e s l o w p H c o n diti o n s f or o pti m al 
s ol u bili z ati o n.  A s f or ot h er or al a g e nt s t h at ar e w e a k b a s e s, c o n c o mit a nt tr e at m e nt wit h 
pr ot o n p u m p i n hi bit or s ( P PI s) r e s ult s i n r e d u c e d e x p o s ur e t o C B -8 3 9.  If p o s si bl e, 
c o n c o mit a nt a d mi ni str ati o n of C B -8 3 9 wit h P PI s s h o ul d b e a v oi d e d.  P ati e nt s m a y b e 
s wit c h e d t o hi st a mi n e H 2 r e c e pt or a nt a g o ni st s ( H 2 R A) si n c e, b a s e d o n li mit e d cli ni c al 
d at a, t h e y d o n ot a p p e ar t o h a v e r e s ult i n a si g nifi c a nt r e d u cti o n of C B -8 3 9 e x p o s ur e.  If 
H 2 R A t h er a p y i s i n s uffi ci e nt, i n v e sti g at or s ar e e n c o ur a g e d t o r e a c h o ut t o t h e s p o n s or -
i n v e sti g at or t o di s c u s s o pti o n s. 
 
I n hi biti o n of gl ut a mi n a s e a cti vit y h a s b e e n m e a s ur e d i n t u m or s a n d i n a wi d e r a n g e of 
ti s s u e s f oll o wi n g C B-8 3 9 d o si n g.  W h e n t h e pl a s m a c o n c e ntr ati o n i s m ai nt ai n e d a b o v e 
3 0 0 n M, m a xi m al gl ut a mi n a s e i n hi biti o n i s a c hi e v e d a n d m ai nt ai n e d i n m ulti pl e t u m or 
t y p e s.  T h er ef or e, i n cli ni c al st u di e s o ur o bj e cti v e i s t o m ai nt ai n a C B -8 3 9 tr o u g h l e v el of 
> 3 0 0 n M i n h u m a n pl a s m a t o e n s ur e c o nti n u o u s m a xi m al i n hi biti o n of gl ut a mi n a s e.   A n 
a n al y si s of pl at el et gl ut a mi n a s e d e m o n str at e s a cl e ar P K/ P D r el ati o n s hi p b et w e e n C B -


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 1 5 of 9 9 
 
8 3 9 e x p o s ur e a n d gl ut a mi n a s e i n hi biti o n, wit h v er y str o n g i n hi biti o n at pl a s m a e x p o s ur e s 
a b o v e 3 0 0 n M ( > 9 0 % i n hi biti o n i n m o st p ati e nt s).  I n a d diti o n, cl e ar e vi d e n c e of 
gl ut a mi n a s e i n hi biti o n w a s d e m o n str at e d i n t u m or s of all p ati e nt s t e st e d ( n = 5).  
 
2. 4. 4  Pr eli mi n ar y Cli ni c al Effi c a c y  
Cli ni c al o ut c o m e d at a f or C X -8 3 9 -0 0 1 i s d eri v e d fr o m t h e d at a c ut ( O ct o b er 1, 2 0 1 5) 
u s e d f or t h e m o st r e c e nt p u bli c pr e s e nt ati o n of t h e d at a, w hi c h w a s t h e 
A A C R/ N CI/ E O R T C M ol e c ul ar T ar g et s M e eti n g i n N o v e m b er, 2 0 1 5.  
 
A s of O ct o b er 1, 2 0 1 5, 5 0 p ati e nt s r e c ei vi n g t h e BI D f e d r e gi m e n ( o ut of a t ot al of 6 6 
e nr oll e d) w er e e v al u a bl e f or t u m or r e s p o n s e.  Of t h o s e 5 0 e v al u a bl e p ati e nt s, w hi c h 
i n cl u d e d a v ari et y of t u m or t y p e s [r e n al c ell c ar ci n o m a ( R C C), tri pl e n e g ati v e br e a st 
c a n c er ( T N B C), n o n -s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C), a n d a v ari et y of t u m or s wit h T C A -
c y cl e alt er ati o n s], 4 4 % ( 2 2 pt s) h a d a b e st o v er all r e s p o n s e ( B O R) of S D or b ett er, 
i n cl u di n g o n e R C C p ati e nt wit h a c o nfir m e d P R.  A m o n g t h e 1 6 R C C p ati e nt s e nr oll e d ( 9 
cl e ar c ell, 4 p a pill ar y a n d 3 ot h er), 1 5 p ati e nt s w er e e v al u a bl e. Ni n e of t h e 1 5 e v al u a bl e 
pt s h a d a B O R of S D or b ett er, a n d t h e m e di a n ti m e o n st u d y w a s 3. 7 m o nt h s.  
 
Cli ni c al o ut c o m e d at a f or C X -8 3 9 -0 0 2 i s d eri v e d fr o m t h e d at a c ut ( N o v e m b er 9, 2 0 1 5) 
u s e d f or t h e m o st r e c e nt p u bli c pr e s e nt ati o n of t h e d at a, w hi c h w a s t h e A m eri c a n 
S o ci et y of H e m at ol o g y ( A S H) i n D e c e m b er, 2 0 1 5.  
 
O n e h e a vil y pr etr e at e d p ati e nt wit h l o n g -st a n di n g I g G k a p p a li g ht c h ai n m y el o m a 
r e c ei vi n g C B-8 3 9 i n c o m bi n ati o n wit h p o m ali d o mi d e a n d d e x a m et h a s o n e e x p eri e n c e d a 
si g nifi c a nt r e d u cti o n i n uri n e  M-s pi k e a n d K a p p a li g ht c h ai n t h at di d n ot m e et t h e crit eri a 
f or a P R ( uri n e M-s pi k e r e d u cti o n of 8 6 % f ell s h ort of t h e 9 0 % r e q uir e d b y I M W G 
crit eri a). 
 
Cli ni c al o ut c o m e d at a f or C X -8 3 9 -0 0 3 i s d eri v e d fr o m t h e d at a c ut ( N o v e m b er 9, 2 0 1 5) 
u s e d f or t h e m o st r e c e nt p u bli c pr e s e nt ati o n of t h e d at a, w hi c h w a s t h e A m eri c a n 
S o ci et y of H e m at ol o g y ( A S H) i n D e c e m b er, 2 0 1 5.  
 
A s of N o v e m b er 9, 2 0 1 5, 2 0 1 5, 2 6 p ati e nt s ( 2 4 A M L, 1 A L L, 1 mi x e d li n e a g e l e u k e mi a) 
w er e e nr oll e d a cr o s s a v ari et y of d o s e l e v el s a n d r e gi m e n s.  T e n p ati e nt s r e c ei v e d C B -
8 3 9 o n t h e BI D wit h f o o d r e gi m e n at t h e d o s e of 6 0 0 m g.  Cl e ar r e d u cti o n s i n bl a st 
c o u nt s w er e a c hi e v e d i n 2 A M L p ati e nt s r e c ei vi n g t h e m o n ot h er a p y.  O n e p ati e nt w a s 
cl a s sifi e d a s a C o m pl et e R e s p o n s e wit h i n c o m pl et e r e c o v er y of p eri p h er al c o u nt s ( C Ri) 
a n d r e m ai n s o n st u d y aft er > 1 8 m o nt h s.  A s e c o n d p ati e nt h a d a dr a m ati c r e d u cti o n i n 
p eri p h er al bl a st c o u nt ( 3 0 % d o w n t o 3 %) a n d a 3 3 % r e d u ct i o n i n b o n e m arr o w bl a st 
c o u nt ( 2 1 % t o 1 4 %) o v er t h e fir st c y cl e of t h er a p y b ut w a s r e m o v e d fr o m t h e st u d y d u e 
t o C N S pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e .  Ni n e p ati e nt s h a v e r e m ai n e d o n tr e at m e nt f or ≥ 2 
c y cl e s of d o si n g wit h o ut tr e at m e nt f ail ur e.  Effi c a c y d at a ar e n ot a v ail a bl e f or p ati e nt s 
r e c ei vi n g t h e C B-8 3 9/ a z a citi di n e c o m bi n ati o n.  
 
2. 5.  R ati o n al e f or t h e C o m bi n ati o n T h er a p y  
Fr o m o ur pr eli mi n ar y d at a, w e o b s er v e d s y n er g y b et w e e n t h e gl ut a mi n a s e i n hi bit or C B -8 3 9 a n d 
a nti -E G F R m o n o cl o n al a nti b o d y  t h er a p y i n vitr o an d i n vi v o.  C o m p ar e d t o si n gl e a g e nt 
e x p o s ur e, C B -8 3 9 a d mi ni st er e d wit h c et u xi m a b  or p a nit u m u m a b  r e s ult e d i n si g nifi c a ntl y 
d e cr e a s e d vi a bilit y  i n m ulti pl e h u m a n C R C c ell li n e s s u g g e sti n g t h e c o m bi n ati o n r e gi m e n i s 






V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 1 8 of 9 9 
 
bi o di stri b uti o n a n d m et a b oli s m c h ar a ct eri sti c s of 1 1 C- Gl ut a mi n e t hr o u g h t h e c o ur s e of t h e 
st u d y a n d it i s a nti ci p at e d t h at, aft er a p pr o xi m at el y 1 5 p ati e nt s h a v e r e c ei v e d 1 1 C-
Gl ut a mi n e, w e will h a v e  c oll e ct e d s uffi ci e nt d at a t o p ur s u e a n I N D s u b mi s si o n.  
 
 
2. 6. 3  Ti s s u e -D eri v e d , Gl ut a mi n e M et a b oli s m G e n e Si g n at ur e 
A pr e -tr e at m e nt r e s e ar c h bi o p s y will b e c oll e ct e d f or q R T-P C R a n d R N A -S e q a n al y s e s of 
g e n e s t h at ar e a s s o ci at e d wit h gl ut a mi n e m et a b oli s m. W e a nti ci p at e t h at r e s p o n d er s t o 
c o m bi n e d C B -8 3 9/ p a nit u m u m a b t h er a p y will b e t h o s e p ati e nt s w h o s e gl ut a m at e c o nt e nt i s 
gl ut a mi n e -d e p e n d e nt. H o w e v er, m ulti pl e r e d u n d a nt, gl ut a mi n e -i n d e p e n d e nt m e c h a ni s m s 
e xi st wit hi n c a n c er c ell s t o m ai nt ai n i ntr a c ell ul ar gl ut a m at e  l e v el s. T h er ef or e, w e will c arr y 
o ut q R T -P C R a n d R N A -S e q o n t u m or bi o p si e s c oll e ct e d at b a s eli n e. W e a nti ci p at e t h at 
t h e s e d at a will pr o vi d e m e c h a ni sti c i n si g ht i nt o p ati e nt r e s p o n s e s o b s er v e d i n t hi s tri al. O ur 
h y p ot h e si s i s t h at p ati e nt s w h o s e t u m or s e x hi bit e n h a n c e d e x pr e s si o n of n o n -gl ut a mi n e -
d eri v e d gl ut a m at e m et a b oli s m g e n e s will e x hi bit p o or r e s p o n s e t o C B -8 3 9.  
 
2. 6. 4  R a di otr a c er P h ar m a c o ki n eti c M o d eli n g  
A ki n eti c a n al y si s of t h e d y n a mi c ti m e c o ur s e of t h e P E T r a di otr a c er u pt a k e c a n b e u s e d 
t o q u a ntif y v a s c ul ar d eli v er y of t h e tr a c er t o a s p e cifi c ti s s u e fr o m it s m et a b oli c r et e nti o n i n 
t h e ti s s u e. T hi s f a cilit at e s a b ett er u n d er st a n di n g of t h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t h e P E T 
i m a gi n g st u d y a n d c a n l e a d t o e n h a n c e d i m a g e-d eri v e d v ari a bl e s f or c o n si d er ati o n of 
di s e a s e di a g n o si s a n d pr o g n o si s.  
T h e s e d y n a mi c ti m e c o ur s e s c a n b e fit t o m at h e m ati c al m o d el s i n or d er t o q u a ntif y 
s p e cifi c p ar a m et er s, c all e d r at e c o n st a nt s, t h at r el at e t o p erf u si o n of t h e tr a c er i nt o a 
ti s s u e, r et e nti o n a n d/ or m et a b oli s m of t h e tr a c er, a n d e xtr a v a s ati o n fr o m t h e ti s s u e b a c k t o 
pl a s m a. T h e s e r at e s c o n st a nt s pr o vi d e m or e i nf or m ati o n a b o ut t h e tr a c er ki n eti c s  
 
2. 6. 5  Cir c ul ati n g E x o s o m e s  
T h e i n v e sti g ati o n of t h e ar c hit e ct ur e a n d f u n cti o n of e xtr a c ell ul ar v e si cl e s ( E V s) i s a r a pi dl y 
gr o wi n g fi el d of i nt er e st.  E V s h a v e b e e n s h o w n t o h a v e a n eff e ct o n a v ari et y of c ell ul ar 
pr o c e s s e s, i n cl u di n g i m m u n e si g n ali n g, a n gi o g e n e si s, a n d d et o x ifi c atio n of b a ct eri al 
pr o d u ct s .3 0 -3 2   R e c e nt d at a ( s u m m ari z e d i n a r e vi e w arti cl e b y S hifri n et al. 3 3 ) s u g g e sts t h at 
E V s r el e a s e d fr o m a “ d o n or” c ell c o ntri b ut e t o n or m al p h y si ol o gi c al f u n cti o n s, s u c h a s 
d e v el o p m e nt al pr o c e s s e s a n d n or m al m or p h o g e n e si s, i m m u n e r e s p o n s e s, b o n e 
f or m ati o n, a n d c ar di o v a s c ul ar a n d n e ur o n al s y st e m f u n cti on.  A k e y r e s e ar c h fi n di n g t h at 
fir st li n k e d E V s t o c a n c er w a s t h e di s c o v er y t h at m e m br a n e v e si cl e s fr o m m et a st atic c ell s 
i n d u c e d l u n g m et a st a si s.3 4   Alt h o u g h t h e s p e cifi c diff er e n c e s b et w e e n E V s r el e a s e d fr o m 
n or m al a n d c a n c er c ell s ar e n ot f ull y u n d er st o o d, r e c e nt r e s e ar c h s u g g e st s t h at E V s 
f a cilit at e h ori z o nt al tr a n sf er of c ar g o t h at c a n sti m ul at e i ntr a c ell ul ar si g n ali n g p at h w a y s 
t h u s pr o m oti n g t u m or pr o gr e s si o n.3 5 -3 7  
 
T h e  r ol e of e x o s o m e s i n t h e pr o gr e s si o n of C R C i s a n i n cr e a si n g ar e a of r e s e ar c h.  W a n g 
et al. , o b s er v e d t h at e x o s o m e s s e cr et e d fr o m a hi g hl y m et a st ati c c ell li n e i n cr e a s e d t h e 
m et a st ati c t u m or b ur d e n a n d di stri b uti o n of a C R C li n e t h at t y pi c all y e x hi bit s p o o r li v er 
m et a st ati c p ot e nti al .3 8   A st u d y fr o m R a g u s a et al. , i n v e sti g at e d c h a n g e s i n t h e c ar g o of 
e x o s o m e s d uri n g t h er a p y, a n d o b s er v e d t h at c et u xi m a b si g nifi c a ntl y alt er e d t h e c ar g o of 
c et u xi m a b -r e s p o n si v e c ell s s u g g e sti n g a c et u xi m a b-li n k e d eff e ct.3 9   
 
W e h a v e s h o w n t h at e x o s o m e s p urifi e d fr o m t h e c o n diti o n e d m e di u m of m ut a nt K R A S 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 1 9 of 9 9 
 
C R C c ell s c o nt ai n e d hi g h er l e v el s of t h e E G F R li g a n d a m p hir e g uli n ( A R E G), a n d t h e s e 
e x o s o m e s i n cr e a s e d t h e i n v a si o n p ot e nti al of r e ci pi e nt c ell s .4 0   O ur a n al y si s al s o d et e ct e d 
l e v el s of s e v er al ot h er E G F R li g a n d s, i n cl u di n g h e p ari n-bi n di n g E G F -li k e gr o wt h f a ct or, 
a n d T G F α .  A d diti o n all y, w e h a v e s h o w n t h at e x o s o m e s c a n tr a n sf er m ut a nt K R A S  t o c ell s 
wit h wil d -t y p e K R A S  a n d t h at t h e s e m ut a nt K R A S -c o nt ai ni n g e x o s o m e s e n h a n c e d wil d -
t y p e K R A S  c ell gr o wt h .3 7   
 
All p ati e nt s  e nr oll e d o n t h e P h a s e II p orti o n of t h e st u d y  m u st c o n s e nt t o h a v e t hr e e 
p h ar m a c o d y n a mi c bl o o d s a m pl e s c oll e ct e d at pr e -tr e at m e nt, aft er o n e c y cl e of tr e at m e nt, 
a n d at t h e e n d of t h er a p y.  A s a n e x pl or at or y o bj e cti v e, t h e c o n c e ntr ati o n of s p e cifi c 
m ol e c ul ar c o nt e nt ( e. g., E G F R, A R E G) f o u n d wit hi n e x o s o m e s will b e c orr el at e d wit h 
cli ni c al o ut c o m e.  
 
3.  O B J E C TI V E S  A N D E N D P OI N T S  
 
3. 1.  O bj ecti v e s 
 
Pri m ar y O bj e cti v e of P h a s e I: 
•  
D et er mi n e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of C B -8 3 9 i n c o m bi n ati o n wit h p a nit u m u m a b 
a n d iri n ot e c a n.  
 
E x pl or at or y O bj e cti v e of P h a s e I (O pti o n al I m a gi n g S u b -st u d y ): 
•  
C orr el at e r a di ol o gi c al f e at ur e s of pr e - a n d p o st -tr e at m e nt 1 1 C- Gl ut a mi n e P E T/ C T 
a n d 1 8 F- F S P G P E T/ C T wit h cli ni c al o ut c o m e.  
 
Pri m ar y O bj e cti v e of P h a s e II: 
•  
D et er mi n e t h e effi c a c y of C B -8 3 9 i n c o m bi n ati o n wit h p a nit u m u m a b a s m e a s ur e d 
b y t h e r e s p o n s e r at e ( R R)  i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y E G F R tr e at e d R A S  wil d t y p e 
c ol or e ct al a d e n o c ar ci n o m a . 
 
S e c o n d ar y O bj e cti v e s of P h a s e II: 
•  
D et er mi n e t h e di s e a s e c o ntr ol r at e ( D C R), pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S), a n d 
o v er all s ur vi v al ( O S) . 
•  
P erf or m t h e f oll o wi n g c orr el ati v e st u di e s (i n t h e P h a s e II  c o m p o n e nt):  
 C orr el at e r a di ol o gi c al f e at ur e s of pr e - a n d p o st -tr e at m e nt 1 8 F- F S P G 
P E T/ C T wit h cli ni c al o ut c o m e a n d bi ol o gi c al c orr el at e s (ti s s u e g e n e 
si g n at ur e, e x o s o m e s)  
 C oll e ct bl o o d s a m pl e s d uri n g e a c h r a di otr a c er i nj e cti o n t o a s s e s s 
p h ar m a c o ki n eti c s  
 C oll e ct pr e -tr e at m e nt bi o p s y ti s s u e a n d pr o s p e cti v el y c orr el at e cli ni c al 
o ut c o m e wit h a gl ut a mi n e m et a b oli s m g e n e si g n at ur e  
 Q u a ntif y e x o s o m al c o nt e nt i n t h e pl a s m a . 
 
E x pl or at or y O bj e cti v e of P h a s e II : 
•  
D e v el o p m e nt of p ati e nt -d eri v e d or g a n oi d s fr o m pr e -tr e atm e nt ti s s u e bi o p s y  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 2 0 of 9 9 
 
3. 2.  E n d p oi nts  
 
Pri m ar y E n d p oi nt of P h a s e I: 
•  
M a xi m u m T ol er at e d D o s e ( M T D)  a n d/ or  r e c o m m e n d e d p h a s e 2 d o s e ( R P 2 D) of 
C B -8 3 9 i n c o m bi n ati o n wit h st a n d ar d d o s e s of p a nit u m u m a b a n d iri n ot e c a n . 
 
E x pl or at or y E n d p oi nt f or P h a s e I ( O pti o n al I m a gi n g S u b -st u d y):  
•  
M a xi m u m St a n d ar di z e d U pt a k e V al u e ( S U V
m a x ) of 1 1 C- Gl ut a mi n e a n d 1 8 F- F S P G 
u pt a k e at pr e -tr e at m e nt a n d aft er o n e c y cl e of tr e at m e nt. 
 
Pri m ar y E n d p oi nt of P h a s e II: 
•  
R e s p o n s e R at e ( R R).  
 
S e c o n d ar y E n d p oi nt s of P h a s e II: 
•  
Di s e a s e c o ntr ol r at e ( D C R), Pr o gr e s si o n -fr e e S ur vi v al ( P F S), a n d O v er all S ur vi v al 
( O S). 
•  
M a xi m u m St a n d ar di z e d U pt a k e V al u e ( S U V m a x ) of 1 8 F- F S P G u pt a k e at pr e -
tr e at m e nt a n d aft er o n e c y cl e of tr e at m e nt. 
•  
Gl ut a mi n e m et a b oli s m g e n e si g n at ur e u si n g q R T -P C R a n d R N A -S e q.  
•  
R a di otr a c er p h ar m a c o ki n eti c m o d eli n g p ar a m et er s.  
•  
Pl a s m a e x o s o m al c o nt e nt at pr e -tr e at m e nt, aft er o n e c y cl e of tr e at m e nt, a n d at 
di s e a s e pr o gr e s si o n.  
 
E x pl or at or y E n d p oi nt f or P h a s e II:  
•  
D e v el o p m e nt of p ati e nt -d eri v e d or g a n oi d m o d el s  
 
4.  P A TI E N T S E L E C TI O N  
 
Q u e sti o n s r e g ar di n g p ati e nt eli gi bilit y m u st b e  a d dr e s s e d a n d r e s ol v e d b y t h e i n v e sti g at or i n 
c o n s ult ati o n wit h t h e s p o n s or -i n v e sti g at or or d e si g n e e pri or t o e nr oll m e nt.  
 
4. 1.  I ncl usi o n Crit eri a  
P ati e nt s m u st m e et all of t h e f oll o wi n g i n cl u si o n crit eri a t o b e eli gi bl e  f or e nr oll m e nt i nt o t h e 
st u d y:  
1.  
Si g n e d a n d d at e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt . 
2.  
M al e or  f e m al e ≥ 1 8 y e ar s of a g e. 
3.  
Hi st ol o gi c a ll y or c yt ol o gi c all y-c o nfir m e d di a g n o si s of m et a st ati c K R A S  wil dt y p e c ol or e ct al 
c a n c er  (C R C ).  
4.  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) p erf or m a n c e st at u s of 0 or 1.  
5.  
I n D o s e E s c al ati o n, pati e nt s m u st  h a v e h a d at l e a st o n e pri or li n e of c h e m ot h er a p y f or 
a d v a n c e d di s e a s e or pr o gr e s s e d wit hi n 6 m o nt h s of a dj u v a nt t h er a p y ( pri or c h e m ot h er a p y 
a n d/ or a nti -E G F R t h er a p y  i s p er mitt e d).   


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 2 1 of 9 9 
 
6.  
I n D o s e E x p a n si o n, p ati e nt s m u st h a v e r e c ei v e d pri or a nti-E G F R t h er a p y  a n d a c hi e v e d at 
l e a st st a bl e di s e a s e o n at l e a st o n e s c a n a s t h eir b e st r e s p o n s e.  
7.  
I n D o s e E x p a n si o n, p ati e nt s m u st b e willi n g t o u n d er g o a pr e-tr e at m e nt bi o p s y, a n d t w o 
r e s e ar c h P E T i m a gi n g t e c h ni q u e s (1 8 F- F S P G), o n e at pr e- tr e at m e nt a n d o n e  aft er o n e 
c y cl e of tr e at m e nt.  
8.  
I n D o s e E x p a n si o n, at l e a st o n e m e a s ur a bl e  l e si o n a s d efi n e d b y R E CI S T 1. 1 w hi c h c a n 
b e f oll o w e d b y C T or M RI . 
9.  
A d e q u at e or g a n f u n cti o n i n cl u di n g:  
•  
A b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C) ≥ 1, 5 0 0/ µ L  
•  
Pl at el et s ≥ 1 0 0, 0 0 0 / µ L 
•  
S er u m al b u mi n ≥ 3. 0  g/ d L 
•  
S er u m cr e ati ni n e ≤ 2 m g/ d L, or c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e > 5 0 m L/ mi n ( p er t h e 
C o c k cr oft -G a ult f or m ul a)   
•  
T ot al bilir u bi n ≤ 1. 5 ti m e s u p p er li mit of n or m al ( U L N)  
•   
As p art at e tr a n s a mi n a s e ( A S T) a n d Al a ni n e A mi n otr a n sf er a s e ( A L T) ≤ 5. 0 x U L N . 
1 0.  W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al ( W O C B P) m u st h a v e a n e g ati v e  s er u m pr e g n a n c y t e st 
wit hi n 1 4 d a y s pri or t o r e c ei vi n g fir st d o s e of pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt; a n d a d diti o n all y 
a gr e e t o u s e at l e a st 2 m et h o d s of a c c e pt a bl e c o ntr a c e pti o n  ( A p p e n di x 4 ) or a b st ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e fr o m t h e ti m e of si g ni n g c o n s e nt, a n d u ntil 2 m o nt h s  aft er 
p ati e nt’ s l a st d o s e of pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt. 
W O C B P of c hil d b e ari n g p ot e nti al ar e d efi n e d a s t h o s e n ot s ur gi c all y st eril e or n ot p o st -
m e n o p a u s al (i. e. if a f e m al e p ati e nt h a s n ot  h a d a bil at er al t u b al li g ati o n, a bil at er al 
o o p h or e ct o m y, or a c o m pl et e h y st er e ct o m y; or h a s n ot  b e e n a m e n orr h ei c f or 1 2  m o nt h s i n 
t h e a b s e n c e of a n alt er n ati v e m e di c al c a u s e, t h e n p ati e nt will b e c o n si d er e d a f e m al e of 
c hil d b e ari n g p ot e nti al).  P o st m e n o p a u s al st at u s i n f e m al e s u n d er 5 5 y e ar s of a g e s h o ul d 
b e c o nfir m e d wit h a s er u m f olli cl e -sti m ul ati n g h or m o n e ( F S H) l e v el wit hi n l a b or at or y 
r ef er e n c e r a n g e f or p o st m e n o p a u s al w o m e n. 
1 1.  M e n a bl e t o f at h er c hil dr e n w h o ar e s e x u all y a cti v e wit h W O C B P m u st a gr e e t o  u s e at 
l e a st 2 m et h o d s of a c c e pt a bl e c o ntr a c e pti o n ( A p p e n di x 4 ) fr o m t h e ti m e of si g ni n g c o n s e nt 
a n d u ntil 2 m o nt h s aft er p ati e nt’ s l a st d o s e of pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt. 
M e n a bl e t o f at h er c hil dr e n ar e d efi n e d a s t h o s e w h o ar e n ot s ur gi c all y st eril e (i. e. p ati e nt 
h a s n ot h a d a v a s e ct o m y).  
 
4. 2.  E xcl usi o n Crit eri a  
P ati e nt s m e eti n g a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will n ot  b e p er mitt e d t o e nt er t h e tri al:   
1.  
Wit hi n 2 8 d a y s  b ef or e fir st d o s e of pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt: 
•  
A nti -c a n c er tr e at m e nt i n cl u di n g c h e m ot h er a p y, r a di ati o n, h or m o n al t h er a p y, t ar g et e d 
t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, or bi ol o gi c al t h er a p y. 
•  
M aj or s ur g er y r e q uiri n g g e n er al a n e st h e si a.   ( N ot e:  wit hi n t hi s ti m e fr a m e, pl a c e m e nt 
of a c e ntr al li n e or p ort a c at h i s a c c e pt a bl e a n d d o e s n ot e x cl u d e.)  
•  
R e c ei pt of a n i n v e sti g ati o n al a g e nt.   
 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 2 2 of 9 9 
 
2.  
Wit hi n 1 4 d a y s  b ef or e fir st d o s e of pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt: 
•   
Acti v e u n c o ntr oll e d i nf e cti o n.  P ati e nt s wit h i nf e cti o n u n d er a cti v e  tr e at m e nt a n d 
c o ntr oll e d wit h a nti bi oti c s i niti at e d at l e a st 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of pr ot o c ol -
i n di c at e d tr e at m e nt ar e n ot e x cl u d e d ( e. g. uri n ar y tr a ct i nf e cti o n c o ntr oll e d wit h 
a nti bi oti c s) . 
 
3.  
D o s e E s c al ati o n O nl y. K n o w n Gr a d e 4 t o xi cit y pr o b a bl y or  d efi nit el y attri b ut e d t o p a st 
iri n ot e c a n tr e at m e nt. 
  
4.  
A cti v e i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, ot h er b o w el di s e a s e c a u si n g c hr o ni c di arr h e a ( d efi n e d 
a s > 4 l o o s e st o ol s p er d a y), or b o w el o b str u cti o n.  
 
5.  
Hi st or y of i nt er stiti al p n e u m o niti s or p ul m o n ar y fi br o si s, or e vi d e n c e of i nt er stiti al 
p n e u m o niti s or p ul m o n ar y fi br o si s o n b a s eli n e c h e st C T s c a n.  
 
6.  
U n a bl e t o r e c ei v e or al m e di c ati o n . 
 
7.  
C N S m et a st a si s, u nl e s s a s y m pt o m ati c or pr e vi o u sl y tr e at e d a n d st a bl e; a n d n o e vi d e n c e 
of C N S pr o gr e s si o n  f or at l e a st 3 0 d a y s pri or t o i niti ati n g pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt.  
A nti c o n v ul s a nt  a n d/ or c orti c o st er oi d  t h er a p y will b e all o w e d if p ati e nt i s o n a st a bl e or 
d e cr e a si n g d o s e  of  s u c h tr e at m e nt f or at l e a st 3 0 d a y s pri or t o i niti ati n g pr ot o c ol -i n di c at e d 
tr e at m e nt. 
 
8.  
P ati e nt i s pr e g n a nt or br e a stf e e di n g.  
9.  
C urr e nt or pr e vi o u s m ali g n a nt di s e a s e ( ot h er t h a n c ol or e ct al c a n c er) wit hi n t h e l a st 5 
y e ar s; wit h t h e e x c e pti o n of t h e f oll o wi n g if c o n si d er e d c ur ati v el y tr e at e d:  n o n -m el a n o m a 
s ki n c a n c er ( s), c ar ci n o m a i n sit u of t h e cer vi x, a n d d u ct al c ar ci n o m a i n sit u.  S u bj e ct s wit h 
a n ot h er  a cti v e m ali g n a n c y r e q uiri n g c o n c urr e nt a nti -c a n c er i nt er v e nti o n ar e e x cl u d e d.  
( N ot e t h e f oll o wi n g d o e s n ot e x cl u d e:  eff e cti v el y tr e at e d m ali g n a n c y t h at h a s b e e n i n 
r e mi s si o n f or m or e t h a n 5 y e ar s a n d i s c o n si d er e d t o b e c ur e d A N D n o a d diti o n al a nti -
c a n c er t h er a p y i s o n g oi n g a n d r e q uir e d d uri n g t h e st u d y p eri o d.) 
 
1 0.  K n o w n p o siti v e t e st f or H u m a n I m m u n o d efi ci e n c y Vir u s ( HI V), A c q uir e d I m m u n o d efi ci e n c y 
S y n dr o m e ( AI D S), H e p atiti s A, H e p atiti s B, H e p atiti s C, or C yt o m e g al o vir u s ( C M V) .  
 
1 1.  K n o w n p s y c hi atri c c o n diti o n, s o ci al cir c u m st a n c e, or ot h er m e di c al c o n diti o n r e a s o n a bl y 
j u d g e d b y t h e p ati e nt’ s st u d y p h y si ci a n t o u n a c c e pt a bl y i n cr e a s e t h e ri s k of st u d y 
p arti ci p ati o n; or t o pr o hi bit t h e u n d er st a n di n g or r e n d eri n g of i nf or m e d c o n s e nt or 
a nti ci p at e d c o m pli a n c e wit h s c h e d ul e d vi sit s, tr e at m e nt s c h e d ul e, l a b or at or y t e st s a n d 
ot h er st u d y r e q uir e m e nt s.  
 
4. 3.  I ncl usi o n of U n d err e pr es e nt e d P o p ul ati o ns  
W o m e n a n d m e n of all r a c e s a n d et h ni c gr o u p s ar e eli gi bl e f or t hi s tri al.  T h er e i s n o bi a s 
t o w ar d s g e n d er, a g e, or r a c e i n t h e cli ni c al tri al o utli n e d. 
 
4. 4.  N u m b er of P ati e nt s a n d R e pl a c e m e nt of P ati e nt s W h o Di s c o nti n u e E arl y  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 2 3 of 9 9 
 
A p pr o xi m at el y 4 0  p ati e nt s ( a b o ut 6- 1 2  i n D o s e E s c al ati o n  a n d u p t o 2 9  i n D o s e E x p a n si o n ) 
e v al u a bl e f or r e s p o n s e ar e a nti ci p at e d t o e nr oll i n t hi s st u d y at V a n d er bilt U ni v er sit y M e di c al 
C e nt er.  
I n g e n er al, it i s i nt e n d e d t h at p ati e nt s will b e tr e at e d u ntil c o nfir m e d di s e a s e pr o gr e s si o n or 
i nt ol er a bl e t o xi cit y.  T h e crit eri a f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n ar e li st e d i n S e cti o n 1 0.  
 
If a p ati e nt di s c o nti n u e s st u d y tr e at m e nt f or r e a s o n s cl e arl y n ot r el at e d t o st u d y tr e at m e nt, aft er 
c o m pl eti n g l e s s  t h a n 7 5% of s c h e d ul e d or al d o s e s of C B -8 3 9  a n d/ or l e s s t h a n 2 pl a n n e d 
i nf u si o n s of p a nit u m u m a b a n d 2 pl a n n e d i nf u si o n s of iri n ot e c a n (i n p h a s e I) o v er t h e fir st 2 8 
d a y s aft er i niti ati n g pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt o n C y cl e 1, D a y 1, t h e n t h at p ati e nt will b e 
c o n si d er e d n ot e v al u a bl e f or D L T ( p h a s e I) or r e s p o n s e ( p h a s e II) t o st u d y tr e at m e nt a n d m a y 
b e r e pl a c e d wit h a n e w p ati e nt.   
 
4. 5.  O pti o n al  I m a gi n g S u b-St u d y f or P h as e I  ( M a xi m u m of 9 p ati e nts) 
 
P ati e nt s a c cr u e d t o t h e P h a s e I D o s e E s c al ati o n p orti o n of t hi s st u d y m a y o pti o n all y p arti ci p at e 
i n a n i m a gi n g s u b-st u d y.  P ati e nt s m u st si g n t h e o pti o n al c o n s e nt  f or p arti ci p ati o n i n t hi s su b -
st u d y  a n d b e willi n g t o u n d er g o f o ur r e s e ar c h P E T i m a gi n g t e c h ni q u e s ( 1 1 C -Gl ut a mi n e a n d 
1 8 F -F S P G), t w o pr e -tr e at m e nt a n d t w o aft er o n e c y cl e of tr e at m e nt.  Pl e a s e r ef er t o T a bl e 6. 1 
f or d et ail s r e g ar di n g t h e ti mi n g of r el e v a nt a s s e s s m e nt s. 
 
 
5.  E N R O L L M E N T  P R O C E D U R E S  
 
5. 1.  G ui d eli n es f or VI C C  
T h e V a n d er bilt -I n gr a m C a nc er C e nt er ( VI C C) C o or di n ati n g C e nt er will c o or di n at e e nr oll m e nt i n t h e 
st u d y. 
Pri or t o r e gistr ati o n, a c o p y of t h e I R B a p pr o v al at t h e sit e will b e k e pt o n fil e at t h e V a n d er bilt -
I n gr a m C a n c er C e nt er ( VI C C) C o or di n ati n g C e nt er. Eli gi bl e p arti ci p a nts will b e e nt er e d o n st u d y 
c e ntr all y at t h e VI C C C o or di n ati n g C e nt er . All sit es s h o ul d e m ail t h e C o or di n ati n g C e nt er at 
t o v erif y sl ot a v ail a bilit y pri or t o e nr oll m e nt. 
All p a ti e nts M U S T b e r e gist er e d wit h t h e V a n d er bilt-I n gr a m C a nc er C e nt er ( VI C C) pri or t o t h e st art of 
st u d y pr oc e d ur es s uc h as tiss u e ac q uisiti o n.  R e gistr ati o n c a n o nl y b e c o n d uct e d d uri n g t h e b usi n ess 
h o urs of 8 A M – 5 P M C e ntr al Ti m e, M o n d a y t hr o u g h Fri d a y.   
1)  All sit es m ust e m ail t h e VI C C C T S R C o or di n ati n g C e nt er at 
 t o n otif y of u pc o mi n g r e gistr ati o n a n d e ns ur e sl ot 
a v ail a bilit y.  T h e f oll o wi n g i nf or m ati o n s h o ul d b e i ncl u d e d i n t his e m ail:  
 
•  
St u d y  nu m b er.  
 
•  
P ati e nt i niti als.  
 
•  
Dis e as e t y p e.  
 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 2 4 of 9 9 
 
•  
A ntici p at e d c o ns e nt d at e.  
 
•  
A ntici p at e d st art d at e.  
 
2)  If a s u bj ect I D n u m b er is r e q uir e d pri or t o p ati e nt e nr oll m e nt (i. e. at scr e e ni n g d u e t o 
s a m pl e c oll ecti o n r e q uir e m e nt), t h e sit e m ust s u b mit t h e f oll o wi n g d oc u m e nts wit h 
t h eir e m ail n otific ati o n t o t h e C o or di n ati n g C e nt er: 
 
•  
C o p y of t h e p ati e nt’s si g n e d a n d d at e d I nf or m e d C o ns e nt i ncl u di n g 
d oc u m e nt ati o n of t h e c o ns e nt pr oc ess.  
 
•  
HI P A A a ut h oriz ati o n f or m (if s e p ar at e fr o m t h e m ai n c o ns e nt f or m).  
 
•  
VI C C P ati e nt E nr oll m e nt F or m.  
 
T h e C o or di n ati n g C e nt er will t h e n pr o vi d e a s u bj ect I D n u m b er vi a e m ail.  
 
3)  E m ail t h e f oll o wi n g d oc u m e nts t o t h e C o or di n ati n g C e nt er f or eli gi bilit y r e vi e w a n d 
p ati e nt e nr oll m e nt
 
 
•  
C o p y o f t h e p ati e nt’s si g n e d a n d d at e d I nf or m e d C o ns e nt, i nclu di n g 
d oc u m e nt ati o n of t h e c o ns e nt pr oc ess.  
 
•  
HI P A A a ut h oriz ati o n f or m (if s e p ar at e fr o m t h e m ai n c o ns e nt f or m).  
 
•  
VI C C P ati e nt E nr oll m e nt F or m.  
 
•  
Eli gi bilit y s u p p orti n g d oc u m e nts s uc h as p at h ol o g y r e p orts, l a b or at or y t ests, 
etc. or  E M R acc ess.  N ot e: all s o u rc e d oc u m e nts s h o ul d b e d e-i d e ntifi e d a n d 
scr e e ni n g/s u bj ect I D n u m b er a d d e d pri or t o s e n di n g. 
 
•  
Tiss u e Bl oc k R e gistr ati o n F or m  
 
•  
Si g n e d a n d c o m pl et e d Eli gi bilit y C h ec klist.  T o b e eli gi bl e f or r e gistr ati o n t o 
t h e st u d y, t h e p artici p a nt m ust m e et e ac h i ncl usi o n a n d e xcl usi o n crit eri o n 
list e d i n t h e eli gi bilit y c h ec klist. 
N ot e :  VI C C C o or di n ati n g C e nt er r e q uir es 3 b usi n ess d a ys t o r e vi e w all d oc u m e nts a n d c o nfir m eli gi bility. 
r e gistr ati o ns will o nl y b e acc e pt e d wit h pri or n otic e a n d disc ussi o n wit h t h e L e a d I nstit uti o n. Pl e as e 
e m ail t h e C T O if e nr oll m e nt is n e e d e d s o o n er at
.  
U p o n s atisf act or y r e vi e w of eli gi bilit y d oc u m e nts s u b mitt e d, t h e C o or di n ati n g C e nt er will a p pr o v e 
e n r ollm e n t a n d iss u e a s u bj ect I D n u m b er if o n e w as n ot iss u e d at scr e e ni n g.  O nc e 
r e gistr ati o n/ e nr oll m e nt co nfir m ati o n fr o m C o or di n ati n g C e nt er is r ec ei v e d, pr oc e e d wit h pr ot oc ol 
pr oc e d ur es.  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 2 5 of 9 9 
 
Pl e as e c o nt act t h e assi g n e d St u d y C o nt act wit h a n y q u esti o ns r e g ar di n g t his pr oc ess.  Y o u c a n als o r e ac h 
o ut t o y o ur assi g n e d C R A o nc e t h e st u d y is acti v at e d.  
T h e VI C C C o or di n ati n g C e nt er will assi g n S u bj ect I D n u m b ers t o all p ati e nts w h os e eli gi bilit y h as b e e n 
c o nfir m e d.  O nl y p ati e nts d e e m e d eli gi bl e will b e r e gist er e d t o t h e st u d y.  S e q u e nc e/st u d y I D n u m b ers 
will n ot b e r e -us e d if a p ati e nt scr e e n f ails.  F oll o wi n g r e gist r ati o n, eli gi bl e p artici p a nts s h o ul d b e gi n t h e 
st u d y c o nsist e nt wit h t h e pr ot oc ol n o l at er t h a n 2 8 d a ys aft er r e gistr ati o n/ e nr oll m e nt b y t h e VI C C 
C o or di n ati n g C e nt er.  If a p artici p a nt d o es n ot b e gi n t h e st u d y f oll o wi n g r e gistr ati o n wit hi n t h e all o w e d 
ti m e p eri o d, t h e p artici p a nt’s r e gistr ati o n o n t h e st u d y will b e c a nc el e d.  T h e St u d y C o nt act will b e 
n otifi e d of c a nc ell ati o ns as s o o n as p ossi bl e.  P ati e nts b ei n g r e -scr e e n e d will n e e d t o c o ns e nt t o 
r e p e at e d pr oc e d ur es.  As s uc h, t h e C o or di n ati n g C e nt er will r e q uir e a n e w, si g n e d I nf or m e d C o ns e nt 
d oc u m e nt.  
Iss u es t h at w o ul d c a us e tr e at m e nt d el a ys s h o ul d b e disc uss e d wit h t h e s p o ns or-i n v esti g at or.   
As is g e n er all y acc e pt e d, st a n d ar d of c ar e pr oc e d ur es p erf or m e d pri or t o c o ns e nt, b ut wit hi n t h e pr ot oc ol 
d efi n e d scr e e ni n g wi n d o w f or e ac h ass ess m e nt, c a n b e us e d f or st u d y p ur p os es.  All r es e arc h -o nl y 
pr oc e d ur es m ust b e p erf or m e d aft er p ati e nt c o ns e nt.  
 
5. 2.  Scr e e n -F ail ur es  
A p ati e nt f o u n d n ot eli gi bl e f or t h e tri al aft er gi vi n g i nf or m e d c o n s e nt i s c o n si d er e d a s cr e e ni n g -
f ail ur e.  T h e e nr oll m e nt f or m m u st b e c o m pl et e d a n d s e nt t o t h e s p o n s or -i n v e sti g at or or 
d e si g n e e t o c o nfir m t h e o ut c o m e of t h e s cr e e ni n g pr o c e s s.  
R e -s cr e e ni n g of a p ati e nt i s all o w e d.   A n e w e nr oll m e nt p a c k et w o ul d n e e d t o b e s u b mitt e d f or 
s u c h c a s e s.   
 




V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 2 7 of 9 9 
 
N ot e s : 
1.  
I nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d.  S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s ar e t o b e p erf or m e d wit hi n 
1 4 d a y s pri or t o D a y 1 of  C y cl e 1 u nl e s s ot h er wi s e n ot e d  ( e. g. b a s eli n e C T or M RI s c a n a c c e pt a bl e ≤ 2 8 d a y s pri or t o i niti ati n g  pr ot o c ol -i n di c at e d 
tr e at m e nt).  A s s e s s m e nt s p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e wit hi n t h e s cr e e ni n g wi n d o w m a y b e u s e d f or s cr e e ni n g.  B a s eli n e c h ar a ct eri sti c s i n cl u d e b ut ar e 
n ot li mit e d t o:  d e m o gr a p hi c s, m e di c al a n d s ur gi c al hi st or y, e xt e nt of di s e a s e, pri or a nti -c a n c er tr e at m e nt, t u m or hi st ol o g y, a n d K R A S  t u m or mut ati o n 
st at u s . 
2.  
A c o m pr e h e n si v e  p h y si c al e x a mi n ati o n will b e d o n e at S cr e e ni n g; a n d at t h e E n d -of -Tr e at m e nt or 2 8 -d a y F oll o w -U p vi sit.  At ot h er vi sit s, a t ar g et e d 
p h y si c al e x a mi n ati o n i s a c c e pt a bl e (i n cl u di n g a s s e s s m e nt of l u n g s, h e art, a b d o m e n, s ki n, a n d  a n y ot h er b o d y ar e a s d e e m e d a p pr o pri at e b y t h e cli ni ci a n) 
u nl e s s a c o m pr e h e n si v e  p h y si c al e x a mi n ati o n i s cli ni c all y i n di c at e d.  S ki n will b e e x a mi n e d r e g ul arl y t o m o nit or f or p o s si bl e d er m at ol o gi c t o xi cit y t o 
p a nit u m u m a b .  A g ui d e d s ki n e v al u ati o n b y t h e p ati e nt’ s st u d y o n c ol o gi st or q u alifi e d d e si g n e e (i. e. p h y si ci a n a s si st a nt or n ur s e pr a ctiti o n er)  i s 
a c c e pt a bl e .  A c o m pr e h e n si v e d er m at ol o gi c e x a mi n ati o n s h o ul d b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d, a n d a n a p pr o pri at e cli ni c al e x p ert s u c h a s a 
d er m at ol o gi st m a y b e c o n s ult e d a s d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e p ati e nt’ s st u d y p h y si ci a n.  
3.  
W ei g ht at S cr e e ni n g ; pri or t o tr e at m e nt i nf u si o n ( s c h e d ul e d f or D a y s 1 a n d 1 5 of e a c h c y cl e) ; a n d at E O T a n d F oll o w -u p vi sit s.  ( N ot e:  O n C y cl e 1, D a y 1, 
b o d y w ei g ht n e e d n ot b e r e p e at e d if alr e a d y c o m pl et e d ≤ 7 c al e n d ar d a y s pri or t o fir st d o s e of pr ot o c ol-i n di c at e d tr e at m e nt.) 
4.  
R e vi e w a n d c a pt ur e of all c o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e p erf or m e d a s i n di c at e d.  C o n c o mit a nt m e di c ati o n s i n cl u d e pr e s cri pti o n m e di c ati o n s a n d o v er -
t h e- co u nt er pr e p ar ati o n s u s e d b y a p ati e nt wit hi n at l e a st 1 4 d a y s pri or t o fir st d o s e of pr ot o c ol -d efi n e d tr e at m e nt a n d c o nti n ui n g t hr o u g h at l e a st t h e 2 8 -
d a y F oll o w -U p st u d y vi sit.  Aft er si g ni n g i nf or m e d c o n s e nt, a d v er s e e v e nt s will b e c oll e ct e d a s d et ail e d i n pr ot o c ol S e cti o n 1 2.  All a d v er s e e v e nt s  will b e 
f oll o w e d fr o m i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt f or P h a s e I p ati e nt s.  F or P h a s e II p ati e nt s, a d v er s e e v e nt s will b e f oll o w e d fr o m t h e ti m e of t h e fir st r e s e ar c h 
s c a n.  A d v er s e e v e nt s f or all p ati e nt s i n b ot h  p h a s e s will b e f oll o w e d t hr o u g h  at l e a st 2 8 d a y s aft er a p ati e nt’ s fi n al pr ot o c ol -dir e ct e d tr e at m e nt wit h C B -
8 3 9 + p a nit u m u m a b ±  iri n ot e c a n ( w hi c h e v er o c c ur s l a st) or u ntil i niti ati o n of a n ot h er a nti-c a n c er t h er a p y – w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
5.  
F or d o s e -e s c al ati o n o nl y:  D e di c at e d s ur v eill a n c e a n d e x p e dit e d r e p orti n g of D o s e Li miti n g T o xi cit y ( D L T) ar e r e q uir e d f or 2 8 d a y s aft er i niti ati n g pr ot o c ol -
i n di c at e d tr e at m e nt.  O n C y cl e 2, D a y 1, s ati sf a ct or y c o m pl eti o n of t h e p h y si c al e x a m a n d t h e s af et y l a b s i s r e q uir e d t o h el p d et e ct e vi d e n c e of p a st or 
pr e s e nt D L T a s h a vi n g o c c urr e d d uri n g t h e fir st 2 8 d a y s of pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt.  If i nt ol er a bl e d el a y e d t o xi cit y attri b ut a bl e ( p er s p o n s or-
i n v e sti g at or j u d g e m e nt) t o pr ot o c ol tr e at m e nt i s d et e ct e d p a st D a y 2 8, t h e n t h e 2 8-D a y D L T wi n d o w m a y p o s si bl y b e e xt e n d e d.  S e e pr ot o c ol S e cti o n 
1 0. 1 f or d efi niti o n of D L T s. 
6.  
H e m at ol o g y i n cl u d e s w hit e bl o o d c ell c o u nt wit h diff er e nti al, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, a n d pl at el et c o u nt.  Bl o o d C h e mi str y t o  i n cl u d e s o di u m, p ot a s si u m, 
c hl ori d e, bi c ar b o n at e or c ar b o n di o xi d e, bl o o d ur e a nitr o g e n ( B U N), cr e ati ni n e, gl u c o s e, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e ( A L P), c al ci u m, 
al b u mi n, m a g n e si u m , p h o s p h or u s a n d t ot al pr ot ei n . 
7.   For f e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  S er u m pr e g n a n c y t e st r e q uir e d d uri n g S cr e e ni n g; a n d eit h er s er u m or uri n e pr e g n a n c y t e st r e q uir e d at E n d -of -
Tr e at m e n t.  F e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al ar e d efi n e d a s t h o s e n ot s ur gi c all y st eril e or n ot p o st -m e n o p a u s al (i. e. if a f e m al e p ati e nt h a s n ot  h a d a 
bil at er al t u b al li g ati o n, a bil at er al o o p h or e ct o m y, or a c o m pl et e h y st er e ct o m y; or h a s n ot  b e e n a m e n orr h ei c f or  1 2  m o nt h s i n t h e a b s e n c e of a n alt er n ati v e 
m e di c al c a u s e, t h e n p ati e nt will b e c o n si d er e d a f e m al e of c hil d b e ari n g p ot e nti al).  P o st m e n o p a u s al st at u s i n f e m al e s u n d er 5 5 y e ar s of a g e s h o ul d b e 
c o nfir m e d wit h a s er u m f olli cl e-sti m ul ati n g h or m o n e ( F S H) l e v el wit hi n l a b or at or y r ef er e n c e r a n g e f or p o st m e n o p a u s al w o m e n (if a p ati e nt’ s 
p o st m e n o p a u s al st at u s i s c o n si d er e d f or c hil d b e ari n g p ot e nti al a n d  st u d y -r e q uir e d c o ntr a c e pti o n). A s er u m pr e g n a n c y t e st i s al s o r e q uir e d wit hi n 2 4 
h o ur s of e a c h r e s e ar c h P E T/ C T vi sit.  
8.  
B a s eli n e e v al u ati o n of di s e a s e st at u s b y C T or M RI wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati n g pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt o n C y cl e 1, D a y 1.  B a s eli n e a n d 
s u b s e q u e nt s c a n s t o i n cl u d e i m a gi n g of t h e c h e st, a b d o m e n a n d p el vi s .  R e -s c a n ni n g t o o c c ur e v er y 8 w e e k s  ( ± 7 d a y s) aft er i niti ati n g st u d y tr e at m e nt o n 
C y cl e 1, D a y 1.  T h e  ± 7 d a y s c a n wi n d o w i s i nt e n d e d t o f a cilit at e fl e xi bilit y i n s c h e d uli n g r e - s c a n s d uri n g W e e k 4 of e a c h E V E N c y cl e  (i. e. C y cl e s 2, 4, 6, 
et c. ), pri or t o s c h e d ul e d i nf u si o n  of p a nit u m u m a b/iri n ot e c a n o n D a y 1 of e v er y n e w O D D c y cl e (i. e. C y cl e s 3, 5, 7 , et c. ).  S c a n ni n g o n t h e s a m e d a y a s 
i nf u si o n wit h p a nit u m u m a b/iri n ot e c a n i s all o w e d, pr o vi d e d s c a n r e s ult s r e c ei v e a p pr o pri at e R E CI S T r e vi e w pri or t o i niti ati n g p a nit u m u m a b/iri n ot e c a n i n a 
n e w c y cl e of st u d y tr e at m e nt ( e. g. fir st r e -s c a n i s di s c o ur a g e d, b ut p er mitt e d o n C y cl e 3, D a y 1, pri or t o p a nit u m u m a b/iri n ot e c a n i nf u si o n l at er t h at s a m e 
d a y).  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 2 8 of 9 9 
 
9.  
O n C y cl e 1, D a y 1:  T h e p h y si c al e x a m  n e e d n ot b e r e p e at e d if alr e a d y c o m pl et e d ≤ 7 c al e n d ar d a y s pri or t o fir st d o s e of pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt; 
a n d s af et y l a b or at ori e s (i. e. H e m at ol o g y a n d Bl o o d C h e mi str y) n e e d n ot b e r e p e at e d if alr e a d y c o m pl et e d ≤ 3 c al e n d ar d a y s pri or t o fir st d o s e of pr ot o c ol -
i n di c at e d tr e at m e nt. 
1 0.  P h ar m a c o ki n eti c bl o o d s a m pl e s f or r e s e ar c h will b e c oll e ct e d d uri n g e a c h r a di otr a c er i nj e cti o n  (1 8 F- F S P G a n d  1 1 C- Gl ut a mi n e  (if a p pli c a bl e)) i n or d er t o 
p erf or m p h ar m a c o ki n eti c m o d eli n g  ( o nl y f or t h o s e p ati e nt s e nr oll e d i n t h e o pti o n al P h a s e I i m a gi n g s u b-st u d y a n d all p ati e nt s e nr oll e d i n P h a s e II) . D et ail s 
r e g ar di n g P K c oll e cti o n a n d h a n dli n g ar e pr o vi d e d i n t h e l a b m a n u al.  P h ar m a c o d y n a mi c ( P D) bl o o d s a m pl e s f or r e s e ar c h t o b e o bt ai n e d o n C y cl e 1, D a y 
1 ( c oll e ct e d o n c e pri or t o i niti ati n g pr ot o c ol-i n di c at e d tr e at m e nt) f or all p ati e nt s e nr oll e d i n P h a s e II; Pr e-D o s e o n C y cl e 1, D a y 2 8 ( or alt er n ati v el y a n d 
i d e all y o bt ai n e d d uri n g W e e k 4 of C y cl e 1 , o n s a m e -d a y a s 1 8 F- F S P G P E T/ C T s c a n, pri or t o m or ni n g or al d o s e of C B -8 3 9); a n d at E n d -of -Tr e at m e nt . 
1 1.  All p ati e nt s ar e s c h e d ul e d t o r e c ei v e p a nit u m u m a b a s a 6 0 mi n ut e  (if d o s e ≤ 1 0 0 0 m g) or 9 0 mi n ut e (if d o s e > 1 0 0 0 m g) i ntr a v e n o u s i nf u si o n o n D a y 1 
a n d D a y 1 5  of e a c h 2 8 d a y c y cl e.  ( N ot e:  If a n i niti al 6 0 mi n ut e i nf u si o n i s t ol er at e d, s u b s e q u e nt p a nit u m u m a b i nf u si o n s of ≤ 1 0 0 0 m g m a y b e 
a d mi ni st er e d o v er 3 0 t o 6 0 mi n ut e s.)  T h e sit e  will o bt ai n p a nit u m u m a b a s st a n d ar d of c ar e fr o m c o m m er ci al s u p pl y.  
1 2.  All p ati e nt s  i n d o s e e s c al ati o n ar e s c h e d ul e d t o r e c ei v e  iri n ot e c a n a s a 9 0 -mi n ut e i ntr a v e n o u s i nf u si o n o n D a y 1 a n d D a y 1 5 of e a c h 2 8 d a y c y cl e.  T h e 
sit e will o bt ai n iri n ot e c a n a s st a n d ar d of c ar e fr o m c o m m er ci al s u p pl y.   N ot e:  P a nit u m u m a b  a n d iri n ot e c a n ar e t o b e a d mi ni st er e d a s  s e p ar at e i nf u si o n s.  
O n d a y s w h e n b ot h dr u g s ar e a d mi ni st er e d (i. e. s c h e d ul e d f or D a y s 1 a n d 1 5 of e a c h c y cl e), t h e p a nit u m u m a b i nf u si o n will b e c o m pl et e d B E F O R E 
i niti ati o n of t h e iri n ot e c a n i nf u si o n.  
1 3.  1 1 C- Gl ut a mi n e P E T/ C T a n d 1 8 F- F S P G P E T/ C T s c a n  f or p ati e nt s e nr oll e d i n o pti o n al i m a gi n g s u b-st u d y f or P h a s e I ; 1 8 F- F S P G P E T/ C T i s r e q uir e d f or all 
p ati e nt s e nr oll e d t o P h a s e II.  I d e all y c o m pl et e d o n C y cl e 1, D a y 2 8, b ut f or p ur p o s e of s c h e d uli n g fl e xi bilit y:  S c a ns c a n b e  c o m pl et e d  a n yti m e d uri n g 
W e e k 4 of C y cl e 1 (i. e. d uri n g D a y s 2 2 -2 8 of C y cl e 1), or alt er n ati v el y a s l at e a s pri or t o a d mi ni str ati o n of a n y pr ot o c ol -dir e ct e d tr e at m e nt o n D a y 2 9 (i. e. 
pri or t o i niti ati n g i nt e n d e d tr e at m e nt o n C y cl e 2, D a y 1).   
1 4.  B e gi n ni n g wit h C y cl e 2, D a y 1 5:  I n or d er t o a c c o m m o d at e s c h e d uli n g, vi sit s a n d pr o c e d ur e s m a y o c c ur wit h fl e xi bilit y of ± 1 d a y.  
1 5.  R e a s o n a bl e eff ort s h o ul d b e m a d e t o c o m pl et e E n d -of -Tr e at m e nt ( E O T) pr o c e d ur e s o n t h e d a y it i s d e ci d e d a p ati e nt will n o l o n g er r e c ei v e pr ot o c ol -
i n di c at e d tr e at m e nt.  T h e s e pr o c e d ur e s m u st b e c o m pl et e d s u b s e q u e nt t o a n d n ot l at er t h a n 1 4 d a y s aft er i n v e sti g at or d e ci si o n t o p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt wit h C B -8 3 9 + p a nit u m u m a b ±  iri n ot e c a n ( w hi c h e v er tr e at m e nt o c c ur s l a st) a n d pri or t o a n y s u b s e q u e nt a nti -
c a n c er t h er a p y.    
1 6.  At E n d -of -Tr e at m e nt, C T/ M RI r e q uir e d o nl y if t h e pr e vi o u s C T/ M RI w a s d o n e > 2 8 d a y s b ef or e.  At t h e 2 8  d a y  F oll o w -U p vi sit, C T/ M RI s c a n r e q uir e d o nl y 
if di s e a s e pr o gr e s si o n n ot alr e a d y d o c u m e nt e d b y C T/ M RI d o n e at or b ef or e t h e pri or E O T vi sit.   If a p ati e nt di s c o nti n u e s t h e st u d y f or r e a s o n ot h er t h a n 
pr o gr e s si v e di s e a s e c o nfir m e d b y C T or M RI ( e. g. a d v er s e e v e nt), t h e n C T or M RI s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n  a n d p el vi s  m u st b e c o nti n u e d e v er y 8 
w e e k s ( ± 7 d a y s) u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n i s c o nfir m e d b y i m a gi n g.  
1 7.  A F oll o w -u p cli ni c vi sit i s t o b e c o m pl et e d 2 8 d a y s ( + 7 d a y s) aft er p ati e nt’ s fi n al pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt wit h C B-8 3 9, p a nit u m u m a b, or iri n ot e c a n 
( w hi c h e v er o c c ur s l a st).  D o c u m e nt e d att e m pt( s) s h o ul d b e m a d e f or p ati e nt r et ur n t o t h e st u d y cli ni c.  It will n ot b e c o n si d er e d a pr ot o c ol d e vi ati o n if t h e 
p ati e nt i s p h y si c all y u n a bl e t o r et ur n f or t h e f oll o w -u p vi sit; s u c h cir c u m st a n c e s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e st u d y d o c u m e nt s, a n d a s m u c h of t h e f oll o w -u p 
i nf or m ati o n a s p o s si bl e s h o ul d b e o bt ai n e d vi a f e a si bl e p ati e nt c o nt a ct a n d fr o m l o c al a n d o ut si d e f a ciliti e s. 
1 8.  E a c h p ati e nt will b e  f oll o w e d f or s ur vi v al e v er y 3 m o nt h s ( ± 1 4 d a y s) aft er p ati e nt’ s fi n al pr ot o c ol-i n di c at e d tr e at m e nt wit h C B-8 3 9, p a nit u m u m a b, or 
iri n ot e c a n ( w hi c h e v er o c c ur s l a st) u ntil d e at h, e n d of t h e st u d y, u ntil p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt, or f or a m a xi m u m of 1 y e ar aft er t h e p ati e nt’ s fi n al 
pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt – w hi c h e v er c o m e s fir st.  S ur vi v al c o nt a ct c a n b e m a d e vi a cli ni c vi sit, c h art r e vi e w, o bit u ar y or si mil ar o b s er v ati o n ( e. g. 
S o ci al S e c urit y d e at h i n d e x), or b y t el e p h o n e.  
1 9.  T h e s cr e e ni n g 1 8 F- F S P G P E T/ C T s c a n s h o ul d b e c o m pl et e d wit h i n 7 d a y s of C 1 D 1.   
2 0.  P ati e nt s will b e c o nt a ct e d b y p h o n e t o d et er mi n e w h et h er t h e y e x p eri e n c e d a n y a d v er s e e v e nt s wit hi n t h e 2 4 h o ur s f oll o wi n g t h e e a c h r e s e ar c h P E T 
e x a m . P ati e nt s will b e c o nt a ct e d n o s o o n er t h a n 2 4 h o ur s aft er a n d n o l at er t h a n 4 8 h o ur s f oll o wi n g t h e ti m e of tr a c er i nj e cti o n.  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 2 9 of 9 9 
 
2 1.  If s c a n s ar e p erf or m e d o n d a y 1 of t h e c y cl e, p ati e nt s s h o ul d b e i n str u ct e d n ot t o t a k e t h eir m or ni n g d o s e of C B-8 3 9 u ntil aft er t h e s c a n s ar e  p erf or m e d.  
F or C T/ M RI s c a n s e v al u ati n g di s e a s e st at u s, t hi s w o ul d a p pl y t o s c a n s p erf or m e d o n D a y 1 of e a c h o d d c y cl e pri or t o i niti ati n g st u d y tr e at m e nt.  F or 
r e s e ar c h P E T/ C T s, t hi s w o ul d a p pl y t o s c a n s p erf or m e d pr e -d o s e o n C y cl e 2 D a y 1.  Pl e a s e s e e f o ot n ot e s 8 a n d 1 3 f or m or e d et ail s r e g ar di n g t h e ti mi n g 
of t h e s e s c a n s.  
2 2.  F or p ati e nt s e nr oll e d i n t h e P h a s e I p orti o n of t h e st u d y, C 1 D 2 8 a n d C 2 D 1 m a y b e t h e s a m e vi sit.  
2 3.  O n D a y 1 of e a c h c y cl e, s u bj e ct s m a y o nl y t a k e a si n gl e e v e ni n g d o s e of C B -8 3 9 if dr u g i s n ot di s p e n s e d i n ti m e f or t h e m or ni n g d o s e.  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 3 0 of 9 9 
 
6. 2.  Scr e e ni n g Visit Ass ess m e nts  
Pri or t o p erf or mi n g a n y st u d y -b a s e d pr o c e d ur e s, p ati e nt i nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d.  
 
T h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s m u st b e c o m pl et e d ≤ 2 8 d a y s  pri or t o a p ati e nt’ s fir st d o s e of pr ot o c ol -
i n di c at e d tr e at m e nt: 
•  
B a s eli n e e v al u ati o n of di s e a s e st at u s b y C T or M RI t o i n cl u d e i m a gi n g of t h e c h e st, 
a b d o m e n a n d p el v is  
 
T h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s m u st b e c o m pl et e d ≤ 1 4  d a y s  pri or  t o a p ati e nt’ s fir st d o s e of pr ot o c ol-
i n di c at e d tr e at m e nt: 
•  
M e di c al hi st or y a n d D e m o gr a p hi c s  
•  
C o m pr e h e n si v e P h y si c al e x a m, i n cl u di n g a s s e s s m e nt of t h e s ki n, c o n d u ct e d b y a p h y si ci a n  
or q u alifi e d d e si g n e e (i. e. p h y si ci a n a s si st a nt or n ur s e pr a ctiti o n er)  
•  
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
•  
H ei g ht  
•  
W ei g ht  
•  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n  (pr e s cri pti o n a n d o v er -t h e-c o u nt er dr u g s t a k e n at l e a st 1 4  d a y s 
pri or t o i nt e n d e d C y cl e 1, D a y 1 d o si n g ) a n d A d v er s e E v e nt r e vi e w  
•  
C o m pl et e Bl o o d C o u nt ( C B C) wit h diff er e nti al  (i n cl u di n g w hit e bl o o d c ell c o u nt wit h 
diff er e nti al, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, a n d pl at el et c o u nt)  
•  
Bl o o d  Ch e mi str y  (i n cl u di n g s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or c ar b o n di o xi d e, 
bl o o d ur e a nitr o g e n ( B U N), cr e ati ni n e, gl u c o s e, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e 
p h o s p h at a s e ( A L P), c al ci u m, al b u mi n, m a g n e si u m, p h o s p h or u s a n d t ot al pr ot ei n  
•  
M a cr o s c o pi c uri n al y si s ( mi cr o s c o pi c a n al y si s o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
•   
S er u m Pr e g n a n c y t e st i n w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al ( a s d efi n e d i n S e cti o n s 6 .1 a n d 
7. 9 ) 
•  
A n i m a g e -g ui d e d pr e -tr e at m e nt ti s s u e bi o p s y will b e c oll e ct e d f or bi o m ar k er r e s e ar c h f or all 
p ati e nt s e nr oll e d i n P h a s e II  
 
T h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s m u st b e c o m pl et e d ≤ 7 d a y s  pri or t o a p ati e nt’ s fir st d o s e of pr ot o c ol -
i n di c at e d tr e at m e nt: 
•  
1 8 F- F S P G P E T/ C T s c a n  ( o nl y f or t h o s e p ati e nt s e nr oll e d i n t h e o pti o n al P h a s e I i m a gi n g 
s u b -st u d y a n d all p ati e nt s e nr oll e d i n  P h a s e II)  
•  
1 1 C- Gl ut a mi n e P E T/ C T s c a n ( o nl y f or t h o s e p ati e nt s e nr oll e d i n t h e o pti o n al P h a s e I i m a gi n g 
s u b -st u d y)  
•  
P h ar m a c o ki n eti c ( P K) bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d d uri n g 1 8 F- F S P G P E T/ C T s c a n s ( o nl y 
f or t h o s e p ati e nt s e nr oll e d i n t h e o pti o n al P h a s e I i m a gi n g s u b-st u d y a n d all p ati e nt s 
e nr oll e d i n P h a s e II) . D et ail s r e g ar di n g P K c oll e cti o n a n d h a n dli n g ar e pr o vi d e d i n t h e l a b 
m a n u al.  
•  
S er u m pr e g n a n c y t e st m u st b e p erf or m e d wit hi n 2 4 h o ur s pri or t o s c h e d ul e d r e s e ar c h s c a n s 
 
6. 3.  C ycl e 1, D a y 1 Ass ess m e nts  & O bs er v ati o ns  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 3 1 of 9 9 
 
O n C y cl e 1, D a y 1, t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s m u st b e c o m pl et e d, u nl e s s pr e vi o u sl y  
c o m pl et e d ≤ 7 c al e n d ar d a y s  pri or t o a p ati e nt’ s fir st d o s e of pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt: 
•  
T ar g et e d p h y si c al e x a m b y p h y si ci a n or q u alifi e d d e si g n e e ( e. g. p h y si ci a n a s si st a nt or n ur s e 
pr a ctiti o n er), i n cl u di n g a s s e s s m e nt of t h e l u n g s, h e art, a b d o m e n, s ki n, a n d a n y ot h er b o d y 
ar e a d e e m e d a p pr o pri at e b y t h e cli ni ci a n ; or c o m pr e h e n si v e p h y si c al e x a m if cli ni c all y 
i n di c at e d 
•  
W ei g ht  
O n C y cl e 1, D a y 1, t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s m u st b e c o m pl et e d, u nl e s s pr e vi o u sl y  
c o m pl et e d ≤ 3 c al e n d ar d a y s  pri or t o a p ati e nt’ s fir st d o s e of pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt: 
•  
C o m pl et e Bl o o d C o u nt ( C B C) wit h diff er e nti al (i n cl u di n g w hit e bl o o d c ell c o u nt wi t h 
diff er e nti al, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, a n d pl at el et c o u nt)  
•  
Bl o o d C h e mi str y (i n cl u di n g s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or c ar b o n di o xi d e, 
bl o o d ur e a nitr o g e n ( B U N), cr e ati ni n e, gl u c o s e, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e 
p h o s p h at a s e ( A L P), c al ci u m, al b u mi n,  m a g n e si u m, p h o s p h or u s  a n d t ot al pr ot ei n  
O n C y cl e 1, D a y 1, t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s will b e c o m pl et e d : 
•  
E C O G p erf or m a n c e st at u s  
•  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n a n d A d v er s e E v e nt r e vi e w  
•  
E d u c ati o n & r e vi e w of st u d y d o si n g di ar y  
•  
S ur v eill a n c e f or a n d e x p e dit e d r e p orti n g of D o s e Li miti n g T o xi cit y ( D L T) – s e e S e cti o n 1 0 . 1 
f or D L T d efi niti o n 
•  
P h ar m a c o d y n a mi c ( P D) bl o o d s a m pl e s  ( Pr e-D o s e; c oll e ct e d o n c e pri or t o i niti ati n g pr ot o c ol -
i n di c at e d tr e at m e nt) f or t h o s e p ati e nt s e nr oll e d i n P h a s e II 
•  
I niti at e t wi c e d ail y  ( BI D) or al C B -8 3 9  
•  
P a nit u m u m a b  i nf u si o n 
•  
Iri n ot e c a n i nf u si o n ( F or p h a s e I p ati e nt s o nl y) 
 
6. 4.  C ycl e 1, D a y 1 5 Ass ess m e nts  
•  
T ar g et e d p h y si c al e x a m (i n cl u di n g a s s e s s m e nt of t h e l u n g s, h e art, a b d o m e n, a n d s ki n) or 
c o m pr e h e n si v e p h y si c al e x a m if cli ni c all y i n di c at e d  
•  
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
•  
W ei g ht  
•  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n a n d A d v er s e E v e nt r e vi e w  
•  
R e vi e w of st u d y d o si n g di ar y  
•  
S ur v eill a n c e f or a n d e x p e dit e d r e p orti n g of D o s e Li miti n g T o xi cit y ( D L T) – s e e S e cti o n 1 0 . 1 
f or D L T d efi niti o n  
•  
C o m pl et e Bl o o d C o u nt ( C B C) wit h diff er e nti al (i n cl u di n g w hit e bl o o d c ell c o u nt wit h 
diff er e nti al, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, a n d pl at el et c o u nt)  
•  
Bl o o d  C h e mi str y (i n cl u di n g s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or c ar b o n di o xi d e, 
bl o o d ur e a nitr o g e n ( B U N), cr e ati ni n e, gl u c o s e, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e 
p h o s p h at a s e ( A L P), c al ci u m, al b u mi n,  m a g n e si u m, p h o s p h or u s  a n d t ot al pr ot ei n   
•  
C o nti n u e t wi c e d ail y ( BI D) or al C B -8 3 9  
•  
P a nit u m u m a b  i nf u si o n 
•  
Iri n ot e c a n i nf u si o n ( F or Ph a s e I p ati e nt s o nl y)  
 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 3 2 of 9 9 
 
6. 5.  C ycl e 1, D a y 2 8 Ass ess m e nts  
•  
S ur v eill a n c e f or a n d e x p e dit e d r e p orti n g of a n y d et e ct e d D o s e Li miti n g T o xi cit y ( D L T) – s e e 
S e cti o n 1 0. 1 f or D L T d efi niti o n  
•  
1 8 F- F S P G P E T/ C T  s c a n  ( o nl y f or t h o s e p ati e nt s e nr oll e d i n t h e o pti o n al P h a s e I i m a gi n g 
s u b -st u d y a n d all p ati e nt s e nr oll e d i n P h a s e II) .  I d e all y c o m pl et e d o n C y cl e 1, D a y 2 8, b ut 
f or p ur p o s e of s c h e d uli n g fl e xi bilit y:  S c a ns c a n b e c o m pl et e d  a n yti m e d uri n g W e e k 4  of 
C y cl e 1 (i. e. d uri n g D a y s 2 2 -2 8 of C y cl e 1)  
•  
P h ar m a c o ki n eti c ( P K) bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d d uri n g 1 8 F- F S P G P E T/ C T s c a n ( o nl y 
f or t h o s e p ati e nt s e nr oll e d i n t h e o pti o n al P h a s e I i m a gi n g s u b-st u d y a n d all p ati e nt s 
e nr oll e d i n P h a s e II).  D et ail s r e g ar di n g P K c oll e cti o n a n d h a n dli n g ar e pr o vi d e d i n t h e l a b 
m a n u al.  
•  
S er u m pr e g n a n c y t e st m u st b e p erf or m e d wit hi n 2 4 h o ur s pri or t o s c h e d ul e d r e s e ar c h 
s c a n s 
•  
P h ar m a c o d y n a mi c ( P D) bl o o d s a m pl e s ( Pr e -D o s e; c oll e ct e d o n c e pri or t o or al d o s e of 
m or ni n g C B -8 3 9)  f or t h o s e p ati e nt s e nr oll e d i n P h a s e II.  N ot e:  P D bl o o d s a m pl e s t o b e 
i d e all y dr a w n o n s a m e-d a y a s t h e r e s e ar c h P E T/ C T  s c a n s 
•  
R e vi e w of st u d y d o si n g di ar y  
•   
Co nti n u e t wi c e d ail y ( BI D) or al C B -8 3 9  
 
6. 6.  A d diti o n al C ycl es, D a y 1 Ass ess m e nts  
I n t h e a b s e n c e of d el a y e d d o si n g ( e. g. d u e t o a n a d v er s e e v e nt), e v er y r e a s o n a bl e eff ort s h o ul d 
b e m a d e t o r e m ai n o n a c o n si st e nt s c h e d ul e of 4 W e e k ( 2 8 -d a y) c y cl e s; b ut f or p ur p o s e of 
a c c o m m o d ati n g h oli d a y s, s c h e d uli n g li mit ati o n s, et c ., s u b s e q u e nt pr ot o c ol a cti viti e s b e gi n ni n g 
wit h C y cl e 2, D a y 1 5 m a y o c c ur  wit h p er mi s si bl e s c h e d uli n g fl e xi bilit y of u p  t o e v er y ± 1 d a y.  
(N ot e:  I n or d er t o pr o p erl y e v al u at e t h e D L T p eri o d, t h e C y cl e 2, D a y 1 vi sit s h o ul d o c c ur  2 8 
d a y s aft er C y cl e 1, D a y 1.)  
F or p ati e nt s t h at c o nti n u e b e y o n d C y cl e 1, t h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will o c c ur o n D a y 1 of 
e a c h n e w c y cl e : 
•  
T ar g et e d p h y si c al e x a m (i n cl u di n g a s s e s s m e nt of t h e l u n g s, h e art, a b d o m e n, a n d s ki n) or 
c o m pr e h e n si v e p h y si c al e x a m if cli ni c all y i n di c at e d  
•  
E C O G  P erf or m a n c e St at u s 
•  
W ei g ht  
•  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n a n d A d v er s e E v e nt r e vi e w  
•  
R e vi e w of st u d y d o si n g di ar y  
•  
C y cl e 2, D a y 1:  S ur v eill a n c e f or a n d e x p e dit e d r e p orti n g of D o s e Li miti n g T o xi cit y ( D L T) – 
s e e S e cti o n 1 0. 1 f or D L T d efi niti o n  
•  
C o m pl et e Bl o o d C o u nt ( C B C) wit h diff er e nti al (i n cl u di n g w hit e bl o o d c ell c o u nt wit h 
diff er e nti al, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, a n d p l at el et c o u nt) 
•  
Bl o o d C h e mi str y (i n cl u di n g s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or c ar b o n di o xi d e, 
bl o o d ur e a nitr o g e n ( B U N), cr e ati ni n e, gl u c o s e, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e 
p h o s p h at a s e ( A L P), c al ci u m, al b u mi n,  m a g n e si u m, p h o s p h or u s  a n d t ot al pr ot ei n  
•  
C o nti n u e t wi c e d ail y ( BI D) or al C B-8 3 9  
•  
P a nit u m u m a b i nf u si o n  
•  
Iri n ot e c a n i nf u si o n ( F or p h a s e I p ati e nt s o nl y) 
 
6. 7.  A d diti o n al C ycl es, D a y 1 5 Ass ess m e nts  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 3 3 of 9 9 
 
•  
T ar g et e d p h y si c al e x a m (i n cl u di n g a s s e s s m e nt of t h e l u n g s, h e art, a b d o m e n, a n d s ki n) or 
c o m pr e h e n si v e p h y si c al e x a m if cli ni c all y i n di c at e d  
•  
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
•  
W ei g ht  
•  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n a n d A d v er s e E v e nt r e vi e w  
•  
C o m pl et e Bl o o d C o u nt ( C B C) wit h diff er e nti al (i n cl u di n g w hit e bl o o d c ell c o u nt wit h 
diff er e nti al, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, a n d pl at el et c o u nt)  
•  
Bl o o d C h e mi str y (i n cl u di n g s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or c ar b o n di o xi d e, 
bl o o d ur e a nitr o g e n ( B U N), cr e ati ni n e, gl u c o s e, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e 
p h o s p h at a s e ( A L P), c al ci u m, al b u mi n, m a g n e si u m, p h o s p h or u s a n d t ot al pr ot ei n  
•  
C o nti n u e t wi c e d ail y ( BI D) or al C B -8 3 9  
•  
P a nit u m u m a b i nf u si o n  
•  
Iri n ot e c a n i nf u si o n ( F or p h a s e I p ati e nt s o nl y) 
 
6. 8.  A d diti o n al C ycl es:  R e -Sc a n ni n g o n W e e k 4 of E v e n C ycl es  
R e -s c a n ni n g t o o c c ur e v er y 8 w e e k s ( ± 7 d a y s) aft er i niti ati n g st u d y tr e at m e nt o n C y cl e 1, D a y 
1.  ( T h e ± 7 d a y s c a n wi n d o w i s i nt e n d e d t o f a cilit at e fl e xi bilit y i n s c h e d uli n g r e -s c a n s d uri n g 
W e e k 4 of e a c h E V E N c y cl e (i. e. C y cl e s 2, 4, 6 , et c.).  T hi s c a n b e c o m pl et e d pri or t o 
s c h e d ul e d tr e at m e nt wit h C B -8 3 9/ p a nit u m u m a b/iri n ot e c a n  o n D a y 1 of e v er y n e w O D D 
c y cl e (i. e. C y cl e s 3, 5, 7 , et c.).  If t h e s c a n i s t o b e p erf or m e d o n D a y 1 of t h e o d d c y cl e, 
p ati e nt s s h o ul d b e i n str u ct e d n ot t o t a k e t h eir m or ni n g C B -8 3 9 d o s e u ntil aft er t h e s c a n.   
S c a n ni n g o n t h e s a m e d a y a s i niti ati n g a n e w tr e at m e nt c y cl e i s  all o w e d pr o vi d e d s c a n r e s ult s 
r e c ei v e a p pr o pri at e R E CI S T r e vi e w pri or t o tr e at m e nt l at er i n t h e d a y ( e. g. fir st r e-s c a n i s 
di s c o ur a g e d b ut p er mitt e d o n C y cl e 3, D a y 1, pri or t o C B -8 3 9/ p a n it u m u m a b/iri n ot e c a n tr e at m e nt 
l at er t h at s a m e d a y).  A d diti o n al di s e a s e e v al u ati o n s or i n cr e a s e d s c a n fr e q u e n c y m a y b e 
p erf or m e d a c c or di n g t o t h e m e di c al j u d g m e nt of t h e p ati e nt’ s st u d y p h y si ci a n.  
 
6. 9.  E n d ‐of ‐Tr e at m e nt / Wit h dr a w al Ass ess m e nts  
R e a s o n a bl e eff ort s h o ul d b e m a d e t o c o m pl et e E n d -of -Tr e at m e nt  ( E O T) / Wit h dr a w al 
pr o c e d ur e s o n t h e d a y it i s d e ci d e d t h at a p ati e nt will n o l o n g er r e c ei v e pr ot o c ol -i n di c at e d 
tr e at m e nt. 
T h e f oll o wi n g E O T pr o c e d ur e s m u st b e c o m pl et e d s u b s e q u e nt t o a n d n ot l at er t h a n 1 4 d a y s 
aft er i n v e sti g at or d e ci si o n t o p er m a n e ntl y di s c o nti n u e pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt wit h C B -8 3 9 / 
p a nit u m u m a b ±  iri n ot e c a n ( w hi c h e v er tr e at m e nt o c c ur s l a st) a n d pri or t o a n y s u b s e q u e nt a nti-
c a n c er t h er a p y : 
•  
C o m pr e h e n si v e P h y si c al E x a m c o n d u ct e d b y a p h y si ci a n; or a T ar g et e d P h y si c al E x a m 
(i n cl u di n g a s s e s s m e nt of t h e l u n g s, h e art, a b d o m e n, a n d a n y ot h er b o d y ar e a d e e m e d 
n e c e s s ar y  b y t h e cli ni ci a n) c o n d u ct e d b y a p h y si ci a n or q u alifi e d d e si g n e e ( e. g. p h y si ci a n 
a s si st a nt or n ur s e pr a ctiti o n er).   If a T ar g et e d P h y si c al E x a m i s d o n e at E O T, t h e n a 
C o m pr e h e n si v e P h y si c al E x a m m u st b e p erf or m e d b y a p h y si ci a n at t h e 2 8 -D a y F oll o w ‐U p 
Vi sit  
•  
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
•  
W ei g ht  
•  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n a n d A d v er s e E v e nt r e vi e w  
•  
R e vi e w of st u d y d o si n g di ar y  
•  
C o m p l et e Bl o o d C o u nt ( C B C) wit h diff er e nti al (i n cl u di n g w hit e bl o o d c ell c o u nt wit h 
diff er e nti al, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, a n d pl at el et c o u nt)  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 3 4 of 9 9 
 
•  
Bl o o d  C h e mi str y (i n cl u di n g s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or c ar b o n di o xi d e, 
bl o o d ur e a nitr o g e n ( B U N), cr e ati ni n e, gl u c o s e, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e 
p h o s p h at a s e ( A L P), c al ci u m, al b u mi n,  m a g n e si u m, p h o s p h or u s  a n d t ot al pr ot ei n  
•  
S er u m or uri n e pr e g n a n c y t e st i n w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al ( a s d efi n e d i n S e cti o n s 
6. 1 a n d 7. 9)  
•  
Di s e a s e e v al u ati o n b y C T/ M RI ( o nl y if t h e pr e vi o u s C T/ M RI w er e  d o n e > 2 8 d a y s b ef or e).   
•  
P h ar m a c o d y n a mi c ( P D) bl o o d s a m pl e  ( o nl y f or t h o s e p ati e nt s e nr oll e d i n P h a s e II) 
 
6. 1 0.  2 8 ‐D a y F oll o w ‐U p Visit Ass ess m e nts  
D o c u m e nt e d att e m pt( s) s h o ul d b e m a d e f or p ati e nt r et ur n t o  t h e st u d y cli ni c.  It will n ot b e 
c o n si d er e d a pr ot o c ol d e vi ati o n if t h e p ati e nt i s p h y si c all y u n a bl e t o r et ur n f or t h e f oll o w -u p vi sit; 
s u c h cir c u m st a n c e s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e st u d y d o c u m e nt s, a n d a s m u c h of t h e f oll o w -u p 
i nf or m ati o n a s p o s si bl e s h o ul d b e o bt ai n e d vi a f e a si bl e p ati e nt c o nt a ct a n d fr o m l o c al a n d 
o ut si d e f a ciliti e s.    
A F oll o w -u p cli ni c vi sit i s t o b e c o m pl et e d 2 8 d a y s ( + 7 d a y s) aft er p ati e nt’ s fi n al pr ot o c ol -
i n di c at e d tr e at m e nt wit h C B -8 3 9  + p a nit u m u m a b  ±  iri n ot e c a n ( w hi c h e v er o c c ur s l a st), i n or d er t o 
u n d er g o t h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s:  
•  
C o m pr e h e n si v e P h y si c al E x a m c o n d u ct e d b y a p h y si ci a n – if c o m pr e h e n si v e e x a m n ot 
pr e vi o u sl y p erf or m e d b y a p h y si ci a n at t h e E O T vi sit; ot h er wi s e a T ar g et e d P h y si c al E x a m 
(i n cl u di n g a s s e s s m e nt of t h e l u n g s, h e art, a b d o m e n a n d a n y ot h er b o d y ar e a d e e m e d 
a p pr o pri at e) c o n d u ct e d b y a p h y si ci a n or ot h er q u alifi e d d e si g n e e ( e. g. n ur s e pr a ctiti o n er).  
•  
E C O G P erf or m a n c e St at u s.  
•  
W ei g ht.  
•  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n a n d A d v er s e E v e nt r e vi e w.  
•  
C o m pl et e Bl o o d C o u nt ( C B C) wit h diff er e nti al (i n cl u di n g w hit e bl o o d c ell c o u nt wit h 
diff er e nti al, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, a n d pl at el et c o u nt).  
•  
Bl o o d C h e mi str y (i n cl u di n g s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or c ar b o n di o xi d e, 
bl o o d ur e a nitr o g e n ( B U N),  cr e ati ni n e, gl u c o s e, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e 
p h o s p h at a s e ( A L P), c al ci u m, al b u mi n,  m a g n e si u m, p h o s p h or u s  a n d t ot al pr ot ei n.  
 
If a p ati e nt di s c o nti n u e s t h e st u d y f or r e a s o n ot h er t h a n pr o gr e s si v e di s e a s e c o nfir m e d b y C T or 
M RI ( e. g. a d v er s e e v e nt), t h e n C T or M RI s c a n s of t h e c h e st a n d a b d o m e n ( a n d a n y a d diti o n al 
sit e s of k n o w n or s u s p e ct e d di s e a s e) m u st b e c o nti n u e d n ot l at er t h a n e v er y 8 w e e k s ( ± 7 d a y s) 
u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n i s c o nfir m e d b y i m a gi n g.  
 
6. 1 1.  S ur vi v al F oll o w ‐U p  
E a c h p ati e nt will b e f oll o w e d f or s ur vi v al e v er y 3 m o nt h s ( ± 1 4 d a y s) aft er p ati e nt’ s fi n al 
pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt wit h C B -8 3 9  + p a nit u m u m a b  ±  iri n ot e c a n ( w hi c h e v er o c c ur s l a st) 
u ntil d e at h, e n d of t h e st u d y, u ntil p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt, or f or a m a xi m u m of 1 y e ar aft er 
t h e p ati e nt’ s fi n al pr ot o c ol-i n di c at e d tr e at m e nt – w hi c h e v er c o m e s fir st.  S ur vi v al c o nt a ct c a n b e 
m a d e vi a cli ni c vi sit, c h art r e vi e w, o bit u ar y or si mil ar o b s er v ati o n ( e. g. S o ci al S e c urit y d e at h 
i n d e x), or b y t el e p h o n e. 
 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 3 5 of 9 9 
 
7.  S T U D Y P R O C E D U R E S  
 
7. 1.  I nf or m e d C o ns e nt  
I nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s ar e 
p erf or m e d.  S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s ar e t o b e p erf or m e d wit hi n 1 4  d a y s pri or t o D a y 1 of C y cl e 
1 u nl e s s ot h er wi s e  n ot e d ( e. g. b a s eli n e C T or M RI s c a n  all o w e d u p t o 2 8  d a y s pri or t o i niti ati n g 
C y cl e 1, D a y 1  tr e at m e nt).  A s s e s s m e nt s p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e wit hi n t h e s cr e e ni n g 
wi n d o w m a y b e u s e d f or s cr e e ni n g.  B a s eli n e c h ar a ct eri sti c s i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o:  
d e m o gr a p hi c s, m e di c al a n d  s ur gi c al hi st or y, e xt e nt of di s e a s e, pri or a nti -c a n c er tr e at m e nt, 
t u m or hi st ol o g y, a n d R A S  m ut ati o n  st at u s . 
 
7. 2.  P h ysic al E x a mi n ati o n  
A c o m p r e h e n si v e p h y si c al e x a m will b e d o n e at S cr e e ni n g; a n d at t h e E n d -of -Tr e at m e nt or 2 8 -
d a y F oll o w -U p vi sit.  
 
At ot h er vi sit s i n di c at e d i n S e cti o n 6, a t ar g et e d p h y si c al e x a mi n ati o n m a y b e d o n e i n cl u di n g 
a s s e s s m e nt of t h e l u n g s, h e art, a b d o m e n a n d a n y ot h er b o d y ar e a d e e m e d a p pr o pri at e b y t h e 
tr e ati n g p h y si ci a n or q u alifi e d d e si g n e e ( e. g. n ur s e pr a ctiti o n er), u nl e s s a c o m pr e he n si v e  
p h y si c al e x a mi n ati o n i s d e e m e d n e c e s s ar y  b y t h e cli ni ci a n . 
 
S cr e e ni n g a n d eit h er E O T or F oll o w -U p e x a m s m u st b e d o n e b y a p h y si ci a n; at ot h er ti m e 
p oi nt s, p h y si c al e x a m s m a y b e c o n d u ct e d b y eit h er a p h y si ci a n or ot h er q u alifi e d d e si g n e e ( e. g. 
p h y si ci a n a s si st a nt or n ur s e pr a ctiti o n er).  
 
S ki n will b e e x a mi n e d r e g ul arl y t o m o nit or f or p o s si bl e d er m at ol o gi c t o xi cit y t o p a nit u m u m a b.  A 
g ui d e d d er m at ol o gi c e v al u ati o n m a y b e d o n e b y t h e p ati e nt’ s st u d y o n c ol o gi st or q u alifi e d 
d e si g n e e (i. e. p h y si ci a n a s si st a nt or n ur s e pr a ctiti o n er).  A c o m pr e h e n si v e d er m at ol o gi c 
e x a mi n ati o n s h o ul d b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d, a n d a n a p pr o pri at e cli ni c al e x p ert s u c h 
a s a d er m at ol o gi st m a y b e c o n s ult e d a s d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e p ati e nt’ s st u d y p h y si c i a n. 
 
7. 3.  H ei g ht a n d W ei g ht  
H ei g ht o nl y d uri n g s cr e e ni n g.  W ei g ht at S cr e e ni n g; pri or t o tr e at m e nt i nf u si o n ( s c h e d ul e d f or 
D a y s 1 a n d 1 5 of e a c h c y cl e); a n d at E O T a n d F oll o w -u p vi sit s  
 
7. 4.  R e vi e w of C o nc o mit a nt M e dic ati o ns a n d A d v ers e E v e nts  
R e vi e w a n d c a pt ur e of  all c o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e p erf or m e d at e a c h vi sit  a s i n di c at e d 
i n S e cti o n 6. 1.  C o n c o mit a nt m e di c ati o n s i n cl u d e pr e s cri pti o n m e di c ati o n s a n d  o v er -t h e-c o u nt er 
pr e p ar ati o n s u s e d b y a p ati e nt wit hi n at l e a st 1 4  d a y s pri or t o fir st d o s e of  pr ot o c ol -d efi n e d 
tr e at m e nt a n d c o nti n ui n g t hr o u g h at l e a st t h e 2 8 -d a y F oll o w -U p st u d y vi sit.  Aft er si g ni n g t h e 
i nf or m e d c o n s e nt, a d v er s e e v e nt s will b e c oll e ct e d a s d et ail e d i n pr ot o c ol S e cti o n 1 2 .  All 
a d v er s e e v e nt s will b e r e c or d e d at l e a st u nti l 2 8 d a y s aft er a p ati e nt’ s fi n al pr ot o c ol-dir e ct e d 
tr e at m e nt wit h C B -8 3 9 or p a nit u m u m a b or iri n ot e c a n  ( w hi c h e v er o c c ur s l a st) or u ntil i niti ati o n of 
a n ot h er a nti -c a n c er t h er a p y – w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
 
7. 5.  R e vi e w of C B -8 3 9 D osi n g Di ar y  
P ati e nt s s h o ul d b e e d u c at e d o n t h e c o m pl eti o n of t h e C B -8 3 9 d o si n g di ar y pri or t o i niti ati n g 
d o si n g o n C y cl e 1 D a y 1.  S u b s e q u e nt r e vi e w of C B -8 3 9 d o si n g di ar y f or c o m pl eti o n a n d d o si n g 
c o m pli a n c e s h o ul d b e c o m pl et e d a s i n di c at e d o n t h e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s t a bl e i n s e cti o n 
6.  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 3 6 of 9 9 
 
 
7. 6.  S ur v eill a nc e a n d E x p e dit e d R e p orti n g of D os e Li miti n g T o xicit y ( DL T)  
F or d o s e -e s c al ati o n o nl y:  D e di c at e d s ur v eill a n c e a n d e x p e dit e d r e p orti n g of D o s e Li miti n g 
T o xi cit y ( D L T) ar e  r e q uir e d f or 2 8 d a y s aft er i niti ati n g pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt.  O n C y cl e 2, 
D a y 1 , s ati sf a ct or y c o m pl eti o n of t h e p h y si c al e x a m a n d t h e s af et y l a b s i s r e q uir e d t o h el p 
d et e ct e vi d e n c e of p a st or pr e s e nt D L T a s h a vi n g o c c urr e d d uri n g t h e fir st 2 8 d a y s of pr ot o c ol -
i n di c at e d tr e at m e nt.  If i nt ol er a bl e d el a y e d t o xi cit y attri b ut a bl e ( p er s p o n s or-i n v e sti g at or 
j u d g e m e nt) t o pr ot o c ol tr e at m e nt i s d et e ct e d p a st D a y 2 8 , t h e n t h e 2 8 -D a y D L T wi n d o w m a y 
p o s si bl y b e e xt e n d e d.  S e e pr ot o c ol S e cti o n 1 0 . 1 f or d efi niti o n of D L T a n d t o xi citi e s w hi c h if 
e x p eri e n c e d d uri n g t h e fir st 2 8 d a y s aft er i niti ati n g pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt s h all b e 
c o n si d er e d d o s e li miti n g.   
 
7. 7.  C o m pl et e Bl o o d C o u nt ( C B C) wit h Diff er e nti al  
H e m at ol o g y i n cl u d e s w hit e bl o o d c ell c o u nt wit h diff er e nti al, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, a n d 
pl at el et c o u nt.  I n t h e e v e nt of h e m at ol o gi c t o xi cit y, t h e e v al u ati o n fr e q u e n c y m a y  b e i n cr e a s e d  
p er i n v e sti g at or di s cr eti o n  t o i n cl u d e a d diti o n al e v al u ati o n s b et w e e n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s, a s 
cli ni c all y i n di c at e d.   
 
7. 8.  Bl o o d  C h e mistr y  
L o c al bl o o d c h e mi str y r e s ult s t o i n cl u d e s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or c ar b o n 
di o xi d e, bl o o d ur e a nitr o g e n ( B U N), cr e ati ni n e, gl u c o s e, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e 
p h o s p h at a s e ( A L P), c al ci u m, al b u mi n, m a g n e si u m, p h o s p h or u s a n d t ot al pr ot ei n .  
 
7. 9.  Pr e g n a nc y T est  
S er u m pr e g n a n c y t e st f or f e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al r e q uir e d d uri n g S cr e e ni n g, a n d 
wit hi n 2 4 h o ur s pri or t o e a c h r e s e ar c h P E T/ C T vi sit. S u b s e q u e nt pr e g n a n c y t e st s – eit h er s er u m 
or uri n e – t o b e d o n e if cli ni c all y i n di c at e d.  
 
F e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al ar e d efi n e d a s t h o s e n ot s ur gi c all y st eril e or n ot p o st -
m e n o p a u s al (i. e. if a f e m al e p ati e nt h a s n ot h a d a bil at er al t u b al li g ati o n, a bil at er al 
o o p h or e ct o m y, or a c o m pl et e h y st er e ct o m y; or h a s n ot b e e n a m e n orr h ei c f or 1 2  m o nt h s i n t h e 
a b s e n c e of a n alt er n ati v e m e di c al c a u s e, t h e n p ati e nt will b e c o n si d er e d a f e m al e of 
c hil d b e ari n g p ot e nti al).  
  
P o st m e n o p a u s al st at u s i n f e m al e s u n d er 5 5 y e ar s of a g e s h o ul d b e c o nfir m e d wit h a s er u m 
f olli cl e-sti m ul ati n g h or m o n e ( F S H) l e v el wit hi n l a b or at or y r ef er e n c e r a n g e f or p o st m e n o p a u s al 
w o m e n (if a p ati e nt’ s p o st m e n o p a u s al st at u s i s c o n si d er e d f or c hil d b e ari n g p ot e nti al a n d st u d y -
r e q uir e d c o ntr ac e pti o n).  
 
7. 1 0.  Dis e as e Ass ess m e nt b y C T/ M RI  
B a s eli n e e v al u ati o n of di s e a s e st at u s b y C T or M RI wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati n g fir st 
tr e at m e nt o n C y cl e 1, D a y 1.  B a s eli n e a n d s u b s e q u e nt s c a n s t o i n cl u d e i m a gi n g of t h e c h e st, 
a b d o m e n  a n d p el vi s . 
 
R e -s c a n ni n g t o o c c ur e v er y 8 w e e k s ( ± 7 d a y s) aft er i niti ati n g st u d y tr e at m e nt o n C y cl e 1, D a y 
1.  
T h e ± 7 d a y s c a n wi n d o w i s i nt e n d e d t o f a cilit at e fl e xi bilit y i n s c h e d uli n g r e -s c a n s d uri n g W e e k 4 
of e a c h E V E N c y cl e (i. e. C y cl e s 2, 4, 6 , et c.), pri or t o s c h e d ul e d i nf u si o n of p a nit u m u m a b  / 
iri n ot e c a n o n D a y 1 of e v er y n e w O D D c y cl e (i. e. C y cl e s 3, 5, 7 , et c.). 
 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 3 7 of 9 9 
 
S c a n ni n g o n t h e s a m e d a y a s i nf u si o n wit h p a nit u m u m a b/iri n ot e c a n  i s all o w e d, pr o vi d e d s c a n 
r e s ult s r e c ei v e a p pr o pri at e R E CI S T r e vi e w pri or t o i niti ati n g p a nit u m u m a b/iri n ot e c a n  i n a n e w 
c y cl e of st u d y tr e at m e nt ( e. g. fir st r e -s c a n i s di s c o ur a g e d, b ut p er mitt e d o n C y cl e 3, D a y 1, pri or 
t o p a nit u m u m a b/iri n ot e c a n i nf u si o n l at er t h at s a m e d a y).  
A d diti o n al di s e a s e e v al u ati o n s or i n cr e a s e d s c a n fr e q u e n c y m a y b e p erf or m e d a c c or di n g t o t h e 
m e di c al j u d g m e nt of t h e p ati e nt’ s st u d y p h y si ci a n.  
 
At E n d -of -Tr e at m e nt, C T/ M RI r e q uir e d o nl y if t h e pr e vi o u s C T/ M RI w a s d o n e > 2 8 d a y s b ef or e.  
At t h e 2 8 -d a y  F oll o w -U p vi sit, C T/ M RI s c a n r e q uir e d o nl y if di s e a s e pr o gr e s si o n n ot alr e a d y 
d o c u m e nt e d b y C T/ M RI d o n e at or b ef or e t h e pri or E O T vi sit.  
 
If a p ati e nt di s c o nti n u e s t h e st u d y f or r e a s o n ot h er t h a n pr o gr e s si v e di s e a s e c o nfir m e d b y C T or 
M RI ( e. g. a d v er s e e v e nt), t h e n C T or  M RI s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n  a n d m u st b e c o nti n u e d 
e v er y 8 w e e k s ( ± 7 d a y s) u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n i s c o nfir m e d  f or u p t o 1 y e ar . 
 
7. 1 1.  1 8F- F S P G P E T/ C T sc a n  
1 8 F- F S P G P E T/ C T s c a n s ar e r e q uir e d f or all p ati e nt s e nr oll e d i n t h e o pti o n al P h a s e I i m a gi n g 
s u b -st u d y a n d all p ati e nt e nr oll e d i n P h a s e II.   1 8 F- F S P G P E T/ C T s c a n s a n d st a n d ar d of c ar e 
C T s c a n s m a y b e p erf or m e d o n t h e s a m e d a y.  
 
7. 1 1 . 1 1 8 F- F S P G R a di o c h e mi str y  
1 8 F- F S P G i s pr o d u c e d b y t h e V a n d er bilt C e nt er f or M ol e c ul ar Pr o b e s R a di o c h e mi str y 
C or e L a b or at or y i n a c c or d a n c e wit h t h e C h e mi str y, M a n uf a ct uri n g, a n d C o ntr ol ( C M C) 
s e cti o n of V a n d er bilt -h el d I N D 1 2 4 2 0 2. Tr a c er s m e e t all U S P < 8 2 3 > r e q uir e m e nt s f or 
st eril e, i nj e ct a bl e P E T r a di o p h ar m a c e uti c al s. Pr o d u cti o n of 1 8 F- F S P G e m pl o y e d 
r a di ol a b eli n g of t h e pr ot e ct e d pr e c ur s or di-t ert-b ut yl -( 2 S, 4 S)- 2-( 3-(( n a p ht h al e n- 2-
yl s ulf o n yl) o x y) pr o p yl) - 4-(trit yl a mi n o) p e nt a n e-di o at e) ( PI -0 2 0 ) wit h c y cl otr o n-g e n er at e d 
1 8 F -fl u ori d e i n t h e pr e s e n c e of K+ - K2. 2. 2 / K2 C O 3 . Aft er a ci di c d e pr ot e cti o n, n e utr ali z ati o n, 
a n d a q u e o u s dil uti o n, t h e tr a c er i s p urifi e d o v er S P E c artri d g e s a n d fi n all y f or m ul at e d f or 
i ntr a v e n o u s i nj e cti o n b y p a s si n g t h e s ol uti o n t hr o u g h a st eril e filt er. T h e s y nt h e si s i s 
p erf or m e d wit hi n a n a ut o m at e d s y nt h e si s m o d ul e ( G E M X R e a cti o n M o d ul e) i n a l e a d -
s hi el d e d h ot c ell. T h e pr o d u cti o n m et h o d s, st eril e filtr ati o n, a n d f or m ul ati o n all o w f or t h e 
pr o d u cti o n of a st eril e a n d p yr o g e n -fre e s ol uti o n r e a d y f or i nj e cti o n. A s m all ali q u ot i s 
r e m o v e d f or a n al y si s t o c o nfir m t h e q u alit y of t h e fi n al pr o d u ct s ol uti o n. 
 
7. 1 1. 2 1 8 F- F S P G P E T/ C T D at a A c q ui siti o n  
F or 1 8 F- F S P G P E T/ C T, a d y n a mi c st u d y will b e c o n d u ct e d. Pri or t o i nj e cti o n t h e p ati e nt 
will b e all o w e d t o v oi d t h e bl a d d er, t h e n p o siti o n e d o nt o t h e P E T s c a n n er t a bl e. P E T s c a n 
d at a a c q ui siti o n will b e i niti at e d si m ult a n e o u sl y wit h i ntr a v e n o u s i nj e cti o n of 3 0 0 M B q ± 
1 0 % of  1 8 F- F S P G i nj e ct e d o v er 3 0 s e c. D y n a mi c e mi s si o n i m a g e s will b e a c q uir e d u si n g 
si x 1 -mi n s c a n s, si x 2 -mi n s c a n s, si x 5 -mi n s c a n s, a n d si x 1 0 -mi n s c a n s f or a t ot al s c a n 
d ur ati o n of 1 0 8 mi n s c a n ni n g ti m e, a s t ol er at e d b y t h e p ati e nt.   V e n o u s bl o o d  s a m pl e s 
will b e  c oll e ct e d  f oll o wi n g i nj e cti o n f or u s e i n p h ar m a c o ki n eti c m o d eli n g.  A w h ol e b o d y 
P E T s c a n ( 2 mi n p er b e d p o siti o n, 2 0 b e d p o siti o n s ~ 4 0 mi n), a n al o g o u s t o t h e r o uti n e 
V U M C o n c ol o g y w h ol e b o d y ( v ert e x of s k ull t o mi d -t hi g h s) P E T s c a n pr ot o c ol, will t h e n b e 
c o n d u ct e d.  
 
Pri or t o e a c h P E T i m a g e e x a m,  a bri ef, l o w -e n er g y, w h ol e -b o d y tr a n s mi s si o n C T s c a n 
wit h o ut c o ntr a st  will b e c oll e ct e d. T hi s C T all o w s c orr e cti o n of P E T i m a g e s f or att e n u ati o n 
a n d a n at o mi c l o c ali z ati o n. F oll o wi n g a n i niti al s c o ut, t h e a c q ui siti o n p ar a m et er s f or t h e 
tr a n s mi s si o n C T i n cl u d e: 1 2 0 K V p, 1 0 m A, Pl a n e = 0 ( A P vi e w, n o tilt); 1-4 7 a xi al 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 3 8 of 9 9 
 
sli c e s/ b e d p o siti o n. R e c o n str u ct e d sli c e t hi c k n e s s i s 3. 7 5 m m wit h a t ot al e x p o s ur e ti m e 
~ 5 0 s e c.  O n e w h ol e -b o d y tr a n s mi s si o n C T s c a n wit h o ut c o ntr a st will b e a c q uir e d f or e a c h 
1 8 F- F S P G P E T/ C T e x a m ( pr e - a n d p o st -tr e at m e nt), f or a t ot al of 2. 
 
 
7. 1 1 . 3 1 8 F- F S P G D o s e R ati o n al e  
T h e r a di o a cti v e t ar g et d o s e of 5. 1 0 m S v ( m al e s) a n d 6. 5 4 m S v (f e m al e s) f or 1 8 F- F S P G 
w er e c al c ul at e d b a s e d o n o ur pr e vi o u s e x p eri e n c e a n d t h e lit er at ur e. 4 1, 4 2  A d o s e of 3 0 0 
M B q ( 8. 1 m Ci) f or 
1 8 F- F S P G st u di e s w a s c h o s e n i n a c c or d a n c e wit h a t y pi c al r a di o a cti v e 
d o s e of 1 8 F- F D G u s e d f or o n c ol o gi c al di a g n o sti c s ( 3 5 0 M B q f or a n a d ult). T hi s d o s e i s 
e x p e ct e d t o pr o vi d e s uit a bl e i m a gi n g c o ntr a st of t h e t ar g et str u ct ur e s.  
 
7. 1 2.  1 1C- Gl ut a mi n e P E T/ C T sc a n  
1 1 C- Gl ut a mi n e P E T/ C T s c a n s ar e o pti o n al f or p ati e nt s e nr oll e d i n p h a s e I.  1 1 C- Gl ut a mi n e s c a n s 
a n d st a n d ar d of c ar e C T s c a n s m a y b e p erf or m e d o n t h e s a m e d a y.  
 
P ati e nt s will b e c o nti n u o u sl y m o nit or e d f or t h e s af et y, bi o di stri b uti o n a n d m et a b oli s m 
c h ar a ct eri st i c s of 1 1 C- Gl ut a mi n e t hr o u g h t h e c o ur s e of t h e st u d y a n d it i s a nti ci p at e d t h at, aft er 
a p pr o xi m at el y 1 5 p ati e nt s h a v e r e c ei v e d 1 1 C- Gl ut a mi n e, w e will h a v e c oll e ct e d s uffi ci e nt d at a t o 
p ur s u e a n I N D s u b mi s si o n.  
 
7. 1 2. 1 1 1 C- Gl ut a mi n e R a di o c h e mi str y  
[ 1 1 C] C ar b o n di o xi d e will b e pr o d u c e d b y b o m b ar d m e nt of N 2 g a s i n t h e pr e s e n c e of a 
s m all p er c e nt a g e of O 2 wit h hi g h e n er g y pr ot o n s t o i n d u c e t h e 1 4 N( p, a) 1 1 C n u cl e ar 
r e a cti o n. F oll o wi n g t h e irr a di ati o n, t h e t ar g et g a s will b e pr o c e s s e d wit h a G E Pr o c a b 
m o d ul e. Bri efl y, t h e [ 1 1 C] C O 2 will b e tr a p p e d o n a cti v at e d m ol e c ul ar si e v e s, t h e n mi x e d 
wit h a ni c k el c at al y st a n d r e a ct e d at 4 0 0° C i n t h e pr e s e n c e of h y dr o g e n g a s t o pr o vi d e 
[ 1 1 C] C H 4. [ 1 1 C] C H 4 will t h e n b e r e a ct e d wit h a m m o ni a o v er a pl ati n u m c at al y st at 
9 5 0° C. T h e [ 1 1 C] H C N pr o d u c e d will b e tr a n sf err e d t o a n a ut o m at e d s y nt h e si s m o d ul e 
a n d b u b bl e d i nt o a s ol uti o n c o nt ai ni n g 1 8 -cr o w n - 6 ( 1 8 - C-6) a n d C s H C O 3 i n N, N -
di m et h ylf or m a mi d e at r o o m t e m p er at ur e. T o t hi s r e a cti o n mi xt ur e will t h e n b e a d d e d ( 2 S)-
2- [(t ert b ut o x y c ar b o n yl) a mi n o]- 4-i o d o b ut a n o at e, f oll o w e d b y h e ati n g at 9 0° C f or a p eri o d 8 
mi n ut e s. T h e r e a cti o n mi xt ur e will t h e n b e dil ut e d wit h H 2 O a n d p urifi e d vi a s oli d -p h a s e 
e xtr a cti o n ( S P E). T h e r a di o a cti vit y will t h e n b e el ut e d fr o m t h e S P E c artri d g e i nt o a 
s e c o n d r e a ct or u si n g p ur e a c et o nitril e. T h e i nt er m e di at e will t h e n b e a z e otr o pi c all y dri e d 
b y it er ati v e a d diti o n s a n d e v a p or ati o n s of a c et o nitril e. O n c e c o m pl et el y dr y, a s ol uti o n of 
trifl u or o a c eti c a ci d/ s ulf uri c a ci d will t h e n b e a d d e d t o t h e r e a ct or, a n d t h e r e a cti o n mi xt ur e 
will b e h e at e d at 9 0° C f or 5 mi n. F oll o wi n g dil uti o n of t h e pr o d u ct wit h H 2 O, t h e mi xt ur e 
will t h e n b e l o a d e d o nt o a n A g 1 1 -A 8 r e si n p a c k e d c ol u m n, dr ai n e d, a n d t h e n el ut e d wit h 
a d diti o n al H 2 O t o gi v e t h e d e sir e d 1 1 C- Gl ut a mi n e.  
 
 
T a bl e 1: N u m b er of s u bj e ct s t o b e st u di e d wit h e a c h pr o p o s e d 
r a di otr a c er 
R a di otr a c er  
T ot al N u m b er of p ati e nt s t o b e 
st u di e d  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 3 9 of 9 9 
 
1 8 F -F S P G P E T/ C T  
2 9  
1 1 C -Gl ut a mi n e P E T/ C T  
( o pti o n al f or p h a s e I)* 
2 9  
* N ot e: A n I N D will b e s o u g ht aft er 1 5 p arti ci p a nt s h a v e b e e n i m a g e d wit h 1 1 C -
Gl ut a mi n e  
 
7. 1 3.  P h ar m ac o ki n etic ( P K) a n d P h ar m ac o d y n a mic ( P D) Tiss u e a n d Bl o o d S a m pl e s 
A n i m a g e -g ui d e d pr e -tr e at m e nt ti s s u e bi o p s y will b e c oll e ct e d f or bi o m ar k er r e s e ar c h f or all 
p ati e nt s e nr oll e d i n P h a s e II.  
 
P h ar m a c o ki n eti c ( P K) bl o o d s a m pl e s f or r e s e ar c h will b e o bt ai n e d d uri n g e a c h r a di otr a c er 
i nj e cti o n i n or d er t o p erf or m p h ar m a c o ki n eti c m o d eli n g.  Pl e a s e s e e t h e l a b m a n u al f or d et ail s 
r e g ar di n g P K c oll e cti o n a n d h a n dli n g.  
 
P h ar m a c o d y n a mi c ( P D) bl o o d s a m pl e s f or bi o m ar k er r e s e ar c h will  b e  o bt ai n e d o n C y cl e 1, D a y 
1 ( pri or t o i niti ati n g pr ot o c ol -d efi n e d  tr eat m e nt) , o n c e o n C y cl e 1, D a y 2 8  ( pri or t o C B-8 3 9 + 
p a nit u m u m a b ±  iri n ot e c a n), a n d at t h e E n d -of -Tr e at m e nt  vi sit  f or all p ati e nt s e nr oll e d i n P h a s e 
II. 
 
7. 1 4.  S ur vi v al F oll o w -U p  
E a c h p ati e nt will b e f oll o w e d f or s ur vi v al e v er y 3 m o nt h s ( ± 1 4 d a y s) aft er p ati e nt’ s fi n al 
pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt wit h C B -8 3 9 + p a nit u m u m a b ±  iri n ot e c a n u ntil d e at h, e n d of t h e 
st u d y, u ntil p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt, or f or a m a xi m u m of 1 y e ar aft er t h e p ati e nt’ s fi n al 
pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt – w hi c h e v er c o m e s fir st.  
 
S ur vi v al c o nt a ct c a n b e m a d e vi a cli ni c vi sit, c h art r e vi e w, o bit u ar y or si mil ar o b s er v ati o n ( e. g. 
S o ci al S e c urit y d e at h i n d e x), or b y t el e p h o n e.   
 
7. 1 5.  H a n dli n g of Bi ol o gic al S a m pl es  
A ll bi ol o gi c al s a m pl e s t o b e a n al y z e d l o c all y will b e c oll e ct e d a n d h a n dl e d a c c or di n g t o  l o c al 
i n stit uti o n al pr a cti c e s.  All bi ol o gi c al s a m pl e s t o b e a n al y z e d c e ntr all y will b e c oll e ct e d a n d 
h a n dl e d a c c or di n g t o a pr o vi d e d l a b or at or y m a n u al.  R et e nti o n ti m e f or bi ol o gi c s p e ci m e n s will 
b e s p e cifi e d i n t h e l a b or at or y m a n u al.  
 
7. 1 6.  S p eci m e n B a n ki n g  
A n y l eft o v er st u d y ti s s u e or bl o o d  s a m pl e s m a y b e st or e d f or f ut ur e r e s e ar c h st u di e s.  T h e 
s u bj e ct s will c o n s e nt t o t h e f ut ur e u s e of s a m pl e s i n t h e c o n s e nt f or m f or t h e st u d y.  All f ut ur e 
u s e a s p art of r e si d u al or r e p o sit or y s p e ci m e n s c oll e ct e d i n t hi s tri al f or p ur p o s e s n ot 
pr o s p e cti v el y d efi n e d will r e q uir e r e vi e w a n d a p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
a c c or di n g t o it s e st a bli s h e d p oli ci e s, w h et h er t h e s p e ci m e n s ar e st or e d i n a c e ntr al sit e or at a 
l o c al i n stit uti o n or i n a virt u al r e p o sit or y.  
 
8.  P R O T O C O L -I N DI C A T E D T R E A T M E N T  
 
8. 1.  D os e L e v el S u m m ar y  




V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 4 1 of 9 9 
 
O n D a y  1 a n d D a y 1 5 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e, e a c h p ati e nt i s s c h e d ul e d t o r e c ei v e a n 
i nf u si o n of p a nit u m u m a b  at a d o s e of 6 m g/ k g:  
•  
O n D a y 1 of e a c h c y cl e, t h e d o s e a m o u nt r e q uir e d t o pr e p ar e t h e C y cl e x, D a y 1 
p a nit u m u m a b i nf u si o n will b e b a s e d o n t h e p ati e nt ’ s c urr e nt Da y 1 b o d y w ei g ht i n kil o gr a m s.  
( N ot e:  O n C y cl e 1, D a y 1, f or i nt e n d e d p ur p o s e of a c c o m m o d ati n g pr e p ar ati o n a n d 
e x e c uti o n of i niti ati n g tr e at m e nt or d er s, b o d y w ei g ht n e e d n ot b e r e p e at e d if alr e a d y 
c o m pl et e d ≤ 7 c al e n d ar d a y s pri or t o fir st d o s e of pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt.) 
•  
S u b s e q u e ntl y, wit hi n a c y cl e, t h e p a nit u m u m a b d o s e ( s c h e d ul e d f or D a y 1 5 of e a c h c y cl e) 
s h o u l d b e r e c al c ul at e d pri or t o d o si n g  if t h e s u bj e ct’ s w ei g ht o n t h e d a y of i nf u si o n diff er s b y 
> ± 1 0 % fr o m t h e w ei g ht u s e d t o c al c ul at e t h e pr e vi o u sl y a d mi ni st er e d d o s e of 
p a nit u m u m a b . 
•   
All d o s e s s h o ul d b e r o u n d e d u p ( or d o w n) t o t h e n e ar e st milli gr a m. 
•  
All p ati e nt s ar e s c h e d ul e d t o r e c ei v e p a nit u m u m a b a s a 6 0 mi n ut e (if d o s e ≤ 1 0 0 0 m g) 
or 9 0 mi n ut e (if d o s e > 1 0 0 0 m g) i ntr a v e n o u s i nf u si o n o n D a y 1 a n d D a y 1 5 of e a c h 2 8 -
d a y c y cl e.  
( N ot e:  If a n i niti al 6 0 mi n ut e i nf u si o n of p a nit u m u m a b i s t ol er at e d, s u b s e q u e nt p a nit u m u m a b 
i nf u si o n s of ≤ 1 0 0 0 m g m a y b e a d mi ni st er e d o v er 3 0 to 6 0 mi n ut e s.)  
•  
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o t ar g et i nf u si o n ti mi n g s t o b e a s cl o s e t o s c h e d ul e d d ur ati o n 
a s p o s si bl e.  B ut gi v e n t h e v ari a bilit y of i nf u si o n p u m p s, ti m e wi n d o w s of ± 1 0 mi n ut e s f or 
t h e d ur ati o n of s c h e d ul e d i nf u si o n s ar e p er mitt e d.  ( A d diti o n all y, pr ol o n g ati o n of i nf u si o n 
d ur ati o n f or t h e p ur p o s e of m a n a gi n g s u s p e ct e d or a ct u al a d v er s e e v e nt s u c h a s i nf u si o n 
r e a cti o n will n ot b e c o n si d er e d a pr ot o c ol d e vi ati o n.) 
•  
P a nit u m u m a b  will b e pr e p ar e d a n d a d mi ni st er e d a c c or di n g t o t h e pr o d u ct l a b el: 4 3  
•  
P ar e nt er al dr u g pr o d u ct s s h o ul d b e i n s p e ct e d vi s u all y f or p arti c ul at e m att er a n d 
di s c ol or ati o n pri or t o  a d mi ni str ati o n.  Alt h o u g h p a nit u m u m a b  s h o ul d b e c ol orl e s s, t h e 
s ol uti o n m a y c o nt ai n a s m all a m o u nt of vi si bl e  tr a n sl u c e nt-t o-w hit e, a m or p h o u s, 
pr ot ei n a c e o u s, p a nit u m u m a b p arti c ul at e s ( w hi c h will b e r e m o v e d b y  filtr ati o n; s e e b el o w).  
D o n ot s h a k e.  D o n ot a d mi ni st er p a nit u m u m a b if di s c ol or ati o n i s o b s er v e d. 
•  
U si n g a s e pti c t e c h ni q u e, wit h dr a w t h e n e c e s s ar y a m o u nt of p a nit u m u m a b  f or a d o s e of 6 
m g/ k g.  
•  
Dil ut e t o a t ot al v ol u m e of 1 0 0 m L wit h 0. 9 % s o di u m c hl ori d e i nj e cti o n, U S P. D o s e s hi g h er 
t h a n 1 0 0 0 m g s h o ul d b e dil ut e d t o 1 5 0 m L wit h 0. 9 % s o di u m c hl ori d e i nj e cti o n, U S P.  D o 
n ot e x c e e d a fi n al c o n c e ntr ati o n of  1 0 m g/ m L.  
•  
Mi x dil ut e d s ol uti o n b y g e ntl e i n v er si o n.   D o n ot s h a k e.  
•  
A d mi ni st er u si n g a l o w -pr ot ei n -bi n di n g 0. 2 μ m or 0. 2 2 μ m i n -li n e filt er. 
•  
P a nit u m u m a b  m u st b e a d mi ni st er e d vi a i nf u si o n p u m p.  
 Fl u s h li n e b ef or e a n d aft er p a nit u m u m a b  a d mi ni str ati o n wit h 0. 9 % s o di u m c hl ori d e 
i nj e cti o n, U S P, t o a v oi d mi xi n g wit h ot h er dr u g pr o d u ct s or i ntr a v e n o u s s ol uti o n s.  D o n ot 
mi x p a nit u m u m a b wit h, or a d mi ni st er a s a n i nf u si o n wit h, ot h er m e di ci n al pr o d u ct s.  D o 
n ot a d d ot h er m e di c ati o n s t o s ol uti o n s c o nt ai ni n g p a nit u m u m a b.  
 I nf u s e d o s e s of 1 0 0 0 m g or l o w er o v er 6 0 mi n ut e s t hr o u g h a p eri p h er al i ntr a v e n o u s li n e 
or i n d w elli n g i ntr a v e n o u s c at h et er.   If t h e fir st i nf u si o n i s t ol er at e d, a d mi ni st er 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 4 2 of 9 9 
 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s o v er 3 0 t o 6 0 mi n ut e s.  A d mi ni st er d o s e s hi g h er t h a n 1 0 0 0 m g 
o v er 9 0 mi n ut e s.  
•  
U s e t h e dil ut e d i nf u si o n s ol uti o n of p a nit u m u m a b  wit hi n 6 h o ur s of pr e p ar ati o n if st or e d at 
r o o m t e m p er at ur e, or wit hi n 2 4 h o ur s of dil uti o n if st or e d at 2° t o 8° C ( 3 6° t o 4 6° F).  D O N O T 
F R E E Z E. 
•  
Di s c ar d a n y u n u s e d p orti o n r e m ai ni n g i n t h e vi al.  
 
F or all p a nit u m u m a b  i nf u si o n s, a c o m pl et e d o si n g hi st or y will b e r e c or d e d, i. e.: 
•  
T ot al d o s e a n d v ol u m e a d mi ni st er e d  
•   
Start a n d st o p ti m e of i nf u si o n  
•  
I nf u si o n i nt err u pti o n or t er mi n ati o n a n d r e a s o n f or s u c h a cti o n s. 
 
E a c h p ati e nt r e c ei vi n g p a nit u m u m a b will b e tr e at e d at t h e a s si g n e d  d o s e, u nl e s s d o s e -r e d u cti o n 
i s n e c e s s ar y a s s p e cifi e d i n S e cti o n 1 0.  T h er e will b e n o i ntr a -p ati e nt d o s e -e s c al ati o n  of 
p a nit u m u m a b . 
 
8. 4.  Pr e m e dic ati o n f or Iri n ot ec a n I nf usi o n  ( P h as e I O nl y) 
C o n si st e nt wit h t h e iri n ot e c a n pr o d u ct l a b el 4 4  i n c o m bi n ati o n wit h a n y o v er ri di n g e st a bli s h e d 
i n stit uti o n al pr a cti c e, it i s r e c o m m e n d e d t h at p ati e nt s r e c ei v e pr e m e di c ati o n wit h a nti e m eti c 
a g e nt s  pri or t o a d mi ni str ati o n of iri n ot e c a n :  
•  
I n cli ni c al st u di e s ( of t h e w e e kl y d o s a g e s c h e d ul e), t h e m aj orit y of p ati e nt s r e c ei v e d  
1 0 m g of d e x a m et h a s o n e gi v e n i n c o nj u n cti o n wit h a n ot h er t y p e of a nti e m eti c a g e nt, s u c h 
a s a 5 -H T 3  bl o c k er ( e. g., o n d a n s etr o n or gr a ni s etr o n).  
•  
A nti e m eti c a g e nt s s h o ul d b e gi v e n o n t h e d a y of tr e at m e nt, st arti n g at l e a st 3 0 mi n ut e s 
b ef or e a d mi ni str ati o n of iri n ot e c a n.  
•  
P h y si ci a n s s h o ul d al s o c o n si d er pr o vi di n g p ati e nt s wit h a n a nti e m eti c r e gi m e n ( e. g., 
pr o c hl or p er a zi n e) f or s u b s e q u e nt u s e a s n e e d e d.  
•  
Pr o p h yl a cti c or t h er a p e uti c a d mi ni str ati o n of atr o pi n e s h o ul d b e c o n si d er e d i n p ati e nt s 
e x p eri e n ci n g c h oli n er gi c s y m pt o m s.  
 
8. 5.  Iri n ot ec a n I nf usi o n  ( P h as e I O nl y) 
T h e sit e will o bt ai n iri n ot e c a n a s st a n d ar d of c ar e fr o m c o m m er ci al s u p pl y.  
P a nit u m u m a b a n d iri n ot e c a n ar e t o b e a d mi ni st er e d a s s e p ar at e i nf u si o n s .  O n d a y s w h e n 
b ot h dr u g s ar e a d mi ni st er e d (i. e. s c h e d ul e d f or D a y s 1 a n d 1 5 of e a c h c y cl e), t h e 
p a nit u m u m a b i nf u si o n will b e c o m pl et e d B E F O R E i niti ati o n of t h e iri n ot e c a n i nf u si o n.  
O n D a y 1 a n d D a y 1 5 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e, e a c h p ati e nt i s s c h e d ul e d t o r e c ei v e a n 
i nf u si o n of iri n ot e c a n at a d o s e of 1 8 0 m g/ m2 : 
•  
O n D a y 1 of e a c h c y cl e, t h e d o s e a m o u nt r e q uir e d t o pr e p ar e t h e C y cl e x, D a y 1 
p a nit u m u m a b i nf u si o n will b e b a s e d o n t h e p ati e nt’ s b o d y s urf a c e ar e a ( B S A), c al c ul at e d 
u si n g t h e p ati e nt’ s c urr e nt D a y 1 b o d y w ei g ht i n kil o gr a m s.  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 4 3 of 9 9 
 
( N ot e:  O n C y cl e 1, D a y 1, b o d y w ei g ht n ee d n ot b e r e p e at e d if alr e a d y c o m pl et e d ≤ 7 
c al e n d ar d a y s pri or t o fir st d o s e of pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt.) 
•  
S u b s e q u e ntl y, wit hi n a c y cl e, t h e iri n ot e c a n d o s e ( s c h e d ul e d f or D a y 1 5 of e a c h c y cl e) 
s h o ul d b e r e c al c ul at e d pri or t o d o si n g if t h e s u bj e ct’ s w ei g ht o n t h e d a y of i nf u si o n diff er s b y 
> ± 1 0 % fr o m t h e w ei g ht u s e d t o c al c ul at e t h e pr e vi o u sl y a d mi ni st er e d d o s e of iri n ot e c a n. 
•   
All d o s e s s h o ul d b e r o u n d e d u p ( or d o w n) t o t h e n e ar e st milli gr a m. 
•  
All p ati e nt s ar e s c h e d ul e d t o r e c ei v e iri n ot e c a n a s a 9 0 mi n ut e i ntr a v e n o u s i nf u si o n 
o n D a y 1 a n d D a y 1 5 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e.  
•  
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o t ar g et i nf u si o n ti mi n g s t o b e a s cl o s e t o s c h e d ul e d d ur ati o n 
a s p o s si bl e.  B ut gi v e n t h e v ari a bilit y of i nf u si o n p u m p s, ti m e wi n d o w s of ± 1 0 mi n ut e s f or 
t h e d ur ati o n of s c h e d ul e d i nf u si o n s ar e p er mitt e d.  ( A d diti o n all y, pr ol o n g ati o n of i nf u si o n 
d ur ati o n f or t h e p ur p o s e of m a n a gi n g s u s p e ct e d or a ct u al a d v er s e e v e nt s u c h a s i nf u si o n 
r e a cti o n will n ot b e c o n si d er e d a pr ot o c ol d e vi ati o n.) 
•  
Iri n ot e c a n will b e pr e p ar e d a n d a d mi ni st er e d a c c or di n g t o t h e pr o d u ct l a b el:4 4  
•  
I n s p e ct vi al c o nt e nt s f or p arti c ul at e m att er a n d di s c ol or ati o n a n d r e p e at i n s p e cti o n w h e n 
dr u g pr o d u ct i s wit h dr a w n fr o m vi al i nt o s yri n g e.  
•  
Iri n ot e c a n i nj e cti o n i s i nt e n d e d f or si n gl e u s e o nl y a n d a n y u n u s e d p orti o n s h o ul d b e 
di s c ar d e d.  
•  
Iri n ot e c a n i nj e cti o n m u st b e dil ut e d pri or t o i nf u si o n.  Iri n ot e c a n s h o u l d b e dil ut e d i n 5 % 
D e xtr o s e I nj e cti o n, U S P, ( pr ef err e d) or 0. 9 % S o di u m C hl ori d e I nj e cti o n, U S P, t o a fi n al 
c o n c e ntr ati o n r a n g e of 0. 1 2 m g/ m L t o 2. 8 m g/ m L.  Ot h er dr u g s s h o ul d n ot b e a d d e d t o t h e 
i nf u si o n s ol uti o n. 
•  
T h e s ol uti o n i s p h y si c all y a n d c h e mi c all y  st a bl e f or u p t o 2 4 h o ur s at r o o m t e m p er at ur e a n d 
i n a m bi e nt fl u or e s c e nt li g hti n g.  S ol uti o n s dil ut e d i n 5 % D e xtr o s e I nj e cti o n, U S P, a n d st or e d 
at r efri g er at e d t e m p er at ur e s ( a p pr o xi m at el y 2° t o 8° C, 3 6° t o 4 6° F), a n d pr ot e ct e d fr o m li g ht 
ar e p h y si c all y a n d c h e mi c all y st a bl e f or 4 8 h o ur s.   R efri g er ati o n of a d mi xt ur e s u si n g 0. 9 % 
S o di u m C hl ori d e I nj e cti o n, U S P, i s n ot r e c o m m e n d e d d u e t o a l o w a n d s p or a di c i n ci d e n c e 
of vi si bl e p arti c ul at e s.  Fr e e zi n g iri n ot e c a n  a n d a d mi xt ur e s of iri n ot e c a n m a y r e s ult i n 
pr e ci pit ati o n of t h e dr u g a n d s h o ul d b e a v oi d e d.  
•  
T h e iri n ot e c a n  inj e cti o n s ol uti o n s h o ul d b e u s e d i m m e di at el y aft er r e c o n stit uti o n a s it 
c o nt ai n s n o a nti b a ct eri al pr e s er v ati v e.   B e c a u s e of p o s si bl e mi cr o bi al c o nt a mi n ati o n d uri n g 
dil uti o n, it i s a d vi s a bl e t o u s e t h e a d mi xt ur e pr e p ar e d wit h 5 % D e xtr o s e I nj e cti o n, U S P, 
wit hi n 2 4 h o ur s if r efri g er at e d ( 2° t o 8° C, 3 6° t o 4 6° F).  I n t h e c a s e of a d mi xt ur e s pr e p ar e d 
wit h 5 % D e xtr o s e I nj e cti o n, U S P, or S o di u m C hl ori d e I nj e cti o n, U S P, t h e s ol uti o n s s h o ul d 
b e u s e d wit hi n 4 h o ur s if k e pt at r o o m t e m p er at ur e.   If r e c o n stit uti o n a n d dil uti o n ar e 
p erf or m e d u n d er stri ct a s e pti c c o n diti o n s ( e. g., o n L a mi n ar Air Fl o w b e n c h), iri n ot e c a n 
I nj e cti o n s ol uti o n s h o ul d b e u s e d (i nf u si o n c o m pl et e d) wit hi n 1 2 h o ur s at r o o m t e m p er at ur e 
or 2 4 h o ur s if r efri g er at e d ( 2° t o 8° C, 3 6° t o 4 6° F).  
•  
F or all iri n ot e c a n i nf u si o n s, a c o m pl et e d o si n g hi st or y will b e r e c or d e d, i. e.: 
o  T ot al d o s e a n d v ol u m e a d mi ni st er e d  
o  St art a n d st o p ti m e of i nf u si o n  
o  I nf u si o n i nt err u pti o n or t er mi n ati o n a n d r e a s o n f or s u c h a cti o n s. 
 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 4 4 of 9 9 
 
E a c h p ati e nt r e c ei vi n g iri n ot e c a n will b e tr e at e d at t h e a s si g n e d d o s e, u nl e s s d o s e -r e d u cti o n i s 
n e c e s s ar y a s s p e cifi e d i n S e cti o n 1 0.  T h er e will b e n o i ntr a -p ati e nt d o s e -e s c al ati o n of 
iri n ot e c a n. 
 
8. 6.  Disc o nti n u ati o n of Pr ot oc ol -I n dic at e d Tr e at m e nt  
All p ati e nt s will  i niti at e t h e st u d y vi a r e c ei pt of C B-8 3 9 i n c o m bi n ati o n wit h p a nit u m u m a b + 
iri n ot e c a n ( p h a s e I) or p a nit u m u m a b o nl y ( p h a s e II).  U ntil c o nfir m e d di s e a s e pr o gr e s si o n, i t i s 
h o p e d t h at C B -8 3 9 i n c o m bi n ati o n wit h eit h er p a nit u m u m a b + iri n ot e c a n or o nl y p a nit u m u m a b  
will b e w ell t ol er at e d a s a c o m bi n at ori al t h er a p y : 
•  
C B -8 3 9 + p a nit u m u m a b + iri n ot e c a n  ( p h a s e I) 
•  
C B -8 3 9 + p a nit u m u m a b ( p h a s e II)  
T h er ef or e:  
•  
A p ati e nt m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e t h e st u d y if u n a bl e t o t ol er at e C B -8 3 9.  
(Wit hi n t h e st u d y, a  p ati e nt will n ot r e c ei v e p a nit u m u m a b + iri n ot e c a n a s a n e x cl u si v e 
‘ d o u bl e-a g e nt’ t h er a p y.)  
•  
P a nit u m u m a b a n d iri n ot e c a n tr e at m e nt s ar e s e v er a bl e ; e a c h m a y b e  p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e d i n d e p e n d e ntl y .  ( Pa nit u m u m a b  m a y b e di s c o nti n u e d b ef or e iri n ot e c a n i s 
di s c o nti n u e d, or iri n ot e c a n m a y b e di s c o nti n u e d b ef or e p a nit u m u m a b  i s di s c o nti n u e d.)  
•  
A p ati e nt m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e t h e st u d y if u n a bl e t o t ol er at e C B -8 3 9 i n 
c o m bi n ati o n wit h at l e a st eit h er p a nit u m u m a b or iri n ot e c a n.  (A p ati e nt c a n n ot r e c ei v e 
j u st C B-8 3 9 a s a “ si n gl e -a g e nt”.  C B -8 3 9 tr e at m e nt m u st b e r e c ei v e d i n c o m bi n ati o n wit h 
p a nit u m u m a b a n d/ or iri n ot e c a n:  A s e v al u at e d wit hi n t h e str u ct ur e  of t hi s st u d y , a d e q u at e 
d at a s u p p orti n g t h e u s e of C B -8 3 9  i n t h e p ati e nt p o p ul ati o n u n d er i n v e sti g ati o n i s n ot 
d et e ct e d.)  
 
T h e vi sit s c h e d ul e f or t h e tr e at m e nt p eri o d will a p pl y u ntil C B -8 3 9 tr e at m e nt i n c o m bi n ati o n wit h 
p a nit u m u m a b  ±  iri n ot e c a n h a s b e e n p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d.  O n c e t hi s h a s o c c urr e d, a n 
E n d- of -Tr e at m e nt ( E O T ) vi sit will b e p erf or m e d wit hi n 1 4 d a y s aft er t h e d e ci si o n of p er m a n e nt 
di s c o nti n u ati o n, pri or  t o a n y s u b s e q u e nt a nti -c a n c er t h er a p y . 
Aft er t h e E O T vi sit , t h e p ati e nt will c o nti n u e t o b e f oll o w e d u ntil 2 8 d a y s ( + 7 d a y s) aft er t h e l a st 
d o s e of pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt, at w hi c h ti m e t h e F oll o w-U p  vi sit m u st b e c o m pl et e d.  
R e a s o n s f or p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of a p ati e nt’ s pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt i n cl u d e a n y of 
t h e f oll o wi n g: 
•  
I n a bilit y t o t ol er at e C B-8 3 9 i n c o m bi n ati o n wit h at l e a st eit h er p a nit u m u m a b or iri n ot e c a n  
•  
P ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt t o p arti ci p at e  
•  
O c c urr e n c e of a n A E c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o r e q uir e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n  
•  
T o xi cit y r e q uiri n g di s c o nti n u ati o n a s o utli n e d i n S e cti o n 1 0  
•  
Pr o gr e s si v e Di s e a s e ( P D) , v erifi e d b y C T/ M RI a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 
•  
Tr e a t m e nt f ail ur e n ot m e eti n g t h e crit eri a f or P D, b ut c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o 
r e q uir e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n ( e. g. cli ni c al pr o gr e s si o n) 
•  
R e q uir e m e nt f or a si g nifi c a nt s ur gi c al pr o c e d ur e  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 4 5 of 9 9 
 
N ot e:  P ati e nt s r e q uiri n g a mi n or s ur gi c al pr o c e d ur e ( e. g. p ort pl a c e m e nt, s ki n a b s c e s s  
dr ai n a g e) m a y c o nti n u e at t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n f oll o wi n g di s c u s si o n wit h t h e s p o n s or -
i n v e sti g at or or d e si g n e e.  A bri ef i nt err u pti o n i n t h er a p y m a y b e c o n si d er e d . 
•  
A n i nt er c urr e nt ill n e s s w hi c h, i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, w o ul d pr e v e nt c o m pl eti o n of 
tri al-r el at e d e v al u ati o n s 
•  
T h e i n v e sti g at or j u d g e s it n e c e s s ar y d u e t o m e di c al r e a s o n s  ( e. g. si g nifi c a nt d et eri or ati o n i n 
p erf or m a n c e st at u s)  
•  
R e q uir e d u s e of a pr o hi bit e d c o n c o mit a nt m e di c ati o n, a s d efi n e d i n S e cti o n 9 .  N ot e: s u bj e ct 
t o di s c u s si o n wit h a n d a p pr o v al b y t h e s p o n s or-i n v e sti g at or, i n a d v ert e nt i s ol at e d r e c ei pt of a 
pr o hi bit e d c o n c o mit a nt m e di c ati o n ( e. g. i n ci d e nt al t o a c ut e m a n a g e m e nt of a n a d v er s e 
e v e nt) d o e s n ot r e q uir e p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n . 
•  
T h e p ati e nt b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g tr e at m e nt  
( C a s e s of pr e g n a n c y t h at o c c ur d uri n g m at er n al or p at er n al e x p o s ur e s t o st u d y tr e at m e nt 
s h o ul d b e r e p ort e d.  D at a o n f et al o ut c o m e a n d br e a st -f e e di n g m a y b e c ol l e ct e d f or 
r e g ul at or y r e p orti n g a n d dr u g s af et y e v al u ati o n.) 
•  
Si g nifi c a nt d e vi ati o n fr o m t h e pr ot o c ol or eli gi bilit y crit eri a.  S u c h p ati e nt s will b e c o n si d er e d 
pr ot o c ol vi ol ati o n s a n d m a y b e di s c o nti n u e d fr o m tr e at m e nt aft er di s c u s si o n wit h t h e 
s p o n s or -i n v e sti g at or. 
•  
N o n c o m pli a n c e wit h tri al pr o c e d ur e s m a y r e q uir e di s c o nti n u ati o n aft er di s c u s si o n wit h t h e 
s p o n s or -i n v e sti g at or 
•   
Ter mi n ati o n of t h e tri al b y t h e s p o n s or -i n v e sti g at or 
 
8. 7.  D ur ati o n of F oll o w -U p  
I n g e n er al, it i s i nt e n d e d t h at p ati e nt s will b e tr e at e d u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n or i nt ol er a bl e 
t o xi cit y.  Crit eri a f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n i n cl u d e t h o s e li st e d i n S e cti o n 1 0. 3.  P ati e nt s s h o ul d 
b e a s s e s s e d w h e n it i s d e ci d e d t h e p ati e nt will n o l o n g er r e c ei v e pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt; 
a n d a s s e s s e d a g ai n 2 8 d a y s ( +  7 d a y s) aft er p ati e nt’ s fi n al pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt wit h 
C B -8 3 9 /  p a nit u m u m a b  / iri n ot e c a n.  
S u b s e q u e ntl y, e a c h p ati e nt will b e f oll o w e d f or s ur vi v al e v er y 3 m o nt h s ( ± 1 4 d a y s) aft er 
p ati e nt’ s fi n al pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt u ntil d e at h, e n d of t h e st u d y, u ntil p ati e nt wit h dr a w s 
c o n s e nt, or f or a m a xi m u m of 1 y e ar  aft er t h e  p ati e nt’ s fi n al pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt – 
w hi c h e v er c o m e s fir st.  C o nt a ct c a n b e m a d e vi a cli ni c vi sit, c h art r e vi e w, o bit u ar y or si mil ar 
o b s er v ati o n ( e. g. S o ci al S e c urit y d e at h i n d e x), or b y t el e p h o n e.  
 
8. 8.  Wit h dr a w al fr o m St u d y  
P ati e nt s m a y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e at t h eir o w n r e q u e st, or t h e y m a y b e 
wit h dr a w n at a n y ti m e at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or or s p o n s or f or s af et y, or b e h a vi or al 
r e a s o n s; or t h e i n a bilit y of t h e s u bj e ct t o c o m pl y wit h t h e pr ot o c ol-r e q uir e d s c h e d ul e of st u d y 
vi sit s or pr o c e d ur e s, or a n i n a bilit y t o m ai nt ai n v ol u nt ar y i nf or m e d c o n s e nt.  T h e E O T a n d t h e 
F oll o w -U p vi sit s s h o ul d b e p erf or m e d t o t h e e xt e nt p o s si bl e a n d t h e I n v e sti g at or s h o ul d e n s ur e 
a n y S A E i s f oll o w e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n  1 2 . 
R e a s o n s f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y mi g ht i n cl u d e  b ut ar e n ot li mit e d t o a n y of t h e f oll o wi n g:   


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 4 6 of 9 9 
 
•  
T h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt t o p arti ci p at e  i n tr e at m e nt, f oll o w-u p, or s ur vi v al m o nit ori n g.  
•  
T h e I n v e sti g at or j u d g e s it n e c e s s ar y d u e t o m e di c al r e a s o n s. 
•  
S u bj e ct i s l o st t o f oll o w -u p . 
•  
A m a xi m u m of 1 y e ar  of s ur vi v al m o nit ori n g el a p s e s aft er p at i ent’ s l a st pr ot o c ol -i n di c at e d 
d o s e . 
•  
St u d y i s t er mi n at e d f or a n y r e a s o n.  
 
9.  C O N C O MI T A N T T R E A T M E N T  
 
9. 1.  S u p p orti v e C ar e G ui d eli n es  
All c o n c o mit a nt ( n o n-o n c ol o gi c al) t h er a pi e s wit h t h e e x c e pti o n of vit a mi n s, a p p eti z er s, or 
n utri e nt s u p pl e m e nt s, st arti n g or c h a n gi n g m u st b e r e c or d e d i n t h e e C R F d uri n g t h e s cr e e ni n g 
a n d tr e at m e nt p eri o d, st arti n g fr o m t h e d at e of si g n at ur e of i nf or m e d c o n s e nt, a n d e n di n g at t h e 
E O T vi sit.  Aft er t h e E O T vi sit, o nl y c o n c o mit a nt t h er a p y i n di c at e d f or tr e at m e nt of a n A E h a s t o 
b e r e p ort e d.  Tr a d e n a m e, i n di c ati o n, d o s e a n d d at e s of a d mi ni str ati o n will b e d o c u m e nt e d.  
 
P ati e nt s m a y r e c ei v e t h eir c urr e nt c o n c o mit a nt m e di c ati o n  a n d a n y m e di c ati o n c o n si d er e d 
n e c e s s ar y f or t h e w elf ar e of t h e p ati e nt d uri n g tri al, e x c e pt a s ot h er wi s e r e stri ct e d or pr o hi bit e d 
p er pr ot o c ol ( e. g. if c o n m e d i s r e stri ct e d b y S e cti o n 4 I n cl u si o n/ E x cl u si o n Crit eri a, or S e cti o n 
9. 2).  
 
•  
T h e m or e c o m m o n a d v er s e r e a c ti o n s ( s e e n i n ≥ 1 0 % of p ati e nt s) of C B -8 3 9  i n cl u d e:  
f ati g u e, a b n or m al li v er f u n cti o n t e st s ( al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e, a s p art at e tr a n s a mi n a s e, 
a n d al k ali n e p h o s p h at a s e), a n d n a u s e a.  
•  
T h e l e s s c o m m o n a d v er s e r e a cti o n s ( 5 -1 0 %) of C B -8 3 9  i n clu d e:  a n e mi a, v o miti n g, 
di s c o mf ort i n t h e e y e s d u e t o li g ht e x p o s ur e a n d s e n siti vit y t o li g ht, a n d d e cr e a s e d a p p etit e.  
•  
T h e m o st c o m m o n a d v er s e r e a cti o n s ( ≥ 2 0 %) of p a nit u m u m a b  a s m o n ot h er a p y ar e:  s ki n 
r a s h wit h v ari a bl e pr e s e nt ati o n s, p ar o n y c hi a, f ati g u e, n a u s e a, a n d di arr h e a.  
•  
T h e m o st c o m m o n a d v er s e r e a cti o n s ( ≥ 2 0 %) i n cli ni c al tri al s of p a nit u m u m a b  i n 
c o m bi n ati o n wit h F O L F O X c h e m ot h er a p y ar e:  di arr h e a, st o m atiti s, m u c o s al i nfl a m m ati o n, 
a st h e ni a, p ar o n y c hi a, a n or e xi a, h y p o m a g n e s e mi a, h y p o k al e mi a, r a s h, a c n eif or m d er m atiti s, 
pr urit u s, a n d dr y s ki n.  
•  
C o m m o n a d v er s e r e a cti o n s ( ≥3 0 %) o b s er v e d i n si n gl e a g e nt t h er a p y cli ni c al st u di e s of 
iri n ot e c a n ar e:  n a u s e a, v o miti n g, a b d o mi n al p ai n, di arr h e a, c o n sti p ati o n, a n or e xi a, 
n e utr o p e ni a, l e u k o p e ni a (i n cl u di n g l y m p h o c yt o p e ni a), a n e mi a, a st h e ni a, f e v er, b o d y w ei g ht 
d e cr e a si n g, al o p e ci a.  
•  
C o m m o n a d v er s e r e a cti o n s ( ≥3 0 %) o b s er v e d i n c o m bi n ati o n t h er a p y cli ni c al st u di e s of 
iri n ot e c a n ar e:  n a u s e a, v o miti n g, a b d o mi n al p ai n, di arr h e a, c o n sti p ati o n, a n or e xi a, 
m u c o siti s, n e utr o p e ni a, l e u k o p e ni a (i n cl u di n g l y m p h o c yt o p e ni a), a n e mi a, t hr o m b o c yt o p e ni a, 
a st h e ni a, p ai n, f e v er, i nf e cti o n, a b n or m al bilir u bi n, al o p e ci a.  
 
D er m at ol o gi c a d v er s e e v e nt s ( A E s) of t h e E G F R i n hi bit or p a nit u m u m a b i n cl u d e r a s h, a c n e, 
d er m atiti s a c n eif or m, a n d dr y s ki n.  G e n er al r e c o m m e n d ati o n s f or pr o p h yl a xi s ar e s u m m ari z e d 
b el o w i n T a bl e 2:  
 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 4 7 of 9 9 
 
T A B L E 3 :  G e n er al R e c o m m e n d ati o n s f or D er m at ol o gi c Pr o p h yl a xi s w hil e r e c ei vi n g 
P a n it u m u m a b 
 
P er s o n al  
h y gi e n e  
•  
U s e of g e ntl e s o a p s a n d s h a m p o o s f or t h e b o d y, e. g. p H 5 n e utr al b at h 
a n d s h o w er f or m ul ati o n s a n d t e pi d w at er.  
•  
U s e of v er y mil d s h a m p o o s f or h air w a s h.  
•  
O nl y cl e a n a n d s m o ot h t o w el s ar e r e c o m m e n d e d b e c a u s e of p ot e nti al 
ri s k of i nfe cti o n.  T h e s ki n s h o ul d b e p att e d dr y aft er a s h o w er, w h er e a s 
r u b bi n g t h e s ki n dr y s h o ul d b e a v oi d e d. 
•  
Fi n e c ott o n cl ot h e s s h o ul d b e w or n i n st e a d of s y nt h eti c m at eri al.  
•  
S h a vi n g h a s t o b e d o n e v er y c ar ef ull y.  
•  
M a ni c ur e, i. e. c utti n g of n ail s, s h o ul d b e d o n e str ai g ht a cr o s s u ntil t h e 
n ail s n o l o n g er e xt e n d o v er t h e fi n g er s or t o e s.  C uti cl e s ar e n ot all o w e d 
t o b e tri m m e d b e c a u s e t hi s pr o c e d ur e i n cr e a s e s t h e ri s k of n ail b e d 
i nf e cti o n s 
S u n  
pr ot e cti o n  
•  
S u n s cr e e n s h o ul d b e a p pli e d d ail y t o e x p o s e d s ki n ar e a s r e g ar dl e s s of 
s e a s o n. H y p o all er g e ni c s u n s cr e e n wit h a hi g h S P F ( at l e a st S P F 3 0, 
P A B A fr e e, U V A/ U V B pr ot e cti o n), pr ef er a bl y br o a d s p e ctr u m c o nt ai ni n g 
zi n c o xi d e or tit a ni u m di o xi d e ar e r e c o m m e n d e d  
•  
P ati e nt s s h o ul d b e e n c o ur a g e d t o c o n s e q u e ntl y st a y o ut of t h e s u n.  
•  
Pr ot e cti v e cl ot hi n g f or s u n pr ot e cti o n a n d w e ari n g a h at s h o ul d b e 
r e c o m m e n d e d. 
M oi st uri z er 
tr e at m e nt 
•  
It i s i m p ort a nt t o m oi st uri z e t h e s ki n a s s o o n a s a nti-E G F R t h er a p y i s 
st art e d.  
•  
H y p o all er g e ni c m oi st uri zi n g cr e a m s, oi nt m e nt s a n d e m olli e nt s s h o ul d b e 
u s e d o n c e d ail y t o s m o ot h t h e s ki n a n d t o pr e v e nt a n d all e vi at e s ki n 
dr y n e s s. 
•  
N ot e: a v oi d gr e a s y cr e a m s ( e. g. p etr ol at u m, s oft p ar affi n, mi n er al oil 
b a s e d) a n d t o pi c al a c n e m e di c ati o n s  
Pr e v e nti o n 
of 
p ar o n y c hi a  
•  
P ati e nt s s h o ul d k e e p t h e ir h a n d s dr y a n d o ut of w at er if e v er p o s si bl e. 
•  
T h e y s h o ul d a v oi d fri cti o n a n d pr e s s ur e o n t h e n ail f ol d a s w ell a s pi c ki n g 
or m a ni p ul ati n g t h e n ail.  
•  
T o pi c al a p pli c ati o n of p etr ol at u m i s r e c o m m e n d e d ar o u n d t h e n ail s d u e 
t o it s l u bri c a nt a n d s m o ot hi n g eff e ct o n t h e s ki n. 
 
P ati e nt s m a y r e c ei v e a nti bi oti c s ( mi n o c y cli n e, d o x y c y cli n e or tri m et h o pri m/ s ulf a mt h o x a z ol e) p er 
i n stit uti o n al g ui d eli n e s a s pr e v e nti v e s of s ki n t o xi cit y. 
P ati e nt s s h o ul d b e a d vi s e d t o a v oi d a n y f o o d s k n o w n t o a g gr a v at e di arr h e a.  
Pri or t o i niti ati o n of iri n ot e c a n, p ati e nt s s h o ul d b e i nf or m e d t h at t h e y m a y e x p eri e n c e di arr h e a, 
a n d c o n si d er ati o n s h o ul d b e gi v e n t o pr o vi di n g p ati e nt s pr o p h yl a cti c a nti -di arr h e al m e di c ati o n.  
A p o s si bl e e x a m pl e of a pr o p h yl a cti c l o p er a mi d e r e gi m e n a g ai n st iri n ot e c a n -r el at e d 
di arr h e a i s t h e f oll o wi n g:  
•  
L o p er a mi d e 4 m g wit h t h e fir st d o s e of iri n ot e c a n, f oll o w e d b y 2 m g e v er y 4 h o ur s f or t h e fir st 
3 d a y s.  
•  
Aft er t h e fir st 3 d a y s, t a k e l o p er a mi d e 2 m g e v er y 6 -8 h o ur s u ntil t h e e n d of t h e fir st c y cl e of 
t h er a p y w h et h er t h e p ati e nt i s e x p eri e n ci n g di arr h e a or n ot.  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 4 8 of 9 9 
 
•  
B e y o n d t h e fir st c y cl e it m a y b e c o nti n u e d at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n.  
•  
L o p er a mi d e s h o ul d b e h el d if c o n sti p ati o n d e v el o p s.  
 
9. 2.  Pr o hi bit e d a n d/ or R estrict e d M e dic ati o ns a n d T h er a pi es  
Ot h er  t h a n C B-8 3 9, p a nit u m u m a b a n d iri n ot e c a n, a d diti o n al u s e of t h er a p e uti c a nti -c a n c er 
tr e at m e nt a n d/ or st a n d ar d c h e m o-, i m m u n ot h er a p y, h or m o n e tr e at m e nt ( wit h t h e e x c e pti o n of 
m e g e str ol a c et at e a n d u s e of a nti -a n dr o g e n s a n d/ or g o n a d or eli n a n al o g u e s f or tr e at m e nt of 
pr o st at e c a n c er), or r a di ot h er a p y ( ot h er t h a n p alli ati v e r a di ot h er a p y f or s y m pt o m c o ntr ol) i s n ot 
all o w e d c o n c o mit a ntl y wit h t h e a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
E x c e pt f or er yt hr o p oi eti n or d ar b e p o eti n al p h a ( Ar a n e s p ®), u s e of gr o wt h f a ct or s (i. e., G -C S F, 
G M -C S F, et c.) i s n ot p er mitt e d i n t h e fir st tr e at m e nt c y cl e u nl e s s t h e p ati e nt e x p eri e n c e s a 
h e m at ol o gi c D L T.  
C o n c o mit a nt u s e of pr ot o n p u m p i n hi bit or s ( P PI s) s h o ul d b e a v oi d e d, if at all p o s si bl e, 
d u e t o si g nifi c a ntl y r e d u c e d e x p o s ur e t o C B -8 3 9.   ( C B-8 3 9 i s a w e a k b a s e a n d, t h er ef or e, 
r e q uir e s l o w p H c o n diti o n s f or o pti m al s ol u bili z ati o n.)  If P PI t h er a p y i s r e q uir e d, I n v e sti g at or s 
m u st di s c u s s t h e str at e g y t o d o si n g i n c o m bi n ati o n wit h P PI s.  
A nt a g o ni st s of t h e H 2 hi st a mi n e r e c e pt or ( e. g., r a niti di n e, f a m oti di n e, et c.) m a y b e s u b stit ut e d 
f or P PI s.  
F or p ati e nt s u n a bl e t o di s c o nti n u e P PI t h er a p y, or i n c a s e s t h at r e q uir e r e st arti n g P PI t h er a p y 
w hil e o n st u d y, a d mi ni str ati o n of C B -8 3 9 wit h a n a ci di c b e v er a g e ( e. g., or a n g e j ui c e) or 
s u p pl e m e nt ( e. g., citri c a ci d) m a y b e a n o pti o n.  If a n a ci di c b e v er a g e/ s u p pl e m e nt i s a p pr o v e d 
b y t h e s p o n s or -i n v e sti g at or t o b e a d mi ni st er e d al o n g wit h t h e C B-8 3 9 d o s e, it s h o ul d b e 
r e c or d e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F, i n cl u di n g t h e i d e ntit y of t h e b e v er a g e/ s u p pl e m e nt, d os a g e, 
r o ut e, a n d st art a n d st o p d at e s of a d mi ni str ati o n.  
C B -8 3 9 i s a m o d er at e i n hi bit or of C Y P 2 C 9 , t h er ef or e c o n c o mit a nt m e di c ati o n s t h at ar e 
m et a b oli z e d b y C Y P 2 C 9 s h o ul d eit h er b e gi v e n wit h c a uti o n (i n cl u di n g cl o s el y m o nit ori n g f or 
si g n s of t o xi cit y or alt er e d effi c a c y) or s u b stit ut e d f or a n o n -C Y P 2 C 9 s u b str at e.  
Alt h o u g h C B -8 3 9 i s n ot e x p e ct e d t o i n hi bit C Y P 2 C 9 at t h e e x p o s ur e l e v el s pl a n n e d, c a uti o n i s 
w arr a nt e d w h e n a d mi ni st eri n g C B -8 3 9 t o p ati e nt s t a ki n g dr u g s t h at ar e hi g hl y d e p e n d e nt 
o n C Y P 2 C 9 f or m et a b oli s m a n d h a v e a n arr o w t h er a p e uti c i n d e x .   A li st of m e di c ati o n s t h at 
ar e C Y P 2 C 9 s u b str at e s i s pr o vi d e d b el o w:  
C Y P 2 C 9 S u b str at e s wit h a n arr o w t h er a p e uti c i n d e x * 
• S-W arf ari n ( a nti c o a g ul a nt)  
• P h e n yt oi n ( a nti e pil e pti c) 
* N arr o w t h er a p e uti c i n d e x i s d efi n e d a s “ C Y P s u b str at e s wit h n arr o w t h er a p e uti c r a n g e r ef er s t o 
dr u g s w h o s e e x p o s ur e -r e s p o n s e r el ati o n s hi p i n di c at e s t h at s m all i n cr e a s e s i n t h eir e x p o s ur e 
l e v el s b y t h e c o n c o mit a nt u s e of C Y P i n hi bit or s m a y l e a d t o s eri o u s s af et y c o n c er n s ( e. g., 
T or s a d e s d e P oi nt e s).”  
htt p:// w w w.f d a. g o v/ dr u g s/ d e v el o p m e nt a p pr o v al pr o c e s s/ d e v el o p m e ntr e s o ur c e s/ dr u gi nt er a cti o n sl
a b eli n g/ u c m 0 9 3 6 6 4. ht m   
 
Ot h er C Y P 2 C 9 S u b str at e s  
•  
N S AI D s ( a n al g e si c, a nti p yr eti c, a nti -i nfl a m m at or y) 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 4 9 of 9 9 
 
 c el e c o xi b  
 l or n o xi c a m 
 di cl of e n a c  
 i b u pr of e n 
 n a pr o x e n  
 k et o pr of e n  
 pir o xi c a m  
 m el o xi c a m  
 s u pr of e n  
•  
fl u v a st ati n ( st ati n) 
•  
s ulf o n yl ur e a s ( a nti di a b eti c)  
 gli pi zi d e  
 gli b e n cl a mi d e  
 gli m e piri d e  
 t ol b ut a mi d e 
 gl y b uri d e  
•  
ir b e s art a nl o s art a n 
•  
sil d e n afil (i n er e ctil e d y sf u n cti o n)  
•  
t er bi n afi n e ( a ntif u n g al) 
•  
a mitri pt yli n e (tri c y cli c a nti d e pr e s s a nt)  
•  
fl u o x eti n e ( S S RI a nti d e pr e s s a nt) 
•  
n at e gli ni d e ( a nti di a b eti c)  
•  
r o si glit a z o n e ( a nti di a b eti c) 
•  
t a m o xif e n ( S E R M) 
•  
t or a s e mi d e (l o o p di ur eti c) k et a mi n e 
E x p o s ur e t o iri n ot e c a n or it s a cti v e m et a b olit e S N -3 8 i s s u b st a nti all y r e d u c e d i n a d ult a n d 
p e di atri c p ati e nt s c o n c o mit a ntl y r e c ei vi n g t h e C Y P 3 A 4 e n z y m e -i n d u ci n g a nti c o n v ul s ant s 
p h e n yt oi n, p h e n o b ar bit al, c ar b a m a z e pi n e, or St. J o h n’ s w ort.  T h e a p pr o pri at e st arti n g d o s e f or 
p ati e nt s t a ki n g t h e s e or ot h er str o n g i n d u c er s s u c h a s rif a m pi n a n d rif a b uti n h a s n ot b e e n 
d efi n e d.  
C o n si d er s u b stit uti n g n o n -e n z y m e i n d u ci n g t h er a pi e s at l e a st 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of 
C A M P T O S A R t h er a p y.  D o n ot a d mi ni st er str o n g C Y P 3 A 4 i n d u c er s  wit h iri n ot e c a n u nl e s s 
t h er e ar e n o t h er a p e uti c alt er n ati v e s. 
Iri n ot e c a n a n d it s a cti v e m et a b olit e, S N-3 8, ar e m et a b oli z e d vi a t h e h u m a n c yt o c hr o m e P 4 5 0 
3 A 4 i s o e n z y m e ( C Y P 3 A 4) a n d uri di n e di p h o s p h at e -gl u c ur o n o s yl tr a n sf er a s e 1 A 1 ( U G T 1 A 1), 
r e s p e cti v el y.  P ati e nt s r e c ei vi n g c o n c o mit a nt k et o c o n a z ol e, a C Y P 3 A 4 a n d U G T 1 A 1 i n hi bit or, 
h a v e i n cr e a s e d e x p o s ur e t o iri n ot e c a n h y dr o c hl ori d e a n d it s a cti v e m et a b olit e S N -3 8.   


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 5 0 of 9 9 
 
C o -a d mi ni str ati o n of iri n ot e c a n wit h ot h er i n hi bit or s of C Y P 3 A 4 ( e. g., cl arit hr o m y ci n, i n di n a vir, 
itr a c o n a z ol e, l o pi n a vir, n ef a z o d o n e, n elfi n a vir, rit o n a vir, s a q ui n a vir, t el a pr e vir, v ori c o n a z ol e) or 
U G T 1 A 1 ( e. g., at a z a n a vir, g e mfi br o zil, i n di n a vir) m a y i n cr e a s e s y st e mi c e x p o s ur e t o iri n ot e c a n 
or S N -3 8.  
Di s c o nti n u e str o n g C Y P 3 A 4 i n hi bit or s at l e a st 1 w e e k pri or t o st arti n g iri n ot e c a n t h er a p y.   
D o n ot a d mi ni st er str o n g C Y P 3 A 4  or U G T 1 A 1 i n hi bit or s  wit h iri n ot e c a n u nl e s s t h er e ar e 
n o t h er a p e uti c alt er n ati v e s.  
 
9. 3.  H e m at o p oi etic Gr o wt h F act ors a n d Tr a nsf usi o n al S u p p ort  
 
•  
P a c k e d r e d bl o o d c ell a n d pl at el et tr a n sf u si o n s s h o ul d b e a d mi ni st er e d o nl y if cli ni c all y 
i n di c at e d, a n d s h o ul d b e a v oi d e d d uri n g t h e fir st 2 8 d a y s aft er i niti ati o n of pr ot o c ol-i n di c at e d 
tr e at m e nt. 
 
•  
P ati e nt s w h o e nt er t h e st u d y o n st a bl e d o s e s of gr a n ul o c yt e c ol o n y ‐sti m ul ati n g f a ct or, 
gr a n ul o c yt e ‐m a cr o p h a g e c ol o n y sti m ul ati n g f a ct or, er yt hr o p oi eti n, or d ar b e p oi eti n m a y 
c o nti n u e s u c h tr e at m e nt ( pr o vi d e d s u c h tr e at m e nt w a s i niti at e d at l e a st 1 4 d a y s pri or t o 
st arti n g st u d y tr e at m e nt), a n d p ati e nt s m a y st art s u c h tr e at m e nt dr u g d uri n g t h e st u d y ( at t h e 
di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n if cli ni c all y i n di c at e d) aft er t h e fir st 2 8 d a y s of f oll o wi n g 
i niti ati o n of pr ot o c ol-i n di c at e d tr e at m e nt. 
 
9. 4.  P alli ati v e R a di ot h er a p y  
R a di ot h er a p y ot h er t h a n p alli ati v e r a di ot h er a p y f or s y m pt o m c o ntr ol i s n ot all o w e d c o n c o mit a ntl y 
wit h t h e a d mi ni str ati o n of pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt.  
Aft er st u d y e nr oll m e nt, p alli ati v e r a di ot h er a p y m a y b e gi v e n f or b o n e p ai n or f or ot h er r e a s o n s, 
pr o vi d e d t h at t h e t ot al d o s e d eli v er e d i s i n a p alli ati v e r a n g e a c c or di n g t o i n stit uti o n al st a n d ar d s.  
T h e irr a di at e d ar e a c a n n ot b e u s e d f or t u m or r e s p o n s e a s s e s s m e nt.  
D uri n g p alli ati v e r a di ot h er a p y, st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e d el a y e d a n d m a y b e r e s u m e d o n c e 
t h e p ati e nt h a s r e c o v er e d fr o m a n y r a di ati o n a s s o ci at e d t o xi cit y.   
If a tr e at m e nt c y cl e i s i nt err u pt e d f or m or e t h a n 2 8 d a y s, t h e d e ci si o n t o c o nti n u e will b e m a d e 
b y t h e i n v e sti g at or i n a gr e e m e nt wit h t h e s p o n s or -i n v e sti g at or.  C o nti n u o u s i nt err u pti o n of > 2 8 
d a y s d u e t o p alli ati v e r a di ot h er a p y will n ot b e all o w e d.  
 
1 0.  A D V E R S E E V E N T M A N A G E M E N T  
 
P ati e nt s s h o ul d b e i n str u ct e d t o n otif y t h eir st u d y t e a m at t h e fir st o c c urr e n c e of a n y a d v er s e 
s y m pt o m.  I n a d diti o n t o d o s e d el a y s a c c or di n g t o pr ot o c ol g ui d a n c e, i n v e sti g at or s ar e 
e n c o ur a g e d t o e m pl o y b e st s u p p orti v e c ar e a c c or di n g t o l o c al i n stit uti o n al cli ni c al pr a cti c e.  
 
R e c o g ni zi n g t h at n e w k n o wl e d g e will b e a c q uir e d a n d u nf or e s e e n s af et y i s s u e s m a y ari s e i n t h e 
c o ur s e of t h e st u d y, t h e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s ar e n ot e x h a u sti v e a n d d o n ot r e pr e s e nt t h e f ull 
s p e ctr u m of c ar e or tr e at m e nt o pti o n s d e s cri b e d.  T h e d o s e m o difi c ati o n g ui d eli n e s ar e n ot 
i nt e n d e d t o r e pl a c e cli ni c al j u d g m e nt or di ct at e c ar e of i n di vi d u al p ati e nt s. 
 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 5 1 of 9 9 
 
I n g e n er al, a n a d v er s e e v e nt r el at e d t o st u d y tr e at m e nt t h at r e s ult s i n a d o s e d el a y s h o ul d b e 
pr e s e nt o n t h e d a y of i nt e n d e d st u d y tr e at m e nt (i. e. a d el a y e d t o xi cit y t h at d e v el o p s mi d -c y cl e, 
b ut w hi c h i s n o l o n g er pr e s e nt or h a s r e s ol v e d t o a n a c c e pt a bl e gr a d e o n t h e d a y of i nt e n d e d 
d o si n g, g e n er all y d o e s n ot r e q uir e a d el a y i n tr e at m e nt – u nl e s s, f or e x a m pl e, t h e o c c a si o n 
i n v ol v e s r etr o s p e cti v e d et e cti o n of a pri or e v e nt of s uffi ci e nt gr a d e t o, r e g ardl e s s of d ur ati o n, 
r e q uir e d el a y or di s c o nti n u ati o n). 
 
T o pr e v e nt t h e d e v el o p m e nt of m or e s e v er e a d v er s e e v e nt s, tr e at m e nt -r el at e d di arr h e a, n a u s e a 
a n d v o miti n g or r a s h s h o ul d b e m a n a g e d e arl y a n d pr o a cti v el y.  
 
I n t h e e v e nt of m ulti pl e t o xi citi e s, tr e at m e nt d el a y s h o ul d b e b a s e d o n t h e w or st t o xi cit y 
o b s er v e d.  
 
E v e n if st u d y dr u g d o si n g i s i nt err u pt e d, t u m or s c a n s a n d ot h er vi sit s, a s s e s s m e nt s a n d 
pr o c e d ur e s s h o ul d c o nti n u e p er pr ot o c ol (i. e. p er ti m eli n e i n pl a c e pri or t o t h e d o s e i nt err u pti o n).  
 
D o s e r e d u cti o n s f or m a n a g e m e nt of a d v er s e e v e nt( s) wit hi n a gi v e n p ati e nt s h o ul d b e 
c o n si d er e d p er m a n e nt:  O n c e t h e d o s e of C B -8 3 9, p a nit u m u m a b or iri n ot e c a n h a s b e e n 
r e d u c e d i n a gi v e n p ati e nt, all s u b s e q u e nt c y cl e s i n t h e s a m e p ati e nt s h o ul d b e or di n aril y 
a d mi ni st er e d at t h at d o s e l e v el ( u nl e s s a d diti o n al d o s e r e d u cti o n i s r e q uir e d).   D o s e r e -
e s c al ati o n m a y b e di s c u s s e d o n a c a s e -b y -c a s e b a si s wit h t h e S p o n s or.    
 
T h u s, i ntr a p ati e nt d o s e r e -e s c al ati o n i n a gi v e n p ati e nt will n ot or di n aril y b e all o w e d, u nl e s s 
t h ere i s di s c u s si o n a n d a gr e e m e nt b et w e e n t h e i n v e sti g at or a n d t h e s p o n s or -i n v e sti g at or ( e. g. 
a s p art of a n a p pr o pri at e e v al u ati o n of t h e c o m bi n at ori al s etti n g i n w hi c h, aft er str at e gi c d o s e 
r e d u cti o n of o n e or m or e p arti c ul ar a g e nt, a n y p ot e nti all y o v erl a p pi n g t o xi cit y b et w e e n C B-8 3 9, 
p a nit u m u m a b a n d iri n ot e c a n i s ulti m at el y j u d g e d b e st attri b ut e d t o o n e i n di vi d u al dr u g, b ut 
u nli k el y or n ot r el at e d t o t h e ot h er dr u g s).  
 
1 0. 1.  D efi niti o n of D os e -Li miti n g T o xicit y  
W h e n cl a s sifi e d b y t h e i n v e sti g at or a s p o s si bl y, pr o b a bl y or d efi nit el y r el at e d t o C B -8 3 9, or t o 
t h e c o m bi n ati o n of C B-8 3 9 + p a nit u m u m a b/iri n ot e c a n , a n y of t h e f oll o wi n g e v e nt s o c c urri n g 
d uri n g C y cl e 1 (i. e. t h e fir st 2 8 d a y s aft er fir st d o s e of C B -8 3 9) will b e c o n si d er e d a  d o s e -li miti n g 
t o xi cit y: 
 
1)  N o n -H e m at ol o gi c D L T : 
•  
A n y ≥ Gr a d e 4 n o n -h e m at ol o gi c al t o xi cit y  
•  
Gr a d e ≥ 3 t ot al bilir u bi n or h e p ati c tr a n s a mi n a s e s ( A L T [ S G P T] or A S T [ S G O T]) wit h t h e 
f oll o wi n g e x c e pti o n s: 
 Gr a d e 3 el e v at e d A L T/ A S T l a sti n g f or ≤7 d a y s a n d n ot a s s o ci at e d wit h a m or e t h a n 
3 5 % i n cr e a s e i n a b n or m al dir e ct bilir u bi n (i. e. bili i s b ot h > U L N a n d el e v at e d > 3 5 % 
o v er b a s eli n e) will n ot b e c o n si d er e d a D L T  
 F or p ati e nt s wit h a Gr a d e 1 h e p ati c tr a n s a mi n a s e l e v el at b a s eli n e  
(i. e. A L T or A S T), t h e s a m e r e s p e cti v e h e p ati c tr a n s a mi n a s e l e v el m u st i n cr e a s e t o > 
7. 5 × U L N t o b e c o n si d er e d a D L T.  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 5 2 of 9 9 
 
 F or p ati e nt s wit h a Gr a d e 2 h e p ati c tr a n s a mi n a s e l e v el at b a s eli n e  
(i. e. A L T or A S T), t h e s a m e r e s p e cti v e h e p ati c t r a n s a mi n a s e l e v el m u st i n cr e a s e t o > 
1 0 × U L N t o b e c o n si d er e d a D L T.  
•  
Gr a d e 3 ot h er n o n -h e m at ol o gi c t o xi cit y l a sti n g > 3 d a y s d e s pit e o pti m al s u p p orti v e c ar e 
wit h t h e e x c e pti o n of:  
 Gr a d e 3 f ati g u e  
 Gr a d e 3 s y m pt o m ati c r a s h t h at r e s ol v e s t o ≤ Gr a d e 1 wit hi n 3 w e e k s; or a Gr a d e 3 
a s y m pt o m ati c r a s h  
 Gr a d e 3 t u m or fl ar e ( d efi n e d a s l o c al p ai n, irrit ati o n or r a s h l o c ali z e d at sit e s of 
k n o w n or s u s p e ct e d t u m or)  
 A tr a n si e nt (r e s ol v e s wit hi n 6 h o ur s of o n s et) Gr a d e 3 i nf u si o n -r el at e d A E 
 Gr a d e 3/ 4 el e v ati o n s i n s er u m a m yl a s e a n d/ or li p a s e l a sti n g < 3 w e e k s  t h at ar e n ot 
a s s o ci at e d wit h cli ni c al or  r a di ol o gi c al e vi d e n c e of p a n cr e atiti s. 
•  
A n y cli ni c all y m e a ni n gf ul ( p er i n v e sti g at or j u d gm e nt) Gr a d e 3 n o n -h e m at ol o gi c 
l a b or at or y v al u e if: 
 M e di c al i nt er v e nti o n ( ot h er t h a n el e ctr ol yt e r e pl eti o n) i s r e q uir e d t o tr e at t h e p ati e nt, 
O R  
 T h e a b n or m alit y l e a d s t o h o s pit ali z ati o n, O R  
 T h e a b n or m alit y p er si st s f or > 1 w e e k.  
 
2)  H e m at ol o gi c D L T : 
•  
Gr a d e ≥ 3 f e bril e n e utr o p e ni a [ A N C < 1. 0 x 1 0 9 / L wit h eit h er a si n gl e t e m p er at ur e of 
> 3 8. 3 ○C ( 1 0 1 ○F), or a s u st ai n e d t e m p er at ur e of ≥ 3 8 ○C ( 1 0 0. 4 ○F) f or m or e t h a n 1 
h o ur]  
•  
Gr a d e 4 n e utr o p e ni a ( A N C < 0. 5 x 1 0 9 / L) l a sti n g > 5 d a y s 
•  
Gr a d e 4 a n e mi a l a sti n g > 5 d a y s d e s pit e o pti m u m m a n a g e m e nt b y tr a n sf u si o n s  
•  
Gr a d e 4 t hr o m b o c yt o p e ni a ( < 2 5. 0 x 1 0 9 / L) la sti n g ≥ 7 d a y s  
•  
Gr a d e 4 t hr o m b o c yt o p e ni a ( < 2 5. 0 x 1 0 9 / L) l a sti n g < 7 d a y s  if a s s o ci at e d wit h: 
 A bl e e di n g e v e nt t h at r e q uir e s a n el e cti v e pl at el et tr a n sf u si o n, O R  
 A lif e -t hr e at e ni n g bl e e di n g e v e nt w hi c h r e s ult s i n ur g e nt i nt er v e nti o n a n d a d mi s si o n 
t o a n I nt e n si v e C ar e U nit 
•  
A n y Gr a d e 5 h e m at ol o gi c or n o n -h e m at ol o gi c t o xi cit y  e x cl u di n g d e at h d u e t o di s e a s e 
pr o gr e s si o n  
 
3)  D L T f or i n a bilit y t o i niti at e C y cl e 2 wit hi n 4 w e e k s of s c h e d ul e d tr e at m e nt   
•   Du e t o sl o w r e c o v er y fr o m a d v er s e e v e nt cl a s sifi e d b y t h e i n v e sti g at or a s p o s si bl y, 
pr o b a bl y or d efi nit el y r el at e d t o C B -8 3 9, or t o t h e c o m bi n ati o n of C B -8 3 9 + 
p a nit u m u m a b/iri n ot e c a n a n d f ail ur e t o m e et pr ot o c ol -d efi n e d r etr e at m e nt crit eri a.  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 5 3 of 9 9 
 
S u bj e ct s w h o h a v e e x p eri e n c e d a D L T d o n ot a ut o m ati c all y r e q uir e di s c o nti n u at i o n of pr ot o c ol-
i n di c at e d tr e at m e nt, u nl e s s t h e n at ur e or s e v erit y of t h e D L T i s al s o a n a d v er s e e v e nt t h at w o ul d 
r e q uir e p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of st u d y a s el s e w h er e d efi n e d b y t h e pr ot o c ol.  R at h er, a 
p ati e nt w h o h a s e x p eri e n c e d a D L T s h o ul d b e e v al u at e d f or c o n si d er ati o n of a n a p pr o pri at e 
d o s e h ol d or d o s e m o difi c ati o n w hi c h, if c o n si st e nt wit h t h e pr ot o c ol, w o ul d all o w c o nti n u e d 
d o si n g u n d er r e vi s e d cir c u m st a n c e.  
D o s e r e d u cti o n s ar e n ot all o w e d d uri n g t h e D L T wi n d o w f or a p ati e nt t o c o u nt i n d o s e -e s c al ati o n 
d e ci si o n s.  Aft er C y cl e 1, d o s e r e d u cti o n s or i nt err u pti o n s f or a d v er s e e v e nt s m a y t a k e pl a c e at 
a n y ti m e a s ot h er wi s e c o n si st e nt wit h t h e pr ot o c ol.  
F or p ur p o s e of e n s uri n g a p pr o pri at e o p p ort u nit y t o d et er mi n e t h e m a xi m u m t ol er at e d d o s e 
( M T D) of C B-8 3 9 i n c o m bi n ati o n wit h p a nit u m u m a b + iri n ot e c a n, a s u bj e ct w h o i s wit h dr a w n 
fr o m t h e st u d y pri or t o  
c o m pl eti n g t h e D L T a s s e s s m e nt wi n d o w (i. e. fir st 2 8 d a y s aft er i niti ati n g pr ot o c ol -i n di c at e d 
t h er a p y o n C y cl e 1, D a y 1) f or r e a s o n s ot h er t h a n a D L T will n ot b e c o n si d er e d e v al u a bl e f or 
D L T a n d will b e r e pl a c e d.  
A d diti o n all y, if a p ati e nt di s c o nti n u e s st u d y tr e at m e nt f or r e a s o n s cl e arl y n ot r el at e d t o st u d y 
tr e at m e nt (i n t h e j u d g e m e nt of t h e i n v e sti g at or), aft er c o m pl eti n g l e s s t h a n 7 5 % of s c h e d ul e d 
or al d o s e s of C B -8 3 9 a n d/ or l e s s t h a n 2 pl a n n e d i nf u si o n s of p a nit u m u m a b a n d 2 pl a n n e d 
i nf u si o n s of iri n ot e c a n o v er t h e fir st 2 8 d a y s aft er i niti ati n g pr ot o c ol-i ndi c at e d tr e at m e nt o n C y cl e 
1, D a y 1, t h e n t h at p ati e nt will b e c o n si d er e d n ot e v al u a bl e f or r e s p o n s e t o o v er all pr ot o c ol -
i n di c at e d tr e at m e nt a n d m a y b e r e pl a c e d wit h a n e w p ati e nt.   
 
1 0. 2.  D os e- A dj ust m e nts a n d D el a ys of C B -8 3 9  
Gi v e n t h e li mit e d n u m b er of p ati e nt s tr e at e d t o d at e a n d t h e o p e n l a b el, n o nr a n d o mi z e d n at ur e 
of t h e st u di e s t o d at e, t h e s af et y pr ofil e of C B -8 3 9 h a s n ot b e e n f ull y e st a bli s h e d.   A n o v er all 
s u m m ar y of t h e a v ail a bl e s af et y a n d t ol er a bilit y d at a w a s pr ofil e d a b o v e i n s e cti o n 2. 4. 2.  
O v er all , C B-8 3 9 h a s b e e n w ell t ol er at e d a cr o s s all d o s e l e v el s t e st e d t o d at e. T h e l ar g e m aj orit y 
of t o xi citi e s t h at h a v e b e e n o b s er v e d t o d at e h a v e b e e n Gr a d e s 1 a n d 2 a n d m a n a g e a bl e wit h 
s u p p orti v e c ar e a n d/ or i nt err u pti o n of st u d y dr u g.  
C ar ef ul a p pli c ati o n of t h e d o s e -e s c al ati n g r ul e s a n d cl o s e o b s er v ati o n of t h e s u bj e ct s s h o ul d 
mi ni mi z e t h e p ot e nti al ri s k of d o si n g wit h C B -8 3 9.  
B a s e d o n a v ail a bl e d at a, a d v er s e e v e nt s t h at ar e m o st li k el y t o b e o b s er v e d wit h C B -8 3 9 
tr e at m e nt ar e mil d t o m o d er at e a n d i n cl u d e f ati g u e, g a str oi nt e sti n al e v e nt s ( n a u s e a, v o miti n g, 
a n or e xi a), p h ot o p h o bi a a n d el e v at e d li v er f u n cti o n t e st s.  
P h ot o p h o bi a a n d r el at e d o c ul ar t o xi citi e s ( e. g., p h ot o p si a) h a v e b e e n i d e ntifi e d a s C B -8 3 9 -
r el at e d e v e nt s.  I n al m o st all c a s e s, t h e s e e v e nt s h a v e b e e n Gr a d e 1 a n d g e n er all y d o n ot h a v e 
a n i m p a ct o n t h e p ati e nt’ s d ail y lif e, alt h o u g h o n e Gr a d e 2 e v e nt r e q uir e d t h e p ati e nt r e st f or 1 -2 
hr i n a d ar k r o o m.  T h e s e e v e nt s a p p e ar t o o c c ur ar o u n d C m a x ( 1 -4 hr aft er d o si n g) a n d r e s ol v e 
wit h ti m e.  A n e c d ot al r e p ort s s u g g e st t h at t a c h y p h yl a xi s d e v el o p s a n d t h e s e e v e nt s t e n d t o 
b e c o m e l e s s fr e q u e nt o v er e xt e n d e d d o si n g.  M or e s e v er e c a s e s c a n b e m a n a g e d wit h d o s e 
r e d u cti o n a n d t h e u s e of s u n gl a s s e s m a y b e c o n si d er e d. 
T h e st u d y p er s o n n el m u st b e a bl e t o r e c o g ni z e  a n d di a g n o s e t h e s e p ot e nti al a d v er s e e v e nt s 
a n d i niti at e pr o m pt i nt er v e nti o n.  I n p arti c ul ar, r e g ul ar m o nit ori n g of li v er f u n cti o n t e st s a n d r e n al 
f u n cti o n i s r e c o m m e n d e d. 




V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 5 5 of 9 9 
 
1 0. 3. 1  Crit eri a f or Wit h h ol di n g a D o s e of P a nit u m u m a b  
P a nit u m u m a b will b e wit h h el d if a n y of t h e f oll o wi n g r el at e d t o xi citi e s o c c ur:  
S ki n- r el at e d or n ail-r el ate d t o x i citi e s:  
•  
S y m pt o m ati c s ki n -r el at e d or n ail-r el at e d t o xi cit y r e q uiri n g n ar c oti c s, s y st e mi c 
st er oi d s, or f elt t o b e i nt ol er a bl e b y t h e s u bj e ct  
•  
S ki n or n ail i nf e cti o n r e q uiri n g I V a nti bi oti c or I V a ntif u n g al tr e at m e nt  
•  
N e e d f or s ur gi c al d e bri d e m e nt  
•  
A n y s ki n -r el at e d or n ail-r el at e d s eri o u s a d v er s e e v e nt.  
N o n -s ki n -rel at e d or N o n -n ail -r el at e d t o xi citi e s:  
•  
A n y Gr a d e 3 or 4 t o xi cit y ( e x c e pt al o p e ci a) wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:  
 P a nit u m u m a b will o nl y b e wit h h el d f or s y m pt o m ati c h y p o m a g n e s e mi a a n d/ or 
h y p o c al c e mi a t h at p er si st s d e s pit e a g gr e s si v e m a g n e si u m a n d/ or c al ci u m 
r e pl a c e m e nt  
 P a nit u m u m a b will o nl y b e wit h h el d f or Gr a d e 3 or 4 n a u s e a, v o miti n g, or di arr h e a 
t h at p er si st s d e s pit e m a xi m u m s u p p orti v e c ar e  
 P a nit u m u m a b will o nl y b e wit h h el d f or Gr a d e ≥ 3 a n e mi a or Gr a d e 4 
t hr o m b o c yt o p e ni a t h at c a n n ot b e m a n a g e d b y tr a n sf u si o n( s) or c yt o ki n e t h er a p y.  
1 0. 3. 2  Crit eri a f or R e -tr e at m e nt wit h P a nit u m u m a b 
P a nit u m u m a b a d mi ni str ati o n m a y r e c o m m e n c e o n c e t h e r e a s o n f or wit h h ol di n g t h e d o s e 
of p a nit u m u m a b h a s r e s ol v e d.  P a nit u m u m a b -r el at e d t o xi cit y will b e c o n si d er e d 
“r e s ol v e d” if it i m pr o v e s t o a n e xt e nt t h at m e et s t h e f oll o wi n g crit eri a f or r e-tr e at m e nt wit h 
p a nit u m u m a b:  
 
S ki n- r el at e d or n ail-r elat e d t o xi c iti e s: 
P a nit u m u m a b a d mi ni str ati o n m a y r e c o m m e n c e o n c e:  
•  
T h e a d v er s e e v e nt h a s i m pr o v e d t o ≤ Gr a d e 2 or r et ur n e d t o b a s eli n e, a n d  
•  
T h e s ki n -r el at e d or n ail-r el at e d t o xi cit y i s n o l o n g er i nt ol er a bl e t o t h e s u bj e ct, a n d 
•  
S y st e mi c st er oi d s ar e n ot r e q u ir e d, a n d  
•  
I V a nti bi oti c or I V a ntif u n g al tr e at m e nt i s n ot r e q uir e d. 
N o n -s ki n -rel at e d or N o n -n ail -r el at e d t o xi citi e s: 
P a nit u m u m a b a d mi ni str ati o n m a y r e c o m m e n c e o n c e t h e a d v er s e e v e nt h a s i m pr o v e d t o  
≤ Gr a d e 1 or r et ur n e d t o b a s eli n e.  
1 0. 3. 3  D o s e M o difi c ati o n S c h e d ul e f or P a nit u m u m a b  
S u bj e ct s s h o ul d b e a s s e s s e d f or p a nit u m u m a b t o xi cit y b ef or e e a c h d o s e.   
 
Wit h t h e u n d er st a n di n g t h at t h e p ati e nt’ s st u d y p h y si ci a n m a y el e ct a m or e c o n s er v ati v e 
c o ur s e of a cti o n, s u bj e ct s w h o h a v e h a d t h eir d o s e of p a nit u m u m a b wit h h el d f or o n e or 
m or e of t h e r e a s o n s li st e d i n S e cti o n 1 0. 3. 1, a n d t h e n s u b s e q u e ntl y m e et t h e crit eri a f or 
r e-tr e at m e nt a s li st e d i n S e cti o n 1 0. 3. 2, will r e c o m m e n c e p a nit u m u m a b a c c or di n g t o t h e 
f oll o wi n g s c h e d ul e a n d a s o utli n e d i n Fi g ur e 3 ( n ot e:  p a nit u m u ma b -r el at e d t o xi cit y will 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 5 6 of 9 9 
 
b e c o n si d er e d “r e s ol v e d” if it i m pr o v e s t o a n e xt e nt t h at all o w s f or r e -tr e at m e nt wit h 
p a nit u m u m a b, a s p er S e cti o n 1 0. 3. 2):  
 
•  
S u bj e ct s r e c ei vi n g eit h er 1 0 0 % or 8 0 %  of t h e st ar tin g d o s e of p a nit u m u m a b ar e 
all o w e d t o h a v e u p t o 2 s u b s e q u e nt d o s e s wit h h el d f or t o xi cit y.  ( H o w e v er, t h e 
s e c o n d d o s e s h o ul d o nl y b e wit h h el d if t h e t o xi cit y h a s n ot r e s ol v e d b y t h e ti m e t h at 
t h e s u b s e q u e nt d o s e i s d u e – f or a d diti o n al c o nt e xt, s e e t h e “ d o u bl e-d a g g er” 
f o ot n ot e “ ‡” i n Fi g ur e 3 .) 
 
•  
S u bj e ct s tr e at e d at t h e 1 0 0 % d o s e l e v el  w h o s e t o x i cit y r e s ol v e s aft er 1 d o s e of 
p a nit u m u m a b i s wit h h el d s h o ul d b e r e -st art e d at t h e 1 0 0 % d o s e l e v el (r e c o m m e n d e d 
b ut n ot r e q uir e d).  A r e d u cti o n t o t h e 8 0 % d o s e i s all o w e d a s a n alt er n ati v e t o r e -
c h all e n g e wit h t h e 1 0 0 % d o s e.  
 
•  
If t o xi cit y r e c ur s, s u bj e ct s tr e at e d at t h e 1 0 0 % d o s e or 8 0 % d o s e  s h o ul d b e re -
st art e d at t h e 8 0 % d o s e or 6 0 % d o s e, r e s p e cti v el y, w h e n t h e t o xi cit y r e s ol v e s aft er 
wit h h ol di n g 1 or 2 d o s e s of p a nit u m u m a b.  S u bj e ct s tr e at e d at t h e 1 0 0 % d o s e l e v el 
w h o s e t o xi cit y r e s ol v e s o nl y aft er 2 s u b s e q u e nt d o s e s of p a nit u m u m a b ar e wit h h el d 
s h o ul d b e r e -st art e d at t h e 8 0 % d o s e l e v el.  
 
•  
S u bj e ct s tr e at e d at t h e 8 0 % d o s e l e v el  w h o s e t o x icit y r e s ol v e s aft er wit h h ol di n g 1 or 
2 d o s e s of p a nit u m u m a b s h o ul d b e r e -st art e d at t h e 6 0 % d o s e l e v el.  
 
•  
S u bj e c t s w ho e x p eri e n c e t o xi cit y at t h e 6 0 % d o s e l e v el  will n ot b e r e -tr e at e d wit h 
p a nit u m u m a b.  
 
It i s r e c o mm e n d e d t h at p a nit u m u m a b d o s e s will b e e s c al at e d i n s u bj e ct s w h o s e t o xi cit y 
r e s ol v e s t o t h e d e gr e e t h at m e et s t h e crit eri a f or r e-tr e at m e nt wit h p a nit u m u m a b ( s e e 
S e cti o n 1 0. 3. 2). D o s e e s c al ati o n s ar e r e c o m m e n d e d b ut n ot r e q uir e d. D o s e e s c al ati o n s 
s h o ul d o c c ur i n t h e f oll o wi n g m a n n er:  
 
•  
S u bj e ct s tr e at e d at t h e 8 0 % d o s e l e v el w h o s e t o xi cit y d o e s n ot r e c ur s h o ul d r e c ei v e 
t h e 1 0 0 % d o s e l e v el at t h e n e xt d o s e u nl es s a pr e vi o u s att e m pt t o r e -e s c al at e t o t h e 
1 0 0 % d o s e l e v el w a s n ot t ol er at e d (r e -i niti ati o n of t h e 8 0 % d o s e i s all o w e d a s a n 
alt er n ati v e t o d o s e e s c al ati o n).  
 
 
 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 5 7 of 9 9 
 
•  
S u bj e ct s tr e at e d at t h e 6 0 % d o s e l e v el w h o s e t o xi cit y d o e s n ot r e c ur s h o ul d 
r e c ei v e t h e 8 0 % d o s e at t h e n e xt d o s e u nl e s s a pr e vi o u s att e m pt t o r e-e s c al at e 
t o t h e 8 0 % d o s e l e v el w a s n ot t ol er at e d (r e-i niti ati o n of t h e 6 0 % d o s e i s all o w e d 
a s a n alt er n ati v e t o d o s e e s c al ati o n).  
 
FI G U R E 4 :  P a nit u m u m a b D o s e M o difi c ati o n Al g orit h m f or T o xi cit y  








V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 6 1 of 9 9 
 
If iri n ot e c a n i s h el d f or t o xi cit y, t ol er at e d tr e at m e nt wit h C B -8 3 9 + p a nit u m u m a b m a y c o nti n u e 
a s s c h e d ul e d.  Alt er n ati v el y, if iri n ot e c a n i s d el a y e d, t h e i n v e sti g at or m a y c h o o s e t o al s o d el a y 
a d mi ni str ati o n of p a nit u m u m a b.  
 
S u bj e ct s w h o r e q uir e p er si st e nt 1 or 2 w e e k d el a y s f or r e s ol uti o n of r e c urri n g Gr a d e 1 t o xi c iti e s, 
m a y h a v e t h eir iri n ot e c a n d o s e r e d u c e d b y 1 d o s e l e v el t o p er mit a d mi ni str ati o n of iri n ot e c a n 
e v er y 2 w e e k s, at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  
 
If, d e s pit e o pti m al s u p p orti v e c ar e a n d a tr e at m e nt i nt err u pti o n, di arr h e a d o e s n ot r e s ol v e t o 
C T C A E Gr a d e ≤ 1 or b a s eli n e wit hi n 2 8 d a y s, tr e at m e nt wit h iri n ot e c a n s h o ul d b e p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e d.  H o w e v er, i n t h e e v e nt t h at t h e p ati e nt i s d eri vi n g o b vi o u s cli ni c al b e n efit 
a c c or di n g t o t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt, f urt h er tr e at m e nt wit h iri n ot e c a n will b e d e ci d e d i n 
a gr e e m e nt b et w e e n t h e s p o n s or -i n v e sti g at or a n d t h e i n v e sti g at or.  Ot h er wi s e,  s u bj e ct s w h o 
r e q uir e m or e t h a n 2 d o s e r e d u cti o n s of iri n ot e c a n, or mi s s 2 or m or e c o n s e c uti v e 
s c h e d ul e d d o s e s d u e t o t o xi cit y, or ar e u n a bl e t o r e c ei v e a d o s e of iri n ot e c a n wit hi n 4 
w e e k s of h a vi n g r e c ei v e d t h eir pr e vi o u s d o s e of iri n ot e c a n d u e t o t o xi cit y, will b e 
c o n si d er e d u n a bl e t o t ol er at e iri n ot e c a n a n d will n ot b e r etr e at e d wit h iri n ot e c a n.   
A d diti o n al c o n si d er ati o n m a y b e m a d e t o w ar d c o nti n ui n g tr e at m e nt wit h C B- 8 3 9 + p a nit u m u m a b 
al o n e.  
 
1 0. 5.  M a n a g e m e nt of D er m at ol o gic A Es F oll o wi n g Tr e at m e nt wit h P a nit u m u m a b  
D er m at ol o gi c a d v er s e e v e nt s ( A E s) of t h e E G F R i n hi bit or p a nit u m u m a b i n cl u d e r a s h, a c n e, 
d er m atiti s a c n eif or m, a n d dr y s ki n.  
T h e pr e s cri bi n g i nf or m ati o n 4 3  f or p a nit u m u m a b ( V E C TI BI X) i n cl u d e s t h e f oll o wi n g bl a c k-b o x 
w ar ni n g:  “ D er m at ol o gi c t o xi citi e s w er e r e p ort e d i n 9 0 % of p ati e nt s a n d w er e s e v er e i n 
1 5 % of p ati e nt s r e c ei vi n g m o n ot h er a p y. ”  
T h u s, s p e cifi c i nt er v e nti o n s s h o ul d b e r e a s s e s s e d at l e a st aft er 2 w e e k s or at a n y w or s e ni n g of 
s y m pt o m s, i n w hi c h c a s e t h e s p e cifi c i nt er v e nti o n s h o ul d b e a dj u st e d a n d, d e p e n di n g o n  o w n 
cli ni c al e x p eri e n c e, e arl y i n v ol v e m e nt of a d er m at ol o gi st s h o ul d b e c o n si d er e d.  
•  
G e n er al r e c o m m e n d ati o n s f or pr o p h yl a xi s  ar e s u m m ari z e d a b o v e i n S e cti o n 9. 1.  
•  
Gr a d e -s p e cifi c tr e at m e nt  r e c o m m e n d ati o n s ar e s u m m ari z e d b el o w i n T a bl e 7. 
•  
F or d o s e a dj u st m e nt  of p a nit u m u m a b, r ef er t o S e cti o n 1 0. 3 (i n cl u di n g Fi g ur e 3 ).   
•  
N ot e:  a Gr a d e 4 (i. e. lif e t hr e at e ni n g or di s a bli n g) dr u g -r el at e d s ki n t o xi cit y r e q uir e s 
di s c o nti n u ati o n of p a nit u m u m a b ( s e e a b o v e S e cti o n 1 0. 3).  
 
D o s e d el a y s a n d or m o difi c ati o n s f or p a nit u m u m a b ar e t o b e c o n si d er e d f or s ki n r e a cti o n s of 
Gr a d e 3 t h at ar e s y m pt o m ati c; or w hi c h ar e c o n si d er e d i nt ol er a bl e at a n y gr a d e.   
N ot e t h at r a s h of Gr a d e 3 b y b o d y s urf a c e ar e a ( B S A) b ut w hi c h i s a s y m pt o m ati c d o e s n ot 
r e q uir e tr e at m e nt d el a y ( or d o s e r e d u cti o n) if u ni nt err u pt e d tr e at m e nt i s m e di c all y a c c e pt a bl e 
p er i n v e sti g at or di s cr eti o n.   
If a p ati e nt e x p eri e n c e s Gr a d e 4 s ki n r e a cti o n s, tr e at m e nt wit h p a nit u m u m a b s h o ul d b e 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d.  
 
 










V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 6 6 of 9 9 
 
 
1 0. 8.  M a n a g e m e nt of El ect r ol yt e A b n or m aliti es, I ncl u di n g H y p o m a g n es e mi a 
Cl o s el y m o nit or s er u m el e ctr ol yt e s, i n cl u di n g s er u m m a g n e si u m, p ot a s si u m, a n d c al ci u m o n 
d a y s of i nf u si o n a n d a g gr e s si v el y r e pl e ni s h w h e n w arr a nt e d.  M o nit or f or h y p o m a g n e s e mi a, 
h y p o c al c e mi a, a n d h y p o k al e mi a d uri n g tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y f oll o w -u p.  
Wit h h ol d f or Gr a d e 3 or 4 el e ctr ol yt e a b n or m aliti e s if i n di c at e d b y pr ot o c ol or 
i n v e sti g at or j u d gm e nt.  R e pl et e el e ctr ol yt e s a s m e di c all y a p pr o pri at e.  
 
1 0. 9.  M a n a g e m e nt of P ul m o n ar y T o xicit y  
F at al a n d n o nf at al c a s e s of i nt er stiti al l u n g di s e a s e (I L D) ( 1 %) a n d p ul m o n ar y fi br o si s h a v e 
b e e n o b s er v e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h p a nit u m u m a b.  P ul m o n ar y fi br o si s o c c urr e d i n l e s s t h a n 
1 % ( 2/ 1 4 6 7) of p ati e nt s e nr oll e d i n cli ni c al st u di e s of p a nit u m u m a b.  I n t h e e v e nt of a c ut e 
o n s et or w or s e ni n g of p ul m o n ar y s y m pt o m s, i nt err u pt p a nit u m u m a b t h er a p y.  
Di s c o nti n u e p a nit u m u m a b t h er a p y if i nt er stiti al l u n g di s e a s e (I L D) i s c o nfir m e d.  
I n p ati e nt s wit h a hi st or y of i nt er stiti al p n e u m o niti s or p ul m o n ar y fi br o si s, or e vi d e n c e of 
i nt er stiti al p n e u m o niti s or p ul m o n ar y fi br o si s, t h e b e n efit s of t h er a p y wit h p a nit u m u m a b v er s u s 
t h e ri s k of p ul m o n ar y c o m pli c ati o n s m u st b e c ar ef ull y c o n si d er e d. 
I nt er stiti al P ul m o n ar y Di s e a s e (I P D)-li k e e v e nt s, i n cl u di n g f at aliti e s, h a v e o cc urr e d i n p ati e nt s 
r e c ei vi n g iri n ot e c a n (i n c o m bi n ati o n a n d a s m o n ot h er a p y).  Ri s k f a ct or s i n cl u d e pr e-e xi sti n g l u n g 
di s e a s e, u s e of p n e u m ot o xi c dr u g s, r a di ati o n t h er a p y, a n d c ol o n y sti m ul ati n g f a ct or s.  
P ati e nt s wit h ri s k f a ct or s s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d f or r e s pir at or y s y m pt o m s b ef or e a n d 
d uri n g iri n ot e c a n  t h er a p y.  I n J a p a n e s e st u di e s, a r eti c ul o n o d ul ar p att er n o n c h e st x-r a y w a s 
o b s er v e d i n a s m all p er c e nt a g e of p ati e nt s.  N e w or pr o gr e s si v e, d y s p n e a, c o u g h, a n d f e v er 
s h o ul d pr o m pt i nt err u pti o n of iri n ot e c a n, p e n di n g di a g n o sti c e v al u ati o n.  If i nt er stiti al 
p ul m o n ar y di s e a s e (I P D) i s di a g n o s e d, iri n ot e c a n s h o ul d b e di s c o nti n u e d a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt i n stit ut e d a s n e e d e d.  
 
1 0. 1 0.  M a n a g e m e nt of Oc ul ar T o xi cit y 
K er atiti s a n d ul c er ati v e k er atiti s, k n o w n ri s k f a ct or s f or c or n e al p erf or ati o n, h a v e b e e n r e p ort e d 
wit h p a nit u m u m a b u s e.  M o nit or f or e vi d e n c e of k er atiti s or ul c er ati v e k er atiti s.  I nt err u pt or 
di s c o nti n u e p a nit u m u m a b t h er a p y f or a c ut e or w or s e ni n g k er atiti s.  
P h ot o p h o bi a a n d r el at e d o c ul ar t o xi citi e s ( e. g., p h ot o p si a) h a v e b e e n i d e ntifi e d a s C B -8 3 9 -
r el at e d e v e nt s.  I n al m o st all c a s e s, t h e s e e v e nt s h a v e b e e n Gr a d e 1 a n d g e n er all y d o n ot h a v e 
a n i m p a ct o n t h e p ati e nt’ s d ail y lif e, alt h o u g h o n e Gr a d e 2 e v e nt r e q uir e d t h e p ati e nt r e st f or 1 -2 
hr i n a d ar k r o o m.  T h e s e e v e nt s a p p e ar t o o c c ur ar o u n d C m a x ( 1 -4 hr aft er d o si n g) a n d r e s ol v e 
wit h ti m e.  A n e c d ot al r e p ort s s u g g e st t h at t a c h y p h yl a xi s d e v el o p s a n d t h e s e e v e nt s t e n d t o 
b e c o m e l e s s fr e q u e nt o v er e xt e n d e d d o si n g.  M or e s e v er e c a s e s c a n b e m a n a g e d wit h d o s e 
r e d u cti o n a n d t h e u s e of s u n gl a s s e s m a y b e c o n si d er e d. 
 
 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 6 7 of 9 9 
 
1 1.  D R U G F O R M U L A TI O N, S U P P L Y, A N D S T O R A G E  
 
1 1. 1.  D escri pti o n of C B -8 3 9  
C B -8 3 9 i s a n or al s m all m ol e c ul e i n hi bit or of gl ut a mi n a s e 1 u n d er i n v e sti g ati o n f or t h e tr e at m e nt 
of v ari o u s s oli d a n d h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s, w h er e alt er ati o n s i n gl ut a mi n e m et a b oli s m m a y 
pl a y a r ol e i n c a n c er c ell gr o wt h a n d s ur vi v al.  
 
1 1. 2.  P ac k a gi n g of C B -8 3 9  
C alit h er a  will s u p pl y C B -8 3 9  t o t h e sit e . 
C B -8 3 9  i s i nt e n d e d f or or al a d mi ni str ati o n, a n d t y pi call y a v ail a bl e i n u nit str e n gt h  of 2 0 0 m g 
c a p s ul e s  or t a bl et s  m a n uf a ct ur e d, p a c k a g e d, a n d l a b el e d a c c or di n g t o c urr e nt G o o d 
M a n uf a ct uri n g Pr a cti c e s ( c G M P).  
 
1 1. 3.  H a n dli n g a n d S t or a g e of C B -8 3 9  
C B -8 3 9 c a p s ul e s  a n d t a bl et s  m e et s p e cifi c ati o n s f or a p p e ar a n c e, i d e ntit y, p urit y, str e n gt h, a n d 
di s s ol uti o n.  St a bilit y st u di e s b ei n g c arri e d o ut o n t h e P h a s e I cli ni c al s u p pli e s s u p p ort st or a g e of 
C B -8 3 9 C a p s ul e s f or at l e a st 2 4 m o nt h s at r o o m t e m p er at ur e.  
 
C B -8 3 9 H Cl C a p s ul e s a n d T a bl et s m u st b e st or e d i n a s e c ur e ar e a wit h c o ntr oll e d a c c e s s a n d 
s e p ar at el y fr o m c o m m er ci all y a v ail a bl e a n d ot h er i n v e sti g ati o n al dr u g s, pr ef er a bl y i n a s e p ar at e 
l o c ati o n. 
 
St or e C B -8 3 9 H Cl c a p s ul e s a n d t a bl et s i n t h e cli ni c al sit e p h ar m a c y at c o ntr oll e d r o o m 
t e m p er at ur e, d efi n e d a s b et w e e n 2 0° a n d 2 5° C ± 5° C (i. e. b et w e e n 1 5° a n d 3 0° C ( 5 9° t o 8 6° F)). 
A n y br e a c h of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct st or a g e c o n diti o n s i n cl u di n g t e m p er at ur e e x c ur si o n s 
o ut si d e t h e r a n g e 1 5° a n d 3 0° C m u st b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or u p o n d et e cti o n a n d t h e I P i n 
q u e sti o n m u st b e q u ar a nti n e d u ntil t h e S p o n s or a ut h ori z e s u s a g e or ot h er wi s e.  
 
1 1. 4.  D escri pti o n of P a nit u m u m a b  
P a nit u m u m a b  (V E C TI BI X ) i s a r e c o m bi n a nt, h u m a n I g G 2 k a p p a m o n o cl o n al a nti b o d y t h at bi n d s 
s p e cifi c all y t o t h e h u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or ( E G F R).  P a nit u m u m a b bi n d s t o t h e 
li g a n d-bi n di n g d o m ai n 2 ( L 2 d o m ai n) of t h e h u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or ( E G F R), 
t h u s bl o c ki n g t h e t yr o si n e p h o s p h or yl ati o n of E G F R i n d u c e d b y k n o w n li g a n d s (e. g. E G F,  T G F -
α, a m p hir e g uli n, b et a c ell uli n, H B -E G F, a n d  e pir e g uli n).  
P a nit u m u m a b i s F D A -a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of wil d -t y p e K R A S ( e x o n 2 i n c o d o n s 1 2 or 1 3) 
m et a st ati c c ol or e ct al c a n c er ( m C R C):  I n c o m bi n ati o n wit h F O L F O X f or fir st -li n e tr e at m e nt; a n d 
a s m o n ot h er a p y f oll o wi n g di s e a s e pr o gr e s si o n aft er pri or tr e at m e nt wit h fl u or o p yri mi di n e, 
o x ali pl ati n, a n d iri n ot e c a n -c o nt ai ni n g c h e m ot h er a p y.  
 
1 1. 5.  P ac k a gi n g of P a nit u m u m a b  
T h e sit e will o bt ai n  p a nit u m u m a b  fr o m c o m m er ci al s u p pl y. 
P a nit u m u m a b i s t y pi c all y a v ail a bl e a s a st eril e, c ol orl e s s, pr e s er v ati v e -fr e e s ol uti o n c o nt ai ni n g  
2 0 m g/ m L p a nit u m u m a b ( V e cti bi x) i n a si n gl e -u s e vi al.  
 
A s o n e vi al p er c art o n, e a c h 5 m L si n gl e -u s e vi al c o nt ai n s 1 0 0 m g of p a nit u m u m a b i n 5 m L ( 2 0 
m g/ m L); e a c h 1 0 m L si n gl e -u s e vi al c o nt ai n s 2 0 0 m g of p a nit u m u m a b i n 1 0 m L ( 2 0 m g/ m L); 
a n d e a c h 2 0 m L si n gl e -u s e vi al c o nt ai n s 4 0 0 m g of p a nit u m u m a b i n 2 0 m L ( 2 0 m g/ m L).  
P a nit u m u m a b i s a st eril e, c ol orl e s s, p H 5. 6 t o 6. 0 li q ui d f or i ntr a v e n o u s (I V) i nf u si o n, w hi c h m a y 
c o nt ai n a s m all a m o u nt of vi si bl e tr a n sl u c e nt -t o-w hit e, a m or p h o u s, pr ot ei n a c e o u s, p a nit u m u m a b 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 6 8 of 9 9 
 
p arti c ul at e s. E a c h si n gl e -u s e 5 m L vi al c o nt ai n s 1 0 0 m g of p a nit u m u m a b, 2 9 m g s o di u m 
c hl ori d e, 3 4 m g s o di u m a c et at e, a n d W at er f or I nj e cti o n, U S P. E a c h si n gl e -u s e 1 0 m L vi al 
c o nt ai n s 2 0 0 m g of p a nit u m u m a b, 5 8 m g s o di u m c hl ori d e, 6 8 m g s o di u m a c et at e, a n d W at er f or 
I nj e cti o n, U S P. E a c h si n gl e-u s e 2 0 m L vi al c o nt ai n s 4 0 0 m g of p a nit u m u m a b, 1 1 7 m g s o di u m 
c hl ori d e, 1 3 6 m g s o di u m a c et at e, a n d W at er f or I nj e cti o n, U S P.  
 
1 1. 6.  H a n dli n g a n d St or a g e of P a nit u m u m a b  
St or e p a nit u m u m a b vi al s i n t h e ori gi n al c art o n u n d er r efri g er ati o n at 2 ° t o 8°C ( 3 6 ° t o 4 6°F) u ntil 
ti m e of u s e.  Pr ot e ct fr o m dir e ct s u nli g ht.  D O N O T F R E E Z E.  Si n c e p a nit u m u m a b  d o e s n ot 
c o nt ai n pr e s er v ati v e s, a n y u n u s e d p orti o n r e m ai ni n g i n t h e vi al m u st b e di s c ar d e d.  
T h e dil ut e d i nf u si o n s ol uti o n of V e cti bi x s h o ul d b e u s e d wit hi n 6 h o ur s of pr e p ar ati o n if st or e d at 
r o o m t e m p er at ur e, or wit hi n 2 4 h o ur s of dil uti o n if st or e d at 2° t o 8° C ( 3 6° t o 4 6° F).  D O N O T 
F R E E Z E.   F or pr e p ar ati o n i n str u cti o n s, pl e a s e s e e t h e pr o d u ct l a b el.  
 
1 1. 7.  D escri pti o n of Iri n ot ec a n  
Iri n ot e c a n ( C A M P T O S A R) i s a t o p oi s o m er a s e i n hi bit or.  Iri n ot e c a n i s a d eri v ati v e of 
c a m pt ot h e ci n. C a m pt ot h e ci n s i nt er a ct s p e cifi c all y wit h t h e e n z y m e t o p oi s o m er a s e I, w hi c h 
r eli e v e s t or si o n al str ai n i n D N A b y i n d u ci n g r e v er si bl e si n gl e-str a n d br e a k s.  Iri n ot e c a n a n d it s 
a cti v e m et a b olit e S N -3 8 bi n d t o t h e t o p oi s o m er a s e I -D N A c o m pl e x a n d pr e v e nt r e -li g ati o n of 
t h e s e si n gl e-str a n d br e a k s.  
Iri n ot e c a n i s F D A a p pr o v e d, i n c o m bi n ati o n wit h 5-fl u or o ur a cil a n d l e u c o v ori n, f or p ati e nt s wit h 
m et a st ati c c ar ci n o m a of t h e c ol o n or r e ct u m; a n d p ati e nt s wit h m et a st ati c c ar ci n o m a of t h e 
c ol o n or r e ct u m w h o s e di s e a s e h a s r e c urr e d or pr o gr e s s e d f oll o wi n g i niti al fl u or o ur a cil -b a s e d 
t h er a p y. 
 
1 1. 8.  P ac k a gi n g of Iri n ot ec a n  
T h e sit e will o bt ai n iri n ot e c a n fr o m c o m m er ci al s u p pl y.  
Iri n ot e c a n i s t y pi c all y a v ail a bl e i n t hr e e si n gl e-d o s e si z e s:  2, 5 a n d 1 5 m L -fill vi al s, r e s p e cti v el y 
c o nt ai ni n g 4 0, 1 0 0 a n d 3 0 0  m g iri n ot e c a n h y dr o c hl ori d e.  
 
1 1. 9.  H a n dli n g a n d St or a g e of Iri n ot ec a n  
Iri n ot e c a n vi al s s h o ul d b e st or e d c o n si st e nt wit h t h e pr o d u ct l a b el 4 4  at c o ntr oll e d r o o m 
t e m p er at ur e 1 5° t o 3 0° C (5 9° t o 8 6 ° F).  Pr ot e ct fr o m li g ht.  K e e p t h e vi al i n t h e c art o n u ntil ti m e 
of u ntil ti m e of u s e.  F or pr e p ar ati o n i n str u cti o n s, pl e a s e s e e t h e pr o d u ct  l a b el. 
 
1 1. 1 0.  Dr u g Acc o u nt a bilit y a n d C o m pli a nc e C h ec k  
T h e I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g a c c o u nt a bilit y f or C B -8 3 9, p a nit u m u m a b a n d 
iri n ot e c a n, i n cl u di n g m ai nt e n a n c e of a d e q u at e dr u g a c c o u nt a bilit y r e c or d s.  
 
Dr u g a c c o u nt a bilit y r e c or d s s h o ul d  i n cl u d e a n a p pr o pri at e i n v e nt or y of C B -8 3 9, p a nit u m u m a b 
a n d iri n ot e c a n i n cl u di n g: 
•  
C o nfir m ati o n t h at C B -8 3 9 s u p pli e d b y t h e st u d y w a s d eli v er e d  t o t h e tri al sit e  
•  
R e c or d of e a c h d o s e of C B -8 3 9, p a nit u m u m a b a n d iri n ot e c a n di s p e n s e d  
•   
Ret ur n of u n u s e d C B -8 3 9 pr o vi d e d b y t h e st u d y t o t h e s p o n s or -i n v e sti g at or or d e si g n e e, or 
d o c u m e nt ati o n of d e str u cti o n at sit e (if dr u g d e str u cti o n b y t h e sit e i s a ut h ori z e d b y  s p o n s or -
i n v e sti g at or or d e si g n e e). 
 
R e c or d s s h o ul d s p e cif y r el e v a nt d at e s, q u a ntiti e s, b at c h n u m b er s, u s e -b y d at e s a n d p ati e nt 
n u m b er s, a s a p pli c a bl e.  
 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 6 9 of 9 9 
 
T h e I n v e sti g at or, or d e si g n e e, s h o ul d m ai nt ai n r e c or d s t h at a d e q u at el y d o c u m e nt:  
•  
T h at p ati e nt s w er e pr o vi d e d t h e d o s e s s p e cifi e d b y t h e cli ni c al tri al pr ot o c ol, a n d  
•  
T h at all C B -8 3 9  pr o vi d e d b y t h e st u d y  w a s f ull y r e c o n cil e d  
 
1 2.  S A F E T Y R E P O R TI N G O F A D V E R S E E V E N T S  
 
1 2. 1.  G e n er al  
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d a p pr o pri at e r e p orti n g A E s a n d S A E s t h at ar e 
c o n si d er e d p o s si bl y, pr o b a bl y or d efi nit el y r el at e d t o t h e i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt (i. e. t o C B -
8 3 9, or t o t h e c o m bi n ati o n of C B -8 3 9  + p a nit u m u m a b/iri n ot e c a n ) a n d r e s e ar c h 1 8 F- F S P G 
P E T/ C T s c a n s , all e v e nt s of d e at h, a n d a n y st u d y-s p e cifi c i s s u e of c o n c er n.     
A d v er s e e v e nt c oll e cti o n a n d r e p orti n g i s a r o uti n e p art of e v er y cli ni c al tri al.  E a c h a d v er s e 
e v e nt will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e N CI’ s C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s 
( N CI C T C A E), V er si o n 4. 0 3, d at e d J u n e 1 4, 2 0 1 0, c urr e ntl y l o c at a bl e vi a t h e f oll o wi n g U R L:  
 htt p:// e v s. n ci. ni h. g o v/ft p 1/ C T C A E/ C T C A E 4. 0 3 2 0 1 0 -0 6 -1 4  Q ui c k R ef er e n c e 8. 5 x 1 1. p df   
F or e v e nt s n ot li st e d i n t h e C T C A E, s e v erit y will b e d e si g n at e d a s mil d, m o d er at e, s e v er e or lif e 
t hr e at e ni n g, or f at al w hi c h r e s p e cti v el y c orr e s p o n d t o Gr a d e s 1, 2, 3, 4, a n d 5 o n t h e N CI 
C T C A E, wit h t h e f oll o wi n g d efi niti o n s:  
•  Mil d :  A n e v e nt n ot r e s ulti n g i n di s a bilit y or i n c a p a cit y a n d w hi c h r e s ol v e s wit h o ut 
i nt er v e nti o n; 
•  M o d er at e :  A n e v e nt n ot r e s ulti n g i n di s a bilit y or i n c a p a cit y b ut w hi c h r e q uir e s i nt er v e nti o n;  
•  S e v er e :  A n e v e nt r e s ulti n g i n t e m p or ar y di s a bilit y or i n c a p a cit y a n d w hi c h r e q uir e s 
i nt er v e nti o n; 
•  Lif e -t hr e at e ni n g:  A n e v e nt i n w hi c h t h e p ati e nt w a s at ri s k of d e at h at t h e ti m e of t h e e v e nt;  
•  F at al:   A n e v e nt t h at r e s ult s i n t h e d e at h of t h e p ati e nt.  
 
I nf or m ati o n o n all a d v er s e e v e nt s, w h et h er s eri o u s or n ot, w h et h er r e p ort e d b y t h e p arti ci p a nt, 
dir e ctl y o b s er v e d, or d et e ct e d b y p h y si c al e x a mi n ati o n, l a b or at or y t e st or ot h er m e a n s, will b e 
c oll e ct e d, r e c or d e d, f oll o w e d a n d r e p ort e d a s d e s cri b e d i n t h e f oll o wi n g s e cti o n s.  
 
R e p orti n g p eri o d    
A d v er s e e v e nt s e x p eri e n c e d b y p arti ci p a nt s will b e c oll e ct e d a n d r e p ort e d fr o m i niti ati o n of 
pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt f or P h a s e I p ati e nt s.  F or P h a s e II p ati e nt s, A E s will b e c oll e ct e d 
a n d r e p ort e d fr o m t h e ti m e of t h e fir st r e s e ar c h s c a n.  A E s will b e tr a c k e d f or all p ati e nt s i n b ot h 
p h a s e s  t hr o u g h o ut t h e st u d y t hr o u g h 2 8  d a y s aft er  t h e l a st d o s e of pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt.  
P arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a n a d v er s e e v e nt r el at e d t o a st u d y pr o c e d ur e a n d/ o r pr ot o c ol -
i n di c at e d tr e at m e nt b e y o n d 2 8  d a y s will c o nti n u e t o b e c o nt a ct e d b y a m e m b er of t h e st u d y 
t e a m u ntil t h e e v e nt i s r e s ol v e d, st a bili z e d, or d et er mi n e d t o b e irr e v er si bl e b y t h e p arti ci p ati n g 
i n v e sti g at or.  
L a b or at or y a n d vit al si g n a b n or m aliti e s ar e t o b e r e c or d e d a s A d v er s e E v e nt s o nl y if t h e y ar e 
m e di c all y r el e v a nt a s j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or ( e. g. s y m pt o m ati c, r e q uiri n g c orr e cti v e 
tr e at m e nt, l e a di n g t o di s c o nti n u ati o n a n d/ or f ulfilli n g a s eri o u s n e s s crit eri o n).  U nl e s s ot h er wi s e 
s p e cifi e d b y pr ot o c ol or a p ati e nt’ s st u d y p h y si ci a n, a b n or m al l a b or at or y v al u e s of Gr a d e 1 a n d 
Gr a d e 2 will b e d e e m e d N ot Cli ni c all y Si g nifi c a nt ( N C S) a n d ar e n ot r e q uir e d t o b e i n di vi d u all y 
n ot e d or r e c or d e d wit hi n t h e st u d y d at a.  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 7 0 of 9 9 
 
B a s eli n e di s e a s e -r el at e d si g n s a n d s y m pt o m s w hi c h ar e i niti all y r e c or d e d a s m e di c al hi st or y, 
will s u b s e q u e ntl y b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s d uri n g t h e tri al if t h e y w or s e n i n s e v erit y or 
i n cr e a s e i n fr e q u e n c y. 
P arti ci p a nt s s h o ul d b e i n str u ct e d t o r e p ort a n y s eri o u s p o st -st u d y e v e nt( s) t h at  mi g ht r e a s o n a bl y 
b e r el at e d t o p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d n otif y t h e I R B a n d a n y ot h er 
a p pli c a bl e r e g ul at or y a g e n c y of a n y u n a nti ci p at e d d e at h or a d v er s e e v e nt o c c urri n g aft er a 
p arti ci p a nt h a s di s c o nti n u e d or t er mi n at e d st u d y p arti ci p ati o n t h at m a y r e a s o n a bl y b e r el at e d t o 
t h e st u d y. 
 
1 2. 2.  Ris ks Ass oci at e d wit h C B -8 3 9  
•  
T h e m or e c o m m o n a d v er s e r e a cti o n s ( s e e n i n ≥ 1 0 % of p ati e nt s) of C B -8 3 9 i n cl u d e:  
f ati g u e, a b n or m al li v er f u n cti o n t e st s ( al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e, a s p art at e tr a n s a mi n as e, 
a n d al k ali n e p h o s p h at a s e), a n d n a u s e a.  
•  
T h e l e s s c o m m o n a d v er s e r e a cti o n s ( 5 -1 0 %) of C B -8 3 9 i n cl u d e:  a n e mi a, v o miti n g, 
di s c o mf ort i n t h e e y e s d u e t o li g ht e x p o s ur e a n d s e n siti vit y t o li g ht, a n d d e cr e a s e d a p p etit e.  
•  
A m or e d et ail e d s af et y pr ofil e of C B - 83 9 i s pr o vi d e d i n t h e i n v e sti g at or’ s br o c h ur e. 2 4  
 
1 2. 3.  Ris ks Ass oci at e d wit h P a nit u m u m a b  a n d Iri n ot ec a n 
•  
T h e m o st c o m m o n a d v er s e r e a cti o n s ( ≥ 2 0 %) of p a nit u m u m a b  a s m o n ot h er a p y ar e:  s ki n 
r a s h wit h v ari a bl e pr e s e nt ati o n s, p ar o n y c hi a, f ati g u e, n a u s e a, a n d di arr h e a. 
•  
T h e m o st c o m m o n a d v er s e r e a cti o n s ( ≥ 2 0 %) i n cli ni c al tri al s of p a nit u m u m a b  i n 
c o m bi n ati o n wit h F O L F O X c h e m ot h er a p y ar e:  di arr h e a, st o m atiti s, m u c o s al i nfl a m m ati o n, 
a st h e ni a, p ar o n y c hi a, a n or e xi a, h y p o m a g n e s e mi a, h y p o k al e mi a, r a s h, a c n eif or m d er m atiti s, 
pr urit u s, a n d dr y s ki n.  
•  
C o m m o n a d v er s e r e a cti o n s ( ≥3 0 %) o b s er v e d i n si n gl e a g e nt t h er a p y cli ni c al st u di e s of 
iri n ot e c a n ar e:  n a u s e a, v o miti n g, a b d o mi n al p ai n, di arr h e a, c o n sti p ati o n, a n or e xi a, 
n e utr o p e ni a, l e u k o p e ni a (i n cl u di n g l y m p h o c yt o p e ni a), a n e mi a, a st h e ni a, f e v er, b o d y w ei g ht 
d e cr e a si n g, al o p e ci a.  
•  
C o m m o n a d v er s e r e a cti o n s ( ≥3 0 %) o b s er v e d i n c o m bi n ati o n t h er a p y cli ni c al st u di e s of 
iri n ot e c a n ar e:  n a u s e a, v o miti n g, a b d o mi n al p ai n, di arr h e a, c o n sti p ati o n, a n or e xi a, 
m u c o siti s, n e utr o p e ni a, l e u k o p e ni a (i n cl u di n g l y m p h o c yt o p e ni a), a n e mi a, t hr o m b o c yt o p e ni a, 
a st h e ni a, p ai n, f e v er, i nf e cti o n, a b n or m al bilir u bi n, al o p e ci a.  
•  
A m or e d et ail e d s af et y pr ofil e of p a nit u m u m a b a n d iri n ot e c a n  ar e pr o vi d e d i n t h e  r e s p e cti v e 
pr o d u ct l a b el s, c urr e ntl y l o c at a bl e o nli n e vi a f oll o wi n g:  
P a nit u m u m a b  (V E C TI BI X ): 
htt p:// pi. a m g e n. c o m/ u nit e d st at e s/ v e cti bi x/ v e cti bi x pi. p df   
Iri n ot e c a n (C A M P T O S A R ): 
htt p://l a b eli n g. pfi z er. c o m/ S h o w L a b eli n g. a s p x ?f or m at = P D F &i d = 5 3 3  
 
1 2. 4.  Ris ks Ass oci at e d wit h 1 8F- F S P G P E T/ C T  ( o pti o n al f or P h as e I a n d r e q uir e d f or P h as e II) 
a n d 1 1C- Gl ut a mi n e P E T/ C T  ( o pti o n al f or P h as e I o nl y) 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 7 1 of 9 9 
 
•  
B ot h t h e P E T a n d C T e x p o s e t h e s u bj e ct t o r a di ati o n.  
•  
P ati e nt s s h o ul d n ot b e pr e g n a nt w hil e o n t hi s st u d y b e c a u s e t h e i m a gi n g a g e nt b ei n g t e st e d 
c o nt ai n s  a s m all a m o u nt of r a di o a cti vit y. T hi s c o ul d aff e ct a n u n b or n b a b y.  
•  
Ri s k s a n d si d e eff e ct s r el at e d t o t h e I V c at h et er m a y i n cl u d e di s c o mf orti n g p ai n at t h e sit e of 
i nj e cti o n, bl e e di n g, a n d br ui si n g. 
 
1 2. 5.  S af et y P ar a m et ers a n d D efi niti o ns  
1 2. 5. 1  A d v er s e E v e nt ( A E)  
A n a d v er s e e v e nt i s a n y u n d e sir a bl e si g n, s y m pt o m or m e di c al c o n diti o n or e x p eri e n c e t h at 
d e v el o p s or w or s e n s i n s e v erit y aft er st arti n g t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt or a n y pr o c e d ur e 
s p e cifi e d i n t h e pr ot o c ol, e v e n if t h e e v e nt i s n ot c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y.  
A b n or m al l a b or at or y v al u e s or di a g n o sti c t e st r e s ult s c o n stit ut e a d v er s e e v e nt s o nl y if t h e y 
i n d u c e cli ni c al si g n s or s y m pt o m s or r e q uir e tr e at m e nt or f urt h er di a g n o sti c t e st s.  
1 2. 5. 2  S eri o u s a d v er s e e v e nt ( S A E)  
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n  u n d e sir a bl e si g n, s y m pt o m or m e di c al c o n diti o n w hi c h:  
•  
i s f at al or lif e-t hr e at e ni n g; 
•  
r e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n; 
•  
r e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y; 
•  
c o n stit ut e s a c o n g e nit al a n o m al y or birt h d ef e ct; or  
•  
j e o p ar di z e s t h e p arti ci p a nt a n d r e q uir e s m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of 
t h e o ut c o m e s li st e d a b o v e.  
 
E v e nt s n ot c o n si d er e d t o b e s eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e h o s pit ali z ati o n s f or:  
•  
r o uti n e tr e at m e nt or m o nit ori n g of t h e st u di e d i n di c ati o n, n ot a s s o ci at e d wit h a n y 
d et eri or ati o n i n c o n diti o n, or f or el e cti v e pr o c e d ur e s  
•  
el e cti v e or pr e -pl a n n e d tr e at m e nt f or a pr e -e xi sti n g c o n diti o n t h at di d n ot w or s e n  
•  
e m er g e n c y o ut p ati e nt tr e at m e nt f or a n e v e nt n ot f ulfilli n g t h e s eri o u s crit eri a o utli n e d a b o v e 
a n d n ot r e s ulti n g i n i n p ati e nt a d mi s si o n  
•  
r e s pit e c ar e 
 
1 2. 6.  Ass ess m e nt of A d v ers e E v e nts  
All A E s a n d S A E s, w h et h er v ol u nt e er e d b y t h e p ati e nt, di s c o v er e d b y st u d y p er s o n n el d uri n g 
q u e sti o ni n g, or d et e ct e d t hr o u g h p h y si c al e x a mi n ati o n, l a b or at or y t e st, or ot h er m e a n s, will b e 
r e p ort e d a p pr o pri at el y.  E a c h r e p ort e d A E or S A E will b e d e s cri b e d b y it s d ur ati o n (i. e. st art a n d 
e n d d at e s), r e g ul at or y s eri o u s n e s s crit eri a if a p pli c a bl e, s u s p e ct e d r el ati o n s hi p t o t h e 
i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt ( s e e f oll o wi n g g ui d a n c e), a n d a cti o n s t a k e n. 
 
T o e n s ur e c o n si st e n c y of A E a n d S A E c a u s alit y a s s e s s m e nt s, i n v e sti g at or s s h o ul d a p pl y t h e 
f oll o wi n g g e n er al g ui d eli n e s: 
 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 7 2 of 9 9 
 
•  
Y e s 
T h er e i s a r e a s o n a bl e c a u s al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt a n d t h e 
a d v er s e e v e nt.  T h er e i s a pl a u si bl e t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e o n s et of t h e A E a n d 
a d mi ni str ati o n of t h e i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt, a n d t h e A E c a n n ot b e r e a dil y e x pl ai n e d b y 
t h e p ati e nt’ s cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt t h er a pi e s; a n d/ or th e A E 
f oll o w s a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o t h e i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt; a n d/ or t h e A E a b at e s 
or r e s ol v e s u p o n di s c o nti n u ati o n of t h e i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt  or d o s e r e d u cti o n a n d, if 
a p pli c a bl e, r e a p p e ar s u p o n r e -c h all e n g e.    
 
•  
N o  
T h er e i s n o r e a s o n a bl e c a u s al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt 
a d mi ni st er e d a n d t h e a d v er s e e v e nt.  E vi d e n c e e xi st s t h at t h e A E h a s a n eti ol o g y ot h er t h a n 
t h e i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt ( e. g. pr e-e xi sti n g m e di c al c o n diti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, 
i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt m e di c ati o n); a n d/ or t h e A E h a s n o pl a u si bl e t e m p or al 
r el ati o n s hi p t o a d mi ni str ati o n  of t h e i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt . 
 
1 2. 6. 1  E x p e ct e d n e s s  
•  
E x p e ct e d: E x p e ct e d a d v er s e e v e nt s ar e t h o s e t h at h a v e b e e n pr e vi o u sl y i d e ntifi e d a s 
r e s ulti n g fr o m a d mi ni str ati o n of t h e a g e nt. F or t h e p ur p o s e s of t hi s st u d y, a n a d v er s e e v e nt 
i s c o n si d er e d e x p e ct e d  w h e n it a p p e ar s i n t h e c urr e nt a d v er s e e v e nt li st, t h e I n v e sti g at o r’ s 
Br o c h ur e, t h e p a c k a g e i n s ert or i s i n cl u d e d i n t h e i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt a s a p ot e nti al 
ri s k. 
•  
U n e x p e ct e d: A n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d u n e x p e ct e d  w h e n it v ari e s i n n at ur e, i nt e n sit y 
or fr e q u e n c y fr o m i nf or m ati o n pr o vi d e d i n t h e c urr e nt a d v er s e e v e nt li st, t h e I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e, t h e p a c k a g e i n s ert or w h e n it i s n ot i n cl u d e d i n t h e i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt a s 
a p ot e nti al ri s k  
1 2. 6. 2  Attri b uti o n  
Attri b uti o n i s t h e r el ati o n s hi p b et w e e n a n a d v er s e e v e nt or s eri o u s a d v er s e e v e nt a n d t h e st u d y 
tr e at m e nt. Attri b uti o n will b e a s si g n e d a s f oll o w s: 
•  
D efi nit e – T h e A E i s cl e arl y r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt 
•  
Pr o b a bl e – T h e A E i s li k el y r el at e d  t o t h e st u d y tr e at m e nt 
•  
P o s si bl e – T h e A E m a y b e r el at e d  t o t h e st u d y tr e at m e nt 
•  
U nli k el y - T h e A E i s d o u btf ull y r el at ed  t o t h e st u d y tr e at m e nt 
•  
U nr el at e d - T h e A E i s cl e arl y N O T r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt 
 
1 2. 7.  R e p orti n g Pr oc e d ur es  
1 2. 7. 1  S p e cifi c I n str u cti o n s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e p orti n g A E s or S A E s.  
A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.  All a d v er s e e v e nt s will b e c a pt ur e d o n t h e a p pr o pri at e 
st u d y -s p e cifi c c a s e r e p ort f or m s ( C R F s).  
 
1 2. 7. 2  Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d  S y m pt o m s  
If k n o w n at t h e ti m e of r e p orti n g, a di a g n o si s s h o ul d b e r e p ort e d r at h er t h a n i n di vi d u al si g n s a n d 
s y m pt o m s ( e. g. r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d 


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tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y 
c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e at t h e ti m e of r e p orti n g, it i s a c c e pt a bl e t o 
r e p ort t h e i nf or m ati o n t h at i s c urr e ntl y a v ail a bl e.  If a di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, it 
s h o ul d b e r e p ort e d a s f oll o w -u p i nf or m ati o n.  
 
1 2. 7. 3  D e at h s  
All d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d A E r e p orti n g p eri o d, r e g ar dl e s s of attri b uti o n, 
will b e r e p ort e d t o t h e a p pr o pri at e p arti e s.  W h e n r e c or di n g a d e at h, t h e e v e nt or c o n diti o n t h at 
c a u s e d or c o ntri b ut e d t o  t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e p ort e d a s t h e si n gl e m e di c al c o n c e pt.  If 
t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of r e p orti n g, r e p ort 
“ U n e x pl ai n e d D e at h.”  D e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p eri o d t h at ar e attri b ut e d b y t h e i n v e sti g at or s ol el y t o pr o gr e s si o n of di s e a s e s h o ul d b e r e c or d e d 
o nl y i n t h e st u d y C R F.  
 
1 2. 7. 4  Pr e -e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  
A pr e -e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e st art of t h e st u d y.  S u c h c o n diti o n s 
s h o ul d b e r e p ort e d a s m e di c al a n d s ur gi c al hi st or y.  A pr e -e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e 
r e-a s s e s s e d t hr o u g h o ut t h e tri al a n d r e p ort e d a s a n A E or S A E o nl y if t h e fr e q u e n c y, s e v erit y, or 
c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  W h e n r e p orti n g s u c h e v e nt s, it i s i m p ort a nt 
t o c o n v e y t h e c o n c e pt t h at t h e pr e-e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e 
d e s cri pt or s ( e. g., “ m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s”).  
 
1 2. 7. 5  H o s pit ali z ati o n s f or M e di c al or S ur gi c al Pr o c e d ur e s  
A n y A E t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d 
r e p ort e d a s a n S A E.  If a p ati e nt i s h o s pit ali z e d t o u n d er g o a m e di c al or s ur gi c al pr o c e d ur e a s a 
r e s ult of a n A E, t h e e v e nt r e s p o n si bl e f or t h e pr o c e d ur e, n ot t h e pr o c e d ur e it s elf, s h o ul d b e 
r ep ort e d a s t h e S A E.  F or e x a m pl e, if a p ati e nt i s h o s pit ali z e d t o u n d er g o c or o n ar y b y p a s s 
s ur g er y, r e c or d t h e h e art c o n diti o n t h at n e c e s sit at e d t h e b y p a s s a s t h e S A E.  
H o s pit ali z ati o n s f or t h e f oll o wi n g r e a s o n s d o n ot r e q uir e r e p orti n g:  
• 
H o s pit ali z ati o n or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n f or di a g n o sti c or el e cti v e s ur gi c al pr o c e d ur e s f or 
pr e- e xi sti n g c o n diti o n s,  
• 
H o s pit ali z ati o n or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d t o all o w effi c a c y m e a s ur e m e nt f or t h e 
st u d y, or  
• 
H o s pit ali z ati o n or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n f or s c h e d ul e d t h er a p y of t h e t ar g et di s e a s e of 
t h e st u d y. 
1 2. 7. 6  Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t o i m m e di at el y i nf or m t h e i n v e sti g at or 
if t h e y b e c om e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 2 m o nt h s  aft er t h e l a st d o s e of pr ot o c ol -
i n di c at e d tr e at m e nt.  Pr e g n a n ci e s s h o ul d b e r e p ort e d b y t h e sit e  i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 
2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y) u si n g t h e V a n d er bilt S A E f or m a n d s u b mitt e d vi a f a x 
or e m ail.  U nl e s s ot h er wi s e a gr e e d t o a n d a p pr o v e d b y t h e s p o n s or -in v e sti g at or, i n v e sti g at or  
a n d t h e I R B, t h e p ati e nt s h o ul d di s c o nti n u e pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt.  T h e i n v e sti g at or or 
m e di c al d e si g n e e s h o ul d c o u n s el t h e p ati e nt, di s c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e 
p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  M o nit ori n g of t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e 
pr e g n a n c y.  A n y S A E s a s s o ci at e d wit h t h e pr e g n a n c y ( e. g. a n e v e nt i n t h e f et u s, a n e v e nt i n t h e 
m ot h er d uri n g or aft er t h e pr e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e c hil d) s h o ul d 
b e r e p ort e d . 
1 2. 7. 7  Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 7 4 of 9 9 
 
M al e p ati e nt s will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e i nf or m e d c o n s e nt f or m t o i m m e di at el y i nf or m t h e 
i n v e sti g at or if t h eir p art n er b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 2 m o nt h s  aft er 
c o m pl eti n g pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt.  M al e p ati e nt s w h o r e c ei v e d st u d y tr e at m e nt s h o ul d n ot 
att e m pt t o f at h er a c hil d u ntil 2 m o nt h s aft er st o p pi n g st u d y tr e at m e nt.  A n y pr e g n a n ci e s s h o ul d 
b e r e p ort e d b y t h e sit e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y) 
u si n g t h e V a n d er bilt S A E f or m a n d s u b mitt e d vi a f a x or e m ail.   Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o 
c oll e ct a n d r e p ort d et ail s of t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of a n y pr e g n a n c y i n t h e p art n er of a m al e 
p ati e nt e x p o s e d t o st u d y dr u g.   
T h e pr e g n a nt p art n er m a y b e a s k e d t o si g n a n A ut h ori z ati o n f or U s e a n d Di s cl o s ur e of 
Pr e g n a n c y H e alt h I nf or m ati o n t o all o w f or f oll o w -u p o n h er pr e g n a n c y.  O n c e t h e a ut h ori z ati o n 
h a s b e e n si g n e d, t h e will pr o vi d e  a d diti o n al i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e 
pr e g n a n c y.  A n i n v e sti g at or or m e di c al d e si g n e e w h o i s c o nt a ct e d  b y t h e m al e p ati e nt or hi s 
pr e g n a nt p art n er m a y pr o vi d e i nf or m ati o n o n t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s 
o n t h e f et u s, t o s u p p ort a n i nf or m e d d e ci si o n i n c o o p er ati o n wit h t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d/ or 
o b st etri ci a n.  
 
1 2. 7. 8  P o st -St u d y A d v er s e E v e nt s  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d e x p e diti o u sl y r e p ort a n y S A E o c c urri n g aft er a p ati e nt h a s c o m pl et e d or 
di s c o nti n u e d st u d y p arti ci p ati o n if attri b ut e d t o pr e vi o u s pr ot o c ol -i n di c at e d C B -8 3 9 or C B -8 3 9 + 
p a nit u m u m a b/iri n ot e c a n  e x p o s ur e.  If t h e i n v e sti g at or s h o ul d b e c o m e a w ar e of t h e d e v el o p m e nt 
of c a n c er or a c o n g e nit al a n o m al y i n a s u b s e q u e ntl y c o n c ei v e d off s pri n g of a f e m al e p ati e nt 
w h o p arti ci p at e d i n t h e st u d y, t hi s s h o ul d b e r e p ort e d a s a n S A E.  
 
1 2. 7. 9  S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
All s eri o u s a d v er s e e v e nt s, r e g ar dl e s s of c a u s alit y t o st u d y dr u g, will b e r e p ort e d t o t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d/ or t h e St u d y C o or di n at or at e a c h i n stit uti o n, a n d al s o t o t h e C o or di n ati n g 
C e nt er.  
All s eri o u s a d v er s e e v e nt s m u st b e r e p ort e d t o t h e C o or di n ati n g C e nt er wit hi n 2 4 h o ur s of t h e 
i n v e sti g at or b e c o mi n g a w ar e of t h e e v e nt. E v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d u si n g t h e V a n d er bilt S A E 
f or m, l o c at e d i n t h e p a c k et of s u p pl e m e nt al f or m s. T hi s f or m m u st b e f ull y c o m pl et e d a n d 
e m ail e d ( pr ef err e d), f a x e d, or s c a n n e d  t o: 
 
 
F oll o w -u p i n f orm ati o n m u st al s o b e r e p ort e d wit hi n 2 4 h o ur s of r e c ei pt of t h e i nf or m ati o n b y t h e 
i n v e sti g at or. 
T h e C o or di n ati n g C e nt er will di s s e mi n at e i nf or m ati o n r e g ar di n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
p arti ci p ati n g sit e s a s d e s cri b e d i n F D A g ui d a n c e o nl y i n t h e c a s e t h at t h e e v e nt( s) i s/ ar e 
u n e x p e ct e d, a n d i s/ ar e b eli e v e d t o b e r el at e d (i. e., p o s si bl y, pr o b a bl y or d efi nit el y) t o t h e st u d y 
d e vi c e/ m e di c ati o n. T h e C o or di n ati n g C e nt er will b e r e s p o n si bl e f or r e p orti n g of e v e nt s t o t h e 
F D A a n d s u p p ort er s, a s a p pr o pri at e ( o utli n e d b el o w).  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 7 5 of 9 9 
 
1 2. 7. 1 0  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
All a d v er s e e v e nt s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d t o t h e I R B p er c urr e nt 
i n stit uti o n al st a n d ar d s. If a n a d v er s e e v e nt r e q uir e s m o difi c ati o n of t h e i nf or m e d c o n s e nt, t h e s e 
m o difi c ati o n s will b e pr o vi d e d t o t h e I R B wit h t h e r e p ort of t h e a d v er s e e v e nt. If a n a d v er s e 
e v e nt r e q uir e s m o difi c ati o n of t h e st u d y pr ot o c ol, t h e s e m o difi c ati o n s will b e pr o vi d e d t o t h e I R B 
a s s o o n a s i s p o s si bl e.  
1 2. 7. 1 1  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A)  
I n t hi s tri al, u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s b eli e v e d t o b e d efi nit el y, pr o b a bl y, or p o s si bl y 
rel at e d t o st u d y tr e at m e nt ( a s d et er mi n e d b y t h e s p o n s or -i n v e sti g at or) will b e r e p ort e d t o t h e 
F D A vi a M e d W at c h 3 5 0 0 A ( a v ail a bl e at 
htt p s:// w w w.f d a. g o v/ d o w nl o a d s/ A b o ut F D A/ R e p ort s M a n u al s F or m s/ F or m s/ U C M 0 4 8 3 3 4. p df . 
S u b mi s si o n s b y t h e s p o n s or c a n b e s u b mitt e d vi a f a x or e m ail a n d m u st b e a d dr e s s e d t o 
R e g ul at or y Pr oj e ct M a n a g er  i n t h e F D A r e vi e w di vi si o n t h at h a s r e s p o n si bilit y f or r e vi e w of t h e 
I N D. T h e C o or di n ati n g C e nt er will b e r e s p o n si bl e f or c orr e s p o n d e n c e r e g ar di n g a d v er s e e v e nt s 
wit h t h e F D A f or all p arti ci p ati n g sit e s.  
 
 
1 2. 7. 1 2  
E x p e dit e d 7 a n d 1 5 D a y R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or I N D  
E v e nt s m e eti n g t h e f oll o wi n g cri t eri a m u st  b e s u b mitt e d t o t h e F D A a s e x p e dit e d I N D S af et y 
R e p ort s a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g g ui d a n c e a n d ti m eli n e s:  
 
 
 
7 C al e n d ar D a y T el e p h o n e or F a x R e p ort  
T h e s p o n s or -in v e sti g at or  i s r e q uir e d t o n otif y t h e F D A of a n y f at al or lif e-t hr e at e ni n g A E t h at i s 
u n e x p e ct e d  a n d s u s p e ct e d  b y t h e s p o n s or -i n v e sti g at or t o b e p o s si bl y, pr o b a bl y or d efi nit el y 
r el at e d t o pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt.  T h e s p o n s or-i n v e sti g at or m u st n otif y t h e F D A of s u c h 
e v e nt s a s s o o n a s p o s si bl e b ut i n n o c a s e l at er t h a n 7 c al e n d ar d a y s aft er t h e s p o n s or -
i n v e sti g at or’ s i niti al r e c ei pt of t h e i nf or m ati o n. 
 
1 5 C al e n d ar D a y Writt e n R e p ort  
T h e s p o n s or -in v e sti g at or i s r e q uir e d t o n otif y t h e F D A a n d all p arti ci p ati n g in v e sti g at or s,  
i n a writt e n I N D S af et y R e p ort, of a n y s eri o u s  u n e x p e ct e d  a d v er s e e v e nt s u s p e ct e d b y t h e 
s p o n s or -i n v e sti g at or t o b e p o s si bl y, pr o b a bl y, or d efi nit el y r el at e d t o pr ot o c ol -i n di c at e d 
tr e at m e nt.  T h e s p o n s or -i n v e sti g at or m u st n otif y t h e F D A of s u c h e v e nt s n o l at er t h a n 1 5 
c al e n d ar d a y s aft er t h e s p o n s or -i n v e sti g at or’ s i niti al r e c ei pt of t h e i nf or m ati o n. 
 
Writt e n I N D S af et y r e p ort s s h o ul d i n cl u d e a n a n al y si s of s i mil ar e v e nt s i n a c c or d a n c e wit h 
r e g ul ati o n 2 1 C F R § 3 1 2. 3 2.  All s af et y r e p ort s pr e vi o u sl y fil e d b y t h e s p o n s or -i n v e sti g at or wit h 
t h e I N D c o n c er ni n g si mil ar e v e nt s s h o ul d b e a n al y z e d a n d t h e si g nifi c a n c e of t h e n e w r e p ort i n 
li g ht of t h e pr e vi o u s, si mil ar r e p ort s c o m m e nt e d o n. 
 
Writt e n I N D s af et y r e p ort s wit h a n al y si s of si mil ar e v e nt s ar e t o b e s u b mitt e d t o t h e F D A a n d all 
p arti ci p ati n g i n v e sti g at or s a s s o o n a s p o s si bl e b ut n ot l at er t h a n 1 5 c al e n d ar d a y s aft er t h e 
s p o n s or -i n v e sti g at or d et er mi n e s t h at t h e i nf or m ati o n q u alifi e s f or r e p orti n g.   




V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 7 7 of 9 9 
 
c o n si d er e d r el at e d t o  t h e 1 1 C- Gl ut a mi n e P E T/ C T ( o pti o n al i n P h a s e I o nl y) or  1 8 F- F S P G 
P E T / C T.  
 
1 3.  D A T A S A F E T Y A N D M O NI T O RI N G  
 
1 3. 1.  D at a M a n a g e m e nt a n d R e p orti n g  
D at a will b e c oll e ct e d u si n g a c e ntr ali z e d el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m c all e d O N -li n e Cli ni c al 
O n c ol o g y R e s e ar c h E n vir o n m e nt ( O n C or e), c urr e ntl y l o c at a bl e  at :  
 
 
O n C or e i s a hi g hl y s e c ur e, w e b b a s e d, c a n c er s p e cifi c, a n d c u st o mi z a bl e s y st e m t h at pr o vi d e s 
f ull y i nt e gr ati v e cli ni c al d at a m a n a g e m e nt a n d st u d y a d mi ni str ati o n c a p a biliti e s d e v el o p e d i n a n 
o n g oi n g c oll a b or ati v e eff ort wit h N CI d e si g n at e d C o m pr e h e n si v e C a n c er C e nt er s.  T h e s y st e m 
i s c a p a bl e of st ori n g b a si c pr ot o c ol i nf or m ati o n ( e. g. I R B a p pr o v al d at e s, d at e s f or a n n u al 
r e n ew al s) a n d cli ni c al tri al s r e s e ar c h d at a, a n d it f ull y i nt e gr at e s st u d y a d mi ni str ati o n 
f u n cti o n alit y i n cl u di n g pr ot o c ol tr a c ki n g, p ati e nt r e gi str ati o n, N CI r e p orti n g, r e vi e w c o m mitt e e 
tr a c ki n g, a n d S A E tr a c ki n g, wit h cli ni c al d at a m a n a g e m e nt f u n cti o n alit y i n cl u di n g el e ctr o ni c c a s e 
r e p ort f or m s ( e C R F) d e si g n, cli ni c al d at a c a pt ur e, pr ot o c ol a n d r e g ul at or y c o m pli a n c e 
m o nit ori n g.   
 
O n C or e all o w s t h e i n v e sti g at or t o d efi n e s p e cifi c pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a n d g e n er at e d at a 
c oll e cti o n f or m s.  Cr e ati o n of t h e d at a c oll e cti o n f or m i s d o n e wit h a si n gl e b utt o n cli c k aft er t h e 
p ar a m et er s of a n i n di vi d u al pr ot o c ol h a v e b e e n s p e cifi e d.  O n C or e p er mit s s p e cifi c ati o n of st u d y 
pr ot o c ol s, m a n a g e m e nt of p ati e nt e nr oll m e nt, cli ni c al d at a e ntr y a n d vi e wi n g, a n d t h e g e n er ati o n 
o f p ati e nt or st u d y-s p e cifi c r e p ort s b a s e d o n ti m e st a m pi n g.  O n C or e i s e m b e d d e d wit h a 
c o m pr e h e n si v e d o m ai n r e p o sit or y of st a n d ar d r ef er e n c e c o d e s a n d f or m s t o pr o m ot e 
st a n d ar di z ati o n.  T h e s o ur c e s f or t h e r e p o sit or y i n cl u d e C D U S, C T C, C D E s fr o m N CI, I C D, 
M e d D R A a n d v ari o u s b e st pr a cti c e s fr o m c o ntri b uti n g N CI -d e si g n at e d C o m pr e h e n si v e C a n c er 
C e nt er s.  O n C or e pr o vi d e s s e v er al r e p orti n g f e at ur e s s p e cifi c all y a d dr e s si n g N CI S u m m ar y 3 
a n d S u m m ar y 4 a n d ot h er r e p orti n g r e q uir e m e nt s.  D at a m a y al s o b e e x p ort e d i n  a f or m at 
s uit a bl e f or i m p ort i nt o ot h er d at a b a s e, s pr e a d s h e et s or a n al y si s s y st e m s ( s u c h a s S P S S).  T hi s 
s y st e m will b e u s e d t o m a n a g e all VI C C C cli ni c al tri al s d at a.  O n C or e i s m ai nt ai n e d a n d 
s u p p ort e d i n t h e VI C C Cli ni c al a n d R e s e ar c h I nf or m ati c s R e s o ur c e.  
 
S p e cifi e d sit e m e m b er s will s u b mit all p erti n e nt r e g ul at or y d o c u m e nt s t o d e si g n e e( s) of t h e 
s p o n s or -i n v e sti g at or, w h o will st or e s u c h it e m s i n a s e c ur e l o c ati o n. 
 
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or or d e si g n e e will i nf or m C alit h er a  a s d efi n e d i n a n y e st a bli s h e d S af et y 
a n d D at a E x c h a n g e A gr e e m e nt ( S D E A) of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt, a n d will i nf or m t h e 
V a n d er bilt I R B i n a c c or d a n c e wit h I R B p oli c y.  T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or t h e d et e cti o n 
a n d d o c u m e nt ati o n of e v e nt s m e eti n g t h e crit eri a a n d d efi niti o n  of a n A E or S A E, a s pr o vi d e d i n 
t hi s pr ot o c ol.  D uri n g t h e st u d y w h e n t h er e i s a s af et y e v al u ati o n, t h e tr e ati n g i n v e sti g at or or sit e 
st aff will b e r e s p o n si bl e f or d et e cti n g, d o c u m e nti n g, a n d r e p ort A E s a n d S A E s, a s d et ail e d i n t h e 
pr ot o c ol.  If a n y pr o bl e m a p pr o pri at e f or r e vi e w i s i d e ntifi e d r el at e d t o t h e c o n d u ct of t hi s 
r e s e ar c h, t h e VI C C D at a S af et y a n d M o nit ori n g C o m mitt e e ( D S M C) will b e f or m all y a s k e d t o 
r e vi e w t h e st u d y a n d t h e sit u ati o n t h at r e q uir e d D S M C i nt er v e nti o n. 
 


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1 3. 2.  M e eti n g s  
T hi s tri al will b e m o nit or e d b y t h e VI C C G a str oi nt e sti n al  O n c ol o g y  r e s e ar c h t e a m.  T h e GI 
o n c ol o g y r e s e ar c h t e a m i s c o m p o s e d of M e di c al O n c ol o gi st s, R e s e ar c h N ur s e s, D at a 
M a n a g er s, a n d R e g ul at or y S p e ci ali st s. T h e t e a m m e et s i nf or m all y w e e kl y a n d offi ci all y o n a 
m o nt hl y b a si s t o di s c u s s all A E s/ S A E s, a c cr u al, c o m pli a n c e, s af et y i s s u e s, a d h er e n c e t o 
pr ot o c ol, et c. p ert ai ni n g t o c a n c er st u di e s c o n d u ct e d b y t h e GI  o n c ol o g y t e a m .  T hi s p arti c ul ar 
st u d y will b e t h or o u g hl y r e vi e w e d d uri n g t h e s e m e eti n g s.   
 
1 3. 3.  A u diti n g  a n d M o nit ori n g  
T h e V a n d er bilt -I n gr a m C a n c er C e nt er ( VI C C) o v er s e e s p ati e nt s af et y a n d d at a m o nit ori n g f or it s 
i n v e sti g at or-i niti at e d a n d NI H-N CI f u n d e d cli ni c al tri al s t hr o u g h it s D at a a n d S af et y M o nit ori n g 
C o m mitt e e ( D S M C). T h e p ur p o s e of t h e D S M C i s t o e n s ur e t h e effi ci e nt i m pl e m e nt ati o n a n d 
m a n a g e m e nt  of  VI C C  D at a  a n d  S af et y  M o nit ori n g  Pl a n  ( D S M P).  T h e  C o m mitt e e  m ai nt ai n s  
a ut h orit y t o i nt er v e n e i n t h e c o n d u ct of st u di e s a s n e c e s s ar y t o e n s ur e cli ni c al r e s e ar c h p erf or m e d 
at VI C C or b y a d diti o n al sit e s  f or VI C C I n v e sti g at or I niti at e d Tri al s, a c hi e v e s t h e hi g h e st q u alit y 
st a n d ar d s.  
 
T h e VI C C D S M C m e et s o n a q u art erl y b a si s a n d a d h o c t o di s c u s s d at a a n d s af et y m o nit ori n g 
of cli ni c al tri al s a n d t o o v er s e e t h e VI C C D S M P.  I nt er n al a u dit s f or c o m pli a n c e wit h a d v er s e 
e v e nt r e p orti n g, r e g ul at or y a n d st u d y r e q uir e m e nt s, a n d d at a a c c ur a c y a n d c o m pl eti o n ar e 
c o n d u ct e d a c c or di n g t o t h e VI C C D S M P a c c or di n g t o st u d y p h a s e a n d ri s k. T h e c o m mitt e e 
r e vi e w s all s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E) o n V a n d er bilt s p o n s or e d i n v e sti g at or-i niti at e d st u di e s 
o n a q u art erl y b a si s a n d pr o vi d e s D S M C S A E r e vi e w r e p ort s t o t h e V a n d er bilt I R B.  
 
T h e tri al a d diti o n all y will b e m o nit or e d b y t h e VI C C M ulti -I n stit uti o n al C o or di n ati n g C e nt er. T h e 
a ct u al fr e q u e n c y of m o nit ori n g will d e p e n d o n t h e e nr oll m e nt r at e a n d p erf or m a n c e of t h e sit e. 
M o nit ori n g will b e c o n d u ct e d t hr o u g h o n sit e a n d/ or r e m ot e m o nit ori n g, t el e c o nf er e n c e s wit h t h e 
I n v e sti g at or a n d sit e st aff, a n d a p pr o pri at e c o m m u ni c ati o n s b y m ail, f a x, e m ail, or t el e p h o n e. 
T h e p ur p o s e of m o nit ori n g i s t o e n s ur e t h at t h e st u d y i s c o n d u ct e d i n c o m pli a n c e wit h t h e 
pr ot o c ol, st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s ( S O P s), a n d ot h er writt e n i n str u cti o n s, a n d t o e n s ur e 
t h e q u alit y a n d i nt e grit y of t h e d at a. 
 
D uri n g s c h e d ul e d m o nit ori n g vi sit s, i n v e sti g at or s  a n d t h e i n v e sti g ati o n al sit e st aff m u st b e 
a v ail a bl e t o di s c u s s t h e pr o gr e s s of t h e tri al, m a k e n e c e s s ar y c orr e cti o n s t o c a s e r e p ort f or m 
e ntri e s, r e s p o n d t o d at a cl arifi c ati o n r e q u e st s, pr o vi d e r e q uir e d r e g ul at or y d o c u m e nt s, a n d 
r e s p o n d t o a n y ot h er tri al-r el at e d i n q uiri e s of t h e m o nit or. 
 
I n a d diti o n t o t h e a b o v e, t h e F D A m a y r e vi e w t h e c o n d u ct or r e s ult s of t h e st u d y at t h e 
i n v e sti g ati o n al sit e. 
1 3. 4.  D at a H a n dli n g a n d R ec or d K e e pi n g  
E l e ctr o ni c c a s e r e p ort f or ms ( e C R F) ar e r e q uir e d a n d m u st b e c o m pl et e d f or e a c h i n cl u d e d 
p arti ci p a nt.  T h e c o m pl et e d d at a s et s h o ul d n ot b e m a d e a v ail a bl e i n a n y f or m t o t hir d p arti e s, 
e x c e pt f or a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e s of a p pr o pri at e H e alt h/ R e g ul at or y A ut h oriti e s, wit h o ut 
writt e n p er mi s si o n fr o m V a n d er bilt. 


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T o e n a bl e e v al u ati o n s a n d/ or a u dit s fr o m h e alt h a ut h oriti e s a n d V a n d er bilt, t h e  i n v e sti g at or 
a gr e e s t o k e e p r e c or d s i n cl u di n g:  T h e i d e ntit y of all p arti ci p a nt s ( s uffi ci e nt i nf or m ati o n t o li n k 
r e c or d s; e. g., h o s pit al r e c or d s), all ori gi n al si g n e d i nf or m e d c o n s e nt f or m s, c o pi e s of all s o ur c e 
d o c u m e nt s, a n d d et ail e d r e c or d s of dr u g di s p o siti o n.  Th e r e c or d s s h o ul d b e r et ai n e d b y t h e 
i n v e sti g at or i n c o m pli a n c e wit h r e g ul ati o n s. 
D uri n g d at a e ntr y, r a n g e a n d mi s si n g d at a c h e c k s will b e p erf or m e d  o nli n e.  T h e c h e c k s t o b e 
p erf or m e d will b e d o c u m e nt e d i n t h e D at a M o nit ori n g Pl a n f or t h e st u d y.  A s u m m ar y r e p ort ( Q C 
R e p ort) of t h e s e c h e c k s t o g et h er wit h a n y q u eri e s r e s ulti n g fr o m m a n u al r e vi e w of t h e e C R F s 
will b e g e n er at e d f or e a c h sit e a n d tr a n s mitt e d t o t h e sit e a n d t h e sit e m o nit or.  C orr e cti o n s will 
b e m a d e b y t h e st u d y sit e p er s o n n el.  T hi s will b e d o n e o n a n o n g oi n g b a si s.  
 
1 4.  R E G U L A T O R Y C O N SI D E R A TI O N S  
 
1 4. 1.  Pr e -St u d y D oc u m e nt ati o n  
Pri or t o i niti ati n g t h e tri al, t h e i n v e sti g at or will s e c ur e a n d pr o vi d e t o t h e C o or di n ati n g C e nt er 
e s s e nti al d o c u m e nt s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o:  
•  
A si g n e d F D A F or m 1 5 7 2  
•  
A c urr e nt c urri c ul u m vit a e f or t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or a n d e a c h s u b -i n v e sti g at or li st e d o n 
t h e F D A F or m 1 5 7 2 
•  
A c o p y of t h e c urr e nt m e di c al li c e n s e f or t h e i n v e sti g at or  
•  
A l ett er fr o m t h e I R B sti p ul ati n g a p pr o v al of t h e pr ot o c ol, t h e i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt 
a n d a n y ot h er m at eri al pr o vi d e d t o p ot e nti al tri al p arti ci p a nt s wit h i nf or m ati o n a b o ut t h e tri al 
( e. g. a d v erti s e m e nt s) 
•  
A c o p y of t h e I R B -a p pr o v e d i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt  
•  
T h e c urr e nt I R B m e m b er s hi p li st f or t h e r e vi e wi n g I R B  
•  
A c o m pl et e d fi n a n ci al di s cl o s ur e f or m f or t h e i n v e sti g at or a n d all s u b - i n v e sti g at or s 
•  
C urr e nt l a b or at or y c ertifi c ati o n f or t h e r ef er e n c e l a b or at or y a n d c urri c ul u m vit a e of t h e 
l a b or at or y dir e ct or 
•  
A li st of c urr e nt l a b or at or y n or m al v al u e s f or t h e r ef er e n c e l a b or at or y.  
 
1 4. 2.  Pr ot oc ol R e vi e w a n d A m e n d m e nts  
I nf or m ati o n r e g ar di n g st u d y c o n d u ct a n d pr o gr e s s will b e r e p ort e d t o t h e I n stit uti o n al R e vi e w 
B o ar d (I R B) p er c urr e nt i n stit uti o n al st a n d ar d s.  
T h e tri al will n ot b e i niti at e d u ntil t h er e i s a p pr o v al b y t h e l o c al I R B of t h e pr ot o c ol, i nf or m e d 
c o n s e nt d o c u m e nt a n d a n y ot h er m at eri al u s e d t o i nf or m t h e p ati e nt a b o ut t h e n at ur e of t h e tri al.  
T h e I R B s h o ul d b e d ul y c o n stit ut e d a c c or di n g t o l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.  T h e i n v e sti g at or 
will i nf or m t h e I R B of t h e pr o gr e s s of t h e tri al at l e a st y e arl y.  
A n y c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol will b e m a d e i n t h e f or m of a writt e n a m e n d m e nt a n d m u st b e 
a p pr o v e d b y t h e s p o n s or-i n v e sti g at or an d t h e l o c al I R B pri or t o l o c al i m pl e m e nt ati o n.  All 
a m e n d m e nt s will al s o b e s u b mitt e d a s n e c e s s ar y t o t h e F D A b y t h e s p o n s or -i n v e sti g at or ( or 
d e si g n e e) . 
D e p art ur e s fr o m t h e pr ot o c ol  t o eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o a tri al p ati e nt m a y b e 
i m pl e m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or i m m e di at el y.  T h e i n v e sti g at or m u st t h e n i m m e di at el y i nf or m 


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t h e l o c al I R B; a n d t h e  s p o n s or -i n v e sti g at or ( or d e si g n e e), w h o will c o m m u ni c at e a s a p pr o pri at e 
wit h t h e F D A.  
T h e s p o n s or -i n v e sti g at or ( or d e si g n e e) i s r e s p o n si bl e f or t h e c o or di n ati o n a n d d e v el o p m e nt of 
all pr ot o c ol a m e n d m e nt s, a n d will di s s e mi n at e t hi s i nf or m ati o n t o t h e p arti ci p ati n g c e nt er s . 
 
1 4. 3.  I nf or m e d C o ns e nt  
T h e i n v e sti g at or ( or d e si g n e e) will e x pl ai n t o e a c h s u bj e ct t h e n at ur e of t h e st u d y, it s p ur p o s e, 
t h e pr o c e d ur e s i n v ol v e d, t h e e x p e ct e d d ur ati o n, t h e p ot e nti al ri s k s a n d b e n efit s i n v ol v e d a n d 
a n y di s c o mf ort it m a y e nt ail.  E a c h s u bj e ct will b e i nf or m e d t h at p arti ci p ati o n i n t h e st u d y i s 
v ol u nt ar y, t h at s/ h e m a y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e, a n d t h at wit h dr a w al of c o n s e nt will 
n ot aff e ct s u b s e q u e nt m e di c al tr e at m e nt or r el ati o n s hi p wit h t h e tr e ati n g p h y si ci a n( s) or 
i n stit uti o n.  T h e i nf or m e d c o n s e nt will b e gi v e n b y m e a n s of a st a n d ar d writt e n st at e m e nt, 
writt e n i n n o n -t e c h nic al l a n g u a g e, w hi c h will b e I R B a p pr o v e d.  T h e s u bj e ct s h o ul d r e a d a n d 
c o n si d er t h e st at e m e nt b ef or e si g ni n g a n d d ati n g it, a n d will b e gi v e n a c o p y of t h e d o c u m e nt.  
N o s u bj e ct will e nt er t h e st u d y or h a v e st u d y -s p e cifi c pr o c e d ur e s d o n e b ef or e hi s/ h er i nf or m e d 
c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d.  
I n a c c or d a n c e wit h t h e H e alt h I nf or m ati o n P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A), t h e writt e n 
i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt ( or a s e p ar at e d o c u m e nt t o b e gi v e n i n c o nj u n cti o n wit h t h e 
c o n s e nt d o c u m e nt) will i n cl u d e a s u bj e ct a ut h ori z ati o n t o r el e a s e m e di c al i nf or m ati o n t o t h e 
st u d y s p o n s or a n d s u p p orti n g a g e n ci e s a n d/ or all o w t h e s e b o di e s, a r e g ul at or y a ut h orit y, or 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d a c c e s s t o s u bj e ct s’ m e di c al i nf or m ati o n t h at i n cl u d e s all h o s pit al 
r e c or d s r el e v a nt t o t h e st u d y, i n cl u di n g s u bj e ct s’ m e di c al hi st or y. 
 
1 4. 4.  Et hics a n d G C P  
T hi s st u d y will b e c arri e d o ut i n c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol a n d G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a s 
d e s cri b e d wit hi n:  
1.  I C H H ar m o ni z e d Tri p artit e G ui d eli n e s f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e 1 9 9 6. 
2.  U S 2 1 C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s d e ali n g wit h cli ni c al st u di e s (i n cl u di n g p art s 5 0 a n d 5 6 
c o n c er ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d I R B r e g ul ati o n s).  
3.  D e cl ar ati o n of H el si n ki, c o n c er ni n g m e di c al r e s e ar c h i n h u m a n s ( R e c o m m e n d ati o n s G ui di n g 
P h y si ci a n s i n Bi o m e di c al  R e s e ar c h I n v ol vi n g H u m a n S u bj e ct s, H el si n ki 1 9 6 4, a m e n d e d 
T o k y o 1 9 7 5, V e ni c e 1 9 8 3, H o n g K o n g 1 9 8 9, S o m er s et W e st 1 9 9 6).  
 
T h e i n v e sti g at or a gr e e s t o a d h er e t o t h e i n str u cti o n s a n d pr o c e d ur e s d e s cri b e d wit hi n t h e a b o v e 
a n d t h er e b y t o a d h er e t o t h e pri n ci pl e s of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e wit h w hi c h t h e a b o v e c o nf or m.  
 
1 4. 5.  C o nfi d e nti alit y  
It i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e i n v e sti g at or t o e n s ur e t h at t h e c o nfi d e nti alit y of all p ati e nt s 
p arti ci p ati n g i n t h e tri al a n d all of t h eir m e di c al i nf or m ati o n i s m ai nt ai n e d.  C a s e r e p ort f or m s 
( C R F s) a n d ot h er d o c u m e nt s s u b mitt e d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s m u st n ot c o nt ai n t h e n a m e of a 
tri al p ati e nt.  All p ati e nt s i n t h e tri al will b e i d e ntifi e d b y a u ni q u e i d e ntifi er w hi c h will b e u s e d o n 
all C R F s a n d a n y ot h er m at eri al s u b mitt e d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s.  All c a s e r e p ort f or m s a n d 
a n y i d e ntif yi n g i nf or m ati o n m u st b e k e pt i n a s e c ur e l o c ati o n wit h a c c e s s li mit e d t o t h e st u d y 
st aff dir e ctl y p arti ci p ati n g i n t h e tri al.  
 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 8 1 of 9 9 
 
1 4. 6.  St u d y D oc u m e nt ati o n  
E a c h p arti ci p ati n g sit e i s  r e s p o n si bl e f or s u b mitti n g c o pi e s of all r el e v a nt r e g ul at or y 
d o c u m e nt ati o n t o t h e C o or di n ati n g C e nt er.  T h e r e q uir e d d o c u m e nt s i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d 
t o t h e f oll o wi n g:  l o c al I R B a p pr o v al s (i. e., pr ot o c ol, c o n s e nt f or m, a m e n d m e nt s, p ati e nt 
br o c h ur e s  a n d r e cr uit m e nt m at eri al, et c.), I R B m e m b er s hi p r o st er s, s u m m ar y of u n a nti ci p at e d 
pr o bl e m s or pr ot o c ol d e vi ati o n s, a n d d o c u m e nt ati o n of e x p erti s e of t h e i n v e sti g at or s.  T h e 
C o or di n ati n g C e nt er will pr o vi d e e a c h p arti ci p ati n g sit e wit h a c o m pr e h e n si v e li st  of t h e 
n e c e s s ar y d o c u m e nt s.  It i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e p arti ci p ati n g sit e s t o m ai nt ai n c o pi e s of all 
d o c u m e nt ati o n s u b mitt e d t o t h e C o or di n ati n g C e nt er.  
T h e r e q uir e m e nt s f or d at a m a n a g e m e nt, s u b mi s si o n s, a n d m o nit ori n g ar e o utli n e d b el o w.  T h e 
p arti ci p ati n g sit e s will s u b mit all t h e r e s e ar c h r el at e d i nf or m ati o n a s a p pli c a bl e ( s o ur c e 
d o c u m e nt s a n d r e s e ar c h r e c or d s – I R B a p pr o v al d o c u m e nt s, p ati e nt r e gi str ati o n li st, C R F i nf o, 
t o xi cit y a s s e s s m e nt s, t u m or m e a s ur e m e nt s / r e s p o n s e s, et c.) t o t h e C o or di n ati n g C e nt er.   
 
1 4. 7.  St u d y T er mi n ati o n  
T h e s p o n s or -i n v e sti g at or r e s er v e s t h e ri g ht t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y sit e a n d at a n y ti m e.  
R e a s o n s f or st u d y t er mi n ati o n m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:  
•  I n v e sti g at or n o n-c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol, G C P or r e g ul at or y r e q uir e m e nt s  
•  I n s uffi ci e nt e nr oll m e nt 
•  S af et y c o n c er n s  
•  D e ci si o n b y s u p pli er s t o m o dif y or di s c o nti n u e t h e a v ail a bilit y, d e v el o p m e nt or m a n uf a ct ur e 
of pr ot o c ol -i n di c at e d tr e at m e nt.  
•  A r e q u e st t o di s c o nti n u e t h e st u d y b y t h e I R B or F D A.  
 
T h e s p o n s or -i n v e sti g at or will pr o m ptl y n otif y i n v e sti g at or s, t h e I R B a n d F D A if t h e st u d y i s 
t er mi n at e d f or a n y r e a s o n. 
 
1 4. 8.  R ec or ds R et e nti o n  
U. S. F D A r e g ul ati o n s ( 2 1  C F R  § 3 1 2. 6 2[ c]) r e q uir e t h at r e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e 
c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of i n v e sti g ati o n al dr u g, i n cl u di n g C R F s, c o n s e nt f or m s, 
l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s, m u st b e r et ai n e d b y e a c h Pri n ci p al 
I n v e sti g at or f or 2 y e ar s aft er m ar k eti n g a p pli c ati o n a p pr o v al.  If n o a p pli c ati o n i s fil e d or if t h e 
a p pli c ati o n i s n ot a p pr o v e d, t h e s e r e c or d s m u st b e k e pt u ntil 2 y e ar s aft er t h e st u d y i s 
di s c o nti n u e d a n d t h e U. S. F D A a n d t h e a p pli c a bl e n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s ar e 
n otifi e d.  
F oll o wi n g cl o s ur e of t h e st u d y, e a c h p arti ci p ati n g c e nt er will m ai nt ai n a c o p y of all sit e st u d y 
r e c or d s i n a s af e a n d s e c ur e l o c ati o n.  T h e C o or di n ati n g C e nt er will i nf or m t h e i n v e sti g at or at 
e a c h sit e at s u c h ti m e t h at t h e r e c or d s m a y b e d e str o y e d.  
 
1 5.  S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
I n t h e p h a s e I p orti o n, it i s a nti ci p at e d t h at 2 d o s e e s c al ati o n c o h ort s will b e n e e d e d t o r e a c h t h e 
M T D  or R P 2 D ; t h er ef or e, a p pr o xi m at el y 9-1 2 eli gi bl e p ati e nt s will b e r e q uir e d t o e v al u at e t h e 
s af et y a n d t ol er a bilit y of C B -8 3 9 i n c o m bi n ati o n wit h p a nit u m u m a b a n d iri n ot e c a n.  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 8 2 of 9 9 
 
W e will u s e t h e B a y e si a n c o nti n u al r e a s s e s s m e nt m et h o d ( C R M) t o c o n d u ct t hi s p h a s e I cli ni c al 
tri al.4 5  P ati e nt s will b e tr e at e d i n c o h ort s of 3.  All t o xi cit y o ut c o m e s m u st b e o b s er v e d b ef or e 
c al c ul ati n g t h e r e c o m m e n d e d d o s e l e v el f or t h e n e xt c o h ort.  D o s e l e v el s m a y n ot b e s ki p p e d.  
U p t o 1 2 p ati e nt s m a y b e e nr oll e d si n c e t h er e ar e 2 w or ki n g d o s e l e v el s a n d a -1 d o s e l e v el t o 
b e e v al u at e d a n d a mi ni m u m of 6 p ati e nt s ar e r e q uir e d t o e st a bli s h t h e M T D.  T h e pr o b a bilit y of 
t o xi cit y at t h e it h d o s e i s a s s u m e d t o f oll o w 𝑃𝑃𝑃𝑃(𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡) = 𝑝𝑝𝑖𝑖
e x p  (𝛼𝛼) w h er e 𝑝𝑝𝑖𝑖 i s a c o n st a nt a n d α i s 
di stri b ut e d N( 0, 2).  T ar g eti n g a  M T D of 3 0 %, w e a s s u m e a pri ori  t h at 𝑝𝑝𝑖𝑖= 0. 1, 0. 2, a n d 0. 3, f or 
d o s e l e v el s -1, 1 a n d 2, r e s p e cti v el y. T hi s C R M tri al will st o p if t h e pr o b a bilit y t h at t h e e sti m at e d 
D L T r at e of t h e l o w e st d o s e i s e x c e s si v e ( > 0. 3) i s gr e at er t h a n 9 0 % .  
T a bl e 1 0  c o nt ai n s M T D s el e cti o n l e v el s a n d o p er ati n g c h ar a ct eri sti c s ( 1 0, 0 0 0 si m ul ati o n s) f or 
v ari o u s t o xi cit y s c e n ari o s.  F or e q uit a bl e c o m p ari s o n s, w e a s s u m e d a m a xi m u m s a m pl e si z e of 
1 2 f or t h e C R M si m ul ati o n s si n c e t h e e x p e ct e d t ot al s a m pl e si z e w a s ~ 1 1 f or t h e st a n d ar d 3 + 3 
al g orit h m.  H er e, S T O P m e a n s t h at t o xi cit y e x c e e d e d t h e t ar g et e d D L T r at e of 3 0 %.  N o 
p ati e nt s ar e a ct u all y tr e at e d at a S T O P l e v el.  T a bl e 1 0 d e pi ct s t h e w ell -k n o w n c o m p ar ati v e 
diff er e n c e s b et w e e n t h e C R M a n d t h e st a n d ar d 3 + 3.  T h e 3 + 3 i s m e m or yl e s s a n d o nl y t h e 
c urr e nt d o s e l e v el pr o vi d e s i nf or m ati o n f or e s c al ati o n or d e -e s c al ati o n.  T h e B C R M, w hi c h u s e s 
all p ati e nt d at a at e v er y e s c al ati o n/ d e -e s c al ati o n d e ci si o n, fi n d s t h e t ar g et e d M T D m or e oft e n 
t h a n t h e st a n d ar d 3 + 3 al g orit h m. T h e 3 + 3 al g orit h m i s i n c o n cl u si v e f or fi n d s t h e M T D at t h e -1 
d o s e 2 6 %, 1 9 %, 2 1 %, a n d 3 3 % m or e fr e q u e ntl y t h a n B C R M. T h e B C R M d o e s s a m pl e m or e 
fr e q u e ntl y at hi g h er t h a n M T D d o s e l e v el s.  T hi s eff e ct c a n b e d a m p e n e d c o n si d er a bl y b y 
a dj u sti n g c o h ort si z e t o 1 or 2 p ati e nt s.  F or e x a m pl e, u si n g a c o h ort si z e of 1, t h e pr o p orti o n of 
1 0, 0 0 0 si m ul at e d tri al s c h o o si n g t h e M T D at a 4 0 % D L T r at e d e cr e a s e s 5 % c o m p ar e d t o u si n g 
a c o h ort si z e of 3.  D u e t o t h e l o w n u m b er of c o h ort s, m et h o d s i n c or p or ati n g e s c al ati o n wit h 
o v er d o s e  c o ntr ol ( E W O C) h a v e littl e eff e ct o n s el e cti o n pr o b a biliti e s.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
I n p h a s e II, w e will t e st t h e h y p ot h e si s t h at t h e b e st o bj e cti v e r e s p o n s e r at e i s at l e a st 2 0 % 
(p ≤0. 0 5 ).  A 5 % B O R r at e w o ul d b e c o n si d er e d l o w effi c a c y f or t hi s tri pl e c o m bi n ati o n.  A 2 0 % 
r e s p o n s e r at e w o ul d b e c o n si d er e d s uffi ci e ntl y a cti v e t o w arr a nt f urt h er st u d y i n m or e d efi niti v e 
tri al s.  W e will u s e Si m o n’ s o pti m al 2-st a g e d e si g n t o m o nit or effi c a c y ( R R) i n t hi s tri al [ 1 2].  If n o 
r e s p o n s e s ar e e x p eri e n c e d b y t h e fir st 1 0 p ati e nt s, w e will st o p a c cr u al f or l a c k of effi c a c y.  
T a bl e 1 1 .  O p er ati n g c h ar a ct eri sti c s f or B a y e si a n c o nti n u al r e a s s e s s m e nt m et h o d a s s u mi n g 
a m a xi m u m s a m pl e si z e of 1 2 p ati e nt s c o m p ar e d t o st a n d ar d 3 + 3 al g orit h m  
 
S c e n ari o 
 
 
D o s e 
 
Tr u e 
Pr(t o x)  
Pr o b a bilit y S el e ct e d 
M T D  
E x p e ct e d 
n u m b er tr e at e d  
E x p e ct e d 
n u m b er D L T’ s  
C R M  
3 + 3  
C R M  
3 + 3  
C R M  
3 + 3  
1 
St o p  
- 
0  
0. 0 4  
- 
- 
2. 8 4 
2. 3 4 
-1  
0. 1  
0. 0 6  
0. 2 8  
0. 8 4  
1. 9 6  
1 
0. 2 
0. 3 1 
0. 3 9 
5. 9 5 
5. 0 5 
2  
0. 3  
0. 6 3  
0. 3 0  
5. 2 1  
3. 8 1  
2 
St o p  
- 
0  
0. 0 0 1  
- 
- 
2. 3 9 
1. 9 2 
-1  
0. 0 5  
0. 0 1  
0. 2 0  
0. 3 9  
1. 2 8  
1  
0. 1 5  
0. 2 0  
0. 3 6  
5. 3 3  
4. 8 5  
2  
0. 2 5  
0. 7 9  
0. 4 3  
6. 2 7  
4. 4 6  
3 
St o p  
- 
0  
0. 1 0  
- 
- 
3. 2 8 
2. 7 8 
-1  
0. 1 5  
0. 1 3  
0. 3 4  
1. 3 9  
2. 6 9  
1  
0. 2 5  
0. 3 9  
0. 3 7  
4. 4 3  
5. 1 3  
2  
0. 3 5  
0. 4 8  
0. 1 8  
4. 1 6  
3. 0 6  
4 
St o p  
- 
0. 0 1  
0. 2 0  
- 
- 
3. 7 1 
3. 2 1 
-1  
0. 2  
0. 2 4  
0. 3 7  
2. 1 2  
3. 4 1  
1  
0. 3  
0. 4 3  
0. 3 2  
6. 5 3  
5. 1 1  
2  
0. 4  
0. 3 3  
0. 1 1  
3. 3 1  
2. 4 1  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 8 3 of 9 9 
 
Ot h er wi s e w e will c o nti n u e a c cr u al u p t o 2 9.  If 4 or m or e p ati e nt s e x p eri e n c e B O R a m o n g 2 9 
tr e at e d, w e r ej e ct t h e n ull h y p ot h e si s ( p < 0. 0 5) of l o w effi c a c y ( B O R ≤ 5 %) a n d d e cl ar e t hi s 
r e gi m e n s uffi ci e ntl y a cti v e i n t hi s p ati e nt p o p ul ati o n t o w arr a nt f urt h er st u d y i n m or e d efi niti v e 
tri al s. A s s u mi n g l o w effi c a c y, t h e pr o b a bilit y of e arl y t er mi n ati o n i s 6 0 % wit h a n e x p e ct e d 
s a m pl e si z e of 1 8.  
D e m o gr a p hi c i nf or m ati o n s u c h a s a g e, r a c e, a n d s e x, will b e t a b ul at e d.  D e s cri pti v e st ati sti c s, 
i n cl u di n g m e a n s, st a n d ar d d e vi ati o n s, a n d r a n g e s f or c o nti n u o u s p ar a m et er s, a s w ell a s 
p er c e nt a g e s a n d fr e q u e n ci e s f or c at e g ori c al p ar a m et er s, will b e pr e s e nt e d.  A d v er s e m e di c al 
e v e nt s will b e t a b ul at e d.  N CI t o xi cit y Gr a d e 3 a n d Gr a d e 4 l a b or at or y a b n or m aliti e s will b e 
li st e d.  All p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e c y cl e of t h e c o m bi n ati o n t h er a p y will b e i n cl u d e d i n 
t h e s af et y a n al y s e s. 
P o w er A n al y si s:  
P h a s e II:  W e a s s u m e a t y p e I err or of 5 %. If t h e tr u e R R wit h t hi s tri pl e a g e nt t h er a p y i s 2 0 % or 
gr e at er, t h e n 2 9 p ati e nt s pr o vi d e 8 0 % p o w er or m or e t o d e cl ar e t hi s r e gi m e n s uffi ci e ntl y a cti v e 
t o w arr a nt f urt h er st u d y.   
R el ati o n s hi p b et w e e n c h a n g e i n t u m or si z e a n d r a di otr a c er u pt a k e:  W e will al s o e v al u at e t h e 
r el ati o n s hi p b et w e e n r a di otr a c er u pt a k e  at b a s eli n e  a n d c h a n g e  i n t u m or si z e at t h e ti m e of 
o bj e cti v e r e s p o n s e a s s e s s m e nt  u si n g a st a n d ar d li n e ar r e gr e s si o n a n al y si s . T h e sl o p e will 
d e s cri b e t h e s h a p e of t h e r el ati o n s hi p b et w e e n S U V m a x  a n d c h a n g e i n t u m or si z e, w hil e t h e 
c o effi ci e nt of d et er mi n ati o n ( R 2 ) d e s cri b e s t h e str e n gt h of t h e r el ati o n s hi p b et w e e n t h e t w o 
m e a s ur e s. A si mil ar li n e ar r e gr e s si o n a n al y si s will b e c o n d u ct e d t o q u a ntif y t h e r el ati o n s hi p 
b et w e e n t h e c h a n g e i n S U V m a x  a s m e a s ur e d fr o m b a s eli n e t o aft er o n e c y cl e of t h er a p y a n d 
c h a n g e i n t u m or si z e.  
All p ati e nt s i n P h a s e II will u n d er g o t w o 1 8 F- F S P G i m a gi n g s e s si o n s at b a s eli n e a n d j u st pri or t o 
c y cl e 2 of t h er a p y. O ur pr eli mi n ar y d at a s u g g e st t h at t h e 1 8 F- F S P G S U V m a x  ( pr e di ct or) h a s a 
st a n d ar d d e vi ati o n of 2. 0 4 ( 9 5 % CI 1. 4 2 t o 3. 5 8). Fr o m pr e vi o u s cli ni c al tri al d at a, t h e m e di a n 
(r a n g e) a n d m e a n ( st a n d ar d d e vi ati o n) of t h e c h a n g e i n t h e s u m of i n d e x l e si o n s fr o m p ati e nt s 
tr e at e d wit h E G F R m A b t h er a p y w er e 4. 9 m m (-2 4 m m t o 4 2 m m) a n d 6 m m ( 1 5. 8 m m), 
r e s p e cti v el y. U si n g t h e st a n d ar d d e vi ati o n s ( S D s) a n d t h eir 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s f or P E T 
S U V m a x  ( pr e di ct or) a n d c h a n g e i n t u m or si z e, t a bl e 1 1  li st s t h e tr u e sl o p e e sti m at e s t h at pr o vi d e 
8 0 % p o w er t o r ej e ct t h e n ull h y p ot h e si s of n o a s s o ci ati o n b et w e e n 1 8 F- F S P G i m a gi n g a n d t u m or 
r e s p o n s e. Fr o m t h e e sti m at e d S D s  f or P E T S U V m a x  a n d c h a n g e i n t u m or si z e, a r ef or m ul ati o n of 
t h e c o effi ci e nt of d et er mi n ati o n ( R2 ) gi v e s t h e c orr el ati o n a s s o ci at e d wit h t h e sl o p e e sti m at e s  
𝑃𝑃= �
1
(𝑃𝑃 𝑡𝑡∗𝑡𝑡𝑡𝑡
⁄
)2 + 1  w h er e σ i s t h e S D of t h e r e si d u al s, B i s t h e sl o p e a n d S X i s t h e st a n d ar d 
d e vi ati o n f or P E T S U V m a x .  T h e e sti m at e d c orr el ati o n s f or t h e s c e n ari o s i n t a bl e 1 1  h a v e a m e a n 
( ± st a n d ar d d e vi ati o n) of 0. 4 7 5 ± 0. 0 0 0 2, w hi c h r e pr e s e nt bi ol o gi c all y a n d cli ni c all y m e a ni n gf ul 
a s s o ci ati o n s b et w e e n e arl y c h a n g e s i n P E T S U V m a x  a n d t u m or si z e.  
B e c a u s e 1 1 C- Gl ut a mi n e i s a n o v el tr a c er, w e will u s e t h e s a m e p o w er a n d s a m pl e si z e a n al y s e s 
a s 1 8 F - F S P G. 
T a bl e 1 2 .  Tr u e sl o p e e sti m at e s  r e q uir e d t o a c hi e v e 8 0 % p o w er t o r ej e ct 
t h e n ull h y p ot h e si s of n o a s s o ci ati o n b et w e e n b a s eli n e P E T S U Vm a x  a n d 
c h a n g e i n t h e s u m of i n d e x l e si o n s.  
S D f or 1 8 F -F S P G 
S U V m a x  
S D f or C h a n g e i n T u m or Si z e at B e st R e s p o n s e  
1 2  
1 6  
2 4  
1. 4 2  
4. 0 1  
5. 3 5  
8. 0 3  
2  
2. 8 5  
3. 8 0  
5. 7 0  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 8 4 of 9 9 
 
 
 
A si mil ar li n e ar r e gr e s si o n will b e c o n d u ct e d t o pr e di ct c h a n g e i n t u m or si z e b y t h e c h a n g e i n 
P E T S U V m a x  m e a s ur e d j u st pri or t o c y cl e 2.  U si n g a st a n d ar d d e vi ati o n of 2 fr o m t a bl e 1 1 , w e 
c a n e sti m at e t h e S D of t h e diff er e n c e i n P E T S U V m a x  a s s qrt( 2 V( 1 -r)) w h er e V i s t h e a s s u m e d 
c o m m o n v ari a n c e (f or a si n gl e S D of 2, t h e V = 4) of t h e t w o m e a s ur e m e nt s a n d r is t h e 
c orr el ati o n b et w e e n t h e m.  F or a c orr el ati o n s et of 0. 3, 0. 5, a n d 0. 7, t h e S D’ s of t h e diff er e n c e i n 
P E T S U V m a x  ar e 2. 3 6, 2, a n d 1. 5 4.  T h e d at a i n t a bl e 1 2 r efl e ct a n d a v er a g e ( S D) c orr el ati o n 
b et w e e n c h a n g e i n t u m or si z e  a n d ∆S U V m a x  of  0. 4 7 5 ± 0. 0 0 0 3 . 
 
 
 
 
 
 
Ti m e -t o-e v e nt .  W e e x p e ct m e di a n pr o gr e s si o n-fre e a n d o v er all s ur vi v al of a p pr o xi m at el y 1. 9 
a n d 6. 4 m o nt h s, r e s p e cti v el y.  P o w er t o r ej e ct a H R = 1 f or a si n gl e pr e di ct or i n t h e C o x 
r e gr e s si o n m o d el d e p e n d s o n t h e n u m b er of e v e nt s ( pr o gr e s si o n s or d e at h s), t h e v ari a bilit y of 
t h e pr e di ct or, a n d t h e tr u e H R [ 1 4].  A s s u mi n g e x p o n e nti al s ur vi v al, w e e sti m at e t h at 2 9 a n d 2 1 
p ati e nt s will h a v e pr o gr e s s e d or e x pir e d b y 1 2 m o nt h s a m o n g t h e 2 9 p ati e nt s i n t h e p h a s e I/II 
tri al. W e will u s e C o x pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el t o e sti m at e t h e a s s o ci ati o n b et w e e n P E T 
S U V m a x  a n d P F S a n d O S.   Pr eli mi n ar y d at a s u g g e st 1 8 F- F S P G S U V m a x  h a s a st a n d ar d 
d e vi ati o n of 2. 0 4 ( 9 5 % CI 1. 4 2 t o 3. 5 8).  Fi g ur e 4 ill u str at e s t h e h a z ar d r ati o s n e c e s s ar y t o r ej e ct 
t h e n ull h y p ot h e si s t h at H R = 1 v er s u s t h e alt er n ati v e t h at t h e H R ≠1 a s s u mi n g S D e sti m at e s f or 
P E T S U V m a x , a t y p e I err or of 5 % a n d 8 0 % or 9 0 % p o w er. F or P F S a n d O S, w e e x p e ct t o h a v e 
at l e a st 9 0 % p o w er t o r ej e ct t h e n ull h y p ot h e si s t h at t h e H R = 1 if t h e f or a S D P E T S U V m a x  of 
1. 5 4 a n d t h e tr u e h a z ar d r ati o s ar e 1. 6 5 a n d 1. 5 3 or l ar g er, r e s p e cti v el y.  
 
 
3. 5 8  
1. 5 9  
2. 1 2  
3. 1 8  
T a bl e 1 3 .  Tr u e sl o p e e sti m at e s r e q uir e d t o a c hi e v e 8 0 % p o w er t o r ej e ct 
t h e n ull h y p ot h e si s of n o a s s o ci ati o n b et w e e n c h a n g e i n P E T S U Vm a x  j u st 
pri or t o c y cl e 2 a n d c h a n g e i n t h e s u m of i n d e x l e si o n s.  
S D f or 1 8 F -
F S P G S U V m a x   
S D f or C h a n g e i n T u m or Si z e at B e st R e s p o n s e  
1 2  
1 6  
2 4  
1. 5 4  
3. 7 0  
4. 9 3  
7. 4  
2  
2. 8 5  
3. 8 0  
5. 7 0  
2. 3 7  
2. 4 0  
3. 2 1  
4. 8 1  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 8 5 of 9 9 
 
Fi g ur e 5:  Tr u e h a z ar d r ati o s ( H R s) s c e n ari o s n e c e s s ar y t o r ej e ct ( p < 0. 0 5) a n ull h y p ot h e si s wit h 
8 0 % a n d 9 0 % p o w er.  
 
P h ar m a c o ki n eti c M o d eli n g.  
T h e 1 8 F- F S P G P E T/ C T d at a  will b e a n al y z e d u si n g p h ar m a c o ki n eti c m o d eli n g. T hr e e -
di m e n si o n al r e gi o n s of i nt er e st will b e m a n u all y dr a w n u si n g A SI Pr o  s oft w ar e o v er t u m or a n d 
t h e a b d o mi n al a ort a (t o e sti m at e t h e art eri al i n p ut  f u n cti o n, [ AI F]) of d y n a mi c all y a c q uir e d P E T 
i m a g e s. V e n o u s s a m pl e s will b e  c oll e ct e d o v er t h e c o ur s e of  s c a n ni n g t o m e a s ur e 1 8 F- F S P G 
pl a s m a c o n c e ntr ati o n s, c o nfir m bl o o d p o ol r a di o a cti vit y, e v al u at e m et a b oli s m, a n d t o c ali br at e 
i m a g e-d eri v e d i n p ut f u n cti o n s. W e will  utili z e t h e P M O D s oft w ar e p a c k a g e t o  a s si st i n t h e 
e sti m ati o n of v ari o u s  m o d el p ar a m et er s ( e. g., i nfl u x  (K 1 ), effl u x ( k 2 )) i n or d er t o c al c ul at e tr a c er 
fl u x: 
K fl u x = ( K 1  * k3 ) / ( k2  + k 3 ). 
 
All p h ar m a c o ki n eti c m o d eli n g e n d p oi nt s ar e f o c u s e d o n e sti m ati o n; t h u s, n o f or m al h y p ot h e si s 
t e sti n g will b e p erf or m e d . All p oi nt e sti m at e s of o ut c o m e m e a s ur e s will b e a c c o m p a ni e d b y 9 5 % 
( e. g. b a s e d o n st a n d ar d G a u s si a n m et h o d s or b o ot str a p m et h o d s, a s a p pr o pri at e) c o nfi d e n c e 
i nt er v al s. C at e g ori c al v ari a bl e s will b e s u m m ari z e d i n fr e q u e n c y t a bl e s. C o nti n u o u s v aria bl e s 
will b e s u m m ari z e d u si n g t h e mi ni m u m, 2 5 t h, 5 0t h, a n d 7 5t h p er c e ntil e s a n d t h e m a xi m u m v al u e.  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 8 6 of 9 9 
 
G e n e e x pr e s si o n  si g n at ur e s  
P ati e nt s fr o m t hi s pr ot o c ol will pr o vi d e pr e -tr e at m e nt ti s s u e f or c oll e cti o n of t u m or R N A a n d 
q R T -P C R a n al y si s of g e n e s t h at r e g ul at e i ntr a c ell ul ar Gl n m et a b oli s m. W e h y p ot h e si z e t h at 
q R T -P C R b a s e d g e n e e x pr e s si o n i s a s s o ci at e d wit h c h a n g e i n t u m or si z e, pr o gr e s si o n -fr e e 
( P F S) a n d o v er all s ur vi v al ( O S). 
 
P o w er A n al y si s :  
P F S/ O S.  E sti m at e d m e di a n P F S a n d O S i n t hi s p ati e nt p o p ul ati o n i s 1. 9 a n d 6. 4 m o nt h s, 
r e s p e cti v el y, wit h a n e sti m at e d 2 9 a n d 2 1 p ati e nt s pr o gr e s si n g or e x pir e d b y 1 2 m o nt h s. I n 
pr eli mi n ar y d at a, t h e a v er a g e st a n d ar d d e vi ati o n ( S D) a n d b o ot str a p p e d ( 1 0 0 0 r e pli c ati o n s) 
9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s of t h e S D f or t h e d elt a Ct v al u e s of 8 4 g e n e s w a s 2 c y cl e s ( 1. 8 5 t o 
2. 1 4 c y cl e s).   T w e nt y -ni n e p ati e nt s pr o vi d e  at l e a st 9 0 %  p o w er t o r ej e ct t h e n ull h y p ot h e si s t h at 
t h e H R = 1, a s s u mi n g th e q R T -P C R S D i s 2 f or  tr u e h a z ar d r ati o s ar e 1. 3 5 a n d 1. 4 2 or l ar g er, 
r e s p e cti v el y. 
 
 
Fi g ur e 6 : Tr u e h a z ar d r ati o s ( H R s) s c e n ari o s n e c e s s ar y t o r ej e ct ( p < 0. 0 5) a n ull h y p ot h e si s wit h 
8 0 % a n d 9 0 % p o w er.  
C h a n g e i n T u m or Si z e .  A m o n g 2 0 p ati e nt s  tr e at e d wit h m A b t h er a p y, t h e m e a n S D of t h e 
c h a n g e i n t h e s u m of  i n d e x l e si o n s w a s  6 m m ( 1 5. 8 m m). U si n g t h e S D a n d t h eir 9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al s f or  q R T -P C R  ( pr e di ct or; d at a pr o vi d e d a b o v e) a n d c h a n g e i n t u m or si z e 
a m o n g 2 9 p ati e nt s, t a bl e 2 li st s t h e tr u e sl o p e e sti m at e s t h at pr o vi d e 8 0 % p o w er t o r ej e ct t h e 
n ull h y p ot h e si s of n o a s s o ci ati o n b et w e e n  q R T -P C R  a n d t u m or r e s p o n s e.   Gi v e n o ur 
pr eli mi n ar y d at a, 2 9 p ati e nt s pr o vi d e 8 0 % p o w er t o d et e ct ( p < 0. 0 5) a 3. 8 m m c h a n g e i n t u m or 
v ol u m e p er d elt a Ct c y cl e.  
 
T a bl e 1 4 .  Tr u e sl o p e e s ti m at e s ( m m/ c y cl e) r e q uir e d t o a c hi e v e 
8 0 % p o w er t o r ej e ct t h e n ull h y p ot h e si s of n o a s s o ci ati o n b et w e e n 
b a s eli n e  q R T -P C R  a n d c h a n g e i n t h e s u m of i n d e x l e si o n s.  
S D f or  q R T -
P C R  
S D f or C h a n g e i n T u m or Si z e at B e st R e s p o n s e  
1 2  
1 6  
2 4  
1. 8 5  
3. 0 8  
4. 1 1  
6. 1 6  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 8 7 of 9 9 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
P ati e nt s fr o m t hi s pr ot o c ol will al s o pr o vi d e ti s s u e f or m o d elli n g i n di vi d u al g e n e e x pr e s si o n ( e. g., 
l o g( F P K M) u si n g R N A-s e q . F oll o wi n g e xt e n si v e pr o c e s si n g a n d q u alit y c o ntr ol, w e will m o d el 
i n di vi d u al g e n e e x pr e s si o n ( e. g., l o g( F P K M) s e p ar at el y a g ai n st 1 1 C- Gl ut a mi n e  a n d 1 8 F- F S P G P E T  
a s c o nti n u o u s d e p e n d e nt v ari a bl e s wit h st a n d ar d li n e ar r e gr e s si o n wit h a F D R s el e cti o n crit eri a of 
5 % .4 6 -4 8  T hi s g e n e si g n at ur e will b e c o nfir m e d u si n g f e at ur e s el e cti o n vi a t h e el a sti c n et wit h 4 -f ol d 
cr o s s v ali d ati o n. 4 9  T hi s g e n e si g n at ur e will b e f urt h er a n n ot at e d u si n g k n o wl e d g e b a s e p at h w a y 
a n al y si s. 5 0  D u e t o t h e r el ati v el y s m all er s a m pl e si z e, w e will f urt h er s u m m ari z e t h e g e n e 
si g n at ur e b y g e n er ati n g a c o m p o u n d s c or e b a s e d o n t h e u ni v ari at e r e gr e s si o n a n al y si s 
c o n si d eri n g o n e g e n e at a ti m e o n c h a n g e i n t u m or si z e ( p F D R < 0. 0 5) a s a c ut off p oi nt f or 
s el e cti o n of i m p ort a nt f e at ur e s .5 1  F or t h e it h p ati e nt, t h e c o m p o u n d s c or e ( pr e di cti o n i n d e x) f or 
t h e g e n e si g n at ur e i s: 
.5 2  
H er e 
 i s t h e W al d st ati sti c a n d 
 i s t h e c o effi ci e nt fr o m li n e ar r e gr e s si o n a n al y si s f or t h e s et 
of j = 1 t o k s el e ct e d si g nifi c a nt f e at ur e s . T h e s e s u m m ar y pr e di cti o n i n di c e s will a g ai n b e u s e d t o 
pr e di ct c h a n g e i n t u m or si z e . F or t h at a n al y si s, w e will d et er mi n e t h e st ati sti c al si g nifi c a n c e of 
t h e c o m p o u n d s c or e u si n g a p er m ut ati o n t e st ( 1 0, 0 0 0 p er m ut ati o n s).5 3  F urt h er, w e will c arr y o ut 
t h e s a m e m et h o d u si n g t h e C o x ( pr o p orti o n al h a z ar d s) r e gr e s si o n m o d el (i. e., 
) f or P F S.  Fi n all y, w e will c o n d u ct i nt er n al v ali d ati o n a n d m o d el 
c ali br ati o n u si n g Efr o n’ s o pti mi s m b o ot str a p ( b = 5 0 0).  St a n d ar d g o o d n e s s -of -fit p ar a m et er s ( e. g. 
c o effi ci e nt of d et er mi n ati o n) will b e a dj u st e d f or o v er -o pti mi s m a n d pr e di ct e d v al u e s a dj u st e d t o 
e v al u at e c ali br ati o n pl ot s t h at el u ci d at e t h e pr e di cti v e p o w er of t h e g e n e e x pr e s si o n m o d el i n 
f ut ur e d at a s et s.  
 
E x o s o m al e n d p oi nt s  
Cir c ul ati n g e x o s o m e s will b e i s ol at e d fr o m w h ol e bl o o d s a m pl e s t o e x pl or e t h e p ot e nti al r ol e of 
v e si cl e tr affi c ki n g i n m e di ati n g  r e s p o n s e a n d r e si st a n c e t o t h e i n v e sti g ati o n al t h er a p y.   
W h ol e bl o o d i s dr a w n i nt o b uff er e d citr at e t u b e s. F or p ort dr a w s, fir st dr a w t u b e s s h o ul d b e 
di s c ar d e d a s p er st a n d ar d cli ni c al pr a cti c e a n d c a n b e t u b e s of a n y ki n d. T h e t u b e s a n d bl o o d 
s h o ul d b e k e pt at a m bi e nt/r o o m t e m p er at ur e u ntil pr o c e s si n g w hi c h s h o ul d wit hi n t w o h o ur s of 
bl o o d dr a w. T h e w h ol e bl o o d i s s p u n i n a c e ntrif u g e f or 2 0 mi n at 3, 0 0 0 × g at r o o m 
j
,
1
(si g n of   ) 
k
i
j j i
j
c
w x
β
=
= ∑
j
w
j
β
0
( ) 
( ) e x p(   )
i
i
h t  
h  t  
c
ψ
=
2  
2. 8 5  
3. 8 0  
5. 7 0  
2. 1 4  
2. 6 6  
3. 5 5  
5. 3 3  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 8 8 of 9 9 
 
t e m p er at ur e. T h e r e s ulti n g cr u d e pl a s m a i s a s pir at e d fr o m t h e t o p t o a n e w t u b e. T h e cr u d e 
pl a s m a i s s p u n a g ai n f or 2 0 mi n at 3, 0 0 0 × g t o p ell et a n y r e m ai ni n g pl at el et s. T h e fi n al pl a s m a 
pr e p ar ati o n i s c ar ef ull y a s pir at e d off i nt o n e w t u b e s. T h e pl a s m a will t h e n b e u s e d i m m e di at el y 
f or e x o s o m e i s ol ati o n or st or e d at -8 0° C f or f ut ur e a n al y si s.  
T o i s ol at e e x o s o m e s, pl a s m a i s dil ut e d 1 0 -2 0 f ol d wit h i c e -c ol d p h o s p h at e b uff er e d s ali n e ( P B S) 
a n d c e ntrif u g e d f or 3 0 mi n at 1 5, 0 0 0 × g,  4° C, t o p ell et a n d r e m o v e l ar g er, n o n -e x o s o m al 
e xtr a c ell ul ar v e si cl e s. T h e r e s ulti n g s u p er n at a nt i s p a s s e d t hr o u g h a 0. 2 2 µ m P E S m e m br a n e 
filt er t o r e m o v e a n y c o nt a mi n ati n g l ar g er v e si cl e s t h at mi g ht r e m ai n. T o p ell et e x o s o m e s, t h e 
s u p er n at a nt i s c e ntrif u g e d at 1 2 0, 0 0 0 × g,  4° C. T h e r e s ulti n g cr u d e pl a s m a e x o s o m e p ell et i s 
r e-s u s p e n d e d i n i c e -c ol d P B S a n d w a s h e d b y c e ntrif u g ati o n at 1 2 0, 0 0 0 × g , 4° C. T hi s w a s h a n d 
c e ntrif u g ati o n  st e p i s r e p e at e d o n e m or e ti m e t o i m pr o v e r e m o v al of n o n -e x o s o m al p arti cl e s a n d 
pr ot ei n s. T h e fi n al e x o s o m e p ell et i s pr o c e s s e d i m m e di at el y or st or e d f or f ut ur e u s e.  
W h ol e bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d at t hr e e ti m e p oi nt s d uri n g t h e st u d y f or all 2 9 p a ti e nt s 
e nr oll e d i n p h a s e II: b a s eli n e, aft er c y cl e 1, a n d at t h e e n d of st u d y/tr e at m e nt. E x pr e s si o n l e v el s 
of t ot al E G F R, a cti v at e d E G F R, a n d t ot al a m p hir e g uli n ( A R E G), al o n g wit h t h e pr o p orti o n of 
e x o s o m e s c o nt ai ni n g t ot al E G F R ( p er c e nt p o siti v e E G F R/ C D 9), e x o s o m e s t h at h a v e a cti v e 
E G F R ( p er c e nt p o siti v e a cti v e E G F R/ C D 9), a n d e x o s o m e s c arr yi n g A R E G ( p er c e nt p o siti v e 
A R E G/ C D 9) will b e m e a s ur e d at e a c h ti m e p oi nt.  
E x o s o m al e n d p oi nt s ar e f o c u s e d o n e sti m ati o n; t h u s, n o f or m al h y p ot h e si s t e sti n g will b e 
p erf or m e d . All p oi nt e sti m at e s of o ut c o m e m e a s ur e s will b e a c c o m p a ni e d b y 9 5 % ( e. g. b a s e d 
o n st a n d ar d G a u s si a n m et h o d s or b o ot str a p m et h o d s, a s a p pr o pri at e) c o nfi d e n c e i nt er v al s. 
C at e g ori c al v ari a bl e s will b e s u m m ari z e d i n fr e q u e n c y t a bl e s. C o nti n u o u s v ari a bl e s will b e 
s u m m ari z e d u si n g t h e mi ni m u m, 2 5 t h, 5 0t h, a n d 7 5t h p er c e ntil e s a n d t h e m a xi m u m v al u e.  
 
 
 
 
 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 8 9 of 9 9 
 
1 6.  R E F E R E N C E S  
1.  
S oci et y A C: C a nc er F acts & Fi g ur es 2 0 1 6. Atl a nt a, A m eric a n C a nc er S oci et y, 2 0 1 6  
2.  
Mill er K D, Si e g el RL, Li n C C, et al: C a nc er tr e at m e nt a n d s ur vi v ors hi p st atistics, 2 0 1 6. C A C a nc er J 
Cli n 6 6: 2 7 1 -8 9, 2 0 1 6  
3.  
G ust a vss o n B, C arlss o n G, M ac h o v er D, et al: A r e vi e w of t h e e v ol uti o n of s yst e mic 
c h e m ot h er a p y i n t h e m a n a g e m e nt of c ol or ect al c a nc er. Cli n C ol or ect al C a nc er 1 4: 1 -1 0, 2 0 1 5  
4.  
O' C o n n ell J B, M a g g ar d M A, K o C Y: C ol o n c a nc er s ur vi v al r at es wit h t h e n e w A m eric a n J oi nt 
C o m mitt e e o n C a nc er sixt h e diti o n st a g i n g. J N atl C a nc er I nst 9 6: 1 4 2 0-5, 2 0 0 4  
5.  
Gill S, Bl ac kst oc k A W, G ol d b er g R M: C ol or ect al c a nc er. M a y o Cli n Pr oc 8 2: 1 1 4 -2 9, 2 0 0 7  
6.  
B o k e m e y er C, B o n d ar e n k o I, M a k hs o n A, et al: Fl u or o ur acil, l e uc o v ori n, a n d ox ali pl ati n wit h a n d 
wit h o ut c et uxi m a b i n t h e fir st-li n e tr e at m e nt of m et ast atic c ol or ect al c a nc er. J Cli n O nc ol 2 7: 6 6 3-7 1, 
2 0 0 9  
7.  
D o uill ar d J Y, Si e n a S, C assi d y J, et al: R a n d o miz e d, p h as e III tri al of p a nit u m u m a b wit h i nf usi o n al 
fl u or o ur acil, l e uc o v ori n, a n d ox ali pl ati n ( F OL F O X 4) v ers us F OL F O X 4 al o n e as first -li n e tr e at m e nt i n 
p ati e nts wit h pr e vi o usl y u ntr e at e d m et ast atic c ol or ect al c a nc er: t h e P RI M E st u d y. J Cli n O nc ol 2 8: 4 6 9 7 -
7 0 5, 2 0 1 0  
8.  
Gi bs o n T B, R a n g a n at h a n A, Gr ot h e y A: R a n d o miz e d p h as e III tri al r es ults of p a nit u m u m a b, a f ull y 
h u m a n a nti -e pi d er m al gr o wt h f act or r ec e pt or m o n ocl o n al a nti b o d y, i n m et ast atic c ol or ect al c a nc er. Cli n 
C ol or ect al C a nc er 6: 2 9 -3 1, 2 0 0 6  
9.  
C o h n AL, S h u m a k er G C, K h a n d el w al P, et al: A n o p e n -l a b el, si n gl e-ar m, p h as e 2 tri al of 
p a nit u m u m a b pl us F OL FI RI as s ec o n d -li n e t h er a p y i n p ati e nts wit h m et ast atic c ol or ect al c a nc er. Cli n 
C ol or ect al C a nc er 1 0: 1 7 1 -7, 2 0 1 1  
1 0.  
A n dr e T, Bl o ns H, M a br o M, et al: P a nit u m u m a b c o m bi n e d wit h iri n ot ec a n f or p ati e nts wit h 
K R A S wil d -t y p e m et ast atic c ol or ect al c a nc er r efr act or y t o st a n d ar d c h e m ot h er a p y: a G E R C O R effic acy, 
t ol er a nc e, a n d tr a nsl ati o n al m ol ec ul ar st u d y. A n n O nc ol 2 4: 4 1 2-9, 2 0 1 3  
1 1.  
S e y m o ur M T, Br o w n S R, Mi d dl et o n G, et al: P a nit u m u m a b a n d iri n ot ec a n v ers us iri n ot ec a n 
al o n e f or p ati e nts wit h K R A S wil d -t y p e, fl u or o ur acil-r esist a nt a d v a nc e d c ol or ect al c a nc er ( PI C C OL O): a 
pr os p ecti v el y str atifi e d r a n d o mis e d tri al. L a nc et O nc ol 1 4: 7 4 9 -5 9, 2 0 1 3  
1 2.  
H a n a h a n D, W ei n b er g R A: H all m ar ks of c a nc er: t h e n ext g e n er ati o n. C ell 1 4 4: 6 4 6 -7 4, 2 0 1 1  
1 3.  
W ar b ur g O: O n t h e Ori gi n of C a nc er C ells. Sci e nc e 1 2 3: 3 0 9 -3 1 4, 1 9 5 6  
1 4.  
Ji n L, Al esi G N, K a n g S: Gl ut a mi n ol ysis as a t ar g et f or c a nc er t h er a p y. O nc o g e n e 3 5: 3 6 1 9-3 6 2 5, 
2 0 1 6  
1 5.  
M or e a dit h R W, L e h ni n g er AL: T h e p at h w a ys of gl ut a m at e a n d gl ut a mi n e oxi d ati o n b y t u m or c ell 
mit oc h o n dri a. R ol e of mit oc h o n dri al N A D( P) + -d e p e n d e nt m alic e nz y m e. J Bi ol C h e m 2 5 9: 6 2 1 5 -2 1, 1 9 8 4  
1 6.  
H e nsl e y C T, W asti A T, D e B er ar di nis RJ: Gl ut a mi n e a n d c a nc er: c ell bi ol o g y, p h ysi ol o g y, a n d 
cli nic al o p p ort u niti es. J Cli n I n v est 1 2 3: 3 6 7 8 -8 4, 2 0 1 3  
1 7.  
Ti m m er m a n L A, H olt o n T, Y u n e v a M, et al: Gl ut a mi n e s e nsiti vit y a n al ysis i d e ntifi es t h e x C T 
a nti p ort er as a c o m m o n tri pl e -n e g ati v e br e ast t u m or t h er a p e utic t ar g et. C a nc er C ell 2 4: 4 5 0 -6 5, 2 0 1 3  
1 8.  
T ur n er A, Mc Gi v a n J D: Gl ut a mi n as e is of or m ex pr essi o n i n c ell li n es d eri v e d fr o m h u m a n 
c ol or ect al a d e n om as a n d c arci n o m as. Bi oc h e m J 3 7 0: 4 0 3 -8, 2 0 0 3  
1 9.  
H u ds o n C D, S a v a d elis A, N a g ar aj A B, et al: Alt er e d gl ut a mi n e m et a b olis m i n pl ati n u m r esist a nt 
o v ari a n c a nc er. O nc ot ar g et, 2 0 1 6  
2 0.  
H u a n g F, Z h a n g Q, M a H, et al: Ex pr essi o n of gl ut a mi n as e is u pr e g ul at e d i n c ol or ect al c a nc er a n d 
of cli nic al si g nific a nc e. I nt J Cli n Ex p P at h ol 7: 1 0 9 3 -1 0 0, 2 0 1 4  
2 1.  
G a o P, Tc h er n ys h y o v I, C h a n g T C, et al: c -M yc s u p pr essi o n of mi R -2 3 a/ b e n h a nc es mit oc h o n dri al 
gl ut a mi n as e ex pr essi o n a n d gl ut a mi n e m et a b olis m. N at ur e 4 5 8: 7 6 2 -5, 2 0 0 9  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 9 0 of 9 9 
 
2 2.  
Wis e D R, D e B er ar di nis RJ, M a nc us o A, et al: M yc r e g ul at es a tr a nscri pti o n al pr o gr a m t h at 
sti m ul at es mit oc h o n dri al gl ut a mi n ol ysis a n d l e a ds t o gl ut a mi n e a d dicti o n. Pr oc N atl Ac a d Sci U S A 
1 0 5: 1 8 7 8 2 -7, 2 0 0 8  
2 3.  
Xi e C, Ji n J, B a o X, et al: I n hi biti o n of  mit oc h o n dri al gl ut a mi n as e acti vit y r e v ers es ac q uir e d 
erl oti ni b r esist a nc e i n n o n -s m all c ell l u n g c a nc er. O nc ot ar g et 7: 6 1 0-2 1, 2 0 1 6  
2 4.  
T el a gl e n ast at ( C B -8 3 9): Gl ut a mi n as e i n hi bit or f or t h e tr e at m e nt of s oli d a n d h e m at ol o gic al 
m ali g n a nci es.  I n v esti g at or's Br oc h ur e. C alit h er a Bi osci e nc es, I nc. V ersi o n 8. 0, 2 2 J ul y 2 0 2 1  
2 5.  
Pric e TJ, P e et ers M, Ki m T W, et al: P a nit u m u m a b v ers us c et uxi m a b i n p ati e nts wit h 
c h e m ot h er a p y-r efr act or y wil d-t y p e K R A S ex o n 2 m et ast atic c ol or ect al c a nc er ( A S P E C C T): a r a n d o mis e d, 
m ultic e ntr e, o p e n -l a b el, n o n-i nf eri orit y p h as e 3 st u d y. L a nc et O nc ol 1 5: 5 6 9-7 9, 2 0 1 4  
2 6.  
H o p ps S, M e di n a P, P a nt S, et al: C et uxi m a b h y p ers e nsiti vit y i nf usi o n r e acti o ns: I nci d e nc e a n d 
ris k f act ors. J O nc ol P h ar m Pr act 1 9: 2 2 2-7, 2 0 1 3  
2 7.  
O' N eil B H, All e n R, S pi g el D R, et al: Hi g h i nci d e nc e of c et uxi m a b -r el at e d i nf usi o n r e acti o ns i n 
T e n n ess e e a n d N ort h C ar oli n a a n d t h e ass oci ati o n wit h at o pic hist or y. J Cli n O nc ol 2 5: 3 6 4 4 -8, 2 0 0 7  
2 8.  
B a e k S, C h oi C M, A h n S H, et al: Ex pl or at or y cli nic al tri al of ( 4 S) - 4-( 3-[ 1 8 F]fl u or o pr o p yl)-L-
gl ut a m at e f or i m a gi n g x C - tr a ns p ort er usi n g p ositr o n e missi o n t o m o gr a p h y i n p ati e nts wit h n o n-s m all 
c ell l u n g or br e ast c a nc er. Cli n C a nc er R es 1 8: 5 4 2 7 -3 7, 2 0 1 2  
2 9.  
K o gli n N, M u ell er A, B er n dt M, et al: S p ecific P E T i m a gi n g of x C - tr a ns p ort er acti vit y usi n g a 
( 1)( 8) F-l a b el e d gl ut a m at e d eri v ati v e r e v e als a d o mi n a nt p at h w a y i n t u m or m et a b olis m. Cli n C a nc er R es 
1 7: 6 0 0 0 -1 1, 2 0 1 1  
3 0.  
T h er y C, Ostr o ws ki M, S e g ur a E: M e m br a n e v esicl es as c o n v e y ors of i m m u n e r es p o ns es. N at R ev 
I m m u n ol 9: 5 8 1-9 3, 2 0 0 9  
3 1.  
M a us e S F, W e b er C: Micr o p articl es: pr ot a g o nists of a n o v el c o m m u nic ati o n n et w or k f or 
i nt erc ell ul ar i nf or m ati o n exc h a n g e. Circ R es 1 0 7: 1 0 4 7-5 7, 2 0 1 0  
3 2.  
S hifri n D A, Jr., Mc C o n n ell R E, N a m bi ar R, et al: E nt er oc yt e micr o vill us -d eri v e d v esicl es d et oxif y 
b act er i al pr o d ucts a n d r e g ul at e e pit h eli al-micr o bi al i nt er acti o ns. C urr Bi ol 2 2: 6 2 7 -3 1, 2 0 1 2  
3 3.  
S hifri n D A, Jr., D e m or y B ec kl er M, C off e y RJ, et al: Extr ac ell ul ar v esicl es: c o m m u nic ati o n, 
c o erci o n, a n d c o n diti o ni n g. M ol Bi ol C ell 2 4: 1 2 5 3 -9, 2 0 1 3  
3 4.  
P ost e G, Ni c ols o n GL: Arr est a n d m et ast asis of bl o o d -b or n e t u m or c ells ar e m o difi e d b y f usi o n of 
pl as m a m e m br a n e v esicl es fr o m hi g hl y m et ast atic c ells. Pr oc N atl Ac a d Sci U S A 7 7: 3 9 9 -4 0 3, 1 9 8 0  
3 5.  
M ur ali d h ar a n -C h ari V, Cl a nc y J W, S e d g wic k A, et al: Micr o v esicl es: m e di at ors of extr ac ell ul ar 
c o m m u nic ati o n d uri n g c a nc er pr o gr essi o n. J C ell Sci 1 2 3: 1 6 0 3 -1 1, 2 0 1 0  
3 6.  
L e e T H, D' Asti E, M a g n us N, et al: Micr o v esicl es as m e di at ors of i nt erc ell ul ar c o m m u nic ati o n i n 
c a nc er--t h e e m er gi n g sci e nc e of c ell ul ar ' d e bris'. S e mi n I m m u n o p at h ol 3 3: 4 5 5-6 7, 2 0 1 1  
3 7.  
D e m or y B ec kl er M, Hi g gi n b ot h a m J N, Fr a n kli n JL, et al: Pr ot e o mic a n al ysis of ex os o m es fr o m 
m ut a nt K R A S c ol o n c a nc er c ells i d e ntifi es i nt erc ell ul ar tr a nsf er of m ut a nt K R A S. M ol C ell Pr ot e o mics 
1 2: 3 4 3 -5 5, 2 0 1 3  
3 8.  
W a n g X, Di n g X,  N a n L, et al: I n v esti g ati o n of t h e r ol es of ex os o m es i n c ol or ect al c a nc er li v er 
m et ast asis. O nc ol R e p 3 3: 2 4 4 5 -5 3, 2 0 1 5  
3 9.  
R a g us a M, St at ell o L, M a u g eri M, et al: Hi g hl y s k e w e d distri b uti o n of mi R N As a n d pr ot ei ns 
b et w e e n c ol or ect al c a nc er c ells a n d t h eir ex os o m es f oll o wi n g C et uxi m a b tr e at m e nt: bi o m ol ec ul ar, 
g e n etic a n d tr a nsl ati o n al i m plic ati o ns. O nc osci e nc e 1: 1 3 2 -5 7, 2 0 1 4  
4 0.  
Hi g gi n b ot h a m J N, D e m or y B ec kl er M, G e p h art J D, et al: A m p hir e g uli n ex os o m es i ncr e as e c a nc er 
c ell i n v asi o n. C urr Bi ol 2 1: 7 7 9 -8 6, 2 0 1 1  
4 1.  
S eltz er M A, J a h a n S A, S p ar ks R, et al: R a di ati o n d os e esti m at es i n h u m a ns f or ( 1 1) C -ac et at e 
w h ol e -b o d y P E T. J N ucl M e d 4 5: 1 2 3 3 -6, 2 0 0 4  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 9 1 of 9 9 
 
4 2.  
C h e u n g T T, H o CL, L o C M, et al: 1 1 C -ac et at e a n d 1 8 F -F D G P E T/ C T f or cli nic al st a gi n g a n d 
s el ecti o n of p ati e nts wit h h e p at oc ell ul ar c arci n o m a f or li v er tr a ns pl a nt ati o n o n t h e b asis of Mil a n 
crit eri a: s ur g e o n's p ers p ecti v e. J N ucl M e d 5 4: 1 9 2 -2 0 0, 2 0 1 3  
4 3.  
V E C TI BI X ( p a nit u m u m a b) [ Pr escri bi n g I nf or m ati o n]. A m g e n I nc.; M arc h 2 0 1 5  
4 4.  
C A M P T O S A R (iri n ot ec a n)  [ Pr escri bi n g I nf or m ati o n]. Pfiz er I nc.; A pril 2 0 1 6  
4 5.  
G o o d m a n S N, Z a h ur a k ML, Pi a nt a d osi S: S o m e pr actic al i m pr o v e m e nts i n t h e c o nti n u al 
r e ass ess m e nt m et h o d f or p h as e I st u di es. St at M e d 1 4: 1 1 4 9-6 1, 1 9 9 5  
4 6.  
Tr a p n ell C, P ac ht er L, S alz b er g SL: T o p H at: disc o v eri n g s plic e j u ncti o ns wit h R N A -S e q. 
Bi oi nf or m atics 2 5: 1 1 0 5 -1 1, 2 0 0 9  
4 7.  
Ki m D, P ert e a G, Tr a p n ell C, et al: T o p H at 2: acc ur at e ali g n m e nt of tr a nscri pt o m es i n t h e 
pr es e nc e of i ns erti o ns, d el eti o ns a n d g e n e f usi o ns. G e n o m e Bi ol 1 4: R 3 6, 2 0 1 3  
4 8.  
W a n g L, W a n g S, Li W: R S e Q C: q u alit y c o ntr ol of R N A -s e q ex p eri m e nts. Bi oi nf or m atics 2 8: 2 1 8 4-
5, 2 0 1 2  
4 9.  
Z o u H, H asti e T: R e g ul ariz ati o n a n d v ari a bl e s el ecti o n vi a t h e el astic n et. J o ur n al of t h e R o y al 
St atistic al S oci et y: S eri es B ( St atistic al M et h o d ol o g y) 6 7: 3 0 1 -3 2 0, 2 0 0 5  
5 0.  
W a n g J, V as ai k ar S, S hi Z, et al: W e b G est alt 2 0 1 7: a m or e c o m pr e h e nsi v e, p o w erf ul, fl exi bl e a n d 
i nt er acti v e g e n e s et e nric h m e nt a n al ysis t o ol kit. N ucl eic Aci ds R es 4 5: W 1 3 0-W 1 3 7, 2 0 1 7  
5 1.  
St or e y J D: A dir ect a p pr o ac h t o f als e disc o v er y r at es. J o ur n al of t h e R o y al St atistic al S oci et y: 
S eri es B ( St atistic al M et h o d ol o g y) 6 4: 4 7 9 -4 9 8, 2 0 0 2  
5 2.  
S al m o n S, C h e n H, C h e n S, et al: Cl assific ati o n b y m ass s p ectr o m etr y c a n acc ur at el y a n d r eli a bl y 
pr e dict o utc o m e i n p ati e nts wit h n o n -s m all c ell l u n g c a nc er tr e at e d wit h erl oti ni b-c o nt ai ni n g r e gi m e n. J 
T h or ac O nc ol 4: 6 8 9 -9 6, 2 0 0 9  
5 3.  
G ol u b T R, Sl o ni m D K, T a m a y o P, et al: M ol ec ul ar cl assific ati o n of c a nc er: cl ass disc o v er y a n d 
cl ass pr e dicti o n b y g e n e ex pr essi o n m o nit ori n g. Sci e nc e 2 8 6: 5 3 1 -7, 1 9 9 9  
5 4.  
Eis e n h a u er  E A, T h er ass e P, B o g a erts J, et al: N e w r es p o ns e e v al u ati o n crit eri a i n s oli d t u m o urs: 
r e vis e d R E CI S T g ui d eli n e ( v ersi o n 1. 1). E ur J C a nc er 4 5: 2 2 8-4 7, 2 0 0 9  
 
 


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 9 2 of 9 9 
 
A P P E N DI X 1 
C o c k cr oft - Ga ult F or m ul a  
T h e f oll o wi n g f or m ul a m a y b e u s e d f or e sti m at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e r at e ( e C C R ) u si n g 
C o c k cr oft -G a ult f or m ul a.  T h e u s e of o n -li n e c al c ul at or s or f or m ul a s w hi c h ar e i n stit uti o n 
st a n d ar d s f or e C C R  a n d diff er sli g htl y m a y al s o b e u s e d.  T h e c al c ul ati o n s a n d r e s ult s 
m u st b e fil e d i n t h e p ati e nt’ s c h art.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
W h e n s er u m cr e ati ni n e is m e as ur e d i n m g/ dL;  
 
( 
) 
(
) [
]
( 
)
m g/ d L
i n 
 
Creati ni ne
 
Ser u m
7 2
 
 
8 5
.0
kil o gra ms
i n 
 
Mass
A ge
1 4 0
e C C R
⋅
⋅
⋅
−
=
Fe m ale
if
W h e n s er u m cr e ati ni n e is m e as ur e d i n µ m ol/L;  
 
W h er e C o nst a nt  is 1. 2 3  f or m e n a n d 1. 0 4  f or w o m e n. 
( 
) 
(
)
( 
)
µ m ol/ L
i n 
 
Creati ni ne
 
Ser u m
C o nsta nt
kil o gra ms
i n 
 
Mass
A ge
1 4 0
e C C R
⋅
⋅
−
=




V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 9 4 of 9 9 
 
A P P E N DI X 3  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a I n S oli d T u m or s ( R E CI S T v 1. 1)
5 4  
 
M e a s ur a bilit y of t u m or at b a s eli n e  
 
D efi niti o n s  
At b a s eli n e, t u m or l e si o n s/l y m p h n o d e s will b e c at e g ori z e d m e a s ur a bl e or n o n-m e a s ur a bl e a s 
f oll o w s: 
 
M e a s ur a bl e:  
 
T u m or l e si o n s:   M u st b e a c c ur at el y m e a s ur e d i n at l e a st o n e di m e n si o n (l o n g e st 
di a m et er i n t h e pl a n e of m e a s ur e m e nt i s t o b e r e c or d e d) wit h a mi ni m u m si z e of:  
•  
1 0  m m b y C T s c a n ( C T s c a n sli c e t hi c k n e s s n o gr e at er t h a n 5 m m)  
•  
1 0 m m c ali p er m e a s ur e m e nt b y cli ni c al e x a m (l e si o n s w hi c h c a n n ot b e 
a c c ur at el y m e a s ur e d wit h c ali p er s s h o ul d b e r e c or d e d a s n o n -m e a s ur a bl e)  
•  
2 0 m m b y c h e st X -r a y 
M ali g n a nt l y m p h n o d e s:  T o b e c o n si d er e d p at h ol o gi c all y e nl ar g e d a n d  m e a s ur a bl e, a 
l y m p h n o d e m u st b e ≥ 1 5 m m i n s h ort a xi s w h e n a s s e s s e d b y C T s c a n ( C T s c a n sli c e 
t hi c k n e s s r e c o m m e n d e d t o b e n o gr e at er t h a n 5 m m). At b a s eli n e a n d i n f oll o w-u p, o nl y 
t h e s h ort a xi s will b e m e a s ur e d a n d f oll o w e d. S e e al s o n ot e s b el o w o n “ B a s eli n e 
d o c u m e nt ati o n of t ar g et a n d n o n -t ar g et l e si o n s” f or i nf or m ati o n o n l y m p h n o d e 
m e a s ur e m e nt.  
 
N o n -m e a s ur a bl e:  
 
All ot h er l e si o n s, i n cl u di n g s m all l e si o n s (l o n g e st di a m et er < 1 0 m m or p at h ol o gi c al 
l y m p h n o d e s wit h 1 0 t o < 1 5 m m s h ort a xi s) a s w ell a s tr ul y n o n-m e a s ur a bl e l e si o n s. 
L e si o n s c o n si d er e d tr ul y n o n -m e a s ur a bl e i n cl u d e: l e pt o m e ni n g e al di s e a s e, a s cit e s, 
pl e ur al or p eri c ar di al eff u si o n, i nfl a m m at or y br e a st di s e a s e, l y m p h a n giti c i n v ol v e m e nt of 
s ki n or l u n g, a b d o mi n al m a s s e s/ a b d o mi n al or g a n o m e g al y i d e ntifi e d b y p h y si c al e x a m 
t h at i s n ot m e a s ur a bl e b y r e pr o d u ci bl e i m a gi n g t e c h ni q u e s. 
 
S p e ci al c o n si d er ati o n s r e g ar di n g l e si o n m e a s ur a bilit y:  
 
B o n e l e si o n s, c y sti c l e si o n s, a n d l e si o n s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h l o c al t h er a p y r e q uir e 
p arti c ul ar c o m m e nt:  
 
B o n e l e si o n s  
•  
B o n e s c a n, P E T s c a n or pl ai n fil m s ar e n ot c o n si d er e d a d e q u at e i m a gi n g 
t e c h ni q u e s t o m e a s ur e b o n e l e si o n s. H o w e v er, t h e s e t e c h ni q u e s c a n b e 
u s e d t o c o nfir m t h e pr e s e n c e or di s a p p e ar a n c e of b o n e l e si o n s  
•  
L yti c b o n e l e si o n s or mi x e d l yti c -bl a sti c l e si o n s, wit h i d e ntifi a bl e s oft ti s s u e 
c o m p o n e nt s, t h at c a n b e e v al u at e d b y cr o s s s e cti o n al i m a gi n g t e c h ni q u e s 
s u c h a s C T or M RI c a n b e c o n si d er e d a s m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e s oft 
ti s s u e c o m p o n e nt m e et s t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e 
•  
Bl a sti c b o n e l e si o n s ar e n o n -m e a s ur a bl e  
C y sti c l e si o n s  


V ersi o n 0 6J a n u ar y 2 0 2 2 9 5 of 9 9 
 
•  
L e si o n s t h at m e et t h e crit eri a f or r a di o gr a p hi c all y d efi n e d si m pl e c y st s 
s h o ul d n ot b e c o n si d er e d a s m ali g n a nt l e si o n s ( n eit h er m e a s ur a bl e n or 
n o n -m e a s ur a bl e) si n c e t h e y ar e, b y d efi niti o n, si m pl e c y st s  
•  
“ C y sti c l e si o n s” t h o u g ht t o r e pr e s e nt c y sti c m et a st a s e s c a n b e c o n si d er e d 
a s m e a s ur a bl e l e si o n s, if t h e y m e et t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y 
d e s cri b e d a b o v e. H o w e v er, if n o n -c y s ti c l e si o n s ar e pr e s e nt i n t h e s a m e 
p ati e nt, t h e s e ar e pr ef err e d f or s el e cti o n a s t ar g et l e si o n s  
 
L e si o n s wit h pri or l o c al tr e at m e nt  
•  
T u m or l e si o n s sit u at e d i n a pr e vi o u sl y irr a di at e d ar e a, or ot h er l o c o -
r e gi o n al t h er a p y, ar e u s u all y n ot c o n si d er e d m e a s ur a bl e u nl e s s t h er e h a s 
b e e n d e m o n str at e d pr o gr e s si o n i n t h e l e si o n. St u d y pr ot o c ol s s h o ul d d et ail 
t h e c o n diti o n s u n d er w hi c h s u c h l e si o n s w o ul d b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e 
 
S p e cifi c ati o n s b y m et h o d s of m e a s ur e m e nt s  
 
M e a s ur e m e nt of l e si o n s  
All m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e r e c or d e d i n m etri c n ot ati o n, u si n g c ali p er s if cli ni c all y 
a s s e s s e d. All b a s eli n e e v al u ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e 
tr e at m e nt st art a n d n e v er m or e t h a n 4 w e e k s b ef or e t h e b e gi n ni n g of t h e tr e at m e nt. 
 
M et h o d of a s s e s s m e nt  
T h e s a m e m et h o d of a s s e s s m e nt a n d t h e s a m e t e c h ni q u e s h o ul d b e u s e d t o 
c h ar a ct eri z e e a c h i d e ntifi e d a n d r e p ort e d l e si o n at b a s eli n e a n d d uri n g f oll o w -u p. 
I m a gi n g b a s e d e v al u ati o n s h o ul d al w a y s b e d o n e r at h er t h a n cli ni c al e x a mi n ati o n u nl e s s 
t he l e si o n( s) b ei n g f oll o w e d c a n n ot b e i m a g e d b ut ar e a s s e s s a bl e b y cli ni c al e x a m.  
•  
Cli ni c al l e si o n s:  Cli ni c al l e si o n s will o nl y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e w h e n t h e y ar e 
s u p erfi ci al a n d ≥1 0 m m di a m et er a s a s s e s s e d u si n g c ali p er s ( e. g., s ki n n o d ul e s). F or 
t h e c a s e of s ki n l e si o n s, d o c u m e nt ati o n b y c ol or p h ot o gr a p h y i n cl u di n g a r ul er t o 
e sti m at e t h e si z e of t h e l e si o n i s s u g g e st e d. A s n ot e d a b o v e, w h e n l e si o n s c a n b e 
e v al u at e d b y b ot h cli ni c al e x a m a n d i m a gi n g, i m a gi n g e v al u ati o n s h o ul d b e 
u n d ert a k e n si n c e it i s  m or e o bj e cti v e a n d m a y al s o b e r e vi e w e d at t h e e n d of t h e 
st u d y  
 
•  
C h e st X -r a y:  C h e st C T i s pr ef err e d o v er c h e st X -r a y, p arti c ul arl y w h e n pr o gr e s si o n 
i s a n i m p ort a nt e n d p oi nt, si n c e C T i s m or e s e n siti v e t h a n X-r a y, p arti c ul arl y i n 
i d e ntif yi n g n e w l e si o n s. H o w e v er, l e si o n s o n c h e st X-r a y m a y b e c o n si d er e d 
m e a s ur a bl e if t h e y ar e cl e arl y d efi n e d a n d s urr o u n d e d b y a er at e d l u n g  
•  
C T, M RI:  C T i s t h e b e st c urr e ntl y a v ail a bl e a n d r e pr o d u ci bl e m et h o d t o m e a s ur e 
l e si o n s s el e ct e d f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt. T hi s g ui d eli n e h a s d efi n e d m e a s ur a bilit y 
of l e si o n s o n C T s c a n b a s e d o n t h e a s s u m pti o n t h at C T sli c e t hi c k n e s s i s 5 m m or 
l e s s. W h e n C T s c a n s h a v e sli c e t hi c k n e s s gr e at er t h a n 5 m m, t h e mi ni m u m si z e f or 
a m e a s ur a bl e l e si o n s h o ul d b e t wi c e t h e sli c e t hi c k n e s s. M RI i s al s o a c c e pt a bl e i n 
c ert ai n sit u ati o n s ( e. g., f or b o d y s c a n s)  
•  
Ultr a s o u n d:  Ultr a s o u n d i s n ot u s ef ul i n a s s e s s m e nt of l e si o n si z e a n d s h o ul d n ot b e 
u s e d a s a m et h o d of m e a s ur e m e nt  









ICF_000.pdf: 
,QVWLWXWLRQDO5HYLHZ%RDUG
,QIRUPHG&RQVHQW 'RFXPHQWIRU5HVHDUFK
3KDVH,,
3ULQFLSDO,QYHVWLJDWRU-RUGDQ%HUOLQ0'
5HYLVLRQ'DWH'HFHPEHU
RI
7LWOH9,&&*,3KDVH6WXG\WR(YDOXDWHWKH6DIHW\(IILFDF\DQG1RYHO3(7&7,PDJLQJ%LRPDUNHUVRI&%LQ&RPELQDWLRQZLWK
3DQLWXPXPDEDQG,ULQRWHFDQLQ3DWLHQWVZLWK0HWDVWDWLFDQGUHIUDFWRU\5$6ZLOGW\SH&RORUHFWDO&DQFHU1&7
,QVWLWXWLRQ+RVSLWDO9DQGHUELOW8QLYHUVLW\0HGLFDO&HQWHU
7KLVLQIRUPHG FRQVHQWDSSOLHVWRDGXOWV
1DPHRISDUWLFLSDQWBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB $JHBBBBBBBBBBB
7KHIROORZLQJLVJLYHQWR\RXWRWHOO\RXDERXWWKLVUHVHDUFKVWXG\3OHDVHUHDGWKLVIRUPZLWKFDUHDQGDVNDQ\TXHVWLRQV\RX
PD\KDYHDERXWWKLVVWXG\<RXUTXHVWLRQV ZLOOEHDQVZHUHG$OVR\RXZLOOEHJLYHQDFRS\RIWKLVFRQVHQWIRUP 
<RXGRQRWKDYH WREHLQWKLVUHVHDUFKVWXG\<RXPD\FKRRVHQRWWREHLQWKLVVWXG\DQGJHWRWKHUWUHDWPHQWVZLWKRXW
FKDQJLQJ \RXUKHDOWKFDUHVHUYLFHV RURWKHU ULJKWV<RXFDQVWRSEHLQJLQWKLVVWXG\DWDQ\WLPH,IZHOHDUQ VRPHWKLQJQHZ
WKDWPD\DIIHFWWKHULVNVRUEHQHILWV RIWKLVVWXG\\RXZLOOEHWROGVRWKDW\RXFDQGHFLGHZKHWKHU RUQRW\RXVWLOOZDQWWR EH
LQWKLVVWXG\<RXUPHGLFDOUHFRUG ZLOOFRQWDLQDQRWHVD\LQJ\RXDUHLQDUHVHDUFK VWXG\$Q\RQH\RXDXWKRUL]H WRUHFHLYH
\RXUPHGLFDOUHFRUG ZLOODOVRJHWWKLVQRWH

:KDWLVWKHSXUSRVHRIWKLV VWXG\"
<RXDUHLQYLWHG WRWDNHSDUWLQDUHVHDUFK VWXG\DOVRNQRZQDVDFOLQLFDOWULDORIWKHFRPELQDWLRQRIDQRYHO WKHUDS\
FDOOHG&%LQFRPELQDWLRQZLWKVWDQGDUGRIFDUH WUHDWPHQWRISDQLWXPXPDE 9(&7,%,; <RXDUHEHLQJ DVNHGWR
WDNHSDUWLQWKLVUHVHDUFK VWXG\EHFDXVH \RXKDYH FRORUHFWDOFDQFHU&5& 7KH SXUSRVH RIWKLVVWXG\LVWRWHVWKRZZHOO
WKHGUXJV&% DQGSDQLWXPXPDE ZRUNZKHQXVHGWRJHWKHU WRNHHS\RXUFDQFHUIURP JURZLQJ DQGVSUHDGLQJ
*OXWDPLQH LVDPROHFXOHWKDWSOD\VDYDULHW\ RIUROHVWKDWDUHUHTXLUHG IRUFHOOVXUYLYDO &RPSDUHG WRQRUPDO FHOOVVRPH
FDQFHUFHOOVKDYH LQFUHDVHGJOXWDPLQH PHWDEROLVPWKDWGULYHV WKHLUJURZWKDQGSURJUHVVLRQ 7KHVWXG\GUXJ&% 
ZRUNVE\EORFNLQJDNH\UHJXODWRU RIJOXWDPLQHPHWDEROLVP
6RPHFDQFHUFHOOVKDYH WRRPXFKHSLGHUPDO JURZWK IDFWRUUHFHSWRU (*)5 ZKLFKLVDSURWHLQRQWKHVXUIDFHRIFHOOV
WKDWQRUPDOO\KHOSV\RXUFHOOVJURZDQGGLYLGH +DYLQJ WRRPXFK(*)5FDQFDXVHFDQFHUFHOOVWRJURZIDVWHU7KH
VWXG\GUXJSDQLWXPXPDE ZRUNVE\EORFNLQJWKHHSLGHUPDO JURZWK IDFWRUUHFHSWRU (*)5WRVWRSWKHJURZWK DQGVSUHDG
RIFDQFHUFHOOV3DQLWXPXPDE LVFXUUHQWO\)'$DSSURYHG IRU WKHWUHDWPHQWRIFHUWDLQW\SHVRI&5&
&% DQGSDQLWXPXPDE KDYH QRW\HWEHHQ)'$DSSURYHG WRXVHWRJHWKHUIRU WKHWUHDWPHQWRI\RXUGLVHDVH
7RDOORZ\RXWRPDNHDQLQIRUPHG GHFLVLRQDVWRZKHWKHU RUQRW\RXZDQWWRWDNHSDUWLQWKLVUHVHDUFK VWXG\WKLV
GRFXPHQWGHVFULEHVWKHSXUSRVH RIWKHVWXG\\RXUULJKWVDQGREOLJDWLRQVWKHSURFHGXUHV QHHGHG E\WKHVWXG\DQGWKH
SRVVLEOHEHQHILWVDQGULVNVRISDUWLFLSDWLQJ LQWKHVWXG\3OHDVHWDNHWLPHWRUHDG WKHIROORZLQJ LQIRUPDWLRQ FDUHIXOO\
)HHOIUHHWRWDONZLWK\RXUGRFWRUQXUVHIDPLO\RUIULHQGV EHIRUH GHFLGLQJ,I\RXKDYH DQ\TXHVWLRQV\RXPD\DVNWKH
VWXG\GRFWRU'U%HUOLQIRUPRUHLQIRUPDWLRQ
$VDSDUWRIWKHVWXG\ZHDUHDVNLQJ\RXWRXQGHUJR DSUHWUHDWPHQW WXPRUELRSV\DQGWZRSRVLWURQHPLVVLRQ
WRPRJUDSK\ 3(7&7 VFDQVLQRUGHUWRPHDVXUH WKHDPRXQWRIJOXWDPLQH PHWDEROLVPLQ\RXUFDQFHU :HDUHDOVR
DVNLQJ\RXWRSURYLGH EORRGWRORRNDWFLUFXODWLQJPDUNHUVWRH[SORUH KRZWKH\DIIHFWKHDOWKDQGGLVHDVH
7KH VWXG\LVEHLQJVSRQVRUHG E\9DQGHUELOW&% LVEHLQJSURYLGHG E\WKHFRPSDQ\&DOLWKHUD3DQLWXPXPDE ZLOOEH
REWDLQHG DVVWDQGDUGRIFDUHIURPFRPPHUFLDOVXSSO\7KH GRFWRULQFKDUJHRIWKLVVWXG\LV-RUGDQ %HUOLQ0'
$SSUR[LPDWHO\SDUWLFLSDQWVIURP9DQGHUELOW ZLOOWDNHSDUWLQWKLVVWXG\
'DWHRI,5%$SSURYDO

I

I
'DWHRI([SLUDWLRQ
RI

RI


,QVWLWXWLRQDO5HYLHZ%RDUG
,QIRUPHG&RQVHQW 'RFXPHQWIRU5HVHDUFK
3KDVH,,

3ULQFLSDO,QYHVWLJDWRU-RUGDQ%HUOLQ0'

5HYLVLRQ'DWH'HFHPEHU
7LWOH9,&&*,3KDVH6WXG\WR(YDOXDWHWKH6DIHW\(IILFDF\DQG1RYHO3(7&7,PDJLQJ%LRPDUNHUVRI&%LQ&RPELQDWLRQZLWK
3DQLWXPXPDEDQG,ULQRWHFDQLQ3DWLHQWVZLWK0HWDVWDWLFDQGUHIUDFWRU\5$6ZLOGW\SH&RORUHFWDO&DQFHU
,QVWLWXWLRQ+RVSLWDO9DQGHUELOW8QLYHUVLW\0HGLFDO&HQWHU

RI
 :KDWZLOOKDSSHQDQGKRZORQJZLOO\RXEHLQWKHVWXG\"

,I\RXJLYH \RXUFRQVHQWWREHLQWKLVVWXG\E\VLJQLQJWKLVIRUP\RXZLOOKDYH WHVWVDQGSURFHGXUHV FDOOHG³VFUHHQLQJ´
GRQH7KHVH DUHGRQHWRUHGXFH WKHULVNVRIWDNLQJSDUWLQWKLVVWXG\DQGWRPDNHVXUHLWLVRND\IRU \RXWREHLQWKH
VWXG\

%LRVSHFLPHQVZLOOEHFROOHFWHGLQWKLVVWXG\%LRVSHFLPHQVPD\LQFOXGHDQ\RIWKHIROORZLQJ EORRGWLVV XHVDOLYD XULQH
ERQHPDUURZ FHOOVHWF0RVWELRVSHFLPHQVFRQWDLQ'1$ZKLFKLVWKHJHQHWLFFRGHIRUHDFKSHUV RQ

,WLVSRVVLEOHWKDWDIWHUWKHVHWHVWVDUHUHYLHZHG \RXZLOOQRWEHDEOHWREHLQWKHVWXG\7KHUH PD\EHRWKHUUHDVRQV
ZK\\RXFDQQRWEHLQWKLVVWXG\7KHVH UHDVRQVZLOOEHGLVFXVVHGZLWK\RXE\\RXUVWXG\GRFWRURUWKHFOLQLFVWDII

<RXUVDPSOHVDQGLQIRUPDWLRQ DERXW\RXPD\EHPDGHDYDLODEOH WRRWKHUVWRXVHIRUUHVHDUFK LQWKHIXWXUH 7RSURWHFW
\RXUSULYDF\ZHZLOOQRWUHOHDVH\RXUQDPH<RXZLOOQRWUHFHLYH DQ\EHQHILW DVDUHVXOWRIWKHWHVWVGRQHRQ\RXU
VDPSOHV7KHVH WHVWVPD\KHOSXVOHDUQ PRUHDERXWWKHFDXVHVULVNVWUHDWPHQWVRUKRZWRSUHYHQW WKLVDQGRWKHU
KHDOWKSUREOHPV

<RXUVDPSOHVPD\EHXVHGWRPDNHQHZSURGXFWVRUWHVWV7KHVHPD\KDYH YDOXH DQGPD\EHGHYHORSHG DQGRZQHG
E\WKHVWXG\VWDII9DQGHUELOW 8QLYHUVLW\ DQGRU RWKHUV,IWKLVKDSSHQV WKHUHDUHQRSODQVWRSURYLGH PRQH\WR\RX

6FUHHQLQJ

<RXZLOOQHHGWRKDYH WKHIROORZLQJ H[DPVWHVWVRUSURFHGXUHV WRILQGRXWLI\RXFDQEHLQWKHVWXG\7KH LQIRUPDWLRQ
DQGVDPSOHVFROOHFWHGDVSDUWRIWKHVHVFUHHQLQJ DFWLYLWLHVZLOOEHNHSWDQGXVHGOLNHWKHUHVWRIWKHVWXG\UHVXOWV
7KHVH WHVWVDUHVRPHWLPHVSDUWRIUHJXODU PHGLFDOFDUH7KH\PD\EHGRQH HYHQ LI\RXGRQRWMRLQWKHVWXG\,I\RX
KDYH KDGVRPHRIWKHPUHFHQWO\WKH\PD\QRWQHHG WREHUHSHDWHG 

%HIRUHHQWHULQJWKHVWXG\ VFUHHQLQJDQGSUHWUHDWPHQWDVVHVVPHQWV WKHIROORZLQJ ZLOOEHGRQH


,QIRUPHG&RQVHQW 'LVFXVVLRQRIWKLVVWXG\DQGUHYLHZ DQGVLJQLQJRIWKLV,QIRUPHG &RQVHQW )RUP

'HPRJUDSKLFV5HFRUGLQJ RI\RXUGHPRJUDSKLF LQIRUPDWLRQ LQFOXGLQJ \RXUDJHVH[DQGUDFHHWKQLFLW\

0HGLFDOKLVWRU\ <RXZLOOEHDVNHGDERXW\RXUKHDOWKDQGDQ\LOOQHVVHVVXUJHULHV DQGWUHDWPHQWV\RXPD\
KDYH RUKDGLQWKHSDVW<RXZLOOEHDVNHGDERXWPHGLFLQHV\RXDUHWDNLQJLQFOXGLQJ RYHUWKHFRXQWHU
PHGLFLQHYLWDPLQVRUKHUEDO WUHDWPHQWV

3K\VLFDOH[DPLQDWLRQ<RXZLOOUHFHLYH DFRPSOHWHSK\VLFDOH[DPLQDWLRQ LQFOXGLQJPHDVXUHPHQW RIKHLJKWDQG
ZHLJKW7KLVZLOODOVRLQFOXGHDVNLQH[DP<RXUSHUIRUPDQFH VWDWXV\RXUDELOLW\WRFDUU\RXW\RXUGDLO\
DFWLYLWLHVZLOOEHDVVHVVHG

9LWDOVLJQV <RXUWHPSHUDWXUH EUHDWKLQJ EORRGSUHVVXUH DQGKHDUWUDWHZLOODOOEHFKHFNHG

&RQFRPLWDQWPHGLFDWLRQV<RXZLOOEHDVNHGZKDWPHGLFLQHV\RXDUHWDNLQJ

3UHJQDQF\7HVW,I \RXDUHDZRPDQ DQGFDQKDYH FKLOGUHQ \RXZLOOKDYH DEORRGRUXULQHWHVWWREHVXUH\RX
DUHQ¶WSUHJQDQW SULRU WRVWDUWLQJVWXG\WKHUDS\

8ULQHWHVW <RXZLOOEHDVNHGWRSURYLGH DXULQHVDPSOHWRFKHFN\RXUKHDOWK

'DWHRI,5%$SSURYDO

I

I
'DWHRI([SLUDWLRQ
RI

RI


,QVWLWXWLRQDO5HYLHZ%RDUG
,QIRUPHG&RQVHQW 'RFXPHQWIRU5HVHDUFK
3KDVH,,

3ULQFLSDO,QYHVWLJDWRU-RUGDQ%HUOLQ0'

5HYLVLRQ'DWH'HFHPEHU
7LWOH9,&&*,3KDVH6WXG\WR(YDOXDWHWKH6DIHW\(IILFDF\DQG1RYHO3(7&7,PDJLQJ%LRPDUNHUVRI&%LQ&RPELQDWLRQZLWK
3DQLWXPXPDEDQG,ULQRWHFDQLQ3DWLHQWVZLWK0HWDVWDWLFDQGUHIUDFWRU\5$6ZLOGW\SH&RORUHFWDO&DQFHU
,QVWLWXWLRQ+RVSLWDO9DQGHUELOW8QLYHUVLW\0HGLFDO&HQWHU

RI

%ORRGWHVWV DERXWWDEOHVSRRQV 
o
%ORRGWHVWV WRFKHFN\RXUKHDOWKDQGDELOLW\IRU\RXU EORRGWRFORW$VPDOODPRXQWRI\RXUEORRGZLOO
EHGUDZQ IURPDYHLQ IRU ODEWHVWVLQFOXGLQJZKLWHEORRGFHOOFRXQWZLWKGLIIHUHQWLDO KHPRJORELQ KHPDWRFULW
SODWHOHWFRXQWVRGLXPSRWDVVLXPFKORULGH ELFDUERQDWH RUFDUERQGLR[LGHEORRGXUHDQLWURJHQ FUHDWLQLQH
JOXFRVHWRWDOELOLUXELQ $67$/7DONDOLQHSKRVSKDWDVH FDOFLXPDOEXPLQWRWDOSURWHLQ PDJQHVLXP
37,15 DQG377
o
%ORRGWHVW IRUSUHJQDQF\,IDXULQH SUHJQDQF\ WHVWUHVXOWFDQQRWEHFRQILUPHG DVQHJDWLYH DEORRG
SUHJQDQF\ WHVWZLOOEHSHUIRUPHG 2QO\IRUZRPHQ DEOHWRKDYH FKLOGUHQ $OVRDEORRG WHVWIRUSUHJQDQF\
ZLOOEHSHUIRUPHG SULRU WRZLWKLQKRXUV HDFKUHVHDUFK 3(7VFDQLI\RXDUHDEOHWRKDYH FKLOGUHQ

&7RU05,6FDQV:HZLOOUHTXLUH WKHVHVFDQVWRWHOOXVZKHUH \RXUWXPRUV DUHORFDWHGDQGZKDWVL]HWKH\
DUH

3UHWUHDWPHQWELRSV\ 3ULRUWRVWDUWLQJWUHDWPHQWRQWKHPDLQVWXG\DELRSV\RI\RXUSULPDU\WXPRUWLVVXHRU
DQ\WLVVXHWRZKLFKWKHWXPRUKDVVSUHDGZLOOEHFROOHFWHG7KLVSURFHGXUH ZLOOWDNHRQHYLVLWWRWKHFOLQLF<RXU
UHVHDUFK GRFWRUZLOOWHOO\RXZKDWDUHDV RI\RXUERG\FDQEHELRSVLHG<RXUUHVHDUFK GRFWRUZLWK\RXULQSXW
DQGFRQVHQWZLOOVHOHFWRQO\RQHDUHDWRELRSV\7KLVLVWKHFDVHHYHQ LI\RXUFDQFHUKDVVSUHDG WRPXOWLSOH
DUHDV%HIRUH WKHELRSV\\RXZLOOGLVFXVVWKHSURFHGXUH ZLWKWKHGRFWRUZKRZLOOSHUIRUP WKHELRSV\<RXZLOO
EHDVNHGWRVLJQDVHSDUDWH FRQVHQWIRUPZLWKWKHGRFWRUWKDWSHUIRUPV WKHSURFHGXUH <RXZLOOVLJQRQO\DIWHU
DQH[SODQDWLRQRIWKHSRWHQWLDOULVNV

,I\RXKDYHDFRUHQHHGOHELRSV\ ,I\RXKDYH DFRUHQHHGOH ELRSV\GRQHDPHGLXP VL]HGKROORZ QHHGOHZLOO
EHLQVHUWHGLQWR\RXUWXPRUWRZLWKGUDZ VPDOOF\OLQGHUVRUFRUHVRIWXPRUWLVVXH<RXZLOOUHFHLYH ORFDO
DQHVWKHVLD\RXZLOOEHDZDNHEXWWKHELRSV\VLWHDQGLPPHGLDWHO\VXUURXQGLQJ DUHDZLOOEHQXPEHG 7KH
QHHGOH ZLOOEHLQVHUWHGWRWLPHVWRREWDLQWKHVDPSOHV

,I\RXKDYHDVXUJLFDOELRSV\ 7KHUH DUHWZRW\SHVRIVXUJLFDOELRSVLHVLQFLVLRQDODQGH[FLVLRQDO,I\RXKDYH
DQLQFLVLRQDOELRSV\DVPDOODUHDRIWLVVXHFRQWDLQLQJWXPRUWLVVXHDQGVRPHVXUURXQGLQJ WLVVXHZLOOEHFXW
IURPWKHELRSV\VLWH,I\RXKDYH DQH[FLVLRQDOELRSV\GRQHWKHHQWLUH WXPRUDUHD LVUHPRYHG 

<RXZLOOEHJLYHQ ORFDODQHVWKHVLDWRQXPEWKHDUHD<RXPD\DOVREHJLYHQ PHGLFLQHWRUHOD[\RXLQDGGLWLRQWR
WKHQXPELQJ DJHQW$VPDOOFXWZLOOEHPDGHWRDFFHVVWKHDUHDWRDFFHVV\RXUWXPRUDQGWLVVXHZLOOEHFXWRXW
DQGVHQWWRDSDWKRORJ\ODEIRUUHYLHZ

<RXU VDPSOHV ZLOO EH XVHG IRU UHVHDUFK SXUSRVHV LQFOXGLQJ GLVHDVHUHODWHG PXWDWLRQDO WHVWLQJ DQG WKH
GHYHORSPHQW RIDWXPRUPRGHOZKLFKZLOOKHOSUHVHDUFKHUV OHDUQPRUHDERXW FRORUHFWDOFDQFHU

<RXU VDPSOHV DQG LQIRUPDWLRQ DERXW\RXPD\EHPDGHDYDLODEOHWRRWKHUVWRXVHIRUUHVHDUFK7RSURWHFW\RXU
SULYDF\ ZH ZLOO QRW UHOHDVH \RXU QDPH  <RX ZLOO QRW UHFHLYH DQ\ EHQHILW DVDUHVXOWRIWKHWHVWVGRQHRQ\RXU
VDPSOHV  7KHVH WHVWV PD\KHOSXVOHDUQPRUHDERXWWKHFDXVHVULVNVWUHDWPHQWVRUKRZWRSUHYHQWWKLVDQG
RWKHUKHDOWKSUREOHPV

<RXU VDPSOHV PD\EHXVHGWRPDNHQHZSURGXFWVRUWHVWV7KHVHPD\KDYHYDOXHDQGPD\EHGHYHORSHGDQG
RZQHG E\ WKH VWXG\ VWDII 9DQGHUELOW 8QLYHUVLW\ DQGRU RWKHUV  ,I WKLV KDSSHQV WKHUH DUH QR SODQV WR SURYLGH
PRQH\WR\RX

'DWHRI,5%$SSURYDO

I

I
'DWHRI([SLUDWLRQ
RI

RI


,QVWLWXWLRQDO5HYLHZ%RDUG
,QIRUPHG&RQVHQW 'RFXPHQWIRU5HVHDUFK
3KDVH,,

3ULQFLSDO,QYHVWLJDWRU-RUGDQ%HUOLQ0'

5HYLVLRQ'DWH'HFHPEHU
7LWOH9,&&*,3KDVH6WXG\WR(YDOXDWHWKH6DIHW\(IILFDF\DQG1RYHO3(7&7,PDJLQJ%LRPDUNHUVRI&%LQ&RPELQDWLRQZLWK
3DQLWXPXPDEDQG,ULQRWHFDQLQ3DWLHQWVZLWK0HWDVWDWLFDQGUHIUDFWRU\5$6ZLOGW\SH&RORUHFWDO&DQFHU
,QVWLWXWLRQ+RVSLWDO9DQGHUELOW8QLYHUVLW\0HGLFDO&HQWHU

RI

5HVHDUFK3(7&7,PDJLQJ7KHVH LPDJHVZLOODOORZXVWRGHWHFW\RXUWXPRUDQGGHYHORS WKHEHVWPHWKRGVWR
LPDJHWKHWXPRU7KLVLQYHVWLJDWLRQDO LPDJLQJZLOODOVRDOORZXVWRLGHQWLI\FKDQJHV WKDWKDSSHQ LQWKHELRORJ\RI
\RXUWXPRUDIWHU WDNLQJWKHVWXG\GUXJV5HVHDUFK 3(7&7 LPDJHVZLOOEHFROOHFWHGDWWKHIROORZLQJ YLVLW

3ULRUGD\VWR'D\RI&\FOH
<RXZLOOEHLQMHFWHGZLWKRQHLQYHVWLJDWLRQDO UDGLRWUDFHU UDGLRDFWLYH FRPSRXQGVWKDWFDQEHGHWHFWHGRQD3(7
VFDQFDOOHG ))63*3ULRUWRWKLVLQMHFWLRQ\RXZLOOEHDVNHGDERXWWKHODVWWLPH\RXDWHDQG\RXUEORRG
VXJDUOHYHO PD\EHWHVWHG

$IWHUDGPLQLVWUDWLRQ RI))63*\RXZLOOEHDVNHGWROLHRQ\RXUEDFNRQWKH3(7VFDQQLQJWDEOHZLWK\RXU
DUPVUHVWLQJDERYH \RXUKHDG$VHULHVRILPDJHVZLOOEHFROOHFWHGIRU HDFK3(7VHVVLRQ$&7 VFDQ
VHFRQGVZLOODOVREHFROOHFWHGIROORZLQJ FROOHFWLRQRIDOOLPDJHVIRUHDFK3(7VHVVLRQ<RXZLOOEHDVNHGWRXVH
WKHUHVWURRP LPPHGLDWHO\HYHQ LI\RXGRQ¶WIHHOWKHXUJH LQRUGHU WRHPSW\\RXUEODGGHU 7KH WRWDOWLPH\RXZLOO
EHVFDQQHGZLOOEHDSSUR[LPDWHO\ KRXUVDQGWKHWRWDOWLPH\RXZLOOQHHGWREHLQWKH3(7IDFLOLW\ZLOOEH
DSSUR[LPDWHO\ KRXUV

'XULQJ HDFKUDGLRWUDFHU LQMHFWLRQEORRG WRWDOLQJDSSUR[LPDWHO\ WHDVSRRQV ZLOOEHFROOHFWHGIRUUHVHDUFK WR
DVVHVVKRZWKHUDGLRWUDFHU FLUFXODWHVWKURXJK \RXUEORRGVWUHDP

$OVR\RXPXVWUHIUDLQ IURPVPRNLQJDIWHU PLGQLJKWWKHQLJKWEHIRUH RUWKHGD\RIHDFKUHVHDUFK VFDQ

<RXZLOOEHFRQWDFWHGYLD WHOHSKRQH ZLWKLQ±KRXUVRIUHFHLYLQJ WKHVFDQ<RXZLOOEHDVNHGTXHVWLRQV
DERXWDQ\VLGHHIIHFWV \RXPD\KDYH H[SHULHQFHG ZLWKLQKRXUVRIWKHVFDQ

%HIRUH SDUWLFLSDWLQJ \RXVKRXOGFRQVLGHULIWKHVHSURFHGXUHV ZLOODIIHFW DQ\LQVXUDQFH\RXFXUUHQWO\KDYH RUPD\
SXUFKDVH LQWKHIXWXUHDQGVHHNDGYLFH LIQHFHVVDU\IURP \RXULQVXUDQFH FRPSDQ\

7UHDWPHQW3KDVH(QGRI7UHDWPHQW(27 9LVLWDQG)ROORZXS

,I\RXTXDOLI\WRSDUWLFLSDWHLQWKHVWXG\ WKHIROORZLQJ H[DPVWHVWVSURFHGXUHVZLOOEHGRQH



9LWDO6LJQVDQG:HLJKWKHDUWUDWHEORRGSUHVVXUHUHVSLUDWRU\ UDWHZHLJKWKHLJKW FROOHFWHGRQO\LQF\FOH
DQGWHPSHUDWXUH ZLOOEHUHFRUGHG DVIROORZV 
o
'D\DQG'D\RIHDFKF\FOH
o
(QGRI7UHDWPHQW (27 YLVLW
o
)ROORZXS YLVLW

3K\VLFDO([DPLQFOXGLQJVNLQH[DP
o
'D\DQG'D\RIHDFKF\FOH
o
(27YLVLW
o
)ROORZXS YLVLW

$VVHVVPHQW RISHUIRUPDQFHVWDWXV 
o
'D\DQG'D\RIHDFKF\FOH
o
(27YLVLW
o
)ROORZXS YLVLW

6LGHHIIHFWV $WHDFKVWXG\YLVLWGXULQJ WUHDWPHQWDQGDIWHUWUHDWPHQW\RXZLOOEHDVNHGDERXWDQ\VLGHHIIHFWV
\RXPD\EHKDYLQJ
'DWHRI,5%$SSURYDO

I

I
'DWHRI([SLUDWLRQ
RI

RI


,QVWLWXWLRQDO5HYLHZ%RDUG
,QIRUPHG&RQVHQW 'RFXPHQWIRU5HVHDUFK
3KDVH,,

3ULQFLSDO,QYHVWLJDWRU-RUGDQ%HUOLQ0'

5HYLVLRQ'DWH'HFHPEHU
7LWOH9,&&*,3KDVH6WXG\WR(YDOXDWHWKH6DIHW\(IILFDF\DQG1RYHO3(7&7,PDJLQJ%LRPDUNHUVRI&%LQ&RPELQDWLRQZLWK
3DQLWXPXPDEDQG,ULQRWHFDQLQ3DWLHQWVZLWK0HWDVWDWLFDQGUHIUDFWRU\5$6ZLOGW\SH&RORUHFWDO&DQFHU
,QVWLWXWLRQ+RVSLWDO9DQGHUELOW8QLYHUVLW\0HGLFDO&HQWHU

RI

&RQFRPLWDQWPHGLFDWLRQV$WHDFKVWXG\YLVLWGXULQJ WUHDWPHQWDQGDWWKH(27YLVLW\RXZLOOEHDVNHGZKDW
PHGLFLQHV\RXDUHWDNLQJ

%ORRGWHVWV WRFKHFN\RXUKHDOWK$VPDOODPRXQWRI\RXUEORRG DERXWWDEOHVSRRQV ZLOOEHGUDZQ IURPD
YHLQ IRUODEWHVWVDWWKHIROORZLQJ YLVLWV
o
'D\DQG'D\RIDOOF\FOHV
o
(27YLVLW
o
)ROORZXS YLVLW
o
<RXPD\KDYH EORRGGUDZQ WRFKHFN\RXUKHDOWKDWRWKHUWLPHVLI\RXUGRFWRUWKLQNVLWLVQHFHVVDU\


%ORRGWHVWV IRUELRPDUNHUV7KLVEORRGZLOODOORZXVWRLGHQWLI\FKDQJHVWKDWKDSSHQ LQWKHELRPDUNHUVDIWHU
\RXKDYH WDNHQWKHVWXG\GUXJV$QDGGLWLRQDO EORRGDPRXQWQRPRUHWKDQWHDVSRRQV ZLOOEHGUDZQ IURP
\RXUYHLQV IRUWKHDQDO\VLVRI'1$51$DQGSURWHLQ ELRPDUNHUVLQWKHEORRGDWWKHIROORZLQJ YLVLWV
o
'D\DQG'D\RI&\FOH
o
(27YLVLW

5HVHDUFK3(7&7,PDJLQJ7KHVH LPDJHVZLOODOORZXVWRGHWHFW\RXUWXPRUDQGGHYHORS WKHEHVWPHWKRGVWR
LPDJHWKHWXPRU7KLVLQYHVWLJDWLRQDO LPDJLQJZLOODOVRDOORZXVWRLGHQWLI\FKDQJHV WKDWKDSSHQ LQWKHELRORJ\RI
\RXUWXPRUDIWHU WDNLQJWKHVWXG\GUXJV 5HVHDUFK 3(7&7 LPDJHVZLOOEHFROOHFWHGDWWKHIROORZLQJ YLVLWV
o
$Q\WLPHGXULQJZHHNIRU &\FOH'D\V ±RI&\FOHRUSUHWUHDWPHQW RQ&\FOH'D\
<RXZLOOEHLQMHFWHGZLWKRQHLQYHVWLJDWLRQDO UDGLRWUDFHU FDOOHG ))63*3ULRUWRWKLVLQMHFWLRQ\RXZLOOEH
DVNHGDERXWWKHODVWWLPH\RXDWHDQG\RXUEORRGJOXFRVHOHYHO PD\EHWHVWHG

$IWHUDGPLQLVWUDWLRQ RI))63*\RXZLOOEHDVNHGWROLHRQ\RXUEDFNRQWKH3(7VFDQQLQJWDEOHZLWK\RXU
DUPVUHVWLQJDERYH \RXUKHDG$VHULHVRILPDJHVZLOOEHFROOHFWHGIRU HDFK3(7VHVVLRQ$&7 VFDQ
VHFRQGVZLOODOVREHFROOHFWHGIROORZLQJ FROOHFWLRQRIDOOLPDJHVIRUHDFK3(7VHVVLRQ<RXZLOOEHDVNHGWRXVH
WKHUHVWURRP LPPHGLDWHO\DIWHU HYHQ LI\RXGRQ¶WIHHO WKHXUJHLQRUGHU WRHPSW\\RXUEODGGHU 7KH WRWDOWLPH
\RXZLOOEHVFDQQHGZLOOEHDSSUR[LPDWHO\ KRXUVDQGWKHWRWDOWLPH\RXZLOOQHHG WREHLQWKH3(7IDFLOLW\ZLOO
EHDSSUR[LPDWHO\KRXUV

'XULQJ HDFKUDGLRWUDFHU LQMHFWLRQEORRG QRPRUHWKDQWHDVSRRQVZLOOEHFROOHFWHG IRUUHVHDUFKWRDVVHVV
KRZWKHUDGLRWUDFHU FLUFXODWHVWKURXJK \RXUEORRGVWUHDP

$OVR\RXPXVWUHIUDLQ IURPVPRNLQJDIWHU PLGQLJKWWKHQLJKWEHIRUH RUWKHGD\RIHDFKUHVHDUFK VFDQ
<RXZLOOEHFRQWDFWHGYLD WHOHSKRQH ZLWKLQ±KRXUVRIUHFHLYLQJ WKHVFDQ<RXZLOOEHDVNHGTXHVWLRQV
DERXWDQ\VLGHHIIHFWV \RXPD\KDYH H[SHULHQFHG ZLWKLQKRXUVRIWKHVFDQ


&7RU05,6FDQV6FDQVDUHXVHGWRPHDVXUH WKHVL]HRI\RXUWXPRUV$VFDQRIWKHEUDLQPD\EHGRQHLIWKH
GRFWRUGHFLGHVLWLVQHHGHG 6FDQVDQGLIDSSOLFDEOHSKRWRJUDSKV ZLOOEHGRQHDWWKHIROORZLQJ YLVLWV 
o
(YHU\ ZHHNVDIWHU VWDUWLQJVWXG\WUHDWPHQWRQ&\FOH'D\
o
)ROORZXS YLVLW
o
,I\RXFRPHRIIVWXG\IRUUHDVRQVRWKHUWKDQSURJUHVVLRQ RI\RXUGLVHDVH\RXZLOOFRQWLQXHWRKDYH VFDQV
HYHU\ ZHHNV
o
<RXPD\KDYH DGGLWLRQDO VFDQVLI\RXUGRFWRUWKLQNVLWLVFOLQLFDOO\QHFHVVDU\

7UHDWPHQWSODQ
o
<RXZLOOWDNH&% LQDSLOOIRUPE\PRXWKWZLFHHYHU\ GD\
'DWHRI,5%$SSURYDO

I

I
'DWHRI([SLUDWLRQ
RI

RI


,QVWLWXWLRQDO5HYLHZ%RDUG
,QIRUPHG&RQVHQW 'RFXPHQWIRU5HVHDUFK
3KDVH,,

3ULQFLSDO,QYHVWLJDWRU-RUGDQ%HUOLQ0'

5HYLVLRQ'DWH'HFHPEHU
7LWOH9,&&*,3KDVH6WXG\WR(YDOXDWHWKH6DIHW\(IILFDF\DQG1RYHO3(7&7,PDJLQJ%LRPDUNHUVRI&%LQ&RPELQDWLRQZLWK
3DQLWXPXPDEDQG,ULQRWHFDQLQ3DWLHQWVZLWK0HWDVWDWLFDQGUHIUDFWRU\5$6ZLOGW\SH&RORUHFWDO&DQFHU
,QVWLWXWLRQ+RVSLWDO9DQGHUELOW8QLYHUVLW\0HGLFDO&HQWHU

RI
o
<RXZLOOUHFHLYH DRUPLQXWH,9LQIXVLRQ RISDQLWXPXPDE RQ'D\DQG'D\RIHDFKGD\F\FOH

,QVWUXFWLRQV 5HJDUGLQJ&%

'RVLQJ,QVWUXFWLRQV
o &% VKRXOGEHWDNHQWZLFHGDLO\ZLWKIRRGDWDSSUR[LPDWHO\ WKHVDPHWLPHHDFKPRUQLQJ DQGHYHQLQJ

$SSUR[LPDWHO\KRXUVDSDUW
o 0LVVHGGRVHVRI&% FDQEHPDGHXSGXULQJ WKHVDPHGD\LI\RXUHPHPEHU +RZHYHU LIWKHODVWGRVH
ZDVWDNHQOHVVWKDQKRXUVLQWKHSDVWRULIWKHQH[WGRVHLVXVHGLQOHVVWKDQKRXUVWKHQWKHPLVVHG
GRVHVKRXOGEHVNLSSHG
o ,I\RXYRPLW GRQRWUHWDNH \RXUGRVHRI&%
o 'HSHQGLQJ RQWKHRWKHUPHGLFDWLRQV\RXDUHWDNLQJ\RXPD\EHDVNHGWRWDNH&% ZLWKDQDFLGLF
EHYHUDJH VXFKDVRUDQJH MXLFH

'RVLQJ'LDU\
o
<RXZLOOEHJLYHQ DGLDU\WRFRPSOHWHZKLOH\RXDUHWDNLQJWKHVWXG\GUXJV7KLVLVWRUHFRUG WKHGDWHWLPH
DQGKRZPXFKVWXG\GUXJ\RXKDYH WDNHQ<RXZLOOEHDVNHGWRUHWXUQ\RXUFRPSOHWHGGLDU\ZKHQ\RX
FRPHWRWKHFOLQLFIRUHDFKYLVLW
o
<RXZLOOEHDVNHGWRFRQILUP LI\RXWRRN\RXUGRVHZLWKIRRG
o
,I\RXDUHDVNHGWRWDNH\RXUGRVHVZLWKDFLGLFEHYHUDJHV \RXZLOOEHDVNHGWRUHFRUG LQIRUPDWLRQ DERXW
WKLVRQWKHGRVLQJGLDU\
o
<RXPD\DOVRUHFRUGDQ\SUREOHPV \RXKDYH KDGZKLOHWDNLQJWKHVWXG\GUXJRUDQ\TXHVWLRQV\RXPD\
KDYH IRUWKHVWXG\GRFWRURUQXUVH<RXZLOOEHDVNHGWREULQJDQ\XQXVHGVWXG\GUXJDORQJZLWKDQ\HPSW\
ERWWOHVZLWK\RXWRHDFKFOLQLFYLVLW

+RZORQJZLOO,EHLQWKHVWXG\"

<RXZLOONHHSWDNLQJWKHVWXG\GUXJV XQWLO
o
<RXUGLVHDVHJHWVZRUVHRU
o
<RXJHWEDGVLGHHIIHFWVIURPWKHWUHDWPHQW WKDW\RXFDQQRWWROHUDWHRU 
o
<RXZLVKWRVWRSWKHVWXG\RU
o
<RXDUHQRWDEOHWRIROORZ WKHUHTXLUHPHQWV RIWKHVWXG\RU
o
7KH VWXG\LVFDQFHOHG

%HFDXVHRIWKHVHUHDVRQVZHFDQQRWSUHGLFWWKHOHQJWKRIWLPHWKDW\RXZLOOEHRQVWXG\<RXZLOOEHFORVHO\
IROORZHG E\WKHUHVHDUFKQXUVHZKLOHRQVWXG\DQGZLOOEHDVNHGWRFRPHEDFNWRWKHFDQFHUFOLQLFIRUDIROORZ XS
YLVLWZLWKLQGD\VGD\VIURP \RXUODVWGRVHRIVWXG\GUXJV<RXZLOODOVREHIROORZHG HYHU\ PRQWKVDIWHU
\RXUODVWGRVHRIVWXG\GUXJ XQWLOWKHVWXG\FRPHVWRDQHQG\RXZLWKGUDZ FRQVHQWRU\HDUDIWHU\RXUILQDOVWXG\
GUXJWUHDWPHQWZKLFKHYHU FRPHVILUVW

,I\RXKDYH DVHULRXVVLGHHIIHFWGXULQJ WKHVWXG\WKHVWXG\GRFWRUZLOODVN\RXWRYLVLWWKHRIILFH IRUIROORZXS
H[DPLQDWLRQVHYHQ DIWHU\RXKDYH FRPSOHWHG\RXUUHJXODU VWXG\YLVLWV

 &RVWV WR\RXLI\RXWDNHSDUWLQWKLVVWXG\

,I\RXDJUHH WRWDNHSDUWLQWKLVUHVHDUFK VWXG\\RXDQGRU \RXULQVXUDQFH ZLOOQRWKDYH WRSD\IRUWKHWHVWVDQG
WUHDWPHQWVWKDWDUHEHLQJGRQHRQO\IRUUHVHDUFK

'DWHRI,5%$SSURYDO

I

I
'DWHRI([SLUDWLRQ
RI

RI


,QVWLWXWLRQDO5HYLHZ%RDUG
,QIRUPHG&RQVHQW 'RFXPHQWIRU5HVHDUFK
3KDVH,,

3ULQFLSDO,QYHVWLJDWRU-RUGDQ%HUOLQ0'

5HYLVLRQ'DWH'HFHPEHU
7LWOH9,&&*,3KDVH6WXG\WR(YDOXDWHWKH6DIHW\(IILFDF\DQG1RYHO3(7&7,PDJLQJ%LRPDUNHUVRI&%LQ&RPELQDWLRQZLWK
3DQLWXPXPDEDQG,ULQRWHFDQLQ3DWLHQWVZLWK0HWDVWDWLFDQGUHIUDFWRU\5$6ZLOGW\SH&RORUHFWDO&DQFHU
,QVWLWXWLRQ+RVSLWDO9DQGHUELOW8QLYHUVLW\0HGLFDO&HQWHU

RI
+RZHYHU \RXDUHVWLOOUHVSRQVLEOH IRUSD\LQJIRU WKHXVXDOFDUH\RXZRXOG QRUPDOO\UHFHLYH IRUWKHWUHDWPHQWRI\RXU
LOOQHVV7KLVLQFOXGHVWUHDWPHQWVDQGWHVWV\RXZRXOGQHHG HYHQ LI\RXZHUH QRWLQWKLVVWXG\7KHVHFRVWVZLOOEHELOOHG
WR\RXDQGRU \RXULQVXUDQFH

<RXKDYH WKHULJKWWRDVNZKDWLWPD\FRVW\RXWRWDNHSDUWLQWKLVVWXG\,I\RXZRXOG OLNHDVVLVWDQFHILQDQFLDO
FRXQVHOLQJLVDYDLODEOH WKURXJK WKH9DQGHUELOW )LQDQFLDO$VVLVWDQFH3URJUDP 7KHVWXG\VWDIIFDQKHOS\RXFRQWDFWWKLV
SURJUDP <RXKDYH WKHULJKWWRFRQWDFW\RXULQVXUDQFH FRPSDQ\WRGLVFXVVWKHFRVWVRI\RXUURXWLQH FDUHQRQUHVHDUFK
IXUWKHU EHIRUH FKRRVLQJWREHLQWKHVWXG\<RXPD\FKRRVHQRWWREHLQWKLVVWXG\LI\RXULQVXUDQFHGRHVQRWSD\IRU
\RXUURXWLQHFDUHQRQUHVHDUFK FRVWVDQG\RXUGRFWRUZLOOGLVFXVVRWKHUWUHDWPHQWSODQVZLWK\RX 

 6LGHHIIHFWV DQGULVNV WKDW\RXFDQH[SHFWLI\RXWDNHSDUWLQWKLV VWXG\

<RXPD\KDYH VLGHHIIHFWVZKLOHRQWKLVVWXG\$VNWKHVWXG\GRFWRULI\RXKDYH DQ\TXHVWLRQVDERXWWKHVLGHHIIHFWV
GHVFULEHG KHUH

(YHU\RQH LQWKHVWXG\ZLOOEHZDWFKHGFDUHIXOO\ IRUDQ\VLGHHIIHFWV6LGHHIIHFWVPD\EHPLOGPRGHUDWH RUVHULRXV,I
\RXH[SHULHQFH DVLGHHIIHFW WKHVWXG\VWDIIPD\JLYH \RXPHGLFLQHVWRKHOSOHVVHQWKHVHHIIHFWV6RPHVLGHHIIHFWV
PD\JRDZD\DVVRRQDV\RXVWRSWDNLQJWKHGUXJ,QVRPHFDVHVVLGHHIIHFWVFDQEHVHULRXVORQJODVWLQJPD\QHYHU
JRDZD\RUPD\OHDGWRGHDWK5DUH FDVHVRIVXGGHQ GHDWKKDYH RFFXUUHG LQSDWLHQWVZLWKDGYDQFHG FDQFHU

:KDWVLGHHIIHFWVFRXOG&% FDXVH"
/LVWHGEHORZ DUHVLGHHIIHFWVUHSRUWHG IURP SDWLHQWVWKDWWRRNWHODJOHQDVWDW&% E\LWVHOIDWGRVHVEHWZHHQ
PJPJ WDNHQWZLFHGDLO\DVDWUHDWPHQWIRU VROLGFDQFHUVDVRI -DQXDU\ 

9HU\FRPPRQVLGHHIIHFWV LQSHRSOHWDNLQJ&% LQFOXGHWKHIROORZLQJ RUPRUHRIFDQFHUSDWLHQWV

1DXVHD

'HFUHDVH LQDSSHWLWH

&RQVWLSDWLRQ

$EQRUPDO OLYHU IXQFWLRQWHVWVDQLQFUHDVHLQVSHFLILFODERUDWRU\ WHVWVVXFKDVDODQLQHDPLQRWUDQVIHUDVH
DVSDUWDWHDPLQRWUDQVIHUDVH JDPPDJOXWDP\O WUDQVIHUDVH DQGDONDOLQHSKRVSKDWDVH ZKLFKPD\LQGLFDWHOLYHU
GDPDJH &KDQJHV WRGDWHKDYH EHHQUHYHUVLEOH DQGKDYH QRWJHQHUDOO\UHFXUUHG RQGRVHUHGXFWLRQ

3KRWRSKRELD VHQVLWLYLW\WROLJKW

:KDWVLGHHIIHFWVFRXOGSDQLWXPXPDEFDXVH"

9HU\FRPPRQPD\RFFXULQRUPRUH RIFDQFHUSDWLHQWV

)HHOLQJWLUHGODFNRIHQHUJ\

$EGRPLQDO SDLQ

1DXVHD

'LDUUKHD

9RPLWLQJ

&RQVWLSDWLRQ

'HFUHDVHG OHYHOV RIPDJQHVLXP LQWKHEORRGPD\FDXVHV\PSWRPVVXFKDVPXVFOHVSDVPVFUDPSVVHL]XUHV
DQGRWKHUV

6ZHOOLQJRIWKHIDFHDUPVKDQGVORZHUOHJVDQNOHVDQGIHHW

&RXJK

5HGGHQLQJ RIWKHVNLQ
'DWHRI,5%$SSURYDO

I

I
'DWHRI([SLUDWLRQ
RI

RI


,QVWLWXWLRQDO5HYLHZ%RDUG
,QIRUPHG&RQVHQW 'RFXPHQWIRU5HVHDUFK
3KDVH,,

3ULQFLSDO,QYHVWLJDWRU-RUGDQ%HUOLQ0'

5HYLVLRQ'DWH'HFHPEHU
7LWOH9,&&*,3KDVH6WXG\WR(YDOXDWHWKH6DIHW\(IILFDF\DQG1RYHO3(7&7,PDJLQJ%LRPDUNHUVRI&%LQ&RPELQDWLRQZLWK
3DQLWXPXPDEDQG,ULQRWHFDQLQ3DWLHQWVZLWK0HWDVWDWLFDQGUHIUDFWRU\5$6ZLOGW\SH&RORUHFWDO&DQFHU
,QVWLWXWLRQ+RVSLWDO9DQGHUELOW8QLYHUVLW\0HGLFDO&HQWHU

RI

$FQH

,WFKLQJRIWKHVNLQ

,QIHFWLRQ RIWKHVNLQDURXQG ILQJHUQDLOV RUWRHQDLOV

%UHDNLQJFUDFNLQJRUSHHOLQJRIWKHVNLQ

5DVK

'U\VNLQ

'LIILFXOW\EUHDWKLQJ

&RXJK

)HYHU

/HVV FRPPRQVLGHHIIHFWV VHHQLQSHRSOHWDNLQJSDQLWXPXPDELQFOXGHWKHIROORZLQJEHWZHHQ DQG
RIFDQFHUSDWLHQWV

,QIODPPDWLRQ RIWKHPRXWKDQGOLSV

,QIODPPDWLRQ RIWKHPXFRXVPHPEUDQH WLVVXHWKDWOLQHERG\FDYLWLHVRUFDQDOVVXFKDVWKHWKURDWQRVHPRXWK
XUHWKUD UHFWXPDQGYDJLQD

(\HH\HOLGLQIHFWLRQ

(\HH\HOLGLUULWDWLRQ

7HDU\ LWFKGU\UHGH\HVRUEOXUU\YLVLRQ

5HGQHVVRIWKHH\H

*URZWK RIH\HODVKHV

%UHDNLQJFUDFNLQJRUSHHOLQJRIWKHVNLQ

1DLOGLVRUGHUVVXFKDVEUHDNLQJ RUVSOLWWLQJILQJHUQDLOV RUWRHQDLOV

,QIXVLRQUHODWHG UHDFWLRQVVXFKDVIHYHU FKLOOVVKDNLQJGHFUHDVH LQEORRGSUHVVXUHVORZHG KHDUWUDWHVXGGHQ
VHYHU VKRUWQHVVRIEUHDWKOLIHWKUHDWHQLQJ ORVVRIKHDUWRUOXQJIXQFWLRQMRLQWRUPXVFOHSDLQDQGUDVK

'HK\GUDWLRQ ORVVRIERG\ZDWHU

'HFUHDVHG OHYHOV RISRWDVVLXPLQWKHEORRGPD\FDXVHV\PSWRPVVXFKDVPXVFOHFUDPSVZHDNQHVVQDXVHD
GLDUUKHD DQGRWKHUV

3XOPRQDU\HPEROLVPEORRG FORWLQWKHOXQJ

'U\PRXWK

&KLOOV

%OHHGLQJ IURPWKHQRVH

8QFRPPRQVLGHHIIHFWV VHHQLQSHRSOHWDNLQJSDQLWXPXPDELQFOXGHWKHIROORZLQJ%HWZHHQ DQG RI
FDQFHUSDWLHQWV


6FDUULQJRIWKHOXQJVWKDWOHDGVWRGLIILFXOW\EUHDWKLQJ

6HULRXVVLGHHIIHFWV LQSHRSOHWDNLQJSDQLWXPXPDE1RHYHQWRFFXUUHGLQPRUHWKDQ RIHYHU\RQH
WUHDWHG3OHDVHQRWHWKDWVRPHRIWKHVHHYHQWVKDYHEHHQSUHYLRXVO\VWDWHGDERYHVR VRPHKDYHRFFXUUHG
PRUHIUHTXHQWO\EXWZLWKOHVV VHYHULW\6HULRXVDGYHUVHHYHQWVVHHQLQSHRSOHWDNLQJSDQLWXP XPDE
LQFOXGH

)HHOLQJWLUHGODFNRIHQHUJ\

$EGRPLQDO SDLQ

1DXVHD

'LDUUKHD

9RPLWLQJ
'DWHRI,5%$SSURYDO

I

I
'DWHRI([SLUDWLRQ
RI

RI


,QVWLWXWLRQDO5HYLHZ%RDUG
,QIRUPHG&RQVHQW 'RFXPHQWIRU5HVHDUFK
3KDVH,,

3ULQFLSDO,QYHVWLJDWRU-RUGDQ%HUOLQ0'

5HYLVLRQ'DWH'HFHPEHU
7LWOH9,&&*,3KDVH6WXG\WR(YDOXDWHWKH6DIHW\(IILFDF\DQG1RYHO3(7&7,PDJLQJ%LRPDUNHUVRI&%LQ&RPELQDWLRQZLWK
3DQLWXPXPDEDQG,ULQRWHFDQLQ3DWLHQWVZLWK0HWDVWDWLFDQGUHIUDFWRU\5$6ZLOGW\SH&RORUHFWDO&DQFHU
,QVWLWXWLRQ+RVSLWDO9DQGHUELOW8QLYHUVLW\0HGLFDO&HQWHU

RI

,QIODPPDWLRQ RIWKHPXFRXVPHPEUDQH WLVVXHWKDWOLQHERG\FDYLWLHVRUFDQDOVVXFKDVWKHWKURDWQRVHPRXWK
XUHWKUD UHFWXPDQGYDJLQD

'HFUHDVHG OHYHOV RIPDJQHVLXP LQWKHEORRGPD\FDXVHV\PSWRPVVXFKDVPXVFOHVSDVPVFUDPSVVHL]XUHV
DQGRWKHUV

'HK\GUDWLRQ ORVVRIERG\ZDWHU

'HFUHDVHG OHYHOV RISRWDVVLXPLQWKHEORRG

6ZHOOLQJRIWKHKDQGV DQGIHHW

&RXJK

5HGGHQLQJ RIWKHVNLQ

6NLQDFQH

,WFKLQJRIWKHVNLQ

,QIHFWLRQ RIWKHVNLQDURXQG ILQJHUQDLOV RUWRHQDLOV

%UHDNLQJFUDFNLQJRUSHHOLQJRIWKHVNLQ

5DVK

,QIODPPDWLRQ RIWKHVNLQ

,QIXVLRQUHODWHG UHDFWLRQVVXFKDVIHYHU FKLOOVVKDNLQJGHFUHDVH LQEORRGSUHVVXUHVORZHG KHDUWUDWHVXGGHQ
VHYHU VKRUWQHVVRIEUHDWKOLIHWKUHDWHQLQJ ORVVRIKHDUWRUOXQJIXQFWLRQMRLQWRUPXVFOHSDLQDQGUDVK

3XOPRQDU\HPEROLVPEORRG FORWVLQWKHOXQJ

6HSVLVLQIHFWLRQ LQWKHEORRG

6HSWLFGHDWKLQIHFWLRQ LQWKHEORRGUHVXOWLQJ LQGHDWK

$EVFHVVHVZRXQG ILOOHGZLWKSXVUHTXLULQJ LQFLVLRQVDQGGUDLQDJH

'HK\GUDWLRQ ORVVRIERG\ZDWHU

7KH VLGHHIIHFWVOLVWHGDERYH DUHEDVHGRQDOOVLGHHIIHFWVUHSRUWHG LQVXEMHFWVDQGLQFOXGHVWKRVHHIIHFWVFRQVLGHUHGWR
EHUHODWHGWRWKHVWXG\GUXJV(YHU\RQH LQWKHVWXG\ZLOOEHZDWFKHG FDUHIXOO\IRUDQ\VLGHHIIHFWV,I\RXH[SHULHQFH D
VLGHHIIHFWWKHVWXG\VWDIIPD\JLYH \RXPHGLFLQHVWRKHOSOHVVHQWKHVHHIIHFWV6LGHHIIHFWVPD\EHPLOGPRGHUDWHRU
VHULRXV6RPHVLGHHIIHFWVPD\JRDZD\DVVRRQDV\RXVWRSWDNLQJWKHVWXG\GUXJV

<RXPD\H[SHULHQFHVLGHHIIHFWV IURPVRPHRIWKHSURFHGXUHVLQWKLVVWXG\

%ORRGVDPSOHV :KHQJLYLQJ EORRGRUZKHQKDYLQJ DFDQQXODLQVHUWHGLQ\RXUDUP\RXPD\IHHO IDLQWRUH[SHULHQFH
PLOGSDLQEUXLVLQJLUULWDWLRQRUUHGQHVVDWWKHVLWH,Q UDUHFDVHV\RXPD\JHWDQLQIHFWLRQ RUGDPDJH WRQHUYHV DWWKH
VLWH$FDQQXODLVDVPDOOWXEHWKDWVWD\VLQ\RXUDUPVRWKDW\RXZLOOQRWQHHGDORWRIQHHGOH VWLFNVZKHQEORRG LV
GUDZQ 6WXG\VWDIIZLOOUHPRYH WKHFDQQXODEHIRUH \RXOHDYH WKHFOLQLF

&RPSXWHUL]HG7RPRJUDSK\&7VFDQ $&7VFDQLVDVSHFLDOL]HG;UD\ WHVWWKDWWDNHVLPDJHVRIWKHERG\7KH
DPRXQWRIUDGLDWLRQ XVHGWRGRD&7 VFDQLVJUHDWHU WKDQZLWKDQRUPDO;UD\ <RXPD\IHHOVRPHGLVFRPIRUWRUDQ[LHW\
ZKHQ O\LQJLQVLGHWKHVFDQQHU

,IFRQWUDVWPDWHULDOLRGLQH LVXVHGGXULQJWKH&7VFDQWKHUHLVVOLJKWULVNRIGHYHORSLQJ DQDOOHUJLFUHDFWLRQ
7KH UHDFWLRQFDQEHPLOGLWFKLQJUDVKRUVHYHUH GLIILFXOW\EUHDWKLQJ RUVXGGHQVKRFN'HDWKUHVXOWLQJIURP
DQDOOHUJLFUHDFWLRQLVUDUH0RVWUHDFWLRQVFDQEHFRQWUROOHG XVLQJPHGLFDWLRQ%HVXUHWRWHOO\RXUGRFWRULI
\RXKDYH DOOHUJLHVRIDQ\NLQGVXFKDVKD\IHYHU LRGLQHDOOHUJ\ HF]HPDKLYHV RUIRRG DOOHUJLHV RUKDYH KDG
DSUHYLRXV UHDFWLRQWRPHGLFDWLRQVRUFRQWUDVWPDWHULDO

7KH FRQWUDVWPDWHULDOXVHGGXULQJ&7 VFDQQLQJFDQFDXVHZDWHUORVVRUGDPDJH WRWKHNLGQH\VWKDWPD\OHDGWR
NLGQH\IDLOXUH 7KLVLVDFRQFHUQ LI\RXKDYH SRRUNLGQH\IXQFWLRQ GHK\GUDWLRQ RUGLDEHWHVHVSHFLDOO\LI\RX
WDNH*OXFRSKDJH PHWIRUPLQ WRFRQWURO\RXUGLDEHWHV
'DWHRI,5%$SSURYDO

I

I
'DWHRI([SLUDWLRQ
RI

RI


,QVWLWXWLRQDO5HYLHZ%RDUG
,QIRUPHG&RQVHQW 'RFXPHQWIRU5HVHDUFK
3KDVH,,

3ULQFLSDO,QYHVWLJDWRU-RUGDQ%HUOLQ0'

5HYLVLRQ'DWH'HFHPEHU
7LWOH9,&&*,3KDVH6WXG\WR(YDOXDWHWKH6DIHW\(IILFDF\DQG1RYHO3(7&7,PDJLQJ%LRPDUNHUVRI&%LQ&RPELQDWLRQZLWK
3DQLWXPXPDEDQG,ULQRWHFDQLQ3DWLHQWVZLWK0HWDVWDWLFDQGUHIUDFWRU\5$6ZLOGW\SH&RORUHFWDO&DQFHU
,QVWLWXWLRQ+RVSLWDO9DQGHUELOW8QLYHUVLW\0HGLFDO&HQWHU

RI

0DJQHWLF5HVRQDQFH,PDJLQJ05, 05,VFDQVXVHVWURQJPDJQHWLFILHOGVDQGUDGLRZDYHV WRSURGXFH DQLPDJHRI
WKHLQVLGHRIWKHERG\7KHUH DUHQRNQRZQ KDUPIXO HIIHFWVIURPWKHVWURQJPDJQHWLFILHOGXVHGLQ05,VFDQV+RZHYHU
WKHPDJQHWLVVRSRZHUIXO WKDWLWFDQDIIHFW DQ\XQVHFXUHG PHWDOREMHFWVZKLFKFDQEHSXOOHG WRZDUGVWKHPDJQHW7KH
PDJQHWPD\DIIHFWSDFHPDNHUV DUWLILFLDOOLPEVDQGRWKHUPHGLFDOGHYLFHV RULPSODQWVWKDWFRQWDLQPHWDO<RXVKRXOG
GLVFXVVDQ\GHYLFHV LQ\RXUERG\ZLWKWKHVWXG\VWDII<RXPD\IHHOVRPHGLVFRPIRUW RUDQ[LHW\ZKHQ O\LQJLQVLGHRIWKH
VFDQQHU

,IFRQWUDVWPDWHULDOLVXVHGGXULQJ WKH05, VFDQWKHUH LVVOLJKWULVNRIGHYHORSLQJ DQDOOHUJLFUHDFWLRQ+RZHYHU
PRVWUHDFWLRQVDUHPLOGDQGFDQEHFRQWUROOHG XVLQJPHGLFDWLRQ

)RUSDWLHQWVWKDWQHHGDQ05,VFDQDQGKDYH UHGXFHG NLGQH\IXQFWLRQWKHUHLVDFKDQFHRIGHYHORSLQJ
1HSKURJHQLF 6\VWHPLF)LEURVLVDFRQGLWLRQWKDWFDQFDXVHWKLFNHQLQJDQGLWFKLQHVVRIWKHVNLQVWLIIHQLQJ RI
WKHMRLQWVDQGSRVVLEOHUHGXFWLRQLQWKHDELOLW\WRPRYH DURXQG 7KLVFRQGLWLRQ LVUHODWHGWRWKH05, FRQWUDVW
DJHQWJDGROLQLXP DQGRFFXUVPRVWO\LQSDWLHQWVZLWKVHYHUH NLGQH\GLVHDVH7KHULVNWRSDWLHQWVZLWKPLOG
NLGQH\LPSDLUPHQW LVWKRXJKW WREHVPDOO

5DGLDWLRQ5LVNV 
7KLVUHVHDUFK VWXG\PD\LQYROYH H[SRVXUH WRUDGLDWLRQ IURPXSWR&7 VFDQVRIWKH&KHVW$EGRPHQ DQG3HOYLV&7
*XLGHG %LRSV\SURFHGXUH DQG3(7&7 VFDQV7KLVUDGLDWLRQ H[SRVXUH LVQRWQHFHVVDU\IRU\RXUPHGLFDOFDUHDQGLV
IRUUHVHDUFK SXUSRVHVRQO\7KH WRWDODPRXQWRIUDGLDWLRQ WKDW\RXPD\UHFHLYH E\SDUWLFLSDWLQJ LQWKLVVWXG\LVDERXW
PRUH WKDQWKHDPRXQW DOORZHG LQD\HDUIRU SHRSOHZKR DUHH[SRVHGWRUDGLDWLRQDVSDUWRIWKHLUZRUN3OHDVHWHOO
\RXUGRFWRULI\RXKDYH WDNHQSDUWLQRWKHUUHVHDUFK VWXGLHVRUUHFHLYHG DQ\RWKHUPHGLFDOFDUHUHFHQWO\LQYROYLQJ
UDGLDWLRQ ,I\RXDUHSUHJQDQW RUEUHDVWIHHGLQJ \RX6+28/' 127 SDUWLFLSDWHLQWKLVUHVHDUFK VWXG\7RSURWHFW\RXU
EODGGHU IURP WKHHIIHFWVRIWKHLQMHFWHGUDGLRDFWLYH VXEVWDQFHV\RXVKRXOGGULQNSOHQW\RIIOXLGVDQGHPSW\\RXUEODGGHU
HYHU\ WZRKRXUVIRUDWOHDVWWKHILUVWVL[KRXUVDIWHU \RXKDYH HDFK3(7&7 VFDQ



5LVNV RI,QYHVWLJDWLRQDO,PDJLQJ7UDFHU$OWKRXJK WKHUHDUHQRNQRZQ VLGHHIIHFWVWRWKHLQYHVWLJDWLRQDO 3(7WUDFHUV
ZKHQ JLYHQ LQDQ,9WKHUHLVDUDUH FKDQFHRIDQDOOHUJLFUHDFWLRQRURWKHUVLGHHIIHFWWRUDGLRDFWLYHO\ ODEHOHG GUXJV
7KLVFDQUDQJH IURPDPLOGVNLQUDVKWRDPRUHVHYHUH UHDFWLRQVXFKDVWKURDWWLJKWQHVVGLIILFXOW\EUHDWKLQJ ORZHUHG
EORRGSUHVVXUH DQGUDUHO\GHDWK

3UHJQDQF\DQG%LUWK&RQWURO %HFDXVHWKHGUXJVDQGLQYHVWLJDWLRQDO LPDJLQJWUDFHUEHLQJWHVWHGLQWKLVVWXG\PD\
DIIHFWDQXQERUQ EDE\ZRPHQ VKRXOGQRWWDNHSDUWLQWKLVVWXG\LI

<RXDUHSUHJQDQW RUSODQQLQJ WREHFRPH SUHJQDQW 

<RXDUHFXUUHQWO\EUHDVWIHHGLQJ

<RXVKRXOGQRWEHFRPHSUHJQDQW ZKLOH\RXDUHLQWKLVVWXG\EHFDXVHWKHGUXJVDQGLQYHVWLJDWLRQDO LPDJLQJ WUDFHULQ
WKLVVWXG\PD\DIIHFWDQXQERUQ EDE\

:RPHQZKRFDQJHWSUHJQDQW ZLOOQHHGWRXVHWZRIRUPVRIELUWKFRQWUROZKLOHLQWKLVVWXG\DQGIRU PRQWKVDIWHU \RXU
ODVWGRVHRIVWXG\GUXJ&KHFNZLWKWKHVWXG\GRFWRUDERXWZKDWNLQGRIELUWKFRQWUROPHWKRGVWRXVH

7RSUHYHQW SUHJQDQF\ LQDIHPDOHSDUWQHU RUWRSUHYHQW H[SRVXUH RIDQ\SDUWQHU WRWKHVWXG\WUHDWPHQWIURP DPDOH
VXEMHFW¶VVHPHQPDOHVXEMHFWVZLOOQHHGWRXVHELUWKFRQWUROZKLOHLQWKLVVWXG\DVZLOOWKHLUSDUWQHU %LUWKFRQWUROPXVW
EHXVHGLQPDOHVXEMHFWVIURPWKHEHJLQQLQJ RIWKHVWXG\XQWLOPRQWKVDIWHU WKHODVWGRVHRIVWXG\GUXJ

'DWHRI,5%$SSURYDO


I
'DWHRI([SLUDWLRQ


 RI
RI


,QVWLWXWLRQDO5HYLHZ%RDUG
,QIRUPHG&RQVHQW 'RFXPHQWIRU5HVHDUFK
3KDVH,,

3ULQFLSDO,QYHVWLJDWRU-RUGDQ%HUOLQ0'

5HYLVLRQ'DWH'HFHPEHU
7LWOH9,&&*,3KDVH6WXG\WR(YDOXDWHWKH6DIHW\(IILFDF\DQG1RYHO3(7&7,PDJLQJ%LRPDUNHUVRI&%LQ&RPELQDWLRQZLWK
3DQLWXPXPDEDQG,ULQRWHFDQLQ3DWLHQWVZLWK0HWDVWDWLFDQGUHIUDFWRU\5$6ZLOGW\SH&RORUHFWDO&DQFHU
,QVWLWXWLRQ+RVSLWDO9DQGHUELOW8QLYHUVLW\0HGLFDO&HQWHU

RI
,I\RXJHWSUHJQDQW GXULQJ WKLVVWXG\FDOOWKHVWXG\GRFWRUULJKWDZD\<RXPD\EHDVNHGTXHVWLRQVODWHUDERXWWKH
SUHJQDQF\ DQGWKHEDE\

3ULYDF\5LVN 2QHULVNRIJLYLQJ VDPSOHVIRUWKLVUHVHDUFK PD\EHWKHUHOHDVHRI\RXUQDPHWKDWFRXOGOLQN\RXWRWKH
VWRUHGVDPSOHVDQGRU WKHUHVXOWVRIWKHWHVWVUXQRQ\RXUVDPSOHV7KLVPD\FDXVHSUREOHPV ZLWKLQVXUDQFH RUJHWWLQJ
DMRE

+HDOWKLQVXUDQFH FRPSDQLHVDQGJURXS KHDOWKSODQVPD\QRWXVH\RXUJHQHWLFLQIRUPDWLRQ ZKHQ PDNLQJGHFLVLRQV
UHJDUGLQJ \RXUHOLJLELOLW\RUSUHPLXPV(PSOR\HUVZLWKRUPRUHHPSOR\HHVPD\QRWXVH\RXUJHQHWLFLQIRUPDWLRQ WKDW
FRPHVIURPWKLVUHVHDUFKZKHQ PDNLQJDGHFLVLRQWRKLUHSURPRWHRUILUH\RXRUZKHQ VHWWLQJWKHWHUPVRI\RXU
HPSOR\PHQW

7RSUHYHQW WKLVWKHVHVDPSOHVZLOOEHJLYHQ DFRGH2QO\WKHVWXG\VWDIIZLOONQRZWKHFRGH7KH QDPHWKDWEHORQJVWR
WKHFRGHZLOOEHNHSWLQDORFNHGILOHRULQDFRPSXWHUZLWKDSDVVZRUG 2QO\LQYHVWLJDWRU¶V QDPHDQGRURWKHU¶VQDPHV
ZLOOKDYH DFFHVVWR\RXUQDPH

 5LVNV WKDWDUHQRWNQRZQ

%HFDXVHWKLVWUHDWPHQWFRPELQDWLRQ LVLQYHVWLJDWLRQDO PHDQLQJ QRQ)'$ DSSURYHG WKHUHPD\EHULVNVWKDWZHGRQRW
NQRZDERXWDWWKLVWLPH

3D\PHQWLQFDVH\RXDUHLQMXUHGEHFDXVHRIWKLVUHVHDUFKVWXG\

,ILWLVGHWHUPLQHG E\9DQGHUELOW DQGWKH,QYHVWLJDWRU WKDWDQLQMXU\RFFXUUHGDVDGLUHFWUHVXOWRIWKHWHVWVRUWUHDWPHQWV
WKDWDUHGRQHIRU UHVHDUFKWKHQ\RXDQGRU\RXULQVXUDQFH ZLOOQRWKDYH WRSD\IRUWKHFRVWRILPPHGLDWHPHGLFDOFDUH
SURYLGHG DW9DQGHUELOWWRWUHDWWKHLQMXU\
7KHUH DUHQRSODQVIRU9DQGHUELOW WRSD\IRUDQ\LQMXU\FDXVHGE\WKHXVXDOFDUH\RXZRXOG QRUPDOO\UHFHLYH IRU WUHDWLQJ
\RXULOOQHVVRUWKHFRVWVRIDQ\DGGLWLRQDO FDUH7KHUH DUHQRSODQVIRU9DQGHUELOW WRJLYH \RXPRQH\IRUWKHLQMXU\


*RRGHIIHFWV WKDWPLJKWUHVXOWIURPWKLV VWXG\ 

D 7KH EHQHILWVWRVFLHQFHDQGKXPDQNLQG WKDWPLJKWUHVXOWIURP WKLVVWXG\.QRZOHGJH IURP WKLVVWXG\PD\KHOS
GRFWRUVEHWWHUXQGHUVWDQG FRORUHFWDOFDQFHUWUHDWPHQWIRU\RXUFRQGLWLRQRUKHOSGHWHUPLQH ZKRLVPRUHOLNHO\WR
EHQHILW RUZKR LVPRUHOLNHO\WRKDYH VLGHHIIHFWVIURPWKHVWXG\GUXJV,WPD\DOVRKHOSIXWXUH SDWLHQWV

E 7KH EHQHILWV\RXPLJKWJHWIURPEHLQJ LQWKLVVWXG\7DNLQJ SDUWLQWKLVVWXG\PD\RUPD\QRWPDNH\RXU
KHDOWKFRQGLWLRQ EHWWHUDQGPD\RUPD\QRWKDYH GLUHFWEHQHILW WR\RX

2WKHUWUHDWPHQWV\RXFRXOGJHWLI\RXGHFLGHQRWWREHLQWKLVVWXG\

<RXPD\FKRRVHQRWWRWDNHSDUWLQWKLVVWXG\

<RXPD\FKRRVHWRFRQWLQXHWRJHWUHJXODU FDUHIURP\RXURZQGRFWRU7KLVPD\LQFOXGHRWKHUWUHDWPHQWVDYDLODEOH LQ
\RXUFRXQWU\

$OWHUQDWHO\\RXPLJKWGHFLGHWR

7DNHSDUWLQDQRWKHU VWXG\
'DWHRI,5%$SSURYDO


I
'DWHRI([SLUDWLRQ


 RI
RI


,QVWLWXWLRQDO5HYLHZ%RDUG
,QIRUPHG&RQVHQW 'RFXPHQWIRU5HVHDUFK
3KDVH,,

3ULQFLSDO,QYHVWLJDWRU-RUGDQ%HUOLQ0'

5HYLVLRQ'DWH'HFHPEHU
7LWOH9,&&*,3KDVH6WXG\WR(YDOXDWHWKH6DIHW\(IILFDF\DQG1RYHO3(7&7,PDJLQJ%LRPDUNHUVRI&%LQ&RPELQDWLRQZLWK
3DQLWXPXPDEDQG,ULQRWHFDQLQ3DWLHQWVZLWK0HWDVWDWLFDQGUHIUDFWRU\5$6ZLOGW\SH&RORUHFWDO&DQFHU
,QVWLWXWLRQ+RVSLWDO9DQGHUELOW8QLYHUVLW\0HGLFDO&HQWHU

RI

*HWQRWUHDWPHQWDWWKLVWLPH
7DONZLWKWKHVWXG\GRFWRURU\RXUIDPLO\GRFWRUDERXW\RXUWUHDWPHQWFKRLFHV

3D\PHQWVIRU\RXUWLPHVSHQWWDNLQJSDUWLQWKLV VWXG\ RUH[SHQVHV

<RXZLOOQRWEHSDLGIRU WDNLQJSDUWLQWKLVVWXG\

5HDVRQV ZK\WKHVWXG\ GRFWRUPD\WDNH\RXRXWRIWKLV VWXG\

<RXPD\EHDVNHGWROHDYH WKHVWXG\LI


7KH UHVXOWVRIFHUWDLQWHVWVVKRZWKDW\RXDUHQRWULJKWIRUWKLVVWXG\RUIRUWKHVWXG\GUXJ

<RXGRQRWIROORZ VWXG\LQVWUXFWLRQVIRUWUHDWPHQWRUIROORZXS YLVLWV

<RXJHWQHZKHDOWKSUREOHPVGXULQJ WKHVWXG\WKDWPLJKWQRWZRUNZHOOZLWKWKHVWXG\VHWXS

<RXJHWSUHJQDQW RUGHFLGHWKDW\RXZDQWWREHFRPHSUHJQDQW

7KH VWXG\GRFWRUWKLQNVLWLVEHVWIRU \RXWRVWRS

1HZLQIRUPDWLRQ PD\EHFRPHDYDLODEOH RUNQRZQWKDWPLJKWDIIHFW\RXUFKRLFHWRVWD\LQWKHVWXG\6XFKLQIRUPDWLRQ
ZLOOEHVKDUHGDQGGLVFXVVHGZLWK\RX7KLVQHZLQIRUPDWLRQ PLJKWLQFOXGH


6DIHW\LVVXHVZLWKWKHVWXG\GUXJ 
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3DQLWXPXPDEDQG,ULQRWHFDQLQ3DWLHQWVZLWK0HWDVWDWLFDQGUHIUDFWRU\5$6ZLOGW\SH&RORUHFWDO&DQFHU
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