Clinical trial NCT02908672
Conditions: Melanoma
Sponsor: Hoffmann-La Roche
Start date: 2017-01-13; Completion date: 2024-07-01
Enrollment: 514 participants; Allocation: RANDOMIZED; Intervention model: PARALLEL

Brief summary:
This is a Phase III, double-blinded, placebo-controlled, randomized, multicenter study designed to evaluate the efficacy, safety, and pharmacokinetics of atezolizumab + cobimetinib + vemurafenib compared with placebo + cobimetinib + vemurafenib in patients with previously untreated BRAFv600 mutation-positive metastatic or unresectable locally advanced melanoma.

Detailed description:

Arms: arm 1: Run-In Period (Cycle 1=28 days): Participants will receive vemurafenib 960 mg (four, 240 mg tablets) PO BID along with cobimetinib 60 mg (three, 20 mg tablets) PO QD on Days 1 to 21 followed by vemurafenib 720 mg (three, 240 mg tablets) PO BID on Days 22 to 28 and vemurafenib placebo (1 tablet) PO BID on Days 22 to 28. Triple Combination Period (Cycle 1 onwards): Participants will receive atezolizumab 840 mg IV infusion on Day 1 and 15, cobimetinib 60 mg (three, 20 mg tablets) PO QD on Days 1 to 21, vemurafenib 720 mg (three, 240 mg tablets) PO BID on Days 1 to 28, and vemurafenib placebo (1 tablet) PO BID on Days 1 to 28 of each 28-day cycle. Study treatment will continue until investigator-determined disease progression, death, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or pregnancy, whichever occurs first. arm 2: Run-In Period (Cycle1=28 days): Participants will receive vemurafenib 960 milligrams (mg) (four, 240 mg tablets) orally (PO) twice a day (BID) along with cobimetinib 60 mg (three, 20 mg tablets) PO once a day (QD) on Days 1 to 21 followed by vemurafenib 960 mg (four, 240 mg tablets) PO BID on Days 22 to 28. Triple Combination Period (Cycle 1 onwards): Participants will receive ATZ placebo by intravenous (IV) infusion on Day 1 and 15, cobimetinib 60 mg (three, 20 mg tablets) PO QD on Days 1 to 21, and vemurafenib 960 mg (four, 240 mg tablets) PO BID on Days 1 to 28 of each 28-day cycle. Study treatment will continue until investigator-determined disease progression, death, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or pregnancy, whichever occurs first.
Interventions: intervention 1: Atezolizumab intervention 2: Atezolizumab Placebo intervention 3: Cobimetinib intervention 4: Vemurafenib intervention 5: Vemurafenib Placebo
Intervention descriptions: intervention 1: Will be administered as per the schedule described in individual arm. intervention 2: Will be administered as per the schedule described in individual arm. intervention 3: Will be administered as per the schedule described in individual arm. intervention 4: Will be administered as per the schedule described in individual arm. intervention 5: Will be administered as per the schedule described in individual arm.

Protocol documents:
SAP_002.pdf: 


S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S P L A N A P P R O V A L
C O N FI D E N TI A L
T hi s i s a n F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d d o c u m e nt t h at c o nt ai n s c o nfi d e nti al i nf or m ati o n.  N ot hi n g 
h er ei n i s t o b e di s cl o s e d wit h o ut writt e n c o n s e nt fr o m F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S P L A N
TI T L E:
A P H A S E III, D O U B L E -B LI N D E D, R A N D O MI Z E D, 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D S T U D Y O F A T E Z O LI Z U M A B 
P L U S C O BI M E TI NI B A N D V E M U R A F E NI B V E R S U S 
P L A C E B O P L U S C O BI M E TI NI B A N D V E M U R A F E NI B I N 
P R E VI O U S L Y U N T R E A T E D B R A F V 6 0 0 M U T A TI O N P O SI TI V E 
P A TI E N T S WI T H U N R E S E C T A B L E L O C A L L Y A D V A N C E D 
O R M E T A S T A TI C M E L A N O M A
P R O T O C O L N U M B E R:     
C O 3 9 2 6 2
S T U D Y D R U G:
At e z oli z u m a b ( R O 5 5 4 1 2 6 7)
C o bi m eti ni b ( R O 5 5 1 4 0 4 1)
V e m ur af e ni b ( R O 5 1 8 5 4 2 6)
V E R SI O N N U M B E R:
2
I N D N U M B E R:
1 1 1 2 7 1
E U D R A C T N U M B E R:
2 0 1 6 -0 0 2 4 8 2 -5 4
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
P L A N P R E P A R E D B Y:
, P h. D.
D A T E FI N A L:
V er si o n 1: .0 2 A u g u st 2 0 1 8
D A T E A M E N D E D
V er si o n 2: S e e el e ctr o ni c d at e st a m p b el o w
 
D ate a n d Ti me( U T C)         Re as o n f or Si g ni n g                              N a me
1 8-J u n- 2 0 1 9 1 8: 2 8: 5 6
C o m pa n y Si g nat or y


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b , a n d V em ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S P L A N, V E R SI O N 2 . 0
R A TI O N A L E F O R A M E N D M E N T
T w o c h a n g e s h a v e b e e n m a d e i n S e cti o n 4. 4 (“ Effi c a c y A n al y s e s”) a n d S e cti o n 4. 4. 5 
(“ S e n siti vit y A n al y s e s”) t o a d dr e s s t h e p ot e nti al ri s k of o v er-str atifi c ati o n i n effi c a c y 
a n al y s e s a n d t h e p ot e nti al ri s k of d el a y e d tr e at m e nt eff e ct. T h e r ati o n al e f or e a c h 
c h a n g e i s o utli n e d b el o w:
T h e str atifi c ati o n f a ct or s will b e t h o s e u s e d f or r a n d o mi z ati o n a n d will b e o bt ai n e d fr o m 
t h e IW R S ( g e o gr a p hi c r e gi o n a n d b a s eli n e L D H).
D u e t o t h e p ot e n ti al ri s k of o v er-
str atifi c ati o n ( A k a z a w a et al., 1 9 9 7 ), if at l e a st o n e str at u m (i. e., a c o m bi n ati o n of 
str atifi c ati o n f a ct or l e v el s a cr o s s g e o gr a p hi c r e gi o n a n d b a s eli n e L D H) h a s f e w er t h a n 1 0 
P F S e v e nt s a cr o s s tr e at m e nt ar m s, t h e str atifi c ati o n f a ct or ( o n e of t w o str atifi c ati o n 
f a ct or s: g e o gr a p hi c r e gi o n a n d b a s eli n e L D H p er I W R S) w hi c h c o nt ai n s t h e l e v el wit h 
t h e s m all e st n u m b er of p ati e nt s will b e r e m o v e d fr o m t h e str atifi e d a n al y s e s. T h e 
r e m o v al of t h e str atifi c ati o n f a ct or s will c o nti n u e u ntil t h er e i s n o str at u m wit h f e w er t h a n 
1 0 P F S e v e nt s. T h e fi n al s et of str atifi c ati o n f a ct or s u s e d i n str atifi e d a n al y s e s will b e 
a p pli e d t o all e n d p oi nt s w h er e str atifi e d a n al y s e s ar e pl a n n e d.
T h e l o g -r a n k t e st h a s b e e n t h e m o st c o m m o nl y u s e d m et h o d f or a n al y zi n g s ur vi v al 
e n d p oi nt s u n d er pr o p orti o n al h a z ar d s. D u e t o t h e p ot e nti al ri s k of n o n -pr o p orti o n al 
h a z ar d s d u e t o d el a y e d tr e at m e nt eff e ct, t h e w ei g ht e d l o g -r a n k t e st will b e p erf or m e d a s 
a s e n siti vit y a n al y si s.


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
T A B L E O F C O N T E N T S
1.  
B A C K G R O U N D ............................................................................................ 6
2.  
S T U D Y D E SI G N ........................................................................................... 6
2. 1     
Pr ot o c ol S y n o p si s .................................................................... 8
2. 2     
E n d p oi nt s ................................................................................. 8
2. 2. 1     
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt s ...................................................... 8
2. 2. 2     
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s ................................................. 8
2. 2. 3     
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s ................................................ 9
2. 2. 4      
P h ar m a c o ki n eti c E n d p oi nt s ..................................................... 9
2. 2. 5     
S af et y E n d p oi nt s ..................................................................... 9
2. 3     
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e ................................................. 9
2. 4     
A n al y si s Ti mi n g ..................................................................... 1 0
3.  
S T U D Y C O N D U C T ..................................................................................... 1 0
3. 1     
R a n d o mi z ati o n I s s u e s ........................................................... 1 0
3. 2     
I n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y.................................................. 1 1
3. 3     
D at a M o nit ori n g ..................................................................... 1 1
4.  
S T A TI S TI C A L M E T H O D S .......................................................................... 1 1
4. 1     
A n al y si s P o p ul ati o n s ............................................................. 1 1
4. 1. 1     
R a n d o mi z e d P o p ul ati o n ......................................................... 1 1
4. 1. 2      
S af et y P o p ul ati o n .................................................................. 1 1
4. 1. 3     
P h ar m a c o ki n eti c -E v al u a bl e P o p ul ati o n ................................. 1 1
4. 2     
A n al y si s of St u d y C o n d u ct ..................................................... 1 1
4. 3     
A n al y si s of Tr e at m e nt Gr o u p C o m p ar a bilit y .......................... 1 2
4. 4     
Effi c a c y A n al y s e s .................................................................. 1 2
4. 4. 1     
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt ...................................................... 1 2
4. 4. 2     
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s ............................................... 1 3
4. 4. 2. 1     
Pr o gr e s si o n- Fr e e S ur vi v al ..................................................... 1 3
4. 4. 2. 2     
O bj e cti v e R e s p o n s e R at e ...................................................... 1 3
4. 4. 2. 3     
D ur ati o n of R e s p o n s e ............................................................ 1 3
4. 4. 2. 4     
O v er all S ur vi v al ..................................................................... 1 3
4. 4. 2. 5     
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s .................................................. 1 4


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
4. 4. 3     
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s .............................................. 1 5
4. 4. 3. 1     
P F S, D O R, a n d O R R ............................................................. 1 5
4. 4. 3. 2     
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s .................................................. 1 5
4. 4. 3. 2. 1     
A n al y s e s of St u d y C o n d u ct .................................................... 1 5
4. 4. 3. 2. 2     
Vi sit S c or e S u m m ar y a n d C h a n g e fr o m B a s eli n e .................. 1 5
4. 4. 3. 2. 3     
R e s p o n d er A n al y si s ............................................................... 1 5
4. 4. 3. 2. 4     
Mi x e d -Eff e ct M o d el R e p e at e d M e a s ur e s A n al y si s ................ 1 5
4. 4. 4     
E x pl or at or y 
............................. 1 6
4. 4. 5     
S e n siti vit y A n al y s e s ............................................................... 1 6
4. 4. 5. 1     
Mi s si n g T u m or A s s e s s m e nt ................................................... 1 6
4. 4. 5. 2     
N o n -Pr ot o c ol A nti -C a n c er T h er a p y ........................................ 1 6
4. 4. 5. 3     
D el a y e d Tr e at m e nt Eff e ct ...................................................... 1 6
4. 4. 6     
S u b gr o u p A n al y s e s ............................................................... 1 6
4. 5     
S af et y A n al y s e s ..................................................................... 1 7
4. 5. 1     
E x p o s ur e of St u d y M e di c ati o n ............................................... 1 7
4. 5. 2      
A d v er s e E v e nt s ..................................................................... 1 7
4. 5. 3     
L a b or at or y D at a ..................................................................... 1 8
4. 5. 4     
Vit al Si g n s .............................................................................. 1 8
4. 6     
P h ar m a c o ki n eti c a n d P h ar m a c o d y n a mi c 
A n al y s e s ................................................................................ 1 8
4. 7     
I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s...................................................... 1 8
4. 8     
Bi o m ar k er A n al y s e s ............................................................... 1 8
4. 9     
Mi s si n g D at a .......................................................................... 1 9
4. 1 0     
I nt eri m A n al y s e s.................................................................... 1 9
4. 1 0. 1     
I nt eri m A n al y si s of t h e Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt ................. 1 9
4. 1 0. 2     
I nt eri m A n al y si s of t h e S e c o n d ar y Effi c a c y 
E n d p oi nt ................................................................................ 1 9
5.  
R E F E R E N C E S ........................................................................................... 2 1
LI S T O F T A B L E S
...... 2 0


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
LI S T O F FI G U R E S
Fi g ur e 1     
St u d y S c h e m a ............................................................................... 7
LI S T O F A P P E N DI C E S
A p p e n di x 1   
Pr ot o c ol S y n o p si s ....................................................................... 2 2
A p p e n di x 2   
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ........................................................... 3 4


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
1.
B A C K G R O U N D
T hi s St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S A P) pr o vi d e s d et ail s of t h e pl a n n e d a n al y s e s a n d 
st ati sti c al m et h o d s f or St u d y C O 3 9 2 6 2 ( I Ms pir e 1 5 0 ): a P h a s e III, d o u bl e-bli n d e d, 
r a n d o mi z e d, pl a c e b o-c o ntr oll e d st u d y of at e z oli z u m a b pl u s c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b 
v er s u s pl a c e b o pl u s c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d 
B R A F v 6 0 0 m ut ati o n p o siti v e p ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c 
m el a n o m a. T h e b a c k gr o u n d f or t h e st u d y c a n b e f o u n d i n t h e st u d y pr ot o c ol.
It i s a nti ci p at e d t h at p o siti v e r e s ult s fr o m St u d y C O 3 9 2 6 2 will s u p p ort t h e s u b mi s si o n of 
fili n g a p pli c ati o n s gl o b all y f or t h e u s e of at e z oli z u m a b pl u s c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b 
f or t h e tr e at m e nt of t h e pr e vi o u sl y u ntr e at e d B R A F
v 6 0 0 m ut ati o n p o siti v e p ati e nt s wit h 
u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c m el a n o m a.
F or r e gi str ati o n p ur p o s e s , t h e 
a n al y s e s o utli n e d i n t hi s S A P will s u p er s e d e t h o s e s p e cifi e d i n t h e pr ot o c ol.
2.
S T U D Y D E SI G N
St u d y C O 3 9 2 6 2 i s a P h a s e III, d o u bl e-bli n d e d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, r a n d o mi z e d,
m ulti c e nt er st u d y d e si g n e d t o e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s
( P K)
of  at e z oc o bi v e m c o m p ar e d wit h pl a c e b o c o bi v e m i n p at i e nt s wit h pr e vi o u sl y 
u ntr e at e d B R A F V 6 0 0 m ut ati o n -p o siti v e m et a st ati c or u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d 
m el a n o m a. T h e pri m ar y e n d p oi nt of t h e st u d y i s i n v e sti g at or-a s s e s s e d pr o gr e s si o n -fr e e
s ur vi v al ( P F S ).
A p pr o xi m at el y 5 0 0 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i n t h e st u d y. P ati e nt s will b e r a n d o mi z e d 
i n a 1: 1 r ati o t o o n e of t h e t w o tr e at m e nt ar m s:
   
Ar m A ( pl a c e b o c o bi v e m): P ati e nt s will r e c ei v e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e n i b 
d uri n g a r u n -i n p eri o d of 2 8 d a y s, a n d t h e n at e z oli z u m a b pl a c e b o, c o bi m eti ni b, a n d 
v e m ur af e ni b ( 9 6 0 m g t wi c e d ail y) p o st r u n -i n.
   
Ar m B ( at e z o c o bi v e m): P ati e nt s will r e c ei v e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e n i b d uri n g 
a r u n -i n p eri o d of 2 8 d a y s, a n d t h e n at e z oli z u m a b, c o bi m eti ni b, a n d v e m ur af e ni b 
( 7 2 0 m g t wi c e d ail y).
T h e st u d y s c h e m a i s pr e s e nt e d i n Fi g ur e 1 .




At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
pr ot o c ol -s p e cifi e d t u m or a s s e s s m e nt s c h e d ul e aft er i niti al d o c u m e nt ati o n of pr o gr e s si o n 
t o c o nfir m di s e a s e pr o gr e s si o n. T u m or a s s e s s m e nt s a r e t o c o nti n u e a c c or di n g t o 
s c h e d ul e i n p ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n c o nfir m e d di s e a s e 
pr o gr e s si o n.
Cli ni c all y st a bl e p ati e nt s w h o h a v e a f a v or a bl e b e n efit -ri s k r ati o s h o ul d 
c o nti n u e o n st u d y tr e at m e nt f oll o wi n g r a di o gr a p hi c p r o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1. 
P ati e nt s w h o c o nti n u e tr e at m e nt b e y o n d r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n will b e cl o s el y 
m o nit or e d.
St u d y tr e at m e nt will c o nti n u e f or all p ati e nt s u ntil i n v e sti g at or -d et er mi n e d di s e a s e
pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 t h at i s c o nfir m e d b y r e p e at s c a n s a p pr o xi m at el y 
4- 8 w e e k s l at er or s u b s e q u e nt cli ni c al d et eri or ati o n, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, d e at h, p ati e nt 
or p h y si ci a n d e ci si o n t o wit h dr a w, or pr e g n a n c y, w hi c h e v er o c c ur s fir st. P ati e nt s w h o 
di s c o nti n u e o n e st u d y dr u g m a y b e a bl e t o c o nti n u e ot h er st u d y dr u g s, p er g ui d eli n e s f or 
m a n a g e m e nt of s p e cifi c A E s pr o vi d e d i n t h e Pr ot o c ol S e cti o n 5. 1.
Aft er tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n, p ati e nt s will b e f oll o w e d f or di s e a s e pr o gr e s si o n if a p pli c a bl e a n d 
f oll o w e d f or s ur vi v al u ntil d e at h, wit h dr a w al of c o n s e nt, or l o s s t o f oll o w -u p, w hi c h e v er 
o c c ur s fir st. P ati e nt s i n t h e c o ntr ol ar m c a n n ot cr o s s o v er t o t h e tr e at m e nt ar m at 
di s e a s e pr o gr e s si o n. A n i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C) will b e 
e m pl o y e d t o c o n d u ct p eri o di c e v al u ati o n s of s af et y d at a.
2. 1     
P R O T O C O L S Y N O P SI S
T h e p r ot o c ol s y n o p si s i s i n A p p e n di x 1 . T h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s i s pr o vi d e d i n 
A p p e n di x 2 .  F or a d diti o n al d et ail s, s e e t h e st u d y pr ot o c ol .
2. 2     
E N D P OI N T S
2. 2. 1     
Pri m ar y  Effi c a c y E n d p oi nt s
T h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt i s t h e i n v e sti g at or-a s s e s s e d P F S p er R E CI S T v 1 . 1, 
d ef i n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st o c c urr e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n, a s 
d et er mi n e d b y a n i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, or d e at h fr o m a n y c a u s e, 
w h i c h e v er o c c ur s fir st.
2. 2. 2     
S e c o n d ar y  Effi c a c y E n d p oi nt s
T h e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p o i nt s ar e a s f oll o w s:
   
I R C-a s s e s s e d P F S p er R E CI S T v 1. 1, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e 
fir st o c c urr e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n, a s d et er mi n e d b y t h e I R C a c c or di n g t o 
R E CI S T v 1. 1, or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st
   
O v er all s ur vi v al ( O S ), d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y 
c a u s e
   
O bj e cti v e r e s p o n s e, d efi n e d a s a c o m pl et e r e s p o n s e or a p arti al r e s p o n s e o n t w o 
c o n s e c uti v e o c c a si o n s 4 w e e k s a p art, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g 
t o R E CI S T v 1. 1


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
   
D ur ati o n of r e s p o n s e ( D O R), d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e fir st o c c urr e n c e of a 
d o c u m e nt e d o bj e cti v e r e s p o n s e t o di s e a s e pr o gr e s si o n, a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s 
fir st
   
Ti m e t o d et eri o r ati o n i n gl o b al h e alt h st at u s, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n 
t o fir st o b s er v e d 1 0 -p oi nt d e cr e a s e i n E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d 
Tr e at m e nt of C a n c er C or e Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e ( E O R T C Q L Q - C3 0 ) li n e arl y 
tr a n sf or m e d gl o b al h e alt h st at u s s c al e s c or e t h at i s s u st ai n e d f or t w o c o n s e c uti v e 
a s s e s s m e nt s or f oll o w e d b y d e at h w hil e t h e p ati e nt i s o n tr e at m e nt
   
Ti m e t o d et eri or ati o n i n p h y si c al f u n cti o ni n g, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n 
t o fir st o b s er v e d 1 0 -p oi nt d e cr e a s e i n E O R T C Q L Q - C3 0 li n e arl y tr a n sf or m e d 
p h y si c al f u n cti o ni n g s c al e s c or e t h at i s s u st ai n e d f or t w o c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s 
or f oll o w e d b y d e at h w hil e t h e p ati e nt i s o n tr e at m e nt
2. 2. 3     
E x pl or at or y  Effi c a c y E n d p oi nt s
T h e e x pl or at or y effi c a c y e n d p oi nt s ar e a s f oll o w s:





2. 2. 4     
P h ar m a c o ki n eti c E n d p oi nt s
T h e P K e n d p oi nt s ar e a s f oll o w s:
   
S er u m c o n c e ntr ati o n of at e z oli z u m a b at s p e cifi e d ti m e p oi nt s
   
Pl a s m a c o n c e ntr ati o n of c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b at s p e cifi e d ti m e p oi nt s
2. 2. 5     
S af et y  E n d p oi nt s
T h e s af et y e n d p oi nt s ar e a s f oll o w s:
   
O c c urr e n c e, fr e q u e n c y, a n d s e v erit y of A E s
   
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d vit al si g n s d uri n g a n d f oll o wi n g tr e at m e nt
   
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d cli ni c al l a b or at or y t e st r e s ult s d uri n g a n d f oll o wi n g 
tr e at m e nt
2. 3     
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E S I Z E
A p pr o xi m at el y 5 0 0 p ati e nt s wil l b e r a n d o mi z e d i nt o t h e st u d y.




At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
   
B a s eli n e L D H ( t h e U L N v s. U L N, u si n g c e ntr al l a b or at or y r e s ult s)
3. 2     
I N D E P E N D E N T R E VI E W FA C I LI T Y
A n i n d e p e n d e nt r e vi e w c o m mitt e e (I R C) will b e u s e d f or t hi s st u d y.  P F S b a s e d o n t h e 
I R C a s s e s s m e nt s i s t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt.  S p e cifi c d et ail s, i n cl u di n g r e s p o n si biliti e s 
a n d str u ct ur e of t h e I R C ar e s p e cifi e d i n t h e I R C C h art er.
3. 3     
D A T A  M O NI T O RI N G
A n i D M C will b e e m pl o y e d t o c o n d u ct p eri o di c e v al u ati o n s of s af et y d at a.
All a n al y s e s 
f or t h e i D M C’ s r e vi e w will b e pr e p ar e d b y a n i n d e p e n d e nt d at a c o or di n ati n g c e nt er 
(i D C C). S p e cifi c d et ail s, i n cl u di n g r e s p o n si biliti e s a n d str u ct ur e of t h e i D M C, ar e
s p e cifi e d i n t h e i D M C C h art er.
4.
S T A TI S TI C A L M E T H O D S
T h e a n al y s e s d e s cr i b e d i n t hi s S A P will s u p er s e d e t h o s e s p e cifi e d i n p r ot o c ol f or 
St u d y C O 3 9 2 6 2 f or t h e p ur p o s e of a r e g ul at or y f ili n g.
4. 1     
A N A L Y SI S P O P U L A TI O N S
4. 1. 1     
R a n d o mi z e d P o p ul ati o n
T h e r a n d o mi z e d p o p ul ati o n or i nt e nt-t o-tr e at (I T T) p o p ul ati o n i s d efi n e d a s all 
r a n d o mi z e d p ati e nt s, w h et h er or n ot st u d y tr e at m e nt w a s r e c ei v e d. T h e I T T p o p ul ati o n 
will b e a n al y z e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a s si g n e d at r a n d o mi z ati o n.
4. 1. 2     
S af et y  P o p ul ati o n
T h e s af et y p o p ul ati o n will i n cl u d e all p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y a m o u nt of a n y st u d y 
dr u g ( e. g., at e z oli z u m a b, c o bi m eti ni b, or v e m ur af e ni b), wit h p ati e nt s gr o u p e d a s f oll o w s:
   
At e z oli z u m a b c o bi m eti ni b v e m ur af e ni b ar m: p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y a m o u nt of 
at e z oli z u m a b wit h or wit h o ut a n y a m o u nt of c o bi m eti ni b or v e m ur af e ni b
   
Pl a c e b o c o bi m eti ni b v e m ur af e ni b ar m: p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y a m o u nt of 
c o bi m eti ni b or v e m ur af e ni b wit h o ut a n y a m o u nt of at e z oli z u m a b
4. 1. 3     
P h ar m a c o ki n eti c -E v a l u a bl e P o p ul ati o n
T h e P K -e v al u a bl e p o p ul ati o n i s d efi n e d a s all p ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d a n y d o s e of 
st u d y dr u g a n d f or w h o m at l e a st o n e e v al u a bl e P K s a m pl e i s c oll e ct e d.
4. 2     
A N A L Y SI S O F S T U D Y C O N D U C T
St u d y e nr oll m e nt, m aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s, i n cl u di n g m aj or d e vi ati o n s of 
i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a, a n d r e a s o n s f or st u d y di s c o nti n u ati o n will b e s u m m ari z e d 
o v er all a n d b y tr e at m e nt ar m f or t h e I T T p o p ul ati o n.  St u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n a n d 
r e a s o n s f or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y tr eat m e nt will b e s u m m ari z e d f or t h e s af et y 
p o p ul ati o n .


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
4. 3     
A N A L Y SI S O F T R E A T M E N T G R O U P C O M P A R A BI LI T Y
D e m o gr a p hi c c h ar a ct eri sti c s, s u c h a s a g e, r a c e/ et h ni cit y, b a s eli n e di s e a s e 
c h ar a ct eri sti c s, a n d str atifi c ati o n f a ct or s will b e s u m m ari z e d f or t h e I T T p o p ul ati o n.
D e s cri pti v e st ati sti c s ( m e a n, m e di a n, S D , a n d r a n g e) will b e pr e s e nt e d f or c o nti n u o u s 
d at a, a n d fr e q u e n ci e s a n d p er c e nt a g e s will b e pr e s e nt e d f or c at e g ori c al d at a.
4. 4     
E F FI C A C Y A N A L Y S E S
U nl e s s ot h er wi s e n ot e d, all effi c a c y a n al y s e s will i n cl u d e t h e I T T p o p ul ati o n , a n d 
p ati e nt s will b e gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a s si g n e d at r a n d o mi z ati o n. T h e 
str atifi c ati o n f a ct or s will b e t h o s e u s e d f or r a n d o mi z ati o n a n d will b e o bt ai n e d fr o m t h e 
I WR S (g e o g ra p hi c re g i on a n d b a s el in e L D H).
D u e t o t h e p ot e nti al ri s k of o v er -
str atifi c ati o n ( A k a z a w a et al., 1 9 9 7 ), if at l e a st o n e str at u m (i. e., a c o mbi n ati o n of 
str atifi c ati o n f a ct or l e v el s a cr o s s g e o gr a p hi c r e gi o n a n d b a s eli n e L D H) h a s f e w er t h a n 1 0 
P F S e v e nt s a cr o s s tr e at m e nt ar m s, t h e str atifi c ati o n f a ct or ( o n e of t w o str atifi c ati o n 
f a ct or s: g e o gr a p hi c r e gi o n a n d b a s eli n e L D H p er I W R S) w hi c h c o nt ai n s t h e l e v el wit h 
t h e s m all e st n u m b er of p ati e nt s will b e r e m o v e d fr o m t h e str atifi e d a n al y s e s. T h e 
r e m o v al of t h e str atifi c ati o n f act or s will c o nti n u e u ntil t h er e i s n o str at u m wit h f e w er t h a n 
1 0 P F S e v e nt s. T h e fi n al s et of str atifi c ati o n f a ct or s u s e d i n str atifi e d a n al y s e s will b e 
a p pli e d t o all e n d p oi nt s w h er e str atifi e d a n al y s e s ar e pl a n n e d.
4. 4. 1     
Pri m ar y  Effi c a c y E n d p oi nt
T h e pri m ar y effi c a c y a n al y si s will b e t h e c o m p ari s o n of P F S, a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or, b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt ar m s u si n g t h e str atifi e d l o g-r a n k t e st at a n 
o v er all 0. 0 5 s i g nifi c a n c e l e v el (t w o-si d e d).
T h e st ati sti c al h y p ot h e si s of t hi s st u d y i s a s f oll o w s :
   
H 0 :  P F S ( Ar m A)P F S ( Ar m B)
   
H 1 :  P F S ( Ar m A)≠P F S ( Ar m B)
P F S ( Ar m A) r e pr e s e nt s t h e s ur vi v al f u n cti o n of P F S i n t h e pl a c e b o c o bi v e m ar m, a n d 
P F S ( Ar m B) r e pr e s e nt s t h e s ur vi v al f u n cti o n of P F S i n t h e at e z o c o bi v e m ar m.
P F S, a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or, i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e 
fir st o c c urr e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o 
R E CI S T v 1. 1, or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st. D at a f or p ati e nt s w h o 
h a v e n ot e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n or d e at h at t h e ti m e of a n al y si s d at a c ut -off
will b e c e n s or e d at t h e d at e of l a st t u m or a s s e s s m e nt. D at a f or p ati e nt s wit h o ut 
p o st -b a s eli n e t u m or a s s e s s m e nt will b e c e n s or e d at r a n d o mi z ati o n d at e .
T h e h a z ar d r ati o ( H R ) f or P F S will b e e sti m at e d u si n g a str atifi e d C o x m o d el, a n d 
t w o-si d e d 9 5 % CI s f or t h e H R will b e pr o vi d e d. R e s ult s fr o m a n u n str atifi e d a n al y si s will 


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
al s o b e pr e s e nt e d.
K a pl a n -M ei er m et h o d ol o g y will b e u s e d t o e sti m at e t h e m e di a n P F S 
f or e a c h tre at m e nt ar m, a n d K a pl a n -M ei er c ur v e s will b e pr o d u c e d. 
T h e 9 5 % CI of t h e 
m e di a n P F S f or e a c h tr e at m e nt ar m will b e c o n str u ct e d u si n g t h e  Br o o k m e y er a n d 
Cr o wl e y m et h o d ( Br o o k m e y e r a n d Cr o wl e y 1 9 8 2 ).
4. 4. 2     
S e c o n d ar y  Effi c a c y E n d p oi nt s
4. 4. 2. 1     
Pr o gr e s si o n - Fr e e S ur vi v al
P F S, a s d et er mi n e d b y t h e I R C a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, will b e a n al y z e d u si n g t h e 
s a m e m et h o d s d e s cri b e d f or P F S
a n al y si s i n S e cti o n 4. 4. 1 .
4. 4. 2. 2     
O bj e cti v e R e s p o n s e R at e
O bj e cti v e r e s p o n s e r at e ( O R R) i s d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o h a d a n 
o bj e cti v e r e s p o n s e a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or.   O bj e cti v e r e s p o n s e i s d efi n e d a s a 
C R or P R o n t w o c o n s e c uti v e o c c a si o n s at l e a st 4 w e e k s a p art, a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or u si n g R E CI S T v 1. 1.  P ati e nt s e v al u a bl e f or o bj e cti v e r e s p o n s e will b e all 
r a n d o mi z e d p ati e nt s wit h m e a s ur a bl e di s e a s e at b a s eli n e. R a n d o mi z e d p ati e nt s wit h 
m e a s ur a bl e di s e a s e at b a s eli n e, w h o h a d n o p o st -b a s eli n e t u m or a s s e s s m e nt s, ar e 
c o n si d er e d n o n -r e s p o n d er s.
A 9 5 % Cl o p p er P e ar s o n CI will b e c al c ul at e d f or t h e O R R f or e a c h tr e at m e nt ar m. T h e 
diff er e n c e i n O R R b et w e e n tr e at m e nt ar m s will b e t e st e d u si n g t h e str atifi e d 
C o c hr a n e -M a nt el -H a e n s z el t e st.  A 9 5 % H a u c k -A n d er s o n CI will b e c al c ul at e d f or t h e 
diff er e n c e i n O R R b et w e e n tr e at m e nt ar m s.
4. 4. 2. 3     
D ur ati o n of R e s p o n s e
F o r p ati e nt s w h o a c hi e v e a n o bj e cti v e r e s p o n s e, D O R i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e 
fir st o c c urr e n c e of a d o c u m e nt e d o bj e cti v e r e s p o n s e t o di s e a s e pr o gr e s si o n, a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, or d e at h fr o m a n y c a u s e, 
w h i c h e v er o c c ur s fir st.  T h e c e n s ori n g m et h o d f or D O R will b e t h e s am e a s t h at f or P F S.  
T h e K a pl a n -M ei er
a p pr o a c h will b e u s e d t o e sti m at e m e di a n D O R.  T h e 9 5 % CI of t h e 
m e di a n D O R will b e c o n str u ct e d u si n g t h e Br o o k m e y er a n d Cr o wl e y m et h o d 
(Br o o k m e y er a n d Cr o wl e y 1 9 8 2 ).
4. 4. 2. 4     
O v er all S ur vi v al
O S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z at i o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e.  F or p ati e nt s w h o 
ar e ali v e at t h e ti m e of a n al y si s d at a c ut -off, O S ti m e will b e c e n s or e d at t h e d at e t h e 
p ati e nt w a s l a st k n o w n t o b e ali v e.  S ur vi v al ti m e f or p ati e nt s wit h o ut p o st -b a s eli n e 
s ur vi v al i nf or m ati o n will b e c e n s o r e d at r a n d o mi z ati o n d at e.  
T h e O S will b e c o m p ar e d b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt ar m s u si n g a t w o -si d e d str atifi e d 
l o g-r a n k t e st at a n o v er all t w o-si d e d 0. 0 5 si g nifi c a n c e l e v el. T h e H R f or O S will b e 
e sti m at e d u si n g a str atifi e d C o x m o d el, a n d t w o -si d e d 9 5 % CI s f or t h e H R will b e 
pr o vi d e d.




At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
4. 4. 3     
E x pl or at or y  Effi c a c y E n d p oi nt s
4. 4. 3. 1     
P F S, D O R, a n d O R R
 
 
4. 4. 3. 2     
P ati e nt - Re p ort e d O ut c o m e s
4. 4. 3. 2. 1     
A n al y s e s of St u d y C o n d u ct
O n t h e I T T p o p ul ati o n, c o m pl eti o n a n al y si s will b e p erf or m e d f or t h e o v er all 
E O R T C Q L Q -C 3 0 q u e sti o n n air e.  C o m pl eti o n r at e s will b e s u m m ari z e d b y n u m b er a n d 
pr o p orti o n of p ati e nt s a m o n g t h o s e e x p e ct e d t o c o m pl et e t h e E O R T C Q L Q -C 3 0 at e a c h 
ti m e p oi nt.  R e a s o n s f or n o n -c o m pl eti o n m a y
b e s u m m ari z e d.
4. 4. 3. 2. 2     
Vi sit S c or e S u m m ar y a n d C h a n g e fr o m B a s eli n e
P R O -e v al u a bl e p o p ul ati o n will i n cl u d e all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o h a v e a b a s eli n e a n d 
at l e a st 1 p o st -b a s eli n e a s s e s s m e nt .  O n t h e P R O -e v al u a bl e p o p ul ati o n, v i sit s u m m ar y 
a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e a n al y s e s will b e p erf or m e d f or t h e E O R T C Q L Q -C 3 0 s c al e s.  
S u m m ar y st ati sti c s ( n u m b er of p ati e nt s, m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, m e di a n, mi ni m u m, 
m a xi m u m) of s c or e ( s) a n d s c or e c h a n g e ( s) wil l b e pr e s e nt e d b y tr e at m e nt ar m fr o m 
b a s eli n e t o e a c h ti m e p oi nt i n cl u di n g ti m e of di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1, at 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, a n d p o st -st u d y tr e at m e nt.
4. 4. 3. 2. 3     
R e s p o n d er A n al y si s
O n t h e P R O -e v al u a bl e p o p ul ati o n, th e n u m b er a n d pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a cli ni c all y 
1 0 -p oi nt m e a ni n gf ul c h a n g e will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m, f or t h e 
E O R T C Q L Q -C 3 0 s c or e s at t h e s a m e ti m e p oi nt s li st e d i n S e cti o n 4. 4. 3. 2 . 2.  T h e 9 5 % CI 
ar o u n d t h e pr o p orti o n will b e c al c ul at e d u si n g t h e Cl o p p er P e ar s o n m et h o d f or e a c h 
tr e at m e nt ar m.
T h e diff er e n c e i n t h e pr o p orti o n s b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt ar m s will b e pr e s e nt e d wit h 
a t w o -si d e d 9 5 % CI b a s e d o n a n or m al a p pr o xi m ati o n t o t h e bi n o mi al di stri b uti o n.
4. 4. 3. 2. 4     
Mi x e d - Eff e ct M o d el R e p e at e d M e a s ur e s A n al y si s
O n t h e P R O -e v al u a bl e p o p ul a ti o n, mi x e d -eff e ct s m o d el re p e at e d m e a s ur e s ( M M R M) will
b e u s e d f or c o m p ari n g t h e E O R T C Q L Q -C 3 0 R ol e F u n cti o ni n g ( R F), P h y si c al 
F u n cti o ni n g ( P F), a n d Gl o b al H e alt h St at u s/ H e alt h -R el at e d Q u alit y of Lif e ( G H S/ H R Q o L) 
s c or e s b et w e e n tr e at m e nt ar m s. T h e m o d el m a y
i n cl u d e a t er m f or i nt er c e pt, a t er m f or 
li n e ar ti m e tr e n d, a t er m f or tr e at m e nt gr o u p, a n d a t er m f or tr e at m e nt-b y -ti m e i nt er a cti o n. 
R e p e at e d m e a s ur e s o v er ti m e m a y
b e a c c o u nt e d f or b y c o v ari a n c e str u ct ur e. Ti m e 
p oi nt s wit h l e s s t h a n 2 0 % p ati e nt s w h o c o m pl et e d t h e R F, t h e P F, or t h e G H S/ H R Q o L 
s c al e s , w h er e all s u b s e q u e nt ti m e p oi nt s al s o h a v e l e s s t h a n 2 0 % c o m pl eti o n will b e 
e x cl u d e d.


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
4. 4. 4     
E x pl or at or y  
4. 4. 5     
S e n siti vit y A n al y s e s
4. 4. 5. 1     
Mi s si n g T u m or A s s e s s m e nt
T h e i m p a ct of mi s s e d s c h e d ul e d t u m or a s s e s s m e nt s o n P F S will b e a s s e s s e d.
If
p ati e nt s mi s s e d t w o or m or e c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s s c h e d ul e d i m m e di at el y p ri or t o 
t h e d at e of di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 or d e at h, a s e n siti vit y a n al y si s will b e 
p erf or m e d w h er e p ati e nt s w h o mi s s e d t w o or m or e s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s i m m e di at el y 
pri or t o t h e d at e of di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 or d e at h will b e c e n s or e d at 
d at e of t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt pri or t o t h e mi s s e d vi sit s, or at r a n d o mi z ati o n d at e if 
n o p o st -b a s eli n e t u m or a s s e s s m e nt pri or t o t h e mi s s e d vi sit s .
4. 4. 5. 2     
N o n -Pr ot o c ol A nti -C a n c er T h er a p y
A s e n siti vit y a n al y si s will al s o b e c o n d u ct e d o n P F S t o d et er mi n e t h e i m p a ct o n 
n o n -pr ot o c ol a nti -c a n c er t h er a p y. P ati e nt s w h o r e c ei v e d n o n -pr ot o c ol a nti -c a n c er
t h er a p y will b e c e n s or e d at t h e d at e of t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt pri or t o st art of 
n o n -pr ot o c ol a nti -c a n c er t h er a p y, or r a n d o mi z ati o n d at e if n o p o st -b a s eli n e t u m or 
a s s e s s m e nt pri or t o st art of n o n -pr ot o c ol a nti -c a n c er t h er a p y.
4. 4. 5. 3     
D el a y e d Tr e at m e nt Eff e ct
T h e w ei g ht e d l o g -r a n k a n al y si s (Fl e mi n g a n d H arri n gt o n 1 9 9 1 ) t h at w ei g ht s m or e o n l at e 
e v e nt s ( Fi n e et al. 2 0 0 7 ) will b e c o n d u ct e d t o a s s e s s a p ot e nti al d el a y e d tr e at m e nt eff e ct 
f or t h e tr e at m e nt gr o u p.
St ati sti c al m et h o d ol o gi e s a n al o g o u s t o t h o s e u s e d i n t h e a n al y s i s of P F S or O S a s 
s p e cifi e d i n S e cti o n 4. 4. 1 a n d S e cti o n 4. 4. 2. 4 will b e u s e d f or t h e s e s e n siti vit y a n al y s e s.
T h e s e n siti vit y a n al y si s i s b a s e d o n t h e s tr atifi e d a n al y s e s.
4. 4. 6     
S u b gr o u p A n al y s e s
T h e c o n si st e n c y of t h e P F S a n d O S r e s ult s will b e e x a mi n e d i n s u b gr o u p s d efi n e d b y 
d e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s a n d str atifi c ati o n f a ct or s.  S u m m ari e s of P F S 
a n d O S, i n cl u di n g t h e u n str atifi e d H R e sti m at e d fr o m a C o x pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el 
a n d K a pl a n -M ei er
e sti m at e s of m e di a n P F S a n d O S, will b e pr o d u c e d b y tr e at m e nt ar m 
f or e a c h of t h e d efi n e d s u b gr o u p s, a n d di s pl a y e d i n a F or e st pl ot 
(L e wi s a n d Cl ar k e 2 0 0 1 ).
T h e s u b gr o u p s t o b e c o n si d er e d i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o t h e f oll o wi n g:
   
A g e ( 6 5 y e ar s, 6 5 y e ar s) at r a n d o mi z ati o n
   
R a c e ( n o n -W h it e, W h it e)
   
S e x (f e m al e, m al e)
   
G e o gr a p hi c R e gi o n ( N ort h A m eri c a, E ur o p e, A u str ali a/ N e w Z e al a n d/ Ot h er s)


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
   
L D H ( U L N, U L N)
   
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p (E C O G ) p erf or m a n c e st at u s ( 0, 1)
   
M e l a n o m a st a gi n g
   
P D L 1 e x pr e s si o n
4. 5     
S A F E T Y A N A L Y S E S
S af et y a n al y s e s will b e p erf or m e d o n t h e s af et y p o p ul ati o n a n d will i n cl u d e all 
r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y a m o u nt of a n y st u d y dr u g, wit h p ati e nt s gr o u p e d 
a s f oll o w s :
   
At e z oli z u m a b c o bi m eti ni b v e m ur af e ni b ar m: p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y a m o u nt of 
at e z oli z u m a b wit h or wit h o ut a n y a m o u nt of c o bi m eti ni b or v e m ur af e ni b
   
Pl a c e b o c o bi m eti ni b v e m ur af e ni b ar m: p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y a m o u nt of 
c o bi m eti ni b or v e m ur af e ni b wit h o ut a n y a m o u nt of at e z oli z u m a b
4. 5. 1     
E x p o s ur e of St u d y  M e di c ati o n
St u d y dr u g e x p o s ur e, i n cl u di n g tr e at m e nt d ur ati o n, n u m b er of d o s e s, a n d d o s e i nt e n sit y 
will b e s u m m ari z e d f or e a c h tr e at m e nt ar m u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s.
4. 5. 2     
A d v er s e E v e nt s
V er b ati m d e s cri pti o n of A E s will b e m a p p e d t o M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y 
A cti viti e s ( M e d D R A) t he s a ur u s l e v el s a n d gr a d e d a c c or di n g t o N CI C T C A E v 4. 0. All 
A E s t h at o c c ur d uri n g or aft er t h e fir st st u d y dr u g d o s e will b e s u m mari z e d b y tr e at m e nt 
ar m a n d N CI C T C A E gr a d e. I n a d diti o n, s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s), A E s (Gr a d e 
3 5 ), 
 a n d A E s l e a di n g t o st u d y dr u g 
di s c o nti n u ati o n or i nt err u pti o n will b e s u m m ari z e d a c c or di n gl y. A E s l e a di n g t o d o s e 
r e d u cti o n will b e s u m m ari z e d f or c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.
M u lti pl e o c c urr e n c e s of t h e s a m e e v e nt will b e c o u nt e d o n c e at t h e m a xi m u m s e v erit y. 
T h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e at l e a st o n e A E will b e r e p ort e d b y t o xi cit y 
t er m a n d tr e at m e nt ar m.
All d e at h s a n d c a u s e s of d e at h will b e s u m m ari z e d.
Li sti n g s of A E s will i n cl u d e all A E s wit h a n o n s et t h at o c c urr e d o n or aft er t h e fir st st u d y 
dr u g tr e at m e nt u p t o t h e d at a c ut off d at e.
I n a d diti o n, d e ath s, S A E s,       
, a n d A E s ( Gr a d e 3 5) d uri n g t h e st u d y r u n -i n p eri o d, 
will b e s u m m ari z e d.  T o e v al u at e s af et y d uri n g tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d (i. e., p o st 
r u n-i n), S A E s, A E s ( Gr a d e 3 5), a n d A E l e a di n g t o a n y st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n will 
b e s u m m ari z e d. 


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
4. 5. 3     
L a b or at or y  D at a
L a b or at or y d at a will b e s u m m ari z e d o v er ti m e i n cl u di n g c h a n g e fr o m b a s eli n e.  V al u e s 
o ut si d e t h e n or m al r a n g e s will b e s u m m ari z e d. A d diti o n all y, s el e ct e d l a b or at or y d at a will 
b e cl a s sifi e d i n a c c or d a n c e wit h N CI C T C A E v 4. 0 a n d will b e s u m m ari z e d b y gr a d e.  
Hi g h e st N CI C T C A E gr a d e p o st -b a s eli n e will al s o b e r e p ort e d, a n d s hift t a bl e s fr o m 
b a s eli n e t o w or st v al u e d uri n g t h e st u d y p o st -b a s eli n e will b e pr e s e nt e d.
4. 5. 4     
Vit al Si g n s
C h a n g e s i n s el e ct e d vit al si g n s will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m a n d b y c h a n g e 
o v er ti m e i n cl u di n g c h a n g e fr o m b a s eli n e.
4. 6     
P H A R M A C O KI N E TI C A N D P H A R M A C O D Y N A MI C A N A L Y S E S
P K s a m pl e s of c o bi m eti ni b, v e m ur af e ni b, a n d at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n -ti m e d at a will 
b e o v erl ai d wit h t y pi c al c o n c e ntr ati o n -ti m e pr ofil e s f or e a c h m ol e c ul e u si n g e xi sti n g 
p o p ul ati o n P K m o d el s t o d et er mi n e if e x p o s ur e s i n t hi s st u d y ar e c o n si st e nt wit h 
pr e vi o u sl y c h ar a ct eri z e d p h ar m a c o ki n eti c s.  I n a d diti o n, i n di vi d u al p ati e nt P K p ar a m et er s 
will b e d et er mi n e d u si n g t h e n o n -li n e ar mi x e d-eff e ct s m o d eli n g.  T h e r e s ult s of P K 
a n al y s e s m a y b e r e p ort e d i n a st a n d al o n e r e p ort a n d m a y n ot b e r e p ort e d i n t h e C S R .
4. 7     
I MM U N O G E NI CI T Y A N A L Y S E S
T h e n u m b er s a n d pr o p orti o n s of at e z oli z u m a b a nti -dr u g a nti b o d y ( A D A )-p o siti v e p ati e nt s 
a n d A D A -n e g ati v e p ati e nt s at b a s eli n e ( b a s eli n e pr e v a l e n c e) a n d aft er b a s eli n e 
(p o st -b a s eli n e i n ci d e n c e) will b e s u m m ari z e d. W h e n d et er mi ni n g p o st -b a s eli n e 
i n ci d e n c e, p ati e nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A p o siti v e if t h e y ar e A D A n e g ati v e or h a v e 
mi s si n g d at a at b a s eli n e b ut d e v el o p a n A D A r e s p o n s e f oll o wi n g st u d y dr u g e x p o s ur e 
(tr e at m e nt-i n d u c ed A D A r e s p o n s e), or if t h e y ar e A D A p o siti v e at b a s eli n e a n d t h e tit er 
of  o n e or mor e p o st -b a s eli n e s a m pl e s i s at l e a st 0. 6 0 tit er u nit s gr e at er t h a n t h e tit er of 
t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt-e n h a n c e d A D A r e s p o n s e). P ati e nt s ar e c o n si d er e d t o 
b e A D A n e g ati v e if t h e y ar e A D A n e g ati v e or h a v e mi s si n g d at a at b a s eli n e a n d all p o st -
b a s eli n e s a m pl e s ar e n e g ati v e, or if t h e y ar e A D A p o siti v e at b a s eli n e b ut d o n ot h a v e 
a n y p o st -b a s eli n e s a m pl e s wit h a tit er t h at i s at l e a st 0. 6 0 tit er u nit s gr e at er t h a n t h e tit er 
of  t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt u n aff e ct e d).
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n 
 m a y b e 
a n al y z e d a n d r e p ort e d d e s cri pti v el y vi a s u b gr o u p a n al y s e s.
4. 8     
B I O M AR K E R A N A L Y S E S
 
 


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
 
T h e bi o m ar k er a n al y s e s will b e r e p ort e d s e p ar at el y fr o m t h e C S R .
4. 9     
MI S SI N G D A T A
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n s 4. 4. 1 a n d 4. 4. 2 f or m et h o d s of h a n dli n g mi s si n g d at a f or t h e 
pri m ar y a n d s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s.
A n y i n c o m pl et e or mi s si n g d e at h d at e will b e h a n dl e d s e p ar at el y f or s af et y a n d effi c a c y 
a n al y s e s.  I n s a f et y a n al y s e s, all d e at h s will b e i n cl u d e d, r e g ar dl e s s of c o m pl et e n e s s of 
d e at h d at e; p ati e nt s w h o di e d wit h a p arti al or mi s si n g d e at h d at e will b e i n cl u d e d a s a n 
e v e nt .  I n effi c a c y a n al y s e s, a d e at h i s c o n si d er e d a n e v e nt o nl y if a c o m pl et e d e at h d at e 
is a v ail a bl e; p ati e nt s w h o di e d wit h o nl y a p art i al or mi s si n g d e at h d at e will n ot b e 
c o n si d er e d a s a d e at h e v e nt .
4. 1 0     
I N T E RI M AN A L Y S E S
4. 1 0. 1     
I nt eri m An al y si s of t h e Pri m ar y  Effi c a c y E n d p oi nt
N o i nt eri m a n al y s e s of t h e pri m ar y e n d p oi nt ( P F S) will b e p erf or m e d.
4. 1 0. 2     
I nt erim A n al y si s of t h e S e c o n d ar y  Effi c a c y E n d p oi nt
T h e st u d y will i n c or p or at e      
 O S a n al y s e s (  
 i nt eri m a n al y s e s a n d    
 fi n al 
a n al y si s).  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  T h e L a n-D e M et s 
i m pl e m e nt ati o n of t h e O’ Bri e n a n d Fl e mi n g u s e f u n cti o n will b e u s e d t o c o ntr ol t h e 
o v er all t y p e I err or f or th e O S c o m p ari s o n at a t w o-si d e d 0. 0 5 si g nifi c a n c e l e v el.  T a bl e 1
s u m m ari z e s t h e a s s u m pti o n s a n d c h ar a ct eri sti c s of t h e i nt eri m a n d fi n al a n al y s e s f or O S.


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
5.
R E F E R E N C E S
A k a z a w a K, N a k a m ur a T, P al e s c h Y. P o w er of l o gr a n k t e st a n d C o x r e gr e s si o n m o d el i n 
cli ni c al tri al s wit h h et er o g e n e o u s s a m pl e s. St at M e d. 1 9 9 7 1 6: 5 8 3 9 7.
Br o o k m e y er R, Cr o wl e y J. A c o nfi d e n c e i nt er v al f or t h e m e di a n s ur vi v al ti m e. Bi o m etri c s. 
1 9 8 2 ; 1:2 9 -4 1 .
Fi n e G D. C o n s e q u e n c e s of d el a y e d tr e at m e nt eff e ct s o n a n al y si s of ti m e -t o-e v e nt 
e n d p oi nt s. T h er I n n o v R e g ul S ci 2 0 0 7; 4 1: 5 3 5 −9.
Fl e mi n g T R , H arri n gt o n D P. C o u nti n g pr o c e s s e s a n d s ur vi v al a n al y si s. N e w Y or k: J o h n 
Wi l e y & S o n s, 1 9 9 1.
G or d o n L a n K K, D e M et s D L. Di s cr et e s e q u e nti al b o u n d ari e s f or cli ni c al tri al s. Bi o m etri k a. 
1 9 8 3 ; 7 0( 3):6 5 9 -6 3 .
L e wi s S, Cl ar k e M. F or e st pl ot s: tr yi n g t o s e e t h e w o o d a n d t h e tr e e s. B M J 
2 0 0 1; 3 2 2: 1 4 7 9 8 0.


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 2 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
A p p e n di x 1
Pr ot o c ol S y n o p si s
P R O T O C O L S Y N O P SI S
TI T L E:
A P H A S E III, D O U B L E -B LI N D E D, R A N D O MI Z E D, 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D S T U D Y O F A T E Z O LI Z U M A B P L U S 
C O BI M E TI NI B A N D V E M U R A F E NI B V E R S U S P L A C E B O P L U S 
C O BI M E TI NI B A N D V E M U R A F E NI B I N P R E VI O U S L Y 
U N T R E A T E D B R A F V 6 0 0 M U T A TI O N P O SI TI V E P A TI E N T S WI T H 
M E T A S T A T I C O R U N R E S E C T A B L E L O C A L L Y A D V A N C E D 
M E L A N O M A
P R O T O C O L N U M B E R:
C O 3 9 2 6 2
V E R SI O N N U M B E R:
4
E u dr a ct N u m b er:
2 0 1 6 -0 0 2 4 8 2 -5 4
I N D N U M B E R:
1 1 1, 2 7 1
T E S T P R O D U C T S:
At e z oli z u m a b (R O 5 5 4 1 2 6 7)
C o bi m eti ni b ( R O 5 5 1 4 0 4 1)
V e m ur af e ni b ( R O 5 1 8 5 4 2 6)
P H A S E:
P h a s e III
I N DI CA T I O N:
M et a st ati c
or u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d m el a n o m a
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s
T hi s st u d y will e v al u at e t h e effi c a c y , s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of at e z oli z u m a b pl u s 
c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b ( at e z o c o bi v e m ) c o m p ar e d wit h pl a c e b o pl u s c o bi m eti ni b pl u s 
v e m ur af e ni b (pl a c e b o c o bi v e m ) i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d, B R A F
V 6 0 0
m u t ati o np o siti v e, m et a st ati c or u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d m el a n o m a .  S p e cifi c o bj e cti v e s 
a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d i n t h e t a bl e b el o w.
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt

T o e v al u at e t h e effi c a c y  of 
at e z o c o bi v e m c o m p ar e d wit h 
pl a c e b o c o bi v e m
P F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e 
fir st o c c urr e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n, a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T 
v 1. 1, or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 3 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s ( c o nt.)
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
T o e v al u at e t h e effi c a c y  of 
at e z o c o bi v e m c o m p ar e d wit h 
pl a c e b o c o bi v e m
P F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e 
fir st o c c urr e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n, a s 
d et er mi n e d b y a n I R C a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, or 
d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st
O bj e cti v e r e s p o n s e, d efi n e d a s a C R or P R o n t w o 
c o n s e c uti v e o c c a si o n s 4 w e e k s a p art, a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T 
v 1. 1
D O R, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e fir st o c c urr e n c e of 
a d o c u m e nt e d o bj e cti v e r e s p o n s e t o di s e a s e 
pr o gr e s si o n, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, or d e at h fr o m a n y  c a u s e, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st
O S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z a ti o n t o d e at h 
fr o m a n y c a u s e
2- y e ar l a n d m ar k s ur vi v al, d efi n e d a s s ur vi v al at 
2 y e ar s
Ti m e  t o d et eri or ati o n i n gl o b al h e alt h st at u s, d efi n e d 
a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o fir st o b s er v e d 
1 0 - p oi nt d e cr e a s e i n E O R T C Q L Q -C 3 0 li n e arl y 
tr a n sf or m e d gl o b al h e alt h st at u s s c al e s c or e t h at i s 
s u st ai n e d f or t w o c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s or 
f oll o w e d b y d e at h w hil e t h e p ati e nt i s o n tr e at m e nt
Ti m e  t o d et eri or ati o n i n p h y si c al f u n cti o ni n g, d efi n e d 
a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o fir st o b s er v e d 
1 0 -p oi nt d e cr e a s e i n E O R T C Q L Q -C 3 0 li n e arl y 
tr a n sf or m e d p h y si c al f u n cti o ni n g s c al e s c or e t h at i s 
s u st ai n e d f or t w o c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s or 
f oll o w e d b y d e at h w hil e t h e p ati e nt i s o n tr e at m e nt


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 4 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s ( c o nt.)
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s






S af et y O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
T o e v al u at e t h e s af et y of 
at e z o c o bi v e m c o m p ar e d wit h 
pl a c e b o c o bi v e m
O c c urr e n c e, fr e q u e n c y, a n d s e v erit y of a d v er s e 
e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d t hr o u g h u s e of 
N CI C T C A E v 4. 0
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d vit al si g n s d uri n g 
a n d f oll o wi n g tr e at m e nt
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d cli ni c al l a b or at or y 
t e st r e s ult s d urin g a n d f oll o wi n g tr e at m e nt
P K O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
T o c h ar a ct eri z e t h e p h ar m a c o ki n eti c s 
of at e z oli z u m a b, c o bi m eti ni b, a n d 
v e m ur af e ni b w h e n a d mi ni st er e d 
t o g et h er a n d t o c h ar a ct eri z e t h e 
p h ar m a c o ki n eti c s of c o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b w h e n a d mi ni st er e d 
t o g et h er
S er u m c o n c e ntr ati o n of at e z oli z u m a b at s p e cifi e d 
ti me p oi nt s
Pl a s m a c o n c e ntr ati o n of c o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b at s p e cifi e d ti m e p oi nt s
E x pl or at or y P K O bj e cti v e s
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt


I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt
T o e v al u at e t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
at e z oli z u m a b i n t h e at e z o c o bi v e m
ar m
Pr e s e n c e of A D A s a g ai n st at e z oli z u m a b d uri n g t h e 
st u d y r el ati v e t o t h e pr e s e n c e of A D A s at b a s eli n e


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 5 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s ( c o nt.)
E x pl or at or y I m m u n o g e ni cit y 
O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt


E x pl or at or y Bi o m ar k er O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt


E x pl or at or y H e alt h St at u s Utilit y 
O bj e cti v e
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt


A D A a nti -dr u g a nti b o d y; at e z o at e z oli z u m a b; c o bi c o bi m eti ni b; C R c o m pl et e r e s p o n s e; 
D O R d ur ati o n of r e s p o n s e; E O R T C Q L Q -C 3 0 E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d 
Tr e at m e nt of C a n c er C or e Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e, V er si o n 3. 0;
I R Ci n d e p e n d e nt r e vi e w c o m mitt e e; N CI C T C A E 
v 4. 0 N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 4. 0 ; 
O S o v er all s ur vi v al; P F S pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al; P K p h ar m a c o ki n eti c; P R p arti al 
r e s p o n s e; R E CI S T v 1. 1 R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1; 
V A S vi s u al a n al o g s c al e; v e m v e m ur af e ni b .
St u d y D e si g n
D e s cri pti o n of St u d y
St u d y C O 3 9 2 6 2 i s a P h a s e III, d o u bl e -bli n d e d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, r a n d o mi z e d, m ulti c e nt er 
st u d y d e si g n e d t o e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of at e z o c o bi v e m
c o m p ar e d wit h pl a c e b o c o bi v e m i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d B R A F
V 6 0 0
m u t ati o np o siti v e m et a st ati c or u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d m el a n o m a.  T h e pri m ar y  
e n d p oi nt of t h e st u d y i s pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S).
A p pr o xi m at el y 5 0 0 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i n t h e st u d y .  P ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i n a 
1: 1 r ati o t o Ar m A ( pl a c e b o c o bi v e m ) or Ar m B (at e z o c o bi v e m ).  P ati e nt s i n b ot h ar m s 
will b e tr e at e d wit h c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b d uri n g a r u n -i n p eri o d of 2 8 d a y s.  P ati e nt s i n 
Ar m A ( c o ntr ol ar m) wi ll r e c ei v e at e z oli z u m a b pl a c e b o, c o bi m eti ni b, a n d v e m ur af e ni b ( 9 6 0 m g  
t wi c e d ail y [ BI D]).  P ati e nt s i n Ar m B ( e x p eri m e nt al ar m) will r e c ei v e a cti v e at e z oli z u m a b, 
c o bi m eti ni b, a n d v e m ur af e ni b ( 7 2 0 m g BI D).  
A s t h e v e m ur af e ni b d o s e s ar e diff er e nt b et w e e n i n t h e t w o tr e at m e nt s ar m s, v e m ur af e ni b will b e 
bli n d e d i n b ot h st u d y ar m s.  T o e n s ur e a d e q u at e bli n di n g, p ati e nt s i n b ot h ar m s will r e c ei v e t h e 


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 6 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
s a m e n u m b er of v e m ur af e ni b t a bl et s, wit h p ati e nt s i n Ar m A r e c ei vi n g all a cti v e v e m ur af e ni b 
t a bl et s a n d p ati e nt s i n Ar m B r e c ei vi n g a c o m bi n ati o n of a cti v e v e m ur af e ni b t a bl et s a n d 
v e m ur af e ni b pl a c e b o t a bl et s.    
F oll o wi n g r a n d o mi z ati o n, p ati e nt s will e nt er a 2 8 -d a y  r u n-i n p eri o d t o r e c ei v e tr e at m e nt wit h 
c o bi v e m , f oll o w e d b y tr e at m e nt wit h eit h er at e z o pl a c e b o c o bi v e m  ( Ar m A) or 
at e z o c o bi v e m v e m  pl a c e b o ( Ar m B) i n t h e tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d.
A str atifi e d, p er m ut e d -bl o c k r a n d o mi z ati o n s c h e m e will b e u s e d f or tr e at m e nt all o c ati o n a n d will 
b e b a s e d o n t h e f oll o wi n g str atifi c ati o n f a ct or s:
  
G e o gr a p hi c r e gi o n ( N ort h A m eri c a v s. E ur o p e v s. A u str ali a, N e w Z e al a n d, a n d ot h er s)
  
B a s eli n e L D H ( t h e u p p er li mit of n or m al [ U L N] v s. U L N , u si n g c e ntr al l a b or at or y r e s ult) 
Aft er si g ni n g i nf or m e d c o n s e nt, eli gi bl e p ati e nt s will u n d er g o s cr e e ni n g pr o c e d ur e s t h at i n cl u d e 
t e sti n g f or t h e B R A F V 6 0 0 m u t ati o n, l a b or at ory t e st s, 1 2 -l e a d E C G s, l eft v e ntri c ul ar f u n cti o n 
e v al u ati o n ( e c h o c ar di o gr a m or m ulti g at e d a c q ui siti o n s c a n), c o ntr a st e n h a n c e d br ai n c o m p ut e d 
t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI), c o ntr a st-e n h a n c e d C T or M RI s c a n of 
t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s, a n d o p ht h al m ol o gi c a n d d er m at ol o gi c a s s e s s m e nt s.  All 
st a n d ar d -of -c ar e a s s e s s m e nt s p erf or m e d pri or t o si g ni n g t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m d o n ot 
r e q uir e r e p e ati n g, if t h e a s s e s s m e nt w a s c o m pl et e d wit hi n t h e ti m e fr a m e o utli n e d i n t hi s 
pr ot o c ol.
All p ati e nt s will b e cl o s el y m o nit or e d f or s af et y a n d t ol er a bilit y t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
T h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T o xi cit y  Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 4. 0 will b e 
u s e d t o c h ar a ct eri z e t h e t o xi cit y pr ofil e of t h e st u d y tr e at m e nt s f or all p ati e nt s.  T h e pr ot o c ol 
i n cl u d e s a d et ail e d ri s k m a n a g e m e nt pl a n f or m o nit ori n g a n d m a n a gi n g m ol e c ul e-s p e cifi c a n d 
p ot e nti al c o m bi n ati o n t o xi citi e s.  
T u m o r r e s p o n s e will b e e v al u at e d b y t h e i n v e sti g at or a n d b y a n i n d e p e n d e nt r e vi e w c o m mitt e e 
(I R C) a c c or di n g t o R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T) v 1. 1.   
 will o nl y b e a s s e s s e d b y  t h e i n v e sti g at or.  All me a s ur a bl e a n d 
n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s will b e d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g.   R e s p o n s e will b e a s s e s s e d b y t h e 
i n v e sti g at or at 8- or 1 2-w e e k i nt er v al s u ntil i n v e sti g at or -d et er mi n e d di s e a s e pr o gr e s si o n 
( a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1) or d e at h , w hi c h e v er o c c ur s fir st.   P ati e nt s w h o e x p eri e n c e di s e a s e 
pr o gr e s si o n ( R E CI S T v 1. 1) m u st h a v e s c a n s r e p e at e d 4 8 w e e k s aft er i niti al d o c u m e nt ati o n of 
pr o gr e s si o n t o c o nfir m di s e a s e pr o gr e s si o n a s r e q uir e d p er t h e pr ot o c ol.  T u m or a s s e s s m e nt s 
( R E CI S T v 1. 1 a n d 
) ar e t o c o nti n u e a c c or di n g t o s c h e d ul e i n 
p ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n c o nfir m e d di s e a s e pr o gr e s si o n.
Cli ni c all y st a bl e p ati e nt s w h o h a v e a f a v or a bl e b e n efit -ri s k r ati o will c o nti n u e o n st u d y tr e at m e nt 
f oll o wi n g r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 at le ast u ntil a f oll o w -u p s c a n 4 – 8 wee ks 
l ater.  P ati e nt s w h o c o nti n u e tr e at m e nt b e y o n d r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n will b e cl o s el y 
m o nit or e d.  Tr e at m e nt will b e di s c o nti n u e d if cli ni c al d e t eri or ati o n d u e t o di s e a s e pr o gr e s si o n 
o c c ur s at a n y ti m e or if p er si st e nt di s e a s e gr o wt h i s c o nfir m e d b y f oll o w -u p s c a n s p erf or m e d 
4 8 w e e k s l at er.   If t he f oll o w-u p s c a ns d o n ot c o nfir m dise ase pr o gressi o n, t he p atie nt m a y 
c o nti n ue o n st u d y tre at me nt.
St u d y tr e at m e nt will c o nti n u e f or all p ati e nt s u ntil i n v e sti g at or -d et er mi n e d di s e a s e pr o gr e s si o n 
a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 (or s u b s e q u e nt cli ni c al d et eri or ati o n or c o nfir m e d di s e a s e 
pr o gr e s si o n 4 8 w e e k s l at er), f or cli ni c all y st a bl e p ati e nt s wit h a f a v or a b l e b e n efit-ri s k r ati o), 
d e at h, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or pr e g n a n c y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e 
o n e st u d y dr u g m a y  b e a bl e t o c o nti n u e ot h er st u d y dr u g s, p er g ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of 
s p e cifi c a d v er s e e v e nt s.  Aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, p ati e nt s will b e f oll o w e d f or di s e a s e 
pr o gr e s si o n if a p pli c a bl e, a n d f oll o w e d f or s ur vi v al u ntil d e at h, wit h dr a w al of c o n s e nt, or l o s s t o 
f oll o w-u p, w hi c h e v er o c c ur s fir st.
P ati e nt s i n t h e c o ntr ol ar m ar e n ot eli gi bl e f or cr o s s o v er t o t h e tr e at m e nt ar m at di s e a s e 
pr o gr e s si o n.
A n i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C) will b e e m pl o y e d t o c o n d u ct p eri o di c 
e v al u ati o n s of s af et y d at a.  All a n al y s e s f or t h e i D M C’ s r e vi e w will b e pr e p ar e d b y a n 
i n d e p e n d e nt D at a C o or di n ati n g C e nt er.  S p o n s or p er so n n el will n ot h a v e a c c e s s t o b y -ar m d at a 
s u m m ari e s or li sti n g s pri or t o t h e f or m al r e p orti n g of t h e pri m ar y  effi c a c y r e s ult s.  S p e cifi c 
d et ail s, i n cl u di n g r e s p o n si biliti e s a n d str u ct ur e of t h e i D M C, will b e s p e cifi e d i n t h e i D M C c h art er. 




At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 8 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
–    
A S T a n d A L T 2. 0 U L N
–    
A m yl a s e a n d li p a s e 1. 5 U L N
–    
Al k ali n e p h o s p h at a s e ( A L P) 2. 5 U L N or, f or p ati e nt s wit h d o c u m e nt e d li v er or b o n e 
m e t a st a s e s, A L P 5 U L N
–    
S er u m cr e ati ni n e 1. 5 U L N or cr e ati ni n e cl e ar a n c e ( Cr Cl) 4 0 m L/ mi n o n t h e b a si s 
of m e a s ur e d Cr Cl fr o m a 2 4 -h o ur uri n e c oll e cti o n or C o c k cr oft -G a ult gl o m er ul ar filtr ati o n 
r at e e sti m ati o n:
Cr Cl      
( 1 4 0 a g e ) ( wei g ht i n k g)     
(0. 8 5 if f e m al e)
7 2 ( s er u m cr e ati ni n e i n m g/ d L)
  
F or p ati e nt s n ot r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  I N R or a P T T 1. 5 U L N wit hi n 
2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt
  
F or p ati e nt s r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  st a bl e a nti c o a g ul a nt r e gi m e n a n d st a bl e 
I N R d uri n g t h e 2 8 d a ys i m m e di at el y pr e c e di n g i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt
  
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e a c o ntr a c e pti v e m et h o d wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar 
d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 6 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, h a s n ot 
r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d 
c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al st erili z ati o n (r e m o v al of 
o v ari e s a n d/ or ut er u s).  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar i n cl u d e bil at er al 
t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul atio n, 
h or m o n e r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s.
H or m o n al c o ntr a c e pti v e m et h o d s m u st b e s u p pl e m e nt e d b y a b arri er m et h o d.
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of t h e 
cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c a b sti n e n c e 
( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot 
a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.
  
F or m e n:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e 
c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s d efi n e d b el o w:
Wi t h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al, m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m 
pl u s a n a d diti o n al c o ntr a c e pti v e m et h o d t h at t o g et h er r e s ult i n a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar 
d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 6 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt.  
M e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d.
Wi t h pr e g n a nt f e m al e p art n er s, m e n m u st r e m ain a b sti n e nt or u s e a c o n d o m d uri n g t h e 
tr e at m e nt p eri o d a n d f or 6 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt t o a v oi d e x p o si n g 
t h e e m br y o.
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of t h e 
cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c a b sti n e n c e 
( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot 
a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.
E x cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
C a n c er -R el at e d E x cl u si o n Crit eri a
  
M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e ot h er t h a n f or di a g n o si s wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e d uri n g t h e c o ur s e of t h e 
st u d y
  
Tr a u m ati c i nj ur y wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt
  
P alli ati v e r a di ot h er a p y wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 9 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
  
A cti v e m ali g n a n c y ( ot h er t h a n B R A F V 6 0 0 m u t ati o np o siti v e m el a n o m a) or m ali g n a n c y wit hi n 
3 y e ar s pri or t o s cr e e ni n g ar e e x cl u d e d , wit h t h e e x c e pti o n of r e s e ct e d m el a n o m a, r e s e ct e d 
b a s al c ell c ar ci n o m a ( B C C), r e s e ct e d c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a ( S C C), r e s e ct e d 
c ar ci n o m a i n sit u of t h e c er vi x, r e s e ct e d c ar ci n o m a i n sit u of t h e br e a st, i n sit u pr o st at e 
c a n c er, li mit e d -st a g e bl a d d er c a n c er, or a n y ot h er c ur ati v el y tr e at e d m ali g n a n ci e s fr o m 
w hi c h t h e p ati e nt h a s b e e n di s e a s e -fr e e f or at l e a st 3 y e a r s
P ati e nt s wit h a hi st or y of i s ol at e d el e v ati o n i n pr o st at e -s p e cifi c a nti g e n i n t h e a b s e n c e of 
r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of m et a st ati c pr o st at e c a n c er ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.
O c ul ar E x cl u si o n Crit eri a
  
Hi st or y of or e vi d e n c e of r eti n al p at h ol o g y o n o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n t h at i s c o n si d er e d 
a ri s k f a ct or f or n e ur o s e n s or y r eti n al d et a c h m e nt, c e ntr al s er o u s c h ori or eti n o p at h y, r eti n al 
v ei n o c cl u si o n ( R V O), or n e o v a s c ul ar m a c ul ar d e g e n er ati o n
P ati e nt s will b e e x cl u d e d fr o m st u d y  p arti ci p ati o n if t h e y c urr e ntl y ar e k n o w n t o h a v e a n y of 
t h e f oll o wi n g ri s k f a ct or s f or R V O:
–    
Hi st or y of s er o u s r eti n o p at h y
–    
H i st or y of r eti n al v ei n o c cl u si o n
–    
E vi d e n c e of o n g oi n g s er o u s r eti n o p at h y or R V O at b a s eli n e
C ar di a c E x cl u si o n Crit eri a
  
Hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt c ar di a c d y sf u n cti o n, i n cl u di n g t h e f oll o wi n g:
–    
P o orl y c o ntr oll e d h y p ert e n si o n, d efi n e d a s s u st ai n e d, u n c o ntr oll e d, n o n e pi s o di c 
b a s eli n e h y p ert e n si o n c o n si st e ntl y a b o v e 1 5 9/ 9 9 m m H g d e s pit e o pti m al m e di c al 
m a n a g e m e nt
–    
U n st a bl e a n gi n a, or n e w -o n s et a n gi n a wit hi n 3 m o nt h s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt
–    
S y m p t o m ati c c o n g e sti v e h e art f ail ur e, d efi n e d a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s II 
or hi g h er
–    
M y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n 3 m o nt h s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt
–    
U n st a bl e arr h yt h mi a
–    
Hi st or y of c o n g e nit al l o n g Q T s y n dr o m e
–    
M e a n ( a v er a g e of tri pli c at e m e a s ur e m e nt s) Q T c i nt er v al c orr e ct e d u si n g Fri d eri ci a’ s 
m e t h o d ( Q T c F) 4 8 0 m s at s cr e e ni n g, or
u n c orr e ct a bl e a b n or m aliti e s i n s er u m 
el e ctr ol yt e s ( s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, m a g n e si u m, a n d p h o s p h or u s)
–    
L eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n b el o w t h e i n stit uti o n al l o w er li mit of n or m al or b el o w 
5 0 %, w hi c h e v er i s l o w er
C e ntr al N er v o u s S y st e m E x cl u si o n Crit eri a
  
U ntr e at e d or a cti v el y pr o gr e s si n g C N S l e si o n s ( c ar ci n o m at o u s m e ni n giti s)
P ati e nt s wit h a hi st or y of C N S l e si o n s ar e eli gi bl e, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:
–    
M e a s ur a bl e di s e a s e, p er R E CI S T v 1. 1, m u st b e pr e s e nt o ut si d e t h e C N S.
–    
All k n o w n C N S l e si o n s h a v e b e e n tr e at e d wit h r a di ot h er a p y or s ur g er y.
–    
C N S l e si o n s h a v e n ot b e e n tr e at e d wit h w h ol e -br ai n r a di ot h er a p y, e x c e pt i n p ati e nt s 
w h o u n d er w e nt d efi niti v e r e s e cti o n of or st er e ot a cti c t h er a p y f or all r a di ol o gi c all y 
d et e ct a bl e p ar e n c h y m a l br ai n l e si o n s.


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
–    
A b s e n c e of i nt eri m pr o gr e s si o n m u st b e c o nfir m e d b y r a di o gr a p hi c st u d y wit hi n 4 w e e k s 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  If n e w C N S m et a st a s e s ar e s u s p e ct e d d uri n g t h e 
s cr e e ni n g p eri o d, a c o nfir m at or y r a di o gr a p hi c st u d y i s r e q uir e d pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt.
–    
A n y r a di ot h er a p y or s ur g er y m u st b e c o m pl et e d 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt.
–    
T h er e i s n o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or c orti c o st er oi d s, a n d a n y pri or c orti c o st er oi d 
tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
Tr e at m e nt wit h a n a nti c o n v ul s a nt at a st a bl e d o s e i s all o w e d.
–    
N o hi st or y of i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e fr o m C N S l e si o n s
  
Hi st or y of m et a st a s e s t o br ai n st e m, mi d br ai n, p o n s, or m e d ull a, or wit hi n 1 0 m m of t h e 
o pti c a p p ar at u s ( o pti c n er v e s a n d c hi a s m)
  
Hi st or y of l e pt o m e ni n g e al m et a st ati c di s e a s e
A d diti o n al E x cl u si o n Crit eri a
  
C urr e nt s e v er e, u n c o ntr oll e d s y st e mi c di s e a s e (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, cli ni c all y 
si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar, p ul m o n ar y, or r e n al di s e a s e) ot h er t h a n c a n c er
  
A nti ci p at e d u s e of a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n d uri n g or wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt t h at i s k n o w n t o c a u s e Q T pr ol o n g ati o n ( w hi c h m a y l e a d t o t or s a d e s d e 
p oi nt e s) 
  
U n c o ntr oll e d di a b et e s or s y m pt o m ati c h y p er gl y c e mi a
  
A n y p s y c h ol o gi c al, f a mili al, s o ci ol o gi c al, or g e o gr a p hi c al c o n diti o n t h at m a y h a m p er 
c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol a n d f oll o w -u p aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n
  
Hi st or y of m al a b s or pti o n or ot h er cli ni c all y si g nifi c a nt m et a b oli c d y sf u n cti o n t h at m a y 
i nt erf er e wit h a b s or pti o n of or al st u d y tr e at m e nt
  
Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st r e s ult 
wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.
  
Pri or all o g e n ei c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n
  
Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s, or g a ni zi n g p n e u m o ni a ( e. g., br o n c hi oliti s o blit er a n s), 
dr u g -i n d u c e d p n e u m o niti s, or i di o p at hi c p n e u m o niti s, or e vi d e n c e of a cti v e p n e u m o niti s o n 
s cr e e ni n g c h e st C T s c a n
Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi el d (fi br o si s) i s p er mitt e d.
  
A cti v e or hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e or i m m u n e d efi ci e n c y, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
m y a st h e ni a gr a vi s, m y o siti s, a ut oi m m u n e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s, 
r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, a ntip h o s p h oli pi d a nti b o d y s y n dr o m e, 
W e g e n er gr a n ul o m at o si s , Sj ö gr e n s yn dr o m e, G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, or m ulti pl e s cl er o si s, 
wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e of 
t h yr oi d-r e pl a c e m e nt h or m o n e m a y b e eli gi bl e f or t h e st u d y aft er di s c u s si o n wit h a n d 
a p pr o v al b y t h e M e di c al M o nit or.
P ati e nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s o n a st a bl e i n s uli n r e gi m e n m a y  b e eli gi bl e 
f or t h e st u d y aft er di s c u s si o n wit h a n d a p pr o v al b y t h e M e di c al M o nit or.
P ati e nt s wit h e c z e m a, p s ori a si s, li c h e n si m pl e x c hr o ni c u s, or vitili g o wit h d er m at ol o gi c 
m a nif e st ati o n s o nl y ( e. g., p ati e nt s wit h p s ori ati c art hriti s ar e e x cl u d e d) ar e eli gi bl e f or t h e 
st u d y pr o vi d e d all of f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:
–    
R a s h m u st c o v er 1 0 % of b o d y s urf a c e ar e a
–    
Di s e a s e i s w ell c o ntr ol l e d at b a s eli n e a n d r e q uir e s o nl y l o w-p ot e n c y t o pi c al 
c orti c o st er oi d s


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
–    
N o o c c urr e n c e of a c ut e e x a c er b ati o n s of t h e u n d erl yi n g c o n diti o n r e q uiri n g p s or al e n 
pl u s ultr a vi ol et A r a di ati o n, m et h otr e x at e, r eti n oi d s, bi ol o gi c a g e nt s, or al c al ci n e uri n 
i n hi bit or s, or hi g h-p ot e n c y or or al c orti c o st er oi d s wit hi n t h e pr e vi o u s 1 2 m o nt h s
  
K n o w n cli ni c all y si g nifi c a nt li v er di s e a s e, i n cl u di n g al c o h oli s m, cirr h o si s, f att y  li v er, a n d 
ot h er i n h erit e d li v er di s e a s e a s w ell a s a cti v e vir al di s e a s e i n cl u di n g:
–    
P o siti v e HI V t e st at s cr e e ni n g
–    
A cti v e h e p atiti s B vir u s ( H B V) i nf e cti o n ( c hr o ni c or a c ut e), d efi n e d a s h a vi n g a p o siti v e 
h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g) t e st at s cr e e ni n g
P ati e nt s wit h a p a st or r e s ol v e d H B V i nf e cti o n, d efi n e d a s h a vi n g a n e g ati v e H B s A g t e st 
a n d a p o siti v e t ot al h e p atiti s B c or e a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.
–    
A cti v e h e p atiti s C vir u s ( H C V) i nf e cti o n, d efi n e d a s h a vi n g a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st 
a n d a p o siti v e H C V R N A t e st at s cr e e ni n g
  
A cti v e t u b er c ul o si s
  
S e v er e i nf e cti o n wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, b a ct er e mi a, or s e v er e p n e u m o ni a
  
Si g n s or s y m p t o m s of cli ni c all y r el e v a nt i nf e cti o n wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tre at m e nt
  
A n y Gr a d e 3 h e m orr h a g e or bl e e di n g e v e nt wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt 
  
Hi st or y of str o k e, r e v er si bl e i s c h e mi c n e ur ol o gi c al d ef e ct, or tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k wit hi n 
6 m o nt h s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt
  
A n y o t h er di s e a s e, m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h ysi c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at ory fi n di n g t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g, m a y  aff e ct t h e 
i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s, or m a y r e n d er t h e p ati e nt at hi g h ri s k fr o m tr e at m e nt 
c o m pli c ati o n s
  
Tr e at m e nt wit h t h er a p e uti c or al or i ntr a v e n o u s (I V) a nti bi oti c s wit hi n 2 w e e k s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt
P ati e nt s r e c ei vi n g pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ( e. g., t o pr e v e nt a uri n ar y tr a ct i nf e cti o n or c hr o ni c 
o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e e x a c er b ati o n) ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.
  
Tr e at m e nt wit h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, 
or a nti ci p ati o n of n e e d f or s u c h a v a c ci n e d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y
  
Tr e at m e nt wit h s y s t e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
pr e d ni s o n e, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d a nti t u m or 
n e cr o si s f a ct or -a g e nt s) wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n 
of n e e d f or s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d a c ut e, l o w -d o s e s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt m e di c ati o n 
(1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt) 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y
tr e at m e nt or a o n e -ti me p ul s e d o s e of s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt m e di c ati o n 
( e. g., 4 8 h o ur s of c orti c o st er oi d s f or a c o ntr a st all er g y) ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.
T h e u s e of i n h al e d c orti c o st er oi d s f or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y  di s e a s e or a st h m a, 
mi n e r al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e), or l o w-d o s e c orti c o st er oi d s f or p ati e nt s wit h 
ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n o c orti c ol i n s uffi ci e n c y i s all o w e d.
  
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o bi o p h ar m a c e uti c al a g e nt s pr o d u c e d i n C hi n e s e h a m st er o v ar y 
c ell s
  
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o a n y c o m p o n e nt of t h e at e z oli z u m a b, c o bi m eti ni b, or v e m ur af e ni b 
f or m ul ati o n s
  
Hi st or y of s e v er e all er gi c, a n a p h yl a cti c or ot h er h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o c hi m eri c or 
h u m a ni z e d a nti b o di e s or f u si o n pr ot ei n s


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 2 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
  
Tr e at m e nt wit h a n y ot h er i n v e sti g ati o n al a g e nt or p arti ci p ati o n i n a n ot h er cli ni c al st u d y wit h 
t h er a p e uti c i nt e nt
  
I n a bilit y or u n willi n g n e s s t o s w all o w pill s
  
R e q uir e m e nt f or c o n c o mit a nt t h er a p y or f o o d t h at i s pr o hi bit e d d uri n g t h e st u d y
E n d of St u d y
T h e st u d y will e n d w h e n all p ati e nt s e nr oll e d h a v e b e e n f oll o w e d u ntil d e at h, wit h dr a w al of 
c o n s e nt, l o st t o f oll o w -u p, or t h e S p o n s or d e ci d e s t o e n d t h e tri al, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
P ati e nt s m a y c o nti n u e o n st u d y tr e at m e nt u ntil t h e d e v el o p m e nt of pr o gr e s si v e di s e a s e, 
u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, a n d/ or c o n s e nt wit h dr a w al. P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt f or 
a n y r e a s o n will b e f oll o w e d f or s af et y  a c c or di n g t o pr ot o c ol, f oll o w e d f or di s e a s e pr o gr e s si o n 
a n d f oll o w e d f or s ur vi v al u ntil d e at h, wit h dr a w al of c o n s e nt, or t h e y ar e l o st t o f oll o w -u p.  
P ati e nt s w h o st art s u b s e q u e nt a nti -c a n c er tr e at m e nt aft er st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n will 
still n e e d t o b e f oll o w e d f or di s e a s e pr o gr e s si o n, s ur vi v al , a n d s af et y p er t h e pr ot o c ol.  
L e n gt h of St u d y
T h e l e n gt h of t h e st u d y, fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st p ati e nt t o t h e l a st p ati e nt l a st vi sit, i s 
e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 9 0 m o nt h s.
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s
T e st Pr o d u ct s (I n v e sti g ati o n al Dr u g s)
At e z oli z u m a b 8 4 0 m g or pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n o n D a y s 1 a n d 1 5 of 
C y cl e 1 a n d D a y s 1 a n d 1 5 ( e v er y 2 w e e k s) of s u b s e q u e nt c y c l e s.
All p ati e nt s will r e c ei v e c o bi m eti ni b at a d o s e of 6 0 m g (t hr e e 2 0 -m g  t a bl et s) or all y ( P O) o n c e 
d ail y o n D a y s 1 2 1 of e a c h 2 8 -d a y  c ycl e d uri n g t h e r u n -i n a n d tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d s.  
C o bi m eti ni b s h o ul d b e t a k e n a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e e a c h d a y, wit h t h e m or ni n g 
v e m ur af e ni b d o s e, a n d n o l at er t h a n 4 h o ur s aft er t h e s c h e d ul e d ti m e.  C o bi m eti ni b m a y b e 
t a k e n wit h or wit h o ut a m e al.  C o bi m eti ni b s h o ul d b e s w all o w e d w h ol e wit h a gl a s s of w at er a n d 
s h o ul d n ot b e c h e w e d, c ut, or cr u s h e d.  If a d o s e of c o bi m eti ni b i s mi s s e d (i. e., n ot t a k e n wit hi n 
1 2 h o ur s aft er t h e s c h e d ul e d d o si n g ti m e), t h e p ati e nt s h o ul d r e s u m e d o si n g wit h t h e n e xt 
s c h e d ul e d d o s e.  Mi s s e d or v o mit e d d o s e s will n ot b e m a d e u p.
E a c h d o s e of v e m ur af e ni b will c o n si st of f o ur t a bl et s, wit h p ati e nt s i n Ar m A ( at e z o 
pl a c e b o c o bi v e m ) r e c ei vi n g f o ur a cti v e t a bl et s a n d p ati e nt s i n Ar m B 
(at e z o c o bi v e m v e m pl a c e b o ) r e c ei vi n g t hr e e a cti v e t a bl et s pl u s o n e pl a c e b o t a bl et.  
All p ati e nt s will r e c ei v e v e m ur af e ni b at a d o s e of 9 6 0 m g (f o ur 2 4 0 -m g  t a bl et s) P O BI D o n 
D a y s 1 2 1 of t h e r u n -i n p eri o d.  P ati e nt s i n Ar m A will c o nti n u e t o r e c ei v e v e m ur af e ni b at a 
d o s e of 9 6 0 m g P O BI D o n D a y s 2 2 2 8 of t h e r u n -i n p eri o d a n d D a y s 1 2 8 of e a c h 2 8 -d a y  
c y cl e d uri n g t h e tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d.  P ati e nt s i n Ar m B will r e c ei v e v e m ur af e ni b at a d o s e 
of 7 2 0 m g  (t hr e e 2 4 0-m g  t a bl et s) pl u s v e m ur af e ni b pl a c e b o ( o n e t a bl et) P O BI D o n D a ys 2 2 2 8 
of t h e r u n -i n p eri o d a n d D a y s 12 8 e a c h 2 8 -d a y  cy c l e d uri n g t h e tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d.
St ati sti c al M et h o d s
Pri m ar y A n al y si s
T h e pri m ar y  a n al y si s will b e a c o m p ari s o n of P F S a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or b et w e e n 
t h e t w o tr eat m e nt ar m s u si n g a str atifi e d l o g -r a n k t e st at a n o v er all 0. 0 5 si g nifi c a n c e l e v el 
(t w o si d e d).
T h e st ati sti c al h y p ot h e si s of t hi s st u d y i s a s f oll o w s:
  
H 0 :  P F S ( Ar m A)P F S ( Ar m B)
  
H 1 :  P F S ( Ar m A)P F S ( Ar m B)
P F S ( Ar m A) r e pr e s e nt s t h e s ur vi v al f u n cti o n of P F S i n t h e pl a c e b o c o bi v e m ar m , a n d P F S 
( Ar m B) r e pr e s e nt s t h e s ur vi v al f u n cti o n of P F S i n t h e at e z o c o bi v e m ar m .




At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 4 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
A p p e n di x 2
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s
D a y
S cr e e ni n g
a
R u n -I n P eri o d
( D a y s 12 8) b
Tri pl e C o m bi n ati o n P eri o d
c
Tr e at m e nt 
Di s c o n.
d
F oll o w -U p
C y cl e 1
C y cl e 2     
C y cl e s 3 +
2 8 t o 
1
1 4 t o 
1
1    
1 5   
2 1     1    
8   
1 5  
2 2 e
1    
8   
1 5  2 2   
1    
1 5      
2 8     
3 m o s
6 m o s
Vi sit wi n d o w ( d a y s) f
x f
± 3   
± 3   
± 3  ± 3  ± 3   
± 3    
± 3  
± 3  ± 3  ± 3  ± 3   ± 3      
± 7      
± 7     
± 1 4
I nf or m e d c o n s e nt
x g
R a n d o mi z ati o n
x i
B R A F V 6 0 0 m u t ati o n st at u s
x a
D e m o gr a p hi c d at a
j
x
M e di c al hi st or y k
x
E O R T C Q L Q -C 3 0
l
x
x      
x      
x      
x      
x
x
x m
H ei g ht a n d w ei g ht
x
E C O G p erf or m a n c e st at u s
x
x
x
x
x
C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n
  n
x
x o
x
Li m it e d p h y si c al e x a mi n ati o n n
x
x
x
x      
x
H e a d a n d n e c k e x a mi n ati o n
p
x
x p
x p
x p
x p
A n al a n d g y n e c ol o gi c al 
e x a mi n ati o n s q
x
x
x q
D er m at ol o gi c e x a mi n ati o n r
x
x
x r
x r
x r


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 5 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
A p p e n di x 2
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
D a y
S cr e e ni n g
a
R u n -I n P eri o d
( D a y s 12 8) b
Tri pl e C o m bi n ati o n P eri o d
c
Tr e at m e nt 
Di s c o n.
d
F oll o w -U p
C y cl e 1
C y cl e 2     
C y cl e s 3 +
2 8 t o 
1
1 4 t o 
1
1    
1 5   
2 1     1    
8   
1 5  
2 2 e
1    
8   
1 5  2 2   
1    
1 5      
2 8     
3 m o s
6 m o s
Vi sit wi n d o w ( d a y s) f
x f
± 3   
± 3   
± 3  ± 3  ± 3   
± 3    
± 3  
± 3  ± 3  ± 3  ± 3  
± 3      
± 7      
± 7     
± 1 4
C ut a n e o u s S C C t u m or ti s s u e or 
s u s pi ci o u s n e o pl a s m s t
A n y n e w pri m ar y n e o pl a s m s t h at d e v el o p fr o m t h e st art of st u d y tr e at m e nt t hr o u g h 
6 m o nt h s f oll o wi n g v e m ur af e ni b di s c o nti n u ati o n
s
Vit al si g n s
u
x u, v
x      
x    
x    
x      
x      x    
x    
x    
x    
x     
x      
x
H e m at ol o g y
w
x     
x o
x
x
x
x
C h e mi str y
x
x     
x o
x      
x    
x    
x      
x      x    
x    
x    
x    
x     
x      
x
T h y r oi d-f u n cti o n t e st s y
x
x
x
x y
x
Vir al s er ol o g y
z
x
Pr e g n a n c y t e st
a a
x v, a a
x a a
x a a
x a a
x a a
F a sti n g bl o o d gl u c o s e a n d 
li pi d s b b
x
I N R a n d a P T T
x
1 2 -L e a d E C G c c
x      
x
x
x
x c c
x
R a di ol o gi c t u m or a s s e s s m e nt
d d
x e e
L a st w e e k of C y cl e 1 a n d e v er y 8 or 
1 2 w e e k s t h er e aft er e e
A d diti o n al c h e st C T or M RI s c a n
x ff
Br ai n C T or M RI s c a n
x g g
A s cli ni c all y i n di c at e d
ff


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 6 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
A p p e n di x 2
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
D a y
S cr e e ni n g
a
R u n -I n P eri o d
( D a y s 12 8) b
Tri pl e C o m bi n ati o n P eri o d
c
Tr e at m e nt 
Di s c o n.
d
F oll o w -U p
C y cl e 1
C y cl e 2     
C y cl e s 3 +
2 8 t o 
1
1 4 t o 
1
1    
1 5   
2 1     1    
8   
1 5  
2 2 e
1    
8   
1 5  2 2   
1    
1 5      
2 8     
3 m o s
6 m o s
Vi sit wi n d o w ( d a y s) f
x f
± 3   
± 3   
± 3  ± 3  ± 3   
± 3    
± 3  
± 3  ± 3  ± 3  ± 3  
± 3      
± 7      
± 7     
± 1 4
E C H O or M U G A s c a n
x
x
x h h
x
P K s a m pl e
R ef er t o A p p e n di x 2
S a m pl e f or A D A s
R ef er t o A p p e n di x 2
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s
jj
x       
x      
x     
x      
x     
x    
x    
x      
x      x    
x    
x    
x    
x     
x      
x
A d v er s e e v e nt s
k k
x      
x      
x    
x      
x     
x    
x    
x      
x      x    
x    
x    
x    
x     
x      
x
k k
x k k
x k k
St u d y dr u g a c c o u nt a bilit y ll
x    
x      
x     
x    
x    
x      
x      x    
x    
x    
x    
x     
x      
x
Di s p e n s e c o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b ( v e m ur af e ni b 
pl a c e b o) m m, n n, o o
x      
x     
x
x
x
At e z oli z u m a b or at e z oli z u m a b 
pl a c e b o a d mi ni str ati o n
o o, p p
x      
x      
x      
x      
x     
x
S ur vi v al a s s e s s m e nt a n d 
i niti ati o n of s u b s e q u e nt 
a nti -c a n c er t h er a p y
x q q
q 1 2 w 
x q q


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 7 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
A p p e n di x 2
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; BI D t wi c e d ail y; C Tc o m p ut e d t o m o gr a p h y; di s c o n. di s c o nti n u ati o n; E C G el e ctr o c ar di o gr a m; 
E C H O e c h o c ar di o gr a m; E C O G E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; H B V h e p atiti s B vir u s; H C V h e p atiti s C vir u s; H E E N T h e a d, e y e s, 
e ar s, n o s e, a n d t hr o at; L V E F l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n; M U G Am u lti pl e-g at e d a c q ui siti o n; O C T o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y; 
P C R p ol y m e r a s e c h ai n r e a cti o n; P K p h ar m a c o ki n eti c; Q D o n c e d ail y; Q 1 2 W e v er y 1 2 w e e k s; Q 2 W
e v er y 2 w e e k s; P R O p ati e nt -r e p ort e d 
o ut c o m e; R E CI S T R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s; R V O r eti n al v ei n o c cl u si o n; S C C s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a; 
T 3 trii o d ot h yr o ni n e; T S Ht h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.
N ot e:  A s s e s s m e nt s s c h e d ul e d o n st u d y dr u g a d mi ni str ati o n d a y s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o st u d y dr u g d o si n g, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.
a
P erf or m s cr e e ni n g t e st s wit hi n 2 8 d a y s pri or t o tr e at m e nt i niti ati o n ( R u n -I n D a y 1).  St a n d ar d-of -c ar e s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m a y b e 
p erf or m e d c o n c urr e ntl y wit h t h e B R A F V 6 0 0 m u t ati o n t e sti n g. B R A FV 6 0 0 st at u s m u st b e k n o w n pri or t o p erf or mi n g st u d y -s p e cifi c s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s.  T h e 2 8 -d a y wi n d o w b e gi n s at t h e ti m e of t h e fir st st a n d ar d -of -c ar e s cr e e ni n g a s s e s s m e nt or t h e fir st st u d y -s p e cifi c s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt aft er t h e B R A F V 6 0 0 m u t ati o n t e st r e s ult i s a v ail a bl e, w hi c h e v er i s e arli er.  R e s ult s of st a n d ard- of -c ar e t e st s or e x a mi n ati o n s 
p erf or m e d b ef or e o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o R u n -I n D a y 1 m a y b e u s e d f or s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s; s u c h t e st s d o 
n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g.  T e st r e s ult s s h o ul d b e r e vi e w e d pri or t o a d mi n i str ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
b
D o s e m o difi c ati o n s (i n cl u di n g tr e at m e nt i nt err u pti o n a n d d o s e r e d u cti o n s) f or tr e at m e nt r el at e d t o xi citi e s ar e all o w e d d uri n g t h e r u n-i n p eri o d 
( s e e g ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s i n S e cti o n 5. 1. 5. 4 ).  Tr e at m e nt c a n b e wit h h el d f or a m a xi m u m of 2 8 c o n s e c uti v e 
d a y s, a n d t h e r u n -i n p eri o d c a n b e e xt e n d e d t o a m a xi m u m of 5 6 d a y s ( 2 8 d a y s + 4 w e e k s).
c
St u d y tr e at m e nt will c o nti n u e u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n ( a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E C I S T v 1. 1) or (f or p ati e nt s w h o ar e 
cli ni c all y st a bl e) c o nfir m ati o n of di s e a s e pr o gr e s si o n, d e at h, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or pr e g n a n c y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.
d
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e all st u d y tr e at m e nt will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e cli ni c f or a tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit wit hi n 2 8 (7 ) d a y s aft er 
t h e l a st d o s e of st u d y  tr e at m e nt or b ef or e s u b s e q u e nt a nti -c a n c er t h er a p y i s i niti at e d.  T h e vi sit at w hi c h r e s p o n s e a s s e s s m e nt s h o w s di s e a s e 
pr o gr e s si o n m a y  b e u s e d a s t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit, pr o vi d e d all r e q uir e d a s s e s s m e nt s h a v e b e e n p erf or m e d a n d it i s 2 8 (7 )
d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g. 
e
C y cl e 1 D a y 2 2 h a s a wi n d o w of 3 d a y s.
f
D uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d, a vi sit wi n d o w of u pt o 3 5 d a y s i n i s p er mitt e d f or t h e f oll o wi n g s af et y a s s e s s m e nt s:  E C O G, E C H O/ M U G A, a n al 
a n d g y n e c ol o gi c al e x a mi n ati o n s, a n d o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n s, if t h e r e s ult s ar e wit hi n t h e e x p e ct e d r a n g e.  D uri n g t h e st u d y  tr e at m e nt, a 
3 d a y wi n d o w i s d e e m e d a c c e pt a bl e, o nl y if t h e vi sit c a n n ot b e s c h e ul d e d o n t h e r e q uir e d d a y.  All s af et y a s s e s s m e nt s, s u c h a s l a b or at or y 
t e st s, E G C s, et c. s h o ul d b e p erf or m e d b ef or e t h e tr e at m e nt c ycl e st art s ( vi sit wi n d o w 3 d a y s).  A d diti o n al vi sit wi n d o w s s u c h a s 7 d a y s m a y  
b e i n cl u d e d f or i n di vi d u al a s s e s s m e nt if d e e m e d a p pr o pri at e ( s e e i n di vi d u al f o ot n ot e f or e a c h a s s e s s m e nt).
g
I nf or m e d c o n s e nt m u st b e d o c u m e nt e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c s cr e e n i n g a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d.




At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 9 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
A p p e n di x 2
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
r
A c o m pl et e d er m at ol o gi c e v al u ati o n ( a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 5. 6. 1 ) s h o ul d b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, o n D a y 1 of C y cl e 1 a n d e v ery t hr e e 
c y cl e s t h er e aft er d uri n g tr e at m e nt (i. e., D a y 1 of C y cl e s 4, 7, 1 0, et c.) ( ± 1 w e e k) , at t h e tr e at m e nt dis c o nti n u ati o n vi sit ( u nl e s s p erf or m e d wit hi n 
t h e pr e vi o u s 1 2 w e e k s), 6 m o nt h s ( 2 w e e k s) aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.
s
O p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n s ( a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 5. 6. 2 ) s h o ul d b e p erf or m e d at s cr e e ni n g; o n D a y 1 of C y cl e 1 ( 1 w e e k) , C ycl e s 4, 7, 
1 0, 1 4, 1 8, 2 2, a n d e v er y si x c y cl e s t h er e aft er (i. e., C y cl e s 2 8, 3 4, 4 0, et c.) ( 2 w e e k s f or e a c h) ; at t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit ( u nl e s s 
e x a mi n ati o n p erf or m e d wit hi n t h e pr e vi o u s 1 2 w e e k s s h o w e d n o cli ni c all y si g nifi c a nt fi n di n g s or c h a n g e s si n c e t h e pri or e x a mi n ati o n); a n d a s 
cli ni c all y i n di c at e d.
t
If a p ati e nt d e v el o p s a n e w s ki n l e si o n t h at i s s u s p e ct e d of b ei n g c u S C C or a n ot h er n e w pri m ar y  c ut a n e o u s n e o pl a s m d uri n g t h e st u d y or u p t o 
6 m o nt h s af t er t h e l a st d o s e of v e m ur af e ni b, a bi o p s y a n d/ or e x ci si o n s h o ul d b e f or m e d a n d a ti s s u e s p e ci m e n, al o n g wit h a p air e d n or m al s ki n 
s a m pl e ( o n e s a m pl e p er p ati e nt) m u st b e s e nt t o a R o c h e-d e si g n at e d c e ntr al l a b or at or y f or c o nfir m ati o n of di a g n o si s, f urt h er m o l e c ul ar 
c h ar a ct eri z ati o n, a n d e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s .  All n e w pri m ar y n e o pl a s m s ( b e ni g n or m ali g n a nt), i n cl u di n g n e w pri m ar y m el a n o m a, will 
b e r e p ort e d u ntil 6 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of v e m ur af e ni b.  A n y n e w pri m ar y  n e o pl a s m ot h er t h a n c u S C C s h o ul d b e r e p ort e d a s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt.
u
Vit al si g n s i n cl u d e m e a s ur e m e nt of h e art r at e, r e s pir at or y r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, 
a s w ell a s or al or t y m p a ni c t e m p er at ur e.  Bl o o d pr e s s ur e a n d h e art r at e m e a s ur e m e nt s will b e r e c or d e d aft er a 5 -mi n ut e r e st w hil e t h e p ati e nt i s 
i n a s e at e d p o siti o n.  R e sti n g o xy g e n s at ur ati o n will b e m e a s ur e d d uri n g s cr e e ni n g.  Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o 
e a c h at e z oli z u m a b i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, d uri n g or aft er t h e i nf u si o n.
v
Vit al si g n s a n d s er u m pr e g n a n c y t e st m u st b e p erf or m e d wit hi n 7 d a y s pri or t o R u n -I n D a y 1.
w
H e m at ol o g y i n cl u d e s W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, r eti c ul o c yt e c o u nt, diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, b a n d s
(if a v ail a bl e) , e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l ym p h o c yt e s,).
x
C h e mi str y  p a n el ( s er u m or pl a s m a) i n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e ( H C O 3 a n d C O 2 n ot 
m a n d at or y if u n a v ail a bl e at sit e ), B U N or ur e a, cr e ati ni n e, al b u mi n, p h o s p h or u s, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A L P, A L T, A S T, L D H, C P K, gl u c o s e 
( n o n-f a sti n g).  L D H will b e a s s e s s e d b y b ot h l o c al a n d c e ntr al l a b or at or y, a n d t h e c e ntr al l a b or at or y r e s ult wi ll b e u s e d f or str atifi c ati o n a n d 
r a n d o mi z ati o n o nl y.  At C y c l e 6 a n d t h er e aft er, t h e c h e mi str y p a n el s h o ul d b e d o n e at D a y 1 o nl y a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  A m yl ase a n d 
li p ase is re q uire d at s cree ni n g (if n ot fe asi ble, t he n eit her a m yl ase or li p ase) a nd if cli ni c all y i n di c ate d d uri n g st u d y tre at me nt.
y
I n cl u d e s t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e, fr e e T 3 ( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), fr e e t h y r o xi n e.  T h yr oi d-f u n cti o n t e st s ar e t o 
b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, o n D a y 1 of C y cl e s 1 5 a n d e v er y  s e c o n d c y cl e t h er e aft er ( e. g., D a y 1 of C y cl e s 7, 9, 1 1, et c.), a n d at t h e tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit
.


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
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A p p e n di x 2
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
z
At s cr e e ni n g, p ati e nt s will b e t e st e d f or HI V, H B s A g, H B s A b, t ot al H B c A b, a n d H C V a nti b o d y .  If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d a 
p o siti v e t ot al H B c A b t e st at s cr e e ni n g, a n H B V D N A t e st s h o ul d b e p erf or m e d.  If a p ati e nt h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st a t s cr e e ni n g, a n 
H C V R N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n a cti v e H C V i nf e cti o n. 
a a F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, a s er u m pr e g n a n c y  t e st i s r e q uir e d at s cr e e ni n g ( wit hi n 7 d a y s pri or t o R u n-I n D a y 1) a n d at t h e tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit.  Uri n e pr e g n a n c y t e st s will b e p erf or m e d o n D a y 1 ( or wit hi n 7 d a y s) of e v er y c y c l e ( e. g., D a y 1 of C y cl e s 1, 2, 3 et c.).  If a 
uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s 
p o st m e n ar c h e al, h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e ( 1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n 
m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).  
b b B ot h bl o o d gl u c o s e a n d li pi d p a n el m u st b e o bt ai n e d aft er at l e a st a n 8- h o ur f a st, at s cr e e ni n g o nl y.  Li pi d p a n el s h o ul d i n cl u d e t ot al c h ol e st er ol, 
l o w-d e n sit y li p o pr ot ei n, a n d tri gl y c eri d e s.
c c E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g.  E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d pri or t o t h e m or ni n g d o s e s of c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b o n 
R u n -I n D a y 1 5 (3 d a y s) ; o n D a y 1 5 (3 d a y s) of C y cl e s 1, 2, 3, a n d e v er y t hr e e c y cl e s t h er e aft er (i. e., D a y 1 5 of C y cl e s 6, 9, 1 2, et c.)
(3 d a y s) ; at t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit (3 d a y s) ; a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  E G C s s h o ul d be p erf or m e d pri or t o ot h er pr o c e d ur e s 
s c h e d ul e d at t h at s a m e ti m e ( e. g., vit al si g n m e a s ur e m e nt s, bl o o d dr a w s u nl e s s pr e -a ut h ori z e d b y t h e M e di c al M o nit or) a n d aft er t h e p ati e nt 
h a s b e e n r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0 mi n ut e s ( s e e S e cti o n 4. 5 . 6. 3 f or a d diti o n al d et ail s).
d d T u m o r a s s e s s m e nt s will i n cl u d e c o ntr a st-e n h a n c e d C T or M RI s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s.  I m agi n g of t h e n e c k s h o ul d b e 
i n cl u d e d if cli ni c all y i n di c at e d.  Cli ni c al di s e a s e a s s e s s m e nt s b y p h ysi c al e x a mi n ati o n s h o u l d b e p erf or m e d f or p ati e nt s wit h p al p a bl e/ s u p erfi ci al 
l e si o n s.  T u m or m e a s ur e m e nt s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e m a d e b y t h e s a m e i n v e sti g at or or r a di ol o gi st, if f e a si bl e, u si n g t h e s a m e a s s e s s m e nt 
t e c h ni q u e or pr o c e d ur e t hr o u g h o ut t h e st u d y.  T u m or r e s p o n s e a n d pr o gr e s si o n will b e e v al u at e d a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 ( s e e A p p e n di x 4 ) 
a n d 
.
e e All m e a s ur a bl e a n d n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s m u st b e d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g ( wit hi n 2 8 d a y s pri or t o R u n -I n D a y 1), a n d pr e vi o u sl y irr a di at e d 
l e si o n s s h o ul d n ot b e s el e ct e d a s m e a s ur a bl e l e si o n s.  P ati e nt s will u n d er g o s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt s d uri n g t h e l a st w e e k of C y cl e 1 
a n d e v er y 8 w e e k s ( 1 w e e k) t hr o u g h 2 4 m o nt h s ( e. g., W ee ks 8, 1 6, 2 4, 3 2, et c.) a n d t h e n e v er y 1 2 w e e k s ( 1 w e e k) t h er e aft er, u ntil 
i n v e sti g at or-d et er mi n e d di s e a s e pr o gr e s si o n ( a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 ) or d e at h, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  T h u s, t u m or a s s e s s m e nt s a s 
o utli n e d ar e t o c o nti n u e a c c or di n g t o s c h e d ul e i n p ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n di s e a s e pr o gr e s si o n.  At t h e 
i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, C T or M RI s c a n s m a y b e r e p e at e d at a n y ti m e if di s e a s e pr o gr e s si o n i s s u s p e ct e d.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e di s e a s e 
pr o gr e s si o n m u st h a v e s c a n s r e p e at e d 4 8 w e e k s aft er i niti al d o c u m e nt ati o n of pr o gr e s si o n t o c o nfir m di s e a s e pr o gr e s si o n.   T u m or 
a s s e s s m e nt s m u st b e p erf or m e d i n d e p e n d e ntl y of c h a n g e s t o t h e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n s c h e d ul e ( e. g., tr e at m e nt i nt err u pti o n s).  If a 
t u m or a s s e s s m e nt h a s t o b e p erf or m e d e arl y or l at e, s u b s e q u e nt a s s e s s m e nt s s h o ul d b e c o n d u ct e d a c c or di n g t o t h e ori gi n al s c h e d ul e b a s e d 
o n t h e d at e of fir st st u d y tr e at m e nt a d m i ni str ati o n ( R u n-I n D a y 1).  O bj e cti v e r e s p o n s e ( c o m pl et e or p arti al r e s p o n s e) m u st b e c o nfir m e d b y 
r e p e at a s s e s s m e nt s 4 w e e k s aft er i niti al d o c u m e nt ati o n. I n t h e c a s e of st a bl e di s e a s e, t u m or m e a s ur e m e nt s m u st m e et crit eri a f or st a bl e 
di s e a s e 6 w e e k s aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.




At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 2 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n C O 3 9 2 6 2
A p p e n di x 2
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
ll M e di c ati o n di ari e s s h o ul d b e i s s u e d, c oll e ct e d , a n d r e vi e w e d , a n d u n u s e d m e di c ati o n s s h o ul d b e c oll e ct e d f or a s s e s s m e nt of c o m pli a n c e.
m m
All p ati e nt s will r e c ei v e c o bi m eti ni b at a d o s e of 6 0 m g (t hr e e 2 0 -m g  t a bl et s) P O Q D o n D a y s 1 2 1 of e a c h 2 8 -d a y c y c l e d uri n g t h e r u n -i n a n d 
tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d s.  At l e a st 7 d a y s off c o bi m eti ni b ar e r e q uir e d pri or t o st arti n g a n e w tr e at m e nt c ycl e.   C o bi m eti ni b will b e di s p e n s e d 
o n D a y 1 of e a c h tr e at m e nt c y cl e.
n n
All p ati e nt s will r e c ei v e v e m ur af e ni b at a d o s e of 9 6 0 m g (f o ur 2 4 0 -m g  t a bl et s) P O BI D o n D a y s 1 2 1 of t h e r u n -i n p eri o d.  P ati e nt s i n Ar m A 
will c o nti n u e t o r e c ei v e v e m ur af e ni b at a d o s e of 9 6 0 m g P O BI D o n D a y s 2 2 2 8 of t h e r u n -i n p eri o d a n d D a y s 1 2 8 of e a c h 2 8 -d a y  cy c l e 
d uri n g t h e tri pl e c o m bi n ati o n p e ri o d.  P ati e nt s i n Ar m B will r e c ei v e v e m ur af e ni b at a d o s e of 7 2 0 m g  (t hr e e 2 4 0-m g  t a bl et s) pl u s v e m ur af e ni b 
pl a c e b o ( o n e t a bl et) P O BI D o n D a y s 2 2 2 8 of t h e r u n -i n p eri o d a n d D a y s 12 8 e a c h 2 8 -d a y  cy cl e d uri n g t h e tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d.   
V e m ur af e ni b will b e di s p e n s e d o n D a y 1 of e a c h tr e at m e nt c y cl e a n d o n D a y 2 1 or 2 2 of t h e r u n -i n p eri o d.
o o
St u d y tr e at m e nt will c o nti n u e f or all p ati e nt s u ntil i n v e sti g at or -d et er mi n e d di s e a s e pr o gr e s si o n ( or c o nfir m e d pr o gr e s si o n 4 8 w e e k s l at er, f or 
cli ni c all y st a bl e p ati e nt s wit h a f a v or a bl e b e n efit -ri s k r ati o), d e at h, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or pr e g n a n c y, w hi c h e v er o c c ur s fir st. 
p p
At e z oli z u m a b 8 4 0 m g or pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n o n D a y s 1 a n d 1 5 of C y cl e 1 a n d D a y s 1 a n d 1 5 of s u b s e q u e n t c y cl e s. 
T h e i niti al d o s e of at e z oli z u m a b will b e d eli v er e d o v er 6 0 ( 1 5) mi n ut e s.  S u b s e q u e nt i nf u si o n s will b e d eli v er e d o v er 3 0 ( 1 0) mi n ut e s if t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n w a s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, or 6 0 ( 1 5) mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n 
i nf u si o n-a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.  T h e m or ni n g d o s e of v e m ur af e ni b a n d t h e o n c e d ail y d o s e of c o bi m eti ni b m a y 
o c c ur pri or t o t h e at e z oli z u m a b i nf u si o n.
q q
Aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, all p ati e nt s will b e m o nit or e d f or s ur vi v al a n d i niti ati o n of s u b s e q u e nt a nti -c a n c er t h er a p y vi a t el e p h o n e c all s 
p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s e v er y 1 2 w e e k s u ntil d e at h ( u nl e s s t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y).  If t h e p ati e nt wit h dr a w s 
fr o m t h e st u d y, t he st u d y st aff m a y  u s e a p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e ( e. g., c o u nt y r e c or d s) if p er mi s si bl e b y l o c al r e g ul ati o n s t o o bt ai n 
i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s o nl y.

Prot_001.pdf: 


C O N FI D E N TI A L  
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.   H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e’ s l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e sp e ci all y 
a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e 
i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y 
y o u, y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et h i c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at 
t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e 
e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d m i ni st er e d. 
 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
P R O T O C O L  
TI T L E:  
A P H A S E III, D O U B L E -B LI N D E D, R A N D O MI Z E D, 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D S T U D Y O F 
A T E Z O LI Z U M A B P L U S C O BI M E TI NI B A N D 
V E M U R A F E NI B  V E R S U S P L A C E B O P L U S 
C O BI M E TI NI B A N D V E M U R A F E NI B I N P R E VI O U S L Y 
U N T R E A T E D B R A F V 6 0 0  M U T A TI O N -P O SI TI V E 
P A TI E N T S WI T H U N R E S E C T A B L E L O C A L L Y 
A D V A N C E D O R M E T A S T A TI C M E L A N O M A  
P R O T O C O L N U M B E R:  C O 3 9 2 6 2  
V E R SI O N N U M B E R:  
9  
E U D R A C T N U M B E R:  
2 0 1 6 -0 0 2 4 8 2 -5 4  
I N D N U M B E R: 
1 1 1, 2 7 1  
N C T N U M B E R:  
N C T 0 2 9 0 8 6 7 2  
T E S T P R O D U C T S:  
At e z oli z u m a b  (R O 5 5 4 1 2 6 7)  
C o bi m eti ni b ( R O 5 5 1 4 0 4 1)  
V e m ur af e ni b ( R O 5 1 8 5 4 2 6)  
S P O N S O R:  
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
A P P R O V A L : 
S e e el e ctr o ni c d at e st a m p b el o w.  
 


At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
P R O T O C O L HI S T O R Y  
Pr ot o c ol  
A s s o ci at e d C o u ntr y -S p e cifi c  Pr ot o c o l s 
V er si o n  
D at e Fi n al  
C o u ntr y  
V er si o n  
D at e Fi n al  
9  
See ele ct r o ni c d ate st a m p o n fi n al p a g e  
of t his d o c u me nt  
 
 
 
8  
2 8 Fe br u ar y 2 0 2 2  
 
 
 
7  
3 M ar c h 2 0 2 1  
 
 
 
6  
1 2 F e br u ar y 2 0 2 0  
 
 
 
5  
3 0 O ct o b er 2 0 1 8  
 
 
 
4  
5 M ar c h 2 0 1 8  
 
 
 
3  
2 4 J ul y 2 0 1 7  
 
 
 
1  
1 5 A u g u st 2 0 1 6  
G er m a n y  
2  
1 8 D e c e m b er 2 0 1 6  
Fr a n c e  
2  
6 D e c e m b er 2 0 1 6  
U K  
2  
2 3 N o v e m b er 2 0 1 6  
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a  R o c h e Lt d  
3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 9: 
R A T I O N A L E
Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2 h a s b e e n a m e n d e d t o ali g n s af et y l a n g u a g e wit h u p d at e d 
At e z oli z u m a b a n d C o bi m eti ni b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e s.  S u b st a nti v e c h a n g e s t o t h e 
pr ot o c ol, al o n g wit h a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d b el o w.
  
C h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d 
b el o w:  G e n ar al g ui d eli n e s r e g ar di n g P o st- Tri al A c c e s s t o C o bi m eti ni b, V e m ur af e ni b,
a n d At e z oli z u m a b h a v e b e e n a d d e d ( S e cti o n 4. 3. 5).
  
T h e f oll o wi n g s af et y u p d at e s h a v e b e e n m a d e t o ali g n wit h C o bi m eti ni b
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, V er si o n 1 5:
–  
P eri p h er al e d e m a, dr y s ki n, a n d pr urit u s h a v e b e e n i d e ntifi e d a s ri s k s f or
c o bi m eti ni b ( S e cti o n 5. 1. 2. 1 0).
  
T h e f oll o wi n g s af et y u p d at e s h a v e b e e n m a d e t o ali g n wit h At e z oli z u m a b
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, V er si o n 1 9:
–  
T h e li st of i d e ntifi e d ri s k s f or at e z oli z u m a b h a s b e e n r e vi s e d t o i n cl u d e
p eri c ar di al di s or d er s.
–  
T h e a d v er s e e v e nt m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n u p d at e d t o ali g n wit h t h e
A d d e n d u m 2 t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e, V er si o n 1 9.
–  
A p p e n di x 1 0 h a s b e e n r e vi s e d t o i n di c at e t h at c a uti o n s h o ul d b e u s e d w h e n
c o n si d eri n g at e z oli z u m a b f or p ati e nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y e x p eri e n c e d
a p eri c ar di al di s or d er w hil e r e c ei vi n g a n ot h er i m m u n o sti m ul at or y a nti c a n c er 
a g e nt.
–  
T h e m e di c al t er m “ W e g e n er gr a n ul o m at o si s” h a s b e e n r e pl a c e d b y t h e t er m 
“ gr a n ul o m at o si s wit h p ol y a n giiti s” t o ali g n wit h t h e u p d at e d pr ef err e d t er m i n 
M e d D R A.
–  
A p p e n di x 1 0 h a s b e e n r e vi s e d t o i n cl u d e a ut oi m m u n e m y eliti s.
  
A d e s cri pti o n of t h e t e c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al s e c urit y m e a s ur e s t a k e n t o pr ot e ct
p er s o n al d at a h a s b e e n a d d e d t o ali g n wit h C T R r e q uir e m e nt s ( S e cti o n 8. 4).
 
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.   T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a  R o c h e Lt d  
4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  .......................................... 1 2  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  .................................................................................... 1 3  
1.  
B A C K G R O U N D  ............................................................................ 2 9  
1. 1  
B a c k gr o u n d o n M el a n o m a  ....................................................... 2 9  
1. 2  
B a c k gr o u n d o n At e z oli z u m a b  .................................................. 3 0  
1. 3  
B a c k gr o u n d o n C o bi m eti ni b  ..................................................... 3 1  
1. 4  
B a c k gr o u n d o n V e m ur af e ni b  ................................................... 3 1  
1. 5  
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt  ........................ 3 2  
......... 3 2  
......... 3 3  
......... 3 3  
......... 3 6  
......... 3 7  
1. 5. 3  
B e n efit Ri s k  A s s e s s m e nt  ........................................................ 3 7  
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P O I N T S ................................................. 4 0  
3.  
S T U D Y D E SI G N  ........................................................................... 4 3  
3. 1  
D e s cri pti o n of t h e St u d y  ........................................................... 4 3  
3. 2  
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y  ........................................... 4 7  
3. 3  
R ati o n al e f or St u d y D e si g n  ...................................................... 4 7  
3. 3. 1  
R ati o n al e f or R u n -I n P eri o d ..................................................... 4 7  
3. 3. 2  
R ati o n al e f or Tr e at m e nt R e gi m e n s  .......................................... 4 8  
3. 3. 2. 1  
R u n -I n P eri o d ........................................................................... 4 8  
3. 3. 2. 2  
Tri pl e C o m bi n ati o n P eri o d  ....................................................... 4 9  
....... 4 9  
....... 5 0  
....... 5 0  
....... 5 0  
....... 5 1  
....... 5 1  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a  R o c h e Lt d  
5 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
....... 5 2  
....... 5 2  
....... 5 2  
....... 5 3  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  ...................................................... 5 3  
4. 1  
P ati e nt s  .................................................................................... 5 3  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a ...................................................................... 5 3  
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  ..................................................................... 5 6  
4. 2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt a n d Bli n di n g  ....................... 6 0  
4. 3  
St u d y Tr e at m e nt  ...................................................................... 6 1  
4. 3. 1  
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  .................................... 6 1  
4. 3. 1. 1  
At e z oli z u m a b or Pl a c e b o  ......................................................... 6 1  
4. 3. 1. 2  
C o bi m eti ni b  .............................................................................. 6 1  
4. 3. 1. 3  
V e m ur af e ni b a n d/ or Pl a c e b o  ................................................... 6 1  
4. 3. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  ................................ 6 1  
4. 3. 2. 1  
At e z oli z u m a b a n d At e z oli z u m a b Pl a c e b o  ................................ 6 1  
4. 3. 2. 2  
C o bi m eti ni b  .............................................................................. 6 2  
4. 3. 2. 3  
V e m ur af e ni b a n d V e m ur af e ni b Pl a c e b o  .................................. 6 2  
4. 3. 2. 4  
D o si n g of St u d y Tr e at m e nt B e y o n d Di s e a s e Pr o gr e s si o n  ....... 6 3  
4. 3. 3  
A s s e s s m e nt of C o m pli a n c e  ..................................................... 6 3  
4. 3. 4  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y ..................... 6 4  
..................... 6 4  
4. 4  
C o n c o mit a nt T h er a p y a n d A d diti o n al R e stri cti o n s  ................... 6 5  
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  ................................................................... 6 5  
4. 4. 2  
Pr o hi bit e d T h er a p y  .................................................................. 6 6  
4. 4. 3  
Pr o hi bit e d F o o d s a n d Dri n k s  .................................................... 6 7  
4. 4. 4  
C a uti o n ar y M e di c ati o n s  ........................................................... 6 7  
4. 4. 4. 1  
M e di c ati o n s Gi v e n wit h Pr e c a uti o n d u e t o Eff e ct s R el at e d 
t o C yt o c hr o m e P 4 5 0 E n z y m e s ................................................ 6 8  
4. 4. 4. 2  
M e di c ati o n s Aff e cti n g t h e Q T I nt er v al  ...................................... 6 9  
4. 4. 4. 3  
H er b al T h er a pi e s  ..................................................................... 7 0  
4. 5  
St u d y A s s e s s m e nt s  ................................................................. 7 0  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a  R o c h e Lt d  
6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g .......................... 7 0  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y a n d D e m o gr a p hi c D at a  .................................. 7 1  
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  ............................................................. 7 1  
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  ................................................................................ 7 2  
4. 5. 5  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s  ........................................... 7 2  
4. 5. 6  
St u d y -S p e cifi c S af et y M o nit ori n g A s s e s s m e nt s  ....................... 7 3  
4. 5. 6. 1  
M o nit ori n g f or N e w Pri m ar y N e o pl a s m s  .................................. 7 3  
4. 5. 6. 2  
O p ht h al m ol o gi c E x a mi n ati o n s  ................................................. 7 4  
4. 5. 6. 3  
C ar di a c M o nit ori n g  ................................................................... 7 4  
4. 5. 7  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  ............ 7 5  
4. 5. 8  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s  .................................................... 7 8  
4. 5. 8. 1  
E O R T C Q L Q -C 3 0  .................................................................... 7 9  
........................................................................... 7 9  
4. 6  
P ati e nt, Tr e at m e nt, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................ 8 0  
4. 6. 1  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y  .......................................... 8 0  
4. 6. 2  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  ............................................. 8 0  
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  .............................................................. 8 1  
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................................................................. 8 1  
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  ......................................................... 8 2  
5. 1  
S af et y Pl a n  .............................................................................. 8 2  
5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  ........................................ 8 2  
5. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o bi m eti ni b  .......................................... 8 3  
5. 1. 2. 1  
S er o u s R eti n o p at h y  ................................................................. 8 3  
5. 1. 2. 2  
L eft V e ntri c ul ar D y sf u n cti o n  ..................................................... 8 3  
5. 1. 2. 3  
P h ot o s e n siti vit y ( W h e n A d mi ni st er e d wit h V e m ur af e ni b)  ......... 8 3  
5. 1. 2. 4  
P n e u m o niti s  ............................................................................. 8 4  
5. 1. 2. 5  
R h a b d o m y ol y si s  ...................................................................... 8 4  
5. 1. 2. 6  
H e m orr h a g e  ............................................................................. 8 4  
5. 1. 2. 7  
S e v er e H e p at ot o xi cit y ( Gr a d e  3)  ........................................... 8 4  
5. 1. 2. 8  
I m p air e d F e m al e F ertilit y ......................................................... 8 5  
5. 1. 2. 9  
T er at o g e ni cit y a n d D e v el o p m e nt al T o xi cit y  ............................. 8 5  
5. 1. 2. 1 0  
Ot her Ne wl y I de ntifie d Ris ks  .................................................. 8 5  
5. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h V e m ur af e ni b  ......................................... 8 5  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a  R o c h e Lt d  
7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
5. 1. 3. 1  
C ut a n e o u s S q u a m o u s C ell C ar ci n o m a a n d N e w Pri m ar y 
M el a n o m a  ................................................................................ 8 5  
5. 1. 3. 2  
N o n -C ut a n e o u s S q u a m o u s C ell C ar ci n o m a  ............................ 8 6  
5. 1. 3. 3  
R A S -M ut a nt M ali g n a n ci e s  ....................................................... 8 6  
5. 1. 3. 4  
P h ot o s e n siti vit y a n d S u n b ur n  .................................................. 8 6  
5. 1. 3. 5  
Li v er I nj ur y  ............................................................................... 8 7  
5. 1. 3. 6  
Q T Pr ol o n g ati o n  ....................................................................... 8 7  
5. 1. 3. 7  
H y p er s e n siti vit y a n d S e v er e C ut a n e o u s R e a cti o n s  ................. 8 7  
5. 1. 3. 8  
U v eiti s a n d R eti n al V ei n O c cl u si o n  .......................................... 8 7  
5. 1. 3. 9  
VIIt h N er v e P ar al y si s  ............................................................... 8 8  
5. 1. 3. 1 0  
R a di ati o n R e c all a n d R a di ati o n S e n siti z ati o n  .......................... 8 8  
5. 1. 3. 1 1  
A c ut e Ki d n e y I nj ur y a n d R e n al F u n cti o n Alt er ati o n s  ................ 8 8  
5. 1. 3. 1 2  
Dr u g -Dr u g I nt er a cti o n  .............................................................. 8 8  
5. 1. 3. 1 3  
G a str oi nt e sti n al P ol y p s  ............................................................ 8 8  
5. 1. 3. 1 4  
N e utr o p e ni a  ............................................................................. 8 8  
5. 1. 3. 1 5  
P a n cr e atiti s  .............................................................................. 8 9  
5. 1. 3. 1 6  
D u p u ytr e n’ s C o ntr a ct ur e a n d Pl a nt ar F a s ci al Fi br o m at o si s  ..... 8 9  
........... 8 9  
........... 8 9  
........... 9 0  
........... 9 0  
........... 9 0  
........... 9 1  
........... 9 1  
........... 9 1  
........... 9 1  
5. 1. 5  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c 
A d v er s e E v e nt s  ........................................................................ 9 2  
5. 1. 5. 1  
D o s e M o difi c ati o n s d uri n g t h e R u n -I n P eri o d........................... 9 2  
5. 1. 5. 2  
D o s e M o difi c ati o n s d uri n g t h e Tri pl et Tr e at m e nt P eri o d  .......... 9 2  
5. 1. 5. 3  
Tr e at m e nt I nt err u pti o n or Di s c o nti n u ati o n  ................................ 9 3  
5. 1. 5. 4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  .......................................................... 9 4  
5. 2  
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s  ........................................ 1 2 7  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a  R o c h e Lt d  
8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  ...................................................................... 1 2 7  
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  ................................................................................ 1 2 7  
................ 1 2 8  
5. 3  
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d A s s e s si n g 
S af et y  P ar a m et er s  ................................................................. 1 3 0  
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  ............................................ 1 3 0  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  ....................................... 1 3 1  
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  ........................... 1 3 1  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s .......................... 1 3 1  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  ............................ 1 3 2  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  .................................................... 1 3 2  
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  ................................. 1 3 3  
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  ........... 1 3 3  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  ................................ 1 3 3  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  ................................................. 1 3 4  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  ................................................... 1 3 5  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  .............................................. 1 3 5  
5. 3. 5. 8  
D e at h s  ................................................................................... 1 3 5  
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  .............................................. 1 3 6  
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of M el a n o m a  .......................... 1 3 6  
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  .......................... 1 3 6  
5. 3. 5. 1 2  
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h a n O v er d o s e or Err or i n 
Dr u g A d mi ni str ati o n  ............................................................... 1 3 7  
5. 3. 5. 1 3  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a  ............................................ 1 3 7  
5. 4  
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or t o 
S p o n s or  ................................................................................. 1 3 8  
5. 4. 1  
M e di c al M o nit or s a n d E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  ............. 1 3 8  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
....................................... 1 3 8  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n  ........... 1 3 8  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n  ............... 1 3 9  
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  .............................. 1 3 9  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  ............................................ 1 3 9  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a  R o c h e Lt d  
9 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
5. 4. 3. 2  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n e r s of M al e P ati e nt s ................. 1 3 9  
5. 4. 3. 3  
A b orti o n s ................................................................................ 1 4 0  
5. 4. 3. 4  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  ...................................... 1 4 0  
5. 5  
F oll o w -U p of P ati e nt s aft er A d v er s e  E v e nt s ........................... 1 4 0  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  ........................................................... 1 4 0  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  ................................................................ 1 4 1  
5. 6  
A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur aft er t h e A d v er s e E v e nt 
R e p orti n g P eri o d  .................................................................... 1 4 1  
5. 7  
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, I n v e sti g at or s, 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d Et hi c s C o m mitt e e s ............. 1 4 1  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  ....... 1 4 2  
6. 1  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  ............................................... 1 4 2  
6. 1. 1  
Pr o gr e s si o n -Fr e e S ur vi v al  ..................................................... 1 4 2  
6. 1. 2  
O v er all S ur vi v al  ...................................................................... 1 4 2  
6. 2  
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y  ............................................ 1 4 3  
6. 3  
S u m m ari e s of Tr e at m e nt gr o u p c o m p ar a bilit y  ....................... 1 4 3  
6. 4  
Effi c a c y A n al y s e s  ................................................................... 1 4 3  
6. 4. 1  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt  ...................................................... 1 4 3  
6. 4. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  ............................................... 1 4 4  
6. 4. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s  .............................................. 1 4 5  
6. 5  
S af et y A n al y s e s  ..................................................................... 1 4 5  
6. 6  
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s  ..................................................... 1 4 6  
6. 7  
I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s ...................................................... 1 4 6  
............................................................. 1 4 7  
6. 9  
I nt eri m A n al y s e s .................................................................... 1 4 7  
6. 9. 1  
Pl a n n e d I nt eri m A n al y si s of t h e Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt  ... 1 4 7  
6. 9. 2  
I nt eri m Effi c a c y A n al y si s of S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt ..... 1 4 7  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  ............................... 1 4 8  
7. 1  
D at a Q u alit y A s s ur a n c e  ......................................................... 1 4 8  
7. 2  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s  ............................................... 1 4 9  
7. 3  
El e ctr o ni c P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a  ........................... 1 4 9  
7. 4  
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n  .................................................. 1 5 0  
7. 5  
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s  .............................................. 1 5 0  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a  R o c h e Lt d  
1 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
7. 6  
R et e nti o n of R e c or d s  ............................................................. 1 5 0  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  .................................................... 1 5 1  
8. 1  
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s  ................................ 1 5 1  
8. 2  
I nf or m e d C o n s e nt .................................................................. 1 5 1  
8. 3  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e  .................... 1 5 2  
8. 4  
C o nfi d e nti alit y  ........................................................................ 1 5 3  
8. 5  
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e  ............................................................... 1 5 3  
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N,  M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  ..................................................................... 1 5 4  
9. 1  
St u d y D o c u m e nt ati o n  ............................................................ 1 5 4  
9. 2  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  ................................................................ 1 5 4  
9. 3  
Sit e I n s p e cti o n s  ..................................................................... 1 5 4  
9. 4  
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e  ......................................................... 1 5 4  
9. 5  
P u bli c ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e S e cr et s  ............. 1 5 5  
9. 6  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s  ........................................................... 1 5 5  
1 0.  
R E F E R E N C E S ............................................................................ 1 5 7  
 
 
LI S T O F T A B L E S  
T a bl e  1  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  ................................... 4 0  
T a bl e  2  
Tr e at m e nt R e gi m e n s f or Ar m A a n d Ar m B ................................. 4 5  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ............................................................. 9 5  
T a bl e  4  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot 
S p e cifi c all y Li st e d i n N CI C T C A E  ............................................. 1 3 1  
T a bl e  5  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  ..................................................... 1 3 2  
..... 1 4 8  
 
 
LI S T O F FI G U R E S  
...... 3 7  
Fi g ur e  2  
St u d y Tr e at m e nt S c h e m a  ........................................................... 4 4  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a  R o c h e Lt d  
1 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
 
 
LI S T O F A P P E N DI C E S  
A p p e n di x  1  
S c h e d ul e of A cti viti e s  ................................................................ 1 6 2  
A p p e n di x  2  
............... 1 7 1  
A p p e n di x  3  
E C O G P erf or m a n c e St at u s S c al e  ............................................. 1 7 2  
A p p e n di x  4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, 
V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ........................................................ 1 7 3  
A p p e n di x  5  
........ 1 8 3  
A p p e n di x  6  
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  ........................................................... 1 9 4  
A p p e n di x  7  
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of 
C a n c er Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e C or e 3 0 ( E O R T C 
Q L Q -C 3 0)  ................................................................................. 1 9 5  
A p p e n di x  8  
....... 1 9 7  
A p p e n di x  9  
Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  .. 1 9 9  
A p p e n di x  1 0  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or 
M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
At e z oli z u m a b  ............................................................................ 2 0 0  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  
TI T L E:  
A P H A S E III, D O U B L E -B LI N D E D, R A N D O MI Z E D, 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D  S T U D Y O F 
A T E Z O LI Z U M A B P L U S C O BI M E TI NI B A N D 
V E M U R A F E NI B  V E R S U S P L A C E B O P L U S 
C O BI M E TI NI B A N D V E M U R A F E NI B  I N 
P R E VI O U S L Y U N T R E A T E D  B R A F V 6 0 0   
M U T A TI O N -P O SI TI V E P A TI E N T S WI T H  
M E T A S T A TI C O R U N R E S E C T A B L E L O C A L L Y 
A D V A N C E D M E L A N O M A  
P R O T O C O L N U M B E R:  C O 3 9 2 6 2  
V E R SI O N N U M B E R:  
9  
E U D R A C T N U M B E R:  
2 0 1 6 -0 0 2 4 8 2 -5 4  
I N D N U M B E R: 
1 1 1, 2 7 1  
N C T N U M B E R:  
N C T 0 2 9 0 8 6 7 2  
T E S T P R O D U C T S : 
At e z oli z u m a b  (R O 5 5 4 1 2 6 7)  
C o bi m eti ni b ( R O 5 5 1 4 0 4 1)  
V e m ur af e ni b ( R O 5 1 8 5 4 2 6) 
S P O N S O R:  
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
 
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol. 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s N a m e  ( pri nt)  
 
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s Si g n at ur e  
 
D at e  
Pl e a s e r et ur n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e.  Pl e a s e r et ai n a 
c o p y f or y o ur st u d y fil e s.  
 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
TI T L E:  
A P H A S E III, D O U B L E -B LI N D E D, R A N D O MI Z E D,  
P L A C E B O -C O N T R O L L E D S T U D Y O F A T E Z O LI Z U M A B P L U S 
C O BI M E TI NI B A N D V E M U R A F E NI B  V E R S U S P L A C E B O P L U S 
C O BI M E TI NI B A N D V E M U R A F E NI B I N P R E VI O U S L Y 
U N T R E A T E D B R A F V 6 0 0  M U T A TI O N -P O SI TI V E P A TI E N T S WI T H 
M E T A S T A TI C O R U N R E S E C T A B L E L O C A L L Y A D V A N C E D 
M E L A N O M A  
P R O T O C O L N U M B E R:  
C O 3 9 2 6 2  
V E R SI O N N U M B E R:  
9  
E U D R A C T N U M B E R:  
2 0 1 6 -0 0 2 4 8 2 -5 4  
I N D N U M B E R: 
1 1 1, 2 7 1  
N C T N U M B E R:  
N C T 0 2 9 0 8 6 7 2  
T E S T P R O D U C T S : 
At e z oli z u m a b  (R O 5 5 4 1 2 6 7)  
C o bi m eti ni b ( R O 5 5 1 4 0 4 1)  
V e m ur af e ni b ( R O 5 1 8 5 4 2 6)  
P H A S E:  
P h a s e III  
I N DI C A TI O N: 
M et a st ati c  or u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d m el a n o m a  
S P O N S O R:  
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
 
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  
T hi s st u d y will e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of at e z oli z u m a b pl u s 
c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b ( at e z o   c o bi   v e m)  c o m p ar e d wit h pl a c e b o  pl u s c o bi m eti ni b pl u s 
v e m ur af e ni b  (pl a c e b o   c o bi   v e m) i n  p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d, B R A F V 6 0 0  
m ut ati o n p o siti v e, m et a st ati c or u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d m el a n o m a .  S p e cifi c o bj e cti v e s 
a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d i n t h e t a bl e b el o w.  
O B J E C TI V E S A N D C O R R E S P O N DI N G E N D P OI N T S  
Pr i m ar y Effi c a c y O bj e cti v e 
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o e v al u at e t h e effi c a c y of 
at e z o   c o bi   v e m  c o m p ar e d wit h 
pl a c e b o   c o bi   v e m  
 P F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e 
fir st o c c urr e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n, a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or  a c c or di n g t o R E CI S T 
v 1. 1, or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st  
O B J E C TI V E S A N D C O R R E S P O N DI N G E N D P OI N T S ( C O N T.)  
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e t h e effi c a c y of 
at e z o   c o bi   v e m  c o m p ar e d wit h 
pl a c e b o   c o bi   v e m  
 P F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e 
fir st o c c urr e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n, a s 
d et er mi n e d b y a n I R C a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, or 
d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
 O bj e cti v e r e s p o n s e, d efi n e d a s a C R or P R o n t w o 
c o n s e c uti v e o c c a si o n s  4  w e e k s a p art, a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T 
v 1. 1  
 D O R, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e fir st o c c urr e n c e of 
a d o c u m e nt e d o bj e cti v e r e s p o n s e t o di s e a s e 
pr o gr e s si o n, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, o r d e at h fr o m a n y c a u s e, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st  
 O S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h 
fr o m a n y c a u s e 
 2 -y e ar l a n d m ar k s ur vi v al, d efi n e d a s s ur vi v al at 
2  y e ar s  
 Ti m e t o d et eri or ati o n i n gl o b al h e alt h st at u s, d efi n e d 
a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n  t o fir st o b s er v e d 
 1 0 -p oi nt d e cr e a s e i n E O R T C Q L Q -C 3 0 li n e arl y 
tr a n sf or m e d gl o b al h e alt h st at u s s c al e s c or e t h at i s 
s u st ai n e d f or t w o c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s or 
f oll o w e d b y d e at h w hil e t h e p ati e nt i s o n tr e at m e nt 
 Ti m e t o d et eri or ati o n i n p h y si c al f u n cti o ni n g, d efi n e d 
a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o fir st o b s er v e d 
 1 0 -p oi nt d e cr e a s e i n E O R T C Q L Q -C 3 0 li n e arl y 
tr a n sf or m e d p h y si c al f u n cti o ni n g s c al e s c or e t h at i s 
s u st ai n e d f or t w o c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s or 
f oll o w e d b y d e at h w hil e t h e p ati e nt i s o n tr e at m e nt  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
O B J E C TI V E S A N D C O R R E S P O N DI N G E N D P OI N T S ( C O N T.)  
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  






S a f ety O bj e cti v e 
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
 T o e v al u at e t h e s af et y of
at e z o   c o bi   v e m c o m p ar e d wit h
pl a c e b o   c o bi   v e m
 O c c urr e n c e, fr e q u e n c y, a n d s e v erit y of a d v er s e 
e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d t hr o u g h u s e of 
N CI  C T C A E v 4. 0  
 C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d vit al si g n s d uri n g 
a n d f oll o wi n g tr e at m e nt  
 C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d cli ni c al l a b or at or y 
t e st r e s ult s d urin g a n d f oll o wi n g tr e at m e nt  
P K O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o c h ar a ct eri z e t h e p h ar m a c o ki n eti c s 
of at e z oli z u m a b, c o bi m eti ni b, a n d 
v e m ur af e ni b w h e n a d mi ni st er e d 
t o g et h er a n d t o c h ar a ct eri z e t h e 
p h ar m a c o ki n eti c s of c o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b w h e n a d mi ni st er e d 
t o g et h er 
 S er u m c o n c e ntr ati o n of at e z oli z u m a b at s p e cifi e d 
ti m e p oi nt s 
 Pl a s m a c o n c e ntr ati o n of c o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b at s p e cifi e d ti m e p oi nt s  
E x pl or at or y P K O bj e cti v e s  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  

I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o e v al u at e t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
at e z oli z u m a b i n t h e at e z o   c o bi   v e m  
ar m  
 Pr e s e n c e of A D A s a g ai n st at e z oli z u m a b d uri n g t h e 
st u d y r el ati v e t o t h e pr e s e n c e of A D A s at b a s eli n e  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
O B J E C TI V E S A N D C O R R E S P O N DI N G E N D P OI N T S ( C O N T.)  
E x pl or at or y I m m u n o g e ni cit y 
O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  


E x pl or at or y Bi o m ar k er O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  


E x pl or at or y H e alt h St at u s Utilit y 
O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  


A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; at e z o   at e z oli z u m a b; c o bi   c o bi m eti ni b; C R   c o m pl et e r e s p o n s e; 
D O R
  d ur ati o n of r e s p o n s e; E O R T C  Q L Q -C 3 0
  E ur o p e a n  Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d 
Tr e at m e nt of C a n c er C or e Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e, V er si o n 3. 0
 I R C  i n d e p e n d e nt r e vi e w c o m mitt e e; N CI C T C A E 
v 4. 0   N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n  4. 0 ; 
O S
  o v er all s ur vi v al; P F S   pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al; P K   p h ar m a c o ki n eti c; P R   p arti al 
r e s p o n s e; R E CI S T v 1. 1   R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1; 
V A S   vi s u al a n al o g s c al e; v e m   v e m ur af e ni b . 
 
S T U D Y D E SI G N  
D E S C RI P TI O N O F S T U D Y  
St u d y C O 3 9 2 6 2 i s a P h a s e III, d o u bl e -bli n d e d, pl a c e b o -c o ntr o ll e d, r a n d o mi z e d, m ulti c e nt er 
st u d y d e si g n e d t o e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of at e z o   c o bi   v e m  
c o m p ar e d wit h pl a c e b o   c o bi   v e m  i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d B R A F V 6 0 0  
m ut ati o n p o siti v e m et a st ati c or u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d m el a n o m a.  T h e pri m ar y 
e n d p oi nt of t h e st u d y i s pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al (P F S ). 
A p pr o xi m at el y 5 0 0 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i n t h e st u d y.  P ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i n 
a  1: 1 r ati o t o Ar m A ( pl a c e b o   c o bi   v e m ) or Ar m B (at e z o   c o bi   v e m ).  P ati e nt s i n b ot h ar m s 
will b e tr e at e d wit h c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b d uri n g a r u n -i n p eri o d of 2 8 d a y s.  P ati e nt s i n 
Ar m A ( c o ntr ol ar m) will r e c ei v e at e z oli z u m a b pl a c e b o, c o bi m eti ni b, a n d v e m ur af e ni b ( 9 6 0  m g  
t wi c e d ail y [ BI D]).  P ati e nt s i n Ar m B ( e x p eri m e nt al ar m) will r e c ei v e a cti v e at e z oli z u m a b, 
c o bi m eti ni b, a n d v e m ur af e ni b ( 7 2 0 m g BI D).   
A s t h e v e m ur af e ni b d o s e s ar e diff er e nt b et w e e n i n t h e t w o tr e at m e nt s ar m s, v e m ur af e ni b will b e 
bli n d e d i n b ot h st u d y a r m s.  T o e n s ur e a d e q u at e bli n di n g, p ati e nt s i n b ot h ar m s will r e c ei v e t h e 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
s a m e n u m b er of v e m ur af e ni b t a bl et s, wit h p ati e nt s i n Ar m A r e c ei vi n g all a cti v e v e m ur af e ni b 
t a bl et s a n d p ati e nt s i n Ar m B r e c ei vi n g a c o m bi n ati o n of a cti v e v e m ur af e ni b t a bl et s a n d 
v e m ur af e ni b pl a c e b o t a bl et s.     
F oll o wi n g r a n d o mi z ati o n, p ati e nt s will e nt er a 2 8 -d a y r u n -i n p eri o d t o r e c ei v e tr e at m e nt wit h 
c o bi   v e m, f oll o w e d b y tr e at m e nt wit h eit h er at e z o pl a c e b o   c o bi   v e m ( Ar m A) or 
at e z o   c o bi   v e m   v e m pl a c e b o ( Ar m B) i n t h e  tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d. 
A str atifi e d, p er m ut e d -bl o c k r a n d o mi z ati o n s c h e m e will b e u s e d f or tr e at m e nt all o c ati o n a n d will 
b e b a s e d o n t h e f oll o wi n g str atifi c ati o n f a ct or s:  
 
G e o gr a p hi c r e gi o n ( N ort h A m eri c a v s. E ur o p e v s. A u str ali a, N e w Z e al a n d, a n d ot h er s)  
 
B a s eli n e L D H (  t h e u p p er li mit of n or m al [ U L N] v s.  U L N , u si n g c e ntr al l a b or at or y r e s ult)  
 
Aft er si g ni n g i nf or m e d c o n s e nt, eli gi bl e p ati e nt s will u n d er g o s cr e e ni n g pr o c e d ur e s t h at i n cl u d e 
t e sti n g f or t h e B R A F V 6 0 0  m ut ati o n, l a b or at or y t e st s, 1 2 -le a d E C G s, l eft v e ntri c ul ar f u n cti o n 
e v al u ati o n ( e c h o c ar di o gr a m or m ulti g at e d a c q ui siti o n s c a n), c o ntr a st e n h a n c e d br ai n c o m p ut e d 
t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI), c o ntr a st-e n h a n c e d C T or M RI s c a n of 
t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s, a n d o pht h al m ol o gi c a n d d er m at ol o gi c a s s e s s m e nt s.   All 
st a n d ar d -of -c ar e a s s e s s m e nt s p erf or m e d pri or t o si g ni n g t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m d o n ot 
r e q uir e r e p e ati n g, if t h e a s s e s s m e nt w a s c o m pl et e d wit hi n t h e ti m e fr a m e o utli n e d i n t hi s 
pr ot o c ol.  
All p ati e nt s will b e cl o s el y m o nit or e d f or s af et y a n d t ol er a bilit y t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
T h e  N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T o xi cit y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 4. 0 will b e 
u s e d t o c h ar a ct eri z e t h e t o xi cit y pr ofil e of t h e st u d y tr e at m e nt s f or all p ati e nt s.  T h e p r ot o c ol 
i n cl u d e s a d et ail e d ri s k m a n a g e m e nt pl a n f or m o nit ori n g a n d m a n a gi n g m ol e c ul e-s p e cifi c a n d 
p ot e nti al c o m bi n ati o n t o xi citi e s.   
T u m or r e s p o n s e will b e e v al u at e d b y t h e i n v e sti g at or a n d b y a n i n d e p e n d e nt r e vi e w c o m mitt e e 
(I R C) a c c or di n g t o R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T ) v 1. 1.   
 will o nl y b e a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or.  All me a s ur a bl e a n d 
n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s will b e d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g.   R e s p o n s e will b e a s s e s s e d b y t h e 
i n v e sti g at or at 8- or 1 2 -w e e k i nt er v al s u ntil i n v e sti g at or -d et er mi n e d di s e a s e pr o gr e s si o n 
( a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1) or  d e at h, w hi c h e v er o c c ur s fir st.   P ati e nt s w h o e x p eri e n c e di s e a s e 
pr o gr e s si o n ( R E CI S T  v 1. 1) m u st h a v e s c a n s r e p e at e d 4 8  w e e k s aft er i niti al d o c u m e nt ati o n of 
pr o gr e s si o n t o c o nfir m di s e a s e pr o gr e s si o n a s r e q uir e d p er t h e pr ot o c ol.  T u m or a s s e s s m e nt s 
( R E CI S T v 1. 1 
) ar e t o c o nti n u e a c c or di n g t o s c h e d ul e i n 
p ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n c o nfir m e d di s e a s e p r o gr e s si o n.  
Cli ni c all y st a bl e p ati e nt s w h o h a v e a f a v or a bl e b e n efit -ri s k r ati o will c o nti n u e o n st u d y tr e at m e nt 
f oll o wi n g r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 at l e a st u ntil a f oll o w -u p s c a n 4 – 8 w e e k s 
l at er.  P ati e nt s w h o c o nti n u e tr e at m e nt b e y o n d r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n will b e cl o s el y 
m o nit or e d.  Tr e at m e nt will b e di s c o nti n u e d if cli ni c al d et eri or ati o n d u e t o di s e a s e pr o gr e s si o n 
o c c ur s at a n y ti m e or if p er si st e nt di s e a s e gr o wt h i s c o nfir m e d b y f oll o w -u p s c a n s p erf or m e d 
4 8 w e e k s l at er.   If t h e f oll o w-u p s c a n s d o n ot c o nfir m di s e a s e pr o gr e s si o n, t h e p ati e nt m a y 
c o nti n u e o n st u d y tr e at m e nt.  
St u d y tr e at m e nt will c o nti n u e f or all p ati e nt s u ntil i n v e sti g at or -d et er mi n e d di s e a s e pr o gr e s si o n 
a c c or di n g t o R E CI S T  v 1. 1 ( or s u b s e q u e nt cli ni c al d et eri or a ti o n or c o nfir m e d di s e a s e  
pr o gr e s si o n 4 8 w e e k s l at er), f or cli ni c all y st a bl e p ati e nt s wit h a f a v or a bl e b e n efit -ri s k r ati o), 
d e at h, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or pr e g n a n c y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e 
o n e st u d y dr u g m a y b e a bl e t o c o nti n u e ot h er st u d y dr u g s, p er g ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of 
s p e cifi c a d v er s e e v e nt s.  Aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, p ati e nt s will b e f oll o w e d f or di s e a s e 
pr o gr e s si o n if a p pli c a bl e, a n d f oll o w e d f or s ur vi v al u ntil d e at h, wit h dr a w al of c o n s e nt, or l o s s t o 
f oll ow -u p, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
P ati e nt s i n t h e c o ntr ol ar m ar e n ot eli gi bl e f or cr o s s o v er t o t h e tr e at m e nt ar m at di s e a s e 
pr o gr e s si o n.  
A n i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C) will b e e m pl o y e d t o c o n d u ct p eri o di c 
e v al u ati o n s of s af et y d at a.  All a n al y s e s f or t h e i D M C’ s r e vi e w will b e pr e p ar e d b y a n 
i n d e p e n d e nt D at a C o or di n ati n g C e nt er.  S p o n s or p er s o n n el will n ot h a v e a c c e s s t o b y-ar m d at a 
s u m m ari e s or li sti n g s pri or t o t h e f or m al r e p orti n g of t h e pri m ar y effi c a c y r e s ult s.  S p e cifi c 




 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
–  
S er u m al b u mi n  2 5 g/ L  
–  
T ot al bilir u bi n   1 . 5  U L N  
–  
A S T a n d A L T  2. 0   U L N  
–  
A m yl a s e a n d li p a s e  1. 5   U L N  
–  
Al k ali n e p h o s p h at a s e ( A L P)  2. 5   U L N or, f or p ati e nt s wit h d o c u m e nt e d li v er or b o n e 
m et a st a s e s, A L P  5   U L N  
–  
S er u m cr e ati ni n e  1. 5   U L N or cr e ati ni n e cl e ar a n c e ( Cr Cl)  4 0 m L/ mi n o n t h e b a si s 
of m e a s ur e d Cr Cl fr o m a 2 4 -h o ur uri n e c oll e cti o n or C o c k cr oft -G a ult gl o m er ul ar filtr ati o n 
r ate e sti m ati o n:  
Cr Cl   
( 1 4 0  a g e )  ( w ei g ht i n k g) 
( 0. 8 5 if f e m al e)  
7 2   ( s er u m cr e ati ni n e i n m g/ d L) 
 
 
F or p ati e nt s n ot r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  I N R or a P T T   1. 5   U L N wit hi n 
2 8  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
 
F or p ati e nt s r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  st a bl e a nti c o a g ul a nt r e gi m e n a n d st a bl e 
I N R d uri n g t h e 2 8 d a y s i m m e di at el y pr e c e di n g i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt 
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e a c o ntr a c e pti v e m et h o d wit h a f ail ur e r at e of  1 %  p er y e ar 
d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 6 m o nt h s aft er t h e fi n al t d o s e of st u d y tr e at m e nt.  
W o m e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g e g g s d uri n g t hi s s a m e p eri o d . 
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of  c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, h a s n ot 
r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e ( 1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d 
c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al st erili z ati o n (r e m o v al of 
o v ari e s a n d/ or ut er u s).   
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of  1 %  p er y e ar i n cl u d e bil at er al 
t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, 
h or m o n e r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s. 
H or m o n al c o ntr a c e pti v e m et h o d s m u st  b e s u p pl e m e nt e d b y a b arri er m et h o d.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of t h e 
cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c a b sti n e n c e 
(e. g.,  c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot 
a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
 
F or m e n:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e 
c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s d efi n e d b el o w: 
Wit h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al, m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m 
pl u s a n a d diti o n al c o ntr a c e pti v e m et h o d t h at t o g et h er r e s ult i n a f ail ur e r at e of  1 % p er y e ar 
d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 6 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt.  
M e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d.  
Wit h pr e g n a nt f e m al e p art n er s, m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m d uri n g t h e 
tre at m e nt p eri o d a n d f or 6 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt t o a v oi d e x p o si n g 
t h e e m br y o. 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of t h e 
cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p a ti e nt.  P eri o di c a b sti n e n c e 
( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot 
a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e nt r y: 
C A N C E R -R E L A T E D E X C L U SI O N C RI T E RI A  
 
M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e ot h er t h a n f or di a g n o si s wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e d uri n g t h e c o ur s e of t h e 
st u d y  
 
Tr a u m ati c i nj ur y wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
 
P alli ati v e r a di ot h er a p y wit hi n 1 4  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
 
A cti v e m ali g n a n c y ( ot h er t h a n B R A F V 6 0 0  m ut ati o n p o siti v e m el a n o m a) or m ali g n a n c y wit hi n 
3  y e ar s pri or t o s cr e e ni n g ar e e x cl u d e d, wit h t h e e x c e pti o n of r e s e ct e d m el a n o m a, r e s e ct e d 
b a s al c ell c ar ci n o m a ( B C C), r e s e ct e d c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a ( S C C), r e s e ct e d 
c ar ci n o m a i n  sit u of t h e c er vi x, r e s e ct e d c ar ci n o m a i n  sit u of t h e br e a st, i n sit u pr o st at e 
c a n c er, li mit e d -st a g e bl a d d er c a n c er, or a n y ot h er c ur ati v el y tr e at e d m ali g n a n ci e s fr o m 
w hi c h t h e p ati e nt h a s b e e n di s e a s e -fr e e f or at l e a st 3 y e ar s 
P ati e nt s wit h a hi st or y of i s ol at e d el e v ati o n i n pr o st at e -s p e cifi c a nti g e n i n t h e a b s e n c e of 
r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of m et a st ati c pr o st at e ca n c er ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.  
 
O C U L A R E X C L U SI O N C RI T E RI A  
 
Hi st or y of or e vi d e n c e of r eti n al p at h ol o g y o n o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n t h at i s c o n si d er e d 
a ri s k f a ct or f or n e ur o s e n s or y r eti n al d et a c h m e nt, c e ntr al s er o u s c h ori or eti n o p at h y, r eti n al 
v ei n o c cl u si o n ( R V O), or n e o v a s c ul ar m a c ul ar d e g e n er ati o n  
P ati e nt s will b e e x cl u d e d fr o m st u d y p arti ci p ati o n if t h e y c urr e ntl y ar e k n o w n t o h a v e a n y of 
t h e f oll o wi n g ri s k f a ct or s f or R V O: 
–  
Hi st or y of s er o u s r eti n o p at h y  
–  
Hi st or y of r eti n al v ei n o c cl u si o n  
–  
E vi d e n c e of o n g oi n g s er o u s r eti n o p at h y or R V O at b a s eli n e  
 
C A R DI A C E X C L U SI O N C R I T E RI A 
 
Hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt c ar di a c d y sf u n cti o n, i n cl u di n g t h e f oll o wi n g:  
–  
P o orl y c o ntr oll e d h y p ert e n si o n, d efi n e d a s  s u st ai n e d, u n c o ntr oll e d, n o n e pi s o di c 
b a s eli n e h y p ert e n si o n c o n si st e ntl y a b o v e 1 5 9/ 9 9  m m H g d e s pit e o pti m al m e di c al 
m a n a g e m e nt  
–  
U n st a bl e a n gi n a, or n e w -o n s et a n gi n a wit hi n 3 m o nt h s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt 
–  
S y m pt o m ati c c o n g e sti v e h e art f ail ur e, d efi n e d a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s  II 
or hi g h er  
–  
M y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n 3 m o nt h s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
–  
U n st a bl e arr h yt h mi a  
–  
Hi st or y of c o n g e nit al l o n g Q T s y n dr o m e  
–  
M e a n ( a v er a g e of tri pli c at e m e a s ur e m e nt s) Q T c i nt er v al c orr e ct e d u si n g Fri d eri ci a’ s 
m et h o d ( Q T c F)  4 8 0  m s at s cr e e ni n g, or  u n c orr e ct a bl e a b n or m aliti e s i n s er u m 
el e ctr ol yt e s ( s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, m a g n e si u m, a n d p h o s p h or u s)  
–  
L eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n b el o w t h e i n stit uti o n al l o w er li mit of n or m al or b el o w 
5 0 %, w hi c h e v er i s l o w er  
 
C E N T R A L N E R V O U S S Y S T E M E X C L U SI O N C RI T E RI A  
 
U ntr e at e d or a cti v el y pr o gr e s si n g C N S l e si o n s ( c ar ci n o m at o u s m e ni n giti s)  
P ati e nt s wit h a hi st or y of C N S l e si o n s ar e eli gi bl e, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
–  
M e a s ur a bl e di s e a s e, p er R E CI S T v 1. 1, m u st b e pr e s e nt o ut si d e t h e C N S.  
–  
All k n o w n C N S l e si o n s h a v e b e e n tr e at e d wit h r a di ot h er a p y or s ur g er y.  
–  
C N S l e si o n s h a v e n ot b e e n tr e at e d wit h w h ol e -br ai n r a di ot h er a p y, e x c e pt i n p ati e nt s 
w h o u n d er w e nt d efi niti v e r e s e cti o n of or st er e ot a cti c t h er a p y f or all r a di ol o gi c all y 
d et e ct a bl e p ar e n c h y m al br ai n l e si o n s.  
–  
A b s e n c e of i nt eri m pr o gr e s si o n m u st b e c o nfir m e d b y r a di o gr a p hi c st u d y wit hi n 4 w e e k s 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  If n e w C N S m et a st a s e s ar e s u s p e ct e d d uri n g t h e 
s cr e e ni n g p eri o d, a c o nfir m at or y r a di o gr a p hi c st u d y i s r e q uir e d pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt. 
–  
A n y r a di ot h er a p y or s ur g er y m u st b e c o m pl et e d  4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt. 
–  
T h er e i s n o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or c orti c o st er oi d s, a n d a n y pri or c orti c o st er oi d 
tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u ed  2  w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
Tr e at m e nt wit h a n a nti c o n v ul s a nt at a st a bl e d o s e i s all o w e d.  
–  
N o hi st or y of i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e fr o m C N S l e si o n s  
 
Hi st or y of m et a st a s e s t o br ai n st e m, mi d br ai n, p o n s, or m e d ull a, or wit hi n 1 0  m m of t h e 
o pti c a p p ar at u s ( o pti c n er v e s a n d c hi a s m)  
 
Hi st or y of l e pt o m e ni n g e al m et a st ati c di s e a s e  
 
A D DI TI O N A L E X C L U SI O N  C RI T E RI A  
 
C urr e nt s e v er e, u n c o ntr oll e d s y st e mi c di s e a s e (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, cli ni c all y 
si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar, p ul m o n ar y, or r e n al  di s e a s e) ot h er t h a n c a n c er  
 
A nti ci p at e d u s e of a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n d uri n g or wit hi n 7  d a y s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt t h at i s k n o w n t o c a u s e Q T pr ol o n g ati o n ( w hi c h m a y l e a d t o 
t or s a d e s d e  p oi nt e s)  
 
U n c o ntr oll e d di a b et e s or s y m pt o m ati c h y p er gl y c e mi a  
 
A n y p s y c h ol o gi c al, f a mili al, s o ci ol o gi c al, or g e o gr a p hi c al c o n diti o n t h at m a y h a m p er 
c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol a n d f oll o w -u p aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n  
 
Hi st or y of m al a b s or pti o n or ot h er cli ni c all y si g nifi c a nt m et a b oli c d y sf u n cti o n t h at m a y 
i nt erf er e wit h a b s or pti o n of or al st u d y tr e at m e nt 
 
Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y  
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st r e s ult 
wit hi n 7  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
 
Pri or all o g e n ei c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n  
 
Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s, or g a ni zi n g p n e u m o ni a ( e. g., br o n c hi oliti s 
o blit er a n s), dr u g -i n d u c e d p n e u m o niti s, or i di o p at hi c p n e u m o niti s, or e vi d e n c e of a cti v e 
p n e u m o niti s o n s c r e e ni n g c h e st C T s c a n 
Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi el d (fi br o si s) i s p er mitt e d.  
 
A cti v e or hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e or i m m u n e d efi ci e n c y, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
m y a st h e ni a gr a vi s, m y o siti s, a ut oi m m u n e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s, 
r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, a ntip h o s p h oli pi d a nti b o d y s y n dr o m e, 
Gr a n ul o m at osis wit h p ol y a n giitis , Sj ö gr e n s y n dr o m e, G uill ai n-B arr é s y n dr o m e, or m ulti pl e 
s cl er o si s, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:  
P ati e nt s wit h a h i st or y of a ut oi m m u n e-r el at e d h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e of 
t h yr oi d-r e pl a c e m e nt h or m o n e m a y b e eli gi bl e f or t h e st u d y.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e f or c o n s ult ati o n if n e e d e d.  
P ati e nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s o n a st a bl e i n s uli n r e gi m e n m a y b e 
eli gi bl e .  T h e M e di c al M o nit or  i s a v ail a bl e f or c o n s ult ati o n if n e e d e d. 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
P ati e nt s wit h e c z e m a, p s ori a si s, li c h e n si m pl e x c hr o ni c u s, or vitili g o wit h d er m at ol o gi c 
m a nif e st ati o n s o nl y ( e. g., p ati e nt s wit h p s ori ati c art hriti s ar e e x cl u d e d) ar e el i gi bl e f or t h e 
st u d y pr o vi d e d all  of f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:  
–  
R a s h m u st c o v er  1 0 % of b o d y s urf a c e ar e a  
–  
Di s e a s e i s w ell c o ntr oll e d at b a s eli n e a n d r e q uir e s o nl y l o w -p ot e n c y t o pi c al 
c orti c o st er oi d s  
–  
N o o c c urr e n c e of a c ut e e x a c er b ati o n s of t h e u n d erl yi n g c o n diti o n r e q uiri n g p s or al e n 
pl u s ultr a vi ol et A r a di ati o n, m et h otr e x at e, r eti n oi d s, bi ol o gi c a g e nt s, or al c al ci n e uri n 
i n hi bit or s, or hi g h-p ot e n c y or or al c orti c o st er oi d s wit hi n t h e pr e vi o u s 1 2  m o nt h s  
 
K n o w n cli ni c all y si g nifi c a nt li v er di s e a s e, i n cl u di n g al c o h oli s m, cirr h o si s, f att y li v er, a n d 
ot h er i n h erit e d li v er di s e a s e a s w ell a s a cti v e vir al di s e a s e i n cl u di n g:  
–  
P o siti v e HI V t e st at s cr e e ni n g  
–  
A cti v e h e p atiti s B vir u s ( H B V) i nf e cti o n ( c hr o ni c or a c ut e), d efi n e d a s h a vi n g a p o siti v e 
h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g) t e st at s cr e e ni n g  
P ati e nt s wit h a p a st or r e s ol v e d H B V i nf e cti o n, d efi n e d a s h a vi n g a n e g ati v e H B s A g t e st 
a n d a p o siti v e t ot al h e p atiti s B c or e a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.  
–  
A cti v e h e p atiti s C vir u s ( H C V) i n f e cti o n, d efi n e d a s h a vi n g a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st 
a n d a p o siti v e H C V R N A t e st at s cr e e ni n g  
 
A cti v e t u b er c ul o si s  
 
S e v er e i nf e cti o n wit hi n 4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, b a ct er e mi a, or s e v er e p n e u m o ni a 
 
Si g n s or s y m pt o m s of cli ni c all y r el e v a nt i nf e cti o n wit hi n 2  w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt  
 
A n y Gr a d e   3 h e m orr h a g e or bl e e di n g e v e nt wit hi n 4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt  
 
Hi st or y of str o k e, r e v er si bl e i s c h e mi c n e ur ol o gi c al d ef e ct, or tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k wit hi n 
6  m o nt h s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
 
A n y ot h er di s e a s e, m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at or y fi n di n g t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g, m a y aff e ct t h e 
i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s, or m a y r e n d er t h e p ati e nt at hi g h ri s k fr o m tr e at m e nt 
c o m pli c ati o n s  
 
Tr e at m e nt wit h t h er a p e uti c or al or i ntr a v e n o u s (I V) a nti bi oti c s wit hi n 2 w e e k s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
P ati e nt s r e c ei vi n g pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ( e. g., t o pr e v e nt a uri n ar y tr a ct i nf e cti o n or c hr o ni c 
o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e e x a c er b ati o n) ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.  
 
Tr e at m e nt wit h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o i ni ti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or s u c h a v a c ci n e d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y 
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
pr e d ni s o n e, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e , a n d a ntit u m or 
n e cr o si s f a ct or - a g e nt s) wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n 
of n e e d f or s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y  
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d a c ut e, l o w -d o s e s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt m e di c ati o n 
( 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt)  4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt or a o n e -ti m e p ul s e d o s e of s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt m e di c ati o n 
( e. g., 4 8 h o ur s of c orti c o st er oi d s f or a c o ntr a st all er g y) ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.  
T h e u s e of i n h al e d c orti c o st er oi d s f or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e or 
a st h m a, mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e), or l o w -d o s e c orti c o st er oi d s f or 
p ati e nt s wit h ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n o c orti c ol i n s uffi ci e n c y i s all o w e d.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
 
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o bi o p h ar m a c e uti c al a g e nt s pr o d u c e d i n C hi n e s e h a m st er o v ar y 
c ell s  
 
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o a n y c o m p o n e nt of t h e at e z oli z u m a b, c o bi m eti ni b, or v e m ur af e ni b 
f or m ul ati o n s 
 
Hi st or y of s e v er e all er gi c, a n a p h yl a cti c or ot h er h y p e r s e n siti vit y r e a cti o n s t o c hi m eri c or 
h u m a ni z e d a nti b o di e s or f u si o n pr ot ei n s  
 
Tr e at m e nt wit h a n y ot h er i n v e sti g ati o n al a g e nt or p arti ci p ati o n i n a n ot h er cli ni c al st u d y wit h 
t h er a p e uti c i nt e nt 
 
I n a bilit y or u n willi n g n e s s t o s w all o w pill s 
 
R e q uir e m e nt f or c o n c o mit a nt t h er a p y or f o o d t h at i s pr o hi bit e d d uri n g t h e st u d y  
 
E N D O F S T U D Y  
T h e st u d y will e n d w h e n all p ati e nt s e nr oll e d h a v e b e e n f oll o w e d u ntil d e at h, wit h dr a w al of 
c o n s e nt, l o st t o f oll o w -u p, or t h e S p o n s or d e ci d e s t o e n d t h e tri al, w hi c h e v er o c c ur s fir s t.  
P ati e nt s m a y c o nti n u e o n st u d y tr e at m e nt u ntil t h e d e v el o p m e nt of pr o gr e s si v e di s e a s e, 
u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, a n d/ or c o n s e nt wit h dr a w al.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt f or 
a n y r e a s o n will b e f oll o w e d f or s af et y a c c or di n g t o pr ot o c ol, f oll o w e d f or di s e a s e pr o gr e s si o n 
a n d f oll o w e d f or s ur vi v al u ntil d e at h, wit h dr a w al of c o n s e nt, or t h e y ar e l o st t o f oll o w -u p.  
P ati e nt s w h o st art s u b s e q u e nt a nti -c a n c er tr e at m e nt aft er st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n will 
still n e e d t o b e f oll o w e d f or di s e a s e pr o gr e s si o n, s ur vi v al, a n d s af et y p er t h e pr ot o c ol.   
L E N G T H O F S T U D Y  
T h e l e n gt h of t h e st u d y, fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st p ati e nt t o t h e l a st p ati e nt l a st vi sit, i s 
e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 9 0 m o nt h s.  
I N V E S TI G A TI O N A L M E DICI N A L P R O D U C T S  
T E S T P R O D U C T S  (I N VE S TI G A TI O N A L D R U G S ) 
At e z oli z u m a b 8 4 0 m g or pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n o n D a y s 1 a n d 1 5 of 
C y cl e  1 a n d D a y s 1 a n d 1 5 ( e v er y 2  w e e k s) of s u b s e q u e nt c y cl e s.  
All p ati e nt s will r e c ei v e c o bi m eti ni b at a d o s e of 6 0 m g (t hr e e 2 0 -m g t a bl et s) or all y ( P O) o n c e 
d ail y o n D a y s  1 2 1 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e d uri n g t h e r u n -i n a n d tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d s.  
C o bi m eti ni b s h o ul d b e t a k e n a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e e a c h d a y, wit h t h e m or ni n g 
v e m ur af e ni b d o s e, a n d n o l at er t h a n 4 h o ur s aft er t h e s c h e d ul e d ti m e.  C o bi m eti ni b m a y b e 
t a k e n wit h or wit h o ut a m e al.  C o bi m eti ni b s h o ul d b e s w all o w e d w h ol e wit h a gl a s s of  w at er a n d 
s h o ul d n ot b e c h e w e d, c ut, or cr u s h e d.  If a d o s e of c o bi m eti ni b i s mi s s e d (i. e., n ot t a k e n wit hi n 
1 2  h o ur s aft er t h e s c h e d ul e d d o si n g ti m e), t h e p ati e nt s h o ul d r e s u m e d o si n g wit h t h e n e xt 
s c h e d ul e d d o s e.  Mi s s e d or v o mit e d d o s e s will n ot b e m a d e u p.  
E a c h d o s e of v e m ur af e ni b will c o n si st of f o ur t a bl et s, wit h p a ti e nt s i n Ar m A ( at e z o 
pl a c e b o   c o bi   v e m ) r e c ei vi n g f o ur a cti v e t a bl et s a n d p ati e nt s i n Ar m B 
(at e z o   c o bi   v e m   v e m  pl a c e b o ) r e c ei vi n g t hr e e a cti v e t a bl et s pl u s o n e pl a c e b o t a bl et.  
All  p ati e nt s  will r e c ei v e v e m ur af e ni b at a d o s e of 9 6 0 m g (f o ur 2 4 0 -m g t a bl et s) P O BI D o n 
D a y s  1 2 1 of t h e r u n -i n p eri o d.  P ati e nt s i n Ar m A will c o nti n u e t o r e c ei v e v e m ur af e ni b at a 
d o s e of 9 6 0 m g P O BI D o n D a y s 2 2 2 8 of t h e r u n -i n p eri o d a n d D a y s 1 2 8 of e a c h 2 8 -d a y 
c y cl e d uri n g t h e tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d.  P ati e nt s i n Ar m B will r e c ei v e v e m ur af e ni b at a d o s e 
of 7 2 0  m g (t hr e e 2 4 0 -m g t a bl et s) pl u s v e m ur af e ni b pl a c e b o ( o n e t a bl et) P O BI D o n D a y s  2 2 2 8 
of t h e r u n -i n p eri o d a n d D a y s 12 8 e a c h 2 8 -d a y c y cl e d uri n g t h e tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d.  
S T A TI S TI C A L M E T H O D S  
P RI M A R Y A N A L Y SI S  
T h e pri m ar y a n al y si s will b e a c o m p ari s o n of P F S a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or b et w e e n 
t h e t w o tr e at m e nt ar m s u si n g a str atifi e d l o g -r a n k t e st at a n o v er all 0. 0 5 si g nifi c a n c e l e v el 
(t w o si d e d).  
T h e st ati sti c al h y p ot h e si s of t hi s st u d y i s a s f oll o w s:  
 
H 0 :  P F S ( Ar m A)  P F S ( Ar m B)  
 
H 1 :  P F S ( Ar m A)  P F S ( Ar m B)  
 






 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S  
 
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
A D A  
a nti -dr u g  a nti b o d y  
A L P  
al k ali n e p h o s p h at a s e  
at e z o  
at e z oli z u m a b  
at e z o pl a c e b o  
pl a c e b o f or at e z oli z u m a b  
A U C  
ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n -ti m e c ur v e 
B C C  
b a s al c ell c ar ci n o m a  
BI D  
t wi c e d ail y 
c o bi  
c o bi m eti ni b  
C R  
c o m pl et e r e s p o n s e  
Cr Cl  
cr e ati ni n e cl e ar a n c e  
C T  
c o m p ut e d t o m o gr a p h y  
C T C A E  
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
ct D N A  
cir c ul ati n g t u m or D N A  
C T L A -4  
c yt ot o xi c T l y m p h o c yt e a nti g e n -4  
c u S C C  
c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a  
D O R  
d ur ati o n of r e s p o n s e 
E C  
Et hi c s C o m mitt e e  
E C H O  
e c h o c ar di o gr a m  
e C R F  
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E D C  
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e  
E O R T C  
E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt 
of  C a n c er  
e P R O  
el e ctr o ni c p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e 
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
G G T  
-gl ut a m yltr a n sf er a s e  
H B c A b  
h e p atiti s B c or e a nti b o d y  
H B s A g  
h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n  
H B V  
h e p atiti s B vir u s  
H C V  
h e p atiti s C vir u s  
H E E N T  
h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at  
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
H R  
h a z ar d r ati o  
H R Q o L  
h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
I C H 
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e f or H ar m o ni s ati o n 
i D M C 
i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e 
I F N 
i nt erf er o n 
I L-2  
i nt erl e u ki n-2  
I M P 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct 
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( A p pli c ati o n) 
I T T 
i nt e nt-t o-tr e at 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I R C 
i n d e p e n d e nt r e vi e w c o m mitt e e 
I V 
i ntr a v e n o u s 
I W R S 
i nt er a cti v e w e b r e s p o n s e s y st e m 
K A  
k er at o a c a nt h o m a  
L V E F  
l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n 
m C R P C  
met ast ati c c astr ati o n -resist a nt pr ost ate c a n cer  
M H C  
m aj or hi st o c o m p ati bilit y c o m pl e x  
M U G A  
m ulti g at e d a c q ui siti o n s c a n  
N C C N  
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k  
N CI  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e 
N G S  
n e xt -g e n er ati o n s e q u e n ci n g  
N S AI D s  
n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s 
O C T  
o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y  
O R R  
o bj e cti v e r e s p o n s e r at e  
O S  
o v er all s ur vi v al  
P a p  
P a p a ni c ol a o u  
P D -1  
pr o gr a m m e d d e at h -1  
P D -L 1  
pr o gr a m m e d d e at h li g a n d -1  
P E T  
p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y  
P F S  
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al 
P K  
p h ar m a c o ki n eti c  
P O  
or all y  
P R  
p arti al r e s p o n s e  
P R O  
p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e 
P V C  
p ol y vi n yl c hl ori d e  
Q D  
o n c e d ail y  
Q L Q -C 3 0  
C or e Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e  
Q T c F  
Q T  i nt er v al c orr e ct e d u si n g Fri d eri ci a’ s f or m ul a  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
R E CI S T v 1. 1  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s,  
V er si o n 1. 1  
R V O  
r eti n al v ei n o c cl u si o n 
S C C  
s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a  
T 3  
fr e e trii o d ot h yr o ni n e 
T N F  
t u m or n e cr o si s f a ct or 
U L N  
u p p er li mit of n or m al  
v e m  
v e m ur af e ni b  
v e m pl a c e b o  
pl a c e b o f or v e m ur af e ni b  
W G S  
w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
1.  
B A C K G R O U N D  
1. 1  
B A C K G R O U N D O N M E L A N O M A  
M el a n o m a i s a p ot e nti all y d e a dl y f or m of s ki n c a n c er t h at ori gi n at e s  fr o m m el a n o c yt e s.  
Alt h o u g h  t h e o ut c o m e f or pr o m ptl y di a g n o s e d s u p erfi ci al t u m or s i s g o o d, i n t h e 
m et a st ati c s etti n g, m el a n o m a i s a s s o ci at e d wit h hi g h r at e s of m ort alit y a n d 
di s e a s e -r el at e d m or bi dit y.  T h e cli ni c al o ut c o m e of p ati e nt s wit h m el a n o m a i s hi g hl y 
d e p e n d e nt o n t h e st a g e a t pr e s e nt ati o n.  D e s pit e r e c e nt t h er a p e uti c a d v a n c e s, 
m et a st ati c m el a n o m a c o nti n u e s t o b e o n e of t h e m o st d e a dl y c a n c er s, wit h a r el ati v e 
5 -y e ar s ur vi v al r at e of 1 5 % 1 7 %.   
I n 2 0 1 2, t h er e w er e ar o u n d 2 3 2, 0 0 0 n e w c a s e s a n d 5 5, 0 0 0 d e at h s fr o m m el a n o m a 
w orl d w i d e, wit h m or e t h a n 1 0 0, 0 0 0 n e w c a s e s a n d 2 2, 0 0 0 d e at h s i n E ur o p e 
( F erl a y et  al. 2 0 1 3).  I n t h e U nit e d St at e s, a n e sti m at e d 7 6, 3 8 0 n e w c a s e s of m el a n o m a 
will b e di a g n o s e d a n d a p pr o xi m at el y 1 0, 1 3 0 p ati e nt s ar e e x p e ct e d t o di e of t h e di s e a s e 
i n 2 0 1 6 ( A m eri c an C a n c er S o ci et y 2 0 1 6).  M or e o v er, t h e n u m b er of m el a n o m a c a s e s 
w orl d wi d e i s i n cr e a si n g f a st er t h a n a n y ot h er c a n c er, e s p e ci all y i n f air -s ki n n e d, 
C a u c a si a n p o p ul ati o n s ( Di e p g e n et al. 2 0 0 2); e sti m at e s s u g g e st a d o u bli n g of 
m el a n o m a i n ci d e n c e e v er y 1 0 2 0 y e ar s (G ar b e et al. 2 0 0 9 ).  T h e i n ci d e n c e i s 
p arti c ul arl y hi g h a m o n g C a u c a si a n p o p ul ati o n s i n A u str ali a ( 4 2. 4 p er 1 0 0, 0 0 0) a n d 
W e st er n E ur o p e ( 1 0. 6  p er  1 0 0, 0 0 0) ( A m eri c a n C a n c er S o ci et y 2 0 1 6).  
A p pr o xi m at el y 5 0 % of all c ut a n e o u s m el a n o m a s h ar b or a n a cti v ati n g m ut ati o n i n B R A F , 
a m aj or dri v er of si g n ali n g i n t h e R A S/ R A F/ M E K/ E R K M A P ki n a s e ( M A P K) p at h w a y.  
M or e t h a n 4 0  di sti n ct B R A F  m ut ati o n s h a v e b e e n d e s cri b e d, t h e m o st c o m m o n of w hi c h 
o c c ur s i n e x o n 1 5 a n d i n v ol v e s a s u b stit uti o n  of gl ut a m at e f or v ali n e at c o d o n 6 0 0 
( V 6 0 0 E; D a vi e s et al. 2 0 0 2).  Ot h er l e s s c o m m o n t y p e s of B R A F  m ut ati o n i n cl u d e 
V 6 0 0 K a n d V 6 0 0 G/ R, w hi c h o c c ur i n a p pr o xi m at el y 1 6 % a n d 3 % of c a s e s, r e s p e cti v el y 
( L o n g et  al.  2 0 1 1).  M ut ati o n s i n t h e B R A F  o n c o g e n e tri g g er c o n stit uti v e a cti v ati o n of t h e 
M A P K p at h w a y, w hi c h i n t ur n dri v e s o n c o g e n e si s t hr o u g h gr o wt h f a ct ori n d e p e n d e nt 
c ell ul ar pr olif er ati o n a n d s ur vi v al.  
I n t h e p a st s e v er al y e ar s, n e w a g e nt s, i n cl u di n g t ar g et e d t h er a pi e s a n d 
i m m u n ot h er a pi e s, h a v e b e e n a p pro v e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n a n d t h e U nit e d St at e s f or 
t h e tr e at m e nt of B R A F V 6 0 0  m ut ati o n p o siti v e a d v a n c e d m el a n o m a.  
T ar g eti n g of t h e M A P K p at h w a y i s a n eff e cti v e tr e at m e nt str at e g y i n B R A F V 6 0 0  
m ut ati o n p o siti v e m el a n o m a ( Ri c h m a n et al. 2 0 1 5).  M el a n o m a c e ll s ar e al s o hi g hl y 
i m m u n o g e ni c a n d t h u s a n a p pr o pri at e t ar g et f or i m m u n ot h er a p y ( Z h u et al. 2 0 1 6).  
S e v er al i m m u n ot h er a p e uti c a g e nt s t h at i nt err u pt T -c ell s u p pr e s si o n, t h er e b y r e n d eri n g 
m el a n o m a c ell s s u s c e pti bl e t o i m m u n e att a c k, ar e c urr e ntl y a v ail a bl e or i n d e v el o p m e nt 
f or tr e at m e nt of m el a n o m a ( Z h u et al. 2 0 1 6). 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p pr o v e d t h er a pi e s f or m ali g n a nt m el a n o m a  i n t h e E ur o p e a n U ni o n a n d t h e U nit e d 
St at e s i n cl u d e t h e f oll o wi n g  ( pl e a s e r ef er t o l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or f urt h er 
d et ail s) : 
 
T ar g et e d t h er a pi e s:  v e m ur af e ni b ( B R A F i n hi bit or), c o bi m eti ni b ( M E K i n hi bit or) pl u s 
v e m ur af e ni b, tr a m eti ni b ( M E K i n hi bit or), d a br af e ni b ( B R A F i n hi bit or), a n d tr a m eti ni b 
pl u s d a br af e ni b  
 
I m m u n ot h er a pi e s:  i pili m u m a b (a nti c yt ot o xi c T l y m p h o c yt e a nti g e n -4 [ C T L A -4 ]), 
p e m br oli z u m a b , or ni v ol u m a b  ( a nti-pr o gr a m m e d d e at h 1 [ P D -1]  a nti b o di e s ), 
i pili m u m a b pl u s ni v ol u m a b (i n t h e E ur o p e a n U ni o n) 
I n t h e U nit e d St at e s, i pili m u m a b pl u s  ni v ol u m a b r e c ei v e d a c c el er at e d a p pr o v al 
f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e or m et a st ati c m el a n o m a . 
 
V a c ci n e:  tali m o g e n e l a h er p ar e p v e c ( re c o m bi n a nt vir al v e ct or v a c ci n e, C S F 2 g e n e 
sti m ul at or)  
 
C o m bi n e d t ar g et e d t h er a p y wit h B R A F a n d M E K i n hi biti o n, c o n si sti n g of eit h er 
d a br af e ni b pl u s tr a m eti ni b ( L o n g et al. 2 0 1 4) or v e m ur af e ni b pl u s  c o bi m eti ni b, h a s 
i m pr o v e d effi c a c y ( a s c o m p ar e d wit h  m o n ot h er a p y  wit h a B R A F i n hi bit or ), wit h r e s p o n s e 
r at e s of a p pr o xi m at el y 7 0 % a n d pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al (P F S ) of 1 1 1 4 m o nt h s a cr o s s 
tri al s. 
I m m u n ot h er a p e uti c a g e nt s t h at t ar g et c o-i n hi bit or y r e c e pt or s or “i m m u n e c h e c k p oi nt s” 
t h at s u p pr e s s T-c ell a cti v ati o n h a v e al s o si g nifi c a ntl y a d v a n c e d tr e at m e nt of a d v a n c e d  
m el a n o m a.  R e s p o n s e r at e s f or i m m u n ot h er a p e uti c a g e nt s i n p ati e nt s wit h B R A F -m ut a nt 
a n d B R A F wil d -t y p e m el a n o m a ar e l o w er t h a n r at e s a c hi e v e d wit h c o m bi n e d B R A F a n d 
M E K i n hi biti o n, wit h a p pr o xi m at el y 3 0 % of p ati e nt s tr e at e d wit h ni v ol u m a b or  
p e m br oli z u m a b a n d 1 0 % 1 5 % of t h o s e tr e at e d wit h i pili m u m a b a c hi e vi n g a r e s p o n s e.  
H o w e v er, p ati e nt s c a n h a v e pr ol o n g e d r e s p o n s e s t o t h e s e a g e nt s.  C o m bi n ati o n 
i m m u n ot h er a p y wit h  i pili m u m a b pl u s ni v ol u m a b h a s d e m o n str at e d a n i n cr e a s e d o v er all 
r e s p o n s e r at e a n d i m pr o v e d P F S f or tr e at m e nt of B R A F wil d -t y p e a n d B R A F V 6 0 0  
m ut ati o n p o siti v e u nr e s e ct a bl e or m et a st ati c m el a n o m a, b ut r e s ult s i n c h all e n gi n g 
t o xi cit y, wit h m or e t h a n 5 0 % of p ati e nt s e x p eri e n ci n g Gr a d e
  3 a d v er s e e v e nt s a n d a n 
u n k n o w n O S b e n efit ( L ar ki n et al. 2 0 1 5).  
D e s pit e r e c e nt a d v a n c e s i n tr e at m e nt s f or p ati e nt s wit h a d v a n c e d m el a n o m a, 
a  si g nifi c a nt u n m et m e di c al f or m or e effi c a ci o u s tr e at m e nt o pti o n s r e m ai n s.  
1. 2  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O LI Z U M A B  
At e z oli z u m a b i s a h u m a ni z e d I gG 1 m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s pr o gr a m m e d d e at h 
li g a n d1 ( P D -L 1 ) a n d i n hi bit s t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D -L 1 a n d it s r e c e pt or s, P D -1 a n d 
B 7 -1 ( al s o k n o w n a s C D 8 0), b ot h of w hi c h f u n cti o n a s i n hi bit or y r e c e pt or s e x pr e s s e d o n 
T  c ell s.  T h er a p e uti c bl o c k a d e of P D -L 1 bi n di n g b y at e z oli z u m a b h a s b e e n s h o w n t o 
e n h a n c e t h e m a g nit u d e a n d q u alit y of t u m or s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s, w hi c h r e s ult s  i n 
i m pr o v e d a nti-t u m or a cti vit y ( F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6; R o s e n b er g et al. 2 0 1 6).  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
At e z oli z u m a b  h a s mi ni m al  bi n di n g t o F c  r e c e pt or s, t h u s eli mi n ati n g d et e ct a bl e 
F c -eff e ct or f u n cti o n a n d a s s o ci at e d a nti b o d y -m e di at e d cl e ar a n c e of a cti v at e d 
eff e ct or  T  c ell s.  
At e z oli z u m a b s h o w s a nti -t u m or a cti vit y i n b ot h n o n cli ni c al m o d el s a n d c a n c er p ati e nt s 
a n d i s b ei n g i n v e sti g at e d a s a p ot e nti al t h er a p y i n a wi d e v ari et y of m ali g n a n ci e s.  
At e z oli z u m a b i s b ei n g st u di e d a s a si n gl e a g e nt i n t h e a d v a n c e d c a n c er a n d a dj u v a nt 
t h er a p y s etti n g s, a s w ell a s i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, a n d 
c a n c er i m m u n ot h er a p y.  
At e z oli z u m a b ( T e c e ntri q ) i s a p pr o v e d i n t h e U nit e d St at e s f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s 
wit h ur ot h eli al c ar ci n o m a, n o n s m all c ell l u n g c a n c er, s m all -c ell l u n g c a n c er, tri pl e -
n e g ati v e br e a st c a n c er, h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a, a n d m el a n o m a .  A d diti o n all y, 
at e z oli z u m a b i s  c urr e ntl y i n cli ni c al d e v el o p m e nt i n c o m bi n ati o n wit h ot h er a g e nt s f or 
ot h er i n di c ati o n s.  
R ef er t o t h e A t e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
st u di e s .   
1. 3  
B A C K G R O U N D  O N  C O BI M E TI NI B  
C o bi m eti ni b i s a p ot e nt a n d hi g hl y s el e cti v e i n hi bit or of M E K 1 a n d M E K 2, c e ntr al 
c o m p o n e nt s of t h e M A P K  p at h w a y.  A cti v at e d M E K tri g g er s d o w n str e a m si g n ali n g 
t hr o u g h E R K t o pr o m ot e gr o wt h.  C a n c er c ell s tr a n sf or m e d b y B R A F V 6 0 0  ar e 
e x c e pti o n all y s e n siti v e t o M E K i n hi biti o n i n vitr o.  All o st eri c M E K i n hi bit or s c a n r e s ult i n 
G 1 p h a s e gr o wt h arr e st i n m el a n o m a c ell s ( S olit  et  al.  2 0 0 6; H a a s s et al. 2 0 0 8).   I n vitr o, 
M E K i n hi bit or s  r e d u c e c ell pr olif er ati o n, s oft a g ar c ol o n y f or m ati o n, a n d m atri g el i n v a si o n 
of B R A F V 6 0 0  m ut ati o n p o siti v e m el a n o m a c ell s, a n d ar e al s o eff e cti v e a g ai n st B R A F V 6 0 0  
m ut ati o n p o siti v e m el a n o m a x e n o gr aft s, w hi c h i s s u g g e sti v e of  a p ot e nti all y i m p ort a nt 
r ol e for M E K i n hi bit or s  i n m el a n o m a a n d ot h er t u m or s t h at h ar b or t h e B R A F V 6 0 0  m ut ati o n 
( S olit et  al.  2 0 0 6).   
C o bi m eti ni b i s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e or m et a st ati c 
m el a n o m a wit h a B R A F  V 6 0 0 E or V 6 0 0 K m ut ati o n,  i n c o m bi n ati o n wit h v e m ur af e ni b,  
a n d f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e or m et a st ati c B R A F V 6 0 0  
m ut ati o n p o siti v e m el a n o m a , i n c o m bi n ati o n wit h v e m ur af e ni b a n d at e z oli z u m a b. 
R ef er t o t h e C o bi m eti ni b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
st u di e s . 
1. 4  
B A C K G R O U N D O N V E M U R A F E NI B  
V e m ur af e ni b i s a c o m p o u n d t h at s el e cti v el y i n hi bit s o n c o g e ni c B R A F ki n a s e.  Di s c o v er y 
of o n c o g e ni c B R A F  m ut ati o n s hi g hli g ht s t h e c e ntr al r ol e of t hi s ki n a s e i n si g n ali n g 
p at h w a y s t h at c o ntr ol c ell ul ar pr olif er ati o n.  O n c o g e ni c m ut ati o n s i n B R A F  r e s ult i n 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
c o n stit uti v e a cti v ati o n of B R A F ki n a s e, w hi c h c a u s e s d y sr e g ul at e d d o w n str e a m si g n ali n g 
vi a M E K a n d E R K, l e a di n g t o i n cr e a s e d c ell pr olif er ati o n a n d s ur vi v al.   
V e m ur af e ni b i s a p pr o v e d a s a tr e at m e nt f or a d ult p ati e nt s wit h  u nr e s e ct a bl e or 
m et a st ati c B R A F V 6 0 0  m ut ati o n p o siti v e m el a n o m a i n n u m er o u s  c o u ntri e s w orl d wi d e, 
i n cl u di n g t h e E ur o p e a n U ni o n, S wit z erl a n d, C a n a d a, A u str ali a, N e w Z e al a n d, a n d I sr a el, 
a n d a s a tr e at m e nt f or B R A F V 6 0 0 E  m ut ati o n p o siti v e m el a n o m a i n t h e U nit e d St at e s, 
Br a zil, a n d K or e a.  
R ef er t o t h e V e m ur af e ni b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
st u di e s.  
1. 5  
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T -RI S K A S S E S S M E N T   
 
  




 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  




 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  




 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a ki n g i nt o a c c o u nt t h e effi c a c y a n d s af et y d at a of c o bi   v e m a n d of si n gl e -a g e nt 
at e z oli z u m a b, t h e a c c e pt a bl e s af et y pr ofil e of at e z o   c o bi   v e m  o b s er v e d i n t h e 
P h a s e  I b st u d y, a n d t h e e xt e nt of s af et y m o nit ori n g pr o p o s e d, t h e p ot e nti al b e n efit s f or 
p ati e nt s wit h m et a st ati c or u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d B R A F V 6 0 0  m ut ati o n p o siti v e 
m el a n o m a o ut w ei g h t h e p ot e nti al ri s k s.  
Gi v e n t h e u n m et n e e d t h at still e xi st s i n a d v a n c e d B R A F V 6 0 0  m ut ati o n p o siti v e 
m el a n o m a, t h e s e d at a s u p p ort d e v el o p m e nt of at e z o   c o bi   v e m  i n t hi s i n di c ati o n. 
I n t h e s etti n g of t h e c or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9 ( C O VI D-1 9) p a n d e mi c, p ati e nt s wit h 
c o m or bi diti e s, i n cl u di n g t h o s e wit h c a n c er, ar e c o n si d er e d a m or e v ul n er a bl e p o p ul ati o n, 
wit h t h e p ot e nti al f or m or e s e v er e cli ni c al o ut c o m e s fr o m s e v er e a c ut e r e s pir at or y 
s y n dr o m e c or o n a vir u s 2 ( S A R S -C o V -2) i nf e cti o n.  H o w e v er, it i s u n cl e ar w h et h er or h o w 
s y st e mi c c a n c er t h er a pi e s, s u c h a s  c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, or i m m u n ot h er a p y, 
i m p a ct t h e i n ci d e n c e or s e v erit y of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n . 
A p o s si bl e c o n s e q u e n c e of i n hi biti n g t h e P D -1/ P D -L 1 p at h w a y m a y b e t h e m o d ul ati o n of 
t h e h o st i m m u n e r e s p o n s e t o a c ut e i nf e cti o n, w hi c h m a y r e s ult i n i m m u n o p at h ol o g y or 
d y sr e g ul at e d i m m u n e s y st e m d ef e n s e s.  I n n o n cli ni c al m o d el s, P D -1/ P D -L 1 bl o c k a d e 
a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h s eri o u s e x a c er b ati o n of i nfl a m m ati o n i n t h e s etti n g of 
a c ut e ( a s o p p o s e d t o c hr o ni c) vir al i nf e cti o n wit h l y m p h o c yti c c h ori o m e ni n giti s vir u s 
( Cl o n e 1 3) (Fr e b el  et al. 2 0 1 2).  H o w e v er, t h er e ar e i n s uffi ci e nt a n d i n c o n si st e nt cli ni c al 
d at a t o a s s e s s if o ut c o m e fr o m S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  i s alt er e d b y c a n c er 
i m m u n ot h er a p y. 
S e v er e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a c yt o ki n e r el e a s e 
s y n dr o m e ( C R S) i n v ol vi n g t h e i nfl a m m at or y c yt o ki n e s i nt erl e u ki n (I L) -6, I L -1 0, I L -2, a n d 
i nt erf er o n (I F N)- ( M er a d a n d M arti n 2 0 2 0).  W hil e it i s n ot k n o w n, t h er e m a y b e a 
p ot e nti al f or a n i n cr e a s e d ri s k of a n e n h a n c e d i nfl a m m at or y r e s p o n s e if a p ati e nt 
d e v el o p s a c ut e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n w hil e r e c ei vi n g at e z oli z u m a b.  At t hi s ti m e, t h er e 
i s i n s uffi ci e nt e vi d e n c e f or c a u s al a s s o ci ati o n b et w e e n at e z oli z u m a b a n d a n i n cr e a s e d 
ri s k of s e v er e o ut c o m e s fr o m S A R S -C o V -2 i nf e cti o n . 
T h er e m a y b e p ot e nti al s y n er g y or o v erl a p i n cli ni c al a n d r a di ol o gi c f e at ur e s f or 
i m m u n e-m e di at e d p ul m o n ar y t o xi cit y wit h at e z oli z u m a b a n d cli ni c al a n d r a di ol o gi c 
f e at ur e s f or S A R S-C o V -2 r el at e d i nt er stiti al p n e u m o ni a.  T h u s, i n v e sti g at or s s h o ul d u s e 
t h eir cli ni c al j u d g m e nt w h e n e v al u ati n g a n d m a n a gi n g p ati e nt s wit h p ul m o n ar y 
s y m pt o m s.  
N e utr o p e ni a a n d l y m p h o p e ni a a s s o ci at e d wit h c h e m ot h er a p y m a y i n cr e a s e t h e ri s k f or 
d e v el o pi n g a n i nf e cti o n i n p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
c h e m ot h er a p y . 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
O v erl a p pi n g t o xi citi e s of t h e c o m bi n ati o n u s e of at e z oli z u m a b, c o bi m eti ni b, a n d 
v e m ur af e ni b m a y i n cl u d e g a str oi nt e sti n al t o xi cit y, li v er l a b or at or y a b n or m aliti e s a n d 
h e p at ot o xi cit y, d er m at ol o gi c t o xi cit y, p a n cr e atiti s, n e p hriti s or i n cr e a s e d cr e ati ni n e, 
h y p er gl y c e mi a, o c ul ar e v e nt s, a n d p n e u m o niti s.  W hil e v e m ur af e ni b i s t h o u g ht t o h a v e 
s o m e i m m u n e m o d ul ati n g eff e ct, it i s n ot e x p e ct e d t h at t h er e will b e a n y i nt er a cti o n 
b et w e e n v e m ur af e ni b a n d S A R S -C o V -2 i nf e cti o n i n t h e a p pr o v e d i n di c ati o n s a n d 
o n g oi n g c li ni c al st u di e s.  I n a d diti o n, it i s al s o n ot e x p e ct e d t h at t h er e will b e a n y 
i nt er a cti o n b et w e e n v e m ur af e ni b   c o bi m eti ni b a n d S A R S -C o V -2 i nf e cti o n.  Cli ni c al tri al s 
wit h t h e tr e at m e nt s i n t hi s st u d y ar e o n g oi n g d uri n g t hi s p a n d e mi c a n d, alt h o u g h t h e 
st u d y n u m b er s ar e s m all, h a v e n ot s h o w n a n y i n cr e a s e d ri s k of d e v el o pi n g C O VI D -1 9 or 
of h a vi n g a w or s e o ut c o m e i n p ati e nt s o n t h e tr e at m e nt s u s e d i n t hi s st u d y.  
T h er e ar e li mit e d d at a c o n c er ni n g t h e p o s si bl e i nt er a cti o n s b et w e e n c a n c er 
i m m u n ot h er a p y tr e at m e nt a n d C O VI D-1 9 v a c ci n ati o n, a n d it i s r e c o g ni z e d t h at h u m a n 
i m m u n e r e s p o n s e s ar e hi g hl y r e g ul at e d a n d t h at i m m u n e-m o dif yi n g t h er a pi e s m a y 
p o siti v el y or n e g ati v el y i m p a ct t h e effi c a c y a n d s af et y of C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n ( S o ci et y 
f or I m m u n ot h er a p y of C a n c er [SI T C ] 2 0 2 0) . 
P er r e c o m m e n d ati o n s of t h e N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k  ( N C C N) 
C O VI D -1 9 V a c ci n ati o n A d vi s or y C o m mitt e e, C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n i s r e c o m m e n d e d f or 
all p ati e nt s wit h c a n c er r e c ei vi n g a cti v e t h er a p y (i n cl u di n g i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s) , 
wit h t h e u n d er st a n di n g t h at t h er e ar e li mit e d s af et y a n d effi c a c y d at a i n s u c h p ati e nt s 
(N C C N 2 0 2 1).  Gi v e n t h e l a c k of cli ni c al d at a, c urr e ntl y n o r e c o m m e n d ati o n s c a n b e 
m a d e r e g ar di n g t h e o pti m al s e q u e n c e of C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n i n p ati e nt s w h o ar e 
r e cei vi n g c a n c er i m m u n ot h er a p y ( SI T C 2 0 2 0 ).  F or p ati e nt s e nr olli n g i n t hi s st u d y a n d 
r e c ei vi n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt, a d e ci si o n t o a d mi ni st er t h e v a c ci n e t o a p ati e nt 
s h o ul d b e m a d e o n a n i n di vi d u al b a si s b y t h e i n v e sti g at or i n c o n s ult ati o n wit h t h e 
p ati e n t. 
I n ali g n m e nt wit h cli ni c al pr a cti c e pr o c e d ur e s, f a ct or s t o c o n si d er w h e n m a ki n g t h e 
i n di vi d u ali z e d d e ci si o n f or p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt t o r e c ei v e 
C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  t h e ri s k of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n a n d 
p ot e nt i al b e n efit fr o m t h e v a c ci n e, t h e g e n er al c o n diti o n of t h e p ati e nt a n d p ot e nti al 
c o m pli c ati o n s a s s o ci at e d wit h S A R S -C o V -2 i nf e cti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, a n d t h e 
s e v erit y of C O VI D -1 9 o ut br e a k i n a gi v e n ar e a or r e gi o n.   
SI T C a n d N C C N r e c o m m e n d ati o n s al o n g wit h i n stit uti o n al g ui d eli n e s s h o ul d b e u s e d b y 
t h e i n v e sti g at or w h e n d e ci di n g o n a d mi ni st eri n g C O VI D-1 9 v a c ci n e s.  W h e n 
a d mi ni st er e d, C O VI D -1 9 v a c ci n e s m u st b e gi v e n i n a c c or d a n c e wit h t h e a p pr o v e d or 
a ut h ori z e d v a c ci n e l a b el.  R e c ei pt of t h e C O VI D -1 9 v a c ci n e i s c o n si d er e d a c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n a n d s h o ul d b e d o c u m e nt e d a s s u c h ( s e e S e cti o n  4. 4. 1 ).  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
2.  
O B J E C TI V E S  A N D E N D P OI N T S  
T hi s st u d y will e v al u at e t h e  effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of at e z o   c o bi   v e m  
c o m p ar e d wit h pl a c e b o  pl u s c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b  (pl a c e b o   c o bi   v e m) i n 
p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d , B R A F V 6 0 0  m ut ati o n p o siti v e , m et a st ati c or 
u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d m el a n o m a .  S p e cifi c o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g 
e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d i n T a bl e  1 . 
T a bl e  1  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o e v al u at e t h e effi c a c y of 
at e z o   c o bi   v e m  c o m p ar e d wit h 
pl a c e b o   c o bi   v e m  
 P F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e 
fir st o c c urr e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n, a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o  R E CI S T 
v 1. 1, or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st  
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e t h e effi c a c y of 
at e z o   c o bi   v e m  c o m p ar e d wit h 
pl a c e b o   c o bi   v e m  
 P F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e 
fir st o c c urr e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n, a s 
d et er mi n e d b y a n I R C a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, or 
d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st  
 O bj e cti v e r e s p o n s e, d efi n e d a s a C R  or P R  o n t w o 
c o n s e c uti v e o c c a si o n s  4  w e e k s a p art, a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T 
v 1. 1  
 D O R , d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e fir st o c c urr e n c e of 
a d o c u m e nt e d o bj e cti v e r e s p o n s e t o di s e a s e 
pr o gr e s si o n, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, or d e at h fr o m a n y c a u s e , 
w hi c h e v er o c c ur s fir st  
 O S , d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h 
fr o m a n y c a u s e 
 2 -y e a r l a n d m ar k s ur vi v al , d efi n e d a s s ur vi v al at 
2  y e ar s  
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  1  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s ( c o nt.)   
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e ( c o nt.)  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e t h e effi c a c y of 
at e z o   c o bi   v e m  c o m p ar e d wit h 
pl a c e b o   c o bi   v e m  
 Ti m e t o d et eri or ati o n i n gl o b al h e alt h st at u s, d efi n e d 
a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o fir st o b s er v e d 
 1 0 -p oi nt d e cr e a s e i n E O R T C Q L Q -C 3 0  li n e arl y 
tr a n sf or m e d gl o b al h e alt h st at u s s c al e s c or e t h at i s 
s u st ai n e d f or t w o c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s or 
f oll o w ed  b y d e at h  w hil e t h e p ati e nt i s o n tr e at m e nt  
 Ti m e t o d et eri or ati o n i n p h y si c al f u n cti o ni n g, d efi n e d 
a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o fir st o b s er v e d 
 1 0 -p oi nt d e cr e a s e i n E O R T C Q L Q -C 3 0  li n e arl y 
tr a n sf or m e d p h y si c al f u n cti o ni n g  s c al e s c or e t h at i s 
s u st ai n e d f or t w o c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s or 
f oll o w e d b y d e at h w hil e t h e p ati e nt i s o n tr e at m e nt  
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  






S a f ety O bj e cti v e 
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s
 T o e v al u at e t h e s af et y of
at e z o   c o bi   v e m c o m p ar e d wit h
pl a c e b o   c o bi   v e m
 O c c urr e n c e , fr e q u e n c y, a n d s e v erit y of a d v er s e 
e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d t hr o u g h u s e of 
N CI  C T C A E v 4. 0  
 C h a n g e fr o m b a s e li n e i n t ar g et e d vit al si g n s d uri n g 
a n d f oll o wi n g tr e at m e nt  
 C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d cli ni c al l a b or at or y 
t e st r e s ult s d uri n g a n d f oll o wi n g tr e at m e nt 
P K  O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 T o c h ar a ct eri z e t h e p h ar m a c o ki n eti c s 
of at e z oli z u m a b, c o bi m eti ni b, a n d 
v e m ur af e ni b w h e n a d mi ni st er e d 
t o g et h er a n d t o c h ar a ct eri z e t h e 
p h ar m a c o ki n eti c s of c o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b w h e n a d mi ni st er e d 
t o g et h er 
 S er u m c o n c e ntr ati o n of at e z oli z u m a b  at s p e cifi e d 
ti m e p oi nt s 
 Pl a s m a c o n c e ntr ati o n of c o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b at s p e cifi e d ti m e p oi nt s  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  1  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s ( c o nt.)   
E x pl or at or y P K  O bj e cti v e s  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  


I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 T o e v al u at e t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
at e z oli z u m a b i n t h e at e z o   c o bi   v e m  
ar m  
 Pr e s e n c e of A D A s a g ai n st at e z oli z u m a b d uri n g t h e 
st u d y r el ati v e t o t h e pr e s e n c e of A D A s at b a s eli n e  
E x pl or at or y I m m u n o g e ni cit y 
O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  


E x pl or at or y Bi o m ar k er O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  


E x pl or at or y H e alt h St at u s Utilit y 
O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  


A D A   a nti -dr u g  a nti b o d y; at e z o   at e z oli z u m a b; c o bi   c o bi m eti ni b; C R
  c o m pl et e r e s p o n s e; 
D O R
  d ur ati o n of r e s p o n s e; E O R T C  Q L Q -C 3 0
  E ur o p e a n  Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d 
Tr e at m e nt of C a n c er C or e Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e, V er si o n 3. 0;
 I RC
  i n d e p e n d e nt r e vi e w c o m mitt e e ; N CI C T C A E 
v 4. 0   N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n  4. 0 ; 
O S
  o v er all s ur vi v al;  P F S   pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al; P K   p h ar m a c o ki n eti c; P R   p arti al 
r e s p o n s e; R E CI S T  v 1. 1   R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1 ; 
V A S   vi s u al a n al o g s c al e ; v e m   v e m ur af e ni b . 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
3.  
S T U D Y D E SI G N  
3. 1  
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y  
St u d y C O 3 9 2 6 2 i s a P h a s e III, d o u bl e -bli n d e d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, r a n d o mi z e d, 
m ulti c e nt er st u d y d e si g n e d t o e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of 
at e z o   c o bi   v e m  c o m p ar e d wit h p l a c e b o  c o bi   v e m  i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y 
u ntr e at e d B R A F V 6 0 0  m ut ati o n p o siti v e m et a st ati c or u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d 
m el a n o m a.  T h e pri m ar y e n d p oi nt of t h e st u d y i s P F S.  
A p pr o xi m at el y 5 0 0 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i n t h e st u d y.  P ati e nt s will  b e r a n d o mi z e d 
i n a 1: 1 r ati o t o Ar m A (pl a c e b o   c o bi   v e m ) or Ar m B (at e z o   c o bi   v e m ).  P ati e nt s i n 
b ot h ar m s will b e tr e at e d wit h c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b d uri n g a r u n -i n p eri o d of 
2 8  d a y s.  P ati e nt s i n Ar m A ( c o ntr ol ar m) will r e c ei v e at e z oli z u m a b pl a c e b o , c o bi m eti ni b, 
a n d v e m ur af e ni b ( 9 6 0 m g t wi c e d ail y [ BI D]).  P ati e nt s i n Ar m B ( e x p eri m e nt al ar m) will 
r e c ei v e a cti v e at e z oli z u m a b, c o bi m eti ni b, a n d v e m ur af e ni b ( 7 2 0 m g BI D)  ( s e e 
S e cti o n  3. 3. 2  f or r ati o n al e f or d o si n g r e gi m e n ).   
A s t h e v e m ur af e ni b d o s e s ar e diff er e nt b et w e e n i n t h e t w o tr e at m e nt s ar m s,  
v e m ur af e ni b will b e bli n d e d i n b ot h st u d y  ar m s .  T o  e n s ur e a d e q u at e bli n di n g, p ati e nt s i n 
b ot h ar m s will r e c ei v e t h e s a m e n u m b er of v e m ur af e ni b t a bl et s, wit h p ati e nt s i n Ar m  A 
r e c ei vi n g all a cti v e v e m ur af e ni b t a bl et s a n d p ati e nt s i n Ar m B r e c ei vi n g a c o m bi n ati o n of 
a cti v e v e m ur af e ni b t a bl et s a n d v e m ur af e ni b pl a c e b o t a bl et s , a s d e s cri b e d i n T a bl e  2 .  
F oll o wi n g r a n d o mi z ati o n, p ati e nt s will e nt er a 2 8 -d a y r u n -i n p eri o d t o r e c ei v e tr e at m e nt 
wi t h c o bi  v e m, f oll o w e d b y tr e at m e nt wit h eit h er at e z o pl a c e b o   c o bi   v e m ( Ar m A) or 
at e z o   c o bi   v e m   v e m pl a c e b o  ( Ar m B) i n t h e tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d, a s o utli n e d i n 
T a bl e  2 . 
A st u d y s c h e m a i s pr e s e nt e d i n Fi g ur e  2 .  T h e tr e at m e nt r e gi m e n s f or Ar m s A a n d  B ar e 
d e s cri b e d  i n T a bl e  2 . 




 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  2  
Tr e at m e nt R e gi m e n s  f or Ar m A a n d Ar m B 
Tr e at m e nt Ar m  
R u n -I n P eri o d,  
D a y s 1 2 1  
R u n -I n P eri o d,  
D a y s 2 2 2 8  
Tri pl e C o m bi n ati o n P eri o d  
( 2 8-D a y C y cl e s)  
Ar m A ( at e z o 
pl a c e b o   c o bi   v e m)  
 V e m ur af e ni b 9 6 0 m g (f o ur 
t a bl et s fr o m l ar g e b ottl e) 
P O  BI D  
 C o bi m eti ni b  6 0  m g (t hr e e 
t a bl et s) P O Q D  
 V e m ur af e ni b 9 6 0 m g (f o ur 
t a bl et s [t hr e e t a bl et s fr o m l ar g e 
b ottl e a n d o n e t a bl et fr o m s m all 
b ottl e] ) P O BI D  
 At e z oli z u m a b pl a c e b o I V o n D a y s  1 
a n d 1 5 of C y cl e 1 a n d all 
s u b s e q u e nt c y cl e s  
 C o bi m eti ni b  6 0  m g (t hr e e 
t a bl et s) P O Q D o n D a y s  1 2 1  
 V e m ur af e ni b 9 6 0 m g (f o ur t a bl et s  
[t hr e e t a bl et s fr o m l ar g e b ottl e a n d 
o n e t a bl et fr o m s m all b ottl e] ) P O 
BI D o n D a y s  1 2 8  
Ar m B  
( at e z o  c o bi   v e m  + 
v e m pl a c e b o ) 
 V e m ur af e ni b 9 6 0 m g (f o ur 
t a bl et s fr o m l ar g e b ottl e) 
P O  BI D  
 C o bi m eti ni b  6 0  m g (t hr e e 
t a bl et s) P O Q D  
 V e m ur af e ni b 7 2 0 m g (t hr e e 
t a bl et s fr o m l ar g e b ottl e) 
P O  BI D  
 V e m ur af e ni b pl a c e b o ( o n e 
t a bl et fr o m s m all b ottl e) 
P O  BI D  
 At e z oli z u m a b 8 4 0 m g I V o n D a y s  1 
a n d 1 5 of C y cl e 1 a n d  all 
s u b s e q u e nt  c y cl e s  
 C o bi m eti ni b  6 0  m g (t hr e e 
t a bl et s) P O Q D o n D a y s  1 2 1  
 V e m ur af e ni b 7 2 0 m g (t hr e e t a bl et s  
fr o m l ar g e b ottl e) P O BI D o n 
D a y s  1 2 8  
 V e m ur af e ni b pl a c e b o ( o n e t a bl et  
fr o m s m all b ottl e) P O BI D o n 
D a y s  1 2 8  
at e z o   at e z oli z u m a b; BI D   t wi c e d ail y; c o bi   c o bi m eti ni b; I V  i ntr a v e n o u s; P O  b y m o ut h; Q D   o n c e d ail y; v e m   v e m ur af e ni b . 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A str atifi e d, p er m ut e d -bl o c k r a n d o mi z ati o n s c h e m e will b e u s e d f or tr e at m e nt all o c ati o n 
a n d will b e b a s e d o n t h e f oll o wi n g str atifi c ati o n f a ct or s:  
 
G e o gr a p hi c r e gi o n ( N ort h A m eri c a v s. E ur o p e v s. A u str ali a, N e w Z e al a n d, a n d 
ot h er s)  
 
B a s eli n e L D H ( t h e u p p er li mit of n or m al [U L N ] v s.  U L N , u si n g c e ntr al l a b or at or y 
r e s ult)  
 
Aft er si g ni n g i nf or m e d c o n s e nt, eli gi bl e p ati e nt s will u n d er g o s cr e e ni n g pr o c e d ur e s t h at 
i n cl u d e t e sti n g f or t h e B R A F V 6 0 0  m ut ati o n, l a b or at or y t e st s, 1 2 -l e a d E C G s , l eft v e ntri c ul ar 
f u n cti o n e v al u ati o n ( e c h o c ar di o gr a m [ E C H O] or m ulti g at e d a c q ui siti o n [ M U G A] s c a n), 
c o ntr a st -e n h a n c e d br ai n c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g 
( M RI), c o ntr a st-e n h a n c e d C T or M RI s c a n of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el v i s, a n d 
o p ht h al m ol o gi c a n d d er m at ol o gi c a s s e s s m e nt s.   All st a n d ar d -of -c ar e a s s e s s m e nt s 
p erf or m e d pri or t o si g ni n g t h e  Inf or m e d C o n s e nt F or m  d o n ot r e q uir e r e p e ati n g, if t h e 
a s s e s s m e nt w a s c o m pl et e d wit hi n t h e ti m e fr a m e o utli n e d i n t hi s pr ot o c ol.  
All p ati e nt s will b e cl o s el y m o nit or e d f or s af et y a n d t ol er a bilit y t hr o u g h o ut t h e st u d y .  
T h e  N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T o xi cit y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s , V er si o n 4. 0  
(N CI  C T C A E  v 4. 0 ) will b e u s e d t o c h ar a ct eri z e t h e t o xi cit y pr ofil e of t h e st u d y tr e at m e n t s 
f or all p ati e nt s.   T h e pr ot o c ol i n cl u d e s a d et ail e d  ri s k m a n a g e m e nt pl a n f or m o nit ori n g 
a n d m a n a gi n g  m ol e c ul e -s p e cifi c a n d p ot e nti al c o m bi n ati o n t o xi citi e s  ( s e e S e cti o n 5. 1 ). 
T u m or r e s p o n s e will b e e v al u at e d b y t h e i n v e sti g at or a n d b y a n i n d e p e n d e nt r e vi e w 
c o m mitt e e (I R C)  a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 ( s e e A p p e n di x  4 ).  
 
will o nl y b e a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or ( Ei s e n h a u er et al. 2 0 0 9 ; s e e 
A p p e n di x  5 ).  All m e a s ur a bl e a n d n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s will  b e d o c u m e nt e d at 
s cr e e ni n g.   R e s p o n s e will b e a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or at 8 - or 1 2 -w e e k i nt er v al s  
( s e e S e cti o n 4. 5. 5  f or d et ail s) u ntil i n v e sti g at or -d et er mi n e d  di s e a s e pr o gr e s si o n  
( a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1) or  d e at h, w hi c h e v er o c c ur s fir st.   P ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
di s e a s e pr o gr e s si o n ( R E CI S T v 1. 1) m u st h a v e s c a n s r e p e at e d 4 8  w e e k s aft er i niti al 
d o c u m e nt ati o n of pr o gr e s si o n t o c o nfir m di s e a s e pr o gr e s si o n  a s r e q uir e d p er t h e 
pr ot o c ol .  T u m or a s s e s s m e nt s ( R E CI S T v 1. 1 
) ar e t o  
c o nti n u e a c c or di n g t o s c h e d ul e i n p ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er 
t h a n c o n fir m e d di s e a s e pr o gr e s si o n.    
Cli ni c all y st a bl e p ati e nt s w h o h a v e a f a v or a bl e b e n efit -ri s k r ati o s h o ul d  c o nti n u e o n st u d y 
tr e at m e nt f oll o wi n g r a di o gr a p hi c pr o gre s si o n p er R E CI S T v 1. 1  at l e a st u ntil a f oll o w -u p 
s c a n 4 8 w e e k s l at er .  P ati e nt s w h o c o nti n u e tr e at m e nt b e y o n d r a di o gr a p hi c di s e a s e 
pr o gr e s si o n will b e cl o s el y m o nit or e d.  Tr e at m e nt will b e di s c o nti n u e d if cli ni c al 
d et eri or ati o n d u e t o di s e a s e pr o gr e s si o n  o c c ur s at a n y ti m e or if p er si st e nt di s e a s e 
gr o wt h i s c o nfir m e d b y f oll o w -u p s c a n s p erf or m e d 4 8 w e e k s l at er.   If t h e f oll o w-u p 
s c a n s d o n ot c o nfir m di s e a s e pr o gr e s si o n , t h e p ati e nt m a y c o nti n u e o n st u d y tr e at m e nt.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
St u d y tr e at m e nt will c o nti n u e f or all p ati e nt s u ntil i n v e sti g at or -d et er mi n e d di s e a s e 
pr o gr e s si o n  a c c or di n g t o R E CI S T  v 1. 1 (or s u b s e q u e nt cli ni c al d et eri or ati o n or c o nfir m e d 
di s e a s e  pr o gr e s si o n 4 8 w e e k s l at er ), f or cli ni c all y st a bl e  p ati e nt s wit h a f a v or a bl e 
b e n efit -ri s k r ati o), d e at h, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or pr e g n a n c y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e o n e st u d y dr u g m a y b e a bl e t o c o nti n u e ot h er st u d y dr u g s, p er 
g ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1 .  Aft er  
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, p ati e nt s  will b e f oll o w e d f or di s e a s e pr o gr e s si o n if a p pli c a bl e, 
a n d f oll o w e d f or s ur vi v al u ntil d e at h, wit h dr a w al of c o n s e nt, o r l o s s t o f oll o w-u p, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
P ati e nt s i n t h e c o ntr ol ar m ar e n ot eli gi bl e f or cr o s s o v er t o t h e tr e at m e nt ar m at di s e a s e 
pr o gr e s si o n.  
A n i D M C will b e e m pl o y e d t o c o n d u ct p eri o di c e v al u ati o n s of s af et y d at a.  All a n al y s e s 
f or t h e i D M C’ s r e vi e w will b e pr e p ar e d b y a n in d e p e n d e nt D at a C o or di n ati n g C e nt er .  
S p o n s or p er s o n n el will n ot h a v e a c c e s s t o b y -ar m d at a s u m m ari e s or li sti n g s pri or t o t h e 
f or m al r e p orti n g of t h e pri m ar y effi c a c y r e s ult s.  S p e cifi c d et ail s , i n cl u di n g r e s p o n si biliti e s 
a n d str u ct ur e of t h e i D M C,  will b e s p e cifi e d i n t h e i D M C c h art er.  
A s c h e d ul e of a cti viti e s i s pr o vi d e d i n A p p e n di x  1 . 
3. 2  
E N D O F S T U D Y  A N D L E N G T H O F S T U D Y  
T h e st u d y will e n d w h e n all p ati e nt s e nr oll e d h a v e b e e n f oll o w e d u ntil d e at h, wit h dr a w al 
of c o n s e nt, l o st  t o f oll o w-u p, or t h e S p o n s or d e ci d e s t o e n d t h e tri al, w hi c h e v er o c c ur s 
fir st.  P ati e nt s m a y c o nti n u e o n st u d y tr e at m e nt u ntil t h e d e v e l o p m e nt of pr o gr e s si v e 
di s e a s e, u n a c c e pt a bl e  t o xi cit y, a n d/ or c o n s e nt wit h dr a w al.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e 
st u d y tr e at m e nt f or a n y r e a s o n will b e  f oll o w e d f or s af et y a c c or di n g t o pr ot o c ol, f oll o w e d 
f or di s e a s e pr o gr e s si o n a n d f oll o w e d f or s ur vi v al u ntil de at h, wit h dr a w al of c o n s e nt, or 
t h e y ar e l o st t o f oll o w-u p.   P ati e nt s w h o st art  s u b s e q u e nt a nti -c a n c er tr e at m e nt aft er 
st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n will still n e e d t o b e f oll o w e d f or  di s e a s e pr o gr e s si o n, 
s ur vi v al , a n d s af et y p er t h e pr ot o c ol.   T h e l e n gt h of t h e st u d y, fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st 
p ati e nt t o t h e l a st p ati e nt l a st vi sit, i s e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 9 0 m o nt h s.  
3. 3  
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N  
3. 3. 1  
R ati o n al e f or R u n -I n P eri o d 
T hi s st u d y will e m pl o y a 2 8 -d a y r u n -i n p eri o d.  T hi s i s t h e s h orte st r u n -i n p eri o d 
d et er mi n e d t o b e c o m p ati bl e wit h i m pr o v e d t ol er a bilit y, a n d it w a s c o n si d er e d t o b e 
p ot e nti all y a d v a nt a g e o u s wit h r e g ar d t o t h e ti mi n g of i m m u n e m o d ul ati o n o b s er v e d wit h 
t h e u s e of R A F pl u s M E K  i n hi bit or s i n m el a n o m a ( Wil m ott et al. 2 0 1 2; 
Fr e d eri c k  et  al.  2 0 1 3).   
C o -a d mi ni str ati o n of v e m   c o bi   at e z o  w a s e v al u at e d i n t h e P h a s e I b S t u d y G P 2 8 3 8 4 .  
I n t h e fir st c o h ort ( C o h ort 1), 2 of 3 p ati e nt s tr e at e d wit h v e m   at e z o  e x p eri e n c e d  
G r a d e 3 s ki n t o xi citi e s i n cl u di n g r a s h a n d  e xf oli ati v e d er m atiti s.  I n a d diti o n, 2 of t h e 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
3  p ati e nt s e x p eri e n c e d Gr a d e 3 A L T or A S T el e v ati o n.  A s a r e s ult of t h e s e t o xi citi e s, 
s u b s e q u e nt c o h ort s i n c or p or at e d a r u n -i n p eri o d i n w hi c h v e m ur af e ni b w a s gi v e n al o n e 
pri or t o i niti ati o n of v e m   at e z o .  A 5 6 -d a y r u n-i n p eri o d w a s t ol er at e d i n C o h ort 2, s o 
a  s h ort er r u n -i n p eri o d of 2 8 -d a y s  w a s t e st e d a n d t ol er a bl e f o u n d t o b e t ol er a bl e i n  
C o h ort  3.  E v al u ati o n of a d v er s e e v e nt s  a cr o s s t h e t hr e e c o h ort s d e m o n str at e d  a hi g h er 
i n ci d e n c e of b ot h at e z oli z u m a b -r el at e d a n d v e m ur af e ni b -r el at e d Gr a d e 3 a d v er s e 
e v e nt s .  S p e cifi c all y, all p ati e nt s i n C o h ort 1 h a d v e m ur af e ni b -r el at e d Gr a d e 3 e v e nt s, 
a n d 6 7 %  of p ati e nt s  h a d at e z oli z u m a b -r el at e d a d v er s e e v e nt s c o m p ar e d wit h  C o h ort s 2 
a n d  3, w h er e 5 0 % a n d 6 7 % of p ati e nt s e x p eri e n c e d v e m ur af e ni b -r el at e d e v e nt s a n d 
3 8 %  a n d 3 3 %  of p ati e nt s e x p eri e n c e d at e z oli z u m a b -r el at e d e v e nt s, r e s p e cti v el y.  T h e s e  
d at a s u g g e st t h at a r u n -i n p eri o d wit h t ar g et e d t h er a p y pri or t o a d mi ni str ati o n of 
at e z oli z u m a b pr o vi d e s a n a m eli or ati v e eff e ct , p ot e nti all y d u e t o i n cr e a s e d t ol er a bilit y a s 
p ati e nt s a c cli m at e t o tr e at m e nt , t h u s s u p p ort i n g t h e u s e of a r u n-i n p eri o d w h e n 
c o m bi ni n g t h e s e a g e nt s .  S u b s e q u e nt c o h ort s (f oll o wi n g C o h ort 3) a s s e s s e d 
a d mi ni str ati o n of c o bi   v e m   at e z o a n d i n cl u d e d a r u n-i n p eri o d of c o bi   v e m  f or 2 8 
d a y s pri or t o t h e i ntr o d u cti o n of at e z oli z u m a b.   
3. 3. 2  
R ati o n al e f or Tr e at m e nt R e gi m e n s  
I n St u d y G P 2 8 3 8 4, p ati e nt s i n at e z o   c o bi   v e m  c o h ort s  r e c ei v e d at e z oli z u m a b 8 0 0 m g 
o n D a y s 1 a n d 1 5  ( e v er y 2 w e e k s), c o bi m eti ni b 6 0 m g Q D o n D a y s 1 2 1, a n d 
v e m ur af e ni b 7 2 0  m g BI D o n D a y s 1 2 8 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e.  T hi s tr e at m e nt r e gi m e n 
w a s  f o u n d t o b e m a n a g e a bl e a n d t ol er a bl e a n d w a s  a s s o ci at e d wit h e n c o ur a gi n g 
pr eli mi n ar y effi c a c y d at a  ( s e e S e cti o n 1. 5. 2. 1 ). 
3. 3. 2. 1  
R u n -I n P eri o d 
T h e  i niti al tr e at m e nt r e gi m e n f or c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b  d uri n g t h e r u n -i n p eri o d i n 
t hi s st u d y ( c o bi m eti nib 6 0 m g Q D a n d v e m ur af e ni b 9 6 0  m g BI D o n D a y s 1 2 1)  i s t h e 
a p pr o v e d d o s a g e f or c o bi m eti ni b  a n d v e m ur af e ni b, r e s p e cti v el y.    
Ar m A ( At e z o Pl a c e b o
  C o bi
  V e m)  
P ati e nt s will r e c ei v e v e m ur af e ni b 9 6 0  m g BI D  o n D a y s  2 2 2 8 of t h e r u n -i n p eri o d. 
Ar m B ( At e z o C o bi V e m V e m Pl a c e b o)  
P ati e nt s will r e c ei v e v e m ur af e ni b at a r e d u c e d d o s e of 7 2 0  m g BI D o n D a y s 2 2 2 8.   
T h e  r e d u c e d d o s e of 7 2 0 m g BI D ( o n e d o s e l e v el b el o w t h e m a xi m u m -t ol er at e d d o s e) 
w a s s el e ct e d wit h t h e i nt e nti o n of b al a n ci n g c o n si d er ati o n s f or a n e x p eri m e nt al r e gi m e n 
wit h t h e n e e d  f or p ati e nt s t o r e c ei v e a t h er a p e uti c d o s e of t hi s a p pr o v e d a g e nt.  T hi s 
d o s e a n d s c h e d ul e h a s b e e n s h o w n t o b e hi g hl y effi c a ci o u s i n t h e P h a s e Ib st u d y 
G P 2 8 3 8 4 ( s e e S e cti o n 1. 5. 1 ), w hi c h fir st a s s e s s e d t h e c o m bi n ati o n of at e z o   c o bi   v e m  
i n p ati e nt s wit h B R A F V 6 0 0  m ut ati o n p o siti v e  m et a st ati c m el a n o m a.  
 
 
 






 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S   
4. 1  
P A TI E N T S  
A p pr o xi m at el y 5 0 0 p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d , B R A F V 6 0 0  m ut ati o n p o siti v e 
m et a st ati c m el a n o m a  will b e r a n d o mi z e d in  t h e st u d y. 
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a 
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:  
 
Si g n e d Inf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A g e  1 8 y e ar s  
 
A bl e t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol, i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt  
 
Hi st ol o gi c all y c o nfir m e d St a g e I V ( m et a st ati c) or u nr e s e ct a bl e St a g e III c (l o c all y 
a d v a n c e d) m el a n o m a, a s d efi n e d b y t h e A m eri c a n J oi nt C o m mitt e e o n C a n c er, 
7t h  r e vi s e d e diti o n 
 
N aï v e t o  pri or s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y f or  m el a n o m a  ( e. g., c h e m ot h er a p y, 
h or m o n al t h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, or ot h er bi ol o gi c t h er a pi e s), 
wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s : 
–  
N e o a dj u v a nt a n d or a dj u v a nt tr e at m e nt wit h c h e m ot h er a p y, if di s c o nti n u e d at 
l e a st 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
–  
A dj u v a nt tr e at m e nt wit h I F N, I L -2, or v a c ci n e t h er a pi e s, if di s c o n ti n u e d at l e a st 
2 8  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
–  
A dj u v a nt tr e at m e nt wit h h er b al t h er a pi e s, if di s c o nti n u e d at l e a st 7  d a y s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
 
D o c u m e nt ati o n of B R A F V 6 0 0  m ut ati o n p o siti v e st at u s i n m el a n o m a t u m or ti s s u e  
 
 
E M Q N f or cli ni c al di a g n o si s, C E -m ar k e d 
[ E ur o p e a n c o nf or mit y] i n vitr o di a g n o sti c  i n E.U . c o u ntri e s, or e q ui v al e nt ) 
 
 
 
  
 
 
 
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e S t at u s of 0 or  1 ( s e e 
A p p e n di x  3 ) 
 
M e a s ur a bl e di s e a s e a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1  ( m u st b e o ut si d e of C N S) 
 
 
 
 
Lif e e x p e ct a n c y  1 8 w e e k s  
 
A d e q u at e h e m at ol o gi c a n d e n d -or g a n f u n cti o n, d efi n e d b y  t h e f oll o wi n g l a b or at or y 
t e st r e s ult s, o bt ai n e d wit hi n  1 4  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, wit h t h e 
e x c e pti o n of a m yl a s e, li p a s e, a n d L D H w h er e u p t o 2 8  d a y s i s a c c e pt a bl e  ( u si n g 
c e ntr al  l a b or at or y r e s ult) 
–  
A N C  1. 5   1 0 9 / L wit h o ut gr a n ul o c yt e c ol o n y-sti m ul ati n g f a ct or s u p p ort  
–  
W B C c o u nt  2. 5   1 0 9 / L 
–  
L y m p h o c yt e c o u nt  0. 5   1 0 9 / L 
–  
Pl at el et c o u nt  1 0 0   1 0 9/ L wit h o ut tr a n sf u si o n 
–  
H e m o gl o bi n  9 0 g/ L wit h o ut tr a n sf u si o n  
–  
S er u m al b u mi n  2 5 g/ L  
–  
T ot al bilir u bi n   1 . 5  U L N  
–  
A S T a n d A L T  2. 0   U L N  
–  
A m yl a s e a n d li p a s e  1. 5   U L N  
–  
A L P  2. 5   U L N or, f or p ati e nt s wit h d o c u m e nt e d li v er or b o n e m et a st a s e s, A L P 
 5   U L N  
–  
S er u m cr e ati ni n e  1. 5   U L N or cr e ati ni n e cl e ar a n c e ( C rC l)  4 0 m L/ mi n o n t h e 
b a si s of m e a s ur e d C rC l fr o m a 2 4-h o ur uri n e c oll e cti o n or C o c k cr oft -G a ult 
gl o m er ul ar filtr ati o n r at e e sti m ati o n:  
C rC l  
( 1 4 0  a g e )  ( w ei g ht i n k g) 
( 0. 8 5 if f e m al e)  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
7 2   ( s er u m cr e ati ni n e i n m g/ d L) 
 
 
F or  p ati e nt s n ot r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  I N R or a P T T   1. 5   U L N 
wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
 
F or p ati e nt s r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  st a bl e a nti c o a g ul a nt r e gi m e n 
a n d st a bl e I N R d uri n g t h e 2 8  d a y s i m m e di at el y pr e c e di n g i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt 
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e a c o ntr a c e pti v e m et h o d wit h a f ail ur e r at e of 
 1 %  p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p e ri o d a n d f or 6 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
st u d y tr e at m e nt .  W o m e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g e g g s d uri n g t hi s s a m e p eri o d. 
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nt i n u o u s m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot 
u n d er g o n e s ur gi c al st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).    
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of  1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s.  
H or m o n al c o ntr a c e pti v e m et h o d s m u st  b e s u p pl e m e nt e d b y a b arri er m et h o d.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  
P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n 
m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
 
F or m e n:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or 
u s e c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s , a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s 
d efi n e d b el o w:  
Wit h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al, m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or 
u s e a c o n d o m pl u s a n a d diti o n al c o ntr a c e pti v e m et h o d  t h at t o g et h er r e s ult i n 
a  f ail ur e r at e of  1 % p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 
6  m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt.  M e n m u st r efr ai n fr o m 
d o n ati n g s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d.  
Wit h pr e g n a nt f e m al e p art n er s, m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m 
d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 6 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y 
tr e at m e nt t o a v oi d ex p o si n g t h e e m br y o.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  
P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n 
m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:  
C a n c er -R el at e d E x cl u si o n Crit eri a  
 
M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e ot h er t h a n f or di a g n o si s wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y  
 
Tr a u m ati c i nj ur y wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
 
P alli ati v e r a di ot h er a p y wit hi n 1 4  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
 
A cti v e m ali g n a n c y ( ot h er t h a n B R A F V 6 0 0  m ut ati o n p o siti v e m el a n o m a) or 
m ali g n a n c y wit hi n 3 y e ar s  pri or t o s cr e e ni n g  ar e e x cl u d e d , wit h t h e e x c e pti o n of 
r e s e ct e d m el a n o m a, r e s e ct e d b a s al c ell c ar ci n o m a ( B C C), r e s e ct e d c ut a n e o u s 
s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a ( S C C), r e s e ct e d c ar ci n o m a i n  sit u of t h e c er vi x, r e s e ct e d 
c ar ci n o m a i n  sit u of t h e br e a st, i n sit u pr o st at e c a n c er, li mit e d -st a g e bl a d d er c a n c er, 
or a n y ot h er  c ur ati v el y tr e at e d m ali g n a n ci e s fr o m w hi c h t h e p ati e nt h a s  b e e n 
di s e a s e -fr e e f or at l e a st 3 y e ar s  
P ati e nt s wit h a hi st or y of i s ol at e d el e v ati o n i n pr o st at e -s p e cifi c a nti g e n i n t h e 
a b s e n c e of r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of m et a st ati c pr o st at e c a n c er ar e eli gi bl e f or 
t h e st u d y. 
 
O c ul ar E x cl u si o n Crit eri a  
 
Hi st or y of or e vi d e n c e of r eti n al p at h ol o g y o n o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n t h at i s 
c o n si d er e d a ri s k f a ct or f or n e ur o s e n s or y r eti n al d et a c h m e nt , c e ntr al s er o u s 
c h ori or eti n o p at h y, r eti n al v ei n o c cl u si o n ( R V O), or  n e o v a s c ul ar m a c ul ar 
d e g e n er ati o n  
P ati e nt s will b e e x cl u d e d fr o m st u d y p arti ci p ati o n if t h e y c urr e ntl y ar e k n o w n t o 
h a v e a n y of t h e f oll o wi n g ri s k f a ct or s f or R V O: 
–  
Hi st or y of s er o u s r eti n o p at h y  
–  
Hi st or y of r eti n al v ei n o c cl u si o n  
–  
E vi d e n c e of o n g oi n g s er o u s r eti n o p at h y or R V O at b a s eli n e 
 
C ar di a c E x cl u si o n Crit eri a  
 
Hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt c ar di a c d y sf u n cti o n, i n cl u di n g t h e f oll o wi n g:  
–  
P o orl y c o ntr oll e d h y p ert e n si o n, d efi n e d a s  s u st ai n e d, u n c o ntr oll e d, n o n e pi s o di c 
b a s eli n e h y p ert e n si o n c o n si st e ntl y a b o v e 1 5 9/ 9 9  m m H g d e s pit e o pti m al 
m e di c al m a n a g e m e nt  
–  
U n st a bl e a n gi n a, or n e w -o n s et a n gi n a wit hi n 3 m o nt h s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt 
–  
S y m pt o m ati c c o n g e sti v e h e art f ail ur e, d efi n e d a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n 
Cl a s s II or hi g h er  
–  
M y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n 3 m o nt h s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt 
–  
U n st a bl e arr h yt h mi a  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
–  
Hi st or y of c o n g e nit al l o n g Q T s y n dr o m e  
–  
M e a n ( a v er a g e of tri pli c at e m e a s ur e m e nt s) Q T c i nt er v al c orr e ct e d u si n g 
Fri d eri ci a’ s m et h o d  ( Q T c F)  4 8 0  m s at s cr e e ni n g , or u n c orr e ct a bl e 
a b n or m aliti e s i n s er u m el e ctr ol yt e s ( s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, m a g n e si u m, 
a n d p h o s p h or u s)  
–  
L eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n ( L V E F) b el o w t h e i n stit uti o n al l o w er li mit of 
n or m al or b el o w 5 0 %, w hi c h e v er i s l o w er  
 
C e ntr al N er v o u s S y st e m E x cl u si o n Cr it eri a 
 
U ntr e at e d or a cti v e l y pr o gr e s si n g C N S l e si o n s ( c ar ci n o m at o u s m e ni n giti s) 
P ati e nt s wit h a hi st or y of C N S l e si o n s ar e eli gi bl e, pr o vi d e d t h at all of t h e 
f oll o wi n g crit eri a ar e m et: 
–  
M e a s ur a bl e di s e a s e, p er R E CI S T v 1. 1, m u st b e pr e s e nt o ut si d e t h e C N S.  
–  
All k n o w n C N S l e si o n s h a v e b e e n tr e at e d wit h r a di ot h er a p y or s ur g er y. 
–  
C N S l e si o n s h a v e n ot b e e n tr e at e d wit h w h ol e -br ai n r a di ot h er a p y, e x c e pt 
i n p ati e nt s w h o u n d er w e nt  d efi niti v e r e s e cti o n of or st er e ot a cti c t h er a p y f or  
all r a di ol o gi c all y d et e ct a bl e p ar e n c h y m al br ai n l e si o n s.  
–  
A b s e n c e of i nt eri m pr o gr e s si o n m u st b e c o nfir m e d b y r a di o gr a p hi c st u d y 
wit hi n 4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  If n e w C N S 
m et a st a s e s ar e s u s p e ct e d d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d, a c o nfir m at or y 
r a di o gr a p hi c st u d y i s r e q uire d pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
–  
A n y r a di ot h er a p y or s ur g er y m u st b e c o m pl et e d  4  w e e k s pri or t o i niti ati o n 
of st u d y tr e at m e nt.  
–  
T h er e i s n o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or c orti c o st er oi d s, a n d a n y pri or 
c orti c o st er oi d tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d  2  w e e k s pri or t o i niti ati o n 
of st u d y tr e at m e nt.  Tr e at m e nt wit h a n a nti c o n v ul s a nt  at a st a bl e d o s e i s 
all o w e d.  
–  
N o hi st or y of i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e fr o m C N S l e si o n s  
 
Hi st or y of m et a st a s e s t o br ai n st e m, mi d br ai n, p o n s, or m e d ull a, or wit hi n 1 0  m m of 
t h e o pti c a p p ar at u s ( o pti c n er v e s a n d c hi a s m) 
 
Hi st or y of l e pt o m e ni n g e al m et a st ati c di s e a s e  
 
A d diti o n al E x cl u si o n Crit eri a  
 
C urr e nt s e v er e, u n c o ntr oll e d s y st e mi c di s e a s e (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, cli ni c all y 
si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar, p ul m o n ar y, or r e n al di s e a s e)  ot h er t h a n  c a n c er  
 
A nti ci p at e d u s e of a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n d uri n g or wit hi n 7  d a y s  pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt t h at i s k n o w n t o c a u s e Q T pr ol o n g ati o n ( w hi c h m a y l e a d 
t o t or s a d es  d e p oi nt e s )  
 
U n c o ntr oll e d di a b et e s or s y m pt o m ati c h y p er gl y c e mi a  
 
A n y p s y c h ol o gi c al, f a mili al, s o ci ol o gi c al, or g e o gr a p hi c al c o n diti o n t h at m a y h a m p er  
c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol a n d f oll o w -u p aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
  
Hi st or y of m al a b s or pti o n or ot h er cli ni c all y si g nifi c a nt m et a b oli c d y sf u n cti o n t h at m a y
i nt erf er e wit h a b s or pti o n of or al st u d y tr e at m e nt
  
Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st 
r e s ult wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.
  
Pri or all o g e n ei c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n
  
Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s, or g a ni zi n g p n e u m o ni a ( e. g., br o n c hi oliti s
o blit er a n s), dr u g-i n d u c e d p n e u m o niti s, or i di o p at hi c p n e u m o niti s, or e vi d e n c e of 
a cti v e p n e u m o niti s o n s cr e e ni n g c h e st C T s c a n
Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi el d (fi br o si s) i s p er mitt e d.
  
A cti v e or hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e or i m m u n e d efi ci e n c y, i n cl u di n g, b ut n ot
li mit e d t o, m y a st h e ni a gr a vi s, m y o siti s, a ut oi m m u n e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s 
er yt h e m at o s u s, r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, a nti p h o s p h oli pi d 
a nti b o d y s y n dr o m e, Gr a n ul o m at osis wit h p ol y a n giitis , Sj ö gr e n s y n dr o m e, 
G uill ai n- B arr é s y n dr o m e, or m ulti pl e s cl er o si s ( s e e A p p e n di x 9  f or a m or e 
c o m pr e h e n si v e li st of a ut oi m m u n e di s e a s e s a n d i m m u n e d efi ci e n ci e s), wit h t h e 
f oll o wi n g e x c e pti o n s:
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e-r el at e d h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e 
of t h yr oi d-r e pl a c e m e nt h or m o n e m a y b e eli gi bl e.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e f or c o n s ult ati o n if n e e d e d.
P ati e nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s o n a st a bl e i n s uli n r e gi m e n 
m a y b e eli gi bl e.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e f or c o n s ult ati o n if 
n e e d e d.  P ati e nt s wit h e c z e m a, p s ori a si s, li c h e n si m pl e x c hr o ni c u s, or vitili g o
wit h d er m at ol o gi c m a nif e st ati o n s o nl y ( e. g., p ati e nt s wit h p s ori ati c art hriti s ar e 
e x cl u d e d) ar e eli gi bl e f or t h e st u d y pr o vi d e d all of f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:
–  
R a s h  m u st c o v er  1 0 % of b o d y s urf a c e ar e a
–  
Di s e a s e i s w ell c o ntr oll e d at b a s eli n e a n d r e q uir e s o nl y l o w- p ot e n c y t o pi c al
c orti c o st er oi d s
–  
N o o c c urr e n c e of a c ut e e x a c er b ati o n s of t h e u n d erl yi n g c o n diti o n r e q uiri n g
p s or al e n pl u s ultr a vi ol et A r a di ati o n, m et h otr e x at e, r eti n oi d s, bi ol o gi c 
a g e nt s, or al c al ci n e uri n i n hi bit or s, or hi g h- p ot e n c y or or al c orti c o st er oi d s 
wit hi n t h e pr e vi o u s 1 2 m o nt h s
  
K n o w n cli ni c all y si g nifi c a nt li v er di s e a s e, i n cl u di n g al c o h oli s m, cirr h o si s, f att y li v er,
a n d ot h er i n h erit e d li v er di s e a s e a s w ell a s a cti v e vir al di s e a s e i n cl u di n g:
–  
P o siti v e HI V t e st at s cr e e ni n g
–  
A cti v e h e p atiti s B vir u s ( H B V) i nf e cti o n ( c hr o ni c or a c ut e), d efi n e d a s h a vi n g a
p o siti v e h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g) t e st at s cr e e ni n g
P ati e nt s wit h a p a st or r e s ol v e d H B V i nf e cti o n, d efi n e d a s h a vi n g a n e g ati v e
H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al h e p atiti s B c or e a nti b o d y ( H B c A b) t e st at 
s cr e e ni n g, ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
–  
A cti v e h e p atiti s C vir u s ( H C V) i nf e cti o n, d efi n e d a s h a vi n g a p o siti v e H C V 
a nti b o d y t e st a n d a p o siti v e H C V R N A t e st at s cr e e ni n g  
 
A cti v e t u b er c ul o si s  
 
S e v er e i nf e cti o n wit hi n 4  w e e k s  pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , i n cl u di n g, b ut 
n ot li mit e d t o, h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, b a ct er e mi a, or s e v er e 
p n e u m o ni a  
 
Si g n s  or s y m pt o m s of cli ni c all y r el e v a nt i nf e cti o n wit hi n 2  w e e k s  pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt   
 
A n y Gr a d e   3 h e m orr h a g e or bl e e di n g e v e nt wit hi n 4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt  
 
Hi st or y of str o k e, r e v er si bl e i s c h e mi c n e ur ol o gi c al d ef e c t, or tr a n si e nt i s c h e mi c 
att a c k wit hi n 6  m o nt h s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
 
A n y ot h er di s e a s e, m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at or y fi n di n g t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g, m a y aff e ct 
t h e i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s, or m a y r e n d er t h e p ati e nt at hi g h ri s k fr o m tr e at m e nt 
c o m pli c ati o n s  
 
Tr e at m e nt wit h t h er a p e uti c or al or i ntr a v e n o u s (I V) a nti bi oti c s wit hi n 2 w e e k s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt 
P ati e nt s r e c ei vi n g pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ( e. g., t o pr e v e nt a uri n ar y tr a ct i nf e cti o n 
or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e e x a c er b ati o n) ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.  
 
Tr e at m e nt wit h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n ee d f or s u c h a v a c ci n e d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y  
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, pr e d ni s o n e, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d 
a nti t u m or n e cr o si s f a ct or (T N F )- a g e nt s) wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n 
d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y  
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d a c ut e, l o w -d o s e s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt 
m e di c ati o n (  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt)  4 w e e k s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt or a o n e -ti m e p ul s e d o s e of s y st e mi c 
i m m u n o s u p pr e s s a nt m e di c ati o n ( e. g., 4 8 h o ur s of c orti c o st er oi d s f or a c o ntr a st 
all er g y) ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.  
T h e u s e of i n h al e d c orti c o st er oi d s f or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e or 
a st h m a, mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e), or l o w -d o s e c orti c o st er oi d s 
f or p ati e nt s wit h ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n o c orti c ol i n s uffi ci e n c y i s 
all o w e d.  
 
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o bi o p h ar m a c e uti c al a g e nt s pr o d u c e d i n C hi n e s e h a m st er 
o v ar y c ell s  
 
K n o w n h y p er s e n s iti vit y t o a n y c o m p o n e nt of t h e at e z oli z u m a b, c o bi m eti ni b, or 
v e m ur af e ni b f or m u lati o n s  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
 
Hi st or y of s e v er e all er gi c, a n a p h yl a cti c or ot h er h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o 
c hi m er i c or h u m a ni z e d a nti b o di e s or f u si o n pr ot ei n s 
 
Tr e at m e nt wit h a n y ot h er i n v e sti g ati o n al a g e nt or p arti ci p ati o n i n a n ot h er cli ni c al 
st u d y wit h t h er a p e uti c i nt e nt  
 
I n a bilit y or u n willi n g n e s s t o s w all o w pill s 
 
R e q uir e m e nt f or c o n c o mit a nt t h er a p y or f o o d t h at i s pr o hi bit e d d uri n g t h e st u d y, a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n s 4. 4. 2  a n d 4. 4. 3 , r e s p e cti v el y 
 
4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T A N D B LI N D I N G  
Aft er writt e n i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d  a n d  eli gi bilit y h a s b e e n e st a bli s h e d, 
e a c h p ati e nt will b e a s si g n e d a n i d e ntifi c ati o n n u m b er a n d b e r a n d o mi z e d t o o n e of t h e 
t w o tr e at m e nt ar m s t hr o u g h u s e of a n i nt er a cti v e w e b-b a s e d r e s p o n s e s y st e m (I W R S).  
R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y g e o gr a p hi c r e gi o n ( N ort h A m eri c a v s. E ur o p e v s. 
A u str ali a, N e w Z e al a n d, a n d ot h er s) a n d b a s eli n e L D H ( U L N v s.  U L N , u si n g c e ntr al 
l a b or at or y r e s ult).  A str atifi e d, p er m ut e d bl o c k r a n d o mi z ati o n s c h e m e will b e u s e d t o 
o bt ai n a p pr o xi m at el y a 1: 1 r ati o b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt gr o u p s.  
T h e i n v e sti g at or, p ati e nt, a n d S p o n s or will b e bli n d e d t o tr e at m e nt  a s si g n m e nt e x c e pt a s 
d e s cri b e d b el o w.  
D o s e m o difi c ati o n s will b e m a n a g e d vi a t h e I W R S t o a v oi d u n bli n di n g d u e t o diff er e n c e s 
i n p er mitt e d d o s e r e d u cti o n s i n Ar m A v s. Ar m B ( s e e S e cti o n 5. 1. 5. 1  f or d et ail s). 
Tr e at m e nt c o d e s s h o ul d n ot b e br o k e n e x c e pt i n e m er g e n c y sit u ati o n s.  T h e i n v e sti g at or 
i s n ot r e q uir e d t o c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or pri or t o br e a ki n g t h e tr e at m e nt c o d e.  
H o w e v er, t h e i n v e sti g at or s h o ul d i nf or m t h e M e di c al M o nit or t h at t h e tr e at m e nt c o d e h a s 
b e e n br o k e n.  T h e i n v e sti g at or c a n r e q u e st u n bli n di n g of a p ati e nt’ s tr e at m e nt 
a s si g n m e nt w h e n s u c h k n o wl e d g e i s e s s e nti al f or t h e s af et y of t h e p ati e nt.  I n s u c h 
c a s e s, a n  i n di vi d u al p ati e nt’ s tr e at m e nt a s si g n m e nt c a n b e a c c e s s e d t hr o u g h t h e I W R S 
b y t h e tr e ati n g i n v e sti g at or.  T h e i n v e sti g at or  s h o ul d  d o c u m e nt a n d  pr o vi d e a n 
e x pl a n ati o n f or a n y pr e m at ur e u n bli n di n g ( e. g., a c ci d e nt al u n bli n di n g or  u n bli n di n g d u e 
t o a s eri o u s a d v er s e e v e nt ).  
A s p er h e alt h a ut h orit y r e p orti n g r e q uir e m e nt s, t h e S p o n s or will br e a k t h e tr e at m e nt 
c o d e f or all s eri o u s, u n e x p e ct e d s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n s ( s e e S e cti o n  5. 7 ) t h at ar e 
c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or or S p o n s or t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  T h e 
tr e at m e nt c o d e will b e a v ail a bl e t o t h e S p o n s or' s dr u g s af et y gr o u p t hr o u g h t h e I W R S.  
T h e p ati e nt m a y c o nti n u e t o r e c ei v e tr e at m e nt, a n d t h e i n v e sti g at or , p ati e nt , a n d 
r e m ai ni n g S p o n s or p er s o n n el will r e m ai n bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt.  
U n bli n di n g m a y b e r e c o m m e n d e d b y t h e i D M C.   I n s u c h c a s e s, a n i n di vi d u al p ati e nt’ s 
tr e at m e nt a s si g n m e nt c a n b e a c c e s s e d t hr o u g h t h e I W R S b y t h e tr e ati n g i n v e sti g at or.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
4. 3  
S T U D Y T R E A T M E N T  
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s  (I M Ps ) f or t hi s st u d y ar e at e z oli z u m a b, 
c o bi m eti ni b , a n d v e m ur af e ni b . 
4. 3. 1  
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  
4. 3. 1. 1  
At e z oli z u m a b or Pl a c e b o  
At e z oli z u m a b will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s st eril e li q ui d i n 2 0 -m L gl a s s vi al s.  
E xtr a cti o n of 1 4 m L of at e z oli z u m a b s ol uti o n fr o m a 1 2 0 0 m g p er vi al c o nt ai n s 8 4 0 -m g 
d o s e.  F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of at e z oli z u m a b, r ef er t o t h e 
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d P h ar m a c y M a n u al.  
4. 3. 1. 2  
C o bi m eti ni b  
C o bi m eti ni b will b e s u p pli e d a s  2 0 -m g , fil m-c o at e d t a bl et s  p a c k a g e d  i n bli st er p a c k s 
(2 1  t a bl et s p er p a c k; 3 p a c k s p er b o x ) f or or al a d mi ni str ati o n.  F or i nf or m ati o n o n t h e 
f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of c o bi m eti ni b , s e e t h e C o bi m eti ni b  I n v e sti g at or' s Br o c h ur e.  
4. 3. 1. 3  
V e m ur af e ni b a n d/ or Pl a c e b o  
D uri n g D a y s 1 2 1 of t h e r u n -i n p eri o d, v e m ur af e ni b will b e s u p pli e d a s  2 4 0 -m g , 
fil m-c o at e d t a bl et s , p a c k a g e d  i n b ottl e s (a l ar g e b ottl e c o nt ai ni n g 1 8 0  t a bl et s p er b ottl e ), 
f or or al a d mi ni str ati o n.  D uri n g D a y s 2 2 2 8 of t h e r u n -i n p eri o d a n d at all s u b s e q u e nt 
ti m e p oi nt s, v e m ur af e ni b ( b ot h a cti v e a n d pl a c e b o ) will b e s u p pli e d a s fil m-c o at e d t a bl et s 
( 2 4 0-m g str e n gt h f or a cti v e dr u g) , p a c k a g e d i n b ottl e s  (a s m all b ottl e c o nt ai ni n g 
6 0  t a bl et s p er b ottl e), f or or al a d mi ni str ati o n.  D et ail e d d o si n g i n str u cti o n s will b e 
pr o vi d e d t o i n v e sti g ati v e sit e s .  For i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of 
v e m ur af e ni b , s e e t h e V e m ur af e ni b I n v e sti g at or' s  Br o c h ur e.  
4. 3. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  
T h e tr e at m e nt r e gi m e n s ar e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m i n T a bl e  2  ( s e e S e cti o n  3. 1 ).  
T h e d ur ati o n of a tr e at m e nt c y cl e i s 2 8 d a y s.  
St u d y tr e at m e nt will c o nti n u e u ntil i n v e sti g at or -d et er mi n e d di s e a s e pr o gr e s si o n ( or 
c o nfir m e d pr o gr e s si o n 4 8 w e e k s l at er, f or cli ni c all y st a bl e  p ati e nt s wit h a f a v or a bl e 
b e n efit -ri s k r ati o), d e at h, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, wit h dr a w al of c o n s e nt, or  pr e g n a n c y, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
A n y o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of a n y of t h e st u d y tr e at m e nt s s h o ul d b e  n ot e d 
o n t h e St u d y  Dr u g A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F) .  A d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h a n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of a n y of t h e st u d y tr e at m e nt s 
s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e  E v e nt e C R F.  
4. 3. 2. 1  
At e z oli z u m a b a n d At e z oli z u m a b P l a c e b o 
At e z oli z u m a b 8 4 0 m g or pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n  o n D a y s  1 a n d  1 5 of 
C y cl e 1 a n d D a y s 1 a n d 1 5 ( e v er y 2  w e e k s) of s u b s e q u e nt c y cl e s  ( s e e T a bl e  2  i n 
S e cti o n  3. 1  f or a s u m m ar y of t h e tr e at m e nt r e gi m e n s ). 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a s etti n g wit h m e di c al f a ciliti e s a n d 
st aff w h o ar e tr ai n e d t o m o nit or f or a n d r e s p o n d t o m e di c al e m er g e n ci e s.  F or 
a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e A p p e n di x  6 . 
N o pr e m e di c ati o n will b e all o w e d f or t h e fir st d o s e of at e z oli z u m a b.  P ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e a n i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n wit h t h e fir st i nf u si o n m a y r e c ei v e pr e m e di c ati o n 
wit h a nti hi st a mi n e s or a nti p yr eti c s o r a n al g e si c s (e x cl u di n g a c et a mi n o p h e n; s e e 
S e cti o n  4. 4. 2 ) f or s u b s e q u e nt i nf u si o n s. 
T h e i niti al d o s e of at e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d o v er 6 0 (  1 5) mi n ut e s.  
S u b s e q u e nt i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d o v er 3 0 (  1 0) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
w a s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, or 6 0 (  1 5) mi n ut e s if t h e 
p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -a s s o ci at e d  a d v er s e e v e nt wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.  
Vit al si g n s ar e t o b e m e a s ur e d b ef or e, a s w ell a s d uri n g, a n d aft er i nf u si o n s, if cli ni c all y 
i n di c at e d, a s o utli n e d i n S e cti o n 4. 5. 4 . 
G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s ar e pr o vi d e d i n 
A p p e n di x  1 0 . 
N o d o s e m o difi c ati o n f or at e z oli z u m a b i s all o w e d.  G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n 
or di s c o nti n u ati o n ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 5. 4  a n d A p p e n di x  1 0 . 
4. 3. 2. 2  
C o bi m eti ni b  
All p ati e nt s will r e c ei v e c o bi m eti ni b at a d o s e of 6 0 m g ( t hr e e 2 0-m g t a bl et s ) or all y  (P O ) 
Q D o n D a y s  1 2 1 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e  d uri n g t h e r u n -i n a n d tri pl e c o m bi n ati o n p eri o ds  
( s e e T a bl e  2  i n S e cti o n  3. 1  f or a s u m m ar y of t h e tr e at m e nt r e gi m e n s).  C o bi m eti ni b 
s h o ul d b e t a k e n a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e e a c h d a y,  wit h t h e m or ni n g v e m ur af e ni b 
d o s e, a n d n o l at er t h a n 4 h o ur s aft er t h e s c h e d ul e d ti m e.  C o bi m eti ni b m a y b e t a k e n wit h 
or wit h o ut a m e al.  C o bi m eti ni b s h o ul d b e s w all o w e d w h ol e wit h a gl a s s of  w at er a n d 
s h o ul d n ot b e c h e w e d, c ut, or cr u s h e d.  If a d o s e of c o bi m eti ni b i s mi s s e d (i. e., n ot t a k e n 
wit hi n 1 2  h o ur s aft er t h e s c h e d ul e d d o si n g ti m e), t h e p ati e nt s h o ul d r e s u m e d o si n g wit h 
t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e.  Mi s s e d or v o mit e d d o s e s will n ot b e m a d e u p. 
G ui d eli n e s f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n ar e 
pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 5. 4 . 
4. 3. 2. 3  
V e m ur af e ni b a n d  V e m ur af e ni b Pl a c e b o  
E a c h d o s e of v e m ur af e ni b will c o n si st of  f o ur t a bl et s, wit h p ati e nt s i n Ar m A (at e z o 
pl a c e b o   c o bi   v e m ) r e c ei vi n g f o ur a cti v e t a bl et s a n d p ati e nt s i n Ar m B 
(at e z o   c o bi   v e m   v e m  pl a c e b o ) r e c ei vi n g t hr e e a cti v e t a bl et s pl u s o n e pl a c e b o t a bl et.  
A ll p ati e nt s  will r e c ei v e v e m ur af e ni b at a d o s e of 9 6 0 m g (f o ur 2 4 0 -m g t a bl et s) P O BI D 
o n D a y s  1 2 1 of t h e r u n -i n p eri o d.  P ati e nt s i n Ar m A will c o nti n u e t o r e c ei v e 
v e m ur af e ni b at a d o s e of 9 6 0 m g P O  BI D o n D a y s 2 2 2 8 of t h e r u n -i n p eri o d a n d 
D a y s  1 2 8 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e  d uri n g t h e tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d.  P ati e nt s i n Ar m  B 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
will r e c ei v e v e m ur af e ni b at a d o s e of  7 2 0  m g (t hr e e 2 4 0 -m g t a bl et s) pl u s v e m ur af e ni b 
pl a c e b o ( o n e t a bl et) P O BI D o n D a y s 2 2 2 8 of t h e r u n -i n p eri o d a n d D a y s 12 8 e a c h 
2 8 -d a y c y cl e d uri n g t h e tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d ( s e e T a bl e  2  i n S e cti o n  3. 1  f or a 
s u m m ar y of t h e tr e at m e nt r e gi m e n s) .   
Pl a c e b o a n d a cti v e v e m ur af e ni b t a bl et s ar e i d e nti c al f or bli n di n g p ur p o s e s.   V e m ur af e ni b 
will b e d o s e d a s f oll o w s  ( o n e d o s e r e pr e s e nt e d):  4 a cti v e t a bl et s P O BI D ( Ar m A) or 
3  a cti v e t a bl et s a n d o n e pl a c e b o t a bl et P O BI D ( Ar m B).   T w o di sti n ct b ottl e s will b e 
utili z e d s u c h t h at p ati e nt s i n b ot h ar m s t a k e 3 pill s fr o m o n e b ottl e a n d t h e f o urt h pill will 
b e bli n d e d a n d t a k e n fr o m a s e c o n d b ottl e t h u s e n s uri n g t h e d o s e l e v el i s bli n d e d  
( s e e S e cti o n  3. 3. 4. 2  f or a d diti o n al i nf or m ati o n).   
V e m ur af e ni b s h o ul d b e t a k e n i n t h e m or ni n g a n d i n t h e e v e ni n g, a p pr o xi m at el y  1 2  h o ur s 
l at er.  V e m ur af e ni b m a y b e t a k e n wit h or wit h o ut a m e al.  V e m ur af e ni b t a bl et s s h o ul d b e 
s w all o w e d w h ol e wit h a gl a s s of w at er a n d s h o ul d n ot b e c h e w e d, c ut, or cr u s h e d.  If  a 
d o s e of v e m ur af e ni b i s mi s s e d (i. e., n ot t a k e n wit hi n 4  h o ur s aft er t h e  s c h e d ul e d d o si n g 
ti m e), t h e p ati e nt s h o ul d r e s u m e d o si n g wit h t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e.  Mi s s e d or 
v o mit e d d o s e s will n ot b e m a d e u p.  
G ui d eli n e s f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n ar e 
pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 5. 4 . 
4. 3. 2. 4  
D o si n g of St u d y Tr e at m e nt B e y o n d Di s e a s e Pr o gr e s si o n  
P ati e nt s a n d i n v e sti g at or s m u st m e et all of t h e f oll o wi n g crit eri a t o b e all o w e d t o r e c ei v e 
st u d y tr e at m e nt b e y o n d di s e a s e pr o gr e s si o n:  
 
 
 
 
 
4. 3. 3  
A s s e s s m e nt of C o m pli a n c e  
T o a s s e s s p ati e nt c o m pli a n c e wit h s elf -a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt, p ati e nt s will b e 
r e q uir e d t o r e c or d t h e ti m e a n d d at e t h e y t o o k e a c h d o s e i n a m e di c ati o n di ar y; mi s s e d 
d o s e s will al s o b e r e c or d e d.   P ati e nt s will b e i n str u ct e d t o bri n g all u n u s e d st u d y 
m e di c ati o n a n d t h eir m e di c ati o n di ari e s at s p e cifi e d  st u d y vi sit s ( s e e A p p e n di x  1 ) f or 
a s s e s s m e nt s of c o m pli a n c e.  




 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T he R o c he Gl o b al P oli c y o n C o nti n ue d Access t o I n vesti g ati o n al Me di ci n al Pr o d uct is 
a v ail a ble at t he f oll o wi n g we bsite: 
htt p:// w w w.r o c he. c o m/ p oli c y _c o nti n ue d _ a ccess _t o _i n vesti g ati o n al _ me dici nes. p df  
P arti ci p a nts w h o are still re cei vi n g C o bi meti ni b, Ve m ur afe ni b, a n d/ or Ate z oli z u m a b 
after t he fi n al O S a n al ysis m a y be eli gi ble t o re cei ve C o bi meti ni b, Ve m ur afe ni b, a n d/ or 
Ate z oli z u m a b vi a a p ost -tri al a ccess pr o gr a m or as p art of a n e xte nsi o n st u d y.  
4. 4  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y  A N D A D DI TI O N A L R E S T RI C TI O N S  
C o n c o mit a nt t h er a p y i n cl u d e s a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er 
dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a 
p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol-m a n d at e d st u d y tr e at m e nt fr o m 7 d a y s pri or t o si g ni n g of 
t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m t hr o u g h 3 0 d a y s aft er  t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt.  
All  s u c h m e di c ati o n s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F.   
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  
P ati e nt s w h o u s e or al c o ntr a c e pti v e s, h or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y, pr o p h yl a cti c 
a nti c o a g ul ati o n t h er a p y ( s u c h a s l o w -m ol e c ul ar -w ei g ht h e p ari n at a st a bl e d o s e l e v el), or 
ot h er all o w e d m ai nt e n a n c e t h er a p y s h o ul d c o nti n u e t h eir u s e.  M al e a n d f e m al e p ati e nt s 
of r e pr o d u cti v e p ot e nti al s h o ul d u s e hi g hl y eff e cti v e m e a n s of c o ntr a c e pti o n  ( s e e 
S e cti o n  4. 1. 1 ).   
P ati e nt s ar e p er mitt e d t o u s e t h e f oll o wi n g t h er a pi e s d uri n g t h e st u d y:  
 
Or al c o ntr a c e pti v e s  
 
H or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y 
 
Pr o p h yl a cti c or t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n t h er a p y ( s u c h  a s w arf ari n at a st a bl e 
d o s e or l o w -m ol e c ul ar -w ei g ht h e p ari n)  
 
V a c ci n ati o n s ( s u c h a s i nfl u e n z a, C O VI D -1 9)  
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ar e n ot p er mitt e d ( s e e S e cti o n  4. 4. 2 ) 
 
M e g e str ol a d mi ni st er e d a s a n a p p etit e sti m ul a nt  
 
I n h al e d c orti c o st er oi d s  
 
Mi n er al o c orti c oi d s  
 
L o w -d o s e c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d  f or ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n o c orti c al 
i n s uffi ci e n c y 
 
P ai n m e di c ati o n s a s i n di c at e d, a s p er st a n d ar d pr a cti c e  
 
At t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, a nti -e m eti c m e di c ati o n s, a nti di arr h e al m e di c ati o n s, 
a n d m a y b e a d mi ni st er e d pr o p h yl a cti c all y p er st a n d ar d l o c al pr a cti c e b ef or e t h e s e c o n d 
a n d s u b s e q u e nt d o s e s of st u d y tr e at m e nt.  A nti -e m eti c m e di c ati o n s, a nti di arr h e al 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
m e di c ati o n s, a n d h e m at o p oi eti c gr o wt h f a ct or s ar e n ot t o b e a d mi ni st er e d 
pr o p h yl a cti c all y pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
P ati e nt s r e q uiri n g tr e at m e nt f or t o xi citi e s or f or c o -e xi st e nt c o n diti o n s m a y b e tr e at e d a s 
cli ni c all y i n di c at e d.  Pl a n n e d u s e of ot h er m e di c ati o n s s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e 
M e di c al M o nit or.  
Pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s m a y b e a d mi ni st er e d f or t h e s e c o n d a n d s u b s e q u e nt 
at e z oli z u m a b i nf u si o n s o nl y, at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  
P ati e nt s w h o e x p eri e n c e i nf u si o n -a s s o ci at e d s y m pt o m s m a y b e tr e at e d s y m pt o m ati c all y 
wit h i b u pr of e n, di p h e n h y dr a mi n e, a n d/ or H 2 -r e c e pt or a nt a g o ni st s ( e. g., f a m oti di n e, 
ci m e ti di n e), or e q ui v al e nt m e di c ati o n s p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e ( a c et a mi n o p h e n i s 
pr o hi bit e d; s e e S e cti o n 4. 4. 2 ).  S eri o u s i nf u si o n-a s s o ci at e d e v e nt s m a nif e st e d b y 
d y s p n e a, h y p ot e n si o n, w h e e zi n g, br o n c h o s p a s m, t a c h y c ar di a, r e d u c e d o x y g e n 
s at ur ati o n, or r e s pir at or y di str e s s s h o ul d b e m a n a g e d wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s 
cli ni c all y i n di c at e d ( e. g.,  s u p pl e m e nt al o x y g e n a n d 2 -a dr e n er gi c a g o n i st s; s e e 
A p p e n di x  6 ). 
4. 4. 2  
Pr o hi bit e d T h er a p y  
U s e of t h e f oll o wi n g c o n c o mit a nt t h er a pi e s i s pr o hi bit e d a s d e s cri b e d b el o w:  
Pr o hi bit e d t h er a pi e s a p pli c a bl e t o all p ati e nt s 
 
C o n c o mit a nt t h er a p y i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c h e m ot h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, r a di ot h er a p y for p alli ati v e or 
ot h er p ur p o s e s , a n d h er b al t h er a p y), w h et h er h e alt h a ut h orit y a p pr o v e d or 
e x p eri m e nt al, i s pr o hi bit e d f or v ari o u s ti m e p eri o d s pri or t o st arti n g st u d y tr e at m e nt, 
d e p e n di n g o n t h e a g e nt ( s e e S e cti o n 4. 1. 2 ), a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt u ntil 
di s e a s e pr o gr e s si o n i s d o c u m e nt e d a n d t h e p ati e nt h a s di s c o nti n u e d st u d y 
tr e at m e nt. 
 
I n v e sti g ati o n al t h er a p y i s pr o hi bit e d d uri n g t h e st u d y. 
 
A nti -e m eti c m e di c ati o n s, a nti di arr h e al m e di c ati o n s, a n d h e m at o p oi eti c gr o wt h 
f a ct or s ar e n ot t o b e a d mi ni st er e d pr o p h yl a cti c all y pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt. 
 
A nti -arr h yt h mi c a g e nt s a n d  m e di c ati o n s  wit h a ri s k of  t or s a d e s d e p oi nt e s ar e 
pr o hi bit e d wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, d uri n g st u d y tr e at m e nt, 
a n d f or 3 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt.  
 
A c et a mi n o p h e n  i s pr o hi bit e d wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, 
d uri n g st u d y tr e at m e nt, a n d f or 3 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt, 
u nl e s s t h e p ati e nt h a s a n a b s ol ut e c o ntr ai n di c ati o n t o t h e u s e of n o n -st er oi d al 
a nti -i nfl a m m at or y dr u g s ( N S AI D s) or a s piri n (i. e., s e v er e all er g y or r e a cti v e air w a y 
di s e a s e s e n siti v e t o N S AI D s or a s piri n) . 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
Pr o hi bit e d t h er a pi e s a p pli c a bl e t o p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b ( or at e z oli z u m a b 
pl a c e b o)  
 
D e n o s u m a b ( a R A N K L i n hi bit or) i s pr o hi bit e d d uri n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt 
b e c a u s e it c o ul d p ot e nti all y alt er t h e effi c a c y a n d s af et y of at e z oli z u m a b.  P ati e nt s 
w h o ar e r e c ei vi n g d e n o s u m a b pri or t o e nr oll m e nt m u st b e w illi n g a n d eli gi bl e t o 
r e c ei v e a bi s p h o s p h o n at e i n st e a d w hil e i n t h e st u d y. 
 
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ( e. g.,  Fl u Mi st ) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s pri or t o 
i niti ati o n of at e z oli z u m a b, d uri n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt, a n d f or 5 m o nt h s  aft er t h e 
fi n al d o s e o f at e z oli z u m a b. 
 
S y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, i nt erf er o n s a n d 
I L-2) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s or fi v e h alf -li v e s of t h e dr u g, w hi c h e v er i s l o n g er, 
pri or t o i niti ati o n of at e z oli z u m a b  a n d d uri n g at e z oli z u m a b  tr e at m e nt b e c a u s e t h e s e 
a g e nt s c o ul d p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri s k f or a ut oi m m u n e c o n diti o n s w h e n gi v e n i n 
c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b.  
 
M et a mi z ol e ( di p yr o n e) i s pr o hi bit e d i n tr e ati n g at e z oli z u m a b -a s s o ci at e d 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s b e c a u s e of it s p ot e nti al f or c a u si n g a gr a n ul o c yt o si s.  
 
Pr o hi bit e d t h er a pi e s a p pli c a bl e t o p ati e nt s r e c ei vi n g c o bi m eti ni b or v e m ur af e ni b:  
 
St. J o h n' s w ort i s pr o hi bit e d d uri n g c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b tr e at m e nt a n d f or 
2  w e e k s aft er t h e fi n al d o s e of c o bi m eti ni b or v e m ur af e ni b ( w hi c h e v er i s l at er)  
 
P ati e nt s w h o r e q uir e t h e u s e of a n y of t h e a g e nt s li st e d a b o v e will b e di s c o nti n u e d fr o m 
st u d y tr e at m e nt ( u nl e s s u s e i s a gr e e d u p o n i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or) a n d 
f oll o w e d f or s af et y o ut c o m e s f or 3 0 d a y s aft er t h eir fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil 
t h e y r e c ei v e a n ot h er a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
4. 4. 3  
Pr o hi bit e d F o o d s a n d Dri n k s  
U s e of gr a p efr uit j ui c e, a p ot e nt C Y P 3 A 4 e n z y m e i n hi bit or, i s pr o hi bit e d d uri n g t h e st u d y 
a n d f or 3 0  d a y s aft er t h e fi n al d o s e  of st u d y tr e at m e nt.   P ati e nt s m u st  n ot dri n k al c o h ol 
w hil e r e c ei vi n g st u d y tr e at m e nt.   T h e al c o h ol r e stri cti o n will b e p eri o di c all y r e vi e w e d 
t hr o u g ht o ut t h e st u d y.  If t h e s af et y d at a ar e s u p p orti v e a n d t h e i D M C a p pr o v e, th e 
al c o h ol r e stri cti o n will b e li ft e d t o all o w a s m all d ail y or w e e kl y all o w a n c e f or al c o h ol 
c o n s u m pti o n . 
4. 4. 4  
C a uti o n ar y M e di c ati o n s  
A nti pl at el et a g e nt s s h o ul d b e u s e d wit h c a uti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt.  
S y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d T N F i n hi bit or s m a y 
att e n u at e p ot e nti al b e n efi ci al i m m u n ol o gi c eff e ct s of tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b.  F or 
tr e at m e nt of v e m ur af e ni b-r el at e d a d v er s e e v e nt s ( ot h er t h a n h e p at ot o xi cit y a s o utli n e d i n 
S e cti o n  5. 1. 5. 4 ), s y st e mi c c orti c o st er oi d s m a y b e a d mi ni st er e d at t h e l o w e st eff e cti v e 
d o s e a n d f or t h e s h ort e st p o s si bl e d ur ati o n n e c e s s ar y.  If f e a si bl e, alt er n ati v e s t o t h e s e 
a g e nt s s h o ul d b e c o n si d er e d.  T o pi c al c or ti c o st er oi d s ar e all o w e d f or s u s p e ct e d 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
c ut a n e o u s a ut oi m m u n e r e a cti o n s.  M e g e str ol m a y b e a d mi ni st er e d a s a n a p p etit e 
sti m ul a nt d uri n g t h e st u d y.  I n sit u ati o n s i n w hi c h s y st e mi c c orti c o st er oi d s , 
i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, or T N F i n hi bit or s w o ul d b e r o u ti n el y a d mi ni st er e d, 
alt er n ati v e s, i n cl u di n g a nti hi st a mi n e s, s h o ul d b e c o n si d er e d.  If t h e alt er n ati v e s ar e n ot 
f e a si bl e, s y st e mi c c orti c o st er oi d s, i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d T N F - 
i n hi bit or s m a y b e a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s or i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s ar e r e c o m m e n d e d, at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, f or t h e tr e at m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s w h e n 
a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b t h er a p y ( s e e S e cti o n 5. 1. 5. 4 ). 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s c a n b e gi v e n a s pr e m e di c ati o n t o p ati e nt s f or w h o m C T s c a n s 
wit h c o ntr a st ar e c o ntr ai n di c at e d (i. e.,  p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y or i m p air e d r e n al 
cl e ar a n c e).  
4. 4. 4. 1  
M e di c ati o n s Gi v e n wit h Pr e c a uti o n d u e t o Eff e ct s R el at e d t o 
C yt o c hr o m e P 4 5 0 E n z y m e s  
C a uti o n ar y t h er a pi e s a p pli c a bl e t o p ati e nt s r e c ei vi n g c o bi m eti ni b  
 
C o n c o mit a nt u s e of str o n g a n d m o d er at e i n hi bit or s of C Y P 3 A ( e. g.,  cl arit hr o m y ci n,  
itr a c o n a z ol e, k et o c o n a z ol e, p o s a c o n a z ol e, t elit hr o m y ci n, a n d v ori c o n a z ol e) s h o ul d 
b e a v oi d e d d uri n g c o bi m eti ni b tr e at m e nt b e c a u s e c o bi m eti ni b i s a s e n siti v e 
s u b str at e of C Y P 3 A a n d e x p o s ur e s will b e i n cr e a s e d i n pr e s e n c e of t h e s e a g e nt s 
( a p pr o xi m at el y 7-f ol d i n cr e a s e i n pr e s e n c e of itr a c o n a z ol e i n h e alt h y s u bj e ct s). 
 
Str o n g a n d m o d er at e C Y P 3 A i n d u c er s ( e. g., rif a m pi n, p h e n yt oi n, c ar b a m a z e pi n e, 
a n d p h e n o b ar bit al) s h o ul d b e a v oi d e d d uri n g c o bi m eti ni b tr e at m e nt b e c a u s e t h e y 
i n cr e a s e t h e m et a b oli s m of c o bi m eti nib.  Str o n g i n d u c er s of C Y P 3 A 4 s h o ul d b e 
a v oi d e d, or s el e cti o n of a n alt er n at e c o n c o mit a nt m e di ci n al pr o d u ct wit h n o or 
mi ni m al p ot e nti al t o i n d u c e C Y P 3 A 4 s h o ul d b e c o n si d er e d.  
 
C a uti o n ar y t h er a pi e s a p pli c a bl e t o p ati e nt s r e c ei vi n g v e m ur af e ni b  
 
V e m ur af e ni b i s a m o d er at e C Y P 1 A 2 i n hi bit or a n d a C Y P 3 A 4 i n d u c er.  C o n c o mit a nt 
u s e of v e m ur af e ni b wit h a g e nt s wit h a n arr o w t h er a p e uti c wi n d o w t h at ar e 
m et a b oli z e d b y C Y P 1 A 2 a n d C Y P 3 A 4 i s n ot r e c o m m e n d e d.  If c o -a d mi ni str ati o n 
c a n n ot b e a v oi d e d, e x er ci s e c a uti o n, a s v e m ur af e ni b m a y i n cr e a s e pl a s m a 
e x p o s ur e of C Y P 1 A 2 s u b str at e dr u g s a n d d e cr e a s e pl a s m a e x p o s ur e of C Y P 3 A 4 
s u b str at e dr u g s.  D o s e r e d u cti o n of t h e c o n c o mit a nt C Y P 1 A 2 s u b str at e dr u g m a y b e 
c o n si d er e d, if cli ni c all y i n di c at e d.   
 
I n t w o dr u g-dr u g i nt er a cti o n st u d i e s, v e m ur af e ni b i n cr e a s e d t h e e x p o s ur e of a 
si n gl e, or al d o s e of di g o xi n.  A n a p pr o xi m at e 1. 8 - a n d 1. 5 -f ol d i n cr e a s e i n di g o xi n 
ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n -ti m e c ur v e ( A U C) fr o m Ti m e 0 t o t h e l a st m e a s ur a bl e 
c o n c e ntr ati o n  a n d m a xi m u m c o n c e ntr ati o n , r e s p e cti v el y, w a s o b s er v e d in 
St u d y  G O 2 8 3 9 4.  Di g o xi n a n d ot h er p -gl y c o pr ot ei n s u b str at e s wit h a n arr o w 
t h er a p e uti c wi n d o w ar e pr o hi bit e d wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of v e m ur af e ni b, 
d uri n g v e m ur af e ni b tr e at m e nt, a n d f or 3 0  d a y s aft er t h e fi n al d o s e  of v e m ur af e ni b.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
 
W arf ari n a n d v e m ur af e ni b s h o ul d b e c o -a d mi ni st er e d wit h c a uti o n, a s v e m ur af e ni b 
h a s b e e n s h o w n t o i n cr e a s e t h e A U C of S -w a rf ari n, a C Y P 2 C 9 s u b str at e.  
If w arf ari n i s gi v e n, a d diti o n al I N R m o nit ori n g s h o ul d b e c o n si d er e d.  
 
I n vitr o d at a h a v e d e m o n str at e d t h at v e m ur af e ni b i s a m o d er at e i n hi bit or of 
C Y P 2 C 8.  C Y P 2 C 8 s u b str at e s wit h a n arr o w t h er a p e uti c wi n d o w s h o ul d b e u s e d 
wit h c a uti o n, a s t h eir c o n c e ntr ati o n m a y b e i n cr e a s e d w h e n c o -a d mi ni st er e d  wit h 
v e m ur af e ni b.  
 
I n vitr o d at a h a v e d e m o n str at ed t h at v e m ur af e ni b i s a s u b str at e of C Y P 3 A 4.  T h u s, 
str o n g C Y P 3 A 4 i n hi bit or s ( e. g., k et o c o n a z ol e, itr a c o n a z ol e, cl arit hr o m y ci n, 
at a z a n a vir, n ef a z o d o n e, s a q ui n a vir, t elit hr o m y ci n, rit o n a vir, i n di n a vir, n elf ai n a vir, 
v ori c o n a z ol e) a n d i n d u c er s ( e. g., p h e n yt oi n, c ar b a m a z e pi n e, rif a m pi n, rif a b uti n, 
rif a p e nti n e, p h e n o b ar bit al) s h o ul d b e u s e d wit h c a uti o n w h e n c o-a d mi ni st er e d wit h 
v e m ur af e ni b . 
 
T h e a b o v e -li st e d c a uti o n ar y m e di c ati o n s ar e n ot n e c e s s aril y c o m pr e h e n si v e.  T h e 
i n v e sti g at or s h o ul d c o n s ult t h e pr e s cri bin g i nf or m ati o n f or a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n 
w h e n d et er mi ni n g w h et h er it c a n b e s af el y c o-a d mi ni st er e d wit h st u d y tr e at m e nt .  
I n a d diti o n, t h e M e di c al M o nit or  i s a v ail a bl e t o a d vi s e if q u e sti o n s ari s e r e g ar di n g 
m e di c ati o n s n ot li st e d a b o v e.  
4. 4. 4. 2  
M e di c ati o n s Af f e cti n g t h e Q T I nt er v al 
C a uti o n s h o ul d b e e x er ci s e d w h e n t h e st u d y dr u g s ar e c o-a d mi ni st er e d wit h  dr u g s t h at 
c a u s e Q T  pr ol o n g ati o n or c ar di a c arr h yt h mi a , e s p e ci all y i n p ati e nt s wit h  a pr e e xi sti n g 
c ar di a c di s e a s e or E C G a b n or m alit y t h at m a y pr e di s p o s e t h e m t o c ar di a c d y sr h yt h mi a.  
I n v e sti g at or s s h o ul d cl o s el y m o nit or p ati e nt s w h o ar e o n m e di c ati o n s or s u p pl e m e nt s 
t h at m a y aff e ct t h e Q T i nt er v al.  Alt er n ati v e tr e at m e nt o pti o n s f or m e di c ati o n s k n o w n t o 
aff e ct Q T i nt er v al s h o ul d b e di s c u s s e d wit h e a c h p ati e nt p ri or t o t h eir r a n d o mi z ati o n i n 
t hi s st u d y.  A d diti o n al i nf or m ati o n i s a v ail a bl e at t h e f oll o wi n g I nt er n et sit e:  
htt p s:// cr e di bl e m e d s. or g/ h e alt h c ar e -pr o vi d er s/  
T h e eff e ct of v e m ur af e ni b 9 6 0 m g BI D o n Q T i nt er v al  w a s e v al u at e d i n a m ulti c e nt er, 
o p e n -l a b el, si n gl e-ar m st u d y i n 1 3 2 pr e vi o u sl y tr e at e d p ati e nt s wit h B R A F V 6 0 0  
m ut ati o n p o siti v e  m et a st ati c m el a n o m a ( St u d y N P 2 2 6 5 7).  N o l ar g e c h a n g e s  fr o m 
b a s eli n e  i n m e a n Q T c i nt er v al (i. e.,  2 0 m s) w er e d et e ct e d i n t h e st u d y.  H o w e v er, 
v e m ur af e ni b i s a s s o ci at e d wit h c o n c e ntr ati o n -d e p e n d e nt Q T  pr ol o n g ati o n.  
Alt h o u g h n o n c li ni c al st u di es s h o w e d a l o w p ot e nti al f or Q T -i nt er v al pr ol o n g ati o n wit h 
c o bi m e ti ni b, n o a d diti v e eff e ct o n Q T-i nt er v al pr ol o n g ati o n w a s o b s er v e d w h e n p ati e nt s 
w er e tr e at e d wit h c o bi m eti ni b i n c o m bi n ati o n wit h v e m ur af e ni b  i n St u d y G O 2 8 1 4 1.  
A  c o m bi n e d c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b c o n c e ntr ati o n -Q T c F m o d el  (f or w hi c h 
4 3 3  p ati e nt s c o ntri b ut e d 1 0 3 1 c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b o b s er v ati o n s ) pr o vi d e d n o 
e vi d e n c e t h at c o bi m eti ni b pr ol o n g e d Q T c F i nt er v al w h e n c o -a d mi ni st er e d wit h 
v e m ur af e ni b.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
4. 4. 4. 3  
H er b al T h er a pi e s  
C o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s i s n ot r e c o m m e n d e d b e c a u s e t h eir 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u g -dr u g i nt er a cti o n s ar e g e n er all y 
u n k n o w n.  H o w e v er, h er b al t h er a pi e s n ot i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er 
( s e e S e cti o n 4. 4. 2 ) m a y b e u s e d d uri n g t h e st u d y at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  
4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
T h e s c h e d ul e of a cti viti e s t o b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y i s pr o vi d e d i n A p p e n di x  1 .  
All a cti viti e s m u st b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d f or e a c h p ati e nt.  P ati e nt s will b e 
cl o s el y m o nit or e d f or s af et y a n d t ol er a bilit y t hr o u g h o ut t h e st u d y.  P ati e nt s s h o ul d b e 
a s s e s s e d f or t o xi cit y pri or t o e a c h d o s e; d o si n g will o c c ur o nl y if t h e cli ni c al a s s e s s m e nt 
a n d l o c al l a b or at or y t e st v al u e s ar e a c c e pt a bl e.   S af et y a s s e s s m e nt s s p e cifi e d i n t hi s 
s e cti o n ar e f or t h e p ur p o s e s of m o nit ori n g a n d m a n a g e m e nt of t o xi citi e s k n o w n t o b e 
a s s o ci at e d wit h st u d y dr u g s i n cl u d e d i n t hi s st u d y ( s e e S e cti o n 5. 1  f or f urt h er 
i nf or m ati o n).  
If a pr ot o c ol-m a n d at e d st u d y vi sit c oi n ci d e s wit h a h oli d a y a n d/ or w e e k e n d  t h at pr e cl u d e 
t h e vi sit, t h e vi sit s h o ul d b e s c h e d ul e d o n t h e n e ar e st f oll o wi n g f e a si bl e d at e. 
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y  st u d y -s p e cifi c pr o c e d ur e s.  I nf or m e d C o n s e nt F or m s f or r a n d o mi z e d 
p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y r a n d o mi z e d will b e m ai nt ai n e d at t h e 
st u d y sit e.  
B R A F st at u s m u st b e k n o w n b ef or e b e gi n ni n g t h e r e m ai ni n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s.  
All  s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at p ati e nt s m e et 
all eli gi bilit y crit eri a b ef or e r a n d o mi z ati o n.  T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a s cr e e ni n g l o g 
t o r e c or d d et ail s of all p ati e nt s s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s f or 
s cr e e ni n g f ail ur e, a s a p pli c a bl e.  
St a n d ar d -of -c ar e s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m a y b e p erf or m e d c o n c urr e ntl y wit h t h e 
B R A F V 6 0 0  m ut ati o n t e sti n g.   T h e 2 8 -d a y wi n d o w  b e gi n s at  t h e ti m e of t h e fir st 
st a n d ar d -of -c ar e s cr e e ni n g a s s e s s m e nt or t h e fir st st u d y -s p e cifi c s cr e e ni n g a s s e s s m e nt 
aft er t h e B R A F V 6 0 0  m ut ati o n t e st r e s ult i s a v ail a bl e, w hi c h e v er i s e arli er.  R e s ult s of 
st a n d ar d -of -c ar e t e st s or e x a mi n ati o n s p erf or m e d  b ef or e o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d 
wit hi n 2 8  d a y s pri or t o R u n -I n D a y 1 m a y b e u s e d f or s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s; s u c h t e st s 
d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g.  
S cr e e ni n g Wi n d o w E xt e n si o n  
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o c o m pl et e all a s s e s s m e nt s wit hi n t h e s cr e e ni n g wi n d o w.  
I n e x c e pti o n al cir c u m st a n c e s w he n  t hi s i s n ot p o s si bl e, t h e s cr e e ni n g wi n d o w m a y b e 
e xt e n d e d f or a n a gr e e d u p o n a n d bri ef p eri o d (t o all o w r e-e v al u ati o n of a s s e s s m e nt s ) 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
aft er di s c u s si o n a n d a gr e e m e nt wit h t h e M e di c al  M o nit or.  N ot all r e q u e st s will b e 
gr a nt e d, e a c h r e q u e st will b e a s s e s s e d .  
R e s cr e e ni n g  
R e s cr e e ni n g  m a y b e all o w e d i n c ert ai n c a s e s ( e. g., s u c h a s a n a b err a nt l a b or at or y 
v al u e, w a s h o ut of a pri or m e di c ati o n, u n a v ail a bilit y of st u d y dr u g, or i n a bilit y t o c o m pl et e 
s c r e e ni n g a s s e s s m e nt s wit hi n t h e s cr e e ni n g wi n d o w) i n w hi c h p ati e nt s h a v e n ot 
pr e vi o u sl y b e e n r a n d o mi z e d i nt o t h e st u d y a n d h a v e n ot r e c ei v e d st u d y tr e at m e nt, aft er 
di s c u s si o n a n d a gr e e m e nt wit h t h e M e di c al M o nit or.  F or t h e s e p ati e nt s, o n e 
r e s cr e e ni n g will b e all o w e d.  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y a n d D e m o gr a p hi c D at a  
M e di c al hi st or y, i n cl u di n g  cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s a n d s ur g eri e s wit hi n 5  y e ar s  pri or 
t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, c a n c er hi st or y (i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s, 
s ur g eri e s , a n d pr o c e d ur e s) , a n d u s e of al c o h ol, will b e r e c or d e d  at b a s eli n e .  I n a d diti o n, 
all  m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, h er b al  or h o m e o p at hi c  
r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt will b e r e c or d e d .  At t h e ti m e of e a c h f oll o w -u p p h y si c al e x a mi n ati o n, a n 
i nt er v al m e di c al hi st or y s h o ul d b e o bt ai n e d a n d a n y c h a n g e s i n m e di c ati o n s  a n d 
all er gi e s  s h o ul d b e r e c or d e d . 
D e m o gr a p hi c d at a will  i n cl u d e a g e, s e x, a n d s elf-r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y ( w h er e 
p er mi s si bl e).  
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n, p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d ot h er s p e cifi e d vi sit s, 
s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at ( H E E N T), n e c k, 
a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c al, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, 
g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c al s y st e m s.  H E E N T  e x a mi n ati o n s h o ul d i n cl u d e vi s u al 
i n s p e cti o n a n d/ or p al p ati o n of t h e or al c a vit y a n d or o p h ar y n x, a n d p al p ati o n of t h e 
dr ai ni n g l y m p h n o d e s of t h e n e c k .  A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e 
r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F. 
Li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s , c o n si sti n g of a n e v al u ati o n of t h e or al 
c a vit y , or o p h ar y n x, h e a d a n d n e c k (i n cl u di n g l y m p h n o d e s), l u n g s, h e art, a b d o m e n, a n d 
s ki n, s h o ul d b e p erf or m e d at s p e cifi e d p o st -b a s eli n e  vi sit s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  
P ati e nt s s h o ul d  b e a s k e d s p e cifi c all y a b o ut s ki n a n d vi si o n c h a n g e s a s p art of e a c h 
p h y si c al e x a mi n ati o n.  C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d at e a c h 
s u b s e q u e nt p h y si c al e x a mi n ati o n.  N e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s 
s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.   
P ati e nt s s h o ul d b e a s k e d s p e cifi c all y a b o ut s ki n a n d vi si o n c h a n g e s a s p art of e a c h 
p h y si c al e x a mi n ati o n.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A s p art of t u m or a s s e s s m e nt, p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d al s o i n cl u d e t h e e v al u ati o n 
of t h e pr e s e n c e a n d d e gr e e of e nl ar g e d l y m p h n o d e s, h e p at o m e g al y, a n d s pl e n o m e g al y.  
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  
Vit al si g n s i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of h e art r at e, r e s pir at or y r at e, a n d s y st oli c a n d 
di a st oli c bl o o d pr e s s ur e s w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, a s w ell a s or al or 
t y m p a ni c t e m p er at ur e.  Bl o o d pr e s s ur e a n d h e art r at e m e a s ur e m e nt s will b e r e c or d e d 
aft er a 5 -mi n ut e r e st w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n.  R e sti n g o x y g e n s at ur ati o n 
will b e m e a s ur e d d uri n g s cr e e ni n g.  
Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o e a c h at e z oli z u m a b i nf u si o n 
a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, d ur i n g or aft er t h e i nf u si o n.  I n a d diti o n, vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d at ot h er s p e cifi e d ti m e p oi nt s a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e 
A p p e n di x  1 ). 
4. 5. 5  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s  
All m e a s ur a bl e a n d n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s m u st b e d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g ( wit hi n 
2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt) .  Pr e vi o u sl y irr a di at e d l e si o n s s h o ul d n ot b e 
s el e ct e d a s m e a s ur a bl e (t ar g et) l e si o n s.  E v al u ati o n of t u m or r e s p o n s e c o nf or mi n g t o 
R E CI S T v 1. 1 m u st t h e n b e d o c u m e nt e d e v er y 8 w e e k s  ( 1  w e e k) fr o m t h e d at e of fir st 
st u d y dr u g a d mi ni str ati o n ( R u n -In D a y  1) t h r o u g h 2 4  m o nt h s  ( e. g., W e e k s  8, 1 6, 2 4, 3 2 , 
et c.) a n d t h e n e v er y 1 2  w e e k s (  1  w e e k) t h er e aft er, u ntil i n v e sti g at or-d et er mi n e d  
di s e a s e pr o gr e s si o n  ( a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, t h at i s c o nfir m e d 48 w e e k s aft er i niti al 
d o c u m e nt ati o n of pr o gr e s si o n ) or  d e at h, w hi c h e v er o c c ur s fir st.   T h u s, t u m or 
a s s e s s m e nt s ar e t o  c o nti n u e a c c or di n g t o s c h e d ul e i n p ati e nt s w h o di s c o nti n u e 
tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n di s e a s e pr o gr e s si o n.  At t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, 
t u m or a s s e s s m e nt s m a y b e r e p e at e d at a n y ti m e if di se a s e  pr o gr e s si o n  i s s u s p e ct e d.   
T u m or a s s e s s m e nt s m u st b e p erf or m e d i n d e p e n d e ntl y of c h a n g e s t o t h e st u d y 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n s c h e d ul e (i. e., w h e n tr e at m e nt i s wit h h el d ).  If a t u m or 
a s s e s s m e nt h a s t o b e p erf or m e d e arl y or l at e, s u b s e q u e nt a s s e s s m e nt s s h o ul d b e 
c o n d u ct e d a c c or di n g t o t h e ori gi n al s c h e d ul e b a s e d o n t h e d at e of fir st st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n ( R u n -I n D a y 1).   
T u m or a s s e s s m e nt s  will i n cl u d e  c o ntr a st -e n h a n c e d  C T or M RI s c a n s of t h e c h e st, 
a b d o m e n, a n d p el vi s.   I m a gi n g of t h e n e c k s h o ul d b e i n cl u d e d if cli ni c all y i n di c at e d.  
I n t h e e v e nt a p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T )/ C T s c a n n er i s u s e d f or t u m or 
a s s e s s m e nt s, t h e  C T p orti o n of t h e P E T/ C T m u st m e et crit eri a f or di a g n o sti c q u alit y.  
A  C T  or M RI s c a n of t h e h e a d m u st b e p erf or m e d  at  s cr e e ni n g t o a s s e s s C N S 
m et a st a si s.  A n M RI s c a n of t h e br ai n i s r e q uir e d t o c o nfir m or  r ef ut e t h e di a g n o si s of 
C N S m et a st a s e s at b a s eli n e i n t h e e v e nt of a n e q ui v o c al s c a n .  P ati e nt s wit h u ntr e at e d 
or a cti v el y pr o gr e s si n g C N S m et a st a s e s ar e n ot eli gi bl e f or t h e st u d y ( s e e  S e cti o n 
4. 1. 2 ).  St a bl e br ai n m et a st a s e s ( a s d efi n e d i n S e cti o n 4. 1. 2 ) m u st b e e v alu at e d at  e a c h 
t u m or a s s e s s m e nt wit h t h e s a m e r a di o gr a p hi c pr o c e d ur e a s t h e b a s eli n e st u d y.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
P ati e nt s wit h o ut br ai n m et a st a s e s d o n ot n e e d br ai n s c a n s f or t u m or a s s e s s m e nt u nl e s s 
cli ni c all y w arr a nt e d.   Cli ni c al di s e a s e a s s e s s m e nt s b y p h y si c al e x a mi n ati o n s h o ul d b e 
p erf or m e d f or p ati e nt s wit h p al p a bl e/ s u p erfi ci al l e si o n s.   T u m or m e a s ur e m e nt s f or e a c h 
p ati e nt s h o ul d b e m a d e b y t h e s a m e i n v e sti g at or or r a di ol o gi st, if f e a si bl e, u si n g t h e 
s a m e a s s e s s m e nt t e c h ni q u e or pr o c e d ur e t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
T u m or r e s p o n s e a n d pr o gr e s si o n will b e e v al u at e d a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 ( s e e 
A p p e n di x  4 ) a n d 
.  O bj e cti v e r e s p o n s e 
( c o m pl et e or p arti al r e s p o n s e) m u st b e c o nfir m e d b y r e p e at a s s e s s m e nt s  4  w e e k s aft er 
i niti al d o c u m e nt ati o n.  I n t h e c a s e of st a bl e di s e a s e, t u m or m e a s ur e m e nt s m u st m e e t 
crit eri a  f or st a bl e di s e a s e  6 w e e k s aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.    
4. 5. 6  
St u d y -S p e cifi c S af et y M o nit ori n g A s s e s s m e nt s  
4. 5. 6. 1  
M o nit ori n g f or N e w Pri m ar y N e o pl a s m s  
All n e w pri m ar y n e o pl a s m s ( b e ni g n or m ali g n a nt) , i n cl u di n g n e w pri m ar y m el a n o m a, will 
b e r e p ort e d u ntil 6 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e  of v e m ur af e ni b .  A n y  n e w pri m ar y 
n e o pl a s m ot h er t h a n c u S C C  s h o ul d b e  r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt. 
D er m at ol o gi c E v al u ati o n  
E v al u ati o n s  of t h e s ki n b y a d er m at ol o gi st, or q u alifi e d e q ui v al e nt m e di c al  s p e ci ali st, will 
b e p erf or m e d at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g t h e st u d y.  A n u n s c h e d ul e d d er m at ol o g y 
e x a mi n ati o n m a y b e p erf or m e d d uri n g tr e at m e nt f or i n v e sti g ati o n of a n y n e w s ki n l e si o n s 
t h at ar e s u s p e ct e d of b ei n g c u S C C or a n ot h er n e w pri m ar y c ut a n e o u s n e o pl a s m.  
T h e d er m at ol o gi c e v al u ati o n s h o ul d i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
 
C o m pl et e hi st or y of pri or d er m at ol o gi c m e di c ati o n s a n d c u S C C ri s k f a ct or s 
(i. e., r a di ati o n t h er a p y, s u n e x p o s ur e, i m m u n o s u p pr e s si o n, pri or c u S C C, u s e of 
t a n ni n g b e d s, pr e c ur s or l e si o n s, a n d p h ot ot h er a p y f or p s ori a si s)  
 
S ki n e x a mi n ati o n f or c u S C C, B C C, a cti ni c k er at o si s, k er at o a c a nt h o m a ( K A), a n d/ or 
s e c o n d pri m ar y  m el a n o m a  
 
A p pr o pri at e m a p pi n g of a n y s u s pi ci o u s l e si o n s t h at m a y r e pr e s e nt c u S C C, B C C, 
a cti ni c k er at o si s, K A, or s e c o n d pri m ar y m el a n o m a  
 
Bi o p s y a n d/ or e x ci si o n  of a n y s u s pi ci o u s l e si o n s a n d s u b mi s si o n of s p e ci m e n 
bl o c k s or s e cti o n s f or p at h ol o gi c e x a mi n ati o n b y t h e l o c al l a b or at or y  a c c or di n g t o  
l o c al st a n d ar d of c ar e 
 
Tr e at m e nt of i d e ntifi e d s ki n n e o pl a s m s or c o n diti o n s p er l o c al st a n d a r d of c ar e 
 
H e a d a n d N e c k E v al u ati o n  
T o m o nit or f or t h e o c c urr e n c e of S C C i n t h e u p p er a er o di g e sti v e tr a ct , a h e a d a n d n e c k 
e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d  b y t h e i n v e sti g at or or hi s or h er  d e si g n e e  at s cr e e ni n g, 
s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g t h e st u d y, a n d a s  cli ni c all y i n di c at e d ( e. g., if  a n y n e w h e a d 
a n d n e c k l e si o n s ar e s u s p e ct e d of b ei n g n o n -c u S C C ).  A s s e s s m e nt s will i n cl u d e ( at a 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
mi ni m u m) e x a mi n ati o n of t h e H E E N T a n d n e c k, vi s u al i n s p e cti o n of t h e or al m u c o s a, 
a n d l y m p h n o d e p al p ati o n.  
A n y s u s pi ci o u s l e si o n s t h at ar e i d e ntifi e d will b e e v al u at e d, bi o p si e d, or e x ci s e d if 
i n di c at e d a n d f oll o w e d u p a c c or di n g t o l o c al st a n d ar d  of c ar e . 
L u n g E x a mi n ati o n  
P ati e nt s will u n d er g o C T or M RI s c a n s of t h e c h e st t o m o nit or f or t h e o c c urr e n c e of l u n g 
S C C.  T h e c h e st C T  or M RI s c a n s p erf or m e d a s p art of r e g ul arl y s c h e d ul e d t u m or 
a s s e s s m e nt s  m a y  b e u s e d  f or l u n g S C C s ur v eill a n c e. 
A n al E x a mi n ati o n  
T o m o nit or f or a n al S C C, vi s u al i n s p e cti o n a n d di git al e x a mi n ati o n of t h e a n u s a n d a n al 
c a n al will b e p erf or m e d b y t h e i n v e st i g at or or hi s or h er d e si g n e e at  s p e cifi e d ti m e p oi nt s 
d uri n g t h e st u d y a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.   C ol o n o s c o p y, si g m oi d o s c o p y, or a n o s c o p y 
i s n ot r e q uir e d b ut m a y b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  A n y s u s pi ci o u s l e si o n s t h at 
ar e i d e ntifi e d will n e e d  t o b e e v al u at e d a n d bi o p si e d if i n di c at e d a c c or di n g t o l o c al 
st a n d ar d  of c ar e.  
G y n e c ol o gi c al E x a mi n ati o n  
T o m o nit or f or c er vi c al c ar ci n o m a, all f e m al e p ati e nt s will u n d er g o a p el vi c e x a mi n ati o n, 
i n cl u di n g vi s u al i n s p e cti o n of t h e ut eri n e c er vi x a n d P a p a nic ol a o u ( P a p) s m e ar, at 
s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g t h e st u d y a n d a s  cli ni c all y i n di c at e d.  
4. 5. 6. 2  
O p ht h al m ol o gi c E x a mi n ati o n s  
P ati e nt s will u n d er o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n s at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g t h e st u d y.  
P ati e nt s will b e e v al u at e d at s cr e e ni n g f or  ri s k f a ct ors  f or n e ur o s e n s or y r eti n al 
d et a c h m e nt, R V O, or n e o v a s c ul ar m a c ul ar d e g e n er ati o n.  Ri s k f a ct or s f or R V O i n cl u d e 
hi st or y of s er o u s r eti n o p at h y, hi st or y of R V O, or e vi d e n c e of o n g oi n g s er o u s r eti n o p at h y 
or R V O at b a s eli n e.   P ati e nt s wit h s u c h c o n di ti o n s will b e e x cl u d e d fr o m t h e st u d y a s 
d et ail e d i n S e cti o n 4. 1. 2 . 
O p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n s will i n cl u d e vi s u al a c uit y t e sti n g, i n tr a o c ul ar pr e s s ur e 
m e a s ur e m e nt s b y t o n o m etr y, slit -l a m p o p ht h al m o s c o p y, i n dir e ct o p ht h al m o s c o p y, a n d 
s p e ctr al d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y ( O C T ).  If sp e ctr al d o m ai n O C T i s n ot 
a v ail a bl e, ti m e -d o m ai n O C T m a y b e p erf or m e d i n st e a d.   O p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n 
m u st b e p erf or m e d b y a q u alifi e d o p ht h al m ol o gi st.  
4. 5. 6. 3  
C ar di a c M o nit ori n g  
El e ctr o c ar di o gr a m s  
E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g a n d at s p e cifi e d s u b s e q u e nt ti m e p oi nt s, a s 
o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e A p p e n di x  1 ), a n d m a y b e o bt ai n e d at 
u n s c h e d ul e d ti m e p oi nt s a s i n di c at e d.  E C G r e s ult s will b e e v al u at e d b y t h e i n v e sti g at or 
f or d et er mi n ati o n of eli gi bilit y at s cr ee ni n g a n d f or t h e p ur p o s e s of r e al -ti m e c ar di a c 
s af et y m o nit ori n g a n d s uit a bilit y f or c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
All E C G r e c or di n g s m u st b e p erf or m e d u si n g a st a n d ar d hi g h -q u alit y, hi g h -fi d elit y di git al 
el e ctr o c ar di o gr a p h m a c hi n e e q ui p p e d wit h c o m p ut er -b a s e d i nt er v al m e a s ur e m e nt s.  
E C G s will b e o bt ai n e d i n a st a n d ar di z e d f a s hi o n a s d e s cri b e d i n t h e E C G m a n u al.  
E C G s s h o ul d b e p erf or m e d wit h t h e s a m e m a c hi n e if p o s si bl e .  L e a d pl a c e m e nt s h o ul d 
b e a s c o n si st e nt a s p o s si bl e.  E C G r e c or di n g s m u st b e p erf or m e d aft er t h e p ati e nt h a s 
b e e n r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0  mi n ut e s.  All E C G s ar e t o b e o bt ai n e d 
pri or t o ot h er pr o c e d ur e s s c h e d ul e d at t h at s a m e ti m e ( e. g.,  vit al si g n m e a s ur e m e nt s, 
bl o o d dr a w s  u nl e s s pr e -a ut h ori z e d b y t h e M e di c al M o nit or ) a nd s h o ul d n ot b e o bt ai n e d 
wit hi n 3  h o ur s aft er a n y m e al.  Cir c u m st a n c e s t h at m a y i n d u c e c h a n g e s i n h e art r at e, 
i n cl u di n g e n vir o n m e nt al di str a cti o n s ( e. g., t el e vi si o n, r a di o, c o n v er s ati o n) s h o ul d b e 
a v oi d e d d uri n g t h e pr e -E C G r e sti n g p eri o d a n d d uri n g E C G r e c or di n g.  
El e ctr o ni c or p a p er c o pi e s of E C G tr a ci n g s will b e k e pt a s p art of t h e p ati e nt' s p er m a n e nt 
st u d y fil e at t h e sit e.   
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of Q T pr ol o n g ati o n ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 3. 6 . 
E v al u ati o n of L eft V e ntri c ul ar F u n cti o n  
P ati e nt s will u n d er g o e v al u ati o n of L V E F, eit h er b y E C H O or M U G A, at s p e cifi e d 
ti m e p oi nt s d uri n g t h e st u d y, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d f or n e w or w or s e ni n g s y m pt o m s.   
A n y p ati e nt w h o d e v el o p s cli ni c al si g n s or s y m pt o m s s u s pi ci o u s of c ar di a c f ail ur e s h o ul d 
u n d er g o a n L V E F a s s e s s m e nt.  E v al u ati o n of l eft v e ntri c ul ar f u n cti o n m u st b e p erf or m e d 
u si n g t h e s a m e m et h o d f or e a c h p ati e nt.  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of d e cr e a s e d L V E F ( a s y m pt o m ati c a n d s y m pt o m ati c) ar e 
pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 2. 2  a n d T a bl e  3 . 
4. 5. 7  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o t h e st u d y sit e' s l o c al l a b or at or y 
f or a n al y si s:   
 
H e m at ol o g y:  W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, 
r eti c ul o c yt e c o u nt, diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, b a n d s  [if a v ail a bl e], e o si n o p hil s, 
b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s)  
 
C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a):  s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, 
bi c ar b o n at e  ( or t ot al c ar b o n di o xi d e ), B U N or ur e a, cr e ati ni n e, al b u mi n, p h o s p h or u s, 
c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A L P , A L T, A S T, L D H, C P K, a m yl a s e, li p a s e, gl u c o s e 
( n o n-f a sti n g) 
 
F a sti n g bl o o d gl u c o s e  ( mi ni m u m of 8-h o ur f a st) , at s cr e e ni n g o nl y 
 
F a sti n g li pi d s:  t ot al c h ol e st er ol, L D L c h ol e st er ol, tri gl y c eri d e s ( mi ni m u m of 8 -h o ur 
f a st), at s cr e e ni n g o nl y 
 
C o a g ul ati o n:  I N R, a P T T  
 
T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g:  t h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e,  fr e e trii o d ot h yr o ni n e ( T 3) 
( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T3 i s n ot p erf or m e d), fr e e t h yr o xi n e  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
 
HI V s er ol o g y  
 
H B V s er ol o g y:  H B s A g, h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y, t ot al H B c A b  
If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st at 
s cr e e ni n g , a n H B V D N A t e st s h o ul d b e p erf or m e d at s cr e e ni n g . 
 
H C V s er ol o g y:  H C V a nti b o d y  a n d (if H C V a nti b o d y t e st i s p o siti v e) H C V R N A  
If a p ati e nt h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st 
m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n a cti v e H C V i nf e cti o n.  
 
Pr e g n a n c y t e st  
All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at 
s cr e e ni n g , wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  (i. e., R u n-I n D a y 1) .  
Uri n e pr e g n a n c y t e st s will b e p erf or m e d  o n D a y  1 of e v er y c y cl e fr o m C y cl e  1.  
If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s n ot  a v ail a bl e, s er u m pr e g n a n c y t e st m a y b e u s e d.   If 
a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y 
t e st. 
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot 
u n d er g o n e s ur gi c al st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).    
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4. 5. 8  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s  
T o m or e f ull y c h ar a ct eri z e di s e a s e b ur d e n a n d cli ni c al b e n efit of at e z oli z u m a b pl u s 
c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d m el a n o m a, p ati e nt -r e p ort e d 
o ut c o m e ( P R O ) d at a will b e o bt ai n e d  t hr o u g h u s e of t h e f oll o wi n g i n str u m e nt s:  E O R T C 
Q L Q -C 3 0 a n d t h e 
.  T h e q u e sti o n n air e s will b e tr a n sl at e d a s a p pr o pri at e i n t h e 
l o c al l a n g u a g e.   
T o e n s ur e i n str u m e nt v ali dit y a n d t h at d at a st a n d ar d s m e et h e alt h a ut h orit y 
r e quir e m e nt s, q u e sti o n n air e s s c h e d ul e d f or a d mi ni str ati o n d uri n g a cli ni c vi sit will b e 
c o m pl et e d i n t h eir e ntir et y b y t h e p ati e nt b ef or e t h e p ati e nt r e c ei v e s a n y i nf or m ati o n o n 
di s e a s e st at u s a n d pri or t o t h e p erf or m a n c e of n o n -P R O a s s e s s m e nt s a n d t h e 
a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt.  I nt er vi e w er a s s e s s m e nt i s all o w e d b ut c a n o nl y b e 
c o n d u ct e d b y a m e m b er of t h e cli ni c st aff f or p ati e nt s w h o ar e u n a bl e t o c o m pl et e t h e 
m e a s ur e s o n t h eir o w n.  St u d y p er s o n n el s h o ul d r e vi e w all q u e sti o n n air e s f or 
c o m pl et e n e s s b ef or e t h e p ati e nt l e a v e s t h e i n v e sti g ati o n al sit e.  
P ati e nt s will u s e a n el e ctr o ni c P R O ( e P R O) d e vi c e t o c a pt ur e P R O d at a.  T h e e P R O 
d e vi c e a n d/ or i n str u cti o n s f or c o m pl eti n g t h e P R O q u e sti o n n air e s el e ctr o ni c all y will b e 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
pr o vi d e d b y sit e st aff.  T h e d at a w ill b e tr a n s mitt e d t o a c e ntr ali z e d d at a b a s e m ai nt ai n e d 
b y t h e e P R O v e n d or.  T h e d at a will b e a v ail a bl e f or a c c e s s b y a p pr o pri at e st u d y 
p er s o n n el.   I n t h e e v e nt t h at t h e d e vi c e or t h e W e b-b a s e d s y st e m i s n ot r e a dil y 
a v ail a bl e, p a p er q u e sti o n n air e s f or m att e d f or u s e a s b a c k u p d at a c oll e cti o n f or m s s h o ul d 
b e u s e d t o mi ni mi z e mi s si n g d at a.  T h e p a p er P R O s ar e e nt er e d i nt o a W e b P ort al 
(i. e., n ot o n t h e e P R O d e vi c e s) b y t h e sit e st aff.  C o m pli a n c e wit h d at a c oll e cti o n will b e 
d o c u m e nt e d t hr o u g h o ut t h e st u d y . 
T o  mi ni mi z e b ur d e n t o p ati e nt s a n d cli ni c al r e s e ar c h st aff, o nl y t h e 
 a n d s el e ct 
it e m s of t h e E O R T C Q L Q-C 3 0 t o a s s e s s gl o b al h e alt h st at u s ( Q u e sti o n s 2 9 a n d 3 0) a n d 
p h y si c al f u n cti o ni n g ( Q u e sti o n s 1 5) a n d will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s aft er tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n ( d u e f or i n st a n c e  t o a d v er s e e v e nt, l o s s of cli ni c al b e n efit or c o nfir m e d 
di s e a s e pr o gr e s si o n) ( s e e A p p e n di x  1 ).  
4. 5. 8. 1  
E O R T C Q L Q -C 3 0  
T h e E O R T C Q L Q -C 3 0 i s a v ali d at e d, r eli a bl e s elf -r e p ort m e a s ur e ( A ar o n s o n et al. 1 9 9 3; 
Fit z si m m o n s  et  al.  1 9 9 9) ( s e e A p p e n di x  7 ) t h at i s c o m m o nl y u s e d i n cli ni c al tri al s 
i n v ol vi n g p ati e nt s wit h m et a st ati c m el a n o m a (R e vi c ki et al . 2 0 1 2; 
S c h a d e n d orf  et  al . 2 0 1 5 ).  It c o n si st s of 3 0 q u e sti o n s t h at a s s e s s fi v e a s p e ct s of p ati e nt 
f u n cti o ni n g ( p h y si c al, e m oti o n al, r ol e, c o g niti v e, a n d  s o ci al), t hr e e  s y m pt o m s c al e s 
(f ati g u e, n a u s e a a n d v o miti n g, p ai n), gl o b al h e alt h/ q u alit y of lif e, a n d si x si n gl e it e m s 
( d y s p n e a, i n s o m ni a, a p p etit e l o s s, c o n sti p ati o n, di arr h e a, a n d fi n a n ci al diffi c ulti e s) wit h 
a  r e c all p eri o d of t h e pr e vi ou s w e e k.  S c al e s c or e s c a n b e o bt ai n e d f or t h e m ulti -it e m 
s c al e s.  T h e  E O R T C Q L Q -C 3 0 m o d ul e t a k e s a p pr o xi m at el y 1 0  mi n ut e s t o c o m pl et e.  
A  1 0 -p oi nt c h a n g e i s d efi n e d a s a cli ni c all y m e a ni n gf ul diff er e n c e f or t h e E O R T C Q L Q -
C 3 0 ( O s o b a  et  al.  1 9 9 8 ). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
4. 6  
P A TI E N T, T R E A T M E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N  
4. 6. 1  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  fr o m St u d y 
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  
I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr aw a p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e.  
R e a s o n s f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:  
 
P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt  
 
P ati e nt n o n -c o m pli a n c e , d efi n e d a s f ail ur e t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or  or S p o n s or  
 
St u d y t er mi n ati o n or sit e cl o s ur e  
 
P ati e nt s w h o d e v el o p a c o ntr ai n di c ati o n t o at e z oli z u m a b t h er a p y d uri n g t h e r u n -i n 
p eri o d, w hi c h w a s n ot pr e s e nt at r a n d o mi z ati o n a n d t h er ef or e ar e n ot eli gi bl e t o 
r e c ei v e at e z oli z u m a b, m a y c onti n u e i n t h e st u d y a n d r e c ei v e c o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b ( 9 6 0  m g BI D).  If  t h e c o n diti o n r e s ol v e s or i m pr o v e s at a l at er d at e, t h e 
p ati e nt m a y b e eli gi bl e t o r e c ei v e at e z oli z u m a b f oll o wi n g di s c u s si o n wit h t h e M e di c al 
M o nit or.  A  w e e k of t h e v e m ur af e ni b/ pl a c e b o d o si n g a s o utli n e d t h e r u n -i n p eri o d, 
D a y s  2 2 2 8, w o ul d b e r e q uir e d pri or t o st ari n g at e z oli z u m a b ( s e e T a bl e  2 ). 
 
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n i nf or m ati o n o n p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y.  T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y will  n ot b e r e pl a c e d.  
4. 6. 2  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o n ti n u ati o n 
P ati e nt s m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e 
f oll o wi n g: 
 
D i s e a s e pr o gr e s si o n p er i n v e sti g at or a s s e s s m e nt a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1  
( c o nfir m e d a s p er S e cti o n 3. 1 ) 
 
Cli ni c al d et eri or ati o n d u e t o di s e a s e pr o gr e s si o n  
 
U s e of a n a nti -c a n c er t h er a p y ( o ut si d e of st u d y tr e at m e nt p er pr ot o c ol) 
 
Pr e g n a n c y  
 
Wit h dr a w al of c o n s e nt  
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e i n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t h e p ati e nt’ s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt 
 
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt 
( e. g., u n willi n g n e s s t o c o m pl y wit h st u d y a s s e s s m e nt s t h at c o m pr o mi s e t h eir s af et y)  
 
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e q uir e s st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n p er t h e g ui d eli n e s 
i n S e cti o n 5. 1  
 
I nt ol er a n c e of st u d y tr e at m e nt d e s pit e u n d er g oi n g pr ot o c ol-d efi n e d d o s e r e d u cti o n  
 
I n c a s e s w h er e di s c o nti n u ati o n of o n e or t w o st u d y dr u g s i s r e q uir e d f or t o xi cit y, 
p ati e nt s m a y c o nti n u e o n t h e r e m ai ni n g dr u g( s) p er t h e g ui d eli n e s i n S e cti o n  5. 1  
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e at e z oli z u m a b  will r et ur n t o t h e cli ni c f or a n  at e z oli z u m a b  
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit 2 8 ( 7 ) d a y s  aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b .  T h e 
vi sit at w hi c h r e s p o n s e a s s e s s m e nt s h o w s di s e a s e pr o gr e s si o n m a y b e u s e d a s t h e 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit, pr o vi d e d all r e q uir e d a s s e s s m e nt s h a v e b e e n p erf or m e d 
a n d it i s 2 8 (  7 ) d a y s  aft er t h e fi n al d o s e of st u d y dr u g.  T h e pri m ar y r e a s o n f or st u d y 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s 
w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt will n ot b e r e pl a c e d.  
If st u d y tr e at m e nt i s di s c o nti n u e d pri or t o pr o gr e s si v e di s e a s e, t u m or a s s e s s m e nt s 
s h o ul d c o nti n u e a c c or di n g t o t h e pr ot o c ol s c h e d ul e u ntil i n v e sti g at or -a s s e s s e d di s e a s e 
pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T  v 1. 1.  
Aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, i nf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w -u p a n d s u b s e q u e nt 
a nti -c a n c er  t h er a p y will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or 
cli ni c vi sit s a p pr o xi m at el y e v er y 1 2 w e e k s  u ntil d e at h ( u nl e s s t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e 
st u d y).  If t h e p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, t h e st u d y st aff m a y u s e a p u bli c 
i nfor m ati o n s o ur c e ( e. g., c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s o nl y 
a s i s p er mi s si bl e p er l o c al l a w s a n d r e g ul ati o n s.  
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u dy m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:  
 
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s 
a  p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s  
 
P ati e nt r e cr uit m e nt i s u n s ati sf a ct or y 
 
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.   
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt  
 
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e  
 
In a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g  
 
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e 
f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e 
 
N o st u d y a cti vit y (i. e., all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s h a v e 
b e e n f ulfill e d)  
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y
5. 1   
S A F E T Y P L A N
T h e s af et y pl a n f or p ati e nt s i n t hi s st u d y i s b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h 
at e z oli z u m a b, c o bi m eti ni b, a n d v e m ur af e ni b i n c o m pl et e d a n d o n g oi n g st u di e s.  T h e 
a nti ci p at e d i m p ort a nt s af et y ri s k s ar e o utli n e d b el o w ( s e e S e cti o n s 5. 1. 1  [ at e z oli z u m a b], 
5. 1. 2  [ c o bi m eti ni b], 5. 1. 3  [ v e m ur af e ni b], a n d 5. 1. 4  [ c o m bi n ati o n u s e]).  G ui d eli n e s f or 
d o s e m o difi c ati o n s a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n, a s w ell a s m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e s p e cifi c a d v er s e e v e nt s, ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 5 .
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, 
i n cl u di n g t h e u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a a n d cl o s e m o nit ori n g of 
p ati e nt s d uri n g t h e st u d y.  A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a 
m o nit or e d s etti n g i n w hi c h t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e 
e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  A d v er s e e v e nt s will
b e r e p ort e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n s 5. 2 5. 6 .  I n a d diti o n t o t h e o v er si g ht pr o vi d e d b y 
t h e M e di c al M o nit or a n d dr u g s af et y p er s o n n el f or t hi s tri al, a n i D M C will m o nit or a n d 
e v al u at e p ati e nt s af et y t hr o u g h o ut t h e st u d y.
S e v er e S A R S- C o V- 2 i nf e cti o n a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a C R S i n v ol vi n g t h e 
i nfl a m m at or y c yt o ki n e s I L- 6, I L- 1 0, I L- 2, a n d I F N- ( M er a d a n d M arti n 2 0 2 0).  If a p ati e nt 
d e v el o p s s u s p e ct e d C R S d uri n g t h e st u d y, a diff er e nti al di a g n o si s s h o ul d i n cl u d e 
S A R S- C o V- 2 i nf e cti o n, w hi c h s h o ul d b e c o nfir m e d or r ef ut e d t hr o u g h a s s e s s m e nt of 
e x p o s ur e hi st or y, a p pr o pri at e l a b or at or y t e sti n g, a n d cli ni c al or r a di ol o gi c e v al u ati o n s p er 
i n v e sti g at or j u d g m e nt.  If a di a g n o si s of S A R S- C o V- 2 i nf e cti o n i s c o nfir m e d, t h e di s e a s e 
s h o ul d b e m a n a g e d a s p er l o c al or i n stit uti o n al g ui d eli n e s.
5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b
At e z oli z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  i nf u si o n-r el at e d 
r e a cti o n s a n d i m m u n e- m e di at e d h e p atiti s, p n e u m o niti s, c oliti s, p a n cr e atiti s, di a b et e s 
m ellit u s, h y p ot h yr oi di s m, h y p ert h yr oi di s m, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, h y p o p h y siti s, 
G uill ai n- B arr é s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or m y a st h e ni a gr a vi s,  f a ci al p aresis, 
m yelitis, m e ni n g o e n c e p h aliti s, m y o c ar diti s, peri c ar di al dis or ders, n e p hriti s, m y o siti s,
a n d s e v er e c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s.  I n a d diti o n, im m u n e- m e di at e d r e a cti o n s m a y 
i n v ol v e a n y or g a n s y st e m a n d l e a d t o h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s.  R ef er t o 
A p p e n di x 1 0  of t h e pr ot o c ol a n d t o S e cti o n 6 of t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
f or a d et ail e d d e s cri pti o n of a nti ci p at e d s af et y ri s k s f or at e z oli z u m a b.
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p s p e cifi c a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d 
wit h at e z oli z u m a b, v e m ur af e ni b, or c o bi m eti ni b ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 5. 4
( s e e T a bl e 3 ), a n d g ui d eli n e s f or e v e nt s a s s o ci at e d o nl y wit h at e z oli z u m a b ar e pr o vi d e d 
i n A p p e n di x 1 0 .


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
5. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o bi m eti ni b  
T h e f oll o wi n g a d v er s e e v e nt s ar e cl a s sifi e d a s i d e ntifi e d ri s k s a s s o ci at e d wit h 
c o bi m e ti ni b:  s er o u s r eti n o p at h y, l eft v e ntri c ul ar d y sf u n cti o n, p h ot o s e n siti vit y ( w h e n 
a d mi ni st er e d wit h v e m ur af e ni b), s e v er e h e m orr h a g e, r h a b d o m y ol y si s, a n d p n e u m o niti s.  
T h e f oll o wi n g a d v er s e e v e nt s ar e cl a s sifi e d a s p ot e nti al ri s k s f or c o bi m eti ni b :  s e v er e 
h e p at ot o xi cit y ( Gr a d e   3) , i m p air e d f e m al e f ertilit y, a n d t er at o g e ni cit y a n d 
d e v el o p m e nt al t o xi cit y.  I n a d diti o n, t h er e i s t h e p o s si bilit y of dr u g -dr u g i nt er a cti o n s i n 
p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b ( s e e S e cti o n s 4. 4. 2 4. 4. 4  f or d et ail s).  R ef er t o 
S e cti o n  6 of t h e C o bi m eti ni b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or a d et ail e d d e s cri pti o n of all 
a nti ci p at e d ri s k s f or c o bi m eti ni b.   
5. 1. 2. 1  
S er o u s R eti n o p at h y  
S er o u s r eti n o p at h y (fl ui d a c c u m ul ati o n wit hi n t h e l a y er s of t h e r eti n a) h a s b e e n o b s er v e d 
i n p ati e nt s tr e at e d wit h M E K i n hi bit ors, i n cl u di n g c o bi m eti ni b ( Fl a h ert y et al. 2 0 1 2).  
M a nif e st ati o n s of s er o u s r eti n o p at h y i n cl u d e vi s u al di st ur b a n c e s, fi n di n g s of r eti n al 
d et a c h m e nt, a n d r eti n o p at h y.  S er o u s r eti n o p at h y e v e nt s m a y al s o b e a s y m pt o m ati c.  
T o a d dr e s s s er o u s r eti n o p at h y wit h c o b i m eti ni b tr e at m e nt, all p ati e nt s ar e r e q uir e d t o 
u n d er g o a b a s eli n e o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n t o e v al u at e f or ri s k f a ct or s f or 
n e ur o s e n s or y r eti n al d et a c h m e nt.  P ati e nt s will al s o u n d er g o c o m pl et e o p ht h al m ol o gi c 
e x a mi n ati o n s at s p e cifi e d ti m e p oi nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d a s cli ni c all y i n di c at e d if 
a  p ati e nt n ot e s a n y vi s u al di st ur b a n c e s.  D et ail s r e g ar di n g b a s eli n e a n d s u b s e q u e nt 
o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 4. 5. 6. 2 . 
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p s er o u s r eti n o p at h y ar e pr o vi d e d i n 
S e cti o n  5. 1. 5. 3  ( s e e T a bl e  3 ). 
5. 1. 2. 2  
L eft V e ntri c ul ar D y sf u n cti o n  
D e cr e a s e fr o m b a s eli n e i n l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n h a s b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s 
r e c ei vi n g c o bi m eti ni b.  D e cr e a s e d l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n m a y b e s y m pt o m ati c 
or a s y m pt o m ati c.  
All p ati e nt s will u n d er g o e v al u ati o n of l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n, eit h er b y 
e c h o c ar di o gr a p h y or m ulti g at e d a c q ui siti o n s c a n at  b a s eli n e, at s p e cifi e d ti m e p oi nt s 
d uri n g tr e at m e nt, at t h e e n d of tr e at m e nt, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o h a v e d e cr e a s e s i n l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n 
fr a cti o n ( s y m pt o m ati c or a s y m pt o m ati c) ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 1. 5. 3  ( s e e T a bl e  3 ). 
5. 1. 2. 3  
P h ot o s e n siti vit y ( W h e n A d mi ni st er e d wit h V e m ur af e ni b)  
N o e vi d e n c e of p h ot o s e n siti vit y h a s b e e n o b s er v e d wit h c o bi m eti ni b a s a si n gl e a g e nt.  
H o w e v er, p h ot o s e n siti vit y h a s b e e n o b s er v e d w h e n  c o bi m eti ni b w a s gi v e n i n 
c o m bi n ati o n wit h v e m ur af e ni b.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p p h ot o s e n siti vit y ar e pr o vi d e d i n 
S e cti o n  5. 1. 5. 3  ( s e e T a bl e  3 ). 
5. 1. 2. 4  
P n e u m o niti s  
E v e nt s of p n e u m o niti s h a v e b e e n r e p ort e d i n c o bi m eti ni b cli ni c al st u di e s.  M o st r e p ort e d 
e v e nt s w er e r e p o rt e d a s n o n-s eri o u s a n d a l o w er s e v erit y ( gr a d e).  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p p ul m o n ar y e v e nt s (i n cl u di n g 
p n e u m o niti s) ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 1. 5. 3  ( s e e T a bl e  3 ).  
5. 1. 2. 5  
R h a b d o m y ol y si s  
El e v ati o n s i n C P K h a v e b e e n o b s er v e d i n p ati e nt s w h o r e c ei v e d c o bi m eti ni b 
m o n ot h er a p y a s w ell a s w h e n a d mi ni st er e d wit h ot h er a g e nt s.  T h e m aj orit y of C P K 
el e v ati o n s r e p ort e d w er e a s y m pt o m ati c, n o n -s eri o u s, a n d r e s ol v e d wit h or wit h o ut st u d y 
dr u g i nt err u pti o n.  O n e e v e nt of r h a b d o m y ol y si s w a s r e p ort e d i n t h e P h a s e III st u d y 
G O 2 8 1 4 1, a n d r h a b d o m y ol y si s h a s b e e n r e p ort e d i n p o st m ar k eti n g e x p eri e n c e.   C P K 
will b e m o nit or e d at b a s eli n e a n d m o nt hl y d uri n g tr e at m e nt or a s cli ni c all y i n di c at e d.  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p C P K el e v ati o n s or r h a b d o m y ol y si s  
ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 1. 5. 3  ( s e e T a bl e  3 ). 
5. 1. 2. 6  
H e m orr h a g e  
H e m orr h a g e, i n cl u di n g m aj or h e m orr h a g e s d efi n e d a s s y m pt o m ati c bl e e di n g i n a criti c al 
ar e a or or g a n, c a n o c c ur wit h C ot elli c.   I n cli ni c al st u di e s wit h c o bi m eti ni b, e v e nt s of 
c er e br al h e m orr h a g e, g a str oi nt e sti n al tr a ct h e m orr h a g e, r e pr o d u cti v e tr a ct h e m orr h a g e, 
a n d h e m at uri a, h a v e b e e n r e p ort e d.  
C a uti o n s h o ul d b e u s e d i n p ati e nt s wit h a d diti o n al ri s k f a ct or s f or bl e e di n g, s u c h a s  br ai n 
m et a st a s e s, a n d/ or i n p ati e nt s t h at u s e c o n c o mit a nt m e di c ati o n s t h at i n cr e a s e t h e ri s k of 
bl e e di n g (i n cl u di n g a nti pl at el et or a nti c o a g ul a nt t h er a p y).  
I n str u cti o n s f or d o s e m o difi c ati o n f or h e m orr h a g e e v e nt s ar e i n cl u d e d i n S e cti o n  5. 1. 5. 3  
( s e e T a bl e  3 ).  
5. 1. 2. 7  
S e v er e H e p at ot o xi cit y ( Gr a d e  3)  
Li v er l a b or at or y t e st a b n or m aliti e s, i n cl u di n g i n cr e a s e s i n A L T, A S T, a n d al k ali n e 
p h o s p h at a s e , h a v e b e e n r e p ort e d a s a d v er s e e v e nt s a n d s eri o u s a d v er s e ev e nt s i n 
p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  G e n er all y, el e v ati o n s i n li v er 
l a b or at or y t e st s h a v e b e e n m a n a g e d eff e cti v el y wit h d o s e m o difi c ati o n s. 
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p el e v ati o n s i n A L T, A S T, a n d/ or 
bilir u bi n a r e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 5. 3  ( s e e T a bl e  3 ). 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
5. 1. 2. 8  
I m p air e d F e m al e F ertilit y 
R e s ult s fr o m n o n cli ni c al st u di e s i n di c at e t h at t h er e i s a p ot e nti al f or eff e ct s o n f e m al e 
f ertilit y.  W hil e n o d e di c at e d f ertilit y st u di e s h a v e b e e n c o n d u ct e d wit h c o bi m eti ni b i n 
a ni m al s, d e g e n er ati v e c h a n g e s w er e o b s er v e d i n r e pr o d u cti v e ti s s u e s of d o g s.  T h e s e 
c h a n g e s w er e r e v er si bl e u p o n di s c o nti n u ati o n of c o bi m eti ni b.  
5. 1. 2. 9  
T er at o g e ni cit y a n d D e v el o p m e nt al T o xi cit y  
T h er e ar e n o d at a r e g ar di n g t h e u s e of c o bi m eti ni b i n pr e g n a nt w o m e n.  W h e n 
c o bi m eti ni b w a s a d mi ni st er e d  t o pr e g n a nt r at s, c o bi m eti ni b c a u s e d e m br y ol et h alit y 
a n d  f et al m alf or m ati o n s of t h e gr e at v e s s el s a n d s k ull at si mil ar s y st e mi c e x p o s ur e s t o 
t h o s e o b s er v e d i n p ati e nt s a d mi ni st er e d t h e 6 0 m g d o s e.  T h er ef or e, t er at o g e ni cit y a n d 
d e v el o p m e nt al t o xi cit y i s a  p ot e nti al ri s k f or c o bi m eti ni b, a n d c o bi m eti ni b u s e i s n ot 
r e c o m m e n d e d d uri n g pr e g n a n c y. 
5. 1. 2. 1 0  
Ot h er N e wl y I d e ntifi e d Ri s k s  
I n t he P h ase III St u d y G O 2 8 1 4 1, t hree ne w a d verse dr u g re a cti o ns h a ve bee n i de ntifie d 
a n d h a ve bee n a d de d t o t he C o bi meti ni b I n vesti g at or 's Br o c h ure.  Peri p her al e de m a, dr y 
s ki n, a n d pr urit us were re p orte d m ore fre q ue ntl y i n t he acti ve c o bi meti ni b ar m t h a n i n 
t he c o ntr ol ar m.  F or peri p her al e de m a, t he m aj orit y of t hese e ve nts were Gr a de 3 or 4.  
H o we ver, of t he p atie nts w h o e x perie nce d dr y  s ki n a n d pr uritis, fe w e x perie nce d Gr a de 
3 or 4 e ve nts.  
Ge ner al d ose m o difi c ati o n re c o m me n d ati o ns f or c o bi meti ni b are pr o vi de d i n  T a bl e  3 . 
5. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h V e m ur af e ni b  
T h e f oll o wi n g a d v er s e e v e nt s ar e cl a s sifi e d a s i d e ntifi e d ri s k s a s s o ci at e d wit h 
v e m ur af e ni b:  c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a, n e w pri m ar y m el a n o m a, pr o gr e s si o n 
of R A S -m ut a nt m ali g n a n c y, p h ot o s e n siti vit y a n d s u n b ur n, li v er i nj ur y, Q T pr ol o n g ati o n, 
h y p er s e n siti vit y a n d s e v er e c ut a n e o u s r e a cti o n s, u v eiti s, VIIt h n er v e p ar al y si s, r a di ati o n 
r e c all a n d r a di ati o n s e n siti z ati o n, a n d a c ut e ki d n e y i nj ur y.  T h e f oll o wi n g a d v er s e e v e nt s 
ar e cl a s sifi e d a s p ot e nti al ri s k s f or v e m ur af e ni b:  n o n -c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell 
c ar ci n o m a, b o n e m arr o w t o xi cit y, dr u g -dr u g i nt er a cti o n, s e c o n d pri m ar y m ali g n a n c y, 
g a str oi nt e sti n al  p ol y p s, a n d r eti n al v ei n o c cl u si o n.  I n a d diti o n, n e utr o p e ni a, p a n cr e atiti s , 
D u p u ytr e n’ s c o ntr a ct ur e, a n d pl a nt ar f a s ci al fi br o m at o si s  h a v e b e e n  i d e ntifi e d a s 
a d v er s e dr u g r e a cti o n s i n t h e p o st m ar k eti n g s etti n g.  D e s cri pti o n s of i d e ntifi e d ri s k s a n d 
s el e ct e d ot h er ri s k s ar e pr o vi d e d b el o w.  R ef er t o S e cti o n  6 of t h e V e m ur af e ni b 
I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or a d et ail e d d e s cri pti o n of all i d e ntifi e d a n d p ot e nti al  ri s k s f or 
v e m ur af e ni b , i n cl u di n g a d v er s e dr u g r e a cti o n s i n t h e p o st m ar k eti n g s etti n g.  
5. 1. 3. 1  
C ut a n e o u s S q u a m o u s C ell C ar ci n o m a a n d N e w Pri m ar y 
M el a n o m a  
C a s e s of c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a, w hi c h i n cl u d e t h o s e cl a s sifi e d a s 
k er at o a c a nt h o m a s or mi x e d k er at o a c a nt h o m a s u bt y p e, h a v e b e e n r e p ort e d i n  p ati e nt s 
tr e at e d wit h v e m ur af e ni b, u s u all y e arl y i n t h e c o ur s e of tr e at m e nt.  P ot e nti al ri s k f a ct or s 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
a s s o ci at e d wit h c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a  i n t hr e e v e m ur af e ni b cli ni c al tri al s 
i n cl u d e d a g e ( 6 5  y e ar s), pri or s ki n c a n c er, a n d c hr o ni c s u n e x p o s ur e.  C a s e s of n e w 
pri m ar y m ali g n a nt m el a n o m a h a v e al s o b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h 
v e m ur af e ni b.  C ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a  a n d n e w pri m ar y m ali g n a nt 
m el a n o m a w er e m a n a g e d wit h e x ci si o n, a n d p ati e nt s w er e a bl e t o c o nti n u e tr e at m e nt 
wit h o ut d o s e a dj u st m e nt.  
E v al u ati o n s of t h e s ki n b y a d er m at ol o gi st, or q u alifi e d e q ui v al e nt m e di c al s p e ci ali st, will 
b e p erf or m e d at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g t h e st u d y ( s e e S e cti o n 4. 5. 6. 1  f or d et ail s).  
All n e w pri m ar y n e o pl a s m s, i n cl u di n g n e w pri m ar y m el a n o m a, will b e r e p or t e d u ntil 
6  m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of v e m ur af e ni b.   
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p n e w s ki n l e si o n s ar e pr o vi d e d i n 
S e cti o n  5. 1. 5. 3  ( s e e T a bl e  3 ).  
5. 1. 3. 2  
N o n -C ut a n e o u s S q u a m o u s C ell C ar ci n o m a  
C a s e s of s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a  of t h e h e a d a n d n e c k h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s 
tr e at e d wit h v e m ur af e ni b.   
T o m o nit or f or t h e o c c urr e n c e of s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a , p ati e nt s will u n d er g o a h e a d 
a n d n e c k e x a mi n ati o n, c o m p ut e d t o m o gr a p h y  or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  s c a n s of 
t h e c h e st, a n d vi s u al i n s p e cti o n a n d di git al e x a mi nati o n of t h e a n u s a n d a n al c a n al at 
s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g t h e st u d y ( s e e S e cti o n  4. 5. 6. 1  f or d et ail s).  T o m o nit or f or 
c er vi c al c ar ci n o m a, all f e m al e p ati e nt s will u n d er g o a p el vi c e x a mi n ati o n, i n cl u di n g vi s u al 
i n s p e cti o n of t h e ut eri n e c er vi x a n d P a p a ni c ol a o u s m e ar, at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g 
t h e st u d y.  All n e w pri m ar y n e o pl a s m s will b e r e p ort e d u ntil 6  m o nt h s aft er t h e fi n ald o s e 
of v e m ur af e ni b.  
5. 1. 3. 3  
R A S -M ut a nt M ali g n a n ci e s  
O n t h e b a si s of it s m e c h a ni s m of a cti o n, v e m ur af e ni b m a y c a u s e pr o gr e s si o n of c a n c er s 
a s s o ci at e d wit h R A S  m ut ati o n s.  I n a d diti o n, pr o gr e s si o n of pr e -e xi sti n g R A S -m ut a nt 
m ali g n a n ci e s (c hr o ni c m y el o m o n o c yti c l e u k e mi a, p a n cr e ati c c a n c er) h a v e b e e n r e p ort e d 
i n p ati e nt s tr e at e d wit h v e m ur af e ni b.  V e m ur af e ni b s h o ul d b e u s e d wit h c a uti o n i n 
p ati e nt s wit h a pri or or c o n c urr e nt c a n c er a s s o ci at e d wit h R A S  m ut ati o n.  
5. 1. 3. 4  
P h ot o s e n siti vit y a n d S u n b ur n  
Mil d t o s e v er e s ki n p h ot o s e n siti vit y h a s b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h 
v e m ur af e ni b.  All p ati e nt s s h o ul d b e a d vi s e d t o mi ni mi z e s u n e x p o s ur e, w e ar pr ot e cti v e 
cl ot hi n g, a n d u s e a br o a d -s p e ctr u m ultr a vi ol et A/ ultr a vi ol et B s u n s cr e e n a n d li p b al m 
( S P F 3 0), r e a p pli e d e v er y 2 t o 3 h o ur s, w h e n o ut d o or s d uri n g v e m ur af e ni b tr e at m e nt 
a n d f or at l e a st 5 1 0 d a y s aft er di s c o nti n ui n g v e m ur af e ni b.  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p p h ot o s e n siti vit y ar e pr o vi d e d i n 
S e cti o n  5. 1. 5. 3  ( s e e T a bl e  3 ).  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
5. 1. 3. 5  
Li v er I nj ur y  
Li v er i nj ur y, i n cl u di n g c a s e s of s e v e r e li v er i nj ur y, h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s tr e at e d 
wit h v e m ur af e ni b.  Al k ali n e p h o s p h at a s e, A L T, A S T, a n d bilir u bi n will b e m o nit or e d a t 
s p e cifi e d ti m e p oi nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p el e v ati o n s i n A L T, A S T, a n d/ or 
bilir u bi n ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 1. 5. 3  ( s e e T a bl e  3 ). 
5. 1. 3. 6  
Q T Pr ol o n g ati o n  
E x p o s ur e -d e p e n d e nt Q T pr ol o n g ati o n w a s o b s er v e d i n a n u n c o ntr oll e d, o p e n -l a b el 
P h a s e  II Q T s u b st u d y i n p ati e nt s wit h m et a st ati c m el a n o m a.  Q T pr ol o n g ati o n m a y l e a d 
t o a n i n cr e a s e d ri s k of v e ntri c ul ar arr h yt h mi a s, i n cl u di n g t or s a d e s d e p oi nt e s.  
P ati e nt s wit h a hi st or y of c o n g e nit al l o n g Q T s y n dr o m e, Q T c i nt er v al c orr e ct e d u si n g 
Fri d eri ci a’ s m et h o d  4 8 0  m s, or u n c orr e ct a bl e a b n or m aliti e s i n s er u m el e ctr ol yt e s will 
b e e x cl u d e d fr o m st u d y i n cl u si o n.  E C G a n d el e ctr ol yt e s, i n cl u di n g p ot a s si u m, 
m a g n e si u m, a n d c al ci u m, will b e m o nit or e d t hr o u g h o ut t h e st u d y.  I n a d diti o n, 
i n v e sti g at or s s h o ul d cl o s el y m o nit or p ati e nt s w h o ar e o n m e di c ati o n s or s u p pl e m e nt s 
t h at m a y aff e ct t h e Q T i nt er v al.  Alt er n ati v e tr e at m e nt o pti o n s f or m e di c ati o n s k n o w n t o 
aff e ct Q T i nt er v al s h o ul d b e di s c u s s e d wit h e a c h p ati e nt pri or  t o t h eir r a n d o mi z ati o n i n 
t hi s st u d y. 
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p Q T pr ol o n g ati o n ar e pr o vi d e d i n 
S e cti o n  5. 1. 5. 3  ( s e e T a bl e  3 ).  
5. 1. 3. 7  
H y p er s e n siti vit y a n d S e v er e C ut a n e o u s R e a cti o n s  
S eri o u s h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, i n cl u di n g a n a p h yl a xi s, h a v e b e e n r e p ort e d i n 
a s s o ci ati o n wit h v e m ur af e ni b a n d u p o n r e -i niti ati o n of tr e at m e nt.  S e v er e h y p er s e n siti vit y 
r e a cti o n s i n cl u d e d g e n er ali z e d r a s h a n d er yt h e m a or h y p ot e n si o n.  Dr u g r e a cti o n wit h 
e o si n o p hili a a n d s y st e mi c s y m pt o m s h a s b e e n r e p ort e d i n a s s o ci ati o n wit h v e m ur af e ni b 
i n t h e p o st m ar k eti n g s etti n g.  S e v er e d er m at ol o gi c r e a cti o n s h a v e b e e n r e p ort e d i n 
p ati e nt s r e c ei vi n g v e m ur af e ni b, i n cl u di n g c a s e s of St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e a n d t o xi c 
e pi d er m al n e cr ol y si s.  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p h y p er s e n s iti vit y r e a cti o n s a n d 
d er m at ol o gi c e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 1. 5. 3  ( s e e T a bl e  3 ).  
5. 1. 3. 8  
U v eiti s a n d R eti n al V ei n O c cl u si o n  
S eri o u s o p ht h al m ol o gi c r e a cti o n s, i n cl u di n g u v eiti s, h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s 
tr e at e d wit h v e m ur af e ni b.  R V O h a s b e e n o b s er v e d a n d i s a p ot e nti al ri s k.  
P at i e nt s will u n d er o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n s at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g t h e st u d y 
( s e e S e cti o n 4. 5. 6. 2 ).  P ati e nt s will b e e v al u at e d at s cr e e ni n g f or ri s k f a ct or s f or 
n e ur o s e n s or y r eti n al d et a c h m e nt, r eti n al v ei n o c cl u si o n, or n e o v a s c ul ar m a c ul ar 
d e g e n er ati o n.  Ri s k f a ct or s f or R V O i n cl u d e hi st or y of s er o u s r eti n o p at h y or hi st or y of 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
R V O , or  e vi d e n c e of o n g oi n g s er o u s r eti n o p at h y or R V O at b a s eli n e.   P ati e nt s wit h s u c h 
c o n diti o n s will b e e x cl u d e d fr o m t h e st u d y a s d et ail e d i n S e cti o n 4. 1. 2 . 
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p u v eiti s or r eti n al v ei n o c cl u si o n ar e 
pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 1. 5. 3  ( s e e T a bl e  3 ). 
5. 1. 3. 9  
VIIt h N er v e P ar al y si s  
C a s e s of VIIt h n er v e p ar al y si s h a v e b e e n o b s er v e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h v e m ur af e ni b.  
I n cli ni c al tri al s, t h e s e e v e nt s r e s ol v ed wit h o ut s e q u el a e.  
5. 1. 3. 1 0  
R a di ati o n R e c all a n d R a di ati o n S e n siti z ati o n  
A n a d v er s e dr u g r e a cti o n of p ot e nti ati o n of r a di ati o n tr e at m e nt t o xi cit y h a s b e e n 
i d e ntifi e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h r a di ati o n pri or t o, d uri n g, or s u b s e q u e nt t o v e m ur af e ni b 
tr e at m e nt.  T h e n at ur e a n d s e v erit y w er e e v al u at e d a s w or s e t h a n e x p e ct e d f or t h e 
n or m al ti s s u e t ol er a n c e t o t h er a p e uti c r a di ati o n.  T h e r e a cti o n w a s s e e n i n t h e s ki n, 
e s o p h a g u s, l u n g, li v er, r e ct u m, a n d uri n ar y bl a d d er.  M o st c a s e s w er e c ut a n e o u s i n 
n at ur e, b ut s o m e c a s e s i n v ol vi n g vi s c er al or g a n s h a d f at al o ut c o m e s.  V e m ur af e ni b 
s h o u l d b e u s e d wit h c a uti o n w h e n gi v e n c o n c o mit a ntl y or s e q u e nti all y wit h r a di ati o n 
tr e at m e nt.  
R a di ot h er a p y i s n ot p er mitt e d d uri n g t h e st u d y.  
5. 1. 3. 1 1  
A c ut e Ki d n e y I nj ur y a n d R e n al F u n cti o n Alt er ati o n s  
A c ut e ki d n e y i nj ur y, i n cl u di n g i nt er stiti al n e p hriti s, h a s b e e n o b s er v e d i n p ati e nt s tr e at e d 
wit h v e m ur af e ni b.  T h e m aj orit y of t h e s e c a s e s h a v e b e e n c h ar a ct eri z e d b y mil d t o 
m o d er at e i n cr e a s e s i n s er u m cr e ati ni n e ( s o m e o b s er v e d i n t h e s etti n g of d e h y dr ati o n 
e v e nt s), wit h r e c o v er y aft er d o s e m o difi c ati o n.  
S er u m cr e ati n i n e will b e m o nit or e d t hr o u g h o ut t h e st u d y.  V e m ur af e ni b a c ut e ki d n e y 
i nj ur y d o s e m o difi c ati o n g ui d eli n e s s h o ul d b e utili z e d w h e n a p pli c a bl e a n d it i s 
r e c o m m e n d e d t o r o uti n el y m o nit or s er u m cr e ati ni n e l e v el s i n all p ati e nt s u n d er g oi n g 
v e m ur af e ni b t h er a p y.  
5. 1. 3. 1 2  
Dr u g -Dr u g I nt er a cti o n  
Dr u g -dr u g i nt er a cti o n s ar e a p ot e nti al ri s k f or v e m ur af e ni b.  Pr o hi bit e d t h er a pi e s a n d 
f o o d a n d c a uti o n ar y t h er a pi e s ar e d e s cri b e d i n S e cti o n s 4. 4. 2 4. 4. 4 .  
5. 1. 3. 1 3  
G a str oi nt e sti n al P ol y p s  
R ar e c a s e s of c ol o ni c p ol y p s h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h v e m ur af e ni b f or 
2 or m or e y e ar s w hil e e nr oll e d i n a cli ni c al st u d y ( C h a p m a n et al. 2 0 1 2).   
5. 1. 3. 1 4  
N e utr o p e ni a  
N e utr o p e ni a h a s b e e n i d e ntifi e d a s a n u n c o m m o n a d v er s e dr u g r e a cti o n a s s o ci at e d wit h 
t h e u s e of v e m ur af e ni b, t y pi c all y o c c urri n g d uri n g t h e fir st 61 2 w e e k s of tr e at m e nt.  
It a p p e ar s t o b e r e v er si bl e u s u all y wit hi n 2 w e e k s, wit h t e m p or ar y i nt err u pti o n, d o s e 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
r e d u cti o n, or di s c o nti n u ati o n of v e m ur af e ni b, a n d i n s o m e c a s e s h a s b e e n m a n a g e d wit h 
gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or.  
5. 1. 3. 1 5  
P a n cr e atiti s  
P a n cr e atiti s h a s b e e n i d e ntifi e d a s a n u n c o m m o n a d v er s e dr u g r e a cti o n i n p ati e nt s 
b ei n g tr e at e d wit h v e m ur af e ni b.  T h e cli ni c al pr e s e nt ati o n i n t er m s of s e v erit y, mil d t o 
m o d er at e, w a s c o n si st e nt wit h t h e cli ni c al pi ct ur e of dr u g -i n d u c e d p a n cr e atiti s 
( L a n ki s c h et al. 1 9 9 5).  
T h e S p o n s or r e c o m m e n d s t h at s er u m a m yl a s e a n d li p a s e t e sti n g b e c o n d u ct e d a s p art 
of t h e w or k u p of a n y s u s p e ct e d c a s e of p a n cr e atiti s i n a d diti o n t o ot h er a p pr o pri at e 
t e sti n g ( e. g., a b d o m e n c o m p ut e d  t o m o gr a p h y s c a n). 
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p p a n cr e atiti s ar e pr o vi d e d i n 
S e cti o n  5. 1. 5. 3  ( s e e T a bl e  3 ).  
5. 1. 3. 1 6  
D u p u ytr e n’ s C o ntr a ct ur e a n d Pl a nt ar F a s ci al Fi br o m at o si s  
D u p u ytr e n’ s c o ntr a ct ur e a n d pl a nt ar f a s ci al fi br o m at o si s h a v e b e e n r e p ort e d wit h 
v e m ur af e ni b.  T h e  m aj orit y of c a s e s w er e Gr a d e  1 or  2, b ut s e v er e, di s a bli n g c a s e s of 
D u p u ytr e n’ s c o ntr a ct ur e h a v e al s o b e e n r e p ort e d.  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
C CI






 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
5. 1. 5  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e 
E v e nt s  
5. 1. 5. 1  
D o s e M o difi c ati o n s d uri n g t h e R u n -I n P eri o d 
V e m ur af e ni b i s bli n d e d i n t hi s st u d y.  F oll o wi n g D a y s  1 2 1 of t h e r u n -i n p eri o d, p ati e nt s 
i n Ar m B will r e c ei v e v e m ur af e ni b at a r e d u c e d d o s e ( 7 2 0  m g BI D) c o m p ar e d wit h Ar m  A 
( 9 6 0 m g BI D).  T h u s, d o s e r e d u cti o n s will b e m a n a g e d vi a t h e I W R S s y st e m, a n d d o s e 
m o difi c ati o n s will diff er d e p e n di n g o n t h e ar m t o w hi c h t h e p ati e nt i s r a n d o mi z e d .  S e e 
T a bl e  3  f or a d diti o n al d et ail s.  
D uri n g t h e r u n -i n p eri o d ( D a y s 1 2 8), o n e d o s e -l e v el r e d u cti o n of c o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b i s  p er mitt e d f or m a n a g e m e nt of dr u g -r el at e d t o xi citi e s.  N o f urt h er d o s e 
r e d u cti o n s ar e p er mitt e d i n t h e r u n-i n p eri o d.  If t o xi citi e s d o n ot i m pr o v e wit hi n 2 8 d a y s 
f oll o wi n g t h e o n e l e v el-d o s e r e d u cti o n a n d or tr e at m e nt i nt err u pti o n f or eit h er c o bi m eti ni b 
a n d or v e m ur af e ni b, st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e di s c o nti n u e d, u nl e s s r e s u m pti o n of 
tr e at m e nt i s a p pr o v e d b y t h e M e di c al M o nit or.  T h e r u n-i n p eri o d m a y b e e xt e n d e d t o 
a  t ot al of 5 6 d a y s t o all o w p ati e nt s t o r e c o v er fr o m dr u g -r el at e d t o xi citi e s pri or t o 
pr o c e e di n g t o C y cl e  1.  F oll o wi n g a d o s e r e d u cti o n i n t h e r u n -i n p eri o d, n o e s c al ati o n i s 
p er mitt e d.  
 
D uri n g t h e r u n -i n p eri o d, t h e d o s e of c o bi m eti ni b c a n b e r e d u c e d b y 2 0 m g Q D ( o n e 
d o s e l e v el) fr o m 6 0  m g d ail y t o 4 0  m g d ail y d uri n g D a y s  1 2 1.  
 
If a  v e m ur af e ni b d o s e r e d u cti o n i s r e q uir e d d uri n g D a y s  1 2 1, t h e d o s e of 
v e m ur af e ni b c a n b e r e d u c e d fr o m 9 6 0  m g BI D t o 7 2 0  m g BI D.  P ati e nt s w h o ar e 
t a ki n g 4  t a bl et s fr o m t h e l ar g e b ottl e d uri n g t hi s p eri o d s h o ul d r e d u c e t o 3 t a bl et s 
fr o m t h e l ar g e b ottl e.  F r o m Da y s  2 2 2 8, p ati e nt s s h o ul d t a k e v e m ur af e ni b 
7 2 0  m g/ m at c hi n g pl a c e b o (t w o t a bl et s fr o m t h e l ar g e b ottl e a n d o n e fr o m t h e s m all 
b ottl e) BI D .  
 
If a n i niti al v e m ur af e ni b d o s e r e d u cti o n t o t h e 7 2 0 m g/ m at c hi n g pl a c e b o d o s e i s 
r e q uir e d d uri n g D a y s 2 2 2 8 , d o s e r e d u cti o n will e nt ail a c h a n g e fr o m d o si n g wit h 
t hr e e t a bl et s fr o m t h e l ar g e b ottl e a n d o n e fr o m t h e s m all b ottl e BI D t o d o si n g wit h 
t w o t a bl et s fr o m t h e l ar g e b ottl e a n d o n e t a bl et fr o m t h e s m all b ottl e BI D.  
Dr u g -r elat e d t o xi citi e s pr e s e nti n g d uri n g D a y s  2 2 2 8 t h at  r e q uir e a v e m ur af e ni b 
d o s e r e d u cti o n  s h o ul d b e i m pr o vi n g or h a v e r e s ol v e d  ( a s o utli n e d i n S e cti o n  5. 1. 5. 3  
s e e T a bl e  3 ) pri or t o C y cl e 1 , D a y  1.  
P ati e nt s m u st b e r e c ei vi n g b ot h st u d y tr e at m e nt s i n or d er t o e nt er t h e tri pl et tr e at m e nt 
p eri o d ( C y cl e  1 , D a y  1).  
5. 1. 5. 2  
D o s e M o difi c ati o n s d uri n g t h e Tri pl et  Tr e at m e nt P eri o d  
T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b i n t hi s st u d y.   
T h e d o s e of c o bi m eti ni b c a n b e r e d u c e d b y 2 0  m g Q D ( o n e d o s e l e v el) d e cr e m e nt s u p 
t o t w o ti m e s f or m a n a g e m e nt of dr u g-r el at e d t o xi citi e s (i. e., fr o m 6 0 t o 4 0 m g a n d t h e n 
fr o m 4 0 t o 2 0 m g) , e x c e pt d uri n g r u n-i n p eri o d w h e n o nl y o n e d o s e r e d u cti o n i s all o w e d.  
If f urt h er d o s e r e d u cti o n i s i n di c at e d aft er t w o d o s e r e d u cti o n s, t h e p ati e nt m u st 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
di s c o nti n u e c o bi m eti ni b b ut m a y c o nti n u e tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b a n d/ or 
v e m ur af e ni b at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  T h e d o s e of c o bi m eti ni b m a y b e e s c al at e d 
b y a m a xi m u m of o n e d o s e l e v el ( 2 0  m g) fr o m 2 0 m g Q D t o 4 0  m g Q D at t h e 
i n v e sti g at or's di s cr eti o n  i n p ati e nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y u n d er g o n e d o s e r e d u cti o n, 
pr o vi d e d t h er e ar e n o s af et y c o n c er n s.   D o s e e s c al ati o n fr o m 4 0  m g Q D t o 6 0  m g Q D i s 
n ot p er mitt e d.  
T h e d o s e of v e m ur af e ni b c a n b e r e d u c e d b y 2 4 0  m g / m at c hi n g pl a c e b o BI D ( o n e d o s e 
l e v el) d e cr e m e nt s u p t o t w o ti m e s f or m a n a g e m e nt of dr u g-r el at e d t o xi citi e s (i. e., fr o m 
9 6 0  m g/ m at c hi n g pl a c e b o BI D t o 7 2 0  m g / m at c hi n g pl a c e b o BI D a n d t h e n fr o m 
7 2 0  m g/ m at c hi n g pl a c e b o BI D t o 4 8 0 m g / m at c hi n g pl a c e b o BI D), e x c e pt d uri n g t h e 
r u n-i n p eri o d, w h e n o nl y o n e d o s e r e d u cti o n i s all o w e d.  If  f urt h er d o s e r e d u cti o n i s 
i n di c at e d aft er t w o d o s e r e d u cti o n s, t h e p ati e nt m u st di s c o nti n u e v e m ur af e ni b b ut m a y 
c o nti n u e tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b a n d/ or c o bi m eti ni b at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  
T h e d o s e of v e m ur af e ni b m a y b e e s c al at e d b y a m a xi m u m of o n e d o s e l e v el 
( 2 4 0 m g/ m at c hi n g pl a c e b o d o s e BI D) fr o m 4 8 0  m g / m at c hi n g pl a c e b o d o s e BI D t o 
7 2 0  m g / m at c hi n g pl a c e b o BI D at t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n i n p ati e nt s w h o h a v e 
pr e vi o u sl y u n d er g o n e d o s e r e d u cti o n, pr o vi d e d t h er e ar e n o s af et y c o n c er n s.  D o s e 
e s c al ati o n fr o m 7 2 0  m g/ m at c hi n g pl a c e b o BI D t o 9 6 0 m g/ m at c hi n g pl a c e b o BI D i s n ot 
p er mitt e d.  
5. 1. 5. 3  
Tr e at m e nt I nt err u pti o n or Di s c o nti n u ati o n  
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s e x p eri e n ci n g t o xi cit y 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d f or tr e at m e nt 
of t h e t o xi cit y, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1  m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  If at e z oli z u m a b i s wit h h el d f or 
 1 2  w e e k s aft er e v e nt o n s et, t h e p ati e nt will b e di s c o nti n u e d fr o m at e z oli z u m a b.  
H o w e v er, at e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or  1 2 w e e k s t o all o w f or p ati e nt s t o t a p er off 
c orti c o st er oi d s pri or t o r e s u mi n g tr e at m e nt.  At e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d aft er b ei n g 
wit h h el d f or  1 2 w e e k s t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit.  T h e d e ci si o n t o r e -
c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k 
assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d .  At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n 
t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s).  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n m u st 
b e b a s e d o n t he i n vesti g at or's b e n efit ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e 
i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
C o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e  t o xi cit y c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If eit h er dr u g h a s b e e n 
wit h h el d f or  2 8  d a y s b e c a u s e of t o xi cit y, t h e p ati e nt s h o ul d b e di s c o nti n u e d fr o m t h at 
dr u g, u nl e s s r e s u m pti o n of tr e at m e nt i s a p pr o v e d f oll o wi n g i n v e sti g at or di s c u s si o n wit h 
t h e M e di c al M o nit or.  T h e M e di c al M o nit or s h o ul d b e c o n s ult e d f or a n y m aj or s ur g er y 
( e. g., i n vol vi n g a b o d y c a vit y), a n d c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b s h o ul d g e n er all y b e 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
wit h h el d f or 2  d a y s pri or t o t h e pr o c e d ur e a n d f or 2  w e e k s aft er w ar d s.   F or i nt err u pti o n s 
r e q uir e d i n t h e r u n-i n p eri o d, r ef er t o S e cti o n 5. 1. 5. 1 . 
A tr e at m e nt br e a k m a y b e r e q u e st e d.  U p o n c o n s ult ati o n, t h e M e di c al M o nit or will r e vi e w 
e a c h c a s e pri or t o a tr e at m e nt i nt err u pti o n.  T h e i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or will 
d et er mi n e t h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n.  
5. 1. 5. 4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  
I n g e n er al, t o xi citi e s s h o ul d b e m a n a g e d wit h s u p p orti v e c ar e , d o s e m o difi c ati o n s 
(if a p pli c a bl e) , a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n s a p pli e d t o t h e c o m p o n e nt of t h e st u d y 
tr e at m e nt j u d g e d t o b e t h e pri m ar y c a u s e.  A d diti o n al t e st s or pr o c e d ur e s, s u c h a s 
a ut oi m m u n e s er ol o g y or bi o p si e s t o o bt ai n ti s s u e s a m pl e s, m a y b e p erf or m e d t o 
d et er mi n e a p o s si bl e i m m u n o g e ni c eti ol o g y.   P ati e nt s s h o ul d b e m o nit or e d cl o s el y u p o n 
i niti ati o n of t h e t hir d tr e at m e nt c o m p o n e nt o n D a y s  1 a n d 1 5 of C y cl e 1 a n d C y cl e  2, a s 
w ell a s t h e d a y s i m m e di at el y f oll o wi n g t h e s e vi sit s.  R e g ul ar t el e p h o n e c o nt a ct a n d , if 
n e e d e d,  u n s c h e d ul e d l a b or at or y t e st s ar e str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e c o bi m eti ni b, v e m ur af e ni b , a n d 
at e z oli z u m a b s p e cifi c a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e  3 .  T h e t a bl e  al s o i n cl u d e s 
g e n er al g ui d eli n e s f or d o s e m o difi c ati o n s a n d tr e at m e nt d el a y s a n d  di s c o nti n u ati o n.  T h e 
g ui d eli n e s i n T a bl e  3  ar e n ot i nt e n d e d t o r e pl a c e cli ni c al j u d g m e nt or di ct at e c ar e of 
i n di vi d u al p ati e nt s. 
G ui d eli n e s  f or m a n a g e m e nt of c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b t o xi citi e s i n T a bl e  3  will n ot 
a p pl y t o r e v er si bl e l a b or at or y a b n or m aliti e s wit h n o cli ni c al s e q u el a e or n o cli ni c al 
si g nifi c a n c e a s d et er mi n e d b y  t h e i n v e sti g at or i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  
Ri s k s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b a n d g ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of a d v er s e 
e v e nt s a s s o ci at e d wit h  at e z oli z u m a b ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 1  a n d A p p e n di x  1 0 .


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
G e n er al g ui d a n c e f or d o s e 
m o difi c ati o n s a n d tr e at m e nt 
d el a y s a n d di s c o nti n u ati o n  
 T h e d o s e of c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b c a n b e r e d u c e d b y o n e d o s e l e v el i n t h e r u n -i n p eri o d ( s e e 
S e cti o n  5. 1. 5. 1 ). 
 T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b.   
 D uri n g t h e tri pl et c o m bi n ati o n p eri o d, C y cl e  1 a n d b e y o n d, t h e d o s e of c o bi m eti ni b c a n b e r e d u c e d b y 2 0  m g ( o n e 
d o s e l e v el) u p t o t w o  ti m e s (i. e., fr o m 6 0 m g t o 4 0 m g a n d t h e n fr o m 4 0 m g t o 2 0 m g).  If f urt h er d o s e r e d u cti o n i s 
i n di c at e d aft er t w o d o s e r e d u cti o n s, t h e p ati e nt m u st di s c o nti n u e c o bi m eti ni b b ut m a y c o nti n u e tr e at m e nt wit h 
at e z oli z u m a b a n d/ or v e m ur af e ni b at t h e i n v e sti g at or ’ s di s cr eti o n. 
 D uri n g t h e tri pl et c o m bi n ati o n p eri o d, i n or d er t o pr e s er v e t h e bli n d, t w o r e d u cti o n s i n t a bl et n u m b er will b e 
all o w e d i n b ot h Ar m  A a n d Ar m  B.  T h e fir st d o s e r e d u cti o n will b e fr o m 3  t a bl et s i n t h e l ar g e b ottl e pl u s 1 t a bl et 
i n t h e s m all b ottl e BI D t o 2  t a bl et s i n t h e l ar g e b ottl e pl u s 1 t a bl et i n t h e s m all b ottl e BI D ; t hi s will r e pr e s e nt a tr u e 
d o s e r e d u cti o n i n Ar m  A (fr o m 9 6 0  m g BI D t o 7 2 0  m g BI D) a n d i n Ar m  B (fr o m 7 2 0  m g BI D t o 4 8 0  m g BI D).  If  a 
s e c o n d d o s e r e d u cti o n i s r e q uir e d, p ati e nt s i n b ot h ar m s will r e d u c e fr o m 2  t a bl et s i n t h e l ar g e b ottl e pl u s 
1  t a bl et i n t h e s m all b ottl e BI D t o 2  t a bl et s i n t h e l ar g e b ottl e BI D.  T hi s will r e pr e s e nt a tr u e d o s e r e d u cti o n i n 
Ar m  A (fr o m 7 2 0  m g BI D t o 4 8 0  m g BI D) w h er e a s i n Ar m  B , b e c a u s e t h e sm all b ottl e c o nt ai n s pl a c e b o t a bl et s, 
it will r e pr e s e nt a “f al s e” d o s e r e d u cti o n ( wit h d o si n g m ai nt ai n e d at 4 8 0  m g BI D).  If f urt h er d o s e r e d u cti o n i s 
i n di c at e d aft er t w o d o s e r e d u cti o n s, t h e p ati e nt m u st di s c o nti n u e v e m ur af e ni b b ut m a y c o nti n u e tr e at m e nt wit h 
at e z oli z u m a b a n d/ or c o bi m eti ni b at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  
 If at e z oli z u m a b i s wit h h el d a n d c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d f or tr e at m e nt of a t o xi cit y, c orti c o st er oi d s m u st b e 
t a p er e d o v er  1  m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
If at e z oli z u m a b i s wit h h el d f or  1 2 w e e k s , t h e p ati e nt s h o ul d b e di s c o nti n u e d fr o m at e z oli z u m a b.  St u d y 
tr e at m e nt m a y b e wit h h el d f or  1 2 w e e k s  t o all o w f or p ati e nt s t o t a p er off c orti c o st er oi d s pri or t o r e s u mi n g 
tr e at m e nt.  At e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d aft er b ei n g wit h h el d f or  1 2 w e e k s  f or p ati e nt s e x p eri e n ci n g cli ni c al 
b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d.  
 If eit h er c obi m eti ni b or v e m ur af e ni b i s wit h h el d f or  2 8  d a y s  b e c a u s e of t o xi cit y, t h e p ati e nt s h o ul d b e 
di s c o nti n u e d fr o m t h at dr u g, u nl e s s r e s u m pti o n of tr e at m e nt i s a p pr o v e d b y t h e i n v e sti g at or.   T h e M e di c al 
M o nit or i s a v ail a bl e t o a di vi s e a s n e e d e d.  
 Aft er d o s e r e d u cti o n, c o n si d er ati o n m a y b e gi v e n t o all o w f or d o s e e s c al ati o n  of c o bi m eti ni b or v e m ur af e ni b  b y a 
m a xi m u m of o n e d o s e l e v el f oll o wi n g r e s ol uti o n of t h e a d v er s e e v e nt t h at r e s ult e d i n d o s e m o difi c ati o n, pr o vi d e d 
t h er e ar e n o s af et y c o n c er n s ( s e e S e cti o n 5. 1. 5. 2 ).  E s c al ati o n i s n ot p er mitt e d d uri n g t h e r u n-i n p eri o d ( s e e 
S e cti o n  5. 1. 5. 1 ). 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
BI D   t wi c e d ail y. 
a  If c ortic o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e 
e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he i n vesti g at or’s b e n efit ri s k asses s me nt  
a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k ass ess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e  i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or 
i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
I R R s, a n a p h yl a xi s, a n d 
h y p er s e n siti vit y r e a cti o n  
 G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of I R R s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  1 0 . 
 F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e A p p e n di x  6 . 
 F or s e v er e h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e all st u d y tr e at m e nt.  
G a str oi nt e sti n al t o xi cit y  
 
G a str oi nt e sti n al  e v e nt s:  
g e n er al g ui d a n c e  
 All e v e nt s of di arr h e a or c oliti s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er m or e c o m m o n eti ol o gi e s.  
 F or e v e nt s of si g nifi c a nt d ur ati o n or m a g nit u d e or a s s o ci at e d wit h si g n s of s y st e mi c i nfl a m m ati o n or a c ut e p h a s e 
r e a ct a nt s ( e. g., i n cr e a s e d C R P, pl at el et c o u nt, or b a n d e mi a):  P erf or m si g m oi d o s c o p y ( or c ol o n o s c o p y, if 
a p pr o pri at e) wit h c ol o ni c bi o p s y, wit h t hr e e t o fi v e s p e ci m e n s f or st a n d ar d p ar affi n bl o c k t o c h e c k f or i nfl a m m ati o n 
a n d l y m p h o c yti c i nfiltr at e s t o c o nfir m c oliti s di a g n o si s.  
A b d o mi n al p ai n i n 
c o m bi n ati o n wit h bl o o d or 
m u c u s i n st o ol  
a n d/ or  
Gr a d e
  3 di arr h e a wit h 
p o s si bl e c oliti s ( e. g., 
p erit o n e al si g n s, il e u s, or 
f e v er) 
 Wit h h ol d all st u d y tr e at m e nt.  
 Di s c o nti n u e m e di c ati o n s t h at m a y e x a c er b at e c oliti s ( e. g.,  N S AI D S).  
 I niti at e m a xi m u m s u p p orti v e c ar e a n d m o nit or p ati e nt cl o s el y.  
 I n v e sti g at e eti ol o g y, r uli n g o ut b o w el p erf or ati o n.  R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st. 
 If i m m u n e-m e di at e d  c oliti s i s s u s p e ct e d, c o n si d er tr e at m e nt wit h 1 2 m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or 
e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt .  C o n si d er T N F 
a nt a g o ni st s f or r efr a ct or y di arr h e a.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e at e z oli z u m a b at fi x e d d o s e.  If n ot, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e at e z oli z u m a b.  a, b, c  
 If e v e nt re s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8  d a y s , r e s u m e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b wit h d o s e s r e d u c e d b y 
o n e l e v el.   If n ot, p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
 W h e n st u d y tr e at m e nt i s r e s u m e d, a d mi ni st er s u p p orti v e c ar e a n d/ or pr o p h yl a cti c t r e at m e nt. 
C R P   C -r e a cti v e pr ot ei n; GI  g a str oi nt e sti n al; I V   i ntr a v e n o u s; N S AI D  n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g; T N F  t u m or n e cr o si s f a ct or. 
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d  p eri o d of ti m e m u st b e  b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of t h e b e n efit s a n d ri s k s b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or  ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e).  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.)  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
G a str oi nt e sti n al t o xi cit y ( c o nt.)  
Di arr h e a  a n d c olitis , Gr a d e 
1  
 C o nti n u e all st u d y tr e at m e nt.  
 I niti at e m a xi m u m s u p p orti v e c ar e a n d m o nit or p ati e nt cl o s el y. 
 I n v e sti g at e eti ol o g y, r ef erri n g p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n of p o s si bl e c oliti s if a p pr o pri at e. 
 E n d os c o p y is rec o m me n de d if s y m pt o m s persist f or  7  d a ys.  
Di arr he a or c olitis, Gr a de 2   Wit h h ol d all st u d y tre at me nt  f or u p t o 1 2 wee ks aft er e ve nt o nset. b  
 I niti at e s y m pt o m ati c tre at me nt.  
 If str o n g cli ni c al s us pi ci o n f or i m m u ne -m e di ate d c olitis, st art e m piri c I V ster oi d s w hile w aiti n g f or defi niti ve 
di a g n osis.  
 P atie nt referr al t o GI s p eci alist is re c o m me n de d.  
 F or re c urre nt e ve nts or e ve nts t h at persist  5 d a y s, i niti at e tre at m e nt wit h c orti c ost er oi ds e q ui v ale nt t o 1 2 
m g/ k g/ d a y or al pre d nis o ne.  If t he e v e nt d oes n ot i m p r o ve wit hi n 4 8 h o urs after i niti ati n g c orti c oster oi d s, 
c o nsi der a d di n g a n i m m u n os u p p ressi ve a g e nt.  
 If e ve nt res ol ves t o Gr a d e 1 or better, res u m e at e z oli z u m a b.  a  
 If e ve nt d oes n ot res ol ve t o Gr a d e 1 or bett er w hile wit h h ol di n g ate z oli z u m a b, per m a ne ntl y dis c o nti n ue 
ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he Me di c al M o nit or. c 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
Di arr h e a  a n d c olitis , Gr a d e 
3  
 Wit h h ol d all st u d y tr e at m e nt  f or u p t o 1 2 wee ks aft er e ve nt o nset.  b  
 Refer p atie nt t o GI s p eci alist f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y bi o p s y.  
 I niti at e tre at me nt wit h c orti c ost er oi ds e q ui v ale nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y I V  met h yl pre d nis ol o ne a n d c o n vert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pre d nis o ne or e q ui v ale nt  u p o n i m pr o ve m e nt.  If e ve nt d oes n ot i m pr o ve wit hi n 4 8  h o urs 
after i niti ati n g c orti c oster oi ds, c o nsi d er a d di n g a n i m m u n os u p p ressi ve a g e nt.  
 Di s c o nti n u e m e di c ati o n s t h at m a y e x a c er b at e c oliti s ( e. g., N S AI D S) w hil e i n v e sti g ati n g eti ol o g y.  
 I niti at e m a xi m u m s u p p orti v e c ar e a n d m o nit or p ati e nt cl o s el y. 
 I n v e sti g at e eti ol o g y, r ef erri n g p atie nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n of p o s si bl e c oliti s, i n cl u di n g bi o p s y if 
a p pr o pri at e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e at e z oli z u m a b at fi x e d d o s e.  If n ot, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e at e z oli z u m a b.  a, b, c  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s , r e s u m e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b wit h d o s e s r e d u c e d b y 
o n e l e v el.  If n ot, p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b . 
Di arr h e a  a n d c olitis , Gr a d e 
4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e all st u d y tr e at m e nt a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.
 c 
 Di s c o nti n u e m e di c ati o n s t h at m a y e x a c er b at e c oliti s ( e. g., N S AI D S) w hil e i n v e sti g ati n g eti ol o g y.  
 I niti at e m a xi m u m s u p p orti v e c ar e a n d m o nit or p ati e nt cl o s el y. 
 I n v e sti g at e eti ol o g y, r ef erri n g p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n of p o ssi bl e c oliti s, i n cl u di n g bi o p s y if a p pr o pri at e.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati ng c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1 m o nt h . 
GI
  g a str oi nt e sti n al; I V   i ntr a v e n o u s; N S AI D  n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g.  
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o  b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e 
a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d oc u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k ass ess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or 
i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.)  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
N e w s ki n l e si o n  
 
C ut a n e o u s pri m ar y m ali g n a n c y 
or s ki n l e si o n s u g g e sti v e of 
c ut a n e o u s pri m ar y m ali g n a n c y  
 C o nti n u e all st u d y tr e at m e nt.  
 Tr e at p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
D er m at ol o gi c t o xi cit y  
 
G e n er al g ui d a n c e  
 A d er m at ol o gi st s h o ul d e v al u at e p er si st e nt a n d/ or s e v er e r a s h or pr urit u s.  A bi o p s y s h o ul d b e c o n si d er e d 
u nl e s s c o ntr ai n di c at e d.  
P h ot o s e n siti vit y, Gr a d e 1  
 C o nti n u e all st u d y tr e at m e nt.  
 I niti at e s u p p orti v e c ar e. 
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e  b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of t h e b e n efit s a n d ri s k s b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n 
t o r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or  ( or 
a n a p pr o pri at e  d el e g at e).  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
D er m at ol o gi c t o xi cit y ( c o nt.)   
P h ot o s e n siti vit y, Gr a d e 2  
 
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I niti at e s u p p orti v e c ar e p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
Fir st e pi s o d e:  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 7 d a y s, wit h h ol d c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
 If tr e at m e nt i s wit h h el d a n d e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e c o bi m eti ni b at c urr e nt 
d o s e a n d r e s u m e v e m ur af e ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e c o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b.  
S u b s e q u e nt e pi s o d e s:  
 Wit h h ol d c o bi m eti ni b  a n d v e m ur af e ni b.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e c o bi m eti ni b at c urr e nt d o s e a n d r e s u m e 
v e m ur af e ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m e ti ni b a n d 
v e m ur af e ni b.  
P h ot o s e n siti vit y, Gr a d e 3  
 
 Wit h h ol d c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I niti at e s u p p orti v e c ar e p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e c o bi m eti ni b at c urr e nt d o s e a n d r e s u m e 
v e m ur af e ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  If n ot, p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
P h ot o s e n siti vit y, Gr a d e 4  
 
 I niti at e s u p p orti v e car e p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e c o bi m eti ni b at c urr e nt d o s e a n d r e s u m e 
v e m ur af e ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  If n ot, p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
 C o nti n u e at e z ol i z u m a b if cli ni c all y i n di c at e d. 
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e  b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of t h e b e n efit s a n d ri s k s b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or  ( or a n 
a p pr o pri at e  d el e g at e).  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.)  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
D er m at ol o gi c t o xi cit y ( c o nt.)  
D er m at ol o gi c e v e nt, Gr a d e 1  
 C o nti n u e all st u d y tr e at m e nt.  
 I niti at e m a xi m u m s u p p orti v e c ar e ( e. g., a nti hi st a mi n e s, t o pi c al c orti c o st er oi d s). 
D er m at ol o gi c e v e nt, Gr a d e 2  
 C o nti n u e all st u d y tr e at m e nt.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o d er m at ol o gi st  f or e v al u ati o n a n d, if i n di c at e d, bi o p s y. 
 I niti at e m a xi m u m s u p p orti v e c ar e ( e. g., a nti hi st a mi n e s, t o pi c al c orti c o st er oi d s).  If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e, 
c o n si d er tr e at m e nt wit h hi g h er -p ot e n c y t o pi c al c orti c o st er oi d s.  
 If u nr e s p o n si v e t o t o pi c al c orti c o st er oi d s, c o n si d er or al pr e d ni s o n e 0. 5 m g/ k g/ d a y.  
D er m at ol o gi c e v e nt, Gr a d e 3  
 R ef er p ati e nt t o d er m at ol o gi st.  A bi o p s y s h o ul d b e p erf or m e d if a p pr o pri at e, a n d, if p o s si bl e, p h ot o gr a p h s of t h e 
r a s h s h o ul d b e o bt ai n e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or. 
A c n eif or m r a s h:  
 Wit h h ol d  at e z oli z u m a b a n d c o bi m eti ni b .  C o nti n u e v e m ur af e ni b.  
 R ef er p ati e nt t o d er m at ol o gi st  f or e v al u ati o n a n d, if i n di c at e d, bi o p s y. 
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 87 2 h o ur s, c o n si d er tr e at m e nt wit h 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt, 
i n cr e a si n g d o s e t o 12 m g/ k g/ d a y if e v e nt still d o e s n ot i m pr o v e. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 2 or b ett er wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e at e z oli z u m a b at fi x e d d o s e .  If n ot, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e at e z oli z u m a b.  a, b, c  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 2 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e c o bi m eti ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  If n ot, 
p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e c o bi m eti ni b.  
 W h e n st u d y tr e at m e nt i s r e s u m e d, c o n si d er tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s a n d or al a nti bi oti c s. 
N o n -a c n eif or m ( e. g., m a c ul o -p a p ul ar) r a s h:  
 Wit h h ol d v e m ur af e ni b.  C o nti n u e  at e z oli z u m a b a n d c o bi m eti ni b . 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 2 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e v e m ur af e ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  If n ot, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e v e m ur af e ni b . 
 
 
 
 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n 
t o r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  
T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.)  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
D er m at ol o gi c t o xi cit y ( c o nt.)  
D er m at ol o gi c e v e nt, Gr a d e 4  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e all st u d y tr e at m e nt a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  c 
St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e or 
t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s 
( a n y gr a d e)  
A d diti o n al g ui d a n c e f or St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s:  
 
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or s u s p e ct e d St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s.  
 
C o nfir m di a g n o si s b y r ef erri n g p ati e nt t o a s p e ci ali st ( d er m at ol o gi st, o p ht h al m ol o gi st, or ur ol o gi st a s r el e v a nt) 
f or e v al u ati o n a n d, if i n di c at e d, bi o p s y. 
 
F oll o w t h e a p pli c a bl e tr e at m e nt a n d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s a b o v e.  
 
If St e v e n s-J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s i s c o nfir m e d, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b.  
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al  pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e 
a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he i n v esti g at or’s b e n efit ri s k assess me nt  b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt 
wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ai l a bl e t o a d vi s e as 
n e e d e d . 
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitris k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)   
El e v ati o n s i n A L T, A S T, a n d/ or bilir u bi n d uri n g r u n -i n p eri o d  
El e v ati o n i n A L T, A S T, a n d/ or 
bilir u bi n, Gr a d e 1 or 2  
(r u n-i n p eri o d) 
 C o nti n u e c o bi m eti n ib a n d v e m ur af e ni b.  
El e v ati o n i n A L T, A S T, a n d/ or 
bilir u bi n, Gr a d e 3  
(r u n-i n p eri o d) 
 Wit h h ol d v e m ur af e ni b.  C o nti n u e c o bi m eti ni b.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e v e m ur af e ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  If n ot, 
di s c o nti n u e p ati e nt fr o m st u d y.  
El e v ati o n i n A L T, A S T, a n d/ or 
bilir u bi n, Gr a d e 4  
(r u n-i n p eri o d) 
Fir st e pi s o d e:  
 Wit h h ol d c o bi m eti n ib a n d v e m ur af e ni b.  
 If e v e nt r e s ol v e s to Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b wit h d o s e s r e d u c e d b y 
o n e l e v el.  If n ot, di s c o nti n u e p ati e nt fr o m st u d y.  
S u b s e q u e nt e pi s o d e s:  
 Di s c o nti n u e p ati e nt fr o m st u d y.  
El e v ati o n s i n A L T, A S T, a n d/ or bilir u bi n d uri n g tri pl e c om bi n ati o n p eri o d  
A L T, A S T, a n d bilir u bi n 
 3   U L N  
(tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d)  
 C o nti n u e all st u d y tr e at m e nt.  
 M o nit or A L T, A S T, a n d bilir u bi n at l e a st w e e kl y.  
U L N   u p p er li mit of n or m al.  
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e  b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of t h e b e n efit s a n d ri s k s b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or  ( or a n 
a p pr o pri at e  d el e g at e).  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.)  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
El e v ati o n s i n A L T, A S T, a n d/ or bilir u bi n d uri n g tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d  ( c o nt.) 
A L T or A S T  3   U L N t o 
5   U L N i n  c o m bi n ati o n wit h  
bilir u bi n   3   U L N  
(tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d) 
 C o n si d er wit h h ol di n g all st u d y tr e at m e nt.  
 M o nit or A L T, A S T, a n d bilir u bi n at l e a st w e e kl y.  If v al u e s w or s e n, m o nit or at l e a st e v er y ot h er d a y.  
 If v al u e s h a v e n ot w or s e n e d a n d h a v e n ot r e s ol v e d t o  3   U L N u p o n r e -e v al u ati o n 1 2 0 d a y s aft er e v e nt o n s et, 
c o n si d er tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
 If v al u e s h a v e n ot w or s e n e d a n d h a v e n ot r e s ol v e d t o  3   U L N u p o n r e -e v al u ati o n  2 1 d a y s aft er e v e nt o n s et, 
i niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
 If v al u e s h a v e w or s e n e d u p o n r e-e v al u ati o n, i niti at e tr e at m e nt wit h 1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or 
e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt.  If v al u e s d o n ot 
i m pr o v e wit hi n 4 8  h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If tr e at m e nt i s wit h h el d a n d v al u e s r e s ol v e t o  3   U L N b ef or e or wit hi n 1 2  w e e k s aft er i niti ati o n of c orti c o st er oi d s, 
r e s u m e at e z oli z u m a b at fi x e d d o s e. a, b  
 If v al u e s d o n ot r e s ol v e t o  3   U L N wit hi n 1 2 w e e k s aft er i niti ati o n of c orti c o st er oi d s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b.  a, b, c  
 If tr e at m e nt i s wit h h el d a n d v al u e s r e s ol v e t o  3   U L N b ef or e or wit hi n 2 8 d a y s aft er i niti ati o n of c orti c o st er oi d s, 
r e s u m e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b a s f oll o w s: 
 If v al u e s di d n ot w or s e n pri or t o r e s ol uti o n, r e s u m e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b at c urr e nt d o s e s.  
 If v al u e s w or s e n e d pri or t o r e s ol uti o n: 
Fir st E pi s o d e :  R e s u m e c o bi m eti ni b at c urr e nt d o s e a n d r e s u m e v e m ur af e ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  
S e c o n d E pi s o d e :  R e s u m e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b wit h d o s e s r e d u c e d b y o n e l e v el.  
T hir d E pi s o d e :  R e s u m e c o bi m eti ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el  a n d p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e 
v e m ur af e ni b.  
F o urt h E pi s o d e :  P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e c o bi m e ti nib.  
 If v al u e s d o n ot r e s ol v e t o  3   U L N wit hi n 2 8 d a y s aft er i niti ati o n of c orti c o st er oi d s, p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e 
c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b . 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
U L N   u p p er li mit of n or m al.  
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e  b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of t h e b e n efit s a n d ri s k s b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me n t a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or  ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e).  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  ( c o nt.)  
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
El e v ati o n s i n A L T, A S T, a n d/ or bilir u bi n d uri n g tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d  ( c o nt.) 
A L T or A S T  5   U L N t o 
1 0   U L N i n c o m bi n ati o n wit h  
bilir u bi n   1. 5   U L N  
(tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d) 
 Wit h h ol d all st u d y tr e at m e nt.  
 M o nit or A L T, A S T, a n d bilir u bi n at l e a st e v er y ot h er d a y. 
 If v al u e s d o n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s, i niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or 
e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y  or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  If v al u e s d o n ot 
i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If v al u e s i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s b ut s u b s e q u e ntl y w or s e n or d o n ot r e s ol v e t o  3   U L N wit hi n 1 4 d a y s aft er 
e v e nt o n s et, i niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y  or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  If v al u e s d o n ot i m pr o v e wit hi n 4 8  h o ur s aft er 
i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt. 
 If v al u e s r e s ol v e t o  3   U L N b ef or e or wit hi n 1 2 w e e k s aft er i niti ati o n of c orti c o st er oi d s, r e s u m e at e z oli z u m a b at 
fi x e d d o s e. a, b  
 If v al u e s d o n ot r e s ol v e t o  3   U L N wit hi n 1 2 w e e k s aft er i niti ati o n of c orti c o st er oi d s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b.  a, b, c  
 If v al u e s r e s ol v e t o  3   U L N b ef or e or wit hi n 2 8 d a y s aft er i niti ati o n of c orti c o st er oi d s, r e s u m e c o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b a s f oll o w s:  
Fir st E pi s o d e :  R e s u m e c o bi m eti ni b at c urr e nt d o s e a n d r e s u m e v e m ur af e ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  
S e c o n d E pi s o d e :  R e s u m e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b wit h d o s e s r e d u c e d b y o n e l e v el.  
T hir d E pi s o d e :  R e s u m e c o bi m eti ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el  a n d p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e v e m ur af e ni b.  
F o urt h E pi s o d e :  P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e c o bi m eti ni b.  
 If v al u e s d o n ot r e s ol v e t o  3   U L N wit hi n 2 8  d a y s aft er i niti ati o n of c orti c o st er oi d s, p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e 
c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b . 
U L N   u p p er li mit of n or m al.  
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e  at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e  b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of t h e b e n efit s a n d ri s k s b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e  i n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e).  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
El e v ati o n s i n A L T, A S T, a n d/ or bilir u bi n d uri n g tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d  ( c o nt.) 
A L T or A S T  5   U L N t o 
1 0   U L N i n c o m bi n ati o n wit h  
bilir u bi n   1. 5   U L N t o 3   U L N  
or  
A L T or A S T  1 0   U L N  
i n c o m bi n ati o n wit h  
b ilir u bi n  3   U L N  
(tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d ) 
 Wit h h ol d all st u d y tr e at m e nt.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y  or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  If v al u e s d o n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o s t er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt. 
 M o nit or A L T, A S T, a n d bilir u bi n at l e a st e v er y ot h er d a y.  
 If v al u e s r e s ol v e t o  3   U L N wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e at e z oli z u m a b at fi x e d d o s e.   If n ot, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e at e z oli z u m a b.  a, b, c  
 If v al u e s r e s ol v e t o  3   U L N wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e c o bi m eti ni b at c urr e nt d o s e a n d r e s u m e v e m ur af e ni b wit h 
d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b . 
A L T   1 0   U L N wit h or wit h o ut 
el e v ati o n of A S T or bilir u bi n  
or  
C o nfir m e d c a s e s of H y' s l a w 
wit h n o i d e ntifi a bl e c a u s e ot h er 
t h a n st u d y tr e at m e nt 
(tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d) 
 P er m a n e ntl y  d i s c o nti n u e all st u d y tr e at m e nt a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or . c 
 I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y  or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  If v al u e s d o n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
I V  i ntr a v e n o u s; U L N  u p p er li mit of n or m al.  
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e  b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of t h e b e n efit s a n d ri s k s b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or  ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e).  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
P ul m o n ar y e v e nt s  
P ul m o n ar y e v e nt, Gr a d e 1  
 C o nti n u e all st u d y tr e at m e nt a n d m o nit or cl o s el y.  
 R e -e v al u at e o n s eri al i m a gi n g.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o p ul m o n ar y s p e ci ali st.  
 F or Gr a d e 1 p n e u m o niti s, c o n si d er wit h h ol di n g at e z oli z u m a b.  
P ul m o n ar y e v e nt, Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  C o n si d er wit h h ol di n g c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
 R ef er p ati e nt t o p ul m o n ar y a n d i nf e cti o u s di s e a s e s p e ci ali st s a n d c o n si d er br o n c h o s c o p y or B A L  wit h or wit h o ut 
tr a ns br o n c hi al bi o ps y. 
 I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 1 2 w e e ks, r e s u m e at e z oli z u m a b at fi x e d d o s e.  If n ot, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 a, b, c , d 
 If c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b ar e wit h h el d a n d e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e 
c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b at c urr e nt d o s e s.  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b . 
 F or r e c urr e nt e v e nt s  or e v e nt s wit h n o i m pr o v e m e nt aft er 4 8 – 7 2  h o ur s of c orti c o st er oi d s,  tr e at a s a Gr a d e 3 or 4 
e v e n t. 
P ul m o n ar y e v e nt, Gr a d e 3 or  4   P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c , d  Wit h h ol d c o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b.  
 Or al or I V br o a d -s p ectr u m a nti bi oti cs s h o ul d be a d mi nist ere d i n p ar allel t o t h e i m m u n os u p p ressi ve t re at m e nt.  
 Br o n c h o s c o p y or B A L  wit h or wit h o ut tr a ns br o n c hi al bi o p s y  i s r e c o m m e n d e d. 
 I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y  I V m et h yl pr e d ni s ol o n e.   
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt . 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1 m o nt h.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b m a y b e r e s u m e d wit h d o s e s 
r e d u c e d b y o n e l e v el.  If n ot, p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e c o bi m eti ni b  a n d v e m ur af e ni b . 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
B A L   br o n c h o s c o pi c al v e ol ar l a v a g e . 
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e 
e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d  o n t he i n vesti g at or's b e n efit ri s k asses s me nt  
a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k ass ess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or 
i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
d  I n c ase of p ne u m o nitis, ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be re s u me d after per m a ne nt dis c o nti n u ati o n.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
E n d o cri n e di s or d er s  
 
Gr a d e 1  h y p ot h yr oi di s m  
 C o nti n u e all st u d y tr e at m e nt.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e. 
 M o nit or T S H cl o s el y . 
Gr a d e 2 h y p ot h yr oi dis m  
 C o nsi d er wit h h ol di n g ate z oli z u m a b.  
 I niti at e tre at me nt wit h t h yr oi d re pl a ce m e nt h or m o ne.  
 M o nit or T S H cl osel y.  
 C o nsi d er p atie nt referr al t o e n d o cri n ol o gist.  
 Res u m e at e z oli z u m a b w he n s y m pt o ms are c o ntr olle d a n d t h yr oi d f u n cti o n is i m pr o vi n g.  
Gr a d e 3 a n d 4  h y p ot h yr oi di s m   Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  C o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e. 
 M o nit or T S H cl o s el y . 
 Refer  t o a n e n d o cri n ol o gi st . 
 A d mit p atie nt t o t he h os pit al f or de vel o pi n g m y xe de m a ( br a d y c ar di a, h y p ot her mi a, a n d alt ere d me nt al st at us).  
 W h e n s y m pt o m s ar e c o ntr oll e d a n d t h yr oi d f u n cti o n i s i m pr o vi n g, r e s u m e at e z oli z u m a b.  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he Me di c al M o nit or f or life -t hre at e ni n g i m m u ne-me di ate d 
h y p ot h yr oi dis m. c 
Gr a d e 1  h y p ert h yr oi di s m  
T S H   0. 1 m U/ L a n d  0. 5 m U/ L:  
 C o nti n u e all st u d y  tr e at m e nt. 
 M o nit or T S H e v er y 4 w e e k s.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.  
T S H   0. 1 m U/ L:  
 F oll o w g ui d eli n e s f or Gr a de 2 h y p ert h yr oi di s m.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
Gr a d e 2 h y pert h yr oi dis m  
 C o nsi d er wit h h ol di n g ate z oli z u m a b.  
 I niti at e tre at me nt wit h a nti-t h yr oi d dr u g s u c h as m et hi m a z ole or c ar bi m a z ole as nee de d.  
 C o nsi d er p atie nt referr al t o e n d o cri n ol o gist.  
 Res u m e at e z oli z u m a b w he n s y m pt o ms are c o ntr olle d a n d t h yr oi d f u n cti o n is i m pr o vi n g.  
Gr a d e 3 a n d 4  h y p ert h yr oi di s m   Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  C o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h a nti -t h yr oi d d r u g s  s u c h a s m et hi m a z ol e or c ar bi m a z ol e a s n e e d e d.  
 Refer  t o e n d o cri n ol o gi st. 
 W h e n s y m pt o m s ar e c o ntr oll e d a n d t h yr oi d f u n cti o n i s i m pr o vi n g, r e s u m e at e z oli z u m a b.  
 F or lif e -t hr e at e ni n g i m m u n e-m e di at e d  h y p ert h yr oi di s m, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b , wit h h ol d 
c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b, a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  c  If e v e nt b e c o m e s cli ni c all y m a n a g e a bl e wit hi n 
2 8  d a y s , r e s u m e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b wit h  d o s e s r e d u c e d b y o n e l e v el .  If n ot, p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e 
c o bi m eti ni b  a n d v e m ur af e ni b . 
T S H   t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.  
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e  at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e 
a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v aila bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k ass ess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or 
i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
E n d o cri n e di s or d er s ( c o nt.)  
A dr e n al i n s uffi ci e n c y, Gr a d e  2, 
3, or 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  C o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
 R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
 P erf or m a p pr o pri at e i m a gi n g.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h 12  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er a n d p ati e nt i s st a bl e o n r e pl a c e m e nt t h er a p y wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e 
at e z oli z u m a b at c urr e nt d o s e.  
 If e v e nt d o e s n ot  r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er or p ati e nt i s n ot st a bl e o n r e pl a c e m e nt t h er a p y wit hi n 1 2 w e e k s, 
p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or . a, b, c  
H y p er gl y c e mi a, Gr a d e 1 or 2  
 C o nti n u e all st u d y tr e at m e nt.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h i n s uli n if n e e d e d.  C o n si d er c o bi m eti ni b d o s e m o difi c ati o n p er g e n er al g ui d eli n e s a s 
cli ni c all y i n di c at e d.  
 M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.  
H y p er gl y c e mi a, Gr a d e 3 or 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  C o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h i n s uli n. 
 E v al u at e f or di a b eti c k et o a ci d o si s a n d m a n a g e a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
 M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.  
 W h e n s y m pt o m s r e s ol v e a n d gl u c o s e l e v el s ar e st a bl e, r e s u m e at e z oli z u m a b.  
I V  i ntr a v e n o u s. 
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e 
a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k ass ess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or 
i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
P a n cr e ati c e v e nt s  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 1  
 C o nti n u e all st u d y tr e at m e nt.  
 M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e pri or t o d o si n g.  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 2  
 C o nti n u e all st u d y tr e at m e nt.  
 M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e w e e kl y.  
 F or pr ol o n g e d el e v ati o n ( e. g.,  3  w e e k s), c o n si d er tr e at m e nt wit h 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 3 or 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b a n d v e m ur af e ni b.  C o nti n u e c o bi m eti ni b.  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e e v er y ot h er d a y.  
 If n o i m pr o v e m e nt, c o n si d er tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e at e z oli z u m a b.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  a, b, c  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e v e m ur af e ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el .  If n ot, 
p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e v e m ur af e ni b . 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e all st u d y tr e at m e nt a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  c 
GI   g a str oi nt e sti n al; I R R   i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; I V  i ntr a v e n o u s. 
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e  b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of t h e b e n efit s a n d ri s k s b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or  ( or a n 
a p pr o pri at e  d el e g at e).  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
P a n cr e ati c e v e nt s ( c o nt.)  
P a n cr e atiti s, Gr a d e  2  or  3  
 Wit h h ol d all st u d y tr e at m e nt.  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e at e z oli z u m a b.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  a, b, c  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e c o bi m eti ni b at c urr e nt d o s e a n d r e s u m e 
v e m ur af e ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el .  If n ot, p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b . 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e all st u d y tr e at m e nt a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  c 
P a n cr e atiti s, Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  C o n si d er  p er m a n e ntl y di s c o nti n ui n g 
c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.   
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s not i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1 m o nt h . 
 If c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b ar e wit h h el d a n d e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e 
c o bi m eti ni b at c urr e nt d o s e a n d r e s u m e v e m ur af e ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e 
t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b. 
GI   g a str oi nt e sti n al; I R R   i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; I V  i ntr a v e n o u s. 
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e  b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of t h e b e n efit s a n d ri s k s b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or  ( or a n 
a p pr o pri at e  d el e g at e).  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
N e ur ol o gi c di s or d er s  
N e ur o p at h y, Gr a d e  1  
 C o nti n u e all st u d y tr e at m e nt. 
 I n v e sti g at e eti ol o g y.  
 A n y cr a ni al ner ve dis or der (i n cl u di n g f a ci al p aresis) s h o ul d be m a n a g e d as p er Gr a d e 2 m a n a g e me nt 
g ui deli nes bel o w.  
N e ur o p at h y  i n cl u di n g f a ci al 
p aresis , Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  C o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
 I n v e sti g at e eti ol o g y a n d r ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st . 
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
 F or g e ner al i m m u ne -me di ate d ne ur o p at h y:  
–  
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e at e z oli z u m a b.  If n ot, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  a, b, c  
 F or f a ci al p aresis:  
–  
If e ve nt res ol ves f ull y, res u me ate z oli z u m a b a  
–  
If e ve nt d oes n ot res ol ve f ull y w hile wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a ne ntl y dis c o nti n ue ate z oli z u m a b 
a n d c o nt a ct t h e Me di c al M o nit or.  c 
N e ur o p at h y  i n cl u di n g f a ci al 
p aresis , Gr a d e 3  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  c  C o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
 
R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
N e ur o p at h y, Gr a d e  4  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  c  Wit h h ol d c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
 
R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 
If p ati e nt st a bili z e s wit hi n 2 8 d a y s, c o n si d er r e s u mi n g c o bi m eti nib at c urr e nt d o s e a n d v e m ur af e ni b wit h d o s e 
r e d u c e d b y o n e l e v el.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti nib a n d v e m ur af e ni b.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
M y a st h e ni a gr a vi s or G uill ai n -
B arr e  s y n dr o m e, Gr a d e s 1, 2, 
or 3  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o n t a ct M e di c al M o nit or. c  C o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
 R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o n si d er tr e at m e nt wit h 1 2  m g/ k g/ d a y or al or I V pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
I m m u n e -M e di at e d M y eli ti s  
I m m u ne-me di at e d m yelitis, 
Gr a d e  1  
 
C o nti n ue at e z oli z u m a b u nless s y m pt o m s w orse n or d o n ot i m pr o ve.  
 
I n vesti g ate eti ol o g y a n d refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.   
I m m u ne-me di at e d m yelitis, 
Gr a d e  2  
 
Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he Me di c al M o nit or.  
 
I n vesti g ate eti ol o g y a n d refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.  
 
R ule o ut i nfecti o n.  
 
I niti at e tre at me nt wit h c orti c ost er oi ds e q ui v ale nt t o 1 -2  m g/ k g/ d a y or al pre d nis o ne.  
I m m u ne-me di at e d m yelit is, 
Gr a d e  3 or 4  
 
Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he Me di c al M o nit or.  
 
Refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.  
 
I niti at e tre at me nt as per i nstit uti o n al g ui d eli nes.  
I V  i ntr a v e n o u s. 
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o  b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e 
a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he i n v esti g at or’s b e n efit ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d oc u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
N e ur ol o gi c al di s or d er s ( c o nt.)  
M y a st h e ni a gr a vi s or 
G uill ai n -B arr é  s y n dr o m e, 
Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c  Wit h h ol d c o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b.  
 R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o n si d er tr e at m e nt wit h 1 2  m g/ k g/ d a y or al or I V pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
 If p ati e nt st a bili z e s wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b at c urr e nt d o s e s.  If n ot, p er m an e ntl y 
di s c o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
I m m u n e-m e di at e d 
m e ni n g o e n c e p h aliti s, 
a n y  gr a d e  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.   Wit h h ol d c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
 R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h 1 2 m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt.  
 If ev e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1 m o nt h.  
 If p ati e nt st a bili z e s wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b at c urr e nt d o s e s.  If n ot, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
O c ul ar t o xi cit y  
P ot e nti al i m m u n e-m e di at e d  
o c ul ar t o xi cit y ( e. g.,  u v eiti s, 
r eti n al e v e nt s), Gr a d e 1  
 C o nti n u e all st u d y tr e at m e nt.  
 P ati e nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al i m m u n o s u p pr e s si v e t h er ap y.  
 If s y m pt o m s p er si st, tr e at a s a Gr a d e 2 e v e nt. 
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e  b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of t h e b e n efit s a n d ri s k s b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or  ( or a n 
a p pr o pri at e  d el e g at e).  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
O c ul ar t o xi cit y ( c o nt.)  
 
P ot e nti al i m m u n e-m e di at e d  
o c ul ar t o xi cit y ( e. g.,  u v eiti s, 
r eti n al e v e nt s), Gr a d e  2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b a n d v e m ur af e ni b.   C o nti n u e c o bi m eti ni b.  
 P ati e nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al i m m u n os u p pr e s si v e t h er a p y.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e at e z oli z u m a b.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or. 
a, b, c  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e v e m ur af e ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  If n ot, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e v e m ur af e ni b.  
P ot e nti al i m m u n e-m e di at e d  
o c ul ar t o xi cit y ( e. g.,  u v eiti s, 
r eti n al e v e nt s), Gr a d e 3 or  4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  c  Wit h h ol d c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
 R ef er p ati e nt t o o p ht h al m ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.   
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1 m o nt h.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e c o bi m eti ni b at c urr e nt d o s e a n d r e s u m e 
v e m ur af e ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e 
a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d  p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k ass ess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or 
i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
O c ul ar t o xi cit y ( c o nt.)  
Ot h er o c ul ar t o xi cit y (i. e., n ot 
i m m u n e r el at e d) 
 Wit h h ol d c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 R ef er p ati e nt t o o p ht h al m ol o gi st.  
R eti n al v ei n o c cl u si o n:  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
S er o u s r eti n o p at h y, Gr a d e 1:  
 R e s u m e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b at c urr e nt d o s e s.  
 C o nti n u e o p ht h al m ol o g y f oll o w -u p.  
S er o u s r eti n o p at h y, Gr a d e 2 or 3:  
 R e s u m e v e m ur af e ni b at c urr e nt d o s e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e c o bi m eti ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  If n ot, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b.  
S er o u s r eti n o p at h y, Gr a d e 4:  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b.  Wit h h ol d v e m ur af e ni b.   
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e d u c e v e m ur af e ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  
If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e v e m ur af e ni b.  
All ot h er o c ul ar e v e nt s, Gr a d e 1:  
 R e s u m e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b at c urr e nt d o s e s.  
All ot h er o c ul ar e v e nt s , Gr a d e 2, 3, or 4: 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e c o bi m eti ni b a n d v em ur af e ni b at c urr e nt d o s e s.  
If n ot , p er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b. 
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e  b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of t h e b e n efit s a n d ri s k s b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n 
t o r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or  ( or 
a n a p pr o pri at e  d el e g at e).  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
Q T i nt er v al pr ol o n g ati o n  
 
Q T c F  5 0 0 m s wit h c h a n g e 
fr o m b a s eli n e i n Q T c F of 
 6 0  m s  
 C o nti n u e all st u d y tr e at m e nt.  
Q T c F  5 0 0 m s wit h c h a n g e 
fr o m b a s eli n e i n Q T c F of 
 6 0  m s  
or  
Q T c F  5 0 0 m s wit h c h a n g e 
fr o m b a s eli n e i n Q T c F of 
 6 0  m s  
 Wit h h ol d v e m ur af e ni b.  C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o bi m eti ni b.  
 R ul e o ut ot h er ri s k f a ct or s f or arr h yt h mi a ( e. g., m y o c ar di al i s c h e mi a).  C h e c k f or el e ctr ol yt e di st ur b a n c e s 
( e. g., p ot a s si u m, m a g n e si u m, a n d c al ci u m).  
 E v al u at e c o n c o mit a nt m e di c ati o n s t o d et er mi n e if t h er e i s c o -a d mi ni str ati o n of dr u g s t h at pr ol o n g Q T i nt er v al.  
 R ef er p ati e nt t o c ar di ol o gi st.  
 M o nit or E C G w e e kl y.  
 If Q T c F i m pr o v e s t o  5 0 0 m s or b a s eli n e wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e v e m ur af e ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el.  
R e p e at E C G at 2 a n d 4 w e e k s aft er r e s u mi n g v e m ur af e ni b, o n D a y 1 5 of e a c h s u b s e q u e nt c y cl e f or t hr e e c y cl e s, 
a n d t h e n e v er y 3 m o nt h s t h er e aft er.  
 If Q T c F d o e s n ot i m pr o v e t o  5 0 0 m s or b a s eli n e wit hi n 2 8 d a y s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  v e m ur af e ni b . 
Q T c F  5 0 0 m s wit h c h a n g e 
fr o m b a s eli n e i n Q T c F of 
 6 0  m s  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  v e m ur af e ni b.  C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o bi m eti ni b.  
 R ul e o ut ot h er ri s k f a ct or s f or arr h yt h mi a ( e. g., m y o c ar di al i s c h e mi a).  C h e c k f or el e ctr ol yt e di st ur b a n c e s 
( e. g., p ot a s si u m, m a g n e si u m, a n d c al ci u m).  
 E v al u at e c o n c o mit a nt m e di c ati o n s t o d et er mi n e if t h er e i s c o -a d mi ni str ati o n of dr u g s t h at pr ol o n g Q T i nt er v al.  
 R ef er p ati e nt t o c ar di ol o gi st.  
 M o nit or E C G w e e kl y u ntil Q T c F i m pr o v e s t o  5 0 0 m s or b a s eli n e . 
Q T c F
  Q T  i nt er v al c orr e ct e d u si n g Fri d eri ci a’ s f or m ul a. 
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o  b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e  b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of t h e b e n efit s a n d ri s k s b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of  tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n  t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or  ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e).  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
A s y m pt o m ati c L V E F d e cr e a s e fr o m b a s eli n e  
L V E F  5 0 %  
or  
L V E F 4 0 % 4 9 % wit h  1 0 % 
a b s ol ut e d e cr e a s e fr o m b a s eli n e  
 C o nti n u e all st u d y tr e at m e nt.  
L V E F  4 0 %  
or  
L V E F 4 0 % 4 9 % wit h  1 0 % 
a b s ol ut e d e cr e a s e fr o m b a s eli n e  
 Wit h h ol d c o bi m eti ni b  f or at l e a st 2 w e e k s .  C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d v e m ur af e ni b. 
 R e -e v al u at e L V E F at 1 4 d a y s.  
If p ati e nt h a s a  1 0 % a b s ol ut e d e cr e a s e fr o m b a s eli n e i n L V E F, f or t h e fir st o c c urr e n c e r e s u m e c o bi m eti ni b 
wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el t o 4 0  m g; f or t h e s e c o n d o c c urr e n c e, r e s u m e c o bi m eti ni b at 2 0  m g; a n d f or 
t h e t hir d o c c urr e n c e, p er m an e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b d .  F or all p ati e nt s r e st arti n g tr e at m e nt, r e -e v al u at e 
L V E F at 2, 4, 1 0, a n d 1 6  w e e k s a n d t h e n e v er y 1 2  w e e k s ( 3  c y cl e s a s p er pr ot o c ol) or a s cli ni c all y i n di c at e d 
u ntil tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n.   
If p ati e nt h a s a n L V E F of  4 0 % or a  1 0 % a b s ol ut e d e cr e a s e fr o m b a s eli n e, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
c o bi m eti ni b.   
F or p ati e nt s w h o p er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b:  
 L V E F a s s e s s m e nt s s h o ul d c o nti n u e p o st -tr e at m e nt e v er y 6 w e e k s or a s cli ni c all y i n di c at e d u ntil t h e L V E F 
r e c o v er s t o L L N or 5 0 %. 
L L N   l o w er li mit of n or m al; L V E F  l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n. 
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e  b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of t h e b e n efit s a n d ri s k s b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or  ( or a n 
a p pr o pri at e  d el e g at e).  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
d   P ati e nt s o n a c o bi m eti ni b d o s e l e s s t h a n 6 0  m g will r e d u c e b y o n e d o s e l e v el r e d u cti o n ( a 2 0 -m g d ail y r e d u cti o n), fr o m a 4 0 -m g d ail y d o s e t o a 2 0 -m g d ail y d o s e, 
a n d p ati e nt s o n a 2 0 -m g d ail y d o s e at t h e ti m e of t h e i nt err u pti o n (f or L V E F d e cli n e) s h o ul d di s c o nti n u e c o bi m eti ni b.  
 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
S y m pt o m ati c L V E F d e cr e a s e fr o m b a s eli n e  
 
 Wit h h ol d c o bi m eti ni b  f or at l e a st 4 w e e k s .  C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d v e m ur af e ni b. 
 P ati e nt r ef err al t o c ar di ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
 R e -e v al u at e L V E F at 2 8 d a y s.  
If t h e p ati e nt i s a s y m pt o m ati c  f oll o wi n g t h e tr e at m e nt br e a k: 
 If p ati e nt h a s a  1 0 % a b s ol ut e d e cr e a s e fr o m b a s eli n e i n L V E F, f or t h e fir st o c c urr e n c e r e s u m e c o bi m eti ni b 
wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el  t o 4 0 m g; f or t h e s e c o n d o c c urr e n c e, r e s u m e c o bi m eti ni b at 2 0  m g; a n d f or t h e 
t hir d o c c urr e n c e, p er ma n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b  d .  F or all p ati e nt s r e st arti n g tr e at m e nt, r e -e v al u at e 
L V E F at 2, 4, 1 0, a n d 1 6  w e e k s a n d t h e n e v er y 1 2  w e e k s ( 3  c y cl e s a s p er pr ot o c ol) or a s cli ni c all y i n di c at e d 
u ntil tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n . 
 If p ati e nt h a s a n L V E F of  4 0 % or a  1 0 % a b s ol ut e d e cr e a s e fr o m b a s eli n e, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
c o bi m eti ni b.  
If t h e p ati e nt r e m ai n s s y m pt o m ati c  f oll o wi n g t h e tr e at m e nt br e a k: 
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b.  
F or p ati e nt s ( a s y m pt o m ati c a n d s y m pt o m ati c) w h o p er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b:  
 L V E F a s s e s s m e nt s s h o ul d c o nti n u e p o st -tr e at m e nt e v er y 6 w e e k s or a s cli ni c all y i n di c at e d u ntil t h e L V E F 
r e c o v er s t o L L N or 5 0 % a n d or s y m pt o m s r e s ol v e. 
L L N   l o w er li mit of n or m al; L V E F   l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n. 
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e  b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of t h e b e n efit s a n d ri s k s b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or  ( or a n 
a p pr o pri at e  d el e g at e).  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
d   P ati e nt s o n a c o bi m eti ni b d o s e l e s s t h a n 6 0  m g will r e d u c e b y o n e d o s e l e v el r e d u cti o n ( a 2 0 -m g d ail y r e d u cti o n), fr o m a 4 0 -m g d ail y d o s e t o a 2 0 -m g d ail y d o s e, 
a n d p ati e nt s o n a 2 0 -m g d ail y d o s e at t h e ti m e of t h e i nt err u pti o n (f or L V E F d e cli n e) s h o ul d di s c o nti n u e c o bi m eti ni b.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
R h a b d o m y ol y si s or C P K el e v ati o n  
G e n er al g ui d a n c e  
 C o n si d er wit h h ol di n g c o bi m eti ni b w hil e i n v e sti g ati n g eti ol o g y.  C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d v e m ur af e ni b.  
 A s s e s s p ati e nt f or a n y hi st or y of str e n u o u s p h y si c al a cti vit y, bl u nt tr a u m a, or r e c e nt i ntr a m u s c ul ar i nj e cti o n s.  
 E v al u at e f or c ar di a c i nj ur y a n d r h a b d o m y ol y si s.  If e vi d e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt c ar di a c i nj ur y or 
r h a b d o m y ol y si s, c o n si d er p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of c o bi m eti ni b. 
A s y m pt o m ati c C P K el e v ati o n, 
Gr a d e 1, 2, or 3  
 C o nti n u e all st u d y tr e at m e nt.  
R h a b d o m y ol y si s or 
s y m pt o m ati c C P K el e v ati o n, 
Gr a d e 1, 2, or 3  
 Wit h h ol d c o bi m eti ni b.  C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d v e m ur af e ni b.  
 If e v e nt i m pr o v e s b y at l e a st o n e gr a d e wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e c o bi m eti ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el .  
If n ot, p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  c o bi m eti ni b.  
R h a b d o m y ol y si s or C P K 
el e v ati o n ( s y m pt o m ati c or 
a s y m pt o m ati c), Gr a d e 4  
 Wit h h ol d c o bi m eti ni b.  C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d v e m ur af e ni b.  
 If e v e nt i m pr o v e s t o Gr a d e  3 wit hi n 2 8 d a y s , r e s u m e c o bi m eti ni b wit h d o s e r e d u c e d b y o n e l e v el .  If n ot, 
p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e c o bi m eti ni b.  
Gr a d e 3 or 4 or i nt ol er a bl e 
Gr a d e 2 tr e at m e nt -r el at e d 
t o xi citi e s n ot d e s cri b e d a b o v e 
 Wit h h ol d all st u d y tr e at m e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 1 2 w e e k s, r e s u m e at e z oli z u m a b at fi x e d d o s e.  If n ot, p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e at e z oli z u m a b.  a, b, c  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er wit hi n 2 8 d a y s, r e s u m e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b wit h d o s e s r e d u c e d 
b y o n e l e v el.  If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.  
C P K   cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e.  
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e  b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of t h e b e n efit s a n d ri s k s b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or  ( or a n 
a p pr o pri at e  d el e g at e).  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
A cti o n t o B e T a k e n  
H e m orr h a g e  
 
Gr a d e 3 e v e nt s  
 I nt err u pt c o bi m eti ni b tr e at m e nt.  T h er e i s n o d at a o n t h e eff e cti v e n e s s of c o bi m eti ni b d o s e m o difi c ati o n s f or 
h e m orr h a g e e v e nt s.  
 Cli ni c al j u d g m e nt s h o ul d b e a p pli e d w h e n c o n si d eri n g r e st arti n g c o bi m eti ni b tr e at m e nt.  
 V e m ur af e ni b d o si n g c a n b e c o nti n u e d w h e n c o bi m eti ni b tr e at m e nt i s i nt err u pt e d, if cli ni c all y i n di c at e d.  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b tr e at m e nt.  
Gr a d e 4 e v e nt s or c er e br al 
h e m orr h a g e ( all gr a d e s)  
 I nt err u pt c o bi m eti ni b tr e at m e nt. 
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b f or h e m orr h a g e e v e nt s attri b ut e d t o c o bi m eti ni b.  
 I nt err u pt v e m ur af e ni b a n d r e st art if e v e nt i m pr o v e s wit hi n 2 8 d a y s.  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b u nl e s s cli ni c all y i n di c at e d.  
a  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
b  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e  a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e  b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of t h e b e n efit s a n d ri s k s b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e).  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
5. 2  
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S  
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d 
, p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s , m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 
si g n s , a n d c o n d u cti n g  ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y 
e v al u ati o n of  t h e st u d y. 
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 4 . 
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d 
a  p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n 
t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g: 
 
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct  
 
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b a ti o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n), e x c e pt  a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n  5. 3. 5. 1 0  
 
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e  
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X -r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt o r c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y dr u g 
 
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s)  
 
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or ) 
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s f at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h) 
 
I s lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h)  
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e 
f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e mi g ht h a v e c a u s e d d e at h. 
 
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 1 ) 






 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
 
5. 3  
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G  
S A F E T Y  P A R A M E T E R S  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 2. 1  f or 
d efi niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o  t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n S e cti o n s 5. 4 5. 6 . 
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of  s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n 5. 2. 2  f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y ( s e e 
S e cti o n 5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( s e e S e cti o n 5. 3. 4 ).   
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt c o nt a ct.  All 
a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el,  will b e 
r e c or d e d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
Aft er i nf or m e d c o n s e nt  h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , 
o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g., i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s, di s c o nti n u ati o n of m e di c ati o n s) s h o ul d b e r e p ort e d 
( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s). 
Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , a d v er s e e v e nt s will b e r e port e d a s f oll o w s:  
 
All a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y 
tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of s u b s e q u e nt a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st  
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d 
 will c o nti n u e t o b e 
r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of 
s u b s e q u e nt  a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
 
All n e w pri m ar y n e o pl a s m s ( b e ni g n or m ali g n a nt), i n cl u di n g n e w pri m ar y m el a n o m a, 
will b e r e p ort e d u nti l 6 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of v e m ur af e ni b.  A n y n e w pri m ar y 
m ali g n a nt n e o pl a s m ot h er t h a n c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a  s h o ul d b e 
r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt. 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
" H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?" 
" H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?"  
 
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  
T h e a d v er s e e v e nt s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E ( v 4 . 0) will b e u s e d f or 
a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y.  T a bl e  4  will b e u s e d f or a s s e s si n g s e v erit y f or 
a d v er s e e v e nt s t h at ar e n ot s p e cifi c all y li st e d i n t h e N CI C T C A E.  
T a bl e  4  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e  f or E v e nt s N ot S p e cifi c all y 
Li st e d i n N CI C T C A E  
Gr a d e  
S e v erit y  
1  
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
or i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d  
2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g  a  
3  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or 
li miti n g s el f-c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g  b,  c 
4  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d d  
5  
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt  d  
N CI C T C A E
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s . 
N ot e:  B a s e d o n t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI C T C A E ( v4 . 0), w hi c h c a n b e f o u n d at:  
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m  
a  I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl ot h e s, u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c. 
b  E x a m pl e s of s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p ati e nt s w h o ar e 
n ot b e dri d d e n.  
c If a n e v e nt i s a s s e s s ed a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 . 
d  Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 . 
 
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er a n 
a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g, i n di c ati n g "y e s " or "n o " 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n  ( s e e al s o 
T a bl e  5 ): 
 
T e m p or al r el ati o n s hi p  of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y dr u g  
 
C o ur s e of t h e e v e nt, wit h s p e ci al c o n si d er ati o n of t h e eff e ct s  of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g, or r ei ntr o d u cti o n of st u d y dr u g ( a s  a p pli c a bl e)  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y d r u g or wit h si mil ar tr e at m e nt s 
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y  
 
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt 
 
Pr e s e n c e of n o n -tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt  
 
T a bl e  5  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  
I s t h e a d v er s e e v e nt s u s p e ct e d t o b e c a u s e d b y t h e st u d y dr u g o n t h e b a si s of f a ct s, e vi d e n c e, 
s ci e n c e -b a s e d r ati o n al e s, a n d cli ni c al  j u d g m e nt ? 
Y E S  
T h er e i s a pl a u si bl e t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e o n s et of t h e a d v er s e e v e nt a n d 
a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g, a n d t h e a d v er s e e v e nt c a n n ot b e r e a dil y e x pl ai n e d b y 
t h e p ati e nt' s  cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt t h er a pi e s; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt f oll o w s a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o t h e st u d y dr u g; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt a b at e s or r e s ol v e s u p o n di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y dr u g or d o s e 
r e d u cti o n a n d, if a p pli c a bl e, r e a p p e ar s u p o n r e -c h all e n g e.  
N O  
A n a d v er s e e v e nt will b e c o n si d er e d r el at e d, u nl e s s it f ulfill s t h e crit eri a s p e cifi e d b el o w .   
E vi d e n c e e xi st s t h at t h e a d v er s e e v e nt h a s a n eti ol o g y ot h er t h a n t h e st u d y dr u g 
( e. g., pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, i nt er c urr e nt ill n e s s, 
or  c o n c o mit a nt m e di c ati o n); a n d/ or t h e a d v er s e e v e nt h a s n o pl a u si bl e t e m p or al 
r el ati o n s hi p t o a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g ( e. g., c a n c er di a g n o s e d 2 d a y s aft er 
fir st d o s e of st u d y dr u g).  
 
F or p ati e nt s r e c ei vi n g c o m bi n ati o n t h er a p y, c a u s alit y will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y f or 
e a c h pr ot o c ol -m a n d at e d t h er a p y.  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s . 
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  
A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d 
ar e j u d g e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g i nf u sio n  s h o ul d b e c a pt ur e d a s a di a g n o si s 
( e. g., "i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n") o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If p o s si bl e, a v oi d 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
a m bi g u o u s t er m s s u c h a s " s y st e mi c r e a cti o n."  A s s o ci at e d si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d 
b e r e c or d e d o n t h e d e di c at e d I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n  e C R F.  If a p ati e nt e x p eri e n c e s 
b ot h a l o c al a n d s y st e mi c r e a cti o n t o t h e s a m e d o s e of st u d y dr u g, e a c h r e a cti o n s h o ul d 
b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, wit h si g n s a n d s y m pt o m s al s o 
r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e d e di c at e d I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n e C R F.  
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  
F or a d v er s e e v e nt s ot h er t h a n i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 ), 
a  d i a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n 
i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n 
j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s 
a n d / or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e 
at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If a di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e n t s 
b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt 
r e p ort b a s e d o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g 
d at e of t h e fir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.  
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e  S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  A m e di c all y si g nifi c a n t s e c o n d ar y a d v er s e e v e nt 
t h at i s s e p ar at e d i n ti m e fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a n i n d e p e n d e nt 
e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:  
 
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.  
 
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.  
 
If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y an  i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.  
 
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d  s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i niti al s e v erit y (i nt e n sit y or gr a d e) of t h e e v e nt will b e 
r e c or d e d at t h e ti m e t h e e v e nt i s fir st r e p ort e d.  If a p er si st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
m or e s e v er e, t h e m o st e xtr e m e s e v er it y s h o ul d al s o b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s; s e e 
S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  T h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d 
b y  c h a n gi n g t h e e v e nt fr o m " n o n -s eri o u s" t o " s eri o u s," pr o vi di n g t h e d at e t h at t h e e v e nt 
b e c a m e s eri o u s, a n d c o m pl eti n g all d at a fi el d s r el at e d t o s eri o u s a d v er s e e v e nt s.  
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s.  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s 
a  s e p a r at e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ult 
m u st  b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y clini c al s y m pt o m s  
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
Is c li ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt  
N ot e:  F or o n c ol o g y tri al s, c ert ai n a b n or m al v al u e s m a y n ot q u alif y a s a d v er s e 
e v e nt s.  
 
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., al k ali n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n 5   U L N  a s s o ci at e d wit h c h ol e st a si s ), o nl y t h e 
di a g n o si s (i. e.,  c h ol e st a si s ) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h 
a  d e s cri pt or i n di c ati n g w h et h er t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e 
( e. g., "el e v at e d p ot a s si u m, " a s o p p o s e d t o "a b n or m al p ot a s si u m ").  If t h e l a b or at or y 
a b n or m alit y c a n b e c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t e r m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e 
cli ni c al t er m s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt.  F or e x a m pl e, a n  el e v at e d s er u m 
p ot a s si u m l e v el of 7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s "h y p er k al e mi a. " 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt  a d v er s e e v e nt s).  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st  
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n  a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s c li ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt  
 
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a bn or m alit y i s a si g n of a  di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e.,  h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T (  3   b a s eli n e v al u e) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er 
a n el e v at e d t ot al bilir u bi n (  2   U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or 
ot h er c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y  
( a s d efi n e d b y H y' s l a w).  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e 
o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g: 
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n  2   U L N ( of w hi c h 
  3 5 % i s dir e ct bilir u bi n)  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al 
j a u n di c e 
 
T h e m o st a p pr o pri at e  di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 2 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or an  
 
( s e e S e cti o n  5. 4. 2 ). 
5. 3. 5. 8  
D e at h s  
F or t hi s pr ot o c ol, m ort alit y i s a n effi c a c y e n d p oi nt.  D e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e 
pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( s e e S e cti o n 5. 3. 1 ) t h at ar e attri b ut e d 
b y t h e i n v e sti g at or s ol el y t o pr o gr e s si o n of m et a st ati c m el a n o m a  s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e D e at h Attri b ut e d t o Pr o gr e ssi v e Di s e a s e  e C R F.   All ot h er o n -st u d y d e at h s, 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g, m u st b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F 
a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n  5. 4. 2 ).  T h e i D M C will m o nit or t h e 
fr e q u e n c y of d e at h s fr o m all c a u s e s. 
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c om e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.   G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, " u n e x pl ai n e d d e at h "  s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), "u n e x pl ai n e d d e at h " s h o ul d 
b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.   T h e t er m " s u d d e n d e at h "  s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h"). 
D e at h s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d s h o ul d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 6 . 
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y  if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  W h e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., "m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s "). 
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of M el a n o m a  
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n of t h e 
u n d erl yi n g di s e a s e s h o ul d n ot  b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s.  T h e s e d at a will b e 
c a pt ur e d a s effi c a c y a s s e s s m e nt d at a o nl y.  I n m o st c a s e s, t h e e x p e ct e d p att er n of 
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n R E CI S T v 1. 1 .  I n r ar e c a s e s, t h e d et er mi n ati o n of cli ni c al 
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n s y m pt o m ati c d et eri or ati o n.  H o w e v er, e v er y eff ort s h o ul d 
b e m a d e t o d o c u m e nt pr o gr e s si o n t hr o u g h u s e of o bj e cti v e crit eri a.  If t h er e i s a n y 
u n c ert ai nt y a s t o w h et h er a n e v e nt i s d u e t o di s e a s e pr o gr e s si o n, it s h o ul d b e r e p ort e d 
a s a n a d v er s e e v e nt.  
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n  (i. e., i n p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al)  
or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d 
b el o w.   


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt: 
 
H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e  
 
Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol ( e. g., f or st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n or p erf or m a n c e of a n effi c a c y m e a s ur e m e nt f or t h e st u d y)  
 
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:  
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e  
T h e p ati e nt h a s n ot e x p eri e n c e d a n a d v er s e e v e nt  
 
H o s pit ali z ati o n d u e s ol el y t o pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g c a n c er  
 
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d: 
 
H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er a ti n g h o ur s 
 
5. 3. 5. 1 2  
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h a n O v er d o s e  or Err or i n Dr u g 
A d mi ni str ati o n  
A n o v er d o s e i s t h e a c ci d e nt al or i nt e nti o n al u s e of a dr u g i n a n a m o u nt hi g h er t h a n t h e 
d o s e b ei n g st u di e d.  A n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt i s n ot 
it s elf a n a d v er s e e v e nt, b ut it m a y r e s ult i n a n a d v er s e e v e nt.  All a d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h a n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g s h o ul d b e 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s 
s eri o u s n e s s crit eri a, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). 
N o  s af et y d at a r el at e d t o o v er d o si n g of at e z oli z u m a b , c o bi m eti ni b, or v e mur af e ni b  ar e 
a v ail a bl e.   
5. 3. 5. 1 3  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a   
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m P R O d at a b y t h e S p o n s or, a n d s af et y 
a n al y s e s will n ot b e p erf or m e d u si n g P R O d at a.  Alt h o u g h sit e s ar e n ot e x p e ct e d t o 
r e vi e w t h e P R O d at a, it i s p o s si bl e t h at a n i n v e sti g at or c o ul d b e c o m e a w ar e of P R O d at a 
t h at m a y b e i n di c ati v e of a n a d v er s e e v e nt.  U n d er t h e s e cir c u m st a n c e s, t h e i n v e sti g at or 
will d et er mi n e w h et h er t h e crit eri a f or a n a d v er s e e v e nt h a v e b e e n m et a n d, if s o, will 
r e p ort t h e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
5. 4  
I M M E DI A T E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G A T O R T O S P O NS O R  
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al.  T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort  
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 
of e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s a ft er l e ar ni n g 
of t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g:  
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s  ( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or f urt h er d et ail s) 
 
 
 
Pr e g n a n ci e s  ( s e e S e cti o n 5. 4. 3  f or f urt h er d et ail s) 
 
T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w -u p i nf or m ati o n f or t h e s e e v e nt s t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e 
i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n cl u d e s t h e f oll o wi n g: 
 
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s  
 
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s  
 
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i n f or m ati o n 
 
C h a n g e i n t h e e v e nt’ s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y  
 
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt  
 
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C. 
5. 4. 1  
M e di c al M o nit or s a n d E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  
T o e n s ur e t h e s af et y of st u d y p ati e nt s, a ccess t o  M e di c al M o nit ors is  a v ail a bl e 2 4 h o ur s 
p er  d a y, 7  d a y s p er w e e k.  T he e mer ge nc y Me di c al C all Ce nter will c o n ne ct t he 
i n vesti g at or wit h E mer ge nc y Me di c al C o nt a ct, pr o vi de me di c al tr a nsl ati o n ser vi ce if 
ne cess ar y, a n d tr a c k all c alls.  C o nt a ct i nf or m ati o n, i ncl u di n g toll -fr e e n u m b er s f or t h e 
E mer ge nc y M e di c al c all ce nter  will b e di stri b ut e d t o all i n v e sti g at or s .  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
 
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n  
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of s t u d y tr e at m e nt, o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  
T h e S eri o u s A d v er s e E v e nt/
 R e p orti n g F or m pr o vi d e d 
t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or 
b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o 
i n v e sti g at or s. 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n  
Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, s eri o u s  a d v er s e e v e nt s a n d 
 
 will b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt ( or u ntil 
i niti ati o n of s u b s e q u e nt  a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st).  N e w pri m ar y 
n e o pl a s m s ot h er t h a n c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a  ( w hi c h q u alif y a s s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s) will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 6  m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
v e m ur af e ni b.  I n v e sti g at or s s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d 
i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F 
a n d s u b mit t h e r e p ort vi a t h e el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A  r e p ort will b e 
g e n er at e d a n d s e nt t o R o c h e S af et y Ri s k M a n a g e m e nt b y t h e E D C s y st e m.  
I n t h e e v ent t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt/ 
 
 R e p orti n g F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d 
a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s 
aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g 
t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  O n c e t h e E D C s y st e m i s 
a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o  b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e E D C s y st e m.   
I n str ucti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur  9 0 d a y s  aft er t h e fi n al d o s e 
of st u d y tr e at m e nt ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 . 
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s en t 
F or m t o i m m e di at el y i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or 
wit hi n 6 m o nt h s  aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt.  A Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y 
R e p orti n g F or m s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 24 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y), eit h er b y 
f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s 
pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  Pr e g n a n c y s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt a n d c o u n s el t h e p ati e nt, 
di s c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  M o nit ori n g 
of t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.  A n y s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e pr e g n a n c y  ( e. g., a n e v e nt i n t h e f et u s, a n e v e nt i n t h e m ot h er 
d uri n g or aft er t h e pr e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e c hil d) s h o ul d b e 
r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or will s u b mit a Cli ni c al 
Tri al Pr e g n a n c y R e p o rti n g F or m w h e n u p d at e d i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d o ut c o m e 
of t h e pr e g n a n c y b e c o m e s a v ail a bl e.   
5. 4. 3. 2  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s  
M al e p ati e nt s will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m t o i m m e di at el y 
i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h eir p art n er b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 
6  m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort t h e 
pr e g n a n c y o n t h e Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m a n d s u b mit t h e f or m t o t h e 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
pr e g n a n c y), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er 
or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d 
r e p ort d et ail s of t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of a n y pr e g n a n c y i n t h e p art n er of a m al e 
p ati e nt e x p o s e d t o st u d y tr e at m e nt.  W h e n p er mitt e d b y t h e sit e, t h e pr e g n a nt p art n er 
w o ul d n e e d t o si g n a n A ut h ori z ati o n f or U s e a n d Di s cl o s ur e of Pr e g n a n c y H e alt h 
I nf or m ati o n t o all o w f or f oll o w-u p o n h er pr e g n a n c y.  If t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n 
si g n e d, t h e i n v e sti g at or s h o ul d s u b mit a Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m wit h 
a d diti o n al  i nf or m ati o n o n t h e pr e g n a nt p art n er a n d t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e 
pr e g n a n c y a s it b e c o m e s a v ail a bl e.  A n  i n v e stig at or w h o i s c o nt a ct e d b y t h e m al e p ati e nt 
or hi s pr e g n a nt p art n er m a y pr o vi d e i nf or m ati o n o n t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e 
p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s, t o s u p p ort a n i nf or m e d d e ci si o n i n c o o p er ati o n wit h t h e 
i n v e sti g at or a n d/ or o b st etri ci a n. 
5. 4. 3. 3  
A b orti o n s  
A s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s  t h e S p o n s or 
c o n si d er s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt), r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s af t er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).   
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  A t h er a p e uti c or 
el e cti v e a b orti o n p erf or m e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.  
All a b orti o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.  
5. 4. 3. 4  
C o n g e nit al A n o m ali e s /Birt h D ef e ct s  
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y 
tr e at m e nt or  t h e fe m al e p art n er of a m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e 
cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d 
r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). 
5. 5  
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E  E V E N T S  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o 
b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt 
i s l o st t o f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o 
f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or tri al -
r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d. 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 
v erifi c ati o n.  
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e.  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, 
, a n d pr e g n a n ci e s, t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w  u p b y t el e p h o n e, f a x, el e ctr o ni c m ail, a n d/ or a 
m o nit ori n g vi sit t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g.,  fr o m 
h o s pit al di s c h ar g e s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m 
a n i n d e p e n d e nt m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.  
5. 6  
A D V E R S E E V E N T S T H A T O C C U R A F T E R T H E A D V E R S E 
E V E N T R E P O R TI N G P E RI O D  
Aft er t h e e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d f or d e at h s ( d efi n e d a s 9 0 d a y s aft er 
t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt), all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d 
t hr o u g h u s e of t h e L o n g -T er m S ur vi v al F oll o w -U p e C R F .   
I n a d diti o n, if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d 
t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h 
u s e of t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  H o w e v er, if t h e E D C s y st e m i s n ot a v ail a bl e, t h e 
i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y 
f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt/
 
 R e p orti n g F or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i nv e sti g at or s.  
5. 7  
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G A T O R S, I N S TIT U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, A N D 
E T HI C S C O M MI T T E E S  
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d 
 
a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.  
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will  
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s u si n g t h e f oll o wi n g r ef er e n c e d o c u m e nt s : 
 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e  
 
C o bi m eti ni b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e  
 
V e m ur af e ni b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e  
 
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m u l ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.  
A n  iD M C  will m o nit or t h e i n ci d e n c e of t h e a b o v e-li st e d a nti ci p at e d e v e nt s d uri n g t h e 
st u d y.  A n a g gr e g at e r e p ort of a n y cli ni c all y r el e v a nt i m b al a n c e s t h at d o n ot f a v or t h e 
t e st pr o d u ct will b e s u b mitt e d t o h e alt h a ut h oriti e s. 
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  
6. 1  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E  
6. 1. 1  
Pr o gr e s si o n -Fr e e S ur vi v al  
T h e t y p e I err or ( ) f or t h e a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt of P F S i s 0. 0 5 (t w o si d e d). 
A p pr o xi m at el y 5 0 0 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d t o tr e at m e nt.  T h e f i n al a n al y si s of t h e 
pri m ar y  e n d p oi nt of P F S will t a k e pl a c e w h e n a p pr o xi m at el y  
 P F S e v e nt s h a v e 
o c c urr e d.  St ati sti c al  c o n si d er ati o n s ar e b a s e d o n t h e f oll o wi n g a s s u m pti o n s:  
 
Str atifi e d l o g -r a n k t e st at 0. 0 5 si g nifi c a n c e l e v el (t w o si d e d) 
 
 
 
 
 
 
 
A p pr o xi m at el y  
 P F S e v e nt s pr o vi d e s  a p pr o xi m at el y  
% p o w er t o d et e ct a n 
i m pr o v e m e nt i n m e di a n P F S fr o m 
6. 1. 2  
O v er all S ur vi v al  
T h e t y p e I err or ( ) f or t h e a n al y si s of t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt of O S i s 0. 0 5 (t w o si d e d).   
T h e fi n al a n al y si s of O S will b e p erf or m e d aft er t h e o c c urr e n c e of a p pr o xi m at el y 
 d e at h s.  
A t ot al of  
 d e at h s pr o vi d e s a p pr o xi m at el y  
% p o w er t o d et e ct a n i m pr o v e m e nt i n 
m e di a n  O S fr o m 
 m o nt h s i n t h e pl a c e b o   c o bi   v e m  ar m t o 
 m o nt h s  i n t h e 
at e z o   c o bi   v e m  ar m ( c orr e s p o n di n g t o a n H R  of  
)  at a n o v er all t w o -si d e d 0. 0 5 
si g nifi c a n c e l e v el.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
6. 2  
S U M M A RI E S O F C O N D U C T  O F S T U D Y  
E nr oll m e nt, eli gi bilit y vi ol ati o n s, a n d p ati e nt di s p o siti o n will b e s u m m ari z e d f or 
r a n d o mi z e d p ati e nt s b y tr e at m e nt ar m.  St u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n will b e 
s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m f or all tr e at e d p ati e nt s.  
6. 3  
S U M M A RI E S O F T R E A T M E N T G R O U P C O M P A R A BI LI T Y   
D e m o gr a p hi c v ari a bl e s, str atifi c ati o n f a ct or s, a n d ot h er b a s eli n e a n d di s e a s e 
c h ar a ct eri sti c s  will b e s u m m ari z e d.  
6. 4  
E F FI C A C Y A N A L Y S E S  
U nl e s s ot h er wi s e n ot e d, all effi c a c y a n al y s e s will i n cl u d e all r a n d o mi z e d p ati e nt s 
(int e nt -t o-tr e at [I T T] p o p ul ati o n), a n d p ati e nt s will b e gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt 
a s si g n e d at r a n d o mi z ati o n.  
6. 4. 1  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt  
T h e pri m a r y a n al y si s will b e a c o m p ari s o n of P F S a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt ar m s u si n g a  str atifi e d l o g -r a n k t e st at a n o v er all 0. 0 5 
si g nifi c a n c e l e v el (t w o si d e d).  
T h e st ati sti c al h y p ot h e si s of t hi s st u d y i s a s f oll o w s:  
 
H 0 :  P F S ( Ar m A)  P F S ( Ar m B)  
 
H 1 :  P F S ( Ar m A)  P F S ( Ar m B)  
 
P F S ( Ar m A) r e pr e s e nt s t h e s ur vi v al f u n cti o n of P F S i n t h e pl a c e b o   c o bi   v e m  ar m , a n d 
P F S ( Ar m B) r e pr e s e nt s t h e s ur vi v al f u n cti o n of P F S i n t h e at e z o   c o bi   v e m  ar m.  
P F S, a s a s s e s s e d b y i n v e sti g at or, will b e t h e pri m ar y e n d p oi nt e v al u at e d.  P F S i s 
d efi n e d a s t h e  ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st o c c urr e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n, a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, or d e at h fr o m a n y c a u s e, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st .  D at a for  p ati e nt s w h o h a v e n ot e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n 
or h a v e di e d will b e c e n s or e d at t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt d at e.  D at a f or  p ati e nt s wit h 
n o p o st -b a s eli n e  t u m or a s s e s s m e nt will b e c e n s or e d at r a n d o mi z ati o n. 
T h e H R  f or P F S will b e e sti m at e d u si n g a str atifi e d C o x m o d el.  T w o -si d e d 9 5 %  CI s f or 
t h e H R will b e pr o vi d e d.  T h e str atifi e d a n al y s e s will i n c or p or at e t w o str atifi c ati o n f a ct or s:  
g e o gr a p hi c r e gi o n ( N ort h A m eri c a v s. E ur o p e v s. A u str ali a, N e w Z e al a n d, a n d ot h er s) 
a n d b a s eli n e L D H  ( U L N v s.  U L N , u si n g c e ntr al l a b or at or y r e s ult).  R e s ult s fr o m a n 
u n str atifi e d l o g -r a n k t e st a n d t h e u n str atifi e d H R will al s o b e pr e s e nt e d.  K a pl a n-M ei er 
m et h o d ol o g y will b e u s e d t o e sti m at e m e di a n P F S f or e a c h tr e at m e nt ar m, a n d 
K a pl a n -M ei er c ur v e s will b e pr o vi d e d.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
6. 4. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
T h e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s ar e li st e d i n S e cti o n  2  ( s e e T a bl e  1 ).   
P F S, a s d et er mi n e d b y a n i n d e p e n d e nt r e vi e w c o m mitt e e a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, will 
b e a n al y z e d u si n g t h e s a m e m et h o d s d e s cri b e d f or P F S i n S e cti o n 6. 4. 1 . 
O bj e cti v e r e s p o n s e will b e pr e s e nt e d a s o bj e cti v e r e s p o n s e r at e ( O R R), d efi n e d a s t h e 
t ot al n u m b er of p ati e nt s w h o s e o bj e cti v e r e s p o n s e i s C R or P R, di vi d e d b y t h e n u m b er 
of p ati e nt s i n t h e I T T p o p ul ati o n.  O bj e cti v e r e s p o n s e i s d efi n e d a s a C R or C R o n t w o 
c o n s e c uti v e o c c a si o n s  4 w e e k s a p art, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or s u si n g 
R E CI S T v 1. 1.  A 9 5 % Cl o p p er -P e ar s o n CI will b e c al c ul at e d f or t h e O R R.  
F or p ati e nt s w h o a c hi e v e a n o bj e cti v e r e s p o n s e, D O R i s d efi n e d a s t h e  ti m e fr o m t h e 
fir st o c c urr e n c e of a d o c u m e nt e d o bj e cti v e r e s p o n s e t o di s e a s e pr o gr e s si o n, a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1, or d e at h fr o m a n y c a u s e, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st .  T h e c e n s ori n g m et h o d f or D O R will b e t h e s a m e a s t h at f or P F S.  
T h e K a pl a n -M ei er a p pr o a c h will b e u s e d t o e sti m at e m e di a n D O R.   T h e 9 5 %  CI of t h e 
m e di a n D O R will b e e sti m at e d u si n g t h e Br o o k m e y er a n d Cr o wl e y m et h o d.  
O S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e.  F or p ati e nt s w h o 
ar e ali v e  at t h e ti m e of a n al y si s d at a c ut -off, O S ti m e will b e c e n s or e d at t h e d at e t h e 
p ati e nt w a s l a st k n o w n t o b e ali v e.   S ur vi v al ti m e f or p ati e nt s wit h n o p o st -b a s eli n e 
s ur vi v al i nf or m ati o n will b e c e n s or e d at r a n d o mi z ati o n.  T h e K a pl a n -M ei er a p pr o a c h will 
b e u s e d t o e sti m at e m e di a n O S a n d 2 -y e ar l a n d m ar k s ur vi v al  r at e.  T h e 9 5 % CI of t h e 
m e di a n O S will b e e sti m at e d u si n g t h e Br o o k m e y er a n d Cr o wl e y m et h o d.  T h e 9 5 % CI 
of l a n d m ar k s ur vi v al r at e will b e c al c ul at e d u si n g t h e st a n d ar d err or d eri v e d fr o m 
Gr e e n w o o d' s f or m ul a.  
T h e E O R T C Q L Q -C 3 0 d at a will b e s c or e d a c c or di n g t o t h e E O R T C s c ori n g m a n u al 
( F a y er s et al. 2 0 0 1).  T h e d at a fr o m t h e I T T p o p ul ati o n will b e u s e d t o a s s e s s ti m e t o 
d et eri or ati o n ( T T D) i n gl o b al h e alt h st at u s (It e m s 2 9 a n d 3 0 of t h e E O R T C Q L Q C 3 0) 
a n d T T D i n p h y si c al f u n cti o ni n g (It e m s 1 5 of t h e E O R T C Q L Q C 3 0) f or e a c h tr e at m e nt 
ar m.  T T D i n gl o b al h e alt h st at u s i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o fir st 
o b s er v e d  1 0 -p oi nt d e cr e a s e i n E O R T C Q L Q -3 0 li n e arl y tr a n sf or m e d gl o b al h e alt h 
st at u s s c al e s c or e t h at i s s u st ai n e d f or t w o c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s or f oll o w e d b y 
d e at h w hil e t h e p ati e nt i s o n tr e at m e n t.  T T D i n p h y si c al f u n cti o ni n g i s d efi n e d a s t h e 
ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o fir st o b s er v e d  1 0 -p oi nt d e cr e a s e i n E O R T C Q L Q -3 0 li n e arl y 
tr a n sf or m e d p h y si c al f u n cti o ni n g s c al e s c or e t h at i s s u st ai n e d f or t w o c o n s e c uti v e 
a s s e s s m e nt s or f oll o w e d b y d e at h w hi l e t h e p ati e nt i s o n tr e at m e nt.  D at a f or p ati e nt s 
w h o d o n ot a c hi e v e a 1 0 -p oi nt d e cr e a s e will b e c e n s or e d at t h e l a st ti m e P R O d at a ar e 
a v ail a bl e.  O nl y p ati e nt s wit h a E O R T C Q L Q -C 3 0 a s s e s s m e nt at r a n d o mi z ati o n pl u s at 
l e a st o n e p o st-r a n d o mi z ati o n a s s e s s me nt will b e i n cl u d e d i n t h e a n al y si s.  D at a f or 
p ati e nt s wit h o ut at l e a st o n e p o st -r a n d o mi z ati o n a s s e s s m e nt will b e c e n s or e d at 
r a n d o mi z ati o n.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T T D i n gl o b al h e alt h st at u s a n d p h y si c al f u n cti o ni n g will b e c o m p ar e d b et w e e n t h e 
tr e at m e nt gr o u p s u si n g t h e s a me m et h o d a s t h e pri m ar y e n d p oi nt of P F S.  
6. 4. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s  
   
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
6. 5  
S A F E T Y A N A L Y S E S  
S af et y a n al y s e s will b e p erf or m e d o n t h e s af et y p o p ul ati o n a n d will i n cl u d e all 
r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of st u d y dr u g.  F or s af et y a n al y s e s, 
p ati e nt s will b e gr o u p e d b a s e d o n r e c ei pt of at l e a st o n e d o s e of a n y st u d y dr u g , 
i n cl u di n g w h e n at e z oli z u m a b, c o bi m eti ni b, or v e m ur af e ni b w a s r e c ei v e d i n err or (for 
e x a m pl e, if a p ati e nt a s si g n e d t o Ar m A r e c ei v e d at e z oli z u m a b i n err or, t hi s p ati e nt will 
b e gr o u p e d t o Ar m B a n d vi c e v er s a ). 
S af et y will b e a s s e s s e d t hr o u g h s u m m ari e s of a d v er s e e v e nt s, c h a n g e s i n l a b or at or y  
t e st r e s ult s, c h a n g e s i n vit al si g n s, a n d st u d y tr e at m e nt e x p o s ur e s, pr e s e nt e d b y 
tr e at m e nt ar m. 
V er b ati m d e s cri pti o n of a d v er s e e v e nt s will b e s u m m ari z e d b y m a p p e d t er m s  a n d 
a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el s  a n d gr a d e d a c c or di n g  t o N CI C T C A E v 4. 0.  All a d v er s e 
e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or aft er t h e fir st st u d y dr u g d o s e will b e s u m m ari z e d b y 
tr e at m e nt ar m a n d N CI C T C A E gr a d e.  I n a d diti o n, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, s e v er e 
a d v er s e e v e nt s ( Gr a d e s  3, 4, a n d 5), 
, a n d a d v er s e 
e v e nt s l e a di n g t o st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n or i nt err u pti o n will b e s u m m ari z e d 
a c c or di n gl y.  M ulti pl e o c c urr e n c e s of t h e s a m e e v e nt will b e c o u nt e d o n c e at t h e 
m a xi m u m s e v erit y.  T h e  pr o p orti o n of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e at l e a st o n e a d v er s e 
e v e nt will b e r e p ort e d b y t o xi cit y t er m a n d tr e at m e nt ar m.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
St u d y dr u g e x p o s ur e , i n cl u di n g tr e at m e nt d ur ati o n, n u m b er of d o s e s , a n d d o s e i nt e n sit y , 
will b e s u m m ari z e d f or e a c h tr e at m e nt ar m u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s.  
All d e at h s a n d c a u s e s of d e at h will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.  
L a b or at or y d at a wit h v al u e s o ut si d e t h e n or m al r a n g e s will b e i d e ntifi e d.  I n a d diti o n, 
r el e v a nt l a b or at or y d at a a n d vit al si g n s will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.  
6. 6  
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S  
P K s a m pl e s will b e c oll e ct e d i n t hi s st u d y a s o utli n e d i n A p p e n di x  2 .  C o bi m eti ni b, 
v e m ur af e ni b , a n d at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n -ti m e d at a will b e o v erl ai d wit h t y pi c al 
c o n c e ntr ati o n -ti m e pr ofil e s f or e a c h m ol e c ul e u si n g e xi sti n g p o p ul ati o n P K m o d el s  t o 
d et er mi n e if e x p o s ur e s i n t hi s st u d y ar e c o n si st e nt wit h pr e vi o u sl y c h ar a ct eri z e d 
p h ar m a c o ki n eti c s .  I n a d diti o n, i n di vi d u al p ati e nt P K p ar a m et er s will b e d et er mi n e d u si n g 
t h e n o n-li n e ar mi x e d-eff e ct s  m o d eli n g.  T h e r e s ult s of P K a n al y s es m a y b e r e p ort e d i n 
a  st a n d al o n e r e p ort a n d m a y n ot b e r e p ort e d i n t h e Cli ni c al St u d y R e p ort  f or t hi s st u d y. 
A d diti o n al P K a n d e x p o s ur e -r e s p o n s e a n al y s e s will b e c o n d u ct e d, a s a p pr o pri at e, b a s e d 
o n t h e a v ail a bilit y of d at a.  
6. 7  
I M M U N O G E NI CI T Y A N A L YS E S  
T h e i m m u n o g e ni cit y a n al y s e s will i n cl u d e all p ati e nt s r a n d o mi z e d, wit h p ati e nt s gr o u p e d 
a c c or di n g t o tr e at m e nt r e c ei v e d.  
T h e n u m b er s a n d pr o p orti o n s of A D A -p o siti v e p ati e nt s a n d A D A -n e g ati v e p ati e nt s at 
b a s eli n e ( b a s eli n e pr e v al e n c e) a n d aft er b a s eli n e ( p o st -b a s eli n e i n ci d e n c e) will b e 
s u m m ari z e d b y tr e at m e nt gr o u p.  W h e n d et er mi ni n g p o st -b a s eli n e i n ci d e n c e, p ati e nt s 
ar e c o n si d er e d t o b e A D A p o siti v e if t h e y ar e A D A n e g ati v e or h a v e mi s si n g d at a at 
b a s eli n e b ut d e v el o p a n A D A r e s p o n s e f oll o wi n g st u d y dr u g e x p o s ur e 
(tr e at m e nt-i n d u c e d AD A r e s p o n s e), or if t h e y ar e A D A p o siti v e at b a s eli n e a n d t h e tit er 
of o n e or m or e p o st -b a s eli n e s a m pl e s i s at l e a st 0. 6 0 tit er u nit s gr e at er t h a n t h e tit er of 
t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt-e n h a n c e d A D A r e s p o n s e).  P ati e nt s ar e c o n si d er e d t o 
b e A D A n e g ati v e if  t h e y ar e AD A n e g ati v e or h a v e mi s si n g d at a at b a s eli n e a n d all 
p o st -b a s eli n e s a m pl e s ar e n e g ati v e, or if t h e y ar e A D A p o siti v e at b a s eli n e b ut d o n ot 
h a v e a n y p o st -b a s eli n e s a m pl e s wit h a tit er t h at i s at l e a st 0. 6 0  tit er u nit s gr e at er t h a n 
t h e tit er of th e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt u n aff e ct e d).  
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n 
 
m a y b e a n al y z e d a n d r e p ort e d d e s cri pti v el y vi a s u b gr o u p a n al y s e s.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
 
 
 
 
 
6. 9  
I N T E RI M A N A L Y S E S 
6. 9. 1  
Pl a n n e d I nt eri m A n al y si s  of t h e Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt  
 
6. 9. 2  
I nt eri m Effi ca c y A n al y si s of S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt  
T h e st u d y will i n c or p or at e  
 O S a n al y s e s ( 
 i nt eri m a n al y s e s a n d  
 fi n al 
a n al y si s).  T h e  
 O S i nt eri m a n al y si s will b e p erf or m e d at t h e ti m e of t h e pri m ar y P F S 
a n al y si s.  
 
 
 T h e L a n-D e M et s i m pl e m e nt ati o n of t h e O’ Bri e n a n d Fl e mi n g u s e 
f u n cti o n will b e u s e d t o c o ntr ol t h e o v er all t y p e I err or f or t h e O S c o m p ari s o n at a 
t w o-si d e d 0. 0 5  si g nifi c a n c e l e v el.   
 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  
7. 1  
D A T A Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
T h e S p o n s or will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y 
c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C t hr o u g h u s e of 
e C R F s.  Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt o f 
di s cr e p a nt d at a, t h e S p o n s or will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s 
will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T h e S p o n s or will pr o d u c e a n E D C St u d y S p e cifi c ati o n d o c u m e nt t h at d e s cri b e s t h e 
q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a.  N o n -e C R F  d at a  a n d I W R S d at a  will b e 
s e nt dir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g t h e S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d 
pr o c e s s t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e d at a.  
e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m’ s a u dit tr ail.  
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or  a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a 
will b e c o n si st e nt wit h  t h e S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s. 
P R O d at a will b e c oll e ct e d t hr o u g h t h e u s e of a n el e ctr o ni c d e vi c e pr o vi d e d b y a  v e n d or.  
T h e d e vi c e i s d e si g n e d f or e ntr y of d at a i n a w a y t h at i s attri b ut a bl e, s e c ur e, a n d 
a c c ur at e, i n c o m pli a n c e wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s f or el e ctr o ni c r e c or d s ( 2 1 C F R 
P art  1 1).  T h e  el e ctr o ni c  d at a ar e a v ail a bl e f or vi e w a c c e s s o nl y vi a a s e c ur e W e b p ort al 
pr o vi d e d b y t h e e P R O v e n d or .  O nl y i d e ntifi e d a n d tr ai n e d u s er s m a y vi e w t h e d at a, a n d 
t h eir a cti o n s b e c o m e p art of t h e a u dit tr ail.  T h e S p o n s or will h a v e vi e w a c c e s s o nl y.  
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or  a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a 
will b e c o n si st e nt wit h  t h e S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s. 
7. 2  
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S   
e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a S p o n s or -d e si g n at e d E D C s y st e m.  Sit e s 
will r e c ei v e t r ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F c o m pl eti o n.  
e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or. 
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t he i n v e sti g at or or a d e si g n e e.  
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at o n a c o m p a ct di s c t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  
A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e c o m p a ct di s c i s r e q uir e d.  
7. 3  
E L E C T R O NI C P A TI E N T -R E P O R T E D O U T C O M E D A T A   
P ati e nt s will u s e a n el e ctr o ni c d e vi c e t o c a pt ur e P R O d at a.  T h e d at a will b e tr a n s mitt e d 
vi a a pr e -s p e cifi e d tr a n s mi s si o n m et h o d ( e. g. W e b or wir el e s s) a ut o m ati c all y aft er e ntr y 
t o a c e ntr ali z e d d at a b a s e at t he e l e ctr o ni c de vi c e v e n d or.  A p pr o pri at e st u d y p er s o n n el 
will b e a bl e t o a c c e s s t h e d at a s e c ur el y vi a t h e I nt er n et.  
O n c e t h e st u d y i s c o m pl et e, t h e d at a, a u dit tr ail, a n d tri al a n d s y st e m d o c u m e nt ati o n will 
b e ar c hi v e d.  T h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or t h e sit e i n b ot h h u m a n - a n d 
m a c hi n e -r e a d a bl e f or m at s o n a n ar c hi v al-q u alit y c o m p a ct di s c t h at m u st b e k e pt wit h t h e 
st u d y r e c or d s a s s o ur c e d at a.  A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e c o m p a ct di s c i s 
r e q uir e d.  I n a d diti o n, t h e S p o n s or will r e c ei ve all d at a i n a m a c hi n e -r e a d a bl e f or m at o n 
a  c o m p a ct di s c.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
7. 4  
S O U R C E D A T A D O C U M E N T A TI O N  
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n t o c o nfir m t h at criti c al 
pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e p er s o n n el  ar e 
a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e  d o c u m e nt s.  
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d off i c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, P R O s , e v al u ati o n c h e c kli st s, 
p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d i n str u m e nt s, c o pi e s  of 
tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e a n d c o m pl et e, 
mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, p ati e nt fil e s, 
a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o -t e c h ni c al d e p art m e nt s 
i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al. 
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d  will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y o n  t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.  
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 6 . 
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n, t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st pr o vi d e t h e 
S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or  tri al-r el at e d 
m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e st u d y  sit e m u st al s o all o w 
i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s. 
7. 5  
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S  
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a  st u d y  sit e’ s c o m p ut eri z e d m e di c al 
r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e 
a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al r e s e ar c h .  
A n  a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al 
e ntr y of d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit 
tr ail t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h a n g e, n am e of t h e 
p er s o n m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.  
7. 6  
R E T E N TI O N O F R E C O R D S  
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I M P, i n cl u di n g e C R F s, e l e ctr o ni c P R O d at a (if  a p pli c a bl e), I nf or m e d C o n s e nt F or m s, 
l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s, m u st b e r et ai n e d b y t h e 
Pri n ci p al I n v e sti g at or f or 1 5  y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y  or f or 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s 
l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al 
r e g ul ati o n s.   
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  Writt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g  a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.  
R o c h e will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n 
c o m pl et e d or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h 
a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
8. 1  
C O M P LI A N C E WI T H L A W S  A N D R E G U L A TI O N S  
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e  a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St an d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S. 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) A p pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n or 
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a will c o m pl y wit h t h e E. U. Cli ni c al Tri al s  Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C) 
or Cli ni c al Tri als Re g ul ati o n ( 5 3 6/ 2 0 1 4) a n d a p pli c a bl e  l o c al, r e gi o n al, a n d n ati o n al 
l a w s. 
8. 2  
I N F O R M E D C O N S E N T 
T h e S p o n s or’ s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s s u c h a s a C hil d’ s I nf or m e d A s s e nt F or m or M o bil e N ur si n g  I nf or m e d C o n s e nt 
F or m, if  a p pli c a bl e) will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a 
c ertifi e d tr a n sl ati o n of t h e l o c al l a n g u a g e.  T h e S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d 
a p pr o v e a n y pr o p o s e d d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s 
or a n y alt er n at e c o n s e nt f or m s pr o p o s e d b y t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e " C o n s e nt F or m s") 
b ef or e I R B/ E C s u b mi s si o n.  T h e fi n al I R B/ E C a p pr o v e d  C o n s e nt F or m s m u st b e 
pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al 
r e q uir e m e nt s. 
If a p pli c a bl e, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o n s f or a n y o pti o n al 
pr o c e d ur e s.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e.  
P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n o pti o n al pr o c e d ur e s.  P ati e nt s w h o 
d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.  
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt or t h e p ati e nt’ s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y or 
cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u s t b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s. 
P ati e nt s m u st b e r e -c o n s e nt e d t o t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s ( or t o 
a  si g nifi c a nt n e w i nf or m ati o n/fi n di n g s a d d e n d u m i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s a n d 
I R B/ E C p oli cy) d uri n g t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  F or a n y u p d at e d or r e vi s e d 
C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e 
i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e 
u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h e p ati e nt’ s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n 
e a c h p ati e nt’ s st u d y fil e or  i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.  
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s,  e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt a ut h ori z ati o n 
t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h th e U. S. 
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e sit e utili z e s 
a  s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of 
p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, 
a n d  ot h er pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot 
b e r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s.  
8. 3  
I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D O R E T HI C S  C O M MI T T E E  
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.  
I n a d diti o n, a n y p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C.  
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e 
S e cti o n 9. 6 ). 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q ui r e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e’ s st u d y fil e.  
8. 4  
C O N FI D E N TI A LI T Y  
I nf or m ati o n te c h n ol o g y s yste ms use d t o c olle ct, pr o cess, a n d st ore st u d y -rel ate d d at a 
are se c ure d b y te c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al s e c urit y me as ures desi g ne d t o pr ote ct s uc h 
d at a a g ai nst a cci de nt al or u nl a wf ul l oss, alter ati o n, or u n a ut h ori ze d dis cl os ure or 
access.  I n t he e ve nt of a d at a se c urit y bre a c h, a p pr o pri ate miti g ati o n me as ures will be 
i m ple me nte d. 
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or  l o c ati o n. 
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e di s cl o s e d 
t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or  s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt’ s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt’ s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of t h e a n al y s e s, d at a d eri v e d fr o m 
e x pl or at or y bi o m ar k er s p e ci m e n s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e R o c h e p oli c y o n st u d y d at a  p u bli c ati o n 
( s e e S e cti o n 9. 5 ). 
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n atio n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or  m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e. 
8. 5  
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E  
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c o r d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri ng t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y ( s e e d efi niti o n of e n d of 
st u d y i n S e cti o n 3. 2 ). 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  
9. 1  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N  
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt ed, i n cl u di n g , b ut n ot li mit e d t o , t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e p ati e nt d at a, i n cl u di n g a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s t o 
d at a.  
9. 2  
P R O T O C O L D E VI A TI O N S  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.  T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p ati e nt s af et y a n d 
d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.   T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s 
w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e 
r ep orti n g t o h e alt h a ut h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, 
pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol 
eli gi bilit y crit eri a, ar e n ot all o w e d.  
9. 3  
SI T E I N S P E C TI O N S  
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e n t s’ m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s; S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c ol l a b or at or s; a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y. 
9. 4  
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E  
T hi s tri al will b e s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  T h e S p o n s or 
will pr o vi d e cli ni c al o p er ati o n s m a n a g e m e nt, d at a m a n a g e m e nt,  a n d m e di c al m o nit ori n g.  
A p pr o xi m at el y  
 sit e s gl o b all y will p arti ci p at e t o r a n d o mi z e a p pr o xi m at el y 5 0 0 
p ati e nt s.  S cr e e ni n g a n d e nr oll m e nt will o c c ur t hr o u g h a n I W R S s y st e m.   
C e ntr al f a ciliti e s will b e u s e d f or c ert ai n st u d y a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y 
( e. g., s p e cifi e d l a b or at or y t e st s, bi o m ar k er a n d P K a n al y s e s) , a s s p e cifi e d i n S e cti o n 4. 5 .  
A c cr e dit e d l o c al l a b or at ori e s will b e u s e d f or r o uti n e m o nit ori n g; l o c al l a b or at or y r a n g e s 
will b e c oll e ct e d.  
A n i D M C will b e e m pl o y e d t o m o nit or a n d e v al u at e p ati e nt s af et y t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
T u m or r e s p o n s e will b e e v al u at e d b y a n I R C a s a s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt i n t hi s 
st u d y.    


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
9. 5  
P U B LI C A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S  
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, b ot h at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s.  T h e S p o n s or will c o m pl y wit h all 
r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e 
Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al St u d y I nf or m ati o n at t h e f oll o wi n g W e b sit e:  
htt ps:// w w w.r oc he.c o m/i n n o v ati o n/ pr ocess/cli nic al -tri als/ d at a-s h ari n g/  
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort .  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.  
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.  
I n a c c or da n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.  
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or  p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n a l 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or  p er s o n n el.  
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t he e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e. 
9. 6  
P R O T O C O L A M E N D M E N T S  
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e  wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y ( e. g.,  c h a n g e i n M e di c al M o nit or or c o nt a ct i nf or m ati o n).  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
1 0.  
R E F E R E N C E S  
A ar o n s o n N K, A h m e d z ai S, B er g m a n B, et al. T h e E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h 
a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q L Q -C 3 0: a q u alit y -of -lif e i n str u m e nt f or u s e i n 
i nt er n ati o n al cli ni c al tri al s i n o n c ol o g y. J N atl C a n c er I n st 1 9 9 3; 8 5: 3 6 5 −7 6. 
A m eri c a n C a n c er S o ci et y. M el a n o m a S ki n C a n c er. R e s o ur c e o n t h e I nt er n et [r e vi s e d 
2 0  M a y 2 0 1 6; a c c e s s e d 1 7  J ul y  2 0 1 6]. htt p:// w w w. c a n c er. or g/ c a n c er/ s ki n c a n c er -
m e l a n o m a/ d et ail e d g ui d e/ m el a n o m a-s ki n -c a n c er -k e y -st ati sti c s . 
B al c h C M, G er s h e n w al d J E, S o o n g S J, et al. Fi n al v er si o n of 2 0 0 9 A J C C m el a n o m a 
st a gi n g a n d cl a s sifi c ati o n. J Cli n O n c ol 2 0 0 9; 2 7: 6 1 9 9 2 0 6.  
B o ni A, C o g dill A P, D a n g P, et al. S el e cti v e B R A F V 6 0 0 E i n hi biti o n e n h a n c e s T-c ell 
r e c o g niti o n of m el a n o m a wit h o ut aff e cti n g l y m p h o c yt e s f u n cti o n. C a n c er R e s 
2 0 1 0; 7 0: 5 2 1 3 9.  
Br o o k s R. E ur o Q ol: t h e c urr e nt st at e of pl a y. H e alt h P oli c y 1 9 9 6; 3 7: 5 3 7 2.  
C h a n g L H, P a n S L, L ai C Y, et al. A cti v at e d P A R -2 r e g ul at e s p a n c r e ati c c a n c er 
pr o gr e s si o n t hr o u g h I L K/ HI F -α -i n d u c e d T G F-α e x pr e s si o n a n d 
M E K/ V E G F -A -m e di at e d a n gi o g e n e si s. A m J P at h ol 2 0 1 3; 1 8 3( 2): 5 6 6 7 5  
C h a p m a n P B, M et z D, S u p el v e d a A R, et al. D e v el o p m e nt of c ol o ni c a d e n o m a s a n d 
g a stri c p ol y p s i n B R A F m ut a nt m el a n o m a p a ti e nt s tr e at e d wit h v e m ur af e ni b. 
Pi g m e nt C ell M el a n o m a R e s [ a b str a ct]. 2 0 1 2; 2 5: 8 4 7. S o ci et y f or M el a n o m a 
R e s e ar c h; 2 0 1 2 N o v e m b er 8 1 1, C alif or ni a, U nit e d St at e s.  
C or ni s h D, H olt er h u e s C, v a n d e P oll -Fr a n s e L V, C o e b er g h J W, Nij st e n T. A s y st e m ati c 
r e vi e w of h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e i n c ut a n e o u s m el a n o m a. A n n 
O n c ol.  2 0 0 9; 2 0( s u p pl 6): vi 5 1 vi 5 8. d oi: 1 0. 1 0 9 3/ a n n o n c/ m d p 2 5 5.  
Ci uffr e d a L , D el B uf al o D, D e si d eri M, et al. Gr o wt h-i n hi bit or y a n d a nti a n gi o g e ni c a cti vit y 
of t h e M E K i n hi bit or P D 0 3 2 5 9 0 1 i n m ali g n a n t m el a n o m a wit h or wit h o ut B R A F 
m ut ati o n s. N e o pl a si a 2 0 0 9; 1 1: 7 2 0 3 1.  
D a vi e s H, Bi g n ell G R, C o x C, et al. M ut ati o n s of t h e B R A F g e n e i n h u m a n c a n c er. 
N at ur e 2 0 0 2; 4 1 7: 9 4 9 5 4.  
Di e p g e n T L, M a hl er V. T h e e pi d e mi ol o g y of s ki n c a n c er. Br J D er m at ol 
2 0 0 2; 1 4 6( S u p pl . 6 1): 16.  
D u m m er R, H a u s c hil d A, Li n d e n bl att N, et al.; E S M O G ui d eli n e s C o m mitt e e. C ut a n e o u s 
m el a n o m a: E S M O Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e s f or di a g n o si s, tr e at m e nt a n d 
f oll o w-u p. A n n O n c ol 2 0 1 5; 2 6 S u p pl 5: v 1 2 6 3 2.  
E b ert P J, C h e u n g J, Y a n g Y, et al. M A P Ki n a s e I n hi biti o n Pr o m ot e s T  C ell a n d 
A nti -t u m or A cti vit y i n C o m bi n ati o n wit h P D-L 1 C h e c k p oi nt Bl o c k a d e. I m m u nit y 
2 0 1 6; 4 4( 3): 6 0 9 2 1.  
Ei s e n h a u er E A, T h er a s s e P, B o g a ert s J, et al. N e w r e s p o n s e e v al u ati o n crit eri a i n s oli d 
t u m or s: r e vi s e d R E CI S T g ui d eli n e ( Ver si o n 1. 1). E ur J C a n c er 2 0 0 9; 4 5 : 2 2 8– 4 7.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
E ur o Q ol Gr o u p. E ur o Q ol: a n e w f a cilit y f or t h e m e a s ur e m e nt of h e alt h -r el at e d q u alit y of 
lif e. H e alt h P oli c y 1 9 9 0; 1 6: 1 9 92 0 8.  
F a y er s P M, A ar o n s o n N K, Bj or d al K, et al. o n b e h alf of t h e E O R T C Q u alit y of Lif e 
Gr o u p. T h e E O R T C Q L Q -C 3 0 s c ori n g m a n u al ( 3r d E diti o n). P u bli s h e d b y: 
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er, Br u s s el s 2 0 0 1.  
F e hr e n b a c h er L, S pir a A, B alli n g er M,  et al., f or t h e P O P L A R St u d y Gr o u p. 
At e z oli z u m a b v er s u s d o c et a x el f or p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell 
l u n g c a n c er ( P O P L A R): a m ulti c e ntr e, o p e n-l a b el, p h a s e 2 r a n d o mi s e d c o ntr oll e d 
tri al. L a n c et 9 M ar c h 2 0 1 6; 1 1 0. ( E p u b a h e a d of pri nt.)  
F erl a y J, St eli ar o v a -F o u c h er E, L ort et -Ti e ul e nt J, et al. C a n c er i n ci d e n c e a n d m ort al it y 
p att er n s i n E ur o p e: E sti m at e s f or 4 0 c o u ntri e s i n 2 0 1 2. E ur  J C a n c er 
2 0 1 3; 4 9: 1 3 7 4 1 4 0 3.  
Fit z si m m o n s D, J o h n s o n C D, G e or g e S, et al. D e v el o p m e nt of a di s e a s e s p e cifi c q u alit y 
of lif e ( Q o L) q u e sti o n n air e m o d ul e t o s u p pl e m e nt t h e E O R T C c or e c a n c er Q o L 
q u e sti o n n air e, t h e Q L Q -C 3 0 i n p ati e nt s wit h p a n cr e ati c c a n c er. E O R T C St u d y 
Gr o u p o n Q u alit y of Lif e. E ur J C a n c er 1 9 9 9; 3 5: 9 3 9 4 1.  
Fl a h ert y K T, R o b ert C, H er s e y P, et al. I m pr o v e d S ur vi v al wit h M E K I n hi biti o n i n B R A F 
M ut at e d M el a n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 2; 3 6 7: 1 0 7 1 4.  
Fr e d eri c k D T, Piri s A, C o g dill A P, et al. B R A F i n hi biti o n i s a s s o ci at e d wit h e n h a n c e d 
m el a n o m a a nti g e n e x pr e s si o n a n d a m or e f a v or a bl e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt i n 
p ati e nt s wit h m et a st ati c m el a n o m a. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 3; 1 9: 1 2 2 5 3 1.  
G ar b e C, L eit er U. M el a n o m a e pi d e mi ol o g y a n d tr e n d s. Cli n D er m at ol 2 0 0 9; 2 7: 3 9.  
H al e s R K, B a n c h er e a u J, Ri b a s A, et al. A s s e s si n g o n c ol o gi c b e n efit i n cli ni c al tri al s of 
i m m u n ot h er a p y a g e nt s. A n n O n c ol 2 0 1 0; 2 1: 1 9 4 45 1.  
H a a s s N K, S pr o e s s er K, N g u y e n T K, et al. T h e mit o g e n -a ct i v at e d pr ot ei n/ e xtr a c ell ul ar 
si g n al -r e g ul at e d ki n a s e ki n a s e i n hi bit or A Z D 6 2 4 4 ( A R R Y-1 4 2 8 8 6) i n d u c e s gr o wt h 
arr e st i n m el a n o m a c ell s a n d t u m or r e gr e s si o n w h e n c o m bi n e d wit h d o c et a x el. 
Cli n C a n c er R e s 2 0 0 8; 1 4: 2 3 0 9.  
H er d m a n M, G u d e x C, Ll o y d A, et al. D e v el o p m e nt a n d pr eli mi n ar y t e sti n g of t h e n e w 
fi v e-l e v el v er si o n of E Q-5 D ( E Q -5 D -5 L). Q u al Lif e R e s 2 0 1 1; 2 0: 1 7 2 7 3 6.  
H o di F S, L a wr e n c e D, H a mi d O, et al. Cli ni c al a cti vit y of t h e P D -L 1 i n hi bit or M P D L 3 2 8 0 A 
i n p ati e nt s wit h m et a st ati c m el a n o m a: u p d at e d p h a s e 1 d at a. Pi g C ell M el R e s 
2 0 1 4; 2 7: 1 1 9 8.  
H o n g D S, V e n c e L, F al c h o o k G, et al. B R A F( V 6 0 0) i n hi bit or G S K 2 1 1 8 4 3 6 t ar g et e d 
i n hi biti o n of m ut a nt B R A F i n c a n c er p ati e nt s d o e s n ot i m p air o v er all i m m u n e 
c o m p et e n c y. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 2; 1 8: 2 3 2 6 3 5.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
H u -Li e s k o v a n S, M o k S,  H o m et M or e n o B, et al. I m pr o v e d a ntit u m or a cti vit y of  
i m m u n ot h er a p y wit h B R A F a n d M E K i n hi bit or s i n B R A F( V 6 0 0 E) m el a n o m a. 
S ci  Tr a n sl M e d 2 0 1 5; 7: 2 7 9r a 4 1.  
I v e s N J, St o w e R L, L ori g a n P, W h e atl e y K. C h e m ot h er a p y c o m p ar e d wit h 
bi o c h e m ot h er a p y f or t h e tr e at m e nt of m et a st ati c m el a n o m a: a m et a -a n al y si s of 
1 8  tri al s i n v ol vi n g 2 6 2 1 p ati e nt s. J Cli n O n c ol 2 0 0 7; 2 5: 5 4 2 63 4.  
J a n s s e n M F, Pi c k ar d A S, G oli c ki D, et al.  M e a s ur e m e nt pr o p erti e s of t h e E Q -5 D -5 L 
c o m p ar e d t o t h e E Q -5 D -3 L a cr o s s ei g ht p ati e nt gr o u p s: a m ulti -c o u ntr y st u d y. 
Q u al Lif e R e s 2 0 1 3; 2 2: 1 7 1 7 2 7.  
K a k a v a n d H, Wil m ott J S, M e n zi e s A M, et al. P D -L 1 E x pr e s si o n a n d T u m or -I nfiltr ati n g 
L y m p h o c yt e s D efi n e Diff er e nt S u b s et s of M A P K I n hi bit or -Tr e at e d M el a n o m a 
P ati e nt s. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 5; 2 1: 3 1 4 0 8.  
L a n ki s c h P G, D r ö g e M, G ott e sl e b e n F. Dr u g i n d u c e d a c ut e p a n cr e atiti s: i n ci d e n c e a n d 
s e v erit y. G ut 1 9 9 5; 3 7: 5 6 5 7.  
L ar ki n J, C hi ari o n -Sil e ni V, G o n z al e z R, et al. C o m bi n e d Ni v ol u m a b a n d I pili m u m a b or 
M o n ot h er a p y i n U ntr e at e d M el a n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 5; 3 7 3: 2 3 3 4.  
L e e D W, S a nt o m a s s o B D, L o c k e F L, et al. A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g f or c yt o ki n e 
r el e a s e s y n dr o m e a n d n e ur ol o gi c t o xi cit y a s s o ci at e d wit h i m m u n e eff e ct or c ell s. 
Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 1 9; 2 5: 6 2 5 3 8.  
L e wi s K, Ri b a s A, G o n z al e z R, et al. 3 3 4 0 –  Tr e at m e nt B e y o n d P r o gr e s si o n i n 
A d v a n c e d B R A F -M ut at e d M el a n o m a Wit h V e m ur af e ni b a n d C o bi m eti ni b: R e s ult s 
Fr o m t h e B RI M 7 Tri al. E ur J C a n A b str a ct s fr o m t h e E ur o p e a n C a n c er C o n gr e s s 
2 0 1 5; 5 1: s 6 7 9.  
Li u I, M a y e s P A, E a st m a n S, et al. T h e B R A F a n d M E K i n hi bit or s d a br af e ni b a n d 
tr a m eti ni b: eff e ct s o n i m m u n e f u n cti o n a n d o m bi n ati o n wit h i m m u n o m o d ul at or y 
a nti b o di e s t ar g eti n g P D -1, P D -L 1, a n d C T L A -4. Cli n C a n c er R e s 
2 0 1 5; 2 1: 1 6 3 9 5 1.  
L oi S, D u s h y a nt h e n S, B e a vi s P A, et al. R A S/ M A P K a cti v ati o n i s a s s o ci at e d wit h 
r e d u c e d t u m or-i nfiltr ati n g l y m p h o c yt e s i n tri pl e-n e g ati v e br e a st c a n c er: t h er a p e uti c 
c o o p er ati o n b et w e e n M E K a n d P D -1/ P D -L 1 i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s. Cli n 
C a n c er  R e s 2 0 1 6; 2 2: 1 4 9 9 5 0 9 . 
L o n g G V, At ki n s o n V, A s ci ert o, P A, et al. Eff e ct of ni v ol u m a b ( NI V O) o n q u alit y of lif e 
( Q o L) i n p ati e nt s ( pt s) wit h tr e at m e nt-n ai v e a d v a n c e d m el a n o m a ( M E L): R e s ult s of 
a p h a s e III st u d y ( C h e c k M at e 0 6 6). I n A S C O A n n u al M e eti n g Pr o c e e di n g s 2 0 1 5 
( V ol. 3 3, N o. 1 5 _ s u p pl, p. 9 0 2 7). C hi c a g o . 
L o n g G V, M e n zi e s A M, N a gri al A M, et al. Pr o g n o sti c a n d cl i ni c o p at h ol o gi c a s s o ci ati o n s 
of o n c o g e ni c B R A F i n m et a st ati c m el a n o m a. J Cli n O n c ol 2 0 1 1; 2 9: 1 2 3 9 4 6.  
L o n g G V, Str o y a k o v s ki y D, G o g a s H, et al. C o m bi n e d B R A F a n d M E K i n hi biti o n v er s u s 
B R A F i n hi biti o n al o n e i n m el a n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 4; 3 7 1: 1 8 7 7 8 8.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
Mi d dl e t o n M R, Gr o b J J, A ar o n s o n N, et al. R a n d o mi z e d p h a s e III st u d y of t e m o z ol o mi d e 
v er s u s d a c ar b a zi n e i n t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h a d v a n c e d m et a st ati c 
m ali g n a nt m el a n o m a. J Cli n O n c ol 2 0 0 0; 1 8( 1): 1 5 8 6 6.  
M o h a n S , V a n d er Br o e k R, S h a h S , E yt a n D F, Pi er c e ML, C arl s o n S G, C o u p ar J F, 
Z h a n g J, C h e n g H, C h e n Z, V a n W a e s C. M E K I n hi bit or P D -0 3 2 5 9 0 1 O v er c o m e s 
R e si st a n c e t o PI 3 K/ m T O R I n hi bit or P F -5 2 1 2 3 8 4 a n d P ot e nti at e s A ntit u m or Eff e ct s 
i n H u m a n H e a d a n d N e c k S q u a m o u s C ell C ar ci n o m a. Cli n C a n c er R e s 
2 0 1 5; 2 1: 3 9 4 6 5 6.  
[ N C C N] N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k. N C C N Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e s i n 
O n c ol o g y: V er si o n 3 2 0 1 6. R e s o ur c e o n t h e I nt er n et [ a c c e s s e d 2 6  J ul y  2 0 1 6]. 
htt p s:// w w w . n c c n. or g/ pr of e s si o n al s/ p h y si ci a n _ gl s/ p df/ m el a n o m a. p df. 
[ N C C N] N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k. R e c o m m e n d ati o n s of t h e N C C N 
C O VI D -1 9 V a c ci n ati o n A d vi s or y C o m mitt e e [r e s o ur c e o n t h e int er n et]. 2 0 2 1 [ cit e d: 
2 8 M a y 2 0 2 1]. A v ail a bl e fr o m:  
htt p s:// w w w. n c c n. or g/ d o c s/ d ef a ult -s o ur c e/ c o vi d -1 9/ 2 0 2 1 _ c o vi d -
1 9 _ v a c ci n ati o n _ g ui d a n c e _ v 2 -0. p df ? sf vr s n = b 4 8 3 d a 2 b _ 2.  
O s o b a D, R o dri g u e s G, M yl e s J, et al. I nt er pr eti n g t h e si g nifi c a n c e of c h a n g e s i n 
h e alt h -r el at e d q u alit y-of -lif e s c or e s. J Cli n O n c ol 1 9 9 8; 1 6( 1): 1 3 94 4.  
P h a n  V T, W u X, C h e n g J H, et al. O n c o g e ni c R A S p at h w a y a cti v ati o n pr o m ot e s 
r e si st a n c e t o a nti-V E G F t h er a p y t hr o u g h G -C S F -i n d u c e d n e utr o p hil r e cr uit m e nt. 
Pr o c N atl A c a d S ci U S A 2 0 1 3; 1 1 0: 6 0 7 9 8 4.  
R e vi c ki D A, v a n d e n E ert w e g h A J, L ori g a n P, et al. H e alt h r el at e d q u alit y of lif e 
o ut c o m e s f or u nr e s e ct a bl e st a g e III or I V m el a n o m a p ati e nt s r e c ei vi n g i p ili m u m a b 
tr e at m e nt. H e alt h Q u al Lif e O ut c o m e s 2 0 1 2; 1 0: 6 6 . 
Ri c h m a n J, M arti n -Li b er al J, Di e m S, L ar ki n J. B R A F a n d M E K i n hi biti o n f or t h e 
tr e at m e nt of a d v a n c e d B R A F m ut a nt m el a n o m a. E x p ert O pi n P h ar m a c ot h er. 
2 0 1 5; 1 6: 1 2 8 5 9 7.  
R o s e n b er g J E, H off m a n -C e n sit s J, P o wl e s T, et al. At e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d a n d m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a w h o h a v e pr o gr e s s e d f oll o wi n g 
tr e at m e nt wit h pl ati n u m-b a s e d c h e m ot h er a p y: a  si n gl e -ar m, m ulti c e ntr e, p h a s e  2 
tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 9 0 92 0.  
S c h a d e n d orf D, A m o n k ar M, Mil h e m M et al. F u n cti o n al a n d s y m pt o m i m p a ct of 
tr a m eti ni b v er s u s c h e m ot h er a p y i n B R A F V 6 0 0 E a d v a n c e d or m et a st ati c 
m el a n o m a: q u alit y -of -lif e a n al y se s of t h e M E T RI C st u d y. A n n O n c ol 
2 0 1 4; 2 5: 7 0 0 6.  
S c h a d e n d orf  D, A m o n k ar  M M, Str o y a k o v s ki y  D , et al. H e alt h-r el at e d q u alit y of lif e i m p a ct 
i n a r a n d o mi s e d p h a s e III st u d y of t h e c o m bi n ati o n of d a br af e ni b a n d tr a m eti ni b 
v er s u s d a br af e ni b m o n ot h er a p y i n p ati e nt s wit h B R A F V 6 0 0 m et a st ati c m el a n o m a. 
E ur. J. C a n c er, 5 1 ( 2 0 1 5), p p. 8 3 3 4 0 . 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y of C a n c er.  S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y of C a n c er st at e m e nt 
o n S A R S -C o V -2 v a c ci n ati o n a n d c a n c er i m m u n ot h er a p y [r e s o ur c e o n t h e int er n et]. 
Pr e s s r el e a s e: 2 3 D e c e m b er 2 0 2 0 [ cit e d: 2 8 M a y 2 0 2 1]. A v ail a bl e fr o m:  
htt p s:// w w w. sit c a n c er. or g/ a b o ut sit c/ pr e s s -r el e a s e s/ 2 0 2 0/ sit c-st at e m e nt -s ar s -c o v -2 -
v a c ci n ati o n -c a n c er -i m m u n ot h er a p y. 
S olit D B, G arr a w a y L A, Pr atil a s C A, et al. B R A F m ut ati o n pr e di ct s s e n siti vit y t o M E K 
i n hi biti o n. N at ur e 2 0 0 6;( 4 3 9): 3 5 86 2.  
S u mi m ot o H, I m a b a y a s hi F, I w at a T, K a w a k a mi Y. T h e B R A F -M A P K si g n ali n g p at h w a y 
i s e s s e nti al f or c a n c er-i m m u n e e v a si o n i n h u m a n m el a n o m a c ell s. J E x p M e d 
2 0 0 6; 2 0 3: 1 6 5 1 6.  
S p ai n L, Di e m S, L ar ki n J. M a n a g e m e nt of t o xi citi e s of i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s. 
C a n c er Tr e at R e v 2 0 1 6; 4 4: 5 1 6 0.  
Wil m ott J S, L o n g G V, H o wl e J R, et al. S el e cti v e B R A F i n hi bit or s i n d u c e m ar k e d T -c ell 
i nfiltr ati o n i nt o h u m a n m et a st ati c m el a n o m a. Cli n C a n c er R e s. 2 0 1 2; 1 8: 1 3 8 69 4.  
Z h u Z, Li u W, G otli e b V. T h e r a pi dl y e v ol vi n g t h er a pi e s f or a d v a n c e d 
m el a n o m a T o w ar d s i m m u n ot h er a p y, m ol e c ul ar t ar g et e d t h er a p y, a n d b e y o n d. 
Crit R e v O n c ol H e m at ol 2 0 1 6; 9 9: 9 1 9.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  1   
S c h e d ul e of A cti viti e s  
D a y  
S cr e e ni n g  a  
R u n -I n P eri o d 
( D a y s 12 8)  b  
Tri pl e C o m bi n ati o n P eri o d  c 
Tr e at m e nt 
Di s c o n.  d 
F oll o w -U p  
C y cl e 1  
C y cl e 2  
C y cl e s 3 +  
2 8 
t o 1  
1 4 
t o  
1  
1  
1 5  
2 1  
1  
8  
1 5  
2 2  e  
1  
8  
1 5  
2 2  
1  
1 5  
2 8  
2 
m o s  3 m o s  
4 
m o s  6 m o s  
Vi sit wi n d o w ( d a y s) f 
x  f 
 
 
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 7  
± 7  
± 7  
± 7  
± 1 4  
I nf or m e d c o n s e nt 
x  g  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
R a n d o mi z ati o n  
 
 
x  i 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
B R A F V 6 0 0 m ut ati o n st at u s  
x  a  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
D e m o gr a p hi c d at a  j 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
M e di c al hi st or y
 k 
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E O R T C Q L Q -C 3 0  l 
 
 
x  
 
 
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x  m  
 
x  m  
x  m  
H ei g ht a n d w ei g ht  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
E C O G p erf or m a n c e st at u s  
x  
 
 
 
 
x  
 
 
 
x  
 
 
 
x  
 
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C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n  
n  
x  
 
x  o  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n  n  
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
x  
 
 
 
x  
 
 
 
x  
 
x  
H e a d a n d n e c k e x a mi n ati o n  p  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  p  
 
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x  p  
 
x  p  
A n al a n d g y n e c ol o gi c al 
e x a mi n ati o n s  q  
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D er m at ol o gi c e x a mi n ati o n r 
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O p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n s 
x  
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
 
x  s 
 
x  s 
 
 
 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  1   
S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)   
D a y  
S cr e e ni n g  a  
R u n -I n P eri o d 
( D a y s 12 8)  b  
Tri pl e C o m bi n ati o n P eri o d  c 
Tr e at m e nt 
Di s c o n.  d 
F oll o w -U p  
C y cl e 1  
C y cl e 2  
C y cl e s  3 +  
2 8 t o 
1  
1 4 t o  
1  
1  
1 5  
2 1  
1  
8  
1 5  
2 2  e  
1  
8  
1 5  
2 2  
1  
1 5  
2 8  
2 m o s  3 m o s  4 m o s  6 m o s  
Vi sit wi n d o w ( d a y s)  f 
x  f 
 
 
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 7  
± 7  
± 7  
± 7  
± 1 4  
C ut a n e o u s S C C or s u s pi ci o u s 
n e o pl a s m s  t 
 
 
A n y n e w pri m ar y n e o pl a s m s t h at d e v el o p fr o m t h e st art of st u d y tr e at m e nt t hr o u g h  
6  m o nt h s f oll o wi n g v e m ur af e ni b di s c o nti n u ati o n  s 
Vit al si g n s  u  
 
x  u, v  
 
x  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
 
 
H e m at ol o g y  w  
 
x  
x  o  
 
 
x  
 
 
 
x  
 
 
 
x  
 
x  
 
 
 
 
C h e mi str y  x 
 
x  
x  o  
x  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
 
 
T h yr oi d -f u n cti o n t e st s y 
x  
 
 
 
 
x  
 
 
 
x  
 
 
 
x  y 
 
x  
 
 
 
 
Vir al s er ol o g y  z 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pr e g n a n c y t e st  a a  
 
x  v, a a 
 
 
 
x  a a  
 
 
 
x  a a  
 
 
 
x  a a  
 
x  a a  
 
 
 
 
F a sti n g bl o o d gl u c o s e a n d  
li pi d s b b  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
I N R a n d a P T T 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1 2 -L e a d E C G  c c 
 
x  
 
x  
 
 
 
x  
 
 
 
x  
 
 
x  c c 
x  
 
 
 
 
R a di ol o gi c t u m or a s s e s s m e nt  d d  
x  e e  
 
 
 
 
 
 
 
L a st w e e k of C y cl e 1 a n d e v er y 8  or 
1 2 w e e k s t h er e aft er  e e  
 
 
 
 
 
A d diti o n al c h e st C T or M RI s c a n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  ff 
Br ai n C T or M RI s c a n  
x  g g  
 
A s cli ni c all y i n di c at e d  ff 
 
 
 
 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  1   
S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)   
D a y  
S cr e e ni n g  a  
R u n -I n P eri o d 
( D a y s 12 8)  b  
Tri pl e C o m bi n ati o n P eri o d  c 
Tr e at m e n
t Di s c o n. d 
F oll o w -U p  
C y cl e 1  
C y cl e 2  
C y cl e s 3 +  
2 8 t o 
1  
1 4 t o  
1  
1  
1 5  
2 1  
1  
8  
1 5  
2 2  e  
1  
8  
1 5  
2 2  
1  
1 5  
2 8  
2 m o s  3 m o s  
4 
m o s  6 m o s  
Vi sit wi n d o w ( d a y s) f 
x  f 
 
 
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 3  
± 7  
± 7  
± 7  
± 7  
± 1 4  
E C H O or M U G A s c a n  
x  
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
 
x  h h  
 
x  
 
 
 
 
P K s a m pl e  
 
 
 
 
 
R ef er t o A p p e n di x  2  
 
 
 
 
S a m pl e f or A D A s  
 
 
 
 
 
R ef er t o A p p e n di x  2  
 
 
 
 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  jj 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
 
 
A d v er s e e v e nt s  k k 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  k k 
 
x  k k 
 
x  k k 
St u d y dr u g a c c o u nt a bilit y  ll 
 
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
 
 
Di s p e n s e c o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b (  v e m ur af e ni b 
pl a c e b o)  m m, n n, o o  
 
 
x  
 
x  
x  
 
 
 
x  
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
At e z oli z u m a b or at e z oli z u m a b 
pl a c e b o a d mi ni str ati o n  o o, p p  
 
 
 
 
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
x  
 
 
 
 
 
S ur vi v al a s s e s s m e nt a n d 
i niti ati o n of s u b s e q u e nt  
a nti -c a n c er t h er a p y  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x q q  
 
q 1 2 w  
x q q  
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  1   
S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)   
A D A   a nti -dr u g  a nti b o d y; BI D   t wi c e d ail y; C T c o m p ut e d t o m o gr a p h y; di s c o n.   di s c o nti n u ati o n; E C G   el e ctr o c ar di o gr a m; 
E C H O   e c h o c ar di o gr a m; E C O G   E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; H B V
  h e p atiti s B vir u s; H C V   h e p atiti s C vir u s; H E E N T   h e a d, e y e s, 
e ar s, n o s e, a n d t hr o at; L V E F   l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n; M U G A  m ulti pl e -g at e d a c q ui siti o n; O C T   o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y; 
P C R   p ol y m e r a s e c h ai n r e a cti o n; P K  p h ar m a c o ki n eti c; Q D   o n c e d ail y; Q 1 2 W
  e v er y 1 2 w e e k s; Q 2 W   e v er y 2 w e e k s; P R O   p ati e nt -r e p ort e d 
o ut c o m e; R E CI S T   R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s; R V O
  r eti n al v ei n o c cl u si o n; S C C  s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a; 
T 3   trii o d ot h yr o ni n e; T S H  t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.  
N ot e:  A s s e s s m e nt s s c h e d ul e d o n st u d y dr u g a d mi ni str ati o n d a y s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o st u d y dr u g d o si n g, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
a  
P erf or m s cr e e ni n g t e st s wit hi n 2 8  d a y s pri or t o tr e at m e nt i niti ati o n ( R u n -I n D a y 1).  St a n d ar d-of -c ar e s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m a y b e 
p erf or m e d c o n c urr e ntl y wit h t h e B R A F V 6 0 0  m ut ati o n t e sti n g.  B R A F V 6 0 0  st at u s m u st b e k n o w n pri or t o p erf or mi n g st u d y -s p e cifi c  s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s.  T h e 2 8 -d a y wi n d o w b e gi n s at t h e ti m e of t h e fir st st a n d ar d -of -c ar e s cr e e ni n g a s s e s s m e nt or t h e fir st st u d y -s p e cifi c s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt aft er t h e B R A F V 6 0 0  m ut ati o n t e st r e s ult i s a v ail a bl e, w hi c h e v er i s e arli er.  R e s ult s of st a n d a r d-of -c ar e t e st s or e x a mi n ati o n s 
p erf or m e d b ef or e o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8  d a y s pri or t o R u n -I n D a y 1 m a y b e u s e d f or s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s; s u c h t e st s 
d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g.  T e st r e s ult s s h o ul d b e r e vi e w e d pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt.   
b  
D o s e m o difi c ati o n s (i n cl u di n g tr e at m e nt i nt err u pti o n a n d d o s e r e d u cti o n s) f or tr e at m e nt r el at e d t o xi citi e s ar e all o w e d d uri n g t h e r u n-i n p eri o d 
( s e e g ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s i n S e cti o n 5. 1. 5. 4 ).  Tr e at m e nt c a n b e wit h h el d f or a m a xi m u m of 2 8 c o n s e c uti v e 
d a y s, a n d t h e r u n -i n p eri o d c a n b e e xt e n d e d t o a m a xi m u m of 5 6 d a y s ( 2 8 d a y s + 4 w e e k s).  
c 
St u d y tr e at m e nt will c o nti n u e u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n ( a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1) or (f or p a ti e nt s w h o ar e 
cli ni c all y st a bl e) c o nfir m ati o n of di s e a s e pr o gr e s si o n, d e at h, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or pr e g n a n c y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
d  
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e at e z oli z u m a b will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e cli ni c f or a n  at e z oli z u m a b  tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit 2 8 ( 7 ) d a y s 
aft er t h e fi n al d o s e of  at e z oli z u m a b. .  Di s c o nti n u ati o n s a m pl e s h o ul d b e t a k e n at t h e  ti m e p oi nt w h er e all st u d y dr u g s ar e di s c o nti n u e d or at 
t h e ti m e p oi nt t h at at e z oli z u m a b i s di s c o nti n u e d (if o c c urr e n c e i s at diff er e nt ti m e p oi nt s).  T h e vi sit at w hi c h r e s p o n s e a s s e s s m e nt s h o w s 
di s e a s e pr o gr e s si o n m a y b e u s e d a s t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit, pr o vi d e d all r e q uir e d a s s e s s m e nt s h a v e b e e n p erf or m e d a n d it i s 
2 8  ( 7 ) d a y s  aft er t h e fi n al d o s e of st u d y dr u g.   
e  
C y cl e 1 D a y 2 2 h a s a wi n d o w of  3  d a y s . 
f 
D uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d, a vi sit wi n d o w of u pt o 3 5  d a y s i n i s p er mitt e d f or t h e f oll o wi n g s af et y a s s e s s m e nt s:  E C O G, E C H O/ M U G A, a n al 
a n d g y n e c ol o gi c al e x a mi n ati o n s, a n d o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n s, if t h e r e s ult s ar e wit hi n t h e e x p e ct e d r a n g e.  D uri n g t h e st u d y tr e at m e nt, 
a  3  d a y wi n d o w i s d e e m e d a c c e pt a bl e, o nl y if t h e vi sit c a n n ot b e s c h e ul d e d o n t h e r e q uir e d d a y.  All s af et y a s s e s s m e nt s, s u c h a s l a b or at or y 
t e st s, E G C s, et c. s h o ul d b e p erf or m e d b ef or e t h e tr e at m e nt c y cl e st art s ( vi sit wi n d o w 3  d a y s).  A d diti o n al vi sit wi n d o w s s u c h a s  7  d a y s 
m a y b e  i n cl u d e d f or i n di vi d u al a s s e s s m e nt if d e e m e d a p pr o pri at e ( s e e i n di vi d u al f o ot n ot e f or e a c h a s s e s s m e nt). 
g  
I nf or m e d c o n s e nt m u st b e d o c u m e nt e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c s cr e e n i n g a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d. 
 




 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  1   
S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)   
r A c o m pl et e d er m at ol o gi c e v al u ati o n ( a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 5. 6. 1 ) s h o ul d b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, o n D a y 1 of C y cl e 1 a n d e v er y t hr e e 
c y cl e s t h er e aft er d uri n g tr e at m e nt (i. e., D a y 1 of C y cl e s 4, 7, 1 0, et c.)  ( ± 1  w e e k) , at t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit ( u nl e s s p erf or m e d wit hi n 
t h e pr e vi o u s 1 2 w e e k s), 6  m o nt h s (  2  w e e k s) aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  
s O p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n s ( a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 5. 6. 2 ) s h o ul d b e p erf or m e d at s cr e e ni n g; o n D a y 1 of C y cl e 1 ( 1 w e e k) , C y cl e s 4, 7, 
1 0, 1 4, 1 8, 2 2, a n d e v er y si x c y cl e s t h er e aft er (i. e., C y cl e s 2 8, 3 4, 4 0, e t c.) ( 2 w e e k s f or e a c h) ; at t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit ( u nl e s s 
e x a mi n ati o n p erf or m e d wit hi n t h e pr e vi o u s 1 2  w e e k s s h o w e d n o cli ni c all y si g nifi c a nt fi n di n g s or c h a n g e s si n c e t h e pri or e x a mi n ati o n) , a n d a s 
cli ni c all y i n di c at e d.  
t If a p ati e nt d e v el o p s a n e w s ki n l e si o n t h at i s s u s p e ct e d of b ei n g c u S C C or a n ot h er n e w pri m ar y c ut a n e o u s n e o pl a s m  d uri n g t h e st u d y or u p t o 
6  m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of v e m ur af e ni b , d er m at ol o gi c e v al u ati o n ( a s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 5. 6. 1 ) s h o ul d b e p erf or m e d.  All n e w pri m ar y 
n e o pl a s m s ( b e ni g n or m ali g n a nt), i n cl u di n g n e w pri m ar y m el a n o m a, will b e r e p ort e d u ntil 6  m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of v e m ur af e ni b.  A n y 
n e w pri m ar y n e o pl a s m ot h er t h a n c u S C C s h o ul d b e r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt.  
u  Vit al si g n s i n cl u d e m e a s ur e m e nt of h e art r at e, r e s pir at or y r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d 
p o siti o n, a s  w ell a s or al or t y m p a ni c t e m p er at ur e.  Bl o o d pr e s s ur e a n d h e art r at e m e a s ur e m e nt s will b e r e c or d e d aft er a 5 -mi n ut e r e st w hil e t h e 
p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n.  R e sti n g o x y g e n s at ur ati o n will b e m e a s ur e d d uri n g s cr e e ni n g.  Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o e a c h at e z oli z u m a b i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, d uri n g or aft er t h e i nf u si o n.  
v Vit al si g n s a n d s er u m pr e g n a n c y t e st m u st b e p erf or m e d wit hi n 7 d a y s pri or t o R u n -I n D a y 1. 
w  H e m at ol o g y i n cl u d e s W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, r eti c ul o c yt e c o u nt, diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, b a n d s  
(if a v ail a bl e) , e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s,). 
x C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a) i n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e  ( H C O3 a n d C O 2  n ot 
m a n d at or y if u n a v ail a bl e at sit e ), B U N or ur e a, cr e ati ni n e, al b u mi n, p h o s p h or u s, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A L P, A L T, A S T, L D H, C P K, gl u c o s e 
( n o n-f a sti n g).  L D H will b e a s s e s s e d b y b ot h l o c al a n d c e ntr al l a b or at or y, a n d  t h e c e ntr al l a b or at or y r e s ult will b e u s e d f or str atifi c ati o n a n d 
r a n d o mi z ati o n o nl y.  At C y cl e 6 a n d t h er e aft er, t h e c h e mi str y p a n el s h o ul d b e d o n e at D a y 1 o n l y a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  A m yl a s e a n d 
li p a s e i s r e q uir e d at s cr e e ni n g (if n ot f e a si bl e, t h e n eit h er a m yl a s e or li p a s e) a n d if cli ni c all y i n di c at e d d uri n g st u d y tr e at m e nt.  
y I n cl u d e s t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e, fr e e T 3 ( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), fr e e t h yr o xi n e.  T h yr oi d -f u n cti o n t e st s ar e t o 
b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, o n D a y 1 of C y cl e s 1 5 a n d  e v er y s e c o n d c y cl e t h er e aft er ( e. g., D a y 1 of C y cl e s 7, 9, 1 1, et c.), a n d at t h e 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit. 
z At s cr e e ni n g, p ati e nt s will b e t e st e d f or HI V,  H B s A g, H B s A b, t ot al H B c A b, a n d H C V a nti b o d y .  If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d 
a  p o siti v e t ot al H B c A b t e st at s cr e e ni n g, a n H B V D N A t e st s h o ul d b e p erf or m e d.  If a p ati e nt h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st a t s cr e e ni n g, a n 
H C V R N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n a cti v e H C V i nf e cti o n.   


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  1   
S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)   
a a  F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, a s er u m pr e g n a n c y t e st i s r e q uir e d at s cr e e ni n g ( wit hi n 7 d a y s pri or t o R u n -I n D a y 1) a n d at t h e tr eat m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit.  Uri n e pr e g n a n c y t e st s will b e p erf or m e d o n D a y 1 ( or wit hi n 7  d a y s ) of e v er y c y cl e ( e. g.,  D a y  1 of C y cl e s  1, 2, 3  et c.).  If a 
uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  A w o m a n i s c o n s i d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e 
i s p o st m e n ar c h e al, h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e ( 1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n 
m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).   
b b  B ot h bl o o d gl u c o s e a n d li pi d p a n el m u st b e o bt ai n e d aft er at l e a st a n 8 -h o ur f a st, at s cr e e ni n g o nl y.  Li pi d p a n el s h o ul d i n cl u d e t ot al 
c h ol e st er ol, l o w -d e n sit y li p o pr ot ei n, a n d tri gl y c eri d e s.  
c c E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g.  E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d pri or t o t h e m or ni n g d o s e s of c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b o n 
R u n -I n D a y 1 5 ( 3  d a y s) ; o n D a y 1 5 ( 3  d a y s)  of C y cl e s 1, 2, 3, a n d e v er y t hr e e c y cl e s t h er e aft er (i. e., D a y 1 5 of C y cl e s 6, 9, 1 2, et c.)  
( 3  d a y s) ; at t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit ( 3  d a y s) ; a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  E G C s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o ot h er pr o c e d ur e s 
s c h e d ul e d at t h at s a m e ti m e ( e. g.,  vit al si g n m e a s ur e m e nt s, bl o o d dr a w s  u nl e s s pr e -a ut h ori z e d b y t h e M e di c al M o nit or ) a n d aft er t h e p ati e nt 
h a s b e e n r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0  mi n ut e s ( s e e S e cti o n  4. 5. 6. 3  f or a d diti o n al d et ail s).  If v e m ur af e ni b i s di s c o nti n u e d a n d 
st u d y tr e a t m e nt ( c obi m eti ni b a n d / or at e z oli z u m a b/ at e z oli z u m a b pl a c e b o) c o nti n u e s, E C G s ar e r e q uir e d a s p er st a n d ar d of c ar e or a s cli ni c all y 
i n di c at e d.  If at e z oli z u m a b/ at e z oli z u m a b pl a c e b o tr e at m e nt i s i nt err u pt e d or di s c o nti n u e d, E C G s m a y b e p erf or m e d at t h e D a y 1 vi sit of t he 
f oll o wi n g c y cl e. 
d d  T u m or a s s e s s m e nt s will i n cl u d e c o ntr a st -e n h a n c e d C T or M RI s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s.  I m a gi n g of t h e n e c k s h o ul d b e 
i n cl u d e d if cli ni c all y i n di c at e d.  Cli ni c al di s e a s e a s s e s s m e nt s b y p h y si c al e x a mi n ati o n s h o ul d b e p erf or m e d f or p ati e nt s wit h p al p a bl e/ s u p erfi c i al 
l e si o n s.  T u m or m e a s ur e m e nt s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e m a d e b y t h e s a m e i n v e sti g at or or r a di ol o gi st, if f e a si bl e, u si n g t h e s a m e a s s e s s m e nt 
t e c h ni q u e or pr o c e d ur e t hr o u g h o ut t h e st u d y.  T u m or r e s p o n s e a n d pr o gr e s si o n will b e e v al u at e d a c c or di n g t o R E C I S T v 1. 1 ( s e e A p p e n di x  4 ) 
a n d 
  
e e  All m e a s ur a bl e a n d n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s m u st b e d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g ( wit hi n 2 8 d a y s pri or t o R u n -I n D a y 1), a n d pr e vi o u sl y irr a di at e d 
l e si o n s s h o ul d n ot b e s el e ct e d a s m e a s ur a bl e l e si o n s.  P ati e nt s will u n d er g o s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt s  e v er y 8 w e e k s (  1 w e e k) fr o m 
t h e d at e of fir st st u d y dr u g a d mi ni str ati o n ( R u n-I n D a y 1) t hr o u g h 2 4 m o nt h s ( e. g., W e e k s 8, 1 6, 2 4, 3 2, et c.) a n d t h e n e v er y 1 2 w e e k s 
( 1  w e e k) t h er e aft er , u ntil i n v e sti g at or-d et er mi n e d  di s e a s e pr o gr e s si o n ( a c c or di n g t o R E CI S T  v 1. 1 ) or  d e at h, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  T h u s, 
t u m or a s s e s s m e nt s a s o utli n e d ar e t o c o nti n u e a c c or di n g t o s c h e d ul e i n p ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n di s e a s e 
pr o gr e s si o n.  At t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, C T or M RI s c a n s m a y b e r e p e at e d at a n y ti m e if di s e a s e pr o gr e s si o n i s s u s p e ct e d.  P ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e di s e a s e pr o gr e s si o n m u st h a v e s c a n s  r e p e at e d 4 8  w e e k s aft er i niti al d o c u m e nt ati o n of pr o gr e s si o n t o c o nfir m di s e a s e 
pr o gr e s si o n.   T u m or a s s e s s m e nt s m u st b e p erf or m e d i n d e p e n d e ntl y of c h a n g e s t o t h e st u d y tr e at m e nt  a d mi ni str ati o n s c h e d ul e 
( e. g., tr e at m e nt i nt err u pti o n s).  If a t u m or a s s e s s m e nt h a s t o b e p erf or m e d e arl y or l at e, s u b s e q u e nt a s s e s s m e nt s s h o ul d b e c o n d u ct ed 
a c c or di n g t o t h e ori gi n al s c h e d ul e b a s e d o n t h e d at e of fir st st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n ( R u n -I n D a y  1 ).  O bj e cti v e r e s p o n s e ( c o m pl et e or 
p arti al r e s p o n s e) m u st b e c o nfir m e d b y r e p e at a s s e s s m e nt s  4  w e e k s aft er i niti al d o c u m e nt ati o n.   I n t h e c a s e of st abl e di s e a s e, t u m or 
m e a s ur e m e nt s m u st m e et  crit eri a  f or st a bl e di s e a s e  6 w e e k s aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  




 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  1   
S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)   
ll 
M e di c ati o n di ari e s s h o ul d b e i s s u e d, c oll e ct e d, a n d r e vi e w e d, a n d u n u s e d m e di c ati o n s s h o ul d b e c oll e ct e d f or a s s e s s m e nt of c o m pli a n c e.  
m m  All p ati e nt s will r e c ei v e c o bi m eti ni b at a d o s e of 6 0 m g (t hr e e 2 0 -m g t a bl et s) P O Q D o n D a y s  1 2 1 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e d uri n g t h e r u n -i n 
a n d tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d s.  At l e a st 7 d a y s off c o bi m eti ni b ar e r e q uir e d pri or t o st arti n g a n e w tr e at m e nt c y cl e.   C o bi m eti ni b will b e 
di s p e n s e d o n D a y  1 of e a c h tr e at m e nt c y cl e.  
n n  
All p ati e nt s  will r e c ei v e v e m ur af e ni b at a d o s e o f 9 6 0 m g (f o ur 2 4 0-m g t a bl et s) P O BI D o n D a y s  1 2 1 of t h e r u n -i n p eri o d.  P ati e nt s i n Ar m A 
will c o nti n u e t o r e c ei v e v e m ur af e ni b at a d o s e of 9 6 0 m g P O BI D o n D a y s 2 2 2 8 of t h e r u n -i n p eri o d a n d D a y s 1 2 8 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e 
d uri n g t h e tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d.  P ati e nt s i n Ar m B will r e c ei v e v e m ur af e ni b at a d o s e of 7 2 0  m g (t hr e e 2 4 0 -m g t a bl et s) pl u s v e m ur af e ni b 
pl a c e b o ( o n e t a bl et) P O BI D o n D a y s 2 2 2 8 of t h e r u n -i n p eri o d a n d D a y s 12 8 e a c h 2 8 -d a y c y cl e d uri n g t h e tri pl e c o m bi n ati o n p eri o d.   
V e m ur af e ni b will b e di s p e n s e d o n D a y  1 of e a c h tr e at m e nt c y cl e a n d o n D a y  2 1 or 2 2 of t h e r u n -i n p eri o d. 
o o  
St u d y tr e at m e nt will c o nti n u e f or all p ati e nt s u ntil i n v e sti g at or -d et er mi n e d di s e a s e pr o gr e s si o n ( or c o nfir m e d pr o gr e s si o n 4 8 w e e k s l at er, f or 
cli ni c all y st a bl e p ati e nt s wit h a f a v or a bl e b e n efit -ri s k r ati o), d e at h, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or pr e g n a n c y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
p p  
At e z oli z u m a b 8 4 0 m g or pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n o n D a y s 1 a n d 1 5 of C y cl e 1 a n d D a y s 1 a n d 1 5 of s u b s e q u e n t c y cl e s.  
T h e i niti al d o s e of at e z oli z u m a b will b e d eli v er e d o v er 6 0 (  1 5) mi n ut e s.  S u b s e q u e nt i nf u si o n s will b e d eli v er e d o v er 3 0 (  1 0) mi n ut e s if t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n w a s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, or 6 0 (  1 5) mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n 
i nf u si o n-a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.  T h e m or ni n g d o s e of v e m ur af e ni b a n d t h e o n c e d ail y d o s e of c o bi m eti ni b m a y 
o c c ur pri or t o t h e at e z oli z u m a b i nf u si o n.  
q q  
Aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, all p ati e nt s will  b e m o nit or e d f or s ur vi v al a n d i niti ati o n of s u b s e q u e nt a nti -c a n c er t h er a p y vi a t el e p h o n e c all s 
p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s e v er y 1 2 w e e k s u ntil d e at h ( u nl e s s t h e S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y).  If t h e p ati e nt wit h dr a w s 
fr o m t h e st u d y, t he st u d y st aff m a y u s e a p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e ( e. g., c o u nt y r e c or d s) if p er mi s si bl e b y l o c al r e g ul ati o n s t o o bt ai n 
i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s o nl y. 
  




 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  3   
E C O G P erf or m a n c e St at u s S c al e  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
0  
F ull y a cti v e; a bl e t o c arr y o n all pr e -di s e a s e p erf or m a n c e wit h o ut r e stri cti o n.  
1  
R e stri ct e d i n p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y b ut a m b ul at or y a n d  a bl e t o c arr y 
o ut w or k of a li g ht or s e d e nt ar y n at ur e ( e. g., li g ht h o u s e w or k or offi c e w or k). 
2  
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf -c ar e b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k 
a cti viti e s.  U p a n d a b o ut  5 0 % of w a ki n g h o ur s.  
3  
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf -c ar e; c o nfi n e d t o a b e d or c h air  5 0 % of 
w a ki n g  h o ur s.  
4  
C o m pl et el y di s a bl e d.  C a n n ot c arr y o n a n y s elf -c ar e.  T ot all y  c o nfi n e d t o 
b e d or c h air.  
5  
D e a d.  
 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  4   
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, 
V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1)  
S el e ct e d s e cti o n s fr o m t h e R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1 
( R E CI S T v 1. 1),1  ar e pr e s e nt e d b el o w, wit h sli g ht m o difi c ati o n s fr o m t h e ori gi n al 
p u bli c ati o n a n d t h e a d diti o n of e x pl a n at or y t e xt a s n e e d e d f or cl arit y. 2  
T U M O R M E A S U R A BI LI T Y  
At b a s eli n e, t u m or l e si o n s/l y m p h n o d e s w ill b e c at e g ori z e d a s m e a s ur a bl e or 
n o n -m e a s ur a bl e a s d e s cri b e d b el o w.  All m e a s ur a bl e a n d n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s 
s h o ul d b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d at s u b s e q u e nt pr ot o c ol -s p e cifi e d t u m or 
a s s e s s m e nt ti m e p oi nt s.  A d diti o n al a s s e s s m e nt s m a y b e p erf or m e d a s cli ni c all y 
i n di c at e d f or s u s pi ci o n of pr o gr e s si o n. 
D E FI NI TI O N O F M E A S U R A B L E L E SI O N S  
T u m or L e si o n s  
T u m or l e si o n s m u st b e a c c ur at el y m e a s ur e d i n at l e a st o n e di m e n si o n (l o n g e st di a m et er 
i n t h e pl a n e of m e a s ur e m e nt i s t o b e r e c or d e d) wit h a mi ni m u m si z e a s f oll o w s:  
 
1 0 m m b y c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) s c a n 
( C T/ M RI s c a n sli c e t hi c k n e s s/i nt er v al  5 m m)  
 
1 0 -m m c ali p er m e a s ur e m e nt b y cli ni c al e x a mi n ati o n (l e si o n s t h at c a n n ot b e 
a c c ur at el y m e a s ur e d wit h c ali p er s s h o ul d b e r e c or d e d a s n o n -m e a s ur a bl e)  
 
2 0 m m b y c h e st X -r a y 
 
M ali g n a nt L y m p h N o d e s  
T o b e c o n si d er e d p at h ol o gi c all y e nl ar g e d a n d m e a s ur a bl e, a l y m p h n o d e m u st b e 
 1 5  m m i n t h e s h ort a xi s w h e n a s s e s s e d b y C T  s c a n ( C T s c a n sli c e t hi c k n e s s 
r e c o m m e n d e d t o b e  5 m m).  At  b a s eli n e  a n d f oll o w -u p, o nl y t h e s h ort a xi s will b e 
m e a s ur e d a n d f oll o w e d.  A d diti o n al i nf or m ati o n o n l y m p h n o d e m e a s ur e m e nt i s pr o vi d e d 
b el o w ( s e e "I d e ntifi c ati o n of T ar g et a n d N o n -T ar g et L e si o n s" a n d " C al c ul ati o n of S u m of 
Di a m et er s").  
                                            
 
1  Ei s e n h a u er E A, T h er a s s e P, B o g a ert s J, et al. N e w r e s p o n s e e v al u ati o n crit eri a i n s oli d 
t u m or s: r e vi s e d R E CI S T g ui d eli n e ( V er si o n 1. 1). E ur J C a n c er 2 0 0 9; 4 5 : 2 2 8– 4 7.  
2  F or c o n si st e n c y wit hi n t hi s d o c u m e nt, t h e s e cti o n n u m b er s a n d cr o s s -r ef er e n c e s t o ot h er 
s e cti o n s wit hi n t h e arti cl e h a v e b e e n d el et e d a n d mi n or f or m atti n g c h a n g e s h a v e b e e n m a d e.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  4   
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, 
V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ( c o nt.)  
 
D E FI NI TI O N O F N O N -M E A S U R A B L E L E SI O N S  
N o n -m e a s ur a bl e t u m or l e si o n s e n c o m p a s s s m all l e si o n s (l o n g e st di a m et er  1 0 m m or 
p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s wit h s h ort a xi s  1 0 m m b ut  1 5 m m) a s w ell a s tr ul y 
n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s.  L e si o n s c o n si d er e d tr ul y n o n -m e a s ur a bl e i n cl u d e 
l e pt o m e ni n g e al di s e a s e, a s cit e s, pl e ur al or p eri c ar di al eff u si o n, i nfl a m m at or y br e a st 
di s e a s e, l y m p h a n giti c i n v ol v e m e nt of s ki n or l u n g, p erit o n e al s pr e a d, a n d a b d o mi n al 
m a s s / a b d o mi n al or g a n o m e g al y i d e ntifi e d b y p h y si c al e x a mi n ati o n t h at i s n ot m e a s ur a bl e 
b y r e pr o d u ci bl e i m a gi n g t e c h ni q u e s.  
S P E CI A L C O N SI D E R A TI O N S R E G A R DI N G L E SI O N M E A S U R A BI LI T Y  
B o n e l e si o n s, c y sti c l e si o n s, a n d l e si o n s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h l o c al t h er a p y r e q uir e 
p arti c ul ar c o m m e nt, a s o utli n e d b el o w.  
B o n e L e si o n s:  
 
T e c h n eti u m -9 9 m b o n e s c a n s, s o di u m fl u ori d e p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y s c a n s, 
a n d pl ai n fil m s ar e n ot c o n si d er e d a d e q u at e i m a gi n g t e c h ni q u e s f or m e a s uri n g b o n e 
l e si o n s.  H o w e v er, t h e s e t e c h ni q u es c a n b e u s e d t o c o nfir m t h e pr e s e n c e or 
di s a p p e ar a n c e of b o n e l e si o n s.  
 
L yti c b o n e l e si o n s or mi x e d l yti c -bl a sti c l e si o n s wit h i d e ntifi a bl e s oft ti s s u e 
c o m p o n e nt s  t h at c a n b e e v al u at e d b y cr o s s-s e cti o n al i m a gi n g t e c h ni q u e s s u c h a s 
C T  or M RI c a n b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e s oft ti s s u e c o m p o n e nt 
m e et s  t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e. 
 
Bl a sti c b o n e l e si o n s ar e n o n -m e a s ur a bl e.  
 
C y sti c L e si o n s:  
 
L e si o n s t h at m e et t h e crit eri a f or r a di o gr a p hi c all y d efi n e d si m pl e c y st s s h o ul d n ot b e 
c o n si d er e d m ali g n a nt l e si o n s ( n eit h er m e a s ur a bl e n or n o n -m e a s ur a bl e) si n c e t h e y 
ar e, b y d efi niti o n, si m pl e c y st s.  
 
C y sti c l e si o n s t h o u g ht t o r e pr e s e nt c y sti c m et a st a s e s c a n b e c o n si d er e d 
m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e y m e et t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e.  
H o w e v er, if n o n -c y sti c l e si o n s ar e pr e s e nt i n t h e s a m e p ati e nt, t h e s e ar e pr ef err e d 
f or s el e cti o n a s t ar g et l e si o n s. 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  4   
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, 
V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ( c o nt.)  
 
 
M E T H O D S F O R A S S E S SI N G L E SI O N S  
All m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e r e c or d e d i n m etri c n ot ati o n, u si n g c ali p er s if cli ni c all y 
a s s e s s e d.  All b a s eli n e e v al u ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e 
tr e at m e nt st art a n d n e v er m or e t h a n 4 w e e k s b ef or e t h e b e gi n ni n g of t h e tr e at m e nt. 
T h e s a m e m et h o d of a s s e s s m e nt a n d t h e s a m e t e c h ni q u e s h o ul d b e u s e d t o 
c h ar a ct eri z e e a c h i d e ntifi e d a n d r e p ort e d l e si o n at b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y.  
I m a gi n g-b a s e d e v al u ati o n s h o ul d al w a y s b e t h e pr ef err e d o pti o n.  
C LI NI C A L L E SI O N S  
Cli ni c al l e si o n s will o n l y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e w h e n t h e y ar e s u p erfi ci al a n d 
 1 0  m m i n di a m et er a s a s s e s s e d u si n g c ali p er s ( e. g., s ki n n o d ul e s).  F or t h e c a s e of 
s ki n l e si o n s, d o c u m e nt ati o n b y c ol or p h ot o gr a p h y, i n cl u di n g a r ul er t o e sti m at e t h e si z e 
of t h e l e si o n, i s s u g g e st e d.  
C H E S T X -R A Y  
C h e st C T i s pr ef err e d o v er c h e st X -r a y, p arti c ul arl y w h e n pr o gr e s si o n i s a n i m p ort a nt 
e n d p oi nt, si n c e C T i s m or e s e n siti v e t h a n X -r a y, p arti c ul arl y i n i d e ntif yi n g n e w l e si o n s.  
H o w e v er, l e si o n s o n c h e st X -r a y m a y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e if t h e y ar e cl e arl y 
d efi n e d a n d s urr o u n d e d b y a er at e d l u n g.  
C T A N D M RI S C A N S  
C T i s t h e b e st c urr e ntl y a v ail a bl e a n d r e pr o d u ci bl e m et h o d t o m e a s ur e l e si o n s s el e ct e d 
f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt.  I n t hi s g ui d eli n e, t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y of l e si o n s o n 
C T s c a n i s b a s e d o n t h e a s s u m pti o n t h at C T sli c e t hi c k n e s s i s  5 m m.  W h e n C T s c a n s 
h a v e sli c e t hi c k n e s s of  5 m m, t h e mi ni m u m si z e f or a m e a s ur a bl e l e si o n s h o ul d b e 
t wi c e t h e sli c e t hi c k n e s s.  M RI i s al s o a c c e pt a bl e.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  4   
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, 
V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ( c o nt.)  
 
If pri or t o r a n d o mi z ati o n it i s k n o w n t h at a p ati e nt i s u n a bl e t o u n d er g o C T s c a n s wit h 
i ntr a v e n o u s (I V) c o ntr a st b e c a u s e of all er g y or r e n al i n s uffi ci e n c y, t h e d e ci si o n a s t o 
w h et h er a n o n -c o ntr a st C T or M RI ( wit h o ut I V c o ntr a st) will b e u s e d t o e v al u at e t h e 
p ati e nt at b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e g ui d e d b y t h e t u m or t y p e u n d er 
i n v e sti g ati o n a n d t h e a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e.  F or p ati e nt s w h o d e v el o p 
c o ntr ai n di c ati o n s t o c o ntr a st aft er b a s eli n e c o ntr a st C T i s d o n e, t h e d e ci si o n a s t o 
w h et h er n o n -c o ntr a st C T or M RI ( e n h a n c e d or n o n -e n h a n c e d) will b e p erf or m e d s h o ul d 
al s o b e b a s e d o n t h e t u m or t y p e a n d t h e a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e, a n d s h o ul d 
b e o pti mi z e d t o all o w f or c o m p ari s o n wit h t h e pri or st u di e s if p o s si bl e.  E a c h c a s e s h o ul d 
b e di s c u s s e d wit h t h e r a di ol o gi st t o d et er mi n e if s u b stit uti o n of t h e s e ot h er a p pr o a c h e s i s 
p o s si bl e a n d, if n ot, t h e p ati e nt s h o ul d b e c o n si d er e d n ot e v al u a bl e fr o m t h at p oi nt 
f or w ar d.  C ar e m u st b e t a k e n i n m e a s ur e m e nt of t ar g et l e si o n s a n d i nt er pr et ati o n of 
n o n -t ar g et di s e a s e or n e w l e si o n s o n a diff er e nt m o d alit y, si n c e t h e s a m e l e si o n m a y 
a p p e ar t o h a v e a diff er e nt si z e u si n g a n e w m o d alit y.  
E N D O S C O P Y, L A P A R O S C O P Y, U L T R A S O U N D, T U M O R M A R K E R S, 
C Y T O L O G Y, HI S T O L O G Y  
E n d o s c o p y, l a p ar o s c o p y, ultr a s o u n d, t u m or m ar k er s, c yt ol o g y, a n d hi st ol o g y c a n n ot b e 
utili z e d f or o bj e cti v e t u m or e v al u ati o n.  
A S S E S S M E N T O F T U M O R B U R D E N  
T o a s s e s s o bj e cti v e r e s p o n s e or f ut ur e pr o gr e s si o n, it i s n e c e s s ar y t o e sti m at e t h e  
o v er all t u m or b ur d e n at b a s eli n e a n d u s e t hi s a s a c o m p ar at or f or s u b s e q u e nt 
m e a s ur e m e nt s.  
I D E N TI FI C A TI O N O F T AR G E T A N D N O N -T A R G E T L E SI O N S  
W h e n m or e t h a n o n e m e a s ur a bl e l e si o n i s pr e s e nt at b a s eli n e, all l e si o n s u p t o a 
m a xi m u m of fi v e l e si o n s t ot al ( a n d a m a xi m u m of t w o l e si o n s p er or g a n) r e pr e s e nt ati v e 
of all i n v ol v e d or g a n s s h o ul d b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s a n d will b e r e c or d e d a n d 
m e a s ur e d at b a s eli n e.  T hi s m e a n s t h at, f or i n st a n c e s i n w hi c h p ati e nt s h a v e o nl y o n e or 
t w o or g a n sit e s i n v ol v e d, a ma xi m u m of t w o l e si o n s ( o n e sit e) a n d f o ur l e si o n s (t w o 
sit e s), r e s p e cti v el y, will b e r e c or d e d.  Ot h er l e si o n s ( al b eit m e a s ur a bl e) i n t h o s e or g a n s 
will b e c o n si d er e d n o n -t ar g et l e si o n s.   


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  4   
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, 
V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ( c o nt.)  
 
T ar g et l e si o n s s h o ul d b e s el e ct e d o n t h e b a si s of t h eir si z e (l e si o n s wit h t h e l o n g e st 
di a m et er) a n d b e r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d or g a n s, b ut i n a d diti o n s h o ul d l e n d 
t h e m s el v e s t o r e pr o d u ci bl e r e p e at e d m e a s ur e m e nt s.  It m a y b e t h e c a s e t h at, o n 
o c c a si o n, t h e l ar g e st l e si o n d o e s n ot l e n d it s elf t o r e pr o d u ci bl e m e a s ur e m e nt, i n w hi c h 
cir c u m st a n c e t h e n e xt l ar g e st l e si o n t h at c a n b e m e a s ur e d r e pr o d u ci bl y s h o ul d b e 
s el e ct e d.  
L y m p h n o d e s m erit s p e ci al m e nti o n si n c e t h e y ar e  n or m al a n at o mi c al str u ct ur e s t h at 
m a y b e vi si bl e b y i m a gi n g e v e n if n ot i n v ol v e d b y t u m or.  A s n ot e d a b o v e, p at h ol o gi c al 
n o d e s t h at ar e d efi n e d a s m e a s ur a bl e a n d m a y b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s m u st m e et 
t h e crit eri o n of a s h ort a xi s of  1 5 m m b y C T s c a n.  O nl y t h e s h ort a xi s of t h e s e n o d e s 
will c o ntri b ut e t o t h e b a s eli n e s u m.  T h e s h ort a xi s of t h e n o d e i s t h e di a m et er n or m all y 
u s e d b y r a di ol o gi st s t o j u d g e if a n o d e i s i n v ol v e d b y s oli d t u m or.  L y m p h n o d e si z e i s 
n or m all y r e p ort e d a s t w o di m e n si o n s i n t h e pl a n e i n w hi c h t h e i m a g e i s o bt ai n e d (f or C T, 
t hi s i s al m o st al w a y s t h e a xi al pl a n e; f or M RI, t h e pl a n e of a c q ui siti o n m a y b e a xi al, 
s a gitt al, or c or o n al).  T h e s m all er of t h e s e m e a s ur e s i s t h e s h ort a xi s.  F or e x a m pl e, a n 
a b d o mi n al n o d e t h at i s r e p ort e d a s b ei n g 2 0  m m
  3 0 m m h a s a s h ort a xi s of 2 0 m m a n d 
q u alifi e s a s a m ali g n a nt, m e a s ur a bl e n o d e.  I n t hi s e x a m pl e, 2 0 m m s h o ul d b e r e c or d e d 
a s t h e n o d e m e a s ur e m e nt.  All ot h er p at h ol o gi c al n o d e s (t h o s e wit h s h ort a xi s  1 0  m m 
b ut  1 5  m m) s h o ul d b e c o n si d er e d n o n -t ar g et l e si o n s.  N o d e s t h at h a v e a s h ort a xi s of 
 1 0  m m ar e c o n si d er e d n o n -p at h ol o gi c al a n d s h o ul d n ot b e r e c or d e d or f oll o w e d.  
All l e si o n s ( or sit e s of di s e a s e) n ot s el e ct e d a s t ar g et l e si o n s ( m e a s ur a bl e or 
n o n -m e a s ur a bl e), i n cl u di n g p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s, s h o ul d b e i d e ntifi e d a s n o n -t ar g et 
l e si o n s a n d s h o ul d al s o b e r e c or d e d at b a s eli n e.  M e a s ur e m e nt s ar e n ot r e q uir e d.  It i s 
p o s si bl e t o r e c or d m ulti pl e n o n -t ar g et l e si o n s i n v ol vi n g t h e s a m e or g a n a s a si n gl e it e m 
o n t h e C a s e R e p ort  F or m ( C R F) ( e. g., " m ulti pl e e nl ar g e d p el vi c l y m p h n o d e s" or 
" m ulti pl e li v er m et a st a s e s"). 
C A L C U L A TI O N O F S U M O F DI A M E T E R S  
A s u m of t h e di a m et er s (l o n g e st di a m et er f or n o nl y m p h n o d e l e si o n s, s h ort a xi s f or 
l y m p h n o d e l e si o n s) will b e c al c ul at e d f or all t ar g et l e si o n s at b a s eli n e a n d at e a c h 
s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt a s a m e a s ur e of t u m or b ur d e n.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  4   
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, 
V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ( c o nt.)  
 
M e a s uri n g L y m p h N o d e s  
L y m p h n o d e s i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s s h o ul d al w a y s h a v e t h e a ct u al s h ort a xi s 
m e a s ur e m e nt r e c or d e d ( m e a s ur e d i n t h e s a m e a n at o mi c al pl a n e a s t h e b a s eli n e 
e x a mi n ati o n), e v e n if t h e n o d e r e gr e s s e s t o  1 0 m m d uri n g t h e st u d y.  T h u s, w h e n 
l y m p h n o d e s ar e i n cl u d e d a s t ar g et l e si o n s, t h e s u m of di a m et er s m a y n ot b e z er o e v e n 
if c o m pl et e r e s p o n s e crit eri a ar e m et, si n c e a n or m al l y m p h n o d e i s d efi n e d a s h a vi n g 
a  s h ort a xi s of  1 0 m m.  
M e a s uri n g L e si o n s T h at B e c o m e T o o S m all t o M e a s ur e  
D uri n g t h e st u d y, all t ar g et l e si o n s (l y m p h n o d e a n d n o n l y m p h n o d e) re c or d e d at 
b a s eli n e s h o ul d h a v e t h eir a ct u al m e a s ur e m e nt s r e c or d e d at e a c h s u b s e q u e nt 
e v al u ati o n, e v e n w h e n v er y s m all ( e. g., 2 m m).  H o w e v er, s o m eti m e s l e si o n s or l y m p h 
n o d e s t h at ar e r e c or d e d a s t ar g et l e si o n s at b a s eli n e b e c o m e s o f ai nt o n C T s c a n t h at 
t h e r a di ol o gi st m a y n ot f e el c o mf ort a bl e a s si g ni n g a n e x a ct m e a s ur e m e nt a n d m a y 
r e p ort t h e m a s b ei n g t o o s m all t o m e a s ur e.  W h e n t hi s o c c ur s, it i s i m p ort a nt t h at a v al u e 
b e r e c or d e d o n t h e C R F, a s f oll o w s:  
 
If it i s t h e o pi ni o n of t h e r a di ol o gi st t h at t h e l e si o n h a s li k el y di s a p p e ar e d, t h e 
m e a s ur e m e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s 0 m m.  
 
If t h e l e si o n i s b eli e v e d t o b e pr e s e nt a n d i s f ai ntl y s e e n b ut t o o s m all t o m e a s ur e, 
a  d ef a ult v al u e of 5 m m s h o ul d b e a s si g n e d a n d "t o o s m all t o m e a s ur e" s h o ul d b e 
ti c k e d.  ( N ot e:  It i s l e s s li k el y t h at t hi s r ul e will b e u s e d f or l y m p h n o d e s si n c e t h e y 
u s u all y h a v e a d efi n a bl e si z e w h e n n or m al a n d ar e fr e q u e ntl y s urr o u n d e d b y f at 
s u c h a s i n t h e r etr o p erit o n e u m; h o w e v er, if a l y m p h n o d e i s b eli e v e d t o b e pr e s e nt 
a n d i s f ai ntl y s e e n  b ut t o o s m all t o m e a s ur e, a d ef a ult v al u e of 5 m m s h o ul d b e 
a s si g n e d i n t hi s cir c u m st a n c e a s w ell a n d "t o o s m all t o m e a s ur e" s h o ul d al s o b e 
ti c k e d). 
 
T o r eit er at e, h o w e v er, if t h e r a di ol o gi st i s a bl e t o pr o vi d e a n a ct u al m e a s ur e m e nt, t h at 
s h o ul d b e r e c or d e d, e v e n if it i s  5 m m, a n d i n t h at c a s e "t o o s m all t o m e a s ur e" s h o ul d 
n ot b e ti c k e d.  
M e a s uri n g L e si o n s T h at S plit or C o al e s c e o n Tr e at m e nt  
W h e n n o n l y m p h n o d e l e si o n s fr a g m e nt, t h e l o n g e st di a m et er s of t h e fr a g m e nt e d 
p orti o n s s h o ul d b e a d d e d t o g et h er t o  c al c ul at e t h e s u m of di a m et er s.  Si mil arl y, a s 
l e si o n s c o al e s c e, a pl a n e b et w e e n t h e m m a y b e m ai nt ai n e d t h at w o ul d ai d i n o bt ai ni n g 
m a xi m al di a m et er m e a s ur e m e nt s of e a c h i n di vi d u al l e si o n.  If t h e l e si o n s h a v e tr ul y 
c o al e s c e d s u c h t h at t h e y ar e n o l o n g er s e p ar a bl e, t h e v e ct or of t h e l o n g e st di a m et er i n 
t hi s i n st a n c e s h o ul d b e t h e m a xi m u m l o n g e st di a m et er f or t h e c o al e s c e d l e si o n. 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  4   
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, 
V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ( c o nt.)  
 
E V A L U A TI O N O F N O N -T A R G E T L E SI O N S  
M e a s ur e m e nt s ar e n ot r e q uir e d f or n o n -t ar g et l e si o n s, e x c e pt t h at m ali g n a nt l y m p h n o d e 
n o n -t ar g et l e si o n s s h o ul d b e m o nit or e d f or r e d u cti o n t o  1 0 m m i n s h ort a xi s.  
N o n -t ar g et l e si o n s s h o ul d b e n ot e d at b a s eli n e a n d s h o ul d b e i d e ntifi e d a s " pr e s e nt" or 
" a bs e nt" a n d (i n r ar e c a s e s) m a y b e n ot e d a s "i n di c ati v e of pr o gr e s si o n" at s u b s e q u e nt 
e v al u ati o n s.  I n a d diti o n, if a l y m p h n o d e l e si o n s hri n k s t o a n o n -m ali g n a nt si z e ( s h ort 
a xi s   1 0 m m), t hi s s h o ul d b e c a pt ur e d o n t h e e C R F a s p art of t h e a s s e s s m e nt of 
n o n -t ar g et l e si o n s. 
R E S P O N S E C RI T E RI A  
C RI T E RI A F O R T A R G E T L E SI O N S  
D efi niti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e o bj e cti v e t u m or r e s p o n s e f or t ar g et l e si o n s 
ar e pr o vi d e d b el o w:  
 
C o m pl et e r e s p o n s e ( C R):  Di s a p p e ar a n c e of all t ar g et l e si o n s  
A n y p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s m u st h a v e r e d u cti o n i n s h ort a xi s t o  1 0 m m.  
 
P arti al r e s p o n s e ( P R):  At l e a st a 3 0 % d e cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of all t ar g et 
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e b a s eli n e s u m of di a m et er s, i n t h e a b s e n c e of C R 
 
Pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D):  At l e a st a 2 0 % i n cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of t ar g et 
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st s u m of di a m et er s o n st u d y (i n cl u di n g 
b a s eli n e)  
I n a d diti o n t o t h e r el ati v e i n cr e a s e of 2 0 %, t h e s u m of di a m et er s m u st al s o 
d e m o n str at e a n a b s o l ut e i n cr e a s e of  5 m m.  
 
St a bl e di s e a s e ( S D):  N eit h er s uffi ci e nt s hri n k a g e t o q u alif y f or C R or P R n or 
s uffi ci e nt i n cr e a s e t o q u alif y f or P D  
 
C RI T E RI A F O R N O N -T A R G E T L E SI O N S  
D efi niti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e t h e t u m o r r e s p o n s e f or t h e gr o u p of 
n o n -t ar g et l e si o n s ar e pr o vi d e d b el o w.  W hil e s o m e n o n-t ar g et l e si o n s m a y a ct u all y b e 
m e a s ur a bl e, t h e y n e e d n ot b e m e a s ur e d a n d i n st e a d s h o ul d b e a s s e s s e d o nl y 
q u alit ati v el y at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s.  
 
C R:  Di s a p p e ar a n c e of all n o n -t ar g et l e si o n s a n d (if a p pli c a bl e) n or m ali z ati o n of 
t u m or m ar k er l e v el 
All l y m p h n o d e s m u st b e n o n -p at h ol o gi c al i n si z e (  1 0 m m s h ort a xi s).  
 
N o n -C R/ N o n -P D:  P er si st e n c e of o n e or m or e n o n -t ar g et l e si o n s a n d/ or 
(if a p pli c a bl e) m ai nt e n a n c e of t u m or m ar k er l e v el a b o v e t h e n or m al li mit s  
 
P D:  U n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of e xi sti n g n o n -t ar g et l e si o n s 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  4   
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, 
V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ( c o nt.)  
 
S P E CI A L N O T E S O N A S S E S S M E N T O F P R O G R E S SI O N O F N O N -T A R G E T 
L E SI O N S  
P ati e nt s wit h M e a s ur a bl e a n d N o n -M e a s ur a bl e Di s e a s e  
F or p ati e nt s wit h b ot h m e a s ur a bl e a n d n o n -m e a s ur a bl e di s e a s e t o a c hi e v e u n e q ui v o c al 
pr o gr e s si o n o n t h e b a si s of t h e n o n -t ar g et l e si o n s, t h er e m u st b e a n o v er all l e v el of 
s u b st a nti al w or s e ni n g i n n o n -t ar g et l e si o n s i n a m a g nit u d e t h at, e v e n i n t h e pr e s e n c e of 
S D or P R i n t ar g et l e si o n s, t h e o v er all t u m or b ur d e n h a s i n cr e a s e d s uffi ci e ntl y t o m erit 
di s c o nti n u ati o n of t h er a p y.  A m o d e st i n cr e a s e i n t h e si z e of o n e or m or e n o n -t ar g et 
l e si o n s i s u s u all y n ot s uffi ci e nt t o q u alif y f or u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n st at u s.  T h e 
d e si g n ati o n of o v er all pr o gr e s si o n s ol el y o n t h e b a si s of c h a n g e i n n o n -t ar g et l e si o n s i n 
t h e f a c e of S D or P R i n t ar g et l e si o n s will t h er ef or e b e e xtr e m el y r ar e. 
N E W L E SI O N S  
T h e a p p e ar a n c e of n e w m ali g n a nt l e si o n s d e n ot e s di s e a s e pr o gr e s si o n; t h er ef or e, s o m e  
c o m m e nt s o n d et e cti o n of n e w l e si o n s ar e i m p ort a nt.  T h er e ar e n o s p e cifi c crit eri a f or 
t h e i d e ntifi c ati o n of n e w r a di o gr a p hi c l e si o n s; h o w e v er, t h e fi n di n g of a n e w l e si o n 
s h o ul d b e  u n e q ui v o c a l, t h at i s, n ot attri b ut a bl e t o diff er e n c e s i n s c a n ni n g t e c h ni q u e, 
c h a n g e i n i m a gi n g  m o d alit y, or fi n di n g s t h o u g ht t o r e pr e s e nt s o m et hi n g ot h er t h a n t u m or 
(f or e x a m pl e, s o m e " n e w" b o n e l e si o n s m a y b e si m pl y h e ali n g or fl ar e of pr e e xi sti n g 
l e si o n s).  T hi s is  p arti c ul arl y i m p ort a nt w h e n t h e p ati e nt’ s b a s eli n e l e si o n s s h o w P R or 
C R.  F or e x a m pl e, n e cr o si s of a li v er l e si o n m a y b e r e p ort e d o n a C T s c a n r e p ort a s a  
"n e w" c y sti c l e si o n, w hi c h it i s n ot.  
A l e si o n i d e ntifi e d d uri n g t h e st u d y i n a n a n at o mi c al l o c ati o n t h at w a s n ot s c a n n e d at 
b a s eli n e i s c o n si d er e d a n e w l e si o n a n d will i n di c at e di s e a s e pr o gr e s si o n.  
If a n e w l e si o n i s e q ui v o c al, f or e x a m pl e b e c a u s e of it s s m all si z e, c o nti n u e d t h er a p y a n d 
f oll o w-u p e v al u ati o n will cl arif y if it r e pr e s e nt s tr ul y n e w di s e a s e.  If r e p e at s c a n s c o nfir m 
t h er e i s d efi nit el y a n e w l e si o n, pr o gr e s si o n s h o ul d b e d e cl ar e d u si n g t h e d at e of t h e 
i niti al s c a n. 
C RI T E RI A F O R O V E R A L L  R E S P O N S E A T A SI N G L E TI M E P OI N T  
T a bl e  1  pr o vi d e s a s u m m ar y of t h e o v er all r e s p o n s e st at u s c al c ul ati o n at e a c h r e s p o n s e 
a s s e s s m e nt ti m e p oi nt f or p ati e nt s w h o h a v e m e a s ur a bl e di s e a s e at b a s eli n e.  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  4   
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit e ri a i n S oli d T u m or s, 
V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ( c o nt.)  
 
T a bl e  1  
Crit eri a f or O v er all R e s p o n s e at a Si n gl e Ti m e p oi nt:  P ati e nt s 
wit h T ar g et L e si o n s ( wit h or wit h o ut N o n -T ar g et L e si o n s)  
T ar g et L e si o n s  
N o n -T ar g et L e si o n s  
N e w L e si o n s  
O v er all R e s p o n s e  
C R  
C R  
N o  
C R  
C R  
N o n -C R/ n o n -P D  
N o  
P R  
C R  
N ot all e v al u at e d  
N o  
P R  
P R  
N o n -P D or n ot all 
e v al u at e d  
N o  
P R  
S D  
N o n -P D or n ot all 
e v al u at e d  
N o  
S D  
N ot all e v al u at e d  
N o n -P D  
N o  
N E  
P D  
A n y  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
P D  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
A n y  
Y e s  
P D  
C R
  c o m pl et e r e s p o n s e; N E   n ot e v al u a bl e; P D   pr o gr e s si v e di s e a s e; P R   p arti al 
r e s p o n s e; S D  st a bl e di s e a s e.  
 
MI S SI N G A S S E S S M E N T S A N D N O T -E V A L U A B L E D E SI G N A TI O N  
W h e n n o i m a gi n g/ m e a s ur e m e nt i s d o n e at all at a p arti c ul ar ti m e p oi nt, t h e p ati e nt i s n ot 
e v al u a bl e at t h at ti m e p oi nt.  If m e a s ur e m e nt s ar e m a d e o n o nl y a s u b s et of t ar g et 
l e si o n s at a ti m e p oi nt, u s u all y t h e c a s e i s al s o c o n si d er e d n ot e v al u a bl e at t h at 
ti me p oi nt, u nl e s s a c o n vi n ci n g ar g u m e nt c a n b e m a d e t h at t h e c o ntri b uti o n of t h e 
i n di vi d u al mi s si n g l e si o n s w o ul d n ot c h a n g e t h e a s si g n e d ti m e p oi nt r e s p o n s e.  T hi s 
w o ul d b e m o st li k el y t o h a p p e n i n t h e c a s e of P D.  F or e x a m pl e, if a p ati e nt h a d a 
b a s eli n e s u m  of 5 0 m m wit h t hr e e m e a s ur e d l e si o n s a n d d uri n g t h e st u d y o nl y t w o 
l e si o n s w er e a s s e s s e d, b ut t h o s e g a v e a s u m of 8 0 m m, t h e p ati e nt will h a v e a c hi e v e d 
P D st at u s, r e g ar dl e s s of t h e c o ntri b uti o n of t h e mi s si n g l e si o n.  
S P E CI A L N O T E S O N R E S P O N S E A S S E S S M E N T  
P ati e nt s wit h a gl o b al d et eri or ati o n i n h e alt h st at u s r e q uiri n g di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt 
wit h o ut o bj e cti v e e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n at t h at ti m e s h o ul d b e r e p ort e d a s 
" s y m pt o m ati c d et eri or ati o n."  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o d o c u m e nt o bj e cti ve 
pr o gr e s si o n e v e n aft er di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt.  S y m pt o m ati c d et eri or ati o n i s n ot 
a  d e s cri pt or of a n o bj e cti v e r e s p o n s e; it i s a r e a s o n f or st o p pi n g st u d y t h er a p y.  T h e 
o bj e cti v e r e s p o n s e st at u s of s u c h p ati e nt s i s t o b e d et er mi n e d b y e v al u ati o n of t ar g et 
a n d n o n -t ar g et l e si o n s. 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  4   
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, 
V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1) ( c o nt.)  
 
F or e q ui v o c al fi n di n g s of pr o gr e s si o n ( e. g., v er y s m all a n d u n c ert ai n n e w l e si o n s; c y sti c 
c h a n g e s or n e cr o si s i n e xi sti n g l e si o n s),  tr e at m e nt m a y c o nti n u e u ntil t h e n e xt s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt.  If at t h e n e xt s c h e d ul e d a s s e s s m e nt, pr o gr e s si o n i s c o nfir m e d, t h e d at e of 
pr o gr e s si o n s h o ul d b e t h e e arli er d at e w h e n pr o gr e s si o n w a s s u s p e ct e d.  




 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  5   




 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 




 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
 
 
 
 
 
 
 
 




 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  5   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  




 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  6   
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  
E Q UI P M E N T N E E D E D  
 
O x y g e n  
 
E pi n e p hri n e f or s u b c ut a n e o u s, i ntr a v e n o u s, a n d/ or e n d otr a c h e al u s e i n a c c or d a n c e 
wit h st a n d ar d pr a cti c e  
 
A nti hi st a mi n e s  
 
C orti c o st er oi d s  
 
I ntr a v e n o u s i nf u si o n s ol uti o n s, t u bi n g, c at h et er s, a n d t a p e 
 
P R O C E D U R E S  
I n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt i nf u si o n, 
t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s s h o ul d b e p erf or m e d:  
1.  
St o p t h e st u d y tr e at m e nt i nf u si o n.  
2.  
M ai nt ai n a n a d e q u at e air w a y.  
3.  
A d mi ni st er a nti hi st a mi n e s, e pi n e p hri n e, or ot h er m e di c ati o n s a s r e q uir e d b y p ati e nt 
st at u s a n d dir e ct e d b y t h e p h y si ci a n i n c h ar g e.  
4.  
C o nti n u e t o o b s er v e t h e p ati e nt a n d d o c u m e nt o b s e r v ati o n s 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
 
A p p e n di x  7   
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt o f C a n c er 
Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e C or e 3 0 ( E O R T C Q L Q -C 3 0)  
 
 


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  7   
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er 
Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e C or e 3 0 ( E O R T C Q L Q -C 3 0) ( c o nt.)
 
 
 
 






 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  9   
Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  
P ati e nt s s h o ul d b e c ar ef ull y q u e sti o n e d r e g ar di n g t h eir hi st or y of a c q uir e d or c o n g e nit al 
i m m u n e d efi ci e n ci e s or a ut oi m m u n e di s e a s e.  P ati e nt s wit h a n y hi st or y of i m m u n e 
d efi ci e n ci e s or a ut oi m m u n e di s e a s e  li st e d i n t h e t a bl e b el o w ar e e x cl u d e d fr o m 
p arti ci p ati n g i n t h e st u d y.  P o s si bl e e x c e pti o n s t o t hi s e x cl u si o n c o ul d b e p ati e nt s wit h a 
m e di c al hi st or y of s u c h e ntiti e s a s at o pi c di s e a s e or c hil d h o o d art hr al gi a s f or w h o m t h e 
cli ni c al s u s pi ci o n of a ut oi m m u n e di s e a s e i s l o w.  P ati e nt s wit h a hi st or y of 
a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e of t h yr oi d-r e pl a c e m e nt h or m o n e 
m a y b e eli gi bl e f or t hi s st u d y.  I n  a d diti o n, tr a n si e nt a ut oi m m u n e m a nif e st ati o n s of a n 
a c ut e i nf e cti o u s di s e a s e t h at r e s ol v e d u p o n tr e at m e nt of t h e i nf e cti o u s a g e nt ar e n ot 
e x cl u d e d ( e. g.,  a c ut e L y m e art hriti s).  C a uti o n s h o ul d b e u s e d w h e n c o n si d eri n g 
at e z oli z u m a b f or p ati e nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y e x p eri e n c e d a s e v er e or lif e t hr e at e ni n g 
s ki n a d v er s e r e a cti o n or peri c ar di al dis or der  w hil e r e c ei vi n g a n ot h er i m m u n o sti m ul at or y 
a nti -c a n c er a g e nt.   T h e M e di c al M o nit or  i s a v ail a bl e t o a d vi s e o n a n y u n c ert ai nt y a b o ut 
a ut oi m m u n e e x cl u si o n s.  
A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  
 A c ut e di s s e mi n at e d 
e n c e p h al o m y eliti s  
 A d di s o n di s e a s e  
 A n k yl o si n g s p o n d yliti s  
 A nti p h o s p h oli pi d a nti b o d y 
s y n dr o m e  
 A pl a sti c a n e mi a  
 A ut oi m m u n e h e m ol yti c 
a n e mi a  
 A ut oi m m u n e h e p atiti s  
 A ut oi m m u n e 
h y p o p ar at h yr oi di s m  
 A ut oi m m u n e h y p o p h y siti s  
 A ut oi m m u ne m yelitis  
 A ut oi m m u n e m y o c ar diti s  
 A ut oi m m u n e o o p h oriti s  
 A ut oi m m u n e or c hiti s  
 A ut oi m m u n e 
t hr o m b o c yt o p e ni c p ur p ur a 
 B e h ç et di s e a s e  
 B ull o u s p e m p hi g oi d  
 C hr o ni c f ati g u e s y n dr o m e  
 C hr o ni c i nfl a m m at or y 
d e m y eli n ati n g 
p ol y n e ur o p at h y  
 C h ur g -Str a u s s s y n dr o m e  
 D er m at o m y o siti s  
 Di a b et e s m ellit u s, T y p e 1  
 D y s a ut o n o mi a  
 E pi d er m ol y si s b ull o s a 
a c q ui sit a  
 G e st ati o n al p e m p hi g oi d  
 Gi a nt c ell art eriti s  
 G o o d p a st ur e s y n dr o m e  
 Gr a v e s di s e a s e  
 G uill ai n -B arr é s y n dr o m e  
 H a s hi m ot o di s e a s e  
 I g A n e p hr o p at h y 
 I nfl a m m at or y b o w el di s e a s e 
 I nt er stiti al c y stiti s 
 K a w a s a ki di s e a s e  
 L a m b ert -E at o n m y a st h e ni a 
s y n dr o m e  
 L u p u s er yt h e m at o s u s  
 L y m e di s e a s e, c hr o ni c  
 M e ni er e s y n dr o m e  
 M o or e n ul c er  
 M or p h e a  
 M ulti pl e s cl er o si s  
 M y a st h e ni a gr a vi s  
 Cr o h n di s e a s e  
 N e ur o m y ot o ni a  
 O p s o cl o n u s m y o cl o n u s 
s y n dr o m e  
 O pti c n e uriti s  
 Or d t h yr oi diti s  
 P e m p hi g u s  
 P er ni ci o u s a n e mi a  
 P ol y art eriti s n o d o s a  
 P ol y art hriti s  
 P ol y gl a n d ul ar a ut oi m m u n e 
s y n dr o m e  
 Pri m ar y bili ar y cirr h o si s  
 P s ori a si s  
 R eit er s y n dr o m e  
 R h e u m at oi d art hriti s  
 S ar c oi d o si s  
 S cl er o d er m a  
 Sj ö gr e n s y n dr o m e  
 Stiff -P er s o n s y n dr o m e  
 T a k a y a s u art eriti s  
 Ul c er ati v e c oliti s  
 Vitili g o  
 V o gt -K o y a n a gi -H ar a d a 
di s e a s e  
 Gr a n ul o m at osis wit h 
p ol y a n giitis  


 
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  1 0   
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or 
M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b   
T o xi citi e s a s s o ci at e d or p o s si bl y a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b tr e at m e nt s h o ul d b e 
m a n a g e d a c c or di n g t o st a n d ar d m e di c al pr a cti c e.  A d diti o n al t e st s, s u c h a s a ut oi m m u n e 
s er ol o g y or bi o p si e s, s h o ul d b e u s e d t o e v al u at e f or a p o s si bl e i m m u n o g e ni c eti ol o g y.  
Alt h o u g h m o st i m m u n e-m e di at e d  a d v er s e e v e nt s o b s er v e d wit h i m m u n o m o d ul at or y 
a g e nt s h a v e b e e n mil d a n d s elf -li miti n g, s u c h e v e nt s s h o ul d b e r e c o g ni z e d e arl y a n d 
tr e at e d pr o m ptl y t o a v oi d p ot e nti al m aj or c o m pli c ati o n s.  Di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b 
m a y n ot h a v e a n i m m e di at e t h er a p e uti c eff e ct, a n d i n s e v er e c a s e s, i m m u n e-m e di at e d  
t o xi citi e s m a y r e q uir e a c ut e m a n a g e m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s, s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s, or ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s.  
T he f oll o wi n g are ge ner al re c o m me n d ati o ns f or m a n a ge me nt of a n y ot her a d verse e ve nts 
t h at m a y o cc ur a n d are n ot s pe cifi c all y liste d i n t he f oll o wi n g s u bse cti o ns.  
 
P atie nts a n d f a mil y c are gi vers s h o ul d re cei ve ti mel y a n d u p -t o-d ate i nf or m ati o n 
a b o ut i m m u n ot her a pies, t heir me c h a nis m of a cti o n, a n d t he cli ni c al pr ofile of 
p ossi ble i m m u ne -rel ate d a d verse e ve nts pri or t o i niti ati n g t her a p y a n d t hr o u g h o ut 
tre at me nt a n d s ur vi v al f oll o w-u p.  T here s h o ul d be a hi g h le vel of s us pi ci o n t h at 
ne w s y m pt o ms are tre at me nt rel ate d. 
 
I n ge ner al, ate z oli z u m a b t her a p y s h o ul d be c o nti n ue d wit h cl ose m o nit ori n g f or 
Gr a de 1 t o xi cities, wit h t he e xce pti o n of s o me ne ur ol o gi c t o xi cities.  
 
C o nsi der h ol di n g ate z oli z u m a b f or m ost Gr a de 2 t o xi cities a n d res u me w he n 
s y m pt o ms a n d/ or l a b or at o r y v al ues res ol ve t o Gr a de 1 or better.  C orti c oster oi ds 
(i niti al d ose of 0. 5
1 m g/ k g/ d a y of pre d nis o ne or e q ui v ale nt) m a y be a d mi nistere d.  
 
F or Gr a de 2 re c urre nt or persiste nt (l asti n g f or m ore t h a n 5 d a ys) e ve nts, tre at as 
a  Gr a de 3 e ve nt.   
 
H ol d ate z oli z u m a b f or Gr a de 3 t o xi cities a n d i niti ate tre at me nt wit h hi g h -d ose 
c orti c oster oi ds ( 1
2 m g/ k g/ d a y pre d nis o ne or e q ui v ale nt).  C orti c oster oi ds s h o ul d 
be t a pere d o ver 1 m o nt h t o 1 0 m g/ d a y or al pre d nis o ne or e q ui v ale nt, bef ore 
ate z oli z u m a b c a n be res u me d.  If s y m pt o ms d o n ot i m pr o ve wit hi n 4 8 t o 7 2 h o urs 
of hi g h -d ose c orti c oster oi d use, ot her i m m u n os u p press a nts m a y be offere d f or s o me 
t o xi cities. 
 
I n ge ner al, Gr a de 4 t o xi cities w arr a nt per m a ne nt dis c o nti n u ati o n of ate z oli z u m a b 
tre at me nt, wit h t he e xce pti o n of e nd o cri n o p at hies t h at are c o ntr olle d b y 
h or m o ne -re pl a ce me nt t her a p y.  
 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d c o n si d er t h e b e n efit ri s k b al a n c e f or a gi v e n p ati e nt pri or 
t o f urt h er a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b.  R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e 
c o n si d er e d i n p atie nts w h o are  d eri vi n g b e n efit a n d h a ve  f ull y r e c o v er e d fr o m t h e 
i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b 


A p p e n di x  1 0   
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
 a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of t he be nefits a n d ris ks a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
M A N A G E M E N T G UI D E LI N E S  
P U L M O N A R Y E V E N T S  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p ul m o n ar y e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 1. 5. 4 . 
H E P A TI C E V E N T S  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or h e p ati c e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 1. 5. 4 . 
G A S T R OI N T E S TI N A L E V E N T S  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or di arr h e a or c oliti s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 1. 5. 4 . 
E N D O C RI N E E V E N T S  
P ati e nt s wit h u n e x pl ai n e d s y m pt o m s s u c h a s h e a d a c h e, f ati g u e, m y al gi a s, i m p ot e n c e, 
c o n sti p ati o n, or m e nt al st at u s c h a n g e s s h o ul d b e i n v e sti g at e d f or t h e pr e s e n c e of 
t h yr oi d, pit uit ar y, or a dr e n al e n d o cri n o p at hi e s.  T h e p ati e nt s h o ul d b e r ef err e d to a n 
e n d o cri n ol o gi st if a n e n d o cri n o p at h y i s s u s p e ct e d.  T h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e ( T S H) 
a n d fr e e trii o d ot h yr o ni n e a n d t h yr o xi n e l e v el s s h o ul d b e m e a s ur e d t o d et er mi n e w h et h er 
t h yr oi d a b n or m aliti e s ar e pr e s e nt.  Pit uit ar y h or m o n e l e v el s a n d f u n cti o n t e sts 
( e. g., T S H, gr o wt h h or m o n e, l ut ei ni zi n g h or m o n e, f olli cl e -sti m ul ati n g h or m o n e, 
t e st o st er o n e, pr ol a cti n, a dr e n o c orti c otr o pi c h or m o n e [ A C T H] l e v el s, a n d A C T H 
sti m ul ati o n t e st) a n d m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) of t h e br ai n ( wit h d et ail e d 
pit uit ar y s e cti o n s) m a y h el p t o diff er e nti at e pri m ar y pit uit ar y i n s uffi ci e n c y fr o m pri m ar y 
a dr e n al i n s uffi ci e n c y.  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or e n d o cri n e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n  S e cti o n  5. 1. 5. 4 , wit h t h e 
e x c e pti o n of h y p o p h y siti s  ( s e e T a bl e  1 ). 
T a bl e  1  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
H y p o p h y siti s 
( p a n-h y p o pit uit ari s m), 
Gr a d e 2 or 3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et . a  
 R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
 P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).  


A p p e n di x  1 0   
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
 a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
 I niti at e tr e at m e nt wit h 1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e 
or e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e 
or e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt.  
 I niti at e h or m o n e r e pl a c e m e nt if cli ni c all y i n di c at e d. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e 
at e z oli z u m a b.  b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e 
wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c 
 F or r e c urr e nt h y p o p h y siti s, tr e at a s a Gr a d e  4 e v e nt.  
H y p o p h y siti s 
( p a n-h y p o pit uit ari s m), 
Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
 P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).  
 I niti at e tr e at m e nt wit h 1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e 
or e q ui v al e nt a n d c o n v e rt t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e 
or e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt.  
 I niti at e h or m o n e r e pl a c e m e nt if cli ni c all y i n di c at e d. 
M RI   m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2  w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he i n vesti g at or’s 
b e n efit ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of 
tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d. b  
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1  m o nt h t o 
 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d  e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y 
t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
 


A p p e n di x  1 0   
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
 a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
O C U L A R E V E N T S  
M a n a g e m e n t g ui d eli n e s f or o c ul ar e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 1. 5. 4 . 
I M M U N E-M E DI A T E D C A R D I A C E V E N T S  
M a n a ge me nt g ui deli nes f or c ar di a c e ve nts are pr o vi de d i n 
T a ble  2 . 
I M M U N E-M E DI A T E D M Y O C A R DI TI S  
I m m u n e-m e di at e d m y o c ar diti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g wit h si g n s 
or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m y o c ar diti s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, l a b or at or y ( e. g., B-
t y p e n atri ur eti c p e pti d e) or c ar di a c i m a gi n g a b n or m aliti e s, d y s p n e a, c h e st p ai n, 
p al pit ati o n s, f ati g u e, d e cr e a s e d e x er ci s e t ol er a n c e, or s y n c o p e.   M y o c ar diti s m a y al s o b e 
a cli ni c al m a nif e st ati o n of m y o siti s or ass o ci ate d wit h peri c ar ditis (see se cti o n o n 
peri c ar di al dis or ders bel o w) a n d s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n gl y.   I m m u n e-m e di at e d 
m y o c ar diti s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m m y o c ar diti s r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n 
( c o m m o nl y vir al, e. g., i n a p ati e nt w h o r e p ort s a r e c e nt hi st or y of g a str oi nt e sti n al ill n e s s), 
i s c h e mi c e v e nt s, u n d erl yi n g arr h yt h mi a s, e x a c er b ati o n of pr e e xi sti n g c ar di a c c o n diti o n s, 
or pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y.  
All p ati e nt s wit h p o s si bl e m y o c ar diti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d b y p erf or mi n g c ar di a c 
e n z y m e a s s e s s m e nt, a n E C G, a c h e st X -r a y, a n e c h o c ar di o gr a m, a n d a c ar di a c M RI a s 
a p pr o pri at e p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  A c ar di ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.  A n 
e n d o m y o c ar di al bi o p s y m a y b e c o n si d er e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt,  if cli ni c all y i n di c at e d. 
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o c ar diti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d 
alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n  T a bl e  2 . 


A p p e n di x  1 0   
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
 a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
I M M U N E-M E DI A T E D P E RI C A R DI A L DI S O R D E R S  
I m m u ne-me di ate d peri c ar ditis s h o ul d be s us pe cte d i n a n y p atie nt prese nti n g wit h c hest 
p ai n a n d m a y be ass o ci ate d wit h i m m u ne -me di ate d m y oc ar ditis (see se cti o n o n 
m y oc ar ditis a b o ve).  
I m m une -me di ate d peri c ar di al eff usi o n a n d c ar di ac t a m p o n a de s h o ul d be s us pe cte d i n 
a n y p atie nt prese nti n g wit h c hest p ai n ass o ci ate d wit h d ys p ne a or he m o d y n a mi c 
i nst a bilit y.  
P atie nts s h o ul d be e v al u ate d f or ot her c a uses of peri c ar di al dis or ders s uc h as i nfe cti o n 
( c o m m o nl y vir al), c a ncer rel ate d ( met ast ati c dise ase or c hest r a di ot her a p y), c ar di a c 
i nj ur y rel ate d ( p ost m y oc ar di al i nf ar cti o n or i atr o ge ni c), a n d a ut oi m m u ne dis or ders, 
a n d s h o ul d be m a n a ge d acc or di n gl y.  
All p atie nts wit h s us pe cte d peri c ar di al dis or ders s h o ul d be ur ge ntl y e v al u ate d b y 
perf or mi n g a n E C G, c hest X -r a y, tr a nst h or a ci c e c h o c ar di o gr a m, a n d c ar di a c M RI as 
a p pr o pri ate per i nstit uti o n al g ui deli nes.  A c ar di ol o gist s h o ul d be c o ns ulte d.  
Peri c ar di o ce ntesis s h o ul d be c o nsi dere d f or di a g n osti c or t her a pe uti c p ur p oses, if 
cli ni c all y i n di c ate d.  
P atie nts wit h si g ns a n d s y m pt o ms of peri c ar ditis, peri c ar di al eff usi o n, or c ar di a c 
t a m p o n a de, i n t he a bse nce of a n i de ntifie d alter n ate eti ol o g y, s h o ul d be tre ate d 
acc or di n g t o t he g ui deli nes i n T a ble  2 .  Wit h h ol d tre at me nt wit h ate z oli z u m a b f or 
Gr a de  1 peri c ar ditis a n d c o n d uct a det aile d c ar di ac e v al u ati o n t o deter mi ne t he eti ol o g y 
a n d m a n a ge a cc or di n gl y.  
T a bl e  2  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e-M e di at e d  C ar di a c E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m y o c ar diti s, Gr a d e  1  
 R ef er p ati e nt t o c ar di ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
I m m u n e-m e di at e d 
m y o c ar diti s, Gr a des  
2 4  
 
I m m u ne-me di at e d 
peri c ar di al dis or d ers, 
Gr a d es 2 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t he M e di c al 
M o nit or.
  
 R ef er p ati e nt t o c ar di ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s a n d c o n si d er 
a nti arr h yt h mi c  dr u g s, t e m p or ar y p a c e m a k er, E C M O, V A D or 
peri c ar di o ce ntesis a s  a p pr o pri at e.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h 12  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or 
e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.   




At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
A p p e n di x  1 0   
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
 a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
e v al u ati o n s p er i n vesti g at or's j u d g m e nt.  If a di a g n o si s of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  i s 
c o nfir m e d, t h e di s e a s e s h o ul d b e m a n a g e d a s p er l o c al or i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  


A p p e n di x  1 0   
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
 a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s  a n d 
C yt o ki n e  R el e a s e S y n dr o m e  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 1  a  
F e v er  b  wit h or 
wit h o ut 
c o n stit uti o n al 
s y m pt o m s  
 I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n. 
 U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, w ait f or 3 0 mi n ut e s a n d t h e n r e st art 
i nf u si o n at h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et. 
 If t h e i nf u si o n i s t ol er at e d at t h e r e d u c e d r ate f or 3 0 mi n ut e s, t h e 
i nf u si o n r at e m a y b e i n cr e a s e d t o t h e ori gi n al r at e. 
 If s y m pt o m s r e c ur, di s c o nti n u e i nf u si o n of t hi s d o s e. 
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt,  c i n cl u di n g m ai nt e n a n c e of I V 
fl ui d s f or h y dr ati o n. 
 I n c a s e of r a pi d d e cli n e or pr ol o n g e d C R S ( 2 d a y s) or i n p ati e nt s 
wit h si g nifi c a nt s y m pt o m s a n d/ or c o m or bi diti e s, c o n si d er m a n a gi n g a s 
p er Gr a d e 2.  
 F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, c o n si d er a d mi ni str ati o n of or al 
pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yreti c m e di c ati o ns , a n d/ or 
a n al g e si c s, a n d m o nit o r cl o s el y f or I R R s a n d/ or C R S. 


A p p e n di x  1 0   
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
 a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e 3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e  R el e a s e S y n dr o m e  ( c o nt.) 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 2  a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n n ot 
r e q uiri n g 
v a s o pr e s s or s  
a n d/ or  
H y p o xi a r e q uiri n g 
l o w-fl o w o x y g e n d  
b y n a s al c a n n ul a or 
bl o w -b y  
 I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n. 
 U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, w ait f or 3 0 mi n ut e s a n d t h e n r e st art 
i nf u si o n at h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et. 
 If s y m pt o m s r e c ur, di s c o nti n u e i nf u si o n of t hi s d os e.  
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  c 
 F or h y p ot e n si o n, a d mi ni st er I V fl ui d b ol u s a s n e e d e d.  
 M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y (i n t h e I C U, 
if a p pr o pri at e).  A d mi ni st er I V fl ui d s a s cli ni c all y i n di c at e d, a n d 
m a n a g e c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d or g a n t o xi citi e s a s p er 
i n stit uti o n al pr a cti c e. 
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d 
a s s e s s f or si g n s a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s 
a p p e n di x.  
 C o n si d er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2  m g/ k g/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  e  
 C o n si d er h o s pit ali z ati o n u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  If n o 
i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, m a n a g e a s p er Gr a d e 3, t h at 
i s, h o s pit ali z e p ati e nt ( m o nit ori n g i n t h e I C U i s r e c o m m e n d e d), 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b, a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or . 
 If s y m pt o m s r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e d a y s, t h e 
n e xt d o s e of at e z oli z u m a b m a y b e a d mi ni st er e d.   
 F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, c o n si d er a d mi ni str ati o n of or al 
pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yreti c m e di c ati o ns , a n d/ or 
a n al g e si c s a n d m o nit or cl o s el y f or I R R s a n d/ or C R S.  
 If s y m pt o m s d o n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e 
d a y s, c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  


A p p e n di x  1 0   
R i s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b 
 a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 9 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e 3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e  R el e a s e S y n dr o m e ( c o nt .) 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 3  a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g a 
v a s o pr e s s or ( wit h 
or wit h o ut 
v a s o pr e s si n)  
a n d/ or  
H y p o xi a r e q uiri n g 
hi g h -fl o w o x y g e n d  
b y n a s al c a n n ul a, 
f a c e m a s k, 
n o n -r e br e at h er 
m a s k, or V e nt uri 
m a s k  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b  a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  f 
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  c 
 F or h y p ot e n si o n, a d mi ni st er I V fl ui d b ol u s a n d v a s o pr e s s or a s 
n e e d e d.  
 M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y; m o nit ori n g 
i n t h e I C U i s r e c o m m e n d e d.  A d mi ni st er I V fl ui d s a s cli ni c all y 
i n di c at e d, a n d m a n a g e c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d or g a n t o xi citi e s 
a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.  
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d 
a s s e s s f or si g n s a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s 
a p p e n di x.  
 A d mi ni st er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2  m g/ k g/ d a y 
or d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  e  
 H o s pit ali z e p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  If n o 
i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, m a n a g e a s p er Gr a d e 4, t h at i s, a d mit 
p ati e nt t o I C U a n d i niti at e h e m o d y n a mi c m o nit ori n g, m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s n e e d e d; f or p ati e nt s 
w h o ar e r efr a ct or y t o a nti -c yt o ki n e t h er a p y , e x p eri m e nt al tr e at m e nt s 
m a y b e c o n si d er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or a n d i n 
c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or . 
Gr a d e 4  a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g m ulti pl e 
v a s o pr e s s or s 
( e x cl u di n g 
v a s o pr e s si n)  
a n d/ or  
H y p o xi a r e q uiri n g 
o x y g e n b y p o siti v e 
pr e s s ur e ( e. g., 
C P A P, Bi P A P, 
i nt u b ati o n a n d 
m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n)  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  f 
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  c 
 A d mit p ati e nt t o I C U a n d i niti at e h e m o d y n a mi c m o nit ori n g, 
m e c h a ni c al v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s n e e d e d.  
M o nit or ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y.  M a n a g e c o n stit uti o n al 
s y m pt o m s a n d or g a n t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.  
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d 
a s s e s s f or si g n s a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s 
a p p e n di x.  
 A d mi ni st er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2  m g/ k g/ d a y 
or d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  e   F or p ati e nt s w h o ar e r efr a ct or y t o 
a nti -c yt o ki n e t h er a p y, e x p eri m e nt al tr e at m e nt s  g  m a y b e c o n si d er e d at 
t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or a n d i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al 
M o nit or.  
 H o s pit ali z e p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  


A p p e n di x  1 0   
R i s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b 
 a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 0 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e 3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e  R el e a s e S y n dr o m e ( c o nt.)  
A S T C T   A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell ul ar T h er a p y; Bi P A P
  bi -l e v el p o siti v e 
air w a y pr e s s ur e; C A R   c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or; C P A P   c o nti n u o u s p o siti v e air w a y pr e s s ur e; 
C R S
  c yt o ki n e  r el e a s e s y n dr o m e; C T C A E  C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s; 
e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; H L H   h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s; I C U  i nt e n si v e 
c ar e u nit; I R R  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; M A S  m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e; 
N C C N
  N ati o n al C a n c er C o m pr e h e n si v e N et w or k; N CI
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e . 
N ot e:  T h e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n a d a pt e d fr o m N C C N g ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt 
of C A R T -c ell r el at e d t o xi citi e s ( V er si o n 2. 2 0 1 9).  
a  Gr a di n g s y st e m f or m a n a g e m e nt g ui d eli n e s i s b a s e d o n A S T C T C o n s e n s u s Gr a di n g S c al e f or 
C R S.  N CI C T C A E v 4. 0 s h o ul d b e u s e d w h e n r e p orti n g s e v erit y of I R R s, C R S, or or g a n 
t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h C R S o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  Or g a n t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h 
C R S s h o ul d n ot i nfl u e n c e o v er all C R S gr a di n g.  
b  F e v er i s d efi n e d a s t e m p er at ur e  3 8 C n ot attri b ut a bl e t o a n y ot h er c a u s e.  I n p ati e nt s w h o 
d e v el o p C R S a n d t h e n r e c ei v e a nti -p yr eti c, a nti -c yt o ki n e, or c orti c o st er oi d t h er a p y, f e v er i s n o 
lo n g er r e q uir e d w h e n s u b s e q u e ntl y d et er mi ni n g e v e nt s e v erit y ( gr a d e).  I n t hi s c a s e, t h e gr a d e 
i s dri v e n b y t h e pr e s e n c e of h y p ot e n si o n a n d/ or h y p o xi a. 
c S y m pt o m ati c tr e at m e nt m a y i n cl u d e or al or I V a nti hi st a mi n e s, a nti p yreti c m e di c ati o ns , 
a n al g e si c s, br o n c h o dil at or s, a n d/ or o x y g e n.  F or br o n c h o s p a s m, urti c ari a, or d y s p n e a, 
a d diti o n al tr e at m e nt m a y b e a d mi ni st er e d a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.  
d  L o w fl o w i s d efi n e d a s o x y g e n d eli v er e d at  6 L/ mi n, a n d hi g h fl o w i s d efi n e d a s o x y g e n 
d eli v er e d at  6 L/ mi n.  
e  T h er e ar e c a s e r e p ort s w h er e a nti -c yt o ki n e t h er a p y h a s b e e n u s e d f or tr e at m e nt of C R S wit h 
i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s ( R ot z et al. 2 0 1 7; A d a s h e k a n d F el d m a n 2 0 1 9), b ut d at a ar e 
li mit e d, a n d t h e r ol e of s u c h tr e at m e nt i n t h e s etti n g of a nti b o d y-a s s o ci at e d C R S h a s n ot b e e n 
e st a bli s h e d.  
f R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b 
s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e 
i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, 
a d mi ni st er or al pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yreti c m e di c ati o ns , a n d/ or a n al g e si c s, 
a n d m o nit or cl o s e l y f or I R R s a n d/ or C R S.  Pr e m e di c ati o n wit h c orti c o st er oi d s a n d e xt e n di n g 
t h e i nf u si o n ti m e m a y al s o b e c o n si d er e d aft er a s s e s si n g t h e b e n efitri s k r ati o. 
g  R ef er t o Ri e gl er et al. ( 2 0 1 9) f or i nf or m ati o n o n e x p eri m e nt al tr e at m e nt s f or C R S.  
 


A p p e n di x  1 0   
R i s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b 
 a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 1 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
P A N C R E A TI C E V E N T S  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p a n cr e ati c e v e nt s, i n cl u di n g p a n cr e atiti s, ar e pr o vi d e d i n 
S e cti o n  5. 1. 5. 4 . 
D E R M A T O L O GI C E V E N T S  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or d er m at ol o gi c e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 1. 5. 4 . 
N E U R O L O GI C DI S O R D E R S  
P ati e nt s m a y pr e s e nt wit h si g n s a n d s y m pt o m s of s e n s or y a n d/ or m ot or n e ur o p at h y.  
Di a g n o sti c w or k -u p i s e s s e nti al f or a n a c c ur at e c h ar a ct eri z ati o n t o diff er e nti at e b et w e e n 
alt er n ati v e eti ol o gi e s.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or n e ur ol o gi c di s or d er s ar e pr o vi d e d i n  
S e cti o n  5. 1. 5. 4  wit h s pe cifi c g ui deli nes f or m yelitis pr o vi de d i n  T a bl e 3 . 
I M M U N E-M E DI A T E D M E NI N G O E N C E P H A LI TI S  
I m m u n e-m e di at e d m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g 
wit h si g n s or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m e ni n giti s or e n c e p h aliti s, i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, h e a d a c h e, n e c k p ai n, c o nf u si o n, s ei z ur e, m ot or or s e n s or y d y sf u n cti o n, a n d 
alt er e d or d e pr e s s e d l e v el of c o n s ci o u s n e s s.  E n c e p h al o p at h y fr o m m et a b oli c or 
el e ctr ol yt e i m b al a n c e s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m p ot e nti al m e ni n g o e n c e p h aliti s 
r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n ( b a ct eri al, vir al, or f u n g al) or pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y, or 
s e c o n d ar y t o a p ar a n e o pl a sti c pr o c e s s.  
All p ati e nt s b ei n g c o n si d er e d f or m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d wit h 
a C T s c a n a n d/ or M RI s c a n of  t h e br ai n t o e v al u at e f or m et a st a si s, i nfl a m m ati o n, or 
e d e m a.  If d e e m e d s af e b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n, a l u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e 
p erf or m e d a n d a n e ur ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m e ni n g o e n c e p h aliti s, i n t h e a b s e n c e o f a n 
i d e ntifi e d alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n 
S e cti o n  5. 1. 5. 4 . 


A p p e n di x  1 0   
R i s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b 
 a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 2 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
R E N A L E V E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st h a v e a d e q u at e r e n al f u n cti o n .  R e n al f u n cti o n, i n cl u di n g s er u m 
cr e ati ni n e, s h o ul d b e m o nit or e d t hr o u g h o ut st u d y tr e at m e nt.  P ati e nt s wit h a b n or m al 
r e n al f u n cti o n s h o ul d b e e v al u at e d a n d tr e at e d f or ot h er m or e c o m m o n eti ol o gi e s 
(i n cl u di n g pr er e n al a n d po str e n al c a u s e s, a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s u c h a s 
n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s).  R ef er t h e p ati e nt t o a r e n al s p e ci ali st if cli ni c all y 
i n di c at e d.  A r e n al bi o p s y m a y b e r e q uir e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of n e p hriti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  4 . 
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or R e n al E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 M o nit or ki d n e y f u n cti o n, i n cl u di n g cr e ati ni n e  a n d uri n e pr ot ei n , 
cl o s el y u ntil v al u e s r e s ol v e t o wit hi n n or m al li mit s or t o b a s eli n e 
v al u e s.  
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. 
a  
 R ef er p ati e nt t o r e n al s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct M e di c al M o nit or.  c 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of 
ti m e m u st b e b a s e d o n th e i n vesti g at or’s  b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt 
wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e 
i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s 
b e n efit ri s k assess me n t a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 


A p p e n di x  1 0   
R i s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b 
 a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 3 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or R e n al E v e nt s  ( c o nt.)  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  3 or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o r e n al s p e ci ali st a n d c o n si d er r e n al bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1 m o nt h.  
 
I M M U N E-M E DI A T E D M Y O S I TI S 
M y o siti s or i nfl a m m at or y m y o p at hi e s ar e a gr o u p of di s or d er s s h ari n g t h e c o m m o n 
f e at ur e of i nfl a m m at or y m u s cl e i nj ur y; d er m at o m y o siti s a n d p ol y m y o siti s ar e a m o n g t h e 
m o st c o m m o n di s or d er s.  I niti al di a g n o si s i s b a s e d o n cli ni c al ( m u s cl e w e a k n e s s, m u s cl e 
p a i n, s ki n r a s h i n d er m at o m y o siti s), bi o c h e mi c al ( s er u m cr e ati n e ki n a s e i n cr e a s e), a n d 
i m a gi n g ( el e ctr o m y o gr a p h y/ M RI) f e at ur e s, a n d i s c o nfir m e d wit h a m u s cl e bi o p s y.  
P ati e nt s wit h p o s si bl e m y o siti s s h o ul d b e r ef err e d t o a r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
P a ti e nt s wit h p o s si bl e m y o siti s s h o ul d b e m o nit or e d f or si g n s of m y o c ar diti s. 
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o siti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n  T a bl e  5


A p p e n di x  1 0   
R i s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b 
 a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 4 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  5  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y o siti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-
m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
I m m u n e-
m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et
 a  
a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n 
i m pr o v e m e nt. 
 If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d a n d e v e nt d o e s n ot i m pr o v e 
wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g 
a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct M e di c al M o nit or.  c 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of 
ti m e m u st b e b a s e d o n t h e i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt 
wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e 
i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v aila bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s 
b e n efit ri s k assess me n t a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d .  


A p p e n di x  1 0   
R i s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b 
 a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 5 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
T a bl e  5  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y o siti s ( c o nt.)  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2  w e e k s aft er e v e nt o n s et  a  a n d 
c o nt a ct M e di c al M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 R e s pir at or y s u p p ort m a y b e r e q uir e d i n m or e s e v er e c a s e s.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e, or hi g h er -d o s e b ol u s if p ati e nt i s s e v er el y 
c o m pr o mi s e d ( e. g., c ar di a c or r e s pir at or y s y m pt o m s, d y s p h a gi a, or 
w e a k n e s s t h at s e v er el y li mit s m o bilit y); c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt. 
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h oldi n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
M e di c al M o nit or.
 c 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, tr e at a s a Gr a d e 4 e v e nt.   P er m a ne ntl y 
dis c o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e Me di c al M o nit or. c 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s 
wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess me nt a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 


A p p e n di x  1 0   
R i s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b 
 a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 6 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
H E M O P H A G O C Y TI C L Y M P H O HI S TI O C Y T O SI S A N D M A C R O P H A G E 
A C TI V A TI O N S Y N D R O M E  
I m m u n e-m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y or g a n s y st e m a n d m a y l e a d t o 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H) a n d m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e 
( M A S).   
Cli ni c al a n d l a b or at or y f e at ur e s of s e v er e C R S o v erl a p wit h H L H, a n d H L H s h o ul d b e 
c o n si d er e d w h e n C R S pr e s e nt ati o n i s at y pi c al or pr ol o n g e d.   
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a b y 
M c Cl ai n a n d E c k st ei n ( 2 0 1 4).  A p ati e nt s h o ul d b e cl a s sifi e d a s h a vi n g H L H if fi v e of t h e 
f oll o wi n g ei g ht crit eri a ar e m et: 
 
F e v er   3 8. 5° C  
 
S pl e n o m e g al y  
 
P eri p h er al bl o o d c yt o p e ni a c o n si sti n g of at l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:  
–  
H e m o gl o bi n  9 0  g/ L ( 9  g/ d L) (  1 0 0 g/ L [ 1 0 g/ d L] f or i nf a nt s  4 w e e k s ol d)  
–  
Pl at el et c o u nt  1 0 0   1 0 9/ L ( 1 0 0, 0 0 0/L)  
–  
A N C  1. 0   1 0 9 / L ( 1 0 0 0/L)  
 
F a sti n g tri gl y c eri d e s  2. 9 9 2 m m ol/ L ( 2 6 5  m g/ d L)  a n d/ or  fi bri n o g e n  1. 5  g/ L 
( 1 5 0 m g/ d L)  
 
H e m o p h a g o c yt o si s i n b o n e m arr o w, s pl e e n, l y m p h n o d e, or li v er  
 
L o w or a b s e nt n at ur al kill er c ell a cti vit y  
 
F erriti n  5 0 0  m g/ L ( 5 0 0  n g/ m L)  
 
S ol u bl e i nt erl e u ki n 2 (I L -2) r e c e pt or ( s ol u bl e C D 2 5) el e v at e d  2 st a n d ar d d e vi ati o n s 
a b o v e a g e -a dj u st e d l a b or at or y -s p e cifi c n or m s  
 
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d M A S s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a f or 
s y st e mi c j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s b y R a v elli et al. ( 2 0 1 6).  A f e bril e p ati e nt s h o ul d b e 
cl a s sifi e d a s h a vi n g M A S if t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et:  
 
F erriti n  6 8 4  m g/ L ( 6 8 4  n g/ m L)  
 
At l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:  
–  
Pl at el et c o u nt  1 8 1   1 0 9/ L ( 1 8 1, 0 0 0/L)  
–  
A S T  4 8  U/ L  
–  
Tri gl y c eri d e s  1. 7 6 1 m m ol/ L ( 1 5 6  m g/ d L)  
–  
Fi bri n o g e n  3. 6  g/ L ( 3 6 0  m g/ d L)  
 


A p p e n di x  1 0   
R i s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b 
 a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 7 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H or M A S s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n 
T a bl e  6 . 
T a bl e  6  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S u s p e ct e d H e m o p h a g o c yti c 
L y m p h o hi sti o c yt o si s or M a cr o p h a g e A cti v ati o n S y n dr o m e  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
S u s p e ct e d H L H 
or M A S  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o h e m at ol o gi st.  
 I niti at e s u p p orti v e c ar e, i n cl u di n g i nt e n si v e c ar e m o nit ori n g if 
i n di c at e d p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o n si d er i niti ati o n of I V c orti c o st er oi d s , a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt, a n d / or a nti-c yt o ki n e t h er a p y . 
 If e v e nt d o e s n ot r e s p o n d t o tr e at m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, c o nt a ct 
M e di c al M o nit or a n d i niti at e tr e at m e nt a s a p pr o pri at e a c c or di n g t o 
p u bli s h e d g ui d eli n e s ( L a R o s é e 2 0 1 5; S c hr a m a n d B erli n er 2 0 1 5; 
L a  R o s é e et al. 2 0 1 9).  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
H L H
  h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s; M A S   m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e.  
 
R E F E R E N C E S  
A d a s h e k M L, F el d m a n M. C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e r e s ulti n g fr o m a nti pr o gr a m m e d 
d e at h -1 a nti b o d y: r ai si n g a w ar e n e s s a m o n g c o m m u nit y o n c ol o gi st. J O n c ol 
Pr a cti c e 2 0 1 9; 1 5: 5 0 2 4.  
L a R o s é e P. Tr e at m e nt of h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. H e m at ol o g y 
A m S o c H e m at ol E d u c Pr otr a m 2 0 1 5; 1: 1 9 0 6.  
L a R o s é e P, H or n e A, Hi n e s M, et al. R e c o m m e n d ati o n s f or t h e m a n a g e m e nt of 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. Bl o o d 2 0 1 9; 1 3 3: 2 4 6 5 7 7.  
M c Cl ai n K L, E c k st ei n O. Cli ni c al f e at ur e s a n d di a g n o si s of h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s. U p t o D at e [r e s o ur c e o n t h e int er n et]. 2 0 1 4 [ u p d at e d 
2 9  O ct o b er 2 0 1 8; cit e d: 1 7 M a y 2 0 1 9]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w . u pt o d at e. c o m/ c o nt e nt s/ cli ni c al-f e at ur e s-a n d -di a g n o si s -of -
h e m o p h a g o c yti c -l y m p h o hi sti o c yt o si s. 
R a v elli A, Mi n oi a F, D a vi S, et al. 2 0 1 6 cl a s sifi c ati o n crit eri a f or m a cr o p h a g e a cti v ati o n 
s y n dr o m e c o m pli c ati n g s y st e mi c j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s: a E ur o p e a n L e a g u e 
A g ai n st R h e u m ati s m/ A m eri c a n C oll e g e of R h e u m at ol o g y/ P a e di atri c R h e u m at ol o g y 


A p p e n di x  1 0   
R i s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b 
 a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b, C o bi m eti ni b, a n d V e m ur af e ni b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 8 /Pr ot o c ol C O 3 9 2 6 2, V er si o n 9  
I nt er n ati o n al Tri al s Or g a ni s ati o n C oll a b or ati v e I niti ati v e. A n n R h e u m Di s 
2 0 1 6; 7 5: 4 8 1 9.  
Ri e gl er L L, J o n e s G P, L e e D W. C urr e nt a p pr o a c h e s i n t h e gr a di n g a n d m a n a g e m e nt of 
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T -c ell t h er a p y. T h er Cli n 
Ri s k M a n a g 2 0 1 9; 1 5: 3 2 3 3 5.  
R ot z S J, L ei n o D, S z a b o S, et al. S e v er e c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e i n a p ati e nt 
r e c ei vi n g P D-1 -dir e ct e d t h er a p y. P e di atr Bl o o d C a n c er 2 0 1 7; 6 4: e 2 6 6 4 2.  
S c hr a m A M, B erli n er N. H o w I tr e at h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n t h e a d ult 
p ati e nt. Bl o o d 2 0 1 5; 1 2 5: 2 9 0 8 1 4.  


Si g nat ure Pa ge f or Pr ot oc ol - C O 3 9 2 6 2 - Z E L B O R A F - v 9 - Gl o bal/ C ore - P u blis he d
S yste m i de ntifier: RI M- C LI N- 4 7 2 1 4 4
A p pr o val Tas k
C o m pa n y Si g nat or y
1 6- Mar- 2 0 2 3 1 6: 1 3: 5 8 G M T + 0 0 0 0