Clinical trial NCT01247324
Conditions: Relapsing Multiple Sclerosis
Sponsor: Hoffmann-La Roche
Start date: 2011-08-31; Completion date: 2022-12-31
Enrollment: 821 participants; Allocation: RANDOMIZED; Intervention model: PARALLEL

Brief summary:
This randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group study will evaluate the efficacy and safety of ocrelizumab in comparison with interferon beta-1a (Rebif) in participants with relapsing multiple sclerosis. Participants will be randomized to receive either ocrelizumab 600 mg or matching placebo intravenous (IV) as 300 mg infusions on Days 1 and 15 for the first dose and as a single infusion of 600 mg for all subsequent infusions every 24 weeks, with placebo injections matching interferon beta-1a SC three times per week; or interferon beta-1a 44 mcg SC injections three times per week (with placebo infusions matching ocrelizumab infusions every 24 weeks). Planned duration of double-blind treatment is 96 weeks. Participants who complete the 96-week double-blind treatment will have an option to enter a single-group, active-treatment, open-label extension period, providing they fulfill the eligibility criteria.

Detailed description:

Arms: arm 1: Interferon beta-1a 44 mcg SC injections three times per week (with placebo infusions matching ocrelizumab infusions every 24 weeks). arm 2: Ocrelizumab 600 mg intravenous (IV) as 300 mg infusions on Days 1 and 15 for the first dose and as a single infusion of 600 mg for all subsequent infusions every 24 weeks, with placebo injections matching interferon beta-1a SC three times per week.
Interventions: intervention 1: Interferon beta-1a intervention 2: Ocrelizumab-matching placebo intervention 3: Ocrelizumab intervention 4: Interferon beta-1a-matching placebo
Intervention descriptions: intervention 1: None intervention 2: None intervention 3: None intervention 4: None

Protocol documents:
Prot_000.pdf: 


  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 


  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 


  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
   
  
  
 
 
  
 
   
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
   
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
   
  
 
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
   
   
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
   
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
   
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
   
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
   
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
   
  
  
  
  
   
  
  
 
  
 
  
   
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
   
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
  
   
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 


  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
   
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
   
   
 
  
  
 
 
  
  
 




  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 


  
 
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
   
 
 
  
 
 
 


  
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
 
   
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
 
 
 
  
   
  
 
 
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
   
 
  
 
  
  
   
 
 
 
  
   
 
  
 
  
   
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
  
   
 
 
 
  
  
  
   
  
 
  
  
  


  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
 
 
  
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 


  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 


  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
   
  
  
  
 
  
   
  
  
  
 
 
 
 
  
   
  
 
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
 
   
 
  
 
  
 
  
 
  
  
   
 
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 


  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
   
   
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
 
 


  
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
   
  
  
  
 
  
 
 
  
 
 
 
  
   
 
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
   
 
 
  
 
 
 
  
  
   
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
 
 


  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 


  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
   
  
   
 
  
  
  
   
 
  
  
  
 


  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
  
    
  
 
  
  
  
   
 
  
  
  
 
 
  
   
  
  
  
  
 
 
 
  
 
 
  
   
 
 
  
  
  
  
 
 
   
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
   
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
   
 
   
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
   
  
 
  
  
   
 
   
  
  
 
  
 
  
  
   
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
   
  
  
  
  
   
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
    
 
  
 
  
  
  
  
   
  
 
  
 
  
  
  
 
   
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
   
 
  
    
    
 
  
  
  
 
  
   
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
    
    
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
    
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
    
    
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
   
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
   
  
    
    
  
  
 
  
   
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 


  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
    
  
 
 
  
  
   
  
 
  
  
  
  
  
  
     
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
   
 
  
  
  
 
 
 
  
  
   
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
   
  
   
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
   
  
  
 
  
   
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
   
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
    
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
   
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
   
  
 
  
  
 
  
  
  
 
   
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
   
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
   
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
   
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
   
   
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 


  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
    
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
   
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
   
  
  
  
 
  
   
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
   
  
  
  
   
 
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
   
  
 
  
  
  
 
   
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
   
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
   
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
 
   
  
  
  
  
  
  
 
  
   
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
   
 
  
 
 
  
  
 
    
    
  
   
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
 
   
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
   
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
   
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
   
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
   
 


  
 
 
  
 
    
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
   
  
    
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
    
  
  
  
  
  
  
    
  
   
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
   
   
 
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
   
  
   
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
 
 
  
  
   
 
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
 
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
   
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
    
  
  
 
   
   
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
    
 
  
  
  
  
  
   
   
 
  
  
  
  
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
   
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
   
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
   
   
   
  
  
  
  
  
 










 
 
  
   
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
   
  
  
 
 
   
  
  
  
  
   
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
    
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
   
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
   
  
  
  
 
  
  
   
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
   
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
   
 
  
  
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
   
  
   
  
  
  
  
 
  
  
    
  
  
   
  
  
  
  
   
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
   
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
   
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
   
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
    
  
 
  
  
  
  
  
  
 
   
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
   
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
 
   
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
   
   
    
 
  
   
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
   
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
   
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 


 
 
  
   
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
   
 
  
  
  
    
  
  
 
  
  
   
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
   
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
 
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
   
  
 
  
  
     
 
  
 
  
  
 
  
   
  
  
  
  
  
 
  
   
  
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
  
   
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 




      
    
   
  
  
 
 
 
  
 
 
  
  
 
  
 
   
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
  
  
 
  
 
    
 
  
 
    
  
 
  
 
    
 
  
 
  
  
 
    
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
    
  
   
   
  
  
  
    
 
 
  
  
  
    
 
  
  
  
  
     
  
  
    
  
  
  
  
 
  
    
  
  
  
  
  
  
    
  
  
  
   
  
  
    
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
    
  
   
  
  
 
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
   
  
  
  
  
    
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
    
    
  
  
  
     
  
  
  
  
  
  
    
  
    
  
  
 
  
  
  
    
 
 
    
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
    
  
  
  
  
  
  
 
    
    
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
     
   
 
  
    
  
  
 
 
 
  
 
 
  
  
  
  
    
    
    
  
  
  
      
    
 
 
  
 
   
    
  
  
   
  
  
  
   
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
     
  
  
      
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
   
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
    
  
  
    
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
    
 
      
  
  
  
  
  
    
  
  
    
 
   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
    
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
   
 
 
 
 








 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
   
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
 
  
   
 
  
  
    
  
  
  
 
  
 
  
   
  
  
 
 
 
  
  
   
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
   
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
   
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
   
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
   
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
   
  
  
  
     
 
  
  
  
  
 
  
   
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
 
 
   
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
   
  
  
     
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
   
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
   
 
  
  
   
   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
   
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
   
 
  
  
  
 
  
  
   
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
   
  
  
  
  
  
  
  
 
   
  
  
 
  
  
   
  
 
  
 
 
  
  
  
   
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
    
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
   
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
   
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
    
    
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
    
  
  
   
  
  
  
  
   
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
   
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
 


 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
   
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
   
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
   
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
   
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 


  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
   
  
  
 
  
  
  
  
 
   
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
   
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
   
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
   
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
    
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
   
  
 
  
  
 
  
   
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
   
 
 
  
  
   
 
 
 
 
   
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
   
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
   
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
  
 
 
  
  
 
 
  
 
   
  
 
 
  
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
   
   
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
 
 
 
  
  
  
   
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
   
  
  
 
 
  
 
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
 
 
   
  
 
   
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
   
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
   
  
  
  
 
    
 
  
  
  
  
   
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
   
 
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
   
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
   
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
   
  
 
  
  
   
 
   
 
 
  
 
 
  
 
    
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
   
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
   
  
  
  
 
 
  
  
   
  
  
   
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
   
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
 
  
 


  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
   
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
   
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
   
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
   
 
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
   
  
    
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
    
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
    
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
   
 
  
  
 
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
   
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
   
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
   
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
   
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
   
   
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
  
   
  
  
  
  
 
  
   
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
   
 
  
 
 


  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
  
   
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
   
  
  
  
 
   
   
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
   
  
   
  
   
 
  
  
 
   
 
 
 
  
 
 
 
  
   
  
 
 
 
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
   
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
  
  
 
  
   
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
    
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
   
   
  
 
 
  
   
  
  
  
 
  
  
  
  
   
 
 
 
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
   
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
    
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
   
  
 
 
 
  
  
  
  
 
 
  
   
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
   
  
 
  
 
  
 
  
 
    
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
 
   
  
  
  
  
 
  
   
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
   
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
   
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 


  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
   
  
  
   
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
   
  
 
  
 
 
  
  
  
   
  
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
 
 
 
 
  
   
 
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
 
  
   
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
   
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
   
  
 
 
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
   
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
   
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
   
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
   
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
   
 
  
  
  
  
 
   
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
   
 
  
 
  
  
   
   
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
   
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
   
 
  
   
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
 


  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
   
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
   
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
   
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
   
 
 
 
 
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
   
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
   
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
   
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
   
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
   
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
   
  
  
  
  
 
   
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 


  
 
 
  
 
 
  
   
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
   
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
   
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
   
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
   
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
   
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
   
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
    
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
   
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
   
  
  
  
   
 
  
 
  
  
  
  
  
 
   
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
 
 


  
 
 
  
 
  
 
  
   
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
   
  
  
  
   
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
   
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
   
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
   
  
  
  
  
 
   
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
   
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
   
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
   
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
   
  
 
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
   
  
  
 
   
  
 
  
  
 
  
  
  
 
   
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
   
  
  
  
 
 
   
  
  
 
  
 
 
   
  
  
   
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
   
 
   
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
   
  
   
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 


  
 
 
  
 
   
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
   
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
   
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
   
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
   
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
   
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
   
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
    
  
   
  
  
  
 
  
  
  
   
 
 
  
  
  
 
 
   
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
   
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
   
  
  
  
  
  
 
  
   
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
   
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
   
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
   
 
   
   
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
   
  
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
   
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
   
  
  
 
  
  
  
   
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 


  
 
 
  
 
  
  
   
  
  
 
  
  
   
 
  
  
 
   
  
  
  
  
  
 
   
 
  
  
  
  
  
   
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
   
    
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
 
 
  
  
   
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
   
  
   
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
   
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
   
  
   
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
   
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
   
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
   
 
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
   
   
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
   
  
  
  
   
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
   
  
 
   
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
   
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
 
  
   
  
 
 
 
 
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
    
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
   
  
  
  
  
 
  
 
 


  
 
 
  
 
 
   
  
  
  
  
  
  
 
   
 
  
   
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
   
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
   
  
  
  
  
  
  
 
  
  
   
 
 
  
  
  
  
   
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
   
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
   
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
   
  
 
  
 
  
   
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
   
  
  
  
 
 
 
   
 
  
  
 
  
 
  
 


 
 
  
  
 
 
 
  
 
  
  
    
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
    
  
  
  
    
 
  
  
 
  
  
    
   
 
    
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
    
  
  
  
  
    
  
  
  
   
   
  
  
 
    
  
    
    
    
  
  
  
 
  
 
      
 
   
  
  
  
  
 
 
 
  
      
  
    
  
  
    
    
  
  
  
 
 
 
  
    
  
  
  
  
 
  
   
 
 
  
  
  
  
   
  
  
  
  
   
    
    
  
 
 
  
  
  
   
  
  
  
    
  
 
  
  
  
  
   
  
   
  
 
  
    
 
  
    
      
 
  
 
  
 
 
  
  
  
   
   
  
  
  
  
  
  
  
  
    
  
    
 
    
  
  
 
  
  
   
  
    
  
    
  
  
  
  
 
    
  
    
    
  
    
    
   
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
   
 
 
  
  
  
    
  
  
    
  
  
 
 
 
    
  
  
  
 
   
 
  
  
  
    
  
   
  
  
 
  
  
   
    
  
  
  
  
   
  
   
 
  
   
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
   
    
  
  
  
 
  
    
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
   
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
   
    
  
  
  
  
 
  
  
    
  
  
  
  
    
  
 
 
  
   
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
    
    
  
 
    
  
  
  
  
   
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
    
  
  
  
  
  
  
  
  
  
    
    
  
  
  
  
 
 


  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
   
  
  
 
  
   
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
   
 
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
   
 
 
  
  
  
 
  
  
 
   
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
   
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
   
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
   
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 


  
 
 
  
 
  
   
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
   
  
 
  
 
  
  
  
 
  
   
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
   
 
 
  
  
  
  
  
  
 
   
  
 
  
  
 
  
    
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
   
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
   
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
   
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
   
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
   
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
   
  
  
   
  
  
 
  
  
 
  
 
  
   
  
  
 
  
 
  
   
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
   
  
  
  
  
  
 
 
  
   
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 


  
 
 
  
 
  
 
  
 
   
  
  
   
 
  
 
  
 
  
 
   
  
  
   
  
 
  
 
  
   
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
   
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
   
  
  
  
  
 
 
   
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
   
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
 
 
  
  
  
  
    
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 


  
 
 
  
 
  
  
  
  
   
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
 
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
   
 
   
  
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
   
  
 
    
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
 
 
   
  
  
  
  
  
   
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
   
   
   
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
   
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
   
  
   
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
   
 
 
  
  
  
   
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
 
  
  
   
  
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
 
  
 


  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
   
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
   
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
   
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
   
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
   
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
   
  
  
  
 
  
  
  
 
 
   
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
   
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 


  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
   
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
   
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
   
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 


  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
   
  
  
  
  
  
  
   
   
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
   
  
 
 
 
  
  
 
   
  
  
 
  
  
 
 
 
 
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
   
 
  
  
   
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
    
   
  
  
 
   
 
  
 
 
  
 
  
  
   
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
  
 
 
  
 
 
 
  
   
  
 
 
 
  
  
  
 
 
 
  
   
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
   
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
   
  
  
  
 
 
  
  
  
   
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
   
 
  
  
   
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
    
  
   
   
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
   
  
  
  
 
  
  
  
 
  
   
 
 
 
 
  
  
   
  
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 


  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
   
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
   
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
    
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
 
 
  
   
  
  
  
  
  
 
 
 
 
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
   
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
   
  
   
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
   
  
  
  
   
   
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
   
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
   
  
 
 
  
  
  
 
  
   
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
   
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
   
 
  
  
 
  
  
 


  
 
 
  
 
  
 
 
  
    
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
   
 
  
   
  
  
 
 
  
  
  
  
   
  
 
  
  
   
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
   
 
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
   
  
   
  
  
  
  
 
  
  
   
  
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
   
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
   
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
 


  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
   
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
   
  
 
 
  
  
   
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
   
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
    
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
   
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
 
   
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 
  
   
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
   
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
   
  
 
  
  
  
  
   
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
    
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
   
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
  
 
 
   
  
 


  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
   
 
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
 
 
 
 
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
   
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
   
  
 
 
   
  
 
 
  
   
 
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
 
  
   
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
   
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
   
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
   
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
   
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
   
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
   
  
 
 
  
  
  
   
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
   
 
  
 
   
  
 


  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
   
   
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
   
 
 
  
 
   
  
  
  
 
  
  
   
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
   
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
   
 
 
   
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
   
  
 
  
 
  
  
 
  
   
 
 
  
 
  
 
  
  
  
   
  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
   
  
  
  
  
   
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
   
  
 
   
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
   
 
  
 
 
  
 
 
    
    
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
   
  
 
 
 
  
  
 
   
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
     
  
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
  
  
   
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
   
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
   
 
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
   
 
 
  
 
  
  
   
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
   
  
   
 
  
  
 
  
  
  
   
 
  
 
  
 


  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
   
  
  
 
 
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
 
 
 
 
  
 
   
 
 
  
 
   
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
   
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
   
  
  
  
  
  
 
 


  
 
 
  
 
   
  
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
   
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
   
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
   
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 


  
 
 
  
 
   
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
   
  
   
   
  
 
  
  
  
   
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
     
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
   
 
  
  
 
 
 
 
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
   
  
  
  
 
  
  
  
   
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
 
   
  
  
   
  
 
  
  
  
  
  
  
   
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 
  
 
  
  
   
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
 


  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
   
 
 
  
 
  
  
  
   
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
 
 
 
  
  
   
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
   
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
   
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
   
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
 
 
 
  
 
 
 
  
  
    
  
   
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
   
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
   
  
  
  
  
  
   
  
 
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
   
   
  
  
  
 
  
  
  
   
  
  
  
 
   
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
 


  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
   
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
   
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
   
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
   
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
  
   
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
   
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
   
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 


  
 
 
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
   
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
   
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
   
 
  
  
 
 
 
  
  
   
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
   
 
 
  
 
 
 
 
   
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
   
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
   
 
 
  
   
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
   
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
 
  
  
  
   
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
   
 
 
   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
   
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
   
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 


  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
   
 
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
   
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
   
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
   
 
  
  
 
 
 
  
 
  
  
   
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
   
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
   
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
 


  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
   
  
  
 
 
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
   
 
 
  
 
  
  
  
   
  
  
  
 
 
   
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
 
 
  
   
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
    
 
 
 
  
 
  
  
  
   
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
   
  
  
  
  
 
  
  
   
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
   
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
    
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
   
  
 
 
 
  
  
  
  
  
   
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
   
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
   
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 


  
 
 
  
 
  
  
    
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
   
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
   
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
 
  
   
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
   
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
 
   
  
  
  
  
  
  
 
  
   
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
    
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
   
 
  
 
  
   
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
   
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
   
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
   
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
   
 
 
  
  
  
  
  
 
   
  
 
  
  
 
 
  
   
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 


  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
   
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
 
  
 
   
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
    
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
   
 
  
 
  
   
  
  
  
  
 
 
   
 


  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
   
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
   
 
  
 
 
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
 
  
 
   
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
 
 
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
 
   
 
   
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
   
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 


  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
   
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
   
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
   
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
   
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
    
 
 
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
   
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
 
   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 


  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
   
  
  
 
 
 
 
 
   
 
 
   
  
  
 
 
 
   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
   
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
   
  
 
  
  
  
  
  
 
   
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
   
 
  
  
 
  
 
  
   
  
   
   
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
   
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
   
 
  
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
   
 
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 
  
   
 
  
  
   
  
  
  
 
  
 
  
  
   
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
   
  
   
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
   
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
   
 
  
 
  
  
 
  
 
  
   
  
 
  
 
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
   
 
 
  
  
 
   
 
  
 
  
 
  
 
   
 
  
  
 
 
 
  
   
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
   
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 


  
 
 
  
 
  
  
 
  
   
  
 
  
  
  
  
 
 
   
 
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
 
 
   
 
 
  
  
 
  
 
 
   
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
   
 
  
  
 
  
  
   
 
 
 
 
 
  
  
 
   
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
   
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
   
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
   
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
   
 
  
  
  
  
 
  
   
 
 
   
 
  
 
   
  
   
 
   
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
 
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
   
  
 
 
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
 
   
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
   
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
   
  
   
  
  
  
   
  
  
   
 
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
   
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
   
 
  
 


  
 
 
  
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
   
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
   
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
   
 
 
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
   
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
   
 
  
  
  
   
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
   
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
   
  
  
  
  
 
 
 
   
  
   
  
 
  
  
  
   
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
   
   
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
 
   
 
 
  
  
   
  
 
 
  
 
  
  
   
  
  
  
  
  
   
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
    
  
  
   
  
  
  
  
 
 
   
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
   
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
   
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
   
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
   
  
  
  
  
  


  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
   
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
   
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
   
  
  
   
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
   
  
  
  
 
  
   
  
  
  
   
 
  
  
 
  
  
  
   
   
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
    
 
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
   
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
   
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
    
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 


  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
   
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
   
  
 
 
  
   
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
   
  
  
  
 
   
  
  
   
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
   
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
   
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
    
 
  
  
  
  
 
  
 
  
   
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
   
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
   
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
 
 


  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
   
 
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
   
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
   
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
   
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
    
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
  
 
   
  
 
  
 
  
   
  
 
  
   
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
 
  
  
 
  
    
  
  
  
  
  
 
 
  
  
   
 
  
  
  
  
  
   
 
 
  
  
  
 
   
  
 
 
  
 
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
 
   
  
   
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
   
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
  
  
 
 
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
    
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
   
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
   
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
   
   
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
   
  
 
  
   
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
   
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
   
  
  
  
 
   
  
  
 
  
   
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 


  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
   
 
 
 
  
 
 
  
 
   
  
  
  
  
 
   
 
   
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
 
   
  
  
 
 
 
  
 
 
  
  
   
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
   
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
   
  
  
  
   
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
 
   
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
    
   
  
  
  
 
  
   
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
 
   
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
    
  
  
  
  
 
  
  
   
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
   
 
  
 
  
   
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
   
  
 
  
 
  
    
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
   
 
  
  
  
 
  
  
  
   
 
  
 
  
   
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
   
  
  
  
  
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
 
  
   
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
   
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
   
  
 
  
 
  
 
  
  
   
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
   
  
   
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
   
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
   
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
   
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
   
  
  
  
 
  
  
  
   
  
  
  
 
 
  
  
    
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
   
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
   
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
   
  
  
  
  
 
 
 
 
   
  
  
   
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
   
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
   
 
  
  
  
   
  
 
 
  
 
  
  
 
  
    
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
   
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
  
 
  
  
 
   
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
   
  
  
   
   
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
   
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
   
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
   
 
 
  
 
  
  
 
 
   
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
   
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 


  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
   
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
   
  
  
   
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
   
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
   
 
 
  
  
   
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
   
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
  
   
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
   
  
 
  
  
  
 
 
  
   
  
  
  
  
  
   
  
 
   
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 


  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
   
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
   
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
   
  
  
  
 
 
  
  
   
 
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
   
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
    
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
   
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
   
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
   
   
  
 


  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
    
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
   
 
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
    
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
   
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
    
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
   
 
  
   
  
  
  
   
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
   
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
   
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
   
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
   
 
  
  
  
 
   
 
  
  
  
 
  
    
  
  
  
  
  
 
   
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
   
  
  
 
  
  
  
 


  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
   
  
  
  
 
    
 
   
 
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
   
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
   
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
 
 
  
  
 
 
  
 
  
  
 
   
  
 
  
 
  
  
  
 
   
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
 
  
  
   
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
   
  
 
  
  
  
 
 
  
  
   
  
    
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
   
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
   
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
   
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
   
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
   
  
    
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
   
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
   
 
   
  
  
 
  
 
  
   
 


  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
   
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
   
  
   
 
  
   
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
   
  
  
   
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
    
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
   
  
 
  
  
 
  
  
   
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
   
  
  
 
 
   
 
  
  
 
  
  
  
   
 
 
  
  
  
  
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
   
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
    
 
 
 
 
  
 
    
 
  
  
  
  
 
 
  
 
   
  
  
   
 
   
 
 
  
  
 
 
  
   
 
  
  
   
  
  
  
  
 
  
 
   
 
  
 
 
 
  
    
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
   
 
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
   
   
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
   
 
  
  
  
  
 
 
 


  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
   
  
   
  
 
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
   
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
   
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
   
  
 
 
 
  
 
   
  
  
  
   
  
  
  
  
  
 
 
  
   
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
   
  
 
     
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
  
   
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
   
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
   
 
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
   
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
   
  
  
 
  
 
   
 
  
  
  
  
 
   
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
   
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  


  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
   
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
   
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
   
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
   
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
   
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
 
  
  
   
  
 
 
  
  
  
  
   
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
   
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
    
    
  
  
 


  
 
 
  
 
 
   
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
   
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
 
  
   
  
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
   
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
   
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
   
   
  
 
  
   
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
   
  
  
  
 
 
  
 
   
  
 
 
   
  
  
 
 


  
 
 
  
 
 
   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
   
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
   
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
   
 
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
   
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
   
 
 


  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
   
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
   
 
  
 
 
 
  
  
  
   
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
   
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
   
  
 
 
 
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
   
 
 


  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
  
  
  
   
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
    
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
   
  
 
 
  
   
 
 
  
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
   
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 


  
 
 
  
 
  
 
   
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
   
  
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
   
  
  
  
     
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
   
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
 
   
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
  
   
 
  
 
  
   
  
 
 
   
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
 
   
 
    
  
 
 
 
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
   
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
   
 
  
  
 
  
 
 
  
   
  
  
    
 
  
   
  
 
  
 
   
 
  
 
  
  
   
 
 
  
  
  
 
  
  
   
  
  
 
 
 
   
 
  
   
  
 
  
 
  
  
  
 


  
 
 
  
 
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
   
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
  
  
   
  
  
    
 
  
   
  
 
   
 
  
 
  
   
 
  
 
  
  
   
  
 
  
  
  
 
  
 
   
  
  
 
  
 
   
 
  
   
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
 
 
 
  
  
  
  
  
  
   
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
   
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
   
 
  
   
  
 
  
 
  
  
  
  


  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
   
  
  
 
   
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
   
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
   
  
 
  
   
  
 
 
  
 
  
  
  
   
   
  
 
   
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
   
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
    
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
   
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
   
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
 
 
  
  
  
 
  
 
 
 


  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
   
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
   
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
   
 
 
  
   
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
   
  
 
  
   
  
 
 
  
 
  
  
  
   
   
  
 
   
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
   
 
 
 
  
 


  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
   
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
 
   
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
  
 
 
  
  
  
  
   
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
   
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
    
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
   
  
  
 
 
 
  
  
  
 
   
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
   
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
   
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
    
 
  
 
  
  
 
 
 
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 


  
 
 
  
 
   
  
  
  
  
  
   
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
   
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
     
 
  
  
   
  
  
  
  
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
   
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
   
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
    
    
  
 
 
 
   
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
   
 
   
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
    
 
  
  
 
  
 
  
  
  
   
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
   
 
 
 
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
 
 
   
 
  
   
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
   
 
  
  
 
  
   
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
   
  
 


  
 
 
  
 
   
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
 
 
 
 
  
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
 
 
   
   
    
 
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
   
  
  
  
 
 
 
 
  
    
   
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
   
 
  
  
 
 
 
  
  
   
 
  
 
  
  
  
  
  
 
    
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
   
 
 
  
  
  
  
 
  
 


  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
   
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
   
  
  
 
   
  
 
  
   
  
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
   
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
   
  
  
 
   
  
 
  
 
  
    
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
 
 
   
  
  
  
 
 
   
  
 
  
  
  
  
 
  
   
  
    
   
  
 
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
 
 
  
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
 
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
   
 
  
 


  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
   
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
   
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
   
 
   
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
   
  
  
   
 
   
  
  
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
   
  
 
 
  
 
  
   
 
  
  
   
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
   
  
  
  
  
   
 
  
  
 
  
  
  
   
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
   
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
   
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
   
  
  
  
 
 
 


  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
   
  
  
  
  
  
 
 
   
 
  
  
   
  
  
  
 
 
  
  
  
  
   
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
   
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
   
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
   
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
   
 
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
   
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
   
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
   
  
  
  
   
 
  
  
   
   
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
   
 
   
  
    
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
   
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
   
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
   
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
   
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 


  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
 
  
    
 
  
   
 
  
   
 
  
  
  
   
 
  
  
  
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
   
 
  
 
  
  
  
  
   
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
   
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
   
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
   
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
   
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
   
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
   
  
  
  
 
 
  
  
 
  
   
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
   
  
  
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
   
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
   
 
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
   
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
   
 
 
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
   
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
 
   
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
   
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
   
 
  
  
  
    
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
   
  
 
  
  
   
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
   
  
  
 
 
  
  
   
 
  
 
   
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
   
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
  
 
   
 
  
  
  
 
   
  
  
 
  
  
   
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
   
 
  
 
    
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 


  
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
  
   
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
   
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
  
   
  
  
  
   
  
 
  
  
 
 
     
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
   
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
   
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
   
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
   
  
   
 
 
 
 
 
 
  
 
   
 
  
 
   
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
   
  
 
 
 
  
  
  
  
   
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
   
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
   
  
   
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
   
  
  
  
  
 
  
  


  
 
 
  
 
  
  
 
  
   
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
    
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
   
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
   
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
   
 
   
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
 
 
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
   
     
 
  
   
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
   
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
   
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
 
   
   
  
  
 
 
 
 
 
   
  
  
 
 
  
 
 
 
 
  
  
  
   
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
   
  
 
 
  
 
  
   
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
   
     
 
  
   
 
  
 
  
 
  
   
  
  
   
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
   
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
   
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
   
  
 
  
 
  
 
 
 
   
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
   
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
   
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
 
   
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
   
  
  
  
  
  
 
  
 
  
   
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
   
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
   
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
   
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
   
  
  
  
  
 
   
 
  
  
  
 
  
  
   
  
  
  
 
  
 
  
 
   
 
   
    
  
  
  
  
 
  
   
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 




  
 
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
   
  
  
  
  
 
  
  
 
   
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
   
 
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
     
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
   
  
 
 
   
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
   
  
 
 
    
  
  
  
 
 
  
   
  
  
 
 
  
   
  
  
 
   
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
   
 
 
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
   
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
    
    
  
  
 
 
   
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
   
 
   
 
 
  
  
 
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
   
 
 
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
   
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 
   
  
  
  
 
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
  
 
  
 
   
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
   
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
   
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
   
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
   
  
 
 
 
  
   
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
   
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
   
 
  
  
  
   
  
   
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
   
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  


  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
   
 
 
  
  
  
 
 
   
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
   
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
  
   
  
  
 
   
  
   
  
  
  
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
   
  
 
 
 
   
 
  
  
  
  
 
 
 
 
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 


  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
   
  
  
   
 
  
  
  
   
 
  
  
   
  
  
 
 
  
  
  
 
  
   
  
  
  
  
  
  
  
   
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
   
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
   
 
  
 
   
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
   
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
   
 
 
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
   
  
 
  
 
 
 
  
 
  
    
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
   
  
  
 
 
  
 
   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
   
 
 
 
   
 
  
  
  
   
  
 
  
  
  
 
  
  
 


  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
  
  
  
  
 
   
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
   
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
   
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
   
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
   
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
   
  
  
  
  
  
  
 
   
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
   
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
   
  
 
  
 
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
    
 
 
  
  
 
   
  
 
  
  
  
   
  
 
 
 
  
  
  
 
   
   
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
   
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  


  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
   
 
  
   
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
   
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
   
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
   
  
  
 
  
 
  
   
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
    
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
   
 
 
 
  
  
  
  
 
   
  
 
 
  
 
  
   
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
   
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
   
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
   
 
  
 
  
  
   
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
   
  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
   
 


  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
   
  
   
  
 
   
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
   
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
   
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
    
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
   
 
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
 
  
   
 
  
  
  
 
  
 
   
 
  
  
  
  
  
  
  
   
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
   
  
 
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
  
   
  
  
  
   
   
  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
   
 
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
   
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
   
   
  
  
  
  
  
  
 
 
 


  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
   
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
   
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
    
   
   
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
   
   
  
  
  
  
 
  
   
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
   
  
 
   
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
   
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
   
 
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
 
   
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
   
  
   
 
 
 
  
  
 
  
 
  
  
     
  
  
 
   
  
  
  
 
  
 
  
  
   
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
   
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
   
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 


  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
   
   
 
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
   
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
   
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
   
 
  
 
 
  
  
  
 
  
   
  
  
  
 
   
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
    
  
  
  
  
 
  
  
  
   
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
    
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
   
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
   
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
   
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
   
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
   
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
   
  
   
 
   
  
 
  
  
  
   
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
   
 
  
 
  
 
  
   
 


  
 
 
  
 
 
  
  
 
   
 
   
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
 
  
  
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 


  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
   
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
   
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
   
 
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
   
 
  
  
  
  
 
 


  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
   
  
 
  
  
 
   
 
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
 
   
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
    
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
   
 
  
  
 
  
 
  
   
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
   
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
 
   
 
  
 
  
  
 
 
  
   
  
 
  
 
  
  
 
 
 
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
   
 
 
  
  
 
   
 
  
 
  
 
  
 
   
 
  
  
 
 
 
  
   
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
   
   
  
 
  
  
  
 
 
 
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
 
    
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 


  
 
 
  
 
  
  
   
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
   
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
   
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
   
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
   
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
   
 
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
   
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
   
  
  
   
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
   
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
   
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
   
 
  
  
  
  
 
 
 
  
   
  
  
  
  
 
 
 
  
   
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
  
 


  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
   
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
   
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
   
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
   
  
  
  
  
  
 
 
   
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
   
 
 
  
  
   
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
   
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
   
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 


  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
   
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
  
 
 
   
 
  
  
 
  
  
   
 
   
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
   
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
    
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
   
 
  
  
  
  
  
   
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
    
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
   
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
   
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
   
  
  
 
  
  
  
 
  
   
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
   
  
   
  
  
  
 


  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
   
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
   
  
   
 
  
 
 
   
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
    
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
 
 
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
  
  
 
   
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
   
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
   
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
   
  
  
  
   
  
  
  
 
 
  
  
  
   
  
  
 
  
  
   
  
  
  
  
  
   
  
  
  
 
 
  
     
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
   
  
   
   
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
    
  
 
  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
 
 
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
   
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
   
 
  
  
  
   
  
    
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
   
  
   
  
  
  
 


  
 
 
  
 
 
  
   
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
 
   
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
   
  
 
  
  
   
  
  
  
   
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
 
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
   
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
 
  
  
 
  
    
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
   
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
   
  
  
   
 
  
  
  
  
  
 
   
 
   
   
 
  
  
 
  
  
  
 
  
   
  
 
  
  
 
   
 
   
   
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 


  
 
 
  
 
  
   
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
   
 
 
 
 
   
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
   
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
    
  
 
  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
   
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
   
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
   
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
   
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 


  
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
   
 
  
  
  
  
 
  
 
  
   
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
   
  
  
  
 
 
  
   
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
   
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
   
 
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
  
   
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
 
  
  
 
  
  
   
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
   
 
  
   
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
   
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
   
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
   
  
  
 
  
 
 
  
   
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
   
  
 
 
  
  
  
 
  
  
   
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
   
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
   
  
 
  
  
  
   
  
 
  
 
  
  
 
  


  
 
 
  
 
 
   
  
 
  
 
  
  
 
  
   
 
  
  
  
  
   
  
  
 
 
  
   
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
   
  
 
 
  
  
  
 
  
  
   
  
 
 
  
  
   
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
   
 
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
   
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
  
    
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
    
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
    
  
  
 
  
  
  
 
 
   
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
   
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
   
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
   
  
  
 
  
  
  
  
   
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
   
  
  
  
 
  
 
  
 
 


  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
   
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
   
  
  
  
  
  
  
 
  
   
 
   
  
  
 
  
  
  
  
  
   
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
 
 
   
 
  
 
  
 
   
  
 
  
   
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
   
  
  
 
  
  
 
  
  
 
   
  
 
  
 
 
  
  
   
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
   
  
 
  
  
 
   
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
   
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
 
   
  
  
  
 
 
 
   
 
  
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
   
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
   
 
  
  
 
  
   
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 


  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
   
 
   
  
  
   
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
 
 
   
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
   
  
  
  
  
  
  
 
   
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
   
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
   
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
   
 
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
    
 
 
 
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
   
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
   
  
  
 
  
 
 
 
   
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
   
  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
   
  
 
 
  
 
 
   
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
 
 
 
  
 
  
   
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 


  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
  
    
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
   
 
 
  
 
  
  
 
 
   
  
  
  
   
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
   
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
   
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
 
   
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
   
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
    
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
   
 
  
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
   
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
   
  
 
 
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
 
 
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
    
  
   
  
 
  
  
  
 
   
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 


  
 
 
  
 
 
  
   
 
 
 
  
 
   
   
  
  
  
 
   
 
   
 
 
  
 
   
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
   
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
 
   
  
  
  
  
 
   
  
  
  
   
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
   
 
  
   
  
  
 
  
  
  
  
  
   
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
 
 
  
  
   
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
   
 
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
  
  
  
 
 
   
  
  
  
  
  
 
 
  
 
   
  
 
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
   
  
 
 
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
 
 
  
 
  
   
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
   
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
   
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
 
 
  
  
 
  
   
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
  
 
    
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
   
   
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
   
  
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
   
  
  
   
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
 
 
  
   
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
   
 
 
 
  
  
 


  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
   
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
   
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
   
 
  
   
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
   
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
   
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
   
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
   
  
  
  
  
  
   
   
 
 
  
 
  
 
   
  
   
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
   
  
   
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
   
  
 
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
   
   
 
  
 
  
  
 
 
 


  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
   
  
   
 
 
  
  
  
 
 
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
   
  
 
  
   
 
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
 
 
 
  
 
 
  
   
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
 
   
 
  
  
  
  
 
 
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
   
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
 
 
  
 
 
   
  
 
  
   
  
   
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
   
  
  
  
 
  
  
  
  
 
   
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
  
   
 
  
 
  
  
  
 
   
 
 
  
 
 
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
 
 
   
 
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
   
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
   
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
 
   
   
 
  
  
   
  
 
 
  
  
   
  
 
  
 
   
   
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
   
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
   
  
  
 
  
  
  
  
 
   
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
   
  
  
  
  
   
  
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
   
   
 


  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
 
 
  
 
 
  
  
  
  
   
   
 
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
 
  
 
   
  
  
  
  
 
  
  
  
   
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
    
  
  
 
  
  
   
  
  
   
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
   
  
 
   
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
   
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
   
 
 
  
 
 
   
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
   
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
    
  
  
  
  
  
   
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
   
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
   
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
   
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 


  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
   
  
 
 
  
  
  
 
 
   
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
   
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
 
   
  
  
   
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
   
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
   
  
  
 
 
  
 
  
  
  
   
    
 
 
 
  
  
  
 
   
  
 
   
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
   
 
  
  
  
   
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
   
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
   
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
   
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
   
  
  
  
 
   
  
   
 
  
  
  
  
 
 
 
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
   
 
   
  
  
 
 
 
  
  
 
    
   
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
   
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 


  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
   
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
   
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
   
  
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
   
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
   
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
   
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
   
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
   
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
   
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
   
 
   
   
  
 
  
  
  
  
  
 
 


  
 
 
  
 
  
 
  
  
   
 
  
  
   
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
   
 
  
  
   
  
   
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
   
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
   
 
  
  
 
  
 
  
   
 
  
  
  
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
   
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
   
 
 
  
 
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
   
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  


  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
    
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
   
 
   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
   
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
   
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
   
   
  
  
 
   
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
    
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
   
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
   
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
   
 
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
   
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
    
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
    
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
   
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
   
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
   
 
  
   
  
 
  
 
  
  
   
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
   
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
   
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
 
  
   
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
   
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
   
 
   
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
   
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
    
  
 
  
 
   
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
 
 
 
  
  
 
  
 
  
   
  
  
  
  
 
   
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
 
   
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
   
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
    
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
 
 
  
   
 
  
  
 
  
  
  
 
   
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
   
 


  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
   
 
  
 
  
 
 
 
  
   
  
  
   
  
  
 
  
 
  
   
  
  
  
  
 
  
  
  
   
  
  
 
 
  
  
  
  
 
   
 
  
  
 
 
 
    
  
  
  
  
  
  
 
 
  
   
  
  
   
  
 
  
   
  
  
  
 
   
  
  
  
  
   
  
  
   
   
 
 
 
  
 
   
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
   
  
  
   
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
   
  
  
   
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
   
  
  
   
 
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
   
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
   
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
   
 
 
  
  
  
 
  
  
  
   
 
 
  
  
  
 
  
   
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
   
 
  
  
  
 
 
  
   
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
   
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
   
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
   
  
  
 
  
  
   
 
 
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
   
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
    
  
  
  
 
  
  
  
   
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
   
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 


  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
    
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
   
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
 
  
  
  
   
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
   
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  


  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
   
  
  
  
   
  
 
  
  
 
 
     
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
 
 
  
   
  
 
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
   
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
   
  
   
  
 
 
 
 
 
  
 
   
 
  
 
   
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
   
  
  
 
 
  
  
  
   
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
 
 
  
   
 
 
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
   
  
  
   
  
  
  
  
 
 
 
   
  
  
  
  
  
  
  
 
   
 
 
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
 
   
 
 
  
 
 
  
  
  
   
  
  
 
  
   
  
  
 
  
  
 
   
  
 
  
 
   
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 


  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
    
 
  
  
   
  
  
  
 
  
   
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
   
   
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
   
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
   
 
  
 
   
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
   
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
   
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
   
   
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
 
  
  
   
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
 


  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
   
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
   
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
   
  
  
 
  
 
  
  
 
   
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
   
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
   
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
 
   
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
   
 
  
  
  
 
  
 
 
  
 
  
 
   
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
 
 
  
  
  
  
 


 
  
 
  
 
 
  
 
 
   
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
  
 
  
 
 
  
 
 
 


  
 
 
  
 
  
  
  
 


 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 


 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
 


  
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 


  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 


  
 
 
  
 
  
 
  
 


  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 


  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 


  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 


  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 


  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 


  
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
   
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
  
   
  
  
  
  
  
   
  
  
 
  
  
  
 
  
   
  
 
  
 
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
   
 
     
  
  
 
 
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
   
  
  
  
 
 
  
   
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
  
   
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
   
 
  
 
  
  
  
 
  
   
  
 
  
  
  
   
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
   
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
 
  
 
 
  
   
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 


 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
   
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
   
  
  
  
 
   
  
  
  
 
 
 
 
  
   
  
 
 
 
   
  
 
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
   
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
 
   
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
  
 
 
  
   
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
   
 
  
  
   
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
   
  
  
 
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
   
 
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 


 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
   
  
  
 
 
 
  
  
  
  
   
  
  
 
  
  
  
  
  
 
   
  
  
 
  
 
 
  
  
  
    
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
 
   
 
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
   
  
  
 
 
 
  
  
  
  
   
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
   
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
    
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
   
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
  
  
  
   
 
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
 


 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
   
  
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
   
   
 
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
 
 
  
  
  
 
  
   
  
    
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
   
  
  
  
  
 
 
   
  
 


 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
    
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
   
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
   
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
   
  
  
 
  
  
 
  
    
  
  
  
  
  
  
   
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
 
  
 
 
  
  
 
   
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
  
    
  
 
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
   
  
  
  
  
 
  
   
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
  
 
 
    
  
 
  
  
  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
  
 
  
   
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
   
 
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
   
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
 
 
 


 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
  
 
  
  
  
    
  
 
  
  
  
  
   
 
  
  
 
   
  
   
  
  
 
   
  
  
  
  
 
 
 
  
    
 
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
   
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
   
  
 
  
  
  
  
  
   
  
    
 
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
   
 
 
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
    
  
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
   
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
   
  
   
  
  
  
   
 
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
    
  
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
   
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
 
   
  
  
  
  
 
  
    
  
   
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
   
  
  
  
 
  
  
 
 
  
  
  
  
 
 


 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
  
  
 
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
  
 
 
 
  
 
 
  
   
 
 
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
 
 
 
 
  
  
  
 
  
   
 
 
  
 
  
  
   
 
 
  
 
 
 
   
  
 
 
  
  
  
 
  
  
  
 
  
  
 
  
  
 
  
  
   
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
  
  
  
   
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
 
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
   
  
  
 
 
  
  
  
  
 
   
  
 
  
 
  
 
  
 
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
  
  
  
  
   
  
  
  
  
  
 
  
 
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
  
 


 
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 
 
 
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
 
   
  
 


  
 
 
  
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
 
  
  
  
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
  
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
   
     
  
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
    
 
  
  
  
  
  
  
 
 
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
   
  
 
  
 
  
  
  
 
  
  
  
 
 
  
  
  
  
  
 
  
  
 
  
 
  
   
  
  
 
  
  
  
  
 
  
  
  
  
 


  
 
 
  
 
 
 
 
  
 
  
  
  
    
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
  
 
 
  
  
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
  
 
  
 
  
  
 
 
 
 
  
 
  
 
  
  
 
 
 
  
 


 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
  
  
  
    
  
 
 
  
  
   
 
   
 
   
 
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
 
  
 
  
  
 
  
  
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
  
 


 
 
  
 
 
  
 
 
 
  
  
 
 
  
 
 
  
  
  
 
  
 
 
 
  
 
  
 
 
  
 
 
 
  
 
  
 
  
 
  
 
  
  
 
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 
  
  
  
 
 
 
  
  
 
 
 
 
  
 
  
  
 
 
  
 
 
  
 
 
  
 

SAP_001.pdf: 
A Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Parallel-Group Study 
Official Title: to Evaluate the Efficacy and Safety of Ocrelizumab in Comparison to 
Interferon Beta-1 a (Rebif®) in Patients With Relapsing Multiple 
Sclerosis 
NCT Number: 
NCT01247324 
Document Date: 
SAP Amendment 5: 20-Mar-2023 


S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S P L A N A M E N D M E N T A P P R O V A L  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
T hi s i s a F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d d o c u m e nt t h at c o nt ai n s c o nfi d e nti al i nf or m ati o n.  N ot hi n g 
h er ei n i s t o b e di s cl o s e d wit h o ut writt e n c o n s e nt fr o m F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
 
 
S T A TI S TI C A L  A N A L Y SI S P L A N  
TI T L E:  
A  R A N D O MI Z E D,  D O U B L E -B LI N D,  D O U B L E -
D U M M Y,  P A R A L L E L -G R O U P  S T U D Y  T O  
E V A L U A T E  T H E  E F FI C A C Y  A N D  S A F E T Y  
O F  O C R E LI Z U M A B  I N C O M P A RI S O N  T O  
I N T E R F E R O N B E T A -1 A  ( R E BI F® ) I N P A TI E N T S  
WI T H
 R E L A P SI N G  M U L TI P L E  S C L E R O SI S  
P R O T O C O L N U M B E R S:  
W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
S T U D Y D R U G:  
O cr eli z u m a b ( R O 4 9 6 4 9 1 3)  
V E R SI O N N U M B E R:  
5 
I N D N U M B E R: 
1 0 0, 5 9 3  
E U D R A C T  N U M B E R S:  
2 0 1 0 -0 2 0 3 3 7 -9 9 a n d 2 0 1 0 -0 2 0 3 1 5 -3 6  
S P O N S O R:  
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
P L A N P R E P A R E D B Y:  
, P h. D. 
, M. S c. 
D A T E FI N A L:  
8 M ar c h 2 0 1 1  
D A T E S A M E N D E D:  
V er si o n 2:  1 4 J a n u ar y 2 0 1 4  
V er si o n 3:  3 S e pt e m b er 2 0 1 4  
V er si o n 4:  1 4 M a y 2 0 1 5  
V er si o n 5:  S e e el e ctr o ni c d at e st a m p o n t h e l a st 
p a g e of t h e d o c u m e nt . 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
1


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S  P L A N A M E N D M E N T  
R A TI O N A L E  
J a n u ar y 2 0 1 4  
St u d y W A 2 1 0 9 3 n u m b er f or p o oli n g w a s n ot i n cl u d e d i n t h e fir st v er si o n.  S e v er al 
e x pl or at or y a n d s e n siti vit y a n al y s e s h a v e b e e n r e m o v e d i n or d er t o f o c u s o n t h e 
a n al y s e s t o b e p erf or m e d f or t h e r e g ul at or y s u b mi s si o n.  T h e hi er ar c h y of t h e s e c o n d ar y 
ef fi c a c y e n d p oi nt s h a s b e e n m o difi e d.  Effi c a c y a n al y s e s i n s o m e s u b gr o u p s h a v e b e e n 
a d d e d f or E U r e g ul at or y p ur p o s e s.  T h e i nt e nt -t o-tr e at p o p ul ati o n i n cl u d e s all p ati e nt s 
r a n d o mi z e d t o a d h er e t o t h e st a n d ar d d efi niti o n. 
A u g u st 2 0 1 4  
T hi s St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S A P) w a s a m e n d e d t o i m pl e m e nt E M A S ci e ntifi c A d vi c e 
a n d t o i n cr e a s e st ati sti c al ri g or (f or e x a m pl e, r e pl a ci n g r a n k e d A N C O V A a n al y si s wit h 
Mi x e d -Eff e ct M o d el R e p e at e d M e a s ur e s a n al y si s ( M M R M) i n r el e v a nt a n al y s e s).  T hi s 
S A P h a s al s o b e e n u p d at e d t o  ali g n wit h t h e a m e n d e d st u d y pr ot o c ol s.  I n b ot h t h e 
pr ot o c ol s a n d t hi s S A P, t h e s e c o n d ar y a n d e x pl or at or y effi c a c y e n d p oi nt s h a v e b e e n 
e xt e n si v el y m o difi e d t o r efl e ct t h e l at e st cli ni c al a n d s ci e ntifi c t hi n ki n g i n t h e fi el d of M S, 
a n d al s o t o i n cr e a s e ri g or (f or e x a m pl e, t h e pr o p orti o n of r el a p s e -fr e e p ati e nt s w a s 
c h a n g e d fr o m a s e c o n d ar y t o a n e x pl or at or y effi c a c y e n d p oi nt, si n c e it i s cl o s el y r el at e d 
t o t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt, h e n c e a d d s o nl y li mit e d v al u e t o o ur u n d er st a n di n g of 
effi c a c y). 
M or e d et ail s h a v e b e e n a d d e d t o s p e cif y t h e c al c ul ati o n of t h e b a s eli n e E x p a n d e d 
Di s a bilit y St at u s S c al e ( E D S S) v al u e. T h e a v er a g e v al u e of t h e s cr e e ni n g E D S S s c or e 
a n d t h e v al u e at t h e b a s eli n e vi sit u s e d a s r ef er e n c e f or t h e a n al y s e s of i n cr e a s e or 
d e cr e a s e E D S S s c or e (i. e., t h e C o nfir m e d Di s a bilit y Pr o gr e s si o n, C o nfir m e d Di s a bilit y 
I m pr o v e m e nt ( C DI), a n d m e a n c h a n g e of E D S S o v er ti m e).  H o w e v er, f or t h e 
str atifi c ati o n, t h e v al u e i s r o u n d e d u p t o t h e n e xt E D S S s c or e ( e. g., 3. 7 5 i s r o u n d e d u p t o 
4. a n d 3. 2 5 i s r o u n d e d u p t o 3. 5), i n or d er t o pr e s e nt a v ali d s c or e f or t h e b a s eli n e 
c h ar a ct eri sti c s a n d r a n d o mi z ati o n s c h e m e.  T h e d efi niti o n of t h e c o nfir m e d di s a bilit y 
pr o gr e s si o n h a s b e e n sli g htl y m o difi e d t o t a k e i nt o a c c o u nt t h e e xi st e n c e of a b a s eli n e 
E D S S of 5. 7 5, wit h n o i m p a ct t o t h e i d e ntifi c ati o n of t h e pr o gr e s si o n.  T h e d efi niti o n of 
t h e C o nfir m e d Di s a bilit y I m pr o v e m e nt h a s b e e n a d d e d.  I n or d er t o si m plif y t h e d efi niti o n 
of t h e s af et y p o p ul ati o n a n d a d h er e t o t h e st a n d ar d, t h e s af et y p o p ul ati o n n o w i n cl u d e s  
all p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y st u d y dr u g.  
T hi s St ati sti c al A n al y si s Pl a n c o v er s a n al y s e s p erf or m e d at t h e l e v el of e a c h i n di vi d u al 
st u d y.  T h e s c o p e of t hi s st ati sti c al a n al y si s pl a n i n cl u d e s:  
•  
All d at a c oll e ct e d i n t h e 9 6 -w e e k c o m p ar ati v e tr e at m e nt p h a s e  
•  
All d at a c oll e ct e d i n t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n ( O L E) p h a s e u p t o t h e d at e of cli ni c al 
c ut off a p pli e d f or t h e a n al y si s of t h e 9 6 -w e e k c o m p ar ati v e tr e at m e nt p h a s e  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
2


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
•  
All d at a c oll e ct e d i n t h e S af et y F oll o w -U p ( S F U) p h a s e u p t o t h e d at e of cli ni c al 
c ut off a p pli e d f or t h e a n al y si s of t h e 9 6 -w e e k c o m p ar ati v e tr e at m e nt p h a s e  
N ot e t h at s u b st u di e s c o n d u ct e d at c ert ai n s el e ct e d sit e s, s u c h a s t h e s u b st u d y c oll e cti n g 
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y ( O C T) s c a n s, ar e n ot wit hi n t h e s c o p e of t hi s st ati sti c al 
a n al y si s pl a n.  T h e s e a n al y s e s will b e pl a n n e d, e x e c ut e d, a n d r e p ort e d s e p ar at el y.  
A n al y s e s p erf or m e d u p o n d at a fr o m b ot h st u di e s c o m bi n e d ar e d e s cri b e d i n a s e p ar at e 
a n al y si s pl a n (i. e., t h e “ P o ol e d S A P”).  
It i s pl a n n e d t h at t hi s st ati sti c al a n al y si s pl a n will b e r e vi e w e d, t o i n cl u d e t h e S A S c o d e 
f or pri m ar y a n d s e c o n d ar y a n al y si s p er F D A r e q u e st, o n c e m or e b ef or e t h e fir st of t h e 
t w o st u d y d at a b a s e l o c k s f or t h e pri m ar y a n al y si s, t o e n s ur e it r e m ai n s fit f or p ur p o s e 
a n d pr o vi d e s s uffi ci e nt d et ail.  
Pr ot o c ol s y n o p si s a n d s c h e d ul e of a s s e s s m e nt h a v e b e e n r e m o v e d fr o m t h e S A P a n d 
ar e a v ail a bl e i n t h e pr ot o c ol s.  
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
M a y 2 0 1 5  
U p d at e s m a d e at t hi s ti m e i n cl u d e t h e f oll o wi n g m aj or a s p e ct s.  T h e r ati o n a l e f or t h e 
u p d at e s i s t o pr o vi d e f ull a n d c o m pl et e i nf or m ati o n o n t h e s e i m p ort a nt a s p e ct s pri or t o 
d at a b a s e l o c k:  
•  
S u b gr o u p a n al y s e s f or E U pl a n ni n g p ur p o s e s h a v e b e e n r e m o v e d; t h e s e ar e n o w 
c o v er e d i n t h e p o ol e d S A P.  
•  
D et ail e d u p d at e s h a v e b e e n m a d e t o t h e s af et y a n al y si s s e cti o n.  
•  
S A S c o d e h a s b e e n i n cl u d e d f or st ati sti c al m o d el s f or pri m ar y a n d s e c o n d ar y 
a n al y s e s.  
•  
D eri v ati o n of pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e s h a s b e e n a d d e d.  
•  
R e a s o n s f or p ati e nt e x cl u si o n fr o m t h e p er -pr ot o c ol p o p ul ati o n h a v e b e e n a d d e d.  
•  
S e n siti vi t y a n al y s e s h a v e b e e n a d d e d t o d e s cri b e alt er n ati v e a n al y s e s w h e n 
n e g ati v e bi n o mi al m o d el s d o n ot fit a p pr o pri at el y  
•  
M et h o d s h a v e b e e n a d d e d t o h a n dl e M S F C v al u e s o ut si d e of n or m al r a n g e s  
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si s t e n c y. 
J a n 2 0 2 2  
T hi s S A P i s u p d at e d t o d e s cri b e t h e m o difi c ati o n t o t h e pr e -s p e cifi e d a n al y s e s d uri n g t h e 
d o u bl e -bli n d p h a s e, a s w ell a s t h e a n al y s e s t o b e p erf or m e d o n d at a fr o m t h e o p e n -l a b el 
e xt e n si o n ( O L E) p eri o d.  T h e O L E diff er e d fr o m t h e d o u bl e -bli n d p h a s e of t h e st u d y wit h 
r e s p e ct t o t h e o bj e cti v e s a n d t h e d at a c oll e ct e d.  A s a r e s ult, t h e st ati sti c al a n al y si s pl a n 
r e q uir e d m o difi c ati o n.  M or e o v er, s e v er al m o difi c ati o n s w er e m a d e b a s e d o n t h e 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
3


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
a v ail a bilit y of t h e d at a.  A li st of t h e s e m o difi c ati o n s c a n b e f o u n d b el o w.  A t a bl e i s al s o 
a d d e d t o di s pl a y t h e st at u s of e a c h r e p orti n g e v e nt.  
U p d at e d A n al y si s:  
S o m e a n al y s e s t h at w er e pr e -s p e cifi e d f or t h e d o u bl e bli n d p eri o d w er e m o difi e d aft er 
u n bli n di n g a n d ar e s u m m ari z e d b el o w:  
•  
T h e pr e -s p e cifi e d e x pl or at or y a n al y s e s of T 2 h y p eri nt e n s e l e si o n v ol u m e, t h e ti m e d 
2 5 -f o ot w al k ( T 2 5-F W) a n d ni n e -h ol e p e g t e st ( 9 -H P T) utili zi n g t h e c h a n g e fr o m 
b a s eli n e ( s e e S A P v er si o n 4 M a y 2 0 1 5 S e cti o n s 4. 4. 3. 2, 4. 4. 3. 7 a n d 4. 4. 3. 8 
r e s p e cti v el y) di d n ot m e et a s s u m pti o n s of n or m alit y a n d s o w er e a d a pt e d p o st-h o c 
t o u s e a l o g arit h mi c tr a n sf or m ati o n of t h e s c or e s, h e n c e t h e r ati o of p o st-b a s eli n e t o 
b a s eli n e s c or e s ar e r e p ort e d.  
T h e pr e -s p e cifi e d e x pl or at or y a n al y si s of A R R f or s e v er e r el a p s e s ( S A P v er si o n 4 M a y 
2 0 1 5 S e cti o n 2. 2. 3) w a s n ot c o n d u ct e d d u e t o t h e l o w n u m b er of s e v er e r el a p s e s 
o b s er v e d d uri n g t h e st u d y (t w o s e v er e r el a p s e s i n t h e I F N gr o u p a n d z er o i n t h e O C R 
gr o u p).  
A d diti o n al E x pl or at or y A n al y si s:  
•  
A R R b y y e ar  
•  
A n n u ali z e d c h a n g e i n N o n -e n h a n ci n g T 1 l e si o n v ol u m e r a di u s 
•  
Ti m e t o O n s et of C o nfir m e d Di s a bilit y Pr o gr e s si o n f or at l e a st 4 8 W e e k s  
•  
Ti m e t o 2 4 -w e e k c o nfir m e d E x p a n d e d Di s a bilit y St at u s S c al e s c or e
 ≥ 6. 0 (ti m e t o 
r e q uiri n g a w al ki n g-ai d)  
•  
Ti m e t o 4 8 -w e e k c o nfir m e d E x p a n d e d Di s a bilit y St at u s S c al e s c or e
 ≥ 6. 0 (ti m e  t o 
r e q uiri n g a w al ki n g-ai d)  
•  
Ti m e t o O n s et of C o m p o sit e C o nfir m e d Di s a bilit y Pr o gr e s si o n ( E D S S or T 2 5 -F W or 
9- H P T) f or at l e a st 1 2 W e e k s  
•  
Ti m e t o O n s et of C o m p o sit e C o nfir m e d Di s a bilit y Pr o gr e s si o n ( E D S S or T 2 5 -F W or 
9- H P T) f or at l e a st 2 4 W e e k s  
T h e a n al y s e s of E ur o Q o L E Q -5 D q u e sti o n n air e c oll e ct e d at b a s eli n e, W e e k 4 8 a n d 
W e e k 9 6 d uri n g t h e d o u bl e -bli n d p h a s e a n d y e arl y d uri n g t h e O L E p h a s e w er e n ot 
c o n d u ct e d at t h e ti m e of t h e Pri m ar y A n al y si s a n d will b e r e p ort e d d e s cri pti v el y i n t h e 
fi n al C S R s. 
Pr ot o c ol U p d at e s:  
D u e t o v ari o u s pr ot o c ol a m e n d m e nt s, S A P i s u p d at e d t o r efl e ct c h a n g e s or u p d at e s 
m a d e i n t h e pr ot o c ol a m e n d m e nt s. B el o w ar e s o m e of s u c h c h a n g e s;  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
4


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
•  
O L E tr e at m e nt p h a s e i s e xt e n d e d till 3 1 D e c 2 0 2 2 t o all o w a d diti o n al l o n g -t er m 
effi c a c y a n d s af et y d at a. St u d y c a n b e e n d e d b y 3 1 D e c 2 0 2 2 a n d a n o pti o n i s 
i ntr o d u c e d f or all o n g oi n g p arti ci p a nt s of O P E R A st u di e s t o e nr oll i nt o a n e w o p e n-
l a b el e xt e n si o n st u d y ( M N 4 3 9 6 4) pri or t o or f oll o wi n g t h e cl o s ur e of St u d y 
W A 2 1 0 9 2/ W A 2 1 0 9 3, l at e st b y E n d of 2 0 2 2.  
•  
P K/ H A H A c oll e cti o n h a s b e e n st o p p e d si n c e D e c 2 0 1 9.  
•  
O cr eli z u m a b m u st b e s u s p e n d e d i n t h e e v e nt of a n a cti v e T B i nf e cti o n or if a f e m al e 
p ati e nt i s pr e g n a nt or br e a stf e e di n g i n O L E p eri o d. O cr eli z u m a b i nf u si o n s m a y b e 
r e st art e d at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or a n d b a s e d o n i n di vi d u al b e n efit-ri s k 
a s s e s s m e nt s, b ut o nl y u p o n r e s ol uti o n of t h e a cti v e T B i nf e cti o n or aft er c o m pl eti o n 
of pr e g n a n c y a n d br e a stf e e di n g.  
•  
P ati e nt s st arti n g ot h er D M T or c o m m er ci al o cr eli z u m a b will di s c o nti n u e fr o m t h e 
st u d y c o m pl et el y a n d will n ot e nt er s af et y f oll o w -u p.  
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
5


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S  P L A N A M E N D M E N T R A TI O N A L E  ............................. 2 
1.  
B A C K G R O U N D  ............................................................................ 1 1  
2.  
W A 2 1 0 9 2 A N D W A 2 1 0 9 3 S T U D Y D E SI G N  ................................. 1 1  
2. 1  
Pr ot o c ol S y n o p si s  .................................................................... 1 5  
2. 2  
O ut c o m e M e a s ur e s  ................................................................. 1 5  
2. 2. 1  
Pri m ar y Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e  ........................................ 1 5  
2. 2. 2  
E x pl or at or y Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s  ................................. 1 5  
2. 2. 3  
P h ar m a c o ki n eti c A n al y si s:  O bj e cti v e s a n d O ut c o m e 
M e a s ur e s  ................................................................................. 1 6  
2. 2. 4  
P h ar m a c o d y n a mi c O ut c o m e M e a s ur e  ..................................... 1 7  
2. 2. 5  
S af et y O ut c o m e M e a s ur e s  ...................................................... 1 7  
2. 3  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  ................................................. 1 7  
2. 4  
A n al y si s Ti mi n g  ........................................................................ 1 8  
3.  
S T U D Y C O N D U C T  ....................................................................... 1 8  
3. 1  
R a n d o mi z ati o n  ......................................................................... 1 8  
3. 2  
I n d e p en d e nt R e vi e w F a cilit y  .................................................... 1 9  
3. 3  
E x p a n d e d Di s a bilit y St at u s S c al e Cl e a ni n g Pr o c e s s  ............... 1 9  
3. 4  
D at a M o nit ori n g  ....................................................................... 1 9  
4.  
S T A TI S TI C A L M E T H O D S  ............................................................ 1 9  
4. 1  
A n al y si s P o p ul ati o n s  ................................................................ 1 9  
4. 1. 1  
I nt e nt-t o-Tr e at P o p ul ati o n  ........................................................ 2 0  
4. 1. 2  
P er -Pr ot o c ol P o p ul ati o n  ........................................................... 2 0  
4. 1. 3  
P h ar m a c o ki n eti c E v al u a bl e P o p ul ati o n  .................................... 2 1  
4. 1. 4  
S af et y P o p ul ati o n  ..................................................................... 2 1  
4. 1. 5  
O L E I nt e nt -t o-Tr e at P o p ul ati o n  ................................................ 2 1  
4. 1. 6  
O L E S af et y P o p ul ati o n  ............................................................ 2 2  
4. 2  
A n al y si s of St u d y C o n d u ct  ....................................................... 2 2  
4. 3  
A n al y si s of Tr e at m e nt Gr o u p C o m p ar a bilit y  ............................ 2 2  
4. 3. 1  
D e m o gr a p h y  ............................................................................ 2 3  
4. 3. 2  
B a s eli n e Di s e a s e C h ar a ct eri sti c s  ............................................ 2 3  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
6


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
4. 3. 3  
M ulti pl e S cl er o si s Di s e a s e Hi st or y  ........................................... 2 4  
4. 3. 4  
N o n -M S Di s e a s e Hi st or y  ......................................................... 2 4  
4. 3. 5  
Pri or Tr e at m e nt s f or M ulti pl e S cl er o si s  .................................... 2 4  
4. 3. 6  
B a s eli n e M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g D at a  .......................... 2 5  
4. 3. 7  
O L E B a s eli n e  ........................................................................... 2 5  
4. 4  
Effi c a c y A n al y si s  ...................................................................... 2 5  
4. 4. 1  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt, A n n u ali z e d Pr ot o c ol -D efi n e d 
R el a p s e R at e b y 2 Y e ar s ( 9 6  w e e k s) ...................................... 2 6  
4. 4. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  ................................................. 3 0  
4. 4. 2. 1  
R ati o n al e f or Hi er ar c h y of S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  ........ 3 0  
4. 4. 2. 2  
St ati sti c al T e sti n g Str at e g y f or S e c o n d ar y Effi c a c y 
E n d p oi nt s  ................................................................................. 3 2  
4. 4. 2. 3  
Ti m e t o O n s et of C o nfir m e d Di s a bilit y Pr o gr e s si o n f or at 
L e a st 1 2  W e e k s wit h t h e I niti al E v e nt of N e ur ol o gi c al 
W or s e ni n g O c c urri n g d uri n g t h e 9 6 -W e e k, D o u bl e -Bli n d, 
D o u bl e -D u m m y Tr e at m e nt P eri o d  ........................................... 3 5  
4. 4. 2. 4  
T ot al N u m b er of T 1 G a d oli ni u m −E n h a n c e d L e si o n s a s 
D et e ct e d b y Br ai n M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g at 
W e e k s  2 4,  4 8, a n d 9 6  .............................................................. 3 8  
4. 4. 2. 5  
T ot al N u m b er of N e w a n d/ or E nl ar gi n g T 2 H y p eri nt e n s e 
L e si o n s a s D et e ct e d b y Br ai n M a g n eti c R e s o n a n c e 
I m a gi n g at W e e k s 2 4, 4 8, a n d  9 6  ............................................ 3 9  
4. 4. 2. 6  
Pr o p orti o n of P ati e nt s W h o H a v e C o nfir m e d Di s a bilit y 
I m pr o v e m e nt S u st ai n e d f or at L e a st 1 2 W e e k s wit h t h e 
I niti al E v e nt of N e ur ol o gi c al I m pr o v e m e nt O c c urri n g d uri n g 
t h e 9 6-W e e k, D o u bl e -Bli n d, D o u bl e -D u m m y Tr e at m e nt 
P eri o d  ...................................................................................... 4 0  
4. 4. 2. 7  
Ti m e t o O n s et of C o nfir m e d Di s a bilit y Pr o gr e s si o n f or at 
L e a st 2 4 W e e k s wit h t h e I niti al E v e nt of N e ur ol o gi c al 
W or s e ni n g O c c urri n g d uri n g t h e 9 6 -W e e k, D o u bl e -Bli n d, 
D o u bl e -D u m m y Tr e at m e nt P eri o d  ........................................... 4 1  
4. 4. 2. 8  
T ot al N u m b er of N e w T 1 -H y p o -I nt e n s e L e si o n s ( C hr o ni c 
Bl a c k H ol e s) at W e e k s 2 4, 4 8, a n d 9 6  ..................................... 4 2  
4. 4. 2. 9  
C h a n g e i n M ulti pl e S cl er o si s F u n cti o n al C o m p o sit e S c al e 
S c or e fr o m B a s eli n e t o W e e k  9 6  ............................................. 4 3  
4. 4. 2. 1 0  
P er c e nt a g e C h a n g e i n Br ai n V ol u m e a s D et e ct e d b y Br ai n 
M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g S c a n fr o m W e e k 2 4 t o 
W e e k 9 6  .................................................................................. 4 6  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
7


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
4. 4. 2. 1 1  
C h a n g e i n Q u alit y of Lif e, a s M e a s ur e d b y t h e S h ort F or m 
3 6 V er si o n 2 P h y si c al C o m p o n e nt S u m m ar y S c or e fr o m 
B a s eli n e t o W e e k  9 6  ................................................................ 4 7  
4. 4. 2. 1 2  
Pr o p orti o n of P ati e nt s W h o H a v e N o E vi d e n c e of Di s e a s e 
A cti vit y b y W e e k 9 6  ................................................................. 4 8  
4. 4. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s  ................................................ 4 9  
4. 4. 3. 1  
Pr o p orti o n of R el a p s e -Fr e e P ati e nt s b y 9 6  W e e k s  .................. 4 9  
4. 4. 3. 2  
P er c e nt a g e C h a n g e i n T ot al T 2 L e si o n V ol u m e a s 
D et e ct e d b y Br ai n  M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g fr o m 
B a s eli n e t o W e e k  9 6  ................................................................ 4 9  
4. 4. 3. 3  
A n n u ali z e d R el a p s e R at e, B a s e d o n All Cli ni c al R el a p s e s 
at t h e E n d  of t h e 9 6 -W e e k C o m p ar ati v e Tr e at m e nt P eri o d  ..... 5 0  
4. 4. 3. 4  
A n n u ali z e d Pr ot o c ol -D efi n e d R el a p s e R at e b y 2  Y e ar s 
( 9 6 w e e k s) f or R el a p s e s R e q uiri n g I ntr a v e n o u s St er oi d 
T h er a p y  ................................................................................... 5 0  
4. 4. 3. 5  
P er c e nt a g e C h a n g e i n Br ai n V ol u m e a s D et e ct e d b y Br ai n 
M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g fr o m B a s eli n e t o W e e k  9 6  ....... 5 0  
4. 4. 3. 6  
Ti m e t o O n s et of C o nfir m e d Di s a bilit y Pr o gr e s si o n f or at 
L e a st 4 8 W e e k s wit h t h e I niti al E v e nt of N e ur ol o gi c al 
W or s e ni n g O c c urri n g d uri n g t h e 9 6 -W e e k, D o u bl e -Bli n d, 
D o u bl e -D u m m y Tr e at m e nt P eri o d  ........................................... 5 0  
4. 4. 3. 7  
Ti m e t o C o nf ir m e d E D S S ≥ 6 f or at l e a st 2 4 w e e k s d uri n g 
9 6 -W e e k, D o u bl e -Bli n d, D o u bl e -D u m m y Tr e at m e nt P eri o d  .... 5 1  
4. 4. 3. 8  
Ti m e t o C o nfir m e d E D S S  ≥ 6 f or at l e a st 4 8 w e e k s d uri n g 
9 6 -W e e k, D o u bl e -Bli n d, D o u bl e -D u m m y Tr e at m e nt P eri o d  .... 5 2  
4. 4. 3. 9  
R ati o i n Ti m e d 2 5 -F o ot W al k r el ati v e t o B a s eli n e 
at  W e e k  9 6 ............................................................................... 5 2  
4. 4. 3. 1 0  
R ati o i n 9 -H ol e P e g T e st r el ati v e t o B a s eli n e at W e e k 9 6  ....... 5 3  
4. 4. 3. 1 1  
C h a n g e i n P A S A T fr o m B a s eli n e t o W e e k  9 6  .......................... 5 4  
4. 4. 3. 1 2  
C h a n g e i n F ati g u e, a s M e a s ur e d b y t h e M o difi e d F ati g u e 
I m p a ct S c al e T ot al S c or e fr o m B a s eli n e t o W e e k 9 6 ............... 5 4  
4. 4. 3. 1 3  
C h a n g e i n P ati e nt -R e p ort e d D e pr e s si v e S y m pt o m s, a s 
M e a s ur e d b y t h e C e nt er f or E pi d e mi ol o gi c St u di e s 
D e pr e s si o n S c al e, fr o m B a s eli n e t o W e e k 9 6  .......................... 5 5  
4. 4. 3. 1 4  
C h a n g e i n K ar n of s k y P erf or m a n c e St at u s S c or e fr o m 
B a s eli n e t o W e e k 9 6  ................................................................ 5 6  
4. 4. 3. 1 5  
P er c e nt a g e C h a n g e i n C orti c al Gr e y M att er V ol u m e a s 
D et e ct e d b y Br ai n M RI fr o m B a s eli n e t o W e e k 9 6  ................... 5 6  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
8


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9/ St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
4. 4. 3. 1 6  
P er c e nt a g e C h a n g e i n W hit e M att er V ol u m e a s D et e ct e d 
b y Br ai n M RI fr o m B a s eli n e t o W e e k 9 6  .................................. 5 7  
4. 4. 3. 1 7  
Pr o p orti o n of P ati e nt s w h o H a v e Di s a bilit y I m pr o v e m e nt 
S u st ai n e d f or At L e a st 2 4 W e e k s wit h t h e I niti al E v e nt of 
N e ur ol o gi c al I m pr o v e m e nt O c c urri n g d uri n g t h e 9 6 -W e e k, 
D o u bl e -Bli n d, D o u bl e -D u m m y Tr e at m e nt P eri o d  ..................... 5 7  
4. 4. 3. 1 8  
Pr o p orti o n of P ati e nt s W h o h a v e Di s a bilit y I m pr o v e m e nt 
S u st ai n e d f or at L e a st 1 2 W e e k s a n d S u st ai n e d u ntil t h e 
E n d of t h e 9 6 -W e e k, D o u bl e -Bli n d, D o u bl e -D u m m y 
Tr e at m e nt P eri o d, wit h t h e I niti al E v e nt of N e ur ol o gi c al 
I m pr o v e m e nt O c c urri n g d uri n g t h e 9 6-W e e k, D o u bl e -Bli n d, 
D o u bl e -D u m m y Tr e at m e nt P eri o d  ........................................... 5 7  
4. 4. 3. 1 9  
D ur ati o n of C o nfir m e d Di s a bilit y I m pr o v e m e nt ......................... 5 8  
4. 4. 3. 2 0  
Pr o p orti o n of P ati e nt s W h o at W e e k 9 6 H a v e I m pr o v e d, 
St a bl e or W or s e n e d Di s a bilit y, C o m p ar e d wit h B a s eli n e  ......... 5 8  
4. 4. 3. 2 1  
C h a n g e i n E D S S S c or e fr o m B a s eli n e t o W e e k  9 6  ................. 5 8  
4. 4. 3. 2 2  
C h a n g e i n Q u alit y of Lif e, a s M e a s ur e d b y t h e S h ort F or m 
3 6 V er si o n 2 M e nt al C o m p o n e nt S u m m ar y S c or e fr o m 
B a s eli n e t o W e e k  9 6  ................................................................ 5 9  
4. 4. 3. 2 3  
R ati o i n T ot al T 2 L e si o n V ol u m e a s D et e ct e d b y Br ai n M RI 
S c a n s r el ati v e t o B a s eli n e at W e e k  9 6  .................................... 5 9  
4. 4. 3. 2 4  
R ati o i n T ot al T 1 L e si o n V ol u m e a s D et e ct e d b y Br ai n M RI 
S c a n s r el ati v e t o B a s eli n e at W e e k 9 6  .................................... 6 0  
4. 4. 3. 2 5  
Ti m e t o O n s et of C o m p o sit e C o nfir m e d Di s a bilit y 
Pr o gr e s si o n ( c C D P) f or at L e a st 1 2 W e e k s a n d at  L e a st 2 4 
W e e k s  ...................................................................................... 6 0  
4. 4. 3. 2 6  
C h a n g e i n E ur o Q o L 5 Di m e n si o n 3 L e v el s ( E Q -5 D -3 L) 
V A S a n d I n d e x fr o m B a s eli n e t o W e e k 4 8 a n d W e e k 9 6  ......... 6 0  
4. 4. 3. 2 7  
Nf L  ........................................................................................... 6 1  
4. 4. 4  
S u b gr o u p A n al y s e s  .................................................................. 6 1  
4. 4. 4. 1  
Effi c a c y D at a fr o m t h e S af et y F oll o w -U p P h a s e  ...................... 6 2  
4. 5  
P h ar m a c o ki n eti c a n d P h ar m a c o d y n a mi c A n al y s e s  ................. 6 2  
4. 5. 1  
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s  ....................................................... 6 2  
4. 5. 2  
P h ar m a c o d y n a mi c A n al y s e s  .................................................... 6 2  
4. 6  
S af et y A n al y s e s  ....................................................................... 6 3  
4. 6. 1  
E x p o s ur e of St u d y M e di c ati o n  ................................................. 6 3  
4. 6. 2  
C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e  ................................. 6 4  
4. 6. 3  
A d v er s e E v e nt s  ........................................................................ 6 4  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
9


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
4. 6. 3. 1  
S el e ct e d A d v er s e E v e nt s  ......................................................... 6 6  
4. 6. 4  
M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g D at a  ......................................... 6 7  
4. 6. 5  
L a b or at or y D at a  ....................................................................... 6 7  
4. 6. 6  
Vit al Si g n s  ................................................................................ 6 8  
4. 6. 7  
S af et y b y Tr e at m e nt a n d P eri o d  .............................................. 6 8  
4. 6. 8  
D o u bl e -Bli n d P eri o d  ................................................................. 6 9  
4. 6. 9  
O L E P eri o d  .............................................................................. 6 9  
4. 6. 1 0  
T y p e I I nt erf er o n -N e utr ali zi n g A nti b o d y D at a  ........................... 6 9  
4. 6. 1 1  
C O VI D -1 9 a n al y s e s:  ................................................................ 6 9  
4. 7  
Mi s si n g D at a  ............................................................................ 6 9  
4. 8  
I nt eri m A n al y s e s ...................................................................... 6 9  
5.  
R E F E R E N C E S .............................................................................. 7 0  
 
 
LI S T O F T A B L E S  
T a bl e  1 
O v er vi e w of D o si n g R e gi m e n i n t h e D o u bl e -Bli n d, D o u bl e -
D u m m y Tr e at m e nt P eri o d  ........................................................... 1 3  
T a bl e  2 
O v er vi e w of D o si n g R e gi m e n i n t h e O L E P h a s e S cr e e ni n g 
P eri o d a n d t h e O L E P h a s e  ......................................................... 1 4  
T a bl e  3 
C e nt er f or E pi d e mi ol o gi c St u di e s D e pr e s si o n S c al e  ................... 5 5  
 
 
LI S T O F FI G U R E S  
Fi g ur e  1 
Hi er ar c hi c al Or d er of K e y Effi c a c y E n d p oi nt s  ............................. 3 5  
 
 
 
LI S T O F A P P E N DI C E S  
A p p e n di x  1 
St a n d ar d O p er ati n g Pr o c e d ur e “ E D S S A s s e s s m e nt C h e c k 
f or t h e R o c h e Tri al s W A 2 5 0 4 6, W A 2 1 0 9 2, a n d W A 2 1 0 9 3” ........ 7 1  
 
 
 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
1 0


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
1.  
B A C K G R O U N D  
St u di e s W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3 ar e t w o P h a s e III st u di e s wit h i d e nti c al st u d y d e si g n.  
T hi s St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S A P) d e s cri b e s t h e a n al y s e s t h at will b e p erf or m e d f or 
e a c h st u d y i n d e p e n d e ntl y.  T h e a n al y s e s will b e c o n d u ct e d i n e x a ctl y t h e s a m e w a y f or 
b ot h st u di e s; t h er ef or e, o nl y o n e S A P h a s b e e n writt e n t o b e a p pli e d t o b ot h st u di e s.  
T h e a n al y si s of s o m e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s will n e c e s sit at e t h e p o oli n g of d at a 
fr o m b ot h st u di e s i n or d er t o h a v e s uffi ci e nt st ati sti c al p o w er t o d et e ct r el e v a nt tr e at m e nt 
diff er e n c e s.  A n al y s e s of p o ol e d d at a ar e d e s cri b e d s e p ar at el y i n t h e “ P o ol e d S A P.”  
St u d y W A 2 1 4 9 3 i s a n o n g oi n g d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y, p ar all el -gr o u p, P h a s e  II 
st u d y of t h e effi c a c y a n d s af et y of o cr eli z u m a b c o m p ar e d wit h i nt erf er o n b et a -1 a 
i ntr a m u s c ul ar (I M) ( A v o n e x) i n p ati e nt s wit h r el a p si n g r e mitti n g m ulti pl e s cl er o si s 
( R R M S).  T h e st u d y w a s u n bli n d e d i n N o v e m b er 2 0 0 9 a n d h a s a n o p e n -l a b el p h a s e t h at 
i s o n g oi n g.  Aft er 2 4 w e e k s of tr e at m e nt, b ot h d o s e s of o cr eli z u m a b ( 6 0 0 m g a n d 
2 0 0 0  m g) d e m o n str at e d a str o n g eff e ct wit h a hi g hl y st ati sti c all y si g nifi c a nt r e d u cti o n 
v er s u s pl a c e b o i n si g n s of p ar a cli ni c al di s e a s e a cti vit y a s m e a s ur e d b y t h e n u m b er of 
g a d oli ni u m ( G d) −e n h a n ci n g br ai n l e si o n s i n m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI), t h e 
pri m ar y e n d p oi nt of t h e st u d y, at W e e k s  1 2,  1 6, 2 0, a n d 2 4.  C o m p ar e d wit h pl a c e b o, 
t hi s r e pr e s e nt s a r el ati v e r e d u cti o n i n t h e n u m b er of l e si o n s of 8 9 % a n d 9 6 %, f or t h e 
6 0 0 -m g a n d 2 0 0 0 -m g o cr eli z u m a b gr o u p s r e s p e cti v el y.  I n a d diti o n, a st ati sti c all y 
si g nifi c a nt r e d u cti o n i n t h e a n n u ali z e d r el a p s e r at e ( A R R) w a s o b s er v e d wit h b ot h 
o cr eli z u m a b d o s e s c o m p ar e d wit h pl a c e b o.  M or e o v er, b ot h o cr eli z u m a b d o s e s w er e 
s u p eri or t o t h e a cti v e c o m p ar at or, A v o n e x, f or b ot h t h e M RI pri m ar y e n d p oi nt a n d t h e 
A R R.  
Alt h o u g h St u d y W A 2 1 4 9 3 ( w hi c h e nr oll e d a p pr o xi m at el y 5 0 p ati e nt s p er ar m) 
d e m o n str at e d si g nifi c a nt tr e at m e nt eff e ct s i n b ot h M RI a n d A R R e n d p oi nt s at 
W e e k  2 4  v er s u s A v o n e x, t h e s a m pl e si z e r e q uir e d t o d e m o n str at e a st ati sti c all y 
si g nifi c a nt diff er e n c e i n di s a bilit y pr o gr e s si o n b et w e e n o cr eli z u m a b a n d a n a cti v e 
c o m p ar at or i s e sti m at e d t o b e m u c h gr e at er (i. e., a p pr o xi m at el y 8 0 0  p ati e nt s p er ar m).  
T o d e m o n str at e si g nifi c a nt tr e at m e nt b e n efit of o cr eli z u m a b i n di s a bilit y pr o gr e s si o n, t h e 
S p o n s or pl a n s t o p o ol d at a fr o m t w o P h a s e III st u di e s ( W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3), w hi c h 
b ot h i n cl u d e a p pr o xi m at el y 4 0 0  p ati e nt s p er tr e at m e nt ar m ( o cr eli z u m a b or i nt erf er o n 
b et a -1 a 4 4  μ g s u b c ut a n e o u s [ S C] [ R e bif]), h a v e i d e nti c al i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a, 
a n d w er e i m pl e m e nt e d c o n c urr e ntl y.  
2.  
W A 2 1 0 9 2 A N D W A 2 1 0 9 3  S T U D Y D E SI G N  
T h e pri m ar y o bj e cti v e of St u di e s W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3 i s t o a s s e s s w h et h er t h e 
effi c a c y of o cr eli z u m a b 6 0 0  m g ( gi v e n a s d u al i nf u si o n s of 3 0 0 m g o n D a y s 1 a n d 1 5 of 
t h e fir st 2 4-w e e k D o s e a n d a s a si n gl e i nf u si o n of 6 0 0 m g o n D a y 1 of e a c h 2 4 -w e e k 
D o s e t h er e aft er) i ntr a v e n o u sl y e v er y 2 4  w e e k s i s s u p eri or t o i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  µ g S C 
a s m e a s ur e d b y t h e a n n u ali z e d pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e r at e ( s e e S e cti o n  4. 4. 1  f or t h e 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
1 1


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
efi niti o n of pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e) b y 2 y e ar s ( 9 6 w e e k s) i n p ati e nt s wit h r el a p si n g 
f or m s of m ulti pl e s cl er o si s ( R M S). 
T h e st u di e s c o n si st of t h e f oll o wi n g p eri o d s:  
S cr e e ni n g:  
C o n s e nti n g p ati e nt s e nt er e d a s cr e e ni n g p eri o d t o b e e v al u at e d f or eli gi bilit y.  T h e 
s cr e e ni n g p eri o d l a st e d a p pr o xi m at el y 2  w e e k s, b ut it m a y h a v e b e e n pr ol o n g e d f or u p 
t o 8 w e e k s f or r el e v a nt cli ni c al, a d mi ni str ati v e, or o p er ati o n al r e a s o n s.  
Tr e at m e nt P eri o d:  
D o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y, 9 6 -w e e k c o m p ar ati v e tr e at m e nt p eri o d  
Eli gi bl e p ati e nt s w er e r a n d o mi z e d vi a a n I nt er a cti v e V oi c e a n d W e b R e s p o n s e S y st e m 
(I x R S) i nt o o n e of t w o tr e at m e nt gr o u p s:  o cr eli z u m a b 6 0 0 m g r e gi m e n ( Gr o u p A) or 
i nt erf er o n b et a-1 a 4 4  µ g S C ( Gr o u p B).  
 
O p e n -L a b el  E xt e n si o n P h a s e  
P ati e nt s w h o c o m pl et e t h e 9 6 -w e e k tr e at m e nt p eri o d m a y b e c o m e eli gi bl e f or t h e o p e n -
l a b el e xt e n si o n ( O L E) p h a s e of t h e st u d y.   
All p ati e nt s will c o nti n u e t h eir tr e at m e nt i n t h e o p e n -l a b el o cr eli z u m a b p h a s e u ntil 3 1 
D e c e m b er 2 0 2 2, a s p er t h e pr ot o c ol. All p ati e nt s will di s c o nti n u e o n g oi n g o p e n -l a b el 
e xt e n si o n p h a s e a n d m o v e i nt o a n e w e xt e n si o n tri al ( O L E R O) o n or b ef or e 3 1 
D e c e m b er 2 0 2 2.   
S af et y F oll o w -U p P eri o d:  
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or a n y r e a s o n d uri n g t h e f oll o wi n g p eri o d s will b e 
e nt er e d i nt o t h e S af et y F oll o w -U p P eri o d:  
•  
D uri n g or aft er c o m pl eti o n of t h e 9 6 -w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt 
p eri o d  
•  
D uri n g t h e O L E P h a s e S cr e e ni n g P eri o d  
•  
D uri n g t h e O L E P h a s e  
•  
P ati e nt s w h o c h o o s e n ot t o e nt er t h e O L E P h a s e or ar e n o t eli gi bl e f or t h e O L E 
P h a s e aft er c o m pl eti n g t h e 9 6 -w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d  
P ati e nt s w h o st art tr e at m e nt wit h ot h er D M T or c o m m er ci al o cr eli z u m a b will di s c o nti n u e 
fr o m t h e st u d y c o m pl et el y a n d will n ot e nt er or c o nti n u e i n t h e S af et y F oll o w-U p P eri o d.  
All p ati e nt s o n g oi n g i n S F U at st u d y c o m pl eti o n s h o ul d m o v e t o O L E R O b y 
3 1  D e c e m b er  2 0 2 2.  
T a bl e  1 a n d T a bl e  2 gi v e a n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n a n d d o si n g r e gi m e n d uri n g t h e 
d o u bl e -bli n d d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d a n d O L E, r e s p e cti v el y.
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
1 2


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
T a bl e  1 
O v er vi e w of D o si n g R e gi m e n i n t h e D o u bl e -Bli n d, D o u bl e -D u m m y Tr e at m e nt P eri o d  
St u d y M e di c ati o n  
D o u bl e -Bli n d, D o u bl e -D u m m y Tr e at m e nt P eri o d a,  b  
1 st  D o s e c 
( W e e k s 1−2 4)  
2 n d D o s e c 
( W e e k s 2 4−4 8)  
3r d  D o s e c 
( W e e k s 4 8−7 2)  
4t h  D o s e c 
( W e e k s 7 2−9 6)  
D a y 1  
D a y 1 5  
W e e k 2 4  
W e e k 4 8  
W e e k 7 2  
A:  O cr eli z u m a b 
6 0 0  m g r e gi m e n  
3 0 0 m g I V  
3 0 0 m g I V  
6 0 0 m g I V  
6 0 0 m g I V  
6 0 0 m g I V  
B:  I nt erf er o n b et a -1 a 
4 4  μ g S C r e gi m e n d  
I nt erf er o n b et a-1 a 
4 4  μ g S C 3 ti m e s p er 
w e e k  
→ 
→ 
→ 
→ 
I V =  i ntr a v e n o u s; S C =  s u b c ut a n e o u s.  
N ot e:  1 0 0  m g of m et h yl pr e d ni s ol o n e I V will b e a d mi ni st er e d i n b ot h tr e at m e nt ar m s pri or t o e a c h i nf u si o n of o cr eli z u m a b/ o cr eli z u m a b pl a c e b o.  
a  
T h e d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y, tr e at m e nt p eri o d c o n si st s of 9 6  w e e k s of tr e at m e nt (f o ur D o s e s).  
b  
T h e fir st D o s e c o n si st s of t w o 3 0 0 -m g o cr eli z u m a b I V i nf u si o n s s e p ar at e d b y 1 4  d a y s.  D o s e s  2−4 c o n si st of a si n gl e I V i nf u si o n of 6 0 0 -m g 
o cr eli z u m a b.  
c 
Pri or t o e a c h i nf u si o n, a cli ni c al e v al u ati o n will b e p erf or m e d t o e n s ur e t h at t h e p ati e nt r e m ai n s eli gi bl e f or tr e at m e nt.  
d  
R ef er t o t h e pr ot o c ol f or d et ail e d i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  μ g S C d o si n g r e gi m e n.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
1 3


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
T a bl e  2 
O v er vi e w of D o si n g R e gi m e n i n t h e O L E P h a s e S cr e e ni n g P eri o d a n d t h e O L E P h a s e  
St u d y M e di c ati o n  
O L E P h a s e 
S cr e e ni n g P eri o d  
O L E P h a s e a  
5t h D o s e b, c, d  
6t h  D o s e b, c, d 
7t h D o s e b, c, d 
Nt h  D o s e b, c, d 
D a y 1 I nf u si o n  
D a y 1 5 I nf u si o n  
O cr eli z u m a b  
6 0 0 m g r e gi m e n  
N A e  
3 0 0 m g I V  
3 0 0 m g I V  
6 0 0 m g I V  
6 0 0 m g I V  
6 0 0 m g I V  
I nt erf er o n b et a-1 a 
4 4  μ g S C r e gi m e n  
I nt erf er o n b et a-1 a 
4 4  μ g S C 3 ti m e s  
p er w e e k f 
N A g  
N A g  
N A g  
N A g  
N A g  
I V =  i ntr a v e n o u s; N =   “ nt h” D o s e; N A =  n ot a p pli c a bl e; O L E  =  o p e n -l a b el e xt e n si o n; S C =  s u b c ut a n e o u s.  
N ot e:  1 0 0 m g of m et h yl pr e d ni s ol o n e I V will b e a d mi ni st er e d pri or t o e a c h i nf u si o n of o cr eli z u m a b.  
T o k e e p t h e bli n di n g, all p ati e nt s will r e c ei v e t h e fir st d o s e of o cr eli z u m a b i n t h e o p e n -l a b el p h a s e i n a s plit f or m, e v e n if t h e y h a d b e e n tr e at e d wit h 
o cr eli z u m a b i n t h e pr e vi o u s bli n d e d p h a s e  
a 
T h e  O L E P h a s e  c a n t er mi n at e at a n y m o m e nt.  
b  
T h e a s s e s s m e nt s r e q u e st e d f or N r e pr e s e nt t h e t y pi c al s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s.  
c 
Pri or t o e a c h i nf u si o n, a cli ni c al e v al u ati o n will b e p erf or m e d t o e n s ur e t h at t h e p ati e nt r e m ai n s eli gi bl e f or tr e at m e nt.  
d  
T h e fir st D o s e of t h e O L E P h a s e c o n si st s of t w o 3 0 0 -m g o cr eli z u m a b I V I nf u si o n s t h at ar e t o b e s e p ar at e d b y 1 4 d a y s.  D o s e 6 o n w ar d 
c o n si st s of a si n gl e I V i nf u si o n of 6 0 0 m g o cr eli z u m a b.  
e  
D uri n g t h e O L E P h a s e S cr e e ni n g P eri o d t h er e will b e n o a d mi ni str ati o n of o cr eli z u m a b.  
f 
R ef er t o t h e pr ot o c ol f or d et ail e d i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  μ g S C d o si n g r e gi m e n.  
g  
D uri n g t h e O L E, t h er e will b e n o a d mi ni str ati o n of i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  μ g S C; p ati e nt s pr e vi o u sl y a s si g n e d t o i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  μ g S C  
r e c ei v e o cr eli z u m a b.
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
1 4


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
2. 1  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
T h e Pr ot o c ol S y n o p si s a n d t h e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ar e i n cl u d e d i n t h e pr ot o c ol s . 
2. 2  
O U T C O M E M E A S U R E S  
2. 2. 1  
Pri m ar y Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e  
T h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt i s t h e a n n u ali z e d pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e r at e at 2 y e ar s 
( 9 6-w e e k s).  
S e c o n d ar y Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s ar e a s f oll o w s:  
•  
T h e ti m e t o o n s et of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n ( C D P) f or at l e a st 1 2 -w e e k s, 
wit h t h e i niti al e v e nt of n e ur ol o gi c al w or s e ni n g o c c urri n g d uri n g t h e 9 6 -w e e k, 
d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d  
•  
T h e t ot al n u m b er of T 1 G d -e n h a n ci n g l e si o n s a s d et e ct e d b y br ai n M RI at 
W e e k s  2 4, 4 8, a n d 9 6  
•  
T h e t ot al n u m b er of n e w a n d/ or e nl ar gi n g T 2 h y p eri nt e n s e l e si o n s a s d et e ct e d b y 
br ai n M RI at W e e k s  2 4, 4 8, a n d 9 6  
•  
T h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o h a v e c o nfir m e d di s a bilit y i m pr o v e m e nt f or at l e a st 
1 2  w e e k s, wit h t h e i niti al e v e nt of n e ur ol o gi c al i m pr o v e m e nt o c c urri n g d uri n g t h e 9 6 -
w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d  
•  
T h e ti m e t o o n s et of c o nfir m e d d i s a bilit y pr o gr e s si o n f or at l e a st 2 4 w e e k s, wit h t h e 
i niti al e v e nt of n e ur ol o gi c al w or s e ni n g o c c urri n g d uri n g t h e 9 6-w e e k, d o u bl e -bli n d, 
d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d   
•  
T h e t ot al n u m b er of n e w T 1 −h y p o -i nt e n s e l e si o n s ( c hr o ni c bl a c k h ol e s) at 
W e e k s  2 4, 4 8, a n d 9 6  
•  
T h e c h a n g e i n M ulti pl e S cl er o si s F u n cti o n al C o m p o sit e S c al e ( M S F C S) s c or e fr o m 
b a s eli n e t o W e e k  9 6  
•  
T h e p er c e nt a g e c h a n g e i n br ai n v ol u m e a s d et e ct e d b y br ai n M RI fr o m W e e k  2 4 t o 
W e e k 9 6  
•  
T h e c h a n g e i n S F -3 6 P h y si c al C o m p o n e nt S u m m ar y ( P C S) S c or e fr o m  b a s eli n e t o 
W e e k 9 6  
•  
T h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o h a v e n o e vi d e n c e of di s e a s e a cti vit y ( N E D A) b y 
W e e k 9 6  
 
2. 2. 2  
E x pl or at or y Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e e x pl or at or y effi c a c y e n d p oi nt s ar e a s f oll o w s:  
•  
I n a d diti o n t o b el o w s p e cifi e d e x pl or at or y o ut c o m e s, s p e cifi c pri m ar y, s e c o n d ar y a n d 
e x pl or at or y effi c a c y a n al y si s will b e r e p e at e d c o m bi n e d a n d s e p ar at el y f or d o u bl e 
bli n d a n d o p e n l a b el p eri o d  
•  
T h e pr o p orti o n of r el a p s e -fr e e p ati e nt s b y W e e k 9 6 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
1 5


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
•  
T h e p er c e nt a g e c h a n g e i n t ot al T 2 h y p eri nt e n s e l e si o n v ol u m e a s d et e ct e d b y br ai n 
M RI fr o m b a s eli n e t o W e e k  9 6  
•  
T h e A R R, b a s e d o n all cli ni c al r el a p s e s at t h e e n d of t h e 9 6 -w e e k c o m p ar ati v e 
tr e at m e nt p eri o d ( pr ot o c ol-d efi n e d r el a p s e s ar e a s u b s et of all cli ni c al r el a p s e s)  
•  
T h e A R R of r el a p s e s r e q uiri n g I V st er oi d s t h er a p y  
•  
T h e  p er c e nt a g e c h a n g e i n br ai n v ol u m e a s d et e ct e d b y br ai n M RI fr o m b a s eli n e t o 
W e e k  9 6  
•  
T h e c h a n g e i n ti m e d 2 5 -f o ot w al k fr o m b a s eli n e t o W e e k 9 6 
•  
T h e c h a n g e i n 9 -h ol e p e g t e st fr o m b a s eli n e t o W e e k 9 6  
•  
T h e c h a n g e i n f ati g u e, a s m e a s ur e d b y t h e M o difi e d F ati g u e I m p a ct S c al e ( M FI S) 
t ot al s c or e fr o m b a s eli n e t o W e e k 9 6  
•  
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n p ati e nt -r e p ort e d d e pr e s si v e s y m pt o m s, a s m e a s ur e d 
b y t h e C e nt er f or E pi d e mi ol o gi c St u di e s D e pr e s si o n S c al e ( C E S -D), fr o m b a s eli n e 
t o W e e k 9 6  
•  
T h e c h a n g e i n K ar n of s k y P erf or m a n c e St at u s S c al e fr o m b a s eli n e t o W e e k 9 6  
•  
T h e p er c e nt a g e c h a n g e i n c orti c al gr a y m att er v ol u m e fr o m b a s eli n e t o W e e k 9 6  
•  
T h e p er c e nt a g e c h a n g e i n w hit e m att er v ol u m e fr o m b a s eli n e t o W e e k 9 6  
•  
T h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o h a v e c o nfir m e d di s a bilit y i m pr o v e m e nt f or at l e a st 
2 4  w e e k s, wit h t h e i niti al e v e nt of n e ur ol o gi c al i m pr o v e m e nt o c c urri n g d uri n g t h e 9 6 -
w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d  
•  
T h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o h a v e di s a bilit y i m pr o v e m e nt s u st ai n e d f or at l e a st 
1 2  w e e k s a n d s u st ai n e d u ntil t h e e n d of t h e 9 6 -w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y 
tr e at m e nt p eri o d, wit h t h e i niti al e v e nt of n e ur ol o gi c al i m pr o v e m e nt o c c urri n g d uri n g 
t h e 9 6-w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d  
•  
T h e d ur ati o n of t h e c o nfir m e d di s a bilit y i m pr o v e m e nt  
•  
T h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o at W e e k 9 6 h a v e i m pr o v e d, st a bl e, or w or s e n e d 
di s a bilit y, c o m p ar e d t o b a s eli n e  
•  
T h e c h a n g e i n E x p a n d e d Di s a bilit y St at u s S c al e ( E D S S) S c or e fr o m b a s eli n e t o 
W e e k 9 6  
•  
T h e c h a n g e i n Q u alit y of Lif e, a s m e a s ur e d b y t h e S h ort  F or m 3 6 V er si o n  2 ( S F -
3 6  v 2) M e nt al C o m p o n e nt S u m m ar y S c or e fr o m b a s eli n e t o W e e k  9 6 
•  
T h e c h a n g e i n E Q -5 D -3 L I n d e x a n d vi s u al a n al o g u e s c al e ( V A S) fr o m b a s eli n e t o 
W e e k 4 8 a n d W e e k 9 6  
 
2. 2. 3  
P h ar m a c o ki n eti c A n al y si s:  O bj e cti v e s a n d O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e p h ar m a c o ki n eti c ( P K) e n d p oi nt s ar e a s f oll o w s:  
•  
D e v el o p a p o p ul ati o n P K m o d el t o d e s cri b e t h e p h ar m a c o ki n eti c s of o cr eli z u m a b i n 
p ati e nt s wit h M S a n d t o e sti m at e i nt er - a n d i ntr a -p ati e nt v ari a bilit y  
•  
D et er mi n e i n di vi d u al p o st h o c e sti m at e s t o d eri v e P K e x p o s ur e m e a s ur e s  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
1 6


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
•  
E x pl or e a n d q u a ntif y t h e p ot e nti al i nfl u e n c e of c o v ari at e s c o ntri b uti n g t o t h e 
i nt er p ati e nt v ari a bilit y i n P K p ar a m et er s 
•  
E x pl or e t h e r el ati o n s hi p b et w e e n o cr eli z u m a b e x p o s ur e a n d s el e ct e d effi c a c y 
e n d p oi nt s ( e. g., a n n u ali z e d r el a p s e r at e)  
•  
E x pl or e t h e r el ati o n s hi p b et w e e n o cr eli z u m a b e x p o s ur e a n d a p pr o pri at e s af et y 
p ar a m et er s  
 
2. 2. 4  
P h ar m a c o d y n a mi c O ut c o m e M e a s ur e  
T h e p h ar m a c o d y n a mi c s ( P D) e n d p oi nt i s t h e C D 1 9 c o u nt, a s a P D m ar k er.  
2. 2. 5  
S af et y O ut c o m e M e a s ur e s  
S af et y will b e a s s e s s e d t hr o u g h r e g ul ar n e ur ol o gi c al a n d p h y si c al e x a mi n ati o n s, vit al 
si g n s, E C G s, a n d t h e o c c urr e n c e of a d v er s e e v e nt s.  I n a d diti o n, t h e f oll o wi n g will b e 
e x a mi n e d:  
•  
N o n -M S p at h ol o g y at all a v ail a bl e M RI s c a n s  
•  
C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e ( C -S S R S)  
•  
St a n d ar d h e m at ol o g y, c h e mi str y, a n d uri n al y si s a s s e s s m e nt s  
•  
Cir c ul ati n g B -c ell t ot al a n d s u b s et s, T c ell s, n at ur al kill er c ell s, a n d ot h er l e u k o c yt e s  
•  
Pl a s m a i m m u n o gl o b uli n s  
•  
A nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s), al s o c all e d h u m a n a nti -h u m a n a nti b o di e s ( H A H A s)  
•  
A nti b o d y tit er s f or m u m p s, r u b ell a, v ari c ell a, a n d Str e pt o c o c c u s p n e u m o ni a  
•  
M S r el a p s e s cl a s sifi e d a s s eri o u s  
 
2. 3  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E  
T h e s a m pl e si z e f or t hi s st u d y w a s e sti m at e d o n t h e b a si s of d at a fr o m pr e vi o u s R R M S 
tri al s, wit h u s e of t w o-si d e d t e st s wit h a n e x p eri m e nt -wi s e al p h a of 0. 0 5.  T h e A R R at 
9 6  w e e k s i n p ati e nt s r e c ei vi n g o cr eli z u m a b i s pr e di ct e d t o b e 0. 1 6 5 ( S D of 
a p pr o xi m at el y  0. 6 0), c o m p ar e d wit h 0. 3 3 ( S D of a p pr o xi m at el y 0. 8 0) i n p ati e nt s 
r e c ei vi n g t h e c o ntr ol tr e at m e nt (i nt erf er o n b et a-1 a 4 4  µ g S C); t hi s r e pr e s e nt s a r el ati v e 
r e d u cti o n of a p pr o xi m at el y 5 0 % wit h o cr eli z u m a b tr e at m e nt c o m p ar e d wit h t h e a cti v e 
c o m p ar at or.  F or t h e A R R, a t -t e st w a s u s e d t o d et er mi n e t h e s a m pl e si z e b et w e e n 
o cr eli z u m a b a n d i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  µ g S C.  T h e s a m pl e si z e of 4 0 0  p ati e nt s p er 
tr e at m e nt gr o u p pr o vi d e s 8 4 % p o w er, m ai nt ai ni n g t h e t y p e I err or r at e of 0. 0 5 a n d wit h 
t h e a s s u m pti o n of a dr o p o ut r at e of a p pr o xi m at el y 2 0 % ( wit h t h e a s s u m pti o n t h at r el ati v e 
r e d u cti o n a m o n g p ati e nt dr o p o ut i s 2 5 %).  
F or c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n, a t w o gr o u p t e st of e q u al e x p o n e nti al s ur vi v al wit h 
e x p o n e nti al dr o p o ut w a s u s e d t o d et er mi n e t h e s a m pl e si z e.  A s s u mi n g t h e 2 -y e ar 
c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n r at e i s 1 8 % f or t h e i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  µ g S C ar m a n d 
1 2. 6 % f or t h e o cr eli z u m a b ar m (t hi s r e p r e s e nt s a r el ati v e r e d u cti o n of 3 0 % o n 
o cr eli z u m a b c o m p ar e d t o t h e a cti v e c o m p ar at or), a n d a s s u mi n g a dr o p o ut r at e of 2 0 % 
o v er 2  y e ar s a p pr o xi m at el y, t h e s a m pl e si z e of 4 0 0 p er ar m will pr o vi d e 8 0 % p o w er, 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
1 7


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
m ai nt ai ni n g t h e t y p e I err or r at e of 0. 0 5 b a s e d o n t h e p o ol e d a n al y si s of t w o R M S 
st u di e s ( 8 0 0 p ati e nt s tr e at e d wit h o cr eli z u m a b 6 0 0 m g a n d 8 0 0  p ati e nt s tr e at e d wit h 
i nt erf er o n b et a-1 a 4 4  µ g S C).  
2. 4  
A N A L Y SI S TI MI N G  
Aft er t h e 9 6 -w e e k vi sit of t h e l a st r a n d o mi z e d p ati e nt, a p pr o xi m at el y 1 2 -w e e k s m a y b e 
n e e d e d t o  all o w t h e c o nfir m ati o n of t h e l at e st e v e nt of t h e 1 2 -w e e k c o nfir m e d di s a bilit y 
pr o gr e s si o n.  T h er ef or e, t h e cli ni c al c ut off d at e will b e a p pr o xi m at el y 1 2 -w e e k s aft er t h e 
l a st p ati e nt’ s 9 6-w e e k vi sit w h e n t h e st at u s i s cl arifi e d f or e a c h p ati e nt.  D at a b a s e  l o c k 
a n d u n bli n di n g of t h e S p o n s or will o c c ur s e v er al w e e k s aft er t h e cli ni c al c ut off t o cl arif y 
all o ut st a n di n g q u eri e s.  
T h e sit e s a n d E D S S r at er s will r e m ai n bli n d u ntil a p pr o xi m at el y 2 4 -w e e k s aft er t h e 9 6 -
w e e k vi sit of t h e l a st p ati e nt r a n d o mi z e d, t o all o w t h e c o nfir m ati o n of t h e l a st 2 4 -w e e k 
c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n, i n c a s e a n u p d at e d a n al y si s of t hi s e n d p oi nt i s 
r e q u e st e d at a l at er p oi nt. 
T h e f oll o wi n g r e p orti n g e v e nt s ar e d o n e / pl a n n e d f or t hi s st u d y:  
R e p ort  
Cli ni c al c ut off d at e  
St at u s  
Pr i m ar y C S R 
O p er a 1: 1 0 A pril 2 0 1 5  
O p er a 2: 1 2 M a y 2 0 1 5  
C o m pl et e d  
P o ol e d s af et y a n al y s e s f or 
s af et y m o nit ori n g a n d 
P u bli c ati o n of u p d at e d i nt eri m 
r e s ult s 
Y e arl y d at a  c ut h a s b e e n 
p erf or m e d si n c e 
F e br u ar y  2 0 1 7 t o c o n d u ct 
i nt eri m a n al y s e s u s e d f or 
p u bli c ati o n  p ur p o s e s  
C o m pl et e d u ntil 2 0 2 1 a n d 
pl a n n e d f or s u b s e q u e nt y e ar s 
u ntil t h e e n d of t h e st u d y  
I nt eri m C S R ( Ti m e t o 
mil e st o n e a n al y si s)  
0 3 J a n u ar y 2 0 2 0  
C o m pl et e d  
Fi n al C S R  
Aft er t h e l a st p ati e nt l a st vi sit 
of t h e o p e n l a b el e xt e n si o n 
p h a s e or S af et y F oll o w - up 
P h a s e ( 3 1 D e c e m e b er  2 0 2 2)  
Pl a n n e d  
C S R
 =  cli ni c al st u d y r e p ort  
 
3.  
S T U D Y C O N D U C T  
3. 1  
R A N D O MI Z A TI O N  
P ati e nt s w er e r a n d o mi z e d i nt o t w o gr o u p s ( Gr o u p A or Gr o u p B) i n a 1: 1 r ati o.  A n 
i n d e p e n d e nt I x R S pr o vi d er c o n d u ct e d r a n d o mi z ati o n ( wit h u s e of bl o c k e d r a n d o mi z ati o n 
wit h a bl o c k si z e of 4) a n d h ol d s t h e tr e at m e nt a s si g n m e nt c o d e.  P ati e nt s w er e str atifi e d 
b y g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d  St at e s v s. r e st of w orl d [ R O W]) a n d b a s eli n e E D S S 
s c or e ( <  4. 0  a n d ≥ 4. 0).  ( N ot e:  If b ot h s cr e e ni n g E D S S a n d r a n d o mi z ati o n E D S S s c or e s 
w er e c oll e ct e d, t h e a v er a g e of b ot h v al u e s will b e c o n si d er e d a s b a s eli n e E D S S s c or e 
f or all a n al y s e s a n d f or t h e str atifi c ati o n f a ct or, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.) 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
1 8


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
T h e p ati e nt r a n d o mi z ati o n li st w a s g e n er at e d b y t h e I x R S wit h u s e of a pr e -d efi n e d 
r a n d o mi z ati o n s p e cifi c ati o n.  T h e r a n d o mi z ati o n li st will n ot b e a v ail a bl e t o t h e st u d y 
c e nt er, st u d y m o nit or s, pr oj e ct st ati sti ci a n s, or t h e S p o n s or’ s pr oj e ct t e a m.  U n bli n di n g of 
i n di vi d u al p ati e nt s s h o ul d n ot o c c ur e x c e pt i n t h e c a s e of e m er g e n c y sit u ati o n s.  A n y 
r e q u e st fr o m t h e i n v e sti g at or f or i nf or m ati o n a b o ut t h e tr e at m e nt a d mi ni st er e d t o st u d y 
p ati e nt s f or a n ot h er p ur p o s e m u st b e di s c u s s e d wit h t h e S p o n s or.  U n bli n di n g will b e 
p erf or m e d b y m e a n s of t h e I x R S.  I n a c c or d a n c e wit h r e g ul at or y r e p orti n g r e q uir e m e nt s, 
t h e S p o n s or will u n bli n d t h e i d e ntit y of t h e st u d y m e di c ati o n f or all u n e x p e ct e d s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s t h at ar e c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e r el at e d t o st u d y dr u g p er 
s af et y r ef er e n c e d o c u m e nt( s), ( e. g., I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, C or e D at a S h e et, a n d 
S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s).  D et ail s of p ati e nt s w h o ar e u n bli n d e d d uri n g t h e 
st u d y will b e i n cl u d e d i n t h e Cli ni c al St u d y R e p ort.  
3. 2  
I N D E P E N D E N T R E VI E W FA CI LI T Y  
M RI s c a n s will b e r e a d b y a c e ntr ali z e d r e a di n g c e nt er.  T h e c e ntr ali z e d r e a di n g c e nt er 
i s bli n d e d t o t h e tr e at m e nt a s si g n m e nt, a n d t h e r e a di n g i s p erf or m e d i n t h e a b s e n c e of 
cli ni c al i nf or m ati o n.  F urt h er d et ail s o n s c a n ni n g a c q ui siti o n s e q u e n c e s; m et h o d s, 
h a n dli n g, a n d tr a n s mi s si o n of t h e s c a n s; c ertifi c ati o n of sit e M RI r a di ol o gi st/t e c h ni ci a n s; 
a n d t h e pr o c e d ur e s f or t h e bli n d e d a n al y si s of t h e s c a n s at t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er ar e 
d e s cri b e d i n a s e p ar at e M RI t e c h ni c al m a n u al.  
3. 3  
E X P A N D E D DI S A BI LI T Y S T A T U S S C A L E C L E A NI N G P R O C E S S  
E D S S a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d b y a q u alifi e d e x a mi ni n g i n v e sti g at or ( a p er s o n ot h er 
t h a n t h e tr e ati n g i n v e sti g at or), a n d t h e r e s ult s ar e e nt er e d i nt o a n el e ctr o ni c d e vi c e, a n d 
tr a n sf err e d t o a c e ntr al d at a b a s e.  All E D S S r e s ult s will t h e n b e c h e c k e d i n a c c or d a n c e 
wit h t h e St a n d ar d  O p er ati n g Pr o c e d ur e ( S O P) e ntitl e d “ E D S S A s s e s s m e nt C h e c k f or t h e 
R o c h e Tri al s W A 2 5 0 4 6, W A 2 1 0 9 2, a n d W A 2 1 0 9 3” ( s e e A p p e n di x  1 ). 
3. 4  
D A T A M O NI T O RI N G  
A n i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C) i s r e vi e wi n g c u m ul ati v e d at a fr o m 
t h e st u di e s at a p pr o xi m at el y 4-m o nt h i nt er v al s u ntil t h e pri m ar y a n al y si s i s c o m pl et e d.  
Aft er all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e 9 6 -w e e k c o m p ar ati v e tr e at m e nt  p eri o d, t h e i D M C 
will r e vi e w c u m ul ati v e d at a l e s s fr e q u e ntl y, b ut it i s a nti ci p at e d at l e a st o n c e p er y e ar.  
T h e i D M C i s r e vi e wi n g b ot h effi c a c y a n d s af et y d at a; h o w e v er, t h e st u di e s will n ot b e 
st o p p e d f or effi c a c y r e a s o n s .  N o i D M C r e vi e w i s c o n d u ct e d p o st u n bli n di n g of t h e st u d y.  
4.  
S T A TI S TI C A L M E T H O D S  
4. 1  
A N A L Y SI S P O P U L A TI O N S  
O n e p ati e nt p o p ul ati o n will b e d efi n e d f or t h e p ur p o s e of t h e s af et y a n al y si s, a n d t w o 
p ati e nt p o p ul ati o n s will b e d efi n e d f or t h e effi c a c y a n al y si s.  All effi c a c y a n al y s e s will b e 
p erf o r m e d u si n g t h e i nt e nt-t o-tr e at (I T T) p o p ul ati o n.  T h e p er-pr ot o c ol p o p ul ati o n will b e 
u s e d f or t h e pri m ar y a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt ( A R R at 9 6 w e e k s) a n d t h e pri m ar y 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
1 9


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
a n al y si s of t h e fir st s e c o n d ar y e n d p oi nt (ti m e t o o n s et of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n 
at a mi ni m u m of 1 2  w e e k s wit h t h e i niti al e v e nt of n e ur ol o gi c al w or s e ni n g o c c urri n g 
d uri n g t h e 9 6 -w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d) i n or d er t o e v al u at e 
t h e i nfl u e n c e of m aj or pr ot o c ol vi ol at or s a n d a s a s e n siti vit y c h e c k t o t h e I T T a n al y si s. 
4. 1. 1  
I nt e nt-t o-Tr e at P o p ul ati o n  
All r a n d o mi z e d p ati e nt s will b e i n cl u d e d i n t h e I T T p o p ul ati o n.  P ati e nt s w h o pr e m at ur el y 
wit h dr e w fr o m t h e st u d y f or a n y r e a s o n a n d f or w h o m a n a s s e s s m e nt w a s n ot p erf or m e d 
f or w h at e v er r e a s o n will still b e i n cl u d e d i n t h e I T T a n al y si s.  P ati e nt s w h o r e c ei v e d a n 
i n c orr e ct t h er a p y fr o m t h at w hi c h w a s i nt e n d e d will b e s u m m ari z e d a c c or di n g t o t h eir 
r a n d o mi z e d tr e at m e nt. 
4. 1. 2  
P er -Pr ot o c ol P o p ul ati o n  
T h e p er -pr ot o c ol p o p ul ati o n will i n cl u d e all p ati e nt s i n t h e I T T p o p ul ati o n w h o a d h er e t o 
t h e pr ot o c ol.  P ati e nt s m a y b e e x cl u d e d if t h e y si g nifi c a ntl y vi ol at e d t h e i n cl u si o n or 
e x cl u si o n crit eri a or d e vi at e d fr o m t h e st u d y pl a n.  S p e cifi c r e a s o n s f or w arr a nti n g 
e x cl u si o n will b e a gr e e d t o a n d d o c u m e nt e d i n t h e D at a A n al y si s Pl a n o n t h e b a si s of 
t h e fi n al v er si o n of t h e pr ot o c ol pri or t o u n bli n di n g of t h e tr e at m e nt gr o u p s.  O nl y t h o s e 
p ati e nt s wit h vi ol ati o n s t h at ar e d e e m e d t o p ot e nti all y aff e ct t h e effi c a c y of st u d y 
tr e at m e nt will b e e x cl u d e d fr o m t h e p er-pr ot o c ol p o p ul ati o n.  P ati e nt s w h o r e c ei v e d a n 
i n c orr e ct t h er a p y fr o m t h at w hi c h w a s i nt e n d e d will b e e x cl u d e d fr o m t h e p er-pr ot o c ol 
p o p ul ati o n.  
T h e f oll o wi n g p ati e nt s will al s o b e e x cl u d e d fr o m t h e p er -pr ot o c ol p o p ul ati o n:  
•  
Di a g n o si s of pri m ar y pr o gr e s si v e M S  
•  
Di s e a s e d ur ati o n fr o m t h e o n s et of M S s y m pt o m s of m or e t h a n 1 0 y e ar s i n p ati e nt s 
wit h a n E D S S ≤ 2. 0 at s cr e e ni n g  
•  
K n o w n pr e s e n c e of ot h er n e ur ol o gi c al di s or d er s t h at m a y mi mi c M S  
•  
Pr e g n a n c y or l a ct ati o n  
•  
A n y c o n c o mit a nt di s e a s e t h at m a y r e q uir e c hr o ni c tr e at m e nt wit h s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s or i m m u n o s u p pr e s s a nt s d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y  
•  
Hi st or y or c urr e ntl y a cti v e pri m ar y or s e c o n d ar y i m m u n o d efi ci e n c y  
•  
Tr e at m e nt wit h a n y i n v e sti g ati o n al a g e nt wit hi n 2 4 w e e k s of s cr e e ni n g or fi v e h alf -
li v e s of t h e i n v e sti g ati o n al dr u g ( w hi c h e v er i s l o n g er); or tr e at m e nt wit h a n y 
e x p eri m e nt al pr o c e d ur e s f or M S  
•  
C o ntr ai n di c ati o n t o i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  μ g S C or i n c o m p ati bilit y wit h i nt erf er o n 
b et a -1 a 4 4  μ g S C u s e  
•  
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h B -c ell t ar g et e d t h er a pi e s  
•  
A n y pr e vi o u s tr e at m e nt wit h al e mt u z u m a b ( C a m p at h), a nti -C D 4, cl a dri bi n e, 
mit o x a ntr o n e, d a cli z u m a b, t erifl u n o mi d e, l a q ui ni m o d, t ot al b o d y irr a di ati o n, or b o n e 
m arr o w tr a n s pl a nt ati o n  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
2 0


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
•  
Tr e at m e nt wit h c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m y c o p h e n ol at e m of etil ( M M F), 
c y cl o s p ori n e, m et h otr e x at e ( M T X ), or n at ali z u m a b wit hi n 2 4 m o nt h s pri or t o 
s cr e e ni n g  
•  
Tr e at m e nt wit h fi n g oli m o d ( F T Y 7 2 0, Gil e n y a) or ot h er S 1 P r e c e pt or m o d ul at or (i. e., 
B A F 3 1 2) or wit h B G 1 2, wit hi n 2 4 w e e k s pri or t o s cr e e ni n g  
•  
Tr e at m e nt wit h I V i m m u n o gl o b uli n wit hi n 1 2 w e e k s pri or t o b a s eli n e  
•  
N o di a g n o si s of r el a p si n g M S, i n a c c or d a n c e wit h t h e r e vi s e d M c D o n al d crit eri a 
( 2 0 1 0) 
•  
L e s s t h a n t w o d o c u m e nt e d cli ni c al att a c k s wit hi n t h e l a st 2 y e ar s pri or t o s cr e e ni n g 
a n d n o cli ni c al att a c k i n t h e y e ar pri or t o s cr e e ni n g; or at l e a st o n e cli ni c al att a c k 
wit hi n 3 0 d a y s pri or t o s cr e e ni n g  
•  
N e ur ol o gi c al st at u s i n st a bilit y wit hi n 3 0 d a y s pri or t o b ot h s cr e e ni n g a n d b a s eli n e.  
•  
R e c ei v e d n o d o s e of o cr eli z u m a b / o cr eli z u m a b pl a c e b o a n d i nt erf er o n b et a -1 a 
4 4  μ g S C / i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  μ g S C pl a c e b o  
•  
R e c ei v e d o cr eli z u m a b
 +  i nt erf er o n b et a-1 a 4 4  μ g S C pl a c e b o / o cr eli z u m a b 
pl a c e b o  +  i nt erf er o n b et a-1 a 4 4  μ g S C v er u m b ut w a s n ot r a n d o mi z e d  
•  
R e c ei v e d o cr eli z u m a b +  i nt erf er o n b et a-1 a 4 4  μ g S C pl a c e b o / o cr eli z u m a b 
pl a c e b o  +  i nt erf er o n b et a-1 a 4 4  μ g S C v er u m  ot h er t h a n t h e gr o u p t o w hi c h t h e 
p ati e nt w a s r a n d o mi z e d at a n y p oi nt d uri n g t h e st u d y  
•  
R e c ei v e d st u d y m e di c ati o n t h at h a s b e e n mi s h a n dl e d ( e. g., i n c orr e ct st or a g e 
t e m p er at ur e) a n d w a s n ot a p pr o v e d s u b s e q u e ntl y f or u s e 
 
4. 1. 3  
P h ar m a c o ki n eti c E v al u a bl e P o p ul ati o n  
T h e P K p o p ul ati o n will i n cl u d e all p ati e nt s i n t h e o cr eli z u m a b tr e at m e nt ar m w h o h a d at 
l e a st o n e m e a s ur a bl e c o n c e ntr ati o n v al u e.  
4. 1. 4  
S af et y P o p ul ati o n  
T h e S af et y P o p ul ati o n will i n cl u d e all p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y st u d y dr u g.  
R a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e a n i n c orr e ct t h er a p y fr o m t h at w hi c h w a s i nt e n d e d will 
b e s u m m ari z e d i n t h e gr o u p a c c or di n g t o t h e t h er a p y a ct u all y r e c ei v e d.  P ati e nt s w h o 
ar e n ot r a n d o mi z e d b ut w h o r e c ei v e st u d y dr u g will b e  i n cl u d e d i n t h e s af et y p o p ul ati o n 
a n d s u m m ari z e d a c c or di n g  t o t h e t h er a p y a ct u all y r e c ei v e d.  P ati e nt s w h o r e c ei v e d 
m or e t h a n o n e st u d y t h er a p y will b e s u m m ari z e d i n t h e o cr eli z u m a b gr o u p.  P ati e nt s 
w h o r e c ei v e d o nl y o cr eli z u m a b pl a c e b o b ut n ot i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  μ g S C will b e 
i n cl u d e d i n t h e i nt erf er o n b et a- 1a 4 4  μ g S C −ar m gr o u p a s a c o n s er v ati v e a p pr o a c h.  
4. 1. 5  
O L E I nt e nt -t o-Tr e at P o p ul ati o n  
All p ati e nt s r e c ei vi n g a n y st u d y dr u g d uri n g t h e O L E P h a s e will b e i n cl u d e d i n t h e O L E 
I T T p o p ul ati o n.  P ati e nt s will b e s u m m ari z e d a c c or di n g t o t h eir r a n d o mi z e d tr e at m e nt 
d uri n g t h e d o u bl e bli n d tr e at m e nt p eri o d  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
2 1


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
4. 1. 6  
O L E S af et y P o p ul ati o n  
Si mil ar t o t h e s af et y p o p ul ati o n, all p ati e nt s r e c ei vi n g a n y st u d y dr u g d uri n g t h e O L E 
P h a s e will b e i n cl u d e d i n t h e O L E s af et y p o p ul ati o n.  P ati e nt s will b e s u m m ari z e d 
a c c or di n g t o t h e t h er a p y r e c e i v e d d uri n g t h e d o u bl e bli n d tr e at m e nt p eri o d, c o n si st e nt 
wit h t h e s af et y p o p ul ati o n.  
4. 2  
A N A L Y SI S O F S T U D Y C O N D U C T  
All d at a u p t o t h e p oi nt of t h e cli ni c al c ut off d at e f or e a c h st u d y will b e i n cl u d e d t o 
e v al u at e st u d y c o n d u ct.  T hi s will i n cl u d e c o m pl et e d at a fr o m t h e 9 6 -w e e k, d o u bl e -bli n d, 
d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d a n d all a v ail a bl e d at a fr o m t h e O L E a n d S F U p h a s e s at 
t h e ti m e of c ut off f or t h e pri m ar y a n al y si s.  D at a fr o m St u d y W A 2 1 0 9 2 t h at r el at e t o t h e 
p eri o d aft er t h e St u d y  W A 2 1 0 9 2 cli ni c al c ut off d at e b ut b ef or e t h e St u d y W A 2 1 0 9 3 
cli ni c al c ut off d at e will n ot b e i n cl u d e d i n t h e St u d y W A 2 1 0 9 2 d at a b a s e t h at will b e u s e d 
i n t h e pri m ar y a n al y si s. 
T h e f oll o wi n g a n al y s e s will b e p erf or m e d t o e v al u at e t h e st u d y c o n d u ct:  
•  
S u m m ar y of pr ot o c ol vi ol ati o n s  
•  
S u m m a ri e s of I T T, p er-pr ot o c ol -d efi n e d, a n d s af et y p o p ul ati o n s, i n cl u di n g n u m b er s 
of p ati e nt s i n e a c h p o p ul ati o n, a n d r e a s o n s f or e x cl u si o n fr o m t h e p er -pr ot o c ol 
p o p ul ati o n  
•  
S u m m ar y of p ati e nt di s p o siti o n, i n cl u di n g t h e n u m b er of D o s e s r e c ei v e d, t h e 
n u m b er of p ati e nt s e nt eri n g i nt o t h e S F U p h a s e, a n d t h e n u m b er of p ati e nt s 
e nt eri n g i nt o t h e O L E p h a s e  
•  
S u m m ar y a n d K a pl a n -M ei er pl ot s of t h e f oll o wi n g:  
–  
Ti m e t o di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt d uri n g t h e 9 6 -w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -
d u m m y tr e at m e nt p eri o d  
–  
Ti m e t o  di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y ( a v ail a bl e d at a fr o m all st u d y p h a s e s t o b e 
i n cl u d e d) 
 
Aft er 9 6 w e e k s of d o u bl e -bli n d p h a s e, all eli gi bl e p ati e nt s fr o m b ot h tr e at m e nt gr o u p s, 
i n cl u di n g p ati e nt s fr o m I F N gr o u p st art r e c ei vi n g o cr eli z u m a b tr e at m e nt i n t h e o p e n-l a b el 
e xt e n si o n p h a s e.  O L E all o w s a d diti o n al d at a b ei n g c oll e ct e d f or l o n g -t er m s afet y a n d 
effi c a c y a s s e s s m e nt s.  P ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m tr e at m e nt d uri n g O L E m a y st art 
s af et y f oll o w -u p.  
A n al y si s t o e v al u at e st u d y c o n d u ct a s m e nti o n e d a b o v e will b e r e p e at e d f or t h e O L E 
p h a s e a s a p pr o pri at e.  
4. 3  
A N A L Y SI S O F T R E A T M E N T G R O U P C O M P A R A BI LI T Y 
F or c o nti n u o u s v ari a bl e s, t h e m e a n, m e di a n, S D, mi ni m u m, a n d m a xi m u m will b e 
c al c ul at e d.  F or c at e g ori c al v ari a bl e s, n u m b er a n d p er c e nt a g e i n e a c h c at e g or y will b e 
di s pl a y e d.  T h e u nit s/ c at e g ori e s t o b e u s e d ar e i n di c at e d wit hi n t h e br a c k et s a n d 
s e p ar at e d b y c o m m a s.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
2 2


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
E x c e pt w h er e st at e d, all a s s e s s m e nt s of tr e at m e nt gr o u p c o m p ar a bilit y will utili z e t h e 
d at e of t h e b a s eli n e vi sit ( n ot t h e d at e of t h e s cr e e ni n g vi sit) a s t h e r ef er e n c e p oi nt i n 
ti m e. 
S u m m ari e s will b e pr e s e nt e d f or I T T a n d s af et y p o p ul ati o n s.  
4. 3. 1   
De m o gr a p h y  
•  
A g e ( y e ar s):  s u m m ar y st ati sti c s c al c ul at e d will i n cl u d e m e a n, m e di a n, S D, 
mi ni m u m, a n d m a xi m u m, p er c e nt a g e, a n d n u m b er i n e a c h c at e g or y ( 1 8 −3 9, ≥ 4 0, 
al s o a g e c at e g ori e s <  1 8, 1 8 −6 5, >  6 5, u s e d i n t h e D e v el o p m e nt S af et y U p d at e 
R e p ort [ D S U R]) wil l b e di s pl a y e d ( a g e at r a n d o mi z ati o n will b e u s e d) 
•  
S e x:  t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of m al e a n d f e m al e p ati e nt s  
•  
R a c e:  t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of W hit e; Bl a c k or Afri c a n A m eri c a n; A si a n 
(I n di a n S u b c o nti n e nt, Ot h er t h a n I n di a n s u b c o nti n e nt), A m eri c a n I n di an or Al a s k a n 
n ati v e; N ati v e H a w aii a n or ot h er P a cifi c I sl a n d er; a n d Ot h er  
•  
Str atifi c ati o n F a ct or: ( G e o gr a p hi c al r e gi o n) t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of U nit e d 
St at e s a n d R e st of W orl d p ati e nt s  
–  
S u b -r e gi o n:  t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s fr o m E ur o p e a n 
U n i o n/ S wit z erl a n d/ N or w a y, L ati n A m eri c a, N o n-E U/I sr a el/ Afri c a, a n d 
U S A/ C a n a d a/ A u str ali a  
•  
Et h ni cit y:  t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of Hi s p a ni c or L ati n o a n d n ot Hi s p a ni c or 
L ati n o  
•  
W ei g ht ( k g):  s u m m ar y st ati sti c s a s d e s cri b e d f or a g e  
•  
B o d y M a s s I n d e x ( B MI):  s u m m ar y st ati sti c s a s d e s cri b e d f or a g e  
 
4. 3. 2  
B a s eli n e Di s e a s e C h ar a ct eri sti c s  
•  
Str atifi c ati o n F a ct or ( B a s eli n e E D S S):  t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s i n 
e a c h E D S S c at e g or y ( <  4. 0, a n d ≥ 4. 0); E D S S m e a n, m e di a n, S D, mi ni m u m, a n d 
m a xi m u m will b e s u m m ari z e d.  T h e b a s eli n e E D S S i s d efi n e d a s t h e a v er a g e E D S S 
s c or e fr o m t h e s cr e e ni n g a n d b a s eli n e vi sit E D S S s c or e s ( o nl y v al u e s r e c or d e d u p 
t o a n d i n cl u di n g t h e d at e of r a n d o mi z ati o n will b e u s e d).  F or t h e a n al y si s of m e a n 
c h a n g e of E D S S, di s a bilit y pr o gr e s si o n, a n d di s a bilit y i m pr o v e m e nt, t h e e x a ct v al u e 
of t h e a v er a g e E D S S s c or e will b e u s e d.  H o w e v er, f or t h e str atifi c ati o n f a ct or, a n d 
f or t h e r a n d o mi z ati o n al g orit h m, t h e a v er a g e will b e r o u n d e d u p t o t h e n e xt E D S S 
s c or e, i n or d er t o a s si g n a v ali d s c or e ( e. g., r o u n d 3. 7 5 t o 4. 0, r o u n d 5. 2 5 t o 5. 5). If 
o n e of t h e E D S S s c or e s fr o m t h e s cr e e ni n g or b a s eli n e vi sit i s mi s si n g, t h e ot h er will 
b e u s e d f or b a s eli n e E D S S.  If E D S S s c or e i s mi s si n g at b ot h t h e s cr e e ni n g a n d 
b a s eli n e vi sit, t h e p ati e nt s h o ul d n ot b e r a n d o mi z e d.  U nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d, 
t hi s d efi niti o n of b a s eli n e E D S S i s u s e d t hr o u g h o ut. 
•  
N u m b er of r el a p s e s i n t h e p a st y e ar:  t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s i n 
e a c h c at e g or y ( 0, 1, 2, 3, a n d ≥ 4); a r el a p s e i s c o n si d er e d t o h a p p e n i n t h e p a st 
y e ar if:  d at e of r a n d o mi z ati o n  − d at e of r el a p s e i s ≤ 3 6 5 d a y s  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
2 3


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
•  
N u m b er of r el a p s e s i n t h e p a st 2 y e ar s:  t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s i n 
e a c h c at e g or y ( 0, 1, 2, 3, a n d ≥ 4); a r el a p s e i s c o n si d er e d t o h a p p e n i n t h e p a st 
2 y e ar s if:  d at e of r a n d o mi z ati o n  − t h e d at e of r el a p s e i s ≤ ( 3 6 5 ⋅ 2) d a y s  
•  
Ti m e si n c e l a st o n s et of M S r el a p s e pri or t o r a n d o mi z ati o n ( y e ar):  t h e n u m b er a n d 
p er c e nt a g e of p ati e nt s i n e a c h c at e g or y ( >  6 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n, wit hi n 
t h e l a st 6 m o nt h s fr o m r a n d o mi z ati o n); s u m m ar y st ati sti c s c al c ul at e d will i n cl u d e 
m e a n, m e di a n, S D, mi ni m u m, a n d m a xi m u m ( c al c ul at e d i n y e ar s, i. e.,  di vi d e d b y 
3 6 5. 2 5).  Ti m e i s c al c ul at e d a s:  d at e of r a n d o mi z ati o n  − t h e d at e of l a st r el a p s e 
•  
B a s eli n e F u n cti o n al S y st e m s S c or e s ( F S S s) f or e a c h c at e g or y ( p yr a mi d al, 
c er e b ell ar, br ai n st e m, s e n s or y, b o w el a n d bl a d d er, vi s u al, c er e br al [ or m e nt al]; r at e d 
0 −5 or 0 −6 d e p e n di n g o n t h e d o m ai n of F S S) a n d f or a m b ul ati o n ( c at e g ori c al; 
r at e d 0−1 2)  
•  
B a s eli n e M S F C S s c or e, r a w r e s ult s f or e a c h c o m p o n e nt:  s u m m ar y st ati s ti c s 
c al c ul at e d will i n cl u d e m e a n, m e di a n, S D, mi ni m u m, a n d m a xi m u m  
 
4. 3. 3  
M ulti pl e S cl er o si s Di s e a s e Hi st or y  
•  
D ur ati o n si n c e M S s y m pt o m o n s et ( y e ar s):  s u m m ar y st ati sti c s c al c ul at e d will 
i n cl u d e m e a n, m e di a n, S D, mi ni m u m, a n d m a xi m u m ( c al c ul at e d i n y e ar s; i. e., di vi d e 
b y 3 6 5. 2 5)  
•  
D ur ati o n si n c e M S di a g n o si s ( y e ar s):  s u m m ar y st ati sti c s c al c ul at e d will i n cl u d e 
m e a n, m e di a n, S D, mi ni m u m, a n d m a xi m u m ( c al c ul at e d i n y e ar s; i. e., di vi d e b y 
3 6 5. 2 5)  
•  
D ur ati o n si n c e M S s y m pt o m/ di a g n o si s o n s et will b e c al c ul at e d u p t o t h e 
ra n d o mi z ati o n d at e.  If t h e m o nt h of s y m pt o m/ di a g n o si s o n s et d at e i s mi s si n g, t h e 
m o nt h of J a n u ar y will b e u s e d.  If t h e d a y of s y m pt o m/ di a g n o si s o n s et d at e i s 
mi s si n g, t h e fir st ( 1
st) of t h e m o nt h will b e u s e d 
 
4. 3. 4  
N o n -M S Di s e a s e Hi st or y  
•  
Di d p ati e nt h a v e a hi st or y of a n y n o n -M S di s e a s e s ?:  n u m b er a n d p er c e nt a g e of 
p ati e nt s, ( y e s or n o)  
•  
E a c h n o n -M S di s e a s e:  n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s wit h a hi st or y of e a c h 
di s e a s e  
 
4. 3. 5  
Pri or Tr e at m e nt s f or M ulti pl e S cl er o si s  
•  
Di d p ati e nt r e c ei v e a n y pri or tr e at m e nt f or M S ?:  n u m b er a n d p er c e nt a g e of 
p ati e nt s, ( y e s or n o)  
•  
Di d p ati e nt r e c ei v e a n y pri or tr e at m e nt f or M S wit h a n y i nt erf er o n or gl atir a m er 
a c et at e ?:  n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s, ( y e s or n o)  
•  
E a c h pri or tr e at m e nt f or M S:  n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s r e c ei vi n g e a c h 
tr e at m e nt 
 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
2 4


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
4. 3. 6  
B a s eli n e M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g D at a  
•  
N u m b er of G d -e n h a n ci n g T 1 l e si o n s at b a s eli n e:  t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of 
p ati e nt s i n e a c h c at e g or y ( 0, 1, 2, 3, a n d ≥ 4); s u m m ar y st ati sti c s c al c ul at e d will 
i n cl u d e m e a n, m e di a n, S D, mi ni m u m, a n d m a xi m u m  
•  
V ol u m e of T 2 l e si o n s at b a s eli n e:  s u m m ar y st ati sti c s c al c ul at e d will i n cl u d e m e a n, 
m e di a n, S D, mi ni m u m, a n d m a xi m u m  
•  
N u m b er of T 2 l e si o n s at b a s eli n e:  s u m m ar y st ati sti c s c al c ul at e d will i n cl u d e m e a n, 
m e di a n, S D, mi ni m u m, a n d m a xi m u m. Al s o t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s 
i n e a c h c at e g or y ( 0−5, 6 −9, a n d >  9) will b e pr e s e nt e d.  
•  
N or m ali z e d br ai n v ol u m e at b a s eli n e: s u m m ar y st ati sti c s c al c ul at e d will i n cl u d e 
m e a n, m e di a n, S D, mi ni m u m, a n d m a xi m u m  
•  
N u m b er of T 1 h y p o i nt e n s e l e si o n ( bl a c k h ol e s) c o u nt at b a s eli n e: s u m m ar y 
st ati sti c s c al c ul at e d will i n cl u d e m e a n, m e di a n, S D, mi ni m u m, a n d m a xi m u m  
 
P a st M RI D at a (r e c or d e d at S cr e e ni n g):  
•  
N u m b er of pr e vi o u s G d -e n h a n ci n g T 1 l e si o n s:  t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of 
p ati e nt s i n e a c h c at e g or y (i. e., 0, 1, >  1, a n d n ot e v al u a bl e)  
•  
N u m b er of pr e vi o u s T 2 l e si o n s:  t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s i n e a c h 
c at e g or y ( 0 −5, 6 −9, a n d >  9)  
 
4. 3. 7  
O L E B a s eli n e  
D e m o gr a p h y a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s a n al y si s will b e r e p e at e d a n d u p d at e d f or t h e 
O L E p eri o d.  
E D S S at O L E b a s eli n e i s d efi n e d a s t h e l at e st E D S S s c or e pri or t o or o n t h e st art of t h e 
O L E p eri o d.  
F or all ot h er a n al y si s, O L E B a s eli n e s c or e i s t h e l at e st s c or e pri or t o or o n t h e O L E fir st 
d o s e, c oll e ct e d at W e e k 9 6 a n d/ or O L E W e e k 0, u nl e s s s p e cifi e d s p e cifi c all y. P ati e nt s 
w h o h a v e n o n e of t h e s e s c or e s a v ail a bl e will b e e x cl u d e d fr o m t h e a n al y s e s r e q uiri n g 
O L E b a s eli n e s c or e.  
4. 4  
E F FI C A C Y A N A L Y SI S  
All st ati sti c al h y p ot h e s e s f or t h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y e n d p oi nt s a n d tr e at m e nt 
c o m p ari s o n s will b e t e st e d at t h e 5 % si g nifi c a n c e l e v el ( α  =  0. 0 5) a g ai n st t w o -si d e d 
alt er n ati v e s.  
F or all a s s e s s m e nt s, t h e b a s eli n e v al u e will b e u s e d a s t h e l a st n o n -mi s si n g v al u e o n or 
b ef or e t h e d at e of t h e fir st i nf u si o n of st u d y m e di c ati o n.  S e e S e cti o n  4. 3. 2  f or b a s eli n e 
E D S S a n d S e cti o n  4. 4. 2. 4  f or ti m e-t o-c o nf ir m e d s u st ai n e d di s a bilit y pr o gr e s si o n. 
All pri m ar y a n d s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s will b e a n al y z e d str atifi e d b y g e o gr a p hi c al 
r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. R O W) a n d b a s eli n e E D S S (<  4. 0 v s. ≥ 4. 0).  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
2 5


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
F or all a n al y s e s d uri n g O L E a n d c o m bi n e d p eri o d s of d o u bl e -bli n d a n d O L E, a p o ol e d 
effi c a c y a n al y si s of W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3 will b e p erf or m e d.  
4. 4. 1  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt, A n n u ali z e d Pr ot o c ol -D efi n e d 
R el a p s e R at e b y 2 Y e ar s ( 9 6  w e e k s)  
Si g nifi c a n c e L e v el  
T h e n ull h y p ot h e si s will b e t e st e d at t h e  α  =  0. 0 5 l e v el  (t w o-si d e d t e st).  
•   
H0  ( n ull h y p ot h e si s):  t h er e i s n o st ati sti c all y si g nifi c a nt diff er e n c e b et w e e n t h e 
o cr eli z u m a b gr o u p a n d i nt erf er o n b et a -1 a  4 4  µ g S C gr o u p i n t h e a n n u ali z e d 
pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e r at e at 2 y e ar s.  
•   
H1  ( alt er n ati v e h y p ot h e si s):  t h er e i s a st ati sti c all y si g nifi c a nt diff er e n c e b et w e e n t h e 
o cr eli z u m a b gr o u p a n d i nt erf er o n b et a -1 a  4 4  µ g S C gr o u p i n t h e a n n u ali z e d 
pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e r at e at 2 y e ar s.  
 
A n n u ali z e d pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e r at e at 2 y e ar s b et w e e n t h e o cr eli z u m a b d o s e 
gr o u p s a n d i nt erf er o n b et a -1 a  4 4  µ g S C gr o u p will b e c o m p ar e d u si n g t h e n e g ati v e 
bi n o mi al m o d el, a dj u sti n g f or g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. R O W) a n d b a s eli n e 
E D S S s c or e ( <  4. 0 v s. ≥ 4. 0).  If t h e t e st r e s ult f or  c o m p ari n g t h e 6 0 0 -m g o cr eli z u m a b 
gr o u p  a n d t h e i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  µ g S C gr o u p i s st ati sti c all y si g nifi c a nt at 
α  <  0. 0 5  l e v el (t w o-si d e d t e st), it will b e c o n cl u d e d t h at t h e 6 0 0 -m g o cr eli z u m a b gr o u p 
d e m o n str at e d a s u p eri or eff e ct of r e d u ci n g t h e a n n u ali z e d pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e r at e 
w h e n c o m p ar e d wit h t h e i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  µ g S C gr o u p.  
Pr ot o c ol -D efi n e d R el a p s e  
A pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e i s d efi n e d a s t h e o c c urr e n c e of n e w or w or s e ni n g 
n e ur ol o gi c al s y m pt o m s attri b ut a bl e t o M S a n d i m m e di at el y pr e c e d e d b y a r el ati v el y 
st a bl e or i m pr o vi n g  n e ur ol o gi c al st at e of l e a st 3 0 d a y s.  S y m pt o m s m u st p er si st 
f or >  2 4  h o ur s a n d s h o ul d n ot b e attri b ut a bl e t o c o nf o u n di n g cli ni c al f a ct or s ( e. g., f e v er, 
i nf e cti o n, i nj ur y, or a d v er s e r e a cti o n s t o c o n c o mit a nt m e di c ati o n s).  T h e n e w or 
w or s e ni n g n e ur ol o gi c al  s y m pt o m s m u st b e a c c o m p a ni e d b y o bj e cti v e n e ur ol o gi c al 
w or s e ni n g c o n si st e nt wit h a n i n cr e a s e of at l e a st h alf a st e p o n t h e E D S S s c or e, or 
2 p oi nt s o n o n e of t h e a p pr o pri at e F S S, or 1 p oi nt o n t w o or m or e of t h e a p pr o pri at e 
F S S.  T h e c h a n g e m u st aff e ct t h e s el e ct e d F S S (i. e., P yr a mi d al, G ait, C er e b ell ar, 
Br ai n st e m, S e n s or y, or Vi s u al).  E pi s o di c s p a s m s, s e x u al d y sf u n cti o n, f ati g u e, m o o d 
c h a n g e, or bl a d d er or b o w el ur g e n c y or i n c o nti n e n c e will n ot s uffi c e t o e st a bli s h t h e 
di a g n o si s of a r el a p s e.  
I nf or m ati on r el at e d t o a pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e will b e c a pt ur e d o n a cli ni c al r el a p s e 
e v e nt c a s e r e p ort f or m ( C R F) p a g e.  If t h e f oll o wi n g crit eri a ar e s ati sfi e d, t h e cli ni c al 
r el a p s e will q u alif y a s a pr ot o c ol-d efi n e d r el a p s e:  
•  
C h e c k -b o x of “ Di d s y m pt o m s p er si st f or >  2 4 h o ur s a n d w er e n ot b ei n g 
attri b ut a bl e … ” o n t h e Cli ni c al M S r el a p s e e v e nt i s c h e c k e d. 
•  
E D S S s c or e s fr o m a vi sit o c c urri n g o n or aft er t h e o n s et d at e of r el a p s e n e e d s t o b e 
at l e a st h alf a st e p fr o m t h e pr e vi o u s E D S S s c or e; O R  f or F S S d o m ai n s i n v ol v e d i n 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
2 6


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
t h e r el a p s e e v e nt (i n di c at e d o n t h e Cli ni c al M S R el a p s e p a g e), a n i n cr e a s e of at 
l e a st 2 p oi nt s o n o n e a p pr o pri at e F S S d o m ai n or at l e a st 1  p oi nt o n t w o or m or e 
a p pr o pri at e F S S d o m ai n s.  
•  
T h er e i s n o pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e wit hi n 3 0 d a y s b ef or e t h e st art d at e of t h e 
cli ni c al r el a p s e.  
 
Pr ot o c ol d efi n e d r el a p s e will b e d eri v e d f oll o wi n g t h e st e p s b el o w:  
1.  
Cli ni c al r el a p s e i s r e p ort e d o n e C R F.  
2.  
“ Di d s y m pt o m s p er si st f or >  2 4 h o ur s a n d w er e n ot b ei n g attri b ut a bl e …” i s c h e c k e d 
‘ Y e s’ o n t h e Cli ni c al M S r el a p s e e v e nt f or m.  
3.  
C h e c k if t h e fir st E D S S a s s e s s m e nt at a vi sit ( u n s c h e d ul e d or s c h e d ul e d) o n or aft er 
t h e o n s et d at e of t h e r el a p s e i s i n cr e a s e d b y ≥ 0. 5 st e p s fr o m t h e pr e vi o u s E D S S; 
O R S E L E C T E D F S S d o m ai n s r el e v a nt t o t h e r el a p s e e v e nt ( p yr a mi d al, a m b ul ati o n,  
c er e b ell ar, br ai n st e m, s e n s or y, or c o n v ert e d vi s u al) ar e i n cr e a s e d b y ≥ 2 p oi nt s o n 
o n e d o m ai n or ≥ 1 p oi nt o n t w o or m or e d o m ai n s.  W h e n d eri vi n g t hi s st e p d o t h e 
f oll o wi n g: 
–  
T a k e t h e l a st E D S S/ F S S s c or e b ef or e e a c h cli ni c al r el a p s e o n s et d at e  
–  
T a k e t h e fi r st E D S S/ F S S s c or e o n or aft er e a c h cli ni c al r el a p s e o n s et d at e 
–  
C al c ul at e t h e diff er e n c e b et w e e n t h e t w o s c or e s  
–  
S el e ct cli ni c al r el a p s e s w h er e t h er e i s a n i n cr e a s e of ≥ 0. 5 i n E D S S O R ≥ 2 o n o n e 
a p pr o pri at e F S S d o m ai n O R ≥ 1 o n t w o or m or e a p pr o pri at e F S S d o m ai n s  
4.  
F or e a c h r el a p s e t h at s ati sfi e s t h e 3 crit eri a a b o v e, c h e c k if t h e f oll o wi n g r el a p s e s 
ar e wit hi n 3 0 d a y s (i. e., t h e o n s et d at e s ar e ≤ 3 0 d a y s a p art).  If t h e y ar e wit hi n 
3 0  d a y s, t h e n t h e l at er r el a p s e s ar e n ot pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e s.  
 
A n al y si s M et h o d s  
T h e I T T P o p ul ati o n a n al y si s will b e pr e s e nt e d.  
T h e t ot al n u m b er of pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e s f or e a c h p ati e nt will b e c o u nt e d.  T h e 
e x p o s ur e ti m e will b e c al c ul at e d a s f oll o w s:  
E x p o s ur e Ti m e  =  ( E arl y tr e at m e nt di s c o nti n u e d d at e or d at e of 
W e e k  9 6  vi sit) −d at e of st u d y D a y  1 +  1)/ 3 6 5. 2 5  
 
All a v ail a bl e d at a d uri n g t h e 9 6 -w e e k tr e at m e nt p eri o d will b e u s e d f or t h e a n al y si s.  F or 
p ati e nt s w h o di s c o nti n u e t h e tr e at m e nt e arl y, o nl y d at a t h at ar e c oll e ct e d b ef or e t h e 
e arl y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n will b e u s e d i n t hi s a n al y si s ( wit h t h e e x c e pti o n of 
s u b s e q u e nt d at a u s e d t o c o nfir m di s a bilit y pr o gr e s si o n p o st -di s c o nti n u ati o n of st u d y 
tr e at m e nt). 
T h e a n n u ali z e d pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e r at e at W e e k  9 6 will b e a n al y z e d u si n g a 
n e g ati v e bi n o mi al m o d el, fitt e d  i n S A S u si n g t h e G E N M O D pr o c e d ur e.  T h e m o d el will 
i n cl u d e, f or e a c h p ati e nt, t h e t ot al n u m b er of pr ot o c ol-d efi n e d r el a p s e s wit h o n s et 
b et w e e n r a n d o mi z ati o n d at e a n d e arl y tr e at m e nt di s c o nti n u e d d at e/ d at e of W e e k 9 6 a s 
r e s p o n s e v ari a bl e a n d tr e at m e nt gr o u p, b a s eli n e E D S S s c or e (<  4. 0 v s. ≥ 4. 0), a n d 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
2 7


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. R O W) a s c o v ari at e s.  I n or d er t o a c c o u nt f or 
diff er e nt st u d y tr e at m e nt e x p o s ur e d ur ati o n s a m o n g p ati e nt s, l o g -tr a n sf or m e d e x p o s ur e 
ti m e will b e i n cl u d e d i n t h e m o d el a s a n “ off s et” v ari a bl e f or a p pr o pri at e c o m p ut ati o n of 
r el a p s e r at e.  T h e r at e r ati o a n d t h e a s s o ci at e d t w o-si d e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al will b e 
pr o vi d e d t o c o m p ar e t h e o cr eli z u m a b a n d i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  μ g S C gr o u p s.  T h e 
e sti m at e d r el a p s e r at e a n d it s t w o -si d e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e pr o vi d e d f or 
e a c h tr e at m e nt gr o u p.  
S a m pl e S A S c o d e c a n b e f o u n d b el o w ( S A S c o d e i s r e g ar d e d a s “ dr aft” u ntil f ull y 
v ali d at e d at t h e a n al y si s st a g e):  
 
p r o c  g e n m o d  d a t a = A R R ;  
  
 
c l a s s  A R M C D  R E G I O N  B E D S S C A T ;  
  
 
m o d e l  N _ P D R  =  A R M C D  R E G I O N  B E D S S C A T  /  o f f s e t = E X P L O G     
  
 
l i n k = l o g  
d i s t = n e g b i n  t y p e 3 ;  
  
 
l s m e a n s  A R M C D  /  e x p  c l ;  
  
 
o d s  o u t p u t  l s m e a n s = l s m ;  
  
 
o d s  o u t p u t  P a r a m e t e r E s t i m a t e s = e s t ;  
 
r u n ;  
 
T h e u n a dj u st e d a n n u ali z e d pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e r at e at W e e k 9 6 will al s o  b e 
pr e s e nt e d f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  T hi s i s d efi n e d f or e a c h tr e at m e nt gr o u p a s t h e 
t ot al n u m b er of pr ot o c ol-d efi n e d r el a p s e s f or all p ati e nt s i n t h e tr e at m e nt gr o u p, di vi d e d 
b y t h e t ot al n u m b er of p ati e nt -y e ar s of e x p o s ur e t o t h at st u d y tr e at m e nt.  
S e n siti vit y a n d R o b u st n e s s C h e c k s  
T h e pri m ar y a n al y si s d e s cri b e d a b o v e will b e r e p e at e d f or t h e p er -pr ot o c ol p o p ul ati o n a s 
a s e n siti vit y a n al y si s.  
T h e pri m ar y a n al y si s d e s cri b e d a b o v e will b e r e p e at e d f or t h e I T T p o p ul ati o n b ut will 
e x cl u d e p ati e nt s w h o r e c ei v e d n o st u d y m e di c ati o n, a s a s e n siti vit y a n al y si s.  
A s a s e n siti vit y a n al y si s, t h e pri m ar y a n al y si s n e g ati v e bi n o mi al m o d el d e s cri b e d a b o v e 
will b e a dj u st e d b y t h e f oll o wi n g a d diti o n al c o v ari at e s:  n u m b er of r el a p s e s o c c urri n g 
wit hi n t h e 2  y e ar s pri or t o st u d y e ntr y, b a s eli n e pr e s e n c e of G d l e si o n s ( pr e s e nt or 
a b s e nt), pri or M S tr e at m e nt, a n d a g e ( < 4 0, ≥ 4 0).  
A P oi s s o n m o d el wit h t h e s a m e c o v ari at e s a s t h e pri m ar y a n al y si s n e g ati v e bi n o mi al 
m o d el will b e fitt e d.  
T hr e e f urt h er s e n siti vit y a n al y s e s will b e u n d ert a k e n:  
•  
T h e a n n u ali z e d pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e r at e at W e e k  9 6 will b e c al c ul at e d i n cl u di n g 
all pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e s o c c urri n g d uri n g t h e 9 6 -w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -
d u m m y p h a s e or t h e S F U P h a s e, u p t o 9 6 w e e k s aft er r a n d o mi z ati o n.  I n t hi s 
a n a l y si s, t h e e x p o s ur e ti m e will b e c al c ul at e d a s f oll o w s:  
E x p o s ur e Ti m e  =  (( D at e of W e e k 9 6  vi sit or d at e of l a st vi sit u p t o 9 6 w e e k s aft er 
r a n d o mi z ati o n)− d at e of st u d y D a y  1 +  1)/ 3 6 5. 2 5  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
2 8


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
•  
A s e n siti vit y a n al y si s f or t h e a n n u ali z e d pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e r at e at 
W e e k  9 6  u si n g m ulti pl e i m p ut ati o n s will b e p erf or m e d t o e x pl or e t h e p ot e nti al 
i nfl u e n c e of i nf or m ati v e dr o p o ut s o n t h e r e s ult s of t h e pri m ar y effi c a c y a n al y s e s.  
T h e m ulti pl e i m p ut ati o n s will b e u s e d t o i m p ut e t h e e v e nt s f or p ati e nt s w h o 
di s c o nti n u e d tr e at m e nt e arl y d uri n g t h e 9 6 -w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y 
p h a s e wit h o ut a n y pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e d uri n g t h e 3 0 d a y s pri or t o 
di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt.  M ulti pl e i m p ut ati o n i nf er e n c e i n v ol v e s t hr e e 
di sti n ct p h a s e s:  
1.  
T h e mi s si n g d at a ar e fill e d i n “ m” ti m e s t o g e n er at e “ m” c o m pl et e d at a s et s.  I n st e a d 
of filli n g i n a si n gl e v al u e f or e a c h mi s si n g v al u e, m ulti pl e i m p ut ati o n r e pl a c e s e a c h 
mi s si n g v al u e wit h a s et of “ m” pl a u si bl e v al u e s t h at r e pr e s e nt t h e u n c ert ai nt y a b o ut 
t h e ri ght v al u e t o i m p ut e.  
2.  
T h e “ m” c o m pl et e d at a s et s ar e a n al y z e d u si n g st a n d ar d st ati sti c al a n al y s e s.  
3.  
T h e r e s ult s fr o m t h e “ m” c o m pl et e d at a s et s ar e c o m bi n e d t o pr o d u c e i nf er e nti al 
r e s ult s. 
 
I n t hi s a n al y si s, 5 0 % of t h e p ati e nt s w h o di s c o nti n u e d tr e at m e nt e arl y d uri n g t h e 9 6-
w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y p h a s e wit h o ut a n y pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e d uri n g 
t h e 3 0 d a y s pri or t o di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt will b e r a n d o ml y a s si g n e d t o h a v e 
a n e v e nt at t h e d at e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n; t h e ot h er 5 0 % of  t h e s e p ati e nt s will b e 
c e n s or e d at t h e d at e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n.  A t ot al of 1 0 0 0  ( m =  1 0 0 0) i m p ut e d 
d at a s et s will b e pr o d u c e d.  
T h e pri m ar y m o d el d e s cri b e d i n t h e “ A n al y si s M et h o d s” s e cti o n a b o v e will b e a p pli e d t o 
e a c h of t h e i m p ut e d d at a s et s.  E a c h i m p ut e d d at a s et will pr o d u c e a n e sti m at e of t h e 
diff er e n c e b et w e e n o cr eli z u m a b a n d i nt erf er o n b et a-1 a 4 4  μ g S C.  T h e m ulti pl e 
i m p ut ati o n e sti m at or of t h e diff er e n c e b et w e e n o cr eli z u m a b a n d i nt erf er o n b et a-1 a 4 4  μ g 
S C i s t h e a v er a g e of t h e i n di vi d u al 1 0 0 0 e sti m at or s.  T h e v ari a n c e of t h e e sti m at or i s t h e 
c o m bi n ati o n of t h e b et w e e n - a n d wit hi n -i m p ut ati o n v ari a bilit y (C ar p e nt er  a n d  K e n w ar d 
2 0 0 7 ). 
•  
T h e a n n u ali z e d pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e r at e at W e e k  9 6 will b e c al c ul at e d s u c h 
t h at p ati e nt s w h o di s c o nti n u e d tr e at m e nt e arl y d uri n g t h e 9 6-w e e k, d o u bl e -bli n d, 
d o u bl e -d u m m y p h a s e wit h o ut a n y pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e  d uri n g t h e 3 0 d a y s pri or 
t o di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt will b e c o u nt e d a s h a vi n g h a d a r el a p s e o n t h e 
d at e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n.  T hi s a p pr o a c h i s si mil ar t o a b o v e, b ut h er e t h e 
d e s cri b e d a p pr o a c h i s a p pli e d t o 1 0 0 % of s u c h p ati e nt s ( h e n c e n o i m p ut ati o n), 
r at h er t h a n r a n d o ml y t o 5 0 % of s u c h p ati e nt s ( wit h m ulti pl e i m p ut ati o n). 
 
O L E P h a s e  
T h e  a n n u ali z e d pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e r at e a s d efi n e d a b o v e will b e c al c ul at e d f or 
e v er y y e ar fr o m St u d y D a y 1 a n d fr o m t h e st art of t h e O L E p eri o d ( Y e ar 3).  
E a c h y e arl y i nt er v al will b e d efi n e d a s t h e f oll o w s,  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
2 9


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
•  
Y e ar 1: Tr e at m e nt st art d at e u p t o -1 d a y b ef or e W e e k 4 8; if W E E K 4 8 i s mi s si n g 
t h e n t a k e t h e mi ni m u m of tr e at m e nt st art d at e
 +  4 8* 7 or tr e at m e nt e n d d at e a s t h e 
l a st d a y 
•  
Y e ar 2 ( o nl y e xi st s if tr e at m e nt e n d d at e i s stri ctl y aft er t h e l a st d a y of Y e ar 1): Y e ar 
1 e n d d at e  +  1 u p t o eit h er O L E st art d at e if it i s a v ail a bl e, or t h e tr e at m e nt e n d d at e  
•  
Y e ar 3 ( o nl y e xi st s if O L E st art d at e i s n ot mi s si n g a n d O L E e n d d at e i s stri ctl y aft er 
t h e l a st d a y of Y e ar 2): Y e ar 2 e n d d at e +  1 u p t o 1 d a y b ef or e O L E W e e k 4 8; if O L E 
W e e k 4 8 i s mi s si n g t h e n t a k e t h e mi ni m u m of ( O L E st art d at e
 +  4 8* 7 or O L E e n d 
d at e or l a st k n o w n ali v e d at e a s t h e l a st d a y).  
•  
Y e ar 4: Si mil ar t o Y e ar 3 b ut fr o m O L E W e e k 4 8
 +  1 u p t o 1 d a y b ef or e O L E W e e k 
9 6.  
•  
T h e s u b s e q u e nt y e ar s will b e si mil ar t o Y e ar 4 d efi niti o n wit h a d diti o n of 4 8 w e e k s 
f or y e arl y i nt er v al. 
 
S o, A R R will b e c al c ul at e d a n d pr e s e nt e d at e v er y 4 8 w e e k s i nt er v al.  
A G E E P oi s s o n m o d el will b e p erf or m e d , wit h r e p e at e d m e a s ur e m e nt s f or e a c h p ati e nt, 
t h e y e arl y t ot al n u m b er of pr ot o c ol-d efi n e d r el a p s e s a s r e s p o n s e v ari a bl e a n d tr e at m e nt 
gr o u p, b a s eli n e E D S S s c or e ( <  4. 0 v s. ≥ 4. 0), g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. 
R O W), y e ar  n u m b er, a n d t h e i nt er a cti o n b et w e e n tr e at m e nt gr o u p a n d y e ar n u m b er a s 
c o v ari at e s.  
S u m m ar y t a bl e s h o ul d c o nt ai n;  
•  
A R R f or e a c h tr e at m e nt ar m a n d r at e r ati o wit hi n e a c h y e ar  
•  
R at e r ati o b et w e e n c o n s e c uti v e y e ar s f or e a c h tr e at m e nt ar m  
•  
R at e r ati o b et w e e n Y e ar 1 o cr eli z u m a b ar m a n d O L E Y e ar 1 (i. e. , Y e ar 3) i nt erf er o n 
b et a -1 a 4 4 µ g S C ar m a n d c orr e s p o n di n g p -v al u e  
•  
R at e r ati o b et w e e n Y e ar 2 o cr eli z u m a b ar m a n d O L E Y e ar 2 (i. e. , Y e ar 4) i nt erf er o n 
b et a -1 a 4 4 µ g S C ar m a n d c orr e s p o n di n g p -v al u e  
 
p- v al u e s will b e r e p ort e d f or r at e r ati o wit hi n e a c h y e ar a n d b et w e e n c o n s e c uti v e y e ar s 
f or c o m p ari s o n b et w e e n tr e at m e nt s.  
4. 4. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
4. 4. 2. 1  
R ati o n al e f or Hi er ar c h y of S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
T h e hi er ar c hi c al or d er of s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s i s s h o w n b el o w, wit h e n d p oi nt s 
li st e d i n d e s c e n di n g or d er of i m p ort a n c e.  T h e r ati o n al e f or t hi s hi er ar c hi c al or d er of 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s i s b a s e d pri m aril y o n  cli ni c al m e a ni n gf ul n e s s (i. e., t h o s e e n d p oi nt s 
t h at ar e cli ni c all y m or e m e a ni n gf ul ar e li st e d hi g h er i n t h e hi er ar c h y).  I n sit u ati o n s w h er e 
e n d p oi nt s h a v e si mil ar cli ni c al r el e v a n c e, t h o s e e n d p oi nt s wit h a gr e at er c h a n c e of 
a c hi e vi n g a st ati sti c all y si g n ifi c a nt tr e at m e nt diff er e n c e ar e li st e d hi g h er i n t h e hi er ar c h y.  
E st a bli s h e d, r at h er t h a n n o v el, e n d p oi nt s ar e g e n er all y gi v e n hi g h er pri orit y wit hi n t h e 
hi er ar c h y.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
3 0


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
F or p ati e nt s, r e d u cti o n i n di s a bilit y pr o gr e s si o n i s a hi g hl y m e a ni n gf ul cli ni c al o ut c o m e,  
r efl e cti n g t h e d e gr e e t o w hi c h t h e y ar e a bl e t o m ai nt ai n i n d e p e n d e n c e a n d q u alit y of lif e.   
T h e f oll o wi n g i s li st of all s e c o n d ar y e n d p oi nt s, al s o c all e d k e y e n d p oi nt s:   
•  
T h e ti m e t o o n s et of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n f or at l e a st 1 2  w e e k s, wit h t h e 
i niti al e v e nt of n e ur ol o gi c al w or s e ni n g o c c urri n g d uri n g t h e 9 6-w e e k, d o u bl e -bli n d, 
d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d i s li st e d a s t h e fir st s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt o n 
t h e b a si s of it s cli ni c al m e a ni n gf ul n e s s. 
•  
T h e s e c o n d a n d t hir d s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s li st e d i n t h e hi er ar c h y ar e M RI 
p ar a m et er s ( T 1  G d -e n h a n ci n g l e si o n s a n d n e w a n d/ or e nl ar gi n g T 2 h y p eri nt e n s e 
l e si o n s) t h at hi st ori c all y h a v e s h o w n t o c orr el at e w ell wit h t h e cli ni c al c o ur s e. 
•  
T h e f o urt h s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt, di s a bilit y i m pr o v e m e nt, i s a cli ni c al e n d p oi nt 
t h at, if a c hi e v e d, w o ul d h a v e e v e n gr e at er i m p a ct o n t h e q u alit y of lif e of p ati e nt s 
t h a n r e d u cti o n i n di s a bilit y pr o gr e s si o n.  H o w e v er, it r e pr e s e nt s a n o v el e n d p oi nt.  
T h er ef or e, t hi s e n d p oi nt i s pl a c e d l o w er wit hi n t h e hi er ar c h y t h a n t h e a b o v e 
e n d p oi nt s.  
•  
T h e fift h s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt i s t h e ti m e t o o n s et of c o nfir m e d di s a bilit y 
pr o gr e s si o n f or at l e a st 2 4 w e e k s, wit h t h e i niti al e v e nt of n e ur ol o gi c al w or s e ni n g 
o c c urri n g d uri n g t h e 9 6 -w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d, b ut t h e 
m o d alit y b ei n g t e st e d h er e ( E D S S) i s i d e nti c al t o t h at of t h e fir st s e c o n d ar y 
e n d p oi nt.  Gi v e n t h at t h e n u m b er of 2 4 -w e e k C D P e v e nt s will b e l o w er t h a n t h e 
n u m b er of 1 2  w e e k C D P e v e nt s, t h er e i s li k el y a l o w er c h a n c e of a c hi e vi n g a 
st ati sti c all y si g nifi c a nt tr e at m e nt diff er e n c e, a n d h e n c e, t h e 2 4 w e e k C D P i s li st e d 
l o w er t h a n t h e 1 2 w e e k C D P.  It i s, h o w e v er, li st e d r el ati v el y hi g h er i n t h e hi er ar c h y 
a s t h e fift h e n d p oi nt, gi v e n t h e gr e at er cli ni c al m e a ni n gf ul n e s s of di s a bilit y 
pr o gr e s si o n t h a n t h e r e m ai ni n g e n d p oi nt s.  
•  
T h e si xt h a n d ei g ht h s e c o n d ar y e n d p oi nt s, c hr o ni c bl a c k h ol e s a n d br ai n v ol u m e, 
ar e i n di c at or s of br ai n ti s s u e l o s s.  T h e p o s si bl e c orr el ati o n of s u c h br ai n -atr o p h y 
m e a s ur e s a n d l o n g -t er m cli ni c al o ut c o m e s h a s b e e n s u g g e st e d i n ot h er st u di e s 
(B ar k h of et al. 2 0 0 9 ).  T h er ef or e, b e c a u s e t h e y ar e i m a gi n g m o d aliti e s a n d t h e 
c orr el ati o n t o cli ni c al o ut c o m e s i s w e a k er t h a n t h e i m a gi n g e n d p oi nt s t h at ar e li st e d 
hi g h er i n t h e hi er ar c h y,  t h e s e e n d p oi nt s ar e li st e d l o w er i n t h e hi er ar c h y t h a n t h e 
cli ni c al e n d p oi nt s.  
•  
T h e E D S S d o e s n ot a d e q u at el y a s s e s s u p p er li m b f u n cti o n a n d c o g niti v e 
i m p air m e nt; t h er ef or e, t h e M S F C s c al e i s u s e d t o a d dr e s s t hi s g a p i n cli ni c al 
di s a bilit y a s s e s s m e nt.  H o w e v er, si n c e t h e M S F C s c al e i s n ot a s wi d el y u s e d i n 
ot h er st u di e s a n d n ot a s w ell -a c c e pt e d a s a v ali d at e d e n d p oi nt, it i s li st e d s e v e nt h i n 
t h e hi er ar c h y. 
•  
T h e S F -3 6 i s o n e of t h e m o st wi d el y u s e d a n d v ali d at e d i n str u m e nt s f or m e a s uri n g 
q u alit y of lif e i n p a ti e nt s wit h M S.  It i s, h o w e v er, li st e d a s ni nt h i n t h e hi er ar c h y 
b el o w all t h e ot h er cli ni c al m e a s ur e s b e c a u s e q u alit y -of -lif e i n str u m e nt s i n g e n er al 
ar e n ot a s wi d el y u s e d i n c o nfir m at or y cli ni c al st u di e s c o m p ar e d wit h t h e ot h er 
cli ni c al m e a s ur e s.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
3 1


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
•  
T h e t e nt h a n d fi n al s e c o n d ar y e n d p oi nt i s a c o m p o sit e m e a s ur e e n c o m p a s si n g t h e 
a b s e n c e of di s e a s e a cti vit y b a s e d o n cli ni c al a n d M RI p ar a m et er s (i. e., c o n si sti n g of 
t h e pri m ar y e n d p oi nt a n d s e c o n d ar y e n d p oi nt s 1, 2, a n d 3 a b o v e).  It i s a hi g hl y 
m e a ni n gf ul e n d p oi nt f or p ati e nt s b ut i s li st e d a s l a st i n t h e hi er ar c h y b e c a u s e it i s a 
c o m bi n ati o n of pr e vi o u s s e c o n d ar y e n d p oi nt s.  
 
4. 4. 2. 2  
St ati sti c al T e sti n g Str at e g y f or S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
S e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s will b e t e st e d i n t h e s e q u e n c e pr e s e nt e d i n t h e  
hi er ar c hi c al or d er li st e d i n Fi g ur e  1, all at t h e α  =  0. 0 5 l e v el.  
All p -v al u e s will b e r e p ort e d a n d will b e i nt er pr et e d a s eit h er c o nfir m at or y or n o n -
c o nfir m at or y (i. e., d e s cri pti v e o nl y).  T h e cir c u m st a n c e s f or c o nfir m at or y a n d f or n o n -
c o nfir m at or y i nt er pr et ati o n of p -v al u e s ar e d e s cri b e d b el o w, a n d t h e s e q u e n c e of t h e 
c o nfir m at or y t e st s i s ill u str at e d i n Fi g ur e  1. 
T h e fir st s e c o n d ar y e n d p oi nt i n t h e hi er ar c h y i s t h e ti m e t o o n s et of c o nfir m e d di s a bilit y 
pr o gr e s si o n f or at l e a st 1 2 w e e k s wit h t h e i niti al e v e nt  of n e ur ol o gi c al w or s e ni n g 
o c c urri n g d uri n g t h e 9 6 -w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d, a n d t h e 
fift h s e c o n d ar y e n d p oi nt i s t h e s a m e, e x c e pt pr o gr e s si o n i s d efi n e d a s s u st ai n e d f or at 
l e a st 2 4 w e e k s d uri n g t h e 9 6-w e e k c o m p ar ati v e tr e at m e nt p e ri o d.  T h e f o urt h s e c o n d ar y 
e n d p oi nt i s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o h a v e c o nfir m e d di s a bilit y i m pr o v e m e nt f or at 
l e a st 1 2 w e e k s wit h t h e i niti al e v e nt of n e ur ol o gi c al i m pr o v e m e nt o c c urri n g d uri n g t h e 
9 6 -w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt.   F or t h e s e t hr e e e n d p oi nt s, o nl y w h e n 
d at a fr o m b ot h St u di e s W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3 ar e c o m bi n e d will t h er e b e s uffi ci e nt 
st ati sti c al p o w er t o d et e ct r el e v a nt tr e at m e nt diff er e n c e s.  F or t h e ot h er s e c o n d ar y 
effi c a c y e n d p oi nt s a n d t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt ( a n n u ali z e d pr ot o c ol -d efi n e d 
r el a p s e r at e b y 2 y e ar s), t h er e i s s uffi ci e nt st ati sti c al p o w er wit hi n e a c h st u d y t o d et e ct 
r el e v a nt tr e at m e nt diff er e n c e s, wit h o ut n e e di n g t o c o m bi n e d at a fr o m t h e t w o st u di e s. 
A s a c o n s e q u e n c e of t hi s, f or a n al y s e s of s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s at t h e i n di vi d u al 
st u d y l e v el : 
•  
F or t h e fir st s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt (t h e ti m e t o o n s et of c o nfir m e d di s a bilit y 
pr o gr e s si o n f or at l e a st 1 2 w e e k s), t h e st u d y -l e v el p-v al u e will b e i nt er pr et e d a s n o n -
c o nfir m at or y, d u e t o i n a d e q u at e st ati sti c al p o w er at t h e st u d y l e v el t o d et e ct r el e v a nt 
tr e at m e nt diff er e n c e s. 
•  
T h e s e c o n d s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt (t ot al n u m b er of T 1 G d -e n h a n ci n g l e si o n s 
at W e e k s  2 4, 4 8, a n d 9 6) will b e t e st e d i n a c o nfir m at or y m a n n er if a n d o nl y if, i n t h e 
a n al y si s of b ot h st u di e s c o m bi n e d , t h e fir st s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt r e a c h e s a 
si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5 (i. e., p o ol e d a n al y si s p  ≤ 0. 0 5).  If, i n t h e a n al y si s of t h e 
c o m bi n e d st u di e s, t h e fir st s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt p o ol e d a n al y si s p >  0. 0 5, 
t h e n t h e s e c o n d a n d s u b s e q u e nt s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt p -v al u e s wit hi n t h e 
hi er ar c h y will b e i nt er pr et e d a s n o n -c o nfir m at or y.  
•  
T h e t hir d s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt (t ot al n u m b er of n e w a n d/ or e nl ar gi n g 
T 2  h y p eri nt e n s e l e si o n s at W e e k s 2 4, 4 8, a n d 9 6)  will b e t e st e d i n a c o nfir m at or y 
m a n n er if a n d o nl y if t h e s e c o n d s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt (t ot al n u m b er of 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
3 2


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 3 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
T 1  G d -e n h a n ci n g l e si o n s at W e e k s  2 4, 4 8, a n d 9 6) r e a c h e s a si g nifi c a n c e l e v el of 
0. 0 5 (i. e., p ≤ 0. 0 5).  If t h e s e c o n d s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt p  >  0. 0 5, t h e n  t h e 
t hir d a n d s u b s e q u e nt s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt p-v al u e s wit hi n t h e hi er ar c h y will 
b e i nt er pr et e d a s n o n -c o nfir m at or y.  
•  
F or t h e f o urt h ( pr o p orti o n of p ati e nt s w h o h a v e c o nfir m e d di s a bilit y i m pr o v e m e nt f or 
at l e a st 1 2 w e e k s) a n d fift h (ti m e t o o n s et of  c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n f or at 
l e a st 2 4 w e e k s) s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s, t h e st u d y -l e v el p-v al u e will b e 
i nt er pr et e d a s n o n-c o nfir m at or y, d u e t o i n a d e q u at e st ati sti c al p o w er at t h e st u d y 
l e v el t o d et e ct r el e v a nt tr e at m e nt diff er e n c e s. 
•  
T h e si x t h s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt (t ot al n u m b er of n e w T 1-h y p o -i nt e n s e l e si o n s 
( c hr o ni c bl a c k h ol e s) at W e e k s 2 4, 4 8, a n d 9 6) will b e t e st e d i n a c o nfir m at or y 
m a n n er if a n d o nl y if, i n t h e a n al y si s of t h e c o m bi n e d st u di e s , t h e fift h s e c o n d ar y 
effi c a c y e n d p oi nt (ti m e t o o n s et of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n f or at l e a st 
1 2  w e e k s) r e a c h e s a si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5 (i. e., p o ol e d a n al y si s p
 ≥ 0 5).  If, i n t h e 
a n al y si s of b ot h st u di e s c o m bi n e d, t h e fift h s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt p o ol e d 
a n al y si s p >  0. 0 5, t h e n t h e si xt h a n d s u b s e q u e nt s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt p-
v al u e s wit hi n t h e hi er ar c h y will b e i nt er pr et e d a s n o n -c o nfir m at or y.  
•  
T h e s e v e nt h ( a n d s u b s e q u e nt) s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt will b e t e st e d i n a 
c o nfir m at or y m a n n er if a n d o nl y if t h e si xt h ( or i m m e di at el y pr e vi o u s) s e c o n d ar y 
effi c a c y e n d p oi nt r e a c h e s a si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5 (i. e., p  ≤ 0. 0 5).  If t h e si xt h ( or 
i m m e di at el y pr e vi o u s) s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt p >  0. 0 5, t h e n t h e s e v e nt h ( or 
c urr e nt) a n d all s u b s e q u e nt s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt p -v al u e s wit hi n t h e 
hi er ar c h y will b e i nt er pr et e d a s n o n -c o nfir m at or y.  
 
F urt h er m or e, f or a n al y s e s of s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s w h er e d at a fr o m b ot h st u di e s 
ar e c o m bi n e d  ( s o t h er e i s s uffi ci e nt st ati sti c al p o w er f or all pri m ar y a n d s e c o n d ar y 
eff i c a c y e n d p oi nt c o m p ari s o n s): 
•  
T h e fir st s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt (t h e ti m e t o o n s et of c o nfir m e d di s a bilit y 
pr o gr e s si o n f or at l e a st 1 2 w e e k s) will b e t e st e d i n a c o nfir m at or y m a n n er if a n d o nl y 
if t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt ( a n n u ali z e d pr ot o c ol-d efi n e d r el a p s e r at e b y 
2 y e ar s), r e a c h e s a si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5 (i. e., p o ol e d a n al y si s p ≤ 0. 0 5).  If t h e 
pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt p o ol e d a n al y si s p >  0. 0 5, t h e n all s e c o n d ar y effi c a c y 
e n d p oi nt p o ol e d a n al y si s p -v al u e s wit hi n t h e hi er ar c h y will b e i nt er pr et e d a s n o n -
c o nfir m at or y.  
•  
T h e s e c o n d ( a n d s u b s e q u e nt) s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt will b e t e st e d i n a 
c o nfir m at or y m a n n er if a n d o nl y if t h e fir st ( or i m m e di at el y pr e vi o u s) s e c o n d ar y 
effi c a c y e n d p oi nt r e a c h e s a si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5 (i. e., p o ol e d a n al y si s p ≤ 0. 0 5).  
If t h e fir st ( or i m m e di at el y pr e vi o u s) s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt p o ol e d a n al y si s 
p >  0. 0 5, t h e n t h e s e c o n d ( or c urr e nt) a n d all s u b s e q u e nt s e c o n d ar y effi c a c y 
e n d p oi nt p o ol e d a n al y si s p -v al u e s wit hi n t h e hi er ar c h y will b e i nt er pr et e d a s  n o n -
c o nfir m at or y.  
 
T h e s e q u e n c e of t h e c o nfir m at or y t e sti n g i s ill u str at e d i n Fi g ur e  1 b el o w.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
3 3


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 4 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
T h e arr o w s o n t h e l eft ill u str at e t h e hi er ar c h y of t h e st ati sti c al t e st s of St u d y  W A 2 1 0 9 2.  
T h e arr o w s o n t h e ri g ht ill u str at e t h e hi er ar c h y of t h e st ati sti c al t e st s of St u d y W A 2 1 0 9 3.  
T h e b o x e s i n t h e mi d dl e hi g hli g ht t h e a n al y s e s p erf or m e d i n t h e p o ol e d d at a s et of 
W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3.  
F or e x a m pl e, f or St u d y W A 2 1 0 9 2, t h e pri m ar y e n d p oi nt A R R s h o ul d b e p o siti v e i n b ot h 
st u di e s ( p  ≤ 0. 0 5).  Aft er t h e p o ol a bilit y of b ot h St u di e s W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3 h a s 
b e e n o b s er v e d ( s e e m or e d et ail s i n t h e P o ol e d S A P), t h e fir st s e c o n d ar y e n d p oi nt i s 
t e st e d i n t h e p o ol e d d at a s et W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3.  T h e n, t h e a n al y si s of T 1 G d-
e n h a n ci n g l e si o n s i s p erf or m e d f or St u d y W A 2 1 0 9 2.  If t hi s i s st at i sti c all y si g nifi c a nt ( p 
≤ 0. 0 5), t h e T 2  h y p eri nt e n s e l e si o n s ar e a n al y z e d f or St u d y W A 2 1 0 9 2.  If t hi s i s 
st ati sti c all y si g nifi c a nt ( p ≤ 0. 0 5), t h e a n al y si s of c o nfir m e d di s a bilit y i m pr o v e m e nt i s d o n e 
i n t h e p o ol e d d at a of St u di e s W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3.  If t hi s i s st ati sti c all y si g nifi c a nt 
( p ≤ 0. 0 5), t h e n t h e a n al y si s of C o nfir m e d Di s a bilit y Pr o gr e s si o n f or at l e a st 2 4  w e e k s i s 
p erf or m e d i n t h e p o ol e d d at a.  If t hi s i s st ati sti c all y si g nifi c a nt ( p ≤ 0. 0 5), t h e C hr o ni c 
Bl a c k H ol e s e n d p oi nt i s a n al y z e d i n St u d y W A 2 1 0 9 2.  T h e n, t h e s e q u e n c e of t e st s 
c o nti n u e s i n t h e or d er of M S F C, br ai n v ol u m e, S F -3 6 P C S, a n d N E D A f or 
St u d y  W A 2 1 0 9 2.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
3 4


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 5 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
Fi g ur e  1 Hi er ar c hi c al Or d er of K e y Effi c a c y E n d p oi nt s  
 
 
A R R  =  a n n u ali z e d r el a p s e r at e; C D I =  C o nfir m e d Di s a bilit y I m pr o v e m e nt; C D P
 =  c o nfir m e d 
di s a bilit y pr o gr e s si o n; G d  =  g a d oli ni u m; M S F C  =  M ulti pl e S cl er o si s F u n cti o n al C o m p o sit e S c al e; 
N E D A
 =  n o e vi d e n c e of di s e a s e a cti vit y; S F -3 6 P C S  =  s h ort f or m 3 6 P h y si c al C o m p o n e nt 
S u m m ar y.  
  
4. 4. 2. 3  
Ti m e t o O n s et of C o nfir m e d Di s a bilit y Pr o gr e s si o n f or at L e a st 
1 2  W e e k s wit h t h e I niti al E v e nt of N e ur ol o gi c al W or s e ni n g 
O c c urri n g d uri n g t h e 9 6 -W e e k, D o u bl e -Bli n d, D o u bl e -D u m m y 
Tr e at m e nt P eri o d  
Di s a bilit y pr o gr e s si o n a s m e a s ur e d b y E D S S will b e a s s e s s e d i n all p ati e nt s b y t h e 
i n d e p e n d e nt e x a mi ni n g i n v e sti g at or at s cr e e ni n g a n d b a s eli n e vi sit, a n d e v er y 1 2 w e e k s 
t hr o u g h o ut t h e st u d y u ntil t h e e n d of t h e d o u bl e-bli n d, d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d at 
W e e k 9 6, aft er w hi c h di s a bilit y pr o gr e s si o n i s a s s e s s e d at W e e k s 1 2 a n d 2 4 i n t h e O L E 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
3 5


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 6 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
a n d t h e n e v er y 2 4  w e e k s t h er e aft er.  A d diti o n al E D S S a s s e s s m e nt s f or i n di vi d u al 
p ati e nt s m a y b e r e q u e st e d b et w e e n vi sit s (i. e., d uri n g a n M S r el a p s e).  
S e cti o n  2. 4  pr o vi d e s a d diti o n al i nf or m ati o n o n t h e ti mi n g of t hi s a n al y si s. 
T h e E D S S i s b a s e d o n a st a n d ar d n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n; t h e s e v e n c at e g ori e s of t h e 
E D S S r e pr e s e nti n g f u n cti o n al s y st e m s ( P yr a mi d al, C er e b ell ar, Br ai n st e m, S e n s or y, 
B o w el a n d Bl a d d er, Vi s u al, pl u s “ Ot h er”) ar e r at e d a n d s c or e d ( c oll e cti v el y, F S S).  E a c h 
s c or e of t h e F S S i s a n or di n al cli ni c al r ati n g s c al e r a n gi n g fr o m 0 t o 5 or 6.  T h e s e 
r ati n g s ar e t h e n u s e d i n c o nj u n cti o n wit h o b s er v ati o n s a n d i nf or m ati o n c o n c er ni n g 
a m b ul ati o n a n d u s e of a s si sti v e d e vi c e s ( w hi c h will al s o b e s c or e d) t o d et er mi n e t h e 
E D S S s c or e.  T h e E D S S i s a di s a bilit y s c al e t h at r a n g e s i n 0. 5 -p oi nt st e p s fr o m 
0 ( n or m al) t o 1 0. 0 ( d e at h). 
B e c a u s e of t h e v ari a bilit y of E D S S, a si n gl e m e a s ur e m e nt at t h e b a s eli n e vi sit mi g ht n ot 
pr o vi d e a s uffi ci e ntl y r eli a bl e b a s eli n e E D S S.  T h er ef or e, u si n g a n a v er a g e s c or e fr o m 
t w o s e p ar at e m e a s ur e m e nt s m a y i m pr o v e t h e r eli a bilit y of b a s eli n e E D S S a n d t h e 
r eli a bilit y of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n s e e n i n t h e st u d y.  I n cl u si o n crit eri a r e q uir e 
n e ur ol o gi c al st a bilit y f or 3 0  d a y s pri or t o b ot h s cr e e ni n g a n d b a s eli n e vi sit s.  G e n er all y, it 
t a k e s 2 w e e k s f or s cr e e ni n g.  T h er e s h o ul d b e littl e c h a n g e i n E D S S e x c e pt f or t h e 
m e a s ur e m e nt v ari a bilit y d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d, a s s u mi n g p ati e nt s ar e cli ni c all y 
n e ur ol o gi c all y st a bl e d uri n g t hi s p eri o d.  
I n t h e d eri v ati o n of ti m e-t o-o n s et c o nfir m e d -di s a bilit y pr o gr e s si o n, b a s eli n e E D S S i s 
d efi n e d a s t h e a v er a g e of t h e E D S S s c or e s at t h e s cr e e ni n g a n d b a s eli n e vi sit s, wit h o ut 
r o u n di n g. 
Pr o gr e s si o n i s d efi n e d a ≥ 1 −p oi nt i n cr e a s e i n E D S S s c or e fr o m a b a s eli n e E D S S s c or e 
of 0. 0 −5. 5  i n cl u si v e, a n d a 0. 5 -i n cr e a s e fr o m a b a s eli n e E D S S s c or e hi g h er t h a n 5. 5. 
F or e x a m pl e, f or a p ati e nt wit h a b a s eli n e E D S S s c or e of 5. 2 5 or 5. 5, t h e pr o gr e s si o n i s 
d efi n e d a s a n E D S S s c or e of at l e a st 6. 5.  F or a p ati e nt wit h a b a s eli n e E D S S s c or e of 
5. 7 5  or  6. 0, t h e pr o gr e s si o n i s d efi n e d a s a n E D S S s c or e of at l e a st 6. 5.  
T h e i n cl u si o n crit eri o n of E D S S ( 0 −5. 5) o nl y a p pli e s t o s cr e e ni n g E D S S.  H e n c e, it i s still 
p o s si bl e f or a p ati e nt’ s b a s eli n e E D S S s c or e ( d eri v e d fr o m b ot h s cr e e ni n g a n d 
D a y  1 E D S S r e s ult s) t o b e
 >  5. 5.  C o nfir m ati o n r e q uir e s t h e s u st ai n e d c h a n g e i n E D S S 
f or at l e a st 1 2 w e e k s fr o m t h e i niti al pr o gr e s si o n.  I niti al pr o gr e s si o n c a n h a p p e n at a n y 
vi sit d uri n g t h e 9 6 -w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d.  
C o nfir m ati o n of di s a bilit y pr o gr e s si o n m u st o c c ur at t h e r e g ul arl y s c h e d ul e d vi sit t h at i s 
at l e a st 1 2  w e e k s ( 8 4  d a y s) aft er i niti al pr o gr e s si o n.  If a p ati e nt h a s a mi s si n g E D S S at 
t h e s c h e d ul e d vi sit o c c urri n g at l e a st 8 4 d a y s aft er a n i niti al pr o gr e s si o n or t h e 
s c h e d ul e d vi sit o c c ur s s e v er al d a y s b ef or e t h e 8 4 -d a y wi n d o w aft er a n i niti al pr o gr e s si o n 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
3 6


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 7 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
( e. g., t h e vi sit wi n d o w i s ±  4 d a y s), c o nfir m ati o n of t h e di s a bilit y pr o gr e s si o n m u st b e o n 
t h e b a si s of t h e a s s e s s m e nt at t h e n e xt s c h e d ul e d vi sit.  T h er e m a y b e E D S S 
a s s e s s m e nt s at u n s c h e d ul e d or s c h e d ul e d vi sit s t h at ar e  <  8 4 d a y s aft er t h e i niti al 
pr o gr e s si o n t h at ar e b et w e e n t h e i niti al pr o gr e s si o n vi sit a n d t h e c o nfir m ati o n vi sit.  
Di s a bilit y pr o gr e s si o n c a n n ot b e c o nfir m e d u nl e s s t h e E D S S v al u e s m e et t h e mi ni m u m 
c h a n g e r e q uir e d f or pr o gr e s si o n.  T h e n o n -c o nfir m at or y E D S S a s s e s s m e nt s (if a n y) 
b et w e e n t h e i niti al di s a bilit y pr o gr e s si o n a n d t h e c o nfir m ati o n of di s a bilit y pr o gr e s si o n 
s h o ul d b e at l e a st a s hi g h a s t h e mi ni m u m c h a n g e r e q uir e d f or pr o gr e s si o n.  All i niti al 
di s a bilit y pr o gr e s si o n e v e nt s u p t o W e e k  9 6 wit h c orr e s p o n di n g c o nfir m ati o n vi sit s at a 
s u b s e q u e nt s c h e d ul e d vi sit will b e t a k e n i nt o a c c o u nt f or t h e st ati sti c al a n al y si s, 
irr e s p e cti v e of w h et h er t h e c o nfir m ati o n vi sit o c c urr e d d uri n g t h e tr e at m e nt p h a s e or i n 
t h e S F U p h a s e or O L E p h a s e aft er st u d y-dr u g di s c o nti n u ati o n.  T h u s, p ati e nt s w h o 
pr e m at ur el y di s c o nti n u e st u d y dr u g tr e at m e nt s h o ul d r e m ai n i n t h e S F U p h a s e of t h e 
st u d y, a n d e v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n a f oll o w -u p E D S S st at u s at t h e n e xt 
s c h e d ul e d vi sit.  P ati e nt s w h o, a c c or di n g t o t h e a b o v e d efi niti o n, di d n ot h a v e o n s et of 
c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n b y t h e W e e k −9 6 vi sit, b y t h e ti m e of t h e e arl y 
di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt, or ar e l o st t o f oll o w u p will b e c e n s or e d at t h e d at e of t h e 
l a st E D S S a s s e s s m e nt d uri n g t h e 9 6-w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt 
p eri o d.  
D at a fr o m t h e t w o st u di e s ( wit h r e s p e ct t o t h e o cr eli z u m a b gr o u p v s. t h e i nt erf er o n b et a -
1 a  4 4  μ g S C gr o u p) will b e p o ol e d f or a n al y si s of t hi s e n d p oi nt at t h e  α  =  0. 0 5 l e v el.  O nl y 
d at a c oll e ct e d d uri n g t h e 9 6 -w e e k tr e at m e nt p eri o d will b e u s e d f or t hi s a n al y si s, 
alt h o u g h c o nfir m ati o n of di s a bilit y pr o gr e s si o n d uri n g t h e 9 6 -w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -
d u m m y  tr e at m e nt p eri o d m a y o c c ur d uri n g a s u b s e q u e nt st u d y p h a s e (i. e., d uri n g t h e 
S F U p h a s e or t h e O L E p h a s e).  
Ti m e t o c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n i n t h e o cr eli z u m a b gr o u p a n d i n t h e i nt erf er o n 
b et a -1 a 4 4  μ g S C gr o u p will b e c o m p ar e d u si n g a t w o -si d e d l o g -r a n k t e st str atif yi n g b y 
g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d  St at e s v s. R O W), a n d b a s eli n e E D S S ( <  4. 0 v s. ≥ 4. 0).  T h e 
pr o p orti o n of p ati e nt s wit h c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n will b e e sti m at e d u si n g 
K a pl a n -M ei er m et h o d ol o g y.  A b y -tr e at m e nt K a pl a n-M ei er pl ot will b e pr e s e nt e d f or t hi s 
e n d p oi nt.  T h e o v er all h a z ar d r ati o will b e e sti m at e d u si n g a str atifi e d C o x r e gr e s si o n 
m o d el wit h tr e at m e nt gr o u p a s c o v ari at e a n d t h e s a m e str atifi c ati o n f a ct or s u s e d i n t h e 
str atifi e d l o g -r a n k t e st a b o v e. 
S a m pl e S A S c o d e c a n b e f o u n d b el o w ( S A S c o d e i s r e g ar d e d a s “ dr aft” u ntil f ull y 
v ali d at e d at t h e a n al y si s st a g e):  
*  L o g - r a n k  t e s t ;  
 
p r o c  l i f e t e s t  d a t a = C D P 1 2 ;  
  
 
t i m e  C D P 1 2 T I M E * C N S R ( 1 ) ;  
  
 
s t r a t a  R E G I O N  B E D S S C A T  /  g r o u p = A R M C D ;  
  
 
o d s  o u t p u t  H o m T e s t s  = _ l o g r a n k ;  
 
r u n ;  
 
*  C o x  r e g r e s s i o n  m o d e l ;  
p r o c  p h r e g  d a t a = C D P 1 2 ;  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
3 7


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 8 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
  
 
c l a s s  A R M C D  /  d e s c e n d i n g ;  
  
 
m o d e l  C D P 1 2 T I M E * C N S R ( 1 )  =  A R M C D  /  r l ;  
  
 
s t r a t a  R E G I O N  B E D S S C A T ;  
  
 
o d s  o u t p u t  P a r a m e t e r E s t i m a t e s = e s t ;  
 
r u n ;  
 
T h e a n al y si s d e s cri b e d a b o v e will b e r e p e at e d f or t h e p er -pr ot o c ol p o p ul ati o n  a s a 
s e n siti vit y a n al y si s.  
A d diti o n all y, t h e f oll o wi n g s e n siti vit y a n al y s e s will b e p erf or m e d:  
•  
U s e of t w o diff er e nt m et h o d s f or h a n dli n g of mi s si n g d at a:  
M et h o d 1:  wit h u s e of t h e s a m e ki n d of m ulti pl e i m p ut ati o n a p pr o a c h d e s cri b e d at 
t h e e n d of S e cti o n  4. 4. 1 , p ati e nt s wit h a n i niti al di s a bilit y pr o gr e s si o n d uri n g t h e 9 6-
w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d w h o di s c o nti n u e t h e t r e at m e nt 
e arl y a n d d o n ot h a v e a s u b s e q u e nt vi sit wit h E D S S m e a s ur e m e nt will b e r a n d o ml y 
i m p ut e d a s a n e v e nt of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n at t h e d at e of i niti al di s a bilit y 
pr o gr e s si o n wit h a pr o b a bilit y of 5 0 %; t h e ot h er 5 0 % of t h e s e p ati e nt s will b e 
c e n s or e d at t h e d at e of i niti al di s a bilit y pr o gr e s si o n.  A t ot al of 1 0 0 0 ( m  =  1 0 0 0) 
i m p ut e d d at a s et s will b e pr o d u c e d. 
M et h o d 2:  P ati e nt s wit h a n i niti al di s a bilit y pr o gr e s si o n d uri n g t h e 9 6 -w e e k, d o u bl e -
bli n d, d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d w h o di s c o nti n u e t h e tr e at m e nt e arl y a n d d o 
n ot h a v e a s u b s e q u e nt vi sit wit h E D S S m e a s ur e m e nt will b e i m p ut e d a s a n e v e nt of 
c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n at t h e d at e of i niti al di s a bilit y pr o gr e s si o n.  
•  
A dj u st m e nt f or s o m e a d diti o n al b a s eli n e f a ct or s:  S e n sit i vit y a n al y si s will u s e t h e 
s a m e t e st s a b o v e b ut will, i n a d diti o n, a dj u st f or t h e n u m b er of r el a p s e s o c c urri n g 
wit hi n a 2 -y e ar p eri o d pri or t o st u d y e ntr y, b a s eli n e pr e s e n c e of G d l e si o n s ( pr e s e nt 
or a b s e nt), pri or M S tr e at m e nt, a n d a g e ( <  4 0 v s. ≥ 4 0 y e a r s). 
 
4. 4. 2. 3. 1  
O L E P h a s e  
C D P 1 2 a n al y si s c a n n ot b e r e p e at e d f or t h e O L E p h a s e si n c e E D S S a s s e s s m e nt s ar e 
p erf or m e d o nl y at e v er y 2 4 w e e k s p o st O L E W e e k 2 4.  
 
4. 4. 2. 4  
T ot al N u m b er of T 1 G a d oli ni u m −E n h a n c e d L e si o n s a s 
D et e ct e d b y Br ai n M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g at 
W e e k s  2 4,  48, a n d 9 6  
T h e t ot al n u m b er of T 1 G d −e n h a n c e d l e si o n s will b e c al c ul at e d a s t h e s u m of t h e 
i n di vi d u al n u m b er of T 1 G d−e n h a n c e d l e si o n s at W e e k s 2 4, 4 8, a n d 9 6.  D at a fr o m ot h er 
u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s s u m m ar y or a n al y si s.  
T h e s a m e a p pr o a c h t o a n al y si s will b e a p pli e d h er e a s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 4. 1 , 
“ A n al y si s M et h o d s” s e cti o n, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s: 
•  
I n or d er t o a c c o u nt f or p ati e nt s r e c ei vi n g v ar yi n g n u m b er s of br ai n M RI s c a n s d uri n g 
t h e st u d y, t h e l o g-tr a n sf or m e d n u m b er of br ai n M RI s c a n s r e c ei v e d will b e i n cl u d e d 
i n t h e m o d el a s a n “ off s et” v ari a bl e f or a p pr o pri at e c o m p ut ati o n.  T hi s a p pr o a c h i s 
pr ef er a bl e t o i m p ut ati o n of mi s si n g v al u e s u si n g t h e a v er a g e of n o n -mi s si n g 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
3 8


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 9 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
o b s er v ati o n s, b e c a u s e o nl y t hr e e ti m e p oi nt s w o ul d gi v e a hi g h v ari a bilit y i n t h e 
i m p ut e d a v er a g e v al u e s.  A d diti o n all y, t h e “ off s et” v ari a bl e a p pr o a c h ali g n s m or e 
cl o s el y wit h a p pr o a c h e s t o a n al y si s u s e d a) i n r e g ul at or y s u b mi s si o n s f or ot h er M S 
t h er a pi e s, b) f or t h e pri m ar y e n d p oi nt, a n d c) i n t hi s pr o gr a m’ s P h a s e II st u d y.  
•  
B a s eli n e c o v ari at e s h er e will b e a s f oll o w s:  b a s eli n e G d l e si o n ( pr e s e nt or n ot), 
tr e at m e nt gr o u p, b a s eli n e E D S S s c or e ( <  4. 0 v s. ≥ 4. 0), a n d g e o gr a p hi c al r e gi o n 
( U nit e d St at e s v s. R O W).  
 
S a m pl e S A S c o d e c a n b e f o u n d b el o w ( S A S c o d e i s r e g ar d e d a s “ dr aft” u ntil f ull y 
v ali d at e d at t h e a n al y si s st a g e):  
 
p r o c  g e n m o d  d a t a = M R I T 1 ;  
  
 
c l a s s  A R M C D  R E G I O N  B E D S S C A T  B G D L E S F L ;  
  
 
m o d e l  N _ M R I T 1  =  A R M C D  R E G I O N  B E D S S C A T  B G D L E S F L  /    
  
 
 
o f f s e t = M R I L O G  l i n k = l o g  d i s t = n e g b i n  t y p e 3 ;  
  
 
l s m e a n s  A R M C D  /  e x p  c l ;  
  
 
o d s  o u t p u t  l s m e a n s = l s m ;  
  
 
o d s  o u t p u t  P a r a m e t e r E s t i m a t e s = e s t ;  
 
r u n ;  
  
If t h e m o d el f ail s t o c o n v er g e d u e t o hi g h n u m b er of z er o T 1 l e si o n c o u nt s, a l o gi sti c 
r e gr e s si o n m o d el will b e p erf or m e d o n G d l e si o n ( pr e s e nt or n ot) a dj u st e d f or t h e s a m e 
b a s eli n e v ari a bl e s.  P ati e nt s wit h dr a w n fr o m tr e at m e nt a n d h a vi n g n o T 1 l e si o n s:  t h o s e 
wit h dr a w n b e c a u s e of l a c k of effi c a c y or d e at h ar e c o n si d er e d a s h a vi n g T 1 l e si o n s; 
ot h er wi s e, it will b e c o n si d er e d a mi s si n g o b s er v ati o n : 
 
p r o c  l o g i s t i c  d a t a = M R I T 1 ;  
  
 
c l a s s  A R M C D  R E G I O N  B E D S S C A T  B G D L E S F L ;  
  
 
m o d e l  N _ M R I T 1 _ C A T  =  A R M C D  R E G I O N  B E D S S C A T  B G D L E S F L ;  
  
 
o d d s r a t i o  A R M C D  / c l = w a l d ;  
  
 
o d s  o u t p u t  O d d s R a t i o s W a l d  =  o d d s r ;  
 
r u n ;  
 
4. 4. 2. 4. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s will b e m o difi e d t o i n cl u d e d at a c oll e ct e d d uri n g t h e O L E p eri o d.   T hi s 
a n al y si s will b e a n e x pl or at or y a n al y si s a n d will b e p erf or m e d f or e a c h vi sit fr o m b a s eli n e 
u p t o t h e l a st m at ur e vi sit.  T h e l a st m at ur e vi sit i s d efi n e d a s t h e vi sit w h er e t h e m aj orit y 
of p ati e nt s h a v e c o m pl et e d pri or t o t h e d at a c ut off d at e.  Of n ot e, M RI i s o nl y c oll e ct e d 
o n c e a y e ar d uri n g O L E.  
A dj u st e d r at e a n d a dj u st e d r at e r ati o b a s e d o n t h e n e g ati v e bi n o mi al m o d el s m a y n ot b e 
e sti m a bl e d u e t o l o w n u m b er of l e si o n s.   H e n c e, u n a dj u st e d r at e (t ot al n u m b er of l e si o n s 
di vi d e d b y n u m b er of s c a n s), u n a dj u st e d r at e r ati o a n d c orr e s p o n di n g c o nfi d e n c e 
i nt er v al s b a s e d o n t h e e x a ct p oi s s o n t e st will b e pr e s e nt e d. 
4. 4. 2. 5  
T ot al N u m b er of N e w a n d/ or E nl ar gi n g T 2 H y p eri nt e n s e 
L e si o n s a s D et e ct e d b y Br ai n M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g at 
W e e k s  2 4, 4 8, a n d  9 6  
T h e t ot al n u m b er of n e w a n d/ or e nl ar gi n g T 2 l e si o n s will b e c al c ul at e d a s t h e s u m of t h e 
i n di vi d u al n u m b er of n e w a n d/ or e nl ar gi n g l e si o n s at W e e k s 2 4 , 4 8, a n d 9 6.  D at a fr o m 
ot h er u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s s u m m ar y or a n al y si s.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
3 9


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
•  
T h e s a m e a p pr o a c h t o a n al y si s will b e a p pli e d h er e a s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 4. 2. 4 , 
wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n.  
•  
B a s eli n e c o v ari at e s h er e will b e a s f oll o w s:  b a s eli n e T 2 l e si o n c o u nt, tr e at m e nt 
gr o u p, b a s eli n e E D S S s c or e ( <  4. 0 v s. ≥ 4. 0) a n d g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d  St at e s 
v s. R O W).  
S a m pl e S A S c o d e c a n b e f o u n d b el o w ( S A S c o d e i s r e g ar d e d a s “ dr aft” u ntil f ull y 
v ali d at e d at t h e a n al y si s st a g e):  
 
p r o c  g e n m o d  d a t a = M R I T 2 ;  
  
 
c l a s s  A R M C D  R E G I O N  B E D S S C A T ;  
  
 
m o d e l  N _ M R I T 2  =  A R M C D  R E G I O N  B E D S S C A T  B T 2 L E S  /    
  
 
 
o f f s e t = M R I L O G  l i n k = l o g  d i s t = n e g b i n  t y p e 3 ;  
  
 
l s m e a n s  A R M C D  /  e x p  c l ;  
  
 
o d s  o u t p u t  l s m e a n s = l s m ;  
  
 
o d s  o u t p u t  P a r a m e t e r E s t i m a t e s = e s t ;  
 
r u n ;  
  
If t h e m o d el f ail s t o c o n v er g e d u e t o a hi g h n u m b er of z er o T 2 l e si o n c o u nt s, a l o gi sti c 
r e gr e s si o n m o d el will b e p erf or m e d o n n e w/ e nl ar gi n g T 2 l e si o n ( pr e s e nt or n ot) a dj u st e d 
f or t h e s a m e b a s eli n e v ari a bl e s.  P ati e nt s wit h dr a w n fr o m tr e at m e nt a n d h a vi n g n o 
T 2  l e si o n s:  t h o s e wit h dr a w n d u e t o l a c k of effi c a c y or d e at h ar e c o n si d er e d a s h a vi n g 
T 2  l e si o n s; ot h er wi s e, it will b e c o n si d er e d a mi s si n g o b s er v ati o n. 
4. 4. 2. 5. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s will b e m o difi e d t o i n cl u d e d at a c oll e ct e d d uri n g t h e O L E p eri o d. T hi s 
a n a l y si s will b e a n e x pl or at or y a n al y si s a n d will b e p erf or m e d f or e a c h vi sit fr o m b a s eli n e 
u p t o t h e l a st m at ur e vi sit. T h e l a st m at ur e vi sit i s d efi n e d a s t h e vi sit w h er e t h e m aj orit y 
of p ati e nt s h a v e c o m pl et e d pri or t o t h e d at a c ut off d at e. Of n ot e, M RI i s  o nl y c oll e ct e d 
o n c e a y e ar d uri n g O L E.  
A dj u st e d r at e a n d a dj u st e d r at e r ati o b a s e d o n t h e n e g ati v e bi n o mi al m o d el s m a y n ot b e 
e sti m a bl e d u e t o l o w n u m b er of l e si o n s. H e n c e, u n a dj u st e d r at e (t ot al n u m b er of l e si o n s 
di vi d e d b y n u m b er of s c a n s), u n a dj u st e d r at e r ati o a n d c orr e s p o n di n g c o nfi d e n c e 
i nt er v al s b a s e d o n t h e e x a ct p oi s s o n t e st will b e pr e s e nt e d. 
4. 4. 2. 6  
Pr o p orti o n of P ati e nt s W h o H a v e C o nfir m e d Di s a bilit y 
I m pr o v e m e nt S u st ai n e d f or at L e a st 1 2 W e e k s wit h t h e I niti al 
E v e nt of N e ur ol o gi c al I m pr o v e m e nt O c c urri n g d uri n g t h e 9 6 -
W e e k, D o u bl e -Bli n d, D o u bl e -D u m m y Tr e at m e nt P eri o d  
T hi s e n d p oi nt will b e a n al y z e d o nl y f or t h e s u b gr o u p of p ati e nt s wit h a b a s eli n e E D S S 
s c or e  ≥ 2. 0.  E x a ctl y t h e s a m e a p pr o a c h t o d at a d eri v ati o n will b e u s e d f or di s a bilit y 
i m pr o v e m e nt a s f or di s a bilit y pr o gr e s si o n (r ef er t o S e cti o n  4. 4. 2. 3 , alt h o u g h n ot e t h at 
h er e t h e e n d p oi nt i s a bi n ar y i m pr o v e d/ n ot i m pr o v e d v ari a bl e, r at h er  t h a n a ti m e-t o-e v e nt 
e n d p oi nt).  I n p arti c ul ar, t h e s a m e a p pr o a c h t o t h e ti mi n g of t h e c o nfir m ati o n of di s a bilit y 
i m pr o v e m e nt will b e a p pli e d a s f or di s a bilit y pr o gr e s si o n.  T h e b a s eli n e E D S S i s t h e 
a v er a g e of t h e s cr e e ni n g E D S S s c or e a n d t h e s c or e of t h e  b a s eli n e vi sit, wit h o ut 
r o u n di n g.  F or p ati e nt s wit h a b a s eli n e E D S S s c or e ≥ 2 a n d  ≤ 5. 5, di s a bilit y i m pr o v e m e nt 
i s d efi ne d a s a r e d u cti o n i n E D S S s c or e  ≥ 1. 0 c o m p ar e d t o b a s eli n e E D S S s c or e. F or 
p ati e nt s wit h a b a s eli n e E D S S s c or e  >  5. 5, di s a bilit y i m pr o v e m e nt i s d efi n e d a s a 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
4 0


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
r e d u cti o n i n E D S S s c or e of ≥ 0. 5.  All p ati e nt s wit h o ut di s a bilit y i m pr o v e m e nt will b e 
c o u nt e d a s n ot i m pr o v e d, i n d e p e n d e nt of f oll o w -u p ti m e  
T hi s a n al y si s r e q uir e s b ot h St u di e s W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3 t o b e c o m bi n e d  t o h a v e 
s uffi ci e nt st ati sti c al p o w er t o d et e ct r el e v a nt tr e at m e nt diff er e n c e s.  I n t h e st u d y -l e v el 
a n al y si s, t h e p -v al u e f or t hi s tr e at m e nt c o m p ari s o n will b e i nt er pr et e d a s n o n -
c o nfir m at or y.  
T h e pr o p orti o n s i n tr e at m e nt gr o u p s will b e c o m p ar e d u si n g t h e  C o c hr a n -M a nt el -
H a e n s z el ( C M H) χ 2 t e st str atifi e d b y g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. R O W), a n d 
b a s eli n e E D S S s c or e (  <  4. 0 v s.  ≥ 4. 0).  
S a m pl e S A S c o d e c a n b e f o u n d b el o w ( S A S c o d e i s r e g ar d e d a s “ dr aft” u ntil f ull y 
v ali d at e d at t h e a n al y si s st a g e):  
 
p r o c  f r e q  d a t a = C D I 1 2 ;  
  
 
t a b l e s  R E G I O N * B E D S S C A T * A R M C D * C D I 1 2  /  c m h ;  
  
 
o d s  o u t p u t  C M H = p v a l ;  
  
 
o d s  o u t p u t  C o m m o n R e l R i s k s = r i s k s ;  
 
r u n ;  
  
4. 4. 2. 6. 1  
O L E P h a s e  
C DI 1 2 a n al y si s w o n’t b e r e p e at e d f or t h e O L E p h a s e si n c e E D S S i s o nl y c oll e ct e d e v er y 
2 4 w e e k s p o st O L E W e e k 2 4.  
4. 4. 2. 7  
Ti m e t o O n s et of C o nfir m e d Di s a bilit y Pr o gr e s si o n f or at L e a st 
2 4 W e e k s wit h t h e I niti al E v e nt of N e ur ol o gi c al W or s e ni n g 
O c c urri n g d uri n g t h e 9 6 -W e e k, D o u bl e -Bli n d, D o u bl e -D u m m y 
Tr e at m e nt P eri o d  
T hi s i s t h e s a m e a s t h e 1 2 -w e e k c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n, e x c e pt t h at t h e 
c o nfir m ati o n of di s a bilit y pr o gr e s si o n m u st o c c ur at t h e r e g ul arl y s c h e d ul e d vi sit t h at 
i s ≥ 2 4  w e e k s (
 ≥ 1 6 1  d a y s) aft er i niti al di s a bilit y pr o gr e s si o n.   
All i niti al di s a bilit y pr o gr e s si o n e v e nt s u p t o W e e k  9 6 wit h c orr e s p o n di n g c o n fir m ati o n 
vi sit s at t h e n e xt s c h e d ul e vi sit will b e t a k e n i nt o a c c o u nt f or t h e st ati sti c al a n al y si s.  T h e 
s a m e a n al y si s pri n ci pl e s a s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 4. 2. 3  will b e a p pli e d t o t h e 2 4 -w e e k 
di s a bilit y e n d p oi nt.  T h e s e n siti vit y a n al y s e s will b e p erf or m e d f or t h e 2 4 -w e e k di s a bilit y 
e n d p oi nt i n t h e s a m e w a y a s f or t h e 1 2 -w e e k e n d p oi nt.  
S a m pl e S A S c o d e c a n b e f o u n d b el o w ( S A S c o d e i s r e g ar d e d a s “ dr aft” u ntil f ull y 
v ali d at e d at t h e a n al y si s st a g e):  
*  L o g - r a n k  t e s t ;  
 
p r o c  l i f e t e s t  d a t a = C D P 2 4 ;  
  
 
t i m e  C D P 2 4 T I M E * C N S R ( 1 ) ;  
  
 
s t r a t a  R E G I O N  B E D S S C A T  /  g r o u p = A R M C D ;  
  
 
o d s  o u t p u t  H o m T e s t s  = _ l o g r a n k ;  
 
r u n ;  
 
*  C o x  r e g r e s s i o n  m o d e l ;  
 
p r o c  p h r e g  d a t a = C D P 2 4 ;  
  
 
c l a s s  A R M C D  /  d e s c e n d i n g ;  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
4 1


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 2 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
  
 
m o d e l  C D P 2 4 T I M E * C N S R ( 1 )  =  A R M C D  /  r l ;  
  
 
s t r a t a  R E G I O N  B E D S S C A T ;  
  
 
o d s  o u t p u t  P a r a m e t e r E s t i m a t e s = e s t ;  
 
r u n ;  
  
4. 4. 2. 7. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s will b e r e p e at e d t o i n cl u d e E D S S a s s e s s m e nt s p erf or m e d d uri n g t h e O L E 
p eri o d f or t h e c o m bi n e d D B + O L E p eri o d, wit h t h e s a m e b a s eli n e a s f or t h e a n al y si s 
d uri n g D B.  
A n al y si s c o nt ai ni n g o nl y d at a fr o m O L E will b e p erf or m e d c o n si d eri n g t h e O L E b a s eli n e.  
M or e o v er, t h e diff er e n c e of s ur vi v al c ur v e s will b e a n al y z e d e v er y 2 4 w e e k s. Gr e e n w o o d 
f or mul a will b e u s e d t o c o m p ut e t h e c orr e s p o n di n g 9 5 % CI a n d p -v al u e.  
4. 4. 2. 8  
T ot al N u m b er of N e w T 1 -H y p o -I nt e n s e L e si o n s ( C hr o ni c Bl a c k 
H ol e s) at W e e k s 2 4, 4 8, a n d 9 6  
T h e t ot al n u m b er of n e w T 1 -h y p o -i nt e n s e l e si o n s ( c hr o ni c bl a c k h ol e s) will b e c al c ul at e d 
a s t h e s u m of t h e i n di vi d u al n u m b er of n e w l e si o n s at W e e k s  2 4, 4 8, a n d 9 6.  D at a fr o m 
ot h er u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s s u m m ar y or a n al y si s.  
T h e s a m e a p pr o a c h t o a n al y si s will b e a p pli e d h er e a s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 4. 2. 4 , wit h 
t h e f oll o wi n g e x c e pti o n: 
•  
B a s eli n e c o v ari at e s h er e will b e a s f oll o w s:  tr e at m e nt gr o u p, b a s eli n e T 1 -h y p o -
i nt e n s e l e si o n s c o u nt, b a s eli n e E D S S s c or e ( <  4. 0 v s.  ≥  4. 0) a n d g e o gr a p hi c al 
r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. R O W).  
S a m pl e S A S c o d e c a n b e f o u n d b el o w ( S A S c o d e i s r e g ar d e d a s “ dr aft” u ntil f ull y 
v ali d at e d at t h e a n al y si s st a g e):  
 
p r o c  g e n m o d  d a t a = M R I C B H ;  
  
 
c l a s s  A R M C D  R E G I O N  B E D S S C A T ;  
  
 
m o d e l  N _ M R I C B H  =  A R M C D  R E G I O N  B E D S S C A T  B T 1 L E S  /     
  
 
 
o f f s e t = M R I L O G  l i n k = l o g  d i s t = n e g b i n  t y p e 3 ;  
  
 
l s m e a n s  A R M C D  /  e x p  c l ;  
  
 
o d s  o u t p u t  l s m e a n s = l s m ;  
  
 
o d s  o u t p u t  P a r a m e t e r E s t i m a t e s = e s t ;  
 
r u n ;  
  
If t h e m o d el f ail s t o c o n v er g e d u e t o hi g h n u m b er of z er o c hr o ni c bl a c k h ol e c o u nt s, a 
l o gi sti c r e gr e s si o n m o d el will b e p erf or m e d o n c hr o ni c bl a c k h ol e ( pr e s e nt or n ot), 
a dj u st e d f or t h e s a m e b a s eli n e v ari a bl e s.   P ati e nt s wit h dr a w n fr o m tr e at m e nt a n d h a vi n g 
n o c hr o ni c bl a c k h ol e s:  t h o s e wit h dr a w n d u e t o l a c k of effi c a c y or d e at h ar e c o n si d er e d 
a s h a vi n g c hr o ni c bl a c k h ol e s; ot h er wi s e, it will b e c o n si d er e d a mi s si n g o b s er v ati o n . 
N ot e t h at t h e pr ot o c ol a n d pr e vi o u s v er si o n s of t hi s S A P di d n ot m a k e it cl e ar t h at o nl y 
n e w  T 1 h y p o -i nt e n s e l e si o n s w o ul d b e c o n si d er e d. 
4. 4. 2. 8. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s will b e m o difi e d t o i n cl u d e d at a c oll e ct e d d uri n g t h e O L E p eri o d.  T hi s 
a n al y si s will b e a n e x pl or at or y a n al y si s a n d will b e p erf or m e d f or e a c h vi sit fr o m b a s eli n e 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
4 2


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 3 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
u p t o t h e l a st m at ur e vi sit.  T h e l a st m at ur e vi sit i s d efi n e d a s t h e vi sit w h er e t h e m a j orit y 
of p ati e nt s h a v e c o m pl et e d pri or t o t h e d at a c ut off d at e.  Of n ot e, M RI i s o nl y c oll e ct e d 
o n c e a y e ar d uri n g O L E.  
A dj u st e d r at e a n d a dj u st e d r at e r ati o b a s e d o n t h e n e g ati v e bi n o mi al m o d el s m a y n ot b e 
e sti m a bl e d u e t o l o w n u m b er of l e si o n s.  H e n c e, u n a dj u st e d r at e (t ot al n u m b er of l e si o n s 
di vi d e d b y n u m b er of s c a n s), u n a dj u st e d r at e r ati o a n d c orr e s p o n di n g c o nfi d e n c e 
i nt er v al s b a s e d o n t h e e x a ct p oi s s o n t e st will b e pr e s e nt e d. 
4. 4. 2. 9  
C h a n g e i n M ulti pl e S cl er o si s F u n cti o n al C o m p o sit e S c al e 
S c or e fr o m B a s eli n e t o W e e k  9 6  
T h er e ar e t hr e e pri m ar y m e a s ur e s i n a M S F C s c or e:  1) Ti m e d 2 5 -F o ot w al k; 2) 9 -H ol e 
P e g T e st ( 9 -H P T); a n d 3) P a c e d A u dit or y S eri al A d diti o n T e st ( P A S A T -3 v er si o n).  T h e 
M S F C S i s b a s e d o n t h e c o n c e pt t h at s c or e s f or t h e s e t hr e e di m e n si o n s ( ar m, l e g, a n d 
c o g niti v e f u n cti o n) ar e c o m bi n e d t o cr e at e a si n gl e s c or e (t h e M S F C) t h at c a n b e u s e d t o 
d et e ct c h a n g e o v er ti m e i n a gr o u p of p ati e nt s wit h M S.  Si n c e t h e t hr e e pri m ar y 
m e a s ur e s diff er i n w h at t h e y a ct u all y m e a s ur e (ti m e f or t h e 9 -H P T a n d  2 5 -F o ot Ti m e d 
W al k, b ut n u m b er of c orr e ct a n s w er s f or t h e P A S A T -3), a c o m m o n m etri c f or t h e s e 
v ari a bl e s h a s b e e n u s e d t o cr e at e a c o m p o sit e s c or e f or t h e t hr e e diff er e nt m e a s ur e s.  
Z- s c or e w a s s el e ct e d f or t hi s p ur p o s e.  T h e r e s ult s fr o m e a c h of t h e s e t hr e e t e st s ar e 
tr a n sf or m e d i nt o Z-s c or e s a n d a v er a g e d t o yi el d a c o m p o sit e s c or e f or e a c h p ati e nt at 
e a c h ti m e p oi nt.  
M S F C S c or e
 =  { Zar m , a v er a g e +  Zl e g, a v er a g e +  Zc o g niti v e} / 3. 0 
W h er e Z x x x
 =  Z- s c or e 
T h e f oll o wi n g ar e M S F C c o m p o n e nt s:  
•  
Tri al 1, Ti m e d 2 5 -F o ot W al k  
•  
Tri al 2, Ti m e d 2 5 -F o ot W al k  
•  
Tri al 1, D o mi n a nt H a n d, 9 -H P T  
•  
Tri al 2, D o mi n a nt H a n d, 9 -H P T  
•  
Tri al 1, N o n -D o mi n a nt H a n d, 9 -H P T  
•  
Tri al 2, N o n -D o mi n a nt H a n d, 9 -H P T  
•  
P A S A T - 3 
 
T h er e ar e t hr e e d eri v e d r e s ult s f or t hr e e t e st s:  1) t h e a v er a g e (r e ci pr o c al) s c or e s fr o m 
t h e f o ur tri al s o n t h e 9-H P T (t h e t w o tri al s f or e a c h h a n d ar e a v er a g e d, c o n v ert e d t o t h e 
r e ci pr o c al s of t h e m e a n ti m e s f or e a c h h a n d a n d t h e n t h e t w o r e ci pr o c al s ar e a v er a g e d); 
2)  t h e a v er a g e s c or e s of t w o 2 5-F o ot Ti m e d W al k tri al s; a n d 3) t h e  n u m b er c orr e ct fr o m 
t h e P A S A T-3.  T h e Z -s c or e will b e cr e at e d f or t h e s e t hr e e d eri v e d r e s ult s t o yi el d t h e 
c o m p o sit e s c or e b y t h e f oll o wi n g f or m ul a.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
4 3


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 4 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
F or m ul a f or Cr e ati n g t h e M S F C S c or e t o C o m p ar e Gr o u p s wit hi n a St u d y ( T h e Pr ef err e d 
M et h o d)  
M S F C S c or e
 =  { {( A v er a g e (1/ 9 -H P T ) − B a s eli n e M e a n ( 1/ 9 -H P T ))/ B a s eli n e St d D e v (1/ 9  H P T )} 
+  {( A v er a g e 2 5 -F o ot W al k  − B a s eli n e M e a n 2 5 -F o ot W al k )/ B a s eli n e St d-D e v 2 5 -F o ot W al k } 
+  {( P A S A T- 3 − B a s eli n e M e a n P A S A T - 3) / B a s eli n e St d D e v P A S A T - 3} } / 3. 0 
 
N ot e:  “ A v er a g e ( 1/ 9-H P T)” i s t h e a v er a g e of t h e i n v er s e (r e ci pr o c al) f or t h e m e a n 
ti m e of t h e t w o tri al s o n t h e ri g ht h a n d a n d r e ci pr o c al of t h e m e a n ti m e of t h e t w o l eft-
h a n d tri al s fr o m t h e t e st p ati e nt; B a s eli n e M e a n ( 1/ 9 -H P T) a n d St d  D e v  ( 1/ 9-H P T) ar e 
t h e b a s eli n e v al u e s fr o m e a c h p ati e nt i n all st u d y gr o u p s c o m bi n e d at t h e b a s eli n e 
a s s e s s m e nt; “ A v er a g e 2 5 -F o ot W al k” i s t h e m e a n  ti m e fr o m t h e t w o tri al s of t h e 2 5-
f o ot ti m e d w al k; a n d w e t a k e t h e n e g ati v e v al u e of t h e Z-s c or e t o m a k e t h e dir e cti o n 
of c h a n g e t h e s a m e a s  t h e ot h er c o m p o n e nt s.  Si mil arl y, t h e B a s eli n e M e a n a n d St d 
D e v 2 5 -F o ot W al k ar e of all B a s eli n e Gr o u p s c o m bi n e d; a n d “ P A S A T -3” i s t h e s c or e 
fr o m t h e t e st p ati e nt, a n d t h e B a s eli n e M e a n P A S A T-3 a n d St d D e v P A S A T -3 of t h e 
c o m bi n e d b a s eli n e a s s e s s m e nt s.  T h e s e ar e di s c u s s e d b el o w.  
N ot e t h at c h a n gi n g t h e si g n s of t h e Z -s c or e s f or t h e 2 5 -F o ot W al k a n d u si n g i n v er s e 
v al u e of 9 -H P T t o e n s ur e t h at a n e g ati v e v al u e i m pli e s w or s e ni n g, a n d a p o siti v e v al u e 
i m pli e s i m pr o v e m e nt.  M or e d et ail s c a n b e f o u n d i n t h e M S F C M a n u al.  
•  
Mi s si n g d at a will b e i m p ut e d a s f oll o w s:  
•  
F or r e s ult s wit hi n a gi v e n t e st:  
2 5 -F o ot Ti m e d W al k tri al s:  If t h e t e st r e s ult s ar e n ot a v ail a bl e d u e t o a " p h y si c al 
li mit ati o n," i m p ut e t h e m a xi m u m p o s si bl e v al u e f or t h e s c al e.  If t h e t e st r e s ult s 
ar e n ot a v ail a bl e b ut it i s N O T d u e t o a " p h y si c al li mit ati o n," u s e t h e r e s ult fr o m 
t h e ot h er tri al t o i m p ut e t h e mi s si n g v al u e. 
9- H P T:  If t h e t e st r e s ult s ar e n ot a v ail a bl e d u e t o a " p h y si c al li mit ati o n," i m p ut e 
t h e m a xi m u m p o s si bl e v al u e f or t h e s c al e.  If t h e t e st r e s ult s ar e n ot a v ail a bl e 
b ut it i s N O T d u e t o a " p h y si c al li mit ati o n," i m p ut e t h e mi s si n g t e st s c or e u si n g 
t h e r e s ult fr o m t h e ot h er tri al of t h e s a m e h a n d.  If t h e r e s ult fr o m t h e ot h er tri al 
of t h e s a m e h a n d i s al s o mi s si n g, u s e t h e a v er a g e s c or e  fr o m t h e ot h er h a n d 
( or a v ail a bl e s c or e fr o m o n e tri al if t h e r e s ult fr o m o n e tri al o nl y i s a v ail a bl e). 
•  
F or t h e c o m p o sit e s c or e:  
All a v ail a bl e d at a will b e u s e d f or a n al y si s r e g ar dl e s s of t h e ti mi n g of a n y 
pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e.  
 
O utli er s will b e a p pli e d wit h t h e f oll o wi n g r ul e s:  
•  
F or 9 -H P T, t h e l o w er b o u n d i s s et t o b e 1 0 s e c o n d s ( O xf or d Gri c e et al. 2 0 0 3 ), a n d 
t h e u p p er b o u n d i s s et t o b e 3 0 0 s e c o n d s, a c c or di n g t o t h e M S F C M a n u al. 
•  
F or 2 5 -F W T, t h e l o w er b o u n d i s  s et t o b e 2. 2 s e c o n d s ( B o h a n n o n 1 9 9 7 ), a n d u p p er 
b o u n d i s s et t o b e 1 8 0 s e c o n d s, a c c or di n g t o t h e M S F C M a n u al.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
4 4


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 5 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
•  
F or P A S A T, t h e l o w er a n d u p p er b o u n d s ar e s et t o b e 0 a n d 6 0 a c c or di n g t o t h e 
M S F C M a n u al.  
•  
F or v al u e s  o ut si d e t h e l o w er a n d u p p er b o u n d s, t h e y will b e tr e at e d a s mi s si n g, a n d 
t h e i m p ut ati o n r ul e a p pli e d a s d efi n e d a b o v e. 
 
T h e M S F C s c or e will b e s u m m ari z e d at b a s eli n e a n d at W e e k s 1 2, 2 4, 3 6, 4 8, 6 0, 7 2, 
8 4, a n d 9 6 u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  D at a fr o m ot h er 
u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s s u m m ar y or a n al y si s.  T h e c h a n g e 
fr o m b a s eli n e t o W e e k s 1 2, 2 4, 3 6, 4 8, 6 0, 7 2, 8 4, a n d 9 6 i n M S F C s c or e will b e 
c o m p ut e d a n d s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or  e a c h tr e at m e nt gr o u p.  
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e s i n t h e m e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e i n M S F C s c or e u p 
t o W e e k 9 6, a Mi x e d-Eff e ct M o d el R e p e at e d M e a s ur e s a n al y si s ( M M R M) i n c or p or ati n g 
p o st -r a n d o mi z ati o n d at a c oll e ct e d u p t o 9 6 w e e k s of tr e at m e nt will b e u s e d t o a s s e s s all 
d at a c oll e ct e d o v er ti m e wit h c o n si d er ati o n of t h e v ari a n c e −c o v ari a n c e m atri x of t h e 
r e p e at e d m e a s ur e s.  T hi s m et h o d all o w s f or a g e n er al u n str u ct ur e d v ari a n c e −c o v ari a n c e 
m atri x a n d will i n cl u d e d at a fr o m p ati e nt s wit h i n c o m pl et e d at a fr o m s o m e s c h e d ul e d 
ti m e p oi nt s. 
T h e m o d el will b e i m pl e m e nt e d i n S A S u si n g t h e MI X E D pr o c e d ur e a n d will i n cl u d e t h e 
c h a n g e fr o m b a s eli n e i n M S F C s c or e a s t h e d e p e n d e nt v ari a bl e.  T h e fi x e d eff e ct s i n t h e 
m o d el will i n cl u d e i n d e p e n d e nt v ari a bl e s of r a n d o mi z e d tr e at m e nt, vi sit ( n o mi n al 
p o st  ≤ b a s eli n e vi sit s a s p er t h e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s) a n d tr e at m e nt -b y -vi sit 
i nt er a cti o n, al o n g wit h t h e f oll o wi n g b a s eli n e c o v ari at e s:  b a s eli n e M S F C s c or e, b a s eli n e 
M S F C s c or e b y vi sit i nt er a cti o n, g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. R O W), a n d 
b a s eli n e E D S S s c or e (  <  4. 0 v s  ≥  4. 0).  Vi sit will b e tr e at e d a s a r e p e at e d v ari a bl e wit hi n a 
p ati e nt.  P ati e nt, tr e at m e nt, a n d vi sit will b e tr e at e d a s f a ct or v ari a bl e s. A n u n str u ct ur e d 
v ari a n c e −c o v ari a n c e str u ct ur e will b e a p p li e d t o m o d el t h e wit hi n-p ati e nt err or s.  T h e 
m o d el will b e fitt e d u si n g t h e R e stri ct e d M a xi m u m Li k eli h o o d m et h o d ( R E M L).  
D e n o mi n at or d e gr e e s of fr e e d o m will b e e sti m at e d u si n g S att ert h w ait e’ s a p pr o xi m ati o n.  
T o e sti m at e t h e diff er e n c e b et w e e n t h e o cr eli z u m a b a n d i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  µ g S C 
gr o u p s i n m e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e t o W e e k 9 6, a tr e at m e nt -b y -vi sit i nt er a cti o n 
c o ntr a st will b e c o n str u ct e d (i. e., t h e tr e at m e nt gr o u p c o ntr a st at W e e k 9 6).  O n t h e b a si s 
of t hi s a n al y si s, l e a st s q u ar e m e a n s, st a n d ar d err or s, a n d t h e 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al 
f or t h e tr e at m e nt diff er e n c e will b e r e p ort e d. 
Gr a p hi c al pr e s e nt ati o n s f or l e a st s q u ar e m e a n s a n d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e 
u s e d t o ill u str at e tr e n d s o v er ti m e.  
S a m pl e S A S c o d e c a n b e f o u n d b el o w ( S A S c o d e i s r e g ar d e d a s “ dr aft” u ntil f ull y 
v ali d at e d at t h e a n al y si s st a g e):  
 
p r o c  m i x e d  d a t a = M S F C S  m e t h o d = R E M L ;  
  
 
c l a s s  R E G I O N  B E D S S C A T  A R M C D  V I S I T  U S U B J I D ;  
  
 
m o d e l  c h a n g e   =   B F C S   R E G I O N   B E D S S C A T   A R M C D   V I S I T  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
4 5


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 6 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
       B F C S * V I S I T   A R M C D * V I S I T  /  d d f m =  s a t t e r t h w a i t e ;  
  
 
r e p e a t e d  V I S I T  /  t y p e = u n  s u b j e c t  =  U S U B J I D ;  
  
 
l s m e a n s  A R M C D * V I S I T  /  p d i f f  c l ;  
  
 
o d s  o u t p u t  l s m e a n s  =  l s m ;   *  c o n t a i n s  t h e  a d j u s t e d  m e a n s ;  
  
 
o d s  o u t p u t  d i f f s  =  d i f ;   *  c o n t a i n s  t r e a t m e n t  d i f f e r e n c e s ;  
 
r u n ;  
  
4. 4. 2. 9. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s w o n’t b e r e p e at e d f or t h e O L E p h a s e a s t hi s d at a i s n ot b ei n g c oll e ct e d 
d uri n g t h e O L E p h a s e.  
4. 4. 2. 1 0  
P er c e nt a g e C h a n g e i n Br ai n V ol u m e a s D et e ct e d b y Br ai n 
M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g S c a n fr o m W e e k 2 4 t o W e e k 9 6  
Br ai n v ol u m e i s r e c or d e d a s a n a b s ol ut e “ n or m ali z e d” v al u e at t h e b a s eli n e vi sit t h e n 
r e c or d e d at s u b s e q u e nt vi sit s a s a p er c e nt a g e c h a n g e r el ati v e t o t h e a b s ol ut e v al u e at 
t h e b a s eli n e vi sit.  T h er ef or e, br ai n v ol u m e at W e e k 2 4 will b e c al c ul at e d a s t h e br ai n 
v ol u m e at t h e b a s eli n e vi sit m ulti pli e d b y 1  +  ([ p er c e nt a g e c h a n g e i n br ai n v ol u m e fr o m 
b a s eli n e vi sit t o W e e k 2 4]/ 1 0 0).  T hi s v al u e will b e u s e d t o d et er mi n e t h e p er c e nt a g e 
c h a n g e i n br ai n v ol u m e at W e e k s 4 8 a n d 9 6 r el ati v e t o W e e k  2 4.  
P er c e nt a g e c h a n g e i n br ai n v ol u m e r el ati v e t o W e e k 2 4, a s d et e ct e d b y br ai n M RI s c a n, 
w ill b e c o m p ut e d a n d s u m m ari z e d at W e e k s 4 8 a n d 9 6 u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or 
e a c h tr e at m e nt gr o u p.  D at a fr o m ot h er u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n 
t hi s s u m m ar y or a n al y si s. 
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e s i n t h e m e a n p er c e nt a g e c h a n g e i n br ai n v ol u m e o n 
M RI s c a n s fr o m W e e k 2 4 t o W e e k 9 6, a n M M R M a n al y si s will b e u n d ert a k e n u si n g t h e 
s a m e a p pr o a c h a s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 4. 2. 9 , e x c e pt f or t h e f oll o wi n g: 
•  
T h e r e s p o n s e v ari a bl e will b e t h e p er c e nt a g e c h a n g e fr o m W e e k 2 4 t o s u b s e q u e nt 
vi sit s ( W e e k s 4 8 a n d 9 6).  B a s eli n e br ai n v ol u m e d at a will n ot f e at ur e i n t hi s 
a n al y si s.  
•  
B a s eli n e c o v ari at e s h er e will b e a s f oll o w s:  br ai n v ol u m e at W e e k 2 4, g e o gr a p hi c al 
r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. R O W), a n d b a s eli n e E D S S s c or e (  <  4. 0 v s  ≥ 4. 0)  
•  
T o e sti m at e t h e diff er e n c e b et w e e n t h e o cr eli z u m a b a n d i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  µ g 
S C gr o u p s i n m e a n c h a n g e fr o m W e e k 2 4 t o W e e k 9 6, a tr e at m e nt-b y -vi sit 
i nt er a cti o n c o ntr a st will b e c o n str u ct e d (i. e., t h e tr e at m e nt gr o u p c o ntr a st at W e e k 
9 6)  
 
S a m pl e S A S c o d e c a n b e f o u n d b el o w ( S A S c o d e i s r e g ar d e d a s “ dr aft” u ntil f ull y 
v ali d at e d at t h e a n al y si s st a g e):  
 
p r o c  m i x e d  d a t a = M R I N B V  m e t h o d = R E M L ;  
  
 
c l a s s  R E G I O N  B E D S S C A T  A R M C D  V I S I T  U S U B J I D ;  
  
 
m o d e l  c h a n g e   =   W 2 4 N B V   R E G I O N   B E D S S C A T   A R M C D   V I S I T  
       W 2 4 N B V * V I S I T   A R M C D * V I S I T  /  d d f m =  s a t t e r t h w a i t e ;  
  
 
r e p e a t e d  V I S I T  /  t y p e = u n  s u b j e c t  =  U S U B J I D ;  
  
 
l s m e a n s  A R M C D * V I S I T  /  p d i f f  c l ;  
  
 
o d s  o u t p u t  l s m e a n s  =  l s m ;   *  c o n t a i n s  t h e  a d j u s t e d  m e a n s ;  
  
 
o d s  o u t p u t  d i f f s  =  d i f ;   *  c o n t a i n s  t r e a t m e n t  d i f f e r e n c e s ;  
 
r u n ;  
  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
4 6


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 7 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
T h e c h oi c e of W e e k 2 4 a s “ b a s eli n e” i n t hi s a n al y si s, r at h er t h a n t h e b a s eli n e vi sit, i s a 
wi d el y a c c e pt e d a p pr o a c h t o e st a bli s h a st a bl e b a s eli n e a n d a v oi d t h e eff e ct of 
p s e u d o atr o p h y c o m m o nl y r e p ort e d f or i m m u n o m o d ul at or y t h er a pi e s.  
4. 4. 2. 1 0. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s will b e e xt e n d e d t o i n cl u d e d at a c oll e ct e d d uri n g t h e O L E p eri o d. 
P er c e nt a g e c h a n g e fr o m W e e k 2 4, b a s eli n e a n d O L E b a s eli n e u ntil t h e l a s t m at ur e vi sit 
will b e a n al y z e d.  
4. 4. 2. 1 1  
C h a n g e i n Q u alit y of Lif e, a s M e a s ur e d b y t h e S h ort F or m 3 6 
V er si o n 2 P h y si c al C o m p o n e nt S u m m ar y S c or e fr o m B a s eli n e 
t o W e e k 9 6  
T h e S h ort F or m 3 6 V er si o n 2 ( S F -3 6 v 2) i s a 3 6 -it e m, s elf-r e p ort e d, g e n eri c m e a s ur e of 
q u alit y o f lif e t h at h a s b e e n wi d el y u s e d i n m ulti pl e di s e a s e ar e a s.  It i s c o m p o s e d of 
ei g ht h e alt h d o m ai n s:  P h y si c al F u n cti o ni n g ( P F), R ol e -P h y si c al ( R P), B o dil y P ai n ( B P), 
G e n er al H e alt h ( G H), Vit alit y ( V T), S o ci al F u n cti o ni n g ( S F), R ol e -E m oti o n al ( R E), a n d 
M e n t al H e alt h ( M E).  O n t h e b a si s of t h e s e d o m ai n s c or e s, t h e P C S S c or e a n d t h e 
M e nt al C o m p o n e nt S u m m ar y ( M C S) S c or e will b e c o m p ut e d.  T h e st a n d ar d f or m of t h e 
i n str u m e nt, wit h a 4-w e e k r e c all, i s b ei n g a d mi ni st er e d i n t h e st u di e s.  
S c ori n g a n d r ul e s f or mi s s i n g it e m s will f oll o w t h e S F-3 6 v 2 U s er’ s M a n u al.  I n bri ef, 
s c ori n g f or e a c h h e alt h d o m ai n s c al e i n v ol v e s ( a) r e c o di n g it e m r e s p o n s e v al u e s, 
( b) s u m mi n g r e c o d e d r e s p o n s e v al u e s f or all it e m s i n a gi v e n s c al e t o o bt ai n t h e s c al e 
r a w s c or e, a n d ( c) tr a n sf or mi n g t h e s c al e r a w s c or e t o a 0−1 0 0 s c or e.  T h e P C S s c or e i s 
c o m p ut e d b y ( a) m ulti pl yi n g e a c h h e alt h d o m ai n Z -s c or e b y a s c al e -s p e cifi c p h y si c al 
f a ct or s c or e c o effi ci e nt, ( b) s u m mi n g t h e r e s ulti n g pr o d u ct s, a n d ( c) c o n v erti n g t h e 
pr o d u ct t ot al t o a T s c or e.   T h e M C S s c or e i s c o m p ut e d i n t h e s a m e m a n n er, u si n g 
s c al e- s p e cifi c m e nt al f a ct or s c or e c o effi ci e nt s.  
T h e P C S s c or e s will b e s u m m ari z e d at b a s eli n e a n d W e e k s 4 8 a n d 9 6 u si n g d e s cri pti v e 
st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  D at a fr o m ot h er u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s will n ot 
b e i n cl u d e d i n t hi s s u m m ar y or a n al y si s.  T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o W e e k s 4 8 a n d 9 6 
i n P C S s c or e s will b e c o m p ut e d a n d s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h 
tr e at m e nt gr o u p. 
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e s i n t h e m e a n c h a n g e i n P C S s c or e d uri n g t h e 9 6 -w e e k 
c o m p ar ati v e tr e at m e nt p eri o d fr o m b a s eli n e u p t o W e e k 9 6, M M R M a n al y s e s will b e 
u n d ert a k e n u si n g t h e s a m e a p pr o a c h a s d e s cri b e d a b o v e i n S e cti o n  4. 4. 2. 9 , e x c e pt 
b a s eli n e c o v ari at e s h er e will b e a s f oll o w s:  B a s eli n e P C S s c or e, g e o gr a p hi c al r e gi o n 
( U nit e d St at e s v s. R O W), a n d b a s eli n e E D S S s c or e ( <  4. 0 v s.  ≥ 4. 0).  
S a m pl e S A S c o d e c a n b e f o u n d b el o w ( S A S c o d e  i s r e g ar d e d a s “ dr aft” u ntil f ull y 
v ali d at e d at t h e a n al y si s st a g e):  
 
p r o c  m i x e d  d a t a = P C S S  m e t h o d = R E M L ;  
  
 
c l a s s  R E G I O N  B E D S S C A T  A R M C D  V I S I T  U S U B J I D ;  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
4 7


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 8 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
  
 
m o d e l  c h a n g e   =   B P C S   R E G I O N   B E D S S C A T   A R M C D   V I S I T  
       B P C S * V I S I T   A R M C D * V I S I T  /  d d f m =  s a t t e r t h w a i t e ;  
  
 
r e p e a t e d  V I S I T  /  t y p e = u n  s u b j e c t  =  U S U B J I D ;  
  
 
l s m e a n s  A R M C D * V I S I T  /  p d i f f  c l ;  
  
 
o d s  o u t p u t  l s m e a n s  =  l s m ;   *  c o n t a i n s  t h e  a d j u s t e d  m e a n s ;  
  
 
o d s  o u t p u t  d i f f s  =  d i f ;   *  c o n t a i n s  t r e a t m e n t  d i f f e r e n c e s ;  
 
r u n ;  
  
4. 4. 2. 1 1. 1  
O L E P h a s e  
A d diti o n al d at a fr o m t h e O L E p eri o d will b e d e s cri pti v el y a n al y z e d.  
4. 4. 2. 1 2  
Pr o p orti o n of P ati e nt s W h o H a v e N o E vi d e n c e of Di s e a s e 
A cti vit y b y W e e k 9 6  
T hi s e n d p oi nt will b e d efi n e d o nl y f or t h o s e p ati e nt s wit h a b a s eli n e E D S S s c or e
 ≥ 2. 0.  
All a v a il a bl e d at a d uri n g t h e 9 6-w e e k tr e at m e nt p eri o d will b e u s e d f or t h e a n al y si s.  
P ati e nt s w h o c o m pl et e t h e 9 6 -w e e k tr e at m e nt p eri o d will b e c o n si d er e d a s h a vi n g 
e vi d e n c e of di s e a s e a cti vit y if at l e a st o n e pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e, a C D P e v e nt or at 
l e a st o n e M RI s c a n s h o wi n g M RI a cti vit y ( d efi n e d a s G d-e n h a n ci n g T 1 l e si o n s, or n e w 
or e nl ar gi n g T 2  l e si o n s) w a s r e p ort e d d uri n g t h e 9 6-w e e k tr e at m e nt p eri o d, ot h er wi s e 
t h e p ati e nt will b e c o n si d er e d a s h a vi n g N E D A.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt 
e arl y wit h at l e a st o n e e v e nt b ef or e e arl y di s c o nti n u ati o n will b e c o n si d er e d a s h a vi n g 
e vi d e n c e of di s e a s e a cti vit y.  
E v e n if a n e v e nt w a s n ot r e p ort e d b ef or e e arl y di s c o nti n u ati o n, t h e p ati e nt will b e 
c o n si d er e d a s h a vi n g e vi d e n c e of di s e a s e a cti vit y if t h e r e a s o n f or e arl y di s c o nti n u ati o n 
i s l a c k of effi c a c y or d e at h; ot h er wi s e, it will b e c o n si d er e d a mi s si n g o b s er v ati o n. 
O nl y d at a c oll e ct e d d uri n g t h e 9 6 -w e e k tr e at m e nt p eri o d will b e u s e d f or t hi s a n al y si s, 
alt h o u g h c o nfir m ati o n of di s a bilit y pr o gr e s si o n d uri n g t h e 9 6 -w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -
d u m m y tr e at m e nt p eri o d m a y o c c ur d uri n g a s u b s e q u e nt st u d y p h a s e (i. e., d uri n g t h e 
S F U p h a s e or t h e O L E p h a s e).  
T h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h N E D A wit hi n tr e at m e nt gr o u p s will b e c o m p ar e d u si n g 
t h e C M H χ 2  t e st str atifi e d b y g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. R O W), a n d b a s eli n e 
E D S S s c or e (
 <  4. 0 v s.  ≥  4. 0).  
S a m pl e S A S c o d e c a n b e f o u n d b el o w ( S A S c o d e i s r e g ar d e d a s “ dr aft” u ntil f ull y 
v ali d at e d at t h e a n al y si s st a g e):  
 
p r o c  f r e q  d a t a = N E D A ;  
  
 
t a b l e s  R E G I O N * B E D S S C A T * A R M C D * N E D A  /  c m h ;  
  
 
o d s  o u t p u t  C M H = p v a l ;  
  
 
o d s  o u t p u t  C o m m o n R e l R i s k s = r i s k s ;  
 
r u n ;  
  
4. 4. 2. 1 2. 1  
O L E P h a s e  
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h N E D A b et w e e n O L E st art a n d O L E W e e k 9 6 will b e 
pr e s e nt e d b y r a n d o mi z e d ar m s i n t h e O L E I T T p o p ul ati o n.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
4 8


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 9 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
4. 4. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s  
4. 4. 3. 1  
Pr o p orti o n of R el a p s e -Fr e e P ati e nt s b y 9 6  W e e k s  
All a v ail a bl e d at a d uri n g t h e 9 6 -w e e k tr e at m e nt p eri o d will b e u s e d f or t h e a n al y si s.  
P ati e nt s w h o c o m pl et e t h e 9 6 -w e e k tr e at m e nt p eri o d will b e c o n si d er e d a s n ot r el a p s e -
fr e e if at l e a st o n e pr ot o c ol-d efi n e d r el a p s e w a s r e p ort e d d uri n g t h e 9 6 -w e e k tr e at m e nt 
p eri o d; ot h er wi s e, t h e p ati e nt will b e c o n si d er e d a s r el a p s e -fr e e.  P ati e nt s w h o 
di s c o nti n u e d tr e at m e nt e arl y wit h at l e a st o n e r el a p s e b ef or e e arl y di s c o nti n u ati o n will b e 
c o n si d er e d a s n ot r el a p s e -fr e e.  E v e n if t h e p ati e nt di d n ot h a v e a r el a p s e b ef or e e arl y 
di s c o nti n u ati o n, if t h e r e a s o n f or e arl y di s c o nti n u ati o n i s l a c k of effi c a c y or d e at h, t h e 
p ati e nt will b e c o n si d er e d a s n ot r el a p s e -fr e e; ot h er wi s e, it will b e c o n si d er e d a s a 
mi s si n g o b s er v ati o n.  
T h e pr o p orti o n s wit hi n tr e at m e nt gr o u p s will b e c o m p ar e d u si n g C M H χ 2  t e st str atifi e d b y 
g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. R O W), a n d b a s eli n e E D S S s c or e (  <  4. 0 
v s.  ≥ 4. 0).  
4. 4. 3. 1. 1  
O L E p h a s e  
Ti m e t o t h e fir st pr ot o c ol d efi n e d r el a p s e will al s o b e a n al y z e d d uri n g t h e D B a n d O L E 
p eri o d. H a z ar d r ati o b et w e e n r a n d o mi z e d ar m s b a s e d o n t h e C o x m o d el, p -v al u e b a s e d 
o n t h e l o g -r a n k t e st a n d K a pl a n-M ei er e sti m at e s will b e pr e s e nt e d.  
4. 4. 3. 2  
P er c e nt a g e C h a n g e i n T ot al T 2 L e si o n V ol u m e a s D et e ct e d b y 
Br ai n M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g fr o m B a s eli n e t o W e e k  9 6  
T h e t ot al v ol u m e of T 2 l e si o n s o n M RI s c a n s of t h e br ai n will b e s u m m ari z e d at b a s eli n e 
a n d W e e k s 2 4, 4 8, a n d 9 6 u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  D at a 
fr o m ot h er u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s s u m m ar y or a n al y si s.  
T h e p er c e nt a g e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o W e e k s 2 4, 4 8, a n d 9 6 i n t ot al v ol u m e of 
T 2  l e si o n s o n M RI s c a n s of t h e br ai n will b e c o m p ut e d a n d s u m m ari z e d u si n g 
d e s cri pti v e st ati sti c s ( e. g., m e a n, S D, m e di a n,  mi ni m u m, m a xi m u m, a n d n) f or e a c h 
tr e at m e nt gr o u p. 
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e s i n t h e m e a n p er c e nt a g e c h a n g e i n t ot al T 2 l e si o n 
v ol u m e d uri n g t h e 9 6 -w e e k c o m p ar ati v e tr e at m e nt p eri o d fr o m b a s eli n e u p t o W e e k  9 6, 
a n M M R M a n al y si s will b e u n d ert a k e n u si n g t h e s a m e a p pr o a c h a s d e s cri b e d 
i n  S e cti o n  4. 4. 2. 9 , e x c e pt b a s eli n e c o v ari at e s h er e will b e a s f oll o w s:  B a s eli n e T 2 
l e si o n v ol u m e, g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. R O W), a n d b a s eli n e 
E D S S  ( <  4. 0  v s. ≥ 4. 0).  
T hi s a n al y si s h a s b e e n m o difi e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 4. 3. 2 3 , d u e t o t h e n or m alit y 
a s s u m pti o n f or t h e p er c e nt a g e c h a n g e i n t ot al T 2 l e si o n v ol u m e b ei n g vi ol at e d.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
4 9


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
4. 4. 3. 3  
A n n u ali z e d R el a p s e R at e, B a s e d o n All Cli ni c al R el a p s e s  at t h e 
E n d of t h e 9 6 -W e e k C o m p ar ati v e Tr e at m e nt P eri o d  
All cli ni c al r el a p s e s r e p ort e d o n  t h e M S r el a p s e p a g e will b e u s e d f or t hi s a n al y si s 
( pr ot o c ol-d efi n e d r el a p s e i s a s u b s et of cli ni c al r el a p s e).  
T h e a n n u ali z e d cli ni c al r el a p s e r at e b y W e e k  9 6 will b e a n al y z e d u si n g t h e s a m e g e n er al 
a p pr o a c h a s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 4. 1 , “ A n al y si s M et h o d s” f or pr ot o c ol-d efi n e d r el a p s e 
( pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt).  H o w e v er, t h e s e n siti vit y a n d r o b u st n e s s c h e c k s d e s cri b e d 
i n S e cti o n  4. 4. 1  will n ot b e p erf or m e d h er e.  
4. 4. 3. 4  
A n n u ali z e d Pr ot o c ol -D efi n e d R el a p s e R at e b y 2  Y e ar s 
( 9 6 w e e k s) f or R el a p s e s R e q uiri n g I ntr a v e n o u s St er oi d  T h er a p y  
All pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e s r e q uiri n g tr e at m e nt wit h I V st er oi d s will b e u s e d f or t hi s 
a n al y si s.  
T h e a n n u ali z e d r el a p s e r at e b y W e e k  9 6 will b e a n al y z e d u si n g t h e s a m e g e n er al 
a p pr o a c h a s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 4. 1 , “ A n al y si s M et h o d s” f or pr ot o c ol-d efi n e d r el a p s e 
( pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt).  H o w e v er, t h e s e n siti vit y a n d r o b u st n e s s c h e c k s d e s cri b e d 
i n S e cti o n  4. 4. 1  will n ot b e p erf or m e d h er e.  
4. 4. 3. 5  
P er c e nt a g e C h a n g e i n Br ai n V ol u m e a s D et e ct e d b y Br ai n 
M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g fr o m B a s eli n e t o W e e k  9 6  
P er c e nt a g e c h a n g e i n br ai n v ol u m e r el ati v e t o t h e b a s eli n e vi sit, a s d et e ct e d b y br ai n 
M RI s c a n, will b e c o m p ut e d a n d s u m m ari z e d at W e e k s 2 4, 4 8 a n d 9 6 u si n g d e s cri pti v e 
st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  D at a fr o m ot h er u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s will n ot 
b e i n cl u d e d i n t hi s s u m m ar y or a n al y si s.  
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e s i n t h e m e a n p er c e nt a g e c h a n g e i n br ai n v ol u m e o n 
M RI s c a n s d uri n g t h e 9 6 -w e e k c o m p ar ati v e tr e at m e nt p eri o d fr o m b a s eli n e u p t o 
W e e k  9 6, a n M M R M a n al y si s will b e u n d ert a k e n u si n g t h e s a m e a p pr o a c h a s d e s cri b e d 
i n S e cti o n  4. 4. 2. 9 , e x c e pt b a s eli n e c o v ari at e s h er e will b e a s f oll o w s:  b a s eli n e br ai n 
v ol u m e, g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. R O W), a n d b a s eli n e E D S S s c or e 
( <  4. 0  v s.  ≥ 4. 0).  
4. 4. 3. 5. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s will b e p erf or m e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 4. 2. 1 0. 1 .  
4. 4. 3. 6  
Ti m e t o O n s et of C o nfir m e d Di s a bilit y Pr o gr e s si o n f or at L e a st 
4 8 W e e k s wit h t h e I niti al E v e nt of N e ur ol o gi c al W or s e ni n g 
O c c urri n g d uri n g t h e 9 6 -W e e k, D o u bl e -Bli n d, D o u bl e -D u m m y 
Tr e at m e nt P eri o d  
T hi s i s t h e s a m e a s t h e 1 2 -w e e k c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n, e x c e pt t h at t h e 
c o nfir m ati o n of di s a bilit y pr o gr e s si o n m u st o c c ur at t h e r e g ul arl y s c h e d ul e d vi sit t h at 
i s ≥ 4 8  w e e k s (
 ≥ 3 2 9  d a y s) aft er i niti al di s a bilit y pr o gr e s si o n.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
5 0


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
All i nit i al di s a bilit y pr o gr e s si o n e v e nt s u p t o W e e k 9 6 wit h c orr e s p o n di n g c o nfir m ati o n 
vi sit s at t h e n e xt s c h e d ul e vi sit will b e t a k e n i nt o a c c o u nt f or t h e st ati sti c al a n al y si s.  T h e 
s a m e a n al y si s pri n ci pl e s a s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 4. 2. 3  will b e a p pli e d t o t h e 4 8 -w e e k 
di s a bilit y e n d p oi nt.  
4. 4. 3. 6. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s will b e r e p e at e d t o i n cl u d e t h e E D S S a s s e s s m e nt s p erf or m e d d uri n g t h e 
O L E p eri o d f or t h e c o m bi n e d D B
 +  O L E p eri o d, wit h t h e s a m e b a s eli n e a s f or t h e 
a n al y si s d uri n g D B.   A n al y si s c o nt ai ni n g o nl y d at a fr o m O L E will b e p erf or m e d 
c o n si d eri n g t h e O L E b a s eli n e.  
M or e o v er, t h e diff er e n c e of s ur vi v al c ur v e s will b e a n al y z e d e v er y 2 4 w e e k s.  
Gr e e n w o o d f or m ul a will b e u s e d t o c o m p ut e t h e c orr e s p o n di n g 9 5 % CI a n d p -v al u e.  
4. 4. 3. 7  
Ti m e t o C o nfir m e d E D S S  ≥ 6 f or at l e a st 2 4 w e e k s d uri n g 9 6 -
W e e k, D o u bl e -Bli n d, D o u bl e -D u m m y Tr e at m e nt P eri o d  
I n t h e d eri v ati o n of ti m e-t o-o n s et c o nfir m e d E D S S  ≥ 6, o nl y p ati e nt s wit h b a s eli n e  ≤ 5. 5 
will b e c o n si d er e d. B a s eli n e E D S S i s d efi n e d a s t h e a v er a g e of t h e E D S S s c or e s at t h e 
s cr e e ni n g a n d b a s eli n e vi sit s, wit h o ut r o u n di n g. A n i n cr e a s e i n E D S S s c or e t o  ≥ 6. 0 fr o m 
a b a s eli n e E D S S  ≤ 5. 5 d uri n g t h e 9 6 -w e e k, d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d 
w hi c h s u st ai n s f or at l e a st 2 4 w e e k s will b e c o n si d er e d a s a n e v e nt.  
D at a fr o m t h e t w o st u di e s will b e p o ol e d f or a n al y si s of t hi s e n d p oi nt.  O nl y e v e nt s wit h 
o n s et d uri n g t h e 9 6 -w e e k tr e at m e nt p eri o d will b e u s e d f or t hi s a n al y si s, alt h o u g h 
c o nfir m ati o n of E D S S  ≥ 6 m a y o c c ur d uri n g a s u b s e q u e nt st u d y p h a s e (i. e., d uri n g t h e 
S F U p h a s e or t h e O L E p h a s e).  
Ti m e t o c o nfir m e d E D S S  ≥ 6 will b e a n al y z e d u si n g a t w o -si d e d l o g -r a n k t e st str atif yi n g 
b y g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d  St at e s v s . R O W), a n d b a s eli n e E D S S ( <  4. 0 v s.  ≥ 4. 0).  
T h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h c o nfir m e d E D S S  ≥ 6 will b e e sti m at e d u si n g K a pl a n -M ei er 
m et h o d ol o g y.  A K a pl a n -M ei er pl ot will b e pr e s e nt e d f or t hi s e n d p oi nt b y tr e at m e nt 
gr o u p s.  T h e o v er all h a z ar d r ati o will b e e sti m at e d u si n g a str atifi e d C o x r e gr e s si o n 
m o d el wit h tr e at m e nt gr o u p a s c o v ari at e a n d str atifi e d b y t h e s a m e str atifi c ati o n f a ct or s 
u s e d i n t h e str atifi e d l o g -r a n k t e st a b o v e. 
4. 4. 3. 7. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s will b e r e p e at e d t o i n cl u d e t h e E D S S a s s e s s m e nt s p erf or m e d d uri n g t h e 
O L E p eri o d f or t h e c o m bi n e d D B
 +  O L E p eri o d, wit h t h e s a m e b a s eli n e a s f or t h e 
a n al y si s d uri n g D B.  A n al y si s c o nt ai ni n g o nl y d at a fr o m O L E will b e p erf or m e d 
c o n si d eri n g t h e O L E b a s eli n e.  
M or e o v er, t h e diff er e n c e of s ur vi v al c ur v e s will b e a n al y z e d e v er y 2 4 w e e k s.   
Gr e e n w o o d f or m ul a will b e u s e d t o c o m p ut e t h e c orr e s p o n di n g 9 5 % CI a n d p -v al u e.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
5 1


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 2 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
4. 4. 3. 8  
Ti m e t o C o nfir m e d E D S S  ≥ 6 f or at l e a st 4 8 w e e k s d uri n g 9 6 -
W e e k, D o u bl e -Bli n d, D o u bl e -D u m m y Tr e at m e nt P eri o d  
T hi s i s t h e s a m e a s t h e ti m e t o 2 4 -w e e k c o nfir m e d E D S S
 ≥ 6, e x c e pt t h at t h e 
c o nfir m ati o n m u st o c c ur at t h e r e g ul arl y s c h e d ul e d vi sit t h at i s  ≥ 4 8  w e e k s (
 ≥ 3 2 9  d a y s) 
aft er i niti al di s a bilit y pr o gr e s si o n.  T h e s a m e a n al y si s a s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 4. 3. 7  will 
b e a p pli e d t o t h e 4 8 -w e e k c o nfi r m e d E D S S ≥ 6 e n d p oi nt.  
4. 4. 3. 8. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s will b e r e p e at e d t o i n cl u d e t h e E D S S a s s e s s m e nt s p erf or m e d d uri n g t h e 
O L E p eri o d f or t h e c o m bi n e d D B
 +  O L E p eri o d, wit h t h e s a m e b a s eli n e a s f or t h e 
a n al y si s d uri n g D B.   A n al y si s c o nt ai ni n g o nl y d at a fr o m O L E will b e p erf or m e d 
c o n si d eri n g t h e O L E b a s eli n e.  
M or e o v er, t h e diff er e n c e of s ur vi v al c ur v e s will b e a n al y z e d e v er y 2 4 w e e k s.  
Gr e e n w o o d f or m ul a will b e u s e d t o c o m p ut e t h e c orr e s p o n di n g 9 5 % CI a n d p -v al u e.  
4. 4. 3. 9  
R ati o i n Ti m e d 2 5 -F o ot W al k r el ati v e t o B a s eli n e  at  W e e k  9 6  
T h e a v er a g e ti m e (f or t h e 2 5 -f o ot w al k) fr o m t w o tri al s will b e u s e d i n t hi s a n al y si s.  T h e 
i m p ut ati o n m et h o d f or mi s si n g v al u e s i n eit h er of t h e t w o tri al s will b e t h e s a m e a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 4. 2. 9 .  
All a v ail a bl e d at a at W e e k s 1 2, 2 4, 3 6, 4 8, 6 0, 7 2, 8 4 a n d 9 6 will b e u s e d f or a n al y si s, 
r e g ar dl e s s of t h e ti mi n g of a n y pr ot o c ol-d efi n e d r el a p s e s.  
T h e ti m e d 2 5 -f o ot w al k will b e s u m m ari z e d at b a s eli n e a n d at W e e k s 1 2, 2 4, 3 6, 4 8, 6 0, 
7 2, 8 4, a n d 9 6 u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  D at a fr o m ot h er 
u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s s u m m ar y or a n al y si s.  T h e c h a n g e 
fr o m b a s eli n e t o W e ek s 1 2, 2 4, 3 6, 4 8, 6 0, 7 2, 8 4, a n d 9 6 i n t h e ti m e d 2 5 -f o ot w al k will 
b e c o m p ut e d a n d s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  
F or t h e a s s e s s m e nt of r ati o i n t h e ti m e d 2 5 -f o ot w al k r el ati v e t o b a s eli n e u p t o W e e k 9 6, 
M M R M a n al y s e s will b e u n d ert a k e n.  
T h e m o d el will b e i m pl e m e nt e d i n S A S u si n g P R O C MI X E D a n d will i n cl u d e t h e l o g -
tr a n sf or m e d r ati o of p o st-b a s eli n e t o t h e b a s eli n e i n ti m e d 2 5 -f o ot-w al k at e a c h vi sit a s 
t h e d e p e n d e nt v ari a bl e.  T h e fi x e d eff e ct s i n t h e m o d el will i n cl u d e i n d e p e n d e nt v ari a bl e s 
of r a n d o mi z e d tr e at m e nt, vi sit ( n o mi n al p o st -b a s eli n e vi sit s a s p er t h e S c h e d ul e of 
A s s e s s m e nt s), b a s eli n e -b y -vi sit i nt er a cti o n a n d tr e at m e nt -b y -vi sit i nt er a cti o n, al o n g wit h 
t h e f oll o wi n g b a s eli n e c o v ari at e s, l o g-tr a n sf or m e d 2 5-f oot -ti m e d-w al k at b a s eli n e vi sit, 
g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U. S. v s. r e st of w orl d), a n d b a s eli n e E D S S s c or e (  <  4. 0 v s.  ≥ 4. 0).  
Vi sit will b e tr e at e d a s a r e p e at e d v ari a bl e wit hi n a p ati e nt.  P ati e nt, tr e at m e nt a n d vi sit 
will b e tr e at e d a s f a ct or v ari a bl e s.  A n u n str u ct ur e d v ari a n c e −c o v ari a n c e str u ct ur e will b e 
a p pli e d t o m o d el t h e wit hi n -p ati e nt err or s.  T h e R e stri ct e d M a xi m u m Li k eli h o o d m et h o d 
( R E M L) will b e u s e d f or e sti m at e s of v ari a n c e c o m p o n e nt s.  D e n o mi n at or d e gr e e s of 
fr e e d o m will b e e sti m at e d u si n g S att ert h w ait e’ s a p pr o xi m ati o n. 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
5 2


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 3 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
T o e sti m at e t h e diff er e n c e b et w e e n t h e o cr eli z u m a b a n d i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  μ g S C 
gr o u p s i n r ati o r el ati v e t o b a s eli n e at W e e k 9 6, a tr e at m e nt -b y -vi sit i nt er a cti o n c o ntr a st 
will b e c o n str u ct e d (i. e. , t h e tr e at m e nt gr o u p c o ntr a st at W e e k 9 6).  O n t h e b a si s of t hi s 
a n al y si s, b a c k -tr a n sf or m e d e sti m at e s of l e a st s q u ar e m e a n s, a n d t h e 9 5 % c o nfi d e n c e 
i nt er v al ( CI) f or t h e r ati o of ti m e d 2 5-f o ot w al k at e a c h vi sit r el ati v e t o t h e b a s eli n e will b e 
r e p ort e d.  Gr a p hi c al pr e s e nt ati o n s f or l e a st s q u ar e m e a n s a n d 9 5 % CI s will b e u s e d t o 
ill u str at e tr e n d s o v er ti m e. 
S a m pl e S A S c o d e c a n b e f o u n d b el o w ( S A S c o d e i s r e g ar d e d a s “ dr aft” u ntil f ull y 
v ali d at e d at t h e a n al y si s st a g e):  
p r o c  m i x e d  d a t a = T 2 5 F W  m e t h o d = R E M L ;  
  
 
c l a s s  R E G I O N  B E D S S C A T  A R M C D  V I S I T  U S U B J I D ;  
  
 
m o d e l  l o g ( A V A L / B A S E )  =  l o g ( B A S E )  R E G I O N  B E D S S C A T  
A R M C D  V I S I T  l o g ( B A S E ) * V I S I T  A R M C D * V I S I T  /  
  
 
d d f m =  s a t t e r t h w a i t e ;  
  
 
r e p e a t e d  V I S I T  /  t y p e = u n  s u b j e c t = U S U B J I D ;  
  
 
l s m e a n s  A R M C D * V I S I T  /  p d i f f  c l ;  
  
 
o d s  o u t p u t  l s m e a n s  =  l s m ;   *  c o n t a i n s  t h e  a d j u s t e d  m e a n s ;  
  
 
o d s  o u t p u t  d i f f s  =  d i f ;   *  c o n t a i n s  t r e a t m e n t  d i f f e r e n c e s ;  
 
r u n ;  
  
4. 4. 3. 9. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s will b e e xt e n d e d t o i n cl u d e d at a c oll e ct e d d uri n g t h e O L E p eri o d. R ati o 
r el ati v e t o b a s eli n e at all s c h e d ul e d vi sit s u ntil t h e l a st m at ur e vi sit d uri n g t h e c o m bi n e d 
D B + O L E p eri o d a n d r ati o r el ati v e t o O L E b a s eli n e at all s c h e d ul e d vi sit s u ntil t h e l a st 
m at ur e vi sit d uri n g t h e O L E p eri o d will b e a n al y z e d.  
4. 4. 3. 1 0  
R ati o i n 9 -H ol e P e g T e st r el ati v e t o B a s eli n e at W e e k 9 6  
T h e a v er a g e s c or e of t h e 9 -h ol e p e g t e st fr o m f o ur tri al s will b e u s e d i n t hi s a n al y si s. T h e 
m et h o d f or c al c ul ati n g t h e a v er a g e s c or e a n d t h e i m p ut ati o n m et h o d f or mi s si n g v al u e s 
fr o m a n y of t h e f o ur tri al s will b e t h e s a m e a s i n S e cti o n  4. 4. 2. 9 .  
All a v ail a bl e d at a at W e e k s 1 2, 2 4, 3 6, 4 8, 6 0, 7 2, 8 4, a n d 9 6 will b e u s e d f or a n al y si s 
r e g ar dl e s s of t h e ti mi n g of a n y pr ot o c ol-d efi n e d r el a p s e s.  
T h e 9 -h ol e p e g t e st will b e s u m m ari z e d at b a s eli n e a n d at W e e k s 1 2, 2 4, 3 6, 4 8, 6 0, 7 2, 
8 4, a n d 9 6 u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p. D at a fr o m ot h er 
u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s s u m m ar y or a n al y si s. T h e c h a n g e 
fr o m b a s eli n e t o W e e k s 1 2, 2 4, 3 6, 4 8, 6 0, 7 2, 8 4, a n d 9 6 i n t h e 9-h ol e p e g t e st will b e 
c o m p ut e d a n d s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  
F or t h e a s s e s s m e nt of r ati o i n t h e 9 -h ol e p e g t e st r el ati v e t o b a s eli n e u p t o W e e k 9 6, 
M M R M a n al y s e s will b e u n d ert a k e n u si n g t h e s a m e a p pr o a c h a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n  4. 4. 3. 9 .  
B a s eli n e c o v ari at e s h er e will b e a s f oll o w s: l o g -tr a n sf or m e d b a s eli n e 9-h ol e p e g t e st, 
g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. R O W), a n d b a s eli n e E D S S s c or e (  <  4. 0 v s.  ≥ 4. 0).  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
5 3


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 4 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
4. 4. 3. 1 0. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s will b e e xt e n d e d t o i n cl u d e d at a c oll e ct e d d uri n g t h e O L E p eri o d. R ati o 
r el ati v e t o b a s eli n e at all s c h e d ul e d vi sit s u ntil t h e l a st m at ur e vi sit d uri n g t h e c o m bi n e d 
D B
 +  O L E p eri o d a n d r ati o r el ati v e t o O L E b a s eli n e at all s c h e d ul e d vi sit s u ntil t h e l a st 
m at ur e vi sit d uri n g t h e O L E p eri o d will b e a n al y z e d.  
4. 4. 3. 1 1  
C h a n g e i n P A S A T fr o m B a s eli n e t o W e e k  9 6  
All a v ail a bl e d at a at W e e k s 1 2, 2 4, 3 6, 4 8, 6 0, 7 2, 8 4 a n d 9 6 will b e u s e d f or a n al y si s, 
r e g ar dl e s s of t h e ti mi n g of a n y pr ot o c ol-d efi n e d r el a p s e s.  
T h e P A S A T will b e s u m m ari z e d at b a s eli n e a n d at W e e k s 1 2, 2 4, 3 6, 4 8, 6 0, 7 2, 8 4, a n d 
9 6 u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p. D at a fr o m ot h er u n s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s s u m m ar y or a n al y si s.  T h e c h a n g e fr o m 
b a s eli n e t o W e e k s 1 2, 2 4, 3 6, 4 8, 6 0, 7 2, 8 4, a n d 9 6 i n t h e P A S A T will b e c o m p ut e d a n d 
s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  
F or  t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e s i n t h e m e a n c h a n g e i n t h e P A S A T d uri n g t h e 9 6-w e e k 
c o m p ar ati v e tr e at m e nt p eri o d fr o m b a s eli n e u p t o W e e k 9 6, M M R M a n al y s e s will b e 
u n d ert a k e n u si n g t h e s a m e a p pr o a c h a s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 4. 2. 9 .  
B a s eli n e c o v ari at e s h er e will b e a s f oll o w s: B a s eli n e P A S A T, g e o gr a p hi c al r e gi o n 
( U nit e d St at e s v s. R O W), a n d b a s eli n e E D S S s c or e ( <  4. 0 v s.  ≥ 4. 0).  
4. 4. 3. 1 1. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s w o n’t b e r e p e at e d f or t h e O L E p h a s e a s t hi s d at a i s n ot b ei n g c oll e ct e d 
d uri n g t h e O L E p eri o d .   
4. 4. 3. 1 2  
C h a n g e i n F ati g u e, a s M e a s ur e d b y t h e M o difi e d F ati g u e 
I m p a ct S c al e T ot al S c or e fr o m B a s eli n e t o W e e k 9 6  
T h e M o difi e d F ati g u e I m p a ct S c al e ( M FI S) m e a s ur e s f ati g u e eff e ct s i n t er m s of p h y si c al, 
c o g niti v e, a n d p s y c h ol o gi c al i m p a ct.  A hi g h er s c or e i n di c at e s gr e at er i m p a ct of f ati g u e 
o n a p ati e nt’ s a cti viti e s.  
•  
T h e P h y si c al S u b s c al e i s t h e s u m of it e m s 4, 6, 7, 1 0, 1 3, 1 4, 1 7, 2 0, a n d 2 1 o n t h e 
M FI S.  R a n g e i s 0 −3 6.  
•  
T h e C o g niti v e S u b s c al e i s t h e s u m of it e m s 1, 2, 3, 5, 1 1, 1 2, 1 5, 1 6, 1 8, a n d 1 9.  
R a n g e i s 0 −4 0.  
•  
T h e P s y c h o s o ci al S u b s c al e i s t h e s u m of it e m s 8 a n d 9.  R a n g e i s 0 −8.  
•  
T h e T ot al M FI S s c or e i s t h e s u m of all it e m s.  R a n g e i s 0 −8 4.  
 
S u b s c al e s c or e s will n ot b e c o m p ut e d f or p ati e nt s wit h mi s si n g it e m s o n t h e s u b s c al e.  
P er t h e d e v el o p er of t h e q u e sti o n n air e, t h e T ot al M FI S s c or e m a y b e c o m p ut e d if u p t o 
t w o it e m s ar e mi s si n g b y fir st di vi di n g t h e t ot al s c or e b y t h e n u m b er of it e m s a n s w er e d 
a n d t h e n m ulti pl yi n g b y t h e n u m b er of t ot al it e m s i n t h e s c al e.  If m or e t h a n t w o it e m s ar e 
mi s si n g, t h e f or m will b e s et t o mi s si n g.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
5 4


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 5 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
T h e M FI S t ot al s c or e will b e s u m m ari z e d at b a s eli n e a n d W e e k s 4 8 a n d 9 6 u si n g 
d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  D at a fr o m ot h er u n s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s s u m m ar y or a n al y si s.  T h e c h a n g e fr o m 
b a s eli n e t o W e e k s 4 8 a n d 9 6 i n t h e M FI S t ot al s c or e will b e c o m p ut e d a n d s u m m ari z e d 
u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  T h e M FI S  s u b s c al e s c or e s will o nl y 
b e li st e d.  
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e s i n t h e m e a n c h a n g e i n M FI S t ot al d uri n g t h e 9 6 -w e e k 
c o m p ar ati v e tr e at m e nt p eri o d fr o m b a s eli n e u p t o W e e k 9 6, M M R M a n al y s e s will b e 
u n d ert a k e n u si n g t h e s a m e a p pr o a c h a s d e s cri b e d a b o v e i n S e cti o n  4. 4. 2. 9 , e x c e pt 
b a s eli n e c o v ari at e s h er e will b e a s f oll o w s:  b a s eli n e t ot al M FI S s c or e, g e o gr a p hi c al 
r e gi o n, a n d b a s eli n e E DS S s c or e (
 <  4. 0 v s.  ≥ 4. 0).  
4. 4. 3. 1 3  
C h a n g e i n P ati e nt -R e p ort e d D e pr e s si v e S y m pt o m s, a s 
M e a s ur e d b y t h e C e nt er f or E pi d e mi ol o gi c St u di e s D e pr e s si o n 
S c al e, fr o m B a s eli n e t o W e e k 9 6  
T h e C E S -D i s a 2 0 -it e m s elf-r e p ort q u e sti o n n air e m e a s uri n g d e pr e s si v e s y m pt o m ol o g y.  
It i n cl u d e s m o o d, w ell-b ei n g, s o m ati c, a n d i nt er p er s o n al d o m ai n s.  
It e m s ar e s c or e d u si n g t h e f oll o wi n g t a bl e: 
T a bl e  3 
C e nt er f or E pi d e mi ol o gi c St u di e s D e pr e s si o n S c al e  
C E S -D It e m s  
R ar el y or n o n e 
of t h e ti m e  
S o m e or a  littl e of 
t h e ti m e 
O c c a si o n all y or a 
m o d er at e a m o u nt 
of ti m e  
M o st or all of t h e 
ti m e 
4, 8, 1 2, a n d 1 6  
3 
2 
1 
0 
All ot h er it e m s  
0 
1 
2 
3 
C E S - D =  C e nt er f or E pi d e mi ol o gi c St u di e s D e pr e s si o n S c al e.  
  
A t ot al C E S -D s c or e i s c o m p ut e d b y s u m mi n g t h e s c or e d it e m s.  T h e t ot al s c or e 
r a n g e s 0−6 0.  If f o ur or f e w er it e m s o n a p ati e nt’ s q u e sti o n n air e ar e mi s si n g, t h e 
c o m p ut ati o n al m e a n i s u s e d f or i m p ut ati o n.  If m or e t h a n f o ur it e m s ar e mi s si n g, t h e f or m 
i s s et t o mi s si n g. 
T h e t ot al C E S -D s c or e will b e s u m m ari z e d  at b a s eli n e a n d W e e k s 4 8 a n d 9 6 u si n g 
d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  D at a fr o m ot h er u n s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s s u m m ar y or a n al y si s.  T h e c h a n g e fr o m 
b a s eli n e t o W e e k s 4 8 a n d 9 6 i n t ot al C E S -D s c or e will b e c o m p ut e d a n d s u m m ari z e d 
u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e s i n t h e m e a n c h a n g e i n t ot al C E S -D s c or e d uri n g t h e 
9 6 -w e e k c o m p ar ati v e tr e at m e nt p eri o d fr o m b a s eli n e u p t o W e e k 9 6, a n M M R M a n al y si s 
will b e u n d ert a k e n u si n g t h e s a m e a p pr o a c h a s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 4. 2. 9 , e x c e pt 
b a s eli n e c o v ari at e s h er e will b e a s f oll o w s:  b a s eli n e t ot al C E S -D s c or e, g e o gr a p hi c al 
r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. R O W), a n d b a s eli n e E D S S s c or e (  <  4. 0  v s.  ≥  4. 0).  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
5 5


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 6 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
4. 4. 3. 1 4  
C h a n g e i n K ar n of s k y P erf or m a n c e St at u s S c or e fr o m B a s eli n e 
t o W e e k 9 6 
T h e K ar n of s k y P erf or m a n c e S c al e all o w s f or t h e cl a s sifi c ati o n of p ati e nt s a c c or di n g t o 
t heir f u n cti o n al i m p air m e nt.  T hi s s c al e i s u s u all y u s e d t o c o m p ar e eff e cti v e n e s s of 
diff er e nt t h er a pi e s a n d t o a s s e s s t h e pr o g n o si s i n i n di vi d u al p ati e nt s.  T h e K ar n of s k y 
s c or e r a n g e s 1 0 0 −0, w h er e 1 0 0 i s “ p erf e ct” h e alt h ( n or m al, n o c o m pl ai nt s, or n o 
e vi d e n c e of di s e a s e) a n d 0 i s d e at h.  S c or e s at 1 0 -p oi nt i nt er v al s b et w e e n 1 0 0 a n d 0 ar e 
a s si g n e d t o r e pr e s e nt h e alt h st at u s.  
T h e K ar n of s k y P erf or m a n c e St at u s S c or e will b e s u m m ari z e d at b a s eli n e a n d W e e k s 
2 4, 4 8, 7 2, a n d 9 6 u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h  tr e at m e nt gr o u p.  D at a fr o m ot h er 
u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s s u m m ar y or a n al y si s.  T h e c h a n g e 
fr o m b a s eli n e t o W e e k s 2 4, 4 8, a n d 9 6 i n K ar n of s k y P erf or m a n c e St at u s S c or e will b e 
c o m p ut e d a n d s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p (i. e., 
fr e q u e n c y c o u nt s or s u m m ar y st ati sti c s, a s a p pr o pri at e). 
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e s i n t h e m e a n c h a n g e i n K ar n of s k y P erf or m a n c e St at u s 
S c or e d uri n g t h e 9 6 -w e e k c o m p ar ati v e tr e at m e nt p eri o d fr o m b a s eli n e u p t o W e e k 9 6, 
a n M M R M a n al y si s will b e u n d ert a k e n u si n g t h e s a m e a p pr o a c h a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n  4. 4. 2. 9 , e x c e pt b a s eli n e c o v ari at e s h er e will b e a s f oll o w s:  b a s eli n e K ar n of s k y 
P erf or m a n c e St at u s S c or e, g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. R O W), a n d b a s eli n e 
E D S S s c or e (
 <  4. 0 v s.  ≥ 4. 0).  
4. 4. 3. 1 5  
P er c e nt a g e C h a n g e i n C orti c al Gr e y M att er V ol u m e a s D et e ct e d 
b y Br ai n M RI fr o m B a s eli n e t o W e e k 9 6  
C orti c al gr e y m att er v ol u m e a s a s s e s s e d o n M RI s c a n s of t h e br ai n will b e s u m m ari z e d 
at b a s eli n e a n d W e e k s 2 4, 4 8, a n d 9 6 u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt 
gr o u p.  D at a fr o m ot h er u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s s u m m ar y 
or a n al y si s.   T h e p er c e nt a g e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o W e e k s 2 4, 4 8, a n d 9 6 i n c orti c al 
gr e y m att er v ol u m e o n M RI s c a n s of t h e br ai n will b e c o m p ut e d a n d s u m m ari z e d u si n g 
d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e s i n t h e m e a n p er c e nt a g e c h a n g e i n c orti c al gr e y m att er 
v ol u m e o n M RI s c a n s d uri n g t h e 9 6 -w e e k c o m p ar ati v e tr e at m e nt p eri o d fr o m b a s eli n e 
u p t o W e e k  9 6, a n M M R M a n al y si s will b e u n d ert a k e n u si n g t h e s a m e a p pr o a c h a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 4. 2. 9 , e x c e pt b a s eli n e c o v ari at e s h er e will b e a s f oll o w s:  b a s eli n e 
c orti c al gr e y m att er v ol u m e, g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. R O W), a n d b a s eli n e 
E D S S s c or e (
 <  4. 0 v s.  ≥ 4. 0).  
4. 4. 3. 1 5. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s will b e e xt e n d e d t o i n cl u d e d at a c oll e ct e d d uri n g t h e O L E p eri o d. 
P er c e nt a g e c h a n g e fr o m W e e k 2 4, b a s eli n e a n d O L E b a s eli n e u ntil t h e l a st m at ur e vi sit 
will b e a n al y z e d.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
5 6


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 7 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
4. 4. 3. 1 6  
P er c e nt a g e C h a n g e i n W hit e M att er V ol u m e a s D et e ct e d b y 
Br ai n M RI fr o m B a s eli n e t o W e e k 9 6  
W hit e m att er v ol u m e a s a s s e s s e d o n M RI s c a n s of t h e br ai n will b e s u m m ari z e d at 
b a s eli n e a n d W e e k s 2 4, 4 8, a n d 9 6 u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  
D at a fr o m ot h er u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s s u m m ar y or 
a n al y si s.  T h e p er c e nt a g e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o W e e k s 2 4, 4 8, a n d 9 6 i n w hit e m att er 
v ol u m e o n M RI s c a n s of t h e br ai n will b e c o m p ut e d a n d s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e 
st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e s i n t h e m e a n p er c e nt a g e c h a n g e i n w hit e m att er 
v ol u m e o n M RI s c a n s d uri n g t h e 9 6 -w e e k c o m p ar ati v e tr e at m e nt p eri o d fr o m b a s eli n e 
u p t o W e e k 9 6, a n M M R M a n al y si s will b e u n d ert a k e n u si n g t h e s a m e a p pr o a c h a s 
d e s cri b e d a b o v e i n S e cti o n 4. 4. 2. 9 , e x c e pt b a s eli n e c o v ari at e s h er e will b e a s f oll o w s:  
b a s eli n e w hit e m att er v ol u m e, g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. R O W) , a n d 
b a s eli n e E D S S s c or e (  <  4. 0 v s.  ≥ 4. 0).  
4. 4. 3. 1 6. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s will b e e xt e n d e d t o i n cl u d e d at a c oll e ct e d d uri n g t h e O L E p eri o d. 
P er c e nt a g e c h a n g e fr o m W e e k 2 4, b a s eli n e a n d O L E b a s eli n e u ntil t h e l a st m at ur e vi sit 
will b e a n al y z e d.  
4. 4. 3. 1 7  
Pr o p orti o n of P ati e nt s w h o H a v e Di s a bilit y I m pr o v e m e nt 
S u st ai n e d f or At L e a st 2 4 W e e k s wit h t h e I niti al E v e nt of 
N e ur ol o gi c al I m pr o v e m e nt O c c urri n g d uri n g t h e 9 6 -W e e k, 
D o u bl e -Bli n d, D o u bl e -D u m m y Tr e at m e nt P eri o d  
T hi s e n d p oi nt i s t h e s a m e a s t h e 1 2 -w e e k c o nfir m e d di s a bili t y i m pr o v e m e nt e n d p oi nt 
(r ef er t o S e cti o n  4. 4. 2. 6 ), b ut b a s e d o n a 2 4-w e e k p eri o d of di s a bilit y i m pr o v e m e nt.  
T h e s a m e a p pr o a c h t o a n al y si s a s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 4. 2. 6  will b e a p pli e d t o t h e 
2 4 −w e e k c o nfir m e d di s a bilit y i m pr o v e m e nt e n d p oi nt.  
4. 4. 3. 1 7. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s will b e r e p e at e d t o i n cl u d e t h e E D S S a s s e s s m e nt s p erf or m e d d uri n g t h e 
O L E p eri o d f or t h e c o m bi n e d D B
 +  O L E p eri o d, wit h t h e s a m e b a s eli n e a s f or t h e 
a n al y si s d uri n g D B.   A n al y si s c o nt ai ni n g o nl y d at a fr o m O L E will b e p erf or m e d 
c o n si d eri n g t h e O L E b a s eli n e.  
4. 4. 3. 1 8  
Pr o p orti o n of P ati e nt s W h o h a v e Di s a bilit y I m pr o v e m e nt 
S u st ai n e d f or at L e a st 1 2 W e e k s a n d S u st ai n e d u ntil t h e E n d of 
t h e 9 6-W e e k, D o u bl e -Bli n d, D o u bl e -D u m m y Tr e at m e nt P eri o d, 
wit h t h e I niti al E v e nt of N e ur ol o gi c al I m pr o v e m e nt O c c urri n g 
d uri n g t h e 9 6 -W e e k, D o u bl e -Bli n d, D o u bl e -D u m m y Tr e at m e nt 
P eri o d  
T hi s e n d p oi nt i s si mil ar t o t h e 1 2 -w e e k c o nfir m e d di s a bilit y i m pr o v e m e nt e n d p oi nt ( s e e 
S e cti o n  4. 4. 2. 6 ), b ut it i s r e q uir e d t h at i m pr o v e m e nt i s s u st ai n e d u ntil t h e e n d of t h e 9 6-
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
5 7


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 8 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
w e e k d o u bl e -bli n d d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d.  Ot h er wi s e, p ati e nt s will b e 
cl a s sifi e d a s n ot i m pr o v e d.  
T h e s a m e a p pr o a c h t o a n al y si s a s d e s cri b e d i n  S e cti o n  4. 4. 2. 6  will b e a p pli e d h er e.  
4. 4. 3. 1 9  
D ur ati o n of C o nfir m e d Di s a bilit y I m pr o v e m e nt  
T hi s a n al y si s will b e p erf or m e d f or t h e p ati e nt s wit h a C o nfir m e d Di s a bilit y I m pr o v e m e nt 
f or 1 2 w e e k s i d e ntifi e d a s i n S e cti o n  4. 4. 2. 6 . 
T h e  d ur ati o n of t h e C o nfir m e d Di s a bilit y I m pr o v e m e nt i s t h e ti m e fr o m t h e d at e of o n s et 
of t h e e v e nt, u ntil t h e fir st vi sit w h er e t h e E D S S s c or e n o l o n g er f ulfill s t h e crit eri a f or 
di s a bilit y i m pr o v e m e nt.  F or t h e p ati e nt s w h o h a v e a s u st ai n e d i m pr o v e m e nt u nt il aft er 
t h e e n d of t h e d o u bl e-bli n d tr e at m e nt p eri o d, t h e d ur ati o n of t h e c o nfir m e d di s a bilit y 
i m pr o v e m e nt will b e c e n s or e d at t h e l a st E D S S s c or e m e a s ur e d d uri n g t h e 9 6 w e e k, 
d o u bl e -bli n d, d o u bl e -d u m m y tr e at m e nt p eri o d.  F or p ati e nt s wit h t h e o n s et of t h e C DI at 
t h e l a st vi sit d uri n g t hi s p eri o d a n d c o nfir m e d i n t h e o p e n-l a b el or s af et y f oll o w-u p p h a s e, 
t h e d ur ati o n of t h e C DI will b e c e n s or e d at D a y 1.  T h e K a pl a n-M ei er e sti m at e s of t h e 
d ur ati o n of C DI will b e c al c ul at e d.  N o c o m p ari s o n b et w e e n t h e r a n d o mi z e d ar m s will b e 
m a d e, si n c e t hi s a n al y si s i s p erf or m e d o nl y f or t h e p ati e nt s wit h a C DI.  
4. 4. 3. 2 0  
Pr o p orti o n of P ati e nt s W h o at W e e k 9 6 H a v e I m pr o v e d, St a bl e 
or W or s e n e d Di s a bilit y, C o m p ar e d wit h B a s eli n e  
St a bl e di s a bilit y i s d efi n e d a s a diff er e n c e i n E D S S s c or e of n o gr e at er 
t h a n  ±  0. 5  c o m p ari n g t h e W e e k 9 6 a n d b a s eli n e s c or e s.  W or s e n e d di s a bilit y i s d efi n e d 
a s a n i n cr e a s e i n E D S S s c or e of  >  0. 5 at W e e k 9 6 c o m p ar e d t o b a s eli n e.  I m pr o v e d 
di s a bilit y i s d efi n e d a s a r e d u cti o n i n E D S S s c or e of  >  0. 5 at W e e k 9 6 c o m p ar e d wit h 
b a s eli n e.  T h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h i m pr o v e d, st a bl e, or w or s e n e d di s a bilit y 
c o m p ar e d wit h b a s eli n e i n e a c h tr e at m e nt gr o u p will b e r e p ort e d.  I n a d diti o n, t h e 
pr o p orti o n of p ati e nt s wit h i m pr o v e d or st a bl e di s a bilit y ( c o m bi ni n g t h e pr o p orti o n or 
p ati e nt s i m pr o v e d a n d t h e pr o p orti o n st a bl e) i n e a c h tr e at m e nt gr o u p will b e r e p ort e d.  
P ati e nt s wit h mi s si n g E D S S d at a at b a s eli n e or W e e k 9 6 ar e e x cl u d e d fr o m t hi s 
a n al y si s.  I nt er v al E D S S s c or e s ar e n ot t a k e n i nt o a c c o u nt i n t hi s a n al y si s.  
T h e pr o p orti o n s wit h i m pr o v e d, st a bl e, a n d w or s e n e d di s a bilit y wit hi n tr e at m e nt gr o u p s 
will b e a n al y z e d u si n g m ulti n o mi al l o gi sti c r e gr e s si o n wit h b a s eli n e c o v ari at e s, 
g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. R O W), a n d b a s eli n e E D S S s c or e (  <  4. 0 
v s.  ≥ 4. 0).  
4. 4. 3. 2 1  
C h a n g e i n E D S S S c or e fr o m B a s eli n e t o W e e k  9 6  
T h e E D S S s c or e s will b e s u m m ari z e d at b a s eli n e ( wit h o ut r o u n di n g) a n d W e e k s 4 8 a n d 
9 6 u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  D at a fr o m ot h er u n s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s  s u m m ar y or a n al y si s.  T h e c h a n g e fr o m 
b a s eli n e t o W e e k s 4 8 a n d 9 6 i n E D S S s c or e s will b e c o m p ut e d a n d s u m m ari z e d u si n g 
d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
5 8


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 9 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e s i n t h e m e a n c h a n g e i n E D S S s c or e d uri n g t h e 9 6 -
w e e k c o m p ar ati v e tr e at m e nt p eri o d fr o m b a s eli n e u p t o W e e k 9 6, M M R M a n al y s e s will 
b e u n d ert a k e n u si n g t h e s a m e a p pr o a c h a s d e s cri b e d a b o v e i n S e cti o n  4. 4. 2. 9 , e x c e pt 
b a s eli n e c o v ari at e s h er e will b e a s f oll o w s:  g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. 
R O W) a n d b a s eli n e E D S S ( c o nti n u o u s wit h o ut r o u n di n g).  
Gr a p hi c a l pr e s e nt ati o n s f or l e a st s q u ar e m e a n s a n d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e 
u s e d t o ill u str at e tr e n d s o v er ti m e.  
4. 4. 3. 2 1. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s will b e e xt e n d e d t o i n cl u d e d at a c oll e ct e d d uri n g t h e O L E p eri o d. C h a n g e 
fr o m b a s eli n e at all s c h e d ul e d vi sit s u ntil t h e l a st m at ur e vi sit d uri n g t h e c o m bi n e d 
D B
 +  O L E p eri o d a n d c h a n g e fr o m O L E b a s eli n e at all s c h e d ul e d vi sit s u ntil t h e l a st 
m at ur e vi sit d uri n g t h e O L E p eri o d will b e a n al y z e d.  
4. 4. 3. 2 2  
C h a n g e i n Q u alit y of Lif e, a s M e a s ur e d b y t h e S h ort F or m 3 6 
V er si o n 2 M e nt al C o m p o n e nt S u m m ar y S c or e fr o m B a s eli n e t o 
W e e k  9 6  
T h e d eri v ati o n of t h e S F -3 6 M C S S c or e w a s d e s cri b e d pr e vi o u sl y i n S e cti o n  4. 4. 2. 1 1 . 
T h e M C S S c or e will b e s u m m ari z e d a n d a n al y z e d i n e x a ctl y t h e s a m e w a y a s t h e S F -
3 6  P C S S c or e, a s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 4. 2. 1 1 . 
4. 4. 3. 2 2. 1  
O L E P h a s e  
A d diti o n al d at a fr o m t h e O L E p eri o d will b e d e s cri pti v el y a n al y z e d.  
4. 4. 3. 2 3  
R ati o i n T ot al T 2 L e si o n V ol u m e a s D et e ct e d b y Br ai n M RI 
S c a n s r el ati v e t o B a s eli n e at W e e k  9 6  
T h e t ot al v ol u m e of T 2 l e si o n s o n M RI s c a n s of t h e br ai n will b e s u m m ari z e d at b a s eli n e 
a n d W e e k s 2 4, 4 8, a n d 9 6 u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p. D at a 
fr o m ot h er u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s s u m m ar y or a n al y si s. 
T h e p er c e nt a g e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o W e e k s 2 4, 4 8, a n d 9 6 i n t ot al v ol u m e of T 2 
l e si o n s o n M RI s c a n s of t h e br ai n will b e c o m p ut e d a n d s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e 
st ati sti c s ( e. g., m e a n, S D, m e di a n, mi ni m u m, m a xi m u m, a n d n) f or e a c h tr e at m e nt 
gr o u p.  
F or t h e a s s e s s m e nt of r ati o i n t ot al T 2 l e si o n v ol u m e r el ati v e t o b a s eli n e u p t o W e e k 9 6, 
M M R M a n al y s e s will b e u n d ert a k e n u si n g t h e s a m e a p pr o a c h a s d e s cri b e d a b o v e i n 
S e cti o n  4. 4. 3. 9 , e x c e pt t h e b a s eli n e c o v ari at e s h er e will b e a s f oll o w s: l o g-tr a n sf or m e d 
b a s eli n e T 2 l e si o n v ol u m e, g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U. S. v s. R O W), a n d b a s eli n e E D S S 
s c or e (  <  4. 0 v s.  ≥ 4. 0).  
All T 2 l e si o n v ol u m e s b el o w t h e l o w er li mit of q u a ntifi c ati o n of 0. 0 0 9 c m 3 ( 3 , v o x el s) will 
b e s et t o t hi s li mit.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
5 9


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
4. 4. 3. 2 3. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s will b e e xt e n d e d t o i n cl u d e d at a c oll e ct e d d uri n g t h e O L E p eri o d. R ati o 
r el ati v e t o b a s eli n e at all s c h e d ul e d vi sit s u ntil t h e l a st m at ur e vi sit d uri n g t h e c o m bi n e d 
D B
 +  O L E p eri o d a n d r ati o r el ati v e t o O L E b a s eli n e at all s c h e d ul e d vi sit s u n til t h e l a st 
m at ur e vi sit d uri n g t h e O L E p eri o d will b e a n al y z e d.  
4. 4. 3. 2 4  
R ati o i n T ot al T 1 L e si o n V ol u m e a s D et e ct e d b y Br ai n M RI 
S c a n s r el ati v e t o B a s eli n e at W e e k 9 6  
T h e t ot al v ol u m e of T 1 l e si o n s o n M RI s c a n s of t h e br ai n will b e s u m m ari z e d at b a s eli n e 
a n d W e e k s 2 4, 4 8, a n d 9 6 u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  D at a 
fr o m ot h er u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s s u m m ar y or a n al y si s.  
T h e p er c e nt a g e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o W e e k s 2 4, 4 8, a n d 9 6 i n t ot al v ol u m e of T 1 
l e si o n s o n M RI s c a n s of t h e br ai n will b e c o m p ut e d a n d s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e 
st ati sti c s ( e. g., m e a n, S D, m e di a n, mi ni m u m, m a xi m u m, a n d n) f or e a c h tr e at m e nt 
gr o u p.  
F or t h e a s s e s s m e nt of r ati o i n t ot al T 1 l e si o n v ol u m e r el ati v e t o b a s eli n e u p t o W e e k 9 6, 
M M R M  a n al y s e s will b e u n d ert a k e n u si n g t h e s a m e a p pr o a c h a s d e s cri b e d a b o v e i n 
S e cti o n  4. 4 .3. 9 , e x c e pt t h e b a s eli n e c o v ari at e s h er e will b e a s f oll o w s: l o g -tr a n sf or m e d 
b a s eli n e T 1 l e si o n v ol u m e, g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U. S. v s. R O W), a n d b a s eli n e E D S S 
s c or e (  <  4 . 0 v s. ≥ 4. 0).   
All T 1 l e si o n v ol u m e s b el o w t h e l o w er li mit of q u a ntifi c ati o n of 0. 0 0 9 c m 3 ( 3 , v o x el s) will 
b e s et t o t hi s li mit.  
4. 4. 3. 2 4. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s will b e e xt e n d e d t o i n cl u d e d at a c oll e ct e d d uri n g t h e O L E p eri o d. R ati o 
r el ati v e t o b a s eli n e at all s c h e d ul e d vi sit s u ntil t h e l a st m at ur e vi sit d uri n g t h e c o m bi n e d 
D B
 +  O L E p eri o d a n d r ati o r el ati v e t o O L E b a s eli n e at all s c h e d ul e d vi sit s u ntil t h e l a st 
m at ur e vi sit d uri n g t h e O L E p eri o d will b e a n al y z e d.  
4. 4. 3. 2 5  
Ti m e t o O n s et of C o m p o sit e C o nfir m e d Di s a bilit y Pr o gr e s si o n 
( c C D P) f or at L e a st 1 2 W e e k s a n d at L e a st 2 4 W e e k s  
Ti m e t o o n s et of c C D P o v er t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d, d efi n e d a s a n i n cr e a s e i n 
E D S S t h at i s s u st ai n e d f or at l e a st 1 2/ 2 4 w e e k s ( 0. 5 or 1, s a m e crit eri a a s f or t h e 
s e c o n d ar y e n d p oi nt ti m e t o o n s et of 1 2/ 2 4 -w e e k s C D P) or a 2 0 p er c e nt i n cr e a s e i n T 2 5 -
F W t h at i s s u st ai n e d f or at l e a st 1 2/ 2 4 w e e k s or a 2 0 p er c e nt i n cr e a s e i n 9 -H P T t h at i s 
s u st ai n e d f or at l e a st 1 2/ 2 4 w e e k s.   T h e s e a n al y s e s will b e p erf or m e d f or t h e d o u bl e -
bli n d p eri o d o nl y.  
4. 4. 3. 2 6  
C h a n g e i n E ur o Q o L 5 Di m e n si o n 3 L e v el s ( E Q -5 D -3 L) V A S a n d 
I n d e x fr o m B a s eli n e t o W e e k 4 8 a n d W e e k 9 6 
T h e E Q -5 D q u e sti o n n air e c o m pri s e s t h e f oll o wi n g 5 di m e n si o n s, e a c h d e s cri bi n g a 
diff er e nt a s p e ct of h e alt h: m o bilit y, s elf -c ar e, u s u al a cti viti e s, p ai n/ di s c o mf ort a n d 
a n xi et y/ d e pr e s si o n.   E a c h di m e n si o n h a s t hr e e l e v el s: n o pr o bl e m s ( 1), s o m e pr o bl e m s 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
6 0


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
( 2) a n d e xtr e m e pr o bl e m s ( 3). T hi s p art, c all e d t h e E Q-5 D d e s cri pti v e s y st e m, pr o vi d e s a 
5- di m e n si o n al d e s cri pti o n of h e alt h st at u s.  
A u ni q u e h e alt h st at e i s d efi n e d b y c o m bi ni n g o n e l e v el fr o m e a c h of t h e 5 di m e n si o n s. 
A t ot al of 2 4 3 p o s si bl e h e alt h st at e s i s d efi n e d i n t hi s w a y.  E a c h st at e i s r ef err e d t o i n 
t er m s of a 5-di git c o d e.  F or e x a m pl e, st at e 1 1 1 1 1 i n di c at e s n o pr o bl e m s o n a n y of t h e 5 
di m e n s i o n s, w hil e st at e 1 1 2 2 3 i n di c at e s n o pr o bl e m s wit h m o bilit y a n d s elf-c ar e, s o m e 
pr o bl e m s wit h p erf or mi n g u s u al a cti viti e s, m o d er at e p ai n or di s c o mf ort a n d e xtr e m e 
a n xi et y or d e pr e s si o n. T h e E Q -5 D -3 L h e alt h st at e i s t h e n c o n v ert e d i nt o a si n gl e 
s u m m ar y n u m b er, t h e E Q -5 D -3 L i n d e x v al u e, u si n g v ali d at e d tr a n sl ati o n s pr o vi d e d b y 
E ur o Q o L t h at c a n b e f o u n d i n t h e E ur o Q o L w e b sit e ( htt p s:// e ur o q ol. or g/ e q -5 d -
i n str u m e nt s/ e q-5 d -3l -a b o ut/ v al u ati o n/ ).  T h e E Q -5 D -3 L i n d e x i s fr e q u e ntl y u s e d i n 
e c o n o mi c e v al u ati o n s: it r e pr e s e nt s s o ci et al pr ef er e n c e v al u e s f or t h e f ull s et of E Q -5 D -
3 L h e alt h st at e s wit h t h e b e st st at e ( p erf e ct h e alt h) a n d d e at h b ei n g a s si g n e d v al u e s of 1 
a n d 0, r e s p e cti v el y.  
T h e U nit e d Ki n g d o m v al u e s et of t hi s q u e sti o n n air e will b e u s e d f or all p arti ci p a nt s 
r e g ar dl e s s of t h eir c o u ntr y.  
T h e E Q -5 D -3 L d e s cri pti v e s y st e m i s f oll o w e d b y a V A S ( E Q V A S), w hi c h r e c or d s t h e 
r e s p o n d e nt’ s s elf-r at e d h e alt h r a n gi n g fr o m 0 ( w or st i m a gi n a bl e h e alt h st at e) t o 1 0 0 
( b e st i m a gi n a bl e h e alt h st at e).  
T h e E Q -5 D -3 L i n d e x s c or e a n d V A S s c or e will b e s u m m ari z e d at b a s eli n e a n d W e e k s 
4 8 a n d 9 6 u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or e a c h tr e at m e nt gr o u p.  T h e c h a n g e fr o m 
b a s eli n e t o W e e k s 4 8 a n d 9 6 will b e al s o pr e s e nt e d.  
4. 4. 3. 2 6. 1  
O L E P h a s e  
T hi s a n al y si s will b e e xt e n d e d t o i n cl u d e d at a c oll e ct e d d uri n g t h e O L E p eri o d.  C h a n g e 
fr o m b a s eli n e at all s c h e d ul e d vi sit s u ntil t h e l a st m at ur e vi sit d uri n g t h e c o m bi n e d 
D B
 +  O L E p eri o d will b e a n al y z e d.  
4. 4. 3. 2 7  
Nf L  
Nf L d at a c oll e ct e d d uri n g t h e d o u bl e -bli n d a n d o p e n l a b el p h a s e will b e s u m m ari z e d 
d e s cri pti v el y.   S u m m ar y st ati sti c s of t h e a b s ol ut e Nf L v al u e s will b e pr e s e nt e d at all 
s c h e d ul e d vi sit s al o n g wit h t h e p er c e nt a g e c h a n g e fr o m b a s eli n e.   A c orr e s p o n di n g pl ot 
will b e pr o d u c e d.  T h e a n al y s e s will b e p erf or m e d f or t h e D B p eri o d o nl y a s w ell a s f or 
t h e c o m bi n e d D B +  O L E p eri o d.  
4. 4. 4  
S u b gr o u p A n al y s e s  
T h e pri m ar y a n d s o m e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s ( 1 2 a n d 2 4 w e e k C D P) will b e 
s u m m ari z e d a n d a n al y z e d b y t h e f oll o wi n g s u b gr o u p s:  
•  
D e m o gr a p h y:  a g e (
 ≥ 4 0 v s.  <  4 0 y e ar s)  
•  
D e m o gr a p h y:  s e x ( m al e v s. f e m al e)  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
6 1


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 2 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
•  
D e m o gr a p h y:  r a c e ( W hit e v s. Ot h er)  
•  
B o d y w ei g ht: 
 ≥ 7 5  k g v er s u s  <  7 5 k g  
•  
Str atifi c ati o n f a ct or:  g e o gr a p hi c al r e gi o n ( U nit e d St at e s v s. R O W)  
•  
Str atifi c ati o n f a ct or:  b a s eli n e E D S S s c or e (  <  4. 0 v s.  ≥ 4. 0)  
•  
Pr e vi o u s l e si o n s:  b a s eli n e G d -e n h a n ci n g l e si o n ( 0 v s.  >   0)  
 
E sti m at e s of tr e at m e nt eff e ct a n d a s s o ci at e d 9 5 % CI s will b e pr e s e nt e d i n f or e st pl ot s.  
U n a dj u st e d p -v al u e s will al s o b e pr e s e nt e d f or t h e s e a n al y s e s.  
4. 4. 4. 1  
Effi c a c y D at a fr o m t h e S af et y F oll o w-U p P h a s e  
E x pl or at or y a n al y s e s of effi c a c y d at a c oll e ct e d i n t h e s af et y f oll o w -u p p h a s e ar e n ot 
e n vi si o n e d.  
4. 5  
P H A R M A C O KI N E TI C A N D P H A R M A C O D Y N A MI C A N A L Y S E S  
4. 5. 1  
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s  
O cr eli z u m a b s er u m c o n c e ntr ati o n −ti m e d at a will b e a n al y z e d u si n g a p o p ul ati o n 
a p pr o a c h.  T h e pri m ar y p o p ul ati o n P K p ar a m et er s ( cl e ar a n c e s a n d v ol u m e s) f or 
o cr eli z u m a b will b e e sti m at e d b y m e a n s of a n o n -li n e ar mi x e d eff e ct m o d el fitt e d t o t h e 
P K d at a c oll e ct e d i n st u di e s W A 2 1 0 9 2, W A 2 1 0 9 3, a n d W A 2 1 4 9 3.  Cl e ar a n c e s wit h 
a s s o ci at e d i nt er -p ati e nt v ari a bilit y m a y b e c h ar a ct eri z e d b y a s at ur a bl e a n d n o n -
s at ur a bl e cl e ar a n c e a s w ell a s a n i nt er c o m p art m e nt al cl e ar a n c e d e p e n di n g o n t h e fi n al 
str u ct ur al m o d el.  V ol u m e s wit h a s s o ci at e d i nt er -p ati e nt v ari a bilit y m a y b e c h ar a ct e ri z e d 
b y c e ntr al a n d p eri p h er al v ol u m e s d e p e n di n g o n t h e fi n al str u ct ur al m o d el.   E x p o s ur e 
( ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n−ti m e c ur v e [ A U C]) t o o cr eli z u m a b will b e e sti m at e d.  T h e 
s el e cti o n of ot h er p ar a m et er s will d e p e n d o n t h e fi n al P K m o d el u s e d f or t hi s a n al y si s.  
P ati e nt s w h o h a v e m e a s ur a bl e c o n c e ntr ati o n s of o cr eli z u m a b will b e i n cl u d e d i n t h e P K 
a n al y si s u nl e s s m aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s or u n a v ail a bilit y of i nf or m ati o n ( e. g., e x a ct 
bl o o d s a m pli n g ti m e) o c c urr e d t h at m a y i nt erf er e wit h P K e v al u ati o n.  T h e i nfl u e n c e of 
c o v ari at e s, s u c h a s a g e, g e n d er, w ei g ht, A D A, a n d b a s eli n e C D 1 9  +  c ell c o u nt o n t h e s e 
i n di vi d u al P K p ar a m et er e sti m at e s will b e i n v e sti g at e d. 
D et ail s will b e d e s cri b e d i n a M o d eli n g a n d Si m ul ati o n A n al y si s Pl a n, a n d r e s ult s will b e 
r e p ort e d s e p ar at el y fr o m t h e m ai n C S R.  
4. 5. 2  
P h ar m a c o d y n a mi c A n al y s e s  
T h e c orr el ati o n b et w e e n i n di vi d u al o cr eli z u m a b e x p o s ur e a n d s el e ct e d s af et y a n d 
effi c a c y p ar a m et er s will b e e x pl or e d i n or d er t o c h ar a ct eri z e t h e e x p o s ur e a n d / or d o s e -
r e s p o n s e r el ati o n s hi p.  T hi s m ay i n cl u d e b ut i s n ot li mit e d t o C D 1 9  +  c ell c o u nt, A R R, 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s (I R R s), s eri o u s i nf e cti o n s, a n d ot h er s af et y or effi c a c y 
p ar a m et er s if of i nt er e st.  A n y s u c h a n al y s e s will b e r e p ort e d s e p ar at el y i n t h e P K r e p ort.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
6 2


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 3 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
4. 6  
S A F E T Y A N A L Y S E S  
S af et y d at a i n cl u d e b ut ar e n ot r e stri ct e d t o a d v er s e e v e nt d at a, l a b or at or y d at a, 
pr e vi o u s a n d c o n c o mit a nt tr e at m e nt d at a, i nf u si o n i nf or m ati o n i n cl u di n g I R R d at a, 
wit h dr a w al d at a, f at aliti e s, E C G, vit al si g n s, A D A d at a, a n d d o si n g i nf or m ati o n.  
T hi s S A P d e s cri b e s  t h e a n al y s e s of all a v ail a bl e s af et y d at a c oll e ct e d u ntil t h e e n d of t h e 
tri al.  T h e s af et y d at a will b e s u m m ari z e d d e s cri pti v el y f or t h e D B P, O L E a n d S F U 
p eri o d s:  
4. 6. 1  
E x p o s ur e of St u d y M e di c ati o n  
T hi s s e cti o n d e al s wit h e x p o s ur e i n t h e c o nt e xt of s af et y a n al y s e s.  I n t h e c o nt e xt of 
effi c a c y a n al y s e s, e x p o s ur e ti m e i s a s d efi n e d a b o v e i n S e cti o n  4. 4 . 
E x p o s ur e of o cr eli z u m a b/ o cr eli z u m a b pl a c e b o a n d i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  μ g S C / 
i nt erf er o n b et a-1 a 4 4  μ g S C pl a c e b o o v er t h e c o ur s e of t h e st u d y will b e s u m m ari z e d 
u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s.  
“ D ur ati o n of O b s er v ati o n” a n d “ D ur ati o n of E x p o s ur e” ar e u s e d i nt er c h a n g e a bl y wit hi n 
t hi s S A P. 
D efi niti o n of t h e D o s e:  A D o s e of o cr eli z u m a b c a n b e gi v e n a s o n e i nf u si o n or t w o 
i nf u si o n s a d mi ni st er e d 2 w e e k s a p art. 
P ati e nt s will b e c o n si d er e d t o h a v e r e c ei v e d a D o s e of tr e at m e nt if at l e a st p art of o n e 
i nf u si o n of t h at D o s e ( eit h er D a y 1 or D a y 1 5 f or d u al i nf u si o n s) w a s gi v e n.  If a D o s e i s 
c o m pl et el y mi s s e d i n st e a d of d el a y e d, t h e n e xt D o s e n u m b er will b e b a s e d o n t h e 
n u m b er of pr e vi o u s d o s e s r e c ei v e d.  
T h e d ur ati o n of o b s er v ati o n f or a p ati e nt will b e c al c ul at e d a s:  
( D at e of l a st c o nt a ct* − d at e of fir st D o s e) +  1 
 
* E arli e st of 1) d at e of C C O D f or t h e r e p orti n g e v e nt, 2) d at e of l a st c o nt a ct fr o m t h e 
st u d y c o m pl eti o n p a g e, or 3) d at e of d e at h.  
F or t h e c o ntr oll e d tr e at m e nt p eri o d, t h e C C O D will b e v ari a bl e f or e a c h p ati e nt at 
9 6  w e e k s fr o m tr e at m e nt.  
F or p ati e nt s w h o ar e r e c ei vi n g i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  µ g S C a n d w h o s wit c h t o a cti v e 
o cr eli z u m a b tr e at m e nt, e x p o s ur e of i nt erf er o n b et a -1 a 4 4  µ g S C will e n d o n t h e st u d y 
d a y pri or t o t h eir fir st a cti v e D o s e of o cr eli z u m a b.  
T h e d ur ati o n of o b s er v ati o n, wit hi n a D o s e i s d efi n e d i n a si mil ar m a n n er a s:  
 
( D a y pri or t o fir st i nf u si o n i n n +  1 t h D o s e*
 − d at e of fir st i nf u si o n i n n t h D o s e) +  1 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
6 3


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 4 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
 
* Wit h t h e e x c e pti o n of t h e l a st D o s e r e c ei v e d b y t h e p ati e nt w h er e d at e of l a st c o nt a ct i s 
u s e d a s d efi n e d a b o v e.  
E x p o s ur e t o o cr eli z u m a b  a n d e x p o s ur e t o i nt erf er o n b et a -1 a  4 4  µ g S C d uri n g t h e 
c o ntr oll e d tr e at m e nt p h a s e will b e s u m m ari z e d.  F or o cr eli z u m a b, t h e tr e at m e nt d ur ati o n, 
n u m b er of i nf u si o n s r e c ei v e d, a n d t h e t ot al c u m ul ati v e d o s e ( d eri v e d t o m g) will b e 
s u m m ari z e d b y st u d y tr e at m e nt ar m.  A n a d diti o n al s u m m ar y will b e pr e s e nt e d, 
s u m m ari zi n g at e a c h i nf u si o n t h e p er c e nt a g e of p ati e nt s w h o r e c ei v e d  <  8 0 % a n d  ≥ 8 0 % 
of t h e pl a n n e d i nf u si o n.  T h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of i nf u s e d p ati e nt s w h o w er e pr e -
tr e at e d wit h st er oi d s will b e s u m m ari z e d.  F or i nt erf er o n b et a-1 a 4 4  µ g S C,  t h e n u m b er 
of D o s e s a n d d o s e i nt e n sit y ( b a s e d o n t h e n u m b er of s yri n g e s r e c ei v e d r at h er t h a n t h e 
a ct u al D o s e) will b e pr e s e nt e d b y st u d y tr e at m e nt ar m.  
4. 6. 2  
C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e  
T h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s wit h s ui ci d al i d e ati o n, s ui ci d al b e h a vi or, a n d 
s elf -i nj uri o u s b e h a vi or wit h o ut s ui ci d al i nt e nt at a n y ti m e aft er t h e st art of st u d y 
tr e at m e nt, b a s e d o n t h e C ol u m bi a S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e ( C-S S R S), will b e 
pr e s e nt e d.  I n a d diti o n, s hift t a bl e s will b e pr e s e nt e d t o s h o w c h a n g e s fr o m b a s eli n e i n 
C- S S R S c at e g ori e s.  A li sti n g of p ati e nt s wit h s ui ci d al i d e ati o n, s ui ci d al b e h a vi or, or s elf -
i nj uri o u s b e h a vi or, b a s e d o n t h e C-S S R S, will b e pr e s e nt e d.  
4. 6. 3  
A d v er s e E v e nt s  
A d v er s e e v e nt s will b e d efi n e d a s all a d v er s e e v e nt s i n cl u di n g I R R s a n d s eri o u s 
M S  r el a p s e s, b ut e x cl u di n g n o n-s eri o u s M S r el a p s e s.  T h er ef or e, t h o s e a d v er s e e v e nt s 
r e c or d e d o n t h e “ a d v er s e e v e nt” a n d “i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n” C R F p a g e s will b e 
i n cl u d e d. 
F or e a c h a d v er s e  e v e nt r e c or d e d, t h e t er m e nt er e d b y t h e i n v e sti g at or d e s cri bi n g t h e 
e v e nt (t h e “r e p ort e d t er m”) will b e a s si g n e d a st a n d ar di z e d t er m (t h e “ pr ef err e d t er m” 
[ P T]) b a s e d o n t h e M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s ( M e d D R A) W orl d H e alt h 
Or g a ni z ati o n ( W H O) di cti o n ar y of t er m s.  All a n al y s e s of a d v er s e e v e nt d at a will b e 
p erf or m e d u si n g t h e P T s u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
All a d v er s e e v e nt s will b e m a p p e d t o P T s a n d s u p er cl a s s t er m s.  F or all s u m m ar y 
t a bl e s, t h e a d v er s e e v e nt s will b e s ort e d b y b o d y s y st e m (i n d e cr e a si n g or d er of o v er all 
i n ci d e n c e) a n d t h e n b y P T (i n d e cr e a si n g or d er of o v er all i n ci d e n c e).  A d diti o n all y, t h e 
m o st fr e q u e nt a d v er s e e v e nt s (
 ≥ 5 % i n a n y tr e at m e nt ar m) will b e pr e s e nt e d b y P T.  
A d v er s e e v e nt s will b e a s si g n e d t o a D o s e if t h e  a d v er s e e v e nt o n s et d at e i s o n or aft er 
t h e d at e of t h e fir st i nf u si o n of t h at D o s e, b ut b ef or e t h e fir st i nf u si o n of t h e n e xt 
tr e at m e nt D o s e.  A d v er s e e v e nt s t h at ar e r e p ort e d d uri n g t h e s af et y f oll o w-u p p eri o d or 
B- c ell m o nit ori n g p eri o d will b e a s si g n e d t o t h e l a st D o s e r e c ei v e d.  H e n c e t h e l a st D o s e 
f or a p ati e nt m a y b e of a v ari a bl e l e n gt h fr o m 2 4 t o 7 2 w e e k s or l o n g er.  A d v er s e e v e nt s 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
6 4


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 5 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
t h at st art pri or t o t h e fir st D o s e a n d w or s e n d uri n g tr e at m e nt (i. e. tr e at m e nt e m er g e nt) 
will b e a s si g n e d t o t h e fir st tr e at m e nt D o s e.  
All s u m m ari e s a n d li sti n g s of a d v er s e e v e nt s will b e b a s e d o n t h e s af et y p o p ul ati o n 
u nl e s s ot h er wi s e st at e d.  S u m m ari e s of a d v er s e e v e nt s will b e g e n er at e d b y 
s u m m ari zi n g t h e i n ci d e n c e of tr e at m e nt -e m er g e nt a d v er s e e v e nt s o nl y.  Tr e at m e nt -
e m er g e nt e v e nt s ar e d efi n e d a s t h o s e a d v er s e e v e nt s wit h o b s er v e d or i m p ut e d o n s et 
d at e o n or aft er t h e st art d at e of st u d y tr e at m e nt.  O nl y w h er e t h e m o st e xtr e m e i nt e n sit y 
i s gr e at er t h a n t h e i niti al i nt e n sit y will e v e nt s wit h a n o n s et d at e pri or t o t h e st art of st u d y 
tr e at m e nt ( a n d wit h a n e n d d at e o n or aft er t h e st art of st u d y tr e at m e nt) b e c o n si d er e d 
tr e at m e nt e m er g e nt.  A n a d v er s e e v e nt wit h a c o m pl et el y mi s si n g n o n-i m p ut e d st art d at e 
will b e a s s u m e d t o b e tr e at m e nt e m er g e nt u nl e s s t h e a d v er s e e v e nt  h a s a c o m pl et e 
n o n -i m p ut e d e n d d at e t h at i s pri or t o st art of st u d y tr e at m e nt.  
F or e a c h tr e at m e nt gr o u p, t h e i n ci d e n c e c o u nt f or e a c h a d v er s e e v e nt P T will b e d efi n e d 
a s t h e n u m b er of p ati e nt s r e p orti n g at l e a st o n e tr e at m e nt e m er g e nt o c c urr e n c e of t h e 
e v e nt.  T h e i n ci d e n c e r at e will b e c al c ul at e d a s t h e i n ci d e n c e c o u nt di vi d e d b y t h e t ot al 
n u m b er of p ati e nt s i n t h e p o p ul ati o n.  E a c h t a bl e will al s o pr e s e nt t h e o v er all n u m b er of 
p ati e nt s e x p eri e n ci n g at l e a st o n e a d v er s e e v e nt a n d t h e t ot al n u m b er of a d v er s e e v e nt s 
r e p ort e d ( m ulti pl e o c c urr e n c e s of t h e s a m e a d v er s e e v e nt i n 1 p ati e nt will b e c o u nt e d 
o nl y o n c e).  
T h e n u m b er of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e d a r el at e d a d v er s e e v e nt will b e s u m m ari z e d b y 
s y st e m or g a n cl a s s ( S O C) a n d P T.   A d v er s e e v e nt s will b e s u m m ari z e d b y S O C a n d P T 
b y i nt e n sit y gr a d e.  M ulti pl e o c c urr e n c e s of t h e s a m e e v e nt wit hi n a p ati e nt will b e 
c o u nt e d o n c e at t h e gr e at e st i nt e n sit y/ hi g h e st gr a d e f or t hi s P T.  F or a d v er s e e v e nt s 
l e a di n g t o d e at h, t h e m o st e xtr e m e i nt e n sit y will b e o v er writt e n b y Gr a d e 5 ( d e at h).  A n y 
a d v er s e e v e nt s a n d t h e S O C o v er all r o w s of t h e s u m m ar y t a bl e will c o u nt p ati e nt s 
a c c or di n g t o a d v er s e e v e nt s b y i nt e n sit y/ gr a d e s.  
All p ati e nt d e at h s, r e g ar dl e s s of tr e at m e nt r e c ei v e d, will b e li st e d.  
S eri o u s a d v er s e e v e nt s will b e d efi n e d a s all s eri o u s a d v er s e e v e nt s i n cl u di n g s eri o u s 
M S r el a p s e s a n d s eri o u s I R R s.  T h e n u m b er of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e d a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt will b e s u m m ari z e d b y S O C a n d P T.  R el at e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s will 
b e s u m m ari z e d b y S O C a n d P T.  A d diti o n all y, t h e m o st fr e q u e nt s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
( ≥ 1 %) will b e pr e s e nt e d b y P T.  
A s e p ar at e li sti n g wit h r el a p s e s c o n si d er e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s will b e pr e s e nt e d.  
A p ati e nt m a y e x p eri e n c e a n a d v er s e e v e nt t h at l e a d s t o t h e di s c o nti n u ati o n of t h eir 
st u d y tr e at m e nt.  Di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt f or a n a d v er s e e v e nt m a y n ot 
n e c e s s aril y l e a d t o di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y b e c a u s e p ati e nt s c a n e nt er t h e s af et y 
f oll o w-u p p eri o d s of t h e pr ot o c ol.  O nl y a d v er s e e v e nt s t h at l e d t o t h e di s c o nti n u ati o n of 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
6 5


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 6 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
st u d y tr e at m e nt ar e of i nt er e st.  P ati e nt s w h o wit h dr a w e arl y fr o m t h e st u d y b e c a u s e of 
a d v er s e e v e nt s will b e s u m m ari z e d u n d er di s p o siti o n.  B e c a u s e of t h e d o u bl e - du m m y 
d e si g n, t h e st u d y -dr u g r e gi m e n c o n si st s of m or e t h a n o n e c o m bi n ati o n of t w o tr e at m e nt s 
( o cr eli z u m a b a n d i nt erf er o n b et a-1 a 4 4  μ g S C).  A n a n al y si s of a d v er s e e v e nt s l e a di n g 
t o st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n will n ot b e p erf or m e d f or t h e i n di vi d u al tr e at m e nt s of t h e 
r e gi m e n wit hi n o n e st u d y ar m, b e c a u s e t h e i n v e sti g at or s w er e i n str u ct e d t o di s c o nti n u e 
b ot h tr e at m e nt s.  T h e n u m b er of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e d a n a d v er s e e v e nt t h at l e d t o 
di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt will b e s u m m ari z e d b y S O C a n d P T.  
T h e  n u m b er of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e d a n a d v er s e e v e nt t h at l e d t o m o difi c ati o n or 
i nt err u pti o n of st u d y dr u g will b e s u m m ari z e d b y S O C a n d P T. 
4. 6. 3. 1  
S el e ct e d A d v er s e E v e nt s  
I nf e cti o n 
I nf e cti o n s will b e d efi n e d fr o m t h e a d v er s e e v e nt d at a u si n g t h e M e d D R A S O C of 
“I nf e cti o n s a n d I nf e st ati o n s.”  D uri n g Pri m ar y C S R, a d v er s e e v e nt s t h at ar e r e p ort e d a s 
a n i nf e cti o n b y t h e i n v e sti g at or will al s o b e i n cl u d e d.  
D uri n g Pri m ar y C S R, a n i nf e cti o n h a s b e e n d efi n e d a s s eri o u s if t h e e v e nt i s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt or if t h e n o n- s eri o u s i nf e cti o n w a s tr e at e d wit h a n I V a nti -i nf e cti v e. F or 
s u b s e q u e nt r e p orti n g, a n i nf e cti o n h a s b e e n d efi n e d a s s eri o u s if t h e e v e nt i s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt.  
T h e n u m b er of i nf e cti o n s a n d s eri o u s i nf e cti o n s p er 1 0 0 p ati e nt -y e ar s will b e c al c ul at e d 
a n d s u m m ari z e d s e p ar at el y.  T h e ni n et y -fi v e p er c e nt CI of t h e i n ci d e n c e r at e s will b e 
c al c ul at e d u si n g e x a ct m et h o d b a s e d o n P oi s s o n di stri b uti o n.  
S u m m ar y of i nf e cti o n s will b e pr e s e nt e d b y S O C a n d P T, s e v erit y, a n d D o s e. Si mil ar 
s u m m ar y t a bl e s will b e al s o pr o d u c e d b y s eri o u s i nf e cti o n s.  
S u m m ar y t a bl e s of i nf e cti o n s a n d s eri o u s i nf e cti o n s b y p at h o g e n i nf or m ati o n c o d e s a s 
w ell a s li sti n g of i nf e cti o n s/ s eri o u s i nf e cti o n s wit h p at h o g e n c o d e s will b e pr o d u c e d.  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  
A n I R R a n d it s c orr e s p o n di n g s y m pt o m s ar e c oll e ct e d o n t h e d e di c at e d e C R F.  
T h e s y m pt o m( s) of a n I R R a n d t h e I R R it s elf m a y b e of diff er e nt i nt e n siti e s.  A s ot h er 
s y m pt o m s c a n b e r e c or d e d a s fr e e -t e xt o n t h e e C R F p a g e, s y m pt o m s will b e c o d e d i n 
t h e M e d D R A a n d s u m m ari z e d b y P T s. 
IR R s ar e c at e g ori z e d b y t h e ti m e of t h e e v e nt o c c urri n g ( 1) d uri n g t h e i nf u si o n, ( 2) aft er 
c o m pl eti o n of t h e i nf u si o n w hil e p ati e nt i s i n t h e cli ni c, a n d ( 3) wit hi n 2 4 h o ur s of 
c o m pl eti o n of t h e i nf u si o n a n d p ati e nt i s n ot i n t h e cli ni c.  T h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of 
p ati e nt s wit h at l e a st o n e I R R will b e pr e s e nt e d b y i nf u si o n ( p ati e nt s wit h m ulti pl e e v e nt s 
wit hi n a n i nf u si o n will c o u nt o nl y o n c e).  I n a d diti o n, t h e t ot al n u m b er of I R R s will b e 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
6 6


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 7 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
s u m m ari z e d ( m ulti pl e e v e nt s will b e c o u nt e d).  T h e t ot al a n d p er c e nt a g e ( b a s e d o n t h e 
t ot al n u m b er of p ati e nt s wit h at l e a st o n e I R R) will b e s u m m ari z e d b y m o st e xtr e m e 
i nt e n sit y. 
I R R s will b e s u m m ari z e d b y i nt e n sit y a n d b y i nf u si o n.  F or m ulti pl e e v e nt s wit hi n a 
p ati e nt, t h e m o st e xtr e m e i nt e n sit y will b e t a k e n.  
S y m pt o m s of I R R a n d s y m pt o m s of s eri o u s I R R will al s o b e pr e s e nt e d b y i nf u si o n.  T hi s 
a n al y si s will b e pr o d u c e d f or b ot h t h e c o ntr oll e d tr e at m e nt p eri o d a n d t h e O L E p eri o d.  
T h e n u m b er of p ati e nt s wit h at l e a st o n e I R R, t h e t ot al n u m b er of I R R s, a n d t h e n u m b er 
of I R R s will b e s u m m ari z e d b y t h e ti m e of e v e nt s.  
Pr e g n a n ci e s  
A n y pr e g n a n ci e s t h at o c c ur d uri n g t h e st u d y will b e li st e d.  
4. 6. 4  
M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g D at a  
N o n -M S p at h ol o g y t h at i s r e p ort e d b y t h e l o c al s af et y r a di ol o gi st will b e li st e d b y 
tr e at m e nt gro u p.  
4. 6. 5  
L a b or at or y D at a  
G e n er al l a b or at or y e v al u ati o n  
All l a b or at or y a s s e s s m e nt s will b e s u m m ari z e d or li st e d w h e n a p pli c a bl e.  
A b s ol ut e v al u e a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e v al u e s at e a c h vi sit will b e s u m m ari z e d.  T h e 
b a s eli n e v al u e will b e t h e l a st v al u e pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y m e di c ati o n.  W h e n 
l a b or at or y d at a ar e pr e s e nt e d o v er ti m e, t h e s e l a b or at or y v al u e s will b e ti m e-wi n d o w e d 
i nt o a c o m m o n vi sit str u ct ur e.  If m ulti pl e v al u e s of t h e s a m e l a b or at or y p ar a m et er o c c ur 
wit hi n t h e s a m e ti m e wi n d o w, t h e w or st v al u e f or t h at p ar a m et er will b e pr e s e nt e d i n t h e 
s u m m ar y t a bl e.  
A s u m m ar y of t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s wit h a b n or m al l a b or at or y 
o ut c o m e s will b e pr o d u c e d b y tr e at m e nt gr o u p f or e a c h p ar a m et er.  
I n a d diti o n, f or t h e li v er l a b or at or y p ar a m et er s, t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s 
wit h a n el e v at e d p o st -b a s eli n e A S T or A L T l e v el d uri n g t h e 9 6 -w e e k c o ntr oll e d tr e at m e nt 
p eri o d will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt.  
C D 1 9  
T h e m e di a n C D 1 9 c ell c o u nt will b e di s pl a y e d gr a p hi c all y o v er ti m e fr o m t h e fir st  i nf u si o n 
of st u d y m e di c ati o n.  T h e a b s ol ut e C D 1 9 c o u nt a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e C D 1 9 
c o u nt will b e s u m m ari z e d o v er ti m e.  At e a c h ti m e p oi nt, t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of 
p ati e nt s w h o s e C D 1 9 c o u nt s h a v e r e pl et e d will b e pr e s e nt e d.  R e pl eti o n i s d efi n e d a s 
t h e C D 1 9 c o u nt h a vi n g r et ur n e d t o t h eir b a s eli n e v al u e or l o w er li mit of n or m al 
(≥ 8 0  c ell s/ μ L), w hi c h e v er i s l o w e st.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
6 7


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 8 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
I m m u n o gl o b uli n s  
T h e m e a n i m m u n o gl o b uli n l e v el s (I g G, I g M, a n d t ot al I g) will b e di s pl a y e d gr a p hi c all y 
o v er ti m e fr o m t h e fir st i nf u si o n of st u d y m e di c ati o n.  T h e a b s ol ut e v al u e s a n d c h a n g e 
fr o m b a s eli n e will b e s u m m ari z e d o v er ti m e.  At e a c h ti m e p oi nt, t h e n u m b er a n d 
p er c e nt a g e of p ati e nt s wit h i m m u n o gl o b uli n l e v el s l o w er t h a n t h e l o w er li mit of n or m al 
will b e pr e s e nt e d.  
A nti -Dr u g A nti b o di e s  
A nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s), al s o c all e d h u m a n a nti -h u m a n a nti b o di e s ( H A H A s), will b e 
s u m m ari z e d o v er t h e 9 6 -w e e k c o ntr oll e d tr e at m e nt p eri o d b y tr e at m e nt gr o u p.  T h e 
b a s eli n e  pr e v al e n c e a n d p o st -b a s eli n e i n ci d e n c e of A D A s will b e di s pl a y e d.  T h e 
n u m b er of p ati e nt s wit h tr e at m e nt -i n d u c e d A D A will al s o b e di s pl a y e d.  A t a bl e will b e 
pr e s e nt e d t h at s u m m ari z e s o cr eli z u m a b s er u m c o n c e ntr at i o n s (µ g/ m L) at ti m e p oi nt s 
w h er e A D A s a m pl e s w er e c oll e ct e d a n d a n al y z e d.  A li sti n g b y tr e at m e nt of a nti -
o cr eli z u m a b a nti b o d y d at a will b e pr e s e nt e d f or p ati e nt s wit h at l e a st o n e A D A s a m pl e d 
d at u m.  
A nti b o d y Tit er s  
If d at a ar e a v ail a bl e, a nti b o d y tit er s f or m u m p s, r u b ell a, v ari c ell a, a n d Str e pt o c o c c u s 
p n e u m o ni a e  will b e s u m m ari z e d f or n u m b er a n d p er c e nt a g e s of p ati e nt s wit h p o siti v e 
l e v el. 
F or M u m p s, a n a s s a y m et h o d w a s u p d at e d d u e t o b a ct eri al c o nt a mi n ati o n i n t u b e s. A n d, 
r e s ult s fr o m b ot h t h e a s s a y m et h o d s, Di a m e di x Eli s a a n d Di a s ori n Li ai s o n X L t o b e 
pr e s e nt e d f or O L E P h a s e.  
4. 6. 6  
Vit al Si g n s  
Vit al si g n s, p h y si c al e x a mi n ati o n, a n d E C G r e s ult s will b e pr e s e nt e d i n p ati e nt li sti n g s.  
C h a n g e fr o m st u d y b a s eli n e i n vit al si g n s at e a c h vi sit will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt 
gr o u p.  C h a n g e s i n vit al si g n s fr o m b a s eli n e t o p o st -i nf u si o n ti m e p oi nt s will al s o b e 
s u m m ari z e d f or e a c h i nf u si o n.  
4. 6. 7  
S af et y b y Tr e at m e nt a n d P eri o d  
T o e x pl or e s af et y b y tr e at m e nt a n d p eri o d, all of t h e a v ail a bl e s af et y d at a will b e 
pr e s e nt e d b y tr e at m e nt r e gi m e n a n d b y p eri o d (i. e. , All p eri o d s a n d O L E p eri o d 
s e p ar at el y, a s a p pr o pri at e).  
T h e a d v er s e e v e nt pr ofil e will b e pr o d u c e d b y tr e at m e nt r e gi m e n f or e a c h p eri o d 
s e p ar at el y.  T h e n u m b er of e v e nt s p er 1 0 0 p ati e nt -y e ar s will b e pr e s e nt e d t o a c c o u nt f or 
diff eri n g a m o u nt s of e x p o s ur e.  
A d v er s e e v e nt s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s will b e pr e s e nt e d b y S O C a n d P T s f or e a c h 
p eri o d s e p ar at el y.  Al s o, i nf e cti o n a n d s eri o u s i nf e cti o n will b e pr e s e nt e d b y S O C a n d 
P T s f or o v er all a s w ell a s e a c h p eri o d s e p ar at el y . 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
6 8


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 9 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
4. 6. 8  
D o u bl e -Bli n d P eri o d  
All s af et y d at a pri or t o t h e fir st a cti v e d o s e of o cr eli z u m a b i n O L E will b e pr e s e nt e d b y 
t h e a ct u al tr e at m e nt r e c ei v e d d uri n g t h e D B p eri o d, i n cl u di n g t h e S F U d at a p o st-W e e k 
9 6 u ntil t h e st art of O L E a n d S F U d at a p o st -W e e k  9 6 f or p ati e nt s w h o wit h dr e w d uri n g 
t h e d o u bl e-bli n d p eri o d.   
4. 6. 9  
O L E P eri o d  
All d at a c oll e ct e d aft er t h e fir st d o s e of O L E o cr eli z u m a b will b e pr e s e nt e d b y t h e a ct u al 
tr e at m e nt r e c ei v e d d uri n g t h e D B p eri o d, i n cl u di n g all S F U a n d B-c ell m o nit ori n g d at a f or 
p ati e nt s w h o wit h dr a w d uri n g t h e O L E.  S o m e of t h e a n al y s e s p erf or m e d f or t h e d o u bl e -
bli n d tr e at m e nt p eri o d will b e r e p e at e d a n d u p d at e d f or t h e s af et y e n d p oi nt s c oll e ct e d 
d uri n g t h e O L E p eri o d.  I n g e n er al, A E, S A E pr ofil e, i nf e cti o n s, s eri o u s i nf e cti o n s, I R R s, 
c o n m e d s a n d l a b or at or y a n al y si s s u c h a s C D 1 9, I m m u n o gl o b uli n s will b e pr e s e nt e d.  
A n al y s e s p o oli n g all s af et y d at a fr o m t h e fir st d o s e of o cr eli z u m a b ( d o u bl e bli n d a n d 
O L E p eri o d s) a cr o s s m ulti pl e M S tri al s ar e d e s cri b e d s e p ar at el y i n a Gl o b al S af et y 
P o oli n g S A P.  
4. 6. 1 0  
T y p e I I nt erf er o n -N e utr ali zi n g A nti b o d y D at a  
T y p e I i nt erf er o n -n e utr ali zi n g a nti b o d y d at a will b e s u m m ari z e d i n li sti n g s a n d a d diti o n al 
a n al y si s will b e p erf or m e d a s a p pr o pri at e.  
4. 6. 1 1  
C O VI D -1 9 a n al y s e s:  
I n li n e wit h t h e g ui d a n c e fr o m t h e S p o n s or a n d h e alt h a ut h oriti e s, s e v er al p ati e nt li sti n g s 
a n d s u m m ari e s will b e pr e p ar e d i n or d er t o a s s e s s t h e i m p a ct of t h e C O VI D -1 9 
p a n d e mi c o n t h e st u d y c o n d u ct a n d r e s ult s.   S u m m ari e s a n d li sti n g s will b e pr e p ar e d f or 
m aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s d u e t o t h e p a n d e mi c, p ati e nt s i nf e ct e d wit h C O VI D -1 9 a n d 
A E s & d e at h a s s o ci at e d wit h C O VI D -1 9.  F urt h er d et ail s wil l b e pr o vi d e d i n t h e C O VI D-
1 9 C S R A p p e n di x.  
4. 7  
MI S SI N G D A T A  
All m et h o d s f or h a n dli n g mi s si n g d at a a n d a s s o ci at e d s e n siti vit y a n al y s e s ar e d e s cri b e d 
a b o v e, s e cti o n b y s e cti o n, f or e a c h e n d p oi nt.  
4. 8  
I N T E RI M A N A L Y S E S 
U p d at e d effi c a c y a n al y si s of a d diti o n al d at a fr o m O L E p eri o d ar e p erf or m e d o n a y e arl y 
b a si s aft er t h e C S R pri m ar y d at a b a s e l o c k.   R e g u l ar s af et y u p d at e s ar e a s s e s s e d i n 
s af et y p o oli n g a n al y si s fr o m m ulti pl e st u di e s.  
 
 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
6 9


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
5.  
R E F E R E N C E S  
B ar k h of F, C al a br e si P A, Mill er D H, et al. I m a gi n g o ut c o m e s f or n e ur o pr ot e cti o n a n d 
r e p air i n m ulti pl e s cl er o si s tri al s. N at R e v N e ur ol 2 0 0 9; 5: 2 5 6 −2 6 6.  
B o h a n n o n R W. C o mf ort a bl e a n d m a xi m u m w al ki n g s p e e d of a d ult s a g e d 2 0 −7 9 y e ar s: 
r ef er e n c e v al u e s a n d d et er mi n a nt s. A g e A g ei n g 1 9 9 7; 2 6: 1 5 −1 9.  
C ar p e nt er J R, K e n w ar d M G. Mi s si n g d at a i n r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al s:  A pr a cti c al 
g ui d e. 2 0 0 7. Fi n al r e p ort a v ail a bl e at 
htt p:// mi s si n g d at a.l s ht m. a c. u k/ d o w nl o a d s/r m 0 4 _j h 1 7 _ m k. p df.  
O xf or d Gri c e K A, V o g el K A, L e V, et al. A d ult N or m s f or a C o m m er ci all y A v ail a bl e Ni n e 
H ol e P e g T e st f or Fi n g er  D e xt erit y. A m J O c c u p T h er 2 0 0 3; 5 7: 5 7 0 −3. 
 
 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
7 0


 
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
A p p e n di x  1 St a n d ar d O p er ati n g Pr o c e d ur e “ E D S S A s s e s s m e nt 
C h e c k f or t h e R o c h e Tri al s W A 2 5 0 4 6, W A 2 1 0 9 2, a n d W A 2 1 0 9 3 ”  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
7 1




O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 3 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
1.  
AI M  .................................................................................................. 3 
2.  
B A C K G R O U N D  .............................................................................. 3 
3.  
P R O C E S S E S  .................................................................................. 4 
3. 1  
Fl o w C h art o n q u er y r e s ol uti o n ( d et ail i n 3. 3)  ............................ 4 
3. 2  
R ol e s & R e s p o n si biliti e s  ............................................................ 5 
3. 3  
R e p orti n g a n d R e vi e w Pr o c e s s i n writt e n f or m  .......................... 6 
3. 4  
H a n dli n g of E D S S a s s e s s m e nt s c h e c k e d pri or t o t h e 
i m pl e m e nt ati o n of t h e pr o c e s s o utli n e d i n t hi s S O P ................... 8 
4.  
G L O S S A R Y & D E FI NI TI O N S  ......................................................... 8 
5.  
R E F E R E N C E S .............................................................................. 1 0  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
7 3


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 4 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
1.  
AI M  
T h e ai m of t hi s S O P i s t o d e s cri b e t h e pr o c e s s a n d t h e r ol e s a n d r e s p o n si biliti e s f or t h e 
r e vi e w of t h e E x p a n d e d Di s a bilit y St at u s S c al e ( E D S S) a s s e s s m e nt s.  I n a d diti o n t hi s 
S O P f urt h er o utli n e s h o w t o d et e ct a n d h a n dl e i n c o n si st e nt E D S S a s s e s s m e nt s a n d 
J o h n K urt z k e’ s F u n cti o n al S y st e m s s c or e s ( F S S) i n t h e R o c h e pi v ot al M ulti pl e S cl er o si s 
tri al s W A 2 5 0 4 6, W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3 a c c or di n g t o I C H g ui d eli n e s. 
2.  
B A C K G R O U N D  
C urr e ntl y, J o h n K urt z k e’ s F u n cti o n al S y st e m s a n d t h e E D S S ar e t h e m o st wi d el y 
a c c e pt e d cli ni c al o ut c o m e m e a s ur e s f or t h e e v al u ati o n of n e ur ol o gi c al i m p air m e nt a n d 
di s a bilit y i n M ulti pl e S cl er o si s ( M S) cli ni c al tri al s.  T h e d et er mi n ati o n of t h e E D S S st e p i s 
pri m aril y b a s e d o n t h e i n di vi d u al s c or e s of t h e 7 F u n cti o n al S y st e m s i n cl u di n g vi s u al, 
br ai n st e m, p yr a mi d al, c er e b ell ar, s e n s or y, b o w el a n d bl a d d er, a n d c er e br al, a s w ell a s 
o n t h e w al ki n g r a n g e a n d t h e a s si st a n c e n e e d e d t o a m b ul at e (K urt z k e J F et al. 1 9 5 5 ; 
K urt z k e J F 1 9 8 3 ).  D uri n g t h e p a st y e ar s st a n d ar di z e d tr ai ni n g pr o gr a m s a n d 
c ertifi c ati o n of E D S S e v al u ati n g p h y si ci a n ( E D S S a s s e s s or) h a v e b e e n d e v el o p e d a n d 
i ntr o d u c e d t o i m pr o v e i nt er-r at er a n d i ntr a-r at er r eli a bilit y.  F or t h e R o c h e tri al s 
W A 2 5 0 4 6, W A 2 1 0 9 2 a n d  W A 2 1 0 9 3 t h e E D S S st e p i s a s s e s s e d b y tr ai n e d n e ur ol o gi st s 
w h o r ef er t o t h e N e ur o st at u s d efi niti o n s i n t h e b o o kl et v er si o n of 0 4/ 1 0. 2 
(w w w. N e ur o st at u s. n et ).  B et w e e n J a n 1, 2 0 1 1 a n d J a n 3 1, 2 0 1 2 U ni v er sit y H o s pit al 
B a s el ( U S B) E x p ert s r e vi e w e d 1 0 8 2 E D S S a s s e s s m e nt s r at e d b y 2 6 7 e x a mi ni n g 
i n v e sti g at or s at 1 6 0 st u d y sit e s p arti ci p ati n g i n t h e R o c h e tri al s W A 2 5 0 4 6, W A 2 1 0 9 2 a n d 
W A 2 1 0 9 3.  T h e y f o u n d i n 2 3 % of t h e c a s e s i n c o n si st e n ci e s i n t h e l a st st e p of t h e 
a s s e s s m e nt, n a m el y t h e c o m bi n ati o n of t h e F u n cti o n al S y st e m s a n d t h e a m b ul ati o n 
s c or e s t o t h e fi n al E D S S st e p .
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
7 4


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 5 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
3.  
P R O C E S S E S  
3. 1  
F L O W C H A R T O N Q U E R Y R E S O L U TI O N ( D E T AI L I N 3. 3)  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
7 5


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 6 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
3. 2  
R O L E S & R E S P O N SI BI LI TI E S  
 
R e s p o n si bl e  
R ol e  
E D S S E v al u ati n g P h y si ci a n  
E x a mi ni n g i n v e sti g at or / E D S S  
a s s e s s or w h o p erf or m s t h e n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n, 
d o c u m e nt s t h e F S s c or e s a n d a s s e s s E D S S st e p s. T h e 
e x a mi ni n g I n v e sti g at or will n ot b e i n v ol v e d wit h a n y 
a s p e ct of m e di c al  
m a n a g e m e nt of t h e p ati e nt a n d will n ot h a v e a c c e s s t o 
p ati e nt d at a.  
C R F H e alt h ( C R F H e alt h e C O A 
S ol uti o n s C o m p a n y)  
Pr o vi d er of t h e Tri al Sl at e a n d  
a s s o ci at e d w e b p ort al ( Tri al M a n a g er). C R F H e alt h i s 
r e s p o n si bl e f or pr o c e s si n g all d at a cl arifi c ati o n f or m s 
(Tri al D C F s) r el at e d t o t h e E D S S a s s e s s m e nt c a pt ur e d 
i n t h e Tri al M a n a g er. 
N e ur o st at u s S y st e m s G m b H  
C o m p a n y r e s p o n si bl e f or t h e t e c h ni c al a n d 
a d mi ni str ati v e  
i m pl e m e nt ati o n of tr ai ni n g a n d c ertifi c ati o n of p h y si ci a n s 
p arti ci p ati n g i n pr oj e ct s u si n g E D S S i n m ulti pl e 
s cl er o si s.  
 
N e ur o st at u s S y st e m s i s r e s p o n si bl e  t o c h e c k f or 
pl a u si bilit y a n d i n c o n si st e n ci e s of t h e E D S S 
a s s e s s m e nt s.  
U S B E x p ert  
U S B E x p ert s ar e m e di c al d o ct or s w or ki n g at t h e 
D e p art m e nt of N e ur ol o g y of t h e U S B s p e ci ali z e d i n t h e 
a s s e s s m e nt s of t h e E D S S. F or c o ntr a ct s s e e 
att a c h m e nt. Pr of  
 h a s t h e o v er si g ht of t h e E x p ert 
R e vi e w pr o c e s s. H e will a p p oi nt a n a m e d p er s o n a s 
o n e of t h e U S B E x p ert s w h o will a ct a s a si n gl e p oi nt of 
c o nt a ct f or R o c h e.  
 
U S B e x p ert ar e r e vi e wi n g E D S S  
a s s e s s m e nt of t h e s c ori n g s h e et.  
 
T h e U S B e x p ert i s r e s p o n si bl e f or t h e c o nt e nt of t h e 
Tri al D C F s.  
 
T h e U S B e x p ert i s r e s p o n si bl e f or b ei n g a v ail a bl e vi a 
e m ail / t el e p h o n e i n or d er t o r e s p o n d t o q u e sti o n s b y 
t h e E D S S p h y si ci a n. 
M o nit or/ C R A  
Cli ni c al R e s e ar c h A s s o ci at e e m pl o y e d b y a Cli ni c al 
R e s e ar c h Or g a ni s ati o n ( C R O).  
 
M o nit or / C R A l o g i nt o Tri al M a n a g er t o c h e c k f or 
Tri al D C F s a n d t o n otif y sit e s t h at a r e s p o n s e i s r e q uir e d 
fr o m t h e e x a mi ni n g i n v e sti g at or. 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
7 6


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 7 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
R o c h e St u d y M a n a g e m e nt T e a m  
( S M T) 
T h e St u d y M a n a g e m e nt T e a m  
( S M T) r e vi e w s u nr e s ol v e d Tri al D C F s a n d d e ci d e s t o 
cl o s e  or c o nti n u e t o f oll o w u p t h e o ut st a n di n g Tri al D C F s  
 
3. 3  
R E P O R TI N G A N D R E VI E W  P R O C E S S I N W RI T T E N F O R M  
St e p 1: E D S S a s s e s s m e nt b y t h e e x a mi ni n g i n v e sti g at or at t h e st u d y sit e s  
F u n cti o n al s y st e m s c or e, a m b ul ati o n s c or e a n d E D S S st e p ( E D S S a s s e s s m e nt) ar e 
a s s e s s e d b y e x a mi ni n g i n v e sti g at or s b a s e d o n a st a n d ar di z e d n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n 
u si n g t h e N e ur o st at u s S c ori n g b o o kl et, v er si o n 0 4/ 1 0. 2.  T h e s e d at a ar e c a pt ur e d b y 
u si n g Tri al Sl at e ( a n el e ctr o ni c d at a c a pt uri n g d e vi c e). R a n g e c h e c k s ar e p erf or m e d 
d uri n g d at a e ntr y o nt o t h e d e vi c e.  T h e d at a ar e t h e n tr a n sf err e d vi a L A N or M o bil e 
n et w or k t o Tri al M a n a g er w e b p ort al (t h e d at a b a s e).  
St e p 2: A ut o m at e d C o n si st e n c y C h e c k  
N e ur o st at u s S y st e m s c h e c k s t h e d at a o n Tri al M a n a g er f or pl a u si bilit y a n d 
i n c o n si st e n ci e s of t h e E D S S u si n g a ut o m at e d c o n si st e n c y c h e c k s.  T h e r ul e s f or t h e s e 
c h e c k s ar e gi v e n i n t h e N e ur o st at u s S c ori n g b o o kl et, v er si o n 0 4/ 1 0. 2.  A s c ori n g s h e et 
c o n si sti n g of t h e r e s ult s of t h e E D S S a s s e s s m e nt s i s g e n er at e d b y N e ur o st at u s a n d 
u pl o a d e d t o Tri al M a n a g er .  T h e s c ori n g s h e et will fl a g i n c o n si st e n ci e s i n t h e E D S S 
a s s e s s m e nt. 
If t h e s c ori n g s h e et d o e s n’t i d e ntif y i n c o n si st e n ci e s, t h e a s s e s s m e nt r e m ai n s u n c h a n g e d 
i n Tri al M a n a g er. 
St e p 3: M a n u al c o n si st e n c y c h e c k  
T h e U S B e x p ert will r e vi e w t h e s c ori n g s h e et wit h t h e E D S S a s s e s s m e nt s wit hi n 2 
w or ki n g d a y s fr o m u pl o a d t o Tri al M a n a g er.  
T h e E D S S a s s e s s m e nt s wit h fl a g g e d i n c o n si st e n ci e s i n t h e s c ori n g s h e et ar e m a n u all y 
r e vi e w e d b y t h e U S B E x p ert. 
–  
If aft er r e vi e w b y t h e U S B e x p ert, t h e fl a g g e d E D S S a s s e s s m e nt i s d et er mi n e d t o b e 
c o n si st e nt t h e n it will r e m ai n o n Tri al M a n a g er u n c h a n g e d.  
–  
If aft er r e vi e w b y t h e U S B e x p ert, t h e fl a g g e d E D S S a s s e s s m e nt s ar e c o nfir m e d t o 
b e i n c o n si st e nt a m a n u al q u er y ( Tri al D C F) will b e g e n er at e d i n Tri al M a n a g er. T h e 
q u er y i n Tri al M a n a g er will b e r e vi e w e d a n d r e s p o n d e d t o b y t h e e x a mi ni n g 
i n v e sti g at or ( S e e St e p 4) 
 
St e p 4: Tri al D C F  
T h e Tri al D C F ar e q u eri e s d e s cri b e d i n t h e st u d y m a n u al q u er y pr o c e s s.  
–  
T h e U S B e x p ert i s r e s p o n si bl e f or t h e c o nt e nt of t h e Tri al D C F  
–  
C R F H e alt h i s r e s p o n si bl e f or  pr o c e s si n g all Tri al D C F s r el at e d t o t h e E D S S 
a s s e s s m e nt c a pt ur e d i n Tri al M a n a g er.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
7 7


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 8 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
–  
T h e M o nit or / C R A will l o g i nt o Tri al M a n a g er at l e a st o n c e p er w e e k f or a n y n e w 
Tri al D C F s.  If n e w Tri al D C F s h a v e b e e n i s s u e d, sit e s will b e n otifi e d b y t h e m o nit or/ 
C R A t h a t a r e s p o n s e t o t h e Tri al D C F i s r e q uir e d b y t h e e x a mi ni n g i n v e sti g at or 
wit hi n t w o w e e k s vi a Tri al M a n a g er.  
–  
If t h e e x a mi ni n g i n v e sti g at or d o e s n ot r e s p o n d t o t h e i niti al Tri al D C F wit hi n t h e t w o 
w e e k s a s st at e d a b o v e, t h e m o nit or/ C R A will c o nt a ct t h e e x a mi ni n g i n v e sti g at or t o 
r e q u e st t o r e s ol v e t h e o ut st a n di n g Tri al D C F a s p er t h e a gr e e d m o nit ori n g pl a n. 
–  
T h e E x a mi ni n g i n v e sti g at or a n d/ or m o nit or/ C R A c a n a s k f or s u p p ort b y t h e U S B 
e x p ert vi a e m ail or t el e p h o n e t o a s k a n y q u e sti o n t o e n a bl e r e s ol uti o n of t h e 
Tri al D C F.  
–  
C all s er vi c e ti m e s ar e w e e kl y f or E ur o p e a n c o u ntri e s o n e v er y T u e s d a y 3 -4 p. m.  
•  
C E T, bi w e e kl y o n T u e s d a y s 9 -1 0 a. m. C E T f or A u str ali a a n d A si a a n d 5 -6 p. m. 
C E T f or t h e A m eri c a s. T h e c o nt e nt of t h e s e di s c u s si o n s d uri n g t h e c all s will b e 
d o c u m e nt e d a n d ar c hi v e d b y t h e U S B E x p ert.  
–  
D et ail e d i nf or m ati o n o n c all i n n u m b er s a n d e m ail i nf or m ati o n will b e pr o vi d e d b y t h e 
U S B e x p ert.  
–  
All o ut st a n di n g Tri al D C F s will b e f oll o w e d u p b y t h e m o nit or/ C R A a s p er t h e a gr e e d 
m o nit ori n g pl a n. T h e St u d y M a n a g e m e nt T e a m ( S M T ) will r e vi e w u nr e s ol v e d 
Tri al D C F s ( a s d efi n e d i n st u d y I nt e gr at e d D at a R e vi e w Pl a n (i D R P)) a n d will d e ci d e 
t o cl o s e or c o nti n u e t o f oll o w u p t h e o ut st a n di n g Tri al D C F s. 
–  
A n y Tri al D C F s t h at ar e n ot a n s w er e d/r e s ol v e d will h a v e t h eir st at u s c h a n g e d a s 
d efi n e d b y C R F H e alt h (f oll o wi n g a ut h ori s ati o n fr o m t h e R o c h e S M T d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y ( s e e St e p 6).  
 
St e p 5: M a n u al r e -c h e c k  
All a n s w er e d Tri al D C F s will b e r e -c h e c k e d b y t h e s a m e U S B E x p ert w h o i s s u e d t h e 
i niti al Tri al D C F.  Tri al M a n g er will g e n er at e a r ep ort t o n otif y t h e U S B e x p ert of t h e 
r e s p o n s e fr o m e x a mi ni n g i n v e sti g at or at t h e sit e a n d h e/ s h e will r e vi e w t h e r e s p o n s e. 
St e p 6: R e s ol uti o n of Tri al D C F i n Tri al M a n a g er  
If t h e Tri al D C F s i s r e s ol v e d, t h e E D S S a s s e s s m e nt will b e c o n si d er e d fi n al a n d 
C R F H e al t h will i m pl e m e nt a n d v erif y t h e c h a n g e i n Tri al M a n g er 
T h e fi n al st at u s of a Tri al D C F will b e eit h er:  
1.  
“ R e s ol v e d wit h c h a n g e a n d cl o s e d” – Tri al D C F i s a n s w er e d a n d r e vi s e d d at a ar e 
e nt er e d b y t h e e x a mi ni n g i n v e sti g at or i nt o Tri al M a n a g er  
2.  
“ R e s ol v e d wit h o ut c h a n g e a n d cl o s e d” – Tri al D C F i s a n s w er e d b y t h e E x a mi ni n g 
I n v e sti g at or w h o c o nfir m s hi s ori gi n al a s s e s s m e nt i n t h e Tri al D C F. 
3.  
“ U nr e s ol v e d a n d cl o s e d” – Tri al D C F i s n ot a n s w er e d a n d t h e S M T a ut h ori s e s t o 
cl o s e d u e t o u nr e s p o n si v e n e s s  
I n all c a s e s t h e e x a mi ni n g i n v e sti g at or r e m ai n s t h e fi n al d e ci si o n m a k er o n t h e E D S S 
a s s e s s m e nt. 
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
7 8


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 9 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
 
3. 4  
H A N D LI N G O F E D S S A S S E S S M E N T S C H E C K E D P RI O R T O 
T H E I M P L E M E N T A TI O N O F T H E P R O C E S S O U T LI N E D I N T HI S 
S O P  
All pr e vi o u s E D S S a s s e s s m e nt s, t h at h a d g o n e t hr o u g h t h e pr e vi o u s a ut o m at e d 
Tri al D C F pr o c e s s, w h et h er t h e y h a d b e e n c h a n g e d or n ot a s a r e s ult of t hi s pr o c e s s will 
g o t hr o u g h t hi s n e w r e vi s e d N e ur o st at u s S y st e m s e dit c h e c k pr o c e s s a g ai n a n d t h e 
pr o c e s s st e p s o utli n e d i n t hi s c urr e nt S O P 2 -6 will b e a p pli e d.  A ut o m at e d a n d n e w 
Tri al D C F d at a will b e st or e d i n Tri al M a n a g er.
4.  
G L O S S A R Y & D E FI NI TI O N S  
 
I C H G C P g ui d eli n e 
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n g o o d cli ni c al 
pr a cti c e g ui d eli n e s  
C R F H e alt h  
C R F H e alt h e C O A S ol uti o n s C o m p a n y  
C R A  
Cli ni c al r e s e ar c h a s s o ci at e  
C R O  
C o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni s ati o n  
E D S S  
E x p a n d e d Di s a bilit y St at u s S c al e  
F S S  
F u n cti o n al s y st e m s c or e  
i D R P 
I nt e gr at e d D at a R e vi e w Pl a n 
M S  
M ulti pl e s cl er o si s  
N e ur o st at u s S y st e m s  
G m b H  
C o m p a n y r e s p o n si bl e f or t h e t e c h ni c al a n d a d mi ni str ati v e  
i m pl e m e nt ati o n of tr ai ni n g a n d c ertifi c ati o n of p h y si ci a n s 
p arti ci p ati n g i n pr oj e ct s u si n g E D S S i n M S.  
Pri n ci p al I n v e sti g at or  
L e a d sit e i n v e sti g at or  
S M T  
St u d y M a n a g e m e nt T e a m  
Tri al Sl at e  
A n el e ctr o ni c d at a c a pt ur e d e vi c e pr o vi d e d b y C R F H e alt h  
Tri al D C F  
Tri al d at a cl arifi c ati o n f or m (t hi s r e si d e s i n Tri al M a n a g er)  
Tri al M a n a g er  
W e b p ort al D at a b a s e w hi c h c oll e ct s all q u e sti o n n air e s  
c o m pl et e d o n t h e tri al sl at e i n cl u di n g E D S S a s s e s s m e nt s of t h e 
st u d y p ati e nt s  
U S B  
U ni v er sit y H o s pit al B a s el  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
7 9


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 0 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
U S B e x p ert  
M e di c al d o ct or w h o w or k s at t h e U ni v er sit y H o s pit al B a s el  
( U S B), s p e ci ali z e d i n t h e a s s e s s m e nt of t h e E D S S a n d r e s p o n si bl e 
f or t h e q u alit y c o ntr ol of i n c o n si st e n ci e s, q u eri e s, t e a c hi n g of t h e 
E D S S a n d c ertifi c ati o n pr o c e s s.  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
8 0


O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 1 /St ati sti c al A n al y si s Pl a n  W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3  
5.  
R E F E R E N C E S  
K urt z k e J F. A n e w s c al e f or e v al u ati n g di s a bilit y i n m ulti pl e s cl er o si s. N e ur ol o g y 
1 9 5 5; 5: 5 8 0 -5 8 3.  
K urt z k e J F. R ati n g n e ur ol o gi c i m p air m e nt i n m ulti pl e s cl er o si s: a n e x p a n d e d di s a bilit y 
st at u s s c al e ( E D S S). N e ur ol o g y 1 9 8 3; 3 3( 1 1): 1 4 4 4 -1 4 5 2.  
N e ur o st at u s, V er si o n 0 4/ 1 0. 2.  w w w. N e ur o st at u s. n et  
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
8 1


Si g nat ure Pa ge f or Statistical A nal ysis Pla n - 
S yste m i de ntifier: RI M- C LI N- 4 7 3 0 2 2
A p pr o val Tas k
C o m pa n y Si g nat or y
2 0- Mar- 2 0 2 3 1 5: 2 4: 0 1 G M T + 0 0 0 0
Pr ot o c ol N u m b er: 
 R e p ort N u m b er: 
Cli ni c al St u d y R e p ort: o cr eli z u m a b - F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
W A 2 1 0 9 2
1 1 2 3 3 4 8
8 2