Clinical trial NCT03504423
Conditions: Pancreatic Cancer Metastatic
Sponsor: Cornerstone Pharmaceuticals
Start date: 2018-11-09; Completion date: 2022-01-02
Enrollment: 528 participants; Allocation: RANDOMIZED; Intervention model: PARALLEL

Brief summary:
A prospective, multicenter, open label, randomized phase III study to evaluate efficacy and safety of FFX versus CPI-613 + mFFX in patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas with age range of 18 to 75 years

Detailed description:

Arms: arm 1: CPI-613, mFolfirinox

CPI-613 at 500 mg/m2 IV infusion at a rate of 4mL/min via a central venous port on day 1 and 3 of a 14-day cycle.

mFolfirinox (given immediately after CPI-613 administration): Oxaliplatin (Eloxatin) at 65 mg/m2 given as a 2 hr IV infusion, Folinic acid at 400 mg/m2 given as a 90 min (1.5hr) infusion immediately after Oxaliplatin, and concurrently with Irinotecan (irinotecan at 140mg/m2 given as a 90 min IV infusion) via a Y-connector, Flurouracil at 400 mg/m2 as bolus followed by a 46 hr infusion at 2400mg/m2 starting immediately after completion of folinic acid and Irinotecan. arm 2: Folfirinox

Folfirinox: Oxaliplatin (Eloxatin) at 85 mg/m2 given as a 2 hr IV infusion, Folinic acid at 400 mg/m2 given as a 90 min (1.5hr) infusion immediately after Oxaliplatin, and concurrently with Irinotecan (irinotecan at 180mg/m2 given as a 90 min IV infusion) via a Y-connector, Flurouracil at 400 mg/m2 as bolus followed by a 46 hr infusion at 2400mg/m2 starting immediately after completion of folinic acid and Irinotecan.
Interventions: intervention 1: CPI 613, mFolfirinox intervention 2: Folfirinox
Intervention descriptions: intervention 1: CPI-613: 500mg/m2, IV infusion at a rate of 4mL/min via a central venous port. mFolfirinox: given immediately after CPI-613 administration intervention 2: Folfirinox

Protocol documents:
Prot_002.pdf: 


     
        
           
   




     
   
   
   


      
   
       
   



  
  
 
  


    
  


         
             

  
 
  

       
           
           
            
             
    
     
     
     
     
     
 
     
 
                                    
 
  
 
   
 
     
 
       
 
    
 
     
 
 
 
   
 
    
 
              
 
   
 
 
 
  
 
 
 
 
 
                 
 
 
 
 
 
  
 
   
 
    
 
   
 
     
 
 
 
                             
 
   


         
             

  
 
  
 
  
 
   
 
 
 
  
 
    
 
      
 
                 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
     
 
  
 
   
 
   
 
 
 
    
 
   
 
   
 
       
 
  
 
    
 
    
 
     
 
 
 
  
 
   
 
  
 
 
 
      
 
 
 
  
 
  
 
   
 
  
 
            
 
  
 
   


         
             

  
 
  
 
  
 
   
 
   
 
 
 
  
 
  
 
     
 
  
 
    
 
  
 
  
 
    
 
    
 
                       
 
                
 
 
 
    
 
  
 
      
 
   
 
  
 
        
 
   
 
                     
 
    
 
 
 
  
 
  
 
            
 
 
 
           
 
         
 
     
 
        
 
      
 
          






         
             

  
 
  

   
      
       
 
         
      
   
        

       
       

      
           


           
   
          
 
    
           
   
     
        
              
   
           
 
      
  
        
   
      
       
  
     
   
       
   
    
    
   
   





         
             

  
 
  
       

 

  
   
     
    
 
  
  
   
 
   
  
   
   
 
 
   
    
   
      
  
   
      

 
 
  
 
  
 
  

  
 
   
  
    
  
 

  
    
  
     
   
  
  
 
  
  
  

  
 
 
  


         
             

  
 
  

  
  
   
    
 
 
  
   
   

  
  
  

 
  
   
    
   

  
  
  
 
  
 
   
  
  
 
  
  
 
 

 
  
   
 
    
 

  
 
  
   
 

  
 
  
    
  
 
 
   
  
   
    
  
   


         
             

  
 
  

  
   
 
 


  
 
 

 
   
   
  
    
  
 

    
   
  
     
   
   
  
  
  
    
    
    
  
 
    
     
   
   
  
   
   
 
 

 
  
 
 
  
 




 
 


 

  

  
 


         
             

  
 
  

 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
     
 
    
 
 
  
   
 
  
  
 
 
 
  
     
  
   
 
  
 
 
  
   
 
  
 
   
  
 


         
             

  
 
  
          

 
   
  


  










         
             

  
 
  

          

    
  

   


  


 






    
       
          








 




  







  











         
             

  
 
  
           


    
      
         
   
  


   

  

 
          
  
        


       


    
   
   

   
     

    
       
 


         
             

  
 
  

  
   

    
     
 
      
  


         
             

  
 
  
 
  
     
   

 
 
    
    
 
     
 

    
    
     
 
     
     
    
    

 
  
  
    
  
  

   
    
  
    


         
             

  
 
  

    
    
  
     
      
      


  



 
     
    
  
  
    
     
     
     

 
 
  
 




         
             

  
 
  
            




  
   



 


       
   






  
  
   
 





  

   
   
 






  

  
   
 






  

   
     
   
 




  

   


         
             

  
 
  


   
 





  

   
   
 






  

  
   
 






  

   
     
   
 





  

  
   
 





  

  
   
 





  

   


         
             

  
 
  









  

  
 
     
   
 







  

  
 
     





  
   
  
   

   
      
     
        
   
    
  
  
   
 






















         
             

  
 
  
                               
     
 

    
    
 
    

   
  
   
   
  
   

   
      
 
    
      
      
   
     
  
       
    
    







         
             

  
 
  
     
    
        
 
   
   
      
    
  
   
    
     
    
   
  

   
 
      
      

       
      
      
  
     
     
      
      
   
     
     
     


         
             

  
 
  
     
 

   
  
    
     
        
     
    
    
  
 

    



         
             

  
 
  
    
         
   
    
    
       
        
 
    
    
 
      
    
     
      
    
        
    




         
             

  
 
  

      
 



         
             

  
 
  

 



         
             

  
 
  
     

  
  
    
    
    
      
   
   
   
  
     
   
   
    
     

    
  
   
   
  
  
    
    
  
 
      
      
   

    


         
             

  
 
  
        
    
       
    
     
       
    
 

    
   
 
      
    
      
        
      
      
  

    
   
    
    
   


     
    
  
      
    
       


         
             

  
 
  
     
   
   
              
      




  




  
 



  









 



 


 












 






 


























  







 


















 

 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
 
 
 
 
 

 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
 
 
 
   

 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
 
 
   

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
         
      
 


         
             

  
 
  
       
      
   
          
   
          
 

   
  
     
  
    
       
 
      
 

      
    
    
      
   
         
       
 
      
  
  

          
     
 



         
             

  
 
  
    
    
     

  
    
       
     
         
          
       

   
    
      
  
   
  

      
   
     
     
   
   
      
   
  
  
   
   
    
     


         
             

  
 
  
      
   
   
    
      
     
    
             

   
   
      
    
      
  
  
  

   
    
     
    
      
       
   
       
   
   
      
    
        
     
             


         
             

  
 
  


    
      
     
      
  
           


     
      
 
      
    
 

     
        
      
      
             

    
  
     
   
    
     
    
  

    


         
             

  
 
  
   
      
    
       
    
     
   
   
       
      
  
   
    
       
  
    
 

        
     
    
      
     
            


   
         
       
     
     
        
      


         
             

  
 
  
         
    


     
  
  
 
  








  

 
   
  
 
 

  
 

  
 

 
 

  
 
  
 
 
  
 


 
 
   
 




  












  













   
      


        
     
       
           
 

         
  


      
  
      
  








  
  
  
 
  
 
 

  
 

  
 

 
 

  
 
  
 
 
  
 


 
 
   
 







  













  
 

   
   


         
             

  
 
  
  
   
 
  
     
  
    
  
 
     
 
 
    
   
  
   
   
        
      
    
    


      
   
   


 
   





         
             

  
 
  

 
       
     
   

    
  
 

      
   
  

        
     
     
   
   
     
      
   
  

       
     
      
       
        
      
   
   











         
             

  
 
  
  
    
    
  

      
     
 
    
      
 

     
  
     
    
    
   
     
 

    
   
    
   
       
    
     
    
 

   
    
       
          




         
             

  
 
  
  

  
    
       
   
  
      
   
   
  
      
  

      
       
      
   

        
        

    
  
   
       
   

   
         
   
     
       
      
   




         
             

  
 
  
      
           
     



  
  
       
   


  
      
       
      
   
     
   

    
       
        

       


         
             

  
 
  
        
     
     
  
       
   
   

  
   
   
   
    
      

    
    
     
      
   
    
   
     
  
    
  
   


  
       


    


         
             

  
 
  
       
   

     
      
  
    
         
  
           
     
 
        
      
  

   
 
     
  
     
   
  
      
       

         
      
     
   
       
  
       
    


         
             

  
 
  
      
    
 
   

      
       
    
    
 
      
     
  
  
  


        
    
   
    
   
      
    
        
   
        
     
  









         
             

  
 
  

     
   
     
    
    
   
      
    
      
  
   
  
      
   
      
        
 
   

 
   
  
 
    
     
     
   
      
   
 













         
             

  
 
  
      
    
  
    
    
  
 

 
    
      
   
   
        
 
     
   
 

   

 


         
             

  
 
  
    
  

        
  

 
        

           
             
 
      
     
     
     
  

   
   
          
 

 

    
    
  


         
             

  
 
  
              
 
   
         
 

   

      
    

    
      
        
    


 
 
    
 

 

  
 
    
   
        
   
  
    
  


         
             

  
 
  
      
    
              
      
  

        
   
 
       
 
     
     
   
   
 



    
    
            
       
      
   
  

    
  


         
             

  
 
  
                 

   

      

     
    

        
   
  
 
  
      
  
    
  
    
   
  
    
   
       
 
 
      
 
   
   
    
      


         
             

  
 
  

  
 
          

   
         
 
        
 
    
 
     

 
    

 

   
 


      

  
       
      
      
  
      

     
  

  
  


         
             

  
 
  
  
   
 

   
  
 
   

   
   
   
     
     
  
 
     

    
   
        
   
   
 
    
     
  
  
    
  
 
   
  



         
             

  
 
  
     
  
    
    
  
  
  
    
 
    
 
   
 

   
    

    

   
 
 

 
   

   
    
 
 
  
   
 
    



         
             

  
 
  
  
   
     
  
 
   

 
  


    

  
  


     
 

    
   
     
    


         
             

  
 
  
 
    
       
   
     
  
  
    
   
    
    
       

   
 
      

  
    
  
 
   
   
 
  
   
  
  


         
             

  
 
  
       

    
 
  
  
 
 
 
     

   
 
   
 

   
       
     
 
 
   

   
    
      
     
    



         
             

  
 
  
    
   
  

    


  
    
   

 



    
   
    



     
 
 
  


         
             

  
 

  
                             
 
 

  
    
   
    
   

   
    
  
 
   
    

    
   
 

 
             
    
 

  
  

     
    
        
       



         
             

  
 

  


     
     
  

  
       
     
      
      
  

  

 



  
    
   
     
   
    
    
     






         
             

  
 

  
  
    
 
 

 
  
   
 

       
         
 
  
    
    
 

  

   
   
   
      
     
         
      
   
   
 

 





         
             

  
 

  
   
         
  

       
    
   
  
    
   
    

     
   
       
        
     

    
    
     
   
    
    
   
    
    


      
    
     
       
  


         
             

  
 

  
     
     

    
   
     
   
         
  

   
 
       
        
       
  
 
  
  

      
         
         
  

    
    
 

   
  
  

     


         
             

  
 

  
    
 
    
   

   
   
    
   

   

      
    
 
     
  
   
   

     
  
    
  
     

        
 
  

     
  

     
  
    



         
             

  
 

  
       

             
     
  
              
  
 
 


          
      
      
     
       
     
 
      
     
    
    
    
     
  
 
        
      
      
       
      


 


   

 

  




 
 


         
             

  
 

  
   
  
   
  
     
 

 
  
  

    

   
   
   
   
     
  

  
   
 
     
  
   
   

   
  
    
  
     


         
             

  
 

  
       
  

   
   

   
  
    

     

           
  
  
          
 
 


 
     
     
      
    
  
      
     
 
     
    
 
     
    
  

 

   

 
  




 
 

   
  


         
             

  
 

  
   
  
     
 

 
  
  

     
    
   

      
    
   
   
   
 

 
      
 
     

     
    
    
   







         
             

  
 

  
       
  
 
 
  
  

 

 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 

 
 

 
 


 
 
 
 



 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 


 
 

 
 

 
 
 
 



         
             

  
 

  
      
   
 
    
  
 
  
  
 
  
 
 
  
    
 
 

 
   

 
 
 
 
 
     



  
   
  
  
   

 
 
   
   
   
  
 
  

 
       
 
 
 
   


         
            

  
 

  

                  



  
  
 

 
 

     
 
 

      

   
 
 
  
 
  
  
 
    
   
 
    
 
 
 
 

   

   
    
  
      
        
   
   


         
            

  
 

  

     
 
    
  
   
 
   
     
     
   
     
     
      
  
  
   
  
   
   
  
    
 

 
    


  
        
         
       
     



         
            

  
 

  

      
     
       
       
   
  

  
    
       
      
       
        
    
    
    
      
      
          

     
    
  
 
 
   
 
 
 
 
 
 

 
 
 
  
   














         
            

  
 

  

 
 
 

 
 

 
 
 













  

     
     
    
       
    
 

    
    
   
   
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 

  

  

  
     
    
      



         
            

  
 

  

    
   

    
      
 


 

     
   
      


  
  
   

   
 

 

       

  
 
 
   
 
 


  
 
 
 


 

  
 
  


     

  
 
 
   


         
            

  
 

  

 
 


 
 
 


 

 


 

  

      
      
    
   
       
          
     
   
        
     
     
    
       
    
    
    
      
     
      
   
    

  

       
    


         
            

  
 

  

  
 
 
 
   
 


 
 
 
 
 
 
 
 
  
   
 

 


 
 
 
 
 
 
 
 
 










    

        
       
 
       
     
     
   
     
     
     
   
        
    


         
            

  
 

  

 
     
  

    


 
 
   
  
 
    
 

 



  
  
   
   


  


 



 
   


 
  


 



 
   


 
  


 



 
   


 
  


 



 
   


  
  



         
            

  
 

  


 



 
  
 

 
  


 



 
  
 

  
  


  
     
     
 

     
 

    
  


   
    

      
          
      
    




         
            

  
 

  



 
      

 
 
 
   
   
         
       
   
 
  
  
 
  

  
   
   

 
       
 

 
 



         
            

  
 

  

 
  
   
     
      
 



 
   
   
     

     


  


    
   
      
    
     
       
      
       


 
     
       
   


         
            

  
 

  

   
  
    
  
      
 
  
 
  

      
   

      
   
   

         
   
       
  

       
   

     

      
    
  

     
     

     
   


         
            

  
 

  

     

       
    
  

     
     

  

     



 
    
 
  
  
 
  
  
     
 
      

    
 
        



         
            

  
 

  

          
   
       

     
        

      
 
       
     


 
  
  
   




    
      


    
   
        
    
       

     
        


         
            

  
 

  



   

       
   

   


 
    
 
  
  
 
     
  
  
     
   

     
       
       
   
        
     



         
            

  
 

  

     
      



 
  
  

         
  
  
  
  
     
  
  
  

     
     
    


 
     
   
   

     
  
      
     

     


         
            

  
 

  

 

   
    

   
  
     
     
      

  
    

   
     
     
      

  
    

   
  
     
     
    
 
     

  
    



         
            

  
 

  

   
     
     


  
    

   
  
     
     
      

  
    

   
     
     

  
    

   
  
     
     
    
 
     





         
            

  
 

  

  
    

   
     
     
      

  
    

   
  
     
     

  
    

   
     
     

  
    

   
  
     
     
    
 
      


         
            

  
 

  


      


     
  
  
   
      
  
   
 
 
  
   

      

  
   
       
  
      
  
  
    
    
    
       



         
            

  
 

  

   
 
      
  
      
 
   
    
    
   

  
    
       
   
     


    
      



 




 
 
 



 
 

 

 

 

 

 

 



 
 







 
 







  

 
 
 
 




 

     
 







  


 

 






         
            

  
 

  

       

 
 
 




 
  

   
 





 



  
 
 
 




 

    
 
 
 




 

  



 


 







 


 
 
 

 






 

 

 
   
 







  
 

 
 




 

  
  

 

 




 
   








  








  








  
















 
    
 






 


   

  
 
 
      

   
 

 


         
            

  
 

  

   
    
 


  


  
 

 

 
 
 
 
 
 

 
 







 
 







  

 
 
 
 




 

     
 







     

 
 
 




 
  

   
  






 



  

 
 




 

    

 
 




 

 
 
 
 





 


 
 

 






 
 



 
  
 







 


 

 




  
 

 
 




 

  

 

 












 
    
 
 
 




 

 
 
 
 
   
 
 



         
            

  
 

  

    
    
   
     
   
   
   
    



  
  
   
 
     
 
  
    



         
            

  
 

  

  
      
   



         
            

  
 

  

       
 
   
  
    
  
      


   
   
  
 
 
 
 
  
    

   
    
   
   
     
 


  
  


         
            

  
 

  

    

    
  
   
  
 
  

  
  

  
   
 

    


     
  
   
      
  
 









         
            

  
 

  

 
  
 



 
 
 
     


 
  
     

 
  

 
 
 
 
  

 
      
      
   
    
    
  
  
  

  
      
   
  
     
    
 

      


         
            

  
 

  

  
 
 

      
  
 
 

   
   
   
 


   
 

  
   
  
  
   
 
 
   
  
  


 
  


         
            

  
 

  

 
   
    
  
    
 
    
 
  
 
  
  
 
  
 
 
  
   
 
   
  
 

 
  
    


         
            

  
 

  

   
   
 


 
      
 
  

     
    
   
      
  
 
  
     
    
      


   
   
     
 

     
   
   
  

    


         
            

  
 

  

  
    
    



  
  
   


     
    

    

  
 

 
  
 

   
 
     


   
  
       
      
   
  
    
  


         
            

  
 

  

 
    
  
 
  

  
   
   
      

  
    
  
 


   
     
   
   


   
     
   
    
    
 
   
  
  
 


         
            

  
 

  

 

     
 
     

   

 
     
   
     
    
       
        
 


         
            

  
 

  

            
 
      


  
    
        
     
   
      
     

     
    


  
   
  
   
  
  
  

 
 
 

   
    
 


         
            

  
 

  

  
   
   
  

       
    
       
    
   
      
     
 

      
       
   

 
  
 
   

     


   
 

 
 
    



         
            

  
 

  

 
 
    
     
    
  
     
      
 
 
   
   
      
 

 
      
      
  
   
    
    
   
    
  
      
  


  
   
   
    


         
            

  
 

  

 
     
     

     
     
   
   
    
   
    
      
  

  
    
   
  
  

  
  

 
   
   
     
     
      
  
     
  

     


         
            

  
 

  

     

  
  
  
      
 
   

 
   
      
     

 

      
           
        
 
      
     
   
  
  
    
     
     
      
 



         
            

  
 

  

 
  


     
 
 

 
         
       
      
 
      
     
  

   
   
   
   
   

  
  
     
       


        
 
           
     


         
            

  
 

  

      


 
   
 

   
      
      
     
   

    
    
    


   
     
    
    
  
  

        
       
   
      
     


         
            

  
 

  

                      
      
      
  

     
    
     
      

  
  



         
             

  
 

  

               

   
  
 

   
      
   
      
    
     


 
     
 
   


   
 

  
    
  
    
  
 
   
 


         
             

  
 

  

   
    
    
  
    


 


  
   
   
  

 
   
   
 
  

  
  

 
   
  
   
   
  
 



         
             

  
 

  

       
   


     
     
  

  
    
  

  
   
   
 

  
  
  
   
     
    


  
      
   

   
 


         
             

  
 

  

                    
   
         
 


   
  
      
                   

   
 


   
    
   
  

     
  


    
  
  
  
   
  
   




         
             

  
 

  

 

  
   
    
   
    

  
   
 
  
      
  

  
     
    
  

    
   
  


   
   

 
 
   


         
             

  
 

  

           

      
   
    


         
             

  
 

  

          
 
  
 
    
  
  
     



         
             

  
 

  

        
   
  
      

       
 
      
   
  
    
 
     
      


           
   
 
       
  
         
       
   
  
 
      
    
        
     
   
 
        


         
             

  
 

  

    
 
    
     
   
     
        
 
       
    
 
          
     
         
  
         
 

 
  

        
      
 
    

   

     
  


         
             

  
 

  

    
      



 
 


  



 



   
    





    








   
    


 

 
   
    




 
   
    


 

 
   
    




 
   
    



         
             

  
 

  

     
   
   

     
 
 

 
      

        
 

    

   
  

     

     
   
      
 

  

     
      

 
    
     
 



   


         
             

  
 

  

   
 

     


   
 
 

 


     


   

   


   
 

   

    



 
 
 
   
 
   
  
 
 
    
 
 
 
 
 


         
             

  
 

  


  
   
  
     

  

 
 
 
   
 
     
   
     
     
  

  
 
 


     


 
  
  


 


   
 


 
 


  
 

 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 


         
             

  
 

  

        
     
           
       

     
       
 

     
          
        

   
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 

 

 

         
          
 
  
 
    
   
   
     
     
   



         
             

  
 

  

  
 
  
  
   

       
   
   
  
        
  
     
   
  
  
   
  
  
 

 
    
     
         
    
        
        
     
       
      
    

 
    
    
      


         
             

  
 

  

    
    
    

 
 
   
 
 
 
   
     

      
   
    
   
     
   
      
   

     


     

 
          

   

      
  

SAP_001.pdf: 
St u d y P A N C 0 0 3 v 4. 0
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
A p pr o ve d i n Va ult: 7/ 1 4/ 2 0 2 1


 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 1  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
 
S t a ti s ti c al A n al y si s Pl a n  
 
 
 
 
S p o n s or :  
R af a el P h ar m a c e uti c al s , I n c. 
Pr ot o c ol Titl e :  
A P h a s e III M ulti c e nt er O p e n - L a b el R a n d o mi z e d Tri al t o 
E v al u at e Effi c a c y a n d S af et y of F O L FI RI N O X  ( F F X ) 
v er s u s C o m bi n ati o n of C PI - 6 1 3 wit h m o difi e d 
F O L FI RI N O X ( m F F X ) i n P ati e nt s wit h M et a st ati c  
A d e n o c ar ci n o m a of t h e P a n cr e a s  ( E C O G 0 - 1 )  
St u d y C o d e:  
P A N C 0 0 3  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
A p pr o ve d i n Va ult: 7/ 1 4/ 2 0 2 1


 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 2  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
 
 
S p o n s or R e pr e s e nt ati v e:  S a nj e e v L ut h er, Pr e si d e nt a n d C E O, R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
 
 
 
 
Si g n a t u r e a n d d a t e  
 
 
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
A p pr o ve d i n Va ult: 7/ 1 4/ 2 0 2 1




 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 4  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
T a bl e of C o n t e n t s  
 
1.  
L I S T O F A B B R E V I A T I O N S A N D D E F I N I T I O N O F T E R M S  ............................... 6  
2.  
I N T R O D U C T I O N  ........................................................................................... 8  
2. 1  
St u d y R ati o n al e  ....................................................................................... 8  
3.  
S T U D Y D E S I G N A N D O B J E C T I V E S  ................................................................ 9  
3. 1  
St u d y O bj e cti v e s ...................................................................................... 9  
3. 1. 1  
Pri m ar y O bj e cti v e  .............................................................................. 9  
3. 1. 2  
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  ........................................................................ 9  
3. 1. 3  
E x pl or at or y O bj e cti v e s  ....................................................................... 9  
3. 2  
St u d y D e si g n  ........................................................................................... 9  
3. 3  
S a m pl e Si z e J u stifi c ati o n  ......................................................................... 1 0  
4.  
D A T A S O U R C E S  .......................................................................................... 1 0  
4. 1  
R a n d o mi z ati o n ....................................................................................... 1 0  
4. 2  
St u d y D at a ............................................................................................ 1 0  
4. 2. 1  
P F S a n d O R R  .................................................................................. 1 1  
4. 3  
P K  ........................................................................................................ 1 1  
4. 4  
E C G  ..................................................................................................... 1 1  
5.  
G E N E R A L A N A L Y S I S D E F I N I T I O N S  ............................................................ 1 1  
5. 1  
Mil e st o n e s a n d Pl a n n e d A n al y s e s  ............................................................. 1 2  
5. 1. 1  
Fi n al A n al y si s a n d F oll o w - u p  ............................................................. 1 2  
5. 2  
St u d y P o p ul ati o n s  .................................................................................. 1 2  
5. 2. 1  
I nt e nti o n- T o - Tr e at (I T T) P o p ul ati o n  ................................................... 1 2  
5. 2. 2  
P er - Pr ot o c ol ( P P ) P o p ul ati o n  ............................................................. 1 2  
5. 2. 3  
S af et y P o p ul ati o n  ............................................................................ 1 2  
5. 3  
S u b gr o u p D efi niti o n s  .............................................................................. 1 2  
5. 4  
C o ntr ol Of T y p e I Err or  ........................................................................... 1 3  
5. 5  
Tr e at m e nt E x p o s ur e  ............................................................................... 1 3  
5. 6  
C al c ul at e d V ari a bl e s  ............................................................................... 1 4  
5. 7  
Mi s si n g D at a  ......................................................................................... 1 4  
6.  
T E C H N I Q U E S F O R T H E A N A L Y S E S  .............................................................. 1 5  
6. 1  
R e - R a n d o mi z ati o n T e st s  ......................................................................... 1 5  
6. 2  
Pri m ar y O bj e cti v e s  ................................................................................. 1 5  
6. 2. 1  
O S  ................................................................................................ 1 5  
6. 3  
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  ............................................................................. 1 7  
6. 3. 1 P F S  .................................................................................................... 1 7  
6. 3. 1  
O R R  .............................................................................................. 1 9  
6. 3. 2  
D O R  .............................................................................................. 2 0  
6. 3. 3  
S af et y A n al y s e s  .............................................................................. 2 0  
6. 3. 4  
P K  ................................................................................................. 2 1  
6. 3. 5  
P R O  ............................................................................................... 2 1  
6. 4  
E x pl or at or y O bj e cti v e s  ............................................................................ 2 1  
6. 4. 1  
E x pl or at or y Bi o m ar k er s  .................................................................... 2 1  
6. 4. 2  
P K / P D  ............................................................................................ 2 1  
6. 5  
A d diti o n al A n al y s e s  ................................................................................ 2 1  
7.  
S T U D Y P A T I E N T S  ....................................................................................... 2 2  
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
A p pr o ve d i n Va ult: 7/ 1 4/ 2 0 2 1


 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 5  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
7. 1  
P ati e nt Di s p o siti o n  ................................................................................. 2 2  
7. 2  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  ................................................................................ 2 2  
7. 3  
I n cl u si o n a n d E x cl u si o n Crit eri a  ............................................................... 2 2  
8.  
D E M O G R A P H I C A N D B A S E L I N E C H A R A C T E R I S T I C S  ................................... 2 2  
9.  
P R I O R A N D C O N C O M I T A N T M E D I C A T I O N S A N D M E D I C A L H I S T O R Y .......... 2 2  
1 0.  
L A B O R A T O R Y D A T A  ................................................................................ 2 3  
1 1.  
Q U E S T I O N N A I R E S  .................................................................................. 2 3  
1 1. 1  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) P erf or m a n c e St at u s Gr a d e  ...... 2 3  
1 1. 1. 1  
S c h e d ul e  ........................................................................................ 2 3  
1 1. 1. 2  
A s s e s s m e nt C o m p o n e nt s  .................................................................. 2 3  
1 1. 1. 3  
R e p orti n g Pl a n  ................................................................................ 2 4  
1 1. 2  
P ati e nt - R e p ort e d O ut c o m e s ( P R O)  ........................................................... 2 4  
1 1. 2. 1  
S c h e d ul e  ........................................................................................ 2 4  
1 1. 2. 2  
A s s e s s m e nt C o m p o n e nt s  .................................................................. 2 4  
1 1. 2. 3  
R e p orti n g Pl a n  ................................................................................ 2 5  
1 2.  
C H A N G E S F R O M T H E P R O T O C O L  ............................................................. 2 5  
1 3.  
R E F E R E N C E S  .......................................................................................... 2 5  
A P P E N D I X I.  
S C H E D U L E O F E V E N T S  ............................................................... 2 7  
A P P E N D I X I I.  
N C C N - F A C T F H S I - 1 8 ( V E R S I O N 2 )  ......................................... 3 1  
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
A p pr o ve d i n Va ult: 7/ 1 4/ 2 0 2 1




 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 7  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
S O C  
S y st e m Or g a n Cl a s s  
W H O  
W orl d H e alt h Or g a ni z ati o n  
 
 
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
A p pr o ve d i n Va ult: 7/ 1 4/ 2 0 2 1


 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 8  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
2.  I n t r o d u cti o n  
T hi s St ati sti c al A n al y si s Pl a n w a s writt e n f or t h e cli ni c al tri al R af a el P A N C 0 0 3 . T h e I C H 
g ui d eli n e s  E 3 “ Str u ct ur e a n d C o nt e nt of Cli ni c al St u d y R e p ort s ” a n d E 9 “ St ati sti c al 
Pri n ci pl e s f or Cli ni c al Tri al s ” w er e  u s e d a s a g ui d e t o  t h e writi n g of t h e pl a n. 
2. 1  
S t u d y R a ti o n al e  
P a n cr e ati c c a n c er i s a n e xtr e m el y d e a dl y di s e a s e, wit h m or e t h a n 9 5 % of p ati e nt s 
aff e ct e d d yi n g of t h eir di s e a s e.  T h e c a n c er i s l o c all y i n v a si v e a n d hi g hl y pr o n e t o 
m et a st a si s.  Alt h o u g h it s pr e v al e n c e i n t h e U S A i s q uit e l o w ( 5 3, 0 7 0 i n di vi d u al s p er 
y e ar) , p a n cr e ati c c a n c er b e c a m e t h e t hir d l e a di n g c a u s e of c a n c er- r el at e d d e at h s i n 
2 0 1 6, s ur p a s si n g br e a st c a n c er, a n d i s e x p e ct e d t o b e t h e s e c o n d c a u s e of d e at h b y 
2 0 3 0  ( S ur v eill a n c e E pi d e mi ol o g y a n d E n d R e s ult s Pr o gr a m : P a n cr e a s C a n c er, 2 0 1 6 ) .  
E v e n t h o u g h t h e e x a ct eti ol o g y i s u n k n o w n, 5 - 1 0 % of p a n cr e ati c c a n c er s h a v e a n 
i n h erit e d c o m p o n e nt, wit h a n i n cr e a s e d ri s k of d e v el o pi n g p a n cr e ati c c a n c er if a fir st -
d e gr e e r el ati v e i s di a g n o s e d wit h t h e di s e a s e.  Ot h er i m p ort a nt ri s k f a ct or s a s s o ci at e d 
wit h p a n cr e ati c c a n c er ar e s m o ki n g, l o n g - st a n di n g di a b et e s m ellit u s, n o n h er e dit ar y a n d 
c hr o ni c p a n cr e atiti s, o b e sit y or i n a cti vit y or b ot h, a n d t h e n o n - O bl o o d gr o u p.  V ari o u s 
g e n eti c s y n dr o m e s al s o p o s e a n i n cr e a s e d ri s k f or d e v el o p i n g p a n cr e ati c c a n c er 
( K a mi s a w a, 2 0 1 6 ) . 
T h er e ar e a n u m b er of t y p e s of p a n cr e ati c c a n c er wit h t h e pr e d o mi n a nt o n e b ei n g 
a d e n o c ar ci n o m a, w hi c h a c c o u nt s f or a p pr o xi m at el y 9 5 % of c a s e s.  6 0 - 7 0 % of 
a d e n o c ar ci n o m a s o c c ur i n t h e h e a d of t h e p a n cr e a s, a n d 2 0 - 2 5 % ar e l o c a t e d i n t h e b o d y 
a n d t ail of t h e p a n cr e a s.  T h e pr e s e nti n g si g n s a n d s y m pt o m s m a y b e r el at e d t o t h e 
l o c ati o n.  P ati e nt s wit h p a n cr e ati c c a n c er m o st c o m m o nl y pr e s e nt wit h a b d o mi n al p ai n, 
w ei g ht l o s s, a st h e ni a, a n d a n or e xi a.  O b str u cti v e j a u n di c e i s a c o m m o n m a nif e st ati o n of 
t u m or s i n t he h e a d of t h e p a n cr e a s ( R y a n, 2 0 1 4 ) .  B e c a u s e t h e di s e a s e t y pi c all y d o e s 
n ot pr e s e nt wit h r e c o g ni z a bl e/ di sti n cti v e s y m pt o m s i n it s e arl y st a g e s, w h e n it i s 
di a g n o s e d, t h e di s e a s e i s u s u all y q uit e a d v a n c e d wit h li mi t e d tr e at m e nt o pti o n s 
( C a s ci n u, 2 0 1 0 ; V a c c ar o, 2 0 1 5 ) .  T h e l a c k of eff e cti v e tr e at m e nt s f or p a n cr e ati c c a n c er 
i s e vi d e n c e d b y t h e l o w 5- y e ar s ur vi v al r at e, w hi c h i s e sti m at e d t o b e b et w e e n 6 % a n d 
8 %.  A p pr o xi m at el y h alf of p a n cr e ati c c a n c er p ati e nt s pr e s e nt wit h m et a st ati c di s e a s e 
f or w h o m t h er e ar e n o c ur ati v e t h er a pi e s.  T h e s e p ati e nt s h a v e a m e di a n lif e e x p e ct a n c y 
of l e s s t h a n o n e y e ar, e v e n wit h c urr e nt tr e at m e nt m o d aliti e s.  
C h e m ot h er a p y i s t h e o nl y tr e at m e nt o pti o n f or m et a st ati c  p a n cr e ati c c a n c er.  N ati o n al 
c o m pr e h e n si v e c a n c er n et w or k ( N C C N ) tr e at m e nt g ui d eli n e s r e c o m m e n d F F X 
( o x ali pl ati n, f oli ni c a ci d [l e u c o v ori n ], iri n ot e c a n, b ol u s fl u or o ur a cil, i nf u si o n al fl u or o ur a cil ) 
or g e m cit a bi n e pl u s n a b - p a clit a x el f or fir st li n e tr e at m e nt s f or p ati e nt s w h o ar e h e alt h y 
e n o u g h t o t ol er at e t h e m a n d h a v e a s u p p ort s y st e m f or a r el ati v el y a g gr e s si v e m e di c al 
t h er a p y.  I n P h a s e III tri al s i n p ati e nt s wit h m et a st ati c di s e a s e F F X w a s s u p eri or t o 
g e m cit a bi n e i n t er m s of o bj e cti v e t u m or r e s p o n s e, pr o gr e s si o n - fr e e a n d o v er all s ur vi v al.  
H o w e v er, F F X i s r e g ar d e d a s t o o t o xi c f or u s e i n el d erl y ( C o nr o y, 2 0 1 1 ; St ei n, 2 0 1 6 )  a n d 
p o or p erf or m a n c e st at u s p ati e nt s.  Of n ot e, t h e m e di a n a g e of di a g n o si s of p a n cr e at i c 
c a n c er i s 7 1 y e ar s ( R y a n, 2 0 1 4 ).   F or p ati e nt s w h o wi s h t o p ur s u e c a n c er - dir e ct e d 
t h er a p y b ut c a n n ot m a n a g e s u c h a g gr e s si v e tr e at m e nt s, g e m cit a bi n e al o n e or alt e rn at e 
c h oi c e s ar e r e c o m m e n d e d.  I n g e n er al, cli ni c al tri al s ar e hi g hl y r e c o m m e n d e d f or 
p ati e nt s wit h m et a st ati c di s e a s e.  A n ot h er o pti o n f or p ati e nt s w h o c a n n ot t ol er a t e t h e 
t o xi c eff e cts of F F X i s t o b e tr e at e d wit h a m o difi e d d o si n g r e gi m e n of F F X, w hi c h 
si g nifi c a ntl y d e cr e a s e s t h e a d v er s e si d e eff e ct s ( n e ur o p at h y, di arr h e a, n e utr o p e ni a ) 
a s s o ci at e d wit h F F X.  
T h er e i s a gr e at m e di c al n e e d f or b ett er a n d m or e eff e cti v e fir st- li n e s y st e mi c t h er a pi e s 
t h at n ot o nl y h a v e l e s s t o xi cit y b ut al s o t h e p ot e nti al f or gr e at er effi c a c y.   Gi v e n t h e 
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
A p pr o ve d i n Va ult: 7/ 1 4/ 2 0 2 1


 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 9  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
f a v or a bl e s af et y a n d effi c a c y pr ofil e s of C PI- 6 1 3 w h e n a d mi ni st er e d i n c o m bi n ati o n wit h 
m F F X al o n g wit h t h e pr o mi si n g effi c a c y r e s ult s a c hi e v e d i n tri al C C C W F U 5 7 1 1 2, t h e 
f urt h er e v al u ati o n of C PI- 6 1 3 i n p a n cr e ati c c a n c er w a s w arr a nt e d.  B a s e d o n t h e 
e x p eri e n c e i n p h a s e I st u d y, R af a el P h ar m a c e uti c al s i niti at e d t hi s p h a s e III r a n d o mi z e d 
tri al of st a n d ar d d o s e F F X v er s u s C PI- 6 1 3 + m F F X i n p at i e nt s wit h m et a st ati c 
a d e n o c ar ci n o m a of t h e p a n cr e a s.  T h e g o al of t h e tri al i s t o pr o vi d e c o m p elli n g e vi d e n c e 
of t h e s af et y a n d effi c a c y of t hi s a p pr o a c h l e a di n g t o a r e g ul at or y a p pr o v al f or C PI - 6 1 3 i n 
c o m bi n ati o n wit h m F F X f or u s e i n p ati e nt s wit h m et a st ati c a d e n o c ar ci n o m a of p a n cr e a s 
a n d h a s t h e p ot e nti al t o a d dr e s s s eri o u s m e di c al u n m et n e e d s f or t hi s i n di c ati o n.  
3.  S t u d y  D e si g n a n d O bj e c ti v e s  
3. 1  
S t u d y O bj e c ti v e s  
3. 1. 1  
Pri m ar y O bj e cti v e  
T h e  pri m ar y o bj e cti v e  i s:  
•  
T o e v al u at e O v er all S ur vi v al ( O S ) of C PI - 6 1 3 ® ( d e vi mi st at ) pl u s m F F X v er s u s 
F F X.  
3. 1. 2  
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  
T h e m ai n s e c o n d ar y o bj e cti v e s ar e :  
•    T o e v al u at e Pr o gr e s si o n - Fr e e S ur vi v al ( P F S ) of C PI - 6 1 3 ® ( d e vi mi st at ) pl u s m F F X 
v er s u s F F X  
•  
T o e v al u at e O bj e cti v e R e s p o n s e R at e ( O R R ) d efi n e d a s C o m pl et e R e s p o n s e ( C R ) 
pl u s P arti al R e s p o n s e ( P R ) of C PI - 6 1 3 pl u s m F F X v er s u s F F X  
•    T o e v al u at e D ur ati o n of R e s p o n s e ( D O R ) of C PI - 6 1 3 pl u s m F F X v er s u s F F X  
•    T o e v al u at e s af et y of C PI - 6 1 3 pl u s m F F X v er s u s F F X  
•    T o a s s e s s P h ar m a c o ki n eti c s ( P K ) of C PI - 6 1 3  
•    T o e v al u at e P ati e nt - R e p o rt e d O ut c o m e s ( P R O s ) b y F A C T H e p at o bili ar y S y m pt o m 
I n d e x ( F H SI- 1 8 ) f or C PI - 6 1 3 pl u s m F F X v er s u s F F X.  
3. 1. 3  
E x pl or at or y  O bj e cti v e s  
E x pl or at or y  o bj e ct i v e s ar e :  
•  
T o e x pl or e bi o m ar k er s u si n g di a g n o sti c bi o p si e s a n d bl o o d / pl a s m a s a m pl e s  
•  
T o a s s e s s P K / P D of d o s e/ e x p o s ur e - r e s p o n s e f or C PI- 6 1 3 o n effi c a c y ( e. g. P F S ), 
s af et y ( e. g. Q T c ) a n d e x pl or at or y bi o m ar k er s.  
3. 2  
S t u d y D e si g n  
T hi s i s a pr o s p e cti v e, m ulti c e nt er , o p e n l a b el, r a n d o mi z e d P h a s e III st u d y of C PI- 6 1 3 + 
m F F X c o m p ar e d t o F F X i n p ati e nt s wit h m et a st ati c ( St a g e I V ) a d e n o c ar ci n o m a of t h e 
p a n cr e a s wit h a g e r a n g e of 1 8 t o 7 5 y e ar s.  
T h er e will b e t w o st u d y ar m s :  
•  
Ar m 1 : C PI - 6 1 3 + m F F X  
•  
Ar m 2 : F F X.  
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
A p pr o ve d i n Va ult: 7/ 1 4/ 2 0 2 1


 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 1 0  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
S u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d i n 1 : 1 r ati o t o t h e e x p eri m e nt al tr e at m e nt or c o ntr ol, u si n g 
a d y n a mi c  mi ni mi z ati o n pr o c e d ur e b a s e d o n t h e m et h o d ol o g y d e s cri b e d b y B u y s e  
( B u y s e , 2 0 0 0 ) .  T h e mi ni mi z ati o n al g orit h m will u s e t h e v ari a n c e m et h o d t o mi ni mi z e 
o v er all i m b al a n c e s b et w e e n t h e tr e at m e nt ar m s wit h r e s p e ct t o sit e, p erf or m a n c e st at u s 
( 0 v s. 1 ), a n d pr i m ar y t u m or l o c ati o n ( h e a d v s. b o d y v s.  t ail of t h e p a n cr e a s ). 
D o si n g of p ati e nt s r a n d o mi z e d i n t h e st u d y will c o nti n u e f or at l e a st si x m o nt h s i n 
r e s p o n di n g p ati e nt s wit h a c c e pt a bl e t ol er a n c e t o t h er a p y ( wit h d o s e m o difi c ati o n p er 
pr ot o c ol a s n e e d e d ) u nl e s s a crit eri o n f or r e m o v al fr o m st u d y o c c ur s.  R e s p o n di n g 
p ati e nt s u p o n c o m pl eti o n of at l e a st t e n c y cl e s a n d aft e r h a vi n g t w o s e q u e nti al C T s c a n s 
s h o wi n g st a bl e di s e a s e ( n o c o nti n u e d d e cr e a s e i n l e si o n si z e) will c o m pl et e t w o 
a d diti o n al c y cl e s (t o c o m pl et e a mi ni m u m of 1 2 c y cl e s ) of t h eir a s si g n e d tr e at m e nt.  
F oll o wi n g 1 2 c y cl e s a n d all t h e s u b s e q u e nt c y cl e s , o x ali pl ati n c a n b e dr o p p e d at t h e 
di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n if n ot alr e a d y o mitt e d.  C y cl e s will c o nti n u e u ntil o n e 
of t h e crit eri a f o r r e m o v al fr o m st u d y ar e r e a c h e d.  
Pl e a s e r ef er t o t h e “ S c h e m ati c of St u d y D e si g n ” s e cti o n of t h e st u d y pr ot o c ol f or 
a d diti o n al i nf or m ati o n.  
3. 3  
S a m pl e S i z e J u s tifi c ati o n  
A  t ot al of 5 0 0 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t hi s tri al a cr o s s a p pr o xi m at el y 1 0 0 sit e s i n 
N ort h A m eri c a, E ur o p e, A si a, a n d O c e a ni a .  T hi s n u m b er a c c o u nt s f or i n eli gi bl e a n d 
u n e v al u a bl e p ati e nt s, a s w ell a s f or dr o p o ut s.  
Dr o p o ut s r ef er t o a n y s u bj e ct w h o h a s b e e n r a n d o mi z e d b ut wit h dr e w f or v ari o u s 
r e a s o n s, i n cl u di n g mi s di a g n o s e d  or e x cl u si o n cri t eri a vi ol ati o n s. 
T h e s a m pl e si z e c al c ul ati o n i s b a s e d o n t h e f oll o wi n g e x p e ct e d b e n efit s of t h e 
e x p eri m e nt al tr e at m e nt ( C PI - 6 1 3 + m F F X ) o v er t h e c o ntr ol tr e at m e nt ( F F X ) :  
•  
A 3 0 % r e d u cti o n i n t h e ri s k of d e at h fr o m a n y c a u s e; s p e cifi c all y, m e di a n O S i s 
a s s u m e d e q u al t o 1 2 m o nt h s i n t h e c o ntr ol ar m v s. 1 7. 1 4  m o nt h s i n t h e 
e x p eri m e nt al ar m, i. e., a n O S h a z ar d r ati o e q u al t o 0. 7.  F or a p o w er of 9 0 %  a n d 
a o n e - si d e d t y p e- I err or l e v el of 0. 0 2 5 , 33 5  d e at h s n e e d t o b e o b s er v e d.  
•  
A 3 0 % r e d u cti o n i n t h e ri s k of t u m or  pr o gr e s si o n or d e at h fr o m a n y c a u s e; 
s p e cifi c all y, m e di a n P F S i s a s s u m e d e q u al t o 6. 4 m o nt h s i n t h e c o ntr ol ar m v s. 
9. 1 4 m o nt h s i n t h e e x p eri m e nt al ar m, i. e., a P F S h a z ar d r ati o e q u al t o 0. 7. F or a 
p o w er of 9 0 % a n d a o n e - si d e d t y p e- I err or l e v el of 0. 0 2 5, 3 3 0 P F S e v e nt s n e e d 
t o b e o b s er v e d.  
4.  D a t a S o u r c e s  
4. 1  
R a n d o mi z a ti o n  
S u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d i n a 1 : 1 r ati o t o t h e e x p eri m e nt al tr e at m e nt or c o ntr ol vi a 
a n i nt er a cti v e w e b r e s p o n s e s y st e m (I x R S ), u si n g a mi ni mi z ati o n pr o c e d ur e.  T h e 
mi ni mi z ati o n al g orit h m will u s e t h e v ari a n c e m et h o d t o mi ni mi z e o v er all i m b al a n c e s 
b et w e e n t h e tr e at m e nt ar m s wit h r e s p e ct t o sit e,  a n d t h e str atifi c ati o n f a ct or s : 
p erf or m a n c e st at u s ( 0 v s. 1 ) ; a n d , pri m ar y t u m or l o c ati o n ( h e a d v s. b o d y v s. t ail of t h e 
p a n cr e a s ).  N ot e t h at r e gi o n i s s u b s u m e d b y sit e, h e n c e mi ni mi z ati o n will al s o t e n d t o 
b a l a n c e b et w e e n t h e tr e at m e nt ar m s wit h r e s p e ct t o g e o gr a p hi c al r e gi o n.  
4. 2  
S t u d y D a t a  
St u d y d at a will b e c oll e ct e d b y sit e s a n d e nt er e d i nt o a c e ntr al  E D C.  T h e E D C i s 
m ai nt ai n e d b y I D DI.  C e ntr al l a b or at or y d at a will b e pr o vi d e d b y C o v a n c e.  
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
A p pr o ve d i n Va ult: 7/ 1 4/ 2 0 2 1


 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 1 1  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
4. 2. 1  
P F S a n d O R R  
Pr o gr e s si o n - Fr e e S ur vi v al ( P F S ) a n d O bj e cti v e R e s p o n s e R at e ( O R R ) will b e a s s e s s e d b y 
a n i n d e p e n d e nt, bli n d e d, c e ntr al r e vi e w b y R E CI S T g ui d eli n e v er si o n 1. 1.  T h e s e d at a will 
b e i n c or p or at e d s e p ar at el y i nt o t h eir r e s p e cti v e S D T M d o m ai n s f or f urt h er a n al y si s.  
4. 3  
P K  
S a m pli n g of p ati e nt s f or t h e P K a n al y si s will o c c ur o nl y f or t h e st u d y Ar m 1 : C PI - 6 1 3 + 
m F F X b e c a u s e t h e d o si n g l e v el of O x ali pl ati n ( El o x ati n ) a n d Iri n ot e c a n b et w e e n m F F X (i n 
Ar m 1 ) a n d F F X (i n Ar m 2 ) ar e diff er e nt.  A s s u c h, P K c o m p ari s o n of c o m p o n e nt s 
b et w e e n m F F X a n d F F X i s n ot a p pr o pri at e a n d t h er ef or e n o P K s a m pli n g f or t h e st u d y 
Ar m 2 : F F X.  
U p o n r a n d o mi z ati o n t hr o u g h t h e I x R S, a p ati e nt will b e d e si g n at e d wit h a c o d e 
a s si g n m e nt f o r bl o o d s a m pli n g f or P K a n al y si s of C PI - 6 1 3 a n d it s m et a b olit e s C PI - 2 8 5 0 
a n d C PI - 1 8 1 0.  A s si g n m e nt will b e t o bl o o d s a m pli n g f or eit h er ( A ) F ull P K A n al y si s ; or 
( B ) S p ar s e P K A n al y si s.  T h e fir st 1 0 p ati e nt s will b e a s si g n e d t o gr o u p B.  F oll o wi n g 
t h e s e 1 0 p ati e nt s, a s si g n m e nt will b e 2 4 p ati e nt s t o gr o u p A a n d t h e r e m ai ni n g 2 1 6 
p ati e nt s t o gr o u p B.  A s si g n m e nt t o gr o u p A will b e d e p e n d e nt o n h o s pit al sit e, a bilit y, 
e x p eri e n c e, a n d f a cilit y t o c oll e ct a m or e d et ail e d bl o o d pr ofil e o v er a 4 8 - h o ur wi n d o w.  
F or  m or e d et ail s c o n c er ni n g t h e P K a n al y si s, pl e a s e r ef er t o S e cti o n 7 of t h e st u d y 
pr ot o c ol or t h e s e p ar at e P K A n al y si s  Pl a n writt e n a n d m ai nt ai n e d b y t h e P K v e n d or .  A s 
of t hi s ti m e, t h er e ar e n o pl a n n e d a n al y s e s or o ut p ut s i n v ol vi n g P K d at a t h at f all u n d er  
t h e I D DI s c o p e of w or k. 
4. 4  
E C G  
T h e 2 4 p ati e nt s r e c ei vi n g C PI - 6 1 3 pl u s m o difi e d F F X (i. e., Ar m 1 ) a s si g n e d t o t h e f ull P K 
a n al y si s s u b - st u d y will al s o u n d er g o a f ull E C G a n al y si s.  1 2 - l e a d E C G s will b e r e c or d e d 
at d efi n e d i nt er v al s fr o m 3 0 mi n ut e s pri or t o d o si n g of C PI - 6 1 3 o n c y cl e 1, d a y 1 t o 6 
h o ur s aft er d o si n g o n d a y 1 .  S u bj e ct s will b e pl a c e d i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0 
mi n ut e s pri or t o ti m e p oi nt s f or E C G a n d P K s a m pli n g.  E C G r e c or di n g s will b e t a k e n 
i m m e di at el y pri or t o P K s a m pl e dr a w at e a c h ti m e p oi nt.  E C G i nt er v al s f or t hi s f ull E C G 
a n al y si s will b e m e a s ur e d at a c e ntr al E C G l a b or at or y , w h o will b e f ull y bli n d e d t o 
ti m e p oi nt s a n d s u bj e ct i d e ntifi c ati o n. 
5.  G e n e r al A n al y si s D efi ni ti o n s  
D a t a will b e a n al y z e d u si n g S A S ( ver si o n 9. 4  or hi g h er ).  
D e s cri pti v e st ati sti c s will b e t a b ul at e d a s f oll o w s :  
•  
C at e g ori c al d at a will b e s u m m ari z e d i n c o nti n g e n c y t a bl e s pr e s e nti n g fr e q u e n ci e s 
a n d p er c e nt a g e s.  
•  
C o nti n u o u s d at a will b e s u m m ari z e d u si n g n u m b er of n o n - mi s si n g v al u e s ( n ), 
m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, m e d i a n ( 2 5 t h, 7 5t h) , mi ni m u m, a n d m a xi m u m v al u e s.   
T h e b a s eli n e t a bl e s will b e cr e at e d b y tr e at m e nt ar m  a n d o v er all . T a bl e s c o nt ai ni n g p o st -
r a n d o mi z ati o n i nf or m ati o n will b e di s pl a y e d b y tr e at m e nt ar m , u nl e s s ot h er wi s e 
s p e cifi e d .  
Li sti n g s wit h i n di vi d u al v al u e s will b e pr o vi d e d f or all d at a pr e s e nt e d i n t h e t a bl e s , w h er e 
n ot e d . T h e li sti n g s will b e pr e s e nt e d b y i d e ntifi er s, s u c h a s tr e at m e nt gr o u p, c e nt er, a n d 
p ati e nt n u m b er.  
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
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C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 1 2  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
O n e - si d e d t e st s will b e u s e d at a si g nifi c a n c e l e v el e q u al t o 0. 0 2 5.  T w o - si d e d c o nf i d e n c e 
i nt er v al s will b e c o m p ut e d f or a c o v er a g e of 0. 9 5.   
Ti m e - t o- e v e nt o ut c o m e s ( “ s ur vi v al ti m e s ” ) will b e d e s cri b e d b y tr e at m e nt ar m u si n g t h e 
K a pl a n - M ei er m et h o d. S u bj e ct s w h o h a v e n ot h a d t h e e v e nt of i nt er e st at t h e ti m e of t h e 
a n al y si s will b e c e n s or e d at t h e ti m e of t h e l a st f oll o w u p. S u m m ar y st ati sti c s will b e 
p r o vi d e d b y tr e at m e nt ar m i n t er m s of t h e n u m b er of e v e nt s, n u m b er of c e n s or e d 
o b s er v ati o n s, m e di a n , a n d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al, a n d s ur vi v al pr o b a biliti e s at s p e cifi c 
ti m e p oi nt s ( s u c h a s 1 y e ar, 2 y e ar s, et c.).  S ur vi v al c ur v e s will b e pl ott e d b y tr e at m e nt 
ar m a n d c o m p ar e d wit h a l o g - r a n k t e st str atifi e d b y p erf or m a n c e st at u s  a n d t u m or 
l o c ati o n.  A str atifi e d C o x r e gr e s si o n m o d el will b e u s e d t o e sti m at e t h e h a z ar d r ati o a n d 
it s 9 5 % CI, a s w ell a s t o a dj u st t h e c o m p ari s o n f or b a s eli n e c o v ari at e s. 
Bi n ar y o ut c o m e s will b e d e s cri b e d b y pr o p orti o n s b y tr e at m e nt ar m a n d c o m p ar e d wit h a 
C o c hr a n - M a nt el - H a e n s z el ( C M H ) t e st str atifi e d b y p erf or m a n c e st at u s  ( 0 v s. 1 )  a n d 
t u m or l o c ati o n ( h e a d v s. b o d y v s. t ail of t h e p a n cr e a s ) .  A l o gi sti c r e gr e s si o n m o d el will 
b e u s e d t o a dj u st t h e c o m p ari s o n f or b a s eli n e c o v ari at e s.  
5. 1  
Mil e s t o n e s a n d Pl a n n e d  A n al y s e s  
5. 1. 1  
Fi n al A n al y si s  a n d F oll o w - u p  
T h e fi n al a n al y si s will b e d o n e wit h 5 2 8 p ati e nt s r a n d o mi z e d a b o ut 3 3 m o nt h s aft er 
st arti n g a c cr u al, w h e n at l e a st  3 3 5 O S  e v e nt s ar e a v ail a bl e .  If t h e tri al r e a c h e s 
st ati sti c al si g nifi c a n c e f or t h e pri m ar y e n d p oi nt, P F S a n d ot h er s e c o n d ar y e n d p oi nt s will 
b e t e st e d s e q u e nti all y u si n g a t y p e - I err or l e v el of 0. 0 2 5.  
5. 2  
S t u d y  P o p ul a ti o n s  
5. 2. 1  
I nt e nti o n-T o -Tr e at (I T T ) P o p ul ati o n  
T h e i nt e nt - t o- tr e at (I T T ) p o p ul ati o n c o n si st s of all r a n d o mi z e d s u bj e ct s, a n al y z e d 
a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt ar m t o w hi c h t h e y w er e all o c at e d t o.  T h e I T T p o p ul ati o n will 
b e u s e d f or all a n al y s e s of effi c a c y a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s.  
5. 2. 2  
P er - Pr ot o c ol ( P P) P o p ul ati o n  
T h e p er - pr ot o c ol ( P P ) p o p ul ati o n c o n si st s of all r a n d o mi z e d s u bj e ct s w h o d o n ot h a v e 
a n y m aj or pr ot o c ol vi ol ati o n a n d r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of st u d y tr e at m e nt, a n al y z e d 
a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt ar m t o w hi c h t h e y w er e r a n d o mi z e d.  T h e m aj or pr ot o c ol 
vi ol ati o n s i n c l u d e i n cl u si o n or e x cl u si o n crit eri a d e vi ati o n s. T h e P P p o p ul ati o n will b e 
u s e d a s a s e n siti vit y a n al y si s f or effi c a c y e n d p oi nt s.   
5. 2. 3  
S af et y P o p ul ati o n  
T h e s af et y p o p ul ati o n c o n si st s of all r a n d o mi z e d s u bj e ct s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e 
of s t u d y tr e at m e nt, a n al y z e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt r e c ei v e d.  T h e s af et y p o p ul ati o n 
will b e u s e d f or s af et y a n al y s e s.  
5. 3  
S u b g r o u p D efi ni ti o n s  
S u b gr o u p a n al y s e s will b e c arri e d o ut wit h a d e s cri pti v e i nt e nt  b a s e d o n t h e s u b gr o u p s 
d e s cri b e d i n t h e t a bl e at t h e e n d of t hi s s e cti o n .  T h e s e a n al y s e s will r e p e at t h e O S  
a n al y si s  f oll o wi n g t h e c o n v e nti o n s d e s cri b e d i n s e cti o n  0  u si n g t h e f ull s et of I T T p ati e nt s 
(i. e., t h e s u b gr o u p a n al y si s will t a k e pl a c e at t h e s a m e ti m e a s t h e fi n al a n al y si s ).  N ot e: 
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
A p pr o ve d i n Va ult: 7/ 1 4/ 2 0 2 1




 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 1 4  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
5. 6  
C al c ul a t e d V a ri a bl e s  
•  
O S = 1 + d at e of d e at h of a n y c a u s e  or c e n s ori n g  –  d at e of r a n d o mi z ati o n 
( c al c ul at e d i n d a y s t h e n c o n v ert e d t o m o nt h s ) 
•  
P F S = 1 + d at e of P F S e v e nt or c e n s ori n g –  d at e of r a n d o mi z ati o n ( c al c ul at e d i n 
d a y s t h e n c o n v ert e d t o m o nt h s )  
•  
D O R = 1 + d at e of fir st d o c u m e nt e d P F S e v e nt or c e n s ori n g  –  d at e of i niti al 
d o c u m e nt e d r e s p o n s e ( C R or P R ) ( c al c ul at e d i n d a y s t h e n c o n v ert e d t o m o nt h s )  
•  
F or p ati e nt s wit h n o d e at h d at e at t h e ti m e of a n al y si s, t h e L a st ali v e d at e i s 
d efi n e d a s l at er of l a st n o n - mi s si n g e C R F d at e s  
•  
B a s eli n e i s d efi n e d a s t h e l a st n o n - mi s si n g a s s e s s m e nt  d o n e b ef or e st art of 
tr e at m e nt 
•  
B o d y S urf a c e Ar e a ( m 2 ) = ( [ h ei g ht ( c m ) x w ei g ht ( k g ) ] / 3 6 0 0 ) 0. 5  
•  
M o nt h s = D a y s / 3 0. 4 3 7 5 . 
5. 7  
M i s si n g D a t a  
F or t h e pri m ar y a n d k e y s e c o n d ar y effi c a c y a n al y s e s, i m p ut ati o n will b e p erf or m e d. 
Im p ut ati o n r ul e s  f or p arti al P F S d at e s ar e a s f oll o w s :  
 
1 )   If y e ar i s mi s si n g, n o i m p ut ati o n s h o ul d b e d o n e;  
2 )   If o nl y d a y i s mi s si n g, t h e n i m p ut e t h e d a y a s t h e 1 5 t h of t h e m o nt h ;  
3 )   If b ot h d a y a n d m o nt h ar e mi s si n g, t h e n i m p ut e t h e d a y a n d m o nt h a s 1 st of 
J ul y ;  
4 )   All i m p ut e d d at e s h a v e t o b e pri or t o t h e d at e s of wit h dr a w al of c o n s e nt, l o st t o 
f oll o w- u p, a n d d e at h.   
I m p ut ati o n r ul e s f or p arti al d e at h d at e s  ar e a s f oll o w s :  
1 )  W h e n  o nl y d at e p orti o n i s mi s si n g a n d m o nt h a n d y e ar ar e a v ail a bl e, t h e d e at h 
d at e will b e i m p ut e d t o t h e l a st d a y of t h at m o nt h.  
2 )  W h e n d at e a n d m o nt h p orti o n i s mi s si n g a n d y e ar i s a v ail a bl e, t h e d e at h d at e 
will b e i m p ut e d t o m a xi m u m of ( 3 0 t h J u n e of y e ar of d e at h / l a st k n o w n ali v e 
d at e / l a st f oll o w u p d at e / m a xi m u m d at e fr o m s el e ct e d S D T M d at a s et s / e n d of 
st u d y d at e).  
F or d et er mi n ati o n of tr e at m e nt e m er g e nt a d v er s e e v e nt s t h e f oll o wi n g r ul e s will b e 
a p pli e d  f or all tr e at e d s u bj e ct s  i n c a s e of mi s si n g st ar t d at e: 
•  
If e n d d at e i s b ef or e t h e d at e of fir st tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, t h e st art d at e will 
r e m ai n mi s si n g 
•  
If st art d at e i s mi s si n g a n d e n d d at e i s aft er or o n t h e d at e of fir st tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n or t h e e n d d at e i s mi s si n g, t h e st art d at e will b e i m p ut e d b y t h e 
d at e of fir st tr e at m e nt a d mi ni str ati o n  
•  
If st art d at e i s i n c o m pl et e a n d e n d d at e i s aft er or o n t h e d at e of fir st tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n or t h e e n d d at e i s mi s si n g, t h e st art d at e will b e i m p ut e d a s 
f oll o w s : if t h e d a y i s mi s si n g t h e n t h e st art d at e will b e i m p ut e d wit h t h e fir st d a y 
of t h e m o nt h ; if t h e d a y a n d m o nt h ar e mi s si n g t h e n t h e st art d at e will b e 
i m p ut e d wit h mi ni m u m of ( 1 D e c e m b er of t h e y e ar a n d t h e A E e n d d at e ). 
 
 
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
A p pr o ve d i n Va ult: 7/ 1 4/ 2 0 2 1


 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 1 5  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
6.  T e c h ni q u e s f o r t h e A n al y s e s 
6. 1  
R e - R a n d o mi z a ti o n T e s t s  
P ati e nt s will b e all o c at e d t o eit h er t h e c o ntr ol ar m or t h e e x p eri m e nt al ar m u si n g 
st o c h a sti c mi ni mi z ati o n, a d y n a mi c tr e at m e nt all o c ati o n pr o c e d ur e t h at pr o d u c e s g o o d 
b al a n c e wit h r e s p e ct t o s e v er al pr o g n o sti c f a ct or s b et w e e n t h e r a n d o mi z e d ar m s ( B u y s e, 
2 0 0 0 ).  W h e n s u c h a pr o c e d ur e i s u s e d, t h e pr ef err e d t e st i s a r e - r a n d o mi z ati o n t e st 
( Si m o n, 1 9 7 9 ) b a s e d o n a l ar g e n u m b er of si m ul at e d tri al s i n w hi c h p ati e nt s ar e r e -
all o c at e d r a n d o ml y t o t h e c o ntr ol ar m or t h e e x p eri m e nt al ar m u si n g t h e s a m e st o c h a sti c 
m i ni mi z ati o n, s o a s t o pr o d u c e a n e m piri c al di stri b uti o n of t h e t e st st ati sti c u n d er t h e 
n ull h y p ot h e si s.  T hi s e m piri c al di stri b uti o n i s u s e d t o a s si g n a st ati sti c al si g nifi c a n c e , vi a 
a n e m piri c all y e sti m at e d r e - r a n d o mi z ati o n p- v al u e, t o t h e o b s er v e d a s y m pt oti c  t e st 
st ati sti c  c al c ul at e d u si n g t h e ori gi n al r a n d o mi z ati o n all o c ati o n .  Ar bitr ar y pr e ci si o n o n t h e 
r e- r a n d o mi z ati o n p- v al u e c a n b e o bt ai n e d b y i n cr e a si n g t h e n u m b er of si m ul at e d tri al s.  
O n t hi s st u d y, r e - r a n d o mi z ati o n t e st s will b e u s e d a s t h e pri m ar y m et h o d of a n al y si s, 
wit h  a d diti o n al  a s y m pt oti c t e st s u s e d a s s e n siti vit y a n al y s e s.  F or e a c h a n al y si s  w h er e 
r e- r a n d o mi z ati o n t e st s ar e u s e d , a t ot al of 10 0 0 0 si m ul ati o n s will b e c o n d u ct e d, i n w hi c h 
t h e s e e d p a s s e d t o t h e st o c h a sti c mi ni mi z ati o n al g orit h m i s r a n d o ml y g e n er at e d.  
P ati e nt s will b e r e - r a n d o mi z e d i n t h e s a m e or d er t h e y w er e ori gi n all y r a n d o mi z e d.  A s 
t h e st o c h a sti c mi ni mi z ati o n pr o c e e d s wit hi n e a c h sit e, t h e n e xt p ati e nt t o b e r a n d o mi z e d 
i s c o m p ar e d— o n t h e b a si s of p erf or m a n c e gr a d e a n d t u m or l o c ati o n (i. e., t h e 
str atifi c ati o n f a ct or s ) — t o t h e p ati e nt s pr e vi o u sl y r a n d o mi z e d i n t h at sit e , a n d t h e 
pr ef err e d tr e at m e nt ar m i s t h e o n e t h at mi ni mi z e s t h e i m b al a n c e i n str at a .  T h e 
st o c h a sti c mi ni mi z ati o n al g orit h m i s d e si g n e d s o t h at a p ati e nt h a s a n 8 0 % c h a n c e of 
b ei n g all o c at e d t o t h e pr ef err e d tr e at m e nt ar m, t h er ef or e s u b s e q u e nt r e - r a n d o mi z ati o n s 
will i ntr o d u c e n e w all o c ati o n s.  
T hi s pr o c e s s will g e n er at e a t ot al of 1 0 0 0 0 tr e at m e nt all o c ati o n s, i. e., 1 0 0 0 0 v ari ati o n s 
of t r t 0 1 p .  F or e a ch of t h e s e tr e at m e nt all o c ati o n  v ari a nt s, t h e  pr e - s p e cifi e d  st ati sti c al 
a n al y si s ( e. g., C o c hr a n - M a nt el - H a e n s z el ) will b e c arri e d o ut , a n d t h e s u b s e q u e nt t e st 
st ati sti c  e sti m at e s  will b e r e c or d e d.  T h e e m piri c al p - v al u e i s t h e fr e q u e n c y, c al c ul at e d a s 
t ot al n u m b er of ti m e s o ut of 1 0 0 0 0, t h at a si m ul at e d t e st st ati sti c i s stri ctl y  l ar g er (i. e., 
m or e e xtr e m e) t h a n t h e a s y m pt oti c all y e sti m at e d t e st st ati sti c  o n t h e o b s er v e d d at a 
u si n g t h e ori gi n al r a n d o mi z ati o n all o c ati o n .  F or a gi v e n a n al y si s, t he s u m m ar y t a bl e will 
d i s pl a y t h e a s y m pt oti c p ar a m et er e sti m at e  a n d c o nfi d e n c e i nt er v al , pl u s t h e e m piri c all y 
e sti m at e d p - v al u e . 
6. 2  
P ri m a r y O bj e c ti v e s  
6. 2. 1  
O S  
T h e O S e n d p oi nt i s t h e ti m e fr o m t h e d at e of r a n d o mi z ati o n u ntil d e at h d u e t o a n y c a u s e 
(i. e.  d at e of d e at h or c e n s ori n g –  d at e of r a n d o mi z ati o n + 1 ).  A n y s u bj e ct n ot k n o w n t o 
h a v e  di e d at t h e ti m e of a n al y si s will b e c e n s or e d b a s e d o n t h e l a st r e c or d e d d at e o n 
w hi c h t h e  p ati e nt w a s k n o w n t o b e ali v e . All d ur ati o n s will b e c o n v ert e d fr o m d a y s t o 
m o nt h s f or r e p orti n g p ur p o s e s.  T h e I T T p o p ul ati o n will b e u s e d.  
T o a s s e s s f or O S diff er e n c e s b et w e e n tr e at m e nt ar m s, t h e C o x P H m o d el will b e u s e d, 
s p e cif yi n g t h e Efr o n m et h o d f or ti e s.  T hi s will b e d o n e u si n g P R O C  P H R E G  i n S A S, i n 
w hi c h p erf or m a n c e st at u s a n d t u m or l o c ati o n will b e a d d e d i n a s e p ar at e s t r a t a  
st at e m e nt.  
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
A p pr o ve d i n Va ult: 7/ 1 4/ 2 0 2 1






 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 1 8  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
2. S e n siti vit y  
Y e s  
N o  
C e ntr al  
I T T 
2 mi s s e d vi sit s : N ; 
N e w t h er a p y : Y  
3 . S e n siti vit y 
Y e s  
N o  
C e ntr al  
P P  
2 mi s s e d vi sit s : Y ; 
N e w t h er a p y : Y  
4 . S e n siti vit y 
Y e s  
N o  
I n v e sti g at or 
I T T 
2 mi s s e d vi sit s : Y ; 
N e w t h er a p y : Y  
5 . S e n siti vit y 
Y e s  
N o  
I n v e sti g at or 
P P  
2 mi s s e d vi sit s : Y ; 
N e w t h er a p y : Y  
 
T h e e s ti m a n d c o r r e s p o n di n g t o t hi s s e c o n d a r y e n d p oi n t i s d efi n e d b y t h e 
f oll o wi n g 5 a t t ri b u t e s:  
 
T R E A T M E N T  
C o m bi n ati o n C PI - 6 1 3 + m F F X  c o m p ar e d t o st a n d ar d of c ar e F F X  
P O P U L A TI O N  
P o p ul ati o n of p ati e nt s wit h m et a st ati c a d e n o c ar ci n o m a of t h e p a n cr e a s, d efi n e d t hr o u g h 
i n cl u si o n / e x cl u si o n crit eri a t o r efl e ct t h e t ar g et p o p ul ati o n. A n al y si s will i n cl u d e all 
r a n d o mi z e d p ati e nt s (I T T p o p ul ati o n ).  
V A RI A B L E  
Pr o gr e s si o n - fr e e s ur vi v al, c al c ul at e d a s ti m e fr o m d at e of r a n d o mi z ati o n t o t h e d at e of 
pr o gr e s si v e di s e a s e ( a s s e s s e d b y a n i n d e p e n d e nt, bli n d e d, c e ntr al r e vi e w ) or d e at h fr o m 
a n y c a u s e.  
I N T E R C U R R E N T E V E N T S (I C E) A N D S T R A T E GI E S  
D e at h o c c urri n g b ef or e pr o gr e s si o n i s o b s er v e d / d o c u m e nt e d : c o m p o sit e str at e g y  
D e at h will b e c o n si d er e d a s a n e v e nt a s p er P F S d efi niti o n.  
E v e nt s l e a di n g t o 2 or m or e c o n s e c uti v e mi s s e d r a di o gr a p hi c s c a n s b ef or e pr o gr e s si o n or 
d e at h i s o b s er v e d : w hil e - o n - tr e at m e nt str at e g y 
S u bj e ct s e x p eri e n ci n g I C E’ s pr e v e nti n g t h e m fr o m p erf or mi n g t w o c o n s e c uti v e 
r a di ol ogi c al a s s e s s m e nt s  b ef or e o b s er v e d pr o gr e s si o n will b e c e n s or e d o n t h e l a st 
r a di ol o gi c al s c a n wit h d o c u m e nt e d n o n - pr o gr e s si o n.  
C o vi d - 1 9 p a n d e mi c r el at e d i nt er c urr e nt e v e nt s ( ot h er t h a n t h o s e f alli n g i n t h e a b o v e 
c at e g ori e s ) : tr e at m e nt p oli c y  
Tr e at m e nt eff e ct will b e e v al u at e d r e g ar dl e s s of i m p a ct of t h e p a n d e mi c sit u ati o n.  
Tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n : tr e at m e nt p oli c y  
A n y e arl y  di s c o nti n u ati o n  of tr e at m e nt will b e i g n or e d  (I T T pri n ci pl e).  
I niti ati o n of n e w a nti - c a n c er t h er a p y : h y p ot h eti c al str at e g y  
S u bj e ct s w h o h a d P F S e v e nt s aft er i niti ati o n of n e w a nti - c a n c er t h er a p y will b e 
c e n s or e d at t h e l a st r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt wit h d o c u m e nt e d  n o n - pr o gr e s si o n.  
P O P U L A TI O N - L E V E L S U M M A R Y  
P F S h a z ar d r ati o ( C PI - 6 1 3 + m F F X  v er s u s F F X )  
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
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C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 2 1  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
Gr a d e 5  
D e at h r el at e d t o A E.  
T h e f oll o wi n g t a b ul ar s u m m ari e s of a d v er s e e v e nt s will b e pr o vi d e d u si n g t h e s af et y 
p o p ul ati o n :  
•  
All A E s b y S O C a n d C T C A E t er m, b y tr e at m e nt ar m a n d o v er all  
•  
P ati e nt s wit h at l e a st o n e A E b y S O C a n d C T C A E t er m, b y tr e at m e nt ar m a n d 
o v er all  
•  
P ati e nt s wit h at l e a st o n e A E b y r el at e d n e s s, b y tr e at m e nt ar m a n d o v er all  
•  
P ati e nt s wit h at l e a st o n e A E b y s e v erit y, b y tr e at m e nt ar m a n d o v er all  
•  
All s eri o u s A E s ( S A E s ) b y S O C a n d C T C A E t er m, b y tr e at m e nt ar m a n d o v er all  
•  
P ati e nt s wit h at l e a st o n e S A E b y S O C a n d C T C A E t er m, b y tr e at m e nt ar m a n d 
o v er all  
•  
P ati e nt s wit h at l e a st o n e A E t h at l e d t o a c h a n g e i n st u d y m e di c ati o n ( e. g., d o s e 
m o difi c ati o n, i nt err u pti o n, or p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n ), b y tr e at m e nt ar m a n d 
o v er all  
•  
P ati e nt s wit h at l e a st o n e A E r e q uiri n g a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y ( e. g., 
a d diti o n, i nt err u pti o n, di s c o nti n u ati o n, or c h a n g e i n a c o n c o mit a nt m e di c ati o n, 
t h er a p y, or tr e at m e nt ), b y tr e at m e nt ar m a n d o v er all.  
A d v er s e e v e nt s t h at ar e still o n g oi n g at t h e ti m e of d at a c ut - off s h o ul d n ot b e i n cl u d e d i n 
a n y of t h e t a bl e s d e s cri b e d a b o v e.  I n st e a d, a s e p ar at e t a bl e s h o ul d b e pr e s e nt e d 
c o nt ai ni n g all o n - g oi n g A E s b y S O C a n d C T C A E t er m, b y tr e at m e nt a r m a n d o v er all. 
All S A E s w hi c h ar e p o s si bl y r el at e d or u n e x p e ct e d ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d t o s p o n s or 
or s p o n s or d e si g n at e d v e n d or  u si n g a s eri o u s a d v er s e e v e nt r e p ort f or m.  T h e S A E 
s h o ul d b e a c c o m p a ni e d b y t h e p ati e nt’ s r el e v a nt m e di c al r e c or d s, e C R F d at a, or ot h er 
i m p ort a nt d o c u m e nt s.   
T h e n u m b er of d e at h c a s e s a n d c a u s e of d e at h will b e s u m m ari z e d s e p ar at el y u si n g t h e 
I T T p o p ul ati o n, b y tr e at m e nt ar m a n d o v er all.  A li sti n g will b e pr o vi d e d c o nt ai ni n g 
p ati e nt I D, sit e I D, a g e, s e x, tr e at m e nt ar m (if  a p pli c a bl e), r el at e d n e s s t o st u d y dr u g (if 
a p pli c a bl e), r a n d o mi z ati o n d at e, tr e at m e nt st art d at e (if a p pli c a bl e), d at e of d e at h, a n d 
sit e - r e p ort e d n arr ati v e f or all p ati e nt s w h o di e d uri n g t h e st u d y.  
6. 3. 4  
P K  
T h e s e a n al y s e s f all o ut si d e of t h e s c o p e of t hi s S A P , pl e a s e r ef er t o t h e s e p ar at e P K 
A n al y si s Pl a n m a n a g e d b y  t h e P K a n al y si s v e n d or. 
6. 3. 5  
P R O  
T h e s e a n al y s e s f all o ut si d e of t h e s c o p e of t hi s S A P, pl e a s e r ef er t o t h e s e p ar at e P R O  
A n al y si s Pl a n m a n a g e d b y t h e P R O  a n al y si s v e n d or.  
6. 4  
E x pl o r a t o r y O bj e c ti v e s  
6. 4. 1  
E x pl or at or y Bi o m ar k er s  
T h e s e a n al y s e s f all o ut si d e of t h e s c o p e of t hi s S A P.  
6. 4. 2  
P K / P D  
T h e s e a n al y s e s f all o ut si d e of t h e s c o p e of t hi s S A P.  
6. 5  
A d di ti o n al A n al y s e s  
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
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C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 2 2  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
F or a gi v e n c y cl e, a t a bl e will b e pr o vi d e d di s pl a yi n g E C G d at a s u m m ari z e d b y tr e at m e nt 
ar m, d a y, a n d ti m e p oi nt u si n g  t h e s af et y p o p ul ati o n, if s u b st a nti al d at a e xi st s f or F ull or 
S p ar s e E C G .  T h er e will b e a t a bl e f or e a c h c y cl e.  
7.  S t u d y P a ti e n t s  
7. 1  
P ati e n t Di s p o si ti o n  
E nr oll m e nt b y c o u ntr y a n d c e nt er will b e s u m m ari z e d f or all r a n d o mi z e d p ati e nt s a n d 
al s o b y tr e at m e nt ar m u si n g t h e I T T p o p ul ati o n.   T h e n u m b er of p ati e nt s i n e a c h 
p o p ul ati o n will b e t a b ul at e d b y tr e at m e nt ar m a n d o v er all.  N u m b er s cr e e n e d a n d s cr e e n 
f ail e d will b e t a b ul at e d.  R e a s o n f or s cr e e n f ail ur e will al s o b e t a b ul at e d a n d li st e d.  
T h e fr e q u e n c y of p ati e nt s tr e at e d, of p ati e nt s w h o di s c o nti n u e d t h e st u d y tr e at m e nt, a n d 
of p ati e nt s w h o t er mi n at e d t h e st u d y will b e di s pl a y e d u si n g t h e I T T p o p ul ati o n.  T h e 
pri m ar y r e a s o n f or di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y tr e at m e nt a n d t er mi n ati n g t h e st u d y wil l 
b e s u m m ari z e d.  T h e d et ail s of t h e p ati e nt’ s or i n v e sti g at or’ s d e ci si o n will b e li st e d.  T h e 
fr e q u e n c y of p ati e nt s o n tr e at m e nt, w h o c o m pl et e d tr e at m e nt, a n d t h eir r e a s o n f or 
di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt will b e s u m m ari z e d b y c y cl e.  
7. 2  
P r o t o c ol D e vi a ti o n s  
Pr ot o c ol d e vi ati o n s cl a s sifi e d a s i m p ort a nt v s n o n- i m p ort a nt will b e d et er mi n e d b ef or e 
d at a b a s e l o c k.  T h e pr ot o c ol d e vi ati o n s will b e c at e g ori z e d b y t y p e a n d s u m m ari z e d b y 
tr e at m e nt ar m, u si n g t h e I T T p o p ul ati o n , f or i m p ort a nt a n d n o n- i m p ort a nt pr ot o c ol 
d e vi ati o n s s e p ar at el y .  A li sti n g of all pr ot o c ol d e vi ati o n s will b e pr o vi d e d b y tr e at m e nt 
ar m.  
7. 3  
I n cl u si o n  a n d E x cl u si o n C ri t e ri a  
R a n d o mi z e d  p ati e nt s w h o vi ol at e i n cl u si o n or e x cl u si o n e ntr y crit eri a ( s e e s e cti o n 5 of 
t h e st u d y pr ot o c ol ) a n d t h e s p e cifi c crit eri o n vi ol at e d will b e t a b ul at e d b y tr e at m e nt ar m.  
P ati e nt s w h o ar e e nr oll e d b ut n ot r a n d o mi z e d d u e t o a vi ol ati o n of t h e i n cl u si o n or 
e x cl u si o n crit eri a will b e li st e d.  
8.  D e m o g r a p hi c a n d B a s eli n e C h a r a c t e ri s ti c s  
All d e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e di s e a s e c h a r a ct eri sti c s will b e s u m m ari z e d a n d li st e d b y 
tr e at m e nt ar m u si n g t h e I T T p o p ul ati o n .  C at e gori c al d at a  will b e s u m m ari z e d b y 
fr e q u e n c y c o u nt s a n d p er c e nt a g e s ; t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s wit h mi s si n g 
d at a will b e pr o vi d e d.  C o nti n u o u s d at a will b e s u m m ari z e d b y d e s cri pti v e st ati sti c s ( N, 
m e a n, m e di a n, st a n d ar d d e vi ati o n, mi ni m u m, a n d m a xi m u m ).  B MI will b e c al c ul at e d a s 
w ei g ht (i n k g ) / h ei g ht 2  (i n m ) ; b ot h v ari a bl e s will u s e t h e b a s eli n e m e a s ur e m e nt s.  
9.  P ri o r a n d C o n c o mi t a n t M e di c a ti o n s  a n d M e di c al Hi s t o r y  
All  pri or a n d  c o n c o mit a nt pr e s cri pti o n a n d n o n - pr e s cri pti o n m e di c ati o n s t a k e n d uri n g 
st u d y p arti ci p ati o n will b e r e c or d e d  a n d cl a s sifi e d u si n g t h e W H O Dr u g Di cti o n ar y  v er si o n 
2 0 1 8 .  All t a bl e s will di s pl a y m e di c ati o n s b y cl a s s a n d s p e cifi c n a m e b y tr e at m e nt ar m 
a n d, w h e n a p pli c a bl e, b y c y cl e.  S e p ar at e t a bl e s will b e pr o vi d e d f or pri or m e di c ati o n s, 
d efi n e d a s a n y m e di c ati o n t h at w a s di s c o nti n u e d o n or b ef or e t h e d at e of r a n d o mi z ati o n ; 
a n d, f or c o n c o mit a nt m e di c ati o n s.  T a bl e s or l i sti n g s of s p e cifi c cl a s s e s of m e di c ati o n s , 
eit h er pri or or c o n c o mit a nt,  ar e a v ail a bl e u p o n r e q u e st b y t h e st u d y i n v e sti g at or s ; i n 
s u c h c a s e s, w e e n c o ur a g e t h e st u d y i n v e sti g at or s t o pr o vi d e u s wit h a s p e cifi c li st of 
dr u g s . 
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
A p pr o ve d i n Va ult: 7/ 1 4/ 2 0 2 1


 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 2 3  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
Pr o hi bit e d m e di c ati o n s t h at w er e di s c o nti n u e d pri o r t o e nr oll m e nt i n t h e st u d y will b e 
t a b ul at e d. 
M e di c al hi st or y a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e cl a s sifi e d a c c or di n g t o t h e 
t er mi n ol o g y of C T C A E v er si o n 4 . 0 a n d c o d e d u si n g M e d D R A v er si o n 2 1. 0 or l at er .  
M e di c al hi st or y , d efi n e d a s a n y c o n diti o n t h at wa s r e s ol v e d o n or b ef or e t h e d at e of 
r a n d o mi z ati o n, will b e t a b ul at e d b y s y st e m or g a n cl a s s ( S O C ) a n d C T C A E t er m a n d b y 
tr e at m e nt ar m.  C o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e t a b ul at e d b y s y st e m or g a n cl a s s a n d 
C T C A E t er m  a n d b y tr e at m e nt ar m a n d c y cl e.  All t a bl e s will u s e  t h e s af et y  p o p ul ati o n.  
1 0.  
L a b o r a t o r y D at a  
T h e f oll o wi n g l a b or at or y p ar a m et er s will b e t a b ul at e d b y tr e at m e nt ar m a n d c y cl e i n t h e 
s af et y p o p ul ati o n :  
•  
Gl u c o s e  
•  
Cr e ati ni n e  
•  
T ot al pr ot ei n  
•  
Al b u mi n  
•  
Bl o o d ur e a nitr o g e n  
•  
A S T / s er u m gl ut a mi c - o x al o a c eti c tr a n s a mi n a s e ( S G O T )  
•  
A L T / s er u m gl ut a mi c - p yr u vi c tr a n s a mi n a s e ( S G P T )  
•  
Al k ali n e p h o s p h at a s e ( A L P )  
•  
T ot al bilir u bi n  
•  
N a +  
•  
K +  
•  
Cl - 
•  
M g  
•  
C a + 2  
•  
P O 4  
•  
C O 2  
•  
H e m o gl o bi n A 1 c ( H b A 1 c ) ( b a s eli n e m e a s ur e m e nt o nl y )  
•  
C B C  
•  
P r ot hr o m bi n ti m e 
•  
A cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e  
•  
C A 1 9 - 9  
•  
β - H C G ( pr e g n a n c y t e st )  
•  
C ar di a c m ar k er ( Tr o p o ni n 1 ) . 
1 1.  
Q u e s ti o n n ai r e s  
1 1. 1  
E a s t e r n C o o p e r a ti v e O n c ol o g y G r o u p  ( E C O G ) P e rf o r m a n c e S t a t u s 
G r a d e  
1 1. 1. 1  S c h e d ul e  
E C O G P erf or m a n c e St at u s Gr a d e of 0 or 1 i s a n i n cl u si o n crit eri o n f or t hi s st u d y  a n d i s 
al s o a str atifi c ati o n f a ct or d ur i n g r a n d o mi z ati o n. P erf or m a n c e St at u s will b e a s s e s s e d 
d uri n g t h e pr e - st u d y s cr e e ni n g vi sit, o n d a y 1 of c y cl e 1 a n d a n y s u b s e q u e nt c y cl e s , a n d 
e n d of tr e at m e nt vi sit . 
1 1. 1. 2  A s s e s s m e nt C o m p o n e nt s  
T h e p erf or m a n c e st at u s i s a n u m eri c s c al e, fr o m 0 t o 5, a s si g n e d b y a p ati e nt’ s p h y si ci a n 
b a s e d o n h o w t h at p ati e nt’ s di s e a s e i s pr o gr e s si n g a n d h o w t h e di s e a s e aff e ct s t h e d ail y 
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
A p pr o ve d i n Va ult: 7/ 1 4/ 2 0 2 1




 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 2 5  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
I h a v e p ai n i n m y b a c k 
0, 1, 2, 3, 4  
S e c o n d ar y  
I a m b ot h er e d b y j a u n di c e or y ell o w 
c ol or t o m y s ki n  
0, 1, 2, 3, 4  
S e c o n d ar y  
I f e el ill 
0, 1, 2, 3, 4  
S e c o n d ar y  
I h a v e di s c o mf ort or p ai n i n m y st o m a c h 
ar e a  
0, 1, 2, 3, 4  
S e c o n d ar y  
I h a v e n a u s e a  
0, 1, 2, 3, 4  
S e c o n d ar y  
B e c a u s e of m y p h y si c al c o n diti o n, I 
h a v e tr o u bl e m e eti n g t h e n e e d s of m y 
f a mil y 
0, 1, 2, 3, 4  
S e c o n d ar y  
I h a v e a g o o d a p p etit e 
0, 1, 2, 3, 4  
S e c o n d ar y  
I a m sl e e pi n g w ell 
0, 1, 2, 3, 4  
S e c o n d ar y  
I w orr y t h at m y c o n diti o n will g et w or s e  
0, 1, 2, 3, 4  
S e c o n d ar y  
I f e el s a d 
0, 1, 2, 3, 4  
S e c o n d ar y  
I a m b ot h er e d b y si d e eff e ct s of 
tr e at m e nt 
0, 1, 2, 3, 4  
S e c o n d ar y  
I a m a bl e t o d o m y u s u al a cti viti e s  
0, 1, 2, 3, 4  
S e c o n d ar y  
I a m a bl e t o e nj o y lif e 
0, 1, 2, 3, 4  
S e c o n d ar y  
I a m c o nt e nt wit h t h e q u alit y of m y lif e 
ri g ht n o w 
0, 1, 2, 3, 4  
S e c o n d ar y  
1 1. 2. 3  R e p orti n g Pl a n  
S u m m ar y st ati sti c s of t h e s c or e s a n d c h a n g e s fr o m b a s eli n e f or e a c h it e m pl u s t h e s u m 
of all it e m s, a n d c h a n g e of s u m of all it e m s fr o m pr e- s cr e e n vi sit s c or e,  will b e di s pl a y e d 
b y c y cl e a n d b y tr e at m e nt ar m u si n g t h e I T T p o p ul ati o n.  T h e i nf er e nti al c o m p ari s o n 
b et w e e n tr e at m e nt ar m s will b e d o n e u si n g a r e p e at e d m e a s ur e s mi x e d m o d el ( s e e 
s e cti o n 6. 3. 5 ).  
Eff ort s t o a v oi d mi s si n g d at a will i n cl u d e d at a c oll e cti o n t o b e d o n e d uri n g f oll o w - u p cli ni c 
vi sit s o nl y or b y t el e p h o n e if t h e p ati e nt i s n ot a v ail a bl e f or a cli ni c al vi sit.  N o a d diti o n al 
vi sit s will b e r e q uir e d t o c o m pl et e t h e q u e st i o n n air e.  A d diti o n all y, o nl y t h e v ali d at e d, 
u s er - fri e n dl y v er si o n of t h e q u e sti o n n air e will b e u s e d f or d at a c oll e cti o n.  P ati e nt s will 
al s o b e all o w e d t o c o m pl et e t h e q u e sti o n n air e at h o m e s h o ul d t h e y n e e d a d diti o n al ti m e 
a n d r e s ult s m ail e d.  
1 2.  
C h a n g e s f r o m  t h e P r o t o c ol  
T h e c urr e nt v er si o n of t h e pr ot o c ol i s 9 . 0, w hi c h h a s a n eff e cti v e d at e of J u n e 1 0 , 2 0 21 .  
T h er e ar e n o c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol i n t hi s a n al y si s pl a n t o r e p ort.  
1 3.  
R ef e r e n c e s  
B u y s e, M. ( 2 0 0 0 ). C e ntr ali z e d tr e at m e nt all o c ati o n i n c o m p ar ati v e cli ni c al tri al s. A p pli e d 
Cli ni c al Tri al s, 9 ( 6 ), 3 2 - 3 7.  
C a s ci n u, S., F al c o ni, M., V al e nti ni, V., a n d J eli c, S. ( 2 0 1 0 ). P a n cr e ati c c a n c er: E S M O 
Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e s f or di a g n o si s, tr e a t m e nt a n d f oll o w- u p. A n n al s of 
O n c ol o g y : Offi ci al J o ur n al of t h e E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al O n c ol o g y, 2 1 ( S u p pl 
5 ), 5 5 - 5 8.  
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
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C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 2 6  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
C o nr o y, T., D e s s ei g n e, F., Y c h o u, M., et al. ( 2 0 1 1 ). F O L FI RI N O X v er s u s G e m cit a bi n e f or 
M et a st ati c P a n cr e ati c C a n c er. T h e N e w E n gl a n d  J o ur n al of M e di ci n e, 3 6 4 ( 1 9 ), 
1 8 1 7 - 1 8 2 5. d oi : 1 0. 1 0 5 6 / n ej m o a 1 0 1 1 9 2 3  
Ei s e n h a u er, E. A., T h er a s s e, P., B o g a ert s, J., S c h w art z, H. Z., S ar g e nt, D., F or d, R., 
D a n c e y, J., Ar b u c k, S., G w yt h er, S., M o o n e y, M., R u bi n st ei n, L., S h a n k ar, L., 
D o d d, L., K a pl a n, R., L a c o m b e, D., a n d V er w eij, J. ( 2 0 0 9 ). N e w r e s p o n s e 
e v al u ati o n crit eri a i n s oli d t u m or s : r e vi s e d R E CI S T g ui d eli n e ( v er si o n 1. 1 ). 
E ur o p e a n J o ur n al of C a n c er, 4 5 ( 2 ), 2 2 8 - 2 4 7. d oi : 1 0. 1 0 1 6 /j. ej c a. 2 0 0 8. 1 0. 0 2 6  
K a mi s a w a, T., W o o d, L. D., It oi, T., a n d T a k a ori, K. ( 2 0 1 6 ). P a n cr e ati c c a n c er. L a n c et, 
3 8 8 ( 1 0 0 3 9 ), 7 3 - 8 5.  
O k e n, M. M., Cr e e c h, R. H., T or m e y, D. C., H ort o n, J., D a vi s, T. E., M c F a d d e n E. T., a n d 
C ar b o n e, P. P. ( 1 9 8 2 ). T o xi cit y a n d r e s p o n s e crit eri a of t h e E a st er n C o o p er ati v e 
O n c ol o g y Gr o u p. 5 ( 6 ), 6 4 9 - 6 5 5.  
P o c o c k, S. J., a n d Si m o n, R. ( 1 9 7 5 ). S e q u e nti al tr e at m e nt a s si g n m e nt wit h b al a n ci n g f or 
pr o g n o sti c f a ct or s i n t h e c o ntr oll e d cli ni c al tri al. Bi o m etri c s 3 1 , 1 0 3- 5.  
R y a n, D. P., H o n g, T. S., a n d B ar d e e s y, N. ( 2 0 1 4 ). P a n cr e ati c a d e n o c ar ci n o m a. T h e N e w 
E n gl a n d J o u r n al of M e di ci n e, 3 7 1 ( 1 1 ), 1 0 3 9 - 1 0 4 9.  
Si m o n, R. ( 1 9 7 9 ). R e stri ct e d r a n d o mi z ati o n d e si g n s i n cli ni c al tri al s. Bi o m etri c s, 3 5 ( 2 ), 
5 0 3 - 5 1 2.  
St ei n, S. M., J a m e s, E. S., D e n g, Y., et al. ( 2 0 1 6 ). Fi n al a n al y si s of a p h a s e II st u d y of 
m o difi e d F O L FI RI N O X i n l o c all y a d v a n c e d a n d m et a st ati c p a n cr e ati c c a n c er. 
Briti s h J o ur n al of C a n c er, 1 1 4 ( 7 ), 8 0 9 - 8 1 2. d oi : 1 0. 1 0 3 8 / bj c. 2 0 1 6. 4 5  
S ur v eill a n c e E pi d e mi ol o g y a n d E n d R e s ult s Pr o gr a m : P a n cr e a s C a n c er . ( 2 0 1 6 ). R etri e v e d 
fr o m htt p s : / / s e er. c a n c er. g o v / st atf a ct s / ht ml / p a n cr e a s. ht ml  
V a c c ar o, V., S p er d uti, I., V ari, S., et al. ( 2 0 1 5 ). M et a st ati c p a n cr e ati c c a n c er: I s t h er e a 
li g ht at t h e e n d of t h e t u n n el ? W orl d J o ur n al of G a str o e nt er ol o g y, 2 1 ( 1 6 ), 4 7 8 8 -
4 8 0 1.  
 
 
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
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C o nfi d e nti al  
 
 
 
P a g e 3 0  of 3 1  
 
 
R af a el P h ar m a c e uti c al s, I n c.  
V er si o n : 4. 0  
P A N C 0 0 3  
D at e : 0 8  J u l y 2 0 2 1  
 
1 R e st a gi n g s c a n s will b e p erf or m e d e v er y 8 w e e k s ± 7 d a y s  
2 Pri or t o tr e at m e nt i niti ati o n ( wit hi n 4 w e e k s pri or t o 1 st  d o s e ) a n d pri or t o e a c h r e st a gi n g s c a n  
3 S e e S p ar s e E C G m e a s ur e m e nt s c h e d ul e i n Pr ot o c ol S e cti o n 7. 1. 1  
4  see C ar di ac M arker ( Tr o p o ni n I) sc h e d ule u n der Pr ot oc ol Secti o n 7  
5 At b a s eli n e ( s cr e e ni n g or pr e - d o s e C y cl e 1 D a y 1 ) a n d d a y 1 of e v er y e v e n n u m b er e d c y cl e  
6 Vit al si g ns i ncl u de he art r ate  
 
* M y el oi d gr o wt h f a ct or c a n b e gi v e n at D a y 4 or a n y d a y at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n p er A S C O g ui d eli n e s  
 
 
Rafael - P A N C 0 0 3                                                                   Versi o n: 4. 0
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