Clinical trial NCT03237377
Conditions: Non-Small Cell Lung Cancer
Sponsor: Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
Start date: 2017-12-12; Completion date: 2024-05-23
Enrollment: 9 participants; Allocation: NON_RANDOMIZED; Intervention model: SEQUENTIAL

Brief summary:
This is a pilot study of neoadjuvant 'immunoradiation' (durvalumab or durvalumab plus tremelimumab) administered every 4 weeks for 2 doses, concurrently with standard thoracic radiation (RT) (45Gy in 25 fractions), with one dose of immunotherapy alone delivered in the pre-surgical window, prior to surgical resection, for patients with stage IIIA NSCLC that is deemed resectable with a lobectomy by a thoracic surgeon. If preliminary safety of the durvalumab/thoracic RT combination is established, a second cohort investigating the combination of durvalumab/tremelimumab/thoracic RT prior to surgical resection will be opened. After surgical resection, patients may receive standard adjuvant chemotherapy, as deemed appropriate by the treating investigator.

Detailed description:

Arms: arm 1: Drug: Durvalumab Other Names: MEDI4736

MEDI4736 1500mg via IV infusion every 4 weeks for up to 3 doses/cycles Intervention: Radiation: Thoracic Radiation 5 days per week in once daily fractionation, 1.8-2.0 Gy per fraction

Intervention: Procedure/Surgery: lobectomy patients may proceed to surgery post drug and radiation intervention for lung lobectomy

Intervention: Drug: Standard of care adjuvant chemotherapy patients may or may not proceed to adjuvant chemotherapy post trial drug and radiation intervention and surgery arm 2: Drugs: Durvalumab + Tremelimumab Other Names: MEDI4736 and CP-675 MEDI4736 1500mg via IV infusion every 4 weeks for up to 3 doses/cycles + CP-675 206 75mg via IV infusion every 4 weeks up 3 doses/cycles Intervention: Radiation: Thoracic Radiation 5 days per week in once daily fractionation, 1.8-2.0 Gy per fraction Intervention: Procedure/Surgery: lobectomy patients may proceed to surgery post drug and radiation intervention for lung lobectomy

Intervention: Drug: Standard of care adjuvant chemotherapy patients may or may not proceed to adjuvant chemotherapy post trial drug and radiation intervention and surgery
Interventions: intervention 1: Durvalumab intervention 2: Tremelimumab intervention 3: Thoracic Radiation intervention 4: lobectomy intervention 5: Standard of care adjuvant chemotherapy
Intervention descriptions: intervention 1: 1500mg via IV infusion every 4 weeks for up to 3 doses/cycles intervention 2: 75mg via IV infusion every 4 weeks intervention 3: 5 days per week in once daily fractionation, 1.8-2.0 Gy per fraction intervention 4: patients may proceed to surgery post drug and radiation intervention for lung lobectomy intervention 5: patients may or may not proceed to adjuvant chemotherapy post trial drug and radiation intervention and surgery

Protocol documents:
Prot_SAP_000.pdf: 
J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
i 
 
Summary of Changes‐ Protocol  
 
# 
Section 
Comments 
1. 
Title Page 
Protocol version and date revised. Updated study contact information for CROCC 
lead Coordinator and Lead UAD Coordinator. Removed CROCC Program Manager 
Contact.  


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
1 
 
Neoadjuvant Immunoradiation for Stage III Resectable Non‐Small Cell Lung Cancer 
JHU Protocol #: J1772 / IRB00127418 
AstraZeneca Reference #: ESR1612244  
Study Phase: II 
 
Study Products: 
Durvalumab (MEDI4736) 
Tremelimumab 
IND #: 134339  
 
Principal Investigator: Patrick Forde, MB BCH 
Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University 
201 N Broadway, Suite 8129 Box 6, Baltimore, MD 21287 
Tel: 667‐776‐6162 
Email: pforde1@jhmi.edu   
 
CROCC Lead Study Coordinator: 
Jasmine Brooks 
201 N. Broadway, Suite 9120‐04 
Baltimore, MD 21287 
Phone: (410) 502‐0984 
Email: jbrook54@jhmi.edu  
 
Lead UAD Study Coordinator: 
Donna Armstrong301 Mason Lord Dr Ste 4500Baltimore, MD 21224Phone: (410)‐550‐5848Email: 
darms17@jhmi.edu 
 Lead Research Nurse: 
Peggy Fitzpatrick 
Phone: (410) 550‐5848 
Email: mfitzpa7@jhmi.edu  
 
 
 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
2 
 
Research Facilities  
 
The Skip Viragh Outpatient Cancer Building 
201 N. Broadway, Suite 9176 
Baltimore, MD 21287 
Telephone: 443‐287‐9377 
Email: crocc@jhmi.edu  
 
IRB: Institutional Review Board 
Johns Hopkins School of Medicine 
1620 McElderry Street 
Reed Hall, Suite B‐130 
Baltimore, MD 21205‐1911 
 
Participating Institutions 
Princess Margaret Cancer Center 
Principal Investigator: Adrian G. Sacher, MD, M.M.Sc. 
700 University Avenue, Room 7‐915 
 Toronto, Ontario, Canada, M5G1Z5 
Phone: 416‐946‐4501 x 3550 
 
IND Sponsor  
Julie Brahmer, MD 
 
Confidential Information 
 
Protocol Revision Record 
Version 9.0: March 2, 2022


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
3
Table of Contents 
Section 
Page # 
Protocol Synopsis ............................................................................................................................... 13 
List of Abbreviations and Definition of Terms ..................................................................................... 24 
Figure 1: Schedule of Assessments ..................................................................................................... 31 
LONG‐TERM Follow Up ............................................................................. Error! Bookmark not defined. 
1. 
Introduction ............................................................................................................................... 38 
1.1. 
Disease Background ................................................................................................................... 38 
1.1.1.  Immunotherapies .................................................................................................................. 39 
1.2. 
Durvalumab ................................................................................................................................ 40 
1.3. 
Tremelimumab ........................................................................................................................... 41 
1.4. 
Durvalumab in combination with Tremelimumab ................................................................... 41 
1.5. 
Research Hypothesis .................................................................................................................. 42 
1.6. 
Rationale for Conducting Study ................................................................................................. 42 
1.6.1.  Current Management of Locally Advanced NSCLC .............................................................. 42 
1.6.2.  Perioperative Systemic Therapy in Stage III NSCLC ............................................................. 42 
Table 1: Selected NSCLC Studies of Adjuvant Chemotherapy .............................................................. 43 
1.6.3.  Neoadjuvant Systemic Therapy in Resectable NSCLC .......................................................... 44 
1.6.4.  Neoadjuvant Radiation in Stage III NSCLC............................................................................ 44 
1.6.5.  Surgical Considerations in Stage III Resectable NSCLC ........................................................ 45 
1.7. 
Rationale for Neoadjuvant Immunotherapy plus Radiation Therapy in Stage III NSCLC ........ 46 
1.7.1.  Anti‐PD‐1/PD‐L1 is Safe and Effective in NSCLC ................................................................... 46 
1.7.2.  Neoadjuvant Anti‐PD‐1 is Safe and Feasible in Early Stage NSCLC ..................................... 46 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
4
1.7.3.  Radiation Therapy and Anti‐PD‐1/PD‐L1 may have Immunologic Synergy ........................ 46 
1.8. 
Rationale for Anti‐PD‐1/PD‐L1 plus Anti‐CTLA‐4 in NSCLC ....................................................... 47 
1.9. 
Durvalumab + tremelimumab combination therapy dose rationale ....................................... 47 
Pharmacokinetics/Pharmacodynamics data ....................................................................................... 47 
Clinical data ....................................................................................................................................... 48 
1.10. 
Rationale for fixed dosing .......................................................................................................... 49 
1.11. 
Benefit/risk and ethical assessment ......................................................................................... 50 
1.12. 
Potential Benefits: ..................................................................................................................... 50 
1.12.1.  Durvalumab ........................................................................................................................... 50 
1.12.2.  Tremelimumab ...................................................................................................................... 51 
1.12.3.  Durvalumab + tremelimumab .............................................................................................. 51 
1.13. 
Identified and Potential Risks .................................................................................................... 52 
1.13.1.  Durvalumab ........................................................................................................................... 52 
1.13.2.  Tremelimumab ...................................................................................................................... 53 
1.13.3.  Durvalumab + tremelimumab .............................................................................................. 53 
2. 
Study Objective .......................................................................................................................... 54 
2.1. 
Primary Objective(s) .................................................................................................................. 54 
2.2. 
Secondary Objective(s) .............................................................................................................. 54 
2.3. 
Exploratory Objective(s) ............................................................................................................ 55 
3. 
Study Design .............................................................................................................................. 55 
3.1. 
Overview of Study Design .......................................................................................................... 55 
3.1.1.  Screening ............................................................................................................................... 55 
3.1.2.  Determination of Eligibility ................................................................................................... 55 
3.1.3.  Diagnostic and Surgical Evaluation of Subjects .................................................................... 56 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
5
3.1.4.  Treatment and Collection of Biological Specimens ............................................................. 56 
3.1.5.  Toxicity assessments ............................................................................................................. 57 
3.1.6.  Postoperative Treatment of Subjects ................................................................................... 57 
3.1.6.1.  Adjuvant Chemotherapy ................................................................................................ 57 
3.1.6.2.  Evaluation of Perioperative Safety   ............................................................................. 58 
Figure 2: Study Schema ...................................................................................................................... 59 
3.2. 
Study Oversight for Safety Evaluation ...................................................................................... 59 
4. 
Patient Selection, Enrollment, Restrictions, Discontinuation and Withdrawal ............................. 59 
4.1. 
Inclusion Criteria ........................................................................................................................ 59 
4.2. 
Exclusion Criteria ........................................................................................................................ 61 
4.3. 
Withdrawal of Subjects from Study Treatment/On Study ....................................................... 64 
4.4. 
Permanent Discontinuation of Study Therapy ......................................................................... 64 
4.5. 
Withdrawal of Consent .............................................................................................................. 65 
4.6. 
Replacement of Subjects ........................................................................................................... 66 
4.7. 
Registration Procedures: General Guidelines ........................................................................... 66 
4.8. 
Registration Process ................................................................................................................... 66 
5. 
Investigational Product(s) ........................................................................................................... 67 
5.1. 
Durvalumab and tremelimumab ............................................................................................... 67 
5.1.1.  Formulation/Packaging/Storage .......................................................................................... 67 
Durvalumab (MEDI4736) .................................................................................................................... 67 
Tremelimumab .................................................................................................................................. 67 
5.2. 
Dose and Treatment Regimens ................................................................................................. 67 
5.2.1.  Durvalumab monotherapy (cohort 1) .................................................................................. 67 
5.2.2.  Durvalumab + tremelimumab combination therapy (cohort 2) ......................................... 68 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
6
5.2.3.  Study Drug Preparation of Durvalumab and Tremelimumab ............................................. 69 
5.2.4.  Preparation of durvalumab doses for administration with an IV bag ................................ 69 
5.2.5.  Durvalumab hold and infusion times ................................................................................... 69 
5.2.6.  Preparation of tremelimumab doses for administration with an IV bag ............................ 69 
5.2.7.  Tremelimumab hold and infusion times .............................................................................. 70 
5.2.8.  Monitoring of Dose Administration ..................................................................................... 71 
5.2.9.  Accountability and Dispensation .......................................................................................... 71 
5.2.10.  Disposition of unused investigational study drug ............................................................... 71 
6. 
Treatment Plan .......................................................................................................................... 71 
6.1. 
Subject Enrollment ..................................................................................................................... 71 
6.1.1.  Patient Registration Procedures ........................................................................................... 72 
6.1.2.  Recruitment ........................................................................................................................... 72 
6.2. 
Dosage and Administration ....................................................................................................... 73 
6.2.1.  Durvalumab monotherapy or Durvalumab and Tremelimumab ........................................ 73 
Table 2: Trial Treatment ..................................................................................................................... 73 
6.2.2.  Thoracic Radiation ................................................................................................................ 74 
6.2.2.1.  Contemporary RT simulation and planning: .................................................................. 74 
6.2.2.2.  Target Dose ..................................................................................................................... 74 
6.2.2.3.  Prescription Dose and Fractionation ............................................................................. 74 
6.2.2.4.  Target Volumes ............................................................................................................... 75 
6.2.2.5.  Normal Structures .......................................................................................................... 75 
6.2.3.  Thoracic Surgery .................................................................................................................... 76 
6.2.3.1.  Surgical Procedure .......................................................................................................... 76 
6.2.3.2.  Surgical Technique .......................................................................................................... 76 
6.2.3.3.  Mediastinal Lymph Node Sampling ............................................................................... 76 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
7
6.3. 
Definition of Dose Limiting Toxicity (DLT) ................................................................................. 77 
6.4. 
Dose Modification and Toxicity Management .......................................................................... 79 
6.4.1.  Durvalumab + tremelimumab .............................................................................................. 79 
7. 
Restrictions During the Study and Concomitant Treatment(s) ..................................................... 79 
Table 3. Highly Effective Methods of Contraception (<1% Failure Rate) .............................................. 81 
7.1. 
Concomitant Therapy and Supportive Care Guidelines ........................................................... 81 
7.2. 
Permitted Concomitant Medications ........................................................................................ 81 
Table 4: Supportive Medications ........................................................................................................ 81 
7.3. 
Excluded Concomitant Medications .......................................................................................... 82 
Table 5. Prohibited concomitant medications .................................................................................... 82 
8. 
Study Procedures ....................................................................................................................... 83 
8.1. 
Schedule of Study Procedures ................................................................................................... 83 
8.1.1.  Screening Phase .................................................................................................................... 83 
8.1.2.  Treatment Phase ................................................................................................................... 84 
8.1.3.  End of Treament .................................................................................................................... 84 
8.1.4.  Follow‐up Phase .................................................................................................................... 85 
8.2. 
Description of Study Procedures ............................................................................................... 85 
8.2.1.  Medical history and physical examination, electrocardiogram, weight and vital signs ..... 85 
8.2.2.  Physical Examination ............................................................................................................ 85 
8.2.3.  Electrocardiograms ............................................................................................................... 85 
8.2.4.  Vital signs .............................................................................................................................. 86 
8.2.5.  Clinical laboratory tests ........................................................................................................ 86 
Table 6. Hematology Laboratory Tests ............................................................................................... 87 
Table 7. Clinical chemistry (Serum or Plasma) Laboratory Tests .......................................................... 87 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
8
Table 8. Urinalysis Testsa .................................................................................................................... 89 
8.3. 
Biological Sampling Procedures ................................................................................................ 89 
8.4. 
Biomarker Evaluation and methods .......................................................................................... 89 
8.4.1.  Tumor Tissue Samples   ........................................................................................................ 89 
8.4.1.1.  Collection of Pretreatment Tumor and Lymph Node Biopsies  ................................... 89 
8.4.1.2.  Pretreatment Biopsy Handling, Transportation, Storage, and Processing  ................. 89 
8.4.1.3.  Operative specimens (tumor, normal lung, draining lymph nodes)  ........................... 89 
8.5. 
Blood Samples ............................................................................................................................ 90 
8.5.1.  Collection Schedule ............................................................................................................... 90 
8.5.2.  Specimen Handling, Transportation, Storage, and Processing  .......................................... 90 
8.6. 
Biomarker Evaluation methods   .............................................................................................. 91 
8.6.1.  Immunohistochemistry ......................................................................................................... 91 
8.6.2.  RNA Analysis ......................................................................................................................... 91 
8.6.3.  Flow Cytometric Analysis of Tumor and Lymph Nodes ....................................................... 91 
8.6.4.  PBMC analysis ....................................................................................................................... 92 
8.6.5.  Pharmacodynamic Assessment ............................................................................................ 92 
8.6.6.  Genomic and Mutation‐associated neoantigen (MANA) Analyses ..................................... 92 
8.6.7.  Immune Functional Assays ................................................................................................... 92 
8.6.8.  Liquid Biopsy Analysis ........................................................................................................... 92 
8.6.9.  Serum Analysis ...................................................................................................................... 93 
8.6.10.  Leftover Samples ................................................................................................................... 93 
8.6.11.  Additional Information  ....................................................................................................... 93 
8.6.12.  PD‐L1 Testing ......................................................................................................................... 93 
8.6.13.  Estimate of volume of blood to be collected ....................................................................... 97 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
9
Table 9. Volume of blood to be drawn from each subject ................................................................... 97 
8.7. 
Withdrawal of informed Consent for Donated Biological Samples ......................................... 97 
9. 
Assessment of Safety .................................................................................................................. 97 
9.1. 
Safety Parameters ...................................................................................................................... 98 
9.1.1.  Definition of Adverse Events (AE) ........................................................................................ 98 
9.1.2.  Definition of Serious Adverse Event (SAE) ........................................................................... 98 
9.1.3.  Definition of Adverse Events of Special Interest (AESI) ....................................................... 99 
9.1.4.  Thoracic Radiation Adverse Events of Special Interest ...................................................... 101 
9.1.5.  Immune‐related Adverse Events ........................................................................................ 101 
9.2. 
Assessment of Safety Parameters ........................................................................................... 102 
9.2.1.  Assessment of Severity ....................................................................................................... 102 
9.2.2.  Assessment of Relationship ................................................................................................ 102 
9.3. 
Recording of Adverse Events and Serious Adverse Events ..................................................... 103 
9.3.1.  Study Recording Period and Follow‐up for Adverse Events and Serious Adverse Events 104 
9.3.2.  Causality Collection ............................................................................................................. 104 
9.3.3.  Relationship to Protocol Procedures .................................................................................. 104 
9.3.4.  Adverse Events based on Signs and Symptoms ................................................................. 105 
9.3.5.  Adverse Events based on Examinations and Tests ............................................................ 105 
9.3.6.  Hy’s Law ............................................................................................................................... 105 
9.3.7.  Disease Progression ............................................................................................................ 106 
9.3.8.  New Cancers ........................................................................................................................ 106 
9.3.9.  Deaths .................................................................................................................................. 106 
9.3.10.  Reporting of Serious Adverse Events ................................................................................. 107 
9.3.11.  Reporting of Deaths to AstraZeneca .................................................................................. 109 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
10
9.3.12.  Other Events Requiring Reporting ...................................................................................... 109 
9.3.12.1. Overdose ....................................................................................................................... 109 
9.3.12.2. Hepatic Function Abnormality ..................................................................................... 109 
9.3.12.3. Pregnancy ..................................................................................................................... 110 
9.3.12.3.1.  Maternal Exposure ............................................................................................................................................................... 110 
9.3.12.3.2.  Paternal Exposure ................................................................................................................................................................ 110 
10.  Disease Evaluation and Methods .............................................................................................. 111 
10.1. 
Safety Variables ....................................................................................................................... 111 
10.1.1.  Safety ................................................................................................................................... 111 
10.1.2.  Feasibility............................................................................................................................. 111 
10.1.3.  Surgical Morbidity and Mortality ....................................................................................... 111 
10.2. 
Efficacy Variables ..................................................................................................................... 112 
10.2.1.  Pathologic Response ........................................................................................................... 112 
10.2.2.  Radiologic Response ........................................................................................................... 112 
10.2.3.  Immune‐related RECIST ...................................................................................................... 112 
10.2.4.  Recurrence‐free Survival ..................................................................................................... 113 
10.2.5.  Overall Survival ................................................................................................................... 113 
11.  Study Drug Information ............................................................................................................ 114 
11.1. 
Durvalumab and Tremelimumab ............................................................................................ 114 
12.  Statistical Methods and Sample Size Determination ................................................................. 114 
12.1. 
Study Design ............................................................................................................................. 114 
12.2. 
Study Endpoints Definition ...................................................................................................... 114 
12.2.1.  Primary Endpoints ............................................................................................................... 114 
12.2.2.  Safety Endpoint ................................................................................................................... 115 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
11
Table 10.1 Stopping Rule for Safety .................................................................................................. 116 
Table 10.2 Operating characteristics of the stopping rule for safety ................................................. 116 
Table 10.3 Early Stopping Rule for Grade 5 Adverse Event ................................................................ 116 
Table 10.4 Operating characteristics of the stopping rule for grade 5 AE .......................................... 117 
12.2.3.  Feasibility Endpoint ............................................................................................................. 117 
12.3. 
Statistical Analysis Plan ........................................................................................................... 118 
12.3.1.  Analysis Plan for Primary Endpoints .................................................................................. 118 
12.3.2.  Analysis Plan for Secondary Endpoints .............................................................................. 118 
12.4. 
Exploratory Endpoints ............................................................................................................. 118 
12.4.1.  Markers of Immune Reactivity to Immunoradiation ......................................................... 118 
12.4.2.  Analysis of Exploratory Endpoints  .................................................................................... 119 
12.5. 
Patient Accrual ......................................................................................................................... 119 
13.  Ethical and Regulatory Requirements ....................................................................................... 119 
13.1. 
Ethical conduct of the study .................................................................................................... 119 
13.2. 
Ethics and Regulatory Review ................................................................................................. 119 
13.3. 
Informed consent ..................................................................................................................... 120 
13.4. 
Changes to the protocol and informed consent form ............................................................ 120 
14.  Study Management .................................................................................................................. 120 
14.1. 
Training of study site personnel .............................................................................................. 120 
14.2. 
Monitoring of the study ........................................................................................................... 121 
14.3. 
Study timetable and end of study ........................................................................................... 121 
15.  Data Management ................................................................................................................... 121 
15.1. 
Meetings ................................................................................................................................... 123 
15.2. 
Study governance and oversight ............................................................................................. 123 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
12
15.3. 
Multicenter Guidelines ............................................................................................................ 123 
16.  Investigational Product and Other Treatments ......................................................................... 124 
16.1. 
Identity of investigational product(s) ...................................................................................... 124 
Table 11. List of investigational products for this study .................................................................... 124 
17.  APPENDICES ............................................................................................................................. 124 
Appendix 2: Durvalumab weight‐based dose calculation .................................................................. 155 
Appendix 3: Tremelimumab weight‐based dose calculation ............................................................. 156 
Appendix 4: Management of Radiation Esophagitis ......................................................................... 157 
Appendix 5: Management of Radiation‐related Toxicities ................................................................ 158 
18.  LIST OF REFERENCES ................................................................................................................. 159 
 
 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
13
Protocol Synopsis 
Name of Sponsor/Company: AstraZeneca/MedImmune 
 
 
Name of Finished Product: 
Durvalumab (MEDI4736)  
Tremelimumab  
Name of Active Ingredient: 
Durvalumab (MEDI4736)  
Tremelimumab 
Title of Study: 
Neoadjuvant Immunoradiation in Patients with Resectable Stage III Non‐Small Cell Lung Cancer 
Investigators: 
Principal Investigator: 
Patrick Forde, MB BCH 
Study Center(s): 
Johns Hopkins University 
Anticipated Study Period (years): 
2 
Phase of Development: 
II 
Objectives: 
Primary Objectives:  
1. Safety: To evaluate whether durvalumab (cohort 1) or durvalumab plus tremelimumab (cohort 2) delivered concurrent with thoracic radiation 
(RT) and in the pre‐surgical window prior to surgical resection, will be safe and tolerable to administer, in patients with stage III resectable 
NSCLC. 
2. Feasibility: To evaluate whether durvalumab (cohort 1) or durvalumab plus tremelimumab (cohort 2) delivered concurrent with thoracic 
radiation (RT) and in the pre‐surgical window prior to surgical resection, will not delay the time to surgery beyond the planned date of surgical 
resection, in patients with stage III resectable NSCLC. 
 
Secondary Objective(s): 
1. Pathologic Response 
To determine whether durvalumab (cohort 1) or durvalumab plus tremelimumab (cohort 2) delivered concurrent with thoracic radiation (RT) 
and in the pre‐surgical window prior to surgical resection, will induce a pathologic response in patient’s primary tumors and draining lymph 
nodes, in patients with stage III resectable NSCLC. 
 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
14
2. Radiologic Response 
To determine whether durvalumab (cohort 1) or durvalumab plus tremelimumab (cohort 2) delivered concurrent with thoracic radiation (RT) 
and in the pre‐surgical window prior to surgical resection, will induce a radiologic response in in patient’s primary tumors and draining lymph 
nodes, in patients with stage III resectable NSCLC. 
 
3. Recurrence‐Free Survival (RFS) 
To determine whether durvalumab (cohort 1) or durvalumab plus tremelimumab (cohort 2) delivered concurrent with thoracic radiation (RT) 
and in the pre‐surgical window prior to surgical resection, will delay the development of local or distant recurrent non‐small cell lung cancer, 
in patients with stage III resectable NSCLC. 
 
4. Surgical morbidity and mortality 
To determine whether durvalumab (cohort 1) or durvalumab plus tremelimumab (cohort 2) delivered concurrent with thoracic radiation (RT) 
and in the pre‐surgical window prior to surgical resection, will lead to unacceptable rates of postoperative morbidity or mortality when 
compared to historical controls, in patients with stage III resectable NSCLC. 
 
5.  Overall Survival 
To determine whether durvalumab (cohort 1) or durvalumab plus tremelimumab (cohort 2) delivered concurrent with thoracic radiation (RT) 
and alone in the pre‐surgical window prior to surgical resection, will result in an overall survival improvement in comparison to historical 
controls, in patients with stage III resectable NSCLC. 
 
Exploratory Objective(s): 
1. Genomic and neoantigen correlates.  
To identify dynamic changes in the genomic and neoantigen landscape of cancer cells that are associated with pathologic response in patients 
with stage III resectable NSCLC, treated with preoperative durvalumab (cohort 1) or durvalumab plus tremelimumab (cohort 2) alongside 
thoracic radiation, and alone in the pre‐surgical window. To determine whether changes in the T cell receptor (TCR) repertoire by means of 
TCR sequencing as well as in circulating cell‐free tumor DNA (ctDNA) dynamics can predict response to these therapies.  
2. Immunologic correlates 
To evaluate markers of immune reactivity in the tumor microenvironment or peripheral blood in pre and post therapy tumor tissue and 
serially obtained blood samples in patients with stage III resectable NSCLC, treated with preoperative durvalumab (cohort 1) or durvalumab 
plus tremelimumab (cohort 2) alongside thoracic radiation, and alone in the pre‐surgical window. 
 
Methodology: 
This is a pilot study of neoadjuvant ‘immunoradiation’ (durvalumab or durvalumab plus tremelimumab) administered every 4 weeks for 2 doses, 
concurrently with standard thoracic radiation (RT) (45Gy in 25 fractions), with one dose of immunotherapy alone delivered in the pre‐surgical 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
15
window, prior to surgical resection, for patients with stage III NSCLC that is deemed resectable with a lobectomy by a thoracic surgeon. If 
preliminary  safety  of  the  durvalumab/thoracic  RT  combination  is  established,  a  second  cohort  investigating  the  combination  of 
durvalumab/tremelimumab/thoracic  RT  prior  to  surgical  resection  will  be  opened.  After  surgical  resection,  patients  may  receive  standard 
adjuvant chemotherapy, as deemed appropriate by the treating investigator.  
Patients with a history of prior thoracic radiation  or interstitial lung disease/pneumonitis will be  excluded. Patients who would require a 
pneumonectomy will be excluded. This study aims to determine if immunoradiation will be safe, tolerable and feasible to administer prior to 
surgical resection for patients with stage III NSCLC. Safety will be determined by the number of dose‐limiting toxicities that delay the time to 
surgery by >8 weeks from the date of completion of thoracic RT, and pre‐defined grade 3+ pulmonary toxicities that occur during the DLT 
observation period in comparison to historic norms of pulmonary toxicities seen with chemoradiation prior to surgery . Feasibility will be defined 
as the number of patients who undergo surgery within the planned surgical window: 6‐8 weeks after completion of thoracic RT. The DLT 
observation window will start from the day of commencement of immunotherapy, until 30 days after thoracic surgery or 100 days after the last 
dose of immunotherapy, whichever is longer.  
From a translational perspective, this study will allow investigators to collect pre‐ and post‐treatment tumor and lymph node tissue and serial 
blood and related biospecimens, aimed at examining potential mediators of response and resistance to immunoradiation. Other endpoints of 
clinical interest will include: pathologic response, radiologic response, recurrence‐free survival (RFS), overall survival (OS) and surgical 
morbidity and mortality. Patients will undergo routine screening investigations including CBC, CMP, Hepatitis B/C/HIV assessment, urine, 
pregnancy test, and standard radiologic body imaging and brain imaging at least 28 days prior to enrollment. Patients will be monitored with a 
clinical visit with a study doctor, AE assessment and routine laboratory tests (CBC, CMP, endocrine labs) at each week of thoracic RT and dose 
of immunotherapy and at a pre‐surgical and post‐surgical visits. After completion of study therapy, patients will be followed every 12 weeks 
(+/‐7 days) for 12 months with standard radiologic imaging, laboratory tests and an AE assessment, and then every 12 weeks (+/‐7 days) for 
years 2 and 3 to assess survival status. 
 
# of Patients (planned): 
Cohort 1: Identify 20 eligible and evaluable subjects, enroll 16 subjects. Cohort 2: Identify 20 eligible and evaluable subjects, enroll 16 subjects.
 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
16
Inclusion Criteria: 
 
Written informed consent and any locally‐required authorization obtained. 
 
Histologically‐confirmed diagnosis of stage III non‐small cell lung cancer (NSCLC)  
 
Age≥18 years  
 
Life expectancy >6 months 
 
Body weight >30kg 
 
Subjects with non‐small cell lung cancer deemed surgically resectable by an attending thoracic surgeon with lobectomy 
 
ECOG Performance Status 0‐1 
 
Normal bone marrow and organ function on routine laboratory tests, as defined in section 4.1 
 
Evidence of post‐menopausal status or negative urinary/serum pregnancy test for female pre‐menopausal subjects. Women will be 
considered post‐menopausal if they have been amenorrheic for 12 months without an alternative medical cause.  
 
Ability to understand and willingness of sign consent form 
 
Willingness to comply with the protocol for the duration of the study 
 
Exclusion Criteria: 
 
Involvement in the planning and/or conduct of the study (includes AstraZeneca staff and staff at the study site) 
 
Prior investigational therapy within 28 days/at least 5 half‐lives before study drug administration 
 
Prior chest radiation 
 
Prior history of interstitial lung disease or pneumonitis requiring corticosteroids, or active non‐infectious pneumonitis 
 
Patients only suitable for surgical management with pneumonectomy, deemed by an attending thoracic surgeon 
 
Prior therapy with PD‐1, PD‐L1, CTLA‐4 or anti‐cancer vaccines, including durvalumab and tremelimumab 
 
Participation in another clinical study with an investigational product in the last 4 weeks or equivalent of 5 half‐lives of the first dose of 
study treatment, whichever is shorter 
 
History of another primary malignancy that requires active ongoing treatment or, in the opinion of the investigator, is likely to require 
treatment within 6 months of trial enrollment 
 
Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of durvalumab or tremelimumab. The 
following are exceptions to this criterion: 
- 
Intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injections (e.g., intra articular injection) 
- 
Systemic corticosteroids at physiologic doses not to exceed 10 mg/day of prednisone or its equivalent 
- 
Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (e.g., CT scan premedication) 
 
 
Any unresolved toxicity (>CTCAE grade 2) from previous anti‐cancer therapy 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
17
 
Subjects with irreversible toxicity that is not reasonably expected to be exacerbated by the investigational product may be included (e.g., 
hearing loss, peripherally neuropathy) 
 
Any concurrent chemotherapy, IP, biologic, or hormonal therapy for cancer treatment. Concurrent use of hormonal therapy for non‐
cancer‐related conditions (e.g., hormone replacement therapy) is acceptable 
 
Radiotherapy treatment to more than 30% of the bone marrow or with a wide field of radiation within 4 weeks of the first dose of study 
drug. 
 
Major surgical procedure (as defined by the Investigator) within 28 days prior to the first dose of IP. Note: Local surgery of isolated lesions 
for palliative intent is acceptable 
 
History of allogenic organ transplantation. 
 
Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's 
disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome 
[granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis, etc]). The following are exceptions to this 
criterion (vitiligo or alopecia; hypothyroidism (eg, following Hashimoto syndrome) stable on hormone replacement; any chronic skin 
condition that does not require systemic therapy; active disease in the last 5 years may be included but only after consultation with the 
study physician; celiac disease controlled by diet alone.) 
 
Uncontrolled  intercurrent  illness  including,  but  not  limited  to,  ongoing  or  active  infection,  symptomatic  congestive  heart  failure, 
uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, active peptic ulcer disease or gastritis, active bleeding diatheses 
including any subject known to have evidence of acute or chronic hepatitis B, hepatitis C or human immunodeficiency virus (HIV), or 
psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements or compromise the ability of the subject to give 
written informed consent 
 
Active infection including tuberculosis (clinical evaluation that includes clinical history, physical examination and radiographic findings, 
and TB testing in line with local practice), hepatitis B (known positive HBV surface antigen (HBsAg) result), hepatitis C, or human 
immunodeficiency virus (positive HIV 1/2 antibodies). Subjects with a past or resolved HBV infection (defined as the presence of hepatitis 
B core antibody [anti‐HBc] and absence of HBsAg) are eligible. Subjects positive for hepatitis C (HCV) antibody are eligible only if 
polymerase chain reaction is negative for HCV RNA. 
 
Receipt of live attenuated vaccination within 30 days prior to study entry or within 30 days of receiving durvalumab or tremelimumab 
 
Female subjects who are pregnant, breast‐feeding or male or female patients of reproductive potential who are not employing an effective 
method of birth control. 
 
Any condition that, in the opinion of the investigator, would interfere with evaluation of study treatment or interpretation of patient safety 
or study result. 
 
Known allergy or hypersensitivity to IP or any excipient 
 
Uncontrolled psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements or compromise the ability of the 
subject to give written consent 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
18
 
Any condition that, in the opinion of the investigator would interfere with evaluation of study treatment or interpretation of patient safety 
or study results. 
 
Investigational Product(s), Dose, and Mode of Administration: 
Durvalumab 1500 mg via IV infusion Q4W for 3 doses in patients > 30 kg 
Durvalumab 1500 mg plus tremelimumab 75 mg via IV infusion Q4W for 3 doses in patients >30 kg 
N.B If a patient’s weight falls to 30kg or below the patient should receive weight‐based dosing equivalent to 20 mg/kg of durvalumab Q4W and 
1mg/kg tremelimumab Q4W until the weight improves to >30 kg, at which point the patient should start receiving the fixed dosing of 
durvalumab 1500mg plus tremelimumab 75 mg Q4W). 
 
Study Population: 
Subjects in this study will be males or females 18 years of age or older. Subjects must have histologically confirmed stage III NSCLC deemed 
surgically resectable by a thoracic surgeon with lobectomy, have adequate organ and marrow function, no prior history of active autoimmune 
disease or active infections, and have an ECOG performance status of 0‐1. Patients with a prior history of chest radiation, interstitial lung 
disease/pneumonitis, or who would require a pneumonectomy, will be excluded. 
 
Study Assessments and Criteria for evaluation: 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
19
Safety Assessments: 
1. Safety:  
 All adverse events (including serious and non‐serious, as well as adverse events of special importance AESIs) will be recorded from 
commencement of therapy until 30 days after surgical resection or 100 days after the last dose of immunotherapy, whichever is longer. 
Adverse events will be collected and recorded according to CTCAE version 4.03 
2. Feasibility: 
The number of dose‐limiting toxicities that delay the time of planned surgery beyond the planned surgical window (>8 weeks) after 
completion of thoracic RT. DLTs will be collected and recorded according to CTCAE version 4.03 
3. Surgical Morbidity and Mortality: 
All adverse events (including serious and non‐serious, as well as adverse events of special importance AESIs) or deaths that occur from 
the time of surgery until 30 days post‐surgery or 100 days after the last dose of immunotherapy, whichever is longer. 
Efficacy Assessments: 
1. Pathologic Response Rate: 
Pathologic response evaluated by two thoracic pathologists as described by Pataer et al (J Thorac Oncol 2012), and stratified into major 
pathologic response (MPR), partial response (PR) and no response (NR). 
2. Radiologic Response: 
Radiologic response by RECIST 1.1 and immune‐related RECIST criteria. 
3. Recurrence‐Free Survival: 
The time from study enrollment until radiologic evidence of local or distant recurrent NSCLC. 
4. Overall Survival 
              The time from study enrollment until death from any cause. 
 
Statistical methods: 
This is an open‐label pilot study aimed at establishing the safety and feasibility of neoadjuvant immunoradiation prior to surgical resection of 
stage III NSCLC, which is deemed surgically resectable by a thoracic surgeon with lobectomy. Thoracic RT will be given at standard doses and 
using standard methods, as per published phase III data (45Gy: Albain et al, Lancet 2009). Thoracic surgery will consist of lobectomy with 
mediastinal lymph node sampling. 
 
In cohort 1, the safety, tolerability and feasibility of durvalumab with concurrent thoracic RT, will be assessed. In this cohort, durvalumab will 
be administered at the standard dose of 1500mg IV every 4 weeks for 3 doses, two doses of which will be administered concurrently with 
thoracic RT and one dose will be delivered in the pre‐surgical window. If preliminary safety is established in cohort 1, the study will expand to 
include cohort 2, which will test the safety and feasibility of durvalumab plus tremelimumab with concurrent thoracic RT. In this cohort, 
durvalumab will be administered at the standard dose of 1500mg IV every 4 weeks for 3 doses, and tremelimumab will be administered at the 
standard dose of 75 kg every 4 weeks for 3 doses, two doses of which will be administered concurrently with thoracic RT (45Gy in 25 fractions) 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
20
and one dose will be delivered in the pre‐surgical window. The doses of these therapies are in keeping with ongoing phase III studies of both 
single agent durvalumab and the combination of durvalumab plus tremelimumab.  
 
The co‐primary endpoints of this study are safety, tolerability and feasibility in cohort 1, followed by safety and feasibility in cohort 2. Safety 
will be monitored through the rate of all treated patients that develop adverse events (including serious and non‐serious, as well as adverse 
events of special importance AESIs) and dose‐limiting toxicities from commencement of durvalumab/RT or durvalumab/tremelimumab/RT 
until 30 days postoperatively or 100 days after the last dose of immunotherapy whichever is longer, or any pre‐defined pulmonary DLTs that 
occur from the date of surgery until 30 days postoperatively. The DLT observation window will be defined as the time from the date of 
commencement of immunotherapy until 30 days post‐surgery or 100 days after last immunotherapy dose, whichever is longer. Safety will be 
monitored continuously for all patients. A Bayesian safety monitoring rule will be used to evaluate the rate of adverse events of interest 
continuously, from the 3rd evaluable patient, and accrual will be suspended at any time if there is sufficient evidence of excessive toxicity. 
Specifically, the Bayesian toxicity monitoring rule suspends accrual anytime if the posterior probability of adverse event of interest being 
larger than 25%, is 70% or higher. The following table gives the corresponding stopping rule for the 16 evaluable patients: 
 
#Patients with DLT 
2 
3 
4 
5 
6 
Out of total #patients treated 
3‐4 
5‐7 
8‐11 
12‐13 
16 
 
Feasibility will be monitored through the proportion of patients who undergo surgery within the planned surgical window: 6‐8 weeks after 
completion of thoracic RT. We will use a probability‐based decision rule to decide if the probability of successfully proceeding to surgery as 
planned is convincingly less than 75%.  A Bayesian monitoring rule would apply and suspend the accrual if there is at least 90% probability that 
less than 75% of patients can continue to surgery without treatment‐related delays, as shown in the following table: 
 
#Patients planned for surgical 
resection 
1 
2 
3 
5 
6 
7 
8 
Out of total # evaluable patients 
6 
7 
8‐9 
10 
13 
14‐15 
16 
 
Exploratory analyses as detailed in the biomarker table/summary will be presented descriptively, and are detailed in the researcher comments 
section. 
Sample Size Determination: 
We will aim to accrue 20 patients to each cohort, with anticipation of 16 evaluable and operable patients in each. It is estimated that JHH sees 
between 25‐35 patients with stage III resectable NSCLC that would be suitable for enrollment onto this study. We conservatively estimate 
accrual of 2 patients every month. Accounting for an approximate 10% drop‐out rate, we estimate a target accrual of 40 patients in 20‐24 
months. Additional study sites have been identified that will contribute to accrual, if needed. 
 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
21
List of Tables 
Table 1: Selected NSCLC Studies of Adjuvant Chemotherapy ..................... Error! Bookmark not defined. 
Table 2: Trial Treatment ............................................................................ Error! Bookmark not defined. 
Table 3. Highly Effective Methods of Contraception (<1% Failure Rate) ..... Error! Bookmark not defined. 
Table 4: Supportive Medications ............................................................... Error! Bookmark not defined. 
Table 5. Prohibited concomitant medications ........................................... Error! Bookmark not defined. 
Table 6. Hematology Laboratory Tests ...................................................... Error! Bookmark not defined. 
Table 7. Clinical chemistry (Serum or Plasma) Laboratory Tests ................. Error! Bookmark not defined. 
Table 8. Urinalysis Testsa ........................................................................... Error! Bookmark not defined. 
Table 9. Volume of blood to be drawn from each subject .......................... Error! Bookmark not defined. 
Table 10.1 Stopping Rule for Safety ........................................................... Error! Bookmark not defined. 
Table 10.2 Operating characteristics of the stopping rule for safety .......... Error! Bookmark not defined. 
Table 10.3 Early Stopping Rule for Grade 5 Adverse Event ......................... Error! Bookmark not defined. 
Table 10.4 Operating characteristics of the stopping rule for grade 5 AE ... Error! Bookmark not defined. 
 
 
 
 
 
 
 
 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
22
List of Figures 
Figure 1: Schedule of Assessments ............................................................ Error! Bookmark not defined. 
Figure 2: Study Schema ............................................................................. Error! Bookmark not defined. 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
23
 
List of Appendices 
APPENDIX 1. Dosing Modification and Toxicity Management Guidelines for Immune‐mediated, Infusion Related, and Non Immune‐mediated 
Reactions (MEDI4736 Monotherapy or Combination therapy with Tremelimumab or Tremelimumab Monotherapy) 
Error! Bookmark not 
defined. 
Appendix 2: Schedule of study procedures: follow‐up for subjects who have completed durvalumab and tremelimumab treatment and 
achieved disease control (until confirmed progression of disease) and subjects who have discontinued durvalumab or tremelimumab due to 
toxicity in the absence of confirmed progression of disease ...................... Error! Bookmark not defined. 
Appendix 3 Schedule of study procedures: follow‐up for subjects who have discontinue durvalumab and tremelimumab treatment due to 
confirmed progression of disease at the investigator discretion ................ Error! Bookmark not defined. 
Appendix 4: Durvalumab weight‐based dose calculation ........................... Error! Bookmark not defined. 
Appendix 5: Tremelimumab weight‐based dose calculation ...................... Error! Bookmark not defined. 
Appendix 6: Management of Radiation Esophagitis .................................. Error! Bookmark not defined. 
Appendix 7: Management of Radiation‐related Toxicities ........................ Error! Bookmark not defined. 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
24
List of Abbreviations and Definition of Terms 
Abbreviation 
Definition 
Abbreviation or 
special term 
Explanation 
AChE 
Acetylcholine esterase 
ADA 
Anti‐drug antibody 
AE 
Adverse event 
AESI 
Adverse event of special interest 
ALK 
Anaplastic lymphoma kinase 
ALT 
Alanine aminotransferase 
APF12 
Proportion of patients alive and progression free at 12 months from 
randomization 
AST 
Aspartate aminotransferase 
AUC 
Area under the curve 
AUC0‐28day 
Area under the plasma drug concentration‐time curve from time zero to Day 
28 post‐dose 
AUCss 
Area under the plasma drug concentration‐time curve at steady state 
BICR 
Blinded Independent Central Review 
BoR 
Best objective response 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
25
Abbreviation 
Definition 
BP 
Blood pressure 
C 
Cycle 
CD 
Cluster of differentiation 
CI 
Confidence interval 
CL 
Clearance 
Cmax 
Maximum plasma concentration 
Cmax,ss 
Maximum plasma concentration at steady state 
CR 
Complete response 
CSA 
Clinical study agreement 
CSR 
Clinical study report 
CT 
Computed tomography 
CTCAE 
Common Terminology Criteria for Adverse Event 
CTLA‐4 
Cytotoxic T–lymphocyte‐associated antigen 4 
Ctrough,ss 
Trough concentration at steady state 
CXCL 
Chemokine (C‐X‐C motif) ligand 
DoR 
Duration of response 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
26
Abbreviation 
Definition 
EC 
Ethics Committee, synonymous to Institutional Review Board and Independent 
Ethics Committee 
ECG 
Electrocardiogram 
ECOG 
Eastern Cooperative Oncology Group 
eCRF 
Electronic case report form 
EDoR 
Expected duration of response 
EGFR 
Epidermal growth factor receptor 
EU 
European Union 
FAS 
Full analysis set 
FDA 
Food and Drug Administration 
GCP 
Good Clinical Practice 
GI 
Gastrointestinal 
GMP 
Good Manufacturing Practice 
hCG 
Human chorionic gonadotropin 
HIV 
Human immunodeficiency virus 
HR 
Hazard ratio 
IB 
Investigator’s Brochure 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
27
Abbreviation 
Definition 
ICF 
Informed consent form 
ICH 
International Conference on Harmonisation 
IDMC 
Independent Data Monitoring Committee 
IFN 
Interferon 
IgE 
Immunoglobulin E 
IgG 
Immunoglobulin G 
IHC 
Immunohistochemistry 
IL 
Interleukin 
ILS 
Interstitial lung disease 
IM 
Intramuscular 
IMT 
Immunomodulatory therapy 
IP 
Investigational product  
irAE 
Immune‐related adverse event 
IRB 
Institutional Review Board 
irRECIST 
Immune‐related Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 
ITT 
Intent‐to‐Treat 
IV 
Intravenous 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
28
Abbreviation 
Definition 
IVRS 
Interactive Voice Response System 
IWRS 
Interactive Web Response System 
mAb 
Monoclonal antibody 
MDSC 
Myeloid‐derived suppressor cell 
MedDRA 
Medical Dictionary for Regulatory Activities 
MHLW 
Minister of Health, Labor, and Welfare 
miRNA 
Micro‐ribonucleic acid 
MRI 
Magnetic resonance imaging 
NCI 
National Cancer Institute 
NE 
Not evaluable 
NSCLC 
Non–small‐cell lung cancer 
OAE 
Other significant adverse event 
ORR 
Objective response rate 
OS 
Overall survival 
PBMC 
Peripheral blood mononuclear cell 
PD 
Progressive disease 
PD‐1 
Programmed cell death 1 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
29
Abbreviation 
Definition 
PD‐L1 
Programmed cell death ligand 1 
PD‐L2 
Programmed cell death ligand 2 
PDx 
Pharmacodynamic(s) 
PFS 
Progression‐free survival 
PFS2 
Time to second progression 
PGx 
Pharmacogenetic research 
PK 
Pharmacokinetic(s) 
PR 
Partial response 
q2w 
Every 2 weeks 
q3w 
Every 3 weeks 
q4w 
Every 4 weeks 
q6w 
Every 6 weeks 
q8w 
Every 8 weeks 
QTcF 
QT interval corrected for heart rate using Fridericia’s formula 
RECIST 1.1 
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 
RNA 
Ribonucleic acid 
RR 
Response rate 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
30
Abbreviation 
Definition 
RT‐QPCR 
Reverse transcription quantitative polymerase chain reaction 
SAE 
Serious adverse event 
SAP 
Statistical analysis plan 
SAS 
Safety analysis set 
SD 
Stable disease 
SNP 
Single nucleotide polymorphism 
SoC 
Standard of Care 
sPD‐L1 
Soluble programmed cell death ligand 1 
T3 
Triiodothyronine 
T4 
Thyroxine 
TSH 
Thyroid‐stimulating hormone 
ULN 
Upper limit of normal 
US 
United States 
WBDC 
Web‐Based Data Capture 
WHO 
World Health Organization 
 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
31
FIGURE 1: SCHEDULE OF ASSESSMENTS  
Trial Period: 
Screening 
Phase 
Treatment Phase 
(Treatment Cycles) 
End of Treatment Phase 
Treatment Cycle/Title: 
Study 
Screening  
(Visit 1) 
Thoracic 
Radiation 
Week 1‐5±2 
3 
Pre‐
Surgery 1 
 
 
 
 
Pre‐
Surgery 
2 
Time of 
Surgery 
 
 
 
 
Safety  
Follow‐up 
1 
2  
Day  
‐1 to ‐28 
1 
30 
60  
 
 
 
Scheduling Window (Days): 
‐28 to ‐1 
± 3 
± 3 
± 3 
Within 7 
days of 
planned 
surgery 
 
 
Within 
72 hours 
of 
planned 
surgery 
 
30 days post‐
Surgery** 
(± 3) 
 
 
100 days 
post‐
Surgery** 
(± 7) 
Week
‐4 to ‐1
1
4
8
11‐15 
    
 
11‐15 
 
4 weeks post 
Surgery
3 months 
post 
surgery
Administrative Procedures 
Written Informed consent/ 
assignment of subject 
identification number 
X 
 
 
 
 
 
 
Inclusion/Exclusion Criteria 
X 
 
 
 
 
 
 
Formal verification of eligibility 
criteria 
X 
 
 
 
 
 
 
Clinical Procedures/Assessments 
Demographics including alcohol 
and tobacco use 
X 
 
 
 
 
 
 
Medical and Surgical History 
X 
 
 
 
 
 
 
X
X


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
32
Trial Period: 
Screening 
Phase 
Treatment Phase 
(Treatment Cycles) 
End of Treatment Phase 
Treatment Cycle/Title: 
Study 
Screening  
(Visit 1) 
Thoracic 
Radiation 
Week 1‐5±2 
3 
Pre‐
Surgery 1 
 
 
 
 
Pre‐
Surgery 
2 
Time of 
Surgery 
 
 
 
 
Safety  
Follow‐up 
1 
2  
Day  
‐1 to ‐28 
1 
30 
60  
 
 
 
Scheduling Window (Days): 
‐28 to ‐1 
± 3 
± 3 
± 3 
Within 7 
days of 
planned 
surgery 
 
 
Within 
72 hours 
of 
planned 
surgery 
 
30 days post‐
Surgery** 
(± 3) 
 
 
100 days 
post‐
Surgery** 
(± 7) 
Week
‐4 to ‐1
1
4
8
11‐15 
    
 
11‐15 
 
4 weeks post 
Surgery
3 months 
post 
surgery
Prior and Concomitant Medication 
Review 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
X 
X
Review Adverse Events 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
X 
X
Full Physical Examination 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
 
Survival Status Assessment 
(Telephone) 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vital Signs (pre‐, during and post‐
infusion vital signs assessments)1 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
X 
X
Weight 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
ECOG Performance Status 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
EKG2 
X 
X 
X2 
X2 
X2 
 
 
Durvalumab Administration 
 
X 
X 
X 
 
 
 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
33
Trial Period: 
Screening 
Phase 
Treatment Phase 
(Treatment Cycles) 
End of Treatment Phase 
Treatment Cycle/Title: 
Study 
Screening  
(Visit 1) 
Thoracic 
Radiation 
Week 1‐5±2 
3 
Pre‐
Surgery 1 
 
 
 
 
Pre‐
Surgery 
2 
Time of 
Surgery 
 
 
 
 
Safety  
Follow‐up 
1 
2  
Day  
‐1 to ‐28 
1 
30 
60  
 
 
 
Scheduling Window (Days): 
‐28 to ‐1 
± 3 
± 3 
± 3 
Within 7 
days of 
planned 
surgery 
 
 
Within 
72 hours 
of 
planned 
surgery 
 
30 days post‐
Surgery** 
(± 3) 
 
 
100 days 
post‐
Surgery** 
(± 7) 
Week
‐4 to ‐1
1
4
8
11‐15 
    
 
11‐15 
 
4 weeks post 
Surgery
3 months 
post 
surgery
Tremelimumab Administration 
(cohort 2 only) 
 
 
 
 
 
 
 
Laboratory Procedures/Assessments3 
Hepatitis B, C, HIV 
X 
 
 
 
 
 
 
Pregnancy Test – Urine or Serum 
‐HCG4 
X 
X 
X 
 
X 
 
X 
X
X
Serum Chemistries, Thyroid 
Function Tests, Liver Function 
Tests  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X
X
Coagulation parameters (PT/INR 
and aPTT) 
X 
 
 
 
 
X 
X 
X
X
Hematology 
X 
X 
X 
X 
 
X 
X 
X
X
Thyroid function tests (TSH and 
fT3 and fT4)5 
X 
 
X 
 
 
X 
X 
X
X


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
34
Trial Period: 
Screening 
Phase 
Treatment Phase 
(Treatment Cycles) 
End of Treatment Phase 
Treatment Cycle/Title: 
Study 
Screening  
(Visit 1) 
Thoracic 
Radiation 
Week 1‐5±2 
3 
Pre‐
Surgery 1 
 
 
 
 
Pre‐
Surgery 
2 
Time of 
Surgery 
 
 
 
 
Safety  
Follow‐up 
1 
2  
Day  
‐1 to ‐28 
1 
30 
60  
 
 
 
Scheduling Window (Days): 
‐28 to ‐1 
± 3 
± 3 
± 3 
Within 7 
days of 
planned 
surgery 
 
 
Within 
72 hours 
of 
planned 
surgery 
 
30 days post‐
Surgery** 
(± 3) 
 
 
100 days 
post‐
Surgery** 
(± 7) 
Week
‐4 to ‐1
1
4
8
11‐15 
    
 
11‐15 
 
4 weeks post 
Surgery
3 months 
post 
surgery
Urinalysis 
X 
 
 
 
 
 
 
Pulmonary Function Tests 
(including FEV1, FVC, DLCO) 
X9 
 
 
 
 
 
 
Radiologic Assessments 
PET/CT with contrast6 
X* 
 
 
 
X* 
 
 
MRI Brain with contrast 
X10 
 
 
 
 
 
 
CT chest/abdomen/pelvis with 
contrast with recist read6 
X* 
 
 
 
X* 
 
 
Correlative Analyses 
Pre‐treatment Tissue Collection7  
X 
 
 
 
 
 
 
Blood collection  
X 
X 
X 
X 
 
X 
 
X
X
Post‐treatment Tissue7 
 
 
 
 
 
 
X 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
35
 NOTE: In order to minimize the need for research‐only in‐person visits, telemedicine visits may be substituted for in‐person 
clinical trial visits or portions of clinical trial visits where determined to be appropriate and where determined by the 
investigator not to increase the participants risks. Prior to initiating telemedicine for study visits the study team will 
explain to the participant, what a telemedicine visit entails and confirm that the study participant is in agreement 
and able to proceed with this method. Telemedicine acknowledgement will be obtained in accordance with the 
Guidance for Use of Telemedicine in Research. In the event telemedicine is not deemed feasible, the study visit will 
proceed as an in‐person visit. Telemedicine visits will be conducted using HIPAA compliant method approved by the 
Health System and within licensing restrictions. 
 
* All assessments to be performed pre‐infusion unless stated otherwise ** If patients do not proceed to surgery, they will proceed to the safety follow‐up visit 
at a time point 100 days after commencement of immunotherapy. 1 Subjects will have their blood pressure and pulse measured before, during, and after the 
infusion at the following times (based on a 60‐minute infusion): 
• 
At the beginning of the infusion (at 0 minutes), At 30 minutes during the infusion (±5 minutes), At the end of the infusion (at 60 minutes ±5 minutes) 
• 
In the 1 hour observation period post‐infusion: 30 and 60 minutes after the infusion (i.e., 90 and 120 minutes from the start of the infusion) (±5 
minutes) – for the first infusion only and then for subsequent infusions as clinically indicated. If the infusion takes longer than 60 minutes, then blood 
pressure and pulse measurements should follow the principles as described above or more frequently if clinically indicated. 
2EKG during screening and at Day1 – baseline. Thereafter as clinically indicated. Baseline and abnormal EKG at any time in triplicate others single. 
3 If screening laboratory assessments are performed within 3 days prior to Day 1 they do not need to be repeated at Day 1. Results for safety bloods must be 
available and reviewed before commencing an infusion. Gamma glutamyltransferase tested at Screening, Day 1 and as clinically indicated.    
4 Pre‐menopausal female subjects of childbearing potential only. If urine test is positive or not evaluable, serum test is required 
5 Free T3 and free T4 will only be measured if TSH is abnormal. They should also be measured if there is clinical suspicion of an adverse event related to the 
endocrine system. 
6CT of the Chest/Abdomen/Pelvis is required between days ‐1 to days ‐28. A PET/CT may be substituted for a CT Chest/Abdomen/Pelvis if it done within 3 
months prior to Cycle 1 Day 1. Either a PET/CT or CT of the Chest/Abdomen/Pelvis may be used for Preoperative imaging within 3 weeks of planned 
surgical resection date.  
7Pre‐treatment and post‐treatment tissue will be collected as in section 8. 
8Blood collection for correlative analysis will be taken at 12 month time point only during follow‐up 
9Assessment of lung function can be done within 3 months of treatment start as it is considered standard of care in the staging evaluation of patients with 
resectable NSCLC 
10 MRI Brain imaging within 3 months of treatment start as it is considered standard of care in the staging evaluation of patients with NSCLC 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
36
LONG TERM FOLLOW UP 
 
 
Evaluation 
Time Since Last Dose of MEDI4736 for those 
who did not proceed to surgery per SOC 
For  those  who  did  proceed  to  surgery,  LT 
follow up would be scheduled from surgery 
date following SOC 
 
Months (±2 weeks) Long term follow up visits 
can be done via telehealth 
Every 12 weeks (+/‐
2 weeks) or per SOC 
for years 2 and 3 
4 
6 
8 
9 
10 
12 
 
Physical examinationa 
 
X 
 
X 
 
X 
 
Vital signs (temperature, respiratory 
rate, blood pressure, pulse) 
 
X 
 
X 
 
X 
 
Weight 
 
X 
 
X 
 
X 
 
AE/SAE assessment 
 
X 
 
X 
 
X 
X 
Concomitant medications 
 
X 
 
X 
 
X 
X 
Palliative radiotherapy 
As clinically indicated 
 
ECOG performance statusb 
 
X 
 
X 
 
X 
 
 
Subsequent anti‐cancer therapy 
X 
X 
X 
 
X 
 
X 
 
Survival status: (telephone if patient 
refuses to return during year 1) 
X 
X 
X 
 
X 
 
X 
Urine hCG or serum βhCG 
 
 
 
 
 
 
 
 
Hematology 
 
 
 
 
 
 
 
 


J1772, Version ‐9.0 
Date: 02‐Mar‐2022 
 
37
LONG TERM FOLLOW UP 
 
 
Evaluation 
Time Since Last Dose of MEDI4736 for those 
who did not proceed to surgery per SOC 
For  those  who  did  proceed  to  surgery,  LT 
follow up would be scheduled from surgery 
date following SOC 
 
Months (±2 weeks) Long term follow up visits 
can be done via telehealth 
Every 12 weeks (+/‐
2 weeks) or per SOC 
for years 2 and 3 
4 
6 
8 
9 
10 
12 
 
Serum chemistry  
 
X** 
 
X** 
 
X** 
 
 
Thyroid function tests (TSH, and fT3 
and fT4)c 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tumour assessment (CT or MRI) 
For  subjects  who  discontinue  MEDI4736 
following 
confirmed 
progression, 
scans 
should  be  conducted  according  to  local 
clinical practice. 
 
a   
Full physical exam 
b 
PS to be collected if available at the 2 monthly calls to obtain subsequent anti‐cancer therapy and survival status 
c 
Free T3 and free T4 will only be measured if TSH is abnormal. They should also be measured if there is clinical suspicion of an adverse event related to 
the endocrine system. 
d 
For patient questionnaires different approaches based on indication and study design 
* 
For subjects who have discontinued Durvalumab and Tremelimumab Treatment due to confirmed Progression of Disease at the Investigator Discretion 
only. 
** 
For subjects who have completed Durvalumab and Tremelimumab and Achieved Disease Control (until confirmed Progressive Disease) and Subjects 
who Discontinued Durvalumab or Tremelimumab due to Toxicity in the Absence of Confirmed Progressive Disease 
 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 38 of 164 
1. 
Introduction 
1.1. Disease Background 
Immune responses directed against tumors are one of the body’s natural defence against the growth and proliferation of cancer cells. However, 
over time and under pressure from immune attack, cancers develop strategies to evade immune‐mediated killing allowing them to develop 
unchecked. One such mechanism involves upregulation of surface proteins that deliver inhibitory signals to cytotoxic T cells. Programmed cell 
death ligand 1 (PD‐L1) is one such protein, and is upregulated in a broad range of cancers with a high frequency, with up to 88% expression in 
some tumor types. In a number of these cancers, including lung1, renal2;  pancreatic3; ovarian cancer4, and hematologic malignancies5, 6 tumor 
cell expression of PD‐L1 is associated with reduced survival and an unfavorable prognosis. 
Programmed cell death ligand 1 is part of a complex system of receptors and ligands that are involved in controlling T‐cell activation. PD‐L1 acts 
at multiple sites in the body to help regulate normal immune responses and is utilized by tumors to help evade detection and elimination by the 
host immune system tumor response. In the lymph nodes, PD‐L1 on antigen‐presenting cells binds to PD‐1 or CD80 on activated T cells and 
delivers an inhibitory signal to the T cell7. This results in reduced T‐cell activation and fewer activated T cells in circulation. In the tumor 
microenvironment, PD‐L1 expressed on tumor cells binds to PD‐1 and CD80 on activated T cells reaching the tumor. This delivers an inhibitory 
signal to those T cells, preventing them from killing target cancer cells and protecting the tumor from immune elimination8. 
Immune responses directed against tumors are one of the body’s natural defenses against the growth and proliferation of cancer cells. T cells 
play a critical role in antitumor immunity and their infiltration and activity have been linked to improved prognosis in a number of cancers9‐11. 
Immune evasion, primarily through suppression of T‐cell activity, is now recognized as one of the hallmarks of cancer. Such evasion can occur via 
a range of mechanisms including production of suppressive cytokines such as IL‐10, secretion of chemokines and growth factors that recruit and 
sustain suppressive regulatory T cells (Tregs) and inflammatory macrophages, and expression of inhibitory surface molecules such as B7‐H1. 
Tumor types characterized as being responsive to immunotherapy‐based approaches include melanoma12, 13, renal cell carcinoma14, bladder 
cancer15, and malignant mesothelioma16. Inhibition of CTLA‐4 signaling is a validated approach to cancer therapy, as shown by the approval in 
2011 of ipilimumab for the treatment of metastatic melanoma based on statistically significant and clinically meaningful improvement in OS12.  
In general, tumor response rates to anti‐CTLA‐4 therapy are low (~10%). However, in patients who respond, the responses are generally durable, 
lasting several months even in patients with aggressive tumors such as refractory metastatic melanoma. Because these agents work through 
activation of the immune system and not by directly targeting the tumor, responses can occur late and some patients may have perceived 
progression of their disease in advance of developing disease stabilization or a tumor response. In some cases, early growth of pre‐existing 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 39 of 164 
lesions or the appearance of new lesions may have been due to immune‐cell infiltration into the tumor and not due to proliferation and 
extension of neoplastic cells, per se17. Overall, although the impact on conventionally‐defined PFS can be small, durable response or stable 
disease seen in a proportion of patients can lead to significant prolongation of OS. The melanoma data with ipilimumab clearly demonstrate that 
a small proportion of patients with an objective response had significant prolongation of OS, supporting the development of this class of agents 
in other tumors. Although Phase 2 and Phase 3 studies of tremelimumab in metastatic melanoma did not meet the primary endpoints of 
response rate and OS, respectively, the data suggest activity of tremelimumab in melanoma18, 19. In a large Phase 3 randomized study comparing 
tremelimumab with dacarbazine (DTIC)/temozolomide in patients with advanced melanoma, the reported median OS in the final analysis was 
12.58 months for tremelimumab versus 10.71 months for DTIC/temozolomide (HR = 1.1416, p = 0.1272)19.   
1.1.1. 
Immunotherapies 
It is increasingly understood that cancers are recognized by the immune system, and, under some circumstances, the immune system may 
control or even eliminate tumors20. PD‐L1 is a member of the B7 family of ligands that inhibit T‐cell activity through binding to the PD‐1 
receptor7. PD‐L1 expression is an adaptive response that helps tumors evade detection and elimination by the immune system. In contrast, 
cytotoxic T‐lymphocyte‐associated antigen‐4 (CTLA‐4) is constitutively expressed by regulatory T cells and upregulated on activated T cells. 
Binding of CTLA‐4 to CD80 or CD86 on IC leads to inhibition of T‐cell activation21. Expression of PD‐L1 protein is induced by inflammatory signals 
that are typically associated with an adaptive immune response (eg, IFNγ) and can be found on both tumor cells (TC) and tumor infiltrating IC. 
The binding of PD L1 to PD‐1 on activated T cells delivers an inhibitory signal to the T cells, preventing them from killing target TC, and protecting 
the tumor from immune elimination8 PD‐L1 may also inhibit T cells through binding to CD80, although the exact mechanism is still not 
elucidated21, 22. 
In vivo studies have shown that durvalumab inhibits tumor growth in xenograft models via a T cell‐dependent mechanism23 PD‐L1 is expressed in 
a broad range of cancers with a high frequency, up to 88% in some types of cancers. In some cancers, (eg, renal cell carcinoma), taking into 
consideration the limitations of published literature, the expression of PD‐L1 seems associated with reduced survival and an unfavorable 
prognosis2. Based on these findings, an anti‐PD‐L1 antibody could be used therapeutically to enhance antitumor immune responses in patients 
with cancer. Results of non‐clinical and clinical studies of monoclonal antibodies (mAbs) targeting the PD‐L1/PD‐1 pathway have shown evidence 
of clinical activity and a manageable safety profile, supporting the hypothesis that an anti‐PD‐L1 antibody could be used to therapeutically 
enhance antitumor immune response in cancer patients24‐28 with responses that tend to be more pronounced in patients with tumors that 
express PD‐L129, 30. In addition, high mutational burden eg, in bladder carcinoma31 may contribute to the responses seen with immune therapy. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 40 of 164 
The levels of tumour‐infiltrating cells, and more specifically cytotoxic T‐cells, have been correlated to improved prognosis in a number of cancers 
including colorectal, melanoma, and lung cancers9 suggesting that an anti‐tumour immune response is beneficial to patients. In contrast to PD‐
L1, cytotoxic T‐lymphocyte‐associated antigen‐4 (CTLA‐4) is constitutively expressed by regulatory T cells and upregulated on activated T cells. 
CTLA‐4 delivers a negative regulatory signal to T cells upon binding of CD80 (B7.1) or CD86 (B7.2) ligands on antigen‐presenting cells. In addition, 
blockade of CTLA‐4 binding to CD80/86 by anti‐CTLA‐4 antibodies results in markedly enhanced T‐cell activation and antitumor activity in animal 
models, including killing of established murine solid tumors and induction of protective antitumor immunity. Therefore, it is expected that 
treatment with an anti‐CTLA‐4 antibody will lead to increased activation of the human immune system, increasing antitumor activity in patients 
with solid tumors. 
Pre‐clinical data has now been added to with a wealth of clinical data showing that blockade of negative regulatory signals to T‐cells such as 
cytotoxic T‐lymphocyte antigen 4 (CTLA‐4) and programmed death ligand 1 (PD‐L1) has promising clinical activity. Ipilimumab was granted 
United States (US) Food and Drug Administration (FDA) approval for the treatment of metastatic melanoma and is currently under investigation 
for several other malignancies whilst nivolumab and pembrolizumab, two anti‐PD‐1 agents and atezolizumab, an anti PD‐L1 agent have been 
granted approvals by agencies such as the United States of America Food and Drug Administration and the European Medicines Agency approval 
for the treatment of a number of malignancies including metastatic melanoma, squamous and non‐squamous cell non‐small‐cell lung cancer and 
urothelial carcinoma. In addition, data from agents in the anti‐PD‐1/PD‐L1class shows clinical activity in a wide range of tumor types 
1.2. Durvalumab 
The non‐clinical and clinical experience is fully described in the current version of the durvalumab (MEDI4736) Investigator’s Brochure.  
Durvalumab is a human monoclonal antibody (mAb) of the immunoglobulin G (IgG) 1 kappa subclass that blocks the interaction of PD‐L1 (but not 
programmed cell death ligand‐2) with PD‐1 on T cells and CD80 (B7.1) on immune cells (IC). It is being developed by AstraZeneca/MedImmune 
for use in the treatment of cancer (MedImmune is a wholly owned subsidiary of AstraZeneca; AstraZeneca/MedImmune will be referred to as 
AstraZeneca throughout this document.) Durvalumab has been engineered to reduce antibody‐dependent cellular cytotoxicity and complement‐
dependent cytotoxicity. In vitro studies demonstrate that durvalumab antagonizes the inhibitory effect of PD‐L1 on primary human T cells, 
resulting in their restored proliferation and release of interferon gamma (IFNγ; Stewart et al. 2015).  
To date durvalumab has been given to more than 1800 patients as part of ongoing studies either as monotherapy or in combination with other 
anti‐cancer agents. Details on the safety profile of durvalumab monotherapy are summarized in Section 1.13.1. Refer to the current durvalumab 
Investigator’s Brochure for a complete summary of non‐clinical and clinical information including safety, efficacy and pharmacokinetics.  


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 41 of 164 
1.3. Tremelimumab  
The non‐clinical and clinical experience is fully described in the current version of the tremelimumab Investigator’s Brochure.  
Tremelimumab is a human immunoglobulin (Ig) G2 mAb that is directed against CTLA‐4; cluster of differentiation [CD]152), a cell surface 
receptor that is expressed primarily on activated T cells and acts to inhibit their activation. Tremelimumab completely blocks the interaction of 
human CTLA‐4 with CD80 and CD86, resulting in increased release of cytokines (interleukin [IL]‐2 and interferon [IFN]‐γ) from human T cells, 
peripheral blood mononuclear cells and whole blood (Tarhini and Kirkwood 2008). Tremelimumab is being developed by AstraZeneca for use in 
the treatment of cancer.  
To date tremelimumab has been given to more than 1000 patients as part of ongoing studies either as monotherapy or in combination with 
other anticancer agents. Details on the safety profile of tremelimumab monotherapy are summarized in Section 1.13.1. Refer to the current 
tremelimumab Investigator’s Brochure for a complete summary of non‐clinical and clinical information including safety, efficacy and 
pharmacokinetics. 
1.4. Durvalumab in combination with Tremelimumab 
Because the mechanisms of action of CTLA‐4 and PD‐1 are non‐redundant targeting both PD‐1 and CTLA‐4 pathways may have additive or 
synergistic activity32 therefore, in addition to evaluating both agents in the monotherapy setting in a number of cancer indications AstraZeneca is 
also investigating the use of durvalumab + tremelimumab combination therapy for the treatment of cancer. 
Study D4190C00006 is a Phase Ib dose‐escalation study to establish the safety, PK/pharmacodynamics, and preliminary anti‐tumor activity of 
durvalumab + tremelimumab combination therapy in patients with advanced NSCLC. The dosing schedule utilized is durvalumab every 2 or 4 
weeks (Q2W, Q4W) up to 12 months, combined with tremelimumab Q4W up to Week 24 for 7 doses then every 12 weeks (Q12W) for 2 
additional doses for up to 12 months. The study is ongoing and continues to accrue. In addition, other clinical studies have since started looking 
at the combination in both NSCLC and other oncology indications. 
To date more than 800 patients have received the combination using a number of doses and dosing schedules. Details on the safety profile of 
durvalumab  + tremelimumab combination therapy are summarized in Section 1.13.3. Refer to the current editions of the durvalumab and 
tremelimumab IBs for a complete summary of non‐clinical and clinical information including safety, PK and efficacy. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 42 of 164 
1.5. Research Hypothesis 
Neoadjuvant durvalumab (cohort 1) or durvalumab + tremelimumab (cohort 2) during and after thoracic radiation therapy and prior to surgery, 
will be safe and feasible to administer in patients with stage III resectable NSCLC. This combination may lead to pathologic responses that can be 
correlated with clinical outcomes; as well as immunologic changes that can be quantitatively measured to assess immune reactivity, which may 
be enhanced with this combination through antigen release and increased priming of anti‐tumor T cells. 
1.6. Rationale for Conducting Study 
1.6.1. 
Current Management of Locally Advanced NSCLC 
Approximately 80% of lung cancer cases are NSCLC with most patients presenting with late stage disease. Of patients with NSCLC, 20% present 
with stage I or II disease, whereas 30% present with stage III disease and 50% with stage IV disease (SEER database)33. Patients with pathologic 
stage I NSCLC have approximately a 60% 5‐year survival. Stage II NSCLC patients have approximately 25% to 40% 5‐year survival. Surgical 
resection remains the mainstay of treatment for stage I and II patients and selected patients with stage III NSCLC, however despite apparently 
curative surgery approximately 50% of stage IB, 70% of stage II, and 75% of stage III NSCLC patients will relapse and eventually die of their 
disease. 
Optimum management of stage IIIA NSCLC is a controversial area in lung cancer medicine. In selected patients with stage III NSCLC who are 
deemed resectable by a thoracic surgeon, surgical resection remains a treatment option34. In these patients who do not require a 
pneumonectomy, tri‐modality therapy with radiation, chemotherapy and surgery are all recommended, while the optimum sequence and 
modalities of therapy are debated35.  
1.6.2. 
Perioperative Systemic Therapy in Stage III NSCLC 
A rational approach to eradicate micrometastatic disease and minimize the risk of relapse for patients with locally advanced NSCLC, is treatment 
with adjuvant or neoadjuvant chemotherapy. Many adjuvant studies have been performed and these trials are summarized in Table 1.  
Although there are some conflicting results, the overall evidence from these studies suggests that adjuvant platinum doublet chemotherapy is 
beneficial for good performance status patients with stage II‐IIIA disease36‐41. The LACE meta‐analysis of modern adjuvant and neoadjuvant trials, 
all of which used cisplatin‐based chemotherapy, suggested a 5% survival advantage at 5 years from adjuvant chemotherapy with the benefit 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 43 of 164 
being greatest for stage II and IIIA patients. A 2010 meta‐analysis including both older and more recent trials confirmed the survival benefit 
shown in the LACE meta‐analysis and suggested a benefit of adjuvant chemotherapy for stage IB disease patient42, 43  
TABLE 1: SELECTED NSCLC STUDIES OF ADJUVANT CHEMOTHERAPY 
Trial 
Stage  
Treatment 
n 
5 year OS 
HR 
p‐value 
ALPI 
I‐III 
Surgery 
MVP 
603 
601 
45% 
50% 
0.96 
0.59 
IALT 
I‐III 
Surgery 
Cisplatin‐
based 
935 
932 
 
40% 
44.5% 
0.86 
<0.03 
ANITA 
IB‐IIIA 
Surgery 
Cisplatin+ 
Vinorelbine 
433 
407 
43% 
51% 
0.80 
0.017 
BLT 
I‐IIIA 
Surgery 
Cisplatin‐ 
based 
189 
192 
58% 
60% 
1.02 
0.90 
NCIC/JBR10 
IB‐II 
Surgery 
Cisplatin+ 
Vinorelbine 
240 
242 
54% 
69% 
0.69 
0.03 
CALGB 
IB 
Surgery 
171 
57% 
0.80 
0.10 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 44 of 164 
Carboplatin+
Paclitaxel 
173 
59% 
OS= overall survival, HR= hazard ratio, ALPI: Adjuvant Lung Cancer Project Italy, IALT= International 
Adjuvant Lung Cancer Trial, ANITA= Adjuvant Navelbine Trialist Association, BLT= Big Lung Trial, 
NCIC= National Cancer Institute Canada, CALGB: Cancer and Leukemia Group, MVP= Mitomycin 
,Vindesine, Cisplatin. 
 
1.6.3. 
Neoadjuvant Systemic Therapy in Resectable NSCLC 
Preoperative chemotherapy has been assessed in a number of trials for patients with resectable NSCLC, though most were closed early when the 
adjuvant chemotherapy data revealed a survival advantage. A meta‐analysis based upon seven trials involving 988 patients suggested that 
neoadjuvant chemotherapy improved overall survival when given preoperatively (5‐year survival 20% versus 14 % without neoadjuvant 
chemotherapy), this improvement in survival being similar to that noted in the meta‐analyses of predominantly adjuvant chemotherapy43. 
Neoadjuvant approaches may benefit patients by providing an in vivo assessment of anti‐tumor response, improved rates of therapy completion, 
and early theoretical eradication of micrometastatic disease43. From a research standpoint, neoadjuvant therapy allows investigators to assess 
pre and post‐therapy tumor tissue and serial blood samples to identify candidate biomarkers, as well as potential surrogate endpoints predictive 
of clinical outcome. This is in contrast with adjuvant studies, where no on‐treatment tumor tissue is assessable, and studies may take decades to 
result. Several studies have shown preoperative systemic therapy to be safe prior to surgical resection of NSCLC with no difference in extent of 
surgical procedures performed, operative morbidity and mortality36, 44, 45.  
1.6.4. 
Neoadjuvant Radiation in Stage IIIA NSCLC 
Preoperative chemoradiation in patients with resectable stage III NSCLC where surgery involves a lobectomy and mediastinal sampling, is 
currently a category 1 NCCN recommendation for treatment of stage III resectable NSCLC (Albain et al, 2009). This approach is also used for 
patients with superior sulcus tumors that are surgically resectable46, 47. Preoperative chemoradiation has been associated with improved 
pathologic complete response and negative mediastinal lymph nodes in comparison with induction systemic therapy alone48, and thus may be a 
preferred approach in a subset of patients. The optimum dose of thoracic radiation administered concurrent with systemic therapy and prior to 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 45 of 164 
surgical resection is unknown, but ranges from 45Gy‐54Gy in 1.8‐2Gy daily fractions, delivered over 5‐7 weeks. Radiation pneumonitis with 
higher doses of thoracic radiation may be up to 20%, whereas rates are <10% with lower doses49.  
Optimum methods by which thoracic radiation should be administered are also controversial, however recent data suggests that newer methods 
using intensity‐modulated radiation therapy (IMRT) as opposed to three‐dimensional (3D) conformational radiation therapy are associated with 
improved clinical outcomes (Wang et al, Oncologist 2016). Other available advanced technologies include but are not limited to: 4D‐CT and/or 
PET/CT simulation, IMRT, volumetric modulated arc therapy (VMAT), image‐guided radiation therapy (IGRT), motion management, and proton 
therapy. Non‐randomized comparisons of selected advanced technologies versus older techniques, demonstrate potential for reduced toxicity 
and improved survival outcomes with newer approaches, depending on the availability of these approaches at selected institutions50, 51.  
1.6.5. 
Surgical Considerations in Stage III Resectable NSCLC 
Surgical resection for patients with superior sulcus NSCLCs as mentioned above, involves induction chemoradiation and en‐bloc resection via an 
extended posterolateral thoracotomy. The largest series to explore this approach, examined 225 patients from Memorial Sloan‐Kettering Cancer 
Center52, 53. In these patients, there was an operative mortality of 4%, and locoregional recurrence was the most common form of relapse. 
Surgical resection with lobectomy in these patients was associated with improved survival outcomes, compared with limited pulmonary 
resection52, 53. In patients with stage III NCLC treated with induction chemoradiation followed by surgical resection with both lobectomy or 
pneumonectomy, 16 (7.9%) patients died of causes not due to cancer, 10 of which occurred within 30 days of thoracotomy. Of these 16 deaths, 
14 occurred after pneumonectomy, while only 1 occurred following surgical resection with lobectomy (0.5%), and 1 occurred in a patient who 
did not undergo thoracotomy. Causes were ARDS, 9; other respiratory, 4; cardiac, 2; hemorrhage, 149.  
The use of induction chemoradiation prior to surgery for stage III NSCLC remains controversial, particularly for patients with N2 disease. Two 
randomized studies in this population failed to demonstrate an overall survival benefit for surgery. However, this population is anatomically 
heterogenous and thus the NCCN guidelines support consideration of surgical resection in subsets of patients that are deemed resectable by an 
attending thoracic surgeon, such as those with non‐bulky N2 disease, where the largest lymph node larger is <3cm in size34. Guidelines support 
rigorous staging workup in this subset of patients and evaluation by an attending thoracic surgeon in a multidisciplinary setting before surgery in 
this clinical setting is undertaken. Additionally, a large multi‐institutional trial demonstrated that surgery with pneumonectomy after 
neoadjuvant chemoradiation my result in unacceptable patient morbidity and mortality49. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 46 of 164 
1.7. Rationale for Neoadjuvant Immunotherapy plus Radiation Therapy in Stage III NSCLC 
1.7.1. 
Anti‐PD‐1/PD‐L1 is Safe and Effective in NSCLC 
With ~20% response rates (RR) in pre‐treated NSCLC and durable responses in a subset of patients, anti‐PD‐1/PD‐L1 agents including durvalumb 
(anti‐PD‐L1) are efficacious in NSCLC54‐58. Combined anti‐PD‐L1 plus CTLA‐4 inhibition with durvalumab plus tremelimumab has also resulted in 
remarkable RRs of up to 23% in pre‐treated NSCLC59, and is being studied in front‐line NSCLC trials (NCT02453282, NCT02542293).  
1.7.2. 
Neoadjuvant Anti‐PD‐1 is Safe and Feasible in Early Stage NSCLC 
In a JHH investigator‐initiated study60 18 patients with stage IB‐IIIA(N1) NSCLC treated with 2 doses of neoadjuvant anti‐PD‐1 prior to surgical 
resection proceeded to surgery and demonstrated no high‐grade AEs, delays to surgery, or surgical complications. Additionally, ~50% of patients 
exhibited major pathologic responses in resection specimens (MPR: >90% reduction in tumor cells)61, 62, ~15% had partial responses (10‐90% 
reduction), while ~35% had no pathologic response (<10% reduction). MPRs also showed dramatic increases in tumor‐specific T cells. 
Importantly, patients with stage III (N2) were excluded from this study due to the potential benefit of TRT in this population. Interestingly, this 
study also demonstrated that anti‐PD‐1 expands T‐cell clones both in the tumor and in peripheral blood, suggesting that it can enhance systemic 
immunity that can identify and kill micrometastatic tumor, thereby potentially conferring an ability to delay or mitigate relapse. 
1.7.3. 
Radiation Therapy and Anti‐PD‐1/PD‐L1 may have Immunologic Synergy 
Preclinical models have demonstrated that RT may have immunologic effects that support an anti‐tumor response, including: increased antigen 
presentation, chemokine release, effector T cell recruitment into the tumor microenvironment, and induction of immunogenic cell death63‐65 In 
addition, combining RT and immune checkpoint blockade may generate an anti‐tumor effect outside the irradiated field, termed the abscopal 
effect66 thought to be mediated by cross‐priming of cytotoxic T‐cells66, 67. The benefit of immune checkpoint blockade may also be affected by 
the diversity of the T cell receptor (TCR) repertoire, assessable through next‐generation sequencing methods. In prior studies, it has been shown 
that CTLA‐4 blockade diversifies the TCR repertoire68, and that the maintenance of this diversity is associated with improved OS69. From here, 
preclinical models combining RT and immune checkpoint blockade, have demonstrated TCR diversification both systemically and in tumor‐
infiltrating lymphocytes70. Conversely, activated proliferating T cells are also known to be exquisitely radiosensitive, and preclinical models have 
shown that RT may impair their proliferation71, 72. In mouse models, RT to primary tumors together with checkpoint inhibition had significant 
effects on micrometastases73.   


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 47 of 164 
1.8. Rationale for Anti‐PD‐1/PD‐L1 plus Anti‐CTLA‐4 in NSCLC 
As an antibody that blocks the interaction between PD‐L1 and its receptors, durvalumab may relieve PD‐L1‐dependent immunosuppressive 
effects and, therefore, enhance the cytotoxic activity of anti‐tumor T‐cells.  This hypothesis is supported by emerging clinical data from other 
mAbs targeting the PD‐L1/PD‐1 pathway, which provide early evidence of clinical activity and a manageable safety profile24, 28. Responses have 
been observed in patients with PD‐L1‐positive tumors and patients with PD‐L1‐negative tumors.  In addition, durvalumab monotherapy has 
shown durable responses in NSCLC59. 
The rationale for combining durvalumab and tremelimumab is that the mechanisms of CTLA‐4 and PD‐1 are non‐redundant, suggesting that 
targeting both pathways may have additive or synergistic activity32. In fact, combining immunotherapy agents has been shown to result in 
improved response rates (RRs) relative to monotherapy.  For example, the concurrent administration of nivolumab and ipilimumab to patients 
with advanced melanoma induced higher objective response rates (ORRs) than those obtained with single‐agent therapy.  Importantly, 
responses appeared to be deep and durable13. Similar results have been observed in an ongoing study of durvalumab + tremelimumab in 
NSCLC59, with further updated details presented in this clinical study protocol, with >20% RRs in pre‐treated NSCLC59. This combination is 
currently being studied in front‐line NSCLC trials (NCT02453282, NCT02542293).  
1.9. Durvalumab + tremelimumab combination therapy dose rationale 
The durvalumab  + tremelimumab doses and regimen selected for this study are based on the goal of selecting an optimal combination dose of 
durvalumab and tremelimumab that would yield sustained target suppression (sPD‐L1), demonstrate promising efficacy, and have an acceptable 
safety profile.  
Pharmacokinetics/Pharmacodynamics data  
Study D4190C00006 included dose cohorts with both a Q4W and a Q2W schedule of durvalumab in combination with a Q4W schedule of 
tremelimumab. The Q4W schedule was included to align with the Q4W dosing of tremelimumab. PK simulations from durvalumab monotherapy 
data indicated that a similar area under the plasma drug concentration‐time curve at steady state (AUCss; 4 weeks) was expected following both 
10 mg/kg Q2W and 20 mg/kg Q4W dosing with durvalumab. The observed durvalumab PK data from the D4190C00006 study were in line with 
the predicted monotherapy PK data developed pre‐clinically and in line with that seen in the first‐time‐in‐human (FTIH), single agent study (CD‐
ON‐MEDI4736‐1108) in patients with advanced solid tumors. This demonstrates similar exposure of durvalumab 20 mg/kg Q4W and 10 mg/kg 
Q2W, with no alterations in PK when durvalumab and tremelimumab (doses ranging from 1 to 3 mg/kg) are dosed together. While the median 
maximum plasma concentration at steady state (Cmax,ss) is expected to be higher with 20 mg/kg Q4W (approximately 1.5 fold) and median trough 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 48 of 164 
concentration at steady state (Ctrough,ss) is expected to be higher with 10 mg/kg Q2W (approximately 1.25 fold), this is not expected to impact the 
overall safety and efficacy profile, based on existing preclinical and clinical data. Monotonic increases in PDx activity were observed with 
increasing doses of tremelimumab relative to the activity observed in patients treated with durvalumab monotherapy. There was evidence of 
augmented PDx activity relative to durvalumab monotherapy with combination doses containing 1 mg/kg tremelimumab, inclusive of both the 
15 and 20 mg/kg durvalumab plus 1 mg/kg tremelimumab combinations.  
Clinical data  
In Study D4190C00006 various dose combinations have been explored, with doses of tremelimumab ranging from 1 to 10 mg/kg and doses of 
durvalumab ranging from 3 to 20 mg/kg. Tremelimumab was given on a Q4W schedule whilst durvalumab was explored in both a Q4W and Q2W 
schedule, with the goal of identifying the dose combination that best optimizes the risk:benefit profile in an acceptable range of PK and 
pharmacodynamic values. 
Patients treated with doses of tremelimumab above 1 mg/kg had a higher rate of adverse events (AEs), including discontinuations due to AEs, 
serious AEs (SAEs), and severe AEs. Between the 10 mg/kg durvalumab  + 1 mg/kg tremelimumab and 10 mg/kg durvalumab  + 3 mg/kg 
tremelimumab cohorts treated at the q2w schedule, the number of patients reporting any AE, Grade 3 AEs, SAEs, and treatment‐related AEs was 
higher in the 10 mg/kg durvalumab  + 3 mg/kg tremelimumab cohort than the 10 mg/kg durvalumab  + 1 mg/kg tremelimumab cohort. A similar 
pattern was noted in the q4w regimens, suggesting that, as the dose of tremelimumab increased above 1 mg/kg, a higher rate of treatment‐
related events may be anticipated. Further, the SAEs frequently attributed to immunotherapy, pneumonitis and colitis, were more commonly 
seen in cohorts using either 3 or 10 mg/kg of tremelimumab compared to the 1‐mg/kg dose cohorts. Together, these data suggest that a 
combination using a tremelimumab dose of 1 mg/kg appeared to minimize the rate of toxicity when combined with durvalumab. As a result, all 
combination doses utilizing either the 3 or 10 mg/kg doses of tremelimumab were eliminated in the final dose selection.  
In contrast, cohorts assessing higher doses of durvalumab with a constant dose of tremelimumab did not show an increase in the rate of AEs. 
The data suggested that increasing doses of durvalumab may not impact the safety of the combination as much as the tremelimumab dose. 
Further, safety data between the 10‐mg/kg and 20‐mg/kg cohorts were similar, with no change in safety events with increasing dose of 
durvalumab. In Study D4190C00006, of all treatment cohorts, the cohort of patients treated in the 20 mg/kg durvalumab  + 1 mg/kg 
tremelimumab group had a tolerable safety profile, but still showed strong evidence of clinical activity. No dose‐limiting toxicities (DLTs) were 
reported in this cohort. Preliminary clinical activity of the durvalumab and tremelimumab combination did not appear to change with increasing 
doses of tremelimumab. The 15‐ and 20‐mg/kg durvalumab q4w cohorts demonstrated objective responses at all doses of tremelimumab, and 
increasing doses of tremelimumab did not provide deeper or more rapid responses. Efficacy data suggested that the 20 mg/kg durvalumab  + 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 49 of 164 
1 mg/kg tremelimumab dose cohort may demonstrate equivalent clinical activity to other dose combinations. Of the 14 patients in this cohort, 
there were 4 patients (29%) with PR, 4 patients (29%) with SD, and 2 patients (14%) with PD. Two patients were not evaluable for response. 
Altogether, the data suggested that a 20 mg/kg durvalumab  + 1 mg/kg tremelimumab dose combination should be selected for further 
development.  Refer to the current durvalumab Investigator’s Brochure for a complete summary of non‐clinical and clinical information on the 
durvalumab  + tremelimumab combination, including safety, efficacy and pharmacokinetics  
1.10. Rationale for fixed dosing 
A population PK model was developed for durvalumab using monotherapy data from a Phase I study (study 1108; N=292; doses= 0.1 to 10 
mg/kg Q2W or 15 mg/kg Q3W; solid tumors). Population PK analysis indicated only minor impact of body weight (WT) on the PK of durvalumab 
(coefficient of ≤ 0.5). The impact of body WT‐based (10 mg/kg Q2W) and fixed dosing (750 mg Q2W) of durvalumab was evaluated by comparing 
predicted steady state PK concentrations (5th, median and 95th percentiles) using the population PK model. A fixed dose of 750 mg was selected 
to approximate 10 mg/kg (based on median body WT of ~75 kg). A total of 1000 patients were simulated using body WT distribution of 40–120 
kg. Simulation results demonstrate that body WT‐based and fixed dosing regimens yield similar median steady state PK concentrations with 
slightly less overall between‐subject variability with fixed dosing regimen.  Similarly, a population PK model was developed for tremelimumab 
using data from Phase 1 through Phase 3 (N=654; doses= 0.01 to 15 mg/kg Q4W or Q90D; metastatic melanoma) (Wang et al, 2014). Population 
PK model indicated minor impact of body WT on PK of tremelimumab (coefficient of ≤ 0.5). The WT‐based (1 mg/kg Q4W) and fixed dosing (75 
mg/kg Q4W; based on median body WT of ~75 kg) regimens were compared using predicted PK concentrations (5th, median and 95th 
percentiles) using population PK model in a simulated population of 1000 patients with body weight distribution of 40 to 120 kg. Similar to 
durvalumab, simulations indicated that both body WT‐based and fixed dosing regimens of tremelimumab yield similar median steady state PK 
concentrations with slightly less between‐subject variability with fixed dosing regimen. 
Similar findings have been reported by others74‐77. Wang and colleagues investigated 12 monoclonal antibodies and found that fixed and body 
size‐based dosing perform similarly, with fixed dosing being better for 7 of 12 antibodies74. In addition, they investigated 18 therapeutic proteins 
and peptides and showed that fixed dosing performed better for 12 of 18 in terms of reducing the between‐subject variability in 
pharmacokinetic/pharmacodynamics parameters77. A fixed dosing approach is preferred by the prescribing community due to ease of use and 
reduced dosing errors. Given expectation of similar pharmacokinetic exposure and variability, we considered it feasible to switch to fixed dosing 
regimens. Based on average body WT of 75 kg, a fixed dose of 1500 mg Q4W durvalumab (equivalent to 20 mg/kg Q4W) and a fixed dose of 75 
mg Q4W tremelimumab (equivalent to 1mg/kg Q4W) is included in the current study. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 50 of 164 
1.11. Benefit/risk and ethical assessment 
Durvalumab monotherapy is safe and tolerable in advanced NSCLC, with only 9% of patients experiencing grade 3‐4 (>G3) adverse events (AEs), 
and 1% developing treatment‐related pneumonitis with durvalumab in a large phase IB study in these patients58. Moreover, >G3 pneumonitis 
was only seen in 4% of those treated with durvalumab plus tremelimumab in a phase I study of the combination, in 102 NSCLC patients59. Thus, 
the incidence of high‐grade pneumonitis with PD‐1/PD‐L1 pathway inhibitors78 is similar to standard cytotoxic chemotherapy79 or tyrosine kinase 
inhibitors80, 81 investigated in the neoadjuvant setting. Since radiation pneumonitis/pulmonary toxicity may also occur in up to 15% of patients 
treated with TRT (45Gy)46‐49, and 1‐3% of patients who undergo lobectomy or sublobar resection for NSCLC may develop acute lung injury82, the 
incidence and severity of potential pulmonary toxicity in patients planned to receive immunoradiation before surgery merits special attention. 
To this end, special measures (patient selection and monitoring, as per below) have been taken in my proposed study to limit the risk associated 
with pneumonitis as investigation of immunoradiation is undertaken in the neoadjuvant setting. Greater experience and use of management 
algorithms for anti‐PD‐1/PD‐L1 pneumonitis, appear to have substantially mitigated this toxicity since early phase studies83. Reassuringly, a 
phase III study of maintenance durvalumab administered after definitive chemoradiation in patients with stage IIIB NSCLC, has also recently 
reported no preliminary evidence of excessive toxicity (NCT02125461). 
1.12. Potential Benefits: 
1.12.1. 
 Durvalumab 
The majority of the safety and efficacy data currently available for durvalumab are based on the first time in‐human, single‐agent study (Study 
1108) in patients with advanced solid tumors.  Data from Study 1108 were presented at the European Society for Medical Oncology 2014 
Congress.  Overall, 456 of 694 subjects treated with durvalumab 10 mg/kg Q2W were evaluable for response (defined as having ≥ 24 weeks 
follow‐up, measurable disease at baseline, and ≥ 1 follow‐up scan, or discontinued due to disease progression or death without any follow‐up 
scan). In PD‐L1 unselected patients, the objective response rate (ORR), based on investigator assessment per Response Evaluation Criteria in 
Solid Tumors (RECIST) v1.1, ranged from 0% in uveal melanoma (n = 23) to 20.0% in bladder cancer (n = 15), and disease control rate at 24 weeks 
(DCR‐24w) ranged from 4.2% in triple‐negative breast cancer (TNBC; n = 24) to 39.1% in advanced cutaneous melanoma (n = 23). PD‐L1 status 
was known for 383 of the 456 response evaluable subjects. Across the PD‐L1‐positive tumors, ORR was highest for bladder cancer, advanced 
cutaneous melanoma, hepatocellular carcinoma (HCC; n = 3 each, 33.3% each), NSCLC (n = 86, 26.7%), and squamous cell carcinoma of the head 
and neck (SCCHN; n = 22, 18.2%). In the PD‐L1‐positive subset, DCR‐24w was highest in advanced cutaneous melanoma (n = 3, 66.7%), NSCLC (n 
= 86, 36.0%), HCC and bladder cancer (n = 3 each, 33.3% each), and SCCHN (n = 22, 18.2%)84.  


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 51 of 164 
1.12.2. 
 Tremelimumab 
In a single‐arm, Phase II study (Study A3671008) of tremelimumab administered at 15 mg/kg every 90 days to patients with refractory 
melanoma, an RR of 7% and a median OS of 10 months in the second‐line setting (as compared to approximately 6 months with best supportive 
care reported from a retrospective analysis were observed18, 85. In a randomized, open‐label, first‐line Phase III study of tremelimumab 
(administered at 15 mg/kg every 90 days) versus chemotherapy (dacarbazine or temozolomide) in advanced melanoma (Study A3671009), 
results of the final analysis showed an RR of 11% and a median OS of 12.58 months in this first‐line setting as compared to 10.71 months with 
standard chemotherapy; however, these results were not statistically significant19. Additionally, a Phase II maintenance study (Study A3671015) 
in patients with Stage IIIB or IV NSCLC who had responded or remained stable failed to achieve statistical significance.  The primary endpoint of 
PFS at 3 months was 22.7% in the tremelimumab arm (15 mg/kg) compared with 11.9% in the best supportive care arm (Study A3671015).   
1.12.3. 
Durvalumab + tremelimumab 
The preclinical and clinical justification for this combination as noted in Section 1.1.4 also supports the synergy of this combination.  Available 
data, such as those presented by Wolchok et al, suggest that the combination of agents targeting PD‐1/PD‐L1 and CTLA‐4 may have profound 
and durable benefits in patients with melanoma13. Of the 102 subjects with advanced NSCLC treated with durvalumab in combination with 
tremelimumab in Study D4190C00006, 63 subjects with at least 16 weeks of follow‐up were evaluable for response (defined as measurable 
disease at baseline and at least 1 follow‐up scan; this included discontinuations due to disease progression or death without follow‐up scan). Of 
the 63 evaluable subjects, 17 (27%) had a best overall response of PR, 14 (22%) had SD, 22 (35%) had PD, and 10 (16%) were not evaluable. The 
ORR (confirmed and unconfirmed CR or PR) was 27% and the DCR (CR, PR, or SD) was 49% as assessed by RECIST v1.1. 
Current experience with single‐agent IMT studies suggests that clinical responses may be restricted to a subset of any given patient population 
and that it might be beneficial to enrich the patient population by selecting patients likely to respond to therapy.  To date, no assay has been 
established or validated, and no single approach has proven accurate, for patient enrichment for IMTs.  However, independent data from 
multiple sources using different assays and scoring methods suggests that PD‐L1 expression on tumor cells and/or tumor infiltrating cells may be 
associated with greater clinical benefit. 
Data from ongoing studies with durvalumab and other agents targeting the PD‐1/PD‐L1 pathway suggest, as shown in a number of tumor types 
(e.g., NSCLC, renal cell carcinoma, and melanoma), that monotherapy may be more efficacious (in terms of ORR) in patients who are PD‐L1‐
positive.  


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 52 of 164 
Given these findings, a number of ongoing studies are assessing the activity of agents in patients with PD‐L1–positive tumors.  There is also an 
unmet medical need in patients with PD‐L1–negative tumors that needs to be addressed.  Data, as of 27 January 2015 from Study 006 show that 
with the addition of tremelimumab to durvalumab, the ORR can be increased to 25% in patients with PD‐L1 negative NSCLC.  As patients with 
PD‐L1 positive disease can also have an increase in ORR, from 25% with durvalumab monotherapy, to 36% with the combination of durvalumab 
and tremelimumab, the study will enroll all patients with NSCLC, with an emphasis on those determined to be PD‐L1 negative.   
1.13. Identified and Potential Risks 
Monoclonal antibodies directed against immune checkpoint proteins, such as programmed cell death ligand 1 (PD‐L1) as well as those directed 
against programmed cell death‐1 (PD‐1) or cytotoxic T‐lymphocyte antigen‐4 (CTLA‐4), aim to boost endogenous immune responses directed 
against tumor cells. By stimulating the immune system however, there is the potential for adverse effects on other tissues. 
Most adverse drug reactions seen with the immune checkpoint inhibitor class of agents are thought to be due to the effects of inflammatory 
cells on specific tissues. Potential risks are events with a potential inflammatory mechanism and which may require more frequent monitoring 
and/or unique interventions such as immunosuppressants and/or endocrine replacement therapy. These risks include gastrointestinal AEs such 
as colitis and diarrhoea, pneumonitis, nephritis and acute renal failure, hepatic AEs such as hepatitis and liver enzyme elevations, dermatitis, and 
endocrinopathies such as hypo‐ and hyper‐thyroidism, hypophysitis and adrenal insufficiency. 
1.13.1. 
Durvalumab 
Identified risks with durvalumab are diarrhea, increases in transaminases, pneumonitis and colitis. Potential risks include endocrinopathies 
(hypo‐ and hyper‐thyroidism, hypophysitis and adrenal insufficiency) hepatitis/hepatotoxicity, neurotoxicities, nephritis, pancreatitis, dermatitis, 
infusion‐related reactions, anaphylaxis, hypersensitivity or allergic reactions, and immune complex disease. Further information on these risks 
can be found in the current version of the durvalumab IB. 
In monotherapy clinical studies AEs (all grades) reported very commonly (≥ 10% of subjects) are fatigue, nausea, decreased appetite, dyspnea, 
cough, constipation, diarrhea, vomiting, back pain, pyrexia, abdominal pain, anemia, arthralgia, peripheral edema, headache, rash, and pruritus. 
Approximately 10% of subjects experienced an AE that resulted in permanent discontinuation of durvalumab and approximately 3.5% of subjects 
experienced an SAE that was considered to be related to durvalumab by the study investigator. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 53 of 164 
The majority of treatment‐related AEs were manageable with dose delays, symptomatic treatment, and in the case of events suspected to have 
an immune basis, the use of established treatment guidelines for immune‐mediated toxicity (see the Dosing Modification and Toxicity 
Management Guidelines in Appendix 1.) 
A detailed summary of durvalumab monotherapy AE data can be found in the current version of the durvalumab IB. 
1.13.2. 
Tremelimumab 
Potential risks, based on the mechanism of action of tremelimumab and related molecules (ipilimumab) include potentially immune‐mediated 
gastrointestinal (GI) events including enterocolitis, abdominal pain, dehydration, nausea and vomiting, and decreased appetite (anorexia); 
dermatitis including urticaria, skin exfoliation, and dry skin; endocrinopathies including hypophysitis, adrenal insufficiency, and hyperthyroidism 
and hypothyroidism; pancreatitis including autoimmune pancreatitis and lipase and amylase elevation; respiratory tract events including 
pneumonitis and interstitial lung disease (ILD); nervous system events including encephalitis, peripheral motor and sensory neuropathies, and 
Guillain‐Barré syndrome; cytopenias including thrombocytopenia, anemia, and neutropenia; infusion‐related reactions; anaphylaxis; and serious 
allergic reactions.  The profile of AEs and the spectrum of event severity have remained stable across the tremelimumab clinical program and are 
consistent with the pharmacology of the target.  To date, no tumor type or stage appears to be associated with unique AEs (except for vitiligo 
that appears to be confined to patients with melanoma).  Overall, 944 of the 973 patients (97.0%) treated with tremelimumab monotherapy as 
of the data cutoff date of 12 November 2014 (for all studies except D4190C00006 that has a cutoff date of 04 December 2014 and not including 
497 patients who have been treated in the ongoing blinded Phase IIb Study D4880C00003) experienced at least 1 AE.  The events resulted in 
discontinuation of tremelimumab in 10.0% of patients, were serious in 36.5%, were Grade ≥3 in severity in 49.8%, were fatal in 67.7%, and were 
considered to be treatment related in 79.1% of patients.  The frequency of any AEs and Grade ≥3 AEs was generally similar across the 
tremelimumab dose groups.  However, a higher percentage of patients in the 10 mg/kg every 28 days and 15 mg/kg every 90 days groups 
compared with the All Doses <10 mg/kg group experienced treatment‐related 
1.13.3. 
Durvalumab + tremelimumab 
The safety of durvalumab  + tremelimumab combination therapy is being evaluated in the ongoing dose escalation and dose expansion Study 
006, in patients with NSCLC, and has so far shown a manageable safety and tolerability profile.  
The potential risks with the combination of durvalumab  + tremelimumab are similar to those for durvalumab and tremelimumab monotherapy. 
Emerging data from study 006 and from combinations of other agents in the same class indicate an increased frequency and/or severity of some 
of these potential immune‐mediated toxicities. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 54 of 164 
In durvalumab  + tremelimumab combination studies AEs (all grades) reported very commonly (≥ 10% of patients) are diarrhea, fatigue, nausea, 
dyspnea, pruritus, rash, increased amylase, decreased appetite, pyrexia, increased ALT, cough, colitis, and increased lipase.  
A detailed summary of durvalumab  + tremelimumab combination AE data can be found in the current version of the durvalumab IB. 
2. 
Study Objective  
2.1. Primary Objective(s) 
 (1) Evaluate the safety and tolerability of preoperative ‘immunoradiation’ with durvalumab (cohort 1) +/‐ durvalumab plus tremelimumab 
(cohort 2) concurrent with and after thoracic radiation (45Gy in 25 fractions), followed by surgery, in patients with resectable stage III NSCLC.  
(2) Evaluate the feasibility of preoperative ‘immunoradiation’ with durvalumab (cohort 1) +/‐ durvalumab plus tremelimumab (cohort 2) 
concurrent with and after thoracic radiation, followed by surgery, in patients with resectable stage III NSCLC. 
2.2. Secondary Objective(s) 
(1) Examine pathologic responses in post‐treatment resection specimens, in patients with resectable stage III NSCLC treated with 
preoperative immunoradiation followed by surgery. 
(2) Examine radiologic responses in stage III resectable NSCLC treated with preoperative immunoradiation, using RECIST 1.1 and immune‐
related (ir) RECIST criteria 
(3) Evaluate recurrence‐free survival (RFS) in patients with stage III resectable NSCLC treated with preoperative immunoradiation followed 
by surgery, where RFS is defined as the time from commencement of therapy until the development of local or distant recurrent 
disease. 
(4) Evaluate surgical morbidity and mortality in patients with stage III resectable NSCLC treated with preoperative immunoradiation 
followed by surgery, where morbidity is defined as the number treatment‐related AEs, and mortality is the number of deaths, from the 
day of surgery until 30 days postoperatively or 100 days after the last dose of immunotherapy, whichever is longer. 
(5) Evaluate overall survival (OS) in patients with stage III resectable NSCLC treated with preoperative immunoradiation followed by surgery, 
where OS is defined as the time from commencement of therapy until death from any cause. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 55 of 164 
2.3. Exploratory Objective(s)  
Examine changes in the genomic and neoantigen landscapes, TCR repertoire, ctDNA and immune reactivity pre and post immunoradiation both 
systemically and in the tumor microenvironment, in patients with stage III resectable NSCLC treated with preoperative immunoradiation 
followed by surgery.  
3. 
Study Design 
3.1. Overview of Study Design 
This is a two‐cohort study that will be conducted at SKCCC. 
3.1.1. 
Screening 
Eligible subjects will be consented to receive the investigational treatment. The study sample size will consist of 16 patients in cohort 1 and 16 
patients in cohort 2.  Study staff will arrange drug supply and treatment. All study drug will be supplied by AstraZeneca Pharmaceuticals.  
3.1.2. 
Determination of Eligibility 
After eligibility is established, the study staff will register participants. The following are required to be submitted for successful registration:  
Registration forms   
Copy of subject consent   
Copies of the following documents:  
 
 
‐  Diagnostic pathology report(s)   
 
 
‐  PET/CT or CT scan report, MRI or CT brain with contrast report   
 
 
‐  Laboratory reports including:   
o Complete blood count (CBC) with differential (including absolute lymphocyte count) and direct platelet count.   


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 56 of 164 
o Chemistry: Albumin, SGOT (AST), SGPT (ALT), Bilirubin (direct and total), Calcium, Creatinine, Glucose, Total protein, Urea nitrogen, Uric Acid, 
Electrolytes (including sodium, potassium, chloride and bicarbonate).  
o Liver function tests (AST, ALT, Total bilirubin, alkaline phosphatase) 
o Urinalysis (routine) 
o Baseline thyroid immune safety assay: Thyroid Stimulating Hormone (TSH). Abnormal endocrine results should be followed up per standard of 
care, and may require an endocrine consult and additional testing.  
o Pulmonary function report   
o Other documents, if requested.   
Study treatment cannot begin until the patient is registered. Subjects who sign a consent form, but do not initiate protocol treatment for any 
reason (e.g., subjects who are screen failures), will be replaced and will not count towards our accrual goal. Also patients who do not stay 
enrolled through the DLT period, will be replaced and not count towards our accrual goal.   
3.1.3. 
Diagnostic and Surgical Evaluation of Subjects 
All patients enrolled on this protocol must be surgical candidates with stage III NSCLC, deemed to be resectable with lobectomy by an attending 
thoracic surgeon. Patients will have undergone radiographic evaluation indicating no evidence of distant disease and no evidence of 
unresectable loco‐regional tumor extension before surgical resection. Any further preoperative testing that is recommended by the surgeon or 
anesthesiologist will be performed as part of standard of care.  
3.1.4. 
Treatment and Collection of Biological Specimens 
Sixteen patients with resectable IIIA NSCLC (squamous and non‐squamous) will receive preoperative durvalumab on days 1, 30 and 60, (week 1, 
4, 8), concurrently with thoracic radiation weeks 1‐5 (+/‐2) before planned surgery on 6‐8 weeks after completion of thoracic radiation. Thoracic 
radiation will be performed as part of standard of care, to a total of 45Gy  in 25 fractions using standard radiation methods employed at the 
Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University. Serial peripheral blood samples for exploratory analyses will be 
collected prior to each dose of study drug(s), once within 3 days prior to surgery, and at a timepoint 30 days (+/‐ 7 days) after surgery, as 
detailed in Figure 1. Preoperative core biopsy of the primary tumor, and optional preoperative mediastinal lymph node biopsies, will be 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 57 of 164 
obtained. Archived or new tissue specimens will fulfill these criteria. Details of sample requirements are detailed in section 8.3. Specific 
procedures for accessioning specimens are outlined in detail in the laboratory manual. Patients will have one tumor imaging of the chest during 
the 7 days prior to surgery to re‐assess tumor status and potential pulmonary inflammation following neoadjuvant treatment. Surgery for 
patients enrolled on this protocol will be according to generally accepted standards of care. It is advised that patients have at least 3 mediastinal 
and hilar lymph node stations sampled during surgery. The treatment plan is outlined in section 6.0  
3.1.5. 
Toxicity assessments 
Safety will be monitored continuously by the study investigators for patients in both cohort 1 and cohort 2 through day 90 following the last 
dose of study therapy or 30 days after the day of surgery, whichever happens later.  Details of safety assessments as detailed in 
section 9.0 of this protocol. A detailed statistical analysis plan for safety and feasibility is contained in section 11 of this protocol.   
Dose Delays due to Toxicity: 
If patients, after receiving the first dose of study therapy (Day 1) are unable to receive the second dose on Day 30 (+/‐3 days), therapy may be 
deferred as long as the second dose is received during the time period of thoracic radiation. If this is not possible, they will be discontinued from 
study therapy and will proceed to surgery after standard preoperative evaluation.  
If patients, after receiving the second dose of study therapy (Day 30) are unable to receive the 
third dose on Day 60 (+/‐3 days), therapy may be deferred as long as the third dose is received during the pre‐surgical window prior to planned 
surgery. If this is not possible, they will be discontinued from study therapy and will proceed to surgery after standard preoperative evaluation. 
Prior to surgery any treatment‐related toxicity should have resolved to ≤grade 1.   
3.1.6. 
Postoperative Treatment of Subjects 
3.1.6.1. Adjuvant Chemotherapy 
Postoperative chemotherapy will be administered at the discretion of the treating oncologist based on established standard indications. 
Postoperative chemotherapy will start at a time based on the standard of care approach taking into account postoperative recovery time for the 
subject. Postoperative chemotherapy should not commence until any study drug‐related toxicity has resolved to <grade 2.   


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 58 of 164 
3.1.6.2. Evaluation of Perioperative Safety   
The subject’s medical record will be reviewed on a weekly basis from the start of therapy until 100 days after the last dose of study therapy or 30 
days following surgery, whichever occurs later. The medical record will be reviews for information regarding operative complications including 
delay in planned surgery and in particular potential immune related toxicities (Note: Only those subjects who initiate study therapy will be 
followed). Toxicities will be reviewed at regular meetings of study investigators and minutes of these meetings will be documented by the 
clinical research staff. In the event that a subject does not continue his or her peri‐operative care at the institution, every attempt will be made 
to collect this information either by direct contact or through communication with the subjects outside physician(s).   
Deaths that occur during the DLT period will be assessed for their relationship to study therapy. As per section 1.6.5, historical norms for 
perioperative mortality with preoperative chemoradiation are in the order of 4%. If there is an early death in the study that is deemed related to 
study therapy such that the perioperative mortality rate exceeds that of historical norms, the study will be closed. If an early death occurs that is 
not deemed to be related to study therapy, the study may be allowed to continue in conjunction with safety assessments outlined in section 9.0. 
FIGURE 2: STUDY SCHEMA 
 
 
Cohort 2 opens when safety and feasibility of  
cohort 1 established 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 59 of 164 
 
3.2. Study Oversight for Safety Evaluation 
Early trial termination will be the result of the criteria specified below: 
Quality or quantity of data recording is inaccurate or incomplete. 
Poor adherence to protocol and regulatory requirements. 
Incidence or severity of adverse drug reaction in this or other studies indicates a potential health hazard to subjects. 
Plans to modify or discontinue the development of the study drug. 
In the event of an AstraZeneca decision to no longer supply study drug, ample notification will be provided so that appropriate adjustments to 
subject treatment can be made. 
 
4. 
Patient Selection, Enrollment, Restrictions, Discontinuation and Withdrawal 
Each patient must meet all of the inclusion criteria and none of the exclusion criteria for this study.  Under no circumstances will there be 
exceptions to this rule.   
4.1. Inclusion Criteria  
For inclusion in the study, patients should fulfill the following criteria: 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 60 of 164 
1. Written informed consent and any locally‐required authorization (e.g., HIPAA in the USA, EU Data Privacy Directive in the EU) obtained 
from the subject prior to performing any protocol‐related procedures, including screening evaluations  
2. Age > 18 years at time of study entry or Adult male or female (according to age of majority as defined as ≥18 years). 
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 
4. Life expectancy of > 6 months 
5. Body weight >30kg   
6. Adequate normal organ and marrow function as defined below:   
7. Haemoglobin ≥ 9.0 g/dL 
8. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (> 1500 per mm3) 
9. Platelet count ≥ 100 x 109/L (>100,000 per mm3) 
10. Serum bilirubin ≤ 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN).  <<This will not apply to subjects with confirmed Gilbert’s syndrome 
(persistent or recurrent hyperbilirubinemia that is predominantly unconjugated in the absence of hemolysis or hepatic pathology), who 
will be allowed only in consultation with their physician. 
11. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x institutional upper limit of normal unless liver metastases are present, in which case it must be ≤ 5x ULN 
12. Serum creatinine CL>40 mL/min by the Cockcroft‐Gault formula (Cockcroft and Gault 1976) or by 24‐hour urine collection for 
determination of creatinine clearance: 
Males: 
 
 
Creatinine CL (mL/min) 
= 
Weight (kg) x (140 – Age)       . 
72 x serum creatinine (mg/dL) 
 
 
 
Females: 
 
 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 61 of 164 
Creatinine CL (mL/min) 
= 
Weight (kg) x (140 – Age)        
x 0.85 
72 x serum creatinine (mg/dL) 
 
13. Subjects with a histologically‐confirmed diagnosis of stage III non‐small cell lung cancer. 
14. Subjects with non‐small cell lung cancer that has been deemed surgically resectable with lobectomy, by an attending thoracic surgeon. 
15. Evidence of post‐menopausal status or negative urinary or serum pregnancy test for female pre‐menopausal subjects. Women will be 
considered post‐menopausal if they have been amenorrheic for 12 months without an alternative medical cause. The following age‐
specific requirements apply:  
- 
Women <50 years of age would be considered post‐menopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more 
following cessation of exogenous hormonal treatments and if they have luteinizing hormone and follicle‐stimulating 
hormone levels in the post‐menopausal range for the institution or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy 
or hysterectomy).  
- 
Women ≥50 years of age would be considered post‐menopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more 
following cessation of all exogenous hormonal treatments, had radiation‐induced menopause with last menses >1 year ago, 
had chemotherapy‐induced menopause with last menses >1 year ago, or underwent surgical sterilization (bilateral 
oophorectomy, bilateral salpingectomy or hysterectomy). 
16. Subject is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits 
and examinations including follow up. 
4.2. Exclusion Criteria 
Subjects should not enter the study if any of the following exclusion criteria are fulfilled: 
1. Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both AstraZeneca staff and/or staff at the study site). 
2. Participation in another clinical study with an investigational product during the last 4 weeks or the equivalent of 5 half‐lives of the first 
dose of study treatment, whichever is shorter. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 62 of 164 
3. Concurrent enrolment in another clinical study, unless it is an observational (non‐interventional) clinical study or during the follow‐up 
period of an interventional study. 
4. Any previous treatment with a PD1 or PD‐L1 agent including durvalumab or an CTLA‐4 drug, including tremelimumab.  
5. Any unresolved toxicity NCI CTCAE Grade ≥2 from previous anticancer therapy with the exception of alopecia, vitiligo, and the laboratory 
values defined in the inclusion criteria  
6. Subjects with Grade ≥2 neuropathy will be evaluated on a case‐by‐case basis after consultation with the Study Physician. 
7. Subjects with irreversible toxicity not reasonably expected to be exacerbated by treatment with durvalumab may be included only after 
consultation with the Study Physician.  
8. Any concurrent chemotherapy, IP, biologic, or hormonal therapy for cancer treatment. Concurrent use of hormonal therapy for non‐
cancer‐related conditions (e.g., hormone replacement therapy) is acceptable.  
9. Radiotherapy treatment to more than 30% of the bone marrow or with a wide field of radiation within 4 weeks of the first dose of study 
drug. 
10. Major surgical procedure (as defined by the Investigator) within 28 days prior to the first dose of IP. Note: Local surgery of isolated 
lesions for palliative intent is acceptable. 
11. History of allogenic organ transplantation. 
12. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's 
disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome 
[granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis, etc]). The following are exceptions to this 
criterion: Subjects with vitiligo or alopecia, Subjects with hypothyroidism (eg, following Hashimoto syndrome) stable on hormone 
replacement, Any chronic skin condition that does not require systemic therapy, Subjects without active disease in the last 5 years may 
be included but only after consultation with the study physician, Subjects with celiac disease controlled by diet alone. 
13. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, 
uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal 
conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, 
substantially increase risk of incurring AEs or compromise the ability of the patient to give written informed consent 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 63 of 164 
14. History of another primary malignancy that requires active ongoing treatment or, in the opinion of the investigator, is likely to require 
treatment within 6 months of trial enrollment 
15. History of active primary immunodeficiency  
16. Active infection including tuberculosis (clinical evaluation that includes clinical history, physical examination and radiographic findings, 
and TB testing in line with local practice), hepatitis B (known positive HBV surface antigen (HBsAg) result), hepatitis C, or human 
immunodeficiency virus (positive HIV 1/2 antibodies). Subjects with a past or resolved HBV infection (defined as the presence of 
hepatitis B core antibody [anti‐HBc] and absence of HBsAg) are eligible. Subjects positive for hepatitis C (HCV) antibody are eligible only 
if polymerase chain reaction is negative for HCV RNA. 
17. Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of durvalumab or tremelimumab. The 
following are exceptions to this criterion: Intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injections (e.g., intra articular injection). 
Systemic corticosteroids at physiologic doses not to exceed 10 mg/day of prednisone or its equivalent, Steroids as premedication for 
hypersensitivity reactions (e.g., CT scan premedication). 
18. Receipt of live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of IP. Note: Subjects, if enrolled, should not receive live vaccine 
whilst receiving IP and up to 30 days after the last dose of IP. 
19. Known allergy or hypersensitivity to any of the study drugs or any of the study drug excipients. 
20. Prior randomisation or treatment in a previous durvalumab and/or tremelimumab clinical study regardless of treatment arm 
assignment.  
21. Has history of (non‐infectious) pneumonitis that required steroids, evidence of interstitial lung disease or active, non‐infectious 
pneumonitis. 
22. Prior history of thoracic irradiation for any indication. 
23. Subjects who are only deemed suitable for surgical management of stage III NSCLC with pneumonectomy, as determined by an 
attending thoracic surgeon. 
24. Any condition that, in the opinion of the investigator, would interfere with evaluation of study treatment or interpretation of patient 
safety or study results 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 64 of 164 
25. Female patients who are pregnant or breastfeeding or male or female patients of reproductive potential who are not willing to employ 
or employing an effective method of birth control from screening to180 days after the last dose of durvalumab + tremelimumab 
combination therapy or 100 days after the last dose of durvalumab monotherapy, whichever is the longer time period 
26. Uncontrolled psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements or compromise the ability of the 
subject to give written consent 
27. Procedures for withdrawal of incorrectly enrolled patients are presented in Section 4.3. If a patient withdraws from participation in the 
study, then his or her enrollment code cannot be reused.  Withdrawn patients will not be replaced. 
4.3. Withdrawal of Subjects from Study Treatment/On Study 
If incorrectly enrolled, subjects should discontinue study treatment and enrollment. Subjects may withdraw consent at any time for any reason 
or be dropped from the trial at the discretion of the investigator should any untoward effect occur.  In addition, a subject may be withdrawn by 
the investigator if enrollment into the trial is inappropriate, the trial plan is violated, or for administrative and/or other safety reasons.   
4.4. Permanent Discontinuation of Study Therapy 
An individual subject will not receive any further investigational product if any of the following occur in the subject in question: 
Withdrawal of consent or lost to follow‐up 
Adverse event that, in the opinion of the investigator or the sponsor, contraindicates further dosing 
Subject is determined to have met one or more of the exclusion criteria for study participation at study entry and continuing investigational 
therapy might constitute a safety risk 
Pregnancy or intent to become pregnant 
Any AE that meets criteria for discontinuation as defined in Section 9.3. 
- 
Serious Adverse event related to thoracic radiation, with the exception of toxicities that do not meet the criteria for 
discontinuation as defined in Section 9.3. 
- 
Dose‐limiting toxicity (See Section 6.3 for definition of DLT). 
- 
Grade ≥ 3 infusion reaction 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 65 of 164 
- 
Subject noncompliance that, in the opinion of the investigator or sponsor, warrants withdrawal; e.g., refusal to adhere to 
scheduled visits 
- 
Initiation of alternative anticancer therapy including another investigational agent 
- 
Confirmation of PD and investigator determination that the subject is no longer benefiting from treatment with durvalumab 
+ tremelimumab 
Subjects who are permanently discontinued from further receipt of investigational product, regardless of the reason (withdrawal of consent, due 
to an AE, other), will be identified as having permanently discontinued treatment.  
Subjects who are permanently discontinued from receiving investigational product will be followed for safety per Section 9.0 and Appendix 2 or 
3, including the collection of any protocol‐specified blood specimens, unless consent is withdrawn or the subject is lost to follow‐up or enrolled I 
another clinical study.  All subjects will be followed for survival.  Subjects who decline to return to the site for evaluations will be offered follow‐
up by phone every 3 months as an alternative. 
4.5. Withdrawal of Consent 
Subjects are free to withdraw from the study at any time (IP and assessments) without prejudice to further treatment. 
Subjects who withdraw consent for further participation in the study will not receive any further IP or further study observation, with the 
exception of follow‐up for survival, which will continue until the end of the study unless the patient has expressly withdrawn their consent to 
survival follow‐up. Note that the patient may be offered additional tests or tapering of treatment to withdraw safely. 
A subject who withdraws consent will always be asked about the reason(s) for withdrawal and the presence of any AE. The Investigator will 
follow up AEs outside of the clinical study.  
If a patient withdraws consent, they will be specifically asked if they are withdrawing consent to: 
- 
all further participation in the study including any further follow up (eg, survival contact telephone calls) 
- 
withdrawal of consent to the use of their study generated data 
- 
withdrawal to the use of any samples  


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 66 of 164 
4.6. Replacement of Subjects 
If subject withdraws from the study, that subject will be replaced. 
 
4.7. Registration Procedures: General Guidelines  
Eligible patients will be entered on study centrally at the Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at the Johns Hopkins University by the 
CROCC Lead Study Coordinator. All sites should call/email the coordinating center at crocc@jhmi.edu for registration. The Registration Form and 
Eligibility Worksheet will be supplied to each participating site. 
Subjects who sign a consent form, but do not initiate protocol treatment for any reason (e.g., subjects who are screen failures), will be replaced 
and will not count towards our accrual goal. The Coordinating Center should be notified as soon as possible. 
 
4.8. Registration Process 
To register a patient, the following documents should be completed by the Research Nurse or Study Coordinator and emailed to crocc@jhmi.edu  
and the CROCC Lead Study Coordinator to the Coordinating Center: 
 
Registration Form 
 
Signed patient consent form 
 
Eligibility Screening Checklist 
 
Copy of required screening tests (e.g., vitals, labs, EKGs) and scans  
 
Study treatment cannot begin until the patient is registered. The Research Nurse or Study Coordinator at the participating site will then e‐mail 
(crocc@jhmi.edu and the CROCC Lead Study Coordinator) the Coordinating Center to verify eligibility. To complete the registration process, the 
Coordinating Center will: 
•Assign a patient study number 
•Register the patient on the treatment portion of the study  
•Email confirmation of enrollment and the patient study number to the participating site 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 67 of 164 
 
5. 
Investigational Product(s) 
5.1. Durvalumab and tremelimumab 
The Investigational Products Supply section of AstraZeneca/MedImmune will supply durvalumab and tremelimumab to the investigator as 
solutions for infusion after dilution.   
5.1.1. 
Formulation/Packaging/Storage 
Durvalumab (MEDI4736) 
Durvalumab (MEDI4736) will be supplied by AstraZeneca as a 500‐mg vial solution for infusion after dilution. The solution contains 50 mg/mL 
durvalumab (MEDI4736), 26 mM histidine/histidine‐hydrochloride, 275 mM trehalose dihydrate, and 0.02% weight/volume (w/v) polysorbate 
80; it has a pH of 6.0 and density of 1.054 g/mL. The nominal fill volume is 10.0 mL. Investigational product vials are stored at 2°C to 8°C (36°F to 
46°F) and must not be frozen. Drug product should be kept in original packaging until use to prevent prolonged light exposure.  
Tremelimumab 
Tremelimumab will be supplied by AstraZeneca as a 400‐mg vial solution for infusion after dilution or a 25‐mg vial solution for infusion after 
dilution. The solution contains 20 mg/mL of tremelimumab, 20 mM histidine/histidine hydrochloride, 222 mM trehalose dihydrate, 0.27 mM 
disodium edetate dehydrate, and 0.02% weight/volume (w/v) polysorbate 80; it has a pH of 5.5 and density of 1.034 g/mL. The nominal fill 
volume is 20.0 mL for the 400‐mg vial and 1.25 mL for the 25‐mg vial. Investigational product vials are stored at 2°C to 8°C (36°F to 46°F) and 
must not be frozen. Drug product should be kept in original container until use to prevent prolonged light exposure.  
5.2. Dose and Treatment Regimens 
5.2.1. 
Durvalumab monotherapy (cohort 1) 
Patients in the durvalumab (MEDI4736) monotherapy group will receive 1500 mg durvalumab via IV infusion every 4 weeks for up to 3 
doses/cycles. Doses 1 and 2 will be administered on the same days as concurrent thoracic radiation. Dose 3 will be administered after 
completion of thoracic radiation, in the pre‐surgical window. Dosing outside the window should be discussed with the Study Physician. Duration 
of durvalumab infusion will be approximately 1 hour.  A 1‐hour observation period is required after the first infusion of durvalumab.  If no 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 68 of 164 
clinically significant infusion reactions or dose‐limiting toxicities are observed during or after the first cycle, subsequent infusion observation 
periods can be at the Investigator’s discretion (suggested 30 minutes after durvalumab infusion).  
5.2.2. 
Durvalumab + tremelimumab combination therapy (cohort 2) 
Patients in the durvalumab (MEDI4736) + tremelimumab combination therapy group will receive 1500 mg durvalumab (MEDI4736) via IV 
infusion every 4 weeks for up to 3 doses/cycles and 75 mg tremelimumab via IV infusion every 4 weeks for up to 3 doses/cycles. Doses 1 and 2 
will be administered on the same days as concurrent thoracic radiation. Dose 3 will be administered after completion of thoracic radiation, in the 
pre‐surgical window. Dosing outside the window should be discussed with the Study Physician.  Tremelimumab will be administered first.  
Durvalumab (MEDI4736) infusion will start approximately 1 hour after the end of tremelimumab infusion.  The duration will be approximately 1 
hour for each infusion.  A 1‐hour observation period is required after the first infusion of durvalumab and tremelimumab.  If no clinically 
significant infusion reactions  or dose‐limiting toxicities are observed during or after the first cycle, subsequent infusion observation periods can 
be at the Investigator’s discretion (suggested 30 minutes after each durvalumab and tremelimumab infusion).   
5.2.3. 
Study Drug Preparation of Durvalumab and Tremelimumab 
Based on average body WT of 75 kg, a fixed dose of 1500 mg Q4W durvalumab and 75 mg Q4W tremelimumab is included in the current study 
for patients > 30 kg. For patients < 30 kg, weight‐based dosing equivalent to 20mg/kg Q4W durvalumab and 1mg/kg Q4W tremelimumab should 
be utilized.    
5.2.4. 
Preparation of durvalumab doses for administration with an IV bag 
The dose of durvalumab for administration must be prepared by the Investigator’s or site’s designated IP manager using aseptic technique.  
Total time from needle puncture of the durvalumab vial to the start of administration should not exceed:  
24 hours at 2°C to 8°C (36°F to 46°F) 
4 hours at room temperature 
If in‐use storage time exceeds these limits, a new dose must be prepared from new vials. Infusion solutions must be allowed to equilibrate to 
room temperature prior to commencement of administration.  
No incompatibilities between durvalumab and polyvinylchloride or polyolefin IV bags have been observed. Dose of 1500mg durvalumab for 
patients >30 kg will be administered using an IV bag containing 0.9% (w/v) saline or 5% (w/v) dextrose, with a final durvalumab concentration 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 69 of 164 
ranging from 1 to 20 mg/mL, and delivered through an IV administration set with a 0.2‐ or 0.22‐μm in‐line filter. Add 30.0 mL of durvalumab (i.e., 
1500 mg of durvalumab) to an appropriately sized IV bag such that the final concentration is within 1 to 20 mg/mL.  Mix the bag by gently 
inverting to ensure homogeneity of the dose in the bag. 
For patients <30kg, calculate the dose volume of durvalumab and number of vials needed for the subject to achieve the accurate dose. The 
appendix includes an example of a weight‐based dose calculation. Patient weight at baseline should be used for dosing calculations unless there 
is a ≥10% change in weight.  Dosing day weight can be used for dosing calculations instead of baseline weight per institutional standard. 
Durvalumab will be administered at room temperature (approximately 25°C) by controlled infusion into a peripheral or central vein. Following 
preparation of durvalumab, the entire contents of the IV bag should be administered as an IV infusion over approximately 60 minutes (±5 
minutes), using a 0.2 or 0.22‐μm in‐line filter. Less than 55 minutes is considered a deviation. 
The IV line will be flushed with a volume of IV diluent equal to the priming volume of the infusion set used after the contents of the IV bag are 
fully administered, or complete the infusion according to institutional policy to ensure the full dose is administered and document if the line was 
not flushed. 
Standard infusion time is 1 hour.  However, if there are interruptions during infusion, the total allowed time should not exceed 8 hours at room 
temperature.  The table below summarizes time allowances and temperatures. 
5.2.5. 
Durvalumab hold and infusion times 
Maximum time from needle puncture to start of administration 
4 hours at room temperature, 24 hours at 2°C to 8°C 
Maximum time for IV bag infusion, including interruptions 
8 hours at room temperature 
In the event that either preparation time or infusion time exceeds the time limits outlined in the table, a new dose must be prepared from new 
vials.  Durvalumab does not contain preservatives, and any unused portion must be discarded. 
5.2.6. 
Preparation of tremelimumab doses for administration with an IV bag 
The dose of tremelimumab for administration must be prepared by the Investigator’s designated IP manager using aseptic technique.  Total time 
from needle puncture of the tremelimumab vial to the start of administration should not exceed:  
- 
24 hours at 2°C to 8°C (36°F to 46°F) 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 70 of 164 
- 
4 hours at room temperature 
If storage time exceeds these limits, a new dose must be prepared from new vials. The refrigerated infusion solutions in the prepared final IV bag 
should be equilibrated at room temperature prior to administration.  
No incompatibilities between tremelimumab and polyvinylchloride or polyolefin IV bags have been observed. A dose of 75 mg tremelimumab for 
patients >30 kg will be administered using an IV bag containing 0.9% (w/v) saline or 5% dextrose, with a final tremelimumab concentration 
ranging from 0.1 mg/mL to 10 mg/mL, and delivered through an IV administration set with a 0.2 μm or 0.22 μm in‐line filter. Add 3.8 mL of 
tremelimumab (i.e., 75 mg of tremelimumab) to an appropriately sized IV bag such that the final concentration is within 0.1 mg/mL to 10 
mg/mL. Mix the bag by gently inverting to ensure homogeneity of the dose in the bag. 
For patients <30 kg, calculate the dose volume for tremelimumab and number of vials needed for subject to achieve the accurate dose. The 
appendix includes an example of a weight based dose calculation. Patient weight at baseline should be used for dosing calculations unless there 
is a ≥10% change in weight.  Dosing day weight can be used for dosing calculations instead of baseline weight per institutional standard. 
Tremelimumab will be administered at room temperature (approximately 25°C) by controlled infusion into a peripheral or central vein. 
Following preparation of tremelimumab, the entire contents of the IV bag should be administered as an IV infusion over approximately 60 
minutes (±5 minutes), using a 0.2 or 0.22‐μm in‐line filter. Less than 55 minutes is considered a deviation. 
The IV line will be flushed with a volume of diluent equal to the priming volume of the infusion set used after the contents of the IV bag are fully 
administered, or complete the infusion according to institutional policy to ensure the full dose is administered and document if the line was not 
flushed. 
Standard infusion time is 1 hour.  However, if there are interruptions during infusion, the total allowed time should not exceed 8 hours at room 
temperature.  The table below summarizes time allowances and temperatures. 
5.2.7. 
Tremelimumab hold and infusion times 
Maximum time from needle puncture to start of administration 
4 hours at room temperature, 24 hours at 2°C to 8°C 
Maximum time for IV bag infusion, including interruptions 
8 hours at room temperature 
In the event that either preparation time or infusion time exceeds the time limits outlined in the table, a new dose must be prepared from new 
vials.  Tremelimumab does not contain preservatives, and any unused portion must be discarded. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 71 of 164 
5.2.8. 
Monitoring of Dose Administration 
Patients will be monitored during and after the infusion with assessment of vital signs at the times specified in the Study Protocol. 
In the event of a ≤Grade 2 infusion‐related reaction, the infusion rate of study drug may be decreased by 50% or interrupted until resolution of 
the event and re‐initiated at 50% of the initial rate until completion of the infusion.  For patients with a ≤Grade 2 infusion‐related reaction, 
subsequent infusions may be administered at 50% of the initial rate.  Acetaminophen and/or an antihistamine (e.g., diphenhydramine) or 
equivalent medications per institutional standard may be administered at the discretion of the investigator.  If the infusion‐related reaction is 
≥Grade 3 or higher in severity, study drug will be discontinued. 
As with any antibody, allergic reactions to dose administration are possible.  Appropriate drugs and medical equipment to treat acute 
anaphylactic reactions must be immediately available, and study personnel must be trained to recognize and treat anaphylaxis.  The study site , 
must have immediate access to emergency resuscitation teams and equipment in addition to the ability to admit patients to an intensive care 
unit if necessary 
5.2.9. 
Accountability and Dispensation 
Drug accountability and treatment compliance will be recorded and monitored by reviewing the subject’s medical record and documentation in 
the CRF.   
5.2.10. 
Disposition of unused investigational study drug 
The site will account for all investigational study drug dispensed and also for appropriate destruction.  Certificates of delivery and destruction 
must be signed.  
6. 
Treatment Plan  
6.1. Subject Enrollment 
Eligible patients will be reviewed at the weekly Johns Hopkins Multidisciplinary Lung Cancer Clinic (MDC) for unbiased confirmation of diagnosis 
and treatment candidacy prior to enrollment. Eligible patients will be entered on study at the Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at 
the Johns Hopkins University by the Lead Study Coordinator.   


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 72 of 164 
Following registration, patients should begin protocol treatment within 5 days. Issues that would cause treatment delays should be discussed 
with Dr. Naidoo or Dr. Hales.  If a patient does not receive protocol therapy following registration, the patient’s registration on the study may be 
canceled.  The Study Coordinator should be notified of cancellations as soon as possible. 
6.1.1. 
Patient Registration Procedures 
All patients entered on any Johns Hopkins clinical trial, whether treatment, companion, or cancer control trial, must be registered with the 
Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center and complete Informed Consent. Patients will be registered through CRMS and must be registered 
prior to the initiation of treatment.   
6.1.2. 
Recruitment 
 
Patients will be recruited through the Upper Aerodigestive Division (UAD) in the Department of Oncology at the Sidney Kimmel 
Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins Medicine. Patients will be recruited from 1‐2 other participating sites if accrual is slow. 
 
Patient referrals will be accepted from other Johns Hopkins Medicine sites which include The Johns Hopkins Hospital, Johns Hopkins 
Bayview Medical Center, Howard County General Hospital, Sibley Memorial Hospital, and Suburban Hospital, and other sites. 
 
In addition, Johns Hopkins coordinates the Johns Hopkins Clinical Research Network (JHCRN) which was founded in 2009 as an 
integrated network of select academic and community‐based medical institutions established within the Johns Hopkins Institute for 
Clinical and Translation Research. The JHCRN is comprised of the 6 hospitals within the Johns Hopkins Medicine, Anne Arundel Medical 
Center, Greater Baltimore Medical Center, INOVA Health Systems, Peninsula Regional Medical Center and Reading Hospital and Health 
System.  
 
Referrals from clinicians at these or other facilities will be accepted. In such a case, communication will be directed to the Principal 
Investigator of the study. This contact may be in the form of telephone, email, etc. The Principal Investigator may inquire as to patient 
age, diagnosis, prior treatment, timing of prior treatment, and extent of current disease to determine whether the patient would meet 
global criteria for the study. This information will not be collected, maintained or stored in any way. Patients referred in such a manner 
will be required to meet in person for review of eligibility, registration and informed consent. These patients will be referred to the study 
team members in the UAD Program to review eligibility.  


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 73 of 164 
 
Additional potential participants will be identified during routine clinic visits to the UAD Program at Johns Hopkins. Individuals will be 
approached by the provider or study team to determine willingness to learn more about a study for which they may be eligible. 
Discussions regarding study participation will take place privately and individuals will be provided with the IRB approved consent form.  
 
In addition, potential participants may contact the study team directly. This contact may be in the form of telephone, email, etc. Initial 
discussions regarding study. 
6.2. Dosage and Administration 
6.2.1. 
Durvalumab monotherapy or Durvalumab and Tremelimumab 
Dosage of study therapy to be administered in this protocol is outlined below in Table 2.  
In cohort 1: Three doses of durvalumab monotherapy will be administered to enrolled patients on Days 1, 30 and 60 (+/‐ 3 days) concurrently 
with standard thoracic radiation from day 1 until days 25‐28, prior to planned surgery. Thoracic surgery will take place 6‐8 weeks after 
completion of thoracic radiation.  
In cohort 2: Three doses of durvalumab + tremelimumab will be administered to enrolled patients on Days 1, 30 and 60 (+/‐ 3 days) concurrently 
with standard thoracic radiation from day 1 until day 25‐28 prior to planned surgery. Thoracic surgery will take place 6‐8 weeks after completion 
of thoracic radiation. 
Dosing of study therapy is flat dosing.  
TABLE 2: TRIAL TREATMENT 
Drug 
Dose/Potency* 
Dose 
Frequency 
Route of 
Administration 
Regimen/Treatment 
Period 
Use 
Durvalumab 
1500 mg 
Q4W 
IV infusion 
Day 1 of each 4 week cycle
Experimental 
Tremelimumab 
(cohort 2 only) 
75mg 
Q4W 
IV infusion 
Day 1 of each 4 week cycle
Experimental 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 74 of 164 
* Weight‐based dosing should be utilized for patients < 30 kg equivalent to 20 mg/kg durvalumab Q4W and 1 mg/kg tremelimumab Q4W 
The rationale for dosing is outlined in sections 1.0 and 5.0. Trial treatment should begin on the day of registration or as close as possible to the 
date on which treatment is allocated/assigned. Refer to Section 5.0 for the administration and monitoring of administration of durvalumab and 
tremelimumab.  
6.2.2. 
Thoracic Radiation 
6.2.2.1. Contemporary RT simulation and planning: 
 
CT simulation:  Patients will be positioned in a stable position capable of allowing accurate reproducibility of the target position from 
treatment to treatment. Positions uncomfortable for the patient should be avoided so as to prevent uncontrolled movement during 
treatments. A variety of immobilization systems may be used, including using an alpha‐cradle or vac‐bag. 
 
Simulation CT scans of the chest will cover whole lung with an adequate margin for generation of digitally reconstructed radiographs 
(DRRs).  Scans will be performed either under free breathing with multiple‐phased 4D CT scans at a fixed breathing phase for motion 
management. 
 
Thoracic radiation will be planned and delivered using contemporary RT planning techniques 
 
CT‐based conformal planning with 4D CT is required for this study 
 
The use of intensity‐modulated radiation therapy (IMRT) or volumetric modulated arc therapy (VMAT) is mandatory Image guidance 
using conebeam beam CT or similar technology will be used for daily radiotherapy. 
6.2.2.2. Target Dose 
 
Prescription Point:  Dose is to be prescribed to an isodose line that encompasses the PTV with at least 92% coverage 
 
CTV is to be covered by 99% of the dose; iGTV is to be covered by 100% of the prescription isodose line 
6.2.2.3. Prescription Dose and Fractionation 
 
Patients will receive treatment 5 days per week in once daily fractionation, 1.8‐2.0 Gy per fraction.  The total dose will be 45Gy in 25 
fractions.   


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 75 of 164 
 
A plan for potential definitive radiation therapy prior to therapy administration (i.e. to 60‐70Gy) will be generated concurrently with the 
neoadjuvant treatment plan to 45 Gy to ensure that patients who may no longer be found to be surgical candidates, may be offered a 
potentially curative course of treatment without significant delay.  
6.2.2.4. Target Volumes 
 
Gross Target Volume (GTV):  is the volume occupied by known disease based by FDG‐PET imaging, biopsy results or suspicion on CT; 
Elective nodal irradiation will not be used. 
 
Clinical Target Volume (CTV):  is the GTV plus a 5‐7mm expansion to encompass microscopic disease.  The CTV expansion may be pulled 
away from normal tissues that are not at risk for tumor invasion. 
 
Planning Target Volumes (PTV):  is the CTV plus an added margin determined by the institution to account for variability in treatment 
planning, breathing or motion during treatment.  Daily image guidance is recommended to minimize the CTV to PTV expansion. 
6.2.2.5. Normal Structures 
Normal organs will be contoured as avoidance structures for treatment planning and will include:  the spinal canal, the esophagus, the total 
lung‐GTV, and the pericardium 
 
Spinal Canal:  The treatment plan will avoid >50 Gy delivery to the spinal canal 
 
Esophagus:  The treatment plan will keep the mean esophageal dose <34 Gy  
 
Pericardium:  The treatment plan will keep the mean pericardial dose <26 Gy; the point max will be less than 50 Gy. 
 
Total lung:  The total lung‐GTV V20 will be <30 Gy.  The mean total lung‐GTV dose will be <16 Gy.  It is strongly encouraged to minimize 
low dose bath to the total lung, ideally by keeping the V05<55 and the V10<40 to the total lung‐GTV.  However, these V05 and V10 
constraints are not mandatory as situations may arise that required exceeding these constraints to maintain target coverage. 
Thoracic radiation will be delivered as per standard of care.  If a subject does not complete all planned doses of radiation therapy. The subject 
will be replaced, but will continue to be followed for safety. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND # 134339 
18 Nov 2020 
Page 76 of 164 
6.2.3. 
Thoracic Surgery 
6.2.3.1. Surgical Procedure 
 
Subjects must be suitable for surgical resection with lobectomy, by an attending thoracic surgeon. 
 
Subjects only deemed surgically resectable with pneumonectomy by an attending thoracic surgeon, will be excluded from the study. 
 
If after completion of study therapy a subject is only suitable for surgical resection with a pneumonectomy, the subject will be replaced, 
but will continue to be followed for safety. 
6.2.3.2. Surgical Technique 
 
Subjects may undergo surgical resection with either VATS‐assisted or an open surgical approach, as deemed suitable by the attending 
thoracic surgeon 
6.2.3.3. Mediastinal Lymph Node Sampling 
 
Subjects must have at least 3 mediastinal and hilar lymph node stations sampled during surgery.  
If a subject does not receive all planned doses of study therapy and proceeds to surgery, the subject will be replaced, but will continue to be 
followed for safety. 


J1772, Version 7.0 
Date: 20‐Jul‐2020 
 
IND # 134339 
18 November 2020 
Page 77 of 164 
6.3. Definition of Dose Limiting Toxicity (DLT) 
Dose‐limiting toxicities (DLTs) will be evaluated from the first day of administration of durvalumab 
(cohort 1) or durvalumab+tremelimumab (cohort 2), in this trial. The period for evaluating DLTs will be 
from the day of first administration of study therapy until 30 days after surgical resection or 100 days 
following the last dose of study therapy, whichever occurs later. Subjects who do not remain on the 
study up to this time for reasons other than DLT will be replaced with another subject. Grading of DLTs 
will follow the guidelines provided in the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 
version 4.0. A patient who experiences a DLT will be permanently discontinued from treatment and will 
proceed to surgery after standard preoperative evaluation by a surgeon and anesthesiologist. Prior to 
surgery any treatment related toxicity should have resolved to ≤grade 1.   
A DLT will be defined as any Grade 3 or higher toxicity that occurs during the DLT evaluation period. 
Toxicity that is clearly and directly related to the primary disease or to another etiology is excluded from 
this definition. The following will be DLTs: 
 
Any Grade 4 irAE 
 
Any ≥ Grade 3 colitis 
 
Any Grade 3 or 4 non‐infectious pneumonitis irrespective of duration 
 
Any Grade 2 pneumonitis that does not resolve to ≤ Grade 1 within 3 days of the initiation of 
maximal supportive care 
 
Any Grade 3 irAE, excluding colitis or pneumonitis, that does not downgrade to Grade 2 within 3 
days after onset of the event despite optimal medical management including systemic 
corticosteroids or does not downgrade to ≤ Grade 1 or baseline within 14 days 
 
Liver transaminase elevation > 8 × ULN or total bilirubin > 5 × ULN 
 
Any ≥ Grade 3 non‐irAE, except for the exclusions listed below 
The definition excludes the following conditions:  
 
Grade 3 fatigue lasting ≤ 7 days 
 
Grade 3 endocrine disorder (thyroid, pituitary, and/or adrenal insufficiency) that is managed 
with or without systemic corticosteroid therapy and/or hormone replacement therapy and the 
subject is asymptomatic 
 
Grade 3 inflammatory reaction attributed to a local antitumor response (e.g., inflammatory 
reaction at sites of metastatic disease, lymph nodes, etc.) 
 
Concurrent vitiligo or alopecia of any AE grade 
 
Grade 3 infusion‐related reaction (first occurrence and in the absence of steroid prophylaxis) 
that resolves within 6 hours with appropriate clinical management 


J1772, Version 7.0 
Date: 20‐Jul‐2020 
 
IND # 134339 
18 November 2020 
Page 78 of 164 
 
Grade 3 or 4 neutropenia that is not associated with fever or systemic infection that improves 
by at least 1 grade within 3 days. Grade 3 or Grade 4 febrile neutropenia will be a DLT regardless 
of duration or reversibility 
 
Grade 3 or 4 lymphopenia 
 
Grade 3 thrombocytopenia that is not associated with clinically significant bleeding that requires 
medical intervention, and improves by at least 1 grade within 3 days 
 
Isolated Grade 3 electrolyte abnormalities that are not associated with clinical signs or 
symptoms and are reversed with appropriate maximal medical intervention within 3 days 
 
Grade 3 esophagitis secondary to radiation therapy 
Immune‐related AEs are defined as AEs of an immune nature (i.e., inflammatory) in the absence of a 
clear alternative etiology. In the absence of a clinically significant abnormality, repeat laboratory testing 
will be conducted to confirm significant laboratory findings prior to designation as a DLT


 
18 November 2020 
Page 79 of 164 
6.4. Dose Modification and Toxicity Management 
The following general guidance should be followed for management of toxicities. 
 
Treat each of the toxicities with maximum supportive care (including holding the agent 
suspected of causing the toxicity if required). 
 
If the symptoms promptly resolve with supportive care, consideration should be given to 
continuing the same dose of the assigned IP along with appropriate continuing supportive 
care. If medically appropriate, dose modifications are permitted  
 
All dose modifications should be documented with clear reasoning and documentation of the 
approach taken. 
6.4.1. 
 Durvalumab + tremelimumab 
Dose reductions are not permitted. In case of doubt, the Investigator should consult with the Study 
Physician. 
Guidelines for the management of immune‐mediated reactions, infusion‐related reactions, and non‐
immune‐mediated reactions for durvalumab monotherapy and durvalumab + tremelimumab are 
provided in the Dosing Modification and Toxicity Management Guidelines in Appendix 1.Error! 
Reference source not found. 
In addition, there are certain circumstances in which durvalumab and/or tremelimumab should be 
permanently discontinued. 
Following the first dose of durvalumab +/‐ tremelimumab, subsequent administration of durvalumab 
+/‐ tremelimumab can be modified based on toxicities observed (see Appendix 1).  
Based on the mechanism of action of durvalumab or tremelimumab leading to T‐cell activation and 
proliferation, there is the possibility of observing immune related Adverse Events (irAEs) during the 
conduct of this study.  Potential irAEs include immune‐mediated enterocolitis, dermatitis, hepatitis, 
and endocrinopathies. Subjects should be monitored for signs and symptoms of irAEs.  In the absence 
of an alternate etiology (e.g., infection or PD) signs or symptoms of enterocolitis, dermatitis, 
hepatitis, and endocrinopathy should be considered to be immune‐related.   
In addition, management guidelines for adverse events of special interest (AESIs) are detailed in 
Section 9.1.3. All toxicities will be graded according to NCI CTCAE v4.0  
7. 
Restrictions During the Study and Concomitant Treatment(s) 
The following restrictions apply while the patient is receiving study treatment and for the specified 
times before and after: 
Female patient of child‐bearing potential 
Females of childbearing potential who are sexually active with a non‐sterilized male partner must use 
at least 1 highly effective method of contraception (Table 3) from the time of screening and must 


 
18 November 2020 
Page 80 of 164 
agree to continue using such precautions for 180 days after the last dose of durvalumab + any drug 
combination therapy or 90 days after the last dose of durvalumab monotherapy. Non‐sterilized male 
partners of a female patient must use male condom plus spermicide throughout this period. 
Cessation of birth control after this point should be discussed with a responsible physician. Not 
engaging in sexual activity for the total duration of the drug treatment and the drug washout period 
is an acceptable practice; however, periodic abstinence, the rhythm method, and the withdrawal 
method are not acceptable methods of birth control. Female subjects should also refrain from 
breastfeeding throughout this period. 
Male subjects with a female partner of childbearing potential 
 
Non‐sterilized males who are sexually active with a female partner of childbearing potential 
must use a male condom plus spermicide from screening through 180 days after receipt of 
the final dose of durvalumab + any drug combination therapy or 90 days after receipt of the 
final dose of durvalumab monotherapy. Not engaging in sexual activity is an acceptable 
practice; however, occasional abstinence, the rhythm method, and the withdrawal method 
are not acceptable methods of contraception. Male subjects should refrain from sperm 
donation throughout this period. 
 
Female partners (of childbearing potential) of male subjects must also use a highly effective 
method of contraception throughout this period (Table 3).  
Females of childbearing potential are defined as those who are not surgically sterile (ie, bilateral tubal 
ligation, bilateral oophorectomy, or complete hysterectomy) or post‐menopausal.  
Women will be considered post‐menopausal if they have been amenorrheic for 12 months without 
an alternative medical cause. The following age‐specific requirements apply:  
 
Women <50 years of age would be considered post‐menopausal if they have been 
amenorrheic for 12 months or more following cessation of exogenous hormonal treatments 
and if they have luteinizing hormone and follicle‐stimulating hormone levels in the post‐
menopausal range for the institution or underwent surgical sterilization (bilateral 
oophorectomy or hysterectomy).  
 
Women ≥50 years of age would be considered post‐menopausal if they have been 
amenorrheic for 12 months or more following cessation of all exogenous hormonal 
treatments, had radiation‐induced menopause with last menses >1 year ago, had 
chemotherapy‐induced menopause with last menses >1 year ago, or underwent surgical 
sterilization (bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy or hysterectomy). 
Highly effective methods of contraception, defined as one that results in a low failure rate (ie, less 
than 1% per year) when used consistently and correctly are described in Table 3. Note that some 
contraception methods are not considered highly effective (e.g., male or female condom with or 
without spermicide; female cap, diaphragm, or sponge with or without spermicide; non‐copper 
containing intrauterine device; progestogen‐only oral hormonal contraceptive pills where inhibition 


 
18 November 2020 
Page 81 of 164 
of ovulation is not the primary mode of action [excluding Cerazette/desogestrel which is considered 
highly effective]; and triphasic combined oral contraceptive pills). 
TABLE 3. HIGHLY EFFECTIVE METHODS OF CONTRACEPTION (<1% FAILURE RATE) 
Barrier/Intrauterine methods 
Hormonal Methods 
Copper T intrauterine device 
Levonorgestrel‐releasing intrauterine system 
(eg, Mirena®)a 
 
Etonogestrel implants: eg Implanon or Norplant 
Intravaginal device: eg ethinylestradiol and 
etonogestrel 
Medroxyprogesterone injection: eg Depo‐
Provera  
Normal and low dose combined oral 
contraceptive pill 
Norelgestromin/ethinylestradiol transdermal 
system 
Cerazette (desogestrel) 
a 
This is also considered a hormonal method 
Blood donation 
Subjects should not donate blood while participating in this study. 
7.1. Concomitant Therapy and Supportive Care Guidelines 
The Principal Investigator must be informed as soon as possible about any medication taken from the 
time of screening until the end of the clinical phase of the study (final study visit).  Any concomitant 
medication(s), including herbal preparations, taken during the study will be recorded in the CRF.   
Restricted, prohibited, and permitted concomitant medications are described in the following tables.   
7.2. Permitted Concomitant Medications 
Investigators may prescribe concomitant medications or treatments (e.g., acetaminophen, 
diphenhydramine) deemed necessary to provide adequate prophylactic or supportive care except for 
those medications identified as “excluded” as listed in Tables 4 and 5. 
TABLE 4: SUPPORTIVE MEDICATIONS 
Supportive medication/class of drug: 
Usage: 


 
18 November 2020 
Page 82 of 164 
Concomitant medications or treatments 
(e.g., acetaminophen or diphenhydramine) deemed 
necessary to provide adequate prophylactic or 
supportive care, except for those medications 
identified as “prohibited,” as listed below.  
To be administered as prescribed by the 
Investigator 
Best supportive care (including antibiotics, nutritional 
support, correction of metabolic disorders, optimal 
symptom control, and pain management. 
Should be used, when necessary, for all 
subjects 
Inactivated viruses, such as those in the influenza 
vaccine 
Permitted 
 
7.3. Excluded Concomitant Medications 
TABLE 5. PROHIBITED CONCOMITANT MEDICATIONS 
Prohibited medication/class of drug: 
Usage: 
Any investigational anticancer therapy other 
than those under investigation in this study 
Should not be given concomitantly whilst the patient 
is on study treatment 
mAbs against CTLA‐4, PD‐1, or PD‐L1 other 
than those under investigation in this study 
Should not be given concomitantly whilst the patient 
is on study treatment 
Any concurrent chemotherapy, radiotherapy, 
immunotherapy, or biologic or hormonal 
therapy for cancer treatment other than those 
under investigation in this study 
Should not be given concomitantly whilst the patient 
is on study treatment. (Concurrent use of hormones 
for non‐cancer‐related conditions [eg, insulin for 
diabetes and hormone replacement therapy] is 
acceptable. Local treatment of isolated lesions, 
excluding target lesions, for palliative intent is 
acceptable [eg, by local surgery or radiotherapy]) 
Immunosuppressive medications including, 
but not limited to, systemic corticosteroids at 
doses exceeding 10 mg/day of prednisone or 
equivalent, methotrexate, azathioprine, and 
tumor necrosis factor‐α blockers 
Should not be given concomitantly. (Use of 
immunosuppressive medications for the 
management of IP‐related AEs, or in subjects with 
contrast allergies is acceptable). In addition, use of 
inhaled, topical, and intranasal corticosteroids is 
permitted. 
Drugs with laxative properties and herbal or 
natural remedies for constipation 
Should be used with caution through to 90 days after 
the last dose of tremelimumab during the study 


 
18 November 2020 
Page 83 of 164 
Prohibited medication/class of drug: 
Usage: 
Sunitinib 
Should not be given concomitantly or through 90 
days after the last dose of tremelimumab (acute 
renal failure has been reported with combination 
therapy of tremelimumab and sunitinib) 
EGFR TKIs  
Should not be given concomitantly. 
Should be used with caution in the 90 days post last 
dose of durvalumab. 
Increased incidences of pneumonitis (with third 
generation EGFR TKIs) and increased incidence of 
transaminase increases (with 1st generation EGFR 
TKIs) has been reported when durvalumab has been 
given concomitantly. 
Live attenuated vaccines 
Should not be given through 30 days after the last 
dose of IP. 
 
8. 
Study Procedures 
Before study entry, throughout the study, and following study drug discontinuation, various clinical 
and diagnostic laboratory evaluations are outlined.  The purpose of obtaining these detailed 
measurements is to ensure adequate safety and tolerability assessments.  Clinical evaluations and 
laboratory studies may be repeated more frequently if clinically indicated.  The Schedule of 
Assessments during the screening and treatment period (Figure 1) is provided following the Protocol 
Synopsis.  
8.1. Schedule of Study Procedures 
8.1.1. 
Screening Phase 
Screening procedures will be performed up to 28 days before Day 1, unless otherwise specified.  All 
subjects must first read, understand, and sign the IRB/REB/IEC‐approved ICF before any study‐specific 
screening procedures are performed. After signing the ICF, completing all screening procedures, and 
being deemed eligible for entry, subjects will be enrolled in the study.  Procedures that are 
performed prior to the signing of the ICF and are considered standard of care may be used as 
screening assessments if they fall within the 28‐day screening window.  
The following procedures will be performed during the Screening Visit: 
 
Informed Consent 
 
Review of eligibility criteria 
 
Medical history and demographics 


 
18 November 2020 
Page 84 of 164 
 
Complete physical exam  
 
ECOG Performance Status 
 
Vitals signs, weight and height  
 
12‐lead EKG (in triplicate [2‐5 minutes apart] where applicable) 
 
Tumor biopsy 
 
Review of prior/concomitant medications  
 
Tumor Imaging 
 
Pulmonary Function Tests 
 
Clinical laboratory tests for: 
 
Hematology (see Table 5) 
 
Clinical chemistry (see Table 6) 
 
Liver function tests 
 
TSH 
 
Coagulation (PT, PTT, INR) 
 
Creatinine Clearance 
 
Serum pregnancy test (for women of childbearing potential only) 
 
Hepatitis serologies 
 
Urinalysis (see Table 8) 
All patients enrolled on this protocol must be surgical candidates with stage III NSCLC deemed 
resectable with a lobectomy, by an attending thoracic surgeon. Patients will have undergone 
radiographic evaluation indicating no evidence of distant disease and no evidence of unresectable 
loco‐regional tumor extension before surgical resection, as part of the screening procedures above. 
Any further preoperative testing that is recommended by the surgeon or anesthesiologist will be 
performed as part of standard of care. Surgery for patients enrolled on this protocol will be according 
to generally accepted standards of care.  
8.1.2. 
Treatment Phase 
Procedures to be conducted during the treatment phase of the study are presented in the Schedule 
of Assessments. Screening procedures performed within 28 days of Cycle 1 Day 1 (C1D1) do not need 
to be repeated. 
8.1.3. 
End of Treament  
The End of Treatment phase will consist of 2 pre‐surgical visits and a safety visit, as defined in the 
Schedule of Assessments (Figure 1). For subjects who discontinue durvalumab or durvalumab + 
tremelimumab prior to completion of planned therapy, end of treatment will be considered the last 
visit where the decision is made to discontinue treatment, and subjects will return for the safety 
follow‐up visit, after which they will enter the Follow‐Up phase.  
Assessments for subjects who have completed durvalumab monotherapy or durvalumab plus 
tremelimumab treatment, or have discontinued study therapy due to toxicity in the absence of 
confirmed progressive disease are provided in APPENDIX 2. 


 
18 November 2020 
Page 85 of 164 
Assessments for subjects who have discontinued durvalumab monotherapy or durvalumab plus 
tremelimumab treatment due to confirmed PD are presented in APPENDIX 3. 
All subjects will be followed for survival until the end of the study regardless of further treatments, or 
until the sponsor ends the study. 
8.1.4. 
Follow‐up Phase 
Procedures to be conducted during the follow‐up phase of the study are presented in the Schedule of 
Assessments. Subjects will be seen every 12 weeks (+/‐ 7 days) by a study doctor for a clinical 
assessment and tumor imaging for the first year after completion of therapy. Thereafter, subjects will 
be contacted every 12 weeks (+/‐ 7 days) for an assessment of survival status. 
8.2. Description of Study Procedures 
8.2.1. 
Medical history and physical examination, electrocardiogram, weight and vital 
signs 
Findings from medical history (obtained at screening) and physical examination shall be given a 
baseline grade according to the procedure for AEs. Increases in severity of pre‐existing conditions 
during the study will be considered AEs, with resolution occurring when the grade returns to the pre‐
study grade or below. 
Physical examinations will be performed on study days noted in the Schedule of Assessments. The 
timing of assessments will be performed as detailed in the Schedule of Assessments (Figure 1). 
8.2.2. 
Physical Examination 
Physical examinations will be performed according to the assessment schedule. Full physical 
examinations will include assessments of the head, eyes, ears, nose, and throat and the respiratory, 
cardiovascular, GI, urogenital, musculoskeletal, neurological, dermatological, hematologic/lymphatic, 
and endocrine systems.  Height will be measured at Screening only.  Targeted physical examinations 
are to be utilized by the Investigator on the basis of clinical observations and symptomatology.  
Situations in which physical examination results should be reported as AEs are described in Section 9.   
8.2.3. 
Electrocardiograms 
Resting 12‐lead EKGs will be recorded at screening and as clinically indicated throughout the study.  
EKGs should be obtained after the patient has been in a supine position for 5 minutes and recorded 
while the patient remains in that position. 
At Screening, a single EKG will be obtained on which QTcF must be <470 ms.   
In case of clinically significant EKG abnormalities, including a QTcF value >470 ms, 2 additional 12‐lead 
EKGs should be obtained over a brief period (e.g., 30 minutes) to confirm the finding.   
Situations in which EKG results should be reported as AEs are described in Section 9.0.   


 
18 November 2020 
Page 86 of 164 
8.2.4. 
Vital signs 
Vital signs (blood pressure [BP], pulse, temperature, and respiration rate) will be evaluated according 
to the assessment schedules Body weight is also recorded at each visit along with vital signs. 
 
First infusion 
On the first infusion day, patients in both the durvalumab + tremelimumab combination therapy 
cohort and the durvalumab monotherapy cohort will be monitored and vital signs collected/recorded 
in the CRF prior to, during and after infusion of IP as presented in the bulleted list below.  
BP and pulse will be collected from patients in the I‐O arms before, during, and after each infusion at 
the following times (based on a 60‐minute infusion): 
 
Prior to the beginning of the infusion (measured once from approximately 30 minutes before 
up to 0 minutes [ie, the beginning of the infusion]) 
 
Approximately 30 minutes during the infusion (halfway through infusion)  
 
At the end of the infusion (approximately 60 minutes ±5 minutes) 
If the infusion takes longer than 60 minutes, then BP and pulse measurements should follow the 
principles as described above or be taken more frequently if clinically indicated. A 1‐hour observation 
period is recommended after the first infusion of durvalumab and tremelimumab.  
Subsequent infusions 
BP, pulse and other vital signs should be measured, collected/recorded in eCRF prior to the start of 
the infusion. Patients should be carefully monitored and BP and other vital signs should be measured 
during and post infusion as per institution standard and as clinically indicated. Any clinically 
significant changes in vital signs should be entered onto an unscheduled vital signs CRF page.  
8.2.5. 
Clinical laboratory tests 
The following clinical laboratory tests will be performed at the study sites of local laboratories, as 
deemed appropriate by the study investigator (see the Schedule of Assessments). Laboratory values 
outside of reference ranges will be reported to the study investigator, and treatment may be held, 
deferred or discontinued if necessary. 
o Coagulation parameters: Activated partial thromboplastin time and International 
normalized ratio to be assessed at baseline and as clinically indicated  
o Pregnancy test (female subjects of childbearing potential only) 
o Urine human chorionic gonadotropin 
o Serum beta‐human chorionic gonadotropin (at screening only) 
o Thyroid Stimulating Hormone 
o free T3 and free T4 only if TSH is abnormal 


 
18 November 2020 
Page 87 of 164 
o Serum Chemistries  
o Liver function tests  
o Other laboratory tests 
- 
Hepatitis A antibody, hepatitis B surface antigen, hepatitis C antibody 
- 
HIV antibody 
TABLE 6. HEMATOLOGY LABORATORY TESTS 
Basophils 
Mean corpuscular volume 
Eosinophils 
Monocytes 
Hematocrit 
Neutrophils 
Hemoglobin 
Platelet count 
Lymphocytes 
Red blood cell count 
Mean corpuscular hemoglobin 
Total white cell count
Mean corpuscular hemoglobin 
concentration 
 
 
TABLE 7. CLINICAL CHEMISTRY (SERUM OR PLASMA) LABORATORY TESTS 
Albumin 
Lipaseb
Alkaline phosphatase 
Magnesiumc
ALTa 
Potassium 
Amylaseb 
Sodium
ASTa 
Total bilirubina 
Bicarbonatec 
Total protein 
Calcium  
TSH 
Chloridec 
T3 freec (reflex) 
Creatinine clearancec 
T4 freec (reflex) 


 
18 November 2020 
Page 88 of 164 
Creatinine  
Urea or blood urea nitrogen, depending on local 
practice 
Gamma glutamyl‐transferasec 
Glucose 
Lactate dehydrogenase 
 
a 
Tests for ALT, AST, alkaline phosphatase, and total bilirubin must be conducted and assessed 
concurrently. If total bilirubin is ≥2 × upper limit of normal (and no evidence of Gilbert’s syndrome) 
then fractionate into direct and indirect bilirubin. 
b 
It is preferable that both amylase and lipase parameters are assessed. For sites where only 1 
of these parameters is routinely measured then either lipase or amylase is acceptable. 
c 
Bicarbonate (where available), chloride, creatinine clearance, gamma glutamyltransferase, 
and magnesium testing are to be performed at screening, on Day 0 (unless screening laboratory 
assessments are performed within 3 days prior to Day 0), and if clinically indicated. 
d    Free T3 or free T4 will only be measured if TSH is abnormal or if there is a clinical suspicion of an AE 
related to the endocrine system  
ALT Alanine aminotransferase; AST Aspartate aminotransferase, TSH Thyroid Stimulating Hormone 
TABLE 8. URINALYSIS TESTSA 
Bilirubin 
pH 
Blood 
Protein 
Glucose 
Specific gravity 
Ketones 
Colour and appearance 
a  Microscopy should be used as appropriate to investigate white blood cells and use the high power 
field for red blood cells 
8.3. Biological Sampling Procedures 
Patients enrolled on this study will be required to have pre‐treatment primary tumor biopsy material 
available for diagnosis and exploratory studies. This may consist of diagnostic biopsies that have been 
previously performed, or biopsies conducted by the study team in the case of inadequate pre‐existing 
material. Excisional biopsies, or at least 4 core needle biopsies (≤21 gauge diameter) of the primary 
tumor are required; fine needle aspirates will not be adequate. A minimum of ten 5‐micron paraffin 
tissue sections is required. Biopsies may be obtained by the following approaches: transbronchial, 
radiographically guided transthoracic approach, or video‐ assisted thoracoscopy. Biopsies that are 
formalin‐fixed and paraffin embedded (FFPE) are required. Fresh frozen biopsy specimens may be 


 
18 November 2020 
Page 89 of 164 
analyzed in addition to, but not in place of, FFPE specimens. Pretreatment biopsies of draining lymph 
nodes are desirable but not required; fine‐needle aspirations of lymph nodes (>21 gauge diameter) 
are allowable. Primary tumor, draining lymph nodes and normal lung specimens will be collected 
from patients who undergo surgical resection, after receiving neoadjvant durvalumab +/‐ 
tremelimumab and thoracic radiation. After removal of tissue necessary for clinical assessment, 
remaining tissue specimens for research purposes will be divided in surgical pathology into 1) Fresh 
tissue that will be transported to the laboratory for viable cell isolation, 2) Fixation and paraffin 
embedding (FFPE), and 3) flash frozen for DNA and RNA analysis. If additional tissue remains, frozen 
blocks in OCT (Optimal Cutting Temperature) compound will also be prepared. Specific procedures 
for accessioning specimens are outlined in detail in the laboratory manual.   
8.4. Biomarker Evaluation and methods 
All patients will undergo the same laboratory correlate studies on tumor biopsy, resection specimen 
and blood samples as subsequently enrolled patients.   
8.4.1. 
Tumor Tissue Samples   
8.4.1.1. Collection of Pretreatment Tumor and Lymph Node Biopsies  
New biopsies will be performed for this study. At least 6‐8 core needle biopsies of the primary tumor 
will be required at the time of diagnosis (prior to first dose of study therapy); fine needle aspiration 
or biopsy is sufficient for hilar or mediastinal lymph node sampling by either endobronchial 
ultrasound or mediastinoscopy, but not for primary tumor biopsy. Where possible, and after a 
consent form has been signed, attempts will be made to coordinate diagnostic and study biopsies.   
8.4.1.2. Pretreatment Biopsy Handling, Transportation, Storage, and Processing  
Please see the laboratory manual for details of procedures. The study staff will be notified when a 
biopsy is taking place. The following procedures will be followed:   
 
If a core needle biopsy is being performed specifically for entry to the study, then at least 6‐8 
core‐biopsy specimens will be obtained, the first three will be snap frozen and the remainder 
will be suspended in 10% neutral buffered formalin.  
 
After 24 hours of fixation in formalin, the cores will be embedded in paraffin. 
 
Tumor tissue will be processed for the appropriate studies listed below.  
 
For fine needle aspiration biopsies of draining lymph nodes, cells will be collected by 
centrifugation, fixed in formalin and embedded in a paraffin block using standard pathology 
procedures.   


 
18 November 2020 
Page 90 of 164 
 
The study coordinator will keep a log with the study number, the patient’s study number, the 
date and time, and a consecutive sample number; thus, the samples will be numbered 
serially and will not contain identifying information.   
8.4.1.3. Operative specimens (tumor, normal lung, draining lymph nodes)  
Tissue specimens will be snap frozen or fixed in formalin and embedded in paraffin blocks, for 
genomic, transcriptomic and protein analyses as described in detail in the laboratory manual. 
Additional specimens obtained at the time of surgery will be dissociated enzymatically into single cell 
suspensions and will be viably cryopreserved according to a protocol provided in a companion 
laboratory manual.  
8.5. Blood Samples 
8.5.1. 
Collection Schedule 
Blood samples will be drawn at the time points identified in Figure 1. Time points include:  
 
Day 1 (prior to study drug administration): 80 ml whole blood for peripheral blood 
mononuclear cell (PBMC), 20ml whole blood for plasma isolation, and 20 ml whole blood for 
serum isolation. 
 
Day 30 (+/‐ 3 days) (prior to study drug administration): 50 ml whole blood for PBMCs, 20ml 
whole blood for plasma and 10 ml whole blood for serum. 
 
Day 60 (+/‐ 3 days) (prior to study drug administration): 50 ml whole blood for PBMCs, 20ml 
whole blood for plasma and 10 ml whole blood for serum. 
 
Pre‐surgical visit (72 hours prior to surgery): 50 ml whole blood for PBMCs, 20ml whole blood 
for plasma and 10 ml whole blood for serum.  
 
Safety and Follow‐up visits (30 days, 100 days +/‐ 3 days after surgery and 12 month follow‐
up visit): 80 ml whole blood for peripheral blood mononuclear cell (PBMC), 20ml whole blood 
for plasma isolation, and 20 ml whole blood for serum isolation. 
 
8.5.2. 
Specimen Handling, Transportation, Storage, and Processing  
Serum samples: Whole blood will be collected in serum separator tubes (Becton‐ Dickinson SST tube 
or equivalent), processed per manufacturer’s instructions and stored at ‐70°C or below until transfer 
for analysis.   
PBMCs and plasma: Whole blood will be collected into EDTA tubes  and processed per the laboratory 
manual. Viable PBMCs will be stored in cryopreservation medium, at 5e6‐1e7 per vial, in liquid 
nitrogen.   


 
18 November 2020 
Page 91 of 164 
These processes are outlined in full in the study Laboratory Manual 
8.6. Biomarker Evaluation methods   
8.6.1. 
Immunohistochemistry 
We will discern phenotypes of immune cell populations in tumor and lymph node biopsy and 
resection tissue using immunohistochemistry, including but not limited to: CD3, CD4, CD8, CD25, 
CD45RO, CD56, CD20, CD68, granzyme B, FOXP3, TIM‐3, LAG3, TIGIT, PVR‐Ig, PD‐1, PD‐L1, 
eomesodermin, Tbet, phosphor‐S6K and Egr2 (anergy marker) using validated commercially available 
or locally‐developed antibodies to evaluate changes in the immune composition of the tumor 
microenvironment. Pathologists will assign an intratumoral and peritumoral immune cell infiltrate 
grade of (0) none, (1) rare lymphocytes (2) focal lymphohistocytic aggregates or (3) severe diffuse 
infiltration86. Pathologists will designate 3 representative fields to be evaluated by image analysis, 
which will allow for the data to be reported as a percentage of area with positive staining. These 
studies will provide a comprehensive view of cellular subsets and immune checkpoint molecule 
expression in tumors from untreated patients and how cellular subsets and key immune regulatory 
molecules are impacted intratumorally after treatment with anti‐PD‐L1+/‐ CTLA‐4 and thoracic 
radiation. PD‐L1 expression in FFPE specimens will be assessed as detailed below.  
8.6.2. 
RNA Analysis 
RNA analyses may be performed by means of RNAseq on fresh frozen samples as well as Nanostring 
or qRT‐PCR on FFPE samples. Laser Capture Microdissection (LCM) may be performed to enrich for 
areas of tumor versus lymphocytic infiltrates, and in 20 ml whole blood for serum isolation as per the 
study schema. Genes to be probed may include but will not be limited to: specific cytokines, such as 
IFN‐g, IL‐17, IL‐10, IL‐ 22, TGF‐b, IL‐4, TNF‐a and certain chemokines. These studies will provide 
information on functional capacity of cancer cells and tumor infiltrating lymphocytes. Genes and 
pathways that are significantly altered in post‐therapy tumor tissues as compared to stage‐matched 
untreated tumor tissues or pre‐therapy tissues will be assessed using bioinformatic platforms. 
8.6.3. 
Flow Cytometric Analysis of Tumor and Lymph Nodes 
Cryopreserved viable single cell suspensions will be thawed, and cells will be stained with specific 
monoclonal antibodies to assess coordinate expression of co‐regulatory molecules by tumor 
infiltrating lymphocytes, draining lymph node cells and tumor cells. Multicolor flow cytometric 
analyses will be conducted. We will enumerate and characterize T cell subsets (e.g., CD4, CD8, CD25, 
HLA‐DR, CD45RO, FoxP3, LAP, PD‐1, PD‐L1, PD‐L2, LAG‐3, ICOS, OX40, 41BB, central memory, effector 
memory), B cells (e.g., CD19, CD20, PD‐1, PD‐L2, ICOSL), dendritic cells and macrophages (e.g., CD68, 
CD83, CD1a, PD‐L2, HLA‐DR) and natural killer cells (CD56). Functional data and further 
demonstration of relevant T cell subsets will be gained from intracellular cytokine staining on T cells 
before and after non‐specific CD3/28 activation (e.g., IFN‐g, TNF‐a, granzyme, IL‐4, IL‐10, and IL‐17). 
The importance of these specific cytokines is that they mark distinct subsets of T cells with specific 
roles in pro‐ vs. anti‐cancer immunity. In addition, blood samples will also be analyzed for the same 


 
18 November 2020 
Page 92 of 164 
markers, and for cytokines by multiplex assays. Multi‐parameter flow cytometry (for surgical 
resections) and multispectral immunofluorescence (IF) will also evaluate geographical relationships 
between immune cell population. 
8.6.4. 
PBMC analysis 
Assessments of coordinate expression of co‐regulatory molecules by PBMCs will be performed using 
multicolor flow cytometric analyses. T cell subsets (including CD4, CD8, and Treg with CD25 and 
Foxp3) will be analyzed as well as co‐stimulatory and co‐ inhibitory molecule expression and markers 
for T cell activation state (e.g., CD25, HLA‐ DR, CD45RO, LAP, PD‐1, PD‐L1, LAG‐3, ICOS, OX40, 41BB, 
central memory, effector memory). B cells (CD19, CD20, PD‐1, PD‐L1, PD‐L2, ICOSL), dendritic cells 
and macrophages (CD68, CD83, CD1a, PD‐L1, PD‐L2, 4‐1BB, 4‐1BBL, ICOSL, HLA‐DR) and natural killer 
cells (CD56) will be enumerated and characterized. Myeloid derived suppressor cells (MDSCs) will be 
enumerated by staining for CD14, CD11b, and HLA‐DR expression. Further cytokines produced by T 
cells, will be analyzed by intracellular cytokine staining and multiplex assay. In certain cases, tetramer 
staining for populations of antigen‐specific T cell populations may be performed.  
8.6.5. 
Pharmacodynamic Assessment 
Approximate quantitation of infused study drug bound to PD‐1 receptors on the surface of T cells in 
the peripheral blood and within the resected tumor and lymph node specimens will be performed in 
Dr. Topalian’s laboratory, according to published procedures87. This will provide information about 
tissue penetration of the study drug(s), which has not been obtainable in prior studies.  
8.6.6. 
Genomic and Mutation‐associated neoantigen (MANA) Analyses 
Genomic analyses will be performed by whole‐exome sequencing in pre and post‐treatment tumor 
tissue and matched normal tissue, to assess dynamics in the mutational landscape using described 
methods88, 89. A multi‐dimensional neoantigen prediction algorithm that incorporates MHC binding 
affinity, epitope processing, self‐similarity and gene expression to generate neoantigen candidates 
tailored to each individual’s HLA haplotype will be used as previously described89. The TCR repertoire 
will be assessed serially by means of TCR sequencing as previously described89.  
8.6.7. 
Immune Functional Assays 
To assess functional recognition of MANAs, we will complete immune functional assays on PBMC and 
TIL where applicable, using a new assay called MANAFEST (MANA Functional Expansion of Specific T‐
cells), developed at the Bloomberg‐Kimmel Institute. This assay assesses expansion of T‐cell clones 
based on deep sequencing of TCRbeta CDR3 regions. MANAFEST antigens will be validated by 
multiplex tetramer staining. 
8.6.8. 
Liquid Biopsy Analysis 
ctDNA dynamics will be assessed by targeted sequencing of serial plasma samples collected at the 
time intervals specified in the study timeline. For these analyses, we will use a custom capture and 


 
18 November 2020 
Page 93 of 164 
sequencing approach called targeted error correction sequencing (TEC‐Seq) that allows for sensitive 
and specific detection of low abundance sequence alterations using next generation sequencing90.   
8.6.9. 
Serum Analysis 
Serum will be assessed for immunological factors which may include antibodies, cytokines and 
chemokines, as well as potentially for circulating tumor DNA.  
8.6.10. 
Leftover Samples 
Any leftover study blood and tissue samples will be stored in the Immunology Laboratories at Johns 
Hopkins for future research studies. These samples may be released for use in future studies after 
approval by the principal investigator and other regulatory bodies, as appropriate. Subjects will be 
asked to consent to the future use of samples in the consent document.  
8.6.11. 
Additional Information  
The study coordinator will keep a log (separate logs will be kept for the blood and tissue samples) 
that includes the study number, a specimen serial number, the patient’s name, time point in therapy, 
and the date and time that the sample was drawn. The sample will be labeled with a serial number 
only. The laboratory technician will keep a log with the specimen number, conditions, processing and 
storage information. The laboratory investigators will be blinded to the subject identifiers and clinical 
data while generating the research data; additionally, the reported results will not disclose any 
unique patient identifiers.  
Note: The correlative sample collection schedules outlined above are based on an ideal subject. The 
sample schedule should be followed as closely as is realistically possible; however, the schedule may 
be modified due to problems such as scheduling delays or conflicts (e.g., clinic closure, poor weather 
conditions, vacations, etc.)  
8.6.12. 
PD‐L1 Testing 
To ensure comparability of data across all studies of durvalumab and/or tremelimumab and to gain 
real world experience on the performance of this assay, it is strongly encouraged that all studies that 
include PD‐L1 testing utilize the Ventana SP263 assay. Testing should be restricted to the Ventana 
SP263 assay and should be performed in accordance with the package insert on the Ventana 
Benchmark platform (Ultra or XT).  
The Ventana SP263 assay is fully analytically validated test characterized through to the completion 
of reader precision studies in the non‐small cell lung cancer (NSCLC) and squamous cell carcinoma of 
the head & neck (SCCHN). For these tumors, the Ventana SP263 assay has a fully reproducibility data 
package supporting cut‐off and scoring algorithm. Following completion of ATLANTIC and HAWK 
clinical trials, the assay will be associated with clinical utility. In other cancer types (bladder, 
pancreatic, gastric, hepatocellular, triple negative breast, ovarian, esophageal, nasopharyngeal, 


 
18 November 2020 
Page 94 of 164 
glioblastoma, soft tissue sarcoma, cholangiocarcinoma, small cell lung, melanoma and cervical HPV + 
cancers), the Ventana SP263 assay has only limited clinical performance data.  
 
Sample collection for PD‐L1 testing 
 
The preferred tumor sample for the determination of a patient’s PD‐L1 status is the one 
taken following the completion of the most recent prior line of therapy. Samples taken at this 
time reflect the current PD‐L1 status of the tumor and considered clinically most relevant.  
 
In AstraZeneca studies, the preferred sample for PD‐L1 testing was less than or equal to 3 
months old. In cases where a sample a less than 3 months old was not available, patients 
were asked to undergo a new biopsy if considered clinically appropriate by their treating 
physician.  
 
Samples should be collected via a core needle of 18 gauge or larger or be collected by an 
incisional or excisional tumor biopsy. Where institutional practice uses a smaller gauge 
needle, samples should be evaluated for tumor cell quantity (ie. >100 tumor cells) to allow 
for adequate PD‐L1 immunohistochemistry analyses.  
 
When the collection of a new sample is not clinically appropriate, archival samples may be 
utilized provided the specimen it is not older than 3 years of age. When archival samples are 
used to assess PD‐L1 status, the age of the sample/date of collection should be captured.  
 
Samples submitted for PD‐L1 testing should be formalin fixed and embedded in paraffin. 
Samples from fine needle aspirates (FNA) or decalcified bone are not appropriate for PD‐L1 
analysis.  
Sample data collection for PD‐L1 testing 
The following fields of data should be collected from the site/institution collecting and if, indicated 
shipping of the samples:  
 
Patient identifier (ecode or unique identifier) 
 
Specimen identifier (written on the specimen) 
 
Site identifier 
 
Specimen collection date 
 
Type of specimen submitted 
 
Quantity of specimen 
 
Date of sectioning 
 
Archival or new biopsy/tissue 
 
Tumor type 


 
18 November 2020 
Page 95 of 164 
 
Primary tumor location 
 
Metastatic tumor location (if applicable) 
 
Fixative 
The following fields of data should be collected from PD‐L1 testing laboratory: 
 
Are the negative and positive controls stained correctly 
 
Is the H&E material acceptable 
 
Is morphology acceptable 
 
Total percent positivity of PD‐L1 in tumor cells 
 
PD‐L1 status (positive, negative or NA) in tumor cells  
 
Total percent positivity of PD‐L1 in infiltrating immune cells 
The Ventana SP263 assay to measure PD‐L1 in tumors is experimental. As with all tests, there is a 
chance of false positive (the test shows high PD‐L1 when it is not there) or false negative (the test 
does not show PD‐L1 when it is there) results may occur.  
Sample processing and if indicated submission process for PD‐L1 testing 
Preparing Stored samples for testing 
Where samples already exist, they should be retrieved from the Bio‐Bank storage location. These 
blocks should undergo quality review, prior to evaluation or shipment. Where it is not possible or 
indicated to ship the block to a testing laboratory, unstained slides should be prepared from the 
paraffin‐embedded tumor sample block (described below) prior to evaluation or shipment.  
Preparing newly acquired samples for PD‐L1 testing 
If patients are undergoing a biopsy procedure that provides the option to submit newly acquired 
samples, this sample should be used to determine PD‐L1 status, from one core biopsy that is 
inidividually processed into am FFPE block.  
It is recommended that core needle tumor biopsies are collected using an 18 gauge or larger needle 
and the process should be image‐guided. Excisional or incisional samples are also adequate. If this is 
not per the institutions normal practice and a smaller gauge needle is used then the number of cores 
collected should be increased to allow sufficient material for successful PD‐L1 testing (>100 tumor 
cells) and embedded in the same block. If available, a single excisional biopsy of at least 4 mm in 
diameter may substitute for all core biopsies.  
Fixation of biopsy samples for PD‐L1 testing 
Previously frozen tissue is not acceptable for processing to FFPE for PD‐L1 testing. To fix newly 
acquired tissue, place immediately (within 30 min of excision) into an adequate volume of 10% v/v 


 
18 November 2020 
Page 96 of 164 
neutral buffered formalin (NBF). Core biopsies and resection specimens  should remain in fixative for 
24 and 48 hours respectively at room temperature.  
It is vital that there is an adequate volume of fixative relevant to the tissue (at least a 10 volume 
excess) and that large specimens (if any) are incised prior to fixation to promote efficient tissue 
preservation.  
Embedding in paraffin for PD‐L1 testing 
An overnight processing schedule into paraffin wax is recommended  
Storage of tumor blocks for PD‐L1 testing 
FFPE blocks and 20 ml whole blood for serum isolation should be stored at ‐20 degrees Celsius and 
protected from light until shipment by courier at, as detailed at timepoints In the study schema when 
tissue is obtained.  
Quality control of samples to be used for PD‐L1 testing 
Tissue should be assessed by the site pathologist prior to PD‐L1 testing.  
Each sample should be reviewed for: 
 
Adequate fixation 
 
Good preservation of morphology 
 
Presence of tumor tissue 
 
Histopathology consistent with indication 
 
 
Greater than 100 tumor cells are required to determine PD‐L1 status – tumor cell content 
must be reviewed prior to testing in order for PD‐L1 obtain a valid result.  
If indicated, shipping samples to a PD‐L1 testing laboratory 
When submitting sample to for PD‐L1 testing the recommendation is to ship the block in order for 
sectioning to occur at the laboratory. Blocks should be shipped ‐ containing enough material to be 
provided to allow a minimum of 5, and preferably 10, sections to be cut (each 4 microns thick) to be 
used for PD‐L1 testing.  
Sectioning instructions 
 
Where it is not possible or indicated to ship the block to laboratory for PD‐L1 testing, 
unstained slides should be prepared from the paraffin‐embedded tumor sample block as 
described below:  
 
A minimum of 4 x 5 micron (μm) thick, unstained sections should be provided for PD‐L1 
testing 
 
A new disposable microtome blade must be used for each block to prevent contamination 
between patient samples 


 
18 November 2020 
Page 97 of 164 
 
Apply one section per slide to positively‐charged Superfrost glass slides  
 
The sections should be dried overnight between room temperature and 37°C. Do not dry 
sections at temperatures above 37°C. 
Sections should be stored at ‐20 degrees Celsius and protected from light until use or shipment to 
testing lab by courier at ambient temperature. It is recommended that slides are cut freshly prior to 
PD‐L1 testing and they are used within 90 days of being cut to obtain PD‐L1 status. 
8.6.13. 
Estimate of volume of blood to be collected 
The total volume of blood that will be drawn from each subject in this study is as follows: 
TABLE 9. VOLUME OF BLOOD TO BE DRAWN FROM EACH SUBJECT  
Assessment 
Sample volume 
(mL) 
No. of samples 
Total volume 
(mL) 
Safety 
Clinical chemistry 
       5ml 
        7 
           35ml 
 
Hematology 
       5ml 
        7 
           35ml 
Biomarker            
      120ml 
        3  
           360ml 
Biomarker 
      80ml 
        3  
           240ml 
Total 
 
 
          670mLs  
 
8.7. Withdrawal of informed Consent for Donated Biological Samples 
As collection of required biological samples is an integral part of the study, then the subject is 
withdrawn from further study participation. If a subject withdraws consent for the use of leftover 
samples, the samples will be disposed of/destroyed, and the action documented.  The Principal 
Investigator will ensure: 
 
Biological samples from that subject, if stored at the study site, are immediately identified, 
disposed of /destroyed, and the action documented 
 
The laboratory(ies) holding the samples is/are informed about the withdrawn consent 
immediately and that samples are disposed/destroyed, the action documented and the 
signed document returned to the study site 
 
The subject is informed about the sample disposal. 


 
18 November 2020 
Page 98 of 164 
9. 
Assessment of Safety 
The Principal Investigator is responsible for ensuring that all staff involved in the study is familiar with 
the content of this section. 
9.1. Safety Parameters 
9.1.1. 
Definition of Adverse Events (AE) 
An adverse event is the development of an undesirable medical condition (other than progression of 
the malignancy under evaluation) or the deterioration of a pre‐existing medical condition following or 
during exposure to a pharmaceutical product, whether or not considered causally related to the 
product. An undesirable medical condition can be symptoms (eg, nausea, chest pain), signs (eg, 
tachycardia, enlarged liver) or the abnormal results of an investigation (eg, laboratory findings, 
electrocardiogram). In clinical studies, an AE can include an undesirable medical condition occurring 
at any time, including run‐in or washout periods, even if no study treatment has been administered. 
The term AE is used to include both serious and non‐serious AEs. 
9.1.2. 
Definition of Serious Adverse Event (SAE) 
A serious adverse event is an AE occurring during any study phase (i.e., screening, run‐in, treatment, 
wash‐out, follow‐up), at any dose of the study drugs that fulfils one or more of the following criteria: 
 
Results in death 
 
Is immediately life‐threatening 
 
Requires in‐patient hospitalization or prolongation of existing hospitalization  
 
Results in persistent or significant disability or incapacity  
 
Is a congenital abnormality or birth defect in offspring of the subject 
 
Is an important medical event that may jeopardize the patient or may require medical 
intervention to prevent one of the outcomes listed above:  
 
Medical or scientific judgment should be exercised in deciding whether expedited reporting is 
appropriate in this situation. Examples of medically important events are intensive treatment 
in an emergency room or at home for allergic bronchospasm, blood dyscrasias, or convulsions 
that do not result in hospitalizations; or development of drug dependency or drug abuse. 
The causality of SAEs (their relationship to all study treatment/procedures) will be assessed by the 
investigator(s) and communicated to AstraZeneca. 
Adverse Events (AEs) for malignant tumours reported during a study should generally be assessed as 
Serious AEs. If no other seriousness criteria apply, the ‘Important Medical Event’ criterion should be 
used. In certain situations, however, medical judgement on an individual event basis should be 
applied to clarify that the malignant tumour event should be assessed and reported as a Non‐Serious 


 
18 November 2020 
Page 99 of 164 
AE. For example, if the tumour is included as medical history and progression occurs during the study, 
but the progression does not change treatment and/or prognosis of the malignant tumour, the AE 
may not fulfill the attributes for being assessed as Serious, although reporting of the progression of 
the malignant tumor as an AE is valid and should occur. Also, some types of malignant tumours, 
which do not spread remotely after a routine treatment that does not require hospitalization, may be 
assessed as Non‐Serious; examples include Stage 1 basal cell carcinoma and Stage 1A1 cervical cancer 
removed via cone biopsy. The above instruction applies only when the malignant tumour event in 
question is a new malignant tumour (i.e., it is not the tumour for which entry into the study is a 
criterion and that is being treated by the IP under study and is not the development of new or 
progression of existing metastasis to the tumour under study). Malignant tumours that – as part of 
normal, if rare, progression – undergo transformation (e.g., Richter's transformation of B cell chronic 
lymphocytic leukemia into diffuse large B cell lymphoma) should not be considered a new malignant 
tumour. 
9.1.3. 
Definition of Adverse Events of Special Interest (AESI) 
An adverse event of special interest (AESI) is one of scientific and medical interest specific to 
understanding of the Investigational Product and may require close monitoring and rapid 
communication by the investigator to the sponsor. An AESI may be serious or non‐serious. The rapid 
reporting of AESIs allows ongoing surveillance of these events in order to characterize and 
understand them in association with the use of this investigational product. 
AESIs for durvalumab ± tremelimumab include but are not limited to events with a potential 
inflammatory or immune‐mediated mechanism and which may require more frequent monitoring 
and/or interventions such as steroids, immunosuppressants and/or hormone replacement therapy. 
These AESIs are being closely monitored in clinical studies with durvalumab monotherapy and 
combination therapy. An immune‐mediated adverse event (imAE) is defined as an AESI that is 
associated with drug exposure and is consistent with an immune‐mediated mechanism of action and 
where there is no clear alternate etiology. Serologic, immunologic, and histologic (biopsy) data, as 
appropriate, should be used to support an imAE diagnosis. Appropriate efforts should be made to 
rule out neoplastic, infectious, metabolic, toxin, or other etiologic causes of the imAE.  
<< The following should be added if applicable. In the event of imAE or suspected imAE, the 
AstraZeneca study team may request relevant clinical information (including images) for those 
subjects who demonstrate the event, and may request the independent review by external experts 
based on the acquired clinical information.>>  
If the Investigator has any questions in regards to an event being an imAE, the Investigator should 
promptly contact the Study Physician. 
AESIs observed with durvalumab ± tremelimumab include: 
 
Diarrhea/Colitis and intestinal perforation  
 
Pneumonitis/ ILD 


 
18 November 2020 
Page 100 of 164 
 
Hepatitis/ transaminase increases 
 
Endocrinopathies (i.e., events of hypophysitis/hypopituitarism, adrenal insufficiency, hyper‐ 
and hypothyroidism, and type I diabetes mellitus) 
 
Rash/Dermatitis 
 
Nephritis/ Blood creatinine increases 
 
Pancreatitis/  serum lipase and amylase increases   
 
Myocarditis 
 
Myositis/ Polymyositis 
 
Neuropathy/ neuromuscular toxicity (e.g. Guillain‐Barré, and myasthenia gravis) 
 
Intestinal Perforation 
Other inflammatory responses that are rare/less frequent with a potential immune‐mediated 
etiology include, but are not limited to: 
 
Pericarditis 
 
Sarcoidosis 
 
Uveitis 
 
Other events involving the eye and skin 
 
Hematological events 
 
Rheumatological events 
 
Vasculitis 
 
Non‐infectious meningitis 
 
Non‐infectious encephalitis 
It is possible that events with an inflammatory or immune mediated mechanism could occur in nearly 
all organs. 
In addition, infusion‐related reactions and hypersensitivity/anaphylactic reactions with a different 
underlying pharmacological aetiology are also considered AESIs. 
Further information on these risks (e.g., presenting symptoms) can be found in the current version of 
the durvalumab and tremelimumab Investigator’s Brochures. More specific guidelines for their 
evaluation and treatment are described in detail in the Dosing Modification and Toxicity 
Management Guidelines (see Appendix 1). These guidelines have been prepared by the Sponsor to 
assist the Investigator in the exercise of his/her clinical judgment in treating these types of toxicities. 
These guidelines apply to AEs considered causally related to the study drug/study regimen by the 
reporting investigator. 


 
18 November 2020 
Page 101 of 164 
9.1.4. 
Thoracic Radiation Adverse Events of Special Interest 
Esophagitis 
Inflammation of the esophagus can happen as a recognized adverse event with thoracic radiation. 
Diagnostic workup and management is outlined in Appendix 8.  
Radiation‐related Toxicities 
Adverse events associated with therapeutic radiation will be graded weekly and coded using common 
terminology criteria for adverse events CTCAE 4.03 definitions.  Treatment management will be 
determined by grade of toxicity using the treatment modifications listed in Appendix 7. 
9.1.5. 
Immune‐related Adverse Events 
Based on the mechanism of action of durvalumab and tremelimumab leading to T‐cell activation and 
proliferation, there is a possibility of observing irAEs during the conduct of this study.  Potential irAEs 
may be similar to those seen with the use of ipilimumab, BMS‐936558 (anti‐PD‐1 mAb), and BMS‐
936559 (anti‐PD‐L1 mAb) and may include immune‐mediated enterocolitis, dermatitis, hepatitis 
(hepatotoxicity), pneumonitis, and endocrinopathies12, 24, 28. These AEs are inflammatory in nature 
and can affect any organ.  With anti‐PD‐L1 and anti‐CTLA‐4 combination therapy, the occurrence of 
overlapping or increasing cumulative toxicities that include irAEs could potentially occur at higher 
frequencies than with either durvalumab or tremelimumab monotherapy.  Patients should be 
monitored for signs and symptoms of irAEs.  In the absence of an alternate etiology (e.g., infection or 
PD), an immune‐related etiology should be considered for signs or symptoms of enterocolitis, 
dermatitis, pneumonitis, hepatitis, and endocrinopathy.  In addition to the dose modification 
guidelines provided in Table 1, it is recommended that irAEs are managed according to the general 
treatment guidelines outlined for ipilimumab91. These guidelines recommend the following: 
 
Patients should be evaluated to identify any alternative etiology. 
 
In the absence of a clear alternative etiology, all events of an inflammatory nature should be 
considered immune related. 
 
Symptomatic and topical therapy should be considered for low‐grade events. 
 
Systemic corticosteroids should be considered for a persistent low‐grade event or for a 
severe event. 
 
More potent immunosuppressives should be considered for events not responding to 
systemic steroids (e.g., infliximab or mycophenolate). 
 
If the Investigator has any questions in regards to an AE being an irAE, the Investigator should 
immediately contact the Study Physician.  


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 102 of 164 
 
9.2. Assessment of Safety Parameters 
9.2.1. 
Assessment of Severity 
Assessment of severity is one of the responsibilities of the investigator in the evaluation of 
AEs and SAEs. Severity will be graded according to the NCI CTCAE v4.0. The determination of severity for 
all other events not listed in the CTCAE should be made by the investigator based upon medical 
judgment and the severity categories of Grade 1 to 5 as defined below: 
Grade 1 (mild): An event that is usually transient and may require only minimal treatment or therapeutic 
intervention. The event does not generally interfere with usual activities of daily living. 
Grade 2 (moderate): An event that is usually alleviated with additional specific therapeutic intervention. 
The event interferes with usual activities of daily living, causing discomfort but poses no significant or 
permanent risk of harm to the subject. 
Grade 3 (severe): An event that requires intensive therapeutic intervention. The event interrupts usual 
activities of daily living, or significantly affects the clinical status of the subject. 
Grade 4 (life threatening): An event, and/or its immediate sequelae, that is associated with an imminent 
risk of death or with physical or mental disabilities that affect or limit the ability of the subject to 
perform activities of daily living (eating, ambulation, toileting, etc.) 
Grade 5 (fatal): Death (loss of life) as a result of an event. 
It is important to distinguish between serious criteria and severity of an AE. Severity is a measure of 
intensity whereas seriousness is defined by the criteria above. A Grade 3 AE need not necessarily be 
considered an SAE. For example, a Grade 3 headache that persists for several hours may not meet the 
regulatory definition of an SAE and would be considered a nonserious event, whereas a Grade 2 seizure 
resulting in a hospital admission would be considered an SAE. 
9.2.2. 
Assessment of Relationship 
The relationship of all adverse events and serious adverse events to study medication will be assessed 
by an investigator and assigned as follows:  
Definitely: An adverse event which has a timely relationship to the administration of the investigational 
drug/agent, follows a known pattern of response, for which no alternative cause is present. 
Probably: An adverse event, which has a timely relationship to the administration of the investigational 
drug/agent, follows a known pattern of response, but for which a potential alternative cause may be 
present.  
Possibly: An adverse event, which has a timely relationship to the administration of the investigational 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 103 of 164 
drug/agent, follows no known pattern of response, but a potential alternative cause does not exist.  
Unlikely: An adverse event which does not have a timely relationship to the administration of the 
investigational drug/agent, follows no known pattern of response, does not reappear or worsen after re 
administration of the investigational drug/agent (if applicable), and for which there is evidence that it is 
related to a cause other than the investigational drug/agent.  
Unrelated: An adverse event, for which there is evidence that it is definitely related to a cause other 
than the investigational drug/agent. In general, there is no timely relationship to the administration of 
the investigational drug/agent, or if there is a timely relationship, the event does not follow a known 
pattern of response, and there is an alternative cause.  
 
9.3. Recording of Adverse Events and Serious Adverse Events 
Adverse events will be recorded on written or electronic case report forms (CRFs) or serious adverse 
event forms (SAE) and the data stored in Johns Hopkins Clinical Research Database (CRMS) using a 
recognized medical term or diagnosis that accurately reflects the event. Adverse events will be assessed 
by the investigator for severity, relationship to the investigational product, possible etiologies, and 
whether the event meets criteria of an SAE and therefore requires immediate notification to 
AstraZeneca/MedImmune Patient Safety.  
The following variables will be collected for each AE: 
 
AE (verbatim) 
 
Date when the AE started and stopped 
 
Changes in NCI CTCAE grade and the maximum CTC grade attained 
 
Whether the AE is serious or not 
 
Investigator causality rating against durvalumab +/‐ tremelimumab (as outlined in section 9.3.2)  
 
Action taken with regard to durvalumab +/‐  tremelimumab 
 
Outcome 
 
In addition, the following variables will be collected for SAEs as applicable: 
 
Date AE met criteria for serious AE 
 
Date Investigator became aware of serious AE 
 
Date of hospitalization 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 104 of 164 
 
Date of discharge 
 
Probable cause of death 
 
Date of death 
 
Autopsy performed 
 
Description of AE 
 
Causality assessment in relation to Study procedure(s) 
 
Causality assessment in relation to Study Drug 
Events, which are unequivocally due to disease progression, should not be reported as an AE during the 
study. 
9.3.1. 
Study Recording Period and Follow‐up for Adverse Events and Serious Adverse 
Events 
Adverse events and serious adverse events will be recorded from time of signature of informed consent, 
throughout the treatment period and including the follow‐up period. During the course of the study all 
AEs and SAEs should be proactively followed up for each subject. Every effort should be made to obtain 
a resolution for all events, even if the events continue after discontinuation/study completion. If a 
subject discontinues from treatment for reasons other than disease progression, and therefore 
continues to have tumor assessments, drug or procedure‐related SAEs must be captured until the 
patient is considered to have confirmed PD and will have no further tumor assessments.The investigator 
is responsible for following all SAEs until resolution, until the subject returns to baseline status, or until 
the condition has stabilized with the expectation that it will remain chronic, even if this extends beyond 
study participation. 
9.3.2. 
Causality Collection 
The Investigator will assess causal relationship between the IPs and each AE and answer “yes” or “no” to 
the question “Do you consider that there is a reasonable possibility that the event may have been 
caused by the investigational product?” For SAEs causal relationship will also be assessed for other 
medication and study procedures. Note that for SAEs that could be associated with any study procedure, 
the causal relationship is implied as “yes.” A guide to the interpretation of the causality question is 
found in Appendix 1. 
9.3.3. 
Relationship to Protocol Procedures 
The Investigator is also required to provide an assessment of the relationship of SAEs to protocol 
procedures on the SAE report form. This includes both non‐treatment–emergent (ie, SAEs that occur 
prior to the administration of IP) and treatment‐emergent SAEs. A protocol‐related SAE may occur as a 
result of a procedure or intervention required during the study (eg, blood collection). The following 
guidelines should be used by Investigators to assess the relationship of SAEs to the protocol: 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 105 of 164 
 
Protocol related: The event occurred due to a procedure or intervention that was described in 
the protocol for which there is no alternative etiology present in the patient’s medical record. 
 
Not protocol related: The event is related to an etiology other than the procedure or 
intervention that was described in the protocol. The alternative etiology must be documented in 
the study patient’s medical record. 
9.3.4. 
Adverse Events based on Signs and Symptoms 
All AEs spontaneously reported by the patient or reported in response to the open question from the 
study personnel: “Have you had any health problems since the previous visit/you were last asked?” or 
revealed by observation will be collected and recorded in the eCRF. When collecting AEs, the recording 
of diagnoses is preferred, when possible, to recording a list of signs and symptoms. However, if a 
diagnosis is known and there are other signs or symptoms that are not generally part of the diagnosis, 
the diagnosis and each sign or symptom will be recorded separately. 
9.3.5. 
Adverse Events based on Examinations and Tests 
The results from protocol‐mandated laboratory tests and vital signs measurements will be summarized 
in the CSR. Deterioration as compared to baseline in protocol‐mandated laboratory values and vital 
signs should therefore only be reported as AEs if they fulfill any of the SAE criteria or are the reason for 
discontinuation of treatment with the IPs. 
If deterioration in a laboratory value or vital sign is associated with clinical signs and symptoms, the sign 
or symptom will be reported as an AE and the associated laboratory result or vital sign will be 
considered as additional information. Whenever possible, the reporting Investigator should use the 
clinical rather than the laboratory term (eg, anemia versus low hemoglobin value). In the absence of 
clinical signs or symptoms, clinically relevant deteriorations in non‐mandated parameters should be 
reported as AEs. 
Deterioration of a laboratory value that is unequivocally due to disease progression should not be 
reported as an AE/SAE. 
Any new or aggravated clinically relevant abnormal medical finding at a physical examination as 
compared with the baseline assessment will be reported as an AE. 
9.3.6. 
Hy’s Law 
Cases where a patient shows elevations in liver biochemistry may require further evaluation and 
occurrences of AST or ALT ≥3 × ULN together with total bilirubin ≥2 × ULN may need to be reported as 
SAEs. Please refer to Appendix 1 for further instruction on cases of increases in liver biochemistry and 
evaluation of Hy’s law. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 106 of 164 
9.3.7. 
Disease Progression 
Disease progression can be considered as a worsening of a patient’s condition attributable to the 
disease for which the IP is being studied. It may be an increase in the severity of the disease under study 
and/or increases in the symptoms of the disease. The development of new or progression of existing 
metastasis to the primary cancer under study should be considered as disease progression and not an 
AE. Events that are unequivocally due to disease progression should not be reported as an AE during the 
study. 
9.3.8. 
New Cancers 
The development of a new cancer should be regarded as an SAE. New primary cancers are those that 
are not the primary reason for the administration of the IP and have been identified after the patient’s 
inclusion in this study. 
9.3.9. 
Deaths 
All deaths that occur during the study treatment period, or within the protocol‐defined follow‐up period 
after the administration of the last dose of study drug, must be reported as follows: 
 
Death clearly resulting from disease progression should be reported to the Study 
Monitor/Physician at the next monitoring visit and should be documented in the eCRF in the 
Statement of Death page. It should not be reported as an SAE. 
 
Where death is not due (or not clearly due) to progression of the disease under study, the AE 
causing the death must be reported to the Study Monitor/Physician as an SAE within 24 hours. It 
should also be documented in the Statement of Death page in the eCRF. The report should 
contain a comment regarding the co involvement of PD, if appropriate, and should assign main 
and contributory causes of death. 
 
Deaths with an unknown cause should always be reported as an SAE. It should also be 
documented in the Statement of Death page in the eCRF. A post mortem may be helpful in the 
assessment of the cause of death, and if performed, a copy of the post‐mortem results should 
be forwarded to AstraZeneca Patient Safety or its representative within the usual timeframes. 
Deaths occurring after the protocol defined safety follow up period after the administration of the last 
dose of study drug should be documented in the Statement of Death page. If the death occurred as a 
result of an event that started after the defined safety follow up period and the event is considered to 
be due to a late onset toxicity to study drug, then it should also be reported as an SAE. 
AstraZeneca/MedImmune retains the right to request additional information for any subject with 
ongoing AE(s)/SAE(s) at the end of the study, if judged necessary. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 107 of 164 
9.3.10. 
Reporting of Serious Adverse Events 
All SAEs will be reported, whether or not considered causally related to the investigational product, or to 
the study procedure(s). The reporting period for SAEs is the period immediately following the time that 
written informed consent is obtained through 90 days after the last dose of durvalumab  + 
tremelimumab or until the initiation of alternative anticancer therapy. The investigator and/or Sponsor 
are responsible for informing the Ethics Committee and/or the Regulatory Authority of the SAE as per 
local requirements. 
All SAEs have to be reported, whether or not considered causally related to the investigational product, 
or to the study procedure(s). All SAEs will be recorded in the CRF. 
If any SAE or pregnancy occurs in the course of the study, it will be reported promptly to the 
Coordinating Center (email: crocc@jhmi.edu and CROCC Lead Study Coordinator) within 24 hours of 
recognition of the event. If this falls on a weekend or holiday, an email notification is acceptable but 
must be followed by an SAE reporting form on the next business day. 
Coordinating Center 
The CRO Coordinating Center is the central location for the collection and maintenance of 
documentation of adverse events and is responsible for submitting adverse event reports to the 
Protocol Chair promptly. The CROCC will maintain documentation of all adverse event reports for each 
participating site. Adverse event reports submitted to the CROCC must be signed and dated by the 
participating site’s Principal Investigator. The CROCC will provide appropriate forms to be used by all 
participating sites for reporting adverse events. Information to be provided must include: 
 
 
Subject ID number, and initials 
 
Date of the event 
 
Description of the event 
 
Description of site's response to the event 
 
Assessment of the subject's condition 
 
Subject's status on the study (on study, off study, etc.) 
 
Attribution of event to study drug 
 
Participating Sites 
Participating sites are responsible for reporting adverse events to their IRB according to its specific 
requirements and to the CRO Coordinating Center as follows: 
Fatal Events whether anticipated or unanticipated, and whether or not related to the study must be 
reported to the CRO Coordinating Center within 24 hours of the participating site Principal Investigator's 
learning of the event. 
Serious and Unanticipated Adverse Events as defined above must be reported to the CRO Coordinating 
Center within 24 hours of the participating site Principal Investigator's learning of the event.  


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 108 of 164 
Other Serious Adverse Events which may result in a change to the protocol, informed consent, or risk to 
subjects as specified in the protocol must be reported within three (3) working days of the participating 
site Principal Investigator's learning of the event.  
Adverse Events which result in no change to protocol, informed consent, or risk to subjects must be 
reported to the CRO Coordinating Center on a monthly basis.  
Adverse event reports are to be emailed (use fax as a back‐up) to the CRO Coordinating Center at SKCCC. 
Follow‐up reports are faxed, mailed, or sent electronically to the CROCC as necessary. 
The investigator must also report follow‐up information about SAEs within the same time frames. 
If a non‐serious AE becomes serious, this and other relevant follow‐up information must also be 
provided within the same time frames described above. 
All SAEs must be collected whether or not they are considered causally related to the investigational 
product. Investigators and other site personnel are responsible for reporting all casually related SAEs to 
their IRB and the Protocol Chair.  
The principal investigator will notify the appropriate regulatory agencies of any serious adverse event 
due to any cause during the course of this investigation. These include the Johns Hopkins Cancer Center 
Data and Safety Monitoring Committee, and the Johns Hopkins Medical Institutional Review Board 
(JHM‐IRB) of The Johns Hopkins Medical Institutions. The required reporting time period is 3 days for 
fatal events, and 10 days for all other events. 
For studies conducted under an Investigator IND, any event that is both serious and unexpected must be 
reported to the Food and Drug Administration (FDA) as soon as possible and no later than 7 days (for a 
death or life‐threatening event) or 15 days (for all other SAEs) after the investigator’s or institution’s 
initial receipt of the information. BMS will be provided with a simultaneous copy of all adverse events 
filed with the FDA.  
SAEs should be reported via a MedWatch Form 3500A or similar form. It MUST include the institutional 
AND AZ reference number. 
MedWatch SAE forms and coversheet should be sent to the FDA at: 
MEDWATCH 
5600 Fishers Lane 
Rockville, MD 20852‐9787 
Fax: 1‐800‐FDA‐0178 (1‐800‐332‐0178) 
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/medwatch/ 
 
The CRO Coordinating Center shall fax or email SAEs to AstraZeneca at:  
AstraZeneca 
SAE email address: AEMailboxClinicalTrialTCS@astrazeneca.com  


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 109 of 164 
Serious adverse events that do not require expedited reporting to the FDA still need to be reported to 
AstraZeneca preferably using the MedDRA coding language for serious adverse events. This information 
should be reported on a monthly basis and under no circumstance less frequently than quarterly.  
9.3.11. 
Reporting of Deaths to AstraZeneca 
All deaths that occur during the study, or within the protocol‐defined 90‐day post‐last dose of 
durvalumab  + tremelimumab safety follow‐up period must be reported to AstraZeneca as follows: 
 
Death that is clearly the result of disease progression should be documented but should not be 
reported as an SAE. 
 
Where death is not due (or not clearly due) to progression of the disease under study, the AE 
causing the death must be reported to AstraZeneca as a SAE within 24 hours (see Section 9.3.2 
Error! Reference source not found.for further details). The report should contain a comment 
regarding the co‐involvement of progression of disease, if appropriate, and should assign main 
and contributory causes of death.  
 
Deaths with an unknown cause should always be reported as a SAE.  
Deaths occurring after the protocol defined safety follow up period after the administration of the last 
dose of study drug should be documented in the Statement of Death page. If the death occurred as a 
result of an event that started after the defined safety follow up period and the event is considered to be 
due to a late onset toxicity to study drug, then it should also be reported as an SAE. 
9.3.12. 
Other Events Requiring Reporting 
9.3.12.1. Overdose 
An overdose is defined as a subject receiving a dose of durvalumab +/‐ tremelimumab in excess of that 
specified in the Investigator’s Brochure, unless otherwise specified in this protocol. 
Any overdose of a study subject with durvalumab +/‐ tremelimumab, with or without associated 
AEs/SAEs, is required to be reported within 24 hours of knowledge of the event to the sponsor and 
AstraZeneca/MedImmune Patient Safety or designee using the designated Safety e‐mailbox (see 
Section 10.3.2 for contact information). If the overdose results in an AE, the AE must also be recorded as 
an AE (see Section 9.3). Overdose does not automatically make an AE serious, but if the consequences of 
the overdose are serious, for example death or hospitalization, the event is serious and must be 
recorded and reported as an SAE (see Section 9.3.2). There is currently no specific treatment in the 
event of an overdose of durvalumab+/‐ tremelimumab.  
The investigator will use clinical judgment to treat any overdose. 
9.3.12.2. Hepatic Function Abnormality 
Hepatic function abnormality that fulfills the biochemical criteria of a potential Hy’s Law case in a study 
subject, with or without associated clinical manifestations, is required to be reported as “hepatic 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 110 of 164 
function abnormal” within 24 hours of knowledge of the event to the sponsor and AstraZeneca Patient 
Safety using the designated Safety e‐mailbox (see Section 9.3.2 for contact information), unless a 
definitive underlying diagnosis for the abnormality (eg, cholelithiasis or bile duct obstruction) that is 
unrelated to investigational product has been confirmed. The criteria for a potential Hy’s Law case is 
Aspartate Aminotransferase (AST) or Alanine Aminotransferase (ALT) ≥ 3x Upper Limit of Normal (ULN) 
together with Total Bilirubin (TBL) ≥ 2xULN at any point during the study following the start of study 
medication irrespective of an increase in Alkaline Phosphatase (ALP). 
 
If the definitive underlying diagnosis for the abnormality has been established and is unrelated 
to investigational product, the decision to continue dosing of the study subject will be based on 
the clinical judgment of the investigator. 
 
If no definitive underlying diagnosis for the abnormality is established, dosing of the study 
subject must be interrupted immediately. Follow‐up investigations and inquiries must be 
initiated by the investigational site without delay. 
Each reported event of hepatic function abnormality will be followed by the investigator and evaluated 
by the sponsor and AstraZeneca/MedImmune.  
9.3.12.3. Pregnancy 
9.3.12.3.1. Maternal Exposure 
If a patient becomes pregnant during the course of the study, the IPs should be discontinued 
immediately. Pregnancy itself is not regarded as an AE unless there is a suspicion that the IP under study 
may have interfered with the effectiveness of a contraceptive medication. Congenital abnormalities or 
birth defects and spontaneous miscarriages should be reported and handled as SAEs. Elective abortions 
without complications should not be handled as AEs. The outcome of all pregnancies (spontaneous 
miscarriage, elective termination, ectopic pregnancy, normal birth, or congenital abnormality) should be 
followed up and documented even if the patient was discontinued from the study. If any pregnancy 
occurs in the course of the study, then the Investigator or other site personnel should inform the 
appropriate AstraZeneca representatives within 1 day, ie, immediately, but no later than 24 hours of 
when he or she becomes aware of it.  The designated AstraZeneca representative will work with the 
Investigator to ensure that all relevant information is provided to the AstraZeneca Patient Safety data 
entry site within 1 to 5 calendar days for SAEs and within 30 days for all other pregnancies.  
The same timelines apply when outcome information is available.  
9.3.12.3.2. Paternal Exposure 
Male subjects should refrain from fathering a child or donating sperm during the study and for 180 days 
after the last dose of durvalumab +/‐ tremelimumab or 90 days after the last dose of durvalumab +/‐ 
tremelimumab, whichever is the longer time period.  


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 111 of 164 
Pregnancy of the patient’s partner is not considered to be an AE. However, the outcome of all 
pregnancies (spontaneous miscarriage, elective termination, ectopic pregnancy, normal birth, or 
congenital abnormality) occurring from the date of the first dose until 180 days after the last dose of 
durvalumab +/‐ tremelimumab or 90 days after the last dose of durvalumab +/‐ tremelimumab, 
whichever is the longer time period should, if possible, be followed up and documented.  
Where a report of pregnancy is received, prior to obtaining information about the pregnancy, the 
Investigator must obtain the consent of the patient’s partner. Therefore, the local study team should 
adopt the generic ICF template in line with local procedures and submit it to the relevant Ethics 
Committees (ECs)/Institutional Review Boards (IRBs) prior to use.  
10. 
Disease Evaluation and Methods 
10.1. Safety Variables 
10.1.1. 
Safety 
Safety data will be collected as in section 9.0. Safety will be monitored continuously by the study 
investigators for every subject through day 90 following the last dose of study therapy or until 30 days 
post‐surgery, whichever happens first. Safety data will be collected and stored in CRMS. A detailed 
statistical analysis plan for safety including stopping rules is contained in section 11 of this protocol.  
10.1.2. 
Feasibility 
The feasibility of neoadjuvant immunoradiation will be based on subjects proceeding to surgery without 
extended treatment‐related delays. A treatment related delay will be considered “extended” if it is 
greater than 8 weeks (56 days) following the initially planned surgery date. For feasibility, a drug‐related 
toxicity of any grade, that in the judgment of the investigator or surgeon could adversely impact 
perioperative morbidity or mortality, should delay the planned operative date.  
10.1.3. 
Surgical Morbidity and Mortality 
Adverse events of any grade that occur in the postoperative period (day of surgery until 30 days post 
surgery), will be collected. These data will be obtained by weekly review of the subject’s medical record 
by study investigators. The attributions of these AEs will also be recorded, as per section 9.3. Deaths 
that occur in the postoperative period will be recorded, and the attribution of any subject death will be 
recorded. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 112 of 164 
10.2. Efficacy Variables 
10.2.1. 
Pathologic Response 
In patients who proceed to surgical 
resection, pathologic response in 
resection specimens will be 
evaluated by two thoracic 
pathologists, and stratified into major 
pathologic response (MPR: 90% 
reduction in tumor cells), partial 
response (PR: 10‐90% reduction) and 
no response (NR:0‐10% reduction), as 
per published methods61, 62 (Figure 3). 
The rate of MPR, PR and NR will be 
recorded. Pathologic responses will 
be correlated with clinical outcomes, including RFS. In the neoadjuvant study of single agent anti‐PD‐1 in 
patients with early stage (stage IB‐IIIA (N1) NSCLC discussed earlier by Forde et al, approximately ~50% 
of patients exhibited major pathologic responses in resection specimens (MPR: >90% reduction in tumor 
cells). We anticipate that the same number of patients or greater will exhibit MPRs, to the combination 
of anti‐PD‐L1+/‐CTLA‐4 together with thoracic radiation, in this study.  
10.2.2. 
Radiologic Response 
Radiologic response will be evaluated by RECIST 1.1 and immune‐related RECIST criteria. Radiologic 
responses will be correlated with pathologic responses and clinical outcomes, including RFS. Radiologic 
responses to combined chemoradiation prior to surgery are seen in approximately 60‐65% of patients. 
We anticipate that neoadjuvant immunoradiation will yield similar response rates, although this is 
unknown.  
10.2.3. 
Immune‐related RECIST 
The response to immunotherapy may differ from the typical responses observed with cytotoxic 
chemotherapy including the following17, 92: 
 
Response to immunotherapy may be delayed 
 
Response to immunotherapy may occur after PD by conventional criteria 
 
The appearance of new lesions may not represent PD with immunotherapy 
 
SD while on immunotherapy may be durable and represent clinical benefit. 
 
Based on the above‐described unique response to immunotherapy and based on guidelines from 
regulatory agencies, e.g., European Medicines Agency’s “Guideline on the evaluation of anti‐cancer 
Schematic of Pathologic Response Assessment 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 113 of 164 
medicinal products in man” (EMA/CHMP/205/95/Rev.4) for immune modulating anti‐cancer 
compounds, the study may wish to implement the following in addition to standard RECIST 1.1 criteria: 
 
RECIST will be modified so that PD must be confirmed at the next scheduled visit, preferably, 
and no earlier than 4 weeks after the initial assessment of PD in the absence of clinically 
significant deterioration.  
 
Therefore, in patients with PD by RECIST 1.1 on CT scan prior to surgery, a second CT can be 
performed 4 weeks later to confirm PD. 
Modification of RECIST as described may provide a more complete evaluation of its anti‐tumor activity 
than would be seen with conventional response criteria.  Nonetheless, the efficacy analysis will be 
conducted by programmatically deriving each efficacy endpoint based on RECIST 1.1 criteria. 
Of note, clinically significant deterioration is considered to be a rapid tumor progression that 
necessitates treatment with anti‐cancer therapy other than durvalumab +/‐ tremelimumab or with 
symptomatic progression that requires urgent medical intervention (e.g., central nervous system 
metastasis, respiratory failure due to tumor compression, spinal cord compression). 
10.2.4. 
Recurrence‐free Survival 
Recurrence‐free survival (RFS) will be defined as the time from commencement of therapy until the 
development of local or distant recurrent disease. The development of local or distant recurrent disease 
will be detected radiologically by CT scan performed as per the Schedule of Assessments (Figure 1), by 
RECIST 1.1 criteria. RFS will be correlated with pathologic response and radiologic response to study 
therapy. Progression‐free survival for patient treated with neoadjuvant chemoradiation prior to surgery 
in patients with stage III NSCLC was a median of 12.8 months as reported by Albain and colleagues. We 
anticipate to see similar or potentially improved results in this study. Subject deaths without recurrence 
will be censored. 
10.2.5. 
Overall Survival 
OS will be defined as the time from commencement of therapy until death from any cause. Patients will 
be followed with a telephone call or clinic visit every 3 months for years 1‐3 for survival status. The 
cause of death will be documented if known and relationship to study drug as per section 9.3.2. OS for 
patient treated with neoadjuvant chemoradiation prior to surgery in patients with stage III NSCLC was a 
median of 23.6 months as reported by Albain and colleagues. We anticipate to see similar or potentially 
improved results in this study.  


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 114 of 164 
11. 
Study Drug Information 
11.1. Durvalumab and Tremelimumab 
12. 
Statistical Methods and Sample Size Determination 
12.1. Study Design 
This is an open‐label pilot study aimed at establishing the safety and feasibility of neoadjuvant 
immunoradiation prior to surgical resection of stage III NSCLC, that is deemed surgically resectable by a 
thoracic surgeon with lobectomy. Thoracic RT will be given at standard doses and fractionation to a total 
dose of 45Gy in 25 fractions, as per published phase III data49, and using standard methods. In cohort 1, 
the safety and feasibility of durvalumab with concurrent thoracic RT, will be assessed. In this cohort, 
durvalumab will be administered at the standard dose of 1500mg IV every 4 weeks for 3 doses, as per 
ongoing phase III studies. If preliminary safety is established in cohort 1, the study will expand to include 
cohort 2, which will test the safety and feasibility of durvalumab plus tremelimumab with concurrent 
thoracic RT. In this cohort, durvalumab will be administered at the standard dose of 1500mg IV every 4 
weeks for 3 doses, and tremelimumab will be administered at the standard dose of 75mg every 4 weeks 
for 3 doses. The primary endpoints of this study are safety and feasibility in cohort 1and cohort 2 (if 
applicable). Patients will be observed for perioperative grade 3‐4 adverse events through day 90 
following the last dose of immunotherapy or until 30 days post‐surgery, whichever is longer. Safety and 
feasibility will be monitored continuously throughout the study through weekly meetings with 
investigators, as well as the planned Bayesian monitoring rules (see below). A set of markers of immune 
reactivity measured in lung tumor resection specimens, draining lymph nodes, and peripheral blood will 
be evaluated. Feasibility will be evaluated as the proportion of evaluable patients who successfully 
complete preoperative treatment and proceed to surgery without any extended treatment related 
delays. Extended treatment‐related delay will be defined as >8 weeks from the day of completion of 
thoracic RT. For each cohort, we aim to accrue 16 evaluable patients, defined as those who receive at 
least one dose of durvalumab or durvalumab/tremelimumab administration and have complete toxicity 
follow‐up.  We plan to accrue 20 patients to ensure 16 evaluable patients are available for analysis.  If 
less than 16 evaluable patients are available after accruing 20 patients, we will amend the protocol to 
ensure at least 16 evaluable patients are available for analysis. 
12.2. Study Endpoints Definition 
12.2.1. 
Primary Endpoints 
Safety of durvalumab monothererapy (cohort 1) +/‐ durvalumab+tremelimumab (cohort 2) administered 
preoperatively together with thoracic radiation in stage III NSCLC.  
Safety will be measured by the frequency of any of the following events: 
• Drug‐related adverse events occurring up to 100 days after the last dose of immunotherapy or 30 days 
after surgery (whichever is longer).  


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 115 of 164 
• Serious adverse events occurring up to 100 days after the last dose of immunotherapy or 30 days after 
surgery (whichever is longer).  
• Clinical laboratory test by worst toxicity grade (as assessed at the time intervals outlined in the 
Schedule of Assessments, Figure 1.) 
Feasibility of preoperative administration of durvalumab monothererapy (cohort 1) +/‐ 
durvalumab+tremelimumab (cohort 2) concurrently with thoracic radiation in stage III NSCLC 
Feasibility will be evaluated through the proportion of evaluable patients who successfully complete 
preoperative treatment and proceed to surgery without any extended treatment‐related delays defined 
as >8 weeks from the last day of thoracic radiation. 
12.2.2. 
Safety Endpoint 
Safety stopping rule:  
To minimize the risks of adding durvalumab monotherapy (cohort 1) or durvalumab+tremelimumab 
(cohort 2) to thoracic radiation prior to surgery, safety will be monitored by a Bayesian stopping rule for 
the rate of adverse events of interest (Section 9.2). Previous experience with single and multiple dose 
schedules of durvalumab and durvalumab+tremelimumab demonstrated that the incidence of grade 3‐4 
toxicities in advanced NSCLC and other solid tumors is low. The primary DLTs of concern for safety 
monitoring will be grade 3‐4 toxicities of the types listed in section 6.3. These include liver, GI, renal, 
pneumonitis and any other grade 3‐4 toxicity that in the opinion of the investigator significantly 
interfered with the subjects’ optimal perioperative management. They will be monitored continuously 
for sixteen patients through day 90 following the last dose of immunotherapy (or day 30 post‐surgery, 
whichever is longer).  
AEs will be monitored continuously for all patients. A Bayesian safety monitoring rule will be used to 
evaluate the rate of the AE of interest continuously, from the 3rd evaluable patient, and will suspend 
accrual at any point if there is sufficient evidence of excessive toxicity. Specifically, the Bayesian toxicity 
monitoring rule will suspend accrual anytime if the posterior probability of AE of interest being larger 
than 25%, is 70% or higher. We assume a priori that the experimental regimens has an average risk 
around 5% and there is about 7% chance that the risk will be 25% or higher.  This corresponds to a Beta 
(0.05,0.95) prior distribution. Table 10.1 summarizes the continuous stopping rule for the 16 evaluable 
patients for each regimen.  For example, if 2 patients out of the first 3 or 4 evaluable patients experience 
adverse events of interest, we will stop accrual. Furthermore, to cautiously assess the toxicity profiles of 
experimental regimens in the event that accrual is relatively “fast” comparing to the safety assessment 
duration, the accruals of each cohort will be suspended when 6 eligible patients have been accrued to 
allow the continuous safety evaluations to be done among the first 6 evaluable patients before further 
accruals.  The accrual would resume only if the following Bayesian stopping rule being used is not met.  
At any time if the stopping criterion is met, accrual to the trial will be temporarily suspended and the 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 116 of 164 
principle investigators and study team will review the toxicity data and recommend either modification 
or termination of the trial.   
                                   TABLE 10.1 STOPPING RULE FOR SAFETY 
# patients with DLT 
2 
3 
4 
6 
Out of total # patients treated 
3‐4 
5‐7 
8‐11 
16 
 
Table 10.2 summarizes the operating characteristics based on 5,000 simulations with 16 evaluable 
patients in terms of how frequent the study would stop based on the stopping rule under different 
hypothetical toxicity rates, as well as the average sample sizes.  
TABLE 10.2 OPERATING CHARACTERISTICS OF THE STOPPING RULE FOR SAFETY 
Underlying risk 
0.15 
0.20 
0.25 
0.30 
0.35 
% of time study stops 
15.8% 
29.3% 
43.1% 
60% 
72.8% 
Expected sample size 
14.3 
13 
11.7 
10 
8.6 
 
Early Stopping Plan for Treatment‐related Grade 5 AE  
We will also evaluate the rate of treatment‐related grade 5 AE if it’s convincingly greater than 10%.  
Specifically, the Bayesian toxicity monitoring rule that suspends the accrual anytime if the posterior 
probability of treatment‐related grade 5 AE being larger than 10% is 70% or higher.  We assume a priori 
that the experimental regimens has an average risk 5% and there is about 14% chance that the risk will 
be 10% or higher.  This corresponds to a Beta (0.1,1.9) prior distribution.  Table 10.3 summarizes the 
continuous stopping rule for the 16 evaluable patients for each regimen.   
               TABLE 10.3 EARLY STOPPING RULE FOR GRADE 5 ADVERSE EVENT 
# patients with grade 5 AE 
1 
2 
3 
Out of total # evaluable patients 
1-3 
4-10 
11-16 
 
Table 10.4 summarizes the operating characteristics based on 5,000 simulations with 16 evaluable 
patients in terms of how frequent the study would stop based on the stopping rule under different 
hypothetical grade 5 AE rates, as well as the average sample sizes.  


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 117 of 164 
TABLE 10.4 OPERATING CHARACTERISTICS OF THE STOPPING RULE FOR GRADE 5 AE 
Underlying risk 
0.04 
0.08 
0.10 
0.12 
0.16 
0.20 
% of time study stops 
6.4% 
21.5% 
32.2% 
38.8% 
57.5% 
72.4% 
Expected sample size 
15.5 
14.4 
13.6 
13.1 
11.6 
10.4 
 
12.2.3. 
Feasibility Endpoint 
Stopping guideline for feasibility 
The feasibility of neoadjuvant durvalumab monotherapy (cohort 1) or durvalumab+tremelimumab 
(cohort 2) together with thoracic radiation prior to surgery will be based on the proportion of evaluable 
patients proceeding to surgery without extended treatment‐related delays. A treatment‐related delay 
will be considered “extended” if it is greater than 8 weeks following completion of thoracic radiation. 
For feasibility, drug‐related toxicity of any grade, that in the judgment of the investigator or surgeon 
could adversely impact perioperative morbidity or mortality, should delay the planned operative date.  
We would consider the experimental regimen is “infeasible” if the probability of not proceeding to 
surgery as planned is convincingly (more than 70%) more than .25, i.e., the probability of proceeding to 
surgery as planned is convincingly less than 75%.  We assume about 10% of patients will have their 
surgery delayed and there is about 14% chance that the risk will be 25% or more.  This corresponds to a 
Beta (0.1,0.9) prior distribution.  Table 10.5 summarizes the continuous stopping rule for the 16 
evaluable patients for each regimen. The feasibility stopping rule calls for the study to be paused for a 
review if the number of patients successfully proceeding to surgery is too low, starting from the 6th 
evaluable patient.  
Table 10.5 Stopping Rule for Feasibility 
# patients with delay in planned 
surgery 
3 
4 
5 
6 
Out of total # evaluable patients 
6-7 
8-10 
11-14 
15-16 
 
Table 10.6 summarizes the operating characteristics based on 5,000 simulations with 16 evaluable 
patients in terms of how frequent the study would stop based on the stopping rule under different 
hypothetical feasibility rates, as well as the average sample sizes.  
Table 10.6 Operating characteristics of the stopping rule for feasibility 
Underlying feasibility 
0.65 
0.7 
0.75 
0.8 
% of time study stops 
37.9% 
13.9% 
6.4% 
2.1% 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 118 of 164 
Expected sample size 
13.8 
15.2 
15.6 
15.9 
 
If the feasibility stopping boundary is reached, we will re‐evaluate the clinical advantages of the 
treatment, pathological tumor response and prolonged RFS, against the risks and consider re‐designing 
the regimen to allow more time between the last dose of immunotherapy and surgery to better manage 
potential side effects. 
12.3. Statistical Analysis Plan 
12.3.1. 
Analysis Plan for Primary Endpoints 
The proportion of adverse events of interest and feasibility will be reported along with the associated 
exact binomial 95% confidence intervals. Adverse events for each regimen will also be tabulated by type, 
grade, and attribution of adverse event.   
12.3.2. 
Analysis Plan for Secondary Endpoints 
Pathologic response will be stratified as showing MPR (>90% reduction in tumor cells), PR (10‐90%) or 
NR (0‐10%).The proportion of patient’s whose tumor samples achieve MPR, PR and NR will be tabulated. 
The relationship between pathologic response in post‐treatment resection specimens and clinical 
outcomes such as RFS, OS and surgical morbidity/mortality will be assessed through log‐rank test and 
Cox proportional hazards (PH) model.  Radiologic response will be evaluated by RECIST 1.1 and immune‐
related RECIST criteria at time points specified in the Schedule of Assessments (Figure 1). The 
relationship between radiologic response in post immunoradiation CT scans and clinical outcomes 
including RFS, OS and surgical morbidity/mortality will be assessed using log‐rank and Cox PH model. 
RFS will be defined as time from commencement of study therapy until the date of radiologic evidence 
of local or distant recurrent NSCLC. OS) will be defined as the time from commencement of protocol 
treatment until death due to any cause.  RFS and OS will be calculated using the Kaplan‐Meier method, 
and will be analyzed as time‐to‐event data. All adverse events that occur from the time of surgery until 
30 days post‐surgery or from the last dose of immunotherapy until 100 days, will be similarly 
summarized by type and grade. Any deaths that occur in this time period will be recorded. Attributions 
to the development of AEs or death in this time period will be recorded as either definitely related, 
possibly related, probably related or unrelated to study therapy.  
12.4. Exploratory Endpoints 
12.4.1. 
Markers of Immune Reactivity to Immunoradiation 
Markers of immune reactivity will be prospectively measured in lung tumor resection specimens, 
draining lymph nodes (DLNs) and serial peripheral blood samples from 16 stage III NSCLC patients who 
receive 3 doses of preoperative immunotherapy concurrently with thoracic radiation, prior to planned 
surgery. All samples will be analyzed using whole exome sequencing, multicolor flow cytometry, 
immunohistochemistry +/‐ multicolor IF for candidate surrogate markers of immune response to 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 119 of 164 
immunoradiation, including frequency of coordinate expression of co‐regulatory molecules by 
peripheral blood lymphocytes, tumor infiltrating lymphocytes, DLN cells and tumor cells. PD‐L1, CD3, 
CD4, CD8, granzyme B, CD20, and CD56 staining will be performed on biopsy and resection specimen 
and frequency of expression tabulated. Additional molecules may be assessed as well.  
12.4.2. 
Analysis of Exploratory Endpoints  
These exploratory analyses will be descriptive/graphical in nature, and are designed to generate new 
hypotheses to be tested in future clinical studies. When parameters of immune response are measured, 
continuous variables will be summarized with means and standard deviations. Dichotomous and 
categorical variables will be summarized using proportions with exact 95% confidence intervals and 
counts, respectively. These summaries will be computed for each treated patient at multiple time points 
before and after immunotherapy administration as indicated in the study schema. Plots will be used to 
show the changes in immune response over time both for each individual. For each patient, 
comparisons in the pre and post‐durvalumab (cohort 1) or durvalumab+tremelimumab (cohort 2) 
responses will be compared using paired t‐tests (or Wilcoxon signed rank tests if appropriate) for 
continuous variables and McNemar’s test for dichotomous or categorical variables. Associations 
between immune responses will be explored graphically (e.g. scatterplots, boxplots) and numerically 
(e.g. correlations, χ2 tests). Similar comparisons will be performed between immunoradiation‐treated 
patients, and control patients with stage III resectable NSCLC who do not receive immunoradiation, but 
are enrolled on a companion tissue collection protocol 
12.5. Patient Accrual 
The accrual rate for this study is expected to be 1‐2 patients per month. It is estimated that JHH sees 
between 25‐35 patients with stage III resectable NSCLC per year that would be suitable for enrollment 
onto this study.  For each cohort, it is projected to complete full accrual within 2 years if the 
experimental regimen is tolerable and feasible. 
13. 
Ethical and Regulatory Requirements 
13.1. Ethical conduct of the study 
The study will be performed in accordance with ethical principles that have their origin in the 
Declaration of Helsinki and are consistent with ICH/Good Clinical Practice, and applicable regulatory 
requirements Subject data protection. 
13.2. Ethics and Regulatory Review 
Institutional Review Board Information regarding study conduct and progress will be reported to the 
Johns Hopkins Institutional Review Board (IRB). 
The Protocol Chair is responsible for performing the following tasks:  


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 120 of 164 
• 
Coordinating, developing, submitting, and obtaining approval for the protocol as well as 
its subsequent amendments.  
• 
Assuring that the correct version of the protocol is used.  
• 
Taking responsibility for the overall conduct of the study and for monitoring the 
progress of the study.  
• 
Reviewing and ensuring reporting of Serious Adverse Events (SAE).  
• 
Reviewing data from all sites.  
13.3. Informed consent 
An investigator will explain to each subject the nature of the study, its purpose, procedures involved, 
expected duration, potential risks and benefits. Each subject will be informed that participation in the 
study is voluntary and that she may withdraw from the study at any time, and that withdrawal of 
consent will not affect her subsequent medical treatment. This informed consent will be given by means 
of a standard written statement and will be submitted for IRB approval prior to use. No patient will 
enter the study before her informed consent has been obtained. In accordance with the Health 
Information Portability and Accountability Act (HIPAA), the written informed consent document (or a 
separate document to be given in conjunction with the consent document) will include a subject 
authorization to release medical information to the study sponsor and supporting agencies and/or allow 
these bodies, a regulatory authority, or Institutional Review Board access to subjects’ medical 
information that includes all hospital records relevant to the study, including subjects’ medical history.  
13.4. Changes to the protocol and informed consent form 
Any changes to the protocol or informed consent form will be made in the form of an amendment and 
must be approved by the IRB before implementation. The Principal Investigator is responsible for the 
coordination and development of all protocol amendments.  
14. 
 Study Management 
14.1. Training of study site personnel 
Study staff at the Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center Upper Aerodigestive Division will be 
trained in the details of this protocol and accompanying protocol materials prior to commencement of 
this study. Standard instructional materials will be supplied to study staff at a site initiation visit. Details 
of biospecimen acquisition, workflow and processing will be detailed in the study lab manual. Details of 
the study agents will be available in the study pharmacy manual. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 121 of 164 
14.2. Monitoring of the study 
Evaluation of safety will be monitored continuously through day 90 following the last dose of study 
therapy or 30 days post surgery, whoever comes first. The evaluations will be conducted under the 
direction of Dr. Julie Brahmer, Dr. Patrick Forde, and the study statistician; additional information may 
be found in the statistical section.  
14.3. Study timetable and end of study 
We conservatively estimate accrual of 1‐2 patients every month. Accounting for an Approximate 10% 
drop‐out rate, we estimate a target accrual of 40 patients in 20‐24 months (cohorts 1 and 2). Additional 
study sites have been identified will contribute to accrual, if needed.  
15. 
Data Management 
Eligible patients will be entered on study centrally at the Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center 
at the Johns Hopkins University by the CROCC Lead Study Coordinator. All sites should email the CRO 
Coordinating Center at crocc@jhmi.edu  as well as the Lead CROCC Study Coordinator. The Registration 
Form, and Eligibility Worksheet will be supplied to each participating site.  
If a patient does not receive protocol therapy following registration, the patient’s registration on the 
study may be canceled. The Coordinating Center should be notified of cancellations as soon as possible.  
All sties must maintain the electronic case report forms in the Clinical Research Management System 
(CRMS).  All data must be entered into the CRMS eCRFs within 2 weeks of the visit dates.  For 
participating sites, de‐identified source documents must be uploaded into CRMS. 
At the time of registration:  
‐ 
Registration Form 
‐ 
Informed Consent Form (signed by the subject) 
‐ 
Eligibility Checklist 
‐ 
Source documents related to eligibility and randomization 
 
Within 2 weeks after registration: 
‐ 
Baseline study case report forms 
‐ 
Pertinent source documents 
 
Within 2 weeks after final dose of study medication: 
‐ 
On study case report forms 
‐ 
Pertinent source documents 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 122 of 164 
The Study Coordinator at the participating site will then e‐mail (crocc@jhmi.edu and the CROCC Lead 
Study Coordinator) to verify eligibility. To complete the registration process, the CRO Coordinating 
Center will: 
 
Assign a patient study number 
 
Register the patient on the treatment portion of the study  
 
Email the patient study number to the participating site 
 
Email the research nurse or data manager at the participating site 
 
The investigator will permit study‐related monitoring, audits, and inspections by the IRB, government 
regulatory bodies, and University compliance and quality assurance groups of all study related 
documents. The investigator will ensure the capability for inspections of applicable study‐related 
facilities (e.g. pharmacy, diagnostic laboratory, etc.).  
The SKCCC Compliance Monitoring Program will provide external monitoring for JHU‐affiliated sites in 
accordance with SKCCC DSMP (Version 6.0, 02/21/2019).  The SMC Subcommittee will determine the 
level of patient safety risk and level/frequency of monitoring.  
The PI is responsible for internally monitoring the study and establishing additional external data & 
safety monitoring oversight, as required. The PI will also monitor the progress of the trial, review safety 
reports, and confirm that the safety outcomes and response assessments favor continuation of the 
study. 
Data monitoring of this protocol will occur on a quarterly or annual at minimum basis with the 
frequency dependent on the rate of subject accrual and the progress of the study. The protocol will be 
monitored internally (Johns Hopkins East Baltimore and Bayview Medical Center Campuses) at SKCCC by 
the Principal Investigator and externally by the SKCCC CRO QA in accordance with SKCCC guidelines. Trial 
monitoring and reporting will be done through the Safety Monitoring Committee (SMC) at SKCCC. The 
Johns Hopkins SKCCC CRO Coordinating Center will be responsible for data monitoring at AHN and any 
other participating sites.  
Interim analysis of toxicity, outcome, and ongoing scientific investigations will be performed every 6 
months by the Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center Data Safety Monitoring Board (SKCCC 
DSMB). The SKCCC DSMB will review aspects of this trial that are outlined in the responsibilities section 
of the Data and Safety Monitoring Board (DSMB) Guidance. If the committee decides that amendments 
should be made to this trial, recommendations will be made in writing to the Study Principal 
Investigator. The study team will submit modifications to the IRB within 60 days of receipt from the 
DSMB. The Associate Director of Clinical Research, will arbitrate any disagreements between the DSMB 
and the study Principal Investigator.  These changes may include early termination of accrual if deemed 
appropriate.  
 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 123 of 164 
15.1. Meetings 
Teleconferences of all investigators, research nurses and other study staff involved in the study will take 
place, starting once both sites have enrolled a subject. The following study team members involved with 
the conduct of the trial will be included as appropriate: study coordinators, data managers, research 
nurses, sub‐investigators, collaborators (if applicable), and statistician. During these meetings matters 
related to the following will be discussed: enrollment rate relative to expectation, characteristics of 
participants, retention of participants, adherence to protocol (potential or real protocol violations), 
validity and integrity of the data, toxicities, acquisition of serum samples and transfer to lab, and 
progress of data for objectives.  
15.2. Study governance and oversight 
The safety of all AstraZeneca clinical studies is closely monitored on an ongoing basis by AstraZeneca 
representatives in consultation with Patient Safety.  Issues identified will be addressed; for instance, this 
could involve amendments to the study protocol and letters to Investigators. 
15.3. Multicenter Guidelines  
Protocol Chair 
 
The Protocol Chair is responsible for performing the following tasks: 
 
Coordinating, developing, submitting, and obtaining approval for the protocol 
 
as well as its subsequent amendments 
 
Assuring that all participating institutions are using the correct version of the protocol. 
 
Taking responsibility for the overall conduct of the study at all participating institutions 
and for monitoring the progress of the study. 
 
Reviewing and ensuring reporting of Serious Adverse Events (SAE) 
 
Reviewing data from all sites 
 
Coordinating Center 
The Coordinating Center is responsible for performing the following tasks: 
 
Ensuring that IRB approval has been obtained at each participating site prior to the first 
patient registration at that site, and maintaining copies of IRB approvals from each site. 
 
Managing central patient registration. 
 
Collecting and compiling data from each site. 
 
Establishing procedures for documentation, reporting, and submitting of AE’s and SAE’s 
to the Protocol Chair, and all applicable parties. 
 
Facilitating  audits  by  securing  selected  source  documents  and  research  records  from 
participating sites for audit, or by auditing at participating sites. 
 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 124 of 164 
Participating Sites 
Participating sites are responsible for performing the following tasks: 
 
Following the protocol as written, and the guidelines of Good Clinical Practice (GCP). 
 
Submitting data to the Coordinating Center via CRMS eCRFs. 
 
Providing redacted source documentation. 
 
Registering all patients with the Coordinating Center by submitting patient registration 
form, and signed informed consent promptly. 
 
Providing sufficient experienced clinical and administrative staff and adequate facilities 
and equipment to conduct a collaborative trial according to the protocol. 
 
Maintaining regulatory binders on site and providing copies of all required documents to 
the Coordinating Center. 
 
16. 
Investigational Product and Other Treatments 
16.1. Identity of investigational product(s) 
TABLE 11. LIST OF INVESTIGATIONAL PRODUCTS FOR THIS STUDY 
Investigational product 
Dosage form and strength 
Manufacturer 
Durvalumab 
50 mg/mL solution for infusion 
after dilution 
MedImmune 
Tremelimumab 
20 mg/mL solution for infusion 
after dilution 
MedImmune 
 
17. 
APPENDICES 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 125 of 164 
Dosing Modification and Toxicity Management Guidelines (TMGs) for 
Durvalumab Monotherapy, Durvalumab in Combination with other Products, or 
Tremelimumab Monotherapy 17 November 2020 Version (CTCAE v4.03) 
General Considerations regarding Immune-Mediated Reactions 
Dose Modifications 
Toxicity Management 
Drug administration modifications of study drug/study 
regimen will be made to manage potential immune-related 
AEs based on severity of treatment-emergent toxicities 
graded per NCI CTCAE v4.03 (unless indicated otherwise). 
In addition to the criteria for permanent discontinuation of 
study drug/study regimen based on CTC grade/severity 
(table below), permanently discontinue study drug/study 
regimen for the following conditions: 
 
Inability to reduce corticosteroid to a dose of 
≤10 mg of prednisone per day (or equivalent) 
within 12 weeks of the start of the immune-
mediated adverse event (imAE) 
 
Grade 3 recurrence of a previously experienced 
treatment-related imAE following resumption of 
dosing 
Grade 1 
No dose modification 
Grade 2 
Hold study drug/study regimen dose until 
Grade 2 resolution to Grade ≤1. 
If toxicity worsens, then treat as Grade 3 or 
Grade 4. 
Study drug/study regimen can be resumed 
once event stabilizes to Grade ≤1 after 
completion of steroid taper. 
Patients with endocrinopathies who may 
require prolonged or continued steroid 
replacement can be retreated with study 
drug/study regimen on the following 
conditions: 
1. 
The event stabilizes and is controlled. 
2. 
The patient is clinically stable as per 
Investigator or treating physician’s 
clinical judgement. 
3. 
Doses of prednisone are at ≤10 mg/day 
or equivalent. 
Grade 3 
Depending on the individual toxicity, study 
drug/study regimen may be permanently 
discontinued. Please refer to guidelines 
below. 
It is recommended that management of immune-mediated 
adverse events (imAEs) follows the guidelines presented in 
this table: 
− 
It is possible that events with an inflammatory or 
immune mediated mechanism could occur in nearly 
all organs, some of them not noted specifically in 
these guidelines. 
− 
Whether specific immune-mediated events (and/or 
laboratory indicators of such events) are noted in 
these guidelines or not, patients should be 
thoroughly evaluated to rule out any alternative 
etiology (e.g., disease progression, concomitant 
medications, and infections) to a possible immune-
mediated event. In the absence of a clear alternative 
etiology, all such events should be managed as if 
they were immune related. General 
recommendations follow. 
− 
Symptomatic and topical therapy should be 
considered for low-grade (Grade 1 or 2, unless 
otherwise specified) events.  
− 
For persistent (>3 to 5 days) low-grade (Grade 2) or 
severe (Grade ≥3) events, promptly start prednisone 
1 to 2 mg/kg/day PO or IV equivalent. 
− 
Some events with high likelihood for morbidity 
and/or mortality – e.g., myo-carditis, or other 
similar events even if they are not currently noted in 
the guidelines – should progress rapidly to high dose 
IV corticosteroids (methylprednisolone at 2 to 
4 mg/kg/day) even if the event is Grade 2, and if 
clinical suspicion is high and/or there has been 
clinical confirmation. Consider, as necessary, 
discussing with the study physician, and promptly 
pursue specialist consultation. 
− 
If symptoms recur or worsen during corticosteroid 
tapering (28 days of taper), increase the 
corticosteroid dose (prednisone dose [e.g., up to 2 to 
4 mg/kg/day PO or IV equivalent]) until 
stabilization or improvement of symptoms, then 
resume corticosteroid tapering at a slower rate 
(>28 days of taper). 
− 
More potent immunosuppressives such as TNF 
inhibitors (e.g., infliximab; also refer to the 
individual sections of the imAEs for specific type of 
immunosuppressive) should be considered for 
events not responding to systemic steroids. 
Progression to use of more potent 
immunosuppressives should proceed more rapidly 
in events with high likelihood for morbidity and/or 
mortality – e.g., myocarditis, or other similar events 
even if they are not currently noted in the guidelines 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 126 of 164 
Dosing Modification and Toxicity Management Guidelines (TMGs) for 
Durvalumab Monotherapy, Durvalumab in Combination with other Products, or 
Tremelimumab Monotherapy 17 November 2020 Version (CTCAE v4.03) 
General Considerations regarding Immune-Mediated Reactions 
Dose Modifications 
Toxicity Management 
Grade 4 
Permanently discontinue study drug/study 
regimen. 
Note: For asymptomatic amylase or lipase levels of 
>2.0×ULN, hold study drug/study regimen, and if complete 
work up shows no evidence of pancreatitis, study drug/study 
regimen may be continued or resumed. 
Note: Study drug/study regimen should be permanently 
discontinued in Grade 3 events with high likelihood for 
morbidity and/or mortality – e.g., myocarditis, or other 
similar events even if they are not currently noted in the 
guidelines. Similarly, consider whether study drug/study 
regimen should be permanently discontinued in Grade 2 
events with high likelihood for morbidity and/or mortality – 
e.g., myocarditis, or other similar events even if they are not 
currently noted in the guidelines – when they do not rapidly 
improve to Grade <1 upon treatment with systemic steroids 
and following full taper 
Note: There are some exceptions to permanent 
discontinuation of study drug for Grade 4 events (i.e., 
hyperthyroidism, hypothyroidism, Type 1 diabetes mellitus). 
 
– when these events are not responding to systemic 
steroids. 
− 
With long-term steroid and other 
immunosuppressive use, consider need for 
Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP, formerly 
known as Pneumocystis carinii pneumonia) 
prophylaxis, gastrointestinal protection, and glucose 
monitoring. 
− 
Discontinuation of study drug/study regimen is not 
mandated for Grade 3/Grade 4 inflammatory 
reactions attributed to local tumor response 
(e.g., inflammatory reaction at sites of metastatic 
disease and lymph nodes). Continuation of study 
drug/study regimen in this situation should be based 
upon a benefit-risk analysis for that patient. 
AE Adverse event; CTC Common Toxicity Criteria; CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events; imAE 
immune-mediated adverse event; IV intravenous; NCI National Cancer Institute; PO By mouth. 
 
Pediatric Considerations regarding Immune-Mediated Reactions 
Dose Modifications 
Toxicity Management 
The criteria for permanent discontinuation of study 
drug/study regimen based on CTC grade/severity is the 
same for pediatric patients as it is for adult patients, as 
well as to permanently discontinue study drug/study 
regimen if unable to reduce corticosteroid ≤ a dose 
equivalent to that required for corticosteroid replacement 
therapy within 12 weeks of the start of the immune-
mediated event 
− 
All recommendations for specialist consultation should 
occur with a pediatric specialist in the specialty 
recommended. 
− 
The recommendations for steroid dosing (i.e., 
mg/kg/day) that are provided for adult patients should 
also be used for pediatric patients. 
− 
The recommendations for IVIG and plasmapheresis use  
provided for adult patients may be considered for 
pediatric patients 
 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 127 of 164 
Pediatric Considerations regarding Immune-Mediated Reactions 
Dose Modifications 
Toxicity Management 
− 
The infliximab 5 mg/kg IV one time dose 
recommended for adults is the same as recommended 
for pediatric patients ≥ 6 years old.  For subsequent 
dosing and dosing in children < 6 years old, consult a 
pediatric specialist. 
− 
For pediatric dosing of mycophenolate mofetil, consult 
with a pediatric specialist. 
− 
With long-term steroid and other immunosuppressive 
use, consider need for PJP prophylaxis, gastrointestinal 
protection, and glucose monitoring. 
 
 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 128 of 164 
Specific Immune-Mediated Reactions 
Adverse Events 
Severity Grade 
of the Event 
(Refer to NCI 
CTCAE 
applicable 
version in study 
protocol for 
defining the CTC 
grade/severity) 
Dose Modifications 
Toxicity Management 
Other Immune 
Mediated Reactions  
 
Dose Modifications (Any 
Grade): *Note it is 
possible that events with 
an inflammatory or 
immune mediated 
mechanism could occur 
in nearly all organs, 
some of them are not 
noted specifically in these 
guidelines 
Dose Modifications 
(Grade 1): No dose 
modifications 
Dose Modifications 
(Grade 2): Hold study 
drug/study regimen until 
resolution to ≤Grade 1 or 
baseline. If toxicity 
worsens, then treat as 
Grade 3 or Grade 4. Study 
drug/study regimen can be 
resumed once event 
stabilizes to Grade ≤1 after 
completion of steroid 
taper. Consider whether 
study drug/study regimen 
should be permanently 
discontinued in Grade 2 
events with high 
likelihood for morbidity 
and/or mortality when they 
do not rapidly improve to 
Grade <1 upon treatment 
with systemic steroids and 
following full taper 
Dose Modification 
(Grade 3): Hold study 
drug/study regimen 
 Dose Modification 
(Grade 4): Discontinue 
study drug/study regimen 
 
Any Grade 
− 
Thorough evaluation to rule out any 
alternative etiology (e.g. disease 
progression, concomitant 
medications and infections) 
− 
Consultation with relevant 
specialist 
− 
Treat accordingly, as per 
institutional standard 
Grade 1 
− 
Monitor as clinically indicated 
Grade 2,3,4 
− 
Treat accordingly as per 
institutional standard, appropriate 
clinical practice guidelines, and 
other society guidelines (e.g., 
NCCN, ESMO) 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 129 of 164 
Amylase/Lipase 
increased 
 
Dose Modifications 
(General Guidance): 
None 
Dose Modifications 
(Grade 1): No dose 
modifications 
Dose Modifications 
(Grade 2, 3 or 4): In 
consultation with relevant 
pancreatic specialist 
consider continuing study 
drug/study regimen if no 
clinical/radiologic 
evidence of pancreatitis ± 
improvement in 
amylase/lipase. 
 
For Any Grade: 
− 
For modest asymptomatic 
elevations in serum amylase and 
lipase, corticosteroid treatment is 
not indicated as long as there are no 
other signs or symptoms of 
pancreatic inflammation.  
− 
If isolated elevation of enzymes 
without evidence of pancreatitis, 
continue immunotherapy. 
− 
Assess for signs/symptoms of 
pancreatitis  
− 
Consider appropriate diagnostic 
testing (e.g, abdominal CT with 
contrast, MRCP if clinical 
suspicion of pancreatitis and no 
radiologic evidence on CT) 
− 
Consider other causes of elevated 
amylase/lipase 
− 
If evidence of pancreatitis, manage 
according to pancreatitis  
recommendations 
Acute Pancreatitis  
 
Dose Modifications 
(General Guidance): 
None 
Dose Modifications 
(Grade 1): No dose 
modifications 
Dose Modifications 
(Grade 2): Hold study 
drug/study regimen dose 
until resolution to Grade 
≤1. Consider resumption 
of study drug/study 
regimen if no 
clinical/radiologic 
evidence of pancreatitis ± 
improvement in 
amylase/lipase in 
consultation with relevant 
pancreatic specialist 
Dose Modification 
(Grade 3 or 4): 
Permanently discontinue 
study drug/study regimen 
 
For Any Grade: 
− 
Consider gastroenterology referral 
For Grade 1:  
− 
IV hydration 
− 
Manage per amylase/lipase 
increased (asymptomatic) 
For Grade 2,3 or 4:  
− 
Promptly start systemic steroids 
prednisone 1 to 2 mg/kg/day PO or 
IV equivalent 
− 
IV hydration 
Pneumonitis/Interstitial 
Lung Disease (ILD) 
Any Grade 
General Guidance 
For Any Grade: 
− 
Monitor patients for signs and 
symptoms of pneumonitis or ILD 
(new onset or worsening shortness 
of breath or cough). Patients should 
be evaluated with imaging and 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 130 of 164 
pulmonary function tests, including 
other diagnostic procedures as 
described below. 
− 
Suspected pneumonitis should be 
confirmed with radiographic 
imaging and other infectious and 
disease-related aetiologies 
excluded, and managed as 
described below. 
− 
Initial work-up may include clinical 
evaluation, monitoring of 
oxygenation via pulse oximetry 
(resting and exertion), laboratory 
work-up, and high- resolution CT 
scan. 
− 
Consider Pulmonary and Infectious 
Disease Consults.  
Grade 1 
(asymptomatic, 
clinical or 
diagnostic 
observations only; 
intervention not 
indicated) 
No dose modifications 
required. However, 
consider holding study 
drug/study regimen dose 
as clinically appropriate 
and during diagnostic 
work-up for other 
etiologies. 
For Grade 1 (radiographic changes only): 
− 
Monitor and closely follow up in 2 
to 4 days for clinical symptoms, 
pulse oximetry (resting and 
exertion), and laboratory work-up 
and then as clinically indicated. 
− 
Consider Pulmonary and Infectious 
Disease consults. 
Grade 2 
(symptomatic; 
medical 
intervention 
indicated; limiting 
instrumental 
ADL) 
Hold study drug/study 
regimen dose until Grade 
2 resolution to Grade ≤1. 
 
If toxicity worsens, 
then treat as Grade 3 
or Grade 4. 
 
If toxicity improves 
to Grade ≤1, then the 
decision to reinitiate 
study drug/study 
regimen will be based 
upon treating 
physician’s clinical 
judgment and after 
completion of steroid 
taper. 
For Grade 2 (mild to moderate new 
symptoms): 
− 
Monitor symptoms daily and 
consider hospitalization. 
− 
Promptly start systemic steroids 
(e.g., prednisone 1 to 2 mg/kg/day 
PO or IV equivalent). 
− 
Reimage as clinically indicated, 
consider Chest CT with contrast 
and repeat in 3-4 weeks. 
− 
If no improvement within 3 to 5 
days, additional workup should be 
considered and prompt treatment 
with IV methylprednisolone 2 to 
4 mg/kg/day started 
− 
If still no improvement within 2 to 
3 days despite IV 
methylprednisolone at 2 to 
4 mg/kg/day, promptly start 
immunosuppressive therapy such as 
TNF inhibitors (e.g., infliximab at 
5 mg/kg IV once, may be repeated 
at 2 and 6 weeks after initial dose at 
the discretion of the treating 
provider). Caution: It is important 
to rule out sepsis and refer to 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 131 of 164 
infliximab label for general 
guidance before using infliximab. 
− 
Once the patient is improving, 
gradually taper steroids over ≥28 
days and consider prophylactic 
antibiotics, antifungals, or anti-PJP 
treatment (refer to current NCCN 
guidelines for treatment of cancer-
related infections)a 
− 
Consider Pulmonary and Infectious 
Disease consults. 
− 
Consider, as necessary, discussing 
with study physician. 
Grade 3 or 4 
(Grade 3: severe 
symptoms; 
limiting self-care 
ADL; oxygen 
indicated) 
 
(Grade 4: life-
threatening 
respiratory 
compromise; 
urgent 
intervention 
indicated [e.g., 
tracheostomy or 
intubation]) 
Permanently discontinue 
study drug/study regimen. 
For Grade 3 or 4 (severe or new 
symptoms, new/worsening hypoxia, life-
threatening): 
− 
Promptly initiate empiric IV 
methylprednisolone 1 to 
4 mg/kg/day or equivalent. 
− 
Obtain Pulmonary and Infectious 
Disease consults; consider, as 
necessary, discussing with study 
physician. 
− 
Hospitalize the patient. 
− 
Supportive care (e.g., oxygen). 
− 
If no improvement within 2 to 3 
days, additional workup should be 
considered and prompt treatment 
with additional immunosuppressive 
therapy such as TNF inhibitors 
(e.g., infliximab at 5 mg/kg IV may 
be repeated at 2 and 6 weeks after 
initial dose at the discretion of the 
treating provider). Caution: rule out 
sepsis and refer to infliximab label 
for general guidance before using 
infliximab. 
− 
Once the patient is improving, 
gradually taper steroids over ≥28 
days and consider prophylactic 
antibiotics, antifungals, and, in 
particular, anti-PJP treatment (refer 
to current NCCN guidelines for 
treatment of cancer-related 
infections)a 
Diarrhea/Colitis 
Large intestine 
perforation/Intestine 
perforation 
Any Grade 
General Guidance 
For Any Grade: 
− 
Monitor for symptoms that may be 
related to diarrhea/enterocolitis 
(abdominal pain, cramping, or 
changes in bowel habits such as 
increased frequency over baseline 
or blood in stool) or related to 
bowel perforation (such as sepsis, 
peritoneal signs, and ileus). 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 132 of 164 
− 
When symptoms or evaluation 
indicate a perforation is 
suspected, consult a surgeon 
experienced in abdominal 
surgery immediately without any 
delay. 
− 
PERMANENTLY 
DISCONTINUE STUDY DRUG 
FOR ANY GRADE OF 
INTESTINAL  PERFORATION 
− 
Patients should be thoroughly 
evaluated to rule out any alternative 
etiology (e.g., disease progression, 
other medications, or infections), 
including testing for clostridium 
difficile toxin, etc. 
− 
Steroids should be considered in 
the absence of clear alternative 
etiology, even for low-grade 
events, in order to prevent potential 
progression to higher grade event, 
including perforation. 
− 
Use analgesics carefully; they can 
mask symptoms of perforation and 
peritonitis. 
Grade 1 
(Diarrhea: stool 
frequency of <4 
over baseline per 
day) 
(Colitis: 
asymptomatic; 
clinical or 
diagnostic 
observations only) 
No dose modifications. 
For Grade 1: 
− 
Monitor closely for worsening 
symptoms. 
− 
Consider symptomatic treatment, 
including hydration, electrolyte 
replacement, dietary changes (e.g., 
American Dietetic Association 
colitis diet), loperamide, and other 
supportive care measures. 
− 
If symptoms persist consider 
checking lactoferrin; if positive 
treat as Grade 2 below. If negative 
and no infection, continue Grade 1 
management. 
Grade 2 
(Diarrhea: stool 
frequency of 4 to 
6 over baseline 
per day) (Colitis: 
abdominal pain; 
mucus or blood in 
stool) 
 
(Perforation: 
symptomatic; 
medical 
Hold study drug/study 
regimen until resolution to 
Grade ≤1 
 
If toxicity worsens, 
then treat as Grade 3 
or Grade 4. 
 
If toxicity improves 
to Grade ≤1, then 
study drug/study 
regimen can be 
resumed after 
completion of steroid 
taper. 
For Grade 2: 
− 
Consider symptomatic treatment, 
including hydration, electrolyte 
replacement, dietary changes (e.g., 
American Dietetic Association 
colitis diet), and loperamide and/or 
budesonide. 
− 
Promptly start prednisone 1 to 2 
mg/kg/day PO or IV equivalent. 
− 
If event is not responsive within 2 
to 3 days or worsens despite 
prednisone at 1 to 2 mg/kg/day PO 
or IV equivalent, GI consult should 
be obtained for consideration of 
further workup, such as imaging 
and/or colonoscopy, to confirm 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 133 of 164 
intervention 
indicated*) 
 
 
 
 
 
* “medical 
intervention” is 
not invasive 
colitis and rule out perforation, and 
prompt treatment with IV 
methylprednisolone 2 to 4 
mg/kg/day started. 
− 
If still no improvement within 2 to 
3 days despite 1 to 2 mg/kg IV 
methylprednisolone, promptly start 
immunosuppressives such as 
infliximab at 5 mg/kg IV, may be 
repeated at 2 and 6 weeks after 
initial dose at the discretion of the 
treating provider. a Caution: it is 
important to rule out bowel 
perforation and refer to infliximab 
label for general guidance before 
using infliximab. 
− 
Consider, as necessary, discussing 
with study physician if no 
resolution to Grade ≤1 in 3 to 
4 days. 
− 
Once the patient is improving, 
gradually taper steroids over ≥28 
days and consider prophylactic 
antibiotics, antifungals, and anti-
PJP treatment (refer to current 
NCCN guidelines for treatment of 
cancer-related infections).a 
Grade 3 or 4 
(Grade 3 
Diarrhea: stool 
frequency of ≥7 
over baseline per 
day; 
Grade 4 Diarrhea: 
life threatening 
consequences) 
(Grade 3 Colitis: 
severe abdominal 
pain, change in 
bowel habits, 
medical 
intervention 
indicated, 
peritoneal signs; 
Grade 4 Colitis: 
life-threatening 
consequences, 
urgent 
intervention 
indicated) 
− 
Grade 3 
-Hold study 
drug/study 
regimen until 
resolution to 
Grade ≤1; study 
drug/study 
regimen can be 
resumed after 
completion of 
steroid taper. 
Permanently 
discontinue 
study drug/study 
regimen for 
Grade 3 if 
toxicity does not 
improve to 
Grade ≤1 within 
14 days. 
-Permanently discontinue  
discontinue study drug for 
1) Grade 3 colitis in 
For Grade 3 or 4: 
− 
Promptly initiate empiric IV 
methylprednisolone 1 to 
2 mg/kg/day or equivalent. 
− 
Monitor stool frequency and 
volume and maintain hydration. 
− 
Urgent GI consult and imaging 
and/or colonoscopy as appropriate. 
− 
If still no improvement within 2 
days continue steroids and 
promptly add further 
immunosuppressives (e.g., 
infliximab at 5 mg/kg IV, may be 
repeated at 2 and 6 weeks after 
initial dose at the discretion of the 
treating provider). Caution: Ensure 
GI consult to rule out bowel 
perforation and refer to infliximab 
label for general guidance before 
using infliximab. If perforation is 
suspected, consult a surgeon 
experienced in abdominal surgery 
immediately without delay.  
− 
Once the patient is improving, 
gradually taper steroids over ≥28 
days and consider prophylactic 
antibiotics, antifungals, and anti-
PJP treatment (refer to current 
NCCN guidelines for treatment of 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 134 of 164 
(Grade 3 
Perforation: 
severe symptoms, 
elective* 
operative 
intervention 
indicated; Grade 4 
Perforation: life-
threatening 
consequences, 
urgent 
intervention 
indicated) 
 
*This guidance 
anticipates that 
Grade 3 operative 
interventions  of 
perforations are 
usually not 
elective 
patients treated with 
CTLA-4 inhibitors or 2) 
Any grade large intestine 
perforation/Intestinal 
perforation in any patient 
treated with ICI.   
 
Grade 4 
Permanently discontinue 
study drug/study regimen.  
cancer-related infections [Category 
2B recommendation]).a 
Hepatitis  
(elevated LFTs) 
Infliximab should not be 
used for management of 
immune-related hepatitis. 
Any Elevations 
in AST, ALT or 
TB  as Described 
Below 
General Guidance 
For Any Elevations Described: 
− 
Monitor and evaluate liver function 
test: AST, ALT, ALP, and TB. 
− 
Evaluate for alternative etiologies 
(e.g., viral hepatitis, disease 
progression, concomitant 
medications). 
 
 
No dose 
modifications. 
 
If it worsens, then 
treat as described for 
elevations in the row 
below. 
− 
 
 
AST or  
ALT >3.0×ULN 
and ≤5.0 if  
baseline normal, 
>3-5×baseline if 
baseline 
abnormal; 
and/or  
TB >1.5×ULN 
 
Hold study drug/study 
regimen dose until 
resolution to AST or 
ALT ≤3.0×ULN 
and/or TB ≤1.5×ULN 
if baseline normal, or 
to AST or ALT 
≤3.0×baseline and/or 
TB ≤1.5×baseline if 
baseline abnormal. 
 
If toxicity worsens, 
then treat as described 
Regular and frequent checking of LFTs (e.g., 
every 1 to 2 days) until elevations of these are 
improving or resolved. 
− 
If no resolution to AST or 
ALT≤3.0×ULN and/or TB 
≤1.5×ULN if baseline normal, or to 
AST or ALT ≤3.0×baseline and/or 
TB ≤1.5×baseline if baseline 
abnormal, in 1 to 2 days, consider, 
as necessary, discussing with study 
physician. 
− 
If event is persistent (>2 to 3 days) 
or worsens, promptly start 
PLEASE SEE shaded 
area immediately 
below this section 
to find guidance for 
management of 
“Hepatitis (elevated 
LFTS)” in HCC 
patients 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 135 of 164 
and  ≤3.0×ULN if 
baseline normal, 
>1.5- 
3.0×baseline if 
baseline 
abnormal  
for elevation in the 
row below. 
 
If toxicity improves to 
AST or ALT 
≤3.0×ULN and/or TB 
≤1.5×ULN if baseline 
normal, or to AST or 
ALT ≤3.0×baseline 
and/or TB 
≤1.5×baseline if 
baseline abnormal, 
resume study 
drug/study regimen 
after completion of 
steroid taper. 
prednisone 1 to 2 mg/kg/day PO or 
IV equivalent . 
 
 
AST or  
ALT >5.0×ULN 
if baseline 
normal, 
>5×baseline if 
baseline 
abnormal; 
and/or  
TB >3.0×ULN if 
baseline normal; 
>3.0×baseline if 
baseline 
abnormal 
 
 
 
 
 
 
For elevations in 
transaminases ≤8×ULN 
and/or in TB ≤5×ULN if 
baseline normal, or for 
elevations in 
transaminases ≤8×baseline 
and/or TB ≤5×baseline if 
baseline abnormal: 
 Hold study drug/study 
regimen dose until 
resolution to AST or 
ALT ≤3.0×ULN 
and/or TB ≤1.5×ULN  
if baseline normal, or 
to AST or ALT 
≤3.0×baseline and/or 
TB ≤1.5×baseline if 
baseline abnormal 
 Resume study 
drug/study regimen if 
elevations downgrade 
to AST or ALT 
≤3.0×ULN and/or TB 
≤1.5×ULN  if baseline 
normal, or to AST or 
ALT ≤3.0×baseline 
and/or TB 
≤1.5×baseline if 
baseline abnormal, 
within 14 days and 
after completion of 
steroid taper. 
 Permanently 
discontinue study 
drug/study regimen if 
the elevations do not 
downgrade as 
described in bullet 
above within 14 days 
For elevations in 
transaminases >8×ULN or 
− 
Promptly initiate empiric IV 
methylprednisolone at 1 to 
2 mg/kg/day or equivalent. 
− 
If still no improvement within 2 to 
3 days despite 1 to 2 mg/kg/day 
methylprednisolone IV or 
equivalent, promptly start treatment 
with immunosuppressive therapy 
(i.e., mycophenolate mofetil 0.5-1 g 
every 12 hours then taper in 
consultation with hepatology 
consult). Discuss with study 
physician if mycophenolate is not 
available. Infliximab should NOT 
be used. 
− 
Request Hepatology consult, and 
perform abdominal workup and 
imaging as appropriate. 
− 
Once the patient is improving, 
gradually taper steroids over ≥28 
days and consider prophylactic 
antibiotics, antifungals, and anti-
PJP treatment (refer to current 
NCCN guidelines for treatment of 
cancer-related infections).a 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 136 of 164 
elevations in TB >5×ULN 
if baseline normal, or for 
elevations in 
transaminases >8×baseline 
and/or TB >5×baseline if 
baseline abnormal, 
permanently discontinue 
study drug/study regimen. 
Permanently discontinue 
study drug/study regimen 
for any case meeting Hy’s 
law criteria (AST and/or 
ALT >3 × ULN + 
bilirubin >2 × ULN 
without initial findings of 
cholestasis (i.e., elevated 
alkaline P04) and in the 
absence of any alternative 
cause.b 
 
 
 
 
Hepatitis  
(elevated LFTs) 
Infliximab should not be 
used for management of 
immune-related hepatitis.  
See instructions at  
bottom of shaded area  
if transaminase rise is  
not isolated but (at any 
time) occurs in setting  
of either increasing 
bilirubin or signs of 
DILI/liver 
decompensation 
Any Elevations 
in AST, ALT or 
TB as Described 
Below 
 
General Guidance 
 
For Any Elevations Described: 
− 
Monitor and evaluate liver function 
test: AST, ALT, ALP, and TB. 
− 
Evaluate for alternative etiologies 
(e.g., viral hepatitis, disease 
progression, concomitant 
medications, worsening of liver 
cirrhosis [e.g., portal vein 
thrombosis]). 
− 
For HBV+ patients: evaluate 
quantitative HBV viral load, 
quantitative HBsAg, or HBeAg 
− 
For HCV+ patients: evaluate 
quantitative HCV viral load 
− 
Consider consulting 
hepatologist/Infectious Disease 
specialist regarding 
change/implementation in/of 
antiviral medications for any 
patient with an elevated HBV viral 
load >2000 IU/ml 
− 
Consider consulting 
hepatologist/Infectious Disease 
specialist regarding 
change/implementation in/of 
antiviral HCV medications if HCV 
viral load increased by ≥2-fold 
− 
For HCV+ with HBcAB+: Evaluate 
for both HBV and HCV as above 
THIS shaded area is 
guidance only for 
management of 
“Hepatitis (elevated 
LFTs)” in HCC 
patients  


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 137 of 164 
 
 
Isolated AST or 
ALT >ULN and 
≤5.0×ULN, 
whether normal 
or elevated at 
baseline  
 
No dose 
modifications. 
 
If ALT/AST 
elevations represents 
significant worsening 
based on investigator 
assessment, then treat 
as described for 
elevations in the row 
below. 
For all transaminase 
elevations, see instructions 
at bottom of shaded area if 
transaminase rise is not 
isolated but (at any time) 
occurs in setting of either 
increasing bilirubin or 
signs of DILI/liver 
decompensation 
 
 
 
Isolated AST or 
ALT >5.0×ULN 
and ≤8.0×ULN, if 
normal at 
baseline 
 
Isolated AST or 
ALT 
>2.0×baseline 
and ≤12.5×ULN, 
if elevated >ULN 
at baseline 
 
Hold study drug/study 
regimen dose 
untilresolution to AST 
or ALT ≤5.0×ULN. 
 
If toxicity worsens, 
then treat as described 
for elevations in the 
rows below. 
If toxicity improves to 
AST or ALT ≤5.0×ULN, 
resume study drug/study 
regimen after completion 
of steroid taper. 
− 
Regular and frequent checking of 
LFTs (e.g., every 1 to 3 days) until 
elevations of these are improving or 
resolved. 
− 
Recommend consult hepatologist; 
consider abdominal ultrasound, 
including Doppler assessment of 
liver perfusion. 
− 
Consider, as necessary, discussing 
with study physician. 
− 
If event is persistent (>2 to 3 days) 
or worsens, and investigator 
suspects toxicity to be immune-
mediated AE, recommend to start 
prednisone 1 to 2 mg/kg/day PO or 
IV equivalent. 
− 
If still no improvement within 2 to 
3 days despite 1 to 2 mg/kg/day of 
prednisone PO or IV equivalent, 
consider additional workup 
− 
If still no improvement within 2 to 
3 days despite 1 to 2 mg/kg/day of 
IV methylprednisolone, consider 
additional abdominal workup 
(including liver biopsy) and 
imaging (i.e., liver ultrasound), and 
consider starting 
immunosuppressives (i.e., 
mycophenolate mofetilg 0.5-1 g 
every 12 hours then taper in 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 138 of 164 
consultation with hepatology 
consult).a Discuss with study 
physician if mycophenolate mofetil 
is not available. Infliximab should 
NOT be used. 
 
 
Isolated AST or 
ALT >8.0×ULN 
and ≤20.0×ULN, 
if normal at 
baseline 
 
Isolated AST or 
ALT >12.5×ULN 
and ≤20.0×ULN, 
if  elevated 
>ULN at baseline 
 Hold study drug/study 
regimen dose until 
resolution to  AST or 
ALT ≤5.0×ULN 
 Resume study 
drug/study regimen if 
elevations downgrade 
to AST or ALT 
≤5.0×ULN within 
14 days and after 
completion of steroid 
taper. 
 Permanently 
discontinue study 
drug/study regimen if 
the elevations do not 
downgrade to AST or 
ALT ≤5.0×ULN 
within 14 days 
Permanently discontinue 
study drug/study regimen 
for any case meeting Hy’s 
law criteria, in the absence 
of any alternative cause.b 
− 
Regular and frequent checking of 
LFTs (e.g., every 1-2 days) until 
elevations of these are improving or 
resolved. 
− 
Consult hepatologist (unless 
investigator is hepatologist); obtain 
abdominal ultrasound, including 
Doppler assessment of liver 
perfusion; and consider liver 
biopsy. 
− 
Consider, as necessary, discussing 
with study physician. 
− 
If investigator suspects toxicity to 
be immune-mediated, promptly 
initiate empiric IV 
methylprednisolone at 1 to 
4 mg/kg/day or equivalent. 
− 
If no improvement within 3 to 5 
days despite 1 to 4 mg/kg/day 
methylprednisolone IV or 
equivalent, obtain liver biopsy (if it 
has not been done already) and 
promptly start treatment with 
immunosuppressive therapy 
(mycophenolate mofetil). Discuss 
with study physician if 
mycophenolate is not available. 
Infliximab should NOT be used. 
− 
Once the patient is improving, 
gradually taper steroids over ≥28 
days and consider prophylactic 
antibiotics, antifungals, and anti-
PCP treatment (refer to current 
NCCN guidelines for treatment of 
cancer-related infections).a 
 
 
Isolated AST or 
ALT >20×ULN,  
whether normal 
or elevated at 
baseline 
Permanently discontinue 
study drug/study regimen. 
 
Same as above  
(except would recommend obtaining liver 
biopsy early) 
 
 
If transaminase rise is not isolated but (at any time) occurs in setting of either increasing total/direct bilirubin 
(≥1.5×ULN, if normal at baseline; or 2×baseline, if >ULN at baseline) or signs of DILI/liver decompensation (e.g., 
fever, elevated INR): 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 139 of 164 
- 
Manage dosing for  each level of transaminase rise as instructed for the next highest level of transaminase 
riseFor example, manage dosing for second level of transaminase rise (i.e.,  AST or ALT >5.0×ULN and 
≤8.0×ULN, if normal at baseline, or AST or ALT >2.0×baseline and ≤12.5×ULN, if elevated >ULN at baseline) 
as instructed for the third level of transaminase rise (i.e., AST or ALT >8.0×ULN and ≤20.0×ULN, if normal at 
baseline, or AST or ALT >12.5×ULN and ≤20.0×ULN, if  elevated >ULN at baseline) 
- 
For the third and fourth levels of transaminase rises, permanently discontinue study drug/study regimen 
 
Nephritis or renal 
dysfunction 
(elevated serum 
creatinine) 
Any Grade 
General Guidance 
For Any Grade: 
− 
Consult with nephrologist. 
− 
Monitor for signs and symptoms 
that may be related to changes in 
renal function (e.g., routine 
urinalysis, elevated serum BUN 
and creatinine, decreased creatinine 
clearance, electrolyte imbalance, 
decrease in urine output, or 
proteinuria). 
− 
Patients should be thoroughly 
evaluated to rule out any alternative 
etiology (e.g., disease progression 
or infections). 
− 
Steroids should be considered in 
the absence of clear alternative 
etiology even for low-grade events 
(Grade 2), in order to prevent 
potential progression to higher 
grade event. 
 
 
Grade 1 
(Serum creatinine 
> 1 to 1.5 × 
baseline; > ULN 
to 1.5 × ULN) 
No dose modifications. 
For Grade 1: 
− 
Monitor serum creatinine weekly 
and any accompanying symptoms. 
 
If creatinine returns to 
baseline, resume its 
regular monitoring per 
study protocol. 
 
If creatinine worsens, 
depending on the 
severity, treat as Grade 2, 
3, or 4. 
− 
Consider symptomatic treatment, 
including hydration, electrolyte 
replacement, and diuretics. 
Grade 2 
(serum creatinine 
>1.5 to 3.0 × 
baseline; >1.5 to 
3.0 × ULN) 
Hold study drug/study 
regimen until resolution to 
Grade ≤1 or baseline.  
 
If toxicity worsens, 
then treat as Grade 3 
or 4. 
For Grade 2: 
− 
Consider symptomatic treatment, 
including hydration, electrolyte 
replacement, and diuretics. 
− 
Carefully monitor serum creatinine 
every 2 to 3 days and as clinically 
warranted. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 140 of 164 
 
If toxicity improves to 
Grade ≤1 or baseline, 
then resume study 
drug/study regimen 
after completion of 
steroid taper. 
− 
Consult nephrologist and consider 
renal biopsy if clinically indicated. 
− 
If event is persistent beyond 3 to 5 
days or worsens, promptly start 
prednisone 1 to 2 mg/kg/day PO or 
IV equivalent. 
− 
If event is not responsive within 3 
to 5 days or worsens despite 
prednisone at 1 to 2 mg/kg/day PO 
or IV equivalent, consider 
additional workup  
− 
Once the patient is improving, 
gradually taper steroids over ≥28 
days and consider prophylactic 
antibiotics, antifungals, and anti-
PJP treatment (refer to current 
NCCN guidelines for treatment of 
cancer-related infections).a 
− 
When event returns to baseline, 
resume study drug/study regimen 
and routine serum creatinine 
monitoring per study protocol. 
Grade 3 or 4 
(Grade 3: serum 
creatinine 
>3.0 × baseline; 
>3.0 to 
6.0 × ULN); 
 
(Grade 4: serum 
creatinine >6.0 × 
ULN) 
Permanently discontinue 
study drug/study regimen. 
For Grade 3 or 4: 
− 
Carefully monitor serum creatinine 
on daily basis. 
− 
Consult nephrologist and consider 
renal biopsy if clinically indicated. 
− 
Promptly start prednisone 1 to 2 
mg/kg/day PO or IV equivalent. 
− 
If event is not responsive within 3 
to 5 days or worsens despite 
prednisone at 1 to 2 mg/kg/day PO 
or IV equivalent, additional workup 
and prompt treatment with an 
immunosuppressive in consultation 
with a nephrologist. 
− 
Once the patient is improving, 
gradually taper steroids over ≥28 
days and consider prophylactic 
antibiotics, antifungals, and anti-
PJP treatment (refer to current 
NCCN guidelines for treatment of 
cancer-related infections).a 
 
 
Rash or Dermatitis 
 
Any Grade 
(refer to NCI 
CTCAE v 4.03 for 
definition of 
severity/grade 
depending on type 
of skin rash) 
General Guidance 
For Any Grade: 
− 
Monitor for signs and symptoms of 
dermatitis (rash and pruritus). 
− 
Hold study drug if Stevens-Johnson 
Syndrome (SJS), Toxic Epidermal 
Necrolysis (TEN), or other severe 
cutaneous adverse reaction (SCAR) 
is suspected. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 141 of 164 
− 
Permanently discontinue study 
drugs if SJS, TEN or SCAR is 
confirmed. 
Grade 1 
No dose modifications. 
For Grade 1: 
− 
Consider symptomatic treatment, 
including oral antipruritics (e.g., 
diphenhydramine or hydroxyzine) 
and topical therapy (e.g., urea 
cream). 
Grade 2 
For persistent (>1 week) 
Grade 2 events, hold 
scheduled study 
drug/study regimen until 
resolution to Grade ≤1 or 
baseline. 
 
If toxicity worsens, 
then treat as Grade 3. 
 
If toxicity improves 
to Grade ≤1 or 
baseline, then 
resume drug/study 
regimen after 
completion of 
steroid taper. 
For Grade 2: 
− 
Obtain Dermatology consult. 
− 
Consider symptomatic treatment, 
including oral antipruritics (e.g., 
diphenhydramine or hydroxyzine) 
and topical therapy (e.g., urea 
cream). 
− 
Consider moderate-strength topical 
steroid. 
− 
If no improvement of rash/skin 
lesions occurs within 3 to 5 days or 
is worsening despite symptomatic 
treatment and/or use of moderate 
strength topical steroid, consider, as 
necessary, discussing with study 
physician and promptly start 
systemic steroids such as 
prednisone 1 to 2 mg/kg/day PO or 
IV equivalent. 
− 
Consider skin biopsy if the event 
persists for >1 week or recurs. 
 
 
Grade 3 or 4 
For Grade 3: 
-Hold study drug/study 
regimen until resolution to 
Grade ≤1 or baseline. 
-If toxicity improves to 
Grade ≤1 or baseline, then 
resume drug/study 
regimen after completion 
of steroid taper. 
-If toxicity worsens, then 
treat as Grade 4. 
 
For Grade 4: 
Permanently discontinue 
study drug/study regimen. 
For Grade 3 or 4: 
− 
Consult Dermatology. 
− 
Promptly initiate empiric IV 
methylprednisolone 1 to 
2 mg/kg/day or equivalent. 
− 
Consider hospitalization. 
− 
Monitor extent of rash [Rule of 
Nines]. 
− 
Consider skin biopsy (preferably 
more than 1) as clinically feasible. 
− 
Once the patient is improving, 
gradually taper steroids over ≥28 
days and consider prophylactic 
antibiotics, antifungals, and anti-
PJP treatment (refer to current 
NCCN guidelines for treatment of 
cancer-related infections).a 
− 
Consider, as necessary, discussing 
with study physician. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 142 of 164 
 
Endocrinopathy 
(e.g., hyperthyroidism, 
thyroiditis, 
hypothyroidism,  Type 1 
diabetes mellitus, 
hypophysitis, 
hypopituitarism, and 
adrenal insufficiency; 
exocrine event of 
amylase/lipase increased 
also included in this 
section) 
 
Any Grade 
(depending on the 
type of 
endocrinopathy, 
refer to NCI 
CTCAE v4.03 for 
defining the CTC 
grade/severity) 
General Guidance 
For Any Grade: 
− 
Consider consulting an 
endocrinologist for endocrine 
events. 
− 
Consider, as necessary, discussing 
with study physician. 
− 
Monitor patients for signs and 
symptoms of endocrinopathies. 
Non-specific symptoms include 
headache, fatigue, behavior 
changes, changed mental status, 
vertigo, abdominal pain, unusual 
bowel habits, polydipsia, polyuria, 
hypotension, and weakness. 
− 
Patients should be thoroughly 
evaluated to rule out any alternative 
etiology (e.g., disease progression 
including brain metastases, or 
infections). 
− 
Depending on the suspected 
endocrinopathy, monitor and 
evaluate thyroid function tests: 
TSH, free T3 and free T4 and other 
relevant endocrine and related labs 
(e.g., blood glucose and ketone 
levels, HgA1c). 
− 
Investigators should ask subjects 
with endocrinopathies who may 
require prolonged or continued 
hormonal replacement, to consult 
their primary care physicians or 
endocrinologists about further 
monitoring and treatment after 
completion of the study. 
− 
If a patient experiences an AE that 
is thought to be possibly of 
autoimmune nature (e.g., 
thyroiditis, pancreatitis, 
hypophysitis, or diabetes insipidus), 
the investigator should send a blood 
sample for appropriate autoimmune 
antibody testing. 
 
Grade 1 
No dose modifications. 
For Grade 1 (including those with 
asymptomatic TSH elevation): 
− 
Monitor patient with appropriate 
endocrine function tests. 
− 
For suspected 
hypophysitis/hypopituitarism, 
consider consultation of an 
endocrinologist to guide assessment 
of early-morning ACTH, cortisol, 
TSH and free T4; also consider 
gonadotropins, sex hormones, and 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 143 of 164 
prolactin levels, as well as 
cosyntropin stimulation test 
(though it may not be useful in 
diagnosing early secondary adrenal 
insufficiency). 
− 
If TSH < 0.5 × LLN, or TSH >2 × 
ULN, or consistently out of range 
in 2 subsequent measurements, 
include free T4 at subsequent 
cycles as clinically indicated and 
consider consultation of an 
endocrinologist. 
Grade 2 
For Grade 2 
endocrinopathy other than 
hypothyroidism and Type 
1 diabetes mellitus, hold 
study drug/study regimen 
dose until patient is 
clinically stable. 
 
If toxicity worsens, 
then treat as Grade 3 
or Grade 4. 
Study drug/study regimen 
can be resumed once event 
stabilizes and after 
completion of steroid 
taper. 
Patients with 
endocrinopathies who may 
require prolonged or 
continued steroid 
replacement (e.g., adrenal 
insufficiency) can be 
retreated with study 
drug/study regimen on the 
following conditions: 
1. 
The event stabilizes 
and is controlled. 
2. 
The patient is 
clinically stable as 
per investigator or 
treating physician’s 
clinical judgement. 
3. 
Doses of prednisone 
are ≤10 mg/day or 
equivalent. 
For Grade 2 (including those with 
symptomatic endocrinopathy): 
− 
Consult endocrinologist to guide 
evaluation of endocrine function 
and, as indicated by suspected 
endocrinopathy and as clinically 
indicated, consider pituitary scan. 
− 
For all patients with abnormal 
endocrine work up, except those 
with isolated hypothyroidism or 
Type 1 DM, and as guided by an  
endocrinologist, consider 
short-term corticosteroids (e.g., 1 to 
2 mg/kg/day methylprednisolone or 
IV equivalent) and prompt 
initiation of treatment with relevant 
hormone replacement (e.g., 
hydrocortisone, sex hormones). 
− 
Isolated hypothyroidism may be 
treated with replacement therapy, 
without study drug/study regimen 
interruption, and without 
corticosteroids. 
- 
Isolated Type 1 diabetes mellitus 
may be treated with appropriate 
diabetic therapy and without 
corticosteroids.  Only hold study 
drug/study regimen in setting of 
hyperglycemia when diagnostic 
workup is positive for diabetic 
ketoacidosis. 
− 
Once patients on steroids are 
improving, gradually taper  
immunosuppressive steroids (as 
appropriate and with guidance of 
endocrinologist) over ≥28 days and 
consider prophylactic antibiotics, 
antifungals, and anti-PJP treatment 
(refer to current NCCN guidelines 
for treatment of cancer-related 
infections).a 
− 
For patients with normal endocrine 
workup (laboratory assessment or 
MRI scans), repeat laboratory 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 144 of 164 
assessments/MRI as clinically 
indicated. 
Grade 3 or 4 
For Grade 3 or 4 
endocrinopathy other than 
hypothyroidism and Type 
1 diabetes mellitus, hold 
study drug/study regimen 
dose until endocrinopathy 
symptom(s) are controlled. 
Study drug/study regimen 
can be resumed once event 
stabilizes and after 
completion of steroid 
taper. 
Patients with 
endocrinopathies who may 
require prolonged or 
continued steroid 
replacement (e.g., adrenal 
insufficiency) can be 
retreated with study 
drug/study regimen on the 
following conditions: 
1. 
The event stabilizes 
and is controlled. 
2. 
The patient is 
clinically stable as 
per investigator or 
treating physician’s 
clinical judgement. 
3. 
Doses of prednisone 
are ≤10 mg/day or 
equivalent. 
For Grade 3 or 4: 
− 
Consult endocrinologist to guide 
evaluation of endocrine function 
and, as indicated by suspected 
endocrinopathy and as clinically 
indicated, consider pituitary scan. 
Hospitalization recommended. 
− 
For all patients with abnormal 
endocrine work up, except those 
with isolated hypothyroidism or 
Type 1 DM, and as guided by an  
endocrinologist, promptly initiate 
empiric IV methylprednisolone 1 to 
2 mg/kg/day or equivalent, as well 
as relevant hormone replacement 
(e.g., hydrocortisone, sex 
hormones). 
− 
For adrenal crisis, severe 
dehydration, hypotension, or shock, 
immediately initiate IV 
corticosteroids with 
mineralocorticoid activity. 
− 
Isolated hypothyroidism may be 
treated with replacement therapy, 
without study drug/study regimen 
interruption, and without 
corticosteroids. 
− 
Isolated Type 1 diabetes mellitus 
may be treated with appropriate 
diabetic therapy and without 
corticosteroids. Only hold study 
drug/study regimen in setting of 
hyperglycemia when diagnostic 
workup is positive for diabetic 
ketoacidosis. 
− 
Once patients on steroids are 
improving, gradually taper 
immunosuppressive steroids (as 
appropriate and with guidance of 
endocrinologist) over ≥28 days and 
consider prophylactic antibiotics, 
antifungals, and anti-PJP treatment 
(refer to current NCCN guidelines 
for treatment of cancer-related 
infections).a 
 
Neurotoxicity 
(to include but not be 
limited to limbic 
encephalitis and 
Any Grade 
(depending on the 
type of 
neurotoxicity, 
General Guidance 
For Any Grade: 
− 
Patients should be evaluated to rule 
out any alternative etiology (e.g., 
disease progression, infections, 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 145 of 164 
autonomic neuropathy, 
excluding Myasthenia 
Gravis and Guillain-
Barre) 
refer to NCI 
CTCAE v4.03 for 
defining the CTC 
grade/severity) 
metabolic syndromes, or 
medications). 
− 
Monitor patient for general 
symptoms (headache, nausea, 
vertigo, behavior change, or 
weakness). 
− 
Consider appropriate diagnostic 
testing (e.g., electromyogram and 
nerve conduction investigations). 
− 
Perform symptomatic treatment 
with Neurology consult as 
appropriate. 
− 
FOR TRANSVERSE MYELITIS, 
PERMANENTLY DISCONTINUE 
FOR ANY GRADE. 
 
Grade 1 
No dose modifications. 
For Grade 1: 
− 
See “Any Grade” recommendations 
above. 
Grade 2 
For acute motor 
neuropathies or 
neurotoxicity, hold study 
drug/study regimen dose 
until resolution to Grade 
≤1. 
For sensory 
neuropathy/neuropathic 
pain, consider holding 
study drug/study regimen 
dose until resolution to 
Grade ≤1. 
-Permanently discontinue 
study drug/study regimen 
if Grade 2 imAE does not 
resolve to Grade ≤1 within 
30 days. 
-If toxicity worsens, 
then treat as Grade 3 
or 4. 
 
For Grade 2: 
− 
Consider, as necessary, discussing 
with the study physician. 
− 
Obtain Neurology consult. 
− 
Sensory neuropathy/neuropathic 
pain may be managed by 
appropriate medications (e.g., 
gabapentin or duloxetine). 
− 
Promptly start systemic steroids 
prednisone 1 to 2 mg/kg/day PO or 
IV equivalent. 
− 
If no improvement within 2 to 3 
days despite 1 to 2 mg/kg/day 
prednisone PO or IV equivalent, 
consider additional workup and 
promptly treat with additional 
immunosuppressive therapy (e.g., 
IV IG or other immunosuppressive 
depending on the specific imAE). 
Grade 3 or 4 
For Grade 3: 
Permanently discontinue 
study drug/ study regimen  
 
For Grade 3 or 4: 
− 
Consider, as necessary, discussing 
with study physician. 
− 
Obtain Neurology consult. 
− 
Consider hospitalization. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 146 of 164 
For Grade 4: 
Permanently discontinue 
study drug/study regimen. 
− 
Promptly initiate empiric IV 
methylprednisolone 1 to 
2 mg/kg/day or equivalent. 
− 
If no improvement within 2 to 3 
days despite IV corticosteroids, 
consider additional workup and 
promptly treat with additional 
immunosuppressants (e.g., IV IG or 
other immunosuppressive 
depending on the specific imAE). 
− 
Once stable, gradually taper 
steroids over ≥28 days. 
Peripheral neuromotor 
syndromes 
(such as Guillain-Barre 
and myasthenia gravis) 
Any Grade 
General Guidance 
For Any Grade: 
− 
The prompt diagnosis of immune-
mediated peripheral neuromotor 
syndromes is important, since 
certain patients may unpredictably 
experience acute decompensations 
that can result in substantial 
morbidity or in the worst case, 
death. Special care should be taken 
for certain sentinel symptoms that 
may predict a more severe 
outcome, such as prominent 
dysphagia, rapidly progressive 
weakness, and signs of respiratory 
insufficiency or autonomic 
instability. 
− 
Patients should be evaluated to rule 
out any alternative etiology (e.g., 
disease progression, infections, 
metabolic syndromes or 
medications). It should be noted 
that the diagnosis of immune-
mediated peripheral neuromotor 
syndromes can be particularly 
challenging in patients with 
underlying cancer, due to the 
multiple potential confounding 
effects of cancer (and its 
treatments) throughout the 
neuraxis. Given the importance of 
prompt and accurate diagnosis, it is 
essential to have a low threshold to 
obtain a Neurology consult. 
− 
Neurophysiologic diagnostic 
testing (e.g., electromyogram and 
nerve conduction investigations, 
and “repetitive stimulation” if 
myasthenia is suspected) are 
routinely indicated upon suspicion 
of such conditions and may be best 
facilitated by means of a Neurology 
consultation. 
− 
It is important to consider that the 
use of steroids as the primary 
treatment of Guillain-Barre is not 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 147 of 164 
typically considered effective. 
Patients requiring treatment should 
be started with IV IG and followed 
by plasmapheresis if not responsive 
to IV IG. 
 
Grade 1 
No dose modifications. 
For Grade 1: 
− 
Consider, as necessary, discussing 
with the study physician. 
− 
Care should be taken to monitor 
patients for sentinel symptoms of a 
potential decompensation as 
described above. 
− 
Obtain a Neurology consult. 
Grade 2 
Hold study drug/study 
regimen dose until 
resolution to Grade ≤1. 
Permanently discontinue 
study drug/study regimen 
if it does not resolve to 
Grade ≤1 within 30 days 
or if there are signs of 
respiratory insufficiency 
or autonomic instability. 
For Grade 2: 
− 
Consider, as necessary, discussing 
with the study physician. 
− 
Care should be taken to monitor 
patients for sentinel symptoms of a 
potential decompensation as 
described above. 
− 
Obtain a Neurology consult 
− 
Sensory neuropathy/neuropathic 
pain may be managed by 
appropriate medications (e.g., 
gabapentin or duloxetine). 
MYASTHENIA GRAVIS: 
o 
Steroids may be 
successfully used to treat 
myasthenia gravis. It is 
important to consider that 
steroid therapy 
(especially with high 
doses) may result in 
transient worsening of 
myasthenia and should 
typically be administered 
in a monitored setting 
under supervision of a 
consulting neurologist. 
o 
Patients unable to tolerate 
steroids may be 
candidates for treatment 
with plasmapheresis or 
IV IG. Such decisions are 
best made in consultation 
with a neurologist, taking 
into account the unique 
needs of each patient. 
o 
If myasthenia gravis-like 
neurotoxicity is present, 
consider starting AChE 
inhibitor therapy in 
addition to steroids. Such 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 148 of 164 
therapy, if successful, can 
also serve to reinforce the 
diagnosis. 
GUILLAIN-BARRE: 
o 
It is important to consider 
here that the use of 
steroids as the primary 
treatment of Guillain-
Barre is not typically 
considered effective. 
o 
Patients requiring 
treatment should be 
started with IV IG and 
followed by 
plasmapheresis if not 
responsive to IV IG. 
 
Grade 3 or 4 
For Grade 3: 
Hold study drug/study 
regimen dose until 
resolution to Grade ≤1. 
Permanently discontinue 
study drug/study regimen 
if Grade 3 imAE does not 
resolve to Grade ≤1 within 
30 days or if there are 
signs of respiratory 
insufficiency or autonomic 
instability. 
 
For Grade 4: 
Permanently discontinue 
study drug/study regimen. 
For Grade 3 or 4 (severe or life-
threatening events): 
− 
Consider, as necessary, discussing 
with study physician. 
− 
Recommend hospitalization. 
− 
Monitor symptoms and obtain 
Neurology consult. 
MYASTHENIA GRAVIS: 
o 
Steroids may be 
successfully used to treat 
myasthenia gravis. They 
should typically be 
administered in a 
monitored setting under 
supervision of a 
consulting neurologist. 
o 
Patients unable to tolerate 
steroids may be 
candidates for treatment 
with plasmapheresis or 
IV IG. 
o 
If myasthenia gravis-like 
neurotoxicity present, 
consider starting AChE 
inhibitor therapy in 
addition to steroids. Such 
therapy, if successful, can 
also serve to reinforce the 
diagnosis. 
GUILLAIN-BARRE: 
o 
It is important to consider 
here that the use of 
steroids as the primary 
treatment of Guillain-
Barre is not typically 
considered effective. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 149 of 164 
o 
Patients requiring 
treatment should be 
started with IV IG and 
followed by 
plasmapheresis if not 
responsive to IV IG. 
 
Myocarditis 
Any Grade 
General Guidance 
Discontinue drug 
permanently if biopsy-
proven immune-mediated 
myocarditis. 
For Any Grade: 
− 
The prompt diagnosis of immune-
mediated myocarditis is important, 
particularly in patients with 
baseline cardiopulmonary disease 
and reduced cardiac function.  
− 
Consider, as necessary, discussing 
with the study physician. 
− 
Monitor patients for signs and 
symptoms of myocarditis (new 
onset or worsening chest pain, 
arrhythmia, shortness of breath, 
peripheral edema). As some 
symptoms can overlap with lung 
toxicities, simultaneously evaluate 
for and rule out pulmonary toxicity 
as well as other causes (e.g., 
pulmonary embolism, congestive 
heart failure, malignant pericardial 
effusion). A Cardiology 
consultation should be obtained 
early, with prompt assessment of 
whether and when to complete a 
cardiac biopsy, including any other 
diagnostic procedures. 
− 
Initial work-up should include 
clinical evaluation, BNP, cardiac 
enzymes, ECG, echocardiogram 
(ECHO), monitoring of 
oxygenation via pulse oximetry 
(resting and exertion), and 
additional laboratory work-up as 
indicated. Spiral CT or cardiac 
MRI can complement ECHO to 
assess wall motion abnormalities 
when needed. 
− 
Patients should be thoroughly 
evaluated to rule out any alternative 
etiology (e.g., disease progression, 
other medications, or infections) 
 
Grade 1 
(asymptomatic 
with laboratory 
e.g., BNP or 
cardiac imaging 
abnormalities) 
No dose modifications 
required unless clinical 
suspicion is high, in which 
case hold study drug/study 
regimen dose during 
diagnostic work-up for 
other etiologies. If study 
For Grade 1 (no definitive findings): 
- 
Monitor and closely follow up in 2 
to 4 days for clinical symptoms,  
BNP, 
cardiac 
enzymes, 
ECG, 
ECHO, pulse oximetry (resting and 
exertion), and laboratory work-up as 
clinically indicated. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 150 of 164 
drug/study regimen is 
held, resume after 
complete resolution to 
Grade 0. 
- 
Consider using steroids if clinical 
suspicion is high. 
 
Grade 2, 3 or 4 
(Grade 2: 
Symptoms with 
mild to moderate 
activity or 
exertion) 
 
 (Grade 3: Severe 
with symptoms at 
rest or with 
minimal activity 
or exertion; 
intervention 
indicated) 
 
(Grade 4: Life‐
threatening 
consequences; 
urgent 
intervention 
indicated (e.g., 
continuous IV 
therapy or 
mechanical 
hemodynamic 
support)) 
 
- If Grade 2 -- Hold study 
drug/study regimen 
dose until resolution to 
Grade 0. If toxicity 
rapidly improves to 
Grade 0, then the 
decision to reinitiate 
study drug/study 
regimen will be based 
upon treating 
physician’s clinical 
judgment and after 
completion of steroid 
taper. If toxicity does 
not rapidly improve, 
permanently. 
discontinue study 
drug/study regimen. 
If Grade 3-4, permanently 
discontinue study 
drug/study regimen. 
For Grade 2-4: 
− 
Monitor symptoms daily, 
hospitalize. 
− 
Promptly start IV 
methylprednisolone 2 to 
4 mg/kg/day or equivalent after 
Cardiology consultation has 
determined whether and when to 
complete diagnostic procedures 
including a cardiac biopsy. 
− 
Supportive care (e.g., oxygen). 
− 
If no improvement within 2 to 3 
days despite IV methylprednisolone 
at 2 to 4 mg/kg/day, promptly start 
immunosuppressive therapy such as 
TNF inhibitors (e.g., infliximab at 
5 mg/kg IV, may be repeated at 2 
and 6 weeks after initial dose at the 
discretion of the treating provider). 
Caution: It is important to rule out 
sepsis and refer to infliximab label 
for general guidance before using 
infliximab. Infliximab is 
contraindicated for patients who 
have heart failure.  
− 
Once the patient is improving, 
gradually taper steroids over ≥28 
days and consider prophylactic 
antibiotics, antifungals, or anti-PJP 
treatment (refer to current NCCN 
guidelines for treatment of cancer-
related infections).a 
Myositis/Polymyositis 
(“Poly/myositis”) 
Any Grade 
General Guidance 
For Any Grade: 
− 
Monitor patients for signs and 
symptoms of poly/myositis. 
Typically, muscle weakness/pain 
occurs in proximal muscles 
including upper arms, thighs, 
shoulders, hips, neck and back, but 
rarely affects the extremities 
including hands and fingers; also 
difficulty breathing and/or trouble 
swallowing can occur and progress 
rapidly. Increased general feelings 
of tiredness and fatigue may occur, 
and there can be new-onset falling, 
difficulty getting up from a fall, and 
trouble climbing stairs, standing up 
from a seated position, and/or 
reaching up. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 151 of 164 
− 
If poly/myositis is suspected, a 
Neurology consultation should be 
obtained early, with prompt 
guidance on diagnostic procedures. 
Myocarditis may co-occur with 
poly/myositis; refer to guidance 
under Myocarditis. Given breathing 
complications, refer to guidance 
under Pneumonitis/ILD.  
Given possibility of an existent (but 
previously unknown) autoimmune 
disorder, consider Rheumatology 
consultation. 
− 
Consider, as necessary, discussing 
with the study physician. 
− 
Initial work-up should include 
clinical evaluation, creatine kinase, 
aldolase, LDH, BUN/creatinine, 
erythrocyte sedimentation rate or 
C-reactive protein level, urine 
myoglobin, and additional 
laboratory work-up as indicated, 
including a number of possible 
rheumatological/antibody tests (i.e., 
consider whether a rheumatologist 
consultation is indicated and could 
guide need for rheumatoid factor, 
antinuclear antibody, anti-smooth 
muscle, antisynthetase [such as 
anti-Jo-1], and/or signal-
recognition particle antibodies). 
Confirmatory testing may include 
electromyography, nerve 
conduction studies, MRI of the 
muscles, and/or a muscle biopsy. 
Consider Barium swallow for 
evaluation of dysphagia or 
dysphonia. 
Patients should be thoroughly evaluated to 
rule out any alternative etiology (e.g., disease 
progression, other medications, or infections). 
 
Grade 1 
(mild pain) 
- No dose modifications. 
For Grade 1: 
− 
Monitor and closely follow up in 2 
to 4 days for clinical symptoms and 
initiate evaluation as clinically 
indicated. 
− 
Consider Neurology consult. 
− 
Consider, as necessary, discussing 
with the study physician. 
 
Grade 2 
(moderate pain 
associated with 
weakness; pain 
limiting 
instrumental 
Hold study drug/study 
regimen dose until 
resolution to Grade ≤1. 
- Permanently 
discontinue study 
For Grade 2: 
− 
Monitor symptoms daily and 
consider hospitalization. 
− 
Obtain Neurology consult, and 
initiate evaluation. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 152 of 164 
activities of daily 
living [ADLs]) 
drug/study regimen if it 
does not resolve to 
Grade ≤1 within 30 
days or if there are 
signs of respiratory 
insufficiency. 
− 
Consider, as necessary, discussing 
with the study physician. 
− 
If clinical course is rapidly 
progressive (particularly if 
difficulty breathing and/or trouble 
swallowing), promptly start IV 
methylprednisolone 2 to 
4 mg/kg/day systemic steroids 
along with receiving input from 
Neurology consultant  
− 
If clinical course is not rapidly 
progressive, start systemic steroids 
(e.g., prednisone 1 to 2 mg/kg/day 
PO or IV equivalent); if no 
improvement within 2 to 3 days, 
continue additional work up and 
start treatment with IV 
methylprednisolone 2 to 
4 mg/kg/day 
− 
If after start of IV 
methylprednisolone at 2 to 
4 mg/kg/day there is no 
improvement within 2 to 3 days, 
consider start of 
immunosuppressive therapy such as 
TNF inhibitors (e.g., infliximab at 
5 mg/kg IV, may be repeated at 2 
and 6 weeks after initial dose at the 
discretion of the treating provider). 
Caution: It is important to rule out 
sepsis and refer to infliximab label 
for general guidance before using 
infliximab. 
− 
Once the patient is improving, 
gradually taper steroids over ≥28 
days and consider prophylactic 
antibiotics, antifungals, or anti-PJP 
treatment (refer to current NCCN 
guidelines for treatment of cancer-
related infections).a 
 
Grade 3 or 4 
(pain associated 
with severe 
weakness; limiting 
self‐care ADLs) 
For Grade 3: 
Hold study drug/study 
regimen dose until 
resolution to Grade ≤1. 
Permanently discontinue 
study drug/study regimen 
if Grade 3 imAE does not 
resolve to Grade ≤1 within 
30 days or if there are 
signs of respiratory 
insufficiency. 
 
For Grade 3 or 4 (severe or life-
threatening events): 
− 
Monitor symptoms closely; 
recommend hospitalization. 
− 
Obtain Neurology consult, and 
complete full evaluation. 
− 
Consider, as necessary, discussing 
with the study physician. 
− 
Promptly start IV 
methylprednisolone 2 to 
4 mg/kg/day systemic steroids 
along with receiving input from 
Neurology consultant. 
− 
If after start of IV 
methylprednisolone at 2 to 
4 mg/kg/day there is no 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 153 of 164 
aASCO Educational Book 2015 “Managing Immune Checkpoint Blocking Antibody Side Effects” by Michael Postow MD. 
bFDA Liver Guidance Document 2009 Guidance for Industry: Drug Induced Liver Injury – Premarketing Clinical Evaluation. 
AChE Acetylcholine esterase; ADL Activities of daily living; AE Adverse event; ALP Alkaline phosphatase test; ALT Alanine 
aminotransferase; AST Aspartate aminotransferase; BUN Blood urea nitrogen; CT Computed tomography; CTCAE 
Common Terminology Criteria for Adverse Events; ILD Interstitial lung disease; imAE immune-mediated adverse event; 
IG Immunoglobulin; IV Intravenous; GI Gastrointestinal; LFT Liver function tests; LLN Lower limit of normal; MRI  
Magnetic resonance imaging; NCI  National Cancer Institute; NCCN  National Comprehensive Cancer Network; 
PJP Pneumocystis jirovecii pneumonia (formerly known as Pneumocystis carinii pneumonia); PO  By mouth; 
T3  Triiodothyronine; T4 Thyroxine; TB Total bilirubin; TNF Tumor necrosis factor; TSH Thyroid-stimulating hormone; 
ULN Upper limit of normal. 
 
 
For Grade 4: 
- Permanently 
discontinue study 
drug/study regimen. 
improvement within 2 to 3 days, 
consider start of 
immunosuppressive therapy such as 
TNF inhibitors (e.g., infliximab at 
5 mg/kg IV, may be repeated at 2 
and 6 weeks after initial dose at the 
discretion of the treating provider). 
Caution: It is important to rule out 
sepsis and refer to infliximab label 
for general guidance before using 
infliximab. 
− 
Consider whether patient may 
require IV IG, plasmapheresis. 
− 
Once the patient is improving, 
gradually taper steroids over ≥28 
days and consider prophylactic 
antibiotics, antifungals, or anti-PJP 
treatment (refer to current NCCN 
guidelines for treatment of cancer-
related infections).a 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 154 of 164 
Infusion-Related Reactions 
Severity Grade of 
the Event (Refer to 
NCI CTCAE 
applicable version 
in study protocol 
for defining the 
CTC 
grade/severity) 
Dose Modifications 
Toxicity Management 
Any Grade 
General Guidance 
For Any Grade: 
− 
Manage per institutional standard at the 
discretion of investigator. 
− 
Monitor patients for signs and symptoms of 
infusion-related reactions (e.g., fever and/or 
shaking chills, flushing and/or itching, 
alterations in heart rate and blood pressure, 
dyspnea or chest discomfort, or skin rashes) 
and anaphylaxis (e.g., generalized urticaria, 
angioedema, wheezing, hypotension, or 
tachycardia). 
Grade 1 or 2 
For Grade 1: 
The infusion rate of study drug/study 
regimen may be decreased by 50% or 
temporarily interrupted until resolution of 
the event. 
 
For Grade 2: 
The infusion rate of study drug/study 
regimen may be decreased 50% or 
temporarily interrupted until resolution of 
the event. 
Subsequent infusions may be given at 50% 
of the initial infusion rate. 
For Grade 1 or 2: 
− 
Acetaminophen and/or antihistamines may be 
administered per institutional standard at the 
discretion of the investigator. 
− 
Consider premedication per institutional 
standard prior to subsequent doses. 
− 
Steroids should not be used for routine 
premedication of Grade ≤2 infusion reactions. 
Grade 3 or 4 
For Grade 3 or 4: 
Permanently discontinue study drug/study 
regimen. 
For Grade 3 or 4: 
− 
Manage severe infusion-related reactions per 
institutional standards (e.g., IM epinephrine, 
followed by IV diphenhydramine and 
ranitidine, and IV glucocorticoid). 
CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events; IM intramuscular; IV intravenous; NCI National Cancer Institute. 
 
 
 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 155 of 164 
Non–Immune-Mediated Reactions 
Severity Grade of the 
Event (Refer to NCI 
CTCAE applicable 
version in study 
protocol for defining the 
CTC grade/severity) 
Dose Modifications 
Toxicity Management 
Any Grade 
Note: Dose modifications are not required for 
AEs not deemed to be related to study 
treatment (i.e., events due to underlying 
disease) or for laboratory abnormalities not 
deemed to be clinically significant. 
Treat accordingly, as per institutional standard. 
Grade 1 
No dose modifications. 
Treat accordingly, as per institutional standard. 
Grade 2 
Hold study drug/study regimen until 
resolution to ≤Grade 1 or baseline. 
Treat accordingly, as per institutional standard. 
Grade 3 
Hold study drug/study regimen until 
resolution to ≤Grade 1 or baseline. 
For AEs that downgrade to ≤Grade 2 within 7 
days or resolve to ≤Grade 1 or baseline within 
14 days, resume study drug/study regimen 
administration. Otherwise, discontinue study 
drug/study regimen. 
Treat accordingly, as per institutional standard. 
Grade 4 
 
Discontinue study drug/study regimen (Note: 
For Grade 4 labs, decision to discontinue 
should be based on accompanying clinical 
signs/symptoms, the Investigator’s clinical 
judgment, and consultation with the 
Sponsor.). 
Treat accordingly, as per institutional standard. 
Note: As applicable, for early phase studies, the following sentence may be added: “Any event greater than or equal to Grade 2, 
please discuss with Study Physician.” 
AE Adverse event; CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI National Cancer Institute. 
APPENDIX 2: DURVALUMAB WEIGHT‐BASED DOSE CALCULATION  
For durvalumab dosing done depending on subject weight. Weight‐based dosing should be utilized for 
patients < 30 kg: 
1. Cohort dose: X mg/kg 
2. Subject weight: Y kg 
3. Dose for subject: XY mg = X (mg/kg) × Y (kg) 
4. Dose to be added into infusion bag:  


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 156 of 164 
Dose (mL) = XY mg / 50 (mg/mL)  
where 50 mg/mL is durvalumab nominal concentration. 
The corresponding volume of durvalumab should be rounded to the nearest tenth mL (0.1 mL). Dose 
adjustments for each cycle are only needed for greater than 10% change in weight. 
5. The number of vials required for dose preparation is the next greatest whole number of vials from the 
following formula: 
Number of vials = Dose (mL) / 10.0 (mL/vial) 
Example:  
1. Cohort dose: 20 mg/kg 
2. Subject weight: 30 kg 
3. Dose for subject: 600 mg = 20 (mg/kg) × 30 (kg) 
4. Dose to be added into infusion bag:  
Dose (mL) = 600 mg / 50 (mg/mL) = 12.0 mL 
5. The number of vials required for dose preparation:  
Number of vials = 12.0 (mL) / 10.0 (mL/vial) = 2 vials 
APPENDIX 3: TREMELIMUMAB WEIGHT‐BASED DOSE CALCULATION  
For tremelimumab dosing done depending on subject weight. Weight‐based dosing should be utilized 
for patients < 30kg: 
1. Cohort dose: X mg/kg 
2. Subject weight: Y kg 
3. Dose for subject: XY mg = X (mg/kg) × Y (kg) 
4. Dose to be added into infusion bag:  
Dose (mL) = XY mg / 20 (mg/mL)  


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 157 of 164 
where 20 mg/mL is tremelimumab nominal concentration. 
The corresponding volume of tremelimumab should be rounded to the nearest tenth mL (0.1 mL). Dose 
adjustments for each cycle are only needed for greater than 10% change in weight. 
5. The number of vials required for dose preparation is the next greatest whole number of vials from the 
following formula: 
Number of vials = Dose (mL) / 20.0 (mL/vial) 
Example:  
1. Cohort dose: 1 mg/kg 
2. Subject weight: 30 kg 
3. Dose for subject: 30 mg = 1 (mg/kg) × 30 (kg) 
4. Dose to be added into infusion bag:  
Dose (mL) = 30 mg / 20 (mg/mL) = 1.5 mL 
5. The number of vials required for dose preparation:  
Number of vials = 1.5 (mL) / 20.0 (mL/vial 
 
APPENDIX 4: MANAGEMENT OF RADIATION ESOPHAGITIS 
Esophageal complaints are common with combined modality therapy. Esophagitis does not constitute a 
reason to interrupt or delay radiotherapy or chemotherapy provided oral intake is sufficient to maintain 
hydration. Patients should be advised to avoid alcoholic, acidic, or spicy foods or beverages. Viscous 
xylocaine, carafate, or other medications should be used for symptomatic relief. In some cases, narcotics 
may be required.  It is not necessary to biopsy acute esophagitis in the first 2 weeks of combined 
therapy since it is rarely due to underlying viral or fungal disease. Acute esophagitis may persist for 4‐6 
weeks. If grade 4 esophagitis occurs, radiation treatment can be held until esophagitis improves to grade 
2 or less. Every effort should be made to limit the interruption to ≤ 3 treatment days. Patients requiring 
hospitalization because of esophagitis may have their treatment interrupted. In this event, please notify 
the principal investigator. 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 158 of 164 
 
 
 
 
 
 
 
 
APPENDIX 5: MANAGEMENT OF RADIATION‐RELATED TOXICITIES 
Radiation Associated Toxicity 
Grade 
Action 
Esophagitis 
4 
Hold treatment until ≤ grade 2 
3 
No change or hold ≤5 days 
(depending on patients KPS) 
2 
No change 
Pneumonitis 
4 
Discontinue therapy 
3 
Hold treatment until ≤ grade 2 
2 
No change 
Dermatitis 
4 
Hold treatment until ≤ grade 2 
3 
No change 
2 
No change 
Esophagitis should be graded according to 
CTCAE, v. 4.0 as follows: Grade  
Clinical Scenario  
1  
Asymptomatic; pathologic, radiographic or 
endoscopic findings only  
2  
Symptomatic; altered eating/swallowing (e.g. 
altered dietary habits, oral supplements), IV 
fluids indicated < 24 hrs  
3  
Symptomatic and severely altered 
eating/swallowing (e.g. inadequate oral caloric 
or fluid intake), IV fluids, tube feeding, or TPN 
indicated > 24 hrs.  
4  
Life‐threatening consequences  
5  
Death  


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 159 of 164 
18. 
LIST OF REFERENCES 
 
1. 
Mu, C.Y., Huang, J.A., Chen, Y., Chen, C. & Zhang, X.G. High expression of PD‐L1 in lung cancer 
may contribute to poor prognosis and tumor cells immune escape through suppressing tumor 
infiltrating dendritic cells maturation. Med Oncol 28, 682‐8 (2011). 
2. 
Krambeck, A.E. et al. Survivin and b7‐h1 are collaborative predictors of survival and represent 
potential therapeutic targets for patients with renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 13, 1749‐56 
(2007). 
3. 
Loos, M. et al. Clinical significance and regulation of the costimulatory molecule B7‐H1 in 
pancreatic cancer. Cancer Lett 268, 98‐109 (2008). 
4. 
Hamanishi, J. et al. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor‐infiltrating CD8+ T lymphocytes 
are prognostic factors of human ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 104, 3360‐5 (2007). 
5. 
Andorsky, D.J. et al. Programmed death ligand 1 is expressed by non‐hodgkin lymphomas and 
inhibits the activity of tumor‐associated T cells. Clin Cancer Res 17, 4232‐44 (2011). 
6. 
Brusa, D. et al. The PD‐1/PD‐L1 axis contributes to T‐cell dysfunction in chronic lymphocytic 
leukemia. Haematologica 98, 953‐63 (2013). 
7. 
Keir, M.E., Butte, M.J., Freeman, G.J. & Sharpe, A.H. PD‐1 and its ligands in tolerance and 
immunity. Annu Rev Immunol 26, 677‐704 (2008). 
8. 
Zou, W. & Chen, L. Inhibitory B7‐family molecules in the tumour microenvironment. Nat Rev 
Immunol 8, 467‐77 (2008). 
9. 
Pages, F. et al. Immune infiltration in human tumors: a prognostic factor that should not be 
ignored. Oncogene 29, 1093‐102 (2010). 
10. 
Nakano, O. et al. Proliferative activity of intratumoral CD8(+) T‐lymphocytes as a prognostic 
factor in human renal cell carcinoma: clinicopathologic demonstration of antitumor immunity. 
Cancer Res 61, 5132‐6 (2001). 
11. 
Burt, B.M. et al. Circulating and tumor‐infiltrating myeloid cells predict survival in human pleural 
mesothelioma. Cancer 117, 5234‐44 (2011). 
12. 
Hodi, F.S. et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl 
J Med 363, 711‐23 (2010). 
13. 
Wolchok, J.D. et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 369, 122‐
33 (2013). 
14. 
McDermott, D.F. Immunotherapy of metastatic renal cell carcinoma. Cancer 115, 2298‐305 
(2009). 
15. 
Kresowik, T.P. & Griffith, T.S. Bacillus Calmette‐Guerin immunotherapy for urothelial carcinoma 
of the bladder. Immunotherapy 1, 281‐8 (2009). 
16. 
Bograd, A.J. et al. Immune responses and immunotherapeutic interventions in malignant pleural 
mesothelioma. Cancer Immunol Immunother 60, 1509‐27 (2011). 
17. 
Wolchok, J.D. et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: 
immune‐related response criteria. Clin Cancer Res 15, 7412‐20 (2009). 
18. 
Kirkwood, J.M. et al. Phase II trial of tremelimumab (CP‐675,206) in patients with advanced 
refractory or relapsed melanoma. Clin Cancer Res 16, 1042‐8 (2010). 
19. 
Ribas, A. et al. Phase III randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard‐of‐care 
chemotherapy in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 31, 616‐22 (2013). 
20. 
Dunn, G.P., Old, L.J. & Schreiber, R.D. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol 
22, 329‐60 (2004). 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 160 of 164 
21. 
Butte, M.J., Keir, M.E., Phamduy, T.B., Sharpe, A.H. & Freeman, G.J. Programmed death‐1 ligand 
1 interacts specifically with the B7‐1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. 
Immunity 27, 111‐22 (2007). 
22. 
Paterson, A.M. et al. The programmed death‐1 ligand 1:B7‐1 pathway restrains diabetogenic 
effector T cells in vivo. J Immunol 187, 1097‐105 (2011). 
23. 
Stewart, R. et al. Identification and Characterization of MEDI4736, an Antagonistic Anti‐PD‐L1 
Monoclonal Antibody. Cancer Immunol Res 3, 1052‐62 (2015). 
24. 
Brahmer, J.R. et al. Safety and activity of anti‐PD‐L1 antibody in patients with advanced cancer. 
N Engl J Med 366, 2455‐65 (2012). 
25. 
Hirano, F. et al. Blockade of B7‐H1 and PD‐1 by monoclonal antibodies potentiates cancer 
therapeutic immunity. Cancer Res 65, 1089‐96 (2005). 
26. 
Iwai, Y. et al. Involvement of PD‐L1 on tumor cells in the escape from host immune system and 
tumor immunotherapy by PD‐L1 blockade. Proc Natl Acad Sci U S A 99, 12293‐7 (2002). 
27. 
Okudaira, K. et al. Blockade of B7‐H1 or B7‐DC induces an anti‐tumor effect in a mouse 
pancreatic cancer model. Int J Oncol 35, 741‐9 (2009). 
28. 
Topalian, S.L. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti‐PD‐1 antibody in cancer. N 
Engl J Med 366, 2443‐54 (2012). 
29. 
Powles, T. et al. MPDL3280A (anti‐PD‐L1) treatment leads to clinical activity in metastatic 
bladder cancer. Nature 515, 558‐62 (2014). 
30. 
Rizvi, N.A. et al. Activity and safety of nivolumab, an anti‐PD‐1 immune checkpoint inhibitor, for 
patients with advanced, refractory squamous non‐small‐cell lung cancer (CheckMate 063): a 
phase 2, single‐arm trial. Lancet Oncol 16, 257‐65 (2015). 
31. 
Alexandrov, L.B. et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 500, 415‐21 
(2013). 
32. 
Pardoll, D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 
12, 252‐64 (2012). 
33. 
Howlander N, N.A., Krapcho M, Garshell J, Neyman N, Altekruse SF, et al. . (Bethesda (MD): 
National Cancer Institute, 2014). 
34. 
Ettinger, D.S. et al. NCCN Guidelines Insights: Non‐Small Cell Lung Cancer, Version 4.2016. J Natl 
Compr Canc Netw 14, 255‐64 (2016). 
35. 
Santana‐Davila, R. & Martins, R. Treatment of Stage IIIA Non‐Small‐Cell Lung Cancer: A Concise 
Review for the Practicing Oncologist. J Oncol Pract 12, 601‐6 (2016). 
36. 
Scagliotti, G.V. et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage 
I, II, or IIIA non‐small‐cell Lung cancer. J Natl Cancer Inst 95, 1453‐61 (2003). 
37. 
Arriagada, C. et al. On the neurotoxicity mechanism of leukoaminochrome o‐semiquinone 
radical derived from dopamine oxidation: mitochondria damage, necrosis, and hydroxyl radical 
formation. Neurobiol Dis 16, 468‐77 (2004). 
38. 
Douillard, J.Y. et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with 
completely resected stage IB‐IIIA non‐small‐cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International 
Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 7, 719‐27 (2006). 
39. 
Waller, D. et al. Chemotherapy for patients with non‐small cell lung cancer: the surgical setting 
of the Big Lung Trial. Eur J Cardiothorac Surg 26, 173‐82 (2004). 
40. 
Butts, C.A. et al. Randomized phase III trial of vinorelbine plus cisplatin compared with 
observation in completely resected stage IB and II non‐small‐cell lung cancer: updated survival 
analysis of JBR‐10. J Clin Oncol 28, 29‐34 (2010). 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 161 of 164 
41. 
Strauss, G.M. et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB 
non‐small‐cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation 
Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol 
26, 5043‐51 (2008). 
42. 
Pignon, J.P. et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative 
Group. J Clin Oncol 26, 3552‐9 (2008). 
43. 
Group, N.M.‐a.C. Preoperative chemotherapy for non‐small‐cell lung cancer: a systematic review 
and meta‐analysis of individual participant data. Lancet 383, 1561‐71 (2014). 
44. 
Depierre, A. et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary 
surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIa non‐small‐cell lung cancer. J Clin Oncol 20, 
247‐53 (2002). 
45. 
Gilligan, D. et al. Preoperative chemotherapy in patients with resectable non‐small cell lung 
cancer: results of the MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 multicentre randomised trial and 
update of systematic review. Lancet 369, 1929‐37 (2007). 
46. 
Rusch, V.W. et al. Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non‐small‐
cell lung carcinomas: long‐term results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 
0160). J Clin Oncol 25, 313‐8 (2007). 
47. 
Kunitoh, H. et al. Phase II trial of preoperative chemoradiotherapy followed by surgical resection 
in patients with superior sulcus non‐small‐cell lung cancers: report of Japan Clinical Oncology 
Group trial 9806. J Clin Oncol 26, 644‐9 (2008). 
48. 
Thomas, M. et al. Effect of preoperative chemoradiation in addition to preoperative 
chemotherapy: a randomised trial in stage III non‐small‐cell lung cancer. Lancet Oncol 9, 636‐48 
(2008). 
49. 
Albain, K.S. et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III 
non‐small‐cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet 374, 379‐86 (2009). 
50. 
Sejpal, S. et al. Early findings on toxicity of proton beam therapy with concurrent chemotherapy 
for nonsmall cell lung cancer. Cancer 117, 3004‐13 (2011). 
51. 
Chang, J.Y. et al. Phase 2 study of high‐dose proton therapy with concurrent chemotherapy for 
unresectable stage III nonsmall cell lung cancer. Cancer 117, 4707‐13 (2011). 
52. 
Rusch, V.W. et al. Factors determining outcome after surgical resection of T3 and T4 lung 
cancers of the superior sulcus. J Thorac Cardiovasc Surg 119, 1147‐53 (2000). 
53. 
Ginsberg, R.J. et al. Influence of surgical resection and brachytherapy in the management of 
superior sulcus tumor. Ann Thorac Surg 57, 1440‐5 (1994). 
54. 
Brahmer, J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous‐Cell Non‐Small‐Cell Lung 
Cancer. N Engl J Med 373, 123‐35 (2015). 
55. 
Borghaei, H. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non‐Small‐Cell Lung 
Cancer. N Engl J Med 373, 1627‐39 (2015). 
56. 
Herbst, R.S. et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD‐L1‐positive, 
advanced non‐small‐cell lung cancer (KEYNOTE‐010): a randomised controlled trial. Lancet 387, 
1540‐50 (2016). 
57. 
Fehrenbacher, L. et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non‐
small‐cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open‐label, phase 2 randomised controlled trial. 
Lancet 387, 1837‐46 (2016). 
58. 
Antonia S, O.S., Khleif SN, Brahmer J, Blake‐Haskins A, Robbins PB. in European Society for 
Medical Oncology (ESMO) Meeting (Madrid, Spain, 2014). 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 162 of 164 
59. 
Antonia, S. et al. Safety and antitumour activity of durvalumab plus tremelimumab in non‐small 
cell lung cancer: a multicentre, phase 1b study. Lancet Oncol 17, 299‐308 (2016). 
60. 
Forde PM et al. in European Society of Medical Oncology (Madrid, Spain, 2016). 
61. 
Pataer, A. et al. Histopathologic response criteria predict survival of patients with resected lung 
cancer after neoadjuvant chemotherapy. J Thorac Oncol 7, 825‐32 (2012). 
62. 
Hellmann, M.D. et al. Pathological response after neoadjuvant chemotherapy in resectable non‐
small‐cell lung cancers: proposal for the use of major pathological response as a surrogate 
endpoint. Lancet Oncol 15, e42‐50 (2014). 
63. 
Ahn, G.O. et al. Inhibition of Mac‐1 (CD11b/CD18) enhances tumor response to radiation by 
reducing myeloid cell recruitment. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 8363‐8 (2010). 
64. 
Lugade, A.A. et al. Local radiation therapy of B16 melanoma tumors increases the generation of 
tumor antigen‐specific effector cells that traffic to the tumor. J Immunol 174, 7516‐23 (2005). 
65. 
Mole, R.H. Whole body irradiation; radiobiology or medicine? Br J Radiol 26, 234‐41 (1953). 
66. 
Postow, M.A. et al. Immunologic correlates of the abscopal effect in a patient with melanoma. N 
Engl J Med 366, 925‐31 (2012). 
67. 
Slovin, S.F. et al. Ipilimumab alone or in combination with radiotherapy in metastatic castration‐
resistant prostate cancer: results from an open‐label, multicenter phase I/II study. Ann Oncol 24, 
1813‐21 (2013). 
68. 
Robert, L. et al. CTLA4 blockade broadens the peripheral T‐cell receptor repertoire. Clin Cancer 
Res 20, 2424‐32 (2014). 
69. 
Cha, E. et al. Improved survival with T cell clonotype stability after anti‐CTLA‐4 treatment in 
cancer patients. Sci Transl Med 6, 238ra70 (2014). 
70. 
Twyman‐Saint Victor, C. et al. Radiation and dual checkpoint blockade activate non‐redundant 
immune mechanisms in cancer. Nature 520, 373‐7 (2015). 
71. 
Girinsky, T., Socie, G., Cosset, J.M. & Malaise, E.P. Blood lymphocyte subsets after the first 
fraction in patients given hyperfractionated total body irradiation for bone marrow 
transplantation. Br J Cancer 63, 646‐7 (1991). 
72. 
Kwan, D.K. & Norman, A. Radiosensitivity of human lymphocytes and thymocytes. Radiat Res 69, 
143‐51 (1977). 
73. 
Demaria, S. et al. Immune‐mediated inhibition of metastases after treatment with local 
radiation and CTLA‐4 blockade in a mouse model of breast cancer. Clin Cancer Res 11, 728‐34 
(2005). 
74. 
Wang, D.D., Zhang, S., Zhao, H., Men, A.Y. & Parivar, K. Fixed dosing versus body size‐based 
dosing of monoclonal antibodies in adult clinical trials. J Clin Pharmacol 49, 1012‐24 (2009). 
75. 
Narwal, R., Roskos, L.K. & Robbie, G.J. Population pharmacokinetics of sifalimumab, an 
investigational anti‐interferon‐alpha monoclonal antibody, in systemic lupus erythematosus. Clin 
Pharmacokinet 52, 1017‐27 (2013). 
76. 
Ng, C.M., Lum, B.L., Gimenez, V., Kelsey, S. & Allison, D. Rationale for fixed dosing of pertuzumab 
in cancer patients based on population pharmacokinetic analysis. Pharm Res 23, 1275‐84 (2006). 
77. 
Zhang, S., Shi, R., Li, C., Parivar, K. & Wang, D.D. Fixed dosing versus body size‐based dosing of 
therapeutic peptides and proteins in adults. J Clin Pharmacol 52, 18‐28 (2012). 
78. 
Naidoo, J. et al. Pneumonitis in Patients Treated With Anti‐Programmed Death‐1/Programmed 
Death Ligand 1 Therapy. J Clin Oncol 35, 709‐717 (2017). 
79. 
Read, W.L., Mortimer, J.E. & Picus, J. Severe interstitial pneumonitis associated with docetaxel 
administration. Cancer 94, 847‐53 (2002). 


J1772, Version 8.0 
Date: 18‐Nov‐2020 
 
IND #134339 
18‐Nov‐2020 
Page 163 of 164 
80. 
Cohen, M.H., Williams, G.A., Sridhara, R., Chen, G. & Pazdur, R. FDA drug approval summary: 
gefitinib (ZD1839) (Iressa) tablets. Oncologist 8, 303‐6 (2003). 
81. 
Schaake, E.E. et al. Tumor response and toxicity of neoadjuvant erlotinib in patients with early‐
stage non‐small‐cell lung cancer. J Clin Oncol 30, 2731‐8 (2012). 
82. 
Dulu, A. et al. Prevalence and mortality of acute lung injury and ARDS after lung resection. Chest 
130, 73‐8 (2006). 
83. 
Naidoo, J. et al. Toxicities of the anti‐PD‐1 and anti‐PD‐L1 immune checkpoint antibodies. Ann 
Oncol 27, 1362 (2016). 
84. 
Antonia S, G.S., Balmanoukian A, Narwal R, Robbins P, D’Angelo G. in European Society of 
Medical Oncology Congress (Madrid, Spain, 2014). 
85. 
Korn, E.L. et al. Meta‐analysis of phase II cooperative group trials in metastatic stage IV 
melanoma to determine progression‐free and overall survival benchmarks for future phase II 
trials. J Clin Oncol 26, 527‐34 (2008). 
86. 
Liakou, C.I. et al. CTLA‐4 blockade increases IFNgamma‐producing CD4+ICOShi cells to shift the 
ratio of effector to regulatory T cells in cancer patients. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 14987‐92 
(2008). 
87. 
Brahmer, J.R. et al. Phase I study of single‐agent anti‐programmed death‐1 (MDX‐1106) in 
refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. 
J Clin Oncol 28, 3167‐75 (2010). 
88. 
Jones, S. et al. Personalized genomic analyses for cancer mutation discovery and interpretation. 
Sci Transl Med 7, 283ra53 (2015). 
89. 
Anagnostou, V. et al. Evolution of Neoantigen Landscape During Immune Checkpoint Blockade in 
Non‐Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov (2016). 
90. 
Phallen, J. et al. Direct detection of early‐stage cancers using circulating tumor DNA. Sci Transl 
Med, under review (2017). 
91. 
Weber, J.S., Kahler, K.C. & Hauschild, A. Management of immune‐related adverse events and 
kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol 30, 2691‐7 (2012). 
92. 
Nishino, M. et al. Developing a common language for tumor response to immunotherapy: 
immune‐related response criteria using unidimensional measurements. Clin Cancer Res 19, 
3936‐43 (2013).