Clinical trial NCT05315713
Conditions: Non-Hodgkin Lymphoma, Follicular Lymphoma
Keywords: B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma
Sponsor: Hoffmann-La Roche
Start date: 2022-05-10; Completion date: 2023-07-19
Enrollment: 8 participants; Allocation: NON_RANDOMIZED; Intervention model: PARALLEL

Brief summary:
This study will evaluate the safety, efficacy, and pharmacokinetics of mosunetuzumab in combination with tiragolumab, with or without atezolizumab, in participants with relapsed or refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) or follicular lymphoma (FL) who have received at least two previous lines of systemic therapy.

Detailed description:

Arms: arm 1: Participants will receive at least 8 and up to 17 cycles of treatment (cycle length = 21 days) arm 2: Participants will receive at least 8 and up to 17 cycles of treatment (cycle length = 21 days)

Note: This arm did not enroll any participants.
Interventions: intervention 1: Mosunetuzumab SC intervention 2: Tiragolumab intervention 3: Atezolizumab intervention 4: Tocilizumab
Intervention descriptions: intervention 1: Participants will receive SC mosunetuzumab for up to 17 treatment cycles (cycle length = 21 days) intervention 2: Participants will receive IV tiragolumab every 3 weeks (Q3W) for up to 17 treatment cycles (cycle length = 21 days) intervention 3: Participants will receive IV atezolizumab Q3W for up to 17 treatment cycles (cycle length = 21 days) intervention 4: Participants will receive IV tocilizumab as needed to manage cytokine release syndrome (CRS) events

Protocol documents:
Prot_SAP_001.pdf: 
Offi ci al  Titl e:     A   P h a s e I b/II   O p e n  -L a b el,   M ulti c e nt er   St u d y   E v al u ati n g t h e   S af et y, 
Effi c a c y,  a n d   P h ar  m a c o ki n eti c s  of   M o s u n et u z u  m a b i n   C o  m bi n ati o n 
Wit h  Tir a g ol u  m a b   Wit h  or   Wit h o ut   At e z oli z u  m a b i n   P ati e nt s   Wit h 
R el a p s e d  or   R efr a ct or y   B  -C ell   N o n  -H o d g ki n  L y  m p h o  m a   
N C T  N u m b er:  
N C T 0 5 3 1 5 7 1 3  
D o c u  m e nt   D at e  :   Pr ot o c ol   V er si o n   4 : 2 0 -F e br u ar y -2 0 2 3  


C  O  N FI  D  E  N TI  A L   
T hi s  cli ni c al  st u d y i s  b ei n g  s p o n s or e d  gl o b all y  b y  F.   H off  m a n n -L a   R o c h e  Lt d  of   B a s el, 
S  wit z erl a n d.    H o  w e v er, it   m a y  b e i  m pl e  m e nt e d i n i n di vi d u al  c o u ntri e s  b y   R o c h e' s l o c al  affili at e s, 
i n cl u di n g   G e n e nt e c h, I n c. i n t h e   U nit e d   St at e s.   T h e i nf or  m ati o n  c o nt ai n e d i n t hi s  d o c u  m e nt, 
e s p e ci all y  a n y  u n p u bli s h e d  d at a, i s t h e  pr o p ert y  of  F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d ( or  u n d er it s 
c o ntr ol)  a n d t h er ef or e i s  pr o vi d e d t o  y o u i n  c o nfi d e n c e  a s  a n i n v e sti g at or,  p ot e nti al i n v e sti g at or,  or 
c o n s ult a nt, f or r e vi e  w  b y  y o u,  y o ur  st aff,  a n d  a n  a p pli c a bl e   Et hi c s   C o  m  mitt e e  or I n stit u ti o n al 
R e vi e  w   B o ar d.  It i s  u n d er st o o d t h at t hi s i nf or  m ati o n   will  n ot  b e  di s cl o s e d t o  ot h er s   wit h o ut   writt e n 
a ut h ori z ati o n fr o  m   R o c h e  e x c e pt t o t h e  e xt e nt  n e c e s s ar y t o  o bt ai n i nf or  m e d  c o n s e nt fr o  m  p er s o n s 
t o   w h o  m t h e  dr u g   m a y  b e  a d  mi ni st er e d. 
M o s u n et u z u  m a  b,  Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n   4 
P  R  O T  O  C  O L   
P  R  O T  O  C  O L  TI T L  E:   
A   P  H  A S  E I  B  /II   O  P  E  N-L  A  B  E L,   M  U L TI  C  E  N T  E  R   S T  U  D  Y 
E  V  A L  U  A TI  N  G  T  H  E   S  A F  E T  Y,   E F FI  C  A  C  Y,   A  N  D 
P  H  A  R  M  A  C  O  KI  N  E TI  C  S   O F   M  O  S  U  N  E T  U Z  U  M  A  B   I  N 
C  O  M  BI  N  A TI  O  N   WI T  H   TI  R  A  G  O L  U  M  A  B   WI T  H   O  R 
WI T  H  O  U T   A T  E Z  O LI Z  U  M  A  B I  N   P  A TI  E  N T  S   WI T  H 
R  E L  A P  S  E  D   O  R   R  E F  R  A  C T  O  R  Y   B  -C  E L L 
N  O  N  -H  O  D  G  KI  N   L  Y  M  P  H  O  M  A  
P  R  O T  O  C  O L   N  U  M  B  E  R:     
C  O 4 3 1 1 6   
V  E  R  SI  O  N   N  U  M  B  E  R:     
4 
R  O  C  H  E   C  O  M  P  O  U  N  D  S:     
M o s u n et u z u  m a b (  R  O 7 0 3 0 8 1 6),   
Tir a g ol u  m a b  (  R  O 7 0 9 2 2 8 4), 
At e z oli z u  m a b   (  R  O 5 5 4 1 2 6 7), 
T o cili z u  m a b (  R  O 4 8 7 7 5 3 3 ) 
S T  U  D  Y   P  H  A S  E:     
P h a s e I b/II   
E  U  D  R  A  C T   N  U  M  B  E  R:   
2 0 2 1 -0 0 1 0 6 0 -2 3  
I  N  D   N  U  M  B  E  R: 
1 2 0 6 5 1  
N  C T   N  U  M  B  E  R:   
N  C T 0 5 3 1 5 7 1 3   
S  P  O  N  S  O  R   N  A  M  E   A  N  D 
L  E  G  A L   R  E  GI  S T  E  R  E  D 
A  D  D  R  E  S  S  : 
F.   H off  m a n n -L a   R o c h e  Lt d
Gr e n z a c h er str a s s e  1 2 4
4 0 7 0   B a s el,   S  wit z erl a n d
A P  P  R  O  V  A L:   
S e e   el e ctr o ni c  si g n at ur e  a n d  d at e  st a  m p  o n t h e fi n al  p a g e 
of t hi s  d o c u  m e nt . 


M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 /  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n 4 
P  R  O T  O  C  O L   HI  S T  O  R  Y   
Pr ot o c ol   
V er si o n   
D at e  Fi n al   
4 
S e e  el e ctr o ni c  d at e  st a  m p  o n t h e fi n al  p a g e.   
3 
2 4   A pril  2 0 2 2  
2 
3   S e pt e  m b er  2 0 2 1 
1 
1 1  M ar c h  2 0 2 1   


M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
3 /  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n 4 
P  R  O T  O  C  O L   A  M  E  N  D  M  E  N T,   V  E  R  SI  O  N    4 : 
R  A TI  O  N  A L  E   
P  r ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n 4,  h a s  b e e n  a  m e n d e d t o  u p d at e ri s k s  a n d  s af et y 
m a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b,   a t e z oli z u  m a b,  a n d 
t o cili z u  m a b t o  ali g n   wit h t h e   m o st  u p t o  d at e I n v e sti g at or’ s   Br o c h ur e s.  A d diti o n al 
cl arifi c ati o n s  a n d  c h a n g e s t o t h e  pr ot o c ol  ar e  s u  m  m ari z e d  b el o  w:  
•    T h e  s y n o p si s  h a s  b e e n  si  m plifi e d t o  ali g n   wit h  t h e   Eur o p e a n  U  ni o n  Cli ni c al  Tri al 
R e g ul ati o n (  C T  R  ,   R e g   N o 5 3 6/ 2 0 1 4)  a n d  ot h er  g ui d eli n e s.  
•    T h e  h e alt h  a ut h orit y  a p pr o v al  st at u s f or   m o s u n et u z u  m a b  h a s  b e e n  u p d at e d 
(  S e cti o n 1. 2).  
•    T h e  c oll e cti o n  of  all  s er u  m  a nti -dr u g  a nti b o d y ( A  D A  ) s a  m pl e s  a n d  st u d y  e n d p oi nt s  
a s s o ci at e d   wit h   A  D  A s f or   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b,  at e z oli z u  m a b,  a n d 
t o cili z u  m a b  h a v e b e e n  di s c o n ti n u e d/r e  m o v e d i n  or d er t o r e d u c e  p ati e nt  s a  m pl e 
c oll e cti o n  b ur d e n  gi v e n l o  w  utilit y  of   A  D  A  a n al y s e s  a cr o s s  d e v el o p  m e nt  pr o gr a  m s .  
I n  a d diti o n,  p h ar  m a c o ki n eti c (  P  K)  s a  m pl e s f or t o cili z u  m a b  h a v e  b e e n r e  m o v e d 
(  S e cti o n 1. 3  a n d   A p p e n di x  8 ). 
•    A d diti o n al l a n g u a g e   h a s  b e e n  a d d e d t o t h e   B e n efit − Ri s k   A s s e s s  m e nt  s e cti o n t o 
e  m p h a si z e t h at   m o s u n et u z u  m a b  s h o ul d  n ot  b e  a d  mi ni st er e d i n t h e  pr e s e n c e  of  a n 
a cti v e i nf e cti o n  a n d t o  pr o vi d e  g ui d a n c e  o n r e s u  mi n g tr e at  m e nt  aft er  a  S A  R  S  -C o  V  - 2 
i nf e cti o n (  S e cti o n 2. 3. 1  a n d  A 6  − 2. 3. 5 ). 
•    T h e  a s s o ci ati o n  b et  w e e n   A  D  A s  a n d i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s (I  R  R s) t o tir a g ol u  m a b 
h a s  b e e n r e  m o v e d  b e c a u s e  a l o  w i n ci d e n c e  of   A  D  A s  a g ai n st tir a g ol u  m a b  a n d  n o 
a s s o ci ati o n  b et  w e e n   A  D  A s  a n d I  R  R s  h a v e  b e e n  o b s er v e d t o  d at e (  S e cti o n  5. 1. 1. 1).  
•    A d diti o n al l a n g u a g e  h a s  b e e n  a d d e d i n t h e   P er  mitt e d  T h er a p y (I nf e cti o n 
Pr o p h yl a xi s)  s e cti o n r e g ar di n g   r e c o  m  m e n d ati o n s  o n  pr o p h yl a xi s  a n d  pr o  m pt  a n d 
m a xi  mi z e d tr e at  m e nt  of   S  A  R  S  -C o  V  - 2 i nf e cti o n (  S e cti o n 6. 8. 1. 1).  
•    T o r e d u c e  u n n e c e s s ar y  s a  m pl e  c oll e cti o n,  a  st at e  m e nt   w a s  a d d e  d  t o  p er  mit 
t er  mi n ati o n  of  s a  m pl e c oll e cti o n  b y  t h e   S p o n s or  at  a n y ti  m e.  T h e  d e ci si o n t o 
di s c o nti n u e  a n y  s a  m pl e  c oll e cti o n   will  b e  c o  m  m u ni c at e d t o  sit e s (i n cl u di n g 
I n stit uti o n al   R e vi e  w   B o ar d s  a n d   Et hi c s   C o  m  mitt e e s)  b y   m e a n s  of  a   m e  m or a n d u  m 
a n d   will  n ot r e q uir e  a  pr ot o c ol  a  m e n d  m e nt (  S e cti o n  8).  
•    P er s o n al i d e ntifi a bl e i nf or  m ati o n (i. e.,  n a  m e  a n d t el e p h o n e  n u  m b er) f or t h e 
M e di c al   M o nit or s  h a s  b e e n r e  m o v e d fr o  m t h e  pr ot o c ol (  titl e  p a g e, fr o nt   m att er, 
a n d  S e cti o n   8. 3. 1 0 ).  M e di c al   M o nit or  c o nt a ct i nf or  m ati o n  h a s   b e e n r e pl a c e d   wit h  a 
s e nt e n c e i n di c ati n g t h at t hi s i nf or  m ati o n   will  b e  pr o vi d e d  s e p ar at el y t o  sit e s.  
•    T h e  e  m ail  a d dr e s s f or   wit h dr a  w al fr o  m t h e   R e s e ar c h   Bi o s a  m pl e   R e p o sit or y  aft er  sit e 
cl o s ur e  h a s  b e e n  c orr e ct e d  (  S e cti o n 8. 1 0. 2) . 
•    A  d e s cri pti o n  of t h e t e c h ni c al  a n d  or g a ni z ati o n al  s e c urit y   m e a s ur e s t a k e n t o  pr ot e ct 
p er s o n al  d at a  h a s  b e e n  a d d e d t o  ali g n   wit h   R o c h e  pr a cti c e s (  S e cti o n  A 1  − 4 ). 
•    D u e t o  c ert ai n l o c al r e q uir e  m e nt s  a n d  a n  ali g n  m e nt  of   S p o n s or  pr o c e s s, it  h a s  b e e n 
cl arifi e d t h at  s u  m  m ari e s  of  cli ni c al  st u d y r e s ult s   m a y  b e  a v ail a bl e i n  h e alt h  a ut h orit y 


M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
4 /  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n 4 
d at a b a s e s f or  p u bli c  a c c e s s i n  a d diti o n t o r e d a ct e d   Cli ni c al   St u d y   R e p ort s 
(S e cti o n     A 1− 6). 
•    T h e   S p o n s or r e c or d r et e nti o n  p oli c y  h a s  b e e n  cl arifi e d  (S e cti o n   A 1  − 7) . 
•    T h e  g ui d a n c e f or  h o  w t o r e -st art   m o s u n et u z u  m a b tr e at  m e nt  aft er  a  d o s e  d el a y  h a s 
b e e n  u p d at e d  s o t h at  o nl y t h e  st e p -u p  d o s e s  n e e d t o  b e r e p e at e d  aft er  a  d o s e  d el a y 
( 5 m g  o n   D  a y  1  a n d  4 5  m g  o n   D  a y  8) , b ut  n ot t h e  a d diti o n al  4 5  m g  d o s e  o n   D  a y  1 5 
of t h e fir st  c y cl e  aft er t h e tr e at  m e nt i nt err u pti o n ( S e cti o n     A 6− 2. 2).  
•    F or r e st arti n g  st u d y tr e at  m e nt f oll o  wi n g  n e ur ol o gi c al  a d v er s e  e v e nt r e s ol uti o n, it   w a s 
cl arifi e d t h at  d e ci si o n s r e g ar di n g  p ot e nti al  d o s e r e d u cti o n  a n d  s c h e d ul e 
m o difi c ati o n s   will  b e   m a d e f oll o  wi n g i n di vi d u al  b e n efit  − ri s k  a s s e s s  m e nt  b y t h e 
i n v e sti g at or  a n d i n  c o n s ult ati o n   wit h t h e   M e di c al   M o nit or.  It   w a s  al s o  cl arifi e d t h at 
T a bl e  A 6  − 5  a p pli e s t o  b ot h tr e at  m e nt - a n d  n o n -tr e atm e nt r el at e d   m a n a g e  m e nt  of 
n e ur ol o gi c al  a d v er s e  e v e nt s  (  S e cti o n   A 6− 2. 3. 5).  
•    T u  m or l y si s  s y n dr o  m e  pr o p h yl a xi s r e c o  m  m e n d ati o n s   w er e  cl arifi e d t o i n di c at e t h at 
a d e q u at e  h y dr ati o n i s r e q uir e d  a n d  a d  mi ni str ati o n  of  a n  a g e nt t o r e d u c e  uri c  a ci d 
s h o ul d  b e  c o n si d er e d (  S e cti o n   A 6 − 2. 3. 6).  
•    T h e  s af et y   m a n a g e  m e nt  g ui d a n c e  w a s  a  m e n d e d t o r e  m o v e t h e  s e nt e n c e 
“  P arti ci p a nt s   w h o  d e  m o n str at e  e vi d e n c e  of  h e p atiti s r e a cti v ati o n   will  di s c o nti n u e 
st u d y tr e at  m e nt,”   w hi c h  c o ntr a di ct s t h e  g ui d a n c e i n  S e cti o n     A 6− 1. 1 . 4 st at i n g t h at 
c o nti n u ati o n  of tr e at  m e nt i n  p ati e nt s   w h o  d e  m o n str at e  e vi d e n c e  of  h e p atiti s 
r e a cti v ati o n  s h o ul d  b e  g ui d e d  b y  b e n efit− ri s k  a s s e s s  m e nt (  Ap p e n di x  6 − 2. 3. 7).  
•      Ge n er al  g ui d a n c e  o n  h o  w t o  a s s e s s  a n d r e p ort  a t u  m or fl ar e  e v e nt  h a s  b e e n  a d d e d 
t o t h e  s af et y  s e cti o n to  h el p t h e i n v e sti g at or i d e ntif y  a t u  m or fl ar e  e v e nt f oll o  wi n g 
tr e at  m e nt   wit h   m o s u n et u z u  m a b (S e cti o n   A 6  − 1. 1. 5  a n d  A 6  − 2. 3. 1 0 ). 
•    T h e  s af et y   m a n a g e  m e nt  g ui d a n c e  w a s   m o difi e d   s o t h at  st u d y tr e at  m e nt  d o e s  n ot 
n e e d t o  b e  h el d f or  Gr a d e   1  or  2  t hr o  m b o c yt o p e ni a,  p arti c ul arl y if  di s e a s e-r el at e d, i n 
li n e   wit h g ui d a n c e fr o  m  si  mil ar  pr ot o c ol s  (  Ap p e n di x  6  a n d  7) . 
•    T o  ali g n   wit h t h e   At e z oli z u  m a b I n v e sti g at or’ s   Br o c h ur e,   V er si o n  1 9,   a n d  A  d d e n d a  1 
a n d  2,  u p d at e s  h a v e  b e e n   m a d e  i n  s e v er al  ar e a s  of t h e  pr ot o c ol, i n cl u di n g 
S e cti o n   2. 3,  5. 2,  8. 3. 8,  A p p e n di x  6,   a n d   A p p e n di x  1 3.  
•    T o  ali g n   wit h t h e  Tir a g ol u  m a b I n v e sti g at or' s   Br o c h ur e,   V er si o n  7, t h e f oll o  wi n g 
c h a n g e s  h a v e  b e e n   m a d e:  
–    I  m  m u n e-m e di at e d  h e p atiti s  h a s  b e e n  u p d at e d fr o  m  a  p ot e nti al ri s k t o  a n 
i d e ntifi e d ri s k  a s s o ci at e d   wit h tir a g ol u  m a b  a n d  a  n e  w  s e cti o n  d e s cri bi n g t h e ri s k 
h a s  b e e n  a d d e d (  S e cti o n  A 6  − 1. 3 . 2). 
–    E x a  m pl e s  of i  m  m u n e  -m e di at e d  a d v er s e  e v e nt s  p ot e nti all y  a s s o ci at e d   wit h 
tir a g ol u  m a b  h a v e  b e e n  u p d at e d (S e cti o n   A 6  − 1. 3 . 3). 
–    E  m br y of et al t o xi cit y  h a s   b e e n  a d d e d  a s  a  p ot e nti al ri s k  a s s o ci at e d   wit h 
tir a g ol u  m a b (S e cti o n   A 6  − 1. 3. 4 ).  
•    Ri s k  d e s cri pti o n s i n t h e  at e z oli z u  m a b  a n d/ or   tir a g ol u  m a b a d v er s e  e v e nt 
m a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s  h a v e  b e e n  u p d at e d t o  ali g n   wit h t h e   At e z oli z u  m a b 


M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
5 /  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n 4 
I n v e sti g at or' s   Br o c h ur e,   V er si o n  19  a n d  Tir a g ol u  m a b I n v e sti g at or’ s   Br o c h ur e, 
V er si o n  7   (  A p p e n di x 6). 
 
A  d diti o n al   mi n or  c h a n g e s  h a v e  b e e n   m a d e t o i  m pr o v e  cl arit y  a n d  c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e  n e  w i nf or  m ati o n  a p p e ar s i n it ali c s.    T hi s  a  m e n d  m e nt r e pr e s e nt s  c u  m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e  ori gi n al  pr ot o c ol.


M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
6 /  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n 4 
 
T  A  B L  E   O F   C  O  N T  E  N T  S  
P  R  O T  O  C  O L   A  C  C  E  P T  A  N  C  E  F  O  R  M   .................................................................. 1 2  
1.  
P  R  O T  O  C  O L   S  U  M  M  A  R  Y   ............................................................... 1 3  
1. 1  
S y n o p si s   .................................................................................. 1 3  
1. 2  
St u d y   S c h e  m a   ......................................................................... 1 8  
1. 3  
S c h e d ul e   of   A cti viti e s  a n d   S a  m pl e   C oll e cti o n   S c h e d ul e  .......... 1 9  
2.  
I  N T  R  O  D  U  C TI  O  N ........................................................................... 3 0  
2. 1  
St u d y   R ati o n al e   ....................................................................... 3 0  
2. 2  
B a c k  gr o u n d .............................................................................. 3 1  
2. 3  
B e n efit  – Ri s k   A s s e s s  m e nt   ........................................................ 3 2  
2. 3. 1  
C  O  VI  D  -1 9   B e n efit − Ri s k   A s s e s s  m e nt   ....................................... 3 4  
3.  
O  B J  E  C TI  V  E  S   A  N  D   E  N  D  P  O  I  N T  S ................................................. 3 5  
4.  
S T  U  D  Y   D  E  SI  G  N   ........................................................................... 4 1  
4. 1  
St u d y   D e si g n   O v er vi e  w   ........................................................... 4 1  
4. 1. 1  
P h a s e I b:    S af et y   R u n  -I n   C o h ort s ............................................ 4 3  
4. 1. 1. 1  
M o s u n et u z u  m a b   S  C i n   C o  m bi n ati o n   wit h  Tir a g ol u  m a b   I  V 
(  Ar  m 1,   C o h ort s  A  a n d   B)   ........................................................ 4 3  
4. 1. 1. 2  
M o s u n et u z u  m a b   S  C i n   C o  m bi n ati o n   wit h  Tir a g ol u  m a b I  V 
wit h   At e z oli z u  m a b I  V (  C o h ort   E)   .............................................. 4 6  
4. 1. 1. 3  
D efi niti o n  of   D o s e  Li  miti n g  T o xi cit y   .......................................... 4 6  
4. 1. 1. 4  
D o s e  Li  miti n g  T o xi cit y   P eri o d   ................................................... 4 8  
4. 1. 1. 5  
D efi niti o n  of “  D L T   E v al u a bl e”   ................................................... 4 8  
4. 1. 2  
P h a s e II:    E x p a n si o n   P h a s e   ..................................................... 4 9  
4. 1. 2. 1  
I  M  C   S af et y   R e vi e  w i n t h e   E x p a n si o n   P h a s e ............................ 4 9  
4. 1. 3  
M o s u n et u z u  m a b   S  C,  Tir a g ol u  m a b I  V,  a n d   At e z oli z u  m a b   I  V 
R e  -Tr e at  m e nt  ........................................................................... 4 9  
4. 2  
R ati o n al e f or   St u d y   D e si g n   ...................................................... 5 1  
4. 2. 1  
R ati o n al e f or   St u d y   P o p ul ati o n   ................................................ 5 1  
4. 2. 1. 1  
R el a p s e d  or   R efr a ct or y  F olli c ul ar  L y  m p h o  m a   .......................... 5 1  
4. 2. 1. 2  
R el a p s e d  or   R efr a ct or y   Diff u s e  L ar g e   B  -C ell  L y  m p h o  m a   ........ 5 2  
4. 2. 1. 3  
Hi g h   Gr a d e   B  -C ell  L y  m p h o  m a s   ............................................... 5 3  
4. 2. 2  
Tr a n sf or  m e d  F olli c ul ar  L y  m p h o  m a  .......................................... 5 3  


M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
7 /  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n 4 
4. 2. 2. 1  
F L   Gr a d e  3 b  ............................................................................. 5 4  
4. 2. 3  
R ati o n al e f or   Bi o  m ar k er   A s s e s s  m e nt s   ..................................... 5 4  
4. 2. 4  
R ati o n al e f or   P h ar  m a c o ki n eti c   S a  m pli n g   S c h e d ul e   ................. 5 5  
4. 3  
J u stifi c ati o n f or   D o s e  a n d   S c h e d ul e  ......................................... 5 6  
4. 3. 1  
R ati o n al e f or   S u b c ut a n e o u s   St e p  -U p   D o si n g  of 
M o s u n et u z u  m a b   ...................................................................... 5 6  
4. 3. 2  
R ati o n al e f or  Tir a g ol u  m a b   D o s e  a n d   S c h e d ul e   ....................... 5 8  
4. 3. 3  
R ati o n al e f or   At e z oli z u  m a b   D o s e  a n d   S c h e d ul e   ...................... 5 8  
4. 3. 4  
R a  ti o n al e f or   D o s e-Fi n di n g   S c h e d ul e s  .................................... 5 9  
4. 4  
R ati o n al e f or   M a n d at or y   H o s pit ali z ati o n   wit h  Fir st 
A d  mi ni str ati o n  of   M o s u n et u z u  m a b  a n d  Tir a g ol u  m a b  or 
M o s u n et u z u  m a b,  Tir a g ol u  m a b,  a n d   At e z oli z u  m a b   .................. 5 9  
4. 5  
R ati o n al e f or t h e  Tr e at  m e nt  of   C  R  S  u si n g  T o cili z u  m a b   ........... 6 0  
4. 6  
I nt er n al   M o nit ori n g   C o  m  mitt e e ................................................. 6 1  
4. 7  
E n d  of   St u d y   D efi niti o n   ............................................................ 6 2  
4. 8  
D ur ati o n  of   P arti ci p ati o n   .......................................................... 6 2  
5.  
S T  U  D  Y   P  O  P  U L  A TI  O  N   .................................................................. 6 2  
5. 1  
I n clu si o n   Crit eri a  ...................................................................... 6 2  
5. 2  
E x cl u si o n   Crit eri a   ..................................................................... 6 5  
5. 3  
Lif e st yl e   C o n si d er ati o n s  ........................................................... 6 9  
5. 3. 1  
M e al s  a n d   Di et ar y   R e stri cti o n s.   ............................................... 6 9  
5. 3. 2  
C aff ei n e,   Al c o h ol,  a n d  T o b a c c o   ............................................... 6 9  
5. 3. 3  
A cti vit y   ..................................................................................... 6 9  
5. 3. 4  
C o ntr a c e pti o n   R e q uir e  m e nt s   ................................................... 6 9  
5. 4  
S cr e e n  F ail ur e s   ........................................................................ 6 9  
5. 5  
Crit eri a f or  T e  m p or aril y   D el a yi n g   A d  mi ni str ati o n  of   St u d y 
I nt er v e nti o n .............................................................................. 7 0  
6.  
S T  U  D  Y  T  R  E  A T  M  E  N T(  S)   A  N  D   C  O  N  C  O  MI T  A  N T  T  H  E  R  A  P  Y  ........ 7 0  
6. 1  
St u d y  Tr e at  m e nt s   A d  mi ni st er e d   ............................................... 7 0  
6. 1. 1  
M o s u n et u z u  m a b   ...................................................................... 7 1  
6. 1. 2  
Tir a g ol u  m a b  ............................................................................. 7 2  
6. 1. 3  
At e z oli z u  m a b   ........................................................................... 7 4  
6. 1. 4  
T o ci li z u  m a b.............................................................................. 7 5  
6. 2  
Pr e p ar ati o n,   H a n dli n g,   St or a g e,  a n d   A c c o u nt a bilit y   ................. 7 5  


M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
8 /  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n 4 
6. 3  
Tr e at  m e nt   A s si g n  m e nt  ............................................................. 7 6  
6. 3. 1  
Tr e at  m e nt   A s si g n  m e nt  ............................................................. 7 6  
6. 4  
St u d y  Tr e at  m e nt   C o  m pli a n c e   .................................................. 7 7  
6. 5  
D o s e   M o difi c ati o n   .................................................................... 7 7  
6. 6  
C o nti n u e d   A c c e s s t o   St u d y  Tr e at  m e nt  aft er t h e   E n d  of t h e 
St u d y   ....................................................................................... 7 7  
6. 7  
Tr e at  m e nt  of   O v er d o s e  ............................................................ 7 8  
6. 8  
C o n c o  mit a nt  T h er a p y   .............................................................. 7 8  
6. 8. 1  
P er  mitt e d  T h er a p y   ................................................................... 7 8  
6. 8. 1. 1  
I nf e cti o n   Pr o p h yl a xi s ................................................................ 7 9  
6. 8. 2  
C a uti o n ar y  T h er a p y   ................................................................. 8 0  
6. 8. 2. 1  
M e di c ati o n s   Gi v e n   wit h   Pr e c a uti o n   D u e t o   Eff e ct s   R el at e d 
t o   C yt o c hr o  m e   P 4 5 0   E n z y  m e s ................................................ 8 0  
6. 8. 2. 2  
H er b al  T h er a pi e s   ..................................................................... 8 1  
6. 8. 2. 3  
C orti c o st er oi d s, I  m  m u n o s u p pr e s si v e   M e di c ati o n s,  a n d 
T u  m or   N e cr o si s  F a ct or − α  I n hi bit or s ......................................... 8 1  
6. 8. 3  
Pr o hi bit e d  T h er a p y   .................................................................. 8 1  
6. 8. 4  
I  m  m u ni z ati o n s .......................................................................... 8 2  
6. 8. 4. 1  
C  O  VI  D  -1 9   V a c ci n ati o n  ............................................................. 8 2  
7.  
DI  S  C  O  N TI  N  U  A TI  O  N   O F   S  T  U  D  Y  T  R  E  A T  M  E  N T   A  N  D 
P  A  R TI  CI  P  A  N T   DI  S  C  O  N TI  N  U  A TI  O  N   O  R   WI T  H  D  R  A  W  A  L  ............ 8 3  
7. 1  
Di s c o nti n u ati o n  of   St u d y  Tr e at  m e nt   ......................................... 8 3  
7. 2  
P arti ci p a nt   Di s c o nti n u ati o n  or   Wit h dr a  w al fr o  m t h e   St u d y   ....... 8 4  
7. 3  
P arti ci p a nt s  L o st t o  F oll o  w  -U p   ................................................. 8 5  
8.  
S T  U  D  Y   A  S  S  E  S  S  M  E  N T  S   A  N  D   P  R  O  C  E  D  U  R  E  S   ........................... 8 5  
8. 1  
Effi c a c y   A s s e s s  m e nt s   .............................................................. 8 7  
8. 1. 1  
T u  m or  a n d   R e s p o n s e   E v al u ati o n s  ........................................... 8 7  
8. 1. 1. 1  
R a di o gr a p hi c   A s s e s s  m e nt s   ..................................................... 8 7  
8. 1. 1. 2  
B o n e   M arr o  w   E x a  mi n ati o n s   ..................................................... 8 8  
8. 1. 1. 3  
R e s p o n s e   E v al u ati o n   ............................................................... 8 8  
8. 2  
S af et y   A s s e s s  m e nt s   ................................................................ 8 8  
8. 2. 1  
P h y si c al   E x a  mi n ati o n s   ............................................................. 8 8  
8. 2. 2  
Vit al   Si g n s   ................................................................................ 8 9  
8. 2. 3  
El e ctr o c ar di o gr a  m s   .................................................................. 8 9  


M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
9 /  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n 4 
8. 2. 4  
Cli ni c al   S af et y  L a b or at or y   A s s e s s  m e nt s   .................................. 9 0  
8. 2. 5  
U n s c h e d ul e d   Vi sit s   .................................................................. 9 1  
8. 2. 6  
Pr e g n a n c y  T e sti n g   ................................................................... 9 1  
8. 3  
A d v er s e   E v e nt s,   S eri o u s   A d v er s e   E v e nt s,  a n d   Ot h er 
S af et y   R e p orti n g   ...................................................................... 9 1  
8. 3. 1  
Ti  m e   P eri o d  a n d  Fr e q u e n c y f or   C oll e cti n g   A d v er s e   E v e nt 
a n d   S eri o u s   A d v er s e   E v e nt I nf or  m ati o n  .................................. 9 1  
8. 3. 2  
M et h o d  of   D et e cti n g   A d v er s e   E v e nt s  a n d   S eri o u s 
A d v er s e   E v e nt s   ........................................................................ 9 2  
8. 3. 3  
F oll o  w -U p  of   A d v er s e   E v e nt s  a n d   S eri o u  s   A d v er s e  E v e nt s   .... 9 2  
8. 3. 4  
R e g ul at or y   R e p orti n g   R e q uir e  m e nt s f or   S eri o u s 
A d v er s e   E v e nt s   ........................................................................ 9 2  
8. 3. 5  
Pr e g n a n c y  ................................................................................ 9 3  
8. 3. 6  
C ar di o  v a s c ul ar  a n d   D e at h   E v e nt s  ........................................... 9 4  
8. 3. 7  
A nti ci p at e d   E v e nt s   N ot   Q u alif yi n g f or   E x p e dit e d   R e p orti n g   ..... 9 4  
8. 3. 8  
A d v er s e   E v e nt s  of   S p e ci al I nt er e st   .......................................... 9 4  
8. 3. 9  
M e di c al   M o nit or s  a n d   E  m er g e n c y   M e di c al   C o nt a ct s   ............... 9 5  
8. 4  
P h ar  m a c o ki n eti c s   .................................................................... 9 5  
8. 5  
P h ar  m a c o d y n a  mi c s   ................................................................. 9 6  
8. 6  
G e n eti c s   .................................................................................. 9 6  
8. 7  
Bi o  m ar k er   A s s e s s  m e nt s   .......................................................... 9 6  
8. 8  
I  m  m u n o g e ni cit y   A s s e s s  m e nt s ................................................. 9 8  
8. 9  
H e alt h   E c o n o  mi c s  a n d   M e di c al   R e s o ur c e   Utili z ati o n   ............... 9 8  
8. 1 0  
A d diti o n al   A s s e s s  m e nt s  a n d   Pr o c e d ur e s 
R e q uiri n g   S e p ar at e   C o n s e nt  or   P erf or  m e d 
O nl y   at  P arti ci p ati n g   Sit e s   ........................................................ 9 8  
8. 1 0. 1  
T u  m or   Bi o p si e s  (  P arti ci p a nt s   Pr o vi di n g   S e p ar at e   C o n s e nt) .... 9 8  
8. 1 0. 2  
S a  m pl e s f or   R e s e ar c h   Bi o s a  m pl e   R e p o sit or y (  P arti ci p a nt s 
Pr o vi di n g   S e p ar at e   C o n s e nt  at   P arti ci p ati n g   Sit e s)   ................. 9 9  
8. 1 0. 2. 1  
O v er vi e  w  of t h e   R e s e ar c h   Bi o s a  m pl e   R e p o sit or y   .................... 9 9  
8. 1 0. 2. 2  
A p pr o v al  b y t h e I n stit uti o n al   R e vi e  w   B o ar d  or 
Et hi c s   C o  m  mitt e e   ................................................................... 1 0 0  
8. 1 0. 2. 3  
S a  m pl e   C oll e cti o n   .................................................................. 1 0 0  
8. 1 0. 2. 4  
D at a   Pr ot e cti o n,   U s e,  a n d   S h ari n g   ........................................ 1 0 0  
8. 1 0. 2. 5  
C o n s e nt t o   P arti ci p at e i n t h e   R e s e ar c h   Bi o s a  m pl e 
R e p o sit or y  .............................................................................. 1 0 1  


M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 0/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
8. 1 0. 2. 6  
Wit h dr a  w al fr o  m t h e   R e s e ar c h   Bi o s a  m pl e   R e p o sit or y   ........... 1 0 2  
8. 1 0. 2. 7  
M o nit ori n g  a n d   O v er si g ht   ....................................................... 1 0 2  
9.  
S T  A TI  S TI  C  A L   C  O  N  SI  D  E  R  A TI  O  N  S   ............................................ 1 0 2  
9. 1  
St ati sti c al   H y p ot h e s e s   ........................................................... 1 0 2  
9. 2  
S a  m pl e   Si z e   D et er  mi n ati o n   ................................................... 1 0 2  
9. 3  
A n al y si s   S et s   ......................................................................... 1 0 4  
9. 4  
St ati sti c al   A n al y s e s   ................................................................ 1 0 4  
9. 4. 1  
G e n er al   C o n si d er ati o n s   ......................................................... 1 0 4  
9. 4. 2  
Pri  m ar y   E n d p oi nt( s)   ............................................................... 1 0 5  
9. 4. 3  
S e c o n d ar y   E n d p oi nt s   ............................................................. 1 0 5  
9. 4. 4  
E x pl or at or y   E n d p oi nt s   ............................................................ 1 0 6  
9. 4. 5  
Ot h er   A n al y s e s   ...................................................................... 1 0 6  
9. 4. 5. 1  
S u  m  m ari e s  of   C o n d u ct  of   St u d y   ............................................ 1 0 6  
9. 4. 5. 2  
S u  m  m ari e s  of  Tr e at  m e nt   Gr o u p 
C o  m p ar a bilit y/  D e  m o gr a p hi c s  a n d   B a s eli n e   C h ar a ct eri sti c s   .. 1 0 6  
9. 4. 5. 3  
P h ar  m a c o ki n eti  c   A n al y s e s  ..................................................... 1 0 6  
9. 4. 5. 4  
I  m  m u n o g e ni cit y   A n al y s e s ...................................................... 1 0 7  
9. 5  
I nt eri  m   A n al y s e s .................................................................... 1 0 7  
9. 5. 1  
Pl a n n e d I nt eri  m   S af et y   A n al y s e s   ........................................... 1 0 7  
9. 5. 2  
I nt eri  m   Effi c a c y   A n al y s e s ....................................................... 1 0 8  
9. 6  
I n d e p e n d e nt   D at a   M o nit ori n g   C o  m  mitt e e .............................. 1 0 8  
1 0.  
R  E F  E  R  E  N  C  E  S  ............................................................................ 1 0 9  
 
 
LI  S T   O F  T  A  B L  E  S  
T a bl e   1 
S c h e d ul e  of   A cti viti e s   .................................................................. 1 9  
T a bl e   2 
C y cl e  1  a n d   C y cl e  2:    S c h e d ul e  of   P h ar  m a c o ki n eti c, 
I  m  m u n o g e ni cit y,  a n d   Bi o  m ar k er S a  m pl e s   ................................... 2 5  
T a bl e   3 
C y cl e  3  − C y cl e  1 6,   St u d y  Tr e at  m e nt   C o  m pl eti o n/  E arl y   
Di s c o nti n u ati o n  a n d  F oll o  w  -U p:    S c h e d ul e  of 
P h ar  m a c o ki n eti c, I  m  m u n o g e ni cit y,  a n d   Bi o  m ar k er   S a  m pl e s   ...... 2 8  
T a bl e   4 
O bj e cti v e s  a n d   C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   ................................... 3 6  
T a bl e   5 
St u d y  Tr e at  m e nt   D e s cri pti o n   ....................................................... 7 0  
T a bl e   6 
A d  mi ni str ati o n  of  Fir st  a n d   S u b s e q u e nt I nf u si o n s 
of  Tir a g ol u  m a b  ............................................................................ 7 3  


M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
T a bl e  7  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt I nf u si o n s of 
At e z oli z u m a b  .............................................................................. 7 4  
T a bl e  8  
Cl o p p er -P e ar s o n E x a ct 9 5 % C o nfi d e n c e I nt er v al s f or 
A s s u m e d O b s er v e d C R R at e s b a s e d o n S a m pl e Si z e of 2 0 
a n d 4 0  P arti ci p a nt s  ................................................................... 1 0 3  
T a bl e  9  
Pr o b a biliti e s of O b s er vi n g A d v er s e E v e nt s wit h Diff er e nt 
U n d erl yi n g I n ci d e n c e s b a s e d o n S a m pl e Si z e of 2 0 a n d 
4 0  P arti ci p a nt s  .......................................................................... 1 0 3  
 
 
LI S T O F FI G U R E S  
Fi g ur e  1  
St u d y S c h e m a  ............................................................................. 1 8  
Fi g ur e  2  
C o h ort A: I niti al D o s e R e gi m e n a n d S c h e d ul e  ............................ 4 4  
Fi g ur e  3  
C o h ort B:  Alt er n at e D o s e R e gi m e n  ............................................ 4 5  
Fi g ur e  4  
C o h ort E: S af et y R u n -I n f or M o s u n et u z u m a b S C i n 
C o m bi n ati o n wit h Tir a g ol u m a b I V wit h At e z oli z u m a b I V  ............. 4 6  
 
 
LI S T O F A P P E N DI C E S  
A p p e n di x  1  
 R e g ul at or y, Et hi c al, a n d St u d y O v er si g ht C o n si d er ati o n s  ........ 1 1 5  
A p p e n di x  2  
Cli ni c al S af et y L a b or at or y T e st s  ............................................... 1 2 2  
A p p e n di x  3  
A d v er s e E v e nt s:  D efi niti o n s a n d Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g, 
E v al u ati n g, F oll o w -U p, a n d R e p orti n g  ....................................... 1 2 4  
A p p e n di x  4  
C o ntr a c e pti v e a n d B arri er G ui d a n c e  ......................................... 1 4 0  
A p p e n di x  5  
G e n eti c s:  U s e a n d A n al y si s of D N A  ......................................... 1 4 3  
A p p e n di x  6  
S af et y Pl a n:  M a n a g e m e nt of I d e ntifi e d a n d P ot e nti al Ri s k s  ..... 1 4 4  
A p p e n di x  7  
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  ........................................................... 2 0 9  
A p p e n di x  8  
 S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or T o cili z u m a b Tr e at m e nt of 
C R S  .......................................................................................... 2 1 0  
A p p e n di x  9  
 A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell ul ar T h er a p y 
C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e C o n s e n s u s Gr a di n g  .................... 2 1 5  
A p p e n di x  1 0   2 0 1 4 L u g a n o R e s p o n s e Crit eri a f or M ali g n a nt L y m p h o m a  ...... 2 1 6  
A p p e n di x  1 1   E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s 
S c al e  ......................................................................................... 2 2 2  
A p p e n di x  1 2   E x a m pl e s of S e n siti v e I n Vi v o C Y P S u b str at e s a n d 
C Y P  S u b str at e s wit h N arr o w T h er a p e uti c R a n g e  ..................... 2 2 3  
A p p e n di x  1 3   Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  . 2 2 5  
A p p e n di x  1 4   A b br e vi ati o n s  ........................................................................... 2 2 7  
 
 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
P  R  O T  O  C  O L   A  C  C  E  P T  A  N  C  E  F  O  R  M   
 
P  R  O T  O  C  O L  TI T L  E:   
A   P  H  A S  E I  B/II   O  P  E  N  -L  A  B  E L,   M  U L TI  C  E  N T  E  R 
S T  U  D  Y   E  V  A L  U  A TI  N  G  T  H  E   S  A F  E T  Y,   E F FI  C  A  C  Y, 
A  N  D   P  H  A  R  M  A  C  O  KI  N  E TI  C  S   O F 
M  O  S  U  N  E T  U Z  U  M  A  B I  N   C  O  M  BI  N  A TI  O  N   WI T  H 
TI  R  A  G  O L  U  M  A  B   WI T  H   O  R   WI T  H  O  U T 
A T  E Z  O LI Z  U  M  A  B I  N   P  A TI  E  N T  S   WI T  H   R  E L  A  P  S  E  D 
O  R   R  E F  R  A  C T  O  R  Y   B  -C  E L L   N  O  N  - H  O  D  G  KI  N 
L  Y  M  P  H  O  M  A  
P  R  O T  O  C  O L   N  U  M  B  E  R:     
C  O 4 3 1 1 6   
V  E  R  SI  O  N   N  U  M  B  E  R:     
4 
R  O  C  H  E   C  O  M  P  O  U  N  D(  S):     
M o s u n et u z u  m a b (  R  O 7 0 3 0 8 1 6),   
Tir a g ol u  m a b  (  R  O 7 0 9 2 2 8 4), 
At e z oli z u  m a b   (  R  O 5 5 4 1 2 6 7), 
T o cili z u  m a b (  R  O 4 8 7 7 5 3 3)  
S  P  O  N  S  O  R   N  A  M  E:     
F.   H off  m a n n -L a   R o c h e  Lt d  
 
I  a gr e e t o  c o n d u ct t h e  st u d y i n  a c c or d a n c e   wit h t h e  c urr e nt  pr ot o c ol. 
 
   
 
Pri n ci p al   I n v e sti g at or' s   N a  m e ( pri nt) 
   
 
 
   
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or' s   Si g n at ur e   
   
D at e   
 
Pl e a s e r et ai n t h e  si g n e d  ori gi n al  of t hi s f or  m f or  y o ur  st u d y fil e s.    Pl e a s e r et ur n  a  c o p y  of 
t h e  si g n e d f or  m  a s i n str u ct e d  b y L a b c or p . 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
1.    
P  R  O T  O  C  O L   S  U  M  M  A  R  Y   
1. 1    
S  Y  N  O  P  SI  S   
P  R  O T  O  C  O L  TI T L  E:     
A   P  H  A S  E I  B/II   O  P  E  N  - LA  B  E L,   M  U L TI  C  E  N T  E  R   S T  U  D  Y 
E  V  A L  U  A TI  N  G  T  H  E   S  A F  E T  Y,   E F FI  C  A  C  Y,   A  N  D 
P  H  A  R  M  A  C  O  KI  N  E TI  C  S   O F   M  O  S  U  N  E T  U Z  U  M  A  B I  N   C  O  M  BI  N  A TI  O  N 
WI T  H  TI  R  A  G  O L  U  M  A  B   WI T  H   O  R   WI T  H  O  U T   A T  E Z  O LI Z  U  M  A  B I  N 
P  A TI  E  N T  S   WI T  H   R  E L  A P  S  E  D   O  R   R  E F  R  A  C T  O  R  Y   B  -C  E L L 
N  O  N  -H  O  D  G  KI  N  L  Y  M  P  H  O  M  A  
  
S T  U  D  Y   R  A TI  O  N  A L  E   
T h e  p ur p o s e  of t hi s  st u d y i s t o  a s s e s s t h e  s af et y,  effi c a c y , a n d  p h ar  m a c o ki n eti c s  of 
m o s u n et u z u  m a b,  a  bi s p e cifi c  a nti b o d y t ar g eti n g   C  D 2 0  a n d   C  D 3, i n  c o  m bi n ati o n   wit h 
tir a g ol u  m a b,  a n  a nti-TI  GI T ( T- c ell i  m  m u n or e c e pt or   wit h i  m  m u n o gl o b uli n  a n d i  m  m u n or e c e pt or 
t yr o si n e  b a s e d i n hi biti o n   m otif  d o  m ai n s)  a nti b o d y,   wit h  or   wit h o ut  a d diti o n al  c o  m bi n ati o n  of 
at e z oli z u  m a b,  a n  a nti b o d y t h at t ar g et s   P  D -L 1, i n  p ati e nt s   wit h r el a p s e d  or r efr a ct or y (  R/  R) 
f olli c ul ar l y  m p h o  m a ( F L)  or  diff u s e l ar g e   B-c ell l y  m p h o  m a (  D L  B  C L).    A  pr o p orti o n  of  p ati e nt s   wit h 
t h e s e  di s e a s e s   will  b e r efr a ct or y t o  or   will  e v e nt u all y r el a p s e  aft er t h e  st a n d ar d fir st-li n e 
c h e  m oi  m  m u n ot h er a p y,  a n d r el a p s e s  ar e  c h ar a ct eri z e d  b y i n cr e a si n g r efr a ct ori n e s s  a n d 
d e cr e a si n g  d ur ati o n  of r e s p o n s e t o  s u b s e q u e nt li n e s  of t h er a p y.   T hi s  u n d er s c or e s t h e  n e e d f or 
n o v el tr e at  m e nt s i n  s u b s e q u e nt li n e s  of t h er a p y t h at r e s ult i n l o n g er  pr o gr e s si o n -fr e e  s ur vi v al 
(  P F  S)  a n d  o v er all  s ur vi v al (  O  S)  a n d  h a v e  a n i  m pr o v e d  b e n efit− ri s k  pr ofil e.    M o s u n et u z u  m a b i s  a 
T- c ell − r e cr uiti n g  bi s p e cifi c  a nti b o d y,   w hi c h l e a d s t o  T-c ell  a cti v ati o n  a n d t ar g et   B -c ell  killi n g  u p o n 
si  m ult a n e o u s  bi n di n g t o   C  D 2 0  o n   B  c ell s  a n d   C  D 3  o n  T  c ell s.  
I  m  m u n e  c h e c k p oi nt s  c o n si st  of i n hi bit or y  a n d  sti  m ul at or y  p at h  w a y s t h at   m ai nt ai n  s elf-t ol er a n c e 
a n d  a s si st   wit h i  m  m u n e r e s p o n s e.  I n  c a n c er, i  m  m u n e  c h e c k p oi nt  p at h  w a y s  ar e  oft e n  a cti v at e d 
t o  c o ntri b ut e t o i  m  m u n e  e s c a p e, l e a di n g t o t h e  p er si st e n c e  of  c a n c er  c ell s  a n d r e si st a n c e t o 
t h er a p y.  I n t h e   mi cr o e n vir o n  m e nt  of  n o n-H o d g ki n l y  m p h o  m a (  N  H L),  T   c ell s  ar e fr e q u e ntl y f o u n d 
e x pr e s si n g i  m  m u n e -i n hi bit or y   m ol e c ul e s,  s u c h  a s   P  D-1  a n d  TI  GI T,  a n d  TI  GI T  e x pr e s si o n  o n 
T  c ell s   m a y  b e  a s s o ci at e d   wit h  a d v a n c e d -st a g e  di s e a s e i n   N  H L.    P  D -1  a n d  TI  GI T  ar e  oft e n 
c o -e x pr e s s e d  o n l y  m p h o  m a -i nfiltr ati n g  T c ell s.  I n  a  s y n g e n ei c   m uri n e   B -c ell l y  m p h o  m a   m o d el, 
d u al  bl o c k a d e  of  TI  GI T  a n d   P  D -1  dr o v e   m or e  p ot e nt r ej e cti o n  of  e st a bli s h e d l y  m p h o  m a s i n   mi c e 
t h a n  si n gl e  bl o c k a d e  of  eit h er  c h e c k p oi nt, l e a di n g t o t h e l o n g er  s ur vi v al  of t h e h o st .  I n  a d diti o n, 
TI  GI T -e x pr e s si n g  T  c ell s  h a v e i  m p air e d  eff e ct or f u n cti o n i n   m ulti pl e   m y el o  m a  s a  m pl e s,   w hi c h 
c a n  b e r e v er s e d  b y  TI  GI T  bl o c k a d e.   T h e s e fi n di n g s  s u g g e st t h at  TI  GI T  a n d   P  D -1   m a y  b e 
attr a cti v e t ar g et s  of t h er a p y i n   N  H L.  
Tir a g ol u  m a b t ar g et s  a n d  bl o c k s i  m  m u n e -i n hi bit or y r e c e pt or  TI  GI T  o n i  m  m u n e  eff e ct or s  c ell s, 
t h er e b y  p ot e nti all y r e st ori n g  a nti-t u  m or i  m  m u nit y t hr o u g h r e v er si n g t h e  e x h a u sti o n  of  n at ur al 
kill er (  N  K)  c ell s  a n d i n cr e a si n g t h e i  m  m u n e  a cti v ati o n  of  T eff  c ell s.   T h u s,  c o  m bi ni n g  tir a g ol u  m a b 
wit h   m o s u n et u z u  m a b   m a y f urt h er  e n h a n c e t h e  T   c ell r e cr uit  m e nt,  a cti v ati o n,  a n d  c yt ot o xi cit y 
m e di at e d  b y   m o s u n et u z u  m a b.    A n  a d diti o n  of  a t hir d  a g e nt,  at e z oli z u  m a b,   a n  a nti − P  D  -L 1 
a nti b o d y , m a y f urt h er  e n h a n c e i  m  m u n e  -m e di at e d t u  m or r ej e cti o n  b y  eli  mi n ati n g  a n ot h er  p at h  w a y 
f or i  m  m u n e  e s c a p e.  It i s  h y p ot h e si z e d t h at t h e s e  d o u bl et  or tri pl et  c o  m bi n ati o n s   m a y  e x ert 
cli ni c all y   m e a ni n gf ul  a nti -t u  m or  a cti vit y i n   N  H L. 
O  B J  E  C TI  V  E  S   A  N  D   E  N  D  P  O  I  N T  S 
T hi s  st u d y   will  e v al u at e t h e  s af et y,  effi c a c y,  a n d  p h ar  m a c o ki n eti c s  of   m o s u n et u z u  m a b i n 
c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b,   wit h  or   wit h o ut  at e z oli z u  m a b, i n  p arti ci p a nt s   wit h   R/  R  D L  B  C L 
or  F L   w h o  h a v e r e c ei v e d  at l e a st t  w o  pr e vi o u s li n e s  of  s y st e  mi c t h er a p y.   


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 4/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
P h a s e I b  − S p e cifi c   O bj e cti v e s   
Pri  m ar y   O bj e cti v e s   
S af et y   O bj e cti v e s   
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   
•   T o  e v al u at e t h e  s af et y  of   m o s u n et u z u  m a b   S  C 
i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V, i n cl u di n g 
e v al u ati o n  of t h e t ol er a bilit y  of t h e  d o si n g 
s c h e d ul e  a n d  d o s e,  a n d  c h ar a ct eri z ati o n  of 
D L T s i n   C o h ort   A  a n d   C o h ort   B   
•   T o  e v al u at e t h e  s af et y  of   m o s u n et u z u  m a b   S  C 
wit h tir a g ol u  m a b I  V  a n d  at e z oli z u  m a b I  V, 
i n cl u di n g  e v al u ati o n  of t h e t ol er a bilit y  of t h e 
d o si n g  s c h e d ul e  a n d  d o s e,  a n d 
c h ar a ct eri z ati o n  of   D L T s  i n   C o h ort   E 
•   I n ci d e n c e  a n d  s e v erit y  of  a d v er s e  e v e nt s, 
i n cl u di n g   D L T s,   wit h  s e v erit y  d et er  mi n e d 
a c c or di n g t o   N  CI   C T  C  A  E  v 5. 0; f or   C  R  S, 
s e v erit y  d et er  mi n e d  a c c or di n g t o 
A  S T  C T   C  R  S  c o n s e n s u s  gr a di n g  crit eri a   
S e c o n d ar y   O bj e cti v e s   
Effi c a c y   O bj e cti v e s   
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   
•   T o  e v al u at e t h e  pr eli  mi n ar y  effi c a c y  of 
m o s u n et u z u  m a b   S  C i n  c o  m bi n ati o n   wit h 
tir a g ol u  m a b I  V i n   C o h ort s   A  a n d   B 
•   T o  e v al u at e t h e  pr eli  mi n ar y  effi c a c y  of 
m o s u n et u z u  m a b   S  C   wit h tir a g ol u  m a b I  V  a n d 
at e z oli z u  m a b I  V i n   C o h ort   E  
•   B e st   O  R  R (  C  R  or   P  R  at  a n y ti  m e) i n t h e   
st u d y  a s  d et er  mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or 
u si n g  L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a  
•   B e st   C  R r at e,  d efi n e d  a s t h e  pr o p orti o n  of 
p arti ci p a nt s   w h o s e  b e st  o v er all r e s p o n s e 
i s  a  c o  m pl et e r e s p o n s e  d uri n g t h e  st u d y, 
a s  d et er  mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or  u si n g 
L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a  
•   D  O  R,  d efi n e d  a s t h e ti  m e fr o  m t h e fir st 
o c c urr e n c e  of  a  d o c u  m e nt e d  o bj e cti v e 
r e s p o n s e (  C  R  or   P  R) t o  di s e a s e 
pr o gr e s si o n  or r el a p s e,  a s  d et er  mi n e d  b y 
t h e i n v e sti g at or  u si n g  L u g a n o  2 0 1 4 
crit eri a,  or  d e at h fr o  m  a n y  c a u s e, 
w hi c h e v er  o c c ur s fir st   
P h a s e II  − S p e cifi c   O bj e cti v e s   
Pri  m ar y   O bj e cti v e s   
Effi c a c y   O bj e cti v e s   
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   
•   T o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of  m o s u n et u z u  m a b 
S  C i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b   I  V i n 
p arti ci p a nt s   wit h   R/  R  F L (  C o h ort   C)  
•   T o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of  m o s u n et u z u  m a b 
S  C i n   c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b  I  V i n 
p arti ci p a nt s   wit h   R/  R   D L  B  C L (  C o h ort  D)   
•   T o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of  m o s u n et u z u  m a b 
S  C i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V  a n d 
at e z oli z u  m a b  I  V in  p arti ci p a nt s   wit h  F L 
(  C o h ort F)  
•   B e st   O  R  R,  d efi n e d  a s t h e  pr o p orti o n  of 
p arti ci p a nt s   w h o s e  b e st  o v er all r e s p o n s e 
i s  a   P  R  or  a   C  R  d uri n g t h e  st u d y,  a s 
d et er  mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or  u si n g 
L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a   
 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
P h a s e II  − S p e cifi c   O bj e cti v e s ( c o nt.)   
S e c o n d ar y   O bj e cti v e s   
Effi c a c y   O bj e cti v e s   
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   
•   T o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of  m o s u n et u z u  m a b 
S  C i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b   I  V i n 
p arti ci p a nt s   wit h   R/  R  F L (  C o h ort  C)   
•   T o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of  m o s u n et u z u  m a b 
S  C i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b   I  V i n 
p arti ci p a nt s   wit h   R/  R   D L  B  C L (  C o h ort  D)   
•   T o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of  m o s u n et u z u  m a b 
S  C i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V  a n d 
at e z oli z u  m a b I  V i n  p arti ci p a nt s   wit h   R/  R  F L 
(  Co h ort  F)  
•   B e st   C  R r at e i n t h e   st u d y,  a s  d et er  mi n e d 
b y t h e i n v e sti g at or  u si n g  L u g a n o  2 0 1 4 
crit eri a  
•   D  O  R,  d efi n e d  a s t h e ti  m e fr o  m   t h e fir st 
o c c urr e n c e  of  a  d o c u  m e nt e d  o bj e cti v e 
r e s p o n s e (  C  R  or   P  R) t o  di s e a s e 
pr o gr e s si o n  or r el a p s e,  a s  d et er  mi n e d  b y 
t h e i n v e sti g at or  u si n g  L u g a n o  2 0 1 4 
crit eri a,  or  d e at h fr o  m  a n y  c a u s e, 
w hi c h e v er  o c c ur s fir st   
•   P F  S,  d efi n e d  a s t h e ti  m e fr o  m t h e fir st 
st u d y tr e at  m e nt t o t h e fir st  o c c urr e n c e  of 
di s e a s e  pr o gr e s si o n  or r el a p s e,  a s 
d et er  mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or  u si n g 
L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a,  or  d e at h fr o  m  a n y 
c a u s e,   w hi c h e v er  o c c ur s fir st  
•   E F  S,  d efi n e d  a s t h e ti  m e fr o  m t h e fir st 
st u d y tr e at  m e nt t o t h e fir st  o c c urr e n c e  of 
di s e a s e  pr o gr e s si o n  or r el a p s e,  a s 
d et er  mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or  u si n g 
L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a, i niti ati o n  of   N  A L T,  or 
d e at h fr o  m  a n y  c a u s e,   w hi c h e v er  o c c ur s 
fir st 
•   O  S,  d efi n e d  a s t h e ti  m e fr o  m t h e fir st  st u d y 
tr e at  m e nt t o  d e at h fr o  m  a n y  c a u s e 
S af et y   O bj e cti v e s   
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   
•   T o  e v al u at e t h e  s af et y  of   m o s u n et u z u  m a b i n 
c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b i n  p arti ci p a nt s 
wit h   R/  R  F L (  C o h ort   C)   
•   T o  e v al u at e t h e  s af et y  of   m o s u n et u z u  m a b i n 
c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b i n  p art i ci p a nt s 
wit h   R/  R   D L  B  C L   (  C o h ort D)   
•   T o  e v al u at e t h e  s af et y  of   m o s u n et u z u  m a b   wit h 
tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b i n  parti ci p a nt s 
wit h   R/  R  F L (  C o h ort   F)  
•   O c c urr e n c e  a n d  s e v erit y  of  a d v er s e 
e v e nt s,   wit h  s e v erit y  d et er  mi n e d  a c c or di n g 
t o   N  CI   C T  C  A  E  v 5. 0; for   C  R  S,  s e v erit y 
d et er  mi n e d  a c c or di n g t o t h e   A  S T  C T   C  R  S 
C o n s e n s u s   Gr a di n g  crit eri a    
O bj e cti v e s f or   B ot h   P h a s e I b  a n d   P h a s e II   
S e c o n d ar y   O bj e cti v e s   
P h ar  m a c o ki n eti c   O bj e cti v e s   
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   
•   T o  c h ar a ct eri z e t h e   P  K  pr ofil e  of 
m o s u n et u z u  m a b   S  C i n   c o  m bi n ati o n   wit h 
tir a g ol u  m a b I  V (  C o h ort   A, C o h ort   B,   C o h ort   C, 
a n d   C o h ort  D)   
•     Cm a x  
•     Cmi n  
•   T ot al  e x p o s ur e (  A  U  C),   C L,  a n d  v ol u  m e  of 
di stri b uti o n,  a s  e sti  m at e d  b y  p o p ul ati o n -P  K 
m o d eli n g,  a s  a p pr o pri at e,  a n d  s u p p ort e d 
b y  d at a  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
O bj e cti v e s f or   B ot h   P h a s e I b  a n d   P h a s e II ( c o nt.)   
S e c o n d ar y   O bj e cti v e s   ( c o nt.) 
P h ar  m a c o ki n eti c   O bj e cti v e s   ( c o nt.) 
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   ( c o nt.) 
•   T o  c h ar a ct eri z e t h e   P  K  pr ofil e  of 
m o s u n et u z u  m a b   S  C i n  c o  m bi n ati o n   wit h 
tir a g ol u  m a b I  V  a n d  at e z oli z u  m a b I  V (  C o h ort E 
a n d   C o h ort  F)  
 
A  S T  C T  =  A  m eri c a n   S o ci et y f or  Tr a n s pl a nt ati o n  a n d   C ell ul ar  T h er a p y;  a T  M T  V
 =  a ut o  m at e d t ot al 
m et a b oli c t u  m or  v ol u  m e;   A  U  C  =  ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n -ti  m e  c ur v e;   Cm a x  =  m a xi  m u  m 
c o n c e ntr ati o n  o b s er v e d;  C mi n  =  mi ni  m u  m  c o n c e ntr ati o n  o b s er v e d;   C  R
 =  c o  m pl et e  r e s p o n s e; 
C  R  S
 =  c yt o ki n e r el e a s e  s y n dr o  m e;   C T  =  c o  m p ut e d t o  m o gr a p h y;   D L T  =  d o s e -li  miti n g t o xi cit y; 
D L  B  C L
 =  diff u s e l ar g e   B  c ell l y  m p h o  m a;  D  O  R
 =  d ur ati o n  of r e s p o n s e;  F L  =  f olli c ul ar l y  m p h o  m a; 
N  A L T
 =  n e  w  a nti -l y  m p h o  m a tr e at  m e nt; N  CI   C T  C  A  E
 =  N ati o n al   C a n c er I n stit ut e   C o  m  m o n 
T er  mi n ol o g y   Crit eri a f or   A d v er s e   E v e nt s;  O  R  R
 =  o bj e cti v e  r e s p o n s e r at e;   P  E T  =  p o sitr o n 
e  mi s si o n t o  m o gr a p h y;  P  R  =  p arti al r e s p o n s e;   R/  R  =  r el a p s e d  or r efr a ct or y;  T  M T  V  =  t ot al 
m et a b oli c t u  m or  v ol u  m e.   
 
O  V  E  R  A L L   D  E  SI  G  N   
T hi s i s  a   P h a s e I b/II,  o p e n -l a b el, t  w o-ar  m ,   m ulti c e nt er  st u d y  d e si g n e d t o  e v al u at e t h e  s af et y, 
t ol er a bilit y,  p h ar  m a c o ki n eti c s,  a n d  pr eli  mi n ar y  effi c a c y  of   m o s u n et u z u  m a b   S  C i n  c o  m bi n ati o n 
wit h tir a g ol u  m a b I  V   wit h  or   wit h o ut  at e z oli z u  m a b I  V i n  p arti ci p a nt s   wit h   R/  R   B-  c ell   N  H L, 
s p e cifi c all y  p arti ci p a nt s   wit h   D L  B  C L,   H  G  B L, tr F L,  or  F L (  Gr a d e s  1 − 3 b)   w h o  h a v e r e c ei v e d  at 
l e a st t  w o  pri or li n e s  of  s y st e  mi c t h er a p y.  A  st u d y  s c h e  m a   a n d  s c h e d ul e  of  a cti viti e s  ar e 
a v ail a bl e . 
P arti ci p a nt s   will r e c ei v e  8   c y cl e s  of  st u d y tr e at  m e nt, i n cl u di n g  all  c y cl e s i n   w hi c h  at l e a st 
o n e  st u d y  dr u g i s  a d  mi ni st er e d.    P arti ci p a nt s   w h o  a c hi e v e   P  R  or   S  D  at t h e ti  m e  of  pri  m ar y 
r e s p o n s e  a s s e s s  m e nt (  P  R  A)   will  c o nti n u e tr e at  m e nt f or  a t ot al  of  1 7 c y cl e s i n t h e  a b s e n c e  of 
di s e a s e  pr o gr e s si o n.  
Ar  m  1:    m o s u n et u z u  m a b   S  C i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V    S af et y   R u n  -I n   C o h ort A 
(i niti al)  a n d   C o h ort   B ( alt er n at e)   will  e nr oll  a p pr o xi  m at el y  6 p arti ci p a nt s   wit h   R/  R  D L  B  C L, 
H  G  B L, tr F L,  or   R/  R  F L (  Gr a d e    1− 3 b) i n  e a c h  c o h ort.   F oll o  wi n g I  M  C r e c o  m  m e n d ati o n s  o n 
d o si n g,   E x p a n si o n   C o h ort   C   will  e nr oll  a p pr o xi  m at el y  4 0  p arti ci p a nt s   wit h   R/  R  F L 
(  Gr a d e s  1− 3 a)  a n d   E x p a n si o n   C o h ort   D   will  e nr oll  a p pr o xi  m at el y  4 0  p arti ci p a nt s   wit h 
R/  R   D L  B  C L,   H  G  B L, tr F L,  or   R/  R  F L (  Gr a d e  3 b)  . 
•    Ar  m  2:    m o s u n et u z u  m a b   S  C i n  c o  m bi n ati o n   wit h   tir a g ol u  m a b I  V  a n d 
at e z oli z u  m a b  I  V  S af et y   R u n  -I n   C o h ort   E   will  e nr oll  a p pr o xi  m at el y  6 p arti ci p a nt s   wit h 
R/  R   D L  B  C L,   H  G  B L, tr F L,  or   R/  R  F L (  Gr a d e 1  − 3 b).   F oll o  wi n g I  M  C r e c o  m  m e n d ati o n s  o n 
d o si n g,   E x p a n si o n   C o h ort  F   will  e nr oll  a p pr o xi  m at el y  2 0  p arti ci p a nt s   wi t h   R/  R F L 
(  Gr a d e s  1− 3 a).  
 
 
 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
S e v e r al  k e y  a s p e ct s  of t h e  st u d y  d e si g n  a n d  st u d y  p o p ul ati o n  a r e  s u  m  m a ri z e d  b el o  w . 
P h a s e:   
P h a s e   I b/II  
P o p ul a ti o n   T y p e:     A d ult  p a  rti ci p a nt s  
C o n t r ol 
M e t h o d:   
N o n e   
P o p ul a ti o n 
Di a g n o si s  o r 
C o n di ti o n:   
R/  R   B  -c ell   N  H L  
I n t e r v e n ti o n al 
M o d el:   
S e q u e nti al  g r o u p    
P o p ul a ti o n   A g e:   
>  1 8  y e a r s  of  a g e  
T e s t 
C o  m p o u n d s:   
M o s u n et u z u  m a b (  R  O 7 0 3 0 8 1 6),   
Ti r a g ol u  m a b   (  R  O 7 0 9 2 2 8 4), 
At e z oli z u  m a b   (  R  O 5 5 4 1 2 6 7), 
T o cili z u  m a b (  R  O 4 8 7 7 5 3 3)   
Si t e   Di s t ri b u ti o n:    
M ulti  -sit e  
A c ti v e 
C o  m p a r a t o r:   
N ot  a  p pli c a bl e  
S t u d y 
I n t e r v e n ti o n 
A s si g n  m e n t 
M e t h o d:   
O p e n l a b el   
N u  m b e r  of 
A r  m s:   
2 
N u  m b e r  of 
P a r ti ci p a n t s  t o   B e 
E n r oll e d:   
6 −1 1 8  
 
S T  U  D  Y  T  R  E  A T  M  E  N T   
T h e i n v e sti g ati o n al   m e di ci n al  pr o d u ct s  f or t hi s  st u d y  ar e   m o s u n et u z u  m a b   S  C, tir a g ol u  m a b I  V, 
at e z oli z u  m a b I  V,  a n d t o cili z u  m a b I  V.  
D  U  R  A TI  O  N   O F   P  A  R TI  CI  P  A TI  O  N   
Tr e at  m e nt   will  c o nti n u e f or  a t ot al  of  8 tr e at  m e nt  c y cl e s if  a   C  R i s  a c hi e v e d  at   P  R  A,  or f or 
1 7  c y cl e s if r e s p o n s e i s  a s s e s s e d  a s   P  R  or   S  D  at   P  R  A  a s  d et er  mi n e d  b y t h e 
L u g a n o  cl a s sifi c ati o n.   Tr e at  m e nt   will  b e  di s c o nti n u e d if t h er e  i s  c o nfir  m e d  di s e a s e  pr o gr e s si o n 
or  u n a c c e pt a bl e t o xi cit y.  
T h e t ot al  d ur ati o n  of  st u d y  p arti ci p ati o n f or  e a c h i n di vi d u al i s  e x p e ct e d t o r a n g e fr o  m  1   d a y t o 
m or e t h a n  3 6   m o nt h s.   
C  O  M  M I  T  T  E  E  S 
I n d e p e n d e nt   C o  m  mitt e e s:    N ot  a p pli c a bl e   
Ot h e r   C o  m  mitt e e s:     
I nt e r n al  M o nit o ri n g   C o  m  mitt e e   
 
 




 
M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
1. 3    
S C H E D U L E O F A C TI VI TI E S  A N D S A M P L E C O L L E C TI O N S C H E D U L E  
T a bl e  1  
S c h e d ul e of A cti viti e s  
 
D a y( s)   
( Wi n d o w i n d a y s) 
S C R  a  
 1 4 
t o  1  
C y cl e 1    
C y cl e 2    
C y cl e  3  C y cl e  4   I R A 
C y cl e  5 8 
( 1 7)  b    
P R A  
T x 
C o m p / 
E arl y 
Di s c o n
 c 
L o n g -T er m 
F U P  d  
D 1
  y D 2
 e  
D 8
 y 
( 1)  
D 1 5
 y 
( 1)  
D 1
 y 
( 1)  D 2
  e  
D 8
  e  
( 1)  
D 1
  y 
( 2)  
D 1
  y 
( 2)  
C y cl e 4  
D 1 5 2 1  
D 1
  y 
( 2)  
C y cl e 8  
D 1 5 2 1  
I nf or m e d c o n s e nt f 
x  f   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
   
   
 
D e m o gr a p hi c s  
x    
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
   
   
 
M e di c al hi st or y a n d 
b a s eli n e c o n diti o n s  
x    
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
   
   
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s    x    
x    
   
   
   
x    
   
   
x    
x    
   
x  
   
   
 
Vit al si g n s  g  
x    
x  g  
x  e  
x  g   
x  g   
x  g  
x  e   x  e     
x  g    
x  g    
   
x  g    
   
x    
 
W ei g ht  
x    
x    
   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
   
x    
 
H ei g ht a n d B S A  
x    
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
   
   
 
C o m pl et e p h y si c al 
e x a mi n ati o n  h  
x    
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
   
x    
 
T ar g et e d p h y si c al 
e x a mi n ati o n  i 
   
x   
x  e   
x    
x    
x    
   
x  e    
x    
x    
   
x  
   
   
 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  j   
x  j   
x   
x  e   
x    
x    
x    
   
x  e    
x    
x    
   
x  
   
x    
 
A d v er s e e v e nt s  k 
x  k   
x   
x  e   
x    
x    
x   
x  e   x  e    
x    
x    
x    
x    
x    
x  k   
 
Si n gl e 1 2 -L e a d E C G    
x    
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
   
x    
 
H e m at ol o g y  l, y  
x    
x    
   
x    
x    
x    
   
x  e    
x    
x    
   
x  
   
x    
 
C h e mi str y  m , y  
x    
x    
   
x    
x    
x    
   
x  e    
x    
x    
   
x  
   
x    
 
L D H  y  
x    
x    
   
x    
x    
x    
   
x  e    
x    
x    
   
x  
   
x    
 
A m yl a s e a n d Li p a s e    
( x) n    
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
   
   
 


T a bl e  1  
S c h e d ul e of A cti viti e s  ( c o nt.) 
M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
 
D a y( s)   
( Wi n d o w i n d a y s) 
S C R  a  
 1 4 
t o  1  
C y cl e 1    
C y cl e 2    
C y cl e  3  C y cl e  4   I R A 
C y cl e  5 8 
( 1 7)  b    
P R A  
T x 
C o m p / 
E arl y 
Di s c o n
 c 
L o n g -T er m 
F U P  d  
D 1
  y D 2
 e  
D 8
 y 
( 1)  
D 1 5
 y 
( 1)  
D 1
 y 
( 1)  D 2
  e  
D 8
  e  
( 1)  
D 1
  y 
( 2)  
D 1
  y 
( 2)  
C y cl e 4  
D 1 5 2 1  
D 1
  y 
( 2)  
C y cl e 8  
D 1 5 2 1  
T h yr oi d F u n cti o n T e st s 
( T S H a n d fr e e T 4) 
x    
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
( x) o    
   
x    
 
C -r e a cti v e pr ot ei n ( C R P) 
a n d s er u m f erriti n  y  
x    
x    
   
x    
x    
x    
   
   
x    
x    
   
 
   
   
 
C o a g ul ati o n  
x    
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
   
   
 
H B V, H C V, a n d HI V  p    
x    
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
   
   
 
E B V a n d C M V p , y  
x  q    
   
   
   
   
x  q    
   
   
   
   
   
 
   
   
 
Q u a ntit ati v e 
i m m u n o gl o b uli n s  
(I g A, I g G, I g M) 
x    
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
( x) o    
   
x    
x r 
Pr e g n a n c y t e st  s 
x    
x    
   
   
   
x    
   
   
x    
x    
   
x  
   
x    
( x) s 
T u m or a s s e s s m e nt t   
x    
   
   
   
   
   
   
   
   
   
x    
( x) t   
x    
   
( x) t 
B o n e M arr o w Bi o p s y a n d 
A s pir at e  u  
( x) u    
   
   
   
   
   
   
   
   
 
( x) u  
T u m or ti s s u e, bl o o d, 
pl a s m a, a n d P B M C f or 
bi o m ar k er s  
S e e T a bl e  2  a n d T a bl e  3  f or t h e bi o m ar k er s a m pli n g s c h e d ul e 
( O pti o n al) A d diti o n al 
fr e s h/r e p e at bi o p s y  
S e e T a bl e  2  a n d T a bl e  3  f or t h e o pti o n al bi o p s y s a m pli n g s c h e d ul e 
S er u m P K s a m pl e  
S e e T a bl e  2  a n d T a bl e  3  f or t h e P K s a m pli n g s c h e d ul e 
( O pti o n al) Bl o o d s a m pl e 
f or R B R  
S e e T a bl e  2  a n d T a bl e  3  f or t h e R B R s a m pli n g s c h e d ul e 
S ur vi v al a n d a nti -c a n c er 
t h er a py f oll o w -u p  
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
   
x    
( x) d  
C orti c o st er oi d pr o p h yl a xi s  v 
   
x    
   
x    
x    
( x)   
   
   
( x)   
( x)   
   
( x)   
   
   
 


T a bl e   1   S c h e d ul e  of   A cti viti e s   ( c o nt.) 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
 
D a y( s)   
(  Wi n d o  w i n  d a y s) 
S  C  R   a  
− 1 4 
t o − 1 
C y cl e  1     
C y cl e  2     
C y cl e    3  C y cl e    4   I  R  A 
C y cl e    5− 8 
(− 1 7)  b    
P  R  A   
T x 
C o  m p  / 
E arl y 
Di s c o n
 c 
L o n g -T er  m 
F  U  P  d  
D 1
   y  D 2
 e  
D 8
 y 
(±  1)  
D 1 5
 y 
(±  1)  
D 1
 y 
(±  1)   D 2
   e 
D 8
   e 
(±  1)  
D 1
   y 
(±  2)  
D 1
   y 
(±  2)  
C y cl e  4   
D 1 5  − 2 1  
D 1
   y 
(±  2)  
C y cl e  8   
D 1 5  − 2 1  
St u d y   Dr u g   A d  mi ni str ati o n w  
C o h ort   A  
M o s u n et u z u  m a b   
a d  mi ni str ati o n  
   
x   
   
x   
x   
x   
   
   
x   
x   
   
x 
   
   
 
Tir a g ol u  m a b  a d  mi ni str ati o n    
   
x   
   
   
   
x   
   
   
x   
x   
   
x 
   
   
 
C o h ort   B   
M o s u n et u z u  m a b   
a d  mi ni str ati o n  
   
x   
   
x   
x   
x   
   
   
x   
x   
   
x 
   
   
 
Tir a g ol u  m a b  a d  mi ni str ati o n  
   
   
   
   
   
x   
   
   
x   
x   
   
x 
   
   
 
C o h ort s   C  a n d   D   
M o s u n et u z u  m a b   
a d  mi ni str ati o n  
   
x   
   
x   
x   
x   
   
   
x   
x   
   
x 
   
   
 
Tir a g ol u  m a b  a d  mi ni str ati o n    
   
( x) x      
   
   
x   
   
   
x   
x   
   
x 
   
   
 
C o h ort s   E  a n d  F   
M o s u n et u z u  m a b   
a d  mi ni str ati o n  
   
x   
   
x   
x   
x   
   
   
x   
x   
   
x 
   
   
 
Tir a g ol u  m a b  a d  mi ni str ati o n  
   
( x) x      
   
   
x   
   
   
x   
x   
   
x 
   
   
 
At e z oli z u  m a b 
a d  mi ni str ati o n  
   
   
   
   
   
x   
   
   
x   
x   
   
x 
   
   
 
 


T a bl e   1   S c h e d ul e  of   A cti viti e s   ( c o nt.) 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
B  S  A  =  b o d y  s urf a c e  ar e a;   C  =  c y cl e;   C  M  V =  c yt o  m e g al o vir u s;   C o  m p = c o  m pl eti o n;   C T  =  c o  m p ut e d t o  m o gr a p h y;   D  =  d a y;   D  C  =  di s c o nti n u e;   E  B  V  =  E p st ei n  -B arr 
vir u s;  e  C  R F  =  el e ctr o ni c   C a s e   R e p ort  F or  m;  F  U  P  =  f oll o  w-u p; I  R  A  =  i nt eri  m r e s p o n s e  a s s e s s  m e nt;  L  D  H =  l a ct at e  d e h y dr o g e n a s e;   N  A =  n ot  a p pli c a bl e; 
P  B  M  C  =  p eri p h er al  bl o o d   m o n o n u cl e ar  c ell;   P  K  =  p h ar  m a c o ki n eti c;   P  R = p arti al r e s p o n s e;   P  R  A  =  pri  m ar y  r e s p o n s e  a s s e s s  m e nt;   R  B  R  =  R e s e ar c h   Bi o s a  m pl e 
R e p o sit or y;   S cr  = s cr e e ni n g;   S  D  =  st a bl e  di s e a s e;   U  V  =  u n s c h e d ul e d  vi sit;   W  E  S  =  w h ol e  e x o  m e  s e q u e n ci n g;   W  G  S
 =  w h ol e  g e n o  m e  s e q u e n ci n g, 
( x) =  c o n diti o n al  or  o pti o n al (r ef er t o f o ot n ot e).  
N ot e s:    A s s e s s  m e nt s   m a y  b  e  d el a y e d  or   m o v e d  a h e a d  of t h e   wi n d o  w t o  a c c o  m  m o d at e  h oli d a y s,  v a c ati o n s,  a n d  u nf or e s e e n  d el a y s.  
U n s c h e d ul e d  vi sit s   m a y  b e  p erf or  m e d if  cli ni c all y i n di c at e d.    P arti ci p a nt s   will  u n d er g o t h e  s p e cifi e d  a s s e s s  m e nt s,  a n d  a d diti o n al  a s s e s s  m e nt s   m a y  b e 
p erf or  m e d  if  cli ni c all y i n di c at e d,  a s  d et er  mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or. 
a R e s ult s  of  st a n d ar d  -of -c ar e  a s s e s s  m e nt s  p erf or  m e d  pri or t o  o bt ai ni n g i nf or  m e d  c o n s e nt  a n d   wit hi n  1 4  d a y s  pri or t o  C 1  D 1   m a y  b e  u s e d;  s u c h 
a s s e s s  m e nt s  d o  n ot  n e e d t o  b e r e p e at e d f or  s cr e e ni n g.    R a di o gr a p hi c t u  m or  a s s e s s  m e nt s  o bt ai n e d  d uri n g  2 8  d a y s  pri or t o   C 1  D 1   will  b e  a c c e pt a bl e,  a n d 
b o n e   m arr o  w  e x a  mi n ati o n s (if  a p pli c a bl e)  o bt ai n e d  u p t o  9 0  d a y s  pri or t o   C 1  D 1   will  b e  a c c e pt a bl e,  pr o vi d e d t h at  n o  a nti -t u  m or t h er a p y   w a s  a d  mi ni st er e d 
d uri n g t h e r e s p e cti v e  p eri o d.   I n di vi d u al s   w h o  d o  n ot   m e et t h e  crit eri a f or  p arti ci p ati o n i n t hi s  st u d y   m a y  q u alif y f or  2 r e-s cr e e ni n g  o p p ort u niti e s (f or  a t ot al 
of  3  s cr e e ni n g s  p er i n di vi d u al ) at t h e i n v e sti g at or' s  di s cr eti o n,  a s  d e s cri b e d i n   S e cti o n  5. 4 . 
b P arti ci p a nt s   will r e c ei v e  8   c y cl e s  of  st u d y tr e at  m e nt, i n cl u di n g  all  c y cl e s i n   w hi c h  at l e a st  o n e  st u d y  dr u g i s  a d  mi ni st er e d.   P arti ci p a nt s   w h o  a c hi e v e   P  R  or 
S  D  at t h e ti  m e  of   P  R  A   will  c o nti n u e tr e at  m e nt f or  a t ot al  of  1 7   c y cl e s i n t h e  a b s e n c e  of  di s e a s e  pr o gr e s si o n.  
c P arti ci p a nt s   w h o  c o  m pl et e t h e tr e at  m e nt  p eri o d   will r et ur n t o t h e  cli ni c f or  a tr e at  m e nt  c o  m pl eti o n  vi sit  3 0   (±  7)  d a y s  aft er t h eir fi n al  d o s e  of  st u d y  dr u g.  
P arti ci p a nt s   w h o  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  pr e  m at ur el y   will r et ur n t o t h e  cli ni c f or  a tr e at  m e nt  di s c o nti n u ati o n  vi sit  3 0   (±  7)  d a y s  aft er t h eir fi n al  d o s e  of 
st u d y  dr u g.   T h e  vi sit  at   w hi c h r e s p o n s e  a s s e s s  m e nt  s h o  w s  pr o gr e s si v e  di s e a s e   m a y  b e  u s e d  a s t h e tr e at  m e nt  di s c o nti n u ati o n  vi sit.  
d Aft er tr e at  m e nt  di s c o nti n u ati o n, i nf or  m ati o n  o n  s ur vi v al  st at u s  a n d  n e  w  a nti  -c a n c er t h er a p y (i n cl u di n g t ar g et e d t h er a p y  a n d i  m  m u n ot h er a p y)   will  b e 
c oll e ct e d  vi a t el e p h o n e  c all s,  p arti ci p a nt   m e di c al r e c or d s,  a n d/ or  cli ni c  vi sit s  a p pr o xi  m at el y  e v er y   3 m o nt h s  u ntil  d e at h ( u nl e s s t h e  p arti ci p a nt   wit h dr a  w s 
c o n s e nt  or  t h e   S p o n s or t er  mi n at e s t h e  st u d y).  If  a  p arti ci p a nt r e q u e st s t o  b e   wit h dr a  w n fr o  m f oll o  w-u p, t hi s r e q u e st   m u st  b e  d o c u  m e nt e d i n t h e  s o ur c e 
d o c u  m e nt s  a n d  si g n e d  b y t h e i n v e sti g at or.  If t h e  p arti ci p a nt   wit h dr a  w s fr o  m t h e  st u d y, t h e  st u d y  st aff   m a y  u s e  a  p u bli c i nf or  m ati o n  s o ur c e ( e. g.,   c o u nt y 
r e c or d s) t o  o bt ai n i nf or  m ati o n  a b o ut  s ur vi v al  st at u s  o nl y.  
e Vi sit  a p pli c a bl e f or  p arti ci p a nt i n  a   S  af et y  R  u n -In  C  o h ort  a n d   m a y  b e  o  mitt e d f or  p arti ci p a nt s i n  a n  E  x p a n si o n  C  o h ort.   A s s e s s  m e nt s  d e si g n at e d f or   D a y   2 
d uri n g   C y cl e  1  a n d   C y cl e  2  ar e  o nl y  a p pli c a bl e f or  p arti ci p a nt s   w h o  ar e  h o s pit ali z e d ( s e e  S e cti o n   4. 4 )  or if t h e  p arti ci p a nt r et ur n s f or  a  s c h e d ul e d 
o ut p ati e nt  vi sit  a s  p art  of  st a n d ar d  of  c ar e.  
f I nf or  m e d  c o n s e nt   m u st  b e  d o c u  m e nt e d  b ef or e  a n y  st u d y-s p e cifi c  s cr e e ni n g  pr o c e d ur e i s  p erf or  m e d  a n d   m a y  b e  o bt ai n e d  n o   m or e t h a n  1 4  d a y s  b ef or e 
i niti ati o n  of  st u d y tr e at  m e nt. 
g    Vit al  si g n s   in cl u d e  t e  m p er at ur e,  p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e,  a n d  s y st oli c  a n d  di a st oli c  bl o o d  pr e s s ur e.    Bl o o d  pr e s s ur e  a n d  p ul s e r at e   will  b e m e a s ur e d 
w hil e t h e  p arti ci p a nt i s i n  a  s e at e d  or  s e  mi  -s u pi n e  p o siti o n  aft er  5 -mi n ut e s r e st.    Vit al  si g n s  s h o ul d  b e  a s s e s s e d  pri or t o   m o s u n et u z u  m a b i nj e cti o n (  wit hi n 
3 0  mi n ut e s  pri or t o i nj e cti o n)  a n d  aft er  a d  mi ni str ati o n  of  e a c h  st u d y  dr u g.    S e e   S e cti o n   6. 1. 1  f or  g ui d a n c e  o n  vit al  si g n r e c or di n g  aft er   m o s u n et u z u  m a b 
i nj e cti o n.    S e e   S e cti o n 6. 1. 2  (T a bl e   6) a n d   S e cti o n  6. 1. 3  (T a bl e   7) f or i nf or  m ati o n  o n r e c or di n g  vit al  si g n s  b ef or e  a n d  aft er  a d  mi ni str ati o n  of tir a g ol u  m a b 
or  at e z oli z u  m a b.  
h A  c o  m pl et e  p h y si c al  e x a  mi n ati o n i  n cl u d e s,  at  a   mi ni  m u  m,  a s s e s s  m e nt s  of t h e  c ar di o v a s c ul ar,  d er  m at ol o gi c,   m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, 


T a bl e   1   S c h e d ul e  of   A cti viti e s   ( c o nt.) 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
g a str oi nt e sti n al,  a n d  n e ur ol o gi c  s y st e  m s;  e nl ar g e d l y  m p h  n o d e s,  h e p at o  m e g al y,  s pl e n o  m e g al y,  or  ot h er fi n d i n g s  of  c o n c er n f or l y  m p h o  m a  s h o ul d  b e 
e v al u at e d;  g e nit o uri n ar y  e x a  m s   m a y  b e  p erf or  m e d if  cli ni c all y i n di c at e d.  
i T ar g et e d  p h y si c al  e x a  mi n ati o n  in cl u d e s,  at  a   mi ni  m u  m,  a s s e s s  m e nt s  of t h e  s ki n, r e s pir at or y  a n d  c ar di o v a s c ul ar  s y st e  m s,  a n d  a b d o  m e n (li v er  a n d 
s pl e e n)  a n d fi n di n g s  of  c o n c er n f or l y  m p h o  m a.  I n v e sti g at or s  s h o ul d  p a y  s p e ci al  att e nti o n t o  cli ni c al  si g n s r el at e d t o  pr e vi o u s  s eri o u s ill n e s s e s.  
j   C o n c o  mit a nt   m e di c ati o n s  in cl u d e s  a n y   m e di c ati o n  or  v a c ci n e (i n cl u di n g  o v er -t h e-c o u nt er  or  pr e s cri pti o n   m e di ci n e s,  vit a  mi n s,  or  h er b al  s u p pl e  m e nt s) 
u s e d  b y  a  p arti ci p a nt i n  a d diti o n t o  pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at  m e nt fr o  m  7   d a y s  pri or t o i niti ati o n  of  st u d y tr e at  m e nt t o t h e  st u d y  c o  m pl eti o n/ di s c o nti n u ati o n 
vi sit.  
k Aft er i nf or  m e d  c o n s e nt  h a s  b e e n  o bt ai n e d  b ut  pri or t o i niti ati o n  of  st u d y tr e at  m e nt,  o nl y  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s  c a u s e d  b y  a  pr ot o c ol  -m a n d at e d 
i nt er v e nti o n  s h o ul d  b e r e p ort e d.    Aft er i niti ati o n  of  st u d y tr e at  m e nt,  all a d v er s e  e v e nt s   will  b e r e p ort e d  u ntil  9 0  d a y s  aft er t h e fi n al  d o s e  of  st u d y 
tr e at  m e nt.    Aft er t hi s  p eri o d,  all  d e at h s, r e g ar dl e s s  of  c a u s e,  s h o ul d  b e r e p ort e d.  I n  a d diti o n, t h e   S p o n s or  s h o ul d  b e  n otifi e d if t h e i n v e sti g at or  b e c o  m e s 
a  w ar e  of  a n y  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt t h at i s  b eli e v e d t o  b e r el at e d t o  pri or  e x p o s ur e t o  st u d y  dr u g ( s e e  A p p e n di x    3). 
l H e  m at ol o g y i n cl u d e s   W  B  C  c o u nt,   R  B  C  c o u nt,  h e  m o gl o bi n,  h e  m at o crit,  pl at el et  c o u nt,  a b s ol ut e  n e utr o p hil  c o u nt,  a b s ol ut e l y  m p h o c  yt e  c o u nt,  a n d  ot h er 
c ell s ( s e e  A p p e n di x    2). 
m C h e  mi str y  p a n el ( s er u  m  or  pl a s  m a) i n cl u d e s  bi c ar b o n at e  or t ot al  c ar b o n  di o xi d e (if  c o n si d er e d  st a n d ar d  of  c ar e f or t h e r e gi o n),  s o di u  m,  p ot a s si u  m, 
c hl ori d e,  gl u c o s e,   B  U  N  or  ur e a,  cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n,  al b u  mi n,  p h o s p h at e,  c al ci u  m,   m a g n e si u  m, t ot al  a n d  dir e ct  bilir u bi n,  al b u  mi n,  A L  P,   A L T,   A  S T, 
g a  m  m a -gl ut a  m yl tr a n s p e pti d a s e,  a n d  uri c  a ci d ( s e e  A p p e n di x    2). 
n At e z oli z u  m a b  -tr e at e d  p arti ci p a nt s  o nl y (  C o h ort s   E  a n d  F). 
o C  y cl e s  5,  9,  a n d  1 3.  
p S e e   A p p e n di x    2. 
q    E  B  V t o  b e  p erf or  m e d  at   S cr e e ni n g  a n d   C 2  D 1  .    P o siti v e r e s ult s r e q uir e  c o nti n u e d   m o nit ori n g  of  vir al l o a d   w e e kl y  u ntil  d o  w n-tr e n di n g,  e v er y  c y cl e  u ntil 
u n d et e ct a bl e  vir al l o a d.  
r C oll e ct  e v er y  6   m o nt h s  d uri n g l o n g  -t er  m f oll o  w-u p.  
s All   w o  m e n  of   c hil d b e ari n g  p ot e nti al   will  h a v e  a  s er u  m  pr e g n a n c y t e st  at  s cr e e ni n g,   wit hi n  1 4  d a y s  pri or t o i niti ati o n  of  st u d y tr e at  m e nt.    Uri n e  pr e g n a n c y 
t e st s   will  b e  p erf or  m e d  o n   D a y  1  of  e a c h tr e at  m e nt  c y cl e  a n d  at t h e tr e at  m e nt  di s c o nti n u ati o n  vi sit,  a n d  at  3   m o nt h s  aft er t he  fi n al  d o s e  of  st u d y 
tr e at  m e nt,  pl u s  a n  a d diti o n al t e st  at  5   m o nt h s  aft er t h e fi n al  d o s e  of  at e z oli z u  m a b, if  a p pli c a bl e.  If  a uri n e  pr e g n a n c y t e st i s  p o siti v e, it   m u st  b e  c o nfir  m e d 
b y  a  s er u  m  pr e g n a n c y t e st.  
t   F  D  G   P  E T − C T  s c a n s, i n  c o nj u n cti o n   wit h  di a g n o st  i c-q u alit y   C T  s c a n s,  ar e r e q uir e d  at  s cr e e ni n g, I  R  A,  a n d   P  R  A.    Aft er   P  R  A, r e s p o n s e   will  c o nti n u e t o  b e 
e v al u at e d  b y   C T  s c a n s   wit h  or   wit h o ut   P  E T  e v er y  3   m o nt h s  d uri n g t h e fir st  y e ar  aft er tr e at  m e nt i niti ati o n,  a n d t h e n  e v er y  6   m o nt h s  u ntil t h e  p arti ci p a nt 
d e v el o p s  pr o gr e s si v e  di s e a s e,  st u d y  di s c o nti n u ati o n,  a n d/ or t h e  st art  of  n e  w l y  m p h o  m a tr e at  m e nt,  or  at  a n y ti  m e  di s e a s e  pr o gr e s si o n i s  s u s p e ct e d.  
S e e   S e cti o n   8. 1. 1  a n d  S e cti o n   8. 1. 1. 1 . 


T a bl e   1   S c h e d ul e  of   A cti viti e s   ( c o nt.) 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 4/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
u    P arti ci p a nt s   wit h   D L  B  C L   m a y  u s e  s cr e e ni n g   P  E T/  C T  s c a n s t o  a s s e s s  b o n e   m arr o  w i n v ol v e  m e nt;  b o n e   m arr o  w  e x a  mi n ati o n s  ar e  n ot r e  q uir e d 
u nl e s s  cli ni c all y i n di c at e d.    P arti ci p a nt s   wit h  F L  or tr F L   w h o  h a d  b o n e   m arr o  w i nfiltr ati o n  at  a n y ti  m e  pri or t o  st u d y i niti ati o n  ar e r e q uir e d t o  u n d er g o 
b o n e   m arr o  w  e x a  mi n ati o n s  at  s cr e e ni n g (  wit hi n  9 0  d a y s  pri or t o i niti ati o n  of  st u d y tr e at  m e nt) f or  st a gi n g  p ur p o s e s.    P arti ci p a nt s   wit h  F L   or tr F L  ar e 
r e q uir e d t o  u n d er g o r e p e at  b o n e   m arr o  w  e x a  mi n ati o n s t o  c o nfir  m t h e fir st r a di ol o gi c  a s s e s s  m e nt  of   C  R   wit hi n  4 2  d a y s if t h er e   w a s t u  m or-i nfiltr at e d 
b o n e   m arr o  w  at  s cr e e ni n g  a n d t o  c o nfir  m  s u s p e ct e d  r el a p s e i n t h e  b o n e   m arr o  w.  S e e   S e cti o n   8. 1. 1. 2 . 
v D e x a  m et h a s o n e  2 0   m g ( pr ef err e d)   or   m et h yl pr e d ni s ol o n e  8 0   m g  s h o ul d  b e  a d  mi ni st er e d  or all y  or i ntr a v e n o u sl y  pri or t o t h e  a d  mi ni str ati o n  of  e a c h 
m o s u n et u z u  m a b  d o s e.    R e g ar di n g t h e  u s e  of  a n  alt er n ati v e  c orti c o st er oi d  c o  m p o u n d  of  e q u al  c orti c o st er oi d  p ot e n c y ( e. g.,   d u e t o  u n a v ail a bl e 
d e x a  m et h a s o n e  or   m et h yl pr e d ni s ol o n e ), t h e   M e di c al M o nit or   s h o ul d  b e  c o n s ult e d.   T h e  a d  mi ni str ati o n  of  c orti c o st er oi d  pr e  m e di c ati o n   m a y  b e 
o pti o n al f or   C y cl e  2  a n d  b e y o n d  b a s e d  o n t h e i n v e sti g at or’ s  a s s e s s  m e nt.    H o  w e v er, if t h e  p arti ci p a nt  e x p eri e n c e s   C  R  S   wit h  pri or  a d  mi ni str ati o n  of 
m o s u n et u z u  m a b,  pr e  m e di c ati o n   wit h  st er oi d s   m u st  b e  a d  mi ni st er e d f or  s u b s e q u e nt  d o s e s  u ntil  n o  a d diti o n al   C  R  S  e v e nt s  ar e  o b s er v e d.    Pl e a  s e 
al s o  s e e   S e cti o n  6. 1. 1  f or  g ui d a n c e  o n  st er oi d  pro p h yl a xi s.  
w   F or  p arti ci p a nt s r e c ei vi n g r e -tr e at  m e nt, if t h e tr e at  m e nt-fr e e i nt er v al i s l e s s t h a n  6   w e e k s,  p arti ci p a nt s  s h o ul d  st art   wit h t h e   C y cl e 2  s c h e d ul e  of 
a s s e s s  m e nt s.  
x   C o h ort s   C,   D,   E,  a n d  F   will  u s e t h e  d o s e  s c h e d ul e f or   m o s u n et u z u  m a b  a n d tir a g ol u  m a b  d et er  mi n e d  d uri n g t h e   S af et y   R u n  -I n  of   Ar  m  1. 
y   O n tr e at  m e nt  d a y s,  all  a s s e s s  m e nt s  s h o ul d  b e  p erf or  m e d  pri or t o  d o si n g,  u nl e s s  ot h er  wi s e  s p e cifi e d.    Pr e  -tr e at  m e nt l a b or at or y  s a  m pl e s f or  bl o o d 
c h e  mi str y,  h e  m at ol o g y,  L  D  H,   E  B  V,   C  M  V,   C  R  P , a n d  s er u  m f erriti n  s h o ul d  b e  dr a  w n  0 − 3 6  h o ur s  pri or t o  d o si n g.  
 


 
M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
T a bl e  2  
C y cl e 1 a n d C y cl e 2:  S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d Bi o m ar k er  S a m pl e s  
 
 
C y cl e 1  
C y cl e 2  
 
 
D 1  
D 2    
D 4    
D 8    
D 1 5  
D 1  
D 2    
D 4    
D 1 5 D 2 1  
 S cr  Pr e -T x  a  
3 0 m  
P o st -T x  b  
3 h  
P o st -T x  b  
2 4 h  
P o st -T x  b  
7 2 h  
P o st -T x  b  Pr e -T x  a  Pr e -T x  a  D 1 5 D 2 1  Pr e -T x  a  
3 0 m  
P o st -T x  b  
3 h  
P o st -T x  b  
2 4 h  
P o st -T x  b  
7 2 h  
P o st -T x  b    
 
Wi n d o w  
 1 4 
t o 
 1   8 0  h   1 0 mi n   1 5  mi n  
 6 h  
 6 h  
 8 0  h   8 0  h    
 
 8 0  h   1 0 mi n   1 5  mi n  
 6 h  
 6 h    
 
Pl a s m a  f or 
bi o m ar k er s  
   
x    
x    
x    
( x) c, d   
( x) c, d   
   
x    
   
x    
x    
x    
( x) d, e    
( x) d, e    
 
Bl o o d f or fl o w 
c yt o m etr y   
   
x    
   
   
( x) c, d   
   
   
( x) c   
   
x    
   
   
( x) d, e    
   
 
Bl o o d f or T B N K    
   
x    
   
   
   
   
   
   
   
x    
   
   
   
   
 
P B M C s f or 
bi o m ar k er s  
   
x    
   
   
   
   
   
( x) f   
   
x    
   
   
   
   
( x) f 
R B R ( o pti o n al)  
 
( x) g    
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
Fr e s h 
( or ar c hi v e) 
t u m or ti s s u e 
s a m pl e f or 
bi o m ar k er s 
( m a n d at or y) 
x  h    
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
Fr e s h t u m or 
ti s s u e s a m pl e 
f or bi o m ar k er s 
( o pti o n al p air e d) 
( x) i 
 
   
   
   
   
   
   
( x) c, i   
   
   
   
   
   
( x) e, i  


T a bl e   2   C y cl e  1  a n d   C y cl e  2:    S c h e d ul e  of   P h ar  m a c o ki n eti c, I  m  m u n o g e ni cit y,  a n d   Bi o  m ar k er   S a  m pl e s   ( c o nt.) 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
    
C y cl e  1   
C y cl e  2   
    
D 1   
D 2     
D 4     
D 8     
D 1 5   
D 1   
D 2     
D 4     
D 1 5  − D 2 1   
 S cr    Pr e  -T x  a  
3 0   m  
P o st  -T x  b  
3  h  
P o st  -T x  b  
2 4  h  
P o st  -T x  b  
7 2  h  
P o st  -T x  b   Pr e  -T x  a   Pr e  -T x  a  D 1 5  − D 2 1   Pr e  -T x  a  
3 0   m  
P o st  -T x  b  
3  h  
P o st  -T x  b  
2 4  h  
P o st  -T x  b  
7 2  h  
P o st  -T x  b    
 
Wi n d o  w   
− 1 4 
t o 
− 1 − 8 − 0  h  ±  1 0   mi n  ±  1 5  mi n   
±  6  h  
±  6  h  
− 8 − 0  h − 8 − 0  h    
 
− 8 − 0  h  ±  1 0   mi n  ±  1 5  mi n   
±  6  h  
±  6  h    
 
S er u  m f or 
m o s u n et u z u  m a b 
P  K   
   
x  
   
( x)  c   
( x)  c,  d   
( x)  c,  d   
x   
x   
   
x   
   
( x)  e   
( x) d,   e   
( x) d,  e    
 
S er u  m f or 
tir a g ol u  m a b   P  K 
   
( x)  c   
( x)  c   
( x)  c   
( x)  c,  d   
   
( x)  c   
( x)  c   
   
x   
x   
( x)  e   
( x) d,  e    
   
 
S er u  m f or 
at e z oli z u  m a b 
P  K   
   
( x) j   
   
   
   
   
   
   
   
( x) j   
   
( x) j   
( x) d, j    
   
 
S er u  m f or 
o bi n ut u z u  m a b 
P  K   
   
x    
   
   
   
   
   
   
   
    
   
   
   
   
 
S er u  m f or 
rit u xi  m a b   P  K 
   
x    
   
   
   
   
   
   
   
    
   
   
   
   
 
 


T a bl e   2   C y cl e  1  a n d   C y cl e  2:    S c h e d ul e  of   P h ar  m a c o ki n eti c, I  m  m u n o g e ni cit y,  a n d   Bi o  m ar k er   S a  m pl e s   ( c o nt.) 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
D
 =  D a y;  h
 =  h o ur;  F F  P  E  =  f or  m ali n-fi x e d,  p ar affi n-e  m b e d d e d;    m =  mi n ut e;   P  B  M  C
 =  p eri p h er al  bl o o d   m o n o n u cl e ar  c ell ;   P  K =  p h ar  m a c o ki n eti c;   R  B  R  =  R e s e ar c h 
Bi o s a  m pl e   R e p o sit or y;   S cr
 =  s cr e e ni n g;  T  B  N  K  =  T- c ell,   B -c ell,  a n d  n at ur al  kill er  c ell ; T x  =  tr e at  m e nt; ( x) =  c o n diti o n al/ o pti o n al ( s e e  f o ot n ot e). 
N ot e s:    O n tr e at  m e nt  d a y s,  all  a s s e s s  m e nt s  s h o ul d  b e  p erf or  m e d  pri or t o  d o si n g,  u nl e s s   ot h er  wi s e  s p e cifi e d.    A s s e s s  m e nt s   m a y  b e  d el a y e d  or   m o v e d  a h e a d  of 
t h e   wi n d o  w t o  a c c o  m  m o d at e  h oli d a y s,  v a c ati o n s,  a n d  u nf or e s ee n  d el a y s.  
E x p a n si o n   C o h ort   C,   C o h ort   D,  a n d   C o h ort  F  bi o  m ar k er  c oll e cti o n s  ar e t o  b e  ali g n e d   wit h t h e  c o  m bi n ati o n   m o s u n et u z u  m a b
 +  tir a g ol u  m a b  d o s e  s c h e d ul e 
d et er  mi n e d  d uri n g t h e   S af et y   R u n -I n. 
a    C oll e ct  pr etr e at  m e nt  s a  m pl e s   − 8 − 0  h o ur s  pri or t o  a d  mi ni str ati o n  of t h e fir st  st u d y  dr u g . 
b  C oll e ct  p o st  -tr e at  m e nt  s a  m pl e s  at 3 0  mi n,  3  h o ur s,  2 4  h o ur s (f or  h o s pit ali z e d  p arti ci p a nt s),  a n d  7 2  h o ur s (f or  h o s pit ali z e d  p arti ci p a nt s)  aft er t h e  c o  m pl eti o n 
of t h e tir a g ol u  m a b i nf u si o n f or  a p pli c a bl e  p arti ci p a nt s . 
c   C oll e ct  s a  m pl e s f or  p arti ci p a nt s i n   C o h ort   A  a n d   C o h ort   E (if r e c ei vi n g tir a g ol u  m a b i n   C y cl e  1).   
d    O nl y  a p pli c a bl e t o  p ati e nt s i n   S af et y   R u n  -I n t h at  ar e  h o s pit ali z e d. 
e    C oll e ct  s a  m pl e s f or  p arti ci p a nt s i n   C o h ort   B  a n d   E.   
f C oll e ct   P  B  M  C  s a  m pl e  at   C 1  D 1 5 ( or  at t h e ti  m e  of  o pti o n al  o n  -tr e at  m e nt  bi o p s y  c oll e cti o n,   C 1  D 1 5− C 2  D 1)  a n d/ o  r   C 2  D 1 5 ( or  at t h e ti  m e  of  o pti o n al 
o n -tr e at  m e nt  bi o p s y  c oll e cti o n,   C 2  D 1 5-C 3  D 1).   
g    Wit h  c o n s e nt t o  o pti o n al r e s e ar c h,  a  bl o o d  s a  m pl e   will  b e r e q u e st e d  at  b a s eli n e f or  c oll e cti o n  a n d  st or a g e  at t h e   R  B  R.   
h    S e e   S e cti o n   8. 7  f or  d et ail s.    A   m a n d at or y  pr etr e at  m e nt  bi o p s y i s r e q uir e d.    N o d al  bi o p si e s  ar e  pr ef err e d t o  b o n e   m arr o  w  a s pir at e s/ bi o p si e s.  T h e 
pr etr e at  m e nt  bi o p s y (fr e s h  or  ar c hi v al ) s h o ul d  b e  o bt ai n e d,  pr ef er a bl y  aft er t h e   m o st r e c e nt  pri or t h er a p y  a n d  b ef or e  i niti ati o n  of   m o s u n et u z u  m a b tr e at  m e nt.   
If  a  pr etr e at  m e nt  bi o p s y  c a n n ot  b e  p erf or  m e d,  a n  ar c hi v al t u  m or  s a  m pl e   m u st  b e   m a d e  a v ail a bl e t o t h e   S p o n s or.    Ar c hi v al  bi o p s y  s a  m pl e s   m u st  b e 
a c c o  m p a ni e d  b y t h e  a s s o ci at e d  p at h ol o g y r e p ort; t h e  p at h ol o g y r e p ort f or fr e s h  s a  m pl e s   m a y  b e  s e nt   w h e n  a v ail a bl e.   T u  m or ti s s u e  s a  m pl e s  s h o ul  d 
c o n si st  of r e pr e s e nt ati v e t u  m or  s p e ci  m e n s i n  p ar affi n  bl o c k s ( pr ef err e d)  or  at l e a st  2 0  u n st ai n e d  sli d e s.  
i   O pti o n al fr e s h  p air e d   bi o p si e s  at  b a s eli n e,  o n -tr e at  m e nt  a n d  o n-pr o gr e s si o n  ar e r e q u e st e d t o  p erf or  m  si n gl e -c ell tr a n cri pt o  mi c s fr o  m  all  p ati e nt s.   O bt ai n 
a  fr e s h  bi o p s y  at  b a s eli n e  a n d  a n  o n-tr e at  m e nt  bi o p s y (  C 1  D 1 5− C 1  D 2 1  or   C 2  D 1 5  − C 2  D 2 1  b a s e d  o n t h e  s c h e d ul e  d et er  mi n e d fr o  m t h e   S af et y   R u n  -I n fr o  m 
t h e  s a  m e l e si o n.  If t hi s i s  n ot  p o s si bl e t h e n  a  bi o p s y   m a y  b e  o bt ai n e d fr o  m  a n ot h er  s af el y  a c c e s si bl e  sit e.    P air e d  bi o p si e s f or  si n gl e  c ell tr a n s cri pt o  mi c s 
s h o ul d  b e  c oll e ct e d  a n d fl a s h fr o z e n.  If  a fr e s h, fl a s h fr o z e n  b a s eli n e  bi o p s y i s  n ot  o bt ai n e d  at  b a s eli n e, t h e n  a n y  s e c o n d  bi o p s y  s h o ul d  n ot  b e  c oll e ct e d  a s 
F F  P  E.  
j   C oll e ct  s a  m pl e s f or  p arti ci p a nt s i n   C o h ort   E  a n d  F  . 
 
 


 
M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
T a bl e  3  
C y cl e 3 C y cl e 1 6, St u d y Tr e at m e nt C o m pl eti o n/ E arl y Di s c o nti n u ati o n a n d F oll o w -U p:  S c h e d ul e of 
P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d Bi o m ar k er  S a m pl e s  
 
C y cl e 3  
C y cl e 4    
C y cl e 5    
C y cl e 8    
C y cl e 1 2  
C y cl e 1 6  
T x C o m p/  
E arl y D i s c o n F U P  
D 1  
D 1  
D 1    
D 1    
   
D 1    
D 1  
Pr e -T x a  
Pr e -T x a  
3 h  
P o st -T x b  
Pr e T x a  
Pr e -T x a  
P R A    
Pr e -T x a   
Pr e -T x a  
Wi n d o w  
 8 0 h  
 8 0 h  
 1 5 mi n  
 8 0 h   8 0 h   
D 1 5 2 1    
 
 8 0 h    
   
 
Pl a s m a f or bi o m ar k er s  
x    
   
   
   
   
   
   
 
   
 
Bl o o d f or fl o w c yt o m etr y   
( x) c   
   
   
   
   
   
   
 
x    
 
Bl o o d f or T B N K  
   
x    
   
   
x    
   
   
 
   
x  d  
P B M C s f or bi o m ar k er s  
   
x    
   
   
x    
   
   
 
x    
 
Fr e s h t u m or ti s s u e s a m pl e f or 
bi o m ar k er s  
   
   
   
   
   
   
   
   
( x) e  
 
S er u m f or m o s u n et u z u m a b P K  
x    
x    
x    
x    
x    
x    
   
x    
x    
x  g  
S er u m f or tir a g ol u m a b P K  
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x  g  
S er u m f or at e z oli z u m a b P K  
( x) f   
( x) f   
( x) f   
( x) f   
( x) f   
( x) f   
( x) f   
( x) f   
( x) f   
( x) f, g  
D
  D a y; F U P   f oll o w-u p ; h   h o ur; m   mi n ut e; P B M C
  p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell ; P K  p h ar m a c o ki n eti c; P R A   pri m ar y r e s p o n s e 
a s s e s s m e nt ; R B R  R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y; S cr
  s cr e e ni n g; T B N K   T -c ell, B -c ell, a n d n at ur al kill er c ell ; T x  tr e at m e nt; 
( x)  c o n diti o n al/ o pti o n al (r ef er t o f o ot n ot e).  
N ot e:  E x p a n si o n C o h ort C, C o h ort D a n d C o h ort F bi o m ar k er c oll e cti o n s ar e t o b e ali g n e d wit h t h e c o m bi n ati o n d o s e s c h e d ul e d et er mi n e d d uri n g 
t h e S af et y R u n-I n. 
a  C oll e ct pr etr e at m e nt s a m pl e s 8 0 h o ur s pri or t o a d mi ni str ati o n of t h e fir st st u d y dr u g.  
b  C oll e ct p o st -tr e at m e nt s a m pl e s at 3 h o ur s aft er t h e c o m pl eti on of t h e tir a g ol u m a b i nf u si o n.  
c  C oll e ct s a m pl e s f or p arti ci p a nt s i n C o h ort B a n d E.  
d  C oll e ct s a m pl e f or T B N K e v er y 3 m o nt h s f or u p t o 2 y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y tr e at m e nt, or u nt il di s e a s e 
pr o gr e s si o n.  


T a bl e  3  
C y cl e 3 C y cl e 1 6, St u d y Tr e at m e nt C o m pl eti o n/ E arl y Di s c o nti n u ati o n a n d F oll o w -U p:  S c h e d ul e of 
P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d Bi o m ar k er  S a m pl e s  ( c o nt.) 
M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
e  O pti o n al fr e s h p air e d bi o p si e s at b a s eli n e, o n -tr e at m e nt a n d o n -pr o gr e s si o n ar e r e q u e st e d t o p erf or m si n gl e -c ell tr a n cri pt o mi c s.  O bt ai n a fr e s h 
bi o p s y at b a s eli n e a n d a n o n -tr e at m e nt bi o p s y ( C 1 D 1 5C 2 D 1 or C 2 D 1 5 C 3 D 1 b a s e d o n t h e s c h e d ul e d et er mi n e d fr o m t h e S af et y R u n -I n) fr o m 
t h e s a m e l e si o n.  If t hi s i s n ot p o s sibl e t h e n a bi o p s y m a y b e o bt ai n e d fr o m a n ot h er s af el y a c c e s si bl e sit e.  If a fr e s h b a s eli n e bi o p s y i s  n ot 
o bt ai n e d at b a s eli n e, t h e n a s e c o n d bi o p s y s h o ul d n ot b e c oll e ct e d.  
f C oll e ct s a m pl e s f or p arti ci p a nt s i n C o h ort E a n d F . 
g  C oll e ct s a m pl e  9 0 d a y s a ft er l a st st u d y dr u g a d mi ni str ati o n f or p ati e nt s i n f oll o w u p. 
 


 
M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
2.    
I N T R O D U C TI O N 
2. 1    
S T U D Y R A TI O N A L E  
T h e p ur p o s e of t hi s st u d y i s t o a s s e s s t h e s af et y, effi c a c y , a n d p h ar m a c o ki n eti c s of 
m o s u n et u z u m a b, a bi s p e cifi c a nti b o d y t ar g eti n g C D 2 0 a n d C D 3, i n c o m bi n ati o n wit h 
tir a g ol u m a b, a n a ntiT -c ell  Im m u n or e c e pt or wit h I m m u n o gl o b uli n a nd I m m u n or e c e pt or 
T yr o si n e -B a s e d I n hi biti o n M otif d o m ai n s  ( TI GI T) a nti b o d y, wit h or wit h o ut a d diti o n al 
c o m bi n ati o n of at e z oli z u m a b, a n a nti b o d y t h at t ar g et s P D -L 1, i n p ati e nt s wit h r el a p s e d or 
r efr a ct or y ( R/ R) f olli c ul ar l y m p h o m a (F L ) or di ff u s e l ar g e B-c ell l y m p h o m a ( D L B C L ).  A 
pr o p orti o n of p ati e nt s wit h t h e s e di s e a s e s will b e r efr a ct or y t o or will e v e nt u all y r el a p s e 
aft er t h e st a n d ar d fir st -li n e c h e m oi m m u n ot h er a p y, a n d r el a p s e s ar e c h ar a ct eri z e d b y 
i n cr e a si n g r efr a ct ori n e s s a n d d e cr e a si n g d ur ati o n of r e s p o n s e t o s u b s e q u e nt li n e s of 
t h er a p y.  T hi s u n d er s c or e s t h e n e e d f or n o v el tr e at m e nt s i n s u b s e q u e nt li n e s of t h er a p y  
t h at r e s ult i n l o n g er pro gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S) a n d o v er all s ur vi v al ( O S) a n d h a v e 
a n  i m pr o v e d b e n efit ri s k pr ofil e.  M o s u n et u z u m a b i s a T  c ell -r e cr uiti n g bi s p e cifi c 
a nti b o d y, w hi c h l e a d s t o T -c ell a cti v ati o n a n d t ar g et B -c ell killi n g u p o n si m ult a n e o u s 
bi n di n g t o C D 2 0 o n B c ell s a n d C D 3 o n T  c ell s.  
I m m u n e c h e c k p oi nt s c o n si st of i n hi bit or y a n d sti m ul at or y p at h w a y s t h at m ai nt ai n 
s elf ‑t ol er a n c e a n d a s si st wit h i m m u n e r e s p o n s e.  I n c a n c er, i m m u n e c h e c k p oi nt 
p at h w a y s ar e oft e n a cti v at e d t o c o ntri b ut e t o i m m u n e e s c a p e, l e a di n g t o t h e p er si st e n c e 
of c a n c er c ell s a n d r e si st a n c e t o t h er a p y.  I n t h e mi cr o e n vir o n m e nt of n o n-H o d g ki n 
l y m p h o m a ( N H L), T c ell s ar e fr e q u e ntl y f o u n d e x pr e s si n g i m m u n e -i n hi bit or y m ol e c ul e s, 
s u c h a s P D -1 a n d TI GI T , a n d TI GI T e x pr e s si o n o n T  c ell s m a y b e a s s o ci at e d wit h 
a d v a n c e d -st a g e di s e a s e i n N H L ( J o s ef s s o n et al. 2 0 1 9).  P D -1 a n d TI GI T ar e oft e n 
c o -e x pr e s s e d o n l y m p h o m a i nfiltr ati n g T  c ell s .  I n a s y n g e n ei c m uri n e B  c ell l y m p h o m a 
m o d el, d u al bl o c k a d e of TI GI T a n d P D -1 dr o v e  m or e p ot e nt r ej e cti o n of e st a bli s h e d 
l y m p h o m a s i n mi c e t h a n si n gl e bl o c k a d e of eit h er c h e c k p oi nt, l e a di n g t o t h e l o n g er 
s ur vi v al of t h e h o st  (S u n s eri et al. 2 0 1 9 ).  I n a d diti o n, TI GI T-e x pr e s si n g T  c ell s h a v e 
i m p air e d eff e ct or f u n cti o n i n m ulti pl e m y el o m a s a m pl e s, w hi c h c a n b e r e v er s e d b y 
TI GI T  bl o c k a d e ( G uill er e y et al. 2 0 1 8).  T h e s e fi n di n g s s u g g e st t h at TI GI T a n d P D -1 m a y  
b e attr a cti v e t ar g et s of t h er a p y i n N H L.  
Tir a g ol u m a b t ar g et s  a n d bl o c k s  i m m u n e-i n hi bit or y r e c e pt or TI GI T  o n i m m u n e eff e ct or s 
c ell s , t h er e b y p ot e nti all y  r e stor i n g a nti -t u m or i m m u nit y t hr o u g h r e v er si n g t h e e x h a u sti o n 
of  n at ur al kill er ( N K ) c ell s a n d i n cr e a si n g t h e i m m u n e a cti v ati o n of Teff  c ell s .  T h u s , 
c o m bi ni n g tir a g ol u m a b wit h m o s u n et u z u m a b m a y f urt h er e n h a n c e  t h e T -c ell r e cr uit m e nt , 
a cti v ati o n , a n d c yt ot o xi cit y  m e di at e d b y  m o s u n et u z u m a b.   A n a d diti o n of a t hir d a g e nt, 
at e z oli z u m a b, a nti P D -L 1 a nti b o d y  m a y f urt h er e n h a n c e i m m u n e -m e di at e d t u m or 
r ej e cti o n b y eli mi n ati n g  a n ot h er p at h w a y f or i m m u n e e s c a p e .  It i s h y p ot h e si z e d  t h at 
th e s e d o u bl et or tri pl et  c o m bi n ati o n s m a y e x ert  cli ni c all y  m e a ni n gf ul a nti -t u m or a cti vit y i n 
N H L.  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
3 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
2. 2    
B  A  C  K  G  R  O  U  N  D   
I n d ol e nt   B-c ell   m ali g n a n ci e s li k e  F L,  a s   w ell  a s  a p pr o xi  m at el y  h alf  of  all  a g gr e s si v e 
l y  m p h o  m a s,   w hi c h i n cl u d e D L  B  C L   a n d tr a n sf or  m e d  F L  (tr F L), r e  m ai n i n c ur a bl e  d e s pit e 
a d v a n c e s i n i  m  m u n o c h e  m ot h er a p y t h at  h a v e r e s ult e d i n l o n g er   P F  S (  C oiffi er  et  al.  2 0 0 2; 
F e u gi er  et  al.  2 0 0 5;   Hi d d e  m a n n  et  al.  2 0 0 5;   Vi d al  et  al.  2 0 1 2).   M or e o v er,   gi v e n t h at  N  H L 
i s fr e q u e ntl y  di a g n o s e d i n  ol d er  p ati e nt s, t h e  a bilit y t o t ol er at e  c yt ot o xi c  c h e  m ot h er a p y i s 
a   m aj or  b arri er t o tr e at  m e nt  s u c c e s s.   C o n s e q u e ntl y, t h er e r e  m ai n s  a  n e e d f or  p ati e nt s 
w h o  d o  n ot   r e s p o n d t o  or r el a p s e  aft er  st a n d ar d  c h e  m oi  m  m u n ot h er a p y t o  d e v el o p  n o v el 
tr e at  m e nt s t h at m a y   si g nifi c a ntl y  e xt e n d  di s e a s e -fr e e  s ur vi v al  a n d   O  S,   w hil e  pr o vi di n g 
a c c e pt a bl e, if  n ot  s u p eri or,  s af et y  a n d t ol er a bilit y.  
R e c e nt  d e v el o p  m e nt s  s u p p ort t h e  eff e cti v e n e s s  of t h er a pi e s t h at  utili z e  T   c ell s i n t h e 
tr e at  m e nt  of   B-c ell   m ali g n a n ci e s.   T h e  a p pr o a c h t o r e dir e ct  T  c ell s t o t ar g et 
li n e a g e-s p e cifi c  s urf a c e   m ol e c ul e s  s u c h  a s   C  D 1 9  h a s  s h o  w n  p ot e nt  cli ni c al  a cti vit y i n 
p ati e nt s   wit h   R/  R   N  H L,  eit h er  b y  g e n eti c all y   m o dif yi n g  T  c ell s t o  e x pr e s s  c hi  m eri c 
a nti g e n r e c e pt or s (  C  A  R s)  or  b y  a d  mi ni str ati o n  of  bi s p e cifi c   m ol e c ul e s t h at 
si  m ult a n e o u sl y  bi n d   C  D 3  a n d t h e t ar g et  a nti g e n (  B ar g o u  et  al.  2 0 0 8; 
K o c h e n d erf er   et  al.  2 0 1 2 ; Gr u p p  et  al.  2 0 1 3  ; Vi ar d ot  et  al.  2 0 1 6).   
M o s u n et u z u  m a b   (  R  O 7 0 3 0 8 1 6;   B T  C T 4 4 6 5  A), i s  a f ull l e n gt h,  h u  m a ni z e d  a nti-C  D 2 0/  C  D 3 
bi s p e cifi c  I g  G 1 a nti b o d y  e n gi n e er e d f or   mi ni  m al  bi n di n g t o  F c γ  r e c e pt or s 
(  At  w ell et  al.  1 9 9 7;   S pi e s s  et  al.  2 0 1 3) .  C  D 2 0 i s  a  v ali d at e d t ar g et i n   B  -c ell   N  H L,   w hi c h 
pr o vi d e s  a  r ati o n al e f or t h e  d e v el o p  m e nt  of  a  T c ell − r e cr uiti n g  bi s p e cifi c  a nti b o d y 
t ar g eti n g   C  D 2 0 f or tr e at  m e nt  of t h e s e  di s e a s e s.  M o s u n et u z u  m a b  h a s  s h o  w n  pr o  mi si n  g 
si n gl e -a g e nt  a cti vit y i n i n d ol e nt  a n d  a g gr e s si v e   N  H L  a n d  a   m a n a g e a bl e  s af et y  pr ofil e.  
T h e r e r e  m ai n s  a  n e e d t o i n cr e a s e r e  mi s si o n r at e s  a n d  s ur vi v al   w hil e  pr e s er vi n g t h e 
b e n efi ci al  b e n efit − ri s k  pr ofil e.  M o s u n et u z u  m a b ( L u n s u  mi o
)  a s   m o n ot h e r a p y  vi a 
i nt r a v e n o u s i nf u si o n  h a s  b e e n c o n diti o n all y  a p p r o v e d  b y t h e   U. S.  F o o d  a n d   D r u g 
A d  mi ni st r ati o n   ( F  D  A)  a n d   E u r o p e a n   C o  m  mi s si o n f o r t h e t r e at  m e nt  of  a d ult  p ati e nt s 
wit h   R/  R   F L   w h o  h a v e  r e c ei v e d  at l e a st t  w o  p ri o r  s y st e  mi c t h e r a pi e s.    Cli ni  c al 
d e v el o p  m e nt i s  o n g oi n g f o r  a d diti o n al i n di c ati o n s.    R ef e r t o l o c al  p r e s c ri bi n g 
i nf o r  m ati o n f o r f u rt h e r  d et ail s  of  a p p r o v e d  u s e. 
Tir a g ol u  m a b i s  a f ull y  h u  m a n I g  G 1/ k a p p a   m o n o cl o n al  a nti b o d y t h at  bi n d s  TI  GI T  a n d 
pr e v e nt s it s i nt er a cti o n   wit h   C  D 1 5 5.   TI  GI T  i s  a n i n hi bit or y i  m  m u n or e c e pt or t h at i s 
e x pr e s s e d  o n  s u b s et s  of  a cti v at e d  T  c ell s  a n d   N  K  c ell s  a n d  f o u n d  hi g hl y  e x pr e s s e d i n 
t u  m or ti s s u e  a n d i n t u  m or-i nfiltr ati n g i  m  m u n e  c ell s i n   m a n y  h u  m a n  c a n c er s, i n cl u di n g 
N  H L.    It s  e x pr e s si o n i s  a s s o ci at e d wit h   i  m p air e d i  m  m u n e  c ell f u n cti o n a n d  a nti -t u  m or 
i  m  m u nit y ( J o h n st o n  et  al. 2 0 1 4 ; B a c h a n o v a   et  al.  2 0 1 8 ; J o s ef s s o n  et  al.  2 0 1 9).   F or 
p ati e nt s   wit h   D L  B  C L   w h o  h a v e  b e e n tr e at e d   wit h rit u xi  m a b  pl u s  c y cl o p h o s p h a  mi d e, 
d o x or u bi ci n,  vi n cri sti n e,  a n d  pr e d ni s o n e  or  pr e d ni s ol o n e  t h er a p y, l o  w   N  K-c ell  c o u nt s  at 
di a g n o si s  ar e  a s s o ci at e d   wit h  p o or  cli ni c al  o ut c o  m e s (  Ki  m  et  al.  2 0 1 4).   I n  a d diti o n t o 
p ot e nti all y  a cti v ati n g  e x h a u st e d   N  K  c ell s  s e e n fr o  m  pr e cli ni c al   m o d el s, tir a g ol u  m a b  h a s 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
3 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
al s o  b e e n  s h o  w n t o  e n h a n c e  T eff  f u n cti o n  a n d  c o u nt er  Tr e g-m e di at e d i  m  m u n e 
s u p pr e s si o n (  St a ni et s k y  et  al.  2 0 0 9;  J o h n st o n  et  al.  2 0 1 4 ; K urt ul u s  et  al.   2 0 1 5).   T h e 
d at a  s u p p ort t h e  h y p ot h e si s t h at  a nti -TI  GI T   m a y  e n h a n c e  a nti -t u  m or i  m  m u nit y i n 
h e  m at ol o gi c   m ali g n a n ci e s t o  pr o vi d e  cli ni c al  b e n efit  t o  p ati e nt s. 
At e z oli z u  m a b i s  a  h u  m a ni z e d I g  G 1   m o n o cl o n al  a nti b o d y t h at t ar g et s   P  D  -L 1  a n d i n hi bit s 
t h e i nt er a cti o n  b et  w e e n   P  D-L 1  a n d it s r e c e pt or s,   P  D -1  a n d   B 7 -1,  b ot h  of   w hi c h f u n cti o n 
a s i n hi bit or y r e c e pt or s  e x pr e s s e d  o n  T  c ell s.   T h er a p e uti c  bl o c k a d e  of  P  D  -L 1  bi n di n g  b y 
at e z oli z u  m a b  h a s  b e e n  s h o  w n t o  e n h a n c e t h e   m a g nit u d e  a n d  q u alit y  of  t u  m or- s p e cifi c 
T  c ell  r e s p o n s e s, r e s ulti n g i n i  m pr o v e d  a nti-t u  m or  a cti vit y (F e hr e n b a c h er  et  al.  2 0 1 6; 
R o s e n b er g   et  al.  2 0 1 6).    At e z oli z u  m a b  s h o  w s  a nti -t u  m or  a cti vit y i n  c a n c er  p ati e nt s  a n d 
i s  b ei n g i n v e sti g at e d  a s  a  si n gl e  a g e nt,  or i n  c o  m bi n ati o n   wit h  c h e  m ot h er a p y, t ar g et e d 
t h er a p y,  a n d  c a n c er i  m  m u n ot h er a p y, i n  a   wi d e  v ari et y  of   m ali g n a n ci e s.  At e z oli z u  m a b i s 
a p pr o v e d f or t h e tr e at  m e nt  of  ur ot h eli al  c ar ci n o  m a,  n o n − s  m all  c ell l u n g  c a n c er, 
s  m all  c ell  l u n g  c a n c er,  h e p at o c ell ul ar  c ar ci n o  m a,  a n d   m el a n o  m a.  Tr e at  m e nt   wit h 
T- c ell − r e cr uiti n g  bi s p e cifi c   m ol e c ul e s r e s ult s i n tr a n si e nt  el e v ati o n s i n  c yt o ki n e l e v el s 
i n cl u di n g i nt erf er o n  g a  m  m a (I F  N-γ ),   w hi c h  h a s  b ee n  d e  m o n str at e d t o i n d u c e 
P  D  -L 1  e x pr e s si o n  o n t u  m or  c ell s   w hi c h i n hi bit  T -c ell  eff e ct or f u n cti o n (  Bl a n k  et  al.  2 0 0 4).   
I n t h e   A 2 0-h u  C  D 2 0   m o u s e   B -l y  m p h o  m a   m o d el,   w hi c h   w a s  s h o  w n t o  h a v e  hi g h l e v el s  of 
P  D  -L 1  e x pr e s si o n, tr e at  m e nt   wit h t h e  2  H 7 v 1 6/ 2  C 1 1  a nti b o d y  ( a s urr o g at e 
a nti − C  D 2 0/  C  D 3  a nti b o d y   wit h t h e  s a  m e  cl o n e  of  a nti  − h u  m a n   C  D 2 0 ( 2  H 7 v 1 6)  a s i n 
m o s u n et u z u  m a b  p air e d   wit h  a nti  − m uri n e   C  D 3  cl o n e  2  C 1 1)  al o n e  di d  n ot i n hi bit t u  m or 
gr o  wt h.   Tr e at  m e nt   wit h t h e  a nti − P  D  -L 1  a nti b o d y  al o n e i n d u c e d t u  m or r e gr e s si o n  or 
gr o  wt h i n hi biti o n i n  3 0  %  of t h e  a ni  m al s.   I n  c o ntr a st, tr e at  m e nt   wit h t h e  c o  m bi n ati o n  of 
2  H 7 v 1 6/ 2  C 1 1  a n d  a nti − P  D  -L 1  a nti b o di e s r e s ult e d i n t u  m or r e gr e s si o n  or t u  m or  gr o  wt h 
i n hi biti o n i n  all t e st e d  a ni  m al s (  S u n  et  al.  2 0 1 6).  T h e s e r e s ult s i n di c at e d t h at 
P  D  -L 1  e x pr e s si o n  o n t ar g et   A 2 0 -h u  C  D 2 0   B -l y  m p h o  m a  c ell s   m a y i n hi bit t h e  a nti-t u  m or 
a cti vit y  of  2  H 7 v 1 6/ 2  C 1 1,  a n d  c o n c o  mit a nt  bl o c k a d e  of   P  D -L 1  c a n  o v er c o  m e t hi s 
i n hi biti o n  a n d r e n d er t h e t u  m or  c ell s  s u s c e pti bl e t o  e n h a n c e d  2  H 7 v 1 6/ 2  C 1 1− m e di at e d 
killi n g.   In  vitr o  a s s a y s i n  h u  m a n  p eri p h er al  bl o o d   m o n o n u cl e ar  c ell s ( P  B  M  C s  ) s h o  w e d 
t h at   m o s u n et u z u  m a b tr e at  m e nt i n d u c e d   P  D-L 1  u pr e g ul ati o n  o n t ar g et   B  c ell s,  a s   w ell  a s 
gr e at er  p er c e nt a g e  of   P  D -L 1  +    B c ell s, li k el y  m e di at e d  b y  c yt o ki n e s  s u c h  a s I F  N  -γ  
(  S u n et  al.  2 0 1 6).   T h e s e  o b s er v ati o n s  s u g g e st t h at   m o s u n et u z u  m a b  a d  mi ni str ati o n i n 
p ati e nt s  c a n i n d u c e   P  D -L 1  u pr e g ul ati o n,  p ot e nti all y i  m p a cti n g t h e  effi c a c y  of 
si n gl e -a g e nt   m o s u n et u z u  m a b,  a n d f urt h er  s u p p ort s  c o  m bi ni n g  m o s u n et u z u  m a b   wit h  a n 
a nti − P  D  -L 1  a nti b o d y.  
D et ail e d i nf or  m ati o n  o n   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , a n d  at e z oli z u  m a b i s  pr o vi d e d i n 
t h e r e s p e cti v e In v e sti g at or' s  B  r o c h ur e s. 
2. 3    
B  E  N  E FI T  – RI  S  K   A S  S  E  S  S  M  E  N T   
T h e  p ur p o s e  of t hi s  st u d y i s t o  a s s e s s t h e  s af et y , p h ar  m a c o ki n eti c s , a n d  effi c a c y  of 
m o s u n et u z u  m a b i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b,   wit h  or   wit h o ut  a d diti o n al  c o  m bi n ati o n 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
3 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
wit h  at e z oli z u  m a b, t o  a d dr e s s  a  si g nifi c a nt  u n  m et   m e di c al  n e e d i n  p ati e nt s   wit h 
R/  R   N  H L.   
M o s u n et u z u  m a b i s  a  T  c ell  − d e p e n d e nt  bi s p e cifi c  a nti b o d y t h at  h a s  s h o  w n  si n gl e -a g e nt 
a cti vit y i n  a   P h a s e I b  cli ni c al tri al ( St u d y   G  O 2 9 7 8 1) i n  b ot h i n d ol e nt  a n d  a g gr e s si v e   N  H L  .  
TI  GI T  a n d   P  D -1  e x pr e s si o n  l e v el s ar e  el e v at e d i n t h e t u  m or   mi cr o e n vir o n  m e nt i n   m a n y 
h u  m a n t u  m or s , i n cl u di n g   N  H L,  ar e  a s s o ci at e d   wit h i  m p air e d  T-c ell f u n cti o n  a n d  ar e 
t h er ef or e  p ot e nti al t ar g et s f or t h er a p e uti c i nt er v e nti o n  ai  m e d  at  e n h a n ci n g t h e 
a nti -t u  m or i  m  m u n e r e s p o n s e.  C o n s e q u e ntl y, t h er e i s  p ot e nti al t h at t h e  c o  m bi n ati o n  of 
m o s u n et u z u  m a b   wit h t h  e  TI  GI T i n hi bit or tir a g ol u  m a b  e n h a n c e s t h e i  m  m u n e r e s p o n s e i n 
N  H L  a n d l e a d s t o   i  m pr o v e d o ut c o  m e s ,   w hi c h  c o ul d f urt h er b e  i  m pr o v e d  b y  a d diti o n al 
c o  m bi n ati o n   wit h t h e   P  D -L 1 i n hi bit or  a t e z oli z u  m a b. 
M o s u n et u z u  m a b  h a s  s h o  w n  a n  a c c e pt a bl e  s af et y  pr ofil e  a s   m o n ot h er a p y  a n d i n 
c o  m bi n ati o n   wit h  a t e z oli z u  m a b i n S  t u d y G  O 2 9 7 8 1.    T h e f oll o  wi n g  ar e  i d e ntifi e d  a n d 
p ot e nti al ri s k s f or   m o s u n et u z u  m a b,  b a s e d  o n it s   m e c h a ni s  m  of  a cti o n,  a v ail a bl e 
n o n cli ni c al  a n d  cli ni c al  d at a,  d at a fr o  m  ot h er  T  c ell − e n g a gi n g t h er a p e uti c s,  a n d  g e n er al 
ri s k s  a s s o ci at e d   wit h  bi ol o gi c  a g e nt s:  c yt o ki n e -r el e a s e  s y n dr o  m e (  C  R  S) or 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s (I  R  R s),  n e utr o p e ni a, l o c al i nj e cti o n-sit e r e a cti o n s, t u  m or l y si s 
s y n dr o  m e ( T L  S), t u  m or fl ar e, i nf e cti o n s,  n e ur ol o gi c  a d v er s e  e v e nt s , h e  m o p h a g o c yti c 
l y  m p h o hi sti o c yt o si s (  H L  H), t hr o  m b o c yt o p e ni a,  el e v at e d li v er  e n z y  m e s, a n d 
i  m  m u n o g eni cit y ( a nti -dr u g  a nti b o di e s  [  A  D  A s]). 
Tir a g ol u  m a b  h a s  s h o  w n  a t ol er a bl e  s af et y  pr ofil e  a s  a   m o n ot h er a p y  a n d i n  c o  m bi n ati o n 
wit h rit u xi  m a b f or  p ati e nt s   wit h   N  H L   i n S  t u d y   G  O 4 1 0 3 6.  I nf u si o n-r el at e d  r e a cti o n s  a n d 
i  m  m u n e-m e di at e d  h e p atiti s  a r e i d e ntifi e d  ri s k s  of ti r a g ol u  m a b.    O n   t h e  b a si s  of  cli ni c al 
e x p eri e n c e   wit h tir a g ol u  m a b  gi v e n  a s  a  si n gl e  a g e nt  a n d i n  c o  m bi n ati o n   wit h 
at e z oli z u  m a b,  n o   m a xi  m u  m t ol er at e d  d o s e (  M T  D),  n o  d o s e  li  miti n g t o xi citi e s (  D L T s),  a n d 
n o  cl e ar  d o s e -r el at e d tr e n d s i n t h e i n ci d e n c e  or  s e v erit y  of  a d v er s e  e v e nt s  h a v e  b e e n 
s e e n i n t h e  P h a s e I a/I b   st u d y i n  s oli d t u  m or s  (St u d y   G  O 3 0 1 0 3)  .  T h e  s af et y  pr ofil e  of 
tir a g ol u  m a b gi v e n  a s  a  si n gl e  a g e nt  a n d i n  c o  m bi n ati o n   wit h  at e z oli z u  m a b i s  o b s er v e d t o 
b e  c o n si st e nt  a cr o s s  diff er e nt  s oli d t u  m or i n di c ati o n s ( a s  a s s e s s e d i n  n o n − s  m all  c ell l u n g 
c ar ci n o  m a ,  h e a d  a n d  n e c k  s q u a  m o u s  c ell  c ar ci n o  m a,  uri n ar y  bl a d d er  c a n c er,  a n d r e n al 
c ell  c a n c e r).  P ot e nti al ri s k s  e xi st f or tir a g ol u  m a b  b a s e d  o n t h e   m e c h a ni s  m  of  a cti o n, 
k n o  w n  eff e ct s  of  c h e c k p oi nt i n hi bit or s,  a n d  n o n cli ni c al  d at a,  s u c h  a s  a ut oi  m  m u n e 
i nfl a  m  m ati o n ( al s o  d e s cri b e d  a s i  m  m u n e-m e di at e d  a d v er s e  e v e nt s)  a n d   A  D  C  C  -m e di at e d 
l y  m p h o p e ni a.  T L S i s  a n  a d diti o n al  p ot e nti al ri s k   w h e n tir a g ol u  m a b i s  a d  mi ni st er e d i n 
p ati e nt s   wit h  h e  m at ol o gi c al   m ali g n a n c y . 
At e z oli z u  m a b  h a s  b e e n  a s s o ci at e d   wit h ri s k s  s u c h  a s I  R  R s, i  m  m u n e  -m e di at e d  h e p atiti s, 
p n e u  m o niti s,  c oliti s,  p a n cr e atiti s,  di a b et e s   m ellit u s,  h y p ert h yr oi di s  m,  h y p ot h yr oi di s  m, 
a dr e n al i n s uffi ci e n c y,  h y p o p h y siti s,   G uill ai n -B arr é  s y n dr o  m e,   m y a st h e ni c  s y n dr o  m e  or 
m y a st h e ni a  gr a vi s,   f a ci al  p a r e si s,   m y eliti s, m e ni n g o e n c e p h aliti s,   m y o c ar diti s,   p e ri c a r di al 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
3 4/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
di s o r d e r s,  n e p hriti s,  a n d   m y o siti s.   I n  a d diti o n, im  m  u n e -m e di at e d r e a cti o n s   m a y i n v ol v e 
a n y  or g a n  s y st e  m  a n d l e a d t o   H L  H . 
B a s e d  o n  n o n cli ni c al  a n d  cli ni c al  si n gl e  -a g e nt  d at a, t h er e  ar e  p ot e nti al  o v erl a p pi n g 
t o xi citi e s f or t h e  c o  m bi n ati o n  of   m o s u n et u z u  m a b   wit h tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b.  
T h e  p ot e nti al  e xi st s t h at   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b , a n d  at e z oli z u  m a b  e x a c er b at e 
e a c h  ot h er ’s r e s p e cti v e i  m  m u n e -m e di at e d t o xi citi e s  a s s o ci at e d   wit h t h eir  u s e  a s  si n gl e   
a g e nt s .  S p e cifi c  ar e a s  of  p ot e nti al  o v erl a p pi n g  or  e x a c er b at e d t o xi citi e s  d u e t o 
c o n c o  mit a nt  u s e,  b a s e d  o n t h e  p ot e nti al  or i d e ntifi e d ri s k s  of  e a c h  a g e nt, i n cl u d e   C  R  S  
a n d  I  R  R s,   H L  H,  n e ur ol o gi c a d v er s e  e v e nt s , t u  m or fl ar e, T L  S,  a n d  el e v at e d li v er 
e n z y  m e s  a n d  h e p ati c  e v e nt s . 
S e e   A p p e n di x    6 f or i nf or  m ati o n  o n  a nti ci p at e d ri s k s f or m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , 
a n d  at e z oli z u  m a b  a n d ri s k   miti g ati o n   m e a s ur e s, i n cl u di n g  g ui d eli n e s f or   m a n a gi n g 
a d v er s e  e v e nt s  a s s o ci at e d   wit h   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b , a n d  at e z oli z u  m a b.  
M or e  d et ail e d i nf or  m ati o n  a b o ut t h e  k n o  w n  a n d  e x p e ct e d   b e n efit s  a n d ri s k s  a n d 
a d v er s e  dr u g r e a cti o n s  of   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b , a n d  at e z oli z u  m a b  c o n si d er e d 
e x p e ct e d f or r e g ul at or y r e p orti n g  p ur p o s e s   m a y  b e f o u n d i n t h e r e s p e cti v e 
In v e sti g at or' s    Br o c h ur e s. 
T a ki n g i nt o  a c c o u nt t h e  r el ati v el y  p o or  pr o g n o si s  of  p ati e nt s   wit h   R/  R  h e  m at ol o gi c 
m ali g n a n ci  e s t h at  h a v e f ail e d  st a n d ar d t h er a pi e s, t h e  effi c a c y  d at a  of   m o s u n et u z u  m a b  i n 
p ati e nt s   wit h   R/  R   N  H L, t h e  s af et y  pr ofil e f or   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b , a n d 
at e z oli z u  m a b,  a n d t h e ri s k   miti g ati o n   m e a s ur e s f or t h e  st u d y, t h e  b e n efit − ri s k r ati o i s 
e x p e ct e d t o  b e  a c c e pt a bl e  f or m o s u n et u z u  m a b   i n  c o  m bi n ati o n wit h tir a g ol u  m a b  a n d 
m o s u n et u z u  m a b   i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b  a n d at e z oli z u  m a b i n t h e  s ett i n g  of 
R/  R   N  H L.   
2. 3. 1    
C  O  VI  D  -1 9   B e n efit − Ri s k   A s s e s s  m e nt   
I n t h e  s etti n g  of t h e c or o n a vir u s  di s e a s e  2 0 1 9  (C  O  VI  D  -1 9 ) p a n d e  mi c,  p ati e nt s   wit h 
c o  m or bi diti e s i n cl u di n g t h o s e   wit h  F L  a n d   D L  B  C L   m a y  b e  a   m or e  v ul n er a bl e  p ati e nt 
p o p ul ati o n,   wit h t h e  p ot e nti al f or   m or e  s e v er e  cli ni c al  o ut c o  m e s fr o  m  s e v er e  a c ut e 
r e s pir at or y  s y n dr o  m e  c or o n a vir u s  2 (  S  A  R  S-C o  V  -2) i nf e cti o n .    H o  w e v er, it i s  u n cl e ar 
w h et h er  or  h o  w  c a n c er t h er a pi e s  , s u c h  a s  c h e  m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y,  or 
i  m  m u n ot h er a p y, i  m p a ct t h e i n ci d e n c e  or  s e v erit y  of S  A  R  S  -C o  V  -2 i nf e cti o n ,  a n d  at t hi s 
ti  m e, t h er e i s i n s uffi ci e nt e vi d e n c e f or  c a u s al  a s s o ci ati o n  b et  w e e n  m o s u n et u z u  m a b, 
at e z oli z u  m a b, tir a g ol u  m a b , or t o cili z u  m a b  a n d  a n i n cr e a s e d ri s k  of  s e v er e  o ut c o  m e s 
fr o  m S  A  R  S  -C o  V  -2 i nf e cti o n .  T o cili z u  m a b  h a s  b e e n  a p pr o v e d  or r e c ei v e d   E  m er g e n c y 
U s e   A ut h ori z ati o n f or t h e tr e at  m e nt  of  s e v er e   C  O  VI  D  -1 9 i n  s e v er al  c o u ntri e s.  
A   p o s si bl e  c o n s e q u e n c e  of  i n hi biti n g i  m  m u n e  c h e c k p oi nt s m a y  b e t h e   m o d ul ati o n  of t h e 
h o st  i  m  m u n e r e s p o n s e t o  a c ut e i nf e cti o n,   w hi c h   m a y r e s ult i n i  m  m u n o p at h ol o g y  or 
d y sr e g ul at e d i  m  m u n e  s y st e  m  d ef e n s e s.  I n  n o n cli ni c al   m o d el s,   P  D -L 1/  P  D -1  bl o c k a d e 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
3 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
a p p e ar s t o  b e  a s s o ci at e d   wit h  s eri o u s  e x a c er b ati o n  of i nfl a  m  m ati o n i n t h e  s etti n g  of 
a c ut e ( a s  o p p o s e d t o  c hr o ni c)  vir al i nf e cti o n   wit h l y  m p h o c yti c  c h ori o  m e ni n giti s  vir u s 
(  Cl o n e 1 3 ; Fr e b el  et  al.  2 0 1 2;   W y k e s  a n d  L e  wi n  2 0 1 8;   S c h or er  et  al.  2 0 2 0).    H o  w e v er, 
t h er e  ar e i n s uffi ci e nt  a n d i n c o n si st e nt  cli ni c al  d at a t o  a s s e s s if  o ut c o  m e fr o  m 
S  A  R  S  -C o  V  -2 i nf e cti o n  i s  alt er e d  b y  c a n c er i  m  m u n ot h er a p y. 
S e v er e   S  A  R  S  -C o  V  -2 i nf e cti o n  a p p e ar s t o  b e  a s s o ci at e d   wit h  d y sr e g ul at e d i  m  m u n e 
r e s p o n s e i n v ol vi n g t h e i nfl a  m  m at or y  c yt o ki n e s I L-6, I L -1 0, I L -2,  a n d 
I F  N-γ (M er a d   a n d  M arti n   2 0 2 0) .    P ati e nt s   wit h  k n o  w n  a cti v e i nf e cti o n   will  b e  e x cl u d e d 
fr o  m t h e  st u d y (S e cti o n   5. 2 )  a n d g ui d a n c e  o n t h e ri s k  a n d   m a n a g e  m e nt  of i nf e cti o n s  f or 
st u d y  p arti ci p a nt s i s  pr o vi d e d i n  S e cti o n s   A 6  − 1 . 1. 4 a n d  A 6  – 2. 3. 7 .  T h er e   m a y  b e 
o v erl a p pi n g  cli ni c al f e at ur e s  of  c a n c er i  m  m u n ot h e ra p y − r el at e d   C  R  S  a n d  s e v ere 
C  O  VI  D  -1 9  dri v e n  b y  h y p eri nfl a  m  m at or y r e s p o n s e.   M o s u n et u z u  m a b  h a s t h e   i d e ntifi e d 
ri s k  of   C  R  S,  alt h o u g h it i s  n ot  k n o  w n if t h er e   m a y  b e  p ot e nti al f or  a n i n cr e a s e d ri s k  of  a n 
e n h a n c e d i nfl a  m  m at or y r e s p o n s e if  a  p arti ci p a nt  d e v el o p s  a c ut e   S  A  R  S -C o  V  - 2 i nf e cti o n 
w hil e r e c ei vi n g   m o s u n et u z u  m a b.    Int er stiti al  p n e u  m o ni a  m a y  b e  a s s o ci at e d   wit h   t h e 
st u d y  dr u g s  u s e d i n t hi s tri al  or  S  A  R  S  -C o  V  -2 i n f e cti o n.  I n v e sti g at or s  s h o ul d  u s e t h eir 
cli ni c al j u d g  m e nt   w h e n  e v al u ati n g  a n d   m a n a gi n g  p ati e nt s   wit h  s u s p e ct e d  si g n s  a n d 
s y  m pt o  m s.   St u d y t r e at  m e nt  s h o ul d  n ot  b e  a d  mi ni st e r e d i n t h e  p r e s e n c e  of  a cti v e   
S  A  R S- C o  V  -2 i nf e cti o n.  If  a  p a rti ci p a nt i s i nf e ct e d   wit h  S  A  R S -C o  V- 2   w hil e i n t h e 
st u d y, t h e i nf e cti o n  s h o ul d  b e  cli ni c all y  r e s ol v e d  b ef o r e  r e s u  m pti o n  of  st u d y t r e at  m e nt 
(s e e  S e cti o n s  A 6 −1. 1. 4  a n d  A 6 −2. 3. 7  f o r f u rt h e r  g ui d a n c e).  S e e   S e cti o n   6. 8. 4. 1  f or 
b e n efit − ri s k  c o n si d er ati o n s  ar o u n d t h e  a d  mi ni str ati o n  of C  O  VI  D  -1 9  v a c ci n e s  f or 
c a n di d at e s  or  p arti ci p a nt s  of t hi s  st u d y,  a n d  g ui d a n c e  o n  C  O  VI  D  -1 9  v a c ci n e 
a d  mi ni str ati o n  a n d ti  mi n g.  
3.    
O  B J  E  C TI  V  E  S   A  N  D   E  N  D  P  OI  N T  S   
T hi s  st u d y   will  e v al u at e t h e  s af et y,  effi c a c y , a n d  p h ar  m a c o ki n eti c s  of   m o s u n et u z u  m a b i n 
c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b , wit h  or   wit h o ut  at e z oli z u  m a b  , i n p arti ci p a nt s   wit h  
R/  R   D L  B  C L  or   F L  w h o   h a v e  r e c ei v e d at l e a st t  w o  pr e vi o u s li n e s  of  s y st e  mi c  t h er a p y. 
S p e cifi c  o bj e cti v e s  a n d  c orr e s p o n di n g  e n d p oi nt s f or t h e  st u d y  ar e  o utli n e d i n   T a bl e   4. 
I n t hi s  pr ot o c ol, " st u d y tr e at  m e nt" r ef er s t o t h e  c o  m bi n ati o n  of tr e at  m e nt s  a s si g n e d t o 
p arti ci p a nt s  a s  p art  of t hi s  st u d y (i. e.,  eit h er   m o s u n et u z u  m a b i n  c o  m bi n ati o n   wit h 
tir a g ol u  m a b  or m o s u n et u z u  m a b   i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b  a n d at e z oli z u  m a b ). 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
3 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e   4   O bj e cti v e s  a n d   C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   
P h a s e I b −S p e cifi c   O bj e cti v e s   
Pri  m ar y   O bj e cti v e s   
S af et y   O bj e cti v e s   
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   
•   T o  e v al u at e t h e  s af et y  of  m o s u n et u z u  m a b   S  C 
i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V, i n cl u di n g 
e v al u ati o n  of t h e t ol er a bilit y  of  t h e  d o si n g 
s c h e d ul e  a n d  d o s e,  a n d  c h ar a ct eri z ati o n  of 
D L T s   i n C o h ort     A a n d  C o h ort   B 
•   T o  e v al u at e t h e  s af et y  of  m o s u n et u z u  m a b   S  C 
wit h tir a g ol u  m a b   I  V a n d  at e z oli z u  m a b  I  V, 
i n cl u di n g  e v al u ati o n  of t h e t ol er a bilit y  of t h e 
d o si n g  s c h e d ul e  a n d  d o s e,  a n d 
c h ar a ct eri z ati o n  of   D L T s  i n C o h ort   E 
•   I n ci d e n c e  a n d  s e v erit y  of  a d v er s e  e v e nt s, 
i n cl u di n g   D L T s,   wit h  s e v erit y  d et er  mi n e d 
a c c or di n g t o   N  CI   C T  C  A  E  v 5. 0; f or   C  R  S, 
s e v erit y  d et er  mi n e d  a c c or di n g t o 
A  S T  C T   C  R  S   c o n s e n s u s  gr a di n g  crit eri a 
(A p p e n di x    9) 
S e c o n d ar y   O bj e cti v e s   
Effi c a c y   O bj e cti v e s   
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   
•   T o  e v al u at e t h e  pr eli  mi n ar y  effi c a c y  of 
m o s u n et u z u  m a b   S  C   i n c o  m bi n ati o n   wit h 
tir a g ol u  m a b I  V i n   C o h ort s   A  a n d   B 
•   T o  e v al u at e t h e  pr eli  mi n ar y  effi c a c y  of 
m o s u n et u z u  m a b   S  C   wit h tir a g ol u  m a b   I  V a n d 
at e z oli z u  m a b  I  V i n   C o h ort E 
•   B e st   O  R  R   (C  R  or   P  R  at  a n y ti  m e) i n t h e   
st u d y  a s  d et er  mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or 
u si n g  L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a  (A p p e n di x   1 0 ) 
•   B e st   C  R r at e  , d efi n e d  a s t h e  pr o p orti o n  of 
p arti ci p a nt s   w h o s e  b e st  o v er all r e s p o n s e i s 
a  c o  m pl et e r e s p o n s e  d uri n g t h e  st u d y,  a s 
d et er  mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or  u si n g 
L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a ( A p p e n di x   1 0 ) 
•   D  O  R,  d efi n e d  a s t h e ti  m e fr o  m t h e fir st 
o c c urr e n c e  of  a  d o c u  m e nt e d  o bj e cti v e 
r e s p o n s e (  C  R  or   P  R) t o  di s e a s e 
pr o gr e s si o n  or r el a p s e,  a s  d et er  mi n e d  b y 
t h e i n v e sti g at or  u si n g  L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a 
(A p p e  n di x  1 0 ),  or  d e at h fr o  m  a n y  c a u s e, 
w hi c h e v er  o c c ur s fir st   


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
3 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e   4   O bj e cti v e s  a n d   C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s ( c o nt.)       
P h a s e II  − S p e cifi c   O bj e cti v e s   
Pri  m ar y   O bj e cti v e s   
Effi c a c y   O bj e cti v e s   
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt   
•   T o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of  m o s u n et u z u  m a b 
S  C   i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V i n 
p arti ci p a nt s   wit h   R/  R  F L (  C o h ort  C) 
•   T o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of  m o s u n et u z u  m a b 
S  C   i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V i n 
p arti ci p a nt s   wit h   R/  R   D L  B  C L  (  C o h ort   D) 
•   T o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of  m o s u n et u z u  m a b 
S  C   i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V a n d 
at e z oli z u  m a b  I  V i n p arti ci p a nt s   wit h  F L 
(C o h ort    F) 
•   B e st   O  R  R  ,  d efi n e d  a s t h e  pr o p orti o n  of 
p arti ci p a nt s   w h o s e  b e st  o v er all r e s p o n s e i s 
a  P  R  or  a   C  R  d uri n g t h e   st u d y ,  a s 
d et er  mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or  u si n g 
L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a ( A p p e n di x   1 0 ) 
S e c o n d ar y   O bj e cti v e s   
Effi c a c y   O bj e cti v e s   
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   
•   T o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of  m o s u n et u z u  m a b 
S  C   i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V i n 
p arti ci p a nt s   wit h   R/  R  F L  (  Co h ort  C) 
•   T o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of  m o s u n et u z u  m a b 
S  C   i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V i n 
p arti ci p a nt s   wit h   R/  R   D L  B  C L (  C o h ort    D) 
•   T o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of  m o s u n et u z u  m a b 
S  C   i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V a n d 
at e z oli z u  m a b  I  V i n p arti ci p a nt s   wit h   R/  R  F L 
(  Co h ort   F) 
•   B e st   C  R r at e i n t h e   st u d y ,  a s  d et er  mi n e d  b y 
t h e i n v e sti g at or  u si n g  L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a 
(A p p e n di x   1 0 ) 
•   D  O  R,  d efi n e d  a s t h e ti  m e fr o  m t h e fir st 
o c c urr e n c e  of  a  d o c u  m e nt e d  o bj e cti v e 
r e s p o n s e (  C  R  or   P  R) t o  di s e a s e  pr o gr e s si o n 
or r e l a p s e,  a s  d et er  mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or 
u si n g  L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a ( A p p e n di x   1 0 ),  or 
d e at h fr o  m  a n y  c a u s e,   w hi c h e v er  o c c ur s fir st  
•   P F  S,  d efi n e d  a s t h e ti  m e fr o  m t h e fir st  st u d y 
tr e at  m e nt t o t h e fir st  o c c urr e n c e  of  di s e a s e 
pr o gr e s si o n  or r el a p s e,  a s  d et er  mi n e d  b y t h e 
i n v e sti g at or  u si n g  L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a 
(A p p e n di x   1 0 ),  or  d e at h fr o  m  a n y  c a u s e, 
w hi c h e v er  o c c ur s fir st   
•   E F  S,  d efi n e d  a s t h e ti  m e fr o  m t h e fir st  st u d y 
tr e at  m e nt t o t h e fir st  o c c urr e n c e  of  di s e a s e 
pr o gr e s si o n  or r el a p s e,  a s  d et er  mi n e d  b y t h e 
i n v e sti g at or  u si n g  Lu g a n o  2 0 1 4  crit eri a 
(A p p e n di x   1 0 ), i niti ati o n  of   N  A L T,  or  d e at h 
fr o  m  a n y  c a u s e,   w hi c h e v er  o c c ur s fir st. 
•   O  S,  d efi n e d  a s t h e ti  m e fr o  m t h e   fir st  st u d y 
tr e at  m e nt t o  d e at h fr o  m  a n y  c a u s e 
 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
3 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e   4   O bj e cti v e s  a n d   C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s ( c o nt.)       
P h a s e II  − S p e cifi c   O bj e cti v e s   ( c o nt.) 
S e c o n d ar y   O bj e cti v e s   ( c o nt.) 
S af et y   O bj e cti v e s   
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   
•   T o  e v al u at e t h e  s af et y  of   m o s u n et u z u  m a b i n 
c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b  i n  p arti ci p a nts 
wit h   R/  R  F L (  C o h ort   C) 
•   T o  e v al u at e t h e  s af et y  of   m o s u n et u z u  m a b i n 
c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b  i n  p arti ci p a nts 
wit h   R/  R   D L  B  C L (  C o h ort   D) 
•   T o  e v al u at e t h e  s af et y  of  m o s u n et u z u  m a b 
wit h tir a g ol u  m a b   a n d  at e z oli z u  m a b i n 
p arti ci p a nt s   wit h   R/  R  F L (  C o h ort   F) 
•   O c c urr e n c e  a n d  s e v erit y  of  a d v er s e  e v e nt s, 
wit h  s e v er  it y  d et er  mi n e d  a c c or di n g t o 
N  CI   C T  C  A  E  v 5. 0  ; for   C  R  S,  s e v erit y 
d et er  mi n e d  a c c or di n g t o t h e   A  S T  C T   C  R  S 
C o n s e n s u s   Gr a di n g  crit eri a (  A p p e n di x    9) 
O bj e cti v e s f or   B ot h   P h a s e I b  a n d   P h a s e II   
S e c o n d ar y   O bj e cti v e s   
P h ar  m a c o ki n eti c   O bj e cti v e s   
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   
•   T o  c h ar a ct eri z e t h e   P  K  pr ofil e  of 
m o s u n et u z u  m a b   S  C   i n  c o  m bi n ati o n   wit h 
tir a g ol u  m a b I  V (  C o h ort   A,   C o h ort   B, 
C o h ort     C, a n d   C o h ort    D) 
•   T o  c h ar a ct eri z e t h e   P  K  pr ofil e  of 
m o s u n et u z u  m a b   S  C   i n  c o  m bi n ati o n   wit h 
tir a g ol u  m a b I  V a n d  at e z oli z u  m a b  I  V 
(  C o h ort   E a n d   C o h ort  F) 
•     Cm a x  
•     Cmi n  
•   T ot al  e x p o s ur e (  A  U  C),   C L,  a n d  v ol u  m e  of 
di stri b uti o n,  a s  e sti  m at e d  b y 
p o p ul ati o n -P  K   m o d eli n g,  a s  a p pr o pri at e,  a n d 
s u p p ort e d  b y  d at a  
E x pl or at or y   O bj e cti v e s   
Effi c a c y   O bj e cti v e s   
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   
•   T o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of  m o s u n et u z u  m a b 
S  C i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b   I  V i n 
p arti ci p a nt s   wit h   R/  R  F L (  C o h ort   C)  
•   T o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of  m o s u n et u z u  m a b 
S  C i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b   I  V i n 
p arti ci p a nt s   wit h   R/  R   D L  B  C L (  C o h ort  D)   
•   T o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of  m o s u n et u z u  m a b 
S  C i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V  a n d 
at e z oli z u  m a b I  V i n  p arti ci p a nt s   wit h   R/  R  F L 
(  Co h ort  F)  
•   B e st   O  R  R,  d efi n e d  a s t h e  pr o p orti o n  of 
p arti ci p a nt s   w h o s e  b e st  o v er all r e s p o n s e i s 
a  P  R  or  a   C  R  d uri n g t h e  st u d y,  a s 
d et er  mi n e d  b y  a ut o  m at e d r e s p o n s e  u si n g 
L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a ( a L u g a n o)  
P h ar  m a c o ki n eti c   O bj e  cti v e s  
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   
•   T o  c h ar a ct eri z e t h e  p h ar  m a c o ki n eti c s  of 
tir a g ol u  m a b I  V   w h e n  a d  mi ni st er e d i n 
c o  m bi n ati o n   wit h   m o s u n et u z u  m a b   S  C 
(  C o h ort A,   C o h ort   B,   C o h ort   C,  a n d 
C o h ort   D)  a n d   w h e n i n  c o  m bi n ati o n   wit h 
m o s u n et u z u  m a b   S  C  a n d  at e z oli z u  m a b I  V 
(  C oh ort   E  a n d   C o h ort  F)  
•     Cm a x  
•     Cmi n  
•   T ot al  e x p o s ur e (  A  U  C),   C L,  a n d  v ol u  m e  of 
di stri b uti o n,  a s  e sti  m at e d  b y 
p o p ul ati o n -P  K   m o d eli n g,  a s  a p pr o pri at e,  a n d 
s u p p ort e d  b y  d at a  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
3 9/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e   4   O bj e cti v e s  a n d   C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s ( c o nt.)       
O bj e cti v e s f or   B ot h   P h a s e I b  a n d   P h a s e II   ( c o nt.) 
S e c o n d ar y   O bj e cti v e s   ( c o nt.) 
P h ar  m a c o ki n eti c   O bj e cti v e s   ( c o nt.) 
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   ( c o nt.) 
•   T o  c h ar a ct eri z e t h e  p h ar  m a c o ki n eti c s  of 
at e z oli z u  m a b I  V   w h e n  a d  mi ni st er e d i n 
c o  m bi n ati o n   wit h   m o s u n et u z u  m a b   S  C  a n d 
tir a g ol u  m a b I  V (  C o h ort   E  a n d   C o h ort  F) 
•     Cm a x  
•     Cmi n  
•   T ot al  e x p o s ur e (  A  U  C),   C L,  a n d  v ol u  m e  of 
di stri b uti o n,  a s  e sti  m at e d  b y 
p o p ul ati o n -P  K   m o d eli n g,  a s  a p pr o pri at e,  a n d 
s u p p ort e d  b y  d at a  
•   T o  a s s e s s  p ot e nti al   P  K i nt er a cti o n s  b et  w e e n 
m o s u n et u z u  m a b   S  C  a n d   tir a g ol u  m a b I  V 
•   T o  a s s e s s  p ot e nti al   P  K i nt er a cti o n s  b et  w e e n 
m o s u n et u z u  m a b   S  C, tir a g ol u  m a b I  V  a n d 
at e z oli z u  m a b I  V  
•   P  K  p ar a  m et er s f or   m o s u n et u z u  m a b   gi v e n i n 
c o  m bi n ati o n   wit h  tir a g ol u  m a b c o  m p ar e d   wit h 
m o s u n et u z u  m a b  gi v e n  al o n e  b a s e d  o n 
hi st ori c al  d at a  
•   P  K  p ar a  m et er s f or   tir a g ol u  m a b gi v e n i n 
c o  m bi n ati o n   wit h  m o s u n et u z u  m a b  c o  m p ar e d 
wit h   tir a g ol u  m a b gi v e n  al o n e  b a s e d  o n 
hi st ori c al  d at a  
•   P  K  p ar a  m et er s f or   m o s u n et u z u  m a b i n 
c o  m bi n ati o n   wit h  tir a g ol u  m a b  a n d 
at e z oli z u  m a b  c o  m p ar e d   wit h 
m o s u n et u z u  m a b  gi v e n  al o n e  b a s e d  o n 
hi st ori c al  d at a  
•   P  K  p ar a  m et er s f or   tir a g ol u  m a b gi v e n i n 
c o  m bi n ati o n   wit h  m o s u n et u z u  m a b  a n d 
at e z oli z u  m a b  c o  m p ar e d   wit h  tir a g ol u  m a b 
gi v e n  al o n e  b a s e d  o n  hi st ori c al  d at a  
•   P  K  p ar a  m et er s f or   at e z oli z u  m a b  gi v e n i n 
c o  m bi n ati o n   wit h  m o s u n et u z u  m a b  a n d 
tir a g ol u  m a b c o  m p ar e d   wit h  at e z o li z u  m a b 
gi v e n  al o n e  b a s e d  o n  hi st ori c al  d at a  
•   T o  e v al u at e  p ot e nti al r el ati o n s hi p s  b et  w e e n 
dr u g  e x p o s ur e  a n d t h e  effi c a c y,  bi o  m ar k er s,  
a n d  s af et y  
•   R el ati o n s hi p  b et  w e e n   P  K  a n d  s af et y, 
bi o  m ar k er s,  or  effi c a c y  e n d p oi nt s,  a s 
a p pr o pri at e  
 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
4 0/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e   4   O bj e cti v e s  a n d   C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s ( c o nt.)   
O bj e cti v e s f or   B ot h   P h a s e I b  a n d   P h a s e II   ( c o nt.) 
S e c o n d ar y   O bj e cti v e s   ( c o nt.) 
E x pl or at or y   Bi o  m ar k er   O bj e cti v e s   
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   
•   T o i d e ntif y  bi o  m ar k er s t h at  ar e  pr e di cti v e  of 
r e s p o n s e t o   m o s u n et u z u  m a b   S  C i n 
c o  m bi n ati o n   wit h  o nl y tir a g ol u  m a b I  V 
(  C o h ort s   A− D),  a n d i n  c o  m bi n ati o n   wit h 
tir a g ol u  m a b I  V  a n d  at e z oli z u  m a b I  V 
(  C o h ort s E  a n d  F  ; i. e., pr e di cti v e 
bi o  m ar k er s),  ar e  a s s o ci at e d   wit h  pr o gr e s si o n 
t o  a   m or e  s e v er e  di s e a s e  st at e 
(i. e., pr o g n o sti c  bi o  m ar k er s),  ar e  a s s o ci at e d 
wit h  a c q uir e d r e si st a n c e t o   m o s u n et u z u  m a b 
pl u s tir a g ol u  m a b (  wit h  or   wit h o ut 
at e z oli z u  m a b),  ar e  a s s o ci at e d   wit h 
s u s c e pti bilit y t o  d e v el o pi n g  a d v er s e  e v e nt s, 
c a n  pr o vi d e  e vi d e n c e  of   m o s u n et u z u  m a b 
pl u s tir a g ol u  m a b (  wit h  or   wit h o ut 
at e z oli z u  m a b)  a cti vit y,  or  c a n i n cr e a s e t h e 
k n o  wl e d g e  a n d  u n d er st a n di n g  of  di s e a s e 
bi ol o g y  
•   T o   m a k e  a  pr eli  mi n ar y  a s s e s s  m e nt  of 
r e s p o n s e f oll o  wi n g   m o s u n et u z u  m a b   S  C i n 
c o  m bi n ati o n   wit h  o nl y tir a g ol u  m a b I  V 
(  C o h ort s   A− D),  a n d i n  c o  m bi n ati o n   wit h 
tir a g ol u  m a b I  V  a n d  at e z oli z u  m ab I  V 
(  C o h ort s E  a n d  F) i n  diff er e nt  cli ni c al  a n d 
bi ol o gi c  pr o g n o sti c  s u b gr o u p s  of   N  H L  
•   A s s o ci at  i o n  b et  w e e n  pr o g n o sti c  s u bt y p e s, 
e x pl or at or y  bi o  m ar k er s,  a n d  s af et y  a n d 
effi c a c y  e n d p oi nt s  
E x pl or at or y I  m a gi n g   O bj e cti v e s   
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   
•   T o  e v al u at e  f e at ur e s  g e n er at e d  b y  d e e p 
l e ar ni n g  al g orit h  m s  a p pli e d t o 
P  E T/  C T   i  m a g e s i n  p arti ci p a nt s   wit h   R/  R F L 
tr e at e d   wit h   m o s u n et u z u  m a b   S  C i n 
c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V, i n cl u di n g 
a ut o  m at e d t ot al   m et a b oli c t u  m or  v ol u  m e 
( a T  M T  V;  J e  m a a  et  al.  2 0 2 0)  a n d  a L u g a n o 
•   T o  e v al u at e f e at ur e s  g e n er at e d  b y  d e e p 
l e ar ni n g  al g orit h  m s  a p pli e d t o   P  E T/  C T 
i  m a g e s i n  p arti ci p a nt s   wit h   R/  R   D L  B  C L 
tr e at e d   wit h   m o s u n et u z u  m a b   S  C i n 
c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V   
•   C o n c or d a n c e  of  a L u g a n o  a n d r e s p o n s e  b y 
L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a  a s  a s s e s s e d  b y 
S p  o n s or’ s r a di ol o gi st  
•   C o n c or d a n c e  of  effi c a c y  e n d p oi nt s  u si n g 
a L u g a n o  a n d  effi c a c y  e n d p oi nt s  u si n g 
r e s p o n s e  b y  L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a  a s 
a s s e s s e d  b y   S p o n s or’ s r a di ol o gi st  
•   C o n c or d a n c e  of  a T  M T  V  a n d  T  M T  V 
a s s e s s e d  b y   S p o n s or’ s r a di ol o gi st  
•   R el ati o n s hi p  b et  w e e n  a T  M T  V  a n d  ot h er 
q u a ntit ati v e i n di ci e s  s u c h  a s  effi c a c y,  s af et y, 
a n d  bi o  m ar k er  e n d p oi nt s  
 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
4 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e   4   O bj e cti v e s  a n d   C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s ( c o nt.)   
O bj e cti v e s f or   B ot h   P h a s e I b  a n d   P h a s e II   ( c o nt.) 
S e c o n d ar y   O bj e cti v e s   ( c o nt.) 
E x pl or at or y I  m a gi n g   O bj e cti v e s   ( c o nt.)   
C orr e s p o n di n g   E n d p oi nt s   ( c o nt.) 
•   T o  e v al u at e f e at ur e s  g e n er at e d  b y  d e e p 
l e ar ni n g  al g orit h  m s  a p pli e d t o 
P  E T/  C T   i  m a g e s i n  p arti ci p a nt s   wit h   R/  R N  H L   
tr e at e d   wit h   m o s u n et u z u  m a b   S  C i n 
c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V  a n d 
at e z oli z u  m a b I  V  
 
A  S T  C T  =  A  m eri c a n   S o ci et y f or  Tr a n s pl a nt ati o n  a n d   C ell ul ar  T h er a p y;   a T  M T  V  =  a ut o  m at e d t ot al 
m et a b oli c t u  m or  v ol u  m e;   A  U  C  =  ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n − ti  m e c ur v e ;   Cm a x  =  m a xi  m u  m 
c o n c e ntr ati o n  o b s er v e d;   C mi n  =  mi ni  m u  m  c o n c e ntr ati o n   o b s er v e d ;   C  R =  c o  m pl et e r e s p o n s e; 
C  R  S
 =  c yt o ki n e r el e a s e  s y n dr o  m e ; C T
 =  c o  m p ut e d t o  m o gr a p h y;  D L T
 =  d o s e -li  miti n g t o xi cit y; 
D L  B  C L
 =  diff u s e l ar g e   B  c ell l y  m p h o  m a;   D  O  R  =  d ur ati o n  of r e s p o n s e;  F L  =  f olli c ul ar l y  m p h o  m a; 
N  A L T
 =  n e  w  a nti -l y  m p h o  m a tr e at  m e nt; N  CI   C T  C  A  E
 =  N ati o n al   C a n c er I n stit ut e   C o  m  m o n 
T er  mi n ol o g y   Crit eri a f or   A d v er s e   E v e nt s ; O  R  R
 =  o bj e cti v e r e s p o n s e r at e;  P  E T
 =  p o sitr o n 
e  mi s si o n t o  m o gr a p h y;  P  R  =  p arti al r e s p o n s e;   R/  R  =  r el a p s e d  or r efr a ct or y;  T  M T  V =  t ot al 
m et a b oli c t u  m or  v ol u  m e  . 
 
4.    
S T  U  D  Y   D  E  SI  G  N   
4. 1    
S T  U  D  Y   D  E  SI  G  N   O  V  E  R  VI  E  W 
T hi s i s  a  P h a s e I b/II,  o p e n  -l a b el, t  w o-ar  m,   m ulti c e nt er  st u d y  d e si g n e d t o  e v al u at e t h e 
s af et y, t ol er a bilit y,  p h ar  m a c o ki n eti c s,  a n d  pr eli  mi n ar y  effi c a c y  of   m o s u n et u z u  m a b   S  C i n 
c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V   wit h  or   wit h o ut  at e z oli z u  m a b I  V i n  p arti ci p a nt s   wit h 
R/  R     B-c ell   N  H L,  s p e cifi c all y  p arti ci p a nt s   wit h   D L  B  C L,   H  G  B L, tr F L,  or  F L (  Gr a d e s  1 − 3 b) 
w h o  h a v e r e c ei v e d  at l e a st t  w o  pri or li n e s  of  s y st e  mi c t h er a p y.   
A  st u d y  s c h e  m a i s  pr o vi d e d i n   S e cti o n   1. 2  ( s e e Fi g ur e   1).  A  s c h e d ul e  of  a cti viti e s  a n d 
a  s a  m pl e  c oll e cti o n  s c h e d ul e  ar e  pr o vi d e d i n   S e cti o n  1. 3  ( s e e T a bl e   1 a n d  T a bl e   2). 
P arti ci p a nt s   will r e c ei v e  8   c y cl e s  of  st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g  all  c y cl e s   (  C) i n   w hi c h  at 
l e a st  o n e  st u d y  dr u g i s  a d  mi ni st er e d.  P arti ci p a nt s   w h o  a c hi e v e   P  R  or   S  D  at t h e ti  m e  of 
pri  m ar y r e s p o n s e  a s s e s s  m e nt (  P  R  A)  will   c o nti n u e tr e at  m e nt f or  a t ot al  of  1 7  c y cl e s i n 
t h e a b s e n c e  of  di s e a s e  pr o gr e s si o n.  
•    Ar  m  1:    m o s u n et u z u  m a b   S  C i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V    S af et y 
R u n  -In   C o h ort   A (i niti al;  s e e  Fi g ur e   2)  a n d   C o h ort   B ( alt er n at e;  s e e Fi g ur e   3)   will 
e nr oll  a p pr o xi  m at el y  6  p arti ci p a nt s   wit h   R/  R   D L  B  C L,   H  G  B L, tr F L,  or   R/  R  F L 
(  Gr a d e  1− 3 b) i n  e a c h  c o h ort.   F oll o  wi n g  I nt er n al   M o nit ori n g   C o  m  mitt e e (I  M  C) 
r e c o  m  m e n d ati o n s  o n  d o si n g,   E x p a n si o n   C o h ort   C   will  e nr oll a p pr o xi  m at el y  
4 0  p arti ci p a nt s  wit h   R/  R   F L (  Gr a d e s   1− 3 a)  a n d   E x p a n si o n   C o h ort   D   will  e nr oll 
a p pr o xi  m at el y  4 0  p arti ci p a nt s   wit h   R/  R   D L  B  C L,   H  G  B L, tr F L,  or   R/  R  F L (  G r ad e  3 b) . 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
4 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
•    Ar  m  2:    m o s u n et u z u  m a b   S  C i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V  a n d 
at e z oli z u  m a b I  V   S af et y   R u n  -In   C o h ort   E ( s e e  Fi g ur e   4)   will  e nr oll a p pr o xi  m at el y  
6  p arti ci p a nt s   wit h   R/  R   D L  B  C L,   H  G  B L, tr F L,  or   R/  R  F L (  Gr a d e 1 − 3 b).   F oll o  wi n g 
I  M  C r e c o  m  m e n d ati o n s  o n  d o si n g,   E x p a n si o n   C o h ort  F   will  e nr oll a p pr o xi  m at el y 
2 0  p arti ci p a nt s   wit h   R/  R  F L (  Gr a d e s  1 − 3 a).  
 
O v er all,  a p pr o xi  m at el y  6  − 1 1 8  p arti ci p a nt s   will  b e  e nr oll e d i n t hi s  st u d y  at  a p pr o xi  m at el y 
3 0  i n v e sti g ati ve  sit e s  gl o b all y.  
I n di vi d u al s   w h o  d o  n ot   m e et t h e  crit eri a f or  p arti ci p ati o n i n t hi s  st u d y ( s cr e e n f ail ur e)   m a y 
q u alif y  f or t  w o r e-s cr e e ni n g  o p p ort u niti e s (f or  a t ot al  of  t hr e e s cr e e ni n g s  p er i n di vi d u al)  at 
t h e i n v e sti g at or' s  di s cr eti o n ( s e e   S e cti o n 5. 4 ).   F or p ot e nti al  p arti ci p a nt s   w h o  ar e 
r e-s cr e e n e d,  all  eli gi bilit y  crit eri a   m u st  b e r e -e v al u at e d  a n d  s cr e e ni n g  a s s e s s  m e nt s 
s h o ul d  b e r e p e at e d  a s  a p pli c a bl e t o   m e et t h e  eli gi bilit y  crit eri a  o ut li n e d i n   S e cti o n 5 .  T h e 
i n v e sti g at or   will m ai nt ai n  a   r e c or d of  r e a s o n s f or  s cr e e n f ail ur e ( s e e   S e cti o n 8 ). 
All  p arti ci p a nt s   will  b e  cl o s el y   m o nit  or e d f or  a d v er s e  e v e nt s  t hr o u g h o ut t h e  st u d y  a n d f or 
at l e a st  9 0  d a y s  aft er t h e fi n al  d o s e  of  st u d y tr e at  m e nt ( s e e   S e cti o n  8. 3. 1 ).  A d v er s e 
e v e nt s   will  b e  gr a d e d  a c c or di n g t o  N ati o n al   C a n c er I n stit ut e   (N  CI  ) C o  m  m o n  T er  mi n ol o g y 
Cri  t eri a f or   A d v er s e   E v e nt s,   V er si o n  5. 0 (C T  C  A  E    v 5. 0),   wit h   C  R  S  gr a d e d  a c c or di n g t o 
t h e A  m eri c a n   S o ci et y f or  Tr a n s pl a nt ati o n  a n d   C ell ul ar  T h er a p y   (A  S T  C T  ) 2 0 1 9  C  R  S 
C o n s e n s u s   Gr a di n g ( L e e  et  al.  2 0 1 9,   A p p e n di x    9).    A n I  M  C   will  b e  e st a bli s h e d t o   m o nit or 
p ati e nt  s af et y  d uri n g t h e  st u d y,   m a k e r e c o  m  m e n d ati o n s r e g ar di n g t h e  S af et y   R u n  -I n 
d o s e r e gi  m e n  a n d  o v er all  st u d y  c o n d u ct  o n t h e  b a si s  of  tri al  s af et y  d at a t o  e n s ur e 
p arti ci p a nt  s af et y   w hil e r e c ei vi n g  st u d y tr e at  m e nt ( S e cti o n   4. 6 ). 
P arti ci p a nt s   will  b e  a s s e s s e d f or t u  m or r e s p o n s e  b y   p o sitr o n  e  mi s si o n t o  m o gr a p h y  
(P  E T  )/c o  m p ut e d t o  m o gr a p h y ( C T  ) a n d   C T  at t h e i nt eri  m r e s p o n s e  a s s e s s  m e nt 
(I  R  A; C y cl e  4,   D a y  s  1 5 − 2 1)  a n d   P  R  A  (C y cl e  8,   D a y  s  1 5 − 2 1)  a n d  at r e g ul ar i nt er v al s 
d uri n g t h e  st u d y tr e at  m e nt  a n d f oll o  w -u p  p eri o d s ( s e e   S e cti o n s 1. 3  a n d  8. 1. 1  f or  d et ail s).  
T u  m or r e s p o n s e   will  b e  a s s e s s e d  u si n g t h e  2 0 1 4  L u g a n o   R e s p o n s e   Crit eri a 
(  C h e s o n et  al.  2 0 1 4;  s e e  A p p e n di x   1 0 ).  T o  c h ar a ct eri z e t h e  p h ar  m a c o ki n eti c ( P  K  ) 
pr ofil e  a n d i  m  m u n e r e s p o n s e t o  w ar d s  st u d y tr e at  m e nt,  bl o o d  s a  m pl e s   will  b e t a k e n  at 
v ari o u s ti  m e p oi nt s  b ef or e  a n d  aft er  d o si n g ( T a bl e   2 a n d   S e cti o n s  8. 4 , 8. 5 , 8. 7 ,  a n d 8. 8 ). 
C o n s e nti n g  p arti ci p a nt s i n   E x p a n si o n   C o h ort s   C,   D,  or  F   m a y  u n d er g o  o pti o n al  p air e d 
t u  m or  bi o p si e s  at  b a s eli n e  a n d  b et  w e e n   C 1   Da y (  D)  1 5 − C 2  D 1  or   C 2  D 1 5  − C 3  D 1 
( d e p e n d e nt  o n t h e re gi  m e n  s el e ct e d  fr o  m t h e   S af et y R u n  -In   C o h ort s).   P arti ci p a nt  s   m a y 
al s o  u n d er g o  a d diti o n al  o n -tr e at  m e nt  bi o p si e s  at  a n y  ot h er ti  m e  at t h e i n v e sti g at or' s 
di s cr eti o n (if  d e e  m e d  cli ni c all y f e a si bl e  b y t h e i n v e sti g at or).  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
4 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
4. 1. 1    
P h a s e I  b:   S af et y   R u n  -I n   C o h ort s 
T h e  p ur p o s e  of t h e  P h  a s e I b  S af et y   R u n  -I n C o h ort s   i s t o  d et er  mi n e t h e 
m o s u n et u z u  m a b   S  C   st e p -u p  d o si n g  s c h e d ul e  a n d  r e gi  m e n f or  u s e i n  c o  m bi n ati o n   wit h 
tir a g ol u  m a b I  V wit h  or   wit h o ut  at e z oli z u  m a b   I  V i n  p ati e nt s   wit h   R/  R   N  H L. 
I n  or d er t o  a s s e s s f or  a n y  s e v er e  a n d  u n e x p e ct e d  a c ut e  dr u g  or i nj e cti o n  or 
i nf u si o n-r el at e d t o xi citi e s, e nr oll  m e nt  i nt o t h e   S af et y   R u n-In  C  o h ort s   A ,   B, a n d  E   will  b e 
st a g g er e d .   T h er e   m u st  b e  at l e a st  7 2  h o ur s b et  w e e n  e a c h   C 1 D 1  d o s e f or t h e fi  r st 
3  p arti ci p a nt s i n  e a c h  c o h ort.   T h er e   m u st  b e  at l e a st  2 4  h o ur s  b et  w e e n  e a c h   C 1 D 1   d o s e 
f or  s u b s e q u e nt  p arti ci p a nt s i n t h e  s a  m e  c o h ort.  T h e   S p o n s or   m u st r e c ei v e  c o nfir  m ati o n 
o n t h e  st at u s  of t h e  pri or  p arti ci p a nt  b ef or e t h e  n e xt  p arti ci p a nt  r e c ei v e s st u d y tr e at  m e nt . 
A d diti o n all y,  all  p arti ci p a nt s i n t h e   S af et y   R u n  -I n   C o h ort s   will  b e  h o s pit ali z e d f or  7 2 h o ur s 
( b a s e d  o n t h e  e n d  of t h e l a st  dr u g  a d  mi ni st er e d)  aft er r e c ei vi n g  a  c o  m bi n ati o n  d o s e f or 
t h e fir st ti  m e t h at  h a s  n ot  b e e n  pr e vi o u sl y  e v al u at e d: 
•      Parti ci p a n t s i n   C o h ort   A will  b e  h o s pit ali z e d f or  7 2   h o ur s ( b a s e d  o n t h e  e n d  of t h e 
l a st  dr u g  a d  mi ni st er e d)  o n C 1  D 1  . 
•    P arti ci p a nt s i n   C o h ort   B  a n d   C o h ort   E   will  b e  h o s pit ali z e d f or  7 2   h o ur s ( b a s e d  o n t h e 
e n d  of t h e l a st  dr u g  a d  mi ni st er e d)  o n  C 2  D 1  . 
 
If  a  p arti ci p a nt  e x p eri e n c e s  a   C  R  S G  r a d e ≥ 2 f oll o  wi n g  si n gl e -a g e nt  m o s u n et u z u  m a b  or 
c o  m bi n ati o n  a d  mi ni str ati o n s , h o s pit ali z ati o n  at  s u b s e q u e nt  a d  mi ni str ati o n ( s) will   b e 
r e q uir e d.  T h e i n v e sti g at or  s h o ul d  a cti v el y  a s s e s s t h e  n e e d f or  h o s pit ali z ati o n  b a s e d   o n 
t h e  p arti ci p a nt’ s m e di c al f a ct or s  s u c h  a s fr ailt y, ri s k f a  c t or s f or   C  R  S 
( s e e S e cti o n   A 6  -1. 1. 1 ) a n d  pri or   C  R  S  e v e nt s,  a s   w ell  a s  s o ci al f a ct or s i n cl u di n g 
a v ail a bilit y  of  c ar e gi v er s  at  h o  m e  a n d  di st a n c e t o t h e tri al  sit e s .  All   a d v er s e  e v e nt s, 
i n cl u di n g   D L T s (S e cti o n   4. 1. 1. 3 ),   will  b e r e p ort e d  a c c or di n g t o i n str u cti o n s i n A p p e n di x    3 
a n d  gr a d e d  a c c or di n g t o   N  CI   C T  C  A  E  v 5. 0  u nl e s s  ot h er  wi s e i n di c at e d.   C  R  S  e v e nt s   will 
b e  gr a d e d  a c c or di n g t o t h e   A  S T  C T   C  R  S   C o n s e n s u s   Gr a di n g  crit eri a ( A p p e n di x    9). 
4. 1. 1. 1    
M o s u n et u z u  m a b   S  C i n   C o  m bi n ati o n   wit h  Tir a g ol u  m a b   I  V 
(Ar  m   1,  C o h ort s     A a n d  B) 
C o h ort   A (  Fi g ur e   2)   will  b e i niti at e d at  t h e r e c o  m  m e n d e d P h a s e II   m o s u n et u z u  m a b   S  C 
st e p -u p  d o s e  a n d  s c h e d ul e  of   5 m g  o n   C 1  D 1,  4 5   m g  o n   C 1  D 8  , a n d  4 5  m g  o n   C 1  D 1 5  , a s 
d et er  m i ne d  b y t h e   m o s u n et u z u  m a b  P  h a s e  I/II   St u d y   G  O 2 9 7 8 1 ( st u d y  c urr e ntl y  o n g oi n g).  
S e e   S e cti o n   4. 3. 1  f or  b a c k gr o u n d i nf or  m ati o n  o n t h e   m o s u n et u z u  m a b S  C  d o s e  a n d 
s c h e d ul e.   Tir a g ol u  m a b  I  V will  b e   a d  mi ni st er e d  at  6 0 0   m g   Q 3  W  o n   D 1  of  e a c h  c y cl e, 
st arti n g i n   C 1 .  S e e   S e cti o n   4. 3. 2  f or  b a c k gr o u n d i nf or  m ati o n  o n t h e tir a g ol u  m a b  d o s e 
a n d  s c h e d ul e.  






 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
4 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
4. 1. 1. 2    
M o s u n et u z u  m a b   S  C i n   C o  m bi n ati o n   wit h  Tir a g ol u  m a b   I  V wit h 
At e z oli z u  m a b   I  V (C o h ort     E) 
C o h ort   E   m a y  b e  o p e n e d f or  e nr oll  m e nt   b a s e d  o n  s af et y  a n d  effi c a c y  d at a  a n al y z e d  at 
t h e i nt eri  m  a n al y si s  aft er  2 0  p arti ci p a nt s h a v e  b e e n  e nr oll e d i n  E  x p a n si o n   C o h ort  C  a n d 
u p o n r e c o  m  m e n d ati o n  of t h e I  M  C  (S e cti o n   9. 5. 1  a n d  9. 5. 2 ).  C o h ort   E   will  a s s e s s   t h e 
s af et y  of   m o s u n et u z u  m a b   S  C i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b I  V  a n d  at e z oli z u  m a b  I  V i n 
p arti ci p a nt s   wit h  R/  R   D L  B  C L,   H  G  B L, tr F L,  or   R/  R  F L   (  Gr a d e s  1− 3 b ; Fi g ur e   4).  
S e e   S e cti o n   4. 3. 3  f or t h e r ati o n ale  of t h e  at e z oli z u  m a b  d o s e  a n d  s c h e d ul e.  
Fi g ur e   4   C o h ort   E  :   S af et y   R u n-In f or   M o s u n et u z u  m a b   S  C i n   C o  m bi n ati o n 
wit h  Tir a g ol u  m a b I  V   wit h   At e z oli z u  m a b I  V   
 
D
 =  d a y;   D L T  =  d o s e li  miti n g t o xi cit y.  
a P arti ci p a nt s t o  b e  h o s pit ali z e d f or  7 2  h o ur s f oll o  wi n g t h e  e n d  of t h e l a st  st u d y  dr u g 
a d  mi ni str ati o n . 
 
If  n o   m or e t h a n  1  o ut  of  6   D L T-e v al u a bl e  p arti ci p a nt s  e x p eri e n c e  a   D L T i n  C  o h ort  E, t h e 
e x p a n si o n  c o h ort  of  A  r  m 2 ( S e cti o n   4. 1. 2 )   m a y  b e  o p e n e d f or  e nr oll  m e nt. 
If  a d diti o n al  d o si n g  s c h e d ul e s  or  d o s e  d e-e s c al ati o n s  ar e t o  b e  e v al u at e d,  a  pr ot o c ol  
a  m e n d  m e nt  will   b e  s u b  mitt e d   wit h r ati o n al e f or t h e  pr o p o s e d  c h a n g e.  
4. 1. 1. 3    
D efi niti o n  of   D o s e  Li  miti n g  T o xi cit y   
I n t h e S af et y   R u n  -I n   Co h ort s  A,   B,   a n d  E  ,  a   D L T i s  d efi n e d  a s  a n y  o n e  of t h e f oll o  wi n g 
e v e nt s  o c c urri n g  d uri n g t h e   D L T  A s s e s s  m e nt   P  eri o d:  
•    A n y   Gr a d e   ≥ 3  h e  m at ol o gi c  a d v er s e  e v e nt i n t h e  a b s e n c e  of  a n ot h er  cl e arl y 
i d e ntifi a bl e  c a u s e,   wit h t h e f oll o  wi n g  e x c epti o n s:  
D 1  
D 8  
D 1 5  
D 1  
D 1  
M o s u n et u z u  m a b ( S  C)  
Ti r a g ol u  m a b (I  V)  
 
At e z oli z u  m a b (I  V)  
 
1 2 0 0   m g 
1 2 0 0   m g 
St u d y   D a y 1  
8 
1 5 
2 1 2 2  a 
2 9 
3 6 
4 2 
 
C y cl e  2   D a y  1   –  C y cl e  3   D a y  2 1   
D L T   A s s e s s  m e nt  P eri o d  
m o s u n et u z u  m a b  S  C  + ti r a g ol u  m a b I  V  c o  m bi n ati o n  s el e ct e d  b a s e d  o n  
s af et y r u n -i n  c o h ort s 
C y cl e  1  
C y cl e  2  
C y cl e  3  
. . . 
 
( 8  or  1 7  c y cl e s t ot al) 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
4 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
–    Gr a d e  3  or  4  n e utr o p e ni a t h at i s  n ot  a c c o  m p a ni e d  b y t e  m p er at ur e  el e v ati o n 
( a s a  si n gl e  or al t e  m p er at ur e  of  ≥ 3 8. 3°  C [ 1 0 1° F]  or  a n  or al t e  m p er at ur e  of 
≥ 3 8. 0°  C [ 1 0 0. 4° F]  s u st ai n e d f or  ≥ 1  h o ur)  a n d i  m pr o v e s t o   Gr a d e  ≤ 2 
( or t o ≥ 8 0  %  of t h e  b a s eli n e  v al u e,   w hi c h e v er i s l o  w er)   wit h o ut  a  d el a y  of t h e 
n e xt  s c h e d ul e d  c y cl e  of  st u d y tr e at  m e nt  e x c e e di n g  7  d a y s  
–    Gr a d e  3  or  4 t hr o  m b o c yt o p e ni a t h at i  m pr o v e s t o   Gr a d e   ≤ 2 ( or t o  ≥ 8 0  %  of t h e 
b a s eli n e  v al u e,   w hi c h e v er i s l o  w er)  b ef or e   D 1  of t h e  n e xt  s c h e d ul e d  c y cl e  of 
st u d y tr e at  m e nt   wit h o ut  pl at el et tr a n sf u si o n  a n d i s  n ot  a s s o ci at e d   wit h  bl e e di n g 
t h at i s  c o n si d er e d  cli ni c all y  si g nifi c a nt  b y t h e i n v e sti g at or 
–    Gr a d e  3  or  4  a n e  mi a t h at  d o e s  n ot r e q uir e  a n  e  m er g e nt tr a n sf u si o n   
–    D e cr e a s e s i n   B  c ell s, l y  m p h o p e ni a,  a n d/ or l e u k o p e ni a  d u e t o  d e cr e a s e s i n 
B   c ell s   will  n ot  b e  c o n si d er e d   D L T s  a s t h e y  ar e  e x p e ct e d   P  D  o ut c o  m e s  of 
m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b,  a n d  at e z oli z u  m a b tr e at  m e nt  . 
•    A n y   Gr a d e   ≥ 3  n o n -h e  m at ol o gi c  a d v er s e  e v e nt  n ot  c o n si d er e d  b y t h e  i n v e sti g at or t o 
b e  attri b ut a bl e t o  a n ot h er  cl e arl y i d e ntifi a bl e  c a u s e,   wit h t h e f oll o  wi n g  e x c e pti o n s:  
–    Gr a d e  3   di arr h e a,  n a u s e a , or  v o  miti n g t h at  c a n  b e   m a n a g e d   wit h 
st a n d ar d -of -c ar e t h er a p y  a n d  r e s ol uti o n t o   Gr a d e ≤ 2   wit hi n  7 2  h o ur s  
–    Gr a d e  3 l a b or at or y  a b n or  m alit y t h at i s  a s y  m pt o  m ati c  a n d  d e e  m e d  b y t h e 
i n v e sti g at or  n ot t o  b e  cli ni c all y  si g nifi c a nt 
–    Gr a d e  3 f ati g u e l a sti n g   ≤ 3  d a y s  
–    Gr a d e  3 (  N  CI   C T  C  A  E  v 5. 0) i n di vi d u al  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s  of   C  R  S   1  aft er 
m o s u n et u z u  m a b i nj e cti o n   (A p p e n di x    6, S e cti o n   A 6  − 1. 1. 1 ) t h at  o c c ur s i n t h e 
c o nt e xt  of   Gr a d e  ≤ 2   C  R S  ( a s  d efi n e d  b y t h e   A  S T  C T C  R  S   C o n s e n s u s   Gr a di n g 
crit eri a;  A p p e n di x    9)  a n d l a st s <  3  d a y s   will  n ot  b e  c o n si d er e d  a   D L T . 
–    Gr a d e  3  el e v ati o n i n   A L T  or   A  S T,  pr o vi d e d t h er e  ar e  n o  cli ni c al  si g n s  or 
s y  m pt o  m s  of  h e p ati c i nj ur y  a n d it r e s ol v e s  t o   Gr a d e ≤ 2   wit hi n  3  d a y s  
–    Gr a d e  3 i nf u si o n  -r el at e d r e a cti o n t h at  c a n  b e  s u c c e s sf ull y   m a n a g e d  a n d f or 
w hi c h t h e  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s r e s ol v e t o   Gr a d e   ≤ 1   wit hi n  5  d a y s.  
–    T h e f oll o  wi n g  a d diti o n al  e x c e pti o n s  a p pl y f or   C o h ort   E:  
Gr a d e   3 r a s h t h at r e s ol v e s t o   Gr a d e  ≤ 2 i n  ≤ 7  d a y s   wit h  t h er a p y  e q ui v al e nt 
t o  pr e d ni s o n e  1 0 m g/ d a y  or l e s s   
Gr a d e   3  art hr al gi a t h at  c a n  b e  a d e q u at el y   m a n a g e d   wit h  s u p p orti v e  c ar e  or 
t h at r e s ol v e s t o   Gr a d e ≤ 2   wit hi n  7  d a y s  
                                            
1  Alt h o u g h   C  R  S   will  b e  gr a d e d  a c c or di n g t o t h e   A  S T  C T   C  R  S  c o n s e n s u s  gr a di n g  crit eri a 
(A p p e n di x    9), f or  d o s e   m o difi c ati o n  d e ci si o n s,   D L T s r el at e d t o   C  R  S   will  b e  d efi n e d  b a s e d  o n 
i n di vi d u al  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s  a n d l a b or at or y  d at a (A p p e n di x    3)  a c c or di n g t o 
N  CI   C T  C  A  E   v 5. 0.  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
4 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
Gr a d e   3  a ut oi  m  m u n e t h yr oi diti s  or  ot h er  e n d o cri n e  a b n or  m alit y t h at  c a n  b e 
m a n a g e d  b y  e n d o c  ri ne t h er a p y t h at   w o ul d  n ot  n e c e s sit at e i niti ati o n  of 
s y st e  mi c  c orti c o st er oi d s (  wit h t h e  e x c e pti o n  of r e pl a c e  m e nt  st er oi d s f or 
a dr e n al i n s uffi ci e n c y)  
•    A n y   e v e nt  i n v ol vi n g  a n i n cr e a s e i n  h e p ati c tr a n s a  mi n a s e >  3  ×  b a s eli n e i n 
c o  m bi n ati o n   wit h  eit h er  a n i n cr e a s e i n  dir e ct  bilir u bi n  >  2  ×  u p p er li  mit  of  n or  m al 
(  UL  N ) or  cli ni c al j a u n di c e,   wit h o ut  a n y fi n di n g s  of  c h ol e st a si s  or  si g n s  of  h e p ati c 
d y sf u n cti o n  a n d i n t h e  a b s e n c e  of  ot h er  c o ntri b ut or y f a ct or s ( e. g.,   w or s e ni n g  of 
m et a st ati c  di s e a s e  or  c o n c o  mit a nt  e x p o s ur e t o  k n o  w n  h e p at ot o xi c  a g e nt  or  of  a 
d o c u  m e nt e d i nf e cti o u s  eti ol o g y) i s  s u g g e sti v e  of  p ot e nti al  dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y 
( a c c or di n g t o   H y’ s L a  w)  a n d   will  b e  c o n si d er e d  a   D L T  u nl e s s t h e f oll o  wi n g  crit eri a 
ar e   m et:  
–    A n y   A  S T  or   A L T   >  3  ×  t h e   U L  N  a n d t ot al  bilir u bi n >  2  ×  U L  N   w h er e  n o i n di vi d u al 
l a b or at or y  v al u e  e x c e e d s   Gr a d e  3  a n d l a st s <  3  d a y s   will  n ot  b e  c o n si d er e d 
a  D L T.   
 
4. 1. 1. 4    
D o s e  Li  miti n g  T o xi cit y   P eri o d   
I n   C o h ort s   A  a n d   B, t h e   D L T   A s s e s s  m e nt   P eri o d   will b e  b a s e d  o n t h e ti  mi n g  of t h e fir st 
a d  mi ni str ati o n  of   m o s u n et u z u  m a b i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b  a s f oll o  w s : 
•    C o h ort   A:    C  1  D 1 t hr o u g h  C 2  D 2 1   
•    C o h ort   B:    C  2  D 1 t hr o u g h   C 3 D 2 1   
 
F or   C o h ort   E,   D L T s   will  b e  a s s e s s e d  aft er t h e fir st  a d  mi ni str ati o n  of   m o s u n et u z u  m a b i n 
c o  m bi n ati o n   wit h  tir a g ol u  m a b a n d  at e z oli z u  m a b:  
•    C o h ort   E  :  C  2  D 1  t hr o u g h   C3 D 2 1   
 
D uri n g  e a c h   S af et y   R u n  -I n   C o h ort,  a n I  M  C  s af et y r e vi e  w  of  d at a   will t a k e  pl a c e  aft er 
6  p arti ci p a nt s  c o  m pl et e t h e   D L T  a s s e s s  m e nt  p eri o d ,  or if  2 p arti ci p a nt s  d e v el o p  a   D L T 
( s e e   S e cti o n 4. 1. 1. 5  f or   D L T   E v al u a bl e   Crit eri a). 
4. 1. 1. 5    
D efi niti o n  of  “  D L T   E  v a l u abl e ”  
D et er  mi n ati o n  of   w h et h er  a   p arti ci p a nt  i s  e v al u a bl e f or   D L T  a s s e s s  m e nt   will  b e   m a d e i n 
a c c or d a n c e   wit h t h e f oll o  wi n g r ul e s:  
•    P a  rti ci p a nt s w h o r e c ei v e  st u d y tr e at  m e nt   wit h   m o s u n et u z u  m a b   S  C  a n d 
tir a g ol u  m a b I  V (  C o h ort   A a n d   C o h ort   B )  or   m o s u n et u z u  m a b   S  C  a n d tir a g ol u  m a b I  V 
a n d  at e z oli z u  m a b  I  V (  C o h ort E  ) a n d  r e  m ai n i n t h e st u d y  t hr o u g h t h e   D L T 
a s s e s s  m e nt   wi n d o  w   will  b e  c o n si d er e d   D L T  e v al u a bl e . 
•    P a  rti ci p a nt s w h o  d e v el o p  a   D L T  d uri n g t h e   D L T   A s s e s s  m e nt   P  eri o d   will  b e 
c o n si d er e d   D L T  e v al u a bl e.  
•    P a  rti ci p a nt s w h o  di s c o nti n u e fr o  m  st u d y tr e at  m  e nt  pri or t o  c o  m pl eti n g t h e 
D L T    a s s e ss  m e nt   wi n d o  w f or r e a s o n s  ot h er t h a n  a   D L T   will  b e  d e e  m e d 
n o n -e v al u a bl e f or  D L T   e v al u ati o n  a n d  will   b e r e pl a c e d   wit h  a n  a d diti o n al  p arti ci p a nt . 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
4 9/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
•    F or  p arti ci p a nt s  i n C  o h ort   A   w h o  h a v e  d o s e  d el a y s  of   m o s u n et u z u  m a b  e x c e e di n g 
7  d a y s f oll o  wi n g  a  s c h e d ul e d  d o s e  d uri n g t h e   D L T  A  s s e s s  m e nt  P  eri o d  
( s e e A p p e n di x    6, S e cti o n   A 6  − 2. 2 ) f or  a  n o n-D L T  a d v er s e  e v e nt   m a y   b e  d e e  m e d  
D L T  -u n e v al u a bl e  a n d   m a y  b e r e pl a c e d  at t h e  di s cr eti o n  of t h e   M e di c al   M o nit or.  
 
4. 1. 2    
P h a s e II  :  E x p a n si o n   P h a s e   
T h e  p ur p o s e  of t h e  P h a s e II     Ex p a n si o n   C o h ort s  C  , D,   a n d  F  i s t o f urt h er  a s s e s s t h e 
s af et y  a n d  effi c a c y  of   m o s u n et u z u  m a b   S  C  a n d tir a g ol u  m a b  I  V wit h   or   wit h o ut 
at e z oli z u  m a b  I  V at t h e  d o s e  a n d  s c h e d ul e  d et er  mi n e d  b y  t h e S  af et y  R  u n -I n.  T h e  d o s e 
a n d  s c h e d ul e  of  st u d y tr e at  m e nt  t o  b e  a s s e s s e d i n t h e E  x p a n si o n  C  o h ort s  will  b e 
s el e ct e d  b a s e d  o n t h e  S af et y   R u n  -I n   C o h ort s  a n d r e vi e  w  of  c u  m ul ati v e  s af et y  d at a  b y 
t h e I  M  C.  P ati e nt s   wit h   R/  R  F L  or   R/  R   D L  B  C L   will  b e  e nr oll e d  d uri n g t h e  e x p a n si o n 
p h a s e  a n d tr e at e d  a s  d e s cri b e d  b el o  w:  
•    C o h ort   C   (  mo s u n et u z u  m a b   S  C  a n d tir a g ol u  m a b  I  V):  R/  R  F L (  Gr a d e  1  − 3 a); 
a p pr o xi  m at el y  4 0   parti ci p a nt s  
•    C o h ort   D   (  mo s u n et u z u  m a b   S  C  a n d tir a g ol u  m a b  I  V):  R/  R   D L  B  C L  , H  G  B L  , tr F L, or 
R/  R   F L  (  Gr a d e  3 b); a p pr o xi  m at el y  4 0  p arti ci p a nt s  
•    C o h ort   F (  m o s u n et u z u  m a b   S  C, tir a g ol u  m a b  I  V,  a n d  at e z oli z u  m a b I  V):  
R/  R   F L   gr a d e (  Gr a d e  1− 3 a) ; a p pr o xi  m at el y  2 0  p arti ci p a nt s  
 
T h e   S p o n s or   m a y li  mit t h e  n u  m b er  of  p ati e nt s   wit h  p arti c ul ar   N  H L  s u bt y p e s  e nr oll e d i n 
e a c h  c o h ort.  
4. 1. 2. 1    
I  M  C S  af et y  R  e vi e  w i n t h e  E  x p a n si o n  P  h a s e  
F or  e a c h  st u d y  ar  m,  a n  a d diti o n al  I  M  C  s af et y r e vi e  w  of  c u  m ul ati v e  d at a   will t a k e  pl a c e 
aft er  6  p arti ci p a nt s  h a v e  b e e n  e nr oll e d i n  a n y  of t h e  c orr e s p o n di n g  e x p a n si o n  c o h ort s 
a n d r e a c h e d  C 2  D 2 1  or  di s c o nti n u e  d  tr e at  m e nt.  If a n y  of t h e f oll o  wi n g  crit eri a  ar e   m et  b y 
t h e ti  m e  of t h e I  M  C  s af et y r e vi e  w, t h e n  a c cr u al t o t h e e x p a n si o n  c o h ort s i n t h at  ar  m  m a y 
b e  p a u s e d , a n d t h e I  M  C   m a y r e c o  m  m e n d t h at  st u d y tr e at  m e nt  a n d/ or f urt h er  e nr oll  m e nt 
i n t h e  c o h ort  b e  h alt e d i n  or d er t o  p erf or  m  a  c o  m pr e h e n si v e r e vi e  w  of t h e  s af et y  d at a: 
•    ≥ 1 0  % tr e at  m e nt -r el at e d f at al  a d v er s e  e v e nt s ( e x cl u di n g  di s e a s e  pr o gr e s si o n) 
•    >  5 0  %   Gr a d e  3  or  hi g h er  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s r el at e d t o  st u d y tr e at  m e nt  
 
4. 1. 3    
M o s u n et u z u  m a b   S  C,   T ir a g ol u  m a b I  V,  a n d A  t e z oli z u  m a b I  V 
R e  - Tr e at  m e nt 
P arti ci p a nt s   w h o   a c hi e v e  a  c o  m pl et e r e s p o n s e  d uri n g i niti al tr e at  m e nt  a n d  e x p eri e n c e 
di s e a s e r el a p s e  aft er  c o  m pl eti o n  of  st u d y tr e at  m e nt  will  b e  eli gi bl e f or r e  -tr e at  m e nt   wit h 
m o s u n et u z u  m a b  a n d tir a g ol u  m a b (  C o h ort   A,   C o h ort   B,   C o h ort   C,  a n d   C o h ort   D)  or 
m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b,  a n d  at e z oli z u  m a b (  C o h ort   E   a n d   C o h ort  F)  a s  d e s cri b e d 
b el o  w.   T h e  st u d y r e -tr e at  m e nt  d o s e  a n d  s c h e d ul e   will  b e  o n e t h at  h a s  b e e n  pr e vi o u sl y 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
5 0/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
d e  m o n str at e d t o  b e  s af e i n t h e   S af et y   R u n -I n   C o h ort s,  pr o vi d e d t h e f oll o  wi n g  crit eri a  ar e 
m et:   
•    P erti n e nt  eli gi bilit y  crit eri a ( s e e   S e cti o n s   5. 1  a n d  5. 2 )  ar e   m et  at t h e ti  m e tr e at  m e nt 
i s r e-i niti at e d   wit h t h e f ollo  wi n g  e x c e pti o n s:  
–    Pr e vi o u s tr e at  m e nt   wit h   m o s u n et u z u  m a b  , tir a g ol u  m a b, or  at e z oli z u  m a b  i s 
all o  w e d . 
–    S er ol o g y t e st s t o  d e  m o n str at e  h u  m a n i  m  m u n o d efi ci e n c y  vir u s (  HI  V),  h e p atiti s   C 
vir u s (  H  C  V),  a n d  h e p atiti s   B  vir u s (  H  B  V)  st at u s  d o  n ot  n e e d t o  b e r e p e at e d 
u nl e s s  cli ni c all y i n di c at e d.   E p st ei n  -B arr  vir u s   (E B  V  ) a n d  c yt o  m e g al o vir u s 
q u a ntit ati v e   P  C  R   m u st  b e r e p e at e d . 
–    M a n a g e a bl e  a n d r e v er si bl e i  m  m u n e  -r el at e d  a d v er s e  e v e nt s of  G  r a d es  1 − 3  wit h 
i niti al  st u d y tr e at  m e nt  ar e  all o  w e d a n d  d o  n ot  c o n stit ut e  a n  e x cl u si o n ar y  hi st or y 
of  a ut oi  m  m u n e  di s e a s e . 
–    E n d o cri n o p at h y  of  a n y  gr a d e   m a n a g e d   wit h r e pl a c e  m e nt t h er a p y  or 
a s y  m p t o  m ati c  el e v ati o n  of  s er u  m  a  m yl a s e  or li p a s e  of  a n y  gr a d e i s all o  w e d.  
•    P a  rti ci p a nt s m u st  n ot  h a v e  e x p eri e n c e d   Gr a d e  4  n o n  -h e  m at ol o gi c  a d v er s e  e v e nt s 
t h at   w er e  n ot  c o n si d er e d  b y t h e i n v e sti g at or t o  b e  attri b ut a bl e t o  a n ot h er  cl e arl y 
i d e ntifi a bl e  c a u s e  d uri n g i niti al  st u d y tr e at  m e nt,   wit h  T L  S a n d   C  R  S  a s  p o s si bl e 
e x c e pti o n s  ( s e e   S e cti o n A 6  – 2. 2 ). 
•    P a  rti ci p a nt s w h o  e x p eri e n c e d   Gr a d e    2 or  3  a d v er s e  e v e nt s  t h at   w er e  n ot  c o n si d er e d 
b y t h e i n v e sti g at or t o  b e  attri b ut a bl e t o  a n ot h er  cl e arl y  i d e ntifi a bl e  c a u s e  d uri n g 
i niti al tr e at  m e nt   m u st  h a v e r e s ol v e d t o ≤ Gr a d e   1.   L a b or at or y  v al u e s   m u st   m e et t h e 
r e q uir e  m e nt s  s p e cifi e d i n t h e i n cl u si o n  crit eri a   wit h t h e r e s p e cti v e  e x c e pti o n s. 
•    N o i nt er v e ni n g  s y st e  mi c  a nti  -c a n c er t h er a p y   w a s  a d  mi ni st er e d  b et  w e e n t h e 
c o  m pl eti o n  of i niti al  st u d y tr e at  m e nt  a n d r e -i niti ati o n  of  st u d y tr e at  m e nt. 
•    Writt e n i nf or  m e d  c o n s e nt i s  pr o vi d e d t o  a c k n o  wl e d g e  d ef erri n g  a n y   st a n d ar d 
tr e at  m e nt  o pti o n s t h at   m a y  e xi st i n f a v or  of r ei niti ati n g  st u d y tr e at  m e nt a n d t o 
u n d er g o  a  bi o p s y  of r e c urr e nt  or  pr o gr e s si n g t u  m or if  cli ni c all y f e a si bl e . 
 
F or  p a rti ci p a nt s pr o c e e di n g t o r e -tr e at  m e nt f oll o  wi n g  di s e a s e  pr o gr e s si o n, a r e p e at 
t u  m or  bi o p s y i s  str o n gl y  s u g g e st e d if  a l e si o n i s a  m e n a bl e f or  bi o p s y  at  di s e a s e 
pr o gr e s si o n , i n  or d er t o  a s s e s s t h e  st at u s  of t h e t u  m or ( e. g., C  D 2 0,  TI  GI T  , a n d   P  D -1 
e x pr e s si o n  st at u s),  a n d  c h a n g e s  or  st at u s  of t h e i  m  m u n e   mi cr o e n vir o n  m e nt . 
T h e  d o s e  a n d  s c h e d ul e  of  st u d y tr e at  m e nt t o  b e  a d  mi ni st er e d f or  p a rti ci p a nt s r e c ei vi n g 
r e-tr e at  m e nt   will  b e  d et er  mi n e d  b y t h e   M e di c al   M o nit or  a n d   will  b e  a  pr e vi o u sl y t e st e d 
d o s e  a n d  s c h e d ul e f or   w hi c h  all  p a rti ci p a nt s of t h e r e s p e cti v e  S af et y   R u n  -I n   Co h ort 
cl e ar e d t h e   D L T  o b s er v ati o n  p eri o d.   T h e  h o s pit ali z ati o n r e q uir e  m e nt s f or t h e r e s p e cti v e 
d o s e  a n d  s c h e d ul e   will  a p pl y  b a s e d  o n t h e r e c o  m  m e n d ati o n  of t h e I  M  C (  S e cti o n  4. 5 ).  
P a  rti ci p a nt s m a y r e q uir e  h o s pit ali z ati o n f oll o  wi n g t h e fir  st r e -tr e at  m e nt  a d  mi ni str ati o n. 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
5 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
4. 2    
R  A TI  O  N  A L  E  F  O  R   S T  U  D  Y   D  E  SI  G  N   
4. 2. 1    
R ati o n al e f or   St u d y  P o p ul ati o n   
T hi s  st u d y   will  e nr oll  p ati e nt s   wit h  a  hi st or y  of  h e  m at ol o gi c   m ali g n a n c y t h at i s  e x p e ct e d 
t o  e x pr e s s t h e   C  D 2 0  a nti g e n,  s p e cifi c all y   D L  B  C L a n d  F L .  C e ntr al   c o nfir  m ati o n  of 
C  D 2 0   e x pr e s si o n   will  n ot  b e r e q uir e d  d uri n g  eli gi bilit y  s cr e e ni n g  pri or t o  e nr oll  m e nt,  b ut it 
will  b e  e v al u at e d r etr o s p e cti v el y,  b a s e d  o n t h e f oll o  wi n g r ati o n al e:   
•    C  D 2 0 i s  e x pr e s s e d i n  a   m aj orit y  of t h e   B  -c ell − d eri v e d   m ali g n a n ci e s, i n cl u di n g   N  H L.  
•    N o n cli ni c al  st u di e s  h a v e  d e  m o n str at e d t h at   m o s u n et u z u  m a b i s  br o a dl y  a cti v e i n 
killi n g   m ulti pl e  h u  m a n   B l y  m p h o  m a  c ell l i n e s   wit h  a  br o a d r a n g e  of   C  D 2 0 e x pr e s si o n 
l e v el s, i n cl u di n g  c ell li n e s   wit h  v er y l o  w l e v el s  of   C  D 2 0  e x pr e s si o n t h at  ar e  n ot 
effi ci e ntl y  kill e d  b y rit u xi  m a b  or  o bi n ut u z u  m a b,  s u g g e sti n g t h at  e v e n  v er y l o  w l e v el s 
of   C  D 2 0  e x pr e s si o n   m a y  b e  s uffi ci e nt f or  cli ni c al  a cti vit y.  
•    Alt  h o u g h  a f e  w l y  m p h o  m a s   m a y  e x pr e s s r el ati v el y l o  w l e v el s  of   C  D 2 0,  c urr e nt 
i nf or  m ati o n r e g ar di n g t h e  hi st ol o gi e s i n t h e i nt e n d e d  st u d y s u g g e st t h at tr ul y 
n e g ati v e t u  m or s (i. e.,  e x pr e s si n g  n o  d et e ct a bl e   C  D 2 0)  ar e i nfr e q u e nt 
(  Mi y o s hi et  al.  2 0 1 2).  
 
4. 2. 1. 1      
Rel a p s e d  or    Refr a ct or y  F olli c ul ar  L y  m p h o  m a  
D e s pit e  si g nifi c a nt t h er a p e uti c  pr o gr e s s   wit h t h e  u s e   of i  m  m u n o c h e  m ot h er a p y  a s 
fir st-li n e tr e at  m e nt,  F L r e  m ai n s  a n i n c ur a bl e di s e a s e  a n d   m o st  p ati e nt s   will  e v e nt u all y 
r el a p s e.  R el a p s e s  ar e  c h ar a ct eri z e d  b y i n cr e a si n g r efr a ct ori n e s s  a n d  d e cr e a si n g 
D  O  R   t o  s u b s e q u e nt li n e s  of t h er a p y.  T h u s,  n e  w tr e at  m e nt s  ar e  n e e d e d t o i  m pr o v e t h e 
o ut c o  m e f or   m ulti pl y r el a p s e d  p ati e nt s.   Tr e at  m e nt  o pti o n s f or   R/  R  F L i n cl u d e 
l e n ali d o  mi d e   wit h rit u xi  m a b,  a s   w ell  a s i  m  m u n o c h e  m ot h er a p y  si  milar t o t h e fir st -li n e 
t h er a p y   wit h rit u xi  m a b  or  o bi n ut u z u  m a b (N ati o n al   C o  m pr e h e n si v e   C a n c er   N et  w or k 
[N  C  C  N  ] 2 0 2 0 ).  I n  p ati e nt s   wit h rit u xi  m a b-r efr a ct or y i n d ol e nt   N  H L,  o bi n ut u z u  m a b  pl u s 
b e n d a  m u sti n e f oll o  w e d  b y  o bi n ut u z u  m a b   m ai nt e n a n c e  d e  m o n str at e d i  m pr o v e d   P F  S  a n d 
O  S  c o  m p ar e d   wit h  b e n d a  m u sti n e  al o n e (  S e h n  et  al.  2 0 1 6;   C h e s o n  et  al.  2 0 1 8).    T h e 
U.  S.   F  D  A  i niti all y gr a nt e d  a c c el er at e d  a p pr o v al t o  t h e i n hi bit o r s  of 
p h o s p h oi n o siti d e   3′ −ki n a s e (  PI 3  K)  i d el ali si b ( Z y d eli g), d u v eli si b  (  C o pi ktr a), c o p a nli si b 
(  Ali q o p a), a n d t a z e  m et o st at ( T a z v eri k ) a s  si n gl e  a g e nt s f or t h e tr e at  m e nt  of  p ati e nt s 
wit h r el a p s e d   F L   w h o  h a v e r e c ei v e d  at l e a st t  w o  pri or  s y st e  mi c t h er a pi e s.    T h e s e  a g e nt s 
re s ult i n  p arti al,  b ut  n ot  c o  m pl et e, r e s p o n s e s i n  a   m aj orit y  of  p ati e nt s   wit h   R/ R   F L,  a n d 
b ot h  ar e  a s s o ci at e d   wit h  a   m e di a n   P F  S  of l e s s t h a n  1  y e ar i n  si n gl e -ar  m  st u di e s 
(  Dr e yli n g et  al.  2 0 1 7).   F urt h er  m or e, t h e s e  a g e nt s  h a v e  b e e n  a s s o ci at e d   wit h  si g nifi c a nt 
t o xi citi e s i n  s o  m e  p ati e nt s. 
C o p a nli si b   w a s  e v al u at e d i n  a  si n gl e  -a r  m,  m ulti c e nt e r  st u d y (  C  H  R  O  N  O S   1) i n 
1 0 4  p ati e nt s   wit h  F L   w h o  h a d  r el a p s e d  di s e a s e f oll o  wi n g  at l e a st t  w o  p ri o r t r e at  m e nt s 
(  D r e yli n g et  al.  2 0 1 7).   T h e  c o  m pl et e  r e s p o n s e  r at e (  C  R)   w a s  1 4  %.    I d el ali si b   w a s 
e v al u at e d i n  a  si n gl e -a r  m,   m ulti c e nt e r  st u d y (  D E L  T  A) i n  7 2  p ati e nt s   wit h  F L   w h o  h a d 
r el a p s e d  di s e a s e f oll o  wi n g  at l e a st t  w o  p ri o r t r e at  m e nt s (  G o p al  et  al.  2 0 1 4).   T h e   C  R   
r a t e   w a s  r e p o rt e d t o  b e  8  % a n d  1 6. 7  %  r e s p e cti v el y  (  Z y d eli g U S  PI;   Z y d eli g   E  M  A 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
5 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
S u  m  m a r y  of   P r o d u ct   C h a r a ct e ri sti c s [ S  m  P  C]) .  D u v e  li si b   w a s  e v al uat e d i n  a 
si n gl e -a r  m,   m ulti c e nt e r  st u d y (  D  Y  N  A  M  O) i n  8 3  p ati e nt s   wit h  F L   w h o  h a d  r el a p s e d 
di s e a s e f oll o  wi n g  at l e a st t  w o  p ri o r t r e at  m e nt s ( Fli n n  et  al.  2 0 1 9;   C o pi kt r a  E  M  A 
S  m  P  C).   N o   C  R s   w e r e  o b s e r v e d.    A d diti o n al  c o n si d e r ati o n s  r el at e d t o t h e   PI 3  K  d r u g 
cl a s s  a r e  hi g hli g ht e d i n t h e   PI 3  K i n hi bit o r  cl a s s  a d vi s o r y  c o  m  mitt e e   m e eti n g  of 
n o n -F  D  A  e x p e rt s i n   A p ril  2 0 2 2,  c o n c e r ni n g t r e n d s i n  o v e r all  s u r vi v al (  O S) i n   m ulti pl e 
r a n d o  mi z e d  c o nt r oll e d t ri al s, t o xi citi e s  of t h e   PI 3  K i n hi bit o r  cl a s s, i n a d e q u at e  d o s e 
o pti  mi z ati o n,  a n d t ri al  d e si g n  c o n si d e r ati o n s  r e g a r di n g t h e li  mit ati o n s  of  si n gl e -a r  m 
t ri al s ( F  D  A   B ri efi n g   D o c u  m e nt  2 0 2 2).   T h e  a c c el e r at e d  a p p r o v al s f o r  i d el ali si b i n  F L 
a n d f o r  d u v eli si b i n  F L  a n d  s  m all l y  m p h o c yti c l y  m p h o  m a  h a v e  si n c e  b e e n   wit h d r a  w n i n 
t h e   Unit e d  St at e s  i n   Q 1 2 0 2 2  a n d   Q 4  2 0 2 1,  r e s p e cti v el y.  I d el ali si b  a n d  d u v eli si b  a r e 
a p p r o v e d i n t h e   E u r o p e a n   U ni o n  a n d  ot h e r  c o u nt ri e s.  
M ulti pl y r el a p s e d  F L t h u s r e  m ai n s  a  di s e a s e   wit h  hi g h  u n  m et   m e di c al  n e e  d f or   w hi c h 
i  m pr o v e d t h er a pi e s  ar e  n e e d e d.   
4. 2. 1. 2    
R el a p s e d  or   R efr a ct or y   Diff u s e  L ar g e   B  -  Cell  L y  m p h o  m a  
U p t o  4 0  %  of  p ati e nt s   wit h   D L  B  C L   w h o  ar e tr e at e d i n t h e fir st  -li n e  s etti n g   will  pr o gr e s s 
wit hi n  3   t o  4  y e ar s,  a n d   m or e t h a n  h alf  of t h e  p ati e nt s tr e at e d   wit h s e c o n d -li n e t h er a pi e s 
d o  n ot  a c hi e v e  a  c o  m pl et e r e  mi s si o n (  Gi s s el br e c ht  et  al.  2 0 1 0 ; Fri e d b er g  2 0 1 1 ).  
F urt h er  m or e,  si n c e t h e i ntr o d u cti o n  of t h e   m o n o cl o n al  a nti -C  D 2 0  a nti b o d y rit u xi  m a b, 
it h a s  b e c o  m e   m or e  c h all e n gi n g t o fi n d  eff e cti v e t h er a pi e s f or t h e l a r g e  pr o p orti o n  of 
p ati e nt s   wit h   R/  R   D L  B  C L   w h o  h a v e  pri or  e x p o s ur e t o rit u xi  m a b.  
P ol at u z u  m a b  v e d oti n,   a n  a nti b o d y -dr u g  c o nj u g at e t ar g eti n g   C  D 7 9 b, i n  c o  m bi n ati o n   wit h 
b e n d a  m u sti n e  a n d rit u xi  m a b (  B  R)   w a s  gr a nt e d  a c c el er at e d  a p pr o v al fr o  m   U .  S. F  D  A  a n d 
C o n diti o  n al   M ar k eti n g   A ut h ori z ati o n fr o  m   E  M A f or t h e tr e at  m e nt  o f   R/  R D L  B  C L.    I n t h e 
r a n d o  mi z e d   P h a s e II  p art  of t h e   St u d y   G  O 2 9 3 6 5,  p ol at u z u  m a b v e d o nti n  pl u s   B  R ( n  =  4 0) 
s h o  w e d  b ett er  effi c a c y t h a n   B  R  al o n e ( n  =  4 0) i n tr a n s pl a nt -i n eli gi bl e  p ati e nt s   wit h 
R/  R   D L  B  C L   m ar k e d  b y   C  R r at e  at t h e  e n d  of t h e tr e at  m e nt ( 4 0. 0  %  v s  . 1 7. 5  %,  p  =  0. 0 2 6), 
P  F  S  (  m e di a n  9. 5   m o nt h s  v s. 3. 7   m o nt h s,  p  <  0. 0 0 1 ; b ot h  a s s e s s e d  b y I  R  C) , a n d   O  S 
(  m e di a n  1 2. 4 m o nt h s  v s  . 4. 7   m o nt h s,  p  =  0. 0 0 2 ; S e h n  et  al  2 0 1 9).   
T af a sit a  m a b , a  h u  m a ni z e d  a nti -C  D 1 9   m o n o cl o n al  a nti b o d y, i n  c o  m bi n ati o n   wit h 
l e n ali d o  mi d e, r e c ei v e d  a c c el er at e d  a p pr o v al fr o  m   U.  S. F  D  A i n t h e tr e at  m e nt  of 
tr a n s pl a nt-i n eli gi bl e  p ati e nt s   wit h   R/  R   D L  B  C L  aft er  at l e a st o n e  li n e  of t h er a p y.    B e st 
r e s p o n s e r at e   w a s  6 0  %, i n cl u di n g  b e st   C  R r at e  of 4 3  %,   wit h   m e di a n  d ur ati o n  of 
r e s p o n s e  of  2 1. 7 m o nt h s (  S all e s  et  al.   2 0 2 0).    W hil e t h e r e s p o n s e r at e s  a n d t h e  d ur ati o n 
of t h er a p y   w er e  cli ni c all y  si g nifi c a nt, t h e  st u d y  e x cl u d e d  v er y  hi g h -ri s k  p o p ul ati o n  s u c h 
a s  pri  m ar y r efr a ct or y  di s e a s e  a n d  d o u bl e -hit l y m p h o  m a,  a n d t h u s,  pr o vi d e  s  li  mit e d 
b e n efit i n t h e  ar e a  of  hi g h e st  u n  m et   m e di c al  n e e d.  
S eli n e x or r e c e ntl y r e c ei v e d  a n  a c c el er at e d  a p pr o v al  b y   U  .  S. F  D  A i n t h e tr e at  m e nt  of 
D L  B  C L  aft er  at l e a st   t  w o li n e s  of  pri or  s y st e  mi c t h er a p y.  I n t h e  1 2 7 p arti ci p a nt  e v al u a bl e 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
5 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
p o p ul ati o n,   Gr a d e   3 or  4 t hr o  m b o c yt o p e ni a   w a s  o b s er v e d i n  4 6  %  of  p a rti ci p a nt s.  O  R  R   
w a s  2 9  %  , i n cl u di n g C  R   r at e  of  1 3  %.  Alt h o u g h   t hi s i s  a n  or al r e gi  m e n   wit h  si g nifi c a nt 
c o n v e ni e n c e, t h e  u ntri vi al   m y el o s u p pr e s si o n  a n d t h e l o  w r e s p o n s e r at e s   m a y li  mit  t h e 
a ct u al  u s e  of t hi s r e gi  m e n i n t hi s  s etti n g.  
I n  a d diti o n, t  w o of   C  D 1 9 -dir e ct e d   C  A  R   T c ell t h er a pi e s   w er e  a p pr o v e d  b y   U .  S.  FD  A  a n d 
E  M A f or  u s e i n t h e t hir d  -li n e  or l at er  s etti n g ( a xi c a bt a g e n e  cil ol e u c el [Y e s c art a  U nit e d 
St at e s   Pr e s cri bi n g I nf or  m ati o n;   U  S  PI  ] a n d ti s a g e nl e cl e u c el  [K y  mri a h  U  S  PI  ]).  Alt h o u g h   
t h e s e t h er a pi e s  h a v e  s h o  w n  effi c a c y   wit h  d ur a bl e   C  R s, t h eir  u s e   m a y  b e li  mit e d f or t h e 
g e n er al   R/  R   D L  B  C L  p o p ul ati o n  d u e t o t h e t o xi cit y  pr ofil e   w hi c h r e q uir e s  c ar ef ull y 
s el e ct e d  p ati e nt s  a n d tr e at  m e nt i n  c e nt er s   wit h  s p e ci all y tr ai n e d  st aff.  I n  a d diti o n, t h e 
w aiti n g  p eri o d  a s s o ci at e d   wit h   C  A  R    T m a n uf a ct ur e   m a y  b e  pr o hi biti v e i n  p ati e nt s   wit h 
r a pi dl y  pr o gr e s si n g  di s e a s e. 
D e s pit e  a b o v e   m e nti o n e d i  m pr o v e  m e nt i n t h e t h er a p e uti c  a p pr o a c h e s i n   R/  R   D L  B  C L, 
t h e cli ni c al  o ut c o  m e  of  p ati e nt s   wit h t hi s  c o n diti o n,  e s p e ci all y t h o s e   w h o  ar e  n ot  eli gi bl e 
f or tr a n s pl a nt, i s  still  p o or.    Of  n ot e, t af a sit a  m a b  a n d C  A  R  -T  pr o d u ct s t ar g et t h e  s a  m e 
a nti g e n,   C  D 1 9, r ai si n g t h e  c o n c er n f or  p ot e nti al  cr o s s -r e si st a n c e.   T a k e n t o g et h er, t h er e 
r e  m ai n s  a  si g nifi c a nt  u n  m et   m e di c al  n e e d f or  p ati e nt s   wit h tr a n s pl a nt-i n eli gi bl e 
R/  R   D L  B  C L.   
4. 2. 1. 3    
Hi g h   Gr a d e   B  -C ell  L y  m p h o  m a s   
Hi g h  gr a d e   B  -c ell l y  m p h o  m a s ( H  G  B L  ) w  it h M  Y  C   a n d  B  C L 2   a n d/ or  B  C L 6   r e arr a n g e  m e nt s 
(  H  G  B L-d o u bl e  hit)  a n d   H  G  B L  n ot  ot h er  wi s e  s p e cifi e d (  H  G  B L -N  O  S)  ar e  n e  w  s e p ar at e 
e ntiti e s i n t h e  2 0 1 6 r e vi s e d   W  H  O  cl a s sifi c ati o n  of l y  m p h oi d  n e o pl a s  m s (  S  w er dl o  w  2 0 1 6).   
T h e s e  e ntiti e s l a c k t h er a p e uti c  st a n d ar d s i n t h e fir st li n e  a n d i n t h e r el a p s e d  s etti n g 
(  N o v o et  al.  2 0 1 9,   N  C  C  N  g ui d eli n e s  2 0 2 0).   F or   H  G  B L i n t h e  R/  R   s etti n g, t h e   N  C  C  N 
g ui d eli n e s r ef er t o t h e tr e at  m e nt r e c o  m  m e n d ati o n s f or   R/  R  D L  B  C L.    T h e   C  D 1 9 -dir e ct e d 
C  A  R    T c ell t h er a pi e s  a xi c a bt a g e n e  cil ol e u c el (  Y e s c art a)  a n d ti s a g e nl e cl e u c el (  K y  mri a h ) 
h a v e  b e e n  a p pr o v e d f or  u s e i n   H  G  B L  b y t h e  F  D  A  f or  u s e i n t h e t hir d-li n e  or l at er  s etti n g, 
b ut t h e  s a  m e li  mit ati o n s  a p pl y t o t h eir  u s e  a s   m e nti o n e d  a b o v e.   T h er e i s  a  hi g h  u n  m et 
m e di c al  n e e d t o  d e v el o p  n o v el t h er a p e uti c s f or t h e s e  di s e a s e s  a n d t h e y   will  b e  eli gi bl e 
f or  e nr oll  m e nt i n t h e  s a  m e  c o h ort s a s  p ati e nt s   wit h  d e -n o v o   D L  B  C L.  
4. 2. 2    
Tr a n sf or  m e d  F olli c ul ar  L y  m p h o  m a  
E a c h  y e ar  ar o u n d  3  %  of  F L s tr a n sf or  m i nt o  hi g h er  -gr a d e   N  H L,   m o st  c o  m  m o nl y   D L  B  C L, 
l e a di n g t o  al  m o st  a t hir d  of  p ati e nt s  di a g n o s e d   wit h  hi st ol o gi c tr a n sf or  m ati o n o v er  
1 0  y e ar s  (L o s s o s  a n d   G a s c o y n e  2 0 1 1 ).    Pati e nt s   wit h   D L  B  C L tr a n sf or  m e d fr o  m 
a  pr e vi o u s  F L  hi st ol o g y  ar e tr e at e d   wit h t h e  s a  m e  st a n d ar d t h er a pi e s  a s  hi g h  gr a d e 
l y  m p h o  m a s a n d   will t h er ef or e  b e  eli gi bl e f or  e nr oll  m e nt i n t h e  s a  m e  c o h ort s  a s  p ati e nt s 
wit h  d e  -n o v o   D L  B  C L.  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
5 4/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
4. 2. 2. 1    
F L  G  r a d e  3 b 
F olli c ul ar l y  m p h o  m a    Gr a d e 3 i s  c o  m  m o nl y  s u b -di vi d e d i nt o   Gr a d e s  3 a  a n d  3 b  b a s e d  o n 
hi st ol o gi c al  q u a ntifi c ati o n  of t h e  diff u s e  c o  m p o n e nt.   F olli c ul ar l y  m p h o  m a    Gr a d e 3 b  h a s 
m or e i n  c o  m  m o n  g e n eti c all y, i  m  m u n o p h e n ot y pi c all y  , a n d  cli ni c all y   wit h   D L  B  C L t h a n   wit h  
i n d ol e nt  F L,  a n d t h e  c o e xi st e n c e   wit h   D L  B  C L i s fr e q u e nt (H arri s  a n d   Kl ui n  2 0 1 1  ).  B a s e d 
o n  cli ni c al  b e h a vi or  si  mil ar t o  a g gr e s si v e   N  H L , p ati e nt s   wit h  F L  G  r a d e 3 b  ar e tr e at e d 
si  mil arl y  t o  p ati e nt s   wit h   D L  B  C L (W a hli n  et  al.  2 0 1 2  ; N  C  C  N  2 0 2 0)  .  T hi s  p ati e nt 
p o p ul ati o n   will t h er ef or e  b e  eli gi bl e f or tr e at  m e nt i n t h e  s a  m e  c o h ort s  a s  p ati e nt s   wit h 
D L  B  C L   b ut  n ot i n t h e  E  x p a n si o n  C  o h ort s f or  F L . 
4. 2. 3    
R ati o n al e f or   Bi o  m ar k er   A s s e s s  m e nt s   
Pr e di cti v e  a n d  pr o g n o sti c  bi o  m ar k er s, i n cl u di n g  bi o  m ar k er s  a s s o ci at e d   wit h   di s e a s e 
bi ol o g y,  dr u g t ar g et s,  t h e m e c h a ni s  m  of  a ct  i o n of t h e i n di vi d u al  c o  m p o n e nt s  or t h e 
s y n er gi sti c  a cti vit y  of t h e  c o  m bi n ati o n s,  m a y   c orr el at e  wi  t h  o ut c o  m e i n  p arti ci p a nt s wit h 
R/  R   D L  B  C L   a n d  F L  tr e at e d i n t hi s  st u d y.  T u  m or  bi o p si e s   will  b e  o bt ai n e d  at  b a s eli n e 
fr o  m  p arti ci p a nt s wit h  s af el y  a c c e s si bl e t u  m or s  a s  d et ail e d i n   S e cti o n   8. 7  t o  a s s e s s 
t u  m or  a n d t u  m or i  m  m u n e   mi cr o e n vir o n  m e nt  pr ofil e s  u si n g t e c h n ol o gi e s  s u c h  a s 
i  m  m u n o hi st o c h e  mi str y,  g e n e  e x pr e s si o n, or   m ut ati o n  pr ofili n g t o  e v al u at e  a s s o ci ati o n s 
wit h t h e  dr u g s,  pr o g n o sti c  s u bt y p e s  , or  o ut c o  m e.  
C h a n g e s i n i  m  m u n e  -r el at e d  bi o  m ar k er s i n  bl o o d   m a y  pr o vi d e  e vi d e n c e f or  bi ol o gi c 
a cti vit y  of t h e  c o  m bi n ati o n  of   m o s u n et u z u  m a b  a n d  tir a g ol u  m a b tr e at  m e nt, a n d f or  t h e 
c o  m bi n ati o n  of   m o s u n et u z u  m a b   wit h tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b.   A n  e x pl or at or y 
o bj e cti v e  of t hi s  st u d y i s t o  a s s e s s  p ot e nti al  p h ar  m a c o d y n a  mi c  bi o  m ar k er s (i n cl u di n g   but 
n ot li  mit e d t o  c yt o ki n e s,  T  c ell  a cti v ati o n  a n d  pr olif er ati o n,   N  K  c ell s,   B  c ell s,  a n d  ot h er 
e x pl or at or y  bi o  m ar k er s) i n  bl o o d  s a  m pl e s.   I n  a d diti o n,  p ot e nti al  c orr el ati o n s  of t h e s e 
bi o  m ar k er s   wit h t h e  d o s e,  s af et y,  a nti -t u  m or  a cti vit y,  or r e si st a n c e t o t h e r e s p e cti v e 
c o  m bi n ati o n t h er a pi e s  will  b e  e x pl or e d.   
E v al u ati n g  c h a n g e s t o t h e t u  m or  a n d t h e t u  m or i  m  m u n e   mi cr o e n vir o n  m e nt i s i  m p ort a nt 
f or u n d er st a n di n g  p ot e nti al   m e c h a ni s  m s  of r e si st a n c e  a s   w ell  a s  u n d er st a n di n g  h o  w t h e 
p h ar  m a c o d y n a  mi c  eff e ct s  diff er  a cr o s s t h e t  w o tr e at  m e nt  c o  m bi n ati o n s .  T h e t ar g et s  of 
m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , a n d  at e z oli z u  m a b  ar e  e x pr e s s e d  o n  b ot h  di sti n ct  a n d 
o v erl a p pi n g i  m  m u n e  c ell  s u b s et s  a n d  o n t h e   B -c ell t u  m or it s elf.  I n  a n  eff ort t o 
u n d er st a n d t h e r el ati o n s hi p  b et  w e e n  e x pr e s si o n  p att er n s  of t h e s e t ar g et s  o n  c e ll s i n t h e 
t u  m or  ar e a,  o pti o n al,  p air e d  bi o p si e s  o bt ai n e d  at  b a s eli n e, o n -tr e at  m e nt, or 
at -pr o gr e s si o n   will  b e  e v al u at e d  u si n g  si n gl e -n u cl e oti d e   R  N  A s e q i n  a n  eff ort t o 
u n d er st a n d t h e  c o  m pl e x i nt er pl a y t h at   m a y  b e  a s s o ci at e d   wit h r e s p o n s e  or r e si st a n c e.  
A d d  iti o n all y,  ex pl or at or y r e s e ar c h  o n  s af et y  bi o  m ar k er s   m a y  b e  c o n d u ct e d t o  s u p p ort 
f ut ur e  dr u g  d e v el o p  m e nt.  R e s e ar c h   m a y i n cl u d e f urt h er  c h ar a ct eri z ati o n  of  a  s af et y 
bi o  m ar k er  or i d e ntifi c ati o n  of  s af et y  bi o  m ar k er s t h at  ar e  a s s o ci at e d   wit h  s u s c e pti bilit y t o  
d e v el o pi n g  a d v er s e  e v e nt s  or  c a n l e a d t o i  m pr o v e d  a d v er s e  e v e nt   m o nit ori n g  or 
i n v e sti g ati o n.  A d v er s e  e v e nt r e p ort s   will  n ot  b e  d eri v e d fr o  m  s af et y  bi o  m ar k er  d at a  b y 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
5 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
t h e   S p o n s or,  a n d  s af et y  bi o  m ar k er  d at a   will  n ot  b e i n cl u d e d i n t h e f or  m al  s af et y  a n al y s e s 
f or t hi s  st u d y.  I n  a d diti o n,  s af et y  bi o  m ar k er  d at a   will  n ot i nf or  m  de ci si o n s  o n  p a rti ci p a nt 
m a n a g e  m e nt.   
P arti ci p a nt s   e x p eri e n ci n g  di s e a s e  pr o gr e s si o n  or  di s e a s e r el a p s e  aft er  tr e at  m e nt   wit h 
m o s u n et u z u  m a b   i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b  or   m o s u n et u z u  m a b wit h   tir a g ol u  m a b 
a n d  at e z oli z u  m a b  m a y  b e  eli gi bl e f or r e  -tr e at  m e nt (S e cti o n   4. 1. 3 ).  Gi v e n t h at l o s s  of 
C  D 2 0   e x pr e s si o n  aft er   m o s u n et u z u  m a b tr e at  m e nt i s  a  p ot e nti al   m e c h a ni s  m  of 
r e si st a n c e t o  a nti-C  D 2 0 t h er a p y,   p ot e nti all y  si  mil ar t o  a nti g e n -l o s s  e s c a p e r e si st a n c e 
m  e c h a ni s  m s  o b s er v e d   wit h  ot h er  T  c ell  bi s p e cifi c t h er a pi e s , a r e p e at  bi o p s y fr o  m  a 
s af e ly  a c c e s si bl e  sit e  s h o ul d  b e  o bt ai n e d   w hi c h   m a y  b e  u s e d t o  c o nfir  m   C  D 2 0 
e x pr e s si o n ,  TIGI T  e x pr e s si o n,  c h a n g e s i n   P  D  -1,  a n d  t o  a s s e s s t u  m or i  m  m u n e  st at u s 
pri or t o r e -tr e at  m e nt ( T o p p  et  al.  2 0 1 1). 
I n  a d diti o n t o t h e  e x pl or at or y  o bj e cti v e s li st e d  a b o v e,  s p e ci  m e n s (if  c o n s e nt i s  gi v e n) 
st or e d i n t h e   R e s e ar c h   Bi o s a  m pl e   R e p o sit or y (  R  B  R)   will  al s o  b e  u s e d f or t h e f oll o  wi n g:  
•    T o  e v al u at e t h e  a s s o ci ati o n  of  bi o  m ar k er s   wit h  effi c a c y  a n d/ or  a d v er s e  e v e nt s 
a s s o ci at e d   wit h   m o s u n et u z u  m a b  i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b  or 
m o s u n et u z u  m a b   wit h   tir a g ol um a b  a n d   at e z oli z u  m a b  
•    T o i n cr e a s e t h e  k n o  wl e d g e  a n d  u n d er st a n di n g  of  di s e a s e  bi ol o g y  a n d/ or t o  d e v el o p 
bi o  m ar k er  or  di a g n o sti c  a s s a y s  a n d t o  e st a bli s h t h e  p erf or  m a n c e  c h ar a ct eri sti c s  of 
t h e s e  a s s a y s 
 
O n t h e  b a si s  of  c o nti n u o u s  a n al y si s  of t h e  d at a i n t hi s  st u d y  a n d  ot h er  c a n c er 
i  m  m u n ot h er a p y  n o n cli ni c al  a n d  cli ni c al  st u di e s,  or  o n t h e  b a si s  of  n e  w  d at a fr o  m 
lit er at ur e,  c oll e cti o n  of  s a  m pl e s  or  bi o  m ar k er  a n al y s e s   wit h  e x pl or at or y  p ur p o s e s   m a y  b e 
st o p p e d  at  a n y ti  m e.  
4. 2. 4    
R ati o n al e f or   P h ar  m a c o ki n eti c   S a  m pli n g   S c h e d ul e   
T h e   P K  s a  m pli n g  s c h e d ul e t h at f oll o  w s t h e   m o s u n et u z u  m a b  a d  mi ni str ati o n i s  d e si g n e d 
t o  c a pt ur e  d at a  at  a  s uffi ci e nt  n u  m b er  of ti  m e p oi nt s t o i nf or  m t h e 
c o n c e ntr ati o n -ti  m e c ur v e  a n d  e n a bl e  c h ar a ct eri z ati o n  of t h e  k e y   P  K  p ar a  m et er s 
(i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o   Cm a  x,   Cmi n ,  a n d  ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n− ti  m e  c ur v e 
[A  U  C  ]) f or   m o s u n et u z u  m a b i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b  or i n  c o  m bi n ati o n   wit h 
tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli zu  m a b.   T h e  P  K   s a  m pli n g  s c h e d ul e f or tir a g ol u  m a b  a n d 
at e z oli z u  m a b  i s  d e si g n e d t o  c h ar a ct eri z e  k e y   P  K p ar a  m et er s  of  e a c h  st u d y  dr u g 
r e s p e cti v el y   w h e n  a d  mi ni st er e d i n  c o  m bi n ati o n   wit h   m o s u n et u z u  m a b.  A d diti o n all y, 
pr e d o s e  s er u  m rit u xi  m a b  or  o bi n ut u z u  m a b   P  K  s a  m pl e s  ar e r e q uir e d t o  c h ar a ct eri z e  a n y 
p ot e nti al i nt er a cti o n s  b et  w e e n rit u xi  m a b  or  o bi n ut u z u  m a b   P  K  a n d t h e  cli ni c al  eff e ct s  of 
m o s u n et u z u  m a b.    T h e s e  d at a   will  b e  u s e d t o  u n d er st a n d t h e r el ati o n s hi p  of 
P  K   e x p o s ur e t o  d o s e  a n d  s u p p ort  c h ar a ct eri z ati o n  of  d o s e/ e x p o s ur e − r e s p o n s e 
r el ati o n s hi p s i n t h e  c o  m bi n ati o n  s etti n g.  I n  a d diti o n, t h e s e  d at a   will  b e  u s e d t o  e x pl or e 
a n d  c h ar a ct eri z e t h e  p ot e nti al   P  K i nt er a cti o n s  b et  w e e n   m o s u n et u z u  m a b  a n d 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
5 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
tir a g ol u  m a b  a n d  a  m o n g   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b, a n d  at e z oli z u  m a b  gi v e n i n 
c o  m bi n ati o n.  
4. 3    
J  U  S TI FI  C  A TI  O  N  F  O  R   D  O S  E   A  N  D   S  C  H  E  D  U L  E   
4. 3. 1    
R ati o n al e f or   S u b c ut a n e o u s   St e p  -U p   D o si n g  of 
M  o s u n et u z u  m a b  
I n t hi s  st u d y,   m o s u n et u z u  m a b   will  b e  a d  mi ni st er e d s u b c ut a n e o u s l y i n  a  2 1-d a y  c y cl e 
wit h   a  st e p -u p  d o si n g  s c h e d ul e i n   C 1.   O v er all, t  h e  r ati o n al e  of  a s s e s si n g   S  C  st e p-u p 
d o si n g  s c h e d ul e f or   m o s u n et u z u  m a b i s t o  p ot e nti all y   mi ni  mi z e  c yt o ki n e -dri v e n t o xi citi e s 
u p o n i niti al   m o s u n et u z u  m a b  d o si n g  a n d t h u s   m a xi  mi z e t h e  b e n efit − ri s k  pr ofil e s.  Fir stl y, 
th e  c o n c e pt  of  C y cl e  1   st e p -u p  d o si n g  w a s   pr o v e n  t o  gr e atl y miti g at e   C  R  S ri s k   f or 
m o s u n et u z u  m a b I  V  o n t h e  b a si s  of   pr e vi o u s  cli ni c al  e x p eri e n c e i n  St  u d y  G  O 2 9 7 8 1   
(  B artl ett 2 0 1 9) .  F urt h er,   m o s u n et u z u  m a b   S  C i s  e x p e ct e d t o f urt h er   miti g at e  a c ut e 
t o xi cit y  of   C  R  S  a s  a r e s ult  of f a v or a bl e   P  K  pr ofil e s   wit h r e d u c e d   Cm a x  a n d  si  mil ar 
e x p o s ur e   w h e n  c o  m p ar e d  dir e ctl y   wit h  a n I  V  d o s e  at  a n  e q ui v al e nt  d o s e  a n d r e gi  m e n.   
T h e  c urr e nt   P  K  d at a ( 1. 6 − 2 0  m g   Q 3  W;   n  =  2 3) i n di c at e t h at   m o s u n et u z u  m a b  h a s 
a  f a v or a bl e   S  C   P  K  pr ofil e   wit h  hi g h  bi o a v ail a bilit y (>  9 5  %)  a n d  a  sl o  w  a b s or pti o n  rat e 
( a b s or pti o n r at e  c o n st a nt a p pr o xi  m at el y  0. 1 3 4  d a y − 1;  T m a x  a p pr o xi  m at el y   3− 8  d a y s).  
T h e   S  C  a d  mi ni str ati o n  of   m o s u n et u z u  m a b i s  a n  attr a cti v e  o pti o n f or   C  R  S   miti g ati o n  a n d 
p arti ci p a nt  c o n v e ni e n c e.   S  u b c ut a n e o u s  a d  mi ni str ati o n  of   m o s u n et u z u  m a b i s  c urr e ntl y 
b ei n g t e st e d i n  S  t u d y G  O  2 9 7 8 1  a n d  h a s  s h o  w n   a f a v or a bl e  s af et y  pr ofil e.  
M o s u n et u z u  m a b   S  C  h a s  b e e n  e v al u at e d i n  a   fi x e d-d o s e  e s c al ati o n  wit h fi x e d  d o s e s 
b et  w e e n  1. 6 − 2 0  m g (  Gr o u p   D  of   S  t u d y G  O 2 9 7 8 1).    O n e   D L T   (  Gr a d e 4  n e utr o p e ni a; 
r e s ol v e d) w a s  o b s er v e d  at t h e  d o s e  of  1. 6   m g.      No  a d v er s e  e v e nt s  l e d t o tr e at  m e nt 
di s c o nti n u ati o n.   C o  m  m o n (  >  2 0  %)  a d v er s e  e v e nt s  r el at e d t o   m o s u n et u z u  m a b S  C 
i n cl u d e d C  R  S ( n
 =  1 3 ; 2 8 %), i nj e cti o n  -sit e r e a cti o n ( n  =  2 7 ; 5 9 %;   5 2  %  Gr a d e    1 a n d  7  % 
Gr a d e    2),  a n d  n e utr o p e ni a ( n =  1 4;  3 0  %;  all   Gr a d e  1) .  M o st   C  R  S  e v e nt s,  gr a d e d  b y 
A  S T  C T   C  o n s e n s u s  G  r a di n g   Crit eri a, o c c urr e d  d uri n g   C y cl e  1  ( 9 3  %), a n d  all  of t h e  m 
w er e   Gr a d e   1 ( n  =  9 ;  20 %)  or   Gr a d e  2 ( n
 =  4 ;  9  %; L e e  et  al.  2 0 1 9 ).  I n  c o ntr a st t o t h e 
Q 3  W fi x e d  -d o si n g I  V  c o h ort, t h e  s af et y  pr ofil e  of   m o s u n et u z u  m a b   S  C   w a s f a v or a bl e.   
N ot a bl y,   t h e fr e q u e n c y  of Gr a d e  2   C  R  S  e v e nt s   w a s l o  w er   wit h   m o s u n et u z u  m a b   S  C 
v er s u s t h e I  V fi x e d -d o si n g  gr o u p  d e s pit e  7 -f ol d  hi g h er  d o s e l e v el s.  N o  n e ur ol o gi c al 
s y  m pt o  m s ( d efi n e d  a s  a n y   Pr ef err e d  T er  m s i n t h e   N er v o u s   S y st e  m   Di s or d er s  a n d 
P s y c hi atri c   Di s or d er s   S y st e  m   Or g a n   Cl a s s)  a s s o ci at e d   wit h   C  R  S   w er e r e p ort e d.    R ef er 
t o t h e M o s u n et u z u  m a b I  n v e sti g at or’ s   B r o c h ur e f or   m or e  d et ail s  o n t h e  s af et y  d at a. 
T o f urt h er  r e d u c e t h e r at e  a n d  s e v erit y  of   C  R  S  e v e nt s,   m o s u n et u z u  m a b   S  C  st e p-u p 
d o si n g r e gi  m e n i s  b ei n g  e v al u at e d i n   St u d y   G  O 2 9 7 8 1   Gr o u p  F.   T h e i niti al   C o h ort  F 1  
e v al u at e d   5 m g  o n   C 1  D 1,   1 5  m g  o n   C 1  D 8,  a n d   4 5  m g  o n   C 1  D 1 5, f oll o  w e d  b y   4 5  m g  o n 
D a y   1  of  s u b s e q u e nt  c y cl e s (  Q 3  W ; d o si n g  s c h e d ul e  r ef err e d t o  a s "5/ 1 5/ 4 5  m g  ").  
C  o  m p ar e d  wit h   t h e  hi g h e st  cl e ar e d   m o s u n et u z u  m a b I  V  st e p-u p  d o s e  of  C 1  D 1  at  1   m g, 
C 1  D 8  at  2   m g,   C 1  D 1 5  , a n d   C 2  D 1  at  6 0   m g, f oll o  w e d  b y   D a y  1  of  s u b s e q u e nt  c y cl e s 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
5 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
(  Q 3  W)  at  3 0   mg ( d o si n g  s c h e d ul e r ef err e d  t o a s  "1/ 2/ 6 0/ 3 0  m g"), t h e  s el e ct e d 
m o s u n et u z u  m a b   S  C  d o s e s  ar e  pr oj e ct e d t o  a c hi e v e  c o  m p ar a bl e  e x p o s ur e t hr o u g h o ut 
t h e tr e at  m e nt   wit h l o  w er   Cm a x   i n t h e fir st 2  c y cl e s .  S p e cifi c all y  , th e   C 1  D 1  d o s e  of  5  m g 
w a s  s el e ct e d  si n c e t h e  pr oj e ct e d   C m a x  of  5  m g   m o s u n et u z u  m  a b  vi a   S  C  i nj e cti o n i s 
si  mil ar t o  1   m g   m o s u n et u z u  m a b  vi a I  V i nf u si o n,  a r e c o  m  m e n d e d  C 1  D 1   d o s e  of 
m o s u n et u z u  m a b   w h e n  a d  mi ni st er e d I  V   wit h  st e p  -u p  d o si n g .  T h e  C 1  D 1  d o s e  of  5   m g 
w a s  c o nfir  m e d t o  b e  a  s af e  d o s e i n t h e   S  C fi x e d  -d o s e  e s c al ati o n.   T h e  C 1  D 1 5   a n d  C 2  D 1 
d o s e s  at  4 5   m g   S  C  ar e l o  w er t h a n t h e  cl e ar e d I  V  d o s e  of  6 0   m g I  V.   T h e  C 1  D 8   d o s e  of 
1 5  or  4 5   m g i s  e x p e ct e d t o f urt h er  o pti  mi z e t h e  b e n efit − ri s k  pr ofil e  d uri n g  st e p-u p  d o si n g 
wit h   S  C  a d  mi ni str ati o n.    T h e  m ai nt e n a n c e  d o s e   w a s  s el e ct e d  at  4 5   m g   S  C,   w hi c h i s 
pr oj e ct e d t o  pr o vi d e l o  w er   C m a x  b ut  hi g h er  e x p o s ur e  at  st e a d y  st at e t h a n  3 0  m g I  V  a n d   i s 
t h er e b y  a s s o ci at e d   wit h m ai nt ai ni n g   s uffi ci e nt  e x p o s ur e  f or  effi c a c y  a n d  p ot e nti all y  a 
l o  w er ri s k  of C  R  S.    T h e  C  o h ort  F 2 i s  e v al u ati n g t h e  d o si n g  s c h e d ul e  5/ 4 5/ 4 5  m g.   
I n   St u d y   G  O 2 9 7 8 1   Gr o u p  F,   m o s u n et u z u  m a b   S  C  st e p-u p  d o si n g   w a s  s h o  w n t o  a c hi e v e 
a  hi g h er t ar g et  d o s e   wit h o ut  c o  m pr o  mi si n g t h e  s af et y  pr ofil e.   A s  of   2  J u n e  2 0 2 1, 
Gr o u p   F  e nr oll e d  7 1  p arti ci p a nt s t ot al,  of   w hi c h  6 7  p arti ci p a nt s  c o  m pl et e d   C y cl e   1.   
T hirt e e n ( 1 9. 4  %)  a n d  9  p arti ci p a nt s ( 1 3. 4  %)  e x p eri e n c e d   Gr a d e  1  a n d   Gr a d e   2   C  R  S, 
r e s p e cti v el y ( a c c or di n g t o  L e e  gr a d e s [ L e e  et  al.  2 0 1 4]).  I n   Gr o u p  F 1 ( 5/ 1 5/ 4 5 m g, 
n  =  3 4),   C  R  S  o c c urr e d  aft er   C 1  D 1 ( a n y  gr a d e i n  2 5  %,   Gr a d e  1 i n  2 0  % , a n d   Gr a d e  2 i n 
5  %);  C 1  D  8 ( a n y  gr a d e i n  9  %,   Gr a d e  1 i n  6  % , a n d  Gr a d e  2 i n  3  %);  a n d  aft er   C 1  D 1 5 
( a n y gr a d e i n  1 7  %,   Gr a d e  1 i n  1 1  % , a n d   Gr a d e  2 i n  6  %),   w hi c h i s  si  mil ar t o   w h at   w a s 
o b s er v e d i n t h e I  V  st e p -u p -d o si n g r e gi  m e n.   I n   Gr o u p  F 2 ( 5/ 4 5/ 4 5   m g, n  =  3 3),   C  R  S   w a s 
o b s er v e d  aft er   C 1  D 1 ( a n y  gr a d e i n  9  %,   Gr a d e  1 i n  3  % , a n d  Gr a d e  2 i n  6  %  )  a n d  aft er 
C 1  D  8 ( a n y  gr a d e i n  9  %,   Gr a d e  1 i n  3  % , a n d   Gr a d e  2 i n  6  %).   N o   C  R  S    ev e nt s   w er e 
o b s er v e d  aft er   C 1  D 1 5 i n   Gr o u p  F 2.   N o   Gr a d e    3 or  hi g h er  C  R  S  e v e nt s   w er e r e p ort e d i n 
eit h er   Gr o u p  F 1  or  F 2 .  T h er e   w er e  n o   D L T  e v e nt s i n  eit h er  of t h e  d o s e  e s c al ati o n 
C  o h ort s  F 1  or  F 2.  
B a s e d  o n t h e s e  cli ni c al  d at a,  b ot h t h e  5/ 1 5/ 4 5   m g  a n d  5/ 4 5/ 4 5   m g  d o si n g r e gi  m e n s f or   
t h e   m o s u n et u z u  m a b   S  C  d o s e  ar e  c o n si d er e d t o  h a v e  a n  a c c e pt a bl e  s af et y  pr ofil e.  
C o  m p ar e d   wit h   m o s u n et u z u  m a b  a d  mi ni st er e d I  V,   m o s u n et u z u  m a b  a d  mi ni st er e d   S  C 
d o e s  n ot  h a v e  n e  w  s af et y  si g n al s  e x c e pt f or i nj e cti o n  sit e r e a cti o n s,   w hi c h  o c c urr e d i n 
3 3  p arti ci p a nt s ( 4 9. 2  %), i n cl u di n g  3 1  p arti ci p a nt s ( 4 6. 2  %)   wit h   Gr a d e  1  e v e nt s  a n d 
3  p arti ci p a nt s ( 4. 4  %)   wit h   Gr a d e  2  e v e nt s.   T h e  5/ 4 5/ 4 5  m g  d o si n g r e gi  m e n  s h o  w e d 
c o  m p ar a bl e  s af et y  pr ofil e s t o t h e  5/ 1 5/ 4 5   m g  d o si n g r e gi  m e n  b ut   wit h  a  s h ort e n e d 
wi n d o  w  of   C  R  S  ,   wit h   Gr a d e  2  e v e nt s b ei n g  a s s o ci at e d   wit h t h e fir st  t  w o d o s e s  of 
m o s u n et u z u  m a b  d uri n g   C y c  l e  1.  F urt h er, t h e  5/ 4 5/ 4 5   m g  d o si n g r e gi  m e n  al s o  all o  w s 
f a st er  a c hi e v e  m e nt  of t ar g et  d o s e.  T h er ef or e, t hi s  d o s e i s  c o n si d er e d t h e  pr ef err e d  d o s e 
f or m  o s u n et u z u  m a b   S  C  m o n ot h er a p y   a n d  w a s  c h o s e n  a s   a  r e c o  m  m e n d e d   P h a s e II 
d o s e  i n   St u d y   G  O 2 9 7 8 1 a n d  w  ill  b e a p pli e d t o t hi s  st u d y  c o  m bi n e d   wit h  eit h er 
tir a g ol u  m a b  al o n e (  Ar  m  1) or   wit h tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b  (  Ar  m  2). 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
5 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
4. 3. 2    
R ati o n al e f or  Tir a g ol u  m a b   D o s e  a n d   S c h e d ul e   
T h e  pr o p o s e d  d o s e  of tir a g ol u  m a b i s  6 0 0   m g  a d  mi ni st er e d  b y I  V i nf u si o n  o n   D a y   1  of 
e a c h  2 1 -d a y  c y cl e (  Q 3  W).   T h e fi x e d  d o s e  of  6 0 0  m g I  V   Q 3  W i s t h e   r e c o  m  m e n d e d 
P h a s e   II  d o s e i n  s oli d t u  m or s  a n d   w a s  s el e ct e d  o n t h e  b a si s  of  a v ail a bl e  cli ni c al   P  K, 
bi o  m ar k er,  s af et y,  a n d  pr eli  mi n ar y  effi c a c y  d at a fr o  m t h e  c o  m bi n e d   P h a s e I a/  P h a s e  I b 
st u d y ( St u d y   G  O 3 0 1 0 3),   wit h  si n gl e  -a g e nt tir a g ol u  m a b  or tir a g ol u  m a b  c o  m bi n e d   wit h 
at e z oli z u  m a b i n  s oli d t u  m or s.   I n  b ot h t h e   P h a s e I a  p orti o n  of   St u d y G  O 3 0 1 0 3   wit h 
tir a g ol u  m a b  a s  a  si n gl e  a g e nt  a n d i n t h e   P h a s e I b  p orti o n   wit h tir a g ol u  m a b i n 
c o  m bi n ati o n   wit h  at e z oli z u  m a b, t h e   M T  D   w a s  n ot r e a c h e d,  a n d  n o   D L T s   w er e  o b s er v e d 
i n  d o s e  e s c al ati o n  at  d o s e s  of tir a g ol u  m a b r a n gi n g fr o  m  2− 1 2 0 0   m g.   C o  m pl et e 
o c c u p a n c y  of  p eri p h er al  TI  GI T  r e c e pt or s  o n   C  D 4  + ,   C  D 8 + ,  a n d   N  K c ell s   w a s  o b s er v e d 
b e gi n ni n g  at  3 0  m g  of tir a g ol u  m a b i n  b ot h t h e   P h a s e I a  a n d   P h a s e I b  p orti o n s  of t h e 
st u d y  a n d r e  m ai n e d  s u st ai n e d  at  all  hi g h er  d o s e s (  R o c h e  u n p u bli s h e d  d at a).   A s  si n gl e   
a g e nt,  pr ol o n g e d  st a bl e  di s e a s e   w a s  o b s er v e d i n  p arti ci p a nt s i n t h e   P h a s e  I a  p orti o n  of 
t h e  st u d y  at tir a g ol u  m a b  d o s e s  b e gi n ni n g  at  4 0 0   m g.  I n t h e   P h a s e I b  p orti o n  of t h e 
st u d y   wit h  tir a g ol u  m a b  pl u s  at e z oli z u  m a b,  a nti-t u  m or  a cti vit y,  a s   m e a s ur e d  b y 
r a di o gr a p hi c   P  R s,   w a s  o b s er v e d  a cr o s s  d o s e s f or tir a g ol u  m a b  b e gi n ni n g  at  30  m g  a n d 
r a n gi n g  u p t o  6 0 0 m g i n  c  o  m bi n ati o n   wit h  at e z oli z u  m a b  1 2 0 0  m g   Q 3  W.    Tir a g ol u  m a b  at 
t h e  s a  m e fi x e d  d o s e  of  6 0 0 m g I  V   Q 3  W   h a s  b e e n  e v al u at e d  a s  si n gl e  a g e nt  a n d i n 
c o  m bi n ati o n   wit h rit u xi  m a b i n t h e   P h a s e  I a/I b   St u d y G  O 4 1 0 3 6   i n p arti ci p a nt s  wit h 
R/  R   N  H L.    Pr eli  mi n ar y  s af et y  d at a fr o  m t hi s  st u d y  s u g g e st s t h at  si n gl e  a g e nt tir a g ol u  m a b 
a n d t h e  c o  m bi n ati o n  of tir a g ol u  m a b   wit h rit u xi  m a b  ar e  a c c e pt a bl e i n t h e  p arti ci p a nt s  wit h 
R/  R   N  H L  .  I n p arti ci p a nt s  wit h   N  H L   w h o   w er e  c o n si d er e d   s af et y -e v al u a bl e,  all 
tr e at  m e nt-e  m er g e nt  a d v er s e  e v e nt s   w er e  G  r a d e  1  or 2.   N o   p arti ci p a nt s  e x p eri e n c e d 
tir a g ol u  m a b-r el at e d  a d v er s e  e v e nt s t h at l e a d t o  st u d y tr e at  m e nt di s c o nti n u ati o n.   
R ef er   t o t h e  Tir a g ol u  m a b I n v e sti g at or' s   Br o c h ur e f or f urt h er  d et ail s r e g ar di n g t h e  cli ni c al 
s af et y  pr ofil e  s e e n i n   St u d y  G  O 4 1 0 3 6.   
4. 3. 3    
R ati o n al e f or   At e z oli z u  m a b   D o s e  a n d   S c h e d ul e   
At e z oli z u  m a b   will  b e  a d  mi ni st er e d  at  a fi x e d  d o s e  of  1 2 0 0   m g   Q 3  W ( 1 2 0 0   m g  o n   D a y   1 
of  e a c h  2 1 -d a y  c y cl e),   w hi c h i s t h e  a p pr o v e d  d o s a g e f or  at e z oli z u  m a b 
( T e c e ntri q U  S  PI).   
At e z oli z u  m a b  1 2 0 0   m g   Q 3  W i n  c o  m bi n ati o n   wit h  e s c al ati n g  d o s e s  of   m o s u n et u z u  m a b i s 
c urr e ntl y  u n d er i n v e sti g ati o n i n   St u d y   G  O 2 9 7 8 1  i n p arti ci p a nt s  wit h   R/  R   N  H L  ,   w h er e 
at e z oli z u  m a b i s  gi v e n  o n t h e  s a  m e -d a y   wit h   m o s u n et u z u  m a b  b e gi n ni n g  at  C y cl e    2.  
At   t h e hi g h e st  e v al u at e d  d o s e l e v el ( m o s u n et  u z u  m a b I  V  d o s e  of  1/ 2/ 6 0 / 3 0 m g  a n d 
at e z oli z u  m a b  at  1 2 0 0  m g  ), t h e   M T  D   w a s  n ot r e a c h e d.  Pr eli  mi n ar y  cli ni c al  d at a 
s u g g e st e d  c o  m p ar a bl e  a n d t ol er a bl e  s af et y  pr ofil e s i n cl u di n g fr e q u e n ci e s  of   C  R  S  si  mil ar 
t o t h at  of m o s u n et u z u  m a b  a  s  si n gl e  a g e nt.  
R ef er t o t h e   At e z oli z u  m a b I n v e sti g at or' s   Br o c h ur e f or f urt h er  d et ail s  o n t h e  n o n cli ni c al 
a n d  cli ni c al  p h ar  m a c ol o g y  a n d  cli ni c al  s af et y  of  at e z oli z u  m a b . 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
5 9/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
4. 3. 4    
R ati o n al e f or   D o s e  -Fi n di n g   S c h e d ul e s  
D uri n g t h e   P h a s e I b  d o s e  -fi n di n g  p h a s e, C o h ort s     A a n d  B   will t e st  alt er n at e  d o s e s  a n d 
s c h e d ul e s  of   m o s u n et u z u  m a b  a n d tir a g ol u  m a b.   C o h ort   A   will t e st t h e  s af et y  a n d 
t ol er a bilit y  of  b ot h  a g e nt s  a d  mi ni st er e d  o n   C 1  D 1.  E v al u ati n g t h e  c o  -a d  mi ni str ati o n  of 
m o s u n et u z u  m a b  a n d tir a g ol u  m a b   b e gi n ni n g i n  C  y cl e  1  al l o  ws  f or   m a xi  m u  m  b e n efit f or 
p arti ci p a nt s  b a s e d  o n t h e  h y p ot h e si z e d  s y n er gi e s  b et  w e e n t h e  dr u g s  e arl y  o n i n t h e 
tr e at  m e nt  c o ur s e.  T hi s i s f urt h er  s u p p ort e d  b y t h e  s af et y − ri s k  pr ofil e  of   m o s u n et u z u  m a b, 
t h e  b e n efi ci al  s af et y  pr ofil e t h at tir a g ol u  m a b  h a s  s h o  w n i n   m o n ot h er a p y  a n d i n 
c o  m bi n ati o n   wit h rit u xi  m a b ( s e e  S  e cti o n  2. 3 ), a n d t h e l o  w  n u  m b er  of  p ot e nti al 
o v erl a p pi n g t o xi citi e s.     Pot e nti al  o v erl a p pi n g t o xi cit i e s e x p e ct e d   wit h  c o n c urr e nt 
a d  mi ni str ati o n  of t h e s e  a g e nt s  ar e  s u  m  m ari z e d i n  S  e cti o n  2. 3  (  Be n efit − R  i s k 
A s s e s s  m e nt)   a n d i n  S e cti o n   A 6  − 2 .  C o h ort   B   will t e st t h e  s af et y  a n d t ol er a bilit y  of 
s e q u e nti al  d o si n g  st arti n g   wit h   m o s u n et u z u  m a b  o n   C 1  D 1  a n d  d el a y e d i ntr o d u cti o n  of 
tir a g ol u  m a b  o n   C 2  D 1, t o  p ot e nti all y   miti g at e  a g ai n st  o v erl a p pi n g t o xi citi e s, if  n e c e s s ar y.  
T h e r ati o n al e f or t h e  C o h ort   B  s c h e d ul e i s t h at   C  R S  , if it  o c c ur s, i s t y pi c all y o b s er v e d 
d uri n g t h e  st e p -u p  d o si n g i n  C  y cl e  1 .  T hi s i s  b a s e d  o n  e x p eri e n c e fr o  m 
m o s u n et u z u  m a b   I  V  a d  mi ni str ati o n   wit h  st e p-u p  d o si n g i n t h e  St u d y   G  O 2 9 7 8 1  ,   w h er e 
8 8  %  of   C  R  S  e v e nt s  o c c urr e d  d uri n g  C  y cl e  1  a n d  1 2  %  o c c urr e d i n  C  y cl e  2  or l at er .  
If C  R  S i s  e x a c er b at e d  b y  c o n c urr e n  t d o si n g   wit h  tir a g ol u  m a b  d uri n g C  y cl e  1, t h e  d el a y e d 
st art  of tir a g ol u  m a b   w o ul d   miti g at e  a n y  p ot e nti al i n cr e a s e i n fr e q u e n c y  or  s e v erit y  of 
C  R  S  . 
C o h ort   E   will  e v al u at e t h e  c o  m bi n ati o n  of   m o s u n et u z u  m a b   wit h tir a g ol u  m a b  a n d 
at e z oli z u  m a b.   T h e  s c h e d ul e  a n d  d o s e  f or t h e  c o  m bi n ati o n  of   m o s u n et u z u  m a b   wit h 
tir a g ol u  m a b will  b e  b a s e d  o n t h e  s c h e d ul e  d et er  mi n e d  d uri n g t h e   S af et  y   R u n -I n   P ha s e  of 
A  r  m  1.  T h e  s c h e d ul e f or t h e  a d diti o n  of  at e z oli z u  m a b i s  b a s e d  o n t h e  e x p eri e n c e  of 
G  r o u p E i n t h e   St u d y   G  O 2 9 7 8 1, i n   w hi c h   m o s u n et u z u  m a b I  V   st art e d  wit h  st e p  -u p  d o si n g 
i n C  y cl e  1  a n d t h e fir st  d o s e  of  at e z oli z u  m a b   w a s  a d  mi ni st er e d i n  C  y cl e  2.  
4. 4    
R  A TI  O  N  A L  E  F  O  R   M  A  N  D  A T  O  R  Y   H  O  S  PI T  A LI Z  A TI  O  N   WI T  H 
FI  R  S T   A D  MI  NI  S T  R  A TI  O  N   O F   M  O  S  U  N  E T  U Z  U  M  A  B   A  N  D 
TI  R  A  G  O L  U  M  A  B   O  R   M  O  S  U  N E T  U Z  U  M  A  B,  TI  R  A  G  O L  U  M  A  B,   A  N  D 
A T  E Z  O LI Z  U  M  A  B   
Tr e at  m e nt -e  m er g e nt t o xi citi e s,  n ot a bl y   C  R  S,  h a v e  b e e n  o b s er v e d   wit h   m o s u n et u z u  m a b.   
T h e s e t o xi citi e s  g e n er all y  o c c ur  u p o n fir st  e x p o s ur e t o   m o s u n et u z u  m a b.    Alt h o u g h   t h e 
m e c h a ni s  m s  of  a cti o n  of t h e s e t o xi citi e s  ar e  n ot  c o  m pl et el y  u n d er st o o d, it i s  b eli e v e d 
t h at t h e y  ar e t h e r e s ult  of i  m  m u n e  c ell  a cti v ati o n r e s ulti n g i n i nfl a  m  m at or y  c yt o ki n e 
r el e a s e.   La b or at or y  a n d  cli ni c al   m a nif e st ati o n s  of  c yt o ki n e r el e a s e  o c c ur   wit hi n  s e v er al 
d a y s  of tr e at  m e nt  a n d  d e cr e a s e i n fr e q u e n c y  a n d  s e v erit y  o v er ti  m e.  
B a s e d  o n  a f a v or a bl e  s af et y  pr ofil e,  h o s pit ali z ati o n i s  n ot   m a n d at or y f or 
m o s u n et u z u  m a b   S  C   m o n ot h er a p y   wit h t h e  5/ 4 5/ 4 5     mg  d o si n g  s c h e d ul e i n t h e  e x p a n si o n 
c o h ort s  of  S  t u d y G  O 2 9 7 8 1 (  Gr o u p  F),   w hi c h i s t h e  d o si n g  s c h e d ul e t h at   will  b e  u s e d i n 
t hi s  st u d y.  O n t h e  b a si s  of   a  p ot e nti al i n cr e a s e i n t h e r at e  a n d  s e v erit y  of   C  R  S   w h e n 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
6 0/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
c h e c k  p oi nt i n hi bit or i s  a d d e d t o   m o s u n et u z u  m a b tr e at  m e nt  ( s e e S e cti o n   4. 3. 1  a n d t h e 
M o s u n et u z u  m a b   I n v e sti g at or’ s   Br o c h ur e f or  d et ail s),  ho s pit ali z ati o n   will  b e r e q uir e d f or 
all  p arti ci p a nt s  e nr oll e d i n   S af et y   R u n -In  C o h ort s   w h e n   m o s u n et u z u  m a b i s  a d  mi ni st er e d 
i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b f or t h e fir st ti  m e i n A  r  m 1  or  w h e n   m o s u n et u z u  m a b, 
tir a g ol u  m a b,  a n d  at e z oli z u  m a b  ar e  a d  mi ni st er e d i n  c o  m bi n ati o n f or t h e fir st ti  m e i n 
A  r  m  2.  T h e  h o s pit ali z ati o n   will  b e f or  at l e a st  7 2  h o ur s f oll o  wi n g t h e  e n d  of t h e  l a st  st u d y 
dr u g  a d  mi ni str ati o n  o n t h e r e s p e cti v e  d a y .  P arti ci p a nt s   ar e  n ot r e q uir e d t o  b e 
h o s pit ali z e d  at  ot h er ti  m e p oi nt s ; h o  w e v er, i n v e sti g at or s   m a y  c h o o s e t o  h o s pit ali z e 
a  p arti ci p a nt  f oll o  wi n g  a n y   m o s u n et u z u  m a b  d o s e f or  cl o s e   m o nit ori n g if i n di c at e d  b a s e d 
o n t h eir  cli ni c al j u d g  m e nt.  
T h e  r e q uir e  m e nt s f or  h o s pit ali z ati o n i n t h e e x p a n si o n  ar  m s   will  b e  di s c o nti n u e d if  n o 
C  R  S   G  r a d e ≥ 3 i s  o b s er v e d i n  6   D L T -e v al u a bl e  p arti ci p a nt s i n t h e  r e s p e cti v e 
S af et y   R u n  -I n   Co h ort  t h at  e v al u at e d t h e  s a  m e  d o s e  a n d  s c h e d ul e. 
4. 5    
R  A TI  O  N  A L  E  F  O  R  T  H  E  T  R  E  A T  M  E  N T   O F   C  R  S   U  SI  N  G   
T  O  CI LI Z  U  M  A  B  
C yt o ki n e r el e a s e   s y n dr o  m e  i s  c a u s e d  b y t h e  e x c e s si v e r el e a s e  of  c yt o ki n e s  b y i  m  m u n e 
eff e ct or  or t ar g et  c ell s  d uri n g  a n  e x a g g er at e d  a n d  s u st ai n e d i  m  m u n e r e s p o n s e.   
C yt o ki n e r el e a s e  s y n dr o  m e  c a n  b e tri g g er e d  b y  a   v ari et y  of f a ct or s, i n cl u di n g i nf e cti o n 
wit h  vir ul e nt  p at h o g e n  s,  or  b y   m e di c ati o n s t h at  a cti v at e  or  e n h a n c e t h e i  m  m u n e 
r e s p o n s e, r e s ulti n g i n  a  pr o n o u n c e d  a n d  s u st ai n e d i  m  m u n e r e s p o n s e. 
R e g ar dl e s s  of t h e i n citi n g  a g e nt,  s e v er e  or lif e  -t hr e at e ni n g   C  R  S i s  a   m e di c al  e  m er g e n c y.  
If r e c o g niti o n  or   m a n a g e  m e nt i s  d el a y e d, it  c a n r e s ult i n  si g nifi c a nt  di s a bilit y  or f at al 
o ut c o  m e.   C urr e nt  cli ni c al   m a n a g e  m e nt f o c u s e s  o n  pr o vi di n g  s u p p orti v e  c ar e, tr e ati n g   
t h e i n di vi d u al  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s,  a n d  att e  m pti n g t o  d a  m p e n  d o  w n t h e i nfl a  m  m at or y 
r e s p o n s e  u si n g  hi g h-d o s e  c orti c o st er oi d s.   H o  w e v er, t hi s  a p pr o a c h i s  n ot  al  w a y s 
s u c c e s sf ul,  e s p e ci all y i n t h e  c a s e  of l at e i nt er v e nti o n.  
C yt o ki n e r el e a s e  s y n dr o  m e i s  a s s o ci at e d   wit h  el e v ati o n s i n  a   wi d e  arr a y  of  c yt o ki n e s, 
i n cl u di n g   m ar k e d el e v ati o n s i n I F  N -γ , I L- 6,  a n d t u  m or  n e cr o si s f a ct or (T  N F )-α  l e v el s.  
E  m er gi n g  e vi d e n c e i  m pli c at e s I L  -6  a s  a  c e ntr al   m e di at or i n   C  R  S.   I L-6 i s  a 
pr o -i nfl a  m  m at or y   m ulti-f u n cti o n al  c yt o ki n e  pr o d u c e d b y  a  v ari et y  of  c ell t y p e s,   w hi c h  h a s  
b e e n  s h o  w n t o  b e i n v ol v e d i n  a  di v er s e  arr a y  of  p h y si ol o gi c al  pr o c e s s e s i n cl u d i n g  T c ell 
a cti v ati o n.   R e g ar dl e s s  of t h e i n citi n g  a g e nt,   C  R  S i s  a s s o ci at e d   wit h  hi g h I L  -6 l e v el s,  a n d 
I L-6  c orr el at e s   wit h t h e  s e v erit y  of   C  R  S   wit h  p arti ci p a nt s   w h o  e x p eri e n c e  s e v er e  or 
lif e-t hr e at e ni n g   C  R  S (  C T  C Gr a d e s   3  or  hi g h er)  h a vi n g   m u c h  hi g h er I L -6 l e v el s  c o  m p ar e d 
wit h   t h eir  c o u nt er p art s   w h o  d o  n ot  e x p eri e n c e   C  R S  or e x p eri e n c e   mil d er   C  R  S r e a cti o n s 
(  C T  C Gr a d e s  0  − 3 ; P a n elli   et  al.  2 0 0 4;  L e e  et  al.  2 0 1 4;   D o e s s e g g er  a n d  B a n h ol z er   2 0 1 5 ; 
C h e n   et  al.  2 0 1 6).  
T o cili z u  m a b (  A ct e  mr a /R o  A ct e  mr a ) i s a r e c o  m bi n a nt,  h u  m a ni z e d, 
a nti -h u  m a n  m o n o cl o n al  a nti b o d y  dir e ct e d  a g ai n st  s ol u bl e  a n d   m e  m br a n e  -b o u n d I L -6  R, 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
6 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
w hi c h   i n hi bit s I L-6   m e di at e d  si g n ali n g.   Bl o c ki n g t h e i nfl a  m  m at or y  a cti o n  of I L  -6  u si n g  
t o cili z u  m a b  c o ul d t h er ef or e r e pr e s e nt  a  n o v el  a p pr o a c h f or t h e tr e at  m e nt  of   C  R  S.  
R ef er   t o t h e  T o cili z u  m a b I n v e sti g at or’ s   Br o c h ur e f or  a d diti o n al n o n cli ni c al  a n d  cli ni c al  
i nfor  m ati o n r e g ar di n g t o cili z u  m a b.  
C yt o ki n e r el e a s e  s y n dr o  m e   is  o b s er v e d   wit h  T  c ell -r e cr uiti n g t h er a pi e s i n cl u di n g 
C  A  R    T c ell t h er a p y  a n d  bi s p e cifi c   m ol e c ul e s  s u c h  a s  bli n at u  m o  m a b.   T h er e  h a v e  b e e n 
m ulti pl e r e p ort s i n   t h e lit er at ur e  of t o cili z u  m a b  b ei n g  u s e d  off-l a b el t o  s u c c e s sf ull y tr e at 
s e v er e  or  lif e-t hr e at e ni n g   C  R  S, a n d t o cili z u  m a b i s  n o  w  a p pr o v e d i n  s o  m e  c o u ntri e s  f or 
t h e tr e at  m e nt  of C  A  R  T   c ell − i n d u c e d  s e v er e  or lif e-t hr e at e ni n g   C  R  S i n  a d ult s  a n d 
p e di atri c  p ati e nt s   2 y e ar s  of  a g e  a n d  ol d er  ( T e a c h e y  et  al.  2 0 1 3;  L e e  et  al. 2 0 1 4; 
N ati o n al   I n stit ut e s of   H e alt h  2 0 1 5;  L e e  et  al.  2 0 1 9) . 
T a k e n t o g et h er, t h e s e fi n di n g s i n di c at e t h at  p arti ci p a nt s tr e at e d   wit h   m o s u n et u z u  m a b 
w h o   d e v el o p   C  R  S   m a y  b e n efit fr o  m t o cili z u  m a b t h er a p y .  S e e   S e cti o n   A 6  − 2. 3. 1  f or 
m a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or   C  R  S.   
4. 6    
I  N T  E  R  N  A L   M  O  NI T  O  RI  N  G C  O  M  MI T T  E  E   
A n I  M  C   will  b e f or  m e d  d uri n g t h e  st u d y t o   m a k e r e c o  m  m e n d ati o n s  o n  st u d y  c o n d u ct 
b a s e d  o n tri al  s af et y  d at a t o  e n s ur e  e n h a n c e d  p ati e nt  s af et y   w hil e r e c ei vi n g  st u d y 
tr e at  m e nt.  T h e I  M  C   will  c o n si st  of  a n I  M  C   M e di c al   M o nit or   C h air  e xt er n al t o t h e   st u d y 
t e a  m  an d   S p o n s or’ s r e pr e s e nt ati v e s fr o  m   Cli ni c al   S ci e n c e,   S af et y   S ci e n c e,  a n d 
Bi o st ati sti c s   w h o  ar e  all  e xt er n al t o t h e  st u d y t e a  m.    T h e I  M  C   will  c o n v e n e t o r e vi e  w 
c u  m ul ati v e  s af et y  d at a, i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o  t h e i n ci d e n c e  a n d  n at ur e  of  s eri o u s 
a d v er s e  e v e nt s,  d e at h s,   Gr a d e  ≥ 3  a d v er s e  e v e nt s,  a n d  a d v er s e  e v e nt s  of  s p e ci al 
i nt er e st.  T h e I  M  C   will  b e  c o n v e n e d  aft er  6  p arti ci p a nt s  c o  m pl et e t h e   D L T  A s s e s s  m e nt 
P  eri o d  or if  2  p arti ci p a nt s  d e v el o p  a   D L T  i n  a   S af et y   R u n-In   C o h ort.   T h er e   will  b e 
a n ot h er r e vi e  w  of  s af et y  d at a  b y t h e I  M  C i n  e a c h  ar  m  aft er  a n  a d diti o n al  6  p ati e nt s  h a v e 
b e e n  e nr oll e d i n t h e  e x p a n si o n  c o h ort s,  a s  d e s cri b e d i n  S e cti o n   4. 1. 2. 1 .  T hi s  a n al y si s 
will i n cl u d e  all  p a  rti ci p a nt s i n t h at  ar  m tr e at e d  at t h e  d o s e  a n d  s c h e d ul e  c h o s e n f or t h e 
e x p a n si o n  c o h ort s.   Pl a n n e d i nt eri  m  a n al y s e s   will   b e  p erf or  m e d  a c c or di n g t o 
S e cti o n   9. 5 .  T h e I  M  C   m a y  al s o  b e  c o n v e n e d  a d  h o c  a n d  at t h e r e q u e st  of t h e 
M e di c al   M o nit or.   
T h e I  M  C   will  o p er at e  a c c or di n g t o  a  pr e s p e cifi e d  c h art er t h at   will  o utli n e t h e 
I  M  C m e  m b er s, r ol e s, r e s p o n si biliti e s,  a n d  c o  m  m u ni c ati o n  pr o c e s s e s  .  T h e I  M  C   m a y 
f urt h er   m a k e r e c o  m  m e n d ati o n s r e g ar di n g  st u d y  c o n d u ct, i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o t h e 
f oll o  wi n g:  p erf or  mi n g  a d diti o n al  s af et y  a n al y s e s,   m o difi c ati o n  of  h o s pit ali z ati o n  a n d 
pr e  m e di c ati o n r e q uir e  m e nt s,  a  m e n di n g t h e  st u d y  pr ot o c ol,  h ol di n g  e nr oll  m e nt  p e n di n g 
f urt h er  s af et y  e v al u ati o n s,  e nr olli n g  a d diti o n al p arti ci p a nt s  at  a  s p e cifi c  d o s e l e v el  a n d 
s c h e d u l e t o  o bt ai n  a d diti o n al  s af et y  d at a,  h ol di n g or  di s c o nti n ui n g  st u d y tr e at  m e nt, 
or  t er  mi n ati n g t h e  st u d y. 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
6 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
4. 7    
E  N  D   O F   S T  U  D  Y   D  E FI  NI TI  O  N   
A  p arti ci p a nt i s  c o n si d er e d t o  h a v e  c o  m pl et e d t h e  st u d y if  h e  or  s h e  h a s  c o  m pl et e d  all 
p h a s e s  of t h e  st u d y, i n cl u di n g t h e  l a st s c h e d ul e d  pr o c e d ur e  or  vi sit  s h o  w n i n t h e 
s c h e d ul e  of  a cti viti e s ( s e e   S e cti o n  1. 3 ). 
T h e  e n d  of t hi s  st u d y i s  d efi n e d  a s t h e  d at e  of t h e l a st  s c h e d ul e d  pr o c e d ur e   of t h e l a st 
p arti ci p a nt i n t h e  st u d y  s h o  w n i n t h e  s c h e d ul e  of  a cti viti e s f or t h e l a st  p arti ci p a nt i n t h e 
st u d y  gl o b all y  or t h e  d at e  at   w hi c h t h e l a st  d at a  p oi nt r e q uir e d f or  st ati sti c al  a n al y si s  or 
s af et y f oll o  w -u p i s r e c ei v e d fr o  m  t h e l a st  p arti ci p a nt,   w hi c h e v er  o c c ur s l at er.   T h e  e n d  of 
t h e  st u d y i s  e x p e ct e d t o  o c c ur a b o ut  3 6  m o nt h s  aft er t h e l a st  p arti ci p a nt i s  e nr oll e d.   
I n  a d diti o n, t h e   S p o n s or   m a y  d e ci d e t o t er  mi n at e t h e  st u d y  at  a n y ti  m e. 
4. 8    
D  U  R  A TI  O  N   O F   P  A  R TI  CI  P  A TI  O  N   
Tr e at  m e nt   will  c o nti n u e  f or  a t ot al  of  8 tr e at  m e nt  c y cl e s if  a C  R   i s  a c hi e v e d  at   P  R  A,  or f or 
1 7  c y cl e s if r e s p o n s e i s  a s s e s s e d  a s   P  R  or   S  D  at   P  R  A  a s  d et er  mi n e d  b y t h e 
L u g a n o  cl a s sifi c ati o n (  C h e s o n  et  al.  2 0 1 4 ; A p p e n di  x  1 0 ).  Tr e at  m e nt   will  b e  di s c o nti n u e d 
if t h er e i s c o nfir  m e d  di s e a s e  pr o gr e s si o n  or  u n a c c e pt a bl e t o xi cit y.  
T h e t ot al  d ur ati o n  of  st u d y  p arti ci p ati o n f or  e a c h i n di vi d u al i s  e x p e ct e d t o r a n g e fr o  m 
1  d a y t o   m or e t h a n  3 6  m o nt h s.   
5.    
S T  U  D  Y   P  O  P  U L  A TI  O  N   
A p pr o xi  m at el y   6 − 1 1 8  p arti ci p a nt s  wit h   R/  R     B-c ell  N  H L   will  b e  e nr oll e d i n t hi s  st u d y.   
Pr o s p e cti v e  a p pr o v al  of  pr ot o c ol  d e vi ati o n s t o r e cr uit  m e nt  a n d  e nr oll  m e nt  crit eri a,  al s o 
k n o  w n  a s  pr ot o c ol   w ai v er s  or  e x e  m pti o n s, i s  n ot  p er  mitt e d.  
5. 1  
I  N  C L  U  SI  O  N   C  RI T  E  RI  A 
P arti ci p a nt s  ar e  eli gi bl e t o  b e i n cl u d e d i n t h e  st u d y  o nl y if  all  of t h e f oll o  wi n g  crit eri a 
a p pl y:  
•    P arti ci p a nt s   w h o  ar e  c a p a bl e  of  gi vi n g  si g n e d i nf or  m e d  c o n s e nt  a s  d e s cri b e d i n 
A p p e n di x    1,   w hi c h i n cl u d e s  c o  m pli a n c e   wit h t h e r e q uir e  m e nt s  a n d r e stri cti o n s li st e d 
i n t h e I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m  a n d i n t hi s  pr ot o c ol 
•    P arti ci p a nt s   w h o  ar e  a  g e  ≥ 1 8  y e ar s  at  t h e ti  m e  of  si g ni n g t h e I nf or  m e d   C o n s e nt 
F or  m  
•    P arti ci p a nt s   w h o  ar e  a bl e t o  c o  m pl y   wit h t h e  st u d y  pr ot o c ol  a n d  pr o c e d ur e s   a n d  
r e q uir e d  h o s pit ali z ati o n s, i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g  m e nt 
•    P arti ci p a nt s   w h o  h a v e  a n   E a st er n   C o o p er ati v e   O n c ol o g y   Gr o u p (  E  C  O  G) 
P erf or  m a n c e   St at u s  of  0,  1,  or  2   
•    P arti ci p a nt s   w h o  h a v e  a lif e  e x p e ct a n c y  of  at l e a st  1 2   w e e k s   
•    P arti ci p a nt s   w h o  h a v e  hi st ol o gi c all y  d o c u  m e nt e d  F L  or   D L  B  C L   


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
6 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
–    T h at  h a s r el a p s e d  or f ail e d t o r e s p o n d t o  at l e a st t  w o  pri or  s y st e  mi c tr e at  m e nt 
r e gi  m e n s  a n d f or   whi c h  n o  s uit a bl e t h er a p y  of  c ur ati v e i nt e nt  or  hi g h er  pri orit y 
e xi st s ( e. g.,  st a n d ar d  c h e  m ot h er a p y,   A  S  C T,   C  A  R  T  c ell s)  
In cl u di n g  at l e a st  o n e li n e  of t h er a p y  c o nt ai ni n g  a   C  D 2 0 -dir e ct e d t h er a p y  
In cl u di n g  at l e a st  o n e  pri or r e gi  m e n  c o nt ai ni n g  a nt hr a c y cli n e  for  
p arti ci p a nt s   wit h  D L  B  C L,   H  G  B L, tr F L  , a n d  F L  G  r a d e  3 b 
In cl u di n g  at l e a st  o n e  pri or r e gi  m e n  c o nt ai ni n g  a n  al k yl ati n g  a g e nt  f or 
p arti ci p a nt s   wit h  F L  
B  ri d gi n g t h er a p y f oll o  w e d  b y C  A  R  T   c ell  t h er a p y will  b e  c o u nt e d  a s  o n  e  li n e 
of t h er a p y . 
L o c al t h er a pi e s ( e. g., r a di ot h er a p y  or i ntr at h e c al t h er a p y )   will  n ot  b e 
c o n si d er e d  a s li n e s  of t h er a p y . 
–    T h at  e x pr e s s e s   C  D 2 0  a s  d et er  mi n e d  b y t h e l o c al l a b or at or y  
–    T h at  ar e i n cl u d e d i n t h e f oll o  wi n g li st  of  di a g n o s e s  b y  2 0 1 6   W  H  O   cl a s sifi c ati o n 
of l y  m p h oi d  n e o pl a s  m s:  
F L  (i n cl u di n g i n  sit u f olli c ul ar  n e o pl a si a  a n d  d u o d e n al-t y p e  F L) 
P e di atri c  -t y p e  F L 
D L  B  C L,   N  O  S (i n cl u  di n g  g er  mi n al  c e nt er   B -c ell  t y p e  a n d  a cti v at e d 
B-  c ell  t y p e) 
T- c ell/ hi sti o c yt e − ri c h l ar g e   B-c ell l y  m p h o  m a  
Hi g h   gr a d e   B -c ell l y  m p h o  m a  wit h   M  Y  C   a n d  B  C L  2  a n d/ or 
B  C  L 6  r e arr a n g e  m e nt s 
Hi g h  gr a d e   B  -c ell l y  m p h o  m a,   N  O  S  
E  B  V  +  D L  B  C L,   N  O  S   
H  H  V 8
 +  D L  B  C L,   N  O  S   
A  n a pl a sti c l y  m p h o  m a  ki n a s e  +  l ar g e   B-c ell l y  m p h o  m a  
–    Tr a n sf or  m e d  F L  i s  a n  eli gi bl e  di a g n o si s if t h e  di s e a s e  hi st ol o g y  aft er 
tr a n sf or  m ati o n i s D L  B  C L   or   H  G  B C L. 
P arti ci p a nt  s  m u st  b e   R/  R t o  st a n d a  r d t h er a pi e s f or tr a n sf or  m e d F L . 
P arti ci p a nt  s   wit h   Ri c ht er’ s tr a n sf or  m ati o n  ar e  n ot  eli gi bl e f or  e nr oll  m e nt i nt o 
t h e  st u d y. 
–    P arti ci p a nt  s   wit h  F L  gr a d e  3 b  ar e  eli gi bl e f or  e nr oll  m e nt i nt o  o nl y t h e 
S af et y   R u n  -In   C o h ort s   A,   B , a n d    E a n d   E x p a n si o n   C o h ort  D   if t h e y  ar e   R/  R t o 
st a n d ar d t h er a pi e s f or  a g gr e s si v e   N  H L . 
–    S e e   S e cti o n   4. 1  of t h e  pr ot o c ol f or i nf or  m ati o n  o n  w hi c h  c o h ort s   will  e nr oll 
w hi c h  di s e a s e  hi st ol o gi e s  . 
–    T h e   S p o n s or   m a y li  mit t h e  n u  m b er  of  p arti ci p a nt s   wit h  p arti c ul ar   N  H L  s u bt y p e s 
e nr oll e d i n t h e  st u d y . 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
6 4/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
•    P arti ci p a nt s   w h o  h a v e  at l e a st  o n e  bi  -di  m e n si o n all y   m e a s ur a bl e ( >  1. 5  c  m) 
n o d al  l e si o n  or  at l e a st  o n e bi -di  m e n si o n all y   m e a s ur a bl e ( >  1. 0  c  m)  e xtr a n o d al 
l e si o n 
•    P arti ci p a nt s   w h o  h a v e  c o nfir  m e d  a v ail a bilit y  of  a t u  m or ti s s u e ( a  n e  wl y  c oll e ct e d 
t u  m or ti s s u e  s a  m pl e  o bt ai n e d  at  b a s eli n e i s  pr ef err e d; if  a fr e s h  bi o p s y i s 
u n o bt ai n a bl e  p er i n v e sti g at or  a s s e s s  m e nt,  ar c hi v al ti s s u e i s  a c c e pt a bl e ).  
S e e     Se cti o n  8. 7  f or  s p e ci  m e n r e q uir e  m e nt s. 
•    P arti ci p a nt s   wit h  F L   (i n cl u di n g tr F L) f or w h o  m  a  b o n e   m arr o  w  bi o p s  y  a n d  a s pir at e 
c a n  b e  c oll e ct e d  
•    P arti ci p a nt s   wit h  a d e q u at e  h e  m at ol o gi c  a n d  or g a n f u n cti o n,  d efi n e d  b y t h e f oll o  wi n g 
l a b or at or y r e s ult s  o bt ai n e d   wit hi n  1 4  d a y s  pri or t o t h e fir st  st u d y tr e at  m e nt (  C1 D 1):   
–    A  S T  a n d   A L T   ≤ 2. 5  ×  U L  N   
–    T ot al  bilir u bi n  ≤ 1. 5  ×  U L  N   
P arti ci p a nt s   wit h  a  d o c u  m e nt e d  hi st or y  of   Gil b ert  s y n dr o  m e  a n d i n   w h o  m 
t ot al  bilir u bi n  el e v ati o n s  ar e  a c c o  m p a ni e d  b y  el e v at e d i n dir e ct  bilir u bi n  ar e 
eli gi bl e . 
–    I  N  R ≤ 1. 5  ×  U L  N i n t h e  a b s e n c e  of t h er a p e uti c  a nti c o a g ul ati o n   
–    P T T  or  a  P T T   ≤ 1. 5  ×  U L  N   i n t h e  a b s e n c e  of l u p u s  a nti c o a g ul a nt a n d i n t h e 
a b s e n c e  of t h er a p e uti c  a nti c o a g ul ati o n  
–    M e a s ur e d  or  e sti  m at e d  cr e ati ni n e  cl e ar a n c e   ≥ 5 0   m L/  mi n  b y i n stit uti o n al 
st a n d ar d   m et h o d  
–    Pl at el et  c o u nt   ≥ 7 5, 0 0 0/ µ L i n t h e  a b s e n c e  of  pl at el et tr a n sf u si o n   wit hi n  7 2  h o ur s  
–    T ot al  h e  m o gl o bi n  ≥ 9  g/ d L   wit h o ut  tr a n sf u si o n   wit hi n  2 1  d a y s 
–    A b  s ol ut e  n e utr o p hil  c o u nt (  A  N  C)  ≥ 1 0 0 0/ µ L 
P arti ci p a nt s   m u st   n ot  h a v e r e c ei v e d  gr o  wt h f a ct or   wit hi n t h e  pr e vi o u s 
7  d a y s  pri or t o t h e   A  N  C  u s e d f or  eli gi bilit y . 
–    F or  p arti ci p a nt s   w h o  d o  n ot   m e et  crit eri a f or  h e  m at ol o gi c f u n cti o n  b e c a u s e  of 
e xt e n si v e   m arr o  w i n v ol v e  m e nt  of   N  H L  a n d/ or  di s e a s e -r el at e d  c yt o p e ni a s 
( e. g., i  m  m u n e t hr o  m b o c yt o p e ni a)   m a y  b e  e nr oll e d i nt o t h e  st u d y if e a c h  of  t h e 
b el o  w  crit eri a  ar e   m et:  
Pl at el et  c o u nt   ≥ 5 0, 0 0 0/ µ L   wit h o ut  tr a n sf u si o n   wit hi n  1 4 d a y s  
A  N  C   ≥ 5 0 0/  m  m 3  
A n y  h e  m o gl o bi n  b ut   wit h o ut tr a n sf u si o n   wit hi n  7  d a y s   
•    F or   w o  m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al:   p arti ci p a nt s   w h o  a gr e e t o r e  m ai n  a b sti n e nt 
(r efr ai n fr o  m  h et er o s e x u al i nt er c o ur s e)  or u s e  c o ntr a c e pti o n ,  a s  d efi n e d  b el o  w: 
–    W o  m e n   m u st r e  m ai n  a b sti n e nt  or  u s e  c o ntr a c e pti v e   m et h o d s   wit h  a f ail ur e r at e 
of  <  1  %  p er  y e ar  d uri n g t h e tr e at  m e nt  p eri o d  a n d f or  3   m o nt h s  aft er t h e fi n al 
d o s e  of   m o s u n et u z u  m a b , 3   m o nt h s  aft er t h e fi n al  d o s e  of tir a g ol u  m a b, 
5  m o nt h s  aft er t h e l a st  d o s e  of  at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e)  , a n d  3   m o nt h s  aft er 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
6 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
t h e l a st  d o s e  of t o cili z u  m a b (if  a p pli c a bl e),   w hi c h e v er i s l o n g er.  W o  m e n   m u st 
r efr ai n fr o  m  d o n ati n g  e g g s  d uri n g t hi s  s a  m e  p eri o d. 
–    A   w o  m a n i s  c o n si d er e d t o  b e  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al if  s h e i s   p o st  m e n ar c h a l, 
h a s  n ot r e a c h e d  a  p o st  m e n o p a u s al  st at e ( ≥ 1 2  c o nti n u o u s   m o nt h s  of 
a  m e n orr h e a   wit h  n o i d e ntifi e d  c a u s e  ot h er t h a n   m e n o p a u s e),  a n d i s  n ot 
p er  m a n e ntl y i nf ertil e  d u e t o  s ur g er y (i. e., r e  m o v al  of  o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, 
a n d/ or  ut er u s)  or  a n ot h er  c a u s e  a s  d et er  mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or 
( e. g., M üll eri a n  a g e n e si s)  .  P er t hi s  d efi niti o n,  a   w o  m a n   wit h  a t u b al li g ati o n i s 
c o n si d er e d t o  b e  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al.   T h e  d efi niti o n  of  c hil d b e ari n g 
p ot e nti al   m a y  b e  a d a pt e d f or  ali g n  m e nt   wit h l o c al  g ui d eli n e s  or  r e gul ati o n s . 
–    E x a  m pl e s  of  c o ntr a c e pti v e   m et h o d s   wit h  a f ail ur e r at e  of   <  1  %  p er  y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n,   m al e  st erili z ati o n,  h or  m o n al  c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n , h or  m o n e- r el e a si n g i ntr a ut eri n e  d e vi c e s, a n d  c o p p er i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s . 
–    T h e r eli a bilit y  of  s e x u al  a b sti n e n c e  s h o ul d  b e  e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n  of t h e  cli ni c al tri al  a n d t h e  pr ef err e d  a n d  u s u al lif e st yl e  of t h e i n di vi d u al.   
P eri o di c  a b sti n e n c e ( e. g.,  c al e n d ar,  o v ul ati o n,  s y  m pt ot h er  m al,  or  p o st o v ul ati o n 
m et h o d s)  a n d   wit h dr a  w al  ar e  n ot  a d e q u at e   m et h o d s  of  c o ntr a c e pti o n.  
If r e q uir e d  p er l o c al  g ui d eli n e s  or r e g ul ati o n s, l o c all y r e c o g ni z e d  a d e q u at e 
m et h o d s  of  c o ntr a c e pti o n  a n d i nf or  m ati o n  a b o ut t h e r eli a bilit y  of  a b sti n e n c e   will 
b e  d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m.  
•    F or   m e n:    parti ci p a nt s   w h o  a gr e e t o r e  m ai n  a b sti n e nt (r efr ai n fr o  m  h et er o s e x u al 
i nt er c o ur s e)  or  u s e  a  c o n d o  m,  a n d  a gr e e t o r efr ai n fr o  m  d o n ati n g  s p er  m,  a s  d efi n e d 
b el o  w:  
–    Wit h  a f e  m al e  p art n er  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  or  pr e g n a nt f e  m al e  p art n er,   m e n 
m u st r e  m ai n  a b sti n e nt  or  u s e  a  c o n d o  m  d uri n g t h e tr e at  m e nt  p eri o d  a n d f or 
9 0  d a y s  aft er t h e fi n al  d o s e  of tir a g ol u  m a b,  a n d  2   m o nt h s  aft er t h e fi n al  d o s e  of 
t o cili z u  m a b (if a p pl i c a bl e), t o  a v oi d  e x p o si n g t h e  e  m br y o.    M e n   m u st r efr ai n 
fr o  m  d o n ati n g  s p er  m  d uri n g t hi s  s a  m e  p eri o d. 
–    T h e r eli a bilit y  of  s e x u al  a b sti n e n c e  s h o ul d  b e  e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n  of t h e  cli ni c al tri al  a n d t h e  pr ef err e d  a n d  u s u al lif e st yl e  of t h e i n di vi d u al.   
P eri o di c  a b sti n e n c e ( e. g.,  c al e n d ar,  o v ul ati o n,  s y  m pt ot h er  m al,  or  p o st o v ul ati o n 
m et h o d s)  a n d   wit h dr a  w al  ar e  n ot  a d e q u at e   m et h o d s  of  pr e v e nti n g  dr u g 
e x p o s ur e.  If  r e q uir e d  p er l o c al  g ui d eli n e s  or r e g ul ati o n s, i nf or  m ati o n  a b o ut t h e 
r eli a bilit y  of  a b sti n e n c e   will  b e  d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m. 
 
5. 2    
E  X  C L  U  SI  O  N   C  RI T  E  RI  A   
P arti ci p a nt s  ar e  e x cl u d e d fr o  m t h e  st u d y if  a n y  of t h e f oll o  wi n g  crit eri a  a p pl y:   
•    P arti ci p a nt s   w h o  ar e  pr e g n a nt  or  br e a stf e e di n g,  or i nt e n di n g t o  b e c o  m e  pr e g n a nt 
d uri n g t h e  st u d y  or   wit hi n  3   m o nt h s  aft er t h e  fi n al  d o s e  of   m o s u n et u z u  m a b, 
3  m o nt h s  aft er t h e fi n al  d o s e  of tir a g ol u  m a b,  5   m o nt h s  aft er t h e l a st  d o s e  of 
at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e) , a n d  3   m o nt h s  aft er t h e l a st  d o s e  of t o cili z u  m a b 
(if a p pli c a bl e),   w hi c h e v er i s l o n g er  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
6 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
•    W o  m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al   m u st  h a v e  a  n e g ati v e  s er u  m  pr e g n a n c y t e st r e s ult 
wit hi n  1 4  d a y s  pri  o r t o i niti ati o n  of  st u d y tr e at  m e nt. 
•    P arti ci p a nt s   w h o  h a v e r e c ei v e d  a n y  of t h e f oll o  wi n g tr e at  m e nt s  pri or t o  st u d y  e ntr y:   
–    Tr e at  m e nt   wit h   m o s u n et u z u  m a b  or  ot h er   C  D 2 0/  C  D 3 − dir e ct e d  bi s p e cifi c 
a nti b o di e s  
–    Tr e at  m e nt  wit h tir a g ol u  m a b  or  ot h er  a nti  -TI  GI T  a g e nt  
–    All o  g e n ei c   S  C T  
–    S oli d  or g a n tr a n s pl a nt ati o n   
•    P arti ci p a nt s   w h o r e c ei v e d  a n y  of t h e f oll o  wi n g tr e at  m e nt s,   w h et h er i n v e sti g ati o n al  or 
a p pr o v e d,   wit hi n t h e r e s p e cti v e ti  m e  p eri o d s  pri or t o i niti ati o n  of  st u d y tr e at  m e nt:  
–    R a di ot h er a p y   wit hi n  2   w e e k s  pri or t o t h e fir st   d o s e  of  st u d y tr e at  m e nt  
If p arti ci p a nt s  h a v e r e c ei v e d r a di ot h er a p y   wit hi n  4  w e e k s  pri or t o t h e 
fir st st u d y tr e at  m e nt  a d  mi ni str ati o n,  p arti ci p a nt s   m u st  h a v e  at l e a st 
o n e  m e a s ur a bl e l e si o n   o ut si d e  of t h e r a di ati o n fi el d . 
–    A ut ol o g o u s   S  C T   wit hi n  1 0 0  d a y s   pri or t o fir st  st u d y tr e at  m e nt  
–    C  A  R    T-c ell t h er a p y   wit hi n  3 0  d a y s  b ef or e fir st  st u d y tr e at  m e nt  
–    U s e  of   m o n o cl o n al  a nti b o di e s  or  a nti b o d y  -dr u g  c o nj u g at e s  f or t h e tr e at  m e nt  of 
l y  m p h o  m a wit hi n  4   w e e k s  pri or t o fir st  st u d y tr e at  m e nt   
–    U s e  of r a  di oi  m  m u n o c o nj u g at e s  wit hi n  1 2   w e e k s  pri or t o fir st  st u d y tr e at  m e nt   
–    S y st e  mi c i  m  m u n o s u p pr e s si v e   m e di c ati o n s (i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o 
c y cl o p h o s p h a  mi d e,  a z at hi o pri n e,   m et h otr e x at e, t h ali d o  mi d e,  a n d 
a nti − t u  m or n e cr o si s f a ct or  a g e nt s)   wit hi n  2   w e e k s  pri or t o fir st  d o s e  of  st u d y 
tr e at  m e nt 
S y st  e  mi c  c orti c o st er oi d tr e at  m e nt  ≤ 1 0   m g/ d a y  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt 
a n d i n h al e d  c orti c o st er oi d s  ar e  p er  mitt e d . 
A d  mi ni str ati o n  of  a c ut e, l o  w-  d o s e,  s y st e  mi c i  m  m u n o s u p pr e s s a nt 
m e di c ati o n s ( e. g.,  si n gl e  d o s e  of  d e x a  m et h a s o n e f or  n a u s e a  or 
B   s y  m pt o  m s) i s  p er  mitt e d . 
T h e  u s e  of   mi n er al o c orti c oi d s f or   m a n a g e  m e nt  of  ort h o st ati c  h y p ot e n si o n 
a n d  c orti c o st er oi d s f or   m a n a g e  m e nt  of  a dr e n al i n s uffi ci e n c y i s  p er  mitt e d . 
–    A n y  ot h er  a nti  -c a n c er t h er a p y,   w h et h er i n v e sti g ati o n al  or  a p pr o v e d, i n cl u di n g 
b ut  n ot li  mit e d t o  c h e  m ot h er a p y,   wit hi n  4   w e e k s  or  5  h alf -li v e s  of t h e  dr u g, 
w hi c h e v er i s  s h ort er,  pri or t o i niti ati o n  of  st u d y tr e at  m e nt   
–    T h e   M e di c al   M o nit or  s h o ul d  b e i nf or  m e d  of  a n y  pri or  c a n c er i  m  m u n ot h er a p y  n ot 
e x pli citl y  d e s cri b e d i n t hi s  pr ot o c ol . 
•    P a  rti ci p a nt s w h o r e c ei v e d  a li v e,  att e n u at e d  v a c ci n e   wit hi n  4   w e e k s  b ef or e fir st   d o s e 
of  st u d y tr e at  m e nt,  or i n   w h o  m it i s  a nti ci p at e d t h at  s u c h  a li v e  att e n u at e d  v a c ci n e 
will  b e r e q uir e d  d uri n g t h e  st u d y  p eri o d  or   wit hi n  5   m o nt h s  aft er t h e fi n al  d o s e  of 
st u d y tr e at  m e nt  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
6 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
•    P arti ci p a nt s   wit h  a g gr e s si v e   N  H L   w h o  ar e  c urr e ntl y  eli gi bl e f or  a ut ol o g o u s   S  C T   
•    P arti ci p a nt s   wit h  c urr e nt  or  p a st  hi st or y  of   C  N  S l y  m p h o  m a  or l e pt o  m e ni n g e al 
i nfiltr ati o n 
•    P arti ci p a nt  s   wit h  a  hi st or y  of  s e v er e  all er gi c  or  a n a p h yl a cti c r e a cti o n s t o  h u  m a ni z e d 
or   m uri n e   m o n o cl o n al  a nti b o d y t h er a p y ( or r e c o  m bi n a nt  a nti b o d y -r el at e d f u si o n 
pr ot ei n s)  
•    P arti ci p a nt s   wit h  a  c o ntr ai n di c ati o n t o  at e z oli z u  m a b ( s p e cifi c t o   A  r  m 2  of t h e  st u d y ) 
or t o cili z u  m a b  
•    P arti ci p a nt s   i n   w h o  m  cli ni c all y  si g nifi c a nt t o xi citi e s fr o  m  pri or tr e at  m e nt  h a v e  n ot 
r e s ol v e d t o   Gr a d e ≤ 1 ( p er   N  CI   C T  C  A  E  v 5. 0)  pri or t o t h e fir st  st u d y  dr u g 
a d  mi ni str ati o n   wit h t h e f oll o  wi n g  e x c e pti o n s:  
–    Gr a d e  2  p eri p h er al  s e n s or y  or   m ot or  n e ur o p at h y   
–    A n y  gr a d e  al o p e ci a  or  vitili g o   
–    E n d o cri n o p at h y   m a n a g e d   wit h   r e pl a c e  m e nt t h er a p y 
•    P arti ci p a nt s   wit h tr e at  m e nt  -e  m er g e nt  i  m  m u n e-m e di at e d  a d v er s e  e v e nt s  a s s o ci at e d 
wit h   pri or i  m  m u n ot h er a p e uti c  a g e nt s  a s f oll o  w s:  
–    H  i st or y of  a  G  r a d e ≥ 3 i  m  m u n e -m e di at e d  a d v er s e  e v e nt  attri b ut e d t o  pri or 
i  m  m u n e  c h e c k p oi nt-i n hi bit or (I  CI) t h er a p y (ot h er t h a n  e n d o cri n o p at h y   m a n a g e d 
wit h r e pl a c e  m e nt t h er a p y  or  a s y  m pt o  m ati c  el e v ati o n  of  s er u  m  a  m yl a s e  or 
li p a s e) 
–    All i  m  m u n e  -m e di at e d  a d v er s e  e v e nt s r el at e d t o  pri or  c a n c er i  m  m u n ot h er a p y 
( ot h er t h a n  e n d o cri n o p at h y   m a n a g e d   wit h r e pl a c e  m e nt t h er a p y, st a bl e  vitili g o , 
a n d  st a bl e  c yt o p e ni a s t h at   m e et t h e i n cl u si o n  crit eri a)   m u st  h a v e r e s ol v e d t o 
b a s eli n e . 
–    P arti ci p a nt s   tr e at e d   wit h  c orti c o st er oi d s f or i  m  m u n e-m e di at e d  a d v er s e  e v e nt s 
m u st  d e  m o n str at e  a b s e n c e  of   r el at e d  s y  m pt o  m s  or  si g n s f or ≥ 4  w e e k s 
f oll o  wi n g  di s c o nti n u ati o n  of  c orti c o st er oi d s. 
•    P arti ci p a nt s   wit h  e vi d e n c e  of  a n y  si g nifi c a nt,  c o n c o  mit a nt  di s e a s e t h at  c o ul d  aff e ct 
c o  m pli a n c e   wit h t h e  pr ot o c ol  or i nt er pr et ati o n  of r e s ult s, i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o:  
–    A   hi st or y  of  ot h er   m ali g n a n c y t h at  c o ul d  aff e ct  c o  m pli a n c e   wit h t h e  pr ot o c ol  or 
i nt er pr et ati o n  of r e s ult s,   wit h t h e  e x c e pti o n  of t h e f oll o  wi n g: 
A n y  of t h e f oll o  wi n g   m ali g n a n ci e s  pr e vi o u sl y  c ur ati v el y tr e at e d:     c ar ci no  m a 
i n  sit u  of t h e  c er vi x,  g o o d-pr o g n o si s  d u ct al  c ar ci n o  m a i n  sit u  of t h e  br e a st, 
b a s al,  or  s q u a  m o u s  c ell  s ki n  c a n c er  
P  r o st at e c a n c er   wit h  n o  e vi d e n c e  of   m et a st ati c  di s e a s e  a n d  n ot  o n  a cti v e 
t h er a p y  e xc e pt f or  a nti -a n dr o g e n t h er a p y . 
P arti ci p a nt s   wit h  a n y  ot h er   m ali g n a n c y  a p pr o pri at el y tr e at e d   wit h  c ur ati v e 
i nt e nt  a n d i n re  mi s si o n   wit h o ut tr e at  m e nt f or  ≥ 2  y e ar s  pr i or t o  e nr oll  m e nt 
ar e  eli gi bl e . 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
6 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
–    S  i g nifi c a nt  c ar di o v a s c ul ar  di s e a s e ( e. g.,   Ne  w   Y or k   H e art   A s s o ci ati o n   Cl a s s  III 
or  I  V  c ar di a c  di s e a s e,   m y o c ar di al i nf ar cti o n   wit hi n t h e  pr e vi o u s  6 m o nt h s, 
u n st a bl e  arr h yt h  mi a,  or  u n st a bl e  a n gi n a)   
–    S  i g nifi c a nt  p ul  m o n ar y  di s e a s e ( s u c h  a s  o b str u cti v e  p ul  m o n ar y  di s e a s e  or 
hi st or y  of  br o n c h o s p a s  m)  
–    C  li ni c all y  si g nifi c a nt  hi st or y  of li v er  di s e as e, i n cl u di n g  vir al  or  ot h er  h e p atiti s,  or 
cirr h o si s  
–    C  urr e nt  or  p a st  hi st or y  of   C  N  S  di s e a s e,  s u c h  a s  str o k e,  e pil e p s y, 
C  N  S   v a s c uliti s,  or  n e ur o d e g e n er ati v e  di s e a s e  
P arti ci p a nt s   wit h  a  hi st or y  of  str o k e   w h o  h a v e  n ot  e x p eri e n c e d  a  str o k e  or 
tr a n si e nt i s c h e  mi c  att a c k i n t h e p a st  1  y e ar  a n d  h a v e  n o r e si d u al  n e ur ol o gi c 
d efi cit s  a s j u d g e d  b y t h e i n v e sti g at or  ar e  all o  w e d . 
P arti ci p a nt s   wit h  a  hi st or y  of  e pil e p s y   w h o  h a v e  h a d  n o  s ei z ur e s i n t h e   p a st 
2  y e ar s  wit h  or   wit h o ut   a nti -e pil e pti c   m e di c ati o n s  c a n  b e  eli gi bl e  o nl y i n t h e 
E x p a n si o n   C  o h ort s  C,   D   a n d  F. 
–    H  i st or y  of  c o nfir  m e d  pr o gr e s si v e   m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y 
–    K  n o  w n  a cti v e  b a ct eri al,  vir al (i n cl u di n g   S  A  R  S -C o  V  -2), f u n g al,   m y c o b a ct eri al, 
p ar a siti c,  or  ot h er i nf e cti o n ( e x cl u di n g f u n g al i nf e cti o n s  of  n ail  b e d s)  at  st u d y 
e nr oll  m e nt,  or  a n y   m aj or  e pi s o d e  of i nf e cti o n r e q uiri n g tr e at  m e nt   wit h 
I  V a nti bi oti c s  or  h o s pit ali z ati o n   wit hi n  4   w e e k s (r el ati n g t o t h e  c o  m pl eti o n  of t h e 
c o ur s e  of  a nti bi oti c s)  pri or t o fir st  st u d y tr e at  m e nt  a d  mi ni str ati o n  
–    P  o siti v e  s er ol o gi c   HI  V  t e st  at  s cr e e ni n g 
–    P  o siti v e t e st r e s ult s f or  c hr o ni c  h e p atiti s   B i nf e cti o n ( d efi n e d  a s  p o siti v e 
h e p atiti s   B  s urf a c e  a nti g e n [  H  B s  A g]  s er ol o g y)  
P arti ci p a nt s   wit h  o c c ult  or  pri or  h e p atiti s   B i nf e cti o n ( d efi n e d  a s  p o siti v e 
t ot al  h e p atiti s   B  c or e  a nti b o d y  a n d  n eg ati v e   H B  s  A g)   m a y  b e i n cl u d e d if 
H  B  V   D  N  A i s  u n d et e ct a bl e  at t h e ti  m e  of  s cr e e ni n g.    T h e s e  p arti ci p a nt s  
m u st  b e   willi n g t o  u n d er g o   m o nt hl y   D  N  A t e sti n g  a n d  a p pr o pri at e  a nti vir al 
t h er a p y  a s i n di c at e d. 
A  c ut e  or  c hr o ni c   H  C  V i nf e cti o n  
P arti ci p a nt s   w h o  ar e  p o siti v e f or   H  C  V  a nti b o d y   m u st  b e  n e g ati v e f or   H  C  V 
b y   P  C  R t o  b e  eli gi bl e f or  st u d y  p arti ci p ati o n . 
–    K  n o  w n  or  s u s p e ct e d  c hr o ni c  a cti v e   E  B  V i nf e cti o n  
–    K  n o  w n  or  s u s p e ct e d  hi st or y  of  H L  H   
–    Hi  st or y  of  a ut oi  m  m u n e  di s e a s e, i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o   m y a st h e ni a  gr a vi s, 
m y o siti s,  a ut oi  m  m u n e  h e p atiti s,  s y st e  mi c l u p u s  er yt h e  m at o s u s, 
r h e u  m at oi d art hriti s, i nfl a  m  m at or y  b o  w el  di s e a s e,  v a s c ul ar t hr o  m b o si s 
a s s o ci at e d   wit h  a nti p h o s p h oli pi d  s y n dr o  m e,  gr a n ul o  m at o si s  wit h  p ol y a n giiti s  , 
Sj ö gr e n   s y n dr o  m e,   G uill ai n -B arr é  s y  n dr o  m e,   m ulti pl e  s cl er o si s,  v a s c uliti s,  or 
gl o  m er ul o n e p hriti s  ( s e e A p p e n di x   1 3 ) 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
6 9/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
P arti ci p a nt s   wit h  a  hi st or y  of  a ut oi  m  m u n e  -r el at e d  h y p ot h yr oi di s  m  o n  a 
st a bl e  d o s e  of t h yr oi d r e pl a c e  m e nt  h or  m o n e   m a y  b e  eli gi bl e . 
P arti ci p a nt s   wit h  c o ntr oll e d  T y p e  1  di a b et e s   m ellit u s   w h o  ar e   o n  a n i n s uli n 
r e gi  m e n  ar e  eli gi bl e f or t h e  st u d y. 
P arti ci p a nt s   wit h  a  hi st or y  of  di s e a s e  -r el at e d i  m  m u n e t hr o  m b o c yt o p e ni c 
p ur p ur a  or  a ut oi  m  m u n e  h e  m ol yti c  a n e  mi a  m a y  b e  eli gi bl e  . 
P a  rti ci p a nt s wit h  e c z e  m a,  p s ori a si s, li c h e n  si  m pl e x  c hr o ni c u s,  or  vitili g o 
wit  h  d er  m at ol o gi c   m a nif e st ati o n s  o nl y ( e. g.,  p ati e nt s   wit h  p s ori ati c  art hriti s 
ar e  e x cl u d e d)  ar e  eli gi bl e f or t h e  st u d y  pr o vi d e d  all  of f oll o  wi n g  c o n diti o n s 
ar e   m et:  
R a s h   m u st  c o v er   ≤ 1 0  %  of  b o d y  s urf a c e  ar e a . 
Di s e a s e i s   w ell  c o ntr oll e d  at  b a s eli n e  a n d   r e q uir e s  o nl y l o  w-p ot e n c y 
t o pi c al  c orti c o st er oi d s. 
N o  o c c urr e n c e  of  a c ut e  e x a c er b ati o n s  of t h e  u n d erl yi n g  c o n diti o n 
r e q uiri n g  p s or al e n  pl u s  ultr a vi ol et   A r a di ati o n,   m et h otr e x at e, r eti n oi d s, 
bi ol o gi c  a g e nt s,  or al  c al ci n e uri n i n hi bit or s,  or  hi g h -p ot e n c y  or 
o r al c orti c o st er oi d s   wit hi n t h e  pr e vi o u s  1 2   m o nt h s  
P a  rti ci p a nt s wit h tr a n si e nt  a ut oi  m  m u n e   m a nif e st ati o n s  of  a n  a c ut e 
i nf e cti o u s  di s e a s e t h at r e s ol v e d  u p o n tr e at  m e nt  of t h e i nf e cti o u s  a g e nt, 
s u c h  a s  a c ut e  L y  m e  art hriti s,   m a y  b e  eli gi bl e .  T h e   M e di c al   M o nit or  i s 
a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d.  
•    P arti ci p a nt s   w h o  u n d er  w e nt r e c e nt   m aj or  s ur g er y   wit hi n  4   w e e k s  pri or t o fir st  st u d y 
tr e at  m e nt  a d  mi ni str ati o n,   wit h t h e  e x c e pti o n  of  pr oto c ol -m a n d at e d  pr o c e d ur e s 
( e. g., t u  m or  bi o p si e s  a n d  b o n e   m arr o  w  bi o p si e s) 
 
5. 3    
LI F  E  S T  Y L  E   C O  N  SI  D  E  R  A TI  O  N  S   
5. 3. 1    
M e al s  a n d   Di et ar y   R e stri cti o n s  . 
T hi s  st u d y  h a s  n o   m e al  or  di et ar y r e stri cti o n s.  
5. 3. 2    
C aff ei n e,   Al c o h ol,  a n d  T o b a c c o   
T hi s  st u d y  h a s  n o  c aff ei n e,  al c o h ol,  or t o b a c c o r e stri cti o n s.  
5. 3. 3    
A cti vit y   
T hi s  st u d y  h a s  n o  a d diti o n al  a cti vit y r e stri cti o n s.  
5. 3. 4    
C o ntr a c e pti o n   R e q uir e  m e nt s   
D uri n g t h e  st u d y,  p arti ci p a nt s   m u st  u s e  c o ntr a c e pti o n  or t a k e  ot h er  pr e c a uti o n s  a s 
d e s cri b e d i n   S e cti o n  5. 1 . 
5. 4    
S  C  R  E  E  N  F  AI L  U  R  E  S   
I n di vi d u al s   w h o  d o  n ot   m e et t h e  crit eri a f or  p arti ci p ati o n i n t hi s  st u d y ( s cr e e n f ail ur e) m a y 
q u alif y f or  t  w o r e-s cr e e ni n g  o p p ort u niti e s (f or  a t ot al  of  t hr e e s cr e e ni n g s  p er  i n di vi d u al)  at 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
7 0/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
t h e i n v e sti g at or' s  di s cr eti o n.  I n di vi d u al s  ar e n ot r e q uir e d t o r e -si g n t h e  c o n s e nt f or  m if 
t h e y  ar e r e-s cr e e n e d   wit hi n  2 8  d a y s  aft er  pr e vi o u sl y  si g ni n g t h e  c o n s e nt f or  m .  
T h e  i n v e sti g at or   will r e c or d r e a s o n s f or  s cr e e n f ail ur e i n t h e s cr e e ni n g l o g  
( s e e S e cti o n   8 ). 
5. 5    
C  RI T  E  RI  A  F  O  R  T  E  M  P  O  R  A  RI L  Y   D  E L  A YI  N  G   A  D  MI  NI  S T  R  A TI  O  N 
O F   S T  U  D  Y I  N T  E  R  V  E  N TI  O  N 
S e e   A p p e n di x    6, S e cti o n   A 6  − 2. 1  f or  st u d y tr e at  m e nt i nt err u pti o n  g ui d eli n e s. 
6.    
S T  U  D  Y  T  R  E  A T  M  E  N T  (  S) A  N  D   C  O  N  C  O  MI T  A  N T  T  H  E  R  A P  Y   
St u d y tr e at  m e nt i s  d efi n e d  a s  a n y i n v e sti g ati o n al tr e at  m e nt,   m ar k et e d  pr o d u ct,   pl a c e b o, 
or   m e di c al  d e vi c e i nt e n d e d t o  b e  a d  mi ni st er e d t o  a  st u d y  p arti ci p a nt  a c c or di n g t o t h e 
st u d y  pr ot o c ol.  
T h e  i n v e sti g ati o n al   m e di ci n al  pr o d u cts ( I  M Ps)  f or t hi s  st u d y  ar e   m o s u n et u z u  m a b, 
tir a g ol u  m a b,  at e z oli z u  m a b,  a n d t o cili z u  m a b.  A n y  pr e  -m e di c ati o n s   (e. g.,  c orti c o st er oi d s)  
ar e  c o n si d er e d  n o n -i n v e sti g ati o n al   m e di ci n al  pr o d u ct s. 
6. 1    
S T  U  D  Y  T  R  E  A T  M  E  N T  S   A D  MI  NI  S T  E  R  E  D   
T a bl e   5  pr o vi d e s  a  d e s cri pti o n  of  a s si g n e d  st u d y tr e at  m e nt s f or t hi s  st u d y. 
T a bl e   5   St u d y  Tr e at  m e nt   D e s cri pti o n   
 
M o s u n et u z u  m a b     
Tir a g ol u  m a b    At e z oli z u  m a b     
T o cili z u  m a b  
U s e   
E x p eri  m e nt al   
E x p eri  m e nt al     E x p eri  m e nt al     
Ot h er   
T y p e  of   m e di ci n al 
pr o d u ct  
I  M  P 
I  M  P   
I  M  P 
I  M  P 
Dr u g f or  m   
R  ef er t o t h e  P h ar  m a c y  M a n u al  a n d I n v e sti g at or’ s   Br o c h ur e.   
U nit   D o s e   Str e n gt h( s)   
P a c k a gi n g   
F or  m ul ati o n( s)  
D o s a g e  L e v el( s)   
C 1  D 1:     5 m g   
C 1  D 8:    4 5  m g   
C 1  D 1 5:    4 5  m g   
C 2
 +  D 1:    4 5  m g   
6 0 0  m g   Q 3  W
 
1 2 0 0  m g 
Q 3  W   
S e e   A p p e n di x    8 
R o ut e  of  a d  mi ni str ati o n     
S  C i nj e cti o n   
I  V 
I  V 
I  V 
S o ur c e   
S p o n s or     
S p o n s or     
S p o n s or   
S p o n s or   
or  Sit e   a 
C
 =  c y cl e;   D  =  d a y ; I  M  P =  i n v e sti g ati o n al   m e di ci n al  pr o d u ct; Q 3  W
 =   e v er y  3   w e e k s . 
a    T o cili z u  m a b   m a y  b e  o bt ai n e d l o c all y  b y t h e  st u d y  sit e s f or  e  m er g e n c y  p ur p o s e s if  p er  mitt e d 
b y l o c al r e g ul ati o n s  a n d   will  b e f or  m ul at e d,  pr e p ar e d,  a n d  h a n dl e d  a c c or di n g t o  st a n d ar d 
pr a cti c e . 
 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
7 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T h e tr e at  m e nt r e gi  m e n s  ar e  s u  m  m ari z e d i n  S e cti o n   4. 1 . 
G ui d eli n e s f or  d o s e   m o difi c ati o n  a n d tr e at  m e nt i nt err u pti o n  or  di s c o nti n u ati o n 
f or p arti ci p a nt s   w h o  e x p eri e n c e  a d v er s e  e v e nt s  ar e  pr o vi d e d i n  A p p e n di x    6. 
O n  d a y s   w h e n t  w o  or   m or e  of t h e I  M P s  ar e  gi v e n, t h e  or d er  of t h e  a d  mi ni str ati o n  s h o ul d 
b e   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  wit h  a n i nt er v e ni n g  o b s er v ati o n  p eri o d 
( s e e S e cti o n   6. 1. 2 ), a n d  at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e ). 
A d  mi ni str ati o n  of  st u d y tr e at  m e nt s   will  b e  p erf or  m e d i n  a   m o nit or e d  s etti n g   wit h 
i  m  m e di at e  a c c e s s t o tr ai n e d  criti c al  c ar e  p er s o n n el  a n d f a ciliti e s  a n d  a d e q u at e 
e q ui p  m e nt t o r e s p o n d t o  a n d   m a n a g e  p ot e nti all y  s eri o u s r e a cti o n s  a n d   m e di c al 
e  m er g e n ci e s . 
F or  a n a p h yl a xi s  pr e c a uti o n s,  s e e  A p p e n di x    7.  F or   m a n a g e  m e nt  of i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n s, i n cl u di n g  g ui d a n c e  o n  pr e  m e di c ati o n,  pl e a s e  s e e S e cti o n   6. 1. 1 . 
6. 1. 1    
M o s u n et u z u  m a b   
Fl at  d o si n g i n d e p e n d e nt  of  b o d y   w ei g ht   will  b e  u s e d f or   m o s u n et u z u  m a b.    T h e  st arti n g 
d o s e  of   m o s u n et u z u  m a b i n   C o h ort   A   will  b e  5  m g  / 4 5 m g  / 4 5 m g   ( d o s e l e v el s  o n 
C 1  D 1/  C 1  D 8/  C 1  D 1 5)   a s  d et er  mi n e d i n  S  t u d y   G  O 2 9 7 8 1.  T h e  d o s e  o n   C 2  D 1  a n d  o n 
D 1   of  s u b s e q u e nt  c y cl e s   will  b e t h e  s a  m e  a s  t h e   C 1  D 1 5  d o s e. 
W h e n  a d  mi ni st er e d   S  C,   m o s u n et u z u  m a b   will  b e  d eli v er e d  b y   st a n d ar d  m e di c al  s yri n g e 
wit h  a fi n al  v ol u  m e  n ot t o  e x c e e d  2. 0   m L.    C o  m p ati bilit y   t e sti n g  h a s  s h o  w n t h at 
m o s u n et u z u  m a b i s  st a bl e i n  e xt e n si o n  s et s  a n d  p ol y pr o p yl e n e  s yri n g e s.   
M o s u n et u z u  m a b   will  b e  a d  mi ni st er e d t o   w ell  -h y dr at e d  p arti ci p a nt s.   C orti c o st er oi d 
pr e  m e di c ati o n  wit h   d e x a  m et h a s o n e  2 0  m g   ( pr ef err e d) or  8 0  m g   m et h yl pr e d ni s ol o n e   
s h o ul d  b e  a d  mi ni st er e d  or all y  or  i ntr a v e n o u sl y pri or t o  t h e  a d  mi ni str ati o n  of  e a c h 
m o s u n et u z u  m a b  d o s e   o n  d o si n g  d a y s i n   C y cl e  1 ( e. g. , C 1  D 1,   C 1  D 8  , a n d   C 1  D 1 5) .  T h e 
a d  mi ni str ati o n  of  c orti c o st er oi d  pr e  m e di c ati o n   m a y  b e  o pti o n al  f or   C y cl e  2 a n d  b e y o n d 
b a s e d  o n t h e i n v e sti g at or’ s  a s s e s s  m e nt.   T h e  u s e  of  a n  alt er n ati v e  c orti c o st er oi d 
c o  m p o u n d ( e. g. , d u e t o  u n a v ail a bilit y  of  d e x a  m et h a s o n e  or   m et h yl pr e d ni s ol o n e ) i s  o nl y 
p er  mitt e d  af t er c o n s ult ati o n  wit h t h e   M e di c al   M o nit or  at t h e ti  m e  of  e nr oll  m  e nt.   H o  w e v er, 
if t h e p arti ci p a nt  e x p eri e n c e s   C  R  S  wit h  pri or  a d  mi ni str ati o n  of   m o s u n et u z u  m a b  , 
pr e  m e di c ati o n   wit h  st er oi d s   m u st  b e  a d  mi ni st er e d f or  s u b s e q u e nt  d o s e s  u ntil  n o 
a d diti o n al   C  R  S  e v e nt s  ar e  o b s er v e d.   I n a d diti o n,  pr e  m e di c ati o n   wit h  or al 
a c et a  mi n o p h e n  or  p ar a c et a  m ol ( e . g., 5 0 0 − 1 0 0 0  m g)  a n d/ or  5 0  − 1 0 0  m g 
di p h e n h y dr a  mi n e   m a y  b e  a d  mi ni st er e d  p er  st a n d ar d i n stit uti o n al  pr a cti c e  pri or t o 
a d  mi ni str ati o n  of   m o s u n et u z u  m a b.  
V  it al  si g n s  s h o ul d  b e  a s s e s s e d  pri or t o e a c h  m o s u n et u z u  m a b i nj e cti o n (  wit hi n   
3 0  mi n ut e s  pri or t o i nj e cti o n)  .  M o s u n et u z u  m a b   will  b e  a d  mi ni st er e d  b y  q u alifi e d  st aff 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
7 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
o v er  3 0  s e c o n d s t o  2  mi n ut e s.    R ef er t o t h e   P h ar  m a c y   M a n u al f or   m or e  d et ail s i n cl u di n g 
s yri n g e  si z e  a n d  pr ef err e d i nj e cti o n  sit e.   All   p arti ci p a nt s   m u st  h a v e  a n  I  V  a c c es s i n 
pl a c e  pri or t o   m o s u n et u z u  m a b   S  C  a d  mi ni str ati o n f or  at l e a st t h e fir st  2  c y cl e s.   F oll o  wi n g 
t h e fir st  a d  mi ni str ati o n  of m o s u n et u z u  m a  b,  p arti ci p a nt s  will  b e  o b s er v e d   f or at l e a st 
3 0  mi n ut e s f or f e v er,  c hill s, ri g or s,  h y p ot e n si o n,  n a u s e a,  or  ot h er  si g n s   a n d  s y  m pt o  m s  of 
C  R  S   aft er t h e   m o s u n et u z u  m a b  a d  mi ni str ati o n .  P a  rti ci p a nt s s h o ul d  al s o  b e  o b s er v e d f or 
3 0  mi n ut e s  aft er i nj e cti o n f or  s u b s e q u e nt  d o s e s if  a   C  R  S  e v e nt  o c c urr e d   wit h t h e 
pr e vi o u s  d o s e.   T h e  o b s er v ati o n ti  m e   m a y  b e  s h ort e n e d t o  1 5  mi n ut e s f or   s u b s e q u e nt 
d o s e s if  n o   C  R  S  o c c urr e d   wit h t h e  pr e vi o u s  d o s e.     Vit al  si g n s  s h o ul d  b e r e c or d e d  e v er y 
1 5  (±  1 0)  mi n ut e s   d uri n g t hi s  o b s er v ati o n  p eri o d ( f or  3 0 mi n ut e s   f oll o  wi n g t h e 
fir st m o s u n et u z u  m a b i nj e cti o n   a n d  1 5  mi n ut e s f or  s u b s e q u e nt  d o s e s if  n o   C  R  S   o c c urr e d 
wit h t h e  pr e vi o u s  d o s e)  .  T h er e aft er,  vit al  si g n s  s h o ul d  b e   m o nit or e d  e v er y  4   ho ur s  u ntil 
di s c h ar g e .  If r e q uir e d b y t h e i nf u si o n  g ui d eli n e s f or  t h e  ot h er  st u d y  dr u g s (S e cti o n s   6. 1. 2  
a n d  6. 1. 3 ), a d diti o n al  vit al  si g n   m e a s ur e  m e nt s  s h o ul d  b e t a k e n.  
G ui d eli n e s f or   m o s u n et u z u  m a b  d o s a g e  a n d  s c h e d ul e   m o difi c ati o n  a n d tr e at  m e nt 
i nt err u pti o n  or  di s c o nti n u ati o n  ar e  pr o vi d e d i n A p p e n di x    6,   S e cti o n A 6  − 2 . 
H o s pit ali z ati o n r e q uir e  m e nt s f or   p arti ci p a nt s r e c ei vi n g  st u d y tr e at  m e nt  ar e  d e s cri b e d 
i n S e cti o n   4. 4 .  G ui d eli n e s f or   m e di c al   m a n a g e  m e nt  of i nj e cti o n  -sit e r e a cti o n s  ar e 
pr o vi d e d i n  A p p e n di x    6.  T h e r e c o  m  m e n d e d   m a n a g e m e nt  of   C  R  S i s  d et ail e d 
i n  A p p e n di x    6,   S e cti o n A 6  − 2. 3. 1 . 
6. 1. 2    
Tir a g ol u  m a b  
Tir a g ol u  m a b   will  b e  a d  mi ni st er e d  b y I  V i nf u si o n  at  a fi x e d  d o s e  of  6 0 0   m g  o n   D a y   1  of 
e a c h  2 1 -d a y  c y cl e  st arti n g i n   C y cl e  1  or   C y cl e  2  p er t h e i n str u cti o n s  o utli n e d i n  T a bl e   6.  
F or  d et ail s  o n t h e r e s p e cti v e  d o si n g  s c h e  m a i n  e a c h   c o h ort,  s e e  S e cti o n   4. 1  a n d t h e 
st u d y  s c h e  m a i n  S e cti o n   1. 2 . 
O n  d a y s   w h e n tir a g ol u  m a b i s  gi v e n i n  c o  m bi n ati o n   wit h   m o s u n et u z u  m a b (  wit h  or   wit h o ut 
at e z oli z u  m a b) , tir a g ol u  m a b will  b e  a d  mi ni st er e d  aft er t h e  e n d  of t h e  o b s er v ati o n  p eri o d 
f or   m o s u n et u z u  m a b. 
N o   i n di vi d u al d o s e   m o difi c ati o n f or tir a g ol u  m a b i s  all o  w e d.   G ui d eli n e s f or tr e at  m e nt 
i nt err u pti o n  or  di s c o nti n u ati o n of tir a g ol u  m a b  a n d  g ui d a n c e  o n  st u d y  dr u g  a d  mi ni str ati o n 
i n t h e  c o nt e xt  of   m a n a g e  m e nt  of  s p e cifi c  a d v er s e  e v e nt s i s  pr o vi d e d i n A p p e n di x    6, 
S e cti o n   A 6  − 2 . 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
7 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e   6   A d  mi ni str ati o n  of  Fir st  a n d   S u b s e q u e nt I nf u si o n s  of   Tir a g ol u  m a b  
 
Fir st I nf u si o n  
S u b s e q u e nt I nf u si o n s   
B ef or e   inf u si o n  of 
tir a g ol u  m a b 
•   Vit al  si g n s ( p ul s e r at e, r e s pir at or y 
r at e,  bl o o d  pr e s s ur e,  a n d 
t e  m p er at ur e)  s h o ul d  b e r e c or d e d 
wit hi n  6 0   mi n ut e s  pri or t o t h e 
i nf u si o n. 
•   If t h e p arti ci p a nt  e x p eri e n c e d  a n 
I  R  R  d uri n g  a n y  pr e vi o u s i nf u si o n  of 
tir a g ol u  m a b,  pr e  m e di c ati o n   wit h  a n 
a nti hi st a  mi n e  a n d/ or  a nti p yr eti c 
m a y  b e  a d  mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt  d o s e s,  at t h e 
di s cr eti o n  of t h e i n v e sti g at or.  
•   Vit al  si g n s  s h o ul d  b e r e c or d e d 
wit hi n  6 0   mi n ut e s  pri or   t o t h e 
tir a g ol u  m a b i nf u si o n. 
I nf u si o n  of 
tir a g ol u  m a b 
•   Tir a g ol u  m a b  s h o ul d  b e i nf u s e d  o v er 
6 0 ( ±  1 5)   mi n ut e s.  
•   Vit al  si g n s  s h o ul d  b e r e c or d e d  e v er y 
1 5  (±  5)   mi n ut e s  d uri n g t h e i nf u si o n.  
•   Tir a g ol u  m a b  s h o ul d  b e i nf u s e d 
o v er  3 0  (±  1 0)  mi n ut e s if t h e 
pr e vi o u s  i nf u si o n   w a s t ol er at e d 
wit h o ut  a n i nf u si o n  -r el at e d 
r e a cti o n,  or  6 0 (±  1 5)  mi n ut e s if t h e 
p arti ci p a nt  e x p eri e n c e d  a n 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n   wit h t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n.  
•   Vit al  si g n s  s h o ul d  b e r e c or d e d 
d uri n g t h e i nf u si o n if  cli ni c all y 
i n di c at e d. 
O b s er v ati o n 
p eri o d  a ft er 
inf u si o n  of 
tir a g ol u  m a b 
•   Aft er t h e i nf u si o n  of tir a g ol u  m a b, t h e 
p arti ci p a nt  b e gi n s  a  6 0 -mi n ut e 
o b s er v ati o n  p eri o d.  
•   Vit al  si g n s  s h o ul d  b e r e c or d e d  at 
3 0  (±  1 0)   mi n ut e s  aft er t h e i nf u si o n 
of tir a g ol u  m a b.  
•   P arti ci p a nt  s   will  b e i nf or  m e d  a b o ut 
t h e  p o s si bilit y  of  d el a y e d 
p o sti nf u si o n  s y  m pt o  m s  a n d   will  b e 
i n str u ct e d t o  c o nt a ct t h eir  st u d y 
p h y si ci a n if t h e y  d e v el o p  s u c h 
s y  m pt o  m s.  
•   If t h e  p arti ci p a nt t ol er at e d t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n  of tir a g ol u  m a b 
w ell   wit h o ut i nf u si o n  -a s s o ci at e d 
a d v er s e  e v e nt s,  t h e  o b s er v ati o n 
p eri o d   m a y  b e r e d u c e d t o 
3 0  mi n ut e s.   
•   If t h e  p arti ci p a nt  e x p eri e n c e d  a n 
i nf u si o n-a s s o ci at e d  a d v er s e  e v e nt 
i n t h e  pr e vi o u s i nf u si o n, t h e 
o b s er v ati o n  p eri o d  s h o ul d  b e 
6 0  mi n ut e s.   
•   If  cli ni c all y i n di c at e d,  vit al  si g n s 
s h o ul d  b e r e c or d e d  at 
3 0  (±  1 0)  mi n ut e s  aft er t h e i nf u si o n 
of tir a g ol u  m a b.  
•   P arti ci p a nt  s   will  b e i nf or  m e d  a b o ut 
t h e  p o s si bilit y  of  d el a y e d  p o st-
i nf u si o n  s y  m pt o  m s  a n d   will  b e 
i n str u ct e d t o  c o nt a ct t h eir  st u d y 
p h y si ci a n if t h e y  d e v el o p  s u c h 
s y  m pt o  m s.  
I  R  R =  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n. 
 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
7 4/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
6. 1. 3    
At e z oli z u  m a b   
At e z oli z u  m a b   will  b e  a d  mi ni st er e d  b y I  V i nf u si o n  at  a fi x e d  d o s e   of  1 2 0 0  m g  o n   D a y   1  of 
e a c h  2 1 -d a y  c y cl e  st arti n g i n   C y cl e  2  p er t h e i n str u cti o n s  o utli n e d i n  T a bl e   7 i n   C o h ort s E 
a n d  F.   F or  d et ail s  o n t h e r e s p e cti v e  d o si n g  s c h e  m a i n  e a c h  c o h ort   s e e  S e cti o n   4. 1  a n d 
t h e  st u d y  s c h e  m a i n   S e cti o n 1. 2 . 
O n  d a y s   w h e n  at e z oli z u  m a b i s  gi v e n i n  c o  m bi n ati o n   wit h   m o s u n et u z  u  m a b  a n d 
tir a g ol u  m a b, at e z oli z u  m a b   will  b e  a d  mi ni st er e d  aft er t h e  e n d  of t h e  o b s er v ati o n  p eri o d 
f or tir a g ol u  m a b. 
N o  d o s e   m o difi c ati o n f or  at e z oli z u  m a b i s  all o  w e d.    G ui d eli n e s f or  at e z oli z u  m a b f or 
tr e at  m e nt i nt err u pti o n  or  di s c o nti n u ati o n  ar e  pr o vi d e d i n A p p e n di x    6 (  S e cti o n A 6  − 2 ).  
G ui d a n c e  o n  st u d y  dr u g  a d  mi ni str ati o n i n t h e  c o nt e xt  of   m a n a g e  m e nt  of  s p e cifi c 
a d v er s e  e v e nt s i s  pr o vi d e d i n   S e cti o n  A 6  − 2 . 
T a bl e   7   A d  mi ni str ati o n  of  Fir st  a n d   S u b s e q u e nt I nf u si o n s  of 
At e z oli z u  m a b   
 
Fir st I nf u si o n  
S u b s e q u e nt I nf u si o n s   
B ef or e 
inf u si o n  of 
a t e z oli z u  m a b   
•   Vit al  si g n s ( p ul s e r at e, r e s pir at or y 
r at e,  bl o o d  pr e s s ur e,  a n d 
t e  m p er at ur e)  s h o ul d  b e r e c or d e d 
wit hi n  6 0   mi n ut e s  pri or t o t h e 
i nf u si o n. 
•   If t h e p arti ci p a nt  e x p eri e n c e d  a n I  R  R 
wit h  a n y  pr e vi o u s i nf u si o n  of 
at e z oli z u  m a b,  pr e  m e di c ati o n   wit h  a n 
a nti hi st a  mi n e  a n d/ or  a nti p yr eti c 
m e di c ati o n   m a y  b e  a d  mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt  d o s e s  at t h e  di s cr eti o n  of 
t h e i n v e sti g at or. 
•   Vit al  si g n s  s h o ul d  b e r e c or d e d   wit hi n 
6 0  mi n ut e s  pri or t o t h e i nf u si o n.   
I nf u si o n  of 
a t e z oli z u  m a b 
•   At e z oli z u  m a b  s h o ul d  b e i nf u s e d 
o v er  6 0  (±  1 5)  mi n ut e s.   
•   If cli ni c all y i n di c at e d,  vit al  si g n s 
s h o ul d  b e r e c or d e d  e v er y 
1 5  (±  5)  mi n ut e s  d uri n g t h e i nf u si o n.   
•   At e z oli z u  m a b  s h o ul d  b e i nf u s e d  o v er 
3 0  (±  1 0)  mi n ut e s if t h e  pr e vi o u s i nf u si o n 
w a s t ol er at e d   wit h o ut  a n I  R  R  or 
6 0  (±  1 5)  mi n ut e s if t h e   p arti ci p a nt  
e x p eri e n c e d  a n  I  R  R   wit h t h e  pr e vi o u s 
i nf u si o n. 
•   If  cli ni c all y i n di c at e d,  vit al  si g n s  s h o ul d 
b e r e c or d e d  d uri n g t h e i nf u si o n.  
I  R  R =  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n. 
 
 
 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
7 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e   7   A d  mi ni str ati o n  of  Fir st  a n d   S u b s e q u e nt I nf u si o n s  of 
At e z oli z u  m a b   ( c o nt.) 
 
Fir st I nf u si o n  
S u b s e q u e nt I nf u si o n s   
O b s er v ati o n 
p eri o d  a ft er 
inf u si o n  of 
a t e z oli z u  m a b 
•   Aft er t h e i nf u si o n  of  at e z oli z u  m a b, 
t h e  p arti ci p a nt  b e gi n s  a  6 0-mi n ut e 
o b s er v ati o n  p eri o d.  
•   Vit al  si g n s  s h o ul d  b e r e c or d e d  at 
3 0  (±  1 0)   mi n ut e s  aft er t h e i nf u si o n 
of  at e z oli z u  m a b.  
•   P arti ci p a nt s   will  b e i nf or  m e d  a b o ut 
t h e  p o s si bilit y  of  d el a y e d  p o st-
i nf u si o n  s y  m pt o  m s  a n d i n str u ct e d t o 
c o nt a ct t h eir  st u d y  p h y si ci a n if t h e y 
d e v el o p  s u c h  s y  m pt o  m s.  
•   If t h e  p arti ci p a nt t ol er at e d t h e  pr e vi o u s 
at e z oli z u  m a b i nf u si o n   w ell   wit h o ut 
i nf u si o n-a s s o c i at e d  a d v er s e  e v e nt s, 
t h e o b s er v ati o n  p eri o d  aft er t h e  n e xt  a n d 
f oll o  wi n g i nf u si o n s   m a y  b e r e d u c e d t o 
3 0  mi n ut e s.   
•   If t h e  p arti ci p a nt  e x p eri e n c e d 
i nf u si o n‑a s s o ci at e d  a d v er s e  e v e nt s i n 
t h e  pr e vi o u s i nf u si o n, t h e  o b s er v ati o n 
p eri o d  s h o ul d  b e  6 0  mi n ut e s.   
•   If  cli ni c all y i n di c at e d,  vit al  si g n s  s h o ul d 
b e r e c or d e d  at  3 0  (±  1 0)   mi n ut e s  aft er 
t h e i nf u si o n  of  at e z oli z u  m a b. 
I  R  R =  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n. 
 
6. 1. 4    
T o cili z u  m a b  
T o cili z u  m a b (  A ct e  mr a /  R o  A ct e  mr a) i s  a r e c o  m bi n a nt,  h u  m a ni z e d,  a nti-h u  m a n 
m o n o cl o n al  a nti b o d y  dir e ct e d   a g ai n st  s ol u bl e  a n d   m e  m br a n e -b o u n d I L - 6 r e c e pt or,   w hi c h 
i n hi bit s I L- 6− m e di at e d  si g n ali n g.    T o cili z u  m a b   will  b e  a d  mi ni st er e d  a s  a r e s c u e I  M P 
w h e n  n e c e s s ar y, t o  p arti ci p a nt s   w h o  e x p eri e n c e  a   C  R  S  e v e nt ( s e e   A p p e n di x    3 
a n d  A p p e n di x    8).  T o cili z u  m a b   will  b e  s u p pli e d  b y t h e   S p o n s or  a s  a n I  M P  a n d 
i nf or  m ati o n  o n t h e f or  m ul ati o n  a n d  h a n dli n g  of t o cili z u  m a b   will  b e  pr o vi d e d i n t h e 
P  h ar  m a c y  M  a n u al  a n d t h e  T o cili z u  m a b I n v e sti g at or’ s   Br o c h ur e.   D u e t o t h e  n e e d t o 
m a n a g e   C  R  S  ur g e ntl y  a n d  p ot e nti al   a c c e s si bilit y li  mit ati o n s  at t h e  sit e,  c o  m  m er ci al 
to cili z u  m a b   m a y  b e  o bt ai n e d l o c all y  b y t h e  st u d y  sit e s f or  e  m er g e n c y  p ur p o s e s  if 
p er  mitt e d  b y l o c al r e g ul ati o n s  a n d  will  b e  pr e p ar e d,  h a n dl e d,  a n d   m a n a g e d  a c c or di n g t o 
st a n d ar d i n stit uti o n al  pr a cti c e s .  R ef  er t o t h e l o c al  pr e s cri bi n g i nf or  m ati o n f or f urt h er 
i n str u cti o n s r e g ar di n g r e c o  m  m e n d e d  st or a g e  c o n diti o n s  a n d  p a c k a gi n g  c o nfi g ur ati o n. 
6. 2    
P  R  E  P  A  R  A TI  O  N,   H  A  N  D LI  N  G,   S T  O  R  A  G  E,   A  N  D 
A  C  C  O  U  N T  A  BI LI T  Y   
All I  M P s r e q uir e d f or  c o  m pl eti o n  of t hi s  st u d y   will  b e  pr o vi d e d  b y t h e   S p o n s or.   T h e  st u d y 
sit e (i. e.,  i n v e sti g at or  or  ot h er  a ut h ori z e d  p er s o n n el [e. g.,  p h ar  m a ci st ]) i s r e s p o n si bl e f or 
m ai nt ai ni n g r e c or d s  of I  M  P  d eli v er y t o t h e  sit e, I  M  P i n v e nt or y  at t h e  sit e, I  M P  u s e  b y 
e a c h  p arti ci p a nt,  a n d  di s p o siti o n  or r et ur n  of  u n u s e d I  M P, t h u s  e n a bli n g r e c o n cili ati o n  of 
all I  M P r e c ei v e d,  a n d f or  e n s uri n g t h at  p arti ci p a nt s  ar e  pr o vi d e d   wit h  d o s e s  s p e cifi e d  b y 
t h e  pr ot o c ol. 
T h e  st u d y  sit e  s h o ul d f oll o  w  all i n str u cti o n s i n cl u d e d   wit h  e a c h  s hi p  m e nt  of I  M P.  
T h e  st u d y  sit e   will  a c k n o  wl e d g e r e c ei pt  of I  M P s  s u p pli e d  b y t h e   S p o n s or,  u si n g  a n 
i nt er a cti v e  v oi c e  or   w e b-b a s e d r e s p o n s e  s y st e  m (I x  R  S) t o  c o nfir  m t h e  s hi p  m e nt 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
7 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
c o n diti o n  a n d  c o nt e nt.    A n y  d a  m a g e d  s hi p  m e nt s   will  b e r e pl a c e d.   T h e i n v e sti g at or  or 
d e si g n e e   m u st  c o nfir  m t h at  a p pr o pri at e t e  m p er at ur e  c o n diti o n s  h a v e  b e e n   m ai nt ai n e d 
d uri n g tr a n sit,  eit h er  b y ti  m e   m o nit ori n g ( s hi p  m e nt  arri v al  d at e  a n d ti  m e)  or t e  m p er at ur e 
m o nit ori n g, f or  all I  M P s r e c ei v e d  a n d t h at  a n y  di s cr e p a n ci e s  h a v e  b e e n r e p ort e d  a n d 
r e s ol v e d  b ef or e  u s e  of t h e I  M P s.    All I  M P s m u st  b e  st or e d i n  a  s e c ur e,  e n vir o n  m e nt all y 
c o ntr oll e d,  a n d   m o nit or e d (  m a n u al  or  a ut o  m at e d)  ar e a i n  a c c or d a n c e   wit h t h e l a b el e d 
st or a g e  c o n diti o n s,   wit h  a c c e s s li  mit e d t o t h e i n v e sti g at or  a n d  a ut h ori z e d  st aff.  
All t o cili z u  m a b  u s e d i n t h e  st u d y   will  b e tr a c k e d  a n d  a c c o u nt e d f or  a s r e q uir e d  b y 
I nt er n ati o n al   C o u n cil f or   H ar  m o ni s ati o n G  C  P.   T o cili z u  m a b  s u p pli e d  b y t h e   S p o n s or   will 
i ncl u d e  a  cli ni c al  st u d y  dr u g/I  M P  l a b el.  C o  m  m er ci al t o cili z u  m a b  o bt ai n e d l o c all y  b y t  h e 
st u d y  sit e   will  h a v e t h e   m ar k et e d  pr o d u ct l a b el.    R ef er t o t h e l o c al  pr e s cri bi n g i nf or  m ati o n 
f or f urt h er i n str u cti o n s r e g ar di n g r e c o  m  m e n d e d  st or a g e  c o n diti o n s  a n d  p a c k a gi n g 
c o nfi g ur ati o n,  a s   w ell  a s t h e  st u d y   P h ar  m a c y   M a n u al  a n d  T o cili z u  m a b I n v e sti g at or ' s 
Br o c h ur e.   
O nl y  p arti ci p a nt s  e nr oll e d i n t h e  st u d y   m a y r e c ei v e I  M P s,  a n d  o nl y  a ut h ori z e d  st aff   m a y 
s u p pl y  or  a d  mi ni st er I  M P s.  
I  M P s   will  eit h er  b e  di s p o s e d  of  at t h e  st u d y  sit e  a c c or di n g t o t h e  st u d y  sit e' s i n stit uti o n al 
st a n d ar d  o p er ati n g  pr o c e d ur e  or  b e  r et ur n e d t o t h e   S p o n s or wit h t h e  a p pr o pri at e 
d o c u  m e nt ati o n .  T h e  sit e' s   m et h o d  of  d e str o yi n g   S p o n s or -s u p pli e d I  M P s   m u st  b e  a gr e e d 
t o  b y t h e   S p o n s or.  T h e  sit e   m u st  o bt ai n   writt e n  a ut h ori z ati o n fr o  m t h e   S p o n s or  b ef or e 
a n y   S p o n s or -s u p pli e d I  M P i s  d e str o y e d,  a n d I  M P  d e str u cti o n   m u st  b e  d o c u  m e nt e d  o n 
t h e  a p pr o pri at e f or  m. 
A c c ur at e r e c or d s  of  all I  M  P s r e c ei v e d  at,  di s p e n s e d fr o  m, r et ur n e d t o,  a n d  di s p o s e d  of  b y 
t h e  st u d y  sit e  s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e  dr u g  a c c o u nt a bilit y l o g. 
R ef er t o t h e   P  h ar  m a c y  M  a n u al  a n d/ or  t h e   m o s u n etu z u  m a b, tir a g ol u  m a b,  at e z oli z u  m a b, 
or t o cili z u  m a b I n v e sti g at or' s  Br o c h ur e  or l o c al  pr e s cri bi n g i nf or  m ati o n f or i nf or  m ati o n  o n 
I  M P  pr e p ar ati o n,  st or a g e,  h a n dli n g,  a n d  a c c o u nt a bilit y. 
6. 3    
T  R  E  A T  M  E  N T   A S  SI  G  N  M  E  N T  
6. 3. 1    
Tr e at  m e nt   A s si g n  m e nt  
T hi s i s  a  n o n -r a n d o  mi z e d, o p e n -l a b el  st u d y.  P arti ci p a nt  s   will  b e  a s si g n e d t o  st u d y 
c o h ort s  b a s e d  o n t u  m or t y p e i n t h e  or d er i n   w hi c h t h e y  ar e  e nr oll e d.   Aft er i niti al   writt e n 
i nf or  m e d  c o n s e nt  h a s  b e e n  o bt ai n e d,  all  s cr e e ni n g  pr o c e d ur e s  a n d  a s s e s s  m e nt s  h a v e 
b e e n  c o  m pl et e d,  a n d  eli gi bilit y  h a s  b e e n  e st a bli s h e d f or  a  p arti ci p a nt , t h e  st u d y  sit e   will 
o bt ai n t h e  p arti ci p a nt ' s i d e ntifi c ati o n  n u  m b er  a n d tr e at  m e nt  a s si g n  m e nt fr o  m  a n I x  R  S.  
D et ail s r e g ar di n g t h e  s cr e e ni n g  a n d  e nr oll  m e nt  pr o c e s s e s f or t hi s  st u d y   ar e  d e s cri b e d  i n 
t h e   C o h ort   M a n a g e  m e nt   Pl a n. 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
7 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
6. 4    
S T  U  D  Y  T  R  E  A T  M  E  N T   C  O  M  P LI  A  N  C  E   
W h e n  p arti ci p a nt s  ar e  d o s e d  at t h e  sit e, t h e y   will r e c ei v e  st u d y tr e at  m e nt  dir e ctl y fr o  m 
t h e i n v e sti g at or  or  d e si g n e e,  u n d er   m e di c al  s u p er vi si o n.   T h e  d at e  a n d ti  m e  of  e a c h 
d o s e  a d  mi ni st er e d i n t h e  cli ni c   will  b e r e c or d e d i n t h e  s o ur c e  d o c u  m e nt s  a n d r e c or d e d 
o n t h e  el e ctr o ni c   C a s e  R  e p ort  F or  m ( e  C  R F ).   T h e  d o s e  of  st u d y tr e at  m e nt  a n d  st u d y 
p arti ci p a nt i d e ntifi c ati o n   will  b e  c o nfir  m e d  at t h e ti  m e  of  d o si n g  b y  a   m e  m b er  of t h e  st u d y 
sit e  st aff  ot h er t h a n t h e  p er s o n  a d  mi ni st eri n g t h e  st u d y tr e at  m e nt.  
6. 5    
D  O  S  E   M  O  DI FI  C  A TI  O  N   
T h e r e   will  b e  n o  d o s e   m o difi c ati o n s f o r  at e z oli z u  m a b  a n d ti r a g ol u  m a b i n t hi s  st u d y.    
T h e  d o s e  of  m o s u n et u z u  m a b   c a n  b e r e d u c e d f or  m a n a g e  m e nt  of   C  R  S  ,  a s  de s cri b e d i n  
A p p e n di x    6. 
6. 6    
C  O  N TI  N  U  E  D   A  C  C  E  S  S  T  O   S T  U  D  Y  T  R  E  A T  M  E  N T   A F T  E  R  T  H  E 
E  N  D   O F  T  H  E   S T  U  D  Y   
T h e   S p o n s or   will  off er  c o nti n u e d  a c c e s s t o   R o c h e  I  M P s (m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , 
a n d  at e z oli z u  m a b, if  a p pli c a bl e ) fr e e  of  c h arg e t o  eli gi bl e  p arti ci p a nt s i n  a c c or d a n c e   wit h 
t h e   R o c h e   Gl o b al   P oli c y  o n   C o nti n u e d   A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al   M e di ci n al   Pr o d u ct,  a s 
o utli n e d  b el o  w.  
A  p arti ci p a nt   will  b e  eli gi bl e t o r e c ei v e   R o c h e   I  M P s (  m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b, a n d 
at e z oli z u  m a b , if a p pli c a bl e )  aft er  c o  m pl eti n g t h e  st u d y if all  of t h e f oll o  wi n g  c o n diti o n s 
ar e   m et:  
•    T h e  p arti ci p a nt  h a s  a lif e -t hr e at e ni n g  or  s e v er e   m e di c al  c o n diti o n  a n d r e q uir e s 
c o nti n u e d   R o c h e I  M P tr e at  m e nt f or  hi s  or  h er   w ell -b ei n g.  
•    T h er e  ar e  n o  a p pr o pri at e  alt er n ati v e  tr e at  m e nt s  a v ail a bl e t o t h e  p arti ci p a nt. 
•    T h e  p arti ci p a nt  a n d  hi s  or  h er  d o ct or  c o  m pl y   wit h  a n d  s ati sf y  a n y l e g al  or r e g ul at or y 
r e q uir e  m e nt s t h at  a p pl y t o t h e  m. 
 
A  p arti ci p a nt   will   n ot  b e  eli gi bl e t o r e c ei v e   R o c h e  I  M  P s (  m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b, 
a n d  at e z oli z u  m a b , if  a p pli c a bl e) aft er  c o  m pl eti n g t h e  st u d y if  a n y  of t h e f oll o  wi n g 
c o n diti o n s  ar e   m et:  
•    T h e   R o c h e I  M P i s  c o  m  m er ci all y   m ar k et e d i n t h e  p arti ci p a nt' s  c o u ntr y  a n d i s 
r e a s o n a bl y  a c c e s si bl e t o t h e  p arti ci p a nt ( e. g., i s  c o v er e d  b y t h e  p arti ci p a nt' s 
i n s ura n c e  or   w o ul d n't  ot h er  wi s e  cr e at e  a fi n a n ci al  h ar d s hi p f or t h e  p arti ci p a nt).  
•    T h e   S p o n s or  h a s  di s c o nti n u e d  d e v el o p  m e nt  of t h e I  M P  or  d at a  s u g g e st t h at t h e I  M P 
i s  n ot  eff e cti v e f or B-  c ell   N  H L . 
•    T h e   S p o n s or  h a s r e a s o n a bl e  s af et y  c o n c er n s r e g ar di n g t h e I  M P  a s  a   tr e at  m e nt f or 
B-  c ell  N  H L  . 
•    Pr o vi si o n  of t h e   R o c h e I  M  P i s  n ot  p er  mitt e d  u n d er t h e l a  w s  a n d r e g ul ati o n s  of t h e 
p arti ci p a nt' s  c o u ntr y.  
 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
7 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T h e   R o c h e   Gl o b al   P oli c y  o n   C o nti n u e d   A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al   M e di ci n al   Pr o d u ct i s 
a v ail a bl e  at t h e f oll o  wi n g   w e b sit e:  
htt p://  w  w  w.r o c h e. c o  m/ p oli c y   c o nti n u e d   a c c e s s  t o  i n v e sti g ati o n al    m e di ci n e s. p df  
 
6. 7    
T  R  E  A T  M  E  N T   O F   O  V  E  R  D  O  S E 
A n  o v er d o s e i s t h e  a d  mi ni str ati o n  of  a  dr u g i n  a  q u a ntit y t h at i s  hi g h er t h a n t h e  a s si g n e d 
d o s e.   T h er e i s  n o  k n o  w n  a nti d ot e f or tr e ati n g  a n  o v er d o s e.    C a s e s  of  o v er d o s e,  al o n g 
wit h  a n y  a s s o ci at e d  a d v er s e  e v e nt s,  s h o ul d  b e r e p ort e d  a s  d e s cri b e d i n   A p p e n di x    3. 
I n t h e  e v e nt  of  a n  o v er d o s e, t h e i n v e sti g at or  s h o ul d t a k e t h e f oll o  wi n g  st e p s: 
1.    C o nt a ct t h e   M e di c al   M o nit or i  m  m e di at el y.   
2.    Cl o s el y   m o nit or t h e  p arti ci p a nt f or  a n y  a d v er s e  e v e nt  or  s eri o u s   a d v er s e  e v e nt  a n d 
l a b or at or y  a b n or  m aliti e s. 
 
D e ci si o n s r e g ar di n g  d o s e i nt err u pti o n s  or   m o difi c ati o n s   will  b e   m a d e  b y t h e i n v e sti g at or 
i n  c o n s ult ati o n   wit h t h e   M e di c al   M o nit or  o n t h e  b a si s  of  cli ni c al  e v al u ati o n  of t h e 
p arti ci p a nt.  
6. 8    
C  O  N  C  O  MI T  A  N T  T  H  E  R  A P  Y   
A n y   m e di c ati o n   or  v a c ci n e , i n cl u di n g  o v er-t h e-c o u nt er  or  pr e s cri pti o n   m e di ci n e s, 
vit a  mi n s,  a n d/ or  h er b al  s u p pl e  m e nt s , u s e d  b y  a  p arti ci p a nt  i n  a d diti o n t o 
pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at  m e nt   fr o  m 7  d a y s  pri or t o i niti ati o n  of  st u d y  tr e at  m e nt t o t h e 
st u d y  c o  m pl eti o n/ di s c o nti n u ati o n  vi s it m u st  b e r e c or d e d  o n t h e   C o n c o  mit a nt   M e di c ati o n s 
a n d  a s s o ci at e d  e  C  R F ( s) al o n g   wit h t h e f oll o  wi n g  i nf or  m ati o n: 
•    R e a s o n f or  u s e   
•    D at e s  of  a d  mi ni str ati o n, i n cl u di n g  st art  a n d  e n d  d at e s   
•    D o s a g e i nf or  m ati o n, i n cl u di n g  d o s e  a n d fr e q u e n c y   
 
T h e   M e di c al   M o nit or  s h o ul d  b e  c o nt a ct e d if t h er e  ar e  a n y  q u e sti o n s r e g ar di n g 
c o n c o  mit a nt  or  pri or t h er a p y.  
6. 8. 1    
P er  mitt e d  T h er a p y   
I n  g e n er al, i n v e sti g at or s   m a y m a n a g e  a   p arti ci p a nt ' s  c ar e (i n cl u di n g  pr e e xi sti n g 
c o n diti o n s) t hr o u g h  u s e  of  s u p p orti v e t h er a pi e s,  a s  cli ni c all y  i n di c at e d  a n d  p er l o c al 
st a n d ar d  pr a cti c e,   wit h t h e  e x c e pti o n  of  pr o hi bit e d t h er a pi e s  d efi n e d i n  S e cti o n   6. 8 . 3 a n d 
t a ki n g i nt o  a c c o u nt  c a uti o n ar y t h er a pi e s  d efi n e d i n S e cti o n   6. 8. 2 .  P arti ci p a nt  s   w h o 
e x p eri e n c e i nf u si o n -a s s o ci at e d  s y  m pt o  m s   m a y  b e tr e at e d  s y  m pt o  m ati c all y   wit h 
a c et a  mi n o p h e n, i b u pr of e n,  di p h e n h y dr a  mi n e,  a n d/ or   H 2 -r e c e pt or  a nt a g o ni st s 
( e. g., f a  m oti di n e,  ci  m eti di n e),  or  e q ui v al e nt   m e di c ati o n s  p er l o c al  st a n d ar d pr a cti c e .  
S eri o u s i nf u si o n  -a s s o ci at e d  e v e nt s   m a nif e st e d  b y  d y s p n e a,  h y p ot e n si o n,   w h e e zi n g, 
br o n c h o s p a s  m, t a c h y c ar di a, r e d u c e d  o x y g e n  s at ur ati o n,  or r e s pir at or y  di str e s s  s h o ul d 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
7 9/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
b e   m a n a g e d   wit h  s u p p orti v e t h er a pi e s  a s  cli ni c all y i n di c at e d ( e. g.,  s u p pl e  m e nt a l  o x y g e n 
a n d  β 2 -a dr e n er gi c  a g o ni st s ;  se e  S e cti o n   A 6-  2. 3. 3 ). 
U s e  of t h e f oll o  wi n g  c o n c o  mit a nt t h er a pi e s i s  p er  mitt e d  a s  d e s cri b e d  b el o  w:   
•    Pr e  m e di c ati o n   wit h  a nti hi st a  mi n e s,  a nti  -p yr eti c s,  a n d/ or  a n al g e si c s   m a y  b e 
a d  mi ni st er e d  at t h e  di s cr eti o n  of t h e i n v e sti g at or ( s e e   S e cti o n  6. 1 ) 
•    Or al  c o ntr a c e pti v e s   wit h  a f ail ur e r at e  of   <  1  %  p er  y e ar  ( s e e   S e cti o n 5. 1 ) 
•    H or  m o n e  -r e pl a c e  m e nt t h er a p y 
•    Tr e at  m e nt  of   C  R  S  a c c or di n g t o  A p p e n di x    6, S e cti o n   A 6  − 2. 3. 1  
•    Tr e at  m e nt  of   H L  H  a c c or di n g t o  p u bli s h e d r e c o  m  m e n d ati o n s  a n d/ or i n stit uti o n al 
pr a cti c e ( s e e  A p p e n di x    6, S e cti o n   A 6  − 2. 3. 3 ) 
•    T L  S  pr o p h yl a xi s/t h er a p y  a c c or di n g t o  p u bli s h e d r e c o  m  m e n d ati o n s  a n d/ or 
i n stit uti o n al  pr a cti c e ( s e e A p p e n di x    6, S e cti o n   A 6  − 2. 3. 6 ) 
•    A nti  -e  m eti c  pr o p h yl a xi s/t h er a p y  a c c or di n g t o  p u bli s h e d r e c o  m  m e n d ati o n s  a n d/ or 
i n stit uti o n al  pr a cti c e 
•    Pr o p h yl a cti c   a n d t h er a p e uti c  u s e  of   G -C  S F (fil gr a sti  m,  p e gfil gr a sti  m) i s  all o  w e d i n 
a c c or d a n c e   wit h i n str u cti o n s  pr o vi d e d i n t h e  p a c k a g e i n s ert s, i n stit uti o n al  pr a cti c e, 
a n d/ or  p u bli s h e d  g ui d eli n e s (  S  mit h  et  al.  2 0 1 5).   Gr o  wt h f a ct or  s u p p ort  s h o ul d  b e 
st art e d   w h e n   A  N  C i s  b el o  w  5 0 0/  m  m 3 ,  u nl e s s   m e di c all y  c o ntr ai n di c at e d. 
•    N o n  -li v e  va c ci n ati o n s  
•    C o n c o  mit a nt  u s e  of  ot h er  h e  m at o p oi eti c  gr o  wt h f a ct or s  s u c h  a s  er yt hr o p oi eti n, 
gr a n ul o c yt e/  m a cr o p h a g e  c ol o n y − sti  m ul ati n g f a ct or ( s ar gr a  m o sti  m),  or 
t hr o  m b o p oi eti n ( o pr el v e ki n,  eltr o  m b op a g) i s  all o  w e d i n  a c c or d a n c e   wit h i n str u cti o n s 
pr o vi d e d i n t h e  p a c k a g e i n s ert s, i n stit uti o n al  pr a cti c e,  a n d/ or  p u bli s h e d  g ui d eli n e s.  
–    I n t h e S af et y   R u n  -I n   C o h ort s, t h e y  s h o ul d  n ot  b e i niti at e d  or i n cr e a s e d i n  d o s e 
fr o  m t h e  st art  of t h e  s cr e e ni n g  p eri o d u nt il t h e  c o  m pl eti o n  of t h e 
D L T     As s e s s  m e nt  P  eri o d i n t h e  a b s e n c e  o f  a   D L T  or  u ntil  a   D L T  o c c ur s. 
 
6. 8. 1. 1    
I nf e cti o n   Pr o p h yl a xi s 
A nti  -i nf e cti v e  pr o p h yl a xi s f or  vir al, f u n g al,  b a ct eri al,  or   P n e u  m o c y sti s i nf e cti o n s i s 
p er  mitt e d  a n d  s h o ul d  b e i n stit ut e d  p er i n stit uti o n al  pr a cti c e  or i n v e sti g at or  pr ef er e n c e 
b a s e d  o n i n di vi d u al  p arti ci p a nt  ri s k f a ct or s.  P arti ci p a nt  s i n  c o u ntri e s   w h er e  pr o p h y l a cti c 
a nti vir al   m e di c ati o n s f or  h e p atiti s   B r e a cti v ati o n  ar e t h e  st a n d ar d  of  c ar e   m a y  b e tr e at e d 
pr o p h yl a cti c all y ( T a plit z  et  al.  2 0 1 8;   N ati o n al   C o  m pr e h e n si v e   C a n c er   N et  w or k  2 0 2 0).  
I n v e sti g at o r s  s h o ul d  hi g hli g ht t o  st u d y  p a rti ci p a nt s t h e  p r e c a uti o n s t h at  c a n  p r e v e nt  o r 
miti g at e  S  A  R S  -C o  V  -2 i nf e cti o n s ( e. g.,   m a s ki n g,  s o ci al  di st a n ci n g,  a v oi di n g  cl o s e 
c o nt a ct   wit h  a n y o n e i nf e ct e d   wit h  S  A  R S -C o  V  -2,  a n d i nf o r  mi n g t h ei r  h e alt h  c a r e 
p r o vi d e r  o r  g e n e r al  p r a ctiti o n e r  a b o ut  cl o s e  c o nt a ct s  a n d/ o r  at fi r st  si g n s  of i nf e cti o n).  
A d  mi ni st r ati o n  of   C  O  VI  D  -1 9  p r o p h yl a xi s  u si n g  a v ail a bl e  a g e nt s i n  a c c o r d a n c e   wit h 
l o c al i n stit uti o n al  g ui d a n c e (i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o  v a c ci n e s  a n d   m o n o cl o n al 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
8 0/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
a nti b o di e s) i s  r e c o  m  m e n d e d (  El   C h a e r  et  al.  2 0 2 2).   Pl e a s e  s e e   S e cti o n s  2. 3. 1  
a n d  6. 8. 4. 1  f o r  a d diti o n al  c o n si d e r ati o n s  a r o u n d  c o n c o  mit a nt  a d  mi ni st r ati o n  of 
C  O  VI  D  -1 9  v a c ci n e s  a n d t r e at  m e nt i nt e r r u pti o n . 
I n t h e  e v e nt  of  n e  w-o n s et  S  A  R S -C o  V  - 2 i nf e cti o n  d u ri n g  st u d y t r e at  m e nt,  a p p r o p ri at e 
t h e r a p y  u si n g  a v ail a bl e  a g e nt s  i n  a c c o r d a n c e   wit h l o c al i n stit uti o n al  g ui d a n c e 
(i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o  a nti vi r al s  a n d/ o r   m o n o cl o n al  a nti b o di e s) i s  al s o 
r e c o  m  m e n d e d (  El  C h a e r  et  al.  2 0 2 2).    
6. 8. 2    
C a uti o n ar y  T h er a p y   
6. 8. 2. 1    
M e di c ati o n s   Gi v e n   wit h   Pr e c a uti o n   D u e t o   Eff e ct s   R el at e d t o 
C yt o c hr o  m e   P 4 5 0   E n z y  m e s   
M o s u n et u z u  m a b   
Gi v e n t h e  e x p e ct e d  p h ar  m a c ol o g y  of   m o s u n et u z u  m a b, t h e tr a n si e nt r el e a s e  of  c yt o ki n e s 
(  m o st r e s ol v e d   wit hi n t h e fir st  2 4  h o ur s  of t h e C 1  D 1  d o s e)   m a y  s u p pr e s s 
C  Y  P 4 5 0   e n z y  m e s  a n d  c a u s e  dr u g − dr u g i nt er a cti o n s.    Pr eli  mi n ar y  cli ni c al  d at a i n di c at e 
t h at m o s u n et u z u  m a b i n d u c e d  a tr a n si e nt  el e v ati o n i n  pl a s  m a I L  -6,   wit h  p e a k l e v el s 
o c c urri n g i n t h e   m aj orit y  of  p arti ci p a nt s   wit hi n  4 − 6  h o ur s  of t h e   C 1  D 1  d o s e  a n d  r et ur ni n g 
t o  b a s eli n e  b y  2 4  h o ur s.  P arti ci p a nt  s  at  hi g h e st ri s k  of  a  dr u g − dr u g  i nt er a cti o n  ar e t h o s e 
r e c ei vi n g  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o n s t h at  ar e   C  Y  P 4 5 0  s u b str at e s  a n d  h a v e  a  n arr o  w 
t h er a p e uti c i n d e x (A p p e n di x   1 2 ).  S u c  h  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o n s  s h o ul d  b e   m o nit or e d 
f or t o xi cit y  a n d  d o s e  a dj u st e d  a c c or di n gl y. 
T o cili z u  m a b  
C  Y  P 4 5 0  e n z y  m e s i n t h e li v er  ar e  d o  w n  -r e g ul at e d  b y i nf e cti o n  a n d i nfl a  m  m at or y  sti  m uli, 
i n cl u di n g  c yt o ki n e s  s u c h  a s I L-6.  I n hi biti o n  of I L -6  si g n ali n g i n  p arti ci p a nt s   wit h 
r h e u  m at oi d  art hriti s   w h o  ar e tr e at e d   wit h t o cili z u  m a b   m a y r e st or e   C  Y  P 4 5 0  a cti viti e s t o 
hi g h er l e v el s t h a n t h o s e  p arti ci p a nt s  n ot tr e at e d   wit h t o cili z u  m a b, l e a di n g t o i n cr e a s e d 
m et a b oli s  m  of  dr u g s t h at  ar e   C  Y  P 4 5 0  s u b str at e s.  I n  vitr o  st u di e s  s h o  w e d t h at 
t o cili z u  m a b  h a s t h e  p ot e nti al t o  aff e ct  e x pr e s si o n  of   m ulti pl e C  Y  P   e n z y  m e s, i n cl u di n g 
C  Y  P 1  A 2,   C  Y 2  B 6,   C  Y  P 2  C 9,   C  Y  P 2  C 1 9,   C  Y  P 2  D 6,  a n d   C  Y  P 3  A 4.   T h e  eff e ct s  of 
t o cili z u  m a b  o n   C  Y  P 2  C 8  or tr a n s p ort er s  ar e  u n k n o  w n.  I n  vi v o  st u di e s   wit h  o  m e pr a z ole 
(  m et a b oli z e d  b y   C  Y  P 2  C 1 9  a n d   C  Y  P 3  A 4)  a n d  si  m v a st ati n (  m et a b oli z e d  b y   C  Y  P 3  A 4) 
s h o  w e d  u p t o  a  2 8  %  a n d  5 7  %  d e cr e a s e i n  e x p o s ur e  1   w e e k f oll o  wi n g  a  si n gl e  d o s e  of 
t o cili z u  m a b, r e s p e cti v el y. 
T h e  eff e ct  of t o cili z u  m a b  o n  C  Y  P   e n z y  m e s   m a y  b e  cli ni c all y r el e v a nt f or 
C  Y  P 4 5 0   s u b str at e s   wit h  n arr o  w t h er a p e uti c i n d e x ( s e e  A p p e n di x   1 2 ),   w h er e t h e  d o s e i s 
i n di vi d u all y  a dj u st e d: 
•    U p o n i niti ati o n  or  di s c o nti n u ati o n  of t o cili z u  m a b i n   p arti ci p a nt s  b ei n g tr e at e d   wit h 
t h e s e t y p e s  of   m e di ci n al  pr o d u ct s, t h er a p e uti c   m o nit ori n g  of  eff e ct ( e. g., w arf ari n)  or 
dr u g  c o n c e ntr ati o n ( e. g.,  c y cl o s p ori n e  or t h e o p h ylli n e)  s h o ul d  b e  p erf or  m e d  a n d t h e 
i n di vi d u al  d o s e  of t h e   m e di ci nal  pr o d u ct  a dj u st e d  a s  n e e d e d.  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
8 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
•    Pr e s cri b er s  s h o ul d  e x er ci s e  c a uti o n   w h e n t o cili z u  m a b i s  c o a d  mi ni st er e d   wit h 
C  Y  P 3  A 4  s u b str at e  dr u g s   w h er e  a  d e cr e a s e i n  eff e cti v e n e s s i s  u n d e sir a bl e 
( e. g., or al  c o ntr a c e pti v e s, l o v a st ati n,  at or v a st ati n).  
•    T h e  eff e ct  of  t o cili z u  m a b  o n   C  Y  P 4 5 0  e n z y  m e  a cti vit y   m a y  p er si st f or  s e v er al   w e e k s 
aft er  st o p pi n g t h er a p y.  
 
6. 8. 2. 2    
H er b al  T h er a pi e s   
C o n c o  mit a nt  u s e  of  h er b al t h er a pi e s i s  n ot r e c o  m  m e n d e d  b e c a u s e t h eir 
p h ar  m a c o ki n eti c s,  s af et y  pr ofil e s,  a n d  p ot e nti al  dr u g − dr u g i nt er a cti o n s  ar e  g e n er all y 
u n k n o  w n.    H o  w e v er,  h er b al t h er a pi e s  n ot i nt e n d e d f or t h e tr e at  m e nt  of  c a n c er 
( s e e S e cti o n   6. 8. 3 )   m a y  b e  u s e d  d uri n g t h e  st u d y  at t h e  di s cr eti o n  of t h e i n v e sti g at or; 
h er b al t h er a pi e s i nt e n d e d f or t h e tr e at  m e nt  of l y  m p h o  m a  ar e  pr o hi bit e d.  
6. 8. 2. 3    
C orti c o st er oi d s, I  m  m u n o s u p pr e s si v e   M e di c ati o n s,  a n d  T u  m or   
N e cr o si s  F a ct or  − α  I n hi bit or s 
S y st e  mi c  c orti c o st er oi d s, i  m  m u n o s u p pr e s si v e   m e di c ati o n s,   a n d  T  N F -α  i n hi bit or s   m a y 
att e n u at e  p ot e nti al  b e n efi ci al i  m  m u n ol o gi c  eff e ct s  of tr e at  m e nt   wit h  m o s u n et u z u  m a b, 
tir a g ol u  m a b, a n d/ or   at e z oli z u  m a b.  T h er ef or e, i n  sit u ati o n s i n   w hi c h  s y st e  mi c 
c orti c o st er oi d s,  i  m  m u n o su p pr e s si v e   m e di c ati o n s,  or  T  N F -α  i n hi bit or s   wo ul d  b e r o uti n el y 
a d  mi ni st er e d,  alt er n ati v e s, i n cl u di n g  a nti hi st a  mi n e s,  s h o ul d  b e  c o n si d er e d.   If t h e 
alt er n ati v e s  ar e  n ot  f e a si bl e,  s y st e  mi c  c orti c o st er oi d s  a n d T  N F -α  i n hi bit or s   m a y  b e 
a d  mi ni st er e d  at t h e  di s cr eti o n  of t h e i n v e sti g at or.  
S y st e  mi c   c orti c o st er oi d s  or i  m  m u n o s u p pr e s si v e   m e di c ati o n s  ar e r e c o  m  m e n d e d,  at t h e  
di s cr eti o n  of t h e i n v e sti g at or, f or t h e tr e at  m e nt  of  s p e cifi c  a d v er s e  e v e nt s   w h e n  
a s s o ci at e d   wit h tir a g ol u  m a b  a n d/ or  at e z oli z u  m a b t h er a p y ( s e e  A p p e n di x    6 f or d et ail s).  
6. 8. 3    
Pr o hi bit e d  T h er a p y   
U s e  of t h e f oll o  wi n g  c o n c o  mit a nt t h er a pi e s i s  pr o hi bit e d  a s  d e s cri b e d  b el o  w:   
•    C o n c o  mit a nt t h er a p y i nt e n d e d f or t h e tr e at  m e nt  of  c a n c er   (i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d 
t o  c h e  m ot h er a p y,  h or  m o n al t h er a p y, i  m  m u n ot h er a p y, r a di ot h er a p y,  a n d  h er b al 
t h er a p y),   w h et h er  h e alt h  a ut h orit y− a p pr o v e d  or  e x p eri  m e nt al, i s  pr o hi bit e d f or 
v ari o u s ti  m e  p eri o d s  pri or t o  st arti n g  st u d y tr e at  m e nt,  d e p e n di n g  o n t h e  a g e nt 
( s e e S e cti o n   5. 2 ),  a n d  d uri n g  st u d y tr e at  m e nt,  u ntil  di s e a s e  pr o gr e s si o n i s c o nfir  m e d 
a n d  d o c u  m e nt e d , a n d t h e  p arti ci p a nt  h a s  di s c o nti n u e d  st u d y  tr e at  m e nt. 
–    C  o ntr a c e pti v e s ,  h or  m o n e-r e pl a c e  m e nt t h er a p y,  or   m e g e str ol  a c et at e  ar e 
p er  mitt e d . 
–  
A dj u v a nt  e n d o cri n e t h er a p y f or  n o n  -m et a st ati c,  h or  m o n e r e c e pt or  − p o siti v e 
br e a st  c a n c er  a n d  a nti -a n dr o g e n t h er a p y f or  n o n -m et a st ati c  pr o st at e  c a n c er  ar e 
p er  mitt e d . 
•    Bi ol o gi c   or t ar g et e d  a g e nt s f or tr e at  m e nt  of l y  m p h o  m a  ( ot h er t h a n  h e  m at o p oi eti c 
gr o  wt h f a ct or s  a s  d e s cri b e d i n  S e cti o n   6. 8. 1 ) 
•    I n v e sti g ati o n al,  u nli c e n s e d,  or  u n a p pr o v e d  a g e nt s 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
8 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
•    C  N  S  pr o p h yl a xi s   
•    Li v e  v a c ci n e s ( e. g. , li v e-att e n u at e d ; s e e  S e cti o n   6. 8. 4 ) 
•    I  m  m u n o sti  m ul at or y  a g e nt s, i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o I F  N-α , I F  N-γ ,  or I L- 2 
–    T h e s e  a g e nt s, i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b,  c o ul d  p ot e nti all y i n cr e a s e t h e 
ri s k f or  a ut oi  m  m u n e  c o n diti o n s. 
–    I n  a d diti o n,  all p arti ci p a nt s (i n cl u di n g t h o s e   w h o  di s c o nti n u e t h e  st u d y  e arl y) 
s h o ul d  n ot r e c ei v e  ot h er i  m  m u n o sti  m ul at or y  a g e nt s f or  5  h alf -li v e s 
( a p pr o xi  m at el y  1 2 w e e k s)  aft er t h e fi n al  d o s e  of tir a g ol u  m a b.   
 
P arti ci p a nt  s   w h o r e q uir e t h e  u s e  of  a n y  of t h e s e  a g e nt s   will  b e  di s c o nti n u e d fr o  m  st u d y 
tr e at  m e nt.  T h e  a b o v e li st  of   m e di c ati o n s i s  n ot  n e c e s s aril y  c o  m pr e h e n si v e.   If  q u e sti o n s 
ari s e r e g ar di n g   m e di c ati o n s  n ot li st e d  a b o v e, t h e   M e di c al   M o nit or i s  a v ail a bl e t o  a d vi s e 
a s  n e e d e d.  
6. 8. 4    
I  m  m u ni z ati o n s 
P arti ci p a nt s   m a y  n ot r e c ei v e  eit h er  pri  m ar y  or  b o o st er  v a c ci n ati o n   wit h li v e  vir u s 
v a c ci n e s f or  at l e a st  4   w e e k s  b ef or e i niti ati o n  of  or  at  a n y ti  m e  d uri n g  st u d y tr e at  m e nt  or 
aft er t h e l a st  d o s e  of  st u d y tr e at  m e nt  u ntil   B -c ell r a n g e s r e c o v er t o  n or  m al r a n g e.   L i v e, 
att e n u at e d  v a c ci n e  s h o ul d  al s o  b e  a v oi d e d   wit hi n  9 0  d a y s  aft er t h e l a st  d o s e  of 
tir a g ol u  m a b  a n d   wit hi n 5  m o nt h s  aft er t h e l a st  d o s e  of  at e z oli z u  m a b.    P arti ci p a nt  s   w h o 
r e q uir e t h e  u s e  of  v a c ci n ati o n   wit h li v e  vir u s  v a c ci n e s   will  b e  di s c o nti n u e d fr o  m  st u d y 
tr e at  m e nt. 
Kill e d  v a c ci n e s  or t o x oi d s  s h o ul d  b e  gi v e n  at l e a st  4   w e e k s  pri or t o t h e fir st   d o s e  of  st u d y 
tr e at  m e nt t o  all o  w  d e v el o p  m e nt  of  s uffi ci e nt i  m  m u nit y. 
6. 8. 4. 1    
C  O  VI  D  -1 9    Va c ci n ati o n  
C o n c o  mit a nt  a d  mi ni str ati o n  of  a n  a p pr o v e d  n o n  -li v e C  O  VI  D  -1 9  v a c ci n e  i s  p er  mitt e d.  
E x a  m pl e s  of  p er  mitt e d  v a c ci n e s i n cl u d e   m  R  N  A, i n a cti v at e d  vir u s,  a n d 
r e pli c ati o n-d efi ci e nt  vir al  v e ct or  v a c ci n e s.    W h e n  a d  mi ni st er e d,  C  O  VI  D  -1 9  v a c ci n e s   m u st 
b e  gi v e n i n  a c c or d a n c e   wit h t h e  a p pr o v e d  or  a ut h ori z e d  v a c ci n e l a b el.    R e c ei pt  of t h e 
C  O  VI  D  -1 9  v a c ci n e i s  c o n si d er e d  a  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o n  a n d  s h o ul d  b e  d o c u  m e nt e d 
a s  s u c h.  
T h er e  ar e li  mit e d  d at a  c o n c er ni n g t h e  p o s si bl e i nt er a cti o n s  b et  w e e n  c a n c er 
i  m  m u n ot h er a p y tr e at  m e nt  a n d C  O  VI  D  -1 9  v a c ci n ati o n,  a n d it i s r e c o g ni z e d t h at  h u  m a n 
i  m  m u n e r e s p o n s e s  ar e  hi g hl y r e g ul at e d  a n d t h at i  m  m u n e-m o dif yi n g t h er a pi e s   m a y 
p o siti v el y  or  n e g ati v el y i  m p a ct t h e  effi c a c y  a n d  s af et y  of  C  O  VI  D  -1 9  v a c ci n ati o n 
(S o ci et y   f or I  m  m u n ot h er a p y  of   C a n c er [SI T  C  ] 2 0 2 0).  
T h e   SI T  C  a n d  N ati o n al   C a n c er   C o  m pr e h e n si v e   N et  w or k
®  (  NC  C  N  ) r e c o  m  m e n d ati o n s 
al o n g   wit h  l o c al  a n d i n stit uti o n al  g ui d eli n e s  s h o ul d  b e  u s e d  b y t h e i n v e sti g at or   w h e n 
d e ci di n g  o n  a d  mi ni st eri n g  C  O  VI  D  -1 9  v a c ci n e s.    P er r e c o  m  m e n d ati o n s  of t h e   N  C  C  N 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
8 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
C  O  VI  D  -1 9   V a c ci n ati o n   A d vi s or y   C o  m  mitt e e,  C  O  VI  D  -1 9  v a c ci n ati o n i s r e c o  m  m e n d e d f or 
all  p ati e nt s   wit h  c a n c er r e c ei vi n g  a cti v e t h er a p y (i n cl u di n g  I  CI s),   wit h t h e  u n d er st a n di n g 
t h at t h er e  ar e li  mit e d  s af et y  a n d  effi c a c y  d at a i n  s u c h  p ati e nt s (  N  C  C  N  2 0 2 1).  Gi v e n t h e 
l a c k  of  cli ni c al  d at a,  c urr e ntl y n o  r e c o  m  m e n d ati o n s  c a n  b e   m a d e r eg ar di n g t h e  o pti  m al 
s e q u e n c e  of  C  O  VI  D  -1 9  v a c ci n ati o n i n  p ati e nt s   w h o  ar e r e c ei vi n g  c a n c er i  m  m u n ot h er a p y 
(SI T  C   2 0 2 0 ). 
F or  p a rti ci p a nt s e nr olli n g i n t hi s  st u d y  a n d r e c ei vi n g  st u d y  tr e at  m e nt,  a  d e ci si o n w h et h er 
a n d   w h e n t o  a d  mi ni st er t h e  v a c ci n e t o  a  p a rti ci p a nt s h o ul d  b e   m a d e  o n  a n i n di vi d u al 
b a si s  b y t h e i n v e sti g at or i n  c o n s ult ati o n   wit h t h e  p a rti ci p a nt.  I n  ali g n  m e nt   wit h  cli ni c al 
pr a cti c e  pr o c e d ur e s, f a ct or s t o  c o n si d er   w h e n   m a ki n g t h e i n di vi d u ali z e d  d e ci si o n f or 
p arti ci p a nt s r e c ei vi n g  st u d y  tr e at  m e nt t o r e c ei v e C  O  VI  D  -1 9  v a c ci n ati o n i n cl u d e t h e 
f oll o  wi n g:  t h e ri s k  of   S  A  R  S-C o  V  -2 i nf e cti o n  a n d  p ot e nti al  b e n efit fr o  m t h e  v a c ci n e, t h e 
g e n er al  c o n diti o n  of t h e  p arti ci p a nt  a n d  p ot e nti al  c o  m pli c at i o n s  a s s o ci at e d   wit h 
S  A  R  S  -C o  V  - 2 i nf e cti o n,  u n d erl yi n g  di s e a s e,  a n d t h e  s e verit y  of   C  O  VI  D -1 9  o ut br e a k i n 
a  gi v e n  ar e a  or r e gi o n.  
Gi v e n t h at t h e   m e c h a ni s  m  of  a cti o n  of   C  D 2 0  -t ar g et e d t h er a pi e s l e a d s t o   B c ell  d e pl eti o n, 
it i s  e x p e ct e d t h at t h e  effi c a c y  of C  O  VI  D  -1 9  v a c ci n e s   m a y  b e  di  mi ni s h e d.   Pri or t o 
st arti n g  st u d y tr e at  m e nt,  C  O  VI  D  -1 9  v a c ci n e s  s h o ul d  b e  a d  mi ni st er e d t o  p a rti ci p a nts,   wit h 
t h e  ai  m t o  c o  m pl et e t h e  v a c ci n ati o n  c o ur s e  at l e a st  o n e   w e e k  pri or t o  st arti n g 
i  m  m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y,  u nl e s s  a  d el a y i s  cli ni c all y  u n a c c e pt a bl e. 
C yt o ki n e r el e a s e  s y n dr o  m e i s  a ri s k   f or   m o s u n et u z u  m a b t h at  o c c ur s   m o st  c o  m  m o nl y 
d uri n g  st e p -u p  d o si n g.    M a n y  C  O  VI  D  -1 9  v a c ci n e s  ar e  hi g hl y i  m  m u n o g e ni c,  a n d t h eir ri s k 
of  p ot e nti ati n g   C  R  S i s  u n k n o  w n.   If  a C  O  VI  D  -1 9  v a c ci n e i s  a d  mi ni st er e d   w hil e t h e 
p arti ci p a nt  i s  alr e a d y r e c ei vi n g st u d y  tr e at  m e nt, t h e a d  mi ni str ati o n  of t h e  v a c ci n e  s h o ul d 
b e ti  m e d t o t a k e  pl a c e  aft er  c o  m pl eti o n  of   m o s u n et u z u  m a b  st e p -u p  d o si n g  a n d  at l e a st 
o n e  w e e k  aft er  a d  mi ni str ati o n  of t h e t ar g et   m o s u n et u z u  m a b  d o s e.     Th e  C  O  VI  D  -1 9 
v a c ci n e  s h o ul d  b e  a d  mi ni st er e d i n t h e   mi d dl e  of  a tr e at  m e nt  c y cl e, f or  e x a  m pl e 
o n e  w e e k  b ef or e  or  aft er  a  d o s e  of  st u d y tr e at  m e nt  . 
7.    
DI  S  C  O  N TI  N  U  A TI  O  N   O F   S  T  U  D  Y  T  R  E  A T  M  E  N T   A  N  D 
P  A  R TI  CI  P  A  N T   DI  S  C  O  N TI  N  U  A TI  O  N   O  R   WI T  H  D  R  A  W  A  L 
7. 1    
DI  S  C  O  N TI  N  U  A TI  O  N   O F   S  T  U  D  Y  T  R  E  A T  M  E  N T  
It   m a y  b e  n e c e s s ar y f or  a  p arti ci p a nt t o p er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e ( d efi niti v e 
di s c o nti n u ati o n)  st u d y tr e at  m e nt .  If  st u d y tr e at  m e nt i s  d efi niti v el y  di s c o nti n u e d, t h e 
p arti ci p a nt   will r e  m ai n i n t h e  st u d y  f or  a d diti o n al a s s e s s  m e nt s .  S e e t h e    sc h e d ul e  of 
a cti viti e s  (S e cti o n   1. 3 ) f or d at a t o  b e  c oll e ct e d  at t h e ti  m e  of  di s c o nti n u ati o n  of  st u d y 
tr e at  m e nt a n d f or  a n y f urt h er  f oll o  w-u p  e v al u ati o n s  t h at  n e e d t o  b e  c o  m pl et e d. 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
8 4/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
P arti ci p a nt s   m u st  p er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt if t h e y  e x p eri e n c e  a n y  of t h e 
f oll o  wi n g: 
•    A n y   m e di c al  c o n diti o n t h at t h e i n v e sti g at or  or   S p o n s or  d et er  mi n e s   m a y j e o p ar di z e 
t h e  p arti ci p a nt' s  s af et y if  h e  or  s h e  c o nti n u e s t o r e c ei v e  st u d y tr e at  m e nt 
•    I n v e sti g at or  or   S p o n s or  d et er  mi n ati o n t h at tr e at  m e nt  di s c o nti n u ati o n i s i n t h e  b e st 
i nt er e st  of t h e  p arti ci p a nt 
•  
Pr e g n a n c y  
•  
U s e  of  a n  a nti  -c a n c er t h er a p y  n ot r e q uir e d  p er  pr ot o c ol  
•    C o nfir  m e d  di s e a s e  pr o gr e s si o n  p er i n v e sti g at or  a s s e  s s  m e nt  a c c or di n g t o 
2 0 1 4  L u g a n o   R e s p o n s e  Crit eri a f or   M ali g n a nt  L y  m p h o  m a ( s e e   A p p e n di x   1 0 )  or 
s y  m pt o  m ati c  d et eri or ati o n  attri b ut e d t o  di s e a s e  pr o gr e s si o n  
•    U n a c c e pt a bl e t o xi cit y  .  S e e   S e cti o n   A 6  − 2. 2  f or  g ui d a n c e  o n tr e at  m e nt i nt err u pti o n s 
a n d  di s c o nti n u ati o n  d u e t o t o xi cit y.  
 
T h e  pri  m ar y r e a s o n f or  st u d y tr e at  m e nt  di s c o nti n u ati o n  s h o ul d  b e  d o c u  m e nt e d  o n t h e 
a p pr o p ri at e  e  C  R F. 
P arti ci p a nt s   will r et ur n t o t h e  cli ni c f or  a tr e at  m e nt  di s c o nti n u ati o n  vi sit   3 0  (±  7)  d a y s  aft er 
t h e fi n al  d o s e  of  st u d y  dr u g.  T h e  vi sit  at   w hi c h r e s p o n s e  a s s e s s  m e nt  s h o  w s  pr o gr e s si v e 
di s e a s e   m a y  b e  u s e d  a s t h e tr e at  m e nt  di s c o nti n u ati o n  vi sit.  
Aft er tr e at  m e nt  di s c o nti n u ati o n, i nf or  m ati o n  o n  s ur vi v al  st at u s  a n d  n e  w  a nti  -c a n c er 
t h er a p y   will  b e  c oll e ct e d  vi a t el e p h o n e  c all s,  p arti ci p a nt   m e di c al r e c or d s,  a n d/ or  cli ni c 
vi sit s  a p pr o xi  m at el y  e v er y  3   m o nt h s  u ntil  d e at h ( u nl e s s t h e  p arti ci p a nt   wit h dr a  w s  
c o n s e nt,  or t h e   S p o n s or t er  mi n at e s t h e  st u d y).  
S e e t  h e  s c h e d ul e  of  a cti viti e s i n  S e cti o n   1. 3  ( s e e T a bl e   1) f or  d et ail s  o n f oll o  w-u p 
a s s e s s  m e nt s t o  b e  p erf or  m e d f or  p arti ci p a nt s   w h o  p er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y 
tr e at  m e nt. 
7. 2    
P  A  R TI  CI  P  A  N T   DI  S  C  O  N TI  N  U  A TI  O  N   O  R   WI T  H  D  R  A  W  A L   F  R  O  M 
T  H  E   S T  U  D  Y  
A  p arti ci p a nt   m a y   wit h dr a  w fr o  m t h e  st u d y  at  a n y ti  m e  at  hi s  or  h er  o  w n   r e q u e st  or m a y 
b e   wit h dr a  w n  at  a n y ti  m e  at t h e  di s cr eti o n  of t h e i n v e sti g at or f or  s af et y,  b e h a vi or al, 
c o  m pli a n c e,  or  a d  mi ni str ati v e r e a s o n s.  
T h e  pri  m ar y r e a s o n f or  di s c o nti n u ati o n fr o  m t h e  st u d y  s h o ul d  b e  d o c u  m e nt e d  o n t h e 
a p pr o pri at e  e  C  R F .  If  a  p arti ci p a nt r e q u e st s t o  b e   wit h dr a  w n fr o  m t h e  st u d y, t hi s r e q u e st 
m u st  b e  d o c u  m e nt e d i n t h e  s o ur c e  d o c u  m e nt s  a n d  si g n e d  b y t h e i n v e sti g at or.   
At t h e ti  m e  of  di s c o nti n ui n g fr o  m t h e  st u d y, if  p o s si bl e,  a n  e arl y  di s c o nti n u ati o n  vi sit 
s h o ul d  b e  c o n d u ct e d,  a s  s h o  w n i n t h e  s c h e d ul e  of  a cti viti e s ( s e e  S e cti o n   1. 3 ).  S e e t h e 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
8 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
s c h e d ul e  of  a cti viti e s  f or  d at a t o  b e  c oll e ct e d  at t h e ti  m e  of  st u d y  di s c o nti n u ati o n  a n d 
f oll o  w-u p  a n d f or  a n y f urt h er  e v al u ati o n s t h at  n e e d t o  b e  c o  m pl et e d.  
T h e  p arti ci p a nt   will  b e  p er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e d  b ot h fr o m t h e  st u d y tr e at  m e nt  a n d fr o  m 
t h e  st u d y  at t h at ti  m e. 
If  a  p arti ci p a nt   wit h dr a  w s  c o n s e nt fr o  m t h e  st u d y, t h e   S p o n s or   m a y r et ai n  a n d  c o nti n u e 
t o  u s e  a n y  d at a  c oll e ct e d  b ef or e   wit h dr a  w al  of  c o n s e nt.    S a  m pl e s  c oll e ct e d  pri or t o 
wit h dr a  w al   m a y  b e  a n al y z e d,  u nl e s s t h e  p arti ci p a nt  s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e 
s a  m pl e s  b e  d e str o y e d ( a s  d o c u  m e nt e d i n t h e  s o ur c e  d o c u  m e nt s)  or l o c al l a  w s r e q uir e 
d e str u cti o n  of t h e  s a  m pl e s.    H o  w e v er, if  s a  m pl e s  h a v e  b e e n t e st e d  pri or t o   wit h dr a  w al, 
r e s ult s fr o  m t h o s e t e st s   will r e  m ai n  a s  p art  of t h e  o v er all r e s e ar c h  d at a. 
If  a  p arti ci p a nt   wit h dr a  w s fr o  m t h e  st u d y, t h e  st u d y  st aff   m a y  u s e  a  p u bli c i nf or  m ati o n 
s o ur c e ( e. g.,  c o u nt y r e c or d s) t o  o bt ai n i nf or  m ati o n  a b o ut  s ur vi v al  st at u s.  
7. 3    
P  A  R TI  CI  P  A  N T  S   L  O  S T  T  O  F  O L L  O  W -U  P   
A  p arti ci p a nt   will  b e   c o n si d er e d l o st t o f oll o  w -u p if  h e  or  s h e r e p e at e dl y f ail s t o r et ur n f or 
s c h e d ul e d  vi sit s  a n d i s  u n a bl e t o  b e  c o nt a ct e d  b y t h e  st u d y  sit e.  
T h e f oll o  wi n g  a cti o n s   m u st  b e t a k e n if  a  p arti ci p a nt f ail s t o r et ur n t o t h e  cli ni c f or 
a  r e q uir e d  st u d y  vi sit: 
•    T h e  s it e   m u st  att e  m pt t o  c o nt a ct t h e  p arti ci p a nt  a n d r e s c h e d ul e t h e   mi s s e d  vi sit  a s 
s o o n  a s  p o s si bl e  a n d  c o u n s el t h e  p arti ci p a nt  o n t h e i  m p ort a n c e  of   m ai nt ai ni n g t h e 
a s si g n e d  vi sit  s c h e d ul e.  If t h e  p arti ci p a nt i s  u n a bl e  or  u n  willi n g t o  c o  m pl y   wit h  st u d y 
vi sit s ,  sit e  p er s o n n el  s h o ul d  a s s e s s r e a s o n s t h e  p arti ci p a nt i s  u n a bl e  or  u n  willi n g t o 
r et ur n t o t h e  cli ni c  a n d  d et er  mi n e if t h er e  ar e   w a y s t o  s u p p ort p arti ci p ati o n.  
•    B ef or e  a  p arti ci p a nt i s  d e e  m e d l o st t o f oll o  w  u p, t h e i n v e sti g at or  or  d e si g n e e   m u st 
m a k e  e v er y  eff ort t o r e g ai n  c o nt a ct   wit h t h e  p arti ci p a nt (  w h er e  p o s si bl e, 
t hr e e t el e p h o n e  c all s  a n d, if  n e c e s s ar y,  a  c ertifi e d l ett er t o t h e  p arti ci p a nt’ s l a st 
k n o  w n   m aili n g  a d dr e s s  or l o c al  e q ui v al e nt   m et h o d s).   T h e s e  c o nt a ct  att e  m pt s 
s h o ul d  b e  d o c u  m e nt e d i n t h e  p art i ci p a nt’ s   m e di c al r e c or d. 
•    S h o ul d t h e  p arti ci p a nt  c o nti n u e t o  b e  u nr e a c h a bl e,  h e  or  s h e   will  b e  c o n si d er e d l o st 
t o f oll o  w-u p  a n d   will  b e   wit h dr a  w n fr o  m t h e  st u d y.  
 
Di s c o nti n u ati o n  of  s p e cifi c  sit e s  or  of t h e  st u d y  a s  a   w h ol e  ar e  h a n dl e d  a s  p art   
of  A p p e n di x    1. 
8.    
S T  U  D  Y   A S  S  E  S  S  M  E  N T  S   A  N  D   P  R  O  C  E  D  U  R  E  S   
Writt e n i nf or  m e d  c o n s e nt f or  p arti ci p ati o n i n t h e  st u d y   m u st  b e  o bt ai n e d  b ef or e 
p erf or  mi n g  a n y  st u d y -r el at e d  pr o c e d ur e s (i n cl u di n g  s cr e e ni n g  e v al u ati o n s).  I nf or  m e d 
C o n s e nt  F or  m s f or  e nr oll e d i n di vi d u al s  a n d f or i n di vi d u al s   w h o  ar e  n ot  s u b s e q u e ntl y 
e nr oll e d   will  b e   m ai nt ai n e d  at t h e  st u d y  sit e.  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
8 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
St u d y  pr o c e d ur e s  a n d t h eir ti  mi n g  ar e  s u  m  m ari z e d i n t h e  s c h e d ul  e  of  a cti viti e s 
( s e e S e cti o n   1. 3 ).    Pr ot o c ol   w ai v er s  or  e x e  m pti o n s  ar e  n ot  all o  w e d. 
C oll e cti o n  of  a n y   p a rti ci p a nt  s a  m pl e s   m a y  b e t e r  mi n at e d  b y t h e  S p o n s o r  at  a n y ti  m e.   
T h e   d e ci si o n t o  di s c o nti n u e  s a  m pl e  c oll e cti o n   will  b e  c o  m  m u ni c at e d t o  sit e s (i n cl u di n g 
I n stit uti o n al   R e vi e  w   B o a r d s  a n d   Et hi c s   C o  m  mitt e e s  [I  R B s/ E  C s])  b y   m e a n s  of  a 
m e  m o r a n d u  m  a n d   will  n ot  r e q ui r e  a  p r ot o c ol  a  m e n d  m e nt.   
I  m  m e di at e  s af et y  c o n c er n s  s h o ul d  b e  di s c u s s e d   wit h t h e   S p o n s or i  m  m e di at el y  u p o n 
o c c urr e n c e  or  a  w ar e n e s s t o  d et er  mi n e if t h e  p arti ci p a nt  s h o ul d  c o nti n u e  or  di s c o nti n u e 
st u d y tr e at  m e nt.  
A d h er e n c e t o t h e  st u d y  d e si g n r e q uir e  m e nt s, i n cl u di n g t  h o s e  s p e cifi e d i n t h e  s c h e d ul e  of 
a cti viti e s, i s  e s s e nti al  a n d r e q uir e d f or  st u d y  c o n d u ct.  
All  s cr e e ni n g  e v al u ati o n s   m u st  b e  c o  m pl et e d  a n d r e vi e  w e d t o  c o nfir  m t h at  p ot e nti al 
p arti ci p a nt s   m e et  all  eli gi bilit y  crit eri a.   T h e i n v e sti g at or   will   m ai nt ai n  a  s cr e e ni n g l o g t o 
r e c or d  d et ail s  of  all  p arti ci p a nt s  s cr e e n e d  a n d t o  c o nfir  m  eli gi bilit y  or r e c or d r e a s o n s f or 
s cr e e ni n g f ail ur e,  a s  a p pli c a bl e.  
Pr o c e d ur e s  c o n d u ct e d  a s  p art  of t h e  p arti ci p a nt’ s r o uti n e  cli ni c al   m a n a g e  m e nt 
( e. g., bl o o d  c o u nt)  a n d  o bt ai n e d  b ef or e  si g ni n g  of t h e I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m  m a y 
b e  utili z e d f or  s cr e e ni n g  or  b a s eli n e  p ur p o s e s  pr o vi d e d t h e  pr o c e d ur e s   m e et t h e 
pr ot o c ol -s p e cifi e d  crit eri a  a n d  ar e  p erf or  m e d   wit hi n t h e ti  m efr a  m e  d efi n e d i n t h e 
s c h e d ul e  of  a cti viti e s.  
M e di c al  hi st or y  a n d  b a s eli n e  c o n diti o n s, i n cl u di n g  cli ni c all y  si g nifi c a nt  di s e a s e s, 
s ur g eri e s,  c a n c er  hi st or y (i n cl u di n g  pri or  c a n c er t h er a pi e s  a n d  pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e 
st at u s,   will  b e r e c or d e d  at  b a s eli n e .  A n y   m e di c ati o n   or  v a c ci n e s  (i n cl u di n g 
o v er -t h e-c o u nt er  or  pr e s cri pti o n   m e di ci n e s,  vit a  mi n s,  a n d/ or  h er b al  s u p pl e  m e nt s)  u s e d 
b y t h e  p arti ci p a nt   wit hi n  7  d a y s  pri or t o i niti ati o n  of  st u d y tr e at  m e nt  will  b e r e c or d e d  at 
b a s eli n e .  D e  m o gr a p hi c  d at a, i n cl u di n g   a g e ,  s e x,  a n d  s elf-r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y,   will 
al s o  b e r e c or d e d .  At t h e ti  m e  of  e a c h f oll o  w  -u p  p h y si c al  e x a  mi n ati o n,  a n i nt er v al 
m e di c al  hi st or y  s h o ul d  b e  o bt ai n e d  a n d  a n y  c h a n g e s i n   m e di c ati o n s  a n d  all er gi e s  s h o ul d 
b e r e c or d e d.  
At t h e ti  m e  of r e  -tr e at  m e nt f or  eli gi bl e p arti ci p a nt s ( s e e  S e cti o n   4. 1. 3 ), t h e r e-s cr e e ni n g 
m e di c al  hi st or y  s h o ul d i n cl u d e  a n y  c a n c er  -r el at e d  pr o c e d ur e s  or  a n y  a d v er s e  e v e nt s 
r el at e d t o   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b,  or  at e z oli z u  m a b  o c c urri n g  aft er i niti al tr e at  m e nt 
di s c o nti n u ati o n t h at   w er e  n ot  c a pt ur e d  b y  pr ot o c ol -s p e cifi e d f oll o  w -u p.  
P arti ci p a nt s   will  b e  cl o s el y   m o nit or e d f or  s af et y t hr o u g h o ut t h e  st u d y.    P arti ci p a nt s 
s h o ul d  b e  a s s e s s e d f or t o xi cit y  pri or t o  e a c h  d o s e; tr e at  m e nt   will  b e  a d  mi ni st er e d  o nl y 
if t h e  cli ni c al  a s s e s s  m e nt  a n d l o c al l a b or at or y t e st  v al u e s  ar e  a c c e pt a bl e.    Ur g e nt  s af et y 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
8 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
c o n c er n s  s h o ul d  b e  di s c u s s e d   wit h t h e   S p o n s or i  m  m e di at el y  u p o n  o c c urr e n c e  or 
a  w ar e n e s s t o  d et er  mi n e if t h e  p arti ci p a nt  s h o ul d  c o nti n u e  or  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt.  
8. 1    
E F FI  C  A  C  Y   A S  S  E  S  S  M  E  N T  S   
8. 1. 1    
T u  m or  a n d   R e s p o n s e   E v al u ati o n s  
P arti ci p a nt s   will  u n d er g o t u  m or  a s s e s s  m e nt s  at  s cr e e ni n g  , i nt eri  m r e s p o n s e  a s s e s s  m e nt 
at  t h e  e n d  of   C y cl e 4 ( b et  w e e n  C 4  D 1 5  a n d   C 4  D  2 1 ,  pri or t o st arti n g  C y cl e  5)  , a n d  P  R  A   at 
t h e  e n d  of C y cl e    8 (b et  w e e n  C 8  D  1 5  a n d   C 8  D 2 1) .  R e s p o n s e   will  b e  e v al u at e d  a c c or di n g 
t o  2 0 1 4 L u g a n o  crit eri a ( A p p e n di x   1 0 ).  Aft er   P  R A, r e s p o n s e   will  c o nti n u e t o  b e 
e v al u at e d  e v er y  3  m o nt h s  d uri n g t h e fir st  y e ar   aft er tr e at  m e nt i niti ati o n,  a n d t h e n  e v er y 
6  m o nt h s  u ntil t h e  p arti ci p a nt  d e v el o p s  pr o gr e s si v e  di s e a s e,  st u d y  di s c o nti n u ati o n,   
a n d/ or t h e  st art  of  n e  w l y  m p h o  m a tr e at  m e nt,  or  at  a n y ti  m e  di s e a s e  pr o gr e s si o n i s 
s u s p e ct e d .  At t h e i n v e sti g at or' s  di s cr eti o n, t u  m or  a s s e s s  m e nt s   m a y  b e r e p e at e d  at  a n y 
ti  m e if  pr o gr e s si v e  di s e a s e i s  s u s p e ct e d. 
All   m e a s ur a bl e  a n d/ or  e v al u a bl e  di s e a s e   m u st   b e  d o c u  m e nt e d  at  s cr e e ni n g  a n d 
r e-a s s e s s e d  at  e a c h  s u b s e q u e nt t u  m or  e v al u ati o n.    R e s p o n s e   will  b e  a s s e s s e d  b y t h e 
i n v e sti g at or  o n t h e  b a si s  of  p h y si c al  e x a  mi n ati o n s,   C T  s c a n s, fl u or o d e o x y gl u c o s e 
(F  D  G ) P  E T  − C T  s c a n s,  a n d  b o n e   m arr o  w  e x a  mi n ati o n s.   
D  i a g n o si s of  di s e a s e  pr o gr e s si o n  b a s e d  o n  cli ni c al  e x a  mi n ati o n   m u st  b e  c o nfir  m e d  b y 
i  m a gi n g ( e. g., C T  s c a n,  F  D  G   P  E T  − C T  s c a n)  a s  s o o n  a s f e a si bl e (  wit hi n  3 0   d a y s)  a n d 
pri or t o i niti ati o n  of  n o n − pr ot o c ol -s p e cifi e d  a nti -c a n c er t h er a p y.  
T u  m or  a s s e s s  m e nt s  p erf or  m e d  a s  st a n d ar d  of  c ar e  pri or t o  o bt ai ni n g i nf or  m e d  c o n s e nt 
a n d   wit hi n  2 8  d a y s  pri or t o i niti ati o n  of  st u d y tr e at  m e nt  d o  n ot  h a v e t o  b e r e p e at e d  at 
s cr e e ni n g,  s o l o n g  a s t h e y   m e et  crit eri a  o utli n e d  b el o  w , a n d t h e  p arti ci p a nt  h a s  n ot 
r e c ei v e d  a nti-c a n c er t h er a p y  s i n c e t h e  a s s e s s  m e nt. 
8. 1. 1. 1    
R a di o gr a p hi c   A s s e s s  m e nt s   
Fl u or o d e o x y gl u c o s e  P  E T  -C T  s c a n s,   i n  c o nj u n cti o n   wit h  di a g n o sti c-q u alit y   C T  s c a n s,  ar e 
r e q uir e d  at  s cr e e ni n g, I  R A,  a n d   P  R  A.  F oll o  wi n g t h e   P  R  A,  C T   s c a n s  wit h  or   wit h o ut   P  E T 
s h o ul d  b e  p erf or  m e d  a c c or di n g t o t h e  s c h e d ul e  o utli n e d i n i n t h e  s c h e d ul e  of  a cti viti e s 
(  S e cti o n 1. 3 ). 
T h e  F  D  G   P  E T − C T  s c a n s  s h o ul d  e xt e n d fr o  m  s k ull  b a s e t o   m  i d-t hi g h.   F ull-b o d y  
F  D  G  P  E T  − C T   s c a n s  s h o ul d  b e  p erf or  m e d   w h e n  cli ni c all y  a p pr o pri at e.  
C T  s c a n s   wit h  c o ntr a st ( p er i n stit uti o n al  st a n d ar d  o p er ati n g  pr o c e d ur e s)  s h o ul d i n cl u d e 
t h e  c h e st,  a b d o  m e n,  a n d  p el vi s.    C T  or m  a g n eti c r e s o n a n c e i  m a gi n g (  M  RI)  s c a n s  of 
ot h er  di s e a s e  sit e s  s h o ul d  b e  p erf or  m e d  a s  cli ni c all y i n di c at e d.  If  a   C T  s c a n   wit h 
c o ntr a st i s  c o ntr ai n di c at e d ( e. g.,  i n  p arti ci p a nt s   wit h  c o ntr a st  all er g y  or i  m p air e d r e n al 
cl e ar a n c e),  a  n o n -c o ntr a st   C T  s c a n i s  p er  mitt e d if it  all o  w s f or  c o n si st e nt  a n d  pr e ci s e 
m e a s ur e  m e nt  of t ar g et l e si o n s  d uri n g t h e  st u d y.    T h e  M  RI  s c a n s   m a y  b e  u s e d i n st e a d  of 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
8 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
C T   s c a n s i n  p ati e nt s f or   w h o  m t h e y  ar e  c o ntr ai n di c at e d.   T h e  s a  m e r a di o gr a p hi c 
pr o c e d ur e s  u s e d t o  a s s e s s  di s e a s e  sit e s  at  s cr e e ni n g  s h o ul d  b e  u s e d f or  s u b s e q u e nt 
t u  m or  a s s e s s  m e nt s ( e. g., t h e  s a  m e  c o ntr a st  pr ot o c ol f or   C T s c a n s).   Di a g n o sti c 
c o ntr a st ‑e n h a n c e d   C T  s c a n s  o bt ai n e d  a s  p art  of  a   P  E T -C T  s c a n   m a y  b e  u s e d i n li e u  of 
d e di c at e d   C T  s c a n s.  
R a di o gr a p hi  c i  m a g e s   m a y  b e  s u b  mitt e d t o  a n  I n d e p e n d e nt   R e vi e  w  F a cilit y f or  a  q u alit y 
a n d  c o  m pl et e n e s s  c h e c k, f or  p ot e nti al r e vi e  w,  a n d f or t e  m p or ar y  st or a g e  pri or t o 
tr a n sf erri n g t h e  m t o t h e   S p o n s or. 
R a di o gr a p hi c i  m a g e s,   w h et h er r e vi e  w e d l o c all y  or  c e ntr all y,   m u st  b e  e v al u at e d  b y 
a  q u alifi e d,  c er tifi e d  e x p ert. 
8. 1. 1. 2    
B o n e   M arr o  w   E x  a  mi n ati o n s  
P arti ci p a nt s   wit h   D L  B  C L   m a y  u s e  s cr e e ni n g   P  E T/  C T  s c a n s t o  a s s e s s  b o n e   m arr o  w 
i n v ol v e  m e nt;  b o n e   m arr o  w  e x a  mi n ati o n s  ar e  n ot r e q uir e d  u nl e s s  cli ni c all y i n di c at ed 
(  C h e s o n et  al.  2 0 1 4).  
P arti ci p a nt s   wit h  F L  or tr F L   w h o  h a d  b o n e   m arr o  w i nfiltr ati o n  at  a n y ti  m e  pri or t o  st u d y 
i niti ati o n  ar e r e q uir e d t o  u n d er g o  b o n e   m arr o  w  e x a  mi n ati o n s  at  s cr e e ni n g (wit hi n 
9 0  d a y s  pri or t o i niti ati o n  of  st u d y tr e at  m e nt)  f or  st a gi n g  p ur p o s e s. 
P arti ci p a nt s   wit h  F L  or tr F L  ar e r e q uir e d t o  u n d er g o r e p e at  b o n e   m arr o  w   e x a  mi n ati o n s : 
•      To  c o nfir  m  a   C  R  if t h er e   w a s t u  m or-i nfiltr at e d  b o n e   m arr o  w  at  s cr e e ni n g, wit hi n 
4 2  d a y s  of t h e  r a di ol o gi c  a s s e s s  m e nt t h at  s h o  w s   C  R f or t h e fir st ti  m e; or  
•      To  c o nfir  m  s u s p e ct e d  r el a p s e i n t h e  b o n e   m arr o  w 
 
B o n e   m arr o  w  e x a  mi n ati o n s  s h o ul d i n cl u d e   a  bi o p s y f or   m or p h ol o g y  a n d  a n  a s pir at e f or 
l o c al  h e  m at ol o g y (fl o  w  st u di e s  ar e  o pti o n al).  U n s u c c e s sf ul  att e  m pt s  at  b o n e   m arr o  w 
a s pir ati o n / bi o p s y   will  n ot  b e  c o n si d er e d  a  pr ot o c ol  d e vi ati o n. 
8. 1. 1. 3    
R e s p o n s e   E v al u ati o n   
O bj e cti v e r e s p o n s e   will  b e  d et er  mi n e d  b y t h e   i n v e sti g at or  at  s p e cifi e d ti  m e p oi nt s 
a c c or di n g t o t h e  L u g a n o   R e s p o n s e   Crit eri a (  C h e s o n  et  al.  2 0 1 4 ; s e e  A p p e n di x   1 0 ). 
E n d p oi nt s ( e. g.  , O  R  R  , C  R  R  ,   P F  S,   E F  S)   will  b e  c al c ul at e d  pr o gr a  m  m ati c all y  b y t h e 
S p o n s or  o n t h e  b a si s  of i n v e sti g at or  a s s e s s  m e nt s  of r e s p o n s e  at  e a c h  s p e cifi e d 
ti  m e p oi nt. 
8. 2    
S  A F  E T  Y   A S  S  E  S  S  M  E  N T  S   
8. 2. 1    
P h y si c al   E x a  mi n ati o n s   
A  c o  m pl et e  p h y si c al  e x a  mi n ati o n   will i n cl u d e,  at  a   mi ni  m u  m,   a s s e s s  m e nt s  of t h e 
c ar di o v a s c ul ar,  d er  m at ol o gi c,   m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y,  g a str oi nt e sti n al,  a n d 
n e ur ol o gi c  s y st e  m s;  g e nit o uri n ar y  e x a  m s   m a y  b e  p erf or  m e d if  cli ni c all y i n di c at e d.  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
8 9 /  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n 4 
A n y   a b n or  m alit y i d e ntifi e d  at  b a s eli n e  s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e   G e n er al  
M e di c al   Hi st or y  a n d   B a s eli n e   C o n diti o n s  e  C  R F.    A s  p art  of t h e  c o  m pl et e  p h y si c al 
e x a  mi n ati o n, t h e  pr e s e n c e  a n d  d e gr e e  of  e nl ar g e d l y  m p h  n o d e s,  h e p at o  m e g al y,  a n d 
s pl e n o  m e g al y   will  b e r e c or d e d  o n t h e  a p pr o pri at e  T u  m or   A s s e s s  m e nt  e  C  R F.  
A t  ar g et e d,  s y  m pt o  m -dir e ct e d,  p h y si c al  e x a  mi n ati o n s  will i n cl u d e,  at  a   mi ni  m u  m, 
a s s e s s  m e nt s  of t h e  s ki n,  r e s pir at or y,  c ar di o v a s c ul ar  s y st e  ms , a n d  a b d o  m e n (li v er  a n d 
s pl e e n) ,  a n d s h o ul d  b e  p erf or  m e d  at  s p e cifi e d  p o st b a s eli n e  vi sit s  a n d  a s  cli ni c all y 
i n di c at e d.  I n v e sti g at or s  s h o ul d  p a y  s p e ci al  att e nti o n t o  cli ni c al  si g n s r el at e d t o  pr e vi o u s 
s eri o u s ill n e s s e s.   C h a n g e s fr o  m  b a s eli n e  a b n or  m aliti e s  s h o ul d  b e r e c or d e d i n 
p arti ci p a nt  n ot e s.    N e  w  or   w or s e n e d  cli ni c all y  si g nifi c a nt  a b n or  m aliti e s  s h o ul d  b e 
r e c or d e d  a s  a d v er s e  e v e nt s  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F.  A s  p art  of t u  m or  a s s e s s  m e nt, 
t ar g et e d  p h y si c al  e x a  mi n ati o n  s h o ul d  al s o i n cl u d e  e v al u ati o n  of t h e  pr e s e n c e  a n d 
d e gr e e  of  e nl ar g e d l y  m p h  n o d e s,  h e p at o  m e g al y,  s pl e n o  m e g al y,  or  ot h er fi n di n g s  of 
c o n c er n f or l y  m p h o  m a   w hi c h   will  b e r e c or d e d  o n t h e  a p pr o pri at e  T u  m or   A s s e s s  m e nt 
e  C  R F . 
8. 2. 2    
Vit al   Si g n s   
Vit al  si g n s   will  b e  a s s e s s e d   wit h  a  c o  m pl et el y  a ut o  m at e d  d e vi c e   w hil e t h e  p arti ci p a nt i s 
i n  a  s e at e d  or  s e  mi-s u pi n e  p o siti o n  aft er  5   mi n ut e s  of  r e st  a n d   will i n cl u d e t e  m p er at ur e, 
p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e,  a n d  s y st oli c  a n d  di a st oli c  bl o o d  pr e s s ur e.   M a n u al   
t e c h ni q u e s   will  b e  u s e d  o nl y if  a n  a ut o  m at e d  d e vi c e i s  n ot  a v aila bl e.  
R e c or d  a b n or  m aliti e s  o b s er v e d  at  b a s eli n e  o n t h e   G e n er al   M e di c al   Hi st or y  a n d   B a s eli n e 
C o n diti o n s  e  C  R F.    At  s u b s e q u e nt  vi sit s, r e c or d  n e  w  or   w or s e n e d  cli ni c all y  si g nifi c a nt 
a b n or  m aliti e s  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F.  
8. 2. 3    
El e ctr o c ar di o gr a  m s   
Si n gl e  1 2  -l e a d   E  C  G s   will  b e  o bt ai n e d  a s  o utli n e d i n t h e  s c h e d ul e  of  a cti viti e s 
( s e e S e cti o n   1. 3 )  u si n g  a n   E  C  G   m a c hi n e t h at  a ut o  m ati c all y c al c ul at e s t h e  h e art r at e  a n d 
m e a s ur e s   P  R i nt er v al,   Q  R  S i nt er v al,   Q T i nt er v al,  a n d   Q T   i nt er v al  c orr e ct e d t hr o u g h  u s e 
of  Fri d eri ci a' s f or  m ul a (  Q T c F)/  Q T i nt er v al . 
All   E  C  G r e c or di n g s   m u st  b e  p erf or  m e d t hr o u g h  u s e  of  a  st a n d ar d  hi g h  -q u alit y, 
hi g h -fi d elit y di git al  el e ctr o c ar di o gr a p h   m a c hi n e.   L e a d  pl a c e  m e nt  s h o ul d  b e  a s  c o n si st e nt 
a s  p o s si bl e.   T h e  E  C  G   r e c or di n g s   m u st  b e  p erf or  m e d  aft er t h e  p arti ci p a nt  h a s  b e e n 
r e sti n g i n  a  s u pi n e  p o siti o n f or  at l e a st  1 0 mi n ut e s.    All   E  C  G s  ar e t o  b e  o bt ai n e d  pri or t o 
ot h er  pr o c e d ur e s  s c h e d ul e d  at t h at  s a  m e ti  m e ( e. g.,  vit al  si g n   m e a s ur e  m e nt s,  bl o o d  
dr a  w s)  a n d  s h o ul d  n ot  b e  o bt ai n e d   wit hi n  3  h o ur s  aft er  a n y   m e al.    Cir c u  m st a n c e s t h at 
m a y i n d u c e  c h a n g e s i n  h e art r at e, i n cl u di n g  e n vir o n  m e nt al  di str a cti o n s ( e. g.,   t el e vi si o n, 
r a di o,  c o n v er s ati o n)  s h o ul d  b e  a v oi d e d  d uri n g t h e  pr e-E  C  G r e sti n g  p eri o d  a n d  d uri n g 
E  C  G   r e c or di n g. 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
9 0/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
F o r  s af et y   m o nit ori n g  p ur p o s e s, t h e i n v e sti g at or   m u st r e vi e  w,  si g n,  a n d  d at e  all 
E  C  G   r e p ort s.    P a p er  c o pi e s  of   E  C  G tr a ci n g s   will  b e  k e pt  a s  p art  of t h e  p arti ci p a nt' s 
p er  m a n e nt  st u d y fil e  at t h e  sit e.   T h e f oll o  wi n g  s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e  a p pr o pri at e 
e  C  R F:   h e art r at e,   R  R  i nt er v al,   Q  R  S i nt er v al,   P  R  d ur ati o n,  u n c orr e ct e d   Q T i nt er v al,  a n d 
Q T c F  b a s e d  o n   m a c hi n e r e a di n g s  of t h e i n di vi d u al   E  C  G tr a ci n g s.    A n y   m or p h ol o gi c 
w a v ef or  m  c h a n g e s  or  ot h er   E  C  G  a b n or  m aliti e s   m u st  b e  d o c u  m e nt e d  o n t h e  e  C  R F.    
If c o n si d er e d  a p pr o pri at e  b y t h e   S p o n s or,   E  C  G s   m a y  b e  a n al y z e d r etr o s p e cti v el y  at  a  
c e ntr al l a b or at or y.  
8. 2. 4    
Cli ni c al   S af et y  L a b or at or y   A s s e s s  m e nt s   
S e e   A p p e n di x    2 f or t h e li st  of  cli ni c al l a b or at or y t e st s t o  b e  p erf or  m e d  a n d t o t h e 
s c h e d ul e  of  a cti viti e s ( s e e   S e cti o n  1. 3 ) f or t h e ti  mi n g  a n d fr e q u e n c y. 
T h e i n v e sti g at or   m u st r e vi e  w t h e l a b or at or y r e p ort,  d o c u  m e nt t hi s r e vi e  w,  a n d r e c or d  a n y 
cli ni c all y  r el e v a nt  c h a n g e s  o c c urri n g  d uri n g t h e  st u d y i n t h e   A d v er s e   E v e nt   CR F.  
T h e  l a b or at or y r e p ort s   m u st  b e fil e d   wit h t h e  s o ur c e  d o c u  m e nt s.    Cli ni c all y  si g nifi c a nt 
a b n or  m al l a b or at or y fi n di n g s  ar e t h o s e t h at  ar e  n ot  a s s o ci at e d   wit h t h e  u n d erl yi n g 
di s e a s e,  u nl e s s j u d g e d  b y t h e i n v e sti g at or t o  b e   m or e  s e v er e t h a n  e x p e ct e d f or t h e 
p arti ci p a nt' s  c o n diti o n.    A l a b or at or y t e st r e s ult   m u st  b e r e p ort e d  a s  a n  a d v er s e  e v e nt if it 
m e et s  a n y  of t h e f oll o  wi n g  crit eri a:   
•    I s  a c c o  m p a ni e d  b y  cli ni c al  s y  m pt o  m s 
•    R e s ult s i n  a  c h a n g e i n  st u d y tr e at  m e nt ( e. g.,   d o s a g e   m o difi c ati o n, tr e at  m e nt 
i nt err u pti o n,  or tr e at  m e nt  di s c o nti n u ati o n) 
•    R e s ult s i n  a   m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g.,  p ot a s si u  m  s u p pl e  m e nt ati o n f or  h y p o k al e  mi a) 
or  a  c h a n g e i n  c o n c o  mit a nt t h er a p y  
•    I s  cli ni c all y  si g nifi c a nt i n t h e i n ve sti g at or' s j u d g  m e nt  
–    N ot e:   F or  o n c ol o g y tri al s,  c ert ai n  a b n or  m al  v al u e s   m a y  n ot  q u alif y  a s  a d v er s e 
e v e nt s.  
 
M e di c al  a n d  s ci e ntifi c j u d g  m e nt  s h o ul d  b e  e x er ci s e d i n  d e ci di n g   w h et h er  a n i s ol at e d 
l a b or at or y  a b n or  m alit y  s h o ul d  b e  cl a s sifi e d  a s  a n  a d v er s e  e v e nt. 
All l a b or at or y t e st s   wit h  v al u e s  c o n si d er e d  cli ni c all y  si g nifi c a ntl y  a b n or  m al  d uri n g 
p arti ci p ati o n i n t h e  st u d y  or   wit hi n  2  m o nt h s  aft er t h e l a st  d o s e  of   m o s u n et u z u  m a b, 
3  m o nt h s  aft er t h e   l a st  d o s e  of tir a g ol u  m a b, a n d  5  m o nt h s  aft er t h e l a st  d o s e  of 
at e z oli z u  m a b  s h o ul d  b e r e p e at e d  u ntil t h e  v al u e s r et ur n t o  n or  m al  or  b a s eli n e  or  ar e  n o 
l o n g er  c o n si d er e d  cli ni c all y  si g nifi c a nt  b y t h e i n v e sti g at or.  If  s u c h  v al u e s  d o  n ot r et ur n t o 
n or  m al  or  b a s eli n e   wit hi n  a  p eri o d  of ti  m e j u d g e d r e a s o n a bl e  b y t h e i n v e s ti g at or, t h e 
eti ol o g y  s h o ul d  b e i d e ntifi e d  a n d t h e   S p o n s or  n otifi e d.   T hi s i s  n ot r e q uir e d if t h e  p ati e nt 
h a s  di s c o nti n u e d  st u d y tr e at  m e nt  a n d  st art e d  a  n e  w tr e at  m e nt r e gi  m e n.  
All  pr ot o c ol  -r e q uir e d l a b or at or y  a s s e s s  m e nt s,  a s  d efi n e d i n A p p e n di x    2,   m u st  b e 
c o n d u ct e d i n  a c c or d a n c e   wit h t h e l a b or at or y   m a n u al  a n d t h e  s c h e d ul e  of  a cti viti e s.  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
9 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
If l a b or at or y  v al u e s fr o  m  n o n− pr ot o c ol -s p e cifi e d l a b or at or y  a s s e s s  m e nt s  p erf or  m e d  at 
t h e i n stit uti o n’ s l o c al l a b or at or y r e q uir e  a  c h a n g e i n  p arti ci p a nt   m a n a g e  m e nt  or  ar e 
c o n si d er e d  cli ni c all y  si g nifi c a nt  b y t h e i n v e sti g at or ( e. g.,  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt  or 
a d v er s e  e v e nt  or  d o s e   m o difi c ati o n), t h e r e s ult s   m u st  b e r e c or d e d  o n t h e  e  C  R F.  
S a  m pl e s  c oll e ct e d f or  s af et y l a b or at or y t e st s   will  b e  d e str o y e d  n o l a  t er t h a n t h e ti  m e  of 
c o  m pl eti o n  of t h e fi n al   Cli ni c al   St u d y   R e p ort  (  C  S  R). 
8. 2. 5    
U n s c h e d ul e d   Vi sit s   
U n s c h e d ul e d  vi sit s   m a y  b e  p erf or  m e d if  cli ni c all y i n di c at e d.    P arti ci p a nt s   will  u n d er g o t h e 
s p e cifi e d  a s s e s s  m e nt s,  a n d  a d diti o n al  a s s e s s  m e nt s   m a y  b e  p erf or  m e d if  c li ni c all y 
i n di c at e d,  a s  d et er  mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or. 
8. 2. 6    
Pr e g n a n c y  T e sti n g   
T h e  s c h e d ul e f or  pr e g n a n c y t e sti n g f or  e nr oll e d f e  m al e  p arti ci p a nt s i s  o utli n e d i n 
S e cti o n   1. 3  a n d   will  b e  c o n d u ct e d  a s  o utli n e d i n  A p p e n di x    2. 
8. 3    
A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N T  S,   S  E  RI  O  U  S   A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N  T  S ,   A  N  D   O T  H  E  R 
S  A F  E T  Y   R  E  P  O  R TI  N  G   
T h e  d efi niti o n s  of  a d v er s e  e v e nt  a n d  s eri o u s  a d v er s  e  e v e nt  c a n  b e f o u n d i n  A p p e n di x    3. 
A d v er s e  e v e nt s   will  b e r e p ort e d  b y t h e  p arti ci p a nt ( or,   w h e n  a p pr o pri at e,  b y  a  c ar e gi v er, 
s urr o g at e,  or t h e  p arti ci p a nt' s l e g all y  a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e).  
T h e i n v e sti g at or  a n d  a n y  q u alifi e d  d e si g n e e s  ar e r e s p o n si bl e f or  d et e cti n g,  d o c u  m e nti n g, 
a n d r e c or di n g  e v e nt s t h at   m e et t h e  d efi niti o n  of  a n  a d v er s e  e v e nt  or  s eri o u s  a d v er s e 
e v e nt  a n d r e  m ai n r e s p o n si bl e f or f oll o  wi n g  u p  a d v er s e  e v e nt s t h at  ar e  s eri o u s,  ar e  
c o n si d er e d r el at e d t o t h e  st u d y tr e at  m e nt  or  st u d y  pr o c e d ur e s,  or  c a u s e d t h e  p arti ci p a nt 
t o  di s c o nti n u e t h e  st u d y tr e at  m e nt ( s e e S e cti o n   7 ). 
8. 3. 1    
Ti  m e   P eri o d  a n d  Fr e q u e n c y f or   C oll e cti n g   A d v er s e   E v e nt   a n d 
S eri o u s   A d v er s e   E v e nt   I nf or  m ati o n 
Aft er i nf or  m e d  c o n s e nt  h a s  b e e n  o bt ai n e d  b ut  pri or t o i niti ati o n  of  st u d y  dr u g,  o nl y 
s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s  c a u s e d  b y  a  pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n  s h o ul d  b e r e p ort e d.  
T h e  p a p er   Cli ni c al  Tri al   A d v er s e   E v e nt/  S p e ci al   Sit u ati o n s  F or  m  pr o vi d e d t o i n v e sti g a  t or s 
s h o ul d  b e  c o  m pl et e d  a n d  s u b  mitt e d t o t h e   S p o n s or  or it s  d e si g n e e i  m  m e di at el y 
(i. e., n o  m or e t h a n  2 4  h o ur s  aft er l e ar ni n g  of t h e  e v e nt),  eit h er  b y f a xi n g  or  b y  s c a n ni n g 
a n d  e  m aili n g t h e f or  m  u si n g t h e f a x  n u  m b er  or  e  m ail  a d dr e s s  pr o vi d e d t o i n v e sti g at o r s.  
All  ot h er   m e di c al  o c c urr e n c e s t h at  b e gi n  b ef or e t h e  st art  of  st u d y tr e at  m e nt  b ut  aft er 
o bt ai ni n g i nf or  m e d  c o n s e nt   will  b e r e c or d e d  o n t h e   G e n er al   M e di c al   Hi st or y  a n d 
B a s eli n e   C o n diti o n s  e  C  R F,  n ot t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F.   


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
9 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
All  a d v er s e  e v e nt s   will  b e r e p o  rt e d fr o  m t h e  st art  of tr e at  m e nt  u ntil  9 0 d a y s  aft er t h e fi n al 
d o s e  of  st u d y tr e at  m e nt  at t h e ti  m e p oi nt s  s p e cifi e d i n t h e  s c h e d ul e  of  a cti viti e s 
( s e e S e cti o n   1. 3 ). 
All  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s   will  b e r e c or d e d  a n d r e p ort e d t o t h e   S p o n s or  or  d e si g n e e 
i  m  m e di at el y  a n d  u n d er  n o  cir c u  m st a n c e  s h o ul d t hi s  e x c e e d  2 4 h o ur s,  a s i n di c at e d 
i n A p p e n di x    3.   T h e i n v e sti g at or   will s u b  mit  a n  u p d at e d  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt  d at a t o t h e 
S p o n s or   wit hi n  2 4   h o ur s  of it  b ei n g  a v ail a bl e.  
I n v e sti g at or s  ar e  n ot  o bli g at e d t o  a cti v el y  s e e k  a d v er s e  e v e nt  or s eri o u s  a d v er s e  e v e nt 
i nf or  m ati o n  aft er  c o n cl u si o n  of  st u d y  p arti ci p ati o n.    H o  w e v er, if t h e i n v e sti g at or l e ar n s  of 
a n y  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt, i n cl u di n g  a  d e at h,  at  a n y ti  m e  aft er  a  p arti ci p a nt  h a s  b e e n 
di s c h ar g e d fr o  m t h e  st u d y,  a n d  h e  or  s h e  c o n si d er s t h e  e v e nt t o  b e r e a s o n a bl y r el at e d t o 
t h e  st u d y tr e at  m e nt  or  st u d y  p arti ci p ati o n, t h e i n v e sti g at or   m u st  pr o  m ptl y  n otif y t h e 
S p o n s or.   
8. 3. 2    
M et h o d  of   D et e cti n g   A d v er s e   E v e nt s   a n d   S eri o u s 
A d v er s e   E v e nt s   
T h e   m et h o d  of r e c or di n g,  e v al u ati n g,  a n d  a s s e s si n g  c a u s alit y  of   a d v er s e  e v e nt s  a n d 
s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s  a n d t h e  pr o c e d ur e s f or  c o  m pl eti n g  a n d tr a n s  mitti n g  s eri o u s 
a d v er s e  e v e nt r e p ort s  ar e  pr o vi d e d i n  A p p e n di x    3. 
C ar e   will  b e t a k e n  n ot t o i ntr o d u c e  bi a s   w h e n  d et e cti n g  a d v er s e  e v e nt s  a n d/ or  s eri o u s 
a d v er s e  e v e nt s.    O p e n -e n d e d  a n d  n o n -l e a di n g  v er b al  q u e sti o ni n g  of t h e  p arti ci p a nt i s 
t h e  pr ef err e d   m et h o d t o i n q uir e a b o ut  a d v er s e  e v e nt  o c c urr e n c e s.  
8. 3. 3    
F oll o  w -U p  of   A d v er s e   E v e nt s   a n d   S eri o u s   A d v er s e  E v e nt s   
Aft er t h e i niti al  a d v er s e  e v e nt  or  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt r e p ort, t h e i n v e sti g at or i s 
r e q uir e d t o  pr o a cti v el y f oll o  w  e a c h  p arti ci p a nt  at  s u b s e q u e nt  vi sit s  or  c o nt a ct s.  
All   a d v er s e  e v e nt s  will  b e f oll o  w  e d  u ntil  t h e  e v e nt  h a s r e s ol v e d t o  b a s eli n e  gr a d e  or 
b ett er, t h e  e v e nt i s  a s s e s s e d  a s  st a bl e  b y t h e i n v e sti g at or, t h e  p arti ci p a nt i s l o st t o 
f oll o  w-u p  ( a s  d efi n e d i n   S e cti o n 7. 3 ),  or t h e  p arti ci p a nt   wit h dr a  w s  c o n s e nt.  F urt h er 
i nf or  m ati o n  o n f oll o  w-u p  pr o c e d ur e s i s  pr o vi d e d i n  A p p e n di x    3. 
8. 3. 4    
R e g ul at or y   R e p orti n g   R e q uir e  m e nt s f or   S eri o u s 
A d v er s e   E v e nt s   
Pr o  m pt  n otifi c ati o n  b y t h e i n v e sti g at or t o t h e   S p o n s or  of  a  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt i s 
e s s e nti al  s o t h at l e g al  o bli g ati o n s  a n d  et hi c al r e s p o n si biliti e s t o  w ar d s t h e  s af et y  of 
p arti ci p a nt s  a n d t h e  s af et y  of  a  st u d y tr e at  m e nt  u n d er  cli ni c al i n v e sti g ati o n  ar e   m et.  
T h e   S p o n s or  h a s  a l e g al r e s p o n si bilit y t o  n otif y  b ot h t h e l o c al r e g ul at or y  a ut h orit y  a n d 
ot h er r e g ul at or y  a ut h oriti e s  a b o ut t h e  s af et y  of  a  st u d y tr e at  m e nt  u n d er  cli ni c al 
i n v e sti g ati o n.   T h e   S p o n s or   will  c o  m pl y   wit h  c o u ntr y-s p e cifi c r e g ul at or y r e q uir e  m e nt s 
r el ati n g t o  s af et y r e p orti n g t o t h e r e g ul at or y  a ut h orit y, I  R  B s/  E  C s,  a n d i n v e sti g at or s. 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
9 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
In v e sti g at or  s af et y r e p ort s  will   b e  pr e p ar e d f or  s u s p e ct e d  u n e x p e ct e d  s eri o u s  a d v er s e 
r e a cti o n s  a c c or di n g t o l o c al r e g ul at or y r e q uir e  m e nt s  a n d   S p o n s or  p oli c y  a n d f or  w ar d e d 
t o i n v e sti g at or s  a s  n e c e s s ar y. 
T o  d et er  mi n e r e p orti n g r e q uir e  m e nt s f or  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt  c a s e s, t h e   S p o n s or   will 
a s s e s s t h e  e x p e ct e d n e s s  of  t h e s e  e v e nt s t hr o u g h  u s e  of t h e r ef er e n c e  s af et y 
i nf or  m ati o n i n t h e  d o c u  m e nt s li st e d  b el o  w: 
Dr u g   
D o c u  m e nt   
M o s u n et u z u  m a b   
M o s u n et u z u  m a b   I n v e sti g at or' s   Br o c h ur e 
Tir a g ol u  m a b  
Ti r a g ol u  m a b   I n v e sti g at or' s   Br o c h ur e 
At e z oli z u  m a b   
At e z oli z u  m a b   I n v e sti g at or' s   Br o c h ur e 
T o cili z u  m a b  
T o cili z u  m a b   I n v e sti g at or' s   Br o c h ur e 
 
T h e   S p o n s or   will  c o  m p ar e t h e  s e v erit y  of  e a c h  e v e nt  a n d t h e  c u  m ul ati v e  e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e  st u d y   wit h t h e  s e v erit y  a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e  d o c u  m e nt.  
R e p orti n g r e q uir e  m e nt s   will  al s o  b e  b a s e d  o n t h e i n v e sti g at or' s  a s s e s s  m e nt  of  c a u s alit y 
a n d  s eri o u s n e s s,   wit h  all o  w a n c e f or  u p gr a di n g  b y t h e   S p o n s or  a s  n e e d e d.  
A n i n v e sti g at or   w h o r e c ei v e s  a n i n v e sti g at or  s af et y r e p ort  d e s cri bi n g  a  s eri o u s  a d v er s e 
e v e nt  or  ot h er  s p e cifi c  s af et y i nf or  m ati o n ( e. g.,  s u  m  m ar y  or li sti n g  of  s eri o u s  a d v er s e 
e v e nt s) fr o  m t h e   S p o n s or   will r e vi e  w  a n d t h e n fil e it  al o n g   wit h t h e  a s s o ci at e d  st u d y 
dr u g’ s I n v e sti g at or’ s   Br o c h ur e  a n d   will  n otif y t h e I  R  B/  E  C, if  a p pr o pri at e  a c c or di n g t o l o c al 
r e q uir e  m e nt s. 
8. 3. 5    
Pr e g n a n c y   
F e  m al e  p arti ci p a nt s  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al   will  b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or  m e d 
C o n s e nt  F or  m t o i  m  m e di at el y i nf or  m t h e i n v e sti g at or if t h e y  b e c o  m e  pr e g n a nt  d uri n g t h e 
st u d y  or   wit hi n  3   m o nt h s  aft er t h e  fi n al  d o s e  of   m o s u n et u z u  m a b,  3 m o nt h s  aft er t h e fi n al 
d o s e  of tir a g ol u  m a b,  5   m o nt h s  aft er t h e fi n al  d o s e  of  at e z oli z u  m a b , a n d  3  m o nt h s  aft er 
t h e fi n al  d o s e  of t o cili z u  m a b. 
M al e  p arti ci p a nt s   will  b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m t o i  m  m e di at el y 
i nf or  m t h e i n v e sti g at or if  a f e  m al e  p art n er  b e c o  m e s  pr e g n a nt  d uri n g t h e  st u d y  or   wit hi n 
3  m o nt h s  aft er t h e fi n al  d o s e  of tir a g ol u  m a b  a n d  2   m o nt h s  aft er t h e fi n al  d o s e  of 
t o cili z u  m a b. 
If  a  pr e g n a n c y i s r e p ort e d, t h e i n v e sti g at or  s h o ul d i nf or  m t h e   S p o n s or   wit hi n  2 4 h o ur s  of 
l e ar ni n g  of t h e  pr e g n a n c y  a n d  s h o ul d f oll o  w t h e  pr o c e d ur e s  o utli n e d i n A p p e n di x    4. 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
9 4/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
All  pr e g n a n ci e s r e p ort e d  d uri n g t h e  st u d y  s h o ul d  b e f oll o  w e d  u ntil  pr e g n a n c y  o ut c o  m e.    
T h e   S p o n s or  or  a  d e si g n e e   m a y f oll o  w  u p  b y t el e p h o n e, f a x,  e  m ail,  a n d/ or  a   m o nit ori n g 
vi sit t o  o bt ai n  a d diti o n al  c a s e  d et ail s  a n d  o ut c o  m e i nf or  m ati o n ( e. g.,  fr o  m  h o s pit al 
di s c h ar g e  s u  m  m ari e s,  c o n s ult a nt r e p ort s,  a ut o p s y r e p ort s) i n  or d er t o  p erf or  m  a n 
i n d e p e n d e nt   m e di c al  a s s e s s  m e nt  of t h e r e p ort e d  c a s e. 
A b n or  m al  pr e g n a n c y  o ut c o  m e s ( e. g.,  s p o nt a n e o u s  a b orti o n, f et al  d e at h,  still birt h, 
c o n g e nit al  a n o  m ali e s,  e ct o pi c  pr e g n a n c y)  ar e  c o n si d er e d  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s.  
8. 3. 6    
C ar di o v a s c ul a  r  a n d   D e at h   E v e nt s  
I nf or  m ati o n  o n r e p orti n g  d e at h s i s  pr o vi d e d i n A p p e n di x    3. 
8. 3. 7    
A nti ci p at e d   E v e nt s   N ot   Q u alif yi n g f or   E x p e dit e d   R e p orti n g   
E v e nt s  n ot  q u alif yi n g f or  e x p e dit e d r e p orti n g   will   n ot  b e  d efi n e d f or t hi s  st u d y.  
8. 3. 8    
A d v er s e   E v e nt s  of   S p e ci al I nt er e st   
A d v er s e  e v e nt s  of  s p e ci al i nt er e st  ar e r e q uir e d t o  b e r e p ort e d  b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i  m  m e di at el y (i. e.,   n o   m or e t h a n  2 4  h o ur s  aft er t h e i n v e sti g at or  b e c o  m e s  a  w ar e 
of t h e  e v e nt;  s e e   S e cti o n  A 3  − 5  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e  e v e nt s  of  s p e ci al 
i nt er e st f or t hi s  st u d y  ar e  a s f oll o  w s: 
•    C a s e s  of  p ot e nti al  dr u g  -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e  a n  el e v at ed   A L T  or   A  S T i n 
c o  m bi n ati o n   wit h  eit h er  a n  el e v at e d  bilir u bi n  or  cli ni c al j a u n di c e,  a s  d efi n e d  b y 
H y' s   L a  w ( s e e   S e cti o n  A 3  − 7 . 7) 
•    S u s p e ct e d tr a n s  mi s si o n  of  a n i nf e cti o u s  a g e nt  b y  a  st u d y tr e at  m e nt,  a s  d efi n e d 
b el o  w:  
–    A n y  or g a ni s  m,  vir u s,  or i nf e cti o u s  p arti cl e ( e. g.,  pri o n  pr ot ei n tr a n s  mitti n g 
tr a n s  mi s si bl e  s p o n gif or  m  e n c e p h al o p at h y),  p at h o g e ni c  or  n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d  a n i nf e cti o u s  a g e nt.    A tr a n s  mi s si o n  of  a n i nf e cti o u s  a g e nt   m a y  b e 
s u s p e ct e d fr o  m  cli ni c al  s y  m pt o  m s  or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e  a n 
i nf e cti o n i n  a  p arti ci p a nt  e x p o s e d t o  a   m e di ci n al  pr o d u ct.   T hi s t er  m  a p pli e s o nl y  
w h e n  a  c o nt a  mi n ati o n  of t h e  st u d y tr e at  m e nt i s  s u s p e ct e d.   
 
A d v er s e   E v e nt s  of   S p e ci al I nt er e st   S p e cifi c t o   M o s u n et u z u  m a b   
•    Gr a d e   ≥ 2   C  R  S  
•    Gr a d e   ≥ 2  n e ur ol o gi c  a d v er s e  e v e nt  
•    Gr a d e   ≥ 2 i nj e cti o n -sit e r e a cti o n  
•    A n y  s u s p e ct e d   H L  H  or   m a cr o p h a g e  a cti v ati o n  s y n dr o  m e (  M A  S  ) 
•      TL  S  (  mi ni  m u  m   Gr a d e  3  b y  d efi niti o n) 
•    F e bril e  n e utr o p e ni a (  mi ni  m u  m   Gr a d e  3  b y  d efi niti o n)  
•    Gr a d e   ≥ 2  A  S T,   A L T,  or t ot al  bilir u bi n  el e v ati o n   
•    A n y   Gr a d e  di s s e  mi n at e d i ntr a v a s c ul ar  c o a g ul ati o n (  mi ni  m u  m   Gr a d e  2  b y  d efi niti o n)   


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
9 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
•    Gr a d e   ≥ 2 t u  m or fl ar e ( e. g.,  m a nif e st ati o n  of  si g n s/ s y  m pt o  m s  a s s o ci at e d   wit h  a n 
i n cr e a s e i n  si z e  of  k n o  w n  n o d al  or  e xtr a n o d al l e si o n s  b y  cli ni c al  or r a di o gr a p hi c 
a s s e s s  m e nt,  n e  w  o n s et  or   w or s e ni n g  of  pr e e xi sti n g  pl e ur al  eff u si o n s)  
•    A n y   Gr a d e  p n e u  m o niti s/  int er stiti al l u n g  di s e a s e ( e x cl u di n g  p n e u  m o ni a  of i nf e cti o u s 
eti ol o g y ) 
 
A d v er s e   E v e nt s  of   S p e ci al I nt er e st   S p e cifi c t o   At e z oli z u  m a b 
a n d  Tir a g ol u  m a b  
•    P n e u  m o niti s   
•    C oliti s   
•    E n d o cri n o p at hi e s:   di a b et e s   m ellit u s,  p a n cr e atiti s,  a dr e n al i n s uffi ci e n c y, 
h y p ert h yr oi di s  m,  a n d  h y p o p h y siti s  
•    H e p atiti s, i n cl u di n g   A  S T  or   A L T   >  1 0  ×  U L  N   
•    S y st e  mi c l u p u s  er yt h e  m at o s u s   
•    N e ur ol o gi c al  di s or d er s:    G uill ai n  -B arr é  s y n dr o  m e,   m y a st h e ni c  s y n dr o  m e  or 
m y a st h e ni a  gr a vi s,  a n d   m e ni n g o e n c e p h aliti s   
•    E v e nt s  s u g g e sti v e  of  h y p er s e n siti vit y  , i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s, C  R  S  ,   H L  H, 
a n d  M A  S   
•    N e p hriti s   
•    O c ul ar t o xi citi e s ( e. g.,  u v eiti s, r eti niti s,  o pti c  n e uriti s)   
•    M y o siti s   
•    M y o p at hi e s, i n cl u di n g r h a b d o  m y ol y si s   
•    Gr a d e   ≥ 2  c ar di a c  di s or d er s  
•    V a s c uliti  s 
•    A ut oi  m  m u n e  h e  m ol yti c  a n e  mi a   
•    S e v er e  c ut a n e o u s r e a cti o n s ( e. g.,   St e v e n s  -J o h n s o n  s y n dr o  m e,  d er  m atiti s  b ull o u s, 
t o xi c  e pi d er  m al  n e cr ol y si s) 
•    M y eliti s   
•    F a ci al  p a r e si s  
 
8. 3. 9    
M e di c al   M o nit or s  a n d   E  m er g e n c y   M e di c al   C o nt a ct s   
T o  e n s ur e t h e  s af et y  of  st u d y  p arti ci p a nt s,  a c c e s s t o t h e  M e di c al   M o nit o r s i s   a v ail a bl e 
2 4  h o ur s  p er  d a y,  7   da y s  p er   w e e k .  D et ail s   will  b e  p r o vi d e d  s e p a r at el y  . 
8. 4    
P  H  A  R  M  A  C  O  KI  N  E TI  C  S 
S er u  m  s a  m pl e s   will  b e  c oll e ct e d f or   m e a s ur e  m e nt  of  s er u  m   c o n c e ntr ati o n s  of 
m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , a n d  at e z oli z u  m a b  a s  s p e cifi e d i n t h e  s c h e d ul e  of 
a cti viti e s  ( s e e   S e cti o n 1. 3 ).    Pr e d o s e  s er u  m rit u xi  m a b  or  o bi n ut u z u  m a b   P K  s a  m pl e s  ar e 
r e q uir e d i n  or d er t o  c h ar a ct eri z e  a n y  p ot e nti al i nt er a cti o n s  b et  w e e n rit u xi  m a b  or 
o bi n ut u z u  m a b   P  K  a n d t h e  cli ni c al  eff e ct s  of   m o s u n et u z u  m a b.  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
9 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
S a  m pl e s   m a y  b e  c oll e ct e d  at  a d diti o n al ti  m e p oi nt s  d uri n g t h e  st u d y if   w arr a nt e d  a n d 
a gr e e d  u p o n  b et  w e e n t h e i n v e sti g at or  a n d t h e   S p o n s or .  T h e ti  mi n g  of  s a  m pli n g   m a y  b e 
alt er e d  d uri n g t h e  c o ur s e  of t h e  st u d y  o n t h e  b a si s  of  n e  wl y  a v ail a bl e  d at a t o  e n s ur e 
a p pr o pri at e   m o nit ori n g.  
I n str u cti o n s f or t h e  c oll e cti o n  a n d  h an dli n g  of  bi ol o gi c al  s a  m pl e s   will  b e  pr o vi d e d  b y t h e 
S p o n s or  .   T h e  a ct u al  d at e  a n d ti  m e ( 2 4-h o ur  cl o c k ti  m e)  of  e a c h  s a  m pl e   will  b e 
r e c or d e d. 
S a  m pl e s   will  b e  u s e d t o  e v al u at e t h e  p h ar  m a c o ki n eti c s  of   m o s u n et u z u  m a b  , tir a g ol u  m a b, 
a n d  at e z oli z u  m a b .  S a  m pl e s  c oll e ct e d f or  a n al y s e s  of   m o s u n et u z u  m a b  , tir a g ol u  m a b, a n d 
at e z oli z u  m a b  s er u  m  c o n c e ntr ati o n s  m a y  al s o  b e  u s e d t o  e v al u at e  s af et y  or  effi c a c y 
a s p e ct s r el at e d t o  c o n c er n s  ari si n g  d uri n g  or  aft er t h e  st u d y.  
Al s o,   t h e s e  d at a m a y   b e  u s e d t o  u n d er st a n d t h e r el ati o n s hi p  of   P  K  e x p o s ur e t o  d o s e  a n d 
s u p p ort  c h ar a ct eri z ati o n  of  d o s e/ e x p o s ur e −r e s p o n s e r el ati o n s hi p s i n t h e  c o  m bi n ati o n 
s etti n g.  I n  a d diti o n, t h e s e  d at a  m a y   b e  u s e d t o  e x pl or e  a n d  c h ar a ct eri z e t h e  p ot e nti al 
P  K   i nt er a cti o n s  b et  w e e n tir a g ol u  m a b,  at e z oli z u  m a b, a n d   m o s u n et u z u  m a b.  
P  K  s a  m pl e s   will  b e  d e str o y e d  n o l at er t h a n  5  y e ar s  aft er t h e fi n al   C  S  R   h a s  b e e n 
c o  m pl et e d t o  all o  w f or  a s s a y  d e v el o p  m e nt  a n d  v ali d ati o n (if  n e e d e d).  
8. 5    
P  H  A  R  M  A  C  O  D  Y  N  A  MI  C  S   
S e e   S e cti o n   8. 7  f or i nf or  m ati o n  o n  p h ar  m a c o d y n a  mi c  bi o  m ar k er s. 
8. 6    
G  E  N  E TI  C  S   
G e n eti c  bi o  m ar k er  a s s e s s  m e nt s   will  n ot  b e  p erf or  m e d i n t hi s  st u d y.   
8. 7    
BI  O  M  A  R  K  E  R   A S  S  E  S  S  M  E  N T  S 
T h e f oll o  wi n g  bi o  m ar k er  s a  m pl e s   will  b e  c oll e ct e d,  a s  a p pli c a bl e, fr o  m  p arti ci p a nt s  at  all 
sit e s: 
•  
Bl o o d,   P  B  M  C  , a n d  pl a s  m a  s a  m pl e s  f or  e x pl or at or y r e s e ar c h  o n  bi o  m ar k er s  a n d 
bi o  m ar k er  a s s a y  d e v el o p  m e nt  
•    N e  wl y  c oll e ct e d   ( or  ar c hi v al) t u  m or ti s s u e  s a  m pl e  o bt ai n e d  at  b a s eli ne f or 
e x pl or at or y r e s e ar c h  o n  bi o  m ar k er s  a n d  bi o  m ar k er  a s s a y  d e v el o p  m e nt  
–    A r e pr e s e nt ati v e f or  m ali n  -fi x e d, p ar affi n -e  m b e d d e d t u  m or  s p e ci  m e n i n 
a  p ar affi n  bl o c k ( pr ef err e d)  or  2 0  sli d e s  c o nt ai ni n g  u n st ai n e d,  s eri al  s e cti o n s 
m u st   b e  s u b  mitt e d  al o n g   wit h  a n  a s s o ci at e d  p at h ol o g y r e p ort  pri or t o  st u d y 
e nr oll  m e nt . 
–    T u  m or ti s s u e  s h o ul d  b e  of  g o o d  q u alit y  b a s e d  o n t ot al  a n d  vi a bl e t u  m or  c o nt e nt  .  
S a  m pl e s   m u st  c o nt ai n  a   mi ni  m u  m  of  5 0  %   vi a bl e t u  m or  c ell s t h at  pr e s er v e 
c ell ul ar  c o nt e xt  a n d ti s s u e  ar c hit e ct ur e r e g ar dl e s s  of  n e e dl e  g a u g e  or r etri e v al 
m et h o d  .  S a  m pl e s  c oll e ct e d  vi a r e s e cti o n,  c or e  -n e e dl e  bi o p s y ( at  l e a st 3  c or e s , 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
9 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
e  m b e d d e d i n  a  si n gl e  p ar affi n  bl o c k),  or  e x ci si o n al, i n ci si o n al,  p u n c h,  or f or c e p s 
bi o p s y  ar e  a c c e pt a bl e .  Fi n e -n e e dl e  a s pir ati o n ( d efi n e d  a s  s a m pl e s t h at  d o  n ot 
pr e s er v e ti s s u e  ar c hit e ct ur e  a n d  yi el d  c ell  s u s p e n si o n  a n d/ or  s  m e ar s), 
br u s hi n g,  c ell  p ell et s fr o  m  pl e ur al  eff u si o n,  a n d l a v a g e  s a  m pl e s  ar e  n ot 
a c c e pt a bl e .  T u  m or ti s s u e fr o  m  b o n e   m et a st a s e s t h at  h a v e  b e e n  d e c al cifi e d i s 
n ot  a c c e pt a bl e.  
–    If  ar c hi v al t u  m or ti s s u e i s  u n a v ail a bl e  or i s  d et er  mi n e d t o  b e  u n s uit a bl e f or 
r e q uir e d t e sti n g,  a  pr etr e at  m e nt t u  m or  bi o p s y i s r e q uir e d.    A  pr etr e at  m e nt t u  m or 
bi o p s y   m a y  al s o  b e  p erf or  m e d if  a n i n di vi d u al' s  ar c hi v al ti s s u e t e st r e s ult s  d o 
n ot   m e et  eli gi bili t y  crit eri a. 
 
Bi o  m ar k er  s a  m pl e s  c oll e ct e d  at  p arti ci p ati n g   sit e s  a n d  bi o  m ar k er  s a  m pl e s 
r e q uiri n g s e p ar at e  c o n s e nt  ar e  d e s cri b e d i n  S e cti o n   8. 1 0. 1 . 
E x pl or at or y  bi o  m ar k er r e s e ar c h   m a y i n cl u d e  b ut   will  n ot  b e li  mit e d t o   R  N  A  -b a s e d 
e x pr e s si o n  a n al y si s  a n d   D  N  A -b a s e d   N  G  S   m ut ati o n  pr ofili n g  of  g e n e s  s u c h  a s  M  S 4  A 1   
(  C  D 2 0) or  g e n e  si g n at ur e s  a s s o ci at e d   wit h t u  m or i  m  m u n o bi ol o g y, l y  m p h o c yt e s, 
a cti v ati o n  st at u s , a n d  p h e n ot y p e s  of i  m  m u n e  c ell s,  c yt o ki n e s  a s s o ci at e d   wit h  T -c ell 
a cti v ati o n,   C  R  S , a n d  n e ur ot o xi cit y.  
S cr e e ni n g  pl a s  m a,  bl o o d,   a n d  t u  m or ti s s u e s a  m pl e s, i n cl u di n g t h o s e  c oll e ct e d fr o  m 
i n di vi d u al s   w h o  d o  n ot  e nr oll i n t h e  st u d y,   m a y  b e  u s e d f or f ut ur e r e s e ar c h  a n d/ or 
d e v el o p  m e nt  of  di s e a s e -r el at e d t e st s  or t o ol s. 
Bi o  m ar k er  s a  m pl e s   will  b e  c oll e ct e d  a c c or di n g t o t h e  s c h e d ul e  o utli n e d i n   S e cti o n   1. 3   
( s e e T a bl e   2 a n d  T a bl e   3).  Bi o  m ar k er  s a  m pl e s   will  b e  s e nt t o  o n e  or  s e v er al   c e ntr al 
l a b or at ori e s  or t o t h e   S p o n s or  or  a  d e si g n e e.  I n str u cti o n s f or t h e  c oll e cti o n  a n d  h a n dli n g 
of  bi o  m ar k er  s a  m pl e s, i n cl u di n g  s a  m pli n g  pr o c e d ur e s,  st or a g e  c o n diti o n s,  a n d  s hi p  m e nt 
i n str u cti o n s,  ar e  pr o vi d e d i n t h e l a b or at or y   m a n u al. 
U nl e s s t h e  p arti ci p a nt  gi v e s  s p e cifi c  c o n s e nt f or  hi s  or  h er l eft o v er  s a  m pl e s t o  b e  st or e d 
f or  o pti o n al  e x pl or at or y r e s e ar c h ( s e e S e cti o n   8. 1 0. 2 ) bi o  m ar k er  s a  m pl e s   will  b e 
d e str o y e d  n o l at er t h a n  5  y e ar s  aft er t h e fi n al  C  S  R   h a s  b e e n  c o  m pl et e d . 
F or  e nr oll e d  p arti ci p a nt s, r e  m ai ni n g  ar c hi v al ti s s u e  bl o c k s   will  b e r et ur n e d t o t h e  sit e 
u p o n r e q u e st  or  n o l at er t h a n t h e  d at e  of fi n al  cl o s ur e  of  t h e  cli ni c al  d at a b a s e,   w hi c h e v er 
o c c ur s fir st.   F or i n di vi d u al s   w h o  ar e  n ot  e nr oll e d, r e  m ai ni n g  ar c hi v al ti s s u e  bl o c k s   will  b e 
r et ur n e d t o t h e  sit e  n o l at er t h a n  6 w e e k s  aft er  eli gi bilit y  d et er  mi n ati o n.   
D at a  g e n er at e d fr o  m  s a  m pl e s  c oll e ct e d f or   e x pl or at or y  bi o  m ar k er r e s e ar c h   will  b e 
a n al y z e d i n  a g gr e g at e r at h er t h a n  o n  a n i n di vi d u al  p ati e nt  b a si s.   T h u s, t h er e   will  b e  n o 
i d e ntifi c ati o n  a n d r e p orti n g  of i n ci d e nt al fi n di n g s t o i n v e sti g at or s  or  p arti ci p a nt s.  I n 
a d diti o n,  g i v e n t h e  c o  m pl e xit y  a n d  e x pl or at or y  n at ur e  of  e x pl or at or y  bi o  m ar k er  a n al y s e s, 
d at a  d eri v e d fr o  m t h e s e  a n al y s e s   will  g e n er all y  n ot  b e  pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s  or 
p arti ci p a nt s  u nl e s s r e q uir e d  b y l a  w.   T h e  a g gr e g at e r e s ult s  of  a n y  c o n d u ct e d r e s e ar c h 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
9 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
will  b e  a v ail a bl e i n  a c c or d a n c e   wit h t h e  eff e cti v e   S p o n s or  p oli c y  o n  st u d y  d at a 
p u bli c ati o n.  
8. 8    
I  M  M  U  N  O  G  E  NI  CI T  Y   A  S  S  E  SS  M  E  N T  S   
A nti b o di e s t o   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , or  at e z oli z u  m a b   will  b e  e v al u at e d i n  s er u  m  
s a  m pl e s  c oll e ct e d fr o  m  all  p arti ci p a nt s  a c c or di n g t o t h e  s c h e d ul e  of  a s s e s s  m e nt s.  
A d  diti o n all y,  s er u  m  s a  m pl e s  s h o ul d  al s o  b e  c oll e ct e d  at t h e fi n al  vi sit fr o  m  p arti ci p a nt s 
w h o  di s c o nti n u e d  st u d y tr e at  m e nt  or   w er e   wit h dr a  w n fr o  m t h e  st u d y.   T h e s e  s a  m pl e s   will 
b e t e st e d  b y t h e   S p o n s or  or   S p o n s or' s  d e si g n e e.   A nti b o di e s t o t o cili z u  m a b   will  b  e 
m e a s ur e d i n  s er u  m  s a  m pl e s fr o  m  p arti ci p a nt s   w h o   r e c ei v e t o cili z u  m a b  d uri n g t h e  st u d y 
a s  s p e cifi e d i n  A p p e n di x    8. 
S er u  m  s a  m pl e s   will  b e  s cr e e n e d f or  a nti b o di e s  bi n di n g t o   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , 
or  at e z oli z u  m a b , a n d t h e tit er  of  c o nfir  m e d  p o siti v e  s a  m pl e s   will  b e r e p ort e d.  
Ot h er   a n al y s e s   m a y  b e  p erf or  m e d t o  v erif y t h e  st a bilit y  of  a nti b o di e s t o  m o s u n et u z u  m a b, 
tir a g ol u  m a b, or  at e z oli z u  m a b  a n d/ or f urt h er  c h ar a ct eri z e t h e i  m  m u n o g e ni cit y  of 
m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , or  at e z oli z u  m a b . 
T h e  d et e cti o n  a n d  c h ar a ct eri z ati o n  of  a nti b o di e s t o  m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , or 
at e z oli z u  m a b  will  b e  p erf or  m e d t hr o u g h  u s e  of   t hr e e v ali d at e d  a s s a y   m et h o d s  b y  or 
u n d er t h e  s u p er vi si o n  of t h e   S p o n s or.    All  s a  m pl e s  c oll e ct e d f or  d et e cti o n  of  a nti b o di e s 
t o  st u d y tr e at  m e nt   will  al s o  b e  e v al u at e d f or m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , or 
at e z oli z u  m a b  s er u  m  c o n c e ntr ati o n t o  e n a bl e i nt er pr et ati o n  of t h e  a nti b o d y  d at a.  
A nti b o di e s   m a y  b e f urt h er  c h ar a ct eri z e d  a n d/ or  e v al u at e d f or t h eir  a bilit y t o  n e utr ali z e 
t h e  a cti vit y  of t h e  st u d y tr e at  m e nt.    S a  m pl e s   m a y  b e  st or e d f or  a   m a xi  m u  m  of  5 y e ar s ( or 
a c c or di n g t o l o c al r e g ul ati o n s) f oll o  wi n g t h e l a st  p arti ci p a nt’ s l a st  vi sit f or t h e  st u d y  at  a 
f a cilit y  s el e ct e d  b y t h e   S p o n s or t o  e n a bl e f urt h er  a n al y si s  of i  m  m u n e r e s p o n s e s t o 
m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , or  at e z oli z u  m a b . 
8. 9      
HE  A L T  H   E  C  O  N  O  MI  C  S     AN  D     ME  DI  C  A L     RE  S  O  U  R  C  E   
U  TI LI Z  A TI  O  N  
H e alt h  e c o n o  mi c s  a n d   m e di c al r e s o ur c e  utili z ati o n  a s s e s s  m e nt s   will  n ot  b e  p erf or  m e d i n 
t hi s  st u d y. 
8. 1 0    
A  D  DI TI  O  N  A L   A S  S  E  S  S  M  E  N  T  S   A  N  D   P  R  O  C  E  D  U  R  E  S 
R  E  Q  UI  RI  N  G   S  E  P  A  R  A T  E   C  O  N  S  E  N T   O  R   P  E  R F  O  R  M  E  D 
O  N L  Y   A T   P  A  R TI  CI  P  A TI  N  G   SI T  E  S   
8. 1 0. 1    
T u  m or   Bi o p si e s  (  P arti ci p a nt s   Pr o vi di n g   S e p ar at e   C o n s e nt) 
C o n s e nti n g  p arti ci p a nt s   i n E x p a n si o n   C  o h ort   C,   C o h ort   D,  a n d   C o h ort  F  m a y   u n d er g o 
o pti o n al  p air e d  t u  m or  bi o p si e s  at  b a s eli n e  a n d  b et  w e e n   C 1  D 1 5− C 2  D 1   (if t h e fir st d o s e  of 
tir a g ol u  m a b i s  gi v e n  d uri n g   C y cl e  1) or   C 2  D 1 5  (if t h e fir st  d o s e  of tir a g ol u  m a b i s  gi v e n 
d uri n g   C y cl e  2)  st u d y tr e at  m e nt i niti ati o n  a n d   m a y  u n d er g o  a d diti o n al  o n -tr e at  m e nt 
bi o p si e s  at  a n y  ot h er ti  m e  at t h e i n v e sti g at or' s  di s cr eti o n (if  d e e  m e d  cli ni c all y f e a si bl e  b y 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
9 9/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
t h e i n v e sti g at or).  S a  m pl e s  c oll e ct e d  vi a r e s e cti o n,   c or e -n e e dl e  bi o p s y ( at l e a st 
t hr e e c or e s  pr ef err e d),  or  e x ci si o n al, i n ci si o n al,  p u n c h,  or f or c e p s  bi o p s y  ar e  pr ef err e d.  
T h e I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m   will  c o nt ai n  a  s e p ar at e  s e cti o n t h at  a d dr e s s e s  o pti o n al 
bi o p si e s.   T h e i n v e sti g at or  or  a ut h ori z e d  d e si g n e e   will  e x pl ai n t o  e a c h  p arti ci p a nt t h e 
o bj e cti v e s,   m et h o d s,  a n d  p ot e nti al  h a z ar d s  of  u n d er g oi n g  o pti o n al  bi o p si e s.    P arti ci p a nt s 
will  b e t ol d t h at t h e y  ar e fr e e t o  c h o o s e  n ot t o  u n d er g o  o pti o n al  bi o p si e s  a n d   m a y 
wit h dr a  w t h eir  c o n s e nt  at  a n y ti  m e  a n d f or  a n y r e a s o n.    A  s e p ar at e,  s p e cifi c  si g n at ur e 
will  b e r e q uir e d t o  d o c u  m e nt  a  p arti ci p a nt' s  a gr e e  m e nt t o  u n d er g o  o pti o n al  bi o p si e s.    
P arti ci p a nt s   w h o  c h o o s e  n ot t o  u n d er g o  o pti o n al  bi o p si e s   will  n ot  pr o vi d e  a  s e p ar at e 
si g n at ur e.   T h e i n v e sti g at or  s h o ul d  d o c u  m e nt   w h et h er  or  n ot t h e  p arti ci p a nt  h a s  gi v e n 
c o n s e nt t o  u n d er g o  o pti o n al  bi o p si e s  a n d (if  a p pli c a bl e) t h e  d at e  of  c o n s e nt,  b y 
c o  m pl eti n g t h e   S a  m pl e I nf or  m e d   C o n s e nt/  Wit h dr a  w al  e  C  R F.  
S a  m pl e s   m a y  b e  u s e d f or  e x pl or at or y  bi o  m ar k er r e s e ar c h  a s  d e s cri b e d i n   S e cti o n   8. 7 .  
F or  s a  m pli n g  pr o c e d ur e s,  st or a g e  c o n diti o n s,  a n d  s hi p  m e nt i n str u cti o n s,  s e e t h e 
l a b or at or y   m a n u al.  S e e   S e cti o n   8. 7  f or i nf or  m ati o n o n  d ur ati o n  of  s a  m pl e  st or a g e  a n d 
a v ail a bilit y  of  d at a fr o  m  bi o  m ar k er  a n al y s e s.  
8. 1 0. 2    
S a  m pl e s f or   R e s e ar c h   Bi o s a  m pl e   R e p o sit or y (  P arti ci p a nt s 
Pr o vi di n g   S e p ar at e   C o n s e nt  at   P arti ci p ati n g   Sit e s)   
8. 1 0. 2. 1    
O v er vi e  w  of t h e   R e s e ar c h   Bi o s a  m pl e   R e p o sit or y   
T h e   R e s e ar c h   Bi o s a  m pl e   R e p o sit or y (  R  B  R) i s  a  c e ntr all y  a d  mi ni st er e d  gr o u p  of f a ciliti e s 
u s e d f or  t h e l o n g-t er  m  st or a g e  of  h u  m a n  bi ol o gi c al  s p e ci  m e n s, i n cl u di n g  b o d y fl ui d s, 
s oli d ti s s u e s,  a n d  d eri v ati v e s t h er e of ( e. g.,   D  N  A,  R  N  A,  pr ot ei n s,  p e pti d e s).  
T h e  c oll e cti o n,  st or a g e,  a n d  a n al y si s  of   R  B  R  s a  m pl e s   will f a cilit at e t h e r ati o n al  d e si g n  of 
n e  w  p h ar  m a c e uti c al  a g e nt s  a n d t h e  d e v el o p  m e nt  of  di a g n o sti c t e st s,   w hi c h   m a y  all o  w 
f or i n di vi d u ali z e d  dr u g t h er a p y f or p arti ci p a nt s i n t h e f ut ur e.  
S a  m pl e s f or t h e   R  B  R   w  ill  b e  c oll e ct e d fr o  m  p arti ci p a nt s   w h o  gi v e  s p e cifi c  c o n s e nt t o 
p arti ci p at e i n t hi s  o pti o n al r e s e ar c h.   T h e  R  B  R  s a  m pl e s   will  b e  a n al y z e d t o  a c hi e v e  o n e 
or   m or e  of t h e f oll o  wi n g  o bj e cti v e s:  
•    T o  st u d y t h e  a s s o ci ati o n  of  bi o  m ar k er s   wit h  effi c a c y  or  di s e a s e  pr o gr e s si o n 
•    T o i d e ntif y  s af et y  bi o  m ar k er s t h at  ar e  a s s o ci at e d   wit h  s u s c e pti bilit y t o  d e v el o pi n g 
a d v er s e  e v e nt s  or  c a n l e a d t o i  m pr o v e d  a d v er s e  e v e nt   m o nit ori n g  or i n v e sti g ati o n  
•    T o i n cr e a s e  k n o  wl e d g e  a n d  u n d er st a n di n g  of  di s e a s e  bi ol o g y  a n d  dr u g  s af et y   
•    T o  st u d y  dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g  dr u g  eff e ct s  a n d t h e  pr o c e s s e s  of  dr u g  a b s or pti o n 
a n d  di s p o siti o n  
•    T o  d e v el o p  bi o  m ar k er  or  di a g n o sti c  a s s a y s  a n d  e st a bli s h t h e  p erf or  m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s  of t h e s e  a s s a y s  
 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 0 0/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
8. 1 0. 2. 2    
A p pr o v al  b y t h e I n stit uti o n al   R e vi e  w   B o ar d  or 
Et hi c s   C o  m  mi  tt e e 
C oll e cti o n,  st or a g e,  a n d  a n al y si s  of   R  B  R  s a  m pl e s i s  c o nti n g e nt  u p o n t h e r e vi e  w  a n d 
a p pr o v al  of t h e  e x pl or at or y r e s e ar c h  a n d t h e   R  B  R  p orti o n  of t h e I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m 
b y  e a c h  sit e' s I  R  B/  E  C  a n d, if  a p pli c a bl e,  a n  a p pr o pri at e r e g ul at or y  b o d y.  If  a  sit e  h a s  n ot 
b e e n  gr a nt e d  a p pr o v al f or   R  B  R  s a  m pli n g,  t hi s  s e cti o n  of t h e  pr ot o c ol (S e cti o n   8. 1 0 ) will 
n ot  b e  a p pli c a bl e  at t h at  sit e.  
8. 1 0. 2. 3    
S a  m pl e   C oll e cti o n   
T h e f oll o  wi n g  s a  m pl e s   will  b e  st or e d i n t h e   R  B  R  a n d  u s e d f or r e s e ar c h  p ur p o s e s, 
i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o r e s e ar c h  o n  bi o  m ar k er s r el at e d t o m o s u n et u z u  m a b, 
tir a g ol u  m a b,  at e z oli z u  m a b, or t h eir t ar g et s,  di s e a s e s,  or  dr u g  s af et y:  
•    Bl o o d   s a  m pl e s  c oll e ct e d  at  b a s eli n e  
•    L eft o v er  bl o o d,  s er u  m,  pl a s  m a,   P  B  M  C,  a n d  t u  m or ti s s u e  s a  m pl e s (  wit h t h e 
e x c e pti o n  of r e  m ai ni n g  ar c hi v al ti s s u e  bl o c k s,   w hi c h   will  b e r et ur n e d t o  sit e s)  a n d 
a n y  d eri v ati v e s t h er e of ( e. g.,   D  N  A,   R  N  A,  pr ot ei n s,  p e pti d e s ) 
 
T h e  a b o v e  s a  m pl e s   m a y  b e  s e nt t o  o n e  or   m or e l a b or at ori e s f or  a n al y si s  of  g er  mli n e  or 
s o  m ati c  v ari a nt s  vi a   w h ol e  g e n o  m e  s e q u e n ci n g (  W  G  S),   w h ol e  e x o  m e  s e q u e n ci n g 
(  W  E S),  or  ot h er  g e n o  mi c  a n al y si s   m et h o d s.  G e n o  mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or  mi n g 
r e s e ar c h er s′ u n d er st a n di n g  of  di s e a s e  p at h o bi ol o g y.   W h ol e  g e n o  m e  s e q u e n ci n g   a n d 
W  E S  pr o vi d e  a  c o  m pr e h e n si v e  c h ar a ct eri z ati o n  of t h e  g e n o  m e  a n d  e x o  m e, r e s p e cti v el y, 
a n d,  al o n g   wit h  cli ni c al  d at a  c oll e ct e d i n t hi s  st u d y,   m a y i n cr e a s e t h e  o p p ort u nit y f or 
d e v el o pi n g  n e  w t h er a p e uti c  a p pr o a c h e s  or  n e  w   m et h o d s f or   m o nit ori n g  effi c a c y  a n d 
s af et y  or  pr e di cti n g   w hi c h  p arti ci p a nt s  ar e   m or e li k el y t o r e s p o n d t o  a  dr u g  or  d e v el o p 
a d v er s e  e v e nt s.  
D at a  g e n er at e d fr o  m   R  B  R  s a  m pl e s   will  b e  a n al y z e d i n t h e  c o nt e xt  of t hi s  st u d y  b ut   m a y 
al s o  b e  e x pl or e d i n  a g gr e g at e   wit h  d at a fr o  m  ot h er  st u di e s.   T h e  a v ail a bilit y  of  a l ar g er 
d at a s et   will  a s si st i n i d e ntifi c ati o n  a n d  c h ar a ct eri z ati o n  of i  m p ort a nt  bi o  m ar k er s  a n d 
p at h  w a y s t o  s u p p ort f ut ur e  dr u g  d e v el o p  m e nt.  
F or  s a  m pli n g  pr o c e d ur e s,  st or a g e  c o n diti o n s,  a n d  s hi p  m e nt i n str u cti o n s,  s e e t h e 
l a b or at or y   m a n u al. 
T h e  R  B  R  s a  m pl e s  ar e t o  b e  st or e d  u ntil t h e y  ar e  n o l o n g er  n e e d e d  or  u ntil t h e y  ar e 
e x h a u st e d .  H o  w e v er, t h e   R  B  R  st or a g e  p eri o d   will  b e i n  a c c or d a n c e   wit h t h e 
I  R  B/  E  C− a p pr o v e d I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m  a n d  a p pli c a bl e l a  w s ( e. g.,  h e alt h  a ut h orit y 
r e q uir e  m e nt s). 
8. 1 0. 2. 4    
D at a   Pr ot e cti o n,   U s e,  a n d   S h ari n g   
T h e  R  B  R  s a  m pl e s  a n d  a s s o ci at e d  d at a   will  b e l a b el e d   wit h  a  u ni q u e  p arti ci p a nt 
i d e ntifi c ati o n  n u  m b er. 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 0 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
P arti ci p a nt   m e di c al i nf or  m ati o n  a s s o ci at e d   wit h   R  B  R  s a  m pl e s i s  c o nfi d e nti al  a n d   m a y  b e 
di s cl o s e d t o t hir d  p arti e s  o nl y  a s  p er  mitt e d  b y t h e I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m ( or  s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or  u s e  a n d  di s cl o s ur e  of  p er s o n al  h e alt h i nf or  m ati o n)  si g n e d  b y t h e 
p arti ci p a nt,  u nl e s s  p er  mitt e d  or r e q uir e d  b y l a  w.  
D at a  g e n er at e d fr o  m   R  B  R  s a  m pl e s   will  b e  a n al y z e d i n  a g gr e g at e r at h er t h a n  o n  a n 
i n di vi d u al  p arti ci p a nt b a si s.   T h u s, t h er e   will  b e  n o i d e ntifi c ati o n  a n d r e p orti n g  of 
i n ci d e nt al fi n di n g s t o i n v e sti g at or s  or p arti ci p a nt s.  I n  a d diti o n,  g i v e n t h e  c o  m pl e xit y  a n d 
e x pl or at or y  n at ur e  of t h e  a n al y s e s  of   R  B  R  s a  m pl e s,  d at a  d eri v e d fr o m t h e s e  a n al y s e s 
will  g e n er all y  n ot  b e  pr o vi d e d t o  st u d y i n v e sti g at or s  or   p arti ci p a nt s,  u nl e s s r e q uir e d  b y 
l a  w, wit h t h e  e x c e pti o n  of   d at a  g e n er at e d fr o  m  bl o o d  s a  m pl e s  c oll e ct e d f or   W  G  S  or   W  E S 
a s  d e s cri b e d  b el o  w . 
If  p er  mitt e d  b y l o c al l a  w,  a p arti ci p a nt  m a y r e q u e st  a c c e s s t o  u ni nt er pr et e d   W  G  S  or 
W  E S  d at a  d eri v e d fr o  m  a n al y si s  of  hi s  or  h er  bl o o d  s a  m pl e.  If  a   p arti ci p a nt  wi s h e s t o 
a c c e s s t h e s e  d at a, t h e i n v e sti g at or   m u st i nf or  m t h e   S p o n s or,  u si n g t h e f oll o  wi n g  e  m ail 
a d dr e s s:   gl o b al.r et ur n -g e n o  mi c s -r e s ult s  @r o c h e. c o  m.   T h e   S p o n s or   will  pr o vi d e 
a v ail a bl e  d at a t o t h e i n v e sti g at or i n t h e f or  m  of  a r a  w  g e n o  mi c  s e q u e n ci n g  d at a fil e  b ut 
will  n ot  pr o vi d e  a n y i nt er pr et ati o n  of t h e  d at a.   T h e i n v e sti g at or  s h o ul d  n ot i n cl u d e t h e 
d at a fil e i n t h e  p arti ci p a nt ' s   m e di c al r e c or d.    S a  m pl e s   m a y  b e  st or e d  a n d  a n al y z e d i n t h e 
f ut ur e,  a n d  s o  m e  s a  m pl e s   m a y  n e v er  b e  a n al y z e d.   T h u s,  d at a   m a y  n ot  b e  a v ail a bl e  at 
t h e ti  m e  of t h e r e q u e st  or   m a y  n e v er  b e  a v ail a bl e. 
T h e  a g gr e g at e r e s ult s  of  a n y  c o n d u ct e d r e s e ar c h   will  b e  a v ail a bl e i n  a c c or d a n c e   wit h 
t h e  eff e cti v e   S p o n s or  p oli c y  o n  st u d y  d at a  p u bli c ati o n. 
D at a  g e n er at e d fr o  m   R  B  R  s a  m pl e s   m u st  b e  a v ail a bl e f or i n s p e cti o n  u p o n r e q u e st  b y 
r e pr e s e nt ati v e s  of  n ati o n al  a n d l o c al h e alt h  a ut h oriti e s,  a n d   S p o n s or   m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s,  a n d  c oll a b or at or s,  a s  a p pr o pri at e. 
A n y i n v e nti o n s  a n d r e s ulti n g  p at e nt s, i  m pr o v e  m e nt s,  a n d/ or  k n o  w  -h o  w  ori gi n ati n g fr o  m 
t h e  u s e  of t h e   R  B  R  d at a   will  b e c o  m e  a n d r e  m ai n t h e  e x cl u si v e  a n d  u n b ur d e n e d  pr o p ert y 
of t h e   S p o n s or,  e x c e pt   w h er e  a gr e e d  ot h er  wi s e.  
8. 1 0. 2. 5    
C o n s e nt t o   P arti ci p at e i n t h e   R e s e ar c h   Bi o s a  m pl e   R e p o sit or y   
T h e I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m   will  c o nt ai n  a  s e p ar at e  s e cti o n  t h at  a d dr e s s e s  p arti ci p ati o n 
i n t h e   R  B  R.   T h e i n v e sti g at or  or  a ut h ori z e d  d e si g n e e   will  e x pl ai n t o  e a c h  p arti ci p a nt t h e 
o bj e cti v e s,   m et h o d s,  a n d  p ot e nti al  h a z ar d s  of  p arti ci p ati o n i n t h e   R  B  R.    P arti ci p a nt s   will 
b e t ol d t h at t h e y  ar e fr e e t o  c h o o s e  n ot t o  pr o vi d e  o pti o n al   R  B  R  s a  m pl e s  a n d   m a y 
wit h dr a  w t h eir  c o n s e nt  at  a n y ti  m e  a n d f or  a n y r  e a s o n  d uri n g t h e  st or a g e  p eri o d.  
A   s e p ar at e,  s p e cifi c  si g n at ur e   will  b e r e q uir e d t o  d o c u  m e nt  a  p arti ci p a nt' s  a gr e e  m e nt t o 
pr o vi d e  o pti o n al   R  B  R  s a  m pl e s.    P arti ci p a nt s   w h o  c h o o s e  n ot t o  pr o vi d e  o pti o n al 
R  B  R   s a  m pl e s   will  n ot  pr o vi d e  a  s e p ar at e  si g n at ur e.   T h e i n v e sti g at or  s h o ul d  d o c u  m e nt 
w h et h er  or  n ot t h e  p arti ci p a nt  h a s  gi v e n  c o n s e nt t o  pr o vi d e  o pti o n al   R  B  R  s a  m pl e s  a n d 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 0 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
(if a p pli c a bl e) t h e  d at e( s)  of  c o n s e nt,  b y  c o  m pl eti n g t h e   S a  m pl e I nf or  m e d 
C o n s e nt/  Wit h dr a  w al  e  C  R F.   
I n t h e  e v e nt  of  a n   R  B  R  p arti ci p a nt' s  d e at h  or l o s s  of  c o  m p et e n c e, t h e  p arti ci p a nt' s 
s a  m pl e s  a n d  d at a   will  c o nti n u e t o  b e  u s e d  a s  p art  of t h e   R  B  R r e s e ar c h.  
8. 1 0. 2. 6    
Wit h dr a  w  al fr o  m t h e   R e s e ar c h   Bi o s a  m pl e   R e p o sit or y  
P arti ci p a nt s   w h o  gi v e  c o n s e nt t o  pr o vi d e   R  B  R  s a  m pl e s  h a v e t h e ri g ht t o   wit h dr a  w t h eir 
c o n s e nt  at  a n y ti  m e f or  a n y r e a s o n.    Aft er   wit h dr a  w al  of  c o n s e nt,  a n y r e  m ai ni n g  s a  m pl e s 
will  b e  d e str o y e d  .  H o  w e v  er, if   R  B  R  s a  m pl e s  h a v e  b e e n t e st e d  pri or t o   wit h dr a  w al  of 
c o n s e nt, r e s ult s fr o  m t h o s e t e st s   will r e  m ai n  a s  p art  of t h e  o v er all r e s e ar c h  d at a.   If 
a  p arti ci p a nt   wi s h e s t o   wit h dr a  w  c o n s e nt t o t h e t e sti n g  of  hi s  or  h er   R  B  R  s a  m pl e s  d uri n g 
t h e  st u d y, t h e i n v e sti g at or   m u st i nf or  m t h e   M e di c al   M o nit or i n   writi n g  of t h e  p arti ci p a nt' s 
wi s h e s t hr o u g h  u s e  of t h e  a p pr o pri at e   R  B  R   S u bj e ct   Wit h dr a  w al  F or  m  a n d   m  u st  e nt er t h e 
d at e  of   wit h dr a  w al  o n t h e   S a  m pl e I nf or  m e d  C o n s e nt/  Wit h dr a  w al  e  C  R F.  If  a   p arti ci p a nt  
wi s h e s t o   wit h dr a  w  c o n s e nt t o t h e t e sti n g  of  hi s  or  h er   R  B  R  s a  m pl e s  aft er  cl o s ur e  of t h e 
sit e, t h e i n v e sti g at or   m u st i nf or  m t h e   S p o n s or  b y  e  m aili n g t h e  st u d y  n u  m b er  a n d 
p arti ci p a nt  n u  m b er t o t h e f oll o  wi n g  e  m ail  a d dr e s s:  
gl o b al.r cr -wit h dr a  w al  @r o c h e. c o  m   
 
A  p arti ci p a nt' s   wit h dr a  w al fr o  m t hi s  st u d y  d o e s  n ot,  b y it s elf,  c o n stit ut e   wit h dr a  w al  of 
c o n s e nt f or t e sti n g  of   R  B  R  s a  m pl e s.   Li k e  wi s e,  a  p arti ci p a nt' s   wit h dr a  w al  of  c o n s e nt f or 
t e sti n g  of   R  B  R  s a  m pl e s  d o e s  n ot  c o n stit ut e   wit h dr a  w al fr o  m t hi s  st u d y. 
8. 1 0. 2. 7      
Mo nit ori n g  a n d   O v er si g ht  
R  B  R  s a  m pl e s   will  b e tr a c k e d i n  a   m a n n er  c o n si st e nt   wit h   G o o d   Cli ni c al   Pr a cti c e  b y 
a  q u alit y -c o ntr oll e d,  a u dit a bl e,  a n d  a p pr o pri at el y  v ali d at e d  l a b or at or y i nf or  m ati o n 
m a n a g e  m e nt  s y st e  m, t o  e n s ur e  c o  m pli a n c e   wit h  d at a  c o nfi d e nti alit y  a s   w ell  a s 
a d h er e n c e t o  a ut h ori z e d  u s e  of  s a  m pl e s  a s  s p e cifi e d i n t hi s  pr ot o c ol  a n d i n t h e I nf or  m e d 
C o n s e nt  F or  m.    S p o n s or   m o nit or s  a n d  a u dit or s   will  h a v e  dir e ct  a c c e  s s t o  a p pr o pri at e 
p art s  of r e c or d s r el ati n g t o  a n i n di vi d u al' s  p arti ci p ati o n i n t h e   R  B  R  f or t h e  p ur p o s e s  of 
v erif yi n g t h e  d at a  pr o vi d e d t o t h e   S p o n s or.   T h e  sit e   will  p er  mit   m o nit ori n g,  a u dit s, 
I  R  B/  E  C r e vi e  w,  a n d  h e alt h  a ut h orit y i n s p e cti o n s  b y  pr o vi di n g  dir e ct  a c c e s s t o  s o ur c e 
d at a  a n d  d o c u  m e nt s r el at e d t o t h e   R  B  R  s a  m pl e s.  
9.    
S T  A TI  S TI  C  A L   C  O  N  SI  D  E  R  A TI  O  N  S   
9. 1    
S T  A TI  S TI  C  A L   H  Y  P  O T  H  E  S  E  S   
N  o f or  m al  st ati sti c al  h y p ot h e s e s   will  b e t e st e d  f or t hi s  st u d y. 
9. 2    
S  A  M  P L  E   SI Z  E   D  E T  E  R  MI  N  A TI  O  N   
T h e  s a  m pl e  si z e f or t h e   P h a s e  I b  d o s e-fi n di n g p orti o n  of t h e  st u d y i s  b a s e d  o n t h e 
d o s e -d et er  mi ni n g r ul e s  d e s cri b e d i n  S e cti o n   4. 3. 4 .  T h e  pl a n n e d  e nr oll  m e nt f or t h e 
S af et y   R u n  -I n C o h ort s   A,   B  , a n d    E i s  a p pr o xi  m at el y  6− 1 8  p arti ci p a nt s .  Aft er t h e   d o s e  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 0 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
h a s  b e e n  d et er  mi n e d f or   m o s u n et u z u  m a b  i n  c o  m bi n ati o n   wit h tir a g ol u  m a b, 
a p pr o xi  m at el y  8 0  p arti ci p a nt s   will  b e  e nr oll e d i n t h e   P h a s e  II  si n gl e-ar  m  e x p a n si o n 
p orti o n  of t h e  st u d y ( 4 0  p arti ci p a nt s  wit h   R/  R   D L  B  C L   i n   Co h ort  E   a n d  4 0  p arti ci p a nt s  wit h 
R/  R   F L  i n C o h ort    F).  A d diti o n all y,  a p pr o xi  m at el y  2 0  p arti ci p a nt  s   will  b e  e nr oll e d i n t h e 
P h a s e   II  si n gl e-ar  m  e x p a n si o n  p orti o n   wit h  at e z ol iz u  m a b  (  C o h ort  F). 
T h e  pri  m ar y  effi c a c y  e n d p oi nt i s  b e st   O  R  R (  C  R  or   P  R)   i n t h e st u d y ,  a s  d et er  mi n e d  b y 
t h e i n v e sti g at or   wit h t h e  u s e  of L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a ( A p p e n di x   1 0 ). 
Wit h  2 0  or  4 0   p arti ci p a nt s i n  a tr e at  m e nt  ar  m, t h e  9 5  %  e x a ct   Cl o p p er -P e ar s o n   CI s f or 
e sti  m ati o n  of t h e tr u e   O  R  R   w o ul d  h a v e  a   m ar gi n  of  err or  n ot  e x c e e di n g  ±  2 4. 3  %  or 
±  1 6. 7  %, r e s p e cti v el y  (  Cl o p p er  a n d   P e ar s o n  1 9 3 4).  T a bl e   8 s h o  w s   Cl o p p er -P e ar s o n 
e x a ct  9 5  %  CI s  c orr e s p o n di n g t o  o b s er v e d   O  R  R r a n gi n g fr o  m  3 0  % t o  8 0  %  b a s e d  o n 
s a  m pl e  si z e s  of  2 0  a n d  4 0.  
Wit h r e s p e ct t o  a s s e s s  m e nt  of  s af et y,  p oi nt  e sti  m at e s   will  b e  pr e s  e nt e d.   T a bl e   9 
pr o vi d e s  pr o b a biliti e s  of  s e ei n g  at l e a st  o n e  a d v er s e  e v e nt  a  m o n g  2 0  a n d  4 0  p arti ci p a nt s 
f or tr u e  a d v er s e  e v e nt fr e q u e n ci e s r a n gi n g fr o  m  1  %− 1 0  %.   F or  e x a  m pl e,   wit h 
4 0  p arti ci p a nt s i n  a tr e at  m e nt  ar  m, t h er e i s  at l e a st  a n  8 7 %  c h a n c e  of  o b s er vi n g  at l e a st 
o n e  a d v er s e  e v e nt   wit h tr u e i n ci d e n c e  of  ≤ 5  %.  
T a bl e   8   Cl o p p er  -P e ar s o n   E x a ct  9 5  %   C o nfi d e n c e I nt er v al s f or   A s s u  m e d 
O b s er v e d   C  R   R at e s  b a s e d  o n   S a  m pl e   Si z e  of  2 0  a n d 
4 0  P arti ci p a nt  s  
O b s er v e d   O  R  R   
N o.  of   P arti ci p a nt  s   wit h   O  R ( 9 5  %   CI f or r at e)  
n  =  2 0  
n  =  4 0  
8 0  %  
1 6 ( 5 6. 3  %,  9 4. 3  %)  
3 2 ( 6 4. 4  %,  9 0. 9  %)  
7 0  %  
1 4 ( 4 5. 7  %,  8 8. 1  %)  
2 8 ( 5 3. 5  %,  8 3. 4  %)  
6 0  %  
1 2 ( 3 6. 1  %,  8 0. 9  %)  
2 4 ( 4 3. 3  %,  7 5. 1  %)  
5 0  %  
1 0 ( 2 7. 2  %,  7 2. 8  %)  
2 0 ( 3 3. 8  %,  6 6. 2  %)  
4 0  %  
8 ( 1 9. 1  %,  6 3. 9  %)  
1 6 ( 2 4. 9  %,  5 6. 7  %)  
3 0  %  
6 ( 1 1. 9  %,  5 4. 3  %)  
1 2 ( 1 6. 6  %,  4 6. 5  %)  
C  R
 =  c o  m pl et e r e s p o n s e ; O  R
 =  o d d s r ati o;  O  R  R  = o bj e cti v e r e s p o n s e r at e.  
 
T a bl e   9   Pr o b a biliti e s  of   O b s er vi n g   A d v er s e   E v e nt s   wit h   Diff er e nt 
U n d erl yi n g I n ci d e n c e s  b a s e d  o n   S a  m pl e   Si z e  of  2 0  a n d 
4 0  P arti ci p a nt  s 
U n d erl yi n g   
A  d v er s e  E  v e nt  I n ci d e n c e 
Pr o b a bilit y  of   O b s er vi n g t h e   A d v er s e   E v e nt   i n 
at  l e a st  1 P arti ci p a nt   o ut  of  
n  =  2 0  
n  =  4 0  
1. 0  %  
1 8  %  
3 3  %  
2. 5  %  
4 0  %  
6 4  %  
5. 0  %  
6 4  %  
8 7  %  
7. 5  %  
7 9  %  
9 6  %  
1 0  %  
8 8  %  
9 9  %  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 0 4/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
9. 3    
A  N  A L  Y  SI  S   S  E T  S   
T h e f oll o  wi n g  p o p ul ati o n s  ar e  d efi n e d:  
P arti ci p a nt   A n al y si s   S et   
D e s cri pti o n   
E v al u a bl e   
A  s  d efi n e d i n  S e cti o n   4. 2. 1 . 
S af et y   
All  p arti ci p a nt s  a s si g n e d t o  st u d y tr e at  m e nt  a n d   w h o t a k e  at l e a st 
o n e  d o s e  of  st u d y tr e at  m e nt.   P arti ci p a nt s   will  b e   a n al y z e d 
a c c or di n g t o t h e tr e at  m e nt t h e y  a ct u all y r e c ei v e d.  
 
9. 4    
S T  A TI  S TI  C  A L   A  N  A L  Y  S  E  S   
9. 4. 1    
G e n er al   C o n si d er ati o n s   
T h e fi n al  a n al y si s   will  b e  b a s e d  o n  p arti ci p a nt  d at a  c oll e ct e d t hr o u g h  st u d y 
di s c o nti n u ati o n.   B a s eli n e  d at a  ar e t h e l a st  d at a  o bt ai n e d  pri or t o i niti ati o n  of  st u d y 
tr e at  m e nt.  E n d p oi nt s  ar e  d efi n e d i n   S e cti o n   3 , T a bl e   4. 
I n  g e n er al,  d at a   will  b e  s u  m  m ari z e d  a s   w arr a nt e d,  a n d li sti n g s   will  b e  u s e d i n  pl a c e  of 
t a bl e s   w h e n t h e  s a  m pl e s  si z e s  ar e  s  m all.  C o nti n u o u s  v ari a bl e s   will  b e  s u  m  m ari z e d 
u si n g   m e a n s,  st a n d ar d  d e vi ati o n s,   m e di a n,  a n d r a n g e s;  c at e g ori c al  v ari a bl e s   will  b e 
s u  m  m ari z e d  u si n g  c o u nt s  a n d  p er c e nt a g e s.   S u  m  m ari e s   will  b e  pr e s e nt  e d  b y  a s si g n e d 
tr e at  m e nt  ar  m  a nd, if   w arr a nt e d,  b y  d o s e l e v el.  
All  v er b ati  m  a d v er s e  e v e nt t er  m s   will  b e   m a p p e d t o   M e d  D  R  A   t h e s a ur u s t er  m s, a n d 
a d v er s e  e v e nt  s e v erit y   will  b e  gr a d e d  a c c or di n g t o t h e   N  CI   C T  C  A  E  v 5. 0  s c al e; f or   C  R  S, 
s e v erit y  will  b e   d et er  mi n e d  a c c or di n g t o   A  S T  C T   C  R  S  c o n s e n s u s  gr a di n g  crit eri a 
(A p p e n di x    9).    All a d v er s e  e v e nt s,  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s,  a d v er s e  e v e nt s l e a d i n g t o 
d e at h,  a d v er s e  e v e nt s  of  s p e ci al i nt er e st,  a n d  a d v er s e  e v e nt s l e a di n g t o  st u d y tr e at  m e nt 
di s c o nti n u ati o n t h at  o c c ur  o n  or  aft er t h e fir st  d o s e  of  st u d y tr e at  m e nt 
(i. e., tr e at  m e nt-e  m er g e nt  a d v er s e  e v e nt s)   will  b e  s u  m  m ari z e d  b y   m a p p e d t er  m, 
a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el,  a n d  s e v erit y  gr a d e.   F or  e v e nt s  of  v ar yi n g  s e v erit y, t h e 
hi g h e st  gr a d e   will  b e  u s e d i n t h e  s u  m  m ari e s.    D e at h s  a n d  c a u s e  of  d e at h   will  b e 
s u  m  m ari z e d.  
R el e v a nt l a b or at or y,  vit al  si g n ( p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e,  bl o o d  pr e s s ur e,  p ul s e 
o xi  m etr y,  a n d  t e  m p er at ur e),  a n d   E  C  G  d at a   will  b e  di s pl a y e d  b y ti  m e,   wit h  gr a d e s 
i d e ntifi e d   w h er e  a p pr o pri at e.    A d diti o n all y,  a  s hift t a bl e  of  s el e ct e d l a b or at or y t e st s   will  b e 
u s e d t o  s u  m  m ari z e t h e  b a s eli n e  a n d   m a xi  m u  m  p o st b a s eli n e  s e v erit y  gr a d e.    C h a n g e s i n 
vit al  si g n s  a n d   E  C  G s   will  b e  s u  m  m ari z e d.  
S af et y   will  b e  a s s e s s e d t hr o u g h  s u  m  m ari e s  of  e x p o s ur e t o  st u d y tr e at  m e nt,  a d v er s e   
e v e nt s,  c h a n g e s i n l a b or at or y t e st r e s ult s,  a n d  c h a n g e s i n  vit al  si g n s  a n d   E  C  G s.  
St u d y tr e at  m e nt  e x p o s ur e ( s u c h  a s tr e at  m e nt  d ur ati o n, t ot al  d o s e r e c ei v e d,  a n d  n u  m b er 
of  c y cl e s  a n d  d o s e   m o difi c ati o n s)   will  b e  s u  m  m ari z e d   wit h  d e s cri pti v e  st ati sti c s.  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 0 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
9. 4. 2    
Pri  m ar y   E n d p oi nt( s)   
T h e  pri  m ar y  e n d p oi nt s  ar e  a s f oll o  w s f or  e a c h  st u d y  p h a s e  : 
P h a s e I b   
•    I n ci d e n c e  a n d  s e v erit y  of  a d v er s e  e v e nt s, i n cl u di n g   D L T s,   wit h  s e v erit y  d et er  mi n e d 
a c c or di n g t o   N  CI   C T  C  A  E  v 5. 0; f or   C  R  S,  s e v erit y  d et er  mi n e d  a c c or di n g t o 
A  S T  C T   C  R  S  c o n  s e n s u s  gr a di n g  crit eri a ( A p p e n di x    9) 
 
P h a s e II   
•    B e st   O  R  R  ,  d efi n e d  a s t h e  pr o p orti o n  of p arti ci p a nt s   w h o s e  b e st  o v er all r e s p o n s e i s 
a   P  R  or  a   C  R  d uri n g t h e  st u d y,  a s  d et er  mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or  u si n g 
L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a ( A p p e n di x   1 0 ) 
 
9. 4. 3    
S e c o n d ar y   E n d p oi nt s   
T h e  s e c o n d ar y  e n d p oi nt s  ar e  a s f oll o  w s f or  e a c h  st u d y  p h a s e:   
P h a s e I b   
•    B e st   O  R  R (  C  R  or   P  R  at  a n y ti  m e) i n t h e   st u d y  a s  d et er  mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or 
u si n g  L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a ( A p p e n di x   1 0 ) 
•    B e st   C  R   r at e,  d efi ne d  a s t h e  pr o p orti o n  of  p arti ci p a nt s   w h o s e  b e st  o v er all r e s p o n s e 
i s  a  c o  m pl et e r e s p o n s e  d uri n g t h e  st u d y, a s  d et er  mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or  u si n g 
L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a ( A p p e n di x   1 0 ) 
•    D  O  R,  d efi n e d  a s t h e ti  m e fr o  m t h e fir st  o c c urr e n c e  of  a  d o c u  m e nt e d  o bj e cti v e 
r e s p o n s e (  C  R  or   P  R) t o  di s e a s e  pr o gr e s si o n  or r el a p s e,  a s  d et er  mi n e d  b y t h e 
i n v e sti g at or  u si n g  L u g a n o 2 0 1 4  crit eri a ( A p p e n di x   1 0 ),  or  d e at h fr o  m  a n y  c a u s e, 
w hi c h e v er  o c c ur s fir st   
 
P h a s e II   
•    B e st   C  R r at e   o n  st u d y  a s  d et er  mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or  u si n g  L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a 
(A p p e n di x   1 0 ) 
•    D  O  R,  d efi n e d  a s t h e ti  m e fr o  m t h e fir st  o c c urr e n c e  of  a  d o c u  m e nt e d  o bj e cti v e 
r e s p o n s e (  C  R  or   P  R) t o  di s e a s e  pr o gr e s si o n  or r el a p s e,  a s  d et er  mi n e d  b y t h e 
i n v e sti g at or  u si n g  L u g a n o 2 0 1 4  crit eri a ( A p p e n di x   1 0 ),  or  d e at h fr o  m  a n y  c a u s e, 
w hi  c h e v er  o c c ur s fir st  
•    P F  S,  d efi n e d  a s t h e ti  m e fr o  m t h e fir st  st u d y tr e at  m e nt   t o t h e fir st  o c c urr e n c e  of 
di s e a s e  pr o gr e s si o n  or r el a p s e,  a s  d et er  mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or  u si n g 
L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a  (A p p e n di x   1 0 ),  or  d e at h fr o  m  a n y  c a u s e,   w hi c h e v er  o c c ur s fir st 
•    E F  S,  d efi n e d  a s t h e ti  m e fr o  m t h e fir st  st  u d y tr e at  m e nt t o t h e fir st  o c c urr e n c e  of 
di s e a s e  pr o gr e s si o n  or r el a p s e,  a s  d et er  mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or  u si n g 
L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a  (A p p e n di x   1 0 ), i niti ati o n  of n e  w  a nti -l y  m p h o  m a tr e at  m e nt,  or 
d e at h fr o  m  a n y  c a u s e,   w hi c h e v er  o c c ur s fir st  
•    O  S,  d efi n e d  a s   t h e ti  m e fr o  m t h e fir st  st u d y tr e at  m e nt t o  d e at h fr o  m  a n y  c a u s e 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 0 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
•    O c c urr e n c e  a n d  s e v erit y  of  a d v er s e  e v e nt s,   wit h  s e v erit y  d et er  mi n e d  a c c or di n g t o 
N  CI   C T  C  A  E  v 5. 0  ; for   C  R  S,  s e v erit y  d et er  mi n e d  a c c or di n g t o t h e   A  S T  C T 
C  R  S   C o n s e n s u s   Gr a di n g  crit eri a (  A p p e n di x    9) 
 
P h a s e I b  a n d   P h a s e II   
•      Cm a x  
•      Cmi n  
•    T ot al  e x p o s ur e (  A  U  C),   C L,  a n d  v ol u  m e  of  di stri b uti o n,  a s  e sti  m at e d  b y 
p o p ul ati o n -P  K   m o d eli n g,  a s  a p pr o pri at e,  a n d  s u p p ort e d  b y  d at a   
 
9. 4. 4    
E x pl or at or y   E n d p oi nt s   
T h e  e x pl or at or y  effi c a c y  e n d p oi nt i s  b e st   O  R  R  (  C  R or   P  R  at  a n y ti  m e)  i n t h e st u d y  a s 
d et er  mi n e d  b y  a ut o  m at e d r e s p o n s e  u si n g  L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a ( a L u g a n o),  a  d e e p 
l e ar ni n g  al g orit h  m.  A n al y si s  of  a L u g a n o   will  b e  p erf o  m e d  o n t h e   P  E T/  C T  − e v al u a bl e 
p o p ul ati o n s,  d efi n e d  a s  all  p arti ci p a nt s  wit h  a v ail a bl e   P  E T/  C T  s c a n s  at  b a s eli n e  a n d 
d uri n g tr e at  m e nt.  
A ut o  m at e d t ot al   m et a b oli c t u  m or  v ol u  m e ( a T  M T  V),  a n  e x pl or at or y i  m a gi n g  bi o  m ar k er,   
will  b e  c al c ul at e d  u si n g  a  d e e p l e ar ni n g  al g orit h  m  o n t h e  e v al u a bl e  p o p ul ati o n  of 
p arti ci p a nt s  wit h   P  E T/  C T   s c a n s  a v ail a bl e  at  b a s eli n e.  
A d diti o n al  a n al y s e s  of  a L u g a n o,  a T  M T  V,  a n d  ot h er  e x pl or at or y  bi o  m ar k er s   m a y  b e 
p erf or  m e d i n t h e  c o nt e xt  of t hi s  st u d y  a n d i n  a g gr e g at e   wit h  d at a fr o  m  ot h er  st u di e s.  
9. 4. 5    
Ot h er   A n al y s e s   
9. 4. 5. 1    
S u  m  m ari e s  of   C o n d u ct  of   St u d y   
E nr oll  m e nt,  st u d y tr e at  m e nt  a d  mi ni str ati o n,  a n d  di s c o nti n u ati o n fr o  m t h e  st u d y   will  b e 
s u  m  m ari z e d  b y tr e at  m e nt  ar  m  a n d  d o s e l e v el.   T h e r e a s o n s f or  st u d y tr e at  m e nt 
di s c o nti n u ati o n   will  al s o  b e t a b ul at e d.    M aj or  pr ot o c ol  d e vi ati o n s, i n cl u di n g   m aj or 
d e vi ati o n s   wit h r e g ar d t o t h e i n cl u si o n  a n d  e x cl u si o n  crit eri a,   will  b e  s u  m  m ari z e d  b y 
tr e at  m e nt  ar  m  a n d  d o s e l e v el. 
9. 4. 5. 2    
S u  m  m ari e s  of  Tr e at  m e nt   Gr o u p   C o  m p ar a bilit y/  D e  m o gr a p hi c s 
a n d   B a s eli n e   C h ar a ct eri sti c s  
D e  m o gr a p hi c s  a n d  b a s eli n e  c h ar a ct eri sti c s (i n cl u di n g  a g e,  s e x, r a c e/ et h ni cit y,  d ur ati o n 
of   m ali g n a n c y,  a n d  b a s eli n e   E  C  O  G   P  S)   will  b e  s u  m  m ari z e d  b y tr e at  m e nt  ar  m  a n d 
d o s e  l e v el. 
9. 4. 5. 3    
P h ar  m a c o ki n eti c   A n al y s e s   
I n di vi d u al  a n d   m e a n s er u  m  c o n c e ntr ati o n s  of   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b , a n d 
at e z oli z u  m a b  v er s u s ti  m e  d at a   will  b e t a b ul at e d  a n d  pl ott e d  b y  d o s e l e v el .  T h e  C m a x  a n d 
C mi n  of   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b , a n d  at e z oli z u  m a b  will  b e  s u  m  m ari z e d  . 
A d diti o n al   P  K  a n al y s e s   will  b e  c o n d u ct e d  a s  a p pr o pri at e.   


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 0 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
9. 4. 5. 4    
I  m  m u n o g e ni cit y   A n al y s e s 
T h e  n u  m b er s  a n d  pr o p orti o n s  of   A  D A-  p o siti v e  p arti ci p a nt s  a n d   A  D  A -n e g ati v e  
p arti ci p a nt s  at  b a s eli n e ( b a s eli n e  pr e v al e n c e)  a n d  aft er  dr u g  a d  mi ni str ati o n 
( p o st b a s eli n e i n ci d e n c e)   will  b e  s u  m  m ari z e d  b y tr e at  m e nt  gr o u p.  W h e n  d et er  mi ni n g 
p o st b a s eli n e i n ci d e n c e,  p arti ci p a nt s  ar e  c o n si d er e d t o  b e   A  D  A  p o siti v e if t h e y  ar e 
A  D  A   n e g ati v e  or  h a v e   mi s si n g  d at a  at  b a s eli n e  b ut  d e v el o p  a n   A  D  A r e s p o n s e f oll o  wi n g 
st u d y  dr u g  e x p o s ur e (tr e at  m e nt -i n d u c e d   A  D  A r e s p o n s e),  or if t h e y  ar e   A  D  A-p o siti v e  at 
b a s eli n e  a n d t h e tit er  of  o n e  or   m or e  p o st b a s eli n e  s a  m pl e s i s  at l e a st  0. 6 0  tit er u nit 
gr e at er t h a n t h e tit er  of t h e  b a s eli n e  s a  m pl e (tr e at  m e nt -e n h a n c e d   A  D  A  r e s p o n s e).  
P arti ci p a nt s  ar e  c o n si d er e d t o  b e   A  D  A  n e g ati v e if t h e y  ar e   A  D  A   n e g ati v e  or  h a v e 
mi s si n g  d at a  at  b a s eli n e  , a n d  all  p o st b a s eli n e  s a  m pl e s  ar e  n e g ati v e,  or if t h e y  ar e 
A  D  A   p o siti v e  at  b a s eli n e  b ut  d o  n ot  h a v e  a n y  p o st b a s eli n e  s a  m pl e s   wit h  a tit er t h at i s  at 
l e a st  0. 6 0 tit er  u nit  gr e at er t h a n t h e tit er  of t h e  b a s eli n e  s a  m pl e (tr e at  m e nt  u n aff e ct e d). 
9. 5    
I  N T  E  RI  M   A  N  A L  Y  S  ES 
9. 5. 1    
Pl a n n e d I nt eri  m   S af et y   A n al y  s e s  
T h e I  M  C   will r e vi e  w  all  c u  m ul ati v e  s af et y  d at a  b y  c o h ort  a n d  b y tr e at  m e nt  ar  m  d uri n g t h e 
P h a s e   II  e x p a n si o n  p orti o n  of t h e  st u d y,  o c c urri n g   w h e n  a p pr o xi  m at el y  2 0 a n d  
4 0  t ot al p arti ci p a nt s i n t h e   P h a s e II   E x p a n si o n   C o h ort s  of  e a c h tr e at  m e nt  ar  m  h a v e  e a c h 
r e c ei v e d  at l e a st  2  c y cl e s  of tr e at  m e nt,  or   m or e fr e q u e ntl y a s i n di c at e d  or r e q u e st e d  b y 
t h e   M e di c al M o nit or.    T h e I  M  C   m a y   m a k e r e c o  m  m e n d ati o n s r e g ar di n g  st u d y  c o n d u ct, 
i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o t h e f oll o  wi n g:  p erf or  mi n g  a d diti o n al  s af et y  a n al y s e s, 
a  m e n di n g t h e  st u d y  pr ot o c ol,  h ol di n g  p arti ci p a nt  e nr oll  m e nt  p e n di n g f urt h er  s af et y 
e v al u ati o n s,  h ol di n g  or  di s c o nti n ui n g  st u d y tr e at  m e nt,   m a ki n g  d e ci si o n s t o   m o dif y  or 
di s c o nti n u e t h e r e q uir e  m e nt f or  h o s pit ali z ati o n   wit h  st u d y tr e at  m e nt,  or t er  mi n ati n g t h e 
st u d y.   M or e o v er,  s af et y  d at a   will  al s o  b e r e vi e  w e d  a s  p art  of t h e i nt eri  m  effi c a c y 
a n al y si s  of  2 0  p ati e nt s  e nr oll e d i n  E x p a n si o n   C o h ort   C (  S e cti o n   9. 5. 2 ), w hi c h   will 
d et er  mi n e   w h et h er   S af et y   R u n -I n C o h ort   E   m a y  b e  o p e n e d f or  e nr oll  m e nt.   T hi s  d e ci si o n 
will  b e  b a s e d  o n t h e r e c o  m  m e n d ati o n fr o  m t h e I  M  C  u p o n  e v al u ati o n  of  b ot h  s af et y  a n d 
effi c a c y  d at a f or   C o h ort s  A   ( or   B) a n d   C.   A n y  o ut c o  m e s  of t h e s e  s af et y r e vi e  w s t h at 
aff e ct  st u d y  c o n d u ct   will  b e  c o  m  m u ni c at e d i n  a ti  m el y   m a n n er t o t h e i n v e sti g at or s f or 
n otifi c ati o n  of t h e I  R  B/  E  C.   A  d et ail e d  pl a n   will  b e i n cl u d e d i n t h e I  M  C   C h art er.   
I n  a d diti o n t o t h e  p eri o di c  s af et y  d at a r e vi e  w s,  o n g oi n g  s af et y   m o nit ori n g   will  b e 
p erf or  m e d t o  g ui d e  p ot e nti al  e arl y  st o p pi n g  of  e nr oll  m e nt i n t h e  e v e nt  of  u n a c c e pt a bl e 
t o xi cit y i n  a n y  gi v e n  ar  m  or  a l o  w er-t h a n-e x p e ct e d  r e s p o n s e r at e i n t h e  ar  m s.  S af et y 
st o p pi n g r ul e s f or  all  tr e at  me nt -r el at e d Gr a d e  5  a d v er s e  e v e nt s   ( e x cl u di n g fr o  m  di s e a s e 
pr o gr e s si o n),  Gr a d e   ≥ 3  i  m  m u n e-m e di at e d   a d v er s e  e v e nt s , a n d  G  r a d e ≥ 3 
tr e at  m e nt‑r el at e d s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s   will  b e i  m pl e  m e nt e d f or  e a c h  ar  m.   If t h e  s af et y 
st o p pi n g r ul e s  ar e  a b o v e t h e t hr e s h ol d f or t h at  ar  m, t h e   S p o n s or   will  st o p  e nr oll  m e nt i n 
t h at  ar  m.  F or  e a c h  ar  m ,  e nr oll  m e nt i n t h at  s p e cifi c  ar  m   will  b e  sto p p e d if,  at t h e  ti  m e  of 
a n  i nt eri  m  a n al y si s, t h e i n ci d e n c e  of tr e at  m e nt-r el at e d Gr a d e   5  a d v er s e  e v e nt s 
( e x cl u di n g fr o  m  di s e a s e  pr o gr e s si o n) i s ≥ 1 0  % i n t h at  ar  m , if t h e i n ci d e n c e  of   Gr a d e ≥ 3 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 0 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
i  m  m u n e-m e di at e d  a d v er s e  e v e nt s ( a s  d efi n e d i n t h e li st  of “  A d v er s e   E v e nt s  of   S p e ci al 
I nt er e st   S p e cifi c t o   At e z oli z u  m a b  a n d  Tir a g ol u  m a b” i n S e cti o n   8. 3. 8 ) i s >  2 5 %,   or  if t h e 
i n ci d e n c e  of Gr a d e   ≥ 3  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s r el at e d t o  st u d y tr e at  m e nt i s  >  5 0  %.   F or 
e a c h  ar  m, t h e  s af et y  st o p pi n g r ul e s f or  tr e at  m e nt-r el at e d Gr a d e   5  a d v er s e  e v e nt s, 
Gr a d e   ≥ 3  tr e at  m e nt-r el at e d s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s , a n d   Gr a d e  ≥ 3 i  m  m u n e -m e di at e d 
a d v er s e  e v e nt s  ar e  b a s e d  o n  a b s ol ut e i n ci d e n c e s  a n d  n ot  o n  pr o b a biliti e s.  
9. 5. 2    
I nt eri  m Effi c a  c y  A n al y s e s   
I nt eri  m  a n al y s e s   will  b e  c o n d u ct e d f or f utilit y i n e x p a n si o n   C o h ort s   C  a n d   D.   S p e cifi c all y, 
f or  e a c h  e x p a n si o n  c o h ort,  aft er  a p pr o xi  m at el y  2 0  p ati e nt s  h a v e  c o  m pl et e d t h eir 
fir st t u  m or  a s s e s s  m e nt  at t h e r e c o  m  m e n d e d  e x p a n si o n  d o s e r e gi  m e n  eit h er  a s  p art  of a 
s af et y r u n -i n  c o h ort  or t h e  e x p a n si o n  c o h ort,  a n i nt eri  m  a n al y si s   will  b e  c o n d u ct e d t o 
i nf or  m  p ot e nti al  e arl y  st o p pi n g  of  e nr oll  m e nt if  o b s er v e d r e s p o n s e r at e s  ar e l o  w er t h a n 
e x p e ct e d.   T h e i nt eri  m  a n al y si s  of  2 0  p ati e nt s  e nr oll e d i n  E x p a n si o n   C o h ort   C   will 
d et er  mi n e   w h et h er   S af et y   R u n -I n C o h ort   E   m a y  b e  o p e n e d f or  e nr oll  m e nt.   T hi s  d e ci si o n 
will  b e  b a s e d  o n t h e r e c o  m  m e n d ati o n fr o  m t h e I  M  C  u p o n  e v al u ati o n  of  b ot h  s af et y  a n d 
effi c a c y  d at a f or   C o h ort s   A  ( or   B) a n d   C.   U si n g t h e  p o st eri or  pr o b a bilit y  a p pr o a c h   wit h 
n o n -i nf or  m ati v e  pri or, if  1 4 of  2 0  or f e  w er  p ati e nt s r e s p o n d t o tr e at  m e nt i n  e x p a n si o n 
C o h ort   C, t h er e   will  b e  a  9 0  %  c h a n c e t h at t h e tr u e   O  R  R   i s ≤ 8 4  %.   If  6 of  2 0  or  f e  w er 
p ati e nt s r e s p o n d t o tr e at  m e nt i n  e x p a n si o n   C o h ort   D, t h er e   will  b e  a  9 0  %  c h a n c e t h at 
t h e tr u e   O  R  R i s ≤ 4 6  %.   I n t hi s  c a s e,  e nr oll  m e nt i n t h e  c o h ort s   m a y  b e  st o p p e d. 
Gi v e n t h e  h y p ot h e si s  -g e n er ati n g  n at ur e  of t hi s  st u d y, t h e   S p o n s or   m a y  c h o o s e t o 
c o n d u ct  a d diti o n al i nt eri  m  effi c a c y  a n al y s e s .  T h e  d e ci si o n t o  c o n d u ct  a n  o pti o n al i nt eri  m 
a n al y si s  a n d t h e ti  mi n g  of t h e  a n al y si s   will  b e  d o c u  m e nt e d i n t h e   S p o n s or' s tri al   m a st er 
fil e  pri or t o t h e  c o n d u ct  of t h e i nt eri  m  a n al y si s.  T h e i nt eri  m  a n al y si s   will  b e  p erf or  m e d 
a n d i nt er pr et e d  b y   S p o n s or  st u d y t e a  m  p er s o n n el,   w h o   will  h a v e f ull  a c c e s s t o  u n bli n d e d 
d at a .  A c c e s s t o   tr e at  m e nt a s si g n  m e nt i nf or  m ati o n   will f oll o  w t h e   S p o n s or' s  st a n d ar d 
pr o c e d ur e s.  
9. 6    
I  N  D  E  P  E  N  D  E  N T   D  A T  A   M  O  NI T  O  RI  N  G   C  O  M  MI T T  E  E 
T h er e i s  n o i n d e p e n d e nt   D at a   M o nit ori n g   C o  m  mitt e e f or t hi s  st u d y.   


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 0 9/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
1 0.    
R  E F  E  R  E  N  C  E  S   
A ct e  mr a ®   (t o cili z u  m a b) U.  S.   P a c k a g e I n s ert.   A v ail a bl e  at: 
htt p s://  w  w  w. a c c e s s d at a.f d a. g o v/ s cri pt s/ c d er/ d af/i n d e x. cf  m ? e v e nt = o v er vi e  w. pr o c e s
s  &  A p pl  N o = 1 2 5 2 7 6.   A c c e s s e d  o n  1 6   A pril  2 0 1 8.  
At  w ell   S,   Ri d g  w a y  J  B,   W ell s  J  A,  et  al.   St a bl e  h et er o di  m er s fr o  m r e  m o d eli n g t h e  d o  m ai n 
i nt erf a c e  of a  h o  m o di  m er  u si n g  a  p h a g e  di s pl a y li br ar y.  J   M ol   Bi ol  1 9 9 7; 2 7 0: 2 6 − 3 5.  
B a c h a n o v a   V,   S ar h a n   D,   D e F or  T  E,  et  al.   H a pl oi d e nti c al  n at ur al  kill er  c ell s i n d u c e 
r e  mi s si o n s i n  n o n-H o d g ki n l y  m p h o  m a  p ati e nt s   wit h l o  w l e v el s  of 
i  m  m u n e s u p pr e s s or  c ell s.   C a n c er I  m  m u n ol I  m  m u n ot h er  2 0 1 8; 6 7: 4 8 3− 9 4.  
B ar g o u   R,   E u g e n  L,  Z u g  m ai er   G,  et  al.  T u  m or r e gr e s si o n i n  c a n c er  p ati e nt s  b y  v er y l o  w 
d o s e s  of  a  T -c ell -e n g a gi n g  a nti b o d y.   S ci e n c e  2 0 0 8; 3 2 1: 9 7 4 − 7.  
B artl ett  et  al.   M a n a gi n g  c yt o ki n e r el e a s e  s y n dr o  m e (  C  R  S)  a n d   n e ur ot o xi cit y   wit h 
st e p -fr a cti o n at e d  d o si n g  of   m o s u n et u z u  m a b i n r el a p s e d/r efr a ct or y (  R/  R)   B-c ell 
n o n -H o d g ki n l y  m p h o  m a (  N  H L).   A  S  C  O   P o st er  2 0 1 9.   
Bl a n k   C,   Br o  w n I,   P et er s o n   A  C,  et  al.   P  D  -L 1/  B 7  H -1 i n hi bit s t h e  eff e ct or  p h a s e  of t u  m or 
r ej e cti o n  b y  T  c ell r e c e pt or ( T  C  R) tr a n s g e ni c C  D 8 +  T  c ell s.   C a n c er   R e s 
2 0 0 4; 6 4: 1 1 4 0 − 5.  
Bli n at u  m o  m a b (  Bli n c yt o    ) U.  S.   P a c k a g e I n s ert.   A c c e s s e d  at: 
htt p://  w  w  w. o n y x. c o  m/fil e. cf  m/ 7 2 3/ d o c s/ bli n c yt o _ pi _ h c p _ e n gli s h. p df  
C h e n  F,  T e a c h e y   D T,   P e q ui g n ot   E  et  al.   M e a s uri n g I L  -6  a n d  sI L - 6R i n  s er u  m fr o  m 
p ati e nt s  tr e at e d   wit h t o cili z u  m a b  a n d/ or  silt u xi  m a b f oll o  wi n g   C  A  R  T  c ell t h er a p y. 
J  I  m  m u n ol   M et h o d s  2 0 1 6; 4 3 4, 1− 8.  
C h e s o n   B  D,  Fi s h er   RI,   B arri n gt o n   S F,  et  al.   R e c o  m  m e n d ati o n s f or i niti al  e v al u ati o n, 
st a gi n g  a n d r e s p o n s e  a s s e s s  m e nt  of   H o d g ki n  a n d  n o n -H o d g ki n l y  m p h o  m a  : t h e 
L u g a n o  cl a s sifi c ati o n.  J   Cli n   O n c ol  2 0 1 4; 3: 3 0 5 9 − 6 8.  
C h e s o n   B  D  , C h u a   N,   M e y er  J,   et  al.  O v er all  s ur vi v al  b e n efit i n  p ati e nt s   wit h 
rit u xi  m a b‑r efr a ct or y i n d ol e nt  n o n-H o d g ki n l y  m p h o  m a   w h o r e c ei v e d  o bi n ut u z u  m a b 
pl u s  b e n d a  m u sti n e i n d u cti o n  a n d  o bi n ut u z u  m a b   m ai nt e n a n c e i n t h e   G  A  D  O LI  N 
st u d y.  J  Cli n   O n c ol   2 0 1 8; 3 6: 2 2 5 9 − 6 6 . 
C oiffi er   B,  L e p a g e   E,   Bri èr e  J,  et  al.   C  H  O  P   C h e  m ot h er a p y  pl u s rit u xi  m a b  c o  m p ar e d   wit h 
C  H  O  P  al o n e i n  el d erl y  p ati e nt s   wit h  diff u s e l ar g e   B  -c ell l y  m p h o  m a.   N   E n gl  J   M e d 
2 0 0 2; 3 4 6: 2 3 5 − 4 2.  
C o pi kt r a  ( d u v eli si b)   E u r o p e a n   M e di ci n e s   A g e n c y,  S u  m  m a r y  of   P r o d u ct 
C h a r a ct e ri sti c s.   A v ail a bl e  at:  htt p s://  w  w  w. e  m a. e u r o p a. e u/ e n/ d o c u  m e nt s/ p r o d u ct  -
i nf o r  m ati o n/ c o pi kt r a-e p a r -p r o d u ct -i nf o r  m ati o n _ e n. p df 
D o e s s e g g er  L,   B a n h ol z er   M L.   Cli ni c al  d e v el o p  m e nt   m et h o d ol o g y f or i nf u si o n  -r el at e d 
r e a cti o n s   wit h   m o n o cl o n al  a nti b o di e s. Cli n  Tr a n sl   I  m  m u n ol 2 0 1 5; 4: e 3 9.  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 1 0/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
Dr e yli n g   M,   S a nt or o   A,   M olli c a  L,  et  al.   P h o s p h ati d yli n o sit ol  3  -ki n a s e i n hi biti o n  b y 
c o p a nli si b i n r el a p s e d  or r efr a ct or y i n d ol e nt l y  m p h o  m a.  J   Cli n   O n c ol 
2 0 1 7 ;3 5: 3 8 9 8 − 9 0 5.  
El   C h a e r  F,   A ul ett a JJ,   C h e  m al y   R F.   H o  w I t r e at  a n d  p r e v e nt   C  O  VI  D  -1 9 i n  p ati e nt s 
wit h  h e  m at ol o gi c   m ali g n a n ci e s  a n d  r e ci pi e nt s   of  c ell ul a r t h e r a pi e s.   Bl o o d 
2 0 2 2; 1 4 0: 6 7 3 −8 4 . 
Elit e k ®   (r a s b uri c a s e) U.  S.   P a c k a g e I n s ert.   A v ail a bl e  at: 
htt p:// pr o d u ct s. s a n ofi. u s/ elit e k/ elit e k. ht  ml.   A c c e s s e d  1 2   M a y  2 0 1 7.  
F  D  A   B ri efi n g   D o c u  m e nt.   PI 3  K I n hi bit o r s i n   H e  m at ol o gi c   M ali g n a n ci e s.   O n c ol o gi c 
D r u g s   A d vi s o r y   C o  m  mitt e e   M e eti n g   A p ril  2 1,  2 0 2 2.   A v ail a bl e  at: 
htt p s://  w  w  w.f d a. g o v/  m e di a/ 1 5 7 7 6 2/ d o  w nl o a d)  
F e hr e n b a c h er  L,   S pir a   A,   B alli n g er   M,  et  al.  At e z oli z u  m a b  v er s u s  d o c et a x  el f or  p ati e nt s 
wit h  pr e vi o u sl y tr e at e d  n o n  -s  m all -c ell l u n g  c a n c er (  P  O  P L  A  R):  a   m ulti c e ntr e, 
o p e nl a b el,  p h a s e  2 r a n d o  mi s e d  c o ntr oll e d tri al.  L a n c et  2 0 1 6; 3 8 7: 1 8 3 7 − 4 6.  
F e u gi er   P,   V a n   H o of   A,   S e b b a n   C,  et  al.  L o n g -t er  m r e s ult s  of t h e   R-C  H  O  P  st u d y i n t h e 
tr e at  me nt  of  el d erl y  p ati e nt s   wit h  diff u s e l ar g e   B -c ell l y  m p h o  m a:  a  st u d y  b y t h e 
Gr o u p e  d'  Et u d e  d e s  L y  m p h o  m e s  d e l'  A d ult e.  J   Cli n   O n c ol  2 0 0 5; 2 3: 4 1 1 7  − 2 6.  
Fli n n I  W,   Mill e r   C B,   A r d e s h n a   K  M,  et  al .   D  Y  N  A  M  O:  a  p h a s e II  st u d y  of  d u v eli si b 
(I  PI-1 4 5) i n  p ati e nt s   wit h  r ef r a ct o r y i n d ol e nt  n o n -H o d g ki n l y  m p h o  m a. J   Cli n 
O n c ol  2 0 1 9; 3 7  :9 1 2 − +  . 
Fr e b el  H,   Ni n dl   V,   S c h u e p b a c h   R  A,  et  al.   Pr o gr a  m  m e d  d e at h  1  pr ot e ct s fr o  m f at al 
cir c ul at or y f ail ur e  d uri n g  s y st e  mi c  vir u s i nf e cti o n  of   mi c e.  J   E x p   M e d 
2 0 1 2; 2 0 9: 2 4 8 5 − 9 9.  
Fri e d b er g  J  W.   R el a p s e d/r efr a ct or y  diff u s e l ar g e   B -c ell l y  m p h o  m a.   H e  m at ol o g y   A  m   S o c 
H e  m at ol   E d u c   Pr o gr a  m  2 0 1 1;  2 0 1 1: 4 9 8 − 5 0 5.  
Gi s s el br e c ht   C,   Bl a s s   B,   M o u ni er   N,  et  al.   S al v a g e r e gi  m e n s   wit h  a ut ol o g o u s  
tr a n s pl a nt ati o n f or r el a p s e d l ar g e   B-c ell l y  m p h o  m a i n t h e   Rit u xi  m a b  er a.  J   C li n 
O  n c ol  2 0 1 0; 2 8: 4 1 8 4 − 9 0.  
G o p al   A  K,   K a hl   B S,  d e   V o s  S,  et  al.   PI 3  K  ’ i n hi biti o n  b y i d el ali si b i n  p ati e nt s   wit h 
r el a p s e d i n d ol e nt l y  m p h o  m a.  N   E n gl J   M e d  2 0 1 4; 3 7 0: 1 0 0 8  − 1 8.  
Gr u p p   S  A,   K al o s   M,   B arr ett   D,  et  al.   C hi  m eri c  a nti g e n r e c e pt or  – m o difi e d  T  c ell s f or  a c ut e 
l y  m p h oi d l e u k e  mi a.   N   E n gl  J   M e d  2 0 1 3; 3 6 8: 1 5 0 9− 1 8.  
G uill er e y   C,   H arj u n p ä ä   H,   C arri é   N,  et  al.  TI  GI T i  m  m u n e  c h e c k p oi nt  bl o c k a d e r e st or e s 
C  D 8 +   T-c ell i  m  m u nit y  a g ai n st   m ulti pl e   m y el o  m a.  Bl o o d   2 0 1 8; 1 3 2: 1 6 8 9 − 9 4.  
H arri s   N L,   Kl ui n   P.  F olli c ul ar   l y  m p h o  m a  gr a d e  3  B: i s it  a r e al  di s e a s e?  H a e  m at ol o gi c a. 
2 0 1 1; 9 6: 1 2 4 4 − 6.  
Hi d d e  m a n n   W,   K n e b a   M,   Dr e yli n g   M,  et  al.   Fr o ntli n e t h er a p y   wit h rit u xi  m a b  a d d e d t o t h e 
c o  m bi n ati o n  of  c y cl o p h o s p h a  mi d e,  d o x or u bi ci n,  vi n cri sti n e,  a n d  pr e d ni s o n e 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 1 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
(  C  H  O  P)  si g nifi c a ntl y i  m pr o v e s t h e  o ut c o  m e f or  p ati e nt s   wit h  a d v a n c e d-st a g e 
f olli c ul ar l y  m p h o  m a  c o  m p ar e d   wit h t h er a p y   wit h   C  H  O  P  al o n e: re s ult s  of  a 
pr o s p e cti v e r a n d o  mi z e d  st u d y  of t h e   G er  m a n  L o  w -Gr a d e  L y  m p h o  m a   St u d y   Gr o u p. 
Bl o o d  2 0 0 5; 1 0 6: 3 7 2 5  − 3 2.  
J e  m a a   S,  Tr a c y   S,   B ott o s   A,  et  al.   A ut o  m at e d  b a s eli n e fl u or o d e o x y gl u c o s e -p o sitr o n 
e  mi s si o n t o  m o gr a p h y i  m a gi n g  a n d  hi g h   B  C L 2  e x pr e s si o n  pr o vi d e  or t h o g o n al 
pr o g n o sti c  v al u e i n  pr e di cti n g  hi g h -ri s k  d e  n o v o  diff u s e l ar g e   B-c ell l y  m p h o  m a 
p ati e nt s.   Bl o o d  2 0 2 0; 1 3 6 (  S u p pl  1): 8 − 9.  
J o h n st o n   R J,   C o  m p s -A gr ar  L,   H a c k n e y  J,  et  al.  T h e i  m  m u n or e c e pt or  TI  GI T r e g ul at e s 
a ntit u  m or  a n d  a nti vir al   C  D 8( +)  T  c ell  eff e ct or  f u n cti o n. C a n c er   C ell 
2 0 1 4; 2 6: 9 2 3 − 3 7.  
J o s ef s s o n   S  E,   B ei s k e   K,   Bl a k er   Y  N,  et  al.  TI  GI T  a n d   P  D -1   m ar k i ntr at u  m or al  T  c ell s   wit h 
r e d u c e d  eff e ct or f u n cti o n i n   B-c ell  n o n -H o d g ki n l y  m p h o  m a.   C a n c er I  m  m u n ol   R e s 
2 0 1 9; 7: 3 5 5 − 6 2 . 
Ki  m  J  K,   C h u n g  J  S,   S hi n   H J,  et  al.   I nfl u e n c e  of   N  K  c ell  c o u nt  o n t h e  s ur vi v al  of  p ati e nt s 
wit h  diff u s e l ar g e   B  -c ell l y  m p h o  m a tr e at e d   wit h   R -C  H  O  P.   Bl o o d   R e s 
2 0 1 4; 4 9: 1 6 2 − 9.  
K o c h e n d erf er  J  N,   D u dl e y   M E,  F el d  m a n   S  A,  et  al.   B  -c ell  d e pl eti o n  a n d r e  mi s si o n s  of 
m ali g n a n c y  al o n g   wit h  c yt o ki n e  - a s s o ci at e d t o xi cit y i n  a  cli ni c al tri al  of  a nti-C  D 1 9 
c hi  m eri c -a nti g e n -r e c e pt or– tr a n s d u c e d  T  c ell s.   Bl o o d  2 0 1 2; 1 1 9:2 7 0 9 − 2 0.  
K urt ul u s   S,   S a k ui s hi   K,   N gi o  w   S F,  et  al.   J   Cli n I n v e st  2 0 1 5; 1 2 5: 4 0 5 3 − 6 2.  
K y  mri a h  U.  S.   P a c k a g e I n s ert,  2 0 1 7.   A v ail a bl e  at: 
htt p s://  w  w  w.f d a. g o v/ d o  w nl o a d s/  U  C  M 5 7 3 9 4 1. p df.   A c c e s s e d  o n  2 2  F e br u ar y  2 0 1 8.  
L e e   D  W,   G ar d n er   R,   P ort er   D L,  et  al.   C urr e nt  c o n c e pt s i n t h e  di a g n o si s  a n d 
m a n a g e  m e nt  of  c yt o ki n e r el e a s e  s y n dr o  m e.   Bl o o d  2 0 1 4; 1 2 4: 1 8 8  − 9 5.  
L e e   D  W,   S a nt o  m a s s o   B  D,  L o c k e  F L,  et  al.   A  S T  C T   C o n s e n s u s   Gr a di n g f or   C yt o ki n e 
R el e a s e   S y n dr o  m e  a n d   N e ur ol o gi c  T o xi cit y   A s s o ci at e d   wit h I  m  m u n e   Eff e ct or 
C ell s.   Bi ol   Bl o o d   M arr o  w  Tr a n s pl a nt   2 0 1 9; 2 5: 6 2 5 − 3 8.  
L o s s o s I  S , G a s c o y n e   R  D.  Tr a n sf or  m ati o n  of f olli c ul ar   l y  m p h o  m a.   B e st   Pr a ct   R e s   Cli n 
H a e  m at ol  2 0 1 1; 2 4: 1 4 7  − 6 3.  
M a b T h er a
®  (rit u xi  m a b)   E ur o p e a n   M e di ci n e s   A g e n c y,   S u  m  m ar y  of   Pr o d u ct 
C h ar a ct eri sti c s.   A v ail a bl e  at: 
htt p://  w  w  w. e  m a. e ur o p a. e u/ d o c s/ e n _  G  B/ d o c u  m e nt _li br ar y/  E  P  A  R _ -
_  Pr o d u ct _I nf or  m ati o n/ h u  m a n/ 0 0 0 1 6 5/  W  C 5 0 0 0 2 5 8 2 1. p df.   A c c e s s e d  1 2   M a y  2 0 1 7.  
M er a d   M,   M arti n  J  C.   P at h ol o gi c al i nfl a  m  m ati o n i n  p ati e nt s   wit h   C  O  VI  D  -1 9:  a  k e y r ol e f or 
m o n o c yt e s  a n d   m a cr o p h a g e s.   N at   R e v I  m  m u n ol  2 0 2 0; 2 0: 3 5 5  − 6 2.  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 1 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
Mi y o s hi   H,   Ar a k a  w a  F,   S at o   K,  et  al.   C o  m p ari s o n  of   C  D 2 0  e x pr e s si o n i n   B  -c ell 
l ym p h o  m a  b et  w e e n  n e  wl y  di a g n o s e d,  u ntr e at e d  c a s e s  a n d t h o s e  aft er rit u xi  m a b 
tr e at  m e nt.   C a n c er   S ci  2 0 1 2; 1 0 3: 1 5 6 7− 7 3.  
M u ell er   S  N,  Z ai d   A,   C ar b o n e  F  R.  Ti s s u e  -r e si d e nt  T  c ell s:  d y n a  mi c  pl a y er s i n  s ki n 
i  m  m u nit y.  Fr o nt I  m  m u n 2 0 1 4; 3 3 2.  
N ati o n al   C o  m pr e h e n si v e   C a n c er   N et  w or k (  N  C  C  N).   Pr e v e nti o n  a n d tr e at  m e nt  of  c a n c er  -
r el at e d i nf e cti o n s (  V er si o n  1. 2 0 2 0). [ cit e d   M ar c h  2 0 2 0].   A v ail a bl e fr o  m:  
htt p s://  w  w  w. n c c n. or g/ pr of e s si o n al s/ p h y si ci a n _ gl s/ p df/i nf e cti o n s. p df.  
N ati o n al I n stit ut e s  of   H e alt h (  NI  H).   R e c o  m bi n a nt   D  N  A   A d vi s or y   C o  m  mitt e e (  R  A  C). 
c yt o ki n e r el e a s e  s y n dr o  m e  af t er  T c ell i  m  m u n ot h er a p y .   B et h e s d a,   M ar yl a n d.   NI  H 
Vi d e o c a st:   9  J u n e  2 0 1 5.   A v ail a bl e  at: 
htt p s:// vi d e o c a st. ni h. g o v/ s u  m  m ar y. a s p ? Li v e = 1 6 4 2 0  & b h c p = 1.   A c c e s s e d  3 0 
J a n u ar y  2 0 1 7.  
N  C  C  N  cli ni c al  pr a cti c e  g ui d eli n e s i n   o n c ol o g y (  N  C  C  N  g ui d eli n e s).   B -c ell l y  m p h o  m a s. 
V er si o n  1. 2 0 2 1.  2 0   J a n u ar y  2 0 2 1.   N  C  C  N. or g.  
[  N  C  C  N]   N ati o n al   C o  m pr e h e n si v e C a n c er   N et  w or k.   R e c o  m  m e n d ati o n s  of t h e   N  C  C  N 
C  O  VI  D  -1 9   V a c ci n ati o n   A d vi s or y   C o  m  mitt e e [r e s o ur c e  o n t h e i nt er n et].  2 0 2 1 [ cit e d: 
2 8   M a y  2 0 2 1].   A v ail a bl e fr o  m:  htt p s://  w  w  w. n c c n. or g/ d o c s/ d ef a ult -s o ur c e/ c o vi d -
1 9/ 2 0 2 1 _ c o vi d -1 9 _ v a c ci n ati o n _ g ui d a n c e _ v 2 -0. p df ? sf vr s n = b 4 8 3 d a 2 b _ 2  
N o v o   M,   C a st elli n o   A,   Ni c ol o si   M,  et  al.   Hi g h  -gr a d e   B -c ell l y  m p h o  m a:  h o  w t o  di a g n o s e 
a n d tr e at.  E x p ert   R e v   H e  m at ol   2 0 1 9; 1 2: 4 9 7 − 5 0 6.  
O bi n ut u z u  m a b ®  (  G a z y v a) U.  S.   P a c k a g e I n s ert.   A v ail a bl e  at: 
htt p://  w  w  w. g e n e. c o  m/ d o  w nl o a d/ p df/ g a z y v a _ pr e s cri bi n g. p df  
P a n elli   M  C,   W hit e   R,  F o st er   M,  et  al.  F or e c a sti n g t h e  c yt o ki n e  st or  m f oll o  wi n g  s y st e  mi c 
i nt erl e u ki n (I L)-2  a d  mi ni str ati o n.  J  Tr a n sl   M e d  2 0 0 4; 2: 1 7 . 
Rit u xi  m a b (  Rit u x a n ) U.  S.   P a c k a g e I n s ert.   A c c e s s e d  at: 
htt p://  w  w  w. g e n e. c o  m/ d o  w nl o a d/ p df/rit u x a n _ pr e s cri bi n g. p df.  
R o s e n b er g  J  E,   H off  m a n  -C e n sit s  J,   P o  wl e s  T,  et  al.   At e z oli z u  m a b i n  p ati e nt s   wit h l o c all y 
a d v a n c e d  a n d   m et a st ati c  ur ot h eli al  c ar ci n o  m a   w h o  h a v e  pr o gr e s s e d f oll o  wi n g 
tr e at  m e nt   wit h  pl ati n u  m-b a s e d  c h e  m ot h er a p y:  a  si n gl e -ar  m,   m ulti c e ntr e,  p h a s e  2 
tri al. L a n c et  2 0 1 6; 3 8 7: 1 9 0 9 − 2 0.  
S all e s   G,   D u ell  J,   G o n z ál e z   B ar c a   E,  et  al.  T af a sit a  m a b  pl u s l e n ali d o  mi d e i n r el a p s e d  or 
r efr a ct or y  diff u s e l ar g e B-  c ell l y  m p h o  m a ( L -MI  N  D):  a   m ulti c e ntr e,  pr o s p e cti v e, 
si n gl e -ar  m,  p h a s e  2  st u d y.  L a n c et   O n c ol  2 0 2 0; 2 1: P  9 7 8 − 8 8. 
S c h or er   M,   R a k e br a n dt   N,  L a  m b ert   K  , et  al.  TI  GI T li  mit s i  m  m u n e  p at h ol o g y  d uri n g  vir al 
i nf e cti o n s. N at   C o  m  m u n  2 0 2 0; 1 1: 1 2 8 8.   
S e h n  L  H,   C h u a   N,   M a y er   J,  et  al.  O bi n ut u z u  m a b  pl u s  b e n  d a  m u sti n e  v er s u s 
b e n d a  m u sti n e   m o n ot h er a p y i n  p ati e nt s   wit h rit u xi  m a b -r efr a ct or y i n d ol e nt 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 1 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
n o n -H o d g ki n l y  m p h o  m a (  G  A  D  O LI  N):  a r a n d o  mi s e d,  c o ntr oll e d,  o p e n  -l a b el, 
m ulti c e ntr e,  p h a s e  3 tri al.  L a n c et   O n c ol  2 0 1 6; 1 7: 1 0 8 1  − 9 3.  
S e h n   L  H,   M at a s ar   M J,  Fl o  w er s   C  R,  et  al.  P ol at u z u  m a b   v e d oti n  pl u s  b e n d a  m u sti n e  wit h 
rit u xi  m a b i n r el a p s e d/r efr a ct or y  diff u s e l ar g e   B-C ell   l y  m p h o  m a:  u p d at e d r e s ult s of 
a  p h a s e i b/ii r a n d o  mi z e d  st u d y.  Bl o o d   2 0 1 9; 1 3 4 (  S u p pl e  m e nt  1): 4 0 8 1.  
[  SI T  C] S o ci et y f or I  m  m u n ot h er a p y  of   C a n c er.   S o ci et y f or I  m  m u n ot h er a p y  of   C a n c er 
st at e  m e nt  o n   S  A  R  S -C o  V  -2  v a c ci n ati o n  a n d  c a n c er  im u n ot h er a p y [r e s o ur c e  o n t h e 
i nt er n et].   Pr e s s r el e a s e:  2 3   D e c e  m b er  2 0 2 0 [ cit e d:  2 8   M a y  2 0 2 1].   A v ail a bl e fr o  m: 
htt p s://  w  w  w. sit c a n c er. or g / a b o ut sit c/ pr e s s-r el e a s e s/ 2 0 2 0/ sit c-st at e  m e nt -s ar s -c o v - 2-
v a c ci n ati o n -c a n c er -i  m  m u n ot h er a p y. 
S  mit h   E J,   Ol s o n   K,   H a b er  L J,  et  al.   A  n o v el,  n ati v e  -f or  m at  bi s p e cifi c  a nti b o d y tri g g eri n g 
T- c ell  killi n g  of   B -c ell s i s r o b u stl y  a cti v e i n   m o u s e t u  m or   m o d el s  a n d  c y n o m ol g u s 
m o n k e y s.   S ci   R e p  2 0 1 5; 5: 1 7 9 4 3.   
S pi e s s   C,   M er c h a nt   M,   H u a n g   A,  et  al.   Bi s p e cifi c  a nti b o di e s   wit h  n at ur al  ar c hit e ct ur e 
pr o d u c e d  b y  c o -c ult ur e  of  b a ct eri a  e x pr e s si n g t  w o  di sti n ct  h alf -a nti b o di e s.   N at 
Bi ot e c h n ol  2 0 1 3; 8: 7 5 3  − 8.  
St a ni et s k y   N,   Si  mi c   H,   Ar a p  o vi c  J,  et  al.   Pr o c   N atl   A c a d   S ci  U  S  A   2 0 0 9; 1 0 6: 1 7 8 5 8 − 6 3.  
S u n  L L,   W a n g   P,   Cl ar k   R,  et  al.   Pr e cli ni c al  c h ar a ct eri z ati o n  of  c o  m bi n a bilit y  a n d  p ot e nti al 
s y n er g y  of  a nti -C  D 2 0/  C  D 3  T  -c ell  d e p e n d e nt  bi s p e cifi c  a nti b o d y   wit h  c h e  m ot h er a p y 
a n d   P  D -1/  P  D -L 1  bl o c k a d e.   A  m eri c a n   S o ci et y  of   H e  m at ol o g y   A n n u al   M e eti n g  2 0 1 6: 
A b str a ct  4 1 6 8.   
S u n s eri   N,   C h e n   X,   W al d   N  , et  al.  B e y o n d   P  D  -1:  in v e sti g ati n g t h e  th er a p e uti c  p ot e nti al  of 
TI  GI T  b l o c k a d e i n   D L  B  C L. Bl o o d   2 0 1 9 ;1 3 4 − 3 9 1.  
S  w er dl o  w   S  H,   C a  m p o   E,   Pil eri   S  A  et  al.  T h e  2 0 1 6 r e vi si o n   of t h e   W orl d   H e alt h 
Or g a ni z ati o n  cl a s sifi c ati o n  of l y  m p h oi d  n e o pl a s  m s  . Bl o o d  2 0 1 6  ;1 2 7: 2 3 7 5 − 9 0.  
T a plit z   R  A,   K e n n e d y   E  B,   B o  w   E J,  et  al.   A nti  mi cr o bi al  pr o p h yl a xi s f or  a d ult  p ati e nt s   wit h 
c a n c er -r el at e d i  m  m u n o s u p pr e si o n:   A  S  C  O  a n d I  D S  A  cli ni c al  pr a cti c e g ui d eli n e 
u p d at e.  J   Cli n   O n c ol  2 0 1 8; 3 6: 3 0 4 3 − 5 4.  
T e c e ntri q  ( at e z oli z u  m a b) U.  S.   P a c k a g e I n s ert.   A v ail a bl e  at: 
htt p s://  w  w  w. g e n e. c o  m/ d o  w nl o a d/ p df/t e c e nt ri q _ pr e s cri bi n g. p df.   A c c e s s e d  8 M a y 
2 0 1 7.  
T o p p   M S,   K uf er   P,  G o k b u g et   N,  et  al.  T ar g et e d t h er a p y   wit h t h e  T  -c ell -e n g a gi n g 
a nti b o d y  bli n at u  m o  m a b  of  c h e  m ot h er a p y -r efr a ct or y   mi ni  m al r e si d u al  di s e a s e i n 
Bli n e a g e  a c ut e l y  m p h o bl a sti c l e u k e  mi a  p ati e nt s r e s ult s i n  hi g h r e s p o n s e r at e  a n d 
pr ol o n g e d l e u k e  mi a -fr e e  s ur vi v al.  J   Cli n   O n c ol  2 0 1 1; 2 9: 2 4 9 3− 8.  
Vi ar d ot   A,   G o e b el er   M E,   H e s s   G,  et  al.   P h a s e  2  st u d y  of t h e  bi s p e cifi c  T  -c ell  e n g a g er 
(  Bi T  E)  a nti b o d y  bli n at u  m o  m a b i n r el a p s e d/r efr a ct or y  diff u s e l ar g e   B-c ell 
l y  m p h o  m a. Bl o o d  2 0 1 6; 1 2 7: 1 4 1 0  − 6.  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 1 4/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
Vi d al  L,   G aft er  -G vili   A,   G uri o n   R,  et  al.   B e n d a  m u sti n e f or  p ati e nt s   wit h i n d ol e nt   B  - cell 
l y  m p h oi d   m ali g n a n ci e s i n cl u di n g  c hr o ni c l y  m p h o c yti c l e u k a e  mi a.   C o c hr a n e 
D at a b a s e  of   S y st e  m ati c   R e vi e  w s  2 0 1 2; I s s u e  9:  Art.   N o.   C  D 0 0 9 0 4 5.   A v ail a bl e  at: 
htt p:// o nli n eli br ar y.  wil e y. c o  m/ e n h a n c e d/ d oi/ 1 0. 1 0 0 2/ 1 4 6 5 1 8 5 8.  C  D 0 0 9 0 4 5. p u b 2.  
W a hli n   B  E,   Yri   O  E,   Ki  m b y   E,  et  al.   Cli ni c al  si g nifi c a n c e  of t h e   W  H  O  gr a d e s  of f olli c ul ar 
l y  m p h o  m a i n  a  p o p ul ati o n-b a s e d  c o h ort  of  5 0 5  p ati e nt s   wit h l o n g f oll o  w -u p ti  m e s. 
Br  J   H a e  m at ol  2 0 1 2; 1 5 6: 2 2 5  − 3 3.  
Y e s c art a  U.  S.   P a c k a g e I n s ert,  2 0 1 7.   A v ail a bl e  at: 
htt p s://  w  w  w.f d a. g o v/ d o  w nl o a d s/  U  C  M 5 8 1 2 2 6. p df.   A c c e s s e d  o n  2 2  F e br u ar y  2 0 1 8.  
Z y d eli g  (i d el ali si b)   U nit e d  St at e s   P a c k a g e I n s e rt.   A v ail a bl e  at: 
htt p://  w  w  w. gil e a d. c o  m/ ~/  m e di a/ Fil e s/ p df s/  m e di ci n e s/ o n c ol o g y/ z y d eli g/ z y d eli g _ pi.  
p df.   A c c e s s e d  3 1   O ct o b e r  2 0 1 7.   
Z y d eli g  (i d el ali si b)   E u r o p e a n   M e di ci n e s   A g e n c y,  S u  m  m a r y  of   P r o d u ct   C h a r a ct e ri sti c s. 
A v ail a bl e  at:  htt p s://  w  w  w. e  m a. e u r o p a. e u/ e n/ d o c u  m e nt s/ p r o d u ct  -
i nf o r  m ati o n/ z y d eli g-e p a r -p r o d u ct -i nf o r  m ati o n _ e n. p df 
 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 1 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A p p e n di x    1    
R e g ul at or y,   Et hi c al,  a n d   St u d y   O v er si g ht   C o n si d er ati o n s   
T  A  B L  E   O F   C  O  N T  E  N T  S  
A 1  – 1  
R e g ul at or y  a n d   Et hi c al   C o n si d er ati o n s   ..................................... 1 1 6  
A 1  – 2  
Fi n a n ci al   Di s cl o s ur e  .................................................................. 1 1 6  
A 1  – 3  
I nf or  m e d   C o n s e nt   Pr o c e s s........................................................ 1 1 7  
A 1  – 4  
D at a   Pr ot e cti o n   ......................................................................... 1 1 7  
A 1  – 5  
A d  mi ni str ati v e   Str u ct ur e   ............................................................ 1 1 8  
A 1  – 6  
Di s s e  mi n ati o n  of   Cli ni c al   St u d y   D at a   ........................................ 1 1 8  
A 1  – 7  
D at a   Q u alit y   A s s ur a n c e   ............................................................ 1 1 9  
A 1  – 8  
S o ur c e   D o c u  m e nt s   ................................................................... 1 2 0  
A 1  – 9  
St u d y  a n d   Sit e   Cl o s ur e   ............................................................. 1 2 0  
A 1  – 1 0  
P u bli c ati o n   P oli c y   ...................................................................... 1 2 1  
A 1  – 1 1  
Pr ot o c ol   D e vi ati o n s   ................................................................... 1 2 1  
 


A p p e n di x   1 :    R e g ul at or y,   Et hi c al,  a n d   St u d y   O v er si g ht   C o n si d er ati o n s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 1 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A 1  – 1   
R  E  G  U L  A T  O  R  Y   A  N  D   E T  HI  C  A L   C  O  N  SI  D  E  R  A TI  O  N  S   
T hi s  st u d y   will  b e  c o n d u ct e d i n  a c c or d a n c e   wit h t h e  pr ot o c ol  a n d   wit h t h e f oll o  wi n g:   
•    C o n s e n s u s  et hi c al  pri n ci pl e s  d eri v e d fr o  m i nt er n ati o n al  g ui d eli n e s, i n cl u di n g t h e 
D e cl ar ati o n  of   H el si n ki  a n d   C o u n cil f or I nt er n ati o n al   Or g a ni z ati o n s  of   M e di c al 
S ci e n c e s i nt er n ati o n al  et hi c al  g ui d eli n e s   
•    A p pli c a bl e I nt er n ati o n al   C o u n cil f or   H ar  m o ni s ati o n (I  C  H)   G ui d eli n e f or   G o o d   Cli ni c al 
Pr a cti c e 
•      Ap pli c a bl e l a  w s  a n d r e g ul ati o n s  
 
T h e  pr ot o c ol, I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m, I n v e sti g at or' s   Br o c h ur e,  a n d  ot h er r el e v a nt 
d o c u  m e nt s ( e. g.,  a d v erti s e  m e nt s)   m u st  b e  s u b  mitt e d t o  a n I n stit uti o n al   R e vi e  w   B o ar d  or 
Et hi c s   C o  m  mitt e e (I  R  B/  E  C)  b y t h e i n v e sti g at or  a n d r e vi e  w e d  a n d  a p pr o v e d  b y t h e 
I  R  B/  E  C  b ef or e t h e  st u d y i s i niti at e d. 
A n y   s u b st a nti al  a  m e n d  m e nt s t o t h e  pr ot o c ol   will r e q uir e I  R  B/  E  C  a n d  h e alt h  a ut h orit y 
a p pr o v al  ( a s l o c all y r e q uir e d)  b ef or e i  m pl e  m e nt ati o n  of  c h a n g e s,   wit h t h e  e x c e pti o n  of 
a d  mi ni str ati v e  c h a n g e s  or  c h a n g e s  n e c e s s ar y t o  eli  mi n at e  a n i  m  m e di at e  h a z ar d t o  st u d y 
p arti ci p a nt s.  
T h e i n v e sti g at or   will  b e r e s p o n si bl e f or t h e f oll o  wi n g:  
•    Pr o vi di n g   writt e n  s u  m  m ari e s  of t h e  st at u s  of t h e  st u d y t o t h e I  R  B/  E  C  a n n u all y  or 
m or e fr e q u e ntl y i n  a c c or d a n c e   wit h t h e r e q uir e  m e nt s,  p oli ci e s,  a n d  pr o c e d ur e s 
e st a bli s h e d  b y t h e I  R  B/  E  C  
•    N otif yi n g t h e I  R  B/  E  C  of  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s  or  ot h er  si g nifi c a nt  s af et y fi n di n g s, 
a s r e q uir e d  b y I  R  B/  E  C  pr o c e d ur e s  
•    Pr o vi di n g  o v er si g ht  of t h e  c o n d u ct  of t h e  st u d y  at t h e  sit e  a n d  e n s uri n g  a d h e  r e n c e t o 
r e q uir e  m e nt s  of  2 1   C F  R (  U.  S.  sit e s  o nl y), t h e I  C  H   G ui d eli n e f or   G o o d   Cli ni c al 
Pr a cti c e, t h e I  R  B/  E  C,   Cli ni c al   T ri al s   Di r e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E  C)   o r   Cli ni c al   T ri al s 
R e g ul ati o n  5 3 6/ 2 0 1 4   (E u r o p e a n   E c o ni  mi c   A r e a   sit e s  o nl y),  a n d  all  ot h er  a p pli c a bl e 
l o c al re g ul ati o n s  
 
A 1  – 2   
FI  N  A  N  CI  A L   DI  S  C L  O  S  U  R  E  
I n v e sti g at or s   will  pr o vi d e t h e   S p o n s or   wit h  s uffi ci e nt,  a c c ur at e fi n a n ci al i nf or  m ati o n i n 
a c c or d a n c e   wit h l o c al r e g ul ati o n s t o  all o  w t h e   S p o n s or t o  s u b  mit  c o  m pl et e  a n d  a c c ur at e 
fi n a n ci al  c ertifi c ati o n  or  di s cl o s ur e  st at e  m e nt s t o t h e  a p pr o pri at e  h e alt h  a ut horiti e s.  
I n v e sti g at or s  ar e r e s p o n si bl e f or  pr o vi di n g i nf or  m ati o n  o n fi n a n ci al i nt er e st s  d uri n g t h e 
c o ur s e  of t h e  st u d y  a n d f or  1  y e ar  aft er  c o  m pl eti o n  of t h e  st u d y ( s e e  d efi niti o n  of  e n d  of 
st u d y i n  S e cti o n   4. 7 ). 


A p p e n di x   1 :    R e g ul at or y,   Et hi c al,  a n d   St u d y   O v er si g ht   C o n si d er ati o n s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 1 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A 1  – 3   
I  N F  O  R  M  E  D   C  O  N  S  E  N T   P  R  OC  E  S  S   
T h e i n v e sti g at or  or  a ut h ori z e d  d e si g n e e   will  e x pl ai n t h e  n at ur e  of t h e  st u d y t o t h e 
p arti ci p a nt  a n d  a n s  w er  all  q u e sti o n s r e g ar di n g t h e  st u d y.  
P arti ci p a nt  s   m u st  b e i nf or  m e d t h at t h eir  p arti ci p ati o n i s  v ol u nt ar y.    P arti ci p a nt s   will  b e 
r e q uir e d t o  si g n  a  st at e  m e nt  of i nf or  m e d  c o n s e nt t h at   m e et s t h e r e q uir e  m e nt s  of 
2 1  C F  R   5 0 (  U.  S.  sit e s  o nl y), t h e I  C  H  G ui d eli n e f or   G o o d   Cli ni c al   Pr a cti c e,  a n d t h e 
I  R  B/  E  C. 
T h e   m e di c al r e c or d   m u st i n cl u d e  a  st at e  m e nt t h at   writt e n i nf or  m e d  c o n s e nt   w a s  o bt ai n e d 
b ef or e t h e  p arti ci p a nt   w a s  e nr oll e d i n t h e  st u d y  a n d t h e  d at e t h e   writt e n  c o n s e nt   w a s 
o bt ai n e d.   T h e  a ut h ori z e d  p er s o n  o bt ai ni n g t h e i nf or  m e d  c o n s e nt   m u st  al s o  si g n t h e 
I nf orm e d   C o n s e nt  F or  m.   
If t h e I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m i s r e vi s e d (t hr o u g h  a n  a  m e n d  m e nt  or  a n  a d d e n d u  m) t o 
c o  m  m u ni c at e i nf or  m ati o n t h at   mi g ht  aff e ct  a  p arti ci p a nt' s  willi n g n e s s t o  c o nti n u e i n t h e 
st u d y, t h e  p arti ci p a nt   m u st r e -c o n s e nt  b y  si g ni n g t h e   m o st  c urr e nt  v er si o n  of t h e 
I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m  or t h e  a d d e n d u  m, i n  a c c or d a n c e   wit h  a p pli c a bl e l a  w s  a n d 
I  R  B/  E  C  p oli c y. 
A  c o p y  of  e a c h I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m   m u st  b e  pr o vi d e d t o t h e  p arti ci p a nt.   
A  p arti ci p a nt   w h o i s r e  -s cr e e n e d i s  n ot r e q uir e d t o  si g n  a n ot h er I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m 
if t h e r e-s cr e e ni n g  o c c ur s   wit hi n  2 8  d a y s fr o  m t h e  pr e vi o u s I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m 
si g n at ur e  d at e.  
A 1  – 4   
D  A T  A   P  R  O T  E  C TI  O  N   
I nf o r  m ati o n t e c h n ol o g y  s y st e  m s  u s e d t o  c oll e ct,  p r o c e s s,  a n d  st o r e  st u d y -r el at e d  d at a 
a r e  s e c u r e d  b y t e c h ni c al  a n d  o r g a ni z ati o n al  s e c u rit y   m e a s u r e s  d e si g n e d t o  p r ot e ct  s u c h 
d at a  a g ai n st  a c ci d e nt al  o r  u nl a  wf ul l o s s,  alt e r ati o n,  o r  u n a ut h o ri z e d  di s cl o s u r e  o r 
a c c e s s.  I n t h e  e v e nt  of  a  d at a  s e c u rit y  b r e a c h,  a p p r o p ri at e   miti g ati o n   m e a s u r e s   will  b e 
i  m pl e  m e nt e d. 
P arti ci p a nt s   will  b e  a s si g n e d  a  u ni q u e i d e ntifi er  b y t h e   S p o n s or.    A n y  p arti ci p a nt r e c or d s 
or  d at a s et s t h at  ar e tr a n sf err e d t o t h e   S p o n s or   will  c o nt ai n t h e i d e ntifi er  o nl y; t h e 
p arti ci p a nt' s  n a  m e  or  a n y i nf or  m ati o n t h at   w o ul d   m a k e t h e  p arti ci p a nt i d e ntifi a bl e   will  n ot 
b e tr a n sf err e d.  
P arti ci p a nt s   m u st  b e i nf or  m e d t h at t h eir  p er s o n al  st u d y  -r el at e d  d at a   will  b e  u s e d  b y t h e 
S p o n s o  r i n  a c c or d a n c e   wit h l o c al  d at a  pr ot e cti o n l a  w.   T h e l e v el  of  di s cl o s ur e   m u st  al s o 


A p p e n di x   1 :    R e g ul at or y,   Et hi c al,  a n d   St u d y   O v er si g ht   C o n si d er ati o n s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 1 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
b e  e x pl ai n e d t o  p arti ci p a nt s,   w h o   will  b e r e q uir e d t o  gi v e  c o n s e nt f or t h ei r  d at a t o  b e 
u s e d  a s  d e s cri b e d i n t h e I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m.  
P arti ci p a nt s   m u st  b e i nf or  m e d t h at t h eir   m e di c al r e c or d s   m a y  b e  e x a  mi n e d  b y  a u dit or s  or 
ot h er  a ut h ori z e d i n di vi d u al s r e pr e s e nti n g t h e   S p o n s or  or   S p o n s or  c oll a b or at or s  a n d 
li c e n s e e s,  b y  a p pr o pri at e I  R  B/  E  C   m e  m b er s,  a n d  b y i n s p e ct or s fr o  m  h e alt h  a ut h oriti e s. 
A 1  – 5   
A  D  MI  NI  S T  R  A TI  V  E   S T  R  U  C  T  U  R  E  
T hi s tri al   will  b e  s p o n s or e d  a n d   m a n a g e d  b y  F.   H off  m a n n -L a   R o c h e  Lt d.   T h e   S p o n s or 
will  pr o vi d e  cli ni c al  o p er ati o n s   m a n a g e  m e nt,  d at a   m a n a g e  m e nt,  a n d   m e di c al   m o nit ori n g.   
A p pr o xi  m at el y  3 0   sit e s  gl o b all y   will  p arti ci p at e t o  e nr oll  a p pr o xi  m at el y 
6 − 1 1 8  p arti ci p a nt s .  E nr oll  m e nt   will  o c c ur   aft er  a p pr o v al  b y t h e   S p o n s or,  a n d t h e  d o s e 
gr o u p  a n d  p ati e nt  n u  m b er  a s si g n  m e nt   will  b e  d o n e  b y  a n i nt er a cti v e  v oi c e  or   w e b -b a s e d 
r e s p o n s e  sy st e  m (I x  R  S).  
C e ntr al f a ciliti e s   will  b e  u s e d f or  c ert ai n  a s s e s s  m e nt s t hr o u g h o ut t h e  st u d y 
( e. g., s p e cifi e d l a b or at or y t e st s,  bi o  m ar k er , a n d  p h ar  m a c o ki n eti c  a n al y s e s),  a s  s p e cifi e d 
i n   S e cti o n 8  a n d  A p p e n di x    2.    A c cr e dit e d l o c al l a b or at ori e s   will  b e  u s e d f or r o uti n e 
m o nit ori n g; l o c al l a b or at or y r a n g e s   will  b e  c oll e ct e d.   
R a di o gr a p hi c i  m a g e s   m a y  b e  s u b  mitt e d t o   a n  I n d e p e n d e nt   R e vi e  w  F a cilit y f or  a  q u alit y 
a n d  c o  m pl et e n e s s  c h e c k, f or  p ot e nti al r e vi e  w,  a n d f or t e  m p or ar y  st or a g e  pri or t o 
tr a n sf erri n g i  m a g e s t o t h e   S p o n s or. 
A n   I nt er n al   M o nit ori n g   C o  m  mitt e e will   m o nit or  a n d  e v al u at e   p arti ci p a nt  s af et y t hr o u g h 
t h e  d ur ati o n  of t h e  st u d y ( s e e S e cti o n   4. 8 ). 
A 1  – 6   
DI  S  S  E  MI  N  A TI  O  N   O F   C LI  NI  C  A L   S T  U  D  Y   D  A T  A   
St u d y  d at a,   w hi c h   m a y i n cl u d e i  m a gi n g  d a  t a, m a y  b e  s u b  mitt e d t o  g o v er n  m e nt  or  ot h er 
h e alt h r e s e ar c h  d at a b a s e s  or  s h ar e d   wit h r e s e ar c h er s,  g o v er n  m e nt  a g e n ci e s, 
c o  m p a ni e s,  or  ot h er  gr o u p s t h at  ar e  n ot  p arti ci p ati n g i n t hi s  st u d y .  T h e s e  d at a   m a y  b e 
c o  m bi n e d   wit h  or li n k e d t o  ot h er  d at a  a n d  u s e d f or r e s e ar c h  p ur p o s e s, t o  a d v a n c e 
s ci e n c e  a n d  p u bli c  h e alt h,  or f or  a n al y si s,  d e v el o p  m e nt,  a n d  c o  m  m er ci ali z ati o n  of 
pr o d u ct s t o tr e at  a n d  di a g n o s e  di s e a s e .  I n  a d diti o n, r e d a ct e d Cli ni c al   St u d y   R e p ort  s 
a n d / o r ot h e r  s u  m  m a r i e s of  cli ni c al  st u d y  r e s ult s   m a y  b e  a v ail a bl e i n  h e alt h  a ut h o rit y 
d at a b a s e s f o r  p u bli c  a c c e s s,  a s  r e q ui r e d  b y l o c al  r e g ul ati o n,  a n d  will  b e  pr o vi d e d  u p o n 
r e q u e st.  F or   m or e i nf or  m ati o n, r ef er t o t h e   R o c h e   Gl o b al   P oli c y  o n   S h ari n g  of   Cli ni c al 
St u d y I nf or  m ati o n   at t h e f oll o  wi n g   w e b sit e:  
w  w  w.r o  c h e. c o  m/r o c h e _ gl o b al _ p oli c y _ o n _ s h ari n g _ of _ cli ni c al _ st u d y _i nf or  m ati o n. p df  
 


A p p e n di x   1 :    R e g ul at or y,   Et hi c al,  a n d   St u d y   O v er si g ht   C o n si d er ati o n s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 1 9/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
Gi v e n t h e  c o  m pl e xit y  a n d  e x pl or at or y  n at ur e  of  e x pl or at or y  bi o  m ar k er  a n al y s e s,  d at a 
d eri v e d fr o  m t h e s e  a n al y s e s   will  g e n er all y  n ot  b e  pr o vi d e d t o  st u d y i n v e sti g at or s  or 
p arti ci p a nt s  u nl e s s r e q uir e d  b y l a  w .  T h e  a g gr e g at e r e s ult s  of  a n y  c o n d u ct e d r e s e ar c h 
will  b e  a v ail a bl e i n  a c c or d a n c e   wit h t h e  eff e cti v e   R o c h e  p oli c y  o n  st u d y  d at a  p u bli c ati o n.   
A 1  – 7   
D  A T  A   Q  U  A LI T  Y   A S  S  U  R  A  N  C  E   
All  p arti ci p a nt  d at a r el ati n g t o t h e  st u d y   will  b e r e c or d e d  o n  pri nt e d  or  el e ctr o ni c   C a s e 
R e p ort  F or  m s (  C  R F s  ) u nl e s s tr a n s  mitt e d t o t h e   S p o n s or  or  d e si g n e e  el e ctr o ni c all y 
( e. g., l a b or at or y  d at a).   T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or  v erif yi n g t h at  d at a  e ntri e s  ar e 
a c c ur at e  a n d  c orr e ct  b y  p h y si c all y  or  el e ctr o ni c all y  si g ni n g t h e   C  R F.  
T h e i n v e sti g at or   m u st   m ai nt ai n  a c c ur at e  d o c u  m e nt ati o n ( s o ur c e  d at a) t h at  s u p p ort s t h e 
i nf or  m ati o n  e nt er e d i n t h e   C  R F. 
T h e i n v e sti g at or   m u st  p er  mit  st u d y -r el at e d   m o nit ori n g,  au dit s, I  R  B/  E  C r e vi e  w,  a n d 
r e g ul at or y  a g e n c y i n s p e cti o n s  a n d  pr o vi d e  dir e ct  a c c e s s t o  s o ur c e  d at a  d o c u  m e nt s. 
M o nit ori n g  d et ail s  d e s cri bi n g  str at e g y ( e. g., ri s k  -b a s e d i niti ati v e s i n  o p er ati o n s  a n d 
q u alit y  s u c h  a s  ri s k m  a n a g e  m e nt  a n d  m  iti g ati o n s tr at e gi e s  a n d  an al yti c al  ri s k- ba s e d 
m  o nit ori n g),   m et h o d s, r e s p o n si biliti e s , a n d r e q uir e  m e nt s, i n cl u di n g  h a n dli n g  of 
n o n -c o  m pli a n c e i s s u e s  a n d   m o nit ori n g t e c h ni q u e s ( c e ntr al, r e  m ot e,  or 
o n -sit e  m o nit ori n g)  , ar e  pr o vi d e d  pri or t o  st u d y i niti ati o n,  i n t h e  v ari o u s f u n cti o nal 
m o nit ori n g   pl a n s ( i n cl u di n g b ut  n ot li  mit e d t o   Q u alit y  T ol er a n c e  Li  mit   M a n a g e  m e nt   Pl a n  
a n d  T ri al M  o nit ori n g  P  l a n). 
T h e   S p o n s or  or  d e si g n e e i s r e s p o n si bl e f or t h e  d at a   m a n a g e  m e nt  of t hi s  st u d y, i n cl u di n g 
q u alit y  c h e c ki n g  of t h e  d at a.  
T h e   S p o n s or  a s s u  m e s  a c c o u nt a bilit y f or  a cti o n s  d el e g at e d t o  ot h er i n di vi d u al s 
( e. g., c o ntr a ct r e s e ar c h  or g a ni z ati o n s).  
St u d y   m o nit or s   will  p erf or  m  o n g oi n g   m o nit ori n g  a cti viti e s   a s  s p e cifi e d i n t h e  Tri al  
M o nit ori n g   Pl a n t o  c o nfir  m t h at  d at a  e nt er e d i nt o t h e   C  R F  b y  a ut h ori z e d  sit e  p er s o n n el 
ar e  a c c ur at e,  c o  m pl et e,  a n d  v erifi a bl e fr o  m  s o ur c e  d o c u  m e nt s; t h at t h e  s af et y  a n d ri g ht s 
of  p arti ci p a nt s  ar e  b ei n g  pr ot e ct e d;  a n d t h at t h e  st u d y i s  b ei n g  c o n d u ct e d i n  a c c or d a n c e 
wit h t h e  c urr e ntl y  a p pr o v e d  pr ot o c ol  a n d  a n y  ot h er  st u d y  a gr e e  m e  nt s, t h e I  C  H   G ui d eli n e 
f or   G o o d   Cli ni c al   Pr a cti c e,  a n d  all  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e  m e nt s. 
R e c or d s  a n d  d o c u  m e nt s  p ert ai ni n g t o t h e  c o n d u ct  of t hi s  st u d y, i n cl u di n g  si g n e d 
I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m s,   m u st  b e r et ai n e d  b y t h e i n v e sti g at or f or  1 5 y e ar s  aft er  st u d y 
c o  m pl eti o n  u nl e s s l o c al r e g ul ati o n s  or i n stit uti o n al  p oli ci e s r e q uir e  a l o n g er r et e nti o n 
p eri o d.    N o r e c or d s   m a y  b e  d e str o y e d  d uri n g t h e r et e nti o n  p eri o d   wit h o ut t h e   writt e n 


A p p e n di x   1 :    R e g ul at or y,   Et hi c al,  a n d   St u d y   O v er si g ht   C o n si d er ati o n s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 2 0/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
a p pr o v al  of t h e   S p o n s or.    N o r e c or d s   m a y  b e tr a n sf err e d t o  a n ot h er l o c ati o n  or  p art y 
wit h o ut   writt e n  n otifi c ati o n t o t h e   S p o n s or.   
T h e  S p o n s o r   will  r et ai n  st u d y  d at a f o r  2 5  y e a r s  aft e r t h e fi n al  st u d y  r e s ult s  h a v e  b e e n 
r e p o rt e d  o r f o r t h e l e n gt h  of ti  m e  r e q ui r e d  b y  r el e v a nt  n ati o n al  o r l o c al  h e alt h 
a ut h o riti e s,   w hi c h e v e r i s l o n g e r.  
A 1  – 8   
S  O  U  R  C  E   D  O  C  U  M  E  N T  S   
S o ur c e  d o c u  m e nt s  pr o vi d e  e vi d e n c e f or t h e  e xi st e n c e  of t h e  p arti ci p a nt  a n d  s u b st a nti at e 
t h e i nt e grit y  of t h e  d at a  c oll e ct e d.    S o ur c e  d o c u  m e nt s  ar e fil e d  at t h e i n v e sti g at or’ s  sit e. 
D at a r e p ort e d  o n t h e   C a s e   R e p ort  F or  m (  C  R F)  or  e nt er e d i n t h e  el e ctr o ni c   C a s e   R e p ort 
F or  m ( e  C  R F) t h at  ar e tr a n s cri b e d fr o  m  s o ur c e  d o c u  m e nt s   m u st  b e  c o n si st e nt   wit h t h e 
s o ur c e  d o c u  m e nt s,  or t h e  di s cr e p a n ci e s   m u st  b e  e x pl ai n e d.   T h e i n v e sti g at or   m a y  n e e d 
t o r e q u e st  pr e vi o u s   m e di c al r e c or d s  or tr a n sf er r e c or d s,  d e p e n di n g  o n t h e  st u d y.  
Al s o,   c urr e nt   m e di c al r e c or d s   m u st  b e  a v ail a bl e.  
D efi niti o n  of   w h at  c o n stit ut e s  s o ur c e  d at a  c a n  b e f o u n d i n t h e  Tri al   M o nit ori n g   Pl a n.   
A 1  – 9   
S T  U  D  Y   A  N  D   SI T  E   C L  O  S  U  R  E   
T h e   S p o n s or  or  d e si g n e e r e s er v e s t h e ri g ht t o  cl o s e t h e  st u d y  si  t e  or t er  mi n at e t h e  st u d y 
at  a n y ti  m e f or  a n y r e a s o n  at t h e  s ol e  di s cr eti o n  of t h e   S p o n s or.    St u d y  sit e s   will  b e 
cl o s e d  u p o n  st u d y  c o  m pl eti o n.    A  st u d y  sit e i s  c o n si d er e d  cl o s e d   w h e n  all r e q uir e d 
d o c u  m e nt s  a n d  st u d y  s u p pli e s  h a v e  b e e n  c oll e ct e d  a n d  a  sit e  cl o s ur e  vi sit  h a s  b e e n 
p erf or  m e d.  
T h e i n v e sti g at or   m a y i niti at e  sit e  cl o s ur e  at  a n y ti  m e,  pr o vi d e d t h er e i s r e a s o n a bl e  c a u s e 
a n d  s uffi ci e nt  n oti c e i s  gi v e n i n  a d v a n c e  of t h e i nt e n d e d t er  mi n ati o n.  
R e a s o n s f or t h e  e arl y  cl o s ur e  of  a  st u d y  sit e  b y t h e   S p o n s or   or i n v e sti g at or   m a y i n cl u d e 
b ut  ar e  n ot li  mit e d t o t h e f oll o  wi n g:  
•    F ail ur e  of t h e i n v e sti g at or t o  c o  m pl y   wit h t h e  pr ot o c ol, t h e r e q uir e  m e nt s  of t h e 
I  R  B/  E  C  or l o c al  h e alt h  a ut h oriti e s, t h e   S p o n s or' s  pr o c e d ur e s,  or t h e I  C  H   G ui d eli n e 
f or   G o o d   Cli ni c al   Pr a cti ce 
•    I n a d e q u at e r e cr uit  m e nt  of  p arti ci p a nt s  b y t h e i n v e sti g at or 
•    Di s c o nti n u ati o n  of f urt h er  st u d y tr e at  m e nt  d e v el o p  m e nt   
 
If t h e  st u d y i s  pr e  m at ur el y t er  mi n at e d  or  s u s p e n d e d, t h e   S p o n s or  s h all  pr o  m ptl y i nf or  m 
t h e i n v e sti g at or s, t h e I  R B s/  E  C s, t h e  h e alt h  a ut h oriti e s,  a n d  a n y  c o ntr a ct r e s e ar c h 
or g a ni z ati o n s  u s e d f or t h e  st u d y  of t h e r e a s o n f or t er  mi n ati o n  or  s u s p e n si o n,  a s 
s p e cifi e d  b y t h e  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e  m e nt s .  T h e  in v e sti g at or  s h all  pr o  m ptl y 


A p p e n di x   1 :    R e g ul at or y,   Et hi c al,  a n d   St u d y   O v er si g ht   C o n si d er ati o n s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 2 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
i nf or  m t h e  p arti ci p a nt s a n d  s h o ul d  e n s ur e  a p pr o pri at e  p art i ci p a nt t h er a p y  a n d/ or 
f oll o  w-u p.  
A 1  – 1 0    
P  U  B LI  C  A TI  O  N   P  O LI  C  Y   
T h e r e s ult s  of t hi s  st u d y   m a y  b e  p u bli s h e d  or  pr e s e nt e d  at  s ci e ntifi c   m e eti n g s.  If t hi s i s 
f or e s e e n, t h e i n v e sti g at or  a gr e e s t o  s u b  mit  all   m a n u s cri pt s  or  a b str a ct s t o t h e   S p o n s or 
b ef or e  s u b  mi s si o n.   T hi s  all o  w s t h e   S p o n s or t o  pr ot e ct  pr o pri et ar y i nf or  m ati o n  a n d t o 
pr o vi d e  c o  m  m e nt s.  
T h e   S p o n s or   will  c o  m pl y   wit h t h e r e q uir e  m e nt s f or  p u bli c ati o n  of  st u d y r e s ult s.  I n 
a c c or d a n c e   wit h  st a n d ar d  e dit ori al  a n d  et hi c al  pr a cti c e, t h e   S p o n s or   will  g e n er all y 
s u p p ort  p u bli c ati o n  of r e s ult s  of   m ulti c e nt er  st u di e s  o nl y i n t h eir  e ntir et y  a n d  n ot  a s 
i n di vi d u al  sit e  d at a.  I n t hi s  c a s e,  a  c o or di n ati n g i n v e sti g at or   will  b e  d e si g n at e d  b y   m ut u al 
a gr e e  m e nt.  
A ut h or s hi p   will  b e  d et er  mi n e d  b y   m ut u al  a gr e e  m e nt  a n d i n li n e   wit h I nt  er n ati o n al 
C o  m  mitt e e  of   M e di c al  J o ur n al   E dit or s  a ut h or s hi p r e q uir e  m e nt s.   
A 1  – 1 1    
P  R  O T  O  C  O L   D  E  VI  A TI  O  N  S   
T h e i n v e sti g at or  s h o ul d  d o c u  m e nt  a n d  e x pl ai n  a n y  pr ot o c ol  d e vi ati o n s.   T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d  pr o  m ptl y r e p ort  a n y  d e vi ati o n s t h at   mi g ht  h a v e  a n i  m p a ct  o n  p arti ci p a nt  s af et y 
a n d  d at a i nt e grit y t o t h e   S p o n s or  a n d t o t h e I  R  B/  E  C i n  a c c or d a n c e   wit h  e st a bli s h e d 
I  R  B/  E  C  p oli ci e s  a n d  pr o c e d ur e s.   T h e   S p o n s or   will r e vi e  w  all  pr ot o c ol  d e vi ati o n s  a n d 
a s s e s s   w h et h er  a n y r e pr e s e nt  a  s eri o u s  br e a c h  of   G o o d   Cli ni c al   Pr a cti c e  g ui d eli n e s  a n d 
r e q uir e r e p orti n g t o  h e alt h  a ut h oriti e s.    A s  p er t h e   S p o n s or' s  st a n d ar d  o p er ati n g 
pr o c e d ur e s,  pr o s p e cti v e r e q u e st s t o  d e vi at e fr o  m t h e  pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o 
w ai v e  pr ot o c ol  eli gi bilit y  crit eri a,  ar e  n ot  all o  w e d.   


 
M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 2 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
A p p e n di x  2   
Cli ni c al S af et y L a b or at or y T e st s  
T h e t e st s d et ail e d i n  T a bl e  A 2 -1  will b e p erf or m e d b y t h e l o c al l a b or at or y. 
Pr ot o c ol -s p e cifi c r e q uir e m e nt s f o r i n cl u si o n a n d e x cl u si o n of p arti ci p a nt s ar e d et ail e d 
i n S e cti o n  5 . 
A d diti o n al t e st s m a y b e p erf or m e d at a n y ti m e d uri n g t h e st u d y if d et er mi n e d t o b e 
n e c e s s ar y b y t h e i n v e sti g at or or if r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s.  
T a bl e  A 2 -1  Pr ot o c ol -R e q uir e d S af et y L a b or at or y A s s e s s m e nt s  
L o c al L a b or at or y T e st s  
 H e m at ol o g y:  W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, a b s ol ut e 
n e utr o p hil  c o u nt , a b s ol ut e l y m p h o c yt e c o u nt, a n d ot h er c ell s  
 C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a):  bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e (if c o n si d er e d 
st a n d ar d of c ar e f or t h e r e gi o n), s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, gl u c o s e, B U N or ur e a, 
cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h at e, c al ci u m, m a g n e si u m, t ot al a n d dir e ct bilir u bi n, 
al b u mi n, A L P, A L T, A S T, g a m m a -gl ut a m yl tr a n s p e pti d a s e , a n d uri c a ci d 
 L a ct at e d e h y dr o g e n a s e  
 C -r e a cti v e pr ot ei n, s er u m f erriti n 
 F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p arti ci p a nt s o nl y:  S er u m a m yl a s e a n d li p a s e  
 C o a g ul ati o n:  I N R or  P T , a P T T, a n d fi bri n o g e n ( fi bri n o g e n will b e c oll e ct e d w h e n m o nit ori n g 
H L H a n d/ or s e v er e C R S e v e nt s)  
 T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g:  t h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e  a n d fr e e T 4  
 Q u a ntit ati v e i m m u n o gl o b uli n s:  I g A, I g G, a n d I g M  
 HI V s er ol o g y  
 H B V s er ol o g y:  H B s A g, H B s A b, a n d t ot al H B c A b f or all i n di vi d u al s; H B V D N A f or i n di vi d u al s 
wit h n e g ati v e H B s A g a n d H B s A b t e st s a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st  
 H C V s er ol o g y:  H C V a nti b o d y f or all i n di vi d u al s; H C V R N A f or i n di vi d u al s wit h a p o siti v e 
H C V  a nt i b o d y t e st 
 E B V a n d C M V s er ol o g y b y q u a ntit ati v e P C R u si n g p eri p h er al bl o o d s a m pl e s  
–  
N ot e s:   If l o c al l a b or at or y a s s e s s m e nt s ar e n ot a v ail a bl e f or q u a ntit ati v e P C R d et e cti o n of 
a cti v e E B V a n d C M V, t h e n s a m pl e s m a y b e a n al y z e d at a c e ntr al l a b or at or y  
 Pr e g n a n c y t e st  
–  
All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g  ( wit hi n 
1 4  d a y s pri or t o C y cl e 1, D a y 1 ).  Uri n e pr e g n a n c y t e st s will b e p erf or m e d at s p e cifi e d 
s u b s e q u e nt vi sit s .  If a  uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m 
pr e g n a n c y t e st.  
C M V
  c yt o m e g al o vir u s; C R S
  c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e; E B V
  E p st ei n -B arr vir u s; 
H B c A b
  h e p atiti s B c or e a nti b o d y; H B s A g   h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n; H B V   h e p atiti s B vir u s; 
H C V
  h e p atiti s C vir u s ; H L H  h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s . 
 


A p p e n di x   2 :    Cli ni c al   S af et y  L a b or at or y  T e st s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 2 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
I n v e sti g at or s   m u st  d o c u  m e nt t h eir r e vi e  w  of  e a c h l a b or at or y  s af et y r e p ort. 


 
M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 4 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
A p p e n di x  3   
A d v er s e E v e nt s:  D efi niti o n s a n d Pr o c e d ur e s  f or R e c or di n g, 
E v al u ati n g, F oll o w -U p, a n d R e p orti n g  
T A B L E O F C O N T E N T S  
A 3 – 1  
D efi niti o n of A d v er s e E v e nt  ....................................................... 1 2 5  
A 3 – 2  
D efi niti o n of S eri o u s A d v er s e E v e nt  .......................................... 1 2 6  
A 3 – 3  
R e c or di n g a n d F oll o w -U p of A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s 
A d v er s e E v e nt s  ......................................................................... 1 2 7  
A 3 – 3. 1  
A d v er s e E v e nt a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt R e c or di n g  ............. 1 2 7  
A 3 – 3. 2  
A s s e s s m e nt  o f S e v erit y  ............................................................ 1 2 8  
A 3 – 3. 3  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y  ........................................................... 1 2 9  
A 3 – 3. 4  
F oll o w -u p of A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e  E v e nt s  ...... 1 2 9  
A 3 – 3. 4. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  .............................................................. 1 2 9  
A 3 – 3. 4. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  ................................................................... 1 3 0  
A 3 – 4  
R e p orti n g of S eri o u s A d v er s e E v e nt s  ....................................... 1 3 0  
A 3 – 4. 1  
S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g t o T h e S p o n s or vi a a n 
El e ctr o ni c C oll e c ti o n T o ol.......................................................... 1 3 0  
A 3 – 4. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g t o T h e S p o n s or vi a P a p er 
C R F  .......................................................................................... 1 3 1  
A 3 – 5  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  ........................................... 1 3 1  
A 3 – 5. 1  
E v e nt s T h at O c c ur Pri or t o St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n  .............. 1 3 1  
A 3 – 5. 2  
E v e nt s T h at O c c ur Aft er St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n  .................. 1 3 1  
A 3 – 6  
R e p orti n g A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur aft er t h e A d v er s e 
E v e nt R e p orti n g P eri o d  ............................................................. 1 3 2  
A 3 – 7  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s  ............................... 1 3 2  
A 3 – 7. 1  
I nf u si o n-R el at e d/I n j e cti o n R e a cti o n s ......................................... 1 3 3  
A 3 – 7. 2  
Di a g n o si s V er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  ................................... 1 3 3  
A 3 – 7. 3  
A d v er s e E v e nt s t h at ar e S e c o n d ar y t o Ot h er  E v e nt s  ................ 1 3 3  
A 3 – 7. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  ................................... 1 3 4  
A 3 – 7. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s ..................................................... 1 3 4  
A 3 – 7. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s ....................................................... 1 3 5  
A 3 – 7. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  ................................................. 1 3 6  
A 3 – 7. 8  
D e at h s  ...................................................................................... 1 3 6  
A 3 – 7. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  ................................................. 1 3 7  
A 3 – 7. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of L y m p h o m a  ............................ 1 3 7  
A 3 – 7. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  ............................. 1 3 7  
A 3 – 7. 1 2  
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e di c ati o n  Err or  .................. 1 3 8  
A 3 – 7. 1 3  
S af et y Bi o m ar k er D at a  .............................................................. 1 3 9  


A p p e n di x   3 :  A d v er s e   E v e nt s:    D efi niti o n s  a n d   Pr o c e d ur e s f or   R e c or di n g,   E v al u ati n g, 
F oll o  w -U p,  a n d   R e p orti n g   
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 2 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A 3  – 1   
D  E FI  N  ITI  O  N   O F   A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N T 
A d v er s e   E v e nt   D efi niti o n   
A n  a d v er s e  e v e nt i s  a n y  u nt o  w ar d   m e di c al  o c c urr e n c e i n  a  p ati e nt  or  cli ni c al  st u d y 
p arti ci p a nt t e  m p or all y  a s s o ci at e d   wit h t h e  u s e  of  a  st u d y tr e at  m e nt,   w h et h er  or  n ot 
c o n si d er e d r el at e d t o t h e  st u d y tr e at  m e nt.  
N ot e:    A n  a d v er s e  e v e nt  c a n t h er ef or e  b e  a n y  u nf a v or a bl e  a n d  u ni nt e n d e d  si g n 
(i n cl u di n g  a n  a b n or  m al l a b or at or y fi n di n g),  s y  m pt o  m,  or  di s e a s e ( n e  w  or  e x a c er b at e d) 
t e  m p or all y  a s s o ci at e d   wit h t h e  u s e  of  st u d y i nt er v e nti o n. 
E v e nt s   M e eti n g t h e   A d v er s e   E v e nt   D efi niti o n   
T h e f oll o  wi n g  e v e nt s   m e et t h e  d efi niti o n  of  a d v er s e  e v e nt:  
•    A n y  a b n or  m al l a b or at or y t e st r e s ult s ( h e  m at ol o g y,  cli ni c al  c h e  mi str y,  or  uri n al y si s)  or 
ot h er  s af et y  a s s e s s  m e nt s ( e. g.,  E  C  G, r a di ol o gi c al  s c a n s,  vit al  si g n   m e a s ur e  m e nt s), 
in cl u di n g t h o s e t h at   w or s e n fr o  m  b a s eli n e,  or  ar e  c o n si d er e d  cli ni c all y  si g nifi c a nt i n 
t h e   m e di c al  a n d  s ci e ntifi c j u d g  m e nt  of t h e i n v e sti g at or (i. e., n ot r el at e d t o 
pr o gr e s si o n  of  u n d erl yi n g  di s e a s e)  
•    E x a c er b ati o n  of  a  c hr o ni c  or i nt er  mitt e nt  pr e e xi sti n g  c o n diti o n, i n cl u di n g  eit h er  a n 
i n cr e a s e i n fr e q u e n c y  a n d/ or i nt e n sit y  of t h e  c o n diti o n 
•    N e  w  c o n diti o n  d et e ct e d  or  di a g n o s e d  aft er  st u d y tr e at  m e nt  a d  mi ni str ati o n,  e v e n 
t h o u g h it   m a y  h a v e  b e e n  pr e s e nt  b ef or e t h e  st art  of t h e  st u d y 
•    Si g n s,  s y  m pt o  m s,  or  cli ni c al  s e  q u el a e  of  a  s u s p e ct e d  dr u g − dr u g i nt er a cti o n  
•    Si g n s,  s y  m pt o  m s,  or  cli ni c al  s e q u el a e  of  a  s u s p e ct e d  o v er d o s e  of  eit h er 
st u d y  tr e at  m e nt  or  a  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o n 
–    O v er d o s e  p er  s e   will  n ot  b e r e p ort e d  a s  a n  a d v er s e  e v e nt  or  s eri o u s  a d v er s e 
e v e nt  u nl e s s it i s  a n i nt e nti o n al  o v er d o s e t a k e n   wit h  p o s si bl e  s ui ci d al  or 
s elf -h ar  mi n g i nt e nt .  S u c h  o v er d o s e s  s h o ul d  b e r e p ort e d r e g ar dl e s s  of 
s e q u el a e.  
 
E v e nt s   N  O T   M e eti n g t h e   D efi niti o n  of   A d v er s e   E v e nt   
T h e f oll o  wi n g  e v e nt s  d o  n ot  m e et t h e  d efi niti o n  of  a d v er s e  e v e nt:   
•    A n y   cli ni c all y  si g nifi c a nt  a b n or  m al l a b or at or y fi n di n g s  or  ot h er  a b n or  m al  s af et y 
a s s e s s  m e nt s t h at  ar e  a s s o ci at e d   wit h t h e  u n d erl yi n g  di s e a s e,  u nl e s s j u d g e d  b y t h e 
i n v e sti g at or t o  b e   m or e  s e v er e t h a n  e x p e ct e d f or t h e  p arti ci p a nt’ s  c o n diti o n 
•    T h e  di s e a s e  or  di s or d er  b ei n g  st u di e d  or  e x p e ct e d  pr o gr e s si o n,  si g n s,  or  s y  m pt o  m s 
of t h e  di s e a s e  or  di s or d er  b ei n g  st u di e d,  u nl e s s   m or e  s e v er e t h a n  e x p e ct e d f or t h e 
p arti ci p a nt’ s  c o n diti o n  


A p p e n di x   3 :  A d v er s e   E v e nt s:    D efi niti o n s  a n d   Pr o c e d ur e s f or   R e c or di n g,   E v al u ati n g, 
F oll o  w -U p,  a n d   R e p orti n g   
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 2 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
•    M e di c al  or  s ur gi c al  pr o c e d ur e ( e. g.,  e n d o s c o p y,  a p p e n d e ct o  m y)   
–    T h e  c o n diti o n t h at l e a d s  t o t h e  pr o c e d ur e i s t h e  a d v er s e  e v e nt. 
•    Sit u ati o n s i n   w hi c h  a n  u nt o  w ar d   m e di c al  o c c urr e n c e  di d  n ot  o c c ur ( s o ci al  a n d/ or 
c o n v e ni e n c e  a d  mi s si o n t o  a  h o s pit al)  
•    A nti ci p at e d  d a y  -t o-d a y fl u ct u ati o n s  of  a  pr e e xi sti n g  di s e a s e  or  c o n diti o n  pr e s e nt  or 
d et e ct e d  at t h e  st art  of t h e  st u d y t h at  d o  n ot   w or s e n  
 
A 3  – 2   
D  E FI  NI TI  O  N   O F   S  E  RI  O  U  S   A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N T   
If  a n  e v e nt i s  n ot  a n  a d v er s e  e v e nt  p er t h e d efi niti o n i n   S e cti o n  A 3  − 1 , it  c a n n ot  b e  a 
s eri o u s  a d v er s e  e v e nt  e v e n if  s eri o u s  c o n diti o n s  ar e   m et ( e. g.,  h o s pit ali z ati o n f or  si g n s 
or  s y  m pt o  m s  of t h e  di s e a s e  u n d er  st u d y,  d e at h  d u e t o  pr o gr e s si o n  of  di s e a s e).  
A  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt i s  d efi n e d  a s  a n y  u nt o  w ar d   m e di c al  o c c urr e n c e t h at,  at  a n y 
d o s e:  
•    R e s ult s i n  d e at h   
•    I s lif e t hr e at e ni n g 
–    T h e t er  m "lif e -t hr e at e ni n g" i n t h e  d efi niti o n  of " s eri o u s" r ef er s t o  a n  e v e nt i n 
w hi c h t h e  p arti ci p a nt   w a s  at ri s k  of  d e at h  at t h e ti  m e  of t h e  e v e nt.  It  d o e s  n ot 
r ef er t o  a n  e v e nt t h at  h y p ot h eti c all y   mi g ht  h a v e  c a u s e d  d e at h if it   w er e   m or e 
s e v er e.  
•    R e q uir e s i n p ati e nt  h o s pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  e xi sti n g  h o s pit ali z ati o n   
–    I n  g e n er al,  h o s pit ali z ati o n  si g nifi e s t h at t h e  p arti ci p a nt  h a s  b e e n  d et ai n e d 
( u s u all y i n v ol vi n g  at l e a st  a n  o v er ni g ht  st a y)  at t h e  h o s pit al  or  e  m er g e n c y   w ar d 
f or  o b s er v ati o n  a n d/ or tr e at  m e nt t h at   w o ul d  n ot  h a v e  b e e n  a p pr o pri at e i n t h e 
p h y si ci a n’ s  offi c e  or  o ut p ati e nt  s etti n g.    C o  m pli c ati o n s t h at  o c c ur  d uri n g 
h o s pit ali z ati o n  ar e  a d v er s e  e v e nt s.  If  a  c o  m pli c ati o n  pr ol o n g s  h o s pit ali z ati o n  or 
f ulfill s  a n y  ot h er  s eri o u s n e s s  crit eri a, t h e  e v e nt i s  s eri o u s.  W h e n i n  d o u bt  a s t o 
w h et h er " h o s pit ali z ati o n"  o c c urr e d  or   w a s  n e c e s s ar y, t h e  a d v er s e  e v e nt  s h o ul d 
b e  c o n si d er e d  s eri o u s.  
–    H o s pit ali z ati o n f or  el e cti v e tr e at  m e nt  of  a  pr e e xi sti n g  c o n diti o n t h at  di d  n ot 
w or s e n fr o  m  b a s eli n e i s  n ot  c o n si d er e d  a n  a d v er s e  e v e n  t. 
•    R e s ult s i n  p er si st e nt  di s a bilit y  or i n c a p a cit y   
–    T h e t er  m " di s a bilit y"   m e a n s  a  s u b st a nti al  di sr u pti o n  of  a  p er s o n’ s  a bilit y t o 
c o n d u ct  n or  m al lif e f u n cti o n s.  
–    T hi s  d efi niti o n i s  n ot i nt e n d e d t o i n cl u d e  e x p eri e n c e s  of r el ati v el y   mi n or   m e di c al 
si g nifi c a n c e  s u c h  a s  u n c o  m pli c at e d  h e a d a c h e,  n a u s e a,  v o  miti n g,  di arr h e a, 
i nfl u e n z a,  a n d  a c ci d e nt al tr a u  m a ( e. g.,  s pr ai n e d  a n kl e) t h at   m a y i nt erf er e   wit h 
or  pr e v e nt  e v er y d a y lif e f u n cti o n s  b ut  d o  n ot  c o n stit ut e  a  s u b st a nti al  di sr u pti o n.  


A p p e n di x   3 :  A d v er s e   E v e nt s:    D efi niti o n s  a n d   Pr o c e d ur e s f or   R e c or di n g,   E v al u ati n g, 
F oll o  w -U p,  a n d   R e p orti n g   
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 2 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
•    I s  a  c o n g e nit al  a n o  m al y  or  birt h  def e ct  
•    Ot h er  sit u ati o n s:   
–    M e di c al  or  s ci e ntifi c j u d g  m e nt  s h o ul d  b e  e x er ci s e d i n  d e ci di n g   w h et h er  s eri o u s 
a d v er s e  e v e nt r e p orti n g i s  a p pr o pri at e i n  ot h er  sit u ati o n s  s u c h  a s i  m p ort a nt 
m e di c al  e v e nt s t h at   m a y  n ot  b e i  m  m e di at el y lif e t hr e at e ni n g  or r e s ult i n  d e a  t h  or 
h o s pit ali z ati o n  b ut   m a y j e o p ar di z e t h e  p arti ci p a nt  or   m a y r e q uir e   m e di c al  or 
s ur gi c al i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt  o n e  of t h e  ot h er  o ut c o  m e s li st e d i n t h e  a b o v e 
d efi niti o n.   T h e s e  e v e nt s  s h o ul d  u s u all y  b e  c o n si d er e d  s eri o u s.  
–    E x a  m pl e s  of  s u c h  e v e nt s i n cl u d e i n v a si v e  or   m ali g n a nt  c a n c er s, i nt e n si v e 
tr e at  m e nt i n  a n  e  m er g e n c y r o o  m  or  at  h o  m e f or  all er gi c  br o n c h o s p a s  m,  bl o o d 
d y s cr a si a s  or  c o n v ul si o n s t h at  d o  n ot r e s ult i n  h o s pit ali z ati o n , or  d e v el o p  m e nt 
of  dr u g  d e p e n d e n c y  or  dr u g  a b u s e.  
 
T h e t er  m s " s e v er e"  a n d " s eri o u s"  ar e  n ot  s y n o n y  m o u s .  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y  of 
a n  a d v er s e  e v e nt ( e. g., r at e d  a s   mil d,   m o d er at e,  or  s e v er e,  or  a c c or di n g t o   N ati o n al 
C a n c er I n stit ut e [  N  CI]   C o  m  m o n  T er  mi n ol o g y   Crit eri a f or   A d v er s e   E v e nt s [  C T  C  A  E]; 
s e e  S e cti o n A 3  − 3. 2 ); t h e  e v e nt it s elf   m a y  b e  of r el ati v el y   mi n or   m e di c al  si g nifi c a n c e 
( s u c h a s  s e v er e  h e a d a c h e   wit h o ut  a n y f urt h er fi n di n g s).  
S e v erit y  a n d  s eri o u s n e s s  n e e d t o  b e i n d e p e n d e ntl y  a s s e s s e d f or  e a c h  a d v er s e  e v e nt 
r e c or d e d  o n t h e  el e ctr o ni c   C a s e R e p ort  F or  m ( e  C  R F).   
S eri o u s  a d v er s e  e v e nt s  ar e r e q uir e d t o  b e r e p ort e d  b y t h e i n v e sti g at or t o t h e   S p o n s or 
i  m  m e di at el y (i. e.,  n o   m or e t h a n  2 4  h o ur s  aft er t h e i n v e sti g at or  b e c o  m e s  a  w ar e  of t h e 
e v e nt ; s e e   S e cti o n  A 3  − 5  f or r e p orti n g i nstr u cti o n s).  
A 3  – 3   
R  E  C  O  R  DI  N  G   A  N  D  F  O L L  O  W  -U  P   O F   A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N T  S   A  N  D 
S  E  RI  O  U  S   A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N  T  S  
A 3  – 3. 1    
A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N T   A  N  D   S  E  RI  O  U  S   A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N T 
R  E  C  O  R  DI  N  G   
W h e n  a n  a d v er s e  e v e nt  or  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt  o c c ur s, it i s t h e r e s p o n si bilit y  of t h e 
i n v e sti g at or t o r e vi e  w  all  d o c u  m e nt ati o n ( e. g.,  h o s pit al  pr o gr e s s  n ot e s, l a b or at or y 
r e p ort s,  a n d  di a g n o sti c s r e p ort s) r el at e d t o t h e  e v e nt. 
T h e i n v e sti g at or   will t h e n r e c or d  all r el e v a nt  a d v er s e  e v e nt  or  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt 
i nf or  m ati o n  o n t h e  e  C  R F. 
It i s n ot  a c c e pt a bl e f or t h e i n v e sti g at or t o  s e n d  p h ot o c o pi e s  of t h e  p arti ci p a nt’ s   m e di c al 
r e c or d s t o t h e   S p o n s or i n li e u  of  c o  m pl eti o n  of t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F. 


A p p e n di x   3 :  A d v er s e   E v e nt s:    D efi niti o n s  a n d   Pr o c e d ur e s f or   R e c or di n g,   E v al u ati n g, 
F oll o  w -U p,  a n d   R e p orti n g   
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 2 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T h er e   m a y  b e i n st a n c e s   w h e n  c o pi e s  of   m e di c al r e c or d s f or  c ert ai n  c a s e s  ar e r e q u e st e d 
b y t h e   S p o n s or.   I n t hi s  c a s e,  all  p arti ci p a nt i d e ntifi er s,   wit h t h e  e x c e pti o n  of t h e 
p arti ci p a nt  n u  m b er,   will  b e r e d a ct e d  o n t h e  c o pi e s  of t h e   m e di c al r e c or d s  b ef or e 
s u b  mi s si o n t o t h e   S p o n s or.  
T h e i n v e sti g at or   will  att e  m pt t o  e st a bli s h  a  di a g n o si s  of t h e  e v e nt  o n t h e   b a si s  of  si g n s, 
s y  m pt o  m s,  a n d/ or  ot h er  cli ni c al i nf or  m ati o n.    W h e n e v er  p o s si bl e, t h e  di a g n o si s ( n ot t h e 
i n di vi d u al  si g n s  or  s y  m pt o  m s)   will  b e  d o c u  m e nt e d  a s t h e  a d v er s e  e v e nt  or  s eri o u s 
a d v er s e  e v e nt.  
A 3  – 3. 2    
A S  S  E  S  S  M  E  N T   O F   S  E  V  E  RI T  Y   
T h e i n v e sti g at or   will  a s s e s s t h e  s e v erit y  of  e a c h  a d v er s e  e v e nt r e p ort e d  d uri n g t h e  st u d y 
t hr o u g h  u s e  of t h e   N  CI   C T  C  A  E  v5 . 0  gr a di n g  s c al e.  T h e i n v e sti g at or   will  u s e t h e  gr a di n g 
s c al e i n  T a bl e  A 3  - 1 f or  a s s e s si n g t h e  s e v erit y  of  a d v er s e  e v e nt s t h at  ar e n ot  s p e cifi c all y 
li st e d i n t h e   N  CI   C T  C  A  E.  T h e  s e v erit y  of  c yt o ki n e r el e a s e  s y n dr o  m e ( C  R  S  ) e v e nt s   will 
b e  a s s e s s e d  u si n g   A  S T  C T   C  R  S  gr a di n g  crit eri a ( L e e  2 0 1 9).  
T a bl e  A 3  - 1 A d v er s e   E v e nt   S e v erit y   Gr a di n g   S c al e f or   E v e nt s   N ot 
S p e cifi c all y  Li st e d i n   N  CI   C T  C  A E   
Gr a d e   
S e v erit y   
1 
Mil d;  a s y  m pt o  m ati c  or   mil d  s y  m pt o  m s;  cli ni c al  or   di a g n o sti c  o b s er v ati o n s  o nl y; 
or i nt er v e nti o n  n ot i n di c at e d  
2 
M o d er at e;   mi ni  m al, l o c al  or  n o n  -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d;  or li  miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u  m e nt al  a cti viti e s  of  d ail y li vi n g   a 
3 
S e v er e  or   m e di c all y  si g nifi c a nt,  b ut  n ot i  m  m e di at el y li  f e-t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  h o s pit ali z ati o n i n di c at e d;  di s a bli n g;  or 
li  miti n g s elf -c ar e  a cti viti e s  of  d ail y li vi n g  b,  c  
4    
Lif e -t hr e at e ni n g  c o n s e q u e n c e s  or  ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  d  
5    
D e at h r el at e d t o  a d v er s e  e v e nt  d  
C T  C  A  E
 =  C o  m  m o n  T er  mi n ol o g y   Crit eri a f or   A d v er s e   E v e nt s;   N  CI
 =  N ati o n al   C a n c er I n stit ut e  . 
N ot e:    B a s e d  o n t h e   m o st r e c e nt  v er si o n  of   N  CI   C T  C  A  E ( v    5. 0),   w hi c h  c a n  b e f o u n d  at:  
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol  D e v el o p  m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht  m  
a    E x a  m pl e s  of i n str u  m e nt al  a cti viti e s  of  d ail y li vi n g i n cl u d e  pr e p ari n g   m e al s,  s h o p pi n g f or 
gr o c eri e s  or  cl ot h e s,  u si n g t h e t el e p h o n e,   m a n a gi n g   m o n e y,  et c.  
b    E x a  m pl e s  of  s elf  -c ar e  a cti viti e s  of  d ail y li vi n g i n cl u d e  b at hi n g,  dr e s si n g  a n d  u n dr e s si n g, 
f e e di n g  o n e s elf,  u si n g t h e t oil et,  a n d t a ki n g   m e di c ati o n s,  a s  p erf or  m e d  b y  p arti ci p a nt s   w h o 
ar e  n ot  b e dri d d e n.  
c   If  a n  e v e nt i s  a s s e s s e d  a s  a " si g nifi c a nt   m e di c al  e v e nt," it   m u st  b e r e p ort e d  a s  a  s eri o u s 
a d v er s e  e v e nt ( s e e   S e cti o n  A 3  − 5  f or r e p orti n g i n str u cti o n s),  p er t h e  d efi niti o n  of  s eri o u s 
a d v er s e  e v e nt i n   S e cti o n  A 3  − 2 . 
d    Gr a d e  4  a n d  5  e v e nt s   m u st  b e r e p ort e d  a s  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s ( s e e   S e cti o n   A 3  − 5  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s),  p er t h e  d efi niti o n  of  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt i n   S e cti o n  A 3  − 2 . 
 


A p p e n di x   3 :  A d v er s e   E v e nt s:    D efi niti o n s  a n d   Pr o c e d ur e s f or   R e c or di n g,   E v al u ati n g, 
F oll o  w -U p,  a n d   R e p orti n g   
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 2 9/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A 3  – 3. 3      
AS  S  E  S  S  M  E  N  T   O F    CA  U  S  A LI T  Y   
T h e i n v e sti g at or i s  o bli g at e d t o  a s s e s s t h e r el ati o n s hi p  b et  w e e n  st u d y   tr e at  m e nt a n d 
e a c h  o c c urr e n c e  of  e a c h  a d v er s e  e v e nt  or  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt.  
A "r e a s o n a bl e  p o s si bilit y"  of  a r el ati o n s hi p  c o n v e y s t h at t h er e  ar e f a ct s,  e vi d e n c e,  a n d/ or 
ar g u  m e nt s t o  s u g g e st  a  c a u s al r el ati o n s hi p, r at h er t h a n  a r el ati o n s hi p  c a n n ot  b e r ul e d 
o ut.  
T h e i n v e sti g at or   will  u s e  cli ni c al j u d g  m e nt t o  d et er  mi n e t h e r el ati o n s hi p.   
Alt er n ati v e  c a u s e s,  s u c h  a s  u n d erl yi n g  di s e a s e s,  c o n c o  mit a nt t h er a p y,  a n d  ot h er ri s k 
f a ct or s,  a s   w ell  a s t h e t e  m p or al r el ati o n s hi p  of t h e  e v e nt t o  st u d y tr e at  m e nt 
a d  mi ni str ati o n,   will  b e  c o n si d er e d  a n d i n v e sti g at e d.  
T h e  i n v e sti g at or   will  al s o  c o n s ult t h e I n v e sti g at or’ s   Br o c h ur e  a n d/ or  pr e s cri bi n g 
i nf or  m ati o n (f or   m ar k et e d  pr o d u ct s) i n  hi s  or  h er  a s s e s s  m e nt. 
F or  e a c h  a d v er s e  e v e nt  or  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt, t h e i n v e sti g at or   m u st   d o c u  m e nt i n t h e 
m e di c al  n ot e s t h at  h e  or  s h e  h a s r e vi e  w e d t h e  a d v er s e  e v e nt  or  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt 
a n d  h a s  pr o vi d e d  a n  a s s e s s  m e nt  of  c a u s alit y.  
T h er e   m a y  b e  sit u ati o n s i n   w hi c h  a  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt  h a s  o c c urr e d  a n d t h e 
i n v e sti g at or  h a s   mi ni  m al i nf or  m ati o n t o i n cl u d e i n t h e i niti al r e p ort t o t h e S p o n s or.  
H o  w e v er, it i s  v er y i  m p ort a nt t h at t h e i n v e sti g at or  al  w a y s   m a k e  a n  a s s e s s  m e nt  of 
c a u s alit y f or  e v er y  e v e nt  b ef or e t h e i niti al tr a n s  mi s si o n  of t h e  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt  d at a 
t o t h e   S p o n s or. 
T h e i n v e sti g at or   m a y  c h a n g e  hi s  or  h er  o pi ni o n  of  c a u s ali t y i n li g ht  of f oll o  w-u p 
i nf or  m ati o n  a n d  s e n d  a  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt f oll o  w-u p r e p ort   wit h t h e  u p d at e d  c a u s alit y 
a s s e s s  m e nt. 
F or  p arti ci p a nt s r e c ei vi n g  c o  m bi n ati o n t h er a p y,  c a u s alit y   will  b e  a s s e s s e d i n di vi d u all y f or 
e a c h  pr ot o c ol -m a n d at e d t h er a p y.   
T h e  c a u s alit y  a s s e s s  m e nt i s  o n e  of t h e  crit eri a  u s e d   w h e n  d et er  mi ni n g r e g ul at or y 
r e p orti n g r e q uir e  m e nt s. 
A 3  – 3. 4      
FO L L  O  W  -U  P   O F   A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N T  S   A  N  D     SE  RI  O  U  S   
A  D  V  E  R  S  E     EV  E  N T  S   
A 3  – 3. 4. 1    
I n v e sti g at or  F oll o  w-U p   
T h e i n v e sti g at or i s  o bli g at e d t o  p erf or  m  or  arr a n g e f or t h e  c o n d u ct  of  s u p pl e  m e nt al 
m e a s ur e  m e nt s  a n d/ or  e v al u ati o n s  a s   m e di c all y i n di c at e d  or  a s r e q u e st e d  b y t h e 


A p p e n di x   3 :  A d v er s e   E v e nt s:    D efi niti o n s  a n d   Pr o c e d ur e s f or   R e c or di n g,   E v al u ati n g, 
F oll o  w -U p,  a n d   R e p orti n g   
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 3 0/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
S p o n s or t o  el u ci d at e t h e  n at ur e  a n d/ or  c a u s alit y  of t h e  a d v er s e  e v e nt  or  s eri o u s  a d v er s e 
e v e nt  a s f ull y  a s  p o s si bl e.   T hi s   m a y i n cl u d e  a d diti o n al l a b or at or y t e st s  or i n v e s ti g ati o n s, 
hi st o p at h ol o gi c  e x a  mi n ati o n s,  or  c o n s ult ati o n   wit h  ot h er  h e alt h  c ar e  pr of e s si o n al s.  
If  a  p arti ci p a nt  di e s  d uri n g  p arti ci p ati o n i n t h e  st u d y  or  d uri n g  a r e c o g ni z e d f oll o  w-u p 
p eri o d, t h e i n v e sti g at or   will  pr o vi d e t h e   S p o n s or   wit h  a  c o p y  of  a n y  p o s t-m ort e  m fi n di n g s  , 
i n cl u di n g  hi st o p at h ol o g y. 
N e  w  or  u p d at e d i nf or  m ati o n   will  b e r e c or d e d i n t h e  ori gi n all y  c o  m pl et e d   C  R F.   
T h e i n v e sti g at or   will  s u b  mit  a n y  u p d at e d  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt  d at a t o t h e   S p o n s or 
wit hi n  2 4   h o ur s  of r e c ei pt  of t h e i nf or  m ati o n.    N e  w  or  u p d at e d i nf or  m ati o n  s h o ul d  b e 
r e c or d e d  o n t h e  ori gi n all y  c o  m pl et e d   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F.   F or  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s 
a n d  a d v er s e  e v e nt s  of  s p e ci al i nt er e st, t h e i n v e sti g at or   m u st r e p ort  n e  w  si g nifi c a nt 
f oll o  w-u p i nf or  m ati o n t o t h e   S p o n s or i  m  m e di at el y (i. e.,  n o   m or e t h a n  2 4  h o ur s  aft er t h e 
i n v e sti g at or  b e c o  m e s  a  w ar e  of t h e i nf or  m ati o n).    N e  w  si g nifi c a nt i nf or  m ati o n i n cl u d e s t h e 
f oll o  wi n g: 
•    N e  w  si g n s  or  s y  m pt o  m s  or  a  c h a n g e i n t h e  di a g n o si s   
•    Si g nifi c a nt  n e  w  di a g n o sti c t e st r e s ult s   
•    C h a n g e i n  c a u s alit y  b a s e d  o n   n e  w i nf or  m ati o n  
•    C h a n g e i n t h e  e v e nt' s  o ut c o  m e, i n cl u di n g r e c o v er y   
•    A d diti o n al  n arr ati v e i nf or  m ati o n  o n t h e  cli ni c al  c o ur s e  of t h e  e v e nt   
 
D uri n g t h e  a d v er s e  e v e nt r e p orti n g  p eri o d ( d efi n e d i n   S e cti o n   8. 3 . 1), r e s ol uti o n  of  a d v er s e 
e v e nt s (  wit h  d at e s)  s h o ul d  b e  d o c u  m e nt e d  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F  a n d i n t h e 
p arti ci p a nt' s   m e di c al r e c or d t o f a cilit at e  s o ur c e  d at a  v erifi c ati o n.  
A 3  – 3. 4. 2    
S p o n s or  F oll  o  w -U p   
F or  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s  a n d  a d v er s e  e v e nt s  of  s p e ci al i nt er e st, t h e   S p o n s or  or  a   
d e si g n e e   m a y f oll o  w  u p  b y t el e p h o n e, f a x,  e  m ail,  a n d/ or  a   m o nit ori n g  vi sit t o  o bt ai n 
a d diti o n al  c a s e  d et ail s  a n d  o ut c o  m e i nf or  m ati o n ( e. g.,  fr o  m  h o s pit al  di s c h ar g e 
s u  m  m ari e s,  c o n s ult a nt r e p ort s,  a ut o p s y r e p ort s) i n  or d er t o  p erf or  m  a n i n d e p e n d e nt 
m e di c al  a s s e s s  m e nt  of t h e r e p ort e d  c a s e.   
A 3  – 4   
R  E  P  O  R TI  N  G   O F   S  E  RI  O  U  S   A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N T  S   
A 3  – 4. 1    
S  E  RI  O  U  S   A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N  T  R  E  P  O  R TI  N  G  T  O   T  H  E   S  P  O  N  S  O  R  
VI  A   A  N   E L  E  C T  R  O  NI  C   C  O L L  E  C TI  O  N  T  O  O L   
T h e  pri  m ar y   m e c h a ni s  m f or r e p orti n g  a  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt t o t h e   S p o n s or   will  b e t h e 
el e ctr o ni c  d at a  c oll e cti o n t o ol,  a s  d e s cri b e d i n   S e cti o n  A 3  − 5 . 


A p p e n di x   3 :  A d v er s e   E v e nt s:    D efi niti o n s  a n d   Pr o c e d ur e s f or   R e c or di n g,   E v al u ati n g, 
F oll o  w -U p,  a n d   R e p orti n g   
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 3 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
If t h e  el e ctr o ni c  s y st e  m i s  u n a v ail a bl e, t h e  sit e   will u s e t h e  p a p er  Cli ni c al  Tri al   A d v er s e 
E v e nt/  S p e ci al   Sit u ati o n s  F or  m  ,  a s  d e s cri b e d i n   S e cti o n A 3  − 5 , t o r e p ort t h e  e v e nt   wit hi n 
2 4  h o ur s.  
T h e  sit e   will  e nt er t h e  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt  d at a i nt o t h e  el e ctr o ni c  s y st e  m  a s  s o o n  a s it 
b e c o  m e s  a v ail a bl e.  
Aft er t h e  st u d y i s  c o  m pl et e d  at  a  gi v e n  sit e, t h e  el e ctr o ni c  d at a  c oll e cti o n t o ol   will  b e 
t a k e n  offli n e t o  pr e v e nt t h e  e ntr y  of  n e  w  d at a  or  c h a n g e s t o  e xi sti n g  d at a. 
If  a  sit e r e c ei v e s  a r e p ort  of  a  n e  w  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt fr o  m  a  st u d y  p arti ci p a nt  or 
r e c ei v e s  u p d at e d  d at a  o n  a pr e vi o u sl y r e p ort e d  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt  aft er t h e 
el e ctr o ni c  d at a  c oll e cti o n t o ol  h a s  b e e n t a k e n  offli n e , t h e  sit e  c a n r e p ort t hi s i nf or  m ati o n 
o n  a  p a p er   Cli ni c al  Tri al   A d v er s e   E v e nt/  S p e ci al   Sit u ati o n s  F or  m,  a s  d e s cri b e d 
i n S e cti o n   A 3  − 5 . 
A 3  – 4. 2    
S  E  RI  O  U  S   A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N  T   R  E  P  O  R TI  N  G  T  O  T  H  E   S  P  O  N  S  O  R  
VI  A   P  A P  E  R   C  R F   
U n d er  c ert ai n  cir c u  m st a n c e s,  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s   m a y  b e r e p ort e d t o t h e   S p o n s or 
t hr o u g h  u s e  of  a  p a p er   Cli ni c al  Tri al   A d v er s e   E v e nt/  S p e ci al   Sit u ati o n s  F or  m,  a s 
d e s cri b e d i n   S e cti o n  A 3  − 5 . 
A 3  – 5   
R  E  P  O  R TI  N  G   R  E  Q  UI  R  E  M  E  N  T  S  F  O  R   S  E  RI  O  U  S   A  D  V  E  R S  E 
E  V  E  N T  S   A  N  D   A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N T  S   O F   S  P  E  CI  A L I  N T  E  R  E  S T   
A 3  – 5. 1    
E  V  E  N T  S  T  H  A T   O  C  C  U  R   P  RI  O  R  T  O   S T  U  D  Y  T  R  E  A T  M  E  N T 
I  NI TI  A TI  O  N 
Aft er i nf or  m e d  c o n s e nt  h a s  b e e n  o bt ai n e d  b ut  pri or t o i niti ati o n  of  st u d y tr e at  m e nt,  o nl y 
s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s  c a u s e d  b y  a  pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g.,   bi o p s y, 
di s c o nti n u ati o n  of   m e di c ati o n s)  s h o ul d  b e r e p ort e d .  T h e  p a p er  Cli ni c al  Tri al   A d v er s e 
E v e nt/  S p e ci al   Sit u ati o n s  F or  m  pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s  s h o ul d  b e  c o  m pl et e d  a n d 
s u b  mitt e d t o t h e   S p o n s or  or it s  d e si g n e e i  m  m e di at el y (i. e.,  n o   m or e t h a n  2 4  h o ur s  aft er 
t h e i n v e sti g at or  b e c o  m e s  a  w ar e  of t h e  e v e nt),  eit h er  b y f a xi n g  or  b y  s c a n ni n g  a n d 
e  m aili n g t h e f or  m,  u si n g t h e f a x  n u  m b er  or  e  m ail  a d dr e s s  pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  
A 3  – 5. 2    
E  V  E  N T  S  T  H  A T   O  C  C  U  R   A F  T  E  R   S T  U  D  Y  T  R  E  A T  M  E  N T 
I  NI TI  A TIO  N   
Aft er i niti ati o n  of  st u d y tr e at  m e nt,  s eri o u s   a d v er s e  e v e nt s  a n d  a d v er s e  e v e nt s  of  s p e ci al 
i nt er e st   will  b e r e p ort e d  u ntil 9 0  d a y s  aft er t h e fi n al  d o s e  of  st u d y tr e at  m e nt .  
I n v e sti gat or s  s h o ul d r e c or d  all  c a s e  d et ail s t h at  c a n  b e  g at h er e d i  m  m e di at el y (i. e.,  wit hi n 
2 4  h o ur s  aft er t h e i n v e sti g at or  b e c o  m e s  a  w ar e  of t h e  e v e nt)  o n t h e   A d v er s e  E v e nt   e  C  R F 


A p p e n di x   3 :  A d v er s e   E v e nt s:    D efi niti o n s  a n d   Pr o c e d ur e s f or   R e c or di n g,   E v al u ati n g, 
F oll o  w -U p,  a n d   R e p orti n g   
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 3 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
a n d  s u b  mit t h e r e p ort  vi a t h e  el e ctr o ni c  d at a  c a pt ur e (  E  D  C)  s y st e  m .  A   r e p ort   will  b e 
g e n er at e d  a n d  s e nt t o   R o c h e   S af et y   Ri s k   M a n a g e  m e nt  b y t h e   E  D  C  s y st e  m.  
I n t h e  e v e nt t h at t h e   E  D  C  s y st e  m i s  u n a v ail a bl e, t h e  p a p er Cli ni c al  Tri al   A d v er s e 
E v e nt/  S p e ci al   Sit u ati o n s  F or  m  pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s  s h o ul d  b e  c o  m pl et e d  a n d 
s u b  mitt e d t o t h e   S p o n s or  or it s  d e si g n e e i  m  m e di at el y (i. e.,  n o   m or e t h a n  2 4  h o ur s  aft er 
t h e i n v e sti g at or  b e c o  m e s  a  w ar e  of t h e  e v e nt),  eit h er  b y f a xi n g  or  b y  s c a n ni n g  a n d 
e  m aili n g t h e f or  m,  u si n g t h e f a x  n u  m b er  or  e  m ail  a d dr e s s  pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  
O n c e t h e   E  D  C  s y st e  m i s  a v ail a bl e,  all i nf or  m ati o n   will  n e e d t o  b e  e nt er e d  a n d  s u b  mitt e d 
vi a t h e   E  D  C  s y st e  m.  
I n str u cti o n s f or r e p orti n g  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s t h at  o c c ur   m or e t h a n 9 0  d a y s  aft er t h e 
fi n al  d o s e  of  st u d y tr e at  m e nt  ar e  pr o vi d e d i n   S e cti o n A 3  − 6 . 
A 3  – 6   
R  E  P  O  R TI  N  G   A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N T  S  T  H  A T   O  C  C  U  R   A F T  E  R  T  H  E 
A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N T   R  E  P  O  R T  I  N  G   P  E  RI  O  D 
Aft er t h e  e n d  of t h e  a d v er s e  e v e nt r e p orti n g  p eri o d ( d efi n e d  a s   9 0  d a y s  aft er t h e fi n al 
d o s e  of  st u d y tr e at  m e nt),  all  d e at h s, r e g ar dl e s s  of  c a u s e,  s h o ul d  b e r e p ort e d t hr o u g h 
u s e  o f t h e L o n g -T er  m   S ur vi v al  F oll o  w -U p  e  C  R F  . 
I n  a d diti o n, if t h e i n v e sti g at or  b e c o  m e s  a  w ar e  of  a  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt t h at i s  b eli e v e d 
t o  b e r el at e d t o  pri or  e x p o s ur e t o  st u d y tr e at  m e nt, t h e  e v e nt  s h o ul d  b e r e p ort e d t hr o u g h 
u s e  of t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F.    H o  w e v er, if t h e   E  D  C  s y st e  m i s  n ot  a v ail a bl e, t h e 
i n v e sti g at or  s h o ul d r e p ort t h e s e  e v e nt s  dir e ctl y t o t h e   S p o n s or  or it s  d e si g n e e,  eit h er  b y 
f a xi n g  or  b y  s c a n ni n g  a n d  e  m aili n g t h e  p a p er   Cli ni c al  Tri al   A d v er s e   E v e nt/  S p e ci al 
Sit u ati o n s   F or  m,  u si n g t h e f a x  n u  m b er  or  e  m ail  a d dr e s s  pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  
A 3  – 7   
P  R  O  C  E  D  U  R  E  S  F  O  R   R  E  C  O  R  DI  N  G   A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N T  S   
W h e n  a n  a d v er s e  e v e nt  o c c ur s, it i s t h e r e s p o n si bilit y  of t h e i n v e sti g at or t o r e vi e  w  all 
d o c u  m e nt ati o n r el at e d t o t h e  e v e nt ( e. g.,  h o s pit al  pr o gr e s s  n ot e s, l a b or at or y r e p ort s,  a n d 
di a g n o sti c s r e p ort s) .  T h e i n v e sti g at or   will t h e n r e c or d  all r el e v a nt  a d v er s e  e v e nt 
i nf or  m ati o n  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F.  It i s  n ot  a c c e pt a bl e f or t h e i n v e sti g at or t o  s e n d 
p h ot o c o pi e s  of t h e  p arti ci p a nt' s   m e di c al r e c or d s t o t h e   M e di c al   M o nit or i n li e u  of 
c o  m pl eti o n  of t h e  e  C  R F .  I n v e sti g at or s  s h o ul d  u s e  c orr e ct   m e di c al t er  mi n ol o g y  a n d 
c o n c e pt s   w h e n r e c or di n g  a d v er s e  e v e nt s  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F .  A v oi d   
c oll o q ui ali s  m s  a n d  a b br e vi ati o n s .  O nl y  o n e  a d v er s e  e v e nt t er  m  s h o ul d  b e r e c or d e d i n 
t he  e v e nt fi el d  of t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F.  
T h er e   m a y  b e i n st a n c e s   w h e n  c o pi e s  of   m e di c al r e c or d s f or  c ert ai n  c a s e s  ar e r e q u e st e d 
b y t h e   S p o n s or.  I n t hi s  c a s e,  all  p arti ci p a nt i d e ntifi er s,   wit h t h e  e x c e pti o n  of t h e 


A p p e n di x   3 :  A d v er s e   E v e nt s:    D efi niti o n s  a n d   Pr o c e d ur e s f or   R e c or di n g,   E v al u ati n g, 
F oll o  w -U p,  a n d   R e p orti n g   
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 3 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
p arti ci p a nt  n u  m b er,   will  b e r e d a ct e d  o n t h e  c o pi e s  of t h e   m e di c al r e c or d s  b ef or e 
s u b  mi s si o n t o t h e   S p o n s or.  
A 3  – 7. 1    
I  N F  U  SI  O  N-R  E L  A T  E  D  /IN J  E  C TI  O  N   R  E  A  C TI  O  N  S   
A d v er s e  e v e nt s t h at  o c c ur  d uri n g  or   wit hi n  2 4   h o ur s  aft er  st u d y  tr e at  m e nt a d  mi ni str ati o n 
a n d  ar e j u d g e d t o  b e r el at e d t o  st u d y  tr e at  m e nt i nf u si o n/i nj e cti on  s h o ul d  b e  c a pt ur e d  a s 
a  di a g n o si s ( e. g., "i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n," "i nj e cti o n r e a cti o n," or  "c yt o ki n e  r el e a s e 
s y n dr o  m e " o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F ).  If  p o s si bl e,  a v oi d  a  m bi g u o u s t er  m s  s u c h  a s 
" s y st e  mi c r e a cti o n."    A s s o ci at e d  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s  s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e 
d e di c at e d  e  C  R F .  If  a p arti ci p a nt  e x p eri e n c e s  b ot h  a l o c al  a n d  s y st e  mi c r e a cti o n t o 
a  si n gl e  a d  mi ni str ati o n  of  st u d y  tr e at  m e nt,  e a c h r e a cti o n  s h o ul d  b e r e c or d e d  s e p ar at el y 
o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F,   wit h  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s  al s o r e c or d e d  s e p ar at el y  o n t h e 
d e di c at e d  e  C  R F.  
A 3  – 7. 2    
DI  A  G  N  O  SI  S   V  E  R  S  U  S   SI  G  N  S   A  N  D   S  Y  M  P T  O  M  S   
F or  a d v er s e  e v e nt s  ot h er t h a n i nf u si o n -r el at e d/i nj e cti o n r e a cti o n s ( s e e S e cti o n   A 3  − 7 . 1), 
a  di a g n o si s (if  k n o  w n)  s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F r at h er t h a n 
i n di vi d u al  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s ( e. g., r e c or d  o nl y li v er f ail ur e  or  h e p atiti s r at h er t h a n 
j a u n di c e,  a st eri xi s,  a n d  el e v at e d tr a n s a  mi n a s e s).  H o  w e v er, if  a  c o n st ell ati o n  of  si g n s 
a n d/ or  s y  m pt o  m s  c a n n ot  b e   m e di c all y  c h ar a ct eri z e d  a s  a  si n gl e  di a g n o si s  or  s y n dr o  m e 
at t h e ti  m e  of r e p orti n g,  e a c h i n di vi d u al  e v e nt  s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e   A d v er s e   E v e nt 
e  C  R F .  If  a  di a g n o si s i s  s u b s e q u e ntl y  e st a bli s h e d,  all  pr e vi o u sl y r e p ort e d  a d v er s e  ev e nt s 
b a s e d  o n  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s  s h o ul d  b e  n ullifi e d  a n d r e pl a c e d  b y  o n e  a d v er s e  e v e nt 
r e p ort  b a s e d  o n t h e  si n gl e  di a g n o si s,   wit h  a  st arti n g  d at e t h at  c orr e s p o n d s t o t h e  st arti n g 
d at e  of t h e fir st  s y  m pt o  m  of t h e  e v e nt u al  di a g n o si s.  
A 3  – 7. 3    
A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N T  S  T  H  A T   A  R  E   S  E  C  O  N  D  A  R  Y  T  O 
O T  H  E  R   E  V  E  N T  S   
I n  g e n er al,  a d v er s e  e v e nt s t h at  ar e  s e c o n d ar y t o  ot h er  e v e nt s ( e. g., c a s c a d e  e v e nt s  or 
cli ni c al  s e q u el a e)  s h o ul d  b e i d e ntifi e d  b y t h eir  pri  m ar y  c a u s e,   wit h t h e  e x c e pti o n  of 
s e v er e  or  s eri o u s  s e c o n d ar y  e v e nt s .  A   m e di c all y   si g nifi c a nt  s e c o n d ar y  a d v er s e  e v e nt 
t h at i s  s e p ar at e d i n ti  m e fr o  m t h e i niti ati n g  e v e nt  s h o ul d  b e r e c or d e d  a s  a n i n d e p e n d e nt 
e v e nt  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F .  F or  e x a  m pl e:  
•    If  v o  miti n g r e s ult s i n   mil d  d e h y dr ati o n   wit h  n o  a d diti o n al tr e at  m e nt i n  a  h e alt h y  a dult, 
o nl y  v o  miti n g  s h o ul d  b e r e p ort e d  o n t h e  e  C  R F  
•    If  v o  miti n g r e s ult s i n  s e v er e  d e h y dr ati o n,  b ot h  e v e nt s  s h o ul d  b e r e p ort e d  s e p ar at el y 
o n t h e  e  C  R F  
•    If  a  s e v er e  g a str oi nt e sti n al  h e  m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e,  b ot h  e v e nt s  s h o ul d  b e 
r e p ort e d  s e p ar at el y  o n t h e  e  C  R F 


A p p e n di x   3 :  A d v er s e   E v e nt s:    D efi niti o n s  a n d   Pr o c e d ur e s f or   R e c or di n g,   E v al u ati n g, 
F oll o  w -U p,  a n d   R e p orti n g   
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 3 4/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
•    If  di z zi n e s s l e a d s t o  a f all  a n d  c o n s e q u e nt fr a ct ur e,  all t hr e e  e v e nt s  s h o ul d  b e 
r e p ort e d  s e p ar at el y  o n t h e  e  C  R F 
•    If  n e utr o p e ni a i s  a c c o  m p a ni e d  b y  a n i nf e cti o n,  b ot h  e v e nt s  s h o ul d  b e r e p ort e d 
s e p ar at el y  o n t h e  e  C  R F  
 
All  a d v er s e  e v e nt s  s h o ul d  b e r e c or d e d  s e p ar at el y  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F if it i s 
u n cl e ar  a s t o   w h et h er t h e  e v e nt s  ar e  a s s o ci at e d.  
A 3  – 7. 4    
P  E  R  SI  S T  E  N T   O  R   R  E  C  U  R  R  E  N T   A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N T  S   
A  p er si st e nt  a d v er s e  e v e nt i s  o n e t h at  e xt e n d s  c o nti n u o u sl y,   wit h o ut r e s ol uti o n,  b et  w e e n 
p arti ci p a nt  e v al u ati o n t i  m e p oi nt s.  S u c h  e v e nt s  s h o ul d  o nl y  b e r e c or d e d  o n c e  o n t h e 
A d v er s e   E v e nt  e  C  R F  .  T h e i niti al  s e v erit y (i nt e n sit y  or  gr a d e)  of t h e  e v e nt   will  b e 
r e c or d e d  at t h e ti  m e t h e  e v e nt i s fir st r e p ort e d.  If  a  p er si st e nt  a d v er s e  e v e nt  b e c o  m e s 
m or e  s e v er e, t h e   m o st  e xtr e  m e  s e v erit y  s h o ul d  al s o  b e r e c or d e d  o n t h e   A d v er s e   E v e nt 
e  C  R F .  If t h e  e v e nt  b e c o  m e s  s eri o u s, it  s h o ul d  b e r e p ort e d t o t h e   S p o n s or i  m  m e di at el y 
(i. e., n o   m or e t h a n  2 4  h o ur s  aft er t h e i n v e sti g at or  b e c o  m e s  a  w ar e  t h at t h e  e v e nt  b e c a  m e 
s eri o u s;  s e e   S e cti o n  A 3  − 5  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  T h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F  s h o ul d 
b e  u p d at e d  b y  c h a n gi n g t h e  e v e nt fr o  m " n o n -s eri o u s" t o " s eri o u s,"  pr o vi di n g t h e  d at e 
t h at t h e  e v e nt  b e c a  m e  s eri o u s,  a n d  c o  m pl eti n g  all  d at a fi el d s r el at e d t o  s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s.  
A r e c urr e nt  a d v er s e  e v e nt i s  o n e t h at r e s ol v e s  b et  w e e n   p arti ci p a nt  e v al u ati o n ti  m e p oi nt s 
a n d  s u b s e q u e ntl y r e c ur s .  E a c h r e c urr e n c e  of  a n  a d v er s  e  e v e nt  s h o ul d  b e r e c or d e d  a s 
a  s e p ar at e  e v e nt  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F.  
A 3  – 7. 5    
A  B  N  O  R  M  A L  L  A  B  O  R  A T  O  R  Y   V  A L  U  E  S   
N ot  e v er y   a b n or  m al l a b or at or y  v al u e  q u alifi e s  a s  a n  a d v er s e  e v e nt .  A l a b or at or y   v al u e  
a b n or  m alit y  t h at i s  a s s o ci at e d   wit h t h e  u n d erl yi n g  di s e a s e  s h o ul d  n ot  b e r e p ort e d  a s  a n 
a d v er s e  e v e nt  u nl e s s j u d g e d  b y t h e i n v e sti g at or t o  b e   m or e  s e v er e t h a n  e x p e ct e d .  
A   l a b or at or y  v al u e a b n or  m alit y  t h at i s  n ot  a s s o ci at e d   wit h t h e  u n d erl yi n g  di s e a s e m u st 
b e r e p ort e d  a s  a n  a d v er s e  e v e nt if it   m e et s  a n y  of t h e f oll o  wi n g  crit eri a:  
•    I s  a c c o  m p a ni e d  b y  cli ni c al  s y  m pt o  m s 
•    R e s ult s i n  a  c h a n g e i n  st u d y tr e at  m e nt ( e. g.,  d  o s e   m o difi c ati o n, tr e at  m e nt 
i nt err u pti o n,  or tr e at  m e nt  di s c o nti n u ati o n) 
•    R e s ult s i n  a   m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g.,  p ot a s si u  m  s u p pl e  m e nt ati o n f or  h y p o k al e  mi a) 
or  a  c h a n g e i n  c o n c o  mit a nt t h er a p y  
•    I s  cli ni c all y  si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g  m e nt 
 


A p p e n di x   3 :  A d v er s e   E v e nt s:    D efi niti o n s  a n d   Pr o c e d ur e s f or   R e c or di n g,   E v al u ati n g, 
F oll o  w -U p,  a n d   R e p orti n g   
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 3 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
It i s th e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e  w  all l a b or at or y fi n di n g s.    M e di c al  a n d 
s ci e ntifi c j u d g  m e nt  s h o ul d  b e  e x er ci s e d i n  d e ci di n g   w h et h er  a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or  m alit y  s h o ul d  b e  cl a s sifi e d  a s  a n  a d v er s e  e v e nt.  
If  a  cli ni c all y  si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or  m alit y i s  a  si g n  of  a  di s e a s e  or  s y n dr o  m e 
( e. g., A L  P   a n d  bilir u bi n  5  ×  u p p er li  mit  of  n or  m al  [  UL  N ] a s s o ci at e d   wit h  c h ol e st a si s),  o nl y 
t h e  di a g n o si s (i. e., c h ol e st a si s)  s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F.  
If  a  cli ni c all y  si g nifi c a nt l a b or at or y  a b n or  m alit y i s  n ot  a  si g n  of  a  di s e a s e  or s y n dr o  m e, 
t h e  a b n or  m alit y it s elf  s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F,  al o n g   wit h  a 
d e s cri pt or i n di c ati n g   w h et h er t h e t e st r e s ult i s  a b o v e  or  b el o  w t h e  n or  m al r a n g e 
( e. g., " el e v at e d  p ot a s si u  m,"  a s  o p p o s e d t o " a b n or  m al  p ot a s si u  m").  If t h e l a b or at or y 
a b n or  m alit y  c a n  b e  c h ar a ct eri z e d  b y  a  pr e ci s e  cli ni c al t er  m  p er  st a n d ar d  d efi niti o n s, t h e 
cli ni c al t er  m  s h o ul d  b e r e c or d e d  a s t h e  a d v er s e  e v e nt.   F or  e x a  m pl e,  a n  el e v at e d  s er u  m 
p ot a s si u  m l e v el  of  7. 0   m  E q/ L  s h o ul d  b e r e c or d e d  a s " h y p er k al e  mi a."  
O b s er v ati o n s  of t h e  s a  m e  cli ni c all y  si g nifi c a nt l a b or at or y  a b n or  m alit y fr o  m  vi sit t o  vi sit 
s h o ul d  o nl y  b e r e c or d e d  o n c e  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F ( s e e   S e cti o n  A 3  − 7. 4  f or 
d et ail s  o n r e c or di n g  p er si st e nt  a d v er s e  e v e nt s).  
A 3  – 7. 6    
A  B  N  O  R  M  A L   VI T  A L   SI  G  N   V  A L  U  E  S   
N ot  e v er y   a b n or  m al  vit al  si g n  v al u e  q u alifi e s  a s  a n  a d v er s e  e v e nt .  A   vit al  si g n 
a b n or  m alit y  t h at i s  a s s o ci at e d   wit h t h e  u n d erl yi n g  di s e a s e  s h o ul d  n ot  b e r e p ort e d  a s  a n 
a d v er s e  e v e nt  u nl e s s j u d g e d  b y t h e i n v e sti g at or t o  b e   m or e  s e v er e t h a n  e x p e ct e d .  
A   vit al  si g n  a b n or  m alit y  t h at i s  n ot  a s s o ci at e d   wit h t h e  u n d erl yi n g  di s e a s e   m u st  b e 
r e p ort e d  a s  a n  a d v er s e  e v e nt if it   m e et s  a n y  of t h e f oll o  wi n g  crit eri a: 
•    I s  a c c o  m p a ni e d  b y  cli ni c al  s y  m pt o  m s 
•    R e s ult s i n  a  c h a n g e i n  st u d y tr e at  m e nt ( e. g.,  d o s e   m o difi c ati o n, tr e at  m e nt 
i nt err u pti o n,  or tr e at  m e nt  di s c o nti n u ati o n) 
•    R e s ult s i n  a   m e di c al i nt er v e nti o n  or  a  c h a n g e i n  c o n c o  mit a nt t h er a p y   
•    I s  cli ni c all y  si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g  m e nt 
 
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e  w  all  vit al  si g n fi n di n g s.    M e di c al  a n d  s ci e ntifi c 
j u d g  m e nt  s h o ul d  b e  e x er ci s e d i n  d e ci di n g   w h et h er  a n i s ol at e d  vit al  si g n a b n or  m alit y 
s h o ul d  b e  cl a s sifi e d  a s  a n  a d v er s e  e v e nt.  
If  a  cli ni c all y  si g nifi c a nt  vit al  si g n  a b n or  m alit y i s  a  si g n  of  a  di s e a s e  or  s y n dr o  m e 
( e. g., hi g h  bl o o d  pr e s s ur e),  o nl y t h e  di a g n o si s ( e. g.,  h y p ert e n si o n)  s h o ul d  b e r e c or d e d 
o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F.  


A p p e n di x   3 :  A d v er s e   E v e nt s:    D efi niti o n s  a n d   Pr o c e d ur e s f or   R e c or di n g,   E v al u ati n g, 
F oll o  w -U p,  a n d   R e p orti n g   
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 3 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
O  b s er v ati o n s  of t h e  s a  m e  cli ni c all y  si g nifi c a nt  vit al  si g n  a b n or  m alit y fr o  m  vi sit t o  vi sit 
s h o ul d  o nl y  b e r e c or d e d  o n c e  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F ( s e e  S e cti o n   A 3  − 7. 4  f or 
d et ail s  o n r e c or di n g  p er si st e nt  a d v er s e  e v e nt s).  
A 3  – 7. 7    
A  B  N  O  R  M  A L  LI  V  E  R  F  U  N  C TI  O  N  T  E  S T  S   
T h e fi n di n g  of  a n  el e v at e d   A L T  or   A  S T ( >  3  ×  U L  N)   i n  c o  m bi n ati o n   wit h eit h er  a n  el e v at e d 
t ot al bilir u bi n ( >  2  ×  U L  N)   or  cli ni c al j a u n di c e i n t h e  a b s e n c e  of  c h ol e st a si s  or  ot h er 
c a u s e s  of  h y p er bilir u bi n e  mi a i s  c o n si d er e d t o  b e  a n i n di c at or  of  s e v er e li v er i n j ur y 
( a s d efi n e d  b y   H y' s  L a  w) .  T h er ef or e, i n v e sti g at or s   m u st r e p ort  a s  a n  a d v er s e  e v e nt t h e 
o c c urr e n c e  of  eit h er  of t h e f oll o  wi n g:  
•    Tr e at  m e nt -e  m er g e nt   A L T  or   A  S T  >  3  ×  U L  N i n  c o  m bi n ati o n   wit h 
t ot al bilir u bi n  >  2  ×  U L  N   
•    Tr e at  m e nt -e  m er g e nt   A L T  or   A  S T  >  3  ×  U L  N i n  c o  m bi n ati o n   wit h  cli ni c al j a u n di c e   
 
T h e   m o st  a p pr o pri at e  di a g n o si s  or (if  a  di a g n o si s  c a n n ot  b e  e st a bli s h e d) t h e  a b n or  m al 
l a b or at or y  v al u e s  s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F ( s e e   S e cti o n A 3  − 7 . 2) 
a n d r e p ort e d t o t h e   S p o n s or i  m  m e di at el y (i. e.,  n o   m or e t h a n  2 4  h o ur s  aft er  t h e 
i n v e sti g at or  b e c o  m e s  a  w ar e  of t h e  e v e nt),  eit h er  a s  a  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt  or  a n 
a d v er s e  e v e nt  of  s p e ci al i nt er e st ( s e e  S e cti o n   A 3  − 5 ). 
A 3  – 7. 8    
D  E  A T  H  S   
F or t hi s  pr ot o c ol,   m ort alit y i s  a n  effi c a c y  e n d p oi nt .  D e at h s t h at  o c c ur  d uri n g t h e 
pr ot o c ol -s p e cifi e d  a d v er s e  e v e nt r e p orti n g  p eri o d ( s e e  S e cti o n   8. 3. 1 ) t h at  ar e  attri b ut e d 
b y t h e i n v e sti g at or  s ol el y t o  pr o gr e s si o n  of  diff u s e l ar g e   B -c ell l y  m p h o  m a  (D L  B  C L  )  or 
f olli c ul ar l y  m p h o  m a (F L ) s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e   D e at h   Attri b ut e d t o   Pr o gr e s si v e 
Di  s e a s e  e  C  R F .  All  ot h er  d e at h s t h at  o c c ur  d uri n g t h e  a d v er s e  e v e nt r e p orti n g  p eri o d, 
r e g ar dl e s s  of r el ati o n s hi p t o st u d y  tr e at  m e nt,   m u st  b e r e c or d e d  o n t h e   A d v er s e   E v e nt 
e  C  R F  a n d i  m  m e di at el y r e p ort e d t o t h e   S p o n s or ( s e e  S e cti o n   A 3  − 5 ).  A n   i nt er n al 
m o nit ori n g  c o  m  mitt e e   will   m o nit or t h e fr e q u e n c y  of  d e at h s fr o  m  all  c a u s e s.   
D e at h  s h o ul d  b e  c o n si d er e d  a n  o ut c o  m e  a n d  n ot  a  di sti n ct  e v e nt.   T h e  e v e nt  or  c o n diti o n 
t h at  c a u s e d  or  c o ntri b ut e d t o t h e f at al  o ut c o  m e  s h o ul d  b e r e c or d e d  a s t h e  si ngl e   m e di c al 
c o n c e pt  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F.    G e n er all y,  o nl y  o n e  s u c h  e v e nt  s h o ul d  b e 
r e p ort e d.  If t h e  c a u s e  of  d e at h i s  u n k n o  w n  a n d  c a n n ot  b e  a s c ert ai n e d  at t h e ti  m e  of 
r e p orti n g, " u n e x pl ai n e d  d e at h "  s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F.  If t h e 
c a u s e  of  d e at h l at er  b e c o  m e s  a v ail a bl e ( e. g.,  aft er  a ut o p s y), " u n e x pl ai n e d  d e at h"  s h o ul d 
b e r e pl a c e d  b y t h e  e st a bli s h e d  c a u s e  of  d e at h.   T h e t er  m  " s u d d e n  d e at h "  s h o ul d  n ot  b e 
u s e d  u nl e s s  c o  m bi n e d   wit h t h e  pr e s u  m e d  c a u s e  of  d e at h ( e. g., " s u d d e n  c ar di a c  d e at h").  


A p p e n di x   3 :  A d v er s e   E v e nt s:    D efi niti o n s  a n d   Pr o c e d ur e s f or   R e c or di n g,   E v al u ati n g, 
F oll o  w -U p,  a n d   R e p orti n g   
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 3 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
D e at h s t h at  o c c ur  aft er t h e  a d v er s e  e v e nt r e p orti n g  p eri o d  s h o ul d  b e r e p ort e d  a s 
d e s cri b e d i n   S e cti o n  A 3  − 6 . 
A 3  – 7. 9    
P  R  E  E  XI  S TI  N  G   M  E  DI  C  A L   C  O  N  DI TI  O  N  S   
A  pr e e xi sti n g   m e di c al  c o n diti o n i s  o n e t h at i s  pr e s e nt  at t h e  s cr e e ni n g  vi sit f or   t hi s  st u d y.  
S u c h  c o n diti o n s  s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e   G e n er al   M e di c al   Hi st or y  a n d   B a s eli n e 
C o n diti o n s  e  C  R F.   
A  pr e e xi sti n g   m e di c al  c o n diti o n  s h o ul d  b e r e c or d e d  a s  a n  a d v er s e  e v e nt   o nl y  if t h e 
fr e q u e n c y,  s e v erit y,  or  c h ar a ct er  of t h e  c o n diti o n   w or s e n s  d uri ng t h e  st u d y.    W h e n 
r e c or di n g  s u c h  e v e nt s  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F, it i s i  m p ort a nt t o  c o n v e y t h e  c o n c e pt 
t h at t h e  pr e e xi sti n g  c o n diti o n  h a s  c h a n g e d  b y i n cl u di n g  a p pli c a bl e  d e s cri pt or s 
( e. g., "  m or e fr e q u e nt  h e a d a c h e s"). 
A 3  – 7. 1 0    
L  A  C  K   O F   E F FI  C  A  C  Y   O  R  W  O  R  S  E  NI  N  G   O F   L Y  M  P  H  O  M  A   
D et eri or ati o n t h at i s j u d g e d  b y t h e i n v e sti g at or t o  h a v e  u n e x p e ct e dl y   w or s e n e d i n 
s e v erit y  or fr e q u e n c y  or  c h a n g e d i n  n at ur e (i. e.,  d et eri or ati o n  b e y o n d t h e  e x p e ct e d 
p att er n  of  pr o gr e s si o n  of t h e  u n d erl yi n g  di s e a s e)  s h o ul d  b e r e c or d e d  a s  a n  a d v er s e 
e v e nt .  W h e n r e c or di n g  a n  u n a nti ci p at e d   w or s e ni n g  of  F L  or   D L  B  C L   o n t h e   A d v er s e 
E v e nt  e  C  R F, it i s i  m p ort a nt t o  c o n v e y t h e  c o n c e pt t h at t h e  c o n diti o n  h a s  c h a n g e d  b y 
i n cl u di n g  a p pli c a bl e  d e s cri pt or s ( e. g., " a c c el er at e d   w or s e ni n g  of  F L  or   D L  B  C L").  E v e nt s 
t h at ar e  cl e arl y  c o n si st e nt   wit h t h e  e x p e ct e d  p att er n  of  pr o gr e s si o n  of t h e  u n d erl yi n g 
di s e a s e  s h o ul d  n ot  b e r e c or d e d  a s  a d v er s e  e v e nt s .  T h e s e  d at a   will  b e  c a pt ur e d  a s 
effi c a c y  a s s e s s  m e nt  d at a  o nl y .  I n   m o st  c a s e s, t h e  e x p e ct e d  p att er n  of  pr o gr e s si o n   will 
b e  b a s e d  o n  2 0 1 4  L u g a n o   R e s p o n s e   Crit eri a.  I n r ar e  c a s e s, t h e  d et er  mi n ati o n  of  cli ni c al 
pr o gr e s si o n   will  b e  b a s e d  o n  s y  m pt o  m ati c  d et eri or ati o n .  H o  w e v er,  e v er y  eff ort  s h o ul d 
b e   m a d e t o  d o c u  m e nt  pr o gr e s si o n t hr o u g h  u s e  of  o bj e cti v e  crit eri a .  If t h er e i s  a n y 
u n c ert ai nt y  a s t o   w h et h er  a n  e v e nt i s  d u e t o  di s e a s e  pr o gr e s si o n, it  s h o ul d  b e r e p ort e d 
a s  a n  a d v er s e  e v e nt.  
A 3  – 7. 1 1    
H  O  S  PI T  A LI Z  A TI  O  N   O  R   P  R  O L  O  N  G  E  D   H  O  S  PI T  A LI Z  A  TI  O  N  
A n y  a d v er s e  e v e nt t h at r e s ult s i n  h o s pit ali z ati o n (i. e., i n p ati e nt  a d  mi s si o n t o  a  h o s pit al) 
or  pr ol o n g e d  h o s pit ali z ati o n  s h o ul d  b e  d o c u  m e nt e d  a n d r e p ort e d  a s  a  s eri o u s  a d v er s e 
e v e nt ( p er t h e  d efi niti o n  of  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt i n   S e cti o n  A 3  − 2 ),  e x c e pt  a s  o utli n e d 
b el o  w . 
A n  e v e nt t h at l e a d s t o  h o s pit ali z ati o n  u n d er t h e f oll o  wi n g  cir c u  m st a n c e s  s h o ul d  n ot  b e 
r e p ort e d  a s  a n  a d v er s e  e v e nt  or  a  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt: 
•    H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e  c ar e   


A p p e n di x   3 :  A d v er s e   E v e nt s:    D efi niti o n s  a n d   Pr o c e d ur e s f or   R e c or di n g,   E v al u ati n g, 
F oll o  w -U p,  a n d   R e p orti n g   
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 3 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
•    Pl a n n e d  h o s pit ali z ati o n r e q uir e d  b y t h e  pr ot o c ol ( e. g.  , pr o p h yl a cti c  h o s pit ali z ati o n 
pri or t o   m o s u n et u z u  m a b  d o si n g  a c c or di n g t o ri s k  or  pri or  o c c urr e n c e  of   C  R  S)  
•    H o s pit ali z ati o n f or  a  pr e e xi sti n g  c o n diti o n,  pr o vi d e d t h at  all  of t h e f oll o  wi n g  crit eri a 
ar e   m et:  
–    T h e  p arti ci p a nt   w a s  h o s pit ali z e d f or  a n  el e cti v e  pr o c e d ur e t h at   w a s  pl a n n e d 
pri or t o t h e  st u d y,   w a s  s c h e d ul e d  d uri n g t h e  st u d y  d e s pit e t h e  f a ct t h at t h e 
c o n diti o n  h a d  n ot   w or s e n e d,  or   w a s  s c h e d ul e d  d uri n g t h e  st u d y   w h e n tr e at  m e nt 
b e c a  m e  n e c e s s ar y  b e c a u s e  of t h e  e x p e ct e d  n or  m al  pr o gr e s si o n  of t h e 
c o n diti o n . 
–    T h e  p arti ci p a nt  h a s  n ot  e x p eri e n c e d  a n  a d v er s e  e v e nt  . 
 
A n  e v e nt t h at l e a d s t o  h o s pit ali z ati o n  u n d er t h e f oll o  wi n g  cir c u  m st a n c e s i s  n ot 
c o n si d er e d t o  b e  a  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt  b ut  s h o ul d  b e r e p ort e d  a s  a n  a d v er s e  e v e nt 
i n st e a d: 
•    H o s pit ali z ati o n t h at   w a s  n e c e s s ar y  b e c a u s e  of  p arti ci p a nt r e q uir e  m e nt f or  o ut p ati e nt 
c ar e  o ut si d e  of  n or  m al  o ut p ati e nt  cli ni c  o p er ati n g  h o ur s  
 
A 3  – 7. 1 2    
C  A S  E  S   O F   A  C  CI  D  E  N T  A L   O  V  E  R  D  O  S  E   O  R   M  E  DI  C  A TI  O  N   E  R  R  O  R   
A c ci d e nt al  o v er d o s e  a n d   m e di c ati o n  err or   ( h er e aft er  c oll e cti v el y r ef err e d t o  a s 
" s p e ci al sit u ati o n s")  ar e  d efi n e d  a s f oll o  w s:  
•    A c ci d e nt al  o v er d o s e:   a c ci d e nt al  a d  mi ni str ati o n  of  a  dr u g i n  a  q u a ntit y t h at i s  hi g h er 
t h a n t h e  a s si g n e d  d o s e 
•    M e di c ati o n  err or:   a c ci d e nt al  d e vi ati o n i n t h e  a d  mi ni str ati o n  of  a  dr u g   
–    I n  s o  m e  c a s e s,  a   m e di c ati o n  err or   m a y  b e i nt er c e pt e d  pri or t o  a d  mi ni str ati o n  of 
t h e  dr u g. 
 
N ot e:    S p e ci al  sit u ati o n s  ar e  n ot i n t h e  m s el v e s  a d v er s e  e v e nt s  b ut   m a y r e s ult i n  a d v er s e 
e v e nt s .  E a c h  a d v er s e  e v e nt  a s s o ci at e d   wit h  a  s p e ci al  sit u ati o n  s h o ul d  b e r e c or d e d 
s e p ar at el y  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F .  If t h e  a s s o ci at e d  a d v er s e  e v e nt f ulfill s 
s eri o u s n e s s  crit eri a  or  q u alifi e s  a s  a n  a d v er s e  e v e nt  of  s p e ci al i nt er e st, t h e  e v e nt  s h o ul d 
b e r e p ort e d t o t h e   S p o n s or i  m  m e di at el y (i. e.,  n o  m or e t h a n  2 4   h o ur s  aft er  t h e 
i n v e sti g at or  b e c o  m e s  a  w ar e  of t h e  e v e nt;  s e e   S e cti o n A 3  − 5 ).  F or  m o s u n et u z u  m a b, 
tir a g ol u  m a b, at e z oli z u  m a b , a n d t o cili z u  m a b,  a d v er s e  e v e nt s  a s s o ci at e d   wit h  s p e ci al 
sit u ati o n s  s h o ul d  b e r e c or d e d  a s  d e s cri b e d  b el o  w f or  e a c h  sit u ati o n:  
•    A c ci d e nt al  o v er d o s e:    E nt er t h e  a d v er s e  e v e nt t er  m.    C h e c k t h e "  A c ci d e nt al 
o v er d o s e"  a n d  "  M e di c ati o n  err or"  b o x e s. 
•    M e di c ati o n  err or t h at  d o e s  n ot  q u alif y  a s  a n  o v er d o s e:    E nt er t h e  a d v er s e  e v e nt 
t er  m.  C h e c k t h e "  M e di c ati o n  err or"  b o x.   


A p p e n di x   3 :  A d v er s e   E v e nt s:    D efi niti o n s  a n d   Pr o c e d ur e s f or   R e c or di n g,   E v al u ati n g, 
F oll o  w -U p,  a n d   R e p orti n g   
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 3 9/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
•    M e di c ati o n  err or t h at  q u alifi e s  a s  a n  o v er d o s e:    E nt er t h e  a d v er s e  e v e nt t er  m.  
C h e c k t h e "  A c ci d e nt al  o v er d o s e"  a n d "  M e di c ati o n  err or"  b o x e s.   
 
A s  a n  e x a  m pl e,  a n  a c ci d e nt al  o v er d o s e t h at r e s ult e d i n  a  h e a d a c h e   w o ul d r e q uir e 
t  w o e ntri e s  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F,  o n e  e ntr y t o r e p ort t h e  a c ci d e nt al  o v er d o s e  a n d 
o n e  e ntr y t o r e p ort t h e  h e a d a c h e.   T h e "  A c ci d e nt al  o v e r d o s e"  a n d "  M e di c ati o n  err or" 
b o x e s   w o ul d  n e e d t o  b e  c h e c k e d f or  b ot h  e ntri e s.  
I n  a d diti o n,  all  s p e ci al  sit u ati o n s  a s s o ci at e d   wit h m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , 
at e z oli z u  m a b , a n d t o cili z u  m a b  r e g ar dl e s s  of   w h et h er t h e y r e s ult i n  a n  a d v er s e  e v e nt, 
s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F  a s  d e s cri b e d  b el o  w:  
•    A c ci d e nt al  o v er d o s e:    E nt er t h e  dr u g  n a  m e  a n d " a c ci d e nt al  o v er d o s e"  a s t h e  e v e nt 
t er  m.  C h e c k t h e "  A c ci d e nt al  o v er d o s e"  a n d "  M e di c ati o n  err or"  b o x e s.   
•    M e di c ati o n  err or t h at  d o e s  n ot  q u alif y  a s  a n  o v er d o s e:    E nt er t h e  n a  m e  of t h e  dr u g 
a d  mi ni st er e d  a n d  a  d e s cri pti o n  of t h e  err or ( e. g.,   wr o n g  d o s e  a d  mi ni st er e d,   wr o n g 
d o si n g  s c h e d ul e, i n c orr e ct r o ut e  of  a d  mi ni str ati o n,   wr o n g  dr u g,  e x pir e d  dr u g 
a d  mi ni st er e d)  a s t h e  e v e nt t er  m .  C h e c k t h e "  M e di c ati o n  err or"  b o x.   
•    M e di c ati o n  err or t h at  q u alifi e s  a s  a n  o v er d o s e:    E nt er t h e  dr u g  n a  m e   a n d " a c ci d e nt al 
o v er d o s e"  a s t h e  e v e nt t er  m .  C h e c k t h e "  A c ci d e nt al  o v er d o s e"  a n d "  M e di c ati o n 
err or"  b o x e s .  E nt er  a  d e s cri pti o n  of t h e  err or i n t h e  a d diti o n al  c a s e  d et ail s.   
•    I nt er c e pt e d m e di c ati o n  err or:    E nt er t h e   dr u g  n a  m e  a n d "i nt er c e pt e d   m e di c ati o n 
err or"  a s t h e  e v e nt t er  m .  C h e c k t h e "  M e di c ati o n  err or"  b o x  .  E nt er  a  d e s cri pti o n  of 
t h e  err or i n t h e  a d diti o n al  c a s e  d et ail s. 
 
A 3  – 7. 1 3    
S  A F  E T  Y   BI  O  M  A  R  K  E  R   D  A T  A 
A d v er s e  e v e nt r e p ort s   will  n ot  b e  d eri v e d fr o  m  s af et y  bi o  m ar k er  d at a  b y t h e   S p o n s or, 
a n d  s af et y  bi o  m ar k er  d at a   will  n ot  b e i n cl u d e d i n t h e f or  m al  s af et y  a n al y s e s f or t hi s 
st u d y.  I n  a d diti o n,  s af et y  bi o  m ar k er  d at a   will  n ot i nf or  m  d e ci si o n s  o n  p arti ci p a nt 
m a n a g e  m e nt.   


 
M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 0 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
A p p e n di x  4   
C o ntr a c e pti v e a n d B arri er G ui d a n c e  
T A B L E O F C O N T E N T S  
A 4 – 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P arti ci p a nt s  .......................................... 1 4 1  
A 4 – 2  
Pr e g n a n ci e s I n F e m al e P art n er s Of M al e P arti ci p a nt s  ............. 1 4 1  
A 4 – 3  
A b orti o n s  ................................................................................... 1 4 2  
A 4 – 4  
A b n or m al Pr e g n a n c y O ut c o m e s  ............................................... 1 4 2  


A p p e n di x   4 :    C o ntr a c e pti v e  a n d   B arri er   G ui d a n c e 
 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 4 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A 4  – 1   
P  R  E  G  N  A  N  CI  E  S I  N  F  E  M  A L  E   P  A  R TI  CI  P  A  N T  S   
F e  m al e  p arti ci p a nt s  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al   will  b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e 
I nf or  m e d C o n s e nt  F or  m t o i  m  m e di at el y i nf or  m t h e i n v e sti g at or if t h e y  b e c o  m e  pr e g n a nt 
d uri n g t h e  st u d y  or   wit hi n  3   m o nt h s  aft er t h e fi n al  d o s e  of  m o s u n et u z u  m a b,   3  m o nt h s   
aft er t h e fi n al  d o s e  of tir a g ol u  m a b ,  5 m o nt h s  aft er t h e fi n al  d o s e  of  at e z oli z u  m a b  , a n d 
3  m o nt h s   aft er t h e fi n al  d o s e  of t o cili z u  m a b .  A  p a p er   Cli ni c al  Tri al   Pr e g n a n c y   R e p orti n g 
F or  m  s h o ul d  b e  c o  m pl et e d  a n d  s u b  mitt e d t o t h e   S p o n s or  or it s  d e si g n e e i  m  m e di at el y 
(i. e., n o   m or e t h a n  2 4  h o ur s  aft er t h e i n v e sti g at or  b e c o  m e s  a  w ar e  of t h e  pr e g n a n c y), 
eit h er  b y f a xi n g  or  b y  s c a n ni n g  a n d  e  m aili n g t h e f or  m,  u si n g t h e f a x  n u  m b er  or  e  m ail 
a d dr e s s  pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s .  Pr e g n a n c y  s h o ul d  n ot  b e r e c or d e d  o n t h e 
A d v er s e   E v e nt  el e ctr o ni c   C a s e   R e p ort  F or  m ( e  C  R F  ).  T h e i n v e sti g at or  s h o ul d 
di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d  c o u n s el t h e  p arti ci p a nt,  di s c u s si n g t h e ri s k s  of t h e 
pr e g n a n c y  a n d t h e  p o s si bl e  eff e ct s  o n t h e f et u s .  M o nit ori n g  of t h e  p arti ci p a nt  s h o ul d 
c o nti n u e  u ntil  c o n cl u si o n  of t h e  pr e g n a n c y .  A n y  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s  a s s o ci at e d   wit h 
t h e  pr e g n a n c y ( e. g., a n  e v e nt i n t h e f et u s,  a n  e v e nt i n t h e   m ot h er  d uri n g  or  aft er t h e 
pr e g n a n c y,  or  a  c o n g e nit al  a n o  m al y  or  birt h  d ef e ct i n t h e  c hil d)  s h o ul d  b e r e p ort e d  o n 
t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F.  I n  a d diti o n, t h e i n v e sti g at or   will  s u b  mit  a   Cli ni c al  Tri al 
Pr e g n a n c y   R e p orti n g  F or  m   w h e n  u p d at e d i nf or  m ati o n  o n t h e  c o ur s e  a n d  o ut c o  m e  of t h e 
pr e g n a n c y  b e c o  m e s  a v ail a bl e . 
A 4  – 2   
P  R  E  G  N  A  N  CI  E  S I  N  F  E  M  A L  E   P  A  R T  N  E  R  S   O F   M  A L  E 
P  A  R TI  CI  P  A  N T  S   
M al e   p arti ci p a nt s   will  b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or  m e d   C o n s e nt  F or  m t o i  m  m e di at el y 
i nf or  m t h e i n v e sti g at or if  a f e  m al e  p art n er  b e c o  m e s  pr e g n a nt  d uri n g t h e  st u d y  or   wit hi n 
3  m o nt h s   aft er t h e fi n al  d o s e  of tir a g ol u  m a b  a n d  2   m o nt h s  aft er t h e fi n al  d o s e  of 
t o cili z u  m a b.  T h e i n v e sti g at or  s h o ul d r e p ort t h e  pr e g n a n c y  o n t h e  p a p er   Cli ni c al  Tri al 
Pr e g n a n c y   R e p orti n g  F or  m  a n d  s u b  mit t h e f or  m t o t h e   S p o n s or  or it s  d e si g n e e 
i  m  m e di at el y (i. e.,  n o   m or e t h a n  2 4  h o ur s  aft er l e ar ni n g  of t h e  pr e g n a n c y),  eit h er  b y 
f a xi n g  or  b y  s c a n ni n g  a n d  e  m aili n g t h e f or  m  u si n g t h e f a x  n u  m b er  or  e  m ail  a d dr e s s 
pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s .  Att e  m pt s  s  h o ul d  b e   m a d e t o  c oll e ct  a n d r e p ort  d et ail s  of t h e 
c o ur s e  a n d  o ut c o  m e  of  a n y  pr e g n a n c y i n t h e  p art n er  of  a   m al e  p arti ci p a nt  e x p o s e d t o 
st u d y tr e at  m e nt .  W h e n  p er  mitt e d  b y t h e  sit e, t h e  pr e g n a nt  p art n er   w o ul d  n e e d t o  si g n  a n 
A ut h ori z ati o n f or   U s e  a n d   Di s cl o  s ur e  of   Pr e g n a n c y   H e alt h I nf or  m ati o n t o  all o  w f or 
f oll o  w-u p  o n  h er  pr e g n a n c y .  If t h e  a ut h ori z ati o n  h a s  b e e n  si g n e d, t h e i n v e sti g at or 
s h o ul d  s u b  mit  a   Cli ni c al  Tri al   Pr e g n a n c y   R e p orti n g  F or  m   wit h  a d diti o n al i nf or  m ati o n  o n 
t h e  pr e g n a nt  p art n er  a n d t h e  c o ur s e a n d  o ut c o  m e  of t h e  pr e g n a n c y  a s it  b e c o  m e s 
a v ail a bl e .  A n i n v e sti g at or   w h o i s  c o nt a ct e d  b y t h e   m al e   p arti ci p a nt  or  hi s  pr e g n a nt 
p art n er   m a y  pr o vi d e i nf or  m ati o n  o n t h e ri s k s  of t h e  pr e g n a n c y  a n d t h e  p o s si bl e  eff e ct s 


A p p e n di x   4 :    C o ntr a c e pti v e  a n d   B arri er   G ui d a n c e 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 4 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
o n t h e f et u s, t o  s u p p ort  a n i nf or  m e d  d e ci si o n i n  c o o p er ati o n   wit h t h e tr e ati n g  p h y si ci a n 
a n d/ or  o b st etri ci a n.  
A 4  – 3   
A  B  O  R TI  O  N  S   
A  s p o nt a n e o u s  a b orti o n  s h o ul d  b e  cl a s sifi e d  a s  a  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt ( a s   t h e   S p o n s or 
c o n si d er s  a b orti o n s t o  b e   m e di c all y  si g nifi c a nt), r e c or d e d  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F, 
a n d  r e p ort e d t o t h e   S p o n s or i  m  m e di at el y (i. e.,  n o   m or e t h a n  2 4 h o ur s  aft er t h e 
i n v e sti g at or  b e c o  m e s  a  w ar e  of t h e  e v e nt;  s e e   S e cti o n A 3  − 5 ). 
If  a t h er a p e uti c  or  el e cti v e  a b orti o n   w a s  p erf or  m e d  b e c a u s e  of  a n  u n d erl yi n g   m at er n al  or 
e  m br y of et al t o xi cit y, t h e t o xi cit y  s h o ul d  b e  cl a s sifi e d  a s  a  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt, 
r e cor d e d  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F,  a n d r e p ort e d t o t h e   S p o n s or i  m  m e di at el y 
(i. e., n o  m or e t h a n  2 4  h o ur s  aft er t h e i n v e sti g at or  b e c o  m e s  a  w ar e  of t h e  e v e nt; 
s e e  S e cti o n   A 3  − 5 ).  A t h er a p e uti c  or  el e cti v e  a b orti o n  p erf or  m e d f or   r e a s o n s  ot h er t h a n 
a n  u n d erl yi n g   m at er n al  or  e  m br y of et al t o xi cit y i s  n ot  c o n si d er e d  a n  a d v er s e  e v e nt.  
All  a b orti o n s  s h o ul d  b e r e p ort e d  a s  pr e g n a n c y  o ut c o  m e s  o n t h e  p a p er   Cli ni c al   Tri al 
Pr e g n a n c y   R e p orti n g  F or  m.   
A 4  – 4   
A  B  N  O  R  M  A L   P  R  E  G  N  A  N  C  Y   O  U T  C  O  M  E  S   
A  b n or  m al  pr e g n a n c y  o ut c o  m e s ( e. g.,  s p o nt a n e o u s  a b orti o n, f et al  d e at h,  still birt h, 
c o n g e nit al  a n o  m al y , birt h  d ef e ct,  e ct o pi c  pr e g n a n c y)  i n  a f e  m al e p arti ci p a nt  e x p o s e d t o 
st u d y tr e at  m e nt  or t h e f e  m al e  p art n er  of  a   m al e  p arti ci p a nt  e x p o s e d t o  st u d y  tr e at  m e nt 
s h o ul d  b e  cl a s sifi e d  a s  a  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt, r e c or d e d  o n t h e   A d v er s e   E v e nt  e  C  R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e   S p o n s or i  m  m e di at el y (i. e.,  n o   m or e t h a n  2 4  h o ur s  aft er  t h e 
i n v e sti g at or  b e c o  m e s a  w ar e  of t h e  e v e nt;  s e e   S e cti o n  A 3  − 5 ). 
 


 
M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 3 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
A p p e n di x  5   
G e n eti c s:  U s e a n d A n al y si s of D N A  
G e n eti c bi o m ar k er a s s e s s m e nt s will n ot b e p erf or m e d i n t hi s st u d y.  
 


 
M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 4 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
A p p e n di x  6   
S af et y Pl a n :  M a n a g e m e nt of I d e ntifi e d a n d P ot e nti al Ri s k s 
T A B L E O F C O N T E N T S  
A 6 – 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h St u d y Dr u g s  ........................................... 1 4 6  
A 6 – 1. 1  
M o s u n et u z u m a b  ....................................................................... 1 4 6  
A 6 – 1. 1. 1  
C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e  ..................................................... 1 4 6  
A 6 – 1. 1. 2  
N e utr o p e ni a  .............................................................................. 1 4 7  
A 6 – 1. 1. 3  
T u m or L y si s S y n dr o m e  ............................................................. 1 4 8  
A 6 – 1. 1. 4  
Inf e cti o n s ................................................................................... 1 4 8  
A 6 – 1. 1. 5  
T u m or Fl ar e  .............................................................................. 1 4 9  
A 6 – 1. 1. 6  
Inj e cti o n Sit e R e a cti o n s  ............................................................ 1 4 9  
A 6 – 1. 1. 7  
H e m o p h a g o c yti c L y m p h o hi sti o c yt o si s  ...................................... 1 5 0  
A 6 – 1. 1. 8  
N e ur ol o gi c A d v er s e E v e nt s  ....................................................... 1 5 1  
A 6 – 1. 1. 9  
T hr o m b o c yt o p e ni a  .................................................................... 1 5 1  
A 6 – 1. 1. 1 0  
E l e v at e d Li v er E n z y m e s ........................................................... 1 5 1  
A 6 – 1. 1. 1 1  
Im m u n o g e ni cit y ( A nti -Dr u g A nti b o di e s)  ..................................... 1 5 2  
A 6 – 1. 2  
A t e z oli z u m a b ............................................................................ 1 5 2  
A 6 – 1. 2. 1  
P ul m o n ar y E v e nt s  ..................................................................... 1 5 2  
A 6 – 1. 2. 2  
H e p ati c E v e nt s  .......................................................................... 1 5 3  
A 6 – 1 . 2. 3 
G a str oi nt e sti n al E v e nt s  ............................................................. 1 5 3  
A 6 – 1. 2. 4  
E n d o cri n e E v e nt s  ...................................................................... 1 5 3  
A 6 – 1. 2. 5  
O c ul ar E v e nt s  ........................................................................... 1 5 3  
A 6 – 1. 2. 6  
P a n cr e ati c E v e nt s  ..................................................................... 1 5 3  
A 6 – 1. 2. 7  
D er m at ol o gi c E v e nt s  ................................................................. 1 5 3  
A 6 – 1. 2. 8  
N e ur ol o gi c E v e nt s  ..................................................................... 1 5 3  
A 6 – 1. 2. 9  
Im m u n e -M e di at e d M e ni n g o e n c e p h aliti s  ................................... 1 5 3  
A 6 – 1. 2. 1 0  
I m m u ne-Me di ate d C ar di ac E ve nts  ............................................ 1 5 4  
A 6 – 1. 2. 1 1  
Im m u n e -M e di at e d M y o c ar diti s  .................................................. 1 5 4  
A 6 – 1. 2. 1 2  
I m m u ne-Me di ate d  Peric ar di al Dis or ders  .................................. 1 5 4  
A 6 – 1. 2. 1 3  
R e n al E v e nt s  ............................................................................. 1 5 5  
A 6 – 1. 2. 1 4  
Im m u n e -M e di at e d M y o siti s  ....................................................... 1 5 5  
A 6 – 1. 2. 1 5  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  ....................................................... 1 5 5  
A 6 – 1. 2. 1 6  
H e m o p h a g o c yti c L y m p h o hi sti o c yt o si s a n d M a cr o p h a g e 
A cti v ati o n S y n dr o m e  ................................................................. 1 5 6  
A 6 – 1. 3  
T ir a g ol u m a b .............................................................................. 1 5 6  
A 6 – 1. 3. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  ....................................................... 1 5 6  
A 6 – 1. 3. 2  
I m m u ne-Me di ate d He p atitis  ..................................................... 1 5 7  
A 6 – 1. 3. 3  
I m m u n e-M e di at e d A d v er s e E v e nt s  ........................................... 1 5 7  
A 6 – 1. 3. 4  
E m br y ofet al T o xicit y  ................................................................ 1 5 7  
A 6 – 1. 3. 5  
L y m p h o p e ni a  ............................................................................ 1 5 8  
A 6 – 1. 3. 6  
T u m or L y si s S y n dr o m e  ............................................................. 1 5 8  
A 6 – 1. 4  
Ri s k of O v erl a p pi n g T o xi citi e s wit h M o s u n et u z u m a b, 
Tir a g ol u m a b, a n d At e z oli z u m a b  ................................................ 1 5 8  
A 6 – 2  
M a n a g e m e nt of P arti ci p a nt s W h o E x p eri e n c e A d v er s e 
E v e nt s  ....................................................................................... 1 5 9  


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s    
 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 4 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A 6  – 2. 1  
D o s e   M o difi c ati o n s   .................................................................... 1 6 0  
A 6  – 2. 2  
Tr e at  m e nt I nt err u pti o n  .............................................................. 1 6 0  
A 6  – 2. 3  
M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   A d v er s e   E v e nt s   A s s o ci at e d   wit h 
St u d y  Tr e at  m e nt   ....................................................................... 1 6 4  
A 6  – 2. 3. 1  
C yt o ki n e   R el e a s e   S y n dr o  m e  a n d I nf u si o n  -R el at e d   R e a cti o n s   .. 1 6 4  
A 6  – 2. 3. 1. 1  
Gr a d e  3   C  R  S   E v e nt s   ................................................................ 1 6 5  
A 6  – 2. 3. 1. 2  
Gr a d e  4   C  R  S   E v e nt s   ................................................................ 1 6 6  
A 6  – 2. 3. 2  
N e utr o p e ni a  a n d  F e bril e   N e utr o p e ni a   ....................................... 1 7 3  
A 6  – 2. 3. 3  
H e  m o p h a g o c yti c  L y  m p h o hi sti o c yt o si s  or   M a cr o p h a g e 
A cti v ati o n   S y n dr o  m e   ................................................................. 1 7 3  
A 6  – 2. 3. 4  
I nj e cti o n   Sit e   R e a cti o n s ............................................................ 1 7 6  
A 6  – 2. 3. 5  
N e ur ol o gi c   A d v er s e   E v e nt s   ....................................................... 1 7 6  
A 6  – 2. 3. 6  
T u  m or  L y si s   S y n dr o  m e  ............................................................. 1 8 0  
A 6  – 2. 3. 7  
I nf e cti o n s................................................................................... 1 8 3  
A 6  – 2. 3. 8  
T hr o  m b o c yt o p e ni a  .................................................................... 1 8 4  
A 6  – 2. 3. 9  
El e v at e d  Li v er   E n z y  m e s  a n d   H e p ati c   E v e nt s  ............................ 1 8 5  
A 6  – 2. 3. 1 0  
T u  m or  Fl ar e  .............................................................................. 1 8 7  
A 6  – 2. 3. 1 1  
P ul  m o n ar y   E v e nt s   ..................................................................... 1 8 7  
A 6  – 2. 3. 1 2  
G a str oi nt e sti n al   E v e nt s   ............................................................. 1 8 9  
A 6  – 2. 3. 1 3  
E n d o cri n e   E v e nt s   ...................................................................... 1 9 1  
A 6  – 2. 3. 1 4  
O c ul ar   E v e nt s   ........................................................................... 1 9 4  
A 6  – 2. 3. 1 5  
P a n cr e ati c   E v e nt s   ..................................................................... 1 9 5  
A 6  – 2. 3. 1 6  
D er  m at ol o gi c   E v e nt s   ................................................................. 1 9 7  
A 6  – 2. 3. 1 7  
I  m  m u n e-M e di at e d   M e ni n g o e n c e p h aliti s,   G ulli a n  -B arr é 
S y n dr o  m e,  a n d   M y a st h e ni a   Gr a vi s   ........................................... 1 9 9  
A 6  – 2. 3. 1 8  
I  m  m u n e-M e di at e d   M y o c ar diti s   .................................................. 2 0 0  
A 6  – 2. 3. 1 9  
R e n al   E v e nt s   ............................................................................. 2 0 1  
A 6  – 2 . 3. 2 0 
I  m  m u n e-M e di at e d   M y o siti s   ....................................................... 2 0 3  
 


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 4 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A 6  – 1     
R I  S  K  S A  S  S  O  CI  A T  E  D   WI T  H   S T  U  D  Y   D  R  U  G  S   
M o s u n et u z u  m a b  a n d tir a g ol u  m a b   ar e  n ot  a p pr o v e d  a n d  cli ni c al  d e v el o p  m e nt i s  o n g oi n g.  
At e z oli z u  m a b  h a s  b e e n  a p pr o v e d i n  s o  m e  c o u ntri e s f or t h e tr e at  m e nt  of  ur ot h eli al 
c ar ci n o  m a,  n o n − s  m all  c ell l u n g  c a n c er,  s  m all  c ell l u n g  c a n c er , a n d  h e p at o c ell ul ar 
c a r ci n o  m a.    R ef er t o l o c al  pr e s cri bi n g i nf or  m ati o n f or f urt h er  d et ail s  of  a p pr o v e d  u s e  of 
at e z oli z u  m a b.   T h e  s af et y  pl a n f or  p arti ci p a nt s i n t hi s  st u d y i s  b a s e d  o n  cli ni c al 
e x p eri e n c e   wit h   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b , a n d  at e z oli z u  m a b  i n  c o  m pl et e d  a n d 
o n g oi n g  st u di e s.   T h e  a nti ci p at e d  s af et y ri s k s f or  m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , a n d 
at e z oli z u  m a b  ar e  o utli n e d  b el o  w.    Pl e a s e r ef er t o t h e  M  o s u n et u z u  m a b,  T ir a g ol u  m a b, 
a n d  A  t e z oli z u  m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e s f or  a  c o  m pl et e  s u  m  m ar y  of  s af et y 
i nf or  m ati o n. 
S e v er al   m e a s ur e s   will  b e t a k e n t o  e n s ur e t h e  s af et y  of  st u d y  p arti ci p a nt s.    Eli gi bilit y 
crit eri a  h a v e  b e e n  d e si g n e d t o  e x cl u d e i n di vi d u al s  at  hi g h er ri s k f or t o xi citi e s.  
A s   d e s cri b e d i n   S e cti o n  4. 1 , e nr oll  m e nt   will  b e  st a g g er e d  s u c h t h at t h e fir st  3  p arti ci p a nt s 
i n  a S  af et y  R  u n -In  C  o h ort  will  h a v e r e s p e cti v e   C y cl e  1   D a y  1 tr e at  m e nt s  a d  mi ni st er e d 
≥ 7 2  h o ur s  a p art.    E nr oll  m e nt  of  s u b s e q u e nt  p arti ci p a nt s i n t h e  s a  m e  c o h ort  will  b e 
st a g g er e d  s u c h t h at t h eir   C y cl e  1   D a y  1 tr e at  m e nt s  ar e  a d  mi ni st er e d  ≥ 2 4  h o ur s  a p art.   
P arti ci p a nt s   will  u n d er g o  s af et y   m o nit ori n g  d uri n g t h e  st u d y, i n cl u di n g  a s s e s s  m e nt  of t h e 
n at ur e, fr e q u e n c y,  a n d  s e v erit y  of  a d v er s e  e v e nt s.  I n  a d diti o n,  g ui d el i n e s f or   m a n a gi n g 
a d v er s e  e v e nt s, i n cl u di n g  crit eri a f or  d o s e   m o difi c ati o n  a n d tr e at  m e nt  i nt err u pti o n  or 
di s c o nti n u ati o n,  ar e  pr o vi d e d  b el o  w . 
A 6  – 1. 1      
MO  S  U  N  E T  U Z  U  M  A  B   
I d e ntifi e d   Ri s k s   wit h M o s u n et u z u  m a b   
O n t h e  b a si s  of  cli ni c al  d at a t o  d at e   wit h   m o s u n et u z u  m a b, t h e f oll o  wi n g i d e ntifi e d ri s k s   
ar e  d e s cri b e d  b el o  w.   R ef er t o   t h e   M o s u n et u z u  m a b I n v e sti g at or’ s   Br o c h ur e f or 
a  d e s cri pti o n  of  all  a nti ci p at e d ri s k s f or   m o s u n et u z u  m a b.  
A 6  – 1. 1. 1      
Cyt o ki n e  R  el e a s e  S  y n dr o  m e  
T h e   m e c h a ni s  m  of  a cti o n  of   m o s u n et u z u  m a b i s i  m  m u n e  c ell  a cti v ati o n  a g ai n st 
C  D 2 0  -e x pr e s si n g  c ell s; t h er ef or e,  a  s p e ctr u  m  of  e v e nt s i n v ol vi n g  i nf u si on- r el at e d 
r e a cti o n s (I  R  R s), t ar g et-m e di at e d  c yt o ki n e r el e a s e,  a n d/ or  h y p er s e n siti vit y   wit h  or 
wit h o ut  e  m er g e nt   A  D  A s,   m a y  o c c ur.    Ot h er   C  D 2 0  -dir e ct e d t h er a pi e s  a n d 
i  m  m u n o  m o d ul at or y t h er a pi e s  h a v e  b e e n  a s s o ci at e d   wit h I  R  R s,  c yt o ki n e r el e a s e 
s y n dr o  m e ( C  R  S  ),  a n d/ or  h y p er s e n siti vit y (  Rit u x a n U nit e d   St at e s   Pr e s cri bi n g 
I nf or  m ati o n [U  S  PI  ];   G a z y v a U  S  PI;   Bli n c yt o  U  S  PI).   
C  R  S f oll o  wi n g   m o s u n et u z u  m a b  a d  mi ni str ati o n  h a s  b e e n r e p ort e d i n  cli ni c al tri al s  of 
m o s u n et u z u  m a b.    S e e t h e  c urr e nt   M o s u n et u z u  m a b I n v e sti g at or’ s   Br o c h ur e f or  cli ni c al 
d et ail s. 


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 4 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T o  d at e , C  R  S  e v e nt s  o b s er v e d   wit h   m o s u n et u z u  m a b  h a v e  b e e n   m o stl y   mil d t o   m o d er at e 
i n  s e v erit y  a n d i n cl u d e  s y  m pt o  m s  s u c h  a s f e v er,  h e a d a c h e,  a n d   m y al gi a,  a n d r e s p o n d t o 
s y  m pt o  m ati c tr e at  m e nt   wit h  a n al g e si c s,  a nti -p yr eti c s,  a n d  a nti hi st a  mi n e s  a s i n di c at e d . 
S e v er e  or lif e  -t hr e at e ni n g  pr e s e nt ati o n s  of   C  R  S,  s u c h  a s  h y p ot e n si o n, t a c h y c ar di a, 
d y s p n e a,  or  c h e st  di s c o  mf ort,  s h o ul d  b e tr e at e d  a g gr e s si v el y   wit h  s u p p orti v e  a n d 
r e s u s cit ati v e   m e a s ur e s  a s i n di c at e d, i n cl u di n g t h e  u s e  of t o cili z u  m a b  a n d/ or  hi g h-d o s e 
c or ti c o st er oi d s, I  V fl ui d s,  a n d  ot h er  s u p p orti v e   m e a s ur e s  p er i n stit uti o n al  pr a cti c e.  
S e v er e   C  R  S   m a y  b e  a s s o ci at e d   wit h  ot h er  cli ni c al  s e q u el a e  s u c h  a s  di s s e  mi n at e d 
i ntr a v a s c ul ar  c o a g ul ati o n,  c a pill ar y l e a k  s y n dr o  m e,  or   m a y   m a nif e st  a s h e  m o p h a g o c yti c 
l y  m p h o hi sti o c yt o si s (H L  H  ).    St a n d ar d  of  c ar e f or  s e v er e  or lif e-t hr e at e ni n g C  R  S r e s ulti n g 
fr o  m i  m  m u n e-b a s e d   m o n o cl o n al  a nti b o d y t h er a p y  h a s  n ot  b e e n  e st a bli s h e d;  c a s e 
r e p ort s  a n d r e c o  m  m e n d ati o n s f or   C  D 1 9 c hi  m eri c  a nti g e n r e c e pt or  (C  A  R  ) T  h a v e  b e e n 
p u bli s h e d ( T e a c h e y  et  al.  2 0 1 3;  L e e  et  al.  2 0 1 4,   M a u d e  et  al.  2 0 1 4;   N e el a p u  et  al.  2 0 1 8; 
al s o  s e e  F  D  A  a p pr o v al f or t hr e e  pr o d u ct s  d e s cri bi n g ri s k   m a n a g e  m e nt f or   C  R  S 
[  Y e s c art a U  S  PI;   K y  mri a h  U  S  PI;  T e c art u s  U  S  PI]).   
Di s e a s e  -r el at e d f a ct or s t h at   m a y  b e  a s s o ci at e d   wit h a n i n cr e a s e d ri s k  of  s e v er e   C  R  S 
f oll o  wi n g   C  A  R  T c ell t h er a p y,  a n d t h er ef or e,  p ot e nti all y  ot h er  T -c ell  e n g a gi n g t h er a pi e s, 
i n cl u d e  b ut  ar e  n ot li  mit e d t o l y  m p h o  m a  b o n e   m arr o  w i n v ol v e  m e nt,  e xtr a n o d al  di s e a s e, 
B-  c ell l y  m p h o c yt o si s,  a n d t h e  pr e s e n c e  of  cir c ul ati n g  p eri p h er al   m ali g n a nt  c ell s.  
R e g ar di n g  p  arti ci p a nt s   wit h t h e  a b o v e  di s e a s e -r el at e d f a ct or s, t h e M e di c al   M o nit or   
s h o ul d  b e  c o n s ult e d;  a d diti o n al   m o nit ori n g (i. e.,  m or e fr e q u e nt   m e a s ur e  m e nt s  of  vit al 
si g n s)  d uri n g   m o s u n et u z u  m a b  d o si n g ( e s p e ci all y fir st  d o s e)  s h o ul d  b e  u n d ert a k e n  a n d 
m a n a g e  m e nt  of tr e at  m e nt  -e  m er g e nt  a d v er s e  e v e nt s  (i n cl u di n g   C  R  S)   m u st  a d h er e t o 
g ui d a n c e i n   S e cti o n  A 6  − 1 . 
T o   mi ni  mi z e t h e ri s k  a n d  s e q u el a e  of   C  R  S,  c orti c o st er oi d  pr e  m e di c ati o n  s h o ul d  b e 
a d  mi ni st er e d  a s  d e s cri b e d i n  S e cti o n   6. 1. 1 . 
R ef er t o   A p p e n di x    3 f or  a d v er s e  e v e nt r e p orti n g  pr o c e d ur e s r el at e d t o   C  R  S.  
S e e   A p p e n di x    9 f or t h e C  R  S   Gr a di n g   S c al e  .  S e e   A p p e n di x    7 f or  a n a p h yl a xi s 
m a n a g e  m e nt.   
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or   C  R  S  ar e  d e s cri b e d i n   S e cti o n   A 6  -2. 3. 1 . 
A 6  – 1. 1. 2      
Ne utr o p e ni a  
N e utr o p e ni a   i s a  k n o  w n  cl a s s  eff e ct  a s s o ci at e d   wit h  ot h er   C  D 2 0 -dir e ct e d t h er a pi e s  a s 
w ell  a s  bli n at u  m o  m a b  a n d i s  a  k n o  w n ri s k f or   m o s u n et u z u  m a b   (  Bli n c yt o U S  PI)  .  
R e v er si bl e  n e utr o p e ni a  h a s  b e e n  o b s er v e d f oll o  wi n g   m o s u n et u z u  m a b tr e at  m e nt i n 
St u d y   G  O 2 9 7 8 1.    S o  m e   p arti ci p a nt s  d e v el o pi n g  n e utr o p e ni a  h a v e r e c ei v e d  gr o  wt h f a ct or 
s u p p ort  a n d/ or t e  m p or ar y tr e at  m e nt  h ol d s.    R ef er t o t h e   M o s u n et u z u  m a b I n v e sti g at or’ s  
Br o c h ur e f or  d et ail s.   


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 4 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or  n e utr o p e ni a  ar e  d e s cri b e d i n   S e cti o n   A 6  -2. 3. 2 . 
A 6  – 1. 1. 3      
Tu  m or  L y si s   S y n dr o  m e  
T u  m or l y si s  s y n dr o  m e ( T L  S) i s  a  k n o  w n  p h ar  m a c o d y n a  mi c  eff e ct  of  a nti  -t u  m or t h er a p y 
i n  h e  m at ol o gi c   m ali g n a n ci e s i n cl u di n g n o n -H o d g ki n l y  m p h o  m a   (N  H L  ).  T u  m or l y si s 
s y n dr o  m e  h a s  b e e n r e p ort e d   wit h  bli n at u  m o  m a b,   C  A  R  T − c ell t h er a p y,  a n d  ot h er   C  D 2 0 
dir e ct e d t h er a p y (  Bli n c yt o  U  S  PI;   G a z y v a   U  S  PI;   Rit u x a n   U  S  PI;   P ort er  et  al.   2 0 1 1).   T h e 
i n h er e nt ri s k  of  T L  S i s  d e p e n d e nt  o n t h e   m ali g n a n c y  b ei n g tr e at e d  a n d i n di vi d u al 
p arti ci p a nt  c h ar a ct eri sti c s (  C oiffi er  et  al.  2 0 0 8).   T h er e i s t h e  i d e ntifi e d ri s k  of  T L  S if 
tr e at  m e nt   wit h   m o s u n et u z u  m a b r e s ult s i n t h e r a pi d  d e str u cti o n  of  a l ar g e  n u  m b er  of 
t u  m or  c ell s. 
T h e ri s k  of  T L  S   wit h   m o s u n et u z u  m a b i n   N  H L  p arti ci p a nt s i s  pr e di ct e d t o  b e  hi g h e st f or 
t h o s e   wit h  b ul k y  di s e a s e ( d efi n e d i n t h e  c o nt e xt  of  T L  S  a s  a n y l e si o n ≥ 1 0  c  m  o n t h e 
s cr e e ni n g  c o  m p ut e d t o  m o gr a p h y  [C T  ] s c a n)  a n d  el e v at e d  pr etr e at  m e nt  l a ct at e 
d e h y dr o g e n a s e  (L  D  H ) l e v el s,  p arti c ul arl y i n t h e  pr e s e n c e  of  d e h y dr ati o n  or  c o  m pr o  mi s e d 
r e n al f u n cti o n.    W hil e diff u s e l ar g e   B -c ell l y  m p h o  m a, tr a n sf or  m e d  l y  m p h o  m a s,  a n d 
m a ntl e  c ell l y  m p h o  m a  s  m a y  b e  at  hi g h er ri s k  of  T L  S  a s  c o  m p ar e d   wit h f olli  c ul ar, 
m ar gi n al,  a n d  s  m all   c ell l y  m p h o  m a s,  a n y ri s k  str atifi c ati o n  b a s e d  o n t u  m or t y p e   m u st  b e 
c o n si d er e d  al o n g   wit h t h e  eff e cti v e n e s s  of t h er a p y (  C air o  et  al.  2 0 1 0 ; 
H o  w ar d   et  al.  2 0 1 1).  
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or  T L  S i n cl u di n g  pr o p h yl a cti c   m e a s ur e s  ar e  d  e s cri b e d i n  
S e cti o n   A 6  − 2. 3. 6 . 
A 6  – 1. 1. 4     Inf e cti o n s  
I nf e cti o n s  ar e  a n i d e ntifi e d ri s k f oll o  wi n g m o s u n et u z u  m a b tr e at  m e nt.    I nf ecti o n s 
h a v e  b e e n r e p ort e d  i n p arti ci p a nt s r e c ei vi n g  ot h er   C  D 2 0 -dir e ct e d t h er a pi e s  a s   w ell  a s 
bli n at u  m o  m a b ( Bli n c yt o   U  S  PI;   G a z y v a   U  S  PI;   Rit u x a n   U  S  PI).   T h er ef or e, 
m o s u n et u z u  m a b  s h o ul d  n ot  b e  a d  mi ni st er e d i n t h e  pr e s e n c e  of  a cti v e  s e v er e i nf e cti o n s  .  
I n v e sti g at or s  s h o ul d  e x er ci s e  c a uti o n   w h e n  c o n si d eri n g t h e  u s e  of   m o s u n et u z u  m a b i n 
p arti ci p a nt s   wit h  hi st or y  of r e c urri n g  or  c hr o ni c i nf e cti o n s  or   wit h  u n d erl yi n g  c o n diti o n s 
t h at   m a y  pr e di s p o s e  p arti ci p a nt s t o i nf e cti o n s (  S e cti o n A 6  − 2. 3. 7 ). 
H e p atiti s   B r e a cti v  ati o n  h a s  b e e n r e p ort e d   wit h  ot h er   C  D 2 0 -dir e ct e d t h er a pi e s 
( L a  w et  al.  2 0 1 6).   P ati e nt s   wit h  p o siti v e t e st r e s ult s f or  a cti v e  h e p atiti s   B  vir u s (  H  B  V  ) 
i nf e cti o n  d efi n e d  b y h e p atiti s   B  s urf a c e  a nti g e n ( H  B s  A g  ) or  p o siti v e t ot al  h e p atiti s   B  c or e 
a nti b o d y ( H  B c  A b  ) wit h  p o siti v e   H  B  V   P  C  R,  or  p ati e nt s   wit h   h e p atiti s  C  vir u s (  H  C  V  ) 
i nf e cti o n  a s  a s s e s s e d  b y   P  C  R,   will  b e  e x cl u d e d fr o  m t hi s st u d y  ( s e e  S e cti o n 5. 2 ).  
P ati e nt s   wit h  o c c ult  or  pri or   H  B  V i nf e cti o n ( d efi n e d  a s  n e g ati v e   H  B s  A g  a n d  p o siti v e 
H  B c  A b)   m a y  b e i n cl u d e d if   H  B  V   D  N  A i s  u n d et e ct a bl e,  pr o vi d e d t h at t h e y  ar e   willi n g t o 
u n d er g o   D  N  A t e sti n g  o n   D a y  1  of  e v er y  c y cl e  a n d  e v er y  3  m o nt h s f or  at l e a st  1 2   m o nt h s 
aft e r t h e l a st  c y cl e  of  st u d y tr e at  m e nt  a n d  a p pr o pri at e  a nti vir al t h er a p y 
(  H  w a n g et  al.  2 0 2 0).   P a  rti ci p a nt s w h o  e x p eri e n c e  h e p atiti s   B r e a cti v ati o n  s h o ul d  st art 


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 4 9/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
a nti vir al t h er a p y (if  n ot  alr e a d y i niti at e d).   P a  rti ci p a nt s wit  h ri si n g  vir al l o a d  o n  a p pr o pri at e 
a nti vir al t h er a p y  s h o ul d  c o n si d er  st u d y tr e at  m e nt  di s c o nti n u ati o n if i n t h e i n v e sti g at or’ s 
o pi ni o n t h e  b e n efit − ri s k  pr ofil e  of  c o nti n u e d tr e at  m e nt i s  u nf a v or a bl e.    Parti ci p a nt s  w h o 
d e  m o n str at e  e vi d e n c e  of  h e p atiti s r e a cti v ati o n  s h o ul d  b e  e v al u at e d  a n d  c o nti n u ati o n  of 
m o s u n et u z u  m a b t h er a p y  g ui d e d  b y  b e n efit  − ri s k  a s s e s s  m e nt. 
Pr e e xi sti n g   c hr o ni c  a cti v e   E p st ei n -B arr  vir u s   (  E  B V) i nf e cti o n m a y  b e  a ri s k f a ct or f or 
d e v el o pi n g  s e c o n d ar y   H L  H f oll o  wi n g  m o s u n et u z u  m a b  a d  mi ni str ati o n.    P ati e nt s   wit h 
c hr o ni c  a cti v e   E  B  V  s h o ul d  n ot r e c ei v e  m o s u n et u z u  m a b.   
P  ati e nt s  wit h   HI  V   i nf e cti o n   will b e  e x cl u d e d fr o  m  p arti ci p ati o n  i n t h e  st u d y b e c a u s e   sig n s 
a n d  s y  m pt o  m s  of   HI  V   m a y  c o nf o u n d  a s s e s s  m e nt  of t h e  s af et y  pr ofil e  of 
m o s u n et u z u  m a b.    HI  V  h a s  al s o  b e e n  a s s o ci at e d   wit h  d e v el o p  m e nt  of  s e c o n d ar y   H L  H.  
P a  ti e nt s wit h   HI  V  a n d  k n o  w n  or  s u s p e ct e d  c hr o ni c   a cti v e   E  B  V  i nf e cti o n will  b e  e x cl u d e d 
fr o  m t hi s tri al d u e t o t h e ri s k  of  s e c o n d ar y   H L  H ( s e e  S e cti o n   5. 2 ). 
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or i nf e cti o n s  ar e  d e s cri b e d i n   S e cti o n   A 6  − 2. 3. 7 . 
A 6  – 1. 1. 5    
T u  m or  Fl ar e  
A d v er s e  e v e nt s  a s s o ci at e d   wit h t u  m or fl ar e  h a v e  b e e n r e p ort e d   wit h  T   c ell −e n g a gi n g 
t h e r a pi e s  a n d  a r e c o n si st e nt   wit h t h e   m e c h a ni s  m  of  a cti o n  l e a di n g t o i nfl u x  of  T c ell s i nt o 
t u  m or  sit e s.  E v e nt s i n v ol vi n g t u  m o r fl a r e  h a v e  b e e n  r e p o rt e d   i n  St u d y G  O 2 9 7 8 1.  
T h e s e   e v e nt s  t e n d t o o c c u r  wit h   a  s h ort ti  m e t o  o n s et f oll o  wi n g  m o s u n et u z u  m a b 
a d  mi ni st r ati o n  a n d  p r e s e nt   wit h  v a r yi n g  d e g r e e s  of  s e v e rit y.   I n  a d diti o n,  d e p e n di n g  o n 
t u  m or  si z e  a n d  a n at o  mi c l o c ati o n, t u  m or fl ar e   m a y  p ot e nti all y r e s ult i n   m a s s  eff e ct s  o n 
vit al  str u ct ur e s i n cl u di n g  air  w a y s,   m aj or  bl o o d  v e s s el s,  g a str oi nt e sti n al tr a ct (ri s k  of 
p erf or ati o n  a n d  h e  m orr h a g e),  a n d/ or   m aj or  or g a n s.  
D  e p e n di n g  o n t h e  n at u r e  of t h e t u  m o r fl a r e, f u rt h e r   m e di c al  a n d/ o r  s u r gi c al 
m a n a g e  m e nt   m a y  b e  n e c e s s a r y.    If  s u c h   m a nif e st ati o n s  a r e  a s s o ci at e d   wit h 
m o s u n et u z u  m a b, t h e i n v e sti g at o r  s h o ul d  c o n si d e r t h o s e  e v e nt s t o  b e t u  m o r fl a r e  a n d 
r e p o rt  a s  "t u  m o r  fl a r e. " 
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or t u  m or fl ar e/i nfl a  m  m ati o n  ar e  d e s cri b e d i n   S e cti o n   A 6  − 2. 3. 1 0 .  
S e e t h e   m o st  r e c e nt   M o s u n et u z u  m a b I n v e sti g at o r   B r o c h u r e f o r   m o st  u p d at e d 
i nf o r  m ati o n  o n t u  m o r fl a r e. 
A 6  – 1. 1. 6     Inj e cti o n  Sit e   R e a cti o n s   
L o c ali z e d i nj e cti o n  sit e r e a cti o n s f oll o  wi n g   S  C  a d  mi ni str ati o n  of t h e 
a nti -C  D 2 0   m o n o cl o n al  a nti b o d y rit u xi  m a b  h a v e  b e e n  o b s er v e d (  A s s o uli n e   et  al.  2 0 1 6).  
M o st  of t h e s e   w er e   mil d t o   m o d er at e i n  s e v erit y (  M a b T h er a
  E.  U.   S u  m  m ar y  of   Pr o d u ct 
C h ar a ct eri sti c s   [S  m  P  C  ]).  A s   C  D 4  +  a n d   C  D 8  +   T c ell s  a s   w ell  a s   B  c ell s r e si d e i n t h e 
s ki n, l o c ali z e d r e a cti o n s f oll o  wi n g   m o s u n et u z u  m a b   S  C  a d  mi ni str ati o n   m a y  o c c ur  a n d 


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 5 0/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
mil d i nj e cti o n   sit e r e a cti o n s  h a v e  b e e n  o b s er v e d i n  p ar ti ci p a nt s tr e at e d   wit h 
m o s u n et u z u  m a b   S  C i n   St u d y   G  O 2 9 7 8 1   (  Mu ell er  et  al.  2 0 1 4 ; E g b u ni  w e   et  al.  2 0 1 5) . 
S e e   A p p e n di x    3 for  a d v er s e  e v e nt r e p orti n g  pr o c e d ur e s r el at e d t o i nj e cti o n  sit e  
r e a cti o n s. 
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or i nj e cti o n   sit e r e a cti o n s  ar e  d e s cri b e d i n   S e cti o n  A 6  − 2. 3. 4 . 
P o  t e nti al   Ri s k s  a s s o ci at e d   wit h   M o s u n etu z u  m a b  
T h e  cli ni c al ri s k s  a s s o ci at e d   wit h   m o s u n et u z u  m a b  ar e  n ot f ull y  k n o  w n  at t hi s ti  m e.    
T hi s  s e cti o n  s u  m  m ari z e s t h e  p ot e nti al ri s k s  of tr e at  m e nt   wit h   m o s u n et u z u  m a b.   
T h e  ri s k s  d e s cri b e d  b el o  w  ar e  b a s e d  o n t h e  cli ni c al  o b s er v ati o n fr o  m  a t ot al  of 
7 2 0  p arti ci p a nt s  e x p o s e d t o   m o s u n et u z u  m a b i n  fi v e o n g oi n g  cli ni c al  st u di e s   wit h 
m o s u n et u z u  m a b, t h e   a nti ci p at e d   m e c h a ni s  m  of  a cti o n,  cli ni c al  e x p eri e n c e fr o  m 
m ol e c ul e s  of t h e  s a  m e  cl a s s   a n d r e s ult s fr o  m  n o n cli ni c al  st u di e s.  
A 6  – 1. 1. 7    
H e  m o p h a g o c yti c  L y  m p h o hi sti o c yt o si s   
C  R  S   wit h f e at ur e s  of  a d ult  -o n s et  s e c o n d ar y  or r e a cti v e   m a cr o p h a g e  a cti v ati o n  s y n dr o  m e 
(M A  S  )/  H L  H  h a s  b e e n r e p ort e d   wit h  bli n at u  m o  m a b  a s   w ell  a s   C  A  R  a d o pti v e  T− c ell 
t h er a p y (  Bli n c yt o   U  S  PI;  T e a c h e y et  al.  2 0 1 3;  L e e  et  al.  2 0 1 4).    A f at al  c a s e  of  s e c o n d ar y 
H L  H, i n  a   p arti ci p a nt  wit h  e vi d e n c e  of  c hr o ni c  a cti v e   E  B  V i nf e cti o n ( p o siti v e f or   E  B  V  a s 
a s s e s s e d  b y   E  B  V -e n c o d e d  s  m all   R  N  A i n  sit u  h y bri di z ati o n),  h a s  b e e n r e p ort e d i n 
St u d y   G  O 2 9 7 8 1 (r ef er t o t h e  c urr e nt   M o s u n et u z u  m a b   I n v e sti g at or’ s   Br o c h ur e f or 
d et ail s).  
W hil e  s e v er e   C  R  S  a n d  s e c o n d ar y   H L  H  h a v e  o v erl a p pi n g  pr e s e nt ati o n  a n d  s y  m pt o  m s, 
s e c o n d ar y   H L  H   m a y  b e  pr e ci pit at e d  b y  ot h er  c o n diti o n s i n cl u di n g i nf e cti o n s, 
a ut oi  m  m u n e  di s e a s e  a n d   m ali g n a n ci e s (  R a  m o s -C a s al s  2 0 1 4).   T h e  p  r e v al e n c e  of t h e s e 
c o n diti o n s i n t h e  st u d y  p arti ci p a nt  p o p ul ati o n   m a k e s t h e  di sti n cti o n  b et  w e e n  s e v er e   C  R  S 
a n d   H L  H  a n d i d e ntifi c ati o n  of i n citi n g f a ct or s  c h all e n gi n g.   F or  e x a  m pl e, i n  o n e   c a s e 
s eri e s,   B -c ell   m ali g n a n ci e s   w er e t h e   m o st  c o  m  m o n   m ali g n a n c y  a s s o ci at e d   wit h r e a cti v e 
H L  H (  Ri vi èr e   et  al.  2 0 1 4).   F urt h er  m or e,  a cti v e i nf e cti o n   wit h   E  B  V i s  o n e  of t h e   m o st 
c o  m  m o n i nf e cti o u s  c a u s e s  of   H L  H,   w hil e r e a cti v ati o n  of l at e nt   E  B  V   m a y  o c c ur i n 
p arti ci p a nt s   wit h  c hr o ni c l y  m p h o c yti c l e u k e  mi a  (C L L  ),   w hi c h i n t ur n   m a y l e a d t o   H L  H 
(R at h   et  al.  2 0 0 8 ; Li  m  et  al.  2 0 1 4 ; H a s h e  mi  -S a dr a ei  et   al.  2 0 1 5; 
S c hr a  m   a n d  B erli n er   2 0 1 5 ).  It r e  m ai n s  u n k n o  w n   w h et h er   m o s u n et u z u  m a b tr e at  m e nt 
m a y f urt h er i n cr e a s e t h e ri s k  of  d e v el o pi n g   H L  H i n   p arti ci p a nt s   w h o  h a v e  a d diti o n al ri s k 
f a ct or s. 
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or   H L  H  ar e  d e s cri b e d i n   S  e cti o n  A 6  − 2. 3. 3 . 


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 5 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A 6  – 1. 1. 8      
Ne ur ol o gi c  A  d v er s e  E  v e nt s  
E n c e p h al o p at h y  h a s  b e e n  o b s er v e d i n i n t h e  s etti n g  of   C  R  S  a n d/ or  el e v ati o n i n   li v er 
f u n cti o n t e st s (L F T s ) f oll o  wi n g   m o s u n et u z u  m a b tr e at  m e nt (r ef er t o t h e   M o s u n et u z u  m a b 
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or  d et ail s).   
N e ur ol o gi c t o xi cit y  h a s  b e e n r e p ort e d i n  c y n o  m ol g u s   m o n k e y s  a d  mi ni st er e d 
m o s u n et u z u  m a b (r ef er t o   M o s u n et u z u  m a b I n v e sti g at or’ s   Br o c h ur e f or  d et ail s)  a n d   w a s 
fr e q u e ntl y r e p ort e d i n p arti ci p a nt s tr e at e d   wit h  bli n at u  m o  m a b  a n d   C  D 1 9   C A  R   T− c ell 
t h er a p y (  Bli n c yt o   U  S  PI;   K o c h e n d erf er  et  al.  2 0 1 4;   M a u d e  et  al.  2 0 1 4).    R e p ort e d 
s y  m pt o  m s i n  p arti ci p a nt s tr e at e d   wit h  bli n at u  m o  m a b  or   C  A  R  T − c ell t h er a p y  h a v e 
i n cl u d e d  h e a d a c h e,  c o nf u si o n,  a p h a si a,  e n c e p h al o p at h y, tr e  m or,  s ei z ur e,  a n d  ot h er 
n e ur ol o gi c  e v e nt s.   T h e  eti ol o g y  o f t o xi cit y i n t h e s e  s etti n g s i s  u n c ert ai n  a n d   m a y  n ot  b e 
r e s p o n si v e t o  c yt o ki n e-dir e ct e d t h er a p y  s u c h  a s t o cili z u  m a b  b ut  h a s  g e n er all y i  m pr o v e d 
wit h tr e at  m e nt  di s c o nti n u ati o n s  a n d  c orti c o st er oi d s (  Bli n c yt o   U  S  PI;   Vi ar d ot   et  al.  2 0 1 0; 
K o c h e n d erf er   et  al.  2 0 1 4) .  E n c e p h al o p at h y   w a s  o b s er v e d i n t h e  s etti n g  of   C  R  S  a n d/ or 
el e v ati o n i n  L F T s f oll o  wi n g   m o s u n et u z u  m a b tr e at  m e nt.    B a s e d  o n  a v ail a bl e  cli ni c al  d at a, 
n e ur ol o gi c  a d v er s e  e v e nt s  o b s er v e d   wit h   m o s u n et u z u  m a b  h a v e  b e e n   mil d i n  s e v erit y 
wit h  e arl y  o n s et.   T h e   m o  st fr e q u e nt  n e ur ol o gi c  e v e nt s i n cl u d e  h e a d a c h e,  di z zi n e s s,  a n d 
i n s o  m ni a (r ef er t o t h e   M o s u n et u z u  m a b I n v e sti g at or’ s   Br o c h ur e f or  d et ail s). 
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or  n e ur ol o gi c   a d v er s e  e v e nt s  ar e  d e s cri b e d 
i n S e cti o n   A 6  − 2. 3. 5 . 
A 6  – 1. 1. 9      
Thr o  m b o c yt o p e ni a  
T hr o  m b o c yt o p e ni a i s  a s s o ci at e d   wit h  ot h er   C  D 2 0 -dir e ct e d t h er a pi e s  a s   w ell  a s 
bli n at u  m o  m a b (  Bli n c yt o   U  S  PI).    R e v er si bl e t hr o  m b o c yt o p e ni a  h a s  b e e n  o b s er v e d 
f oll o  wi n g   m o s u n et u z u  m a b tr e at  m e nt i n   St u d y G  O 2 9 7 8 1.    R ef er t o t h e   M o s u n et u z u  m a b   
I n v e sti g at or’ s   Br o c h ur e f or  d et ail s. 
I n  n o n cli ni c al t e sti n g  of   m o s u n et u z u  m a b i n  c y n o  m ol g u s   m o n k e y s,  h e  m at ol o g y fi n di n g s 
i n cl u d e d tr a n si e ntl y  d e cr e a s e d   W  B  C, l y  m p h o c yt e,   m o n o c yt e,  e o si n o p hil,  b a s o p hil,  a n d 
pl at el et  c o u nt s   wit hi n t h e fir st  d a y  of   m o s u n et u z u  m a b  e x p o s ur e, f oll o  w e d  b y r e c o v er y  or 
r e b o u n d r e c o v er y  b et  w e e n   D a y s  4− 8.    S e e t h e   M o s u n et u z u  m a b I n v e sti g at or’ s   Br o c h ur e 
f or f urt h er  d et ail s  o n  n o n cli ni c al  a s s e s s  m e nt s  o n   m o s u n et u z u  m a b. 
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or t hr o  m b o c yt o p e ni a  ar e  d e s cri b e d i n   S e cti o n   A 6  − 2. 3. 8 . 
A 6  – 1. 1. 1 0      El e v at e d L i v er E  n z y  m e s  
Tr a n si e nt   Gr a d e  3   A  S T  el e v ati o n i n t h e  s etti n g  of   Gr a d e  2   C  R  S  a s   w ell  a s   Gr a d e   3 
h e p ati c  e n c e p h al o p at h y  or  Gr a d e  4  el e v ati o n i n  L F T s  h a v e  b e e n  o b s er v e d f oll o  wi n g 
m o s u n et u z u  m a b tr e at  m e nt (r ef er t o t h e   M o s u n et u z u  m a b I n v e sti g at or’ s   Br o c h ur e f or 
d et ail s).  


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 5 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
I n  n o n cli ni c al t e sti n g   wit h   m o s u n et u z u  m a b i n  c y n o  m ol g u s   m o n k e y s,  d o s e-d e p e n d e nt 
i n cr e a s e s i n  s er u  m t ot al  bilir u bi n  al o n g   wit h   C  R  P, fi bri n o g e n,   P T,  a n d  a  P T T   w er e 
o b s er v e d,  c o n si st e nt   wit h   m o s u n et u z u  m a b -i n d u c e d  c yt o ki n e r el e a s e  a n d  a n 
a c ut e -p h a s e  pr ot ei n r e s p o n s e,   wit h   mi ni  m al  a cti v ati o n  of t h e  c o a g ul ati o n  s y st e  m.  
P o s si bl e  dr u g  -r el at e d   mi cr o s c o pi c fi n di n g s i n t h e li v er i n cl u d e d  si n gl e-c ell  h e p at o c yt e 
d e g e n er ati o n  or  n e cr o si s  a n d i  m  m u n e  c ell i nfiltr ati o n  i n t h e  p ort al  ar e a.    All fi n di n g s 
s h o  w e d  e vi d e n c e  of r e v er si bilit y.    S e e t h e   M o s u n et u z u  m a b I n v e sti g at or’ s   Br o c h ur e f or 
f urt h er  d et ail s  o n  n o n cli ni c al  a s s e s s  m e nt s  o n   m o s u n et u z u  m a b. 
P arti ci p a nt  s   wit h  el e v at e d  L F T s  at  s cr e e ni n g   will  b e  e x cl u d e d fr o  m t hi s tri al 
( s e e S e cti o n   5. 2 ). 
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or  el e v at e d li v er  e n z y  m e s  ar e  d e s cri b e d i n   S e cti o n   A 6  − 2. 3. 9 . 
A 6  – 1. 1. 1 1     Im  m u n o g e ni cit y (  A  nti -  Dr u g  A  nti b o di e s)  
A s   wit h  a n y r e c o  m bi n a nt  a nti b o d y,   m o s u n et u z u  m a b   m a y  eli cit  a n i  m  m u n e r e s p o n s e   a n d 
p arti ci p a nt s   m a y  d e v el o p  a nti b o di e s  a g ai n st t h e   m ol e c ul e , w hi c h   m a y  h a v e  a n i  m p a ct  o n 
t h e  b e n efit− ri s k  pr ofil e  of t h e  a g e nt.   T h er ef or e, a ri s k -b a s e d  str at e g y   will  b e  utili z e d t o 
d et e ct  a n d  c h ar a ct eri z e   A  D  A r e s p o n s e s t o   m o s u n et u z u  m a b  (  R o s e n b er g a n d  W or o b e c 
2 0 0 4 a,  2 0 0 4 b,  2 0 0 5;   K or e n  et  al.  2 0 0 8) . 
A 6  – 1. 2      
AT  E Z  O LI Z  U  M  A  B  
At e z oli z u  m a b  h a s  b e e n  a s s o ci at e d   wit h ri s k s  s u c h  a s t h e f oll o  wi n g: I  R  R s  a n d 
i  m  m u n e-m e di at e d  h e p atiti s,  p n e u  m o niti s,  c oliti s,  p a n cr e atiti s,  di a b et e s   m ellit u s, 
h y p ot h yr oi di s  m,  h y p ert h yr oi di s  m,  a dr e n al i n s uffi ci e n c y,  h y p o p h y siti s, 
G uill ai n  -B arr é   s y n dr o  m e,   m y a st h e ni c  s y n dr o  m e  or   m y a st h e ni a  gr a vi s,  f a ci al  p a r e si s, 
m y eliti s,   m e ni n g o e n c e p h aliti  s,   m y o c ar diti s,  p e ri c a r di al  di s o r d e r s,  n e p hriti s,   m y o siti s, 
a n d  s e v er e  c ut a n e o u s  a d v er s e  r e a cti o n s.  I n  a d diti o n, im  m u n e  -m e di at e d r e a cti o n s   m a y 
i n v ol v e  a n y  or g a n  s y st e  m  a n d l e a d t o  h e  m o p h a g o c yti c l y  m p h o hi sti o c yt o si s (  H L  H).  
R ef er   t o   S e cti o n 6  of t h e   At e z ol i z u  m a b I n v e sti g at or' s   Br o c h ur e f or  a  d et ail e d  d e s cri pti o n 
of  a nti ci p at e d  s af et y ri s k s f or  at e z oli z u  m a b . 
A 6  – 1. 2. 1      
Pul  m o n ar y  E  v e nt s  
P ul  m o n a r y  e v e nt s   m a y  p r e s e nt  a s  n e  w  o r   w o r s e ni n g   c o u g h,  c h e st  p ai n, f e v e r,  d y s p n e a, 
f ati g u e,  h y p o xi a,  p n e u  m o niti s,  a n d  p ul  m o n ar y i nfiltr at e s.  P arti ci p a nt  s   will  b e  a s s e s s e d 
f or  p ul  m o n ar y  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s t hr o u g h o ut t h e  st u d y  a n d   will  al s o  h a v e   C T  s c a n s  of 
t h e  c h e st  p erf or  m e d  at  e v er y t u  m or  a s s e s s  m e nt. 
All  p ul  m o n ar y  e v e nt s  s h o ul d  b e t h or o u g hl y  e v al u at e d f or  ot h er  c o  m  m o nl y r e p ort e d   
eti ol o gi e s  s u c h  a s  p n e u  m o ni a  or  ot h er  i nf e cti o n, l y  m p h a n giti c  c ar ci n o  m at o si s,  p ul  m o n ar y 
e  m b oli s  m,  h e art f ail ur e,  c hr o ni c  o b str u cti v e  p ul  m o n ar y  di s e a s e,  or  p ul  m o n ar y 
h y p ert e n si o n.   C o r o n a vi r u s  di s e a s e  2 0 1 9 (  C  O  VI  D  -1 9 ) e v al u ati o n  s h o ul d  b e  p e rf o r  m e d 
p e r i n stit uti o n al  g ui d eli n e s   w h e r e  r el e v a nt.  


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 5 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or  p ul  m o n ar y  e v e nt s  ar e  d e s cri b e d i n   S e cti o n   A 6  − 2. 3. 1 1 . 
A 6  – 1. 2. 2      
He p ati c  E  v e nt s  
P arti ci p a nt  s  eli gi bl e f or  st u d y tr e at  m e nt   m u st  h a v e  a d e q u at e li v er f u n cti o n,  a s   m a nif e st e d 
b y   m e a s ur e  m e nt s  of t ot al  bilir u bi n  a n d  h e p ati c tr a n s a  mi n a s e s; li v er f u n cti o n   will  b e 
m o nit or  e d t hr o u g h o ut  st u d y tr e at  m e nt.  
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or  h e p ati c  e v e nt s  ar e  d e s cri b e d i n   S e cti o n   A 6  − 2. 3. 9 . 
A 6  – 1. 2. 3      
Ga str oi nt e sti n al  E  v e nt s  
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or  di arr h e a  or  c oliti s  ar e  d e s cri b e d i n   S e cti o n   A 6  − 2. 3. 1 2 . 
A 6  – 1. 2. 4      
En d o cri n e  E  v e nt s  
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or  e n d o cri n e  e v e nt s  ar e  d e s cri b e d i n   S e cti o n   A 6  − 2. 3. 1 3 . 
A 6  – 1. 2. 5      
Oc ul ar  E  v e nt s  
A n  o p ht h al  m ol o gi st  s h o ul d  e v al u at e  vi s u al  c o  m pl ai nt s ( e. g.,   u v eiti s,  r eti n al  e v e nt s).   
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or  o c ul ar  e v e nt s  ar e  d e s cri b e d i n   S e cti o n   A 6  − 2. 3. 1 4 . 
A 6  – 1. 2. 6      
Pa n cr e ati c  E  v e nt s  
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or  p a n cr e ati c  e v e nt s  ar e  d e s cri b e d i n   S e cti o n   A 6  − 2. 3. 1 5 . 
A 6  – 1. 2. 7      
Der  m at ol o gi c  E  v e nt s  
T h e   m aj orit y  of  c a s e s  of r a s h  r e p o rt e d   wit h t h e  u s e  of  at e z oli z u  m a b  w er e   mil d i n  s e v erit y 
a n d  s elf -li  mit e d,   wit h  or wit h o ut  pr urit u s.    Alt h o u g h  u n c o  m  m o n,  c a s e s  of  s e v er e 
c ut a n e o u s  a d v er s e r e a cti o n s  s u c h  a s   St e v e n s -J o h n s o n  s y n dr o  m e  a n d t o xi c  e pi d er  m al 
n e cr ol y si s  h a v e  b e e n r e p ort e d   wit h  at e z oli z u  m a b.    A  d er  m at ol o gi st  s h o ul d  e v al u at e 
p er si st e nt  a n d/ or  s e v er e r a s h  or  pr urit u s.    A  bi o p s y  s h o ul d  b e  c o n si d er e d  u nl e s s 
c o ntr ai n di c at e d.  
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or  d er  m at ol o gi c  e v e nt s  ar e  d e s cri b e d i n   S e cti o n   A 6  − 2. 3. 1 6 . 
A 6  – 1. 2. 8      
Ne ur ol o gi c  E  v e nt s  
P arti ci p a nt  s   m a y  pr e s e nt   wit h  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s  of  s e n s or y  a n d/ or  m ot or  n e ur o p at h y.  
Di a g n o sti c   w or k  -u p i s  e s s e nti al f or  a n  a c c ur at e  c h ar a ct eri z ati o n t o  diff er e nti at e  b et  w e e n 
alt er n ati v e  eti ol o gi e s.  
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or  n e ur ol o gi c  di s or d er s  ar e  d e s cri b e d i n   S e cti o n   A 6  − 2. 3. 5 . 
A 6  – 1. 2. 9     Im  m u n e  -  Me di at e d  M  e ni n g o e n c e p h aliti s  
I  m  m u n e-m e di at e d   m e ni n g o e n c e p h aliti s  s h o ul d  b e  s u s p e ct e d i n  a n y   p arti ci p a nt  
pr e s e nti n g   wit h  si g n s  or  s y  m pt o  m s  s u g g e sti v e  of   m e ni n giti s  or  e n c e p h aliti s, i n cl u di n g  b ut 
n ot li  mit e d t o  h e a d a c h e,  n e c k  p ai n,  c o nf u si o n,  s ei z ur e,   m ot or  or  s e n s or y  d y sf u n cti o n, 
a n d  alt er e d  or  d e pr e s s e d l e v el  of  c o n s ci o u s n e s s.    E n c e p h al o p at h y fr o  m   m et a b oli c  or 


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 5 4/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
el e ctr ol yt e i  m b al a n c e s  n e e d s t o  b e  di sti n g ui s h e d fr o  m  p ot e nti al   m e ni n g o e n c e p h aliti s 
r e s ulti n g fr o  m i nf e cti o n ( b a ct eri al,  vir al,  or f u n g al)  or  pr o gr e s si o n  of   m ali g n a n c y,  or 
s e c o n d ar y t o  a  p ar a n e o pl a sti c  pr o c e s s.   All   p arti ci p a nt s  b ei n g  c o n si d er e d f or 
m e  ni n g o e n c e p h aliti s  s h o ul d  b e  ur g e ntl y  e v al u at e d   wit h  a   C T  s c a n  a n d/ or   M  RI  s c a n  of 
t h e  br ai n t o  e v al u at e f or   m et a st a si s, i nfl a  m  m ati o n,  or  e d e  m a.  If d e e  m e d  s af e  b y t h e 
tr e ati n g  p h y si ci a n,  a l u  m b ar  p u n ct ur e  s h o ul d  b e p erf or  m e d,  a n d  a  n e ur ol o gi st  s h o ul d  b e 
c o n s ult e d.  
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or   p arti ci p a nt s   wit h  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s  of 
m e ni n g o e n c e p h aliti s, i n t h e  a b s e n c e  of  a n i d e ntifi e d  alt er n at e  eti ol o g y  , ar e  d e s cri b e d 
i n S e cti o n   A 6  − 2. 3. 1 7 . 
A 6  – 1. 2. 1 0    I  m  m u n e - M e di a t e d   C a r di a c   E v e n t s   
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f o r  c a r di a c  e v e nt s  a r e  p r o vi d e d i n   S e cti o n  A 6 −2. 3. 1 8 . 
A 6  – 1. 2. 1 1     Im  m u n e  -  Me di at e d  M  y o c ar diti s  
I  m  m u n e-m e di at e d   m y o c ar diti s  s h o ul d  b e  s u s p e ct e d i n  a n y   p arti ci p a nt  pr e s e nti n g   wit h 
si g n s  or  s y  m pt o  m s  s u g g e sti v e  of   m y o c ar diti s, i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o l a b or at or y 
( e. g.,   B-t y p e  n atri ur eti c  p e pti d e)  or  c ar di a c i  m a gi n g  a b n or  m aliti e s,  d y s p n e a,  c h e st  p ai n, 
p al pit ati o n s, f ati g u e,  d e cr e a s e d  e x er ci s e t ol er a n c e,  or  s y n c o p e.   M y o c a r diti s   m a y  al s o 
b e  a  cli ni c al   m a nif e st ati o n  of   m y o siti s  o r  a s s o ci at e d   wit h  p e ri c a r diti s  ( s ee  s e cti o n  o n 
p e ri c a r di al  di s o r d e r s  b el o  w)  a n d  s h o ul d  b e   m a n a g e d  a c c o r di n gl y.   I  m  m u n e-m e di at e d 
m y o c ar diti s  n e e d s t o  b e  di sti n g ui s h e d fr o  m   m y o c ar diti s r e s ulti n g   fr o  m i nf e cti o n 
( c o  m  m o nl y  vir al [e. g.,  i n  a p arti ci p a nt  w h o r e p ort s  a r e c e nt  hi st or y  of  g a str oi nt e sti n al 
ill n e s s]), i s c h e  mi c  e v e nt s,  u n d erl yi n g  arr h yt h  mi a s,  e x a c er b ati o n  of  pr e e xi sti n g  c ar di a c 
c o n diti o n s,  or  pr o gr e s si o n  of   m ali g n a n c y.  
All  p ati e nt s   wit h   p o s si bl e   m y o c a r diti s  s h o ul d  b e  u r g e ntl y  e v al u at e d  b y  p e rf o r  mi n g 
c a r di a c  e n z y  m e  a s s e s s  m e nt,  a n   E  C  G,  a  c h e st   X -r a y,  a n  e c h o c a r di o g r a  m,  a n d  a 
c a r di a c  M  RI  a s  a p p r o p ri at e  p e r i n stit uti o n al  g ui d eli n e s.    A  c a r di ol o gi st  s h o ul d  b e 
c o n s ult e d.    A n  e n d o  m y o c a r di al  bi o p s y   m a y  b e  c o n si d e r e d t o  e n a bl e  a  d efi niti v e 
di a g n o si s  a n d  a p p r o p ri at e t r e at  m e nt, if  cli ni c all y i n di c at e d . 
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or   p arti ci p a nt s   wit h  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s  of   m y o c ar diti s, i n t h e 
a b s e n c e  of  a n i d e ntifi e d  alt er n at e  eti ol o g y , ar e  d e s cri b e d i n  S e  cti o n  A 6  − 2. 3. 1 8 . 
A 6  – 1. 2. 1 2    I  m  m u n e - M e di a t e d   P e ri c a r di al   Di s o r d e r s   
I  m  m u n e-m e di at e d  p e ri c a r diti s  s h o ul d  b e  s u s p e ct e d i n  a n y  p ati e nt  p r e s e nti n g   wit h  c h e st 
p ai n  a n d   m a y  b e  a s s o ci at e d  wit h   i  m  m u n e-m e di at e d   m y o c a r diti s ( s e e  s e cti o n  o n 
m y o c a r diti s  a b o v e).   
I  m  m u n e-m e di at e d  p e ri c a r di al  eff u si o n  a n d  c a r di a c t a  m p o n a d e  s h o ul d  b e  s u s p e ct e d i n 
a n y  p ati e nt  p r e s e nti n g   wit h  c h e st  p ai n  a s s o ci at e d   wit h  d y s p n e a  o r  h e  m o d y n a  mi c 
i n st a bilit y. 


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 5 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
P ati e nt s  s h o ul d  b e  e v al u at e d f o r  ot h e r  c a u s e s  of  p e ri c a r di al  di s o r d e r s  s u c h  a s i nf e cti o n 
( c o  m  m o nl y  vi r al),  c a n c e r-r el at e d (  m et a st ati c  di s e a s e  o r  c h e st  r a di ot h e r a p y), 
c a r di a c  i nj u r y−r el at e d ( p o st   m y o c a r di al i nf a r cti o n  o r i at r o g e ni c),  a n d  a ut oi  m  m u n e 
di s o r d e r s,  a n d  s h o ul d  b e   m a n a g e d  a c c o r di n gl y.  
All  p ati e nt s   wit h  s u s p e ct e d  p e ri c a r di al  di s o r d e r s  s h o ul d  b e  u r g e ntl y  e v al u at e d  b y 
p e rf o r  mi n g  a n   E  C  G,  c h e st   X -r a y, t r a n st h o r a ci c  e c h o c a r di o g r a  m,  a n d  c a r di a c  M  RI  a s 
a p p r o p ri at e  p e r i n stit uti o n al  g ui d eli n e s.    A  c a r di ol o gi st  s h o ul d  b e  c o n s ult e d.  
P e ri c a r di o c e nt e si s  s h o ul d  b e  c o n si d e r e d f o r  di a g n o sti c  o r t h e r a p e uti c  p u r p o s e s, 
if cli ni c all y i n di c at e d.  
P ati e nt s   wit h  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s  of  p e ri c a r diti s,  p e ri c a r di al  eff u si o n,  o r  c a r di a c 
t a  m p o n a d e, i n t h e a b s e n c e  of  a n i d e ntifi e d  alt e r n at e  eti ol o g y,  s h o ul d  b e t r e at e d 
a c c o r di n g t o t h e  g ui d eli n e s i n  S e cti o n  A 6 −2. 3. 1 8 .  W  it h h ol d t r e at  m e nt wit h 
at e z oli z u  m a b  f o r   G r a d e 1  p e ri c a r diti s  a n d  c o n d u ct  a  d et ail e d  c a r di a c  e v al u ati o n t o 
d et e r  mi n e t h e  eti ol o g y  a n d   m a n a g e  a c c o r di n gl y . 
A 6  – 1. 2. 1 3      Re n al  E  v e nt s  
Eli gi bl e   p arti ci p a nt s   m u st  h a v e  a d e q u at e r e n al f u n cti o n,  a n d r e n al f u n cti o n, i n cl u di n g 
s er u  m  cr e ati ni n e,  s h o ul d  b e   m o nit or e d t hr o u g h o ut  st u d y tr e at  m e nt.   P arti ci p a nt  s   wit h 
a b n or  m al r e n al f u n cti o n  s h o ul d  b e  e v al u at e d  a n d tr e at e d f or  ot h er   m or e  c o  m  m o n 
eti ol o gi e s (i n cl u di n g  pr er e n al  a n d  p o str e n al  c a u s e s,  a n d  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o n s  s u c h 
a s  n o n -st er oi d al  a nti -i nfl a  m  m at or y  dr u g s).    R ef er t h e p arti ci p a nt  t o  a r e n al  s p e ci ali st if 
cli ni c all y i n di c at e d.    A r e n al  bi o p s y   m a y  b e r e q uir e d t o  e n a bl e  a  d efi niti v e  di a g n o si s  a n d 
a p pr o pri at e tr e at  m e nt.  
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or   p arti ci p a nt s   wit h  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s  of  n e p hriti s, i n t h e 
a b s e n c e  of  a n i d e ntifi e d  alt er n at e  eti ol o g y , ar e  d e s cri b e d i n  S e cti o n   A 6  − 2. 3. 1 9 . 
A 6  – 1. 2. 1 4     Im  m u n e  -  Me di at e d  M  y o siti s  
M y o siti s  or i nfl a  m  m at or y   m y o p at hi e s  ar e  a  gr o u p  of  di s or d er s  s h ari n g t h e  c o  m  m o n 
f e at ur e  of i nfl a  m  m at or y   m u s cl e i nj ur y;  d er  m at o  m y o siti s  a n d  p ol y  m y o siti s  ar e  a  m o n g t h e 
m o st  c o  m  m o n  di s or d er s.  I niti al  di a g n o si s i s  b a s e d  o n  cli ni c al (  m u s cl e   w e a k n e s s,   m u s cl e 
p a i n,  s ki n r a s h i n  d er  m at o  m y o siti s),  bi o c h e  mi c al ( s er u  m  cr e ati n e  ki n a s e i n cr e a s e),  a n d 
i  m a gi n g ( el e ctr o  m y o gr a p h y or  M  RI) f e at ur e s  a n d i s  c o nfir  m e d   wit h  a   m u s cl e  bi o p s y.   
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or   p arti ci p a nt s   wit h  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s  of   m y o siti s, i n t h e 
a b s e n c e  of  a n i d e ntifi e d  alt er n at e  eti ol o g y , ar e  d e s cri b e d i n   S e cti o n  A 6  − 2. 3. 2 0 . 
A 6  – 1. 2. 1 5    I nf u si o n-  Rel at e d   R e a cti o n s  
I  R  R s  ar e  k n o  w n t o  o c c ur   wit h t h e  a d  mi ni str ati o n  of   m o n o cl o n al  a nti b o di e s  a n d  h a v e 
b e e n r e p ort e d   wit h  at e z oli z u  m a b.   T h e s e r e a cti o n s,   w hi c h  ar e t h o u g ht t o  b e  d u e t o 
r el e a s e  of  c yt o ki n e s  a n d/ or  ot h er  c h e  mi c al   m e di at or s,  o c c ur   wit hi n  2 4 h o ur s  of 
at e z oli z u  m a b  a d  mi ni str ati o n  a n d  ar e  g e n er all y   mil d t o   m o d er at e i n  s e v erit y.  


A p p e n di x 6 :  S af et y Pl a n:  M a n a g e m e nt of I d e ntifi e d a n d P ot e nti al Ri s k s  
M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 6 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s a n d c yt o ki n e  r el e a s e s y n dr o m e 
ar e d e s cri b e d i n S e cti o n  A 6 2. 3 . 1. 
A 6 – 1. 2. 1 6  
H e m o p h a g o c yti c L y m p h o hi sti o c yt o si s a n d M a cr o p h a g e 
A cti v ati o n S y n dr o m e  
I m m u n e-m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y or g a n s y st e m a n d m a y l e a d t o H L H  
a n d  M A S . 
Cli ni c al a n d l a b or at or y f e at ur e s of s e v er e C R S o v erl a p wit h H L H, a n d H L H s h o ul d b e 
c o n si d er e d w h e n C R S pr e s e nt ati o n i s at y pi c al or pr ol o n g e d.  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or H L H ar e d e s cri b e d i n S e cti o n A 6 2. 3. 3 . 
A 6 – 1. 3    
T I R A G O L U M A B 
Inf usi o n -rel ate d re acti o ns  a n d  i m m u ne-me di ate d he p atitis are  i de ntifie d ris ks wit h  
tir a g ol u m a b.  L y m p h o pe ni a is a p ote nti al  ris k wit h tir a g ol u m a b.  Alt h o u g h cli ni c al 
e v al u ati o n of tir a g ol u m a b is li mite d a n d n ot all ris ks are k n o w n , a s a n a nt a g o ni st of T -
c ell i m m u n or e c e pt or wit h i m m u n o gl o b uli n a n d i m m u n or e c e pt or t yr o si n e b a s e d i n hi biti o n 
m otif  d o m ai n s ( TI GI T ), tir a g ol u m a b i s a nti ci p at e d t o e n h a n c e T-c ell a n d n at ur al kill er 
(N K )-c ell pr olif er ati o n, s ur vi v al, a n d f u n cti o n.  T h er ef or e, tir a g ol u m a b m a y i n cr e a s e t h e 
ri s k of a ut oi m m u n e i nfl a m m ati o n ( al s o d e s cri b e d a s i m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt s).    
R ef er t o t h e Tir a g ol u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a det ail e d descri pti o n of a nti ci p ate d  
s af et y ris ks f or tir a g ol u m a b . 
A 6 – 1. 3. 1    
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  
Bec a use tir a g ol u m a b is a t her a pe uti c m o n ocl o n al a nti b o d y ( m A b ) a n d t ar gets i m m u ne 
cells, I R Rs ass oci ate d wit h h y perse nsiti vit y re acti o ns a n d/ or t ar get -me di ate d c yt o ki ne 
rele ase m a y occ ur.   Cli ni c al si g ns a n d s y m pt o ms i ncl u de ri g ors, c hills, w hee zi n g, 
pr uritis, fl us hi n g, r as h, h y p ote nsi o n, h y p o xe mi a, a n d fe ver . 
I R Rs h a ve bee n re p orte d i n p atie nts tre ate d wit h tir a g ol u m a b, wit h or wit h o ut 
ate z oli z u m a b.  T he m aj orit y of e ve nts were mil d t o m o der ate a n d m a n a ge a ble.  
T o mi ni mi ze t he ris k a n d se q uel ae  of I R Rs , t he i niti al d ose of tir a g ol u m a b will be 
a d mi nistere d o ver 6 0  mi n utes f oll o we d b y a 6 0 -mi n ute o bser v ati o n peri o d.  S u bse q ue nt 
i nf usi o ns a n d o bser v ati o n ti mes m a y be s h orte ne d if t he prece di n g i nf usi o n w as well 
t oler ate d.  All i nf usi o ns will be a d mi nistere d i n a n a p pr o pri ate me di c al setti n g . 
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or I R R s wit h a d mi ni str ati o n of tir a g ol u m a b ar e d e s cri b e d 
i n S e cti o n A 6 2. 3. 1 . 


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 5 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A 6  – 1. 3. 2    
I  m  m u n e - M e di a t e d   H e p a ti ti s   
T h e  u s e  of ti r a g ol u  m a b t o  bl o c k t h e i  m  m u n e i n hi bit o r y   r e c e pt o r   TI  GI  T  s e r v e s t o 
i n c r e a s e  a  b a s eli n e   T-c ell  a n d   N  K -c ell i  m  m u n e  r e s p o n s e,  e s p e ci all y i n  c o  m bi n ati o n   wit h 
ot h e r  c h e c k p oi nt i n hi bit o r s (i. e.,  at e z oli z u  m a b).    A  di s r u pti o n i n t h e f u n cti o ni n g  of 
i  m  m u n e  c h e c k p oi nt   m ol e c ul e s   m a y l e a d t o i  m b al a n c e s i n i  m  m un ol o gi c t ol e r a n c e t h at 
r e s ult s i n  a n  u n c h e c k e d i  m  m u n e  r e s p o n s e, i n cl u di n g i  m  m u n e -m e di at e d  h e p atiti s.   
S e e  S e cti o n   A 6  − 2. 3. 9  f o r  g ui d a n c e  o n t h e   m a n a g e  m e nt  of i  m  m u n e-m e di at e d  h e p atiti s.   
A 6  – 1. 3. 3     Im  m u n e  -  Me di at e d   A d v er s e   E v e nt s  
N o n cli ni c al   m o d el s  h a v e  s u g g e st e d  a r ol e  of  TI  GI T  si g n ali n g i nt err u pti o n i n 
a ut oi  m  m u nit y.  I n  a  k n o c k o ut   m o d el ( TI  GI T  − / − ), l o s s  of  TI  GI T  si g n ali n g r e s ult e d i n 
h y p er pr olif er ati v e  T  c ell r e s p o n s e s  a n d  e x a c er b ati o n  of  e x p eri  m e nt al  a ut oi  m  m u n e 
e n c e p h aliti s (  E  A  E).   TI  GI T  − / −   an d   wil d -t y p e   B 6   mi c e   w er e i  m  m u ni z e d   wit h   m y eli n 
oli g o d e n dr o c yt e  gl y c o pr ot ei n  p e pti d e i n  a n   E  A  E  u si n g  s u b o pti  m al  d o s e s.  I n  c o ntr a st t o 
t h e   wil d-t y p e   B 6   mi c e, t h e m aj orit y  of t h e   TI  GI T  − / −  mi c e  d e v el o p e d  s e v er e   E  A  E 
( J oll er et  al.  2 0 1 1).  
Cli ni c al  e x p eri e n c e   wit h t h er a p e uti c s i nt e n d e d t o  e n h a n c e  a nti  -t u  m or  T-c ell r e s p o n s e s 
h a s  d e  m o n str at e d t h at  d e v el o p  m e nt  of  a ut oi  m  m u n e i nfl a  m  m at or y  c o n diti o n s i s  a  g e n er al 
ri s k  a n d m a y t h er ef or e  b e  c o n si d er e d  a  p ot e nti al ri s k  of tir a g ol u  m a b.    S u c h 
i  m  m u n e-m e di at e d  a d v er s e  e v e nt s  h a v e  b e e n  d e s cri b e d f or  virt u all y  all  or g a n  s y st e  m s 
a n d i n cl u d e  b ut  ar e  n ot li  mit e d t o  c oliti s,  p n e u  m o niti s,  e n d o cri n o p at h y,  o c ul ar t o xi cit y, 
p a n cr e ati c t o xi cit y,  n e ur ol o gi c t o xi cit y,  c a r di a c t o xi cit y , n e p hriti s,  m y o siti s,   a n d  s e v e r e 
c ut a n e o u s  a d v e r s e  r e a cti o n s . 
P arti ci p a nt  s   wit h  a  hi st or y  of  a ut oi  m  m u n e  di s e a s e   will  b e  e x cl u d e d fr o  m t hi s  st u d y.  
I n a d diti o n,  p arti ci p a nt s   wit h  a  hi st or y  of  s e v er e i  m  m u n e -m e di at e  d  a d v er s e  e v e nt s 
a s s o ci at e d   wit h  pri or i  m  m u n ot h er a p y  or  a d v er s e  e v e nt s t h at  di d  n ot r e s ol v e t o  b a s eli n e 
aft er  di s c o nti n u ati o n  of  pri or i  m  m u n ot h er a p y   will  b e  e x cl u d e d fr o  m t hi s  st u d y 
( s e e S e cti o n   5. 2 ). 
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or  s u s p e ct e d i  m  m u n e  -m e di at e d  a d v er s e  e v e nt s  ar e  d e s cri b e d 
i n S e cti o n   A 6  − 2. 3 . 
A 6  – 1. 3. 4    
E  m b r y of e t al  T o xi ci t y    
E  m b r y of et al t o xi cit y i s  a  p ot e nti al  ri s k   wit h ti r a g ol u  m a b.    A d  mi ni st r ati o n  of 
ti r a g ol u  m a b i s  e x p e ct e d t o  h a v e  a d v e r s e  eff e ct s  o n  p r e g n a n c y  b a s e d  o n t h e  e x p r e s si o n  of 
TI  GI  T  o n  d e ci d u al   N  K  a n d   C  D 8 +  T  c ell s,  a n d t h e  e x p e ct e d  r ol e  of t h e s e  c ell s i n t h e 
r e c o g niti o n  a n d  r e s p o n s e t o f o r ei g n f et al,  pl a c e nt al,  a n d  vi r al  a nti g e n s  at t h e   m at e r n al -
f et al i nt e rf a c e  a s   w ell  a s   m ai nt e n a n c e  of   m at e r n al-f et al t ol e r a n c e (  P o  w ell  et  al.  2 0 1 7; 
v a n  d e r   Z  w a n  et  al.  2 0 1 8;   V e nt o -T o r  m o  et  al.  2 0 1 8)  .    N o  r e p r o d u cti v e  o r t e r at o g e ni cit y 
st u di e s i n  a ni  m al s  h a v e  b e e n  c o n d u ct e d   wit h ti r a g ol u  m a b.    T h e r e  a r e  n o  cli ni c al  st u di e s 


A p p e n di x 6 :  S af et y Pl a n:  M a n a g e m e nt of I d e ntifi e d a n d P ot e nti al Ri s k s  
M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 8 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
of tir a g ol u m a b i n pre g n a nt w o me n.  Tir a g ol u m a b s h o ul d n ot be a d mi nistere d t o 
pre g n a nt w o me n.  
Refer t o Secti o n 6 of t he Tir a g ol u m a b I n vesti g at or’s Br oc h ure f or a det aile d descri pti o n 
of e m br y ofet al t o xi cit y.  
A 6 – 1. 3. 5    
L y m p h o p e ni a  
Gi v e n t h e I g G 1 b a c k b o n e of tir a g ol u m a b wit h i nt a ct fr a g m e nt cr y st alli z a bl e (F c )-eff e ct or 
f u n cti o n, a nti b o d y -d e p e n d e nt c ell -m e di at e d c yt ot o xi cit y (A D C C )m e di at e d r e d u cti o n i n 
l y m p h o c yt e c o u nt i s a p ot e nti al ri s k.  
L y m p h o pe ni a is a p ote nti al ris k  wit h tir a g ol u m a b.  Tr a n si e nt l y m p h o c yt e c o u nt 
d e cr e a s e s wit h o ut cli ni c al s e q u el a e h a v e b e e n o b s er v e d i n p arti ci p a nt s tr e at e d wit h 
tir a g ol u m a b wit h or wit h o ut at e z oli z u m a b.  P arti ci p a nts wit h a l y m p h oc yte c o u nt 
 5 0 0  cells/ m L will be e xcl u de d fr o m t his st u d y (see Secti o n  5. 2 ), a n d C B Cs will be 
m o nit ore d re g ul arl y d uri n g t he st u d y (see  Secti o n  1. 3 ). 
A 6 – 1. 3. 6    
T u m or L y si s S y n dr o m e  
T L S o c c ur s w h e n t u m or c ell s r el e a s e t h eir c o nt e nt s i nt o t h e bl o o d str e a m, eit h er 
s p o nt a n e o u sl y or i n r e s p o n s e t o t h er a p y, l e a di n g t o t h e c h ar a ct eri sti c fi n di n g s of 
h y p er uri c e mi a, h y p er k al e mi a, h y p er p h o s p h at e mi a, a n d h y p o c al c e mi a.  T L S i s a  k n o w n 
p h ar m a c o d y n a mi c  eff e ct of a nti -t u m or t h er a p y i n h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s 
i n cl u di n g N H L.  T h e  i n h er e nt ri s k of T L S i s d e p e n d e nt o n t h e m ali g n a n c y b ei n g tr e at e d 
a n d i n di vi d u al p arti ci p a nt  c h ar a ct eri sti c s ( C oiffi er et al. 2 0 0 8).  T h er e i s t h e p ot e nti al ri s k 
of T L S if tr e at m e nt wit h tir a g ol u m a b r e s ult s i n t h e r a pi d d e str u cti o n of a l ar g e n u m b er of 
t u m or c ell s. 
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or T L S i n cl u di n g p r o p h yl a cti c m e a s ur e s ar e d e s cri b e d 
i n S e cti o n  A 6 2. 3 .6 . 
A 6 – 1. 4    
RI S K O F O V E R L A P PI N G T O XI CI TI E S WI T H 
M O S U N E T U Z U M A B , TI R A G O L U M A B , A N D  A T E Z O LI Z U M A B  
B ase d o n res ults fr o m cli ni c al d at a wit h tir a g ol u m a b a n d ate z oli z u m a b, t here are k n o w n 
a n d p ote nti al o verl a p pi n g t o xi cities i n p atie nts tre ate d wit h tir a g ol u m a b pl us 
ate z oli z u m a b.   Bec a use t he e x pecte d p h ar m ac ol o gi c al acti vit y of t hese t w o m olec ules is 
t o i ncre ase a d a pti ve T-cell i m m u ne res p o nses vi a c o m ple me nt ar y t ar gets, t he re is t he 
p ossi bilit y of  hei g hte ne d i m m u ne -me di ate d res p o nses. 
Refer t o Secti o n 6 of t he Tir a g ol u m a b I n vesti g at or's Br oc h ure f or a list of i de ntifie d 
ris ks ass oci ate d wit h tir a g ol u m a b i n c o m bi n ati o n wit h ate z oli z u m a b.  B ase d o n t he 
mec h a nis m of acti o n of tir a g ol u m a b a n d ate z oli z u m a b, a d diti o n al i m m u ne -me di ate d 
a d verse e ve nts are p ote nti al o verl a p pi n g t o xi cities ass oci ate d wit h c o m bi n ati o n use  of 
tir a g ol u m a b pl us ate z oli z u m a b. 


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 5 9/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
B a s e d  o n  cli ni c al  e x p e ri e n c e t o  d at e, it i s  a nti ci p at e d t h at i  m  m u n e  -m e di at e d  a d v e r s e 
e v e nt s f oll o  wi n g t r e at  m e nt   wit h ti r a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b   will  b e  a  m e n a bl e t o 
m o nit o ri n g  a n d   m a n a g e a bl e i n t h e  s etti n g  of t hi s  c o  m bi n  ati o n  st u d y.    T h e  e xt e n si v e 
e x p e ri e n c e   wit h i  m  m u n e  c h e c k  p oi nt i n hi bit o r s ( C PI s  ) t o  d at e  h a s  b e e n i n c o r p o r at e d 
i nt o t h e  d e si g n  a n d  s af et y   m a n a g e  m e nt pl a n ( s e e  S e cti o n  4. 1 ) i n  o r d e r t o  r e d u c e t h e 
p ot e nti al  ri s k s t o  p a rti ci p ati n g  p ati e nt s.    P ati e nt s   wit h  a  hi st o r y  of  a ut oi  m  m u n e  di s e a s e 
will  b e  e x cl u d e d f r o  m t hi s  st u d y ( s e e   S e cti o n  5. 2 ).    P ati e nt s  p r e vi o u sl y t r e at e d   wit h 
a p p r o v e d  o r  e x p e ri  m e nt al  C PI   t h e r a p y will  al s o  b e  e x cl u d e d f r o  m  p a rti ci p ati o n i n t hi s 
st u d y.    O  wi n g t o t h e  ri s k s  of  a cti v e  vi r al i nf e cti o n  a n d  vi r al  r e a cti v ati o n 
( s e e S e cti o n  A 6  -2. 3. 7 ),  p ati e nt s   wit h  a cti v e i nf e cti o n (i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o   HI  V, 
H  B  V,   H  C  V,   E B  V,  k n o  w n  a n d/  o r  s u s p e ct e d  c h r o ni c  a cti v e   E B  V i nf e cti o n,  o r 
t u b e r c ul o si s)  a n d/ o r  p ati e nt s   wit h  r e c e nt  s e v e r e i nf e cti o n s   will  b e  e x cl u d e d f r o  m t hi s 
st u d y ( s e e  S e cti o n  5. 2 ). 
B e c a u s e t h e  e x p e ct e d  p h ar  m a c ol o gi c al  a cti vit y  of  b ot h tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b i s 
t o i n cr e a s e  a d a pti v e  T-c ell i  m  m u n e r e s p o n s e s t h at r e s ult i n  pr o -i nfl a  m  m at or y  c yt o ki n e 
pr o d u cti o n, t h e  p ot e nti al  e xi st s f or  b ot h  a g e nt s t o  a g gr a v at e  a n y  p ot e nti al 
c yt o ki n e -m e di at e d t o xi cit y t h at   mi g ht  b e  pri  m aril y  dri v e n  b y   m o s u n et u z u  m a b.    Si  mil arl y, 
gi v e n t h e  e x p e ct e d  p h ar  m a c ol o g y  of   m o s u n et u z u  m a b i n cl u d e s tr a n si e nt r el e a s e  of 
pr o -i nfl a  m  m at or y  c yt o ki n e s, t h er e i s  p ot e nti al f or   m o s u n et u z u  m a b t o  e x a c er b at e 
i  m  m u n e-m e di at e d t o xi cit y  a s s o ci at e d   wit h tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b.   T h e f oll o  wi n g 
ri s k s  ar e  s p e cifi c  are a s  of  p ot e nti al  o v erl a p pi n g t o xi cit y,  b a s e d  o n t h e  p ot e nti al  a n d/ or 
i d e ntifi e d ri s k s  of  e a c h  a g e nt:  C  R  S   or  I  R  R,   H L  H,  el e v at e d li v er  e n z y  m e s or  h e p ati c 
e v e nt s,  n e ur ol o gi c  a d v er s e  e v e nt s ,  T L  S, a n d  p n e u  m o niti s  or i nt er stiti al l u n g  di s e a s e  
S e e   S e cti o n s   A 6  − 2. 1  (  Do s e  M  o difi c ati o n s)  a n d  A 6  − 2. 3  (  Ma n a g e  m e nt  G  ui d eli n e s) i n 
sit u ati o n s   w h er e  o v erl a p pi n g t o xi cit y i s  o b s er v e d.  
A 6  – 2   
M  A  N  A  G  E  M  E  N T   O F   P  A  R TI  CI  P  A  N T  S   W  H  O   E  X  P  E  RI  E  N  C  E 
A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N T  S   
F or  all  c o n si d er ati o n s  of  d o s e  a n d  s c h e d ul e   m o difi c ati o n s , t h e   M e di c al   M o nit or i s 
a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d . 
G e n er al  g ui d eli n e s f or   m o s u n et u z u  m a b  d o s e  a n d  s c h e d ul e   m o difi c ati o n s  ar e  d e s cri b e d 
b el o  w.  
T h e f oll o  wi n g  a r e  g e n e r al  r e c o  m  m e n d ati o n s f o r   m a n a g e  m e nt  of  a n y  ot h e r  a d v e r s e  e v e nt s 
t h at   m a y  o c c u r  a n d  a r e  n ot  s p e cifi c all y li st e d i n t h e f oll o  wi n g  s u b s e cti o n s.  
•    P ati e nt s  a n d f a  mil y  c a r e gi v e r s  s h o ul d  r e c ei v e ti  m el y  a n d  u p  -t o-d at e i nf o r  m ati o n 
a b o ut i  m  m u n ot h e r a pi e s, t h ei r   m e c h a ni s  m  of  a cti o n,  a n d t h e  cli ni c al  p r ofil e  of 
p o s si bl e i  m  m u n e -r el at e d  a d v e r s e  e v e nt s  p ri o r t o i niti ati n g t h e r a p y  a n d t h r o u g h o ut 
t r e at  m e nt  a n d  s u r vi v al f oll o  w-u p.    T h e r e  s h o ul d  b e  a  hi g h l e v el  of  s u s pi ci o n t h at 
n e  w  s y  m pt o  m s  a r e t r e at  m e nt  r el at e d.  


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 6 0/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
•    I n  g e n e r al,  at e z oli z u  m a b  a n d ti r a g ol u  m a b t h e r a p y  s h o ul d  b e  c o nti n u e d   wit h  cl o s e 
m o nit o ri n g f o r   G r a d e   1 t o xi citi e s,   wit h t h e  e x c e pti o n  of  s o  m e  n e u r ol o gi c t o xi citi e s.  
•    C o n si d e r  h ol di n g  at e z oli z u  m a b  a n d ti r a g ol u  m a b f o r   m o st   G r a d e   2 t o xi citi e s  a n d 
r e s u  m e   w h e n  s y  m pt o  m s  a n d l a b o r at o r y  v al u e s  r e s ol v e t o   G r a d e  1  o r  b ett e r.  
C o rti c o st e r oi d s (i n  iti al  d o s e  of  0. 5− 1   m g/ k g/ d a y  of  p r e d ni s o n e  o r  e q ui v al e nt)   m a y 
b e  a d  mi ni st e r e d.  
•    F o r   G r a d e  2  r e c u r r e nt  o r  p e r si st e nt (l a sti n g f o r   m o r e t h a n  5   d a y s)  e v e nt s, t r e at  a s  a 
G r a d e   3  e v e nt.  
•    H ol d  at e z oli z u  m a b  a n d ti r a g ol u  m a b f o r   G r a d e  3 t o xi citi e s  a n d i niti at e   t r e at  m e nt 
wit h  hi g h  -d o s e  c o rti c o st e r oi d s ( 1 − 2   m g/ k g/ d a y  p r e d ni s o n e  o r  e q ui v al e nt).  
C o rti c o st e r oi d s  s h o ul d  b e t a p e r e d  o v e r  1   m o nt h t o  1 0   m g/ d a y  o r al  p r e d ni s o n e  o r 
e q ui v al e nt,  b ef o r e  at e z oli z u  m a b  a n d ti r a g ol u  m a b  c a n  b e  r e s u  m e d.  If  s y  m pt o  m s  d o 
n ot i  m p r o v e   w it hi n  4 8 t o  7 2  h o u r s  of  hi g h-d o s e  c o rti c o st e r oi d  u s e,  ot h e r 
i  m  m u n o s u p p r e s s a nt s   m a y  b e  off e r e d f o r  s o  m e t o xi citi e s. 
•    I n  g e n e r al,   G r a d e  4 t o xi citi e s   w a r r a nt  p e r  m a n e nt  di s c o nti n u ati o n  of  at e z oli z u  m a b 
a n d ti r a g ol u  m a b t r e at  m e nt,   wit h t h e  e x c e pti o n  of  e n d o c ri n o p a t hi e s t h at  a r e 
c o nt r oll e d  b y  h o r  m o n e -r e pl a c e  m e nt t h e r a p y.  
•    T h e i n v e sti g at o r  s h o ul d  c o n si d e r t h e  b e n efit −ri s k  b al a n c e f o r  a  gi v e n  p ati e nt  p ri o r 
t o f u rt h e r  a d  mi ni st r ati o n  of  at e z oli z u  m a b a n d ti r a g ol u  m a b .    R e s u  m pti o n  of 
at e z oli z u  m a b  a n d ti r a g ol u  m a b   m a y  b e  c o n s i d e r e d i n  p ati e nt s   w h o  a r e  d e ri vi n g 
b e n efit  a n d  h a v e f ull y  r e c o v e r e d f r o  m t h e i  m  m u n e -m e di at e d  e v e nt.    T h e  d e ci si o n t o 
r e -c h all e n g e  p ati e nt s   wit h  at e z oli z u  m a b  a n d ti r a g ol u  m a b  s h o ul d  b e  b a s e d  o n t h e 
i n v e sti g at o r’ s  a s s e s s  m e nt  of t h e  b e n efit s  a n d  ri s k s  a n d  d o cu  m e nt e d  b y t h e 
i n v e sti g at o r.    T h e   M e di c al   M o nit o r i s  a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d. 
 
A 6  – 2. 1    
D  O  S  E   M  O  DI FI  C  A TI  O  N  S   
F or   Gr a d e  3   C  R  S, t h e  n e xt   m o s u n et u z u  m a b  d o s e  s h o ul d  b e r e d u c e d ,  a n d  s u b s e q u e nt 
d o s e s   m a y  b e i n cr e a s e d if t h e l o  w er  d o s e   w a s t ol er at e d ( s e e   C  R  S   m a n a g e  m e n t 
g ui d eli n e s i n   S e cti o n  A 6  − 2. 3. 1 ). 
T h er e   will  b e  n o  d o s e   m o difi c ati o n s f or tir a g ol u  m a b  or  at e z oli z u  m a b.   
A 6  – 2. 2    
T  R  E  A T  M  E  N T I  N T  E  R  R  U  P TI O  N   
M o s u  n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b , a n d  at e z oli z u  m a b (  w h er e  a p pli c a bl e)  d o si n g   will  o c c ur 
o nl y if  a  p arti ci p a nt’ s  cli ni c al  a s s e s s  m e nt  a n d l a b or at or y t e st  v al u e s  ar e  a c c e pt a bl e.  
If s c h e d ul e d  d o si n g  c oi n ci d e s   wit h  a  h oli d a y t h at  pr e cl u d e s  d o si n g,  d o si n g  s h o ul d 
c o  m  m e n c e  o n t h e  n e ar e st f oll o  wi n g  d at e,   wit h  s u b s e q u e nt  d o si n g  c o nti n ui n g  o n 
a  2 1 -d a y  s c h e d ul e  a s  a p pli c a bl e.  
St u d y tr e at  m e nt   m a y  b e  d el a y e d  a s  a p pr o pri at e f or   m a n a g e  m e nt  of t o xi cit y.    
T h e  f oll o  wi n g  g ui d eli n e s r e g ar di n g s c h e d ul e  m o difi c ati o n s  s h o ul d  b e f oll o  w e d  . 


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 6 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
I n  g e n er al  p arti ci p a nt s w h o  e x p eri e n c e  a   Gr a d e  4  n o n  -h e  m at ol o gi c al  a d v er s e  e v e nt 
r el at e d t o  st u d y tr e at  m e nt  s h o ul d  di s c o nti n u e  all  st u d y tr e at  m e nt  a n d   m a y  n ot  b e 
r etr e at e d. 
•    B e c a u s e  T L  S  a n d t u  m or fl ar e r e pr e s e nt  p h ar  m a c o d y n a  mi c  eff e ct s  of  a nti  -t u  m or 
a cti vit y  of t h e  st u d y tr e at  m e nt  i n t hi s tri al t h at   m a y r e s ult i n  cli ni c al  b e n efit, 
p arti ci p a nt s   w h o  e x p eri e n c e   Gr a d e  4  T L  S  or t u  m or  fl ar e   m a y c o nti n u e  st u d y 
tr e at  m e nt if all t o xi citi e s  a n d l a b or at or y  a b n or  m aliti e s r el at e d t o  T L  S  h a v e r e s ol v e d 
wit hi n  2   w e e k s.   T h e  d e ci si o n t o  c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  s h o ul d  b e   m a d e  b y t h e 
st u d y i n v e sti g at or  aft er  di s c u s si o n   wit h t h e   M e di c al   M o nit or.    P arti ci p a nt s   m u st  b e 
h o s pit ali z e d f or  T L  S  pr o p h yl a xi s  a n d   m o nit ori n g   wit h t h e  n e xt   m o s u n et u z u  m a b  a n d 
tir a g ol u  m a b ±  at e z oli z u  m a b  d o s e.  
•    P arti ci p a nt s   w h o  e x p eri e n c e   Gr a d e  4   C  R  S   m a y  b e  c o n si d er e d f or  c o nti n u e d  st u d y 
tr e at  m e nt if t h e  crit eri a i n T a bl e  A 6  − 1  ar e   m et.   T h e  d e ci si o n t o  c o nti n u e  st u d y 
tr e at  m e nt  s h o ul d  o nl y  b e   m a d e  aft er  c o n s ult ati o n b et  w e e n  t h e  st u d y i n v e sti g at or 
a n d t h e   M e di c al   M o nit or.  
•    Ot h er  e x c e pti o n s   m a y  b e   w arr a nt e d t a ki n g i nt o  c o n si d er ati o n t h e  b e n efit  − ri s k r ati o 
f or  a  gi v e n i n di vi d u al  p arti ci p a nt  a n d/ or  a d-h o c  a n d  p arti ci p a nt -s p e cifi c ri s k 
miti g ati o n s.   
 
P arti ci p a nt s   w h o  e x p eri e n c e  a n  a d v er s e  e v e nt t h at  eit h er   m e et s t h e  d efi niti o n  of  a   d o s e 
li  miti n g t o xi cit y,  a Gr a d e  3  a d v er s e  e v e nt,  or  a  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt   will  b e  all o  w e d t o 
d el a y  st u d y tr e at  m e nt  d o si n g f or  u p t o  2 1  d a y s i n  or d er t o r e c o v er fr o  m t h e t o xi cit y.  
•    C o n s ult t h e   M e di c al   M o nit or if  a n y  d o s e  d el a y s  of  st u d y tr e at  m e nt  d uri n g   C y c  l e 1 
ar e  b ei n g  c o n si d er e d.  
–    D uri n g   C y cl e  1,  st u d y tr e at  m e nt   m a y  b e  a d  mi ni st er e d  d e s pit e  h e  m at ol o gi c 
l a b or ator y  a b n or  m aliti e s if  n o  cli ni c all y  si g nifi c a nt  s y  m pt o  m s  ar e  pr e s e nt;  st u d y 
tr e at  m e nt   m a y  b e  a d  mi ni st er e d f or  a n e  mi a  a n d t hr o  m b o c yt o p e ni a if  n o 
tr a n sf u si o n s  ar e r e q uir e d. 
–    D uri n g   C y cl e  1  of tr e at  m e nt, if  a   Gr a d e   ≥ 3  a d v er s e  e v e nt ,  s eri o u s  a d v er s e 
e v e nt , or  a d v er s e  e v e nt  of  s p e ci al i nt er e st  o c c ur s f oll o  wi n g   C 1  D 1,   C 1  D 8,  a n d/ or 
C 1  D 1 5  d o si n g,  a tr e at  m e nt  d el a y  of   m o s u n et u z u  m a b ( a n d tir a g ol u  m a b  a n d 
at e z oli z u  m a b  a s  a p pli c a bl e)  u p t o  7  d a y s  a n d/ or   m o difi c ati o n  of t h e  s u b s e q u e nt 
m o s u n et u z u  m a b  d o s e   m a y  o c c ur  at t h e  di s cr eti o n  of t h e tr e ati n g i n v e sti g at or 
p h y si ci a n.  I n t h e  e v e nt t h at  a  p arti ci p a nt  h a s  a t o xi cit y i n   C y cl e  1  n e c e s sit ati n g 
m o s u n et u z u  m a b i nt err u pti o n   f or >  7  d a y s, t h e   M e di c al   M o nit or  s h o ul d  b e 
n otifi e d,  a n d t h e  p arti ci p a nt   m a y  b e r e q uir e d t o r e p e at   m o s u n et u z u  m a b  at t h e 
hi g h e st  d o s e  pr e vi o u sl y t ol er at e d  pri or t o r e s u  mi n g t h e  pl a n n e d tr e at  m e nt 
s c h e d ul e.  
•    F or t h o s e  a d v er s e  e v e nt s t h at  ar e  n ot  c o n si d er e d  b y t h e i n v e sti g at or t o  b e 
attri b ut a bl e t o  a n ot h er  cl e arl y i d e ntifi a bl e  c a u s e ( e. g.,  d o c u  m e nt e d  di s e a s e 
pr o gr e s si o n,  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o n,  or  pr e e xi sti n g   m e di c al  c o n diti o n),  p arti ci p a nt s 
m a y  c o nti n u e t o r e c  ei v e  a d diti o n al  d o s e s  of  st u d y tr e at  m e nt,  pr o vi d e d t h at t h e 
t o xi cit y  h a s r e s ol v e d t o   Gr a d e ≤ 1   wit hi n  2 1  d a y s.  


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 6 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
–    F or  d e cr e a s e d l a b  v al u e s, t h e  a b n or  m alit y  s h o ul d  h a v e r e s ol v e d t o t h e l o  w er 
li  mit  of   Gr a d e ≤ 1  or r et ur n t o  ≥ 8 0  %  of t h e  b a s eli n e  v al u e , w hi c h e v er i s l o  w er.   
–    F or  n e utr o p e ni a, t h e   A  N  C  s h o ul d r e s ol v e t o   Gr a d e  ≤ 2  or r et ur n t o  ≥ 8 0  %  of t h e 
b a s eli n e  v al u e,   w hi c h e v er i s l o  w er.  
–    F or i n cr e a s e d l a b  v al u e s t h e  a b n or  m alit y  s h o ul d  h a v e r e s ol v e d t o t h e  u p p er 
li  mit  of   Gr a d e ≤ 1  or r et ur n t o  ≥ 1 2 0  %  of t h e  b a s eli n e  v al u e,   w hi c h e v er i s  hi g h er.  
•    P arti ci p a nt s   w h o  d o  n ot f ulfill t h e  crit eri a f or  d o si n g  aft er t h e  a d diti o n al  2 1   d a y s 
d e s cri b e d i n   S e cti o n  A 6  − 2. 2  el a p s e   will  b e  di s c o nti n u e d fr o  m  st u d y tr e at  m e nt  a n d 
b e f oll o  w e d f or  s af et y  o ut c o  m e s  a s  d e s cri b e d i n  S e cti o n   7. 2 . 
–    E x c e pti o n s t o t hi s  o n   t h e  b a si s  of  o n g oi n g  cli ni c al  b e n efit   m a y  b e  all o  w e d 
f oll o  wi n g i n v e sti g at or  a s s e s s  m e nt  of ri s k  v er s u s  b e n efit  a n d c o n s ult ati o n  wit h 
t h e   M e di c al   M o nit or. 
–    E x c e pti o n  s  ar e  al s o  all o  w e d f or  s p e cifi c  a d v er s e  e v e nt s  a s  s p e cifi e d i n 
S e cti o n   A 6  − 2. 3  (e. g. , f or i nf e cti o n s  or f or i  m  m u n e-m e di at e d   a d v er s e  e v e nt s 
r el at e d t o tir a g ol u  m a b  or  at e z oli z u  m a b ([s e e  b el o  w ]). 
•    F or   Gr a d e  3   C  R  S  s e e   C  R  S   m a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s i n   S e cti o n  A 6  − 2. 3. 1 . 
•    F or t h e f oll o  wi n g fi n di n g s t h at  o c c ur i n t h e  c o nt e xt  of   Gr a d e  ≤ 2   C  R  S   w hi c h l a st s 
<  3  d a y s,   m o s u n et u z u  m a b  d o si n g   m a y  c o nti n u e   wit h o ut  d o s e r e d u cti o n:  
–    Gr a d e  3 (  N ati o n al   C a n c er I n stit ut e   C o  m  m o n  T er  mi n ol o g y   Crit eri a f or   A d v er s e 
E v e nt s,   V er si o n  5. 0   i n di vi d u al  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s  of C  R  S   
–    E  l e v ati o n  of   A  S T  or   A L T >  3  ×  u p p er li  mit  of  n or  m al (  U L  N ) a n d/ or 
t ot al bilir u bi n  >  2  ×  U L  N,   wit h  n o i n di vi d u al l a b or at or y  v al u e  e x c e e di n g   Gr a d e    3 
–    If  a  d o s e  d el a y r e s ult s i n  a tr e at  m e nt-fr e e i nt er v al  of  6 w e e k s  or   l o n g er, 
st e p -u p  d o si n g  of   m o s u n et u z u  m a b i s r e q uir e d  wit h  5   m g  a d  mi ni st e r e d  o n   D a y   1  of 
t h e fir st c y cl e  aft er t h e  d o s e  d el a y  b ef o r e t h e  n e xt  pl a n n e d  d o s e  o n   D a y  8.   
C o rti c o st e r oi d  p r o p h yl a xi s  s h o ul d  b e  a d  mi ni st e r e d  o n  b ot h  d a y s t o   miti g at e   C  R S 
ri s k s.   I n t he  e v e nt t h at  a  p a rti ci p a nt  h a s  a t o xi cit y  n e c e s sit ati n g   m o s u n et u z u  m a b 
i nt e r r u pti o n f o r >  7  d a y s  p ri o r t o t h e   C 1  D 8  d o s e, t h e  p a rti ci p a nt  i s  r e q ui r e d t o 
r e p e at t h e  5  m g   d o s e (i n cl u di n g t h e  c o rti c o st e r oi d  p r o p h yl a xi s)  p ri o r t o  r e s u  mi n g 
t h e  pl a n n e d t r e at  m e nt  s c h e d ul e  7  d a y s  aft e r t h e  a d  mi ni st r ati o n  of t h e  5  m g  d o s e.    
C  o nti n u e d tr e at  m e nt   wit h tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b   m a y  c o nti n u e  a c c or di n g t o 
t h e  ori gi n al  c o h ort  s c h e d ul e. 
 
F or  a d v er s e  e v e nt s t h at  ar e  c o n si d er e d  b y t h e i n v e sti g at or t o  b e  attri b ut a bl e t o  a n ot  h er 
cl e arl y  i d e ntifi a bl e  c a u s e, p arti ci p a nt s   m a y  c o nti n u e t o r e c ei v e  a d diti o n al  d o s e s  of  st u d y 
tr e at  m e nt   wit h o ut t h e  n e e d f or  d o s e r e d u cti o n s. 
Attri b uti o n  of  a tr e at  m e nt  -e  m er g e nt t o xi cit y t o  a n i n di vi d u al i n v e sti g ati o n al  a g e nt   m a y  b e 
diffi c ult.    B a s e d  o n t h e  c urr e ntl y  k n o  w n   m e c h a ni s  m s  of  a cti o n,   m o s u n et u z u  m a b   m a y 
c a u s e  a d v er s e  e v e nt s  si  mil ar t o  b ut i n d e p e n d e nt  of tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b 
( e. g., C  R  S/I  R  R)  a n d   m a y  e x a c er b  at e t h e fr e q u e n c y  or  s e v erit y  of tir a g ol u  m a b 
or  at e z oli z u  m a b − a s s o ci at e d  a d v er s e  e v e nt s  or   m a y  h a v e  n o n -o v erl a p pi n g t o xi citi e s   wit h 


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 6 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
tir a g ol u  m a b  or  at e z oli z u  m a b.    Si  mil arl y, tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b   m a y  e x a c er b at e 
t h e fr e q u e n c y  of  a d v er s e  e v e nt s  p ot e nti all y  a s s o ci at e d   wit h   m o s u n et u z u  m a b. 
•    B e c a u s e t h e s e  s c e n ari o s   m a y  n ot  al  w a y s  b e  cli ni c all y  di sti n g ui s h a bl e, 
i  m  m u n e-m e di at e d t o xi citi e s  s h o ul d  b e  attri b ut e d t o  all  st u d y  dr u g s,  u nl e s s t h er e i s  a   
str o n g r ati o n al e f or  attri b uti o n t o  a  s p e cifi c  dr u g .    C o n s e q u e ntly,  d o s e i nt err u pti o n s 
or tr e at  m e nt  di s c o nti n u ati o n i n r e s p o n s e t o  s u c h  a d v er s e  e v e nt s  s h o ul d  b e  a p pli e d 
t o  all  st u d y  dr u g s if  c a u s alit y   wit h  o n e  st u d y  dr u g  h a s  n ot  b e e n  e st a bli s h e d. 
•    R e s u  m pti o n  of tr e at  m e nt   wit h  eit h er   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , or  at e z oli z u  m a b 
m a y  b e  c o n si d er e d i n  a c c or d a n c e   wit h  g ui d eli n e s  d e s cri b e d i n   S e cti o n   A 6  − 2. 3 .  
S u c h tr e at  m e nt  d e ci si o n s   will  b e   m a d e  b y t h e tr e ati n g i n v e sti g at or  a n d if   n e c e s s ar y,  
t h e Int er n al   M o nit ori n g   C o  m  mitt e e .  T h e   M e di c al   M o nit or i s  a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s 
n e e d e d.  
•    P arti ci p a nt s   w h o  e x p eri e n c e   Gr a d e    3 or  4  a d v er s e  e v e nt s  t h at  ar e cl e arl y  attri b ut e d 
t o   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b, or  at e z oli z u  m a b  s h all  b e   m a n a g e d i n  a c c or d a n c e 
wit h  a d v er s e  e v e nt   m a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s  d e s cri b e d i n   A p p e n di x    6. 
•    Tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b  (if  a p pli c a bl e) tr e at  m e nt   m a y  b e t e  m p or aril y 
s u s p e n d e d i n  p arti ci p a nt s  w h o  e x p eri e n  c e  t o xi cit y  c o n si d er e d t o  b e r el at e d t o 
tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e).  Tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b   m a y 
b e  h el d f or  a   m a xi  m u  m  of  a p pr o xi  m at el y  1 2   w e e k s ( or  a p pr o xi  m at el y f o ur  c y cl e s).  
If tir a g ol u  m a b a n d/ or  at e z oli z u  m a b  ar e  i nt err u pt e d f or   m or e t h a n  a p pr o xi  m at el y 
1 2  w e e k s f or  a n y   r e a s o n, t h e  p arti ci p a nt m u st  p er  m  a n e ntl y  di s c o nti n u e tir a g ol u  m a b  
a n d/ or  at e z oli z u  m a b  tr e at  m e nt  b ut m a y  c o nti n u e   m o s u n et u z u  m a b   if t h er e i s  n o 
c o ntr ai n di c ati o n  a n d  aft er  c o n s ult ati o n  wit h t h e   M e di c al   M o nit or t o  d et er  mi n  e 
w h et h er t h e t o xi cit y i s  c o n si d er e d r el at e d t o   tir a g ol u  m a b or  at e z oli z u  m a b  a n d/ or t o 
t h e  c o  m bi n ati o n.  C o nti n u e d  d o si n g   wit h  si n gl e  -a g e nt  m o s u n et u z u  m a b   will r e q uir e 
t h at  all  ot h er  st u d y  eli gi bilit y crit eri a  c o nti n u e t o  b e   m et.  
–    If  c orti c o st er oi d s  ar e i niti at e d f or tr e at  m e nt  of t h e t o xi cit y, t h e y   m u st  b e t a p er e d 
o v er  ≥ 1  m o nt h t o   t h e  e q ui v al e nt  of ≤ 1 0  m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  b ef or e 
tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e) c a n  b e r e s u  m e d . 
–    If tir a g ol u  m a b a n d  at e z oli z u  m a b  (if  a p pli c a bl e) ar e  wit h h el d f or   >  1 2  w e e k s  aft er 
e v e nt  o n s et, t h e  p arti ci p a nt  will  b e  di s c o nti n u e d fr o  m tir a g ol u  m a b   a n d  
at e z oli z u  m a b  (if  a p pli c a bl e).    H o  w e v er, tir a g ol u  m a b a n d  at e z oli z u  m a b   m a y  b e 
wit h h el d f or   >  1 2  w e e k s t o  all o  w f or   p arti ci p a nt s t o t a p er  off  c orti c o st er oi d s  pri or 
t o r e s u  mi n g tr e at  m e nt.   Tir a g ol u  m a b a n d  at e z oli z u  m a b  c a n  b e r e s u  m e d  aft er 
b ei n g   wit h h el d f or  >  1 2   w e e k s  if t h e i n v e sti g at or  b eli e v e s t h at t h e p arti ci p a nt  i s 
li k el y t o  d eri v e  cli ni c al  b e n efit.  T h e  d e ci si o n t o  r e  -c h all e n g e  p ati e nt s   wit h 
at e z oli z u  m a b  a n d ti r a g ol u  m a b  s h o ul d  b e  b a s e d  o n t h e i n v e sti g at o r’ s 
b e n efit −ri s k  a s s e s s  m e nt  a n d  d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g at o r.   T h e   M e di c al 
M o nit or i s  a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d.   
 
D o s e i nt err u pti o n s f or r e a s o n( s)  ot h er t h a n t o xi cit y,  s u c h  a s  s ur gi c al  pr o c e d ur e s,   m a y  b e 
all o  w e d .  T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h  of tr e at  m e nt i nt err u pti o n  m u st  b e  b a s e d  o n   a 
b e n efit − ri s k a s s e s s  m e nt  b y t h e i n v e sti g at or  a n d i n  ali g n  m e nt   wit h t h e  pr ot o c ol 


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 6 4/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
r e q uir e  m e nt s f or t h e  d ur ati o n  of tr e at  m e nt  a n d  d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g at or.   T h e 
M e di c al   M o nit or i s  a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d  . 
Aft er   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , a n d  at e z oli z u  m a b  h a v e  b e e n  p er  m a n e ntl y 
di s c o nti n u e d, t h e  p arti ci p a nt  will  b e   m o nit or e d f or  s af et y  a n d  effi  c a c y  a s  s p e cifi e d 
i n S e cti o n   7. 2 . 
A 6  – 2. 3    
M  A  N  A  G  E  M  E  N T   G  UI  D  E LI  N  E  S   F  O  R   A  D  V  E  R  S  E   E  V  E  N T  S 
A S  S  O  CI  A T  E  D   WI T  H   S T  U  D  Y  T  R  E  A T  M  E  N T   
T o xi citi e s  a s s o ci at e d  or  p o s si bl y  a s s o ci at e d   wit h tir a g ol u  m a b  or   at e z oli z u  m a b tr e at  m e nt 
s h o ul d  b e   m a n a g e d  a c c or di n g t o  st a n d ar d   m e di c al  pr a cti c e.    A d diti o n al t e st s,  s u c h  a s 
a ut oi  m  m u n e  s er ol o g y  or  bi o p si e s,  s h o ul d  b e  u s e d t o  e v al u at e f or  a  p o s si bl e 
i  m  m u n o g e ni c  eti ol o g y. 
Alt h o u g h   m o st i  m  m u n e  -m e di at e d  a d v er s e  e v e nt s  o b s er v e d   wit h i  m  m u n o  m o d ul at or y 
a g e nt s  h a v e  b e e n   mil d  a n d  s elf -li  miti n g,  s u c h  e v e nt s  s h o ul d  b e r e c o g ni z e d  e arl y  a n d 
tr e at e d  pr o  m ptl y t o  a v oi d  p ot e nti al   m aj or  c o  m pli c ati o n s.    Di s c o nti n u ati o n  of tir a g ol u  m a b 
a n d/ or  at e z oli z u  m a b   m a y  n ot  h a v e  a n i  m  m e di at e t h er a p e uti c  eff e ct,  a n d i n  s e v er e  c a s e s, 
i  m  m u n e-m e di at e d t o xi citi e s   m a y r e q uir e  a c ut e   m a n a g e  m e nt   wit h t o pi c al  c orti c o st er oi d s, 
s y st e  mi c  c orti c o st er oi d s,  or  ot h er i  m  m u n o s u p pr e s si v e  a g e nt s.  
T h e i n v e sti g at or  s h o ul d  c o n si d er t h e  b e n efit − ri s k  b al a n c e  a  gi v e n  p arti ci p a nt   m ay  b e 
e x p eri e n ci n g  pri or t o f urt h er  a d  mi ni str ati o n  of tir a g ol u  m a b  or  at e z oli z u  m a b.  
I n p arti ci p a nt s   w h o  h a v e   m et t h e  crit eri a f or  p er  m a n e nt  di s c o nti n u ati o n, r e s u  m pti o n  of 
tir a g ol u  m a b  a n d/ or  at e z oli z u  m a b   m a y  b e  c o n si d er e d if t h e  p arti ci p a nt i s  d eri vi n g  b e n efit 
a n d  h a s f ull y r e c o v er e d fr o  m t h e i  m  m u n e -m e di at e d  e v e nt.    T h e  d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s   wit h tir a g ol u  m a b  a n d/ or  at e z oli z u  m a b  s h o ul d  b e  b a s e d  o n  t h e i n v e sti g at or’ s 
b e n efit − ri s k a s s e s s  m e nt  a n d  d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g a t or.   T h e   M e di c al   M o nit or i s 
a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d . 
A 6  – 2. 3. 1    
C yt o ki n e   R el e a s e   S y n dr o  m e   a n d I nf u si o n -R el at e d   R e a cti o n s   
S  e e   S e cti o n  6. 1. 1  f or  pr e  m e di c ati o n r e q uir e  m e nt s   wit h  c orti c o st er oi d s  pri or t o tr e at  m e nt 
wit h   m o s u n et u z u  m a b  . 
N o  pr e  m e di c ati o n i s i n di c at e d f or t h e  a d  mi ni str ati o n  of tir a g ol u  m a b  or  at e z oli z u  m a b.  
H o  w e v er,  p arti ci p a nt  s   w h o  e x p eri e n c e  a n i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n (I  R  R)  or  c yt o ki n e 
r el e a s e  s y n dr o  m e (  C  R  S)   wit h tir a g ol u  m a b  or  at e z oli z u  m a b   m a y r e c ei v e  pr e  m e di c ati o n 
wit h  a nti hi st a  mi n e s,  a nti p yr eti c   m e di c ati o n s  ,  a n d/ or  a n al g e si c s ( e. g., a c et a  mi n o p h e n) f or 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s.    M et a  mi z ol e ( di p yr o n e) i s  pr o hi bit e d i n tr e ati n g 
at e z oli z u  m a b -a s s o ci at e d I  R  R s  b e c a u s e  of it s  p ot e nti al f or  c a u si n g  a gr a n ul o c yt o si s.  
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or   C  R  S   or I  R  R  f oll o  wi n g st u d y tr e at  m e nt  ar e  s u  m  m ari z e d i n 
T a bl e  A 6  − 1  wit h t h e  gr a di n g  of   C  R  S f oll o  wi n g   A  m eri c a n   S o ci et y f or  Tr a n s pl a nt ati o n  a n d 
C ell ul ar  T h er a p y   (A  S T  C T  ) c o n s e n s u s  gr a di n g  crit eri a  d e s cri b e d i n  A p p e n di x    9 


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 6 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
( L e e 2 0 1 9) .  A n   I  R  R t o  w ar d s tir a g ol u  m a b  or  at e z oli z u  m a b   m a y  b e i n di sti n g ui s h a bl e fr o  m 
C  R  S;   h e n c e , t h eir  e v al u ati o n  a n d tr e at  m e nt  ar e i d e nti c al. 
A s   p arti ci p a nt s  m a y  h a v e   r e c ei v e d c orti c o st er oi d  pr e  m e di c ati o n,  a f e v er r e s p o n s e   m a y 
b e  bl u nt e d.   T h er ef or e,  a d v er s e  e v e nt s  attri b ut e d t o   m o s u n et u z u  m a b  c o n si st e nt   wit h  a   
di a g n o si s  of   C  R  S,  a n d  a s s o ci at e d   wit h f e v er,  h y p ot e n si o n , or  h y p o xi a  n ot  attri b ut a bl e t o 
a n y  ot h er  c a u s e,  s h o ul d  b e r e c or d e d  a s   C  R  S.   C  R  S  e v e nt s t h at   m a nif e st   wit h 
h y p ot e n si o n  a n d/ or  h y p o xi a  b ut   wit h  n o f e v er  s h o ul d  b e  gr a d e d  d e p e n di n g  o n 
m a n a g e  m e nt r e q uir e d f or  h y p ot e n si o n  a n d/ or  h y p o xi a.    T h e s e t y p e s  of  e v e nt s 
c orr e s p o n d t o   mi ni  m u  m   A  S T  C T   Gr a d e  2.   Ot h er   a d v er s e  e v e nt s  o c c urri n g   wit hi n 
2 4  h o ur s  aft er   m o s u n et u z u  m a b  a d  mi ni str ati o n  s h o ul d  b e r e p ort e d  a s i n di vi d u al 
a d v er s e  e v e nt s  (e. g. , h e a d a c h e  or  c hill s ). 
M a n a g e  m e nt  of   Gr a d e   ≥ 3   C  R  S  s h o ul d  b e i  m  m e di at el y  di s c u s s e d  b et  w e e n t h e tr e ati n g 
i n v e sti g at or  a n d t h e   M e di c al   M o nit or.    As  n ot e d i n  T a bl e  A 6  − 1 ,  e v e n   m o d er at e 
pr e s e nt ati o n s  of   C  R  S i n  p arti ci p a nt s   wit h  e xt e n si v e  c o  m or bi diti e s  s h o ul d  b e   m o nit or e d 
cl o s el y   wit h  c o n si d er ati o n  gi v e n t o I  C  U  a d  mi s si o n  a n d t o cili z u  m a b  a d  mi ni str ati o n.  
S e v er e   S  A  R  S  -C o  V  -2 i nf e cti o n i s  a s s o ci at e d   wit h  a  d y sr e g ul at e d i  m  m u n e r e s p o n s e  
i n v ol vi n g t h e i nfl a  m  m at or y  c yt o ki n e s I L-6, I L -1 0, I L -2,  a n d I F  N -γ .  If  a tri al p arti ci p a nt  
d e v el o p s  s e v er e   C  R  S, t h e  diff er e nti al  di a g n o si s  s h o ul d i n cl u d e   S  A  R  S -C o  V  -2  a n d 
r el e v a nt t e sti n g p erf o r  m e d  at t h e  di s cr eti o n  of t h e i n v e sti g at or.  If  a  di a g n o si s  of 
S  A  R  S  -C o  V  -2 i nf e cti o n  i s  c o nfir  m e d, st u d y tr e at  m e nt  s h o ul d  b e  i nt err u pt e d, a n d  t h e 
di s e a s e  s h o ul d  b e   m a n a g e d  a s  p er l o c al  or i n stit uti o n al  g ui d eli n e s.  
Attri b uti o n  of  a n I  R  R/  C  R S  e v e nt t o  eit  h er   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b , or  at e z oli z u  m a b 
m a y  n ot  b e  p o s si bl e  d e p e n di n g  o n t h e ti  mi n g  of t h e I  R  R/  C  R  S  e v e nt.    C o n s e q u e ntl y, f or 
p arti ci p a nt s   w h o  e x p eri e n c e I  R  R  or   C  R  S  e v e nt s,   m a n a g e  m e nt, i n cl u di n g  a n y 
m o difi c ati o n s t o  d o si n g i n  s u b s e q u e nt  c y cl e s,   will   f oll o  w t he f oll o  wi n g  g e n er al  g ui d eli n e s . 
A 6  – 2. 3. 1. 1    Gr a d e  3   C  R  S   E  v e nt s  
P arti ci p a nt s   w h o  e x p eri e n c e  a   Gr a d e  3   C  R  S  e v e nt  s h o ul d  b e   m a n a g e d  a c c or di n g t o t h e 
g ui d a n c e i n  T a bl e  A 6  − 1 .   T h e  n e xt  d o s e  of   m o s u n et u z u  m a b  s h o ul d  b e r e d u c e d  a s 
d e s cri b e d i n  T a bl e  A 6  − 1 .  T h e   M e di c al   M o nit or  s h o ul d  b e i nf or  m e d  a n d   m a y  a d vi s e  o n 
t h e  a p pr o a c h. 
P arti ci p a nt  s   w h o  h a v e r e c ei v e d   m o s u n et u z u  m a b   m o n ot h er a p y i n   C y cl e  1  a n d   w h o 
e x p eri e n c e  a   Gr a d e  3   C  R  S  e v e nt i n   C y cl e  1,  m a  y  pr o c e e d t o r e c ei v e  c o  m bi n at i o n 
tr e at  m e nt   wit h tir a g ol u  m a b ±  at e z oli z u  m a b i n   C y cl e  2  a n d  b e y o n d  at t h e  di s cr eti o n  of t h e 
i n v e sti g at or  a n d  aft er  a  c ar ef ul  b e n efit− ri s k  a s s e s s  m e nt.  If t h e   C  R  S  e v e nt  o c c ur s  aft er 
t h e i niti ati o n  of tir a g ol u  m a b  a n d/ or  at e z oli z u  m a b, tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b 
(if a p pli c a bl e)  s h o ul d  g e n er all y  b e  di s c o nti n u e d,  b ut  p arti ci p a nt s  m a y  pr o c e e d t o r e c ei v e 
c o  m bi n ati o n tr e at  m e nt   wit h tir a g ol u  m a b  ±  at e z oli z u  m a b i n   C y cl e  2  a n d  b e y o n d  at t h e 
di s cr eti o n  of t h e i n v e sti g at or  aft er  a  c ar ef ul  b e n efit − ri s k  a s s e s s  m e nt.   T h er e   will  b e  n o 


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 6 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
d o s e  r e d u cti o n s f or tir a g ol u  m a b  or  at e z oli z u  m a b.  If   Gr a d e  3   C  R  S r e c ur s   wit h 
s u b s e q u e nt  d o s e s,  c o n si d er  p er  m a n e nt  di s c o nti n u ati o n  of  all  st u d y tr e at  m e nt.  
A 6  – 2. 3. 1. 2    Gr a d e  4   C  R  S   E  v e nt s  
All   p arti ci p a nt s   w h o  e x p eri e n c e  a   Gr a d e  4   C  R  S  e v e nt  s h o ul d  b e   m a n a g e d  a c c or di n g t o 
t h e  g ui d a n c e i n T a bl e  A 6  − 1 .    St u d y tr e at  m e nt   wit h   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b, a n d 
at e z ol i z u  m a b s h o ul d  b e  p er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e d  u nl e s s t h e  crit eri a  d e s cri b e d i n 
T a bl e  A 6  − 1  ar e   m et.  


A p p e n di x   6 :    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 6 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  − 1  R e c o  m  m e n d ati o n s f or   M a n a g e  m e nt  of   C yt o ki n e   R el e a s e   S y n dr o  m e  a n d I nf u si o n  -R el at e d   R e a cti o n s f or 
P arti ci p a nt s   R e c ei vi n g   M o s u n et u z u  m a b,  Tir a g ol u  m a b  , a n d   At e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e)  
 
C  R  S   Gr a d e   a 
A cti o n   wit h 
Tir a g ol u  m a b  or 
At e z oli z u  m a b   Inf u si o n  
S u p p orti v e   C ar e   
A nti  − I L-6  or   
C orti c o st er oi d  T h er a p y   
A cti o n f or   N e xt    
M o s u n et u z u  m a b   D o s e   
Gr a d e    1 
f e v er ≥  3 8º  C  b 
•   I  m  m e di at el y i nt err u pt 
i nf u si o n. 
•   U p o n  s y  m pt o  m 
r e s ol uti o n,   w ait f or 
3 0  mi n ut e s  a n d t h e n 
r e st art i nf u si o n  at  h alf t h e 
r at e  b ei n g  gi v e n  at t h e 
ti  m e  of  e v e nt  o n s et. 
•   If t h e i nf u si o n i s t ol er at e d 
at t h e r e d u c e d r at e f or 
3 0  mi n ut e s, t h e i nf u si o n 
r at e   m a y  b e i n cr e a s e d t o 
t h e  ori gi n al r at e. 
•   If  s y  m pt o  m s r e c ur, 
di s c o nti n u e i nf u si o n  of 
t hi s  d o s e. 
•   F or  s u b s e q u e nt i nf u si o n s, 
c o n si d er  a d  mi ni str ati o n  of 
or al  pr e  m e di c ati o n   wit h 
a nti hi st a  mi n e s, 
a nti p yr eti c  m e di c ati o n s  , 
a n d/ or  a n al g e si c s,  a n d 
m o nit or  cl o s el y f or I  R  R s 
a n d/ or   C  R  S.  
•   S y  m pt o  m ati c 
m a n a g e  m e nt  of 
c o n stit uti o n al 
s y  m pt o  m s  a n d  or g a n 
t o xi citi e s 
•   C o n si d er  e  m piri c  br o a d 
s p e ctr u  m  a nti bi oti c s . 
•   C o n si d er   G  -C  S F if 
p arti ci p a nt i s 
n e utr o p e ni c . 
•   M ai nt e n a n c e I  V fl ui d s 
f or  h y dr ati o n 
•   C o n si d er 
h o s pit ali z ati o n  u ntil 
s y  m pt o  m s  c o  m pl et el y 
r e s ol v e. 
•   F or  pr ol o n g e d   C  R  S 
(>  2  d a y s) i n  p arti ci p a nt s 
wit h  si g nifi c a nt  s y  m pt o  m s 
a n d/ or  c o  m or bi diti e s 
( p er i n v e sti g at or 
di s cr eti o n  [e. g.,  i  m p air e d 
c ar di o v a s c ul ar f u n cti o n, 
r e d u c e d  p ul  m o n ar y 
r e s er v e]),  c o n si d er 
t o cili z u  m a b  a n d 
c orti c o st er oi d s  a s  p er 
Gr a d e    2 
•   A d  mi ni st er  pr e  m e di c ati o n s f or  n e xt 
d o s e  p er  S e cti o n   6. 1. 1 . 
•   C o n si d er  h o s pit ali z ati o n  of   p arti ci p a nt  
f or  n e xt  d o s e if it i s  a  hi g h er  d o s e. 


A p p e n di x   6 :  S af et y   Pl a n:    M a n a g  e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 6 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  − 1   R e c o  m  m e n d ati o n s f or   M a n a g e  m e nt  of   C yt o ki n e  R el e a s e   S y n dr o  m e  a n d I nf u si o n  -R el at e d   R e a cti o n s 
f or P arti ci p a nt s   R e c ei vi n g   M o s u n et u z u  m a b,  Tir a g ol u  m a b  , a n d   At e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e)  ( c o nt.) 
C  R  S   Gr a d e   a 
A cti o n   wit h  Tir a g ol u  m a b 
or   At e z oli z u  m a b  Inf u si o n  
S u p p orti v e   C ar e   
A nti  − I L-6  or   
C orti c o st er oi d  T h er a p y   
A cti o n f or   N e xt    
M o s u n et u z u  m a b   D o s e   
Gr a d e    2 
f e v er ≥ 3 8º  C  b  
wit h  h y p ot e n si o n 
n ot r e q uiri n g  
v a s o pr e s s or s  
a n d/ or  
h y p o xi a r e q uiri n g 
l o  w-fl o  w  o x y g e n  d 
b y  n a s al  c a n n ul a 
or  bl o  w -b y  
•   I  m  m e di at el y i nt err u pt 
i nf u si o n. 
•   U p o n  s y  m pt o  m 
r e s ol uti o n,   w ait f or 
3 0  mi n ut e s  a n d t h e n 
r e st art i nf u si o n  at 
h alf  t h e r at e  b ei n g 
gi v e n  at t h e ti  m e  of 
e v e nt  o n s et.  
•   If  s y  m pt o  m s r e c ur, 
di s c o nti n u e i nf u si o n  of 
t hi s  d o s e. 
•   F or  s u b s e q u e nt 
i nf u si o n s,  c o n si d er 
a d  mi ni str ati o n  of  or al 
pr e  m e di c ati o n   wit h 
a nti hi st a  mi n e s, 
a nti p yr eti c  
m e di c ati o n s  ,  a n d/ or 
a n al g e si c s,  a n d 
m o nit or  cl o s el y f or 
I  R  R s  a n d/ or   C  R  S. 
•   S y  m pt o  m ati c   m a n a g e  m e nt  of 
c o n stit uti o n al  s y  m pt o  m s  a n d  or g a n 
t o xi citi e s 
•   C o n si d er I  C  U  a d  mi s si o n f or 
h e  m o d y n a  mi c   m o nit ori n g . 
•   F or  h y p ot e n si o n:  I  V fl ui d  b ol u s  a s 
n e e d e d; f or  p er si st e nt r efr a ct or y 
h y p ot e n si o n ( e. g.,  aft er  2  fl ui d 
b ol u s e s  a n d  a nti -I L-6 t h er a p y),  st art 
v a s o pr e s s or s  a n d   m a n a g e  p er 
Gr a d e    3. 
•   R ul e  o ut  ot h er i nfl a  m  m at or y 
c o n diti o n s,   w hi c h  c a n   mi  mi c  s e v er e 
C  R  S ( e. g.,   i nf e cti o n s/ s e p si s). 
•   C o n si d er  e  m piri c  br o a d  s p e ctr u  m 
a nti bi oti c s . 
•   If  n o i  m pr o v e  m e nt   wit hi n  2 4 h o ur s, 
i niti at e   w or k-u p  a n d  a s s e s s f or 
si g n s  a n d  s y  m pt o  m s  of   H L  H  a s 
d e s cri b e d i n  S e cti o n   A 6  -2. 3 . 
•   C o n si d er t o cili z u  m a b  .  c 
•   F or  p er si st e nt r efr a ct or y 
h y p ot e n si o n  aft er  1  or 
2  d o s e s  of  a nti − I L-6 
t h er a p y,  c o n si d er 
1 0  m g 
I  V d e x a  m et h a s o n e 
e v er y  6  h o ur s 
( or e q ui v al e nt) . 
•   M a n a g e  p er   Gr a d e   3 if 
n o i  m pr o v e  m e nt  wit hi n 
2 4  h o ur s  aft er  st arti n g 
t o cili z u  m a b. 
•   M a y r e c ei v e t h e  n e xt  d o s e  of 
m o s u n et u z u  m a b if  s y  m pt o  m s 
r e s ol v e t o   Gr a d e 1  or  b ett er 
f or  3 c o n s e c uti v e  d a y s . 
•   C o n si d er  e n h a n c e d 
pr e  m e di c ati o n s f or  n e xt  d o s e . 
•   C o n si d er  h o s pit ali z ati o n  of 
p arti ci p a nt f or  n e xt  d o s e if  it i s 
a  hi g h er  d o s e . e  


A p p e n di x   6 :  S af et y   Pl a n:    M a n a g  e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 6 9/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  − 1   R e c o  m  m e n d ati o n s f or   M a n a g e  m e nt  of   C yt o ki n e   R el e a s e   S y n dr o  m e  a n d I nf u si o n  -R el at e d   R e a cti o n s 
f or   P arti ci p a nt s   R e c ei vi n g   M o s u n et u z u  m a b,  Tir a g ol u  m a b, a n d  At e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e)   ( c o nt.) 
C  R  S   Gr a d e   a 
A cti o n   wit h 
Tir a g ol u  m a b  or 
At e z oli z u  m a b   Inf u si o n  
S u p p orti v e   C ar e   
A nti  − I L-6  or   
C orti c o st er oi d 
T h er a p y  
A cti o n f or   N e xt    
M o s u n et u z u  m a b   D o s e   
Gr a d e    3 
f e v er ≥ 3 8º  C  b  
wit h  h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g  a 
v a s o pr e s s or  
(  wit h or   wit h o ut 
v a s o pr e s si n)  
a n d/ or  
h y p o xi a r e q uiri n g 
hi g h -fl o  w  o x y g e n 
b y  n a s al  c a n n ul a, 
f a c e   m a s k, 
n o nr e br e at h er 
m a s k,  or 
V e nt uri   m a s k   
•   I  m  m e di at el y  st o p 
i nf u si o n. 
•   P er  m a n e ntl y 
di s c o nti n u e 
tir a g ol u  m a b  a n d 
at e z oli z u  m a b (if 
a p pli c a bl e)  a n d 
c o nt a ct  t h e  M e di c al    
M o nit or.
 f 
•   S y  m pt o  m ati c 
m a n a g e  m e nt   of  or g a n 
t o xi citi e s,  a d  mit  p arti ci p a nt 
t o I  C  U f or  h e  m o d y n a  mi c 
m o nit ori n g   
•   F or  h y p ot e n si o n:  I  V fl ui d 
b ol u s  a n d  v a s o pr e s s or s 
a s  n e e d e d  
•   R ul e  o ut  ot h er 
i nfl a  m  m at or y  c o n diti o n s 
t h at  c a n   mi  mi c  s e v er e 
C  R  S ( e. g.,   i nf e cti o n s  or 
s e p si s) . 
•   C o n si d er  e  m piri c  br o a d   
s p e ctr u  m  a nti bi oti c s . 
•   If  n o i  m pr o v e  m e nt   wit hi n 
2 4  h o ur s, i niti at e   w or k -u p 
a n d  a s s e s s f or  si g n s  a n d 
s y  m pt o  m s  of   H L  H 
( s e e S e cti o n   A 6  − 2. 3 ). 
•   A d  mi ni st er   
t o cili z u  m a b c 
•   D e x a  m et h a s o n e 
1 0  m g I  V  e v er y 
6  h o ur s 
( or e q ui v al e nt).  
If r efr a ct or y, m a n a g e 
a s  p er   Gr a d e   4. c 
•   M a n a g e  p er   Gr a d e   4, 
if  n o i  m pr o v e  m e nt 
wit hi n  1 8  − 2 4  h o ur s 
aft er  s e c o n d  d o s e  of 
t o cili z u  m a b. 
•   M a  y r e c ei v e t h e  n e xt  d o s e  of 
m o s u n et u z u  m a b if   C  R  S  e v e nt   w a s 
r e s p o n si v e t o tr e at  m e nt (i. e., cli ni c al 
i  m pr o v e  m e nt   wit hi n  8− 1 2  h o ur s f oll o  wi n g  
t o cili z u  m a b/ c orti c o st er oi d s 
a d  mi ni str ati o n)  a n d  s y  m pt o  m s r e s ol v e t o 
Gr a d e
 ≤  1 f or  3  c o n s e c uti v e  d a y s . 
•   7 2 -h o ur  h o s pit ali z ati o n   wit h  e n h a n c e d 
pr e  m e di c ati o n s f or  n e xt  d o s e . 
•   If   Gr a d e  3   C  R  S  o c c ur s  aft er t h e  5-m g 
i nj e cti o n, t h e  n e xt   m o s u n et u z u  m a b  d o s e 
s h o ul d  a g ai n  b e  5  m g.  If t h e  n e xt  d o s e i s 
t ol er at e d   wit h o ut   Gr a d e  3  or  hi g h er   C  R  S, 
t h e  s u b s e q u e nt  d o s e   m a y  b e i n cr e a s e d 
t o  4 5 m g ( p er  st e p  u p  d o s e  pl a n n e d)  . 
•   If   Gr a d e  3   C  R  S  o c c ur s  aft er  a  4 5-m g 
i nj e cti o n, t h e  n e xt   m o s u n et u z u  m a b  d o s e 
s h o ul d  b e r e d u c e d t o  2 0   m g.   If t h e  n e xt 
d o s e i s t ol er at e d   wit h o ut   Gr a d e  3  or 
hi g h er   C  R  S, t h e  s u b s e q u e nt  d o s e   m a y 
b e r e -e s c al at e d t o  4 5   m g.  
•   If   Gr a d e 3   C  R  S r e c ur s   wit h  s u b s e q u e nt 
d o s e s,  p er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e 
m o s u n et u z u  m a b  . j 


A p p e n di x   6 :  S af et y   Pl a n:    M a n a g  e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 7 0/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  − 1   R e c o  m  m e n d ati o n s f or   M a n a g e  m e nt  of   C yt o ki n e   R el e a s e   S y n dr o  m e  a n d I nf u si o n  -R el at e d   R e a cti o n s 
f or   P arti ci p a nt s   R e c ei vi n g   M o s u n et u z u  m a b,  Tir a g ol u  m a b, a n d  At e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e)   ( c o nt.) 
C  R  S   Gr a d e   a 
A cti o n   wit h 
Tir a g ol u  m a b  or 
At e z oli z u  m a b   Inf u si o n  
S u p p orti v e   C ar e   
A nti  − I L-6  or   
C orti c o st er oi d  T h er a p y   
A cti o n f or   N e xt    
M o s u n et u z u  m a b   D o s e   
Gr a d e    4 
f e v er ≥ 3 8º  b  
wit h  h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g   m ulti pl e 
v a s o pr e s s or s  
( e x cl u di n g 
v a s o pr e s si n)  
a n d/ or  
h y p o xi a r e q uiri n g 
o x y g e n  b y  p o siti v e 
pr e s s ur e  
( e. g.,   C-P  A  P, 
Bi  P  A  P, i nt u b ati o n, 
a n d   m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n)  
•   I  m  m e di at el y  st o p 
i nf u si o n. 
•   P er  m a n e ntl y 
di s c o nti n u e 
tir a g ol u  m a b  a n d 
at e z oli z u  m a b 
(if a p pli c a bl e)  a n d 
c o nt a ct  t h e 
M e di c al   M o nit or.
 f 
•   I  C  U  a d  mi s si o n  a n d 
h e  m o d y n a  mi c   m o nit ori n g  
•   M e c h a ni c al  v e ntil ati o n  a s 
n e e d e d  
•   I  V fl ui d s  a n d  v a s o pr e s s or s 
a s  n e e d e d  
•   S y  m pt o  m ati c 
m a  n a g e  m e nt  of  or g a n 
t o xi citi e s 
•   R ul e  o ut  ot h er 
i nfl a  m  m at or y  c o n diti o n s 
t h at  c a n   mi  mi c  s e v er e 
C  R  S ( e. g.,   i nf e cti o n s  or 
s e p si s) . 
•   C o n si d er  e  m piri c  br o a d 
s p e ctr u  m  a nti bi oti c s . 
•   If  n o i  m pr o v e  m e nt   wit hi n 
2 4  h o ur s, i niti at e   w or k  u p 
a n d  a s s e s s f or  si g n s  a n d 
s y  m pt o  m s  of  H L  H 
( s e e S e cti o n   A 6  − 2. 3 ). 
•   A d  mi ni st er 
t o cili z u  m a b.  c 
•   F or  p arti ci p a nt s 
r efr a ct or y t o 
t o cili z u  m a b,  c o n si d er 
silt u xi  m a b,  a n a ki nr a, 
d a s ati ni b,  a n d 
e  m a p al u  m a b,  b a s e d  o n 
di s cr eti o n  of t h e 
i n v e sti g at or; 
m a n a g e  m e nt  s h o ul d  b e 
di s c u s s e d   w it h t h e 
M e di c al   M o nit or  . g  
•   A d  mi ni st er  1 0   m g 
I  V d e x a  m et h a s o n e 
e v er y  6  h o ur s ( or 
e q ui v al e nt) . 
•   If r efr a ct or y,  c o n si d er 
1 0 0 0  m g  / d a y I  V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e  . h, i  
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e 
m o s u n et u z u  m a b   j 


A p p e n di x   6 :  S af et y   Pl a n:    M a n a g  e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 7 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  − 1   R e c o  m  m e n d ati o n s f or   M a n a g e  m e nt  of   C yt o ki n e   R el e a s e   S y n dr o  m e  a n d I nf u si o n  -R el at e d   R e a cti o n s 
f or   P arti ci p a nt s   R e c ei vi n g   M o s u n et u z u  m a b,  Tir a g ol u  m a b, a n d   At e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e)  ( c o nt.) 
A  S T  C T  =  A  m eri c a n   S o ci et y f or  Tr a n s pl a nt ati o n  a n d   C ell ul ar  T h er a p y  ;   Bi  P  A  P =  bil e v el  p o siti v e  air  w a y  pr e s s ur e;   C -  PA  P  =  c o nti n u o u s  p o siti v e  air  w a y 
pr e s s ur e;   C  R  S  =  c yt o ki n e r el e a s e  s y n dr o  m e;   G -C  S F
 =  gr a n ul o c yt e  c ol o n y − sti  m ul ati n g f a ct or;   H L  H  =  h e  m o p h a g o c yti c l y  m p h o hi sti o c yt o si s; 
I  C  U =  i nt e n si v e  c ar e  u nit. 
a C yt o ki n e   r el e a s e  s y n dr o  m e   will  b e  a s s e s s e d  a c c or di n g t o t h e   A  S T  C T   C o n s e n s u s   Gr a di n g S c al e   Crit eri a ( L e e  et   al.  2 0 1 9;  s e e  A p p e n di x    9).  
F e v er i s  d efi n e d  a s t e  m p er at ur e  ≥ 3 8º  C  n ot  attri b ut a bl e t o  a n y  ot h er  c a u s e.  I n  p arti ci p a nt s   w h o  h a v e   C  R  S  a n d t h e n r e c ei v e  a nti p yr eti c  or 
a nti -c yt o ki n e t h er a p y  s u c h  a s t o cili z u  m a b  or  st er oi d s, f e v er i s  n o l o n g er r e q uir e d t o  gr a d e  s u b s e q u e nt   C  R  S  s e v erit y.    C yt o ki n e r el e a s e  s y n dr o  m e 
gr a d e i s  d et er  mi n e d  b y t h e   m or e  s e v er e  e v e nt:   h y p ot e n si o n  or  h y p o xi a  n ot  attri b ut a bl e t o  a n y  ot h er  c a u s e.   
b    A s  p arti ci p a nt s   m a y  h a v e r e c ei v e d  c orti c o st er oi d  pr e  m e di c ati o n,  a f e v er r e s p o n s e   m a y  b e  bl u nt e d.   T h er ef or e,  a d v er s e  e v e nt s  a  ttri b ut e d t o 
m o s u n et u z u  m a b  c o n si st e nt   wit h  a  di a g n o si s  of I  R  R  or   C  R  S,  a n d  a s s o ci at e d   wit h f e v er,  h y p ot e n si o n  or  h y p o xi a  n ot  attri b ut a bl e t o  a n y  ot h er 
c a u s e,  s h o ul d  b e r e c or d e d  a s   C  R  S.    C yt o ki n e r el e a s e  s y n dr o  m e  e v e nt s t h at   m a nif e st   wit h  h y p o t e n si o n  a n d/ or  h y p o xi a  but   wit h  n o f e v er  s h o ul d 
b e  gr a d e d  d e p e n di n g  o n   m a n a g e  m e nt r e q uir e d f or  h y p ot e n si o n  a n d/ or  h y p o xi a.   T h e s e t y p e s  of  e v e nt s  c orr e s p o n d t o   mi ni  m u  m   A  S T  C T   Gr a d e   2.  
Ot h er   a d v er s e  e v e nt s  o c c urri n g   wit hi n  2 4  h o ur s  aft er   m o s u n et u z u  m a b  a d  mi ni str ati o n  s h o ul d  b e r e p ort e d  a s i n di vi d u al  a d v er s e  e v e nt s 
( e. g., h e a d a c h e  or  c hill s).  
c S e e   A p p e n di x    8 f or t o cili z u  m a b tr e at  m e nt f or   C  R  S.   T o cili z u  m a b  s h o ul d  b e  a d  mi ni st er e d  b y I  V i nf u si o n  at  a  d o s e  of  8 m g/ k g ( 8   m g/ k g f or 
p arti ci p a nt s   w ei g hi n g  ≥ 3 0  k g  o nl y  a n d  1 2  m g/ k g f or  p arti ci p a nt s   w ei g hi n g   <  3 0  k g;  d o s e s  e x c e e di n g  8 0 0  m g  p er i nf u si o n  ar e  n ot r e c o  m  m e n d e d); 
r e p e at  e v er y  8 h o ur s  a s  n e c e s s ar y (f or  u p t o  a   m a xi  m u  m  of  4  d o s e s).  
d L o  w -fl o  w  n a s al  c a n n ul a i s  d efi n e d  a s  o x y g e n  d eli v er e d  at ≤ 6  L/  mi n.   L o  w fl o  w  al s o i n cl u d e s  bl o  w -b y  o x y g e n  d eli v er y.    Hi g h -fl o  w  n a s al  c a n n ul a i s 
d efi n e d  a s  o x y g e n  d eli v er e d  at  >  6  L/  mi n . 
e H o s pit ali z ati o n i s r e q uir e d f or  s u b s e q u e nt   m o s u n et u z u  m a b  d o s e s f oll o  wi n g  a   Gr a d e   ≥ 2   C  R  S  e v e nt f or  p arti ci p a nt s i n t h e   S af et y   R u n -I n  p h a s e. 
f   R e s u  m pti o n  of tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e)   m a y  b e  c o n si d er e d i n  p arti ci p a nt s   w h o  ar e  d eri vi n g  b e n efit  a n d  h a v e f ull y r e c o v er e d 
fr o  m t h e  e v e nt.   T h e  d e ci si o n t o r e-c h all e n g e  p arti ci p a nt s  wit h tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b   s h o ul d  b e  b a s e d  o n  th e  i n v e sti g at or’ s  b e n efit− ri s k 
a s s e s s  m e nt  a n d  d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g at or  aft er  c o n s ult ati o n  wit h t h e   M e di c al   M o nit or   a s  n e e d e d.   F or  s u b s e q u e nt i nf u si o n s,  a d  mi ni st er 
or al  pr e  m e di c ati o n   wit h  a nti hi st a  mi n e s,  a nti p yr eti c  m e di c ati o n s  ,  a n d/ or  a n al g e si c s,  a n d   m o nit or  cl o s el y f or I  R  R s  a n d/ or   C  R  S.    Pr em e di c ati o n   wit h 
c orti c o st er oi d s  a n d  e xt e n di n g t h e i nf u si o n ti  m e   m a y  al s o  b e  c o n si d er e d  aft er  a s s e s si n g  t h e  b e n efit− ri s k r ati o. 
g Ri e gl er  et  al.  2 0 1 9.   
h A ntif u n g al  pr o p h yl a xi s  s h o ul d  b e  str o n gl y  c o n si d er e d i n  p arti ci p a nt s r e c ei vi n g  st er oi d s f or tr e at  m e nt  of   C  R  S.   
i F or  e x a  m pl e,  1 0 0 0  m g/ d a y I  V   m et h yl pr e d ni s ol o n e f or  3   d a y s, f oll o  w e d  b y r a pi d t a p er  at  2 5 0  m g  e v er y  1 2   h o ur s f or  2  d a y s,  1 2 5  m g  e v er y 
1 3  h o ur s f or  2  d a y s,  a n d  6 0  m g  e v er y  1 2   h o ur s f or  2  d a y s.  
 


A p p e n di x   6 :  S af et y   Pl a n:    M a n a g  e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k s  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 7 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  − 1   R e c o  m  m e n d ati o n s f or   M a n a g e  m e nt  of   C yt o ki n e   R el e a s e   S y n dr o  m e  a n d I nf u si o n  -R el at e d   R e a cti o n s 
f or   P arti ci p a nt s   R e c ei vi n g   M o s u n et u z u  m a b,  Tir a g ol u  m a b, a n d   At e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e)  ( c o nt.) 
j   R e s u  m pti o n  of   m o s u n et u z u  m a b   m a y  b e  c o n si d er e d i n  p arti ci p a nt s   w h o  ar e  d eri vi n g  b e n efit  a n d  h a v e f ull y   r e c o v er e d fr o  m t h e  a d v er s e  e v e nt.  
P arti ci p a nt s  c a n  b e r e  -c h all e n g e d   wit h   m o s u n et u z u  m a b  o nl y  aft er  a p pr o v al  h a s  b e e n  d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g at or  a n d  aft er  c o n s ult ati o n  wit h 
t h e   M e di c al   M o nit or.   F urt h er tr e at  m e nt  s h o ul d  n ot  b e  c o n si d er e d  u nl e s s  all t h e  crit eri a  b el o  w  ar e   m et: 
•   I n di vi d u al  b e n efit− ri s k a s s e s s  m e nt  b y   Pri n ci p al I n v e sti g at or/tr e ati n g  p h y si ci a n f a v or s  c o nti n u e d tr e at  m e nt . 
•   T h e  p arti ci p a nt  h a s r e c o v er e d fr o  m  pr e vi o u s t o xi citi e s  a n d  h a s  s uffi ci e nt  or g a n f u n cti o n/r e s er v e t o r e c ei v e  s u b s e q u e nt  d o s e s  . 
•   T h e  p arti ci p a nt  h a s  b e e n  a d e q u at el y  c o n s e nt e d f or ri s k s  a s s o ci at e d   wit h  c o nti n u e d tr e at  m e nt  a n d  d e ci d e s t o r e c ei v e  s u b s e q u e nt   d o s e s . 
•   T h e  a b o v e  b e n efit − ri s k a s s e s s  m e nt  a n d  e v al u ati o n  of  p arti ci p a nt s  ar e  di s c u s s e d   wit h t h e   S p o n s or . 
•   S u b s e q u e nt  d o s e s  ar e   w ell  pl a n n e d   wit h  pr e c a uti o n ar y   m e a s ur e s, i n cl u di n g  d o s e r e d u cti o n,   m a n d at or y  h o s pit ali z ati o n s,  a n d  e n h a  n c e d 
pr e  m e di c ati o n s.  
 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 7 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A 6  – 2. 3. 2    
N e utr o p e ni a   a n d  F e bril e   N e utr o p e ni a  
All   p arti ci p a nt s  s h o ul d  b e   m o nit or e d  at  e a c h  c y cl e f or  n e utr o p e ni a,  a n d  p arti ci p a nt s 
e x p eri e n ci n g  n e utr o p e ni a  s h o ul d  u n d er g o  bl o o d  c ell   m o nit ori n g  u ntil r e s ol uti o n  of t h e 
e v e nt t o   Gr a d e  2.    G ui d eli n e s f or  n e utr o p e ni a   m a n a g e  m e nt  ar e  o utli n e d i n  T a bl e  A 6  − 2 .  
P arti  ci p a nt s   w h o  e x p eri e n c e f e bril e  n e utr o p e ni a  s h o ul d  b e   m a n a g e d  a c c or di n g t o l o c al 
g ui d eli n e s  or  a s  p er i n stit uti o n al  pr a cti c e.  
T a bl e  A 6  − 2  M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   N e utr o p e ni a   (i n cl u di n g  F e bril e 
N e utr o p e ni a)   
Gr a d e   
M a n a g e  m e nt   
Gr a d e  1  or  2     
•   M a n a g e  a c c or di n g t o   i n stit uti o n al  pr a cti c e. 
•   T h e   m o s u n et u z u  m a b  st e p -u p  d o s e s  o n   C 1  D 8  a n d   C 1  D 1 5  s h o ul d  n ot  b e 
h el d f or  u n c o  m pli c at e d  n e utr o p e ni a . 
Gr a d e  3  or  4    
•   D el a y  all  st u d y tr e at  m e nt  u ntil   A  N  C r e c o v er y f oll o  wi n g  g ui d eli n e s  b el o  w, 
wit h t h e  e x c e pti o n t h at t h e   m o s u n et u z u  m a b   st e p -u p  d o s e s  o n   C 1  D 8  a n d 
C 1  D 1 5   s h o ul d  n ot  b e  h el d  f or  u n c o  m pli c at e d  n e utr o p e ni a. 
•   Gr o  wt h f a ct or s ( e. g.,   G  -C  S F) f or  n e utr o p e ni a  ar e  p er  mitt e d  . 
•   C o n si d er  h ol di n g   st u d y tr e at  m e nt  f or  p er si st e nt   Gr a d e  4  n e utr o p e ni a 
(>  2 1  d a y s  aft er t h e  s c h e d ul e d  d o s e  of t h e  n e xt  c y cl e) . 
•   Di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt if  n e utr o p e ni a  of   Gr a d e  4  s e v erit y i s  o b s er v e d 
3  ti  m e s  a cr o s s  3  s e p ar at e tr e at  m e nt  c y cl e s. 
•   T h e  d o s e  of  m o s u n et u z u  m a b  , tir a g ol u  m a b, or  at e z oli z u  m a b  s h o ul d  n ot  b e 
m o difi e  d. 
C
 =  c yl e;   D  =  d a y;  G-  C  S F
 =  gr a n ul o c yt e  c ol o n y − sti  m ul ati n g f a ct or.  
 
A 6  – 2. 3. 3    
H e  m o p h a g o c yti c  L y  m p h o hi sti o c yt o si s   or   M a cr o p h a g e 
A cti v ati o n   S y n dr o  m e   
I n t h e  s etti n g  of  T-c ell  e n g a gi n g t h er a pi e s  i n cl u di n g   m o s u n et u z u  m a b,   C  R  S i s   m u c h   m or e 
li k el y  c o  m p ar e d   wit h  s e c o n d ar y   H L  H a n d   M A  S .    C o n si d eri n g t h e  o v erl a p pi n g 
pr e s e nt ati o n  of  s y  m pt o  m s,   m a n a g e  m e nt  of t h e s e  p arti ci p a nt s  s h o ul d  b e  pri  m aril y 
f o c u s e d  o n tr e at  m e nt  of   C  R  S ( s e e T a bl e  A 6  − 1 ). 
I n  at y pi c al  c a s e s  s u c h  a s l at e  o n s et   C  R  S ( p a st  c o  m pl eti o n  of  st e p-u p  d o si n g   wit h 
m o s u n et u z u  m a b)  or   C  R S t h at i s r efr a ct or y t o tr e at  m e nt,   w or k  -u p f or   H L  H  s h o ul d  b e 
i niti at e d,  a n d  all  c a s e s  of  s u s p e ct e d   H L  H  s h o ul d  b e  di s c u s s e d   wit h t h e   M e di c al   M o nit or 
i  m  m e di at el y.    W hil e t h er e i s  n o  c urr e ntl y  u ni v er s all y  a c c e pt e d  s et  of  crit eri a f or 
di a g n o si n g  s e c o n d ar y  or r e a cti v e   H L  H i n t h e  a d ult  p o p ul ati o n,  pr o p o s e d  crit eri a  h a v e 
b e e n  p u bli s h e d (  H e nt er  et  al.  2 0 0 7,  F ar d et  et  al.  2 0 1 4;   H ej bl u  m  et  al.  2 0 1 4; 
M c  Cl ai n   a n d  E c k st e  i n  2 0 1 4). 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 7 4/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T h e  s u p p orti v e   m a n a g e  m e nt  of   H L  H i s  g e n er all y  si  mil ar t o t h at  of   C  R  S.    S p e cifi c 
di a g n o sti c,   m o nit ori n g  a n d   m a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or   H L  H  ar e  d e s cri b e d  b el o  w.  
P arti ci p a nt  s   wit h  s u s p e ct e d   H L  H  s h o ul d  b e  di a g n o s e d  a c c or di n g t o  p u bli s h e d  crit eri a  b y 
M c  Cl ai n   a n d  E c k st ei n   ( 2 0 1 4).    A p arti ci p a nt  s h o ul d  b e  cl a s sifi e d  a s  h a vi n g   H L  H if fi v e  of 
t h e f oll o  wi n g  ei g ht  crit eri a  ar e   m et: 
•    F e v er  ≥ 3 8. 5°  C  
•    S pl e n o  m e g al y   
•    P eri p h er al  bl o o d  c yt o p e ni a  c o n si sti n g  of  at l e a st t  w o  of t h e f oll o  wi n g:   
–    H e  m o gl o bi n   <  9 0  g/ L ( 9  g/ d L ; <  1 0 0  g/ L [ 1 0  g/ d L] f or i nf a nt s  <  4   w e e k s  ol d)  
–    Pl at el et  c o u nt   <  1 0 0 x 1 0 9 / L ( 1 0 0, 0 0 0/µ L)  
–    A  N  C   <  1. 0 x 1 0 9 / L ( 1 0 0 0/µ L)  
•    F a sti n g tri gl y c eri d e s  >  2. 9 9 2   m  m ol/ L ( 2 6 5   m g/ d L)  a n d/ or fi bri n o g e n  <  1. 5  g/ L 
( 1 5 0 m g/ d L)   
•    H e  m o p h a g o c yt o si s i n  b o n e   m arr o  w,  s pl e e n, l y  m p h  n o d e,   or li v er  
•    L o  w  or  a b s e nt  N  K   c ell  a cti vit y  
•    F erriti n  >  5 0 0   m g/ L ( 5 0 0  n g/  m L)  
•    S ol u bl e i nt erl e u ki n  2 (I L  -2) r e c e pt or ( s ol u bl e   C  D 2 5)  el e v at e d  ≥ 2  st a n d ar d  d e vi ati o n s 
a b o v e  a g e -a dj u st e d l a b or at or y -s p e cifi c  n or  m s  
 
I n  all  c a s e s  of  s u s p e ct e d   H L  H, t h e   M e di c al   M o nit or  s h o ul d  b e i  m  m e di at el y  n otifi e d.  
P arti ci p a nt  s  s h o ul d  b e  h o s pit ali z e d   wit h t h e f oll o  wi n g  di a g n o sti c  a n d   m o nit ori n g 
m e a s ur e s i niti at e d:   
•    Fr e q u e nt ( e. g.,  e v er y  4  h o ur s)  vit al  si g n s  a n d  p h y si c al  e x a  mi n ati o n  , i ncl u di n g 
e v al u ati o n f or  s pl e n o  m e g al y  
•    S eri al ( at l e a st  d ail y)   m o nit ori n g  of  s er u  m  c h e  mi stri e s,  c o  m pl et e  bl o o d  c o u nt s,   L F T s , 
P T/  P T T, fi bri n o g e n,   D  -di  m er , a n d tri gl y c eri d e s  
•    C o n si d er ati o n  of  b o n e   m arr o  w  a n d/ or l y  m p h  n o d e  bi o p s y t o  a s s e s s f or 
h e  m o p h a g o c yt o si s  a n d  a cti v e i nf e cti o n, i n cl u di n g  a s s e s s  m e nt  of   E  B  V  pr ot ei n 
l o c ali z ati o n i n  T/  B/  N  K  c ell s 
•    C o  m pl et e i nf e cti o u s  di s e a s e   w or k  -u p , i n cl u di n g t h e f oll o  wi n g: 
–    Bl o o d  c ult ur e s ( b a ct eri al  a n d f u n g al)   
–    Uri n e  c ult ur e s  a n d  uri n al y si s   
–    R a di o gr a p hi c  a s s e s s  m e nt s ( e. g.,  c h e st   X  -r a y  or   C T  s c a n) 
–    A s s e s s  m e nt f or  a cti v e  vir al i nf e cti o n s, i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o   E  B  V 
a n d  c yt o  m e g al o vir u s ( C  M  V  ) 
•    If  a v ail a bl e,  a s s e s s  m e nt f or  s ol u bl e   C  D 2 5  a n d  a s s e s s  m e nt  of   N  K  c ell f u n cti o n 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 7 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
 
P ati e nt s   wit h  s u s p e ct e d   M  A  S  s h o ul d  b e  di a g n o s e d  a c c or di n g t o   p u bli s h e d  crit eri a f or 
s y st e  mi c j u v e nil e i di o p at hi c  art hriti s  b y   R a v elli  et  al. ( 2 0 1 6).    A f e bril e  p ati e nt  s h o ul d  b e 
cl a s sifi e d  a s  h a vi n g   M A  S if t h e f oll o  wi n g  crit eri a  ar e   m et:  
•    F erriti n  >  6 8 4  m g/ L (  >  6 8 4  n g/  m L)  
•    At l e a st t  w o  of t h e f oll o  wi n g:   
–    Pl at el et  c o u nt   ≤ 1 8 1  ×  1 0 9/ L (≤ 1 8 1, 0 0 0/ µ L)  
–    A  S T   ≥ 4 8  U/ L   
–    Tri gl y c eri d e s  >  1. 7 6 1   m  m ol/ L ( >  1 5 6  m g/ d L)   
–    Fi bri n o g e n  ≤ 3. 6  g/ L ( ≤ 3 6 0  m g/ d L)   
 
P arti ci p a nt  s   wit h  s u s p e ct e d   H L  H  or   M A  S  s h o ul d  b e tr e at e d  a c c or di n g t o t h e  g ui d eli n e s i n 
T a bl e  A 6  − 3 .  I n t h e  c a s e  of  c o nfir  m e d   H L  H,  p er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt 
wit h   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , a n d  at e z oli z u  m a b . 
T a bl e  A 6  − 3  M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   S u s p e ct e d   H e  m o p h a g o c yti c 
L y  m p h o hi sti o c yt o si s  or   M a cr o p h a g e   A cti v ati o n   S y n dr o  m e   
E v e nt   
M a n a g e  m e nt   
S u s p e ct e d  or 
C o nfir  m e d   H L  H   
or   M  A  S  
•    P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e   m o s u n et u z u  m a b,  at e z oli z u  m a b  , a n d 
tir a g ol u  m a b a n d  c o nt a ct t h e   M e di c al  M o nit or  . 
•    R ef er  p arti ci p a nt   t o  a  h e  m at ol o gi st. 
•    I n stit ut e  a p pr o pri at e  s u p p orti v e  c ar e, i n cl u di n g i nt e n si v e  c ar e 
m o nit ori n g, if i n di c at e d  p er t h e i n stit uti o n al  g ui d eli n e s  . 
•    Tr e at   wit h  a p pr o pri at e   H L  H t h er a p y  a c c or di n g t o i n stit uti o n al 
st a n d ar d s  or  p u bli s h e d r ef er e n c e s (  S c hr a  m  a n d  B erli n er   2 0 1 5; 
V all ur u p alli   a n d  B erli n er  2 0 1 9)  . 
•    C o n si d er i niti ati o n  of I  V  c orti c o st er oi d s,  a n i  m  m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt,  a n d/ or  a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  
•    If  e v e nt  d o e s  n ot r e s p o n d t o tr e at  m e nt   wit hi n  2 4  h o ur s,  c o nt a ct t h e 
M e di c al   M o nit or  a n d i niti at e tr e at  m e nt  a s  a p pr o pri at e  a c c or di n g t o 
p u bli s h e d  g ui d eli n e s ( L a   R o s é e  2 0 1 5;   S c hr a  m  a n d  B erli n er   2 0 1 5; 
L a  R o s  é e  et  al.  2 0 1 9).  
•    If  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or  b ett er, t a p er  c orti c o st er oi d s  o v er 
≥ 1  m o nt h.   
H L  H  =  h e  m o p h a g o c yti c l y  m p h o hi sti o c yt o si s ; M  A  S
 =  m a cr  o p h a g e  a cti v ati o n  s y n dr o  m e.  
 


A p p e n di x 6:  S af et y Pl a n:  M a n a g e m e nt of I d e ntifi e d a n d P ot e nti al Ri s k s  
M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 6 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
A 6 – 2. 3. 4    
I nj e cti o n Sit e R e a cti o n s  
P arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e l o c ali z e d i nj e cti o n  sit e r e a cti o n s f oll o wi n g S C a d mi ni str ati o n 
of m o s u n et u z u m a b s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s d et ail e d 
i n T a bl e  A 6 -4 . 
T a bl e  A 6 -4  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nj e cti o n  Sit e R e a cti o n s  
Gr a d e  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 1  
 C o n si d er tr e at m e nt wit h t o pi c al st er oi d s. 
 C o nti n u e m o s u n et u z u m a b i n s u b s e q u e nt c y cl e s . 
Gr a d e 2  
 N otif y M e di c al M o nit or . 
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al st er oi d s. 
 If pr o gr e s si v e aft er 2 4 h o ur s, c o n si d er pr e d nis o n e or e q ui v al e nt 
1 0 3 0  m g/ d a y . 
 C o nti n u e m o s u n et u z u m a b i n s u b s e q u e nt c y cl e s aft er 
i m pr o v e m e nt t o Gr a d e  1 . 
Gr a d e 3  
 N otif y M e di c al M o nit or . 
 Wit h h ol d m o s u n et u z u m a b . 
 I niti at e pr e d ni s o n e 1 m g/ k g/ d a y or e q ui v al e nt. 
 O bt ai n a d er m at ol o g y c o n s ult ati o n . 
 T a p er st er oi d s aft er i m pr o v e m e nt t o Gr a d e   1 . 
 C o nti n u e m o s u n et u z u m a b i n s u b s e q u e nt c y cl e s aft er 
i m pr o v e m e nt t o Gr a d e  1 . 
Gr a d e 4  
 N otif y M e di c al M o nit or . 
 M a n a g e m e nt a s f or Gr a d e 3 . 
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e S C m o s u n et u z u m a b . 
 
A 6 – 2. 3. 5    
N e ur ol o gi c A d v er s e E v e nt s  
N e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt s will b e m o nit or e d cl o s el y d uri n g t h e tri al.  All p arti ci p a nt s will 
b e r e q uir e d t o u n d er g o a b a s eli n e n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n a s p art of t h e p h y si c al e x a m 
( S e e S e cti o n  1. 3  a n d S e cti o n 8. 2. 1 ) pri or t o t h e fir st m o s u n et u z u m a b a d mi ni str ati o n . 
P arti ci p a nt s s h o ul d b e r o uti n el y a s s e s s e d f or a n y si g n s or s y m pt o m s of n e ur ol o gi c 
a d v er s e e v e nt s a s p art of t h e o n -tr e at m e nt cli ni c al e x a mi n ati o n.  If n e w or w or s e ni n g 
n e ur ol o gi c a d v er s e e v e nt s ar e  s u s p e ct e d, t h e p arti ci p a nt  s h o ul d b e r ef err e d t o a  
n e ur ol o gi st f or f urt h er e v al u ati o n of p ot e nti al dr u g -r el at e d n e ur ot o xi cit y.  C orti c o st er oi d s 
s h o ul d b e c o n si d er e d t o tr e at s u s p e ct e d n e ur ol o gi c t o xi cit y.  I m a gi n g st u di e s 
( e. g., diff u si o n -w ei g ht e d M RI) s h o ul d b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d 
( s e e T a bl e  A 6 5 ). 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 7 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
D e ci si o n s  o n   w h et h er t o  c o nti n u e  or t o  h ol d   st u d y  tr e at  m e nt f or  a n y   Gr a d e 1  n e ur o l o gi c 
a d v er s e  e v e nt s  will  b e  at t h e  di s cr eti o  n  of t h e  st u d y  i n v e sti g at or.  F or   Gr a d e  ≥ 2 
n e ur ol o gi c  a d v er s e  e v e nt s , st u d y  tr e at  m e nt  s h o ul d  b e  h el d  u ntil t h e e v e nt  r et ur n s t o 
b a s eli n e f or  at l e a st  3  d a y s   wit h o ut  a n y   m e di c ati o n.  If r e st arti n g  st u d y  tr e at  m e nt 
f oll o  wi n g a d v er s e  e v e nt r e s ol uti o n,  d e ci si o n s  r e g a r di n g  d o s e  a n d  s c h e d ul e   m o difi c ati o n s 
will  b e   m a d e f oll o  wi n g i n di vi d u al  b e n efit −ri s k  a s s e s s  m e nt  b y t h e i n v e sti g at o r  a n d  i n 
c o n s ult ati o n   wit h t h e   M e di c al   M o nit o r.   F or   Gr a d e  3  n e ur ol o gi c  a d v er s e  e v e nt s  l a sti n g 
>  7  d a y s, t h e  o v er all  b e n efit − ri s k  of  c o nti n u e d st u d y  tr e at  m e nt  s h o ul d  b e  a s s e s s e d  b y t h e 
st u d y i n v e sti g at or i n  c o n s ult ati o n   wit h t h e   M e di c al   M o nit or.  If  t h e Gr a d e  3  n e ur ol o gi c 
a d v er s e  e v e nt  r e c ur s i n  a n y  s u b s e q u e nt  c y cl e s,  st u d y tr e at  m e nt  s h o ul d  b e  p er  m a n e ntl y 
di s c o nti n u e d.  
St u d y tr e at  m e nt  s h o ul d  b e  p er  m a n e  ntl y  di s c o nti n u e d f or   Gr a d e  ≥ 3  s ei z ur e s.  
P arti ci p a nt s   w h o  d e v el o p  a  n e ur ol o gi c  a d v er s e  e v e nt t h at   m a y  aff e ct  dri vi n g  a n d f or 
p arti ci p a nt s   w h o  d e v el o p   C  R  S,   H L  H,  or   Gr a d e  3  or  4  L F T  el e v ati o n, t h e i n v e sti g at or 
s h o ul d  a d vi s e  t he  m  t o r efr ai n fr o  m  dri vi n g  or  e n g agi n g i n  h a z ar d o u s  o c c u p ati o n s  or 
a cti viti e s  u ntil t h e  e v e nt i s r e s ol v e d.   N e ur ol o gi c  a d v er s e  e v e nt s   wit h t h e  p ot e nti al t o 
i  m p a ct  c o g niti o n  or  c o n s ci o u s n e s s t h at   m a y  aff e ct  dri vi n g ( dri vi n g-i  m p a cti n g  c o g niti o n  or 
c o n s ci o u s n e s s  n e ur ol o gi c  e v e nt s) i n cl u d e  b ut  ar e  n ot li  mit e d t o  a  m n e si a,  a p h a si a, 
c o nf u si o n al  st at e,  d eliri u  m,  d e pr e s s e d l e v el  of  c o n s ci o u s n e s s,  di st ur b a n c e i n  att e nti o n, 
e n c e p h al o p at h y,  h all u ci n ati o n,  h e p ati c  e n c e p h al o p at h y, i n s o  m ni a,   m e  m or y i  m p air  m e nt, 
s ei z ur e,  vi s u al  h all u ci n ati o n,  a n d  v erti g o.  
P arti ci p a nt s   w h o  d e v el o p  ot h er  n e ur ol o gi c  a d v er s e  e v e nt s   s u c h  a s  tr e  m or or  di z zi n e s s  
s h o ul d  b e  a s s e s s e d  b y  n e ur ol o gi c  e x a  mi n ati o n t o  d et er  mi n e if t h e  a d v er s e  e v e nt   m a y 
i  m p air t h e  a bilit y  of t h e  p arti ci p a nt t o  dri v e  or  e n g a g e i n  h a z ar d o u s  o c c u p ati o n s  or 
a cti viti e s.   F or  p arti ci p a nt s  a s s e s s e d t o  b e  at i n cr e a s e d ri s k, t h e i n v e sti g at or  s h o ul d 
a d vi s e t h e  m t o r efr ai n fr o  m  dri vi n g  or  e n g a gi n g i n  h a z ar d o u s  o c c u p ati o n s  or  a cti viti e s 
u ntil t h e  e v e nt i s r e s ol v e d.  
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f o  r  n e ur ol o gi c  a d v er s e  e v e nt s ar e  s u  m  m ar i z e d i n T a bl e  A 6  − 5 , 
wi  t h  s p e cifi c  g ui d eli n e s f o r i  m  m u n e-m e di at e d   m y eliti s   a s s o ci at e d   wit h ti r a g ol u  m a b  
a n d / o r at e z oli z u  m a b  t r e at  m e nt  p r o vi d e d i n  T a bl e  A 6  − 6 . 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 7 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  - 5  M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   N e ur ol o gi c   A d v er s e   E v e nt s   
E v e nt   
Gr a d e   
M a n a g e  m e nt   
S ei z ur e   
Gr a d e    1 
or   2 
•   Wit h h ol d f urt h er  st u d y tr e at  m e nt,  pr o vi d e  s u p p orti v e 
c ar e . 
•   C o n si d er   tr e at  m e nt   wit h  c orti c o st er oi d s. 
•   O bt ai n  n e ur ol o g y  c o n s ult ati o n;  c o n si d er  br ai n   M  RI   
(  wit h  diff u si o n-w ei g ht e d i  m a gi n g),   l u  m b ar p u n ct ur e, 
E  E  G  . 
•   St u d y tr e at  m e nt   m a y  b e r e s u  m e d if  n o r e c urr e nt 
s ei z ur e f or  at l e a st  3  d a y s  a n d   wit h  c o nfir  m ati o n  of 
b a s eli n e  n e ur ol o gi c  e x a  mi n ati o n . a,  c 
Gr a d e    3 
or   4 
•   P er  m a n e ntl  y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt . 
•   C o n si d er   tr e at  m e nt   wit h  c orti c o st er oi d s. 
•   O bt ai n  n e ur ol o g y   c o n s ult ati o n . 
I  m  m u n e-m e di at e d 
n e ur o p at h y  
Gr a d e  1     
•   C o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  . 
•   I n v e sti g at e  eti ol o g y. 
•   A n y  c r a ni al  n e r v e  di s o r d e r (i n cl u di n g f a ci al 
p a r e si s)  s h o ul d  b e   m a n a g e d  a s  p e r   G r a d e  2 
m a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s  b el o  w  . 
Gr a d e  2  , 
i n cl u di n g 
f a ci al 
p a r e si s  
•   Wit h h ol d  st u d y tr e at  m e nt  . 
•   I n v e sti g at e  eti ol o g y a n d r ef er  p ati e nt t o  n e ur ol o gi st . 
•   I niti at e tr e at  m e nt  a s  p er i n stit uti o n al  g ui d eli n e s. 
F o r  g e n e r al i  m  m u n e -m e di at e d  n e u r o p at h y:   
•   If  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1 o r  b ett e r,  r e s u  m e 
ti r a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b.  a,  b , c  
•   If  e v e nt  d o e s  n ot  r e s ol v e t o   G r a d e  1  o r  b ett e r   w hil e 
wit h h ol di n g ti r a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b, 
p er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  ti r a g ol u  m a b  a n d 
at e z oli z u  m a b  a n d  c o nt a ct t h e  M e di c al   M o nit or  . a,  b,  d  
F o r f a ci al  p a r e si s:  
•  If  e v e nt  r e s ol v e s f ull y,  r e s u  m e ti r a g ol u  m a b  a n d 
at e z oli z u  m a b . b  
•   If  e v e nt  d o e s  n ot  r e s ol v e f ull y   w hil e   wit h h ol di n g 
ti r a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b,  p e r  m a n e ntl y 
di s c o nti n u e ti r a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b  a n d 
c o nt a ct t h e   M e di c al  M o nit o r.   c 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 7 9/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  − 5    
M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   N e ur ol o gi c   A d v er s e   E v e nt s   
( c o nt.) 
E v e nt   
Gr a d e   
M a n a g e  m e nt   
I  m  m u n e-m e di at e d 
n e ur o p at h y  ( c o nt.) 
Gr a d e   3 
or  4 , 
i n cl u di n g 
f a ci al 
p a r e si s  
( c o nt.)  
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d  n otif y 
M e di c al   M o nit or  . d  
•   R ef er   p ati e nt t o  n e ur ol o gi st . 
•   I niti at e tr e at  m e nt  a s  p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s . 
N e ur ol o gi c  e v e nt s  , n ot 
ot h er  wi s e  s p e cifi e d  
Gr a d e  1     
•   N otif y   M e di c al   M o nit or  . 
•   C o n si d er   wit h h ol di n g  st u d y tr e at  m e nt  d uri n g 
e v al u ati o n . 
Gr a d e  2     
•   N otif y   M e di c al   M o nit or  . 
•     Wit h h ol d f urt h er  st u d y tr e at  m e nt. 
•   C o n si d er   tr e at  m e nt   wit h  c orti c o st er oi d s. 
•   C o n si d er  n e ur ol o g y  c o n s ult ati o n  . 
•   St u d y tr e at  m e nt   m a y  b e r e s u  m e d   w h e n  s y  m pt o  m s 
h a v e r et ur n e d t o  b a s eli n e  ≥ 3  c o n s e c uti v e  d a y s 
wit h o ut t h e  n e e d f or   m e di c al   m a n a g e  m e nt  a n d   wit h 
c o nfir  m ati o n  of  b a s eli n e  n e ur ol o gi c  e x a  mi n ati o n .  a 
Gr a d e  3     
•   N otif y   M e di c al   M o nit or  . 
•     Wit h h ol d f urt h er  st u d y tr e at  m e nt. 
•   C o n si d er   tr e at  m e nt   wit h  c orti c o st er oi d s. 
•   O bt ai n  n e ur ol o g y  c o n s ult ati o n  . 
•   C o n si d er  di s c o nti n u ati o n   of  st u d y tr e at  m e nt 
if s y  m pt o  m s  p er si st  >  7  d a y s . e  
•   St u d y tr e at  m e nt   m a y  b e r e s u  m e d   w h e n  s y  m pt o  m s 
h a v e r et ur n e d t o  b a s eli n e  ≥ 3  c o n s e c uti v e  d a y s 
wit h o ut t h e  n e e d f or   m e di c al   m a n a g e  m e nt  a n d   wit h 
b a s eli n e  n e ur ol o gi c  e x a  mi n ati o n .  a 
-    D o s e r e d u c e   m o s u n et u z u  m a b  p er   
S e cti o n   A 6  − 2. 1  if r e s u  mi n g. 
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt f or 
r e c urr e nt   Gr a d e  3  e v e nt. 
Gr a d e  4     
•   N otif y   M e di c al   M o nit or  . 
•   P er  m a n e n  tl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt. 
•   O bt ai n  n e ur ol o g y  c o n s ult ati o n  . 
 


A p p e n di x 6:  S af et y Pl a n:  M a n a g e m e nt of I d e ntifi e d a n d P ot e nti al Ri s k s  
M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 0 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
T a bl e  A 6 5     
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or N e ur ol o gi c A d v er s e E v e nt s  
( c o nt.) 
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g.  
a  St u d y tr e at m e nt  m a y b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2  w e e k s t o all o w 
c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e 
l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he i n vesti g at or’s b e n efit ri s k 
assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or  i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e tir a g ol u m a b a n d at e z oli z u m a b (if a p pli c a bl e) c a n b e  
r e s u m e d. 
c  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
d  R e s u m pti o n of st u d y tr e at m e nt m a y b e c o n si d er e d i n p arti ci p a nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e-c h all e n g e 
p ati e nt s  wit h st u d y tr e a m e nt s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt  
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or  i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
e  T h e o v er all b e n efit ri s k of c o nti n u e d tr e at m e nt wit h st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e as s e s s e d b y 
t h e st u d y i n v e sti g at or i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of 
tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e 
a s n e e d e d.  
 
T a bl e  A 6 -6  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y eliti s  
E ve nt  
M a n a ge me nt  
I m m u ne-me di at e d 
m yelitis, Gr a de  1  
  C o nti n ue tir a g ol u m a b a n d ate z oli z u m a b u nless s y m pt o ms 
w orse n or d o n ot i m p r o v e.  
  I n vesti g ate eti ol o g y a n d refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.   
I m m u ne-me di at e d 
m yelitis, Gr a de  2  
  Per m a ne ntl y disc o nti n ue tir a g ol u m a b a n d at e z oli z u m a b 
a n d c o nt a ct t h e Me dic al M o nit or.  
  I n vesti g ate eti ol o g y a n d refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.  
  R ule o ut i nfecti o n.  
  I niti ate tre at me nt wit h c ortic oster oi ds e q ui v ale nt t o 
1 -2  m g/ k g/ d a y or al pre d nis o ne.  
I m m u ne-me di at e d 
m yelitis, Gr a de  3 or 4  
  Per m a ne ntl y disc o nti n ue tir a g ol u m a b a n d at e z oli z u m a b 
a n d c o nt a ct t h e Me dic al M o nit or.  
  Refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.  
  I niti ate tre at me nt as per i nstit uti o n al g ui d eli nes.  
 
A 6 – 2. 3. 6    
T u m or L y si s S y n dr o m e  
A s m o s u n et u z u m a b a n d tir a g ol u m a b  h a v e  t h e p ot e nti al f or p ot e nt B-c ell killi n g , all 
p arti ci p a nt s will r e c ei v e pr o p h yl a xi s f or T L S b a s e d o n t h e pr o p h yl a xi s g ui d eli n e s b el o w.  


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 8 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
U p o n  h o s pit al  a d  mi s si o n f or   C y cl e  1  st u d y tr e at  m e nt  a d  mi ni str ati o n, t h e   p arti ci p a nt ’ s 
s er u  m  c h e  mi str y  a n d  h e  m at ol o g y l a b or at or y  s a  m pl e s  s h o ul d  b e  o bt ai n e d  a n d  r e vi e  w e d, 
a n d  pr o p h yl a cti c   m e a s ur e s i niti at e d  a c c or di n g t o t h e  g ui d eli n e s  d e s cri b e d  b el o  w.  
A c c e s  s t o  n e p hr ol o gi st  a n d  a c ut e  di al y si s  s er vi c e s   m u st  b e  a v ail a bl e i n t h e  e v e nt  of 
cli ni c a ll y  si g nifi c a nt  T L  S ( s e e T a bl e  A 6  − 7 ).   Tel e  m etr y  s h o ul d  al s o  b e  c o n si d er e d.  
All   p arti ci p a nt s   will r e c ei v e  pr o p h yl a xi s f or  T L  S  pri or t o  e a c h   m o s u n et u z u  m a b 
a d  mi ni str ati o n  at   C 1  D 1,   C 1  D 8,  a n d   C 1  D 1 5.   Pr o p h yl a xi s  g ui d eli n e s i n cl u d e t h e f oll o  wi n g:   
•    All  p a rti ci p a nt s  s h o ul d  r e c ei v e  a d e q u at e   h y dr ati o n , c o n si sti n g  of  a fl ui d i nt a k e  of 
a p pr o xi  m at el y  2 − 3  L/ d a y  st arti n g  2 4 − 4 8  h o ur s  pri or t o t h e fir s t  d o s e  of 
m o s u n et u z u  m a b.   
–    If  a p arti ci p a nt  i s  h o s pit ali z e d f or t h e  a d  mi ni str ati o n  of  st u d y tr e at  m e nt, 
I  V h y dr ati o n  at  a r at e  of  1 5 0 − 2 0 0   m L/ h o ur  s h o ul d  b e gi n  at t h e  c o n cl u si o n  of 
m o s u n et u z u  m a b  a d  mi ni str ati o n  a n d  c o nti n u e f or  at l e a st  2 4  h o ur s t h er e aft er  . 
–    If  a p arti ci p a nt  r e c ei v e s  st u d y tr e at  m e nt i n t h e  o ut p ati e nt  s etti n g, fl ui d i nt a k e 
s h o ul d  b e   m ai nt ai n e d  at  2 − 3  L/ d a y f or  at l e a st  2 4  h o ur s  aft e r   m o s u n et u z u  m a b 
a d  mi ni str ati o n.  
–    M o difi c ati o n  of fl ui d r at e  s h o ul d  b e  c o n si d er e d f or i n di vi d u al s   wit h  s p e cifi c 
m e di c al   n e e d s.  
•    I n  a d diti o n, a d  mi ni str ati o n  of  a n  a g e nt t o r e d u c e  uri c  a ci d  s h o ul d  b e  c o n si d e r e d : 
–    All o p uri n ol ( e. g.,  3 0 0   m g/ d a y  or all y  b e gi n ni n g  7 2  h o ur s  pri  or t o  d o s e  a n d 
c o nti n ui n g f or  3 − 7  d a y s  aft er  w ar d s) f or t h o s e  p arti ci p a nt s j u d g e d t o  b e  of l o  w  or 
i nt er  m e di at e ri s k  of  d e v el o pi n g  T L  S  p er t h e i n v e sti g at or’ s  di s cr eti o n. 
–    F or  p arti ci p a nt s   wit h  el e v at e d  uri c  a ci d l e v el s  pri or t o   m o s u n et u z u  m a b 
tr e at  m e nt,  or  c o n si d er e d t o b e  at  hi g h ri s k f or  T L  S:  r a s b uri c a s e 
( e. g., 0. 2  m g/ k g   I  V  o v er  3 0 mi n ut e s  pri or t o fir st  d o s e   m o s u n et u z u  m a b  a n d  d ail y 
f or  u p t o  5 d a y s t h er e aft er)  s h o ul d  b e  a d  mi ni st er e d,  u nl e s s  c o ntr ai n di c at e d 
(  Elit e k U  S  PI).   
–    Tr e at  m e nt   wit h  all o p uri n ol  or  r a s b uri c a s e  s h o ul d  c o nti n u e  a s  s p e cifi e d  a b o v e, 
or if l a b or at or y  e vi d e n c e  of  T L  S i s  o b s er v e d  u ntil  n or  m ali z ati o n  of  s er u  m 
uri c  a ci d  or  ot h er l a b  p ar a  m et er s.  
–    If tr e at  m e nt   wit h  all o p uri n ol  or r a s b uri c a s e i s  c o ntr ai n di c at e d  or i s  ot h er  wi s e 
i n a p pr o pri at e i n t h e  vi e  w  of t h e i n v e sti g at or, t h e   M e di c al   M o nit or i s  a v ail a bl e t o 
a d vi s e  a s  n e e d e d.   L a b or at or y   m o nit ori n g f or t u  m or l y si s i s  d e s cri b e d i n t h e 
s c h e d ul e  of  a cti viti e s ( S e cti o n   1. 3 ). 
•    N ot e t h at  uri c  a ci d   m e a s ur e  m e nt i n t h e  pr e s e n c e  of r a s b uri c a s e  a d  mi ni str ati o n 
r e q uir e s  s p e ci al  h a n dli n g (  Elit e k   U  SPI).   
 
D u e t o t h e ri s k  of  T L  S f oll o  wi n g   m o s u n et u z u  m a b  a n d tir a g ol u  m a b   a d  mi ni str ati o n, 
p arti ci p a nt s   m u st  h a v e  a  n or  m al  cr e ati ni n e  or  a  cr e ati ni n e  cl e ar a n c e  ≥ 5 0  m L/  mi n t o 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 8 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
p arti ci p at e i n t hi s tri al ( S e cti o n   5. 1 ).   L a b or at or y r e s ult s  s h o ul d  b e r e vi e  w e d, a n d 
el e ctr ol yt e  v al u e s  s h o ul d  n ot  d e  m o n str at e  a n y  cli ni c all y  si g nifi c a nt  a b n or  m aliti e s  pri or t o 
t h e  a d  mi ni str ati o n  of   m o s u n et u z u  m a b i n   C y cl e  1  a n d  b e y o n d; ot h er  wi s e t h e  p arti ci p a nt  
s h o ul d r e c ei v e  a d diti o n al  pr o p h yl a cti c tr e at  m e nt  a n d  h y dr ati o n  pri or t o t h e i niti ati o n  of 
d o si n g.   L a b or at or y  a b n or  m aliti e s  s u g g e sti v e  of  T L  S  s h o ul d  pr o  m pt i  m  m e di at e  a cti o n  b y 
t h e tr e ati n g  cli ni ci a n s,  a n d  T L  S  s h o ul d  b e tr e at e d  a g gr e s si v el y  p er i n stit uti o n al  pr a cti c e. 
P arti ci p a nt  s  at  hi g h ri s k f or  T L  S  s h o ul d  c o nti n u e t o r e c ei v e  pr o p h yl a xi s   wit h  all o p uri n ol  or 
r a s b uri c a s e  a n d  a d e q u at e  h y dr ati o n   wit h  e a c h  s u b s e q u e nt  d o s e  of   m o s u n et u z u  m a b  u ntil 
t h e  p arti ci p a nt i s  n o l o n g er  c o n si d er e d t o  b e  at ri s k f or  T L  S.  P a  rti ci p a nts   w h o  d e v el o p 
eit h er  cli ni c al  or l a b or at or y  T L  S  d uri n g   C y cl e  1  s h o ul d  b e  c o n si d er e d f or  h o s pit ali z ati o n 
(i. e., t hr o u g h  at l e a st  7 2  h o ur s  aft er  st u d y tr e at  m e nt  a d  mi ni str ati o n)  d uri n g  s u b s e q u e nt 
c y cl e s f or  o pti  m u  m  h y dr ati o n  a n d   m o nit ori n g.  
L a b or at or y  v al u e s  o bt ai n e d f or  T L  S   m o nit ori n g  n e e d  n ot  b e  e nt er e d i n t h e  e l e ctr o ni c 
C a s e   R e p ort  F or  m s   e x c e pt  a s i n di c at e d i n  S e cti o n   1. 3  a n d  T a bl e  A 6  − 7  u nl e s s  a 
di a g n o si s  of  T L  S (l a b or at or y  or  cli ni c al) i s   m a d e.  
If t h e   H o  w ar d  crit eri a f or  T L  S ( s e e T a bl e  A 6  − 7 )  ar e f ulfill e d  at  a n y ti  m e  d uri n g t h e  st u d y 
(t  w o or  m or e  el e ctr ol yt e l a b or at or y  a b n or  m aliti e s  pr e s e nt  si  m ult a n e o u sl y)  or if t h er e i s  a 
m e di c all y r el e v a nt l a b or at or y  a b n or  m alit y i n  T L  S  -r el at e d  p ar a  m et er s  or  a  si g n  of  cli ni c al 
T L  S ( e. g.,  in cr e a s e d  s er u  m  cr e ati ni n e  or  c ar di a c  d y sr h yt h  mi a),  st u d y tr e at  m e nt  s h o ul d 
b e   wit h h el d  a n d  p arti ci p a nt s  s h o ul d  b e  h o s pit ali z e d  a n d  a d e q u at el y tr e at e d  u ntil 
n or  m ali z ati o n  of l a b or at or y  a b n or  m aliti e s  b ef or e tr e at  m e nt i s  r e st art e d 
(H o  w ar d   et  al.  2 0 1 1 ).  Tr e at  m e nt f or l a b or at or y  a n d/ or  cli ni c al  pr e s e nt ati o n s  of  T L  S   will 
f oll o  w i n stit uti o n al  pr a cti c e. 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 8 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  - 7  D efi niti o n s  of  L a b or at or y  a n d   Cli ni c al  T u  m or  L y si s   S y n dr o  m e   
M et a b oli c 
A b n or  m alit y   
Crit eri a f or 
Cl a s sifi c ati o n  of 
L a b or at or y  T L  S   a 
Crit eri a f or   Cl a s sifi c ati o n  of   Cli ni c al  T L  S   a 
H y p er uri c e  mi a   
Uri c  a ci d ≥ 8. 0  m g/ d L 
( 4 7 5. 8 µ m ol/ L)   
−  
H y p er p h o s p h at e  mi a   
P h o s p h or o u s 
>  4. 5  m g/ d L 
( 1. 5 m  m ol/ L)   
−  
H y p er k al e  mi a   
P ot a s si u  m 
>  6. 0  m  m ol/ L   
C ar di a c  d y sr h yt h  mi a  or  s u d d e n  d e at h  pr o b a bl y 
or  d efi nit el y  c a u s e d  b y  h y p er k al e  mi a  
H y p o c al c e  mi a   
C orr e ct e d  c al ci u  m 
<  7. 0  m g/ d L 
( 1. 7 5 m  m ol/ L)  or 
i o ni z e d  c al ci u  m 
<  4. 5  m g/ d L 
(<  1. 1 2  m  ml/ L)
  b 
C ar di a c  d y sr h yt h  mi a,  s u d d e n  d e at h,  s ei z ur e, 
n e ur o  m u s c ul ar irrit a bilit y (t et a n y,  p ar e st h e si a s, 
c ar p o p e d al  s p a s  m,  Tr o u s s e a u’ s  si g n, 
C h v o st e k’ s  si g n, l ar y n g o s p a s  m,  or 
br o n c h o s p a s  m),  h y p ot e n si o n,  or  h e art f ail ur e 
pr o b a bl y  or  d efi nit el y  c a u s e d  b y  h y p o c al c e  mi a  
A c ut e  ki d n e y i nj ur y   c   
N ot  a p pli c a bl e   
I n cr e a s e  of  0. 3 m g/ d L ( 2 6. 5   µ m ol/ L) i n 
s er u  m  cr e ati ni n e l e v el ( or  a  si n gl e  v al u e 
>  1. 5  ×  a g e -a p pr o pri at e   U L  N r a n g e 
if n o  b a s eli n e  cr e ati ni n e   m e a s ur e  m e nt i s 
a v ail a bl e)  or t h e  pr e s e n c e  of  oli g uri a,  d efi n e d 
a s  a n  a v er a g e  uri n e  o ut p ut  of 
<  0. 5  m L/ k g/ hr   f or  6 h o ur s  
T L  S  =  t u  m or l y si s s y n dr o  m e;   U L  N  =  u p p er li  mit  of  n or  m al.  
S o ur c e:    H o  w ar d  et  al.  2 0 1 1.   
N ot e:   T L  S  s h o ul d  b e  gr a d e d  a c c or di n g t o t h e   N ati o n al   C a n c er I n stit ut e   C o  m  m o n  T er  mi n ol o g y 
Crit eri a f or   A d v er s e   E v e nt s,   V er si o n  5. 0.   
a    I n l a b or at or y  T L  S, t  w o or   m or e   m et a b oli c  a b n or  m aliti e s   m u st  b e  pr e s e nt  d uri n g t h e  s a  m e 
2 4 -h o ur  p eri o d   wit hi n  3  d a y s  b ef or e  t h e  st art  of t h er a p y  or  u p t o  7  d a y s  aft er  w ar d.    Cli ni c al 
T L  S r e q uir e s t h e  pr e s e n c e  of l a b or at or y  T L  S  pl u s  a n i n cr e a s e d  cr e ati ni n e l e v el,  s ei z ur e s, 
c ar di a c  d y sr h yt h  mi a,  or  d e at h.  
b    T h e  c orr e ct e d  c al ci u  m l e v el i n   milli gr a  m s  p er  d e cilit er  -m e a s ur e d  c al ci u  m l e v el i n   milli gr a  m s  p er 
d e cilit er  +  0. 8  ×  ( 4− al b u  mi n i n  gr a  m s  p er  d e cilit er).  
c   A c ut e  ki d n e y i nj ur y i s  d efi n e d  a s  a n i n cr e a s e  of  0. 3   m g/ d L ( 2 6. 5   µ m ol/ L) i n  cr e ati ni n e l e v el  or 
a  p eri o d  of  oli g uri a l a sti n g  6  or   m or e  h o ur s.    B y  d efi niti o n, if  a c ut e  ki d n e y i nj ur y i s  pr e s e nt, t h e 
p arti ci p a nt  h a s  cli ni c al  T L  S ( L e vi n  et  al.  2 0 0 7).  
 
A 6  – 2. 3. 7    
I nf e cti o n s 
Tr e at  m e nt f or i nf e cti o n s  will f oll o  w i n stit uti o n al  pr a cti c e.    M o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , 
a n d  at e z oli z u  m a b  s h o ul d  n ot  b e  a d  mi ni st er e d i n t h e  pr e s e n c e  of  a cti v e  s e v er e i nf e cti o n s  
o r  a cti v e  S  A  R S -C  O  V  -2 i nf e cti o n s.  


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 8 4/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
I n t h e  s etti n g  of  a  p a n d e  mi c  or  e pi d e  mi c,  s cr e e ni n g f or  a cti v e i nf e cti o n s  pri or t o  a n d 
d uri n g  st u d y  p arti ci p ati o n  s h o ul d  b e  c o n si d er e d  a c c or di n g t o l o c al/i n stit uti o n al  g ui d eli n e s 
or t h o s e  of  a p pli c a bl e  pr of e s si o n al  s o ci eti e s ( e. g.,   A  m eri c a n   S o ci et y  of   Cli ni c al 
O n c ol o g y,   E ur o p e a n   S o ci et y f or   M e di c al   O n c ol o g y).   
T o  e n s u r e  st u d y t r e at  m e nt  a d  mi ni st r ati o n  d o e s  n ot  o c c u r i n t h e  p r e s e n c e  of  a cti v e 
s e v e r e  a c ut e  r e s pi r at o r y  s y n d r o  m e  c o r o n a vi r u s  2 ( S  A  R S -C o  V  -2) i nf e cti o n, l o c al  P  C  R  o r 
a nti g e n t e sti n g i s  r e c o  m  m e n d e d  d u ri n g  s c r e e ni n g;   P  C  R t e sti n g i s  p r ef e r r e d.  
If t h e  p a rti ci p a nt  d e v el o p s  S  A  R S -C o  V  -2 i nf e cti o n  d u ri n g  st u d y t r e at  m e nt,  st u d y 
t r e at  m e nt  s h o ul d  b e i nt e r r u pt e d.    T h e i nf e cti o n   m u st  b e  cli ni c all y  r e s ol v e d  b ef o r e 
r e s u  m pti o n  of  st u d y t r e at  m e nt.  
A  p o siti v e   P  C  R t e st f o r  S  A  R S  -C  O  V  -2 i nf e cti o n i n  a n  a s y  m pt o  m ati c i n di vi d u al   m a y  b e 
a  si g n  of  p o s si bl e  a cti v e i nf e cti o n t h at   w o ul d  r e q ui r e i nt e r r u pti o n  of  st u d y t h e r a p y  a n d 
cli ni c al  e v al u ati o n t o  a s s e s s t h e  cli ni c al  c o u r s e  of t h e i nf e cti o n  a n d  a d  mi ni st r ati o n  of 
a p p r o p ri at e   C  O  VI  D -1 9  di r e ct e d t h e r a pi e s.  
I n v e sti g at o r s   m u st  r ul e  o ut  a cti v e i nf e cti o n ( e. g.,  b y  cli ni c al  e v al u ati o n  of  r e s pi r at o r y 
s y  m pt o  m s,  r a di ol o gi c al t e st s t o  c o nfi r  m  a b s e n c e  of  p n e u  m o ni a,  c o n si d e r ati o n  of  n e g ati v e 
s e ri al  vi r al t e sti n g)  a n d  a s s e s s  b e n efit −ri s k  p ri o r t o  r e s u  mi n g  st u d y t r e at  m e nt.  
Si g n s  a n d  s y  m pt o  m s  of i nf e cti o n  s h o ul d r e s ult i n  pr o  m pt  e v al u ati o n  a n d  a p pr o pri at e   
s a  m pl e s f or  b a ct eri ol o gi c al i n v e sti g ati o n  pri or t o  st arti n g  a nti bi oti c  or  ot h er tr e at  m e nt.  
P arti c ul ar  att e nti o n  s h o ul d  b e  gi v e n t o   p arti ci p a nt s   w h o  h a v e  h a d  si g nifi c a nt  pri or 
i  m  m u n o s u p pr e s si v e tr e at  m e nt  s u c h  a s  hi g h  d o s e  c h e  m ot h er a p y.  P  r o gr e s si v e   m ultif o c al 
l e u k o e n c e p h al o p at h y (P  M L  ) h a s  b e e n  a s s o ci at e d   wit h tr e at  m e nt   wit h   C  D 2 0 -dir e ct e d 
t h er a pi es i n cl u di n g rit u xi  m a b  a n d  o bi n ut u z u  m a b.   T h e  di a g n o si s  of   P  M L  s h o ul d  b e 
c o n si d er e d i n  a n y  p arti ci p a nt  pr e s e nti n g   wit h  n e  w -o n s et  n e ur ol o gi c   m a nif e st ati o n s  a n d 
c o n s ult ati o n   wit h  a  n e ur ol o gi st  a n d  di a g n o sti c  pr o c e d ur e s i n cl u di n g  br ai n  M  RI  a n d 
l u  m b ar  p u n ct ur e  s h o ul d  b e  p erf or  m e d  a s  cli ni c all y i n di c at e d.    N ot e,  h o  w e v er, t h at 
n e  w -o n s et  n e ur ol o gi c  a d v er s e  e v e nt s f oll o  wi n g i niti al  d o s e s  of   m o s u n et u z u  m a b   m a y  b e 
m or e li k el y  d u e t o  a c ut e  eff e ct s  of   m o s u n et u z u  m a b  a s   P  M L  a s s o ci at e d   wit h rit u xi  m a b 
g e n er all y  o c c urr e d f oll o  wi n g l o n g -t er  m  e x p o s ur e (  C ar s o n et  al.  2 0 0 9) . 
F o r   m a n a g e  m e nt  of  p arti ci p a nt s   w h o  d e  m o n str at e  e vi d e n c e  of  h e p atiti s r e a cti v ati o n , 
s e e   Se cti o n  A 6 −1. 1. 4 . 
A 6  – 2. 3. 8    
T hr o  m b o c yt o p e ni a  
All   p arti ci p a nt s  s h o ul d  b e   m o nit or e d  at  e a c h  c y cl e f or t hr o  m b o c yt o p e ni a,  a n d  p arti ci p a nt s 
e x p eri e n ci n g t hr o  m b o c yt o p e ni a  s h o ul d  u n d er g o  bl o o d  c ell   m o nit ori n g  u ntil r e s ol uti o n  of 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 8 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
t h e  e v e nt t o   Gr a d e  1 ( pl at el et  c o u nt ≥ 7 5, 0 0 0/ µ L).    G ui d eli n e s f or t hr o  m b o c yt o p e ni a 
m a n a g e  m e nt   ar e  o utli n e d i n  T a bl e  A 6  − 8 . 
T a b l e A 6  - 8 M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or  T hr o  m b o c yt o p e ni a   
E v e nt   
M a n a g e  m e nt    
C y cl e    1: 
Gr a d e   2,  3,  or  4 
( pl at el et  c o u nt 
<  7 5, 0 0 0/ µ L)   
•   M o s u n et u z u  m a b  st e p  -u p  d o s e s  s h o ul d  n ot  b e  h el d f or  u n c o  m pli c at e d 
t hr o  m b o c yt o p e ni a. 
•   T h e  d o s e  of   m o s u n et u z u  m a b , tir a g ol u  m a b, a n d  at e z oli z u  m a b 
(if a p pli c a bl e)  s h o ul d  n ot  b e   m o difi e d . 
C y cl e s  2  − 1 7 : 
Gr a d e   3  or  4 
( pl at el et  c o u nt 
<  5 0 , 0 0 0/µ L)   
D el a y  all  st u d y tr e at  m e nt  u ntil  pl at el et   r e c o ver y f oll o  wi n g  g ui d eli n e s 
b el o  w:  
•   If  pl at el et  c o u nt r e c o v er s t o ≥ 5 0 , 0 0 0/µ L  wit hi n ≤ 1 4  d a y s  aft er t h e 
s c h e d ul e d  d at e f or t h e  n e xt  c y cl e,  a d  mi ni st er t h e f ull  d o s e  of  all  st u d y 
tr e at  m e nt s. 
•   If  pl at el et  c o u nt r e c o v er s t o ≥ 5 0 , 0 0 0/µ L  wit hi n   1 4 − 2 1  d a y s  aft er t h e 
s c h e d ul e d  d at e f or t h e  n e xt  c y cl e , th e  p arti ci p a nt  m a y  c o nti n u e  st u d y 
tr e at  m e nt   wit h   m o s u n et u z u  m a b  at t h e i n v e sti g at or’ s  di s cr eti o n. 
•   C o n si d er  h ol di n g   m o s u n et u z u  m a b f or  p er si st e nt   Gr a d e    3 or  hi g h er 
t hr o  m b o c yt o p e ni a (>  2 1  d a y s  aft er t h e  s c h e d ul e d  d o s e  of t h e 
n e xt  c y cl e) . 
•   Di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt if t hr o  m b  o c yt o p e ni a  of   Gr a d e  4  s e v erit y 
i s o b s er v e d  3 ti  m e s  a cr o s s  3  s e p ar at e tr e at  m e nt  c y cl e s . 
•   T h e  d o s e  of   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b , a n d  at e z oli z u  m a b 
(if a p pli c a bl e)  s h o ul d  n ot  b e   m o difi e d . 
 
A 6  – 2. 3. 9    
El e v at e d   Li v er   E n z y  m e s  a n d   H e p ati c   E v e nt s  
P arti ci p a nt  s   wit h  ri g ht  u p p er q u a dr a nt  a b d o  mi n al  p ai n  a n d/ or  u n e x pl ai n e d  n a u s e a  or 
v o  miti n g  s h o ul d  h a v e li v er f u n cti o n t e st s ( L F T s)  p erf or  m e d i  m  m e di at el y  a n d r e vi e  w e d 
b ef or e  a d  mi ni str ati o n  of t h e  n e xt  d o s e  of  st u d y  dr u g.  
L i v er f u n cti o n t e st s   will  b e  a s s e s s e d r e g ul arl y  d uri n g  st u d y  a n d  s h o ul d  b e   m a n a g e d 
a c c or di n g t o  g ui d eli n e s i n  T a bl e  A 6  - 9. 
F or  p arti ci p a nt s   wit h  el e v at e d  L F T s,  c o n c urr e nt   m e di c ati o n,  vir al  h e p atiti s,  a n d t o xi c  or 
n e o pl a sti c  eti ol o gi e s  s h o ul d  b e  c o n si d er e d  a n d  a d dr e s s e d,  a s  a p pr o pri at e.    N ot e t h at 
tr a n si e nt   Gr a d e 3   A  S T  el e v ati o n i n t h e  s etti n g  of   Gr a d e  2   C  R  S  a s   w ell  a s   Gr a d e  3 
h e p a ti c  e n c e p h al o p at h y or   Gr a d e  4  el e v ati o n i n  L F T s  h a v e  b e e n  o b s er v e d f oll o  wi n g 
m o s u n et u z u  m a b tr e at  m e nt  , a n d  i  m  m u n e-m e di at e d  h e p atiti s  h a s  b e e n  a s s o ci at e d   wit h 
t h e  a d  mi ni str ati o n  of  at e z oli z u  m a b;   m a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s  d e s cri b e  a cti o n s   wit h 
r e s p e ct t o  b ot h   m o s u n et u z u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b. 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 8 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  - 9  M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or  Li v er  F u n cti o n  T e st   A b n or  m aliti e s 
a n d   H e p ati c   E v e nt s  
L F T   A b n or  m alit y  
M a n a g e  m e nt   
Gr a d e  1   A  S T  or   A L T 
el e v ati o n  
•   C o nti n u e  st u d y tr e at  m e n  t. 
•   C o nt a ct   M e di c al   M o nit or  a n d   m o nit or  L F T s (i n cl u di n g   A  S T,   A L T,  a n d 
bilir u bi n)   w e e kl y . 
Gr a d e  2   A  S T  or   A L T 
el e v ati o n  
All  e v e nt s:   
•     Wit h h ol d f urt h er  st u d y tr e at  m e nt. 
•   M o nit or  L F T s  at l e a st   w e e kl y  a n d  a s  cli ni c all y i n di c at e d   u ntil  v al u e s 
r e s ol v e t o  n or  m al  or  b a s eli n e. 
•     Co n si d er  h e p at ol o g y  c o n s ult ati o n. 
E v e nt s   >  5  d a y s’  d ur ati o n:  
•   If  e v e nt i s i  m  m u n e r el at e d,  a i niti at e tr e at  m e nt   wit h  1− 2  m g/ k g/ d a  y 
or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt . 
−  If  e v e nt r e s ol v e s t o   Gra d e  ≤ 1, t a p er  c orti c o st er oi d s  p er  i n stit uti o n al 
pr a cti c e . b  
•   R e s u  m e  st u d y tr e at  m e nt   w h e n r e s ol v e d t o   Gr a d e   ≤ 1  or  b a s eli n e   wit hi n 
1 2  w e e k s  . c,  d 
•   If  e v e nt  d o e s  n ot r e s ol v e t o   Gr a d e ≤ 1  or  b a s eli n e   wit hi n  1 2  w e e k s 
p er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt . e  
Gr a d e  3   A  S T  or   A L T 
el e v ati o n  
All  e v e nt s:   
•   Wit h h ol d f urt h er  st u d y tr e at  m e nt  . 
•   M o nit or  L F T s  e v er y  2 4  − 4 8  h o ur s  u ntil  d e cr e a si n g, t h e n f oll o  w   w e e kl y . 
•   O bt ai n  h e p at ol o g y  c o n s ult ati o n,  c o n si d er li v er  bi o p s y t o  a s s e s s  h e p ati c 
i nj ur y. 
•   If  e v e nt i s i  m  m u n e r el at e d, a  i niti at e tr e at  m e nt   wit h  1− 2  m g/ k g/ d a y 
or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt . 
−    If  n o i  m pr o v e  m e nt   wit hi n  4 8 h o ur s  aft er i niti ati n g  c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er  a d diti o n al i  m  m u n o s u p pr e s si v e  a g e nt( s) . 
−    If  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e ≤ 1, t a p er  c orti c o st er oi d s  p er i n stit uti o n a l 
pr a cti c e ( si n gl e -a g e nt   m o s u n et u z u  m a b)  or  o v er  ≥ 1  m o nt h f or 
(p arti ci p a nt s r e c ei vi n g  tir a g ol u  m a b  a n d/ or  at e z oli z u  m a b). b,  d  
E v e nt s   > 5  d a y s’  d ur ati o n:  
•   P er  m a n e ntl y   di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt . e  
Gr a d e  4   A  S T  or   A L T 
el e v ati o n  
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  . e  
•   F oll o  w  m a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s  a s  d e s cri b e d f or   Gr a d e   3  e v e nt s . 
L F T = li v er f u n cti o n t e st;   U L  N= u p p er li  mit  of  n or  m al.  


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 8 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  − 9  M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or  Li v er  F u n cti o n  T e st   A b n or  m aliti e s 
a n d   H e p ati c   E v e nt s ( c o nt.)  
a    I  m  m u n e-m e di at e d  e v e nt  s h o ul d  b e  c o n si d er e d   w h e n   c o n c urr e nt  cli ni c al  a n d l a b or at or y 
m a nif e st ati o n s  of   C  R  S  a n d/ or   H L  H  ar e  pr e s e nt,  or i n i n st a n c e s   w h er e  n o  alt er n ati v e  eti ol o g y 
( e. g., vir al,  n e o pl a sti c)  c a n  a c c o u nt f or  o b s er v e d  L F T  a b n or  m aliti e s.  
b F or  p arti ci p a nt s r e c ei vi n g tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e), if  c orti c o st er oi d s  h a v e 
b e e n i niti at e d, t h e y   m u st  b e t a p er e d  o v er  ≥ 1   m o nt h t o  ≤ 1 0  m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt  b ef or e tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b  c a n  b e r e s u  m e d.  
c Tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e)   m a y  b e   wit h h el d f or  a  p eri o d  of ti  m e  b e y o n d 
1 2  w e e k s t o  all o  w f or  c orti c o st er oi d s t o  b e r e d u c e d t o   ≤ 1 0  m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt.   T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h  of t h e  e xt e n d e d  p eri o d  of ti  m e   m u st  b e  b a s e d  o  n  t h e 
i n v e sti g at o r’ s b e n efit − ri s k a s s e s s  m e nt  a n d  i n  ali g n  m e nt   wit h t h e  pr ot o c ol r e q uir e  m e nt s f or t h e 
d ur ati o n  of tr e at  m e nt  a n d  d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g at or.   T h e   M e di c al   M o nit or  i s  a v ail a bl e 
t o  a d vi s e  a s  n e e d e d. 
d C o n si d er ati o n f or  e arli er r e s u  m pti o n  of  st u d y tr e at  m e nt   f or  p arti ci p a nt s r e c ei vi n g  c o  m bi n ati o n 
tr e at  m e nt   m a y  b e c o n s ult e d  wit h t h e   M e di c al   M o nit or  . 
e    R e s u  m pti o n  of  st u d y tr e at  m e nt   m a y  b e  c o n si d er e d i n  p arti ci p a nt s   w h o  ar e  d eri vi n g  b e n efit 
a n d  h a v e f ull y r e c o v er e d fr o  m t h e i  m  m u n e -m e di at e d  e v e nt.    P arti ci p a nt s   m a y r e s u  m e  d o si n g 
wit h   st u d y tr e at  m e nt  o nl y  aft er  d o c u  m e nt e d  a p pr o v al  b y t h e i n v e sti g at or .  T h e   M e di c al   M o nit or 
i s  a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d.  M o s u n et u z u  m a b  d o s e  a n d  s c h e d ul e   m o difi c ati o n s  a s 
d e s cri b e d i n   S e cti o n  A 6  − 2. 1  a p pl y   w h e n  c o n si d eri n g r e s u  mi n g  st u d y tr e at  m e nt . 
 
A 6  – 2. 3. 1 0    T u  m or  Fl ar e  
T h e  r e c o g niti o n  of t u  m o r fl a r e   m a y  b e  s u p p o rt e d  b y  cli ni c al  p r e s e nt ati o n  a n d t e  m p o r al 
a s s o ci ati o n.    T u  m o r fl a r e  e v e nt s t e n d t o  h a v e  a n  e a rl y  o n s et (  C y cl e s  1  a n d  2),  a r e 
t r a n si e nt,  a n d  aff e ct  o r g a n  s y st e  m s i n  p r o xi  mit y t o t u  m o r i n v ol v e  m e nt.   W h e n 
m e di c all y f e a si bl e  a n d  cli ni c all y i n di c at e d,  a  bi o p s y  of t h e i n v ol v e d  sit e  s h o ul d  b e 
o bt ai n e d t o  c o nfi r  m t h e  di a g n o si s  of t u  m o r fl a r e ( c h a r a ct e ri z e d  b y i  m  m u n e  c ell 
i nfilt rat e s)  a n d t o  r ul e  o ut  ot h e r  c a u s e s, i n cl u di n g i nf e cti o n  a n d  di s e a s e  p r o g r e s si o n.  
If t h e  cli ni c al  p r e s e nt ati o n i n v ol v e s  a  n e  w  o r   w o r s e ni n g  pl e u r al  o r  p e ri c a r di al  eff u si o n 
o r  a s cit e s,  a  s a  m pl e  of t h e fl ui d   m a y  b e  c oll e ct e d  a n d  a n al y z e d.  
P ati e nt s   wit h t u  m o r s   i n v ol vi n g  c riti c al  a n at o  mi c l o c ati o n s  s h o ul d  b e  cl o s el y   m o nit o r e d 
f o r t u  m o r fl a r e,  a n d  p r o s p e cti v e  p r e v e nti v e  o r i nt e r v e nti o n al   m e a s u r e s   m a y  n e e d t o  b e 
c o n si d e r e d  o r  pl a n n e d  p ri o r t o  d o si n g.  
A 6  – 2. 3. 1 1    P ul  m o n ar y   E v e nt s   
P arti ci p a nt s   will  b e  a s s e s s e d f or  p ul  m o n ar y  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s t hr o u g h o ut t h e  st u d y 
a n d   will  h a v e  c o  m p ut e d t o  m o gr a p h y (  C T)  s c a n s  of t h e  c h e st  p erf or  m e d  at  e v er y t u  m or 
a s s e s s  m e nt. 
All  p ul  m o n ar y  e v e nt s  s h o ul d  b e t h or o u g hl y  e v al u at e d f or  ot h er  c o  m  m o nl y r e p ort e d 
eti ol o gi e s  s u c h  a s  p n e u  m o ni a  or  ot h er i nf e cti o n, l y  m p h a n giti c  c ar ci n o  m at o si s,  p ul  m o n ar y 
e  m b oli s  m,  h e art f ail ur e,  c hr o ni c  o b str u cti v e  p ul  m o n ar y  di s e a s e,  or  p ul  m o n ar y 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 8 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
h y p ert e n si o n.   M a n a g  e m e nt  g ui d eli n e s f or  p ul  m o n ar y  e v e nt s  a s s o ci at e d   wit h 
at e z oli z u  m a b  ar e  d e s cri b e d i n  T a bl e  A 6  -1 0 . 
T a bl e  A 6  -1 0    M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   P ul  m o n ar y   E v e nt s, 
I n cl u di n g P n e u  m o niti s   
Gr a d e   
M a n a g e  m e nt   
Gr a d e  1     
•   C o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d   m o nit or   cl o s el y . 
•   R e  -e v al u at e  o n  s eri al i  m a gi n g. 
•   C o n si d er  p arti ci p a nt   ref err al t o  p ul  m o n ar y  s p e ci ali st . 
•   F or   Gr a d e  1  p n e u  m o niti s,  c o n si d er   wit h h ol di n g  at e z oli z u  m a b   a n d tir a g ol u  m a b . 
Gr a d e  2     
•   Wit h h ol d  st u d y tr e at  m e nt f or  u p t o  1 2   w e e k s  aft er  e v e nt  o n s et  .  a 
•   R ef er  p arti ci p a nt   t o  p ul  m o n ar y  a n d i nf e cti o u s  di s e a s e  s p e ci ali st s  a n d  c o n si d er 
br o n c h o s c o p y  or  B  A L   wit h  o r   wit h o ut t r a n s b r o n c hi al  bi o p s y  . 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h  1− 2   m g/ k g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt . 
•   R e s u  m e  st u d y tr e at  m e nt if  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or  b ett er   wit hi n 
1 2  w e e k s  . a,  b,  c  
•   If  e v e nt  d o e s  n ot r e s ol v e t o   Gr a d e  1  or  b ett er   w hil e   wit h h ol di n g st u d y tr e at  m e nt, 
p er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d  c o nt a ct 
t h e M e di c al   M o nit o  r. a,  b,   d,  e 
•   F or r e c urr e nt  e v e nt s  or  e v e nt s   wit h  n o i  m pr o v e  m e nt  aft er  4 8 – 7 2  h o ur s  of 
c orti c o st er oi d s , tr e at  a s  a   Gr a d e  3  or  4  e v e nt. 
Gr a d e  3  or  4     •   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d  c o nt a ct   M e di c al   M o nit or  . d ,  e 
•   O r al  o r I  V  b r o a d  -s p e ct r u  m  a nti bi oti c s  s h o ul d  b e  a d  mi ni st e r e d i n  p a r all el t o 
t h e i  m  m u n o s u p p r e s si v e t r e at  m e nt.  
•   Br o  n c h o s c o p y  or   B  A L  wit h  o r   wit h o ut t r a n s b r o n c hi al  bi o p s y   i s r e c o  m  m e n d e d. 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h  1− 2   m g/ k g/ d a y  I  V   m et h yl pr e d ni s ol o n e or  e q ui v al e nt . 
•   If  e v e nt  d o e s  n ot i  m pr o v e   wit hi n  4 8  h o ur s  aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er  a d di n g  a n i  m  m u n o s u p pr e s si v e  a g e nt . 
•   If  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or  b ett er, t a p er  c orti c o st er oi d s  o v er ≥ 1  m o nt h  . 
 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 8 9/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  − 1 0    M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   P ul  m o n ar y   E v e nt s, I n cl u di n g 
P n e u  m o niti s ( c o nt.)   
B  A L  =  br o n c h o s c o pi c  al v e ol ar l a v a g e; I  VI  G  =  i ntr a v e n o u s i  m  m u n o gl o b uli n. 
a St u d y tr e at  m e nt   m a y  b e   wit h h el d f or  a l o n g er  p eri o d  of ti  m e (i. e.,   >  1 2  w e e k s  aft er  e v e nt 
o n s et) t o  all o  w f or  c orti c o st er oi d s t o  b e r e d u c e d t o  ≤ 1 0  m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt.   T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h  of t h e  e xt e n d e d  p eri o d  of ti  m e   m u st  b e  b a s e d  o n  t h e 
i n v e sti g at o r’ s b e n efit − ri s k a s s e s s  m e nt  a n d  i n  ali g n  m e nt   wit h t h e  pr ot o c ol r e q uir e  m e nt s f or 
t h e  d ur ati o n  of tr e at  m e nt  a n d  d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g at or.   T h e   M e di c al   M o nit or i s 
a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d . 
b If  c orti c o st er oi d s  h a v e  b e e n i niti at e d, t h e y   m u st  b e t a p er e d  o v er ≥ 1   m o nt h t o  ≤ 1 0  m g/ d a y 
or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt  b ef or e  at e z oli z u  m a b  c a n  b e r e s u  m e d.  
c C o n si d er ati o n f or  e arli er r e s u  m pti o n  of   m o s u n et u z u  m a b  a n d tir a g ol u  m a b f or   p arti ci p a nt s 
r e c ei vi n g  c o  m bi n ati o n tr e at  m e nt   m a y  b e c o n s ult e d  wit h t h e   M e di c al   M o nit or.   
d    R e s u  m pti o n  of  st u d y tr e at  m e nt   m a y  b e  c o n si d er e d i n   p arti ci p a nt s   w h o  ar e  d eri vi n g  b e n efit 
a n d  h a v e f ull y r e c o v er e d fr o  m t h e i  m  m u n e -m e di at e d  e v e nt.   T h e  d e ci si o n t o   r e-c h all e n g e 
p ati e nt s  wit h  st u d y tr e a  m e nt  s h o ul d  b e  b a s e d  o n   t h e  i n v e sti g at or’ s  b e n efit− ri s k a s s e s s  m e nt 
a n d  d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g at or .  T h e   M e di c al   M o nit or  i s  a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d. 
e   I n  c a s e  of  p n e u  m o niti s,  at e z oli z u  m a b  s h o ul d  n ot  b e  r e s u  m e d  aft e r  p e r  m a n e nt 
di s c o nti n u ati o n.  
 
A 6  – 2. 3. 1 2      Ga str oi nt e sti n al   E v e nt s  
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or   di arr h e a  or  c oliti s  ar e  pr o vi d e d i n  T a bl e  A 6  -1 1 . 
All  e v e nt s  of  di arr h e a  or  c oliti s  s h o ul d  b e t h or o u g hl y  e v al u at e d f or  ot h er   m or e  c o  m  m o n 
et i ol o gi e s.   F or  e v e nt s  of si g nifi c a nt  d ur ati o n  or   m a g nit u d e  or  a s s o ci at e d   wit h  si g n s  of 
s y st e  mi c i nfl a  m  m ati o n  or  a c ut e -p h a s e r e a ct a nt s ( e. g.,  i n cr e a s e d   C  R  P,  pl at el et  c o u nt,  or 
b a n d e  mi a):   p erf or  m  si g  m oi d o s c o p y ( or  c ol o n o s c o p y, if  a p pr o pri at e)   wit h  c ol o ni c  bi o p s y, 
wit h t hr e e   t o fi ve  s p e ci  m e n s f or  st a n d ar d  p ar affi n  bl o c k t o  c h e c k f or i nfl a  m  m ati o n  a n d 
l y  m p h o c yti c i nfiltr at es t o  c o nfir  m  c oliti s  di a g n o si s.  


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 9 0/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  -1 1    M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   G a str oi nt  e sti n al   E v e nt s 
(  Di arr h e a  or C oliti s)   
Gr a d e   
M a n a g e  m e nt   
Gr a d e  1     
•   C o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  . 
•   I niti at e  s y  m pt o  m ati c tr e at  m e nt. 
•   E n d o s c o p y i s r e c o  m  m e n d e d if  s y  m pt o  m s  p er si st f or   >  7  d a y s . 
•   M o nit or  cl o s el y  . 
Gr a d e  2     
•   Wit h h ol d  st u d y tr e at  m e nt  . a  
•   I niti at e  s y  m pt o  m ati c tr e at  m e nt. 
•   If  st r o n g  cli ni c al  s u s pi ci o n f o r i  m  m u n e -m e di at e d  c oliti s,  st a rt  e  m pi ri c 
I  V st e r oi d s   w hil e   w aiti n g f o r  d efi niti v e  di a g n o si s . 
•   P arti ci p a nt   r ef err al t o   GI  s p e ci ali st i s r e c om  m e n d e d  . 
•   F or r e c urr e nt  e v e nt s  or  e v e nt s t h at  p er si st  >  5  d a y s, i niti at e  tr e at  m e nt   wit h 
1 − 2  m g/ k g/ d a y   or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt .  If t h e  e v e nt  d o e s  n ot 
i  m p r o v e   wit hi n  4 8  h o u r s  aft e r i niti ati n g  c o rti c o st e r oi d s,  c o n si d e r  a d di n g 
a n i  m  m u n o s u p p r e s si v e  a g e nt . 
•   If  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or b ett er, r e s u  m e  st u d y tr e at  m e nt . a,  b,  c  
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d  c o nt a ct   t h e  M e di c al   M o nit or 
if e v e nt  d o e s  n ot r e s ol v e t o   Gr a d e  1  or  b ett er   wit hi n  1 2  w e e k s  . a,  b,  d 
Gr a d e  3     
•   Wit h h ol d  st u d y tr e at  m e nt  . 
•   R ef er  p arti ci p a nt t o  g a str oi nt e sti n al  s p e ci ali st f or  e v al u ati o n  a n d 
c o nfir  m a t or y  bi o p s y. 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h  1− 2   m g/ k g/ d a y i ntr a v e n o u s   m et h yl pr e d ni s ol o n e  or 
e q ui v al e nt  a n d  c o n v ert t o  1 − 2  m g/ k g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt 
u p o n i  m pr o v e  m e nt .  If  e v e nt  d o e s  n ot i  m p r o v e   wit hi n  4 8  h o u r s  aft e r 
i niti ati n g  c o rti c o st e r oi d s,  c o n si d e r  a d di n g  a n i  m  m u n o s u p p r e s si v e  a g e nt.  
•   R e s u  m e  st u d y tr e at  m e nt if  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e   1  or  b ett er   wit hi n 
1 2  w e e k s  . a,  b,  c  
•   If  e v e nt  d o e s  n ot r e s ol v e t o   Gr a d e 1  or  b ett er   w hil e   wit h h ol di n g  st u d y 
tr e at  m e nt,  p er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e st u d y tr e at  m e nt  a n d  c o nt a ct 
t h e M e di c al   M o nit or  . a,  b,  d  
Gr a d e  4     
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d  c o nt a ct 
t h e M e di c al   M o nit or  . d  
•   R ef er  p arti ci p a nt t o  g a str oi nt e sti n al  s p e ci ali st f or   e v al u ati o n  a n d 
c o nfir  m at o r y  bi o p s y . 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h  1− 2   m g/ k g/ d a y i ntr a v e n o u s   m et h yl pr e d ni s ol o n e  or 
e q ui v al e nt  a n d  c o n v ert t o  1 − 2   m g/ k g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt 
u p o n i  m pr o v e  m e nt . 
•   If  e v e nt  d o e s  n ot i  m pr o v e   wit hi n  4 8  h o ur s  aft er i niti ati n g  corti c o st er oi d s, 
c o n si d er  a d di n g  a n i  m  m u n o s u p pr e s si v e  a g e nt . 
•   If  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or  b ett er, t a p er  c orti c o st er oi d s  o v er ≥ 1   m o nt h . 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 9 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  − 1 1   
M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   G a str oi nt e sti n al   E v e nt s 
(  Di arr h e a  or C oliti s) ( c o nt.)   
a St u d y tr e at  m e nt   m a y  b e   wit h h el d f or  a l o n g er  p eri o d  of ti  m e (i. e.,   >  1 2   w e e k s  aft er  e v e nt 
o n s et) t o  all o  w f or  c orti c o st er oi d s t o  b e r e d u c e d t o  ≤ 1 0   m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt.   T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h  of t h e  e xt e n d e d  p eri o d  of ti  m e   m u st  b e  b a s e d  t h e 
i n v e sti g at o r’ s b e n efit − ri s k a s s e s s  m e nt  a n d  i n  ali g n  m e nt   wit h t h e  pr ot o c ol r e q uir e  m e nt s f or 
t h e  d ur ati o n  of tr e at  m e nt  a n d  d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g at or.   T h e   M e di c al   M o nit or i s 
a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d . 
b If  c orti c o st er oi d s  h a v e  b e e n i niti at e d, t h e y   m u st  b e t a p er e d  o v er ≥ 1   m o nt h t o  ≤ 1 0  m g/ d a y 
or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt  b ef or e  st u d y tr e at  m e nt  c a n  b e r e s u  m e d.  
c C o n si d er ati o n f or  e arli er r e s u  m pti o n  of  st u d y tr e at  m e nt   f or  p arti ci p a nt s r e c ei vi n g 
c o  m bi n ati o n tr e at  m e nt   m a y  b e  c o n s ult e d  wit h t h e   M e di c al   M o nit or.   
d    R e s u  m pti o n  of  st u d y tr e at  m e nt   m a y  b e  c o n si d er e d i n  p arti ci p a nt s   w h o  ar e  d eri vi n g  b e n efit 
a n d  h a v e f ull y r e c o v er e d fr o  m t h e i  m  m u n e -m e di at e d  e v e nt.   T h e  d e ci si o n t o r e  -c h all e n g e 
p ati e nt s   wit h  st u d y tr e a  m e nt  s h o ul d  b e  b a s e d  o n  t h e  i n v e sti g at or’ s  b en efit − ri s k a s s e s s  m e nt 
a n d  d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g at or .  T h e   M e di c al   M o nit or i s  a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d.   
 
A 6  – 2. 3. 1 3    E n d o cri n e   E v e nt s   
P arti ci p a nt  s   wit h  u n e x pl ai n e d  s y  m pt o  m s  s u c h  a s  h e a d a c h e, f ati g u e,   m y al gi a s, 
i  m p ot e n c e,   m e nt al  st at u s  c h a n g e s,  or c o n sti p ati o n  s h o ul d  b e i n v e sti g at e d f o r t h e 
pr e s e n c e  of t h yr oi d,  pit uit ar y,  or  a dr e n al  e n d o cri n o p at hi e s.   T h e  p arti ci p a nt  s h o ul d  b e 
r ef err e d t o  a n  e n d o cri n ol o gi st if  a n  e n d o cri n o p at h y i s  s u s p e ct e d.   T  S  H  a n d fr e e T 3  a n d 
T 4  l e v el s  s h o ul d  b e   m e a s ur e d t o  d et er  mi n e   w h et h er t h yr oi d  a b n or  m aliti e s  ar e  pr e s e nt.  
Pit uit ar y  h or  m o n e l e v el s  a n d f u n cti o n t e st s ( e. g.,  T  S  H,  gr o  wt h  h or  m o n e, l ut ei ni zi n g 
h or  m o n e, f olli cl e -sti  m ul ati n g  h or  m o n e, t e st o st er o n e,  pr ol a cti n,  a dr e n o c orti c otr o pi c 
h or  m o n e [  A  C T  H] l e v el s , a n d   A  C T  H  sti  m ul ati o n t e st)  a n d   M  RI  of t h e  br ai n (  wit h  d et ail e d 
pit uit ar y  s e cti o n s)   m a y  h el p t o  diff er e nti at e  pri  m ar y  pit uit ar y i n s uffi ci e n c y fr o  m  pri  m ar y 
a dr e n al i n s uffi ci e n c y.  
S e e  T a bl e   A 6  -1 2  f o r   m a n a g e  m e nt g ui d eli n e s.  


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 9 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  -1 2    M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   E n d o cri n e   E v e nt s   
E v e nt  a n d   Gr a d e   
M a n a g e  m e nt   
G r a d e  1 
h y p ot h y r oi di s  m  
•   C o nti n u e  st u d y t r e at  m e nt  . 
•   I niti at e t r e at  m e nt   wit h t h y r oi d  r e pl a c e  m e nt  h o r  m o n e . 
•   M o nit o r   T S  H   cl o s el y . 
G r a d e    2 
h y p ot h yr oi di s  m  
•   C o n si d e r   wit h h ol di n g   st u d y  tr e at  m e nt. 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h t h yr oi d r e pl a c e  m e nt  h or  m o n e. 
•   M o nit or  T  S  H  cl o s el y  . 
•   C o n si d e r  p ati e nt  r ef e r r al t o  e n d o c ri n ol o gi st  . 
•   R e s u  m e   st u d y t r e at  m e nt  w h e n  s y  m pt o  m s  a r e  c o nt r oll e d  a n d 
t h y r oi d f u n cti o n i s i  m p r o vi n g. 
G r a d e   3  a n d   4 
h y p ot h yr oi di s  m  
•   Wit h h ol d  st u d y tr e at  m e nt  . 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h t h yr oi d r e pl a c e  m e nt h or  m o n e . 
•   M o nit or  T  S  H   cl o s el y . 
•   R  ef e r  t o a n  e n d o cri n ol o gi st . 
•   A d  mit   p ati e nt t o t h e  h o s pit al f o r  d e v el o pi n g   m y x e d e  m a 
( b r a d y c a r di a,  h y p ot h e r  mi a,  a n d  alt e r e d   m e nt al  st at u s).  
•   R e s u  m e  st u d y tr e at  m e nt   w h e n  s y  m pt o  m s  ar e   c o ntr oll e d,  a n d 
t h yr oi d f u n cti o n i s i  m pr o vi n g. a  
•   P e r  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y t r e at  m e nt   a n d  c o nt a ct t h e 
M e di c al   M o nit o r f o r lif e  -t h r e at e ni n g i  m  m u n e-m e di at e d 
h y p ot h y r oi di s  m . b  
G r a d e    1 
h y p ert h yr oi di s  m  
T  S  H  ≥ 0. 1   m  U/ L  a n d  <  0. 5   m  U/ L:  
•   C o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  . 
•   M o nit or  T  S  H  e v er y  4   w e e k s  . 
•   C o n si d er   p ati e nt r ef err al t o  e n d o cri n ol o gi st.  
T  S  H  <  0. 1   m  U/ L:  
•   F oll o  w  g ui d eli n e s f or  G r a d e    2 h y p ert h yr oi di s  m . 
•   C o n si d er  p ati e nt r ef err al t o  e n d o cri n ol o gi st.   
G r a d e   2 
h y p e rt h y r oi di s  m  
•   C o n si d e r   wit h h ol di n g  st u d y t r e at  m e nt.   
•   I niti at e t r e at  m e nt   wit h  a nti -t h y r oi d  d r u g  s u c h  a s   m et hi  m a z ol e  o r 
c a r bi  m a z ol e  a s  n e e d e d.  
•   C o n si d e r  p ati e nt   r ef e r r al  t o  e n d o c ri n ol o gi st.  
R e s u  m e  st u d y t r e at  m e nt   w h e n  s y  m pt o  m s  a r e  c o nt r oll e d  a n d t h y r oi d 
f u n cti o n i s i  m p r o vi n g. 
 
 
 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 9 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  -1 2    M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   E n d o cri n e   E v e nt s   ( c o nt.) 
E v e nt  a n d   Gr a d e   
M a n a g e  m e nt   
G r a d e   3  a n d   4 
h y p ert h yr oi di s  m  
•   Wit h h ol d  st u d y tr e at  m e nt  . 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h  a nti-t h yr oi d  dr u gs  s u c h  a s   m et hi  m a z ol e  or 
c ar bi  m a z ol e  a s  n e e d e d . 
•   R  ef e r t o  a n  e n d o cri n ol o gi st . 
•   R e s u  m e  st u d y tr e at  m e nt   w h e n  s y  m pt o  m s  ar e   c o ntr oll e d,  a n d 
t h yr oi d f u n cti o n i s i  m pr o vi n g. a  
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d  c o nt a ct 
M e di c al   M o nit or f or lif e  -t hr e at e ni n g i  m  m u n e-m e di at e d 
h y p ert h yr oi di s  m .  b 
S y  m pt o  m ati c  a dr e n al 
i n s uffi ci e n c y, 
Gr a d e    2− 4 
•   Wit h h ol d  st u d y tr e at  m e nt  . c 
•   R ef er  p arti ci p a nt   t o  e n d o cri n ol o gi st. 
•   P erf or  m  a p pr o pri at e i  m a gi n g  . 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h  1− 2   m g/ k g/ d a y  I  V m et h yl pr e d ni s ol o n e  or 
e q ui v al e nt  a n d  c o n v ert t o  1 − 2  m g/ k g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt  u p o n i  m pr o v e  m e nt . 
•   R e s u  m e  st u d y tr e at  m e nt if  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or  b ett er  a n d 
p arti ci p a nt  i s  st a bl e  o n r e pl a c e  m e nt t h er a p y (if r e q uir e d)   wit hi n  1 2 
w e e k s  .  a,  c,  d 
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d  c o nt a ct 
t h e M e di c al   M o nit or if  e v e nt  d o e s  n ot r e s ol v e t o   Gr a d e   1  or  b ett er  or 
p arti ci p a nt i s  n ot  st a bl e  o n r e pl a c e  m e nt t h er a p y   wit hi n  1 2  w e e k s  . b,  c, 
d  
H y p er gl y c e  mi a, 
Gr a d e    1 or  2   
•   C o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  . 
•   I n v e sti g at e f o r  di a b et e s.  If  p ati e nt  h a s   T y p e  1  di a b et e s, t r e at  a s  a 
G r a d e   3  e v e nt.  If  p ati e nt  d o e s  n ot  h a v e  T y p e  1  di a b et e s, t r e at  a s 
p e r i n stit uti o n al  g ui d eli n e s.  
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h i n s uli n if  n e e d e d. 
•   M o nit or f or  gl u c o s e  c o ntr ol  . 
H y p er gl y c e  mi a, 
Gr a d e    3 or  4  
•   Wit h h ol d  st u d y tr e at  m e nt  . 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h i n s uli n. 
•   E v al u at e f or  di a b eti c  k et o a ci d o si s   a n d  m a n a g e  a s  p er i n stit uti o n al 
g ui d eli n e s.  
•   M o nit or f or  gl u c o s e  c o ntr ol  . 
•   R e s u  m e  st u d y tr e at  m e nt   w h e n  s y  m pt o  m s r e s ol v e,  a n d  gl u c o s e 
l e v el s  ar e  st a bl e.  a 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 9 4/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  - 1 2   
M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   E n d o cri n e   E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  a n d   Gr a d e   
M a n a g e  m e nt   
H y p o p h y siti s   
( p a n-h y p o pit uit ari s  m),  
Gr a d e  2   or  3 
•   Wit h h ol d  st u d y tr e at  m e nt  .  c 
•   R ef er  p arti ci p a nt   t o  e n d o cri n ol o gi st. 
•   P erf or  m  br ai n   M  RI ( pit uit ar y  pr ot o c ol)  . 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h  1-2   m g/ k g/ d a y  I  V m et h yl pr e d ni s ol o n e  or 
e q ui v al e nt  a n d  c o n v ert t o  1 - 2 m g/ k g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt  u p o n i  m pr o v e  m e nt . c 
•   I niti at e  h or  m o n e r e pl a c e  m e nt  a s  cli ni c all y  n e e d e d. 
•   R e s u  m e  st u d y tr e at  m e nt if  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e   1  or  b ett er 
wit hi n  1 2   w e e k s  . c,  d 
•   If  e v e nt  d o e s  n ot  r e s ol v e t o   G r a d e  1  o r  b ett e r   w hil e   wit h h ol di n g 
st u d y t r e at  m e nt ,  p e r  m a n e ntl y  di s c o nti n u e st u d y t r e at  m e nt  a n d 
c o nt a ct t h e   M e di c al  M o nit o r  .  b 
•   F or r e c urr e nt  h y p o p h y siti s, tr e at  a s  a   Gr a d e  4  e v e nt  . 
H y p o p h y siti s   
( p a n-h y p o pit uit ari s  m),  
Gr a d e  4   
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d  c o nt a ct 
t h e M e di c al   M o nit or  . b  
•   R ef er  p arti ci p a nt   t o  e n d o cri n ol o gi st. 
•   P erf or  m  br ai n   M  RI ( pit uit ar y  pr ot o c ol)  . 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h  1-2   m g/ k g/ d a y  I  V m et h yl pr e d ni s ol o n e  or 
e q ui v al e nt  a n d  c o n v ert t o  1 2  m g/ k g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt  u p o n i  m pr o v e  m e nt . c 
•   I niti at e  h or  m o n e r e pl a c e  m e nt  a s  cli ni c all y  n e e d e d. 
M  RI
 =  m a g n eti c r e s o n a n c e i  m a gi n g.   
a C o n si d er ati o n f or  e arli er r e s u  m pti o n  of  st u d y tr e at  m e nt   m a y  b e   c o n s ult e d  wit h 
t h e M e di c al   M o nit or.   
b    R e s u  m pti o n  of  st u d y tr e at  m e nt   m a y  b e  c o n si d er e d i n  p arti ci p a nt s   w h o  ar e  d eri vi n g  b e n efit 
a n d  h a v e f ull y r e c o v er e d fr o  m t h e i  m  m u n e -m e di at e d  e v e nt.   T h e  d e ci si o n t o r e  -c h all e n g e 
p arti ci p a nt s  wit h   st u d y tr e at  m e nt  s h o ul d  b e  b a s e d  o n  t h e  i n v e sti g at or’ s  b e n efit− ri s k 
a s s e s s  m e nt  a n d  d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g at or.   T h e   M e di c al   M o nit or i s  a v ail a bl e t o  a d vi s e 
a s  n e e d e d.  
c If  c orti c o st er oi d s  h a v e  b e e n i niti at e d, t h e y   m u st  b e t a p er e d  o v er ≥ 1  m o nt h t o   ≤ 1 0  m g/ d a y 
or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt  b ef or e  st u d y tr e at  m e nt  c a n  b e r e s u  m e d.  
d St u d y   tr e at  m e nt m a y  b e   wit h h el d f or  a l o n g er  p eri o d  of ti  m e (i. e.,   >  1 2  w e e k s  aft er  e v e nt 
o n s et) t o  all o  w f or  c orti c o st er oi d s t o  b e r e d u c e d t o  ≤ 1 0  m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt.   T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h  of t h e  e xt e n d e d  p eri o d  of ti  m e   m u st  b e  b a s e d  o n  t h e 
in v e sti g at o r’ s  b e n efit − ri s k a s s e s s  m e nt  a n d  i n  ali g n  m e nt   wit h t h e  pr ot o c ol r e q uir e  m e nt s f or 
t h e  d ur ati o n  of tr e at  m e nt  a n d  d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g at or.   T h e   M e di c al   M o nit or i s 
a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d  
 
A 6  – 2. 3. 1 4    O c ul ar   E v e nt s   
A n  o p ht h al  m ol o gi st  s h o ul d  e v al u at e   vi s u al  c o  m pl ai nt s ( e. g.,  u v eiti s, r eti n al  e v e nt s).  
M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or  o c ul ar  e v e nt s  ar e  pr o vi d e d i n   T a bl e  A 6  -1 3 . 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 9 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  -1 3    M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   O c ul ar   E v e nt s   
Gr a d e   
M a n a g e  m e nt   
Gr a d e  1   
•   C o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  . 
•   P arti ci p a nt   r ef err al t o  o p ht h al  m ol o gi st i s  str o n gl y r e c o  m  m e n d e d. 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h t o pi c al  c orti c o st er oi d  e y e  dr o p s  a n d t o pi c al 
i  m  m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y. 
•   If  s y  m pt o  m s  p er si st, tr e at  a s  a   Gr a d e  2  e v e nt. 
Gr a d e  2   
•   Wit h h ol d  st u d y tr e at  m e nt f or  u p t o  1 2   w e e k s  aft er  e v e nt  o n s et  . a  
•   P arti ci p a nt   r ef err al t o  o p ht h al  m ol o gi st i s  str o n gl y r e c o  m  m e n d e d. 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h t o pi c al  c orti c o st er oi d  e y e  dr o p s  a n d t o pi c al 
i  m  m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y. 
•   R e s u  m e  st u d y tr e at  m e nt if  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or  b ett er   wit hi n 
1 2  w e e k s  . a,  b,  c  
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d  c o nt a ct   t h e  M e di c al   M o nit or 
if e v e nt  d o e s  n ot r e s ol v e t o   Gr a d e  1  or  b ett er   wit hi n  1 2  w e e k s  . a,  b,  d  
Gr a d e  3  or  4     
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d  c o nt a ct   M e di c al   M o nit or  . d  
•   R ef er  p arti ci p a nt   t o  o p ht h al  m ol o gi st. 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h  1− 2   m g/ k g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt . 
•   If  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or  b ett er, t a p er  c orti c o st er oi d s  o v er ≥ 1  m o nt h  . 
a St u d y tr e at  m e nt   m a y  b e   wit h h el d f or  a l o n g er  p eri o d  of ti  m e (i. e.,   >  1 2  w e e k s  aft er  e v e nt  o n s et) t o 
all o  w f or  c orti c o st er oi d s t o  b e r e d u c e d t o  ≤ 1 0   m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt.   T h e 
a c c e pt a bl e l e n gt h  of t h e  e xt e n d e d  p eri o d  of ti  m e   m u st  b e  b a s e d  o n  t h e i n v e sti g at o r’ s b e n efit − ri s k 
a s s e s s  m e nt  a n d  i n  ali g n  m e nt   wit h t h e  pr ot o c ol r e q uir e  m e nt s f or t h e  d ur ati o n  of tr e at  m e nt  a n d 
d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g at or.   T h e   M e di c al   M o nit or  i s  a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d. 
b If  c orti c o st er oi d s  h a v e  b e e n i niti at e d, t h e y   m u st  b e t a p er e d  o v er ≥ 1  m o nt h t o   ≤ 1 0  m g/ d a y  or al 
pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt  b ef or e  st u d y tr e at  m e nt  c a n  b e r e s u  m e d.  
c C o n si d er ati o n f or  e arli er r e s u  m pti o n  of  st u d y tr e at  m e nt   m a y  b e   c o n s ult e d  wit h t h e   M e di c al 
M o nit or.   
d    R e s u  m pti o n  of  st u d y tr e at  m e nt   m a y  b e  c o n si d er e d i n  p arti ci p a nt s   w h o  ar e  d eri vi n g  b e n efit  a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o  m t h e i  m  m u n e -m e di at e d  e v e nt.    T h e  d e ci si o n t o  r e  -c h all e n g e  p ati e nt s 
wit h  st u d y t r e at  m e nt  s h o ul d  b e  b a s e d  o n t h e i n v e sti g at o r’ s  b e n efit −ri s k  a s s e s s  m e nt  a n d 
d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g at o r.    T h e   M e di c al   M o nit o r i s  a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d.  
 
A 6  – 2. 3. 1 5    P a n cr e ati c   E v e nt s   
T h e  diff er e nti al  di a g n o si s  of  a c ut e  a b d o  mi n al  p ai n  s h o ul d i n cl u d e  p a n cr e atiti s.  
A p pr o pri at e   w or k  -u p  s h o ul d i n cl u d e  a n  e v al u ati o n f or  d u ct al  o b str u cti o n,  a s   w ell  a s 
s er u  m  a  m yl a s e  a n d li p a s e t e st s.    M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or  p a n cr e ati c  e v e nt s, 
i n cl u di n g  p a n cr e atiti s,  ar e  pr o vi d e d i n T a bl e  A 6  -1 4 . 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 9 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  -1 4    M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   P a n cr e ati c   E v e nt s, 
I n cl u di n g P a n cr e atiti s   
E v e nt  a n d   Gr a d e   
M a n a g e  m e nt   
A  m yl a s e  a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n,   Gr a d e   2 
A  m yl a s e  a n d/ o r li p a s e   > 1. 5 − 2. 0  ×  U L  N:   
•    C o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  . 
•    M o nit or  a  m yl a s e  a n d li p a s e   w e e kl y  . 
•    F or  pr ol o n g e d  el e v ati o n ( e. g.,  3   w e e k s),  c o n si d er tr e at  m e nt   wit h 
c orti c o st er oi d s  e q ui v al e nt t o  1 0   m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e . 
A s y  m pt o  m ati c   wit h  a  m yl a s e  a n d/ or li p a s e   > 2. 0 − 5. 0  ×  U L  N:   
•    Tr e at  a s  a   Gr a d e  3  e v e nt . 
A  m yl a s e  a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n,   Gr a d e  3  or   4 
•    Wit h h ol d  st u d y tr e at  m e nt f or  u p t o  1 2   w e e k s  aft er  e v e nt  o n s et  . a,   b 
•    R ef er  p arti ci p a nt   t o  g a str oi nt e sti n al  s p e ci ali st. 
•    M o nit or  a  m yl a s e  a n d li p a s e  e v er y  ot h er  d a y  . 
•    If  n o i  m pr o v e  m e nt,  c o n si d er tr e at  m e nt   wit h  1− 2  m g/ k g/ d a y 
or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt . 
•    If  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or  b ett er, r e s u  m e  st u d y 
tr e at  m e nt. a,  b,   c 
•    P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d  c o nt a ct 
t h e M e di c al   M o nit or if  e v e nt  d o e s  n ot r e s ol v e t o   Gr a d e  1  or  b ett er 
wit hi n  1 2   w e e k s  . a,  b,  d  
•    F or r e c urr e nt  e v e nt s,  p er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  at e z oli z u  m a b  a n d 
c o nt a ct  t h e  M e di c al   M o nit or  . d  
I  m  m u n e-m e di at e d 
p a n cr e atiti s, 
Gr a d e    2 or   3 
•   Wit h h ol d  st u d y tr e at  m e nt  . 
•   R ef er  p arti ci p a nt t o  g a str oi nt e sti n al  s p e ci ali st  . 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h  1− 2   m g/ k g/ d a y  I  V m et h yl pr e d ni s ol o n e  or 
e q ui v al e nt  a n d  c o n v ert t o  1 − 2  m g/ k g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt  u p o n i  m pr o v e  m e nt . 
•   R e s u  m e  st u d y tr e at  m e nt if  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or  b ett er 
wit hi n  1 2   w e e k s  . a,  b,  c  
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d  c o nt a ct 
t h e M e di c al   M o nit or if  e v e nt  d o e s  n ot r e s ol v e t o   Gr a d e   1  or  b ett er 
wit hi n  1 2   w e e k s  . a,  b,  d  
•   F or r e c urr e nt  e v e nt s,  p er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d 
c o nt a ct  t h e  M e di c al   M o nit or  . d  
 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 9 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  − 1 4   
M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   P a n cr e ati c   E v e nt s, 
I n cl u di n g P a n cr e atiti s ( c o nt.)   
E v e nt  a n d   Gr a d e   
M a n a g e  m e nt   
I  m  m u n e-m e di at e d 
p a n cr e atiti s,   Gr a d e  4  
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d  c o nt a ct 
M e di c al   M o nit or.
  d 
•   R ef er  p arti ci p a nt   t o  g a str oi nt e sti n al  s p e ci ali st. 
•   I niti at e tr e at  m e nt wit h  1  − 2   m g/ k g/ d a y  I  V m et h yl pr e d ni s ol o n e  or 
e q ui v al e nt  a n d  c o n v ert t o  1 − 2  m g/ k g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt  u p o n  i  m pr o v e  m e nt. 
•   If  e v e nt  d o e s  n ot i  m pr o v e   wit hi n  4 8  h o ur s  aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s,  c o n si d er  a d di n g  a n i  m  m u n o s u p pr e s si v e  a g e nt . 
•   If  ev e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or  b ett er, t a p er  c orti c o st er oi d s  o v er 
≥ 1  m o nt h  . 
a St u d y tr e at  m e nt   m a y  b e   wit h h el d f or  a l o n g er  p eri o d  of ti  m e (i. e.,   >  1 2   w e e k s  aft er  e v e nt 
o n s et) t o  all o  w f or  c orti c o st er oi d s, if i niti at e d, t o  b e r e d u c e d t o  ≤ 1 0   m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e 
or  e q ui v al e nt.   T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h  of t h e  e xt e n d e d  p eri o d  of ti  m e   m u st  b e  b a s e d  o n  t h e 
i n v e sti g at o r’ s b e n efit − ri s k a s s e s s  m e nt  a n d  i n  ali g n  m e nt   wit h t h e  pr ot o c ol r e q uir e  m e nt s f or 
t h e  d ur ati o n  of tr e at  m e nt  a n d  d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g at or.   T h e   M e di c al   M o nit or i s 
a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d . 
b C o n si d er ati o n f or  e arli er r e s u  m pti o n  of  st u d y tr e at  m e nt   m a y  b e   c o n s ult e d  wit h 
t h e M e di c al   M o nit or.   
c If  c orti c o st er oi d s  h a v e  b e e n i niti at e d, t h e y   m u st  b e t a p er e d  o v er ≥ 1  m o nt h t o   ≤ 1 0  m g/ d a y 
or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt  b ef or e  st u d y tr e at  m e nt  c a n  b e r e s u  m e d.  
d    R e s u  m pti o n  of  st u d y tr e at  m e nt   m a y   b e  c o n si d er e d i n  p arti ci p a nt s   w h o  ar e  d eri vi n g  b e n efit 
a n d  h a v e f ull y r e c o v er e d fr o  m t h e i  m  m u n e -m e di at e d  e v e nt.   T h e  d e ci si o n t o r e  -c h all e n g e 
p arti ci p a nt s  wit h   st u d y tr e at  m e nt  s h o ul d  b e  b a s e d  o n  t h e i n v e sti g at or’ s  a s s e s s  m e nt  of 
b e n efit − ri s k  a n d  d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g at or.   T h e   M e di c al   M o nit or i s  a v ail a bl e t o  a d vi s e 
a s  n e e d e d.  
 
A 6  – 2. 3. 1 6    D er  m at ol o gi c   E v e nt s   
A  d er  m at ol o gi st  s h o ul d  e v al u at e  p er si st e nt  a n d/ or  s e v er e r a s h  or  pr urit u s.    A  bi o p s y 
s h o ul d  b e  c o n si d er e d  u nl e s s  c o ntr ai n di c at e d.    M a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s f or  d er  m at ol o gi c 
e v e nt s  ar e  pr o vi d e d i n  T a bl e  A 6  -1 5 . 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 9 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  -1 5    M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   D er  m at ol o gi c   E v e nt s   
Gr a d e   
M a n a g e  m e nt   
Gr a d e  1   
•   C o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  . 
•   C o n si d er tr e at  m e nt   wit h t o pi c al  c orti c o st er oi d s  a n d/ or  ot h er 
s y  m pt o  m ati c t h er a p y ( e. g.,  a nti hi st a  mi n e s) . 
Gr a d e  2   
•   C o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  . 
•   C o n si d er  p arti ci p a nt   r ef err al t o  d er  m at ol o gi st f o r  e v al u ati o n  a n d, 
if i n di c at e d,  bi o p s y. 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h t o pi c al  c orti c o st er oi d s. 
•   C o n si d er tr e at  m e nt   wit h  hi g h er  -p ot e n c y t o pi c al  c orti c o st er oi d s if  e v e nt 
d o e s  n ot i  m pr o v e . 
•   If  u nr e s p o n si v e t o t o pi c al  c orti c o st er oi d s,  c o n si d er  or al  pr e d ni s o n e 
0. 5  m g/ k g/ d a y  . 
Gr a d e  3   
•   Wit h h ol d  st u d y tr e at  m e nt f or  u p t o  1 2   w e e k s  aft er  e v e nt  o n s et  .  a 
•   R ef er  p arti ci p a nt   t o  d er  m at ol o gi st f o r  e v al u ati o n  a n d, if i n di c at e d, 
bi o p s y . 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h  1 0   m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt, 
i n cr e a si n g  d o s e t o  1− 2   m g/ k g/ d a y if  e v e nt  d o e s  n ot i  m pr o v e   wit hi n 
4 8 − 7 2  h o ur s . 
•   If  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or  b ett er, r e s u  m e  st u d y tr e at  m e nt. a,  b,  c  
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d  c o nt a ct 
t h e M e di c al   M o nit or if  e v e nt  d o e s  n ot r e s ol v e t o   Gr a d e  1  or  b ett er 
wit hi n  1 2   w e e k s  . a,  b,  d  
Gr a d e  4   
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d  c o nt a ct 
M e di c al   M o nit or  . d  
 
 
 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
1 9 9/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  -1 5    M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   D er  m at ol o gi c   E v e nt s   ( c o nt.) 
Gr a d e   
M a n a g e  m e nt   
St e v e n s -J o h n s o n 
s y n d r o  m e  o r t o xi c 
e pi d e r  m al 
n e c r ol y si s, 
( a n y g r a d e)  
A d diti o n al  g ui d a n c e f o r  St e v e n s  -J o h n s o n  s y n d r o  m e  o r t o xi c  e pi d e r  m al 
n e c r ol y si s:  
•   Wit h h ol d   st u d y t r e at  m e nt f o r  s u s p e ct e d  St e v e n s -J o h n s o n  s y n d r o  m e  o r 
t o xi c  e pi d e r  m al  n e c r ol y si s.  
•   C o nfi r  m  di a g n o si s  b y  r ef e r ri n g  p ati e nt t o  a  s p e ci ali st ( d e r  m at ol o gi st, 
o p ht h al  m ol o gi st,  o r  u r ol o gi st  a s  r el e v a nt) f o r  e v al u ati o n  a n d, 
if i n di c at e d,  bi o p s y. 
•   F oll o  w t h e  a p pli c a bl e t r e at  m e nt  a n d   m a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s  a b o v e.  
•   If  St e v e n s -J o h n s o n  s y n d r o  m e  o r t o xi c  e pi d e r  m al  n e c r ol y si s i s 
c o nfi r  m e d,  p e r  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y t r e at  m e nt.  
a St u d y tr e at  m e nt   m a y  b e   wit h h el d f or  a l o n g er  p eri o d  of ti  m e (i. e.,   >  1 2  w e e k s  aft er  e v e nt 
o n s et) t o  all o  w f or  c orti c o st er oi d s, if i niti at e d, t o  b e r e d u c e d t o  ≤ 1 0  m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e 
or  e q ui v al e nt.   T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h  of t h e  e xt e n d e d  p eri o d  of ti  m e   m u st  b e  b a s e d  o n  t h e 
i n v e sti g at o r’ s b e n efit − ri s k a s s e s s  m e nt  a n d  i n  ali g n  m e nt   wit h t h e  pr ot o c ol r e q uir e  m e nt s f or 
t h e  d ur ati o n  of tr e at  m e nt  a n d  d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g at or.   T h e   M e di c al   M o nit or i s 
a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d . 
b If  c orti c o st er oi d s  h a v e  b e e n i niti at e d, t h e y   m u st  b e t a p er e d  o v er ≥ 1  m o nt h t o   ≤ 1 0  m g/ d a  y 
or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt  b ef or e  st u d y tr e at  m e nt  c a n  b e r e s u  m e d.  
c C o n si d er ati o n f or  e arli er r e s u  m pti o n  of  st u d y tr e at  m e nt   f or  p arti ci p a nt s r e c ei vi n g 
c o  m bi n ati o n tr e at  m e nt   m a y  b e  c o n s ult e d  wit h t h e   M e di c al   M o nit or.   
d    R e s u  m pti o n  of  st u d y tr e at  m e nt   m a y  b e  c o n si d er e d i n  p arti ci p a nt s   w h o  ar e  d eri vi n g  b e n efit 
a n d  h a v e f ull y r e c o v er e d fr o  m t h e i  m  m u n e -m e di at e d  e v e nt.   T h e  d e ci si o n t o r e  -c h all e n g e 
p arti ci p a nt s  wit h   st u d y tr e at  m e nt  s h o ul d  b e  b a s e d  o n  t h e  i n v e sti g at or’ s  a s s e s s  m e nt  of 
b e n efit − ri s k  a n d  d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g at or.  T h e   M e di c al   M o nit or i s  a v ail a bl e t o  a d vi s e 
a s  n e e d e d.  
 
A 6  – 2. 3. 1 7    I  m  m u n e-M e di at e d   M e ni n g o e n c e p h aliti s  ,   G ulli a n-B arr  é 
S y n dr o  m e  , a n d  M y a st h e ni a   Gr a vi s   
I  m  m u n e-m e di at e d   m e ni n g o e n c e p h aliti s  s h o ul d  b e  s u s p e ct e d i n  a n y   p arti ci p a nt  
pr e s e nti n g   wit h  si g n s  or  s y  m pt o  m s  s u g g e sti v e  of   m e ni n giti s  or  e n c e p h aliti s, i n cl u di n g  b ut 
n ot li  mit e d t o  h e a d a c h e,  n e c k  p ai n,  c o nf u si o n,  s ei z ur e,   m ot or  or  s e n s or y  d y sf u n cti o n, 
a n d  alt er e d  or  d e pr e s s e d l e v el  of  c o n s ci o u s n e s s.    E n c e p h al o p at h y fr o  m   m et a b oli c  or 
el e ctr ol yt e i  m b al a n c e s  n e e d s t o  b e  di sti n g ui s h e d fr o  m  p ot e nti al   m e ni n g o e n c e p h aliti s 
r e s ulti n g fr o  m i nf e cti o n ( b a ct eri al,  vir al,  or f u n g al)  or  pr o gr e s si o n  of   m ali g n a n c y,  or 
s e c o n d ar y t o  a  p ar a n e o pl a sti c  pr o c e s s.  
All   p arti ci p a nt s  b ei n g  c o n si d er e d f or   m e n i n g o e n c e p h aliti s  s h o ul d  b e  ur g e ntl y  e v al u at e d 
wit h  a   C T   s c a n  a n d/ or   M  RI  s c a n  of t h e  br ai n t o  e v al u at e f or   m et a st a si s, i nfl a  m  m ati o n,  or 
e d e  m a.  If  d e e  m e d  s af e  b y t h e tr e ati n g  p h y si ci a n,  a l u  m b ar  p u n ct ur e  s h o ul d  b e 
p erf or  m e d,  a n d  a  n e ur ol o gi st  s h o ul d  b e  c o n s ult e d.  


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 0 0 /  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n 4 
P arti ci p a nt  s   wit h  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s  of   m e ni n g o e n c e p h aliti s, i n t h e  a b s e n c e  of  a n 
i d e ntifi e d  alt er n at e  eti ol o g y,  s h o ul d  b e tr e at e d  a c c or di n g t o t h e   m a n a g e  m e nt  g ui d eli n e s 
i n T a bl e  A 6  -1 6 . 
T a bl e  A 6  -1 6    M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or I  m  m u n e  -M e di at e d 
M e ni n g o e n c e p h aliti s   
E v e nt   
M a n a g e  m e nt   
I  m  m u n e-m e di at e d 
m e ni n g o e n c e p h aliti s, 
all  gr a d e s  
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d  c o nt a ct 
t h e M e di c al   M o nit or  . 
•   R ef er  p arti ci p a nt   t o  n e ur ol o gi st. 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h  c orti c o st er oi d s  e q ui v al e nt t o  1− 2  m g/ k g/ d a y 
I  V m et h yl pr e d ni s ol o n e  or   e q ui v al e nt  a n d  c o n v ert t o  1 − 2  m g/ k g/ d a y 
or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt  u p o n i  m pr o v e  m e nt . 
•   If  e v e nt  d o e s  n ot i  m pr o v e   wit hi n  4 8  h o ur s  aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s,  c o n si d er  a d di n g  a n i  m  m u n o s u p pr e s si v e  a g e nt . 
•   If  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or  b ett er, t a p er  c orti c o st er oi d s  o v er 
≥ 1  m o nt h  . a  
M y a st h e ni a  gr a vi s 
a n d   G uill ai n -B arr é 
s y n dr o  m e ,  all  gr a d e s 
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d  n otif y 
t h e M e di c al   M o nit or  . 
•   R ef er  p arti ci p a nt t o  n e ur ol o gi st  . 
•   I niti at e tr e at  m e nt  a s  p er i n stit uti o n al  g ui d eli n e s. 
•   C o n si d er i niti ati o n  of  1  − 2   m g/ k g/ d a y  or al  or  I  V pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt . 
a If  c orti c o st er oi d s  h a v e  b e e n i niti at e d, t h e y   m u st  b e t a p er e d  o v er ≥ 1   m o nt h t o  ≤ 1 0  m g/ d a y 
or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt  b ef or e  st u d y tr e at  m e nt  c a n  b e r e s u  m e d.  
 
A 6  – 2. 3. 1 8    I  m  m u n e-M e di at e d   M y o c ar diti s   
I  m  m u n e-m e di at e d   m y o c ar diti s  s h o ul d  b e  s u s p e ct e d i n  a n y   p arti ci p a nt  pr e s e nti n g   wit h 
si g n s  or  s y  m pt o  m s  s u g g e sti v e  of   m y o c ar diti s, i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o  l a b or at or y 
( e. g.,   B-t y p e  n atri ur eti c  p e pti d e)  or  c ar di a c i  m a gi n g  a b n or  m aliti e s, d y s p n e a ,  c h e st  p ai n, 
p al pit ati o n s, f ati g u e,  d e cr e a s e d  e x er ci s e t ol er a n c e,  or  s y n c o p e.    M y o c ar diti s   m a y  al s o  b e 
a  cli ni c al   m a nif e st ati o n  of   m y o siti s  o r  a s s o ci at e d   wit h  p e ri c a r diti s ( s e e  s e cti o n  o n 
p e ri c a r di al  di s o r d e r s  b el o  w)  a n d  s h o ul d  b e   m a n a g e d  a c c or di n gl y.   I  m  m u n e-m e di at e d 
m y o c ar diti s  n e e d s t o  b e  di sti n g ui s h e d fr o  m   m y o c ar diti s r e s ulti n g fr o  m i nf e cti o n 
( c o  m  m o nl y  vir al [e. g.,  p arti ci p a nt  m a y r e c all  a r e c e nt  hi st or y  of  g a str oi nt e sti n al ill n e s s  ]), 
i s c h e  mi c  e v e nt s,  u n d erl yi n g  arr h yt h  mi a s,  e x a c er b ati o n  of  pr e e xi sti n g  c ar di a c  c o n diti o n s, 
or  pr o gr e s si o n  of   m ali g n a n c y.  
All   p arti ci p a nt s  s u s p e ct e d f or  p o s si bl e   m y o c ar diti s  s h o ul d  b e  ur g e ntl y  e v al u at e d   wit h 
c ar di a c  e n z y  m e s,   E  C  G,  c h e st  X-  r a y,  e c h o c ar di o gr a  m,  a n d  c ar di a c M  RI  a s  a p pr o pri at e 
p er i n stit uti o n al  g ui d eli n e s.   A  c a  r di ol o gi st  s h o ul d  b e  c o n s ult e d.  A n  e n d o  m y o c ar di al 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 0 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
bi o p s y   m a y  b e  c o n si d er e d f or  d efi niti v e  di a g n o si s  a n d  a p pr o pri at e tr e at  m e nt, if  cli ni c all y 
i n di c at e d. 
P arti ci p a nt  s   wit h  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s  of   m y o c ar diti s, i n t h e  a b s e n c e  of  a n i d e ntifi e d 
alt er n at e  eti ol o g y,  s h o ul d  b e tr e at e d  a c c or di n g t o t h e  g ui d eli n e s i n  T a bl e  A 6  -1 7 . 
T a bl e  A 6  -1 7    M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or I  m  m u n e  -M e di at e d   C ar di a c 
E v e nt s   
E v e nt   
M a n a g e  m e nt   
I  m  m u n e-m e di at e d 
m y o c ar diti s, 
Gr a d e    2−4 
 
I  m  m u n e-m e di at e d 
p e ri c a r di al  di s o r d e r s , 
G r a d e s    2−4 
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e   st u d y tr e at  m e nt  a n d  c o nt a ct 
t h e M e di c al   M o nit or  . 
•   R ef er  p arti ci p a nt   t o  c ar di ol o gi st. 
•   Initi at e tr e at  m e nt  a s  p er i n stit uti o n al  g ui d eli n e s  a n d  c o n si d er 
t e  m p or ar y  p a c e  m a k er,   E  C  M  O, V  A  D  , or  p e ri c a r di o c e nt e si s  a s 
a p pr o pri at e.  
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h  1− 2   m g/ k g/ d a y  I  V m et h yl pr e d ni s ol o n e  or 
e q ui v al e nt  a n d  c o n v ert t o  1 − 2  m g/ k g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt  u p o n i  m pr o v e  m e nt . 
•   If  e v e nt  d o e s  n ot i  m pr o v e   wit hi n  4 8 h o ur s  aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s,  c o n si d er  a d di n g  a n i  m  m u n o s u p pr e s si v e  a g e nt . 
•   If  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or  b ett er, t a p er  c orti c o st er oi d s  o v er 
≥ 1  m o nt h.   
E  C  M  O  =  e xtr a c or p or e al   m e  m br a n e  o x y g e n ati o n;   V  A  D  =  v e ntri c ul ar  a s si st  d e vi c e . 
 
A 6  – 2. 3. 1 9    R e n al   E v e nt s   
P arti ci p a nt  s   wit h  a b n or  m al r e n al f u n cti o n  s h o ul d  b e  e v al u at e d  a n d tr e at e d f or  ot h er   m or e 
c o  m  m o n  eti ol o gi e s (i n cl u di n g  pr er e n al  a n d  p o str e n al  c a u s e s,  a n d  c o n c o  mit a nt 
m e di c ati o n s  s u c h  a s  n o n st er oi d al  a nti  -i nfl a  m  m at or y  dr u g s).    R ef er t h e p arti ci p a nt  t o 
a  r e n al  s p e ci ali st if  cli ni c all y i n di c at e d.    A r e n al  bi o p s y   m a y  b e r e q uir e d t o  e n a bl e 
a  d efi niti v e  di a g n o si s  a n d  a p pr o pri at e tr e at  m e nt.  
P arti ci p a nt  s   wit h  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s  of  n e p hriti s, i n t h e  a b s e n c e  of  a n i d e ntifi e d 
alt er n at e  eti ol o g y,  s h o ul d  b e tr e at e d  a c c or di n g t o t h e  g ui d eli n e s i n  T a bl e  A 6  -1 8 . 
 
 
 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 0 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  - 1 8   
M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   R e n al   E v e nt s   
E v e nt   
M a n a g e  m e nt   
R e n al  e v e nt, 
Gr a d e    1 
•   C o nti n u e   m o s u n et  u z u  m a b, tir a g ol u  m a b , a n d  at e z oli z u  m a b  (if  a p pli c a bl e). 
•   M o nit or  ki d n e y f u n cti o n, i n cl u di n g  cr e ati ni n e   a n d  uri n e  pr ot ei n , cl o s el y  u ntil 
v al u e s r e s ol v e t o   wit hi n  n or  m al li  mit s  or t o  b a s eli n e  v al u e s . 
R e n al  e v e nt, 
Gr a d e    2 
•   C o nti n u e   m o s u n et  u z u  m a b  u n c h a n g e d  or  c o n si d er r e d u cti o n  of  d o s e t o 
2 0  m g, if  n e xt  d o s e i s  pl a n n e d f or  4 5   m g  . 
•   Wit h h ol d   tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e) f or  u p t o  1 2 w e e k s 
aft er  e v e nt  o n s et . a  
•   R ef er  p arti ci p a nt   t o r e n al  s p e ci ali st. 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h  c orti c o st er oi d s  e q ui v al e nt t o  1− 2  m g/ k g/ d a y 
or al  pr e d ni s o n e . 
•   If  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or  b ett er, r e s u  m e tir a g ol u  m a b  a n d 
at e z oli z u  m a b  (if  a p pli c a bl e).  b 
•   If  e v e nt  d o e s  n ot r e s ol v e t o   Gr a d e  1  or  b ett er   w hil e   wit h h ol di n g tir a g ol u  m a b 
a n d  at e z oli z u  m a b  (if  a p pli c a bl e),  p er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e tir a g ol u  m a b  a n d 
at e z oli z u  m a b  (if  a p pli c a bl e)  a n d  c o nt a ct t h e  M e di c al   M o nit or  .  c 
R e n al  e v e nt, 
Gr a d e   3  or  4  
•   Wit h ol d   m o s u n et  u z u  m a b f or   Gr a d e  3  e v e nt f or  u p  t o  1 2 w e e k s   u ntil t h e 
e v e nt  h a s r e s ol v e d t o  G  r a d e  1  or  b ett er  a n d c o nt a ct  t h e  M e di c al   M o nit or  . a  
•   If  e v e nt  d o e s  n ot r e s ol v e t o   Gr a d e  1  or  b ett er   w hil e   wit h h ol di n g 
m o s u n et u z u  m a b,  p er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e   m o s u n et u z u  m a b   a n d  c o nt a ct 
t h e M e di c al   M o nit or  . b,  c 
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e   m o s u n et  u z u  m a b f or   Gr a d e  4  e v e nt  a n d  c o nt a ct 
t h e M e di c al   M o nit or  . 
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e)  a n d 
c o nt a ct  t h e M e di c al   M o nit or  . 
•   R ef er  p arti ci p a nt t o r e n al   s p e ci ali st  a n d  c o n si d er r e n al  bi o p s y . 
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h  c orti c o st er oi d s  e q ui v al e nt t o  1− 2  m g/ k g/ d a y 
or al  pr e d ni s o n e . 
•   If  e v e nt  d o e s  n ot i  m pr o v e   wit hi n  4 8  h o ur s  aft er i niti ati n g  c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er  a d di n g  a n i  m  m u n o s u p pr e s si v e  a g e nt . 
•   If  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or  b ett er, t a p er  c orti c o st er oi d s  o v er ≥ 1  m o nt h  . 
 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 0 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  − 1 8   
M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or   R e n al   E v e nt s   ( c o nt.) 
a M o s u n et u z u  m a b,   tir a g ol u  m a b, a n d  at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e)   m a y  b e   wit h h el d f or  a l o n g er 
p eri o d  of ti  m e (i. e.,  >  1 2   w e e k s  aft er  e v e nt  o n s et) t o  all o  w f or  c orti c o st er oi d s (if  i niti at e d) t o 
b e r e d u c e d t o t h e  e q ui v al e nt  of  ≤ 1 0  m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e.   T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h  of t h e 
e xt e n d e d  p eri o d  of ti  m e   m u st  b e  b a s e d  o n  t h e i n v e sti g at o r’ s b e n efit − ri s k a s s e s s  m e nt  a n d i n 
ali g n  m e nt   wit h t h e  pr ot o c ol r e q uir e  m e nt s f or t h e  d ur ati o n  of tr e at  m e nt  a n d  d o c u  m e nt e d  b y 
t h e i n v e sti g at or.  T h e   M e di c al   M o nit or  i s  a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d. 
b If  c orti c o st er oi d s  h a v e  b e e n i niti at e d, t h e y   m u st  b e t a p er e d  o v er ≥ 1  m o nt h t o t h e  e q ui v a  l e nt 
of  ≤ 1 0  m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  b ef or e   m o s u n et u z u  m a b,   tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b 
(if a p pli c a bl e)  c a n  b e r e s u  m e d.  
c   R e s u  m pti o n  of   m o s u n et u z u  m a b,   tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b m a y  b e  c o n si d er e d i n 
p arti ci p a nt s   w h o  ar e  d eri vi n g  b e n efit  a n d  h a v e f ull y r e c o v er e d fr o  m t h e i  m  m u n e -m e di at e d 
e v e nt.   T h e  d e ci si o n t o r e -c h all e n g e  p arti ci p a nt s  wit h   st u d y tr e at  m e nt  s h o ul d  b e  b a s e d  o n 
t h e  i n v e sti g at or’ s  b e n efit− ri s k a s s e s s  m e nt  a n d  d o c u  m e nt e d  b y t h e i n v e sti g at or.   T h e 
M e di c al   M o nit or i s  a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e  d.
A 6  – 2. 3. 2 0    I  m  m u n e-M e di at e d   M y o siti s   
I niti al  di a g n o si s i s  b a s e d  o n  cli ni c al (  m u s cl e   w e a k n e s s,   m u s cl e  p ai n,  s ki n r a s h i n 
d er  m at o  m y o siti s),  bi o c h e  mi c al ( s er u  m  cr e ati n e  ki n a s e i n cr e a s e),  a n d i  m a gi n g 
( el e ctr o  m y o gr a p h y/  M  RI) f e at ur e s,  a n d i s  c o nfir  m e d   wit h  a   m u s cl e bi o p s y.   P arti ci p a nt s 
wit h  p o s si bl e   m y o siti s  s h o ul d  b e r ef err e d t o  a r h e u  m at ol o gi st  or  n e ur ol o gi st.    P arti ci p a nt s 
wit h  p o s si bl e   m y o siti s  s h o ul d  b e   m o nit or e d f or  si g n s  of   m y o c ar diti s.   
P arti ci p a nt  s   wit h  si g n s  a n d  s y  m pt o  m s  of   m y o siti s, i n t h e  a b s e n c e  of  a n i d e ntifi e d 
alt er n at e  eti ol o g y,  s h o ul d  b e tr e at e d  a c c or di n g t o t h e  g ui d eli n e s i n  T a bl e  A 6  -1 9 . 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 0 4/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  -1 9    M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or I  m  m u n e  -M e di at e d   M y o siti s   
E v e nt   
M a n a g e  m e nt   
I  m  m u n e-m e di at e d 
m y o siti s,   Gr a d e    1 
•   C o nti n u e   m o s u n et  u z u  m a b,  tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b 
(if a p pli c a bl e) . 
•   R ef er  p arti ci p a nt   t o r h e u  m at ol o gi st  or  n e ur ol o gi st. 
•   I niti at e tr e at  m e nt  a s  p er i n stit uti o n al  g ui d eli n e s. 
I  m  m u n e-m e di at e d 
m y o siti s,   Gr a d e    2 
•   C o nti n u e   m o s u n et  u z u  m a b  u n c h a n g e d  or  c o n si d er r e d u cti o n  of  d o s e 
t o  2 0 m g, if  n e xt  d o s e i s  pl a n n e d f or  4 5   m g  . 
•   Wit h h ol d tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e) f or  u p t o 
1 2  w e e k s  aft er  e v e nt  o n s et   a  a n d  c o nt a ct  t h e  M e di c al   M o nit or  . 
•   R ef er  p arti ci p a nt t o r h e u  m at ol o gi st  or  n e ur ol o gi st  . 
•   I niti at e tr e at  m e nt  a s  p er i n stit uti o n al  g ui d eli n e s. 
•   C o n si d er tr e at  m e nt   wit h  c orti c o st er oi d s  e q ui v al e nt   t o  1− 2  m g/ k g/ d a y 
I  V m et h yl pr e d ni s ol o n e  a n d  c o n v ert t o  1  − 2  m g/ k g/ d a y  or al   pr e d ni s o n e 
or  e q ui v al e nt  u p o n i  m pr o v e  m e nt . 
•   If  c orti c o st er oi d s  ar e i niti at e d  a n d  e v e nt  d o e s  n ot i  m pr o v e   wit hi n 
4 8  h o ur s  aft er i niti ati n g  c orti c o st er oi d s,  c o n si d er  a d di n g  a n 
i  m  m u n o s u p pre s si v e  a g e nt . 
•   If  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or  b ett er, r e s u  m e tir a g ol u  m a b  a n d 
at e z oli z u  m a b  (if  a p pli c a bl e). b  
•   If  e v e nt  d o e s  n ot r e s ol v e t o   Gr a d e  1  or  b ett er   w hil e   wit h h ol di n g 
tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e),  p er  m a n e ntl y 
di s c o nti n u e tir a g ol u  m a b  a n d  at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e)  a n d  c o nt a ct 
t h e  M e di c al   M o nit or  . c 
I  m  m u n e-m e di at e d 
m y o siti s,   Gr a d e    3 
•   Wit h h ol d   m o s u n et  u z u  m a b, tir a g ol u  m a b , a n d  at e z oli z u  m a b 
(if a p pli c a bl e) f or  u p t o  1 2  w e e k s  aft er  e v e nt  o n s et   a  a n d  c o nt a ct  t h e 
M e di c al   M o nit or  . 
•   R ef er  p arti ci p a nt t o r h e u  m at ol o gi st  or  n e ur ol o gi st  . 
•   I niti at e tr e at  m e nt  a s  p er i n stit uti o n al  g ui d eli n e s.  R e s pir at o  r y  s u p p ort 
m a y  b e r e q uir e d i n   m or e  s e v er e  c a s e s.   
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h  c orti c o st er oi d s  e q ui v al e nt t o 1 − 2  m g/ k g/ d a y 
I  V m et h yl pr e d ni s ol o n e,  or  hi g h er  -d o s e  b ol u s if  p arti ci p a nt  i s  s e v er el y 
c o  m pr o  mi s e d ( e. g.,  c ar di a c  or r e s pir at or y  s y  m pt o  m s,  d y s p h a gi a,  or 
w e a k n e s s t h at  s e v er el y li  mit s   m o bilit y);  c o n v ert t o   1 − 2  m g/ k g/ d a y 
or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt  u p o n i  m pr o v e  m e nt . 
•   If  e v e nt  d o e s  n ot i  m pr o v e   wit hi n  4 8  h o ur s  aft er i niti ati n g 
c ort i c o st er oi d s,  c o n si d er  a d di n g  a n i  m  m u n o s u p pr e s si v e  a g e nt. 
•   If  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or  b ett er, r e s u  m e m o s u n et u z u  m a b, 
tir a g ol u  m a b, a n d  at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e) . b  
 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 0 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
T a bl e  A 6  − 1 9   
M a n a g e  m e nt   G ui d eli n e s f or I  m  m u n e  -M e di at e d   M y o siti s 
( c o nt.) 
E v e nt   
M a n a g e  m e nt   
I  m  m u n e-m e di at e d 
m y o siti s,   Gr a d e    3 
( c o nt.) 
•   If  e v e nt  d o e s  n ot r e s ol v e t o   Gr a d e  1  or  b ett er   w hil e   wit h h ol di n g 
m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , a n d  at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e) , 
p er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e  m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , a n d 
at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e)  a n d  c o nt a ct  t h e  M e di c al   M o nit or  . c 
•   F or r e c urr e nt  e v e nt s, tr e at  a s  a   Gr a d e  4  e v e nt.   P e r  m a n e ntl y 
di s c o nti n u e  at e z oli z u  m a b  a n d ti r a g ol u  m a b  a n d  c o nt a ct 
t h e M e di c al   M o nit o r. 
c 
I  m  m u n e-m e di at e d 
m y o siti s,   Gr a d e  4   
•   P er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e   m o s u n et  u z u  m a b, tir a g ol u  m a b , a n d 
at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e)  a n d  c o nt a ct  t h e  M e di c al   M o nit or  . c 
•   R ef er  p arti ci p a nt t o r h e u  m at ol o gi st  or  n e ur ol o gi st  . 
•   I niti at e tr e at  m e nt  a s  p er i n stit uti o n al  g ui d eli n e s.    R e s pir at or y  s u p p ort 
m a y  b e r e q uir e d i n   m or e  s e v er e  c a s e s.   
•   I niti at e tr e at  m e nt   wit h  c orti c o st er oi d s  e q ui v al e nt t o  1− 2  m g/ k g/ d a y 
I  V m et h yl pr e d ni s ol o n e,  or  hi g h er  -d o s e  b ol u s if  p arti ci p a nt i s  s e v er el y 
c o  m pr o  mi s e d ( e. g.,  c ar di a c  or r e s pir at or y  s y  m pt o  m s,  d y s p h a gi a,  or 
w e a k n e s s t h at  s e v er el y li  mit s   m o bilit y);  c o n v ert t o  1  − 2  m g/ k  g/ d a y 
or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt  u p o n i  m pr o v e  m e nt . 
•   If  e v e nt  d o e s  n ot i  m pr o v e   wit hi n  4 8 h o ur s  aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s,  c o n si d er  a d di n g  a n i  m  m u n o s u p pr e s si v e  a g e nt . 
•   If  e v e nt r e s ol v e s t o   Gr a d e  1  or  b ett er, t a p er  c orti c o st er oi d s  o v er 
≥ 1  m o nt h  . 
a    M o s u n et u z u  m a b, t  ir a g ol u  m a b, a n d  at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e)   m a y  b e   wit h h el d f or  a l o n g er 
p eri o d  of ti  m e (i. e.,  >  1 2   w e e k s  aft er  e v e nt  o n s et) t o  all o  w f or  c orti c o st er oi d s (if  i niti at e d) t o 
b e r e d u c e d t o t h e  e q ui v al e nt  of  ≤ 1 0  m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e.   T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h  of t h e 
e xt e n d e d  p eri o d  of ti  m e   m u st  b e  b a s e d  o n  t h e i n v e sti g at o r’ s b e n efit − ri s k a s s e s s  m e nt  a n d i n 
ali g n  m e nt   wit h t h e  pr ot o c ol r e q uir e  m e nt s f or t h e  d ur ati o n  of tr e at  m e nt  a n d  d o c u  m e nt e d  b y 
t h e i n v e sti g at or.  T h e   M e di c al  M o nit or   i s  a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d. 
b    If  c orti c o st er oi d s  h a v e  b e e n i niti at e d, t h e y   m u st  b e t a p er e d  o v er ≥ 1  m o nt h t o t h e  e q ui v al e nt 
of  ≤ 1 0  m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  b ef or e   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b  , a n d  at e z oli z u  m a b 
(if a p pli c a bl e)  c a n  b e r e s u  m e d.  
c   R e s u  m pti  o n  of   m o s u n et u z u  m a b, tir a g ol u  m a b , a n d  at e z oli z u  m a b (if  a p pli c a bl e)  m a y  b e 
c o n si d er e d i n  p arti ci p a nt s   w h o  ar e  d eri vi n g  b e n efit  a n d  h a v e f ull y r e c o v er e d fr o  m t h e 
i  m  m u n e-m e di at e d  e v e nt.   T h e  d e ci si o n t o r e  -c h all e n g e  p arti ci p a nt s  wit h   st u d y tr e at  m e nt 
s h o ul d  b e  b a s e d  o n  t h e  i n v e sti g at or’ s  b e n efit− ri s k a s s e s s  m e nt  a n d  d o c u  m e nt e d  b y t h e 
i n v e sti g at or.  T h e   M e di c al   M o nit or i s  a v ail a bl e t o  a d vi s e  a s  n e e d e d.   
 


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 0 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
R E F  E  R E  N  C E S   
A s s o uli n e  S,   B u c c h e ri   V,   D el  m e r   A,  et  al.   P h a r  m a c o ki n eti c s,  s af et y,  a n d  effi c a c y  of 
s u b c ut a n e o u s  v e r s u s i nt r a v e n o u s  rit u xi  m a b  pl u s  c h e  m ot h e r a p y  a s t r e at  m e nt f o r 
c h r o ni c l y  m p h o c yti c l e u k a e  mi a ( S  A  W  Y E  R):  a  p h a s e  1 b,  o p e n -l a b el,  r a n d o  mi z e d 
c o nt r oll e d  n o n -i nf e ri o rit y t ri al.  L a n c et   H a e  m at ol  2 0 1 6; 3: e 1 2 8−3 3 8.  
C ai r o   M S,   C oiffi e r   B,   R eit e r   A,  et  al,.  o n  b e h alf   of t h e   T L S   E x p e rt   P a n el. 
R e c o  m  m e n d ati o n s f o r t h e  e v al u ati o n  of  ri s k  a n d  p r o p h yl a xi s  of t u  m o u r l y si s 
s y n d r o  m e (  T L S) i n  a d ult s  a n d  c hil d r e n   wit h   m ali g n a nt  di s e a s e s:  a n  e x p e rt  T L S 
p a n el  c o n s e n s u s.   B r J   H a e  m at ol  2 0 1 0; 1 4 9: 5 7 8 −8 6.  
C a r s o n   K  R,   E v e n s   A  M,   Ri c h e y   E  A,   et  al.   P r o g r e s si v e   m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y 
aft e r  rit u xi  m a b t h e r a p y i n   HI  V -n e g ati v e  p ati e nt s:  a  r e p o rt  of  5 7  c a s e s f r o  m t h e 
R e s e a r c h  o n   A d v e r s e   D r u g   E v e nt s  a n d   R e p o rt s  p r oj e ct.   Bl o o d 
2 0 0 9; 1 1 3: 4 8 3 4 −4 0.  
C oiffi e r   B,   Alt  m a n   A,   P ui   C,  et  al.   G ui d eli n e s f  o r t h e   m a n a g e  m e nt  of  p e di at ri c  a n d 
a d ult t u  m o r l y si s  s y n d r o  m e:  a n  e vi d e n c e  -b a s e d  r e vi e  w. J   Cli n   O n c ol 
2 0 0 8; 2 6: 2 7 6 7 −7 8.  
F a r d et  L,   G ali ci e r  L,  L a  m b ott e   O,  et  al.   D e v el o p  m e nt  a n d  v ali d ati o n  of t h e   H S c o r e, 
a  s c o r e f o r t h e  di a g n o si s  of  r e a cti v e  h e  m o p h a g o c yti c  s y n d r o  m e.   A rt h riti s 
R h e u  m at ol  2 0 1 4; 6 6: 2 6 1 3 −2 0.  
H a s h e  mi  -S a d r a ei   N,   V ej p o n g s a   P,   B alj e vi c   M,  et  al.   E p st ei n -B a r r  vi r u s −r el at e d 
h e  m o p h a g o c yti c l y  m p h o hi sti o c yt o si s:  h e  m at ol o gi c  e  m e r g e n c y i n t h e  c riti c al  c a r e 
s etti n g.   C a s e   R e p   H e  m at ol  2 0 1 5; 2 0 1 5: 4 9 1 5 6 7.  
H ej bl u  m   G,  L a  m b ott e   O,   G ali ci e r  L.   A   w e b  -b a s e d   D el p hi  st u d y f o r  eli citi n g  h el pf ul 
c rit e ri a i n t h e  p o siti v e  di a g n o si s  of  h e  m o p h a g o c yti c  s y n d r o  m e i n  a d ult  p ati e nt s. 
P L o S   O n e  2 0 1 4; 9: e 9 4 0 2 4.   
H e nt e r JI,   H o r n e   A  C,   A ri c o   M,  et  al.   H L  H  -2 0 0 4:  di a g n o sti c  a n d t h e r a p e uti c 
g ui d eli n e s f o r  h e  m o p h a g o c yti c l y  m p h o hi sti o c yt o si s.   P e di at r   Bl o o d   C a n c e r 
2 0 0 7; 4 8: 1 2 4 −3 1.  
H o  w a r d  S  C, J o n e s   D  P,   P ui   C  H.   T h e t u  m o r l y si s  s y n d r o  m e.   N   E n gl J   M e d 
2 0 1 1; 3 6 4: 1 8 4 4 −5 4 . 
J oll e r   N,   H afl e r J  P,   B r y n e d al   B,  et  al.   C utti n g  e d g e:   TI  GI  T  h a s   T  c ell -i nt ri n si c 
i n hi bit o r y f u n cti o n s. J I  m  m u n ol  2 0 1 1; 1 8 6: 1 3 3 8−4 2.  
K o c h e n d e rf e r J  N,   D u dl e y   M  E,   K a s si  m  S  H,  et  al.   C h e  m ot h e r a p y  -r ef r a ct o r y  diff u s e 
l a r g e   B-c ell l y  m p h o  m a  a n d i n d ol e nt   B -c ell   m ali g n a n ci e s  c a n  b e  eff e cti v el y 
t r e at e d   wit h  a ut ol o g o u s  T  c ell s  e x p r e s si n g  a n  a nti -C  D 1 9  c hi  m e ri c  a nti g e n 
r e c e pt o r. J   Cli n   O n c ol,  p u bli s h e d  o nli n e  b ef o r e  p ri nt   A u g u st  2 5,  2 0 1 4.  


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 0 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
K o r e n   E,  S  mit h   H  W,  S h o r e s   E,  et  al.   R e c o  m  m e n d ati o n s  o n  ri s k  -b a s e d  st r at e gi e s f o r 
d et e cti o n  a n d  c h a r a ct e ri z ati o n  of  a nti b o di e s  a g ai n st  bi ot e c h n ol o g y  p r o d u ct s. 
J I  m  m u n ol   M et h o d s  2 0 0 8; 3 3 3: 1−9.  
L e e   D  W,   G a r d n e r   R,   P o rt e r   D L,  et  al.   C u r r e nt  c o n c e pt s i n t h e  di a g n o si s  a n d 
m a n a g e  m e nt  of  c yt o ki n e  r el e a s e  s y n d r o  m e.   Bl o o d  2 0 1 4; 1 2 4: 1 8 8 −9 5.  
L e vi n   A,   W a r n o c k   D  G,   M e ht a   R L,  et  al.,  o n  b e h alf  of t h e   A c ut e   Ki d n e y I nj u r y 
N et  w o r k   W o r ki n g   G r o u p.   A  m J   Ki d n e y   Di s  2 0 0 7; 5 0: 1 −4.  
Li  m   M  Y,  F e d o ri  w   Y,   R a  m a n a y a k e   H,  et  al.   E p st ei n -B a r r  vi r u s  r e a cti v ati o n  a n d 
h e  m o p h a g o c yti c l y  m p h o hi sti o c yt o si s i n  a  p ati e nt   wit h  c h r o ni c l y  m p h o c yti c 
l e u k e  mi a.  L e u k  L y  m p h o  m a  2 0 1 4; 5 5: 2 9 3 8−4 1.  
M a u d e  S L,  F r e y   N,  S h a  w   P  A,  et  al.   C hi  m e ri c  a nti g e n  r e c e pt o r   T  c ell s f o r  s u st ai n e d 
r e  mi s si o n s i n l e u k e  mi a.   N   E n gl J   M e d  2 0 1 4; 3 7 1: 1 5 0 7 −1 7.  
M c  Cl ai n   K L,   E c k st ei n   O.   Cli ni c al f e at u r e s  a n d  di a g n o si s  of  h e  m o p h a g o c yti c 
l y  m p h o hi sti o c yt o si s.   U p t o   D at e [ r e s o u r c e  o n t h e i nt e r n et].  2 0 1 4 [ u p d at e d: 
2 9  O ct o b e r  2 0 1 8;  cit e d:  1 7   M a y  2 0 1 9].   A v ail a bl e f r o  m: 
htt p s://  w  w  w. u pt o d at e. c o  m/ c o nt e nt s/ cli ni c al -f e at u r e s- an d -di a g n o si s -
of h e  m o p h a g o c yti c -l y  m p h o hi sti o c yt o si s 
N e el a p u  S S,   T u  m  m al a  S,   K e b ri a ei   P,  et  al.   C hi  m e ri c  a nti g e n  r e c e pt o r   T  -c ell t h e r a p y 
a s s e s s  m e nt  a n d   m a n a g e  m e nt  of t o xi citi e s.   C hi  m e ri c  a nti g e n  r e c e pt o r   T -c ell 
t h e r a p y−a s s e s s  m e nt  a n d   m a n a g e  m e nt  of t o xi citi e s.  N at   R e v   Cli n   O n c ol 
2 0 1 8; 1 5: 4 7 −6 2.  
P o rt e r   D L,  L e vi n e   B L,   K al o s   M,  et  al.   C hi  m e ri c  a nti g e n  r e c e pt o r  – m o difi e d   T  c ell s i n 
c h r o ni c l y  m p h oi d l e u k e  mi a   N   E n gl J   M e d  2 0 1 1: 3 6 5: 7 2 5 −3 3.  
P o  w ell   R  M,  Li s s a u e r   D,   T a  m bl y n J,  et  al.   D e ci d u al   T  c ell s  e x hi bit  a  hi g hl y 
diff e r e nti at e d  p h e n ot y p e  a n d  d e  m o n st r at e  p ot e nti al f et al  s p e cifi cit y  a n d  a 
st r o n g t r a n s c ri pti o n al  r e s p o n s e t o I F  N. J I  m  m u n ol  2 0 1 7; 1 9 9: 3 4 0 6 −1 7.  
R at h J,   G ei sl e r   C,   C h ri sti a n s e n   C B,  et  al.   E p st ei n  -B a r r  vi r u s  r e a cti v ati o n i s  a 
p ot e nti all y  s e v e r e  c o  m pli c ati o n i n  c h r o ni c l y  m p h o c yti c l e u k e  mi a  p ati e nt s   wit h 
p o o r  p r o g n o sti c  bi ol o gi c al   m a r k e r s  a n d fl u d a r a bi n e  r ef r a ct o r y  di s e a s e. 
H a e  m at ol o gi c a  2 0 0 8; 9 3: 1 4 2 4 −6.  
Ri e gl e r  L L, J o n e s   G P,  L e e   D  W.   C u r r e nt  a p p r o a c h e s i n t h e  g r a di n g  a n d   m a n a g e  m e nt 
of  c yt o ki n e  r el e a s e  s y n d r o  m e  aft e r  c hi  m e ri c  a nti g e n  r e c e pt o r   T -c ell t h e r a p y. 
T h e r   Cli n   Ri s k   M a n a g  2 0 1 9; 1 5: 3 2 3 −3 5.  
Ri vi è r e  S,   G ali ci e r  L,   C o p p o   P,  et  al.   R e a cti v e  h e  m o p h a g o c yti c  s y n d r o  m e i n  a d ult s: 
a  r et r o s p e cti v e  a n al y si s  of  1 6 2  p ati e nt s.   A  m J   M e d  2 0 1 4; 1 2 7: 1 1 1 8 −2 5.  


A p p e n di x  6:    S af et y   Pl a n:    M a n a g e  m e nt  of I d e ntifi e d  a n d   P ot e nti al   Ri s k  s 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 0 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
R o s e n b e r g   A S,   W o r o b e c   A S.   A   ri s k -b a s e d  a p p r o a c h t o i  m  m u n o g e ni cit y  c o n c e r n s  of 
t h e r a p e uti c  p r ot ei n  p r o d u ct s:   P a rt I:  c o n si d e ri n g  c o n s e q u e n c e s  of t h e i  m  m u n e 
r e s p o n s e t o  a  p r ot ei n.   Bi o p h a r  m I nt  2 0 0 4 a; 1 7: 2 2 −6.  
R o s e n b e r g   A S,   W o r o b e c   A S.   A  ri s k  -b a s e d  a p p r o a c h t o i  m  m u n o g e ni cit y  c o n c e r n s  of 
t h e r a p e uti c  p r ot ei n  p r o d u ct s:   P a rt II:  c o n si d e ri n g  h o st -s p e cifi c  a n d  p r o d u ct -
s p e cifi c f a ct o r s i  m p a cti n g i  m  m u n o g e ni cit y.   Bi o p h a r  m I nt  2 0 0 4 b; 1 7: 3 4 −4 2.  
R o s e n b e r g   A S,   W o r o b e c   A S.   A  ri s k  -b a s e d  a p p r o a c h t o i  m  m u n o g e ni cit y  c o n c e r n s  of 
t h e r a p e uti c  p r ot ei n  p r o d u ct s:  P a rt III:  eff e ct s  of   m a n uf a ct u ri n g  c h a n g e s i n 
i  m  m u n o g e ni cit y  a n d t h e  utilit y  of  a ni  m al i  m  m u n o g e ni cit y  st u di e s.   Bi o p h a r  m 
I nt e r n ati o n al  2 0 0 5; 1 8: 3 2−6.  
S c h r a  m   A  M,   B e rli n e r   N.   H o  w I t r e at  h e  m o p h a g o c yti c l y  m p h o hi sti o c yt o si s i n t h e 
a d ult  p ati e nt.   Bl o o d  2 0 1 5; 1 2 5: 2 9 0 8 −1 4.  
T e a c h e y   D  T,   R h ei n g ol d  S  R,   M a u d e  S L,  et  al.   C yt o ki n e  r el e a s e  s y n d r o  m e  aft e r 
bli n at u  m o  m a b t r e at  m e nt  r el at e d t o  a b n o r  m al   m a c r o p h a g e  a cti v ati o n  a n d 
a  m eli o r at e d   wit h  c yt o ki n e -di r e ct e d t h e r a p y.   Bl o o d  2 0 1 3: 1 2 1: 5 1 5 4 −7.  
T e c a rt u s  U. S.   P a c k a g e I n s e rt.   A c c e s s e d  at:  htt p s://  w  w  w.f d a. g o v/  m e di a/ 1 4 0 4 0 9/   
V all u r u p alli   M  a n d   B e rli n e r   N.   E  m a p al u  m a b f o r t h e t r e at  m e nt  of  r el a p s e d/ r ef r a ct o r y 
h e  m o p h a g o c yti c l y  m p h o hi sti o c yt o si s.  Bl o o d  2 0 1 9; 1 3 4: 1 7 8 3 −6.  
v a n  d e r   Z  w a n   A,   Bi   K,   N o r  wit z   E  R,  et  al.  Mi x e d  si g n at u r e  of  a cti v ati o n   a n d 
d y sf u n cti o n  all o  w s  h u  m a n  d e ci d u al   C  D 8 +  T  c ell s t o  p r o vi d e  b ot h t ol e r a n c e  a n d 
i  m  m u nit y. P r o c   N atl   A c a d  S ci   U S  A  2 0 1 8; 1 1 5: 3 8 5 −9 0.  
V e nt o  -T o r  m o   R,   Ef r e  m o v a   M,   B otti n g   R  A,  et  al.   Si n gl e -c ell  r e c o n st r u cti o n  of t h e 
e a rl y   m at e r n al -f et al i nt e rf a c e i n  h u  m a n s. N at u r e  2 0 1 8; 5 6 3: 3 4 7 −5 3.  
 


 
M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 9 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
A p p e n di x  7   
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  
T h e s e g ui d eli n e s ar e i nt e n d e d a s a r ef er e n c e a n d s h o ul d n ot s u p er s e d e p erti n e nt l o c al 
or i n stit uti o n al st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s.  
R E Q UI R E D E Q UI P M E N T A N D M E DI C A TI O N  
T h e f oll o wi n g e q ui p m e nt a n d m e di c ati o n ar e n e e d e d i n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d 
a n a p h yl a ct i c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n i n a cli ni c al s etti n g: 
  
M o nit ori n g d e vi c e s:  E C G m o nit or, bl o o d pr e s s ur e m o nit or, o x y g e n s at ur ati o n 
m o nit or, a n d t h er m o m et er  
  
O x y g e n  
  
E pi n e p hri n e f or i ntr a m u s c ul ar ( pr ef err e d r o ut e), s u b c ut a n e o u s, i ntr a v e n o u s,  or 
e n d otr a c h e al a d mi ni str ati o n i n a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al g ui d eli n e s  
  
A nti hi st a mi n e s  
  
C orti c o st er oi d s  
  
I ntr a v e n o u s i nf u si o n s ol uti o n s, t u bi n g, c at h et er s, a n d t a p e 
 
P R O C E D U R E S  
I n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, 
t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s s h o ul d b e p erf or m e d: 
1.  
St o p t h e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, if p o s si bl e.  
2.  
C all f or a d diti o n al m e di c al a s si st a n c e.  
3.  
M ai nt ai n a n a d e q u at e air w a y.  
4.  
E n s ur e t h at a p pr o pri at e m o nit ori n g i s i n pl a c e, wit h c o nti n u o u s E C G a n d  p ul s e 
o xi m etr y m o nit ori n g if p o s si bl e.  
5.  
A d mi ni st er a nti hi st a mi n e s, e pi n e p hri n e, or ot h er m e di c ati o n s a n d I V fl ui d s a s 
r e q uir e d b y p arti ci p a nt st at u s a n d a s dir e ct e d b y t h e p h y si ci a n i n c h ar g e. 
6.  
C o nti n u e t o o b s er v e t h e p arti ci p a nt a n d d o c u m e nt o b s er v ati o n s.  
 






A p p e n di x 8 :  S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or T o cili z u m a b Tr e at m e nt of C R S  
T a bl e  A 8 -1  S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or T o cili z u m a b Tr e at m e nt of C R S: Fir st T o cili z u m a b D o s e  ( c o nt.) 
M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 2 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
A d mi n a d mi ni str ati o n; C R P C -r e a cti v e pr ot ei n; Di s c o n.di s c o nti n u ati o n; E B V E p st ei n -B arr vir u s; e C R F el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; 
I L-6 i nt erl e u ki n 6; P B M Cp eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell s; T C Z t o cili z u m a b; T xtr e at m e nt. 
N ot e:  R e c or d a b n or m aliti e s or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a n t a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
a  If a p arti ci p a nt i s h o s pit ali z e d at a f a cilit y t h at d o e s n ot h a v e t h e c a p a cit y t o p erf or m a st u d y a s s e s s m e nt, t h e M e di c al M o nit o r s h o ul d b e n otifi e d.  
H o s pit ali z ati o n s h o ul d n ot b e pr ol o n g e d t o p erf or m st u d y a s s e s s m e nt s i n t hi s s c h e d ul e of a cti viti e s.  N ot e t hi s s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s a p pli e s 
t o p arti ci p a nt s r e c ei vi n g t h eir fir st d o s e of t o cili z u m a b.  F or s u b s e q u e nt d o s e s, s e e T a bl e  A 8 -2 . 
b  S a m pl e s h o ul d b e c oll e ct e d a p pr o xi m at el y 8 w e e k s (  1 4 d a y s) aft er t h e l a st d o s e of t o cili z u m a b.  
c I n cl u d e s r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p arti ci p a nt i s i n a s e at e d or s u pi n e p o siti o n, a n d 
t e m p er at ur e. 
d  T h e m a xi m u m a n d mi ni m u m v al u e s f or a n y 2 4 -h o ur p eri o d s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e cli ni c al d at a b a s e.  
e  D o c u m e nt v a s o pr e s s or n a m e a n d d o s e i n t h e c o n c o mit a nt m e di c ati o n e C R F.  
f I n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e (if c o n si d er e d st a n d ar d of c ar e f or t h e r e gi o n), glu c o s e, a n d B U N or 
ur e a.  
g  E v al u at e f or b a ct eri al, f u n g al, a n d vir al i nf e cti o n s u si n g c ult ur e s, s er ol o gi e s, a n d m ol e c ul ar di a g n o sti c t e st s a s cli ni c all y  i n di c at e d b a s e d o n t h e 
i n di vi d u al p arti ci p a nt' s st at u s a n d l o c al pr a cti c e f or f e bril e o n c ol o g y p arti ci p a nt s.  At mi ni m u m, bl o o d c u lt ur e s s h o ul d b e o bt ai n e d. 
 
 




A p p e n di x 8 :  S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or T o cili z u m a b Tr e at m e nt of C R S   
T a bl e  A 8 -2  S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or T o cili z u m a b Tr e at m e nt of C R S: S e c o n d, T hir d, or F o urt h D o s e  ( c o nt.) 
M o s u n et u z u m a b, Tir a g ol u m a b, At e z oli z u m a b, T o cili z u m a b F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 4 / Pr ot o c ol C O 4 3 1 1 6, V er si o n 4  
A d mi n   a d mi ni str ati o n; C R P   C -r e a cti v e pr ot ei n; E B V   E p st ei n -B arr vir u s; e C R F
  el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; I L -6   i nt erl e u ki n 6; 
P B M C   p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell s; T C Z   t o cili z u m a b; T x  tr e at m e nt. 
N ot e :  R e c or d a b n or m aliti e s or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
a  If a p arti ci p a nt i s h o s pit ali z e d at a f a cilit y t h at d o e s n ot h a v e t h e c a p a cit y t o p erf or m a st u d y a s s e s s m e nt, t h e M e di c al M o nit o r s h o ul d b e n otifi e d.  
H o s pit ali z ati o n s h o ul d n ot b e pr ol o n g e d t o p erf or m st u d y a s s e s s m e nt s i n t hi s s c h e d ul e of a cti viti e s.   
b  I n cl u d e s r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p arti ci p a nt i s i n a s e at e d or s u pi n e p o siti o n, a n d 
t e m p er at ur e. 
c T h e m a xi m u m a n d mi ni m u m v al u e s f or a n y 2 4 -h o ur p eri o d s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e cli ni c al d at a b a s e.  
d  D o c u m e nt v a s o pr e s s or n a m e a n d d o s e i n t h e c o n c o mit a nt m e di c ati o n e C R F.  
e  I n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, gl u c o s e, a n d B U N. 
f E v al u at e f or b a ct eri al, f u n g al, a n d vir al i nf e cti o n s u si n g c ult ur e s, s er ol o gi e s, a n d m ol e c ul ar di a g n o sti c t e st s a s cli ni c all y i n di c at e d b a s e d o n t h e 
i n di vi d u al p arti ci p a nt' s st at u s a n d l o c al pr a cti c e f or f e bril e o n c ol o g y p arti ci p a nt s.  At mi ni m u m, bl o o d c ult ur e s s h o ul d b e o bt ai n e d.  
g  S a m pl e s h o ul d b e c oll e ct e d a p pr o xi m at el y 8 w e e k s (  1 4 d a y s) aft er t h e l a st d o s e of t o cili z u m a b. 
 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 1 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A p p e n di x    9    
A  m eri c a n   S o ci et y f or  Tr a n s pl a nt ati o n  a n d   C ell ul ar  T h er a p y   C yt o ki n e   R el e a s e   S y n dr o  m e 
C o n s e n s u s   Gr a di n g   
C  R  S 
P ar a  m et er   
Gr a d e  1   
Gr a d e  2   
Gr a d e  3   
Gr a d e  4   
Gr a d e  5   d 
F e v er   a 
T e  m p er at ur e  
≥ 3 8º  C  
T e  m p er at ur e  
≥ 3 8º  C  
T e  m p er at ur e  
≥ 3 8º  C  
T e  m p er at ur e  
≥ 3 8º  C  
 
 
 
 
w  it h 
 
 
H y p ot e n si o n     
N o n e   
N ot r e q uiri n g    
v a s o pr e s s or s  
R e q uiri n g  a  v a s o pr e s s or   wit h  or 
wit h o ut  v a s o pr e s si n   
R e q uiri n g   m ulti pl e    
v a s o pr e s s or s ( e x cl u di n g 
v a s o pr e s si n)  
 
 
 
 
a n d/ or   b 
 
 
H y p o xi a   
N o n e   
R e q uiri n g l o  w  -fl o  w  
n a s al  c a n n ul a   c or   
bl o  w -b y  
R e q uiri n g  hi g h  -fl o  w  n a s al  c a n n ul a, 
f a c e  m a s k,  n o nr e br e at h er   m a s k,  or  
V e nt uri   m a s k   
R e q uiri n g  p o siti v e   pr e s s ur e 
( e. g.,   C-P  A  P,   Bi  P  A  P, 
i nt u b ati o n,  a n d   m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n)  
 
 
 
 
 
 
D e at h   
Bi  P  A  P  =  bil e v el  p o siti v e  air  w a y  pr e s s ur e;   C -P  A  P  =  c o nti n u o u s  p o siti v e  air  w a y  pr e s s ur e;   C  R  S  =  c yt o ki n e  r el e a s e  s y n dr o  m e; 
N  CI   C T  C  A  E   v 5. 0  =  N ati o n al   C a n c er I n stit ut e   C o  m  m o n  T er  mi n ol o g y   Crit eri a f or   A d v er s e   E v e nt s,   V er si o n   5. 0.  
N ot e:    Or g a n t o xi citi e s  a s s o ci at e d   wit h   C  R  S   m a y  b e  gr a d e d  a c c or di n g t o   N  CI   C T  C  A  E  v 5. 0  b ut t h e y  d o  n ot i nfl u e n c e   C  R  S  gr a di n g.   
a F e v er i s  d efi n e d  a s  a t e  m p er at ur e  ≥ 3 8 °C  n ot  attri b ut a bl e t o  a n y  ot h er  c a u s e.  I n   p arti ci p a nt s   w h o  h a v e   C  R  S  a n d t h e n r e c ei v e  a nti p yr eti c  or 
a nti -c yt o ki n e t h er a p y  s u c h  a s t o cili z u  m a b  or  st er oi d s, f e v er i s  n o l o n g er r e q uir e d t o  gr a d e  s u b s e q u e nt   C  R  S  s e v erit y.  I n  t hi s  c a s e,   C  R  S 
gr a di n g i s  d et er  mi n e d  b y  h y p ot e n si o n  a n d/ or  h y p o xi a . 
b C  R  S  gr a d e i s  d et er  mi n e d  b y t h e   m or e  s e v er e  e v e nt,  h y p ot e n si o n  or  h y p o xi a  n ot  attri b ut a bl e t o  a n y  ot h er  c a u s e.   F or  e x a  m pl e,  a   p arti ci p a nt 
wit h t e  m p er at ur e  of  3 9. 5  °C,  h y p ot e n si o n r e q uiri n g  o n e   v a s o pr e s s or,  a n d  h y p o xi a r e q uiri n g l o  w -fl o  w  n a s al  c a n n ul a i s cl a s sifi e d  a s   Gr a d e  3 
C  R  S.   
c   L o  w -fl o  w  n a s al  c a n n ul a i s  d efi n e d  a s  o x y g e n  d eli v er e d  at ≤ 6  L/  mi n.   L o  w fl o  w  al s o i n cl u d e s  bl o  w -b y  o x y g e n  d eli v er y,  s o  m eti  m e s  u s e d i n 
p e di atri c s.    A  hi g h -l o  w  n a s al  c a n n ul a i s  d efi n e d  a s  o x y g e n  d eli v er e d  at >  6  L/  mi n.  
d    Gr a d e   5   C  R  S i s  d efi n e d  a s  d e at h  d u e t o   C  R  S.  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 1 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A p p e n di x   1 0   
2 0 1 4  L u g a n o   R e s p o n s e   Crit eri a f or   M ali g n a nt  L y  m p h o  m a  
R e s p o n s e  s h o ul d  b e  d et er  mi n e d  o n t h e  b a si s  of r a di o gr a p hi c  a n d  cli ni c al  e vi d e n c e  of 
di s e a s e.   A s s e s s  m e nt  of t h e  p o sitr o n  e  mi s si o n t o  m o gr a p h y/ c o  m p ut e d t o  m o gr a p h y 
(  P  E T/  C T)  s c a n  s h o ul d f oll o  w t h e  crit eri a  pr e s e nt e d  b el o  w (  C h e s o n et  al.  2 0 1 4 ).  
C o ntr a st  -e n h a n c e d   C T i s  pr ef err e d f or   m or e  pr e ci s e   m e a s ur e  m e nt s  of  n o d al   m a s s e s 
a n d  diff er e nti ati o n  b et  w e e n  n or  m al  a n at o  m y  a n d  di s e a s e  n o d al i nfiltr ati o n  of 
m e di a sti n u  m  a n d  a b d o  mi n al  c a vit y.   
T  A  R  G  E T   A  N  D   N  O  N -T  A  R  G  E T  L  E  SI  O  N  S  
U p t o  si x  of t h e l ar g e st t ar g et  n o d e s,  n o d al   m a s s e s,  or  ot h er l y  m p h o  m at o u s l e si o n s t h at 
ar e   m e a s ur a bl e i n t  w o  di a  m et er s  s h o ul d  b e i d e ntifi e d fr o  m  diff er e nt  b o d y r e gi o n s 
r e pr e s e nt ati v e  of t h e p arti ci p a nt ’ s  o v er all  di s e a s e  b ur d e n  a n d i n cl u d e   m e di a sti n al  a n d 
r etr o p erit o n e al  di s e a s e, if i n v ol v e d.  At  b a s eli n e,  a   m e a s ur a bl e  n o d e   m u st  b e   >  1 5  m  m i n 
t h e l o n g e st  di a  m et er ( L  Di).    M e a s ur a bl e  e xtr a n o d al  di s e a s e   m a y  b e i n cl u d e d i n t h e 
si x  r e pr e s e nt ati v e,   m e a s ur e d l e si o n s.    At  b a s eli n e,   m e a s ur a bl e  e xtr a n o d al l e si o n s 
s h o ul d  b e  gr e at er t h a n  1 0  m  m  L  Di  . 
All  ot h er l e si o n s (i n cl u di n g  n o d al,  e xtr a n o d al,  a n d  a s s e s s a bl e  di s e a s e)  s h o ul d  b e 
f oll o  w e d  a s  n o n-m e a s ur e d  di s e a s e  a s  n o n  -t ar g et l e si o n s ( e. g., c ut a n e o u s, 
g a str oi nt e sti n al,  b o n e,  s pl e e n, li v er,  ki d n e y s,  pl e ur al  or  p eri c ar di al  eff u si o n s,  a s cit e s, 
b o n e,  b o n e   m arr o  w).  
S  P L  E  E  N I  N  V  O L  V  E  M  E  N T   
S pl e e n   m a y  b e  of  n or  m al  si z e  or  e nl ar g e d,  h o  m o g e n e o u s  s pl e n o  m e g al y  , or  diff u s e 
i nfiltr ati o n   wit h  s  m all l e si o n s  or l ar g e  s oli d   m a s s. 
A  si n gl e   m e a s ur e  m e nt t h at   c orr el at e s  w ell   wit h  v ol u  m e i s  pr ef er a bl e  a n d t h e  c ut  off 
>  1 3  c  m i n t h e  v erti c al l e n gt h f or  s pl e n o  m e g al y i s r e c o  m  m e n d e d.  
LI  V  E  R I  N  V  O L  V  E  M  E  N T  
M e a s ur e  m e nt  of li v er  si z e i s  n ot r eli a bl e  b y   C T.   Li v er i n v ol v e  m e nt i s  si  mil ar t o t h e 
s pl e e n i n v ol v e  m e nt  a s  diff u s e i n cr e a s e d  or f o c al  u pt a k e  o n   P  E T,   wit h  or   wit h o ut f o c al 
l e si o n s. 
B  O  N  E   M  A  R  R  O  W I  N  V  O L  V  E  M  E  N T   
If  a p pli c a bl e,  b o n e   m arr o  w i n v ol v e  m e nt  u pt a k e i n   P  E T i s  s c or e d  u si n g t h e  5-p oi nt  s c al e 
a s  n o d al  sit e s . 
S  P LI T  L  E  SI  O  N  S   A  N  D   C  O  N F L  U  E  N T  L  E  SI  O  N  S   
L e si o n s   m a y  s plit  or   m a y  b e c o  m e  c o nfl u e nt  o v er ti  m e.   I n t h e  c a s e  of  s plit l e si o n s, t h e 
i n di vi d u al  pr o d u ct  of t h e  p er p e n di c ul ar  di a  m et er s (  P  P  D s)  of t h e  n o d e s  s h o ul d  b e 


A p p e n di x  1 0:   2 0 1 4  L u g a n o   R e s p o n s e   Crit eri a f or   M ali g n a nt  L y  m p h o  m a   
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 1 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
s u  m  m e d t o g et h er t o r e pr e s e nt t h e   P  P  D  of t h e  s plit l e si o n; t hi s   P  P  D i s  a d d e d t o t h e  s u  m 
of t h e   P  P  D s  of t h e r e  m ai ni n g l e si o n s t o  m e a s ur e r e s p o n s e.    If  s u b s e q u e nt  gr o  wt h  of  a n y 
or  all  of t h e s e  di s cr et e  n o d e s  o c c ur s, t h e  n a dir  of  e a c h i n di vi d u al  n o d e i s  u s e d t o 
d et er  mi n e  pr o gr e s si o n.  I n t h e  c a s e  of  c o nfl u e nt l e si o n s, t h e   P  P  D  of t h e  c o nfl u e nt   m a s s 
s h o ul d  b e  c o  m p ar e d   wit h t h e  s u  m  of t h e   P  P  D s  of t h e i n di vi d u al  n o d e s,   wit h   m or e t h a n 
5 0  %  i n cr e a s e i n   P  P  D  of t h e  c o nfl u e nt   m a s s  c o  m p ar e d   wit h t h e  s u  m  of i n di vi d u al  n o d e s 
n e c e s s ar y t o i n di c at e  pr o gr e s si v e  di s e a s e.   T h e  L  Di  a n d  s  m all e st  di a  m et er (  S  Di)  ar e  n o 
l o n g er  n e e d e d t o  d et er  mi n e  pr o gr e s si on.  
 


A p p e n di x  1 0:   2 0 1 4  L u g a n o   R e s p o n s e   Crit eri a f or   M ali g n a nt   L y  m p h o  m a  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 1 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
R e vi s e d   Crit eri a f or   R e s p o n s e   A s s e s s  m e nt   
R e s p o n s e  a n d   Sit e   
P  E T/  C T  -B a s e d   R e s p o n s e   
C T  -B a s e d   R e s p o n s e   
C o  m pl et e   
C o  m pl et e   m et a b oli c r e s p o n s e   
C o  m pl et e r a di ol o gi c r e s p o n s e ( all  of t h e f oll o  wi n g)   
L y  m p h  n o d e s  a n d 
e xtr a -l y  m p h ati c  sit e s 
S c or e  1,  2,  or  3   a wit h  or   wit h o ut  a r e si d u al   m a s s 
o n  5  P  S  b 
It i s r e c o g ni z e d t h at i n   W al d e y er ri n g  or  e xtr a n o d al  sit e s 
wit h  hi g h  p h y si ol o gi c  u pt a k e  or   wit h  a cti v ati o n   wit hi n 
s pl e e n  or   m arr o  w ( e. g.,  wit h  c h e  m ot h er a p y  or   m y el oi d   
c ol o n y − sti  m ul ati n g f a ct or s),  u pt a k e   m a y  b e  gr e at er t h a n 
n or  m al   m e di a sti n u  m  a n d/ or li v er.  I n t hi s  cir c u  m st a n c e, 
c o  m pl et e   m et a b oli c r e s p o n s e   m a y  b e i nf err e d if  u pt a k e 
at  sit e s  of i niti al i n v ol v e  m e nt i s  n o  gr e at er  t h a n 
s urr o u n di n g  n or  m al ti s s u e  e v e n if t h e ti s s u e  h a s  hi g h 
p h y si ol o gi c  u pt a k e.  
T ar g et  n o d e s/ n o d al   m a s s e s   m u st r e gr e s s t o 
≤ 1. 5  c  m  i n L  Di  
N o  e xtr al y  m p h ati c  sit e s  of  di s e a s e   
N o n  -m e a s ur e d l e si o n     
N ot  a p pli c a bl e   
A b s e nt   
Or g a n  e nl ar g e  m e nt     
N ot  a p pli c a bl e   
R e gr e s s   t o  n or  m al 
N e  w l e si o n s   
N o n e   
N o n e   
B o n e   m arr o  w   
N o  e vi d e n c e  of  F  D  G  -a vi d  di s e a s e i n   m arr o  w  
N or  m al  b y   m or p h ol o g y; if i n d et er  mi n at e, I  H  C   n e g ati v e  
P arti al r e s p o n s e   
P arti al   m et a b oli c r e s p o n s e   
P arti al r e  mi s si o n ( all  of t h e f oll o  wi n g)   
L y  m p h  n o d e s  a n d 
e xtr a -l y  m p h ati c  sit e s 
S c or e  4  or  5  b   wit h r e d u c e d  u pt a k e  c o  m p ar e d   wit h 
b a s eli n e  a n d r e si d u al   m a s s( e s)  of  a n y  si z e  
≥ 5 0  %  d e cr e a s e i n   S  P  D  of  u p t o  6 t ar g et   m e a s ur a bl e 
n o d e s  a n d  e xtr a n o d al  sit e s  
 
At i nt eri  m, t h e s e fi n di n g s  s u g g e st   r e s p o n di n g  di s e a s e   
W h e n  a l e si o n i s t o o  s  m all t o   m e a s ur e  o n   C T,  a s si g n 
5  ×  5  m  m  a s t h e  d ef a ult  v al u e   
 
At  e n d  of tr e at  m e nt, t h e s e fi n di n g s i n di c at e r e si d u al 
di s e a s e  
W h e n  n o l o n g er  vi si bl e,  a s si g n  0
 ×  0   m  m  a s t h e  d ef a ult 
v al u e  
F or  a  n o d e  >  5  ×  5   m  m  b ut  s  m all er t h a n  n or  m al,  u s e 
a ct u al  m e a s ur e  m e nt f or  c al c ul ati o n   


A p p e n di x  1 0:    2 0 1 4  L u g a n o   R e s p o n s e   Crit eri a f or   M ali g n a nt  L y  m p h o  m a  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 1 9/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
 
R e vi s e d   Crit eri a f or   R e s p o n s e   A s s e s s  m e nt   ( c o nt.) 
R e s p o n s e  a n d   Sit e   
P  E T/  C T  -B a s e d   R e s p o n s e   
C T  -B a s e d   R e s p o n s e   
N o n  -m e a s ur e d l e si o n     
N ot  a p pli c a bl e   
A b s e nt  or  n or  m al, r e gr e s s e d,  b ut  n o i n cr e a s e   
Or g a n  e nl ar g e  m e nt   
N ot  a p pli c a bl e   
S pl e e n   m u st  h a v e r e gr e s s e d  b y   >  5 0  % i n l e n gt h  b e y o n d 
n or  m al  
N e  w l e si o n s   
N o n e   
N o n e   
B o n e   m arr o  w   
R e si d u al  u pt a k e  hi g h er t h a n  u pt a k e i n  n or  m al   m arr o  w 
b ut r e d u c e d  c o  m p ar e d   wit h  b a s eli n e ( diff u s e  u pt a k e 
c o  m p ati bl e   wit h r e a cti v e  c h a n g e s fr o  m  c h e  m ot h er a p y 
all o  w e d).  If t h er e  ar e  p er si st e nt f o c al  c h a n g e s i n t h e 
m arr o  w i n t h e  c o nt e xt  of  a  n o d al r e s p o n s e, 
c o n si d er ati o n  s h o ul d  b e  gi v e n t o f urt h er  e v al u ati o n 
wit h   M  RI  or  bi o p s y  or  a n i nt er v al  s c a n.   
N ot  a p pli c a bl e   
N o r e s p o n s e  or  st a bl e  di s e a s e      N o   m et a b oli c r e s p o n s e   
St a bl e  di s e a s e   
T ar g et  n o d e s/ n o d al   m a s s e s, 
e xtr a n o d al l e si o n s  
S c or e  4  or  5   b wit h  n o  si g nifi c a nt  c h a n g e i n  F  D  G 
u pt a k e fr o  m  b a s eli n e  at i nt eri  m  or  e n d  of tr e at  m e nt  
<  5 0  %  d e cr e a s e fr o  m  b a s eli n e i n   S  P  D  of  u p t o 
6  d o  mi n a nt,   m e a s ur a bl e  n o d e s  a n d  e xtr a n o d al  sit e s;  n o 
crit eri a f or  pr o gr e s si v e  di s e a s e  ar e   m et  
N o n  -m e a s ur e d l e si o n     
N ot  a p pli c a bl e   
N o i n cr e a s e  c o n si st e nt   wit h  pr o gr e s si o n   
Or g a n  e nl ar g e  m e nt   
N ot  a p pli c a bl e   
N o i n cr e a s e  c o n si st e nt   wit h  pr o gr e s si o n   
N e  w l e si o n s   
N o n e   
N o n e   
B o n e   m arr o  w   
N o  c h a n g e fr o  m   b a s eli n e  
N ot  a p pli c a bl e   
Pr o gr e s si v e  di s e a s e   
Pr o gr e s si v e   m et a b oli c  di s e a s e   
Pr o gr e s si v e  di s e a s e r e q uir e s  at l e a st  o n e  of t h e 
f oll o  wi n g: 
I n di vi d u al t ar g et  n o d e s/ n o d al 
m a s s e s   
S c or e  4  or  5  b   wit h  a n i n cr e a s e i n i nt e n sit y  of  u pt a k e 
fr o  m  b a s eli n e  a n d/  or  n e  w  F  D  G-a vi d f o ci   
P  P  D  pr o gr e s si o n   
 
 


A p p e n di x  1 0:    2 0 1 4  L u g a n o   R e s p o n s e   Crit eri a f or   M ali g n a nt  L y  m p h o  m a  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 2 0/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
R e vi s e d   Crit eri a f or   R e s p o n s e   A s s e s s  m e nt   ( c o nt.) 
R e s p o n s e  a n d   Sit e   
P  E T/  C T  -B a s e d   R e s p o n s e   
C T  -B a s e d   R e s p o n s e   
E xtr a n o d al l e si o n s     
N e  w  F  D  G  -a vi d  f o ci  c o n si st e nt   wit h l y  m p h o  m a  at i nt eri  m 
or  e n d -of -tr e at  m e nt  a s s e s s  m e nt 
A n i n di vi d u al  n o d e/l e si o n   m u st  b e  a b n or  m al   wit h:   
L  Di  >  1. 5  c  m  a n d  
I n cr e a s e  b y ≥ 5 0  % fr o  m   P  P  D  n a dir  a n d  
A n i n cr e a s e i n  L  Di  or   S  Di fr o  m  n a dir   
0. 5  c  m f or l e si o n s  ≤ 2  c  m  
1. 0  c  m f or l e si o n s  >  2  c  m  
I n t h e  s etti n g  of  s pl e n o  m e g al y (>  1 3  c  m), t h e  s pl e ni c 
l e n gt h   m u st i n cr e a s e  b y >  5 0  %  of t h e  e xt e nt  of it s  pri or 
i n cr e a s e  b e y o n d  b a s eli n e ( e. g.,  a  1 5-c  m  s pl e e n   m u st 
i n cr e a s e t o >  1 6  c  m).  If  n o  pri or  s pl e n o  m e g al y,   m u st 
i n cr e a s e  b y  at l e a st  2  c  m fr o  m b a s e li n e. 
N e  w  or r e c urr e nt  s pl e n o  m e g al y   
N e  w  or  cl e ar  pr o gr e s si o n  of  pr e e xi sti n g  n o n  -m e a s ur e d 
l e si o n s 
N e  w l e si o n s   
N e  w  F  D  G  -a vi d f o ci  c o n si st e nt   wit h l y  m p h o  m a r at h er 
t h a n  a n ot h er  eti ol o g y ( e. g., i nf e cti o n, i nfl a  m  m ati o n); if 
u n c ert ai n r e g ar di n g  eti ol o g y  of  n e w l e si o n s,  bi o p s y  or 
i nt er v al  s c a n   m a y  b e  c o n si d er e d 
R e gr o  wt h  of  pr e vi o u sl y r e s ol v e d l e si o n s   
A  n e  w  n o d e   >  1. 5  c  m i n  a n y  a xi s  
A  n e  w  e xtr a n o d al  sit e   >  1. 0  c  m i n  a n y  a xi s; if  <  1. 0  c  m i n 
a n y  a xi s, it s  pr e s e n c e   m u st  b e  u n e q ui v o c al  a n d   m u st  b e 
attri b ut a bl e t o l y  m p h o  m a  
A s s e s s a bl e  di s e a s e  of  a n y  si z e  u n e q ui v o c all y 
attri b ut a bl e t o l y  m p h o  m a  
B o n e   m arr o  w   
N e  w  or r e c urr e nt  F  D  G  -a vi d f o ci  
N e  w  or r e c urr e nt i n v ol v e  m e nt   
5  P  S   =  5- p oi nt  s c al e;   C T  =  c o  m p ut e d t o  m o gr a p h y;  F  D  G  =  fl u or o d e o x y gl u c o s e; I  H  C =  i  m  m u n o hi st o c h e  mi str y;  L  Di =  lo n g e st tr a n s v er s e  di a  m et er  of 
a  l e si o n;   M  RI =  m a g n eti c r e s o n a n c e i  m a gi n g;   P  E T
 =  p o sitr o n  e  mi s si o n t o  m o gr a p h y;   P  P  D  =  cr o s s  pr o d u ct  of t h e  L  Di  a n d  p er p e n di c ul ar  di a  m et er; 
S  Di  =  s h ort e st  a xi s  p er p e n di c ul ar t o t h e  L  Di;   S  P  D  =  s u  m  of  t h e  pr o d u ct  of t h e  p er p e n di c ul ar  di a  m et er s f or   m ulti pl e l e si o n s. 
 


A p p e n di x  1 0:    2 0 1 4  L u g a n o   R e s p o n s e   Crit eri a f or   M ali g n a nt  L y  m p h o  m a  
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 2 1/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
a    A  s c or e  of  3 i n   m a n y   p arti ci p a nt s i n di c at e s  a  g o o d  pr o g n o si s   wit h  st a n d ar d tr e at  m e nt,  e s p e ci all y if  at t h e ti  m e  of  a n i nt eri  m  s c a n.    H o  w e v er, i n 
st u d y i n v ol vi n g   P  E T i n   w hi c h  d e -e s c al ati o n i s i n v e sti g at e d, it   m a y  b e  pr ef er a bl e t o  c o n si d er  a  s c or e  of  3  a s i n a d e q u at e r e s p o n s e (t o  a v oi d 
u n d ertr e at  m e nt).    M e a s ur e d  d o  mi n a nt l e si o n s:   u p t o  si x  of t h e l ar g e st  d o  mi n a nt  n o d e s,  n o d al   m a s s e s,  a n d  e xtr a n o d al l e si o n s  s el e ct e d t o  b e 
cl e arl y   m e a s ur a bl e i n t  w o  di a  m et er s.    N o d e s  s h o ul d  pr ef er a bl y  b e fr o  m  di s p ar at e r e gi o n s  of t h e  b o d y  a n d  s h o ul d i n cl u d e,   w h er e  a p pli c a bl e, 
m e di a sti n al  a n d r etr o p erit o n e al  ar e a s.    N o n  -n o d al l e si o n s i n cl u d e t h o s e i n  s oli d  or g a n s ( e. g., li v er,  s pl e e n,  ki d n e y s, l u n g s),  g a str oi nt e sti n al 
i n v ol v e  m e nt,  c ut a n e o u s l e si o n s,  or t h o s e  n ot e d  o n  p al p ati o n.    N o n-m e a s ur e d l e si o n s:    a n y  di s e a s e  n ot  s el e ct e d  a s   m e a s ur e d;  d o  mi n a nt 
di s e a s e  a n d tr ul y  a s s e s s a bl e  di s e a s e  s h o ul d  b e  c o n si d er e d  n ot   m e a s ur e d.   T h e s e  sit e s i n cl u d e  a n y  n o d e s,  n o d al   m a s s e s,   a n d  e xtr a n o d al  sit e s 
n ot  s el e ct e d  a s  d o  mi n a nt  or   m e a s ur a bl e  or t h at  d o  n ot   m e et t h e r e q uir e  m e nt s f or   m e a s ur a bilit y  b ut  ar e  still  c o n si d er e d  a b n or  m al,  a s   w ell  a s 
tr ul y  a s s e s s a bl e  di s e a s e,   w hi c h i s  a n y  sit e  of  s u s p e ct e d  di s e a s e t h at   w o ul d  b e  diffi c ult t o f oll o  w  q u a ntit ati v el y   wit h   m e a s ur e  m e nt, i n cl u di n g 
pl e ur al  eff u si o n s,  a s cit e s,  b o n e l e si o n s, l e pt o  m e ni n g e al  di s e a s e,  a b d o  mi n al   m a s s e s,  a n d  ot h er l e si o n s t h at  c a n n ot  b e  c o nfir  m e d  a n d f oll o  w e d 
b y i  m a gi n g.  I n   W al d e y er’ s ri n g  or i n  e xtr a n o d al  sit e s ( e. g.,  g a str o i nt e sti n al tr a ct, li v er,  b o n e   m arr o  w),  F  D  G  u pt a k e   m a y  b e  gr e at er t h a n i n t h e 
m e di a sti n u  m   wit h  c o  m pl et e   m et a b oli c r e s p o n s e  b ut   s h o ul d  b e  n o  hi g h er t h a n  s urr o u n di n g  n or  m al  p h y si ol o gi c  u pt a k e ( e. g.,  wit h   m arr o  w 
a cti v ati o n  a s  a r e s ult  of  c h e  m ot h er a p y  or   m y el oi d  gr o  wt h f a ct or s).  
b    P  E T  5  P  S:   1  =  n o  u pt a k e  a b o v e  b a c k gr o u n d;  2  =  u pt a k e  >  m e di a sti n u  m;  3
 =  u pt a k e  >  m e di a sti n u  m  b ut   ≤ li v er;  4 =  u pt a k e   m o d er at el y  >  li v er; 
5  =  u pt a k e   m ar k e dl y  hi g h er t h a n li v er  a n d/ or  n e  w l e si o n s;   X   =  n e  w  ar e a s  of  u pt a k e  u nli k el y t o  b e  r el at e d t o l y  m p h o  m a. 
 
R E F  E  R E  N  C  E S   
C h e s o n   B  D,  Fi s h e r   RI,   B a r ri n gt o n  S F,  et  al.   R e c o  m  m e n d ati o n s f o r i niti al  e v al u ati o n,  st a gi n g  a n d  r e s p o n s e  a s s e s s  m e nt  of   H o d g ki  n 
a n d  n o n -H o d g ki n l y  m p h o  m a: t h e  L u g a n o  cl a s sifi c ati o n. J   Cli n   O n c ol  2 0 1 4; 3: 3 0 5 9  – 6 8.  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 2 2/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A p p e n di x   1 1   
E a st er n   C o o p er ati v e   O n c ol o g y   Gr o u p   P erf or  m a n c e   St at u s   S c al e   
Gr a d e   
D e s cri pti o n   
0   
F ull y  a cti v e;  a bl e t o  c arr y  o n  all  pr e -di s e a s e  p erf or  m a n c e   wit h o ut r e stri cti o n.  
1 
R e stri ct e d i n  p h y si c all y  str e n u o u s  a cti vit y   b ut  a  m b ul at or y  a n d  a bl e t o  c arr y 
o ut   w or k  of  a li g ht  or  s e d e nt ar y  n at ur e ( e. g.,  li g ht  h o u s e  w or k  or  offi c e   w or k). 
2 
A  m b ul at or y  a n d  c a p a bl e  of  all  s elf  -c ar e  b ut  u n a bl e t o  c arr y  o ut  a n y 
w or k   a cti viti e s.    U p  a n d  a b o ut  >  5 0  %  of   w a ki n g  h o ur s.  
3 
C a p a bl e  of  o nl y   li  mit e d  s elf-c ar e;  c o nfi n e d t o  a  b e d  or  c h air  >  5 0  %  of 
w a ki n g   h o ur s.  
4 
C o  m pl et el y  di s a bl e d.    C a n n ot  c arr y  o n  a n y  s elf  -c ar e.   T ot all y  c o nfi n e d t o 
b e d  or  c h air.  
5   
D e a d.   
S o ur c e:   O k e n  et  al.  1 9 8 2.   
 
R E F  E  R E  N  C  E S   
O k e n   M  M,   C r e e c h   R  H,  T o r  m e y   D  C,  et  al.    T o xi cit y  a n d  r e s p o n s e  c rit e ri a  of t h e   E a st e r n 
C o o p e r ati v e   O n c ol o g y   G r o u p.   A  m J   Cli n   O n c ol  1 9 8 2; 5: 6 4 9 −5 5.  


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 2 3/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A p p e n di x   1 2   
E x a  m pl e s  of   S e n siti v e I n   Vi v o   C  Y  P   S u b str at e s  a n d 
C  Y  P   S u b str at e s   wit h   N arr o  w  T h er a p e uti c   R a n g e   
C  Y P   E n z y  m e s   a 
S e n siti v e   S u b str at e s   b 
S u b str at e s   wit h   N arr o  w 
T h er a p e uti c   R a n g e   c 
C  Y P 1  A 2   
al o s etr o n,  c aff ei n e,  d ul o x eti n e,   m el at o ni n, 
r a  m elt e o n, t a si  m elt e o n, ti z a ni di n e 
T h e o p h ylli n e, ti z a ni di n e  
C  Y P 2  B 6   d 
B u pr o pi o n   
 
C  Y P 2  C 8   
R e p a gli ni d e   e 
P a clit a x el   
C  Y P 2  C 9   
C el e c o xi b   
W arf ari n,  p h e n yt oi n   
C  Y P 2  C 1 9   
O  m e pr a z ol e,   S  -m e p h e n yt oi n   
S-  m e p h e n yt oi n   
C  Y P 3  A  f 
alf e nt a nil,  a v a n afil,  b u s pir o n e,  c o ni v a pt a n, 
d arif e n a ci n,  d ar u n a vir,  e b a sti n e,  e v er oli  m u s, 
i br uti ni b, l o  mit a pi d e, l o v a st ati n,   mi d a z ol a  m, 
n al o x e g ol,  ni s ol di pi n e,  s a q ui n a vir,  si  m v a st ati n, 
sir oli  m u s, t a cr oli  m u s, ti pr a n a vir, tri a z ol a  m, 
v ar d e n afil,  b u d e s o ni d e,  d a s ati ni b, 
dr o n e d ar o n e,  el etri pt a n,  e pl er e n o n e, 
f el o di pi n e, i n di n a vir, l ur a si d o n e,   m ar a vir o c, 
q u eti a pi n e,  sil d e n afil,  ti c a gr el or, t ol v a pt a n 
Alf e nt a nil,  a st e  mi z ol e   g, 
ci s a pri d e   g,  c y cl o s p ori n e, 
di h y dr o er g ot a  mi n e, 
er g ot a  mi n e, f e nt a n yl, 
pi  m o zi d e,  q ui ni di n e, 
s ir oli  m u s, t a cr oli  m u s, 
t erf e n a di n e  g 
C  Y P 2  D 6   
At o  m o x eti n e,  d e si pr a  mi n e, 
d e xtr o  m et h or p h a n  ,  eli gl u st at,  n e bi v ol ol, 
n ortri pt yli n e,  p er p h e n a zi n e, t olt er o di n e, 
R-  v e nl af a xi n e  
T hi ori d a zi n e  
A  U  C  =  ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n -ti  m e  c ur v e;   C  Y  P =  c yt o c hr o  m e   P 4 5 0  e n z y  m e s.  
a N ot e t h at t hi s i s  n ot  a n  e x h a u sti v e li st.   F or  a n  u p d at e d li st,  s e e t h e f oll o  wi n g 
li n k:  htt p s://  w  w  w.f d a. g o v/  Dr u g s/  D e v el o p  m e nt  A p pr o v al  Pr o c e s s/  D e v el o p  m e nt  R e s o ur c e s/  Dr u
gI nt er a cti o n s L a b eli n g/ u c  m 0 8 0 4 9 9. ht  m.  
b S e n siti v e   C  Y  P  s u b str at e s   r ef er t o  dr u g s   w h o s e  pl a s  m a   A  U  C  v al u e s  h a v e  b e e n  s h o  w n t o 
i n cr e a s e  5-f ol d  or  hi g h er   w h e n  c o-a d  mi ni st er e d   wit h  a  k n o  w n   C  Y  P i n hi bit or.  
c C  Y P   s u b str at e s   wit h  n arr o  w t h er a p e uti c r a n g e  r ef er s t o  dr u g s   w h o s e  e x p o s ur e-r e s p o n s e 
r el ati o n s hi p i n di c at e s t h at  s  m all i n cr e a s e s i n t h eir  e x p o s ur e l e v el s  b y t h e  c o n c o  mit a nt  u s e  of 
C  Y P i n hi bit or s   m a y l e a d t o  s eri o u s  s af et y  c o n c er n s ( e. g., t or s a d e s  d e  p oi nt e s).   
d T h e   A  U  C  of t h e s e  s u b str at e s   w er e  n ot i n cr e a s e d  b y  5  -f ol d  or   m or e   wit h  a   C  Y  P 2  B 6 i n hi bit or, 
b ut t h e y r e pr e s e nt t h e   m o st  s e n siti v e  s u b str at e s  st u di e d   wit h  a v ail a bl e i n hi bit or s  e v al u at e d 
t o  d at e. 
e R e p a gli ni d e i s  al s o  a  s u b str at e f or   O  A T  P 1  B 1,  a n d it i s  o nl y  s uit a bl e  a s  a   C  Y  P 2  C 8  s u b str at e 
if t h e i n hi biti o n  of   O  A T  P 1  B 1  b y t h e i n v e sti g ati o n al  dr u g  h a s  b e e n r ul e d  o ut. 
f B e c a u s e  a  n u  m b er  of   C  Y  P 3  A  s u b str at e s ( e. g.,  d ar u n a vir,   m ar a vir o c)  ar e  al s o  s u b str at e s  of 
P g p, t h e  o b s er v e d i n cr e a s e i n  e x p o s ur e  c o ul d  b e  d u e t o   i n hi biti o n  of  b ot h   C  Y  P 3  A  a n d   P-g p . 
g Wit h dr a  w n fr o  m t h e   U.  S.   m ar k et  b e c a u s e  of  s af et y r e a s o n.   


A p p e n di x   1 2 :    E x a  m pl e s  of   S e n siti v e I n   Vi v o   C  Y  P   S u b str at e s  a n d   C  Y  P   S u b str at e s   wit h 
N arr o  w  T h er a p e uti c   R a n g e   
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 2 4/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
S  A  M  P L  E  LI  S T   O F   C  A  U TI  O  N  A  R  Y   M  E  DI  C  A TI  O  N  S   
(  A) I  N  HI  BI T  O  R  S 
 
Str o n g I n hi bit or s     
M o d er at e I n hi bit or s     
W e a k I n hi bit or s   
C  Y P 3  A   
B o c e pr e vir,  cl arit hr o  m y ci n, 
c o bi ci st at, 
d a n o pr e vir/rit o n a vir, 
el vit e gr a vir/rit o n a vir, 
i d el ali si b,a  
i n di n a vir/rit o n a vir, 
itr a c o n a z ol e,  k et o c o n a z ol e, 
l o pi n a vir/rit o n a vir, 
n ef a z o d o n e,  n elfi n a vir, 
p arit a pr e vir/rit o n a vir 
c o  m bi n ati o n s, rit o n a vir, 
p o s a c o n a z ol e,  s a q ui n a vir, 
t el a pr e vir, t elit hr o  m y ci n, 
ti pr a n a vir/rit o n a vir, 
tr ol e a n d o  m y ci n, 
v ori c o n a z ol e  
A  pr e pit a nt,  ci pr ofl o x a ci n, 
c o ni v a pt a n,  cri z oti ni b, a  
c y cl o s p ori n e, a  dilti a z e  m, 
dr o n e d ar o n e,  er yt hr o  m y ci n, 
fl u c o n a z ol e, fl u v o x a  mi n e, 
i  m ati ni b,  a t ofi s o p a  m, 
v er a p a  mil  
C hl or z o x a z o n e,  cil o st a z ol, 
ci  m eti di n e,  cl otri  m a z ol e,  
f o s a pr e pit a nt, i str a d ef ylli n e, 
i v a c aft or, l o  mit a pi d e, 
r a niti di n e, r a n ol a zi n e, 
ti c a gr el or 
a T h e s e  ar e t h e  a nti -c a n c er  a g e nt s;  c o nt a ct  M  e di c al  M  o nit or  b ef or e  u s e.  
 
(  B) I  N  D  U  C  E  R  S 
 
Str o n g I n d u c er s     
M o d er at e I n d u c er s   
W e a k I n d u c er s   
C  Y P 3  A   
A v a si  mi b e,  c ar b a  m a z e pi n e, 
e n z al ut a  mi d e,   mit ot a n e, 
p h e n yt oi n, rif a  m pi n, 
St.   J o h n’ s   w ort  
B o s e nt a n,  ef a vir e n z, 
etr a viri n e,  p h e n o b ar bit al,  
pri  mi d o n e  
Ar  m o d afi nil,   m o d afi nil, 
r ufi n a  mi d e 
 
R E F  E  R E  N  C  E S   
U.  S.  F o o d  a n d   Dr u g   A d  mi ni str ati o n.   Dr u g   D e v el o p  m e nt  a n d   Dr u g I nt er a cti o n s:  T a bl e  of 
S u b str at e s, I n hi bit or s  a n d   I n d u c er s [r e s o ur c e  o n t h e I nt er n et].  2 0 1 7 [ cit e d  4  F e b 
2 0 2 1 ].  A v ail a bl e fr o  m: 
htt p s://  w  w  w.f d a. g o v/  Dr u g s/  D e v el o p  m e nt  A p pr o v al  Pr o c e s s/  D e v el o p  m e nt  R e s o ur c e s/
Dr u gI nt er a cti o n s L a b eli n g/ u c  m 0 9 3 6 6 4. ht  m  . 
 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 2 5/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A p p e n di x   1 3   
Pr e e xi sti n g   A ut oi  m  m u n e   Di s e a s e s  a n d I  m  m u n e   D efi ci e n ci e s   
P arti ci p a nt s  s h o ul d  b e  c ar ef ull y  q u e sti o n e d r e g ar di n g t h eir  hi st or y  of  a c q uir e d  or 
c o n g e nit al i  m  m u n e  d efi ci e n ci e s  or  a ut oi  m  m u n e  di s e a s e.    P arti ci p a nt s   wit h  a n y  hi st or y  of 
i  m  m u n e  d efi ci e n ci e s  or  a ut oi  m  m u n e  di s e a s e li st e d i n t h e t a bl e  b el o  w  ar e  e x cl u d e d fr o  m 
p arti ci p ati n g i n t h e  st u d y.    P o s si bl e  e x c e pti o n s t o t hi s  e x cl u si o n  c o ul d  b e  p arti ci p a nt s 
wit h  a   m e di c al  hi st or y  of  s u c h  e ntiti e s  a s  at o pi c  di s e a s e  or  c hil d h o o d  art hr al gi a s   w h er e 
t h e  cli ni c al  s u s pi ci on  of  a ut oi  m  m u n e  di s e a s e i s l o  w.   S e e   S e cti o n   5. 2  or  a d diti o n al 
e x c e pti o n s.   C a uti o n  s h o ul d  b e  u s e d   w h e n  c o n si d eri n g   st u d y tr e at  m e nt f or  p arti ci p a nt s 
w h o  h a v e  pr e vi o u sl y  e x p eri e n c e d  a  s e v er e  or lif e  -t hr e at e ni n g  s ki n  a d v er s e r e a cti o n o r  
p e ri c a r di al  di s o r d e r  w hil e r e c ei vi n g  a n ot h er i  m  m u n o sti  m ul at or y  a nti  -c a n c er  a g e nt.   T h e 
M e di c al   M o nit or   i s  a v ail a bl e t o  a d vi s e  o n a n y  u n c ert ai nt y  o v er  a ut oi  m  m u n e  e x cl u si o n s.  


A p p e n di x   1 3 :  Pr e e xi sti n g   A ut oi  m  m u n e   Di s e a s e s  a n d I  m  m u n e   D efi ci e n ci e s    
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 2 6/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A  U T  OI  M  M  U  N  E   DI  S  E  A  S  E  S   A  N  D I  M  M  U  N  E   D  E FI  CI  E  N  C  I  E  S 
•   A c ut e  di s s e  mi n at e d 
e n c e p h al o  m y eliti s  
•   A d di s o n  di s e a s e   
•   A n k yl o si n g  s p o n d yliti s   
•   A nti  -p h o s p h oli pi d  a nti b o d y 
s y n dr o  m e  
•   A pl a sti c  a n e  mi a   
•   A ut oi  m  m u n e  h e  m ol yti c 
a n e  mi a  
•   A ut oi  m  m u n e  h e p atiti s   
•   A ut oi  m  m u n e 
h y p o p ar at h yr oi di s  m  
•   A ut oi  m  m u n e  h y p o p h y siti s   
•   A ut oi  m  m u n e   m y eliti s   
•   A ut oi  m  m u n e   m y o c ar diti s   
•   A ut oi  m  m u n e  o o p h oriti s   
•   A ut oi  m  m u n e  or c hiti s   
•   A ut oi  m  m u n e 
t hr o  m b o c yt o p e ni c  p ur p ur a 
•   B e h  ç et  di s e a s e  
•   B ull o u s  p e  m p hi g oi d   
•   C hr o ni c f ati g u e  s y n dr o  m e   
•   C hr o ni c i nfl a  m  m at or y 
d e  m y eli n ati n g 
p ol y n e ur o p at h y  
•   C h ur g  -Str a u s s  s y n dr o  m e   
•   Cr o h n  di s e a s e   
•   D er  m at o  m y o siti s   
•   Di a b et e s   m ellit u s t y p e  1   
•   D y s a ut o n o  mi a   
•   E pi d er  m ol y si s  b ull o s a 
a c q ui sit a  
•   G e st ati o n al  p e  m p hi g oi d   
•   Gi a nt  c ell  art eriti s   
•   G o o d p a st ur e  s y n dr o  m e   
•   Gr a v e s  di s e a s e   
•   G r a n ul o  m at o si s   wit h 
p ol y a n giiti s  
•   G uill ai n  -B arr é  s y n dr o  m e   
•   H a s hi  m ot o  di s e a s e   
•   I g  A  n e p hr o p at h y 
•   I nfl a  m  m at or y  b o  w el 
di s e a s e  
•   I nt er stiti al c y stiti s  
•   K a  w a s a ki  di s e a s e   
•   L a  m b ert -E at o n   m y a st h e ni a 
s y n dr o  m e  
•   L u p u s  er yt h e  m at o s u s  
•   L y  m e  di s e a s e,  c hr o ni c  
•   M e ni er e  s y n dr o  m e   
•   M o or e n  ul c er   
•   M or p h e a   
•   M ulti pl e  s cl er o si s   
•   M y a st h e ni a  gr a vi s 
N e ur o  m y ot o ni a   
•   O p s o cl o n u s   m y o cl o n u s 
s y n dr o  m e  
•   O pti c  n e uriti s   
•   Or d t h yr oi diti s   
•   P e  m p  hi g u s  
•   P er ni ci o u s  a n e  mi a   
•   P ol y art eriti s  n o d o s a   
•   P ol y art hriti s   
•   P ol y gl a n d ul ar  a ut oi  m  m u n e 
s y n dr o  m e  
•   Pri  m ar y  bili ar y   c h ol a n giti s  
•   P s ori a si s   
•   R eit er  s y n dr o  m e   
•   R h e u  m at oi d  art hriti s   
•   S ar c oi d o si s   
•   S cl er o d er  m a   
•   Sj ö gr e n  s y n dr o  m e   
•   Stiff  -P er s o n  s y n dr o  m e   
•   T a k a y a s u  art eriti s  
•   Ul c er ati v e  c oliti s   
•   Vitili g o   
•   V o gt  -K o y a n a gi  -H  ar a d a 
di s e a s e  
 


 
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 2 7/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A p p e n di x   1 4   
A b br e vi ati o n s   
A b br e vi ati o n  or  T er  m   
D efi niti o n   
A  D  A   
a nti -dr u g  a nti b o d y  
A  D  C  C   
a nti b o d y -d e p e n d e nt  c ell ul ar  c yt ot o xi cit y  
a L u g a n o  
a ut o  m at e d r e s p o n s e  u si n g  L u g a n o  2 0 1 4  crit eri a  
A  S T  C T   
A  m eri c a n   S o ci et y f or  Tr a n s pl a nt ati o n  a n d   C ell ul ar 
T h er a p y  
a T  M T  V  
a ut o  m a t e d t ot al m et a b oli c t u  m or  v ol u  m e   
A  U  C   
ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n – ti  m e  c ur v e 
B  R   
b e n d a  m u sti n e  a n d rit u xi  m a b  
C #  D #   ( e. g.,   C 1  D 1)   
C y cl e  #   D a y  # ( e. g.,   C y cl e  1   D a y  1)   
C  A  R   
c hi  m eri c  a nti g e n r e c e pt or  
C  M  V   
c yt o  m e g al o vir u s  
C  O  VI  D  -1 9  
c or o n a vir u s  di s e a s e  2 0 1 9  
C  R   
c o  m pl et e r e s p o n s e  
C  R F   
c a s e r e p ort f or  m  
C  R  S   
c yt o ki n e  r el e a s e  s y n dr o  m e 
C  S  R   
cli ni c al  st u d y r e p ort  
C T   
c o  m p ut e d t o  m o gr a p h y  
C T  C  A  E   v 5. 0  
C o  m  m o n  T er  mi n ol o g y   Crit eri a f or   A d v er s e   E v e nt s  , 
V er si o n  5. 0   
D L  B  C L   
diff u s e l ar g e   B -c ell l y  m p h o  m a  
D L T   
d o s e li  miti n g t o xi citi e s  
E  B  V   
E p st ei n  -B arr  vir u s   
E  C   
et hi c s  c o  m  mitt e e  
E  C  O  G   
E a st er n   C o o p er ati v e   O n c ol o g y   Gr o u p   
e  C  R F  
el e ctr o ni c   C a s e   R e p ort  F or  m  
F  D  A  
(  U.  S.)  F o o d  a n d   Dr u g   A d  mi ni str ati o n 
F  D  G  
fl u or o d e o x y gl u c o s e  
F F  P  E  
f or  m ali n-fi x e d,  p ar affi n-e  m b e d d e d  
F L  
folli c ul ar l y  m p h o  m a  
H  B  V   
h e p atiti s   B  vir u s  
H  C  V   
h e p atiti s   C  vir u s  
H  G  B L   
hi g h  gr a d e   B -c ell  l y  m p h o  m a s 
H L  H   
h e  m o p h a g o c yti c l y  m p h o hi sti o c yt o si s  
I  CI 
i  m  m u n e  c h e c k p oi nt i n hi bit or 
I F  N 
i nt erf er o n 


A p p e n di x   1 4 :  A b br e vi ati o n s    
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 2 8/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A b br e vi ati o n  or  T er  m   
D efi niti o n   
I L 
i nt erl e u ki n 
I  M  C 
I nt er n al   M o nit ori n g   C o  m  mitt e e 
I  M  P 
i n v e sti g ati o n al   m e di ci n al  pr o d u ct 
I  N  D 
I n v e sti g ati o n al   N e  w   Dr u g (  A p pli c ati o n) 
I  R  B 
I n stit uti o n al R e vi e  w   B o ar d   
I  R  R 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n 
M  A  S   
m a  cr o p h a g e  a cti v ati o n  s y n dr o  m e  
M T  D   
m a xi  m u  m t ol er at e d  d o s e   
N  C  C  N   
N ati o n al   C o  m pr e h e n si v e   C a n c er   N et  w or k   
N  CI   
N ati o n al   C a n c er I n stit ut e   
N  H L   
n o n -H o d g ki n l y  m p h o  m a   
N  K   
n at ur al  kill er  
N  O  S   
n ot  ot h er  wi s e  s p e cifi e d  
O  S   
o v er all  s ur vi v al  
P  B  M  C   
p eri p h er al  bl o o d   m o n o n u cl e ar  c ell   
P  E T   
p o sitr o n  e  mi s si o n t o  m o gr a p h y  
P F  S   
pr o gr e s si o n -fr e e  s ur vi v al 
P  K   
p h ar  m a c o ki n eti c  
P  R  A   
pri  m ar y  r e s p o n s e  a s s e s s  m e nt 
P  R  O   
p arti ci p a nt -r e p ort e d  o ut c o  m e 
Q 3  W    
e v er y  3   w e e k s  
Q T c F   
Q T   i nt er v al c orr e ct e d t hr o u g h  u s e  of  Fri d eri ci a' s f or  m ul a  
PI 3  K   
p h o s p h oi n o siti d e   3− ki n a s e  
R/  R   
r el a p s e d/r efr a ct or y 
R  B  R   
R e s e ar c h   Bi o s a  m pl e   R e p o sit or y   
S  A  R  S  -C o  V  - 2 
s e v er e  a c ut e r e s pir at or y  s y n dr o  m e  c or o n a vir u s  2  
SI T  C   
S o ci et y f or I  m  m u n ot h er a p y  of   C a n c er   
TI  GI T  
T- c ell i  m  m u n or e c e pt or   wit h i  m  m u n o gl o b uli n  a n d 
i  m  m u n or e c e pt or t yr o si n e  b a s e d i n hi biti o n   m otif d o  m ai n s  
T L  S  
t u  m or l y si s  s y n dr o  m e 
T  N F  
t u  m or  n e cr o si s f a ct or 
tr F L 
tr a nsf or  m e d f olli c ul ar l y  m p h o  m a  
U L  N   
u p p er li  mit  of  n or  m al  
U  S  PI   
U nit e d   St at e s   Pr e s cri bi n g   I nf or  m ati o n 
W  E  S   
w  h ol e  e x o  m e  s e q u e n ci n g  


A p p e n di x   1 4 :  A b br e vi ati o n s    
M o s u n et u z u  m a b,   Tir a g ol u  m a b,   At e z oli z u  m a b,  T o cili z u  m a b   F.  H off  m a n n  -L a   R o c h e  Lt d  
2 2 9/  Pr ot o c ol   C  O 4 3 1 1 6,   V er si o n  4 
A b br e vi ati o n  or  T er  m   
D efi niti o n   
W  G  S   
w  h ol e  g e n o  m e  s e q u e n ci n g  
 


Si g nat ure Pa ge f or Pr ot oc ol - C O 4 3 1 1 6 - L U N S U MI O - v 4 - Gl o bal/ C ore - P u blis he d
S yste m i de ntifier: RI M- C LI N- 4 6 8 2 5 5
A p pr o val Tas k
C o m pa n y Si g nat or y
2 0- Fe b- 2 0 2 3 1 9: 3 1: 0 1 G M T + 0 0 0 0