Clinical trial NCT03452137
Conditions: Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (SCCHN)
Sponsor: Hoffmann-La Roche
Start date: 2018-04-03; Completion date: 2024-03-06
Enrollment: 406 participants; Allocation: RANDOMIZED; Intervention model: PARALLEL

Brief summary:
This study will evaluate the efficacy and safety of atezolizumab compared with placebo as adjuvant therapy after definitive local therapy in patients with high-risk locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)

Detailed description:

Arms: arm 1: Participants will receive Atezolizumab for 16 cycles, or up to 1 year (whichever occurs first) arm 2: Participants will receive Placebo for 16 cycles, or up to 1 year (whichever occurs first).
Interventions: intervention 1: Atezolizumab intervention 2: Placebo
Intervention descriptions: intervention 1: Atezolizumab intravenous infusion will be administered at a fixed dose on Day 1 of each 21-day cycle for 16 cycles. intervention 2: Placebo intravenous infusion will be administered a fixed dose on Day 1 of each 21-day cycle for 16 cycles.

Protocol documents:
Prot_000.pdf: 
 
Offi ci al Titl e:  
A P h as e I II, M ultic e nt er, R a n d o miz e d, D o u bl e-Bli n d, Pl ac e b o - C o ntr oll e d 
St u d y o f At ez oliz u m a b ( A nti- P D-L 1 A nti b o d y) a s A dj u v a nt T h er a p y Aft er 
D efi niti v e L oc al T h er a p y in P ati e nts Wit h Hi g h -Ris k L oc all y A d v a nc e d 
S q u a m o us C ell C arci n o m a o f th e H e a d a n d N ec k  
N C T N u m b er:  
N C T 0 3 4 5 2 1 3 7 
D o c u m e nt  D at e : 
Pr ot oc ol  V ersi o n 1 2: 2 4 - F e br u ar y-2 0 2 3  
 
 


C O N FI D E N TI A L  
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.   H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e’ s l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y 
a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e 
i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y 
y o u, y o ur st aff, a n d a n Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at t hi s 
inf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e e xt e nt 
n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d.  
 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2, V er si o n 1 2  
P R O T O C O L  
P R O T O C O L  TI T L E:  
A P H A S E III, M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D, 
D O U B L E -B LI N D, P L A C E B O -C O N T R O L L E D S T U D Y 
O F A T E Z O LI Z U M A B ( A N T IP D -L 1 A N TI B O D Y) A S 
A D J U V A N T T H E R A P Y A F T E R D E FI NI TI V E L O C A L 
T H E R A P Y I N P A TI E N T S WI T H HI G H -RI S K 
L O C A L L Y A D V A N C E D S Q U A M O U S C E L L 
C A R CI N O M A O F T H E H E A D A N D N E C K  
P R O T O C O L N U M B E R:  W O 4 0 2 4 2  
S T U D Y N A M E:  
I M v o k e 0 1 0 
V E R SI O N N U M B E R:  
1 2  
T E S T C O M P O U N D  
At e z oli z u m a b ( R O 5 5 4 1 2 6 7)  
S T U D Y P H A S E  
P h a s e III  
R E G U L A T O R Y 
A G E N C Y I D E N TI FI E R 
N U M B E R S : 
I N D N u m b er:  1 35 9 6 3  
E u dr a C T N u m b er:  2 0 1 7 -0 0 3 3 0 2 -4 0  
E U C T  N u m b er: N ot a p pli c a bl e  
N C T N u m b er:  0 3 4 5 2 1 3 7  
S P O N S O R ’ S N A M E 
A N D L E G A L 
R E GI S T E R E D 
A D D R E S S : 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Gr e n z a c h er str a s s e 1 2 4  
4 0 7 0 B a s el, S wit z erl a n d  
A P P R O V A L : 
S e e el e ctr o ni c si g n at ur e a n d d at e st a m p o n t h e fi n al 
p a g e of t hi s d o c u m e nt.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
P R O T O C O L HI S T O R Y  
Pr ot o c ol  
A s s o ci at e d R e gi o n -S p e cifi c Pr ot o c ol  
V er si o n  
D at e Fi n al  
R e gi o n  
V er si o n  
D at e Fi n al  
1 2  
S e e el e ctr o ni c d at e st a m p o n 
fi n al p a g e of t hi s d o c u m e nt. 
 
 
 
1 1  
4  N o v e m b er  2 0 2 1  
 
 
 
1 0  
2 2  O ct o b er  2 0 2 1  
 
 
 
9  
7  J a n u ar y  2 0 2 1  
 
 
 
8  
1 6  D e c e m b er  2 0 1 9  
 
 
 
7  
1 7  D e c e m b er  2 0 1 9  
V H P  
7  
6  F e br u ar y  2 0 1 9  
6  
1 0  O ct o b er  2 0 1 8  
 
 
 
5  
1 5  J u n e  2 0 1 8  
 
 
 
4  
1  A pril  2 0 1 8  
 
 
 
3  
2 1  F e br u ar y  2 0 1 8  
 
 
 
2  
3  N o v e m b er  2 0 1 7  
 
 
 
1  
2  O ct o b er  2 0 1 7  
 
 
 
 
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 1 2 : 
R A TI O N A L E  
Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 h a s b e e n a m e n d e d t o  ali g n wit h t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e 
 a n d Cli ni c al Tri al s R e g ul ati o n  ( C T R) 
g ui d eli n e s .  C h a n g e s  t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a r ati o n ale  f or e a c h c h a n g e, ar e 
s u m m ari z e d b el o w.  
 
A s e cti o n d e s cri bi n g d ur ati o n of p arti ci p ati o n h a s b e e n a d d e d t o ali g n wit h C T R 
r e q uir e m e nt s ( S e cti o n 3. 3) .  
 
T h e r e s p o n si biliti e s of t h e i n v e sti g at or a n d t h e r ol e of t h e M e di c al M o nit or i n 
d et er mi ni n g p ati e nt eli gi bilit y a n d d uri n g st u d y c o n d u ct  h a v e b e e n cl arifi e d 
( S e cti o n s 4. 1. 1, 4. 1. 2,  5. 1. 2. 1, a n d A p p e n di x  7 ). 
 
T h e e m ail a d dr e s s f or wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y aft er sit e 
cl o s ur e h a s b e e n c orr e ct e d  (S e cti o n  4. 5. 1 0. 6 ). 
 
T h e li st of i d e ntifi e d ri s k s f or at e z oli z u m a b h a s b e e n r e vi s e d 
 
 
 
 
 
 
T o a d dr e s s a r e q u e st b y 
 
 o n 
t h e li st of at e z oli z u m a b-a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st 
( S ecti o n  5. 2. 3).  
 
 
 
 
 
 
T h e m e di c al t er m "pri m ar y bili ar y cirr h o si s " h a s b e e n r e pl a c e d b y t h e t er m “ pri m ar y 
bili ar y c h ol a n giti s” a s t h e t er m “ pri m ar y bili ar y c h ol a n giti s” i s o ut d at e d i n cli ni c al 
pr a cti c e t o ali g n wit h t h e u p d at e d pr ef err e d t er m i n M e d D R A ( A p p e n di x 7).  
 
T h e a d v er s e e v e nt m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n u p d a t e d t o ali g n wit h t h e 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, 
 
 t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, 
 ( A p p e n di x 9).  
 
A d diti o n all y, c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o c o m pl y wit h t h e E U Cli ni c al Tri al R e g ul ati o n  
( C T R): 
 
P er s o n al i d e ntifi a bl e i nf or m ati o n (i. e., n a m e a n d t el e p h o n e n u m b er) f or t h e M e di c al 
M o nit or s h a s b e e n r e m o v e d fr o m t h e pr ot o c ol ( Pr ot o c ol Titl e P a g e, Pr ot o c ol 
A m e n d m e nt A c c e pt a n c e F or m, a n d S e cti o n  5. 4. 1).  M e di c al M o nit or c o nt a ct 
i nf or m ati o n i n Se cti o n  5. 4. 1 h a s b e e n r e pl a c e d wit h a s e nt e n c e i n di c ati n g t h at t hi s 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
i nf or m ati o n will b e pr o vi d e d s e p ar at el y t o sit e s.  T h e s y n o p si s h a s b e e n si m plifi e d t o 
ali g n wit h C T R a n d ot h er g ui d eli n e s.  
 
T e xt h a s b e e n a d d e d t o i n di c at e t h at t h e H P V a s s a y i s i n v e sti g at i o n al 
( S e cti o n 4. 5. 6).  
 
A d e s cri pti o n of t h e t e c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al s e c urit y m e a s ur e s t a k e n t o pr ot e ct 
p er s o n al d at a h a s b e e n a d d e d ( S e cti o n  8. 3 ). 
 
 
 
  
 
A c o m pr e h e n si v e li st of i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s h a s b e e n a d d e d 
( A p p e n di x 1 0).  
 
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.  
 
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  .......................................... 1 2  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  .................................................................................... 1 3  
1.  
B A C K G R O U N D  ............................................................................ 1 9  
1. 1  
O v er vi e w of S C C H N  ................................................................ 1 9  
1. 2  
Tr e at m e nt f or L o c all y A d v a n c e d S C C H N  ................................ 2 0  
1. 3  
C h e c k p oi nt I n hi bit or s i n t h e Tr e at m e nt of S C C H N  ................... 2 3  
1. 4  
B a c k gr o u n d o n At e z oli z u m a b  .................................................. 2 4  
1. 4. 1  
S u m m ar y of Cli ni c al St u di e s f or At e z oli z u m a b ........................ 2 4  
1. 4. 2  
Effi c a c y of At e z oli z u m a b i n P ati e nt s wit h S C C H N  ................... 2 5  
1. 4. 3  
S af et y of At e z oli z u m a b M o n ot h er a p y i n P ati e nt s wit h 
S C C H N  .................................................................................... 2 6  
1. 4. 4  
Cli ni c al P h ar m a c o ki n eti c s a n d I m m u n o g e ni cit y of 
At e z oli z u m a b  ........................................................................... 2 7  
1. 5  
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit – Ri s k A s s e s s m e nt  ....................... 2 8  
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P O I N T S ................................................. 3 0  
3.  
S T U D Y D E SI G N  ........................................................................... 3 3  
3. 1  
D e s cri pt i o n of t h e St u d y ........................................................... 3 3  
3. 1. 1  
O v er vi e w of St u d y D e si g n ........................................................ 3 3  
3. 2  
E n d of St u d y a n d D ur ati o n of P artici p ati o n  ............................ 3 9  
3. 3  
R ati o n al e f or St u d y D e si g n  ...................................................... 3 9  
3. 3. 1  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  ...................... 3 9  
3. 3. 2  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n  .............................................. 4 0  
3. 3. 3  
R ati o n al e f or Pl a c e b o -C o ntr ol Ar m a n d Bli n d e d D e si g n  .......... 4 2  
3. 3. 4  
R ati o n al e f or Str atifi c ati o n F a ct or s  ........................................... 4 2  
3. 3. 5  
R ati o n al e f or E v e nt -Fr e e S ur vi v al a s t h e Pri m ar y  E n d p oi nt  ..... 4 3  
3. 3. 6  
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  ..................................... 4 4  
3. 3. 7  
R ati o n al e f or P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e A s s e s s m e nt s  ........... 4 5  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  ...................................................... 4 5  
4. 1  
P ati e nt s  .................................................................................... 4 5  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a  ...................................................................... 4 5  
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  ..................................................................... 4 8  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
4. 2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt a n d Bli n di n g  ....................... 5 1  
4. 2. 1  
U n bli n di n g at t h e P ati e nt L e v el  ................................................ 5 3  
4. 2. 1. 1  
E m er g e n c y U n bli n di n g  ............................................................. 5 3  
4. 2. 1. 2  
U n bli n di n g u p o n Di s e a s e R e c urr e n c e or Pr o gr e s si o n  ............. 5 3  
4. 2. 2  
U n bli n di n g at t h e St u d y L e v el  .................................................. 5 4  
4. 3  
St u d y Tr e at m e nt a n d Ot h er Tr e at m e nt s R el e v a nt t o t h e 
St u d y D e si g n  ........................................................................... 5 4  
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  ......... 5 4  
4. 3. 1. 1  
At e z oli z u m a b  ........................................................................... 5 4  
4. 3. 1. 2  
Pl a c e b o  .................................................................................... 5 4  
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  .... 5 5  
4. 3. 2. 1  
At e z oli z u m a b a n d Pl a c e b o  ...................................................... 5 5  
4. 3. 3  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y ..................... 5 6  
4. 3. 4  
C o nti n u e d A c c e s s t o At e z oli z u m a b  ......................................... 5 6  
4. 4  
C o n c o mit a nt T h er a p y  .............................................................. 5 6  
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  ................................................................... 5 6  
4. 4. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y f or At e z oli z u m a b -Tr e at e d P ati e nt s  .......... 5 7  
4. 4. 2. 1  
C orti c o st er oi d s, I m m u n o s u p pr e s si v e M e di c ati o n s, a n d 
T N F - I n hi bit or s ....................................................................... 5 7  
4. 4. 2. 2  
H er b al T h er a pi e s  ..................................................................... 5 8  
4. 4. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y  .................................................................. 5 8  
4. 5  
St u d y A s s e s s m e nt s  ................................................................. 5 8  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g .......................... 5 8  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y, C o n c o mit a nt M e di c ati o n, a n d 
D e m o gr a p hi c  D at a  ................................................................... 5 9  
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  ............................................................. 5 9  
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  ................................................................................ 5 9  
4. 5. 5  
T u m or A s s e s s m e nt s  ................................................................ 5 9  
4. 5. 6  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  ............ 6 1  
4. 5. 7  
El e ctr o c ar di o gr a m s  .................................................................. 6 4  
4. 5. 8  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s  .................................................... 6 4  
4. 5. 8. 1  
E O R T C Q L Q -C 3 0, M o difi e d a n d Q L Q -H & N 3 5, M o difi e d  ......... 6 5  
4. 5. 8. 2  
E Q -5 D -5 L ................................................................................. 6 5  
4. 5. 9  
O pti o n al T u m or Bi o p si e s  ......................................................... 6 6  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
4. 5. 1 0  
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  ........... 6 6  
4. 5. 1 0. 1  
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  .................... 6 6  
4. 5. 1 0. 2  
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or 
Et hi c s  C o m mitt e e  ..................................................................... 6 7  
4. 5. 1 0. 3  
S a m pl e C oll e cti o n  .................................................................... 6 7  
4. 5. 1 0. 4  
C o nfi d e nti alit y  .......................................................................... 6 8  
4. 5. 1 0. 5  
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o sit or y ................................................................................ 6 8  
4. 5. 1 0. 6  
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  ............. 6 9  
4. 5. 1 0. 7  
M o nit ori n g a n d O v er si g ht  ......................................................... 6 9  
4. 6  
Tr e at m e nt, P ati e nt, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................ 6 9  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  ............................................. 6 9  
4. 6. 1. 1  
P o st -Tr e at m e nt A s s e s s m e nt s  .................................................. 7 0  
4. 6. 2  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y  .......................................... 7 1  
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  .............................................................. 7 1  
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................................................................. 7 2  
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  ......................................................... 7 2  
5. 1  
S af et y Pl a n  .............................................................................. 7 2  
5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  ........................................ 7 2  
5. 1. 2  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e A d v er s e E v e nt s  ..... 7 3  
5. 1. 2. 1  
D o s e M o difi c ati o n, Tr e at m e nt I nt err u pti o n, or Tr e at m e nt 
Di s c o nti n u ati o n  ........................................................................ 7 3  
5. 1. 2. 2  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  .......................................................... 7 3  
5. 2  
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s  .......................................... 7 4  
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  ........................................................................ 7 4  
5. 2. 2  
S e ri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or)  ............................................................................ 7 4  
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  ...................................................... 7 5  
5. 3  
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d A s s e s si n g 
S af et y  P ar a m et er s  ................................................................... 7 6  
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  .............................................. 7 6  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  ......................................... 7 7  
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  ............................. 7 7  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ............................ 7 7  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  .............................. 7 8  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  ...................................................... 7 8  
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s V er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  .................................. 7 9  
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  ............. 7 9  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  .................................. 7 9  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  ................................................... 8 0  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  ..................................................... 8 1  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  ................................................ 8 1  
5. 3. 5. 8  
D e at h s  ..................................................................................... 8 1  
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  ................................................ 8 2  
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or R e c urr e n c e/ Pr o gr e s si o n of S C C H N  .......... 8 2  
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  ............................ 8 2  
5. 3. 5. 1 2  
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e di c ati o n Err or  ................. 8 3  
5. 3. 5. 1 3  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a  .............................................. 8 4  
5. 4  
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or t o 
S p o n s or  ................................................................................... 8 4  
5. 4. 1  
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  .................................................. 8 5  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  .......................................... 8 5  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur Pri or t o St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n  ............. 8 5  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n  ................. 8 5  
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  ................................ 8 6  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  .............................................. 8 6  
5. 4. 3. 2  
A b orti o n s .................................................................................. 8 6  
5. 4. 3. 3  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  ........................................ 8 7  
5. 5  
F oll o w -U p of P ati e nt s aft er A d v er s e  E v e nt s ............................. 8 7  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  ............................................................. 8 7  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  .................................................................. 8 7  
5. 6  
A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur aft er t h e A d v er s e E v e nt 
R e p orti n g P eri o d  ...................................................................... 8 7  
5. 7  
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, I n v e sti g at or s, 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d Et hi c s C o m mitt e e s ............... 8 8  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  ......... 8 8  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
6. 1  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  ................................................. 8 9  
6. 2  
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y  .............................................. 9 0  
6. 3  
S u m m ari e s of Tr e at m e nt Gr o u p C o m p ar a bilit y  ........................ 9 0  
6. 4  
Effi c a c y A n al y s e s  ..................................................................... 9 0  
6. 4. 1  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt a n d H y p ot h e si s T e sti n g  ................. 9 0  
6. 4. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  ................................................. 9 1  
6. 4. 2. 1  
O v er all S ur vi v al  ........................................................................ 9 1  
6. 4. 2. 2  
E v e nt -Fr e e S ur vi v al A s s e s s e d b y a n I R F  ................................ 9 1  
6. 4. 2. 3  
I n v e sti g at or-A s s e s s e d a n d I R F -A s s e s s e d E v e nt -Fr e e 
S ur vi v al at L a n d m ar k Ti m e p oi nt s  ............................................. 9 2  
6. 4. 2. 4  
O v er all S ur vi v al at L a n d m ar k Ti m e p oi nt s  ................................ 9 2  
6. 4. 2. 5  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s  .................................................... 9 2  
6. 4. 3  
H a n dli n g of Mi s si n g D at a  ......................................................... 9 2  
6. 5  
S af et y A n al y s e s  ....................................................................... 9 2  
6. 6  
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s  ....................................................... 9 3  
6. 7  
I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s ........................................................ 9 3  
6. 8  
E x pl or at or y A n al y s e s  ............................................................... 9 4  
6. 8. 1  
S u b gr o u p A n al y s e s  .................................................................. 9 4  
6. 8. 2  
S e n siti vit y A n al y s e s  ................................................................. 9 4  
6. 8. 3  
E x pl or at or y P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s A n al y s e s  .................. 9 5  
6. 8. 4  
E x pl or at or y Bi o m ar k er A n al y s e s  .............................................. 9 5  
6. 9  
I nt eri m A n al y s e s ...................................................................... 9 6  
6. 9. 1  
Pl a n n e d I nt eri m A n al y s e s  ........................................................ 9 6  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  ................................. 9 7  
7. 1  
D at a Q u alit y A s s ur a n c e  ........................................................... 9 7  
7. 2  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s  ................................................. 9 8  
7. 3  
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n  .................................................... 9 8  
7. 4  
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s  ................................................ 9 8  
7. 5  
R et e nti o n of R e c or d s  ............................................................... 9 9  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  ...................................................... 9 9  
8. 1  
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s  .................................. 9 9  
8. 2  
I nf or m e d C o n s e nt .................................................................... 9 9  
8. 3  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e  .................... 1 0 1  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
8. 4  
C o nfi d e nti alit y  ........................................................................ 1 0 1  
8. 5  
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e  ............................................................... 1 0 2  
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N,  M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  ..................................................................... 1 0 2  
9. 1  
St u d y D o c u m e nt ati o n  ............................................................ 1 0 2  
9. 2  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  ................................................................ 1 0 2  
9. 3  
Sit e I n s p e cti o n s  ..................................................................... 1 0 2  
9. 4  
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e  ......................................................... 1 0 2  
9. 5  
Disse mi n ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e  S e cr et s  ........ 1 0 3  
9. 6  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s  ........................................................... 1 0 4  
1 0.  
R E F E R E N C E S ............................................................................ 1 0 5  
 
 
LI S T O F T A B L E S  
T a bl e  1  
C o m pl et e d a n d O n g oi n g P h a s e II/III St u di e s of C o n c urr e nt 
C h e m or a di ot h er a p y f oll o w e d b y A dj u v a nt  Tr e at m e nt i n 
P ati e nt s wit h L o c all y A d v a n c e d S C C H N  ..................................... 2 2  
T a bl e  2  
Cli ni c al A cti vit y b y P D -L 1 S u b gr o u p i n S C C H N C o h ort of 
St u d y  P C D 4 9 8 9 g  ........................................................................ 2 6  
T a bl e  3  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  ................................... 3 1  
T a bl e  4  
Pri m ar y Sit e, H P V St at u s, A J C C St a g e, 8t h E diti o n, a n d 
T o b a c c o  U s e R e q uir e m e nt s f or Eli gi bilit y  ................................... 3 4  
T a bl e  5  
Ti mi n g f or P o st -D efi niti v e L o c al T h er a p y S cr e e ni n g S c a n s 
a n d I niti ati o n of St u d y Tr e at m e nt  ................................................ 3 6  
T a bl e  6  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b 
I nf u si o n s...................................................................................... 5 5  
T a bl e  7  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot 
S p e cifi c all y Li st e d i n N CI C T C A E  ............................................... 7 7  
T a bl e  8  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  ....................................................... 7 8  
T a bl e  9  
A n al y si s Ti mi n g a n d St o p pi n g B o u n d ar y f or I nt eri m  Effi c a c y 
a n d Fi n al A n al y s e s of I n v e sti g at or -A s s e s s e d E v e nt -Fr e e 
S ur vi v al a n d O v er all S ur vi v al  ...................................................... 9 7  
 
 
LI S T O F FI G U R E S  
Fi g ur e  1  
St u d y S c h e m a  ............................................................................. 3 7  
Fi g ur e  2  
T y p e I Err or C o ntr ol Pl a n  ............................................................ 8 9  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
LI S T O F A P P E N DI C E S  
A p p e n di x  1  
S c h e d ul e of A cti viti e s  ................................................................ 1 1 3  
A p p e n di x  2  
S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d 
Bi o m ar k er  Fl ui d S a m pl e s f or All E nr oll e d P ati e nt s i n 
Ar m s  A  a n d  B  ............................................................................ 1 2 1  
A p p e n di x  3  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, 
V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1)........................................................ 1 2 2  
A p p e n di x  4  
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of 
C a n c er Q u alit y of Lif e C or e 3 0 Q u e sti o n n air e ( E O R T C 
Q L Q -C 3 0); M o difi e d  .................................................................. 1 3 2  
A p p e n di x  5  
Q u alit y of Lif e H e a d a n d N e c k C a n c er, M o d ul e 3 5 
Q u e sti o n n air e ( Q L Q -H & N 3 5) ; M o difi e d .................................... 1 3 3  
A p p e n di x  6  
E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n, 5 -L e v el Q u e sti o n n air e ( E Q -5 D -5 L)  ....... 1 3 4  
A p p e n di x  7  
Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  .. 1 3 6  
A p p e n di x  8  
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  ........................................................... 1 3 7  
A p p e n di x  9  
M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ........... 1 3 8  
A p pe n di x  1 0  
I n vesti gatio nal Me dici nal Pro d uct (for Use  in E uro pea n Eco no mic 
Area a n d U nite d Ki n g do m)  .......................................................... 1 6 9  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  
P R O T O C O L TI T L E : 
A P H A S E III, M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D, 
D O U B L E -B LI N D, P L A C E B O -C O N T R O L L E D S T U D Y 
O F A T E Z O LI Z U M A B ( A N T IP D -L 1 A N TI B O D Y) A S 
A D J U V A N T T H E R A P Y A F T E R D E FI NI TI V E L O C A L 
T H E R A P Y I N P A TI E N T S WI T H HI G H -RI S K 
L O C A L L Y A D V A N C E D S Q U A M O U S C E L L 
C A R CI N O M A O F T H E H E A D A N D N E C K  
P R O T O C O L N U M B E R:  W O 4 0 2 4 2  
V E R SI O N N U M B E R:  
1 2  
T E S T C O M P O U N D  
At e z oli z u m a b ( R O 5 5 4 1 2 6 7)  
S P O N S O R  N A M E : 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
 
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol. 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or 's N a m e  ( pri nt)  
 
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or 's Si g n at ur e  
 
D at e  
Pl e a s e r et ai n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m f or y o ur st u d y fil e s.  Pl e a s e r et ur n a c o p y of 
t h e si g n e d f or m a s i n str u ct e d b y y o ur l o c al st u d y m o nit or . 
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
TI T L E:  
A P H A S E III, M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D, D O U B L E -B LI N D, 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D S T U D Y O F A T E Z O LI Z U M A B  
( A N TIP D -L 1 A N TI B O D Y) A S A D J U V A N T T H E R A P Y A F T E R 
D E FI NI TI V E L O C A L T H E R A P Y I N P A TI E N T S WI T H HI G H -RI S K 
L O C A L L Y A D V A N C E D S Q U A M O U S C E L L C A R CI N O M A O F T H E 
H E A D A N D N E C K  
R E G U L A T O R Y 
A G E N C Y I D E N TI FI E R 
N U M B E R S : 
E u dr a C T N u m b er: 2 0 1 7 -0 0 3 3 0 2 -4 0  
I N D N u m b er:  1 3 5 9 6 3 
E u dr a C T N u m b er:  2 0 1 7 -0 0 3 3 0 2 -4 0  
E U C T  N u m b er:  T o b e d et er mi n e d  
N C T N u m b er:  0 3 4 5 2 1 3 7  
S T U D Y R A TI O N A L E  
T h e p ur p o s e of t hi s st u d y i s t o a s s e s s  t h e effi c a c y a n d s af et y of at e z oli z u m a b, a c h e c k p oi nt 
i n hi bit or, i n p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a i n t h e h e a d a n d n e c k 
( S C C H N) r e gi o n w h o h a v e r e c ei v e d d efi niti v e l o c al t h er a p y ( c o m bi n e d m o d alit y a p pr o a c h e s t h at 
m a y i n cl u d e c h e m ot h er a p y, s ur g er y, a n d/ or r a di ot h er a p y). P ati e nt s w h o d o n ot pr o gr e s s aft er 
d efi niti v e l o c al t h er a p y d o n ot r e c ei v e a n y a d diti o n al t h er a p y a n d t h e st a n d ar d of c ar e i s 
o b s er v ati o n; h o w e v er, t h er e r e m ai n s a hi g h ri s k of r e c urr e n c e aft er 5  y e ar s. A s s u c h, t h er e  
c o nti n u e s t o b e a n e e d f or a d diti o n al t h er a pi e s t h at c a n i m pr o v e t h e l o n g -t er m pr o g n o si s. 
 
O B J E C TI V E S A N D E N D P O I N T S 
T hi s st u d y will e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, p h ar m a c o ki n eti c s, a n d i m m u n o g e ni cit y of 
at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o a s a dj u v a nt t h er a p y aft er d efi niti v e l o c al t h er a p y i n 
p ati e nt s wit h hi g h -ri s k l o c all y a d v a n c e d s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d  n e c k 
(S C C H N ).  S p e cifi c o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d i n t h e 
f oll o wi n g t a bl e. 
 
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s  
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o e v al u at e t h e effi c a c y of 
at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h 
pl a c e b o  
 I n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S, d efi n e d a s t h e ti m e 
fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st d o c u m e nt e d 
di s e a s e r e c urr e n c e ( p er u n e q ui v o c al 
r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al r e c urr e n c e, n e w 
s e c o n d pri m ar y S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt 
of di st a nt m et a st a si s), or di s e a s e pr o g r e s si o n 
( p er R E CI S T v 1. 1) p er a s s e s s m e nt b y 
i n v e sti g at or, or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er 
o c c ur s fir st   
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e s  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e t h e effi c a c y of 
at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o  
 O S aft er r a n d o mi z ati o n, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m 
r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e 
 I R F-a s s e s s e d E F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m 
r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st d o c u m e nt e d di s e a s e 
r e c urr e n c e ( p er u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c 
e vi d e n c e of l o c al r e c urr e n c e, n e w s e c o n d 
pri m ar y S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of 
di st a nt m et a st a si s), or di s e a s e pr o gr e s si o n ( p er 
R E CI S T v 1. 1) p er a s s e s s m e nt b y I R F, or d e at h 
fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st 
 I R F-a s s e s s e d E F S a n d i n v e sti g at or -a s s e s s e d 
E F S at 1, 2, 3, a n d 4 y e ar s  
 O S at 2, 3 , a n d 5 y e ar s  
 T o e v al u a t e cli ni c al b e n efit i n 
at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h 
pl a c e b o i n t er m s of i m p a ct o n 
H R Q o L a n d p h y si c al f u n cti o ni n g  
 C h a n g e fr o m b a s eli n e i n p h y si c al f u n cti o ni n g 
o v er ti m e w hil e r e c ei vi n g tr e at m e nt a s a s s e s s e d 
t hr o u g h u s e of t h e fi v e-it e m P h y si c al F u n cti o ni n g 
s u b s c al e ( Q u e sti o n s 1 5) of t h e E O R T C 
Q L Q -C 3 0  
 C h a n g e fr o m b a s eli n e i n H R Q o L o v er  ti m e w hil e 
r e c ei vi n g tr e at m e nt, a s a s s e s s e d t hr o u g h u s e of 
t h e t w o-it e m G H S/ Q o L s u b s c al e ( Q u e sti o n s 2 9 
a n d 3 0) of t h e E O R T C Q L Q -C 3 0  
S af et y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 
T o e v al u at e t h e s af et y a n d 
t ol er a bilit y of at e z oli z u m a b  
 I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, 
i n cl u di n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a n d i m m u n e-
m e di at e d a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y 
d et er mi n e d a c c or di n g t o N CI  C T C A E v 4. 0  
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 
T o c h ar a ct eri z e t h e 
p h ar m a c o ki n eti c s of at e z oli z u m a b  
 S er u m c o n c e ntr ati o n s of at e z oli z u m a b at 
s p e cifi e d ti m e p oi nt s  
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e 
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 
T o e v al u at e t h e i n ci d e n c e a n d tit er s 
of A D A s a g ai n st at e z oli z u m a b  
 I n ci d e n c e of A D A r e s p o n s e t o at e z oli z u m a b 
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; ct D N A   cir c ul ati n g t u m or D N A; E F S   e v e nt -fr e e s ur vi v al; 
E O R T C   E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or  R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er; E Q -5 D -5 L   E ur o Q ol 
5 -Di m e n si o n, 5 -L e v el Q u e sti o n n air e; G H S   gl o b al h e alt h st at u s; H R Q o L   He alt h -rel ate d 
q u alit y of life; I R F  I n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y; N CI  C T C A E  v 4. 0   N ati o n al C a n c er I n stit ut e 
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 4. 0; O S
  o v er all s ur vi v al; 
P R O   p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e; Q L Q -C 3 0
  Q u alit y of Lif e C or e 3 0 Q u e sti o n n air e; 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
Q L Q -H & N 3 5
  Q u alit y of Lif e H e a d a n d N e c k, M o d ul e 3 5 Q u e sti o n n air e;  Q o L
  q u alit y of lif e;  
R E CI S T  v 1. 1   R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1; S C C H N
  s q u a m o u s 
c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k;  T M B   t u m or m ut ati o n b ur d e n; V A S   Vi s u al A n al o g S c al e . 
 
O V E R A L L  D E SI G N  A N D S T U D Y P O P U L A TI O N  
St u d y W O 4 0 2 4 2 i s a gl o b al P h a s e III, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -
c o ntr oll e d - st u d y of at e z oli z u m a b a s a dj u v a nt t h er a p y aft er d efi niti v e l o c al t h er a p y i n p ati e nt s 
wit h l o c all y a d v a n c e d S C C H N w h o ar e at hi g h ri s k f or di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n 
f oll o wi n g d efi niti v e l o c al t h er a p y.  T h e st u d y i s d e si g n e d t o e v al u at e t h e effi c a c y , s af et y, 
p h ar m a c o ki n eti c s, a n d i m m u n o g e ni cit y of a dj u v a nt tr e at m e nt  wit h at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h  
pl a c e b o i n p ati e nt s  wit h l o c all y a d v a n c e d S C C H N w h o h a v e n ot pr o gr e s s e d aft er r e c ei vi n g 
d efi niti v e l o c al t h er a p y.  
S e v er al k e y a s p e ct s of t h e st u d y d e si g n a n d st u d y p o p ul ati o n ar e s u m m ari z e d b el o w.  
 
P h a s e:  
P h a s e III  
P o p ul ati o n T y p e:  
A d ult P ati e nt s   
C o ntr ol M et h o d:  
Pl a c e b o  
P o p ul ati o n Di a g n o si s 
or C o n diti o n:  
P ati e nt s wit h 
hi st ol o gi c all y c o nfir m e d  
l o c all y a d v a n c e d, hi g h 
ri s k s q u a m o u s c ell 
c ar ci n o m a of t h e h e a d  
a n d n e c k  
I nt er v e nti o n al 
M o d el:  
P ar all el  
P o p ul ati o n A g e:  
  1 8 y e ar s  
T e st C o m p o u n d{ s}:  A t e z oli z u m a b 
 
Sit e Di stri b uti o n:  
M ulti -sit e  
A cti v e C o m p ar at or:  N ot A p pli c a bl e  
St u d y I nt er v e nti o n 
A s si g n m e nt M et h o d:  
R a n d o mi z ati o n  
N u m b er of Ar m s:  
2  
 
N u m b er of P arti ci p a nt s 
t o B e E nr oll e d: 
4 0 6  
 
S T U D Y T R E A T M E N T  
At e z oli z u m a b (fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g) or pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n o n D a y 1 of 
e a c h 2 1 -d a y c y cl e f or 1 6 c y cl e s ( or u p u ntil 1 y e ar, w hi c h e v er o c c ur s fir st), or u ntil di s e a s e 
r e c urr e n c e, di s e a s e pr o gr e s si o n, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, c o n s e nt wit h dr a w al, or st u d y 
t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st. 
 
D U R A TI O N O F P A R TI CI P A TI O N  
T h e t ot al d ur ati o n of st u d y p arti ci p ati o n f or e a c h i n di vi d u al i s e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 
1  y e ar.  
C O M MI T T E E S  
I n d e p e n d e nt C o m mitt e e s: In d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e   
Ot h er C o m mitt e e s:  
N ot a p pli c a bl e  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F  T E R M S  
 
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
A D A  
a nti -dr u g a nti b o d y , al s o k n o w n a s a nti -t h er a p e uti c 
a nti b o d y  ( A T A) 
A J C C  
A m eri c a n J oi nt C o m mitt e e o n C a n c er  
C 1 D 1  
C y cl e 1 , D a y 1  
C L  
cl e ar a n c e  
C O P D  
c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e  
C O VI D 1 9  
c or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9  
C R  
c o m pl et e r e s p o n s e  
C R S  
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e  
C R T  
c h e m or a di ot h er a p y  
C T  
c o m p ut e d t o m o gr a p h y  
C T C A E  
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
E C  
Et hi c s C o m mitt e e  
E C O G  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p  
e C R F  
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E D C  
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e  
E F S  
e v e nt -fr e e s ur vi v al 
E M A  
E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y  
E O R T C  
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or  R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt 
of  C a n c er  
E Q -5 D -5 L  
E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n 5 -L e v el Q u e sti o n n air e  
E S M O  
E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al O n c ol o g y  
F c  
fr a g m e nt cr y st alli z a bl e 
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
G H S  
gl o b al h e alt h st at u s  
H B c A b  
h e p atiti s B c or e a nti b o d y  
H B s A g  
h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n  
H B V  
h e p atiti s B vir u s  
H C V  
h e p atiti s C vir u s  
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
H P V  
h u m a n p a pill o m a vir u s  
H R  
h a z ar d r ati o  
I C 
(t u m or-i nfiltr ati n g) i m m u n e c ell 
I C H 
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n 
i D C C 
i n d e p e n d e nt D at a C o or di n ati n g C e nt er 
i D M C 
i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
I H C 
i m m u n o hi st o c h e mi str y 
I L-2  
i nt erl e u ki n-2  
I M P 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct 
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( A p pli c ati o n) 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I R F 
I n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y 
I R R 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n 
I T T 
i nt e nt-t o-tr e at ( p o p ul ati o n) 
I x R S 
i nt er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d r e s p o n s e s y st e m  
M  
di st a nt m et a st a si s  
M D D  
mi ni m u m  d et e ct a bl e diff er e n c e  
m O S  
m e di a n o v er all s ur vi v al  
M RI  
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  
N  
r e gi o n al l y m p h n o d e 
N C C N  
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k  
N CI  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e  
N G S  
n e xt -g e n er ati o n s e q u e n ci n g  
N S C L C  
n o n s m all c ell l u n g c a n c er  
O R R  
o bj e cti v e r e s p o n s e r at e  
O S  
o v er all s ur vi v al  
P B M C  
p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell  
P D  
pr o gr e s si v e di s e a s e  
P E T  
p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y  
P F S  
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al 
P K  
p h ar m a c o ki n eti c  
P R  
p arti al r e s p o n s e  
P R O  
p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e 
P S  
P erf or m a n c e S t at u s 
Q 3 W  
e v er y 3 w e e k s  
Q L Q -C 3 0  
Q u alit y -of -Lif e C or e 3 0 Q u e sti o n n air e  
Q L Q -H & N 3 5  
Q u alit y -of -Lif e H e a d a n d N e c k, M o d ul e 3 5 
Q u e sti o n n air e  
Q o L  
q u alit y of lif e  
R B R  
R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
R E CI S T  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s  
R T  
r a di ati o n t h er a p y 
S A P  
St ati sti c al A n al y si s Pl a n  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
S A R S -C o V -2  
s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s 2  
S C C H N  
s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k  
S D  
st a bl e di s e a s e  
SI T C  
S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y f or C a n c er  
T  
pri m ar y t u m or  
T 3  
trii o d ot h yr o ni n e 
T 4  
t h yr o xi n e 
T N F - 
t u m or n e cr o si s f a ct or 
U L N  
u p p er li mit of n or m al  
V A S  
Vi s u al A n al o g S c al e  
W E S  
w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g  
W G S  
w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
1.  
B A C K G R O U N D  
1. 1  
O V E R VI E W O F  S C C H N  
H e a d a n d n e c k c a n c er s ar e a c a u s e of si g nifi c a nt m or bi dit y a n d m ort alit y, a c c o u nti n g f or 
m or e t h a n 5 5 0, 0 0 0 c a s e s a n d 3 8 0, 0 0 0 d e at h s a n n u all y w orl d wi d e  ( Gl o b al B ur d e n of 
Di s e a s e C a n c er C oll a b or ati o n 2 0 1 7).  H e a d a n d n e c k c a n c er s ar e a h et er o g e n e o u s 
gr o u p, c o m pri si n g c a n c er s t h at b e gi n i n t h e m u c o s al s urf a c e s of t h e u p p er a er o di g e sti v e 
tr a ct a n d aff e ct t h e or al c a vit y, or o p h ar y n x, l ar y n x, h y p o p h ar y n x, a n d n a s o p h ar y n x.  T h e 
d o mi n a nt hi st ol o gi c al t y p e i s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a, a n d a c c o u nt s f or o v er 9 0 % of all 
m ali g n a nt di s e a s e i n t h e h e a d a n d n e c k r e gi o n of  t h e b o d y.  T h e ri s k f a ct or s f or 
s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k ( S C C H N)  di s e a s e i n cl u d e t o b a c c o u s e, 
al c o h ol c o n s u m pti o n, a n d i nf e cti o n wit h h u m a n p a pill o m a vir u s ( H P V ) 
(S a n k ar a n ar a y a n a n  et al. 1 9 9 8 ; W y s s et al. 2 0 1 3 ; V o k e s et al. 2 0 1 5).  
Hi st o ri c all y, S C C H N h a s b e e n a di s e a s e f or ol d er m al e s wit h h e a v y lif el o n g t o b a c c o u s e, 
hi g h al c o h ol c o n s u m pti o n, p o or di et, a n d b a d d e ntiti o n .  T h e eff e ct s of t o b a c c o a n d 
al c o h ol ( w h e n u s e d s e p ar at el y  or i n c o m bi n ati o n) h a v e  b e e n s h o w n t o i n cr e a s e t h e ri s k 
f or h e a d a n d n e c k c a n c er s ( Bl ot et al. 1 9 8 8).  L o n g -t er m s m o ki n g a n d al c o h ol u s e i s al s o 
a c o ntri b uti n g f a ct or i n t h e d e v el o p m e nt of s e c o n d pri m ar y t u m or s wit hi n t h e h e a d a n d 
n e c k r e gi o n, e s o p h a g u s, a n d l u n g i n p ati e nt s wit h S C C H N d u e t o t h e  fi el d c a n c eri zati o n 
eff e ct  ( Er k al et al. 2 0 0 1; Sl a u g ht er et al. 1 9 5 3).  H o w e v er,  m or e p ati e nt s ar e n o w b ei n g 
di a g n o s e d wit h or o p h ar y n g e al c a n c er s i n t h eir f orti e s ( S hi b o s ki et al. 2 0 0 5), a n d H P V 
i nf e cti o n, e s p e ci all y H P V -1 6 , h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t h e  d e v el o p m e nt of th e s e t y p e s 
of c a n c er s  (Gilli s o n et al. 2 0 0 0 ; M e n d e n h all a n d L o g a n 2 0 0 9).  Alt h o u g h p ati e nt s wit h 
H P V -p o siti v e S C C H N c a n c er s t e n d t o b e y o u n g er a n d l e s s li k el y t o h a v e a  hi st or y of  
si g nifi c a nt s m o ki n g a n d al c o h ol u s e , t h e y h a v e a hi st or y of m ulti pl e s e x u al p art n er s a n d 
or o g e nit al s e x u al a cti vit y .  H P V -a s s o ci at e d S C C H N t u m or s t e n d t o h a v e a b ett er 
pr o g n o si s a n d a l o w er r at e of s e c o n d pri m ar y t u m or s (A n g et al.  2 0 1 0 ).  
A p pr o xi m at el y o n e -t hir d of p ati e nt s wit h S C C H N pr e s e nt wit h St a g e I or II ( e arl y st a g e) 
di s e a s e.  S u c h  p ati e nt s ar e tr e at e d wit h eit h er pri m ar y s ur g er y or d efi niti v e r a di ati o n 
t h er a p y ( R T).  T h e 5 -y e ar  o v er all s ur vi v al ( O S ) r at e i n p ati e nt s wit h St a g e I or II di s e a s e 
i s b et w e e n 7 0% a n d 9 0 % ( Br o c k st ei n et al. 2 0 1 7).  R T  or s ur g er y ar e e q u all y eff e cti v e  
tr e at m e nt s, a n d th e c h oi c e of t h er a p y i s d e p e n d e nt u p o n t h e a n at o mi c sit e, t h e s ur gi c al 
e x p erti s e, a c c e s si bilit y of t h e t u m or, f u n cti o n al o ut c o m e s , a n d m or bi d it y a s s o ci at e d wit h 
e a c h m o d alit y.  
T h e m aj orit y of p ati e nt s  wit h S C C H N  pr e s e nt wit h l o c all y a d v a n c e d di s e a s e 
( St a g e IIII V B).  Alt h o u g h t h e s e p ati e nt s ar e tr e at e d  wit h d efi niti v e l o c al t h er a p y, l o c all y 
a d v a n c e d di s e a s e i s a s s o ci at e d wit h a p o or o ut c o m e wi t h m e di a n O S  of a p pr o xi m at el y 
2 0 m o nt h s ( A d el st ei n et al. 2 0 0 3).  P ati e nt s w h o ar e H P V -n e g ati v e  wit h St a g e I V A a n d 
I V B S C C H N h a v e  a  5 -y e ar  s ur vi v al r at e of   2 5 % ( D e ni s et al. 2 0 0 4) , a n d  p ati e nt s w h o 
ar e H P V -p o siti v e  wit h St a g e III di s e a s e  h a v e a 5 -y e ar  s ur vi v al r at e of 5 0 % ( V o k e s  et al. 
2 0 1 5; O' S ulli v a n et al. 2 0 1 6 ).   


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
M or e r e c e nt d at a s u g g e st t h at p ati e nt o ut c o m e s h a v e i m pr o v e d.  T h e  8 -y e ar r at e f or O S 
w a s a p pr o xi m at el y 4 8 % i n p ati e nt s wit h St a g e III a n d I V c ar ci n o m a of t h e or al c a vit y, 
or o p h ar y n x, h y p o p h ar y n x , or l ar y n x.  T h e 8 -y e ar r at e w a s 7 0. 9 % r el ati v e t o 3 0. 2 % f or 
p 1 6 -p o siti v e a n d p 1 6 -n e g ati v e p ati e nt s, r e s p e cti v el y ( R T O G 0 1 2 9 ) (N g u y e n et al. 2 0 1 4).   
I n t h e J A V E LI N 1 0 0 H e a d & N e c k tri al, m e di a n O S w a s n ot r e a c h e d i n pr e vi o u sl y 
u ntr e at e d p ati e nt s wit h l o c al l y a d v a n c e d S C C H N tr e at e d wit h st a n d ar d -of -c ar e C R T  aft er 
f oll o w-u p of 1 6. 8  m o nt h s ( L e e et al. 2 0 2 1).  Si mil arl y, i n t h e L U X -H e a d & N e c k 2 tri al, 
m e di a n O S w a s n ot e sti m a bl e i n p ati e nt s wit h l o c or e gi o n all y a d v a n c e d, u nr e s e ct e d 
S C C H N w h o h a d a C R wit h C R T , wit h or wit h o ut r e s e cti o n of r e si d u al di s e a s e aft er 
f oll o w-u p of a b o ut 2 2  m o nt h s ( B urt n e s s et al. 2 0 1 9).   
F or p ati e nt s wit h r e c urr e nt or m et a st ati c S C C H N  ( H P V-n e g ati v e St a g e I V C a n d 
H P V -p o siti v e St a g e I V  di s e a s e ), t h e pr o g n o si s i s p o or wit h a m e di a n s ur vi v al of 
6 1 2  m o nt h s i n m o st cli ni c al tri al s, d e p e n di n g o n p ati e nt - a n d di s e a s e -r el at e d f a ct or s.  
C o m bi n ati o n c h e m ot h er a p y wit h c i s pl ati n or c ar b o pl ati n pl u s 5 -fl u or o ur a cil, wit h or 
wit h o ut c et u xi m a b , i s u s u all y t h e fir st-li n e o pti o n f or fit p ati e nt s ( Cl a v el et al. 1 9 9 4; 
F or a sti er e et al. 1 9 9 8; Gi b s o n et al. 2 0 0 5 ; V er m or k e n et al. 2 0 0 8).  I n t h e s e c o n d -li n e 
a n d b e y o n d r efr a ct or y s etti n g, si n gl e a g e nt s ar e c o m m o nl y u s e d a n d m or e r e c e ntl y, 
p e m br oli z u m a b ( C h o w et al. 2 0 1 6 ; L ar ki n s et al. 2 0 1 7 ) a n d ni v ol u m a b ( F erri s et al. 2 0 1 6) 
h a v e b e e n a p pr o v e d i n t hi s s etti n g.  
1. 2  
T R E A T M E N T F O R L O C A L L Y A D V A N C E D S C C H N  
L o c all y a d v a n c e d ( St a g e  IIII VB ) S C C H N i s a s s o ci at e d wit h a hi g h ri s k f or b ot h l o c al 
r e c urr e n c e a n d di st a nt m et a st a s e s a n d i s tr e at e d wit h d efi niti v e l o c al t h er a p y.  D efi niti v e 
l o c al t h er a p y c o n si st s of c o m bi n e d m o d alit y a p pr o a c h e s t o o pti mi z e t h e c h a n c e s f or 
l o n g-t er m di s e a s e c o ntr ol.  T h e s e c o m bi n e d m o d alit y a p pr o a c h e s i n cl u d e pri m ar y 
s ur g er y f oll o w e d b y eit h er p o st o p er ati v e  R T or c o n c urr e nt c h e m or a di ot h er a p y ( C R T), 
i n d u cti o n c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y pri m ar y s ur g er y a n d/ or R T or C R T , i n d u cti o n 
c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y R T or C R T al o n e, c o n c urr e nt C R T wit h o ut s ur g er y, or C R T 
f oll o w e d b y s al v a g e s ur g er y.  A n u m b er of f a ct or s i m p a ct t h e c h oi c e of d efi niti v e l o c al 
t h er a p y (pri m ar y s ur g er y v s . C R T  v s . c o m bi n ati o n of s ur g er y pl u s C R T ), i n cl u di n g 
p ati e nt a g e, p erf or m a n c e st at u s, pr e e xi sti n g  c o -m or bi diti e s , a n d t h e a n at o mi c al sit e of 
t h e t u m or.   
P ati e nt s wit h r e s e ct a bl e di s e a s e ar e tr e at e d wit h a c o m bi n ati o n of s ur g er y, R T , a n d 
c h e m ot h er a p y.  St u di e s h a v e s h o w n t h at c o m bi ni n g c h e m ot h er a p y wit h R T  
p o st o p er ati v el y  r e d u c e s t h e ri s k of r e c urr e n c e of di s e a s e i n c o m p ari s o n wit h  p ati e nt s 
w h o  r e c ei v e R T  al o n e ( B er ni er et al. 2 0 0 4 ; C o o p er et al. 2 0 0 4).  I n a d diti o n t o 
p o st o p er ati v e c o n c urr e nt tr e at m e nt wit h ci s pl ati n a n d R T , c o n c urr e nt tr e at m e nt wit h 
c et u xi m a b a n d R T  h a s al s o b e e n s h o w n t o c o nf er  a  b e n efi t i n l o c or e gi o n al c o ntr ol a n d 
s ur vi v al i n c o m p ari s o n wit h  R T al o n e ( B o n n er  et  al.  2 0 0 6).  
T h e c urr e nt st a n d ar d of c ar e f or p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d S C C H N w h o ar e n ot 
s ur gi c al c a n di d at e s i n cl u d e s a c o m bi n ati o n of R T  ( 6 57 0 G y i n 3 5  fr a cti o n s o v er 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
7  w e e k s) wit h c o n c urr e nt ci s pl ati n ( m o st c o m m o nl y gi v e n 1 0 0  m g/ m
2 e v er y 3 w e e k s 
[ Q 3 W] or l e s s c o m m o nl y 4 0  m g/ m
2  e v er y w e e k f or t h e d ur ati o n of R T) or c o n c urr e nt 
w e e kl y tr e at m e nt wit h c et u xi m a b a n d R T ( B o n n er et al. 2 0 0 6; Pi g n o n et al. 2 0 0 9 ). 
T h e u s e of a d diti o n al /m ai nt e n a n c e or a dj u v a nt c h e m ot h er a p y  i n p ati e nt s w h o  h a v e 
r e si d u al di s e a s e a n d/ or hi g h -ri s k f e at ur e s aft er c o m pl eti o n of d efi niti v e l o c al t h er a p y h a s 
b e e n e v al u at e d i n s e v er al r a n d o mi z e d tri al s, b ut wit h di s a p p oi nti n g r e s ult s.   S u b o pti m al 
c o m pli a n c e wit h m ai nt e n a n c e tr e at m e nt m a y i n p art e x pl ai n t h e l a c k of b e n efit, b e c a u s e 
t ol er a n c e of c h e m ot h er a p y c a n b e p o or aft er s ur g er y a n d R T (Fi n al R e p ort of t h e H e a d 
a n d N e c k C o ntr a ct s Pr o gr a m 1 9 8 7 ).  D e s pit e t h e s e li mit ati o n s a n d t h e l a c k of c o n vi n ci n g 
s u r vi v al b e n efit, p att er n s of f ail ur e w er e aff e ct e d i n s el e ct e d st u di e s, wit h a d e cr e a s e i n 
di st a nt m et a st a s e s  t h at w er e c o n si st e nt wit h a bi ol o gi c eff e ct of c h e m ot h er a p y  
(L ar a m or e  et al. 1 9 9 2) .  
Aft er d efi niti v e l o c al t h er a p y i s c o m pl et e d , t h e N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k 
(N C C N) g ui d eli n e s  (V er si o n 2; 2 0 1 7)  a n d t h e E ur o p e a n S o ci et y of M e di c al O n c ol o g y 
( E S M O) g ui d eli n e s ( Gr é g oir e et al. 2 0 1 0) d o n ot r e c o m m e n d a n y a d diti o n al t h er a p y  f or 
p ati e nt s w h o h a v e n ot pr o gr e s s e d aft er tr e at m e nt , a n d t h e c urr e nt st a n d ar d of c ar e i s 
o b s er v ati o n t o m o nit or p ati e nt s f or l o c al r e c urr e n c e a n d/ or di st a nt m et a st a s e s.  P ati e nt s 
tr e at e d wit h d efi niti v e l o c al t h er a p y h a v e a 6 5 % ri s k of r e c urr e n c e i n 5 y e ar s 
( A d el st ei n et al. 2 0 0 3).  T h er e ar e c urr e ntl y n o dr u g s a p pr o v e d f or u s e aft er d efi niti v e 
l o c al t h er a p y a n d n o a d diti o n al a dj u v a nt i nt er v e nti o n h a s s h o w n effi c a c y t o d at e, 
alt h o u g h a n u m b er of st u di e s ar e o n g oi n g ( s e e T a bl e  1 ) (Pi g n o n et al. 2 0 0 9 ).  
T h e r ati o n al e f or s ur v eill a n c e aft er d efi niti v e l o c al t h er a p y  i s t h at e arl y d et e cti o n of eit h er 
a r e c urr e n c e or a s e c o n d pri m ar y t u m or all o w s f or e arli er tr e at m e nt a n d  m a y l e a d t o 
b ett er s ur vi v al o ut c o m e s.  H o w e v er, t h er e ar e n o c o ntr oll e d pr o s p e cti v e d at a 
d e m o n str ati n g a s ur vi v al b e n efit f or a n y f oll o w -u p str at e g y t o d at e , a n d  d e s pit e hi g h 
c o m pli a n c e wit h r e c o m m e n d e d s ur v eill a n c e, s ur vi v al r e m ai n s p o or f or p ati e nt s w h o  w er e 
pr e vi o u sl y tr e at e d f or a d v a n c e d -st a g e di s e a s e or w h o i niti all y pr e s e nt e d wit h r e gi o n al 
di s e a s e ( A gr a w al et al. 2 0 0 9 ).  A c c or di n g t o N C C N g ui d eli n e s i n o n c ol o g y f or h e a d a n d 
n e c k c a n c er s ( V er si o n 2; 2 0 1 7 ), th e g e n er al a p pr o a c h f or s ur v eill a n c e i s t o e x a mi n e 
p ati e nt s e v er y 1 t o 3 m o nt h s i n t h e fir st y e ar aft er tr e at m e nt.  I n t h e s e c o n d y e ar, t hi s i s 
e xt e n d e d t o e v er y 2 t o 4 m o nt h s ; i n Y e ar s 3 t o 5, e v er y 4 t o 8 m o nt h s ; a n d aft er 5 y e ar s, 
e v er y 1 2 m o nt h s . 
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  1  
C o m pl et e d a n d O n g oi n g P h a s e II/III St u di e s of C o n c urr e nt C h e m or a di ot h er a p y foll o w e d b y 
A dj u v a nt  Tr e at m e nt i n P ati e nt s wit h L o c all y A d v a n c e d S C C H N  
S p o n s or ( Tri al)  
S a m pl e 
Si z e ( n)  
L o c al D efi niti v e T h er a p y P h a s e  
T h er a p y i n A dj u v a nt/  
M ai nt e n a n c e P h a s e  
D ur ati o n of 
A dj u v a nt T h er a p y  
Pri m ar y 
Effi c a c y 
E n d p oi nt  
St at u s  a s of  
A u g. 2 0 1 7  
G S K  ( N C T 0 0 4 2 4 2 5 5) 
6 6 8  
L a p ati ni b c o n c urr e nt wit h C R T v s. 
pl a c e b o c o n c urr e nt wit h C R T  
L a p ati ni b v s. pl a c e b o  
1 y e ar  
D F S  
C o m pl et e d 
( N o v. 2 0 1 3) a  
H ei nri c h -H ei n e U ni v er sit y  
( N C T 0 0 7 9 1 1 4 1) 
8 0  
C et u xi m a b i n c o m bi n ati o n wit h R T, 
ci s pl ati n, a n d 5 -F U  
C et u xi m a b  
6 m o nt h s  
2 -y e ar D F S  
C o m pl et e d 
( S e pt. 2 0 1 3) 
B o e hri n g er I n g el h ei m  
(N C T 0 1 3 4 5 6 6 9 ) 
6 1 6  
S O C C R T  
Af ati ni b v s. pl a c e b o  
1. 5 y e ar s  b  
D F S  
T er mi n at e d  b  
U ni v er sit y of C hi c a g o 
( N C T 0 1 1 1 1 0 5 8) 
1 6 0  
S O C C R T  
E v er oli m u s v s. pl a c e b o  
1 y e ar  
2 -y e ar t u m or  
P F S r at e  
O n g oi n g  
U ni v er sit y of C hi c a g o 
( N C T 0 1 1 8 5 1 7 1) 
6 5  
C R T c o n c urr e nt wit h g efiti ni b  
G efiti ni b  
U ntil  
pr o gr e s si o n  
R e s p o n s e r at e  
( C R o nl y) 
O n g oi n g  
U ni v er sit y of C hi c a g o 
( N C T 0 2 8 4 1 7 4 8) 
1 0 0  
S O C l o c al t h er a p y  
P e m br oli z u m a b v s. 
pl a c e b o  
1 y e ar  
P F S p er  
R E CI S T v 1. 1  
O n g oi n g  
A zi e n d a O s p e d ali e or U ni v er sit ari a 
C ar g e g gi  ( N C T 0 3 0 5 1 9 0 6) 
6 9  
C o n c urr e nt d ur v al u m a b, c et u xi m a b, 
a n d R T  
D ur v al u m a b  
6 m o nt h s  
P F S p er  
R E CI S T v 1. 1  
O n g oi n g  
Gr o u p e O n c ol o gi e R a di ot h er a pi e 
T et e et C o u ( N C T 0 2 9 9 9 0 8 7)  c 
6 8 8  
Ci s pl ati n   R T (fit f or ci s pl ati n),  
c et u xi m a b   a v el u m a b   R T (fit f or 
ci s pl ati n), c et u xi m a b   a v el u m a b    
R T ( u nfit f or ci s pl ati n), a n d 
c et u xi m a b   R T ( u nfit f or ci s pl ati n)  
A v el u m a b (f or 
c et u xi m a b   a v el u m a b    
R T  ar m s o nl y); n o t h er a p y 
i n ot h er ar m s 
1 y e ar  
(f or c et u xi m a b    
a v el u m a b    
R T  ar m s o nl y)  
P F S p er 
m o difi e d 
R E CI S T v 1. 1  
O n g oi n g  
M er c k ( K E Y N O T E-4 1 2 
[ N C T 0 3 0 4 0 9 9 9]) 
7 8 0  
P e m br oli z u m a b   ci s pl ati n   R T v s. 
pl a c e b o   ci s pl ati n   R T  
P e m br oli z u m a b v s. 
pl a c e b o  
1 y e ar  
E F S p er  
R E CI S T v 1. 1  
O n g oi n g  
Pfi z er ( J a v eli n H e a d a n d N e c k 1 0 0 
[ N C T 0 2 9 5 2 5 8 6]) 
6 4 0  
A v el u m a b   S O C C R T 
( ci s pl ati n  R T) v s. pl a c e b o + S O C 
C R T ( ci s pl ati n   R T)  
A v el u m a b v s. pl a c e b o  
1 y e ar  
P F S p er 
m o difi e d 
R E CI S T v 1. 1  
O n g oi n g  
5 -F U   5 -fl u or o ur a cil; C R  c o m pl et e r e s p o n s e; C R T   c h e m or a di ot h er a p y; D F S   di s e a s e -fr e e s ur vi v al; E F S  e v e nt -fr e e s ur vi v al; P F S  pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al; 
R E CI S T v 1. 1   R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1; R T   r a di ati o n t h er a p y; S C C H N  s q u a m o u s c ell c ar c i n o m a of t h e h e a d a n d n e c k; 
S O C   st a n d ar d of c ar e.  
a  
H arri n gt o n et al. 2 0 1 5.  
b  
B urt n e s s et al. 2 0 1 4 , 2 0 1 7.  
c 
T a o et al. 2 0 1 7 . 
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
1. 3  
C H E C K P OI N T IN HI BI T O R S I N T H E T R E A T M E N T O F S C C H N  
S C C H N h a s g e n er all y b e e n a s s o ci at e d wit h d efi ci e n ci e s i n t h e i m m u n e s y st e m; a hi g h 
m ut ati o n al r at e i s a s s o ci at e d wit h S C C H N t h at m a y c o ntri b ut e t o i n cr e a s e d 
i m m u n o g e ni cit y, p ot e nti all y m a ki n g t h e di s e a s e s u s c e pti bl e t o i m m u n ot h er a p y 
( L a wr e n c e et al. 2 0 1 3).  S C C H N h a s b e e n s h o w n t o e v a d e t h e h o st c ell ul ar i m m u n e 
r e s p o n s e t hr o u g h u pr e g ul ati o n  of T -c ell  s u p pr e s si v e li g a n d s, i n cl u di n g P D -L 1 , w hi c h 
l e a d s t o i n hi biti o n of T -c ell  f u n cti o n a n d t u m or e v a si o n ( F erri s 2 0 1 5).  N o n cli ni c al d at a 
s u g g e st s t h at P D -L 1 e x pr e s si o n i s hi g h i n t h e or o p h ar y n g e al ar e a ( L yf or d -Pi k e et al. 
2 0 1 3) a n d H P V -p o siti v e  a n d H P V -n e g ati v e  S C C H N h a v e b e e n s h o w n t o e x pr e s s P D -L 1 
( B a d o u al et al. 2 0 1 3; C o n c h a-B e n a v e nt e  et al. 2 0 1 6).   
C h e c k p oi nt i n hi bit or s h a v e s h o w n a cti vit y i n m et a st ati c S C C H N i n t h e s e c o n d - a n d 
t hir d-li n e s etti n gs  a n d b e y o n d  ( C h o w et al. 2 0 1 6; F erri s et al. 2 0 1 6).  B ot h ni v ol u m a b  a n d 
p e m br oli z u m a b,  w hi c h t ar g et  P D -1, h a v e b e e n a p pr o v e d b y t h e U. S. F o o d a n d Dr u g 
A d mi ni str ati o n ( F D A ) f or p ati e nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y b e e n tr e at e d for r e c urr e nt or 
m et a st ati c S C C H N  (O p di v o  U. S. P a c k a g e I n s ert ; K e ytr u d a  U. S. P a c k a g e I n s ert ).  
Ni v ol u m a b i s al s o a p pr o v e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n  f or t h e tr e at m e nt of S C C H N i n a d ult s 
pr o gr e s si n g o n or aft er pl ati n u m -b a s e d t h er a p y  (O p di v o S u m m ar y of Pr o d u ct 
C h ar a ct eri sti c s ).  
I n t h e K E Y N O T E-0 1 2  (S ei w ert et al. 2 0 1 6)  a n d K E Y N O T E -0 5 5 ( B a u ml et al. 2 0 1 7 ) 
st u di e s of p e m br oli z u m a b, p ati e nt s wit h r e c urr e nt or m et a st ati c S C C H N or pl ati n u m - a n d 
c et u xi m a b -r efr a ct or y S C C H N, r e s p e cti v el y, h a d a n  o bj e cti v e r e s p o n s e r at e ( O R R) of 
1 6 % 1 8 % .  R e s p o n s e r at e s w er e 2 5 % ( 4  of 1 6 p ati e nt s; 9 5 % CI: 7  t o 5 2) i n 
H P V -p o siti v e p ati e nt s a n d 1 4 % ( 4  of 2 9 p ati e nt s; 9 5 % CI: 4  t o 3 2) i n H P V -n e g ati v e 
p ati e nt s a n d all w er e  P D -L 1 p o siti v e .  T w o P h a s e III cli ni c al tri al s ( N C T 0 2 2 5 2 0 4 2 a n d 
N C T 0 2 3 5 8 0 3 1)  i n fir st-li n e S C C H N wit h p e m br o liz u m a b ar e o n g oi n g.   
A P h a s e III tri al ( C h e c k M at e 1 4 1 ) (F erri s et al. 2 0 1 6) d e m o n str at e d t h at p ati e nt s w h o 
h a v e  pl ati n u m -r efr a ct or y, r e c urr e nt, or m et a st ati c S C C H N tr e at e d wit h ni v ol u m a b h a d a 
l o n g er O S ( m e di a n: 7. 5 v s. 5. 1  m o nt h s ; h a z ar d r ati o [ H R] : 0. 7 0 ; 9 7. 7 % CI : 0. 5 1
t o 0. 9 6) 
a n d i n cr e a s e d O R R ( 1 3. 3 % v s. 5. 8 %) t h a n p ati e nt s tr e at e d wit h si n gl e -a g e nt 
i n v e sti g at or' s c h oi c e of t h er a p y.  A n u p d at e d a n al y si s f or t hi s st u d y ( mi ni m u m f oll o w-u p 
1 1. 4  m o nt h s; Gilli s o n  et al. 2 0 1 7)  c o nti n u e d t o d e m o n str at e si mil ar r e s ult s:  l o n g er O S 
( m e di a n 7. 7 v s. 5. 1 m o nt h s; H R : 0. 7 1; 9 7. 7 % CI: 0. 5 5 t o 0. 9 0) a n d i n cr e a s e d O R R 
( 1 3. 3 % v s. 5. 8 %).  T w o P h a s e III cli ni c al tri al s ( C h e c k M at e 7 1 4, N C T 0 2 8 2 3 5 7 4 
a n d  C h e c k M at e 6 5 1,  N C T 0 2 7 4 1 5 7 0 ) i n t h e fir st-li n e of tr e at m e nt of  S C C H N wit h 
n i v ol u m a b ar e o n g oi n g. 
A P h a s e III tri al ( J A V E LI N H e a d & N e c k 1 0 0) e v al u at e d a v el u m a b pl u s C R T f oll o w e d b y 
a v el u m a b m ai nt e n a n c e a g ai n st pl a c e b o pl u s C R T i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d p ati e nt s wit h 
hi st o l ogi c all y c o nfir m e d  L A S C C H N.  M e di a n f oll o w -u p of pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al 
( P F S) w a s 1 4. 6 m o nt h s i n t h e a v el u m a b gr o u p a n d 1 4. 8 m o nt h s i n t h e pl a c e b o gr o u p.  
M e di a n P F S w a s n ot r e a c h e d ( 9 5 % CI:  1 6. 9  m o nt h s t o n ot e sti m a bl e) i n t h e a v el u m a b 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
gr o u p a n d w a s n ot r e a c h e d ( 2 3  m o nt h s t o n ot e sti m a bl e) i n t h e pl a c e b o gr o u p ( str atifi e d 
H R: 1 .2 1; 9 5 % CI: 0. 9 3 t o 1. 5 7 ; p  0. 9 2 ), f a v ori n g t h e pl a c e b o gr o u p.  M e di a n f oll o w -u p 
f or O S w a s 1 6. 7 m o nt h s i n t h e a v el u m a b gr o u p a n d 1 6. 8 m o nt h s i n t h e pl a c e b o gr o u p.  
M e di a n O S w a s n ot r e a c h e d i n b ot h gr o u p s ( L e e et  al. 2 0 2 1).  
At e z oli z u m a b h a s al s o s h o w n e n c o ur a gi n g a cti vit y i n m et a st ati c a n d r e c urr e nt S C H H N 
i n St u d y P C D 4 9 8 9 g  ( s e e S e cti o n 1. 4. 2 ).  B a s e d o n r e s ult s of t h e s e cli ni c al st u di e s, 
bl o c k a d e of t h e P D -1/ P D -L 1 p at h w a y wit h at e z oli z u m a b, p e m br oli z u m a b, or ni v ol u m a b 
h a s d e m o n str at e d effi c a c y i n p ati e nt s wit h S C C H N.  
1. 4  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O LI Z U M A B  
At e z oli z u m a b  i s a h u m a ni z e d I g G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s P D-L 1 a n d i n hi bit s 
t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D -L 1 a n d  it s r e c e pt or s, P D-1 a n d B 7 -1 ( al s o k n o w n a s C D 8 0) , 
b ot h of w hi c h f u n cti o n a s i n hi bit or y r e c e pt or s e x pr e s s e d o n T  c ell s .  T h er a p e uti c 
bl o c k a d e of P D -L 1 bi n di n g b y at e z oli z u m a b  h a s b e e n s h o w n t o e n h a n c e  t h e m a g nit u d e 
a n d q u alit y of t u m or -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s, r e s ulti n g i n i m pr o v e d a nti -t u m or a cti vit y 
( F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6; R o s e n b er g et al. 2 0 1 6).  At e z oli z u m a b  h a s mi ni m al  bi n di n g 
t o fr a g m e nt cr y st alli z a bl e (F c ) r e c e pt or s, t h u s eli mi n ati n g de t e ct a bl e Fc -eff e ct or f u n cti o n  
a n d a s s o ci at e d a nti b o d y -m e di at e d cl e ar a n c e of a cti v at e d eff e ct or T  c ell s.  
At e z oli z u m a b s h o w s  a nti -t u m or a cti vit y i n b ot h n o n cli ni c al m o d el s a n d c a n cer p ati e nt s  
a n d i s b ei n g i n v e sti g at e d a s a p ot e nti al t h er a p y i n a wi d e v ari et y of m ali g n a n ci e s.  
At e z oli z u m a b i s b ei n g st u di e d a s a si n gl e a g e nt i n t h e a d v a n c e d c a n c er a n d a dj u v a nt 
t h er a p y s etti n g s, a s w ell a s i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, a n d 
c a n c er i m m u n ot h er a p y.  
At e z oli z u m a b i s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of ur ot h eli al c ar ci n o m a , n o ns m all c ell l u n g 
c a n c er  ( N S C L C), s m all-c ell l u n g c a n c er, tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er , h e p at o c ell ul ar 
c ar ci n o m a, a n d m el a n o m a . 
R ef er t o t h e At e z oli z u m a b  I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al st u di e s.  
1. 4. 1  
S u m m ar y of C li ni c al S t u di e s f or At e z oli z u m a b 
At e z oli z u m a b i s c urr e ntl y b ei n g t e st e d i n m ulti pl e P h a s e I, II, a n d III st u di e s, b ot h a s 
m o n ot h er a p y  a n d i n c o m bi n ati o n wit h s e v er al a nti -c a n c er t h er a pi e s  a g ai n st s oli d t u m or s 
a n d h e m at ol o gi c  m ali g n a n ci e s .  R ef er t o t h e A t e z oli z u m a b I n v e sti g at or's Br o c h ur e f or 
st u d y d e s cri pti o n s  a n d d et ail s o n t h e s e cli ni c al st u di e s . 
St u d y P C D 4 9 8 9 g i s a P h a s e  I a, m ulti c e nt er, o p e n -l a b el, d o s e-e s c al ati o n st u d y  
e v al u ati n g t h e s af et y, t ol er a bilit y, i m m u n o g e ni cit y, p h ar m a c o ki n eti c s, e x pl or at or y 
p h ar m a c o d y n a mi c s, a n d pr eli mi n ar y e vi d e n c e of bi ol o gi c a cti vit y of at e z oli z u m a b  i n 
p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c s oli d t u m or s .  E x p a n si o n c o h ort s h a v e 
i n cl u d ed p ati e nt s wit h m ulti pl e t u m or t y p e s , i n cl u di n g S C C H N.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
1. 4. 2  
Effi c a c y of A t e z oli z u m a b i n P ati e nt s wit h S C C H N  
St u d y P C D 4 9 8 9 g i niti all y e nr oll e d  p ati e nt s wit h m et a st ati c S C C H N, r e g ar dl e s s of P D-L 1 
st at u s  ( n  1 0)  (B a hl e d a et al. 2 0 1 7 ).  O n c e P D-L 1 w a s i d e ntifi e d a s a p ot e nti al 
bi o m ar k er, p ati e nt s w er e t h e n s el e ct e d b y P D -L 1 st at u s ( 5 % P D -L 1 e x pr e s si o n o n 
t u m or-i nfiltr ati n g i m m u n e c ell s [I C s ], i. e., I C 2/ 3) ( n  2 2).  P ati e nt s r e c ei v e d at e z oli z u m a b 
i ntr a v e n o u sl y Q 3 W ( 1 5 or 2 0 m g/ k g or 1 2 0 0 m g).  O bj e cti v e r e s p o n s e  a n d di s e a s e 
pr o gr e s si o n w er e d et er mi n e d u si n g i n v e sti g at or -a s s e s s e d R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a 
i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1 ). 
Wit h a mi ni m u m 1 4 -m o nt h  f oll o w-u p, t h er e w er e 3 2 effi c a c y -e v al u a bl e p ati e nt s wit h 
S C C H N a s of 3 1  D e c e m b er  2 0 1 6.  O f t h e s e 3 2 p ati e nt s, 8 4 % w er e m al e, 6 6 % h a d a n 
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G)  P erf or m a n c e St at u s  (P S ) of 1, a n d 3 4 % 
h a d E G O G P S of 0.  T h e m e di a n a g e w a s 6 2 y e ar s (r a n g e:  3 2 7 8 y e ar s), p ati e nt s w er e 
h e a vil y pr etr e at e d ( 5 3 % h a d  2 pri or li n e s o f t h er a p y), a n d 6 6 % w er e c urr e nt or f or m er 
t o b a c c o u s er s.  Pri m ar y t u m or sit e s i n cl u d e d t h e or o p h ar y n x ( 5 0 %), or al c a vit y ( 2 2 %), 
n a s o p h ar y n x ( 1 9 %), l ar y n x ( 6 %), a n d h y p o p h ar y n x ( 3 %).  Of t h e 3 2 p ati e nt s, 4 1 % w er e 
H P V -p o siti v e , 2 8 % w er e H P V -n e g ati v e,  a n d 3 1 % h a d u n k n o w n H P V st at u s.  
I n all p ati e nt s (I C 0/ 1, n  7; I C 2/ 3, n   2 5), t h e c o nfir m e d O R R w a s 2 2 % 
( 9 5 % CI : 9. 3 % 4 0. 0 %), t h e m e di a n P F S  w a s 2. 6  m o nt h s (r a n g e:   0. 5 4 8. 4  m o nt h s), a n d 
t h e m e di a n O S w a s 6. 0 m o nt h s (r a n g e: 0. 5 5 1. 6  m o nt h s , c e n s or e d v alu e ).  Cli ni c al 
a cti vit y b y P D L 1 s u b gr o u p s (I C 0/ 1, n   7; I C 2/ 3, n   2 5) i s s h o w n i n T a bl e  2 .  
E n c o ur a gi n g r e s p o n s e a n d l o n g -t er m s ur vi v al w er e s h o w n i n r e c urr e nt a n d m et a st ati c 
S C C H N i n d e p e n d e ntl y of P D L 1 i m m u n o hi st o c h e mi str y (I H C) or H P V st at u s a n d 
w arr a nt f urt h er i n v e sti g ati o n.  
 
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  2  
Cli ni c al A cti vit y b y P D -L 1 S u b gr o u p  i n S C C H N C o h ort of 
St u d y  P C D 4 9 8 9 g  
 
I C 0/ 1 
( n  7)  
I C 2/ 3 
( n  2 5)  
O R R,  n  ( %) 
1  ( 1 4) 
6  ( 2 4) 
C R  
0  
0  
P R  
1  ( 1 4) 
6  ( 2 4) 
D C R,  n  ( %) 
3  ( 4 3) 
7  ( 2 8) 
m D O R,  m o nt h s  (r a n g e) a
 
7. 4  
2 6. 2  ( 2. 84 5. 8)  
m P F S, m o nt h s  (r a n g e) 
5. 7  ( 0. 51 3. 5)  
2. 6  ( 0. 54 8. 4)  
m O S, m o nt h s (r a n g e)  
9. 0  ( 0. 52 6. 5)  
5. 6  ( 1. 15 1. 6 + ) 
1 -y e ar O S r at e  
4 3 %  
3 4 %  
2 -y e ar O S r at e  
2 9 %  
1 8 %  
3 -y e ar O S r at e  
N E  
1 8 %  
C R
  c o m pl et e r e s p o n s e; D C R   di s e a s e c o ntr ol r at e; D O R
  d ur ati o n of r e s p o n s e; I C  t u m or-
i nfiltr ati n g i m m u n e c ell; m D O R   m e di a n  d ur ati o n  of r e s p o n s e ; m O S  m e di a n o v er all s ur vi v al; 
m P F S
  m e di a n pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al; N E  n ot e sti m a bl e; O R R   o bj e cti v e r e s p o n s e r at e; 
O S
  o v er all s ur vi v al ; +   c e n s or e d  v al u e; P R   p arti al r e s p o n s e ; S C C H N   s q u a m o u s c ell 
c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k; S D   st a bl e di s e a s e .  
N ot e s:  I C 0  P D -L 1  e x pr e s si o n  o n   1 %; I C 1    1 %  t o  5 %;  I C 2   5 %  t o  1 0 %; I C 3    1 0 %.  
P D -L 1 s u b gr o u p s d o n ot r efl e ct t h e n at ur al pr e v al e n c e a s  n ot e nr oll e d a s a n all -c o m er c o h ort  
( u n s el e ct e d p o p ul ati o n).  
D C R  r ef er s t o t h e p er c e nt a g e  of p ati e nt s  wit h a C R, a P R , a n d S D   2 4 w e e k s.  
a  n   1 f or I C 0/ 1, t h er ef or e 7. 4 m o nt h s r e pr e s e nt  t h e D O R of t hi s si n gl e p ati e nt; n  6 f or I C 2/ 3.  
 
1. 4. 3  
S af et y of A t e z oli z u m a b M o n ot h er a p y  i n P ati e nt s wit h S C C H N  
T h e s af et y of at e z oli z u m a b i n S C C H N i s b ei n g e v al u at e d i n St u d y P C D 4 9 8 9 g  
(B a hl e d a  et al. 2 0 1 7 ).  A s of 3 1 D e c e m b er 2 0 1 6, s af et y d at a w er e a v ail a bl e f or 
3 2  p ati e nt s.  
Of t h e 3 2 p ati e nt s, 3 1 p ati e nt s  ( 9 6. 9 %) r e port e d at l e a st o n e a d v er s e e v e nt .  Gr a d e 1 or 
2 e v e nt s w er e r e p ort e d i n 9 p ati e nt s ( 2 8. 1 %) a n d Gr a d e 3 or 4 w er e r e p ort e d i n 
2 0  p ati e nt s ( 6 2. 5 %).  T h e m o st c o m m o nl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s ( 1 0 % of p ati e nt s) 
w er e f ati g u e, d e cr e a s e d a p p etit e, di arr h e a , a n e mi a , c o n sti p ati o n, d y s p h a gi a, d y s p n e a , 
n a u s e a, r a s h, h e a d a c h e, p yr e xi a, v o miti n g, b a c k p ai n, c hill s, c o u g h, a b d o mi n al p ai n, 
art hr al gi a, a st h e ni a, i nfl u e n z a li k e ill n e s s, i n s o m ni a, n e c k p ai n, t u m or p ai n, a n d uri n ar y 
tr a ct i nf e cti o n.  T h e m o st c o m m o nl y r e p ort e d Gr a d e 3 a n d Gr a d e 4 a d v er s e e v e nt s 
( 2 p ati e nt s e a c h) w er e a c ut e ki d n e y i nj ur y, a n e mi a , atri al fi brill ati o n, c ell uliti s, d y s p h a gi a, 
h y dr o n e p hr o si s, h y p o n atr e mi a , p n e u m o ni a, a n d t u m or l y si s s y n dr o m e.  R el at e d a d v er s e 
e v e nt s  p er st u d y i n v e sti g at or w er e r e p ort e d i n 2 1 p ati e nt s  ( 6 5. 6 %); t h o s e r e p ort e d f or 
3  or m or e  p ati e nt s w er e f ati g u e, a st h e ni a, i nfl u e n z a -li k e ill n e s s, p yr e xi a, di arr h e a , 
n a u s e a , a n d  r a s h.  S eri o u s a d v er s e e v e nt s  o c c urr e d i n 1 6  p ati e nt s ( 5 0 %), wit h t h e m o st 
c o m m o n a d v er s e e v e nt s ( 2 p ati e nt s e a c h) b ei n g atri al fi brill ati o n, c ell uliti s, a n d s e p si s.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
R el a t ed s eri o u s a d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d i n 3 p ati e nt s ( 9. 4 %); t h e e v e nt s w er e 
h y p o n atr e mi a, t u m or l y si s s y n dr o m e, c ar di a c t a m p o n a d e, a n d c oliti s.
I m m u n e- m e di at e d a d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d i n 3 p ati e nt s.  N o Gr a d e 3 or 4 
i m m u n e- m e di at e d a d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d.  T hr e e p ati e nt s d e v el o p e d c h a n g e s i n 
li v er f u n cti o n t e st s.  T hr e e p ati e nt s di s c o nti n u e d at e z oli z u m a b d u e t o a n a d v er s e e v e nt; 
c oliti s, s e p si s a n d h e a d i nj ur y i n 1 p ati e nt e a c h.  At t h e ti m e of d at a c ut off, 2 6 p ati e nt s 
( 8 1. 3 %) h a d di e d.  A d v er s e e v e nt s l e a di n g t o d e at h ( Gr a d e 5) w er e r e p ort e d i n
2 p ati e nt s; s e p si s a n d h e a d i nj ur y i n 1 p ati e nt e a c h a n d n eit h er w a s r e p ort e d t o b e 
r el at e d t o at e z oli z u m a b.
B a s e d o n t h e s e s af et y d at a, at e z oli z u m a b m o n ot h er a p y tr e at m e nt h a s a n a c c e pt a bl e 
s af et y pr ofil e i n t h e S C C H N p o p ul ati o n a n d i s c o n si st e nt wit h t h at s e e n i n l ar g er 
p o p ul ati o n s f or ot h er t u m or t y p e s.  N o n e w s af et y fi n di n g s h a v e b e e n o b s er v e d i n t h e 
S C C H N p ati e nt p o p ul ati o n i n St u d y P C D 4 9 8 9 g.
1. 4. 4  
Cli ni c al P h ar m a c o ki n eti c s a n d I m m u n o g e ni cit y of
At e z oli z u m a b
 
 
 
F or  a d diti o n al i nf or m ati o n, r ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e.


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
1. 5  
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T – RI S K A S S E S S M E N T  
E n c o ur a gi n g  cli ni c al d at a e m er gi n g i n t h e fi el d of t u m or i m m u n ot h er a p y h a v e 
d e m o n str at e d t h at t h er a pi e s f o c u s e d o n e n h a n ci n g T -c ell r e s p o n s e s a g ai n st c a n c er c a n 
r e s ult i n a si g nifi c a nt s ur vi v al b e n efit i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s  
( H o di et  al.  2 0 1 0; K a nt off  et al. 2 0 1 0; C h e n et al. 2 0 1 2).  
T h e P D -L 1 p at h w a y s er v e s a s a n i m m u n e c h e c k p oi nt t o t e m p or aril y d a m p e n i m m u n e 
r e s p o n s e s i n st at e s of c hr o ni c a nti g e n sti m ul ati o n, s u c h a s c hr o ni c i nf e cti o n or c a n c er .  
P D -L 1 i s a n e xtr a c ell ul ar pr ot ei n t h at d o w nr e g ul at e s i m m u n e r e s p o n s e s t hr o u g h bi n di n g 
t o it s t w o r e c e pt or s, P D-1 a n d B 7 -1.  P D -1 i s a n i n hi bit or y r e c e pt or e x pr e s s e d o n T c ell s 
f oll o wi n g T-c ell a cti v ati o n, a n d e x pr e s si o n i s s u st ai n e d i n st at e s of c hr o ni c sti m ul ati o n 
( Bl a n k et  al.  2 0 0 5; K eir et al. 2 0 0 8 ).  B 7 -1 i s a m ol e c ul e e x pr e s s e d o n 
a nti g e n -pr e s e nti n g c ell s a n d a cti v at e d T c ell s.  Bi n di n g of P D -L 1 t o P D -1 a n d B 7 -1 
i n hi bit s T-c ell pr olif er ati o n a n d a cti v ati o n, c yt o ki n e pr o d u cti o n, a n d c yt ol yti c a cti vit y, 
l e a di n g t o t h e f u n cti o n al i n a cti vati o n or e x h a u sti o n of  T  c ell s  ( B utt e et al. 2 0 0 7; 
Y a n g  et  al.  2 0 1 1).  O v er e x pr e s si o n of P D -L 1 o n t u m or c ell s h a s b e e n r e p ort e d t o i m p e d e 
a nti -t u m or i m m u nit y, r e s ulti n g i n i m m u n e e v a si o n ( Bl a n k a n d M a c k e n s e n 2 0 0 7).  
T h er ef or e, i nt err u pti o n of t h e P D -L 1 p at h w a y r e pr e s e nt s a n attr a cti v e str at e g y f or 
r e st ori n g t u m or-s p e cifi c T -c ell i m m u nit y.  
T ar g eti n g t h e P D -L 1 p at h w a y wit h at e z oli z u m a b  h a s d e m o n str at e d a cti vit y i n p ati e nt s 
wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s w h o h a v e f ail e d st a n d ar d -of -c ar e t h er a pi e s  ( s e e t h e 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s  Br o c h ur e  f or d et ail e d effi c a c y r e s ult s ).  I n St u d y P C D 4 9 8 9 g, 
a P h a s e I a , d o s e -e s c al ati o n a n d e x p a n si o n st u d y, e n c o ur a gi n g r e s p o n s e a n d l o n g -t er m 
s ur vi v al w er e s h o w n i n a c o h ort of p ati e nt s wit h r e c urr e nt a n d m et a st ati c S C C H N 
i n d e p e n d e ntl y of P D-L 1 I H C or H P V st at u s ( s e e S e cti o n  1. 4. 2 ) a n d s u p p ort t h e r ati o n al e 
f or tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b i n S C C H N. 
At e z oli z u m a b h a s b e e n g e n er all y w ell t ol er at e d .  Ad v er s e e v e nt s wit h p ot e nti all y 
i m m u n e-r el at e d c a u s e s c o n si st e nt wit h a n i m m u n ot h er a p e uti c a g e nt, i n cl u di n g r a s h, 
i nfl u e n z a-li k e ill n e s s e n d o cri n o p at hi e s , h e p atiti s or tr a n s a mi niti s, p n e u m o niti s c oliti s, a n d 
m y a st h e ni a gr a vi s, h a v e b e e n o b s er v e d  ( s e e t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
f or d et ail e d s af et y r e s ult s ).  T o d ate, t h e s e e v e nt s h a v e b e e n m a n a g e a bl e wit h tr e at m e nt  
or i nt err u pti o n of at e z oli z u m a b tr e at m e nt . 
Gi v e n t h e e vi d e n c e of t h e cli ni c al a cti vit y of at e z oli z u m a b i n a d v a n c e d a n d m et a st ati c 
S C C H N, at e z oli z u m a b off er s t h e p ot e nti al f or cli ni c al b e n efit i n p ati e nt s wit h S C C H N i n 
t h e a dj u v a nt s etti n g.  T hi s st u d y will e nr oll p ati e nt s w h o ar e cl a s sifi e d a s hi g h ri s k i n 
or d er t o s el e ct a p o p ul ati o n t h at i s at gr e at e st ri s k of r e c urr e n c e  or pr o gr e s si o n a n d 
d e at h fr o m S C C H N w h o ar e m o st li k el y t o b e n efit fr o m a dj u v a nt at e z oli z u m a b t h er a p y. 
B e c a u s e m o st at e z oli z u m a b -r el at e d t o xi citi e s o b s er v e d t o d at e h a v e b e e n mil d a n d 
tr a n si e nt i n n at ur e, it i s a nti ci p at e d t h at a dj u v a nt tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b will h a v e a 
m a n a g e a bl e s af et y pr ofil e a n d h a s a n a c c e pt a bl e b e n efit ri s k r ati o i n t h e S C C H N 
p o p ul ati o n .  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
I n t h e s etti n g of t h e c or o n a vir u s 2 0 1 9 ( C O VI D-1 9) p a n d e mi c, p ati e nt s wit h c o m or bi diti e s, 
i n cl u di n g t h o s e wit h c a n c er, ar e c o n si d er e d a m or e v ul n er a bl e p o p ul ati o n, wit h t h e 
p ot e nti al f or m or e s e v er e cli ni c al o ut c o m e s fr o m severe a c ute res pir at or y s y n dr o me 
c or o n a vir us 2 ( S A R S -C o V -2) i nfe cti o n .  H o w e v er, it i s u n cl e ar w h et h er or h o w s y st e mi c 
c a n c er t h er a pi e s, s u c h a s c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, or i m m u n ot h er a p y, i m p a ct 
t h e i n ci d e n c e or s e v erit y of C O VI D-1 9.  
A p o s si bl e c o n s e q u e n c e of i n hi biti n g t h e P D -1/ P D -L 1 p at h w a y m a y b e t h e m o d ul ati o n of 
t h e h o st i m m u n e r e s p o n s e t o a c ut e i nf e cti o n, w hi c h m a y r e s ult i n i m m u n o p at h ol o g y or 
d y sr e g ul at e d i m m u n e s y st e m d ef e n s e s.  I n n o n cli ni c al m o d el s, P D -1/ P D -L 1 bl o c k a d e 
a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h s eri o u s e x a c er b ati o n of i nfl a m m ati o n i n t h e s etti n g of 
a c ut e ( a s o p p o s e d t o c hr o ni c) vir al i nf e cti o n wit h l y m p h o c yti c c h ori o m e ni n giti s vir u s 
( Cl o n e 1 3) (Fr e b el  et al. 2 0 1 2).  H o w e v er, t h er e ar e i n s uffi ci e nt a n d i n c o n si st e nt cli ni c al 
d at a t o  a s s e s s if o ut c o m e fr o m S A R S C o V -2  i nfe cti o n i s alt er e d b y c a n c er 
i m m u n ot h er a p y. 
S e v er e S A R S C o V -2 i nfe cti o n  a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a c yt o ki n e  r el e a s e 
s y n dr o m e ( C R S) i n v ol vi n g t h e i nfl a m m at or y c yt o ki n e s i nt erl e u ki n (I L) -6, I L -1 0, I L -2, a n d 
i nt erf er o n (I F N)- ( M er a d a n d M arti n 2 0 2 0). 
 
 
.  At t hi s ti m e, t h er e 
i s i n s uffi ci e nt e vi d e n c e f or c a u s al a s s o ci ati o n b et w e e n at e z oli z u m a b a n d a n i n cr e a s e d 
ri s k of s e v er e o ut c o m e s fr o m S A R S C o V -2 i nfe cti o n . 
T h er e m a y b e p ot e nti al s y n er g y or o v erl a p i n cli ni c a l a n d r a di ol o gi c f e at ur e s f or 
i m m u n e-m e di at e d p ul m o n ar y t o xi cit y wit h at e z oli z u m a b a n d cli ni c al a n d r a di ol o gi c 
f e at ur e s f or S A R S -C o V -2 r el at e d i nt er stiti al p n e u m o ni a.  T h u s, i n v e sti g at or s s h o ul d u s e 
t h eir cli ni c al j u d g m e nt w h e n e v al u ati n g a n d m a n a gi n g p atie nt s wit h p ul m o n ar y 
s y m pt o m s.  
T h er e ar e li mit e d d at a c o n c er ni n g t h e p o s si bl e i nt er a cti o n s b et w e e n c a n c er 
i m m u n ot h er a p y a n d C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n, a n d it i s r e c o g ni z e d t h at h u m a n i m m u n e 
r e s p o n s e s ar e hi g hl y r e g ul at e d a n d t h at i m m u n e-m o dif yi n g t h er a pi e s m a y p o siti v el y or 
n e g ati v el y i m p a ct t h e effi c a c y a n d s af et y of C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n ( S o ci et y f or 
I m m u n ot h er a p y of C a n c er [ SI T C ] 2 0 2 0) . 
P er r e c o m m e n d ati o n s of t h e N C C N, C O VI D -1 9 V a c ci n ati o n A d vi s or y C o m mitt e e, 
C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n i s r e c o m m e n d e d f or all p ati e nt s  wit h c a n c er r e c ei vi n g a cti v e 
t h er a p y (i n cl u di n g i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s), wit h t h e u n d er st a n di n g t h at t h er e ar e 
li mit e d s af et y a n d effi c a c y d at a i n s u c h p ati e nt s (N C C N 2 0 2 1).  Gi v e n t h e l a c k of cli ni c al 
d at a, c urr e ntl y n o r e c o m m e n d ati o n s c a n b e m a d e r e g ar di n g t h e o pti m al s e q u e n c e of 
C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n i n p ati e nt s w h o ar e r e c ei vi n g c a n c er i m m u n ot h er a p y ( SI T C 
2 0 2 0 ).  F or p ati e nt s e nr olli n g i n t hi s st u d y a n d r e c ei vi n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt, a 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
d e ci si o n t o a d mi ni st er t h e v a c ci n e t o a p ati e nt s h o ul d b e m a d e o n a n i n di vi d u al b a si s b y 
t h e i n v e sti g at or i n c o n s ult ati o n wit h t h e p ati e nt. 
I n ali g n m e nt wit h cli ni c al pr a cti c e pr o c e d ur e s, f a ct or s t o c o n si d er w h e n m a ki n g t h e 
i n di vi d u ali z e d d e ci si o n f or p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt t o r e c ei v e 
C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  t h e ri s k of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n a n d 
p ot e nti al b e n efit fr o m t h e v a c ci n e, t h e g e n er al c o n diti o n of t h e p ati e nt , a n d p ot e nti al 
c o m pli c ati o n s a s s o ci at e d wit h S A R S -C o V -2 i nf e cti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, a n d t h e 
s e v erit y of C O VI D -1 9 o ut br e a k i n a gi v e n ar e a or r e gi o n.  
SI T C a n d N C C N r e c o m m e n d ati o n s al o n g wit h i n stit uti o n al g ui d eli n e s s h o ul d b e u s e d b y 
t h e i n v e sti g at or w h e n d e ci di n g o n a d mi ni st eri n g C O VI D -1 9  v a c ci n e s.  W h e n 
a d mi ni st er e d, C O VI D -1 9  v a c ci n e s m u st b e gi v e n i n a c c or d a n c e wit h t h e a p pr o v e d or 
a ut h ori z e d v a c ci n e l a b el.  Re cei pt of t he C O VI D -1 9 v a cci ne is c o nsi dere d a c o nc o mit a nt 
me di c ati o n a n d s h o ul d be d o c u me nte d as s uc h (see Se cti o n  4. 4. 1 ). 
2.  
O B J E C TI V E S  A N D E N D P OI N T S  
T hi s st u d y will e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, p h ar m a c o ki n eti c s , a n d i m m u n o g e ni cit y of 
at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o a s a dj u v a nt t h er a p y aft er d efi niti v e l o c al t h er a p y  i n 
p ati e nt s wit h hi g h -ri s k l o c all y a d v a n c e d S C C H N.  S p e cifi c o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g 
e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d i n T a bl e  3 . 
 
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  3  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o e v al u at e t h e effi c a c y of 
at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o  
 I n v e sti g at or-a s s e s s e d  E F S, d efi n e d a s t h e ti m e 
fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st d o c u m e nt e d di s e a s e 
r e c urr e n c e ( p er u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e 
of l o c al r e c urr e n c e, n e w s e c o n d pri m ar y S C C H N 
l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s), or 
di s e a s e pr o gr e s si o n ( p er R E CI S T v1. 1)  p er 
a s s e s s m e nt b y i n v e sti g at or , or d e at h fr o m a n y 
c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st   
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e s  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e t h e effi c a c y of 
at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o  
 O S aft er r a n d o mi z ati o n, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m 
r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e 
 I R F-a s s e s s e d  E F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m 
r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st d o c u m e nt e d di s e a s e 
r e c urr e n c e ( p er u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e 
of l o c al r e c urr e n c e, n e w s e c o n d pri m ar y S C C H N 
l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt  m et a st a si s), or 
di s e a s e pr o gr e s si o n ( p er R E CI S T v 1. 1) p er 
a s s e s s m e nt b y  IR F , or d e at h fr o m a n y c a u s e, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st  
 I R F-a s s e s s e d E F S a n d i n v e sti g at or -a s s e s s e d E F S 
at 1 , 2 , 3, a n d 4 y e ar s  
 O S at 2, 3 a n d 5  y e ar s  
 T o e v al u at e cli ni c al b e n efit i n 
at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n 
t er m s of i m p a ct o n H R Q o L a n d 
p h y si c al fu n cti o ni n g  
 C h a n g e fr o m b a s eli n e i n p h y si c al f u n cti o ni n g o v er 
ti m e w hil e r e c ei vi n g tr e at m e nt a s a s s e s s e d t hr o u g h 
u s e of t h e fi v e-it e m P h y si c al F u n cti o ni n g s u b s c al e 
( Q u e sti o n s 15) of t h e E O R T C Q L Q -C 3 0  
 C h a n g e fr o m b a s eli n e i n H R Q o L o v er ti m e w hil e 
r e c ei vi n g tr e at m e nt a s a s s e s s e d t hr o u g h u s e of t h e 
t w o-it e m G H S/ Q o L s u b s c al e ( Q u e sti o n s 2 9 a n d 3 0) 
of t h e E O R T C Q L Q -C 3 0  
S af et y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y 
of at e z oli z u m a b   
 I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d i m m u n e -m e di at e d  
a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d a c c or di n g 
t o N CI C T C A E v 4. 0  




 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 3 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
3.  
S T U D Y D E SI G N  
3. 1  
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y  
3. 1. 1  
O v er vi e w of St u d y D e si g n  
St u d y W O 4 0 2 4 2  i s a gl o b al P h a s e III, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, d o u bl e-bli n d, 
pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y of at e z oli z u m a b a s a dj u v a nt t h er a p y aft er d efi niti v e l o c al 
t h er a p y i n p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d S C C H N w h o ar e at hi g h ri s k f or di s e a s e 
r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n f oll o wi n g d efi niti v e l o c al t h er a p y.  T h e st u d y  i s d e si g n e d t o 
e v al u at e t h e effi c a c y , s af et y , p h ar m a c o ki n eti c s, a n d i m m u n o g e ni cit y  of a dj u v a nt 
tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h  pl a c e b o i n p ati e nt s  wit h l o c all y a d v a n c e d 
S C C H N w h o h a v e n ot pr o gr e s s e d aft er r e c ei vi n g d efi niti v e l o c al t h er a p y.  
M al e a n d f e m al e p ati e nt s at l e ast 1 8 y e ar s of a g e w h o h a v e a n  E C O G P S  0 or 1 a n d  
hi st ol o gi c all y c o nfir m e d S C C H N i n v ol vi n g t h e or al c a vit y, or o p h ar y n x, l ar y n x, or 
h y p o p h ar y n x , a n d w h o h a v e r e c ei v e d d efi niti v e l o c al t h er a p y a n d ar e cl a s sifi e d a s b ei n g 
at hi g h ri s k f or r e c urr e n c e or pr o g r e s si o n ar e eli gi bl e f or st u d y p arti ci p ati o n ( s e e T a bl e  4  
f or eli gi bilit y r e q uir e m e nt s).  T h e d efi niti o n of hi g h  ri s k i s b a s e d o n t h e A m eri c a n J oi nt 
C o m mitt e e o n C a n c er (A J C C ) C a n c er St a gi n g M a n u al ( 8t h e diti o n) a n d i n cl u d e s:  
 
H P V -n e g ati v e St a g e I V A T 4 a   N 0 N 2  or T 1 T 3   N 2  S C C H N i n v ol vi n g t h e or al 
c a vit y, or o p h ar y n x, l ar y n x, or h y p o p h ar y n x, r e g ar dl e s s of t o b a c c o u s e hi st or y  
 
H P V -n e g ati v e St a g e I V B T 1 T 4 a   N 3  or T 4 b   N 0 N 3  S C C H N i n v ol vi n g t h e or al 
c a vit y, or o p h ar y n x, l ar y n x, or h y p o p h ar y n x,  r e g ar dl e s s of t o b a c c o u s e hi st or y  
 
H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a  St a g e III ( cli ni c al  T 1 T 2   N 3 ) a n d 
 1 0 -p a c k s/ y e ar  s m o ki n g hi st or y a n d/ or  1 0 -y e ar s m o k el e s s t o b a c c o u s e hi st or y  
 
H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a  St a g e III ( cli ni c al T 3   N 3  or cli ni c al 
T 4   N 0 N 3 or p at h ol o gi c  T 3 T 4   N 2 ), r e g ar dl e s s of t o b a c c o u s e hi st or y  
 
 
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 4 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  4  
Pri m ar y Sit e, H P V St at u s, A J C C St a g e , 8t h E diti o n, a n d 
T o b a c c o  U s e R e q uir e m e nt s f or Eli gi bilit y  
Pri m ar y Sit e  
H P V St at u s  
St a g e  
T St at u s  
N St at u s  
M St at u s  
T o b a c c o U s e 
Hi st or y  
Or al c a vit y, 
or o p h ar y n x, 
l ar y n x, or 
h y p o p h ar y n x  
N e g ati v e  
I V A 
T 4 a  
N 0, N 1, N 2 a, 
N 2 b, or N 2 c  
M 0  
N A  
T 1, T 2, or T 3  
N 2 a, N 2 b,  
or N 2 c  
M 0  
N A  
Or al c a vit y, 
or o p h ar y n x, 
l ar y n x, or 
h y p o p h ar y n x  
N e g ati v e  
I V B 
T 1,  T 2, T 3,  
or T 4 a  
N 3 a or N 3 b  
M 0  
N A  
T 4 b  
N 0, N 1, N 2 a, 
N 2 b, N 2 c, N 3 a, 
or N 3 b  
M 0  
N A  
Or o p h ar y n x  
P o siti v e  
III 
c T 1 or c T 2  
c N 3  
M 0  
 1 0  p a c k s/ y r 
s m o ki n g 
a n d/ or  
 1 0 -yr 
s m o k el e s s 
t o b a c c o 
c T 3  
c N 3  
M 0  
N A  
c T 4  
c N 0, c N 1, c N 2, 
or c N 3  
M 0  
N A  
p T 3 or p T 4  
p N 2  
M 0  
N A  
A J C C   A m eri c a n J oi nt C o m mitt e e o n C a n c er ; c  cli ni c al st a gi n g; H P V   h u m a n p a pill o m a vir u s; 
M
  di st a nt m et a st a si s; N   r e gi o n al l y m p h n o d e; N A
  n ot a p pli c a bl e ; p   p at h ol o gi c al st a gi n g; 
T   pri m ar y t u m or.  
 
  
F or p ati e nt s w h o s e pl a n n e d d efi niti v e l o c al t h er a p y b e gi n s wit h i n d u cti o n c h e m ot h er a p y 
or c o n c urr e nt C R T, r a di o gr a p hi c st a gi n g t o a s s e s s eli gi bilit y s h o ul d b e d o n e b ef or e 
d efi niti v e l o c al t h er a p y.  F or p ati e nt s w h o s e pl a n n e d d efi niti v e l o c al t h er a p y b e gi n s  wit h 
pri m ar y s ur g er y, p at h ol o gi c st a gi n g b a s e d o n pri m ar y s ur g er y s h o ul d b e d o n e  t o a s s e s s 
eli gi bilit y .  I n a d diti o n, t h e pri m ar y t u m or ( T) a n d r e gi o n al l y m p h n o d e ( N) m u st b e 
s y n c hr o n o u s.  M et a c hr o n o u s pr e s e nt ati o n i s c o n si d er e d r e c urr e n c e i n t hi s st u d y, w hi c h 
i s n ot p er mitt e d.  
D efi niti v e l o c al t h er a p y i s d efi n e d a s a n y of t h e f oll o wi n g c o m bi n e d m o d alit y a p pr o a c h e s:  
 
P ri m ar y s ur g er y f oll o w e d b y eit h er p o st o p er ati v e R T  or p o st o p er ati v e c o n c urr e nt 
C R T  
 
In d u cti o n c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y pri m ar y s ur g er y  al o n e ( e. g. , l ar y n g e ct o m y) 
 
In d u cti o n c h e m ot h er a p y f oll o w e d  b y pri m ar y s ur g er y f oll o w e d b y p o st o p er ati v e R T  
or p o st o p er ati v e c o n c urr e nt C R T   


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 5 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
In d u cti o n c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y R T or c o n c urr e nt C R T   
 
C o n c urr e nt C R T  
 
S al v a g e n e c k di s s e cti o n  i s p er mitt e d f or n e c k di s e a s e aft er c o m pl eti o n of R T or 
c o n c urr e nt C R T .  S al v a g e l ar y n g e ct o m y  i s p er mitt e d o nl y f or p ati e nt s wit h l ar y n g e al or 
h y p o p h ar y n g e al c a n c er  aft er c o m pl eti o n of R T or c o n c urr e nt C R T .  S al v a g e s ur g er y i s 
n ot c o n si d er e d p art of i niti a l d efi niti v e l o c al t h er a p y f or t hi s st u d y.   
P ati e nt s wit h or o p h ar y n g e al or or al c a vit y c a n c er w h o h a v e p er si st e nt di s e a s e at t h e 
pri m ar y sit e p o st -c o n c urr e nt C R T or p o st -R T ar e n ot eli gi bl e, r e g ar dl e s s of w h et h er or 
n ot s al v a g e r e s e cti o n of t h e pri m ar y t u m or h a s b e e n r e c ei v e d.  
A g e nt s u s e d i n d efi niti v e l o c al t h er a p y m u st i n cl u d e a n  F D A -a p pr o v e d  or E ur o p e a n 
M e di ci n e s A g e n c y ( E M A )-a p pr o v e d pl ati n u m a g e nt  a s p art of a n i n d u cti o n r e gi m e n or a n 
F D A -a p pr o v e d or E M A -a p pr o v e d pl ati n u m a g e nt or a nti -E G F R a g e nt a s p art of 
c o n c urr e nt t h er a p y wit h R T . 
S ur g er y al o n e or R T al o n e i s n ot c o n si d er e d a d efi niti v e l o c al t h er a p y a n d i s a n 
e x cl u si o n crit eri o n.   P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d n e o a dj u v a nt tr e at m e nt or a n y s y st e mi c 
a nti -c a n c er t h er a p y wit h o ut d efi niti v e l o c al t h er a p y ( eit h er s ur g er y a n d/ or r a di ati o n) f or 
l o c all y a d v a n c e d h e a d a n d n e c k c a n c er ar e n ot eli gi bl e.  I n a d diti o n, u s e of a n y s y st e mi c 
t h er a p y af t er p er mitt e d d efi niti v e l o c al t h er a pi e s (d efi n e d a b o v e i n S e cti o n 3. 1. 1 ) 
( e. g., aft er s ur g er y, r a di ati o n, or c o n c urr e nt C R T ) i s n ot p er mitt e d. 
P ati e nt s w h o e x p eri e n c e di s e a s e pr o gr e s si o n or r e c urr e n c e d uri n g or f oll o wi n g d efi niti v e 
l o c al t h er a p y ar e n ot eli gi bl e.  P ati e nt s m u st h a v e h a d a c o m pl et e r e s p o n s e ( C R), p arti al 
r e s p o n s e ( P R), or st a bl e di s e a s e ( S D) a s a s s e s s e d i n c o m p a ri s o n t o s c a n s d o n e pri or t o 
d efi niti v e l o c al t h er a p y.   B ot h r e s p o n s e i n t h e h e a d a n d n e c k r e gi o n (p erf or m e d vi a 
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g [ M RI] wit h c o ntr a st or c o m p ut e d t o m o gr a p h y [ C T] wit h 
c o ntr a st ) a n d a b s e n c e of  m et a st a si s  o ut si d e of t h e h e a d a n d n e c k r e gi o n ( p erf or m e d vi a 
C T wit h c o ntr a st of t h e c h e st  a n d a b d o m e n) m u st b e d o c u m e nt e d o n s c a n s p erf or m e d  
 8  w e e k s ( 5 6 d a y s)  aft er c o m pl eti n g d efi niti v e l o c al t h er a p y , a n d wit hi n  2 8 d a y s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y dr u g ( p ati e nt s w h o r e c ei v e s al v a g e s ur g er y m u st h a v e s cr e e ni n g s c a n s  
aft er s al v a g e s ur g er y) .  
P ati e nt s w h o h a v e a n e q ui v o c al r e s p o n s e aft er d efi niti v e l o c al t h er a p y at t h eir 
p o st -d efi niti v e l o c al t h er a p y s c a n s ( d o n e at  s cr e e ni n g) s h o ul d r e c ei v e f urt h er e v al u ati o n 
( e. g., p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y [ P E T ] s c a n s) p er l o c al st a n d ar d a s w ell a s a bi o p s y 
if i n di c at e d.  I n v e sti g at or s m a y u s e t h e P E T s c a n a n d/ or bi o p s y r e s ult s, if p erf or m e d, t o 
i nf or m t h eir a s s e s s m e nt  of t h e s cr e e ni n g C T a n d/ or M RI s c a n s.  If t h e a s s e s s m e nt i s still 
e q ui v o c al, t h at p ati e nt i s n ot eli gi bl e.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 6 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
P ati e nt s m u st i niti at e st u d y tr e at m e nt wit hi n 2 8 d a y s of t h e s cr e e ni n g s c a n s  a n d wit hi n 
1 6  w e e k s aft er c o m pl eti o n of d efi niti v e l o c al t h er a p y (if s al v a g e n e c k di s s e cti o n or 
s al v a g e l ar y n g e ct o m y w a s n ot p erf or m e d) or wit hi n 2 0 w e e k s aft er c o m pl eti o n of 
d efi niti v e l o c al t h er a p y (if s al v a g e n e c k di s s e cti o n or s al v a g e l ar y n g e ct o m y w a s 
p erf or m e d) ; al s o ref er t o  T a bl e  5 .  T h e d at e of c o m pl eti o n of d efi niti v e l o c al t h er a p y i s 
e x cl u si v e of s al v a g e s ur g er y.   
T a bl e  5  
Ti m i n g f or P o st -D efi niti v e L o c a l T h er a p y S cr e e ni n g S c a n s a n d 
I niti ati o n of St u d y Tr e at m e nt 
S al v a g e S ur g er y  
Ti m e fr o m C o m pl eti n g 
D efi niti v e L o c al T h er a p y t o 
S cr e e ni n g S c a n  a  
Ti m e fr o m C o m pl eti n g 
D efi niti v e L o c al T h er a p y t o 
Initi ati o n of S t u d y T r e at m e nt  
N o  
8 1 6 w e e k s  
 1 6 w e e k s  
Y e s  
8 2 0 w e e k s  
 2 0 w e e k s  
a  S cr e e ni n g s c a n s  m u st b e d o n e wit hi n 4 w e e k s ( 2 8 d a y s) of  i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
S cr e e ni n g s c a n s f or p ati e nt s w h o r e c ei v e s al v a g e s ur g er y m u st b e d o n e aft er s al v a g e s ur g er y.  
 
A p pr o xi m at el y  4 0 6  p ati e nt s  gl o b all y will b e r a n d o mi z e d.  All p ati e nt s  will b e r a n d o mi z e d 
t o o n e of t h e f oll o wi n g ar m s i n a 1: 1 r ati o: 
 
Ar m A ( e x p eri m e nt al ar m):  at e z oli z u m a b 1 2 0 0 m g Q 3 W  
 
Ar m B ( c o ntr ol ar m):  pl a c e b o Q 3 W  
 
R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y t h e f oll o wi n g f a ct or s:  
 
R e s p o n s e t o d efi niti v e l o c al t h er a p y ( C R v s.  P R  or S D)  
I n t h e e v e nt s c a n s ar e p erf or m e d pri or t o c o n d u cti n g a s al v a g e s ur g er y, t h e 
r e s p o n s e t o i niti al d efi niti v e l o c al t h er a p y pri or t o s al v a g e s ur g er y s h o ul d b e 
u s e d f or str atifi c ati o n.  
 
H P V st at u s ( p o siti v e  v s.  n e g ati v e)  
P ati e nt s wit h H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a  will b e c a p p e d at 2 0 % . 
 
T y p e of d efi niti v e l o c al t h er a p y r e c ei v e d (pri m ar y s ur g er y v s. n o pri m ar y s ur g er y)  
-  Pri m ar y s ur g er y :  P ati e nt s w h o  r e c ei v ed  a pri m ar y s ur g er y t o t h e pri m ar y t u m or 
sit e i n t h e h e a d a n d n e c k a s p art of i niti al d efi niti v e l o c al t h er a p y , r e g ar dl e s s of 
w h et h er a s al v a g e s ur g er y w a s r e c ei v e d. 
-  N o pri m ar y s ur g er y :  P ati e nt s w h o  di d  n ot r e c ei v e a pri m ar y s ur g er y  t o t h e 
pri m ar y t u m or sit e i n t h e h e a d a n d n e c k  a s p art o f initi al d efi niti v e l o c al t h er a p y  
b ut m a y  or m a y n ot  h a v e h a d a s al v a g e s ur g er y . 
 
F or p ati e nt s  to b e eli gi bl e , a r e pr e s e nt ati v e pr etr e at m e nt t u m or s p e ci m e n f or e x pl or at or y 
bi o m ar k er r e s e ar c h m u st b e a v ail a bl e  a n d c o nfir m e d b ef or e t h e r a n d o mi z ati o n .  T h e 
ti s s u e s a m pl e m u st b e s u b mitt e d wit hi n 4 w e e k s aft er r a n d o mi z ati o n.  Fi g ur e  1  pr e s e nt s 
a n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 7 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
Fi g ur e  1  St u d y S c h e m a  
 
C 1 D 1
  C y cl e 1, D a y 1; C R
  c o m pl et e r e s p o n s e; C R T
   c h e m o r a diot h er a p y;  H P V
  h u m a n  
p a pill o m a vir u s;  P D   pr o gr e s si v e di s e a s e; P R   p arti al r e s p o n s e; Q 3 W   e v er y 3  w e e k s; 
R T
  r a dio t h er a p y; S C C H N   s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k ; S D  st a bl e di s e a s e . 
N ot e:  S h a d e d b o x i n di c at e s off -st u d y tr e at m e nt s.  
a  P ati e nt s m u st i niti at e st u d y tr e at m e nt ( C 1 D 1) wit hi n 2 8 d a y s  of t h e s cr e e ni n g s c a n s  
( p o st-d efi niti v e l o c al t h er a p y s c a n s) , a n d wit hi n 1 6 w e e k s aft er c o m pl eti o n of d efi niti v e l o c al 
t h er a p y (if s al v a g e n e c k di s s e cti o n or s al v a g e l ar y n g e ct o m y w a s n ot p erf or m e d) or wit hi n 
2 0  w e e k s aft er c o m pl eti o n of d efi niti v e l o c al t h er a p y (if s al v a g e n e c k di s s e cti o n or s al v a g e 
l ar y n g e ct o m y w a s p erf or m e d).  T h e d at e of c o m pl eti o n of d efi niti v e l o c al t h er a p y i s e x cl u si v e of 
s al v a g e s ur g er y.  
b  I n t h e e v e nt s c a n s ar e p erf or m e d pri or t o c o n d u cti n g a sal v a g e s ur g er y, t h e r e s p o n s e t o i niti al 
d efi niti v e l o c al t h er a p y pri or t o s al v a g e s ur g er y s h o ul d b e u s e d f or str atifi c ati o n.  
c Pri m ar y s ur g er y:  pri m ar y s ur g er y f oll o w e d b y eit h er p o st o p er ati v e R T or p o st o p er ati v e 
c o n c urr e nt C R T, i n d u cti o n c h e m ot h er a p y f ol l o w e d b y pri m ar y s ur g er y al o n e, or i n d u cti o n 
c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y pri m ar y s ur g er y f oll o w e d b y R T or c o n c urr e nt C R T.   N o pri m ar y 
s ur g er y:  i n d u cti o n c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y R T or c o n c urr e nt C R T, c o n c urr e nt C R T al o n e, or 
a n y of t h e af or e m e nti o n e d m o d ali ti e s f oll o w e d b y s al v a g e n e c k di s s e cti o n or s al v a g e 
l ar y n g e ct o m y ( s al v a g e l ar y n g e ct o m y i s o nl y f or p ati e nt s wit h l ar y n g e al or h y p o p h ar y n g e al 
c a n c er).  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 8 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
P ati e nt s i n b ot h tr e at m e nt ar m s will r e c ei v e  1 6 c y cl e s or u p t o 1 y e ar  ( w hi c h e v er o c c ur s 
fir st) of tr e at m e nt wit h eit h er at e z oli z u m a b (fi x e d d o s e of 1 2 0 0  m g) or pl a c e b o.  
Tr e at m e nt will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e.  Tr e at m e nt 
will b e di s c o nti n u e d i n t h e e v e nt of di s e a s e r e c urr e n c e  (i. e., l o c al r e c urr e n c e, n e w 
s e c o n d pri m ar y S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s), di s e a s e 
pr o gr e s si o n, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, c o n s e nt wit h dr a w al, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e 
S p o n s or.  
T h e pri m ar y e n d p oi nt of t hi s st u d y will b e i n v e sti g at or-a s s e s s e d e v e nt -fr e e s ur vi v al 
(E F S ).  Pati e nt s  will u n d er g o s c h e d ul e d t u m or a s s e s s m e nt s ( s e e S e cti o n 4. 5. 5  a n d 
A p p e n di x  1  f or d et ail s) b y m e a n s of i m a gi n g at b a s eli n e  a n d e v er y 9  w e e k s f oll o wi n g 
D a y  1 , C y cl e 1 ( e v er y t hr e e c y cl e s) f or t h e fir st 2 y e ar s .  T u m or a s s e s s m e nt s will o c c ur 
e v er y 1 2  w e e k s  d uri n g Y e ar 3 , e v er y 1 6  w e e k s d uri n g  Y e ar s  4  a n d 5 , a n d a n n u all y 
t h er e aft er at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n a s cli ni c all y i n di c at e d.  T u m or a s s e s s m e nt s will 
c o nti n u e  p er s c h e d ul e r e g ar dl e s s of w h et h er st u d y dr u g  i s gi v e n, h el d, or di s c o nti n u e d 
( e v e n if a n e w f oll o w-u p a nti -c a n c er t h er a p y i s st art e d)  u ntil d e at h, di s e a s e r e c urr e n c e 
( p er u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al r e c urr e n c e, n e w s e c o n d pri m ar y 
S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s), di s e a s e  pr o gr e s si o n  ( p er R EC I S T 
v 1. 1) , l o s s t o f oll o w-u p, t h e e n d of Y e ar 5, wit h dr a w al of c o n s e nt , or st u d y t er mi n ati o n b y 
t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st.   
P ati e nt s w h o  ar e r a n d o mi z e d wit h e vi d e n c e of r e si d u al di s e a s e at b a s eli n e ( a s a s s e s s e d 
b y s cr e e ni n g s c a n s, d et ail e d  i n Fi g ur e  1  a n d  T a bl e  5 ) will b e a s s e s s e d f or di s e a s e 
pr o gr e s si o n a c c or di n g t o  R E CI S T v 1. 1.   F or p ati e nt s w h o  ar e r a n d o mi z e d  wit h n o 
e vi d e n c e of di s e a s e at b a s eli n e  ( a s a s s e s s e d b y s cr e e ni n g s c a ns) , di s e a s e r e c urr e n c e 
will b e d et er mi n e d a n d c o nfir m e d b a s e d o n u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al 
r e c urr e n c e, n e w s e c o n d pri m ar y S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s .  
All p ati e nt s will u n d er g o a p h y si c al e x a m i n ati o n Q 3 W , a n d if r e c urr e nt or pr o gr e s si v e 
di s e a s e i s s u s p e ct e d  b a s e d  o n cli ni c al gr o u n d s, t u m or a s s e s s m e nt s  m u st b e p erf or m e d 
e x p e diti o u sl y, e v e n if n ot m a n d at e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s .  I n c a s e s of e q ui v o c al 
r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n, r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n m u st b e 
c o nfir m e d b y r e p e at t u m or a s s e s s m e nt s aft er 9 w e e k s  or e arli er a s  cli ni c all y i n di c at e d.  
T o c a pt ur e di s e a s e a n d tr e at m e nt b ur d e n, p ati e nt s will c o m pl et e s el e ct e d it e m s fr o m t h e 
v ali d at e d a n d r eli a bl e E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er 
( E O R T C) Q u alit y  of  L if eC or e 3 0  Q u e sti o n n air e ( Q L Q -C 3 0; A ar o n s o n et al. 1 9 9 3; 
Fit z si m m o n s et al. 1 9 9 9 ) a n d t h e Q u alit y  of  L if eH e a d a n d N e c k , M o d ul e 3 5  
Q u e sti o n n air e  (Q L Q -H & N 3 5; B ott o ml e y  et al. 2 0 1 4 ).  I n a d diti o n, t h e E ur o Q ol 
D i m e n si o n, 5 -L e v el Q u e sti o n n air e ( E Q-5 D -5 L) i n cl u di n g t h e h e alt h st at u s V i s u al A n al o g  
S c al e ( V A S ) will b e c oll e ct e d f or h e alt h e c o n o mi c m o d eli n g p ur p o s e s.  
S af et y a s s e s s m e nt s will i n cl u d e t h e i n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y  of a d v er s e e v e nt s, 
c h a n g e s i n vit al si g n s,  a n d l a b or at or y a b n or m aliti e s gr a d e d p er t h e N ati o n al C a n c er 
I n stit ut e C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( N CI C T C A E), V er si o n 4. 0.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 9 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
 
 
   
Aft er st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, s ur vi v al st at u s, s u b s e q u e nt a nti -c a n c er t h er a pi e s 
(i n cl u di n g t ar g et e d t h er a pi e s a n d i m m u n ot h er a pi e s), an d p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s 
( P R O s) will b e c oll e ct e d f or all p ati e nt s u ntil d e at h, l o s s t o f oll o w-u p, wit h dr a w al of 
c o n s e nt,  or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
T h e s c h e d ul e s of a cti viti e s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  1  a n d  A p p e n di x  2 .  
A n e xt er n al i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C) will e v al u at e s af et y d at a 
a n d i nt eri m f utilit y a n d effi c a c y a n al y s e s  f or i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S  a c c or di n g t o 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s d et ail e d i n a n i D M C  C h art er.  
3. 2  
E N D O F S T U D Y  A N D D U R A TI O N O F P A R TI CI P A TI O N  
T h e e n d of t hi s st u d y will o c c ur w h e n b ot h  of t h e f oll o wi n g crit eri a  h a v e b e e n m et : 
 
T h e l a st p ati e nt, l a st vi sit h a s o c c urr e d . 
 
A p pr o xi m at el y 1 9 1 d e at h s h a v e o c c urr e d i n t h e i nt e nt -t o-tr e at (I T T) p o p ul ati o n. 
 
I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e.    
T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st p ati e nt t o t h e e n d of t h e st u d y , i s 
e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 1 1 1  m o nt h s.  
T h e t ot al d ur ati o n of st u d y p arti ci p ati o n f or e a c h i n di vi d u al i s e x p e ct e d t o r a n g e fr o m 1 
d a y t o a p pr o xi m at el y  1 1 1 m o nt h s.  
3. 3  
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N  
3. 3. 1  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b  D o s e a n d S c h e d ul e  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d at a fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g Q 3 W ( 1 2 0 0 m g o n D a y 1 
of e a c h 2 1 -d a y c y cl e), w hi c h i s t h e a p pr o v e d d o s a g e f or at e z oli z u m a b m o n ot h er a p y  
( T e c e ntri q U. S. P a c k a g e I n s ert ; T e c e ntri q S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s ).  
A nti -t u m or a cti vit y h a s b e e n o b s er v e d a cr o s s d o s e s r a n gi n g fr o m 1  m g/ k g t o 2 0 m g/ k g 
Q 3 W.  I n St u d y P C D 4 9 8 9 g, t h e m a xi m u m t ol er at e d d o s e of at e z oli z u m a b w a s n ot 
r e a c h e d a n d n o d o s e -li miti n g t o xi citi e s w er e o b s er v e d at a n y d o s e.  T h e fi x e d d o s e of 
1 2 0 0 m g Q 3 W ( e q ui v al e nt t o a n a v er a g e b o d y w ei g ht b a s e d d o s e of 1 5  m g/ k g Q 3 W) 
w a s s el e ct e d o n t h e b a si s of b ot h n o n cli ni c al st u di e s ( D e n g  et  al.  2 0 1 6) a n d a v ail a bl e 
cli ni c al P K , effi c a c y, a n d s af et y d at a (r ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
f or d et ail s).  
T h e d ur ati o n of ti m e r e q uir e d t o er a di c at e mi cr o -m et a st ati c di s e a s e or a n eff e cti v e 
a nti -t u m or r e s p o n s e i n t h e a dj u v a nt s etti n g t hr o u g h P D-L 1 i n hi biti o n i s c urr e ntl y u n cl e ar.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 0 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
H o w e v er, gi v e n t h e hi g h ri s k of r e c urr e n c e i n t h e S C C H N p o p ul ati o n u n d er st u d y a n d 
th e e xi sti n g s af et y pr ofil e of at e z oli z u m a b, a 1 -y e ar p eri o d of a dj u v a nt tr e at m e nt h a s 
b e e n s el e ct e d b e c a u s e t hi s i s b eli e v e d t o b al a n c e t h e ri s k s a n d t ol er a bilit y of t h er a p y 
wit h t h e e x p e ct e d b e n efit.  I n a d diti o n, ot h er a dj u v a nt S C C H N st u di e s c o m m o nl y uti li z e 
1  y e ar of a dj u v a nt t h er a p y ( s e e T a bl e  1 ). 
3. 3. 2  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n  
T h er e i s c urr e ntl y n o a p pr o v e d, eff e cti v e a dj u v a nt tr e a t m e nt f or S C C H N, a n d lo c all y 
a d v a n c e d ( St a g e  IIII VB ) S C C H N i s a s s o ci at e d wit h a hi g h ri s k f or b ot h l o c al r e c urr e n c e 
a n d di st a nt m et a st a s e s .  L o c all y a d v a n c e d di s e a s e i s a s s o ci at e d wit h a p o or o ut c o m e 
(m e di a n O S of a p pr o xi m at el y 2 0 m o nt h s ; A d el st ei n et al.  2 0 0 3).   P ati e nt s wit h  
H P V -n e g ati v e  St a g e I V A a n d I V B  di s e a s e  h a v e a  5 -y e ar  s ur vi v al r at e of   2 5 % 
( D e ni s et  al. 2 0 0 4 ), a n d p ati e nt s wit h H P V -p o siti v e  or o p h ar y n g e al  c ar ci n o m a  wit h St a g e 
III di s e a s e h a v e a  5 -y e ar  s ur vi v al r at e of  5 0 % ( V o k e s  et al. 2 0 1 5; O 'S ulli v a n et al. 2 0 1 6 ). 
L o c all y a d v a n c e d S C C H N i s a s s o ci at e d wit h a p o or o ut c o m e a n d p ati e nt s tr e at e d wit h 
d efi niti v e l o c al t h er a p y h a v e a 6 5 % ri s k of r e c urr e n c e i n 5 y e ar s ( A d el st ei n et al. 2 0 0 3).  
Tr e at m e nt of l o c all y a d v a n c e d S C C H N i n cl u d e s d efi niti v e l o c al t h er a p y  t h at c o n si st s of 
c o m bi n e d m o d alit y a p pr o a c h e s t o o pti mi z e t h e c h a n c e s f or l o n g-t er m di s e a s e c o ntr ol. 
Aft er d efi niti v e l o c al t h er a p y i s r e c ei v e d, t h e N C C N g ui d eli n e s ( 2 0 1 7) or 
E S M O  g ui d eli n e s (Gr é g oir e et al. 2 0 1 0) d o n ot r e c o m m e n d a n y a d diti o n al t h er a p y, a n d 
t h e c urr e nt st a n d ar d of c ar e i s o b s er v ati o n t o m o nit or p ati e nt s f or l o c al r e c urr e n c e a n d/ or 
di st a nt m et a st a s e s.  
T h i s st u d y will e nr oll p ati e nt s , irr e s p e cti v e of P D-L 1 e x pr e s si o n st at u s, w h o h a v e 
r e c ei v e d d efi niti v e l o c al t h er a p y f or l o c all y a d v a n c e d S C C H N a n d w h o ar e c o n si d er e d t o 
b e at hi g h ri s k f or di s e a s e r e c urr e n c e  or pr o gr e s si o n  b a s e d o n st a gi n g b y t h e A J C C  
C a n c er St a gi n g M a n u al , 8t h  e diti o n a n d will i n cl u d e:   
 
H P V -n e g ati v e St a g e I V A T 4 a   N 0 N 2 or T 1 T 3   N 2 S C C H N i n v ol vi n g t h e or al 
c a vit y, or o p h ar y n x, l ar y n x, or h y p o p h ar y n x, r e g ar dl e s s of t o b a c c o u s e hi st or y  
 
H P V -n e g ati v e St a g e I V B T 1 T 4 a   N 3 or T 4 b
  N 0 N 3 S C C H N i n v ol vi n g t h e or al 
c a vit y, or o p h ar y n x, l ar y n x, or h y p o p h ar y n x, r e g ar dl e s s of t o b a c c o u s e hi st or y  
 
H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a St a g e III ( cli ni c al  T 1 T 2   N 3) 
a n d   1 0 -p a c k s/ y e ar s m o ki n g hi st or y a n d/ or  1 0 -y e ar s m o k el e s s t o b a c c o u s e 
hi st or y  
 
H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a St a g e III ( cli ni c al T 3   N 3 or cli ni c al 
T 4   N 0 N 3 or p at h ol o gi c  T 3 T 4   N 2),  r e g ar dl e s s of t o b a c c o u s e hi st or y  
 
T h e st u d y a s s u m pti o n s ar e d et er mi n e d b a s e d o n r e c e ntl y p u bli s h e d d at a.  I n t h e P h a s e 
III tri al L U X -H e a d & N e c k 2  (N C T 0 1 3 4 5 6 6 9) , 6 1 7 p ati e nt s wit h St a g e III , I VA or I V B  
i nt er m e di at e- t o hi g h-ri s k S C C H N w h o h a d c o m pl et e r e s p o n s e aft er C R T , wit h or wit h o ut 
r e s e cti o n of r e si d u al di s e a s e, w er e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e eit h er a dj u v a nt af ati ni b or 
pl a c e b o.  At st u d y t er mi n ati o n,  m e di a n D F S w a s 4 3. 4 m o nt h s ( af ati ni b) a n d n ot 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 1 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
e sti m a bl e ( c o ntr ol), w hil e  t h e 2-y e ar di s e a s e -fr e e pr o b a bilit y w a s 6 7. 2 % a n d 7 3. 5 %, 
r e s p e cti v el y.  O S  w er e  i m m at ur e wit h n ot e sti m a bl e m e di a n O S  f or b ot h  ar m s  ( B urt n e s s 
et al. 2 0 1 9).  In t h e P h a s e III tri al ( J A V E LI N H e a d & N e c k 1 0 0, N C T 0 2 9 5 2 5 8 6) of 
a v el u m a b pl u s st a n d ar d -of -c ar e C R T v er s u s C R T al o n e i n 6 9 7 p ati e nt s wit h  St a g e III 
a n d St a g e I V T 1 T 4 t u m or s a n d N 0 N 3 l y m p h n o d e s ,  m e di a n P F S a n d m e di a n O S 
w er e n ot r e a c h e d  i n b ot h ar m s  at st u d y t er mi n ati o n  (m e di a n f oll o w -u p ti m e : 1 4. 8 m o nt h s ) 
( L e e et  al. 2 0 2 1).  T h e l o n g -t er m r e p ort of t h e P h a s e III tri al ( R T O G 0 1 2 9, N C T 0 0 0 4 7 0 0 8) 
of  ci s pl ati n pl u s a c c el er at e d fr a cti o n ati o n wit h a c o n c o m it a nt b o o st v er s u s st a n d 
fr a cti o n ati o n i n 7 2 1 p ati e nt s wit h St a g e III a n d St a g e I V ( T 1  a n d T 2 N 1 t u m or s e x cl u d e d) 
s u g g e st s m e di a n P F S c o ul d b e a p pr o xi m at el y 4. 5 y e ar s wit h a m e di a n f oll o w -u p ti m e of 
7. 9 y e ar s.  T h e 5 -y e ar O S r at e w a s 5 6. 6 % 6 0. 0 % ( N g u y e n -T a n et al. 2 0 1 4).    O n t h e 
b a si s of t h e s e st u di e s , t h e m e di a n E F S a n d m e di a n O S f or t h e c o ntr ol ar m i n t hi s st u d y 
ar e a s s u m e d t o b e 4 0  m o nt h s a n d 7 0 m o nt h s, r e s p e cti v el y.  
R ati o n al e f or  P D -L 1  U n s el e ct e d  P o p ul ati o n  
T hi s st u d y will e nr oll p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d S C C H N  w h o s e t u m or  ti s s u e i s 
a v ail a bl e  f or P D-L 1 e x pr e s si o n t e sti n g b y I H C at  a c e ntr al l a b or at or y , b ut r a n d o mi z ati o n 
a n d str atifi c ati o n  ar e irr e s p e cti v e  of P D -L 1 e x pr e s si o n  st at u s . 
I n hi biti o n of P D-L 1/ P D -1 si g n ali n g h a s b e e n s h o w n t o pr o d u c e d ur a bl e r e s p o n s e s i n 
s o m e p ati e nt s, a n d e x pr e s si o n of P D -L 1 c orr el at e s wit h r e s p o n s e t o t h er a p y i n 
s e v er al  t u m or t y p e s ( T o p ali a n et al. 2 0 1 2; H er b st et al. 2 0 1 4, 2 0 1 6; B or g h a ei et al. 2 0 1 5; 
F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6; R o s e n b er g et al. 2 0 1 6).  H o w e v er, effi c a c y of at e z oli z u m a b i s 
n ot r e stri ct e d t o t u m or s t h at  o v er e x pr e s s P D -L 1  ( Ritt m e y er et al. 2 0 1 7) a n d pr eli mi n ar y 
d at a fr o m St u d y P C D 4 9 8 9 g ( s e e S e cti o n  1. 4. 2 ) s u g g e st effi c a c y of at e z oli z u m a b i n 
S C C H N irr e s p e cti v e of P D -L 1  st at u s.  T h e r el ati o n s hi p b et w e e n P D -L 1 e x pr e s si o n a n d 
effi c a c y i n S C C H N i s c o nti n ui n g t o e v ol v e.  I n c o n si st e nt c orr el ati o n w a s o b s er v e d wit h 
P D -L 1 e x pr e s si o n a n d effi c a c y of ni v ol u m a b or p e m br oli z u m a b i n m et a st ati c or r e c urr e nt 
S C C H N ( F erri s et al.  2 0 1 6 ; B a u ml et al.  2 0 1 7).   Si n c e b e n efit i s n ot a nti ci p at e d t o b e 
li mit e d t o p ati e nt s wit h hi g h P D -L 1  e x pr e s si o n, t hi s st u d y will e nr oll p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d S C C H N , r e g ar dl e s s of P D -L 1  e x pr e s si o n .  T h e i n cl u si o n of p ati e nt s wit h all 
l e v el s of P D-L 1 e x pr e s si o n b y I H C i n t hi s st u d y will e n a bl e e v al u ati o n of E F S i n t h e 
o v er all p o p ul ati o n wit h at e z oli z u m a b tr e at m e nt r el ati v e t o pl a c e b o tr e at m e nt irr e s p e cti v e 
of P D -L 1 st at u s.   T u m or  ti s s u e a n d bl o o d will b e c oll e ct e d a s a r e q uir e m e nt f or 
e x pl or at or y a n al y si s t o st u d y t h e r el ati o n s hi p b et w e e n bi o m ar k er s (i n cl u di n g P D -L 1 , 
cir c ul ati n g t u m or D N A ( ct D N A), t u m or m ut ati o n al b ur d e n ( T M B) , T E F F  g e n e si g n at ur e ) 
a n d effi c a c y, di s e a s e st at u s, r e si st a n c e, or ot h er bi o m ar k er e n d p oi nt s.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 2 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
3. 3. 3  
R ati o n al e f or Pl a c e b o -C o ntr ol Ar m a n d Bli n d e d D e si g n   
O b s er v ati o n i s t h e st a n d ar d of c ar e aft er d efi niti v e l o c al t h er a p y f or p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d S C C H N.  A c c or di n g t o N C C N  G ui d eli n e s i n o n c ol o g y f or h e a d a n d n e c k 
c a n c er s  ( V er si o n 2; 2 0 1 7 ) a n d E S M O g ui d eli n e s (Gr é g oir e et al. 2 0 1 0) , t h er e ar e n o 
st a n d ar d a dj u v a nt t h er a pi e s, a n d cli ni c al st u d y p arti ci p ati o n s h o ul d b e e n c o ur a g e d.  U s e 
of a dj u v a nt c h e m ot h er a p y f or p ati e nt s  wit h S C C H N  i s n ot li st e d i n c urr e nt EU  a n d U .S . 
g ui d eli n e s.   F or p ati e nt s w h o h a v e b e e n tr e at e d wit h d efi niti v e l o c al t h er a p y f or l o c all y 
a d v a n c e d S C C H N a n d h a v e a c hi e v e d  a r e s p o n s e, t h er e i s c urr e ntl y n o st a n d ar d a cti v e 
tr e at m e nt f or t h e s e p ati e nt s i n t h e a dj u v a nt s etti n g. 
T h e S p o n s or h a s c h o s e n a d o u bl e -bli n d e d st u d y d e si g n wit h pl a c e b o a s c o ntr ol r at h er 
t h a n a n o p e n-l a b el st u d y d e si g n wit h o b s er v ati o n a s t h e c o ntr ol pri m aril y gi v e n t h e 
a d v a nt a g e s of d o u bl e -bli n d e d  c o ntr ol st u di e s i n r e d u ci n g p ot e nti al bi a s i n t h e 
a s s e s s m e nt of di s e a s e r e c urr e n c e  or p r o gr e s si o n, P R O s, a n d s af et y.  A d diti o n al 
a d v a nt a g e s i n cl u d e r e d u c e d c h a n c e s of dr o p o ut ( attriti o n)  a n d i m pr o v e d st u d y r et e nti o n 
f or f oll o w-u p i n t h e c o ntr ol ar m, a s w ell a s t h e p ot e nti al t o mi ni mi z e t h e ri s k of off -l a b el 
u s e of c urr e ntl y a p pr o v e d t h er a pi e s i n m et a st ati c s etti n g.  M ai nt ai ni n g o pti m al st u d y 
f oll o w-u p m a y b e a c o n si d er a bl e c o n c er n wit h a n o b s er v ati o n o nl y ar m , a n d t hi s m a y 
al s o i ntr o d u c e u nf or e s e e n p ot e nti al bi a s e s i n i n v e sti g at or a s s e s s m e nt s.  T h e c h oi c e of a 
pl a c e b o ar m will all o w m ai nt e n a n c e of eff e cti v e s ci e ntifi c i nt e grit y a n d ri g or.  
T o mi ni mi z e bi a s i n t h e ti mi n g of k e y a s s e s s m e nt s of s af et y a n d effi c a c y, p ati e nt s i n t h e 
pl a c e b o ar m will r e c ei v e pl a c e b o a n d will u n d er g o a s s e s s m e nt s c o n d u ct e d o n t h e s a m e 
s c h e d ul e a s p ati e nt s i n t h e at e z ol i z u m a b ar m. 
3. 3. 4  
R ati o n al e f or Str atifi c ati o n F a ct or s   
I n or d er t o b al a n c e t h e di s e a s e-r el at e d ri s k f a ct or s b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt ar m s, 
r a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d.  T h e pr o p o s e d str atifi c ati o n f a ct or s ar e  a s f oll o w s : 
 
R e s p o n s e t o d efi niti v e l o c al t h er a p y ( C R v s. P R or S D) 
I n t h e e v e nt s c a n s ar e p erf or m e d pri or t o c o n d u cti n g a s al v a g e s ur g er y, t h e 
r e s p o n s e t o i niti al d efi niti v e l o c al t h er a p y pri or t o s al v a g e s ur g er y s h o ul d b e 
u s e d f or str atifi c ati o n.  
 
H P V st at u s ( p o siti v e  v s. n e g ati v e)  
P ati e nt s wit h H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a will b e c a p p e d at 2 0 % .  
 
T y p e of d efi niti v e l o c al t h er a p y r e c ei v e d ( pri m ar y s ur g er y v s. n o pri m ar y s ur g er y)  
-  P ri m ar y s ur g er y:  p ati e nt s w h o r e c ei v e d a pri m ar y s ur g er y t o t h e pri m ar y t u m or 
sit e i n t h e h e a d a n d n e c k a s p art  of i niti al d efi niti v e l o c al t h er a p y , r e g ar dl e s s of 
w h et h er a s al v a g e s ur g er y w a s r e c ei v e d  
-  N o pri m ar y s ur g er y :  p ati e nt s w h o di d n ot r e c ei v e a pri m ar y s ur g er y t o t h e 
pri m ar y t u m or sit e i n t h e h e a d a n d n e c k a s p art of i niti al d efi niti v e l o c al t h er a p y, 
b ut m a y or m a y n ot h a v e h a d a s al v a g e s ur g er y  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 3 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T h e s e f a ct or s ar e criti c all y i m p ort a nt pr o g n o sti c all y f or p ati e nt s wit h S C C H N a n d 
t h er ef or e ar e pr o p o s e d t o b e i n cl u d e d i n t h e st u d y f or t h e f oll o wi n g r e a s o n s:  
 
T h e r e s p o n s e t o d efi niti v e l o c al t h er a p y ( C R v s. P R or  S D) h a s b e e n a d d e d a s a 
str atifi c ati o n f a ct or t o c o ntr ol f or a n y diff er e n c e s a s s o ci at e d wit h pr o g n o sti c o ut c o m e 
f or p ati e nt s t h at h a v e S D aft er r e c ei vi n g d efi niti v e l o c al t h er a p y i n c o m p ari s o n wit h  
p ati e nt s w h o h a v e e x p eri e n c e d a P R or C R aft er d efi niti v e  l o c al t h er a p y. 
 
H P V st at u s i s a pr o g n o sti c i n di c at or a n d p a tie nt s wit h  H P V -p o siti v e  or o p h ar y n g e al 
c ar ci n o m a h a v e a r el ati v el y b ett er pr o g n o si s.  T h er ef or e, H P V st at u s h a s b e e n 
i n cl u d e d a s a str atifi c ati o n t o c o ntr ol f or a n y diff er e n c e s i n o ut c o m e ( V o k e s et al. 
2 0 1 5; O' S ulli v a n et al. 2 0 1 6).   P ati e nt s wit h H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a 
will b e li mit e d t o 2 0 % of t h e r a n d o mi z e d p o p ul ati o n.  A 2 0 % c a p i s b ei n g p ut i n pl a c e 
si n c e t h e pr e v al e n c e of H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a i s hi g h er i n t h e 
W e st er n w orl d i n c o m p ari s o n wit h  t h e r e st of t h e w orl d w h er e t o b a c c o-a s s o ci at e d 
S C C H N i s m or e c o m m o n.  T h er ef or e, li miti n g p ati e nt s wit h H P V -p o siti v e 
or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a will pr o vi d e a p o p ul ati o n m or e r e pr e s e nt ati v e of t h e 
di stri b uti o n of S C C H N gl o b all y . 
 
P ati e nt s w h o h a v e a r e s p o n s e  t o s ur g er y f oll o w e d b y R T or C R T t e n d t o h a v e a 
b ett er pr o g n o si s t h a n p ati e nt s w h o u n d er g o i n d u cti o n t h er a p y f oll o w e d b y C R T or 
C R T al o n e.  T h er ef or e, p ati e nt s ar e str atifi e d  a c c or di n g t o w h et h er t h e y r e c ei v e 
pri m ar y s ur g er y a s p art of d efi niti v e l o c al t h er a p y .  
 
3. 3. 5  
R ati o n al e f or E v e nt -Fr e e S ur vi v al a s t h e Pri m ar y  E n d p oi nt  
I n t hi s st u d y, t h e pri m ar y e n d p oi nt  is i n ve sti g at or -a s s e s s e d E F S.  T hi s st u d y will 
e v al u at e w h et h er tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b will pr ol o n g E F S c o m p ar e d wit h tr e at m e nt 
wit h pl a c e b o.  
Di s e a s e -fr e e s ur vi v al a n d P F S ar e c o m m o n e n d p oi nt s i n a dj u v a nt tri al s si n c e 
t h e y m e a s ur e ti m e t o a s p e ci fi c e v e nt:  di s e a s e r e c urr e n c e i n p ati e nt s wit h o ut 
di s e a s e  at  st u d y s t art or ti m e t o pr o gr e s si o n i n p ati e nt s wit h di s e a s e b ur d e n at st u d y 
st art, r e s p e cti v el y.  W h e n a st u d y e nr oll s p ati e nt s wit h or wit h o ut e vi d e n c e of 
di s e a s e  at  t h e e nr oll m e nt, E F S  c a n  b e u s e d t o a s s e s s t h e di s e a s e r e c urr e n c e or 
pr o gr e s si o n.   T hi s  e n d p oi nt h a s b e e n u s e d i n S C C H N  a dj u v a nt st u di e s 
(e. g. , N C T 0 3 0 4 0 9 9 9 /K E Y N O T E -4 1 2 ) a n d h a s b e e n c h o s e n a s a pri m ar y e n d p oi nt f or 
t hi s st u d y.  P ati e nt s eit h er will or will n ot h a v e e vi d e n c e of di s e a s e at t h e ti m e of 
r a n d o mi z ati o n.  E F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o: 
 
Ti m e t o fir st di s e a s e pr o gr e s si o n e v e nt p er R E CI S T v 1. 1 i n p ati e nt s wit h e vi d e n c e of 
r e si d u al di s e a s e at t h e ti m e of r a n d o mi z ati o n . 
 
T i m e t o fir st di s e a s e r e c urr e n c e e v e nt p er r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al r e c urr e n c e, 
n e w s e c o n d pri m ar y S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt  m et a st a si s  i n 
p ati e nt s wit h n o e vi d e n c e of di s e a s e at t h e ti m e of r a n d o mi z ati o n . 
 
Cli ni c al e vi d e n c e of r e c urr e nt di s e a s e m u st b e c o nfir m e d b y r a di o gr a p hi c  s c a n s . 
 
Ti m e t o d e at h (if d e at h o c c ur s wit h o ut di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n).  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 4 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
B a s e d o n a v ail a bl e d at a f or a dj u v a nt t h er a pi e s i n t hi s p ati e nt p o p ul ati o n, O S  i s li k el y t o 
b e pr ol o n g e d a n d h e n c e O S m a y n ot b e a n a p pr o pri at e pri m ar y e n d p oi nt ( F D A 2 0 1 8; 
E M A 2 0 1 9 ).  E F S a s a n e n d p oi nt c a n r efl e ct t u m or r e c urr e n c e or gr o wt h  wit h g o o d 
pr e di cti v e v al u e f or s ur vi v al b e n efit  a n d c a n b e a s s e s s e d b ef or e t h e d et er mi n ati o n of a 
s ur vi v al  b e n efit ; a d diti o n all y, it s d et er mi n ati o n i s l e s s c o nf o u n d e d b y s u b s e q u e nt 
n o n pr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er t h er a pi e s t h a n O S.  O S will b e d e si g n at e d a s a k e y 
s e c o n d ar y e n d p oi nt.  T hi s a p pr o a c h  h a s al s o b e e n  a d o pt e d i n ot h er S C C H N a dj u v a nt 
st u di e s ( M a c hi el s et al. 2 0 2 0 ; L e e et al. 2 0 2 1).  T h e S t ati sti c al A n al y si s P l a n ( S A P) 
(s e e  S e cti o n 6 ) h a s b e e n ali g n e d t o t hi s a p pr o a c h. 
T h e S p o n s or will u s e E F S a s t h e pri m ar y e n d p oi nt  i n t hi s st u d y.  T h i s e n d p oi nt  i s v er y 
w ell e st a bli s h e d a n d r o b u st a n d i s s h o w n t o b e v al u a bl e i n e v al u ati n g t h e effi c a c y of 
c a n c er i m m u n ot h er a p y .  T h er ef or e, t h e S p o n s or b eli e v e s t h at h a vi n g E F S a s t h e pri m ar y 
e n d p oi nt i s t h e pr ef err e d a p pr o a c h t o a p pr o p riat el y a s s e s s t h e effi c a c y of at e z oli z u m a b 
f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d S C C H N i n t h e a dj u v a nt s etti n g.  
3. 3. 6  
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t hi s st u d y i s t o e v al u at e effi c a c y of at e z oli z u m a b i n t h e I T T  
p o p ul ati o n.  H o w e v er, e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s ar e  al s o pl a n n e d.   T h e 
r el ati o n s hi p b et w e e n P D-L 1 e x pr e s si o n a n d effi c a c y i n S C C H N i s  c o nti n ui n g t o  e v ol v e .  
I n c o n si st e nt c orr el ati o n w a s o b s er v e d (I T T) wit h P D -L 1 e x pr e s si o n a n d effi c a c y of 
ni v ol u m a b  or p e m br oli z u m a b i n m et a st ati c  or r e c urr e nt S C C H N ( F erri s et al.  2 0 1 6 ; 
B a u ml et al.  2 0 1 7).  
I n ot h er t u m or t y p e s, pu bli s h e d r e s ult s s u g g e st t h at t h e e x pr e s si o n of P D -L 1 i n t u m or s 
c orr el at e s wit h r e s p o n s e t o a nti P D -1 a n d a nti -P D -L 1 t h er a p y ( T o p ali a n et al. 2 0 1 2; 
H er b st et al. 2 0 1 4; B or g h a ei et al. 2 0 1 5; F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6; H er b st et al. 2 0 1 6; 
R o s e n b er g et al. 2 0 1 6) , wit h s ur vi v al b e n efit o b s er v e d a cr o s s all l e v el s of P D -L 1 
e x pr e s si o n ( Ritt m e y er et al. 2 0 1 7 ).  
I n a d diti o n, hi g h er e xpr e s si o n of g e n e s r el at e d t o P D -L 1 a n d T -eff e ct or bi ol o g y i n t u m or 
ti s s u e i s a s s o ci at e d wit h i m pr o v e d effi c a c y of at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h d o c et a x el i n 
N S C L C ( F e hr e n b ac h er et al. 2 0 1 6).  Si mil ar o b s er v ati o n s h a v e b e e n r e p ort e d f or ot h er 
P D -L 1 or P D -1 i n hi bit or s ( Hi g g s et al. 2 0 1 5; M ur o et al. 2 0 1 5; S ei w ert et al. 2 0 1 5).  
F urt h er m or e, e x pr e s si o n of P D -L 1 o n I C s w a s r e p ort e d t o b e a s s o ci at e d wit h e x pr e s si o n 
of a T -eff e ct o r g e n e si g n at ur e, t h er ef or e r e pr e s e nti n g a pr e e xi sti n g i m m u nit y 
( F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6). 
I n t h e c urr e nt st u d y, ar c hi v al or b a s eli n e fr e s hl y c oll e ct e d pr etr e at m e nt t u m or s p e ci m e n s 
will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s a n d m a y b e t e st e d f or P D-L 1 , T M B, a n d/ or T -eff e ct or g e n e 
e x pr e s si o n b y a c e ntr al l a b or at or y.  I n a d diti o n, ot h er e x pl or at or y bi o m ar k er s, s u c h a s 
p ot e nti al pr e di cti v e a n d pr o g n o sti c bi o m ar k er s r el at e d t o t h e cli ni c al b e n efit of 
at e z oli z u m a b, t u m or i m m u n o bi ol o g y, m e c h a ni s m s of r e si st a n c e, or t u m or t y p e, m a y b e 
a n al y z e d.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 5 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d at b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y t o e v al u at e s urr o g at e 
bi o m ar k er s.  B i o m ar k er s s u c h a s t u m or m ut ati o n al b ur d e n a n d a n al y si s of ct D N A m a y 
pr o vi d e e vi d e n c e of bi ol o gi c a cti vit y of at e z oli z u m a b i n h u m a n s.   C orr el ati o n s b et w e e n 
t h e s e bi o m ar k er s a n d s af et y a n d effi c a c y e n d p oi nt s will b e e x pl or e d t o i d e ntif y bl o o d-
b a s e d bi o m ar k er s t h at mi g ht pr e di ct w hi c h p ati e nt s ar e m or e li k el y t o b e n efit fr o m 
at e z oli z u m a b.   
T u m or ti s s u e a n d bl o o d s a m pl e s  ( a n d t h eir d eri v ati v e s) m a y  b e a n al y z e d t hr o u g h u s e of  
n e xt -g e n er ati o n s e q u e n ci n g (N G S ), i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o, w h ol e e x o m e 
s e q u e n ci n g ( W E S),  t o i d e ntif y s o m ati c m ut ati o n s t h at ar e pr e di cti v e of r e s p o n s e t o st u d y 
dr u g, ar e a s s o ci at e d wit h pr o gr e s si o n t o a m or e s e v er e di s e a s e st at e , ar e a s s o ci at e d 
wit h a c q uir e d r e si st a n c e t o st u d y dr u g, ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g 
a d v er s e e v e nt s, or c a n i n cr e a s e t h e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y.  
3. 3. 7  
R ati o n al e f or P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e A s s e s s m e nt s    
P ati e nt s wit h h e a d a n d n e c k c a n c er s r e p ort c h a n g e s i n s p e e c h, s w all o wi n g or br e at hi n g 
a s a r e s ult of t h e t u m or e x p a n si o n, s ur gi c al r e s e cti o n , or r a di o c h e m ot h er a p y.  
C h a n g e s  i n b a si c f u n cti o n s s u c h a s e ati n g or s p e a ki n g a s s o ci at e d wit h p h y si c al 
a p p e ar a n c e s s e q u el a e  wit h f a ci al di sfi g ur e m e nt fr o m t h er a p y c o ntri b ut e t o t h e r e p ort of 
d e cr e a s e d f u n cti o ni n g i n d ail y a cti viti e s a n d d e cli n e of h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e 
( H e c k er et al. 2 0 0 2; C a m p b ell et al. 2 0 0 0).  T h u s, N C C N g ui d eli n e s  ( 2 0 1 7) r e c o m m e n d 
n ot o nl y f oll o w i n g p ati e nt s p o st -r e s e cti o n f or p o s si bl e r e c urr e n c e, b ut al s o f or 
a s s e s s m e nt of  t h eir h e alt h b e h a vi or s, n utriti o n, d e nt al h e alt h a n d s p e e c h, a n d 
s w all o wi n g f u n cti o n.  
S el e ct e d  s c al e s fr o m t h e w ell -e st a bli s h e d  p ati e nt -c o m pl et e d q u e sti o n n air e s  (E O R T C 
Q L Q -C 3 0 a n d Q L Q -H & N 3 5 ) will b e a d mi ni st er e d a cr o s s b ot h tr e at m e nt ar m s t hr o u g h o ut 
t h e st u d y, i n cl u di n g at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n  a n d l o n g-t er m s ur vi v al  f oll o w-u p ( s e e 
A p p e n di x  4  a n d A p p e n di x  5 ).  C oll e cti o n of P R O s  will  n ot o nl y  b e u s e d t o a s s e s s t h e 
s e v erit y of c o m m o nl y r e p ort e d s y m pt o m s of h e a d a n d n e c k c a n c er a n d it s tr e at m e nt , b ut 
al s o t h e i m p a ct of t h e s e s y m pt o m s o n p ati e nt s ' f u n cti o ni n g a n d gl o b al h e alt h st at u s 
( G H S) a n d Q o L  t o f urt h er i nf or m t h e b e n efitri s k a s s e s s m e nt  of at e z oli z u m a b fr o m t h e 
p er s p e cti v e of t h e p ati e nt s .  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
4. 1  
P A TI E N T S  
A p pr o xi m at el y  4 0 6  p ati e nt s wit h  hi g h -ri s k l o c all y a d v a n c e d S C C H N.   
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a 
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:  
 
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 6 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
A g e  1 8 y e ar s at t h e ti m e of si g ni n g t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A bilit y t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol , i n t h e i n v e sti g at or's j u d g m e nt  
 
Hi st ol o gi c all y or c yt ol o gi c all y c o nfir m e d S C C H N ( H P V -p o siti v e St a g e III 
or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a or H P V -n e g ati v e St a g e I V A or I V B i n v ol vi n g t h e or al 
c a vit y, or o p h ar y n x, l ar y n x, or h y p o p h ar y n x b a s e d o n A J C C 8t h E diti o n C a n c er 
St a gi n g M a n u al ) 
T h e pri m ar y t u m o r a n d c er vi c al n o d e s m u st b e pr e s e nt s y n c hr o n o u sl y a n d 
eli gi bl e p ati e nt s m u st m e et o n e of t h e f oll o wi n g crit eri a ( s e e  T a bl e  4 ):  
–  
H P V -n e g ati v e St a g e I V A T 4 a   N 0 N 2 or T 1 T 3   N 2 S C C H N i n v ol vi n g t h e 
or al c a vit y, or o p h ar y n x, l ar y n x, or h y p o p h ar y n x, r e g ar dl e s s of t o b a c c o u s e 
hi st or y  
–  
H P V -n e g ati v e St a g e I V B T 1 T 4 a   N 3 or T 4 b
  N 0 N 3 S C C H N i n v ol vi n g t h e 
or al c a vit y, or o p h ar y n x, l ar y n x, or h y p o p h ar y n x, r e g ar dl e s s of t o b a c c o u s e 
hi st or y  
–  
H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a St a g e III ( cli ni c al  T 1 T 2   N 3) a n d 
 1 0 -p a c k s/ y e ar s m o ki n g hi st or y a n d/ or  1 0 -y e ar s m o k el e s s t o b a c c o u s e 
hi st or y  
–  
H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a St a g e III ( cli ni c al T 3   N 3 or cli ni c a l 
T 4    N 0 N 3 or p at h ol o gi c  T 3 T 4   N 2), r e g ar dl e s s of t o b a c c o u s e hi st or y  
 
H P V st at u s, a s d et er mi n e d l o c all y b y p 1 6 I H C, i n sit u h y bri di z ati o n, or b y p ol y m er a s e 
c h ai n r e a cti o n b a s e d a s s a y  
 
C o m pl et e d d efi niti v e l o c al t h er a p y ( a s d efi n e d b el o w ):  
–  
Pri m ar y s ur g er y f oll o w e d b y eit h er p o st o p er ati v e R T  or p o st o p er ati v e 
c o n c urr e nt C R T  
–  
I n d u cti o n c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y pri m ar y s ur g er y al o n e ( e. g., l ar y n g e ct o m y)  
–  
In d u cti o n c h e m ot h er a p y f oll o w e d  b y pri m ar y s ur g er y f oll o w e d b y  p o st o p er ati v e  
R T or p o st o p er ati v e c o n c urr e nt C R T  
–  
In d u cti o n c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y R T or c o n c urr e nt C R T  
–  
C o n c urr e nt C R T  
N ot e s :  Sal v a g e n e c k di s s e cti o n  i s p er mitt e d f or n e c k di s e a s e aft er 
c o m pl eti o n of R T or c o n c urr e nt C R T .  S al v a g e l ar y n g e ct o m y  i s p er mitt e d o nl y 
f or p ati e nts wit h l ar y n g e al or h y p o p h ar y n g e al c a n c er  aft er c o m pl eti o n of R T 
or c o n c urr e nt C R T . 
A g e nt s u s e d i n d efi niti v e l o c al t h er a p y m u st i n cl u d e a n F D A - or 
E M A -a p pr o v e d pl ati n u m a g e nt a s p art of a n i n d u cti o n r e gi m e n or a n F D A - or 
E M A -a p pr o v e d pl ati n u m a g e nt or a nti -E G F R a g e nt a s p art of c o n c urr e nt 
t h er a p y wit h R T . 
 
A b s e n c e of m et a st ati c di s e a s e a s c o nfir m e d b y n e g ati v e C T wit h c o ntr a st of c h e st 
a n d a b d o m e n wit hi n  2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g (f or p ati e nt s wit h a 
c o ntr ai n di c ati o n t o C T wit h c o ntr a st, s e e S e cti o n  4. 5. 5 ) 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 7 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
N ot e:  P ati e nt s wit h a c o ntr ai n di c ati o n t o b ot h C T wit h c o ntr a st a n d M RI m a y b e 
eli gi bl e ; s e e S e cti o n 4. 5. 5  f or s c a n ni n g r e q uir e m e nt s. 
 
R e c o v er e d fr o m a c ut e t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h d efi niti v e tr e at m e nt t o Gr a d e 1 
or  l o w er, e x c e pt f ati g u e, x er o st o mi a, d y s g e u si a, al o p e ci a, a n d t o xi citi e s r el at e d t o 
pri or tr e at m e nt r e q uiri n g m a n a g e m e nt wit h a f e e di n g t u b e  
P ati e nt s wit h f e e di n g t u b e s ar e eli gi bl e . 
 
A v ail a bilit y of a r e pr e s e nt ati v e pr etr e at m e nt t u m or s p e ci m e n f or e x pl or at or y 
bi o m ar k er r e s e ar c h ( s e e S e cti o n 4. 5. 6  f or i nf or m ati o n o n t u m or s p e ci m e n s) m u st b e 
c o nfir m e d  
T h e ti s s u e s a m pl e m u st b e s u b mitt e d wit hi n 4 w e e k s aft er r a n d o mi z ati o n .  
 
E C O G P S  of 0 or 1   
 
Lif e e x p e ct a n c y  1 2 w e e k s  
 
A d e q u at e h e m at ol o gi c a n d e n d -or g a n f u n cti o n, d efi n e d b y t h e f oll o wi n g l a b or at or y 
t e st r e s ult s, o bt ai n e d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt: 
–  
A N C  1. 5   1 0 9 / L ( 1 5 0 0/L) wit h o ut gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or 
s u p p ort  
–  
L y m p h o c yt e c o u nt  0. 3   1 0 9 / L (3 0 0 /L)  
–  
Pl at el et c o u nt  1 0 0   1 0 9/ L ( 1 0 0, 0 0 0/L) wit h o ut tr a n sf u si o n  
–  
H e m o gl o bi n  9 0 g/ L ( 9 g/ d L)  
P ati e nt s m a y b e tr a n sf u s e d t o m e et t hi s crit eri o n.  
–  
A S T, A L T, a n d A L P  2. 5   U L N  
–  
S er u m bilir u bi n  1. 5   U L N wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n: 
P ati e nt s wit h k n o w n Gil b ert di s e a s e:  s er u m bilir u bi n l e v el  3   U L N  
–  
Cr e ati ni n e C L   2 0 m L/ mi n (c al c ul at e d p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s  or a c c or di n g t o 
t h e C o c k c ro ft-G a ult  or M o difi c ati o n of Di et i n R e n al Di s e a s e  f or m ul a) 
–  
S er u m al b u mi n  2 5 g/ L ( 2. 5 g/ d L)  
–  
F or p ati e nt s n ot r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  I N R or a P T T  1. 5   U L N  
 
F or p ati e nt s r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  st a bl e a nti c o a g ul a nt r e gi m e n  
 
N e g ati v e HI V t e st at s cr e e ni n g  
 
N e g ati v e h e p atiti s B s urf a c e  a nti g e n ( H B s A g) t e st at s cr e e ni n g  
 
N e g ati v e t ot al h e p atiti s B c or e a nti b o d y ( H B c A b) t e st at s cr e e ni n g, or p o siti v e t ot al 
H B c A b t e st f oll o w e d b y a n e g ati v e h e p atiti s B vir u s ( H B V) D N A t e st at s cr e e ni n g  
T h e H B V D N A t e st will b e p erf or m e d o nl y f or p ati e nt s w h o h a v e a p o siti v e t ot al 
H B c A b t e st.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 8 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
N e g ati v e h e p atiti s C vir u s ( H C V) a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, or p o siti v e H C V 
a nti b o d y t e st f oll o w e d b y a n e g ati v e H C V R N A t e st at s cr e e ni n g  
T h e H C V R N A t e st will b e p erf or m e d o nl y f or p ati e nt s w h o h a v e a p o siti v e 
H C V  a nti b o d y t e st.  
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n 
fr o m d o n ati n g e g g s, a s d efi n e d b el o w: 
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e 
of  1 %  p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 5 m o nt h s aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y tr e at m e nt.  W o m e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g e g g s d uri n g t hi s 
s a m e p eri o d.  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot 
u n d er g o n e s ur gi c al st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of  1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, h or m o n e -rel e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  
P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n 
m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
 
C o nfir m e d r e s p o n s e of C R, P R, or S D t o d efi niti v e l o c al t h er a p y ( a s c o m p ar e d t o 
s c a n s d o n e pri or t o d efi niti v e l o c al t h er a p y) d o c u m e nt e d b y C T wit h c o ntr a st or M RI 
wit h c o ntr a st of h e a d a n d n e c k r e gi o n d o n e  8 w e e k s aft er c o m pl eti o n o f d efi niti v e 
l o c al t h er a p y a n d wit hi n  2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g   
If s al v a g e n e c k di s s e cti o n or s al v a g e l ar y n g e ct o m y i s n ot p erf or m e d, p ati e nt s 
m u st i niti at e st u d y tr e at m e nt (i. e., D a y 1 of C y cl e 1 ) wit hi n 1 6 w e e k s aft er 
c o m pl eti o n of d efi niti v e l o c al t h er a p y.  
If s al v a g e n e c k di s s e cti o n or s al v a g e l ar y n g e ct o m y i s p erf or m e d, p ati e nt s m u st 
i niti at e st u d y tr e at m e nt wit hi n 2 0 w e e k s aft er c o m pl eti o n of d efi niti v e l o c al 
t h er a p y. 
F or p ati e nt s w h o m a y r e q u ir e a s al v a g e s ur g er y f or r e si d u al di s e a s e, t h e 
e v al u ati o n f or s al v a g e s ur g er y m u st b e c o m pl et e d a n d d e ci si o n o n w h et h er a 
s al v a g e s ur g er y i s n e e d e d m u st b e m a d e  pri or t o r a n d o mi z ati o n.   
N ot e:  P ati e nt s wit h a c o ntr ai n di c ati o n t o b ot h C T wit h c o ntr a st a n d M RI m a y b e 
eli gi bl e ( s e e S e cti o n 4. 5. 5  f or s c a n ni n g r e q uir e m e nt s).  
 
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:  
 
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d s ur g er y  al o n e or  R T  al o n e a s d efi niti v e l o c al t h er a p y  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 9 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
H P V -n e g ati v e p ati e nt s w h o h a v e a T X t u m or  or N X  n o d al st a g e   
 
H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a  p ati e nt s w h o h a v e a cli ni c al T 0 t u m or or N X  
n o d al st a g e , or  p at h ol o gi c al N X, N 0 , or N 1 n o d al st a g e   
 
P ati e nt s wit h or o p h ar y n g e al or or al c a vit y c a n c er w h o h a v e p er si st e nt di s e a s e at t h e 
pri m ar y sit e  p o st -c o n c urr e nt C R T or p o st -R T,  r e g ar dl e s s of w h et h er or n ot s al v a g e 
r e s e cti o n of t h e pri m ar y t u m or h a s b e e n r e c ei v e d 
 
S q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e  n a s o p h ar y n x  or p ar a n a s al si n u s e s or 
n o n -s q u a m o u s hi st ol o g y  
 
E vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n or m et a st ati c di s e a s e  d uri n g or f oll o wi n g d efi niti v e 
l o c al t h er a p y d o c u m e nt e d i n t h e p o st -d efi niti v e l o c al t h er a p y s cr e e ni n g s c a n s  
 
U n c o ntr oll e d or s y m pt o m ati c h y p er c al c e mi a  
 
A cti v e or hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e  or i m m u n e d efi ci e n c y , i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, m y a st h e ni a gr a vi s, m y o siti s, a ut oi m m u n e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s 
er yt h e m at o s u s, r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, a nti p h o s p h oli pi d 
a nti b o d y s y n dr o m e, W e g e n er  gr a n ul o m at o si s , Sj ö gr e n s y n dr o m e, G uill ai n -B arr é 
s y n dr o m e, or m ulti pl e s cl er o si s  ( s e e A p p e n di x  7  f or a m or e c o m pr e h e n si v e li st of 
a ut oi m m u n e di s e a s e s  a n d i m m u n e d efi ci e n ci e s ), wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s: 
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m w h o ar e o n 
t h yr oi d-re pl a c e m e nt h or m o n e ar e  eli gi bl e f or t h e st u d y.  
P ati e nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s w h o ar e o n a n i n s uli n r e gi m e n 
ar e  eli gi bl e f or t h e st u d y.  
P ati e nt s wit h e c z e m a, p s ori a si s, li c h e n si m pl e x  c hr o ni c u s , or  vitili g o  wit h 
d er m at ol o gi c m a nif e st ati o n s o nl y ( e. g., p ati e nt s wit h  p s ori ati c art hriti s  ar e 
e x cl u d e d ) ar e eli gi bl e f or t h e st u d y pr o vi d e d all  of  f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et : 
 R a s h m u st c o v er   1 0 % of b o d y s urf a c e ar e a . 
 Di s e a s e i s w ell c o ntr oll e d at b a s eli n e a n d r e q uir e s o nl y l o w-p ot e n c y t o pi c al 
c orti c o st er oi d s . 
 N o o c c urr e n c e of a c ut e e x a c er b ati o n s of t h e u n d erl yi n g c o n diti o n r e q uiri n g 
p s or al e n pl u s ultr a vi ol et A r a di ati o n , m et h otr e x at e, r eti n oi d s, bi ol o gi c 
a g e nt s, or al c al ci n e uri n i n hi bit or s, or hi g h -p ot e n c y or or al c orti c o st er oi d s  
wit hi n t h e pr e vi o u s 1 2  m o nt h s . 
 
Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s, or g a ni zi n g p n e u m o ni a ( e. g., br o n c hi oliti s 
o blit er a n s), dr u g -i n d u c e d p n e u m o niti s, or i di o p at hi c p n e u m o niti s, or e vi d e n c e of 
a cti v e p n e u m o niti s o n s cr e e ni n g c h e st C T s c a n  
Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi el d (fi br o si s) i s p er mitt e d.  
 
A cti v e t u b er c ul o si s  
 
Si g nifi c a n t c ar di o v a s c ul ar di s e a s e (s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s II or 
gr e at er c ar di a c di s e a s e , m y o c ar di al i nf ar cti o n, or c er e br o v a s c ul ar a c ci d e nt) wit hi n 
3  m o nt h s  pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , u n st a bl e arr h yt h mi a, or u n st a bl e 
a n gi n a  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 0 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e , ot h er t h a n f or di a g n o si s  or s al v a g e n e c k di s s e cti o n or 
s al v a g e l ar y n g e ct o m y , wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, or 
a nti c i p ati o n of n e e d f or a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e d uri n g t h e st u d y 
 
Hi st or y of m ali g n a n c y , i n cl u di n g pri or S C C H N  pri m ar y t u m or s  ( ot h er t h a n c urr e nt  
S C C H N ) wit hi n 5  y e ar s pri or t o s cr e e ni n g  
P ati e nt s w h o h a v e  m ali g n a n ci e s  of a n e gli gi bl e ri s k of m et a st a si s or d e at h 
(e. g.,  ri s k of m et a st a si s or d e at h  5 % at 5 y e ar s ) ar e eli gi bl e  pr o vi d e d t h e y 
m e et all of t h e f oll o wi n g crit eri a :  
–  
M ali g n a n c y tr e at e d wit h e x p e ct e d c ur ati v e i nt e nt, s u c h a s a d e q u at el y  
tr e at e d c ar cin o m a i n sit u of t h e c er vi x, n o n -m el a n o m a s ki n c ar ci n o m a, 
l o c ali z e d pr o st at e c a n c er, d u ct al c ar ci n o m a i n sit u, or St a g e  I ut eri n e 
c a n c er  
–  
N o e vi d e n c e of r e c urr e n c e or m et a st a si s b y f oll o w -u p i m a gi n g a n d a n y 
di s e a s e -s p e cifi c t u m or m ar k er s  
 
S e v er e i nf e cti o n wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g, b ut 
n ot li mit e d t o, h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, b a ct er e mi a, or s e v er e 
p n e u m o ni a  
 
Tr e at m e nt wit h t h er a p e uti c or al or I V a nti bi oti c s wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt  
P ati e nt s r e c ei vi n g pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ( e. g., t o pr e v e nt a uri n ar y tr a ct 
i nf e cti o n or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e e x a c er b ati o n) m a y b e 
eli gi bl e f or t h e st u d y.  
 
Pri or all o g e n ei c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n  
 
A n y ot h er di s e a s e, m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at or y fi n di n g t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g, m a y aff e ct 
t h e i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s, or m a y r e n d er t h e p ati e nt at hi g h ri s k fr o m tr e at m e nt 
c o m pli c ati o n s  
 
Tr e at m e nt wit h a li v e, a tt e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or s u c h a v a c ci n e d uri n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt 
or wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b  
 
C urr e nt tr e at m e nt wit h a nti -vir al t h er a p y f or H B V  
 
Pri or  n e o a dj u v a nt (i. e., i n d u cti o n) tr e at m e nt or a n y s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y 
wit h o ut d efi niti v e l o c al t h er a p y ( eit h er s ur g er y a n d/ or r a di ati o n) f or l o c all y a d v a n c e d 
h e a d a n d n e c k c a n c er  
 
Tr e at m e nt wit h i n v e sti g ati o n al t h er a p y wit hi n 2 8  d a y s or 5 h alf -li v e s, w hi c h e v er i s 
l o n g er, pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
 
Pri or tr e at m e nt wit h C D 1 3 7 a g o ni st s or i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e t h er a pi e s, 
i n cl u di n g a nti C T L A -4, a nti P D -1, a n d a nti P D -L 1 t h er a p e uti c a nti b o di e s  
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g , b ut n ot li mit e d t o , 
i nt erf er o n a n d I L-2)  wit hi n 4  w e e k s or 5 h alf -li v e s of t h e dr u g (w hi c h e v er i s l o n g er) 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 1 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
Tr e at m e nt wit h s y st e m i c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c orti c o st er oi d s , c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d 
a nti t u m or n e cr o si s f a ct or [ a ntiT N F -] a g e nt s) wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n 
of st u d y tr e at m e nt , or a nti ci p ati o n of n e e d f or s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e 
m e di c ati o n  d uri n g st u d y  tr e at m e nt, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s: 
P ati e nt s w h o r e c ei v e d a c ut e, l o w -d o s e s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt 
m e di c ati o n or a o n e -ti m e p ul s e d o s e of s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt 
m e di c ati o n ( e. g., 4 8 h o ur s of c orti c o st er oi d s f or a c o ntr a st all er g y) are  eli gi bl e 
f or t h e st u d y. 
P ati e nt s w h o r e c ei v e d mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e), c orti c o st er oi d s 
f or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e ( C O P D) or a st h m a, or l o w-d o s e 
c orti c o st er oi d s f or ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n al i n s uffi ci e n c y ar e eli gi bl e 
f or t h e st u d y. 
P ati e nt s w h o ar e r e c ei vi n g l o w-d o s e ( e q ui v al e nt t o ≤ 1 0 m g pr e d ni s o n e a d a y) 
c orti c o st er oi d s f or r a di ati o n i n d u c e d m u c o siti s, or m u c o s al e d e m a ar e eli gi bl e 
f or t h e st u d y. 
 
Hi st or y of s e v er e all er gi c a n a p h yl a cti c r e a cti o n s t o c hi m eri c or h u m a ni z e d 
a nti b o di e s or f u si o n pr ot ei n s  
 
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o C hi n e s e h a m st er o v ar y c ell  pr o d u ct s  o r t o a n y c o m p o n e nt 
of t h e at e z oli z u m a b f or m ul ati o n   
 
Pr e g n a n c y or br e a stf e e di n g, or i nt e nti o n of b e c o mi n g pr e g n a nt d uri n g st u d y 
tr e at m e nt or wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt  
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st 
r e s ult wit hi n 1 4  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
 
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d a n o n F D A - or n o n E M A -a p pr o v e d a nti -E G F R a g e nt o r 
a n y ot h er n o n F D A - or n o n E M A -a p pr o v e d  a g e nt a s p art of d efi niti v e l o c al t h er a p y 
u nl e s s t h e u n a p pr o v e d a g e nt w a s gi v e n i n a d diti o n t o a n a p pr o v e d  pl ati n u m  a g e nt 
a s p art of a n i n d u cti o n r e gi m e n or  i n a d diti o n t o a n a p pr o v e d pl ati n u m or a nti-E G F R 
a g e nt  a s p art of c o n c urr e nt t h er a p y wit h R T  
 
A n y s y st e mi c t h er a p y aft er p er mitt e d d efi niti v e l o c al t h er a pi e s ( d efi n e d i n  
S e cti o n  3. 1. 1 ) ( e. g., aft er s ur g er y, r a di ati o n, or c o n c urr e nt C R T) 
F or p ati e nt s w h o r e c ei v e c o n c urr e nt C R T a s d efi niti v e l o c al t h er a p y, a n y 
s y st e mi c t h er a p y a d mi ni st er e d  7 d a y s aft er t h e l a st d at e of r a di ati o n i s n ot 
p er mitt e d . 
 
4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T A N D B LI N D I N G  
T hi s i s a r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d , pl a c e b o-c o ntr oll e d  st u d y.  Aft er writt e n i nf or m e d 
c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d, all s cr e e ni n g pr o c e d ur e s a n d a s s e s s m e nt s h a v e b e e n 
c o m pl et e d, a n d eli gi bilit y h a s b e e n e st a bli s h e d f or a p ati e nt, t h e st u d y sit e will o bt ai n t h e 
p ati e nt 's i d e ntifi c ati o n n u m b er a n d tr e at m e nt a s si g n m e nt fr o m t h e i nt er a cti v e v oi c e or 
w e b -b a s e d r e s p o n s e s y st e m (I x R S).  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 2 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
P ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i n a 1: 1 r ati o t o o n e of t w o tr e at m e nt ar m s:  at e z oli z u m a b  or 
pl a c e b o .  R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y  t h e f oll o wi n g f a ct or s: 
 
R e s p o n s e t o d efi niti v e l o c al t h er a p y ( C R v s. P R or S D)  
I n t h e e v e nt s c a n s ar e p erf or m e d pri or t o c o n d u cti n g a s al v a g e s ur g er y, t h e 
r e s p o n s e t o i niti al d efi niti v e l o c al t h er a p y pri or t o s al v a g e s ur g er y s h o ul d b e 
u s e d f or str atifi c ati o n.  
 
H P V st at u s ( p o siti v e v s.  n e g ati v e)  
P ati e nt s wit h H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a  will b e c a p p e d at 2 0 % . 
 
T y p e of d efi niti v e l o c al t h er a p y r e c ei v e d ( pri m ar y s ur g er y v s. n o pri m ar y s ur g er y)  
-  P ri m ar y s ur g er y:  P ati e nt s w h o r e c ei v e d a pri m ar y s ur g er y t o t h e pri m ar y t u m or 
sit e i n t h e h e a d a n d n e c k a s p art of i niti al d efi niti v e l o c al t h er a p y , r e g ar dl e s s of 
w h et h er a s al v a g e s ur g er y w a s r e c ei v e d  
-  N o pri m ar y s ur g er y :  P ati e nt s w h o di d n ot r e c ei v e a pri m ar y s ur g er y t o t h e 
pri m ar y t u m or sit e i n t h e h e a d a n d n e c k a s p art of i niti al d efi niti v e l o c al t h er a p y, 
b ut m a y or m a y n ot h a v e h a d a s al v a g e s ur g er y  
 
A p er m ut e d -bl o c k r a n d o mi z ati o n will b e a p pli e d t o e n s ur e a b al a n c e d a s si g n m e nt t o 
e a c h tr e at m e nt ar m wit hi n l e v el s of t h e str atifi c ati o n f a ct or s.   P ati e nt s wit h H P V -p o siti v e 
or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a will b e li mit e d t o 2 0 % of st u d y p o p ul ati o n.  
P ati e nt s s h o ul d r e c ei v e t h eir fir st d o s e of st u d y dr u g o n t h e d a y of r a n d o mi z ati o n if 
p o s si bl e.  If t hi s i s n ot p o s si bl e, t h e fir st d o s e s h o ul d o c c ur wit hi n 4 d a y s aft er  
r a n d o mi z ati o n. 
St u d y sit e p er s o n n el a n d p ati e nt s will b e bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt d uri n g t h e 
st u d y.  T h e S p o n s or a n d it s a g e nt s will al s o b e bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt, wit h t h e 
e x c e pti o n of i n di vi d u al s w h o  r e q uir e a c c e s s t o p ati e nt tr e at m e nt a s si g n m e nt s t o f ulfill 
t h eir j o b r ol e s d uri n g a cli ni c al tri al.  T h e s e r ol e s i n cl u d e t h e cli ni c al s u p pl y c h ai n 
m a n a g er s, s a m pl e h a n dli n g st aff, o p er ati o n al a s s a y gr o u p p er s o n n el, I x R S s er vi c e 
pr o vi d er, t h e e xt er n al i n d ep e n d e nt st ati sti c al c o or di n ati n g c e nt er (r e s p o n si bl e f or 
v erif yi n g p ati e nt r a n d o mi z ati o n a n d st u d y tr e at m e nt kit a s si g n m e nt s ), a n d i D M C 
m e m b er s.  
W hil e P K a n d A D A s a m pl e s m u st b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s a s si g n e d t o t h e c o m p ar at or 
ar m t o m ai nt ai n t h e bli n di n g of tr e at m e nt a s si g n m e nt, P K  a n d A D A a s s a y r e s ult s f or 
t h e s e p ati e nt s ar e g e n er all y n ot n e e d e d f or t h e s af e c o n d u ct or pr o p er i nt er pr et ati o n of 
t hi s st u d y.  L a b or at ori e s r e s p o n si bl e f or p erf or mi n g st u d y dr u g P K a n d A D A a s s a y s will 
b e u n bli n d e d t o p ati e nt s ' tr e at m e nt a s si g n m e nt s t o i d e ntif y a p pr o pri at e s a m pl e s t o b e 
a n al y z e d.  P K s a m pl e s fr o m p ati e nt s a s si g n e d t o t h e c o m p ar at or ar m will n ot b e 
a n al y z e d f or st u d y dr u g P K c o n c e ntr ati o n e x c e pt b y r e q u e st ( e. g., t o e v al u at e a p o s si bl e 
err or i n d o si n g).  B a s eli n e A D A s a m pl e s m a y  b e a n al y z e d f or all p ati e nt s.  P o st b a s eli n e 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 3 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
A D A s a m pl e s fr o m p ati e nt s a s si g n e d t o t h e c o m p ar at or ar m will n ot b e a n al y z e d f or 
A D A s e x c e pt b y r e q u e st.  
4. 2. 1  
U n bli n di n g  at t h e P ati e nt L e v el  
All o c c urr e n c e s of u n bli n di n g, i n cl u di n g t h eir d at e, ti m e, a n d r ati o n al e, s h o ul d b e 
d o c u m e nt e d i n t h e st u d y fil e.  U n bli n di n g of tr e at m e nt a s si g n m e nt m a y o nl y o c c ur u n d er 
t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s. 
4. 2. 1. 1  
E m er g e n c y U n bli n di n g  
P er h e alt h a ut h orit y r e p orti n g r e q uir e m e nt s, tr e at m e nt a s si g n m e nt will b e u n bli n d e d f or 
s eri o u s, u n e x p e ct e d st u d y dr u g rel at e d t o xi cit y ( e. g. , a s p art of t h e I n v e sti g ati o n al N e w 
Dr u g [I N D] s af et y r e p orti n g pr o c e s s ).  I n t h e s e i n st a n c e s, i n v e sti g at or s will n ot b e 
n otifi e d of i n di vi d u al p ati e nt 's tr e at m e nt a s si g n m e nt s a s a m att er of c o ur s e.  
E m er g e n c y u n bli n di n g b y t h e i n v e sti g at or s h o ul d b e p erf or m e d o nl y i n c a s e s w h e n 
k n o wl e d g e of tr e at m e nt a s si g n m e nt will aff e ct t h e m a n a g e m e nt of a p ati e nt w h o 
e x p eri e n c e s a tr e at m e nt e m er g e nt a d v er s e e v e nt.   I n v e sti g at or s ar e e n c o ur a g e d t o 
c o n s ult wit h t h e M e di c al M o nit or pri or t o p erf or mi n g e m er g e n c y u n bli n di n g.   If u n bli n di n g 
i s n e c e s s ar y f or p ati e nt s af et y m a n a g e m e nt, t h e i n v e sti g at or i s a ut h ori z e d t o br e a k t h e 
tr e at m e nt c o d e wit hi n t h e I x R S s ol el y f or t h e p ati e nt e x p eri e n ci n g t h e 
tr e at m e nt-e m er g e nt a d v er s e  e v e nt.   T h e i n v e sti g at or i s n ot r e q uir e d t o c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or pri or t o br e a ki n g t h e tr e at m e nt c o d e.  H o w e v er, t h e i n v e sti g at or s h o ul d 
i nf or m t h e M e di c al M o nit or t h at t h e tr e at m e nt c o d e h a s b e e n br o k e n. 
U n bli n di n g s h o ul d n ot r e s ult i n t h e wit h dr a w al of t h e p ati e nt s fr o m t h e st u d y.   E v er y eff ort 
s h o ul d b e m a d e t o r et ai n u n bli n d e d p ati e nt s a n d c o nti n u e d at a c oll e cti o n a s p er pr ot o c ol.  
4. 2. 1. 2  
U n bli n di n g u p o n Di s e a s e R e c urr e n c e or Pr o gr e s si o n  
Pri or t o di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n, p ati e nt s ' tr e atm e nt all o c ati o n m u st r e m ai n 
bli n d e d.  
U p o n di s e a s e r e c urr e n c e  ( p er u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e  of l o c al r e c urr e n c e, 
n e w s e c o n d pri m ar y S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s ) or 
pr o gr e s si o n  ( p er u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e a s a s s e s s e d b y  R E CI S T v 1. 1 ) a n d 
di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt, t h e st u d y dr u g a s si g n m e nt m a y b e u n bli n d e d (f or 
p ati e nt s  wit h c o nfir m e d di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n o nl y) pr o vi d e d t h at t h e 
f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:  
 
T h er e i s a pl a n t o tr e at t h e p ati e nt  wit h n e xt li n e of tr e at m e nt  t h at i n cl u d e s a n ot h er 
c h e c k p oi nt i n hi bit or , w hi c h i s a p pr o v e d a s  t h e n e xt li n e of tr e at m e nt, or e nr olli n g h er 
or hi m  i n a s u b s e q u e nt cli ni c al tri al; a n d  
 
T h er e i s d o c u m e nt e d e vi d e n c e t h at t h e p ati e nt m e et s t h e eli gi bilit y crit e ri a f or t h e 
n e xt  li n e of tr e at m e nt wit h a  c h e c k p oi nt i n hi bit or , w hi c h i s a p pr o v e d a s  t h e n e xt li n e 
of tr e at m e nt , or cli ni c al tri al; a n d  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 4 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
T h e k n o wl e d g e of tr e at m e nt all o c ati o n ( at e z oli z u m a b/ pl a c e b o) i n t h e c urr e nt st u d y i s 
r e q uir e d t o c o nfir m eli gi bilit y f or t h e n e xt li n e of tr e at m e nt wit h a c h e c k p oi nt i n hi bit or , 
w hi c h i s  a p pr o v e d a s  t h e n e xt li n e of tr e at m e nt, or cli ni c al tri al; a n d  
 
T h e in v e sti g at or o bt ai n s S p o n s or a p pr o v al f or t h e p ot e nti al u n bli n di n g.  
 
T h e st u d y c e nt er  will b e r e q uir e d t o s e n d all r e q u e st s f or u n bli n di n g, i n cl u di n g 
d o c u m e nt ati o n of r a di o gr a p hi c di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n, t o t h e S p o n s or f or 
a p pr o v al.  A p pr o v al of t h e r e q u e st a n d u n bli n di n g of st u d y dr u g a s si g n m e nt u n d er t hi s 
s c e n ari o will o c c ur o nl y d uri n g b u si n e s s h o ur s.  
Cr o s s o v er t o at e z oli z u m a b f or p ati e nt s all o c at e d t o pl a c e b o i s n ot all o w e d u p o n 
u n bli n di n g.  U n bli n di n g s h o ul d n ot r e s ult i n t h e wit h dr a w al of t h e p ati e nt s fr o m t h e st u d y.  
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o r et ai n u n bli n d e d p ati e nt s a n d c o nti n u e d at a c oll e cti o n a s 
p er pr ot o c ol.  
4. 2. 2  
U n bli n di n g at t h e St u d y L e v el  
Tr e at m e nt a s si g n m e nt will b e u n bli n d e d t o t h e S p o n s or  at t h e ti m e of t h e i nt eri m 
a n al y si s of  t h e pri m ar y e n d p oi nt i n v e sti g at or -a s s e s s e d E F S if t h e pr e s p e cifi e d  effi c a c y 
b o u n d ar y f or E F S i s cr o s s e d or at t h e ti m e of t h e fi n al a n al y si s of t h e  pri m ar y e n d p oi nt  of  
in v e sti g at or -a s s e s s e d E F S.  
4. 3  
S T U D Y T R E A T M E N T  A N D O T H E R T R E A T M E N T S R E L E V A N T 
T O T H E S T U D Y D E SI G N  
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s  (I M Ps ) f or t hi s st u d y ar e at e z oli z u m a b  a n d 
pl a c e b o .  A p pe n di x  1 0  i de ntifies all i n vesti g ati o n al me di ci n al pr o d ucts f or t his st u d y. 
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt  F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  
4. 3. 1. 1  
At e z oli z u m a b   
T h e at e z oli z u m a b  dr u g p r o d u ct will b e  s u p pli e d  b y t h e S p o n s or  a s a st eril e li q ui d i n a 
si n gl e -u s e, 2 0 -m L gl a s s vi al.  T h e vi al c o nt ai n s a p pr o xi m at el y 2 0  m L ( 1 2 0 0 m g) of 
at e z oli z u m a b  s ol uti o n.  
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of at e z oli z u m a b , s e e t h e p h ar m a c y 
m a n u al a n d t h e At e z oli z u m a b  I n v e sti g at or' s Br o c h ur e.  
4. 3. 1. 2  
Pl a c e b o  
T h e pl a c e b o will b e i d e nti c al i n a p p e ar a n c e t o at e z oli z u m a b a n d will c o m pri s e t h e s a m e 
e x ci pi e nt s b ut wit h o ut at e z oli z u m a b Dr u g Pr o d u ct.  It s h o ul d b e h a n dl e d, st or e d, a n d 
u s e d i n t h e s a m e m a n n er a s at e z oli z u m a b.   
Pl a c e b o  will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 5 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  
T h e tr e at m e nt r e gi m e n s ar e s u m m ari z e d i n S e cti o n 3. 1 . 
A n y o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g  s h o ul d b e n ot e d o n t h e 
St u d y  Dr u g A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F) .  A d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h a n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of a n y of t h e st u d y tr e at m e nt s 
s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e  E v e nt e C R F.   
G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n f or p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 2  a n d i n  A p p e n di x  9 . 
4. 3. 2. 1  
At e z oli z u m a b a n d Pl a c e b o  
At e z oli z u m a b (fi x e d d o s e of 1 2 0 0  m g) or pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n o n 
D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e  f or 1 6 c y cl e s (or u p u ntil 1 y e ar , w hi c h e v er o c c ur s fir st), or 
u ntil di s e a s e r e c urr e n c e, di s e a s e pr o gr e s si o n, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, c o n s e nt 
wit h dr a w al, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or , w hi c h e v er o c c ur s fir st . 
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g w h er e t h er e i s 
i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o 
m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.   F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e  A p p e n di x  8 .  
At e z oli z u m a b i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n T a bl e  6 . 
T a bl e  6  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b I nf u si o n s  
Fir st I nf u si o n  
S u b s e q u e nt I nf u si o n s  
 
N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d  pri or t o t h e 
at e z oli z u m a b i nf u si o n . 
 
Vit al si g n s ( p ul s e  r at e, r e s pir at or y r at e, 
bl o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e) s h o ul d  
b e m e a s ur e d  wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e 
i nf u si o n. 
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
6 0  ( 1 5) mi n ut e s.  
 
If cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d  e v er y  1 5  ( 5)  mi n ut e s  d uri n g t h e 
i nf u si o n a n d at 3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s aft er t h e 
i nf u si o n. 
 
P ati e nt s s h o ul d  b e i nf or m e d a b o ut t h e 
p o s si bilit y of d el a y e d p o st -i nf u si o n 
s y m pt o m s a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir 
st u d y p h y si ci a n if t h e y d e v el o p s u c h 
s y m pt o m s.  
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n wit h  a n y pr e vi o u s 
i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s , a nti p yr eti c s , a n d/ or 
a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt d o s e s  at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
 
Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d  wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n.  
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
w a s t ol er at e d wit h o ut a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n, or 6 0 ( 1 5) mi n ut e s if t h e 
p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n. 
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
or if cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d 
b e m e a s ur e d  d uri n g t h e i nf u si o n a n d at 
3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 6 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or d et ail e d i n str u cti o n s o n dr u g pr e p ar ati o n, st or a g e, a n d 
a d mi ni str ati o n.  
G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s (I R R s) ar e pr o vi d e d i n 
A p p e n di x  9 . 
N o d o s e m o difi c ati o n f or at e z oli z u m a b  i s all o w e d. 
4. 3. 3  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y 
All I M P s r e q uir e d f or c o mpl eti o n of t hi s st u d y ( at e z oli z u m a b a n d pl a c e b o) will b e 
pr o vi d e d b y t h e S p o n s or w h er e r e q uir e d b y l o c al h e alt h a ut h orit y r e g ul ati o n s.  T h e st u d y 
sit e will a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s  s u p pli e d b y t h e S p o n s or , u si n g t h e I x R S t o c o nfir m 
t h e s hi p m e nt c o n diti o n a n d c o nt e nt.  A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d.  
I M P s will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e's i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or b e r et ur n e d t o t h e S p o n s or (if s u p pli e d b y t h e S p o n s or) 
wit h t h e a p pr o pri at e d o c u m e nt ati o n.  T h e sit e 's m et h o d of d e str o yi n g S p o n s or -s u p pli e d 
I M P s m u st b e a gr e e d t o b y t h e S p o n s or.  T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m 
t h e S p o n s or b ef or e a n y S p o n s or-s u p pli e d I M P i s d e str o y e d, a n d I M P d e str u cti o n m u st 
b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e f or m.  
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of b y 
t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Dr u g I n v e nt or y L o g. 
4. 3. 4  
C o nti n u e d A c c e s s t o At e z oli z u m a b  
C urr e ntl y, t h e S p o n s or d o e s n ot h a v e a n y pl a n s t o pr o vi d e R o c h e I M P (at e z oli z u m a b ) or 
a n y ot h er st u d y tr e at m e nt s or i nt er v e nti o n s t o p ati e nt s w h o h a v e c o m pl et e d t h e st u d y.  
T h e S p o n s or m a y e v al u at e w h et h er t o c o nti n u e pr o vi di n g at e z oli z u m a b  i n a c c or d a n c e 
w it h t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct, 
a v ail a bl e at t h e f oll o wi n g w e b sit e:  
htt p:// w w w.r o c h e. c o m/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df  
4. 4  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y  
C o n c o mit a nt t h er a p y c o n si st s of  a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-
c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p p l e m e nt s) u s e d 
b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol-m a n d at e d tr e at m e nt fr o m 7  d a y s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt  t o t h e tr eat m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit .  All s u c h m e di c ati o n s s h o ul d b e 
r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F. 
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  
P ati e nt s ar e p er mitt e d t o u s e t h e f oll o wi n g t h er a pi e s d uri n g t h e st u d y:  
 
Or al c o ntr a c e pti v e s  
 
H or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 7 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
Pr o p h yl a cti c  or t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n t h er a p y ( s u c h  a s w arf ari n at a st a bl e 
d o s e  or  l o w-m ol e c ul ar -w ei g ht h e p ari n)  
 
I n a cti vat e d  V a c ci n ati o n s  (s uc h as i nfl ue n z a, C O VI D-1 9 ) 
Li ve, atte n u ate d v a cci nes are n ot per mitte d (see Se cti o n  4. 4. 3 ). 
 
M e g e str ol a c et at e a d mi ni st er e d a s a n a p p etit e sti m ul a nt  
 
Mi n er al o c orti c oi d s ( e. g.,  fl u dr o c orti s o n e) 
 
C orti c o st er oi d s  a d mi ni st er e d f or C O P D or a st h m a 
 
L o w -d o s e c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n o c orti c al 
i n s uffi ci e n c y 
 
Pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s , a nti p yr eti c s, a n d/ or a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d 
f or t h e s e c o n d a n d s u b s e q u e nt at e z oli z u m a b i nf u si o n s o nl y, at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
I n g e n er al, i n v e sti g at or s s h o ul d m a n a g e a p ati e nt 's c ar e (i n cl u di n g pr e e xi sti n g 
c o n diti o n s) wit h s u p p orti v e t h er a pi e s  ot h er t h a n t h o s e d e fi n e d a s c a uti o n ar y or 
pr o hi bit e d t h er a pi e s  ( s e e S e cti o n s 4. 4. 2  a n d  4. 4. 3 ) a s cli ni c all y  i n di c at e d, p er l o c al 
st a n d ar d pr a cti c e .  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e i nf u si o n-a s s o ci at e d s y m pt o m s m a y b e 
tr e at e d s y m pt o m ati c all y wit h a c et a mi n o p h e n, i b u pr of e n, di p h e n h y dr a mi n e, a n d/ or 
H 2 -r e c e pt or a nt a g o ni sts ( e. g.,  f a m oti di n e, ci m eti di n e), or e q ui v al e nt m e di c ati o n s p er l o c al 
st a n d ar d pr a cti c e.  S eri o u s i nf u si o n -a s s o ci at e d e v e nt s m a nif e st e d b y d y s p n e a, 
h y p ot e n si o n, w h e e zi n g, br o n c h o s p a s m, t a c h y c ar di a, r e d u c e d o x y g e n s at ur ati o n, or  
r e s pir at or y di str e s s s h o ul d b e m a n a g e d wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s cli ni c all y i n di c at e d 
( e. g., s u p pl e m e nt al o x y g e n a n d 2-a dr e n er gi c a g o ni st s; s e e  A p p e n di x  8 ). 
4. 4. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y f or At e z oli z u m a b -Tr e at e d P ati e nt s  
4. 4. 2. 1  
C orti c o st er oi d s , I m m u n o s u p pr e s si v e M e di c ati o n s, a n d T N F - 
I n hi bit or s 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d T N F - i n hi bit or s m a y 
att e n u at e p ot e nti al b e n efi ci al i m m u n ol o gi c eff e ct s of tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b.  
T h er ef or e, i n sit u ati o n s i n w hi c h s y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e 
m e di c ati o n s,  or T N F - i n hi bit or s w o ul d b e r o uti n el y a d mi ni st er e d, alt er n ati v e s, i n cl u di n g 
a nti hi st a mi n e s, s h o ul d b e c o n si d er e d.  If t h e alt er n ati v e s ar e n ot f e a si bl e, s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d T N F - i n hi bit or s m a y b e 
a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  
S y st e mi c c orti c o st er oi d s or i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s ar e r e c o m m e n d e d, at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, f or t h e tr e at m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s w h e n 
a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b t h er a p y  (r ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
f or d et ail s). 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 8 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
4. 4. 2. 2  
H er b al T h er a pi e s  
C o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s i s n ot r e c o m m e n d e d b e c a u s e t h eir 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u g -dr u g i nt er a cti o n s ar e g e n er all y 
u n k n o w n.  H o w e v er, h er b al t h er a pi e s n ot i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er ( s e e 
S e cti o n  4. 4. 3 ) m a y b e u s e d d uri n g t h e st u d y at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. 
4. 4. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y  
U s e of t h e f oll o wi n g c o n c o mit a nt t h er a pi e s i s pr o hi bit e d a s d e s cri b e d b el o w : 
 
C o n c o mit a nt t h er a p y i nt e n de d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er  (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c h e m ot h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, R T , s ur g er y, a n d h er b al 
t h er a p y), w h et h er h e alt h a ut h orit ya p pr o v e d or e x p eri m e nt al , i s pr o hi bit e d f or 
v ari o u s ti m e p eri o d s pri or t o st arti n g st u d y tr e at m e nt, d e p e n di n g o n t h e a g e nt  a n d 
d uri n g st u d y tr e at m e nt , u ntil di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n i s d o c u m e nt e d , a n d 
t h e p ati e nt h a s di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt. 
 
I n v e sti g ati o n al t h er a p y i s pr o hi bit e d wit hi n 2 8  d a y s or 5 h alf -li v e s, w hi c h e v er i s 
l o n g er, pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y  tr e at m e nt 
 
Li v e , att e n u at e d v a c ci n e s  ( e. g., Fl u Mi st ) ar e pr o hi bit e d wit hi n 2 8 d a y s  pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, d uri n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt, a n d f or 5  m o nt h s  aft er 
t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b  
 
S y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y  a g e nt s ( i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o , i nt erf er o n s a n d  
I L-2 ) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s or 5  h alf -li v e s of t h e dr u g (w hi c h e v er i s l o n g er ) 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt  b e c a u s e t h e s e 
a g e nt s c o ul d p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri s k f or a ut oi m m u n e c o n diti o n s w h e n gi v e n i n 
c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b  
 
4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
T h e s c h e d ul e s of a cti viti e s t o b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y ar e  pr o vi d e d i n A p p e n di x  1  
a n d  A p p e n di x  2 .  All a cti viti e s m u st b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d f or e a c h p ati e nt.   
P ati e nt s will b e cl o s el y m o nit or e d f or s af et y a n d t ol er a bilit y t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
P ati e nt s s h o ul d b e a s s e s s e d f or t o x i cit y pri or t o e a c h d o s e; d o si n g will o c c ur o nl y if t h e 
cli ni c al a s s e s s m e nt a n d l o c al l a b or at or y t e st v al u e s ar e a c c e pt a bl e.  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g  a n y  st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s (i n cl u di n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s).  I nf or m e d 
C o n s e nt F or m s f or e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d 
will b e m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.  
All s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d  t o c o nfir m t h at p ati e nt s m e et 
all eli gi bilit y crit eri a b ef or e e nr oll m e nt .  T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a s cr e e ni n g l o g t o 
r e c or d d et ail s of all p ati e nt s s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s f or 
s cr e e ni n g f ail ur e, a s a p pli c a bl e.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 9 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
4. 5. 2  
M e di c al  Hi st or y , C o n c o mit a nt M e di c ati o n, a n d 
D e m o gr a p hi c  D at a  
M e di c al hi st or y, i n cl u di n g cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y 
(i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, t o b a c c o u s e  
( s m o ki n g a n d s m o k el e s s) hi st or y, a n d u s e of al c o h ol , a n d dr u g s of a b u s e, will b e 
r e c or d e d at b a s eli n e.  I n a d diti o n, all m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-
c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d 
b y t h e p ati e nt wit hi n 7  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt will b e r e c or d e d.  At t h e 
ti m e of e a c h f oll o w-u p p h y si c al e x a mi n ati o n, a n i nt er v al m e di c al hi st or y , i n cl u di n g 
o n g oi n g u s e of t o b a c c o ( s m o ki n g a n d s m o k el e s s), m u st b e o bt ai n e d a n d a n y c h a n g e s i n 
m e di c ati o n s a n d al l er gi e s s h o ul d b e r e c or d e d.   
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e , s e x, a n d s elf-r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y. 
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n , p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d at tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n , s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d , e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, 
a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c , m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, 
g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c  s y st e m s.  A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e 
r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F. 
Li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d at e v er y c y cl e  
a n d  a d diti o n all y  a s cli ni c all y i n di c at e d.  C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s s h o ul d b e 
r e c or d e d i n p ati e nt n ot e s.  N e w or  w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s s h o ul d b e 
r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
At t h e ti m e of e a c h f oll o w u p p h y si c al e x a mi n ati o n, a n i nt er v al m e di c al hi st or y, i n cl u di n g 
o n g oi n g u s e of t o b a c c o ( s m o ki n g a n d s m o k el e s s), m u st b e o bt ai n e d a n d a n y c h a n g e s i n  
m e di c ati o n s a n d all er gi e s s h o ul d b e r e c or d e d.    
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  
Vit al si g n s will  i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, s y st oli c a n d 
di a st oli c bl o o d pr e s s ur e  i n t h e s e at e d p o siti o n, a n d t e m p er at ur e.  R e c or d a b n or m aliti e s 
o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.   
Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o e a c h at e z oli z u m a b / pl a c e b o 
i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, d uri n g or aft er t h e i nf u sio n  ( s e e T a bl e  6 ).  I n a d diti o n, 
vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d at ot h er s p e cifi e d ti m e p oi nt s a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e 
of a cti viti e s ( s e e  A p p e n di x  1 ).  
4. 5. 5  
T u m or A s s e s s m e nt s  
All p ati e nt s will u n d er g o s c h e d ul e d t u m or a s s e s s m e nt s at b a s eli n e  a n d e v er y 9  w e e k s 
c o u nt e d, st arti n g o n D a y 1 of C y cl e 1 f or 2 y e ar s .  T u m or a s s e s s m e nt s will o c c ur e v er y 
1 2  w e e k s  d uri n g Y e ar 3 , e v er y 1 6  w e e k s d uri n g  Y e ar s 4  a n d 5 , a n d a n n u all y t h er e aft er 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 0 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n if cli ni c all y i n di c at e d .  T u m or a s s e s s m e nt s will c o nti n u e  
p e r s c h e d ul e, r e g ar dl e s s of w h et h er st u d y dr u g  i s gi v e n, h el d, or di s c o nti n u e d ( e v e n if a 
n e w f oll o w -u p  a nti -c a n c er t h er a p y i s st art e d) , u ntil d e at h, di s e a s e r e c urr e n c e ( p er 
u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al r e c urr e n c e, n e w s e c o n d pri m ar y  S C C H N 
l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s), di s e a s e pr o gr e s si o n ( p er R E CI S T v 1. 1), 
l o s s t o f oll o w-u p,  t h e e n d of Y e ar 5, wit h dr a w al of c o n s e n t, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e 
S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st .  I n a d diti o n, if r e c urr e nc e  or pr o gr e s si o n  of di s e a s e  i s 
s u s p e ct e d b a s e d o n cli ni c al e vi d e n c e,  pr ot o c ol r e q uir e d i m a gi n g  m u st b e p erf or m e d 
e x p e diti o u sl y, e v e n if n ot m a n d at e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s .  Pr ot o c ol -r e q uir e d 
i m a gi n g ( e. g., C T a n d/ or M RI) i s t o c o nti n u e a c c or di n g t o s c h e d ul e i n p ati e nts w h o 
di s c o nti n u e tr e at m e nt f or cli ni c al d e cli n e or a n y ot h er r e a s o n i n t h e a b s e n c e of 
r a di o gr a p hi c di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n.   
All m e a s ur a bl e a n d n o n -m e a s ur a bl e  l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at 
s cr e e ni n g.   T u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e pri or t o o bt ai ni n g 
i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt d o n ot h a v e t o 
b e r e p e at e d  at s cr e e ni n g.    
T h e h e a d a n d n e c k r e gi o n, c h e st, a n d a b d o m e n m u st all b e e v al u at e d d uri n g s cr e e ni n g.  
R a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt s of t h e h e a d a n d n e c k r e gi o n utili zi n g eit h er C T s c a n s ( wit h 
or al or I V c o ntr a st) or M RI wit h c o ntr a st ar e r e q uir e d.  R a di o gr a p hi c  a s s e s s m e nt s m u st 
al s o i n cl u d e C T s c a n s ( wit h or al or I V c o ntr a st) of t h e c h e st a n d a b d o m e n .  If a C T s c a n 
wit h c o ntr a st i s c o ntr ai n di c at e d ( e. g. , i n p ati e nt s wit h i m p air e d r e n al cl e ar a n c e or 
c o ntr a st all er g y ), a n o n-c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st  m a y b e p erf or m e d,  a n d M RI  s c a n s  
( wit h c o ntr a st) of t h e a b d o m e n  a n d h e a d a n d n e c k r e gi o n  s h o ul d b e p erf or m e d.    
If b ot h a C T s c a n wit h c o ntr a st i s c o ntr ai n di c at e d ( e. g., i n p ati e nt s wit h i m p air e d r e n al 
cl e ar a n c e or c o ntr a st all er g y) a n d M RI i s c o ntr a di ct e d ( e. g. , i n p ati e nt s wit h 
cl a u str o p h o bi a), n o n -c o ntr a st C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d h e a d a n d n e c k 
r e gi o n m a y b e p erf or m e d o nl y u p o n pri or a p pr o v al fr o m M e di c al M o nit or.  
P ati e nt s w h o h a v e a n e q ui v o c al r e s p o n s e aft er d efi niti v e l o c al t h er a p y at t h eir 
p o st -d efi niti v e l o c al t h er a p y s c a n s ( d o n e at st u d y s cr e e ni n g) s h o ul d r e c ei v e f urt h er 
e v al u ati o n  ( e.g.,  P E T s c a n s) p er l o c al st a n d ar d a s w ell a s a bi o p s y if i n di c at e d.  
I n v e sti g at or s m a y u s e t h e P E T s c a n a n d/ or bi o p s y r e s ult s, if p erf or m e d, t o i nf or m t h eir 
a s s e s s m e nt  of t h e s cr e e ni n g C T a n d/ or M RI s c a n s.  If t h e a s s e s s m e nt i s still e q ui v o c al , 
t h e p at i e nt i s n ot eli gi bl e. 
If a C T s c a n f or t u m or a s s e s s m e nt i s p erf or m e d i n a P E T/ C T s c a n n er, t h e C T a c q ui siti o n 
m u st b e c o n si st e nt wit h t h e st a n d ar d s f or a f ull -c o ntr a st di a g n o sti c C T s c a n  a n d c o ntr a st 
m u st still b e utili z e d . 
T h e s a m e r a di o gr a p hi c m o d alit y ( e. g., C T s c a n wit h c o ntr a st) a n d pr o c e d ur e s  ( e. g., t h e 
s a m e c o ntr a st pr ot o c ol f or C T  s c a n s)  u s e d at s cr e e ni n g m u st b e u s e d f or all s u b s e q u e nt 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 1 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
t u m or a s s e s s m e nt s.  All m e a s ur a bl e a n d n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s s h o ul d b e 
r e-a s s e s s e d at e a c h s u b s e q u e nt t u m or e v al u ati o n. Im a gi n g of t h e h e a d a n d n e c k r e gi o n 
a n d c h e st m u st b e p erf or m e d at e v er y s c h e d ul e d t u m or a s s e s s m e nt.   Im a gi n g of t h e 
a b d o m e n a n d b o n e m u st b e p erf or m e d a s cli ni c all y i n di c at e d , a n d i m a gi n g of t h e 
a b d o m e n m u st b e d o n e u p o n d o c u m e nt ati o n of r e c urr e nt or pr o gr e s si v e di s e a s e i n t h e 
h e a d a n d n e c k r e gi o n a n d/ or c h e st.   
Pr o gr e s si o n of p ati e nt s wit h e vi d e n c e of r e si d u al di s e a s e at b a s eli n e  ( a s a s s e s s e d b y 
s cr e e ni n g s c a n s) will b e a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or u si n g  R E CI S T v 1. 1 ( A p p e n di x  3 ).  
A s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d b y t h e s a m e e v al u at or, if p o s si bl e, t o e n s ur e i nt er n al 
c o n si st e n c y a cr o s s vi sit s.   
Di s e a s e r e c urr e n c e i n p ati e nt s wit h n o e vi d e n c e of di s e a s e at b a s eli n e ( a s a s s e s s e d b y 
s cr e e ni n g s c a n s , d et ail e d i n Fi g ur e  1  a n d T a bl e  5 ) will b e d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
b a s e d o n u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e  of r e c urr e n c e (l o c al r e c urr e n c e, n e w  
s e c o n d  pri m ar y  S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s) .   
I n c a s e s of e q ui v o c al e vi d e n c e of di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n , di s e a s e r e c urr e n c e 
or pr o gr e s si o n m u st  b e c o nfir m e d b y  r e p e at t u m or a s s e s s m e nt s  aft er 9 w e e k s  or e arli er 
a s cli ni c all y i n di c at e d .  T u m or bi o p si e s m a y b e p erf or m e d if cli ni c all y r e q uir e d t o c o nfir m 
di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n.    
All s c a n s m u st  b e s u b mitt e d t o t h e I R F f or i n d e p e n d e nt r e vi e w. 
4. 5. 6  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o t h e st u d y sit e' s l o c al l a b or at or y 
f or a n al y si s: 
 
H e m at ol o g y:  W B C c o u nt, R B C c o u nt,  h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, 
diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s,  a n d  
ot h er c ell s)  
 
C h e mi str y p a n el ( s er u m):  s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e  or 
t ot al c ar b o n di o xi d e (if c o n si d er e d st a n d ar d of c ar e f or t h e sit e ), gl u c o s e, B U N or 
ur e a, cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h or u s, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, al k ali n e 
p h o s p h at a s e, A L T, A S T, a n d L D H  
 
C o a g ul ati o n:  I N R, a P T T  
 
T h yr oi d -f u n cti o n t e sti n g:  t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e, fr e e trii o d ot h yr o ni n e ( T 3) ( or 
t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), a n d  fr e e t h yr o xi n e (al s o k n o w n a s 
T 4 ) 
 
HI V s er ol o g y  
 
H B V s er ol o g y:  H B s A g, t ot al H B c A b , a n d (if H B s A g t e st i s n e g ati v e a n d t ot al H B c A b 
t e st i s p o siti v e) H B V D N A 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 2 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
If a p ati e nt h a s a n e gati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st at 
s cr e e ni n g, a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt 
h a s a n H B V i nf e cti o n . 
 
H C V s er ol o g y:  H C V a nti b o d y a n d (if H C V a nti b o d y t e st i s p o siti v e) H C V R N A  
If a p ati e nt h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st 
m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H C V i nf e cti o n.  
 
H P V st at u s of t u m or ti s s u e d et er mi n e d b y a n y of t h e f oll o wi n g m et h o d s:  p 1 6 I H C, 
i n sit u h y bri di z ati o n, or p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n  b a s e d a s s a y  
If H P V st at u s b y p 1 6 I H C, i n sit u h y bri di z ati o n, or p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n 
b a s e d a s s a y i s u n k n o w n, ar c hi v al t u m or ti s s u e or fr e s hl y c oll e ct e d t u m or ti s s u e 
m u st b e t e st e d at s cr e e ni n g.  
A n al ysis of H P V will be perf or me d usi n g a n ass a y  t h at m a y b e c o n si d er e d 
i n v e sti g ati o n al p er l o c al r e g ul ati o n s. 
 
Pr e g n a n c y t e st  
All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g w o m e n w h o h a v e h a d a t u b al 
li g ati o n, will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g.  Eit h er uri n e or s er u m 
pr e g n a n c y t e st s m u st b e p erf or m e d a t e v er y c y cl e d uri n g st u d y tr e at m e nt, at 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  If a  uri n e pr e g n a n c y t e st 
i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st. 
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot 
u n d er g o n e s ur gi c al st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).  
 
Uri n al y si s ( p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d  bl o o d); di p sti c k 
p er mitt e d  
 
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e s e nt t o  o n e or s e v er al c e ntr al l a b or at ori e s or t o t h e 
S p o n s or  or a d e si g n e e f or a n al y si s: 
 
S er u m s a m pl e s f or at e z oli z u m a b P K a n al y si s  t hr o u g h u s e of a v ali d at e d a s s a y  
 
S er u m s a m pl e s f or a s s e s s m e nt of A D A s t o at e z oli z u m a b t hr o u g h u s e of v ali d at e d 
a s s a y s  
 
Bl o o d , pl a s m a, a n d s er u m  s a m pl e s  f or e x pl or at or y r e s e ar c h o n bi o m ar k er s 
Bl o o d s a m pl e s m a y b e pr o c e s s e d t o o bt ai n pl a s m a, s er u m, p eri p h er a l bl o o d 
m o n o n u cl e ar c ell s ( P B M C s ) a n d ot h er d eri v ati v e s ( e. g. , R N A , D N A , et c.). 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 3 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
Ar c hi v al or fr e s hl y c oll e ct e d pr etr e at m e nt t u m or ti s s u e s a m pl e o bt ai n e d  at b a s eli n e 
f or e x pl or at or y r e s e ar c h o n bi o m ar k er s 
T h e s p e ci m e n m u st b e a c c o m p a ni e d b y t h e a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort.   T h e  
pr etr e at m e nt t u m or ti s s u e ( ar c hi v al or fr e s hl y o bt ai n e d) s a m pl e s h o ul d b e 
s u b mitt e d wit hi n 4 w e e k s aft er r a n d o mi z ati o n.    
Alt h o u g h a n y a v ail a bl e t u m or ti s s u e s a m pl e c a n b e s u b mitt e d, sit e s ar e str o n gl y 
e n c o ur a g e d t o s u b mit a r e pr e s e nt ati v e f or m ali n-fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d t u m or 
s p e ci m e n i n a p ar affi n bl o c k ( pr ef err e d) or at l e a st 1 5  sli d e s c o nt ai ni n g 
u n st ai n e d, fr e s hl y c ut, s eri al s e cti o n s.  
If r e s e cti o n s p e ci m e n i s n ot a v ail a bl e, p ati e nt s c a n s u b mit t u m or s p e ci m e n s 
fr o m a c or e n e e dle bi o p s y c oll e ct e d pri or t o st u d y r a n d o mi z ati o n.  
If p ati e nt i s n ot a s ur gi c al c a n di d at e or ti s s u e i s n ot a v ail a bl e fr o m r e s e cti o n or 
bi o p s y, a n y r e pr e s e nt ati v e ti s s u e s a m pl e c a n b e s u b mitt e d.  
S a m pl e s c oll e ct e d vi a r e s e cti o n, c or e -n e e dl e bi o p s y, or e x ci si o n al, i n ci si o n al, 
p u n c h, or f or c e p s bi o p s y ar e pr ef err e d.  If t h e s e s a m pl e t y p e s ar e n ot a v ail a bl e, 
a n y t y p e of s p e ci m e n ( e. g., fi n e-n e e dl e a s pir ati o n) i s a c c e pt a bl e .  T u m or ti s s u e 
s h o ul d pr ef er a bl y b e of g o o d q u alit y b a s e d o n t ot al a n d vi a bl e t u m or  c o nt e nt . 
 
E x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h  i n t u m or ti s s u e a n d bl o o d m a y i n cl u d e, b ut will n ot b e 
li mit e d t o, a n al y si s of g e n e s or g e n e si g n at ur e s a s s o ci at e d wit h t u m or i m m u n o bi ol o g y, 
P D -L 1 , m ar k er s  a s s o ci at e d wit h T -c ell a cti v ati o n , or d e n sit y, l o c ali z ati o n, a n d a c ti v ati o n 
st at u s of i m m u n e c ell s a n d t h eir s u b s et s , a n d m a y i n v ol v e e xtr a cti o n of D N A , cir c ul ati n g 
t u m or D N A or R N A, a n al y si s of s o m ati c m ut a ti o n s, a n d u s e of N G S (i n cl u di n g , b ut n ot 
li mit e d t o, W E S) . 
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e n t i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
U nl e s s t h e p ati e nt gi v e s s p e cifi c c o n s e nt f or hi s or h er l eft o v er s a m pl e s t o b e st or e d f or 
o pti o n al e x pl or at or y r e s e ar c h ( s e e S e cti o n  4. 5. 1 0 ), bi ol o gi c al s a m pl e s will b e d e str o y e d 
w h e n t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort  h a s b e e n c o m pl et e d, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:  
 
S er u m s a m pl e s c oll e ct e d f or P K or i m m u n o g e ni cit y a n al y si s  m a y b e n e e d e d f or 
a d diti o n al i m m u n o g e ni cit y c h ar a ct eri z ati o n a n d P K a n d i m m u n o g e ni cit y a s s a y  
d e v el o p m e nt a n d  v ali d ati o n ; t h er ef or e, t h e s e s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 
5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort  h a s b e e n c o m pl et e d.  
 
Bl o o d, pl a s m a, s er u m , a n d fr e s h t u m or ti s s u e s a m pl e s a n d t h eir d eri v ati v e s 
c oll e ct e d f or bi o m ar k er r e s e ar c h will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er t h e 
fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n c o m pl et e d. 
 
F or e nr oll e d p ati e nt s, r e m ai ni n g ar c hi v al ti s s u e bl o c k s will be r et ur n e d t o t h e sit e 
u p o n r e q u e st or 1 8  m o nt h s aft er fi n al cl o s ur e of t h e st u d y d at a b a s e, w hi c h e v er 
o c c ur s fir st.  F or p ati e nt s w h o ar e n ot e nr oll e d, r e m ai ni n g ar c hi v al ti s s u e bl o c k s will 
b e r et ur n e d t o t h e sit e n o l at er t h a n 6 w e e k s aft er eli gi bilit y d e t er mi n ati o n. 
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 4 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
W h e n a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e 
s a m pl e s b e d e str o y e d,  or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.   H o w e v er, if 
s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  
D at a ari si n g fr o m s a m pl e a n al y si s  will b e s u bj e ct t o t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s 
d e s cri b e d i n S e cti o n  8. 4 . 
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e  a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  
4. 5. 7  
El e ctr o c ar di o gr a m s  
A n  E C G i s r e q uir e d at s cr e e ni n g a n d w h e n cli ni c all y i n di c at e d.  E C G s f or e a c h p ati e nt 
s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e w h er e v er p o s si bl e.  L e a d pl a c e m e nt s h o ul d 
b e a s c o n si st e nt a s p o s si bl e.  E C G r e c or di n g s m u st b e p erf or m e d aft er t h e p ati e nt h a s 
b e e n r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n f or at  l e a st 1 0 mi n ut e s.  
F or s af et y m o nit ori n g p ur p o s e s, t h e i n v e sti g at or m u st r e vi e w, si g n, a n d d at e all E C G 
tr a ci n g s.  P a p er c o pi e s of E C G tr a ci n g s will b e k e pt a s p art of t h e p ati e nt' s p er m a n e nt 
st u d y fil e at t h e sit e.  A n y m or p h ol o gi c w a v ef or m c h a n g e s or ot h er E C G a b n or m aliti e s 
m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e e C R F.  
4. 5. 8  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s  
T o m or e f ull y c h ar a ct eri z e t h e cli ni c al pr ofil e of at e z oli z u m a b, P R O d at a will b e 
o bt ai n e d  t hr o u g h u s e of s el e ct s c al e s  fr o m t h e E O R T C Q L Q-C 3 0 a n d Q L Q -H & N 3 5 , a n d  
t h e f ull E Q-5 D -5 L.   T h e q u e sti o n n air e s will b e tr a n sl at e d a s a p pr o pri at e i nt o t h e l o c al 
l a n g u a g e.   
O nl y s el e ct e d s c al e s wit h a t ot al of 2 7  it e m s fr o m t h e s e t w o m e a s ur e s i n st e a d of t h e 
6 5  it e m s will b e a d mi ni st er e d t o mi ni mi z e p ati e nt r e s p o n s e b ur d e n (r e s p o n se f ati g u e),  t o 
a v oi d c o n c e pt r e d u n d a n c y ( e. g., t w o s c al e s a s s e s si n g p ai n s e v erit y), t o i m pr o v e c o nt e nt 
v ali dit y ( e. g., it e m r ef erri n g t o diff er e nt f o o d t e xt ur e s t h at mi g ht n ot b e a p pli c a bl e a cr o s s 
t h e p o p ul ati o n), a n d t o i m pr o v e p ati e nt s' c o m pli a n c e i n r at i n g t h e b ur d e n a s s o ci at e d wit h 
t h eir di s e a s e a n d tr e at m e nt.   
P a p er P R O q u e sti o n n air e s s c h e d ul e d f or a d mi ni str ati o n d uri n g a cli ni c vi sit m u st b e 
c o m pl et e d b y t h e p ati e nt at t h e i n v e sti g ati o n al sit e at t h e st art of t h e cli ni c vi sit pri or t o 
ot h er st u d y a s s e s s m e nt s a n d b ef or e a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt  t o a v oi d a s m u c h 
a s p o s si bl e, a n y a s s e s s m e nt bi a s .  P ati e nt s will c o m pl et e p a p er v er si o n s of t h e 
q u e sti o n n air e s, w hi c h will b e pr o vi d e d b y sit e st aff.  I nt er vi e w er a s s e s s m e nt i s all o w e d 
b ut c a n o nl y b e c o n d u ct e d b y a m e m b er of t h e cli ni c st aff f or p ati e nt s w h o ar e u n a bl e t o 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 5 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
c o m pl et e t h e m e a s ur e s o n t h eir o w n.  St u d y p er s o n n el s h o ul d r e vi e w all q u e sti o n n air e s 
f or c o m pl et e n e s s b ef or e t h e p ati e nt l e a v e s t h e i n v e sti g ati o n al sit e.  A p pr o pri at e 
tr a n sl at e d v er si o n s of t h e l o c al l a n g u a g e of t h e P R O m e a s ur e s will b e a v ail a bl e at t h e 
sit e.  
4. 5. 8. 1  
E O R T C Q L Q -C 3 0, M o difi e d  a n d Q L Q -H & N 3 5 , M o difi e d 
T h e E O R T C Q L Q -C 3 0 i s a wi d el y u s e d P R O i n str u m e nt t h at i s m o d ul ar i n it s d e si g n, 
wit h i n di vi d u al s y m pt o m s c al e s a n d it e m s a s w ell a s G H S/ Q o L a n d fi v e f u n cti o n al s c al e s 
s c or e d s e p ar at el y.   T h e Q L Q -H & N 3 5 f oll o w s t h e s a m e str u ct ur e a s t h e E O R T C  
Q L Q -C 3 0 w hil e c a pt uri n g s y m pt o m s a n d f u n cti o n al i m p a ct s t h at ar e s p e cifi c t o p ati e nt s 
wit h c a n c er i n t h e h e a d or n e c k r e gi o n .  T h e E O R T C Q L Q -C 3 0  a n d t h e Q L Q -H & N 3 5  a r e 
v ali d at e d a n d r eli a bl e s elf -r e p ort e d m e a s ur es  (A ar o n s o n et al. 1 9 9 3 ; S pr a n g er s et al. 
1 9 9 6 ; Fit z si m m o n s  et al. 1 9 9 9 ; B ott o ml e y  et al. 2 0 1 4 ).   
O nl y s el e ct e d s c al e s  fr o m t h e E O R T C Q L Q-C 3 0 (i n cl u di n g Gl o b al G H S/ Q o L, P h y si c al 
F u n cti o n , S o ci al F u n cti o n, D y s p n e a, A p p etit e L o s s, a n d F ati g u e) a n d fr o m t h e 
Q L Q -H & N 3 5 ( i n cl u di n g P ai n, P ai n Kill er s, Dr y M o ut h, Sti c k y S ali v a, C h o ki n g , S e n s e s  
Pr o bl e m s, a n d S p e e c h  Pr o bl e m s) t h at c a pt ur e t h e  m o st r el e v a nt c o n c e pt s f or t hi s 
p o p ul ati o n will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s at st u d y dr u g a d mi ni str ati o n vi sit s  a n d at 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n.  
T o f urt h er mi ni mi z e b ur d e n t o p ati e nt s a n d o nl y aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n , o nl y t h e 
G H S/ Q o L s c al e ( Q u e sti o n s 2 9 a n d  3 0) a n d t h e P h y si c al F u n cti o ni n g s c al e 
( Q u e sti o n s 1 5) of t h e E O R T C -Q L Q -C 3 0 will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s  a s d e s cri b e d i n  
S e cti o n  4. 6. 1. 1 . 
T h e E O R T C Q L Q -C 3 0  a n d Q L Q -H & N 3 5  d at a will b e s c or e d a c c or di n g t o t h e E O R T C 
s c ori n g m a n u al ( F a y er s et al. 2 0 0 1 ).  S c al e s c or e s will b e o bt ai n e d f or e a c h of t h e 
m ulti -it e m a n d si n gl e-it e m s c al e s b y u si n g a li n e ar tr a n sf or m ati o n f or st a n d ar di z ati o n of 
t h e c al c ul at e d r a w s c or e.  
4. 5. 8. 2  
E Q -5 D -5 L  
T h e E Q -5 D -5 L i s a v ali d at e d h e alt h st at u s q u e sti o n n air e t h at i s u s e d t o c al c ul at e h e alt h 
st at e s f or u s e i n h e alt h e c o n o mi c a n al y s e s ( E ur o Q o L Gr o u p 1 9 9 0; Br o o k s 1 9 9 6; 
H er d m a n et al. 2 0 1 1; J a n s s e n et al. 2 0 1 3).  T h er e ar e t w o c o m p o n e nt s of t h e E Q -5 D -5 L:  
a f i v e-it e m h e alt h st at e pr ofil e t h at a s s e s s e s m o bilit y, s elf-c ar e, u s u al a cti viti e s, 
p ai n/ di s c o mf ort, a n d a n xi et y/ d e pr e s si o n, a s w ell a s a V A S  t h at m e a s ur e s h e alt h st at e.  
P u bli s h e d w ei g hti n g s y st e m s all o w f or t h e cr e ati o n of a si n gl e c o m p o sit e s c or e of t h e 
p ati e nt 's h e alt h st at u s.  T h e E Q -5 D -5 L t a k e s a p pr o xi m at el y 3  mi n ut e s t o c o m pl et e.  It will 
b e  c o m pl et e d i n it s e ntir et y (i n cl u di n g V A S) at st u d y dr u g a d mi ni str ati o n vi sit s , at 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit , a n d aft er  tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n  4. 6. 1 .  T h e E Q -5 D -5 L i s  u s e d i n t hi s st u d y t o i nf or m p h ar m a c o e c o n o mi c 
e v al u ati o n s a n d, a s s u c h, will n ot b e i n cl u d e d i n t h e Cli ni c al St u d y R e p ort .  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 6 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
4. 5. 9  
O pti o n al T u m or Bi o p si e s  
C o n s e nti n g p ati e nt s will u n d er g o t h e f oll o wi n g o pti o n al t u m or bi o p si e s (if  d e e m e d 
cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or) f or e x pl or at or y r e s e ar c h o n bi o m ar k er s: o pti o n al 
t u m or bi o p s y at t h e ti m e of r a di o gr a p hi c di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n , a n d/ or a n y 
ti m e d uri n g tr e at m e nt or s ur vi v al f oll o w -u p ( at i n v e sti g at or 's di s cr eti o n) .  Bi o p si e s at t h e 
ti m e of di s e a s e pr o gr e s si o n or r e c urr e n c e s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 4 0 d a y s aft er 
pr o gr e s si o n, r e c urr e n c e or pri or t o t h e n e xt a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er i s s o o n er.   
B i o p si e s c oll ect e d at t h e i n v e sti g at or 's di s cr eti o n  ar e pr ef err e d at t h e ti m e of cli ni c al 
e v e nt s.     
S a m pl e s c oll e ct e d vi a r e s e cti o n, c or e -n e e dl e bi o p s y ( at l e a st t hr e e c or e s pr ef err e d), or 
e x ci si o n al, i n ci si o n al, p u n c h, or f or c e p s bi o p s y ar e pr ef err e d.  F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, 
st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e l a b or at or y m a n u al.   
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s o pti o n al 
bi o p si e s.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s 
a gr e e m e nt t o u n d er g o o pti o n al bi o p si e s.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or 
n ot t h e p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o p arti ci p at e a n d (if a p pli c a bl e) t h e d at e( s) of c o n s e nt, 
b y c o m pl eti n g t h e O pti o n al Bi o p s y S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  
S a m p l e s m a y b e u s e d f or e x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 5. 6 .  
R ef er t o S e cti o n 4. 5. 6  f or d et ail s o n s a m pl e st or a g e, u s e of s a m pl e s aft er p ati e nt 
wit h dr a w al, a n d c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s f or d at a.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e  a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  
4. 5. 1 0  
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
4. 5. 1 0. 1  
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
T h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R) i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s 
u s e d f or t h e l o n g -t er m st or a g e of h u m a n bi ol o gi c s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, s oli d 
ti s s u e s, a n d d eri v ati v e s t h er e of ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s).  T h e c oll e cti o n, 
st or a g e, a n d a n al y si s of R B R s p e ci m e n s will f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n of n e w 
p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d t h e d e v el o p m e nt of di a g n o sti c t e st s, w hi c h m a y all o w f or 
i n di vi d u ali z e d dr u g t h er a p y f or p ati e nt s i n t h e f ut ur e. 
S p e ci m e n s f or t h e R B R will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o 
p arti ci p at e i n t hi s o pti o n al r e s e ar c h. R B R s p e ci m e n s will b e u s e d t o a c hi e v e t h e 
f oll o wi n g o bj e cti v e s: 
 
T o st u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y, a d v er s e e v e nt s, or di s e a s e 
pr o gr e s si o n  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 7 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y  
 
T o st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n 
a n d di s p o siti o n  
 
T o d e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s e a s s a y s  
 
4. 5. 1 0. 2  
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or 
Et hi c s  C o m mitt e e  
C oll e cti o n a n d s u b mi s si o n of bi ol o gi c al s a m pl e s t o t h e R B R i s c o nti n g e nt u p o n t h e 
r e vi e w a n d a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h a n d t h e R B R p orti o n of t h e I nf or m e d 
C o n s e nt F or m b y e a c h sit e' s I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e (I R B/ E C) 
a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y.  If a  sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d 
a p pr o v al f or R B R s a m pli n g, t hi s s e cti o n of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 5. 1 0 ) will n ot b e 
a p pli c a bl e at t h at sit e.  
4. 5. 1 0. 3  
S a m pl e C oll e cti o n  
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e st or e d i n t h e R B R a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, r e s e ar c h o n bi o m ar k er s r el at e d t o c a n c er i m m u n ot h er a p y  or 
m ali g n a nt di s e a s e s:  
 
Bl o o d s a m pl e  f or t h e R B R at C y cl e 1,  D a y 1 , or a s s o o n a s p o s si bl e aft er 
r a n d o mi z ati o n, d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y  
 
L eft o v er bl o o d, s er u m, pl a s m a, a n d t u m or ti s s u e s a m pl e s (wit h t h e e x c e pti o n of 
r e m ai ni n g ar c hi v al ti s s u e bl o c k s, w hi c h will b e r et ur n e d t o sit e s ) a n d a n y d eri v ati v e s 
t h er e of ( e. g., D N A, R N A, P B M C s, pr ot ei n s, p e pti d e s , et c .), i n cl u di n g l eft o v er ti s s u e 
s a m pl e s fr o m m e di c all y i n di c at e d pr o c e d ur e s ( e. g.,  s al v a g e s ur g er y, d e b ul ki n g 
s ur g er y , pl e ur al fl ui d a s pir at e) p erf or m e d at t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n d uri n g 
t h e st u d y  
  
T h e a b o v e s a m pl e s m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s  of g er mli n e or  
s o m ati c m ut ati o n s vi a w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g ( W G S ), W E S, N G S, or ot h er g e n o mi c 
a n al y si s m et h o d s.   
G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or mi n g r e s e ar c h er s ' u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y.  
W G S a n d W E S pr o vi d e a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e g e n o m e a n d e x o m e, 
r e s p e cti v el y, a n d, al o n g wit h cli ni c al d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e 
o p p ort u nit y f or d e v el o pi n g n e w t h er a p e uti c a p pr o a c h e s.  D at a  will b e a n al y z e d i n t h e 
c o nt e xt of t hi s st u d y b ut will al s o b e e x pl or e d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s.  
T h e a v ail a bilit y of a l ar g er d at a s et will a s si st i n i d e ntifi c ati o n of i m p ort a nt p at h w a y s, 
g ui di n g t h e d e v el o p m e nt of n e w t ar g et e d a g e nt s.  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al.   


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 8 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
R B R s p e ci m e n s ar e t o b e st or e d u ntil t h e y ar e n o l o n g er n e e d e d or u ntil t h e y ar e 
e x h a u st e d.  H o w e v er, t h e R B R st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e wit h t h e 
I R B/ E C-a p pr o v e d I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g., h e alt h a ut h orit y 
r e q uir e m e nt s). 
4. 5. 1 0. 4  
C o nfi d e nti alit y  
S p e ci m e n s a n d a s s o ci at e d d at a will b e l a b el e d wit h a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n 
n u m b er.  
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o ci a t e d wit h R B R s p e ci m e n s i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or  s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of t h e a n al y s e s  of R B R s p e ci m e n s , d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e a r c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  
D at a g e n er at e d fr o m R B R s p e ci m e n s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, a n d S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a s a p pr o pri at e. 
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of t h e R B R d at a will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d pr o p ert y 
of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.  
4. 5. 1 0. 5  
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s p arti ci p ati o n 
i n t h e R B R.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e ct i v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of p arti ci p ati o n i n t h e R B R.  P ati e nt s will b e 
t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir c o n s e nt  at a n y ti m e 
a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p eri o d.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e wi ll b e 
r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o pr o vi d e o pti o n al R B R s p e ci m e n s.  
P ati e nt s w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e a n d  (if a p pli c a bl e) t h e d at e( s) of c o n s e nt, b y c o m pl eti n g t h e R B R R e s e ar c h 
S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  
I n t h e e v e nt of a n R B R p arti ci p a nt' s d e at h or l o s s of c o m p et e n c e, t h e p arti ci p a nt' s 
s p e ci m e n s a n d d at a will c o nti n u e t o b e u s e d a s p art of t h e R B R r e s e ar c h.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 9 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
4. 5. 1 0. 6  
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
P ati e nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e R B R s p e ci m e n s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  H o w e v er, if R B R s p e ci m e n s h a v e b e e n t e st e d pri or 
t o wit h dr a w al  of c o n s e nt, r e s ult s  fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s p art of t h e o v er all 
r e s e ar c h d at a.  If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g of hi s or h er R B R 
s a m pl e s d uri n g t h e st u d y , t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e M e di c al M o nit or i n writi n g of 
t h e p ati e nt' s wi s h e s t hr ou g h u s e of t h e a p pr o pri at e R B R S u bj e ct Wit h dr a w al F or m a n d 
m u st e nt er t h e d at e of wit h dr a w al o n t h e R B R R e s e ar c h S a m pl e Wit h dr a w al of I nf or m e d 
C o n s e nt e C R F.  If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g of hi s or h er R B R 
s a m pl e s  aft er cl o s ur e of t h e sit e, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e S p o n s or b y e m aili n g 
t h e st u d y n u m b er a n d p ati e nt n u m b er t o t h e f oll o wi n g e m ail a d dr e s s: 
gl o b al.r cr -wit h dr a w al @r o c he.c o m  
A p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m St u d y W O 4 0 2 4 2 d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e wit h dr a w al of 
c o n s e nt f or t e sti n g of R B R  s a m pl e s .  Li k e wi s e, a p ati e nt' s wit h dr a w al of c o n s e nt f or 
t e sti n g of R B R  s a m pl e s  d o e s n ot c o n stit ut e wit h dr a w al fr o m St u d y W O 4 0 2 4 2 . 
4. 5. 1 0. 7  
M o nit ori n g a n d O v er si g ht  
R B R s p e ci m e n s will b e tr a c k e d i n a m a n n er c o n si st e nt wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e b y a 
q u alit y -c o ntr oll e d, a u dit a bl e, a n d a p pr o pri at el y v ali d at e d l a b or at or y i nf or m ati o n 
m a n a g e m e nt s y st e m, t o e n s ur e c o m pli a n c e wit h d at a c o nfi d e nti alit y a s w ell a s 
a d h er e n c e t o a ut h ori z e d u s e of s p e ci m e n s a s s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol a n d i n t h e 
Inf or m e d C o n s e nt F or m.  S p o n s or m o nit or s a n d a u dit or s will h a v e dir e ct a c c e s s t o 
a p pr o pri at e p art s of r e c or d s r el ati n g t o p ati e nt p arti ci p ati o n i n t h e R B R f or t h e p ur p o s e s 
of v erif yi n g t h e d at a pr o vi d e d t o t h e S p o n s or.  T h e sit e will p er mit m o nit ori n g, a u di t s, 
I R B/ E C r e vi e w, a n d h e alt h a ut h orit y i n s p e cti o n s b y pr o vi di n g dir e ct a c c e s s t o s o ur c e 
d at a a n d d o c u m e nt s r el at e d t o t h e R B R s a m pl e s.  
4. 6  
T R E A T M E N T, P A TI E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  
P ati e nt s m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  ( at e z oli z u m a b/ pl a c e b o) if t h e y 
e x p eri e n c e a n y of t h e f oll o wi n g:  
 
I nt ol er a bl e t o xi cit y r el at e d t o st u d y tr e at m e nt , i n cl u di n g d e v el o p m e nt of a n 
i m m u n e-m e di at e d  a d v er s e e v e nt d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e u n a c c e pt a bl e 
gi v e n t h e i n di vi d u al p ati e nt 's p ot e nti al r e s p o n s e t o t h er a p y a n d  s e v erit y of t h e e v e nt  
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at m a y j e o p ar di z e t h e p ati e nt 's s af et y if h e or s h e c o nti n u e s 
st u d y tr e at m e nt  
 
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati ent  
 
U s e of a n ot h er n o n pr ot o c ol -s p e cifi e d  a nti c a n c er t h er a p y  
 
Pr e g n a n c y  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 0 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
U n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c  e vi d e n c e of d i s e a s e r e c urr e n c e (l o c al r e c urr e n c e, n e w 
s e c o n d pri m ar y S C C H N, or di st a nt m et a st a si s of S C C H N) , ra di o gr a p hi c di s e a s e 
pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 , or s y m pt o m ati c d et eri or ati o n attri b ut e d t o di s e a s e 
pr o gr e s si o n  
F or e q ui v o c al fi n di n g s of r e c urr e n c e o r pr o gr e s si o n ( e. g., v er y s m all or 
u n c ert ai n n e w l e si o n s or l y m p h n o d e s), tr e at m e nt m a y b e c o nti n u e d  u ntil t h e 
n e xt s c h e d ul e d a s s e s s m e nt.  
 
T h e pri m ar y r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.   P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt pr e m at ur el y will n ot b e 
r e pl a c e d. 
F oll o wi n g c o m pl eti o n of t h e l a st tr e at m e nt c y cl e, p ati e nt s will r et ur n f or a tr e at m e nt 
di s c o nt i n u ati o n vi sit wit hi n 3 0 d a y s of t h e l a st st u d y d o s e.  T h e vi sit at w hi c h t u m or 
a s s e s s m e nt s h o w s r e c urr e nt or pr o gr e s si v e di s e a s e m a y b e u s e d a s t h e tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit.   P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt i n t h e a b s e n c e 
u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n  m u st  c o nti n u e  
t o u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s.  
4. 6. 1. 1  
P o st -Tr e at m e nt A s s e s s m e nt s  
Aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n , all p ati e nt s will c o nti n u e i nt o p o st -tr e at m e nt f oll o w-u p  a s 
o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e A p p e n di x  1 ). 
P a ti e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y dr u g (f or a n y r e a s o n) i n t h e a b s e n c e of di s e a s e 
r e c urr e n c e ( p er u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al r e c urr e n c e, n e w s e c o n d 
pri m ar y S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s)  or di s e a s e pr o gr e s si o n 
( p er R E CI S T v 1. 1) m u st c o nti n u e t o u n d er g o r a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt s p er s c h e d ul e  
u n til d e at h, di s e a s e r e c urr e n c e ( p er u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al 
r e c urr e n c e, n e w s e c o n d pri m ar y S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s), 
di s e a s e pr o gr e s si o n ( p er R E CI S T v 1. 1), l o s s t o f oll o w-u p , t h e e n d of Y e ar 5, wit h dr a w al 
of c o n s e nt,  or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  I n a d diti o n, 
p ati e nt s t h at c o nti n u e s c a n ni n g aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n m u st c o m pl et e s ur vi v al 
f oll o w-u p i nf or m ati o n a n d P R O a s s e s s m e nt s b a s e d o n t h e s a m e s c h e d ul e a s t h e t u m or 
a s s e s s m e nt s.  
Aft er di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt , sur vi v al f oll o w -u p a n d P R O a s s e s s m e nt s will 
o c c ur  a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s or m or e fr e q u e ntl y  u ntil d e at h ( u nl e s s t h e p ati e nt 
wit h dr a w s c o n s e nt,  or t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y) . F or p ati e nt s wit h c o nfir m e d 
r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n, s el e ct e d s c al e s fr o m t h e 
E O R T C Q L Q -C 3 0 ( P h y si c al F u n cti o n a n d G l o b al H e alt h S t at u s/ Q o L) a n d t h e E Q-5 D -5 L 
(i n cl u di n g V A S) will b e a d mi ni st er e d at 3 m o nt h s ( 3 0 d a y s ) a n d 6 m o nt h s ( 3 0 d a y s).  
S ur vi v al f oll o w -u p i nf or m ati o n will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al 
r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s a n d P R O s t h at i n cl u d e s el e ct e d s c al e s fr o m t h e E O R T C 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 1 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
Q L Q -C 3 0 ( P h y si c al F u n cti o n a n d G l o b al H e alt h S t at u s/ Q o L) a nd t h e E Q -5 D -5 L 
(i n cl u di n g V A S) will b e a d mi ni st er e d at t h e st u d y sit e or b y p h o n e .  I n a d diti o n ( b ut n ot 
i n st e a d of), st u d y st aff m a y al s o  u s e a p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e ( e. g.,  c o u nt y r e c or d s) t o 
o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s.   
All p ati e nt s (irr e s p e cti v e of t h e ar m t o w hi c h t h e y ar e r a n d o mi z e d) will b e f oll o w e d f or 
s ur vi v al a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y i nf or m ati o n (i n cl u di n g t ar g et e d t h er a pi e s a n d 
i m m u n ot h er a pi e s) a n d s u b s e q u e nt pr o gr e s si o n s, u nl e s s t h e p ati e nt r e q u e st s t o b e 
wit h dr a w n fr o m  s u r vi v al f oll o w-u p; t hi s r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e 
d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or ( s e e  S e cti o n  4. 6. 2 ).  P ati e nt s s h o ul d al s o b e 
m o nit or e d f or p ot e nti al l at e s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st at p o st-tr e at m e nt vi sit s. 
4. 6. 2  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  fr o m St u d y 
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  
I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e.  
R e a s o n s f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:  
 
P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt  
 
St u d y t er mi n ati o n or sit e cl o s ur e  
 
P ati e nt n o n -c o m pli a n c e , d efi n e d a s f ail ur e t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or  or S p o n s or  
 
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n  a r e a s o n f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n fr o m t h e 
st u d y .  T h e pri m ar y r e a s o n f or di s c o nti n u ati o n  fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n 
t h e a p pr o pri at e e C R F.  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y (i. e. if t h e 
p ati e nt r e q u e st s t o wit h dr a w  fr o m s ur vi v al f oll o w-u p) , t hi s r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d 
i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s an d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  W h e n  a p ati e nt di s c o nti n u e s 
tr e at m e nt ( d u e t o a n y r e a s o n), t h e p ati e nt will still b e i n s ur vi v al f oll o w -u p u nl e s s h e or 
s h e s p e cifi e s  h e or s h e  w a nt s  t o wit h dr a w al fr o m s ur vi v al f oll o w-u p a n d t hi s r e q u e st i s 
d o c u m e nt e d i n s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  P ati e nt s w h o 
wit h dr a w fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d.  
If a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, t h e st u d y st aff m a y u s e a p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e 
( e. g., c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n i n f or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s . 
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er  st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s . 
 
P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y . 
 
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.   


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 2 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt  
 
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e  
 
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g 
 
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui deli n e f or 
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
 
N o st u d y a cti vit y (i. e., all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s h a v e 
b e e n f ulfill e d)  
 
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  
5. 1  
S A F E T Y P L A N  
T h e s af et y pl a n f or p ati e nt s i n t hi s st u d y i s b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h 
at e z oli z u m a b  i n c o m pl et e d a n d o n g oi n g st u di e s.  M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e 
s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s  st u d y,  i n cl u di n g t h e u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d 
e x cl u si o n crit eri a  ( s e e S e cti o n s 4. 1. 1  a n d  4. 1. 2 ) a n d cl o s e m o nit ori n g of p ati e nt s d uri n g 
t h e st u d y ( a s i n di c at e d b el o w a n d i n S e cti o n 4. 5 ).  S e e S e cti o n 5. 3  ( M et h o d s a n d Ti mi n g 
f or C a pt uri n g a n d A s s e s si n g S af et y P ar a m et er s) f or c o m pl et e d et ail s r e g ar di n g s af et y 
r e p orti n g f or t hi s st u d y.  A n i D M C h a s al s o b e e n i n c or p or at e d i nt o t h e st u d y d e si g n t o  
p eri o di c all y r e vi e w s af et y d at a ( s e e t h e i D M C  C h art er f or a d et ail e d m o nit ori n g pl a n).  
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b  a n d pl a c e b o  will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g i n 
w hi c h  t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d per s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d 
m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  G ui d eli n e s f or m a n a gi n g p ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e a nti ci p at e d a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g crit eri a f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d 
tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n, ar e pr o vi d e d b el o w (s e e  S e cti o n  5. 1. 2 ) a n d i n  
A p p e n di x  9 .  R ef er t o S e cti o n s 5. 2 5. 6  f or d et ail s o n s af et y r e p orti n g ( e. g., a d v er s e 
e v e nt s, pr e g n a n ci e s) f or t hi s st u d y.  
5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  I R R s a n d 
i m m u n e--m e di at e d  h e p atiti s, p n e u m o niti s, c oliti s, p a n cr e atiti s, di a b et e s m ellit u s, 
h y p ot h yr oi di s m, h y p ert h yr oi di s m, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, h y p o p h y siti s, G uill ai n -B arr é  
s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or m y a st h e ni a gr a vi s,  f a ci al p aresis, m yelitis, 
m e ni n g o e n c e p h aliti s , m y o c ar diti s, n e p hriti s, peri c ar di al dis or ders, m y o siti s , a n d s e v er e 
c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s .  I n a d diti o n, im m u n e -m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y 
or g a n s y st e m a n d l e a d t o h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H)   R ef er t o S e cti o n 
6 of t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or a d et ail e d d e s cri pti o n of a nti ci p at e d 
s af et y ri s k s f or at e z oli z u m a b  ( s e e al s o A p p e n di x  9 ).   


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 3 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
G ui d eli n e s f or m a n a gi n g p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a nti ci p at e d a d v er s e e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n  A p pe n di x  9 . 
5. 1. 2  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e A d v er s e E v e nt s  
5. 1. 2. 1  
D o s e M o difi c ati o n, Tr e at m e nt I nt err u pti o n , or Tr e at m e nt 
Di s c o nti n u ati o n  
T h er e will b e n o d o s e r e d u cti o n f or at e z oli z u m a b/ pl a c e b o i n t hi s st u d y.  
St u d y dr u g ( at e z oli z u m a b or pl a c e b o) m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s 
e x p eri e n ci n g t o xi cit y c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If c orti c o st er oi d s ar e 
i niti at e d f or tr e at m e nt of t h e t o xi cit y, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1  m o nt h t o  1 0  m g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.   
If st u d y dr u g i s wit h h el d f or  4 2 d a y s aft er e v e nt o n s et, t h e p ati e nt will b e di s c o nti n u e d 
fr o m st u d y dr u g a n d f oll o w e d f or s af et y a n d effi c a c y.  If t h e i n v e sti g at or b eli e v e s t h e 
p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit a n d/ or t h er e i s a n e e d f or t a p eri n g of  
c orti c o st er oi d s t o 1 0 m g or e q ui v al e nt of pr e d ni s o n e a n d t h e M e di c al M o nit or i s i n 
a gr e e m e nt, st u d y dr u g c a n b e r e s u m e d aft er b ei n g wit h h el d f or  4 2 d a y s wit h M e di c al 
M o nit or a p pr o v al.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of i nt err u pti o n will d e p e n d o n a gr e e m e nt 
b et w e e n t h e i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or.  
At e z oli z u m a b/ pl a c e b o tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y 
( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s) wit h M e di c al M o nit or a p p r o v al.  T h e i n v e sti g at or a n d t h e 
M e di c al M o nit or will d et er mi n e t h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n.  
5. 1. 2. 2  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  
G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c  a d v er s e e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n  A p p e n di x  9  f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
at e z oli z u m a b -a s s o ci at e d I R R s a n d i m m u n e -m e di at e d  a d v er s e e v e nt s ( e. g ., p ul m o n ar y, 
h e p a ti c, g a str oi nt e sti n al, e n d o cri n e, o c ul ar, c ar di ac e ve nts , inf usi o n rel ate d re a cti o ns 
a n d c yt o ki ne rele ase s y n dr o me,  p a n cr e ati c, d er m at ol o gi c, n e ur ol o gi c, re n al, m y o s iti s, 
a n d m e ni n g o e n c e p h aliti s e v e nt s).  
F or c a s e s i n w hi c h m a n a g e m e nt g ui d eli n e s ar e n ot c o v er e d i n t h e pr ot o c ol (s e e 
A p p e n di x  9 ), p ati e nt s s h o ul d b e m a n a g e d a s d e e m e d a p pr o pri at e b y t h e i n v e sti g at or 
a c c or di n g t o b e st m e di c al j u d g m e nt.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 4 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
5. 2  
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S  
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st , p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s , m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 
si g n s , a n d c o n d u cti n g  ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e  d e e m e d criti c al t o t h e s af et y 
e v al u ati o n of t h e st u d y.  
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n  5. 4 . 
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n 
t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g: 
 
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct  
 
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n) ( s e e S e cti o n s 5. 3. 5. 9  
a n d  5. 3. 5. 1 0  f or m or e i nf or m ati o n) 
 
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e ) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e  
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, Xr a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y tr e at m e nt  
 
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s)  
 
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or ) 
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s f at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h) 
 
I s lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p ati e nt at i m m e di at e  ri s k of d e at h) 
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at , h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e 
f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.  
 
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s p it ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 1 ) 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 5 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt's a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s) 
 
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y tr e at m e nt  
 
I s a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e) 
 
T h e t er m s "s e v er e " a n d "s eri o u s " ar e n ot  s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( e. g., r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o N CI C T C A E; 
s e e S e cti o n  5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al si g nifi c a n c e ( s u c h 
a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).  
S e v e rit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F. 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s). 
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or) 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y 
ar e a s f oll o w s : 
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y 
H y' s  L a w  ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 7 )  
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y tr e at m e nt , a s 
d efi n e d  b el o w  
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y  
w h e n a c o nt a mi n ati o n of st u d y tr e at m e nt  i s s u s p e ct e d. 
 
P n e u m o niti s  
 
C oliti s  
 
E n d o cri n o p at hi e s:  di a b et e s m ellit u s, p a n cr e atiti s, a dr e n al i n s uffi ci e n c y , 
h y p ert h yr oi di s m , a n d h y p o p h y siti s 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 6 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
H e p atiti s , i n cl u di n g A S T or A L T  1 0   U L N  
 
S y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s  
 
N e ur ol o gi c al di s or d er s :  G uill ai n-B arr é s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or 
m y a st h e ni a gr a vi s, a n d  m e ni n g o e n c e p h aliti s  
 
E v e nt s s u g g e sti v e of h y p er s e n siti vit y, I R R s, C R S , i nfl u e n z a li k e ill ness, 
h e m o p h a g oc yti c l y m p h ohisti o c yt osis , a n d m a cr o p h a ge a cti v ati o n s y n dr o me  (M A S )  
 
N e p hriti s  
 
O c ul ar t o xi citi e s ( e. g., u v eiti s, r eti niti s , o pti c n e uriti s) 
 
M y o siti s  
 
M y o p at hi e s, i n cl u di n g r h a b d o m y ol y si s 
 
Gr a d e  2 c ar di a c di s or d er s ( e. g., atri al fi brill ati o n, m y o c ar diti s, p eri c ar diti s) 
 
V a s c uliti s  
 
A ut oi m m u n e h e m ol yti c a n e mi a  
 
S e v er e c ut a n e o u s r e a cti o n s ( e. g., St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e, d er m atiti s b ull o u s, 
t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s) 
 
5. 3  
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y  P A R A M E T E R S  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 2. 1  f or 
d efi niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o  t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n S e cti o n s 5. 4 5. 6 . 
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n 5. 2. 2  f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y ( s e e 
S e cti o n  5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( s e e S e cti o n 5. 3. 4 ). 
5. 3. 1  
A d v er s e  E v e nt R e p orti n g P eri o d  
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt c o nt a ct.  All 
a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el,  will b e 
r e c or d e d i n t h e p ati e nt's m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g., i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s, di s c o nti n u ati o n of m e di c ati o n s) s h o ul d b e r e p ort e d 
( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s). 
Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0  d a y s  aft er 
t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt  or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, 
w hi c h e v er o c c ur s  fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt  or 
u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s  fir st. 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 7 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
I n str u cti o n s f or r e p orti n g a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p eri o d  ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 6 . 
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
" H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?" 
" H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?"  
 
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  
T h e a d v er s e e v e nt s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E ( v 4 . 0) will b e u s e d f or 
a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y.  T a bl e  7  will b e u s e d f or a s s e s si n g s e v erit y f or 
a d v er s e e v e nt s t h at ar e n ot s p e cifi c all y li st e d i n t h e N CI C T C A E.  
T a bl e  7  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e  f or E v e nt s N ot S p e cifi c all y 
Li st e d i n N CI C T C A E  
Gr a d e  
S e v erit y  
1  
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
or i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d  
2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s  of d ail y li vi n g  a  
3  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or 
li miti n g s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g  b,  c 
4  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  d  
5  
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt  d  
N CI C T C A E
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s . 
N ot e:  B a s e d o n t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI C T C A E ( v 4 . 0), w hi c h c a n b e f o u n d at:  
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m  
a  I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl ot h e s, u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.  
b  E x a m pl e s of s elf -c ar e a cti viti e s  of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p ati e nt s w h o ar e 
n ot b e dri d d e n.  
c If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a s eri ou s 
a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 . 
d  Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 . 
 
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er a n 
a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt , i n di c ati n g "y e s " or "n o " 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 8 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n  ( s e e al s o 
T a bl e  8 ): 
 
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s e t t o t h e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
 
C o ur s e of t h e e v e nt, wit h s p e ci al c o n si d er ati o n of t h e eff e ct s  of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt , or r ei ntr o d u cti o n of st u d y tr e at m e nt  (a s  
a p pli c a bl e)  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h st u d y tr e a t m e nt or wit h si mil ar tr e at m e nt s  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y  
 
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt 
 
Pr e s e n c e of n o n tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s th at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt  
 
T a bl e  8  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  
I s t h e a d v er s e e v e nt s u s p e ct e d t o b e c a u s e d b y st u d y tr e at m e nt  o n t h e b a si s of f a ct s, 
e vi d e n c e, s ci e n c e -b a s e d r ati o n al e s, a n d cli ni c al j u d g m e nt ?  
Y E S  
T h er e i s a pl a u si bl e t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e o n s et of t h e a d v er s e e v e nt a n d 
a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt , a n d t h e a d v er s e e v e nt c a n n ot b e r e a dil y e x pl ai ne d b y 
t h e p ati e nt' s  cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt t h er a pi e s; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt f oll o w s a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o st u d y tr e at m e nt ; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt a b at e s or r e s ol v e s u p o n di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt  or d o s e  
r e d u cti o n a n d, if a p pli c a bl e, r e a p p e ar s u p o n r e -c h all e n g e.  
N O  
A n a d v er s e e v e nt will b e c o n si d er e d r el at e d, u nl e s s it f ulfill s t h e crit eri a s p e cifi e d b el o w .   
E vi d e n c e e xi st s t h at t h e a d v er s e e v e nt h a s a n eti ol o g y ot h er t h a n st u d y tr e at m e nt  
( e. g., pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, i nt er c urr e nt ill n e s s, 
or  c o n c o mit a nt m e di c ati o n); a n d/ or t h e a d v er s e e v e nt h a s n o pl a u si bl e t e m p or al 
r el ati o n s hi p t o a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt  ( e. g., c a n c er di a g n o s e d 2 d a y s aft er 
fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt ). 
 
F or p ati e nt s r e c ei vi n g c o m bi n ati o n t h er a p y, c a u s alit y will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y f or 
e a c h pr ot o c ol -m a n d at e d t h er a p y.  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.  
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  
A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y tr e at m e nt  a d mi ni str ati o n 
a n d ar e j u d g e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt  i nf u si o n s h o ul d b e c a pt ur e d a s a 
di a g n o si s ( e. g., "i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n") o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If p o s si bl e, 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 9 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
a v oi d a m bi g u o u s t er m s s u c h a s " s y st e mi c r e a cti o n."  A s s o ci at e d si g n s a n d s y m pt o m s 
s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e d e di c at e d I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n e C R F.  If a p ati e nt 
e x p eri e n c e s b ot h a l o c al a n d s y st e mi c r e a cti o n t o t h e s a m e d o s e of st u d y tr e at m e nt , 
e a c h r e a cti o n s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, wit h si g n s 
a n d s y m pt o m s al s o r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e d e di c at e d I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n 
e C R F.  
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s V er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  
A di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n 
i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n 
j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s 
a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e 
at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If a di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s 
b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt 
r e p ort b a s e d o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g 
d at e of t h e fi r st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s. 
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e  S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  A m e di c all y si g nifi c a nt s e c o n d ar y a d v er s e e v e nt 
t h at i s s e p ar at e d i n ti m e fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a n i n d e p e n d e nt 
e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:  
 
If v o miti n g r e s ult s i n mil d de h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.  
 
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.  
 
If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e nal f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y an  i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p orte d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.  
 
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i niti al s e v erit y (i nt e n sit y or gr a d e) of t h e e v e nt will b e 
r e c or d e d at t h e ti m e t h e e v e nt i s fir st r e p ort e d.  If a p ersi st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 0 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
m or e s e v er e, t h e m o st e xtr e m e s e v erit y s h o ul d al s o b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g t h at t h e e v ent b e c a m e s eri o u s; s e e 
S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  T h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d 
b y  c h a n gi n g t h e e v e nt fr o m  " n o n-s eri o u s" t o " s eri o u s," pr o vi di n g t h e d at e t h at t h e e v e nt 
b e c a m e s eri o u s, a n d c o m pl eti n g all d at a fi el d s r el at e d t o s eri o u s a d v er s e e v e nt s.  
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s.  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a 
s e p ar at e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ult 
m u st  b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a: 
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s c li ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or's j u d g m e nt  
N ot e:  F or o n c ol o g y tri al s, c ert ai n a b n or m al v al u e s m a y n ot q u alif y a s a d v er s e 
e v e nt s.  
 
It i s t h e i n v e sti g at or's r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., al k al i n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n 5  U L N  a s s o ci at e d wit h c h ol e st a si s ), o nl y t h e 
di a g n o si s (i. e.,  c h ol e st a si s ) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g w h et h er  t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e ( e. g., 
"el e v at e d p ot a s si u m, " a s o p p o s e d t o "a b n or m al p ot a s si u m ").  If t h e l a b or at or y 
a b n or m alit y c a n b e c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e 
cli ni c al t er m s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt.  F or e x a m pl e, a n  el e v at e d s er u m 
p ot a s si u m l e v el of 7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s "h y p er k al e mi a. " 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 1 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st  
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s  a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s c li ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or's j u d g m e nt  
 
It i s t h e i n v e sti g at or's r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e.,  h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T (  3   U L N ) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d 
t ot al bilir u bi n ( 2   U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n  t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or ot h er 
c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y  ( a s 
d efi n e d b y H y' s L a w ).  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e 
o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   U L N v al u e i n c o m bi n ati o n wit h t ot al bilir u bi n 
 2   U L N ( of w hi c h  3 5 % i s dir e ct bilir u bi n)  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   U L N v al u e i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al 
j a u n di c e 
 
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 2 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or an  a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st ( s e e 
S e cti o n  5. 4. 2 ). 
5. 3. 5. 8  
D e at h s  
F or t hi s pr ot o c ol, m ort alit y i s a n effi c a c y e n d p oi nt.  D e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -
s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p or ti n g p eri o d ( s e e S e cti o n 5. 3. 1 ) t h at ar e attri b ut e d b y t h e 
i n v e sti g at or s ol el y t o pr o gr e s si o n of S C C H N  s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e D e at h Attri b ut e d 
t o Pr o gr e s si v e Di s e a s e e C R F.  All ot h er d e at h s  t h at o c c ur d uri n g t h e a d v er s e e v e nt 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 2 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
r e p orti n g p eri o d, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt , m u st b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e S e c ti o n 5. 4. 2 ).  T h e 
i D M C will m o nit or t h e fr e q u e n c y of d e at h s fr o m all c a u s e s.  
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r ep ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, " u n e x pl ai n e d d e at h "  s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), "u n e x pl ai n e d d e at h " s h o ul d 
b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.   T h e t er m " s u d d e n d e at h "  s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").  
D e at h s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d s h o ul d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 6 . 
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g  vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y  if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  W h e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., "m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s "). 
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or R e c ur r e n c e/Pr o gr e s si o n of S C C H N  
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n 
of t h e u n d erl yi n g di s e a s e s h o ul d n ot  b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s.  T h e s e d at a will b e 
c a pt ur e d a s effi c a c y a s s e s s m e nt d at a o nl y.   In sit u ati o n s i n w hi c h t h er e i s n o 
c o nfir m ati o n of di s e a s e r e c urr e n c e  or pr o gr e s si o n , t h e u n d erl yi n g s y m pt o m s s h o ul d b e 
c a pt ur e d a s a d v er s e e v e nt s a n d a s s e s s e d a c c or di n gl y f or s eri o u s n e s s, s e v erit y, a n d 
c a u s alit y u ntil a di a g n o si s or c a u s e f or s u c h  e v e nt s i s e st a bli s h e d or u ntil c o nfir m ati o n of 
r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n .  If t h e s y m pt o m s ar e l at er c o nfir m e d t o b e d u e t o r e c urr e n c e 
of di s e a s e, t h e n s y m pt o m s r e p ort e d a s a d v er s e  e v e nt s s h o ul d b e r etr a ct e d.   
H o w e v er, e v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o d o c u m e nt r e c urr en c e  or pr o gr e s si o n t hr o u g h 
u s e of  o bj e cti v e crit eri a.  If t h er e i s a n y u n c ert ai nt y a s t o w h et h er a n e v e nt i s d u e t o 
di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n, it s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  
A n y a d v er s e e v e nt  t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n (i. e., i n p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al)  
or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 3 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d 
b el o w.   
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d as a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt:  
 
H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e  
 
Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol ( e. g., f or st u d y tr e at m e nt  
a d mi ni str ati o n or p erf or m a n c e of a n effi c a c y m e a s ur e m e nt f or t h e st u d y)  
 
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:  
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e . 
T h e  p ati e nt h a s n ot e x p eri e n c e d  a n a d v er s e e v e nt . 
 
H o s pit ali z ati o n d u e s ol el y t o r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g c a n c er  
 
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d: 
 
H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s  
 
5. 3. 5. 1 2  
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e di c ati o n Err or  
A c ci d e nt al o v er d o s e a n d m e di c ati o n err or ( h er e aft er c oll e cti v el y r ef err e d t o a s " s p e ci al 
sit u ati o n s"), ar e d efi n e d a s f oll o w s:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  a c ci d e nt al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 
 
M e di c ati o n err or:  a c ci d e nt al d e vi ati o n  i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g  
I n s o m e c a s e s, a m e di c ati o n err or m a y b e i nt er c e pt e d pri or t o a d mi ni str ati o n of 
t h e dr u g. 
 
S p e ci al sit u ati o n s ar e n ot i n t h e m s el v e s a d v er s e e v e nt s b ut  m a y r e s ult i n a d v er s e 
e v e nt s.  E a c h a d v er s e e v e nt a s s o ci at e d wit h a s p e ci al sit u ati o n s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s 
s eri o u s n e s s crit eri a  or q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st , t h e e v e nt s h o ul d 
b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e.,  n o  m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  A d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h s p e ci al sit u ati o n s s h o ul d b e 
r e c or de d a s d e s cri b e d b el o w f or e a c h sit u ati o n:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al 
o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 4 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " Me di c ati o n err or" b o x.  
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.  
 
I n a d diti o n, all s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b or pl a c e b o, r e g ar dl e s s of 
w h et h er t h e y r e s ult i n a n a d v er s e e v e nt, s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F a s d e s cri b e d b el o w:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s. 
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e n a m e of t h e dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a d e s cri pti o n of t h e err or ( e. g., wr o n g d o s e a d mi ni st er e d, wr o n g 
d o si n g s c h e d ul e, i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n, wr o n g dr u g, e x pir e d dr u g 
a d mi ni st er e d) a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n 
err or" b o x e s.  E nt er a d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.  
 
I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
err or" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s. 
 
A s a n e x a m pl e, a n a c ci d e nt al o v er d o s e t h at r e s ult e d i n a h e a d a c h e w o ul d r e q uir e t w o 
e ntri e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, o n e e ntr y t o r e p ort t h e a c ci d e nt al o v er d o s e a n d o n e 
e ntr y t o r e p ort t h e h e a d a c h e.  T h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s 
w o ul d n e e d t o b e c h e c k e d f or b ot h e ntri e s.  
5. 3. 5. 1 3  
P ati e nt -R e p ort e d  O ut c o m e D at a  
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m P R O d at a b y t h e S p o n s or, a n d s af et y 
a n al y s e s will n ot b e p erf or m e d u si n g P R O  d at a.  Sit e s ar e n ot e x p e ct e d t o r e vi e w t h e 
P R O d at a t o i nf or m a d v er s e e v e nt s  a s s e s s m e nt s . 
5. 4  
I M M E DI A T E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G A T O R T O S P O NS O R  
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al.  T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 
of e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt : 
 
S eri o u s  a d v er s e e v e nt s  ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 2 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or d et ail s o n 
r e p orti n g r e q uir e m e nt s) 
 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st  ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 3 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s)  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 5 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
Pr e g n a n ci e s  ( s e e S e cti o n 5. 4. 3  f or d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s ) 
 
T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w -u p i nf or m ati o n f or t h e s e e v e nt s t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e 
i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n clu d e s t h e f oll o wi n g:  
 
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s  
 
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s  
 
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n  
 
C h a n g e i n t h e e v e nt 's o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y  
 
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt  
 
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  
5. 4. 1  
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  
T o e ns ure t he s afet y of st u d y p arti ci p a nts, a ccess t o t he Me di c al M o nit ors is a v ail a ble 
2 4  h o urs per d a y, 7 d a ys per wee k.  Det ails will be pr o vi de d se p ar atel y.  A n E m er g e n c y 
M e di c al C all C e nt er H el p D e s k will  a c c e s s t h e R o c h e M e di c al E m er g e n c y Li st, e s c al at e 
e m er g e n c y m e di c al c all s, pr o vi d e m e di c al tr a n sl ati o n s er vi c e (if n e c e s s ar y), c o n n e ct t h e 
i n v e sti g at or wit h a R o c h e M e di c al R e s p o n si bl e (li st e d o n t h e R o c h e M e di c al E m er g e n c y 
Li st), a n d tr a c k all c all s.  T h e  E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er H el p D e s k will b e a v ail a bl e 
2 4 h o ur s p er d a y, 7  d a y s p er w e e k.  T oll -fr e e n u m b er s f or t h e H el p D e s k, a s w ell a s 
M e di c al M o nit or a n d M e di c al R e s p o n si bl e c o nt a ct i nf or m ati o n, will b e di stri b ut e d t o all 
i n v e sti g at or s.  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur  P ri or t o St u d y Tr e at m e nt  I niti ati o n 
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  
T h e p a p er Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e E v e nt/ S pe ci al Sit u ati o ns F or m  pr o vi d e d t o 
i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or 
b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o 
i n v e sti g at or s. 
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er  St u d y Tr e at m e nt  I niti ati o n 
Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will b e r e p ort e d u ntil 9 0  d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt  or u ntil 
i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st .  I n v e sti g at or s 
s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s 
aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e A d v er s e  E v e nt e C R F a n d s u b mit t h e r e p ort vi a t h e 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 6 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A  r e p ort will b e g e n er at e d an d s e nt t o R o c h e 
S af et y Ri s k M a n a g e m e nt b y t h e E D C s y st e m.  
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e p a p er Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e 
E v e nt/ S pe ci al Sit u ati o ns  F or m pr o vi de d  t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d 
s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or  it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e 
f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s .  O n c e t h e E D C s y st e m i s 
a v ail a bl e, all i nf or m ati o n w ill n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e E D C s y st e m.   
I n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e r e p orti n g p eri o d ar e 
pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 6 . 
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m  t o i m m e di at el y i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or 
wit hi n 5 m o nt h s  aft er  t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt .  A p a p er Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y 
R e p orti n g F or m s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y), eit h er b y 
f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s 
pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  Pr e g n a n c y s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  a n d c o u n s el t h e p ati e nt, 
di s c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  M o nit ori n g 
of t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.  A n y s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e nt i n t h e f et u s, a n e v e nt i n t h e m ot h er 
d uri n g or aft er t h e pr e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e c hil d) s h o ul d b e 
r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or will s u b mit a Cli ni c al 
Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m w h e n u p d at e d i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d o ut c o m e 
of t h e pr e g n a n c y b e c o m e s a v ail a bl e.   
5. 4. 3. 2  
A b orti o n s  
A s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s  t h e S p o n s or 
c o n si d er s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt), r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). 
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2 ).  A t h er a p e uti c or 
el e cti v e a b orti o n p erf or m e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 7 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
All a b orti o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p ort i n g F or m.   
5. 4. 3. 3  
C o n g e nit al A n o m ali e s /Birt h D ef e ct s  
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y 
tr e at m e nt s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c or d e d o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). 
5. 5  
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E  E V E N T S  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e 
gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o 
f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt  or tri al -r el at e d 
pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.  
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt 's m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 
v erifi c ati o n.  
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e.  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w  u p b y t el e p h o n e, f a x, e m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit 
t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g., fr o m h o s pit al di s c h ar g e 
s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt 
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.  
5. 6  
A D V E R S E E V E N T S T H A T O C C U R A F T E R T H E A D V E R S E 
E V E N T R E P O R TI N G P E RI O D  
Aft er t h e e n d of t h e r e p orti n g p eri o d f or s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st ( d efi n e d a s 9 0  d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil 
i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st ), all d e at h s, 
r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e of t h e L o n g -T er m S ur vi v al 
F oll o w -U p e C R F .   
I n a d diti o n, if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a s eri o u s a d v er s e e v e nt, i n cl u di n g a 
f at al a d v er s e e v e nt, t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt, 
t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e of t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  H o w e v er, if t h e 
E D C s y st e m i s n ot a v ail a bl e, t h e i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o t h e 
S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e p a p er Cli ni c al 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 8 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
Tri al S eri o u s A d v er s e E v e nt/  S pe ci al Sit u ati o ns F or m  u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail 
a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  
5. 7  
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G A T O R S, I N S TIT U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, A N D 
E T HI C S C O M MI T T E E S  
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.  
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or  si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s u si n g t h e f oll o wi n g r ef er e n c e d o c u m e nt:  
 
At e z oli z u m a b  I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
 
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.  
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.  
A n i D M C will m o nit or s af et y d at a  d uri n g t h e st u d y.  A n a g gr e g at e r e p ort of a n y cli ni c all y 
r el e v a nt i m b al a n c e s t h at d o n ot f a v or t h e t e st pr o d u ct will b e s u b mitt e d t o h e alt h 
a ut h oriti e s.  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  
T hi s i s a gl o b al P h a s e III, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d st u d y d e si g n e d t o 
e v al u at e t h e  effi c a c y , s af et y , p h ar m a c o ki n eti c s, a n d i m m u n o g e ni cit y  of a dj u v a nt 
tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h  pl a c e b o i n a p pr o xi m at el y  4 0 6  p ati e nt s  wit h 
l o c all y a d v a n c e d S C C H N w h o h a v e n ot pr o gr e s s e d aft er r e c ei vi n g d efi niti v e l o c al 
t h er a p y. 
Effi c a c y a n al y s e s will b e p erf or m e d o n t h e I T T  p o p ul ati o n, wit h p ati e nt s gr o u p e d 
a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a s si g n e d at r a n d o mi z ati o n, r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y 
r e c ei v e a n y a s si g n e d st u d y tr e at m e nt. 
S af et y a n al y s e s will b e p erf or m e d o n all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e a n y a m o u nt of 
t h e st u d y dr u g, wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o w h et h er a n y at e z oli z u m a b w a s 
r e c ei v e d (i. e., p ati e nt s w h o r e c ei v e  a n y d o s e of at e z oli z u m a b will b e i n cl u d e d i n t h e 
at e z oli z u m a b ar m).    
H y p ot h e si s t e st s will b e t w o -si d e d u nl e s s ot h er wi s e i n di c at e d.  D et ail s of t h e a n al y s e s 
will b e pr o vi d e d i n t h e S A P .  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 9 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
6. 1  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E  
T h e o v er all t y p e I err or r at e will b e c o ntr oll e d f or t h e t w o -si d e d t e st at 0. 0 5.  A n  o v er vi e w 
of t h e  c o ntr ol i s s h o w n i n Fi g ur e  2 : 
T h e s a m pl e si z e d et er mi n ati o n i s b a s e d o n t h e n u m b er of e v e nt s r e q uir e d t o 
d e m o n str at e effi c a c y wit h r e g ar d t o i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S i n t h e I T T p o p ul ati o n.  
T h e e sti m at e of t h e n u m b er of e v e nt s r e q uir e d i s b a s e d o n t h e f oll o wi n g a s s u m pti o n s:    
 
T w o -si d e d si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5  f or t h e E F S c o m p ari s o n i n t h e I T T p o p ul ati o n 
 
8 2 % p o w er t o d et e ct a n H R of 0. 6 5, c orr e s p o n di n g t o a n i m pr o v e m e nt i n m e di a n 
E F S fr o m 4 0  m o nt h s i n t h e pl a c e b o ar m t o 6 1 . 5 m o nt h s i n t h e at e z oli z u m a b ar m  f or 
t h e I T T p o p ul ati o n 
 
O n e i nt eri m f utilit y a n d effi c a c y E F S a n al y si s p erf or m e d w h e n a p pr o xi m at el y 8 0 % of 
t h e t ot al n u m b er of E F S e v e nt s r e q uir e d f or t h e fi n al a n al y sis i s e x p e ct e d t o h a v e 
o c c urr e d  
Cr o s si n g b o u n d ari e s f or t h e i nt eri m effi c a c y a n d fi n al E F S a n al y s e s will b e 
d et er mi n e d  t hr o u g h u s e of t h e L a n-D e M et s a p pr o xi m ati o n t o t h e 
O 'Bri e n -Fl e mi n g b o u n d ar y.  
 
Dr o p o ut r at e of 5 % p er 2 4  m o nt h s  
 
Fi g ur e  2  T y p e I Err or C o ntr ol Pl a n  
 
E F S   e v e nt -fr e e s ur vi v al; I T T  i nt e nt-t o-tr e at (p o p ul ati o n): O S   o v er all s ur vi v al.  
T h e e sti m at e of t h e n u m b er of e v e nt s r e q uir e d t o d e m o n str at e effi c a c y wit h r e g ar d t o O S 
i s b a s e d o n t h e f oll o wi n g a s s u m pti o n s: 
 
T w o -si d e d si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5  f or t h e O S c o m p ari s o n i n t h e I T T p o p ul ati o n 
 
8 0 % p o w er t o d et e ct a n H R of 0. 6 5, c orr e s p o n di n g t o a n i m pr o v e m e nt i n m e di a n 
O S fr o m 7 0  m o nt h s i n t h e pl a c e b o ar m t o 1 0 7. 7  m o nt h s i n t h e at e z oli z u m a b ar m f or 
t h e I T T p o p ul ati o n 
 
O n e  i nt eri m effi c a c y O S a n al y s is p erf or m e d  at t h e ti m e of t h e fi n al E F S a n al y si s,  at 
w hi c h ti m e a p pr o xi m at el y 1 2 1  O S e v e nt s (i. e., 6 3 % of t h e t ot al n u m b er of O S e v e nt s 
r e q uir e d f or t h e fi n al a n al y si s) ar e e x p e ct e d t o h a v e o c c urr e d 
Cr o s si n g b o u n d ari e s f or t h e i nt eri m a n d fi n al O S a n al y s e s will b e d et er mi n e d 
t hr o u g h u s e of t h e L a n-D e M et s  a p pr o xi m ati o n t o t h e P o c o c k b o u n d ar y . 
 
Dr o p o ut r at e of 5 % p er 3 6  m o nt h s  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 0 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T h e fi n al E F S a n al y si s will b e c o n d u ct e d w h e n a p pr o xi m at el y 1 8 3  E F S e v e nt s h a v e 
o c c urr e d i n t h e I T T p o p ul ati o n (e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 5 9  m o nt h s aft er t h e fir st 
p ati e nt i s r a n d o mi z e d) or 6 5 m o nt h s aft er t h e fir st p ati e nt i s r a n d o mi z e d, w hi c h e v er 
o c c ur s e arli er .  T hi s n u m b er of e v e nt s w o ul d all o w f or a mi ni m u m d et e ct a bl e diff er e n c e 
( M D D) c orr e s p o n di n g t o a n H R of a p pr o xi m at el y 0.7 4  i n t h e I T T p o p ul ati o n. 
T h e fi n al O S a n al y si s  will b e c o n d u ct e d w h e n a p pr o xi m at el y 1 9 1 O S e v e nt s h a v e 
o c c urr e d i n t h e I T T p o p ul ati o n, w hi c h i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y  9 9  m o nt h s 
aft er t h e fir st p ati e nt i s r a n d o mi z e d.  T hi s n u m b er of e v e nt s c orr e s p o n d s t o a M D D i n H R 
of a p pr o xi m at el y 0. 7 2  i n t he I T T p o p ul ati o n.  
Wit h t h e s e a s s u m pti o n s, a p pr o xi m at el y  4 0 6  p ati e nt s i n t ot al will b e r a n d o mi z e d i nt o 
t hi s st u d y.  
6. 2  
S U M M A RI E S O F C O N D U C T  O F S T U D Y  
St u d y e nr oll m e nt , st u d y dr u g a d mi ni str ati o n, r e a s o n s f or st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n , a n d 
r e a s o n s f or st u d y t er mi n ati o n will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.  M aj or pr ot o c ol 
d e vi ati o n s , i n cl u di n g m aj or d e vi ati o n s  wit h r e g ar d t o t h e i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a, 
will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.  
6. 3  
S U M M A RI E S O F T R E A T M E N T G R O U P C O M P A R A BI LI T Y  
D e m o gr a p hi c c h ar a ct eri sti c s ( e. g., a g e, s e x, r a c e/ et h ni cit y ), str atifi c ati o n f a ct or s 
(r e s p o n s e t o d efi niti v e l o c al t h er a p y, H P V st at u s, g e o gr a p hi c r e gi o n), a n d b a s eli n e 
c h ar a ct eri sti c s ( e. g., E C O G P S ) will b e s u m m ari z e d u si n g m e a n s, st a n d ar d d e vi ati o ns, 
m e di a n s, a n d r a n g e s f or c o nti n u o u s v ari a bl e s a n d pr o p orti o n s f or c at e g ori c al v ari a bl e s, 
a s a p pr o pri at e.  S u m m ari e s will b e pr e s e nt e d b y tr e at m e nt ar m f or t h e I T T p o p ul ati o n.  
B a s eli n e m e a s ur e m e nt s ar e t h e l a st a v ail a bl e d at a o bt ai n e d pri or t o t h e p ati e nt  r e c ei vi n g 
t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt, u nl e s s ot h er wi s e n ot e d.  
6. 4  
E F FI C A C Y A N A L Y S E S  
Effi c a c y a n al y s e s will b e p erf or m e d o n t h e I T T p o p ul ati o n, wit h p ati e nt s gr o u p e d 
a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a s si g n e d at r a n d o mi z ati o n, r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y 
r e c eiv e a n y a s si g n e d st u d y tr e at m e nt.  
6. 4. 1  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt  a n d H y p ot h e si s T e sti n g  
T h e  pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt i s E F S, a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g  t o 
u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of di s e a s e r e c urr e n c e or u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c 
e vi d e n c e pr o gr e s si o n  p er R E CI S T v 1. 1 . 
E F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st d o c u m e nt e d di s e a s e 
r e c urr e n c e ( p er u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al r e c urr e n c e, n e w s e c o n d 
pri m ar y S C C H N l e si o n, or d e v el o p me nt of di st a nt m et a st a si s), or di s e a s e pr o gr e s si o n 
( p er R E CI S T  v 1. 1 ) or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  P ati e nt s w h o h a v e 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 1 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
n ot e x p eri e n c e d di s e a s e  r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n or di e d at t h e ti m e of a n al y si s will b e 
c e n s or e d at t h e ti m e of t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt.  P ati e nt s wit h n o p o st b a s eli n e t u m or 
a s s e s s m e nt will b e c e n s or e d at t h e d at e of r a n d o mi z ati o n.  
T h e ti mi n g of t h e fi n al i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S a n d O S a n al y s e s i s d e s cri b e d i n 
S e cti o n  6. 1 .  I nt eri m a n al y s e s ar e pl a n n e d f or b ot h i n v e sti g at or-a s s e s s e d  E F S a n d O S 
e n d p oi nt s ; t h e d et ail s a r e d e s cri b e d i n S e cti o n  6. 9. 1 . 
T o c o ntr ol t h e o v er all t y p e I err or r at e f or t h e t w o -si d e d t e st at 0. 0 5, c o m p ari s o n s 
b et w e e n tr e at m e nt ar m s wit h r e s p e ct t o i n v e sti g at or -a s s e s s e d E F S a n d O S will b e 
c o n d u ct e d hi er ar c hi c all y ( s e e Fi g ur e  2 ). 
T h e pr i m ar y a n al y si s of t h e st u d y will t e st t h e e q u alit y of E F S di stri b uti o n s i n t w o ar m s:  
H 0 : SE F S _ A (t)  S E F S _ B (t) v er s u s H1 : SE F S _ A (t) ≠SE F S _ B (t) 
 
E F S will b e c o m p ar e d b et w e e n tr e at m e nt ar m s wit h t h e u s e of t h e str atifi e d l o g -r a n k 
t e st.  T h e H R f or E F S f or t h e c o m p ari s o n will b e e sti m at e d u si n g a str atifi e d C o x 
r e gr e s si o n m o d el.  If t h e e sti m at e of t h e H R i s  1 a n d t h e t w o -si d e d p -v al u e 
c orr e s p o n di n g t o t h e str atifi e d l o g -r a n k t e st i s l e s s t h a n t h e s p e cifi e d  l e v el, t h e n t h e 
n ull h y p ot h e si s will b e r ej e ct e d a n d it will b e c o n cl u d e d t h at at e z oli z u m a b pr ol o n g s t h e 
d ur ati o n of E F S r el ati v e t o c o ntr ol tr e at m e nt.  T h e 9 5 % CI f or t h e H R will b e pr o vi d e d.  
T h e str atifi c ati o n f a ct or s will b e t h o s e u s e d d uri n g r a n d o mi z ati o n, a s r e c or d e d i n 
t h e I x R S.   
R e s ult s fr o m a n u n str atifi e d a n al y si s m a y al s o b e pr e s e nt e d.   
K a pl a n -M ei er m et h o d ol o g y will b e u s e d t o e sti m at e t h e m e di a n E F S f or e a c h tr e at m e nt 
ar m.  Br o o k m e y er -Cr o wl e y m et h o d ol o g y will b e u s e d t o c o n str u ct t h e 9 5 %  CI of t h e 
m e di a n E F S f or e a c h tr e at m e nt ar m. 
6. 4. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
6. 4. 2. 1  
O v er all S ur vi v al  
O S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e.  D at a f or p ati e nt s 
w h o ar e n ot r e p ort e d a s h a vi n g di e d at t h e ti m e of a n al y si s will b e c e n s or e d at t h e d at e 
w h e n t h e y w er e l a st k n o w n t o b e ali v e.  D at a f or p ati e nt s w h o d o n ot h a v e p o st b a s eli n e 
i nf or m ati o n will b e c e n s or e d at t h e d at e of r a n d o mi z ati o n.  
S e e S e cti o n 6. 4. 1  f or d et ail s o n h y p ot h e si s t e sti n g f or O S i n t h e I T T p o p ul ati o n.  O S will 
b e a n al y z e d t hr o u g h u s e of t h e s a m e m et h o d s d e s cri b e d f or t h e E F S a n al y si s . 
6. 4. 2. 2  
E v e nt -Fr e e S ur vi v al A s s e s s e d b y a n  I R F 
T h e  m et h o d ol o gi e s o utli n e d f or t h e i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S ( s e e S e cti o n 6. 4. 1 ) will 
b e u s e d f or t h e a n al y s e s of E F S a s s e s s e d b y I R F. 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 2 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
6. 4. 2. 3  
I n v e sti g at or-A s s e s s e d a n d I R F -A s s e s s e d E v e nt -Fr e e S ur vi v al 
at L a n d m ar k Ti m e p oi nt s  
I n v e sti g at or-a s s e s s e d a n d I R F-a s s e s s e d E F S at 1 , 2 , 3, a n d 4  y e ar s will b e a n al y z e d i n 
t h e I T T p o p ul ati o n, r e s p e cti v el y.  T h e E F S r at e s will b e e sti m at e d u si n g K a pl a n-M ei er 
m et h o d ol o g y f or e a c h tr e at m e nt ar m, al o n g wit h 9 5 % CI s c al c ul at e d u si n g t h e st a n d ar d 
err or d eri v e d fr o m t h e Gr e e n w o o d f or m ul a.  T h e 9 5 % CI f or t h e diff er e n c e i n E F S r at e s 
b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt ar m s will b e e sti m at e d u si n g t h e n or m al a p pr o xi m ati o n 
m et h o d.  
6. 4. 2. 4  
O v er all S ur vi v al at L a n d m ar k Ti m e p oi nt s  
O S at 2 , 3 , a n d 5 y e ar s will b e a n al y z e d i n t h e I T T p o p ul ati o n.  T h e O S r at e s will b e 
a n al y z e d u si n g t h e s a m e m et h o d s a s o utli n e d i n S e cti o n  6. 4. 2. 3 . 
6. 4. 2. 5  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s  
T h e c h a n g e fr o m b a s e li n e i n t h e fi v e-it e m P h y si c al F u n cti o n a n d i n t h e t w o-it e m 
G H S/ Q o L s u b s c al e s  of t h e E O R T C Q L Q -C 3 0 o v er ti m e w hil e r e c ei vi n g tr e at m e nt will b e 
a n al y z e d i n di vi d u all y i n t h e P R O -e v al u a bl e p o p ul ati o n  (i. e., ra n d o mi z e d p ati e nt s w h o 
h a d n o n -mi s si n g b a s eli n e a n d at l e a st o n e  p o st -b a s eli n e a s s e s s m e nt s).  
A s c or e c h a n g e of at l e a st 1 0 p oi nt s i s c o n si d er e d cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d will b e u s e d 
t o d efi n e d et eri or ati o n a n d i m pr o v e m e nt.  T h e E O R T C Q L Q -C 3 0 d at a will b e  s c or e d 
a c c or di n g t o t h e E O R T C s c ori n g m a n u al ( F a y er s et al. 2 0 0 1).  
M i x e d-eff e ct s r e p e at e d m e a s ur e m o d el will b e u s e d f or c o m p ari n g t h e P h y si c al F u n cti o n  
a n d  G H S / Q o L s c or e s b et w e e n tr e at m e nt ar m s , r e s p e cti v el y.  
T h er e i s n o pl a n t o h a v e m ulti pli cit y a dj u s t m e nt f or P R O e n d p oi nt s .  F urt h er d et ail s 
r e g ar di n g all P R O a n al y s e s will b e d e s cri b e d i n t h e S A P. 
6. 4. 3  
H a n dli n g of Mi s si n g D at a  
F or E F S, p ati e nt s wit h o ut a d at e of di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n  will b e a n al y z e d 
a s c e n s or e d o b s er v ati o n s o n t h e d at e of t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt.  If n o p o st b a s eli n e 
t u m or a s s e s s m e nt i s a v ail a bl e, E F S will b e c e n s or e d at t h e d at e of r a n d o mi z ati o n.   
F or O S, d at a f or p ati e nt s w h o ar e n ot r e p ort e d a s h a vi n g di e d will b e a n al y z e d a s 
c e n s or e d o b s er v ati o n s o n t h e d at e w h e n t h e y w er e l a st k n o w n t o b e ali v e.  If n o 
p o st b a s eli n e d at a ar e a v ail a bl e, O S will b e c e n s or e d at t h e d at e of r a n d o mi z ati o n.  
6. 5  
S A F E T Y A N A L Y S E S  
S af et y a n al y s e s will b e p erf or m e d o n t h e s af et y -e v al u a bl e p o p ul ati o n, w hi c h i s d efi n e d 
a s all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y a m o u nt of st u d y dr u g.  P ati e nt s will b e 
gr o u p e d  a c c or di n g t o w h et h er a n y d o s e of  at e z oli z u m a b w a s r e c ei v e d .   
St u d y dr u g e x p o s ur e will b e s u m m ari z e d t o i n cl u d e tr e at m e nt d ur ati o n, n u m b er  of d o s e s, 
a n d d o s e i nt e n sit y.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 3 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
V er b ati m a d v er s e e v e nt t er m s will b e m a p p e d t o M e d D R A  t h e s a ur u s t er m s, a n d a d v er s e 
e v e nt s e v erit y will b e gr a d e d a c c or di n g t o N CI  C T C A E v 4. 0.  All a d v er s e e v e nt s 
o c c urri n g d uri n g or aft er t h e fir st st u d y dr u g d o s e will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m 
a n d N CI C T C A E gr a d e.  I n a d diti o n, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, s e v er e a d v er s e e v e nt s 
(Gr a d e  3 ), a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o st u d y dr u g 
di s c o nti n u ati o n or i nt err u pti o n will b e s u m m ari z e d a c c or di n gl y.  M ulti pl e o c c urr e n c e s of 
t h e s a m e e v e nt will b e c o u nt e d o n c e at t h e m a xi m u m s e v erit y. 
L a b or at or y d at a wit h v al u e s o ut si d e t h e n or m al r a n g e s will b e i d e ntifi e d.  I n a d diti o n, 
s el e ct e d l a b or at or y d at a will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m a n d gr a d e.  
C h a n g e s i n vit al si g n s will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.  
D e at h s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.  
6. 6  
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S   
S er u m s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or P K a n al y s e s  a s o utli n e d i n  A p p e n di x  2 .  S er u m 
c o n c e ntr ati o n s of at e z oli z u m a b will b e t a b ul at e d a n d s u m m ari z e d ( m e a n, st a n d ar d 
d e vi ati o n, c o effi ci e nt of v ari ati o n, m e di a n, r a n g e, g e o m etri c m e a n, a n d g e o m etri c m e a n 
c o effi ci e nt of v ari ati o n) b y c y cl e, a s a p pr o pri at e a n d a s d at a all o w.  I n di vi d u al a n d m e a n 
s er u m at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n s will b e pl ott e d.  At e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n d at a 
m a y b e s u bj e ct e d t o p o p ul ati o n a n al y s e s  t o d eri v e P K p ar a m et er s s u c h a s C L , v ol u m e 
of di stri b uti o n, a n d ar e a u n d er t h e c ur v e, a s w arr a nt e d b y t h e d at a.  P ot e nti al 
c orr el ati o n s of r el e v a nt P K p ar a m et er s wit h d o s e, s af et y , effi c a c y, or bi o m ar k er 
o ut c o m e s m a y b e e x pl or e d.   T h e s e a n al y s e s m a y b e r e p ort e d s e p ar at el y fr o m t h e 
Cli ni c al St u d y R e p ort . A d diti o n al P K a n al y s e s m a y b e c o n d u ct e d, a s a p pr o pri at e, a n d 
b a s e d o n t h e a v ail a bilit y of  d at a . 
6. 7  
I M M U N O G E NI CI T Y A N A L YS E S  
T h e n u m b er s a n d pr o p orti o n s of A D A -p o siti v e p ati e nt s a n d A D A -n e g ati v e p ati e nt s at 
b a s eli n e ( b a s eli n e pr e v al e n c e) a n d aft er dr u g a d mi ni str ati o n (p o st b a s eli n e  i n ci d e n c e) 
will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt gr o u p.  S u m m ar y of b a s eli n e pr e v al e n c e will b e b a s e d 
o n all p ati e nt s wit h at l e a st o n e e v al u a bl e b a s eli n e A D A a s s e s s m e nt; a n al y si s of 
p o st b a s eli n e i n ci d e n c e will b e b a s e d o n all p ati e nt s wit h at l e a st o n e e v al u a b l e 
p o st b a s eli n e A D A a s s e s s m e nt.   P ati e nt s will b e gr o u p e d  a c c or di n g t o tr e at m e nt 
r e c ei v e d.  
W h e n d et er mi ni n g p o st b a s eli n e  i n ci d e n c e, p ati e nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A  p o siti v e if 
t h e y ar e A D A  n e g ati v e or h a v e mi s si n g d at a at b a s eli n e b ut d e v el o p a n A D A  r e sp o n s e 
f oll o wi n g st u d y dr u g e x p o s ur e (tr e at m e nt-i n d u c e d A D A  r e s p o n s e), or if t h e y ar e A D A  
p o siti v e at b a s eli n e a n d t h e tit er of o n e or m or e p o st b a s eli n e  s a m p l e s i s at l e a st 
0. 6 0  tit er u nit gr e at er t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt -e n h a n c e d A D A  
r e s p o n s e).  P ati e nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A  n e g ati v e if t h e y ar e A D A  n e g ati v e or 
h a v e mi s si n g d at a at b a s eli n e a n d all p o st b a s eli n e  s a m pl e s ar e n e g ati v e, or if t h e y ar e 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 4 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
A D A  p o siti v e at b a s eli n e b ut d o n ot h a v e a n y p o st b a s eli n e  s a m pl e s wit h a tit er t h at  i s at 
l e a st 0. 6 0 tit er u nit gr e at er t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt u n aff e ct e d).  
 
m a y  b e a n al y z e d a n d r e p ort e d vi a d e s cri pti v e st ati sti c s . 
6. 8  
E X P L O R A T O R Y A N A L Y S E S  
6. 8. 1  
S u b gr o u p A n al y s e s   
T o a s s e s s t h e c o n si st e n c y of t h e st u d y r e s ult s i n s u b gr o u p s d efi n e d b y d e m o gr a p hi c s  
( e. g., a g e, s e x, a n d r a c e/ et h ni cit y), b a s eli n e pr o g n o sti c c h ar a ct eri sti c s ( e. g., E C O G P S ), 
a n d P D -L 1 t u m or e x pr e s si o n st at u s, t h e d ur ati o n of i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S a n d O S 
i n t h e s e s u b gr o u p s will b e e x a mi n e d.  S u m m ari e s of E F S a n d O S, i n cl u di n g u n str atifi e d 
H R s e sti m at e d fr o m C o x pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el s a n d K a pl a n -M ei er e sti m at e s of 
m e di a n E F S a n d O S, will b e pr o d u c e d s e p ar at el y f or e a c h l e v el of t h e s u b gr o u p s  f or t h e 
c o m p ari s o n s b et w e e n t w o tr e at m e nt ar m s.  
6. 8. 2  
S e n siti vit y A n al y s e s  
S e n siti vit y a n al y s e s will b e p erf or m e d t o e v al u at e t h e p ot e nti al i m p a ct of mi s si n g 
s c h e d ul e d t u m or a s s e s s m e nt s o n t h e pri m ar y a n al y si s of i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S  
u si n g t h e f oll o wi n g t w o i m p ut ati o n r ul e s :   
 
If a p ati e nt mi s s es  t w o or m or e c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s s c h e d ul e d i m m e di at el y 
pri or t o t h e d at e of t h e E F S e v e nt ( di s e a s e r e c urr e n c e, di s e a s e pr o gr e s si o n, or 
d e at h), t h e p ati e nt will b e c e n s or e d at t h e l a st t u m o r a s s e s s m e nt pri or t o t h es e  
c o n s e c uti v e l y mi s s e d vi sit s;  
 
If a p ati e nt mi s s es  t w o or m or e c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s s c h e d ul e d i m m e di at el y 
pri or t o t h e d at e of t h e E F S e v e nt, t h e p ati e nt will b e c o u nt e d a s h a vi n g t h e E F S 
e v e nt o n t h e d at e of t h e fir st of t h e s e mi s si n g a s s e s s m e nt s.  T h e i m p ut ati o n r ul e s 
will b e a p pli e d t o p ati e nt s i n b ot h tr e at m e nt ar m s.  
 
T h e i m p a ct of n o n pr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er t h er a p y o n E F S m a y b e a s s e s s e d, 
d e p e n di n g o n t h e n u m b er of p ati e nt s w h o r e c ei v e n o n pr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er 
t h er a p y b ef or e a n E F S e v e nt.  If  5 % of p ati e nt s r e c ei v e a  n o n pr ot o c ol -s p e cifi e d 
a nti -c a n c er t h er a p y b ef or e a n E F S e v e nt i n a n y tr e at m e nt ar m, a s e n siti vit y a n al y si s will 
b e p erf or m e d i n w hi c h d at a fr o m p a ti e nt s w h o r e c ei v e n o npr ot o c ol -s p e cifi e d 
a nti -c a n c er t h er a p y b ef or e a n E F S e v e nt will b e c e n s or e d at t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt 
d at e b ef or e r e c ei pt of n o n pr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er t h er a p y.  
A s e n siti vit y a n al y si s will b e p erf or m e d t o a s s e s s t h e i m p a ct  of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
d u e t o a d v er s e e v e nt s  o n t h e pri m ar y E F S a n al y si s , if  5 %  of p ati e nt s di s c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt b e c a u s e of  a d v er s e e v e nt s pri or t o a n E F S e v e nt .  I n t hi s a n al y si s, t h e E F S f or 
a n y p ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt d u e t o a d v er s e e v e nt s  pri or t o a n E F S 
e v e nt will b e c e n s or e d at t h e ti m e of t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt pri or t o tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 5 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
St ati sti c al m et h o d ol o gi e s a n al o g o u s t o t h o s e u s e d  i n t h e pri m ar y a n al y si s of 
i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S a s s p e cifi e d i n S e cti o n 6. 4. 1  will b e u s e d f or t h e s e s e n siti vit y 
a n al y s e s.  
6. 8. 3  
E x pl or at or y P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s A n al y s e s  
T h e s el e ct e d E O R T C s c al e s will b e s c or e d a c c or di n g t o t h e q u e sti o n n air e m a n u al s  
( F a y er s et al. 2 0 0 1) i n cl u di n g r ul e s f or h a n dli n g mi s si n g a n d i n c o m pl et e d at a at t h e s c al e 
l e v el; mi s si n g d at a will n ot b e i m p ut e d.   
A s c or e c h a n g e of at l e a st 1 0 p oi nt s i s c o n si d er e d cli ni c all y m e a n i n gf ul a n d will b e u s e d 
t o d efi n e d et eri or ati o n a n d i m pr o v e m e nt.  T h e E O R T C Q L Q -C 3 0 a n d Q L Q -H & N 3 5 d at a 
will b e s c or e d a c c or di n g t o t h e E O R T C s c ori n g m a n u al ( F a y er s et al. 2 0 0 1).  
T h e q u e sti o n n air e c o m pl eti o n c o m pli a n c e o v erti m e will b e d o c u m e nt e d i n t h e 
I T T p o p ul ati o n.   
S u m m ar y st ati sti c s ( m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n , m e di a n, 2 5t h a n d 7 5t h p er c e ntil e s, a n d 
r a n g e) a n d m e a n c h a n g e s c or e s will b e r e p ort e d i n b ot h ar m s at b a s eli n e, at e a c h c y cl e, 
at e n d of tr e at m e nt, at st u d y di s c o nti n u ati o n , a n d at s ur vi v al f oll o w -u p a s s e s s m e nt s.  
C h a n g e o v er ti m e of tr e at m e nt/ di s e a s e -r el at e d s y m pt o m s a s e v al u at e d b y t h e s el e ct e d 
E O R T C s c al e s  will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m s i n t h e P R O-e v al u a bl e p o p ul ati o n 
a s d e s cri b e d i n S e cti o n  6. 4. 2. 5 . 
A t i m e-t o-c o nfir m e d d et eri or ati o n a n al y si s of  E O R T C Q L Q -C 3 0 s y m pt o m s of d y s p n e a, 
a p p etit e l o s s a n d f ati g u e, a n d E O R T C Q L Q -H & N 3 5 s y m pt o m s of p ai n a n d c h o ki n g will 
b e p erf or m e d a n d r e p ort e d b y tr e at m e nt ar m i n t h e I T T p o p ul ati o n. 
I n ad diti o n, t h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h i m pr o v e d or d e cr e a s e d s c or e s i n a d diti o n t o 
ti m e t o s c or e s c h a n g e s will b e d o c u m e nt e d t o b e st i nt er pr et tr e at m e nt b e n efit i n 
p ati e nt -r el e v a nt t er m s a n d pr e s e nt e d a s p art of t h e t ot alit y of t h e e vi d e n c e.  
F urt h er d et ail s r e g ar di n g all P R O a n al y s e s will b e d e s cri b e d i n t h e S A P.  T h e E Q -5 D -5 L , 
i n cl u di n g t h e h e alt h st at u s V A S (A p p e n di x  6 ), will b e c oll e ct e d t o i nf or m 
p h ar m a c o e c o n o mi c m o d eli n g a n d will n ot b e i n cl u d e d i n t h e Cli ni c al St u d y R e p ort.  
6. 8. 4  
E x pl or at or y Bi o m ar k er A n al y s e s  
E x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s will b e p erf or m e d i n a n eff ort t o u n d er st a n d t h e 
a s s o ci ati o n of t h e s e m ar k er s wit h st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g effi c a c y a n d/ or a d v er s e 
e v e nt s.  T h e s e a n al y s e s will n ot b e i n cl u d e d i n t h e Cli ni c al St u d y R e p ort. 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 6 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
6. 9  
I N T E RI M A N A L Y S E S 
6. 9. 1  
Pl a n n e d I nt eri m A n al y s e s  
T h er e i s o n e i nt eri m f utilit y a n d effi c a c y a n al y s is pl a n n e d f or i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S 
i n t hi s st u d y w h e n a p pr o xi m at el y 14 6  E F S e v e nt s h a v e o c c urr e d, w hi c h i s a p pr o xi m at el y 
4 7  m o nt h s aft er t h e fir st p ati e nt i s r a n d o mi z e d.  O n e i nt eri m effi c a c y a n al y s is  i s pl a n n e d 
f or O S at t h e ti m e of t h e fi n al a n al y si s of  i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S .  A p pr o xi m at el y 
1 2 1  O S e v e nt s ar e e x p e ct e d t o h a v e o c c urr e d at t h e ti m e of t h e  a n al y si s.  
A n i D M C will b e s et u p t o e v al u at e s af et y d at a o n a n o n g oi n g b a si s a s w ell a s t o r e vi e w 
t h e i nt eri m f utilit y a n d effi c a c y a n al y s is of  i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S .  A n y o ut c o m e s of 
t h e s e r e vi e w s t h at aff e ct st u d y c o n d u ct will b e c o m m u ni c at e d i n a ti m el y m a n n er t o t h e 
i n v e sti g at or s f or n otifi c ati o n of t h e I R Bs/ E C s .  All s u m m ari e s/ a n al y s e s b y tr e at m e nt ar m 
f or t h e i D M C' s r e vi e w will b e pr e p ar e d b y a n i n d e p e n d e nt D at a C o or di n ati n g C e nt er 
(i D C C).  A d et ail e d pl a n will b e i n cl u d e d i n t h e i D M C C h art er.  
T h e i nt eri m f utilit y a n al y si s of  i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S will all o w p ot e nti al e arl y 
st o p pi n g of t h e tri al f or l a c k of tr e at m e nt b e n efit.  T h e i D M C m a y r e c o m m e n d t h at t h e 
st u d y b e st o p p e d f or f utilit y if t h e o b s er v e d E F S H R   0. 9 of at e z oli z u m a b ar m o v er t h e 
c o ntr ol a r m, w hi c h pr o vi d e s a pr o b a bilit y of 7 4 % t o st o p t h e st u d y if t h e tr u e E F S H R  i s 
1. 0 (i. e., n o tr e at m e nt b e n efit b a s e d o n E F S).  If t h er e i s a tr u e tr e at m e nt b e n efit b a s e d 
o n E F S u n d er t h e t ar g et H R  of 0. 6 5, t h e c h a n c e of st o p pi n g f or f utilit y i s 2 %.   T h e 
e ffi c a c y cr o s si n g b o u n d ari e s f or i nt eri m effi c a c y a n d fi n al E F S a n al y s e s will b e 
d et er mi n e d t hr o u g h u s e of t h e L a n -D e M et s a p pr o xi m ati o n t o t h e O 'Bri e n -Fl e mi n g 
b o u n d ar y  b a s e d o n t h e a ct u al o b s er v e d n u m b er of e v e nt s .  If t h e diff er e n c e i n 
i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S i s st ati sti c all y si g nifi c a nt, O S will b e t e st e d.  T h e st o p pi n g 
b o u n d ari e s f or t h e i nt eri m a n d fi n al O S a n al y s e s will b e  d et er mi n e d t hr o u g h u s e of t h e 
L a n -D e M et s a p pr o xi m ati o n t o  t h e P o c o c k b o u n d a r y b a s e d o n t h e a ct u al o b s er v e d 
n u m b er of e v e nt s .   
 
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 7 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  9  
A n al y si s Ti mi n g a n d St o p pi n g B o u n d ar y f or I nt eri m  
Effi c a c y a n d Fi n al A n al y s e s  of I n v e sti g at or-A s s e s s e d  
E v e nt -Fr e e S ur vi v al a n d O v er all S ur vi v al  
A n al y si s  
Ti m e 
fr o m F PI 
( m o nt h s) 
I n v e sti g at or-A s s e s s e d E F S
O S
I nf or m ati o n 
Fr a cti o n  a  
( N o. of 
E v e nt s)  
St o p pi n g 
B o u n d ar y  
H R ( p -v al u e  b ) 
  0. 0 5  
I nf or m ati o n 
Fr a cti o n  a  
( N o. of 
E v e nt s)  
St o p pi n g 
B o u n d ar y  
H R ( p -v al u e  b ) 
  0. 0 5  
E F S I A  
4 7  
8 0 % ( 1 4 6)  
H R:  0. 6 8 8  
( p  0. 0 2 4 2)  
 
 
E F S F A a n d  
O S I A  
5 9  
1 0 0 % ( 1 8 3)  
H R:  0. 7 4 1  
( p  0. 0 4 3 0)  
6 3 % ( 1 2 1)  
H R:   0. 6 8 3  
( p  0. 0 3 6 7)  
O S F A  
9 9  
 
 
1 0 0 % ( 1 9 1)  
H R:  0. 7 2 3  
( p  0. 0 2 5 2)  
E F S   e v e nt -fr e e s ur vi v al; F A   fi n al a n al y si s; F PI  first p ati e nt i n; H R   h a z ar d r ati o ; 
I A  i nt eri m a n al y si s; O S  o v er all s ur vi v al.  
a  T h e pr o p orti o n of t ar g et n u m b er of e v e nt s at e a c h l o o k gi v e n t h e t ot al t ar g et  
n u m b er of e v e nt s.  
b  T w o -si d e d p -v al u e.  
 
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  
7. 1  
D A T A Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
T h e S p o n s or will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y 
c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C t hr o u g h u s e of 
e C R F s.  Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt of 
di s cr e p a nt d at a, t h e S p o n s or will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e  sit e s, w hi c h t h e sit e s 
will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.  
T h e S p o n s or will pr o d u c e a n E D C St u d y S p e cifi c ati o n d o c u m e nt t h at d e s cri b e s t h e 
q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a .  C e ntr al l a b or at or y d at a will b e s e nt 
dir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g t h e S p o n s or 's st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d pr o c e s s 
t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e d at a. 
e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m 's a u dit tr ail.  
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a 
will b e c o n si st e nt wit h  t h e S p o n s or's st a n d ar d pr o c e d ur e s.  
P R O  d at a will b e c oll e ct e d o n p a p er q u e sti o n n air e s.   T h e d at a fr o m t h e q u e sti o n n air e s 
will b e e nt er e d i nt o t h e E D C s y st e m b y sit e st aff o n t h e e C R F s.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 8 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
7. 2  
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S   
e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a S p o n s or -d e si g n at e d E D C s y st e m.  Sit e s 
will r e c ei v e t r ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F c o m pl eti o n.  
e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or. 
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e. 
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at o n a c o m p a ct di s c t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or ds.  
A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e c o m p a ct di s c i s r e q uir e d.  
7. 3  
S O U R C E D A T A D O C U M E N T A TI O N  
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n  a n d r e vi e w  t o c o nfir m t h at 
criti c al pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e 
p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e  d o c u m e nt s.  
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, P R O s , e v al u ati o n c h e c kli st s, 
p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d i n str u m e nt s, c o pi e s  of 
tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e a n d c o m pl et e, 
mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, p ati e nt fil e s, 
a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o -t e c h ni c al d e p art m e nt s 
i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al. 
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e  t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.  
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n  7. 5 . 
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n  a n d r e vi e w , t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st 
pr o vi d e t h e S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or 
tri al-r el at e d m onit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e st u d y  sit e m u st al s o 
all o w i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.  
7. 4  
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S  
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a  st u d y  sit e 's c o m p ut eri z e d m e di c al 
r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 9 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al r e s e ar c h.  A n 
a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al e ntr y 
of d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail 
t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r ea s o n f or t h e c h a n g e, n a m e of t h e p er s o n 
m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.  
7. 5  
R E T E N TI O N O F R E C O R D S  
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I M P, i n cl u di n g e C R F s, p a p er P R O  d at a (if  a p pli c a bl e), I nf or m e d C o n s e nt F or m s, 
l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s, m u st b e r et ai n e d b y t h e 
Pri n ci p al I n v e sti g at or f or 1 5  y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y  or f or 
t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut horiti e s, w hi c h e v er i s 
l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al 
r e g ul ati o n s.   
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  Writt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.  
R o c h e will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n 
c o m pl et e d or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h 
a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
8. 1  
C O M P LI A N C E WI T H L A W S  A N D R E G U L A TI O N S  
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e  a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e a p p li c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S. I N D  
A p pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al 
l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n or E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a  will c o m pl y 
wit h t h e E U  Cli ni c al Tri al s Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C)  or Cli ni c al Tri als Re g ul ati o n 
( 5 3 6/ 2 0 1 4) a n d a p pli c a bl e l o c al, r e gi o n al, a n d n ati o n al l a w s . 
8. 2  
I N F O R M E D C O N S E N T 
T h e S p o n s or 's s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s s u c h a s a n  A s s e nt F or m or M o bil e N ur si n g  I nf or m e d C o n s e nt F or m, if a p pli c a bl e) 
will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of 
t h e l o c al l a n g u a g e.  T h e S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d ap pr o v e a n y pr o p o s e d 
d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e C o n s e nt 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 0 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
F or m s pr o p o s e d b y t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e " C o n s e nt F or m s") b ef or e I R B/ E C 
s u b mi s si o n.  T h e fi n al I R B/ E C  a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e 
S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.  
If a p pli c a bl e, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o n s f or a n y o pti o n al 
pr o c e d ur e s.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e.  
P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q u ir e d t o 
d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n o pti o n al pr o c e d ur e s.  P ati e nt s w h o 
d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.  
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt or t h e p ati e nt 's l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e n t ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y or 
cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s. 
If t h e C o n s e nt F or m s ar e r e vi s e d (t hr o u g h a n a m e n d m e nt or a n a d d e n d u m) t o 
c o m m u ni c at e i nf or m ati o n t h at mi g ht aff e ct a p ati e nt' s willi n g n e s s t o c o nti n u e i n t h e 
st u d y, t h e p ati e nt or a l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e m u st  r e-c o n s e nt b y si g ni n g  t h e 
m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s or t h e  a d d e n d u m , i n a c c or d a n c e wit h 
a p pli c a bl e l a w s a n d I R B/ E C p oli c y.  F or a n y u p d at e d or r e vi s e d C o n s e nt F or m s, t h e 
c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt 
pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e u p d at e d/r e vi s e d 
C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h e p ati e nt 's 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n 
e a c h p ati e nt 's st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.  
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s , e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt a ut h ori z ati o n 
t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m plia n c e wit h t h e U. S. 
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e sit e utili z e s a 
s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al 
h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e v i e w, a p pr o v al, a n d ot h er 
pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot b e 
r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s. 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 1 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
8. 3  
I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D O R E T HI C S  C O M MI T T E E  
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.  
I n a d diti o n, a n y p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C.  
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e 
S e cti o n  9. 6 ). 
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s for r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u nic ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e 's st u d y  fil e.  
8. 4  
C O N FI D E N TI A LI T Y  
I nf or m ati o n te c h n ol o g y s yste ms use d t o c olle ct, pr o cess, a n d st ore st u d y -rel ate d d at a 
are se c ure d b y te c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al se c urit y me as ures desi g ne d t o pr ote ct s uc h 
d at a a g ai nst a cci de nt al or u nl a wf ul l oss, alter ati o n, or u n a ut h ori ze d dis cl os ure or 
access. I n t he e ve nt of a d at a se c urit y bre a c h, a p pr o pri ate miti g ati o n me as ures will be 
i m ple me nte d. 
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or  l o c ati o n. 
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e di s cl o s e d 
t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d  b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or  s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt 's p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt 's w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p a ti e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e R o c h e p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n 
( s e e S e cti o n  9. 5 ). 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 2 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e. 
8. 5  
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E  
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertific ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y ( s e e d efi niti o n of e n d of 
st u d y i n S e cti o n  3. 2 ). 
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  
9. 1  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N  
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt ed, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e p ati e nt d at a, i n cl u di n g a n a u dit trail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s t o 
d at a.  
9. 2  
P R O T O C O L D E VI A TI O N S  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.   T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p ati e nt s af et y a n d 
d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s 
w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e 
r ep orti n g t o h e alt h a ut h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, 
pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol 
eli gi bilit y crit eri a, ar e n ot all o w e d.  
9. 3  
SI T E I N S P E C TI O N S  
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s ' m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s; S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s; a n d t h e I R B s/ E C s  t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y. 
9. 4  
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E  
T hi s tri al will b e s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  T h e S p o n s or 
will pr o vi d e cli ni c al o p er ati o n s m a n a g e m e nt, d at a m a n a g e m e nt, a n d m e di c al m o nit ori n g.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 3 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
A p pr o xi m at el y  1 7 0 sit e s gl o b all y will p arti ci p at e t o r a n d o mi z e a p pr o xi m at el y 4 0 6  p ati e nt s 
d uri n g t h e e nr oll m e nt p h a s e.   
R a n d o mi z ati o n  will o c c ur t hr o u g h a n I x R S.  C e ntr al f a ciliti e s will b e u s e d f or c ert ai n 
st u d y a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y ( e. g.,  s p e cifi e d l a b or at or y t e st s, bi o m ar k er 
a n al y s e s, a n d P K a n al y s e s ), a s s p e cifi e d i n S e cti o n 4. 5. 6 .  A c cr e dit e d l o c al l a b or at ori e s 
will b e  u s e d f or r o uti n e m o nit ori n g; l o c al l a b or at or y r a n g e s will b e c oll e ct e d.  
A n i DM C will b e e m pl o y e d t o m o nit or a n d e v al u at e p ati e nt s af et y t hr o u g h o ut t h e st u d y  
a s w ell a s t o r e vi e w t h e i nt eri m a n al y s e s f or E F S .  R e s p o n si biliti e s of t h e i D M C a n d 
st u d y St e eri n g C o m mitt e e will b e pr o vi d e d i n t h e i D M C C h art er a n d S t e eri n g C o m mitt e e  
C h art er, r e s p e cti v el y.   
9. 5  
DI S S E MI N A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F 
T R A D E  S E C R E T S  
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or mati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s , i n cli ni c al tri al r e gi stri e s, a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s.  T h e S p o n s or will 
c o m pl y wit h all r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.   St u d y d at a m a y b e s h a r e d 
wit h ot h er s w h o ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y ( s e e  Se cti o n  8. 4  f or d et ail s), a n d 
r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d/ or ot h er s u m m aries  of cli ni c al st u d y res ults m a y be 
a v ail a ble i n he alt h a ut h orit y d at a b ases f or p u bli c a ccess, as re q uire d b y l o c al re g ul ati o n, 
a n d will b e m a d e a v ail a bl e u p o n r e q u e st.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e 
Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of St u d y I nf o r m ati o n at t h e f oll o wi n g w e b sit e: 
 htt ps:// w w w.r o c he.c o m/i n n o v ati o n/ pr o cess/cli nic al -tri als/ d at a-s h ari n g/ 
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort .  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at  ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.  
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.  
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 4 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or  p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or  p er s o n n el.  
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e. 
9. 6  
P R O T O C O L A M E N D M E N T S  
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e me nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y ( e. g.,  c h a n g e i n M e di c al M o nit or or c o nt a ct i nf or m ati o n).  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 5 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
1 0.  
R E F E R E N C E S  
A ar o n s o n N K, A h m e d z ai S, B er g m a n B, et al. T h e E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h 
a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q L Q -C 3 0: a q u alit y -of -lif e i n str u m e nt f or u s e i n 
i nt er n ati o n al cli ni c al tri al s i n o n c ol o g y. J N atl C a n c er I n st 1 9 9 3; 8 5: 3 6 57 6.  
A d el st ei n D J, Li Y, A d a m s G L, et al. A n i nt er gr o u p p h a s e III c o m p ari s o n of st a n d ar d 
r a di ati o n t h er a p y a n d t w o s c h e d ul e s of c o n c urr e nt c h e m or a di ot h er a p y i n p ati e nt s 
wit h u nr e s e ct a bl e s q u a m o u s c ell h e a d a n d n e c k c a n c er.  J Cli n O n c ol 2 0 0 3;  
2 1: 9 2 8.  
A gr a w al A, H a m m o n d T H, Y o u n g G S, et al. F a ct or s aff e cti n g l o n g -t er m s ur vi v al i n 
p ati e nt s wit h r e c urr e nt h e a d a n d n e c k c a n c er m a y h el p d efi n e t h e r ol e of 
p o st -tr e at m e nt s ur v eill a n c e. L ar y n g o s c o p e 2 0 0 9; 1 1 9: 2 1 3 54 0.  
A n g K K, H arri s J, W h e el er R, et al. H u m a n p a pill o m a vir u s a n d s ur vi v al of p ati e nt s wit h 
or o p h ar y n g e al c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 2 4 3 5.  
B a d o u al C, C o m b e P, G e y A, et al. P D -1 a n d P D L -1 e x pr e s si o n i n c a n c er: si g nifi c a n c e 
a n d pr o g n o sti c v al u e. M e d S ci 2 0 1 3; 2 9: 5 7 0 2.  
B a hl e d a R, Br ait e h F S, B al m a n o u ki a n A S, et al. L o n g -t er m s af et y a n d cli ni c al o utc o m e s 
of at e z oli z u m a b i n h e a d a n d n e c k c a n c er: p h a s e I a tri al r e s ult s [ a b str a ct]. A n n 
O n c ol  E S M O 2 0 1 7; A b str a ct  1 0 4 4 O.  
B a u ml J, S ei w ert T Y, Pfi st er D G, et al. P e m br oli z u m a b f or p l ati n u m- a n d 
c et u xi m a b -refr a ct or y h e a d a n d n e c k c a n c er: re s ult s fr o m a s i n gl e-a r m, p h a s e II 
s t u d y. J Cli n O n c ol 2 0 1 7; 3 5: 1 5 4 2 9.  
B er ni er J, D o m e n g e C, O z s a hi n M, et al. P o st o p er ati v e irr a di ati o n wit h or wit h o ut 
c o n c o mit a nt c h e m ot h er a p y f or l o c all y a d v a n c e d h e a d a n d n e c k c a n c er. N E n gl J 
M e d 2 0 0 4; 3 5 0: 1 9 4 5 5 2.  
Bl a n k C, G aj e w s ki T F, M a c k e n s e n A. I nt er a cti o n of P D -L 1 o n t u m or c ell s wit h P D -1 o n 
t u m or-s p e cifi c T c ell s a s a m e c h a ni s m of i m m u n e e v a si o n: i m pli c ati o n s f or t u m or 
i m m u n ot h er a p y. C a n c er I m m u n ol I m m u n ot h er 2 0 0 5; 5 4: 3 0 71 4.  
Bl a n k C, M a c k e n s e n A. C o ntri b uti o n of t h e P D -L 1/ P D -1 p at h w a y t o T -c ell e x h a u sti o n: 
a n  u p d at e o n i m pli c ati o n s f or c hr o ni c i nf e cti o n s a n d t u m or e v a si o n. C a n c er 
I m m u n ol I m m u n ot h er 2 0 0 7; 5 6: 7 3 94 5.  
Bl ot W J, M c L a u g hli n J K, Wi n n D M, et al. S m o ki n g a n d dri n ki n g i n r el ati o n t o or al a n d 
p h ar y n g e al c a n c er. C a n c er R e s 1 9 8 8; 4 8: 3 2 8 7.  
B o n n er J A, H ar ari P M, Gir alt J, et al. R a di ot h er a p y pl u s c et u xi m a b f or s q u a m o u s -c ell 
c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k. N E n gl J M e d 2 0 0 6; 3 5 4: 5 6 7 7 8.  
B or g h a ei H, P a z -Ar e s L, H or n L, et al. Ni v ol u m a b v er s u s d o c et a x el i n a d v a n c e d 
n o n s q u a m o u s n o n s m all -c ell l u n g c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 5; 3 7 3; 1 6 2 7 3 9.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 6 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
B ott o ml e y A, Tri d ell o G, C o e n s C, et al. A n i nt er n ati o n al p h a s e 3 tri al i n h e a d a n d n e c k 
c a n c er: q u alit y of lif e a n d s y m pt o m r e s ult s: E O R T C 2 4 9 5 4 o n b e h alf of t h e E O R T C 
H e a d a n d N e c k a n d t h e E O R T C R a di ati o n  O n c ol o g y Gr o u p. C a n c er 2 0 1 4;  
1 2 0: 3 9 0 8.  
Br o c k st ei n B E, St e n s o n K M, S o n g S. O v er vi e w of tr e at m e nt f or h e a d a n d n e c k c a n c er  
[r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. U p T o D at e 2 0 1 7 [cit e d :1 5 A u g u st 2 0 1 7]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p:// w w w. u pt o d at e. c o m/ c o nt e nt s/ o v er vi e w -of -tr e at m e nt-f or-h e a d -a n d -n e c k -
c a n c er ? s o ur c e = s e ar c h _r e s ult & s e ar c h = o v er vi e w + of +tr e at m e nt +f or + h e a d + a n d + n e c
k & s el e ct e d Titl e = 1 % 7 E 1 5 0.  
Br o o k s R. E ur o Q ol: t h e c urr e nt st at e of pl a y. H e alt h P oli c y 1 9 9 6; 3 7: 5 3 7 2.  
B urt n e s s B , B o ur hi s J P, V er m or k e n J B, et al. Af ati ni b v er s u s pl a c e b o a s a dj u v a nt 
t h er a p y aft er c h e m or a di ati o n i n a d o u bl e-bli n d, p h a s e III st u d y ( L U X -H e a d & 
N e c k  2) i n p ati e nt s wit h pri m ar y u nr e s e ct e d, cli ni c all y i nt er m e di at e -t o-hi g h -ri s k 
h e a d a n d n e c k c a n c er: st u d y  pr ot o c ol f or a r a n d o mi z e d c o ntr oll e d tri al. Tri al s 
2 0 1 4; 1 5: 4 6 9.  
B urt n e s s B, H a d d a d RI, Di ni s J, et al. L U X -H e a d a n d N e c k 2: ra n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, 
pl a c e b o -c o ntr oll e d, p h a s e III tri al of af ati ni b a s a dj u v a nt t h er a p y aft er 
c h e m or a di ati o n ( C R T) i n pri m ar y  u nr e s e ct e d, hi g h/i nt er m e di at e -ri s k, s q u a m o u s 
c ell c a n c er of t h e h e a d a n d n e c k ( H N S C C) p ati e nt s ( pt s). J Cli n O n c ol 
2 0 1 7; 3 5: 6 0 0 1.  
B urt n e s s B, H a d d a d R, Di ni s J, et al. Af ati ni b v s pl a c e b o a s a dj u v a nt t h er a p y aft er 
c h e m or a di ot h er a p y i n s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k: a 
r a n d o mi z e d cli ni c al tri al. J A M A O n c ol 2 0 1 9; 5: 1 1 7 0 8 0.  
B utt e M J, K eir M E, P h a m d u y T B. Pr o gr a m m e d d e at h -1 li g a n d 1 i nt er a ct s s p e cifi c all y 
wit h t h e B 7 -1 c o sti m ul at or y m ol e c ul e t o i n hi bit T c ell r e s p o n s e s. I m m u nit y 
2 0 0 7; 2 7: 1 1 1 2 2.  
C a m p b ell B H, M ar b ell a A, L a y d e P M. Q u alit y of lif e a n d r e c urr e n c e c o n c er n i n s ur vi v or s 
of h e a d a n d n e c k c a n c er. L ar y n g o s c o p e 2 0 0 0; 1 1 0: 8 9 5 9 0 6.  
C h e n D S, Ir vi n g B A, H o di F S. M ol e c ul ar p at h w a y s: n e xt -g e n er ati o n 
i m m u n ot h er a p yi n hi biti n g pr o gr a m m e d d e at h-li g a n d 1 a n d pr o gr a m m e d d e at h -1. 
Cli n  C a n c er R e s 2 0 1 2; 1 8: 6 5 8 0 7.  
C h o w L Q, H a d d a d R, G u pt a S, et al. A ntit u m or a cti vit y of p e m br oli z u m a b i n b i o m ar k er-
u n s el e ct e d p ati e nt s w it h re c urr e nt a n d/ or m et a st ati c h e a d a n d n e c k s q u a m o u s c ell 
c ar ci n o m a: re s ult s fr o m t h e P h a s e I b K E Y N O T E-0 1 2 e x p a n si o n c o h ort. J Cli n 
O n c ol 2 0 1 6; 3 4: 3 8 3 8 4 5.  
Cl a v el M, V er m or k e n J B, C o g n etti F, et al. R a n d o mi z e d c o m p ari s o n of ci s pl ati n, 
m et h otr e x at e, bl e o m y ci n a n d vi n cri sti n e ( C A B O) v er s u s ci s pl ati n a n d 5 -fl u or o ur a cil 
( C F) v er s u s ci s plati n ( C) i n r e c urr e nt or m et a st ati c s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e 
h e a d a n d n e c k. A p h a s e III st u d y of t h e E O R T C H e a d a n d N e c k C a n c er 
C o o p er ati v e Gr o u p. A n n O n c ol 1 9 9 4; 5: 5 2 1 6.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 7 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
C o n c h a -B e n a v e nt e F, Sri v a st a v a R M, Tri v e di S, et al. I d e ntifi c ati o n of t h e c ell -intri n si c 
a n d e xtri n si c p at h w a y s d o w n str e a m of E G F R a n d I F N  th at in d u c e P D -L 1 
e x pr e s si o n i n h e a d a n d n e c k c a n c er. C a n c er R e s 2 0 1 6; 7 6: 1 0 3 1 4 3.  
C o o p er J S, P aj a k T F, F or a sti er e A A, et al. P o st o p er ati v e c o n c urr e nt r a di ot h er a p y a n d 
c h e m ot h er a p y f or hi g h -ri s k s q u a m o u s-c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k. N E n gl 
J M e d 2 0 0 4; 3 5 0: 1 9 3 7 4 4.  
D e n g R, B u m b a c a D, P a st u s k o v a s C V, et al. Pr e cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c s, 
p h ar m a c o d y n a mi c s, ti s s u e di stri b uti o n, a n d t u m or p e n etr ati o n of a nti -P D -L 1 
m o n o cl o n al a nti b o d y, a n i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or. M A b s 2 0 1 6; 8: 5 9 3 6 0 3. 
d oi:  1 0. 1 0 8 0/ 1 9 4 2 0 8 6 2. 2 0 1 5. 1 1 3 6 0 4 3. E p u b: 2 6 F e br u ar y 2 0 1 6.  
D e ni s F, G ar a u d P , B ar d et E, et al. Fi n al r e s ult s of t h e 9 4 -0 1 Fr e n c h H e a d a n d N e c k 
O n c ol o g y a n d R a di ot h er a p y Gr o u p r a n d o mi z e d tri al c o m p ari n g r a di ot h er a p y al o n e 
wit h c o n c o mit a nt r a di o c h e m ot h er a p y i n a d v a n c e d -st a g e or o p h ar y n x c ar ci n o m a. 
J  Cli n O n c ol 2 0 0 4; 2 2: 6 9 7 6.  
[ E M A] E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y. G u d eli n e s o n t h e cli ni c al e v al u ati o n of a nti c a n c er 
m e di ci n al pr o d u ct s [r e s o ur c e a v ail a bl e o n t h e I nt er n et]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. e m a. e ur o p a. e u/ e n/ d o c u m e nt s/ s ci e ntifi c -g ui d eli n e/ dr aft -g ui d eli n e -
e v al u ati o n -a nti c a n c er -m e di ci n al -pr o d u ct s -m a n -r e vi si o n-6 _ e n. p df. 5 J a n u ar y 2 0 1 9.  
Er k al H S, M e n d e n h all W M, A m d ur R J, et al. S y n c hr o n o u s a n d m et a c hr o n o u s s q u a m o u s 
c ell c ar ci n o m a s of t h e h e a d a n d n e c k m u c o s al sit e s. J Cli n O n c ol 2 0 0 1;  1 9:  
1 3 5 8 6 2.  
E ur o Q ol Gr o u p. E ur o Q ol: a n e w f a cilit y f or t h e m e a s ur e m e nt of h e alt h-r el at e d q u alit y of 
lif e. H e alt h P oli c y 1 9 9 0; 1 6: 1 9 92 0 8.  
F a y er s P M, A ar o n s o n N K, Bj or d al K, et al, o n b e h alf of t h e E O R T C Q u alit y of Lif e 
Gr o u p. T h e E O R T C Q L Q -C 3 0 S c ori n g M a n u al ( 3r d e diti o n). P u bli s h e d b y: 
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f o r R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er, Br u s s el s 2 0 0 1. 
[ F D A] U. S. D e p art m e nt of H e alt h a n d H u m a n S er vi c e s, F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n, 
C e nt er  f or Dr u g E v al u ati o n a n d R e s e ar c h ( C D E R) a n d C e nt er f or Bi ol o gi c s 
E v al u ati o n a n d R e s e ar c h ( C B E R). Cli ni c al tri al e n d p oi nt s f or t h e a p pr o v al of 
c a n c er dr u g s a n d bi ol o gi c s g ui d a n c e f or i n d u str y [r e s o ur c e a v ail a bl e o n t h e 
I nt er n et]. [ A v ail a bl e fr o m: htt p s:// w w w.f d a. g o v/ m e di a/ 7 1 1 9 5/ d o w nl o a d], D e c e m b er 
2 0 1 8.  
F e hr e n b a c h er L, S pir a A, B alli n g er M, et al. At e z oli z u m a b v er s u s d o c et a x el f or p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( P O P L A R): a m ulti c e ntr e, 
o p e n -l a b el, p h a s e 2 r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 8 3 74 6.  
F erri s R L. I m m u n ol o g y a n d i m m u n ot h er a p y of h e a d a n d n e c k c a n c er. J Cli n O n c ol 
2 0 1 5; 3 3: 3 2 9 3 3 0 4.  
F erri s R L, Bl u m e n s c h ei n G Jr, F a y ett e J, et al. Ni v ol u m a b f or r e c urr e nt s q u a m o u s -c ell 
c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k. N E n gl J M e d 2 0 1 6; 3 7 5: 1 8 5 6 6 7.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 8 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
Fi n al R e p ort of t h e H e a d a n d N e c k C o ntr a ct s Pr o gr a m. A dj u v a nt c h e m ot h er a p y f or 
a d v a n c e d h e a d a n d n e c k s q u a m o u s c ar ci n o m a. C a n c er 1 9 8 7; 6 0: 3 0 1 1 1.  
Fit z si m m o n s D, J o h n s o n C D, G e or g e S, et al. D e v el o p m e nt of a di s e a s e s p e cifi c q u alit y 
of lif e ( Q o L) q u e sti o n n air e m o d ul e t o s u p pl e m e nt t h e E O R T C c or e c a n c er Q o L 
q u e sti o n n air e, t h e Q L Q -C 3 0 i n p ati e nt s wit h p a n cr e ati c c a n c er. E O R T C St u d y 
Gr o u p o n Q u alit y of Lif e. E ur J C a n c er 1 9 9 9; 3 5: 9 3 9 4 1.  
F or a sti er e A A, S h a n k D, N e u b er g D, et al. Fi n al r e p ort of a p h a s e II e v al u ati o n of 
p a clit a x el i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d 
n e c k: a n E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p tri al ( P A 3 9 0). C a n c er 
1 9 9 8; 8 2: 2 2 7 0 4.  
Fr e b el H, Ni n dl V, S c h u e p b a c h R A, et al. Pr o gr a m m e d d e at h 1 pr ot e ct s fr o m f at al 
cir c ul at or y f ail ur e d uri n g s y st e mi c vir u s i nf e cti o n of mi c e. J E x p M e d 
2 0 1 2; 2 0 9: 2 4 8 5 9 9.  
Gi b s o n M K, Li Y , M ur p h y B, et al. R a n d o mi z e d p h a s e III e v al u ati o n of ci s pl ati n pl u s 
fl u or o ur a cil v er s u s ci s pl ati n pl u s p a clit a x el i n a d v a n c e d h e a d a n d n e c k c a n c er 
( E 1 3 9 5): a n i nt er gr o u p tri al of t h e E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p. J Cli n 
O n c ol 2 0 0 5; 2 3: 3 5 6 2 7.  
Gilli s o n M L, K o c h W M, C a p o n e R B, et al. E vi d e n c e f or a c a u s al a s s o ci ati o n b et w e e n 
h u m a n p a pill o m a vir u s a n d a s u b s et of h e a d a n d n e c k c a n c er s. J N atl C a n c er I n st 
2 0 0 0; 9 2: 7 0 9 2 0.  
Gilli s o n M L, Bl u m e n s c h ei n G R, F a y ett e J, et al. Ni v ol u m a b ( Ni v o) v s i n v e sti g at or’ s 
c h oi c e (I C) f or pl ati n u m -r efr a ct or y ( P R) r e c urr e nt or m et a st ati c ( R/ M) s q u a m o u s 
c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k ( S C C H N; C h e c k m at e 1 4 1): o ut c o m e s i n 
fir st-li n e ( 1 L) R/M  p ati e nt s a n d u p d at e d s af et y a n d effi c a c y  [ a b str a ct]. J Cli n O n c ol 
2 0 1 7 . A b str a ct 6 0 1 9. 
Gl o b al B ur d e n of Di s e a s e C a n c er C oll a b or ati o n, Fit z m a uri c e C, All e n C, et al.  Gl o b al, 
r e gi o n al, a n d n ati o n al c a n c er  i n ci d e n c e, m ort alit y, y e ar s of lif e l o st, y e ar s li v e d wit h 
di s a bilit y, a n d di s a bilit y -a dj u st e d lif e -y e ar s f or 3 2  c a n c er  gr o u p s, 1 9 9 0 t o 2 0 1 5: a 
s y st e m ati c a n al y si s f or t h e  Gl o b al B ur d e n of Di s e a s e  St u d y. J A M A O n c ol 
2 0 1 7; 3: 5 2 4 4 8.  
Gr é g oir e V, L ef e b vr e J L, Li citr a L, et al. S q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k: 
E H N S -E S M O -E S T R O Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e s f or di a g n o si s, tr e at m e nt a n d 
f oll o w-u p. A n n O n c ol 2 0 1 0; 2 1: 1 8 4 6.  
H arri n gt o n K, T e m a m S, M e h a n n a H, et al. P o st o p er ati v e a dj u v a nt la p ati ni b a n d 
c o n c urr e nt c h e m or a di ot h er a p y foll o w e d b y m ai nt e n a n c e la p ati ni b m o n ot h er a p y i n 
h i g h-ri s k p ati e nt s w it h re s e ct e d s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k: a  
p h a s e III, ra n d o mi z e d, d o u bl e -b li n d, p l a c e b o-c o ntr oll e d s t u d y. J Cli n O n c ol 
2 0 1 5; 3 3: 4 2 0 2 9.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 9 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
H e c k er D M, Wi e n s J P, C o w p er T R, et al. C a n w e a s s e s s q u alit y of lif e i n p ati e nt s wit h 
h e a d a n d n e c k c a n c er ? A pr eli mi n ar y r e p ort fr o m t h e A m eri c a n A c a d e m y of 
M a xill of a ci al Pr o st h eti c s. J Pr o st h et D e nt 2 0 0 2; 8 8: 3 4 4 5 1.  
H er b st R S, B a a s P, Ki m D -W, et al. P e m br oli z u m a b  v er s u s d o c et a x el f or pr e vi o u s l y 
tr e at e d P D-L 1 -p o siti v e, a d v a n c e d n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( K E Y N O T E -0 1 0): 
a  r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7:1 5 4 0 5 0.  
H er b st R S, S ori a J C, K o w a n et z M , et al. Pr e di cti v e c orr el at e s of r e s p o n s e t o t h e 
a nti -P D -L 1 a nti b o d y at e z oli z u m a b  i n c a n c er p ati e nt s. N at ur e 2 0 1 4; 5 1 5: 5 6 37.  
H er d m a n M, G u d e x C, Ll o y d A, et al. D e v el o p m e nt a n d pr eli mi n ar y t e sti n g of t h e n e w 
fi v e-l e v el v er si o n of E Q-5 D ( E Q -5 D -5 L). Q u al Lif e R e s 2 0 1 1; 2 0: 1 7 2 7 3 6.  
Hi g g s B W, R o b bi n s P B, Bl a k e -H a s ki n s J A, et al. Hi g h t u m or a l I F N m R N A, P D -L 1 
pr ot ei n, a n d c o m bi n e d I F N  m R N A/ P D -L 1 pr ot ei n e x pr e s si o n a s s o ci at e s wit h 
r e s p o n s e t o d ur v al u m a b ( a nti-P D -L 1) m o n ot h er a p y i n N S C L C p ati e nt s. E ur J 
C a n c er 2 0 1 5; 5 1( S u p pl 3): S 7 1 7.  
H o di F S, O’ D a y S J, M c D er m ott D F, et al. I m pr o v e d s ur vi v al wit h i pili m u m a b i n  p ati e nt s 
wit h m et a st ati c m el a n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 7 1 1 2 3.  
J a n s s e n M F, Pi c k ar d A S, G oli c ki D, et al.  M e a s ur e m e nt pr o p erti e s of t h e E Q -5 D -5 L 
c o m p ar e d t o t h e E Q -5 D -3 L a cr o s s ei g ht p ati e nt gr o u p s: a m ulti -c o u ntr y st u d y. 
Q u al Lif e R e s 2 0 1 3; 2 2: 1 7 1 7 2 7.  
K a nt off P W, Hi g a n o C S, S h or e N D, et al. Si p ul e u c el -T i m m u n ot h er a p y f or 
c a str ati o n -r e si st a nt pr o st at e c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 4 1 12 2.  
K eir M E, B utt e M J, Fr e e m a n G J, et al. P D -1 a n d it s li g a n d s i n t ol er a n c e a n d  i m m u nit y. 
A n n  R e v I m m u n ol 2 0 0 8; 2 6: 6 7 7 7 0 4.  
K e ytr u d a  ( p e m br oli z u m a b) U. S. P a c k a g e I n s ert . M er c k & C o., I n c. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. m er c k. c o m/ pr o d u ct/ u s a/ pi _ cir c ul ar s/ k/ k e ytr u d a/ k e ytr u d a _ pi. p df . 
L ar a m or e G E, S c ott C B, al -S arr af M, et al. A dj u v a nt c h e m ot h er a p y f or r e s e ct a bl e 
s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a s of t h e h e a d a n d n e c k: r e p ort o n I nt er gr o u p St u d y 0 0 3 4. 
I nt J R a di at O n c ol Bi ol P h y s 1 9 9 2; 2 3: 7 0 51 3.  
L ar ki n s E, Bl u m e nt h al G M, Y u a n W, et al.  F D A a p pr o v al s u m m ar y: p e m br oli z u m a b f or 
t h e tr e at m e nt of r e c urr e nt or m et a st ati c h e a d a n d n e c k s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a 
wit h di s e a s e pr o gr e s si o n o n or aft er pl ati n u m -c o nt ai ni n g c h e m ot h er a p y. O n c ol o gi st 
2 0 1 7; 2 2: 8 7 3 8.  
L a wr e n c e M S, St oj a n o v P, P ol a k P, et al. M ut ati o n al h et er o g e n eit y i n c a n c er a n d t h e 
s e ar c h f or n e w c a n c er -a s s o ci at e d g e n e s. N at ur e  2 0 1 3; 4 9 9: 2 1 4 8.  
L e e N Y, F erri s R L, P s yrri A, et al. A v el u m a b pl u s st a n d ar d -of -c ar e c h e m or a di ot h er a p y 
v er s u s c h e m or a di ot h er a p y al o n e i n p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d s q u a m o u s c ell 
c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k: a r a n d o mi s e d, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr ol l e d, 
m ulti c e ntr e, p h a s e 3 tri al. L a n c et O n c ol 2 0 2 1; 2 2: 4 5 0 6 2.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 0 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
L yf or d -Pi k e S, P e n g S, Y o u n g G D, et al. E vi d e n c e f or a r ol e of t h e P D -1 /P D -L 1 p at h w a y 
i n i m m u n e r e si st a n c e of H P V-a s s o ci at e d h e a d a n d n e c k s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a. 
C a n c er R e s 2 0 1 3; 7 3: 1 7 3 3 4 1.  
M a c hi el s J P, T a o Y, B urt n e s s B, et al. P e m br oli z u m a b gi v e n c o n c o mit a ntl y wit h 
c h e m or a di ati o n a n d a s m ai nt e n a n c e t h er a p y f or l o c all y a d v a n c e d h e a d a n d n e c k 
s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a: K E Y N O T E -4 1 2. F ut ur e O n c ol 2 0 2 0; 1 6 : 1 2 3 54 3.  
M e n d e n h all W M, L o g a n H L. H u m a n p a pill o m a vir u s a n d h e a d a n d n e c k c a n c er. A m J 
Cli n O n c ol 2 0 0 9; 3 2: 5 3 5 9.  
M er a d M, M arti n J C. P at h ol o gi c al i nfl a m m ati o n i n p ati e nt s wit h C O VI D -1 9: a k e y r ol e f or 
m o n o c yt e s a n d m a cr o p h a g e s. N at R e v I m m u n ol 2 0 2 0; 2 0: 3 5 5 6 2.  
M ur o K, B a n g Y -J, S h a n k ar a n V, et al. R el ati o n s hi p b et w e e n P D -L 1 e x pr e s si o n a n d 
cli ni c al o ut c o m e s i n p ati e nt s ( p t s) wit h a d v a n c e d g a stri c c a n c er tr e at e d wit h t h e 
a nti -P D -1 m o n o cl o n al a nti b o d y p e m br oli z u m a b ( P e m br o; M K -3 4 7 5) i n 
K E Y N O T E -0 1 2. J Cli n O n c ol 2 0 1 5; 3 3( 3 S u p pl): 3.  
[ N C C N] N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k. N C C N cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e s i n 
o n c ol o g y. H e a d a n d n e c k c a n c er s. V er si o n 2  [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 7 
[ cit e d: 1 2 J ul y 2 0 1 7]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p:// w w w. n c c n. or g/ pr of e s si o n al s/ p h y si ci a n _ gl s/f _ g ui d eli n e s. a s p . 
[ N C C N] N ati o nal C a n c er C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k. R e c o m m e n d ati o n s of t h e 
N C C N C O VI D 1 9 V a c ci n ati o n A d vi s or y C o m mitt e e [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 2 1 
[ cit e d: 2 8 M a y 2 0 2 1]. A v ail a bl e fr o m: htt p s:// w w w. n c c n. or g/ d o c s/ d ef a ult-
s o ur c e/ c o vi d -1 9/ 2 0 2 1 _ c o vi d -1 9 _ v a c ci n ati o n _ g ui d a n c e _ v 2 -
0. p df ? sf vr s n = b 4 8 3 d a 2 b _ 2.  
N g u y e n -T a n P F, Z h a n g Q, A n g K K, et al. R a n d o mi z e d p h a s e III tri al t o t e st a c c el er at e d 
v er s u s st a n d ar d fr a cti o n ati o n i n c o m bi n ati o n wit h c o n c urr e nt ci s pl ati n f or h e a d a n d 
n e c k c ar ci n o m a s i n t h e R a di ati o n T h er a p y O n c ol o g y Gr o u p 0 1 2 9 tri al: l o n g -t er m 
r e p ort of effi c a c y a n d t o xi cit y. J Cli n O n c ol 2 0 1 4; 3 2: 3 8 5 86 6.  
O' Bri e n P C, Fl e mi n g T R. A m ulti pl e t e sti n g pr o c e d ur e f or cli ni c al tri al s. Bi o m etri c s 1 9 7 9; 
3 5: 5 4 9 5 6.  
O p di v o  ( ni v ol u m a b) S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s . Bri st ol -M y er s S q ui b b. 
A v ail a bl e fr o m: htt p:// w w w. e m a. e ur o p a. e u/ d o c s/ e n _ G B/ d o c u m e nt _li br ar y/ E P A R _ -
_ Pr o d u ct _I nf or m ati o n/ h u m a n/ 0 0 3 9 8 5/ W C 5 0 0 1 8 9 7 6 5. p df . 
O p di v o  ( ni v ol u m a b) U. S. P a c k a g e I n s ert . Bri st ol -M y er s S q ui b b. [ cit e d : 1 8  S e pt e m b er 
2 0 1 7]. A v ail a bl e fr o m: h tt p s:// p a c k a g ei n s ert s. b m s. c o m/ pi/ pi _ o p di v o. p df. 
O' S ulli v a n B, H u a n g S H, S u J, et al. D e v el o p m e nt a n d v ali d ati o n of a st a gi n g s y st e m f or 
H P V -r el at e d or o p h ar y n g e al c a n c er b y t h e I nt er n ati o n al C oll a b or ati o n o n 
Or o p h ar y n g e al C a n c er N et w or k f or St a gi n g (I C O N -S): a m ulti c e ntr e c o h ort st u d y. 
L a n c et O n c ol 2 0 1 6; 1 7: 4 4 0 5 1.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 1 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
Pi g n o n J P, l e M aîtr e A, M aill ar d E, et al. M et a -a n al y si s of c h e m ot h er a p y i n h e a d a n d 
n e c k c a n c er ( M A C H -N C): a n u p d at e o n 9 3 r a n d o mi s e d tri al s a n d 1 7, 3 4 6 p ati e nt s. 
R a di ot h er O n c ol 2 0 0 9; 9 2: 4 1 4.  
Ritt m e y er A , B arl e si F, W at er k a m p D, et al., f or t h e O A K St u d y Gr o u p. At e z oli z u m a b 
v er s u s d o c et a x el i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er 
( O A K): a p h a s e 3, o p e n-l a b el, m ulti c e ntr e r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 
2 0 1 7; 3 8 9: 2 5 5 6 5.  
R o s e n b er g J E, H off m a n -C e n sit s J, P o wl e s T,  et al. At e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d a n d m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a w h o h a v e pr o gr e s s e d f oll o wi n g 
tr e at m e nt wit h pl ati n u m-b a s e d c h e m ot h er a p y: a si n gl e -ar m, m ulti c e ntr e, p h a s e 2 
tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 9 0 92 0.  
S a n k ar a n ar a y a n a n R, M a s u y er E, S w a mi n at h a n R, et al. H e a d a n d n e c k c a n c er: a 
gl o b al p er s p e cti v e o n e pi d e mi ol o g y a n d pr o g n o si s. A nti c a n c er R e s 1 9 9 8; 1 8:  
4 7 7 9 8 6.  
S ei w ert T Y, B urt n e s s B, M e hr a R, et al. S af et y a n d cli ni c al a cti vit y of p e m br oli z u m a b f or 
tr e at m e nt of r e c urr e nt or m et ast ati c s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d 
n e c k ( K E Y N O T E -0 1 2): a n o p e n -l a b el, m ulti c e ntr e, p h a s e 1 b tri al. L a n c et O n c ol 
2 0 1 6; 1 7: 9 5 6 6 5.  
S ei w ert T Y, H a d d a d RI, G u pt a S, et al. A ntit u m or a cti vit y a n d s af et y of p e m br oli z u m a b i n 
p ati e nt s ( pt s) wit h a d v a n c e d s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k 
( S C C H N): pr eli mi n ar y r e s ult s fr o m K E Y N O T E-0 1 2 e x p a n si o n c o h ort  [ a b str a ct]. 
J  Cli n O n c ol 2 0 1 5; 3 3: a b str a ct L B A 6 0 0 8 . 
S hi b o s ki C H, S c h mi dt B L, J or d a n R C. T o n g u e a n d t o n sil c ar ci n o m a: i n cr e a si n g tr e n d s i n 
t h e U. S. p o p ul ati o n a g e s 2 0 4 4 y e ar s. C a n c er 2 0 0 5; 1 0 3: 1 8 4 3 9.  
[ SI T C] S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y of C a n c er. SI T C st at e m e nt o n S A R S-C o V -2 
v a c ci n ati o n a n d c a n c er i m m u n ot h er a p y [ pr e s s r el e a s e o n t h e I nt er n et]: 
2 3  D e c e m b er 2 0 2 0 [ cit e d: 2 8 M a y 2 0 2 1]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s :// w w w. sit c a n c er. or g/ a b o ut sit c/ pr e s s-r el e a s e s/ 2 0 2 0/ sit c-st at e m e nt -s ar s -c o v 2 -
v a c ci n ati o n -c a n c er -i m m u n ot h er a p y. 
Sl a u g ht er D P, S o ut h wi c k H W, S m ej k al W. Fi el d c a n c eri z ati o n i n or al str atifi e d s q u a m o u s 
e pit h eli u m; cli ni c al i m pli c ati o n s of m ulti c e ntri c ori gi n. C a n c er 1 9 5 3; 6: 9 6 3 8.  
S pr a n g er s M A, Gr o e n v ol d M, Arr ar a s JI, et al. T h e E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h 
a n d Tr e at m e nt of C a n c er br e a st c a n c er -s p e cifi c q u alit y -of -lif e q u e sti o n n air e 
m o d ul e: fir st r e s ult s fr o m a t hr e e -c o u ntr y fi el d st u d y. J Cli n O n c ol 1 9 9 6; 1 4: 
2 7 5 6 6 8.  
T a o Y, A u p eri n A, Sir e C, et al. M ulti c e nt er r a n d o mi z e d d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d 
tri al G ort e c ( G o u p e O n c ol o gi e R a di ot h er a pi e T et e et C o u) 2 0 0 9-0 1 e v al u ati n g t h e 
eff e ct of t h e r e g e n er ati n g a g e nt o n r a di o d er m atiti s of h e a d a n d n e c k c a n c er  
p ati e nt s. I nt J R a di at O n c ol Bi ol P h y s 2 0 1 7; 9 9: 5 9 0 5.  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 2 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T e c e ntri q  ( at e z oli z u m a b) Su m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s . F. H off m a n n -L a R o c h e . 
A v ail a bl e fr o m: htt p s:// w w w. e m a. e ur o p a. e u/ e n/ d o c u m e nt s/ pr o d u ct -
i nf or m ati o n/t e c e ntri q-e p ar -pr o d u ct -i nf or m ati o n _ e n. p df. 
T e c e ntri q  ( at e z oli z u m a b) U. S. P a c k a g e I n s ert . G e n e nt e c h 2 0 2 1 . A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. g e n e. c o m/ d o w nl o a d/ p df/t e c e ntri q _ pr e s cri bi n g. p df . 
T o p ali a n S L, H o di F S, Br a h m er J R, et al. S af et y, a cti vit y, a n d i m m u n e c orr el at e s of 
a nti P D -1 a nti b o d y i n c a n c er. N  E n gl J M e d 2 0 1 2; 3 6 6: 2 4 4 3 5 4.  
V er m or k e n J B, M e si a R, Ri v er a F, et al. Pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y pl u s c et u xi m a b 
i n h e a d a n d n e c k c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 0 8; 3 5 9: 1 1 1 6 2 7.  
V o k e s E E, A gr a w al N, S ei w ert T Y. H P V -a s s o ci at e d h e a d a n d n e c k c a n c er.  J N atl 
C a n c er I n st 2 0 1 5; 1 0 7: dj v 3 4 4. 
W y s s A, H a s hi b e M, C h u a n g S C, et al. Ci g ar ett e, ci g ar, a n d pi p e s m o ki n g a n d t h e ri s k of 
h e a d a n d n e c k c a n c er s: p o ol e d a n al y si s i n t h e I nt er n ati o n al H e a d a n d N e c k 
C a n c er E pi d e mi ol o g y C o n s orti u m.  A m J E pi d e mi ol 2 0 1 3; 1 7 8: 6 7 9 9 0.  
Y a n g J, Ri ell a L V, C h o c k S , et al. T h e n o v el c o sti m ul at or y pr o gr a m m e d d e at h 
li g a n d 1/ B 7. 1 p at h w a y i s f u n cti o n al i n i n hi biti n g all oi m m u n e r e s p o n s e s i n vi v o. 
J  I m m u n ol 2 0 1 1; 1 8 7: 1 1 1 39.  
Y e Y, Li A, Li u L, et al. A gr o u p s e q u e nti al H ol m pr o c e d ur e wit h m ulti pl e pri m ar y  
e n d p oi nt s. St at M e d 2 0 1 3; 3 2: 1 1 1 2 2 4.  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 3 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
A p p e n di x  1   
S c h e d ul e of A cti viti e s  
A s s e s s m e nt  
Ar m A ( At e z oli z u m a b) a n d Ar m B ( Pl a c e b o)  
S cr e e ni n g  a  
All C y cl e s  
P o st -Tr e at m e nt F oll o w -U p  
D a y s 2 8  
t o 1  
D a y 1  
( 3  D a y s f or  C y cl e s  2)  
Di s c o nti n u ati o n  b  
 3 0 D a y s  
aft er  L a st  D o s e  
F oll o w -U p  
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m( s)   
x  c 
 
 
 
Pr etr e at m e nt t u m or ti s s u e s p e ci m e n 
f or bi o m ar k er t e sti n g d  
x  
 
 
 
D e m o gr a p hi c d at a  
x  
 
 
 
M e di c al hi st or y  (i n cl u di n g dr u g s of 
a b u s e)  a n d b a s eli n e c o n diti o n s  
x  
 
 
 
S C C H N c a n c er hi st or y/ t o b a c c o u s e 
hi st or y / al c o h ol u s e hi st or y  
x  
 
 
 
H P V st at u s  
x  e  
 
 
 
P ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s f 
 
x  g  
x  
x  h  
Vit al si g n s  i 
x  
x  
x  
 
W ei g ht  
x  
x  
x  
 
H ei g ht  
x  
 
 
 
C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n  j 
x  
 
x  
 
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n  k 
 
x  o  
 
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
x  
x  o  
x  
 
1 2 -L e a d E C G  l 
x  
A s cli ni c all y i n di c at e d  
 
 
H e m at ol o g y  m  
x  n  
x  o  
x  
 
S er u m c h e mi str y  p  
x  n  
x  o  
x  
 


A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 4 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
A s s e s s m e nt  
Ar m A ( At e z oli z u m a b) a n d Ar m B ( Pl a c e b o)  
S cr e e ni n g  a  
All C y cl e s  
P o st -Tr e at m e nt F oll o w -U p  
D a y s 2 8  
t o 1  
D a y 1  
( 3  D a y s f or  C y cl e s  2)  
Di s c o nti n u ati o n  b  
 3 0 D a y s  
aft er L a st D o s e  
F oll o w -U p  
Pr e g n a n c y t e st  q  
x  n  
x q,  o  
x  
 
C o a g ul ati o n  p a n el ( a P T T, I N R)  
x  n  
 
x  
 
T S H,  fr e e T 3,  fr e e T 4  r 
x   
x  o, r 
x  
 
Vir al s er ol o g y  s 
x  
 
 
 
Uri n al y si s  t 
x  
x  u  
x  
 
S er u m  s a m pl e f or A D A a s s e s s m e nt  
 
S e e A p p e n di x  2 . 
 
S er u m  s a m pl e f or P K s a m pli n g  
 
S e e A p p e n di x  2 . 
 
Bl o o d  s a m pl e s f or  bi o m ar k er s
  
 
S e e A p p e n di x  2 . 
 
Bl o o d s a m pl e  f or R B R (o pti o n al ) v , w  
 
x  w  
 
 
T u m or bi o p s y ( o pti o n al)  x 
 
At  t h e ti m e of i niti al r a di o gr a p hi c c o nfir m ati o n  of  di s e a s e r e c urr e n c e or  
pr o gr e s si o n  ( pr ef err e d) a n d/ or a n y ti m e d uri n g tr e at m e nt or s ur vi v al f oll o w -u p 
( at i n v e sti g at or's di s cr eti o n ) x 
T u m or a s s e s s m e nt s   
x  y 
E v er y 9 w e e k s f oll o wi n g C 1 D 1 ( 7 d a y s; at a p pr o xi m at el y e v er y t hr e e c y cl e s)  
i n t h e fir st 2  y e ar s; e v er y 1 2 w e e k s  (±  1 0 d a y s) d uri n g  Y e ar 3; a n d e v er y  
1 6 w e e k s f or Y e ar s  4  a n d  5  ( 1 0  d a y s),  a n d a n n u all y t h er e aft er  at t h e 
i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n u ntil  d e at h, u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e  of 
di s e a s e r e c urr e n c e (l o c al r e c urr e n c e, n e w s e c o n d pri m ar y S C C H N l e si o n, or 
d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s)  or r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n p er  
R E CI S T v 1. 1, l o s s t o f oll o w -u p, t h e e n d of Y e ar 5, wit h dr a w al of c o n s e nt , or  
st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  z 
 
 
  
   
  
 
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
  
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 


A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 5 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
A s s e s s m e nt  
Ar m A ( At e z oli z u m a b) a n d Ar m B ( Pl a c e b o) 
S cr e e ni n g  a  
All C y cl e s  
P o st -Tr e at m e nt F oll o w -U p  
D a y s 2 8  
t o 1  
D a y 1  
( 3  D a y s f or  C y cl e s  2)  
Di s c o nti n u ati o n  b  
 3 0 D a y s  
aft er L a st D o s e  
F oll o w -U p  
C o n c o mit a nt  m e di c ati o n s
 a a  
x  
x  
x  
 
A d v er s e  e v e nt s  b b  
x  
x  
x  
 
St u d y  dr u g a d mi ni str ati o n  c c 
 
x  
 
 
S ur vi v al f oll o w -u p a n d a nti -c a n c er 
tr e at m e nt 
 
 
 
x  d d  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; C   c y cl e; C 1 D 1   C y cl e 1, D a y 1; C T
  c o m p ut e d t o m o gr a p h y ; D  d a y; E C O G   E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y 
Gr o u p; e C R F
  el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; E O R T C  E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er ; E Q -5 D -5 L   E ur o Q ol 
5 -Di m e n si o n, 5 -L e v el Q u e sti o n n air e; H B c A b   h e p atiti s B c or e a nti b o d y; H B s A g   h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n; H B V   h e p atiti s B vir u s; 
H C V
  h e p atiti s C vir u s; H P V   h u m a n p a pill o m a vir u s; I H C   i m m u n o hi st o c h e mi str y; M RI  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ; 
P K   p h ar m a c o ki n eti c; P R O   p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e; Q L Q -C 3 0
  Q u alit y of Lif e C or e 3 0 Q u e sti o n n air e ; Q L Q-H & N 3 5
  Q u alit y of 
Lif e H e a d a n d N e c k, M o d ul e 3 5 Q u e sti o n n air e ; Q o L  q u alit y of lif e; R B R
  R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y; R E CI S T v 1. 1
  R e s p o n s e 
E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1; S C C H N
  s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k; T 3   trii o d ot h yr o ni n e; 
T 4   t h yr o xi n e; T S H  t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e; V A S   Vi s u al A n al o g S c al e .  
a  R e s ult s of st a n d ar d -of -c ar e t e st s or e x a mi n ati o n s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8  d a y s pri or t o C y cl e 1, 
D a y  1 m a y b e u s e d ( e x c e pt w h er e ot h er wi s e  s p e cifi e d) ; s u c h t e st s d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g.   
b  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt will r et ur n t o t h e cli ni c f or a tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit n ot m or e t h a n 3 0 d a y s aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y tr e at m e nt.  T h e vi sit at w hi c h r e s p o n s e a s s e s s m e nt s h o w s r e c urr e nt or pr o gr e s si v e di s e a s e m a y b e u s e d a s t h e tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit.  
c I nf or m e d c o n s e nt m u st b e d o c u m e nt e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s p erf or m e d a n d m a y b e o bt ai n e d m or e t h a n 
2 8  d a y s b ef or e, b ut n o m or e t h a n 5 6 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
 
 
 
 


A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 6 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
d  A pr etr e at m e nt t u m or ti s s u e ( ar c hi v al or fr e s hl y o bt ai n e d) s a m pl e m u st b e s u b mitt e d wit hi n 4 w e e k s aft er r a n d o mi z ati o n.  T hi s  
s p e ci m e n m u st b e a c c o m p a ni e d b y t h e a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort.  It i s str o n gl y e n c o ur a g e d t h at r e pr e s e nt ati v e t u m or s p e ci m e n s 
i n p ar affi n bl o c k s ( pr ef err e d) or a mi ni m u m of 1 5 s eri al, fr e s hl y c ut, u n st ai n e d sli d e s b e s u b mitt e d.  If r e s e cti o n s p e ci m e n i s n ot 
a v ail a bl e, p ati e nt s c a n s u b mit t u m or s p e ci m e n s fr o m a c or e n e e dl e  bi o p s y c oll e ct e d pri or t o st u d y r a n d o mi z ati o n.  If p ati e nt i s n ot a 
s ur gi c al c a n di d at e or ti s s u e i s n ot a v ail a bl e fr o m r e s e cti o n or bi o p s y, a n y r e pr e s e nt ati v e ti s s u e s a m pl e c a n b e s u b mitt e d.  S e e 
S e cti o n  4. 5. 6  f or d et ail s.  
e  H P V st at u s of t u m or ti s s u e d et er mi n e d b y a n y of t h e f oll o wi n g m et h o d s:  p 1 6 I H C, i n sit u h y bri di z ati o n, or p ol y m er a s e c h ai n 
r e a cti o nb a s e d a s s a y.  If H P V st at u s b y  p 1 6 I H C, i n sit u h y bri di z ati o n, or p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n b a s e d a s s a y i s u n k n o w n, 
ar c hi v al t u m or ti s s u e or fr e s hl y c oll e ct e d t u m or ti s s u e m u st b e t e st e d at s cr e e ni n g.  
f T h e P R O q u e sti o n n air e s, i n cl u di n g s el e ct e d s c al e s fr o m t h e E O R T C q u e sti o n n air e s ( e. g., Q L Q -C 3 0 a n d Q L Q -H & N 3 5) a n d t h e 
E Q -5 D -5 L i n it s e ntir et y (i n cl u di n g t h e V A S), will b e c o m pl et e d b y t h e p ati e nt s at t h e i n v e sti g ati o n al sit e o n p a p er.  All P R O 
q u e sti o n n air e s ar e r e q uir e d t o b e a d mi ni st er e d pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d/ or pri or t o a n y ot h er st u d y 
a s s e s s m e nt( s) i n v ol vi n g c o m m u ni c ati o n wit h t h e cli ni c al st aff ( e. g., di s c u s si o n of t u m or pr o gr e s si o n) t h at c o ul d bi a s p ati e nt s ' r ati n g of 
t h eir h e alt h st at u s ( s y m pt o m s, si g n s, f u n cti o ni n g, or Q o L) t o e n s ur e t h at t h e v ali dit y of t h e a s s e s s m e nt i s n ot c o m pr o mi s e d a n d t o 
e n s ur e t h at d at a q u alit y m e et s r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.  St u d y p er s o n n el s h o ul d r e vi e w all q u e sti o n n air e s f or c o m pl et e n e s s b e f or e 
t h e p ati e nt l e a v e s t h e i n v e sti g ati o n al sit e, a n d t h e h ar d c o p y ori gi n al s of t h e q u e sti o n n air e s m u st b e m ai nt ai n e d a s p art of t h e 
p ati e nt 's m e di c al r e c or d w h e n r el e v a nt at t h e sit e f or s o ur c e d at a v erifi c ati o n.  R e a s o n s f or n o n -c o m pl eti o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
e C R F.  
g  It i s i m p er ati v e t h at t h e s el e ct e d s c al e s fr o m t h e E O R T C q u e sti o n n air e s a n d t h e E Q -5 D -5 L i n it s e ntir et y b e  c o m pl et e d o n D a y 1 of 
C y cl e 1 t o h a v e a b a s eli n e.  E a c h q u e sti o n n air e will b e c o m pl et e d o n D a y 1 of e a c h c y cl e, at t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit, a n d 
at u n s c h e d ul e d vi sit s a s cli ni c all y i n di c at e d.  A ll P R O q u e sti o n n air e s ar e r e q uir e d t o b e c o m pl et e d pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of st u d y 
tr e at m e nt a n d/ or pri or t o a n y ot h er st u d y a s s e s s m e nt( s) t h at c o ul d bi a s a p ati e nt' s r e s p o n s e s.  
h  Aft er di s c o nti n u ati o n of t h e tr e at m e nt  a n d i n t h e a b s e n c e of u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n , 
s el e ct e d s c al e s fr o m t h e E O R T C Q L Q -C 3 0 ( P h y si c al F u n cti o n a n d Gl o b al H e alt h S t at u s/ Q o L) a n d t h e E Q-5 D -5 L (i n cl u di n g V A S) will 
b e a d mi ni st er e d at t h e s a m e s c h e d ul e a s t h e t u m or a s s e s s m e nt s u ntil  di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n , at t h e st u d y sit e or b y 
t el e p h o n e.  Aft er t h e c o nfir m ati o n of u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n, s el e ct e d s c al e s fr o m 
t h e E O R T C Q L Q-C 3 0 ( P h y si c al F u n cti o n a n d Gl o b al H e alt h S t at u s/ Q o L) a n d t h e E Q-5 D -5 L (i n cl u di n g V A S)  will b e a d mi ni st er e d o v er 
t h e t el e p h o n e or d uri n g cli ni c visit s at 3 m o nt h s (  3 0 d a y s) a n d 6 m o nt h s ( 3 0 d a y s) b y sit e p er s o n n el .  


A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 7 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
i I n cl u d e s r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e i n t h e s e at e d p o siti o n, a n d t e m p er at ur e.  R e c or d 
a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d  n e w 
or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or  t h e fir st i nf u si o n, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d 
wit hi n 6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, e v er y 1 5 (  5) mi n ut e s d uri n g a n d 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d or if 
s y m pt o m s o c c urr e d d uri n g t h e pr e vi o u s i nf u si o n, d uri n g a n d 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
j I n cl u d e s e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, 
g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c s y st e m s.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y 
a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  O n g oi n g u s e of t o b a c c o ( s m o ki n g a n d s m o k el e s s) m u st al s o b e r e c or d e d.  At s u b s e q u e nt vi sit s, 
r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n s ar e d efi n e d 
i n S e cti o n  4. 5. 3 . 
k P erf or m a li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d e x a mi n ati o n at e v er y c y cl e  a n d  a s cli ni c all y i n di c at e d.  R e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y 
si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.   O n g oi n g u s e of t o b a c c o ( s m o ki n g a n d s m o k el e s s) m u st al s o b e r e c or d e d.  
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n s ar e d efi n e d i n S e cti o n 4. 5. 3 . 
l E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d d uri n g s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  P ati e nt s s h o ul d b e r e sti n g  i n a 
s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0  mi n ut e s pri or t o E C G r e c or di n g.  
m  H e m at ol o g y i n cl u d e s W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, 
b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, a n d ot h er c ell s).  
n  S p e cifi e d s cr e e ni n g l a b or at or y t e st r e s ult s m u st b e o bt ai n e d p ri or t o r a n d o mi z ati o n a n d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt. 
o  If s cr e e ni n g l a b or at or y a s s e s s m e nt s w er e p erf or m e d wit hi n 9 6 h o ur s pri or t o D a y 1 of C y cl e 1, l a b or at or y a s s e s s m e nt s d o n ot h a v e t o 
b e r e p e at e d  at C 1 D 1 .  At all c y cl e s  s u b s e q u e nt t o C 1 D 1, l a b or at or y  a s s e s s m e nt s , E C O G P erf or m a n c e St at u s , a n d li mit e d p h y si c al 
e x a mi n ati o n  m u st b e p erf or m e d wit hi n  9 6 h o ur s pri or t o a d mi ni str ati o n of dr u g.  
p  C h e mi str y p a n el ( s er u m) i n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e  or t ot al c ar b o n di o xi d e (if c o n si d er e d 
st a n d ar d of c ar e f or t h e r e gi o n) , gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati ni n e, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h or u s, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A L P , 
A L T, A S T, a n d  L D H.  
q  S er u m pr e g n a n c y  t e st (f or w o m e n of c hil d b e ari n g  p ot e nti al, in cl u di n g  w o m e n w h o h a v e  h a d  a  t u b al li g ati o n) m u st  b e  p erf or m e d a n d  
d o c u m e nt e d a s n e g ati v e  wit hi n  1 4  d a y s  pri or t o D a y  1  of C y cl e 1 . Eit h er uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st s  m u st b e p erf or m e d wit hi n 
9 6  h o ur s pri or t o a d mi ni str ati o n st u d y dr u g at e v er y c y cl e d uri n g st u d y tr e at m e nt, at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, a n d a s cli ni c all y 
i n di c at e d.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st. 
r T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), a n d fr e e T 4 wi ll b e a s s e s s e d o n D a y 1 of C y cl e 1 a n d e v er y 
f o urt h c y cl e t h er e aft er (i. e., C y cl e s  1, 5, 9, et c.).   


A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 8 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
s  At s cr e e ni n g  a n d pri or t o r a n d o mi z ati o n , p ati e nt s will b e t e st e d f or HI V, H B s A g, t ot al H B c A b, a n d H C V a nti b o d y. If a p ati e nt h a s a 
n e g ati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st at s cr e e ni n g, a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d  t o d et er mi n e if t h e 
p ati e nt h a s a n H B V i nf e cti o n .  If a p ati e nt h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o 
d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H C V i nf e cti o n.  
t I n cl u d e s p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d; di p sti c k p er mitt e d.  
u  Uri n al y si s s h o ul d b e p erf or m e d a s cli ni c all y i n di c at e d d uri n g st u d y tr e at m e nt.  
v  B l o o d f or D N A  i s ol ati o n will  b e  c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o h a v e c o n s e nt e d  t o o pti o n al  R B R  s a m pli n g  at  b a s eli n e ( pr e d o s e  o n D a y 1 of  
C y cl e  1).  H o w e v er, if t h e R B R g e n eti c bl o o d s a m pl e i s n ot c oll e ct e d d uri n g t h e s c h e d ul e d vi sit, it m a y b e c oll e ct e d a s s o o n a s 
p o s si bl e ( aft er r a n d o mi z ati o n) d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.  
w  N ot a p pli c a bl e f or a sit e t h at h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R B R s a m pli n g.  P erf or m e d o nl y f or p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s w h o 
h a v e pr o vi d e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o p arti ci p at e. 
x  B i o p s y at r a di o gr a p hi c di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 4 0  d a y s aft er pr o gr e s si o n or r e c urr e n c e or pri or 
t o t h e n e xt a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er i s s o o n er.  P ati e nt s m u st si g n a s e p ar at e O pti o n al Bi o p s y I nf or m e d C o n s e nt F or m t o 
u n d er g o o pti o n al bi o p si e s.  S e e S e cti o n 4. 5. 9  f or ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s. 
y  T u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d a s st a n d ar d  of  c ar e pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d at s cr e e ni n g.  S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s ( wit h or al or I V c o ntr a st) of t h e 
c h e st  a n d a b d o m e n  a n d C T s c a n s ( wit h or al or I V c o ntr a st) or M RI ( wit h c o ntr a st) of t h e h e a d a n d n e c k r e gi o n.  If a C T s c a n wit h 
c o ntr a st i s c o ntr ai n di c at e d ( e. g. , i n p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y or i m p air e d r e n al cl e ar a n c e), a n o n-c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st 
m a y b e p erf or m e d a n d M RI wit h c o ntr a st s c a n s of t h e a b d o m e n a n d h e a d a n d n e c k r e gi o n m u st b e p erf or m e d.  All m e a s ur a bl e a n d 
n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d  at s cr e e ni n g.   If b ot h a C T s c a n wit h c o ntr a st i s c o ntr ai n di c at e d 
( e. g., i n p ati e nt s wit h i m p air e d r e n al cl e ar a n c e or c o ntr a st all er g y) a n d M RI i s c o ntr a di ct e d ( e. g., i n p ati e nt s wit h cl a u str o p h o bi a), 
n o n -c o ntr a st C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d h e a d a n d n e c k r e gi o n m a y b e p erf or m e d  o nl y u p o n pri or a p pr o v al fr o m t h e 
M e di c al M o nit or.  


A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 9 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
z T h e s a m e r a di o gr a p hi c m o d alit y ( e. g., C T s c a n wit h c o ntr a st) a n d pr o c e d ur e s  ( e. g., t h e s a m e c o ntr a st pr ot o c ol f or C T s c a n s) u s e d at 
s cr e e ni n g m u st b e u s e d f or s u b s e q u e nt  t u m or a s s e s s m e nt s.  I m a gi n g of t h e h e a d a n d n e c k r e gi o n a n d c h e st m u st b e p erf or m e d at 
e v er y s c h e d ul e d t u m or a s s e s s m e nt.   I m a gi n g of t h e a b d o m e n a n d b o n e m u st b e p erf or m e d a s cli ni c all y i n di c at e d, a n d i m a gi n g of t h e 
a b d o m e n m u st al s o b e d o n e u p o n di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n i n t h e h e a d a n d n e c k a n d/ or c h e st.  All m e a s ur a bl e a n d 
n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s s h o ul d b e r e -a s s e s s e d at e a c h s u b s e q u e nt  ti m e p oi nt.  Pr o gr e s si o n  of p ati e nt s wit h e vi d e n c e of r e si d u al 
di s e a s e at b a s eli n e ( a s a s s e s s e d b y s cr e e ni n g s c a n s) will b e a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or u si n g R E CI S T v 1. 1.  A s s e s s m e nt s s h o ul d 
b e p erf or m e d b y t h e s a m e e v al u at or, if p o s si bl e, t o e n s ur e i nt er n al c o n si st e n c y a cr o s s vi sit s.  Di s e a s e r e c urr e n c e i n p ati e nt s wit h n o 
e vi d e n c e of di s e a s e at b a s eli n e ( a s a s s e s s e d b y s cr e e ni n g s c a n s) will b e d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or b a s e d o n u n e q ui v o c al 
r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of r e c urr e n c e (l o c al r e c urr e n c e, n e w s e c o n d pri m ar y S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s).  
At  a n y ti m e t h at di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n i s cli ni c all y s u s p e ct e d, pr ot o c ol r e q uir e d i m a gi n g  m u st b e p erf or m e d e x p e diti o u sl y 
o ut si d e t h e s c h e d ul e ti m e p oi nt s, e v e n if n ot m a n d at e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s.  I n c a s e s of e q ui v o c al e vi d e n c e of r e c urr e n c e or 
pr o gr e s si o n, r e c urr e n c e  or pr o gr e s si o n m u st b e c o nfir m e d b y r e p e at t u m or a s s e s s m e nt s  aft er 9 w e e k s  or e arli er a s cli ni c all y 
i n di c at e d.  T u m or a s s e s s m e nt s will c o nti n u e r e g ar dl e s s of w h et h er st u d y dr u g  i s gi v e n, h el d, or di s c o nti n u e d ( e v e n if a n e w f oll o w-u p 
a nti -c a n c er t h er a p y i s st art e d)  u ntil d e at h, di s e a s e r e c urr e n c e ( p er u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al r e c urr e n c e, n e w 
s e c o n d pri m ar y S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s) , di s e a s e pr o gr e s si o n ( p er R E CI S T v 1. 1), l o s s t o f oll o w -u p, t h e 
e n d of Y e ar 5 , wit h dr a w al of c o n s e nt,  or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st .   
a a  M e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) 
u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at m e nt fr o m 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt u ntil t h e tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit.  
b b  Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a 
pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all  a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 
3 0  d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  S e ri o u s 
a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y  tr e at m e nt 
or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  Aft er t hi s p eri o d, all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d 
b e r e p ort e d.  I n a d diti o n, t h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at  i s 
b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s 
r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w-u p, or t h e p ati e nt 
wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s  c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or 
tri al-r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d. 


A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 0 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
c c  P ati e nt s s h o ul d r e c ei v e t h eir fir st d o s e of st u d y dr u g t h e d a y of r a n d o mi z ati o n if p o s si bl e.  If t hi s i s n ot p o s si bl e, t h e fi r st d o s e s h o ul d 
o c c ur n o l at er t h a n 4 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.  T h e i niti al i nf u si o n of st u d y dr u g will b e d eli v er e d o v er 6 0 (  1 5) mi n ut e s.  S u b s e q u e nt 
i nf u si o n s will b e d eli v er e d o v er 3 0 ( 1 0) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n w a s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, or 
6 0 (  1 5) mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.  
d d  Aft er di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt, inf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w -u p a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y (i n cl u di n g t ar g et e d t h er a p y a n d 
i m m u n ot h er a p y) will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s.  I n a d diti o n ( b ut n ot i n st e a d of), 
st u d y st aff m a y al s o u s e a p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e ( e. g.,  c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur v i v al st at u s.  P ati e nt s w h o 
h a v e di s c o nti n u e d st u d y dr u g (f or a n y r e a s o n) i n t h e a b s e n c e of di s e a s e r e c urr e n c e ( p er u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al 
r e c urr e n c e, n e w s e c o n d pri m ar y S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s) or di s e a s e pr o g r e s si o n ( p er R E CI S T v 1. 1) 
m u st c o m pl et e s ur vi v al f oll o w -u p o n t h e  s a m e s c h e d ul e a s t h e r a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt s u ntil t h e pr ot o c ol-d efi n e d crit eri o n f or 
e n di n g r a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt s i s m et . Aft er b ot h tr e at m e nt a n d r a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt s ar e di s c o nti n u e d , s ur vi v al f oll o w-u p 
m u st o c c ur a p pr o xi m at el y e v er y 3  m o nt h s or m or e fr e q u e ntl y u ntil d e at h ( u nl e s s t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt or t h e S p o n s or 
t er mi n at e s t h e st u d y).  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m s ur vi v al f oll o w-u p, t hi s r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e 
d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or .  If a p ati e nt wit h dr a w s fr o m  t h e st u d y (i. e. s ur vi v al f oll o w-u p) , t h e st u d y st aff m a y u s e a 
p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e ( e. g., c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s.  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 1 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
A p p e n di x  2   
S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d 
Bi o m ar k er  Fl ui d S a m pl e s  f or All E nr oll e d P ati e nt s i n 
Ar m s  A  a n d  B  
Vi sit  
Ti m e p oi nt  
S a m pl e T y p e  
D a y 1 of C y cl e 1  
Pr e d o s e  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er ( pl a s m a , s er u m , a n d 
bl o o d  a )  
 B l o o d s a m pl e f or R B R ( o pti o n al ) b  
3 0 ( 1 0 ) mi n ut e s  
aft er e n d of 
at e z oli z u m a b  i nf u si o n 
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 2  
Pr e d o s e  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er ( pl a s m a a n d s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 4  
Pr e d o s e  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er ( pl a s m a a n d s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 8  
Pr e d o s e  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b  A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er ( pl a s m a a n d s er u m)  
D a y 1 of C y cl e 1 6  
Pr e d o s e  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er ( pl a s m a a n d s er u m)  
Tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit 
( 3 0 d a y s aft er  l a st d o s e)  
At vi sit  
 At e z oli z u m a b P K ( s er u m)  
 At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)  
 Bi o m ar k er ( pl a s m a a n d s er u m)  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; P K   p h ar m a c o ki n eti c; R B R   R e s e ar c h  Bi o s a m pl e R e p o sit or y.  
N ot e:  E x c e pt f or D a y 1 of C y cl e 1, all ot h er st u d y vi sit s a n d a s s e s s m e nt s d uri n g t h e tr e at m e nt 
p eri o d s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n  3 d a y s of t h e s c h e d ul e d d at e.  St u d y a s s e s s m e nt s m a y b e 
d el a y e d or m o v e d a h e a d of t h e wi n d o w t o a c c o m m o d at e h oli d a y s, v a c ati o n s, a n d u nf or e s e e n 
d el a y s.  
a  If t hi s bl o o d s a m pl e i s n ot c oll e ct e d d uri n g t h e D a y 1 , C y cl e 1  vi sit , it m a y b e c oll e ct e d at a n y 
ot h er vi sit d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.  
b  N ot a p pli c a bl e f or a sit e t h at h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R B R s a m pli n g.  P erf or m e d 
o nl y f or p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s w h o h a v e pr o vi d e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o 
p arti ci p at e.   T h e bl o o d s a m pl e f or t h e R B R will b e c oll e ct e d pr e d o s e o n D a y 1 o f C y cl e 1.  
H o w e v er , if t hi s s a m pl e  i s n ot c oll e ct e d d uri n g t h e s c h e d ul e d vi sit,  it m a y  b e  c oll e ct e d  a s  s o o n 
a s  p o s si bl e  ( aft er r a n d o mi z ati o n) d uri n g t h e c o n d u ct of  t h e cli ni c al  st u d y.  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 2 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
A p p e n di x  3   
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s , 
V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1)  
S el e ct e d s e cti o n s fr o m t h e R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1 
( R E CI S T v 1. 1) ( Ei s e n h a u er et al. 2 0 0 9), ar e pr e s e nt e d b el o w, wit h sli g ht m o difi c ati o n s 
fr o m t h e ori gi n al p u bli c ati o n a n d t h e a d diti o n of e x pl a n at or y t e xt a s n e e d e d f or cl arit y.1  
T U M O R M E A S U R A BI LI T Y  
At b a s eli n e, t u m or l e si o n s/l y m p h n o d e s will b e c at e g ori z e d a s m e a s ur a bl e or 
n o n -m e a s ur a bl e a s d e s cri b e d b el o w.  All m e a s ur a bl e a n d n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s 
s h o ul d b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d at s u b s e q u e nt pr ot o c ol -s p e cifi e d t u m or 
a s s e s s m e nt ti m e p oi nt s.  A d diti o n al a s s e s s m e nt s m a y b e p erf or m e d a s cli ni c all y 
i n di c at e d f or s u s pi ci o n of pr o gr e s si o n. 
D E FI NI TI O N O F M E A S U R A B L E L E SI O N S  
T u m or L e si o n s  
T u m or l e si o n s m u st b e a c c ur at el y m e a s ur e d i n at l e a st o n e di m e n si o n (l o n g e st di a m et er 
i n t h e pl a n e of m e a s ur e m e nt i s t o b e r e c or d e d) wit h a mi ni m u m si z e a s f oll o w s:  
 
1 0 m m b y c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) s c a n 
( C T/ M RI s c a n sli c e t hi c k n e s s/i nt er v al  5 m m)  
 
1 0 -m m c ali p e r m e a s ur e m e nt b y cli ni c al e x a mi n ati o n (l e si o n s t h at c a n n ot b e 
a c c ur at el y m e a s ur e d wit h c ali p er s s h o ul d b e r e c or d e d a s n o n -m e a s ur a bl e)  
 
2 0 m m b y c h e st X -r a y 
 
M ali g n a nt L y m p h N o d e s  
T o b e c o n si d er e d p at h ol o gi c all y e nl ar g e d a n d m e a s ur a bl e, a l y m p h n o d e m u st b e 
 1 5  m m i n t h e s h ort a xi s w h e n a s s e s s e d b y C T  s c a n ( C T s c a n sli c e t hi c k n e s s 
r e c o m m e n d e d t o b e  5 m m).  At  b a s eli n e a n d f oll o w -u p, o nl y t h e s h ort a xi s will b e 
m e a s ur e d a n d f oll o w e d.  A d diti o n al i nf or m ati o n o n l y m p h n o d e m e a s ur e m e nt i s pr o vi d e d 
b el o w ( s e e " I d e ntifi c ati o n of T ar g et a n d N o n-T ar g et L e si o n s" a n d " C al c ul ati o n of S u m of 
Di a m et er s").  
                                            
 
1  F or cl arit y a n d f or c o n si st e n c y wit hi n t hi s d o c u m e nt, t h e s e cti o n n u m b er s a n d cr o s s -r ef er e n c e s 
t o ot h er s e cti o n s wit hi n t h e arti cl e h a v e b e e n d el et e d a n d mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e. 


A p p e n di x 3:  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 3 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
D E FI NI TI O N O F N O N -M E A S U R A B L E L E SI O N S  
N o n -m e a s ur a bl e t u m or l e si o n s e n c o m p a s s s m all l e si o n s (l o n g e st di a m et er  1 0 m m or 
p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s wit h s h ort a xi s  1 0 m m  b ut  1 5 m m) a s w ell a s tr ul y 
n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s.  L e si o n s c o n si d er e d tr ul y n o n -m e a s ur a bl e i n cl u d e 
l e pt o m e ni n g e al di s e a s e, a s cit e s, pl e ur al or p eri c ar di al eff u si o n, i nfl a m m at or y br e a st 
di s e a s e, l y m p h a n giti c i n v ol v e m e nt of s ki n or l u n g, p erit o n e al s pr e a d, a n d a b d o mi n al 
m a s s/ a b d o mi n al or g a n o m e g al y i d e ntifi e d b y p h y si c al e x a mi n ati o n t h at i s n ot m e a s ur a bl e 
b y r e pr o d u ci bl e i m a gi n g t e c h ni q u e s.  
S P E CI A L C O N SI D E R A TI O N S R E G A R DI N G L E SI O N M E A S U R A BI LI T Y  
B o n e l e si o n s, c y sti c l e si o n s, a n d l e si o n s pr e vi o u sl y tr e at e d w it h l o c al t h er a p y r e q uir e 
p arti c ul ar c o m m e nt, a s o utli n e d b el o w.  
B o n e L e si o n s:  
 
T e c h n eti u m -9 9 m b o n e s c a n s, s o di u m fl u ori d e p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y s c a n s, 
a n d pl ai n fil m s ar e n ot c o n si d er e d a d e q u at e i m a gi n g t e c h ni q u e s f or m e a s uri n g b o n e 
l e si o n s.  H o w e v er, t h e s e t e c h ni q u e s c a n b e u s e d t o c o nfir m t h e pr e s e n c e or 
di s a p p e ar a n c e of b o n e l e si o n s.  
 
L yti c b o n e l e si o n s or mi x e d l yti c -bl a sti c l e si o n s wit h i d e ntifi a bl e s oft ti s s u e 
c o m p o n e nt s t h at c a n b e e v al u at e d b y cr o s s -s e cti o n al i m a gi n g t e c h ni q u e s s u c h a s 
C T or M RI c a n b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e s oft ti s s u e c o m p o n e nt 
m e et s t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e.  
 
Bl a sti c b o n e l e si o n s ar e n o n -m e a s ur a bl e.  
 
C y sti c L e si o n s:  
 
L e si o n s t h at m e et t h e crit eri a f or r a di o gr a p hi c all y d efi n e d si m pl e c y st s s h o ul d n ot b e 
c o n si d er e d m ali g n a nt l e si o n s ( n eit h er m e a s ur a bl e n or n o n -m e a s ur a bl e) si n c e t h e y 
ar e, b y d efi niti o n, si m pl e c y st s.  
 
C y sti c l e si o n s t h o u g ht t o r e pr e s e nt c y sti c m et a st a s e s c a n b e c o n si d er e d 
m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e y m e et t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e.  
H o w e v er, if n o n -c y sti c l e si o n s ar e pr e s e nt i n t h e s a m e p ati e nt, t h e s e ar e pr ef err e d 
f or s el e cti o n a s t ar g et l e si o n s. 
 
L e si o n s wit h Pri or L o c al Tr e at m e nt:  
 
T u m or l e si o n s sit u at e d i n a pr e vi o u sl y irr a di at e d ar e a or i n a n ar e a s u bj e ct e d t o 
ot h er l o c o -r e gi o n al t h er a p y ar e u s u all y n ot c o n si d er e d m e a s ur a bl e u nl e s s t h er e h a s 
b e e n d e m o n str at e d pr o gr e s si o n i n t h e l e si o n . 


A p p e n di x 3:  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 4 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
M E T H O D S F O R A S S E S SI N G L E SI O N S  
All m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e r e c or d e d i n m etri c n ot ati o n, u si n g c ali p er s if cli ni c all y 
a s s e s s e d.  All b a s eli n e e v al u ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e 
tr e at m e nt st art a n d n e v er m or e t h a n 4 w e e k s b ef or e t h e b e gi n ni n g of t h e tr e at m e nt. 
T h e s a m e m et h o d of a s s e s s m e nt a n d t h e s a m e t e c h ni q u e s h o ul d b e u s e d t o 
c h ar a ct eri z e e a c h i d e ntifi e d a n d r e p ort e d l e si o n at b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y.  
I m a gi n g-b a s e d e v al u ati o n s h o ul d al w a y s b e t h e pr ef err e d o pti o n.  
C LI NI C A L L E SI O N S  
Cli ni c al l e si o n s will o nl y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e w h e n t h e y ar e s u p erfi ci al a n d 
 1 0  m m i n di a m et er a s a s s e s s e d u si n g c ali p er s ( e. g., s ki n n o d ul e s).  F or t h e c a s e of 
s ki n l e si o n s, d o c u m e nt ati o n b y c ol or p h ot o gr a p h y, i n cl u di n g a r ul er t o e sti m at e t h e si z e 
of t h e l e si o n, i s s u g g e st e d.  
C H E S T X -R A Y  
C h e st C T i s pr ef err e d o v er c h e st X -r a y, p arti c ul arl y w h e n pr o gr e s si o n i s a n i m p ort a nt 
e n d p oi nt, si n c e C T i s m or e s e n siti v e t h a n X -r a y, p arti c ul arl y i n i d e ntif yi n g n e w l e si o n s.  
H o w e v er, l e si o n s o n c h e st X -r a y m a y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e if t h e y ar e cl e arl y 
d efi n e d a n d s urr o u n d e d b y a er at e d l u n g.  
C T A N D M RI S C A N S  
C T i s t h e b e st c urr e ntl y a v ail a bl e a n d r e pr o d u ci bl e m et h o d t o m e a s ur e l e si o n s s el e ct e d 
f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt.  I n t hi s g ui d eli n e, t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y of l e si o n s o n 
C T s c a n i s b a s e d o n t h e a s s u m pti o n t h at C T sli c e t hi c k n e s s i s  5 m m.  W h e n C T s c a n s 
h a v e sli c e t hi c k n e s s of  5 m m, t h e mi ni m u m si z e f or a m e a s ur a bl e l e si o n s h o ul d b e 
t wi c e t h e sli c e t hi c k n e s s.  M RI i s al s o a c c e pt a bl e.  
If pri or t o e nr oll m e nt it i s k n o w n t h at a p ati e nt i s u n a bl e t o u n d er g o C T s c a n s wit h 
i ntr a v e n o u s (I V) c o ntr a st b e c a u s e of all er g y or r e n al i n s uffi ci e n c y, t h e d e ci si o n a s t o 
w h et h er a n o n -c o ntr a st C T or M RI ( wit h o ut I V c o ntr a st) will b e u s e d t o e v al u at e t h e 
p ati e nt at b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e g ui d e d b y t h e t u m or t y p e u n d er 
i n v e sti g ati o n a n d t h e a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e.  F or p ati e nt s w h o d e v el o p 
c o ntr ai n di c ati o n s t o c o ntr a st aft er b a s eli n e c o ntr a st C T i s d o n e, t h e d e ci si o n a s t o 
w h et h er n o n -c o ntr a st C T or M RI ( e n h a n c e d or n o n -e n h a n c e d) will b e p erf or m e d s h o ul d 
al s o b e b a s e d o n t h e t u m or t y p e a n d t h e a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e, a n d s h o ul d 
b e o pti mi z e d t o all o w f or c o m p ari s o n wit h pri or st u di e s , if p o s si bl e.  E a c h c a s e s h o ul d b e 
di s c u s s e d wit h t h e r a di ol o gi st t o d et er mi n e if s u b stit uti o n of t h e s e ot h er a p pr o a c h e s i s 
p o s si bl e a n d, if n ot, t h e p ati e nt s ho ul d b e c o n si d er e d n ot e v al u a bl e fr o m t h at p oi nt 
f or w ar d.  C ar e m u st b e t a k e n i n m e a s ur e m e nt of t ar g et l e si o n s a n d i nt er pr et ati o n of 


A p p e n di x 3:  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 5 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
n o n -t ar g et di s e a s e or n e w l e si o n s o n a diff er e nt m o d alit y, si n c e t h e s a m e l e si o n m a y 
a p p e ar t o h a v e a diff er e nt si z e u si n g a n e w m o d alit y.  
E N D O S C O P Y, L A P A R O S C O P Y, U L T R A S O U N D, T U M O R M A R K E R S, 
C Y T O L O G Y, HI S T O L O G Y  
E n d o s c o p y, l a p ar o s c o p y, ultr a s o u n d, t u m or m ar k er s, c yt ol o g y, a n d hi st ol o g y c a n n ot b e 
u s e d  f or o bj e cti v e t u m or e v al u ati o n. 
A S S E S S M E N T O F T U M O R B U R D E N  
T o a s s e s s o bj e cti v e r e s p o n s e or f ut ur e pr o gr e s si o n, it i s n e c e s s ar y t o e sti m at e t h e 
o v er all t u m or b ur d e n at b a s eli n e a n d u s e t hi s a s a c o m p ar at or f or s u b s e q u e nt 
m e a s ur e m e nt s.  
I D E N TI FI C A TI O N O F T AR G E T A N D N O N -T A R G E T L E SI O N S  
W h e n m or e t h a n o n e m e a s ur a bl e l e si o n i s pr e s e nt at b a s eli n e, all l e si o n s u p t o a 
m a xi m u m of fi v e l e si o n s t ot al ( a n d a m a xi m u m of t w o l e si o n s p er or g a n) r e pr e s e nt ati v e 
of all i n v ol v e d or g a n s s h o ul d b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s a n d will b e r e c or d e d a n d 
m e a s ur e d at b a s eli n e.  T hi s m e a n s t h at, f or i n st a n c e s i n w hi c h p ati e nt s h a v e o nl y o n e or 
t w o or g a n sit e s i n v ol v e d, a m a xi m u m of t w o l e si o n s ( o n e sit e) a n d f o ur l e si o n s (t w o 
sit e s), r e s p e cti v el y, will b e r e c or d e d.  Ot h er l e si o n s ( al b eit m e a s ur a bl e) i n t h o s e o r g a n s 
will b e c o n si d er e d n o n -t ar g et l e si o n s.   
T ar g et l e si o n s s h o ul d b e s el e ct e d o n t h e b a si s of t h eir si z e (l e si o n s wit h t h e l o n g e st 
di a m et er) a n d s h o ul d b e r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d or g a n s, b ut i n a d diti o n s h o ul d l e n d 
t h e m s el v e s t o r e pr o d u ci bl e r e p eat e d m e a s ur e m e nt s .  It m a y b e t h e c a s e t h at, o n 
o c c a si o n, t h e l ar g e st l e si o n d o e s n ot l e n d it s elf t o r e pr o d u ci bl e m e a s ur e m e nt, i n w hi c h 
cir c u m st a n c e t h e n e xt l ar g e st l e si o n t h at c a n b e m e a s ur e d r e pr o d u ci bl y s h o ul d b e 
s el e ct e d.  
L y m p h n o d e s m erit s p e ci al m e n ti o n si n c e t h e y ar e n or m al a n at o mi c al str u ct ur e s t h at 
m a y b e vi si bl e b y i m a gi n g e v e n if n ot i n v ol v e d b y t u m or.  A s n ot e d a b o v e, p at h ol o gi c al 
n o d e s t h at ar e d efi n e d a s m e a s ur a bl e a n d m a y b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s m u st m e et 
t h e crit eri o n of a s h ort a xis of  1 5 m m b y C T s c a n.  O nl y t h e s h ort a xi s of t h e s e n o d e s 
will c o ntri b ut e t o t h e b a s eli n e s u m.  T h e s h ort a xi s of t h e n o d e i s t h e di a m et er n or m all y 
u s e d b y r a di ol o gi st s t o j u d g e if a n o d e i s i n v ol v e d b y s oli d t u m or.  L y m p h n o d e si z e i s 
n or m all y r e p ort e d  a s t w o di m e n si o n s i n t h e pl a n e i n w hi c h t h e i m a g e i s o bt ai n e d (f or C T, 
t hi s i s al m o st al w a y s t h e a xi al pl a n e; f or M RI, t h e pl a n e of a c q ui siti o n m a y b e a xi al, 
s a gitt al, or c or o n al).  T h e s m all er of t h e s e m e a s ur e s i s t h e s h ort a xi s.  F or e x a m pl e, a n 
a b d o mi n al n o d e t h at i s r e p ort e d a s b ei n g 2 0  m m
  3 0 m m h a s a s h ort a xi s of 2 0 m m a n d 
q u alifi e s a s a m ali g n a nt, m e a s ur a bl e n o d e.  I n t hi s e x a m pl e, 2 0 m m s h o ul d b e r e c or d e d 
a s t h e n o d e m e a s ur e m e nt.  All ot h er p at h ol o gi c al n o d e s (t h o s e wit h s h ort a xi s  1 0  m m 


A p p e n di x 3:  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 6 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
b ut  1 5  m m) s h o ul d b e c o n si d er e d n o n -t ar g et l e si o n s.  N o d e s t h at h a v e a s h ort a xi s of 
 1 0  m m ar e c o n si d er e d n o n -p at h ol o gi c al a n d s h o ul d n ot b e r e c or d e d or f oll o w e d.  
All l e si o n s ( or sit e s of di s e a s e) n ot s el e ct e d a s t ar g et l e si o n s ( m e a s ur a bl e or 
n o n -m e a s ur a bl e), i n cl u di n g p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s, s h o ul d b e i d e ntifi e d a s n o n -t ar g et 
l e si o n s a n d s h o ul d al s o b e r e c or d e d at b a s eli n e.  M e a s ur e m e nt s ar e n ot r e q uir e d.  It i s 
p o s si bl e t o r e c or d m ulti pl e n o n -t ar g et l e si o n s i n v ol vi n g t h e s a m e or g a n a s a si n gl e it e m 
o n t h e C a s e R e p ort F or m ( C R F) ( e. g., " m ulti pl e e nl ar g e d p el vi c l y m p h n o d e s" or 
" m ulti pl e li v er m et a st a s e s"). 
C A L C U L A TI O N O F S U M O F DI A M E T E R S  
A s u m of t h e di a m et er s (l o n g e st di a m et er f or n o nl y m p h n o d e l e si o n s, s h ort a xi s f or 
l y m p h n o d e l e si o n s) will be c al c ul at e d f or all t ar g et l e si o n s at b a s eli n e a n d at e a c h 
s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt a s a m e a s ur e of t u m or b ur d e n.  
M e a s uri n g L y m p h N o d e s  
L y m p h n o d e s i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s s h o ul d al w a y s h a v e t h e a ct u al s h ort a xi s 
m e a s ur e m e nt r e c or d e d ( m e a s ur e d i n t h e s a m e a n at o mi c al pl a n e a s t h e b a s eli n e 
e x a mi n ati o n), e v e n if t h e n o d e r e gr e s s e s t o  1 0 m m d uri n g t h e st u d y.  T h u s, w h e n 
l y m p h n o d e s ar e i n cl u d e d a s t ar g et l e si o n s, t h e s u m of di a m et er s m a y n ot b e z er o e v e n 
if c o m pl et e r e s p o n s e crit eri a ar e m et, si n c e a n or m al l y m p h n o d e i s d efi n e d a s h a vi n g a 
s h ort a xi s of  1 0 m m.  
M e a s uri n g L e si o n s T h at B e c o m e T o o S m all t o M e a s ur e  
D uri n g t h e st u d y, all t ar g et l e si o n s (l y m p h n o d e a n d n o n l y m p h n o d e) r e c or d e d at 
b a s eli n e s h o ul d h a v e t h eir a ct u al m e a s ur e m e nt s r e c or d e d at e a c h s u b s e q u e nt 
e v al u ati o n, e v e n w h e n v er y s m all ( e. g., 2 m m).  H o w e v er, s o m eti m e s l e si o n s or l y m p h 
n o d e s t h at ar e r e c or d e d a s t ar g et l e si o n s at b a s eli n e b e c o m e s o f ai nt o n C T s c a n t h at 
t h e r a di ol o gi st m a y n ot f e el c o mf ort a bl e a s si g ni n g a n e x a ct m e a s ur e m e nt a n d m a y 
r e p ort t h e m a s b ei n g t o o s m all t o m e a s ur e.  W h e n t hi s o c c ur s, it i s i m p ort a nt t h at a v al u e 
b e r e c or d e d o n t h e C R F, a s f oll o w s:  
 
If it i s t h e o pi ni o n of t h e r a di ol o gi st t h at t h e l e si o n h a s li k el y di s a p p e ar e d, t h e 
m e a s ur e m e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s 0  m m.  
 
If t h e l e si o n i s b eli e v e d t o b e pr e s e nt a n d i s f ai ntl y s e e n b ut t o o s m all t o m e a s ur e, a 
d ef a ult v al u e of 5 m m s h o ul d b e a s si g n e d a n d "t o o s m all t o m e a s ur e" s h o ul d b e 
ti c k e d.  ( N ot e:  It i s l e s s li k el y t h at t hi s r ul e will b e u s e d f or l y m p h n o d e s si n c e t h e y 
u s u all y h a v e a d efi n a bl e si z e w h e n n or m al a n d ar e fr e q u e ntl y s urr o u n d e d b y f at 
s u c h a s i n t h e r etr o p erit o n e u m; h o w e v er, if a l y m p h n o d e i s b eli e v e d t o b e pr e s e nt 
a n d i s f ai ntl y s e e n b ut t o o s m all t o m e a s ur e, a d ef a ult v al u e of 5 m m s h o ul d b e 
a s si g n e d i n t hi s cir c u m st a n c e a s w ell a n d "t o o s m all t o m e a s ur e" s h o ul d al s o b e 
ti c k e d). 


A p p e n di x 3:  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 7 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T o  r eit er at e, h o w e v er, if t h e r a di ol o gi st i s a bl e t o pr o vi d e a n a ct u al m e a s ur e m e nt, t h at 
s h o ul d  b e r e c or d e d, e v e n if it i s 5 m m, a n d i n t h at c a s e "t o o s m all t o m e a s ur e" s h o ul d 
n o t be ti c k e d.
M e a s uri n g L e si o n s T h at S plit or C o al e s c e o n Tr e at m e nt
W h e n n o n l y m p h n o d e l e si o n s fr a g m e nt, t h e l o n g e st di a m et er s of t h e fr a g m e nt e d 
p orti o n s s h o ul d b e a d d e d t o g et h er t o c al c ul at e t h e s u m of di a m et er s.  Si mil arl y, a s 
l e si o n s c o al e s c e, a pl a n e b et w e e n t h e m m a y b e m ai nt ai n e d t h at w o ul d ai d i n o bt ai ni n g 
m a xi m al di a m et er m e a s ur e m e nt s of e a c h i n di vi d u al l e si o n.  If t h e l e si o n s h a v e tr ul y 
c o al e s c e d s u c h t h at t h e y ar e n o l o n g er s e p ar a bl e, t h e v e ct or of t h e l o n g e st di a m et er i n 
t hi s i n st a n c e s h o ul d b e t h e m a xi m u m l o n g e st di a m et er f or t h e c o al e s c e d l e si o n.
E V A L U A TI O N O F N O N- T A R G E T L E SI O N S
M e a s ur e m e nt s ar e n ot r e q uir e d f or n o n-t ar g et l e si o n s, e x c e pt t h at m ali g n a nt l y m p h n o d e 
n o n-t ar g et l e si o n s s h o ul d b e m o nit or e d f or r e d u cti o n t o  1 0 m m i n s h ort a xi s.  N o n-
t ar g et l e si o n s s h o ul d b e n ot e d at b a s eli n e a n d s h o ul d b e i d e ntifi e d a s " pr e s e nt" or 
" a b s e nt" a n d (i n r ar e c a s e s) m a y b e n ot e d a s "i n di c ati v e of pr o gr e s si o n" at s u b s e q u e nt 
e v al u ati o n s.  I n a d diti o n, if a l y m p h n o d e l e si o n s hri n k s t o a n o n- m ali g n a nt si z e ( s h ort 
a xi s  1 0 m m), t hi s s h o ul d b e c a pt ur e d o n t h e C R F a s p art of t h e a s s e s s m e nt of n o n-
t ar g et l e si o n s.
R E S P O N S E C RI T E RI A
C R IT E RI A F O R T A R G E T L E SI O N S
D efi niti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e o bj e cti v e t u m or r e s p o n s e f or t ar g et l e si o n s 
ar e pr o vi d e d b el o w:
  
C o m pl et e r e s p o n s e ( C R):  Di s a p p e ar a n c e of all t ar g et l e si o n s
A n y p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s m u st h a v e r e d u cti o n i n s h ort a xi s t o  1 0 m m.
  
P arti al r e s p o n s e ( P R):  At l e a st a 3 0 % d e cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of all t ar g et
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e b a s eli n e s u m of di a m et er s, i n t h e a b s e n c e of C R
  
Pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D):  At l e a st a 2 0 % i n cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of t ar g et
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st s u m of di a m et er s o n st u d y (i n cl u di n g 
b a s eli n e)
I n a d diti o n t o t h e r el ati v e i n cr e a s e of 2 0 %, t h e s u m of di a m et er s m u st al s o 
d e m o n str at e a n a b s ol ut e i n cr e a s e of  5 m m.
  
St a bl e di s e a s e ( S D):  N eit h er s uffi ci e nt s hri n k a g e t o q u alif y f or C R or P R n or
s uffi ci e nt i n cr e a s e t o q u alif y f or P D
 


A p p e n di x 3:  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 8 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
C RI T E RI A F O R N O N -T A R G E T L E SI O N S  
D efi niti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e t h e t u m or r e s p o n s e f or t h e gr o u p of n o n -
t ar g et l e si o n s ar e pr o vi d e d b el o w.  W hil e s o m e n o n-t ar g et l e si o n s m a y a ct u all y b e 
m e a s ur a bl e, t h e y n e e d n ot b e m e a s ur e d a n d i n st e a d s h o ul d b e a s s e s s e d o nl y 
q u alit ati v el y at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s.  
 
C R:  Di s a p p e ar a n c e of all n o n -t ar g et l e si o n s a n d (if a p pli c a bl e) n or m ali z ati o n of 
t u m or m ar k er l e v el 
All l y m p h n o d e s m u st b e n o n -p at h ol o gi c al i n si z e (  1 0 m m s h ort a xi s).  
 
N o n -C R/ N o n -P D:  P er si st e n c e of o n e or  m or e n o n -t ar g et l e si o n s a n d/ or 
(if a p pli c a bl e) m ai nt e n a n c e of t u m or m ar k er l e v el a b o v e t h e n or m al li mit s  
 
P D:  U n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of e xi sti n g n o n -t ar g et l e si o n s 
 
S P E CI A L N O T E S O N A S S E S S M E N T O F P R O G R E S SI O N O F N O N -T A R G E T 
L E SI O N S  
P ati e nt s wit h M e a s ur a bl e  a n d N o n -M e a s ur a bl e Di s e a s e  
F or p ati e nt s wit h b ot h m e a s ur a bl e a n d n o n -m e a s ur a bl e di s e a s e t o a c hi e v e u n e q ui v o c al 
pr o gr e s si o n o n t h e b a si s of t h e n o n -t ar g et l e si o n s, t h er e m u st b e a n o v er all l e v el of 
s u b st a nti al w or s e ni n g i n n o n -t ar g et l e si o n s i n a m a g nit u d e t h at, e v e n i n t h e pr e s e n c e of 
S D or P R i n t ar g et l e si o n s, t h e o v er all t u m or b ur d e n h a s i n cr e a s e d s uffi ci e ntl y t o m erit 
di s c o nti n u ati o n of t h er a p y.  A m o d e st i n cr e a s e i n t h e si z e of o n e or m or e n o n -t ar g et 
l e si o n s i s u s u all y n ot s uffi ci e nt t o q u alif y f or u ne q ui v o c al pr o gr e s si o n st at u s.  T h e 
d e si g n ati o n of o v er all pr o gr e s si o n s ol el y o n t h e b a si s of c h a n g e i n n o n -t ar g et l e si o n s i n 
t h e f a c e of S D or P R i n t ar g et l e si o n s will t h er ef or e b e e xtr e m el y r ar e. 
P ati e nt s wit h N o n -M e a s ur a bl e Di s e a s e O nl y   
F or p ati e nt s wi t h n o n-m e a s ur a bl e di s e a s e o nl y, t h e s a m e g e n er al c o n c e pt s a p pl y a s 
n ot e d a b o v e.  H o w e v er, i n t hi s i n st a n c e t h er e i s n o m e a s ur a bl e di s e a s e a s s e s s m e nt t o 
f a ct or i nt o t h e i nt er pr et ati o n of a n i n cr e a s e i n n o n-m e a s ur a bl e di s e a s e b ur d e n.  B e c a u s e 
w or s e ni n g i n n o n -m e a s ur a bl e di s e a s e c a n n ot b e e a sil y q u a ntifi e d ( b y d efi niti o n, if all 
l e si o n s ar e tr ul y n o n-m e a s ur a bl e), a u s ef ul t e st t h at c a n b e a p pli e d w h e n a s s e s si n g 
p ati e nt s f or u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n i s t o c o n si d er if t h e i n cr e a s e i n o v er all di s e a s e 
b ur d e n b a s e d o n t h e c h a n g e i n n o n -m e a s ur a bl e di s e a s e i s c o m p ar a bl e i n m a g nit u d e t o 
t h e i n cr e a s e t h at w o ul d b e r e q uir e d t o d e cl ar e P D f or m e a s ur a bl e di s e a s e, t h at i s, a n 
i n cr e a s e i n t u m or b ur d e n r e pr e s e nti n g a n a d diti o n al 7 3 % i n cr e a s e i n v ol u m e ( w hi c h i s 
e q ui v al e nt t o a  2 0 % i n cr e a s e i n di a m et er i n a m e a s ur a bl e l e si o n).  E x a m pl e s i n cl u d e a n 
i n cr e a s e i n a pl e ur al eff u si o n fr o m "tr a c e" t o "l ar g e" or a n i n cr e a s e i n l y m p h a n giti c 
di s e a s e fr o m l o c ali z e d t o wi d e s pr e a d .  If u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n i s s e e n, t h e p ati e nt 
s h o ul d b e c o n si d er e d t o h a v e h a d o v er all P D at t h at p oi nt.  W hil e it w o ul d b e i d e al t o 
h a v e o bj e cti v e crit eri a t o a p pl y t o n o n -m e a s ur a bl e di s e a s e, t h e v er y n at ur e of t h at 
di s e a s e m a k e s it i m p o s si bl e t o d o s o; t h er ef or e, t h e i n cr e a s e m u st b e s u b st a nti al.  


A p p e n di x 3:  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 9 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
N E W L E SI O N S  
T h e a p p e ar a n c e of n e w m ali g n a nt l e si o n s d e n ot e s di s e a s e pr o gr e s si o n; t h er ef or e, s o m e  
c o m m e nt s o n d et e cti o n of n e w l e si o n s ar e i m p ort a nt.  T h er e ar e n o s p e cifi c crit eri a f or 
t h e i d e ntifi c ati o n of n e w r a di o gr a p hi c l e si o n s; h o w e v er, t h e fi n di n g of a n e w l e si on 
s h o ul d b e  u n e q ui v o c al, t h at i s, n ot attri b ut a bl e t o diff er e n c e s i n s c a n ni n g t e c h ni q u e, 
c h a n g e i n i m a gi n g  m o d alit y, or fi n di n g s t h o u g ht t o r e pr e s e nt s o m et hi n g ot h er t h a n t u m or 
(f or e x a m pl e, s o m e " n e w" b o n e l e si o n s m a y b e si m pl y h e ali n g or fl ar e of pr e e xi sti n g 
l e si o n s).  T hi s i s p arti c ul arl y i m p ort a nt w h e n t h e p ati e nt 's b a s eli n e l e si o n s s h o w P R or 
C R.  F or e x a m pl e, n e cr o si s of a li v er l e si o n m a y b e r e p ort e d o n a C T s c a n r e p ort a s a  
"n e w" c y sti c l e si o n, w hi c h it i s n ot.  
A l e si o n i d e ntifi e d d uri n g t h e st u d y i n a n a n at o mi c al l o c ati o n t h at w a s n ot s c a n n e d at 
b a s eli n e i s c o n si d er e d a n e w l e si o n a n d will i n di c at e di s e a s e pr o gr e s si o n.  
If a n e w l e si o n i s e q ui v o c al, f or e x a m pl e b e c a u s e of it s s m all si z e, c o nti n u e d t h er a p y a n d 
f oll o w-u p e v al u ati o n will cl arif y if it r e pr e s e nt s tr ul y n e w di s e a s e.  If r e p e at s c a n s c o nfir m 
t h er e i s d efi nit el y a n e w l e si o n, pr o gr e s si o n s h o ul d b e d e cl ar e d u si n g t h e d at e of t h e 
i niti al s c a n. 
C RI T E RI A F O R O V E R A L L  R E S P O N S E A T A SI N G L E TI M E P OI N T  
T a bl e 1  pr o vi d e s a s u m m ar y of t h e o v er all r e s p o n s e st at u s c al c ul ati o n at e a c h r e s p o n s e 
a s s e s s m e nt ti m e p oi nt f or p ati e nt s w h o h a v e m e a s ur a bl e di s e a s e at b a s eli n e.  
W h e n p ati e nt s h a v e n o n -m e a s ur a bl e (t h er ef or e n o n -t ar g et) di s e a s e o nl y, T a bl e 2  i s t o 
b e u s e d . 
 
 


A p p e n di x 3:  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 0 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  1  
Crit eri a f or O v er all R e s p o n s e at a Si n gl e Ti m e p oi nt:  P ati e nt s 
wit h T ar g et L e si o n s ( wit h or wit h o ut N o n -T ar g et L e si o n s)  
T ar g et L e si o n s  
N o n -T ar g et L e si o n s  
N e w L e si o n s  
O v er all R e s p o n s e  
C R  
C R  
N o  
C R  
C R  
N o n -C R/ n o n -P D  
N o  
P R  
C R  
N ot all e v al u at e d  
N o  
P R  
P R  
N o n -P D or n ot all 
e v al u at e d  
N o  
P R  
S D  
N o n -P D or n ot all 
e v al u at e d  
N o  
S D  
N ot all e v al u at e d  
N o n -P D  
N o  
N E  
P D  
A n y  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
P D  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
A n y  
Y e s  
P D  
C R
  c o m pl et e r e s p o n s e; N E   n ot e v al u a bl e; P D   pr o gr e s si v e di s e a s e; P R   p arti al 
r e s p o n s e; S D  st a bl e di s e a s e.  
 
T a bl e  2  
Crit eri a f or O v er all R e s p o n s e at a Si n gl e Ti m e p oi nt:  P ati e nt s 
wit h N o n -T ar g et L e si o n s O nl y  
N o n -T ar g et L e si o n s  
N e w L e si o n s  
O v er all R e s p o n s e  
C R  
N o  
C R  
N o n -C R/ n o n -P D  
N o  
N o n -C R/ n o n -P D  a  
N ot all e v al u at e d  
N o  
N E  
U n e q ui v o c al P D  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
Y e s  
P D  
C R
  c o m pl et e r e s p o n s e; N E   n ot e v al u a bl e; P D   pr o gr e s si v e di s e a s e.  
a  " N o n-C R/ n o n -P D" i s pr ef err e d o v er " st a bl e di s e a s e" f or n o n-t ar g et 
di s e a s e si n c e st a bl e di s e a s e i s i n cr e a si n gl y u s e d a s a n e n d p oi nt f or 
a s s e s s m e nt of effi c a c y i n s o m e tri al s; t h u s, a s si g ni n g " st a bl e di s e a s e" 
w h e n n o l e si o n s c a n b e m e a s ur e d i s n ot a d vi s e d.  
 
MI S SI N G A S S E S S M E N T S A N D N O T -E V A L U A B L E D E SI G N A TI O N  
W h e n n o i m a gi n g/ m e a s ur e m e nt i s d o n e at all at a p arti c ul ar ti m e p oi nt, t h e p ati e nt i s n ot 
e v al u a bl e at t h at ti m e p oi nt.  If m e a s ur e m e nt s ar e m a d e o n o nl y a s u b s et of t ar g et 
l e si o n s at a ti m e p oi nt, u s u all y t h e c a s e i s al s o c o n si d er e d n ot e v al u a bl e at t h at 
ti m e p oi nt, u nl e s s a c o n vi n ci n g ar g u m e nt c a n b e m a d e t h at t h e c o ntri b uti o n of t h e 
i n di vi d u al mi s si n g l e si o n s w o ul d n ot c h a n g e t h e a s si g n e d ti m e p oi nt r e s p o n s e.  T hi s 
w o ul d b e m o st li k el y t o h a p p e n i n t h e c a s e of P D.  F or e x a m pl e, if a p ati e nt h a d a 
b a s eli n e s u m of 5 0 m m wit h t hr e e m e a s ur e d l e si o n s a n d d uri n g t h e st u d y o nl y t w o 


A p p e n di x 3:  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 1 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
l e si o n s w er e a s s e s s e d, b ut t h o s e g a v e a s u m of 8 0 m m, t h e p ati e nt will h a v e a c hi e v e d 
P D st at u s, r e g ar dl e s s of t h e c o ntri b uti o n of t h e mi s si n g l e si o n.  
S P E CI A L N O T E S O N R E S P O N S E A S S E S S M E N T  
P ati e nt s wit h a gl o b al d et eri or ati o n i n h e alt h st at u s r e q uiri n g di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt 
wit h o ut o bj e cti v e e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n at t h at ti m e s h o ul d b e r e p ort e d a s 
h a vi n g " s y m pt o m ati c d et eri or ati o n."  E v er y eff ort s ho ul d b e m a d e t o d o c u m e nt o bj e cti v e 
pr o gr e s si o n e v e n aft er di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt.  S y m pt o m ati c d et eri or ati o n i s n ot a 
d e s cri pt or of a n o bj e cti v e r e s p o n s e; it i s a r e a s o n f or st o p pi n g st u d y t h er a p y.  T h e 
o bj e cti v e r e s p o n s e st at u s of s u c h p ati e nt s i s t o b e d et er mi n e d b y e v al u ati o n of t ar g et 
a n d n o n -t ar g et l e si o n s a s s h o w n i n T a bl e 1  a n d T a bl e 2 . 
F or e q ui v o c al fi n di n g s of pr o gr e s si o n ( e. g., v er y s m all a n d u n c ert ai n n e w l e si o n s; c y sti c 
c h a n g e s or n e cr o si s i n e xi sti n g l e si o n s), tr e at m e nt m a y c o nti n u e u ntil t h e n e xt s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt.  If at t h e n e xt s c h e d ul e d a s s e s s m e nt, pr o gr e s si o n i s c o nfir m e d, t h e d at e of 
pr o gr e s si o n s h o ul d b e t h e e arli er d at e w h e n pr o gr e s si o n w a s s u s p e ct e d.  
R E F E R E N C E  
Ei s e n h a u er E A, T h er a s s e P, B o g a ert s J, et al. N e w r e s p o n s e e v al u ati o n crit eri a i n s oli d 
t u m or s: r e vi s e d R E CI S T g ui d eli n e ( v er si o n 1. 1). E ur J C a n c er 2 0 0 9; 4 5: 2 2 84 7.   
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 2 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
A p p e n di x  4   
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er 
Q u alit y  of  Lif e C or e 3 0 Q u e sti o n n air e  (E O R T C Q L Q -C 3 0 ); 
M o difi e d  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 3 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
A p p e n di x  5   
Q u alit y of Lif e H e a d a n d N e c k  C a n c er , M o d ul e 3 5 Q u e sti o n n air e 
( Q L Q-H & N 3 5) ; M o difi e d 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 4 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
A p p e n di x  6   
E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n , 5-L e v el  Q u e sti o n n air e  
( E Q-5 D -5 L)  
 
 
 


A p p e n di x 6:  E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n, 5 -L e v el Q u e sti o n n air e ( E Q -5 D -5 L)  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 5 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 6 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
A p p e n di x  7   
Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s  a n d I m m u n e D efi ci e n c ie s  
P ati e nt s s h o ul d b e c ar ef ull y q u e sti o n e d r e g ar di n g t h eir hi st or y of a c q uir e d or c o n g e nit al 
i m m u n e d efi ci e n ci e s or a ut oi m m u n e di s e a s e.  P ati e nt s wit h a n y hi st or y of i m m u n e 
d efi ci e n ci e s or a ut oi m m u n e di s e a s e li st e d i n t h e t a bl e b el o w ar e e x cl u d e d fr o m 
p arti ci p ati n g i n t h e st u d y.  P o s si bl e e x c e pti o n s t o t hi s e x cl u si o n c o ul d b e p ati e nt s wit h a 
m e di c al hi st or y of s u c h e ntiti e s a s at o pi c di s e a s e or c hil d h o o d art hr al gi a s w h er e t h e 
cli ni c al s u s pi ci o n of a ut oi m m u n e di s e a s e i s l o w.   P ati e nt s wit h a hi st or y of 
a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e of t h yr oi d-r e pl a c e m e nt h or m o n e 
m a y b e eli gi bl e f or t hi s st u d y.  I n a d diti o n, tr a n si e nt a ut oi m m u n e m a nif e st ati o n s of a n 
a c ut e i nf e cti o u s di s e a s e t h at r e s ol v e d u p o n tr e at m e nt of t h e i nf e cti o u s a g e nt ar e n ot 
e x cl u d e d ( e. g.,  a c ut e L y m e art hriti s ).  C a uti o n s h o ul d b e u s e d w h e n c o n si d eri n g 
at e z oli z u m a b f or p ati e nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y e x p eri e n c e d a s e v er e or lif e -t hr e at e ni n g 
s ki n a d v er s e r e a cti o n or peri c ar di al dis or der  w hil e r e c ei vi n g a n ot h er i m m u n o sti m ul at or y 
a nti -c a n c er a g e nt.   T h e M e di c al M o nit or  is a v ail a ble t o a d vise o n a n y u ncert ai nt y o v er 
a ut oi m m u n e e x cl u si o n s.  
A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d  I m m u n e D efi ci e n ci e s 
 A c ut e di s s e mi n at e d  
e n c e p h al o m y eliti s  
 A d di s o n di s e a s e  
 A n k yl o si n g s p o n d yliti s  
 A nti p h o s p h oli pi d a nti b o d y  
s y n dr o m e  
 A pl a sti c a n e mi a  
 A ut oi m m u n e h e m ol yti c 
a n e mi a  
 A ut oi m m u n e h e p atiti s  
 A ut oi m m u n e  
h y p o p ar at h yr oi di s m  
 A ut oi m m u n e h y p o p h y siti s  
 A ut oi m m u ne m yelitis  
 A ut oi m m u n e m y o c ar diti s  
 A ut oi m m u n e o o p h oriti s  
 A ut oi m m u n e or c hiti s  
 A ut oi m m u n e 
t hr o m b o c yt o p e ni c p ur p ur a  
 B e h ç et di s e a s e  
 B ull o u s p e m p hi g oi d  
 C hr o ni c f ati g u e s y n dr o m e  
 C hr o ni c i nfl a m m at or y  
d e m y eli n ati n g  
p ol y n e ur o p at h y  
 C h ur g -Str a u s s s y n dr o m e  
 Cr o h n di s e a s e  
 D er m at o m y o siti s  
 Di a b et e s m ellit u s t y p e 1  
 D y s a ut o n o mi a  
 E pi d er m ol y si s b ull o s a 
a c q ui s it a 
 G e st ati o n al p e m p hi g oi d  
 Gi a nt c ell art eriti s  
 G o o d p a st ur e s y n dr o m e  
 Gr a v e s di s e a s e  
 G uill ai n -B arr é s y n dr o m e  
 H a s hi m ot o di s e a s e  
 I g A n e p hr o p at h y 
 I nfl a m m at or y b o w el di s e a s e 
 I nt er stiti al c y stiti s 
 K a w a s a ki di s e a s e  
 L a m b ert -E at o n m y a st h e ni a  
s y n dr o m e  
 L u p u s er yt h e m at o s u s  
 L y m e di s e a s e , c hr o ni c  
 M e ni er e s y n dr o m e  
 M o or e n ul c er  
 M or p h e a  
 M ulti pl e s cl er o si s  
 M y a st h e ni a gr a vi s  
 N e ur o m y ot o ni a  
 O p s o cl o n u s m y o cl o n u s  
s y n dr o m e  
 O pti c n e uriti s  
 Or d t h yr oi diti s  
 P e m p hi g u s  
 P er ni ci o u s a n e mi a  
 P ol y art eriti s n o d o s a  
 P ol y art hriti s  
 P ol y gl a n d ul ar a ut oi m m u n e  
s y n dr o m e  
 Pri m ar y bili ar y c h ol a n gitis  
 P s ori a si s  
 R eit er s y n dr o m e  
 R h e u m at oi d art hriti s  
 S ar c oi d o si s  
 S cl er o d er m a  
 Sj ö gr e n s y n dr o m e  
 Stiff -P er s o n s y n dr o m e  
 T a k a y a s u art eriti s  
 Ul c er ati v e c oliti s  
 Vitili g o  
 V o gt -K o y a n a gi -H ar a d a 
di s e a s e  
 W e g e n er gr a n ul o m at o si s  


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 7 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
A p p e n di x  8   
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  
E Q UI P M E N T N E E D E D  
 
O x y g e n  
 
E pi n e p hri n e f or s u b c ut a n e o u s, i ntr a v e n o u s, a n d/ or e n d otr a c h e al u s e i n a c c or d a n c e 
wit h st a n d ar d pr a cti c e  
 
A nti hi st a mi n e s  
 
C orti c o st er oi d s  
 
I ntr a v e n o u s i nf u si o n s ol uti o n s, t u bi n g, c at h et er s, a n d t a p e 
 
P R O C E D U R E S  
I n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt  i nf u si o n, 
t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s s h o ul d b e p erf or m e d: 
 
St o p t h e st u d y tr e at m e nt  i nf u si o n. 
 
M ai nt ai n a n a d e q u at e air w a y.  
 
A d mi ni st er a nti hi st a mi n e s, e pi n e p hri n e, or ot h er m e di c ati o n s a s r e q uir e d b y p ati e nt 
st at u s a n d dir e ct e d b y t h e p h y si ci a n i n c h ar g e.  
 
C o nti n u e t o o b s er v e t h e p ati e nt a n d d o c u m e nt o b s er v ati o n s . 
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 8 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
A p p e n di x  9   
M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  
T o xi citi e s a s s o ci at e d or p o s si bl y a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b tr e at m e nt s h o ul d b e 
m a n a g e d a c c or di n g t o st a n d ar d m e di c al pr a cti c e.  A d diti o n al t e st s, s u c h a s a ut oi m m u n e 
s er ol o g y or bi o p si e s, s h o ul d b e u s e d t o e v al u at e f or a p o s si bl e i m m u n o g e ni c eti ol o g y.  
Alt h o u g h m o st i m m u n e -m e di at e d a d v er s e e v e nt s o b s er v e d wit h i m m u n o m o d ul at or y 
a g e nt s h a v e b e e n  mil d a n d s elf -li miti n g, s u c h e v e nt s s h o ul d b e r e c o g ni z e d e arl y a n d 
tr e at e d pr o m ptl y t o a v oi d p ot e nti al m aj or c o m pli c ati o n s.  Di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b 
m a y n ot h a v e a n i m m e di at e t h er a p e uti c eff e ct, a n d i n s e v er e c a s e s, i m m u n e -m e di at e d 
t o xi citi e s m a y r e q uir e a c ut e m a n a g e m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s, s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s, or ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s.  
T he f oll o wi n g are ge ner al re c o m me n d ati o ns f or m a n a ge me nt of a n y ot her a d verse e ve nts 
t h at m a y o cc ur a n d are n ot s pe cifi c all y liste d i n t he f oll o wi n g s u bse cti o ns.  
 
P atie nts a n d f a mil y c are gi vers s h o ul d re cei ve ti mel y a n d u p -t o-d ate i nf or m ati o n 
a b o ut i m m u n ot her a pies, t heir me c h a nis m of a cti o n, a n d t he cli ni c al pr ofile of 
p ossi ble i m m u ne -rel ate d a d verse e ve nts pri or t o i niti ati n g t her a p y a n d t hr o u g h o ut 
tre at me nt a n d s ur vi v al f oll o w-u p.  T here s h o ul d be a hi g h le vel of s us pi ci o n t h at 
ne w s y m pt o ms are tre at me nt rel ate d. 
 
I n ge ner al, ate z oli z u m a b t her a p y s h o ul d be c o nti n ue d wit h cl ose m o nit ori n g f or 
Gr a de 1 t o xi cities, wit h t he e xce pti o n of s o me ne ur ol o gi c t o xi cities.  
 
C o nsi der h ol di n g ate z oli z u m a b f or m ost Gr a de 2 t o xi cities a n d res u me w he n 
s y m pt o ms a n d/ or l a b or at o r y v al ues res ol ve t o Gr a de 1 or better.  C orti c oster oi ds 
(i niti al d ose of 0. 51 m g/ k g/ d a y of pre d nis o ne or e q ui v ale nt) m a y be a d mi nistere d.  
 
F or Gr a de 2 re c urre nt or persiste nt (l asti n g f or m ore t h a n 5 d a ys) e ve nts, tre at as a 
Gr a de 3 e ve nt.  
 
H ol d ate z oli z u m a b f or Gr a de 3 t o xi cities a n d i niti ate tre at me nt wit h hi g h -d ose 
c orti c oster oi ds ( 1 2 m g/ k g/ d a y pre d nis o ne or e q ui v ale nt).  C orti c oster oi ds s h o ul d 
be t a pere d o ver 1 m o nt h t o 1 0 m g/ d a y or al pre d nis o ne or e q ui v ale nt, bef ore 
ate z oli z u m a b c a n be res u me d.  If s y m pt o ms d o n ot i m pr o ve wit hi n 4 8 t o 7 2 h o urs 
of hi g h -d ose c orti c oster oi d use, ot her i m m u n os u p press a nts m a y be offere d f or s o me 
t o xi cities. 
 
I n ge ner al, Gr a de 4 t o xi cities w arr a nt per m a ne nt dis c o nti n u ati o n of ate z oli z u m a b 
tre at me nt, wit h t he e xce pti o n of e n d o cri n o p at hies t h at are c o ntr olle d b y 
h or m o ne -re pl a ce me nt t her a p y.  
  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d c o n si d er t h e b e n efit ri s k b al a n c e a gi v e n p ati e nt m a y b e 
e x p eri e n ci n g pri or t o  f urt h er a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b. R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b 
m a y b e c o n si d er e d in p atie nts w h o are d eri vi n g b e n efit a n d h a ve f ull y r e c o v er e d fr o m 
t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o re -c h alle n ge p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 9 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
s h o ul d be b ase d o n t he i n vesti g at or’s assess me nt of t he be nefits a n d ris k a n d 
d oc u me nte d b y t he i n vesti g at or.   T he Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.  
P U L M O N A R Y E V E N T S  
P ul m o n ar y e ve nts m a y prese nt as ne w or w orse ni n g  c o u g h, c hest p ai n, fe ver, d ys p ne a, 
f ati g u e, h y p o xi a, p n e u m o niti s, a n d p ul m o n ar y i nfiltr at e s.  P ati e nt s will b e a s s e s s e d f or 
p ul m o n ar y si g n s a n d s y m pt o m s t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d will al s o h a v e c o m p ut e d 
t o m o gr a p h y ( C T) s c a n s of t h e c h e st p erf or m e d at e v er y t u m or a s s e s s m e nt.   
All p ul m o n ar y e v e nt s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er c o m m o nl y r e p ort e d 
eti ol o gi e s s u c h a s p n e u m o ni a or ot h er i nf e cti o n, l y m p h a n giti c c ar ci n o m at o si s, p ul m o n ar y 
e m b oli s m, h e art f ail ur e, c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e, or p ul m o n ar y 
h y p ert e n si o n.   C or o n a vir us  2 0 1 9 ( C O VI D -1 9 ) e v al u ati o n s h o ul d be perf or me d per 
i nstit uti o n al g ui deli nes w here rele v a nt.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p ul m o n ar y e v e nt s 
ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  1 . 
T a bl e  1  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P ul m o n ar y E v e nt s, I n cl u di n g 
P n e u m o niti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d m o nit or cl o s el y.  
 R e -e v al u at e o n s eri al i m a gi n g.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o p ul m o n ar y s p e ci ali st.  
 F or Gr a d e 1 p n e u m o niti s, c o n si d er wit h h ol di n g at e z oli z u m a b.  
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a  
 R ef er p ati e nt t o p ul m o n ar y  a n d i nf e cti o u s di s e a s e s p e ci ali st s a n d 
c o n si d er br o n c h o s c o p y or B A L  wit h or wit h o ut tr a ns br o n c hi al 
bi o p s y . 
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
t he M e di c al M o nit or.
 c , d 
 F or r e c urr e nt e v e nt s  or e v e nt s wit h n o i m pr o v e m e nt aft er  
4 8 – 7 2  h o ur s of c orti c o st er oi d s , tr e at a s a Gr a d e 3 or 4 e v e nt. 
 
 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 0 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  1  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P ul m o n ar y E v e nt s, I n cl u di n g 
P n e u m o niti s  ( c o nt.) 
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 3 
or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or.
 c , d 
 Or al or I V br o a d -s p ectr u m a nti bi oti cs s h o ul d be  a d mi nist ere d i n 
p ar allel t o t h e i m m u n os u p pressi ve t re at m e nt.  
 Br o n c h o s c o p y or B A L  wit h or wit h o ut tr a ns br o n c hi al bi o p s y  i s 
r e c o m m e n d e d. 
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e. 
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
B A L   br o n c h o s c o pi c al v e ol ar l a v a g e.  
a  Ate z oli z u m a b  m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p e ri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.   T he a c ce pt a ble le n gt h of t he e xt e n d e d peri o d of ti m e m ust be 
b ase d o n t he i n vesti g at or's be nefit ris k assess me nt  a n d i n ali g n me nt wit h t he 
pr ot o c ol re q uire m e nt s f or t he d ur ati o n of tre at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t he 
i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.   T h e s e g ui d eli n e s 
ar e p er t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d t h e d efi n e d wi n d o w f or tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n i n S e cti o n 5. 1. 2. 1  s u p er s e d e s t h e s e a n d s h o ul d b e f oll o w e d 
a c c or di n gl y.  
b  If c orti c o st er oid s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o 
 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T he d ecisi o n t o 
re-c h alle n ge p atie nts wit h ate z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n t he i n v esti g at or’s 
be nefit ris k assess me n t a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is 
a v ail a ble t o a d vise as nee de d.  
d  I n c ase of p ne u m o nitis, ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be res u m e d aft er p er m a ne nt 
dis c o nti n u ati o n.  
H E P A TI C E V E N T S  
P atie nts eli gi ble f or st u d y tre at me nt m u st h a v e a d e q u at e li v er f u n cti o n, a s m a nif e st e d 
b y m e a s ur e m e nt s of t ot al bilir u bi n a n d h e p ati c tr a n s a mi n a s e s, a n d li v er f u n cti o n will b e 
m o nit or e d t hr o u g h o ut st u d y tr e at m e nt.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or h e p ati c e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n  T a bl e  2 . 
P ati e nt s wit h ri g ht u p p er -q u a dr a nt a b d o mi n al p ai n a n d/ or u n e x pl ai n e d n a u s e a or 
v o miti n g s h o ul d h a v e li v er f u n cti o n t e st s ( L F T s) p erf or m e d i m m e di at el y a n d r e vi e w e d 
b ef or e a d mi ni str ati o n of t h e n e xt d o s e of st u d y dr u g.  
F or p ati e nt s wit h el e v at e d L F T s, c o n c urr e nt m e di c ati o n, vir al h e p atiti s, a n d t o xi c or 
n e o pl a sti c eti ol o gi e s s h o ul d b e c o n si d er e d a n d a d dr e s s e d, a s  a p pr o pri at e.  


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 1 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  2  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or H e p ati c E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
H e p ati c e v e nt, 
Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 M o nit or L F T s u ntil v al u e s r e s ol v e t o wit hi n n or m al li mit s.  
H e p ati c e v e nt, 
Gr a d e 2  
All e v e nt s:  
 M o nit or L F T s m or e fr e q u e ntl y u ntil r et ur n t o b a s eli n e v al u e s.  
E v e nt s of   5 d a y s ' d ur ati o n : 
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a  
 I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b.  b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c 
L F T   li v er f u n cti o n t e st s. 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T he a c ce pt a ble le n gt h of t he e xt e n d e d peri o d of ti me 
m ust  be b ase d o n t he i n v esti g at or’s be nefit ris k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h 
t he pr ot o c ol re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d d o c u m e nt e d b y t he 
i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.   T h e s e 
g ui d eli n e s ar e p er t h e A t e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d t h e d efi n e d wi n d o w 
f or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i n S e cti o n 5. 1. 2. 1  s u p er s e d e s t h e s e a n d s h o ul d b e 
f oll o w e d a c c or di n gl y. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o 
 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T he d ecisi o n t o 
re-c h alle n ge p atie nts wit h ate z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n t he i n v esti g at or’s  
be nefit ris k assess me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T he Me di c al 
M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.  
 
 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 2 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  2  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or H e p ati c E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
H e p ati c e v e nt, 
Gr a d e 3 or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or.  c 
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o g a str oi nt e sti n al s p e ci ali st f or 
e v al u ati o n a n d li v er bi o p s y t o e st a bli s h eti ol o g y of h e p ati c 
i nj ur y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o  1 2 
m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1 m o nt h.  
L F T   li v er f u n cti o n t e st s. 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt .  T he a c ce pt a ble le n gt h of t he e xt e n d e d peri o d of ti me 
m ust be b ase d o n t he i n v esti g at or's be nefit ris k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h 
t he pr ot o c ol re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d d o c u m e nt e d b y t he 
i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.   T h e s e 
g ui d eli n e s ar e p er t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d t h e d efi n e d wi n d o w 
f or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i n S e cti o n 5. 1. 2. 1  s u p er s e d e s t h e s e a n d s h o ul d b e 
f oll o w e d a c c or di n gl y. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o 
 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T he d ecisi o n t o 
re-c h alle n ge p atie nts wit h ate z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n t he i n v esti g at or’s 
be nefit ris k assess me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or 
is a v ail a ble t o a d vise as nee de d. 
 
G A S T R OI N T E S TI N A L E V E N T S  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or di arr h e a or c oliti s ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  3 . 
All e v e nt s of di arr h e a or c oliti s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er m or e c o m m o n 
eti ol o gi e s.  F or e v e nt s of si g nifi c a nt d ur ati o n or m a g nit u d e or a s s o ci at e d wit h si g n s of 
s y st e mi c i nfl a m m ati o n or a c ut e -p h a s e r e a ct a nt s ( e. g.,  i n cr e a s e d C-r e a cti v e pr ot ei n, 
pl at el et c o u nt, or b a n d e mi a):  P erf or m si g m oi d o s c o p y ( or c ol o n o s c o p y, if a p pr o pri at e) 
wit h c ol o ni c bi o p s y, wit h t hr e e t o fi v e s p e ci m e n s f or st a n d ar d p ar affi n bl o c k t o c h e c k f or 
i nfl a m m ati o n a n d l y m p h o c yti c i nfiltr at e s t o c o nfir m c oliti s di a g n o si s. 
 
 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 3 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or G a str oi nt e sti n al E v e nt s ( Di arr h e a or 
C oliti s)  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I niti at e s y m pt o m ati c tr e at m e nt. 
 E n d o s c o p y i s r e c o m m e n d e d if s y m pt o m s p er si st f or  7  d a y s.  
 M o nit or cl o s el y.  
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a  
 I niti at e s y m pt o m ati c tr e at m e nt. 
 If str o n g cli ni c al s us pi ci o n f or i m m u ne -m e di ate d c olitis, st art 
e m piri c I V ster oi d s w hile w aiti n g f or defi niti ve di a g n osis.  
 P ati e nt r ef err al t o GI s p e ci ali st i s r e c o m m e n d e d.  
 F or r e c urr e nt e v e nt s or e v e nt s t h at p er si st  5 d a y s, i niti at e tr e at m e nt 
wit h c ort i c ost er oi ds e q ui v ale nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e .  If 
t he e ve nt d oes n ot i m pr o ve wit hi n 4 8 h o urs aft er i niti ati n g 
c orti c oster oi ds, c o nsi der a d di n g a n i m m u n os u p pressi v e a ge nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a  
 R ef er p ati e nt  t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y bi o p s y. 
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e u p o n i m pr o v e m e nt.  If e ve nt d oes n ot i m pr o ve wit hi n 
4 8  h o urs after i niti ati n g c orti c oster oi d s, c o nsi d er a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 4 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or G a str oi nt e sti n al E v e nt s ( Di arr h e a or 
C oliti s) ( c o nt.)  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y  bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt. 
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er , t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt .  T he a c ce pt a ble le n gt h of t he e xt e n d e d peri o d of ti m e m ust be 
b ase d o n t he i n vesti g at or’s be nefit ris k assess me nt  a n d i n ali g n me nt wit h t he pr ot o c ol 
re q uire m e nt s f or t he d ur ati o n of t re at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t he i n v esti g at or.  T he 
Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.   T h e s e g ui d eli n e s ar e p er t h e 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d t h e d efi n e d wi n d o w f or tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n i n S e cti o n 5 . 1. 2. 1 s u p er s e d e s t h e s e a n d s h o ul d b e f oll o w e d a c c or di n gl y.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0 m g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o re -c h alle n ge 
p atie nt s wit h ate z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n t h e i n v esti g at or’s be ne fitris k assess me nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v esti g at or.  T h e Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as 
nee de d.  
 
E N D O C RI N E E V E N T S  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or e n d o cri n e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  4 . 
P ati e nt s wit h u n e x pl ai n e d s y m pt o m s s u c h a s h e a d a c h e, f ati g u e, m y al gi a s, i m p ot e n c e, 
c o n sti p ati o n, or m e nt al st at u s c h a n g e s s h o ul d b e i n v e sti g at e d f or t h e pr e s e n c e of 
t h yr oi d, pit uit ar y, or a dr e n al e n d o cri n o p at hi e s.  T h e p ati e nt s h o ul d b e r ef err e d t o a n 
e n d o cri n ol o gi st if a n e n d o cri n o p at h y i s s u s p e ct e d.  T h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e ( T S H) 
a n d fr e e trii o d ot h yr o ni n e a n d t h yr o xi n e l e v el s s h o ul d b e m e a s ur e d t o d et er mi n e w h et h er 
t h yr oi d a b n or m aliti e s ar e pr e s e nt.  Pit uit ar y h or m o n e l e v el s a n d f u n cti o n t e st s ( e. g., 
T S H, gr o wt h h or m o n e, l ut ei ni zi n g h or m o n e, f olli cl e -sti m ul ati n g h or m o n e, t e st o st er o n e, 
pr ol a cti n, a dr e n o c orti c otr o pi c h or m o n e [ A C T H] l e v el s, a n d A C T H sti m ul ati o n t e st) a n d 
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) of t h e br ai n ( wit h d et ail e d pit uit ar y s e cti o n s) m a y 
h el p t o diff er e nti at e pri m ar y pit uit ar y i n s uffi ci e n c y fr o m pri m ar y a dr e n al i n s uffi ci e n c y.  


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 5 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f o r E n d o cri n e E v e nt s 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 1 
h y p ot h yr oi di s m  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d-r e pl a c e m e nt h or m o n e. 
 M o nit or T S H cl o s el y . 
Gr a d e 2 
h y p ot h yr oi dis m  
 C o nsi d er wit h h ol di n g ate z oli z u m a b.  
 I niti at e tre at me nt wit h t h yr oi d re pl a ce m e nt h or m o ne.  
 M o nit or T S H cl osel y.  
 C o nsi d er p atie nt referr al t o e n d o cri n ol o gist.  
 Res u m e at e z oli z u m a b w he n s y m pt o ms are c o ntr olle d , a n d 
t h yr oi d f u n cti o n is i m p r o vi n g.  
Gr a d e 3 or  4  
h y p ot h yr oi dis m  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  
 I niti at e tre at me nt wit h t h yr oi d-re pl a ce m e nt h or m o ne.  
 M o nit or T S H cl osel y.  
 Refer t o a n e n d o cri n ol o gist.  
 A d mit p atie nt t o t he h os pit al f or de vel o pi n g m y xe de m a 
( br a d y c ar di a, h y p ot her mi a, a n d alt ere d me nt al st at us).  
 Res u m e at e z oli z u m a b w he n s y m pt o ms are c o ntr olle d a n d 
t h yr oi d f u n cti o n is i m p r o vi n g. 
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
Me di c al M o nit or f or life -t h re at e ni n g i m m u ne-m e di ate d 
h y p ot h yr oi dis m. c 
Gr a d e 1  
h y p ert h yr oi di s m  
T S H  0. 1 m U/ L a n d  0. 5 m U/ L:  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 M o nit or T S H e v er y 4 w e e k s.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.  
T S H  0. 1 m U/ L:  
 F oll o w g ui d eli n e s f or Gr a de 2 h y p ert h yr oi di s m.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.  
Gr a d e 2 
h y pert h yr oi dis m  
 C o nsi d er wit h h ol di n g ate z oli z u m a b.  
 I niti at e tre at me nt wit h a nti-t h yr oi d dr u g s u c h as 
met hi m a z ole or c ar bi m a z ole as nee d e d.  
 C o nsi d er p atie nt referr al t o e n d o cri n ol o gist.  
 Res u m e at e z oli z u m a b w he n s y m pt o ms are c o ntr olle d , a n d 
t h yr oi d f u n cti o n is i m p r o vi n g.  


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 6 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s ( c o nt.)  
E ve nt  
M a n a ge m e nt  
Gr a d e 3 or  4  
h y pert h yr oi dis m  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  
 I niti at e tre at me nt wit h a nti-t h yr oi d dr u gs s u c h as 
met hi m a z ole or c ar bi m a z ole as nee d e d.  
 Refer  t o a n e n d o cri n ol o gist.  
 Res u m e at e z oli z u m a b w he n s y m pt o ms are c o ntr olle d a n d 
t h yr oi d f u n cti o n is i m p r o vi n g.  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
Me di c al M o nit or f or life -t h re at e ni n g i m m u ne-m e di ate d 
h y pert h yr oi dis m.  c 
S y m pt o m ati c a dr e n al 
i n s uffi ci e n c y, 
Gr a d e s  2 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er  
e v e nt o n s et.  a  
 R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
 P erf or m a p pr o pri at e i m a gi n g.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt a n d 
c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt  u p o n 
i m pr o v e m e nt. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er a n d p ati e nt i s st a bl e o n 
r e pl a c e m e nt t h er a p y, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er or p ati e nt i s n ot 
st a bl e o n r e pl a c e m e nt t h er a p y w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c 
H y p er gl y c e mi a, 
Gr a d e  1 or 2  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I n vesti g ate f or di a betes.  If p atie nt h as T y pe 1 di a betes, 
tre at as a Gr a d e 3 e v e nt.  If p atie nt d oes n ot h a v e T y p e 1 
di a betes, tre at as per i nstit uti o n al g ui deli nes.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h i n s uli n if n e e d e d. 
 M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.  
H y p er gl y c e mi a, 
Gr a d e  3 or 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h i n s uli n. 
 E v al u at e f or di a b eti c k et o a ci d o si s a n d m a n a g e a s p er 
i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.  
 R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s r e s ol v e a n d gl u c o s e 
l e v el s ar e st a bl e. 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 7 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
H y p o p h y siti s 
( p a n-h y p o pit uit ari s m), 
Gr a d e 2 or 3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er  
e v e nt o n s et.  a  
 R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
 P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o 1 2 
m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt  u p o n 
i m pr o v e m e nt. 
 I niti at e h or m o n e r e pl a c e m e nt if cli ni c all y i n di c at e d. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e 
at e z oli z u m a b.  b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e 
wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.  c 
 F or r e c urr e nt h y p o p h y siti s, tr e at a s a Gr a d e 4 e v e nt.  
H y p o p h y siti s 
( p a n-h y p o pit uit ari s m), 
Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
 P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt a n d 
c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e u p o n 
i m pr o v e m e nt. 
 I niti at e h or m o n e r e pl a c e m e nt if cli ni c all y i n di c at e d. 
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; T S H   t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T he a c ce pt a ble le n gt h of t he e xt e n d e d peri o d of ti m e m ust 
be b ase d o n t he i n v esti g at or’s be nefit ris k assess m e nt a n d i n ali g n me nt wit h t he 
pr ot o c ol re q uire m e nt s f or t he d ur ati o n of tre at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t he 
i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.   T h e s e g ui d eli n e s 
ar e p er t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d t h e d efi n e d wi n d o w f or tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n i n S e cti o n 5. 1. 2. 1  s u p er s e d e s t h e s e a n d s h o ul d b e f oll o w e d 
a c c or di n gl y.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0 
m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T he d ecisi o n t o 
re-c h alle n ge p atie nts wit h ate z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n t he i n v esti g at or’s 
be nefit ris k assess me n t a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is 
a v ail a ble t o a d vise as nee de d.  
 
 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 8 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
O C U L A R E V E N T S  
A n o p ht h al m ol o gi st s h o ul d e v al u at e vi s u al c o m pl ai nt s ( e. g., u v eiti s, r eti n al e v e nt s).  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or o c ul ar e v e nt s ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  5 . 
T a bl e  5  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or O c ul ar E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 P ati e nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y. 
 If s y m pt o m s p er si st, tr e at a s a Gr a d e 2 e v e nt. 
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et . a  
 P ati e nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y. 
 If e v e nt r e s ol ve s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b.  b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
t he M e di c al M o nit or.
 c 
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 3 or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z o li z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o o p ht h al m ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.   
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T he a c ce pt a ble le n gt h of t he e xt e n d e d peri o d of ti m e m ust  be 
b ase d o n t he i n vesti g at or’s be nefit ris k assess me nt  a n d i n ali g n me nt wit h t he pr ot o c ol 
re q uire m e nt s f or t he d ur ati o n of t re at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t he i n v esti g at or.  T he 
Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d .  T h e s e g ui d eli n e s ar e p er t h e 
A t e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d t h e d efi n e d wi n d o w f or tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n i n S e cti o n 5. 1. 2. 1  s u p er s e d e s t h e s e a n d s h o ul d b e f oll o w e d a c c or di n gl y . 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o 
 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o re -c h alle n ge 
p atie nt s wit h ate z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n t h e i n v esti g at or’s  be nefit ris k 
assess m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t he i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o 
a d vise as nee de d.  
 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 9 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
I M M U N E-M E DI A T E D  M Y O C A R DI TI S  
M a n a ge me nt g ui deli nes f or c ar di a c e ve nts are pr o vi de d i n  T a ble  6 . 
I m m u n e-m e di at e d m y o c ar diti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g wit h si g n s 
or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m y o c ar diti s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, l a b or at or y ( e. g., B -
t y p e n atri ur eti c p e pti d e) or c ar di a c i m a gi n g a b n or m aliti e s, d y s p n e a, c h e st p ai n, 
p al pit ati o n s, f ati g u e, d e cr e a s e d e x er ci s e t ol er a n c e, or s y n c o p e.  M y o c ar diti s m a y al s o b e 
a cli ni c al m a nif e st ati o n of m y o siti s or ass o ci ate d wit h peri c ar ditis (see se cti o n o n 
peri c ar di al dis or ders bel o w) a n d s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n gl y.  I m m u n e-m e di at e d 
m y o c ar diti s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m m y o c ar diti s r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n 
( c o m m o nl y vir al, e. g., i n a p ati e nt w h o r e p ort s a r e c e nt hi st or y of g a str oi nt e sti n al ill n e s s), 
i s c h e mi c e v e nt s, u n d erl yi n g arr h yt h mi a s, e x a c er b ati o n of pr e e xi sti n g c ar di a c c o n diti o n s, 
or  pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y.   
All p ati e nt s wit h p o s si bl e m y o c ar diti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d b y p erf or mi n g c ar di a c 
e n z y m e a s s e s s m e nt, a n E C G, a c h e st X -r a y, a n e c h o c ar di o gr a m, a n d a c ar di a c M RI a s 
a p pr o pri at e p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  A c ar di ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.  A n 
e n d o m y o c ar di al bi o p s y m a y b e c o n si d er e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt, if cli ni c all y i n di c a t e d. 
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o c ar diti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d 
alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n  T a bl e  6 . 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 0 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
I M M U N E-M E DI A T E D P E RI C A R DI A L DI S O R D E R S  
I m m u ne-me di ate d peri c ar ditis s h o ul d be s us pe cte d i n a n y p atie nt prese nti n g wit h c hest 
p ai n a n d m a y be ass o ci ate d wit h i m m u ne -me di ate d m y oc ar ditis (see se cti o n o n 
m y oc ar ditis a b o ve).  
I m m u ne-me di ate d peri c ar di al eff usi o n a n d c ar di ac t a m p o n a de s h o ul d be s us pe cte d i n 
a n y p atie nt prese nti n g wit h c hest p ai n ass o ci ate d wit h d ys p ne a or he m o d y n a mi c 
i nst a bilit y.  
P atie nts s h o ul d be e v al u ate d f or ot her c a uses of peri c ar di al dis or ders s uc h as i n fe cti o n 
( c o m m o nl y vir al), c a ncer rel ate d ( met ast ati c dise ase or c hest r a di ot her a p y), c ar di a c 
i nj ur y rel ate d ( p ost m y oc ar di al i nf ar cti o n or i atr o ge ni c), a n d a ut oi m m u ne dis or ders, 
a n d s h o ul d be m a n a ge d acc or di n gl y.  
All p atie nts wit h s us pe cte d peri c ar di al dis or ders s h o ul d be ur ge ntl y e v al u ate d b y 
perf or mi n g a n E C G, c hest X -r a y, tr a nst h or a ci c e c h o c ar di o gr a m, a n d c ar di a c M RI as 
a p pr o pri ate per i nstit uti o n al g ui deli nes.  A c ar di ol o gist s h o ul d be c o ns ulte d.  
Peri c ar di o ce ntesis s h o ul d be c o nsi dere d f or di a g n osti c o r t her a pe uti c p ur p oses, if 
cli ni c all y i n di c ate d.  
P atie nts wit h si g ns a n d s y m pt o ms of peri c ar ditis, peri c ar di al eff usi o n, or c ar di a c 
t a m p o n a de, i n t he a bse nce of a n i de ntifie d alter n ate eti ol o g y, s h o ul d be tre ate d 
acc or di n g t o t he g ui deli nes i n  T a ble  6 .  Wit h h ol d tre at me nt wit h ate z oli z u m a b f or 
Gr a de  1 peri c ar ditis a n d c o n d uct a det aile d c ar di ac e v al u ati o n t o deter mi ne t he eti ol o g y 
a n d m a n a ge a cc or di n gl y.  
 
 
 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 1 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  6  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d C ar di a c E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u ne-me di at e d 
m y o c ar ditis, Gr a de 1  
 Refer p atie nt t o c ar di ol o gist.  
 I niti at e tre at me nt as per i nstit uti o n al g ui d eli nes.  
I m m u n e-m e di at e d 
m y o c ar diti s,  
Gr a d e s 2 -4  
 
I m m u ne-me di at e d 
peri c ar di al dis or d ers, 
Gr a d es 2 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o c ar di ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s a n d c o n si d er 
a nti arr h yt h mi c dr u g s, t e m p or ar y p a c e m a k er, E C M O, V A D  or 
peri c ar di o ce ntesis  a s a p pr o pri at e.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.   
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s 
o v er   1  m o nt h.  
E C M O   e xtr a c or p or e al m e m br a n e o x y g e n ati o n; V A D   v e ntri c ul ar a s si st d e vi c e . 
 
I N F U SI O N-R E L A T E D R E A C TI O N S  A N D C Y T O KI N E  R E L E A S E S Y N D R O M E  
N o pr e m e di c ati o n i s i n di c at e d f or t h e a d mi ni str ati o n of C y cl e 1 of at e z oli z u m a b.  
H o w e v er, p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a n i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n (I R R) or c yt o ki n e  r el e a s e 
s y n dr o m e ( C R S) wit h at e z oli z u m a b m a y r e c ei v e pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s , 
a nti p yreti c me di c ati o ns a n d /or a n al g e si c s ( e. g., a c et a mi n o p h e n) f or s u b s e q u e nt 
i nf u si o n s.  M et a mi z ol e ( di p yr o n e) i s pr o hi bit e d i n tr e ati n g at e z oli z u m a b-a s s o ci at e d I R R s 
b e c a u s e of it s p ot e nti al f or c a u si n g a gr a n ul o c yt o si s.  
I R R s ar e k n o w n t o o c c ur wit h t h e a d mi ni str ati o n of m o n o cl o n al a nti b o di e s a n d h a v e 
b e e n r e p ort e d wit h at e z oli z u m a b.  T h e s e r e a cti o n s, w hi c h ar e t h o u g ht t o b e d u e t o 
r el e a s e of c yt o ki n e s a n d/ or ot h er c h e mi c al m e di at or s, o c c ur wit hi n 2 4 h o ur s of 
at e z oli z u m a b a d mi ni str ati o n a n d ar e g e n er all y mil d t o m o d er at e i n s e v erit y.  
C R S i s d efi n e d a s a s u pr a p h y si ol o gi c r e s p o n s e f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of a n y i m m u n e 
t h er a p y t h at r e s ult s i n a cti v ati o n or e n g a g e m e nt of e nd o g e n o u s or i nf u s e d T c ell s a n d/ or 
ot h er i m m u n e eff e ct or c ell s.  S y m pt o m s c a n b e pr o gr e s si v e, al w a y s i n cl u d e f e v er at t h e 
o n s et, a n d m a y i n cl u d e h y p ot e n si o n, c a pill ar y l e a k ( h y p o xi a), a n d e n d -or g a n d y sf u n cti o n 
( L e e et al. 2 0 1 9).  C R S h a s b e e n w ell d o c u m e nte d wit h c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T -c ell 
t h er a pi e s a n d bi s p e cifi c T-c ell e n g a g er a nti b o d y t h er a pi e s b ut h a s al s o b e e n r e p ort e d 
wit h i m m u n ot h er a pi e s t h at t ar g et P D -1 or P D -L 1 ( R ot z et al. 2 0 1 7; A d a s h e k a n d 
F el d m a n 2 0 1 9), i n cl u di n g at e z oli z u m a b.  


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 2 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T h er e m a y b e  si g nifi c a nt o v erl a p i n si g n s a n d s y m pt o m s of I R R s a n d C R S, a n d i n 
r e c o g niti o n of t h e c h all e n g e s i n cli ni c all y di sti n g ui s hi n g b et w e e n t h e t w o, c o n s oli d at e d 
g ui d eli n e s f or t he m e di c al m a n a g e m e nt of I R R s a n d C R S ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  7 . 
Se vere a c ute res pir at or y s y n dr o me c or o n a vir us 2 ( S A R S -C o V -2 ) i nfe cti o n a p pe ars t o be 
ass oci ate d wit h a C R S i n v ol vi n g t he i nfl a m m at or y c yt o ki nes i nterle u ki n (I L)-6, I L -1 0, 
I L-2, a n d I F N - (Mer a d a n d M arti n 2 0 2 0 ).  If a p atie nt de vel o ps s us pe cte d C R S d uri n g 
t he st u d y, a differe nti al di a g n osis s h o ul d i ncl u de S A R S -C o V -2 i nfe cti o n , w hi c h s h o ul d 
be c o nfir me d or ref ute d t hr o u g h assess me nt of e x p os ure hist or y, a p pr o pri ate l a b or at or y 
testi n g, a n d cli ni c al or r a di ol o gi c e v al u ati o ns per i n vesti g at or's j u d g me nt.  If a 
di a g n osis of S A R S -C o V -2 i nfe cti o n  is c o nfir me d, t he dise ase s h o ul d be m a n a ge d as per 
l oc al or i nstit uti o nal g ui deli nes.  
T a bl e  7  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e  R el e a s e S y n dr o m e  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 1  a  
f e v er b  wit h or 
wit h o ut 
c o n stit uti o n al 
s y m pt o m s  
 
I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n. 
 
U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, w ait f or 3 0 mi n ut e s a n d t h e n r e st art i nf u si o n 
at h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et.  
 
If t h e i nf u si o n i s t ol er at e d at t h e r e d u c e d r at e f or 3 0 mi n ut e s, t h e i nf u si o n 
r at e m a y b e i n cr e a s e d t o t h e ori gi n al rat e.  
 
If s y m pt o m s r e c ur, di s c o nti n u e i nf u si o n of t hi s d o s e. 
 
A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt,  c i n cl u di n g m ai nt e n a n c e of I V fl ui d s 
f or h y dr ati o n. 
 
I n c a s e of r a pi d d e cli n e or pr ol o n g e d C R S ( 2 d a y s) or i n p ati e nt s wit h 
si g nifi c a nt s y m pt o m s a n d/ or c o m or bi dit i e s, c o n si d er m a n a gi n g a s p er 
Gr a d e 2.  
 
F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, c o n si d er a d mi ni str ati o n of or al pr e m e di c ati o n 
wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p y reti c me di c ati o ns , a n d/ or a n al g e si c s, a n d 
m o nit or cl o s el y f or I R R s a n d/ or C R S.  
 
 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 3 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  7  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e  ( c o nt.) 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 2 a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n n ot 
r e q uiri n g 
v a s o pr e s s or s  
a n d/ or  
H y p o xi a 
r e q uiri n g l o w-
fl o w o x y g e n d  b y 
n a s al c a n n ul a or 
bl o w -b y  
 
I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n. 
 
U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, w ait f or 3 0 mi n ut e s a n d t h e n r e st art i nf u si o n 
at h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et.  
 
If s y m pt o m s r e c ur, di s c o nti n u e i nf u si o n of t hi s d o s e. 
 
A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt. c 
 
F or h y p ot e n si o n, a d mi ni st er I V fl ui d b ol u s a s n e e d e d.  
 
M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y (i n t h e I C U, if 
a p pr o pri at e).  A d mi ni st er I V fl ui d s a s cli ni c all y i n di c at e d a n d m a n a g e 
c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d or g a n t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.  
 
R ul e o ut ot h er i nfl a m m at o r y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d 
a s s e s s f or si g n s a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s 
a p p e n di x.  
 
C o n si d er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2  m g/ k g/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 
C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  
 
C o n si d er h o s pit ali z ati o n u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  If n o 
i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, m a n a g e a s p er Gr a d e 3, t h at 
i s, h o s pit ali z e p ati e nt ( m o nit ori n g i n t h e I C U i s r e c o m m e n d e d), 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b, a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or .  
 
If s y m pt o m s r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e d a y s, t h e 
n e xt d o s e of at e z oli z u m a b m a y b e a d mi ni st er e d.  F or s u b s e q u e nt 
i nf u si o n s, c o n si d er a d mi ni str ati o n of or al pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti p yreti c me di c ati o ns , a n d/ or a n al g e si c s a n d m o nit or 
cl o s el y f or I R R s a n d/ or C R S.  
 
If s y m pt o m s d o n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e d a y s, 
c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.  
 
 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 4 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  7  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e  ( c o nt.) 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 3   a  
F e v er b  wit h 
h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g a 
v a s o pr e s s or 
( wit h or wit h o ut 
v a s o pr e s si n)  
a n d/ or   
H y p o xi a 
r e q uiri n g hi g h -
fl o w o x y g e n d  
b y n a s al 
c a n n ul a, f a c e 
m a s k, 
n o n -r e br e at h er 
m a s k, or 
V e nt uri m a s k  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or. 
e  
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt. c 
 F or h y p ot e n si o n, a d mi ni st er I V fl ui d b ol u s a n d v a s o pr e s s or a s n e e d e d.  
 M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y; m o nit ori n g i n 
t h e I C U i s r e c o m m e n d e d.  A d mi ni st er I V fl ui d s a s cli ni c all y i n di c at e d, a n d 
m a n a g e c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d or g a n t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al 
pr a cti c e.  
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d 
a s s e s s f or si g n s a n d s y m pt o m s of H L H  or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s 
a p p e n di x.  
 A d mi ni st er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2  m g/ k g/ d a y or  
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  
 H o s pit ali z e p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  If n o 
i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, m a n a g e a s p er Gr a d e 4, t h at i s, a d mit 
p ati e nt t o I C U a n d i niti at e h e m o d y n a mi c m o nit ori n g, m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s n e e d e d; f or p ati e nt s 
w h o ar e r efr a ct or y t o a nti -c yt o ki n e t h er a p y, e x p eri m e nt al tr e at m e nt s m a y 
b e c o n si d er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or a n d i n c o n s ult ati o n 
wit h t h e M e di c al M o nit or . 
Gr a d e 4 a  
F e v er b  wit h 
h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g 
m ulti pl e 
v a s o pr e s s or s 
( e x cl u di n g 
v a s o pr e s si n)  
a n d/ or   
H y p o xi a 
r e q uiri n g 
o x y g e n b y 
p o siti v e 
pr e s s ur e ( e. g., 
C P A P, Bi P A P, 
i nt u b ati o n a n d 
m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n)  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
e  
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt. c 
 A d mit p ati e nt t o I C U a n d i niti at e h e m o d y n a mi c m o nit ori n g, m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s n e e d e d.  M o nit or ot h er 
or g a n f u n cti o n cl o s el y.  M a n a g e c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d  or g a n 
t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e. 
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d 
a s s e s s f or si g n s a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s 
a p p e n di x.  
 A d mi ni st er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2  m g/ k g/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  F or p ati e nt s w h o ar e r efr a ct or y t o a nti -
c yt o ki n e t h er a p y, e x p eri m e nt al tr e at m e nt s f m a y b e c o n si d er e d at  t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or a n d i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  
 H o s pit ali z e p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  
 
 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 5 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  7  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e  ( c o nt.) 
A S T C T   A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell ul ar T h er a p y; Bi P A P  bi -l e v el 
p o siti v e air w a y pr e s s ur e; C A R   c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or; C P A P   c o nti n u o u s p o siti v e 
air w a y pr e s s ur e; C R S
  c yt o ki n e  r el e a s e s y n dr o m e; C T C A E  C o m m o n T er mi n ol o g y 
Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s; e C R F
  el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; H L H   h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s; I C U  i nt e n si v e c ar e u nit; I R R  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; 
M A S
  m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e; N C C N
  N ati o n al C a n c er C o m pr e h e n si v e 
N et w or k; N CI
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e . 
N ot e:  T h e s e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n a d a pt e d fr o m t he N C C N g ui d eli n e s f or 
t he m a n a g e m e nt of C A R T -c ell r el at e d t o xi citi e s ( V er si o n 2. 2 0 1 9). 
a  Gr a di n g s y st e m f or t h e s e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s i s b a s e d o n A S T C T c o n s e n s u s 
gr a di n g f or C R S.  N CI C T C A E v 4. 0 s h o ul d b e u s e d w h e n r e p orti n g s e v erit y of I R R s, 
C R S, or or g a n t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h C R S o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  Or g a n 
t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h C R S s h o ul d n ot i nfl u e n c e o v er all C R S gr a di n g. 
b  F e v er i s d efi n e d a s t e m p er at ur e  3 8 C n ot attri b ut a bl e t o a n y ot h er c a u s e.  I n p ati e nt s 
w h o d e v el o p C R S a n d t h e n r e c ei v e a nti -p yr eti c, a nti -c yt o ki n e, or c orti c o st er oi d t h er a p y, 
f e v er i s n o l o n g er r e q uir e d w h e n s u b s e q u e ntl y d et er mi ni n g e v e nt s e v erit y ( gr a d e).  I n 
t hi s c a s e, t h e gr a d e i s dri v e n b y t h e pr e s e nc e of h y p ot e n si o n a n d/ or h y p o xi a.  
c S y m pt o m ati c tr e at m e nt m a y i n cl u d e or al or I V a nti hi st a mi n e s, a nti p yreti c m e di c ati o ns , 
a n al g e si c s, br o n c h o dil at or s, a n d/ or o x y g e n.  F or br o n c h o s p a s m, urti c ari a, or d y s p n e a, 
a d diti o n al tr e at m e nt m a y b e a d mi ni st er e d a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e. 
d  L o w fl o w i s d efi n e d a s o x y g e n d eli v er e d at  6 L/ mi n, a n d hi g h fl o w i s d efi n e d a s 
o x y g e n d eli v er e d at  6 L/ mi n.  
e   R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e e v e nt.  T h e decisi o n t o re -c h alle n ge p atie nts wit h 
ate z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n t he i n v esti g at or’s be nefit ris k assess m e nt a n d 
d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as 
nee de d.   F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, a d mi ni st er  or al pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, 
a nti p yr eti c  me di c ati o ns , a n d/ or a n al g e si c s, a n d m o nit or cl o s el y f or I R R s a n d/ or C R S.  
Pr e m e di c ati o n wit h c orti c o st er oi d s a n d e xt e n di n g t h e i nf u si o n ti m e m a y al s o b e 
c o n si d er e d aft er c o n s ulti n g t h e M e di c al M o nit or a n d c o n si d eri n g t h e b e n efit ri s k r ati o. 
f R ef er t o Ri e gl er et al. ( 2 0 1 9).  
 
P A N C R E A TI C E V E N T S  
T h e diff er e nti al di a g n o si s of a c ut e a b d o mi n al p ai n s h o ul d i n cl u d e p a n cr e atiti s.  
A p pr o pri at e w or k -u p s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n f or d u ct al o b str u cti o n, a s w ell a s  
s er u m a m yl a s e a n d li p a s e t e st s .  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p a n cr e ati c e v e nt s, 
i n cl u di n g p a n cr e atiti s, ar e pr o vi d e d i n T a bl e  8 . 
 
 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 6 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  8  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P a n cr e ati c E v e nt s, I n cl u di n g 
P a n cr e atiti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 2  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e    1. 5 2. 0   U L N : 
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e w e e kl y.  
 F or pr ol o n g e d el e v ati o n ( e. g.,  3 w e e k s), c o n si d er  
tr e at m e nt wit h c orti c oster oi ds e q ui v ale nt t o 1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e  
A s y m pt o m ati c wit h a m yl a s e a n d/ or li p a s e 
 2. 0 5 . 0  U L N:  
 T r e at a s a Gr a d e  3 e v e nt.  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 3 or 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er  
e v e nt o n s et . a  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e e v er y ot h er d a y.  
 If n o i m pr o v e m e nt, c o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi ds 
e q ui v ale nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e . 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e 
at e z oli z u m a b.  b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e 
wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c 
 F or r e c urr e nt  e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b 
a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c 
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a ble le n gt h of t he e xt e n d e d peri o d of ti me m ust be b ase d o n t he 
i n vesti g at or’s be nefit ris k assess m e nt a n d i n ali g n me nt wit h t he p r ot o c ol re q uire me nts f or 
t he d ur ati o n of tre at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t he i n v esti g at or.  T he Me di c al M o nit or is 
a v ail a ble t o a d vise as nee de d . T h e s e g ui d eli n e s ar e p er t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e a n d t h e d efi n e d wi n d o w f or tr e a t m e nt di s c o nti n u ati o n i n S e cti o n 5. 1. 2. 1  
s u p er s e d e s t h e s e a n d s h o ul d b e f oll o w e d a c c or di n gl y.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0 m g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o re -c h alle n ge 
p atie nt s wit h ate z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n t h e i n v esti g at or’s be nefit ris k assess me nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v esti g at or.  T h e Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as 
nee de d.  
 
 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 7 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  8  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P a n cr e ati c E v e nt s, I n cl u di n g 
P a n cr e atiti s ( c o nt.)   
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d  
p a n cr e atiti s, Gr a d e 2 or 3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er  
e v e nt o n s et . a  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c oster oi d s e q ui v ale nt t o 1 2 
m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n 
i m pr o v e m e nt. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e 
at e z oli z u m a b.  b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e 
wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b 
a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c  
I m m u n e-m e di at e d  
p a n cr e atiti s, Gr a d e  4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e 
or e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e 
or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt. 
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s 
o v er  1 m o nt h.  
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e  wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a ble le n gt h of t he e xt e n d e d peri o d of ti me m ust be b ase d t he 
i n vesti g at or’s be nefit ris k assess m e nt a n d i n ali g n me nt wit h t he p r ot o c ol re q uire me nts f or 
t he d ur ati o n of tre at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t he i n v esti g at or.  T he Me di c al M o nit or is 
a v ail a ble t o a d vise as nee de d.   T h e s e g ui d eli n e s ar e p er t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e a n d t h e d efi n e d wi n d o w f or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i n S e cti o n 5. 1. 2. 1  
s u p er s e d e s t h e s e a n d s h o ul d b e f oll o w e d a c c or di n gl y.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0 m g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o re -c h alle n ge 
p atie nt s wit h ate z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n t h e i n v esti g at or’s be nefit ris k assess me n t 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v esti g at or.  T h e Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as 
nee de d.  
 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 8 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
D E R M A T O L O GI C E V E N T S  
T h e m aj orit y of c a s e s of r a s h  re p orte d wit h t he use of ate z oli z u m a b w er e mil d i n s e v erit y 
a n d s elf -li miti n g, wit h or wit h o ut pr urit u s.  Alt h o u g h u n c o m m o n, c a s e s of s e v er e 
c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s s u c h a s St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e a n d t o xi c e pi d er m al 
n e cr ol y si s h a v e b e e n r e p ort e d wit h at e z oli z u m a b.  A d er m at ol o gi st s h o ul d e v al u at e 
p er si st e nt a n d/ or s e v er e r a s h or pr urit u s.  A bi o p s y s h o ul d b e c o n si d er e d u nl e s s 
c o ntr ai n di c at e d.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or d er m at ol o gi c e v e nt s ar e pr o vi d e d i n  
T a bl e  9 . 
T a bl e  9  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
D er m at ol o gi c e v e nt, 
Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 C o n si d er tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s a n d/ or ot h er 
s y m pt o m ati c t h er a p y ( e. g., a nti hi st a mi n e s).  
D er m at ol o gi c e v e nt, 
Gr a d e 2  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o d er m at ol o gi st f or e v al u ati o n a n d, if 
i n di c at e d, bi o p s y. 
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s.  
 C o n si d er tr e at m e nt wit h hi g h er -p ot e n c y t o pi c al c orti c o st er oi d s if 
e v e nt d o e s n ot i m pr o v e.  
 If u nr e s p o n si v e t o t o pi c al c orti c o st er oi d s, c o n si d er or al pr e d ni s o n e 
0. 5  m g/ k g/ d a y.  
D er m at ol o gi c e v e nt, 
Gr a d e 3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et . a  
 R ef er p ati e nt t o d er m at ol o gi st f or e v al u ati o n a n d, if i n di c at e d, 
bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi d s e q ui v al e nt t o 1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e, i n cr e a si n g d o s e t o 1 2 m g/ k g/ d a y if e v e nt d o e s n ot 
i m pr o v e wit hi n 4 87 2 h o ur s.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
t he M e di c al M o nit or.
 c 
D er m at ol o gi c e v e nt, 
Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.  c 
 
 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 9 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  9  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s  ( c o nt.) 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
St e v e n s -J o h n s o n 
s y n dr o m e or t o xi c 
e pi d er m al n e cr ol y si s 
( a n y gr a d e) 
A d diti o n al g ui d a n c e f or St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c 
e pi d er m al n e cr ol y si s:  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or s u s p e ct e d St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e 
or t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s.  
 C o nfir m di a g n o si s b y r ef erri n g p ati e nt t o a s p e ci ali st 
( d er m at ol o gi st, o p ht h al m ol o gi st, or ur ol o gi st a s r el e v a nt) f or 
e v al u ati o n a n d, if i n di c at e d, bi o p s y.  
 F oll o w t h e a p pli c a bl e tr e at m e nt a n d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s 
a b o v e.  
 If St e v e n s-J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s i s 
c o nfir m e d, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a ble le n gt h of t he e xt e n d e d peri o d of ti me m ust be b ase d o n t he 
i n vesti g at or’s be nefit ris k assess m e nt a n d i n ali g n me nt wit h t he p r ot o c ol re q uire me nts f or 
t he d ur ati o n of tre at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t he i n v esti g at or.  T he Me di c al M o nit or is 
a v ail a ble t o a d vise as nee de d.   T h e s e g ui d eli n e s ar e p er t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e a n d t h e d efi n e d wi n d o w f or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i n S e cti o n 5. 1. 2. 1  
s u p er s e d e s t h e s e a n d s h o ul d b e f oll o w e d a c c or di n gl y.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i nitiat e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o re -c h alle n ge 
p atie nt s wit h ate z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n t h e i n v esti g at or’s be nefit ris k assess me nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v esti g at or.  T h e Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as 
nee de d.  
  
N E U R O L O GI C DI S O R D E R S  
P ati e nt s m a y pr e s e nt wit h si g n s a n d s y m pt o m s of s e n s or y a n d/ or m ot or n e ur o p at h y.  
Di a g n o sti c w or k -u p i s e s s e nti al f or a n a c c ur at e c h ar a ct eri z ati o n t o diff er e nti at e b et w e e n 
alt er n ati v e eti ol o gi e s.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or n e ur ol o gi c di s or d er s ar e pr o vi d e d  i n 
T a bl e  1 0 , wit h s pecific g ui deli nes for m yelitis pro vi de d i n  T a bl e  1 1 . 
 
 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 0 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  1 0  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or N e ur ol o gi c Di s or d er s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-
m e di at e d 
n e ur o p at h y, 
Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I n v e sti g at e eti ol o g y. 
 A n y cr a ni al ner ve dis or der (i n cl u di n g f a ci al p aresis) s h o ul d be 
m a n a ge d as per Gr a de 2 m a n a ge m e nt g ui deli nes bel o w  
I m m u n e-
m e di at e d 
n e ur o p at h y,  
i n cl u di n g f a ci al 
p aresis.  Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.  a  
 I n v e sti g at e eti ol o g y a n d r ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st . 
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 F or g e ner al i m m u ne -me di ate d ne ur o p at h y:  
–  
If e ve nt res ol ves t o Gr a d e 1 or better, res u m e 
ate z oli z u m a b . b  
–  
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e 
wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or . c 
 F or f a ci al p aresis:  
–  
If e ve nt res ol ves f ull y, res u me ate z oli z u m a b b  
–  
If e ve nt d oes n ot res ol ve f ull y w hile wit h h ol di n g 
ate z oli z u m a b, p er m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct t he Me di c al M o nit or. c 
I m m u n e-
m e di at e d 
n e ur o p at h y,  
i n cl u di n g f a ci al 
p aresis.  Gr a d e 3 
or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or.
 c  
 R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 
 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 1 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  1 0  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or N e ur ol o gi c Di s or d er s  ( c o nt.) 
M y a st h e ni a 
gr a vi s a n d 
G uill ai n -B arr é  
s y n dr o m e ( a n y 
gr a d e)  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o n si d er i niti ati o n of c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y 
or al or I V pr e d ni s o n e.  
 a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T he a c ce pt a ble le n gt h of t he e xt e n d e d peri o d of ti m e m ust  
be b ase d o n t he i n v esti g at or’s be nefit ris k assess m e nt a n d i n ali g n me nt wit h t he 
pr ot o c ol re q uire m e nt s f or t he d ur ati o n of tre at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t he 
i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o 
 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T he d ecisi o n t o 
re-c h alle n ge p atie nts wit h ate z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n t he i n v esti g at or’s 
be nefit ris k assess me n t a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or 
is a v ail a ble t o a d vise as nee de d. 
  
T a bl e  1 1  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y eliti s  
E ve nt  
M a n a ge m e nt  
I m m u ne-me di at e d m yelitis, 
Gr a d e  1  
 
C o nti n ue at e z oli z u m a b u nless s y m pt o m s w orse n or d o n ot 
i m pr o ve. 
 
I n vesti g ate eti ol o g y a n d refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.  
I m m u ne-me di at e d m yelitis, 
Gr a d e  2  
 
Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
Me di c al M o nit or.  
 
I n vesti g ate eti ol o g y a n d refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.  
 
R ule o ut i nfecti o n.  
 
I niti at e tre at me nt wit h c orti c ost er oi ds e q ui v ale nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pre d nis o ne.  
I m m u ne-me di at e d m yelitis, 
Gr a d e  3 or 4  
 
Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
Me di c al M o nit or.  
 
Refer  p atie nt t o a ne ur ol o gist.  
 
I niti at e tre at me nt as per i nstit uti o n al g ui d eli nes.  
  
I M M U N E-R E L A T E D M E NI N G O E N C E P H A LI TI S  
I m m u n e-m e di at e d  m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g 
wit h si g n s or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m e ni n giti s or e n c e p h aliti s, i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, h e a d a c h e, n e c k p ai n, c o nf u si o n, s ei z ur e, m ot or or s e n s or y d y sf u n cti o n, a n d 
alt er e d or d e pr e s s e d l e v el of c o n s ci o u s n e s s.  E n c e p h al o p at h y fr o m m et a b oli c or 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 2 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
el e ctr ol yt e i m b al a n c e s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m p ot e nti al m e ni n g o e n c e p h aliti s 
r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n ( b a ct eri al, vir al, or f u n g al) or pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y, or 
s e c o n d ar y t o a p ar a n e o p l a sti c pr o c e s s.   
All p ati e nt s b ei n g c o n si d er e d f or m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d wit h 
a C T s c a n a n d/ or M RI s c a n of t h e br ai n t o e v al u at e f or m et a st a si s, i nfl a m m ati o n, or 
e d e m a.  If d e e m e d s af e b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n, a l u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e 
p erf or m e d a n d a n e ur ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m e ni n g o e n c e p h aliti s, i n t h e a b s e n c e of a n 
i d e ntifi e d alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  1 2 . 
T a bl e  1 2  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d  
M e ni n g o e n c e p h aliti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d  m e ni n g o e n c e p h aliti s, all gr a d e s  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b 
a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt a n d 
c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n 
i m pr o v e m e nt. 
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 
h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, 
t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1  m o nt h.  
  
R E N A L E V E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st h a v e a d e q u at e r e n al f u n cti o n, a n d r e n al f u n cti o n, i n cl u di n g s er u m 
cr e ati ni n e, s h o ul d b e m o nit or e d t hr o u g h o ut st u d y tr e at m e nt.  P ati e nt s wit h a b n or m al 
r e n al f u n cti o n s h o ul d b e e v al u at e d a n d tr e at e d f or ot h er m or e c o m m o n eti ol o gi e s 
(i n cl u di n g pr er e n al a n d p o str e n al c a u s e s, a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s u c h a s 
n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s).  R ef er t h e p ati e nt t o a r e n al s p e ci ali st if cli ni c all y 
i n di c at e d.  A r e n al bi o p s y m a y b e r e q uir e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of n e p hriti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  1 3  


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 3 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  1 3  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or R e n al E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 M o nit or ki d n e y f u n cti o n, i n cl u di n g cr e ati ni n e a n d uri n e pr ot ei n , 
cl o s el y u ntil v al u e s r e s ol v e t o wit hi n n or m al li mit s or t o b a s eli n e 
v al u e s.  
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. 
a  
 R ef er p ati e nt t o r e n al s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d oe s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c 
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  3 or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o r e n al s p e ci ali st a n d c o n si d er r e n al bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  T he a c ce pt a ble le n gt h of t he e xt e n d e d peri o d of 
ti me m ust be b ase d o n t he i n vesti g at or’s be nefit ris k assess m e nt a n d i n ali g n me nt 
wit h t he pr ot o c ol re q uire m e nt s f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d d o c u m e nt e d b y 
t he i n v esti g at or.  T h e Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.   T h e s e 
g ui d eli n e s ar e p er t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d t h e d efi n e d wi n d o w 
f or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i n S e cti o n 5. 1. 2. 1  s u p er s e d e s t h e s e a n d s h o ul d b e 
f oll o w e d a c c or di n gl y. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T he d ecisi o n t o 
re-c h alle n ge p atie nts wit h ate z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n t he i n v esti g at or’s 
be nefit ris k assess me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or 
is a v ail a ble t o a d vise as nee de d. 
  
IM M U N E -M E DI A T E D  M Y O SI TI S  
M y o siti s or i nfl a m m at or y m y o p at hi e s ar e a gr o u p of di s or d er s s h ari n g t h e c o m m o n 
f e at ur e of i nfl a m m at or y m u s cl e i nj ur y; d er m at o m y o siti s a n d p ol y m y o siti s ar e a m o n g t h e 
m o st c o m m o n di s or d er s.  I niti al di a g n o si s i s b a s e d o n cli ni c al ( m u s cl e w e a k n e s s, m u s cl e 
p ai n, s ki n r a s h i n d er m at o m y o siti s), bi o c h e mi c al ( s er u m cr e ati n e ki n a s e i n cr e a s e), a n d 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 4 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
i m a gi n g ( el e ctr o m y ogr a p h y/ M RI) f e at ur e s, a n d i s c o nfir m e d wit h a m u s cl e bi o p s y.   
P ati e nt s wit h p o s si bl e m y o siti s s h o ul d b e r ef err e d t o a r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
P ati e nt s wit h p o s si bl e m y o siti s s h o ul d b e m o nit or e d f or si g n s of m y o c ar diti s.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m p t o m s of m y o siti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  1 4 . 
T a bl e  1 4  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y o siti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-
m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
I m m u n e-
m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et 
a  
a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n 
i m pr o v e m e nt. 
 If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d a n d e v e nt d o e s n ot i m pr o v e 
wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g 
a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct M e di c al M o nit or. c 
 
 
 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 5 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  1 4  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y o siti s  ( c o nt.) 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-
m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2  w e e k s aft er e v e nt o n s et  a  
a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 R e s pir at or y s u p p ort m a y b e r e q uir e d i n m or e s e v er e c a s e s.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e , or hi g h er-d o s e b ol u s if 
p ati e nt i s s e v er el y c o m pr o mi s e d ( e. g., c ar di a c or r e s pir at or y 
s y m pt o m s, d y s p h a gi a, or w e a k n e s s t h at s e v er el y li mit s 
m o bilit y); c o n v ert t o 1 -2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct t he M e di c al M o nit or. 
c 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, tr e at a s a Gr a d e 4 e v e nt .  P er m a ne ntl y 
dis c o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e Me di c al M o nit or. c 
I m m u ne-
me di ate d 
m y ositis, 
Re c urre nt 
Gr a d e  3, a n d 
Gr a d e  4 d   
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
Me di c al M o nit or . c 
 R efer p atie nt t o r he u m at ol o gist or ne ur ol o gist . 
 I niti at e tre at me nt as per i nstit uti o n al g ui d eli nes . 
 Res pir at or y s u p p ort m a y be re q uire d i n m ore se vere c ases.  
 I niti at e tre at me nt wit h c orti c ost er oi ds e q ui v ale nt  t o 1-2 
m g/ k g/ d a y I V met h yl pre d nis ol o ne, or hi g her -d ose b ol us if 
p atie nt is se v erel y c o m p r o mise d (e. g., c ar di a c or res pir at or y 
s y m pt o ms, d ys p h a gi a, or we a k ness t h at se v erel y li mit s 
m o bilit y); c o n v ert t o 1 -2 m g/ k g/ d a y or al pre d nis o ne or 
e q ui v ale nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e ve nt d oes n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o urs aft er i niti ati n g 
c orti c oster oi ds, c o nsi der a d di n g a n i m m u n os u p pressi v e a ge nt.  
 If e ve nt res ol ves t o Gr a d e 1 or better, t a per c orti c ost er oi d s 
o ver    1 m o nt h.  
 
 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 6 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
T a bl e  1 4  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e-M e di at e d M y o siti s  ( c o nt.) 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  T he a c ce pt a ble le n gt h of t he e xt e n d e d peri o d of 
ti me m ust be b ase d o n t he i n vesti g at or’s be nefit ris k assess m e nt  b y t he 
i n vesti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t he pr ot o c ol re q uire m e nt s f or t he d ur ati o n of 
tre at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t he i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is a v ail a ble 
t o a d vise as nee de d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c  R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T he d ecisi o n t o 
re-c h alle n ge p atie nts wit h ate z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n t he i n v esti g at or’s 
be nefit ris k assess me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or 
is a v ail a ble t o a d vise as nee de d. 
d  T he hi g hest gr a de d es cri be d f or m y ositis i n C T C A E v 4. 0 is Gr a de 3.  H o we v er, if 
t he i n v esti g at or assesses t he e v e nt as m ore se v ere t h a n Gr a d e 3, ple ase f oll o w t he 
g ui deli nes p r o vi d e d a b o ve f or t he m a n a ge m e nt of Gr a d e 4 m y ositis as defi ne d i n 
N CI C T C A E v 5. 0. 
 
  
H E M O P H A G O C Y TI C L Y M P H O HI S TI O C Y T O SI S  A N D  M A C R O P H A G E  
A C TI V A TI O N  S Y N D R O M E  
I m m u n e-m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y or g a n s y st e m a n d m a y l e a d t o 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H) a n d m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e 
( M A S).   
Cli ni c al a n d l a b or at or y f e at ur e s of s e v er e C R S o v erl a p wit h H L H, a n d H L H s h o ul d b e 
c o n si d er e d w h e n C R S pr e s e nt ati o n i s at y pi c al or pr ol o n g e d.   
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d  crit eri a b y M c Cl ai n a n d 
E c k st ei n ( 2 0 1 4).  A p ati e nt s h o ul d b e cl a s sifi e d a s h a vi n g H L H if fi v e of t h e f oll o wi n g ei g ht crit eri a 
ar e m e t: 
 
F e v er  3 8. 5° C  
 
S pl e n o m e g al y  
 
P eri p h er al bl o o d c yt o p e ni a c o n si sti n g of at l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:  
–  
H e m o gl o bi n  9 0  g/ L ( 9  g/ d L) (  1 0 0 g/ L [ 1 0 g/ d L] f or i nf a nt s  4 w e e k s ol d)  
–  
Pl at el et c o u nt  1 0 0   1 0 9 / L ( 1 0 0, 0 0 0/L)  
–  
A N C  1. 0   1 0 9 / L ( 1 0 0 0/L)  
 
F a sti n g tri gl y c eri d e s  2. 9 9 2 m m ol/ L ( 2 6 5  m g/ d L)  a n d/ or  fi bri n o g e n  1. 5  g/ L ( 1 5 0  m g/ d L)  
 
H e m o p h a g o c yt o si s i n b o n e m arr o w, s pl e e n, l y m p h n o d e, or li v er  
 
L o w or a b s e nt n at ur al kill er c ell a cti vit y  


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 7 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
 
F erriti n  5 0 0  m g/ L ( 5 0 0  n g/ m L)  
 
S ol u bl e i nt erl e u ki n (I L 2) r e c e pt or ( s ol u bl e C D 2 5) el e v at e d  2 st a n d ar d d e vi ati o n s a b o v e 
a g e -a dj u st e d l a b or at or y -s p e cifi c n or m s  
 
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d M A S s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a f or s y st e mi c 
j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s b y R a v elli et al. ( 2 0 1 6).  A f e bril e p ati e nt s h o ul d b e cl a s sifi e d a s h a vi n g 
M A S if t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et:  
 
F erriti n  6 8 4  m g/ L ( 6 8 4  n g/ m L)  
 
At l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:  
–  
Pl at el et c o u nt  1 8 1   1 0 9 / L ( 1 8 1, 0 0 0/L)  
–  
A S T 4 8  U/ L  
–  
Tri gl y c eri d e s  1. 7 6 1 m m ol/ L ( 1 5 6  m g/ d L)  
–  
Fi bri n o g e n  3. 6  g/ L ( 3 6 0  m g/ d L)  
 
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H or M A S s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  1 5 . 
T a bl e  1 5  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S u s p e ct e d H e m o p h a g o c yti c 
L y m p h o hi sti o c yt o si s or M a cr o p h a g e A cti v ati o n S y n dr o m e  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
S u s p e ct e d H L H 
or M A S  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al  M o nit or.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o h e m at ol o gi st.  
 I niti at e s u p p orti v e c ar e, i n cl u di n g i nt e n si v e c ar e m o nit ori n g if 
i n di c at e d p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o n si d er i niti ati o n of I V c orti c o st er o i d s, a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt , a n d/ or a nti-c yt o ki n e t h er a p y . 
 If e v e nt d o e s n ot r e s p o n d t o tr e at m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or a n d i niti at e tr e at m e nt a s a p pr o pri at e a c c or di n g t o 
p u bli s h e d g ui d eli n e s ( L a R o s é e 2 0 1 5; S c hr a m a n d B erli n er 2 0 1 5; 
L a  R o s é e et al. 2 0 1 9) . 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
H L H
  h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s; M A S   m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e.  
  
 
 


A p p e n di x 9:  M a n a g e m e nt of At e z oli z u m a b -S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 8 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
R E F E R E N C E S  
A d a s h e k M L, F el d m a n M. C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e r e s ulti n g fr o m a nti-pr o gr a m m e d 
d e at h -1 a nti b o d y: r ai si n g a w ar e n e s s a m o n g c o m m u nit y o n c ol o gi st. J O n c ol 
Pr a cti c e 2 0 1 9; 1 5: 5 0 2 -4.  
L a R o s é e P. Tr e at m e nt of h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. H e m at ol o g y 
A m S o c H e m at ol E d u c Pr otr a m 2 0 1 5; 1: 1 9 0 -6.  
L a R o s é e P, H or n e A, Hi n e s M, et al. R e c o m m e n d ati o n s f or t h e m a n a g e m e nt of 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. Bl o o d 2 0 1 9; 1 3 3: 2 4 6 5 -7 7.  
L e e D W, S a nt o m a s s o B D, L o c k e F L, et al. A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g f or c yt o ki n e 
r el e a s e s y n dr o m e a n d n e ur ol o gi c t o xi city a s s o ci at e d wit h i m m u n e eff e ct or c ell s. 
Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 1 9; 2 5: 6 2 5 -3 8.  
Mer a d M, M arti n J C. P at h ol o gi c al i nfl a m m ati o n i n p atie nts wit h C O VI D
-1 9: a ke y r ole 
f or m o n o c ytes a n d m a cr o p h a ges. N at Re v I m m u n ol 2 0 2 0; 2 0: 3 5 56 2.  
M c Cl ai n K L, E c k st ei n O.  Cli ni c al f e at ur e s a n d di a g n o si s of h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s. U p t o D at e [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 4 [ u p d at e d 
2 9  O ct o b er 2 0 1 8; cit e d: 1 7 M a y 2 0 1 9]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. u pt o d at e. c o m/ c o nt e nt s/ cli ni c al -f e at ur e s-a n d -di a g n o si s -of -
h e m o p h a g o c yti c -l y m p h o hi sti o c yt o si s. 
R a v elli A, Mi n oi a F, D a vi S, et al. 2 0 1 6 cl a s sifi c ati o n crit eri a f or m a cr o p h a g e a cti v ati o n 
s y n dr o m e c o m pli c ati n g s y st e mi c j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s: a E ur o p e a n L e a g u e 
A g ai n st R h e u m ati s m/ A m eri c a n C oll e g e of R h e u m at ol o g y/ P a e di atri c R h e u m at ol o g y 
I nt er n ati o n al Tri al s Or g a ni s ati o n C oll a b or ati v e I niti ati v e. A n n R h e u m Di s 
2 0 1 6; 7 5: 4 8 1 -9.  
Ri e gl er L L, J o n e s G P, L e e D W. C urr e nt a p pr o a c h e s i n t h e gr a di n g a n d m a n a g e m e nt of 
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T -c ell t h er a p y. T h er Cli n 
Ri s k M a n a g 2 0 1 9; 1 5: 3 2 3 -3 5.  
R ot z S J, L ei n o D, S z a b o S, et al. S e v er e c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e i n a p ati e nt 
r e c ei vi n g P D-1 -dir e ct e d t h er a p y. P e di atr Bl o o d C a n c er 2 0 1 7; 6 4: e 2 6 6 4 2.  
S c hr a m A M, B erli n er N. H o w I tr e at h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n t h e a d ult 
p ati e nt. Bl o o d 2 0 1 5; 1 2 5: 2 9 0 8 -1 4.  
 


 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 9 /Pr ot o c ol W O 4 0 2 4 2 , V er si o n 1 2  
A p pe n di x  1 0   
I n vesti g ati o n al Me dici n al Pr o d uct (f or Use  i n E ur o pe a n Ec o n o mic 
Are a a n d U nite d Ki n g d o m)  
T a ble  1  
I n vesti g ati o n al Me dici n al Pr o d uct Desi g n ati o ns f or E ur o pe a n 
Ec o n o mic Are a  a n d U nite d Ki n g d o m  
Pro d uct Na me  
I M P Desi g natio n 
Marketi n g A ut horiz atio n 
Stat us i n E E A a n d U K   
Use d wit hi n Marketi n g 
A ut horizatio n  
Atezoliz u ma b 
( R O 5 5 4 1 2 6 7) 
I M P (test pro d uct) a 
A ut horize d  
No  b 
R O 5 5 4 1 2 6 7  
I M P ( pl a ce b o) 
N ot a p pli c a ble  
N ot a p pli c a ble  
E E A   E uro pea n Eco no mic Area; I M P    i n vesti gatio nal me dici nal pro d uct. 
a Atezoliz u ma b is co nsi dere d to be a n I M P test pro d uct.  
b Atezoliz u ma b  is a p pro ve d i n t he E E A for ot h er i n di c ati o ns  b ut not  f or t he t re at m e nt of 
s q u a m o us c ell c ar ci n o m a of t he he a d a n d nec k ( S C C H N) . 
  


Si g nat ure Pa ge f or Pr ot oc ol - W O 4 0 2 4 2 - T E C E N T RI Q - v 1 2 -  P u blis he d
S yste m i de ntifier: RI M- C LI N- 4 6 8 4 9 3
A p pr o val Tas k
C o m pa n y Si g nat or y
2 4- Fe b- 2 0 2 3 1 7: 0 6: 1 0 G M T + 0 0 0 0

SAP_001.pdf: 
 
Offi ci al  Titl e:   
A  P h as e III,   M ulti c e nt er,  R a n d o  miz e d,  D o u bl e -Bli n d,  Pl a c e b o - C o ntr oll e d 
St u d y  o f  At ez oliz u  m a b ( A nti- P D-L 1  A nti b o d y)  a s  A dj u v a nt  T h er a p y  Aft er 
D efi niti v e  L o c al  T h er a p y  in  P ati e nts   Wit h  Hi g h -Ris k  L o c all y  A d v a n c e d 
S q u a  m o us  C ell  C ar ci n o  m a  o f th e  H e a d  a n d  N e c k  
N  C T   N u  m b er:      N  C T 0 3 4 5 2 1 3 7   
D o c u  m e nt   D at e  : 
S A P   V ersi o n  2:  3 0-M ar c h  -2 0 2 2  
 
 


S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S P L A N A M E N D M E N T A P P R O V A L
C O N FI D E N TI A L
T hi s i s a n F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d d o c u m e nt t h at c o nt ai n s c o nfi d e nti al i nf or m ati o n.  N ot hi n g 
h er ei n i s t o b e di s cl o s e d wit h o ut writt e n c o n s e nt fr o m F. H off m a n n-L a R o c h e Lt d.
At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S P L A N
TI T L E:
A P H A S E III, M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D,
D O U B L E -B LI N D, P L A C E B O -C O N T R O L L E D S T U D Y O F 
A T E Z O LI Z U M A B ( A N TI −P D -L 1 A N TI B O D Y) A S A D J U V A N T 
T H E R A P Y A F T E R D E FI NI TI V E L O C A L T H E R A P Y I N 
P A TI E N T S WI T H HI G H -RI S K L O C A L L Y A D V A N C E D 
S Q U A M O U S C E L L
C A R CI N O M A  O F T H E H E AD A N D N E C K
P R O T O C O L N U M B E R:   
W O 4 0 2 4 2
S T U D Y D R U G:
At e z oli z u m a b
V E R SI O N N U M B E R:
2
I N D N U M B E R:
1 3 5 9 6 3
E U D R A C T N U M B E R:
2 0 1 7 -0 0 3 3 0 2 -4 0
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
P L A N P R E P A R E D B Y:
, P h. D.
D A T E FI N A L:
S e e el e ctr o ni c d at e st a m p b el o w
 
D ate a n d Ti me( U T C)         Re as o n f or Si g ni n g                              N a me
C o m pa n y Si g nat or y
3 0- Mar- 2 0 2 2 0 2: 3 1: 2 6


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S P L A N A M E N D M E N T
R A TI O N A L E
A pl a n f or a f or m al a n al y si s of O S at t h e i nt eri m E F S a n al y si s h a s b e e n a d d e d i n 
a c c or d a n c e wit h T y p e C W R O F D A f e e d b a c k , d at e d 1 8 M ar c h 2 0 2 0 , r e g ar di n g t h e 
f or m at a n d c o nt e nt of a p ot e nti al m ar k eti n g a p pli c ati o n b a s e d o n t h e r e s ult s of St u d y 
W O 4 0 2 4 2.
S p e cifi c all y, a n o mi n al of 0. 0 0 1 %
i s s p e nt o n t h e O S a n al y si s at t h e 
i nt eri m E F S a n al y si s ( S e cti o ns 2. 3 a n d 2. 4) .
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m p r o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
T A B L E O F C O N T E N T S
S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S P L A N A M E N D M E N T R A TI O N A L E ............................. 2
1.
B A C K G R O U N D .............................................................................. 6
2.
S T U D Y D E SI G N ............................................................................. 6
2. 1   
Pr ot o c ol S y n o p si s .................................................................... 1 0
2. 2   
E n d p oi nt s ................................................................................. 1 0
2. 2. 1   
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt ........................................................ 1 0
2. 2. 2   
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s ................................................. 1 0
2. 2. 3   
S af et y E n d p oi nt s ...................................................................... 1 0
2. 2. 4    
P h ar m a c o ki n eti c E n d p oi nt s ..................................................... 1 1
2. 2. 5   
I m m u n o g e ni cit y E n d p oi nt s ....................................................... 1 1
2. 2. 6   
E x pl or at or y E n d p oi nt s .............................................................. 1 1
2. 2. 6. 1   
E x pl or at or y I m m u n o g e ni cit y E n d p oi nt s .................................... 1 1
2. 2. 6. 2   
E x pl or at or y Bi o m ar k er E n d p oi nt s ............................................ 1 1
2. 2. 6. 3   
E x pl or at or y P R O E n d p oi nt s ..................................................... 1 1
2. 3   
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e ................................................. 1 2
2. 4   
A N A L Y SI S Ti mi n g ................................................................... 1 3
3.
S T U D Y C O N D U C T ....................................................................... 1 4
3. 1   
R A N D O MI Z A TI O N ................................................................... 1 4
3. 2   
I n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y.................................................... 1 5
3. 3   
D at a M o nit ori n g ....................................................................... 1 5
4.
S T A TI SI C A L M E T H O D S F O R T H E G L O B A L P O P U L A TI O N ....... 1 5
4. 1   
A n al y si s P o p ul ati o n s ................................................................ 1 5
4. 1. 1   
I nt e nt-t o-Tr e at P o p ul ati o n ........................................................ 1 5
4. 1. 2   
P h ar m a c o ki n eti c -E v al u a bl e P o p ul ati o n ................................... 1 6
4. 1. 3   
A nti -Dr u g -A nti b o d y -E v al u a bl e P o p ul ati o n ................................ 1 6
4. 1. 4   
S af et y -E v al u a bl e P o p ul ati o n .................................................... 1 6
4. 2   
A n al y si s of St u d y C o n d u ct ....................................................... 1 6
4. 3   
A n al y si s of Tr e at m e nt Gr o u p C o m p ar a bilit y ............................ 1 6
4. 4   
Effi c a c y A n al y si s ...................................................................... 1 6
4. 4. 1   
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt ........................................................ 1 7


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
4. 4. 2   
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s ................................................. 1 7
4. 4. 2. 1   
O v er all S ur vi v al ........................................................................ 1 7
4. 4. 2. 2   
E v e nt -Fr e e S ur vi v al A s s e s s e d b y I R F ..................................... 1 8
4. 4. 2. 3   
I n v e sti g at or-A s s e s s e d a n d I R F -A s s e s s e d E v e nt- Fr e e 
S ur vi v al at L a n d m ar k Ti m e p oi nt s ............................................. 1 8
4. 4. 2. 4   
O v er all S ur vi v al at L a n d m ar k Ti m e p oi nt s ................................ 1 8
4. 4. 2. 5   
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s .................................................... 1 8
4. 4. 3   
S e n siti vit y A n al y s e s ................................................................. 1 9
4. 4. 3. 1   
I m p a ct of Mi s si n g T u m or A s s e s s m e nt s o n I n v e sti g at or-
a s s e s s e d E F S .......................................................................... 1 9
4. 4. 3. 2   
I m p a ct of N o n-Pr ot o c ol -S p e cifi e d A nti - C a n c er T h er a p y o n 
I n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S a n d O S ......................................... 1 9
4. 4. 3 . 3   
I m p a ct of Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n d u e t o A d v er s e 
E v e nt s o n I n v e sti g at or -a s s e s s e d E F S ..................................... 2 0
4. 4. 3. 4   
I m p a ct of L o s s t o F oll o w-U p o n E F S ....................................... 2 0
4. 4. 3. 5   
I m p a ct of L o s s t o F oll o w-U p o n O S ......................................... 2 0
4. 4. 4   
S u b gr o u p A n al y s e s .................................................................. 2 0
4. 5   
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s ....................................................... 2 1
4. 6   
I m m u n o g e ni cit y a n al y s e s ........................................................ 2 1
4. 7   
S af et y A n al y s e s ....................................................................... 2 2
4. 7. 1   
E x p o s ur e of St u d y M e di c ati o n ................................................. 2 2
4. 7. 2    
A d v er s e E v e nt s ........................................................................ 2 2
4. 7. 3   
L a b or at or y D at a ....................................................................... 2 2
4. 7. 4   
Vit al Si g n s ................................................................................ 2 2
4. 8   
E x pl or at or y A n al y s e s ............................................................... 2 2
4. 8. 1   
E x pl or at or y P ati e nt R e p ort e d O ut c o m e s A n al y s e s .................. 2 2
4. 8. 2   
E x pl or at or y Bi o m ar k er A n al y s e s .............................................. 2 4
4. 9   
Mi s si n g D at a ............................................................................ 2 4
5.
R E F E R E N C E S .............................................................................. 2 5


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
LI S T O F T A B L E S
T a bl e 1    
A n al y si s Ti mi n g a n d St o p pi n g B o u n d ar y f or I nt eri m Effi c a c y 
a n d Fi n al A n al y si s f or I n v e sti g at or -A s s e s s e d E v e nt -Fr e e 
S ur vi v al a n d O v er all S ur vi v al ...................................................... 1 4
LI S T O F FI G U R E S
Fi g ur e 1   
St u d y S c h e m a ............................................................................... 8
Fi g ur e 2   
T y p e I Err or C o ntr ol Pl a n ............................................................ 1 2
LI S T O F A P P E N DI C E S
A p p e n di x 1   
Pr ot o c ol S y n o p si s ....................................................................... 2 6
A p p e n di x 2   
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ........................................................... 3 9
A p p e n di x 3   
S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d 
Bi o m ar k er Fl ui d S a m pl e s f or All E nr oll e d P ati e nt s i n 
Ar m s A a n d B .............................................................................. 4 6


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
1.
B A C K G R O U N D
T hi s St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S A P) pr o vi d e s d et ail s of t h e pl a n n e d a n al y s e s a n d t h e 
st ati sti c al m et h o d s f or t h e St u d y W O 4 0 2 4 2 (h er ei n aft er I Mv o k e 0 1 0) , “A P h a s e III, 
m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d , pl a c e b o-c o ntr oll e d st u d y of At e z o li z u m a b 
( A ntiP D L 1 a nti b o d y) a s a dj u v a nt t h er a p y aft er d efi niti v e l o c al t h er a p y i n p ati e nt s wit h 
hi g h -ri s k l o c all y a d v a n c e d s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k ”. T h e 
b a c k gr o u n d f or t h e st u d y c a n b e f o u n d i n t h e st u d y pr ot o c ol. T h e a n al y s e s d e s cri b e d i n 
t hi s S A P will s u p er s e d e t h o s e s p e cifi e d i n Pr ot o c ol WO 4 0 2 4 2 f or t h e p ur p o s e s of a 
r e g ul at or y fili n g. 
2.
S T U D Y D E SI G N
I Mv o k e 0 1 0 i s a gl o b al P h a s e III, m ulti c e nt er, r an d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, 
pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y of at e z oli z u m a b a s a dj u v a nt t h er a p y aft er d efi niti v e l o c al 
t h er a p y (D L T) i n p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d 
a n d n e c k (S C C H N ) w h o ar e at hi g h ri s k f or di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n f oll o wi n g 
D L T . T h e st u d y i s d e si g n e d t o e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, p h ar m a c o ki n eti c s, a n d 
i m m u n o g e ni cit y of a dj u v a nt tr e at m e nt wit h a t e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n 
p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d S C C H N w h o h a v e n ot pr o gr e s s e d aft er r e c ei vi n g 
d ef i niti v e l o c al t h er a p y.
M a l e a n d f e m al e p ati e nt s 1 8 y e ar s of a g e w h o h a v e a n E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y 
Gr o u p ( E C O G ) p erf or m a n c e st at u s 0 or 1 a n d hi st ol o gi c all y c o nfir m e d S C C H N i n v ol vi n g 
t h e or al c a vit y, or o p h ar y n x, l ar y n x, or h y p o p h ar y n x, a n d w h o h a v e r e c ei v e d d efi niti v e 
l o c al t h er a p y a n d ar e cl a s sifi e d a s b ei n g at hi g h ri s k f or r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n ar e 
eli gi bl e f or st u d y p arti ci p ati o n. T h e d efi niti o n of hi g h ri s k i s b a s e d o n t h e A m eri c a n J oi nt 
C o m mitt e e o n C a n c er ( A J C C) 8t h E diti o n C a n c er St a gi n g M a n u al a n d i n cl u d e s:
   
H u m a n p a pill o m a vir u s ( H P V )-n e g ati v e St a g e I V A T 4 a N 0 N 2 or T 1 T 3 N 2 
S C C H N i n v ol vi n g t h e or al c a vit y, or o p h ar y n x, l ar y n x, or h y p o p h ar y n x, r e g ar dl e s s of 
t o b a c c o u s e hi st or y
   
H P V -n e g ati v e St a g e I V B T 1 T 4 a N 3 or T 4 b N 0 N 3 S C C H N i n v ol vi n g t h e or al 
c a vit y, or o p h ar y n x, l ar y n x, or h y p o p h ar y n x, r e g ar dl e s s of t o b a c c o u s e hi st or y
   
H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a St a g e III ( cli ni c al T 1 T 2 N 3) a n d 1 0 
p a c k y e ar s m o ki n g hi st or y a n d/ or 1 0 -y e ar s m o k el e s s t o b a c c o u s e hi st or y
   
H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a St a g e III ( cli ni c al T 3 N 3 or cli ni c al 
T 4 N 0 N 3 or p at h ol o gi c T 3 T 4 N 2) r e g ar dl e s s of t o b a c c o u s e hi st or y
A p pr o xi m at el y 4 0 6 p ati e nt s gl o b all y will b e r a n d o mi z e d.  All e li gi bl e p ati e nt s will b e 
r a n d o mi z e d i n a 1: 1 r ati o t o o n e of t h e f oll o wi n g ar m s:
   
Ar m A ( e x p eri m e nt al ar m): at e z oli z u m a b 1 2 0 0 m g ( 2 1-d a y c y cl e f or 1 6 c y cl e s or 
u ntil 1 y e ar)
   
Ar m B ( c o ntr ol ar m): pl a c e b o ( 2 1-d a y c y cl e s f or 1 6 c y cl e s or u ntil 1 y e ar)


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y t h e f oll o wi n g t hr e e f a ct or s:
   
R e s p o n s e t o d efi niti v e l o c al t h er a p y ( c o m pl et e r e s p o n s e [ C R ] v s. p arti al r e s p o n s e 
[P R ] or st a bl e di s e a s e [ S D ])
   
H P V st at u s ( p o siti v e v s. n e g ati v e) - P ati e nt s wit h H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al 
c ar ci n o m a will b e li mit e d t o 2 0 % of st u d y p o p ul ati o n
   
T y p e of d efi niti v e l o c al t h er a p y r e c ei v e d ( pri m ar y s ur g er y v s. n o pri m ar y s ur g er y)
Fi g ur e 1 ill u str at e s t h e st u d y d e si g n. F urt h er d et ail s of t h e st u d y d e si g n c a n b e f o u n d i n 
t h e pr ot o c ol.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
Fi g ur e 1
St u d y S c h e m a
C R c o m pl et e r e s p o n s e; C 1 D 1 C y cl e 1 D a y 1; c o n c urr e nt C R T c o n c urr e nt c h e m or a di ati o n; 
H P V h u m a n p a pill o m a vir u s; P D pr o gr e s si v e di s e a s e; P R p arti al r e s p o n s e; Q 3 W e v er y 
3 w e e k s; R T r a di ati o n t h er a p y; S C C H N s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k; 
S D st a bl e di s e a s e .
N ot e:  S h a d e d b o x i n di c at e s off -st u d y tr e at m e nt s.
a
P ati e nt s m u st i niti at e st u d y tr e at m e nt ( C 1 D 1) wit hi n 2 8 d a y s of t h e s cr e e ni n g s c a n s 
( p o st-d efi niti v e l o c al t h er a p y s c a n s), a n d wit hi n 1 6 w e e k s aft er c o m pl eti o n of d efi niti v e l o c al 
t h er a p y (if s al v a g e n e c k di s s e cti o n or s al v a g e l ar y n g e ct o my w a s n ot p erf or m e d) or wit hi n 
2 0 w e e k s aft er c o m pl eti o n of d efi niti v e l o c al t h er a p y (if s al v a g e n e c k di s s e cti o n or s al v a g e 
l ar y n g e ct o my w a s p erf or m e d).  T h e d at e of c o m pl eti o n of d efi niti v e l o c al t h er a p y i s e x cl u si v e of 
s al v a g e s ur g er y.
b
I n t h e e v e nt s c a n s ar e p erf or m e d pri or t o c o n d u cti n g a s al v a g e s ur g er y, t h e r e s p o n s e t o i niti al 
d efi niti v e l o c al t h er a p y pri or t o s al v a g e s ur g er y s h o ul d b e u s e d f or str atifi c ati o n.
c
Pri m ar y  s ur g er y:  pri m ar y s ur g er y f oll o w e d b y eit h er p o st o p er ati v e R T or p o st o p er ati v e 
c o n c urr e nt C R T, i n d u cti o n c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y pri m ar y  s ur g ery al o n e, or i n d u cti o n 
c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y pri m ar y  s ur g ery f oll o w e d b y R T or c o n c urr e nt C R T.
N o pri m ar y s ur g er y:  i n d u cti o n c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y R T or c o n c urr e nt C R T, c o n c urr e nt 
C R T al o n e, or a n y of t h e af or e m e nti o n e d m o d aliti e s f oll o w e d b y s al v a g e n e c k di s s e cti o n or 
s al v a g e l ar y n g e ct o m y ( s al v a g e l ar y n g e ct o my i s o nl y f or p ati e nt s wit h l ary n g e al or 
h y p o p h ar y n g e al c a n c er).


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
P ati e nt s will u n d er g o s c h e d ul e d t u m or a s s e s s m e nt s ( s e e A p p e n di x 2 a n d A p p e n di x 3 for 
d et ail s) vi a i m a gi n g at b a s eli n e a n d e v er y 9 w e e k s f oll o wi n g C y cl e 1 D a y 1 ( e v er y t hr e e 
c y cl e s) f or t h e fir st 2 y e ar s. T u m or a s s e s s m e nt s will o c c ur e v er y 1 2 w e e k s d uri n g Y e ar 
3, a n d e v er y 1 6 w e e k s d uri n g Y e ar s 4 a n d 5 , a n d a n n u all y t h er e aft er at t h e i n v e sti g at or’ s 
di s cr eti o n a s cli ni c all y i n di c at e d . T u m or a s s e s s m e nt s will c o nti n u e p er s c h e d ul e 
r e g ar dl e s s of w h et h er st u d y dr u g i s gi v e n, h el d, or di s c o nti n u e d ( e v e n if a n e w f oll o w-u p 
a nti -c a n c er t h er a p y i s st art e d) u ntil d e at h, di s e a s e r e c urr e n c e ( p er u n e q ui v o c al 
r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al r e c urr e n c e, n e w s e c o n d pri m ar y S C C H N l e si o n, or 
d e v el o p m e n t of di st a nt m et a st a si s), di s e a s e pr o gr e s si o n ( p er R e s p o n s e E v al u ati o n 
Crit eri a i n S oli d T u m or s [ R E CI S T ] v 1. 1), l o s s t o f oll o w -u p, t h e e n d of Y e ar 5, wit h dr a w al 
of  c o n s e nt, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st.
P ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d wit h e vi d e n c e of r e si d u al di s e a s e at b a s eli n e ( a s a s s e s s e d 
b y s cr e e ni n g s c a n s) will b e a s s e s s e d f or di s e a s e pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1.  
F or p ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d wit h n o e vi d e n c e of di s e a s e at b a s eli n e ( a s a s s e s s e d 
b y s cr e e ni n g s c a n s), di s e a s e r e c urr e n c e will b e d et er mi n e d a n d c o nfir m e d b a s e d o n 
u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al r e c urr e n c e, n e w s e c o n d pri m ar y S C C H N 
l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s.  All p ati e nt s will u n d er g o a p h y si c al 
e x a mi n ati o n e v er y 3 w e e k s, a n d if r e c urr e nt or pr o gr e s si v e di s e a s e i s s u s p e ct e d o n 
cli ni c al gr o u n d s, t u m or a s s e s s m e nt s m u st b e p erf or m e d e x p e diti o u sl y, e v e n if n ot 
m a n d at e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s.  I n c a s e s of e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of 
r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n, r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n m u st b e c o nfir m e d b y r e p e at t u m or 
a s s e s s m e nt s aft er 9 w e e k s or e arli er a s cli ni c all y i n di c at e d.
T h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt of t hi s st u d y i s e v e nt -fr e e s ur vi v al ( E F S), a s a s s e s s e d b y 
t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of di s e a s e r e c urr e n c e or 
u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of  pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1.
S e e S e cti o n 2. 2 f or 
d et ail s o n t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt, s e c o n d ar y e n d p oi nt s, a n d ot h er e n d p oi nt s s u c h 
a s s af et y, a n d e x pl or at or y e n d p oi nt s .
T h er e i s o n e i nt eri m f utilit y a n d effi c a c y a n al y si s pl a n n e d f or in v e sti g at or -a s s e s s e d E F S 
i n t hi s st u d y w h e n a p pr o xi m at el y 1 4 6 E F S e v e nt s h a v e o c c urr e d, w hi c h i s a p pr o xi m at el y 
4 7
m o nt h s aft er t h e fir st p ati e nt i s r a n d o mi z e d.
A n e xt er n al i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C) will e v al u at e s af et y d at a 
a n d i nt eri m f utilit y a n d effi c a c y a n al y s e s f or i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S a c c or di n g t o 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s d et ail e d i n a n i D M C C h art er.
T h e e n d of t hi s st u d y will o c c ur w h e n b ot h of t h e f oll o wi n g crit eri a h a v e b e e n m et:
   
T h e l a st p ati e nt, l a st vi sit ( L P L V) h a s o c c urr e d
   
A p pr o xi m at el y 1 9 1 d e at h s h a v e o c c urr e d i n t h e i nt e nt -t o-tr e at (I T T) p o p ul ati o n
I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st p ati e nt t o t h e e n d of t h e st u d y i s 
e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 1 1 1 m o nt h s.
2. 1   
P R O T O C O L S Y N O P SI S
T h e Pr ot o c ol S y n o p si s i s i n A p p e n di x 1 a n d i n cl u d e s t h e st u d y o bj e cti v e s , i n cl u si o n a n d
e x cl u si o n crit eri a, o ut c o m e m e a s ur e s, a n d st ati sti c al m et h o d s a s st at e d i n t h e Pr ot o c ol .  
F or a d diti o n al d et ail s, s e e t h e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s i n A p p e n di x 2 a n d A p p e n di x 3 .
2. 2   
E N D P OI N T S
T hi s st u d y will e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, p h ar m a c o ki n eti c s, a n d i m m u n o g e ni cit y of 
at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o a s a dj u v a nt t h er a p y aft er d efi niti v e l o c al t h er a p y i n 
p ati e nt s wit h hi g h -ri s k l o c all y a d v a n c e d S C C H N.  
2. 2. 1   
Pri m ar y  Effi c a c y E n d p oi nt
T h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s f or t hi s st u d y i s i n v e sti g at or -a s s e s s e d E F S, d efi n e d a s 
t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st d o c u m e nt e d di s e a s e r e c urr e n c e ( p er 
u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al r e c urr e n c e, n e w s e c o n d pri m ar y S C C H N 
l e si o n, or d ev el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s), or di s e a s e pr o gr e s si o n ( p er R E CI S T v 1. 1) 
p er a s s e s s m e nt b y i n v e sti g at or, or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
2. 2. 2   
S e c o n d ar y  Effi c a c y E n d p oi nt s
T h e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g:
   
O S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e
   
I n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y (I R F)-a s s e s s e d E F S, d ef i n e d a s t h e ti m e fr o m 
r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st d o c u m e nt e d di s e a s e r e c urr e n c e ( p er u n e q ui v o c al 
r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al r e c urr e n c e, n e w s e c o n d pri m ar y S C C H N l e si o n, or 
d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s), or di s e a s e pr o gr e s si o n ( p er R E CI S T v 1. 1) p er 
a s s e s s m e nt b y I R F, or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st
   
I n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S a n d I R F-a s s e s s e d E F S at 1 , 2, 3, a n d 4 y e ar s
   
O S at 2, 3 , a n d 5 y e ar s
   
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n p h y si c al f u n cti o ni n g o v er ti m e w hil e r e c ei vi n g tr e at m e nt a s 
a s s e s s e d t hr o u g h u s e of t h e fi v e -it e m P h y si c al F u n cti o ni n g s u b s c al e ( Q u e sti o n s 
1 5) of t h e E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c e r 
Q u alit y -of -Lif e C or e 3 0 Q u e sti o n n air e ( E O R T C Q L Q -C 3 0 )
   
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e (H R Q o L ) o v er ti m e w hil e 
r e c ei vi n g tr e at m e nt a s a s s e s s e d t hr o u g h u s e of t h e t w o-it e m G H S/ Q o L s u b s c al e 
( Q u e sti o n s 2 9 a n d 3 0) of t h e E O R T C Q L Q-C 3 0
2. 2. 3   
S af et y  E n d p oi nt s
   
T h e i n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d 
i m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d a c c or di n g t o N ati o n al 


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( N CI C T C A E )
v 4. 0
2. 2. 4    
P h ar m a c o ki n eti c E n d p oi nt s
   
S er u m c o n c e ntr ati o n of at e z oli z u m a b at s p e cifi e d ti m e p oi nt s
2. 2. 5   
I m m u n o g e ni cit y E n d p oi nt s
   
I n ci d e n c e of a nti -dr u g a nti b o d y ( A D A ) r e s p o n s e t o at e z oli z u m a b
2. 2. 6   
E x pl or at or y  E n d p oi nt s
2. 2. 6. 1   
E x pl or at or y  I m m u n o g e ni cit y E n d p oi nt s
   
R el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s a n d effi c a c y, s af et y, or p h ar m a c o ki n eti c 
e n d p oi nt s .
2. 2. 6. 2   
E x pl or at or y  Bi o m ar k er E n d p oi nt s
   
R el ati o n s hi p b et w e e n bi o m ar k er s ( e. g., pr o gr a m m e d d e at h - Li g a n d 1 [ P D -L 1 ], 
ct D N A, T u m or M ut ati o n B ur d e n [T M B] a n d ot h er s) i n t u m or ti s s u e a n d/ or bl o o d a n d 
effi c a c y, di s e a s e st at u s, r e si st a n c e, or ot h er bi o m ar k er e n d p oi nt s. 
   
R el ati o n s hi p b et w e e n bi o m ar k er s at t h e ti m e of r ec urr e n c e (i. e., l o c al r e c urr e n c e, 
n e w s e c o n d pri m ar y S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s) or 
pr o gr e s si o n of di s e a s e a n d a n y i m m u n o m o d ul at or y a cti vit y of at e z oli z u m a b (i. e., 
t u m or-i m m u n e i nfiltr ati o n) i n p ati e nt s wit h c o nfir m e d r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n of 
di s e a s e i n p ati e nt s a s si g n e d t o at e z oli z u m a b
2. 2. 6. 3   
E x pl or at or y  P R O E n d p oi nt s
   
C h a n g e fr o m b a s eli n e o v er ti m e of tr e at m e nt/ di s e a s e -r el at e d s y m pt o m s a s 
e v al u at e d b y s el e ct e d it e m s of t h e E O R T C Q L Q -C 3 0 a n d Q u alit y of Lif e −H e a d a n d 
N e c k C a n c er, M o d ul e 3 5 Q u e sti o n n air e ( Q L Q-H & N 3 5 ) qu e sti o n n air e s d uri n g 
tr e at m e nt, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a n d s ur vi v al f oll o w -u p
   
Ti m e t o c o nfir m e d d et eri or ati o n ( T T C D) i n P h y si c al F u n cti o ni n g, G H S/ Q o L, 
D y s p n e a, F ati g u e, a n d A p p etit e L o s s s u b s c al e s of E O R T C Q L Q -C 3 0 , a n d P ai n 
s u b s c al e a n d C h o ki n g it e m of E O R T C Q L Q -H & N 3 5 , d efi n e d a s ti m e fr o m 
r a n d o mi z ati o n t o d et eri or ati o n ( 1 0-p oi nt c h a n g e) o n t w o c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s
or o n e d et eri or ati o n o n o n e a s s e s s m e nt f oll o w e d b y d e at h wit hi n 9 w e e k s
   
Utilit y E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n, 5 -L e v el Q u e sti o n n air e ( E Q -5 D -5 L)


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
2. 3   
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E
Fi g ur e 2 
T y p e I Err or C o ntr ol Pl a n
E F S e v e nt- fr e e s ur vi v al; O S = o v er all s ur vi v al; I T Ti nt e nt-t o-tr e at ( p o p ul ati o n).
T h e o v er all t y p e I err or r at e will b e c o ntr oll e d f o r t h e t w o-si d e d t e st at 0. 0 5.  A n o v er vi e w 
of  t h e c o ntr ol i s s h o w n i n Fi g ur e 2 .
T h e s a m pl e si z e d et er mi n ati o n i s b a s e d o n t h e n u m b er of e v e nt s r e q uir e d t o 
d e m o n str at e effi c a c y wit h r e g ar d t o i n v e sti g at or -a s s e s s e d E F S i n t h e I T T p o p ul ati o n.  
T h e e sti m at e of t h e n u m b er of e v e nt s r e q uir e d i s b a s e d o n t h e f oll o wi n g a s s u m pti o n s: 
   
T w o- si d e d si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5 f or t h e E F S c o m p ari s o n i n t h e I T T p o p ul ati o n
   
8 2 % p o w er t o d et e ct a n H R of 0. 6 5, c orr e s p o n di n g t o a n i m pr o v e m e nt i n m e di a n 
E F S fr o m 4 0 m o nt h s i n t h e pl a c e b o ar m t o 6 1. 5 m o nt h s i n t h e at e z oli z u m a b ar m f or 
t h e I T T p o p ul ati o n
   
O n e i nt eri m f utilit y a n d effi c a c y E F S a n al y si s p erf or m e d w h e n a p pr o xi m at el y 8 0 %
of  
t h e t ot al n u m b er of E F S e v e nt s r e q uir e d f or t h e fi n al a n al y si s ar e e x p e ct e d t o h a v e 
o c c urr e d
–   
Cr o s si n g b o u n d ari e s f or t h e i nt eri m effi c a c y a n d fi n al E F S a n al y s e s ar e 
d et er mi n e d t hr o u g h u s e of t h e L a n -D e M et s a p pr o xi m ati o n t o t h e 
O' Bri e n -Fl e mi n g b o u n d ar y.
   
Dr o p o ut r at e of 5 % p er 2 4 m o nt h s
T h e e sti m at e of t h e n u m b er of e v e nt s r e q uir e d t o d e m o n str at e effi c a c y wit h r e g ar d t o O S 
i s b a s e d o n t h e f oll o wi n g a s s u m pti o n s:
   
T w o- si d e d si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5 f or t h e O S c o m p ari s o n i n t h e I T T p o p ul ati o n
   
8 0 % p o w er t o d et e ct a n H R of 0. 6 5, c orr e s p o n di n g t o a n i m pr o v e m e nt i n m e di a n 
O S fr o m 7 0 m o nt h s i n t h e pl a c e b o ar m t o 1 0 7. 7 m o nt h s i n t h e at e z oli z u m a b ar m f or 
t h e I T T p o p ul ati o n
   
T w o i nt eri m effi c a c y O S a n al y se s p erf or m e d at t h e ti m e of t h e i nt eri m a n d t h e fi n al 
E F S a n a l y se s, at w hi c h ti m e a p pr o xi m at el y 9 3 O S e v e nt s (i. e., 4 9 % of t h e t ot al 
n u m b er of O S e v e nt s r e q uir e d f or t h e fi n al a n al y si s) a n d 1 2 1 O S e v e nt s (i. e., 6 3 % of 
t h e t ot al n u m b er of O S e v e nt s r e q uir e d f or t h e fi n al a n al y si s) ar e e x p e ct e d t o h a v e 
o c c urr e d; a n o mi n al of  0. 0 0 1 % i s s p e nt o n t h e fir st i nt eri m O S a n al y si s at t h e ti m e 


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
of  t h e i nt eri m E F S a n al y si s; a n d c r o s si n g b o u n d ari e s f or t h e s e c o n d i nt eri m a n d fi n al 
O S a n al y s e s ar e d et er mi n e d t hr o u g h u s e of t h e L a n-D e M et s a p pr o xi m ati o n t o t h e 
P o c o c k b o u n d ar y.
   
Dr o p o ut r at e of 5 % p er 3 6 m o nt h s
T h e fi n al E F S a n al y si s will b e c o n d u ct e d w h e n a p pr o xi m at el y 1 8 3 E F S e v e nt s h a v e 
o c c urr e d i n t h e I T T p o p ul ati o n ( e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 5 9 m o nt h s aft er t h e fir st 
p ati e nt i s r a n d o mi z e d) or 6 5 m o nt h s aft er t h e fir st p ati e nt i s r a n d o mi z e d, w hi c h e v er 
o c c ur s e arli er.  T hi s n u m b er of e v e nt s w o ul d all o w f or a mi ni m u m d et e ct a bl e diff er e n c e 
( M D D) c orr e s p o n di n g t o a n H R of a p pr o xi m at el y 0. 7 4 i n t h e I T T p o p ul ati o n.
T h e fi n al O S a n al y si s will b e c o n d u ct e d w h e n a p pr o xi m at el y 1 9 1 O S e v e nt s h a v e 
o c c urr e d i n t h e I T T p o p ul ati o n, w hi c h i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 9 9 m o nt h s 
af t er t h e fir st p ati e nt i s r a n d o mi z e d.  T hi s n u m b er of e v e nt s c orr e s p o n d s t o a M D D i n H R 
of  a p pr o xi m at el y 0. 7 2 i n t h e I T T p o p ul ati o n. 
Wi t h t h e s e a s s u m pti o n s, a p pr o xi m at el y 40 6 p ati e nt s i n t ot al will b e r a n d o mi z e d i nt o t hi s 
st u d y.
2. 4   
A N A L Y SI S TI MI N G
T h er e i s o n e i nt eri m f utilit y a n d effi c a c y a n al y si s pl a n n e d f or t h e i n v e sti g at or-a s s e s s e d 
E F S i n t hi s st u d y w h e n a p pr o xi m at el y 1 4 6 E F S e v e nt s h a v e o c c urr e d, w hi c h i s 
a p pr o xi m at el y 4 7 m o nt h s aft er t h e fir st p ati e nt i s r a n d o mi z e d. T h e fi n al E F S a n al y si s will 
b e c o n d u ct e d w h e n a p pr o xi m at el y 1 8 3 E F S e v e nt s h a v e o c c urr e d i n t h e I T T p o p ul ati o n 
( e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 5 9 m o nt h s aft er t h e fir st p ati e nt i s r a n d o mi z e d) or 6 5 
m o nt h s aft er t h e fir st p ati e nt i s r a n d o mi z e d, w hi c h e v er o c c ur s e arli er.  
T w o i nt eri m effi c a c y O S a n al y se s ar e pl a n n e d at t h e ti m e of t h e i nt eri m a n d fi n al E F S 
a n al y s e s, at w hi c h ti m e a p pr o xi m at el y 9 3 O S e v e nt s (i . e., 4 9 % of t h e t ot al n u m b er of O S 
e v e nt s r e q uir e d f or t h e fi n al a n al y si s) a n d 1 2 1 O S e v e nt s (i. e., 6 3 % of t h e t ot al n u m b er 
of  O S e v e nt s r e q uir e d f or t h e fi n al a n al y si s) ar e e x p e ct e d t o h a v e o c c urr e d. T h e fi n al O S 
a n al y si s will b e c o n d u ct e d w h e n a p pr o xi m at el y 1 9 1 O S e v e nt s h a v e o c c urr e d i n t h e I T T 
p o p ul ati o n, w hi c h i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 9 9 m o nt h s
aft er t h e fir st p ati e nt i s 
r a n d o mi z e d. 
A n i D M C will b e s et u p t o e v al u at e s af et y d at a o n a n o n g oi n g b a si s a s w ell a s t o r e vi e w 
t h e i nt eri m f utilit y a n d effi c a c y a n al y si s of i n v e sti g at or -a s s e s s e d E F S. A n y o ut c o m e s of 
t h e s e r e vi e w s t h at aff e ct st u d y c o n d u ct will b e c o m m u ni c at e d i n a ti m el y m a n n er t o t h e 
i n v e sti g at or s f or n otifi c ati o n of t h e I R B s/ E C s.  All s u m m ari e s/ a n al y s e s b y tr e at m e nt ar m 
f or t h e i D M C' s r e vi e w will b e pr e p ar e d b y a n i n d e p e n d e nt D at a C o or di n ati n g C e nt er 
(i D C C).  A d et ail e d pl a n will b e i n cl u d e d i n t h e i D M C C h art er.
T h e i nt eri m f utilit y a n al y si s f or i n v e sti g at or -a s s e s s e d E F S will all o w p ot e nti al e arl y 
st o p pi n g of t h e tri al f or l a c k of tr e at m e nt b e n efit.  T h e i D M C m a y r e c o m m e n d t h at t h e 


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
st u d y b e st o p p e d f or f utilit y if t h e o b s er v e d E F S h a z ar d r ati o 0. 9 of at e z oli z u m a b ar m 
o v er t h e c o ntr ol ar m, w hi c h pr o vi d e s a pr o b a bilit y of 7 4 % t o st o p t h e st u d y if t h e tr u e 
E F S h a z ar d r ati o i s 1. 0 (i. e. , n o tr e at m e nt b e n efit b a s e d o n E F S).  If t h er e i s a tr u e 
tr e at m e nt b e n efit b a s e d o n E F S u n d er t h e t ar g et h a z ar d r ati o of 0. 6 5, t h e c h a n c e of 
st o p pi n g f or f utilit y i s 2 %.  
T h e effi c a c y cr o s si n g b o u n d ari e s f or i nt eri m effi c a c y a n d fi n al E F S a n al y s e s will b e 
d et er mi n e d t hr o u g h u s e of t h e L a n -D e M et s a p pr o xi m ati o n t o t h e O' Bri e n -Fl e mi n g 
b o u n d ar y b a s e d o n t h e a ct u al o b s er v e d n u m b er of e v e nt s.  If t h e diff er e n c e i n 
i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S i s st ati sti c all y si g nifi c a nt, O S will b e t e st e d. T h e st o p pi n g 
b o u n d ari e s f or t h e s e c o n d i nt eri m a n d fi n al O S a n al y s e s will b e d et er mi n e d t hr o u g h u s e 
of  t h e L a n-D e M et s a p pr o xi m ati o n t o t h e P o c o c k b o u n d ar y b a s e d o n t h e a ct u al o b s er v e d 
n u m b er of e v e nt s.  T h e a p pr o xi m at e a n al y si s ti mi n g a n d t h e st o p pi n g b o u n d ari e s f or t h e 
i nt eri m a n d fi n al a n al y s e s f or t h e c o -pri m ar y e n d p oi nt s ar e s h o w n i n T a bl e 1 .
Th e e x a ct 
ti mi n g of t h e s e a n al y s e s will d e p e n d o n t h e a ct u al a c cr u al r at e a n d o c c u rr e n c e of E F S 
a n d O S e v e nt s a s i n di c at e d a b o v e .
T a bl e 1   
A n al y si s Ti mi n g a n d St o p pi n g B o u n d ar y f or I nt eri m Effi c a c y  a n d 
Fi n al A n al y si s f or I n v e sti g at or -A s s e s s e d E v e nt -Fr e e S ur vi v al a n d 
O v er all S ur vi v al
A n al y si s 
Ti m e fr o m F PI 
( m o nt h s)
I n v e sti g at or-A s s e s s e d E F S
O S
I nf or m ati o n 
Fr a cti o n a
( N o. of E v e nt s)
St o p pi n g 
B o u n d ar y
H R ( p -v al u e b )
I nf or m ati o n 
Fr a cti o n a
( N o. of E v e nt s)
St o p pi n g 
B o u n d ar y
H R ( p -v al u e b )
= 0. 0 5
= 0. 0 5
E F S I A
4 7
8 0 % ( 1 4 6)   
H R 0. 6 8 8
( p 0. 0 2 4 2)
4 9 % ( 9 3)   
H R 0. 3 9 9
( p 0. 0 0 0 0 1)
E F S F A a n d O S 
I A
5 9
1 0 0 % ( 1 8 3)   
H R 0. 7 4 1
( p 0. 0 4 3 0)
6 3 % ( 1 2 1)   
H R 0. 6 8 3
( p 0. 0 3 6 7)
O S F A
9 9


1 0 0 % ( 1 9 1)   
H R 0. 7 2 3
( p 0. 0 2 5 2)
E F S e v e nt- fr e e s ur vi v al; F Afi n al a n al ysi s; F PI first p ati e nt i n; H R h a z ar d r ati o; I A i nt eri m 
a n al y si s; N o. n u m b er; O S o v er all s ur vi v al. 
a T h e pr o p orti o n of t ar g et n u m b er of e v e nt s at e a c h l o o k gi v e n t h e t ot al t ar g et n u m b er of e v e nt s. 
b T w o- si d e d p -v al u e. 
3.
S T U D Y C O N D U C T
3. 1   
R A N D O MI Z A TI O N
R a n d o mi z ati o n t o t h e tr e at m e nt a n d c o ntr ol ar m s will o c c ur i n a 1: 1 r ati o wit h u s e of a 
p er m ut e d -bl o c k r a n d o mi z ati o n m et h o d. T h e r a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y t h e 
f oll o wi n g f a ct or s:
   
R e s p o n s e t o d efi niti v e l o c al t h er a p y ( C R v s. P R or S D)


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
o
I n t h e e v e nt s c a n s ar e p erf or m e d pri or t o c o n d u cti n g a s al v a g e s ur g er y, t h e 
r e s p o n s e t o i niti al d efi niti v e l o c al t h er a p y pri or t o s al v a g e s ur g er y s h o ul d b e u s e d 
f or str atifi c ati o n.
   
H P V st at u s ( p o siti v e v s. n e g ati v e)
o
P ati e nt s wit h H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a will b e c a p p e d at 2 0 %.
   
T y p e of d ef i niti v e l o c al t h er a p y r e c ei v e d ( pri m ar y s ur g er y v s. n o pri m ar y s ur g er y)
o
Pri m ar y s ur g er y:  p ati e nt s w h o r e c ei v e d a pri m ar y s ur g er y t o t h e pri m ar y t u m or 
sit e i n t h e h e a d a n d n e c k a s p art of i niti al d efi niti v e l o c al t h er a p y r e g ar dl e s s of 
w h et h er a s al v a g e s ur g er y w a s r e c ei v e d
o
N o pri m ar y s ur g er y:  p ati e nt s w h o di d n ot r e c ei v e a pri m ar y s ur g er y t o t h e 
pri m ar y t u m or sit e i n t h e h e a d a n d n e c k a s p art of i niti al d efi niti v e l o c al t h er a p y, 
b ut m a y or m a y n ot h a v e h a d a s al v a g e s ur g er y
3. 2   
I N D E P E N D E N T R E VI E W FA C I LI T Y
A n I n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y (I R F) will b e u s e d t o c o n d u ct a bli n d e d c e ntr ali z e d 
r a di ol o g y r e vi e w of t h e i m a gi n g d at a a n d will pr o vi d e a n i n d e p e n d e nt a s s e s s m e nt of 
t u m or r e s p o n s e d at a f or all p ati e nt s a c c or di n g t o a n I R F c h art er.
E F S a s s e s s m e nt b y 
I R F will b e u s e d f or t h e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nts ( S e cti o n 4. 4 ).
3. 3   
D A T A  M O NI T O RI N G
A n i D M C will b e s et u p t o e v al u at e s af et y d at a o n a n o n g oi n g b a si s a s w ell a s t o r e vi e w 
t h e f utilit y a n d effi c a c y a n al y si s f or i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S.  M e m b er s of t h e i D M C 
will b e e xt er n al t o t h e S p o n s or a n d will f oll o w a c h art er t h at o utli n e s t h eir r ol e s a n d 
r e s p o n si biliti e s, a s w ell a s a d et ail e d m o nit ori n g pl a n. All s u m m ari e s a n d a n al y s e s b y 
tr e at m e nt ar m f or t h e i D M C’ s r e vi e w will b e pr e p ar e d b y a n e xt er n al i n d e p e n d e nt d at a 
c o or di n ati n g c e nt er (i D C C). F oll o wi n g t h e d at a r e vi e w, t h e i D M C will pr o vi d e a 
r e c o m m e n d ati o n a s t o w h et h er t h e st u d y m a y c o nti n u e, w h et h er a m e n d me nt( s) t o t h e 
pr ot o c ol s h o ul d b e i m pl e m e nt e d, w h et h er t h e i nt eri m a n al y si s b o u n d ar y i s cr o s s e d, or 
w h et h er t h e st u d y s h o ul d b e st o p p e d. T h e fi n al d e ci si o n will r e st wit h t h e S p o n s or.
A n y 
o ut c o m e s of t h e s e r e vi e w s t h at aff e ct st u d y c o n d u ct will b e c o m m u ni c at e d i n a ti m el y 
m a n n er t o t h e i n v e sti g at or s f or n otifi c ati o n of t h e I n v e sti g ati o n al R e vi e w B o ar d s/ Et hi c s 
C o m mitt e e s (I R B s/ E C s).
A d et ail e d pl a n will b e i n cl u d e d i n t h e i D M C C h art er.
4.
S T A TI SI C A L M E T H O D S F O R T H E G L O B A L P O P U L A TI O N
4. 1   
A N A L Y SI S P O P U L A TI O N S
4. 1. 1   
I nt e nt-t o-Tr e at P o p ul ati o n
T h e I T T p o p ul ati o n i s d efi n e d a s all r a n d o mi z e d p ati e nt s, r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y 
r e c ei v e d a n y of t h e a s si g n e d tr e at m e nt.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
4. 1. 2   
P h ar m a c o ki n eti c -E v a l u a bl e P o p ul ati o n
T h e p h ar m a c o ki n eti c ( P K)-e v al u a bl e p o p ul ati o n i s d efi n e d a s al l p ati e nt s w h o h a v e 
r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of at e z oli z u m a b a n d pr o vi d e d at l e a st o n e P K s a m pl e t h at 
w a s e v al u a bl e .
4. 1. 3   
A n ti-Dr u g -A n ti b o d y-E v al u a bl e P o p ul ati o n 
T h e A D A -e v al u a bl e p o p ul ati o n i s d efi n e d a s all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e d at 
l e a st o n e d o s e of at e z oli z u m a b a n d w h o h a v e at l e a st o n e p o st-b a s eli n e A D A r e s ult. 
4. 1. 4   
S af et y -E v al u a bl e P o p ul ati o n
T h e s af et y -e v al u a bl e p o p ul ati o n i s d efi n e d a s all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y 
a m o u nt of t h e st u d y tr e at m e nt.  F or t h e s af et y a n al y s e s, p ati e nt s will b e gr o u p e d 
a c c or di n g t o w h et h er a n y a m o u nt of at e z oli z u m a b w a s r e c ei v e d, i n cl u di n g w h e n 
at e z oli z u m a b w a s r e c ei v e d i n err or.  S p e cifi c all y, f or p ati e nt s w h o w er e r a n d o mi z e d t o 
t h e c o ntr ol ar m, if at ez oli z u m a b w a s r e c ei v e d i n err or, p ati e nt s will b e gr o u p e d t o t h e 
at e z oli z u m a b ar m f or t h e s af et y a n al y s e s.
4. 2   
A N A L Y SI S O F S T U D Y C O N D U C T
St u d y e nr oll m e nt, st u d y dr u g a d mi ni str ati o n, r e a s o n s f or st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n, a n d
r e a s o n s f or st u d y ter mi n ati o n will b e s u m m ari z e d f or all p ati e nt s i n t h e I T T p o p ul ati o n b y
tr e at m e nt ar m. M aj or pr ot o c ol
d e vi ati o n s, i n cl u di n g m aj or d e vi ati o n s wit h r e g ar d t o t h e 
i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a, will b e s u m m ari z e d f or I T T p o p ul ati o n b y tr e at m e nt ar m.
D ur ati o n of f oll o w -u p will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m f or t h e I T T p o p ul ati o n.
4. 3   
A N A L Y SI S O F T R E A T M E N T G R O U P C O M P A R A BI LI T Y
D e m o gr a p hi c c h ar a ct eri sti c s s u c h a s a g e, s e x, r a c e/ et h ni cit y, t h e t hr e e str atifi c ati o n 
f a ct or s (r e s p o n s e t o d efi niti v e l o c al t h er a p y, t y p e of d efi niti ve l o c al t h er a p y a n d H P V 
st at u s), a n d b a s eli n e di s e a s e c h ar a ct eri sti c s ( e. g., E C O G p erf or m a n c e st at u s , t o b a c c o 
u s e, di s e a s e st a g e , pri m ar y t u m or sit e) will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m f or t h e I T T 
p o p ul ati o n. 
B a s eli n e v al u e s ar e t h e l a st a v ail a bl e d at a o bt ai n e d pri or t o t h e p ati e nt r e c ei vi n g t h e fir st 
d o s e of st u d y tr e at m e nt, u nl e s s ot h er wi s e n ot e d.
S u m m ar y of d e s cri pti v e st ati sti c s (i. e. ,
m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, m e di a n, a n d r a n g e) will b e pr e s e nt e d f or c o nti n u o u s v ari a bl e s 
a n d fr e q u e n ci e s ( p er c e nt a g e s) a n d/ or pr o p orti o n s will b e pr e s e nt e d f or c at e g ori c al 
v ari a bl e s.
4. 4   
E F FI C A C Y A N A L Y SI S
Effi c a c y a n al y s e s will b e p erf or m e d o n t h e I T T p o p ul ati o n. P ati e nt s will b e gr o u p e d 
a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a s si g n e d at r a n d o mi z ati o n b y I x R S.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
4. 4. 1   
Pri m ar y  Effi c a c y E n d p oi nt
T h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt i s E F S, a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o 
u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of di s e a s e r e c urr e n c e or u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c 
e vi d e n c e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1.
E F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st d o c u m e nt e d di s e a s e 
r e c urr e n c e ( p er u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al r e c urr e n c e, n e w s e c o n d 
pri m ar y S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s), or di s e a s e pr o gr e s si o n 
( p er R E CI S T v 1. 1) or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s f ir st.  P ati e nt s w h o h a v e 
n ot e x p eri e n c e d di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n or d e at h at t h e ti m e of a n al y si s will 
b e c e n s or e d at t h e ti m e of t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt.  P ati e nt s wit h n o p o st -b a s eli n e
t u m or a s s e s s m e nt will b e c e n s or e d at t h e d at e of r a n d o mi z ati o n. 
T h e ti mi n g of t h e fi n al i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S a n d O S a n al y s e s i s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 2. 4 .  I nt eri m a n al y s e s ar e pl a n n e d f or b ot h i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S a n d O S 
e n d p oi nt s; t h e d et ail s ar e d e s cri b e d i n S e cti o n 2. 4 . 
T o c o ntr ol t h e o v er all t y p e I err or r at e f or t h e t w o -si d e d t e st at 0. 0 5, c o m p ari s o n s 
b et w e e n tr e at m e nt ar m s wit h r e s p e ct t o i n v e sti g at or -a s s e s s e d E F S a n d O S will b e 
c o n d u ct e d hi er ar c hi c all y ( s e e S e cti o n 2. 3 ).
T h e pri m ar y a n al y si s of t h e st u d y will t e st t h e e q u alit y of E F S di stri b uti o n s i n t w o ar m s:
H 0 : SE F S _ A (t) S E F S _ B (t) ver s u s H 1 : SE F S _ A (t) ≠S E F S _ B (t)
E F S will b e c o m p ar e d b et w e e n tr e at m e nt ar m s wit h t h e u s e of t h e str atifi e d l o g r a n k t e st. 
T h e H R f or E F S f or t h e c o m p ari s o n will b e e sti m at e d u si n g a str atifi e d C o x r e gr e s si o n 
m o d el. 
If t h e e sti m at e of t h e H R i s < 1 a n d t h e t w o -si d e d p -v al u e c orr e s p o n di n g t o t h e 
str atifi e d l o g -r a n k t e st i s l e s s t h a n t h e s p e cifi e d l e v el, t h e n t h e n ull h y p ot h e si s will b e 
r ej e ct e d a n d it will b e c o n cl u d e d t h at at e z oli z u m a b pr ol o n g s t h e d ur ati o n of E F S r el ati v e 
t o c o ntr ol tr e at m e nt. T h e 9 5 % CI f or t h e H R will b e pr o vi d e d.
T h e str atifi c ati o n f a ct or s 
will b e t h o s e u s e d d uri n g r a n d o mi z ati o n, a s r e c or d e d i n t h e I x R S.
R e s ult s fr o m a n u n str atifi e d a n al y si s will al s o b e pr e s e nt e d. 
K a pl a n -M e i er m et h o d ol o g y will b e u s e d t o e sti m at e t h e m e di a n E F S f or e a c h tr e at m e nt 
ar m. Br o o k m e y er -Cr o wl e y m et h o d ol o g y will b e u s e d t o c o n str u ct t h e 9 5 % CI of t h e 
m e di a n E F S f or e a c h tr e at m e nt ar m.
(Br o o k m e y er a n d Cr o wl e y 1 9 8 2 ).
4. 4. 2   
S e c o n d ar y  Effi c a c y E n d p oi nt s
4. 4. 2. 1   
O v er all S ur vi v al
O S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e.  D at a f or p ati e nt s 
w h o ar e n ot r e p ort e d a s h a vi n g di e d at t h e ti m e of a n al y si s will b e c e n s or e d at t h e d at e 
w h e n t h e y w er e l a st k n o w n t o b e ali v e.  D at a f or p ati e nt s w h o d o n ot h a v e p o st -b a s eli n e
i nf or m ati o n will b e c e n s or e d at t h e d at e of r a n d o mi z ati o n. T h e m et h o d ol o gi e s o utli n e d 


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
f or t h e i n v esti g at or -a s s e s s e d E F S ( s e e S e cti o n 4. 4. 1 ) will b e u s e d f or t h e a n al y s e s of 
O S.
4. 4. 2. 2   
E v e nt -Fr e e S ur vi v al A s s e s s e d b y  IR F
T h e m et h o d ol o gi e s o utli n e d f or t h e i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S ( s e e S e cti o n 4 . 4. 1) will 
b e u s e d f or t h e a n al y s e s of I R F-a s s e s s e d E F S.
4. 4. 2. 3   
I n v e sti g at or-A s s e s s e d a n d I R F-A s s e s s e d E v e nt- Fr e e S ur vi v al
at L a n d m ar k Ti m e p oi nt s
I n v e sti g at or-a s s e s s e d a n d I R F-a s s e s s e d E F S at 1 , 2, 3, a n d 4 y e ar s ar e d efi n e d a s t h e 
pr o b a biliti e s t h at p ati e nt s d o n ot h a v e E F S e v e nt s 1 , 2, 3 a n d 4 y e ar s aft er 
r a n d o mi z ati o n, r e s p e cti v el y. T h e E F S r at e s i n t h e I T T p o p ul ati o n will b e e sti m at e d u si n g 
K a pl a n M ei er m et h o d ol o g y f or e a c h tr e at m e nt ar m, al o n g wit h 9 5 % CI s c al c ul at e d u si n g 
t h e st a n d ar d err or d eri v e d fr o m t h e Gr e e n w o o d f or m ul a. T h e 9 5 % CI f or t h e diff er e n c e 
i n E F S r at e s b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt ar m s will b e e sti m at e d u si n g t h e n or m al 
a p pr o xi m ati o n
m et h o d.
4. 4. 2. 4   
O v er all S ur vi v al at L a n d m ar k Ti m e p oi nt s
O S at 2 , 3 , a n d 5 y e ar s i s d efi n e d a s t h e pr o b a biliti e s t h at p ati e nt s d o n ot h a v e a n O S 
e v e nt s 2 , 3 a n d 5 y e ar s aft er r a n d o mi z ati o n . T h e O S r at e s i n t h e I T T p o p ul ati o n will b e
a n al y z e d u si n g t h e s a m e m et h o d s a s o utli n e d i n S e cti o n 4. 4. 2. 3 .
4. 4. 2. 5   
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s
T h e s e c o n d ar y P R O e n d p oi nt s ar e t h e c h a n g e i n s c or e s fr o m b a s eli n e o v er ti m e i n t h e 
P h y si c al F u n cti o n a n d Gl o b al H e alt h St at u s s u b s c al e s of  t h e E O R T C Q L Q-C 3 0 
q u e sti o n n air e . T h e s e a s s e s s m e nt s c oll e ct d at a a b o ut s y m pt o m s c o m m o nl y a s s o ci at e d 
wit h c a n c er tr e at m e nt s, a n d di s e a s e a n d tr e at m e nt i m p a ct o n p ati e nt s’ f u n cti o ni n g.
T h e P h y si c al F u n cti o n (it e m s 1 - 5 i n Q L Q-C 3 0 ) a n d G H S/ Q o L (it e m s 2 9 a n d 3 0 i n 
Q L Q -C 3 0 ) s c al e s will b e s c or e d a c c or di n g t o t h e E O R T C s c ori n g m a n u al, 3r d e diti o n 
(F a y er s et al. 2 0 0 1 ). A hi g h s c or e f or t h e P h y si c al F u n cti o n s u b s c al e r e pr e s e nt s a 
hi g h/ h e alt h y l e v el of f u n cti o ni n g a n d a hi g h s c or e f or t h e G H S/ Q o L s u b s c al e r e pr e s e nt s 
a hi g h H R Q o L. B ot h s c al e s will b e li n e arl y tr a n sf or m e d s o t h at e a c h s c or e will r a n g e 
fr o m 0 t o 1 0 0. P ati e nt s p er c ei v e a 1 0 -p oi nt c h a n g e i n t h e E O R T C s u b s c al e s c or e a s 
cli ni c all y si g nifi c a nt ( O s o b a et al. 1 9 9 8 ). T h er ef or e, a c h a n g e s c or e fr o m b a s eli n e of  at 
l e a st 1 0 p oi nt s p er s c al e will b e u s e d t o d efi n e cli ni c all y m e a ni n gf ul i m pr o v e me nt a n d 
d et eri or ati o n . All t h e a n al y s e s of P h y si c al F u n cti o ni n g a n d Gl o b al H e alt h St at u s will b e 
p erf or m e d f or t h e I T T p o p ul ati o n. 
Vi sit S c or e S u m m ar y  a n d C h a n g e fr o m Ba s eli n e
Vi sit s u m m ar y a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e a n al y s e s will b e pr o vi d e d f or t h e P h y si c al 
F u n cti o n a n d Gl o b al H e alt h St at u s s u b s c al e of t h e E O R T C Q L Q -C 3 0 at e a c h 
a s s e s s m e nt ti m e p oi nt d uri n g t h e st u d y t hr o u g h t h e c o m pl eti o n of tr e at m e nt a n d 


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
f oll o w-u p a s s e s s m e nt s. S u m m ar y st ati sti c s f or t h e st a n d ar di z e d s c or e s ( n u m b er of 
p ati e nt s, m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, m e di a n, mi ni m u m a n d m a xi m u m
s c or e ), a n d s c or e 
c h a n g e( s) fr o m b a s eli n e t o e a c h ti m e p oi nt will b e pr e s e nt e d b y tr e at m e nt ar m.
C o m pl eti o n R at e
C o m pl eti o n r at e s will b e s u m m ari z e d b y li sti n g t h e n u m b er a n d pr o p orti o n of p ati e nt s 
a m o n g t h o s e e x p e ct e d t o c o m pl et e t h e E O R T C Q L Q -C 3 0 q u e sti o n n air e at e a c h 
ti m e p oi nt i n t h e I T T p o p ul ati o n. 
4. 4. 3   
S e n s iti vit y A n al y s e s
T h e s e n siti vit y a n al y s e s will u s e s t ati sti c al m et h o d ol o gi e s a n al o g o u s t o t h o s e u s e d i n t h e 
pri m ar y a n al y si s of in v e sti g at or -a s s e s s e d E F S a s s p e cifi e d i n S e cti o n 4. 4. 1 .
4. 4. 3. 1   
I m p a ct of Mi s si n g T u m or As s e s s m e nt s o n I n v e sti g at or-
a s s e s s e d E F S
T h e p ot e nti al i m p a ct of mi s si n g s c h e d ul e d t u m or a s s e s s m e nt s o n t h e pri m ar y a n al y si s of 
i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S will b e a s s e s s e d d e p e n di n g o n t h e n u m b er of p ati e nt s w h o 
mi s s e d c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s s c h e d ul e d i m m e di at el y pri or t o t h e d at e of
t h e E F S 
e v e nt . T h e f oll o wi n g t w o s e n siti vit y a n al y s e s m a y b e p erf or m e d: 
   
If a p ati e nt mi s s e d t w o or m or e a s s e s s m e nt s s c h e d ul e d i m m e di at el y p ri or t o t h e 
d at e of t h e E F S e v e nt ( di s e a s e r e c urr e n c e, di s e a s e pr o gr e s si o n, or d e at h), t h e 
p ati e nt will b e c e n s or e d at t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt pri or t o t h e mi s s e d vi sit s; 
   
If a p ati e nt mi s s e d t w o or m or e a s s e s s m e nt s s c h e d ul e d i m m e di at el y pri or t o t h e 
d at e of t h e E F S e v e nt, t h e p ati e nt will b e c o u nt e d a s h a vi n g t h e E F S e v e nt o n t h e 
d at e of t h e fir st of t h e s e mi s si n g a s s e s s m e nt s.
St ati sti c al m et h o d ol o gi e s a n al o g o u s t o t h o s e u s e d i n t h e pri m ar y a n al y si s of E F S a s 
s p e cifi e d i n S e cti o n 4. 4. 1 will b e u s e d f or t hi s s e n siti vit y a n al y si s.
4. 4. 3. 2   
I m p a ct of N o n-Pr ot o c ol -S p e cifi e d A nti -C a n c er T h er a p y o n 
I n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S a n d O S
T h e i m p a ct o f n o n−pr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er t h er a p y o n E F S m a y b e a s s e s s e d, 
d e p e n di n g o n t h e n u m b er of p ati e nt s w h o r e c ei v e n o n −pr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er 
t h er a p y b ef or e a n E F S e v e nt. If 5 % of p ati e nt s r e c ei v e d n o n −pr ot o c ol -s p e cifi e d 
a nti -c a n c er t h er a p y b ef or e a n E F S e v e nt i n a n y tr e at m e nt ar m, a s e n siti vit y a n al y si s will 
b e p erf or m e d i n w hi c h d at a fr o m p ati e nt s w h o r e c ei v e n o n −pr ot o c ol -s p e cifi e d 
a nti -c a n c er t h er a p y b ef or e a n E F S e v e nt will b e c e n s or e d at t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt 
d at e b ef or e r e c ei pt of n o n −pr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er t h er a p y.
T h e i m p a ct of n o n −pr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er t h er a p y o n O S m a y b e a s s e s s e d, 
d e p e n di n g o n t h e n u m b er of p ati e nt s w h o r e c ei v e n o n −pr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er 
t h er a p y b ef or e a n O S e v e nt. If 1 0 % of p ati e nt s r e c ei v e d n o n−pr ot o c ol -s p e cifi e d 
a nti -c a n c er t h er a p y b ef or e a n O S e v e nt i n a n y tr e at m e nt ar m, a s e n siti vit y a n al y si s will 
b e p erf or m e d u si n g a di s c o u nt m et h o d. T h e di s c o u nt m et h o d u s e s a ‘ di s c o u nt e d’ 


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
s ur vi v al ti m e f or b ot h tr e at m e nt ar m s, aft er s wit c hi n g f or p ati e nt s w h o s wit c h tr e at m e nt s 
b a s e d o n a u s er -s p e cifi e d a s s u m pti o n f or t h e eff e ct o n O S. T h e d ur ati o n fr o m i niti ati o n 
of  n o n-pr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er t h er a p y t o d e at h or c e n s ori n g d at e will b e 
di s c o u nt e d i n a c c or d a n c e wit h a r a n g e of p o s si bl e ef f e ct s o n O S of s u b s e q u e nt 
n o n -pr ot o c ol -s p e cifi e d a nti -c a n c er t h er a p y ( e. g., 2 0 %, 3 0 %, 5 0 % , et c .). 
4. 4. 3. 3   
I m p a ct of Tr e at m e nt D i s c o nti n u ati o n d u e t o Ad v er s e E v e nt s o n 
I n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S
A s e n siti vit y a n al y si s will b e p erf or m e d t o a s s e s s t h e i m p a ct of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
d u e t o a d v er s e e v e nt s o n t h e i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S a n al y si s if 5 % p ati e nt s 
di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt d u e t o a d v er s e e v e nt s pri or t o a n E F S e v e nt.
I n t hi s 
a n al y si s, t h e E F S f or a n y p ati e nt s w h o di s co nti n u e st u d y tr e at m e nt d u e t o a d v er s e 
e v e nt s pri or t o a n E F S e v e nt will b e c e n s or e d at t h e ti m e of t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt 
pri or t o tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n.
4. 4. 3. 4   
I m p a ct of L o s s t o F oll o w-U p o n E F S
T h e i m p a ct of l o s s t o f oll o w -u p o n E F S will b e a s s e s s e d d e p e n di n g o n t h e n u m b er of 
p ati e nt s w h o ar e l o st t o f oll o w -u p.
If 5 % of p ati e nt s ar e l o st t o f oll o w - u p f or E F S i n 
eit h er tr e at m e nt ar m, a s e n siti vit y a n al y si s will b e p erf or m e d i n w hi c h p ati e nt s w h o ar e 
l o st t o f oll o w-u p will b e c o n si d er e d t o h a v e r e c urr e n t di s e a s e/ di s e a s e pr o gr e s si o n at t h e 
d at e of t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt.
4. 4. 3. 5   
I m p a ct of L o s s t o F oll o w-U p o n O S
T h e i m p a ct of l o s s t o f oll o w -u p o n O S will b e a s s e s s e d d e p e n di n g o n t h e n u m b er of 
p ati e nt s w h o ar e l o st t o f oll o w -u p.
If 5 % of p ati e nt s ar e l o st t o f oll o w-u p f or O S i n eit h er 
tr e at m e nt ar m, a s e n siti vit y a n al y si s will b e p erf or m e d i n w hi c h p ati e nt s w h o ar e l o st t o 
f oll o w-u p will b e c o n si d er e d h a vi n g di e d at t h e l a st d at e t h e y w er e k n o w n t o b e ali v e .
4. 4. 4   
S u b gr o u p A n al y s e s
T h e d ur ati o n of in v e sti g at or -a s s e s s e d E F S a n d O S m a y b e e x a mi n e d i n s u b gr o u p s t o 
a s s e s s t h e c o n si st e n c y of t h e st u d y r e s ult s . T h e s e s u b gr o u p s ar e d ef i n e d b y t h e 
f oll o wi n g:
   
D e m o gr a p hi c s ( e. g., a g e, s e x, a n d r a c e, et h ni cit y , r e gi o n)
   
B a s eli n e pr o g n o sti c c h ar a ct eri sti c s ( e. g., E C O G p erf or m a n c e st at u s, to b a c c o u s e 
hi st or y)
   
B a s eli n e di s e a s e c h ar a ct eri sti c s (e. g., r e s p o n s e t o d efi nitiv e l o c al t h er a p y [C R v s. 
P R/ S D ], H P V st at u s [p o siti v e v s. n e g ati v e ] a n d p ri m ar y s ur g er y st at u s ( pri m ar y 
s ur g er y v s. n o pri m ar y s ur g er y ); A J C C St a gi n g at I niti al Di a g n o si s, Sit e of pri m ar y 
t u m or)
S u m m ari e s of E F S a n d O S, i n cl u di n g u n str atifi e d H R s e sti m at e d fr o m C o x pr o p orti o n al 
h a z ar d s m o d el s will b e di s pl a y e d i n a f or e st pl ot ( L e wi s a n d Cl ar k e 2 0 0 1).   K a pl a n -M ei er 


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
e sti m at e s of m e di a n E F S a n d O S will b e pr o d u c e d s e p ar at el y f or e a c h l e v el of t h e 
s u b gr o u p s f or t h e c o m p ari s o n s b et w e e n t w o tr e at m e nt ar m s.
4. 5   
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S
P K a n al y s e s will b e p erf or m e d o n t h e p h ar m a c o ki n eti c-e v al u a bl e p o p ul ati o n. 
At e z oli z u m a b s er u m c o n c e ntr ati o n d at a ( C mi n a n d C m a x ) will b e t a b ul at e d a n d 
s u m m ari z e d.  S u m m ar y of d e s cri pti v e st ati sti c s ( m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, c o effi ci e nt of 
v ari ati o n, m e di a n, r a n g e, g e o m etri c m e a n, a n d g e o m etri c m e a n c o effi ci e nt of v ari ati o n)
will b e t a b ul at e d b y c y cl e, a s a p pr o pri at e a n d a s d at a all o w.
I n di vi d u al a n d m e a n s er u m 
at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n s will b e pl ott e d. At e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n d at a m a y b e 
s u bj e ct e d t o p o p ul ati o n a n al y s e s t o d eri v e P K p ar a m et er s s u c h a s C L, v ol u m e of 
di stri b uti o n, a n d ar e a u n d er t h e c ur v e, a s w arr a nt e d b y t h e d at a.
P ot e nti al c orr el ati o n s 
of  r el e v a nt P K p ar a m et er s wit h d o s e, s af et y, effi c a c y, or bi o m ar k er o ut c o m e s m a y b e 
e x pl or e d. A d diti o n al P K a n al y s e s m a y b e c o n d u ct e d, a s a p pr o pri at e, a n d b a s e d o n t h e 
a v ail a bilit y of d at a.
T h e s e a d diti o n al P K a n al y s e s m a y n ot b e i n cl u d e d i n t h e Cli ni c al 
St u d y R e p ort ( C S R ). 
4. 6   
I M M U N O G E NI CI T Y A N A L Y S E S
S u m m ar y of t h e n u m b er s a n d pr o p orti o n s of A D A -p o siti v e p ati e nt s a n d A D A -n e g ati v e 
p ati e nt s at b a s eli n e ( b a s eli n e pr e v al e n c e) a n d aft er dr u g a d mi ni str ati o n ( p o st -b a s eli n e 
i n ci d e n c e) will b e pr e s e nt e d . S u m m ar y of b a s eli n e pr e v al e n c e will b e b a s e d o n all 
p ati e nt s wit h at l e a st o n e e v al u a bl e b a s eli n e A D A a s s e s s m e nt; a n al y si s of p o st -b a s eli n e 
i n ci d e n c e will b e b a s e d o n A D A -e v al u a bl e p o p ul ati o n . P ati e nt s will b e gr o u p e d
a c c or di n g t o tr e at m e nt re c ei v e d to d et er mi n e p o st -b a s eli n e i n ci d e n c e . 
P ati e nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A p o siti v e p o st b a s eli n e if:
   
T h e y ar e A D A n e g ati v e or h a v e mi s si n g d at a at b a s eli n e b ut d e v el o p a n A D A 
r e s p o n s e f oll o wi n g st u d y dr u g e x p o s ur e (tr e at m e nt-i n d u c e d A D A r e s p o n s e), or
   
If t h e y ar e A D A p o siti v e at b a s eli n e a n d t h e tit er of o n e or m or e p o st -b a s eli n e 
s a m pl e s i s at l e a st 0. 6 0 tit er u nit gr e at er t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e 
(tr e at m e nt-e n h a n c e d A D A r e s p o n s e). 
Si mil arl y, p ati e nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A n e g ati v e p o st b a s eli n e if:
   
T h e y ar e A D A n e g ati v e or h a v e mi s si n g d at a at b a s eli n e a n d all p o st -b a s eli n e 
s a m pl e s ar e n e g ati v e, or 
   
If t h e y ar e A D A p o siti v e at b a s eli n e b ut d o n ot h a v e a n y p o st -b a s eli n e s a m pl e s wit h 
a tit er t h at i s at l e a st 0.6 0 tit er u nit gr e at er t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e 
(tr e at m e nt u n aff e ct e d)
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s a n d d e m o gr a p hi c s a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s, 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y a n d k e y effi c a c y e n d p oi nt s m a y b e c o n d u ct e d
t o e x pl or e t h e 
p ot e nti al i m p a ct of i m m u n o g e ni cit y.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 2 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
4. 7   
S A F E T Y A N A L Y S E S
S af et y a n al y s e s will b e p erf or m e d o n t h e s af et y-e v al u a bl e p o p ul ati o n.
4. 7. 1   
E x p o s ur e of St u d y  M e di c ati o n
St u d y dr u g e x p o s ur e st at u s e s, w hi c h i n cl u d e tr e at m e nt d ur ati o n, n u m b er of d o s e s, a n d 
d o s e i nt e n sit y will b e s u m m ari z e d f or e a c h tr e at m e nt ar m wit h d e s cri pti v e st ati sti c s .
4. 7. 2   
A d v er s e E v e nt s
V er b ati m d e s cri pti o n of a d v er s e e v e nt t er m s will b e m a p p e d t o t h e m e di c al di cti o n ar y f or 
r e g ul at or y a cti viti e s ( M e d D R A) t h e s a ur u s t er m s, a n d a d v er s e e v e nt s e v erit y will b e 
gr a d e d i n a c c or d a n c e t o N CI C T C A E v 4. 0. All tr e at m e nt-e m er g e nt a d v er s e e v e nt s
( e v e nt s o c c urri n g o n or aft er t h e fir st st u d y dr u g tr e at m e nt u p t o t h e d at a c ut off d at e) will 
b e s u m m ari z e d b y m a p p e d t er m, a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el,
N CI C T C A E gr a d e a n d 
tr e at m e nt ar m. I n a d diti o n, c o m m o n a d v er s e e v e nt s s eri o u s a d v er s e e v e nt s, s e v er e 
a d v er s e e v e nt s ( Gr a d e 3), a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, i m m u n e-m e di at e d
a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n or i nt err u pti o n 
will b e s u m m ari z e d. M ulti pl e o c c urr e n c e s of t h e s a m e e v e nt will b e c o u nt e d o n c e at t h e 
m a xi m u m s e v erit y.
All d e at h s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d a n d t ho s e r e p ort e d d uri n g t h e 
f oll o w-u p p eri o d aft er tr e at m e nt c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n a n d t h e c a u s e s of d e at h 
will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.
4. 7. 3   
L a b or at or y  D at a
S el e ct e d l a b or at or y d at a will b e cl a s sifi e d i n a c c or d a n c e wit h N CI C T C A E v 4. 0 a n d s hift 
t a ble s fr o m b a s eli n e v al u e t o w or st v al u e d uri n g t h e st u d y p o st -b a s eli n e will b e 
pr e s e nt e d.
4. 7. 4   
Vit al Si g n s
C h a n g e s i n s el e ct e d vit al si g n s fr o m b a s eli n e will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m s.
4. 8   
E X P L O R A T O R Y A N A L Y S E S
4. 8. 1   
E x pl or at or y  P ati e nt R e p ort e d O ut c o m e s A n al ys e s
P ati e nt -r e p ort e d d at a r e g ar di n g tr e at m e nt/ di s e a s e-r el at e d s y m pt o m s a s e v al u at e d b y 
s el e ct e d it e m s of t h e E O R T C Q L Q -C 3 0 ( D y s p n e a, A p p etit e L o s s, F ati g u e, S o ci al 
F u n cti o ni n g) a n d Q L Q -H & N 3 5 ( P ai n, P ai n Kill er s, Dr y M o ut h, Sti c k y S ali v a, C h o ki n g, 
S e n s e s Pr o bl e m s a n d S p e e c h Pr o bl e m s)
will b e c oll e ct e d.
S y m pt o m s c or e s of pri m ar y i nt er e st fr o m E O R T C Q L Q-C 3 0 ar e D y s p n e a, A p p etit e L o s s, 
a n d F ati g u e. S c or e s of pri m ar y i nt er e st fr o m t h e E O R T C Q L Q -H & N 3 5 ar e P ai n (it e m s 
3 1 -3 4) a n d C h o ki n g (it e m 3 8). All s y m pt o m s c al e s will b e s c or e d a c c or di n g t o t h e 
E O R T C s c ori n g m a n u al, 3r d e diti o n ( F a y er s et al. 2 0 0 1 ). T h e C h o ki n g it e m w a s 
s el e ct e d fr o m t h e S w all o wi n g s u b s c al e of E O R T C Q L Q -H & N 3 5 q u e sti o n n air e , a n d it will 


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 3 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
b e s c or e d f oll o wi n g t h e pr o c e d ur e a p pli e d f or t h e si n gl e it e m s c al e s of t h e E O R T C 
s c ori n g m a n u al. 
Si mil ar t o P h y si c al F u n cti o n a n d Gl o b al H e alt h St at u s s u b s c al e s , all s y m pt o m s c al e s 
a n d si n gl e -it e m m e a s ur e s will b e li n e arl y tr a n sf or m e d s o t h at e a c h s c or e will r a n g e fr o m 
0 t o 1 0 0.
A hi g h s c or e it e m r e pr e s e nt s a hi g h l e v el of s y m pt o m at ol o g y/ pr o bl e m s. 
A c h a n g e s c or e fr o m b a s eli n e of at l e a st 1 0 p oi nt s i s p er c ei v e d b y p ati e nt s a s cli ni c all y 
m e a ni n gf ul ( O s o b a et al. 1 9 9 8 ), a n d will b e u s e d t o d efi n e cli ni c all y m e a ni n gf ul 
i m pr o v e m e nt a n d d et eri or ati o n .  
F or all Q L Q -C 3 0 a n d Q L Q -H & N 3 5 e x pl or at or y it e m s/s c al e s c o m pl et e d b y p ati e nt s , vi sit 
s u m m ar y st ati sti c s of t h e st a n d ar di z e d s c or e s a n d s c or e c h a n g e( s) fr o m b a s eli n e t o 
e a c h st u d y ti m e p oi nt will b e pr o d u c e d b y tr e at m e nt ar m. S u m m ar y st ati sti c s i n cl u d e t h e 
n u m b er of p ati e nt s, m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, m e di a n, m i ni m u m a n d m a xi m u m s c or e s. 
T h e n u m b er a n d pr o p orti o n of p ati e nt s w h o i m pr o v e d, d et eri or at e d or r e m ai n e d st a bl e i n 
r el ati o n t o t h eir b a s eli n e s c or e will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.  T h e s u m m ari e s 
will b e pr o vi d e d f or t h e P h y si c al F u n cti o n, Gl o b al H e alt h St at u s, D y s p n e a, A p p etit e L o s s, 
a n d F ati g u e s u b s c al e s of t h e E O R T C Q L Q -C 3 0, a n d P ai n a n d C h o ki n g s c al e/it e m of t h e 
E O R T C Q L Q -H & N 3 5 at e a c h a s s e s s m e nt ti m e p oi nt d uri n g t h e st u d y t hr o u g h t h e 
c o m pl eti o n of tr e at m e nt , a n d d uri n g f oll o w-u p a s s e s s m e nt s (f or P h y si c al F u n cti o ni n g 
a n d Gl o b al H e alt h St at u s o nl y).  
Ti m e t o c o nfir m e d d et eri or ati o n ( T T C D) a n al y si s will b e p erf or m e d f or P h y si c al 
F u n cti o ni n g a n d G H S/ Q o L s c al e s, a n d f or p ati e nt -r e p ort e d s y m pt o m s of D y s p n e a (it e m 
8), A p p etit e L o s s (it e m 1 3) a n d F ati g u e (it e m s 1 0, 1 2, 1 8) a s m e a s ur e d b y t h e E O R T C 
Q L Q -C 3 0 . Li k e wi s e, T T C D a n al y s e s will b e c o n d u ct e d f or P ai n s u b s c al e (it e m s 3 1-3 4 ) 
a n d C h o k i n g it e m (it e m 3 8) of t h e E O R T C Q L Q -H & N 3 5.
T T C D f or s el e ct e d s y m pt o m s 
of  E O R T C Q L Q-C 3 0 a n d E O R T C Q L Q -H & 3 5 i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e d at e of 
r a n d o mi z ati o n u ntil t h e fir st c o nfir m e d cli ni c all y m e a ni n gf ul d et eri or ati o n. C o nfir m e d 
cli ni c al d et eri or ati o n i s d efi n e d a s a cli ni c all y m e a ni n gf ul i n cr e a s e fr o m b a s eli n e i n a 
s y m pt o m s c or e t h at m u st b e h el d f or at l e a st t w o c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s or a n i niti al 
cli ni c all y m e a ni n gf ul i n cr e a s e a b o v e b a s eli n e f oll o w e d b y d e at h wit hi n 9 w e e k s fr o m t h e 
l a st a s s e s s m e nt. If n o ba s eli n e or p o st -b a s eli n e a s s e s s m e nt i s p erf or m e d, p ati e nt s will 
b e c e n s or e d at t h e r a n d o mi z ati o n d at e. P ati e nt s w h o di d n ot r e a c h a n e v e nt of 
c o nfir m e d d et eri or ati o n b ef or e t h e l a st P R O a s s e s s m e nt i s c o m pl et e d will b e c e n s or e d 
at t h e d at e of l a st P R O a s s e s s m e nt. 
Ti m e t o c o nfir m e d d et eri or ati o n i n p ati e nt -r e p ort e d s y m pt o m s will b e a n al y z e d u si n g 
st ati sti c al m et h o d ol o gi e s a n al o g o u s t o t h o s e u s e d i n t h e pri m ar y a n al y si s of 
I n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S a s s p e cifi e d i n S e cti o n 4. 4. 1 .  C o m pl eti o n r at e s will b e 
s u m m ari z e d b y li sti n g t h e n u m b er a n d pr o p orti o n of p ati e nt s a m o n g t h o s e e x p e ct e d t o 
c o m pl et e t h e E O R T C Q L Q -C 3 0 a n d Q L Q -H & N 3 5 a s s e s s m e nt s at e a c h ti m e p oi nt i n t h e 
I T T p o p ul ati o n.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 4 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
E Q -5 D -5 L H e alt h St at u s D at a
T h e E Q -5 D -5 L d at a will b e c oll e ct e d t o a s s e s s h e alt h st at u s a n d t o g e n er at e H R Q o L 
a n d utilit y s c or e s f or u s e i n e c o n o mi c m o d el s f or r ei m b ur s e m e nt. 
F or t h e E Q -5 D -5 L h e alt h -st at e pr ofil e s, d e s cri pti v e st ati sti c s t h at s u m m ari z e t h e 
pr o p orti o n s of p ati e nt s w h o r e p ort e d h a vi n g “ n o”, “ sli g ht”, “ m o d er at e”, “ s e v er e” or 
“ e xtr e m e” pr o bl e m s at e a c h ti m e p oi nt will b e r e p ort e d. Fr e q u e n ci e s a n d p er c e nt a g e s of 
mi s si n g d at a will al s o b e r e p ort e d at e a c h ti m e p oi nt. 
P ati e nt s wit h o ut p o st -b a s eli n e 
a s s e s s m e nt s will b e e x cl u d e d fr o m t hi s a n al y si s. A si n gl e s u m m ar y i n d e x fr o m t h e 
E Q -5 D -5 L h e alt h st at u s will b e u s e d i n t hi s st u d y f or e c o n o mi c m o d eli n g.
T hi s a n al y si s 
will n ot b e i n cl u d e d i n t h e C S R f or t hi s st u d y. 
4. 8. 2   
E x pl or at or y  Bi o m ar k er An al y s e s
E x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s will b e p erf or m e d i n a n eff ort t o u n d er st a n d t h e
a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h di s e a s e st at u s a n d/ or st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g 
effi c a c y a n d/ or a d v er s e e v e nt s.
T h e bi o m ar k er s i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o P D -L 1, 
ct D N A, a n d T M B a s d efi n e d b y I H C, q R T -P C R, or ot h er m et h o d s. 
T h e s e a n al y s e s will n ot b e i n cl u d e d i n t h e C S R .
4. 9   
MI S SI N G D A T A
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n 4. 4. 1 a n d 4. 4. 2 for m et h o d s of h a n dli n g mi s si n g d at a f or t h e 
pri m ar y a n d s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s .


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 5 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
5.
R E F E R E N C E S
Br o o k m e y er R, Cr o wl e y J. A c o nfi d e n c e i nt er v al f or t h e m e di a n s ur vi v al ti m e. Bi o m etri c s     
1 9 8 2; 3 8: 2 0 -4 1.
F a y er s P M, A ar o n s o n N K, Bj or d al K, et al. T h e E O R T C Q L Q -C 3 0 s c ori n g m a n u al ( 3r d 
e diti o n). Br u s s el s: E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er, 
2 0 0 1.
O s a b a D, R o dri g u e s G, M yl e s J, et al. I nt er pr eti n g t h e si g nifi c a n c e of c h a n g e s i n h e alt h -
r el at e d q u alit y-of -life s c or e s. J Cli n O n c ol 1 9 9 8; 1 6: 1 3 9 −4 4.
O' Bri e n P C, Fl e mi n g T R. A m ulti pl e t e sti n g pr o c e d ur e f or cli ni c al tri al s. Bi o m etri c s 1 9 7 9;
3 5: 5 4 9 −5 6.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 6 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
A p p e n di x 1
Pr ot o c ol S y n o p si s
TI T L E:
A P H A S E III, M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D, D O U B L E -B LI N D, 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D S T U D Y O F A T E Z O LI Z U M A B
( AN TI P D -L 1 A N TI B O D Y) A S A D J U V A N T T H E R A P Y A F T E R 
D E FI NI TI V E L O C A L T H E R A P Y I N P A TI E N T S WI T H HI G H - RI S K 
L O C A L L Y A D V A N C E D S Q U A M O U S C E L L C A R CI N O M A O F T H E 
H E A D A N D N E C K
P R O T O C O L N U M B E R:   
W O 4 0 2 4 2
V E R SI O N N U M B E R:   
1 0
E U D R A C T  N U M B E R:   
2 0 1 7 -0 0 3 3 0 2 -4 0
I N D N U M B E R:
1 3 5 9 6 3
N C T N U M B E R
0 3 4 5 2 1 3 7 
T E S T P R O D U C T:   
At e z oli z u m a b ( R O 5 5 4 1 2 6 7)
P H A S E:
P h a s e III
I N DI CA T I O N:
L o c all y a d v a n c e d s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k 
( S C C H N)
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
O B J E C TI V E S A N D E N D P O I N T S
T hi s st u d y will e v al u at e t h e effi c a c y , s af et y, p h ar m a c o ki n eti c s, a n d i m m u n o g e ni cit y of 
at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o a s a dj u v a nt t h er a p y aft er d efi niti v e l o c al t h er a p y i n 
p ati e nt s wit h hi g h -ri s k l o c all y a d v a n c e d s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k 
( S C C H N).  S p e cifi c o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d i n t he 
follo wi n g ta ble.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 7 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt

T o e v al u at e t h e effi c a c y  of 
at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h 
pl a c e b o

I n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S, d efi n e d a s t h e ti m e 
fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st d o c u m e nt e d 
di s e a s e r e c urr e n c e ( p er u n e q ui v o c al 
r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al r e c urr e n c e, n e w 
s e c o n d pri m ar y  S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt 
of di st a nt m et a st a si s), or di s e a s e pr o gr e s si o n 
( p er R E CI S T v1. 1) p er a s s e s s m e nt b y 
i n v e sti g at or, or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er 
o c c ur s fir st  
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e s
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s

T o e v al u at e t h e effi c a c y  of 
at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o

O S after ra n do mizatio n, defi ne d as t he ti me fro m 
ra n do mizatio n to deat h fro m a n y ca use

I R F-a s s e s s e d E F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m 
r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st d o c u m e nt e d di s e a s e 
r e c urr e n c e ( p er u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c 
e vi d e n c e of l o c al r e c urr e n c e, n e w s e c o n d 
pri m ar y  S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of 
di st a nt m e t a st a si s), or di s e a s e pr o gr e s si o n ( p er 
R E CI S T v 1. 1) p er a s s e s s m e nt b y  I R F, or d e at h 
fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st

I R F-a s s e s s e d E F S a n d i n v e sti g at or -a s s e s s e d 
E F S at 1, 2, 3, a n d 4 years

O S at 2, 3 a n d 5 years

T o e v al u at e cli ni c al b e n efit i n 
at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h 
pl a c e b o i n t er m s of i m p a ct o n Q o L 
a n d p h y si c al f u n cti o ni n g

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n p h y si c al f u n cti o ni n g 
o v er ti m e w hil e r e c ei vi n g tr e at m e nt a s a s s e s s e d 
t hr o u g h u s e of t h e fi v e-it e m P hy s i c al F u n cti o ni n g 
s u b s c al e ( Q u e sti o n s 1 5) of t h e E O R T C 
Q L Q -C 3 0

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n Q o L o v er ti m e w hil e 
r e c ei vi n g tr e at m e nt, a s a s s e s s e d t hr o u g h u s e of 
t h e t w o-it e m G H S/ Q o L s u b s c al e ( Q u e sti o n s 2 9 
a n d 3 0) of t h e E O R T C Q L Q -C 3 0
S af et y O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt
  
T o e v al u at e t h e s af et y a n d 
t ol er a bilit y of at e z oli z u m a b 

I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, 
i n cl u di n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d i m m u n e-
m e di at e d a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y 
d et er mi n e d a c c or di n g t o N CI C T C A E v 4. 0
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt
  
T o c h ar a ct eri z e t h e 
p h ar m a c o ki n eti c s of at e z oli z u m a b 

S er u m c o n c e ntr ati o n s of at e z oli z u m a b at 
s p e cifi e d ti m e p oi nt s
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt
  
T o e v al u at e t h e i n ci d e n c e a n d tit er s 
of A D A s a g ai n st at e z oli z u m a b

I n ci d e n c e of A D A r e s p o n s e t o at e z oli z u m a b


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 8 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s ( c o nt.)
E x pl or at or y I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt
  
T o e v al u at e p ot e nti al eff e ct s of 
A D A s

R el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s a n d effi c a c y , 
s af et y, or p h ar m a c o ki n eti c e n d p oi nt s
E x pl or at or y Bi o m ar k er O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
  
T o e v al u at e a n d i d e ntif y bi o m ar k er s 
i n t u m or ti s s u e a n d bl o o d t h at ar e 
a s s o ci at e d wit h r e s p o n s e t o 
at e z oli z u m a b (i. e., pr e di cti v e 
bi o m ar k er s), ar e a s s o ci at e d wit h 
pr o gr e s si o n t o a m or e s e v er e 
di s e a s e st at e (i. e., pr o g n o sti c 
bi o m ar k er s), ar e a s s o ci at e d wit h 
r e si st a n c e t o at e z oli z u m a b (i. e., 
m e c h a ni s m of a cti o n bi o m ar k er s), 
ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o 
d e v el o pi n g a d v er s e e v e nt s (i. e., 
s af et y bi o m ar k er s), c a n pr o vi d e 
e vi d e n c e of at e z oli z u m a b a cti vit y 
(i. e., p h ar m a c o d y n a mi c 
bi o m ar k er s), or c a n i n cr e a s e t h e 
k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of 
di s e a s e bi ol o g y

R el ati o n s hi p b et w e e n bi o m ar k er s ( e. g., P D -L 1, 
ct D N A, T M B, T E F F g e n e e x pr e s si o n, a n d 
ot h er s) i n t u m or ti s s u e a n d/ or bl o o d a n d effi c a c y , 
di s e a s e st at u s, r e si st a n c e, or ot h er bi o m ar k er 
e n d p oi nt s

R el ati o n s hi p b et w e e n bi o m ar k er s at t h e ti m e of 
a p p ar e nt r e c urr e n c e (i. e., l o c al r e c urr e n c e, n e w 
s e c o n d pri m ar y  S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt 
of di st a nt m et a st a si s ) or pr o gr e s si o n of di s e a s e 
a n d a n y i m m u n o m o d ul at or y a cti vit y of 
at e z oli z u m a b (i. e., t u m or-i m m u n e i nfiltr ati o n) i n 
p ati e nt s wit h c o nfir m e d r e c urr e n c e or 
pr o gr e s si o n of di s e a s e i n p ati e nt s a s si g n e d t o 
at e z oli z u m a b
E x pl or at or y P R O O bj e cti v e s
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
  
T o e v al u at e h e alt h st at u s utilit y 
s c or e s of p ati e nt s tr e at e d wit h 
at e z oli z u m a b
  
T o e v al u at e e v ol uti o n of 
tr e at m e nt/ di s e a s e-r el at e d 
s y m p t o m s o v er ti m e fr o m t h e 
p ati e nt s' p er s p e cti v e

Utilit y s c or e s b a s e d o n E Q -5 D -5 L (i n cl u di n g 
V A S)

C h a n g e o v er ti m e of tr e at m e nt/ di s e a s e -r el at e d 
s y m p t o m s, a s e v al u at e d b y s el e ct e d it e m s of t h e 
E O R T C Q L Q -C 3 0 a n d Q L Q -H & N 3 5 
Q u e sti o n n air e s d uri n g tr e at m e nt, tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n a n d s ur vi v al f oll o w -u p

Ot h er P R O e n d p oi nt s ( e. g., ti me- t o-co nfir me d
s y m p t o m d et eri or ati o n, pr o p orti o n of p ati e nt s 
wit h cli ni c al d et eri or ati o n) t o d o c u m e nt tr e at m e nt 
a n d di s e a s e b ur d e n
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; ct D N A cir c ul ati n g t u m or D N A; E F S e v e nt -fr e e s ur vi v al; 
E O R T C E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or t h e R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er; 
E Q -5 D -5 L E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n, 5 -L e v el Q u e sti o n n air e; G H S gl o b al h e alt h st at u s; 
I R FI n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y; N CI C T C A E v 4. 0 N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n 
T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er s i o n 4. 0; O So v er all s ur vi v al; 
P R O p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e; Q L Q-C 3 0 Q u alit y of Lif e C or e 3 0 Q u e sti o n n air e; 
Q L Q -H & N 3 5 Q u alit y of Lif e H e a d a n d N e c k, M o d ul e 3 5 Q u e sti o n n air e; Q o L q u alit y of lif e;
R E CI S T v 1. 1 R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1; S C C H N s q u a m o u s 
c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k; T M B t u mor m ut ati o n b ur d e n; V A S Vi s u al A n al o g S c al e .
St u d y D e si g n
D E S C RI P TI O N O F S T U D Y
St u d y W O 4 0 2 4 2 i s a gl o b al P h a s e III, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, d o u bl e-bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d 
st u d y of at e z oli z u m a b a s a dj u v a nt t h er a p y aft er d efi niti v e l o c al t h er a p y i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d S C C H N w h o ar e at hi g h ri s k f or di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n f oll o wi n g d efi niti v e 
l o c al t h er a p y.  T h e st u d y i s d e si g n e d t o e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, p h ar m a c o ki n eti c s, a n d 
i m m u n o g e ni cit y of a dj u v a nt tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b c o m p ar e d wit h
pl a c e b o i n p ati e nt s wit h 
l o c all y a d v a n c e d S C C H N w h o h a v e n ot pr o gr e s s e d aft er r e c ei vi n g d efi niti v e l o c al t h er a p y.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 9 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
M al e a n d f e m al e p ati e nt s 1 8 y e ar s of a g e w h o h a v e a n E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p 
( E C O G) Perfor ma nce Stat us of 0 or 1 a n d hi st ol o gi c all y c o nfir m e d S C C H N i n v ol vi n g t h e or al 
c a vit y, or o p h ar y n x, l ar y n x, or h y p o p h ar y n x, a n d w h o h a v e r e c ei v e d d efi niti v e l o c al t h er a p y a n d 
ar e cl a s sifi e d a s b ei n g at hi g h ri s k f or r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n ar e eli gi bl e f or st u d y 
p arti ci p ati o n ( s e e t he follo wi n g ta ble f or eli gi bilit y r e q uir e m e nt s).  T h e d efi niti o n of hi g h ri s k i s 
b a s e d o n t h e A m eri c a n J oi nt C o m mitt e e o n C a n c er ( A J C C) C a n c er St a gi n g M a n u al ( 8t h 
e diti o n) a n d i n cl u d e s:
  
H u m a n pa pillo ma vir us ( H P V)-n e g ati v e St a g e I V A T 4 a N 0 N 2 or T 1 T 3 N 2 S C C H N 
i n v ol vi n g t h e or al c a vit y, or o p h ary n x, l ar y n x, or h y p o p h ar y n x, r e g ar dl e s s of t o b a c c o u s e 
hi st or y 
  
H P V -n e g ati v e St a g e I V B T 1 T 4 a N 3 or T 4 b N 0 N 3 S C C H N i n v ol vi n g t h e or al c a vit y, 
or o p h ar y n x, l ar y n x, or h y p o p h ar y n x, r e g ar dl e s s of t o b a c c o u s e hi st or y 
  
H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a St a g e III ( cli ni c al T 1 T 2 N 3) a n d 1 0 p a c k s/ y e ar 
s m o k i n g hi st or y a n d/ or 1 0 -y e ar s m o k el e s s t o b a c c o u s e hi st or y 
  
H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a St a g e III ( cli ni c al T 3 N 3 or cli ni c al T 4 N 0 N 3 or 
p at h ol o gi c T 3 T 4 N 2), r e g ar dl e s s of t o b a c c o u s e hi st or y 
Pri m ar y Sit e, H P V St at u s, A J C C St a g e,
8t h E diti o n, a n d T o b a c c o U s e R e q uir e m e nt s f or Eli gi bilit y
Pri m ar y  Sit e  
H P V St at u s   
St a g e    
T St at u s   
N St at u s   
M St at u s
T o b a c c o U s e 
Hi st or y
Or al c a vit y, 
or o p h ar y n x, 
l ar y n x, or 
h y p o p h ar y n x
N e g ati v e   
I V A   
T 4 a
N 0, N 1, N 2 a, 
N 2 b, or N 2 c
M 0
N A
T 1, T 2, or 
T 3
N 2 a, N 2 b,
or N 2 c
M 0
N A
Or al c a vit y, 
or o p h ar y n x, 
l ar y n x, or 
h y p o p h ar y n x
N e g ati v e   
I V B
T 1, T 2, 
T 3, or 
T 4 a
N 3 a or N 3 b   
M 0
N A
T 4 b
N 0, N 1, N 2 a, 
N 2 b, N 2 c, N 3 a, 
or N 3 b
M 0
N A
Or o p h ar y n x   
P o siti v e   
III
c T 1 or 
c T 2
c N 3
M 0
1 0 p a c k s/ y r 
s m o k i n g 
a n d/ or 
1 0 -yr  
s m o k el e s s 
t o b a c c o
c T 3   
c N 3
M 0
N A
c T 4
c N 0, c N 1, c N 2, 
or c N 3
M 0
N A
p T 3 or 
p T 4
p N 2
M 0
N A
A J C C A m eri c a n J oi nt C o m mitt e e o n C a n c er ; ccli ni c al st a gi n g; H P V h u m a n p a pill o m a vir u s; 
M di st a nt m et a st a si s; N r e gi o n al l ym p h n o d e; N A n ot a p pli c a bl e; p p at h ol o gi c al st a gi n g; 
T pri m ar y  t u m or.
F or p ati e nt s w h o s e pl a n n e d d efi niti v e l o c al t h er a p y b e gi n s wit h i n d u cti o n c h e m ot h er a p y or 
c o n c urr e nt c h e m or a di ot h er a p y ( C R T), r a di o gr a p hi c st a gi n g t o a s s e s s eli gi bilit y s h o ul d b e d o n e
b ef or e d efi niti v e l o c al t h er a p y.  F or p ati e nt s w h o s e pl a n n e d d efi niti v e l o c al t h er a p y b e gi n s wit h 
pri m ar y  s ur g ery, p at h ol o gi c st a gi n g b a s e d o n pri m ar y  s ur g er y s h o ul d b e d o n e t o a s s e s s 
eli gi bilit y.  I n a d diti o n, t h e pri m ar y t u m or ( T) a n d r e gi o n al l y m p h n o d e ( N) m u st b e s y n c hr o n o u s.  
M et a c hr o n o u s pr e s e nt ati o n i s c o n si d er e d r e c urr e n c e i n t hi s st u d y, w hi c h i s n ot p er mitt e d. 
D efi niti v e l o c al t h er a p y i s d efi n e d a s a n y of t h e f oll o wi n g c o m bi n e d m o d alit y a p pr o a c h e s:
  
Pri m ar y  s ur g er y f oll o w e d b y eit h er p o st o p er ati ve ra diot hera p y ( R T) or p o st o p er ati v e
c o n c urr e nt C R T


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
  
I n d u cti o n c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y pri m ar y s ur g er y al o n e ( e. g., l ar y n g e ct o m y)
  
I n d u cti o n c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y pri m ar y s ur g er y f oll o w e d b y p o st o p er ati v e R T or 
p o st o p er ati v e c o n c urr e nt C R T 
  
I n d u cti o n c h em o t h er a p y f oll o w e d b y R T or c o n c urr e nt C R T 
  
C o n c urr e nt C R T 
S al v a g e n e c k di s s e cti o n i s p er mitt e d f or n e c k di s e a s e aft er c o m pl eti o n of R T or c o n c urr e nt 
C R T.  S al v a g e l ar y n g e ct o m y i s p er mitt e d o nl y f or p ati e nt s wit h l ar y n g e al or h y p o p h ar y n g e al 
c a n c er aft er c o m pl eti o n of R T or c o n c urr e nt C R T.  S al v a g e s ur g er y i s n ot c o n si d er e d p art of 
i niti al d efi niti v e l o c al t h er a p y f or t hi s st u d y.  
P ati e nt s wit h or o p h ar y n g e al or or al c a vit y c a n c er w h o h a v e p er si st e nt di s e a s e at t h e pri m ar y 
sit e p o st -c o n c urr e nt C R T or p o st -R T ar e n ot eli gi bl e, r e g ar dl e s s of w h et h er or n ot s al v a g e 
r e s e cti o n of t h e pri m ar y t u m or h a s b e e n r e c ei v e d.
A g e nt s u s e d i n d efi niti v e l o c al t h er a p y m u st i n cl u d e Foo d a n d Dr u g A d mi nistratio n ( F D A-) 
a p pr o v e d or E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y ( E M A) -a p pr o v e d pl ati n u m  a g e nt a s p art of a n 
i n d u cti o n r e gi m e n or a n F D A-a p pr o v e d or E M A -a p pr o v e d pl ati n u m a g e nt or a nti -E G F R a g e nt a s 
p art of c o n c urr e nt t h er a p y wit h R T .
S ur g er y al o n e or R T al o n e i s n ot c o n si d er e d a d efi niti v e l o c al t h er a p y a n d i s a n e x cl u si o n 
crit eri o n.  P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d n e o a dj u v a nt tr e at m e nt or a n y s y st e mi c a nti -c a n c er 
t h er a p y wit h o ut d efi niti v e l o c al t h er a p y ( eit h er s ur g er y a n d/ or r a di ati o n) f or l o c all y a d v a n c e d 
h e a d a n d n e c k c a n c er ar e n ot eli gi bl e.  I n a d diti o n, u s e of a n y s y st e mi c t h er a p y aft er p er m itt e d 
d efi niti v e l o c al t h er a pi e s ( e. g., aft er s ur g er y, r a di ati o n, or c o n c urr e nt C R T) i s n ot p er mitt e d.
P ati e nt s w h o e x p eri e n c e di s e a s e pr o gr e s si o n or r e c urr e n c e d uri n g or f oll o wi n g d efi niti v e l o c al 
t h er a p y ar e n ot eli gi bl e.  P ati e nt s m u st h a v e h a d a c o m pl et e r e s p o n s e ( C R), p arti al r e s p o n s e 
( P R), or st a bl e di s e a s e ( S D) a s a s s e s s e d i n c o m p ari s o n t o s c a n s d o n e pri or t o d efi niti v e l o c al 
t h er a p y.  B ot h r e s p o n s e i n t h e h e a d a n d n e c k r e gi o n ( p erf or m e d vi a m a g n eti c r e s o n a n c e 
i ma gi n g [ M RI] wit h c o ntr a st or c o m p u t e d t o m o gr a p h y [ C T] wit h c o ntr a st ) a n d a b s e n c e of 
m e t a st a si s o ut si d e of t h e h e a d a n d n e c k r e gi o n ( p erf or m e d vi a C T wit h c o ntr a st of t h e c h e st 
a n d a b d o m e n) m u st b e d o c u m e nt e d o n s c a n s p erf or m e d 8 w e e k s ( 5 6 d a y s) aft er c o m pl eti n g 
d efi niti v e l o c al t h er a p y, a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g ( p ati e nt s w h o r e c ei v e 
s al v a g e s ur g er y m u st h a v e s cr e e ni n g s c a n s aft er s al v a g e s ur g er y).
P ati e nt s w h o h a v e a n e q ui v o c al r e s p o n s e aft er d efi niti v e l o c al t h er a p y at t h eir p o st -d efi niti v e 
l o c al t h er a p y s c a ns ( d o n e at s cr e e ni n g) s h o ul d r e c ei v e f urt h er e v al u ati o n ( e. g., p o sitr o n 
e m i s si o n t o m o gr a p h y [ P E T] s c a n s) p er l o c al st a n d ar d a s w ell a s a bi o p s y if i n di c at e d.  
I n v e sti g at or s m a y u s e t h e P E T s c a n a n d/ or bi o p sy r e s ult s, if p erf or m e d, t o i nf or m t h eir 
a s s e s s m e n t of t h e s cr e e ni n g C T a n d/ or M RI s c a n s.  If t h e a s s e s s m e nt i s still e q ui v o c al, t h at 
p ati e nt i s n ot eli gi bl e.
P ati e nt s m u st i niti at e st u d y tr e at m e nt wit hi n 2 8 d a y s of t h e s cr e e ni n g s c a n s a n d wit hi n 
1 6 w e e k s aft er c o m pl eti o n of d efi niti v e l o c al t h er a p y (if s al v a g e n e c k di s s e cti o n or s al v a g e 
l ar y n g e ct o my w a s n ot p erf or m e d) or wit hi n 2 0 w e e k s aft er c o m pl eti o n of d efi niti v e l o c al t h er a p y 
(if s al v a g e n e c k di s s e cti o n or s al v a g e l ar y n g e ct o my w a s p erf or m e d) ( see t h e follo wi n g t a bl e).  
T h e d at e of c o m pl eti o n of d efi n iti v e l o c al t h er a p y i s e x cl u si v e of s al v a g e s ur g er y. 
Ti mi n g f or P o st -D efi niti v e L o c al T h er a p y S cr e e ni n g S c a n s a n d I niti ati o n of St u d y Tr e at m e nt
S al v a g e S ur g er y
Ti m e  fr o m C o mpl eti n g 
D efi niti v e L o c al T h er a p y t o 
S cr e e ni n g S c a n
a
Ti m e  fr o m C o mpl eti n g 
D efi niti v e L o c al T h er a p y t o 
I niti ati o n of St u d y Tr e at m e nt 
N o
8 1 6 w e e k s
1 6 w e e k s
Y e s
8 2 0 w e e k s
2 0 w e e k s
a
S cr e e ni n g s c a n s m u st b e d o n e wit hi n 4 w e e k s ( 2 8 d a y s) of i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
S cr e e ni n g s c a n s f or p ati e nt s w h o r e c ei v e s al v a g e s ur g er y m u st b e d o n e aft er s al v a g e s ur g er y.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
A p pr o xi m at el y 4 0 6 p ati e nt s gl o b all y will b e r a n d o mi z e d.  All p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d t o o n e 
of t h e f oll o wi n g ar m s i n a 1: 1 r ati o:
  
Ar m A ( e x p eri m e nt al ar m):
at e z oli z u m a b 1 2 0 0 m g e ver y 3 weeks (Q 3 W )
  
Ar m B ( c o ntr ol ar m):
pl a c e b o Q 3 W 
R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y t h e f oll o wi n g f a ct or s:
  
R e s p o n s e t o d efi niti v e l o c al t h er a p y ( C R v s. P R or S D)
I n t h e e v e nt s c a n s ar e p erf or m e d pri or t o c o n d u cti n g a s al v a g e s ur g er y, t h e r e s p o n s e t o 
i niti al d efi niti v e l o c al t h er a p y pri or t o s al v a g e s ur g er y s h o ul d b e u s e d f or str atifi c ati o n.
  
H P V st at u s ( p o siti v e v s. n e g ati v e)
P ati e nt s wit h H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a will b e c a p p e d at 2 0 %.
  
T y p e of d efi niti v e l o c al t h er a p y r e c ei v e d ( pri m ar y  s ur g er y v s. n o pri m ar y s ur g er y)
   Pri m ar y  s ur g er y:  P ati e nt s w h o r e c ei v e d a pri m ar y s ur g er y t o t h e pri m ar y t u m or sit e i n 
t h e h e a d a n d n e c k a s p art of i niti al d efi niti v e l o c al t h er a p y, r e g ar dl e s s of w h et h er a 
s al v a g e s ur g er y w a s r e c ei v e d.
   N o pri m ar y s ur g er y:  P ati e nt s w h o di d n ot r e c ei v e a pri m ar y s ur g er y t o t h e pri m ar y 
t u m or sit e i n t h e h e a d a n d n e c k a s p art of i niti al d efi niti v e l o c al t h er a p y b ut m a y or m a y 
n ot h a v e h a d a s al v a g e s ur g er y.
F or p ati e nt s t o b e eli gi bl e, a r e pr e s e nt ati v e pr etr e at m e nt t u m or s p e ci m e n f or e x pl or at or y 
bi o m ar k er r e s e ar c h m u st b e a v ail a bl e a n d c o nfir m e d b ef or e t h e r a n d o mi z ati o n.  T h e ti s s u e 
s a m pl e m u st b e s u b mitt e d wit hi n 4 w e e k s aft er r a n d o mi z ati o n.  
P ati e nt s i n b ot h tr e at m e nt ar m s will r e c ei v e 1 6 c y cl e s or u p t o 1 y e ar ( w hi c h e v er o c c ur s fir st) of 
tr e at m e nt wit h eit h er at e z oli z u m a b (fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g ) or pl a c e b o.  Tr e at m e nt will b e 
a d m i ni st er e d b y I V i nf u si o n o n D a y 1 of e a c h 2 1-d a y  c ycl e.  Tr e at m e nt will b e di s c o nti n u e d i n 
t h e e v e nt of di s e a s e r e c urr e n c e (i. e., l o c al r e c urr e n c e, n e w se c o n d pri m ar y  S C C H N l e si o n, or 
d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s) , di s e a s e pr o gr e s si o n, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, c o n s e nt 
wit h dr a w al, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or. 
T h e pri m ar y  e n d poi nt of t hi s st u d y will b e i n vesti gator-assesse d e v e nt -fr e e s ur vi v al ( EF S).  P ati e nt s 
will u n d er g o s c h e d ul e d t u m or a s s e s s m e nt s b y mea ns of i ma gi n g at b a s eli n e a n d e v er y 9 w e e k s 
f oll o wi n g D a y 1, C y cl e 1 ( e v er y t hr e e c y cl e s) f or t h e fir st 2 y e ar s.  T u m or a s s e s s m e nt s will o c c ur 
e v er y 1 2 w e e k s d uri n g Y e ar 3, e v er y 1 6 w e e k s d uri n g Y e ar s 4 a n d 5, a n d a n n uall y t hereafter at 
t he discretio n of t he i n vesti gator if cli nicall y i n dicate d.  T u m or a s s e s s m e nt s will c o nti n u e p er 
s c h e d ul e, r e g ar dl e s s of w h et h er st u d y dr u g i s gi v e n, h el d, or di s c o nti n u e d ( e v e n if a n e w f oll o w -
u p a nti -c a n c er t h er a p y i s st art e d) u ntil d e at h, di s e a s e r e c urr e n c e ( p er u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c 
e vi d e n c e of l o c al r e c urr e nc e, n e w s e c o n d pri m ar y S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt 
m e t a st a si s), di s e a s e pr o gr e s si o n (per Res po nse E val uatio n Criteria i n Soli d T u mors, Versio n 1. 1
[ R E CI S T v 1. 1]), l o s s t o f oll o w-u p, t he e n d of Year 5, wit h dr a w al of c o n s e nt, or st u d y t er mi n ati o n
b y  t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
P ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d wit h e vi d e n c e of r e si d u al di s e a s e at b a s eli n e ( a s a s s e s s e d b y 
s cr e e ni n g s c a n s) will b e a s s e s s e d f or di s e a s e pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1.  F or 
p ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d wit h n o e vi d e n c e of di s e a s e at b a s eli n e ( a s a s s e s s e d b y 
s cr e e ni n g s c a n s), di s e a s e r e c urr e n c e will b e d et er mi n e d a n d c o nfir m e d b a s e d o n u n e q ui v o c al 
r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al r e c urr e n c e, n e w s e c o n d pri m ar y S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt 
of di st a nt m et a st a si s.  All p ati e nt s will u n d er g o a p h y si c al e x a mi n ati o n Q 3 W , a n d if r e c urr e nt or 
pr o gr e s si v e di s e a s e i s s u s p e ct e d base d o n cli ni c al gr o u n d s, t u m or a s s e s s m e nt s m u st b e 
p erf or m e d e x p e diti o u sl y, e v e n if n ot m a n d at e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s .  I n c a s e s of 
e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n, r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n m u st 
b e c o nfir m e d b y r e p e at t u m or a s s e s s m e nt s aft er 9 w e e k s or e arli er a s cli ni c all y i n di c at e d.
T o c a pt ur e di s e a s e a n d tr e at m e nt b ur d e n, p ati e nt s will c o m pl et e s el e ct e d it e m s fr o m t h e 
v ali d at e d a n d r eli a bl e E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or t h e R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q u alit y 
of Lif e C or e 3 0 Q u e sti o n n air e a n d t h e Q u alit y of Lif e H e a d a n d N e c k, M o d ul e 3 5 
Q u e sti o n n air e .  I n a d diti o n, t h e E ur o Q ol Di m e n si o n, 5-L e v el Q u e sti o n n air e , i n cl u di n g t h e h e alt h 
st at u s Vi s u al A n al o g S c al e will b e c oll e ct e d f or h e alt h e c o n o mi c m o d eli n g p ur p o s e s.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 2 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
S af et y a s s e s s m e nt s will i n cl u d e t h e i n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, c h a n g e s 
i n vit al si g n s, a n d l a b or at or y a b n or m aliti e s gr a d e d p e r t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n
T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 4. 0.
S er u m s a m pl e s will b e c oll e ct e d t o m o nit or at e z oli z u m a b p h ar m a c o ki n eti c s a n d t o d et e ct t h e 
pr e s e n c e of a nti-dr u g a nti bo dies t o at e z oli z u m a b.  P ati e nt s a m pl e s, i n cl u di n g ar c hi v al a n d fr e s h 
t u m or ti s s u e s, a s w ell a s s er u m, pl a s m a, a n d bl o o d, will b e c oll e ct e d f or f ut ur e e x pl or at or y 
bi o m ar k er a s s e s s m e nt s.  
Aft er st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, s ur vi v al st at u s, s u b s e q u e nt a nti -c a n c er t h er a pi e s 
(i ncl u di n g t ar g et e d t h er a pi e s a n d i m m u n ot h er a pi e s), a n d p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s will b e 
c oll e ct e d f or all p ati e nt s u ntil d e at h, l o s s t o f oll o w -u p, wit h dr a w al of c o n s e nt, or st u d y 
t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st.
A n e xt er n al i n d e p e n d e nt D a t a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C) will e v al u at e s af et y d at a a n d 
i nt eri m f utilit y a n d effi c a c y  a n al y s e s for i n vesti gator-assesse d E F S a c c or di n g t o p oli ci e s a n d 
pr o c e d ur e s d et ail e d i n a n i D M C C h art er.
N U M B E R O F P A TI E N T S
A p pr o xi m at el y 4 0 6 p ati e nt s wit h hi g h -ri s k l o c all y a d v a n c e d S C C H N will b e e nr oll e d a cr o s s all 
sit e s d uri n g t h e e nr oll m e nt p h a s e of t h e st u d y.
T A R G E T P O P U L A T I O N 
I N C L U SI O N C RI T E RI A
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:
  
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m
  
A g e 1 8 y e ar s at t h e ti m e of si g ni n g t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m
  
A bilit y t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol, i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt
  
Hi st ol o gi c all y or c yt ol o gi c all y c o nfir m e d S C C H N ( H P V -p o siti v e St a g e III or o p h ar y n g e al 
c ar ci n o m a or H P V -n e g ati v e St a g e I V A or I V B i n v ol vi n g t h e or al c a vit y, or o p h ar y n x , l ary n x, 
or h y p o p h ar y n x b a s e d o n A J C C C a n c er St a gi n g M a n u al, 8t h e diti o n
T h e pri m ar y  t u m or a n d c er vi c al n o d e s m u st b e pr e s e nt s y n c hr o n o u sl y a n d eli gi bl e 
p ati e nt s m u st m e et o n e of t h e f oll o wi n g crit eri a: 
   H P V -n e g ati v e St a g e I V A T 4 a N 0 N 2 or T 1 T 3 N 2 S C C H N i n v ol vi n g t h e or al 
c a vit y, or o p h ar y n x, l ar y n x, or h y p o p h ar y n x, r e g ar dl e s s of t o b a c c o u s e hi st or y 
   H P V -n e g ati v e St a g e I V B T 1 T 4 a N 3 or T 4 b N 0 N 3 S C C H N i n v ol vi n g t h e or al 
c a vit y, or o p h ar y n x, l ar y n x, or h y p o p h ar y n x, r e g ar dl e s s of t o b a c c o u s e hi st or y 
   H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a St a g e III ( cli ni c al T 1 T 2 N 3) a n d 
1 0 p a c k s/ y e ar s m o ki n g hi st or y a n d/ or 1 0 -y e ar s m o k el e s s t o b a c c o u s e hi st or y 
   H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a St a g e III ( cli ni c al T 3 N 3 or cli ni c al 
T 4 N 0 N 3 or p at h ol o gi c T 3 T 4 N 2), r e g ar dl e s s of t o b a c c o u s e hi st or y
  
H P V st at u s, a s d et er mi n e d l o c all y b y p 1 6 i m m u no histoc he mistr y, i n sit u h y bri di z ati o n, or b y 
p ol y m e r a s e c h ai n r e a cti o nb a s e d a s s a y
  
C o m pl et e d d efi niti v e l o c al t h er a p y ( a s d efi n e d b el o w): 
   Pri m ar y  s ur g er y f oll o w e d b y eit h er p o st o p er ati v e R T or p o st o p er ati v e c o n c urr e nt C R T
   I n d u cti o n c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y pri m ar y s ur g er y al o n e ( e. g., l ary n g e ct o m y)  
   I n d u cti o n c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y pri m ar y s ur g er y f oll o w e d b y p o st o p er ati v e R T or 
p o st o p er at i v e c o n c urr e nt C R T 
   I n d u cti o n c h e m ot h er a p y f oll o w e d b y R T or c o n c urr e nt C R T
   C o n c urr e nt C R T
N ot e:  S al v a g e n e c k di s s e cti o n i s p er mitt e d f or n e c k di s e a s e aft er c o m pl eti o n of R T or 
c o n c urr e nt C R T.  S al v a g e l ar y n g e ct o m y i s p er mitt e d o nl y f or p ati e nt s wit h l ary n g e al or 
h y p o p h ar y n g e al c a n c er aft er c o m pl eti o n of R T or c o n c urr e nt C R T.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 3 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
N ot e:  A g e nt s u s e d i n d efi niti v e l o c al t h er a p y m u st i n cl u d e a n F D A -a p pr o v e d or 
E M A -a p pr o v e d pl ati n u m a g e nt a s p art of a n i n d u cti o n r e gi m e n or a n F D A -a p pr o v e d or 
E M A -a p pr o v e d pl ati n u m a g e nt or a nti -E G F R a g e nt a s p art of c o n c urr e nt t h er a p y wit h R T .
  
A b s e n c e of m et a st ati c di s e a s e, a s c o nfir m e d b y n e g ati v e C T wit h c o ntr a st of c h e st a n d 
a b d o m e n wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g (f or p ati e nt s wit h a c o ntr ai n di c ati o n 
t o C T wit h c o ntr a st, s e e t h e pr ot o c ol)
N ot e:  P ati e nt s wit h a c o ntr ai n di c ati o n t o b ot h C T wit h c o ntr a st a n d M RI m a y  b e eli gi bl e 
aft er M e di c al M o nit or a p pr o v al h a s b e e n o bt ai n e d.
  
R e c o v er e d fr o m a c ut e t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h d efi niti v e tr e at m e nt t o Gr a d e 1 or l o w er, 
e x c e pt f ati g u e, x er o st o mi a, d y s g e u si a, al o p e ci a, a n d t o xi citi e s r el at e d t o pri or tr e at m e nt 
r e q uiri n g m a n a g e m e nt wit h a f e e di n g t u b e.
  
P ati e nt s wit h f e e di n g t u b e s ar e e li gi bl e
  
A v ail a bilit y of a r e pr e s e nt ati v e pr etr e at m e nt t u m or s p e ci m e n f or e x pl or at or y bi o m ar k er 
r e s e ar c h ( s e e t h e pr ot o c ol f or i nf or m ati o n o n t u m or s p e ci m e n s) m u st b e c o nfir m e d
T h e ti s s u e s a m pl e m u st b e s u b mitt e d wit hi n 4 w e e k s aft er r a n d o mi z ati o n. 
  
E C O G Pe rfor ma nce Stat us of  0 or 1 
  
Lif e e x p e ct a n c y 1 2 w e e k s
  
A d e q u at e h e m at ol o gi c a n d e n d -or g a n f u n cti o n, d efi n e d b y t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st 
r e s ult s, o bt ai n e d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt:
   A N C 1. 5 1 0 9 / L ( 1 5 0 0/L) wit h o ut gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or s u p p ort
   L y m p h o c yt e c o u nt 0. 3 1 0 9 / L ( 3 0 0/L)
   Pl at el et c o u nt 1 0 0 1 0 9 / L ( 1 0 0, 0 0 0/L) wit h o ut tr a n sf u si o n 
   H e m o gl o bi n 9 0 g/ L ( 9 g/ d L)
   P ati e nt s m a y b e tr a n sf u s e d t o m e et t hi s crit eri o n.
   A S T, A L T, a n d A L P 2. 5 U L N
   S er u m bilir u bi n 1. 5 U L N wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n:
   P ati e nt s wit h k n o w n Gil b ert di s e a s e:  s er u m bilir u bi n l e v el 3 U L N
   Cr e ati ni n e cleara nce 2 0 m L/ mi n ( c al c ul at e d p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s or b y 
C o c k cr oft -G a ult or Mo dificatio n of Diet i n Re nal Disease f or m ul a)
   S er u m al b u mi n 2 5 g/ L ( 2. 5 g/ d L)
   F or p ati e nt s n ot r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  I N R or a P T T 1. 5 U L N
  
F or p ati e nt s r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  st a bl e a nti c o a g ul a nt r e gi m e n
  
N e g ati v e HI V t e st at s cr e e ni n g
  
N e g a ti v e h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g) t e st at s cr e e ni n g
  
N e g ati v e t ot al h e p atiti s B c or e a nti b o d y ( H B c A b) t e st at s cr e e ni n g, or p o siti v e t ot al H B c A b 
t e st f oll o w e d b y a n e g ati v e h e p atiti s B vir u s ( H B V) D N A t e st at s cr e e ni n g
T h e H B V D N A t e st will b e p erf or m e d o nl y f or p ati e nt s w h o h a v e a p o siti v e t ot al H B c A b 
t e st.
  
N e g ati v e h e p atiti s C vir u s ( H C V) a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, or p o siti v e H C V a nti b o d y t e st 
f oll o w e d b y a n e g ati v e H C V R N A t e st at s cr e e ni n g
T h e H C V R N A t e st will b e p erf or m e d o nl y f or p ati e nt s w h o h a v e a p o siti v e 
H C V a nti b o d y t e st.
  
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m 
d o n ati n g e g g s, a s d efi n e d b el o w:
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 
1 % p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 5 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt.  W o m e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g e g g s d uri n g t hi s s a m e p eri o d.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 4 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, h a s 
n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e ( 1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h n o 
i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al st erili z ati o n 
(r e mo v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar i n cl u d e bil at er al 
t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, 
h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s.
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c a b sti n e n c e 
( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s ym pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al 
ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.
  
C o nfir m e d r e s p o n s e of C R, P R, or S D t o d efi niti v e l o c al t h er a p y ( a s c o m p ar e d t o s c a n s 
d o n e pri or t o d efi niti v e l o c al t h er a p y) d o c u m e nt e d b y C T wit h c o ntr a st or M RI wit h c o ntr a st 
of h e a d a n d n e c k r e gi o n d o n e 8 w e e k s aft er c o m pl eti o n of d efi niti v e l o c al t h er a p y a n d 
wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g
If s al v a g e n e c k di s s e cti o n or s al v a g e l ary n g e ct o m y i s n ot p erf or m e d, p ati e nt s m u st 
i niti at e st u d y tr e at m e nt (i. e., Da y 1 of C ycle 1) wit hi n 1 6 w e e k s aft er c o m pl eti o n of 
d efi niti v e l o c al t h er a p y. 
If s al v a g e n e c k di s s e cti o n or s al v a g e l ary n g e ct o m y i s p erf or m e d, p ati e nt s m u st i niti at e 
st u d y tr e at m e nt wit hi n 2 0 w e e k s aft er c o m pl eti o n of d efi niti v e l o c al t h er a p y.
F or p ati e nt s w h o m a y  r e q uir e a s al v a g e s ur g er y f or r e si d u al di s e a s e, t h e e v al u ati o n f or 
s al v a g e s ur g er y m u st b e c o m pl et e d a n d d e ci si o n o n w h et h er a s al v a g e s ur g er y i s 
n e e d e d m u st b e m a d e pri or t o r a n d o mi z ati o n. 
N ot e:  P ati e nt s wit h a c o ntr ai n di c ati o n t o b ot h C T wit h c o n tr a st a n d M RI m a y b e 
eli gi bl e aft er M e di c al M o nit or a p pr o v al h a s b e e n o bt ai n e d ( s e e pr ot o c ol f or s c a n ni n g 
r e q uir e m e nt s).
E X C L U SI O N C RI T E RI A
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
  
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d s ur g e r y al o n e or R T al o n e a s d efi niti v e l o c al t h er a p y 
  
H P V -n e g ati v e p ati e nt s w h o h a v e a T X t u m or or N X n o d al st a g e 
  
H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a p ati e nt s w h o h a v e a cli ni c al T 0 t u m or or N X n o d al 
st a g e, or p at h ol o gi c al N X, N 0, or N 1 n o d al st a g e 
  
P ati e nt s wit h or o p h ar y n g e al or or al c a vit y c a n c er w h o h a v e p er si st e nt di s e a s e at t h e 
pri m ar y  sit e p o st-c o n c urr e nt C R T or p o st -R T, r e g ar dl e s s of w h et h er or n ot s al v a g e 
r e s e cti o n of t h e pri m ar y t u m or h a s b e e n r e c ei v e d
  
S q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e n a s o p h ar y n x or p a r a n a s al si n u s e s or n o n-s q u a m o u s 
hi st ol o g y
  
E vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n or m et a st ati c di s e a s e d uri n g or f oll o wi n g d efi niti v e l o c al 
t h er a p y d o c u m e nt e d i n t h e p o st-d efi niti v e l o c al t h er a p y s cr e e ni n g s c a n s
  
U n c o ntr oll e d or s y m pt o m ati c h y p er c al c e mi a
  
A cti v e or hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e or i m m u n e d efi ci e n c y, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
m y a st h e ni a gr a vi s, m y o siti s, a ut oi m m u n e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s, 
r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, a nti p h o s p h oli pi d a nti b o d y sy n dr o m e, 
W e g e n er gr a n ul o m at o si s, Sj ö gr e n s y n dr o m e, G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, or m ulti pl e s cl er o si s 
( s e e t h e pr ot o c ol f or a m or e c o m pr e h e n si v e li st of a ut oi m m u n e di s e a s e s a n d i m m u n e 
d efi ci e n ci e s), wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e -r el at ed h y p ot h y r oi di s m w h o ar e o n 
t h yr oi d-r e pl a c e m e nt h or m o n e ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.
P ati e nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s w h o ar e o n a n i n s uli n r e gi m e n ar e 
eli gi bl e f or t h e st u d y.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 5 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
P ati e nt s wit h e c z e m a, p s ori a si s, li c h e n si m pl e x c hr o ni c u s, or vitili g o wit h d er m at ol o gi c 
m a nif e st ati o n s o nl y ( e. g., p ati e nt s wit h p s ori ati c art hriti s ar e e x cl u d e d) ar e eli gi bl e f or 
t h e st u d y pr o vi d e d all of f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:
   R a s h m u st c o v er 1 0 % of b o d y s urf a c e ar e a.
   Di s e a s e i s w ell c o ntr oll e d at b a s eli n e a n d r e q uir e s o nl y l o w -p ot e n c y t o pi c al 
c orti c o st er oi d s.
   N o o c c urr e n c e of a c ut e e x a c er b ati o n s of t h e u n d erl yi n g c o n diti o n r e q uiri n g 
p s or al e n pl u s ultr a vi ol et A r a di ati o n, m et h otr e x at e, r eti n oi d s, bi ol o gi c a g e nt s, or al 
c al ci n e uri n i n hi bit or s, or hi g h -p ot e n c y or or al c orti c o st er oi d s wit hi n t h e pr e vi o u s 
1 2 m o nt h s.
  
Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s, or g a ni zi n g p n e u m o ni a ( e. g., br o n c hi oliti s 
o blit er a n s), dr u g -i n d u c e d p n e u m o niti s, or i di o p at hi c p n e u m o niti s, or e vi d e n c e of a cti v e 
p n e u m o niti s o n s cr e e ni n g c h e st C T s c a n
Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi el d (fi br o si s) i s p er mitt e d.
  
A cti v e t u b er c ul o si s
  
Si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e ( s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s II or gr e at er 
c ar di a c di s e a s e, m y o c ar di al i nf ar cti o n, o r c er e br o v a s c ul ar a c ci d e nt) wit hi n 3 m o nt h s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, u n st a bl e arr h yt h mi a, or u n st a bl e a n gi n a 
  
M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e, ot h er t h a n f or di a g n o si s or s al v a g e n e c k di s s e cti o n or s al v a g e 
l ar y n g e ct o my,  wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or 
a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e d uri n g t h e st u d y
  
Hi st or y of m ali g n a n c y, i n cl u di n g pri or S C C H N pri m ar y  t u m or s ( ot h er t h a n c urr e nt S C C H N) 
wit hi n 5 y e ar s pri or t o s cr e e ni n g
  
P ati e nt s w h o h a v e m ali g n a n ci e s of a n e gli gi bl e ri s k of m et a st a si s or d e at h ( e. g., ri s k of 
m e t a st a si s or d e at h 5 % at 5 y e ar s) ar e eli gi bl e pr o vi d e d t h e y m e et all of t h e f oll o wi n g 
crit eri a: 
   M ali g n a n c y tr e at e d wit h e x p e ct e d c ur ati v e i nt e nt, s u c h a s a d e q u at el y tr e at e d c ar ci n o m a 
i n sit u of t h e c er vi x, n o n -m e l a n o m a s ki n c ar ci n o m a, l o c ali z e d pr o st at e c a n c er, d u ct al 
c ar ci n o m a i n sit u, or St a g e I ut eri n e c a n c er
   N o e vi d e n c e of r e c urr e n c e or m et a st a si s b y f oll o w -u p i m a gi n g a n d a n y di s e a s e -s p e cifi c 
t u m or m ar k er s
  
S e v er e i nf e cti o n wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, b a ct er e mi a, or s e v er e p n e u m o ni a
  
Tr e at m e nt wit h t h er a p e uti c or al or I V a nti bi oti c s wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt
P ati e nt s r e c ei vi n g pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ( e. g., t o pr e v e nt a uri n ar y tr a ct i nf e cti o n or 
c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e e x a c er b ati o n) m a y b e eli gi bl e f or t h e st u d y
  
Pri or all o g e n ei c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n
  
A n y ot h er di s e a s e, m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at ory fi n di n g t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g, m a y  aff e ct t h e 
i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s, or m a y r e n d er t h e p ati e nt at hi g h ri s k fr o m tr e at m e nt 
c o m pli c ati o n s
  
Tr e at m e nt wit h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or s u c h a v a c ci n e d uri n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt or 
wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b
  
C urr e nt tr e at m e nt wit h a nti -vir al t h er a p y f or H B V
  
Pri or n e o a dj u v a nt (i. e., i n d u cti o n) tr e at m e nt or a n y s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y wit h o ut 
d efi niti v e l o c al t h er a p y ( eit h er s ur g er y a n d/ or r a di ati o n) f or l o c all y a d v a n c e d h e a d a n d 
n e c k c a n c er
  
Tr e at m e nt wit h i n v e sti g ati o n al t h er a p y wit hi n 2 8 d a y s or 5 h a lf-li v e s, w hi c h e v er i s l o n g er, 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 6 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
  
Pri or tr e at m e nt wit h C D 1 3 7 a g o ni st s or i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e t h er a pi e s, i n cl u di n g 
a nti C T L A -4, a nti P D -1, a n d a nti P D -L 1 t h er a p e uti c a nti b o di e s 
  
Tr e at m e nt wit h s y s t e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, i nt erf er o n 
a n d i nt erl e u ki n -2) wit hi n 4 w e e k s or 5 h alf -li v e s of t h e dr u g ( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt
  
Tr e at m e nt wit h s y s t e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
c orti c o st er oi d s, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d a nti t u m or 
n e cr o si s f a ct or -a g e nt s) wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n 
of n e e d f or s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n d uri n g st u d y tr e at m e nt, wit h t h e 
f oll o wi n g e x c e pti o n s:
P ati e nt s w h o r e c ei v e d a c ut e, l o w - d o s e sy s t e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt m e di c ati o n or a 
o n e -ti me p ul s e d o s e of s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt m e di c ati o n ( e. g., 4 8 h o ur s of 
c orti c o st er oi d s f or a c o ntr a st all er g y ) m a y b e eli gi bl e f or t h e st u d y aft er M e di c al M o nit or 
a p pr o v al h a s b e e n o bt ai n e d.
P ati e nt s w h o r e c ei v e d mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e), c orti c o st er oi d s f or 
c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e or a st h m a, or l o w -d o s e c orti c o st er oi d s f or 
ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n al i n s uffi ci e n c y ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.
P ati e nt s w h o ar e r e c ei vi n g l o w -d o s e ( e q ui v al e nt t o 1 0 m g pr e d ni s o n e a d a y) 
c orti c o st er oi d s f or r a di ati o n i n d u c e d m u c o siti s, or m u c o s al e d e m a ar e eli gi bl e f or t h e 
st u d y.
  
Hi st or y of s e v er e all er gi c a n a p h yl a cti c r e a cti o n s t o c hi m eri c or h u m a ni z e d a nti b o di e s or 
f u si o n pr ot ei n s
  
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o C hi n e s e h a m st er o v ar y c ell pr o d u ct s or t o a n y c o m p o n e nt of t h e 
at e z oli z u m a b f or m ul ati o n 
  
Pr e g n a n c y or br e a stf e e di n g, or i nt e nti o n of b e c o mi n g pr e g n a nt d uri n g st u d y tr e at m e nt or 
wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st r e s ult 
wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.
  
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d a n o n -F D A or n o n -E M A a p pr o v e d a nti -E G F R a g e nt or a n y 
ot h er n o n -F D A or n o n -E M A a p pr o v e d a g e nt a s p art of d efi niti v e l o c al t h er a p y u nl e s s t h e 
u n a p pr o v e d a g e nt w a s gi v e n i n a d diti o n t o a n a p pr o v e d pl ati n u m a g e nt a s p art of a n 
i n d u cti o n r e gi m e n or i n a d diti o n t o a n a p pr o v e d pl ati n u m or a nti-E G F R a g e nt a s p art of 
c o n c urr e nt t h er a p y wit h R T
  
A n y s y st e m i c t h er a p y aft er p er mitt e d d efi niti v e l o c al t h er a pi e s ( d efi n e d i n t h e pr ot o c ol) ( e. g., 
aft er s ur g er y, r a di ati o n, or c o n c urr e nt C R T)
F or p ati e nt s w h o r e c ei v e c o n c urr e nt C R T a s d efi niti v e l o c al t h er a p y, a n y s y st e mi c 
t h er a p y a d mi ni st er e d > 7 d a y s aft er t h e l a st d at e of r a di ati o n i s n ot p er mitt e d.
E N D O F S T U D Y
T h e e n d of t hi s st u d y will occ ur w h e n bot h of t h e f oll o wi n g crit eri a ha ve bee n met:
  
T he last patie nt, last v isit has occ urre d.
  
A p pro xi matel y 1 9 1 deat hs ha ve occ urre d i n t he i nte nt -to-treat (I T T) po p ulatio n.
I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e. 
L E N G T H O F S T U D Y
T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st p ati e nt t o t h e e n d of t h e st u d y, i s 
e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 1 1 1 m o nt h s.
I N V E S TI G ATI O N A L M E DI CI N A L  P R O D U C T S
T E S T P R O D U C T (I N V E S T I G ATI O N A L D R U G)
T h e at e z oli z u m a b Dr u g Pr o d u ct will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s a st eril e li q ui d i n a 
si n gl e -u s e, 2 0 -m L  gl a s s vi al.  T h e vi al c o nt ai n s a p pr o xi m at el y 2 0 m L  ( 1 2 0 0 m g) of at e z oli z u m a b 
s ol uti o n.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 7 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
C O M P A R A T O R
T h e pl a c e b o will b e i d e nti c al i n a p p e ar a n c e t o at e z oli z u m a b a n d will c o m pri s e t h e s a m e 
e x ci pi e nt s b ut wit h o ut at e z oli z u m a b Dr u g Pr o d u ct.  It s h o ul d b e h a n dl e d, st or e d, a n d u s e d i n t h e 
s a m e m a n n er a s at e z oli z u m a b.  Pl a c e b o will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or.
D O S A G E, A D MI NI S T R A TI O N, A N D C O M P LI A N C E
At e z oli z u m a b (fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g) or pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n o n D a y 1 of 
e a c h 2 1 -d a y  c ycl e f or 1 6 c y cl e s ( or u p u ntil 1 y e ar, w hi c h e v er o c c ur s fir st), or u ntil di s e a s e 
r e c urr e n c e, di s e a s e pr o gr e s si o n, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, c o n s e nt wit h dr a w al, or st u d y 
t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st.
A d m i ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g w h er e t h er e i s 
i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o m a n a g e 
p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e t h e pr ot o c ol.  At e z oli z u m a b 
i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e in str u cti o n s o utli n e d i n t h e pr ot o c ol.
R ef er t o t h e p h ar m a c y  m a n u al f or d et ail e d i n str u cti o n s o n dr u g pr e p ar ati o n, st or a g e, a n d 
a d m i ni str ati o n.  G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s (I R R s) ar e 
pr o vi d e d i n t h e pr ot o c ol.  N o d o s e m o difi c ati o n f or at e z oli z u m a b i s all o w e d.
S T A T I S TI C AL M E T H O D S
P RI M A R Y A N A L Y SI S
T he pri mar y efficac y e n d poi nt is E F S, as assesse d b y t he i n vesti gator, a c c or di n g t o u n e q ui v o c al 
r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of di s e a s e r e c urr e n c e or u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e pro gr e s si o n 
p er R E CI S T v 1. 1.
E F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st d o c u m e nt e d di s e a s e r e c urr e n c e ( p er 
u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al r e c urr e n c e, n e w s e c o n d pri m ar y  S C C H N l e si o n, or 
d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s), or di s e a s e pr o gr e s si o n ( p er R E CI S T v 1. 1) or d e at h fr o m 
a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  P ati e nt s w h o h a v e n ot e x p eri e n c e d di s e a s e r e c urr e n c e or 
pr o gr e s si o n or di e d at t h e ti m e of a n al y si s will b e c e n s or e d at t h e ti m e of t h e l a st t u m or 
a s s e s s m e nt.  P ati e nt s wit h n o p o st b a s eli n e t u m or a s s e s s m e nt will b e c e n s or e d at t h e d at e of 
r a n d o mi z ati o n. 
T o c o ntr ol t h e o v er all t y p e I err or r at e f or t h e t w o-si d e d t e st at 0. 0 5 , co m pariso ns bet wee n 
treat me nt ar ms wit h res pect to i n vesti gator-assesse d E F S a n d o verall s ur vi val ( O S ) will be co n d ucte d 
hierarc hicall y .
T he pri mar y a nal ysis of t he st u d y will test t he e q ualit y of E F S distri b utio ns i n t wo ar ms: 
H 0 : SE F S _ A (t) S E F S _ B (t) ver s u s H 1 : SE F S _ A (t) ≠S E F S _ B (t)
E F S will b e c o m p ar e d b et w e e n tr e at m e nt ar m s wit h t h e u s e of t h e str atifi e d l o g -r a n k t e st.  T h e 
h a z ar d r ati o ( H R) f or E F S f or t h e c o m p ari s o n will b e e sti m at e d u si n g a str atifi e d C o x r e gr e s si o n 
m o d el.  If t h e e sti m at e of t h e H R i s 1 a n d t h e t w o -si d e d p -v al u e c orr e s p o n di n g t o t h e str atifi e d 
l o g-r a n k t e st i s l e s s t h a n t h e s p e cifi e d l e v el, t h e n t h e n ull h y p ot h e si s will b e r ej e ct e d a n d it will 
b e c o n cl u d e d t h at at e z oli z u m a b pr ol o n g s t h e d ur ati o n of E F S r el ati v e t o c o ntr ol tr e at m e nt.  T h e 
9 5 % CI f or t h e H R will b e pr o vi d e d.  T h e str atifi c ati o n f a ct or s will b e t h o s e u s e d d uri n g 
r a n d o mi z ati o n, a s r e c or d e d i n t h e i nteracti ve voice or we b-base d res po nse s yste m .  
R e s ult s fr o m a n u n str atifi e d a n al y si s m a y  al s o b e pr e s e nt e d.  
K a pl a n -M ei er m et h o d ol o g y will b e u s e d t o e sti m at e t h e m e di a n
E F S f or e a c h tr e at m e nt ar m.  
Br o o k m e y er -Cr o wl e y m et h o d ol o g y will b e u s e d t o c o n str u ct t h e 9 5 % co nfi de nce i nter val ( CI) for 
I T T of t h e m e di a n E F S f or e a c h tr e at m e nt ar m.
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E
T he o verall t y pe I error rate will be co ntrolle d for t he t wo -si de d test at 0. 0 5.  
T he sa m ple size deter mi natio n is base d o n t he n u m ber of e ve nts re q uire d to de mo nstrate efficac y wit h 
re gar d to i n vesti gator-assesse d E F S i n t he I T T po p ulatio n.  T he esti mate of t he n u m ber of e ve nts re q uire d 
is base d o n t he follo wi n g ass u m ptio ns: 
  
T wo -si de d si g nifica nce le vel of 0. 0 5 for t he E F S co m pariso n i n t he I T T po p ulatio n 
  
8 2 % p o w er t o d et e ct a n H R of 0. 6 5, c orr e s p o n di n g t o a n i m pr o v e m e nt i n m e di a n E F S fr o m 
4 0 m o nt h s i n t h e pl a c e b o ar m t o 6 1. 5 m o nt h s i n t h e at e z oli z u m a b ar m f or t h e I T T p o p ul ati o n


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 8 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
  
O ne i nteri m f utilit y a n d efficac y E F S a nal ysis perfor me d w he n a p pro xi matel y 8 0 % of t he total 
n u m ber of E F S e ve nts re q uire d for t he fi nal a nal ysis is e x pecte d to ha ve occ urre d
Cro ssi n g bo u n daries for t he i nteri m efficac y a n d fi nal E F S a nal yses will be deter mi ne d t hro u g h 
use of t he La n -De Mets a p pro xi matio n to t he O' Brie n -Fle mi n g bo u n dar y.
   Dro po ut rate of 5 % per 2 4 mo nt hs
T h e e sti m at e of t h e n u m b er of e v e nt s r e q uir e d t o d e m o n str at e effi c a c y wit h r e g ar d t o O S is 
base d o n t he follo wi n g ass u m ptio ns :
  
T wo -si de d si g nifica nce le vel of 0. 0 5 for t he O S co m pariso n i n t h e I T T po p ulatio n
  
8 0 % p o w er t o d et e ct a n H R of 0. 6 5, c orr e s p o n di n g t o a n i m pr o v e m e nt i n m e di a n O S fr o m 
7 0 m o nt h s i n t h e pl a c e b o ar m t o 1 0 7. 7 m o nt h s i n t h e at e z oli z u m a b ar m f or t h e I T T 
p o p ul ati o n
  
O ne i nteri m efficac y O S a nal ysis perfor me d at t he ti me of t he fi nal E F S a nal ysis, at w hic h ti me 
a p pro xi matel y 1 2 1 O S e ve nts (i.e., 6 3 % of t he total n u m ber of O S e ve nts
re q uire d for t he fi nal 
a nal ysis) are e x pecte d to ha ve occ urre d
Crossi n g bo u n daries for t he i nteri m a n d fi nal O S a nal yses will be deter mi ne d t hro u g h use of t he 
La n- De Mets a p pro xi matio n to t he Pocock bo u n dar y.
  
Dro po ut rate of 5 % per 3 6 mo nt hs
T h e fi n al E F S a n al y si s will b e c o n d u ct e d w h e n a p pr o xi m at el y 1 8 3 E F S e v e nt s h a v e o c c urr e d i n 
t h e I T T p o p ul ati o n ( e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 5 9 m o nt h s aft er t h e fir st p ati e nt i s 
r a n d o mi z e d) or 6 5 mo nt hs after t he first patie nt is ra n do mize d, w hic he ver occ urs earlier.  T hi s n u m b er 
of e v e nt s w o ul d all o w f or a mi ni m u m d et e ct a bl e diff er e n c e ( M D D) c orr e s p o n di n g t o a n H R of 
a p pr o xi m at el y 0. 7 4 i n t h e I T T p o p ul ati o n.
T h e fi n al O S a n al y si s will b e c o n d u ct e d w h e n a p pr o xi m at el y 1 9 1 O S e v e nt s h a v e o c c urr e d i n 
t h e I T T p o p ul ati o n, w hi c h i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 9 9 m o nt h s aft er t h e fir st p ati e nt i s 
r a n d o mi z e d.  T hi s n u m b er of e v e nt s c orr e s p o n d s t o a M D D i n H R of a p pr o xi m at el y 0.7 2 i n t h e 
I T T p o p ul ati o n. 
Wi t h t h e s e a s s u m pti o n s, a p pr o xi m at el y 4 0 6 p ati e nt s i n t ot al will b e r a n d o mi z e d i nt o t hi s st u d y .  
I N T E RI M AN A L Y S E S 
Pl a n n e d I nt eri m A n al y s e s
T h er e i s o n e i nt eri m f utilit y a n d efficac y a n al y si s pl a n n e d f or i n vesti g at or-a s s e s s e d E F S i n t hi s 
st u d y w h e n a p pr o xi m at el y 1 4 6 E F S e v e nt s h a v e o c c urr e d, w hi c h i s a p pr o xi m at el y 4 7 m o nt h s 
aft er t h e fir st p ati e nt i s r a n d o mi z e d.  O ne i nt eri m efficac y a n al y si s i s pl a n n e d f or O S at t h e ti m e of 
t h e fi nal a n al y si s of i n v e sti g at or-a s s e s s e d E F S.  A p pr o xi m at el y 1 2 1 O S e v e nt s ar e e x p e ct e d t o 
h a v e o c c urr e d at t he ti me of t he a n al y si s.
A n i D M C will b e s et u p t o e v al u at e s af et y d at a o n a n o n g oi n g b a si s a s w ell a s t o r e vi e w t h e 
i nt eri m f utilit y a n d efficac y a n al y si s of i n vesti gator-ass esse d E F S.  A n y o ut c o m e s of t h e s e r e vi e w s 
t h at aff e ct st u d y c o n d u ct will b e c o m m u ni c at e d i n a ti m el y m a n n er t o t h e i n v e sti g at or s f or 
n otifi c ati o n of t h e I nstit utio nal Re vie w Boar ds/ Et hics Co m mittees.  All s u m m ari e s/ a n al y s e s b y 
tr e at m e nt ar m f or t h e i D M C' s r e vi e w will b e pr e p ar e d b y a n i n d e p e n d e nt D at a C o or di n ati n g 
C e nt er.  A d et ail e d pl a n wil l b e i n cl u d e d i n t h e i D M C C h art er.
T he i nteri m f utilit y a nal ysis of i n vesti gator -assesse d E F S will allo w pote ntial earl y sto p pi n g of t he trial 
for lack of treat me nt be nefit.  T he i D M C ma y reco m me n d t hat t he st u d y be sto p pe d for f utilit y if t he 
o bser ve d E F S H R 0. 9 of atezoliz u ma b ar m o ver t he co ntrol ar m, w hic h pro vi des a pro ba bilit y of 7 4 % to 
sto p t he st u d y if t he tr ue E F S H R is 1. 0 (i.e., no treat me nt be nefit base d o n E F S).  If t here is a tr ue 
treat me nt be nefit base d o n E F S u n der t he tar get H R of 0. 6 5, the c ha nce of sto p pi n g for f utilit y is 2 %.  
T he efficac y crossi n g bo u n daries for i nteri m efficac y a n d fi nal E F S a nal yses will be deter mi ne d t hro u g h 
use of t he La n -De Mets a p pro xi matio n to t he O' Brie n -Fle mi n g bo u n dar y base d o n t he act ual o bser ve d 
n u m ber of e v e nts.  If t he differe nce i n i n vesti gator-assesse d E F S is statisticall y si g nifica nt, O S will be 
teste d.  T he sto p pi n g bo u n daries for t he i nteri m a n d fi nal O S a nal yses will be deter mi ne d t hro u g h use of 
t he La n-De Mets a p pro xi matio n to t he Pocock bo u n dar y base d o n t he act ual o bser ve d n u m ber of e ve nts .


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 9 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
A p p e n di x 2
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s
A s s e s s m e nt
Ar m A ( At e z oli z u m a b) a n d Ar m B ( Pl a c e b o)
S cr e e ni n g
a
All C y c l e s
P o st- Tr e at m e nt F oll o w -U p
D a y s 2 8
t o 1
D a y 1
(3 D a y s f or
C y cl e s 2)
Di s c o nti n u ati o n
b
3 0 D a y s 
aft er L a st D o s e
F oll o w -U p
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m( s)
x c
Pr etr e at m e nt t u m or ti s s u e s p e ci m e n 
f or bi o m ar k er t e sti n g d
x
D e m o gr a p hi c d at a
x
M e di c al hi st or y  (i n cl u di n g dr u g s of 
a b u s e) a n d b a s eli n e c o n diti o n s
x
S C C H N c a n c er hi st or y /t o b a c c o u s e 
hi st or y / al c o h ol u s e hi st or y 
x
H P V st at u s
x e
P ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s f
x g
x
x h
Vit al si g n s
i
x
x
x
W e i g ht
x
x
x
H ei g ht
x
C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n j
x
x
Li m it e d p h y si c al e x a mi n ati o n k
x o
E C O G P erf or m a n c e St at u s
x
x o
x
1 2 -L e a d E C G l
x
A s cli ni c all y i n di c at e d
H e m at ol o g y m
x n
x o
x
S er u m c h e mi str y
p
x n
x o
x


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
A s s e s s m e nt
Ar m A ( At e z oli z u m a b) a n d Ar m B ( Pl a c e b o)
S cr e e ni n g
a
All C y c l e s
P o st- Tr e at m e nt F oll o w -U p
D a y s 2 8
t o 1
D a y 1
(3 D a y s f or
C y cl e s 2)
Di s c o nti n u ati o n
b
3 0 D a y s 
aft er L a st D o s e
F oll o w -U p
Pr e g n a n c y  t e st q
x n
x q, o
x
C o a g ul ati o n p a n el ( a P T T, I N R)
x n
x
T S H, fr e e T 3, fr e e T 4
r
x
x o, r
x
Vir al s er ol o g y
s
x
Uri n al y si s t
x
x u
x
S er u m s a m pl e f or A D A a s s e s s m e nt
S e e A p p e n di x 3   
.
S er u m s a m pl e f or P K s a m pli n g
S e e A p p e n di x 3   
.
Bl o o d s a m pl e s f or bi o m a r k er s
S e e A p p e n di x 3   
.
Bl o o d s a m pl e f or R B R (o pti o n al) v, w
x w
T u m o r bi o p s y ( o pti o n al) x
At t h e ti m e of i niti al r a di o gr a p hi c c o nfir m ati o n of di s e a s e r e c urr e n c e or 
pr o gr e s si o n ( pr ef err e d) a n d/ or a n y ti m e d uri n g tr e at m e nt or s ur vi v al f oll o w -u p 
( at i n v e sti g at or' s di s cr eti o n) x
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s a a
x
x
x
A d v er s e e v e nt s b b
x
x
x
St u d y dr u g a d m i ni str ati o n c c
x
S ur vi v al f oll o w -u p a n d a nti -c a n c er 
tr e at m e nt
x d d


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; C c y cl e; C 1 D 1 C y cl e 1, D a y 1; C T c o m p ut e d t o m o gr a p h y ; Dd a y; E C O G E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y 
Gr o u p; e C R F el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; E O R T C E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or t h e R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er; 
E Q -5 D -5 L E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n, 5 -L e v el Q u e sti o n n air e; H B c A b h e p atiti s B c or e a nti b o d y; H B s A g h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n; 
H B V h e p atiti s B vir u s; H C V h e p atiti s C vir u s; H P V h u m a n p a pill o m a vir u s; I H C i mm u n o hi st o c h e mi str y ; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e 
i ma gi n g ; P Kp h ar m a c o ki n eti c; P R O p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e; Q L Q -C 3 0 Q u alit y of Lif e C or e 3 0 Q u e sti o n n air e ; 
Q L Q -H & N 3 5 Q u alit y of Lif e H e a d a n d N e c k, M o d ul e 3 5 Q u e sti o n n air e ; Qo L q ualit y of life; R B R R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y; 
R E CI S T v 1. 1 Res po nse E val uatio n Criteria i n Soli d T u mors, Versio n 1. 1 ; S C C H Ns q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k; 
T 3 trii o d ot h yr o ni n e; T 4t h yr o xi n e; T S Ht h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e; V A S Vi s u al A n al o g S c al e . 
a
R e s ult s of st a n d ar d -of -c ar e t e st s or e x a mi n ati o n s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o C y cl e 1, 
D a y 1 m a y  b e u s e d ( e x c e pt w h er e ot h er wi s e s p e cifi e d) ; s u c h t e st s d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g.  
b
P a ti e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt will r et ur n t o t h e cli ni c f or a tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit n ot m or e t h a n 3 0 d a y s aft er t h e 
l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt.  T h e vi sit at w hi c h r e s p o n s e a s s e s s m e nt s h o w s r e c urr e nt or pr o gr e s si v e di s e a s e m a y b e u s e d a s t h e 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.
c
I nf or m e d c o n s e nt m u st b e d o c u m e nt e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s p erf or m e d a n d m a y b e o bt ai n e d m or e t h a n 
2 8 d a y s b ef or e, b ut n o m or e t h a n 5 6 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt. 
d
A pr e tr e at m e nt t u m or ti s s u e ( ar c hi v al or fr e s hl y o bt ai n e d) s a m pl e m u st b e s u b mitt e d wit hi n 4 w e e k s aft er r a n d o mi z ati o n.  T hi s 
s p e ci m e n m u st b e a c c o m p a ni e d b y t h e a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort.  It i s str o n gl y e n c o ur a g e d t h at r e pr e s e nt ati v e t u m or s p e ci m e n s 
i n p ar affi n bl o c k s ( pr ef err e d) or a mi ni m u m of 1 5 s eri al, fr e s hl y c ut, u n st ai n e d sli d e s b e s u b mitt e d.  If r e s e cti o n s p e ci m e n i s n ot 
a v ail a bl e, p ati e nt s c a n s u b mit t u m or s p e ci m e n s fr o m a c or e n e e dl e bi o p s y c oll e ct e d pri or t o st u d y r a n d o mi z ati o n.  If p ati e nt i s n ot a 
s ur gi c al c a n di d at e or ti s s u e i s n ot a v ail a bl e fr o m r e s e cti o n or bi o p s y, a n y r e pr e s e nt ati v e ti s s u e s a m pl e c a n b e s u b mitt e d.  S e e 
S e cti o n 4. 5. 6 of t h e pr ot o c ol f or d et ail s. 
e
H P V st at u s of t u m or ti s s u e d et er mi n e d b y a n y of t h e f oll o wi n g m et h o d s:  p 1 6 I H C , i n sit u h y bri di z ati o n, or p ol y m er a s e c h ai n 
r e a cti o nb a s e d a s s a y.  If H P V st at u s b y p 1 6 I H C, i n sit u h y bri di z ati o n, or p ol y m e r a s e c h ai n r e a cti o nb a s e d a s s a y i s u n k n o w n, 
ar c hi v al t u m or ti s s u e or fr e s hl y c oll e ct e d t u m or ti s s u e m u st b e t e st e d at s cr e e ni n g.
f
T h e P R O q u e sti o n n air e s, i n cl u di n g s el e ct e d s c al e s fr o m t h e E O R T C q u e sti o n n air e s ( e. g., Q L Q -C 3 0 a n d Q L Q -H & N 3 5) a n d t h e 
E Q -5 D -5 L i n it s e ntir et y  (i n cl u di n g t h e V A S), will b e c o m pl et e d b y t h e p ati e nt s at t h e i n v e sti g ati o n al sit e o n p a p er.  All P R O 
q u e sti o n n air e s ar e r e q uir e d t o b e a d mi ni st er e d pri or t o a d m i ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d/ or pri or t o a n y ot h er st u d y a s se s s m e nt( s) 
i n v ol vi n g c o m m u ni c ati o n wit h t h e cli ni c al st aff ( e. g., di s c u s si o n of t u m or pr o gr e s si o n) t h at c o ul d bi a s p ati e nt s' r ati n g of  t h eir h e alt h 
st at u s ( s y m p t o m s, si g n s, f u n cti o ni n g, or Q o L) t o e n s ur e t h at t h e v ali dit y of t h e a s s e s s m e nt i s n ot c o m pr o mi s e d a n d t o e n s ur e t h at d at a 
q u alit y  m e et s r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.  St u d y p er s o n n el s h o ul d r e vi e w all q u e sti o n n air e s f or c o m pl et e n e ss b ef or e t h e p ati e nt l e a v e s 
t h e i n v e sti g ati o n al sit e, a n d t h e h ar d c o p y ori gi n al s of t h e q u e sti o n n air e s m u st b e m ai nt ai n e d a s p art of t h e p ati e nt's m e di c al r e c or d 
w h e n r el e v a nt at t h e sit e f or s o ur c e d at a v erifi c ati o n.  R e a s o n s f or n o n -c o m pl eti o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e e C R F.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 2 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
g
It i s i m p er ati v e t h at t h e s el e ct e d s c al e s fr o m t h e E O R T C q u e sti o n n air e s a n d t h e E Q-5 D -5 L i n it s e ntir et y b e c o m pl et e d o n D a y 1 of 
C y cl e 1 t o h a v e a b a s eli n e.  E a c h q u e sti o n n air e will b e c o m pl et e d o n D a y 1 of e a c h c y cl e, at t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit, a n d 
at u n s c h e d ul e d vi sit s a s cli ni c all y i n di c at e d.  All P R O q u e sti o n n air e s ar e r e q uir e d t o b e c o m pl et e d pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of st u d y 
tr e at m e nt a n d/ or pri or t o a n y ot h er st u d y a s s e s s m e nt( s) t h at c o ul d bi a s a p ati e nt' s re s p o n s e s.
h
Aft er di s c o nti n u ati o n of t h e tr e at m e nt a n d i n t h e a b s e n c e of u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n , 
s el e ct e d s c al e s fr o m t h e E O R T C Q L Q -C 3 0 ( P h y si c al F u n cti o n a n d Gl o b al H e alt h St at u s/ Q o L) a n d t h e E Q -5 D -5 L (i n cl u di n g V A S) will
b e a d m i ni st er e d at t h e s a m e s c h e d ul e a s t h e t u mor a s s e s s m e nt s u ntil di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n , at t h e st u d y sit e or b y 
t el e p h o n e.  After t he co nfir matio n of u ne q ui vocal ra dio gra p hic e vi de nce of disease rec urre nce or pro gressio n , s el e ct e d s c al e s fr o m t h e E O R T C 
Q L Q -C 3 0 ( P h y si c al F u n cti o n a n d Gl o b al H e alt h St at u s/ Q o L) a n d t h e E Q -5 D -5 L (i n cl u di n g V A S) will b e a d m i ni st er e d o v er t h e 
t el e p h o n e or d uri n g cli ni c at 3 mo nt hs ( 3 0 da ys) a n d 6 mo nt hs (3 0 da ys) b y  sit e p er s o n n el.
i
I n cl u d e s r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e i n t h e s e at e d p o siti o n, a n d t e m p er at ur e.  R e c or d
a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d n e w 
or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or t h e fir st i nf u si o n, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d 
wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, e v er y 1 5 ( 5) mi n ut e s d uri n g a n d 3 0 (1 0) mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d or if 
s y m p t o m s o c c urr e d d uri n g t h e pr e vi o u s i nf u si o n, d uri n g a n d 3 0 (1 0) mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n. 
j
I n cl u d e s e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at ory, 
g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c s y st e m s.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y 
a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  O n g oi n g u s e of t o b a c c o ( s m o ki n g a n d s m o k el e s s) m u st al s o b e r e c or d e d.  At s u b s e q u e nt vi sit s, 
r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. C o m pl et e p h ysi c al e x a mi n ati o n s ar e d ef in e d 
i n S e cti o n 4. 5. 3 of t h e pr ot o c ol .
k
P erf or m a li mit e d, s y m p t o m-dir e ct e d e x a mi n ati o n at e v er y c y cl e a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  R e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y 
si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  O n g oi n g u s e of t o b a c c o ( s m o ki n g a n d s m o k el e s s) m u st al s o b e r e c or d e d. 
Li m it e d p h y si c al e x a mi n ati o n s ar e d efi n e d i n S e cti o n 4. 5. 3 of t h e pr ot o c ol .
l
E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d d uri n g s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  P ati e nt s s h o ul d b e r e sti n g i n a 
s u pi n e p o sit i o n f or at l e a st 1 0 mi n ut e s pri or t o E C G r e c or di n g.
m
H e m at ol o g y i n cl u d e s W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, 
b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, a n d ot h er c ell s).
n
S p e cifi e d s cr e e ni n g l a b or at or y t e st r e s ult s m u st b e o bt ai n e d pri or t o r a n d o mi z ati o n a n d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt.
o
If s cr e e ni n g l a b or at ory a s s e s s m e nt s w er e p erf or m e d wit hi n 9 6 h o ur s pri or t o D a y 1 of C y cl e 1, l a b or at or y a s s e s s m e nt s d o n ot h a v e t o 
b e r e p e at e d at C 1 D 1.  At all c y cl e s s u b s e q u e nt t o C 1 D 1, l a b or at or y a s s e s s m e nt s, E C O G P erf or m a n c e St at u s, a n d li mit e d p h y si c al
e x a mi n ati o n m u st b e p erf or m e d wit hi n 9 6 h o ur s pri or t o a d mi ni str ati o n of dr u g.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 3 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
p
C h e mi str y  p a n el ( s er u m) i n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e (if c o n si d er e d 
st a n d ar d of c ar e f or t h e r e gi o n), gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati ni n e, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h or u s, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A L P, 
A L T, A S T, a n d L D H.
q
S er u m pr e g n a n c y t e st (f or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g w o m e n w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) m u st
b e p erf or m e d a n d
d o c u m e nt e d a s n e g ati v e wit hi n 1 4 d a y s pri or t o D a y 1 of C y cl e 1. Eit h er uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st s m u st b e p erf or m e d wit hi n 
9 6 h o ur s pri or t o a d mi ni str ati o n st u d y dr u g at e v er y cy c l e d uri n g st u d y tr e at m e nt, at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, a n d a s cli ni c all y 
i n di c at e d.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.
r
T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3 f or sit e s w h e r e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), a n d fr e e T 4 will b e a s s e s s e d o n D a y 1 of C y cl e 1 a n d e v er y 
f o urt h c y cl e t h er e aft er (i. e., C y cl e s 1, 5, 9, et c.). 
s
At s cr e e ni n g a n d pri or t o r a n d o mi z ati o n, p ati e nt s will b e t e st e d f or HI V, H B s A g, t ot al H B c A b, a n d H C V a nti b o d y . If a p ati e nt h a s a 
n e g ati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st at s cr e e ni n g, a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e 
p ati e nt h a s a n H B V i nf e cti o n.  If a p ati e nt h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st m u s t al s o b e p erf or m e d t o 
d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H C V i nf e cti o n.
t
I n cl u d e s p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d; di p sti c k p er mitt e d.
u
Uri n al y si s s h o ul d b e p erf or m e d a s cli ni c all y i n di c at e d d uri n g st u d y tr e at m e nt.
v
Bl o o d f or D N A i s ol ati o n will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o h a v e c o n s e nt e d t o o pti o n al R B R s a m pli n g at b a s eli n e ( pr e d o s e o n D a y  1 of
C y cl e 1).  H o w e v er, if t h e R B R g e n eti c bl o o d s a m pl e i s n ot c oll e ct e d d uri n g t h e s c h e d ul e d vi sit, it m a y b e c oll e ct e d a s s o o n a s 
p o s si bl e ( aft er r a n d o mi z ati o n) d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.
w
N ot a p pli c a bl e f or a sit e t h at h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R B R s a m pli n g.  P erf or m e d o nl y f or p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s w h o 
h a v e pr o vi d e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o p arti ci p at e.
x
Bi o p s y at r a di o gr a p hi c di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 4 0 d a y s aft er pr o gr e s si o n or r e c urr e n c e or pri or 
t o t h e n e xt a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er i s s o o n er.  P ati e nt s m u st si g n a s e p ar at e O pti o n al Bi o p s y I nf or m e d C o n s e nt F or m t o 
u n d er g o o pti o n al bi o p si e s.  S e e S e cti o n 4. 5. 9. of t h e pr ot o c ol f or ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 4 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
y
T u m o r a s s e s s m e nt s p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a ys pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d at s cr e e ni n g.  S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s ( wit h or al or I V c o ntr a st) of t h e 
c h e st a n d a b d o m e n a n d C T s c a n s ( wit h or al or I V c o ntr a st) or M RI ( wit h c o ntr a st) of t h e h e a d a n d n e c k r e gi o n.  If a C T s c a n w it h 
c o ntr a st i s c o ntr ai n di c at e d ( e. g., i n p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y or i m p air e d r e n al cl e ar a n c e), a n o n -c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st 
m a y b e p erf or m e d a n d M RI wit h c o ntr a st s c a n s of t h e a b d o m e n a n d h e a d a n d n e c k r e gi o n m u st b e p erf or m e d.  All m e a s ur a bl e a n d 
n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g.  If b ot h a C T s c a n wit h c o ntr a st i s c o ntr ai n di c at e d ( e. g., 
i n p ati e nt s wit h i m p air e d r e n al cl e ar a n c e or c o ntr a st all er g y) a n d M RI i s c o ntr a di ct e d ( e. g., i n p ati e nt s wit h cl a u str o p h o bi a), n o n-
c o ntr a st C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d h e a d a n d n e c k r e gi o n m a y  b e p erf or m e d o nl y u p o n pri or a p pr o v al fr o m t h e M e di c al 
M o nit or. 
z
T h e s a m e r a di o gr a p hi c m o d alit y ( e. g., C T s c a n wit h c o ntr a st) a n d pr o c e d ur e s ( e. g., t h e s a m e c o ntr a st pr ot o c ol f or C T s c a n s) u s e d at 
s cr e e ni n g m u st b e u s e d f or s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt s.  I m a gi n g of t h e h e a d a n d n e c k r e gi o n a n d c h e st m u st b e p erf or m e d at 
e v er y s c h e d ul e d t u m or a s s e s s m e nt.  I m a gi n g of t h e a b d o m e n a n d b o n e m u st b e p erf or m e d a s cli ni c all y i n di c at e d, a n d i m a gi n g of t h e 
a b d o m e n m u st al s o b e d o n e u p o n di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n i n t h e h e a d a n d n e c k a n d/ or c h e st.  All m e a s ur a bl e a n d 
n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s s h o ul d b e r e -a s s e s s e d at e a c h s u b s e q u e nt ti m e p oi nt.  Pr o gr e s si o n of p ati e nt s wit h e vi d e n c e of r e si d u al 
di s e a s e at b a s eli n e ( a s a s s e s s e d b y s cr e e ni n g s c a n s) will b e a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or u si n g R E CI S T v 1. 1.  A s s e s s m e nt s s h o ul d 
b e p erf or m e d b y t h e s a m e e v al u at or, if p o s si bl e, t o e n s ur e i nt er n al c o n si st e n c y a cr o s s vi sit s.  Di s e a s e r e c urr e n c e i n p ati e nt s wit h n o 
e vi d e n c e of di s e a s e at b a s eli n e ( a s a s s e s s e d b y s cr e e ni n g s c a n s) will b e d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or b a s e d o n u n e q ui v o c al 
r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of r e c urr e n c e (l o c al r e c urr e n c e, n e w s e c o n d pri m ar y S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s).  
At a n y  ti m e t h at di s e a s e r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n i s cli ni c all y s u s p e ct e d, pr ot o c ol r e q uir e d i m a gi n g mu st b e p erf or m e d e x p e diti o u sl y 
o ut si d e t h e s c h e d ul e ti m e p oi nt s, e v e n if n ot m a n d at e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s.  I n c a s e s of e q ui v o c al e vi d e n c e of r e c ur r e n c e or 
pr o gr e s si o n, r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n m u st b e c o nfir m e d b y  r e p e at t u m or a s s e s s m e nt s aft er 9 w e e k s or e arli er a s cli ni c all y 
i n di c at e d.  T u m or a s s e s s m e nt s will c o nti n u e r e g ar dl e s s of w h et h er st u d y dr u g i s gi v e n, h el d, or di s c o nti n u e d ( e v e n if a n e w f oll o w-u p 
a nti -c a n c er t h er a p y i s st art e d) u ntil d e at h, di s e a s e r e c urr e n c e ( p er u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al r e c urr e n c e, n e w 
s e c o n d pri m ar y  S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s), di s e a s e pr o gr e s si o n ( p er R E CI S T v 1. 1), l o s s t o f oll o w -u p, t h e 
e n d of Y e ar 5, wit h dr a w al of c o n s e nt, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st .  
a a M e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) 
u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at m e nt fr o m 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt u ntil t h e tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 5 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
b b Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a 
pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 
3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  S eri o u s 
a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  Aft er t hi s p eri o d, all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d 
b e r e p ort e d.  I n a d diti o n, t h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s 
b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s 
r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w-u p, or t h e p ati e nt 
wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or 
tri al-r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.
c c P ati e nt s s h o ul d r e c ei v e t h eir fir st d o s e of st u d y dr u g t h e d a y of r a n d o mi z ati o n if p o s si bl e.  If t hi s i s n ot p o s si bl e, t h e fi r st d o s e s h o ul d 
o c c ur n o l at er t h a n 4 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.  T h e i niti al i nf u si o n of st u d y dr u g will b e d eli v er e d o v er 6 0 ( 1 5) mi n ut e s.  S u b s e q u e nt 
i nf u si o n s will b e d eli v er e d o v er 3 0 (1 0) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n w a s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, or 
6 0 ( 1 5) mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.
d d Aft er di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt , i nf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w-u p a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y (i n cl u di n g t ar g et e d t h er a p y a n d 
i m m u n ot h er a p y) will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e cor d s, a n d/ or cli ni c vi sit s. I n a d diti o n ( b ut n ot i n st e a d of),
st u d y st aff m a y al s o u s e a p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e ( e. g., c o u nt y  r e c or d s) t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s.  P ati e nt s w h o 
h a v e di s c o nti n u e d st u d y dr u g (f or a n y r e a s o n) i n t h e a b s e n c e of di s e a s e r e c urr e n c e ( p er u n e q ui v o c al r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of l o c al 
r e c urr e n c e, n e w s e c o n d pri m ar y S C C H N l e si o n, or d e v el o p m e nt of di st a nt m et a st a si s) or di s e a s e pr o gr e s si o n ( p er R E CI S T v 1. 1) 
m u st c o m pl et e s ur vi v al f oll o w -u p o n t h e s a m e s c h e d ul e a s t h e r a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt s u ntil t h e pr ot o c ol -d efi n e d crit eri o n f or 
e n di n g r a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt s i s m et . Aft er b ot h tr e at m e nt a n d r a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt s ar e di s c o nti n u e d, s ur vi v al f oll o w -u p 
m u st o c c ur a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s o r m or e fr e q u e ntl y u ntil d e at h ( u nl e s s t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt or t h e S p o n s or 
t er mi n at e s t h e st u d y).  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m s ur vi v al f oll o w -u p, t hi s r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e 
d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or .  If a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y (i. e. s ur vi v al f oll o w-u p), t h e st u d y st aff m a y  u s e a 
p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e ( e. g., c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 6 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 4 0 2 4 2
A p p e n di x 3
S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y,  a n d 
Bi o m ar k er Fl ui d S a m pl e s f or A ll E nr oll e d P ati e nt s i n 
Ar m s
A a n d B
Vi sit
Ti m e p oi nt
S a m pl e T y p e
D a y 1 of C y cl e 1
Pr e d o s e   

At e z oli z u m a b P K ( s er u m) 

At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)

Bi o m ar k er ( pl a s m a, s er u m, a n d 
bl o o d a )

Bl o o d s a m pl e f or R B R ( o pti o n al)
b
3 0 ( 1 0) mi n ut e s 
aft er e n d of 
at e z oli z u m a b i nf u si o n

At e z oli z u m a b P K ( s er u m)
D a y 1 of C y cl e 2 
Pr e d o s e   

At e z oli z u m a b P K ( s er u m) 

At e z oli z u m a b A D A ( s er u m) 

Bi o m ar k er ( pl a s m a a n d s er u m)
D a y 1 of C y cl e 4
Pr e d o s e   

At e z oli z u m a b P K ( s er u m) 

At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)

Bi o m ar k er ( pl a s m a a n d s er u m)
D a y 1 of C y cl e 8
Pr e d o s e   

At e z oli z u m a b P K ( s er u m) 

At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)

Bi o m ar k er ( pl a s m a a n d s er u m)
D a y 1 of C y cl e 1 6
Pr e d o s e   

At e z oli z u m a b P K ( s er u m) 

At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)

Bi o m ar k er ( pl a s m a a n d s er u m)
Tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit 
(3 0 d a y s aft er l a st d o s e)
At vi sit   

At e z oli z u m a b P K ( s er u m)

At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)

Bi o m ar k er ( pl a s m a a n d s er u m)
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; P K p h ar m a c o ki n eti c; R B R R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y.
N ot e:  E x c e pt f or D a y 1 of C y cl e 1, all ot h er st u d y vi sit s a n d a s s e s s m e nt s d uri n g t h e tr e at m e nt 
p eri o d s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 3 d a y s of t h e s c h e d ul e d d at e.  St u d y a s s e s s m e nt s m a y  b e 
d el a y e d or m o v e d a h e a d of t h e wi n d o w t o a c c o m m o d at e h oli d a y s, v a c ati o n s, a n d u nf or e s e e n 
d el a y s.
a
If t hi s bl o o d s a m pl e i s n ot c oll e ct e d d uri n g t h e D a y 1, C y cl e 1 visit , it m a y b e c oll e ct e d at a n y 
ot h er vi sit d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.
b
N ot a p pli c a bl e f or a sit e t h at h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R B R s a m pli n g.  P erf or m e d 
o nl y f or p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s w h o h a v e pr o vi d e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o 
p arti ci p at e.  T h e bl o o d s a m pl e f or t h e R B R will b e c oll e ct e d pr e d o s e o n D a y 1 o f C ycl e 1.  
H o w e v er , if t hi s s a m pl e i s n ot c oll e ct e d d uri n g t h e s c h e d ul e d vi sit, it m a y b e c oll e ct e d a s s o o n 
a s p o s si bl e ( aft er r a n d o mi z ati o n) d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y .