Clinical trial NCT03024437
Conditions: Metastatic Cancer Renal Cancer
Keywords: PD-L1 inhibitor
Sponsor: Roberto Pili
Start date: 2017-06-29; Completion date: 2024-06-24
Enrollment: 31 participants; Allocation: NON_RANDOMIZED; Intervention model: SINGLE_GROUP

Brief summary:
This study will assess the immunomodulatory activity of entinostat in patients with advanced renal cell carcinoma receiving the PD-L1 inhibitor atezolizumab. The overall hypothesis is that entinostat will increase the immune response and anti-tumor effect induced by the PD-L1 inhibition by suppressing Treg function. We have chosen renal cell carcinoma that has been reported to respond to PD1/PD-L 1 inhibition. The schedule of entinostat is based on our previous experience with this agent. Based on our working hypothesis that low dose HDAC inhibitors will have a suppressive function on Tregs but not on T effector cells, the starting dose of entinostat will be 1 mg and will be escalated up to 5 mg rather than the 10 mg dose. The combination also with bevacizumab will provide an effective VEGF inhibition that may potentiate the immune response and anti-tumor effect induced by atezolizumab. The proposed dose and schedule for atezolizumab and bevacizumab has been shown to be well tolerated in prior Phase/I/II studies and is currently tested in a Phase III randomized study in patients with renal cell carcinoma with sunitinib as a control arm. The highest proposed dose level for entinostat (5 mg) represents 50% of the recommended Phase II dose for this compound as a single agent.

Detailed description:
This is a Phase l/II, open-label, safety, pharmacodynamics and efficacy study of atezolizumab in combination with entinostat and bevacizumab in patients with advanced renal cell carcinoma. This clinical study will be composed of a Dose Finding Phase (Phase I) and a two-stage Phase (Phase II) portion.

In Phase 1 Combination Phase), patients will be treated with oral entinostat every 7 days, with bevacizumab at the fixed dose of 15 mg/kg IV every 3 weeks and with atezolizumab at the fixed dose of 1200 mg IV every 3 weeks. Each cycle length is 21 days. Three dose levels of entinostat will be tested in 3-design patient cohorts according to the 3 + 3 standard design (1 mg, 3 mg and 5 mg). For the Dose Finding Phase, the starting dose level of pill be 1 mg by mouth every 7 days. The first dose level will have a minimum of 3 patients treated (unless the first 2 patients experience DLT(s) before the 3rd patient is enrolled). DLTs attributable to entinostat and/or bevacizumab and/or atezolizumab will be evaluated during the first 21 days of the combination treatment.

If a DLT occurs in 1 patient treated at the starting dose level, a minimum of 3 additional patients will be treated at this dose level. If DLTs occur in 2 or more of the first 6 patients, the study will be terminated. If a DLT occurs in 1 out of 6 patients, 3 additional patients will be treated at the next dose level (level 2). If no DLTs occur at the starting dose level 1, 3 additional patients will be treated at the next dose level (level 2). If no DLTs occur at the dose level 2, 3 additional patients will be treated at the next dose level (level 3). If no DLTs occur at dose level 3, this dose level will be recommended for the Phase II portion of the study. Patients who experience Grade ≥ 3 toxicity and recover to ≤ Grade 1 (or to pretreatment baseline level toxicity) may continue treatment at the next lower level. The Phase II Dose will be RP2D of entinostat (i.e., the highest tested dose that is declared safe and tolerable by the Investigators and Sponsor-Investigator).

Once the RP2D is identified, the Phase II portion (Simon's two stage design) will be opened. During Phase II, Cohorts A and B will have a Run-In period with entinostat for one cycle followed by atezolizumab and bevacizumab for the second cycle, and then the Combination Phase. The reason for the Run-In period is to obtain data on the immunomodulatory effects of entinostat separately from bevacizumab and atezolizumab. The run-in period will be optional for patients, including those who are rapidly progressing, or if it is in the patient's best interest clinically as determined by the treating physician's discretion. In Stage I, 27 patients with prior treatments will be enrolled in two Phase II cohorts: 18 treatment naïve (anti-PD1/PDL1 naïve) patients (Cohort A), and 9 anti-PD1 resistant (defined as patients who have been on PD1 inhibitors for at least 3 months and have progressed by either clinical or radiographic assessment) patients (Cohort B). If ≥ 5 responses are observed and confirmed in Cohort A, Stage II will be conducted with 15 additional patients. In Cohort B, if any patients has a response that is observed and confirmed, Stage II will be conducted with 7 additional patients. Patients will be treated on Cohort B with the same combination therapy as in Cohort A.

Cohort B is a pilot arm which aims to test atezolizumab in anti-PD1 resistant patients. If there is no response to atezolizumab, then the RP2D dose of entinostat will be added to the standard dose of atezolizumab. If there is a response to atezolizumab, patients will continue to be treated with atezolizumab alone.

The RP2D is the dose of entinostat, atezolizumab, and bevacizumab in combination chosen for further clinical development. Further experience in the Dose Expansion Cohort may result in a RP2D dose lower than the MTD.

Objectives:

1. Primary Phase I: To assess the safety and tolerability of atezolizumab in combination with entinostat and bevacizumab in patients with advanced renal cell carcinoma.
2. Primary Phase II: To assess the objective response rate of atezolizumab in combination with entinostat and bevacizumab in anti-PD 1 naïve patients and atezolizumab in combination with entinostat in anti-PD 1 resistant patients with advanced renal cell carcinoma.
3. Secondary: To assess the objective response rate (Phase I only), progression-free survival and overall survival.
4. Correlative: To characterize PD-L1/2, immune cell subsets, and miRs in tumor and/or blood in correlation with response.

Arms: arm 1: Open to patients meeting eligibility criteria with advanced renal cell carcinoma and ANY or NO prior treatments.

Three dose levels of entinostat will be tested in 3-patient cohorts according to the 3 + 3 standard design (1 mg, 3 mg and 5 mg). The starting dose level of entinostat will be 1 mg orally every 7 days. The Phase II dose will be recommended phase II dose of entinostat (i.e., the highest tested dose that is declared safe and tolerable by the Investigators and Sponsor). arm 2: Open to patients meeting eligibility criteria with advanced renal cell carcinoma and NO prior treatments.

Patients in Cohort A will be treated with atezolizumab, bevaciuzmab, and the recommended phase II dose of entinostat. During Phase II, the study will have a run-in period with entinostat for one cycle followed by atezolizumab and bevacizumab for the second cycle, and then the combination phase (i.e., atezolizumab + bevacizumab + entinostat for all cycles thereafter). arm 3: Open to patients meeting eligibility criteria with advanced renal cell carcinoma and at least one prior treatment with a PD1 or PDL1 inhibitor.

Patients in Cohort B will be treated with the same combination therapy as in Cohort A.
Interventions: intervention 1: Atezolizumab intervention 2: Bevacizumab intervention 3: Entinostat
Intervention descriptions: intervention 1: Atezolizumab will be given intravenously every 3 weeks at 1200 mg. intervention 2: Bevacizumab will be given intravenously every 3 weeks at 15 mg/kg. intervention 3: Entinostat will be given orally every 7 days at 1, 3, or 5 mg depending upon phase. In Phase I, dose levels will be tested in up to 3 cohorts starting at 1 mg. In Phase II, the dose will be the recommended phase II dose that was determined during Phase I (i.e., 1, 3, or 5 mg).

Protocol documents:
Prot_SAP_000.pdf: 
Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
P R O T O C O L  
TI T L E:  
A  P H A S E  I/II S T U D Y  T O  E V A L U A T E  T H E  S A F E T Y,  
P H A R M A C O D Y N A MI C S  A N D  E F FI C A C Y  O F  
A T E Z O LI Z U M A B  I N C O M BI N A TI O N  WI T H
 E N TI N O S T A T  
A N D  B E V A CI Z U M A B  I N P A TI E N T S  WI T H
 A D V A N C E D  
R E N A L  C E L L  C A R CI N O M A  
I U S C C S T U D Y N U M B E R: 
I U S C C-0 5 7 4  
G E N E N T E C H S T U D Y 
N U M B E R  
M L 3 9 3 5 2  
V E R SI O N N U M B E R:  
1 4 
T E S T P R O D U C T S:  
At e z oli z u m a b  
E nti n o st at  
B e v a ci z u m a b  
S P O N S O R 
I N V E S TI G A T O R: 
R o b ert o Pili, M D  
J a c o b s S c h o ol of M e di ci n e a n d Bi o m e di c al S ci e n c e s, 
U ni v er sit y at B uff al o  
Cli ni c al a n d Tr a n sl ati o n al R e s e ar c h C e nt er  
8 7 5 Elli c ott Str e et  
B uff al o N Y 1 4 2 0 3  
T el e p h o n e: 7 1 6 -8 5 9 -4 8 4 7  
F a x: 7 1 6 -8 5 9 -4 8 4 7  
E- m ail: r pili @ b uff al o. e d u 
P RI N CI P A L  
I N V E S TI G A T O R: 
N a bil A dr a, M D  
5 3 5  B ar n hill Dr., R T 4 5 9  
I n di a n a p oli s, I N 4 6 2 0 2 
T el e p h o n e: 3 1 7 -9 4 4 -5 3 4 9  
F a x: 3 1 7 -2 7 4 -8 0 2 2  
E- m ail: n a dr a @i u. e d u  
S U B -I N V E S TI G A T O R S: 
T h e o d or e L o g a n, M D  
S T A TI S TI CI A N:  
Y o n g Z a n g , P h D 
S U P P O R T P R O VI D E D B Y:  
G e n e nt e c h, I n c.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
S y n d a x  
P R O T O C O L D A T E:  
 8 J u n e  2 0 2 3 
 
 
 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
P R O T O C O L  SI G N A T U R E  P A G E  
A P h a s e I/II st u d y t o e v al u at e t h e s af et y, p h ar m a c o d y n a mi c s a n d effi c a c y of 
at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h e nti n o st at a n d b e v a ci z u m a b i n p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d r e n al c ell c ar ci n o m a  
V E R SI O N D A T E: J u n e  8, 2 0 2 3 
I c o nfir m I h a v e r e a d t hi s pr ot o c ol, I u n d er st a n d it, a n d I will w or k a c c or di n g t o t hi s pr ot o c ol 
a n d t o t h e et hi c al pri n ci pl e s st at e d i n t h e l at e st v er si o n of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, t h e 
a p pli c a bl e g ui d eli n e s f or g o o d cli ni c al pr a cti c e s, or t h e a p pli c a bl e l a w s a n d r e g ul ati o n s of t h e 
c o u ntr y of t h e st u d y sit e f or w hi c h I a m r e s p o n si bl e, w hi c h e v er pr o vi d e s t h e gr e at er 
pr ot e cti o n of t h e i n di vi d u al.  I will a c c e pt t h e m o nit or’ s o v er s e ei n g of t h e st u d y.  I will 
pr o m ptl y s u b mit t h e pr ot o c ol t o a p pli c a bl e et hi c al r e vi e w b o ar d( s).  
 
 
 
 
 
 
                                         _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 
 S i g n at ur e of Sit e I n v e sti g at or       
                       
D at e  
 
 
 
 Sit e I n v e sti g at or N a m e ( pri nt e d)  
 
 
 
 Sit e I n v e sti g at or Titl e  
 
 
 
 N a m e of F a cilit y  
 
 
 
 L o c ati o n of F a cilit y ( Cit y a n d St at e)  
 
P L E A S E C O M P L E T E A N D E M AI L C O P Y T O I N DI A N A U NI V E R SI T Y SI M O N  
C O M P R E H E N SI V E C A N C E R C E N T E R C LI NI C A L T RI A L S O F FI C E
I nstr ucti o ns t o t he i n vesti gat or: Please  SI G N  a n d D A T E  t his si g nat ure pa ge.  
P RI N T  y o ur  na me  a n d title, t he na me  a n d l ocati o n of  t he facilit y i n w hic h  t he 
st u d y will  be  c o n d ucte d, a n d t he e x pecte d  I R B a p pr o val date.  Sca n  a n d e mail 
t he c o m plete d  f or m t o I n dia na U ni versit y  Si m o n  C o m pre he nsi ve  Ca ncer  Ce nter  
a n d kee p  a rec or d f or y o ur  files. 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
T A B L E O F C O N T E N T S  
1. 0  
I N T R O D U C TI O N 
1 4  
1. 1  
R e n al c ell c ar ci n o m a  
1 4  
 
C urr e nt M a n a g e m e nt  
1 4  
1. 2  
B a c k gr o u n d o n At e z oli z u m a b  
1 6  
 
S u m m ar y of N o n cli ni c al E x p eri e n c e  
1 6  
 
Cli ni c al E x p eri e n c e wit h At e z oli z u m a b  
1 6  
 
O n g oi n g Cli ni c al St u di e s  
1 6  
 
Cli ni c al S af et y  
1 6  
 A d v er s e E v e nt s  
1 7  
 I m m u n e-R el at e d A d v er s e E v e nt s  
1 7  
 
Cli ni c al A cti vit y  
1 7  
 Si n gl e -A g e nt All I n di c ati o n s  
1 7  
 S af et y -E v al u a bl e R e n al C ell C ar ci n o m a P ati e nt s  
1 8  
 C o m bi n ati o n wit h C h e m ot h er a p y or T ar g et e d A g e nt s  
1 8  
 
Cli ni c al P h ar m a c o ki n eti c s a n d I m m u n o g e ni cit y  
2 0  
 
Dr u g I nt er a cti o n s  
2 1  
 
M ar k eti n g E x p eri e n c e  
2 1  
1. 3  
E nti n o st at  
2 1  
 
B a c k gr o u n d  
2 1  
 
S af et y Pr ofil e  
2 2  
1. 4  
B e v a ci z u m a b  
2 3  
 
B a c k gr o u n d  
2 3  
 
S af et y Pr ofil e  
2 4  
1. 5  
St u d y R ati o n al e  
3 1  
2. 0  
O bj e cti v e s  
3 1  
2. 1   
Pri m ar y 
3 1  
2. 2  
S e c o n d ar y  
3 1  
2. 3  
C orr el ati v e  
3 1  
3. 0  
St u d y D e si g n  
3 2  
3. 1  
S c h e m a  
3 2  
3. 2  
D e s cri pti o n of t h e St u d y  
3 2  
 
D efi niti o n of D o s e -Li miti n g T o xi cit y ( D L T)  
3 3  
3. 3  
E n d of St u d y  
3 4  
3. 4  
O ut c o m e M e a s ur e s  
3 5  
Pri m ar y O ut c o m e M e a s ur e  
3 5  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
S e c o n d ar y O ut c o m e M e a s ur e s  
3 5  
P h ar m a c o d y n a mi c O ut c o m e M e a s ur e s  
3 5  
4. 0  
M at eri al s a n d M et h o d s  
3 5  
4. 1  
St u d y P o p ul ati o n  
3 5  
 
I n cl u si o n Crit eri a 
3 5  
 
E x cl u si o n Crit eri a  
3 7  
 
G e n er al E x cl u si o n Crit eri a:  
3 7  
 
M e di c ati o n -R el at e d E x cl u si o n Crit eri a:  
4 0  
4. 2  
St u d y Tr e at m e nt  
4 1  
 
D o si n g L e v el s  
4 1  
 
St u d y Dr u g: At e z oli z u m a b  
4 1  
 
F or m ul ati o n  
4 1  
 
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
4 1  
 
St u d y Dr u g: B e v a ci z u m a b  
4 2  
 
F or m ul ati o n  
4 2  
 
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
4 3  
 
St u d y Dr u g: E nti n o st at  
4 3  
 
F or m ul ati o n  
4 4  
 
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
4 4  
4. 3  
C o n c o mit a nt a n d E x cl u d e d T h er a pi e s  
4 4  
 
C o n c o mit a nt T h er a p y  
4 4  
 
E x cl u d e d T h er a p y  
4 5  
 
At e z oli z u m a b  
4 5  
 
E nti n o st at  
4 6  
4. 4  
G e n er al Pl a n t o M a n a g e S af et y C o n c er n s  
4 7  
 
Eli gi bilit y Crit eri a  
4 7  
 
M o nit ori n g  
4 7  
 
M a n a g e m e nt of S p e cifi c S af et y C o n c er n s wit h At e z oli z u m a b  
4 7  
 
G ui d eli n e s f or D o s a g e M o difi c ati o n a n d Tr e at m e nt I nt err u pti o n or 
Di s c o nti n u ati o n  
4 8  
 
At e z oli z u m a b  
4 8  
 G a str oi nt e sti n al E v e nt s  
4 9  
 H e p ati c E v e nt s  
5 0  
 D er m at ol o gi c E v e nt s  
5 1  
 E n d o cri n e E v e nt s  
5 2  
 P ul m o n ar y T o xi cit y  
5 5  
 P a n cr e ati c E v e nt s  
5 6  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
 O c ul ar E v e nt s  
5 7  
 I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s a n d C yt o ki n e -R el e a s e S y n dr o m e  
5 8  
 N e ur ol o gi c al Di s or d er s  
6 1  
 I m m u n e-R el at e d M e ni n g o e n c e p h aliti s  
6 2  
 I m m u n e-R el at e d M y o c ar diti s  
6 3  
 I m m u n e-r el at e d M y o siti s 
6 4  
 R e n al E v e nt s  
6 6  
 A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st f or At e z oli z u m a b  
6 6  
 
B e v a ci z u m a b  
6 9  
 P o st eri or R e v er si bl e E n c e p h al o p at h y S y n dr o m e ( P R E S/ R P L S)  
6 9  
 G a str oi nt e sti n al P erf or ati o n a n d Fi st ul a  
7 0  
 W o u n d H e ali n g C o m pli c ati o n s  
7 0  
 H y p ert e n si o n  
7 1  
 C o n g e sti v e H e art F ail ur e ( C H F)  
7 1  
 Pr ot ei n uri a  
7 1  
 Art eri al t hr o m b o si s/ e m b oli s m  
7 2  
 V e n o u s t hr o m b o si s/ e m b oli s m  
7 2  
 H e m orr h a g e  
7 2  
 H y p er s e n siti vit y/ All er gi c R e a cti o n s a n d I nf u si o n -A s s o ci at e d R e a cti o n s
 
7 3  
 O st e o n e cr o si s of t h e J a w  
7 3  
 O v ari a n F ail ur e  
7 4  
 A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st f or B e v a ci z u m a b  
7 4  
 
E nti n o st at  
7 4  
4. 5  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  
7 6  
4. 6  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  
7 7  
4. 7  
S u bj e ct R e pl a c e m e nt Str at e g y  
7 7  
4. 8  
St u d y a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  
7 7  
4. 9  
Tri al Pr o c e d ur e s  
7 7  
 
A d mi ni str ati v e Pr o c e d ur e s  
7 8  
 
I nf or m e d C o n s e nt 
7 8  
 
I n cl u si o n/ E x cl u si o n Crit eri a 
7 8  
 
R e gi str ati o n  
7 8  
 
M e di c al Hi st or y  
7 9  
 
Pri or a n d C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
7 9  
 
Tri al C o m pli a n c e  
7 9  
 
S u b s e q u e nt A nti -C a n c er T h er a p y St at u s  
7 9  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
 
Cli ni c al Pr o c e d ur e s/ A s s e s s m e nt s  
7 9  
 
Vit al Si g n s  
7 9  
 
P h y si c al E x a mi n ati o n  
7 9  
 
A d v er s e E v e nt ( A E) M o nit ori n g  
8 0  
 
P erf or m a n c e St at u s  
8 0  
 
T u m or a n d R e s p o n s e A s s e s s m e nt  
8 0  
 
L a b or at or y A s s e s s m e nt s  
8 0  
 
Tr e at m e nt C o m pli a n c e f or E nti n o st at  
8 1  
 
C orr el ati v e St u di e s  
8 1  
 
Bl o o d S a m pl e s  
8 1  
 
Ti s s u e S a m pl e s  
8 1  
 
Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n Vi sit  
8 3  
 
S af et y F oll o w -U p  
8 3  
 
F oll o w -U p  
8 3  
 
S ur vi v al F oll o w -U p  
8 3  
 
R etr e at m e nt P h a s e  
8 3  
5. 0  
St ati sti c al C o n si d er ati o n s  
8 4  
5. 1  
G e n er al C o n si d er ati o n s  
8 4  
5. 2  
St u d y D e si g n  
8 5  
5. 3  
A n al y si s P o p ul ati o n s  
8 5  
 
Effi c a c y P o p ul ati o n  
8 5  
 
S af et y P o p ul ati o n  
8 5  
5. 4  
S a m pl e Si z e, A c cr u al a n d St u d y D ur ati o n  
8 5  
5. 5  
Si g nifi c a nt Pr ot o c ol Vi ol ati o n s  
8 6  
5. 6  
P ati e nt C h ar a ct eri sti c s  
8 6  
5. 7  
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
8 6  
5. 8  
E x p o s ur e a n d C o m pli a n c e  
8 6  
5. 9  
Effi c a c y a n d C orr el ati v e A n al y si s  
8 6  
5. 1 0  S af et y A n al y si s  
8 7  
5. 1 1  I nt eri m A n al y si s 
8 8  
6. 0  
A s s e s s m e nt of S af et y  
8 8  
6. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
8 8  
6. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h B e v a ci z u m a b  
8 8  
6. 3  
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s  
8 9  
 
A d v er s e E v e nt s  
8 9  
 
Attri b uti o n  
8 9  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
 
U n a nti ci p at e d Pr o bl e m ( U P)  
9 0  
 
S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
9 0  
 
M et h o d s a n d Ti mi n g f or A s s e s si n g a n d R e c or di n g S af et y V ari a bl e s  
9 0  
 
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  
9 1  
 
A s s e s s m e nt of A d v er s e E v e nt s  
9 1  
6. 4  
Pr o c e d ur e s f or Eli citi n g, R e c or di n g, a n d R e p orti n g A d v er s e E v e nt s  
9 2  
 
Eli citi n g A d v er s e E v e nt s  
9 2  
 
S p e cifi c I n str u cti o n s f or R e p orti n g A d v er s e E v e nt s  
9 2  
 
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  
9 2  
 
D e at h s  
9 2  
  
Pr e-e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  
9 2  
 
H o s pit ali z ati o n s f or M e di c al or S ur gi c al Pr o c e d ur e s  
9 2  
 
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  
9 3  
 
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  
9 3  
 
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s  
9 4  
  
P o st-St u d y A d v er s e E v e nt s  
9 5  
 
S af et y R e c o n cili ati o n/ C a s e Tr a n s mi s si o n V erifi c ati o n of Si n gl e C a s e 
R e p ort s  
9 5  
 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
9 5  
7. 0  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g  
9 6  
7. 1  
P arti ci p ati n g Sit e R e p orti n g R e s p o n si biliti e s  
9 6  
 
R e p orti n g S A E’ s a n d Pr e g n a n c y t o t h e C o or di n ati n g C e nt er (I U Si m o n  
9 6  
C o m pr e h e n si v e C a n c er C e nt er)  
9 6  
 
R e p orti n g t o t h e I R B  
9 7  
 
C o or di n ati n g C e nt er R e p orti n g R e s p o n si biliti e s  
9 7  
 
S A E R e p orti n g F or m G ui d eli n e s  
9 9  
 
F oll o w -U p I nf or m ati o n  
1 0 0  
 
A d diti o n al R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or I N D  
1 0 0  
 
7 C al e n d ar D a y T el e p h o n e or F a x R e p ort  
1 0 0  
 
1 5 C al e n d ar D a y Writt e n R e p ort  
1 0 0  
C o nt a ct I nf or m ati o n f or I N D S af et y R e p ort s  
1 0 1  
 
I N D A n n u al R e p ort s 
1 0 1  
7. 2  
St u d y Cl o s e -O ut  
1 0 1  
7. 3  
Q u eri e s  
1 0 2  
7. 4  
S af et y Cri si s M a n a g e m e nt  
Err or! B o o k m ar k n ot d efi n e d.  
7. 5  
R e p orti n g t o P arti ci p ati n g Sit e s  
1 0 3  
8. 0  
D at a S af et y M o nit ori n g  
1 0 3  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
8. 1  
D at a S af et y M o nit ori n g C o m mitt e e  
1 0 3  
8. 2  
D at a S af et y M o nit ori n g Pl a n  
1 0 4  
9. 0  
M ulti c e nt er G ui d eli n e s  
1 0 5  
9. 1  
St u d y D o c u m e nt s  
1 0 5  
9. 2  
St u d y I niti ati o n  
1 0 5  
9. 3  
P ati e nt E nr oll m e nt  
1 0 5  
9. 4  
D at a M o nit ori n g  
1 0 5  
9. 5  
R e c or d R et e nti o n  
1 0 6  
9. 6  
D at a A c q ui siti o n  
1 0 6  
1 0. 0  Et hi c al C o n si d er ati o n s  
1 0 6  
1 0. 1  C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s  
1 0 6  
1 0. 2  I nf or m e d C o n s e nt 
1 0 6  
1 0. 3  I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e A p pr o v al 
1 0 7  
1 0. 4  C o nfi d e nti alit y  
1 0 7  
1 1. 0  St u d y S p o n s or -I n v e sti g at or R e q uir e m e nt s 
1 0 7  
1 1. 1  St u d y M e di c ati o n A c c o u nt a bilit y  
1 0 8  
1 1. 2  D at a C oll e cti o n  
1 0 8  
1 1. 3  R et e nti o n of R e c or d s  
1 0 8  
1 2. 0  R ef er e n c e s  
1 0 9  
A p p e n di x  1 St u d y C al e n d ar  
1 1 0  
A p p e n di x  2 
C al c ul ati o n of Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e U si n g t h e C o c k cr oft -G a ult F or m ul a  1 1 3  
A p p e n di x  3 
C urr e nt N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e 
E v e nt s ( N CI C T C A E)  
1 1 3  
A p p e n di x  4 
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T)  
1 1 3  
A p p e n di x  5 
I m m u n e-R el at e d R e s p o n s e Crit eri a  
1 2 2  
A p p e n di x  6 
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) P erf or m a n c e St at u s S c al e
 
1 2 4  
A p p e n di x  7 
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  
1 2 6  
A p p e n di x  8 
S af et y R e p orti n g F a x C o v er S h e et  
1 2 7  
A p p e n di x  9 
F D A M e d W at c h 3 5 0 0 F or m  
1 2 8  
A p p e n di x 1 0 Tri al m e di c ati o n Di ar y ( e nti n o st at)  
1 2 8  
 
   
 
 
 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
 
LI S T O F T A B L E S  
 
T a bl e  1 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or G a str oi nt e sti n al T o xi cit y ( Di arr h e a or C oliti s)  
4 9  
T a bl e  2 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or H e p ati c E v e nt s  
5 0  
T a bl e  3 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s  
5 1  
T a bl e 4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s                                                   
4 9  
T a bl e  5 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P ul m o n ar y T o xi cit y, I n cl u di n g P n e u m o niti s  
5 5  
T a bl e 6  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P a n cr e ati c E v e nt s, I n cl u di n g P a n cr e atiti s  
5 6  
T a bl e  7 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or O c ul ar E v e nt s  
5 7  
T a bl e 8  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s  
5 9  
T a bl e 9  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or N e ur ol o gi c al Di s or d er s  
6 1  
T a bl e 1 0  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e-R el at e d M e ni n g o e n c e p h aliti s  
6 2  
T a bl e 1 1               M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -R el at e d M y o c ar diti s  
6 4  
T a bl e 1 2               M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -r el at e d M y o siti s 
6 4  
T a bl e 1 3   
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or R e n al E v e nt s                                          6 4  
T a bl e 1 4  Tr e at m e nt M a n a g e m e nt f or Pr ot ei n uri a ( B e v a ci z u m a b)  7 2  
T a bl e 1 5  M a n a g e m e nt of N o n -h e m at ol o gi c T o xi citi e s ( E nti n o st at)  
7 5  
T a bl e 1 6  M a n a g e m e nt of H e m at ol o gi c T o xi citi e s ( E nti n o st at)  7 5  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N O F T E R M S  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
A E 
a d v er s e e v e nt  
A E SI 
a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st  
a nti -H B c  
a nti b o d y t o h e p atiti s B c or e a nti g e n  
A T A 
a nti -t h er a p e uti c a nti b o d y 
A U C  
ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n -ti m e c ur v e 
B S A 
b o d y s urf a c e ar e a  
C F R  
C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
C m a x  
m a xi m u m s er u m c o n c e ntr ati o n  
C mi n  
mi ni m u m s er u m c o n c e ntr ati o n  
C N S  
c e ntr al n er v o u s s y st e m  
C L  
cl e ar a n c e  
C R  
c o m pl et e r e s p o n s e  
C R F  
C a s e R e p ort F or m  
C R O  
c o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n  
C T  
c o m p ut e d t o m o gr a p h y  
D L C O  
diff u si o n c a p a cit y of t h e l u n g f or c ar b o n m o n o xi d e  
D L T  
d o s e -li miti n g t o xi cit y 
E B V 
E p st ei n -B arr vir u s  
E B N A  
E p st ei n -B arr n u cl e ar a nti g e n  
E C 
Et hi c s C o m mitt e e  
E C 5 0  
5 0 % eff e cti v e c o n c e ntr ati o n s  
E C O G  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p  
F D A  
U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
F F P E  
f or m ali n-fi x e d p ar affi n-e m b e d d e d  
F O L F O X  
l e u c o v ori n, 5-fl u or o ur a cil, o x ali pl ati n 
G C P  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
H A V  
h e p atiti s A vir u s  
H B s A g 
h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n  
H B V  
h e p atiti s B vir u s  
H C V  
h e p atiti s C vir u s  
H D V  
h e p atiti s D vir u s  
I C5 0  
5 0 % i n hi bit or y c o n c e ntr ati o n  
I C F 
I nf or m e d C o n s e nt F or m 
I C H 
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n 
I F N 
i nt erf er o n 
I g 
i m m u n o gl o b uli n 
I H C 
i m m u n o hi st o c h e mi str y 
I L 
i nt erl e u ki n 
I M P 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct 
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( a p pli c ati o n) 
ir A E 
i m m u n e-r el at e d a d v er s e e v e nt 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I R F 
i n d e p e n d e nt r e vi e w f a cilit y 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
I R R 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n 
ir R C 
i m m u n e-r el at e d r e s p o n s e crit eri a  
I V 
i ntr a v e n o u s 
L F T  
li v er f u n cti o n t e st 
L P L V  
mi R s  
l a st p ati e nt, l a st vi sit  
Mi cr o R N A  
M RI  
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  
M T D  
m a xi m u m t ol er at e d d o s e  
N CI C T C A E  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
N O A E L  
n o o b s er v e d a d v er s e eff e ct l e v el  
N S C L C  
n o n -s m all c ell l u n g c a n c er  
O R R  
o bj e cti v e r e s p o n s e r at e  
O S  
o v er all s ur vi v al  
P B M C 
p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell  
P C R  
p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n  
P D 
pr o gr e s si v e di s e a s e  
P D- 1 
pr o gr a m m e d d e at h - 1 
P D- L 1  
pr o gr a m m e d d e at h -li g a n d 1  
P E S 
p ol y et h er s ulf o n e  
P E T 
p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y 
P F S 
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al 
PI 
P a c k a g e I n s ert  
P K 
p h ar m a c o ki n eti c  
P R 
p arti al r e s p o n s e  
P S A  
pr o st at e -s p e cifi c a nti g e n  
P U V A 
p s or al e n pl u s ultr a vi ol et A r a di ati o n  
P V C  
p ol y vi n yl c hl ori d e  
q R T -P C R  
q u a ntit ati v e  r e v er s e-tr a n s cri pti o n p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n 
R C C  
r e n al c ell c ar ci n o m a 
R E CI S T  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s  
S A E 
s eri o u s a d v er s e e v e nt  
S D 
st a bl e di s e a s e  
T N F  
t u m or n e cr o si s f a ct or 
T S H 
t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e  
U B C  
ur ot h eli al bl a d d er c a n c er  
U L N  
u p p er li mit of n or m al  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
V s s  
v ol u m e at st e a d y st at e  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
1. 0  
IN T R O D U C TI O N  
1. 1  R e n al c ell c ar ci n o m a  
I n ci d e n c e of r e n al c ell c ar ci n o m a ( R C C) i s r e p ort e d 3 3 8, 0 0 0 c a s e s w orl d wi d e. R C C h a s a 
hi g h m ort alit y r at e, c a u si n g a n e sti m at e d 1 4 4, 0 0 0 d e at h e a c h y e ar. 1  A p pr o xi m at el y 3 0 % of 
p ati e nt s ar e k n o w n t o h a v e m et a st ati c di s e a s e at t h e ti m e of di a g n o si s a n d a n ot h er o n e t hir d 
d e v el o p m et a st ati c di s e a s e t hr o u g h o ut t h eir di s e a s e c o ur s e. 2  
 C urr e nt M a n a g e m e nt  
Bl o c ki n g  t h e  P D -1/ P D -L 1  i nt er a cti o n  i s  a  n o v el  i m m u n ot h er a p e uti c  a p pr o a c h  f or  t h e  
tr e at m e nt of s oli d t u m or s i n cl u di n g r e n al c ell c ar ci n o m a ( R C C). P D-1 i n hi biti o n h a s s h o w n 
si n gl e -a g e nt a cti vit y i n cl e ar c ell R C C p ati e nt s w h o s e di s e a s e h a s pr o gr e s s e d f oll o w i n g 
V E G F  p at h w a y  i n hi bit or  t h er a p y. 3  T h o u g h  t hi s  n e w  cl a s s  of  a g e nt s  r e pr e s e nt s  a  v er y  
pr o mi si n g  t h er a p e uti c  str at e g y,  o nl y  a  fr a cti o n  of  p ati e nt s  s e e m s  t o  a c hi e v e  d ur a bl e  
r e s p o n s e s. 
 
H D A C i n hi bit or s i n d u c e 
a c et yl ati o n of s e v er al 
hi st o n e a n d n o n -
hi st o n e pr ot ei n s, w hi c h 
c o ntri b ut e s t o a wi d e 
s p e ctr u m of a nti -t u m or 
a n d i m m u n o m o d ul at or y 
a cti viti e s of t hi s cl a s s of 
a g e nt s. P a n H D A C 
i n hi bit or s h a v e s h o w n 
eit h er 
i m m u n o s u p pr e s si v e or 
i m m u n o pr o m oti n g 
pr o p erti e s t hr o u g h 
m o d ul ati n g c yt o ki n e 
e x pr e s si o n, aff e cti n g 
m a cr o p h a g e a n d 
d e n driti c c ell s, or 
r e g ul ati n g c o sti m ul ati o n 
m ol e c ul e s. H D A C 
i n hi bit or s h a v e b e e n 
al s o s h o w n t o i n d u c e a cti v ati o n of m aj or hi st o c o m p ati bilit y c o m pl e x ( M H C) cl a s s I a n d 
cl a s s  II pr ot ei n s, a n d c o-sti m ul at or y m ol e c ul e s C D 4 0, C D 8 0 a n d C D 8 6 ( Fi g ur e 1 ). 
T h e r e s ult s fr o m t h e cli ni c al tri al s wit h H D A C i n hi bit or s i n c ut a n e o u s T -c ell l y m p h o m a a n d 
l ar g e c ell l y m p h o m a p ati e nt s t h at h a v e l e d t o t h e a p pr o v al of v ori n o st at a n d r o mi d e p si n 
s u g g e st t h at t h e a nti -t u m or a cti vit y of t h e s e a g e nt s m a y b e i n p art d u e t o t h e m o d ul ati o n of 
t h e i m m u n e r e s p o n s e. O ur gr o u p h a s r e p ort e d t h at t h e cl a s s I H D A C i n hi bit or, e nti n o st at, 
s u p pr e s s e s r e g ul at or y T ( Tr e g) c ell f u n cti o n, e n h a n c e s a nti -t u m or i m m u n e r e s p o n s e a n d 
f a cilit at e s c yt o ki n e a n d v a c ci n e i m m u n ot h er a p y i n m uri n e r e n al c ell c ar ci n o m a a n d pr o st at e 
c a n c er m o d el s, r e s p e cti v el y. 4 , 5 T hi s Tr e g s u p pr e s si o n a cti o n d o e s n ot s e e m t o b e t hr o u g h 
a  d e pl eti o n  m e c h a ni s m.  O n  f urt h er  a n al y si s,  w e  o b s er v e d  t h at  e nti n o st at  s u p pr e s s e s  
F o x p 3 g e n e e x pr e s si o n i n Tr e g c ell s a n d i n hi bit s t h e s u p pr e s si v e f u n cti o n of Tr e g c ell s. 
E nti n o st at a c et yl at e s S T A T 3 l e a di n g t o d o w n r e g ul ati o n of F o x p 3. O ur pr e cli ni c al d at a 
 
Fi g ur e  1:  Cl a s s  I H D A C  i n hi biti o n d e cr e a s e s  Tr e g  f u n cti o n a n d  m a y  
e n h a n c e  i m m u n e r e s p o n s e. Cl a s s  I H D A C  i n hi bit or s i n d u c e a c et yl ati o n  
of  S T A T 3 b y  i n hi biti n g H D A C 3  or  H D A C 1,  d o w n  r e g ul at e s F o x p 3  g e n e  
e x pr e s si o n  a n d  s u p pr e s s e s  Tr e g  f u n cti o n. Cl a s s  II H D A C  i n hi bit or 
tr e at m e nt i n d u c e s F o x p 3  h y p er  a c et yl ati o n  b y  t ar g eti n g H D A C 7  a n d  
H D A C  9,  w hi c h  l e a d s t o st a bili z ati o n  of  F o x p 3  pr ot ei n  a n d  e n h a n c e d  
Tr e g  f u n cti o n. A p a n  i n hi bit or m a y  t ar g et Cl a s s  I H D A C s  at  a l o w d o s e  
a n d  i m p air Tr e g f u n cti o n. At a hi g h er  d o s e,  t h e p a n  i n hi bit or m a y  t ar g et 
al s o  Cl a s s  II H D A C  a n d  s h o w  a d o mi n a nt  Tr e g  pr o m oti n g  eff e ct  ( S h e n L 
a n d  Pili  R  O n c oi m m u n ol o g y  2 0 1 3).  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
h a v e s h o w n t h e s y n er gi sti c eff e ct of e nti n o st at i n c o m bi n ati o n wit h hi g h d o s e i nt erl e u ki n 2 
(I L-2) i n t h e R E N C A m o d el ( K at o Y et al, Cli n C a n c er R e s e ar c h 2 0 0 8 ). B a s e d o n o ur 
pr e cli ni c al st u di e s, w e h a v e i niti at e d a P h a s e I/II cli ni c al st u d y wit h e nti n o st at a n d hi g h d o s e 
I L-2 i n p ati e nt s wit h m et a st ati c r e n al c ell c ar ci n o m a ( C T E P # 7 8 7 0 ) (Pili R et al A S C O G U 
2 0 1 6 ). T h e pri m ar y o bj e cti v e s w er e t o e v al u at e t h e s af et y, t ol er a bilit y a n d effi c a c y of t hi s 
c o m bi n ati o n  str at e g y.  T h e  m ai n  eli gi bilit y  crit eri a  w er e  cl e ar  c ell  hi st ol o g y,  n o  pri or  
tr e at m e nt s, a n d b ei n g fit t o r e c ei v e hi g h d o s e I L-2. T h e P h a s e I p orti o n c o n si st e d of t w o 
d o s e l e v el s of e nti n o st at ( 3 m g a n d 5 m g P O e v er y 1 4 d a y s) a n d a fi x e d st a n d ar d d o s e of 
I L-2 ( 6 0 0, 0 0 0 u nit s/ k g e v er y 8 h o ur s). T o t e st o ur h y p ot h e si s, t h e fi x e d s a m pl e si z e at t h e 
P h a s e II d o s e l e v el w a s 3 6 wit h a t y p e I/II err or of 1 0 %. If 1 1 or m or e of t h e p ati e nt s h a v e 
a r e s p o n s e, t h e h y p ot h e si s t h at t h e r e s p o n s e r at e of ≤ 2 0 % i s r ej e ct e d. D o s e l e v el s 1 a n d 
2 w er e c o m pl et e d wit h o ut D L T s a n d 5 m g w a s t h e R e c o m m e n d e d P h a s e II D o s e f or  
e nti n o st at.  T h e  m o st  c o m m o n  tr a n si e nt  gr a d e  3/ 4  t o xi citi e s  w er e  h y p o p h o s p h at e mi a  
( 1 6 %), l y m p h o p e ni a ( 1 5 %), a n d h y p o c al c e mi a ( 7 %). W e h a v e e nr oll e d 4 7 p ati e nt s ( 4 4 at 
d o s e l e v el 2), a n d 3 7 h a v e c o m pl et e d o n e c y cl e ( 8 4 d a y s) of tr e at m e nt. F o ur p ati e nt s w er e 
n ot e v al u a bl e. T hirt e e n p ati e nt s h a v e a c hi e v e d o bj e cti v e r e s p o n s e ( 3 5 %; 1 0 P R, 3 C R). 
T o d at e, t h e m e di a n pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al ( P F S) i s 1 6. 1 m o nt h s. D e cr e a s e d Tr e g s h a v e 
b e e n  o b s er v e d  f oll o wi n g  tr e at m e nt.  Pr eli mi n ar y  d at a  s u g g e st  a n  a s s o ci ati o n  of  hi g h er  
a cti v at e d  a nti g e n  pr e s e nti n g  c ell s  a n d  m o n o c yti c  m y el oi d -d eri v e d  s u p pr e s s or  c ell s  
( M D S C s) wit h o bj e cti v e r e s p o n s e s. T h e pr eli mi n ar y r e s ult s fr o m t hi s P h a s e I/II tri al s u g g e st 
t h at  e nti n o st at  m a y  i n cr e a s e  t h e  t h er a p e uti c  eff e ct  of  hi g h  d o s e  I L-2  b y  m o d ul ati n g  
i m m u n o s u p pr e s si v e c ell s. 
B a s e d o n t h e s e d at a w e h a v e t e st e d t h e  eff e ct of e nti n o st at i n c o m bi n ati o n wit h P D 1 
i n hi biti o n i n a m uri n e m o d el of r e n al c ell c ar ci n o m a ( R E N C A). A s s h o w n i n Fi g ur e 2 , 
e nti n o st at  
e n h a n c e d t h e 
a nti -t u m or eff e ct 
of a n a nti -P D 1 
a nti b o d y. T h e s e 
d at a s u g g e st t h at 
H D A C i n hi biti o n 
m a y s y n er gi z e 
wit h i m m u n e 
c h e c k p oi nt 
i n hi bit or s.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fi g ur e  2:  E nti n o st at  e n h a n c e s  t h e a nti -t u m or eff e ct  of  P D 1  i n hi biti o n i n t h e R E N C A  
m o d el.  M uri n e  r e n al c ell  c ar ci n o m a  c ell s  ( R E N C A) e x pr e s si n g  l u cif er a s e w er e  
ort h ot o pi c all y  i m pl a nt e d. Bi ol u mi n e s c e n c e  w a s  a s s e s s e d  at  r e g ul ar i nt er v al s ( s e e 
s c h e m a). T u m or  b e ari n g  a ni m al s  w er e  r a n d o mi z e d t o eit h er  v e hi cl e,  a nti -P D 1,  
e nti n o st at  or  c o m bi n ati o n.  E n d p oi nt  t u m or w ei g ht s  w er e  c oll e ct e d  o n  d a y  2 8.   


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
 B a c k gr o u n d  o n At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b i s a h u m a n i m m u n o gl o b uli n (I g) G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y c o n si sti n g of t w o 
h e a v y c h ai n s ( 4 4 8 a mi n o a ci d s) a n d t w o li g ht c h ai n s ( 2 1 4  a mi n o  a ci d s) a n d i s pr o d u c e d i n 
C hi n e s e h a m st er o v ar y c ell s.  At e z oli z u m a b w a s e n gi n e er e d t o eli mi n at e F c -eff e ct or  f u n cti o n 
vi a a  si n gl e a mi n o a ci d s u b stit uti o n ( a s p ar a gi n e t o al a ni n e) at p o siti o n 2 9 8 o n t h e h e a v y 
c h ai n, w hi c h r e s ult s i n a n o n -gl y c o s yl at e d a nti b o d y t h at h a s mi ni m al bi n di n g t o F c  r e c e pt or s 
a n d  pr e v e nt s  F c -eff e ct or  f u n cti o n  at  e x p e ct e d  c o n c e ntr ati o n s  i n  h u m a n s.  At e z oli z u m a b 
t ar g et s  h u m a n  pr o gr a m m e d  d e at h-li g a n d  1  ( P D-L 1)  a n d  i n hi bit s  it s  i nt er a cti o n  wit h  it s  
r e c e pt or, pr o gr a m m e d d e at h-1 ( P D -1).  At e z oli z u m a b al s o bl o c k s t h e bi n di n g of P D -L 1 t o 
B 7. 1,  a n  i nt er a cti o n  t h at  i s  r e p ort e d  t o  pr o vi d e  a d diti o n al  i n hi bit or y  si g n al s  t o  T  c ell s. 
At e z oli z u m a b  i s  b ei n g  i n v e sti g at e d  a s  a  p ot e nti al  t h er a p y  a g ai n st  s oli d  t u m or s  a n d  
h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s i n  h u m a n s.  
 S u m m ar y of N o n cli ni c al E x p eri e n c e  
T h e n o n cli ni c al str at e g y of t h e at e z oli z u m a b pr o gr a m w a s t o d e m o n str at e i n vitr o a n d 
i n vi v o a cti vit y, t o d et er mi n e i n vi v o p h ar m a c o ki n eti c ( P K) b e h a vi or, t o d e m o n str at e a n 
a c c e pt a bl e  s af et y  pr ofil e,  a n d  t o  i d e ntif y  a  P h a s e  I  st arti n g  d o s e.   C o m pr e h e n si v e  
p h ar m a c ol o g y, P K, a n d t o xi c ol o g y e v al u ati o n s w er e t h u s u n d ert a k e n wit h at e z oli z u m a b.  
T h e s af et y, p h ar m a c o ki n eti c s, a n d t o xi c o ki n eti c s of at e z oli z u m a b w er e i n v e sti g at e d i n mi c e 
a n d  c y n o m ol g u s  m o n k e y s  t o  s u p p ort  i ntr a v e n o u s  (I V)  a d mi ni str ati o n  a n d  t o  ai d  i n  
pr oj e cti n g  t h e  a p pr o pri at e  st arti n g  d o s e  i n  h u m a n s.   Gi v e n  t h e  si mil ar  bi n di n g  of  
at e z oli z u m a b f or c y n o m ol g u s m o n k e y a n d h u m a n P D -L 1, t h e c y n o m ol g u s m o n k e y w a s 
s el e ct e d  a s  t h e  pri m ar y  a n d  r el e v a nt  n o n cli ni c al  m o d el  f or  u n d er st a n di n g  t h e  s af et y,  
p h ar m a c o ki n eti c s, a n d t o xi c o ki n eti c s of at e z oli z u m a b.  
O v er all, t h e n o n cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c s a n d t o xi c o ki n eti c s o b s er v e d f or at e z oli z u m a b 
s u p p ort e d e ntr y i nt o cli ni c al st u di e s, i n cl u di n g pr o vi di n g a d e q u at e s af et y f a ct or s f or t h e 
pr o p o s e d P h a s e I st arti n g d o s e s.  T h e r e s ult s of t h e t o xi c ol o g y pr o gr a m w er e c o n si st e nt 
wit h t h e a nti ci p at e d p h ar m a c ol o gi c a cti vit y of d o w n -m o d ul ati n g t h e P D -L 1/ P D -1 p at h w a y 
a n d s u p p ort e d e ntr y i nt o cli ni c al tri al s i n p ati e nt s.  
R ef er t o t h e at e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s o n t h e n o n cli ni c al st u di e s.   
 Cli ni c al E x p eri e n c e wit h At e z oli z u m a b  
 O n g oi n g Cli ni c al St u di e s  
A s of 1 7 M a y 2 0 2 2 , 1 2 2  st u di e s ar e o n g oi n g wit h at e z oli z u m a b a s a si n gl e a g e nt or i n 
c o m bi n ati o n wit h ot h er t h er a pi e s.  Of t h e s e, cli ni c al d at a ar e a v ail a bl e f or m or e t h a n 5 0 
st u di e s. Effi c a c y  a n d/ or  s af et y  d at a  t h at ar e c o n si d er e d  s uffi ci e ntl y  r o b u st a n d  cli ni c all y  
r el e v a nt ar e a v ail a bl e  f or m or e  t h a n 4 0  st u di e s.  D et ail s of all o n g oi n g st u di e s c a n b e 
f o u n d i n t h e at e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e. 
 Cli ni c al S af et y  
A s  of  1 7 M a y  2 0 2 2 ,  a n  e sti m at e d  t ot al  of  > 3 1, 0 0 0  p ati e nt s  wit h  s oli d  t u m or  a n d  
h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s h a v e r e c ei v e d at e z oli z u m a b i n cli ni c al tri al p arti ci p ati o n a s a 
si n gl e  a g e nt  or  i n  c o m bi n ati o n  wit h  c yt ot o xi c  c h e m ot h er a p y  a n d/ or  t ar g et e d  t h er a p y.   
D et ail s r e g ar di n g cli ni c al s af et y c a n b e f o u n d i n t h e at e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
     A d v er s e E v e nt s  
S af et y fi n di n g s of si n gl e -a g e nt at e z oli z u m a b a cr o s s m ulti pl e t u m or t y p e s i n t h e cli ni c al 
d e v el o p m e nt  pr o gr a m  ar e  c o n si st e nt  wit h  t h e  k n o w n  m e c h a ni s m  of  a cti o n  of  
at e z oli z u m a b a n d t h e u n d erl yi n g di s e a s e.  O v er all, tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b i s w ell 
t ol er ate d, wit h a m a n a g e a bl e a d v er s e e v e nt pr ofil e.  C urr e ntl y, n o m a xi m u m t ol er at e d 
d o s e, n o d o s e -li miti n g t o xi citi e s, a n d n o cl e ar d o s e-r el at e d tr e n d s i n t h e i n ci d e n c e of 
a d v er s e e v e nt s h a v e b e e n d et er mi n e d.  A cr o s s all st u di e s a n d t u m or t y p e s, t h e m o st 
c o m m o nl y  r e p ort e d  a d v er s e  e v e nt s  wit h  si n gl e -a g e nt  at e z oli z u m a b  i n cl u d e  f ati g u e, 
d e cr e a s e d a p p etit e, n a u s e a, c o u g h, d y s p n e a, c o n sti p ati o n, p yr e xi a, di arr h e a, a n e mi a, 
b a c k  p ai n,  v o miti n g,  a st h e ni a,  art hr al gi a,  pr urit u s,  r a s h,  h e a d a c h e,  uri n ar y  tr a ct  
i nf e cti o n, a n d p eri p h er al e d e m a. 
T h e a d v er s e e v e nt s o b s er v e d wit h at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y 
a n d/ or t ar g et e d t h er a pi e s ar e c o n si st e nt wit h t h e k n o w n ri s k s of e a c h st u d y tr e at m e nt.  
S y st e mi c i m m u n e a cti v ati o n, c h ar a ct eri z e d b y a n e x c e s si v e i m m u n e r e s p o n s e, i s a 
p ot e nti al  ri s k  a s s o ci at e d  wit h  at e z oli z u m a b  w h e n  u s e d  i n  c o m bi n ati o n  wit h  a n ot h er  
i m m u n o m o d ul ati n g c o m p o u n d.     
 I m m u n e-R el at e d A d v er s e E v e nt s  
I m m u n e-r el at e d a d v er s e e v e nt s ar e c o n si st e nt wit h t h e r ol e of t h e P D-L 1/ P D -1 p at h w a y 
i n r e g ul ati n g p eri p h er al t ol er a n c e.  Gi v e n t h e m e c h a ni s m of a cti o n of at e z oli z u m a b, 
e v e nt s a s s o ci at e d wit h i nfl a m m ati o n a n d/ or i m m u n e -r el at e d a d v er s e e v e nt s ar e cl o s el y 
m o nit or e d d uri n g t h e at e z oli z u m a b cli ni c al pr o gr a m.  A s of t hi s I B u p d at e, i m m u n e -
r el at e d a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b i n cl u d e I R R s a n d i m m u n e-r el at e d 
h e p atiti s,  p n e u m o niti s,  c oliti s,  p a n cr e atiti s,  di a b et e s  m ellit u s,  h y p ot h yr oi di s m,  
h y p ert h yr oi di s m,  a dr e n al  i n s uffi ci e n c y,  h y p o p h y siti s,  G uill ai n -B arr é  s y n dr o m e,  
m y a st h e ni c s y n dr o m e/ m y a st h e ni a gr a vi s, m e ni n g o e n c e p h aliti s, m y o c ar diti s, n e p hriti s, 
m y o siti s, a n d s e v er e c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s . I m m u n e-r el at e d a d v er s e e v e nt s ar e 
d e s cri b e d i n f urt h er d et ail i n S e cti o n s 6. 4 a n d 6. 5 of t h e at e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e.  G ui d a n c e r e g ar di n g t h e m a n a g e m e nt of i m m u n e -r el at e d a d v er s e e v e nt s i s 
pr o vi d e d i n S e cti o n 6. 6 of t h e at e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  
 Cli ni c al A cti vit y  
  Si n gl e -A g e nt All I n di c ati o n s  
St u d y  P C D 4 9 8 9 g  i s  a n  o n g oi n g  P h a s e  I a  tri al  e v al u ati n g  t h e  s af et y  a n d  
p h ar m a c o ki n eti c s  of  si n gl e  a g e nt  at e z oli z u m a b  i n  p ati e nt s  wit h  l o c all y  a d v a n c e d  or  
m et a st ati c s oli d t u m or s or h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s.  A s of t h e C C O D of 1 5 D e c e m b er 
2 0 1 5, s af et y i nf or m ati o n w a s a v ail a bl e f or 6 2 9 s af et y -e v al u a bl e p ati e nt s fr o m all li n e s 
of t h er a p y, i n cl u di n g f or t h e f oll o wi n g t u m or t y p e s:  N S C L C = 8 9, U C = 9 5, R C C = 7 2, 
T N B C = 1 1 1, a n d S C L C = 1 7.  T h e s e s af et y -e v al u a bl e p ati e nt s r e c ei v e d a r a n g e of 
at e z oli z u m a b d o s e s:  ≤ 1 m g/ k g q 3 w = 9, 3 m g/ k g q 3 w = 3, 1 0  m g/ k g q 3 w = 3 6, 1 5 
m g/ k g q 3 w = 2 3 6, 2 0 m g/ k g q 3 w = 1 4 6, a n d 1 2 0 0  m g q 3 w = 1 9 9.  T h e m e di a n a g e of 
t h e 6 2 9 s af et y-e v al u a bl e p ati e nt s w a s 6 1 y e ar s.  T hi s p o p ul ati o n w a s pr e d o mi n a ntl y 
W hit e  ( 7 9. 5 %),  a p pr o xi m at el y  h alf  w er e  m al e  ( 5 1. 7 %  m al e  v s.  4 8. 3 %  f e m al e),  a n d  
a p pr o xi m at el y h alf wit h a n E C O G p erf or m a n c e s c or e s of 0 at b a s eli n e ( 4 5. 2 % wit h a 
p erf or m a n c e s c or e of 0 a n d 5 4. 2 % wit h a p erf or m a n c e s c or e of 1).  Sli g htl y m or e t h a n 
h alf  ( 5 3. 7 %)  of  t h e  p ati e nt s  w er e  c urr e nt  or  pr e vi o u s  s m o k er s.   T hi s  p o p ul ati o n  
r e pr e s e nt e d all li n e s of t h er a p y, wit h t h e v a st m aj orit y of p ati e nt s at 2 L ( 3 0. 8 %) a nd 3 L 
+ ( 5 5. 4 %).    


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
O v er all, t h e s af et y pr ofil e of at e z oli z u m a b a s m o n ot h er a p y w a s g e n er all y c o n si st e nt 
a cr o s s t h e diff er e nt i n di c ati o n s. Pl e a s e r ef er t o t h e at e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e 
f or m or e d et ail e d i nf or m ati o n. 
 S af et y-E v al u a bl e R e n al C ell C ar ci n o m a P ati e nt s  
A s of t h e C C O D of 1 5 D e c e m b er 2 0 1 5, 7 2 s af et y -e v al u a bl e 1 L + p ati e nt s wit h R C C h a d 
r e c ei v e d si n gl e-a g e nt at e z oli z u m a b ( 3 m g/ k g q 3 w = 2; 1 0 m g/ k g q 3 w = 1 2; 1 5 m g/ k g = 
1 9; 2 0 m g/ k g = 3 6; 1 2 0 0 m g = 3).  T hi s p o p ul ati o n h a d a m e di a n a g e of 6 2 y e ar s.   
A p pr o xi m at el y  t hr e e -q u art er s  of  t h e  p ati e nt s  w er e  w hit e  ( 7 5 %)  a n d  m al e  ( 7 6. 4 %).   
Sli g htl y  o v er  h alf  h a d  a n  E C O G  p erf or m a n c e  s c or e  of  0  at  b a s eli n e  ( 5 8. 3 %;  t h e  
r e m ai n d er h a d a b a s eli n e s c or e of 1), a n d a n e q u al n u m b er h a d n e v er s m o k e d ( 5 0 %) 
v er s u s t h o s e w h o w er e c urr e nt s m o k er s or wit h a pri or hi st or y of s m o ki n g ( 5 0 %).  
Al m o st  all  t h e  s af et y -e v al u a bl e  p ati e nt s  ( 9 7. 2 %)  wit h  R C C  r e p ort e d  o n e  or  m or e  
a d v er s e  e v e nt s.    T h e  m o st  c o m m o n  a d v er s e  e v e nt s  o b s er v e d  ( ≥  2 0 %)  w er e  f ati g u e 
( 4 3. 1 %), c o u g h ( 3 4. 7 %), art hr al gi a ( 3 0. 6 %), n a u s e a a n d d e cr e a s e d a p p etit e ( 2 7. 8 % 
e a c h), c o n sti p ati o n ( 2 6. 4 %), p yr e xi a ( 2 5. 0 %), b a c k p ai n ( 2 3. 6 %), di arr h e a a n d d y s p n e a 
( 2 2. 2 % e a c h), a n d a n e mi a ( 2 0. 8 %).   
A d v er s e e v e nt s of Gr a d e 3 or 4 s e v erit y w er e r e p ort e d i n 3 7 p ati e nt s ( 5 1. 4 %), a n d i n 1 3 
( 1 8. 1 %)  p ati e nt s,  t h e  e v e nt s  w er e  c o n si d er e d  r el at e d  t o  at e z oli z u m a b  b y  t h e  
i n v e sti g at or.    T h e  Gr a d e  3 −4  e v e nt s  t h at  o c c urr e d  i n  >  2  p ati e nt s  ( >  2. 8 %)  i n cl u d e d 
d y s p n e a ( 9. 7 %), a n e mi a ( 6. 9 %), a n d f ati g u e, a st h e ni a, pl e ur al eff u si o n, p at h ol o gi c al 
fr a ct ur e,  a n d  h y p er gl y c e mi a  ( 4. 2 %).   M o st  of  t h e  at e z oli z u m a b-r el at e d  Gr a d e  3 −4 
e v e nt s w er e si n gl e o c c urr e n c e s, wit h f ati g u e a n d a n e mi a r e p ort e d i n 4. 2 % or 3 p ati e nt s 
e a c h.  
N o s af et y -e v al u a bl e p ati e nt wit h R C C e x p eri e n c e d a Gr a d e 5 e v e nt ( s e e T a bl e 2 4).  
S eri o u s  a d v er s e  e v e nt s  w er e  o b s er v e d  i n  2 7  p ati e nt s  ( 3 7. 5 %),  wit h  p yr e xi a  a n d  
d y s p n e a ( 5. 6 % or 4 p ati e nt s e a c h) a n d p at h ol o gi c al fr a ct ur e a n d pl e ur al eff u si o n ( 4. 2 % 
or 3 p ati e nt s e a c h) b ei n g t h e m o st c o m m o n.  Of t h e 2 7 p ati e nt s wit h s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s,  8 ( 1 1. 1 %) h a d e v e nt s t h at w er e a s s e s s e d a s r el at e d t o at e z oli z u m a b.  T h e s e 
e v e nt s  w er e  p yr e xi a,  i nfl u e n z a -li k e  ill n e s s,  at a xi a,  m y a st h e ni a  gr a vi s,  a ut oi m m u n e  
h y p ot h yr oi di s m, a b d o mi n al p ai n, s ui ci d e att e m pt, a n d d y s p n e a.  All e v e nt s b ut p yr e xi a 
( 2 p ati e nt s) w er e si n gl e o c c urr e n c e s.   
T h e  a d v er s e  e v e nt s  t h at  l e d  t o  at e z oli z u m a b  di s c o nti n u ati o n  i n  3  p ati e nt s  ( 4. 2 %)  
i n cl u d e d a Gr a d e 2 g a z e p al s y, a Gr a d e 3 f ati g u e, a n d a Gr a d e 4 s ui ci d e att e m pt. 
O v er all, t h e s af et y pr ofil e f or t hi s R C C c o h ort w a s c o n si st e nt wit h t h e s af et y pr ofil e of 
at e z oli z u m a b  f or  all  s af et y -e v al u a bl e  p ati e nt s  i n  St u d y  P C D 4 9 8 9 g,  a s  w ell  a s  wit h  
s y m pt o m s a s s o ci at e d wit h t h e u n d erl yi n g di s e a s e.  
Pl e a s e r ef er t o t h e at e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or f urt h er d et ail s.  
 C o m bi n ati o n wit h C h e m ot h er a p y or T ar g et e d A g e nt s  
St u d y  G P 2 8 3 2 8  i s  a n  o n g oi n g  P h a s e  I b  tri al  of  at e z oli z u m a b  i n  c o m bi n ati o n  wit h  
b e v a ci z u m a b a n d/ or c h e m ot h er a p y i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d s oli d t u m or s.  A s of t h e 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
C C O D of 1 4 J a n u ar y 2 0 1 6, t h er e w er e 2 0 8 s af et y -e v al u a bl e p ati e nt s e nr oll e d a cr o s s 
si x tr e at m e nt ar m s:  
 
● Ar m A:  at e z oli z u m a b + b e v a ci z u m a b i n p ati e nt s wit h m ulti pl e s oli d t u m or t y p e s 
i n cl u di n g C R C a n d R C C ( n = 6 4) 
● Ar m B:  at e z oli z u m a b + b e v a ci z u m a b + m F O L F O X -6 i n p ati e nt s wit h 1 L C R C ( n = 
3 6)  
● Ar m C:  at e z oli z u m a b + c ar b o pl ati n + p a clit a x el i n p ati e nt s wit h 1 L N S C L C ( n = 
2 5)  
● Ar m D:  at e z oli z u m a b + c ar b o pl ati n + p e m etr e x e d i n p ati e nt s wit h 1 L N S C L C ( n = 
2 5)  
● Ar m E:  at e z oli z u m a b + c ar b o pl ati n + n a b -p a clit a x el i n p ati e nt s wit h 1 L N S C L C ( n 
= 2 6)  
● Ar m F:   at e z oli z u m a b + n a b -p a clit a x el i n p ati e nt s wit h 1 L + T N B C ( n = 3 2)  
 
Of t h e 2 0 8 s af et y -e v al u a bl e p ati e nt s a cr o s s all tr e at m e nt ar m s, 9 9. 5 % r e p ort e d a n 
a d v er s e e v e nt, wit h t h e m o st c o m m o n ( ≥ 2 0 %) b ei n g f ati g u e ( 6 3. 0 %), n a u s e a ( 4 8. 1 %), 
di arr h e a  ( 4 4. 2 %),  d e cr e a s e d  a p p etit e  ( 3 3. 2 %),  n e utr o p e ni a  ( 3 2. 7 %),  c o n sti p ati o n  
( 2 9. 8 %),  p yr e xi a  ( 2 7. 9 %),  v o miti n g  ( 2 7. 4 %),  n e ur o p at h y  p eri p h er al  ( 2 6. 9 %),  c o u g h  
( 2 5. 0 %), a n e mi a ( 2 4. 5 %), art hr al gi a ( 2 4. 0 %), h e a d a c h e ( 2 1. 6 %), a n d al o p e ci a ( 2 1. 2 %). 
 
Gr a d e  3 −4  a d v er s e  e v e nt s  w er e  r e p ort e d  i n  7 0. 7 %  of  t h e  s af et y -e v al u a bl e  p ati e nt s.  
T h e Gr a d e 3 −4 a d v er s e e v e nt s wit h t h e hi g h e st o c c urr e n c e s ( ≥ 1 0 p ati e nt s or ≥ 4. 8 %) 
w er e  n e utr o p e ni a  ( 2 6. 0 %),  a n e mi a  ( 1 0. 6 %),  di arr h e a  ( 5. 8 %),  n e utr o p hil  c o u nt  
d e cr e a s e d ( 7. 2 %), p n e u m o ni a ( 5. 3 %), a n d t hr o m b o c yt o p e ni a a n d f ati g u e ( 4. 8 % e a c h).  
T h e m o st c o m m o n ( ≥ 5 p ati e nt s or 2. 4 %) Gr a d e 3 −4 e v e nt s r el at e d t o at e z oli z u m a b a s 
a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or i n cl u d e d n e utr o p e ni a a n d f ati g u e ( 3. 8 % e a c h) a n d a n e mi a 
a n d A S T i n cr e a s e d ( 2. 4 % e a c h).  
 
T w o p ati e nt s ( 1. 0 %) e x p eri e n c e d Gr a d e 5 a d v er s e e v e nt s ≤ 3 0 d a y s of di s c o nti n ui n g 
st u d y tr e at m e nt.  B ot h w er e p ati e nt s wit h N S C L C ( Ar m s C a n d E), a n d t h e t w o e v e nt s 
w er e p n e u m o ni a a n d s y st e mi c c a n di d a a n d w er e c o n si d er e d r el at e d t o at e z oli z u m a b 
b y t h e i n v e sti g at or. T w o ot h er p ati e nt s e x p eri e n c e d Gr a d e 5 e v e nt s > 3 0 d a y s aft er 
di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt t h at w er e a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a s r el at e d t o 
at e z oli z u m a b; a n Ar m C ( N S C L C) p ati e nt wit h p n e u m o niti s ( wit h p o s si bl e c o n c urr e nt 
i nf e cti o u s s o ur c e)  a n d a n Ar m E ( N S C L C ) p ati e nt wit h a ut oi m m u n e h e p atiti s ( s e e al s o 
di s c u s si o n o n Ar m s C, D, a n d E b el o w).   
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d i n 8 9 p ati e nt s ( 4 2. 8 %).  T h e e v e nt s o c c urri n g i n 
≥ 5 p ati e nt s or ≥ 2. 4 % of p ati e nt s i n cl u d e d p n e u m o ni a ( 5. 3 %), d e h y dr ati o n ( 3. 4 %), a n d 
p yr e xi a ( 2. 9 %), a n d f e bril e n e utr o p e ni a a n d n e utr o p e ni a ( 2. 4 % e a c h).  S eri o u s a d v er s e 
e v e nt s c o n si d er e d r el at e d t o at e z oli z u m a b i n cl u d e d f ati g u e i n 3 p ati e nt s ( 1. 4 %) a n d 
p yr e xi a, f e bril e n e utr o p e ni a, p n e u m o niti s, a n d d e h y dr ati o n i n 2 p ati e nt s e a c h ( 1. 0 %).     
 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
O v er all,  1 2  p ati e nt s  ( 5. 8 %)  di s c o nti n u e d  at e z oli z u m a b  d u e  t o  a d v er s e  e v e nt s  
r e g ar dl e s s of c a u s alit y.  All e v e nt s w er e si n gl e o c c urr e n c e s, wit h 8 p ati e nt s r e p orti n g 
Gr a d e 3 e v e nt s (i n cl u di n g d e cr e a s e d a p p etit e, d e h y dr ati o n, h y p er c al c e mi a, pl at el et 
c o u nt d e cr e a s e d, h y p o xi a, a n d p n e u m o niti s).  T h e Gr a d e 4 e v e nt s w er e r e p ort e d i n 2 
p ati e nt s a n d w er e A L T a n d A S T i n cr e a s e d, n e utr o p e ni a, a n d p a n c yt o p e ni a.  
 
T h e s af et y pr ofil e s of t h e si x tr e at m e nt ar m s w er e g e n er all y c o m p ar a bl e wit h e a c h 
ot h er, alt h o u g h Ar m A, w hi c h i s at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h a n ot h er m o n o cl o n al 
a nti b o d y v er s u s a c h e m ot h er a p e uti c a g e nt, h a d l o w er fr e q u e n ci e s of Gr a d e 3 −4 e v e nt s 
a n d r e l at e d Gr a d e 3 −4 e v e nt s.  T h e s e s af et y d at a s u g g e st t h at at e z oli z u m a b c a n b e 
s af el y c o m bi n e d wit h st a n d ar d c h e m ot h er a p y tr e at m e nt s.  At e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n 
wit h c yt ot o xi c c h e m ot h er a p y h a s n ot b e e n a s s o ci at e d wit h a d diti v e s e v er e ( Gr a d e 3 or 
hi g h er) t o xi citi e s.  T h e a d v er s e e v e nt s o b s er v e d f or at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
c h e m ot h er a p y ar e c o n si st e nt wit h t h e k n o w n ri s k s of e a c h st u d y tr e at m e nt.  
 
Pl e a s e r ef er t o t h e at e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e  f or m or e d et ail e d i nf or m ati o n. 
 Cli ni c al P h ar m a c o ki n eti c s a n d I m m u n o g e ni cit y  
T h er e h a v e b e e n n o d e di c at e d cli ni c al p h ar m a c ol o g y st u di e s c o n d u ct e d f or at e z oli z u m a b.  
At e z oli z u m a b p h ar m a c o ki n eti c s a n d ot h er d at a h a v e b e e n a n al y z e d fr o m t h e f oll o wi n g 
at e z oli z u m a b  m o n ot h er a p y  st u di e s:   P C D 4 9 8 9 g,  J O 2 8 9 4 4,  I M vi g or  2 1 0,  BI R C H,  
P O P L A R, a n d  FI R.  N o fi n al P K d at a ar e a v ail a bl e fr o m st u di e s w h er e at e z oli z u m a b h a s 
b e e n d o s e d i n c o m bi n ati o n wit h ot h er a nti -c a n c er a g e nt s.   
T h e p h ar m a c o ki n eti c s of at e z oli z u m a b m o n ot h er a p y h a v e b e e n c h ar a ct eri z e d i n p ati e nt s 
i n St u d y P C D 4 9 8 9 g at d o s e s 0. 0 1 m g/ k g t o 2 0 m g/ k g q 3 w, i n cl u di n g t h e fi x e d d o s e 1 2 0 0 
m g ( e q ui v al e nt t o 1 5 m g/ k g).  E x p o s ur e t o at e z oli z u m a b i n cr e a s e d d o s e pr o p orti o n all y 
o v er t h e d o s e r a n g e of 1 m g/ k g t o 2 0 m g/ k g.  W hil e a s u b s et of A T A -p o siti v e p ati e nt s i n 
St u d y P C D 4 9 8 9 g r e c ei vi n g 0. 3 t o 3 m g/ k g at e z oli z u m a b q 3 w e x p eri e n c e d a r e d u cti o n of 
at e z oli z u m a b C mi n  t o b el o w t h e P K a s s a y l o w er li mit of q u a ntifi c ati o n ( L O Q), p ati e nt s 
r e c ei vi n g 1 0 t o 2 0 m g/ k g at e z oli z u m a b, i n cl u di n g t h e fi x e d 1 2 0 0 m g d o s e, m ai nt ai n e d 
g e o m etri c  m e a n  C mi n  t h at  w a s  i n  e x c e s s  of  b ot h  t h e  L O Q  a n d  t h e  t ar g et  s er u m  
c o n c e ntr ati o n of 6 µ g/ m L ( D e n g et al. 2 0 1 6).  
A  P h a s e  I  p o p P K  a n al y si s  t h at  i n cl u d e d  4 7 2  p ati e nt s  fr o m  St u di e s  P C D 4 9 8 9 g  a n d  
J O 2 8 9 4 4 d e s cri b e d at e z oli z u m a b p h ar m a c o ki n eti c s f or t h e d o s e r a n g e 1 -2 0 m g/ k g wit h 
a  li n e ar  t w o -c o m p art m e nt  di s p o siti o n  m o d el  wit h  fir st -or d er  eli mi n ati o n.   T h e  p o p P K  
a n al y si s i n di c at e d t h at c e ntr al c o m p art m e nt v ol u m e of di stri b uti o n ( V 1) w a s 3. 2 8 L a n d 
t h e Vs s w a s 6. 9 1 L i n t h e t y pi c al p ati e nt.  F urt h er, t h e C L of at e z oli z u m a b w a s 0. 2 0 L/ d a y 
a n d t h e t 1/ 2  w a s 2 7 d a y s.  St e a d y st at e w a s o bt ai n e d aft er 6 t o 9 w e e k s ( 2 t o 3 c y cl e s) of 
r e p e at e d d o si n g.  T h e s y st e mi c a c c u m ul ati o n i n A U C, Cm a x , a n d Cmi n  w a s 1. 9 1, 1. 4 6, a n d 
2. 7 5 -f ol d, r e s p e cti v el y. 
B a s e d o n a n a n al y si s of e x p o s ur e, s af et y, a n d effi c a c y d at a, t h e f oll o wi n g f a ct or s h a d n o 
cli ni c all y r el e v a nt eff e ct: a g e ( 2 1 -8 9 y e ar s), b o d y w ei g ht, g e n d er, p o siti v e A T A st at u s, 
al b u mi n  l e v el s,  t u m or  b ur d e n,  r e gi o n  or  et h ni cit y,  r e n al  i m p air m e nt,  mil d  h e p ati c  
i m p air m e nt, l e v el of P D-L 1 e x pr e s si o n, or E C O G st at u s.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
T h e eff e ct of m o d er at e or s e v er e h e p ati c i m p air m e nt ( bilir u bi n > U L N a n d A S T > U L N or 
bilir u bi n  1. 0  t o  1. 5  ≥  x  U L N  a n d  a n y  A S T  el e v ati o n)  o n  t h e  p h ar m a c o ki n eti c s  of 
at e z oli z u m a b i s u n k n o w n.  
  Dr u g I nt er a cti o n s  
N o f or m al P K dr u g -dr u g i nt er a cti o n st u di e s f or at e z oli z u m a b h a v e b e e n c o n d u ct e d. T h er e 
ar e n o k n o w n i nt er a cti o n s wit h ot h er m e di ci n al pr o d u ct s or ot h er f or m of i nt er a cti o n s.  
 M ar k eti n g E x p eri e n c e  
At e z oli z u m a b w a s a p pr o v e d b y t h e U. S. F D A i n M a y 2 0 1 6 f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h 
l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c U C. Si n c e 2 0 1 6 it h a s b e e n F D A a p pr o v e d f or e xt e n si v e -
st a g e s m all c ell l u n g c a n c er, h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a, a n d m el a n o m a.     
A d diti o n all y,  at e z oli z u m a b  f or  t h e  tr e at m e nt  of  l o c all y  a d v a n c e d  or  m et a st ati c  U C  a n d  
l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c N S C L C i s u n d er g oi n g r e g ul at or y r e vi e w i n E ur o p e a n d ot h er 
c o u ntri e s.  
1. 2  E nti n o st at  
 B a c k gr o u n d  
E nti n o st at  i s  a  m e m b er  of  t h e  s u b stit ut e d  p yri d yl c ar b a m at e  cl a s s  of  H D A C -i n hi biti n g 
c o m p o u n d s wit h or al bi o a v ail a bilit y ( S ait o 1 9 9 9, S u z u ki 1 9 9 9).  It s el e cti v el y i n hi bit s cl a s s 
I a n d I V H D A C s, s p e cifi c all y, H D A C s 1, 2, 3, a n d 1 1, t h u s pr o m oti n g h y p er a c et yl ati o n of 
hi st o n e s  a n d  all o wi n g  tr a n s cri pti o n al  a cti v ati o n  of  a  di sti n ct  s et  of  g e n e s,  ulti m at el y  
i n hi biti n g c ell pr olif er ati o n, t er mi n al diff er e nti ati o n, a n d/ or i n d u c e d a p o pt o si s.  T hi s i s of or m 
s el e cti vit y m a y diff er e nti at e t h e s af et y a n d effi c a c y pr ofil e s fr o m t h o s e of n o n s el e cti v e p a n -
H D A C i n hi bit or s.   
E nti n o st at i n hi bit s H D A C s i n vitr o a n d h a s t u m or c ell gr o wt h -i n hi biti n g a cti vit y i n c ult ur e 
a n d i n m uri n e h u m a n x e n o gr aft m o d el s ( S u z u ki 1 9 9 9, S ait o 1 9 9 9).  E nti n o st at s y n er gi z e s 
wit h a n d e n h a n c e s t h e a cti vit y of a br o a d s p e ctr u m of a nti c a n c er a g e nt s.  It al s o r e st or e s 
s e n siti vit y t o s e v er al a nti c a n c er a g e nt s i n dr u g r e si st a n c e m o d el s.  C o m bi n ati o n s wit h a nti -
e str o g e n s, E G F Ri, a n d D N M T i n hi bit or s ( D N M Ti) ar e a m o n g t h e m o st pr o mi si n g t o d at e.  
E nti n o st at h a s b e e n e v al u at e d i n > 9 0 0 c a n c er p ati e nt s wit h s oli d t u m or s ( s u c h a s br e a st 
c a n c er a n d n o n -s m all c ell l u n g c a n c er [ N S C L C]) a n d n u m er o u s h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s, 
a s e n u m er at e d i n S e cti o n s 1 a n d 5. 2.  I n P h a s e 1 a n d P h a s e 2 st u di e s, e nti n o st at h a s 
b e e n st u di e d a s a m o n ot h er a p y a n d i n c o m bi n ati o n wit h AI s, v ari o u s ki n a s e i n hi bit or s, A Z A, 
1 3 -ci s -r eti n oi c a ci d, a n d G M-C S F.  E nti n o st at i s c urr e ntl y i n P h a s e 3 d e v el o p m e nt.  
E nti n o st at h a s b e e n s h o w n t o i n d u c e a c et yl ati o n a n d alt er t h e f u n cti o n of m ulti pl e c a n c er 
r el e v a nt pr ot ei n s u b str at e s.  T h e s e c ell ul ar c h a n g e s h a v e pr o vi d e d t h e r ati o n al e f or t e sti n g 
of e nti n o st at i n vitr o a n d i n vi v o i n c o m bi n ati o n wit h a wi d e r a n g e of t ar g et e d t h er a pi e s, 
c h e m ot h er a pi e s, a n d ot h er e pi g e n eti c t h er a pi e s ( e. g., a D N M Ti).   
I n st u di e s r e p ort e d t o d at e, t h e p h ar m a c o ki n eti c s of e nti n o st at w er e li n e ar o v er t h e d o s a g e s 
of 2 t o 1 2 m g/ m 2 a n d w er e v ari a bl e, wit h c o effi ci e nt s of v ari ati o n ( C V %) of a p pr o xi m at el y 
4 0 %.  T h e t er mi n al h alf -lif e of a p pr o xi m at el y 1 0 0 h o ur s all o w s w e e kl y or e v er y - 2-w e e k 
d o si n g.  Fi x e d d o si n g, w a s s u p p ort e d b y a n al y si s of c o v ari at e s ( e. g., b o d y s urf a c e ar e a 
[ B S A], b o d y-m a s s i n d e x [ B MI], l e a n -b o d y m a s s) i n 6 4 p ati e nt s ( A c h ar y a 2 0 0 6).  Hi st o n e 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
h y p er a c et yl ati o n  w a s  e vi d e nt  at  all  d o s e s  t e st e d  t o  d at e,  c o nfir mi n g  t h e  i nt e n d e d  
p h ar m a c ol o gi c eff e ct.  
B a s e d o n t h e r e s ult s of t h e cli ni c al st u di e s, t h e r e c o m m e n d e d d o s e r e gi m e n s f or f urt h er 
d e v el o p m e nt ar e 5 m g w e e kl y, 1 0 m g e v er y 2 w e e k s, or 7 m g w e e kl y f or 3 w e e k s of a 4 -
w e e k c y cl e.  E nti n o st at i s t o b e a d mi ni st er e d o n a n e m pt y st o m a c h, at l e a st 2 h o ur s aft er 
a m e al a n d 1 h o ur b ef or e t h e n e xt m e al. T h e s e r e c o m m e n d ati o n s ar e b a s e d o n r e s ult s 
fr o m P h a s e 1 a n d 2 st u di e s i n w hi c h v ari o u s d o s e s (r a n gi n g fr o m 1. 7 t o 1 7 m g/ w e e k) a n d 
r e gi m e n s w er e e v al u at e d.  All d o s e s t e st e d s h o w e d e vi d e n c e of hi st o n e h y p er a c et yl ati o n 
i n P B M C s.  A d o s e i nt e n sit y of 2 0 m g e v er y 4 w e e k s, w hi c h w a s g e n er all y t ol er at e d w ell i n 
t h e P h a s e 1 a n d 2 st u di e s, i s e x p e ct e d t o b e p h ar m a c ol o gi c all y a cti v e a n d t ol er a bl e w h e n 
gi v e n eit h er al o n e or i n c o m bi n ati o n wit h ot h er a nti c a n c er tr e at m e nt s.   T hi s d o s e i nt e n sit y 
c a n b e a c hi e v e d b y d o si n g a c c or di n g t o t h e r e gi m e n s a b o v e. E nti n o st at h a s n ot y et b e e n 
e v al u at e d i n p e di atri c p o p ul ati o n s.   
F or f urt h er d et ail s, s e e t h e e nti n o st at I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  
 S af et y Pr ofil e  
T h e s af et y a n d effi c a c y of e nti n o st at h a v e b e e n e v al u at e d i n > 9 0 0 p ati e nt s wit h c a n c er i n 
2 9  i n d u str y/ N CI -s p o n s or e d  cli ni c al  st u di e s,  of  w hi c h  6  ar e  o n g oi n g.  R e g ar dl e s s  of  
i n di c ati o n a n d r e gi m e n, t h e m o st fr e q u e ntl y r e p ort e d A E s wit h e nti n o st at i n cl u d e d f ati g u e; 
GI di st ur b a n c e s, pri m aril y n a u s e a wit h or wit h o ut v o miti n g, a n or e xi a, a n d di arr h e a; a n d 
h e m at ol o gi c  a b n or m aliti e s,  pri m aril y  a n e mi a,  t hr o m b o c yt o p e ni a,  n e utr o p e ni a,  a n d  
l e u k o p e ni a.  Gr a d e 3 a n d 4 h e m at ol o gi c a b n or m aliti e s w er e c o m m o nl y s e e n i n p ati e nt s 
wit h h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s, b ut w er e m u c h l e s s pr e v al e nt i n p ati e nt s wit h s oli d t u m or s.   
E nti n o st at h a s b e e n a d mi ni st er e d i n c o m bi n ati o n wit h e st a bli s h e d a nti c a n c er a g e nt s i n 2 2 
cli ni c al  st u di e s,  1 7  i n  p ati e nt s  wit h  s oli d  t u m or s  a n d  5  i n  p ati e nt s  wit h  h e m at ol o gi c  
m ali g n a n ci e s.  T o d at e, a t ot al of 6 9 9 p ati e nt s h a v e r e c ei v e d at l e a st 1 d o s e of e nti n o st at 
i n  c o m bi n ati o n  wit h  a n ot h er  a g e nt,  i n cl u di n g  4 9 4  p ati e nt s  wit h  s oli d  t u m or s  a n d  2 0 5  
p ati e nt s  wit h  h e m at ol o gi c  m ali g n a n ci e s.   A g e nt s  a d mi ni st er e d  i n  c o m bi n ati o n  wit h  
e nti n o st at h a v e i n cl u d e d t h e AI s e x e m e st a n e, l etr o z ol e, a n d a n a str o z ol e ( n = 1 1 1);  erl oti ni b 
( n = 9 9); A Z A ( n = 3 1 9); a n d ot h er a g e nt s ( n = 1 7 0). 
O v er all, 9 7 % of t h e 6 9 9 p ati e nt s w h o r e c ei v e d e nti n o st at i n c o m bi n ati o n wit h a n ot h er a g e nt 
e x p eri e n c e d at l e a st 1 T E A E, i n cl u di n g 9 6 % of t h e 4 9 4 p ati e nt s wit h s oli d t u m or s a n d all 
( 1 0 0 %)  2 0 5  p ati e nt s  wit h  h e m at ol o gi c  m ali g n a n ci e s.  I n  g e n er al,  t h e  m o st  fr e qu e ntl y 
r e p ort e d A E s a m o n g p ati e nt s r e c ei vi n g e nti n o st at i n c o m bi n ati o n, r e g ar dl e s s of i n di c ati o n, 
w er e  f ati g u e,  n a u s e a,  a n e mi a,  t hr o m b o c yt o p e ni a,  l e u k o p e ni a,  di arr h e a,  v o miti n g,  a n d  
n e utr o p e ni a.   
I n g e n er al, p ati e nt s wit h h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s t e n d e d t o h a v e a hi g h er i n ci d e n c e of 
A E s, p arti c ul arl y h e m at ol o gi c t o xi citi e s.  F or i n st a n c e, f e bril e n e utr o p e ni a o c c urr e d at a n 
i n ci d e n c e of 3 4 % i n p ati e nt s wit h h e m at ol o gi c t o xi citi e s v er s u s < 1 % i n p ati ent s wit h s oli d 
t u m or s.  H o w e v er, diffi c ulti e s ari s e i n i nt er pr eti n g diff er e n c e s i n A E i n ci d e n c e s b et w e e n t h e 
p ati e nt gr o u p s, a s t h e diff er e n c e s m a y b e i nfl u e n c e d b y t h e p arti c ul ar c o m bi n ati o n dr u g, 
t h e u n d erl yi n g m ali g n a n c y, t h e st a g e of di s e a s e, t h e e xt e nt of pri or tr e at m e nt, a n d ot h er 
b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s of t h e v ari o u s p o p ul ati o n s.    
F or f urt h er d et ail s, s e e t h e e nti n o st at I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
1. 3  B e v a ci z u m a b  
 B a c k gr o u n d  
B e v a ci z u m a b h a s b e e n st u di e d i n a m ultit u d e of P h a s e I, II, a n d III cli ni c al tri al s i n m or e 
t h a n 2 2, 0 0 0 p ati e nt s a n d i n m ulti pl e t u m or t y p e s. A p pr o xi m at el y 1, 7 2 0, 0 0 0 p ati e nt s h a v e 
b e e n e x p o s e d t o b e v a ci z u m a b a s a m ar k et e d pr o d u ct or i n cli ni c al tri al s.  T h e f oll o wi n g 
di s c u s si o n s u m m ari z e s b e v a ci z u m a b’ s s af et y pr ofil e a n d pr e s e nt s s o m e of t h e effi c a c y 
r e s ult s  p erti n e nt  t o  t hi s  p arti c ul ar  tri al.  Pl e a s e  r ef er  t o  t h e  b e v a ci z u m a b  I n v e sti g at or  
Br o c h ur e f or d e s cri pti o n s of all c o m pl et e d P h a s e I, II, a n d III tri al s r e p ort e d t o d at e.  
I n a l ar g e p h a s e III st u d y ( A V F 2 1 0 7 g) i n p ati e nt s wit h m et a st ati c c ol or e ct al c a n c er, t h e 
a d diti o n  of  b e v a ci z u m a b,  a  m o n o cl o n al  a nti b o d y  dir e ct e d  a g ai n st  v a s c ul ar  e n d ot h eli al  
gr o wt h f a ct or ( V E G F), t o iri n ot e c a n/ 5 -fl u or o ur a cil/l e u c o v ori n (I F L) c h e m ot h er a p y re s ult e d 
i n a cli ni c all y a n d st ati sti c all y si g nifi c a nt i n cr e a s e i n d ur ati o n of s ur vi v al, wit h a h a z ar d r ati o 
of  d e at h  of  0. 6 6  ( p  < 0. 0 0 1)  a n d  a  m e di a n  s ur vi v al  of  2 0. 3  v s.  1 5. 6  m o nt h s.   Si mil ar  
i n cr e a s e s w er e s e e n i n pr o gr e s si o n-fr e e s ur vi v al ( 1 0. 6 v s. 6. 2 m o nt h s; H R 0. 5 4, p < 0. 0 0 1), 
o v er all r e s p o n s e r at e ( 3 4. 8 % v s. 4 4. 8 %; p  = 0. 0 0 4) a n d d ur ati o n of r e s p o n s e ( 1 0. 4 v s. 7. 1 
m o nt h s; H R 0. 6 2, p  = 0. 0 0 1) f or t h e c o m bi n ati o n ar m v er s u s t h e c h e m ot h er a p y o nl y ar m 
( b e v a ci z u m a b I n v e sti g at or Br o c h ur e, N o v e m b er 2 0 1 2).  B a s e d o n t h e s ur vi v al a d v a nt a g e 
d e m o n str at e d i n St u d y A V F 2 1 0 7 g, b e v a ci z u m a b w a s d e si g n at e d f or pri orit y r e vi e w a n d 
w a s  a p pr o v e d  o n  2 6  F e br u ar y  2 0 0 4  i n  t h e  U nit e d  St at e s  f or  fir st -li n e  tr e at m e nt  i n  
c o m bi n ati o n wit h I V 5 -F U −b a s e d c h e m ot h er a p y f or s u bj e ct s wit h m et a st ati c c ol or e ct al 
c a n c er.  
B e v a ci z u m a b h a s al s o b e e n a p pr o v e d b a s e d o n a d diti o n al P h a s e III tri al s i n m et a st ati c 
C R C ( E 3 2 0 0 a n d M L 1 8 1 4 7) n o n -s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C; E 4 5 9 9), a n d r e n al c ell 
c ar ci n o m a ( R C C; A V O R E N) w hi c h al s o d e m o n str at e d cli ni c al b e n efit fr o m b e v a ci z u m a b. 
F urt h er m or e,  P h a s e  II  st u di e s  i n  gli o bl a st o m a  ( G B M;  A V F 3 7 0 8 g  a n d  N CI -0 6 -C 0 0 6 4) 
s h o w e d a n i m pr o v e m e nt i n o bj e cti v e r e s p o n s e r at e.  T h e s e st u di e s l e d t o a c c el er at e d 
a p pr o v al b y t h e F D A f or r e c urr e nt G B M.  
I n  St u d y  E 3 2 0 0,  t h e  a d diti o n  of  b e v a ci z u m a b  t o  F O L F O X  c h e m ot h er a p y  r e s ult e d  i n  
i m pr o v e d  o v er all  s ur vi v al  c o m p ar e d  wit h  F O L F O X  al o n e  ( 1 3. 0  v s.  1 0. 8 m o nt h s, 
r e s p e cti v el y, H R = 0. 7 5; p  < 0. 0 1) i n a p o p ul ati o n of pr e vi o u sl y tr e at e d, B e v a ci z u m a b n ai v e 
m et a st ati c C R C p ati e nt s.  I n St u d y M L 1 8 1 4 7, b e v a ci z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h o x ali pl ati n - 
or  iri n ot e c a n -b a s e d  c h e m ot h er a p y  r e gi m e n s  d e m o n str at e d  a  st ati sti c all y  si g nifi c a nt  
i n cr e a s e i n O S c o m p ar e d t o o x ali pl ati n- or iri n ot e c a n -b a s e d c h e m ot h er a p y al o n e ( 1 1. 2 v s. 
9. 8 m o nt h s,  r e s p e cti v el y,  H R  =  0. 8 1;  p = 0. 0 0 6 2)  i n  m et a st ati c  C R C  p ati e nt s  w h o  h a d  
pr e vi o u sl y r e c ei v e d b e v a ci z u m a b a s a p art of t h eir 1 st li n e tr e at m e nt ( B e n n o u n a et al. 
2 0 1 3).  T h e s e t w o st u di e s l e d t o F D A a p pr o v al s f or b e v a ci z u m a b f or pr e vi o u sl y tr e at e d 
m et a st ati c C R C p ati e nt s, i n 2 0 0 6 a n d 2 0 1 3, r e s p e cti v el y.  
T h er e w a s al s o i m pr o v e d o v er all s ur vi v al i n fir st -li n e N S C L C p ati e nt s ( E 4 5 9 9) tr e at e d wit h 
c ar b o pl ati n/ p a clit a x el  + b e v a ci z u m a b c o m p ar e d wit h c h e m ot h er a p y al o n e ( 1 2. 3 v s. 1 0. 3 
m o nt h s, r e s p e cti v el y; H R  = 0. 8 0; p  = 0. 0 0 3).  T h e r e s ult s fr o m t hi s tri al w er e t h e b a si s f or 
F D A a p pr o v al of b e v a ci z u m a b f or u s e i n c o m bi n ati o n wit h c ar b o pl ati n  + p a clit a x el a s fir st -
li n e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e, l o c all y a d v a n c e d, r e c urr e nt or m et a st ati c, n o n-
s q u a m o u s N S C L C i n O ct o b er 2 0 0 6.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
I n  pr e vi o u sl y  u ntr e at e d  m et a st ati c  R C C  p ati e nt s,  b e v a ci z u m a b  i n  c o m bi n ati o n  wit h  
i nt erf er o n-alf a s h o w e d a n i m pr o v e d pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al c o m p ar e d t o i nt erf er o n -alf a 
al o n e ( 1 0. 2 v s. 5. 4 m o nt h s, r e s p e cti v el y; H R = 0. 6 3; p = 0. 0 0 0 1).  T h e s e r e s ult s s u p p ort e d  
t h e F D A a p pr o v al of b e v a ci z u m a b wit h i nt erf er o n-alf a i n m et a st ati c R C C i n J ul y 2 0 0 9.  
T w o P h a s e II tri al s i n v e sti g at e d b e v a ci z u m a b a s a si n gl e a g e nt i n p ati e nt s wit h r e c urr e nt 
G B M.  I n A V F 3 7 0 8 g, p ati e nt s wit h r e c urr e nt G B M w er e r a n d o mi z e d t o b e v a ci z u m a b or 
b e v a ci z u m a b pl u s iri n ot e c a n a n d d e m o n str at e d a n i m pr o v e m e nt i n o bj e cti v e r e s p o n s e r at e 
( 2 8. 2 % v s. 3 7. 8 %, r e s p e cti v el y).  T h e N CI-0 6 -C 0 0 6 4 st u d y w a s si n gl e ar m P h a s e II st u d y 
i n  r e c urr e nt  G B M  p ati e nt s  tr e at e d  wit h  b e v a ci z u m a b  al o n e  a n d  s h o w e d  a n  o bj e cti v e  
r e s p o n s e r at e of 1 9. 6 %.  T hi s st u d y s u p p ort e d t h e r e s ult s fr o m A V F 3 7 0 8 g, a n d b a s e d o n 
t h e o bj e cti v e r e s p o n s e r at e i n t h e s e t w o tri al s, t h e F D A gr a nt e d a c c el er at e d a p pr o v al f or 
b e v a ci z u m a b a s a si n gl e a g e nt i n G B M p ati e nt s wit h pr o gr e s si v e di s e a s e f oll o wi n g pri or 
t h er a p y.   I n  2 0 1 3,  r e s ult s  fr o m  t w o  p h a s e  III  r a n d o mi z e d  c o ntr oll e d  tri al s  f or  n e wl y 
di a g n o s e d  G B M  w er e  pr e s e nt e d,  o n e  R o c h e -s p o n s or e d  tri al  ( A V A gli o)  a n d  o n e  
c o o p er ati v e  gr o u p  tri al  ( R T O G  0 8 2 5).  I n  A V A gli o,  pr o gr e s si o n  fr e e  s ur vi v al  w a s  
si g nifi c a ntl y l o n g er wit h b e v a ci z u m a b w h e n a d d e d t o r a di ati o n t h er a p y/t e m o z ol o mi d e ( H R 
0. 6 4, m P F S  1 0. 6 v s 6. 2 m o nt h s). H e alt h -r el at e d q u alit y of lif e ( H R Q o L) a n d K ar n of s k y 
p erf or m a n c e s c or e ( K P S) w er e st a bl e/i m pr o v e d d uri n g P F S ( b ot h ar m s). P ati e nt s r e c ei vi n g 
b e v a ci z u m a b  pl u s  r a di ati o n  t h er a p y/t e m o z ol o mi d e  h a d  di mi ni s h e d  c orti c o st er oi d  
r e q uir e m e nt,  b ut  r e p ort e d  m or e  a d v er s e  e v e nt s  ( A E s)  c o m p ar e d  wit h  pl a c e b o  pl u s  
r a di ati o n t h er a p y/t e m o z ol o mi d e ( s eri o u s A E s: 3 6. 6 % v s 2 5. 7 %; gr a d e ≥3: 6 2. 7 % v s 5 0. 1 %; 
gr a d e ≥3 A E s of s p e ci al i nt er e st t o b e v a ci z u m a b: 2 8. 7 % v s 1 5. 2 %). I n R T O G 0 8 2 5, P F S 
w a s  e xt e n d e d  f or  b e v a ci z u m a b  ( 7. 3  v s. 1 0. 7  m o nt h s,  H R  0. 7 9)  b ut  di d  n ot  m e et  t h e  
pr e s p e cifi e d e n d p oi nt f or si g nifi c a n c e. T h er e w a s n o diff er e n c e b et w e e n ar m s f or o v er all 
s ur vi v al ( m e di a n 1 6. 1 v s. 1 5. 7 m o nt h s, H R 1. 1 3).  
L a stl y, i n t h e E 2 1 0 0 st u d y, p ati e nt s wit h u ntr e at e d m et a st ati c br e a st c a n c er w h o r e c ei v e d 
b e v a ci z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h w e e kl y p a clit a x el h a d a m ar k e d i m pr o v e m e nt i n P F S 
c o m p ar e d wit h c h e m ot h er a p y al o n e ( 1 3. 3 v s. 6. 7 m o nt h s, r e s p e cti v el y, H R 0. 4 8; p < 0. 0 0 0 1) 
a n d  t hi s  l e d  t o  t h e  a c c el er at e d  a p pr o v al  of  b e v a ci z u m a b  i n  m et a st ati c  br e a st  c a n c er.   
U nf ort u n at el y, t h e cli ni c al b e n efit w a s n ot c o nfir m e d i n s u b s e q u e nt tri al s a n d t h e F D A 
ulti m at el y  r e m o v e d  t h e  l a b el  f or  t h e  br e a st  c a n c er  i n di c ati o n.   ( S e e  t h e  B e v a ci z u m a b 
I n v e sti g at or Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s). 
F or f urt h er d et ail s, s e e t h e b e v a ci z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  
 S af et y Pr ofil e  
H y p ert e n si o n : A n i n cr e a s e d i n ci d e n c e of h y p ert e n si o n ( all gr a d e s) of u p t o 4 2. 1 % h a s 
b e e n  o b s er v e d  i n  p ati e nt s  tr e at e d  wit h  b e v a ci z u m a b  c o m p ar e d  t o  u p  t o  1 4 %  i n  t h e  
c o m p ar at or ar m. I n cli ni c al tri al s a cr o s s all i n di c ati o n s t h e o v er all i n ci d e n c e of N CI -C T C 
Gr a d e 3 a n d 4 h y p ert e n si o n i n p ati e nt s r e c ei vi n g b e v a ci z u m a b r a n g e d fr o m 0. 4 % t o 1 7. 9 %. 
Gr a d e 4 h y p ert e n si o n ( h y p ert e n si v e cri si s) o c c urr e d i n u p t o 1. 0 % of b e v a ci z u m a b -tr e at e d 
p ati e nt s, c o m p ar e d t o u p t o 0. 2 % of p ati e nt s tr e at e d wit h t h e s a m e c h e m ot h er a p y al o n e.  
V er y r ar e c a s e s of h y p ert e n si v e e n c e p h al o p at h y h a v e b e e n r e p ort e d, s o m e of w hi c h w er e 
f at al. T h e ri s k of b e v a ci z u m a b-a s s o ci at e d h y p ert e n si o n di d n ot c orr el at e wit h t h e p ati e nt s’ 
b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s, u n d erl yi n g di s e a s e or c o n c o mit a nt t h er a p y.  
A n al y s e s  of  t h e  cli ni c al  s af et y  d at a  s u g g e st  t h at  t h e  o c c urr e n c e  of  h y p ert e n si o n  wit h  
B e v a ci z u m a b t h er a p y i s li k el y t o b e d o s e -d e p e n d e nt. M o nit or bl o o d pr e s s ur e e v er y t w o t o 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
t hr e e w e e k s d uri n g tr e at m e nt wit h b e v a ci z u m a b.  Tr e at wit h a p pr o pri at e a nti-h y p ert e n si v e s 
s u c h a s a n gi ot e n si n -c o n v erti n g e n z y m e i n hi bit or s, di ur eti c s a n d c al ci u m -c h a n n el bl o c k er s 
a n d  m o nit or  bl o o d  pr e s s ur e  r e g ul arl y.   C o nti n u e  t o  m o nit or  bl o o d  pr e s s ur e  at  r e g ul ar 
i nt er v al s  i n  p ati e nt s  wit h  b e v a ci z u m a b  -i n d u c e d  or  -e x a c er b at e d  h y p ert e n si o n  aft er  
di s c o nti n u ati o n of b e v a ci z u m a b.  
T e m p or ar y  i nt err u pti o n  of  b e v a ci z u m a b  t h er a p y  i s  r e c o m m e n d e d  i n  p ati e nt s  wit h  
h y p ert e n si o n r e q uiri n g m e di c al t h er a p y u ntil a d e q u at e c o ntr ol i s a c hi e v e d.  B e v a ci z u m a b 
s h o ul d  b e  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e d  if  m e di c all y  si g nifi c a nt  h y p ert e n si o n  c a n n ot  b e  
a d e q u at el y c o ntr oll e d wit h a nti h y p ert e n si v e t h er a p y. B e v a ci z u m a b s h o ul d b e p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e d i n p ati e nt s w h o d e v el o p h y p ert e n si v e cri si s or h y p ert e n si v e e n c e p h al o p at h y.  
Pr ot ei n uri a :  I n cli ni c al tri al s, pr ot ei n uri a h a s b e e n r e p ort e d wit hi n t h e r a n g e of 0. 7 % t o 
3 8 %  of  p ati e nt s  r e c ei vi n g  b e v a ci z u m a b.  Pr ot ei n uri a  r a n g e d  i n  s e v erit y  fr o m  cli ni c all y  
a s y m pt o m ati c, tr a n si e nt, tr a c e pr ot ei n uri a t o n e p hr oti c s y n dr o m e. Gr a d e 3 pr ot ei n uri a w a s  
r e p ort e d i n u p t o 8. 1 % of tr e at e d p ati e nt s. Gr a d e 4 pr ot ei n uri a ( n e p hr oti c s y n dr o m e) w a s 
s e e n i n u p t o 1. 4 % of tr e at e d p ati e nt s. I n t h e e v e nt of Gr a d e 4 pr ot ei n uri a B e v a ci z u m a b 
tr e at m e nt  s h o ul d  b e  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e d.  T h e  pr ot ei n uri a  s e e n  i n  b e v a ci z u m a b  
cli ni c al  tri al s w a s  n ot  a s s o ci at e d  wit h  r e n al  i m p air m e nt  a n d  r ar el y  r e q uir e d  p er m a n e nt  
di s c o nti n u ati o n of b e v a ci z u m a b t h er a p y.  
A n al y s e s  of  t h e  cli ni c al  s af et y  d at a  s u g g e st  t h at  t h e  o c c urr e n c e  of  pr ot ei n uri a  wit h  
B e v a ci z u m a b  t h er a p y  i s  li k el y  t o  b e  d o s e -d e p e n d e nt.  P ati e nt s  wit h  a  hi st or y  of  
h y p ert e n si o n m a y b e at i n cr e a s e d ri s k f or t h e d e v el o p m e nt of pr ot ei n uri a w h e n tr e at e d wit h 
b e v a ci z u m a b.  T h er e i s e vi d e n c e s u g g e sti n g t h at Gr a d e 1 pr ot ei n uri a m a y b e r el at e d t o 
b e v a ci z u m a b d o s e.  T e sti n g f or pr ot ei n uri a i s r e c o m m e n d e d pri or t o st art of b e v a ci z u m a b 
t h er a p y.  I n  m o st  cli ni c al  st u di e s  uri n e  pr ot ei n  l e v el s  of  ≥2 g/ 2 4 h  l e d  t o  t h e  h ol di ng  of  
b e v a ci z u m a b u ntil r e c o v er y t o < 2 g/ 2 4 h.  
V e n o u s  t hr o m b o e m b oli s m  (i n cl u di n g  d e e p  v e n o u s  t hr o m b o si s,  p ul m o n ar y  
e m b oli s m,  a n d  t hr o m b o p hl e biti s :  P ati e nt s  m a y  b e  at  ri s k  of  d e v el o pi n g  v e n o u s  
t hr o m b o e m b oli c e v e nt s, i n cl u di n g p ul m o n ar y e m b oli s m u n d er B e v a ci z u m a b tr e at m e nt. I n 
cli ni c al tri al s a cr o s s all i n di c ati o n s t h e o v er all i n ci d e n c e of V T E e v e nt s w a s 2. 8 % −1 7. 3 % i n 
t h e  b e v a ci z u m a b-c o nt ai ni n g  ar m s  c o m p ar e d  wit h  3. 2 % −1 5. 6 %  i n  t h e  c h e m ot h er a p y  
c o ntr ol  ar m s.   V e n o u s  t hr o m b o e m b oli c  e v e nt s  i n cl u d e  d e e p  v e n o u s  t hr o m b o si s  a n d  
p ul m o n ar y e m b oli s m.  
Gr a d e 3 -5 v e n o u s t hr o m b o e m b oli c e v e nt s h a v e b e e n r e p ort e d i n u p t o 7. 8 % of p ati e nt s 
tr e at e d wit h c h e m ot h er a p y pl u s b e v a ci z u m a b c o m p ar e d wit h u p t o 4. 9 % i n p ati e nt s wit h 
c h e m ot h er a p y al o n e. P ati e nt s w h o h a v e e x p eri e n c e d a v e n o u s t hr o m b o e m b oli c e v e nt m a y 
b e at  hi g h er  ri s k  f or  a  r e c urr e n c e  if  t h e y  r e c ei v e  b e v a ci z u m a b  i n  c o m bi n ati o n  wit h  
c h e m ot h er a p y v er s u s c h e m ot h er a p y al o n e.  
Fr o m a cli ni c al tri al i n p ati e nt s wit h p er si st e nt, r e c urr e nt, or m et a st ati c c er vi c al c a n c er 
( st u d y G O G-0 2 4 0), gr a d e 3 -5 v e n o u s t hr o m b o e m b oli c e v e nt s h a v e b e e n r e p ort e d i n u p t o 
1 0. 6 % of p ati e nt s tr e at e d wit h c h e m ot h er a p y a n d b e v a ci z u m a b c o m p ar e d wit h u p t o  5. 4 % 
i n p ati e nt s wit h c h e m ot h er a p y al o n e. 
I n cli ni c al tri al B O 2 1 9 9 0, Gr a d e 3-5 v e n o u s t hr o m b o e m b oli c e v e nt s w er e o b s er v e d i n 7. 6 % 
of p ati e nt s wit h n e wl y di a g n o s e d gli o bl a st o m a tr e at e d wit h B e v a ci z u m a b i n c o m bi n ati o n 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
wit h  c h e m ot h er a p y  a n d  r a di ot h er a p y,  c o m p ar e d  t o  8. 0  %  of  p ati e nt s  tr e at e d  wit h  
c h e m ot h er a p y a n d r a di ot h er a p y al o n e.  
B e v a ci z u m a b s h o ul d b e di s c o nti n u e d i n p ati e nt s wit h lif e -t hr e at e ni n g ( Gr a d e 4) v e n o u s 
t hr o m b o e m b oli c  e v e nt s,  i n cl u di n g  p ul m o n ar y  e m b oli s m.  P ati e nt s  wit h  t hr o m b o e m b oli c  
e v e nt s ≤Gr a d e 3 n e e d t o b e cl o s el y m o nit or e d.  
Art eri al T hr o m b o e m b oli s m :  A n i n cr e a s e d i n ci d e n c e of A T E e v e nt s w a s o b s er v e d i n 
p ati e nt s tr e at e d wit h b e v a ci z u m a b a cr o s s i n di c ati o n s i n cl u di n g c er e br o v a s c ul ar a c ci d e nt s, 
m y o c ar di al i nf ar cti o n, tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k s, a n d ot h er art eri al t hr o m b o e m b oli c e v e nt s. 
B e v a ci z u m a b  s h o ul d  b e  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e d  i n  p ati e nt s  w h o  d e v el o p  art eri al  
t hr o m b o e m b oli c e v e nt s. 
I n cli ni c al tri al s, t h e o v er all i n ci d e n c e r a n g e d u p t o 5. 9 % i n t h e b e v a ci z u m a b- c o nt ai ni n g 
ar m s c o m p ar e d u p t o 1. 7 % i n t h e c h e m ot h er a p y c o ntr ol ar m s. F at al o ut c o m e w a s r e p ort e d 
i n 0. 8 % of p ati e nt s r e c ei vi n g b e v a ci z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y c o m p ar e d t o 
0. 5 %  of  p ati e nt s  r e c ei vi n g  c h e m ot h er a p y  al o n e.  C er e br o v a s c ul ar  a c ci d e nt s  (i n cl u di n g  
tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k s) w er e r e p ort e d i n u p t o 2. 3 % of b e v a ci z u m a b tr e at e d p ati e nt s 
v er s u s 0. 5 % of p ati e nt s i n t h e c o ntr ol gr o u p: m y o c ar di al i nf ar cti o n w a s r e p ort e d i n 1. 4 % of 
b e v a ci z u m a b tr e at e d v er s u s 0. 7 % of p ati e nt s i n t h e o b s er v e d c o ntr ol gr o u p.  
I n o n e cli ni c al tri al, A V F 2 1 9 2 g, p ati e nt s wit h m et a st ati c c ol or e ct al c a n c er w h o w er e n ot 
c a n di d at e s f or tr e at m e nt wit h iri n ot e c a n w er e i n cl u d e d. I n t hi s tri al art eri al t hr o m b o e m b oli c 
e v e nt s w er e o b s er v e d i n 1 1 % ( 1 1/ 1 0 0) of b e v a ci z u m a b p ati e nt s c o m p ar e d t o 5. 8 % ( 6/ 1 0 4) 
i n t h e c h e m ot h er a p y c o ntr ol gr o u p. I n a n u n c o ntr oll e d cli ni c al tri al, A V F 3 7 0 8 g, i n p ati e nt s 
wit h r el a p s e d gli o bl a st o m a, art eri al t hr o m b o e m b oli c e v e nt s w er e o b s er v e d i n 6. 3 % ( 5/ 7 9) 
of p ati e nt s w h o r e c ei v e d B e v a ci z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h iri n ot e c a n c o m p ar e d t o 4. 8 % 
( 4/ 8 4) of p ati e nt s w h o r e c ei v e d B e v a ci z u m a b al o n e. 
P ati e nt s  r e c ei vi n g  B e v a ci z u m a b  pl u s  c h e m ot h er a p y  wit h  a  hi st or y  of  art eri al  
t hr o m b o e m b oli s m,  di a b et e s  or  a g e  gr e at er  t h a n  6 5  y e ar s  h a v e  a n  i n cr e a s e d  ri s k  of  
d e v el o pi n g art eri al t hr o m b o e m b oli c e v e nt s d uri n g B e v a ci z u m a b t h er a p y. C a uti o n s h o ul d 
b e t a k e n w h e n tr e ati n g s u c h p ati e nt s wit h B e v a ci z u m a b.  
A s piri n  i s  a  st a n d ar d  t h er a p y  f or  pri m ar y  a n d  s e c o n d ar y  pr o p h yl a xi s  of  art eri al  
t hr o m b o e m b oli c e v e nt s i n p ati e nt s at hi g h ri s k of s u c h e v e nt s, a n d t h e u s e of a s piri n ≤ 3 2 5 
m g d ail y w a s all o w e d i n t h e fi v e r a n d o mi z e d st u di e s di s c u s s e d a b o v e. U s e of a s piri n w a s 
a s s e s s e d r o uti n el y a s a b a s eli n e or c o n c o mit a nt m e di c ati o n i n t h e s e tri al s, t h o u g h s af et y 
a n al y s e s s p e cifi c all y r e g ar di n g a s piri n u s e w er e n ot pr e pl a n n e d. D u e t o t h e r el ati v el y s m all 
n u m b er s of a s piri n u s er s a n d art eri al t hr o m b o e m b oli c e v e nt s, r etr o s p e cti v e a n al y s e s of t h e 
a bilit y of a s piri n t o aff e ct t h e ri s k of s u c h e v e nt s w er e i n c o n cl u si v e. H o w e v er, si mil arl y 
r etr o s p e cti v e a n al y s e s s u g g e st e d t h at t h e u s e of u p t o 3 2 5 m g of a s piri n d ail y d o e s n ot 
i n cr e a s e t h e ri s k of gr a d e 1-2 or gr a d e 3 -4 bl e e di n g e v e nt s, a n d si mil ar d at a wit h r e s p e ct 
t o m et a st ati c c ol or e ct al c a n c er p ati e nt s w er e pr e s e nt e d at A S C O 2 0 0 5 ( H a m bl et o n et al., 
2 0 0 5).  
G a str oi nt e sti n al p erf or ati o n : B e v a ci z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h s eri o u s c a s e s of 
g a str oi nt e sti n al  p erf or ati o n.  G a str oi nt e sti n al  p erf or ati o n s  h a v e  b e e n  r e p ort e d  i n  cli ni c al  
tri al s wit h a n i n ci d e n c e of < 1 % i n p ati e nt s wit h m et a st ati c br e a st c a n c er or n o n-s q u a m o u s 
N S C L C, u p t o 2 % i n m et a st ati c r e n al c ell c a n c er, n e wl y di a g n o s e d gli o bl a st o m a, or i n 
p ati e nt s  wit h  o v ari a n  c a n c er  r e c ei vi n g  fr o nt -li n e  tr e at m e nt,  a n d  u p  t o  2. 7 %  (i n cl u di n g  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
g a str oi nt e sti n al fi st ul a a n d a b s c e s s) i n p ati e nt s wit h m et a st ati c c ol or e ct al c a n c er. C a s e s of 
GI p erf or ati o n s h a v e al s o b e e n o b s er v e d i n p ati e nt s wit h r el a p s e d gli o bl a st o m a. F at al 
o ut c o m e  w a s  r e p ort e d  i n  a p pr o xi m at el y  a  t hir d  of  s eri o u s  c a s e s  of  g a str oi nt e sti n al 
p erf or ati o n s, w hi c h r e pr e s e nt s b et w e e n 0. 2 -1 % of all b e v a ci z u m a b tr e at e d p ati e nt s.  
I n B e v a ci z u m a b cli ni c al tri al s, g a str oi nt e sti n al fi st ul a e ( all gr a d e) h a v e b e e n r e p ort e d wit h 
a n i n ci d e n c e of u p t o 2 % i n p ati e nt s wit h m et a st ati c c ol or e ct al c a n c er a n d o v ari a n c a n c er, 
b ut w er e al s o r e p ort e d l e s s c o m m o nl y i n p ati e nt s wit h ot h er t y p e s of c a n c er.  
Fr o m a cli ni c al tri al i n p ati e nt s wit h p er si st e nt, r e c urr e nt, or m et a st ati c c er vi c al c a n c er 
( st u d y  G O G-0 2 4 0),  GI  p erf or ati o n s,  i n cl u di n g  g a str oi nt e sti n al  fi st ul a e  a n d  a b s c e s s  ( all  
gr a d e) w er e r e p ort e d i n 1 0. 1 % of B e v a ci z u m a b tr e at e d p ati e nt s, all of w h o m h a d a hi st or y 
of  pri or  p el vi c  r a di ati o n.  F at al  o ut c o m e  w a s  r e p ort e d  i n  0. 9 %  of  B e v a ci z u m a b -tr e at e d 
p ati e nt s. M o st p ati e nt s r e p ort e d a s h a vi n g GI p erf or ati o n s i n t hi s st u d y ( 1 5 o ut of 2 2) h a d 
GI -v a gi n al fi st ul a e.  
T h e pr e s e nt ati o n of t h e s e e v e nt s v ari e d i n t y p e a n d s e v erit y, r a n gi n g fr o m fr e e air s e e n o n 
t h e pl ai n a b d o mi n al x-r a y, w hi c h r e s ol v e d wit h o ut tr e at m e nt, t o i nt e sti n al p erf or ati o n wit h 
a b d o mi n al  a b s c e s s  a n d  f at al  o ut c o m e.  I n  s o m e  c a s e s  u n d erl yi n g  i ntr a -a b d o mi n al 
i nfl a m m ati o n w a s pr e s e nt, eit h er fr o m g a stri c ul c er di s e a s e, t u m or n e cr o si s, di v erti c uliti s 
or c h e m ot h er a p y -a s s o ci at e d c oliti s. A c a u s al a s s o ci ati o n of i ntr a -a b d o mi n al i nfl a m m at or y 
pr o c e s s a n d g a str oi nt e sti n al p erf or ati o n t o b e v a ci z u m a b h a s n ot b e e n e st a bli s h e d.  
P ati e nt s m a y b e at i n cr e a s e d ri s k f or t h e d e v el o p m e nt of g a str oi nt e sti n al p erf or ati o n a n d 
g all bl a d d er  p erf or ati o n  w h e n  tr e at e d  wit h  B e v a ci z u m a b.  B e v a ci z u m a b  s h o ul d  b e  
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d i n p ati e nt s w h o d e v el o p g a str oi nt e sti n al p erf or ati o n.  
Fi st ul a :  B e v a ci z u m a b u s e h a s b e e n a s s o ci at e d wit h s eri o u s c a s e s of fi st ul a e i n cl u di n g 
e v e nt s r e s ulti n g i n d e at h.  Fr o m a cli ni c al tri al i n p ati e nt s wit h p er si st e nt, r e c urr e nt, or 
m et a st ati c c er vi c al c a n c er ( st u d y G O G -0 2 4 0), 4. 1 % of b e v a ci z u m a b -tr e at e d p ati e nt s an d 
2. 3 % of c o ntr ol p ati e nt s w er e r e p ort e d t o h a v e h a d v a gi n al, v e si c al or f e m al e g e nit al tr a ct 
fi st ul a e ( all gr a d e), s o m e of w hi c h w er e GI v a gi n al fi st ul a e. T h e o v er all r at e of GI-v a gi n al 
fi st ul a e ( all gr a d e), c o m bi ni n g b ot h t h o s e r e p ort e d a s GI p erf or ati o n s a n d t h o s e r e p ort e d 
a s fi st ul a e a n d a b s c e s s ( a s st at e d a b o v e) w a s 8. 2 % i n b e v a ci z u m a b -tr e at e d p ati e nt s a n d 
0. 9 % i n c o ntr ol p ati e nt s. U n c o m m o n ( ≥0. 1 % t o < 1 %) r e p ort s of ot h er t y p e s of fi st ul a e t h at 
i n v ol v e  ar e a s  of  t h e  b o d y  ot h er  t h a n  t h e  g a str oi nt e sti n al  tr a ct  ( e. g.,  br o n c h o pl e ur al,  
ur o g e nit al, bili ar y fi st ul a e) w er e o b s er v e d a cr o s s v ari o u s i n di c ati o n s.  Fi st ul a e h a v e al s o 
b e e n r e p ort e d i n p o st -m ar k eti n g e x p eri e n c e.  E v e nt s w er e r e p ort e d at v ari o u s ti m e p oi nt s 
d uri n g  tr e at m e nt  r a n gi n g  fr o m  o n e  w e e k  t o  gr e at er  t h a n  1  y e ar  fr o m  i niti ati o n  of  
b e v a ci z u m a b, wit h m o st e v e nt s o c c urri n g wit hi n t h e fir st 6 m o nt h s of t h er a p y.  
N o n -G a str oi nt e sti n al Fi st ul a e : P ati e nt s m a y b e at i n cr e a s e d ri s k f or t h e d e v el o p m e nt of 
fi st ul a e w h e n tr e at e d wit h b e v a ci z u m a b.  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b i n p ati e nt s wit h tr a c h e o e s o p h a g e al fi st ul a e or a n y 
Gr a d e 4 fi st ul a.  Li mit e d i nf or m ati o n i s a v ail a bl e o n t h e c o nti n u e d u s e of b e v a ci z u m a b i n 
p ati e nt s  wit h  ot h er  fi st ul a e.   I n  c a s e s  of  i nt er n al  fi st ul a  n ot  ari si n g  i n  t h e  GI  tr a ct,  
di s c o nti n u ati o n of b e v a ci z u m a b s h o ul d b e c o n si d er e d.  
W o u n d h e ali n g c o m pli c ati o n s : B e v a ci z u m a b m a y a d v er s el y aff e ct t h e w o u n d h e ali n g 
pr o c e s s. S eri o u s w o u n d h e ali n g c o m pli c ati o n s wit h a f at al o ut c o m e h a v e b e e n r e p ort e d.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
N e cr oti zi n g f a s ciiti s i n cl u di n g f at al c a s e s, h a s r ar el y b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h 
B e v a ci z u m a b;  u s u all y  s e c o n d ar y  t o  w o u n d  h e ali n g  c o m pli c ati o n s,  g a str oi nt e sti n al  
p erf or ati o n or fi st ul a f or m ati o n. B e v a ci z u m a b t h er a p y s h o ul d b e di s c o nti n u e d i n p ati e nt s 
w h o d e v el o p n e cr oti zi n g f a s ciiti s, a n d a p pr o pri at e tr e at m e nt s h o ul d b e pr o m ptl y i niti at e d.  
A s b e v a ci z u m a b m a y a d v er s el y i m p a ct w o u n d h e ali n g, p ati e nt s w h o h a d m aj or s ur g er y 
wit hi n  t h e  l a st  2 8  d a y s  pri or  t o  st arti n g  b e v a ci z u m a b  tr e at m e nt  w er e  e x cl u d e d  fr o m  
p arti ci p ati o n i n P h a s e III tri al s.  
A cr o s s  m C R C  cli ni c al  tri al s  t h er e  w a s  n o  i n cr e a s e d  ri s k  of  p o st -o p er ati v e  bl e e di n g  or  
w o u n d h e ali n g c o m pli c ati o n s o b s er v e d i n p ati e nt s w h o u n d er w e nt m aj or s ur g er y b et w e e n 
2 8 -6 0 d a y s pri or t o st arti n g b e v a ci z u m a b t h er a p y. A n i n cr e a s e d i n ci d e n c e of p o st -o p er ati v e 
bl e e di n g or w o u n d h e ali n g c o m pli c ati o n s o c c urri n g wit hi n 6 0 d a y s of m aj or s ur g er y w a s 
o b s er v e d if t h e p ati e nt w a s b ei n g tr e at e d wit h b e v a ci z u m a b at t h e ti m e of s ur g er y.  T h e 
i n ci d e n c e v ari e d b et w e e n 1 0 % ( 4/ 4 0) a n d 2 0 % ( 3/ 1 5).  
I n  l o c all y  r e c urr e nt  a n d  m et a st ati c  br e a st  a n d  o v ari a n  c a n c er  tri al s,  Gr a d e  3-5  w o u n d  
h e ali n g c o m pli c ati o n s w er e o b s er v e d i n u p t o 1. 1 % of p ati e nt s r e c ei vi n g b e v a ci z u m a b 
c o m p ar e d wit h u p t o 0. 9 % of p ati e nt s i n t h e c o ntr ol ar m s.  
I n t h e st u d y of p ati e nt s wit h r el a p s e d gli o bl a st o m a ( st u d y A V F 3 7 0 8 g), t h e i n ci d e n c e of 
p o st -o p er ati v e  w o u n d  h e ali n g  c o m pli c ati o n s  ( cr a ni ot o m y  sit e  w o u n d  d e hi s c e n c e  a n d  
c er e br o s pi n al fl ui d l e a k) w a s 3. 6 % i n p ati e nt s tr e at e d wit h si n gl e - a g e nt b e v a ci z u m a b a n d 
1. 3 % i n p ati e nt s tr e at e d wit h b e v a ci z u m a b pl u s iri n ot e c a n.  
I n p ati e nt s wit h n e wl y di a g n o s e d gli o bl a st o m a ( st u d y B O 2 1 9 9 0) t h e i n ci d e n c e of Gr a d e 3-
5  p o st -o p er ati v e  w o u n d  h e ali n g  c o m pli c ati o n s  (i n cl u di n g  c o m pli c ati o n s  f oll o wi n g  
cr a ni ot o m y) w a s 3. 3 % w h e n tr e at e d wit h B e v a ci z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y 
a n d r a di ot h er a p y, c o m p ar e d wit h 1. 6 % w h e n tr e at e d wit h c h e m ot h er a p y a n d r a di ot h er a p y 
al o n e.  
B e v a ci z u m a b s h o ul d n ot b e i niti at e d f or at l e a st 2 8 d a y s f oll o wi n g s ur g er y a n d u ntil t h e 
s ur gi c al w o u n d i s f ull y h e al e d.  I n p ati e nt s w h o e x p eri e n c e w o u n d h e ali n g c o m pli c ati o n s 
d uri n g B e v a ci z u m a b tr e at m e nt, B e v a ci z u m a b s h o ul d b e wit h h el d u ntil t h e w o u n d i s  f ull y 
h e al e d. B e v a ci z u m a b t h er a p y s h o ul d b e wit h h el d f or el e cti v e s ur g er y. T h e a p pr o pri at e 
i nt er v al b et w e e n t h e l a st d o s e of b e v a ci z u m a b a n d el e cti v e s ur g er y i s u n k n o w n; h o w e v er, 
t h e h alf-lif e of b e v a ci z u m a b i s e sti m at e d t o b e 2 0 d a y s.  S u s p e n d b e v a ci z u m a b f or at l e a st 
2 8 d a y s pri or t o el e cti v e s ur g er y.  D o n o a d mi ni st er b e v a ci z u m a b u ntil t h e w o u n d i s f ull y 
h e al e d.   
H e m orr h a g e : I n cli ni c al tri al s a cr o s s all i n di c ati o n s t h e o v er all i n ci d e n c e of N CI-C T C Gr a d e 
3- 5 bl e e di n g e v e nt s r a n g e d fr o m 0. 4 % t o 6. 9 % i n b e v a ci z u m a b -tr e at e d p ati e nt s, c o m p ar e d 
t o 0 t o 4. 5 % of p ati e nt s i n t h e c h e m ot h er a p y c o ntr ol gr o u p. T h e h e m orr h a gi c e v e nt s t h at 
h a v e b e e n o b s er v e d i n b e v a ci z u m a b cli ni c al st u di e s w er e pr e d o mi n a ntl y t u m or - a s s o ci at e d 
h e m orr h a g e  ( s e e  b el o w)  a n d  mi n or  m u c o c ut a n e o u s  h e m orr h a g e  ( e. g.,  e pi st a xi s).  
B e v a ci z u m a b s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d i n p ati e nt s w h o e x p eri e n c e Gr a d e  3 or 
4 bl e e di n g d uri n g B e v a ci z u m a b t h er a p y.  
T u m or -A s s o ci at e d  H e m orr h a g e :   M aj or  or  m a s si v e  p ul m o n ar y  h e m orr h a g e  or  
h e m o pt y si s h a s b e e n o b s er v e d pri m aril y i n p ati e nt s wit h N S C L C.  P o s si bl e ri s k f a ct or s 
i n cl u d e s q u a m o u s c ell hi st ol o g y, tr e at m e nt wit h a nti-r h e u m ati c/ a nti-i nfl a m m at or y dr u g s, 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
tr e at m e nt wit h a nti c o a g ul a nt s, pri or r a di ot h er a p y, b e v a ci z u m a b t h er a p y, pr e vi o u s m e di c al 
hi st or y of at h er o s cl er o si s, c e ntr al t u m or l o c ati o n a n d c a vit ati o n of t u m or s pri or t o or d uri n g 
t h er a p y. T h e o nl y v ari a bl e s t h at s h o w e d st ati sti c all y si g nifi c a nt c orr el ati o n s wit h bl e e di n g 
w er e b e v a ci z u m a b t h er a p y a n d s q u a m o u s c ell hi st ol o g y. P ati e nt s wit h N S C L C of k n o w n 
s q u a m o u s c ell hi st ol o g y or mi x e d c ell t y p e wit h pr e d o mi n a nt s q u a m o u s c ell hi st ol o g y w er e 
e x cl u d e d  fr o m  s u b s e q u e nt  st u di e s,  w hil e  p ati e nt s  wit h  u n k n o w n  t u m or  hi st ol o g y  w er e  
i n cl u d e d. 
I n p ati e nt s wit h N S C L C e x cl u di n g pr e d o mi n a nt s q u a m o u s hi st ol o g y, all Gr a d e e v e nt s w er e 
s e e n wit h a fr e q u e n c y of u p t o 9 % w h e n tr e at e d wit h b e v a ci z u m a b pl u s c h e m ot h er a p y 
c o m p ar e d wit h 5 % i n t h e p ati e nt s tr e at e d wit h c h e m ot h er a p y al o n e. Gr a d e 3 -5 e v e nt s h a v e  
b e e n o b s er v e d i n u p t o 2. 3 % of p ati e nt s tr e at e d wit h b e v a ci z u m a b pl u s c h e m ot h er a p y a s 
c o m p ar e d  wit h  < 1 %  wit h  c h e m ot h er a p y  al o n e.  M aj or  or  m a s si v e  p ul m o n ar y  
h e m orr h a g e/ h e m o pt y si s c a n o c c ur s u d d e nl y a n d u p t o t w o t hir d s of t h e s eri o u s p ul m o n ar y 
h e m orr h a g e s r e s ult e d i n a f at al o ut c o m e.  
P ati e nt s wit h n o n – s m all c ell l u n g c a n c er tr e at e d wit h B e v a ci z u m a b m a y b e at ri s k f or  
s eri o u s, a n d i n s o m e c a s e s f at al, p ul m o n ar y h e m orr h a g e/ h e m o pt y si s. P ati e nt s wit h r e c e nt 
p ul m o n ar y h e m orr h a g e/ h e m o pt y si s ( > 1/ 2 t e a s p o o n r e d bl o o d) s h o ul d n ot b e tr e at e d wi t h 
B e v a ci z u m a b.  
P ul m o n ar y H e m orr h a g e/ H e m o pt y si s : P ati e nt s wit h n o n – s m all c ell l u n g c a n c er tr e at e d 
wit h  b e v a ci z u m a b  m a y  b e  at  ri s k  f or  s eri o u s,  a n d  i n  s o m e  c a s e s  f at al;  p ul m o n ar y  
h e m orr h a g e/ h e m o pt y si s. P ati e nt s wit h  r e c e nt p ul m o n ar y h e m orr h a g e/ h e m o pt y si s ( > 1/ 2 
t e a s p o o n r e d bl o o d) s h o ul d n ot b e tr e at e d wit h b e v a ci z u m a b. 
M u c o c ut a n e u s  H e m orr h a g e :   A cr o s s  all  b e v a ci z u m a b  cli ni c al  tri al s,  m u c o c ut a n e o u s  
h e m orr h a g e h a s b e e n s e e n i n 5 0 % of p ati e nt s tr e at e d wit h b e v a ci z u m a b. T h e s e w er e m o st 
c o m m o nl y N CI -C T C Gr a d e 1 e pi st a xi s t h at l a st e d l e s s t h a n 5 mi n ut e s, r e s ol v e d wit h o ut 
m e di c al i nt er v e nti o n a n d di d  n ot r e q uir e a n y c h a n g e s i n b e v a ci z u m a b tr e at m e nt r e gi m e n.  
Cli ni c al s af et y d at a s u g g e st t h at t h e i n ci d e n c e of mi n or m u c o c ut a n e o u s h e m orr h a g e ( e. g. 
e pi st a xi s) m a y b e d o s e -d e p e n d e nt.   
T h er e h a v e al s o b e e n l e s s c o m m o n e v e nt s of mi n or m u c o c ut a n e o u s h e m orr h a g e i n ot h er 
l o c ati o n s, s u c h a s gi n gi v al bl e e di n g a n d v a gi n al bl e e di n g.  
P o st eri or R e v er si bl e E n c e p h al o p at h y S y n dr o m e ( P R E S) :  P R E S i s a r ar e n e ur ol o gi c 
di s or d er t h at c a n pr e s e nt wit h t h e f oll o wi n g si g n s a n d s y m pt o m s ( a m o n g ot h er s):  s ei z ur e s, 
h e a d a c h e, alt er e d m e nt al st at u s, vi s u al di st ur b a n c e, or c orti c al bli n d n e s s, wit h or wit h o ut 
a s s o ci at e d h y p ert e n si o n.  Br ai n i m a gi n g i s m a n d at or y t o c o nfir m t h e di a g n o si s of P R E S.  
T w o c o nfir m e d c a s e s ( 0. 8 %) of P R E S h a v e b e e n r e p ort e d i n o n e cli ni c al st u d y.  S y m pt o m s 
u s u all y  r e s ol v e  or  i m pr o v e  wit hi n  d a y s,  alt h o u g h  s o m e  p ati e nt s  h a v e  e x p eri e n c e d 
n e ur ol o gi c s e q u el a e.  
I n  p ati e nt s  w h o  d e v el o p  P R E S,  tr e at m e nt  of  s p e cifi c  s y m pt o m s,  i n cl u di n g  c o ntr ol  of  
h y p ert e n si o n, i s r e c o m m e n d e d al o n g wit h di s c o nti n u ati o n of b e v a ci z u m a b.  T h e s af et y of 
r ei niti ati n g b e v a ci z u m a b t h er a p y i n p ati e nt s pr e vi o u sl y e x p eri e n ci n g P R E S i s n ot k n o w n 
( Gl u s k er et al. 2 0 0 6; O z c a n et al. 2 0 0 6).   
C o n g e sti v e h e art f ail ur e :  I n cli ni c al tri al s C H F w a s o b s er v e d i n all c a n c er i n di c ati o n s 
st u di e d t o d at e, b ut pr e d o mi n a ntl y i n p ati e nt s wit h m et a st ati c br e a st c a n c er.  I n fi v e P h a s e 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
III  st u di e s  ( A V F 2 1 1 9 g,  E 2 1 0 0,  B O 1 7 7 0 8,  A V F 3 6 9 4 g  a n d  A V F 3 6 9 3 g)  i n  p ati e nt s  wit h  
m et a st ati c br e a st c a n c er, Gr a d e ≥ 3 C H F w a s r e p ort e d i n u p t o 3. 5 % of p ati e nt s tr e at e d 
wit h b e v a ci z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y c o m p ar e d wit h u p t o 0. 9 % i n t h e 
c o ntr ol ar m s. F or p ati e nt s i n st u d y A V F 3 6 9 4 g w h o r e c ei v e d a nt hr a c y cli n e s c o n c o mit a ntl y 
wit h b e v a ci z u m a b, t h e i n ci d e n c e s of Gr a d e ≥ 3 C H F f or t h e r e s p e cti v e b e v a ci z u m a b a n d 
c o ntr ol  ar m s  w er e  si mil ar  t o  t h o s e  i n  t h e  ot h er  st u di e s  i n  m B C:  2. 9 %  i n  t h e  
a nt hr a c y cli n e + B v  ar m  a n d  0 %  i n  t h e  a nt hr a c y cli n e + pl a c e b o  ar m.  I n  a d diti o n,  i n  st u d y  
A V F 3 6 9 4 g t h e i n ci d e n c e of a n y gr a d e C H F w a s si mil ar b et w e e n t h e a nt hr a c y cli n e + B v 
( 6. 2 %) a n d t h e a nt hr a c y cli n e + pl a c e b o ar m s ( 6. 0 %).  M o st p ati e nt s w h o d e v el o p e d C H F 
d uri n g m B C tri al s s h o w e d  i m pr o v e d s y m pt o m s a n d/ or l eft v e ntri c ul ar f u n cti o n f oll o wi n g 
a p pr o pri at e m e di c al t h er a p y.  
I n m o st cli ni c al tri al s of b e v a ci z u m a b, p ati e nt s wit h pr e-e xi sti n g C H F of N Y H A II – I V w er e 
e x cl u d e d, t h er ef or e, n o i nf or m ati o n i s a v ail a bl e o n t h e ri s k of C H F i n t hi s p o p ul ati o n.  
Pri or a nt hr a c y cli n e s e x p o s ur e a n d/ or pri or r a di ot h er a p y t o t h e c h e st w all m a y b e p o s si bl e 
ri s k f a ct or s f or t h e d e v el o p m e nt of C H F.  C a uti o n s h o ul d b e e x er ci s e d b ef or e i niti ati n g 
b e v a ci z u m a b t h er a p y i n p ati e nt s wit h t h e s e ri s k f a ct or s.  
A n i n cr e a s e d i n ci d e n c e of C H F h a s b e e n o b s er v e d i n a cli ni c al tri al of p ati e nt s wit h diff u s e 
l ar g e  B-c ell  l y m p h o m a  ( B O 2 0 6 0 3)  w h e n  r e c ei vi n g  b e v a ci z u m a b  wit h  a  c u m ul ati v e  
d o x or u bi ci n  d o s e  gr e at er  t h a n  3 0 0  m g/ m 2.  T hi s  p h a s e  III  cli ni c al  tri al  c o m p ar e d  
rit u xim a b/ c y cl o p h o s p h a mi d e/ d o x or u bi ci n/ vi n cri sti n e/ pr e d ni s o n e
 ( R -C H O P)
 pl u s
 
b e v a ci z u m a b t o R -C H O P wit h o ut b e v a ci z u m a b. W hil e t h e i n ci d e n c e of C H F i n b ot h ar m s 
w a s a b o v e t h at pr e vi o u sl y o b s er v e d f or d o x or u bi ci n t h er a p y t h e r at e w a s hi g h er i n t h e R -
C H O P pl u s b e v a ci z u m a b ar m.  
E v e nt s c o n si st e nt wit h c o n g e sti v e h e art f ail ur e ( C H F) w er e r e p ort e d i n cli ni c al tri al s. T h e 
fi n di n g s  r a n g e d  fr o m  a s y m pt o m ati c  d e cli n e s  i n  l eft  v e ntri c ul ar  ej e cti o n  fr a cti o n  t o  
s y m pt o m ati c C H F, r e q uiri n g tr e at m e nt or h o s pit ali z ati o n.  
C a uti o n s h o ul d b e e x er ci s e d w h e n tr e ati n g p ati e nt s wit h cli ni c all y si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar 
di s e a s e  s u c h  a s  pr e -e xi sti n g  c or o n ar y  art er y  di s e a s e,  or  c o n g e sti v e  h e art  f ail ur e  wit h  
b e v a ci z u m a b.  P ati e nt s  r e c ei vi n g  c o n c o mit a nt  a nt hr a c y cli n e s  or  wit h  pri or  e x p o s ur e  t o  
a nt hr a c y cli n e s s h o ul d h a v e a b a s eli n e M U G A s c a n s or e c h o c ar di o gr a m s ( E C H O s) wit h a 
n or m al L V E F.  
O v ari a n  F ail ur e/ F ertilit y :   T h e  i n ci d e n c e  of  n e w  c a s e s  of  o v ari a n  f ail ur e,  d efi n e d  a s  
a m e n orr h e a l a sti n g 3 or m or e m o nt h s, F S H l e v el ≥ 3 0 mI U/ ml a n d a n e g ati v e s er u m β -
H C G pr e g n a n c y t e st, h a s b e e n e v al u at e d.  N e w c a s e s of o v ari a n f ail ur e w er e r e p ort e d 
m or e fr e q u e ntl y i n p ati e nt s r e c ei vi n g b e v a ci z u m a b.  Aft er di s c o nti n u ati o n of b e v a ci z u m a b 
tr e at m e nt,  o v ari a n  f u n cti o n  r e c o v er e d  i n  t h e m aj orit y  of w o m e n.   L o n g  t er m eff e ct s of 
tr e at m e nt wit h b e v a ci z u m a b o n f ertilit y ar e u n k n o w n.  
N e utr o p e ni a : I n cr e a s e d r at e s of s e v er e n e utr o p e ni a, f e bril e n e utr o p e ni a, or i nf e cti o n wit h 
s e v er e n e utr o p e ni a (i n cl u di n g s o m e f at aliti e s) h a v e b e e n o b s er v e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h 
s o m e  m y el ot o xi c  c h e m ot h er a p y  r e gi m e n s  pl u s  B e v a ci z u m a b  i n  c o m p ari s o n  t o  
c h e m ot h er a p y al o n e.  
H y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, i nf u si o n r e a cti o n s : P ati e nt s m a y b e at ri s k of d e v el o pi n g 
i nf u si o n / h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s. Cl o s e o b s er v ati o n of t h e p ati e nt d uri n g a n d f oll o wi n g 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
t h e  a d mi ni str ati o n  of  b e v a ci z u m a b  i s  r e c o m m e n d e d  a s  e x p e ct e d  f or  a n y  i nf u si o n of  a  
t h er a p e uti c h u m a ni z e d m o n o cl o n al a nti b o d y. If a r e a cti o n o c c ur s, t h e i nf u si o n s h o ul d b e 
di s c o nti n u e d  a n d  a p pr o pri at e  m e di c al  t h er a pi e s  s h o ul d  b e  a d mi ni st er e d.  A  s y st e m ati c  
p r e m e di c ati o n i s n ot w arr a nt e d. 
I n s o m e cli ni c al tri al s a n a p h yl a cti c a n d a n a p h yl a ct oi d-t y p e r e a cti o n s w er e r e p ort e d m or e 
fr e q u e ntl y i n p ati e nt s r e c ei vi n g B e v a ci z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a pi e s t h a n wit h 
c h e m ot h er a p y  al o n e.  T h e  i n ci d e n c e  of  t h e s e  r e a cti o n s  i n  s o m e  cli ni c al  tri al s  of  
B e v a ci z u m a b i s c o m m o n  ( u p t o 5 % i n b e v a ci z u m a b-tr e at e d p ati e nt s). 
L a b or at or y A b n or m aliti e s : D e cr e a s e d n e utr o p hil c o u nt, d e cr e a s e d w hit e bl o o d c o u nt a n d 
pr e s e n c e of uri n e pr ot ei n m a y b e a s s o ci at e d wit h b e v a ci z u m a b tr e at m e nt.  A cr o s s cli ni c al 
tri al s, t h e f oll o wi n g Gr a d e 3 a n d 4 l a b or at or y a b n or m aliti e s w er e s e e n wit h a n i n cr e a s e d 
( ≥2 %)  i n ci d e n c e i n p ati e nt s tr e at e d wit h b e v a ci z u m a b c o m p ar e d t o t h o s e i n t h e c o ntr ol 
gr o u p s: h y p er gl y c e mi a, d e cr e a s e d h e m o gl o bi n, h y p o k al e mi a, h y p o n atr e mi a, d e cr e a s e d 
w hit e bl o o d c ell c o u nt, i n cr e a s e d P T ( pr ot hr o m bi n ti m e), n or m ali z e d r ati o.  
A d diti o n al A d v er s e E v e nt s :  S e e t h e b e v a ci z u m a b I n v e sti g at or Br o c h ur e f or a d diti o n al 
d et ail s r e g ar di n g t h e s af et y e x p eri e n c e wit h b e v a ci z u m a b.  
1. 4  St u d y R ati o n al e  
T hi s st u d y will a s s e s s t h e i m m u n o m o d ul at or y a cti vit y of e nti n o st at i n p ati e nt s r e c ei vi n g t h e 
P D- L 1  i n hi bit or  at e z oli z u m a b.  T h e  o v er all  h y p ot h e si s  i s  t h at  e nti n o st at  will  i n cr e a s e  t h e  
i m m u n e r e s p o n s e a n d a nti-t u m or eff e ct i n d u c e d b y t h e P D-L 1 i n hi biti o n b y s u p pr e s si n g Tr e g 
f u n cti o n.  W e  h a v e  c h o s e n  r e n al  c ell  c ar ci n o m a  t h at  h a s  b e e n  r e p ort e d  t o  r e s p o n d  t o  
P D 1/ P D- L 1 i n hi biti o n. T h e s c h e d ul e of e nti n o st at i s b a s e d o n o ur pr e vi o u s e x p eri e n c e wit h 
t hi s a g e nt. B a s e d o n o ur w or ki n g h y p ot h e si s t h at l o w d o s e H D A C i n hi bit or s will h a v e a 
s u p pr e s si v e f u n cti o n o n Tr e g s b ut n ot o n T eff e ct or c ell s, t h e st arti n g d o s e of e nti n o st at will 
b e 1 m g a n d will b e e s c al at e d u p t o 5 m g r at h er t h a n t h e 1 0 m g d o s e. T h e c o m bi n ati o n al s o 
wit h b e v a ci z u m a b will pr o vi d e a n eff e cti v e V E G F i n hi biti o n t h at m a y p ot e nti at e t h e i m m u n e 
r e s p o n s e a n d a nti-t u m or eff e ct i n d u c e d b y at e z oli z u m a b. 
2. 0  
O bj e cti v e s  
2. 1  Pri m ar y  
P h a s e I: T o a s s e s s t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h e nti n o st at 
a n d b e v a ci z u m a b i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d r e n al c ell c ar ci n o m a.  
P h a s e  II:  T o  a s s e s s  t h e  o bj e cti v e  r e s p o n s e  r at e  of  at e z oli z u m a b  i n  c o m bi n ati o n  wit h  
e nti n o st at a n d b e v a ci z u m a b i n a nti -P D 1 n aï v e p ati e nt s a n d at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n 
wit h e nti n o st at i n a nti -P D 1 r e si st a nt p ati e nt s wit h a d v a n c e d r e n al c ell c ar ci n o m a.  
2. 2  S e c o n d ar y  
T o a s s e s s t h e o bj e cti v e r e s p o n s e r at e ( P h a s e I o nl y), pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al a n d o v er all 
s ur vi v al  
2. 3  C orr el ati v e  
T o c h ar a ct eri z e P D -L 1/ 2, i m m u n e c ell s u b s et s, a n d mi R s i n t u m or a n d/ or bl o o d i n c orr el ati o n 
wit h r e s p o n s e  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
3. 0  
S t u d y D e si g n 
3. 1  S c h e m a  
 
 
 
3. 2  D e s cri pti o n of t h e St u d y  
T hi s  i s  a  P h a s e  l/II,  o p e n -l a b el,  s af et y,  p h ar m a c o d y n a mi c s  a n d  effi c a c y  st u d y  of  
at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h e nti n o st at a n d b e v a ci z u m a b i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d 
r e n al c ell c ar ci n o m a. T hi s cli ni c al st u d y will b e c o m p o s e d of a D o s e Fi n di n g P h a s e ( P h a s e 
I) a n d a t w o-st a g e P h a s e ( P h a s e II) p orti o n. I n P h a s e 1 ( S c h e m a A : C o m bi n ati o n P h a s e), 
p ati e nt s will b e tr e at e d wit h or al e nti n o st at e v er y 7 d a y s, wit h b e v a ci z u m a b at t h e fi x e d d o s e 
of 1 5 m g/ k g I V e v er y 3 w e e k s a n d wit h at e z oli z u m a b at t h e fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g I V e v er y 
3 w e e k s. E a c h c y cl e l e n gt h i s 2 1 d a y s. T hr e e d o s e l e v el s of e nti n o st at will b e t e st e d i n 3 -
p ati e nt c o h ort s a c c or di n g t o t h e 3 + 3 st a n d ar d 
d e si g n ( 1 m g, 3 m g a n d 5 m g). F or t h e D o s e 
Fi n di n g  P h a s e,  t h e  st arti n g  d o s e  l e v el  of  
e nti n o st at will b e 1 m g P O e v er y 7 d a y s. T h e 
fir st  d o s e  l e v el  will  h a v e  a  mi ni m u m  of  3  
p ati e nt s  tr e at e d  ( u nl e s s  t h e  fir st  2  p ati e nt s 
e x p eri e n c e  D L T( s)  b ef or e  t h e  3r d  p ati e nt  i s  
e nr oll e d).  D L T s  attri b ut a bl e  t o  e nti n o st at  
a n d/ or b e v a ci z u m a b a n d/ or at e z oli z u m a b will 
b e e v al u at e d d uri n g t h e fir st 2 1 d a y s of t h e 
c o m bi n ati o n tr e at m e nt.  
If  a  D L T  o c c ur s  i n  1  p ati e nt  tr e at e d  at  t h e  
st arti n g d o s e l e v el, a mi ni m u m of 3 a d diti o n al 
p ati e nt s  will b e  tr e at e d  at  t hi s  d o s e  l e v el.  If 
D L T s o c c ur i n 2 or m or e of t h e fir st 6 p ati e nt s, t h e st u d y will b e t er mi n at e d. If a D L T o c c ur s 
i n 1 o ut of 6 p ati e nt s, 3 a d diti o n al p ati e nt s will b e tr e at e d at t h e n e xt d o s e l e v el (l e v el 2). If 
n o D L T s o c c ur at t h e st arti n g d o s e l e v el 1, 3 a d diti o n al p ati e nt s will b e tr e at e d at t h e n e xt 
d o s e l e v el (l e v el 2). If n o D L T s o c c ur at t h e d o s e l e v el 2, 3 a d diti o n al p ati e nt s will b e tr e at e d 
at t h e n e xt d o s e l e v el (l e v el 3). If n o D L T s o c c ur at d o s e l e v el 3, t hi s d o s e l e v el will b e 
r e c o m m e n d e d  f or  t h e  P h a s e  II  p orti o n  of  t h e  st u d y.  P ati e nt s  w h o  e x p eri e n c e  Gr a d e  ≥  3 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
t o xi cit y a n d r e c o v er t o ≤ Gr a d e 1 ( or t o pr etr e at m e nt b a s eli n e l e v el t o xi cit y) m a y c o nti n u e 
tr e at m e nt at t h e n e xt l o w er l e v el. T h e P h a s e II D o s e will b e R P 2 D of e nti n o st at (i. e., t h e 
hi g h e st t e st e d d o s e t h at i s d e cl ar e d s af e a n d t ol er a bl e b y t h e I n v e sti g at or s a n d S p o n s or -
I n v e sti g at or). 
O n c e  t h e  R P 2 D  i s  i d e ntifi e d,  t h e  P h a s e  II  
p orti o n  ( Si m o n’ s  t w o  st a g e  d e si g n)  will  b e  
o p e n e d. D uri n g P h a s e II, C o h ort s A a n d B  will 
h a v e a R u n -I n p eri o d wit h e nti n o st at f or o n e 
c y cl e
 f oll o w e d
 b y
 at e z oli z u m a b
 a n d
 
b e v a ci z u m a b f or t h e s e c o n d c y cl e ( S c h e m a 
B ),  a n d  t h e n  t h e  C o m bi n ati o n  P h a s e  
(S c h e m a  A ). T h e  r e a s o n  f or  t h e  R u n -I n 
p eri o d
 i s
 t o
 o bt ai n
 d at a
 o n
 t h e
 
i m m u n o m o d ul at or y
 eff e ct s
 of
 e nti n o st at
 
s e p ar at el y
 fr o m
 b e v a ci z u m a b
 a n d
 
at e z oli z u m a b.  T h e  r u n -i n  p eri o d  will  b e  
o pti o n al f or p ati e nt s , i n cl u di n g t h o s e w h o a r e 
r a pi dl y pr o gr e s si n g, or if it i s i n t h e p ati e nt ’ s 
b e st i nt er e st cli ni c all y a s d et er mi n e d b y t h e 
tr e ati n g p h y si ci a n’ s di s cr eti o n. I n St a g e I, 2 7  
p ati e nt s wit h pri or tr e at m e nt s will b e e nr oll e d i n t w o P h a s e II c o h ort s: 1 8 tr e at m e nt n a ïv e 
( a nti-P D 1 / P D L 1 n a ïv e) p ati e nt s ( C o h ort A), a n d 9 a nti -P D 1 r e si st a nt ( d efi n e d a s p ati e nt s 
w h o h a v e b e e n o n P D 1 i n hi bit or s f or at l e a st 3 m o nt h s a n d h a v e pr o gr e s s e d b y eit h er cli ni c al 
or  r a di o gr a p hi c  a s s e s s m e nt)  p ati e nt s  ( C o h ort  B).  If  ≥  5  r e s p o n s e s  ar e  o b s er v e d  a n d 
c o nfir m e d i n C o h ort A, St a g e II will b e  c o n d u ct e d wit h 1 5 a d diti o n al p ati e nt s.  I n C o h ort B , if 
a n y p ati e nt s h a s a r e s p o n s e t h at i s o b s er v e d a n d c o nfir m e d, St a g e II will b e c o n d u ct e d wit h 
7 a d diti o n al p ati e nt s. P ati e nt s will b e tr e at e d  o n C o h ort B  wit h t h e s a m e c o m bi n ati o n t h er a p y 
a s i n C o h ort A.   
T h e R P 2 D i s t h e d o s e of e nti n o st at, at e z oli z u m a b, a n d b e v a ci z u m a b i n c o m bi n ati o n c h o s e n 
f or f urt h er cli ni c al d e v el o p m e nt. F urt h er e x p eri e n c e i n t h e D o s e E x p a n si o n C o h ort m a y r e s ult 
i n a R P 2 D d o s e l o w er t h a n t h e M T D. 
A nti -t u m or  a cti vit y  will  b e  a s s e s s e d  b y  r a di ol o gi c al  t u m or  a s s e s s m e nt s  c o n d u ct e d  at  
b a s eli n e a n d e v er y 3 c y cl e s  t h er e aft er u si n g R E CI S T v er si o n 1. 1. R E CI S T 1. 1 will b e u s e d 
f or tr e at m e nt d e ci si o n s u ntil fir st r a di ol o gi c e vi d e n c e of pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D). F oll o wi n g 
t h e fir st e vi d e n c e of r a di ol o gi c P D, tr e at m e nt d e ci si o n s m a y b e  m a d e b y t h e a d a pti o n of 
R E CI S T  1. 1,  t er m e d  t h e  i m m u n e -r el at e d  r e s p o n s e  crit eri a  (ir R C)  ( s e e A p p e n di x  5 )  t o  
a c c o u nt f or t h e t u m or r e s p o n s e p att er n s s e e n wit h at e z oli z u m a b tr e at m e nt  ( e. g. t u m or fl ar e). 
 D efi niti o n of D o s e -Li miti n g T o xi cit y ( D L T)  
D L T s i n cl u d e a n y Gr a d e 3 -5 t o xi cit y r el at e d t o e nti n o st at, at e z oli z u m a b, or b e v a ci z u m a b 
d uri n g t h e D o s e Fi n di n g P h a s e ( e x cl u di n g ≥ Gr a d e 3 d e cr e a s e i n l y m p h o c yt e s, ≥ Gr a d e 3 
h y p ert e n si o n, ≥ Gr a d e 3 h y p o p h o s p h at e mi a a n d ≥ Gr a d e 3 pr ot ei n uri a). Gr a d e 3 n a u s e a 
or v o miti n g s h o ul d b e c o n si d er e d a D L T o nl y if u nr e s p o n si v e t o t h er a p y a n d ≥ 7 2 h o ur s i n 
d ur ati o n.  P ati e nt s m u st h a v e t a k e n at l e a st 2 of t h e 3 d o s e s of e nti n o st at t o b e c o n si d er e d 
e v al u a bl e f or D L T d et er mi n ati o n. P ati e nt s w h o d o n ot r e c ei v e at l e a st 7 5 % of t h e e x p e ct e d 
d o s e of e nti n o st at d u e t o t o xi cit y ar e c o n si d er e d t o h a v e D L T. T o xi cit y c o n si d er e d r el at e d 
t o tr e at m e nt t h at r e s ult s i n a d el a y i n tr e at m e nt gr e at er t h a n 2 w e e k s i s al s o c o n si d er e d a 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
D L T.  A L T > 3 x U L N + T ot al bilir u bi n > 2 x U L N will b e a D L T w hi c h r e s ult s i n p er m a n e nt 
dr u g di s c o nti n u ati o n.  
D o s e L e v el 1:  
● If 0 D L T s o c c ur i n t h e fir st 3 p ati e nt s e nr oll e d t o l e v el 1, e x p a n d t o d o s e l e v el 2. 
● If 1 D L T o c c ur s i n t h e fir st 3 p ati e nt s, 3 m or e p ati e nt s will b e e nr oll e d t o e x p a n d d o s e 
l e v el 1 t o 6 p ati e nt s. 
● If 1 D L T o c c ur s i n 6 p ati e nt s e nr oll e d t o l e v el 1, e x p a n d t o d o s e l e v el 2. 
● If ≥ 2 D L T o c c ur s i n t h e fir st 6 p ati e nt s, t h e st u d y will b e t er mi n at e d. 
D o s e L e v el 2:  
● If 0 D L T s o c c ur i n t h e fir st 3 p ati e nt s e nr oll e d t o l e v el 2, e x p a n d t o d o s e l e v el 3. 
● If 1 D L T o c c ur s i n t h e fir st 3 p ati e nt s e nr oll e d t o d o s e l e v el 2, 3 m or e p ati e nt s will b e 
e nr oll e d t o e x p a n d d o s e l e v el 2 t o 6 p ati e nt s.  
● If 1 D L T o c c ur s i n 6 p ati e nt s e nr oll e d t o l e v el 2, e x p a n d t o d o s e l e v el 3 
● If ≥ 2 D L T s o c c ur i n t h e 3-6 p ati e nt c o h ort at d o s e l e v el 2, t h e l o w er d o s e l e v el will b e 
c o n si d er e d t h e M T D.  
D o s e L e v el 3:  
● If 0 D L T s o c c ur at d o s e 3, d o s e l e v el 3 i s t h e r e c o m m e n d e d M T D. E nr oll 3 a d diti o n al 
f or f urt h er e v al u ati o n of s af et y. If at m o st 1 D L T o c c ur s i n 6 p ati e nt s, d o s e l e v el 3 i s 
t h e r e c o m m e n d e d M T D a n d t h e st u d y will m o v e t o t h e P h a s e II p orti o n of t h e st u d y. 
● If 1 D L T o c c ur s i n t h e fir st 3 p ati e nt s e nr oll e d t o d o s e l e v el 3, e nr oll 3 a d diti o n al p ati e nt s 
(t ot al 6). 
● If at m o st 1 D L T o c c ur s i n 6 p ati e nt s, d o s e l e v el 3 i s t h e r e c o m m e n d e d M T D a n d t h e 
st u d y m o v e s t o t h e P h a s e II p orti o n of t h e st u d y.  
● If ≥ 2 D L T s o c c ur i n t h e 3-6 p ati e nt c o h ort at d o s e l e v el 3, st o p d o s e e s c al ati o n a n d 
d o s e l e v el 2 i s t h e r e c o m m e n d e d M T D; m o v e t o t h e P h a s e II p orti o n of t h e st u d y.  
Of n ot e, u n d er t hi s d e si g n, a t ot al of 6 p ati e nt s will b e st u di e d at t h e M T D l e v el. T h e 
o bj e cti v e r e s p o n s e r at e d at a of t h e 6 p ati e nt s will b e u s e d f or t h e p h a s e II p orti o n of t h e 
st u d y. D e p e n di n g o n w h et h er t h e p ati e nt s h a v e pri or tr e at m e nt, t h e o bj e cti v e  r e s p o n s e r at e 
d at a of t h e 6 p ati e nt s will b e a s si g n e d t o eit h er c o h ort A or c o h ort B.  
 
3. 3  E n d of St u d y  
T h e e n d of t hi s st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt, l a st vi sit ( L P L V) o c c ur s or 
t h e d at e at w hi c h t h e l a st d at a p oi nt r e q uir e d f or st ati sti c al a n al y si s (i. e., s ur vi v al f oll o w-u p) 
or  s af et y  f oll o w -u p  i s  r e c ei v e d  fr o m  t h e  l a st  p ati e nt,  w hi c h e v er  o c c ur s  l at er.   L P L V  i s  
e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 2 4 m o nt h s aft er t h e l a st p ati e nt i s e nr oll e d.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
3. 4  O ut c o m e M e a s ur e s  
Pri m ar y O ut c o m e M e a s ur e  
P h a s e I: D efi n e a s af e, t ol er a bl e R e c o m m e n d e d P h a s e II D o s e f or t h e c o m bi n ati o n of 
at e z oli z u m a b, e nti n o st at a n d b e v a ci z u m a b  
 
P h a s e II: O bj e cti v e r e s p o n s e r at e  
 
S e c o n d ar y O ut c o m e M e a s ur e s  
O bj e cti v e r e s p o n s e r at e ( P h a s e I o nl y), pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al, a n d o v er all s ur vi v al 
P h ar m a c o d y n a mi c O ut c o m e M e a s ur e s  
P D- L 1/ 2, i m m u n e c ell s u b s et s, a n d mi R s i n t u m or a n d/ or bl o o d  
 
4. 0  
M at eri al s a n d M et h o d s  
4. 1  St u d y P o p ul ati o n  
 I n cl u si o n Crit eri a 
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:  
•  
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m (I C F)  
•  
A bilit y a n d willi n g n e s s t o c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e st u d y pr ot o c ol  
•  
A g e ≥ 1 8 y e ar s  
•  
M e a s ur a bl e di s e a s e p er R E CI S T v 1. 1 ( s e e A p p e n di x 4) f or p ati e nt s wit h s oli d 
m ali g n a n ci e s or p ati e nt s wit h b o n e di s e a s e m u st h a v e di s e a s e e v al u a bl e b y b o n e 
s c a n a n d/ or P E T s c a n  
•  
M et a st ati c r e n al c ell c ar ci n o m a  
− D uri n g P h a s e I  - All pri or tr e at m e nt s or n o n e ar e all o w e d  
− D uri n g P h a s e II/ C o h ort A  - N o pri or tr e at m e nt s  wit h P D 1 or P D L 1 i n hi bit or s 
ar e all o w e d  
− D uri n g P h a s e II/ C o h ort B  - M u st h a v e at l e a st o n e pri or tr e at m e nt wit h a P D 1  
or  P D L 1  i n hi bit or f or  m et a st ati c  di s e a s e f or  at  l e a st  3  m o nt h s  a n d  h a v e  
pr o gr e s s e d b y eit h er cli ni c al or r a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt  
•  
Lif e e x p e ct a n c y of at l e a st 6 m o nt h s  
•  
A d e q u at e h e m at ol o gi c a n d e n d or g a n f u n cti o n, d efi n e d b y t h e f oll o wi n g l a b or at or y 
r e s ult s o bt ai n e d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o t h e fir st st u d y tr e at m e nt ( C y cl e 1, D a y 1):  
–  
A b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C) ≥ 1 5 0 0 c ell s /µ L 
–  
W hit e bl o o d c ell ( W B C) c o u nt s >  2 5 0 0 /µ L   
–  
L y m p h o c yt e c o u nt ≥ 3 0 0 /µ L   
–  
Pl at el et  c o u nt  ≥ 1 0 0, 0 0 0 /µ L  ; f or  p ati e nt s  wit h  h e m at ol o gi c  m ali g n a n ci e s,  
pl at el et c o u nt ≥ 7 5, 0 0 0 /µ L  
–  
H e m o gl o bi n ≥
 9. 0 g/ d L  
–  
T ot al bilir u bi n ≤ 1. 5  ×  u p p er li mit of n or m al ( U L N) wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n:  
 
P ati e nt s wit h k n o w n Gil b ert di s e a s e w h o h a v e s er u m bilir u bi n 
l e v el ≤ 3 × U L N m a y b e e nr oll e d  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
 
Dir e ct bilir u bi n ≤ U L N f or p ati e nt s wit h t ot al bilir u bi n l e v el s > 1. 5 x U L N  
–  
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e ( A S T) a n d al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e ( A L T) ≤ 2. 5 
×  U L N wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n:  
 
P ati e nt s wit h li v er i n v ol v e m e nt: A S T a n d/ or A L T ≤ 5  ×  U L N  
 
–  
Al k ali n e p h o s p h at a s e ( A L P) ≤ 2. 0  x  U L N wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n:  
 
P ati e nt s  wit h  d o c u m e nt e d  li v er  i n v ol v e m e nt  or  b o n e  m et a st a s e s:  
A L P ≤ 5  × U L N  
 
–  
S er u m  cr e ati ni n e  ≤ 1. 2 5  ×  U L N  or  cr e ati ni n e  cl e ar a n c e  ≥
 6 0  m L/ mi n o n t h e 
b a si s of t h e C o c k cr oft -G a ult gl o m er ul ar filtr ati o n r at e e sti m ati o n:  
( 1 4 0 − a g e)  × (w ei g ht i n k g)  ×  ( 0. 8 5 if f e m al e) 
7 2  ×  ( s er u m cr e ati ni n e i n m g/ d L)  
 
− 
U ri n e di p sti c k f or pr ot ei n uri a < 2 + or 2 4-h o ur uri n e pr ot ei n < 1 g of pr ot ei n i s 
d e m o n str at e d  
 
− 
I nt er n ati o n al  N or m ali z e d  R ati o  (I N R)  a n d  a cti v at e d  P arti al  T hr o m b o pl a sti n  
Ti m e ( a P T T) ≤ 1. 5  ×  U L N  
T hi s a p pli e s o nl y t o p ati e nt s w h o d o n ot r e c ei v e t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n; 
p ati e nt s r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n ( s u c h a s l o w -m ol e c ul ar -w ei g ht 
h e p ari n or w arf ari n) s h o ul d b e o n a st a bl e d o s e.  
•  
If a f e m al e of c hil d b e ari n g p ot e nti al, n e g ati v e s er u m bl o o d pr e g n a n c y t e st d uri n g 
s cr e e ni n g  a n d  a  n e g ati v e  uri n e  pr e g n a n c y  t e st  ≤  3  d a y s  pri or  t o  r e c ei vi n g  t h e  fir st 
d o s e of st u d y dr u g. If t h e s cr e e ni n g s er u m t e st i s d o n e ≤ 3 d a y s pri or t o r e c ei vi n g t h e 
fir st d o s e of st u d y dr u g, a uri n e t e st i s n ot r e q uir e d.  
− 
N o n -c hil d b e ari n g p ot e nti al i s d efi n e d a s ( b y ot h er t h a n m e di c al r e a s o n s):  
 
≥ 4 5 y e ar s of a g e a n d h a s n ot h a d m e n s e s f or > 2 y e ar s  
 
A m e n orr h ei c f or < 2 y e ar s wit h o ut a h y st er e ct o m y a n d/ or o o p h or e ct o m y a n d 
a f olli cl e -sti m ul ati n g h or m o n e v al u e i n t h e p o st m e n o p a u s al r a n g e u p o n pr e -
st u d y ( s cr e e ni n g) e v al u ati o n 
 
P o st  h y st er e ct o m y  or  o o p h or e ct o m y.  D o c u m e nt e d  h y st er e ct o m y  or  
o o p h or e ct o m y  m u st  b e  c o nfir m e d  wit h  m e di c al  r e c or d s  of  t h e  a ct u al  
pr o c e d ur e or c o nfir m e d b y a n ultr a s o u n d.  
•  
F or  f e m al e  p ati e nt s  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  a n d  m al e  p ati e nt s  wit h  p art n er s  
of  c hil d b e ari n g p ot e nti al, a gr e e m e nt ( b y p ati e nt a n d/ or p art n er) t o u s e t w o f or m s of 
hi g hl y eff e cti v e c o ntr a c e pti o n (i. e., o n e t h at r e s ult s i n a l o w f ail ur e r at e [ <  1 % p er 
y e ar] w h e n u s e d c o n si st e ntl y a n d c orr e ctl y) a n d t o c o nti n u e it s u s e f or 6 m o nt h s  
aft er t h e l a st d o s e of all st u d y dr u g s ( at e z oli z u m a b, e nti n o st at, a n d b e v a ci z u m a b).  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
•  
E a st er n  C o o p er ati v e  O n c ol o g y  Gr o u p  ( E C O G)  P erf or m a n c e  St at u s  of  0  or  1  
( s e e A p p e n di x  6)  
 
 E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y.  
 G e n er al E x cl u si o n Crit eri a:  
•  
A n y a p pr o v e d a nti -c a n c er t h er a p y, i n cl u di n g c h e m ot h er a p y, h or m o n al  t h er a p y, 
or  r a di ot h er a p y, ≤ 3 w e e k s pri or t o fir st d o s e of st u d y dr u g; h o w e v er, t h e f oll o wi n g 
ar e all o w e d:  
− H or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y or or al c o ntr a c e pti v e s 
− H er b al t h er a p y > 1 w e e k pri or t o C y cl e 1, D a y 1 ( h er b al t h er a p y i nt e n d e d a s 
a nti -c a n c er t h er a p y m u st b e di s c o nti n u e d at l e a st 1 w e e k pri or t o C y cl e 1, 
D a y  1)  
− P alli ati v e r a di ot h er a p y f or b o n e m et a st a s e s  > 2 w e e k s pri or t o C y cl e 1, D a y 1  
•  
C urr e ntl y p arti ci p ati n g a n d r e c ei vi n g st u d y t h er a p y or h a s p arti ci p at e d i n a st u d y of 
a n i n v e sti g ati o n al a g e nt a n d r e c ei v e d st u d y t h er a p y or u s e d a n i n v e sti g ati o n al d e vi c e 
≤ 4 w e e k s of t h e fir st d o s e of st u d y dr u g.  
•  
A E s fr o m pri or a nti -c a n c er t h er a p y t h at h a v e n ot r e s ol v e d t o Gr a d e  ≤ 1 e x c e pt f or 
al o p e ci a a n d n e ur o p at h y  
•  
A n y c o ntr ai n di c ati o n t o or al a g e nt s or si g nifi c a nt n a u s e a a n d v o miti n g, 
m al a b s or pti o n, or si g nifi c a nt s m all b o w el r e s e cti o n t h at, i n t h e o pi ni o n of t h e 
i n v e sti g at or, w o ul d pr e cl u d e a d e q u at e a b s or pti o n. 
•  
Bi s p h o s p h o n at e t h er a p y f or s y m pt o m ati c h y p er c al c e mi a  
•  
U s e of bi s p h o s p h o n at e t h er a p y f or ot h er r e a s o n s ( e. g., b o n e m et a st a si s 
or  o st e o p or o si s) i s all o w e d.  
•  
K n o w n cli ni c all y si g nifi c a nt li v er di s e a s e, i n cl u di n g a cti v e vir al, al c o h oli c, or  ot h er 
h e p atiti s; cirr h o si s; f att y li v er; a n d i n h erit e d li v er di s e a s e  
•  
P ati e nt s wit h a c ut e l e u k e mi a s, a c c el er at e d/ bl a st -p h a s e c hr o ni c m y el o g e n o u s 
l e u k e mi a, c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a, B ur kitt l y m p h o m a, pl a s m a c ell l e u k e mi a, 
or  n o n -s e cr et or y m y el o m a  
•  
K n o w n pri m ar y c e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S) m ali g n a n c y or s y m pt o m ati c C N S 
m et a st a s e s  
•  
P ati e nt s wit h a s y m pt o m ati c u ntr e at e d C N S di s e a s e m a y b e e nr oll e d, pr o vi d e d all of 
t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et: 
− E v al u a bl e or m e a s ur a bl e di s e a s e o ut si d e t h e C N S  
− N o m et a st a s e s t o br ai n st e m, mi d br ai n, p o n s, m e d ull a, c er e b ell u m, or wit hi n 
1 0 m m of t h e o pti c a p p ar at u s ( o pti c n er v e s a n d c hi a s m)  
− N o hi st or y of i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e or s pi n al c or d h e m orr h a g e  
− N o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or d e x a m et h a s o n e f or C N S di s e a s e; p ati e nt s o n  a 
st a bl e d o s e of a nti c o n v ul s a nt s ar e p er mitt e d.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
− N o n e ur o s ur gi c al r e s e cti o n or br ai n bi o p s y ≤ 2 8 d a y s pri or t o C y cl e  1, D a y  1 
•  
P ati e nt s wit h a s y m pt o m ati c tr e at e d C N S m et a st a s e s m a y b e e nr oll e d, pr o vi d e d all 
t h e crit eri a li st e d a b o v e ar e m et a s w ell a s t h e f oll o wi n g: 
− R a di o gr a p hi c d e m o n str ati o n of i m pr o v e m e nt u p o n t h e c o m pl eti o n of C N S -
dir e ct e d t h er a p y a n d n o e vi d e n c e of i nt eri m pr o gr e s si o n b et w e e n t h e 
c o m pl eti o n of C N S -dir e ct e d t h er a p y a n d t h e s cr e e ni n g r a di o gr a p hi c st u d y  
− N o st er e ot a cti c r a di ati o n or w h ol e -br ai n r a di ati o n ≤ 2 8 d a y s pri or t o C y cl e 1, 
D a y 1  
− S cr e e ni n g C N S r a di o gr a p hi c st u d y  ≥  4 w e e k s fr o m c o m pl eti o n of 
r a di ot h er a p y a n d ≥ 2 w e e k s fr o m di s c o nti n u ati o n of c orti c o st er oi d s  
•  
Pr e g n a n c y, l a ct ati o n, or br e a stf e e di n g  
•  
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o C hi n e s e h a m st er o v ar y c ell pr o d u ct s or ot h er r e c o m bi n a nt 
h u m a n a nti b o di e s  
•  
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o a n y c o m p o n e nt of b e v a ci z u m a b  
•  
All er g y t o b e n z a mi d e or i n a cti v e c o m p o n e nt s of e nti n o st at  
•  
I n a bilit y t o c o m pl y wit h st u d y a n d f oll o w-u p pr o c e d ur e s  
•  
K n o w n p s y c hi atri c or s u b st a n c e a b u s e di s or d er s t h at w o ul d i nt erf er e wit h 
c o o p er ati o n wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e st u d y.  
•  
U n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n ( d efi n e d a s s y st oli c bl o o d pr e s s ur e > 1 5 0 m m H g a n d/ or 
di a st oli c bl o o d pr e s s ur e > 1 0 0 m m H g) t h at p er si st s o v er 3 w e e k s a n d 3 c o n s e c uti v e 
m e a s ur e m e nt s ( e a c h 1 w e e k a p art) d e s pit e m e di c ati o n.  
•  
Pri or hi st or y of h y p ert e n si v e cri si s or h y p ert e n si v e e n c e p h al o p at h y  
•  
U n c o ntr oll e d di a b et e s m ellit u s  
•  
Hi st or y or ri s k of a ut oi m m u n e di s e a s e, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o s y st e mi c l u p u s 
er yt h e m at o s u s, r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, 
v a s c ul ar  t hr o m b o si s a s s o ci at e d wit h a nti p h o s p h oli pi d s y n dr o m e, 
W e g e n er’ s  gr a n ul o m at o si s, Sj ö gr e n’ s s y n dr o m e,  B ell’ s p al s y, G uill ai n - B arr é 
s y n dr o m e, m ulti pl e s cl er o si s, a ut oi m m u n e t h yr oi d di s e a s e, v a s c uliti s, or 
gl o m er ul o n e p hriti s  
− P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e of t h yr oi d 
r e pl a c e m e nt h or m o n e m a y b e eli gi bl e. 
− P ati e nt s wit h e c z e m a, p s ori a si s, li c h e n si m pl e x c hr o ni c u s of vitili g o wit h d er m at ol o gi c 
m a nif e st ati o n s o nl y ( e. g., p ati e nt s wit h p s ori ati c art hriti s w o ul d b e e x cl u d e d) ar e 
p er mitt e d pr o vi d e d t h at t h e y m e et t h e f oll o wi n g c o n diti o n s:  
 
R a s h m u st c o v er l e s s t h a n 1 0 % of b o d y s urf a c e ar e a ( B S A)  
 
Di s e a s e i s w ell c o ntr oll e d at b a s eli n e a n d o nl y r e q uiri n g l o w p ot e n c y t o pi c al 
st er oi d s ( e. g., h y dr o c orti s o n e 2. 5 %, h y dr o c orti s o n e b ut yr at e 0. 1 %, fl u ci n ol o n e 
0. 0 1 %, d e s o ni d e 0. 0 5 %, a cl o m et a s o n e di pr o pi o n at e 0. 0 5 %)  
 
N o a c ut e e x a c er b ati o n s of u n d erl yi n g c o n diti o n wit hi n t h e l a st 1 2 m o nt h s ( n ot 
r e q uiri n g p s or al e n pl u s ultr a vi ol et A r a di ati o n [ P U V A], m et h otr e x at e, r eti n oi d s, 
bi ol o gi c a g e nt s, or al c al ci n e uri n i n hi bit or s; hi g h p ot e n c y or or al st er oi d s)  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
•  
Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s, p n e u m o niti s (i n cl u di n g dr u g i n d u c e d), 
or g a ni zi n g p n e u m o ni a (i. e., br o n c hi oliti s o blit er a n s, cr y pt o g e ni c or g a ni zi n g 
p n e u m o ni a, et c.), or e vi d e n c e of a cti v e p n e u m o niti s o n s cr e e ni n g c h e st c o m p ut e d 
t o m o gr a p h y ( C T) s c an 
− Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi el d (fi br o si s) i s p er mitt e d.  
•  
A n y ot h er di s e a s e s, m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at or y fi n di n g gi vi n g r e a s o n a bl e s u s pi ci o n of a di s e a s e or c o n diti o n t h at 
c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g or t h at m a y aff e ct t h e i nt er pr et ati o n 
of t h e r e s ult s or r e n d er t h e p ati e nt at hi g h ri s k fr o m tr e at m e nt c o m pli c ati o n s  
•  
Hi st or y of HI V i nf e cti o n ( HI V 1/ 2 a nti b o di e s) or a cti v e h e p atiti s B ( c hr o ni c or a c ut e) or 
h e p atiti s C i nf e cti o n  
− P ati e nt s wit h p a st or r e s ol v e d h e p atiti s B i nf e cti o n ( d efi n e d a s h a vi n g a n e g ati v e 
h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n [ H B s A g] t e st a n d a p o siti v e a nti -H B c [ a nti b o d y t o 
h e p atiti s B c or e a nti g e n] a nti b o d y t e st) ar e eli gi bl e. H B V D N A t e st m u st b e 
p erf or m e d i n t h e s e p ati e nt s pri or t o st u d y tr e at m e nt.  
− P ati e nt s p o siti v e f or h e p atiti s C vir u s ( H C V) a nti b o d y ar e eli gi bl e o nl y if 
p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n ( P C R) i s n e g ati v e f or H C V R N A.  
•  
A cti v e t u b er c ul o si s  
•  
Cli ni c all y si g nifi c a nt (i. e. a cti v e) c ar di o v a s c ul ar di s e a s e ( e. g., m y o c ar di al i nf ar cti o n or 
art eri al t hr o m b o e m b oli c e v e nt s ≤ 6 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g or s e v er e or u n st a bl e 
a n gi n a, N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n ( N Y H A) Cl a s s III or I V di s e a s e, Gr a d e II or 
gr e at er c o n g e sti v e h e art f ail ur e, or s eri o u s c ar di a c arr h yt h mi a ( s e e A p p e n di x 5), or a 
Q T c i nt er v al > 4 7 0 m s e c.)  
•  
Si g nifi c a nt v a s c ul ar di s e a s e ( e. g., a orti c a n e ur y s m, r e q uiri n g s ur gi c al r e p air or r e c e nt 
p eri p h er al art eri al t hr o m b o si s ≤ 6 m o nt h s of st u d y e nr oll m e nt  
•  
A n y pr e vi o u s v e n o u s t hr o m b o e m b oli s m > N CI C T C A E Gr a d e 3  
•  
Hi st or y of h e m o pt y si s ( ≥ ½  t e a s p o o n of bri g ht r e d bl o o d p er e pi s o d e) ≤ 2 8 d a y s of 
st u d y e nr oll m e nt  
•  
E vi d e n c e of bl e e di n g di at h e si s or si g nifi c a nt c o a g ul o p at h y (i n t h e a b s e n c e of 
t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n) 
•  
C urr e nt or r e c e nt ( ≤ 1 0 d a y s of st u d y e nr oll m e nt) u s e of a s piri n ( > 3 2 5 m g/ d a y), 
cl o pi d o gr el ( > 7 5 m g/ d a y), or t h er a p e uti c or al or p ar e nt er al a nti c o a g ul a nt s or 
t hr o m b ol yti c a g e nt s f or t h er a p e uti c p ur p o s e s  
− T h e u s e of f ull -d o s e or al or p ar e nt er al a nti c o a g ul a nt s i s p er mitt e d a s l o n g a s t h e 
I N R or a P T T i s wit hi n t h er a p e uti c li mit s ( a c c or di n g t o m e di c al st a n d ar d of t h e 
i n stit uti o n) a n d t h e p ati e nt h a s b e e n o n a st a bl e d o s e of a nti c o a g ul a nt s f or at 
l e a st 2 w e e k at t h e ti m e of st u d y e nr oll m e nt. Pr o p h yl a cti c u s e of a nti c o a g ul a nt s i s 
all o w e d.  
•  
S e v er e i nf e cti o n s ≤ 4  w e e k s pri or t o C y cl e 1, D a y 1, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d 
t o h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, b a ct er e mi a, or s e v er e p n e u m o ni a  
•  
Si g n s or s y m pt o m s of i nf e cti o n ≤ 2 w e e k s pri or t o C y cl e 1, D a y 1  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
•  
R e c ei v e d or al or I V a nti bi oti c s ≤ 2 w e e k s pri or t o C y cl e 1, D a y 1  
− P ati e nt s r e c ei vi n g pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ( e. g., f or pr e v e nti o n of a uri n ar y tr a ct 
i nf e cti o n or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e) ar e eli gi bl e. 
•  
M aj or  s ur gi c al pr o c e d ur e ≤ 2 8 d a y s pri or t o C y cl e 1, D a y 1 or a nti ci p ati o n of  n e e d f or 
a m aj or  pr e-pl a n n e d  s ur gi c al pr o c e d ur e d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y  
•  
A d mi ni str ati o n of a li v e, att e n u at e d v a c ci n e ≤ 4 w e e k s b ef or e C y cl e 1, D a y 1 
or  a nti ci p ati o n t h at s u c h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e will b e r e q uir e d d uri n g t h e st u d y  
− I nfl u e n z a v a c ci n ati o n s h o ul d b e gi v e n d uri n g i nfl u e n z a s e a s o n o nl y 
( a p pr o xi m at el y O ct o b er t o M ar c h).  P ati e nt s m u st n ot r e c ei v e li v e, att e n u at e d 
i nfl u e n z a v a c ci n e ( e. g., Fl u Mi st) ≤ 4 w e e k s pri or t o C y cl e 1, D a y 1 or at 
a n y  ti m e d uri n g t h e st u d y. 
•  
Hi st or y of a b d o mi n al fi st ul a or g a str oi nt e sti n al p erf or ati o n ≤ 6 m o nt h s b ef or e C y cl e 1, 
D a y 1. S eri o u s n o n -h e ali n g w o u n d, a cti v e ul c er, or u ntr e at e d b o n e fr a ct ur e ( a dj u v a nt 
tri al s: b o n e fr a ct ur e s m u st b e h e al e d) 
•  
Pr ot ei n uri a a s d e m o n str at e d b y a U P C r ati o ≥ 1. 0 at s cr e e ni n g  
•  
M ali g n a n ci e s ot h er t h a n t h e di s e a s e u n d er st u d y ≤ 5 y e ar s pri or t o C y cl e 1, D a y 1, 
wit h t h e  e x c e pti o n of t h o s e wit h a n e gli gi bl e ri s k of m et a st a si s or d e at h a n d wit h 
e x p e ct e d c ur ati v e o ut c o m e ( s u c h a s a d e q u at el y tr e at e d c ar ci n o m a i n sit u of t h e 
c er vi x, b a s al or s q u a m o u s c ell s ki n c a n c er, l o c ali z e d pr o st at e c a n c er tr e at e d 
s ur gi c all y wit h c ur ati v e i nt e nt, or d u ct al c ar ci n o m a i n sit u tr e at e d s ur gi c all y wit h 
c ur ati v e i nt e nt) or u n d er g oi n g a cti v e s ur v eill a n c e p er st a n d ar d -of -c ar e m a n a g e m e nt 
( e. g., c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a R ai St a g e 0, pr o st at e c a n c er wit h Gl e a s o n s c or e 
≤  6, a n d pr o st at e -s p e cifi c a nti g e n [ P S A] ≤  1 0  m g/ m L, et c.)  
 
 M e di c ati o n -R el at e d E x cl u si o n Crit eri a:  
•  
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o 
i nt erf er o n [I F N]- α  or i nt erl e u ki n [I L] -2) ≤ 6 w e e k s or fi v e h alf -li v e s of t h e dr u g 
( w hi c h e v er i s s h ort er) pri or t o C y cl e 1, D a y 1 
•  
Tr e at m e nt wit h i n v e sti g ati o n al a g e nt ≤ 4 w e e k s pri or t o C y cl e 1, D a y 1 ( or  wit hi n 
fi v e h alf -li v e s of t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct, w hi c h e v er i s l o n g er) 
•  
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s (i n cl u di n g b ut n ot li mit e d 
t o pr e d ni s o n e, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e, 
a n d  a nti -t u m or n e cr o si s f a ct or [ a nti-T N F] a g e nt s) ≤ 2 w e e k s pri or t o C y cl e 1, D a y  1 
•  
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d a c ut e, l o w -d o s e, s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt 
m e di c ati o n s ( e. g., a o n e -ti m e d o s e of d e x a m et h a s o n e f or n a u s e a) m a y b e e nr oll e d. 
•  
T h e u s e of i n h al e d c orti c o st er oi d s a n d mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e) f or 
p ati e nt s wit h ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n o c orti c al i n s uffi ci e n c y i s all o w e d.  
•  
Hi st or y of s e v er e all er gi c, a n a p h yl a cti c, or ot h er h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o 
c hi m eri c or h u m a ni z e d a nti b o di e s or f u si o n pr ot ei n s  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
•  
P ati e nt s wit h pri or all o g e n ei c b o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n or pri or s oli d or g a n 
tr a n s pl a nt ati o n 
4. 2  St u d y Tr e at m e nt  
 D o si n g L e v el s  
D o si n g L e v el s:  
E nti n o st at  
B e v a ci z u m a b  
At e z oli z u m a b  
P O Q 7 d a y s  
I V Q 3 q w k s 
I V Q 3 q w k s 
1  
1 m g  
1 5 m g/ k g  
1 2 0 0 m g  
2  
3 m g  
1 5 m g/ k g  
1 2 0 0 m g  
3  
5 m g  
1 5 m g/ k g  
1 2 0 0 m g  
 
 St u d y Dr u g: At e z oli z u m a b  
O n c e m ar k eti n g a ut h ori z ati o n i s r e c ei v e d, c o m m er ci al at e z oli z u m a b will b e u s e d a n d will 
n ot b e pr o vi d e d b y G e n e nt e c h f or “ o n -l a b el” st u di e s.  F or st u di e s d o n e b ef or e m ar k eti n g 
a ut h ori z ati o n  a n d/ or  " o ut  of  l a b el",  at e z oli z u m a b  will  b e  pr o vi d e d  fr e e  of  c h ar g e  b y  
G e n e nt e c h b ut s wit c h e d t o c o m m er ci al dr u g o n c e m ar k eti n g a ut h ori z ati o n i s r e c ei v e d.  
G e n e nt e c h will r e pl a c e a n y at e z oli z u m a b dr u g t h at i s n ot r ei m b ur s e d.   F or st u di e s d o n e 
“ o ut of l a b el,” at e z oli z u m a b will b e pr o vi d e d fr e e of c h ar g e b y G e n e nt e c h.  T h e s p o ns or -
i n v e sti g at or of t h e st u d y will e n s ur e m ai nt e n a n c e of c o m pl et e a n d a c c ur at e r e c or d s of t h e 
r e c ei pt, di s p e n s ati o n, a n d di s p o s al or r et ur n of all st u d y dr u g i n a c c or d a n c e wit h 2 1 C o d e 
of F e d er al R e g ul ati o n s ( C F R), P art 3 1 2. 5 7 a n d 3 1 2. 6 2, a n d G e n e nt e c h r e q uir e m e nt s.  
 F or m ul ati o n  
T h e at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct i s pr o vi d e d i n a si n gl e -u s e, 2 0 -c c U S P/ P h. E ur. T y p e 1 
gl a s s vi al a s a c ol orl e s s -t o-sli g htl y -y ell o w, st eril e, pr e s er v ati v e -fr e e cl e ar li q ui d s ol uti o n 
i nt e n d e d  f or  I V  a d mi ni str ati o n.   T h e  vi al  i s  d e si g n e d  t o  d eli v er  2 0  m L  ( 1 2 0 0  m g)  of  
at e z oli z u m a b s ol uti o n b ut m a y c o nt ai n m or e t h a n t h e st at e d v ol u m e t o e n a bl e d eli v er y 
of  t h e e ntir e 2 0 m L v ol u m e.  T h e at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct i s f or m ul at e d a s 6 0 m g/ m L 
at e z oli z u m a b  i n  a  s ol uti o n  c o nt ai ni n g  hi sti di n e  a c et at e,  s u cr o s e,  p ol y s or b at e  2 0  a n d  
p H  5. 8.  
At e z oli z u m a b  m u st  b e  r efri g er at e d  at  2° C  - 8° C  ( 3 6° F  -4 6° F)  u p o n  r e c ei pt  u ntil  u s e.   
At e z oli z u m a b  vi al s  s h o ul d  n ot  b e  u s e d  b e y o n d  t h e  e x pir ati o n  d at e  pr o vi d e d  b y  t h e  
m a n uf a ct ur er.  N o pr e s er v ati v e i s u s e d i n t h e at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct; t h er ef or e, e a c h 
vi al i s i nt e n d e d f or si n gl e u s e o nl y.  Di s c ar d a n y u n u s e d p orti o n of dr u g l eft i n a vi al.  Vi al 
c o nt e nt s s h o ul d n ot b e fr o z e n or s h a k e n a n d s h o ul d b e pr ot e ct e d fr o m li g ht.  
F or f urt h er d et ail s, s e e t h e at e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  
 D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
T h e d o s e l e v el of at e z oli z u m a b t o b e t e st e d i n t hi s st u d y i s 1 2 0 0 m g ( e q ui v al e nt t o a n 
a v er a g e  b o d y  w ei g ht −b a s e d  d o s e  of  1 5  m g/ k g)  a d mi ni st er e d  b y  I V  i nf u si o n  
e v er y  3 w e e k s ( 2 1 [ ±  3 ] d a y s).  At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d i n 2 5 0-m L 0. 9 % N a Cl 
I V i nf u si o n b a g s a n d i nf u si o n li n e s e q ui p p e d wit h 0. 2 µ m i n-li n e filt er s.  T h e I V b a g m a y 
b e c o n str u ct e d of p ol y vi n yl c hl ori d e or p ol y ol efi n, t h e I V i nf u si o n li n e m a y b e c o n str u ct e d 
of p ol y vi n yl c hl ori d e or p ol y et h yl e n e, a n d t h e 0. 2 µ m i n -li n e filt er m a y b e c o n str u ct e d of 
p ol y et h er s ulf o n e.  T h e u s e of a d mi ni str ati o n s u p pli e s c o m p o s e d of m at eri al s ot h er t h a n 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
t h o s e li st e d s h o ul d b e a v oi d e d if p o s si bl e.  At e z oli z u m a b m u st b e pr e p ar e d/ dil ut e d u n d er 
a p pr o pri at e a s e pti c c o n diti o n s a s it d o e s n ot c o nt ai n a nti mi cr o bi al pr e s er v ati v e s.  T h e 
pr e p ar e d s ol uti o n f or i nf u si o n s h o ul d b e u s e d i m m e di at el y t o li mit mi cr o bi al gr o wt h i n c a s e 
of p ot e nti al a c ci d e nt al c o nt a mi n ati o n.  If n ot u s e d i m m e di at el y, i n -u s e st or a g e ti m e a n d 
c o n diti o n s pri or t o u s e ar e t h e r e s p o n si bilit y of t h e u s er.  T h e d o s e s ol uti o n s h o ul d b e 
st or e d at 2° C – 2 5° C ( 3 6° F – 7 7° F).  T h e t ot al st or a g e ti m e pri or t o a d mi ni str ati o n s h o ul d 
n ot e x c e e d 8 h o ur s.  A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a s etti n g wit h 
e m er g e n c y m e di c al f a ciliti e s a n d st aff w h o ar e tr ai n e d t o m o nit or f or a n d r e s p o n d t o 
m e di c al e m er g e n ci e s.  
T h e  i niti al  d o s e  of  at e z oli z u m a b  will  b e  d eli v er e d  o v er  6 0  ( ±  1 5)  mi n ut e s.   If  t h e  
fir st i nf u si o n i s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n-a s s o ci at e d A E s, t h e s e c o n d i nf u si o n m a y b e 
d eli v er e d  o v er  3 0  ( ±  1 0)  mi n ut e s.   If  t h e  3 0 -mi n ut e  i nf u si o n  i s  w ell  t ol er at e d,  
all  s u b s e q u e nt i nf u si o n s m a y b e d eli v er e d o v er 3 0 ( ±  1 0)  mi n ut e s.   
N o pr e m e di c ati o n will b e all o w e d f or t h e fir st d o s e of at e z oli z u m a b.  Pr e m e di c ati o n m a y 
b e  a d mi ni st er e d  f or  C y cl e s  ≥ 2  at  t h e  di s cr eti o n  of  t h e  tr e ati n g  p h y si ci a n.   T h e  
m a n a g e m e nt of I R R s will b e a c c or di n g t o s e v erit y a s f oll o w s:  
I n t h e e v e nt t h at a p ati e nt e x p eri e n c e s a mil d ( N CI C T C A E Gr a d e 1) I R R, t h e i nf u si o n 
r at e s h o ul d b e r e d u c e d t o h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et.  O n c e t h e 
e v e nt  h a s  r e s ol v e d,  t h e  i n v e sti g at or  s h o ul d  w ait  f or  3 0  mi n ut e s  w hil e  d eli v eri n g  t h e  
i nf u si o n at t h e r e d u c e d r at e.  If t ol er at e d, t h e i nf u si o n r at e m a y t h e n b e i n cr e a s e d t o t h e 
ori gi n al r at e.  
I n t h e e v e nt t h at a p ati e nt e x p eri e n c e s a m o d er at e I R R ( N CI C T C A E Gr a d e 2) or fl u s hi n g, 
f e v er, or t hr o at p ai n, t h e i nf u si o n s h o ul d b e i m m e di at el y i nt err u pt e d a n d t h e p ati e nt s h o ul d 
r e c ei v e a g gr e s si v e s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  T h e i nf u si o n s h o ul d b e r e st art e d o nl y aft er 
t h e s y m pt o m s h a v e a d e q u at el y r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e.  T h e i nf u si o n r at e at r e st art 
s h o ul d b e h alf of t h e i nf u si o n r at e t h at w a s i n pr o gr e s s at t h e ti m e of t h e o n s et of t h e I R R.  
F or s e v er e or lif e -t hr e at e ni n g I R R s ( N CI C T C A E Gr a d e 3 or 4), t h e i nf u si o n s h o ul d b e 
st o p p e d i m m e di at el y, a n d a g gr e s si v e r e s u s cit ati o n a n d s u p p orti v e m e a s ur e s s h o ul d b e 
i niti at e d.  P ati e nt s e x p eri e n ci n g s e v er e or lif e-t hr e at e ni n g I R R s will n ot r e c ei v e f urth er 
i nf u si o n a n d will b e f urt h er m a n a g e d a s cli ni c all y i n di c at e d u ntil t h e e v e nt r e s ol v e s. 
 
F or  a n a p h yl a xi s  pr e c a uti o n s,  s e e  A p p e n di x  7.  G ui d eli n e s  f or  d o s a g e  m o difi c ati o n,  
tr e at m e nt i nt err u pti o n, or di s c o nti n u ati o n a n d t h e m a n a g e m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s 
ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  4. 6 a n d S e cti o n  4. 4. 3, r e s p e cti v el y.  
 St u d y Dr u g: B e v a ci z u m a b  
B e v a ci z u m a b will b e pr o vi d e d fr e e of c h ar g e b y G e n e nt e c h.  T h e s p o n s or -i n v e sti g at or of 
t h e  st u d y  will  e n s ur e  m ai nt e n a n c e  of  c o m pl et e  a n d  a c c ur at e  r e c or d s  of  t h e  r e c ei pt,  
di s p e n s ati o n, a n d di s p o s al or r et ur n of all st u d y dr u g i n a c c or d a n c e wit h 2 1  C o d e of 
F e d er al R e g ul ati o n s ( C F R), P art 3 1 2. 5 7 a n d 3 1 2. 6 2, a n d G e n e nt e c h r e q uir e m e nt s.  
 F or m ul ati o n  
B e v a ci z u m a b  i s  m a n uf a ct ur e d  b y  r e c o m bi n a nt  D N A  t e c h n ol o g y,  u si n g  a  g e n eti c all y  
e n gi n e er e d C hi n e s e h a m st er o v ar y ( C H O) c ell li n e. T h e pr ot ei n i s p urifi e d fr o m t h e c ell 
c ult ur e m e di u m b y r o uti n e m et h o d s of c ol u m n c hr o m at o gr a p h y a n d filtr ati o n. T h e fi n al 
pr o d u ct  i s  t e st e d  f or  q u alit y,  i d e ntit y,  s af et y,  p urit y,  p ot e n c y,  str e n gt h,  a n d  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
e x ci pi e nt/ c h e mi c al c o m p o siti o n a c c or di n g t o I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n 
(I C H) g ui d eli n e s. T h e p urit y of b e v a ci z u m a b i s > 9 5 %. 
 
F or f urt h er d et ail s, s e e t h e b e v a ci z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  
 D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
B e v a ci z u m a b  m a y  b e  s u p pli e d  i n  6 -c c  ( 1 0 0 -m g)  a n d  2 0 -c c  ( 4 0 0 -m g)  gl a s s  vi al s  
c o nt ai ni n g 4 m L or 1 6 m L of b e v a ci z u m a b, r e s p e cti v el y ( all at 2 5 m g/ m L). Vi al s c o nt ai n 
b e v a ci z u m a b wit h p h o s p h at e, tr e h al o s e, p ol y s or b at e 2 0, a n d st eril e w at er f or i nj e cti o n 
( S W FI). Vi al s c o nt ai n n o pr e s er v ati v e a n d ar e s uit a bl e f or si n gl e u s e o nl y.  
 
U p o n r e c ei pt of t h e st u d y dr u g, vi al s ar e t o b e r efri g er at e d at 2° C – 8° C ( 3 6° F – 4 6° F) a n d 
s h o ul d r e m ai n r efri g er at e d u ntil j u st pri or t o u s e.  D O N O T F R E E Z E.  D O N O T S H A K E.   
K e e p vi al i n t h e o ut er c art o n d u e t o li g ht s e n siti vit y. VI A L S A R E F O R SI N G L E U S E O N L Y.  
Vi al s u s e d f or 1  s u bj e ct m a y n ot b e u s e d f or a n y ot h er s u bj e ct.  C h e mi c al a n d p h y si c al 
i n-u s e  st a bilit y  h a s  b e e n  d e m o n str at e d  f or  4 8  h o ur s  at  2° C – 3 0° C  i n  0. 9 %  S o di u m  
C hl ori d e s ol uti o n.  If n ot u s e d i m m e di at el y, i n -u s e st or a g e ti m e s a n d c o n diti o n s ar e t h e 
r e s p o n si bilit y of t h e u s er a n d w o ul d n or m all y n ot b e l o n g er t h a n 2 4 h o ur s at 2° C– 8° C, 
u nl e s s dil uti o n h a s t a k e n pl a c e i n a c o ntr oll e d a n d v ali d at e d a s e pti c c o n diti o n s.  
 
B e v a ci z u m a b  s h o ul d  b e  pr e p ar e d  u si n g  a s e pti c  t e c h ni q u e.   Wit h dr a w  t h e  n e c e s s ar y  
a m o u nt  of  b e v a ci z u m a b  a n d  dil ut e  t o  t h e  r e q uir e d  a d mi ni str ati o n  v ol u m e  wit h  0. 9 %  
S o di u m  C hl ori d e  I nj e cti o n,  U S P.   A d mi ni str ati o n  will  b e  a s  a  c o nti n u o u s  I V  i nf u si o n.   
A n a p h yl a x i s pr e c a uti o n s s h o ul d b e o b s er v e d d uri n g st u d y dr u g a d mi ni str ati o n.  
 
T h e i niti al d o s e will b e d eli v er e d o v er 9 0 ± 1 5 mi n ut e s.  If t h e fir st i nf u si o n i s t ol er at e d 
wit h o ut i nf u si o n -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s (f e v er a n d/ or c hill s), t h e s e c o n d i nf u si o n m a y 
b e  d eli v er e d  o v er  6 0 ± 1 0  mi n ut e s.   If  t h e  6 0 -mi n ut e  i nf u si o n  i s  w ell  t ol er at e d,  all  
s u b s e q u e nt i nf u si o n s m a y b e d eli v er e d o v er 3 0 ± 1 0  mi n ut e s.  
  
If  a  s u bj e ct  e x p eri e n c e s  a n  i nf u si o n– a s s o ci at e d  a d v er s e  e v e nt,  h e  or  s h e  m a y  b e  
pr e m e di c at e d f or t h e n e xt st u d y dr u g i nf u si o n; h o w e v er, t h e i nf u si o n ti m e m a y n ot b e 
d e cr e a s e d  f or  t h e  s u b s e q u e nt  i nf u si o n.   If  t h e  n e xt  i nf u si o n  i s  w ell  t ol er at e d  wit h  
pr e m e di c ati o n, t h e s u b s e q u e nt i nf u si o n ti m e m a y t h e n b e d e cr e a s e d b y 3 0 ± 1 0 mi n ut e s 
a s l o n g a s t h e s u bj e ct c o nti n u e s t o b e pr e m e di c at e d.  If a s u bj e ct e x p eri e n c e s a n i nf u si o n -
a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt wit h t h e 6 0 -mi n ut e i nf u si o n, all s u b s e q u e nt d o s e s s h o ul d b e 
gi v e n o v er 9 0 ± 1 5  mi n ut e s.  Si mil arl y, if a s u bj e ct e x p eri e n c e s a n i nf u si o n -a s s o ci at e d 
a d v er s e e v e nt wit h t h e 3 0 -mi n ut e i nf u si o n, all s u b s e q u e nt d o s e s s h o ul d b e gi v e n o v er 
6 0 ± 1 0  mi n ut e s.  
 
F or f urt h er d et ail s, s e e t h e b e v a ci z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  
 
 St u d y Dr u g: E nti n o st at  
E nti n o st at will b e pr o vi d e d fr e e of c h ar g e b y S y n d a x.  T h e s p o n s or -i n v e sti g at or of t h e 
st u d y  will  e n s ur e  m ai nt e n a n c e  of  c o m pl et e  a n d  a c c ur at e  r e c or d s  of  t h e  r e c ei pt,  
di s p e n s ati o n, a n d di s p o s al or r et ur n of all st u d y dr u g i n a c c or d a n c e wit h 2 1  C o d e of 
F e d er al R e g ul ati o n s ( C F R), P art 3 1 2. 5 7 a n d 3 1 2. 6 2, a n d S y n d a x r e q uir e m e nt s.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
 F or m ul ati o n  
E nti n o st at i s a n or al dr u g s u p pli e d b y S y n d a x  a s pi n k t o li g ht r e d ( 1 m g) or y ell o w ( 5 m g) 
a s p ol y m or p h B c o at e d t a bl et s. E a c h t a bl et c o nt ai n s m a n nit ol, s o di u m st ar c h gl y c ol at e, 
h y dr o x y pr o p yl c ell ul o s e, p ot a s si u m bi c ar b o n at e, a n d m a g n e si u m st e ar at e a s i n ert fill er s. 
T h e fil m c o ati n g c o n si st s of h y pr o m ell o s e, t al c, tit a ni u m di o xi d e, a n d f erri c o xi d e pi g m e nt s 
(r e d a n d y ell o w) a s c ol or a nt s.  
F or f urt h er d et ail s, s e e t h e e nti n o st at I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  
 D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
E nti n o st at i s t o b e t a k e n o n a n e m pt y st o m a c h, at l e a st 2 h o ur s aft er a m e al a n d at l e a st 
1 h o ur b ef or e t h e n e xt m e al. If e nti n o st at i s v o mit e d, d o si n g s h o ul d n ot b e r e -a d mi ni st er e d 
b ut i n st e a d t h e d o s e s h o ul d b e s ki p p e d.  If a n e nti n o st at d o s e i s mi s s e d, it m a y b e t a k e n 
u p t o 4 8 h o ur s aft er t h e s c h e d ul e d d o si n g ti m e. If it i s n ot t a k e n wit hi n t h e 4 8 h o ur wi n d o w, 
t h e d o s e s h o ul d n ot b e t a k e n a n d s h o ul d b e c o u nt e d a s a mi s s e d d o s e. T h e p ati e nt 
s h o ul d t a k e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e p er pr ot o c ol.  
E nti n o st at i s t o b e st or e d at c o ntr oll e d r o o m t e m p er at ur e ( 1 5º C t o 2 5º C) i n a s e c ur e, 
l o c k e d st or a g e ar e a t o w hi c h a c c e s s i s li mit e d.  E nti n o st at i s t o b e pr ot e ct e d fr o m li g ht 
a n d n ot t o b e e x p o s e d t o e xtr e m e s of t e m p er at ur e ( gr e at er t h a n 3 0º C or l e s s t h a n  5º C). 
T h e p h ar m a ci st s h o ul d di s p e n s e t h e i n v e sti g ati o n al m at eri al t o t h e p ati e nt at a p pr o pri at e 
i nt er v al s t hr o u g h o ut t h e st u d y i n c hil d pr o of c o nt ai n er s. 
F or f urt h er d et ail s, s e e t h e e nti n o st at I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  
4. 3  C o n c o mit a nt a n d E x cl u d e d T h er a pi e s  
 C o n c o mit a nt T h er a p y  
C o n c o mit a nt  t h er a p y  i n cl u d e s  a n y  pr e s cri pti o n  m e di c ati o n s  or  o v er -t h e-c o u nt er 
pr e p ar ati o n s u s e d b y a p ati e nt b et w e e n t h e 7  d a y s pr e c e di n g t h e s cr e e ni n g e v al u ati o n a n d 
t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit. 
P ati e nt s w h o e x p eri e n c e i nf u si o n -a s s o ci at e d s y m pt o m s m a y b e tr e at e d s y m pt o m ati c all y 
wit h  a c et a mi n o p h e n,  i b u pr of e n,  di p h e n h y dr a mi n e,  a n d/ or  ci m eti di n e  or  a n ot h er  
H 2  r e c e pt or  a nt a g o ni st,  a s  p er  st a n d ar d  pr a cti c e  (f or  sit e s  o ut si d e  t h e  U nit e d  St at e s,  
e q ui v al e nt m e di c ati o n s m a y b e s u b stit ut e d p er l o c al pr a cti c e).  S eri o u s i nf u si o n -a s s o ci at e d 
e v e nt s  m a nif e st e d  b y  d y s p n e a,  h y p ot e n si o n,  w h e e zi n g,  br o n c h o s p a s m,  t a c h y c ar di a,  
r e d u c e d o x y g e n s at ur ati o n, or r e s pir at or y di str e s s s h o ul d b e m a n a g e d wit h s u p p orti v e 
t h er a pie s a s cli ni c all y i n di c at e d ( e. g.,  s u p pl e m e nt al o x y g e n a n d 2 -a dr e n er gi c a g o ni st s; 
s e e  A p p e n di x 7 ) 
S y st e mi c  c orti c o st er oi d s  a n d  T N F 〈 i n hi bit or s  m a y  att e n u at e  p ot e nti al  b e n efi ci al  
i m m u n ol o gi c  eff e ct s  of  tr e at m e nt  wit h  at e z oli z u m a b  b ut  m a y  b e  a d mi ni st er e d  at  t h e  
di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n.  If f e a si bl e, alt er n ati v e s t o c orti c o st er oi d s s h o ul d b e 
c o n si d er e d.  Pr e m e di c ati o n m a y b e  a d mi ni st er e d f or C y cl e s  ≥ 2 at t h e di s cr eti o n of t h e 
tr e ati n g  p h y si ci a n.   T h e  u s e  of  i n h al e d  c orti c o st er oi d s  a n d  mi n er al o c orti c oi d s  ( e. g.,  
fl u dr o c orti s o n e) f or p ati e nt s wit h ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n o c orti c al i n s uffi ci e n c y i s 
all o w e d.  M e g a str ol a d mi ni st er e d a s a p p etit e sti m ul a nt i s a c c e pt a bl e w hil e t h e p ati e nt i s 
e nr oll e d i n t h e st u d y.   


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
P ati e nt s  w h o  u s e  or al  c o ntr a c e pti v e s,  h or m o n e -r e pl a c e m e nt  t h er a p y,  pr o p h yl a cti c  or  
t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n t h er a p y ( s u c h a s l o w-m ol e c ul ar -w ei g ht h e p ari n or w arf ari n at a 
st a bl e  d o s e  l e v el),  or  ot h er  all o w e d  m ai nt e n a n c e  t h er a p y  ( s e e  S e cti o n  4. 1. 2)  s h o ul d 
c o nti n u e t h eir u s e.  M al e s a n d f e m al e s of r e pr o d u cti v e p ot e nti al s h o ul d u s e t w o m et h o d s 
of hi g hl y eff e cti v e m e a n s of c o ntr a c e pti o n.  
 E x cl u d e d T h er a p y  
 At e z oli z u m a b  
A n y c o n c o mit a nt t h er a p y i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er, w h et h er h e alt h a ut h orit y -
a p pr o v e d or e x p eri m e nt al, i s pr o hi bit e d.  T hi s i n cl u d e s b ut i s n ot li mit e d t o t h e f oll o wi n g:  
•  
C h e m ot h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, r a di ot h er a p y, i n v e sti g ati o n al 
a g e nt s,  or  h er b al  t h er a p y  ( e x c e pt  f or  m ai nt e n a n c e  t h er a pi e s  o utli n e d  i n  
S e cti o n  4. 1. 2 a n d S e cti o n  4. 3. 1)  
–  
Aft er  C y cl e  1,  c ert ai n  f or m s  of  r a di ot h er a p y  m a y  b e  c o n si d er e d  f or  p ai n  
p alli ati o n  if  p ati e nt s  ar e  d eri vi n g  b e n efit  ( e. g.,  tr e at m e nt  of  k n o w n  b o n y  
m et a st a s e s);  at e z oli z u m a b  a d mi ni str ati o n  m a y  b e  s u s p e n d e d  d uri n g  
r a di ot h er a p y. 
It i s str o n gl y r e c o m m e n d e d t h at:  
•  
Tr a diti o n al h er b al m e di ci n e s n ot b e  a d mi ni st er e d b e c a u s e t h e i n gr e di e nt s of m a n y 
h er b al m e di ci n e s ar e n ot f ull y st u di e d a n d t h eir u s e m a y r e s ult i n u n a nti ci p at e d 
dr u g -dr u g i nt er a cti o n s t h at m a y c a u s e, or c o nf o u n d a s s e s s m e nt of, t o xi cit y  
•  
T h e  u s e  of  a  R A N K L  i n hi bit or  ( d e n o s u m a b)  b e  di s c o nti n u e d  d uri n g  t h e  st u d y;  
t hi s a g e nt c o ul d p ot e nti all y alt er t h e a cti vit y a n d t h e s af et y of at e z oli z u m a b  
 
I niti ati o n or i n cr e a s e d d o s e of gr a n ul o c yt e c ol o n y-sti m ul ati n g f a ct or s ( e. g.,  gr a n ul o c yt e 
c ol o n y -sti m ul ati n g  f a ct or,  gr a n ul o c yt e/ m a cr o p h a g e  c ol o n y -sti m ul ati n g  f a ct or,  a n d/ or  
p e gfil gr a sti m) i s pr o hi bit e d f or p ati e nt s wit h s oli d m ali g n a n ci e s.   
P ati e nt s ar e n ot all o w e d t o r e c ei v e i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d 
t o  I F N-α , I F N-γ, or  I L - 2,  d uri n g  t h e e ntir e  st u d y.   T h e s e a g e nt s,  i n c o m bi n ati o n  wit h  
at e z oli z u m a b, c o ul d p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri s k f or a ut oi m m u n e c o n diti o n s.  
P ati e nt s s h o ul d al s o n ot b e r e c ei vi n g i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, i n cl u di n g b ut n ot 
li mit e d t o c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, a n d t h ali d o mi d e.  T h e s e a g e nt s 
c o ul d  p ot e nti all y  alt er  t h e  a cti vit y  a n d  t h e  s af et y  of  at e z oli z u m a b.   S y st e mi c  
c o rti c o st er oi d s a n d a nti -T N F α  a g e nt s m a y att e n u at e p ot e nti al b e n efi ci al i m m u n ol o gi c 
eff e ct s of tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b b ut m a y b e a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e 
tr e ati n g p h y si ci a n. If f e a si bl e, alt er n ati v e s t o t h e s e a g e nt s s h o ul d b e c o n si d er e d. 
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ( e. g., Fl u Mi st ) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n 
of st u d y tr e at m e nt, d uri n g tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b, a n d f or 5 m o nt h s aft er t h e l a st 
d o s e of at e z oli z u m a b.  
I n  a d diti o n,  all  p ati e nt s  (i n cl u di n g  t h o s e  w h o  di s c o nti n u e  t h e  st u d y  e arl y)  s h o ul d  n ot  
r e c ei v e ot h er i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s f or 1 0 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b. 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
C o n s u m pti o n of gr a p efr uit j ui c e, a p ot e nt C Y P 3 A 4 e n z y m e i n hi bit or, i s pr o hi bit e d d uri n g 
t h e st u d y a n d f or 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt. 
 E nti n o st at  
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s ar e e x cl u d e d w hil e t h e p ati e nt i s r e c ei vi n g e nti n o st at:  
•  
A n y ot h er H D A C i n hi bit or, i n cl u di n g v al pr oi c a ci d  
•  
D N A m et h yltr a n sf er a s e i n hi bit or s  
•  
A n y a d diti o n al a nti c a n c er a g e nt s, s u c h a s c h e m ot h er a p y, i m m u n ot h er a p y, t ar g et e d 
t h er a p y, bi ol o gi c al r e s p o n s e m o difi er s, or e n d o cri n e t h er a p y, will n ot b e all o w e d, e v e n 
if utili z e d a s tr e at m e nt of n o n-c a n c er i n di c ati o n s.  
•  
A n y i n v e sti g ati o n al a g e nt s  
•  
R a di ati o n t h er a p y  
N ot e:  R a di ati o n t h er a p y t o a s y m pt o m ati c s olit ar y l e si o n or t o t h e br ai n m a y b e 
c o n si d er e d o n a n e x c e pti o n al c a s e -b y -c a s e b a si s aft er c o n s ult ati o n wit h t h e 
S p o n s or -I n v e sti g at or.  T h e  p ati e nt  m u st  h a v e  cl e ar  m e a s ur a bl e  di s e a s e  
o ut si d e t h e r a di at e d fi el d. A d mi ni str ati o n of p alli ati v e r a di ati o n t h er a p y will b e 
c o n si d er e d cli ni c al pr o gr e s si o n.  
•  
Tr a diti o n al h er b al m e di ci n e s;  t h e s e t h er a pi e s ar e n ot f ull y st u di e d a n d t h eir u s e m a y 
r e s ult  i n  u n a nti ci p at e d  dr u g-dr u g  i nt er a cti o n s  t h at  m a y  c a u s e  or  c o nf o u n d  t h e  
a s s e s s m e nt of t o xi cit y  
 
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s h o ul d b e a v oi d e d  w hil e t h e p ati e nt i s r e c ei vi n g e nti n o st at:  
•  
S e n siti v e  s u b str at e s  of  C Y P 1 A 2,  C Y P 2 C 8,  C Y P 3 A  wit h  a  n arr o w  t h er a p e uti c  
wi n d o w ( s e e C Y P t a bl e b el o w)  
•  
Dr u g s t h at ar e k n o w n t o i n hi bit or i n d u c e P -g p ( s e e P -g p t a bl e b el o w)  
E x a m pl e s of s u b str at e s t h at m a y b e aff e ct e d b y e nti n o st at:  
C Y P 
E n z y m e s  
S u b str at e s wit h n arr o w t h er a p e uti c r a n g e 1  
C Y P 1 A 2  
T h e o p h ylli n e, ti z a ni di n e  
C Y P 2 C 8  
P a clit a x el  
C Y P 3 A 2  
Alf e nt a nil, a st e mi z ol e 3 , ci s a pri d e3 , c y cl o s p ori n e, di h y dr o er g ot a mi n e, er g ot a mi n e, 
f e nt a n yl, pi m o zi d e, q ui ni di n e, sir oli m u s, t a cr oli m u s, t erf e n a di n e3   
1 C Y P s u b str at e s wit h n arr o w t h er a p e uti c r a n g e r ef er s t o dr u g s w h o s e e x p o s ur e -r e s p o n s e     
r el ati o n s hi p i n di c at e s t h at s m all i n cr e a s e s i n t h eir e x p o s ur e l e v el s b y t h e c o n c o mit a nt u s e of 
C Y P i n hi bit or s m a y l e a d t o s eri o u s s af et y c o n c er n s ( e. g., T or s a d e s d e P oi nt e s).  
2 B e c a u s e a n u m b er of C Y P 3 A s u b str at e s ( e. g., d ar u n a vir, m ar a vir o c) ar e al s o s u b str at e s of 
P- g p, t h e o b s er v e d i n cr e a s e i n e x p o s ur e c o ul d b e d u e t o i n hi biti o n of b ot h C Y P 3 A a n d P -g p.  
3  Wit h dr a w n fr o m t h e U nit e d St at e s m ar k et b e c a u s e of s af et y r e a s o n s.  
 
P- g p I n hi bit or s a n d I n d u c er s:  
I n hi bit or s 
I n d u c er s 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
A mi o d ar o n e,  a zit hr o m y ci n,  c a pt o pril,  c ar v e dil ol,  
cl arit hr o m y ci n, c o ni v a pt a n, dilti a z e m, dr o n e d ar o n e, 
f el o di pi n e, l o pi n a vir, q u er c eti n, r a n ol a zi n e,ti c a gr el or,  
rit o n a vir,  c y cl o s p ori n e,  v er a p a mil  er yt hr o m y ci n,  
k et o c o n a z ol e,  itr a c o n a z ol e, q ui ni di n e  
A v a si mi b e,
 c ar b a m a z e pi n e,
 p h e n yt oi n,
 
rif a m pi n, St J o h n’ s W ort, i pr a n a vir/rit o n a vir  
 
 
4. 4  G e n er al Pl a n t o M a n a g e S af et y C o n c er n s  
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s tri al, i n cl u di n g t h e 
u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a ( s e e  S e cti o n  4. 1. 1 a n d S e cti o n  4. 1. 2) a n d cl o s e 
m o nit ori n g ( a s i n di c at e d b el o w a n d i n S e cti o n  6 & 7).  S e e S e cti o n  6. 3. 7 f or c o m pl et e d et ail s 
r e g ar di n g s af et y r e p orti n g f or t hi s st u d y.  
 Eli gi bilit y Crit eri a  
Eli gi bilit y crit eri a w er e s el e ct e d t o g u ar d t h e s af et y of p ati e nt s i n t hi s tri al.  R e s ult s fr o m t h e 
n o n cli ni c al t o xi c ol o g y st u di e s wit h at e z oli z u m a b, a s w ell a s t h e n o n cli ni c al/ cli ni c al d at a 
fr o m  ot h er  P D-L 1/ P D -1  i n hi bit or s,  a n d  r e c o m m e n d ati o n s  f or  eli gi bi lit y  crit eri a  f or  
b e v a ci z u m a b a n d e nti n o st at w er e t a k e n i nt o a c c o u nt ( s e e S e cti o n  4. 1. 2).  
 M o nit ori n g  
S af et y will b e e v al u at e d i n t hi s st u d y t hr o u g h t h e m o nit ori n g of all s eri o u s a n d n o n -s eri o u s 
A E s, d efi n e d a n d gr a d e d a c c or di n g t o N CI C T C A E v 4. 0.  P ati e nt s will b e a s s e s s e d f or 
s af et y (i n cl u di n g l a b or at or y v al u e s) a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e i n A p p e n di x  1.  P ati e nt s will 
b e f oll o w e d f or s af et y f or 9 0 d a y s f oll o wi n g t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil r e c ei pt 
of a n ot h er a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er c o m e s fir st.   
G e n er al s af et y a s s e s s m e nt s will i n cl u d e s eri al i nt er v al hi st ori e s, p h y si c al e x a mi n ati o n s, 
a n d  s p e cifi c  l a b or at or y  st u di e s,  i n cl u di n g  s er u m  c h e mi stri e s  a n d  bl o o d  c o u nt s  
( s e e A p p e n di x  1 f or t h e li st a n d ti mi n g of st u d y a s s e s s m e nt s).  All s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
( S A E s) a n d pr ot o c ol-d efi n e d e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( s e e  S e cti o n  6. 3. 4) will b e r e p ort e d 
i n a n e x p e dit e d f a s hi o n ( s e e S e cti o n 6. 3. 5).  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or s will r e vi e w  a n d 
e v al u at e o b s er v e d A E s o n a r e g ul ar b a si s.  
P ati e nt s w h o h a v e a n o n g oi n g st u d y tr e at m e nt  r el at e d A E u p o n st u d y c o m pl eti o n or at 
di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y will b e f oll o w e d u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e 
gr a d e, t h e e v e nt i s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a s st a bl e, n e w a nti -c a n c er tr e at m e nt i s 
i niti at e d, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll ow- u p, t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt, or u ntil it h a s b e e n 
d et er mi n e d t h at st u d y tr e at m e nt or p arti ci p ati o n i s n ot t h e c a u s e of t h e A E.  
 M a n a g e m e nt of S p e cifi c S af et y C o n c er n s wit h At e z oli z u m a b  
T o xi citi e s  a s s o ci at e d  or  p o s si bl y  a s s o ci at e d  wit h  at e z oli z u m a b  tr e at m e nt  s h o ul d  b e  
m a n a g e d a c c or di n g t o st a n d ar d m e di c al pr a cti c e.  A d diti o n al t e st s, s u c h a s a ut oi m m u n e 
s er ol o g y or bi o p si e s, s h o ul d b e u s e d t o e v al u at e f or a p o s si bl e i m m u n o g e ni c eti ol o g y,  
w h e n cli ni c all y i n di c at e d.  
Alt h o u g h m o st i m m u n e -r el at e d a d v er s e e v e nt s (ir A E s) o b s er v e d wit h At e z oli z u m a b  h a v e 
b e e n mil d a n d s elf -li miti n g, s u c h e v e nt s s h o ul d b e r e c o g ni z e d e arl y a n d tr e at e d pr o m ptl y 
t o a v oi d p ot e nti al m aj or c o m pli c ati o n s.  Di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b m a y n ot h a v e a n 
i m m e di at e t h er a p e uti c eff e ct a n d, i n s e v er e c a s e s, i m m u n e-r el at e d t o xi citi e s m a y r e q uir e 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
a c ut e  m a n a g e m e nt  wit h  t o pi c al  c orti c o st er oi d s,  s y st e mi c  c orti c o st er oi d s,  or  ot h er  
i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s. 
T h e  i n v e sti g at or s h o ul d  c o n si d er  t h e b e n efit −ri s k b al a n c e  f or a gi v e n  p ati e nt  pri or  
t o f urt h er a d mi ni str ati o n  of  at e z oli z u m a b.  I n p ati e nt s  w h o  h a v e  m et  t h e crit eri a f or 
p er m a n e nt  di s c o nti n u ati o n,  r e s u m pti o n of  at e z oli z u m a b  m a y  b e  c o n si d er e d  if t h e p ati e nt  
i s d eri vi n g  b e n efit  a n d  h a s  f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt.  T h e  
d e ci si o n  t o r e c h all e n g e p ati e nt s  wit h  at e z oli z u m a b  s h o ul d  b e  b a s e d  o n  i n v e sti g at or’ s 
a s s e s s m e nt  of  b e n efit -ri s k a n d  d o c u m e nt e d  b y  t h e i n v e sti g at or ( or a n  a p pr o pri at e  
d el e g at e).   
 
G ui d eli n e s  f or m a n a gi n g  p ati e nt s  w h o  e x p eri e n c e  s el e ct e d  a d v er s e  e v e nt s  ar e pr o vi d e d  
i n t h e f oll o wi n g s e cti o n s.  M a n a g e m e nt  g ui d eli n e s  ar e pr e s e nt e d  b y  a d v er s e  e v e nt  
s e v erit y  b a s e d  o n  t h e N ati o n al  C a n c er  I n stit ut e C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a f or 
A d v er s e E v e nt s  ( N CI C T C A E). 
 
 G ui d eli n e s f or D o s a g e M o difi c ati o n a n d Tr e at m e nt I nt err u pti o n or 
Di s c o nti n u ati o n  
Si n gl e a g e nt s m a y b e h el d b a s e d u p o n t o xi citi e s, a n d p ati e nt s w h o m u st di s c o nti n u e a 
si n gl e  a g e nt  m a y  c o nti n u e  tr e at m e nt  wit h  t h e  ot h er  a g e nt s  at  t h e  di s cr eti o n  of  t h e  
i n v e sti g at or.  
 At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b  tr e at m e nt  will  b e  gi v e n  a s  l o n g  a s  t h e  p ati e nt  c o nti n u e s t o  e x p eri e n c e 
cli ni c al b e n efit i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or u ntil t h e e arli er of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, 
s y m pt o m ati c d et eri or ati o n attri b ut e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n, or a n y of t h e ot h er r e a s o n s 
f or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n li st e d i n S e cti o n 4. 5.  
T h er e will b e n o d o s e r e d u cti o n f or at e z oli z u m a b i n t hi s st u d y.  P ati e nt s m a y t e m p or aril y 
s u s p e n d st u d y tr e at m e nt f or u p t o 8 4 d a y s b e y o n d t h e s c h e d ul e d d at e of d el a y e d i nf u si o n 
if st u d y dr u g-r el at e d t o xi cit y r e q uiri n g d o s e s u s p e n si o n i s e x p eri e n c e d.  If at e z oli z u m a b 
i s h el d b e c a u s e of A E s f or >  8 4 d a y s b e y o n d t h e s c h e d ul e d d at e of i nf u si o n, t h e p ati e nt 
will b e di s c o nti n u e d fr o m at e z oli z u m a b a n d will b e f oll o w e d f or s af et y a n d effi c a c y a s 
s p e cifi e d i n S e cti o n  6. 3. 6.  
If a p ati e nt m u st b e t a p er e d off st er oi d s u s e d t o tr e at A E s, at e z oli z u m a b m a y b e h el d f or 
a d diti o n al ti m e b e y o n d 8 4 d a y s fr o m t h e s c h e d ul e d d o s e u ntil st er oi d s ar e di s c o nti n u e d 
or r e d u c e d t o a pr e d ni s o n e d o s e ( or d o s e e q ui v al e nt) of   ≤  1 0 m g/ d a y.  T h e a c c e pt a bl e 
l e n gt h of i nt err u pti o n will b e at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. 
D o s e i nt err u pti o n s f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y, s u c h a s s ur gi c al pr o c e d ur e s, m a y b e 
all o w e d.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of i nt err u pti o n will b e at t h e di s cr eti o n of t h e S p o n s or -
I n v e sti g at or. 
A n y t o xi citi e s a s s o ci at e d or p o s si bl y a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b tr e at m e nt s h o ul d b e 
m a n a g e d a c c or di n g t o st a n d ar d m e di c al pr a cti c e.  A d diti o n al t e st s, s u c h a s a ut oi m m u n e 
s er ol o g y or bi o p si e s, m a y b e u s e d t o d et er mi n e a p o s si bl e i m m u n o g e ni c eti ol o g y, w h e n 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
cli ni c all y i n di c at e d.   Alt h o u g h m o st ir A E s o b s er v e d wit h i m m u n o m o d ul at or y a g e nt s h a v e 
b e e n mil d a n d s elf -li miti n g, s u c h e v e nt s s h o ul d b e r e c o g ni z e d e arl y a n d tr e at e d pr o m ptl y 
t o a v oi d p ot e nti al m aj or c o m pli c ati o n s.  Di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b m a y n ot h a v e a n 
i m m e di at e  t h er a p e uti c  eff e ct,  a n d  i n s e v er e  c a s e s,  i m m u n e -r el at e d  t o xi citi e s  m a y  b e  
a c ut el y  m a n a g e d  wit h  t o pi c al  c orti c o st er oi d s,  s y st e mi c  c orti c o st er oi d s,  or  ot h er  
i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s. 
P ati e nt s s h o ul d b e a s s e s s e d cli ni c all y (i n cl u di n g r e vi e w of l a b or at or y v al u e s) f or t o xi cit y 
pri or t o, d uri n g, a n d aft er e a c h i nf u si o n.  If u n m a n a g e a bl e t o xi cit y d u e t o at e z oli z u m a b 
o c c ur s at a n y ti m e d uri n g t h e st u d y, tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e di s c o nti n u e d.  
M a n a g e m e nt of h e p atiti s/tr a n s a mi niti s, c oliti s, r a s h, a n d h y p ot h yr oi di s m ar e pr e s e nt e d i n 
t hi s s e cti o n a s t h e y h a v e b e e n o b s er v e d i n t hi s st u d y a n d ar e p ot e nti all y i m m u n e r el at e d.  
S e e  S e cti o n  4. 4. 4  f or  g ui d eli n e s  f or  t h e  m a n a g e m e nt  of  I R R s  ( s e e  A p p e n di x  7  f or  
pr e c a uti o n s f or a n a p h yl a xi s).  
 G a str oi nt e sti n al E v e nt s  
I m m u n e-r el at e d c oliti s h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b.  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or di arr h e a or c oliti s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 1 . 
All e v e nt s of di arr h e a or c oliti s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er m or e c o m m o n 
eti ol o gi e s.  F or e v e nt s of si g nifi c a nt d ur ati o n or m a g nit u d e or a s s o ci at e d wit h si g n s of 
s y st e mi c i nfl a m m ati o n or a c ut e -p h a s e r e a ct a nt s ( e. g., i n cr e a s e d C R P, pl at el et c o u nt, or 
b a n d e mi a):  P erf or m si g m oi d o s c o p y ( or c ol o n o s c o p y, if a p pr o pri at e) wit h c ol o ni c bi o p s y, 
wit h t hr e e t o fi v e s p e ci m e n s f or st a n d ar d p ar affi n bl o c k t o c h e c k f or i nfl a m m ati o n a n d 
l y m p h o c yti c i nfiltr at e s t o c o nfir m c oliti s di a g n o si s. 
T a bl e  1 
M a n a g e m e nt  G ui d eli n e s  f or  G a str oi nt e sti n al  E v e nt s  ( Di arr h e a  or  
C oliti s)  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Di arr h e a  or  c oliti s,  
Gr a d e  1 
● 
C o nti n u e  at e z oli z u m a b.  
● 
I niti at e s y m pt o m ati c  tr e at m e nt. 
● 
E n d o s c o p y  i s r e c o m m e n d e d if s y m pt o m s  p er si st  f or > 7 d a y s.  
● 
M o nit or  cl o s el y.  
Di arr h e a  or  c oliti s,  
Gr a d e  2 
● 
Wit h h ol d  at e z oli z u m a b  f or u p  t o 1 2  w e e k s  aft er  o n s et  a  
● 
I niti at e s y m pt o m ati c  tr e at m e nt. 
● 
If str o n g cli ni c al s u s pi ci o n f or i m m u n e-m e di at e d c oliti s, st art 
e m piri c I V st er oi d s w hil e w aiti n g f or d efi niti v e di a g n o si s . 
● 
P ati e nt  r ef err al t o GI  s p e ci ali st  i s r e c o m m e n d e d. 
•   F or r e c urr e nt e v e nt s  or  e v e nt s  t h at p er si st  > 5 d a y s,  i niti at e 
tr e at m e nt wit h  c orti c o st er oi d s  e q ui v al e nt  t o 1- 2 m g/ k g/ d a y  or al  
pr e d ni s o n e.  If t h e e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er 
i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt.  
● 
If e v e nt  r e s ol v e s t o Gr a d e  1 or  b ett er,  r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
● 
If e v e nt  d o e s  n ot  r e s ol v e t o Gr a d e  1 or  b ett er  w hil e  wit h h ol di n g  
at e z oli z u m a b,  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  at e z oli z u m a b.  c 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
Di arr h e a  or  c oliti s,  
Gr a d e  3 
● 
Wit h h ol d  at e z oli z u m a b  f or u p  t o 1 2  w e e k s  aft er  e v e nt  o n s et  a  
● 
R ef er  p ati e nt  t o g a str oi nt e sti n al  s p e ci ali st  f or e v al u ati o n  a n d  
c o nfir m at or y  bi o p s y.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h  c orti c o st er oi d s  e q ui v al e nt  t o 1- 2 m g/ k g/ d a y  
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e  a n d  c o n v ert  t o 1- 2 m g/ k g/ d a y  or al  
pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt  u p o n  i m pr o v e m e nt. If e v e nt  d o e s  n ot  
i m pr o v e wit hi n  4 8  h o ur s  aft er  i niti ati n g c orti c o st er oi d s,  c o n si d er  
a d di n g  a n  i m m u n o s u p pr e s s a nt a g e nt.  
● 
If e v e nt  r e s ol v e s t o Gr a d e  1 or  b ett er,  r e s u m e at e z oli z u m a b  b 
● 
If e v e nt  d o e s  n ot  r e s ol v e t o Gr a d e  1 or  b ett er  w hil e  wit h h ol di n g  
at e z oli z u m a b,  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  at e z oli z u m a b  c 
Di arr h e a  or  c oliti s,  
Gr a d e  4 
● 
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  at e z oli z u m a b. c 
● 
R ef er  p ati e nt  t o g a str oi nt e sti n al  s p e ci ali st  f or e v al u ati o n  a n d  
c o nfir m ati o n  bi o p s y.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h  c orti c o st er oi d s  e q ui v al e nt  t o 1- 2 m g/ k g/ d a y  
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e  a n d  c o n v ert  t o 1- 2 m g/ k g/ d a y  or al  
pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt  u p o n  i m pr o v e m e nt. 
● 
If e v e nt  d o e s  n ot  i m pr o v e wit hi n  4 8  h o ur s  aft er  i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s,  c o n si d er  a d di n g  a n  i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
● 
If e v e nt  r e s ol v e s t o Gr a d e  1 or  b ett er,  t a p er c orti c o st er oi d s  o v er  ≥ 
1 m o nt h.  
a    At e z oli z u m a b  m a y  b e  wit h h el d  f or a  l o n g er p eri o d  of  ti m e (i. e., >  1 2  w e e k s  aft er  e v e nt  o n s et)  t o 
all o w  f or c orti c o st er oi d s  (if i niti at e d) t o b e  r e d u c e d t o ≤ 1 0  m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or  
e q ui v al e nt.  T h e  a c c e pt a bl e  l e n gt h of  t h e e xt e n d e d  p eri o d  of  ti m e m u st b e  a gr e e d  u p o n  b y  t h e 
i n v e sti g at or a n d  t h e S p o n s or -I n v e sti g at or. 
 
b    If c orti c o st er oi d s  h a v e  b e e n  i niti at e d, t h e y m u st b e  t a p er e d o v er  ≥ 1 m o nt h  t o t h e e q ui v al e nt  of  ≤ 
1 0  m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  b ef or e  at e z oli z u m a b  c a n  b e  r e s u m e d. 
 
c     R e s u m pti o n  of  at e z oli z u m a b  m a y  b e  c o n si d er e d  i n p ati e nt s  w h o  ar e  d eri vi n g  b e n efit  a n d  h a v e  
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt.  P ati e nt s  c a n  b e  r e-c h all e n g e d  wit h  at e z oli z u m a b  
o nl y  aft er  a p pr o v al  h a s  b e e n  d o c u m e nt e d  b y  b ot h  t h e i n v e sti g at or ( or a n  a p pr o pri at e  d el e g at e ) 
a n d  t h e S p o n s or -I n v e sti g at or. 
 
 H e p ati c E v e nt s  
I m m u n e-r el at e d h e p atiti s h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b. 
Eli gi bl e p ati e nt s m u st h a v e a d e q u at e li v er f u n cti o n, a s m a nif e st e d b y m e a s ur e m e nt s of 
t ot al bilir u bi n a n d h e p ati c tr a n s a mi n a s e s, a n d li v er f u n cti o n will b e m o nit or e d t hr ou g h o ut 
st u d y tr e at m e nt. M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or h e p ati c e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 2 . 
 
P ati e nt s  wit h  ri g ht  u p p er -q u a dr a nt  a b d o mi n al  p ai n  a n d/ or  u n e x pl ai n e d  n a u s e a  or  
v o miti n g s h o ul d h a v e li v er f u n cti o n t e st s ( L F T s) p erf or m e d i m m e di at el y a n d r e vi e w e d 
b ef or e a d mi ni str ati o n of t h e n e xt d o s e of st u d y dr u g.  
F or  p ati e nt s  wit h  el e v at e d  L F T s,  c o n c urr e nt  m e di c ati o n,  vir al  h e p atiti s,  a n d  t o xi c  or  
n e o pl a sti c eti ol o gi e s s h o ul d b e c o n si d er e d a n d a d dr e s s e d, a s a p pr o pri at e.  
  T a bl e  2 M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or H e p ati c E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
H e p ati c e v e nt, Gr a d e 
1 
● 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
● 
M o nit or L F T s u ntil v al u e s r e s ol v e t o wit hi n n or m al li mit s or t o 
b a s eli n e v al u e s.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
H e p ati c e v e nt, Gr a d e 
2 
All e v e nt s:  
● 
M o nit or L F T s m or e fr e q u e ntl y u ntil r et ur n t o b a s eli n e v al u e s.  
 
E v e nt s of > 5 d a y s’ d ur ati o n:  
● 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et 
a  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt 1-2 m g/ k g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e.  
● 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b b   
● 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b c 
H e p ati c e v e nt, Gr a d e 
3 or 4  
● 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b. c 
● 
C o n si d er p ati e nt r ef err al t o g a str oi nt e sti n al s p e ci ali st f or 
e v al u ati o n a n d li v er bi o p s y t o e st a bli s h eti ol o g y of h e p ati c i nj ur y.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1-2 m g/ k g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e.  
● 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
● 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er ≥ 
1 m o nt h.  
L F T = li v er f u n cti o n t e st s.  
a    At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., >  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of ≤ 1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e. T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y 
t h e i n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or -I n v e sti g at or. 
 
b      If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er ≥ 1 m o nt h t o t h e  
e q ui v al e nt of  ≤ 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d . 
 
c   R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e  
    f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e-c h all e n g e d wit h  
    at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n  
    a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e S p o n s or -I n v e sti g at or. 
 
 
  D er m at ol o gi c E v e nt s  
Tr e at m e nt -e m er g e nt r a s h h a s b e e n a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b. T h e m aj orit y of c a s e s 
of  r a s h  w er e  mil d  i n  s e v erit y  a n d  s elf -li miti n g,  wit h  or  wit h o ut  pr urit u s.   Alt h o u g h 
u n c o m m o n, c a s e s of s e v er e c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s s u c h a s St e v e n s -J o h n s o n 
s y n dr o m e  a n d  t o xi c  e pi d er m al  n e cr ol y si s  h a v e  b e e n  r e p ort e d  wit h  at e z oli z u m a b.  A 
d er m at ol o gi st s h o ul d e v al u at e p er si st e nt a n d/ or s e v er e r a s h or pr urit u s. A bi o p s y s h o ul d 
b e p erf or m e d u nl e s s c o ntr ai n di c at e d.   
D er m at ol o gi c e v e nt s s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e 3 . 
T a bl e  3 M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
D er m at ol o gi c  e v e nt,  
Gr a d e  1 
● 
C o nti n u e  at e z oli z u m a b.  
● 
C o n si d er  tr e at m e nt wit h  t o pi c al c orti c o st er oi d s  a n d/ or  ot h er  
s y m pt o m ati c  t h er a p y ( e. g., a nti hi st a mi n e s).  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
D er m at ol o gi c  e v e nt,  
Gr a d e  2 
● 
C o nti n u e  at e z oli z u m a b.  
● 
C o n si d er  p ati e nt  r ef err al t o d er m at ol o gi st  f or e v al u ati o n  a n d,  
if i n di c at e d, bi o p s y.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h  t o pi c al c orti c o st er oi d s.  
● 
C o n si d er  tr e at m e nt wit h  hi g h er -p ot e n c y  t o pi c al 
c orti c o st er oi d s  if e v e nt  d o e s  n ot  i m pr o v e 
● 
If u nr e s p o n si v e  t o t o pi c al c orti c o st er oi d s,  c o n si d er  or al  
pr e d ni s o n e  0. 5  m g/ k g/ d a y.  
D er m at ol o gi c  e v e nt,  
Gr a d e  3 
● 
Wit h h ol d  at e z oli z u m a b  f or u p  t o 1 2  w e e k s  aft er  o n s et. a  
● 
R ef er  p ati e nt  t o d er m at ol o gi st  f or e v al u ati o n  a n d,  if i n di c at e d, 
bi o p s y.   
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h  c orti c o st er oi d s  e q ui v al e nt  t o 1 0  m g/ d a y  
or al  pr e d ni s o n e,  i n cr e a si n g d o s e  t o 1- 2 m g/ k g/ d a y  if e v e nt  
d o e s  n ot  i m pr o v e wit hi n  4 8 -7 2  h o ur s.  
● 
If e v e nt  r e s ol v e s t o Gr a d e  1 or  b ett er  r e s u m e 
at e z oli z u m a b  b  
● 
If e v e nt  d o e s  n ot  r e s ol v e t o Gr a d e  1 or  b ett er  w hil e  
wit h h ol di n g  at e z oli z u m a b,  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  
at e z oli z u m a b  c 
D er m at ol o gi c  e v e nt,  
Gr a d e  4 
● 
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  at e z oli z u m a b. c 
St e v e n s -J o h n s o n  
s y n dr o m e  or  t o xi c 
e pi d er m al  
n e cr ol y si s,  ( a n y 
gr a d e)  
A d diti o n al  g ui d a n c e  f or St e v e n s -J o h n s o n  s y n dr o m e  or  
t o xi c e pi d er m al  n e cr ol y si s:  
● 
Wit h h ol d  at e z oli z u m a b  f or s u s p e ct e d  St e v e n s -J o h n s o n  
s y n dr o m e  or  t o xi c e pi d er m al  n e cr ol y si s.  
● 
C o nfir m  di a g n o si s  b y  r ef erri n g p ati e nt  t o a s p e ci ali st  
( d er m at ol o gi st, o p ht h al m ol o gi st  or  ur ol o gi st  a s  
r el e v a nt) f or e v al u ati o n  a n d,  if i n di c at e d, bi o p s y.  
● 
F oll o w  t h e a p pli c a bl e  tr e at m e nt a n d  m a n a g e m e nt  
g ui d eli n e s  a b o v e.  
● 
If St e v e n s -J o h n s o n  s y n dr o m e  or  t o xi c e pi d er m al  
n e cr ol y si s  i s c o nfir m e d,  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  
at e z oli z u m a b.  
a    At e z oli z u m a b  m a y  b e  wit h h el d  f or a  l o n g er p eri o d  of  ti m e (i. e., >  1 2  w e e k s  aft er  e v e nt  
o n s et)  t o all o w  f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e  r e d u c e d t o ≤ 1 0  m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e.  
T h e  a c c e pt a bl e  l e n gt h of  t h e e xt e n d e d  p eri o d  of  ti m e m u st b e  a gr e e d  u p o n  b y  t h e 
i n v e sti g at or a n d  t h e S p o n s or -I n v e sti g at or. 
b    If c orti c o st er oi d s  h a v e  b e e n  i niti at e d, t h e y m u st b e  t a p er e d o v er  ≥ 1 m o nt h  t o ≤ 1 0  m g/ d a y  
or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt  b ef or e  at e z oli z u m a b  c a n b e  r e s u m e d. 
c    R e s u m pti o n  of  at e z oli z u m a b  m a y  b e  c o n si d er e d  i n p ati e nt s  w h o  ar e  d eri vi n g  b e n efit  a n d  
h a v e  f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt.  P ati e nt s  c a n  b e  r e-c h all e n g e d  wit h  
at e z oli z u m a b  o nl y  aft er  a p pr o v al  h a s  b e e n  d o c u m e nt e d  b y  b ot h  t h e i n v e sti g at or ( or a n  
a p pr o pri at e  d el e g at e)  a n d  t h e S p o n s or -I n v e sti g at or. 
  E n d o cri n e E v e nt s  
T h yr oi d di s or d er s, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, di a b et e s m ellit u s a n d pit uit ar y di s or d er s h a v e 
b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b. M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or 
e n d o cri n e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 4 . 
P ati e nt s wit h u n e x pl ai n e d s y m pt o m s s u c h a s h e a d a c h e, f ati g u e, m y al gi a s, i m p ot e n c e, 
c o n sti p ati o n,  or  m e nt al  st at u s  c h a n g e s  s h o ul d  b e  i n v e sti g at e d  f or  t h e  pr e s e n c e  of  
t h yr oi d, pit uit ar y, or a dr e n al e n d o cri n o p at hi e s. T h e p ati e nt s h o ul d b e r ef err e d t o a n 
e n d o c ri n ol o gi st if a n e n d o cri n o p at h y i s s u s p e ct e d.  T h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e ( T S H) 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
a n d  fr e e  T 3  a n d  T 4  l e v el s  s h o ul d  b e  m e a s ur e d  t o  d et er mi n e  w h et h er  t h yr oi d  
a b n or m aliti e s ar e pr e s e nt. Pit uit ar y h or m o n e l e v el s a n d f u n cti o n t e st s ( e. g. T S H, gr o wt h 
h or m o n e,  l ut ei ni zi n g  h or m o n e,  f olli cl e -sti m ul ati n g  h or m o n e,  t e st o st er o n e,  pr ol a cti n,  
a dr e n o c o rti c otr o pi c h or m o n e [ A C T H] l e v el s a n d A C T H sti m ul ati o n t e st) a n d m a g n eti c 
r e s o n a n c e  i m a gi n g  ( M RI)  of  t h e  br ai n  ( wit h  d et ail e d  pit uit ar y  s e cti o n s)  m a y  h el p  t o  
diff er e nti at e pri m ar y pit uit ar y i n s uffi ci e n c y fr o m pri m ar y a dr e n al i n s uffi ci e n c y.  
E n d o cri n e e v e nt s s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e 4 . 
          T a bl e 4  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 1 h y p ot h yr oi di s m  
● 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e. 
● 
M o nit or T S H cl o s el y . 
Gr a d e 2 h y p ot h yr oi di s m  
● 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e. 
● 
M o nit or T S H cl o s el y . 
● 
C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.  
● 
R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s ar e c o ntr oll e d a n d 
t h yr oi d f u n cti o n i s i m pr o vi n g. 
Gr a d e 3 a n d 4 
h y p ot h yr oi di s m  
● 
Wit h h ol d  at e z oli z u m a b.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h  t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e.  
● 
M o nit or T S H cl o s el y.  
● 
R ef er t o a n e n d o cri n ol o gi st.  
● 
A d mit p ati e nt t o t h e h o s pit al f or d e v el o pi n g m y x e d e m a 
( br a d y c ar di a, h y p ot h er mi a a n d alt er e d m e nt al st at u s). 
● 
R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s ar e c o ntr oll e d a n d 
t h yr oi d f u n cti o n i s i m pr o vi n g. 
● 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or f or lif e -t hr e at e ni n g i m m u n e-m e di at e d h y p ot h yr oi di s m.
c 
Gr a d e 1 h y p ert h yr oi di s m  
T S H ≥ 0. 1 m U/ L a n d < 0. 5 m U/ L:  
● 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
● 
M o nit or T S H e v er y 4 w e e k s.  
● 
C o n si d er  p ati e nt  r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.  
T S H < 0. 1 m U/ L:  
● 
F oll o w g ui d eli n e s f or Gr a d e 2  h y p ert h yr oi di s m.  
● 
C o n si d er  p ati e nt  r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.  
Gr a d e 2 h y p ert h yr oi di s m  
● 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h a nti-t h yr oi d dr u g s u c h a s m et hi m a z ol e or 
c ar bi m a z ol e a s n e e d e d.  
● 
C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.  
● 
R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s ar e c o ntr oll e d a n d 
t h yr oi d f u n cti o n i s i m pr o vi n g. 
● 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b f or lif e -t hr e at e ni n g 
i m m u n e-r el at e d h y p ert h yr oi di s m.c 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
Gr a d e  3  a n d  4  
h y p ert h yr oi di s m  
● 
Wit h h ol d  at e z oli z u m a b.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h  a nti -t h yr oi d dr u g s  s u c h  a s  m et hi m a z ol e  
or  c ar bi m a z ol e  a s  n e e d e d.   
● 
R ef er  t o e n d o cri n ol o gi st  R e s u m e  at e z oli z u m a b  w h e n  
s y m pt o m s  ar e  c o ntr oll e d  a n d  t h yr oi d f u n cti o n i s i m pr o vi n g. 
● 
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  at e z oli z u m a b  a n d  c o nt a ct  t h e M e di c al  
M o nit or  f or lif e-t hr e at e ni n g i m m u n e-m e di at e d  h y p ert h yr oi di s m. c 
S y m pt o m ati c a dr e n al 
i n s uffi ci e n c y, 
Gr a d e 2 - 4 
● 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
a  
● 
R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
● 
P erf or m a p pr o pri at e i m a gi n g.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1-2 
m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1- 2 
m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
● 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er a n d p ati e nt i s st a bl e o n 
r e pl a c e m e nt t h er a p y, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
● 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er or p ati e nt i s n ot 
st a bl e o n r e pl a c e m e nt t h er a p y w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct S p o n s or -
I n v e sti g at or. c 
H y p er gl y c e mi a Gr a d e 1 
or 2  
● 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
● 
I n v e sti g at e f or di a b et e s. If p ati e nt h a s T y p e 1 di a b et e s, tr e at a s 
a Gr a d e 3 e v e nt. If p ati e nt d o e s n ot h a v e T y p e 1 di a b et e s tr e at 
a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
● 
M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.  
 
H y p er gl y c e mi a Gr a d e 3 
or 4  
● 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h i n s uli n. 
● 
E v al u at e  f or di a b eti c  k et o a ci d o si s  a n d  m a n a g e  a s  p er  
i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
● 
M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.  
● 
R e s u m e  at e z oli z u m a b  w h e n  s y m pt o m s  r e s ol v e  a n d  gl u c o s e  
l e v el s ar e st a bl e.  
H y p o p h y siti s  
( p a n-h y p o pit uit ari s m), 
Gr a d e 2 - 3 
● 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
a  
● 
R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
● 
P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).  
● 
I niti at e  tr e at m e nt  wit h  c orti c o st er oi d s  e q ui v al e nt  t o  1-2 
m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 -2 m g/ k g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt. a  
● 
I niti at e h or m o n e r e pl a c e m e nt t h er a p y if cli ni c all y i n di c at e d. 
● 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b.b  
● 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b,  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  at e z oli z u m a b  a n d  
c o nt a ct S p o n s or -I n v e sti g at or. c 
● 
F or r e c urr e nt h y p o p h y siti s, tr e at a s a Gr a d e 4 e v e nt.  
 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
H y p o p h y siti s  
( p a n-h y p o pit uit ari s m), 
Gr a d e 4  
● 
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  at e z oli z u m a b  a n d  c o nt a ct  S p o n s or -
I n v e sti g at or.c 
● 
R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
● 
P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o  
1- 2 m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o  
1- 2 
m g/ k g/ d a y
 or al
 pr e d ni s o n e
 or
 e q ui v al e nt
 u p o n
 
i m pr o v e m e nt.a  
● 
I niti at e h or m o n e r e pl a c e m e nt if cli ni c all y i n di c at e d. 
T S H = t h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e;  
M RI = m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; I V = i ntr a v e n o u s  
a   At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., >  1 2 w e e k s aft er  e v e nt o n s et) t o all o w f or 
c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of ≤ 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e. T h e 
a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
S p o n s or -I n v e sti g at or. 
 
b    If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er ≥ 1 m o nt h t o ≤ 1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
 
c    R e s u m pti o n  of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y 
r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e-c h all e n g e d wit h at e z oli z u m a b o nl y aft er 
a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e S p o n s or -
I n v e sti g at or 
 
 
 
  P ul m o n ar y E v e nt s  
D y s p n e a, c o u g h, f ati g u e, h y p o xi a, p n e u m o niti s, a n d p ul m o n ar y i nfiltr at e s h a v e b e e n 
a s s o ci at e d  wit h  t h e  a d mi ni str ati o n  of  at e z oli z u m a b . P ati e nt s  will  b e  a s s e s s e d  f or  
p ul m o n ar y si g n s a n d s y m pt o m s t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d will al s o h a v e C T s c a n s of t h e 
c h e st p erf or m e d at e v er y t u m or a s s e s s m e nt.  
All  p ul m o n ar y  e v e nt s  s h o ul d  b e  t h or o u g hl y  e v al u at e d  f or  ot h er  c o m m o nl y  r e p ort e d  
eti ol o gi e s  s u c h  a s  p n e u m o ni a  or  ot h er  i nf e cti o n,  l y m p h a n giti c  c ar ci n o m at o si s,  
p ul m o n ar y e m b oli s m, h e art f ail ur e, c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e, or p ul m o n ar y 
h y p ert e n si o n. M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p ul m o n ar y e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 5 . 
 
T a bl e  5 M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P ul m o n ar y E v e nt s, I n cl u di n g P n e u m o niti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
P ul m o n ar y  e v e nt, 
Gr a d e 1  
● 
C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d m o nit or cl o s el y.  
● 
R e -e v al u at e o n s eri al i m a gi n g.  
● 
C o n si d er p ati e nt r ef err al t o p ul m o n ar y s p e ci ali st.  
●  
F or Gr a d e  1 p n e u m o niti s,  c o n si d er  wit h h ol di n g  at e z oli z u m a b  
 
P ul m o n ar y e v e nt, 
Gr a d e 2  
● 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. 
a  
● 
R ef er p ati e nt t o p ul m o n ar y a n d i nf e cti o u s di s e a s e s p e ci ali st s a n d 
c o n si d er br o n c h o s c o p y or B A L.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1-2 m g/ k g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e.  
● 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b b   
● 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b c, d 
● 
F or r e c urr e nt e v e nt s  or e v e nt s wit h n o i m pr o v e m e nt aft er 4 8 -7 2 
h o ur s of c orti c o st er oi d s , tr e at a s a Gr a d e 3 or 4 e v e nt. 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
P ul m o n ar y e v e nt, 
Gr a d e 3  
or 4  
● 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b. c 
● 
Or al or I V br o a d -s p e ctr u m a nti bi oti c s s h o ul d b e a d mi ni st er e d i n 
p ar all el t o t h e i m m u n o s u p pr e s si v e tr e at m e nt . 
● 
Br o n c h o s c o p y or B A L i s r e c o m m e n d e d.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt  t o 1-2 m g/ k g/ d a y I V  
m et h yl pr e d ni s o l on e.  
● 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
● 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er ≥ 1 
m o nt h.  
B A L = br o n c h o s c o pi c al v e ol ar l a v a g e; I VI G = i ntr a v e n o u s i m m u n o gl o b uli n  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., >  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o all o w f or 
c orti c o st er oi d s ( if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of ≤ 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e. T h e a c c e pt a bl e 
l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or-I n v e sti g at or. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er ≥ 1 m o nt h t o  t h e e q ui v al e nt of ≤ 1 0 m g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d 
fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e-c h all e n g e d wit h at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n 
d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e S p o n s or -I n v e sti g at or. 
d  
I n c a s e of  p n e u m o niti s,  at e z oli z u m a b  s h o ul d  n ot  b e  r e s u m e d aft er  p er m a n e nt  di s c o nti n u ati o n.  
 
  P a n cr e ati c E v e nt s  
S y m pt o m s of a b d o mi n al p ai n a s s o ci at e d wit h el e v ati o n s of a m yl a s e a n d li p a s e, s u g g e sti v e 
of  p a n cr e atiti s,  h a v e  b e e n  a s s o ci at e d  wit h  t h e  a d mi ni str ati o n  of  at e z oli z u m a b.  T h e  
diff er e nti al di a g n o si s of a c ut e a b d o mi n al p ai n s h o ul d i n cl u d e p a n cr e atiti s.  A p pr o pri at e 
w or k u p s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n f or d u ct al o b str u cti o n, a s w ell a s s er u m a m yl a s e a n d 
li p a s e  t e st s.  M a n a g e m e nt  g ui d eli n e s  f or  p a n cr e ati c  e v e nt s,  i n cl u di n g  p a n cr e atiti s,  ar e  
pr o vi d e d i n T a bl e 6 .  
T a bl e 6  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P a n cr e ati c E v e nt s, I n cl u di n g P a n cr e atiti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 2  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e > 1. 5 −2. 0 ×  U L N:  
● 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
● 
M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e w e e kl y.  
● 
F or pr ol o n g e d el e v ati o n ( e. g., > 3 w e e k s), c o n si d er tr e at m e nt 
wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
A s y m pt o m ati c wit h a m yl a s e a n d/ or li p a s e > 2. 0 −5. 0 ×  U L N:  
● 
Tr e at a s a Gr a d e 3 e v e nt.  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 3 or 4  
● 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et 
a  
● 
R ef er p ati e nt t o g a str oi nt e sti n al s p e ci ali st.  
● 
M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e e v er y ot h er d a y.  
● 
If n o i m pr o v e m e nt, c o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s 
e q ui v al e nt t o 1 -2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
● 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er r e s u m e at e z oli z u m a bb  
● 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b. c 
● 
F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b. c 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
I m m u n e-r el at e d 
p a n cr e atiti s, Gr a d e 2 or 
3 
● 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er o n s et 
a  
● 
R ef er p ati e nt t o g a str oi nt e sti n al s p e ci ali st.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1-2 m g/ k g/ d a y 
i ntr a v e n o u s m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 -2 m g/ k g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
● 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b 
● 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b. c 
● 
F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b. c 
I m m u n e-r el at e d 
p a n cr e atiti s, Gr a d e 4  
● 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b. c 
● 
R ef er p ati e nt t o g a str oi nt e sti n al s p e ci ali st.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1-2 m g/ k g/ d a y 
i ntr a v e n o u s m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1-2 m g/ k g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
● 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
● 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
≥ 1 m o nt h.  
a   At e z oli z u m a b  m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., > 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o all o w f or 
c orti c o st er oi d s  (if  i niti at e d)  t o  b e  r e d u c e d  t o  ≤  1 0  m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt.  T h e  a c c e pt a bl e 
l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or-I n v e sti g at or. 
 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er ≥ 1 m o nt h t o ≤ 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e 
or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
 
c R e s u m pti o n  of  at e z oli z u m a b  m a y  b e  c o n si d er e d  i n  p ati e nt s  w h o  ar e  d eri vi n g  b e n efit  a n d  h a v e  f ull y  
r e c o v er e d  fr o m  t h e  i m m u n e-r el at e d  e v e nt.  P ati e nt s  c a n  b e  r e-c h all e n g e d  wit h  at e z oli z u m a b  o nl y  aft er  
a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e S p o n s or -
I n v e sti g at or. 
 
 
  O c ul ar E v e nt s  
A n o p ht h al m ol o gi st  s h o ul d  e v al u at e  vi s u al  c o m pl ai nt s  ( e. g.,  u v eiti s,  r eti n al  e v e nt s).  
O c ul ar e v e nt s s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n  T a bl e 7 . 
T a bl e  7 M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or O c ul ar E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 1  
● 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
● 
P ati e nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y. 
● 
If s y m pt o m s p er si st, tr e at a s a Gr a d e 2 e v e nt. 
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 2  
● 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et 
a  
● 
P ati e nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y. 
● 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b b  
● 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b c 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 3 or 4  
● 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b. c 
● 
R ef er p ati e nt t o o p ht h al m ol o gi st.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt 1-2 m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  
● 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er ≥ 1 
m o nt h.  
 a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., > 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o all o w f or 
c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of ≤ 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e. T h e a c c e pt a bl e 
l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or-I n v e sti g at or. 
 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er ≥ 1 m o nt h t o ≤ 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e 
b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
 
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d 
fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e-c h all e n g e d wit h at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n 
d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e S p o n s or -I n v e sti g at or 
 
 I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  a n d C yt o ki n e -R el e a s e S y n dr o m e  
N o  pr e m e di c ati o n  i s  i n di c at e d  f or  t h e  a d mi ni str ati o n  of  C y cl e  1  of  at e z oli z u m a b.  
H o w e v er, p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a n i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n (I R R) or c yt o ki n e-r el e a s e 
s y n dr o m e  ( C R S)  wit h  at e z oli z u m a b  m a y  r e c ei v e  pr e m e di c ati o n  wit h  a nti hi st a mi n e s ,  
a nti -p yr eti c s ,  a n d/ or a n al g e si c s  ( e. g.,  a c et a mi n o p h e n)  f or  s u b s e q u e nt  i nf u si o n s.  
M et a mi z ol e ( di p yr o n e) i s pr o hi bit e d i n tr e ati n g at e z oli z u m a b -a s s o ci at e d I R R s b e c a u s e 
of  it s p ot e nti al f or c a u si n g a gr a n ul o c yt o si s. 
I R R s ar e k n o w n  t o o c c ur  wit h  t h e a d mi ni str ati o n  of  m o n o cl o n al  a nti b o di e s  a n d  h a v e  
b e e n  r e p ort e d wit h  at e z oli z u m a b.  T h e s e  r e a cti o n s, w hi c h  ar e  t h o u g ht t o b e  d u e  t o 
r el e a s e of  c yt o ki n e s  a n d/ or  ot h er  c h e mi c al  m e di at or s,  o c c ur  wit hi n  2 4  h o ur s  of  
at e z oli z u m a b  a d mi ni str ati o n  a n d  ar e g e n er all y  mil d  t o m o d er at e  i n s e v erit y.  
C R S  i s d efi n e d  a s  a s u pr a p h y si ol o gi c  r e s p o n s e f oll o wi n g a d mi ni str ati o n  of  a n y  
i m m u n e t h er a p y t h at r e s ult s i n a cti v ati o n  or  e n g a g e m e nt  of  e n d o g e n o u s  or  i nf u s e d T 
c ell s  a n d/ or  ot h er  i m m u n e eff e ct or  c ell s.  S y m pt o m s  c a n  b e  pr o gr e s si v e,  al w a y s  
i n cl u d e f e v er at  t h e o n s et,  a n d  m a y  i n cl u d e h y p ot e n si o n,  c a pill ar y  l e a k ( h y p o xi a), a n d  
e n d -or g a n  d y sf u n cti o n  (L e e  et  al.  2 0 1 9 ). C R S  h a s  b e e n  w ell  d o c u m e nt e d  wit h  c hi m eri c  
a nti g e n  r e c e pt or T-c ell  t h er a pi e s a n d  bi s p e cifi c  T-c ell  e n g a g er  a nti b o d y  t h er a pi e s b ut  
h a s  al s o  b e e n  re p ort e d  wit h  i m m u n ot h er a pi e s t h at t ar g et P D- 1 or  P D-L 1,  i n cl u di n g 
at e z oli z u m a b.  T h er e  m a y  b e  si g nifi c a nt  o v erl a p  i n si g n s  a n d  s y m pt o m s  of  I R R s a n d  
C R S,  a n d  i n r e c o g niti o n of  t h e c h all e n g e s  i n cli ni c all y  di sti n g ui s hi n g  b et w e e n  t h e t w o, 
c o n s oli d at e d  g ui d eli n e s  f or m e di c al  m a n a g e m e nt  of  I R R s a n d  C R S  ar e pr o vi d e d  i n 
T a bl e  8. 
 
S e v er e C O VI D -1 9  a p p e ar s  t o b e  a s s o ci at e d  wit h  a c yt o ki n e -r el e a s e s y n dr o m e  ( C R S) 
i n v ol vi n g t h e i nfl a m m at or y c yt o ki n e s  i nt erl e u ki n (I L)-6,  I L-1 0,  I L-2,  a n d  i nt erf er o n- γ. If a 
p ati e nt  d e v el o p s  s u s p e ct e d  C R S  d uri n g  t h e st u d y,  a diff er e nti al  di a g n o si s  s h o ul d  
i n cl u d e C O VI D -1 9,  w hi c h  s h o ul d  b e  c o nfir m e d  or  r ef ut e d t hr o u g h a s s e s s m e nt  of  
e x p o s ur e  hi st or y,  a p pr o pri at e  l a b or at or y t e sti n g, a n d  cli ni c al  or  r a di ol o gi c e v al u ati o n s  
p er  i n v e sti g at or j u d g m e nt. If a di a g n o si s  of  C O VI D -1 9  i s c o nfir m e d,  t h e di s e a s e  s h o ul d  
b e  m a n a g e d  a s  p er  l o c al or  i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
T a bl e  8  M a n a g e m e nt  G ui d eli n e s  f or  I nf u si o n -R el at e d  R e a cti o n s  a n d  C yt o ki n e -
R el e a s e S y n dr o m e  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e  1  a  
F e v er  b wit h  or  
wit h o ut  
c o n stit uti o n al  
s y m pt o m s  
•  I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n. 
• U p o n  s y m pt o m  r e s ol uti o n, w ait  f or 3 0  mi n ut e s  a n d  t h e n r e st art 
i nf u si o n at  h alf  t h e r at e b ei n g  gi v e n  at  t h e ti m e of  e v e nt  o n s et.  
• If t h e i nf u si o n i s t ol er at e d at  t h e r e d u c e d r at e f or 3 0  mi n ut e s,  t h e 
i nf u si o n r at e m a y  b e  i n cr e a s e d t o t h e ori gi n al  r at e. 
• If s y m pt o m s  r e c ur, di s c o nti n u e  i nf u si o n of  t hi s d o s e.  
• A d mi ni st er  s y m pt o m ati c  tr e at m e nt, c  i n cl u di n g m ai nt e n a n c e  of  I V 
fl ui d s f or h y dr ati o n.  
• I n c a s e  of  r a pi d d e cli n e  or  pr ol o n g e d  C R S  (> 2 d a y s)  or  i n 
p ati e nt s  wit h  si g nifi c a nt  s y m pt o m s  a n d/ or  c o m or bi diti e s,  c o n si d er  
m a n a gi n g  a s  p er  Gr a d e  2.  
• F or  s u b s e q u e nt  i nf u si o n s, c o n si d er  a d mi ni str ati o n  of  or al  
pr e m e di c ati o n  wit h  a nti hi st a mi n e s,  a nti -p yr eti c s,  a n d/ or  a n al g e si c s,  a n d  m o nit or  
cl o s el y  f or I R R s a n d/ or  C R S.  
Gr a d e  2  a  
F e v er  b  wit h  
h y p ot e n si o n  n ot  
r e q uiri n g 
v a s o pr e s s or s  
a n d/ or 
H y p o xi a  r e q uiri n g 
l o w-fl o w o x y g e n  d  
b y  n a s al  c a n n ul a  
or  bl o w -b y  
•  I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n. 
• U p o n  s y m pt o m  r e s ol uti o n, w ait  f or 3 0  mi n ut e s  a n d  t h e n r e st art 
i nf u si o n at  h alf  t h e r at e b ei n g  gi v e n  at  t h e ti m e of  e v e nt  o n s et.  
• If s y m pt o m s  r e c ur, di s c o nti n u e  i nf u si o n of  t hi s d o s e.  
• A d mi ni st er  s y m pt o m ati c  tr e at m e nt. c  
• F or  h y p ot e n si o n,  a d mi ni st er  I V fl ui d b ol u s  a s  n e e d e d.  
• M o nit or  c ar di o p ul m o n ar y  a n d  ot h er  or g a n  f u n cti o n cl o s el y  (i n t h e 
I C U, if a p pr o pri at e).  A d mi ni st er  I V fl ui d s a s  cli ni c all y  i n di c at e d, 
a n d  m a n a g e  c o n stit uti o n al  s y m pt o m s  a n d  or g a n  t o xi citi e s a s  p er  
i n stit uti o n al pr a cti c e.  
• R ul e  o ut  ot h er  i nfl a m m at or y c o n diti o n s  t h at c a n  mi mi c  C R S  
( e. g., s e p si s).  If n o  i m pr o v e m e nt wit hi n  2 4  h o ur s,  i niti at e w or k u p  
a n d  a s s e s s  f or si g n s  a n d  s y m pt o m s  of  H L H  or  M A S.  
• C o n si d er  I V c orti c o st er oi d s  ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e  2 m g/ k g/ d a y  or  
d e x a m et h a s o n e  1 0  m g  e v er y  6 h o ur s).  
• C o n si d er  a nti -c yt o ki n e  t h er a p y.  
• C o n si d er  h o s pit ali z ati o n  u ntil  c o m pl et e  r e s ol uti o n of  s y m pt o m s.  
If n o  i m pr o v e m e nt wit hi n  2 4  h o ur s,  m a n a g e  a s  p er  Gr a d e  3,  t h at 
i s, h o s pit ali z e  p ati e nt  ( m o nit ori n g i n t h e I C U i s r e c o m m e n d e d), 
p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  at e z oli z u m a b,  a n d  c o nt a ct  S p o n s or  I n v e sti g at or. 
• If s y m pt o m s  r e s ol v e t o Gr a d e  1 or  b ett er  f or 3 c o n s e c uti v e  d a y s,  t h e n e xt  d o s e  of  
at e z oli z u m a b  m a y  b e  a d mi ni st er e d.  F or s u b s e q u e nt  i nf u si o n s, c o n si d er  
a d mi ni str ati o n  of  or al  pr e m e di c ati o n  wit h  a nti hi st a mi n e s,  a nti -p yr eti c s,  a n d/ or  
a n al g e si c s  a n d  m o nit or  cl o s el y  f or I R R s a n d/ or  C R S.  
• If s y m pt o m s  d o  n ot  r e s ol v e t o Gr a d e  1 or  b ett er  f or 3 c o n s e c uti v e  d a y s,  c o nt a ct  
t h e S p o n s or  I n v e sti g at or. 
Gr a d e 3 a  
F e v er b  wit h  
h y p ot e n si o n  
r e q uiri n g a 
v a s o pr e s s or ( wit h  
or wit h o ut  
v a s o pr e s si n)  
a n d/ or 
•  P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  at e z oli z u m a b  a n d  c o nt a ct  S p o n s or -I n v e sti g at or. e  
• A d mi ni st er  s y m pt o m ati c  tr e at m e nt. c 
• F or  h y p ot e n si o n,  a d mi ni st er  I V fl ui d b ol u s  a n d  v a s o pr e s s or  a s  
n e e d e d.  
• M o nit or  c ar di o p ul m o n ar y  a n d  ot h er  or g a n  f u n cti o n cl o s el y;  
m o nit ori n g  i n t h e I C U i s r e c o m m e n d e d. A d mi ni st er  I V fl ui d s a s  
cli ni c all y  i n di c at e d, a n d  m a n a g e  c o n stit uti o n al  s y m pt o m s  a n d  
or g a n  t o xi citi e s a s  p er  i n stit uti o n al pr a cti c e.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
H y p o xi a r e q uiri n g  
hi g h -fl o w o x y g e n 
d  
b y n a s al c a n n ul a,  
f a c e m a s k, 
n o n -r e br e at h er 
m a s k, or v e nt uri  
m a s k  
•  R ul e  o ut  ot h er  i nfl a m m at or y c o n diti o n s  t h at c a n  mi mi c  C R S  
( e. g., s e p si s).  If n o  i m pr o v e m e nt wit hi n  2 4  h o ur s,  i niti at e w or k u p  
a n d  a s s e s s  f or si g n s  a n d  s y m pt o m s  of  H L H  or  M A S.  
• A d mi ni st er  I V c orti c o st er oi d s  ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e  
2 m g/ k g/ d a y  or  d e x a m et h a s o n e  1 0  m g  e v er y  6 h o ur s).  
• C o n si d er  a nti -c yt o ki n e  t h er a p y.  
• H o s pit ali z e  p ati e nt  u ntil  c o m pl et e  r e s ol uti o n of  s y m pt o m s.  If n o  
i m pr o v e m e nt wit hi n  2 4  h o ur s,  m a n a g e  a s  p er  Gr a d e  4,  t h at 
i s, a d mit  p ati e nt  t o I C U a n d  i niti at e h e m o d y n a mi c  m o nit ori n g,  
m e c h a ni c al  v e ntil ati o n,  a n d/ or  I V fl ui d s a n d  v a s o pr e s s or s  a s  
n e e d e d;  f or p ati e nt s  w h o  ar e  r efr a ct or y t o a nti -c yt o ki n e  t h er a p y, 
e x p eri m e nt al  tr e at m e nt s m a y  b e  c o n si d er e d  at  t h e di s cr eti o n  of  
t h e S p o n s or  In v e sti g at or.  
Gr a d e  4  a  
F e v er  b  wit h  
h y p ot e n si o n  
r e q uiri n g m ulti pl e  
v a s o pr e s s or s  
( e x cl u di n g 
v a s o pr e s si n)  
a n d/ or  
H y p o xi a  r e q uiri n g 
o x y g e n  b y  
p o siti v e  
pr e s s ur e  ( e. g., 
C P A P,  Bi P A P,  
i nt u b ati o n a n d  
m e c h a ni c al  
v e ntil ati o n)  
•  P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  at e z oli z u m a b . 
• A d mi ni st er  s y m pt o m ati c  tr e at m e nt. c 
• A d mit  p ati e nt  t o I C U a n d  i niti at e h e m o d y n a mi c  m o nit ori n g,  
m e c h a ni c al  v e ntil ati o n,  a n d/ or  I V fl ui d s a n d  v a s o pr e s s or s  a s  
n e e d e d.  M o nit or  ot h er  or g a n  f u n cti o n cl o s el y.  M a n a g e  
c o n stit uti o n al  s y m pt o m s  a n d  or g a n  t o xi citi e s a s  p er  i n stit uti o n al 
pr a cti c e.  
• R ul e  o ut  ot h er  i nfl a m m at or y c o n diti o n s  t h at c a n  mi mi c  C R S  
( e. g., s e p si s).  If n o  i m pr o v e m e nt wit hi n  2 4  h o ur s,  i niti at e w or k u p  
a n d  a s s e s s  f or si g n s  a n d  s y m pt o m s  of  H L H  or  M A S.  
• A d mi ni st er  I V c orti c o st er oi d s  ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e  
2 m g/ k g/ d a y  or  d e x a m et h a s o n e  1 0  m g  e v er y  6 h o ur s).  
• C o n si d er  a nti -c yt o ki n e  t h er a p y.  F or  p ati e nt s  w h o  ar e  r efr a ct or y 
t o a nti -c yt o ki n e  t h er a p y, e x p eri m e nt al  tr e at m e nt s f m a y  b e  
c o n si d er e d  at  t h e di s cr eti o n  of  t h e S p o n s or  In v e sti g at or . 
● 
•  H o s pit ali z e  p ati e nt  u ntil  c o m pl et e  r e s ol uti o n of  s y m pt o m s.  
A S T C T  =  A m eri c a n  S o ci et y  f or Tr a n s pl a nt ati o n  a n d  C ell ul ar  T h er a p y;  Bi P A P  =  bi -l e v el 
p o siti v e  air w a y  pr e s s ur e;  C A R  = c hi m eri c  a nti g e n  r e c e pt or; C P A P  = c o nti n u o u s  p o siti v e  
air w a y  pr e s s ur e;  C R S  = c yt o ki n e -r el e a s e s y n dr o m e;  C T C A E  = C o m m o n  T er mi n ol o g y  
Crit eri a  f or A d v er s e  E v e nt s;  e C R F  = el e ctr o ni c  C a s e  R e p ort  F or m;  H L H  = h e m o p h a g o c yti c  
l y m p h o hi sti o c yt o si s; I C U = i nt e n si v e c ar e  u nit;  I R R = i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; 
M A S  = m a cr o p h a g e  a cti v ati o n  s y n dr o m e;  N C C N  = N ati o n al  C a n c er  C o m pr e h e n si v e  
N et w or k;  N CI  = N ati o n al  C a n c er  I n stit ut e. 
N ot e:  T h e m a n a g e m e nt  g ui d eli n e s  h a v e  b e e n  a d a pt e d  fr o m N C C N  g ui d eli n e s  f or 
m a n a g e m e nt  of  C A R  T-c ell −r el at e d t o xi citi e s ( V er si o n 2. 2 0 1 9).  
 
a  Gr a di n g  s y st e m  f or m a n a g e m e nt  g ui d eli n e s  i s b a s e d  o n  A S T C T  c o n s e n s u s  gr a di n g  f or 
C R S.  N CI  C T C A E  ( v er si o n a s  s p e cifi e d  i n t h e pr ot o c ol)  s h o ul d  b e  u s e d  w h e n  r e p orti n g 
s e v erit y  of  I R R s, C R S,  or  or g a n  t o xi citi e s a s s o ci at e d  wit h  C R S  o n  t h e A d v er s e  E v e nt  
e C R F.  Or g a n  t o xi citi e s a s s o ci at e d  wit h  C R S  s h o ul d  n ot  i nfl u e n c e o v er all  C R S  gr a di n g.  
 
b  F e v er  i s d efi n e d  a s  t e m p er at ur e ≥ 3 8 °C n ot  attri b ut a bl e  t o a n y  ot h er  c a u s e.  I n p ati e nt s  
w h o  d e v el o p  C R S  a n d  t h e n r e c ei v e a nti -p yr eti c,  a nti -c yt o ki n e,  or  c orti c o st er oi d  t h er a p y, 
f e v er i s n o  l o n g er r e q uir e d w h e n  s u b s e q u e ntl y  d et er mi ni n g  e v e nt  s e v erit y  ( gr a d e). I n 
t hi s c a s e,  t h e gr a d e  i s dri v e n  b y  t h e pr e s e n c e  of  h y p ot e n si o n  a n d/ or  h y p o xi a.  
 
c  S y m pt o m ati c  tr e at m e nt m a y  i n cl u d e or al  or  I V a nti hi st a mi n e s,  a nti -p yr eti c s,  a n al g e si c s,  
br o n c h o dil at or s,  a n d/ or  o x y g e n.  F or br o n c h o s p a s m,  urti c ari a,  or  d y s p n e a,  a d diti o n al  
tr e at m e nt m a y  b e  a d mi ni st er e d  a s  p er  i n stit uti o n al pr a cti c e.  
 
d  L o w  fl o w i s d efi n e d  a s  o x y g e n  d eli v er e d  at  ≤ 6  L/ mi n,  a n d  hi g h  fl o w i s d efi n e d  a s  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
o x y g e n  d eli v er e d  at  >  6  L/ mi n.  
 
e  R e s u m pti o n  of  at e z oli z u m a b  m a y  b e  c o n si d er e d  i n p ati e nt s  w h o  ar e  d eri vi n g  b e n efit  
a n d  h a v e  f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt.  P ati e nt s  c a n  b e  r e-c h all e n g e d  wit h  
at e z oli z u m a b  o nl y  aft er  a p pr o v al  h a s  b e e n  d o c u m e nt e d  b y  b ot h  t h e i n v e sti g at or ( or a n  
a p pr o pri at e  d el e g at e)  a n d  t h e S p o n s or -I n v e sti g at or. F or s u b s e q u e nt  i nf u si o n s, a d mi ni st er  
or al  pr e m e di c ati o n  wit h  a nti hi st a mi n e s,  a nti -p yr eti c s,  a n d/ or  a n al g e si c s,  a n d  m o nit or  
cl o s el y  f or I R R s a n d/ or  C R S.  Pr e m e di c ati o n  wit h  c orti c o st er oi d s  a n d  e xt e n di n g  t h e 
i nf u si o n ti m e m a y  al s o  b e  c o n si d er e d  aft er  a s s e s si n g  t h e b e n efit −ri s k r ati o. 
g  R ef er  t o Ri e gl er  et  al.  ( 2 0 1 9) f or i nf or m ati o n o n  e x p eri m e nt al  tr e at m e nt s f or C R S.  
 
  N e ur ol o gi c Di s or d er s  
M y a st h e ni a gr a vi s a n d G uill ai n -B arr é s y n dr o m e h a v e b e e n o b s er v e d wit h si n gl e -a g e nt 
at e z oli z u m a b.  P ati e nt s m a y pr e s e nt wit h si g n s a n d s y m pt o m s of s e n s or y a n d/ or m ot or 
n e ur o p at h y.  Di a g n o sti c  w or k -u p  i s  e s s e nti al  f or  a n  a c c ur at e  c h ar a ct eri z ati o n  t o  
diff er e nt i at e  b et w e e n  alt er n ati v e  eti ol o gi e s.  M a n a g e m e nt  g ui d eli n e s  f or  n e ur ol o gi c  
di s or d er s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 9 , wit h s p e cifi c g ui d eli n e s f or m y eliti s pr o vi d e d i n T a bl e 
1 0 . 
T a bl e 9  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or N e ur ol o gi c al Di s or d er s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-r el at e d 
n e ur o p at h y, Gr a d e 1  
● 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
● 
I n v e sti g at e eti ol o g y. 
● 
A n y cr a ni al n er v e di s or d er (i n cl u di n g f a ci al p ar e si s) s h o ul d b e 
m a n a g e d a s p er Gr a d e 2 m a n a g e m e nt g ui d eli n e s  b el o w.  
I m m u n e-r el at e d 
n e ur o p at h y, i n cl u di n g 
f a ci al p ar e si s, Gr a d e 
2 
● 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et
 a  
● 
I n v e sti g at e eti ol o g y a n d r ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st . 
● 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
●  
F or g e n er al  i m m u n e-m e di at e d  n e ur o p at h y  
o  
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e 
at e z oli z u m a b. b  
o  
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e 
wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  
at e z oli z u m a b  
• F or  f a ci al p ar e si s:  
o  
If e v e nt r e s ol v e s f ull y, r e s u m e at e z oli z u m a b b  
o  If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e f ull y w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b  
 
I m m u n e-r el at e d 
n e ur o p at h y, i n cl u di n g 
f a ci al p ar e si s, Gr a d e 
3 or 4  
● 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b. c 
● 
R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st  
● 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
M y a st h e ni a gr a vi s 
a n d G uill ai n -B arr é 
s y n dr o m e ( a n y 
gr a d e)  
● 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b. c 
● 
R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
● 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
● 
C o n si d er i niti ati o n of c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt  t o 1-2 m g/ k g/ d a y or al 
or i ntr a v e n o u s pr e d ni s o n e.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
a At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., > 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o all o w f or 
c orti c o st er oi d s  (if  i niti at e d)  t o  b e  r e d u c e d  t o  ≤1 0  m g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e.  T h e  a c c e pt a bl e  l e n gt h  of  t h e 
e xt e n d e d p eri o d m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or -I n v e sti g at or. 
 
b If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er ≥ 1 m o nt h t o ≤ 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e 
or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
 
c R e s u m pti o n  of  at e z oli z u m a b  m a y  b e  c o n si d er e d  i n  p ati e nt s  w h o  ar e  d eri vi n g  b e n efit  a n d  h a v e  f ull y  
r e c o v er e d  fr o m  t h e  i m m u n e-r el at e d  e v e nt.  P ati e nt s  c a n  b e  r e-c h all e n g e d  wit h  at e z oli z u m a b  o nl y  aft er  
a p pr o v al  h a s  b e e n  d o c u m e nt e d  b y  b ot h  t h e  i n v e sti g at or  ( or  a n  a p pr o pri at e  d el e g at e)  a n d  t h e  S p o n s or -
I n v e sti g at or. 
 
T a bl e 1 0 M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -r el at e d M y eliti s 
 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-r el at e d 
m y eliti s, Gr a d e 1  
● 
C o nti n u e at e z oli z u m a b u nl e s s s y m pt o m s w or s e n or d o n ot  
i m pr o v e. 
● 
I n v e sti g at e eti ol o g y a n d r ef er p ati e nt t o a n e ur ol o gi st. 
I m m u n e-r el at e d 
m y eliti s, Gr a d e 2  
● 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e  
M e di c al M o nit or.  
● 
I n v e sti g at e eti ol o g y a n d r ef er p ati e nt t o a n e ur ol o gi st. 
● 
R ul e o ut i nf e cti o n.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 -2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
I m m u n e-r el at e d 
m y eliti s, Gr a d e 3 or 4  
● 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e  
M e di c al M o nit or.  
● 
R ef er p ati e nt t o a n e ur ol o gi st.  
● 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 
 
 
 I m m u n e-R el at e d M e ni n g o e n c e p h aliti s  
I m m u n e-r el at e d  m e ni n g o e n c e p h aliti s  i s  a n  i d e ntifi e d  ri s k  a s s o ci at e d  wit h  t h e  
a d mi ni str ati o n  of  at e z oli z u m a b.  I m m u n e -r el at e d  m e ni n g o e n c e p h aliti s  s h o ul d  b e  
s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g wit h si g n s or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m e ni n giti s or 
e n c e p h aliti s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, h e a d a c h e, n e c k p ai n, c o nf u si o n, s ei z ur e, m ot or 
or s e n s or y d y sf u n cti o n, a n d alt er e d or d e pr e s s e d l e v el of c o n s ci o u s n e s s.  
E n c e p h al o p at h y fr o m m et a b oli c or el e ctr ol yt e i m b al a n c e s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d 
fr o m p ot e nti al m e ni n g o e n c e p h aliti s r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n ( b a ct eri al, vir al, or f u n g al) or 
pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y, or s e c o n d ar y t o a p ar a n e o pl a sti c pr o c e s s.  
All p ati e nt s b ei n g c o n si d er e d f or m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d wit h 
a C T s c a n a n d/ or M RI s c a n of t h e br ai n t o e v al u at e f or m et a st a si s, i nfl a m m ati o n, or 
e d e m a. If d e e m e d s af e b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n, a l u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e p erf or m e d 
a n d a n e ur ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.  
P ati e nt s  wit h  si g n s  a n d  s y m pt o m s  of  m e ni n g o e n c e p h aliti s,  i n  t h e  a b s e n c e  of  a n  
i d e ntifi e d alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e 1 1 . 
T a bl e 1 1 M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -R el at e d M e ni n g o e n c e p h aliti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
I m m u n e-r el at e d 
m e ni n g o e n c e p h aliti s
, all gr a d e s 
● 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b. a  
● 
R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1-2 m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 -2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
● 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
● 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er ≥ 1 m o nt h. 
I V = i ntr a v e n o u s. 
a  R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m 
t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e-c h all e n g e d wit h at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d 
b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e S p o n s or -I n v e sti g at or. 
 
 I m m u n e-R el at e d M y o c ar diti s  
I m m u n e-r el at e d  m y o c ar diti s  h a s  b e e n  a s s o ci at e d  wit h  t h e  a d mi ni str ati o n  of  
at e z oli z u m a b.  I m m u n e -r el at e d  m y o c ar diti s  s h o ul d  b e  s u s p e ct e d  i n  a n y  p ati e nt  
pr e s e nti n g wit h si g n s or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m y o c ar diti s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, l a b or at or y ( e. g. B-t y p e n atri ur eti c p e pti d e) or c ar di a c i m a gi n g a b n or m aliti e s, d y s p n e a, 
c h e st p ai n, p al pit ati o n s, f ati g u e, d e cr e a s e d e x er ci s e t ol er a n c e, or s y n c o p e. M y o c ar diti s  
m a y al s o b e a cli ni c al m a nif e st ati o n of m y o siti s a n d s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n gl y.  
I m m u n e-r el at e d m y o c ar diti s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m m y o c ar diti s r e s ulti n g fr o m  
i nf e cti o n  ( c o m m o nl y  vir al,  e. g.,  i n  a  p ati e nt  w h o  r e p ort s  a  r e c e nt  hi st or y  of 
g a str oi nt e sti n al  ill n e s s),  i s c h e mi c  e v e nt s,  u n d erl yi n g  arr h yt h mi a s,  e x a c er b ati o n  of  
pr e e xi sti n g c ar di a c c o n diti o n s, or pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y.  
All p ati e nt s wit h p o s si bl e m y o c ar diti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d b y p erf or mi n g c ar di a c 
e n z y m e a s s e s s m e nt, a n E C G, a c h e st X -r a y, a n e c h o c ar di o gr a m, a n d a c ar di a c M RI a s 
a p pr o pri at e  p er  i n stit uti o n al  g ui d eli n e s.  A  c ar di ol o gi st  s h o ul d  b e  c o n s ult e d.  A n  
e n d o m y o c ar di al  bi o p s y  m a y  b e  c o n si d er e d  t o  e n a bl e  a  d efi niti v e  di a g n o si s  a n d  
a p pr o pri at e tr e at m e nt, if cli ni c all y i n di c at e d. 
P ati e nt s  wit h  si g n s  a n d  s y m pt o m s  of  m y o c ar diti s,  i n  t h e  a b s e n c e  of  a n  i d e ntifi e d  
alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e 1 2 . 
 I m m u n e-R el at e d P eri c ar di al Di s or d er s  
I m m u n e-r el at e d p eri c ar diti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g wit h c h e st 
p ai n a n d m a y b e a s s o ci at e d wit h i m m u n e -r el at e d m y o c ar diti s. I m m u n e-r el at e d 
p eri c ar di al eff u si o n a n d c ar di a c t a m p o n a d e s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt 
pr e s e nti n g wit h c h e st p ai n a s s o ci at e d wit h d y s p n e a or h e m o d y n a mi c i n st a bilit y. 
P ati e nt s  s h o ul d  b e  e v al u at e d  f or ot h er  c a u s e s  of  p eri c ar di al  di s or d er s  s u c h  a s  i nf e cti o n 
( c o m m o nl y vir al), c a n c er  r el at e d ( m et a st ati c di s e a s e  or  c h e st  r a di ot h er a p y), c ar di a c  
i nj ur y r el at e d ( p o st m y o c ar di al  i nf ar cti o n or  i atr o g e ni c), a n d  a ut oi m m u n e  di s or d er s,  a n d  
s h o ul d  b e  m a n a g e d  a c c or di n gl y.  
 
All p ati e nt s  wit h  s u s p e ct e d  p eri c ar di al  di s or d er s  s h o ul d  b e  ur g e ntl y  e v al u at e d  b y  
p erf or mi n g  a n  E C G,  c h e st  X-r a y, tr a n st h or a ci c e c h o c ar di o gr a m,  a n d  c ar di a c  M RI  a s  
a p pr o pri at e  p er  i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  A c ar di ol o gi st  s h o ul d  b e  c o n s ult e d.  
P eri c ar di o c e nt e si s  s h o ul d  b e  c o n si d er e d  f or di a g n o sti c  or  t h er a p e uti c p ur p o s e s,  if 
cli ni c all y  i n di c at e d. 
 
P ati e nt s  wit h  si g n s  a n d  s y m pt o m s  of  p eri c ar diti s,  p eri c ar di al  eff u si o n,  or  c ar di a c  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
t a m p o n a d e, i n t h e a b s e n c e  of  a n  i d e ntifi e d alt er n at e  eti ol o g y,  s h o ul d  b e  tr e at e d 
a c c or di n g  t o t h e g ui d eli n e s  i n T a bl e  1 1.  Wit h h ol d  tr e at m e nt wit h  at e z oli z u m a b  f or 
Gr a d e  1 p eri c ar diti s  a n d  c o n d u ct  a d et ail e d  c ar di a c  e v al u ati o n  t o d et er mi n e  t h e 
eti ol o g y  a n d  m a n a g e  a c c or di n gl y.  
 
T a bl e 1 2 M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -R el at e d C ar di a c E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-
r el at e d 
m y o c ar diti s, 
Gr a d e 2 - 4 
 
 
I m m u n e-
r el at e d 
p eri c ar di al 
di s or d er s, 
Gr a d e s 2 - 4 
● 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b . 
● 
R ef er p ati e nt t o c ar di ol o gi st  
● 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s a n d c o n si d er 
a nti arr h yt h mi c dr u g s, t e m p or ar y p a c e m a k er, E C M O, or V A D a s 
a p pr o pri at e.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1−2 
m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 −2 m g/ k g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
● 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
● 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
≥ 1 m o nt h.  
E C M O  =  e xtr a c or p or e al  m e m br a n e  o x y g e n ati o n;  V A D  =  v e ntri c ul ar  a s si st  
d e vi c e; I V =  i ntr a v e n o u s. 
 I m m u n e-r el at e d M y o siti s 
I m m u n e-r el at e d m y o siti s h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b. 
M y o siti s  or  i nfl a m m at or y  m y o p at hi e s  ar e  a  gr o u p  of  di s or d er s  s h ari n g  t h e  c o m m o n  
f e at ur e of i nfl a m m at or y m u s cl e i nj ur y; d er m at o m y o siti s a n d p ol y m y o siti s ar e a m o n g t h e 
m o st c o m m o n di s or d er s. I niti al di a g n o si s i s b a s e d o n cli ni c al ( m u s cl e w e a k n e s s, m u s cl e 
p ai n, s ki n r a s h i n d er m at o m y o siti s), bi o c h e mi c al ( s er u m cr e ati n e -ki n a s e i n cr e a s e), a n d 
i m a gi n g  ( el e ctr o m y o gr a p h y/ M RI)  f e at ur e s,  a n d  i s  c o nfir m e d  wit h  a  m u s cl e-bi o p s y. 
P ati e nt s wit h p o s si bl e m y o siti s s h o ul d b e r ef err e d t o a r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
P ati e nt s wit h p o s si bl e m y o siti s s h o ul d b e m o nit or e d f or si g n s of m y o c ar diti s . 
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o siti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e  
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n  t a bl e 13 . 
T a bl e 1 3 M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -r el at e d M y o siti s 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-r el at e d m y o siti s,  
Gr a d e  1 
● 
C o nti n u e  at e z oli z u m a b  
● 
R ef er  p ati e nt  t o r h e u m at ol o gi st or  n e ur ol o gi st.  
● 
I niti at e tr e at m e nt a s  p er  i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
I m m u n e-r el at e d m y o siti s,  
Gr a d e  2  
● 
Wit h h ol d  at e z oli z u m a b  f or u p  t o 1 2  w e e k s  aft er  e v e nt  o n s et a . 
● 
R ef er  p ati e nt  t o r h e u m at ol o gi st or  n e ur ol o gi st.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
● 
I niti at e tr e at m e nt a s  p er  i n stit uti o n al g ui d eli n e s . 
● 
C o n si d er  tr e at m e nt wit h  c orti c o st er oi d  e q ui v al e nt  t o 1- 2 
m g/ k g/ d a y  I V m et h yl pr e d ni s ol o n e  a n d  c o n v ert  t o 1- 2 
m g/ k g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt  u p o n  i m pr o v e m e nt. 
● 
If c orti c o st er oi d s  ar e  i niti at e d a n d  e v e nt  d o e s  n ot  i m pr o v e 
wit hi n  4 8  h o ur s  aft er  i niti ati n g c orti c o st er oi d s,  c o n si d er  a d di n g  
a n  i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
● 
If e v e nt  r e s ol v e s t o Gr a d e  1 or  b ett er,  r e s u m e at e z oli z u m a b.  b  
● 
If e v e nt  d o e s  n ot  r e s ol v e t o Gr a d e  1 or  b ett er  w hil e  
wit h h ol di n g  at e z oli z u m a b,  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  
at e z oli z u m a b.  c 
I m m u n e-r el at e d m y o siti s,  
Gr a d e  3 
● 
Wit h h ol d  at e z oli z u m a b  f or u p  t o 1 2  w e e k s  aft er  e v e nt  o n s et a . 
● 
R ef er  p ati e nt  t o r h e u m at ol o gi st or  n e ur ol o gi st.  
● 
I niti at e tr e at m e nt a s  p er  i n stit uti o n al g ui d eli n e s . 
● 
R e s pir at or y  s u p p ort  m a y  b e r e q uir e d i n m or e  s e v er e  c a s e s . 
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h  c orti c o st er oi d s  e q ui v al e nt  t o 1- 2 
m g/ k g/ d a y  I V m et h yl pr e d ni s ol o n e  or  hi g h er -d o s e  b ol u s  if 
p ati e nt  i s s e v er el y  c o m pr o mi s e d  ( e. g. c ar di a c  or  r e s pir at or y 
s y m pt o m s,  d y s p h a gi a,  or  w e a k n e s s  t h at s e v er el y  li mit s 
m o bilit y);  c o n v ert  t o 1- 2 m g/ k g/ d a y  or al  pr e d ni s ol o n e  or  
e q ui v al e nt  u p o n  i m pr o v e m e nt. 
● 
If e v e nt  d o e s  n ot  i m pr o v e wit hi n  4 8  h o ur s  aft er  i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s,  c o n si d er  a d di n g  a n  i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
● 
If e v e nt  r e s ol v e s t o Gr a d e  1 or  b ett er,  r e s u m e at e z oli z u m a b b . 
● 
If e v e nt  d o e s  n ot  r e s ol v e t o Gr a d e  1 or  b ett er  w hil e  
wit h h ol di n g  at e z oli z u m a b,  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  
at e z oli z u m a b c . 
●  
F or r e c urr e nt e v e nt s,  tr e at a s  a Gr a d e  4 e v e nt.  P er m a n e ntl y  
di s c o nti n u e  at e z oli z u m a b.  
I m m u n e-r el at e d. m y o siti s,  
Gr a d e  4 
● 
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  at e z oli z u m a b c   
● 
R ef er  p ati e nt  t o r h e u m at ol o gi st or  n e ur ol o gi st.  
● 
I niti at e tr e at m e nt a s  p er  i n stit uti o n al g ui d eli n e s.   
● 
R e s pir at or y  s u p p ort  m a y  b e  r e q uir e d i n m or e  s e v er e  c a s e s.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h  c orti c o st er oi d s  e q ui v al e nt  t o 1- 2 
m g/ k g/ d a y  I V m et h yl pr e d ni s ol o n e  or  hi g h er -d o s e  b ol u s  if 
p ati e nt  i s s e v er el y  c o m pr o mi s e d  ( e. g. c ar di a c  or  r e s pir at or y 
s y m pt o m s,  d y s p h a gi a,  or  w e a k n e s s  t h at s e v er el y  li miti n g 
m o bilit y);  c o n v ert  t o 1- 2 m g/ k g/ d a y  or al  pr e d ni s o n e  or  
e q ui v al e nt  u p o n  i m pr o v e m e nt. 
● 
If e v e nt  d o e s  n ot  i m pr o v e wit hi n  4 8  h o ur s  aft er  i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s,  c o n si d er  a d di n g  a n  i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
● 
If e v e nt  r e s ol v e s t o Gr a d e  1 or  b ett er,  t a p er c orti c o st er oi d s  
o v er  ≥ 1 m o nt h.  
a.  
At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., > 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o all o w f or 
c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o ≤ 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt. T h e a c c e pt a bl e 
l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e tr e ati n g i n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or-
I n v e sti g at or. 
b.  
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er ≥ 1 m o nt h t o ≤ 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e 
or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c. 
R e s u m pti o n  of  at e z oli z u m a b  m a y  b e  c o n si d er e d  i n  p ati e nt s  w h o  ar e  d eri vi n g  b e n efit  a n d  h a v e  f ull y  
r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e-c h all e n g e d wit h at e z oli z u m a b o nl y aft er 
a gr e e d u p o n b y t h e tr e ati n g i n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or -I n v e sti g at or. 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
 R e n al E v e nt s  
I m m u n e-r el at e d n e p hriti s h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b. 
Eli gi bl e p ati e nt s m u st h a v e a d e q u at e r e n al f u n cti o n . Re n al f u n cti o n, i n cl u di n g s er u m  
cr e ati ni n e, s h o ul d b e m o nit or e d t hr o u g h o ut st u d y tr e at m e nt. P ati e nt s wit h a b n or m al  
r e n al f u n cti o n s h o ul d b e e v al u at e d a n d tr e at e d f or ot h er m or e c o m m o n eti ol o gi e s 
(i n cl u di n g pr er e n al a n d p o str e n al c a u s e s, a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s u c h a s 
n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s). R ef er t h e p ati e nt t o a r e n al s p e ci ali st if cli ni c all y  
i n di c at e d. A  r e n al  bi o p s y  m a y  b e  r e q uir e d  t o  e n a bl e  a  d efi niti v e  di a g n o si s  a n d  
a p pr o pri at e tr e at m e nt.  
 
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of n e p hriti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e  
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e 1 4 . 
T a bl e 1 4 M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or R e n al E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
R e n al e v e nt,  
Gr a d e 1  
● 
C o nti n u e  at e z oli z u m a b.  
● 
M o nit or  ki d n e y  f u n cti o n cl o s el y , i n cl u di n g cr e ati ni n e  a n d  uri n e  pr ot ei n ,  
u ntil  v al u e s  r e s ol v e t o wit hi n  n or m al  li mit s or  t o b a s eli n e  v al u e s.  
R e n al e v e nt,  
Gr a d e 2  
● 
Wit h h ol d  at e z oli z u m a b  f or u p  t o 1 2  w e e k s  aft er  e v e nt  o n s et.  a  
● 
R ef er  p ati e nt  t o r e n al s p e ci ali st.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h  c orti c o st er oi d s  e q ui v al e nt  t o 1 −2  m g/ k g/ d a y  or al  
pr e d ni s o n e.  
● 
If e v e nt  r e s ol v e s t o Gr a d e  1 or  b ett er,  r e s u m e at e z oli z u m a b.  b 
● 
If e v e nt  d o e s  n ot  r e s ol v e t o Gr a d e  1 or  b ett er  w hil e  wit h h ol di n g  
at e z oli z u m a b,  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  at e z oli z u m a b.  c 
R e n al e v e nt,  
Gr a d e 3 or 4  
● 
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  at e z oli z u m a b.  
● 
R ef er  p ati e nt  t o r e n al s p e ci ali st  a n d  c o n si d er  r e n al bi o p s y.  
● 
I niti at e tr e at m e nt wit h  c orti c o st er oi d s  e q ui v al e nt  t o 1 −2  m g/ k g/ d a y  or al  
pr e d ni s o n e.  
● 
If e v e nt  d o e s  n ot  i m pr o v e wit hi n  4 8  h o ur s  aft er  i niti ati n g c orti c o st er oi d s,  
c o n si d er  a d di n g  a n  i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
● 
If e v e nt  r e s ol v e s t o Gr a d e  1  or  b ett er,  t a p er c orti c o st er oi d s  o v er  ≥ 1  m o nt h.  
a At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., > 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of ≤ 1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e. T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e  
tr e ati n g i n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or -I n v e sti g at or. 
 
b If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er ≥ 1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of ≤ 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
 
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y  r e c o v er e d  fr o m  t h e  i m m u n e-r el at e d  e v e nt.  P ati e nt s  c a n  b e  r e-c h all e n g e d  wit h  
at e z oli z u m a b  o nl y  aft er  a p pr o v al  h a s  b e e n  d o c u m e nt e d  b y  b ot h  t h e  i n v e sti g at or  ( or  a n  
a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e S p o n s or -I n v e sti g at or. 
 
 H e m o p h a g o c yti c L y m p h o hi sti o c yt o si s a n d M a cr o p h a g e A cti v ati o n 
S y n dr o m e  
 
I m m u n e-r el at e d r e a cti o n s  m a y  i n v ol v e  a n y  or g a n  s y st e m  a n d  m a y  l e a d  t o  
h e m o p h a g o c yti c  l y m p h o hi sti o c yt o si s  ( H L H)  a n d  m a cr o p h a g e  a cti v ati o n  s y n dr o m e  
( M A S). Cli ni c al  a n d  l a b or at or y  f e at ur e s  of  s e v er e  C R S  o v erl a p  wit h  H L H,  a n d  H L H  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
s h o ul d b e c o n si d er e d w h e n C R S pr e s e nt ati o n i s at y pi c al or pr ol o n g e d.  P ati e nt s wit h 
s u s p e ct e d H L H s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a b y M c Cl ai n a n d 
E c k st ei n ( 2 0 1 4). A p ati e nt s h o ul d b e cl a s sifi e d a s h a vi n g H L H if fi v e of t h e f oll o wi n g ei g ht 
crit eri a ar e m et:  
• F e v er ≥ 3 8. 5° C 
• S pl e n o m e g al y 
• P eri p h er al bl o o d c yt o p e ni a c o n si sti n g of at l e a st t w o of t h e f oll o wi n g: 
H e m o gl o bi n < 9 0 g/ L ( 9 g/ d L) ( < 1 0 0 g/ L [ 1 0 g/ d L] f or i nf a nt s < 4 w e e k s ol d)  
Pl at el et c o u nt < 1 0 0 × 1 0 9/ L ( 1 0 0, 0 0 0/ μ L)  
A N C < 1. 0 × 1 0 9/ L ( 1 0 0 0/ μ L)  
• F a sti n g tri gl y c eri d e s > 2. 9 9 2 m m ol/ L ( 2 6 5 m g/ d L) a n d/ or fi bri n o g e n < 1. 5 g/ L ( 1 5 0 
m g/ d L)  
• H e m o p h a g o c yt o si s i n b o n e m arr o w, s pl e e n, l y m p h n o d e, or li v er 
• L o w or a b s e nt n at ur al kill er c ell a cti vit y 
• F erriti n > 5 0 0 m g/ L ( 5 0 0 n g/ m L) 
• S ol u bl e i nt erl e u ki n 2 (I L-2) r e c e pt or ( s ol u bl e C D 2 5) el e v at e d ≥ 2 st a n d ar d d e vi ati o n s 
a b o v e a g e -a dj u st e d l a b or at or y -s p e cifi c n or m s  
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d M A S s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a f or 
s y st e mi c j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s b y R a v elli et al. ( 2 0 1 6). A f e bril e p ati e nt s h o ul d b e 
cl a s sifi e d a s h a vi n g M A S if t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et:  
• F erriti n > 6 8 4 m g/ L ( 6 8 4 n g/ m L)  
• At l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:  
Pl at el et c o u nt ≤ 1 8 1 × 1 0 9/ L ( 1 8 1, 0 0 0/ μ L)  
A S T ≥ 4 8 U/ L  
Tri gl y c eri d e s > 1. 7 6 1 m m ol/ L ( 1 5 6 m g/ d L)  
Fi bri n o g e n ≤ 3. 6 g/ L ( 3 6 0 m g/ d L)  
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H or M A S s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n  
T a bl e 1 5  b el o w.  
 
 
T a bl e 1 5 M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S u s p e ct e d H e m o p h a g o c yti c  L y m p h o hi sti o c yt o si s  
or M a cr o p h a g e A cti v ati o n S y n dr o m e  
 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
S u s p e ct e d  H L H  
or  M A S  
•  P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  at e z oli z u m a b.  
•  C o n si d er  p ati e nt  r ef err al t o h e m at ol o gi st.  
•  I niti at e s u p p orti v e  c ar e,  i n cl u di n g i nt e n si v e c ar e  m o nit ori n g  if 
i n di c at e d p er  i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
•  C o n si d er  i niti ati o n of  I V c orti c o st er oi d s,  a n  i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt,  
a n d/ or  a nti -c yt o ki n e  t h er a p y. 
•  If e v e nt  d o e s  n ot  r e s p o n d t o tr e at m e nt wit hi n  2 4  h o ur s,  c o nt a ct  
S p o n s or -I n v e sti g at or a n d  i niti at e tr e at m e nt a s  a p pr o pri at e  
a c c or di n g  t o p u bli s h e d  g ui d eli n e s  ( L a R o s é e  2 0 1 5;  S c hr a m  a n d  
B erli n er  2 0 1 5;  L a  R o s é e  et  al.  2 0 1 9).  
•  If e v e nt  r e s ol v e s t o Gr a d e  1 or  b ett er,  t a p er c orti c o st er oi d s  o v er  
≥ 1 m o nt h.  
H L H =  h e m o p h a g o c yti c  l y m p h o hi sti o c yt o si s; I V =i ntr a v e n o u s; M A S = m a cr o p h a g e  a cti v ati o n  
s y n dr o m e.  
 
 
 A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st f or At e z oli z u m a b  
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( A E SI s) ar e d efi n e d a s a p ot e nti al s af et y pr o bl e m, 
i d e ntifi e d a s a r e s ult of s af et y m o nit ori n g of t h e I M P. 
T h e f oll o wi n g A E s ar e c o n si d er e d of s p e ci al i nt er e st f or at e z oli z u m a b  a n d m u st b e 
r e p ort e d t o t h e G e n e nt e c h Dr u g S af et y e x p e diti o u sl y ( s e e S e cti o n 7. 1. 2. 1  f or r e p orti n g 
i n str u cti o n s), irr e s p e cti v e of r e g ul at or y s eri o u s n e s s crit eri a:  
● P n e u m o niti s  
● C oliti s  
● E n d o cri n o p at hi e s:
 di a b et e s
 m ellit u s,
 p a n cr e atiti s,
 a dr e n al
 i n s uffi ci e n c y,
 
h y p ert h yr oi di s m, a n d h y p o p h y siti s  
● H e p atiti s, i n cl u di n g A S T or A L T > 1 0 x U L N  
● S y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s  
● N e ur ol o gi c al  di s or d er s:  G uill ai n -B arr é  s y n dr o m e,  m y a st h e ni c  s y n dr o m e  or  
m y a st h e ni a gr a vi s, a n d m e ni n g o e n c e p h aliti s  
● N e p hriti s  
● E v e nt s s u g g e sti v e of h y p er s e n siti vit y, i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s, c yt o ki n e r el e a s e 
s y n dr o m e,  i nfl u e n z a -li k e  ill n e s s,  ma cr o p h a g e  a cti v ati n g  s y n dr o m e,  h e m o p h a g o c yti c  
l y m p h o hi sti o c yt o si s a n d s y st e mi c i nfl a m m at or y r e s p o n s e s y n dr o m e  
● O c ul ar t o xi citi e s: ( e. g. u v eiti s, r eti niti s, o pti c n e uriti s)  
● M y o siti s  
● M y o p at hi e s, i n cl u di n g r h a b d o m y ol y si s  
● Gr a d e ≥ 2 c ar di a c di s or d er s ( e. g. atri al fi brill ati o n, p eri c ar diti s  a n d m y o c ar diti s )  
● V a s c uliti s  
●   A ut oi m m u n e h e m ol yti c a n e mi a  
● S e v er e c ut a n e o u s r e a cti o n s ( e. g., St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e, d er m atiti s b ull o u s, 
t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s) 
 
T h e s e e v e nt s m a y or m a y n ot b e S A E s a n d t h e y m a y or m a y n ot b e c o n si d er e d r el at e d t o 
st u d y m e di c ati o n. R e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p or s e v erit y, t h e s e e v e nt s will b e r e c or d e d if 
t h e y st art fr o m t h e ti m e of t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt u ntil 9 0 d a y s aft er t h e l a st st u d y 
tr e at m e nt. A E SI s will b e f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n. 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
 B e v a ci z u m a b  
B e v a ci z u m a b d o s e will n ot b e r e d u c e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a > 1 0 % c h a n g e i n w ei g ht 
fr o m  b a s eli n e.  B e v a ci z u m a b  tr e at m e nt  m a y  b e  eit h er  t e m p or aril y  or  p er m a n e ntl y  
s u s p e n d e d i n t h e c a s e of b e v a ci z u m a b -r el at e d e v e nt s s u c h a s fi st ul a e, GI p erf or ati o n, 
h y p ert e n si o n,  pr ot ei n uri a,  t hr o m b o si s/ e m b oli s m,  h e m orr h a g e,  C H F,  w o u n d  h e ali n g  
c o m pli c ati o n s, P R E S ( or R P L S) a n d h y p er s e n siti vit y/ all er gi c r e a cti o n s i n a d diti o n t o a n y 
ot h er s eri o u s b e v a ci z u m a b -r el at e d t o xi cit y ( gr a d e 3 or 4).  
I n a d diti o n, b e v a ci z u m a b s h o ul d b e t e m p or aril y wit h h el d i n t h e e v e nt of f e bril e gr a d e 4 
n e utr o p e ni a  a n d/ or  gr a d e  4  t hr o m b o c yt o p e ni a  (r e g ar dl e s s  of  t h e  r el ati o n s hi p  t o  
tr e at m e nt), si n c e t h e s e c o n diti o n s ar e pr e di s p o si n g f a ct or s f or a n i n cr e a s e d bl e e di n g 
t e nd e n c y.   T o  s u m m ari z e,  b e v a ci z u m a b  s h o ul d  b e  h el d  t e m p or aril y  or  p er m a n e ntl y  
di s c o nti n u e d  i n  p ati e nt s  ( a s  p er  t h e  cli ni c al  j u d g m e nt  of  t h e  tr e ati n g  p h y si ci a n)  
e x p eri e n ci n g a n y of t h e f oll o wi n g e v e nt s:  
● F e bril e  gr a d e  4  n e utr o p e ni a  a n d/ or  gr a d e  4  t hr o m b o c yt o p e ni a  r e g ar dl e s s  of  t h e  
r el ati o n s hi p t o tr e at m e nt ( h ol d tr e at m e nt t e m p or aril y) 
● Gr a d e ≥ 2 fi st ul a ( h ol d t e m p or aril y or p er m a n e ntl y di s c o nti n u e)  
● GI p erf or ati o n ( p er m a n e ntl y di s c o nti n u e)  
● M aj or  s ur g er y  or  w o u n d  h e ali n g  c o m pli c ati o n s  ( h ol d  t e m p or aril y  or  p er m a n e ntl y  
di s c o nti n u e)  
● M e di c all y  si g nifi c a nt  h y p ert e n si o n  n ot  c o ntr oll e d  wit h  a nti h y p ert e n si v e  t h er a p y,  
h y p ert e n si v e cri si s or h y p ert e n si v e e n c e p h al o p at h y ( p er m a n e ntl y di s c o nti n u e)  
● Gr a d e ≥ 3 l eft v e ntri c ul ar d y sf u n cti o n ( C H F) ( p er m a n e ntl y di s c o nti n u e)  
● N e p hr oti c s y n dr o m e ( p er m a n e ntl y di s c o nti n u e)  
● Art eri al t hr o m b o si s/ e m b oli s m ( a n y gr a d e) ( p er m a n e ntl y di s c o nti n u e)  
● Gr a d e ≥ 3 v e n o u s t hr o m b o si s/ e m b oli s m ( h ol d t e m p or aril y or p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
f or gr a d e 4) 
● C N S bl e e di n g ( a n y gr a d e) or ≥ gr a d e 3 bl e e di n g of a n y ki n d ( p er m a n e ntl y di s c o nti n u e)  
● Gr a d e ≥ 2 h e m o pt y si s ( h ol d t e m p or aril y or p er m a n e ntl y di s c o nti n u e)  
● H y p er s e n siti vit y/ all er gi c r e a cti o n s r el at e d t o b e v a ci z u m a b ( p er m a n e ntl y di s c o nti n u e)  
● P R E S ( or R P L S) ( p er m a n e ntl y di s c o nti n u e)  
 
  P o st eri or R e v er si bl e E n c e p h al o p at h y S y n dr o m e ( P R E S/ R P L S)  
T h er e h a v e b e e n r ar e r e p ort s of p ati e nt s tr e at e d wit h b e v a ci z u m a b d e v el o pi n g si g n s 
a n d s y m pt o m s t h at ar e c o n si st e nt wit h P R E S, a r ar e n e ur ol o gi c al di s or d er. P R E S i s al s o 
k n o w n a s r e v er si bl e p o st eri or l e u k o e n c e p h al o p at h y s y n dr o m e or R P L S). P R E S c a n 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
pr e s e nt wit h f oll o wi n g si g n s a n d s y m pt o m s a m o n g ot h er s: s ei z ur e s, h e a d a c h e, alt er e d 
m e nt al  st at u s,  vi s u al  di st ur b a n c e  or  c orti c al  bli n d n e s s,  wit h  or  wit h o ut  a s s o ci at e d  
h y p ert e n si o n. A di a g n o si s of P R E S r e q uir e s c o nfir m ati o n b y br ai n i m a gi n g. I n p ati e nt s 
d e v el o pi n g P R E S, tr e at m e nt of s p e cifi c s y m pt o m s i n cl u di n g c o ntr ol of h y p ert e n si o n i s 
r e c o m m e n d e d  al o n g  wit h  di s c o nti n u ati o n  of  b e v a ci z u m a b.  T h e  s af et y  of  r ei niti ati n g  
b e v a ci z u m a b t h er a p y i n p ati e nt s pr e vi o u sl y e x p eri e n ci n g P R E S i s n ot k n o w n. A d e q u at e 
br ai n i m a gi n g u si n g M RI m u st b e p erf or m e d a s a f oll o w -u p m e a s ur e m e nt f or p ati e nt s 
wit h P R E S.  
  G a str oi nt e sti n al P erf or ati o n a n d Fi st ul a  
B e v a ci z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h s eri o u s c a s e s of GI p erf or ati o n i n p ati e nt s wit h 
m C R C a n d a f e w r e p ort s of g all bl a d d er p erf or ati o n h a v e b e e n r e p ort e d fr o m t h e p o st -
m ar k eti n g e x p eri e n c e. T h e pr e s e nt ati o n of t h e s e e v e nt s h a s v ari e d i n t y p e a n d s e v erit y,  
r a n gi n g fr o m fr e e air s e e n o nl y o n t h e pl ai n a b d o mi n al X-r a y, w hi c h r e s ol v e d wit h o ut 
tr e at m e nt,  t o  a  c ol o ni c  p erf or ati o n  wit h  a b d o mi n al  a b s c e s s  a n d  f at al  o ut c o m e.  T h e  
c o m m o n  f e at ur e  a m o n g  t h e s e  c a s e s  w a s  i ntr a -a b d o mi n al  i nfl a m m ati o n,  eit h er  fr o m  
g a stri c u l c er di s e a s e, t u m or n e cr o si s, di v erti c uliti s or c h e m ot h er a p y-a s s o ci at e d c oliti s.  
N e v ert h el e s s, a c a u s al a s s o ci ati o n of a n i ntr a -a b d o mi n al i nfl a m m at or y pr o c e s s a n d GI 
p erf or ati o n t o tr e at m e nt wit h b e v a ci z u m a b h a s n ot b e e n e st a bli s h e d. H o w e v er, c a uti o n 
s h o u l d b e e x er ci s e d w h e n tr e ati n g p ati e nt s wit h i ntr a-a b d o mi n al i nfl a m m at or y pr o c e s s 
wit h b e v a ci z u m a b.  
B e v a ci z u m a b  s h o ul d  b e  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e d  i n  p ati e nt s  w h o  d e v el o p  GI  
p erf or ati o n.  
B e v a ci z u m a b u s e h a s b e e n a s s o ci at e d wit h s eri o u s c a s e s of fi st ul a e i n cl u di n g e v e nt s 
r e s ulti n g i n d e at h. Fi st ul a e wit hi n t h e GI tr a ct or GI tr a ct a n d s ki n ar e c o m m o n i n p ati e nt s 
wit h m C R C a n d o v ari a n c a n c er, b ut ar e u n c o m m o n or r ar e i n ot h er i n di c ati o n s. Ot h er 
fi st ul a e ( e. g. tr a c h e o e s o p h a g e al, br o n c h o pl e ur al, ur o g e nit al, bili ar y) h a v e b e e n r e p ort e d 
u n c o m m o nl y i n b e v a ci z u m a b cli ni c al tri al s p ati e nt s a n d i n p o st -m ar k eti n g r e p ort s.  
T e m p or aril y  di s c o nti n u e  b e v a ci z u m a b  i n  p ati e nt s  wit h  gr a d e  2  or  3  n o n - 
tr a c h e o e s o p h a g e al fi st ul a u ntil r e s ol uti o n t o ≤ gr a d e 1.  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b i n p ati e nt s wit h tr a c h e o e s o p h a g e al fi st ul a or a n y 
gr a d e 4 fi st ul a. Li mit e d i nf or m ati o n i s a v ail a bl e o n t h e c o nti n u e d u s e of b e v a ci z u m a b i n 
p ati e nt s  wit h  ot h er  fi st ul a e.  I n  c a s e s  of  i nt er n al  fi st ul a  n ot  ari si n g  i n  t h e  GI  tr a ct, 
di s c o nti n u ati o n of b e v a ci z u m a b s h o ul d b e c o n si d er e d.  
  W o u n d H e ali n g C o m pli c ati o n s  
I n cr e a s e d i n ci d e n c e s of p o st-o p er ati v e bl e e di n g or w o u n d h e ali n g c o m pli c ati o n s h a v e 
b e e n o b s er v e d i n cli ni c al tri al s of b e v a ci z u m a b i n r el a p s e d gli o m a a n d m C R C a n d B C.  
B e v a ci z u m a b t h er a p y s h o ul d n ot b e i niti at e d f or at l e a st 2 8 d a y s f oll o wi n g m aj or s ur g er y 
or u ntil t h e s ur gi c al w o u n d i s f ull y h e al e d a s b e v a ci z u m a b m a y a d v er s el y i m p a ct w o u n d 
h e ali n g.  
I n  p ati e nt s  w h o  e x p eri e n c e  w o u n d  h e ali n g  c o m pli c ati o n s  d uri n g  b e v a ci z u m a b  
tr e at m e nt, b e v a ci z u m a b s h o ul d b e wit h h el d u ntil t h e w o u n d i s f ull y h e al e d. If t h e w o u n d 
d o e s n ot f ull y h e al d e s pit e wit h h ol di n g tr e at m e nt, s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
B e v a ci z u m a b  t h er a p y  s h o ul d  b e  wit h h el d  f or  a n  i nt er v al  of  at  l e a st  t w o  h alf -li v e s 
( a p pr o xi m at el y  si x  w e e k s)  b ef or e  c o n d u cti n g  m aj or  el e cti v e  s ur g er y.  E m er g e n c y  
s ur g er y s h o ul d b e p erf or m e d a s a p pr o pri at e wit h o ut d el a y aft er a c ar ef ul ri s k -b e n efit 
a s s e s s m e nt . 
  H y p ert e n si o n  
A n  i n cr e a s e d  i n ci d e n c e of  h y p ert e n si o n  h a s  b e e n  o b s er v e d  i n  p ati e nt s  tr e at e d  wit h  
b e v a ci z u m a b. Cli ni c al s af et y d at a s u g g e st t h e i n ci d e n c e of h y p ert e n si o n i s li k el y t o b e 
d o s e -d e p e n d e nt.  
Pr e- e xi sti n g h y p ert e n si o n s h o ul d b e a d e q u at el y c o ntr oll e d b ef or e st arti n g b e v a ci z u m a b 
tr e at m e nt.  T h er e  i s  n o  i nf or m ati o n  o n  t h e  eff e ct  of  b e v a ci z u m a b  i n  p ati e nt s  wit h  
u n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n at t h e ti m e of i niti ati n g t h er a p y.  
Bl o o d pr e s s ur e m u st b e a s s e s s e d b ef or e e a c h b e v a ci z u m a b a d mi ni str ati o n.  
I n m o st c a s e s h y p ert e n si o n i s c o ntr oll e d a d e q u at el y u si n g st a n d ar d a nti h y p ert e n si v e 
tr e at m e nt a p pr o pri at e f or t h e i n di vi d u al sit u ati o n of t h e aff e ct e d p ati e nt. B e v a ci z u m a b 
s h o ul d  b e  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e d  if  m e di c all y  si g nifi c a nt  h y p ert e n si o n  c a n n ot  b e  
a d e q u at el y  c o ntr oll e d  wit h  a nti h y p ert e n si v e  t h er a p y,  or  if  t h e  p ati e nt  d e v el o p s  
h y p ert e n si v e cri si s or h y p ert e n si v e e n c e p h al o p at h y.  
  C o n g e sti v e H e art F ail ur e ( C H F)   
E v e nt s c o n si st e nt wit h C H F w er e r e p ort e d i n cli ni c al tri al s. T h e fi n di n g s r a n g e d fr o m 
a s y m pt o m ati c d e cli n e s i n l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n ( L V E F) t o s y m pt o m ati c C H F, 
r e q uiri n g tr e at m e nt or h o s pit ali z ati o n. M o st of t h e p ati e nt s w h o e x p eri e n c e d C H F h ad 
m et a st ati c br e a st c a n c er a n d h a d r e c ei v e d pr e vi o u s tr e at m e nt wit h a nt hr a c y cli n e s, pri or 
r a di ot h er a p y t o t h e l eft c h e st w all or ot h er ri s k f a ct or s f or C H F w er e pr e s e nt.  
C a uti o n  s h o ul d  b e  e x er ci s e d  w h e n  tr e ati n g  p ati e nt s  wit h  cli ni c all y  si g nifi c a nt  
c ar di o v a s c ul ar  di s e a s e  s u c h  a s  pr e -e xi sti n g  c or o n ar y  art er y  di s e a s e,  c o n c o mit a nt  
c ar di ot o xi c t h er a p y or C H F wit h b e v a ci z u m a b.   
B e v a ci z u m a b s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d i n p ati e nt s wit h ≥ gr a d e 3 C H F.  
 Pr ot ei n uri a  
I n  cli ni c al  st u di e s,  t h e  i n ci d e n c e  of  pr ot ei n uri a  w a s  hi g h er  i n  p ati e nt s  r e c ei vi n g  
b e v a ci z u m a b  i n  c o m bi n ati o n  wit h  c h e m ot h er a p y  c o m p ar e d  t o  t h o s e  w h o  r e c ei v e d  
c h e m ot h er a p y al o n e. Pr ot ei n uri a r e p ort e d a s a n A E wit h b e v a ci z u m a b tr e at m e nt h a s 
r a n g e d i n s e v erit y fr o m cli ni c all y a s y m pt o m ati c, tr a n si e nt, tr a c e pr ot ei n uri a t o n e p hr oti c 
s y n dr o m e  wit h  t h e  gr e at  m aj orit y  a s  gr a d e  1  pr ot ei n uri a.  T h e  pr ot ei n uri a  s e e n  i n  
b e v a ci z u m a b cli ni c al tri al s w a s n ot a s s o ci at e d wit h r e n al d y sf u n cti o n a n d r ar el y r e q uir e d 
p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n  of  b e v a ci z u m a b  t h er a p y.  P ati e nt s  wit h  a  hi st or y  of  
h y p ert e n si o n m a y b e at i n cr e a s e d ri s k f or t h e d e v el o p m e nt of pr ot ei n uri a w h e n tr e at e d 
wit h b e v a ci z u m a b.  
Pr ot ei n uri a  m u st  b e  a s s e s s e d  b y  di p sti c k  b ef or e  e a c h  b e v a ci z u m a b  a d mi ni str ati o n  
u nl e s s pr ot ei n uri a h a s b e e n d et er mi n e d b y 2 4 -h o ur uri n e c oll e cti o n.  Pr ot ei n uri a s h o ul d 
b e m a n a g e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e 1 6 5  b el o w.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
T a bl e 1 6 
Tr e at m e nt M a n a g e m e nt f or Pr ot ei n uri a ( B e v a ci z u m a b)  
N CI  
C T C A E  v.  
4. 0  
Uri n al y si s  
Tr e at m e nt  A cti o n  
Gr a d e  1  
1 +  pr ot ei n uri a  
uri n ar y  pr ot ei n  < 1. 0  g/ 2 4  
hr s.  
● 
N o  b e v a ci z u m a b  d o s e  m o difi c ati o n  
Gr a d e  2  
2 +  pr ot ei n uri a  
uri n ar y  pr ot ei n  1. 0 -3. 4  
g/ 2 4  hr s.  
● 
F or  2 +  di p sti c k:  m a y  a d mi ni st er  b e v a ci z u m a b  wit h o ut  d o s e  
m o difi c ati o n  a n d  c oll e ct  2 4 -h o ur  uri n e  pri or  t o s u b s e q u e nt  
b e v a ci z u m a b  a d mi ni str ati o n.  
●  
F or 3 +  di p sti c k:  m u st  o bt ai n  2 4 -h o ur  uri n e  pri or  t o a d mi ni st eri n g  
b e v a ci z u m a b   
● 
S u s p e n d  b e v a ci z u m a b  f or uri n ar y  pr ot ei n  ≥ 2 g/ 2 4  hr s.  R e s u m e  
b e v a ci z u m a b  w h e n  pr ot ei n uri a  i s <  2  g/ 2 4  hr s.  
Gr a d e  3  
uri n ar y pr ot ei n ≥3. 5 
g/ 2 4 hr s.  
● 
S u s p e n d  b e v a ci z u m a b .  
● 
R e s u m e  b e v a ci z u m a b  w h e n  pr ot ei n uri a  i s < 2 g/ 2 4  hr s.  
N e p hr oti c  s y n dr o m e   
● 
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  b e v a ci z u m a b  
 
  Art eri al t hr o m b o si s/ e m b oli s m  
B e v a ci z u m a b s h o ul d b e di s c o nti n u e d i n p ati e nt s w h o d e v el o p art eri al 
t hr o m b o e m b oli c e v e nt s. 
 
A hi st or y of art eri al t hr o m b o e m b oli c e v e nt s or a g e gr e at er t h a n 6 5 y e ar s h a s b e e n 
a s s o ci at e d wit h a n i n cr e a s e d ri s k of art eri al t hr o m b o e m b oli c e v e nt s d uri n g 
b e v a ci z u m a b t h er a p y. P ati e nt s r e c ei vi n g b e v a ci z u m a b pl u s c h e m ot h er a p y wit h a 
hi st or y of art eri al t hr o m b o e m b oli s m a n d a g e gr e at er t h a n 6 5 y e ar s h a v e a hi g h er ri s k. 
C a uti o n s h o ul d b e t a k e n w h e n tr e ati n g t h e s e p ati e nt s wit h b e v a ci z u m a b.  
  V e n o u s t hr o m b o si s/ e m b oli s m  
B e v a ci z u m a b s h o ul d b e h el d i n p ati e nt s d e v el o pi n g a gr a d e 3 t hr o m b o si s/ e m b oli s m. 
B e v a ci z u m a b m a y b e r e s u m e d o n c e t h e p ati e nt i s a d e q u at el y a nti -c o a g ul at e d a n d o n 
a st a bl e l e v el of a nti c o a g ul ati o n f or at l e a st 2 w e e k s pri or t o r e st arti n g st u d y dr u g 
tr e at m e nt. P ati e nt s o n h e p ari n tr e at m e nt s h o ul d h a v e a n a P T T b et w e e n 1. 5-2. 5 x 
U L N ( or p ati e nt v al u e b ef or e st arti n g h e p ari n tr e at m e nt). P ati e nt s o n C o u m a di n 
d eri v ati v e s s h o ul d h a v e a n I N R b et w e e n 2. 0 a n d 3. 0 a s s e s s e d i n t w o c o n s e c uti v e 
m e a s ur e m e nt s 1 -4 d a y s a p art. P ati e nt s o n f ull d o s e l o w m ol e c ul ar w ei g ht h e p ari n s 
s h o ul d r e c ei v e t h e a p pr o pri at e d o s e b a s e d o n t h e w ei g ht of t h e p ati e nt a c c or di n g t o 
p a c k a g e i n s ert.  
 
A n i n cr e a s e d ri s k of v e n o u s t hr o m b o e m b oli c e v e nt s a n d bl e e di n g i n p ati e nt s 
r e c ei vi n g a nti-c o a g ul ati o n t h er a p y aft er fir st v e n o u s t hr o m b o e m b oli c e v e nt 
w hil e r e c ei vi n g b e v a ci z u m a b h a s b e e n o b s er v e d.  
I n  t h e  e v e nt  of  r e c urr e nt  gr a d e  3  t hr o m b o si s/ e m b oli s m,  t h e  p ati e nt  s h o ul d  b e  
di s c o nti n u e d fr o m b e v a ci z u m a b.  
B e v a ci z u m a b  s h o ul d  b e  di s c o nti n u e d  i n  p ati e nt s  wit h  lif e -t hr e at e ni n g  ( gr a d e  4)  
p ul m o n ar y e m b oli s m.  
  H e m orr h a g e  
A n i n cr e a s e d i n ci d e n c e of bl e e di n g e v e nt s w a s o b s er v e d i n st u d y p ati e nt s tr e at e d wit h 
b e v a ci z u m a b a s c o m p ar e d t o c o ntr ol tr e at m e nt ar m s. T h e h e m orr h a gi c e v e nt s o b s er v e d 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
i n b e v a ci z u m a b st u di e s w er e pr e d o mi n a ntl y t u m or-a s s o ci at e d h e m orr h a g e a n d mi n or 
m u c o c ut a n e o u s h e m orr h a g e.   
P ati e nt s wit h u ntr e at e d C N S m et a st a s e s w er e r o uti n el y e x cl u d e d fr o m cli ni c al tri al s wit h 
b e v a ci z u m a b, b a s e d o n i m a gi n g pr o c e d ur e s or si g n s a n d s y m pt o m s. T h er ef or e, t h e ri s k 
of C N S h e m orr h a g e i n s u c h p ati e nt h a s n ot b e e n pr o s p e cti v el y e v al u at e d i n r a n d o mi z e d 
cli ni c al st u di e s.  
B e v a ci z u m a b s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d f or:  
● gr a d e 3 or 4 bl e e di n g of a n y ki n d  
● a n y gr a d e of C N S bl e e di n g. P ati e nt s s h o ul d b e m o nit or e d f or si g n s a n d s y m pt o m s 
of C N S bl e e di n g.  
B e v a ci z u m a b  s h o ul d  b e  t e m p or aril y  h el d  or  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e d  f or  gr a d e  ≥  2 
h e m o pt y si s ( d efi n e d a s ≥ 2. 5 m L bri g ht r e d bl o o d p er e pi s o d e). T h e s af et y of r e -i niti ati n g 
b e v a ci z u m a b i n p ati e nt s pr e vi o u sl y e x p eri e n ci n g gr a d e ≥ 2 h e m o pt y si s h a s n ot b e e n 
e v al u at e d.  
If h e m orr h a gi c c o m pli c ati o n s o c c ur i n p ati e nt s o n f ull d o s e a nti -c o a g ul ati o n t h er a p y, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e b e v a ci z u m a b tr e at m e nt a n d f oll o w g ui d eli n e s of t h e tr e ati n g 
i n stit uti o n. St a n d ar d pr o c e d ur e s s u c h a s a nt a g o ni z ati o n wit h pr ot a mi n e or vit a mi n K a n d 
inf u si o n of vit a mi n K d e p e n d e nt f a ct or s s h o ul d b e c o n si d er e d d e p e n d e nt o n t h e s e v erit y 
of t h e bl e e di n g.  
 H y p er s e n siti vit y/ All er gi c R e a cti o n s a n d I nf u si o n -A s s o ci at e d 
R e a cti o n s  
B e v a ci z u m a b
 s h o ul d
 b e
 p er m a n e ntl y
 di s c o nti n u e d
 i n
 p ati e nt s
 e x hi biti n g
 
h y p er s e n siti vit y/ all er gi c r e a cti o n s.  
T h e  N CI  C T C A E  di sti n g ui s h  b et w e e n  h y p er s e n siti vit y  r e a cti o n s  a n d  a c ut e  i nf u si o n  
r e a cti o n s  i n d u c e d  b y  c yt o ki n e  r el e a s e.  D e s pit e  t h e  diff er e nt  p o s si bl e  m e c h a ni s m s  
u n d erl yi n g  h y p er s e n siti vit y  a n d  i nf u si o n  r e a cti o n s,  t h e  cli ni c al  si g n s  a n d  s y m pt o m s  
a s s o ci at e d wit h t h e s e r e a cti o n s o v erl a p.  
P ati e nt s  m a y  b e  at  ri s k  of  d e v el o pi n g  i nf u si o n  r e a cti o n s  t o  b e v a ci z u m a b.  Cl o s e  
o b s er v ati o n of t h e p ati e nt d uri n g a n d f oll o wi n g t h e a d mi ni str ati o n of b e v a ci z u m a b i s 
r e c o m m e n d e d a s e x p e ct e d f or a n y i nf u si o n of a t h er a p e uti c h u m a ni z e d m o n o cl o n al 
a nti b o d y.  If  a n  i nf u si o n  r e a cti o n  o c c ur s,  t h e  i nf u si o n  s h o ul d  b e  di s c o nti n u e d  a n d  
a p pr o pri at e m e di c al t h er a pi e s s h o ul d b e a d mi ni st er e d. A s y st e m ati c pr e m e di c ati o n i s 
n ot w arr a nt e d.  
 O st e o n e cr o si s of t h e J a w  
O st e o n e cr o si s  of  t h e  j a w  w a s  r e p ort e d  i n  p ati e nt s  r e c ei vi n g  b e v a ci z u m a b  m ai nl y  i n 
c o m bi n ati o n wit h bi s p h o s p h o n at e s i n t h e p o st -m ar k eti n g s etti n g.  T h e p at h o g e n e si s of 
t h e o st e o n e cr o si s i s u n cl e ar.  F or f urt h er i nf or m ati o n, pl e a s e r ef er t o t h e b e v a ci z u m a b 
In v e sti g at or’ Br o c h ur e.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
 O v ari a n F ail ur e  
O v ari a n f ail ur e h a s b e e n r e p ort e d m or e fr e q u e ntl y i n p ati e nt s r e c ei vi n g b e v a ci z u m a b. 
O v ari a n f u n cti o n r e c o v er e d i n t h e m aj orit y of w o m e n aft er b e v a ci z u m a b di s c o nti n u ati o n. 
F or f urt h er i nf or m ati o n, pl e a s e r ef er t o t h e b e v a ci z u m a b I n v e sti g at or’ Br o c h ur e.  
 A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st f or B e v a ci z u m a b  
T h e f oll o wi n g A E s ar e c o n si d er e d of s p e ci al i nt er e st f or b e v a ci z u m a b  a n d m u st b e 
r e p ort e d t o t h e G e n e nt e c h Dr u g S af et y e x p e diti o u sl y ( s e e S e cti o n 7. 1. 2. 1  f or r e p orti n g 
i n str u cti o n s), irr e s p e cti v e of r e g ul at or y s eri o u s n e s s crit eri a:  
● H y p ert e n si o n ≥ gr a d e 3  
● Pr ot ei n uri a ≥ gr a d e 3  
● GI p erf or ati o n, a b s c e s s e s a n d fi st ul a e ( a n y gr a d e)  
● W o u n d h e ali n g c o m pli c ati o n s ≥ gr a d e 3  
● H e m orr h a g e ≥ gr a d e 3 ( a n y gr a d e C N S bl e e di n g; ≥ gr a d e 2 h e m o pt y si s)  
● Art eri al t hr o m b o e m b oli c e v e nt s ( a n y gr a d e)  
● V e n o u s t hr o m b o e m b oli c e v e nt s ≥ gr a d e 3  
● P R E S ( or R P L S; a n y gr a d e)  
● C H F ≥ gr a d e 3  
● N o n -GI fi st ul a or a b s c e s s ≥ gr a d e 2  
T h e s e e v e nt s m a y or m a y n ot b e S A E s a n d t h e y m a y or m a y n ot b e c o n si d er e d 
r el at e d t o st u d y m e di c ati o n. R e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p or s e v erit y, t h e s e e v e nt s will 
b e r e c or d e d if t h e y st art fr o m t h e ti m e of t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt u ntil 9 0 
d a y s aft er t h e l a st st u d y tr e at m e nt. A E SI s will b e f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n.  
 E nti n o st at  
D o s e i nt err u pti o n s f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y, s u c h a s s ur gi c al pr o c e d ur e s, m a y b e 
all o w e d.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of i nt err u pti o n will b e at t h e di s cr eti o n of t h e S p o n s or -
I n v e sti g at or. 
D o s e m o difi c ati o n s s h o ul d b e b a s e d o n t h e A E r e q uiri n g t h e gr e at e st m o difi c ati o n a n d 
s h o ul d b e pr o p erl y d o c u m e nt e d i n s o ur c e d o c u m e nt s. I n v e sti g at or s m a y t a k e a m or e 
c o n s er v ati v e  a p pr o a c h  t h a n  t h e  g ui d eli n e s  o utli n e d  b el o w  o n  t h e  b a si s  of  cli ni c al  
j u d g m e nt t h at i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e s u bj e ct. 
M a n a g e m e nt of t o xi citi e s t h at ar e at l e a st p o s si bl y r el at e d t o e nti n o st at, wit h t o xi citi e s 
gr a d e d  b y  t h e  I n v e sti g at or  a c c or di n g  t o  t h e  N CI,  C T C A E,  v er si o n  4. 0 3  s h o ul d  b e  
m a n a g e d a s f oll o w s:  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
T a bl e 1 7 
M a n a g e m e nt of N o n -h e m at ol o gi c T o xi citi e s ( E nti n o st at)  
N o n -h e m at ol o gi c T o xi cit y  
T o xi cit y  
D o s e M o difi c ati o n s  
Gr a d e 4  
A d mi ni st er s y m pt o m ati c r e m e di e s/ st art pr o p h yl a xi s.  
H ol d d o s e u ntil r e c o v er y t o Gr a d e 1 or b a s eli n e u n d er t h e f oll o wi n g dir e cti o n s:  
If r e c o v er e d wit hi n 4 w e e k s of o n s et (i. e., ≤3 mi s s e d d o s e s), r e s u m e st u d y dr u g a s 
f oll o w s: 
● 
If r e c ei vi n g 5 m g, r e st art st u d y dr u g at 3 m g 
● 
If r e c ei vi n g 3 m g, r e st art st u d y dr u g at 2 m g 
● 
If r e c ei vi n g 2 m g, di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt 
If n ot r e c o v er e d wit hi n 4 w e e k s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y dr u g. 
 
Gr a d e 3  
A d mi ni st er s y m pt o m ati c r e m e di e s/ st art pr o p h yl a xi s. H ol d d o s e u ntil r e c o v er y t o 
Gr a d e 1 or b a s eli n e u n d er t h e f oll o wi n g dir e cti o n s:  
1. If r e c o v er e d wit hi n 1 w e e k, r e s u m e st u d y dr u g at pri or d o s e. If n ot r e c o v er e d wit hi n 
1 w e e k, c o nti n u e t o h ol d d o s e.  
2. If r e c o v er e d wit hi n 2 -4 w e e k s, r e s u m e st u d y dr u g a s f oll o w s:  
● 
If r e c ei vi n g 5 m g, r e st art st u d y dr u g at 3 m g  
● 
If r e c ei vi n g 3 m g, r e st art st u d y dr u g at 2 m g  
● 
If r e c ei vi n g 2 m g, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y dr u g  
3. If n ot r e c o v er e d wit hi n 4 w e e k s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y dr u g.  
 
R e c urr e n c e 
of t h e s a m e 
≥ Gr a d e 3 
t o xi cit y 
d e s pit e 
d o s e 
r e d u cti o n 
 
If t h e s a m e ≥ Gr a d e 3 e v e nt r e c ur s: 
A d mi ni st er s y m pt o m ati c r e m e di e s/ st art pr o p h yl a xi s. H ol d 1  d o s e u ntil r e c o v er y t o 
Gr a d e 1 or b a s eli n e.  
If r e c o v er e d wit hi n 2 w e e k s, r e s u m e st u d y dr u g a s f oll o w s: 
● 
If r e c ei vi n g 5 m g, r e st art st u d y dr u g at 3 m g 
● 
If r e c ei vi n g 3 m g, r e st art st u d y dr u g at 2 m g 
● 
If r e c ei vi n g 2 m g, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y dr u g 
If t h e s a m e ≥ Gr a d e 3 e v e nt r e c ur s (i. e., t hir d o c c urr e n c e) d e s pit e e nti n o st at d o s e 
r e d u cti o n t o 2 m g, a s d e s cri b e d a b o v e, di s c o nti n u e st u d y dr u g. 
 
≤Gr a d e 2  
A d mi ni st er s y m pt o m ati c r e m e di e s / st art pr o p h yl a xi s.  
D o si n g of st u d y dr u g m a y b e i nt err u pt e d at t h e I n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  
If d o s e i s h el d f or 4 c o n s e c uti v e w e e k s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y dr u g.1  
If t o xi cit y r e s ol v e s, r e s u m e e nti n o st at at t h e ori gi n al d o s e.  
 
If gr e at er t h a n 5 0 % of d o s e s ar e mi s s e d d uri n g a n y 6 w e e k p eri o d, di s c o nti n u e fr o m st u d y dr u g tr e at m e nt. 
T a bl e 1 8 
M a n a g e m e nt of H e m at ol o gi c T o xi citi e s ( E nti n o st at)  
H e m at ol o gi c T o xi cit y  
 
1 
1 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
T o xi cit y  
D o s e M o difi c ati o n s  
≥Gr a d e 3 
n e utr o p e ni a, 
≥Gr a d e 3 
u n c o m pli c at e d 
t hr o m b o c yt o p e
ni a, or Gr a d e 2 
c o m pli c at e d 
t hr o m b o c yt o p e
ni a  
A d mi ni st er s y m pt o m ati c r e m e di e s/ st art pr o p h yl a xi s.  
H ol d  d o s e 1  u ntil  r e c o v er y  t o  Gr a d e  1  or  st u d y  b a s eli n e  u n d er  t h e  f oll o wi n g  
dir e cti o n: 
If n ot r e c o v er e d b y n e xt s c h e d ul e d d o s e, s ki p t h e d o s e. If r e c o v er e d b y n e xt 
s c h e d ul e d d o s e, r e s u m e st u d y dr u g at pri or d o s e.  
If r e c ei vi n g 2 m g d o s e, a n d n ot r e c o v er e d b y eit h er of t h e n e xt 2 s c h e d ul e d d o s e s, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt. Ot h er wi s e, s ki p e a c h d o s e. If r e c o v er e d 
f or eit h er of t h e s e d o s e s, r e s u m e st u d y dr u g a s f oll o w s: 
● 
If r e c ei vi n g 5 m g, r e st art st u d y dr u g at 3 m g. 
● 
If r e c ei vi n g 3 m g, r e st art st u d y dr u g at 2 m g. 
If n ot r e c o v er e d wit hi n 4 w e e k s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y dr u g. 
R e c urr e n c e of 
t h e s a m e 
h e m at ol o gi c 
t o xi cit y 
If t h e s a m e h e m at ol o gi c t o xi cit y r e c ur s:  
1. A d mi ni st er s y m pt o m ati c r e m e di e s/ st art pr o p h yl a xi s. H ol d 1  d o s e u ntil r e c o v er y 
t o Gr a d e 1 or b a s eli n e.  
2. If r e c o v er e d wit hi n 2 w e e k s, r e s u m e st u d y dr u g a s f oll o w s:  
● 
If r e c ei vi n g 5 m g, r e st art st u d y dr u g at 3 m g  
● 
If r e c ei vi n g 3 m g, r e st art st u d y dr u g at 2 m g  
● 
If r e c ei vi n g 2 m g, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y dr u g  
3. If t h e s a m e ≥ Gr a d e 3 e v e nt r e c ur s (i. e., t hir d o c c urr e n c e) d e s pit e e nti n o st at 
d o s e r e d u cti o n t o 2 m g, a s d e s cri b e d a b o v e, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y dr u g.  
 
If gr e at er t h a n 5 0 % of d o s e s ar e mi s s e d d uri n g a n y 6 w e e k p eri o d, di s c o nti n u e fr o m st u d y dr u g tr e at m e nt. 
4. 5  P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  I n 
a d diti o n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e.  
R e a s o n s f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:  
•  
P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt at a n y ti m e  
•  
A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e i n v e sti g at or or S p o n s or -I n v e sti g at or d et er mi n e s 
m a y j e o p ar di z e t h e p ati e nt’ s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s i n t h e st u d y  
•  
I n v e sti g at or or S p o n s or-I n v e sti g at or d et er mi n e s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e 
p ati e nt  
•  
P ati e nt n o n -c o m pli a n c e wit h tri al tr e at m e nt or pr o c e d ur e r e q uir e m e nt s  
•  
P ati e nt l o st t o f oll o w -u p  
 
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n i nf or m ati o n o n p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y.  
T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e 
C a s e  R e p ort  F or m  ( C R F).   H o w e v er,  p ati e nt s  will  n ot  b e  f oll o w e d  f or  a n y  r e a s o n  aft er  
c o n s e nt h a s b e e n wit h dr a w n.   
 
S e e S e cti o n  4. 9. 7 f or a s s e s s m e nt s t h at ar e t o b e p erf or m e d f or p ati e nt s w h o pr e m at ur el y 
wit h dr a w fr o m t h e st u d y d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d.  
1 
1 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
4. 6  St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  
P ati e nt s m u st di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e f oll o wi n g:  
● Pr e g n a n c y  
● C o nfir m e d r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n  p er ir R C at ti m e of 2 n d  pr o gr e s si o n  
● U n a c c e pt a bl e a d v er s e e x p eri e n c e s a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 4. 4  
● I nt er c urr e nt ill n e s s t h at pr e v e nt s f urt h er a d mi ni str ati o n of tr e at m e nt 
T h e  pri m ar y  r e a s o n  f or  st u d y  tr e at m e nt  di s c o nti n u ati o n  s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d  o n  t h e  
a p pr o pri at e C R F.  
4. 7  S u bj e ct R e pl a c e m e nt Str at e g y  
P ati e nt s w h o d o n ot c o m pl et e t h e C y cl e 1 of t h e D o s e Fi n di n g P h a s e will b e r e pl a c e d. 
P ati e nt s w h o c a n n ot c o m pl et e C y cl e 1 of t h e P h a s e II f or r e a s o n s u nr el at e d t o t h e st u d y 
dr u g will al s o b e r e pl a c e d.  
4. 8  St u d y a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or a n d/ or S p o n s or -I n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  
R e a s o n s f or t er mi n ati n g t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:  
● T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of A E s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a p ot e nti al h e alt h 
h a z ar d t o p ati e nt s.  
● P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y.  
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.   
T h e S p o n s or -I n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a 
sit e m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:  
● E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt  
● P o or pr ot o c ol a d h er e n c e  
● I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g 
● N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e 
f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e ( G C P) 
● N o  st u d y  a cti vit y  (i. e.,  all  p ati e nt s  h a v e  c o m pl et e d  a n d  all  o bli g ati o n s  h a v e  b e e n  
f ulfill e d) 
 
4. 9  Tri al Pr o c e d ur e s  
T h e fl o w c h art of s c h e d ul e d st u d y a s s e s s m e nt s i s pr o vi d e d i n A p p e n di x 1 .  P ati e nt s will b e 
cl o s el y m o nit or e d f or s af et y a n d t ol er a bilit y t hr o u g h o ut t h e st u d y.  All a s s e s s m e nt s m u st b e 
p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d f or e a c h p ati e nt.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
P ati e nt s s h o ul d b e a s s e s s e d f or t o xi cit y pri or t o e a c h d o s e; d o si n g will o c c ur o nl y if t h e 
cli ni c al a s s e s s m e nt a n d l o c al l a b or at or y t e st v al u e s ar e a c c e pt a bl e.  
If t h e ti mi n g of a pr ot o c ol-m a n d at e d st u d y vi sit c oi n ci d e s wit h a h oli d a y a n d/ or w e e k e n d t h at 
pr e cl u d e s t h e vi sit, t h e vi sit s h o ul d b e s c h e d ul e d o n t h e n e ar e st f oll o wi n g f e a si bl e d at e, wit h 
s u b s e q u e nt vi sit s r e s c h e d ul e d a c c or di n gl y.  
 A d mi ni str ati v e Pr o c e d ur e s  
  Inf or m e d C o n s e nt  
T h e I n v e sti g at or m u st o bt ai n d o c u m e nt e d c o n s e nt fr o m e a c h p ot e nti al s u bj e ct pri or t o 
p arti ci p ati n g i n a cli ni c al tri al.  
C o n s e nt m u st b e d o c u m e nt e d b y t h e s u bj e ct’ s d at e d si g n at ur e or b y t h e s u bj e ct’ s l e g all y 
a c c e pt a bl e  r e pr e s e nt ati v e’ s  d at e d  si g n at ur e  o n  a  c o n s e nt  f or m  al o n g  wit h  t h e  d at e d  
si g n at ur e of t h e p er s o n c o n d u cti n g t h e c o n s e nt di s c u s si o n.  
A c o p y of t h e si g n e d a n d d at e d c o n s e nt f or m s h o ul d b e gi v e n t o t h e s u bj e ct b ef or e 
p arti ci p ati o n i n t h e tri al.  
T h e i niti al i nf or m e d c o n s e nt f or m, a n y s u b s e q u e nt r e vi s e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m 
a n d a n y writt e n i nf or m ati o n pr o vi d e d t o t h e s u bj e ct m u st r e c ei v e t h e I R B’ s a p pr o v al i n 
a d v a n c e  of  u s e.   T h e  s u bj e ct  or  hi s/ h er  l e g all y  a c c e pt a bl e  r e pr e s e nt ati v e  s h o ul d  b e 
i nf or m e d i n a ti m el y m a n n er if n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y b e r el e v a nt 
t o t h e s u bj e ct’ s willi n g n e s s t o c o nti n u e p arti ci p ati o n i n t h e tri al.  T h e c o m m u ni c ati o n of 
t hi s i nf or m ati o n will b e pr o vi d e d a n d d o c u m e nt e d vi a a r e vi s e d c o n s e nt f or m or a d d e n d u m 
t o t h e ori gi n al c o n s e nt f or m t h at c a pt ur e s t h e s u bj e ct’ s d at e d si g n at ur e or b y t h e s u bj e ct’ s 
l e g all y a c c e pt a bl e r e pr e s e nt ati v e’ s d at e d si g n at ur e if t h e n e w i nf or m ati o n w o ul d aff e ct t h e 
s u bj e ct’ s willi n g n e s s t o c o nti n u e p arti ci p ati o n i n t h e st u d y a s d et er mi n e d b y t h e I R B.  
S p e cifi c s a b o ut a tri al a n d t h e tri al p o p ul ati o n will b e a d d e d t o t h e c o n s e nt f or m t e m pl at e 
at t h e pr ot o c ol l e v el.   
T h e i nf or m e d c o n s e nt will a d h er e t o I R B r e q uir e m e nt s, a p pli c a bl e l a w s a n d r e g ul ati o n s 
a n d S p o n s or r e q uir e m e nt s.  
  I n cl u si o n/ E x cl u si o n Crit eri a 
All  i n cl u si o n  a n d  e x cl u si o n  crit eri a  will  b e  r e vi e w e d  b y  t h e  i n v e sti g at or  or  q u alifi e d  
d e si g n e e t o e n s ur e t h at t h e s u bj e ct q u alifi e s f or t h e tri al.  
  R e gi str ati o n  
E a c h s u bj e ct t o si g n t h e i nf or m e d c o n s e nt m u st b e e nt er e d i nt o t h e O n C or e ® d at a b a s e.  
S u bj e ct I D n u m b er s ar e s e q u e nti al b y sit e.  T h e sit e will e nt er t h e st u d y n u m b er i n O n C or e 
w h e n  e nt eri n g  t h e  c o n s e nt  si g n e d  d at e.   Aft er  eli gi bilit y  i s  c o nfir m e d,  t h e  sit e  i s  
r e s p o n si bl e f or c o m pl eti n g t h e r e gi str ati o n i n t h e O n C or e ® d at a b a s e.  A d diti o n al d et ail s 
of t hi s pr o c e s s c a n b e f o u n d i n t h e St u d y Pr o c e d ur e M a n u al.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
  M e di c al Hi st or y  
M e di c al  hi st or y  i n cl u d e s  cli ni c all y  si g nifi c a nt  di s e a s e s  wit hi n  t h e  pr e vi o u s  5  y e ar s, 
s m o ki n g  hi st or y,  c a n c er  hi st or y  (i n cl u di n g  t u m or  c h ar a ct eri sti c s  s u c h  a s  h or m o n e  
r e c e pt or st at u s), pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s. Tr e at m e nt f or t h e di s e a s e f or 
w h i c h t h e s u bj e ct h a s e nr oll e d i n t hi s st u d y will b e r e c or d e d s e p ar at el y a n d n ot li st e d a s 
a pri or m e di c ati o n.  
  Pri or a n d C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
All m e di c ati o n s u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 7  d a y s b ef or e t h e s cr e e ni n g vi sit (i n cl u di n g 
pr e s cri pti o n,  o v er -t h e-c o u nt er,  a n d  h er b al/ h o m e o p at hi c  r e m e di e s  a n d  t h er a pi e s)  a n d  
t hr o u g h o ut t h e tri al will b e c oll e ct e d. 
  Tri al C o m pli a n c e  
S u bj e ct s will b e gi v e n a dr u g di ar y ( s e e A p p e n di x 1 0 ) t o r e c or d d o s e s of e nti n o st at a n d 
a n y a d v er s e e v e nt s h e or s h e m a y e x p eri e n c e. Dr u g di ari e s will b e c oll e ct e d at t h e st art 
of  t h e  n e xt  c y cl e,  or  at  t h e  ti m e  of  t h e  n e xt  cli ni c  vi sit,  w hi c h e v er  i s  s o o n er.  A n y  
di s cr e p a n ci e s i n dr u g a c c o u nt a bilit y will b e cl arifi e d wit h t h e s u bj e ct.  
 S u b s e q u e nt A nti -C a n c er T h er a p y St at u s  
All  n e w  a nti -n e o pl a sti c  t h er a p y  i niti at e d  aft er  t h e  l a st  d o s e  of  tri al  tr e at m e nt  will  b e  
c oll e ct e d.  If a s u bj e ct i niti at e s a n e w a nti -c a n c er t h er a p y wit hi n 3 0 d a y s aft er t h e l a st 
d o s e of tri al tr e at m e nt, t h e 3 0 d a y S af et y F oll o w -u p vi sit m u st o c c ur b ef or e  t h e fir st d o s e 
of t h e n e w t h er a p y. O n c e n e w a nti -c a n c er t h er a p y h a s b e e n i niti at e d t h e s u bj e ct will m o v e 
i nt o s ur vi v al f oll o w-u p.  
 Cli ni c al Pr o c e d ur e s/ A s s e s s m e nt s  
 Vit al Si g n s  
Vit al si g n s will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of h e art r at e, r e s pir at or y r at e, s y st oli c a n d di a st oli c 
bl o o d pr e s s ur e s w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, a n d t e m p er at ur e.  
 P h y si c al E x a mi n ati o n  
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d d uri n g t h e s cr e e ni n g p h a s e a n d at t h e 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit a n d s h o ul d i n cl u d e t h e e v al u ati o n of h e a d, e y e, e ar, n o s e, 
a n d
 t hr o at
 a n d
 c ar di o v a s c ul ar,
 d er m at ol o gi c,
 m u s c ul o s k el et al,
 r e s pir at or y,
 
g a str oi nt e sti n al, a n d n e ur ol o gi c s y st e m s.  
A li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d at ot h er vi sit s t o a s s e s s c h a n g e s fr o m 
b a s eli n e  a b n or m aliti e s  a n d  a n y  n e w  a b n or m aliti e s  a n d  t o  e v al u at e  p ati e nt -r e p ort e d 
s y m pt o m s.  N e w or w or s e n e d a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d a s A E s if a p pr o pri at e.  
A s p art of t u m or a s s e s s m e nt s, a p h y si c al e x a mi n ati o n s h o ul d al s o i n cl u d e t h e e v al u ati o n 
of t h e pr e s e n c e a n d d e gr e e of e nl ar g e d l y m p h n o d e s, s ki n n e o pl a s m, h e p at o m e g al y, a n d 
s pl e n o m e g al y.  
All  p ati e nt s  s h o ul d  b e  m o nit or e d  f or  s y m pt o m s  of  br ai n  m et a st a s e s.   S y m pt o m s  
s u g g e sti v e  of  n e w  or  w or s e ni n g  C N S  m et a st a s e s  s h o ul d  pr o m pt  a  f ull  n e ur ol o gi c al  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
e x a mi n ati o n.  A C T or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) s c a n of t h e h e a d s h o ul d b e 
d o n e a s cli ni c all y i n di c at e d t o c o nfir m or r ef ut e n e w or w or s e ni n g br ai n i n v ol v e m e nt.  
 A d v er s e E v e nt ( A E) M o nit ori n g  
E a c h s u bj e ct will b e e v al u at e d f or p ot e nti al n e w or w or s e ni n g A E s a s s p e cifi e d i n t h e 
St u d y Fl o w c h art ( s e e A p p e n di x 1 ) a n d m or e fr e q u e ntl y if cli ni c all y i n di c at e d.  A d v er s e 
e v e nt s will b e gr a d e d a n d r e c or d e d t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d d uri n g t h e f oll o w -u p p eri o d 
a c c or di n g t o N CI C T C A E V er si o n 4. 0 ( s e e A p p e n di x 3 ).  T o xi citi e s will b e c h ar a ct eri z e d 
i n t er m s r e g ar di n g s eri o u s n e s s, c a u s alit y, t o xi cit y gr a di n g, a n d a cti o n t a k e n wit h r e g ar d 
t o tri al tr e at m e nt. 
 P erf or m a n c e St at u s  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) st at u s ( s e e A p p e n di x 6) will b e a s s e s s e d 
d uri n g t h e s cr e e ni n g p h a s e, pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of e a c h d o s e of tri al tr e at m e nt a n d 
di s c o nti n u ati o n of tri al tr e at m e nt a s s p e cifi e d i n t h e St u d y Fl o w c h art ( s e e A p p e n di x 1 ).   
 T u m or a n d R e s p o n s e A s s e s s m e nt  
A n y e v al u a bl e or m e a s ur a bl e di s e a s e m u st b e d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g a n d r e a s s e s s e d 
at e a c h s u b s e q u e nt t u m or e v al u ati o n.  R E CI S T 1. 1 will b e u s e d f or tr e at m e nt d e ci si o n s 
u ntil fir st r a di ol o gi c e vi d e n c e of pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D). F oll o wi n g t h e fir st e vi d e n c e of 
r a di ol o gi c P D, tr e at m e nt d e ci si o n s m a y b e  m a d e b y t h e a d a pti o n of R E CI S T v 1. 1 ( s e e 
A p p e n di x 4 ), t er m e d t h e i m m u n e-r el at e d r e s p o n s e crit eri a (ir R C) ( s e e A p p e n di x 5 ) t o 
a c c o u nt f or t h e t u m or r e s p o n s e p att er n s s e e n wit h at e z oli z u m a b tr e at m e nt ( e. g. t u m or 
fl ar e).  C T m o d aliti e s s h o ul d b e d o n e a c c or di n g t o st a n d ar d of c ar e f or t h e p ati e nt’ s di s e a s e. 
B o n e s c a n s s h o ul d b e d o n e at b a s eli n e a n d t h e n o nl y a s cli ni c all y i n di c at e d . 
 L a b or at or y A s s e s s m e nt s  
S a m pl e s f or h e m at ol o g y, s er u m c h e mi stri e s, c o a g ul ati o n, uri n al y si s, a n d t h e pr e g n a n c y 
t e st will b e a n al y z e d at t h e st u d y sit e’ s l o c al l a b or at or y p er i n stit uti o n al st a n d ar d o p er ati n g 
pr o c e d ur e s.   
L o c al l a b or at or y a s s e s s m e nt s will i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
•  
H e m at ol o g y ( C B C, i n cl u di n g R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, W B C c o u nt wit h 
diff er e nti al  [ n e utr o p hil s,  e o si n o p hil s,  l y m p h o c yt e s,  m o n o c yt e s,  b a s o p hil s,  a n d  
ot h er c ell s], a n d pl at el et c o u nt)  
•  
S er u m  c h e mi stri e s  ( gl u c o s e,  B U N,  cr e ati ni n e,  s o di u m,  p ot a s si u m,  m a g n e si u m,  
c hl ori d e,  bi c ar b o n at e,  c al ci u m,  p h o s p h or u s,  t ot al  bilir u bi n,  A L T,  A S T,
 
al k ali n e  p h o s p h at a s e, L D H, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, a n d A m yl a s e/ Li p a s e ) 
•  
C o a g ul ati o n ( a P T T a n d I N R)  
•  
Pr e g n a n c y t e st (f or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g w o m e n w h o h a v e 
h a d a t u b al li g ati o n) 
•  
Uri n al y si s ( s p e cifi c gr a vit y, p H, gl u c o s e, pr ot ei n ( cr e ati ni n e [ U P C] r ati o or di p sti c k), 
k et o n e s, a n d bl o o d)  
•  
H g b A 1 c  l a b s ar e o nl y r e q uir e d f or p ati e nt s wit h pr e-e xi sti n g c o n diti o n of di a b et e s 
m ellit u s. T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g ( T S H, fr e e T 3, a n d fr e e T 4), E p st ei n -B arr vir u s 
( E B V) s er ol o g y ( E B N A I g G), h e p atiti s B vir u s ( H B V) s er ol o g y ( H B s A g, a nti b o di e s 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
a g ai n st  H B s A g,  h e p atiti s  B  c or e  a nti g e n),  a n d  H C V  s er ol o g y  ( a nti -H C V)  a s  
cli ni c all y i n di c at e d  
–  
H B V D N A t e st i s r e q uir e d f or p ati e nt s w h o h a v e k n o w n p o siti v e s er ol o g y f or 
a nti -H B c  
–  
H C V R N A t e st i s r e q uir e d f or p ati e nt s w h o h a v e k n o w n p o siti v e s er ol o g y f or 
a nti -H C V  
 
 Tr e at m e nt C o m pli a n c e f or E nti n o st at  
Tr e at m e nt c o m pli a n c e t o e nti n o st at will b e a s s e s s e d at t h e e n d of e a c h c y cl e. P ati e nt s will 
c o m pl et e a di ar y t o d o c u m e nt t h eir w e e kl y i nt a k e s. T h e y will b e i n str u ct e d t o r et ur n all 
u n u s e d dr u g s ( p arti all y u s e d a n d e m pt y c o nt ai n er s) a n d t h eir di ar y at t h e e n d of e a c h c y cl e. 
Sit e st aff will p erf or m a c c o u nt a bilit y of t h e r et ur n e d dr u g a n d will a s s e s s p ati e nt c o m pli a n c e. 
Sit e st aff m u st e n s ur e t h at t h e p ati e nt cl e arl y u n d er st a n d s t h e dir e cti o n s f or s elf -m e di c ati o n 
a n d f oll o w s t h e s c h e d ul e. T h e tri al dr u g di ar y c a n b e f o u n d i n A p p e n di x 1 0.  
 C orr el ati v e St u di e s  
C orr el ati v e  bl o o d  a n d  fr e s h  ti s s u e  st u di e s  will  b e  a n al y z e d  at  t h e  c o or di n ati n g  c e nt er.  
Pl e a s e  r ef er  t o  t h e  St u d y  Pr o c e d ur e s  M a n u al  f or  s p e cifi c  d et ail s.  T h e  f oll o wi n g  
a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d:  
 Bl o o d S a m pl e s  
Bl o o d s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d pri or t o tr e at m e nt a d mi ni str ati o n w h e n e v er p o s si bl e.  
Bi o m ar k er a s s a y s will b e d o n e t o e x a mi n e:  
● C D 4 5 c ell s  
● Eff e ct or C D 4 T c ell s  
● Eff e ct or C D 8 T c ell s  
● F o x P 3 + C D 4 + R e g ul at or y T c ell s ( Tr e g s)  
● C D 1 1 b +  C D 1 4 + H L A -D R l o w/ n e g M D S C s  
● Cir c ul ati n g mi cr o R N A s  
 Ti s s u e S a m pl e s  
Ar c hi v al Ti s s u e  
P D- L 1  e x pr e s si o n  b y  i m m u n o hi st o c h e mi str y  will  b e  p erf or m e d  b y  a  G e n e nt e c h  
d e si g n at e d l a b. A n I H C -b a s e d s c ori n g crit eri a h a s b e e n f or m ul at e d t o r e pr e s e nt P D -L 1 
e x pr e s si o n o n t u m or c ell s ( T C s) a n d o n i m m u n e c ell s (I C s).  T h e d efi niti o n of P D -L 1 
p o siti vit y  v ari e s  b y  t u m or  t y p e  a n d  i s  b ei n g  i n v e sti g at e d  i n  o n g oi n g  tri al s  i n  t h e  
at e z oli z u m a b  cli ni c al  d e v el o p m e nt  pr o gr a m.   Pl e a s e  r ef er  t o  t h e  at e z oli z u m a b  
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or f urt h er d et ail s r e g ar di n g t h e I H C s c ori n g al g orit h m. 
W h e n e v er p o s si bl e, ar c hi v al ti s s u e s a m pl e s will b e o bt ai n e d fr o m a n y ti m e pri or t o dr u g 
d o si n g fr o m eit h er t h e ori gi n al di a g n o si s or fr o m a n y s u b s e q u e nt bi o p s y (i n cl u di n g fr o m 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
a m et a st ati c l e si o n) d o n e pri or t o st art of fir st dr u g tr e at m e nt. R e pr e s e nt ati v e f or m ali n -
fi x e d  p ar affi n-e m b e d d e d  ( F F P E)  t u m or  s p e ci m e n s  i n  p ar affi n  bl o c k s  ( bl o c k s  ar e  
pr ef err e d) or at l e a st 4  u n st ai n e d sli d e s, wit h a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort, f or c e nt r al 
t e sti n g of t u m or P D-L 1 e x pr e s si o n b y a G e n e nt e c h d e si g n at e d l a b. P ati e nt s w h o d o n ot 
h a v e ar c hi v al ti s s u e s p e ci m e n s a v ail a bl e m a y u n d er g o a n o pti o n al bi o p s y d uri n g t h e 
s cr e e ni n g p eri o d ( a p pli e s t o r u n -i n a n d c o m bi n ati o n p h a s e s) a n d d uri n g C y cl e 1 o n D ay 
1 4 of t h e c o m bi n ati o n p h a s e u n d er t h e f oll o wi n g c o n diti o n s:  
1) A gr e e m e nt i n di c at e d p er d o c u m e nt ati o n o n t h e i nf or m e d c o n s e nt, a n d  
2) Di s e a s e w hi c h i s s uit a bl e f or P D -L 1 e x pr e s si o n t e sti n g p er t h e r e q uir e m e nt s li st e d 
b el o w.  
•  
T u m or ti s s u e s h o ul d b e of g o o d q u alit y b a s e d o n t ot al a n d vi a bl e t u m or c o nt e nt. 
Fi n e -n e e dl e  a s pir ati o n,  br u s hi n g,  c ell  p ell et  fr o m  pl e ur al  eff u si o n,  b o n e  
m et a st a s e s,  a n d  l a v a g e  s a m pl e s  ar e  n ot  a c c e pt a bl e.  F or  c or e -n e e dl e  bi o p s y  
s p e ci m e n s, at l e a st t hr e e c or e s s h o ul d b e s u b mitt e d f or e v al u ati o n.  
•  
A c c e pt a bl e s a m pl e s i n cl u d e c or e -n e e dl e bi o p si e s f or d e e p t u m or ti s s u e ( mi ni m u m 
of t hr e e c or e s) or e x ci si o n al, i n ci si o n al, p u n c h, or f or c e p s bi o p si e s f or c ut a n e o u s, 
s u b c ut a n e o u s, or m u c o s al l e si o n s.  
•  
T u m or ti s s u e fr o m b o n e m et a st a s e s i s n ot e v al u a bl e f or P D -L 1 e x pr e s si o n a n d i s 
t h er ef or e n ot a c c e pt a bl e. 
 
Mi s s e d  bi o p si e s  f or  p ati e nt s  w h o  m e et  all  of  t h e  a b o v e  r e q uir e m e nt s  will  n ot  b e  
c o n si d er e d pr ot o c ol d e vi ati o n s f or t h e p ur p o s e s of t hi s st u d y.  
 
Fr e s h Ti s s u e  
Bi o m ar k er a s s a y s will b e d o n e t o e x a mi n e:  
•  
P D L -1/ 2  
•  
T eff e ct or c ell s  
•  
Tr e g s  
•  
M D S C s  
•  
M 1/ M 2 m a cr o p h a g e s  
 
Pr etr e at m e nt a n d O n Tr e at m e nt t u m or bi o p s y s a m pl e s will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o 
c o n s e nt a n d w h o h a v e a c c e s si bl e t u m or p er i n stit uti o n al pr o c e d ur e s. T h e bi o p s y s a m pl e 
will b e s plit i nt o t w o p orti o n s: o n e ( 1) p orti o n will b e pl a c e d i n R N A l at erT M  a n d o n e ( 1) 
p orti o n will b e pl a c e d i n 1 0 % f or m ali n s ol uti o n.   
T h e O n Tr e at m e nt s a m pl e s will b e c oll e ct e d ~ 2 h o ur s f oll o wi n g t h e m o st r e c e nt d o s e of 
e nti n o st at o n c y cl e 1 d a y 1 4.   T o e n s ur e t h at t h e s e s a m pl e s ar e o bt ai n e d at t h e c orr e ct 
ti m e,  p ati e nt s  ar e  ur g e d  t o  t a k e  t h eir  e nti n o st at  d o s e  i n  t h e  cli ni c  o n  t h e  d a y  of  o n-
tr e at m e nt s a m pl e c oll e cti o n. T h e ti m e of t h e e nti n o st at d o s e a n d s a m pl e c oll e cti o n m u st 
b e r e c or d e d.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
 Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n Vi sit  
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e fr o m tr e at m e nt will b e  a s k e d t o r et ur n t o t h e cli ni c n o m or e t h a n 
3 0  d a y s aft er t h e l a st tr e at m e nt f or a tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  T h e vi sit at w hi c h a 
r e s p o n s e  a s s e s s m e nt  s h o w s  pr o gr e s si v e  di s e a s e  m a y  b e  u s e d  a s  t h e  tr e at m e nt  
di s c o nti n u ati o n vi sit.  
 S af et y F oll o w -U p  
T h e m a n d at or y S af et y F oll o w -u p Vi sit s h o ul d b e c o n d u ct e d a p pr o xi m at el y 3 0 d a y s aft er 
t h e  l a st  d o s e  of  tri al  tr e at m e nt  or  b ef or e  t h e  i niti ati o n  of  a  n e w  a nti-c a n c er  tr e at m e nt,  
w hi c h e v er c o m e s fir st.  All A E s t h at o c c ur pri or t o t h e S af et y F oll o w -u p Vi sit s h o ul d b e 
r e c or d e d.  S u bj e ct s wit h a n A E of Gr a d e > 1 will b e f oll o w e d u ntil t h e r e s ol uti o n of t h e A E 
t o Gr a d e 0-1 or u ntil t h e b e gi n ni n g of a n e w a nti -n e o pl a sti c t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
S A E s t h at o c c ur wit hi n 9 0 d a y s of t h e e n d of tr e at m e nt or b ef or e i niti ati o n of a n e w a nti -
c a n c er tr e at m e nt s h o ul d al s o b e f oll o w e d a n d r e c or d e d.  
 F oll o w -U p  
S u bj e ct s w h o di s c o nti n u e tri al tr e at m e nt f or a r e a s o n ot h er t h a n di s e a s e pr o gr e s si o n will 
m o v e  i nt o  t h e  f oll o w -u p  p h a s e  a n d  s h o ul d  b e  a s s e s s e d  p er  i n stit uti o n al  g ui d eli n e s  b y  
r a di ol o gi c  i m a gi n g  t o  m o nit or  di s e a s e  st at u s.  E v er y  eff ort  s h o ul d  b e  m a d e  t o  c olle ct 
i nf or m ati o n r e g ar di n g di s e a s e st at u s u ntil t h e st art of n e w a nti-n e o pl a sti c t h er a p y, di s e a s e 
pr o gr e s si o n, d e at h, or e n d of t h e st u d y. I nf or m ati o n r e g ar di n g p o st -st u d y a nti -n e o pl a sti c 
tr e at m e nt will b e c oll e ct e d if n e w tr e at m e nt i s i niti at e d. 
 
S ur vi v al F oll o w -U p  
O n c e a s u bj e ct e x p eri e n c e s c o nfir m e d di s e a s e pr o gr e s si o n or st art s a n e w a nti -c a n c er 
t h er a p y, t h e s u bj e ct m o v e s i nt o t h e s ur vi v al f oll o w-u p p h a s e a n d s h o ul d b e c o nt a ct e d e v er y 
6 m o nt h s ( ± 3 0 d a y s) t o a s s e s s f or s ur vi v al st at u s u ntil d e at h, wit h dr a w al of c o n s e nt, or t h e 
e n d of t h e st u d y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
 
R etr e at m e nt P h a s e  
S u bj e ct s w h o st o p at e z oli z u m a b wit h st a bl e di s e a s e or b ett er m a y b e eli gi bl e f or u p t o o n e 
y e ar of a d diti o n al at e z oli z u m a b t h er a p y if t h e y pr o gr e s s aft er st o p pi n g st u d y tr e at m e nt.  
T hi s r etr e at m e nt p h a s e i s o nl y a v ail a bl e if t h e st u d y r e m ai n s o p e n a n d t h e s u bj e ct m e et s 
t h e f oll o wi n g c o n diti o n s: 
EI T H E R 
● St o p p e d i niti al tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b aft er att ai ni n g a n i n v e sti g at or -d et er mi n e d 
c o nfir m e d c o m pl et e r e s p o n s e a c c or di n g t o R E CI S T 1. 1 ( S e cti o n 1 4. 3), a n d  
o  W a s  tr e at e d  f or  at  l e a st  2 4  w e e k s  wit h  at e z oli z u m a b  b ef or e  di s c o nti n ui n g  
t h er a p y 
o  R e c ei v e d at l e a st t w o tr e at m e nt s wit h at e z oli z u m a b b e y o n d t h e d at e w h e n t h e 
i niti al c o m pl et e r e s p o n s e w a s d e cl ar e d 
O R  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
● H a d st a bl e di s e a s e, p arti al r e s p o n s e, or c o m pl et e r e s p o n s e a n d st o p p e d at e z oli z u m a b 
tr e at m e nt aft er 2 4 m o nt h s of st u d y t h er a p y f or r e a s o n s ot h er t h a n di s e a s e pr o gr e s si o n 
or i nt ol er a bilit y  
A N D  
● E x p eri e n c e d a n i n v e sti g at or -d et er mi n e d c o nfir m e d r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n 
aft er st o p pi n g t h eir i niti al tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b  
● Di d n ot r e c ei v e a n y a nti -c a n c er tr e at m e nt si n c e t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b  
● H a s a p erf or m a n c e st at u s of 0 or 1 o n t h e E C O G P erf or m a n c e S c al e  
● D e m o n str at e s a d e q u at e or g a n f u n cti o n a s d et ail e d i n S e cti o n 5. 1. 2  
● F e m al e  s u bj e ct  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  s h o ul d  h a v e  a  n e g ati v e  s er u m  or  uri n e  
pr e g n a n c y t e st wit hi n 7 2 h o ur s pri or t o r e c ei vi n g r etr e at m e nt wit h st u d y m e di c ati o n.   
● F e m al e s u bj e ct of c hil d b e ari n g p ot e nti al s h o ul d b e willi n g t o u s e 2 m et h o d s of birt h 
c o ntr ol or b e s ur gi c all y st eril e, or a b st ai n fr o m h et er o s e x u al a cti vit y f or t h e c o ur s e of 
t h e st u d y t hr o u g h 6 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y m e di c ati o n (r ef er e n c e S e cti o n 
5. 5. 2).  S u bj e ct s of c hil d b e ari n g  p ot e nti al ar e t h o s e w h o h a v e n ot b e e n s ur gi c all y 
st erili z e d or h a v e b e e n fr e e fr o m m e n s e s f or > 1 y e ar.  
● M al e s u bj e ct s h o ul d a gr e e t o u s e a n a d e q u at e m et h o d of c o ntr a c e pti o n st arti n g wit h 
t h e fir st d o s e of st u d y t h er a p y t hr o u g h 6 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y t h er a p y.   
● D o e s n ot h a v e a hi st or y or c urr e nt e vi d e n c e of a n y c o n diti o n, t h er a p y, or l a b or at or y 
a b n or m alit y t h at mi g ht i nt erf er e wit h t h e s u bj e ct’ s p arti ci p ati o n f or t h e f ull d ur ati o n of 
t h e tri al or i s n ot i n t h e b e st i nt er e st of t h e s u bj e ct t o p arti ci p at e, i n t h e o pi ni o n of t h e 
tr e ati n g i n v e sti g at or. 
S u bj e ct s will h a v e t h e o p p ort u nit y t o c o nti n u e t o b e tr e at e d b e y o n d t h e fir st si g n of di s e a s e 
pr o gr e s si o n p er R E CI S T 1. 1 if t h e tr e ati n g p h y si ci a n b eli e v e s t h at t h e s u bj e ct i s r e c ei vi n g 
cli ni c al b e n efit fr o m t h e tr e at m e nt.   S u bj e ct s will b e all o w e d t o r e c ei v e c o n c o mit a nt  s ur gi c al 
t h er a p y wit h t h e a p pr o v al of t h e S p o n s or-I n v e sti g at or if t h e y f e el t h e s u bj e ct w o ul d r e c ei v e 
cli ni c al b e n efit fr o m t h e tr e at m e nt.     
S u bj e ct s w h o r e st art tr e at m e nt will b e r etr e at e d at t h e s a m e d o s e a n d d o s e i nt er v al a s 
w h e n  t h e y  l a st  r e c ei v e d  at e z oli z u m a b.   Tr e at m e nt  will  b e  a d mi ni st er e d  f or  u p  t o  o n e  
a d diti o n al y e ar. S u bj e ct s s h o ul d b e r e -c o n s e nt e d pri or t o st art of r e -tr e at m e nt. 
Vi sit r e q uir e m e nt s ar e o utli n e d i n A p p e n di x 1  St u d y Fl o w c h art.  
5. 0  
S t ati sti c al C o n si d er ati o n s 
5. 1  G e n er al C o n si d er ati o n s  
St ati sti c al a n al y si s of t hi s st u d y will b e t h e r e s p o n si bilit y of t h e D e p art m e nt of Bi o st ati sti c s at 
I n di a n a U ni v er sit y S c h o ol of M e di ci n e. P ar a m et er e sti m at e s a n d r el e v a nt s u m m ar y st ati sti c s 
will  b e  r e p ort e d  f or  b ot h  effi c a c y  a n d  s af et y  o ut c o m e s.  C o nti n u o u s  v ari a bl e s  will  b e  
s u m m ari z e d  b y  m e a n s,  m e di a n s,  mi ni m a,  m a xi m a  a n d  st a n d ar d  d e vi ati o n s.  C at e g ori c al  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
v ari a bl e s  will  b e  s u m m ari z e d  b y  fr e q u e n ci e s  a n d  p er c e nt a g e s.  Mi s si n g  d at a  will  n ot  b e  
i m p ut e d. A d diti o n al e x pl or at or y a n al y si s will b e c o n d u ct e d w h e n a p pr o pri at e. C h a n g e s fr o m 
t h e a n al y si s pl a n will n ot r e q uir e a n a m e n d m e nt t o t h e pr ot o c ol u nl e s s it c h a n g e s a si g nifi c a nt 
f e at ur e i n t h e pr ot o c ol. T h e st ati sti c al a n al y si s m et h o d s ar e o utli n e b el o w.  All a n al y s e s will 
b e s e p ar at e f or P h a s e I a n d P h a s e II.  Wit hi n P h a s e I, a n al y si s will b e s e p ar at e f or e a c h d o s e 
l e v el.  I n P h a s e II, a n al y s e s will b e s e p ar at e f or e a c h c o h ort. 
5. 2  St u d y D e si g n  
T hi s i s a n o p e n -l a b el P h a s e I/II cli ni c al tri al. N o r a n d o mi z ati o n or bli n di n g i s i n v ol v e d.  T h er e 
ar e t w o c o h ort s i n P h a s e II, C o h ort A i s a nti - P D-1 n aï v e a n d C o h ort B i s a nti - P D-1 r e si st a nt.  
5. 3  A n al y si s P o p ul ati o n s  
 Effi c a c y P o p ul ati o n  
T h e  effi c a c y  p o p ul ati o n  c o m pri s e s  all  p ati e nt s  w h o  m e et  t h e  eli gi bilit y  crit eri a,  ar e  
r e gi st er e d o nt o t h e st u d y, g et at l e a st o n e d o s e of st u d y dr u g, a n d h a v e at l e a st o n e f oll o w-
u p e v al u ati o n. T hi s s et will b e u s e d f or effi c a c y a n al y si s.  
 S af et y P o p ul ati o n  
T h e s af et y p o p ul ati o n c o m pri s e s all p ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of t h e 
st u d y m e di c ati o n. T hi s s et will b e u s e d f or s af et y a n al y si s.  
5. 4  S a m pl e Si z e, A c cr u al a n d St u d y D ur ati o n  
A mi ni m u m of 3 (if l o w e st d o s e i n P h a s e I i s n ot s af e a n d t ol er a bl e) a n d m a xi m u m of 6 1  
s u bj e ct s will b e e nr oll e d i n t hi s st u d y. T h e s a m pl e si z e j u stifi c ati o n s will b e d e s cri b e d i n t h e 
n e xt f e w p ar a gr a p h s. W e will e nr oll u p t o 7 2 p ati e nt s t o all o w f or a b o ut 1 0 % r at e f or p ati e nt s 
n ot e v al u a bl e f or eit h er t o xi cit y or effi c a c y. A c cr u al i s e sti m at e d t o a b o ut 1. 2  p ati e nt s p er 
m o nt h. T h e a c cr u al d ur ati o n i s e x p e ct e d t o t a k e u p t o 6 0 m o nt h s.  
T h e m a xi m u m s a m pl e si z e f or P h a s e I i s 1 8 ( m a xi m u m 6 f or e a c h d o s e l e v el b y t h e 3 + 3 
d e si g n d e s cri b e d e arli er). S u bj e ct s n ot e v al u a bl e f or t o xi cit y i n t h e d o s e fi n di n g st a g e of t h e 
tri al will b e r e pl a c e d. A t ot al of 6 e v al u a bl e p ati e nt s will b e st u di e d at th e M T D l e v el, w h o s e 
r e s p o n s e d at a will b e u s e d t o w ar d s t o t h e p h a s e II p orti o n of t h e st u d y. T hi s i s i m p ort a nt: 
t h e  d at a  of  t h e  6  e v al u a bl e  p ati e nt s  will  b e  a s si g n e d  t o  eit h er  C o h ort  A  or  C o h ort  B,  
d e p e n di n g o n w h et h er t h e y h a v e pri or tr e at m e nt.  
T h e m a xi m u m st ati sti c al s a m pl e si z e r e q uir e m e nt i s 4 9 ( 3 3 + 16 ) f or t h e P h a s e II of t h e st u d y. 
Si n c e t h e r e s p o n s e r at e d at a fr o m t h e 6 e v al u a bl e p ati e nt s at t h e M T D l e v el will b e u s e d, 
w e  o nl y  n e e d  t o  a c cr u e  4 3 a d diti o n al  e v al u ati o n  p ati e nt s.  T h e  m a xi m u m  s a m pl e  si z e  
r e q uir e m e nt i s t h u s 6 1  ( 1 8 + 43). 
T h e st u d y d e si g n a n d s a m pl e si z e f or t h e P h a s e II p orti o n i s j u stifi e d a s f oll o w s. C o h ort A 
( a nti- P D-1 n aï v e) will u s e t h e Si m o n’ s Mi ni m a x t w o -st a g e d e si g n. T h e Mi ni m a x t w o -st a g e 
d e si g n  will  t e st  a  o n e -si d e d  h y p ot h e si s  t h at  t h e  n ull  r e s p o n s e  r at e  i s  2 0 %  v er s u s  t h e  
alt er n ati v e r at e of 4 0 %. A t ot al s a m pl e si z e of 3 3 e v al u a bl e p ati e nt s will b e a c cr u e d o v er 
t w o st a g e s. I n t h e fir st st a g e, 1 8 p ati e nt s will b e a c cr u e d. If a m o n g t h e 1 8 p ati e nt s, 4 or 
f e w er  p ati e nt s  h a v e  t u m or  r e s p o n s e,  t h e n  t h e  a c cr u al  t o  t hi s  c o hort  will  b e  st o p p e d.  
Ot h er wi s e, 1 5 a d diti o n al p ati e nt s will b e a c cr u e d f or a t ot al of 3 3. T h e tri al i s c o n si d er e d a 
s u c c e s s w h e n t h e n ull h y p ot h e si s i s r ej e ct e d, w hi c h will h a p p e n w h e n if 1 1 or m or e p ati e nt s 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
h a v e t u m or r e s p o n s e s a m o n g t h e 3 3 p ati e nt s. T h e tri al h a s a n e x p e ct e d s a m pl e si z e of 
2 2. 2 5 a n d a pr o b a bilit y of e arl y t er mi n ati o n of 0. 7 1 6. If tr u e r e s p o n s e r at e i s 2 0 %, t h er e i s a 
0. 0 4 6 pr o b a bilit y of c o n cl u di n g t h at it i s (t y p e -I err or). If tr u e r e s p o n s e r at e i s 4 0 %, t h e n t h e 
p o w er of t h e st u d y i s 8 0 %.  
C o h ort  B  ( a nti - P D-1  r e si st a nt)  will  al s o  a  Si m o n’ s  o pti m al  t w o -st a g e  d e si g n.  T h e  n ull  
h y p ot h e si s  t h at  t h e  tr u e  r e s p o n s e  r at e  i s  2. 5 %  will  b e  t e st e d  i n  o n e -si d e d  a g ai n st  a n  
alt er n ati v e r at e of 2 0 %. A t ot al s a m pl e si z e of 1 6 e v al u a bl e p ati e nt s will b e a c cr u e d o v er 
t w o st a g e s. I n t h e fir st st a g e, 9 p ati e nt s will b e a c cr u e d. If a m o n g t h e 9 p ati e nt s, n o p ati e nt 
h a s t u m or r e s p o n s e, t h e n t h e a c cr u al f or t hi s c o h ort  will b e st o p p e d. Ot h er wi s e, 7 a d diti o n al 
p ati e nt s will b e a c cr u e d f or a t ot al of 1 6. T h e n ull h y p ot h e si s will b e r ej e ct e d if 2 or m or e 
p ati e nt s h a v e t u m or r e s p o n s e s a m o n g t h e 1 6 p ati e nt s. T hi s d e si g n yi el d s a t y p e I err or r at e 
of 0. 0 5 a n d p o w er of 8 0 % w h e n t h e tr u e r e s p o n s e r at e i s 2 0 %. T h e e x p e ct e d s a m pl e si z e 
i s 1 0. 4 3 a n d t h e pr o b a bilit y of e arl y st o p pi n g i s 0. 8 0 w h e n t h e tr u e r e s p o n s e i s o nl y 2. 5 %. 
Of n ot e, a n e v al u a bl e p ati e nt i s d efi n e d a s a p ati e nt  w h o h a s  t a k e n at l e a st o n e c y cl e of 
tr e at m e nt s a n d wit h at l e a st o n e s u b s e q u e nt t u m or r e s p o n s e d at a w h o c a n fi ni s h t h e st u d y 
tr e at m e nt a n d h a v e t h e r e s p o n s e d at a m e a s ur e d. A s s u mi n g a 1 0 % dr o p-o ut r at e, t h e n 
C o h ort A i s a nti ci p at e d t o a c cr u al a t ot al 3 7 p ati e nt s, a n d C o h ort B i s a nti ci p at e d t o a c cr u al 
a t ot al 1 8 p ati e nt s.   
5. 5  Si g nifi c a nt Pr ot o c ol Vi ol ati o n s  
Si g nifi c a nt pr ot o c ol vi ol ati o n s s u c h a s wit h r e s p e ct t o eli gi bilit y crit eri a a n d tr e at m e nt pl a n 
will b e t a b ul at e d.  
5. 6  P ati e nt C h ar a ct eri sti c s  
B a s eli n e p ati e nt c h ar a ct eri sti c s will b e t a b ul at e d, s u c h a s d e m o gr a p hi c s ( a g e, r a c e, g e n d er) 
a n d di s e a s e c h ar a ct eri sti c s.  
5. 7  C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
Dr u g s t h at mi g ht aff e ct t h e st u d y m e di c ati o n will b e t a b ul at e d.  
5. 8  E x p o s ur e a n d C o m pli a n c e  
E x p o s ur e t o t h e st u d y m e di c ati o n will b e s u m m ari z e d b y fr e q u e n ci e s a n d r at e s of t h e d o s e s 
gi v e n. R e a s o n s of n ot c o m pl eti n g all d o s e s will b e t a b ul at e d.  
5. 9  Effi c a c y a n d C orr el ati v e A n al y si s  
F or e a c h P h a s e a n d C o h ort, r e s p o n s e s will b e t a b ul at e d a n d o bj e cti v e r e s p o n s e ( C R + P R) 
vi a R E CI S T 1. 1 will b e s u m m ari z e d wit h t h e p oi nt e sti m at e a n d c orr e s p o n di n g e x a ct 9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al. Pr o gr e s si o n fr e e a n d o v er all s ur vi v al will b e e sti m at e d u si n g s t a n d ar d 
K a pl a n -M ei er c ur v e s. T h e m e di a n ti m e -t o-e v e nt f or e a c h e n d p oi nt will b e e sti m at e d al o n g 
wit h  t h e  c orr e s p o n di n g  9 5 %  c o nfi d e n c e  i nt er v al.  Si mil ar  d e s cri pti v e  a n al y s e s  will  b e  
p erf or m e d u si n g ir R C crit eri a. C orr el ati v e e n d p oi nt s s u c h a s q u a ntit ati v e c h ar a ct eri sti c s of 
h u m or al i m m u n e r e s p o n s e will b e c h ar a ct eri z e d b y t h eir m e a n a n d c orr e s p o n di n g 9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al. F or P h a s e II, C o h ort A, b a s eli n e a n d/ or c h a n g e s i n c orr el ati v e e n d p oi nt s 
will b e c orr el at e d wit h r e s p o n s e b y l o gi sti c or C o x r e gr e s si o n.  N o st ati sti c al c o m p ari s o n s 
ar e pl a n n e d b et w e e n c o h ort s. A n al y s e s will b e d o n e s e p ar at el y b y e a c h c o h ort i n P h a s e II. 
P ati e nt s e nr oll e d i n t h e D o s e Fi n di n g P h a s e will n ot b e i n cl u d e d i n P h a s e II.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
5. 1 0  S af et y A n al y si s  
T o xi citi e s a c c or di n g t o C T C A E 4. 0 ( s e e S e cti o n 1 4. 2) will b e s u m m ari z e d b y fr e q u e n ci e s 
a n d r at e s c al c ul at e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s i n t h e s af et y p o p ul ati o n e x p eri e n ci n g 
S A E s, di s c o nti n u ati o n s d u e t o A E s, a n d A E s. T w o s et s of t a bl e s will b e g e n er at e d : o n e f or 
t h e o v er all t o xi citi e s a n d o n e f or t o xi citi e s r el at e d t o t h e st u d y m e di c ati o n ( p o s si bl y r el at e d, 
pr o b a bl y r el at e d a n d d efi nit el y r el at e d). T o xi citi e s will b e gr o u p e d b y s y st e m u si n g M e d R A 
pr ef err e d t er mi n ol o g y. Gr a d e 1 t o 4 will b e r e p ort e d i n di vi d u all y a n d al s o a s Gr a d e 3/ 4.  
D e at h s will b e r e p ort e d i n di vi d u all y. A E s will b e r e p ort e d b y d o s e fi n di n g c o h ort.  I n t h e D o s e 
Fi n di n g P h a s e, D L T' s will b e e v al u at e d i n t h e fir st 2 1 d a y s of t h er a p y ( s e e S e cti o n 5. 2. 1. 3). 
T h e A E s d uri n g P h a s e II will al s o b e r e p ort e d s e p ar at el y b y c o h ort ( a nti P D 1 -n aï v e v s 
r e si st a nt). 
T o xi cit y m o nit ori n g i n t h e P h a s e II c o h ort s will b e d o n e f or e a c h c o h ort s e p ar at el y.  I n e a c h 
c o h ort, t o xi cit y m o nit ori n g will b e e v al u at e d f or a b o ut 6 p ati e nt s a s li st e d i n t h e t a bl e b el o w. 
T h e st o p pi n g r ul e i n t h e t a bl e bl o w i s b a s e d o n t h e m et h o d of r e p e at e d si g nifi c a n c e t e sti n g. 
W e will c o n si d er t h e tr e at m e nt t o b e e x c e s si v el y t o xi c if t h e pr o b a bilit y of D L T s i n t h e fir st 
2 1 d a y s of t h er a p y i s 3 3 % or gr e at er. T h e t o xi cit y i s a c c e pt a bl e if t h e pr o b a bilit y i s 1 5 % or 
l e s s. T h e t o xi cit y st o p pi n g r ul e will b e b a s e d o n t h e f oll o wi n g t a bl e: 
St o p if n u m b er of 
p ati e nt s wit h D L T i s 
gr e at er t h a n or 
e q u al t o:  
3 
5 
5 
6 
8 
9 
A m o n g t h e 
c u m ul ati v e n u m b er 
of p ati e nt s  
6 
1 2  
1 4  
1 8  
2 4  
3 0  
  
P n e u m o niti s  St o p pi n g  R ul e s  
P er G e n e nt e c h,  t h e i n ci d e n c e of  p n e u m o niti s  i n s u bj e ct s  wit h  R e n al  C ell  C ar ci n o m a  
r e c ei vi n g At e z oli z u m a b  + B e v a ci z u m a b  w a s  r e p ort e d a s  3 %  (f or all  gr a d e s)  a n d  < 1 %  (f or 
gr a d e s  3-4)  i n a st u d y  wit h  4 5 1  t ot al s u bj e ct s  tr e at e d. D uri n g  t h e p h a s e  II p orti o n  of  t h e 
tri al, w e  will  u s e  a t o xi cit y m o nit ori n g  r ul e b a s e d  o n  t h e r e p e at e d si g nifi c a n c e  t e sti n g t o 
e n s ur e  t h e i n ci d e n c e of  p ati e nt s  wit h  gr a d e  3- 4 p n e u m o niti s  i s n ot  e x c e s si v e.  A s s u mi n g  
t h at ≤3 % gr a d e  3- 4 p n e u m o niti s  ar e a c c e pt a bl e,  b ut  ≥5 % i s e x c e s si v e,  t h e e nr oll m e nt  will  
b e  p ut  o n  h ol d  w h e n  t h e f oll o wi n g n u m b er s  of  p ati e nt s  wit h  gr a d e  3- 4 p n e u m o niti s  ar e 
o b s er v e d  a m o n g  v ar yi n g  c o h ort  si z e s.   W h e n  t h e e nr oll m e nt  h alt  h a p p e n s,  t h e D S M C  will  
b e  i nf or m e d a n d  c o n s ult e d.  
 
H ol d  if n u m b er  of  p ati e nt s  wit h  gr a d e  3 -4  
p n e u m o niti s  i s gr e at er  t h a n or  e q u al  t o: 
2  
3  
4  
5  
A m o n g  t hi s c u m ul ati v e  n u m b er  of  p ati e nt s  
1 -7  
8 -1 9  
2 0 -3 4  
3 5 -4 0  
  
 
 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
5. 1 1  I nt eri m A n al y si s 
A f or m al i nt eri m effi c a c y a n al y si s will b e p erf or m e d f or C o h ort A  a n d C o h ort B  of P h a s e II 
a s d e s cri b e d a b o v e.  N o ot h er f or m al i nt eri m effi c a c y a n al y si s i s pl a n n e d. S af et y st o p pi n g 
r ul e will b e i m pl e m e nt e d a s d e s cri b e d b el o w. 
6. 0  
A s s e s s m e nt of S af et y  
S af et y  a s s e s s m e nt s  will  c o n si st  of  m o nit ori n g  a n d  r e p orti n g  A E s  a n d  S A E s  t h at  ar e  
c o n si d er e d r el at e d t o at e z oli z u m a b, all e v e nt s of d e at h, a n d a n y st u d y -s p e cifi c i s s u e of 
c o n c er n.  
6. 1  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
T h e P D -L 1/ P D -1 p at h w a y i s i n v ol v e d i n p eri p h er al t ol er a n c e; t h er ef or e, s u c h t h er a p y m a y 
i n cr e a s e  t h e  ri s k  of  i m m u n e-r el at e d  A E s,  s p e cifi c all y  t h e  i n d u cti o n  or  e n h a n c e m e nt  of  
a ut oi m m u n e  c o n diti o n s.   A E s  wit h  p ot e nti all y  i m m u n e -r el at e d  c a u s e s,  i n cl u di n g I R R, 
i m m u n e-r el at e d
 h e p atiti s,
 p n e u m o niti s,
 c oliti s,
 p a n cr e atiti s,
 di a b et e s
 m ellit u s,
 
h y p ot h yr oi di s m,  h y p ert h yr oi di s m,  a dr e n al  i n s uffi ci e n c y,  h y p o p h y siti s,  G uill ai n - B arr e 
s y n dr o m e,
 m y a st h e ni a
 s y n dr o m e/ m y a st h e ni a
 gr a vi s,
 f a ci al 
p ar e si s,  
m y eliti s , 
m e ni n g o e n c e p h aliti s,  m y o c ar diti s,  p eri c ar di al  di s or d er s ,,  n e p hriti s,  m y o siti s,  a n d  s e v er e  
c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s .  
I n a d diti o n, i m m u n e −m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y or g a n s y st e m a n d l e a d t o 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H).  R ef er t o S e cti o n 4. 4. 3  M a n a g e m e nt of 
S p e cifi c S af et y C o n c er n s wit h At e z oli z u m a b  of t h e pr ot o c ol a n d S e cti o n 6 of t h e 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or a d et ail e d d e s cri pti o n of a nti ci p at e d s af et y ri s k s 
f or at e z oli z u m a b.   
 
A m or e d et ail e d s af et y pr ofil e of at e z oli z u m a b i s pr o vi d e d i n t h e at e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e.  
6. 2  Ri s k s A s s o ci at e d wit h B e v a ci z u m a b  
Cli ni c al e x p eri e n c e wit h b e v a ci z u m a b h a s s h o w n si g nifi c a nt A E s a s s o ci at e d wit h it s u s e. 
P ati e nt s p arti c ul arl y v ul n er a bl e t o si g nifi c a nt A E s, s u c h a s t h o s e wit h r e c e nt p ul m o n ar y 
h e m orr h a g e/ h e m o pt y si s  or  e vi d e n c e  of  i n h erit e d  bl e e di n g  di at h e si s  or  si g nifi c a n t 
c o a g ul o p at h y at ri s k of bl e e di n g, h a v e b e e n e x cl u d e d fr o m t h e st u d y. St u d y p ati e nt s will b e 
a s s e s s e d  b y  pri or  m e di c al  hi st or y,  p h y si c al  e x a mi n ati o n s,  m o nit ori n g  of  vit al  si g n s,  
p erf or m a n c e st at u s e v al u ati o n s, h e m at ol o g y a n d c h e mi str y l a b or at or y t e sti n g, uri n al y s e s 
a n d E C G s.  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n u s e, A E s a n d S A E s will al s o b e cl o s el y m o nit or e d t hr o u g h o ut t h e 
st u d y. All A E s will b e gr a d e d a c c or di n g t h e N CI C T C A E v. 4. 0.  
R ef er t o t h e A v a sti n ® ( b e v a ci z u m a b) I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a m or e d et ail s.  
● H y p ert e n si o n will b e m o nit or e d t hr o u g h r o uti n e e v al u ati o n of bl o o d pr e s s ur e pri or t o 
e a c h b e v a ci z u m a b tr e at m e nt.  O pti m al c o ntr ol of bl o o d pr e s s ur e a c c or di n g t o st a n d ar d 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
p u bli c h e alt h g ui d eli n e s i s r e c o m m e n d e d f or p ati e nt s o n tr e at m e nt wit h or wit h o ut 
b e v a ci z u m a b.  
● Pr ot ei n uri a will b e m o nit or e d b y uri n e pr ot ei n: cr e ati ni n e ( U P C) r ati o or di p sti c k at l e a st 
e v er y 6 w e e k s.  
● If  p ati e nt s  o n  tr e at m e nt  wit h  b e v a ci z u m a b  r e q uir e  el e cti v e  m aj or  s ur g er y,  it  i s  
r e c o m m e n d e d t h at b e v a ci z u m a b b e h el d f or 4-8 w e e k s pri or t o t h e s ur gi c al pr o c e d ur e. 
P ati e nt s u n d er g oi n g a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e s h o ul d n ot b e gi n/r e st art b e v a ci z u m a b 
u ntil 4 w e e k s aft er t h at pr o c e d ur e (i n t h e c a s e of hi g h ri s k pr o c e d ur e s s u c h a s li v er 
r e s e cti o n, t h or a c ot o m y, or n e ur o s ur g er y, it i s r e c o m m e n d e d t h at c h e m ot h er a p y b e 
r e st art e d n o e arli er t h a n 6 w e e k s a n d b e v a ci z u m a b n o e arli er t h a n 8 w e e k s aft er 
s ur g er y). 
6. 3  S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s  
 A d v er s e E v e nt s  
A n A E i s a n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al m e di ci n al 
pr o d u ct (I M P) or ot h er pr ot o c ol -i m p o s e d i nt er v e nti o n, r e g ar dl e s s of attri b uti o n. 
T hi s i n cl u d e s t h e f oll o wi n g:  
•  
A E s  n ot  pr e vi o u sl y  o b s er v e d  i n  t h e  s u bj e ct  t h at  e m er g e  d uri n g  t h e  pr ot o c ol -
s p e cifi e d A E r e p orti n g p eri o d, i n cl u di n g si g n s or s y m pt o m s a s s o ci at e d wit h r e n al 
c ell c ar ci n o m a t h at w er e n ot pr e s e nt pri or t o t h e A E r e p orti n g p eri o d  
•  
C o m pli c ati o n s  t h at  o c c ur  a s  a  r e s ult  of  pr ot o c ol -m a n d at e d  i nt er v e nti o n s  ( e. g.,  
i n v a si v e pr o c e d ur e s s u c h a s c ar di a c c at h et eri z ati o n s) 
•  
If a p pli c a bl e, A E s t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt a s s o ci at e d wit h 
m e di c ati o n w a s h o ut, n o tr e at m e nt r u n -i n, or ot h er pr ot o c ol-m a n d at e d i nt er v e nti o n  
•  
Pr e- e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s ( ot h er t h a n t h e c o n diti o n b ei n g st u di e d) j u d g e d b y 
t h e i n v e sti g at or t o h a v e w or s e n e d i n s e v erit y or fr e q u e n c y or c h a n g e d i n c h ar a ct er 
d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d A E r e p orti n g p eri o d  
 Attri b uti o n  
Attri b uti o n i s t h e d et er mi n ati o n of w h et h er a n a d v er s e e v e nt i s r el at e d t o t h e st u d y dr u g or 
a  m e di c al  tr e at m e nt or pr o c e d ur e.  T h e c at e g ori e s of attri b uti o n ar e: 
D efi nit e:  T h e a d v er s e e v e nt i s cl e arl y r el at e d t o t h e st u d y dr u g/ pr o c e d ur e/tr e at m e nt.  
Pr o b a bl e:  T h e a d v er s e e v e nt i s li k el y r el at e d t o t h e st u d y dr u g/ pr o c e d ur e/tr e at m e nt.  
P o s si bl e:  T h e a d v er s e e v e nt m a y b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g/ pr o c e d ur e/tr e at m e nt.  
U nli k el y:  T h e a d v er s e e v e nt i s d o u btf ull y r el at e d t o t h e st u d y dr u g/ pr o c e d ur e/tr e at m e nt.  
U nr el at e d:  T h e a d v er s e e v e nt i s cl e arl y N O T r el at e d t o t h e st u d y 
dr u g/ pr o c e d ur e/tr e at m e nt.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
 U n a nti ci p at e d Pr o bl e m ( U P)  
A n y i n ci d e nt, e x p eri e n c e, or o ut c o m e t h at m e et s all of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
1.  u n e x p e ct e d  (i n  t er m s  of  n at ur e,  s e v erit y,  or  fr e q u e n c y)  gi v e n  ( a)  t h e  r e s e ar c h  
pr o c e d ur e s  ar e  d e s cri b e d  i n  t h e  pr ot o c ol -r el at e d  d o c u m e nt s,  s u c h  a s  t h e  I R B-
a p pr o v e d  r e s e ar c h  pr ot o c ol  a n d  i nf or m e d  c o n s e nt  d o c u m e nt;  a n d  ( b)  t h e  
c h ar a ct eri sti c s of t h e s u bj e ct p o p ul ati o n b ei n g st u d y;  
2.  r el at e d or p o s si bl y r el at e d t o p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h; a n d  
3.  s u g g e st s t h at t h e r e s e ar c h pl a c e s s u bj e ct s or ot h er s at a gr e at er ri s k of h ar m (i n cl u di n g 
p h y si c al, p s y c h ol o gi c al, e c o n o mi c, or s o ci al h ar m) r el at e d t o t h e r e s e ar c h t h a n w a s 
pr e vi o u sl y k n o w n or r e c o g ni z e d.  
O nl y a s m all s u b s et of a d v er s e e v e nt s o c c urri n g i n h u m a n s u bj e ct s p arti ci p ati n g i n r e s e ar c h 
will m e et t h e s e t hr e e crit eri a f or a n u n a nti ci p at e d pr o bl e m. F urt h er m or e, t h er e ar e ot h er 
t y p e s of i n ci d e nt s, e x p eri e n c e s, a n d o ut c o m e s t h at o c c ur d uri n g t h e c o n d u ct of h u m a n 
s u bj e ct s r e s e ar c h t h at r e pr e s e nt u n a nti ci p at e d pr o bl e m s b ut ar e n ot c o n si d er e d a d v er s e 
e v e nt s.  F or  e x a m pl e,  s o m e  u n a nti ci p at e d  pr o bl e m s  i n v ol v e  s o ci al  or  e c o n o mi c  h ar m  
i n st e a d of t h e p h y si c al or p s y c h ol o gi c al h ar m a s s o ci at e d wit h a d v er s e e v e nt s. I n ot h er 
c a s e s, u n a nti ci p at e d pr o bl e m s pl a c e s u bj e ct s or ot h er s at i n cr e a s e d ri s k of h ar m, b ut n o 
h ar m o c c ur s  
 S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
A n A E s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n S A E if t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et:  
•  
It r e s ult s i n d e at h (i. e., t h e A E a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h) 
•  
It i s lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e A E, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e p ati e nt 
at i m m e di at e ri s k of d e at h.  It d o e s n ot i n cl u d e a n A E t h at, h a d it o c c urr e d i n a 
m or e s e v er e f or m, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.)  
•  
It r e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n 
•  
It r e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e A E r e s ult s i n 
s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt’ s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e f u n cti o n s)  
•  
It r e s ult s i n a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er 
e x p o s e d t o t h e I M P  
•  
It i s c o n si d er e d a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt b y t h e i n v e sti g at or b a s e d o n m e di c al 
j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al 
i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s li st e d a b o v e) 
 M et h o d s a n d Ti mi n g f or A s s e s si n g a n d R e c or di n g S af et y V ari a bl e s  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all A E s a n d S A E s t h at ar e o b s er v e d or 
r e p ort e d  d uri n g  t h e  st u d y  ar e  c oll e ct e d  a n d  r e p ort e d  t o  t h e  U. S.  F o o d  a n d  Dr u g  
A d mi ni str ati o n  ( F D A),  a p pr o pri at e  I n stit uti o n al  R e vi e w  B o ar d s  (I R B s),  S y n d a x,  a n d  
G e n e nt e c h, I n c., i n a c c or d a n c e wit h C F R 3 1 2. 3 2 (I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g [I N D] S af et y 
R e p ort s).  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
 A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  
T h e st u d y p eri o d d uri n g w hi c h all A E s a n d S A E s m u st b e r e p ort e d b e gi n s aft er i nf or m e d 
c o n s e nt i s o bt ai n e d a n d i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d e n d s 9 0 d a y s f oll o wi n g t h e l a st 
a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt or st u d y di s c o nti n u ati o n/t er mi n ati o n, w hi c h e v er i s e arli er.  
Aft er t hi s p eri o d, i n v e sti g at or s s h o ul d o nl y r e p ort S A E s t h at ar e attri b ut e d t o pri or st u d y 
tr e at m e nt. 
 A s s e s s m e nt of A d v er s e E v e nt s  
All A E s a n d S A E s, w h et h er v ol u nt e er e d b y t h e p ati e nt, di s c o v er e d b y st u d y p er s o n n el 
d uri n g  q u e sti o ni n g,  or  d et e ct e d  t hr o u g h  p h y si c al  e x a mi n ati o n,  l a b or at or y  t e st,  or  ot h er  
m e a n s, will b e r e p ort e d a p pr o pri at el y.  E a c h r e p ort e d A E or S A E will b e d e s cri b e d b y  it s 
d ur ati o n (i. e., st art a n d e n d d at e s), r e g ul at or y s eri o u s n e s s crit eri a if a p pli c a bl e, s u s p e ct e d 
r el ati o n s hi p  t o  at e z oli z u m a b,  b e v a ci z u m a b  or  e nti n o st at  ( s e e  f oll o wi n g  g ui d a n c e),  a n d  
a cti o n s t a k e n.  
T o e n s ur e c o n si st e n c y of A E a n d S A E c a u s alit y a s s e s s m e nt s, i n v e sti g at or s s h o ul d a p pl y 
t h e f oll o wi n g g e n er al g ui d eli n e: 
     Y e s ( d efi niti v e, pr o b a bl e, p o s si bl e, u nli k el y) 
- T h er e i s a pl a u si bl e t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e o n s et of t h e A E a n d a d mi ni str ati o n of 
at e z oli z u m a b, b e v a ci z u m a b or e nti n o st at, a n d t h e A E c a n n ot b e r e a dil y e x pl ai n e d b y 
t h e p ati e nt’ s cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt t h er a pi e s; a n d/ or t h e 
A E f oll o w s a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o at e z oli z u m a b, b e v a ci z u m a b or e nti n o st at 
;  a n d/ or  t h e  A E  a b at e s  or  r e s ol v e s  u p o n  di s c o nti n u ati o n  of  at e z oli z u m a b,  
b e v a ci z u m a b or e nti n o st at  or d o s e r e d u cti o n a n d, if a p pli c a bl e, r e a p p e ar s u p o n r e -
c h all e n g e.  
N o  ( u nr el at e d) 
- E vi d e n c e e xi st s t h at t h e A E h a s a n eti ol o g y ot h er t h a n at e z oli z u m a b, b e v a ci z u m a b or 
e nti n o st at  ( e. g.,  pr e -e xi sti n g  m e di c al  c o n diti o n,  u n d erl yi n g  di s e a s e,  i nt er c urr e nt  
ill n e s s,  or  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n);  a n d/ or  t h e  A E  h a s  n o  pl a u si bl e  t e m p or al  
r el ati o n s hi p t o at e z oli z u m a b, b e v a ci z u m a b or e nti n o st at a d mi ni str ati o n ( e. g., c a n c er 
di a g n o s e d 2 d a y s aft er fir st d o s e of st u d y dr u g).  
 
E x p e ct e d A E s ar e t h o s e A E s t h at ar e li st e d or c h ar a ct eri z e d i n t h e P a c k a g e I n s ert ( PI) or 
c urr e nt I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  
U n e x p e ct e d A E s ar e t h o s e n ot li st e d i n t h e PI or c urr e nt I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e or n ot 
i d e ntifi e d.  T hi s i n cl u d e s A E s f or w hi c h t h e s p e cifi cit y or s e v erit y i s n ot c o n si st e nt wit h t h e 
d e s cri pti o n i n t h e PI or I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  F or e x a m pl e, u n d er t hi s d efi niti o n, h e p ati c 
n e cr o si s w o ul d b e u n e x p e ct e d if t h e PI or I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e o nl y r ef err e d t o el e v at e d 
h e p ati c e n z y m e s or h e p atiti s.  
F or p ati e nt s r e c ei vi n g c o m bi n ati o n t h er a p y, c a u s alit y will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y f or e a c h 
pr ot o c ol -m a n d at e d t h er a p y.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
6. 4  Pr o c e d ur e s f or Eli citi n g, R e c or di n g, a n d R e p orti n g A d v er s e E v e nt s  
 Eli citi n g A d v er s e E v e nt s  
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y f or eli citi n g A E s at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s s h o ul d b e 
a d o pt e d.  E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e q u e sti o n s i n cl u d e:  
•  
“ H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c al vi sit ?” 
•  
“ H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?”  
 
 S p e cifi c I n str u cti o n s f or R e p orti n g A d v er s e E v e nt s  
I n v e sti g at or s  s h o ul d  u s e  c orr e ct  m e di c al  t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s  w h e n  r e p orti n g  A E s  or  
S A E s.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.  
 Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  
If k n o w n at t h e ti m e of r e p orti n g, a di a g n o si s s h o ul d b e r e p ort e d r at h er t h a n i n di vi d u al 
si g n s  a n d  s y m pt o m s  ( e. g.,  r e c or d  o nl y  li v er  f ail ur e  or  h e p atiti s  r at h er  t h a n  j a u n di c e,  
a st eri xi s,  a n d  el e v at e d  tr a n s a mi n a s e s).   H o w e v er,  if  a  c o n st ell ati o n  of  si g n s  a n d/ or 
s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e at t h e 
ti m e of r e p orti n g, it i s a c c e pt a bl e t o r e p ort t h e i nf or m ati o n t h at i s c urr e ntl y a v ail a bl e.  If a 
di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, it s h o ul d b e r e p ort e d a s f oll o w -u p i nf or m ati o n.  
 D e at h s  
All  d e at h s  t h at  o c c ur  d uri n g  t h e  pr ot o c ol -s p e cifi e d  A E  r e p orti n g  p eri o d  ( s e e  
S e cti o n  6. 3. 6), r e g ar dl e s s of attri b uti o n, will b e r e p ort e d t o t h e a p pr o pri at e p arti e s.  W h e n 
r e c or di n g a d e at h, t h e e v e nt or c o n diti o n t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o utc o m e 
s h o ul d b e r e p ort e d a s t h e si n gl e m e di c al c o n c e pt.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d 
c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of r e p orti n g, r e p ort “ U n e x pl ai n e d D e at h.”  D e at h s t h at 
o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( s e e S e cti o n  6. 3. 6 ) 
t h at ar e attri b ut e d b y t h e i n v e sti g at or s ol el y t o pr o gr e s si o n of di s e a s e s h o ul d b e r e c or d e d 
o nl y i n t h e st u d y C R F.  
 Pr e -e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  
A pr e -e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e st art of t h e st u d y.  S u c h 
c o n diti o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s m e di c al a n d s ur gi c al hi st or y.  A pr e -e xi sti n g m e di c al 
c o n diti o n s h o ul d b e r e -a s s e s s e d t hr o u g h o ut t h e tri al a n d r e p ort e d a s a n A E or S A E o nl y 
if t h e fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  W h e n 
r e p orti n g s u c h e v e nt s, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt t h at t h e pr e-e xi sti n g c o n diti o n 
h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s ( e. g., “ m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s”).  
 H o s pit ali z ati o n s f or M e di c al or S ur gi c al Pr o c e d ur e s  
A n y A E t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
a n d r e p ort e d a s a n S A E.  If a p ati e nt i s h o s pit ali z e d t o u n d er g o a m e di c al or s ur gi c al 
pr o c e d ur e a s a r e s ult of a n A E, t h e e v e nt r e s p o n si bl e f or t h e pr o c e d ur e, n ot t h e  pr o c e d ur e 
it s elf, s h o ul d b e r e p ort e d a s t h e S A E.  F or e x a m pl e, if a p ati e nt i s h o s pit ali z e d t o u n d er g o 
c or o n ar y b y p a s s s ur g er y, r e c or d t h e h e art c o n diti o n t h at n e c e s sit at e d t h e b y p a s s a s t h e 
S A E. 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
H o s pit ali z ati o n s f or t h e f oll o wi n g r e a s o n s d o n ot r e q uir e r e p orti n g:  
•  
H o s pit ali z ati o n  or  pr ol o n g e d  h o s pit ali z ati o n  f or  di a g n o sti c  or  el e cti v e  s ur gi c al  
pr o c e d ur e s f or pr e -e xi sti n g c o n diti o n s,  
•  
H o s pit ali z ati o n
 or
 pr ol o n g e d
 h o s pit ali z ati o n
 r e q uir e d
 t o
 all o w
 effi c a c y
 
m e a s ur e m e nt f or t h e st u d y, or  
•  
H o s pit ali z ati o n  or  pr ol o n g e d  h o s pit ali z ati o n f or s c h e d ul e d t h er a p y  of  t h e  t ar g et  
di s e a s e of t h e st u d y.  
 A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  
T h e  a d v er s e  e v e nt  s e v erit y  gr a di n g  s c al e  f or  t h e  N CI  C T C A E  v er si o n  4 . 0  ( S e e  
A P P E N DI X 3) will b e u s e d f or a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y. B el o w T a bl e s h o ul d b e 
u s e d f or a s s e s si n g s e v erit y f or a d v er s e e v e nt s t h at ar e n ot s p e cifi c all y li st e d i n t h e N CI 
C T C A E.  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot S p e cifi c all y Li st e d i n N CI 
C T C A E  
Gr a d e  
S e v erit y  
1 
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c 
o b s er v ati o n s o nl y; or i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d  
2 
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or 
li miti n g a g e-a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g a  
3 
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; 
or li miti n g  s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g  b, c  
4 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d d 
5 
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt d  
N CI C T C A E =  N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s. 
N ot e:  B a s e d o n t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI C T C A E ( v 4 . 0), w hi c h c a n b e f o u n d at:  
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m  
a.  
I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or cl ot h e s, u si n g t h e 
t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c. 
b.  
E x a m pl e s of s elf- c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, f e e di n g o n e s elf, 
u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p ati e nt s w h o ar e n ot b e dri d d e n. 
c.   
If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt  
d.  
Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s  
 
 Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t o i m m e di at el y i nf or m t h e 
i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y dr u g.  A r e p ort s h o ul d b e c o m pl et e d b y t h e i n v e sti g at or i m m e di at el y  (i. e., 
n o  m or e  t h a n  2 4  h o ur s  aft er  l e ar ni n g  of  t h e  pr e g n a n c y)  a n d  s u b mitt e d  vi a  f a x  t o  
G e n e nt e c h a n d S y n d a x Dr u g S af et y. T h e i n v e sti g at or s h o ul d di s c o nti n u e st u d y dr u g a n d 
c o u n s el t h e p ati e nt, di s c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s  o n t h e 
f et u s.  M o nit ori n g of t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.  F oll o w-
u p  t o  o bt ai n  t h e  o ut c o m e  of  t h e  pr e g n a n c y  s h o ul d  al s o  o c c ur.  A b orti o n,  w h et h er  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
a c ci d e nt al,  t h er a p e uti c,  or  s p o nt a n e o u s,  s h o ul d  al w a y s  b e  cl a s sifi e d  a s  s eri o u s,  a n d  
e x p e diti o u sl y r e p ort e d a s a n S A E. Si mil arl y, a n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d 
b or n t o a f e m al e s u bj e ct e x p o s e d t o at e z oli z u m a b, b e v a ci z u m a b or e nti n o st at s h o ul d b e 
r e p ort e d a s a n S A E. 
 Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s  
M al e p ati e nt s will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I C F t o i m m e di at el y i nf or m t h e i n v e sti g at or if 
t h eir p art n er b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 6 m o nt h s  aft er t h e l a st d o s e of 
st u d y dr u g.  M al e p ati e nt s w h o r e c ei v e d st u d y tr e at m e nt s h o ul d n ot att e m pt t o f at h er a 
c hil d u ntil e n d of st u d y.  A r e p ort s h o ul d b e c o m pl et e d b y t h e i n v e sti g at or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y) a n d f a x e d t o G e n e nt e c h a n d 
S y n d a x Dr u g S af et y.  Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort d et ail s of t h e c o ur s e 
a n d o ut c o m e of a n y pr e g n a n c y i n t h e p art n er of a m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y dr u g.  
O n c e  t h e  a ut h ori z ati o n  h a s  b e e n  si g n e d,  t h e  i n v e sti g at or  will  u p d at e  t h e  Pr e g n a n c y  
R e p ort C R F wit h a d diti o n al i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y.  A n 
i n v e sti g at or w h o i s c o nt a ct e d b y t h e m al e p ati e nt or hi s pr e g n a nt p art n er m a y pr o vi d e 
i nf or m ati o n o n t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s, t o s u p p ort 
a n i nf or m e d d e ci si o n i n c o o p er ati o n wit h t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d/ or o b st etri ci a n.  
M E D W A T C H 3 5 0 0 A R E P O R TI N G G UI D E LI N E S  
I n  a d diti o n  t o  c o m pl eti n g  a p pr o pri at e  p ati e nt  d e m o gr a p hi c  ( S e cti o n  A)  a n d  s u s p e ct  
m e di c ati o n  i nf or m ati o n  ( S e cti o n s  C  &  D),  t h e  r e p ort  s h o ul d  i n cl u d e  t h e  f oll o wi n g  
i nf or m ati o n wit hi n t h e E v e nt D e s cri pti o n ( S e cti o n B. 5) of t h e M e d W at c h 3 5 0 0 A f or m: 
• Pr ot o c ol n u m b er a n d titl e d e s cri pti o n  
• D e s cri pti o n of e v e nt, s e v erit y, tr e at m e nt, a n d o ut c o m e if k n o w n  
• S u p p orti v e l a b or at or y r e s ult s a n d di a g n o sti c s ( S e cti o n B. 6)  
• I n v e sti g at or’ s  a s s e s s m e nt  of  t h e  r el ati o n s hi p  of  t h e  a d v er s e  e v e nt  t o  e a c h  
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct a n d s u s p e ct m e di c ati o n 
 
F oll o w -U p I nf or m ati o n  
A d diti o n al  i nf or m ati o n  m a y  b e  a d d e d  t o  a  pr e vi o u sl y  s u b mitt e d  r e p ort  b y  a n y  of  t h e  
f oll o wi n g m et h o d s: 
• A d di n g t o t h e ori gi n al M e d W at c h 3 5 0 0 A r e p ort a n d s u b mitti n g it a s f oll o w -u p  
• A d di n g  s u p pl e m e nt al  s u m m ar y  i nf or m ati o n  a n d  s u b mitti n g  it  a s  f oll o w -u p  wit h  t h e  
ori gi n al M e d W at c h 3 5 0 0 A f or m  
• S u m m ari zi n g n e w i nf or m ati o n a n d f a xi n g it wit h a c o v er l ett er i n cl u di n g p ati e nt i d e ntifi er s 
(i. e., D. O. B., i niti al s, p ati e nt n u m b er), pr ot o c ol d e s cri pti o n a n d n u m b er, if a s si g n e d, bri ef 
a d v er s e e v e nt d e s cri pti o n, a n d n ot ati o n t h at a d diti o n al or f oll o w -u p  i nf or m ati o n i s b ei n g 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
s u b mitt e d ( T h e p ati e nt i d e ntifi er s ar e i m p ort a nt s o t h at t h e n e w i nf or m ati o n i s a d d e d t o 
t h e c orr e ct i niti al r e p ort) 
 
M e d W at c h 3 5 0 0 A ( M a n d at or y R e p orti n g) f or m i s a v ail a bl e at  
htt p s:// w w w.f d a. g o v/ m e di a/ 6 9 8 7 6/ d o w nl o a d  
 P o st -St u d y A d v er s e E v e nt s  
T h e  i n v e sti g at or  s h o ul d  e x p e diti o u sl y  r e p ort  a n y  S A E  o c c urri n g  aft er  a  p ati e nt  h a s  
c o m pl et e d or di s c o nti n u e d st u d y p arti ci p ati o n if attri b ut e d t o pri or at e z oli z u m a b a n d / or  
b e v a ci z u m a b e x p o s ur e.  If t h e i n v e sti g at or s h o ul d b e c o m e a w ar e of t h e d e v el o p m e nt of 
c a n c er or a c o n g e nit al a n o m al y i n a s u b s e q u e ntl y c o n c ei v e d off s pri n g of a f e m al e p ati e nt 
w h o  p arti ci p at e d  i n  t h e  st u d y,  t hi s  s h o ul d  b e  r e p ort e d  a s  a n  S A E  a d e q u at el y  t h e  
c o or di n ati n g c e nt er w h o will t h e n a d e q u at el y r e p ort t o G e n e nt e c h dr u g s af et y d uri n g 
f oll o w-u p p eri o d.  
 S af et y R e c o n cili ati o n/ C a s e Tr a n s mi s si o n V erifi c ati o n of Si n gl e C a s e 
R e p ort s  
T h e s p o n s or -i n v e sti g at or a gr e e s t o c o n d u ct t h e C a s e Tr a n s mi s si o n v erifi c ati o n t o e n s ur e 
t h at all si n gl e c a s e r e p ort s h a v e b e e n a d e q u at el y r e c ei v e d b y G e n e nt e c h vi a s p o n s or-
i n v e sti g at or e m aili n g G e n e nt e c h a Q u art erl y li n e-li sti n g d o c u m e nti n g si n gl e c a s e r e p ort s 
s e nt b y s p o n s or -i n v e sti g at or  t o G e n e nt e c h a n d S y n d a x i n t h e pr e c e di n g ti m e p eri o d.  
 
T h e p eri o di c li n e -li sti n g will b e e x c h a n g e d wit hi n s e v e n ( 7) c al e n d ar d a y s of t h e e n d of 
e a c h q u art er. C o nfir m ati o n of r e c ei pt s h o ul d b e r e c ei v e d wit hi n t h e ti m e p eri o d m ut u all y 
a gr e e d u p o n.  
                    
If  di s cr e p a n ci e s  ar e  i d e ntifi e d,  t h e  S p o n s or-I n v e sti g at or,  G e n e nt e c h  a n d  S y n d a x  will  
c o o p er at e i n r e s ol vi n g t h e di s cr e p a n ci e s. T h e r e s p o n si bl e i n di vi d u al s f or e a c h p art y s h all 
h a n dl e t h e m att er o n a c a s e -b y -c a s e b a si s u ntil s ati sf a ct or y r e s ol uti o n.  T h e s p o n s or -
i n v e sti g at or  s h all  r e c ei v e  r e c o n cili ati o n  g ui d a n c e  d o c u m e nt s  wit hi n  t h e  ‘ A cti v ati o n  
P a c k a g e’.  
 
F oll o wi n g  C a s e  Tr a n s mi s si o n  V erifi c ati o n,  si n gl e  c a s e  r e p ort s  w hi c h  h a v e  n ot  b e e n 
r e c ei v e d b y G e n e nt e c h s h all b e f or w ar d e d b y s p o n s or-i n v e sti g at or t o G e n e nt e c h wit hi n 
fi v e ( 5) c al e n d ar d a y s fr o m r e q u e st b y G e n e nt e c h. 
 
At t h e e n d of t h e st u d y, a fi n al c u m ul ati v e C a s e Tr a n s mi s si o n V erifi c ati o n r e p ort will b e 
s e nt t o G e n e nt e c h.  
 A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( A E SI s) ar e a s u b s et of E v e nt s t o M o nit or ( Et M s) of 
s ci e ntifi c a n d m e di c al c o n c er n s p e cifi c t o t h e pr o d u ct, f or w hi c h o n g oi n g m o nit ori n g a n d 
r a pi d c o m m u ni c ati o n b y t h e I n v e sti g at or t o t h e S p o n s or-I n v e sti g at or i s r e q uir e d. S u c h a n 
e v e nt  mi g ht  r e q uir e  f urt h er  i n v e sti g ati o n  i n  or d er  t o  c h ar a ct eri z e  a n d  u n d er st a n d  it.  
D e p e n di n g  o n  t h e  n at ur e  of  t h e  e v e nt,  r a pi d  c o m m u ni c ati o n  b y  t h e  tri al  S p o n s or -
I n v e sti g at or t o ot h er p arti e s ( e. g., R e g ul at or y A ut h oriti e s) m a y al s o b e w arr a nt e d. 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
 
N o n  Dr u g  S p e cifi c  A d v er s e  e v e nt s  of  s p e ci al  i nt er e st  f or  t hi s  st u d y  i n cl u d e  t h e  
f oll o wi n g: 
•  
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T 
i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y 
H y’ s l a w:  
•  
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T >  3 x U L N i n c o m bi n ati o n wit h t ot al bilir u bi n 
>  2 x U L N  
•  
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T >  3 x U L N i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al j a u n di c e  
•  
D at a r el at e d t o a S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y 
tr e at m e nt ( S TI A M P), a s d efi n e d b el o w: 
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g tr a n s mi s si bl e 
s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n -p at h o g e ni c, i s c o n si d er e d a n i nf e cti o u s 
a g e nt. A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or 
l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n i nf e cti o n i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  
T hi s t er m a p pli e s o nl y w h e n a c o nt a mi n ati o n of st u d y tr e at m e nt i s s u s p e ct e d  
T h e A E s li st e d i n S e cti o n  4. 4. 3. 2. 1 4  ar e c o n si d er e d of s p e ci al i nt er e st f or at e z oli z u m a b  
a n d m u st b e r e p ort e d t o t h e G e n e nt e c h Dr u g S af et y e x p e diti o u sl y ( s e e S e cti o n  7. 1 . 2. 1 
f or r e p orti n g i n str u cti o n s), irr e s p e cti v e of r e g ul at or y s eri o u s n e s s crit eri a.   
T h e A E s li st e d i n S e cti o n 4. 4. 3. 3 . 1 3 ar e c o n si d er e d of s p e ci al i nt er e st f or b e v a ci z u m a b  
a n d m u st b e r e p ort e d t o t h e G e n e nt e c h Dr u g S af et y e x p e diti o u sl y ( s e e S e cti o n 7. 1 . 2. 1 
f or r e p orti n g i n str u cti o n s), irr e s p e cti v e of r e g ul at or y s eri o u s n e s s crit eri a:  
 
T h e s e e v e nt s m a y or m a y n ot b e S A E s a n d t h e y m a y or m a y n ot b e c o n si d er e d r el at e d 
t o st u d y m e di c ati o n. R e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p or s e v erit y, t h e s e e v e nt s will b e r e c or d e d 
if t h e y st art fr o m t h e ti m e of t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt u ntil 9 0 d a y s aft er t h e l a st 
st u d y tr e at m e nt. A E SI s will b e f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n.  
7. 0  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g  
7. 1  P arti ci p ati n g Sit e R e p orti n g R e s p o n si biliti e s  
 R e p orti n g S A E’ s a n d Pr e g n a n c y t o t h e C o or di n ati n g C e nt er (I U Si m o n   
C o m pr e h e n si v e  C a n c er C e nt er)  
A n y s eri o u s a d v er s e e v e nt, u n a nti ci p at e d pr o bl e m, e v e nt of cli ni c al i nt er e st o c c urri n g fr o m 
t h e  fir st  d o s e  of  i n v e sti g ati o n al  pr o d u ct  t o  wit hi n  9 0  d a y s  fr o m  t h e  l a st  d o s e  of  
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct m u st b e r e p ort e d t o t h e I U Si m o n C o m pr e h e n si v e C a n c er C e nt er 
wit hi n 1 b u si n e s s d a y  of n otifi c ati o n or di s c o v er y of t h e i n ci d e nt, u si n g t h e I U S C C C S A E 
f or m. A n y r e p ort s of pr e g n a n c y fr o m t h e fir st d o s e of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct t o wit hi n 6 
m o nt h s or pr e g n a n c y fr o m t h e l a st d o s e of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct m u st al s o b e r e p ort e d 
t o t h e I U Si m o n C o m pr e h e n si v e  C a n c er C e nt er wit hi n 1 b u si n e s s d a y  of n otifi c ati o n or 
di s c o v er y. T hi s f or m m u st b e a c c o m p a ni e d b y a c o v er l ett er w hi c h: i d e ntifi e s t h e e v e nt, i s 
si g n e d b y t h e l o c al pri n ci p al i n v e sti g at or or tr e ati n g p h y si ci a n, i n cl u d e s t h e a p pli c a bl e st u d y 
n u m b er a n d titl e, a n d c o nt ai n s t h e f oll o wi n g (r ef er t o S P M f or c o v er l ett er):  
- 
S it e a s s e s s m e nt of t h e e v e nt attri b uti o n t o i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt or st u d y pr o c e d ur e 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
- 
Sit e a s s e s s m e nt of e v e nt e x p e ct e d n e s s ( e x p e ct e d v s. u n e x p e ct e d)  
- 
A s s e s s m e nt of w h et h er or n ot t h e r e s e ar c h pl a c e s s u bj e ct s at a gr e at er ri s k of h ar m 
t h a n w a s pr e vi o u sl y k n o w n or r e c o g ni z e d 
- 
A s s e s s m e nt of t h e e v e nt’ s eff e ct o n t h e ri s k t o b e n efit r ati o  
- 
St at e m e nt a s t o w h et h er t h e i nf or m e d c o n s e nt st at e m e nt s h o ul d r efl e ct c h a n g e s i n t h e 
p ot e nti al ri s k s i n v ol v e d  
- 
St at e m e nt a s t o w h et h er t h e e v e nt h a s b e e n r e p ort e d pr e vi o u sl y, a n d if s o, w h et h er 
t h e fr e q u e n c y i s c o n si d er e d u n u s u all y hi g h 
S e n d t o: I U S C C Cli ni c al Tri al s Offi c e  
A T T N: M ulti c e nt er c o or di n at or/ I U S C C -0 5 7 4  
E- m ail: I U S C C S A E @i u. e d u 
B a c k u p F a x: ( 3 1 7) 9 4 4 -3 6 0 1  
 
All S A E s m u st al s o b e e nt er e d i nt o O n C or e f or m o nt hl y r e vi e w b y t h e D S M C C o or di n at or. 
T h e M ulti c e nt er N et w or k A s s o ci at e A d mi ni str at or, or d e si g n e e, will di stri b ut e all r e p ort s 
m e eti n g  e x p e dit e d  r e p orti n g  crit eri a  t o  all  p arti ci p ati n g sit e s,  t h e  F D A,  G e n e nt e c h  a n d  
S y n d a x. C o pi e s of all s eri o u s a d v er s e e v e nt r e p ort s will b e k e pt o n fil e i n t h e I U Si m o n  
C o m pr e h e n si v e  C a n c er C e nt er Cli ni c al Tri al s Offi c e.  
 R e p orti n g t o t h e I R B  
E a c h p arti ci p ati n g sit e will r e p ort S A E s, pr e g n a n ci e s, a n d u n a nti ci p at e d pr o bl e m s t o t h eir 
I R B p er l o c al a n d i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o or di n ati n g C e nt er R e p orti n g R e s p o n si biliti e s  
T h e s p o n s or -i n v e sti g at or will b e r e s p o n si bl e f or c oll e cti n g all pr ot o c ol-d efi n e d A d v er s e 
E v e nt s  ( A E s) / S eri o u s  A d v er s e E v e nt s   ( S A E s), A E s  of  S p e ci al  I nt er e st ( A E SI s), Pr o d u ct  
C o m pl ai nt s  ( wit h or  wit h o ut  a n  A E) a n d S p e ci al Sit u ati o n R e p ort s (i n cl u di n g pr e g n a n c y 
r e p ort s) ori gi n ati n g fr o m t h e St u d y f or t h e Pr o d u ct.   
S p o n s or -I n v e sti g at or s m u st r e p ort all A d v er s e E v e nt s/ S eri o u s A d v er s e e v e nt s ( S A E s), 
A E s of S p e ci al I nt er e st ( A E SI s) , Pr o d u ct  C o m pl ai nt s  ( wit h or  wit h o ut  a n  A E) a n d S p e ci al 
Sit u ati o n  R e p ort s  (i n cl u di n g  pr e g n a n c y  r e p ort s)  m u st  b e  r e p ort e d  t o  G e n e nt e c h  a n d  
S y n d a x wit hi n t h e ti m eli n e s d e s cri b e d b el o w u si n g t h e I U S C C C S A E f or m. T h e c o m pl et e d 
S A E / c a s e r e p ort s h o ul d b e s e nt i m m e di at el y u p o n c o m pl eti o n t o: 
 
All pr ot o c ol -d efi n e d A E s, S A E s, A E SI s, S p e ci al Sit u ati o n R e p ort s (i n cl u di n g pr e g n a n c y 
r e p ort s) a n d Pr o d u ct C o m pl ai nt s wit h  a n A E s h o ul d b e s e nt t o:  
 
● G e n e nt e c h Dr u g S af et y at E m ail  u s d s _ a er e p orti n g -d @ g e n e. c o m  or  F a x ( 6 5 0) 2 3 8-
6 0 6 7   
● S y n d a x at E m ail S y n d a x S A E R e p orti n g @ s y n d a x. c o m  or  F a x ( 7 8 1) 4 1 9-1 4 2 0  
All Pr o d u ct C o m pl ai nt s wit h o ut a n A E s h o ul d b e r e p ort e d t o: 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
P C H otli n e N u m b er: ( 8 0 0) 3 3 4 -0 2 9 0 ( M -F: 5 a m t o 5 p m P S T)   
 
T h e i niti al r e p ort m u st b e a s c o m pl et e a s p o s si bl e, i n cl u di n g d et ail s of t h e c urr e nt ill n e s s 
a n d ( s eri o u s) a d v er s e e v e nt, a n d a n a s s e s s m e nt of t h e c a u s al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e 
e v e nt a n d t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct( s). I nf or m ati o n n ot a v ail a bl e at t h e ti m e of t h e i niti al 
r e p ort ( e. g., a n e n d d at e of t h e a d v er s e e v e nt or l a b or at or y v al u e s r e c ei v e d aft er t h e 
r e p ort) m u st b e d o c u m e nt e d o n a f oll o w-u p r e p ort a s s o o n a s t h at i nf or m ati o n b e c o m e s 
a v ail a bl e  a n d/ or  u p o n  r e q u e st.  A  fi n al  r e p ort  t o  d o c u m e nt  r e s ol uti o n  of  t h e  S A E  i s  
r e q uir e d. S e e S e cti o n 7. 1. 2. 2 a n d 7. 1. 2. 3 b el o w f or m or e d et ail s r e g ar di n g i niti al, f oll o w-
u p a n d fi n al r e p ort s.  
S A E r e p ort s a n d A E s of S p e ci al I nt er e st ( G e n e nt e c h o nl y, S e cti o n 6. 4. 2. 1 0 ), w h et h er 
r el at e d or u nr el at e d t o t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct( s), will b e tr a n s mitt e d t o G e n e nt e c h 
a n d S y n d a x wit hi n o n e ( 1) b u si n e s s d a y  ( u nl e s s ot h er wi s e n ot e d) of t h e A w ar e n e s s D at e.  
N ot e:  I n v e sti g at or s s h o ul d al s o r e p ort e v e nt s t o t h eir I R B a s r e q uir e d.  
S eri o u s  a d v er s e  e v e nt s  ( S A E s),  A E s  of  S p e ci al  I nt er e st  ( A E SI s),  pr e g n a n c y  r e p ort s  
(i n cl u di n g  pr e g n a n c y  o c c urri n g  i n  t h e  p art n er  of  a  m al e  st u d y  s u bj e ct),  Pr o d u ct 
C o m pl ai nt s ( wit h or wit h o ut a n A E)  a n d ot h er S p e ci al Sit u ati o n R e p ort s w h er e t h e p ati e nt 
h a s b e e n e x p o s e d t o t h e G e n e nt e c h Pr o d u ct, will b e s e nt o n a I U S C C C S A E F or mt o 
G e n e nt e c h Dr u g S af et y. Tr a n s mi s si o n of t h e s e r e p ort s (i niti al a n d f oll o w -u p) will b e eit h er 
el e ctr o ni c all y or b y f a x a n d wit hi n t h e ti m eli n e s s p e cifi e d b el o w:  
 
•  
S A D R s  
S eri o u s A E r e p ort s t h at ar e r el at e d t o t h e Pr o d u ct s h all b e tr a n s mitt e d t o 
G e n e nt e c h wit hi n fift e e n ( 1 5) c al e n d ar d a y s of t h e a w ar e n e s s d at e.  
 
•  
Ot h er S A E s  
S eri o u s A E r e p ort s t h at ar e u nr el at e d t o t h e Pr o d u ct s h all b e tr a n s mitt e d t o 
G e n e nt e c h wit hi n t hirt y ( 3 0) c al e n d ar d a y s of t h e a w ar e n e s s d at e.  
 
•  
A E SI s  
A E SI s s h all b e f or w ar d e d t o G e n e nt e c h wit hi n fift e e n ( 1 5) c al e n d ar d a y s of t h e 
a w ar e n e s s d at e.  
•  
S p e ci al Sit u ati o n R e p ort s  
− Pr e g n a n c y r e p ort s  
W hil e s u c h r e p ort s ar e n ot s eri o u s A E s or A d v er s e Dr u g R e a cti o n s 
( A D R s) p er s e, a s d efi n e d h er ei n, a n y r e p ort s of pr e g n a n c y (i n cl u di n g 
pr e g n a n c y o c c urri n g i n t h e p art n er of a m al e st u d y s u bj e ct), w h er e 
t h e f et u s m a y h a v e b e e n e x p o s e d t o t h e Pr o d u ct, s h all b e tr a n s mitt e d 
t o G e n e nt e c h wit hi n t hirt y ( 3 0) c al e n d ar d a y s of t h e a w ar e n e s s d at e. 
Pr e g n a n ci e s will b e f oll o w e d u p u ntil t h e o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y 
i s  k n o w n,  w h e n e v er  p o s si bl e,  b a s e d  u p o n  d u e  dili g e n c e  t a k e n  t o  
o bt ai n t h e f oll o w -u p i nf or m ati o n.  
 
− Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s   
M al e p ati e nt s will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m 
t o  i m m e di at el y  i nf or m  t h e  i n v e sti g at or  if  t h eir  p art n er  b e c o m e s  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 6 m o nt h s  aft er t h e l a st d o s e of 
st u d y dr u g.   A Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m s h o ul d b e 
c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o G e n e nt e c h wit hi n t hirt y ( 3 0) c al e n d ar 
d a y s of t h e a w ar e n e s s d at e.  
 
− O t h er S p e ci al Sit u ati o n R e p ort s 
I n a d diti o n t o all S A E s, pr e g n a n c y r e p ort s a n d A E SI s, t h e f oll o wi n g 
ot h er  S p e ci al  Sit u ati o n s  R e p ort s  s h o ul d  b e  c oll e ct e d  e v e n  i n  t h e  
a b s e n c e of a n A d v er s e E v e nt a n d tr a n s mitt e d t o G e n e nt e c h wit hi n 
t hirt y ( 3 0) c al e n d ar d a y s: 
 
D at a r el at e d t o t h e Pr o d u ct u s a g e d uri n g br e a stf e e di n g  
 
D at a  r el at e d  t o  o v er d o s e,  a b u s e,  mi s u s e  or  m e di c ati o n  err or  
(i n cl u di n g p ot e nti all y e x p o s e d or i nt er c e pt e d m e di c ati o n err or s) 
 
I n a d diti o n, r e a s o n a bl e att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n a n d s u b mit t h e a g e or a g e 
gr o u p of t h e p ati e nt, i n or d er t o b e a bl e t o i d e ntif y p ot e nti al s af et y si g n al s s p e cifi c t o a 
p arti c ul ar p o p ul ati o n  
 
 
− P r o d u ct C o m pl ai nt 
All Pr o d u ct C o m pl ai nt s ( wit h or wit h o ut a n A E) s h all b e f or w ar d e d t o 
G e n e nt e c h wit hi n fift e e n ( 1 5) c al e n d ar d a y s of t h e a w ar e n e s s d at e  
 
A  pr o d u ct  c o m pl ai nt  i s  d efi n e d  a s a n y  writt e n  or  or al  i nf or m ati o n  
r e c ei v e d  fr o m  a  c o m pl ai n a nt  t h at  all e g e s  d efi ci e n ci e s  r el at e d  t o  
i d e ntit y,  q u alit y,  s af et y,  str e n gt h,  p urit y,  r eli a bilit y,  d ur a bilit y,  
eff e cti v e n e s s or p erf or m a n c e of a pr o d u ct aft er it h a s b e e n r el e a s e d 
a n d di stri b ut e d t o t h e c o m m er ci al m ar k et or cli ni c al tri al.   
 
T h e s p o n s or -i n v e sti g at or will b e r e s p o n si bl e f or c oll e cti n g all pr o d u ct 
c o m pl ai nt s a n d s u b mitti n g t h e m t o t h e a p pr o pri at e p h ar m a c e uti c al 
c o m p a n y.  
 
It i s u n d er st o o d a n d a gr e e d t h at t h e S p o n s or-I n v e sti g at or will p erf or m a d e q u at e d u e 
dili g e n c e  wit h  r e g ar d  t o  o bt ai ni n g  f oll o w -u p  i nf or m ati o n  o n  i n c o m pl et e  A E,  S p e ci al  
Sit u ati o n s a n d pr e g n a n c y r e p ort s.  
 S A E  R e p orti n g  F or m  G ui d eli n e s  
I n  a d diti o n  t o  c o m pl eti n g  a p pr o pri at e  p ati e nt  d e m o gr a p hi c  a n d  s u s p e ct  m e di c ati o n  
i nf or m ati o n, t h e r e p ort s h o ul d i n cl u d e t h e f oll o wi n g i nf or m ati o n wit hi n I U S C C C S A E f or m: 
•  
Pr ot o c ol d e s cri pti o n ( a n d n u m b er, if a s si g n e d)  
•  
D e s cri pti o n of e v e nt, s e v erit y, tr e at m e nt, a n d o ut c o m e if k n o w n  
•  
S u p p orti v e l a b or at or y r e s ult s a n d di a g n o sti c s  
•  
I n v e sti g at or’ s  a s s e s s m e nt  of  t h e  r el ati o n s hi p  of  t h e  A E  t o  e a c h  i n v e sti g ati o n al  
pr o d u ct a n d s u s p e ct m e di c ati o n  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
 F oll o w -U p I nf or m ati o n  
A d diti o n al  i nf or m ati o n  m a y  b e  a d d e d  t o  a  pr e vi o u sl y  s u b mitt e d  r e p ort  b y  a n y  of  t h e  
f oll o wi n g m et h o d s: 
•  
A d di n g t o t h e ori gi n al I U S C C C S A E R e p orti n g F or m  a n d s u b mitti n g it a s f oll o w -u p  
•  
A d di n g s u p pl e m e nt al s u m m ar y i nf or m ati o n a n d s u b mitti n g it a s f oll o w -u p wit h t h e 
ori gi n al I U S C C C S A E R e p orti n g F or m  
•  
S u m m ari zi n g n e w i nf or m ati o n a n d f a xi n g it wit h a c o v er l ett er i n cl u di n g p ati e nt 
i d e ntifi er s  (i. e.,  d at e  of  birt h,  i niti al,  p ati e nt  n u m b er),  pr ot o c ol  d e s cri pti o n  a n d  
n u m b er, if a s si g n e d, bri ef A E d e s cri pti o n, a n d n ot ati o n t h at a d diti o n al or f oll o w -u p 
i nf or mati o n i s b ei n g s u b mitt e d.  ( T h e p ati e nt i d e ntifi er s ar e i m p ort a nt s o t h at t h e 
n e w i nf or m ati o n i s a d d e d t o t h e c orr e ct i niti al r e p ort.)  
O c c a si o n all y G e n e nt e c h or S y n d a x m a y c o nt a ct t h e r e p ort er f or a d diti o n al i nf or m ati o n, 
cl arifi c ati o n, or c urr e nt st at u s of t h e p ati e nt f or w h o m a n d A E w a s r e p ort e d.  F or q u e sti o n s 
r e g ar di n g  S A E  r e p orti n g,  y o u  m a y  c o nt a ct  t h e  G e n e nt e c h  Dr u g  S af et y  or  S y n d a x  
r e pr e s e nt ati v e  n ot e d  a b o v e  or  t h e  M e di c al  S ci e n c e  Li ai s o n  a s si g n e d  t o  t h e  st u d y.  
R el e v a nt  f oll o w -u p  i nf or m ati o n  s h o ul d  b e  s u b mitt e d  t o  G e n e nt e c h  Dr u g  S af et y  a n d  
S y n d a x a s s o o n a s it b e c o m e s a v ail a bl e a n d/ or u p o n r e q u e st.  
 A d diti o n al R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or I N D  
F or i n v e sti g at or -s p o n s or e d I N D st u di e s, s o m e a d diti o n al r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or t h e 
F D A a p pl y i n a c c or d a n c e wit h t h e g ui d a n c e s et f ort h i n 2 1 C F R § 6 0 0. 8 0.  
S p o n s or -I n v e sti g at or of t h e St u d y will b e r e s p o n si bl e f or t h e e x p e dit e d r e p orti n g of s af et y 
r e p ort s ori gi n ati n g fr o m t h e St u d y t o t h e R e g ul at or y A ut h oriti e s ( F D A) w h er e it h a s fil e d a 
cli ni c al tri al a p pr o v al, i n c o m pli a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s.  
T h e I U S C C Pr ot o c ol D e v el o p m e nt C o or di n at or s h o ul d b e c o nt a ct e d t o a s si st wit h all F D A 
s u b mi s si o n s a n d will b e pr o vi d e d wit h a c o p y of all e v e nt s t h at ar e r e p ort e d t o t h e F D A.   
All I N D s u b mi s si o n s will b e m ai nt ai n e d i n a m a st er fil e i n t h e I U S C C Cli ni c al Tri al s Offi c e.  
E v e nt s m e eti n g t h e f oll o wi n g crit eri a n e e d t o b e s u b mitt e d t o t h e F D A a s e x p e dit e d I N D 
S af et y R e p ort s a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g g ui d a n c e a n d ti m eli n e s:  
 7 C al e n d ar D a y T el e p h o n e or F a x R e p ort  
T h e i n v e sti g at or i s r e q uir e d t o n otif y t h e F D A of a n y f at al or lif e -t hr e at e ni n g A E t h at i s 
u n e x p e ct e d a n d a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e p o s si bl y r el at e d t o t h e u s e of t h e 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct( s).  A n u n e x p e ct e d A E i s o n e t h at i s n ot alr e a d y d e s cri b e d i n t h e 
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e s.  S u c h r e p ort s ar e t o b e t el e p h o n e d or f a x e d t o t h e F D A, S y n d a x 
a n d G e n e nt e c h wit hi n 7 c al e n d ar d a y s of fir st l e ar ni n g of t h e e v e nt.  
 1 5 C al e n d ar D a y Writt e n R e p ort  
T h e I n v e sti g at or i s al s o r e q uir e d t o n otif y t h e F D A a n d all p arti ci p ati n g i n v e sti g at or s, i n a 
writt e n I N D S af et y R e p ort, of a n y s eri o u s, u n e x p e ct e d A E t h at i s c o n si d er e d r e a s o n a bl y 
or p o s si bl y r el at e d t o t h e u s e of t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct( s).  A n u n e x p e ct e d A E i s o n e 
t h at i s n ot alr e a d y d e s cri b e d i n t h e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e s.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
Writt e n I N D S af et y r e p ort s s h o ul d i n cl u d e a n A n al y si s of Si mil ar E v e nt s i n a c c or d a n c e 
wit h r e g ul ati o n 2 1 C F R § 3 1 2. 3 2.  All s af et y r e p ort s pr e vi o u sl y fil e d b y t h e i n v e sti g at or 
wit h t h e I N D c o n c er ni n g si mil ar e v e nt s s h o ul d b e a n al y z e d a n d t h e si g nifi c a n c e o f t h e 
n e w r e p ort i n li g ht of t h e pr e vi o u s, si mil ar r e p ort s c o m m e nt e d o n.  
Writt e n I N D s af et y r e p ort s wit h a n al y si s of si mil ar e v e nt s ar e t o b e s u b mitt e d t o t h e F D A, 
G e n e nt e c h, S y n d a x a n d all p arti ci p ati n g i n v e sti g at or s wit hi n 1 5 c al e n d ar d a y s of fir st 
l e ar ni n g of t h e e v e nt.  T h e F D A pr ef er s t h e s e r e p ort s o n a M e d W at c h 3 5 0 0 f or m, b ut 
alt er n ati v e f or m at s ar e a c c e pt a bl e ( e. g., s u m m ar y l ett er).  
C o nt a ct I nf or m ati o n f or I N D S af et y R e p ort s  
F D A f a x n u m b er f or I N D s af et y r e p ort s:  
F a x:  ( 8 0 0) F D A -0 1 7 8  
 
All writt e n I N D s af et y r e p ort s s u b mitt e d t o t h e F D A b y t h e i n v e sti g at or m u st al s o 
b e f a x e d t o t h e f oll o wi n g:  
G e n e nt e c h Dr u g S af et y F a x : ( 6 5 0) 2 2 5-4 6 8 2 or ( 6 5 0) 2 2 5 -4 6 3 0  
E m ail : ct vi st s a @ g e n e. c o m   
 
S y n d a x:  S y n d a x S A E R e p orti n g @ s y n d a x. c o m  ( e m ail) or ( 7 8 1) 4 1 9-1 4 2 0 (f a x)  
Sit e’ s I R B :  I U Offi c e of H u m a n S u bj e ct s vi a t h e I U S C C C T O 
F or q u e sti o n s r el at e d t o s af et y r e p orti n g, pl e a s e c o nt a ct G e n e nt e c h Dr u g S af et y:  
T el:  ( 8 8 8) 8 3 5 -2 5 5 5  
F a x:  ( 6 5 0) 2 2 5 -4 6 8 2 or ( 6 5 0) 2 2 5 -4 6 3 0  
 I N D A n n u al R e p ort s 
C o pi e s of all I N D a n n u al r e p ort s s u b mitt e d t o t h e F D A b y t h e S p o n s or -i n v e sti g at or s h o ul d 
b e s e nt t o:   
G e n e nt e c h Dr u g S af et y C T V m ail b o x :  E m ail : ct vi st s a @ g e n e. c o m   
S y n d a x: S y n d a x S A E R e p orti n g @ s y n d a x. c o m  ( e m ail) or ( 7 8 1) 4 1 9-1 4 2 0 (f a x)  
 
7. 2  St u d y Cl o s e -O ut  
S p o n s or -I n v e sti g at or  will  f or w ar d  a  c o p y  of  t h e  Fi n al  St u d y  R e p ort  t o  G e n e nt e c h  u p o n  
c o m pl eti o n of t h e St u d y.  
A n y st u d y r e p ort s u b mitt e d t o t h e F D A b y t h e S p o n s or -i n v e sti g at or s h o ul d b e c o pi e d t o 
G e n e nt e c h a n d S y n d a x.  T hi s i n cl u d e s all I N D a n n u al r e p ort s a n d t h e Cli ni c al St u d y R e p ort 
(fi n al st u d y r e p ort).  A d diti o n all y, a n y lit er at ur e arti cl e s t h at ar e a r e s ult of t h e st u d y s h o ul d 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
b e s e nt t o G e n e nt e c h a n d S y n d a x.  C o pi e s of s u c h r e p ort s s h o ul d b e m ail e d t o t h e a s si g n e d 
Cli ni c al O p er ati o n s c o nt a ct f or t h e st u d y:  
E m ail:  a nti -p dl - 1-m p d 3 2 8 0 a -g s ur @ g e n e. c o m   
A n d t o G e n e nt e c h Dr u g S af et y C T V o v er si g ht m ail b o x at: ct vi st s a @ g e n e. c o m  
7. 3  Q u eri e s  
Q u eri e s r el at e d t o t h e St u d y will b e a n s w er e d b y  S p o n s or -I n v e sti g at or. H o w e v er, r e s p o n s e s 
t o all s af et y q u eri e s fr o m r e g ul at or y a ut h oriti e s or f or p u bli c ati o n s will b e di s c u s s e d a n d 
c o or di n at e d b et w e e n t h e P arti e s. T h e P arti e s a gr e e t h at G e n e nt e c h s h all h a v e t h e fi n al s a y 
a n d c o ntr ol o v er s af et y q u eri e s r el ati n g t o t h e Pr o d u ct. S p o n s or -i n v e sti g at or a gr e e s t h at it 
s h all n ot a n s w er s u c h q u eri e s fr o m r e g ul at or y a ut h oriti e s a n d ot h er s o ur c e s r el ati n g t o t h e 
Pr o d u ct i n d e p e n d e ntl y b ut s h all r e dir e ct s u c h q u eri e s t o G e n e nt e c h/ R o c h e.  
B ot h P arti e s will u s e all r e a s o n a bl e eff ort t o e n s ur e t h at d e a dli n e s f or r e s p o n s e s t o ur g e nt 
r e q u e st s f or i nf or m ati o n or r e vi e w of d at a ar e m et. T h e P arti e s will cl e arl y i n di c at e o n t h e 
r e q u e st t h e r e a s o n f or ur g e n c y a n d t h e d at e b y w hi c h a r e s p o n s e i s r e quir e d.  
7. 4 SI G N A L M A N A G E M E N T A N D RI S K M A N A G E M E N T  
G e n e nt e c h  i s  r e s p o n si bl e  f or  s af et y  si g n al  m a n a g e m e nt  ( si g n al  d et e cti o n  a n d/ or  
e v al u ati o n) f or t h eir o w n Pr o d u ct. H o w e v er, it i s a gr e e d t h at S p o n s or -i n v e sti g at or, a s 
S p o n s or of t h e St u d y, will b e pri m aril y r e s p o n si bl e f or a s s e s s m e nt of t h e b e n efit -ri s k 
b al a n c e of t h e St u d y.  
If  S p o n s or-i n v e sti g at or i s s u e s a s af et y c o m m u ni c ati o n r el e v a nt f or G e n e nt e c h (i. e., a 
s af et y i s s u e t h at n ot a bl y i m p a ct s t h e b e n efit -ri s k b al a n c e of t h e St u d y a n d / or tri g g er s 
a n y c h a n g e s t o t h e St u d y) t hi s will b e s e nt t o G e n e nt e c h  wit hi n fi v e ( 5) b u si n e s s d a y s of 
it s i nt er n al a p pr o v al. 
A s n e e d e d, G e n e nt e c h will r e a s o n a bl y a s si st S p o n s or -i n v e sti g at or wit h si g n al a n d ri s k 
m a n a g e m e nt a cti viti e s r el at e d t o t h e Pr o d u ct wit hi n t h e St u d y.  
G e n e nt e c h will al s o pr o vi d e S p o n s or -i n v e sti g at or wit h a n y n e w r el e v a nt i nf or m ati o n t h at 
m a y  m o dif y  or  s u p pl e m e nt  k n o w n  d at a  r e g ar di n g  t h e  Pr o d u ct  ( e. g.,  r el e v a nt  D e ar  
I n v e sti g at or L ett er). 
C O M P LI A N C E WI T H P H A R M A C O VI GI L A N C E A G R E E M E N T / A U DI T  
T h e P arti e s s h all f oll o w t h eir o w n pr o c e d ur e s f or a d h er e n c e t o A E r e p orti n g ti m eli n e s.  
E a c h P art y s h all m o nit or a n d, a s a p pli c a bl e, r e q u e st f e e d b a c k fr o m t h e ot h er P art y 
r e g ar di n g A E r e p ort ti m eli n e s s i n a c c or d a n c e wit h it s o w n pr o c e d ur e s. T h e P arti e s a gr e e t o 
pr o vi d e writt e n r e s p o n s e s i n a ti m el y m a n n er t o i n q uiri e s fr o m t h e ot h er P art y r e g ar di n g A E 
r e p ort s r e c ei v e d o ut si d e t h e a gr e e d u p o n A gr e e m e nt ti m eli n e s. If t h er e i s a n y d et e cti o n of 
tr e n d s of i n cr e a si n g or p er si st e nt n o n-c o m pli a n c e t o tr a n s mi s si o n ti m eli n e s sti p ul at e d i n t hi s 
A gr e e m e nt, b ot h P arti e s a gr e e t o c o n d u ct a d h o c or i n stit ut e  a r e g ul ar j oi nt m e eti n g t o 
a d dr e s s t h e i s s u e.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
I n c a s e of c o n c er n s r el at e d t o n o n-c o m pli a n c e of pr o c e s s e s, ot h er t h a n e x c h a n g e ti m eli n e s, 
wit h t hi s A gr e e m e nt, t h e P arti e s will j oi ntl y di s c u s s a n d c oll a b or at e o n cl arif yi n g a n d 
r e s ol vi n g t h e i s s u e s c a u si n g n o n-c o m pli a n c e. E v er y eff ort will b e m a d e b y t h e  n o n -
c o m pli a nt P art y t o s ol v e t h e n o n -c o m pli a n c e i s s u e s a n d i nf or m t h e ot h er P art y of t h e 
c orr e cti v e a n d pr e v e nt ati v e a cti o n s t a k e n.  
U p o n j u stifi e d r e q u e st, gi v e n s uffi ci e nt n oti c e of n o l e s s t h a n si xt y ( 6 0) c al e n d ar d a y s, a n 
a u dit u n d er t h e pr o vi si o n s of t hi s A gr e e m e nt c a n b e r e q u e st e d b y eit h er P art y. T h e P arti e s 
will t h e n di s c u s s a n d a gr e e i n g o o d f ait h u p o n t h e a u dit s c o p e, a g e n d a a n d e x e c uti o n of t h e 
a u dit. T h e r e q u e sti n g P art y will b e ar t h e c o st of t h e a u dit.  
 
7. 4  R e p orti n g t o P arti ci p ati n g Sit e s  
F or I N D s af et y r e p ort s ori gi n ati n g fr o m t hi s st u d y, I U S C C  will di stri b ut e r e p ort s w hi c h ar e 
s eri o u s, u n e x p e ct e d a n d s u s p e ct e d t o b e a s s o ci at e d wit h t h e st u d y i nt er v e nti o n ( p o s si bl y, 
pr o b a bl y or d efi nit el y r el at e d) t o all p arti ci p ati n g sit e s i n t h e f or m of a n E x p e dit e d S af et y 
R e p ort ( e xt er n al s af et y/I N D r e p ort) wit hi n 1 5 c al e n d ar d a y s fr o m d et er mi n ati o n t h at t h e 
s u s p e ct e d  a d v er s e  r e a cti o n  q u alifi e s  f or  r e p orti n g.  C o pi e s  of  t h e s e  E x p e dit e d  S af et y  
R e p ort s will b e k e pt o n fil e i n t h e I U Si m o n  C o m pr e h e n si v e  C a n c er C e nt er Cli ni c al Tri al s 
Offi c e.  
W h e n t h e s p o n s or( s) s e n d s I N D s af et y r e p ort s fr o m e xt er n al st u di e s t h at i n v ol v e t h e st u d y 
dr u g  t o  t h e  M ulti c e nt er  N et w or k  A s s o ci at e  A d mi ni str at or,  or  d e si g n e e.  T h e  M ulti c e nt er  
N et w or k A s s o ci at e A d mi ni str at or, or d e si g n e e, will f or w ar d t h e s af et y r e p ort s t o t h e s p o n s or -
i n v e sti g at or,  or  d e si g n e e,  w h o  will  r e vi e w  t h e s e  r e p ort s  a n d  d et er mi n e  if  r e vi si o n s  ar e  
n e e d e d t o t h e pr ot o c ol or c o n s e nt. I U S C C will f or w ar d t h e s e r e p ort s t o p arti ci p ati n g sit e s 
e v er y 2 w e e k s. If a n a d v er s e e v e nt or S A E r e q uir e s m o difi c ati o n of t h e i nf or m e d c o n s e nt, 
pr ot o c ol,  or  ot h er  st u d y  d o c u m e nt s,  p arti ci p ati n g  sit e s  will  b e  i nf or m e d  b y  w a y  of  a n  
a m e n d m e nt a n d d uri n g t el e c o nf er e n c e s, or s o o n er, a s d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or. 
8. 0  
D at a S af et y M o nit ori n g  
8. 1  D at a S af et y M o nit ori n g C o m mitt e e  
T h e  D at a  S af et y  M o nit ori n g  C o m mitt e e  ( D S M C)  of  t h e  I n di a n a  U ni v er sit y  Si m o n  
C o m pr e h e n si v e  C a n c er  C e nt er  (I U S C C)  i s  r e s p o n si bl e  f or  p ati e nt  s af et y  a n d  pri v a c y  
pr ot e cti o n, c o m pli a n c e wit h r e q uir e d r e p orti n g, a n d st u d y i nt e grit y f or all tri al s c o n d u ct e d at 
I U S C C. M e m b er s ar e s u bj e ct m att er e x p ert s fr o m m ulti pl e di s ci pli n e s i n cl u di n g m e di c al 
o n c ol o g y,  p e di atri c s,  bi o st ati sti c s,  b e h a vi or al  o n c ol o g y,  r a di ati o n  o n c ol o g y,  ur ol o g y,  
s ur g er y, g y n e c ol o gi c o n c ol o g y, d at a a n d pr oj e ct m a n a g e m e nt a n d r e s e ar c h a d mi ni str ati o n 
w h o ar e a p p oi nt e d b y t h e D S M C C h air. T h e D S M C will pr o vi d e i n d e p e n d e nt o v er si g ht of 
t h e cli ni c al tri al s o t h at st u d y i nt e grit y i s a s s ur e d. H o w e v er, t h e D S M C i s n ot s er vi n g a s a 
D at a a n d S af et y M o nit ori n g B o ar d ( D S M B) f or t hi s st u d y.   T h e D S M C will m e et p er t h e 
c urr e ntl y a p pr o v e d D S M P, l e d b y t h e D S M C C h air a n d C o or di n at or, a n d will r e vi e w all 
a d v er s e e v e nt s, m o nit ori n g a n d a u diti n g r e p ort s, u n a nti ci p at e d pr o bl e m s a n d st u d y n o n -
c o m pli a n c e e v e nt s t h at r e q uir e e x p e dit e d r e p orti n g.  M e eti n g mi n ut e s will b e m ai nt ai n e d i n 
t h e  I U S C C  Cli ni c al  Tri al s  Offi c e  ( C T O).  S p e cifi c all y  t h e  D S M C  h a s  t h e  f oll o wi n g  
r e s p o n si biliti e s:  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
● A s s e s s m e nt  of  t h e  a d e q u a c y  of  tri al -s p e cifi c  D at a  M o nit ori n g  a n d  S af et y  Pl a n  
( D S M P) of st u di e s t h at ar e n ot s u bj e ct t o e xt er n al m o nit ori n g, i n cl u di n g i n v e sti g at or 
i niti at e d st u di e s, a n d e st a bli s h ri s k b a s e d m o nit ori n g d et er mi n ati o n of tri al s p e cifi c 
D S M B. 
● R e vi e w  s af et y  d at a  f or  i n v e sti g at or  i niti at e d  tri al s  i n cl u di n g  all  a d v er s e  e v e nt s,  
u n a nti ci p at e d  pr o bl e m s  a n d  st u d y  n o n -c o m pli a n c e  e v e nt s  r e q uiri n g  e x p e dit e d  
r e p orti n g. 
● C o n d u ct r o uti n e st u d y m o nit ori n g a n d a u diti n g i n c o m pli a n c e wit h t h e I U S C C d at a 
q u alit y c o ntr ol r e vi e w pr o c e s s.  
8. 2  D at a S af et y M o nit ori n g Pl a n  
T hi s tri al will c o m pl y wit h t h e c urr e nt r e q uir e m e nt s of t h e D at a a n d S af et y M o nit ori n g Pl a n 
( D S M P) of t h e I U S C C.  T h e C T O of t h e I U S C C will b e t h e C o or di n ati n g C e nt er f or t hi s 
m ulti c e nt er p h a s e I tri al.  
I n a c c or d a n c e wit h t h e D S M P of t h e I U S C C, i n v e sti g at or s will c o n d u ct c o nti n u o u s r e vi e w of 
d at a a n d p ati e nt s af et y.  W e e kl y  r e vi e w m e eti n g s d uri n g P h a s e I ar e r e q uir e d a n d will 
i n cl u d e t h e: pri n ci p al i n v e sti g at or, cli ni c al r e s e ar c h s p e ci ali st, a n d/ or r e s e ar c h n ur s e d at a 
m a n a g er a n d/ or st u d y c o or di n at or, a n d ot h er m e m b er s a s p er t h e pri n ci p al i n v e sti g at or’ s 
di s cr eti o n. I n a d dit i o n, c o nf er e n c e c all s  wit h i n v e sti g at or s a n d st aff at p arti ci p ati n g sit e s 
will b e s c h e d ul e d at l e a st w e e kl y d uri n g P h a s e I w hil e p ati e nt s ar e o n tr e at m e nt ( a n d m or e 
oft e n a s n e e d e d) t o di s c u s s st u d y pr o gr e s s. If t h er e ar e n o p ati e nt s o n tr e at m e nt or i n f oll o w -
u p, e m ail c o m m u ni c ati o n will b e u s e d i n li e u of a t el e c o nf er e n c e. M e eti n g s u m m ari e s will 
i n cl u d e a n d d o c u m e nt r e vi e w of d at a a n d p ati e nt s af et y b y i n cl u di n g f or e a c h d o s e l e v el: t h e 
n u m b er of p ati e nt s, si g nifi c a nt t o xi citi e s a s d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol, d o s e a dj u st m e nt s, 
r e s p o n s e s o b s er v e d, eli gi bilit y of p ati e nt s e nr oll e d at e a c h sit e, s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
( S A E s)  or  u n a nti ci p at e d pr o bl e m s  ( U P s)  ( b ot h  I U S C C  a n d  t h o s e  r e p ort e d  fr o m  ot h er  
i n stit uti o n s), d o s e  a dj u st m e nt s,  D L T s  a n d  pr ot o c ol  d e vi ati o n s.   M e eti n g  mi n ut e s  will  b e  
s u b mitt e d a n d r e vi e w e d b y t h e D S M C at d s m c @i u p ui. e d u.  
● St u d y A u diti n g a n d M o nit ori n g: All tri al s ar e s u bj e ct t o a u diti n g a n d/ or m o nit ori n g 
p er t h e c urr e ntl y a p pr o v e d D S M C C h art er.  
● R e p orti n g G ui d eli n e s:  T h e D S M C h a s str e a mli n e d t h e r e p orti n g pr o c e s s b y utili zi n g 
r e p ort s fr o m O n C or e ®. T hi s h a s all o w e d t h e dir e ct vi e w of r e p ort s wit hi n t h e Cli ni c al 
Tri al M a n a g e m e nt S y st e m ( C T M S); t h u s di s c o nti n ui n g p a p er r e p ort s. S A E r e p ort s ar e 
e nt er e d i nt o O n C or e ® a n d r e vi e w e d b y t h e D S M C c h air a n d/ or c o or di n at or m o nt hl y. 
Fi n di n g s will b e r e p ort e d t o t h e f ull D S M C at t h e ti m e of st u d y r e vi e w.  
● R e p orti n g D e at h:  D e at h will b e c a pt ur e d i n t h e C a s e R e p ort F or m a n d r e p ort e d p er 
l o c al I R B r e p orti n g g ui d eli n e s. 
● St u d y  A c cr u al  O v er si g ht:  A c cr u al  d at a  will  b e  e nt er e d  i nt o  t h e  I U  Si m o n  
C o m pr e h e n si v e  C a n c er C e nt er O n C or e ® s y st e m. T h e Pr ot o c ol Pr o gr e s s C o m mitt e e 
( P P C) r e vi e w s st u d y a c cr u al t wi c e p er y e ar w hil e t h e P P C c o or di n at or r e vi e w s a c cr u al 
q u art erl y.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
● C o nti n ui n g R e vi e w:   All C o nti n ui n g R e vi e w s ( C R) will b e r e vi e w e d a n n u all y or a s 
di ct at e d b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  P arti ci p ati n g sit e s will s u b mit a c o p y of t h e 
C R wit h att a c h m e nt s t o t h e I U S C C M ulti c e nt er Cli ni c al R e s e ar c h C o or di n at or.  
● Pr ot o c ol D e vi ati o n s: I n v e sti g at or s ar e r e q uir e d t o s u b mit pr ot o c ol d e vi ati o n s t o t h e 
D S M C vi a t h e O n C or e ® d at a b a s e.  
● E arl y St u d y Cl o s ur e:   At a n y ti m e d uri n g t h e c o n d u ct of t h e tri al, if it i s t h e o pi ni o n of 
t h e i n v e sti g at or s t h at t h e ri s k s ( or b e n efit s) t o t h e p ati e nt w arr a nt e arl y cl o s ur e of t h e 
st u d y, t hi s r e c o m m e n d ati o n s h o ul d b e m a d e i n writi n g t o t h e D S M C.  Alt er n ati v el y, t h e 
D S M C m a y  i niti at e s u s p e n si o n or e arl y cl o s ur e of t h e st u d y b a s e d o n it s r e vi e w. 
9. 0  
M ulti c e nt er G ui d eli n e s  
9. 1  St u d y D o c u m e nt s    
E a c h  p arti ci p ati n g  sit e  m u st  s u b mit  r e g ul at or y  d o c u m e nt s  (i nf or m e d  c o n s e nt s,  1 5 7 2 s,  
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e s, I R B a p pr o v al d o c u m e nt s, C o nti n ui n g R e vi e w s, A m e n d m e nt s, p ati e nt 
br o c h ur e s or r e cr uit m e nt m at eri al et c.) t o t h e C o or di n ati n g C e nt er. T h e C o or di n ati n g C e nt er 
will pr o vi d e e a c h sit e wit h a c o m pr e h e n si v e li st of t h e r e q uir e d d o c u m e nt s pri or t o st u d y 
st art -u p, t hr o u g h o ut t h e d ur ati o n of t h e st u d y a n d u p o n st u d y cl o s e o ut . It i s t h e r e s p o n si bilit y 
of t h e p arti ci p ati n g sit e t o m ai nt ai n c o pi e s of all d o c u m e nt ati o n s e nt t o t h e C o or di n ati n g 
C e nt er.  
9. 2  St u d y I niti ati o n  
B ef or e a cti v ati n g t h e cli ni c al tri al at e a c h p arti ci p ati n g sit e, t h e I U S C C C T O M ulti c e nt er 
N et w or k A s s o ci at e A d mi ni str at or, or d e si g n e e, will e n s ur e t h at:  
● F ull I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B) a p pr o v al h a s b e e n o bt ai n e d.  
● R e s e ar c h st aff at t h e p arti ci p ati n g sit e h a s b e e n tr ai n e d i n d at a e ntr y i nt o O n C or e ®  
●  A st art -u p m e eti n g wit h e a c h i n stit uti o n h a s t a k e n pl a c e vi a t el e p h o n e c o nf er e n c e. 
T h e st art -u p m e eti n g will c o v er pr ot o c ol d et ail s (i n cl u di n g eli gi bilit y crit eri a, tr e at m e nt 
pl a n,  et c.),  r e s p o n si biliti e s  of  t h e  p arti ci p ati n g  i n v e sti g at or s,  a n d  r e p orti n g  
pr o c e d ur e s.  
● A fi n a n ci al c o nfli ct of i nt er e st st at e m e nt fr o m e a c h i n v e sti g at or h a s b e e n o bt ai n e d.  
9. 3  P ati e nt E nr oll m e nt  
Aft er eli gi bilit y i s c o nfir m e d b y t h e p arti ci p ati n g sit e st aff, a c o m pl et e d eli gi bilit y c h e c kli st, 
s u p p orti n g s o ur c e d o c u m e nt ati o n, a n d si g n e d c o n s e nt will b e s e nt t o I U S C C f or v erifi c ati o n. 
T h e M ulti c e nt er N et w or k A s s o ci at e A d mi ni str at or, or d e si g n e e, will r et ur n t h e e nr oll m e nt 
i nf or m ati o n t o t h e sit e. T h e sit e st aff will t h e n r e gi st er t h e p ati e nt i n O n C or e ®.  
9. 4  D at a M o nit ori n g  
All  m ulti c e nt er  i n v e sti g at or  i niti at e d  tri al s  c o n d u ct e d  at  t h e  I U S C C  ar e  s u bj e ct  t o  d at a  
m o nit ori n g b y t h e M ulti c e nt er N et w or k A s s o ci at e A d mi ni str at or, or d e si g n e e. E xt er n al sit e s 
will b e n otifi e d of u p c o mi n g m o nit ori n g vi sit s a n d will b e e x p e ct e d t o pr o vi d e t h e M ulti c e nt er 
N et w or k  A s s o ci at e  A d mi ni str at or,  or  d e si g n e e,  wit h  s o ur c e  d o c u m e nt s  f or  r e m ot e  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
m o nit ori n g of p ati e nt s. Q u eri e s will b e i s s u e d i n O n C or e ® a n d a d et ail e d m o nit ori n g r e p ort 
will b e pr o vi d e d t o t h e p arti ci p ati n g sit e. T h e I U S C C will al s o f or w ar d a n y m o nit ori n g a n d/ or 
a u diti n g r e p ort s t o t h e D S M C.  
W h e n a p ati e nt e nr oll e d o n t hi s tri al, or t h e tri al it s elf, i s s el e ct e d f or l o c al m o nit ori n g or 
a u diti n g, t h e p arti ci p ati n g sit e will f or w ar d t h e r e s ult s t o t h e M ulti c e nt er N et w or k A s s o ci at e 
A d mi ni str at or, or d e si g n e e. I n a d diti o n, if a p arti ci p ati n g sit e p ati e nt i s s el e ct e d f or l o c al 
a u diti n g b y t h e I U S C C D S M C, t h e sit e will b e r e s p o n si bl e f or s e n di n g I U S C C d e -i d e ntifi e d 
s o ur c e d o c u m e nt s.  
9. 5  R e c or d R et e nti o n  
All  d o c u m e nt ati o n  of  a d v er s e  e v e nt s,  r e c or d s  of  st u d y  dr u g  r e c ei pt,  di s p e n s ati o n,  
d e str u cti o n, a n d all I R B c orr e s p o n d e n c e will b e st or e d i n a c c or d a n c e wit h all a p pli c a bl e 
f e d er al g ui d eli n e s. F oll o wi n g cl o s ur e of t h e st u d y, e a c h p arti ci p ati n g sit e will m ai nt ai n a c o p y 
of all sit e st u d y r e c or d s i n a s af e a n d s e c ur e l o c ati o n. T h e C o or di n ati n g C e nt er will i nf or m 
t h e i n v e sti g at or at e a c h sit e at s u c h ti m e t h at t h e r e c or d s m a y b e d e str o y e d. 
9. 6  D at a A c q ui siti o n  
C a s e R e p ort F or m s a n d D at a S u b mi s si o n: T hi s st u d y will utili z e el e ctr o ni c C a s e R e p ort 
F or m c o m pl eti o n i n t h e O n C or e ® d at a b a s e. A c al e n d ar of e v e nt s a n d r e q uir e d f or m s ar e 
a v ail a bl e  i n  O n C or e ®  at  htt p s:// c a n c er.i u. e d u/ o n c or e.  T h e  O n C or e ®  d at a b a s e  i s  a  
c o m pr e h e n si v e d at a b a s e u s e d b y t h e I U S C C C T O a n d s u p p ort e d b y t h e I n di a n a U ni v er sit y 
C a n c er C e nt er.  
A c c e s s t o d at a t hr o u g h O n C or e ® i s r e stri ct e d b y u s er a c c o u nt s a n d a s si g n e d r ol e s. O n c e 
l o g g e d i nt o t h e O n C or e ® s y st e m wit h a u s er I D a n d p a s s w or d, O n C or e ® d efi n e s r ol e s f or 
e a c h u s er w hi c h li mit s a c c e s s t o a p pr o pri at e d at a. All s o ur c e d o c u m e nt s ar e t o r e m ai n i n 
t h e  p ati e nt’ s  cli ni c  fil e.  All  d o c u m e nt s  s h o ul d  b e  k e pt  a c c or di n g  t o  a p pli c a bl e  f e d er al  
g ui d eli n e s.  Cli ni c al  tri al  d at a  i n  O n C or e ®  ar e  p eri o di c all y  m o nit or e d  b y  t h e  I U  Si m o n  
C o m pr e h e n si v e  C a n c er C e nt er p er t h e D S M C C h art er.  
 
1 0. 0  
E t hi c al C o n si d er ati o n s 
1 0. 1  C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s  
P ati e nt s w h o c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e pr ot o c ol, ar e t ol er ati n g st u d y tr e at m e nt, 
a n d m a y b e r e c ei vi n g b e n efit will b e off er e d d o si n g b e y o n d C y cl e 1 at t h e i n v e sti g at or’ s 
di s cr eti o n aft er a c ar ef ul a s s e s s m e nt a n d t h or o u g h di s c u s si o n of t h e p ot e nti al ri s k s a n d 
b e n efit s of c o nti n u e d tr e at m e nt wit h t h e p ati e nt.  S u c h p ati e nt s m a y h a v e t h e o pti o n t o 
r e c ei v e at e z oli z u m a b tr e at m e nt a s l o n g a s t h e y c o nti n u e t o e x p eri e n c e cli ni c al b e n efit i n t h e 
o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or u ntil t h e e arli er of u n a c c e pt a bl e  t o xi cit y, s y m pt o m ati c d et eri or ati o n 
attri b ut e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n, or a n y of t h e ot h er r e a s o n s f or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
li st e d i n S e cti o n 4. 5.  
1 0. 2  I nf or m e d C o n s e nt 
T h e  i nf or m e d  c o n s e nt  d o c u m e nt  m u st  b e  si g n e d  b y  t h e  s u bj e ct  or  t h e  s u bj e ct’ s  l e g all y  
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y f or 
e a c h s u bj e ct s h all d o c u m e nt t h at i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e 
st u d y.  A c o p y of t h e i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt m u st b e pr o vi d e d t o t h e s u bj e ct or t h e 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
s u bj e ct' s l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d 
tr a n sl ati o n of t h e l o c al l a n g u a g e. 
Si g n e d c o n s e nt f or m s m u st r e m ai n i n e a c h s u bj e ct’ s st u d y fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or 
v erifi c ati o n b y st u d y m o nit or s at a n y ti m e.  
1 0. 3  I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e A p pr o v al 
T hi s pr ot o c ol, t h e i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt, a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e 
s u b mitt e d t o t h e I R B f or r e vi e w a n d m u st b e a p pr o v e d b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.  T h e 
st u d y  will  b e  c o n d u ct e d  i n  a c c or d a n c e  wit h  F D A,  a p pli c a bl e  n ati o n al  a n d  l o c al  h e alt h 
a ut h oriti e s, a n d I R B r e q uir e m e nt s.  
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or k e e pi n g t h e I R B a p pri s e d of t h e pr o gr e s s of t h e 
st u d y a n d of a n y c h a n g e s m a d e t o t h e pr ot o c ol a s d e e m e d a p pr o pri at e, b ut i n a n y c a s e, t h e 
I R B m u st b e u p d at e d at l e a st o n c e a y e ar.  T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or m u st al s o k e e p t h e 
I R B i nf or m e d of a n y si g nifi c a nt A E s. 
I n v e sti g at or s ar e r e q uir e d t o pr o m ptl y n otif y t h eir r e s p e cti v e I R B of all a d v er s e dr u g r e a cti o n s 
t h at ar e b ot h s eri o u s a n d u n e x p e ct e d.  T hi s g e n er all y r ef er s t o S A E s t h at ar e n ot alr e a d y 
i d e ntifi e d i n t h e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d t h at ar e c o n si d er e d p o s si bl y or pr o b a bl y r el at e d 
t o t h e m ol e c ul e or st u d y dr u g b y t h e i n v e sti g at or.  S o m e I R B s m a y h a v e ot h er s p e cifi c A E 
r e q uir e m e nt s t o w hi c h i n v e sti g at or s ar e e x p e ct e d t o a d h er e.  I n v e sti g at or s m u st i m m e di at el y 
f or w ar d t o t h eir I R B a n y writt e n s af et y r e p ort or u p d at e pr o vi d e d b y G e n e nt e c h or S y n d a x 
( e. g., I N D s af et y r e p ort, I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, s af et y a m e n d m e nt s a n d u p d at e s, et c.). 
1 0. 4  C o nfi d e nti alit y  
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e di s cl o s e d t o 
t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I C F ( or s e p ar at e a ut h ori z ati o n t o u s e a n d di s cl o s e 
p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e p ati e nt or u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt’ s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt’ s w elf ar e f or tr e at m e nt p ur p o s e s.  
D at a  g e n er at e d  b y  t hi s  st u d y  m u st  b e  a v ail a bl e  f or  i n s p e cti o n  u p o n  r e q u e st  b y  
r e pr e s e nt ati v e s  of  t h e  F D A  a n d  ot h er  r e g ul at or y  a g e n ci e s,  n ati o n al  a n d  l o c al  h e alt h  
a ut h oriti e s, G e n e nt e c h a n d S y n d a x  r e pr e s e nt ati v e s a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ Et hi c s 
C o m mitt e e ( E C) f or e a c h st u d y sit e, if a p pr o pri at e.  
1 1. 0  
S t u d y S p o n s or-I n v e sti g at or R e q uir e m e nt s 
T hi s cli ni c al r e s e ar c h st u d y will b e m o nit or e d b ot h i nt er n all y b y t h e St u d y S p o n s or -I n v e sti g at or 
a n d  e xt er n all y  b y  t h e  I n di a n a  U ni v er sit y  I R B.   I n  t er m s  of  i nt er n al  r e vi e w,  t h e  S p o n s or -
I n v e sti g at or will c o nti n u o u sl y m o nit or a n d t a b ul at e A E s.  A p pr o pri at e r e p orti n g t o t h e I n di a n a 
U ni v er sit y I R B will b e m a d e.  T h e S p o n s or -I n v e sti g at or of t hi s st u d y will al s o c o nti n u o u sl y 
m o nit or t h e c o n d u ct, d at a, a n d s af et y of t hi s st u d y t o e n s ur e t h at:  
•  
I nt eri m a n al y s e s o c c ur a s s c h e d ul e d, 
•  
St o p pi n g r ul e s f or t o xi cit y a n d/ or r e s p o n s e ar e m et,  
•  
Ri s k/ b e n efit r ati o i s n ot alt er e d t o t h e d etri m e nt of t h e s u bj e ct s,  
•  
A p pr o pri at e i nt er n al m o nit ori n g of A E s a n d o ut c o m e s i s d o n e,  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
•  
O v er -a c cr u al d o e s n ot o c c ur,  
•  
U n d er -a c cr u al i s a d dr e s s e d wit h a p pr o pri at e a m e n d m e nt s or a cti o n s, a n d  
•  
D at a ar e b ei n g a p pr o pri at el y c oll e ct e d i n a r e a s o n a bl y ti m el y m a n n er.  
 
R o uti n e m o nit ori n g will b e c arri e d o ut vi a a p eri o di c t e a m c o nf er e n c e a m o n g i n v e sti g at or s 
d uri n g w hi c h t o xi cit y d at a, i n cl u di n g all S A E s, will b e r e vi e w e d a n d ot h er i s s u e s r el e v a nt t o 
t h e  st u d y  s u c h  a s  i nt eri m  a s s e s s m e nt  of  a c cr u al,  o ut c o m e,  a n d  c o m pli a n c e wit h  st u d y  
g ui d eli n e s, will b e di s c u s s e d.  M o nit ori n g will b e c arri e d o ut o n a n o n g oi n g b a si s.  T h e s e v erit y, 
r el at e d n e s s, a n d w h et h er or n ot t h e e v e nt i s e x p e ct e d will b e r e vi e w e d. 
1 1. 1  St u d y M e di c ati o n A c c o u nt a bilit y  
If st u d y dr u g will b e pr o vi d e d b y G e n e nt e c h, t h e r e ci pi e nt will a c k n o wl e d g e r e c ei pt of t h e 
dr u g b y r et ur ni n g t h e I N D R R -1 f or m i n di c ati n g s hi p m e nt c o nt e nt a n d c o n diti o n.  D a m a g e d 
s u p pli e s will b e r e pl a c e d.  
A c c ur at e r e c or d s of all st u d y dr u g di s p e n s e d fr o m a n d r et ur n e d t o t h e st u d y sit e s h o ul d b e 
r e c or d e d b y u si n g t h e i n stit uti o n’ s dr u g i n v e nt or y l o g or t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e dr u g 
a c c o u nt a bilit y l o g.  
All p arti all y u s e d or e m pt y c o nt ai n er s s h o ul d b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o 
i n stit uti o n al st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e.  R et ur n u n o p e n e d, e x pir e d, or u n u s e d st u d y dr u g 
wit h t h e I n v e nt or y of R et ur n e d Cli ni c al M at eri al f or m a s dir e ct e d b y G e n e nt e c h.  
1 1. 2  D at a C oll e cti o n  
T h e  st u d y  c o or di n at or  a n d  i n v e sti g at or s  ar e  r e s p o n si bl e  f or  e n s uri n g  t h at  t h e  eli gi bilit y  
c h e c kli st i s  c o m pl et e d i n a l e gi bl e a n d ti m el y m a n n er f or e v er y p ati e nt e nr oll e d i n t h e st u d y, 
a n d t h at d at a ar e r e c or d e d o n t h e a p pr o pri at e f or m s a n d i n a ti m el y m a n n er.  A n y err or s o n 
s o ur c e  d at a  s h o ul d  b e  li n e d  t hr o u g h,  b ut  n ot  o blit er at e d,  wit h  t h e  c orr e cti o n  i n s ert e d,  
i niti al e d, a n d d at e d b y t h e st u d y c o or di n at or or PI.  All s o ur c e d o c u m e nt s will b e a v ail a bl e 
f or i n s p e cti o n b y t h e F D A a n d t h e I n di a n a U ni v er sit y I RB. 
1 1. 3  R et e nti o n of R e c or d s  
F D A r e g ul ati o n s ( 2 1 C F R § 3 1 2. 6 2[ c]) a n d t h e I C H G ui d eli n e f or G C P ( s e e S e cti o n 4. 9 of t h e 
g ui d eli n e) r e q uir e t h at r e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of cli ni c al tri al s a n d 
t h e di stri b uti o n of i n v e sti g ati o n al dr u g, p ati e nt r e c or d s, c o n s e nt f or m s, l a b or at or y t e st r e s ult s, 
a n d m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s, m u st b e r et ai n e d f or 2 y e ar s aft er t h e l a st m ar k eti n g 
a p pli c ati o n a p pr o v al i n a n I C H r e gi o n or aft er at l e a st 2 y e ar s h a v e el a p s e d si n c e f or m al 
di s c o nti n u ati o n of cli ni c al d e v el o p m e nt of t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct.  All st at e a n d l o c al l a w s 
f or r et e nti o n of r e c or d s al s o a p pl y.  
F or st u di e s c o n d u ct e d o ut si d e t h e U. S. u n d er a U. S. I N D, t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or m u st 
c o m pl y wit h t h e r e c or d r et e nti o n r e q uir e m e nt s s et f ort h i n t h e F D A I N D r e g ul ati o n s a n d t h e 
r el e v a nt n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er. 
 
 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
1 2. 0  
R ef er e n c e s  
1. F erl a y, J a c q u e s, et al. " C a n c er i n ci d e n c e a n d m ort alit y w orl d wi d e: s o ur c e s, m et h o d s a n d 
m aj or p att er n s i n G L O B O C A N 2 0 1 2."  I nt er n ati o n al j o ur n al of c a n c er 1 3 6. 5 ( 2 0 1 5): E 3 5 9 -
E 3 8 6.  
2. Fi s h er, R o s ali e, M arti n G or e, a n d J a m e s L ar ki n. " C urr e nt a n d f ut ur e s y st e mi c tr e at m e nt s 
f or r e n al c ell c ar ci n o m a." S e mi n ar s i n c a n c er bi ol o g y . V ol. 2 3. N o. 1. A c a d e mi c Pr e s s, 2 0 1 3. 
3. M ot z er, R o b ert J., et al. " Ni v ol u m a b v er s u s e v er oli m u s i n a d v a n c e d r e n al -c ell 
c ar ci n o m a."  N e w E n gl a n d J o ur n al of M e di ci n e  3 7 3. 1 9 ( 2 0 1 5): 1 8 0 3 -1 8 1 3.  
4. K at o, Y u ki hi k o, et al. " S y n er gi sti c i n vi v o a ntit u m or eff e ct of t h e hi st o n e d e a c et yl a s e 
i n hi bit or M S-2 7 5 i n c o m bi n ati o n wit h i nt erl e u ki n 2 i n a m uri n e m o d el of r e n al c ell 
c ar ci n o m a."  Cli ni c al C a n c er R e s e ar c h  1 3. 1 5 ( 2 0 0 7): 4 5 3 8 -4 5 4 6.  
5. S h e n, Li, et al. " Cl a s s I hi st o n e d e a c et yl a s e i n hi bit or e nti n o st at s u p pr e s s e s r e g ul at or y T 
c ell s a n d e n h a n c e s i m m u n ot h er a pi e s i n r e n al a n d pr o st at e c a n c er m o d el s."  P L o S O n e  7. 1 
( 2 0 1 2): e 3 0 8 1 5. 
6. B ell m u nt J, P etr yl a k D P, P o wl e s T, et al. I n hi biti o n of P D -L 1 b y at e z oli z u m a b l e a d s t o 
cli ni c al a cti vit y i n pt s wit h m et a st ati c ur ot h eli al bl a d d er c a n c er ( U B C). A n n O n c ol 
2 0 1 4; 2 5( S u p pl 4):i v 2 8 0  i v 3 0 4. 
7. Di Gi a c o m o A M, Bi a gi oli M, M ai o M. T h e e m er gi n g t o xi cit y pr ofil e s of a nti  C T L A -4 
a nti b o di e s a cr o s s cli ni c al i n di c ati o n s. S e mi n O n c ol 2 0 1 0; 3 7: 4 9 9  5 0 7.  
 
 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
A p p e n di x  1 S t u d y C al e n d ar 
Tri al Peri o d:  
Scree ni n g P h ase  
R u n -I n 
P h ase 2 1 
C o m bi n ati o n P h ase  
E n d of 
Tre at me nt  
P ost - Tre at me nt 
Treat me nt C ycle  
Scree ni n g  
C-
2 
C-
1 
 
C
1 
 
C 1 
D 1 4  
 
 
 
T o be re peate d be y o n d 8 
c ycles  
Disc o nti n u
ati o n 
Safet y 
F oll o w- u p 1 
F oll o w- u p 
Visits 2 
S ur vi val 
F oll o w-
u p 
C
2 
C
3 
C
4 
C 5 
C 6 
C 7 
C 8 
 
 
 
 
Sc he d uli n g Wi n d o w ( Da ys):  
Wit hi n 2 8 
da ys of 
start of t x 
Wit hi n 
1 4 da ys 
of start 
of t x  
± 
3 
±  
3 
±  
3 
±  
3 
±  
3 
±  
3 
±  
3 
± 
3 
±  
3 
± 
3 
±  
3 
±  
3 
3 0 da ys 
p ost disc o n 
± 3  
Per 
i nstit uti o n
al 
g ui deli nes 
E ver y 6 
m o nt hs ± 
3 0 
A d mi nistr ati ve Pr oce d ures  
I nf or me d c o nse nt 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
I ncl usi o n/e xcl usi o n criteria 
x 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
De m o gra p hics a n d me dical hist or y 1 5 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Re gistrati o n  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pri or a n d c o nc o mita nt me dicati o n re vie w  
x 1 6 
 
x  
x  
x  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
 
Trial treat me nt a d mi nistrati o n  
 
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
 
 
Dr u g c o m plia nce re vie w  
 
 
 
x  
 
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
 
P ost -st u d y a nti-ca ncer t hera p y stat us  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
x  
x  
x  
S ur vi val stat us  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
Cli nic al Pr oce d ures/ Assess me nts  
Re vie w a d verse e ve nts  
 
 
 
x  
x  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
P h ysical e xa mi nati o n 3 
x  
 
x  
x  
x  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
 
Vital si g ns 1 4, wei g ht a n d hei g ht (scree ni n g 
o nl y) 
x 
 
x 
x 
x 
 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
 
 
 
E C O G perf or ma nce stat us  
x  
 
x  
x  
x  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
 
L a b or at or y Pr oce d ures/ Assess me nts 8 
Pre g na nc y test –  uri ne or ser u m β -H C G  
 
x 4 
 
 
x 4 
x 4  
 
 
 
C oa g ulati o n ( P T/I N R a n d a P T T)  
 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
He mat ol o g y ( C B C wit h differe ntial) 1 7 
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
 
C o m pre he nsi ve ser u m c he mistr y pa nel 1 9 
 
x  
x  
x  
x  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
 
Uri nal ysis 1 8 
 
x  
 
x  
 
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
x  
 
 
 
T h yr oi d f u ncti o ni n g 2 0 , 2 5 
 
x  
 
x  
 
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
x  
 
 
 
H g b A 1c 1 1 
 
x  
x  
x  
x  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
 
 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
Res p o nse Assess me nt  
T u m or i ma gi n g - C T (c hest, a b, pel vis)  
x 
 
 
 
 
 
 
x
1 3 
 
 
x 2 4 
 
 
X 2 3 
 
x 5 
 
T u m or i ma gi n g - b o ne sca n  
x 
 
 
 
 
 
 
x
1 2
, 
1 3 
 
 
x 1 2 
 
 
x 1 2 
 
 
 
T u m or Bi o psies/ Arc hi v al Tiss ue C ollecti o n/ C orrel ati ve St u dies Bl o o d  
Arc hi val ( w he n a vaila ble) or ne wl y 
o btai ne d tiss ue c ollecti o n ( o pti o nal)  
x 6 
 
 
 
 
x 6 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C orrelati ve st u dies bl o o d c ollecti o n ( P D) 2 2 
x 
 
x 7 
 
x 
 
x 
 
x 
 
x 
 
x 
x 9 
 
 
 
 
F o ot n ot e s: 
1  If t h e s u bj e ct di s c o nti n u e s tr e at m e nt d u e t o di s e a s e pr o gr e s si o n, a p h o n e c all t o t h e p ati e nt c a n s er v e a s t h e s af et y f oll o w-u p vi sit if t h e e n d of tr e at m e nt vi sit w a s 
d o n e. If a s u bj e ct i niti at e s a n e w a nti -c a n c er t h er a p y wit hi n 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of tri al tr e at m e nt, t h e s u bj e ct will m o v e i nt o s ur vi v al f oll o w -u p.  
2  A p pli e s t o s u bj e ct s w h o di s c o nti n u e tri al tr e at m e nt f or a r e a s o n ot h er t h a n di s e a s e pr o gr e s si o n. S u bj e ct s s h o ul d b e a s s e s s e d p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s b y 
r a di ol o gi c i m a gi n g t o m o nit or di s e a s e st at u s. E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct i nf or m ati o n r e g ar di n g di s e a s e st at u s u ntil t h e st art of n e w a nti-n e o pl a sti c 
t h er a p y, di s e a s e pr o gr e s si o n, d e at h, e n d of t h e st u d y or if t h e s u bj e ct b e gi n s r etr e at m e nt. 
3  A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d d uri n g t h e s cr e e ni n g p h a s e a n d at t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit a n d s h o ul d i n cl u d e t h e e v al u ati o n of 
h e a d, e y e, e ar, n o s e, a n d t hr o at a n d c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, a n d n e ur ol o gi c s y st e m s.  
A li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d at ot h er vi sit s t o a s s e s s c h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s a n d a n y n e w a b n or m aliti e s a n d t o e v al u at e p ati e nt -
r e p ort e d s y m pt o m s. N e w or w or s e n e d a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d a s A E s if a p pr o pri at e. 
4  If a f e m al e of c hil d b e ari n g p ot e nti al, m u st h a v e a n e g ati v e s er u m bl o o d pr e g n a n c y t e st d uri n g s cr e e ni n g a n d a n e g ati v e uri n e pr e g n a n c y t e st wit hi n 3 d a y s pri or 
t o r e c ei vi n g t h e fir st d o s e of st u d y dr u g. If t h e s cr e e ni n g s er u m t e st i s d o n e wit hi n 3 d a y s pri or t o r e c ei vi n g t h e fir st d o s e of st u d y dr u g, a uri n e t e st i s n ot r e q uir e d. 
5  Aft er 1 y e ar, i m a g e e v er y 6 m o nt h s ± 2 w e e k s  
6  W h e n e v er a v ail a bl e, ar c hi v al ti s s u e fr o m a m et a st ati c l e si o n will b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g. If ar c hi v al ti s s u e i s u n a v ail a bl e, p ati e nt s will b e gi v e n t h e o pti o n t o 
c o n s e nt t o a bi o p s y d uri n g t h e s cr e e ni n g p h a s e ( a p pli e s t o r u n -i n a n d c o m bi n ati o n p h a s e s) a n d a s e c o n d bi o p s y o n C y cl e 1 D a y 1 4 ( +/- 3 d a y s) d uri n g t h e 
c o m bi n ati o n p h a s e.  
7  R u n -i n P h a s e, C y cl e -2 D a y 1 a n d 1 4  
8  Aft er C y cl e 1, pr e -d o s e l a b or at or y pr o c e d ur e s c a n b e c o n d u ct e d u p t o 7 2 h o ur s pri or t o d o si n g. R e s ult s m u st b e r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or or q u alifi e d 
d e si g n e e a n d f o u n d t o b e a c c e pt a bl e pri or t o e a c h d o s e of tri al tr e at m e nt.  
9  W h e n p ati e nt s ar e t a k e n off tr e at m e nt a n d at t h e ti m e of di s e a s e pr o gr e s si o n bl o o d f or c orr el ati v e m ar k er s will b e al s o o bt ai n e d.  
1 0 -2 8 d a y s f or p ati e nt s i n t h e r u n -i n p h a s e; -7 1 t o -4 3 d a y s f or p ati e nt s o n t h e c o m bi n ati o n p h a s e.  
1 1  H c b A 1 c l a b s ar e o nl y r e q uir e d f or p ati e nt s wit h pr e -e xi sti n g c o n diti o n of di a b et e s m ellit u s.  
1 2  O nl y a s cli ni c all y i n di c at e d  wit h a wi n d o w of +/ - 7 d a y s  
1 3  I m a gi n g will b e d o n e pri or t o t h e d o si n g o n C 3 D 1. wit h a wi n d o w of - 7 d a y s  
1 4  H e art r at e, r e s pir at or y r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, a n d t e m p er at ur e.  
1 5  I n cl u d e s cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s wit hi n t h e pr e vi o u s 5 y e ar s, s m o ki n g hi st or y, c a n c er hi st or y (i n cl u di n g t u m or c h ar a ct eri sti c s s u c h a s h or m o n e r e c e pt or 
st at u s), a n d pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s  
1 6  All m e di c ati o n s u s e d wit hi n 1 0  d a y s b ef or e t h e s cr e e ni n g vi sit (i n cl u di n g pr e s cri pti o n, o v er -t h e-c o u nt er, a n d h er b al/ h o m e o p at hi c r e m e di e s a n d t h er a pi e s)  
1 7  C B C, i n cl u di n g R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, W B C c o u nt wit h diff er e nti al ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, l y m p h o c yt e s, m o n o c yt e s, b a s o p hil s, a n d ot h er c ell s), 
a n d pl at el et c o u nt  
1 8  S p e cifi c gr a vit y, p H, gl u c o s e, pr ot ei n ( cr e ati ni n e [ U P C] r ati o or di p sti c k), k et o n e s, a n d bl o o d  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
1 9  Gl u c o s e, B U N, cr e ati ni n e, s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, c al ci u m, p h o s p h or u s, t ot al bilir u bi n, A L T, A S T , al k ali n e p h o s p h at a s e, L D H, 
t ot al pr ot ei n, al b u mi n, a n d a m yl a s e/li p a s e ( a m yl a s e/li p a s e o nl y d o n e at s cr e e ni n g) 
2 0  T S H, fr e e T 3, a n d fr e e T 4  t e st s ar e m a n d at or y.  
2 1 T h e R u n -I n P h a s e will o nl y b e d o n e d uri n g P h a s e II. T h e R u n-I n P h a s e m a y b e s ki p p e d at t h e tr e ati n g p h y si ci a n’ s di s cr eti o n f or p ati e nt s i n C o h ort A 
2 2 Bl o o d s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d pri or t o tr e at m e nt a d mi ni str ati o n w h e n e v er p o s si bl e.  
2 3  T u m or a s s e s s m e nt s o nl y r e q uir e d if cli ni c all y i n di c at e d  wit h a wi n d o w of +/ - 7 d a y s  
2 4 T u m or i m a gi n g - C T ( c h e st, a b, p el vi s) e v er y 3 c y cl e s (r e p e at e d) aft er c y cl e 6 (i. e. c y cl e 9, 1 2, 1 5, 1 8, et c.)  wit h a wi n d o w of +/ - 7 d a y s  
2 5  E p st ei n -B arr vir u s ( E B V) s er ol o g y ( E B N A I g G), h e p atiti s B vir u s ( H B V) s er ol o g y ( H B s A g, a nti b o di e s a g ai n st H B s A g, h e p atiti s B c or e a nti g e n), a n d H C V s er ol o g y 
( a nti-H C V) a s cli ni c all y i n di c at e d. H B V D N A t e st i s r e q uir e d f or p ati e nt s w h o h a v e k n o w n p o siti v e s er ol o g y f or a nti -H B c. H C V R N A t e st i s r e q uir e d f or p ati e nt s w h o 
h a v e k n o w n p o siti v e s er ol o g y f or a nti -H C V.  
 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
A p p e n di x  2 C al c ul ati o n of Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e U si n g t h e C o c k cr oft -G a ult F or m ul a  
 
Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e ( m e n)
 =  ( 1 4 0-A g e)  ⋅ L e a n B o d y W ei g ht [ kil o gr a m s]  
S er u m Cr e ati ni n e ( m g/ d L)  ⋅ 7 2  
 
Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e ( w o m e n)
 =  0. 8 5  ⋅ ( 1 4 0-A g e)  ⋅ L e a n B o d y W ei g ht [ kil o gr a m s]  
S er u m Cr e ati ni n e ( m g/ d L)  ⋅ 7 2  
R ef er e n c e:  
G a ult M H, L o n g eri c h  L L, H ar n ett J D, et al. Pr e di cti n g gl o m er ul ar f u n cti o n fr o m a dj u st e d s er u m 
cr e ati ni n e ( e dit ori al). N e p hr o n 1 9 9 2; 6 2: 2 4 9.  
 
A p p e n di x  3 C urr e nt N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e 
E v e nt s ( N CI C T C A E)  
 
Cl a s sifi c ati o n a n d gr a di n g:  Cl a s sifi c ati o n a n d gr a di n g of a d v er s e e v e nt will utili z e t h e N ati o n al 
C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e e v e nt s ( C T C A E) v er si o n 4 . 0 t o d et er mi n e 
t h e s e v erit y of t h e r e a cti o n f or a d v er s e e v e nt r e p orti n g. 
Pl e a s e u s e t h e f oll o wi n g li n k t o t h e N CI C T C A E w e b sit e:  
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m  
 
A p p e n di x  4 R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T)  
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  
S el e ct e d s e cti o n s fr o m t h e R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T), V er si o n  1. 1 1  ar e 
pr e s e nt e d b el o w, wit h sli g ht m o difi c ati o n s a n d t h e a d diti o n of e x pl a n at or y t e xt a s n e e d e d f or cl arit y. 2  
M e a s ur a bilit y of T u m or at B a s eli n e  
D efi niti o n s  
At b a s eli n e, t u m or l e si o n s/l y m p h n o d e s will b e c at e g ori z e d m e a s ur a bl e or n o n -m e a s ur a bl e a s f oll o w s:  
a.  M e a s ur a bl e T u m or L e si o n s  
T u m or L e si o n s.   T u m or l e si o n s m u st b e a c c ur at el y m e a s ur e d i n at l e a st o n e  di m e n si o n (l o n g e st 
di a m et er i n t h e pl a n e of m e a s ur e m e nt i s t o b e r e c or d e d) wit h a mi ni m u m si z e  of:  
•  
1 0 m m b y C T or M RI s c a n ( C T/ M RI s c a n sli c e t hi c k n e s s/i nt er v al n o gr e at er t h a n  5 m m)  
•  
1 0 -m m c ali p er m e a s ur e m e nt b y cli ni c al e x a mi n ati o n (l e si o n s t h at c a n n ot b e a c c ur at el y 
m e a s ur e d wit h c ali p er s s h o ul d b e r e c or d e d a s n o n -m e a s ur a bl e)  
 
1 Eise n ha uer  E A,  T herasse  P,  B o gaerts  J, et al. Ne w  res p o nse e val uati o n  criteria i n s oli d t u m ors: Re vise d  R E CI S T  g ui deli ne  
( Versi o n 1. 1).  E ur J Ca ncer  2 0 0 9; 4 5: 2 2 8 – 4 7.  
2 F or  c o nsiste nc y  wit hi n  t his d oc u me nt,  t he secti o n n u m bers  a n d cr oss-refere nces t o ot her  secti o ns wit hi n  t he article ha ve  
bee n  delete d  a n d mi n or  f or matti n g c ha n ges  ha ve  bee n  ma de.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
•  
2 0 m m b y c h e st X -r a y 
 
M ali g n a nt L y m p h N o d e s.   T o b e c o n si d er e d p at h ol o gi c all y e nl ar g e d a n d m e a s ur a bl e, a l y m p h n o d e 
m u st b e ε  1 5 m m i n t h e s h ort a xi s w h e n a s s e s s e d b y  C T  s c a n ( C T s c a n sli c e t hi c k n e s s r e c o m m e n d e d 
t o b e n o gr e at er t h a n 5 m m).  At b a s eli n e a n d i n f oll o w -u p, o nl y t h e s h ort a xi s will b e m e a s ur e d a n d 
f oll o w e d.  S e e al s o n ot e s b el o w o n  “ B a s eli n e D o c u m e nt ati o n of T ar g et a n d N o n-T ar g et L e si o n s” f or 
i nf or m ati o n o n l y m p h n o d e m e a s ur e m e nt.  
b.  N o n -M e a s ur a bl e T u m or L e si o n s  
N o n -m e a s ur a bl e t u m or l e si o n s e n c o m p a s s s m all l e si o n s (l o n g e st di a m et er <  1 0 m m or  p at h ol o gi c al 
l y m p h n o d e s wit h ε  1 0 t o <  1 5 m m s h ort a xi s), a s w ell a s tr ul y n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s.  L e si o n s 
c o n si d er e d tr ul y n o n -m e a s ur a bl e i n cl u d e:  l e pt o m e ni n g e al di s e a s e, a s cit e s, pl e ur al or p eri c ar di al 
eff u si o n, i nfl a m m at or y br e a st di s e a s e, l y m p h a n giti c i n v ol v e m e nt of s ki n or l u n g, p erit o n e al s pr e a d, a n d 
a b d o mi n al m a s s e s/ a b d o mi n al or g a n o m e g al y i d e ntifi e d b y p h y si c al e x a mi n ati o n t h at i s n ot m e a s ur a bl e 
b y r e pr o d u ci bl e i m a gi n g t e c h ni q u e s.  
c.  S p e ci al C o n si d er ati o n s R e g ar di n g L e si o n M e a s ur a bilit y  
B o n e l e si o n s, c y sti c l e si o n s, a n d l e si o n s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h l o c al t h er a p y r e q uir e p arti c ul ar 
c o m m e nt, a s o utli n e d b el o w.  
B o n e l e si o n s:  
•  
B o n e s c a n, p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) s c a n, or pl ai n fil m s ar e n ot  c o n si d er e d 
a d e q u at e i m a gi n g t e c h ni q u e s t o m e a s ur e b o n e l e si o n s.  H o w e v er, t h e s e t e c h ni q u e s c a n b e 
u s e d t o c o nfir m t h e pr e s e n c e or di s a p p e ar a n c e of b o n e  l e si o n s. 
•  
L yti c b o n e l e si o n s or mi x e d l yti c -bl a sti c l e si o n s, wit h i d e ntifi a bl e s oft ti s s u e c o m p o n e nt s, t h at 
c a n b e e v al u at e d b y cr o s s -s e cti o n al i m a gi n g t e c h ni q u e s s u c h a s  C T or M RI c a n b e 
c o n si d er e d m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e s oft ti s s u e c o m p o n e nt m e et s t h e d efi niti o n of 
m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e.  
•  
Bl a sti c b o n e l e si o n s ar e n o n -m e a s ur a bl e.  
 
C y sti c l e si o n s:  
•  
L e si o n s t h at m e et t h e crit eri a f or r a di o gr a p hi c all y d efi n e d si m pl e c y st s s h o ul d n ot  b e 
c o n si d er e d m ali g n a nt l e si o n s ( n eit h er m e a s ur a bl e n or n o n -m e a s ur a bl e) si n c e t h e y ar e, b y 
d efi niti o n, si m pl e c y st s.  
•  
C y sti c l e si o n s t h o u g ht t o r e pr e s e nt c y sti c m et a st a s e s c a n b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e l e si o n s 
if t h e y m e et t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e.  H o w e v er, if n o n-c y sti c l e si o n s 
ar e pr e s e nt i n t h e s a m e p ati e nt, t h e s e ar e pr ef err e d f or s el e cti o n a s t ar g et l e si o n s.  
 
L e si o n s wit h pri or l o c al tr e at m e nt:  
•  
T u m or l e si o n s sit u at e d i n a pr e vi o u sl y irr a di at e d ar e a, or i n a n ar e a s u bj e ct e d t o ot h er l o c o -
r e gi o n al t h er a p y, ar e u s u all y n ot c o n si d er e d m e a s ur a bl e u nl e s s t h er e h a s b e e n 
d e m o n str at e d pr o gr e s si o n i n t h e l e si o n.  St u d y pr ot o c ol s s h o ul d d et ail t h e c o n diti o n s u n d er 
w hi c h s u c h l e si o n s w o ul d b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e.  
 
T ar g et L e si o n s:  S p e cifi c ati o n s b y M et h o d s of M e a s ur e m e nt s  
a.  M e a s ur e m e nt of L e si o n s  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
All m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e r e c or d e d i n m etri c n ot ati o n, u si n g c ali p er s if cli ni c all y a s s e s s e d.  All 
b a s eli n e e v al u ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e tr e at m e nt st art a n d n e v er m or e 
t h a n 4 w e e k s b ef or e t h e b e gi n ni n g of t h e tr e at m e nt. 
b.  M et h o d of A s s e s s m e nt  
T h e s a m e m et h o d of a s s e s s m e nt a n d t h e s a m e t e c h ni q u e s h o ul d b e u s e d t o c h ar a ct eri z e e a c h 
i d e ntifi e d a n d r e p ort e d l e si o n at b a s eli n e a n d d uri n g st u d y.  I m a gi n g-b a s e d e v al u ati o n s h o ul d al w a y s 
b e t h e pr ef err e d o pti o n.  
Cli ni c al L e si o n s.   Cli ni c al l e si o n s will o nl y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e w h e n t h e y ar e s u p erfi ci al a n d 
ε  1 0 m m i n di a m et er a s a s s e s s e d u si n g c ali p er s ( e. g., s ki n n o d ul e s).  F or  t h e c a s e of s ki n l e si o n s, 
d o c u m e nt ati o n b y c ol or p h ot o gr a p h y, i n cl u di n g a r ul er t o e sti m at e t h e si z e of t h e l e si o n, i s s u g g e st e d.  
C h e st X -R a y.   C h e st C T i s pr ef err e d o v er c h e st X -r a y, p arti c ul arl y w h e n pr o gr e s si o n i s a n i m p ort a nt 
e n d p oi nt, si n c e C T i s m or e s e n siti v e t h a n X -r a y, p arti c ul arl y i n i d e ntif yi n g n e w l e si o n s.  H o w e v er, 
l e si o n s o n c h e st X-r a y m a y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e if t h e y ar e cl e arl y d efi n e d a n d s urr o u n d e d b y 
a er at e d l u n g.  
C T, M RI.   C T i s t h e b e st c urr e ntl y a v ail a bl e a n d r e pr o d u ci bl e m et h o d t o m e a s ur e l e si o n s s el e ct e d f or 
r e s p o n s e a s s e s s m e nt.  T hi s g ui d eli n e h a s d efi n e d m e a s ur a bilit y of l e si o n s o n C T s c a n b a s e d o n t h e 
a s s u m pti o n t h at C T sli c e t hi c k n e s s i s 5 m m or l e s s.  W h e n C T s c a n s h a v e sli c e t hi c k n e s s gr e at er t h a n 
5 m m, t h e mi ni m u m si z e f or a m e a s ur a bl e l e si o n s h o ul d b e t wi c e t h e sli c e t hi c k n e s s.  M RI i s al s o 
a c c e pt a bl e.  
If pri or t o e nr oll m e nt it i s k n o w n t h at a p ati e nt i s u n a bl e t o u n d er g o C T s c a n s wit h intr a v e n o u s 
(I V) c o ntr a st d u e t o all er g y or r e n al i n s uffi ci e n c y, t h e d e ci si o n a s t o w h et h er a n o n -c o ntr a st C T or M RI 
( wit h o ut I V c o ntr a st) will b e u s e d t o e v al u at e t h e p ati e nt at b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e 
g ui d e d b y t h e t u m or t y p e u n d er i n v e sti g ati o n a n d t h e a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e.  F or p ati e nt s 
w h o d e v el o p c o ntr ai n di c ati o n s t o c o ntr a st aft er b a s eli n e c o ntr a st C T i s d o n e, t h e d e ci si o n a s t o w h et h er 
n o n- c o ntr a st C T or M RI ( e n h a n c e d or n o n -e n h a n c e d) will b e p erf or m e d s h o ul d al s o b e b a s e d o n t h e 
t u m or t y p e a n d t h e a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e a n d s h o ul d b e o pti mi z e d t o all o w f or c o m p ari s o n 
wit h t h e pri or st u di e s if p o s si bl e.  E a c h c a s e s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e r a di ol o gi st t o d et er mi n e if 
s u b stit uti o n of t h e s e ot h er a p pr o a c h e s i s p o s si bl e a n d, if n ot, t h e p ati e nt s h o ul d b e c o n si d er e d n ot 
e v al u a bl e fr o m t h at p oi nt f or w ar d.   C ar e m u st b e t a k e n i n m e a s ur e m e nt of t ar g et l e si o n s o n a diff er e nt 
m o d alit y a n d i nt er pr et ati o n of n o n -t ar g et di s e a s e or n e w l e si o n s si n c e t h e s a m e l e si o n m a y a p p e ar t o 
h a v e a diff er e nt si z e u si n g a n e w  m o d alit y.  
Ultr a s o u n d.   Ultr a s o u n d i s n ot u s ef ul i n a s s e s s m e nt of l e si o n si z e a n d s h o ul d n ot b e u s e d a s a m et h o d 
of m e a s ur e m e nt.  
E n d o s c o p y, L a p ar o s c o p y, T u m or M ar k er s, C yt ol o g y, Hi st ol o g y.   T h e utili z ati o n of t h e s e 
t e c h ni q u e s f or o bj e cti v e t u m or e v al u ati o n c a n n ot g e n er all y b e a d vi s e d. 
T u m or R e s p o n s e E v al u ati o n  
A s s e s s m e nt of O v er all T u m or B ur d e n a n d M e a s ur a bl e Di s e a s e  
T o a s s e s s o bj e cti v e r e s p o n s e or f ut ur e pr o gr e s si o n, it i s n e c e s s ar y t o e sti m at e t h e  o v er all t u m or 
b ur d e n at b a s eli n e a n d t o u s e t hi s a s a c o m p ar at or f or s u b s e q u e nt m e a s ur e m e nt s.  M e a s ur a bl e 
di s e a s e i s d efi n e d b y t h e pr e s e n c e of at l e a st o n e  m e a s ur a bl e l e si o n, a s d et ail e d a b o v e.  
B a s eli n e D o c u m e nt ati o n of T ar g et a n d N o n -T ar g et L e si o n s  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
W h e n m or e t h a n o n e m e a s ur a bl e l e si o n i s pr e s e nt at b a s eli n e, all l e si o n s u p t o  a m a xi m u m of fi v e 
l e si o n s t ot al ( a n d a m a xi m u m of t w o l e si o n s p er or g a n) r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d or g a n s s h o ul d b e 
i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s a n d will b e  r e c or d e d a n d m ea s ur e d at b a s eli n e.  T hi s m e a n s i n i n st a n c e s 
w h er e p ati e nt s h a v e  o nl y o n e or t w o or g a n sit e s i n v ol v e d, a m a xi m u m of t w o l e si o n s ( o n e sit e) 
a n d  f o ur l e si o n s (t w o sit e s), r e s p e cti v el y, will b e r e c or d e d.  Ot h er l e si o n s ( al b eit m e a s ur a bl e) i n t h o s e 
or g a n s will  b e r e c or d e d a s n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s ( e v e n if  t h e si z e i s >  1 0  m m b y C T  s c a n).   
T ar g et l e si o n s s h o ul d b e s el e ct e d o n t h e b a si s of t h eir si z e (l e si o n s wit h t h e l o n g e st di a m et er) a n d b e 
r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d or g a n s, b ut a d diti o n all y, s h o ul d l e n d t h e m s el v e s t o r e pr o d u ci bl e r e p e at e d 
m e a s ur e m e nt s.  It m a y b e t h e c a s e t h at, o n  o c c a si o n, t h e l ar g e st l e si o n d o e s n ot l e n d it s elf t o 
r e pr o d u ci bl e m e a s ur e m e nt, i n w hi c h cir c u m st a n c e t h e n e xt l ar g e st l e si o n t h at c a n b e m e a s ur e d 
r e pr o d u ci bl y s h o ul d b e s el e ct e d. 
L y m p h n o d e s m erit s p e ci al m e nti o n si n c e t h e y ar e n or m al a n at o mi c al str u ct ur e s t h at  m a y b e vi si bl e b y 
i m a gi n g e v e n if n ot i n v ol v e d b y t u m or.  A s n ot e d a b o v e, p at h ol o gi c al n o d e s t h at ar e d efi n e d a s 
m e a s ur a bl e a n d m a y b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s m u st m e et  t h e crit eri o n of a s h ort a xi s of ≥ 1 5 m m 
b y C T s c a n.  O nl y t h e s h ort a xi s of t h e s e n o d e s will c o ntri b ut e t o t h e b a s eli n e s u m.  T h e s h ort a xi s of 
t h e n o d e i s t h e di a m et er n or m all y u s e d b y r a di ol o gi st s t o j u d g e if a n o d e i s i n v ol v e d b y s oli d t u m or.  
N o d al si z e i s n or m all y r e p ort e d a s t w o  di m e n si o n s i n t h e pl a n e i n w hi c h t h e i m a g e i s o bt ai n e d (f or C T 
s c a n, t hi s i s al m o st al w a y s t h e a xi al pl a n e; f or M RI t h e  pl a n e of a c q ui siti o n m a y b e a xi al, s a gitt al, or 
c or o n al).  T h e s m all er of t h e s e m e a s ur e s i s t h e s h ort a xi s.  F or e x a m pl e, a n a b d o mi n al n o d e t h at i s 
r e p ort e d a s b ei n g 2 0 m m
 x  3 0 m m h a s a s h ort a xi s of 2 0 m m a n d q u alifi e s a s a m ali g n a nt, m e a s ur a bl e 
n o d e.  I n  t hi s e x a m pl e, 2 0 m m s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e n o d e m e a s ur e m e nt.  All ot h er p at h ol o gi c al 
n o d e s (t h o s e wit h s h ort a xi s ≥ 1 0 m m b ut <  1 5  m m) s h o ul d b e c o n si d er e d n o n -t ar g et l e si o n s.  N o d e s 
t h at h a v e a s h ort a xi s <  1 0 m m ar e c o n si d er e d n o n -p at h ol o gi c al a n d s h o ul d n ot b e r e c or d e d or 
f oll o w e d. 
A s u m of t h e di a m et er s (l o n g e st f or n o n -n o d al l e si o n s, s h ort a xi s f or n o d al l e si o n s) f or  all t ar g et l e si o n s 
will b e c al c ul at e d a n d r e p ort e d a s t h e b a s eli n e s u m of di a m et er s.  If l y m p h n o d e s ar e t o b e i n cl u d e d i n 
t h e s u m, t h e n, a s n ot e d a b o v e, o nl y t h e s h ort a xi s i s a d d e d i nt o t h e s u m.  T h e b a s eli n e s u m of 
di a m et er s will b e u s e d a s a r ef er e n c e t o f urt h er c h ar a ct eri z e a n y o bj e cti v e t u m or r e gr e s si o n i n 
t h e m e a s ur a bl e di m e n si o n of t h e di s e a s e.  
All ot h er l e si o n s ( or sit e s of di s e a s e), i n cl u di n g p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s, s h o ul d  b e  i d e ntifi e d a s n o n-
t ar g et l e si o n s a n d s h o ul d al s o b e r e c or d e d at b a s eli n e.  M e a s ur e m e nt s ar e n ot r e q uir e d a n d t h e s e 
l e si o n s s h o ul d b e f oll o w e d a s “ pr e s e nt,” “ a b s e nt,” or i n r ar e c a s e s “ u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n.” 
I n a d diti o n, it i s p o s si bl e t o r e c or d m ulti pl e n o n-t ar g et l e si o n s i n v ol vi n g t h e s a m e or g a n a s a si n gl e it e m 
o n t h e C a s e R e p ort F or m ( C R F) ( e. g., “ m ulti pl e e nl ar g e d p el vi c l y m p h n o d e s” or “ m ulti pl e li v er 
m et a st a s e s”).  
R e s p o n s e Crit eri a  
a.  E v al u ati o n of T ar g et L e si o n s  
T hi s s e cti o n pr o vi d e s t h e d efi niti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e o bj e cti v e t u m or r e s p o n s e f or 
t ar g et l e si o n s. 
•  
C o m pl et e r e s p o n s e ( C R):  di s a p p e ar a n c e of all t ar g et l e si o n s  
A n y p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s ( w h et h er t ar g et or n o n -t ar g et) m u st h a v e r e d u cti o n i n s h ort a xi s t o 
<  1 0 m m.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
•  
P arti al r e s p o n s e ( P R):  at l e a st a 3 0 % d e cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of t ar g et l e si o n s, 
t a ki n g a s r ef er e n c e t h e b a s eli n e s u m of di a m et er s 
•  
Pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D):  at l e a st a 2 0 % i n cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of  t ar g et l e si o n s, 
t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st s u m o n st u d y ( n a dir), i n cl u di n g b a s eli n e  
I n a d diti o n t o t h e r el ati v e i n cr e a s e of 2 0 %, t h e s u m m u st al s o d e m o n str at e a n a b s ol ut e i n cr e a s e of 
at l e a st 5 m m.  
T h e a p p e ar a n c e of o n e or m or e n e w l e si o n s i s al s o c o n si d er e d pr o gr e s si o n.  
•  
St a bl e di s e a s e ( S D):  n eit h er s uffi ci e nt s hri n k a g e t o q u alif y f or P R n or s uffi ci e nt i n cr e a s e t o 
q u alif y f or P D, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st s u m o n st u d y  
 
b.  S p e ci al N ot e s o n t h e A s s e s s m e nt of T ar g et L e si o n s  
L y m p h N o d e s.   L y m p h n o d e s i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s s h o ul d al w a y s h a v e t h e  a ct u al s h ort a xi s 
m e a s ur e m e nt r e c or d e d ( m e a s ur e d i n t h e s a m e a n at o mi c al pl a n e a s t h e b a s eli n e e x a mi n ati o n), e v e n if 
t h e n o d e s r e gr e s s t o <  1 0 m m o n st u d y.  T hi s  m e a n s t h at w h e n l y m p h n o d e s ar e i n cl u d e d a s t ar g et 
l e si o n s, t h e s u m of l e si o n s m a y n ot b e z er o e v e n if C R crit eri a ar e m et si n c e a n or m al l y m p h n o d e i s 
d efi n e d a s h a vi n g a s h ort a xi s <  1 0 m m.  
T ar g et L e si o n s T h at B e c o m e T o o S m all t o M e a s ur e.   W hil e o n st u d y, all l e si o n s ( n o d al a n d n o n -
n o d al) r e c or d e d at b a s eli n e s h o ul d h a v e t h eir a ct u al m e a s ur e m e nt s r e c or d e d at e a c h s u b s e q u e nt 
e v al u ati o n, e v e n w h e n v er y s m all ( e. g., 2 m m).  H o w e v er, s o m eti m e s l e si o n s or l y m p h n o d e s t h at ar e 
r e c or d e d a s t ar g et l e si o n s at b a s eli n e b e c o m e s o f ai nt o n C T s c a n t h at t h e r a di ol o gi st m a y n ot f e el 
c o mf ort a bl e a s si g ni n g a n e x a ct m e a s ur e a n d m a y r e p ort t h e m a s b ei n g t o o s m all t o m e a s ur e.  W h e n 
t hi s o c c ur s, it i s i m p ort a nt t h at a v al u e b e r e c or d e d o n t h e C R F a s f oll o w s: 
•  
If it i s t h e o pi ni o n of t h e r a di ol o gi st t h at t h e l e si o n h a s li k el y di s a p p e ar e d, t h e m e a s ur e m e nt 
s h o ul d b e r e c or d e d a s 0 m m.  
•  
If t h e l e si o n i s b eli e v e d t o b e pr e s e nt a n d i s f ai ntl y s e e n b ut t o o s m all t o m e a s ur e, a d ef a ult 
v al u e of 5 m m s h o ul d b e a s si g n e d a n d B M L ( b el o w  m e a s ur a bl e li mit) s h o ul d b e ti c k e d.  
( N ot e:  It i s l e s s li k el y t h at t hi s r ul e will b e u s e d f or l y m p h n o d e s si n c e  t h e y u s u all y h a v e a 
d efi n a bl e si z e  w h e n  n or m al a n d  ar e fr e q u e ntl y s urr o u n d e d b y f at s u c h a s i n t h e 
r etr o p erit o n e u m; h o w e v er, if a l y m p h n o d e i s b eli e v e d t o b e pr e s e nt a n d i s  f ai ntl y s e e n b ut 
t o o s m all t o m e a s ur e, a d ef a ult v al u e of 5 m m s h o ul d b e a s si g n e d  i n t hi s cir c u m st a n c e a s 
w ell a n d B M L s h o ul d al s o b e ti c k e d.)  
 
T o r eit er at e, h o w e v er, if t h e r a di ol o gi st i s a bl e t o pr o vi d e a n a ct u al m e a s ur e, t h at  s h o ul d b e r e c or d e d, 
e v e n if it i s b el o w 5 m m, a n d, i n t h at c a s e, B M L s h o ul d n ot  b e  ti c k e d. 
L e si o n s T h at S plit or C o al e s c e o n Tr e at m e nt.   W h e n n o n -n o d al l e si o n s fr a g m e nt, t h e l o n g e st 
di a m et er s of t h e fr a g m e nt e d p orti o n s s h o ul d b e a d d e d t o g et h er t o c al c ul at e t h e t ar g et l e si o n s u m.  
Si mil arl y, a s l e si o n s c o al e s c e, a pl a n e b et w e e n t h e m m a y b e  m ai nt ai n e d t h at w o ul d ai d i n o bt ai ni n g 
m a xi m al di a m et er m e a s ur e m e nt s of e a c h  i n di vi d u al l e si o n.  If t h e l e si o n s h a v e tr ul y c o al e s c e d s u c h 
t h at t h e y ar e n o l o n g er s e p ar a bl e, t h e v e ct or of t h e l o n g e st di a m et er i n t hi s i n st a n c e s h o ul d b e t h e 
m a xi m al l o n g e st di a m et er f or t h e c o al e s c e d l e si o n.  
c.  E v al u ati o n of N o n -T ar g et L e si o n s  
T hi s s e cti o n pr o vi d e s t h e d efi niti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e t h e t u m or r e s p o n s e f or t h e gr o u p 
of n o n -t ar g et l e si o n s.  W hil e s o m e n o n-t ar g et l e si o n s m a y a ct u all y b e m e a s ur a bl e, t h e y n e e d n ot b e 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
m e a s ur e d a n d, i n st e a d, s h o ul d b e a s s e s s e d o nl y q u alit ati v el y at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e 
pr ot o c ol.  
•  
C R:  di s a p p e ar a n c e of all n o n -t ar g et l e si o n s a n d (if a p pli c a bl e) n or m ali z ati o n of  t u m or 
m ar k er l e v el)  
All l y m p h n o d e s m u st b e n o n -p at h ol o gi c al i n si z e ( <  1 0 m m s h ort a xi s).  
•  
N o n -C R/ N o n -P D:  p er si st e n c e of o n e or m or e n o n -t ar g et l e si o n( s) a n d/ or (if a p pli c a bl e) 
m ai nt e n a n c e of t u m or m ar k er l e v el a b o v e t h e n or m al li mit s  
•  
P D:  u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of e xi sti n g n o n -t ar g et l e si o n s 
T h e a p p e ar a n c e of o n e or m or e n e w l e si o n s i s al s o c o n si d er e d pr o gr e s si o n.  
 
d.  S p e ci al N ot e s o n A s s e s s m e nt of Pr o gr e s si o n of N o n -T ar g et Di s e a s e  
W h e n t h e P ati e nt Al s o H a s M e a s ur a bl e Di s e a s e.   I n t hi s s etti n g, t o a c hi e v e u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n 
o n t h e b a si s of  t h e n o n-t ar g et di s e a s e, t h er e m u st b e a n o v er all l e v el of s u b st a nti al w or s e ni n g i n n o n -
t ar g et di s e a s e i n a m a g nit u d e t h at, e v e n i n t h e pr e s e n c e of S D or P R i n t ar g et di s e a s e, t h e o v er all 
t u m or b ur d e n h a s i n cr e a s e d s uffi ci e ntl y t o m erit di s c o nti n u ati o n of t h er a p y.  A m o d e st i n cr e a s e i n 
t h e si z e of o n e or m or e n o n -t ar g et l e si o n s i s u s u all y n ot s uffi ci e nt t o q u alif y f or u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n 
st at u s.  T h e d e si g n ati o n of o v er all pr o gr e s si o n s ol el y o n t h e  b a si s of c h a n g e i n n o n -t ar g et di s e a s e i n 
t h e f a c e of S D or P R of t ar g et di s e a s e will t h er ef or e b e e xtr e m el y r ar e.  
W h e n t h e P ati e nt H a s O nl y N o n -M e a s ur a bl e Di s e a s e.   T hi s cir c u m st a n c e ari s e s i n s o m e P h a s e III 
tri al s w h e n it i s n ot a crit eri o n of st u d y e ntr y t o h a v e m e a s ur a bl e di s e a s e.  T h e s a m e g e n er al c o n c e pt s 
a p pl y h er e a s n ot e d a b o v e; h o w e v er, i n t hi s i n st a n c e, t h er e  i s n o m e a s ur a bl e di s e a s e a s s e s s m e nt t o 
f a ct or i nt o t h e i nt er pr et ati o n of a n i n cr e a s e i n n o n-m e a s ur a bl e di s e a s e b ur d e n.  B e c a u s e w or s e ni n g i n 
n o n -t ar g et di s e a s e c a n n ot b e e a sil y q u a ntifi e d ( b y d efi niti o n:  if all l e si o n s ar e tr ul y n o n-m e a s ur a bl e), 
a u s ef ul t e st t h at c a n b e a p pli e d w h e n a s s e s si n g p ati e nt s f or u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n i s  t o c o n si d er if 
t h e i n cr e a s e i n o v er all di s e a s e b ur d e n b a s e d o n t h e c h a n g e i n n o n-m e a s ur a bl e di s e a s e i s c o m p ar a bl e 
i n m a g nit u d e t o t h e i n cr e a s e t h at w o ul d b e r e q uir e d t o d e cl ar e P D f or m e a s ur a bl e di s e a s e, t h at i s, a n 
i n cr e a se i n t u m or b ur d e n r e pr e s e nti n g a n a d diti o n al 7 3 %  i n cr e a s e i n v ol u m e ( w hi c h i s e q ui v al e nt t o a 
2 0 %  i n cr e a s e i n di a m et er i n a m e a s ur a bl e l e si o n).  E x a m pl e s i n cl u d e a n i n cr e a s e i n a pl e ur al eff u si o n 
fr o m “tr a c e” t o “l ar g e” or a n i n cr e a s e i n l y m p h a n giti c di s e a s e fr o m l o c ali z e d t o wi d e s pr e a d or m a y 
b e  d e s cri b e d i n pr ot o c ol s a s “ s uffi ci e nt t o r e q uir e a c h a n g e i n t h er a p y.”  If u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n i s 
s e e n, t h e p ati e nt s h o ul d b e c o n si d er e d t o h a v e h a d o v er all P D at t h at p oi nt.  W hil e it w o ul d b e i d e al t o 
h a v e o b j e cti v e crit eri a t o a p pl y t o n o n -m e a s ur a bl e di s e a s e, t h e v er y n at ur e of t h at di s e a s e m a k e s it 
i m p o s si bl e t o d o s o; t h er ef or e, t h e  i n cr e a s e m u st b e s u b st a nti al. 
e.  N e w L e si o n s  
T h e a p p e ar a n c e of n e w m ali g n a nt l e si o n s d e n ot e s di s e a s e pr o gr e s si o n; t h er ef or e, s o m e c o m m e nt s o n 
d et e cti o n of n e w l e si o n s ar e i m p ort a nt.  T h er e ar e n o s p e cifi c crit eri a f or t h e i d e ntifi c ati o n of n e w 
r a di o gr a p hi c l e si o n s; h o w e v er, t h e fi n di n g of a n e w l e si o n s h o ul d b e u n e q ui v o c al, t h at i s, n ot 
attri b ut a bl e t o diff er e n c e s i n s c a n ni n g t e c h ni q u e, c h a n g e i n i m a gi n g m o d alit y, or fi n di n g s t h o u g ht t o 
r e pr e s e nt s o m et hi n g ot h er t h a n t u m or (f or e x a m pl e, s o m e “ n e w” b o n e l e si o n s m a y b e si m pl y h e ali n g 
or  fl ar e of pr e-e xi sti n g l e si o n s).  T hi s i s p arti c ul arl y i m p ort a nt w h e n t h e p ati e nt’ s b a s eli n e l e si o n s s h o w 
p arti al or c o m pl et e r e s p o n s e.  F or e x a m pl e, n e cr o si s of a li v er l e si o n m a y b e r e p ort e d o n a C T s c a n 
r e p ort a s a “ n e w” c y sti c l e si o n, w hi c h it i s n ot. 
A l e si o n i d e ntifi e d d uri n g t h e st u d y i n a n a n at o mi c al l o c ati o n t h at w a s n ot s c a n n e d at b a s eli n e i s 
c o n si d er e d a n e w l e si o n a n d will i n di c at e di s e a s e pr o gr e s si o n.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
If a n e w l e si o n i s e q ui v o c al, f or e x a m pl e b e c a u s e of it s s m all si z e, c o nti n u e d t h er a p y a n d f oll o w-u p 
e v al u ati o n will cl arif y if it r e pr e s e nt s tr ul y n e w di s e a s e.  If r e p e at s c a n s c o nfir m t h er e i s d efi nit el y a n e w 
l e si o n, t h e n pr o gr e s si o n s h o ul d b e d e cl ar e d u si n g t h e d at e of t h e i niti al s c a n. 
E v al u ati o n of R e s p o n s e  
a.  Ti m e p oi nt R e s p o n s e ( O v er all R e s p o n s e)  
It i s a s s u m e d t h at at e a c h pr ot o c ol-s p e cifi e d ti m e p oi nt, a r e s p o n s e a s s e s s m e nt o c c ur s.   T a bl e 1  
pr o vi d e s a s u m m ar y of t h e o v er all r e s p o n s e st at u s c al c ul ati o n at  e a c h  ti m e p oi nt f or p ati e nt s w h o h a v e 
m e a s ur a bl e di s e a s e at b a s eli n e.  
W h e n p ati e nt s h a v e n o n -m e a s ur a bl e (t h er ef or e n o n -t ar g et) di s e a s e o nl y, T a bl e 2  i s t o b e u s e d.  
 
 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
T a bl e 1.  Ti m e p oi nt R e s p o n s e:  P ati e nt s wit h T ar g et L e si o n s ( wit h or wit h o ut 
N o n -T ar g et L e si o n s)  
T ar g et L e si o n s  
N o n -T ar g et L e si o n s  
N e w L e si o n s  
O v er all 
R e s p o n s e  
C R  
C R  
N o  
C R  
C R  
N o n -C R/ n o n -P D  
N o  
P R  
C R  
N ot e v al u at e d  
N o  
P R  
P R  
N o n -P D or n ot all 
e v al u at e d  
N o  
P R  
S D  
N o n -P D or n ot 
all  e v al u at e d  
N o  
S D  
N ot all e v al u at e d  
N o n -P D  
N o  
N E  
P D  
A n y  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
P D  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
A n y  
Y e s  
P D  
C R  =  c o m pl et e r e s p o n s e; N E  =  n ot e v al u a bl e; P D  =  pr o gr e s si v e di s e a s e; P R  =  p arti al  r e s p o n s e; 
S D  =  st a bl e di s e a s e.  
 
T a bl e 2.  Ti m e p oi nt R e s p o n s e:  P ati e nt s wit h N o n -T ar g et L e si o n s O nl y  
N o n -T ar g et L e si o n s  
N e w L e si o n s  
O v er all R e s p o n s e  
C R  
N o  
C R  
N o n -C R/ n o n -P D  
N o  
N o n -C R/ n o n -P D  a 
N ot all e v al u at e d  
N o  
N E  
U n e q ui v o c al P D  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
Y e s  
P D  
C R  =  c o m pl et e r e s p o n s e; N E  =  n ot e v al u a bl e; P D  =  pr o gr e s si v e di s e a s e.  
a  “ N o n-C R/ n o n -P D” i s pr ef err e d o v er “ st a bl e di s e a s e” f or n o n -t ar g et di s e a s e si n c e st a bl e 
di s e a s e i s i n cr e a si n gl y u s e d a s a n e n d p oi nt f or a s s e s s m e nt of effi c a c y i n s o m e tri al s; t h u s, 
a s si g ni n g “ st a bl e di s e a s e” w h e n n o l e si o n s c a n b e m e a s ur e d i s n ot a d vi s e d.  
b.  Mi s si n g A s s e s s m e nt s a n d N ot -E v al u a bl e D e si g n ati o n  
W h e n n o i m a gi n g/ m e a s ur e m e nt i s d o n e at all at a p arti c ul ar ti m e p oi nt, t h e p ati e nt i s  n ot e v al u a bl e at 
t h at ti m e p oi nt.  If o nl y a s u b s et of l e si o n m e a s ur e m e nt s ar e m a d e at a n a s s e s s m e nt, u s u all y t h e c a s e 
i s al s o c o n si d er e d n ot e v al u a bl e at t h at ti m e p oi nt, u nl e s s a c o n vi n ci n g ar g u m e nt c a n b e m a d e t h at t h e 
c o ntri b uti o n of t h e i n di vi d u al mi s si n g l e si o n( s) w o ul d n ot c h a n g e t h e a s si g n e d ti m e p oi nt r e s p o n s e.  
T hi s  w o ul d b e m o st li k el y t o h a p p e n i n t h e c a s e of P D.  F or e x a m pl e, if a p ati e nt h a d  a b a s eli n e s u m of  
5 0 m m wit h t hr e e m e a s ur e d l e si o n s a n d, d uri n g t h e st u d y, o nl y t w o l e si o n s w er e a s s e s s e d, b ut t h o s e 
g a v e a s u m of 8 0  m m; t h e p ati e nt will h a v e a c hi e v e d P D  st at u s, r e g ar dl e s s of t h e c o ntri b uti o n of t h e 
mi s si n g l e si o n.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
If o n e or m or e t ar g et l e si o n s w er e n ot a s s e s s e d eit h er b e c a u s e t h e s c a n w a s n ot d o n e or t h e s c a n 
c o ul d n ot b e a s s e s s e d b e c a u s e of p o or i m a g e q u alit y or o b str u ct e d vi e w, t h e r e s p o n s e f or t ar g et 
l e si o n s s h o ul d b e “ u n a bl e t o a s s e s s” si n c e t h e p ati e nt i s n ot e v al u a bl e.  Si mil arl y, if o n e or m or e n o n-
t ar g et l e si o n s ar e n ot a s s e s s e d, t h e r e s p o n s e f or n o n-t ar g et l e si o n s s h o ul d b e “ u n a bl e t o a s s e s s” 
e x c e pt w h er e t h er e i s cl e ar pr o gr e s si o n.  O v er all r e s p o n s e w o ul d b e “ u n a bl e t o a s s e s s” if eit h er t h e 
t ar g et r e s p o n s e or t h e n o n-t ar g et r e s p o n s e i s “ u n a bl e t o a s s e s s,” e x c e pt w h er e t hi s i s cl e ar e vi d e n c e of 
pr o gr e s si o n a s t hi s e q u at e s wit h t h e c a s e b ei n g n ot e v al u a bl e at t h at ti m e p oi nt ( T a bl e 3 ). 
T a bl e 3.  B e st O v er all R e s p o n s e W h e n C o nfir m ati o n I s R e q uir e d  
O v er all R e s p o n s e at 
Fir st  Ti m e p oi nt  
O v er all R e s p o n s e at 
S u b s e q u e nt Ti m e p oi nt  
B e st O v er all R e s p o n s e  
C R  
C R  
C R  
C R  
P R  
S D, P D, or P R  a 
C R  
S D  
S D, pr o vi d e d mi ni m u m d ur ati o n 
f or S D w a s m et; ot h er wi s e, P D 
C R  
P D  
S D, pr o vi d e d mi ni m u m d ur ati o n 
f or S D w a s m et; ot h er wi s e, P D 
C R  
N E  
S D, pr o vi d e d mi ni m u m d ur ati o n 
f or S D w a s m et; ot h er wi s e, N E 
P R  
C R  
P R  
P R  
P R  
P R  
P R  
S D  
S D  
P R  
P D  
S D, pr o vi d e d mi ni m u m d ur ati o n 
f or S D w a s m et; ot h er wi s e, P D 
P R  
N E  
S D, pr o vi d e d mi ni m u m d ur ati o n 
f or S D w a s m et; ot h er wi s e, N E 
N E  
N E  
N E  
C R  =  c o m pl et e r e s p o n s e; N E  =  n ot e v al u a bl e; P D  =  pr o gr e s si v e di s e a s e; P R  =  p arti al r e s p o n s e; 
S D  =  st a bl e di s e a s e.  
a  If a C R i s tr ul y m et at t h e fir st ti m e p oi nt, a n y di s e a s e s e e n at a s u b s e q u e nt ti m e p oi nt, 
e v e n  di s e a s e m e eti n g P R crit eri a r el ati v e t o b a s eli n e, q u alifi e s a s P D at t h at p oi nt 
( si n c e di s e a s e m u st h a v e r e a p p e ar e d aft er C R).  B e st r e s p o n s e w o ul d d e p e n d o n w h et h er 
t h e mi ni m u m d ur ati o n f or S D w a s m et.  H o w e v er, s o m eti m e s C R m a y b e cl ai m e d w h e n 
s u b s e q u e nt s c a n s s u g g e st s m all l e si o n s w er e li k el y still pr e s e nt a n d i n f a ct t h e p ati e nt h a d 
P R, n ot C R, at t h e fir st ti m e p oi nt.  U n d er t h e s e cir c u m st a n c e s, t h e ori gi n al C R s h o ul d b e 
c h a n g e d t o P R  a n d t h e b e st r e s p o n s e i s P R.  
 
 
c.  S p e ci al N ot e s o n R e s p o n s e A s s e s s m e nt  
W h e n n o d al di s e a s e i s i n cl u d e d i n t h e s u m of t ar g et l e si o n s a n d t h e n o d e s d e cr e a s e t o “ n or m al” si z e 
(<  1 0 m m), t h e y m a y still h a v e a m e a s ur e m e nt r e p ort e d o n s c a n s.  T hi s m e a s ur e m e nt s h o ul d b e 
r e c or d e d e v e n t h o u g h t h e n o d e s ar e n or m al i n or d er n ot t o o v er st at e pr o gr e s si o n s h o ul d it b e b a s e d o n 
i n cr e a s e i n si z e of t h e n o d e s.  A s n ot e d e arli er, t hi s m e a n s t h at  p ati e nt s wit h C R m a y n ot h a v e a t ot al 
s u m of “ z er o” o n t h e C R F.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
P ati e nt s wit h a gl o b al d et eri or ati o n of h e alt h st at u s r e q uiri n g di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt wit h o ut 
o bj e cti v e e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n at t h at ti m e s h o ul d b e  r e p ort e d a s “ s y m pt o m ati c 
d et eri or ati o n.”  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o d o c u m e nt o bj e cti v e pr o gr e s si o n e v e n aft er 
di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt.  S y m pt o m ati c d et eri or ati o n i s n ot a d e s cri pt or of a n o bj e cti v e r e s p o n s e; it 
i s a r e a s o n f or st o p pi n g st u d y t h er a p y.  T h e o bj e cti v e r e s p o n s e st at u s of s u c h p ati e nt s i s t o b e 
d et er mi n e d b y e v al u ati o n of t ar g et a n d n o n -t ar g et di s e a s e a s s h o w n i n T a bl e s 1  − 3 . 
F or e q ui v o c al fi n di n g s of pr o gr e s si o n ( e. g., v er y s m all a n d u n c ert ai n n e w l e si o n s; c y sti c  c h a n g e s or 
n e cr o si s i n e xi sti n g l e si o n s), tr e at m e nt m a y c o nti n u e u ntil t h e n e xt s c h e d ul e d a s s e s s m e nt.  If at t h e n e xt 
s c h e d ul e d a s s e s s m e nt pr o gr e s si o n i s c o nfir m e d, t h e  d at e of pr o gr e s si o n s h o ul d b e t h e e arli er d at e 
w h e n pr o gr e s si o n w a s s u s p e ct e d.  
I n s t u di e s f or w hi c h p ati e nt s wit h a d v a n c e d di s e a s e ar e eli gi bl e (i. e., pri m ar y di s e a s e still or p arti all y 
pr e s e nt), t h e pri m ar y t u m or s h o ul d al s o b e c a pt ur e d a s a t ar g et or  n o n -t ar g et l e si o n, a s a p pr o pri at e.  
T hi s i s t o a v oi d a n i n c orr e ct a s s e s s m e nt of c o m pl et e r e s p o n s e if t h e pri m ar y t u m or i s still pr e s e nt b ut 
n ot e v al u at e d a s a t ar g et or  n o n -t ar g et l e si o n.
A p p e n di x  5 
I m m u n e-R el at e d R e s p o n s e Crit eri a  
IN T R O D U C TI O N  
I n cr e a si n g cli ni c al e x p eri e n c e i n di c at e s t h at tr a diti o n al r e s p o n s e crit eri a ( e. g., R e s p o n s e E v al u ati o n 
Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1 [ R E CI S T v 1. 1] a n d W orl d H e alt h Or g a ni z ati o n [ W H O]) m a y n ot b e 
s uffi ci e nt t o c h ar a ct eri z e f ull y a cti vit y i n t h e n e w er a of t ar g et t h er a pi e s a n d/ or bi ol o gi c s.  I n st u di e s wit h 
c yt o ki n e s, c a n c er v a c ci n e s, a n d  m o n o cl o n al a nti b o di e s, c o m pl et e r e s p o n s e, p arti al r e s p o n s e, or st a bl e 
di s e a s e  h a s b e e n s h o w n t o o c c ur aft er a n i n cr e a s e i n t u m or b ur d e n a s c h ar a ct eri z e d b y pr o gr e s si v e 
di s e a s e b y tr a diti o n al r e s p o n s e crit eri a.  T h er ef or e, c o n v e nti o n al r e s p o n s e crit eri a m a y n ot a d e q u at el y 
a s s e s s t h e a cti vit y of i m m u n ot h er a p e uti c a g e nt s b e c a u s e pr o gr e s si v e di s e a s e ( b y i niti al r a di o gr a p hi c 
e v al u ati o n) d o e s n ot n e c e s s aril y r efl e ct t h er a p e uti c f ail ur e.  L o n g -t er m eff e ct o n t h e t ar g et di s e a s e m u st 
al s o b e c a pt ur e d.  T h e i m m u n e -r el at e d r e s p o n s e crit eri a 3  (ir R C) ar e crit eri a t h at att e m pt t o d o t h at b y 
e n h a n ci n g c h ar a ct eri z ati o n of n e w r e s p o n s e p att er n s t h at h a v e b e e n o b s er v e d wit h i m m u n ot h er a p e uti c 
a g e nt s (i. e.,  i pili m u m a b).  ( N ot e:  T h e ir R C o nl y i n d e x a n d m e a s ur a bl e n e w l e si o n s ar e t a k e n 
i nt o a c c o u nt.)  
 
3  W olc h o k  J D, H o os  A,  O’ Da y  S,  et al. G ui deli nes  f or t he e val uati o n  of  i m m u ne t hera p y acti vit y  i n s oli d t u m ors: i m m u ne-
relate d res p o nse criteria.  Cli n  Ca n  Res  2 0 0 9; 1 5: 7 4 1 2  2 0.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
G L O S S A R Y  
T er m 
D efi niti o n  
S P D  
s u m of t h e pr o d u ct s of t h e t w o l ar g e st p er p e n di c ul ar 
di a m et er s  
T u m or b ur d e n  S P D i n d e x l e si o n s +  S P D n e w, m e a s ur a bl e l e si o n s  
N a dir  
mi ni m all y r e c or d e d t u m or b ur d e n  
ir C R 
i m m u n e-r el at e d c o m pl et e r e s p o n s e 
ir P D 
i m m u n e-r el at e d pr o gr e s si v e di s e a s e 
ir P R 
i m m u n e-r el at e d p arti al r e s p o n s e 
ir S D 
i m m u n e-r el at e d st a bl e di s e a s e 
ir B O R 
i m m u n e-r el at e d b e st o v er all r e s p o n s e 
 
B A S E LI N E A S S E S S M E N T U SI N G irR C  
St e p 1. I d e ntif y t h e i n d e x l e si o n s (fi v e l e si o n s p er or g a n, u p t o t e n vi s c er al l e si o n s a n d fi v e  c ut a n e o u s 
l e si o n s).   
St e p 2. C al c ul at e t h e S P D of all of t h e s e i n d e x l e si o n s:  
S P D  =  
( L ar g e st di a m et er of l e si o n i) ⋅ ( S e c o n d l ar g e st di a m et er of l e si o n i). 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
P O S T - BA S E LI N E A S S E S S M E N T S U SI N G irR C  
St e p 1. C al c ul at e t h e S P D of t h e i n d e x l e si o n s.   
St e p 2. I d e ntif y n e w, m e a s ur a bl e l e si o n s ( ≥ 5  ⋅ 5 m m; u p t o fi v e n e w l e si o n s p er or g a n:  fi v e  n e w 
c ut a n e o u s l e si o n s a n d t e n vi s c er al l e si o n s).   
St e p 3. C al c ul at e t h e S P D of t h e n e w, m e a s ur a bl e l e si o n s.  
St e p 4. C al c ul at e t h e t u m or b ur d e n:  
T u m or b ur d e n  =   S P D i n d e x l e si o n s +  S P D n e w, m e a s ur a bl e l e si o n s  
St e p 5. C al c ul at e t h e c h a n g e i n t u m or b ur d e n r el ati v e t o b a s eli n e a n d t h e c h a n g e i n  t u m or b ur d e n 
r el ati v e t o n a dir. 
St e p 6. D eri v e t h e o v er all r e s p o n s e u si n g t h e t a bl e b el o w.  
O v er all  R e s p o n s e  Crit eri o n  
ir C R 
C o m pl et e di s a p p e ar a n c e of all l e si o n s ( w h et h er m e a s ur a bl e or n ot, a n d n o n e w 
l e si o n s) c o nfir m e d b y a r e p e at, c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt ≥ 4 w e e k s fr o m t h e d at e 
fir st d o c u m e nt e d 
ir P R 
D e cr e a s e i n t u m or b ur d e n ≥
 5 0 % r el ati v e t o b a s eli n e c o nfir m e d b y a c o n s e c uti v e 
a s s e s s m e nt ε  4 w e e k s fr o m t h e d at e fir st d o c u m e nt e d  
ir S D 
Crit eri a f or ir C R, ir P R, a n d ir P D ar e n ot m et; d o e s n ot r e q uir e c o nfir m ati o n  
ir P D 
I n cr e a s e i n t u m or b ur d e n ≥ 2 5 % r el ati v e t o n a dir c o nfir m e d b y a c o n s e c uti v e 
a s s e s s m e nt ≥ 4 w e e k s fr o m t h e d at e fir st d o c u m e nt e d  
ir C R =  i m m u n e-r el at e d c o m pl et e r e s p o n s e; ir P D =  i m m u n e-r el at e d pr o gr e s si v e di s e a s e; ir P R =  i m m u n e-r el at e d 
p arti al r e s p o n s e; ir S D  =  i m m u n e-r el at e d st a bl e di s e a s e. 
 
D E T E R MI N A TI O N O F irB O R  
O n c e a p ati e nt h a s c o m pl et e d all t u m or a s s e s s m e nt s, hi s/ h er ir B O R m a y b e d et er mi n e d:  
C o n diti o n  
ir B O R 
At l e a st o n e ir C R  
ir C R 
At l e a st o n e ir P R a n d n o ir C R  
ir P R 
At l e a st o n e ir S D a n d n o ir C R a n d n o ir P R  
ir S D 
At l e a st o n e ir P D a n d n o ir C R, n o ir P R, a n d n o ir S D  
ir P D 
ir B O R =  i m m u n e-r el at e d b e st o v er all r e s p o n s e; ir C R =  i m m u n e-r el at e d c o m pl et e r e s p o n s e; 
ir P D =  i m m u n e-r el at e d pr o gr e s si v e di s e a s e; ir P R =  i m m u n e-r el at e d p arti al r e s p o n s e; 
ir S D =  i m m u n e-r el at e d st a bl e di s e a s e. 
 
A p p e n di x  6 E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) P erf or m a n c e St at u s S c al e  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
0 
F ull y a cti v e, a bl e t o c arr y o n all pr e -di s e a s e p erf or m a n c e wit h o ut r e stri cti o n  
1 
R e stri ct e d i n p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y b ut a m b ul at or y a n d a bl e t o c arr y 
o ut w or k of a li g ht or s e d e nt ar y n at ur e, e. g., li g ht h o u s e w or k or offi c e w or k  
2 
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf -c ar e b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k 
a cti viti e s; u p a n d a b o ut >  5 0 % of w a ki n g h o ur s  
3 
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf -c ar e, c o nfi n e d t o a b e d or c h air >  5 0 % of 
w a ki n g  h o ur s  
4 
C o m pl et el y di s a bl e d; c a n n ot c arr y o n a n y s elf -c ar e; t ot all y c o nfi n e d t o 
b e d  or  c h air  
5 
D e a d  
 
 
 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
A p p e n di x  7 
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  
E Q UI P M E N T N E E D E D  
•  
T o ur ni q u et  
•  
O x y g e n  
•  
E pi n e p hri n e f or s u b c ut a n e o u s, i ntr a v e n o u s, a n d/ or e n d otr a c h e al u s e i n a c c or d a n c e wit h 
st a n d ar d pr a cti c e  
•  
A nti hi st a mi n e s  
•  
C orti c o st er oi d s  
•  
I ntr a v e n o u s i nf u si o n s ol uti o n s, t u bi n g, c at h et er s, a n d t a p e 
 
P R O C E D U R E S  
I n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y dr u g i nf u si o n, t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s 
s h o ul d b e p erf or m e d:  
1.  
St o p t h e st u d y dr u g i nf u si o n.  
2.  
A p pl y a t o ur ni q u et pr o xi m al t o t h e i nj e cti o n sit e t o sl o w s y st e mi c a b s or pti o n of  st u d y dr u g.  D o n ot 
o b str u ct art eri al fl o w i n t h e li m b.  
3.  
M ai nt ai n a n a d e q u at e air w a y.  
4.  
A d mi ni st er a nti hi st a mi n e s, e pi n e p hri n e, or ot h er m e di c ati o n s a s r e q uir e d b y p ati e nt st at u s a n d 
dir e ct e d b y t h e p h y si ci a n i n c h ar g e.  
5.  
C o nti n u e t o o b s er v e t h e p ati e nt a n d d o c u m e nt o b s er v ati o n.  
 
 


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
A p p e n di x  8  S af et y R e p orti n g F a x C o v er S h e et  
 
G E N E N T E C H S U P P O R T E D R E S E A R C H  
A E/ S A E F A X N o:  ( 6 5 0) 2 2 5 -4 6 8 2  
Alt er n at e F a x N o:  ( 6 5 0) 2 2 5 -4 6 3 0  
 
P a g e 1 of _ _ _  
G e n e nt e c h St u d y N u m b er  
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or  
 
Sit e N a m e  
 
R e p ort er n a m e  
 
R e p ort er T el e p h o n e #  
 
R e p ort er F a x #  
 
I niti al R e p ort D at e 
    /  /   
 
d d / m m m / y y y y  
F oll o w -u p R e p ort D at e  
    /  /   
 
d d / m m m / y y y y  
P ati e nt I niti al s  
( Pl e a s e e nt er a d a s h if t h e p ati e nt 
h a s n o mi d dl e n a m e)  
_ _ _ _ - _ _ _ _ -_ _ _ _  
 
S A E or S af et y R e p orti n g q u e sti o n s, c o nt a ct G e n e nt e c h S af et y:  ( 8 8 8) 8 3 5 -2 5 5 5  
P L E A S E P L A C E M E D W A T C H R E P O R T or S A F E T Y R E P O R T B E HI N D T HI S C O V E R S H E E T.  


Pr ot o c ol I U S C C -0 5 7 4, 8 J u n e 2 0 2 3  
A p p e n di x  9 F D A M e d W at c h 3 5 0 0 F or m  
T hi s f or m i s i n cl u d e d i n t h e st u d y st art -u p zi p fil e t o b e s e nt t o sit e s vi a e m ail.  
A p p e n di x 1 0 Tri al m e di c ati o n Di ar y ( e nti n o st at)  
S e e att a c h e d P D F v er si o n 6/ 2/ 2 0 1 7.