Clinical trial NCT03386721
Conditions: Advanced/Metastatic Head and Neck, Oesophageal and Cervical Cancers
Sponsor: Hoffmann-La Roche
Start date: 2018-02-19; Completion date: 2021-12-30
Enrollment: 256 participants; Allocation: NON_RANDOMIZED; Intervention model: PARALLEL

Brief summary:
This is an open-label, multicenter, basket trial Phase II study to evaluate the antitumor activity of simlukafusp alfa in combination with atezolizumab in participants with advanced and/or metastatic solid tumors. Currently the focus is on participants with Head and Neck, oesophageal and cervical cancers with confirmed squamous cell carcinoma histology type.

Detailed description:

Arms: arm 1: Checkpoint Inhibitor (CPI)-Naïve Participants with non-small-cell lung cancer (NSCLC) who have not received CPI therapy previously will receive simlukafusp alfa intravenous (IV) infusion once in a week (QW) for first 5 doses, and once in 2 weeks (Q2W) for remaining doses up to maximum 36 months. Simlukafusp alfa will be administered at a 10 mg flat dose. Atezolizumab IV infusion will be administered in combination Q2W at a dose of 840 mg. Tumor biopsies: collection of fresh tumor biopsies (at baseline and on-treatment) will be optional. arm 2: CPI-Experienced Participants (NSCLC) who have received CPI therapy previously will receive simlukafusp alfa intravenous (IV) infusion once in a week (QW) for first 5 doses, and once in 2 weeks (Q2W) for remaining doses up to maximum 36 months. Simlukafusp alfa will be administered at a 10 mg flat dose. Atezolizumab IV infusion will be administered in combination Q2W at a dose of 840 mg. Tumor biopsies: 2 mandatory fresh tumor biopsies, one at baseline and one on-treatment, will be collected. Additional on-treatment biopsies will be optional. arm 3: This is a mandatory biopsy cohort based on the treatment's safety and preliminary activity analysis to enroll CPI-Naive Participants. Participants (NSCLC) will receive simlukafusp alfa intravenous (IV) infusion once in a week (QW) for first 5 doses, and once in 2 weeks (Q2W) for remaining doses up to maximum 36 months. Simlukafusp alfa will be administered at a 10 mg flat dose. Atezolizumab IV infusion will be administered in combination Q2W at a dose of 840 mg.

Tumor biopsies: 2 mandatory fresh tumor biopsies, one at baseline and one on-treatment, will be collected. Additional on-treatment biopsies will be optional. arm 4: CPI Experienced Participants (NSCLC) who were previously treated with platinum and docetaxel.

Participants will receive simlukafusp alfa intravenous (IV) infusion once in a week (QW) for first 5 doses, and once in 2 weeks (Q2W) for remaining doses up to maximum 36 months. Simlukafusp alfa will be administered at a 10 mg flat dose. Atezolizumab IV infusion will be administered in combination Q2W at a dose of 840 mg.

Tumor biopsies: 2 mandatory fresh tumor biopsies, one at baseline and one on-treatment, will be collected. Additional on-treatment biopsies will be optional. arm 5: CPI Experienced Participants (NSCLC) who were previously treated with platinum and docetaxel.

Participants will receive simlukafusp alfa intravenous (IV) infusion once in 3 weeks (Q3W) up to maximum 36 months. Simlukafusp alfa will be administered at a 10 mg flat dose. Atezolizumab IV infusion will be administered in combination Q3W at a dose of 1200 mg.

Tumor biopsies: 2 mandatory fresh tumor biopsies, one at baseline and one on-treatment, will be collected. Additional on-treatment biopsies will be optional. arm 6: CPI Experienced Participants (NSCLC) who were previously treated with platinum and docetaxel will receive a single-agent gemcitabine or vinorelbine as per approved protocol.

Tumor biopsies: 2 mandatory fresh tumor biopsies, one at baseline and one on-treatment, will be collected. Additional on-treatment biopsies will be optional. arm 7: This cohort will enroll participants (NSCLC) with High-Tumor PD-L1 Expression who have not received any prior systemic therapy. Participants will receive simlukafusp alfa intravenous (IV) infusion once in a week (QW) for first 5 doses, and once in 2 weeks (Q2W) for remaining doses up to maximum 36 months. Simlukafusp alfa will be administered at a 10 mg flat dose. Atezolizumab IV infusion will be administered in combination Q2W at a dose of 840 mg.

Tumor biopsies: 2 mandatory fresh tumor biopsies, one at baseline and one on-treatment, will be collected. Additional on-treatment biopsies will be optional. arm 8: This cohort will enroll participants (NSCLC) with High-Tumor PD-L1 Expression who have not received any prior systemic therapy. Participants will receive simlukafusp alfa IV infusion in combination with atezolizumab Q3W. Simlukafusp alfa will be administered at a 10 mg flat dose. Atezolizumab IV infusion will be administered at a dose of 1200 mg.

Tumor biopsies: 2 mandatory fresh tumor biopsies, one at baseline and one on-treatment, will be collected. Additional on-treatment biopsies will be optional. arm 9: CPI-experienced, docetaxel naive participants (NSCLC) who experienced disease progression during or following treatment with a platinum - containing regimen. Participants will receive combination of simlukafusp alfa and atezolizumab in a Q3W schedule. Simlukafusp alfa will be administered at a 10 mg flat dose. Atezolizumab IV infusion will be administered at a dose of 1200 mg.

Tumor biopsies: one mandatory fresh tumor biopsy will be collected at baseline. Additional on-treatment biopsies will be optional. arm 10: CPI-naïve SCC of the head and neck (SCCHN) (20 response-evaluable participants), mandatory biopsies. Participants in cohort G Part III will receive simlukafusp alfa Q3W in combination with atezolizumab Q3W. Simlukafusp alfa will be administered at a 10 mg flat dose. Atezolizumab IV infusion will be administered at a dose of 1200 mg. Tumor biopsies: one mandatory fresh tumor biopsy will be collected at baseline. Additional on-treatment biopsies will be optional. Biopsies are not applicable to participants presenting with a single target lesion and absence of any non-target lesion. arm 11: Previously treated, CPI-experienced squamous cell carcinoma head and heck cancer (20 response evaluable participants), mandatory biopsies. Participants in cohort H Part III will receive simlukafusp alfa Q3W in combination with atezolizumab Q3W. Simlukafusp alfa will be administered at a 10 mg flat dose. Atezolizumab IV infusion will be administered at a dose of 1200 mg. Tumor biopsies: one mandatory fresh tumor biopsy will be collected at baseline. Additional on-treatment biopsies will be optional. Biopsies are not applicable to participants presenting with a single target lesion and absence of any non-target lesion. arm 12: Previously treated, CPI-naïve squamous esophageal cancer (20 response evaluable participants), mandatory biopsies. Participants in cohort I Part III will receive simlukafusp alfa Q3W in combination with atezolizumab Q3W. Simlukafusp alfa will be administered at a 10 mg flat dose. Atezolizumab IV infusion will be administered at a dose of 1200 mg. Tumor biopsies: one mandatory fresh tumor biopsy will be collected at baseline. Additional on-treatment biopsies will be optional. arm 13: Previously treated, CPI-naïve squamous cervical cancer (20 response evaluable participants): mandatory biopsy. Participants in cohort J Part III will receive simlukafusp alfa Q3W in combination with atezolizumab Q3W. Simlukafusp alfa will be administered at a 10 mg flat dose. Atezolizumab IV infusion will be administered at a dose of 1200 mg. Tumor biopsies: one mandatory fresh tumor biopsy will be collected at baseline. Additional on-treatment biopsies will be optional. arm 14: CPI-naïve SCC of the head and neck (SCCHN) (20 response-evaluable participants), mandatory biopsies. Participants in cohort K Part III will receive simlukafusp alfa QW in combination with atezolizumab Q2W for 4 weeks followed by simlukafusp alfa in combination with atezolizumab Q2W. Simlukafusp alfa will be administered at a 10 mg flat dose. Atezolizumab IV infusion will be administered at a dose of 840 mg. Tumor biopsies: one mandatory fresh tumor biopsy will be collected at baseline. Additional on-treatment biopsies will be optional. Biopsies are not applicable to participants presenting with a single target lesion and absence of any non-target lesion. arm 15: Previously treated, CPI-experienced squamous cell carcinoma head and neck cancer (20 response evaluable participants), mandatory biopsies. Participants in cohort L Part III will receive simlukafusp alfa QW in combination with atezolizumab Q2W for 4 weeks followed by simlukafusp alfa in combination with atezolizumab Q2W. Simlukafusp alfa will be administered at a 10 mg flat dose. Atezolizumab IV infusion will be administered at a dose of 840 mg. Tumor biopsies: one mandatory fresh tumor biopsy will be collected at baseline. Additional on-treatment biopsies will be optional. Biopsies are not applicable to participants presenting with a single target lesion and absence of any non-target lesion. arm 16: Esophageal SCC participants will receive simlukafusp alfa QW in combination with atezolizumab Q2W for 4 weeks followed by simlukafusp alfa in combination with atezolizumab Q2W. Simlukafusp alfa will be administered at a 10 mg flat dose. Atezolizumab IV infusion will be administered at a dose of 840 mg. Tumor biopsies: one mandatory fresh tumor biopsy will be collected at baseline. Additional on-treatment biopsies will be optional. arm 17: Cervical SCC participants will receive simlukafusp alfa QW in combination with atezolizumab Q2W for 4 weeks followed by simlukafusp alfa in combination with atezolizumab Q2W. Simlukafusp alfa will be administered at a 10 mg flat dose. Atezolizumab IV infusion will be administered at a dose of 840 mg. Tumor biopsies: one mandatory fresh tumor biopsy will be collected at baseline. Additional on-treatment biopsies will be optional.
Interventions: intervention 1: simlukafusp alfa intervention 2: Atezolizumab (MPDL3280A), an Engineered Anti-PD-L1 Antibody intervention 3: Gemcitabine intervention 4: Vinorelbine
Intervention descriptions: intervention 1: simlukafusp alfa will be administered as per the dosage regimen mentioned in arm descriptions. intervention 2: Atezolizumab will be administered as per the dosage regimen mentioned in arm descriptions. intervention 3: Single-agent treatment administered as per approved protocol. intervention 4: Single-agent treatment administered as per approved protocol.

Protocol documents:
Prot_SAP_000.pdf: 
 
Offi ci al  Titl e:   A n  O p e n -L a b el,  M ulti c e nt er,  P h a s e II  St u d y t o  E v al u at e t h e 
T h er a p e uti c  A cti vit y  of  Si ml u k af u s p  Alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1),  a n 
I m m u n o c yt o ki n e,  C o n si sti n g  of I nt erl e u ki n-2  V ari a nt (I L -2 v)  T ar g eti n g 
Fi br o bl a st  A cti v ati o n  Pr ot ei n -Α ( F A P), i n  C o m bi n ati o n  Wit h 
At e z oli z u m a b  ( A nti-P D -L 1),  A d mi ni st er e d I ntr a v e n o u sl y, i n 
P arti ci p a nt s  Wit h  A d v a n c e d  a n d/ or  M et a st ati c  S oli d  T u m or s  
N C T  N u m b er:   N C T 0 3 3 8 6 7 2 1  
D o c u m e nt  D at e :  
Pr ot o c ol   v er si o n  1 0: 2 1 -D e c e m b er - 2 0 2 0 
 
 


FI N A L P R O T O C O L A P P R O V A L
C O N FI D E N TI A L
T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e , i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s 
a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y y o u, y o ur st aff, a n d a n 
a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d. It i s u n d er st o o d t h at t hi s i nf or m ati o n 
will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e e xt e nt 
n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d.
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
P R O T O C O L
TI T L E: 
A N  O P E N-L A B E L, M U L TI C E N T E R, P H A S E II S T U D Y 
T O E V A L U A T E T H E T H E R A P E U TI C A C TI VI T Y O F 
SI M L U K A F U S P A L F A (R O 6 8 7 4 2 8 1 ), AN 
I M M U N O C Y T O KI N E, C O N SI S TI N G O F 
I N T E R L E U KI N-2 V A RI A N T (I L-2 V) T A R G E TI N G 
FI B R O B L A S T A C TI V A TI O N P R O T EI N -Α ( F AP), I N 
C O M BI N A TI O N WI T H A T E Z O LI Z U M A B ( A N TI -P D -L 1), 
A D MI NI S T E R E D I N T R A V E N O U S L Y, I N 
P A R TI CI P A N T S WI T H A D V A N C E D A N D/ O R 
M E T A S T A TI C S O LI D T U M O R S
P R O T O C O L N U M B E R:
B P 4 0 2 3 4
V E R SI O N:
1 0
E U D R A C T N U M B E R: 
2 0 1 7 -0 0 3 1 8 2 -9 4
I N D N U M B E R: 
1 3 8 6 1 7
T E S T P R O D U C T S:
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ At e z oli z u m a b ( T e c e ntri q )
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
D A T E FI N A L:
V er si o n 1:  2 1 S e pt e m b er 2 0 1 7
V er si o n 2:  1 6 O ct o b er 2 0 1 7
V er si o n 3:  2 0 O ct o b er 2 0 1 7
V er si o n 4:  0 9 M a y 2 0 1 8
V er si o n 5:  2 0 A u g u st 2 0 1 8
V er si o n 6:  2 9 M ar c h 2 0 1 9
V er si o n 7:  0 8 A pril 2 0 1 9
V er si o n 8:  1 6 D e c e m b er 2 0 1 9
V er si o n 9:  2 5 J u n e 2 0 2 0
D A T E A M E N D E D: 
V er si o n 1 0 :  S e e el e ctr o ni c d at e st a m p b el o w
 
2 1- D e c- 2 0 2 0 0 9: 3 3: 1 7
Titl e
A p pr o v er' s N a m e
C o m p a n y Si g n at or y
D at e a n d Ti m e ( U T C)


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2/ Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M
TI T L E:
A N  O P E N-L A B E L, M U L TI C E N T E R, P H A S E II S T U D Y 
T O E V A L U A T E T H E T H E R A P E U TI C A C TI VI T Y O F 
SI M L U K A F U S P A L F A (R O 6 8 7 4 2 8 1 ), AN 
I M M U N O C Y T O KI N E, C O N SI S TI N G O F 
I N T E R L E U KI N-2 V A RI A N T (I L -2 V ) T AR G E TI N G 
FI B R O B L A S T A C TI V A TI O N P R O T EI N -Α ( F AP), I N 
C O M BI N A TI O N WI T H A T E Z O LI Z U M A B ( A N TI -P D -L 1), 
A D MI NI S T E R E D I N T R A V E N O U S L Y, I N 
P A R TI CI P A N T S WI T H A D V A N C E D A N D/ O R 
M E T A S T A TI C S O LI D T U M O R S
P R O T O C O L N U M B E R:
B P 4 0 2 3 4
V E R SI O N:
1 0
E U D R A C T N U M B E R: 
2 0 1 7 -0 0 3 1 8 2 -9 4 
I N D N U M B E R: 
1 3 8 6 1 7
T E S T P R O D U C T S:
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ At e z oli z u m a b ( T e c e ntri q )
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol.
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s N a m e ( pri nt)
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s Si g n at ur e
D at e
Pl e a s e k e e p t h e si g n e d ori gi n al f or m i n y o ur st u d y fil e s, a n d r et ur n a c o p y t o y o ur 
l o c al St u d y M o nit or.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3/ Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 1 0 :
R A TI O N A L E
Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 v er si o n 9 h a s b e e n a m e n d e d a n d c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h 
a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d b el o w.
M ai n c h a n g e s
I n a c c or d a n c e wit h t h e l at e st v er si o n of t h e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or at e z oli z u m a b, t h e 
f oll o wi n g s e cti o n s h a v e b e e n u p d at e d:
 
S e cti o n 8. 3. 8. 2: S e v er e c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s a d d e d a s a ri s k a s s o ci at e d 
wit h at e z oli z u m a b.
 
S e cti o n 8. 3. 6: E v e nt s s u g g e sti v e of h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s or 
m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e h a v e b e e n a d d e d t o t h e li st of n o n -s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st.
 
A p p e n di x 9: U p d at e of t h e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s 
(i n cl u di n g c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e), d er m at ol o gi c e v e nt s, a n d h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s a n d m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e.
 
A p p e n di x 1 0: T h e A S T C T ( A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell ul ar 
T h er a p y) c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e c o n s e n s u s gr a di n g s c h e m e h a s b e e n i n cl u d e d.
A d diti o n al C h a n g e s
 
R O 6 8 7 4 2 8 1 h a s b e e n r e pl a c e d b y si ml u k af u s p alf a, t h e i nt er n ati o n al n o n pr o pri et ar y 
n a m e, t hr o u g h o ut t h e pr ot o c ol.
 
S e cti o n 1. 3: P h y si c al e x a mi n ati o n s r e q uir e m e nt s fr o m C y cl e 5 o n w ar d s h a v e b e e n 
a d a pt e d t o D a y 1 s c h e d ul e of C y cl e s 1 t o 4. C o n s e q u e ntl y, t h e p h y si c al e x a mi n ati o n 
will b e p erf or m e d b ef or e tr e at m e nt; t h e p o st -d o s e e x a mi n ati o n o n D a y 1 h a s b e e n 
r e m o v e d fr o m t h e s c h e d ul e.
 
S e cti o n 1. 3: P D S a m pl e ( F A C S) B a si c, P D S a m pl e ( Pl a s m a), " P D S a m pl e ( S er u m) 
at 2 4, 3 6, 4 8, 6 0, 7 2, 8 4, a n d 9 6 w e e k s aft er C y cl e 1 D a y 1 a n d P D S a m pl e ( F A C S) 
A d v a n c e d at 2 4, 4 8, a n d 9 6 w e e k s aft er C y cl e 1 D a y 1 wi ll n o l o n g er b e c oll e ct e d i n 
all c o h ort s irr e s p e cti v e of t h e tr e at m e nt r e gi m e n s, i. e., Q 3 W a n d Q W / Q 2W.
Wi t h t h e 
P D s a m pl e s c oll e ct e d u p t o d at e, t h er e i s s uffi ci e nt d at a a v ail a bl e t o a n s w er t h e P D 
s a m pl e a s s o ci at e d s e c o n d ar y o bj e cti v e s “tr e at m e nt-i n d u c ed P D eff e ct s o n 
p eri p h er al bl o o d l y m p h o c yt e s, s ol u bl e m ar k er s, a n d t u m or mi cr o e n vir o n m e nt” .
 
S e cti o n s 1. 3 a n d 8. 6. 2: D uri n g t h e f urt h er c o n d u ct of t h e st u d y, t h e c oll e cti o n of t h e 
o n -tr e at m e nt bi o p s y s c h e d ul e d o n C y cl e 2 D a y 8 a n d C y cl e 3 D a y 8 f or t h e Q 3W 
a n d t h e QW/ Q 2 W s c h e d ul e, r e s p e cti v el y, m a y b e r e g ar d e d a s o pti o n al f or p ati e nt s 
e nr oll e d i n P art III.  A s uffi ci e nt n u m b er of p air e d fr e s h bi o p si e s h a v e b e e n c oll e ct e d 
i n t h e si ml u k af u s p alf a pl u s at e z oli z u m a b c o m bi n ati o n tr e at m e nt c o h ort s i n t h e 
S q u a m o u s C el l C ar ci n o m a p ati e nt p o p ul ati o n ( P art III) t o a n s w er t h e a s s o ci at e d 
s e c o n d ar y o bj e cti v e s “tr e at m e nt -i n d u c e d P D eff e ct s i n t u m or s a m pl e s” t o m a k e t h e 
pr e vi o u s m a n d at or y o n -tr e at m e nt bi o p si e s o pti o n al.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4/ Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
 
S e cti o n s 2. 1 , 2. 3, a n d 4. 3. 1: Mi n or a d diti o n s w er e m a d e t o t h e r ati o n al e a n d 
b e n efit/ri s k a s s e s s m e nt s e cti o n s.
 
S e cti o n s 4. 1. 5 a n d 7. 2: A tr e at m e nt c a p of 2 4 m o nt h s h a s b e e n a d d e d. H o w e v er, i n 
c a s e t h e p arti ci p a nt h a s r e a c h e d t h e d efi n e d d ur ati o n a n d c o nti n u e s t o d eri v e 
b e n efit, a l o n g er tr e at m e nt d ur ati o n mi g ht b e gr a nt e d b y t h e S p o n s or . 
 
S e cti o n 8. 2: T e xt i n r el ati o n t o C O VI D -1 9 h a s b e e n a d d e d.
 
S e cti o n 8. 3. 9: A d diti o n al g ui d a n c e f or St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c 
e pi d er m al n e cr ol y si s h a s b e e n a d d e d t o T a bl e 1 7.
Mi n or
C h a n g e s
 
S e cti o n s 6. 2 a n d 8. 3. 8. 2: T e xt h a s b e e n d el et e d w h er e t h er e i s d u pli c ati o n of 
i nf or m ati o n.
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y. N e w 
i nf or m ati o n a p p e ar s i n Book A nti q ua it ali c s. T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5/ Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T A B L E O F C O N T E N T S
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M ............................................ 2
1. 
P R O T O C O L S U M M A R Y ............................................................................. 1 7
1. 1 
S y n o p si s ................................................................................ 1 7
1. 2 
S c h e m ati c of St u d y D e si g n .................................................... 2 6
1. 3 
S c h e d ul e of A cti viti e s ............................................................ 2 8
2. 
I N T R O D U C TI O N ........................................................................................ 5 5
2. 1 
St u d y R ati o n al e ..................................................................... 5 5
2. 2 
B a c k gr o u n d ........................................................................... 5 6
2. 3 
B e n efit/ Ri s k A s s e s s m e nt ....................................................... 5 7
3. 
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S ............................................................... 5 9
4. 
S T U D Y D E SI G N ......................................................................................... 6 1
4. 1 
O v er all D e si g n ....................................................................... 6 1
4. 1. 1 
P art I...................................................................................... 6 1
4. 1. 2 
P art II..................................................................................... 6 2
4. 1. 3 
P art III.................................................................................... 6 3
4. 1. 4 
A d diti o n al P art s ..................................................................... 6 3
4. 1. 5 
L e n gt h of t h e St u d y ............................................................... 6 4
4. 1. 6 
St o p pi n g R ul e s Crit eri a .......................................................... 6 4
4. 2 
J oi nt M o nit ori n g C o m mitt e e ................................................... 6 4
4. 3 
S ci e ntifi c R ati o n al e f or St u d y D e si g n ..................................... 6 5
4. 3. 1 
R ati o n al e f or St u d y P o p ul ati o n .............................................. 6 5
4. 3. 1. 1  
P art I...................................................................................... 6 6
4. 3. 1. 2  
P art II..................................................................................... 6 7
4. 3. 1. 3  
P art III.................................................................................... 6 8
4. 3. 2 
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p ................................................... 7 2
4. 3. 3 
R ati o n al e f or O p e n -L a b el St u d y ............................................ 7 2
4. 3. 4 
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s ................................... 7 3
4. 3. 4. 1 
P eri p h er al Bl o o d S a m pl e f or I m m u n o p h e n ot y pi n g ................ 7 3
4. 3. 4. 2 
T u m or Bi o p s y S a m pl e ........................................................... 7 3
4. 3. 4. 3 
Pl a s m a/ S er u m S a m pl e s ........................................................ 7 4
4. 3. 4. 4 
W h ol e Bl o o d S a m pl e f or D N A A n al y si s ................................. 7 4


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6/ Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
4. 4 
R ati o n al e f or D o s e a n d Tr e at m e nt S c h e d ul e ......................... 7 5
4. 4. 1 
Si ml u k af u s p Alf a .................................................................... 7 5
4. 4. 2 
At e z oli z u m a b ......................................................................... 7 8
4. 5 
E n d of St u d y D efi niti o n .......................................................... 7 9
5. 
S T U D Y P O P U L A TI O N ................................................................................ 7 9
5. 1 
I n cl u si o n Crit eri a.................................................................... 7 9
5. 1. 1 
G e n er al I n cl u si o n Crit eri a f or all P arti ci p a nt s ......................... 7 9
5. 1. 2 
S p e cifi c I n cl u si o n Crit eri a f or P arti ci p a nt s i n P art I ................ 8 2
5. 1. 2. 1   
C o h ort A: C h e c k p oi nt I n hi bit or N aï v e N S C L C 
P arti ci p a nt s ............................................................................ 8 2
5. 1. 2. 2   
C o h ort B: C h e c k p oi nt I n hi bit or E x p eri e n c e d 
N S C L C P arti ci p a nt s ............................................................... 8 2
5. 1. 2. 3   
C o h ort C: C h e c k p oi nt I n hi bit or N aï v e P arti ci p a nt s ................. 8 2
5. 1. 2. 4   
C o h ort D: C h e c k p oi nt I n hi bit or E x p eri e n c e d 
P arti ci p a nt s ............................................................................ 8 2
5. 1. 2. 5   
C o h ort F: C h e c k p oi nt -I n hi bit or E x peri e n c e d, 
Pl ati n u m E x p eri e n c e d, D o c et a x el - N aï v e N S C L C 
P arti ci p a nt s ............................................................................ 8 3
5. 1. 3 
S p e cifi c I n cl u si o n Crit eri a f or P arti ci p a nt s i n 
P art II..................................................................................... 8 3
5. 1. 3. 1   
C o h ort E: P arti ci p a nt s wit h Hi g h -T u m or P D -L 1 
E x pr e s si o n ............................................................................. 8 3
5. 1. 4 
S p e cifi c I n cl u si o n Crit eri a f or P arti ci p a nt s i n 
P art III.................................................................................... 8 3
5. 1. 4. 1 
C o h ort s G & K: C PI - N aï v e S C C H N P arti ci p a nt s.................... 8 3
5. 1. 4. 2 
C o h ort s H & L: C PI -E x p eri e n c e d S C C H N 
P arti ci p a nt s ............................................................................ 8 3
5. 1. 4. 3 
C o h ort s I & M: E s o p h a g e al S q u a m o u s C ell 
C ar ci n o m a ............................................................................. 8 4
5. 1. 4. 4 
C o h ort s J & N: C er vi c al S q u a m o u s C ell 
C ar ci n o m a ............................................................................. 8 4
5. 2 
E x cl u si o n Crit eri a ................................................................... 8 4
5. 2. 1 
G e n e r al E x cl u si o n Crit eri a f or all P arti ci p a nt s........................ 8 4
5. 2. 2 
S p e cifi c E x cl u si o n Crit eri a f or P arti ci p a nt s i n 
P art I...................................................................................... 8 7


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7/ Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
5. 2. 2. 1   
C o h ort A a n d C: C h e c k p oi nt I n hi bit or N aï v e 
N S C L C P arti ci p a nt s ............................................................... 8 7
5. 2. 2. 2   
C o h ort B: C h e c k p oi nt I n hi bit or E x p eri e n c e d 
N S C L C P arti ci p a nt s ............................................................... 8 7
5. 2. 2. 3   
C o h ort D: C h e c k p oi nt I n hi bit or E x p eri e n c e d 
N S C L C P arti ci p a nt s ............................................................... 8 7
5. 2. 2. 4   
C o h ort F: C h e c k p oi nt I n hi bit or E x p eri e n c e d, 
Pl ati n u m E x p eri e n c e d, D o c et a x el N aï v e N S C L C 
P arti ci p a nt s ............................................................................ 8 7
5. 2. 3 
S p e cifi c E x cl u si o n Crit eri a f or P arti ci p a nt s i n 
P art II..................................................................................... 8 7
5. 2. 4 
S p e cifi c E x cl u si o n Crit eri a f or P arti ci p a nt s i n 
P art III.................................................................................... 8 8
5. 2. 4. 1 
C o h ort s G, I, J, K, M, & N: C PI -N aï v e S C C 
P arti ci p a nt s ............................................................................ 8 8
5. 2. 4. 2 
C o h ort s H & L: C PI -E x p eri e n c e d S C C H N 
P arti ci p a nt s ............................................................................ 8 8
5. 3 
Lif e st yl e C o n si d er ati o n s ......................................................... 8 8
5. 4 
S cr e e n F ail ur e s ..................................................................... 8 8
5. 5 
R e cr uit m e nt Pr o c e d ur e s ........................................................ 8 8
6. 
T R E A T M E N T S ............................................................................................ 8 9
6. 1 
Tr e at m e nt s A d mi ni st er e d ....................................................... 8 9
6. 1. 1 
Si ml u k af u s p Alf a .................................................................... 9 2
6. 1. 2 
At e z oli z u m a b ......................................................................... 9 2
6. 1. 3 
G e m cit a bi n e .......................................................................... 9 2
6. 1. 4 
Vi n or el bi n e ............................................................................. 9 2
6. 1. 5 
A d diti o n al R e q uir e d M e di c ati o n: Pr e -m e di c ati o n s ................. 9 3
6. 1. 5. 1 
Pr e- M e di c ati o n f or P arti ci p a nt s R e c ei vi n g 
Si ml u k af u s p Alf a .................................................................... 9 3
6. 1. 5. 2 
Pr e- M e di c ati o n f or P arti ci p a nt s R e c ei vi n g 
At e z oli z u m a b ......................................................................... 9 5
6. 1. 6 
G e m cit a bi n e a n d Vi n or el bi n e ................................................. 9 5
6. 2 
Pr e p ar ati o n/ H a n dli n g/ St or a g e/ A c c o u nt a bilit y ........................ 9 5
6. 3 
M e a s ur e s t o Mi ni mi z e Bi a s: R a n d o mi z ati o n a n d 
Bli n di n g .................................................................................. 9 7
6. 3. 1   
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt .......................................... 9 7


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8/ Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
6. 3. 2 
Bli n di n g .................................................................................. 9 7
6. 4 
Tr e at m e nt C o m pli a n c e .......................................................... 9 7
6. 5 
C o n c o mit a nt T h er a p y ............................................................ 9 7
6. 5. 1 
P er mitt e d T h er a p y ................................................................. 9 7
6. 5. 2 
Pr o hi bit e d T h er a p y ................................................................ 9 8
6. 5. 3 
C h e m ot h er a p y C o n c o mit a nt T h er a p y .................................... 9 9
6. 6 
D o s a g e M o difi c ati o n .............................................................. 9 9
6. 6. 1 
D o s e M o difi c ati o n f or Si ml u k af u s p Alf a ............................... 1 0 0
6. 6. 2 
D o s e M o difi c ati o n f or A d mi ni str ati o n of 
At e z oli z u m a b ....................................................................... 1 0 1
6. 6. 3 
D o s e M o difi c ati o n f or A d mi ni str ati o n of 
G e m cit a bi n e a n d Vi n or el bi n e ............................................... 1 0 1
6. 7 
Tr e at m e nt aft er t h e E n d of t h e St u d y ................................... 1 0 2
7. 
DI S C O N TI N U A TI O N O F S T U D Y T R E A T M E N T A N D 
P A R TI CI P A N T DI S C O N TI N U A TI O N/ WI T H D R A W A L ............................... 1 0 2
7. 1 
Di s c o nti n u ati o n of St u d y Tr e at m e nt ..................................... 1 0 2
7. 1. 1 
T e m p or ar y I nt err u pti o n ........................................................ 1 0 3
7. 2 
P arti ci p a nt Di s c o nti n u ati o n/ Wi t h dr a w al fr o m t h e 
St u d y ................................................................................... 1 0 3
7. 3 
L o st t o F oll o w -U p ................................................................. 1 0 5
8. 
S T U D Y A S S E S S M E N T S A N D P R O C E D U R E S ....................................... 1 0 5
8. 1 
A cti vit y A s s e s s m e nt s ........................................................... 1 0 6
8. 1. 1 
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s ....................................... 1 0 6
8. 2 
S af et y A s s e s s m e nt s ............................................................ 1 0 7
8. 2. 1 
P h y si c al E x a mi n ati o n s ......................................................... 1 0 8
8. 2. 2 
E C O G P erf or m a n c e St at u s/ K ar n of s k y 
P erf or m a n c e S c or e .............................................................. 1 0 8
8. 2. 3 
C h e st X -R a y ........................................................................ 1 0 8
8. 2. 4 
M e di c al Hi st or y a n d D e m o gr a p hi c D at a .............................. 1 0 8
8. 2. 5 
Vit al Si g n s ............................................................................ 1 0 8
8. 2. 6 
El e ctr o c ar di o gr a m s .............................................................. 1 0 9
8. 2. 7 
Tr a n st h or a ci c E c h o c ar di o gr a m or M ulti pl e- G at e d 
A c q ui siti o n S c a n s ................................................................ 1 0 9
8. 2. 8 
Cli ni c al S af et y L a b or at or y A s s e s s m e nt s .............................. 1 1 0


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9/ Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
8. 3 
A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s ..................... 1 1 0
8. 3. 1 
Ti m e P eri o d a n d Fr e q u e n c y f or C oll e c ti n g 
A d v er s e E v e nt a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt 
I nf or m ati o n........................................................................... 1 1 1
8. 3. 2 
M et h o d of D et e cti n g A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s 
A d v er s e E v e nt s ................................................................... 1 1 1
8. 3. 3  
F oll o w -U p of A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s 
A d v er s e E v e nt s ................................................................... 1 1 2
8. 3. 3. 1 
I n v e sti g at or F oll o w-U p ......................................................... 1 1 2
8. 3. 3. 2 
S p o n s or F oll o w -U p .............................................................. 1 1 2
8. 3. 4 
R e g ul at or y R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s 
A d v er s e E v e nt s ................................................................... 1 1 2
8. 3. 4. 1 
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s .............................................. 1 1 3
8. 3. 5 
Pr e g n a n c y ........................................................................... 1 1 3
8. 3. 6 
N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st ................. 1 1 3
8. 3. 7 
Di s e a s e - R el at e d E v e nt s a n d/ or Di s e a s e-R el at e d 
O ut c o m e s N ot Q u alif yi n g a s A E s or S A E s .......................... 1 1 4
8. 3. 8 
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ............................ 1 1 4
8. 3. 8. 1 
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s R el at e d 
t o Si ml u k af u s p Alf a.............................................................. 1 1 4
8. 3. 8. 2 
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s R el at e d 
t o At e z oli z u m a b................................................................... 1 2 5
8. 3. 8. 3 
G e m cit a bi n e a n d Vi n or el bi n e D o s e M o difi c ati o n 
a n d M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ..................... 1 2 6
8. 3. 9 
O v erl a p pi n g T o xi citi e s ......................................................... 1 2 6
8. 4 
Tr e at m e nt of O v er d o s e ........................................................ 1 2 7
8. 5 
P h ar m a c o ki n eti c s ................................................................ 1 2 8
8. 5. 1 
I m m u n o g e ni cit y A s s e s s m e nt s ............................................. 1 2 9
8. 6 
P h ar m a c o d y n a mi c s ............................................................. 1 2 9
8. 6. 1 
Bl o o d S a m pl e s .................................................................... 1 2 9
8. 6. 2 
T u m or Ti s s u e S a m pl e s ........................................................ 1 3 0
8. 7 
G e n eti c s .............................................................................. 1 3 2
8. 7. 1 
Cli ni c al G e n ot y pi n g .............................................................. 1 3 2
8. 7. 2 
W h ol e G e n o m e/ E x o m e/ T ar g et e d D N A A n al y si s ................. 1 3 3
8. 7. 2. 1 
Tr a n s cri pt o m e A n al y si s ....................................................... 1 3 3
8. 8 
Bi o m ar k er s .......................................................................... 1 3 3


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
8. 8. 1 
S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ..................... 1 3 4
8. 8. 1. 1 
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ................ 1 3 4
8. 8. 1. 2 
S a m pl e C oll e cti o n ................................................................ 1 3 4
8. 9 
H e alt h E c o n o mi c s ................................................................ 1 3 5
8. 1 0 
Ti mi n g of St u d y A s s e s s m e nt s ............................................. 1 3 5
8. 1 0. 1 
S cr e e ni n g a n d Pr e -tr e at m e nt A s s e s s m e nt s ........................ 1 3 5
8. 1 0. 2 
A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt ........................................... 1 3 5
8. 1 0. 3 
A s s e s s m e nt s at St u d y 
C o m pl eti o n/ Di s c o nti n u ati o n Vi sit ......................................... 1 3 5
8. 1 0. 4 
F oll o w -U p A s s e s s m e nt s ...................................................... 1 3 6
8. 1 0. 5 
A s s e s s m e nt s at U n s c h e d ul e d Vi sit s .................................... 1 3 6
9. 
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S .......................................................... 1 3 6
9. 1 
St ati sti c al H y p ot h e s e s ......................................................... 1 3 6
9. 2 
S a m pl e Si z e D et er mi n ati o n ................................................. 1 3 7
9. 2. 1 
S a m pl e Si z e J u stifi c ati o n f or P art I...................................... 1 3 7
9. 2. 2 
S a m pl e Si z e J u stifi c ati o n f or P art II..................................... 1 3 8
9. 2. 3 
S a m pl e Si z e J u stifi c ati o n f or P art III.................................... 1 3 8
9. 3 
P o p ul ati o n s f or A n al y s e s ..................................................... 1 3 9
9. 4 
St ati sti c al A n al y s e s .............................................................. 1 4 0
9. 4. 1 
D e m o gr a p hi c s a n d B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s ....................... 1 4 0
9. 4. 2 
A cti vit y A n al y s e s .................................................................. 1 4 0
9. 4. 2. 1  
P art I C o h ort s A, B, C, a n d F; P art II C o h ort E; 
a n d P art III C o h ort s G, H, I, J, K, L, M, a n d N...................... 1 4 0
9. 4. 2. 2  
P art I C o h ort D ..................................................................... 1 4 1
9. 4. 3 
S af et y A n al y s e s ................................................................... 1 4 3
9. 4. 4 
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s ................................................... 1 4 3
9. 4. 5 
P h ar m a c o d y n a mi c A n al y s e s ............................................... 1 4 4
9. 4. 6 
Ot h er A n al y s e s .................................................................... 1 4 4
9. 5 
I nt eri m A n al y s e s.................................................................. 1 4 4
9. 6 
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y .......................................... 1 4 5
1 0.
R E F E R E N C E S ......................................................................................... 1 4 6
1 1.
S U P P O R TI N G D O C U M E N T A TI O N A N D O P E R A TI O N A L 
C O N SI D E R A TI O N S .................................................................................. 1 5 2


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
LI S T O F T A B L E S
T a bl e 1 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art s I, II, a n d III Q 2 W  S c h e m e 
( C y cl e s 1 – 3) .............................................................................. 2 9
T a bl e 2 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art s I, II, a n d III Q 2 W S c h e m e 
( C y cl e s 4 +).................................................................................. 3 3
T a bl e 3 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art s I, II, a n d III Q 2 W S c h e m e 
( H o url y) ....................................................................................... 3 6
T a bl e 4 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art s I, II, a n d III Q 3 W S c h e m e 
( C y cl e s 1 – 3) .............................................................................. 4 0
T a bl e 5 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art s I, II, a n d III Q 3 W S c h e m e 
( C y cl e s 4 +).................................................................................. 4 4
T a bl e 6 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art s I, II, a n d III Q 3 W S c h e m e 
( H o url y) ....................................................................................... 4 8
T a bl e 7 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art I B e st St a n d ar d of C ar e 
( C o h ort D C o ntr ol Ar m) S c h e m e ................................................. 5 1
T a bl e 8 
S c h e d ul e of A cti viti e s f or I nf u si o n - R el at e d R e a cti o n s a n d 
Ot h er U n s c h e d ul e d Vi sit s ( All P art s) ........................................... 5 4
T a bl e 9 
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s ........................................................... 5 9
T a bl e 1 0 
S u m m ar y of Tr e at m e nt s A d mi ni st er e d ........................................ 9 1
T a bl e 1 1 
A d mi ni str ati o n of Si ml u k af u s p Alf a I nf u si o n s .............................. 9 3
T a bl e 1 2 
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b 
I nf u si o n s...................................................................................... 9 5
T a bl e 1 3 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n- R el at e d R e a cti o n s .......... 1 1 6
T a bl e 1 4 
G ui d eli n e s f or M a n a gi n g C a pill ar y L e a k S y n dr o m e a n d 
A s s o ci at e d Si g n s a n d S y m pt o m s .............................................. 1 1 7
T a bl e 1 5 
G ui d eli n e s f or M a n a gi n g H e m at ol o gi c al T o xi citi e s .................... 1 1 9
T a bl e 1 6 
G ui d eli n e s f or M a n a gi n g Li v er E n z y m e El e v ati o n ..................... 1 2 0
T a bl e 1 7 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s .................... 1 2 7
T a bl e 1 8 
A n al y si s P o p u l ati o n s................................................................. 1 3 9
T a bl e 1 9 
A cti vit y St ati sti c al A n al y si s M et h o d s ......................................... 1 4 1
T a bl e 2 0 
P art I C o h ort D: A cti vit y St ati sti c al A n al y si s M et h o d s ............... 1 4 2
T a bl e 2 1 
S af et y St ati sti c al A n al y si s M et h o d s .......................................... 1 4 3
LI S T O F FI G U R E S
Fi g ur e 1 
O v er vi e w of St u d y D e si g n – P art I ( 2 L/ 2 L + N S C L C) .................. 2 6
Fi g ur e 2 
O v er vi e w of St u d y D e si g n – P art II ............................................. 2 7
Fi g ur e 3 
O v er vi e w of St u d y D e si g n – P art III ............................................ 2 8
Fi g ur e 4  
P h ar m a c o ki n eti c M o d el of 1 0 -m g Fl at or 1 0 -1 5 m g D o s e 
R e gi m e n ...................................................................................... 7 8


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
LI S T O F A P P E N DI C E S
A p p e n di x  1 
R e g ul at or y, Et hi c al, a n d St u d y O v er si g ht C o n si d er ati o n s ......... 1 5 3
A p p e n di x 2 
A d v er s e E v e nt s: D efi niti o n s a n d Pr o c e d ur e s f or E v al u ati n g, 
F o llo w  U p  a n d R e p orti n g ........................................................... 1 6 1
A p p e n di x 3 
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s ............................... 1 6 9
A p p e n di x 4 
Cli ni c al L a b or at or y T e st s .......................................................... 1 7 5
A p p e n di x 5 
C o ntr a c e pti v e G ui d a n c e a n d C oll e cti o n of Pr e g n a n c y 
Inf or m ati o n ................................................................................ 1 7 7
A p p e n di x 6 
C o c k cr oft −G a ult F or m ul a f or C al c u la tio n of Cr e ati ni n e 
Cl e a ra n c e .................................................................................. 1 8 1
A p p e n di x 7 
N e w R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s – V er si o n 
1 .1  – M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n wit h 
A d diti o n o f S u p pl e m e nt ar y E x pl a n ati o n s [ 1] .............................. 1 8 2
A p p e n di x 8 
M o difi e d R E CI S T v 1. 1 f or I m m u n e -B a s e d T h er a p e uti c s 
(iR E CI S T) .................................................................................. 1 9 2
A p p e n di x 9 
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or 
M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
At e z oli z u m a b ............................................................................ 1 9 5
A p p e n di x 1 0 
A S T C T C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e C o n s e n s u s Gr a di n g 
( L e e et al 2 0 1 9)......................................................................... 2 2 1


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
A
at e z oli z u m a b
A C T H
a dr e n o c orti c otr o pi c h or m o n e
A D A
a nti -dr u g a nti b o d y
A E
a d v er s e e v e nt
A E SI
a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st
A J C C
A m eri c a n J oi nt C o m mitt e e o n C a n c er
A L K
a n a pl a sti c l y m p h o m a ki n a s e
A L T
al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e
A S T
a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e
A U C
ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n – ti me c ur v e
B A L
br o n c h o al v e ol ar l a v a g e
C
C y cl e
C m a x
m a xi m u m  c o n c e ntr ati o n 
C tr o u g h
mi ni m u m  c o n c e ntr ati o n
C h e m
bl o o d c h e mi str y
C H M P
C o m mitt e e f or M e di ci n al Pr o d u ct s f or H u m a n U s e
CI
c o nfi d e n c e i nt er v al
C L S
c a pill ar y l e a k s y n dr o m e
C M H
C o c hr a n -M a nt el -H a e n s z el
C N S
c e ntr al n er v o u s s y st e m
C o a g
c o a g ul ati o n
C O P D
c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e
C PI
c h e c k p oi nt i n hi bit or
C R
c o m pl et e r e s p o n s e
C R C L
cr e ati ni n e cl e ar a n c e
C R P
C- r e a cti v e pr ot ei n
C R F
c a s e r e p ort f or m
C S R
cli ni c al st u d y r e p ort
C T
c o m p ut e d t o m o gr a p h y
C T C
cir c ul ati n g t u m or c ell
C T C A E
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s
D
D a y
D C R
di s e a s e c o ntr ol r at e
Di s c o n
Di s c o nti n u ati o n Vi sit
D L T
d o s e -li miti n g t o xi citi e s
D o R
d ur ati o n of r e s p o n s e
E B V
E p st ei n -B arr vir u s
E C
et hi c s c o m mitt e e
E C G
el e ctr o c ar di o gr a m


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
E C O G
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p
e C R F
el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m
E C M O
e xtr a c or p or e al m e m br a n e o x y g e n ati o n
E D C
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e
E G F R
e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or
E LI S A
e n z y m e -li n k e d, i m m u n o s or b e nt a s s a y
E OI
E n d of I nf u si o n
E S M O
E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al O n c ol o g y
F
F A P -I L 2 v (si ml u k af us p alf a )
F/ U
f oll o w u p
F A C S
fl u or e s c e n c e-a cti v at e d c ell s orti n g
F A P
fi br o bl a st a cti v ati o n pr ot ei n 
F A P- I L 2 v
si ml u k af us p alf a
F D A
U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n
F E V
f or c e d e x pir at ory v ol u m e
F F P E
f or m ali n-fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d
F V C
f or c e d vit al c a p a cit y
g e m
g e m cit a bi n e
G G T
g a m m a -gl ut a m yl tr a n sf er a s e
GI
g a str oi nt e sti n al
H
H o ur
H B V
h e p atiti s B vir u s
H C V
h e p atiti s C vir u s
H D L
hi g h -d e n sit y li p o pr ot ei n
H e m a
h e m at ol o g y
HI V
h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s
H L A
h u m a n l e u k o c yt e a nti g e n
H P V
h u m a n p a pill o m a vir u s
H R
h a z ar d r ati o
I C F
i nf or m e d c o n s e nt f or m
I C H
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n
I C R
I n d e p e n d e nt c e ntr ali z e d r e vi e w
I F N
i nt erf er o n 
I F N-
i nt erf er o n-al p h a
I F N-
i nt erf er o n-b et a
I F N-
i nt erf er o n-g a m m a
I H C
I m m u n o hi st o c h e mi str y
I g
i m m u n o gl o b uli n
I g E
i m m u n o gl o b uli n E
I L
i nt erl e u ki n


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
I L-2 R
i nt erl e u ki n-2 r e c e pt or
I L-2 v
i nt erl e u ki n 2 v ari a nt
I M P
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct
I N R
i nt er n ati o n al n or m ali z e d r ati o
I R B
i n stit uti o n al r e vi e w b o ar d
i R E CI S T
m o difi e d R E CI S T f or i m m u n e -b a s e d t h er a pi e s
I R R
i nf u si o n/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n
I R T
I nt er a cti v e R e s p o n s e T e c h n ol o g y
I T T
i nt e nt-t o-tr e at
I V
i ntr a v e n o u s
J M C
J oi nt M o nit ori n g C o m mitt e e
KI R
kill er c ell i m m u n o gl o b uli n-li k e r e c e pt or
K P S
K ar n of s k y P erf or m a n c e S c or e 
L D H
l a ct at e d e h y dr o g e n a s e
L D L
l o w-d e n sit y li p o pr ot ei n
L F T
li v er f u n cti o n t e st
L P L V
l a st p arti ci p a nt’ s l a st vi sit
mi n
mi n ut e
m P F S
m e di a n pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al
M M R
mi s m at c h r e p air g e n e s
m R E CI S T
m o difi e d R E CI S T
M RI
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g
M S I
mi cr o s at ellit e i n st a bilit y
M T D
m a xi m u m -t ol er at e d d o s e
M U G A
m u lti pl e-g at e d a c q ui siti o n 
N C C N
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k
N CI
N ati o n al C a n c er I n stit ut e
N K
n at ur al kill er
N P C
n a s o p h ar y n g e al c ar ci n o m a
N S C L C
n o n −s m all -c ell l u n g c a n c er
N Y H A
N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n
O R R
o bj e cti v e r e s p o n s e r at e
O S
o v er all s ur vi v al
P D
p h ar m a c o d y n a mi c( s)
P D - 1
pr o gr a m m e d d e at h - 1
P D -L 1
pr o gr a m m e d d e at h -li g a n d 1
P F S
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al
P K
p h ar m a c o ki n eti c
P R
p arti al r e s p o n s e
P T
pr ot hr o m bi n ti m e
P T T
p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
Q R S
Q R S c o m pl e x
Q T
Q T i nt er v al
Q T c
Q T c orr e ct e d f or h e art r at e
Q T c B
Q T c orr e ct e d f or h e art r at e u si n g t h e B a z ett’ s c orr e cti o n f a ct or
Q T c F
Q T c orr e ct e d f or h e art r at e u si n g t h e Fri d eri ci a’ s c orr e cti o n f a ct or
Q W
o n c e w e e kl y
Q 2 W
e v er y 2 w e e k s
Q 3 W
e v er y 3 w e e k s
Q 4 W
e v er y 4 w e e k s
R
r a n d o mi z ati o n
R B R
R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
R C C
r e n al c ell c ar ci n o m a
R E CI S T
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s
S A E
s eri o u s a d v er s e e v e nt
S C C
s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a
S C C H N
s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k
S D
st a bl e di s e a s e
SI
I nt er n ati o n al S y st e m of U nit s
S J S
St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e
S m P C
S u m m ar y  of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s
S o A
s c h e d ul e of a cti viti e s
S O C
st a n d ar d of c ar e
T r e g
r e g ul at ory T  c ell
T A
t u m or a s s e s s m e nt
T E M
m e m o r y T c ell
T G K
t u m or gr o wt h ki n eti c
T M B
t u m or m ut ati o n b ur d e n
T M D D
t ar g et-m e di at e d dr u g di s p o siti o n
T N F
t u m or n e cr o si s f a ct or
T N F -
t u m or n e cr o si s f a ct or-al p h a
T N M
t u m or-n o d e -m e t a st a si s
T P S
t u m or pr o p orti o n s c or e
T S H
t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e
T T E
tr a n st h or a ci c e c h o c ar di o gr a m
U L N
u p p er li mit of n or m al
V
v ol u m e of di stri b uti o n
V A D
v e ntri c ul ar a s si st d e vi c e
V E G F
v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or
vi n
vi n or el bi n e
W O C B P
w o m a n of c hil d b e ari n g p ot e nti al


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
1.
P R O T O C O L S U M M A R Y
1. 1 
S Y N O P SI S
P R O T O C O L TI T L E: 
A N  O P E N-L A B E L, M U L TI C E N T E R, P H A S E II S T U D Y T O 
E V A L U A T E T H E T H E R A P E U TI C A C TI VI T Y O F SI M L U K A F U S P 
A L F A ( R O 6 8 7 4 2 8 1), AN I M M U N O C Y T O KI N E, C O N SI S TI N G O F 
I N T E R L E U KI N-2 V A RI A N T (I L -2 V) T A R G E TI N G FI B R O B L A S T 
A C T I V ATI O N P R O T EI N - Α ( F AP), I N C O M BI N A TI O N WI T H 
A T E Z O LI Z U M A B  ( AN TI - P D-L 1), A D MI NI S T E R E D 
I N T R AV E N O U S L Y, I N P A R TI CI P A N T S WI T H A D V A N C E D A N D/ O R 
M E T A S T A T I C S O LI D T U MO R S
P R O T O C O L N U M B E R: 
B P 4 0 2 3 4
V E R SI O N:
1 0
T E S T P R O D U C T: 
R O 6 8 7 4 2 8 1/ at e z oli z u m a b
P H A S E:
II
R A TI O N A L E
T hi s P h a s e II st u d y  of si ml u k af us p alf a, i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b i n p arti ci p a nt s wit h 
a d v a n c e d a n d/ or m et a st ati c s oli d t u m or s i s d e si g n e d t o c o nfir m t h e h y p ot h e si s t h at i m m u n e c ell 
a cti v ati o n b y si ml u k af us p alf a i mpr o v e s cli ni c al a cti vit y of at e z oli z u m a b.
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S
O bj e cti v e s
E n d p oi nt s
Pri m ar y
 
T o e v al u at e a ntit u m or a cti vit y of 
si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b a n d p ot e nti all y ot h er dr u g s 
i n c o m p ari s o n wit h t h e S o C i n 
p arti ci p a nt s wit h a d v a n c e d/ a n d or 
m e t a st ati c s oli d t u m or s
 
O R R a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1
S e c o n d ar y
 
T o f urt h er c h ar a ct eri z e t h e a ntit u m or 
a cti vit y of si ml u k af us p alf a i n 
c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b a n d 
p ot e nti all y ot h er dr u g s i n p arti ci p a nt s wit h 
a d v a n c e d/ a n d or m et a st ati c s oli d t u m or s 
r el ati v e t o S o C.
 
D C R
 
D o R
 
P F S
 
O S, if d at a ar e m at ur e at t h e ti m e of 
a n al y si s a
 
T o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of 
si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b a n d p ot e nti all y ot h er dr u g s
 
I n ci d e n c e of a n d s e v erit y of A E s 
 
C h a n g e s i n vit al si g n s, p h y si c al fi n di n g s, 
E C G p ar a m et er s, a n d cli ni c al l a b or at ory 
r e s ult s
 
T o d et er mi n e t h e r el e v a n c e of t h e b a s eli n e 
t u m or P D-L 1 st at u s f or tr e at m e nt b e n efit
 
P D -L 1 st at u s b y i m m u n o hi st o c h e mi c al 
m e t h o d s


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
O bj e cti v e s
E n d p oi nt s
 
T o c h ar a ct eri z e i n t u m or s a m pl e s 
tr e at m e nt-i n d u c e d P D eff e ct s of 
si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b a n d p ot e nti all y ot h er dr u g s 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n d e n sit y ( c ell/ m m 2 ) 
of C D 8 + a n d C D 3 -p erf ori n + c ell s, a n d P D -L 1 
b y  i m m u n o hi st o c h e mi c al m et h o d s
A b br e vi ati o n s: A D A a nti -dr u g a nti b o d y; A E a d v er s e e v e nt; D C R di s e a s e c o ntr ol r at e; 
D o R d ur ati o n of r e s p o n s e; E C G el e ctr o c ar di o gr a m; F A P fi br o bl a st a cti v ati o n pr ot ei n-;
P D p h ar m a c o d y n a mi c; P D -L 1 pr o gr a m m e d d e at h -li g a n d 1; P Kp h ar m a c o ki n eti c; 
P F S pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al; O R R o bj e cti v e r e s p o n s e r at e; O S o v er all s ur vi v al; 
R E CI S T R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s; S o C st a n d ar d of c ar e .
a
F or P art I C o h ort D, O S will n ot b e a n al y z e d d u e t o cr o s s o v er.
O V E R A L L D E SI G N
St u d y D e si g n
T hi s i s a n o p e n -l a b el, m u lti c e nt er, b a s k et tri al P h a s e II, cli ni c al st u d y  t o e v al u at e t h e a ntit u m or 
a cti vit y of si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b o v er a r a n g e of a d v a n c e d a n d/ or 
m e t a st ati c s oli d t u m or s. T hi s st u d y i s a d a pti v e i n n at ur e, a n d i s a m ulti pl e-p art st u d y.
si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b m a y d eli v er i m pr o v e d cli ni c al b e n efit f or 
p arti ci p a nt s a s c o m p ar e d wit h c h e c k p oi nt i n hi biti o n m o n ot h er a p y. C h e c k p oi nt i n hi biti o n t h er a p y 
i s al s o b ei n g e x pl or e d i n c o m bi n ati o n wit h ot h er dr u g s. W h il e si ml u k af us p alf a at e z oli z u m a b i s 
t h e b a c k b o n e i n v e sti g at e d i n t hi s b a s k et tri al, si ml u k af us p alf a h a s t h e p ot e nti al of b ei n g 
c o m bi n e d wit h ot h er p art n er s. O n t h e b a si s of d at a fr o m o n g oi n g c o m bi n ati o n st u di e s of 
si ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b, a d diti o n al c o m bi n ati o n t h er a pi e s ( si ml u k af us p 
alf a at e z oli z u m a b dr u g X) m a y b e pr o p o s e d a n d a d d e d t o t hi s st u d y pr ot o c ol vi a a n 
a m e n d m e nt.
T h er e ar e c urr e ntl y t w o tr e at m e nt s c h e d ul e s i n t h e pr ot o c ol:
 
O n c e w e e kl y ( Q W )/ e v er y 2 w e e k s ( Q 2 W)  s c h e d ul e (i n d u cti o n/ m ai nt e n a n c e): si ml u k af us p 
alf a Q W at e z oli z u m a b Q 2 W  f or 4 w e e k s f oll o w e d b y si ml u k af us p alf a at e z oli z u m a b 
Q 2 W,  t h er e aft er
 
E v er y 3 w e e k s ( Q 3 W)  s c h e d ul e: si ml u k af us p alf a at e z oli z u m a b Q 3 W
F or all c o h ort s, t h e a ct u al n u m b er of p arti ci p a nt s e nr oll e d m a y  b e i n cr e a s e d t o e n s ur e t h at t h e 
n e c e s s ar y  n u m b er s of r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s pr e s e nt e d b el o w ar e o bt ai n e d.
P art I
I n P art I, a p pr o xi m at el y 2 2 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s wit h a d v a n c e d a n d/ or m et a st ati c 
n o n −s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C) aft er at l e a st o n e pr e vi o u s r e gi m e n of a nti c a n c er t h er a p y 
f or m et a st ati c di s e a s e will b e di vi d e d i nt o t h e f oll o wi n g c o h ort s:
 
C o h ort A: C h e c k p oi nt i n hi bit or ( C PI) n aï v e p arti ci p a nt s ( 2 0 r e s p o n s e- e v al u a bl e p arti ci p a nt s), 
o pti o n al bi o p si e s
 
C o h ort B: C PI -e x p eri e n c e d p arti ci p a nt s ( 2 0 r e s p o n s e -e v al u a bl e p arti ci p a nt s), m a n d at or y 
bi o p si e s
 
C o h ort C: C o nti n g e nt u p o n t h e c o nfir m ati o n of t h e tr e at m e nt’ s s af et y  a n d pr eli mi n ar y a cti vit y 
a n al y si s, a m a n d a t ory bi o p s y  c o h ort m a y b e i ntr o d u c e d t o e nr oll 2 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e 
C PI -n aï v e N S C L C p arti ci p a nt s.
 
C o h ort D: C o nti n g e nt u p o n t h e c o nfir m ati o n of t h e tr e at m e nt’ s s af et y  a n d pr eli mi n ar y a cti vit y 
a n al y si s of C o h ort B, a c o h ort m a y  b e o p e n e d t o e nr oll 1 2 0 r a n do m i z e d C PI-e x p eri e n c e d 
p arti ci p a nt s. P arti ci p a nt s i n C o h ort D m u st h a v e a d diti o n all y e x p eri e n c e d di s e a s e 
pr o gr e s si o n aft er or d uri n g d o c et a x el t h er a p y; bi o p si e s ar e m a n d at or y
 
C o h o rt F: C PI -e x p eri e n c e d p arti ci p a nt s; pl ati n u m pr e -tr e at e d ( 4 0 r e s p o n s e-e v al u a b l e 
p arti ci p a nt s), m a n d at or y bi o p si e s


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
P arti ci p a nt s i n C o h ort s A, B, a n d C will f oll o w t h e Q W / Q 2 W tr e at me nt s c h e d ul e. 
P arti ci p a nt s i n C o h ort D will b e r a n d o mi z e d i nt o t hr e e ar m s, a s f oll o w s :
 
Ar m 1: si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b; Q W/ Q 2 W s c h e d ul e
 
Ar m 2: si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b; Q 3W s c h e d ul e
 
Ar m 3: C o ntr ol ar m; si n gl e -a g e nt c h e m ot h er a p y wit h g e m cit a bi n e or vi n or el bi n e 
P arti ci p a nt s i n Ar m 3 w h o e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n d uri n g or aft er 
pl ati n u m g e m cit a bi n e d o u bl et c h e m ot h er a p y i n a n e arli er tr e at m e nt li n e will r e c ei v e 
vi n or el bi n e; all ot h er p arti ci p a nt s i n Ar m 3 will r e c ei v e g e m cit a bi n e. T h e c h oi c e b et w e e n 
g e m cit a bi n e a n d vi n or el bi n e will b e m a d e b ef or e t h e r a n d o mi z ati o n t a k e s pl a c e. T h er e i s 
p a u cit y  of cli ni c al a cti vit y d at a of C PI tr e at m e nt aft er pr e vi o u s e x p o s ur e t o a c o m p o u n d of t h e 
s a m e dr u g cl a s s. A cti vit y d at a fr o m Ar m 3 will all o w i nt er pr eti n g t h e si g n al s of Ar m 1 a n d Ar m 2 
m o r e r o b u stl y a n d i n cr e a s e s t h e s ci e ntifi c v al u e of t h e st u d y.
P ar ti ci p a nt s i n C o h ort D w h o ar e r a n d o mi z e d t o Ar m 3 a n d w h o pr o gr e s s o n c h e m ot h er a p y 
tr e at m e nt h a v e t h e o p p ort u nit y t o cr o s s o v er t o Ar m 1 or Ar m 2 a n d r e c ei v e si ml u k af us p alf a i n 
c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b ( Q W / Q 2 W or Q 3W) . T h e d e ci si o n t o cr o s s o v er i s at t h e
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. P arti ci p a nt s m u st h a v e d o c u m e nt e d r a di o gr a p hi c ( or ot h er 
i ma gi n g -b a s e d a s s e s s m e nt) di s e a s e pr o gr e s si o n r e p ort e d i n t h e el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m 
( e C R F). T h e S p o n s or’ s a p pr o v al b a s e d o n t h e pr o vi d e d t u m or a s s e s s m e nt d ata i s n e e d e d pri or 
t o cr o s s o v er.
P arti ci p a nt s i n C o h ort F will f oll o w t h e Q 3 W tr e at m e nt s c h e d ul e. 
P art II
I n P art II, u p t o 8 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d dri v er -m u t ati o n 
n e g ati v e a d v a n c e d a n d/ or m et a st ati c N S C L C will b e i n cl u d e d. P arti ci p a nt s m u st n ot h a v e b e e n 
e x p o s e d t o a n y pri or r e gi m e n of a nti c a n c er t h er a p y (i . e., c h e m ot h er a p y, m ut ati o n -t ar g et e d 
t h er a p y a n d/ or C PI t h er a p y). P art II will c o n si st of o n e c o h ort ( C o h ort E). T hi s c o h ort will i n cl u d e 
o nl y P D -L 1 hi g h p arti ci p a nt s (t u m or pr o p orti o n s c or e [ T P S] 5 0 %, u s e d i nt er c h a n g e a bl y wit h 
t u m or c ell [ T C] st ai ni n g). Eli gi bl e p arti ci p a nt s will b e r a n d o mi z e d t o eit h er r e c ei v e si ml u k af us p 
alf a Q W / Q 2W or Q 3 W  i n c o mbi n ati o n wit h at e z oli z u m a b Q 2 W  or Q 3W,  r e s p e cti v el y ( s e e al s o 
Fi g ur e 2 ). P arti ci p a nt s i n P art II ar e r e q uir e d t o pr o vi d e a m a n d at ory ar c hi v al t u m or ti s s u e 
s a m pl e wit hi n 2 m o nt h s aft er e nr oll m e nt.
P art III
I n P art III, a p pr o xi m at el y 1 6 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s wit h l o c all y a d v a n c e d or p er si st e nt 
or r el a p s e d/r e c urr e nt a n d/ or m et a st ati c s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a ( S C C) will b e di vi d e d i nt o t h e 
f oll o wi n g c o h ort s: 
 
C o h ort G: C PI -n aï v e S C C of t h e h e a d a n d n e c k ( S C C H N) ( 2 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e 
p arti c i p a nt s), Q 3W s c h e d ul e, m a n d at or y pre -tre at me nt bi o p si e s
 
C o h ort H: C PI -e x p eri e n c e d S C C of t h e h e a d a n d n e c k ( S C C H N) ( 2 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e 
p arti ci p a nt s), Q 3 W s c h e d ul e, m a n d at or y pre -tre at me nt bi o p si e s 
 
C o h ort I: Pr e vi o u sl y tr e at e d, C PI-n aï v e s q u a m o u s e s o p h a g e al c a n c er 
( 2 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s), Q 3 W  s c h e d ul e, m a n d at or y pre -tre at me nt bi o p si e s 
 
C o h ort J: Pr e vi o u sl y tr e at e d, C PI -n aï v e s q u a m o u s c er vi c al c a n c er ( 2 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e 
p arti ci p a nt s), Q 3 W s c h e d ul e, m a n d at or y pre -tre at me nt bi o p s y
 
C o h ort K: C PI -n aï v e S C C H N ( 2 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s), Q W / Q 2W s c h e d ul e, 
1 L/ 1 L +, m a n d at or y pre -tre at me nt bi o p si e s
 
C o h ort L:  C PI -e x p eri e n c e d S C C H N p arti ci p a nt s; Q W / Q 2 W s c h e d ul e, 2 L/ 2 L +, m a n d at or y 
pre -tre at me nt bi o p si e s


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
 
C o h ort M:  E s o p h a g e al S C C p arti ci p a nt s ; Q W/ Q 2W s c h e d ul e, 2 L/ 2 L +, m a n d at or y pre -
tre at me nt bi o p si e s . 
 
C o h ort N:  C er vi c al S C C p arti ci p a nt s; Q W / Q 2W s c h e d ul e, 2 L/ 2 L +, m a n d at or y pre -tre at me nt 
bi o p si e s
I n P art III, p arti ci p a nt s i n C o h ort s G-J will r e c ei v e si ml u k af us p alf a Q 3 W  i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b Q 3 W a n d p arti ci p a nt s i n C o h ort s K -N will r e c ei v e si ml u k af us p alf a Q W i n 
c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b Q 2 W f or 4 w e e k s f oll o w e d b y si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n 
wit h at e z oli z u m a b Q 2 W.  
L e n gt h of St u d y
T h e r e cr uit m e nt i s e x p e ct e d t o l a st a p pr o xi m at el y 1 9 m o nt h s f or P art I, a p pr o xi m at el y 8 m o nt h s 
f or P art II, a n d a p pr o xi m at el y 1 8 m o nt h s f or P art III of t h e st u d y.
P arti ci p a nts m a y c o nti n ue st u d y tre at me nt f or a m a xi m u m of 2 4 m o nt hs.
I n c ase t he 
p arti ci p a nt h as re a c he d t he defi ne d d ur ati o n a n d c o nti n ue s t o deri ve be nefit, a l o n ger 
tre at me nt d ur ati o n mi g ht be gr a nte d b y t he S p o ns or.
E n d of St u d y
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d a s t h e l a st p arti ci p a nt’ s l a st vi sit p er pr ot o c ol ( L P L V) (i n cl u d e s 
t h e f oll o w-u p vi sit s at 2 8 d a y s a n d 3 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of a n y st u d y dr u g, a n d 1 2 0 d a y s 
aft er t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b, w hi c h e v er o c c ur s l a st) or t h e d at e at w hi c h t h e l a st d at a 
p oi nt fr o m t h e l a st p arti ci p a nt r e q uir e d f or st ati sti c al a n al y si s i s r e c ei v e d ( L a st P arti ci p a nt, L a st 
O b s er v ati o n), w hi c h e v er i s t h e l at e st d at e, u nl e s s t h e p arti ci p a nt w a s pr e m at ur el y di s c o nti n u e d.
P A R TI CI P A N T P O P U L A T I O N
P art I: P arti ci p a nt s wit h a d v a n c e d a n d/ or m et a st ati c s oli d t u m or s aft er at l e a st o n e pr e vi o u s 
r e gi m e n of a nti c a n c er t h er a p y f or m et a st ati c di s e a s e. P art II: P arti ci p a nt s wit h a d v a n c e d a n d/ or 
m e t a st ati c s oli d t u m or s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d dri v er-m u t ati o n n e g ati v e a d v a n c e d a n d/ or 
m e t a st ati c N S C L C. P art III: P arti ci p a nts wit h l o c all y a d v a n ce d or persiste nt or 
rel a pse d /re c urre nt a n d/ or met ast ati c s q u a m o us cell c ar ci n o m a ( S C C).
K e y I n cl u si o n Crit eri a
1. 
Si g n e d i nf or m e d c o n s e nt
2. 
A g e 1 8 y e ar s
3. 
M e a s ur a bl e di s e a s e, a s d efi n e d b y R E CI S T v 1. 1
4. 
E C O G P erf or m a n c e St at u s 0 or 1 or K ar n of s k y  P erf or m a n c e S c or e 7 0
5. 
Lif e e x p e ct a n c y of 1 2 w e e k s
6. 
A b s e n c e of r a pi d di s e a s e pr o gr e s si o n or t hr e at t o vit al or g a n s or criti c al a n at o mi c al sit e s 
( e.g ., c e ntr al n er v o u s s y st e m [ C N S] m et a st a si s, r e s pir at or y f ail ur e d u e t o t u m or 
c o m pr e s si o n, s pi n al c or d c o m pr e s si o n) r e q uiri n g ur g e nt alt er n ati v e m e di c al i nt er v e nti o n
7. 
C o nfir m e d at l e a st o n e t u m or l e si o n wit h l o c ati o n a c c e s si bl e t o s af el y bi o p s y p er cli ni c al 
j u d g m e nt of t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d t h e p arti ci p a nt’ s c o n s e nt e d willi n g n e s s t o u n d er g o 
b a s eli n e a n d o n -tr e at m e nt t u m or bi o p si e s f or p h ar m a c o d y n a mi c s ( P D) bi o m ar k er a n al y si s 
( n ot a p pli c a bl e t o P art I C o h ort A) :
Pr e vi o u sl y irr a di at e d l e si o n s s h o ul d n ot b e c o u nt e d a s t ar g et l e si o n s.
L e si o n s t h at ar e i nt e n d e d t o b e bi o p si e d s h o ul d n ot b e c o u nt e d a s t ar g et l e si o n s.
N ot e: Bi o p si e s ar e n ot a p pli c a bl e t o p arti ci p a nt s i n C o h ort s G, H, K, a n d L pr e s e nti n g wit h 
a si n gl e t ar g et l e si o n a n d a b s e n c e of a n y n o n -t ar g et l e si o n.
Ot h er e x c e pti o n s m a y a p pl y a n d r e q uir e di s c u s si o n a n d a gr e e m e nt b et w e e n t h e 
I n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or.
8. 
C o n s e nt t o pr o vi d e a n ar c hi v al t u m or ti s s u e s a m pl e 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
S p e cifi c I n cl u si o n Crit eri a f or P arti ci p a nt s i n P art I:
1 6. A d v a n c e d or m et a st ati c N S C L C p ati e nt s w h o h a v e f ail e d at l e a st o n e pr e vi o u s r e gi m e n of 
a nti c a n c er t h er a p y
1 7. T u m o r s wit h a k n o w n s e n siti zi n g m ut ati o n ( e. g., E G F R, A L K, R O S r e arr a n g e m e nt, B R A F 
V 6 0 0 E m ut ati o n) m u st h a v e e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n ( d uri n g or aft er tr e at m e nt) or 
i nt ol er a n c e t o tr e at m e nt wit h all a v ail a bl e st a n d ar d-of -c ar e ( S O C) t ar g et e d t h er a pi e s, 
r e s p e cti v el y
C o h ort A: C h e c k p oi nt I n hi bit or N aï v e N S C L C P arti ci p a nt s:
1 8. P arti ci p a nt s m u st h a v e pr o gr e s s e d o n at l e a st o n e pr e vi o u s s y st e mi c t h er a p y f or a d v a n c e d 
or m et a st ati c N S C L C di s e a s e 
C o h ort B: C h e c k p oi nt I n hi bit or E x p eri e n c e d N S C L C P arti ci p a nt s:
1 9. P arti ci p a nt s m u st h a v e e x p eri e n c e d d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n o n or aft er C PI 
t h er a p y (i n v e sti g ati o n al or a p pr o v e d)
T h e C PI m a y  h a v e b e e n a d mi ni st er e d a s m o n ot h er a p y or a s p art of a c o m bi n ati o n 
r e gi m e n at a n y ti m e d uri n g t h e a nti-c a n c er tr e at m e nt b ef or e st u d y e nr oll m e nt.
P arti ci p a nt s wit h s u s p e ct e d or d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s s i o n wit hi n t h e fir st 1 2 w e e k s 
of C PI t h er a p y m a y  n ot b e eli gi bl e a n d r e q uir e di s c u s si o n wit h t h e S p o n s or. S cr e e ni n g 
t u m or a s s e s s m e nt s h o ul d c o nfir m pr e vi o u s pr o gr e s si o n.
C o h ort C: C h e c k p oi nt I n hi bit or N aï v e P arti ci p a nt s:
2 0. P arti ci p a nt s m u st h a v e pr o gr e s s e d o n at l e a st o n e pr e vi o u s s y st e mi c t h er a p y f or a d v a n c e d 
or m et a st ati c N S C L C di s e a s e
2 1. P arti ci p a nt s m u st h a v e a c c e s si bl e t u m or l e si o n s t h at c a n b e s af el y bi o p si e d
C o h ort D: C h e c k p oi nt I n hi bit or E x p eri e n c e d P arti ci p a nt s:
2 2. P arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e d di s e a s e pr o g r e s si o n d uri n g or f oll o wi n g tr e at m e nt wit h a 
pl ati n u m -c o nt ai ni n g r e gi m e n a n d a c h e c k p oi nt i n hi bit or, gi v e n i n c o m bi n ati o n a s o n e li n e of 
t h er a p y or a s t w o s e p ar at e li n e s of t h er a p y
P arti ci p a nt s s h o ul d h a v e e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n o n d o c et a x el t h er a p y . 
2 3. P arti ci p a nt s m u st h a v e e x p eri e n c e d d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n o n or aft er C PI 
t h er a p y (i n v e sti g ati o n al or a p pr o v e d)
T h e C PI m a y  h a v e b e e n a d mi ni st er e d a s m o n ot h er a p y or a s p art of a c o m bi n ati o n 
r e gi m e n at a n y ti m e d uri n g t h e a nti-c a n c er tr e at m e nt b ef or e st u d y e nr oll m e nt.
P arti ci p a nt s wit h s u s p e ct e d or d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n wit hi n t h e fir st 1 2 w e e k s 
of C PI t h er a p y m a y  n ot b e eli gi bl e a n d r e q uir e di s c u s si o n wit h t h e S p o n s or. S cr e e ni n g 
t u m or a s s e s s m e nt s h o ul d c o nfir m pr e vi o u s pr o gr e s si o n.
C o h ort F: C h e c k p oi nt -I n hi bit or E x p eri e n c e d, Pl ati n u m E x p eri e n c e d, D o c et a x el-N aï v e N S C L C 
P arti ci p a nt s:
2 4. P arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n d uri n g or f oll o wi n g tr e at m e nt wit h a 
pl ati n u m -c o nt ai ni n g r e gi m e n a n d a C PI, gi v e n i n c o m bi n ati o n a s o n e li n e of t h er a p y or a s 
t w o s e p ar at e li n e s of t h er a p y
2 5. P arti ci p a nt s m u st h a v e e x p eri e n c e d d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n o n or aft er C PI 
t h er a p y (i n v e sti g ati o n al or a p pr o v e d)
T h e C PI m a y  h a v e b e e n a d mi ni st er e d a s m o n ot h er a p y or a s p art of a c o m bi n ati o n r e gi m e n 
at a n y  ti m e d uri n g t h e a nti-c a n c er tr e at m e nt b ef or e st u d y e nr oll m e nt.
P arti ci p a nt s wit h s u s p e ct e d or d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n wit hi n t h e fir st 1 2 w e e k s 
of C PI t h er a p y m a y  n ot b e eli gi bl e a n d r e q uir e di s c u s si o n wit h t h e S p o n s or. S cr e e ni n g 
t u m or a s s e s s m ent s h o ul d c o nfir m pr e vi o u s pr o gr e s si o n.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
S p e cifi c I n cl u si o n Crit eri a f or P arti ci p a nt s i n P art II:
2 6. Pr e vi o u sl y u ntr e at e d N S C L C wit h o ut s e n siti zi n g m ut ati o n wit h a v ail a bl e t ar g et e d t h er a p y 
a s st a n d ar d -of -c ar e ( S o C)
C o h ort E: P arti ci p a nt s wit h Hi g h -T u m or P D -L 1 E x pr e s si o n :
2 7. P arti ci p a nt s wit h a P D -L 1 T P S 5 0 %, w h o h a v e n ot r e c ei v e d a n y pri or s y st e mi c t h er a p y 
f or m et a st ati c N S C L C
S p e cifi c I n cl u si o n Crit eri a f or P arti ci p a nt s i n P art III
2 8. All p arti ci p a nt s m u st h a v e a c c e s si bl e t u m or l e si o n s t h at c a n b e s af el y bi o p si e d
Bi o p si e s ar e n ot a p pli c a bl e t o p arti ci p a nt s i n C o h ort s G, H, K, a n d L pr e s e nti n g wit h a 
si n gl e t ar g et l e si o n a n d a b s e n c e of a n y n o n -t ar g et l e si o n.
C o h ort s G & K : C PI-N aï v e S C C H N P arti ci p a nt s
2 9. C o nfir m e d di a g n o si s of r e c urr e nt or m et a st ati c S C C H N 
C o h ort s H & L : C PI-E x p eri e n c e d S C C H N P arti ci p a nt s
3 0. C o nfir m e d di a g n o si s of r e c urr e nt or m et a st ati c S C C H N 
3 1. Pri or C PI -c o nt ai ni n g tr e at m e nt f or r e c urr e nt or m et a st ati c di s e a s e. 
3 2. E x p eri e n c e d pr o gr e s si o n or i nt ol er a n c e w hil e r e c ei vi n g ≤ 2 li n e( s) of st a n d ar d t h er a p y
3 3. P ar ti ci p a nt s m u st h a v e e x p eri e n c e d d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n o n or aft er C PI 
t h er a p y (i n v e sti g ati o n al or a p pr o v e d).
T h e C PI m a y  h a v e b e e n a d mi ni st er e d a s m o n ot h er a p y or a s p art of a c o m bi n ati o n 
r e gi m e n at a n y ti m e d uri n g t h e a nti-c a n c er tr e at m e nt b ef or e st u d y e nr oll m e nt.
P arti ci p a nt s wit h s u s p e ct e d or d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n wit hi n t h e fir st 1 2 w e e k s 
of C PI t h er a p y m a y  n ot b e eli gi bl e a n d r e q uir e di s c u s si o n wit h t h e S p o n s or. S cr e e ni n g 
t u m or a s s e s s m e nt s h o ul d c o nfir m pr e vi o u s pr o gr e s si o n.
C o h ort s I & M : E s o p h a g e al S q u a m o u s C ell C ar ci n o m a
3 4. C o nfir m e d di a g n o si s of r e c urr e nt or m et a st ati c e s o p h a g e al c a n c er
3 5. E x p eri e n c e d pr o gr e s si o n or i nt ol er a n c e w hil e r e c ei vi n g 1 li n e of st a n d ar d t h er a p y
C o h ort s J & N : C er vi c al S q u a m o u s C ell C ar ci n o m a
3 6. C o nfir m e d di a g n o si s of m et a st ati c, p er si st e nt, or r e c urr e nt s q u a m o u s c er vi c al c a n c er
3 7. E x p eri e n c e d pr o gr e s si o n or i nt ol er a n c e w hil e r e c ei vi n g 1 li n e of st a n d ar d t h er a p y
K e y E x cl u si o n Crit eri a
1. 
S y m p t o m ati c or u ntr e at e d C N S m et a st a s e s.
2. 
Hi st or y of tr e at e d a s y m p t o m ati c C N S m et a st a s e s wit h a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
a. M et a st a s e s t o br ai n st e m, mi d br ai n, p o n s, m e d ull a, c er e b ell u m, or wit hi n 1 0 m m of t h e 
o pti c a p p ar at u s ( o pti c n er v e s a n d c hi a s m)
b. Hi st or y of i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e or s pi n al c or d h e m orr h a g e
c. L a c ki n g r a di o gr a p hi c d e m o n str ati o n of i m pr o v e m e nt u p o n t h e c o m pl eti o n of 
C N S -dir e ct e d t h er a p y a n d e vi d e n c e of i nt eri m pr o gr e s si o n b et w e e n t h e c o m pl eti o n of 
C N S -dir e ct e d t h er a p y a n d t h e b a s eli n e r a di o gr a p hi c st u d y
d. O n g oi n g r e q uir e m e nt f or d e x a m et h a s o n e a s t h er a p y f or C N S di s e a s e; a nti c o n v ul s a nt s 
at a st a bl e d o s a g e ar e all o w e d.
e. St er e ot a cti c r a di ati o n or w h ol e -br ai n r a di ati o n wit hi n 2 8 d a y s b ef or e st u d y tr e at m e nt 
a d m i ni str ati o n. 
f. L a st C N S r a di o gr a p hi c st u d y 4 w e e k s si n c e c o m pl eti o n of r a di ot h er a p y a n d 2 w e e k s 
si n c e di s c o nti n u ati o n of c orti c o st er oi d s.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
g. C N S m et a st a s e s tr e at e d b y n e ur o s ur gi c al r e s e cti o n or br ai n bi o p s y p erf or m e d wit hi n 
2 8 d a y s b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.
3. 
S pi n al c or d c o m pr e s si o n n ot d efi niti v el y tr e at e d wit h s ur g er y a n d/ or r a di ati o n or pr e vi o u sl y 
di a g n o s e d a n d tr e at e d s pi n al c or d c o m pr e s si o n wit h o ut e vi d e n c e t h at di s e a s e h a s b e e n 
cli ni c all y st a bl e f or 2 w e e k s b ef or e e nr oll m e nt
4. 
L e pt o m e ni n g e al di s e a s e
1 3. D e m e nti a or alt er e d m e nt al st at u s t h at w o ul d pr o hi bit i nf or m e d c o n s e nt
1 4. Hi st or y of, a cti v e or s u s pi ci o n of a ut oi m m u n e di s e a s e, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o s y st e mi c 
l u p u s er yt h e m at o s u s, r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, v a s c ul ar 
t hr o m b o si s a s s o ci at e d wit h a nti-p h o s p h oli pi d s y n dr o m e, W e g e n er’ s gr a n ul o m at o si s, 
Sj ö gr e n’ s s y n dr o m e, B ell’ s p al s y, G uill ai n - B arr é sy n dr o m e, m ulti pl e s cl er o si s, v a s c uliti s, or 
gl o m er ul o n e p hriti s
P arti ci p a nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s a g e of t h yr oi d 
r e pl a c e m e nt h or m o n e m a y b e eli gi bl e wit h a p pr o v al b y t h e M e di c al M o nit or.
P arti ci p a nt s wit h c o ntr oll e d t y p e 1 di a b et e s m ellit u s o n a st a bl e i n s uli n r e gi m e n m a y b e 
eli gi bl e f or t hi s st u d y wit h a p pr o v al b y t h e M e di c al M o nit or.
1 5. Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s, p n e u m o niti s (i n cl u di n g dr u g -i n d u c e d), or g a ni zi n g 
p n e u m o ni a (i. e., br o n c hi oliti s o blit er a n s, cr y pt o g e ni c or g a ni zi n g p n e u m o ni a, et c.), or 
e vi d e n c e of a cti v e p n e u m o niti s o n s cr e e ni n g c h e st c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) s c a n
Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi el d (fi br o si s) i s p er mitt e d.
1 6. Bil at er al pl e ur al eff u si o n c o nfir m e d b y x -r a y
1 7. A n y ot h er di s e a s e s, m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at ory fi n di n g t h at gi v e r e a s o n a bl e s u s pi ci o n of a di s e a s e or c o n diti o n t h at w o ul d 
c o ntr ai n di c at e t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g
1 8. C o n c u rr e nt t h er a p y wit h a n y ot h er i n v e sti g ati o n al dr u g ( d efi n e d a s a tr e at m e nt f or w hi c h 
t h er e i s c urr e ntl y n o r e g ul at or y a ut h orit y-a p pr o v e d i n di c ati o n)
1 9. I m m un o m o d ul ati n g a g e nt s:
a. L a st d o s e wit h a n y of t h e f oll o wi n g a g e nt s, f or e x a m pl e, et a n er c e pt, i nfli xi m a b, 
t a cr oli m u s, c ycl o s p ori n e, m y c o p h e n oli c a ci d, al ef a c e pt, or ef ali z u m a b ( or si mil ar a g e nt s) 
2 8 d a y s b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.
b. Pr e vi o u s i m m u n ot h er a pi e s i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, a n y c yt o ki n e t h er a pi e s, 
p arti c ul arl y i nt erl e u ki n -2 a n d i nt erl e u ki n -2 c o nj u g at e s, i nt erf er o n (I F N) -, I F N-
c. R e g ul ar i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y (i .e ., f or or g a n tr a n s pl a nt ati o n, c hr o ni c 
r h e u m at ol o gi c di s e a s e)
2 0. Tr e at m e nt wit h s y s t e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
pr e d ni s o n e, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d a nti -T N F 
a g e nt s wit hi n 2 w e e k s pri or t o C y cl e 1 D a y 1
P arti ci p a nt s w h o h a v e r e c ei v e d a c ut e a n d/ or l o w -d o s e s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e 
m e di c ati o n s ( e.g ., a o n e -ti m e d o s e of d e x a m et h a s o n e f or n a u s e a or c hr o ni c u s e 
of 1 0 m g / d a y of pr e d ni s o n e or d o s e-e q ui v al e nt c orti c o st er oi d) m a y b e e nr oll e d i n t h e 
st u d y aft er di s c u s si o n wit h a n d a p pr o v al b y t h e M e di c al M o nit or. T h e u s e of i n h al e d 
c orti c o st er oi d s a n d mi n er al o c orti c oi d s ( e .g ., fl u dr o c orti s o n e) i s all o w e d
2 1. L a st d o s e wit h a n y c yt o st ati c tr e at m e nt s 2 8 d a y s b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n
2 2. R a di ot h er a p y wit hi n t h e l a st 4 w e e k s b ef or e st art of st u d y tr e at m e nt a d m i ni str ati o n, wit h t h e 
e x c e pti o n of li mit e d fi el d p alli ati v e r a di ot h er a p y.
2 3. A d m i ni str ati o n of a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s b ef or e C y cl e 1 D a y 1.
2 6. S e v er e d y s p n e a at r e st or r e q uiri n g s u p pl e m e nt ar y o x y g e n t h er a p y
Eli gi bilit y of p arti ci p a nt s w h o r e q uir e bl o o d tr a n sf u si o n b ef or e a n d aft er t h e st art of t h e st u d y 
tr e at m e nt s h o ul d b e di s c u s s e d b y t h e S p o n s or a n d I n v e sti g at or.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
S p e cifi c E x cl u si o n Crit eri a f or P arti ci p a nt s i n P art I:
2 7. P arti ci p a nt s wit h pl e ur al eff u si o n ( u nil at er al or bil at er al) c o nfir m e d at s cr e e ni n g b y x -r a y
C o h ort s A a n d C: C h e c k p oi nt I n hi bit or N aï v e N S C L C P arti ci p a nt s:
2 8. Pr e vi o u s C PI t h er a p y ( e .g ., a nti-C T L A -4, a nti -P D -1/ L 1) b ef or e st u d y e nr oll m e nt
C o h ort B: C h e c k p oi nt I n hi bit or E x p eri e n c e d N S C L C P arti ci p a nt s:
2 9. P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e d C PI t h er a p y f or C PI -a s s o ci at e d t o xi cit y or i nt ol er a bilit y
3 0. A n y hi st or y of a n i m m u n e -r el at e d Gr a d e 3 a d v er s e e v e nt ( A E) attri b ut e d t o pr e vi o u s 
c a n c er i m m u n ot h er a p y ( wit h t h e e x c e pti o n of e n d o cri n o p at h y m a n a g e d wit h r e pl a c e m e nt 
t h er a p y)
C o h ort D: C h e c k p oi nt I n hi bit or E x p eri e n c e d N S C L C P arti ci p a nt s:
3 1. P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e d C PI t h er a p y f or C PI -a s s o ci at e d t o xi cit y or i nt ol er a bilit y
3 2. A n y hi st or y of a n i m m u n e -r el at e d Gr a d e 3 A E attri b ut e d t o pr e vi o u s c a n c er 
i m m u n ot h er a p y ( wit h t h e e x c e pti o n of e n d o cri n o p at h y m a n a g e d wit h r e pl a c e m e nt t h er a p y)
3 3. K n o w n s e n siti vit y a n d c o ntr ai n di c ati o n s t o t h e c o m p ar ati v e c h e m ot h er a p y a g e nt 
g e m cit a bi n e or vi n or el bi n e
C o h ort F: C h e c k p oi nt I n hi bit or E x p eri e n c e d, Pl ati n u m E x p eri e n c e d, D o c et a x el N aï v e N S C L C 
P arti c i p a nt s:
3 4. P arti ci p a nt s tr e at e d wit h ot h er n o n -pl ati n u m b a s e d c h e m ot h er a p y tr e at m e nt
3 5. P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e d C PI t h er a p y f or C PI -a s s o ci at e d t o xi cit y or i nt ol er a bilit y
3 6. A n y hi st or y of a n i m m u n e -r el at e d Gr a d e 3 A E attri b ut e d t o pr e vi o u s c a n c er 
i m m u n ot h era p y ( wit h t h e e x c e pti o n of e n d o cri n o p at h y m a n a g e d wit h r e pl a c e m e nt t h er a p y)
S p e cifi c E x cl u si o n Crit eri a f or P arti ci p a nt s i n P art II:
3 7. P arti ci p a nt s wit h pl e ur al eff u si o n ( u nil at er al or bil at er al) c o nfir m e d at s cr e e ni n g b y x -r a y
S p e cifi c E x cl u si o n Crit eri a f o r P arti ci p a nt s i n P art III:
3 8. L o c all y c ur ati v e o pti o n s ar e a v ail a bl e f or p arti ci p a nt’ s di s e a s e
C o h ort s G, I, J, K, M , & N: C PI-N aï v e S C C P arti ci p a nt s
3 9. P arti ci p a nt s m u st n ot h a v e r e c ei v e d C PI t h er a p y ( e .g ., a nti C T L A-4, a nti P D -1/ L 1) b ef or e 
st u d y e nr oll m e nt 
C o h ort s H & L : C PI-E x p eri e n c e d S C C H N P arti ci p a nt s
4 0. P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e d C PI t h er a p y f or C PI -a s s o ci at e d t o xi cit y or i nt ol er a bilit y
4 1. A n y hi st or y of a n i m m u n e -r el at e d Gr a d e 3 A E attri b ut e d t o pr e vi o u s c a n c er 
i mm u n ot h er a p y ( wit h t h e e x c e pti o n of e n d o cri n o p at h y m a n a g e d wit h r e pl a c e m e nt t h er a p y)
N U M B E R O F P A R TI CI P A N T S
I n P art I, C o h ort s A, B, C, D, a n d F, w hi c h f o c u s e s o n p arti ci p a nt s wit h a d v a n c e d a n d/ or 
m e t a st ati c N S C L C, a p pr o xi m at el y 1 1 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s will b e e nr oll e d (i . e., 
C o h ort s A, B, a n d C wit h 2 0 p arti ci p a nt s e a c h ). I n C o h ort D, 1 2 0 p arti ci p a nt s w er e t o b e 
r a n d o mi z e d t o e a c h s c h e d ul e of t h e c o m bi n ati o n or t o t h e c o ntr ol ar m; h o w e v er, t h e c o h ort i s 
n o w cl o s e d wit h a n e nr oll m e nt of 1 0 p arti ci p a nt s . C o h ort F will i n cl u d e 4 0 re s p o n s e -e v al u a bl e 
p arti ci p a nt s.
I n P art II, C o h ort E, w hi c h f o c u s e s o n p arti ci p a nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d a d v a n c e d a n d/ or 
m e t a st ati c N S C L C, 8 0 r e s p o n s e -e v al u a bl e p arti ci p a nt s will b e r a n d o mi z e d, wit h 4 0 p arti ci p a nt s 
i n e a c h s c h e d ul e of t h e c o m bi n ati o n. T h e c o h ort i s n o w cl o s e d wit h a n e nr oll m e nt of u p t o 1 0 
p arti ci p a nt s .


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
I n P art III, C o h ort s G, H, I, J, K, L, M, a n d N, w hi c h f o c u s e s o n p arti ci p a nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d or p er si st e nt or r el a p s e d/r e c urr e nt a n d/ or m et a st ati c s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a ( S C C ) 
will e nr oll 2 0 p arti ci p a nt s e a c h. I n a n y of t h e s e c o h ort s, t h e s a m pl e si z e m a y b e e xt e n d e d t o a 
t ot al of 8 0 p arti ci p a nt s p er c o h ort.
Ot h er p art s, f o c u si n g o n ot h er t u m or t y p e s m a y b e o p e n e d o n t h e b a si s of e m er gi n g d at a fr o m 
t hi s st u d y a n d ot h er st u di e s.
C O N C O MI T A N T M E DI C A TI O N S
A n y m e di c ati o n or v a c ci n e (i n cl u di n g o v er -t h e-c o u nt er or pr e s cri pti o n m e di ci n e s, a p pr o v e d 
di et ar y a n d h er b al s u p pl e m e nt s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a p arti ci p a nt fr o m 3 0 d a y s 
b ef or e s cr e e ni n g u ntil t h e l ast f oll o w-u p vi sit m u st b e r e c or d e d al o n g wit h r e a s o n f or u s e, d at e s 
of a d mi ni str ati o n (i n cl u di n g st art a n d e n d d at e s) a n d d o s a g e i nf or m ati o n (i n cl u di n g d o s e a n d 
fr e q u e n c y).
T h e M e di c al M o nit or s h o ul d b e c o nt a ct e d if t h er e ar e a n y q u e sti o n s r e g ar di n g c o n c o mit a nt or 
pr e vi o u s t h er a p y.
All c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e I n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
1. 2 
S C H E M A TI C O F S T U D Y D E SI G N
A n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n i s pr o vi d e d i n Fi g ur e 1 , Fi g ur e 2 , a n d Fi g ur e 3.
Fi g ur e 1
O v er vi e w  of St u d y D e si g n – P art I ( 2 L/ 2 L + N S C L C)
C PI c h e c k p oi nt i n hi bit or ; F A Pfi br o bl a st a cti v ati o n pr ot ei n-; g e m g e m cit a bi n e; 
N S C L C n o n -s m all c ell l u n g c a n c er; P D pr o gr e s si v e di s e a s e; Q W e v er y w e e k; Q 2 W
e v er y 
2 w e e k s; Q 3 W
e v er y 3 w e e k s; R r a n d o mi z ati o n; vi n vi n or el bi n e.
Q W / Q 2 W s c h e d ul e si ml u k af us p alf a Q W at e z oli z u m a b Q 2 W f or 4 w e e k s f oll o w e d b y 
si ml u k af us p alf a at e z oli z u m a b Q 2 W.  
Q 3 W s c h e d ul e si ml u k af us p alf a Q 3 W at e z oli z u m a b Q 3 W.
P arti ci p a nt C h ar a ct eri sti c s f or P art 1 N S C L C St a g e I V p arti ci p a nt s w h o h a v e f ail e d 1 li n e of 
t h er a p y f or m et a st ati c di s e a s e, all P D -L 1 e x pr e s si o n l e v el s, all F A P e x pr e s si o n l e v el s.
C o h ort s A C: C PI -n aï v e p arti ci p a nt s; Q W / Q 2W s c h e d ul e.
C o h ort B: C PI -e x p eri e n c e d p arti ci p a nt s; Q W / Q 2 W s c h e d ul e.
C o h ort D: C PI -e x p eri e n c e d p arti ci p a nt s; pl ati n u m pr e -tr e at e d a n d d o c et a x el pr e-tr e at e d.
Ar m 1: Q W / Q 2W s c h e d ul e.
Ar m 2: Q 3 W  s c h e d ul e.
Ar m 3: Si n gl e -a g e nt g e m cit a bi n e or vi n or el bi n e.
C o h ort F: C PI -e x p eri e n c e d p arti ci p a nt s; pl ati n u m pr e -tr e at e d; Q 3W s c h e d ul e.
N ot e:  R e cr uit m e nt i nt o C o h ort D h a s b e e n cl o s e d e arl y d u e t o a c h a n g e i n t h e cli ni c al 
d e v el o p m e nt str at e g y.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
Fi g ur e 2
O v er vi e w  of St u d y D e si g n – P art II
F A P fi br o bl a st a cti v ati o n pr ot ei n-; N S C L Cn o n -s m all c ell l u n g c a n c er; P D -L 1 pr o gr a m m e d 
d e at h -li g a n d 1; Rr a n d o mi z ati o n; T P S t u mor pr o p orti o n s c or e; Q W e v er y w e e k; Q 2 W
e v er y 
2 w e e k s; Q 3 W
e v er y 3 w e e k s.
Q W / Q 2 W s c h e d ul esi ml u k af us p alf a Q W at e z oli z u m a b Q 2 W f or 4 w e e k s f oll o w e d b y 
si ml u k af us p alf a at e z oli z u m a b Q 2 W.  
Q 3 W s c h e d ul e si ml u k af us p alf a Q 3 W at e z oli z u m a b Q 3 W.
P arti ci p a nt C h ar a ct eri sti c s f or P art II: N S C L C st a g e I V wit h o ut pri or tr e at m e nt f or m et a st ati c 
di s e a s e (tr e at m e nt n aï v e), hi g h P D -L 1 e x pr e s si o n l e v el s ( T P S 5 0 %, u s e d i nt er c h a n g e a bl y wit h 
t u mor c ell st ai ni n g) all F A P e x pr e s si o n l e v el s. 
C o h ort E: 
Ar m 1: Q W / Q 2W s c h e d ul e.
Ar m 2: Q 3 W  s c h e d ul e.
N ot e:  R e cr uit m e nt i nt o C o h ort E h a s b e e n cl o s e d e arl y d u e t o a c h a n g e i n t h e cli ni c al 
d e v el o p m e nt str at e g y.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
Fi g ur e 3
O v er vi e w  of St u d y D e si g n – P art III
C PI c h e c k p oi nt i n hi bit or; P D -L 1 pr o gr a m m e d d e at h -li g a n d 1; s qs q u a m o u s; 
S C C H N s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k; Q 3 W
e v er y 3 w e e k s.
a
n 2 0, b ut c a n b e e x p a n d e d u p t o 8 0; a p pli e s t o all c o h ort s.
Q 3 W s c h e d ul e si ml u k af us p alf a Q 3 W at e z oli z u m a b Q 3 W.
Q W / Q 2 W s c h e d ul esi ml u k af us p alf a Q W  + at e z oli z u m a b Q 2W f or 4 w e e k s f oll o w e d b y 
si ml u k af us p alf a + at e z oli z u m a b Q 2 W.
P arti ci p a nt C h ar a ct eri sti c s f or P art IIIp arti ci p a nt s wit h a d v a n c e d a n d/ or m e t a st ati c s q u a m o u s 
c ell c ar ci n o m a , irr e s p e cti v e of P D-L 1 e x pr e s si o n, will b e di vi d e d i nt o t h e f oll o wi n g c o h ort s:
C o h ort G: 
C PI -n aï v e S C C H N p arti ci p a nt s; Q 3 W  s c h e d ul e, 1 L/ 1 L +.
C o h ort H: 
C PI -e x p eri e n c e d S C C H N p arti ci p a nt s; Q 3 W  s c h e d ul e, 2 L/ 2 L +.
C o h ort I: 
E s o p h a g e al s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a p arti ci p a nt s; Q 3 W  s c h e d ul e, 2 L/ 2 L +.
C o h ort J: 
C er vi c al s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a p arti ci p a nt s; Q 3 W  s c h e d ul e, 2 L/ 2 L +.
C o h ort K:   C PI -n aï v e S C C H N p arti ci p a nt s; Q W / Q 2 W s c h e d ul e, 1 L/ 1 L +.
C o h ort L:   C PI -e x p eri e n c e d S C C H N p arti ci p a nt s; Q W / Q 2W s c h e d ul e, 2 L/ 2 L +.
C o h ort M:   E s o p h a g e al s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a p arti ci p a nt s; Q W / Q 2 W s c h e d ul e, 2 L/ 2 L +.
C o h ort N:   C er vi c al S C C p arti ci p a nt s; Q W / Q 2W s c h e d ul e, 2 L/ 2 L +.
N ot e: A d diti o n al p art s ( e . g., P art I V, P art V) m a y  b e o p e n e d at a l at er ti m e i n v e sti g ati n g 
si ml u k af us p alf a i n c o m bi nati o n wit h at e z oli z u m a b a n d p ot e nti all y ot h er dr u g s i n ot h er t u m or 
t yp e s s el e ct e d o n t h e b a si s of e m er gi n g d at a fr o m t hi s st u d y or i nf or m ati o n d eri vi n g fr o m ot h er 
st u di e s ( vi a a n a m e n d m e nt).
1. 3 
S C H E D U L E O F A C TI VI TI E S
T h e s c h e d ul e s of a cti viti e s ( S o A) ar e pr o vi d e d i n T a bl e 1 t hr o u g h T a bl e 7 . T h e S o A f or 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s (I R R s) a n d ot h er u n s c h e d ul e d vi sit s i s pr o vi d e d i n T a bl e 8 .


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1 )/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 9
T a bl e 1 
S c h e d ul e o f Acti v iti e s – P art s I, II, a n d III Q 2 W S c h e m e ( C y cl e s 1 – 3)
C y cl e ( 1 4 d a y s)
S cr e e ni n g/
B a s eli n e
C y cl e 1
C y cl e 2
C y cl e 3
D a y 
- 2 8 t o - 2  
1  
2  
3  
5  
8  
9 
1 0  
1 2 
1  
2  
3  
8  
9 
1 0 
1  
2  
3  
8
Ti m e R el ati v e ( h) 
*** 
0 
2 4  
4 8  
9 6  
1 6 8  
1 9 2  
2 1 6  
2 6 4 
0 
2 4  
4 8  
1 6 8  
1 9 2  
2 1 6 
0 
2 4  
4 8  
1 6 8
I nf or m e d C o n s e nt a
x
D e m o gr a p h y
x
M e di c al Hi st or y
x
E B V a n d Hi g h -Ri s k H P V St at u s
b
x
P h y si c al E x a mi n ati o n
c
x  
x
x
x
x
x
W e i g ht c
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
E C O G P erf or m a n c e St at u s/ K P S
d
x  
x
x
x
x
x
Vit al Si g n s
e
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
S pir o m etr y
f
x
1 2 -l e a d E C G g
x  
x
x
H e m at ol o g y
h
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
Li pi d P a n el h
x
Bl o o d C h e mi str y
h
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
C o a g ul ati o n
h, i
x  
x  
x
x  
x
x
x
x
x
Vir al s er ol o g y
j
x
Uri n al y si s
h
x  
x
x
x
x
x
x
Pr e g n a n c y T e st
k
x
x
E c h o c ar di o gr a p h y ( T T E/ M U G A)
x
A d mi ni str ati o n of si ml u k af us p alf a l
x
x
x
x
x
A d mi ni str ati o n of At e z oli z u m a b
x
x
x
P K si ml u k af us p alf a m
x 
x
x
x 
x 
x
A D A si ml u k af us p alf a
x
x
x
P K At e z oli z u m a b
m
x 
x
x
x
A D A At e z oli z u m a b
x
x
P D S a m pl e ( F A C S) B a si c
n, o, p, q
x
x
x
x
x
x
P D S a m pl e ( F A C S) A d v a n c e d
n, o, p, q
x
x
x
x
P D S a m pl e ( Pl a s m a)
n, o, p, q
x r
x
x
x  
x
x
x
x
P D S a m pl e ( S er u m)
n, q
x r
x
x
x
x
x
x
Cli ni c al G e n ot y pi n g
s
x
Ar c hi v al T u m or Ti s s u e
t
x
T u m or Bi o p s y p ,t, b b
x
x t
T u m or M ut ati o n B ur d e n ( Pl a s m a)
u
x
T u m or A s s e s s m e nt v
x
Pr e- St u d y C T s c a n
w
x
C h e st X -r a y x
x


T a bl e 1 
S c h e d ul e of A cti v iti e s – P art s I, II, a n d III Q 2 W S c h e m e ( C y cl e s 1 – 3) ( C o nt.)
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
C y cl e ( 1 4 d a y s)
S cr e e ni n g/
B a s eli n e
C y cl e 1
C y cl e 2
C y cl e 3
D a y 
- 2 8 t o - 2  
1  
2  
3  
5  
8  
9 
1 0  
1 2 
1  
2  
3  
8  
9 
1 0 
1  
2  
3  
8
Ti m e R el ati v e ( h) 
*** 
0 
2 4  
4 8  
9 6  
1 6 8  
1 9 2  
2 1 6  
2 6 4 
0 
2 4  
4 8  
1 6 8  
1 9 2  
2 1 6 
0 
2 4  
4 8  
1 6 8
S er u m T S H
y
x
A ut o -a nt b o d y P a n el z
x
A d v er s e E v e nt s
a a
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
Pr e vi o u s & C o n c o mit a nt Tr e at m e nt s
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
A b br e vi ati o n s: A D A a nti -dr u g a nti b o d y; A E a d v er s e e v e nt; C T c o m p ut e d t o m o gr a p h y s c a n; D N A d e o x yri b o n u cl ei c a ci d; E B V E p st ei n B arr vir u s; 
E C G el e ctr o c ar di o gr a m; E C O G E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; e C R F el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m; F A C S fl u or e s c e n c e-a cti v at e d c ell s orti n g; 
F E V f or c e d e x pir at or y v ol u m e; F V C f or c e d vit al c a p a cit y; h h o ur; H P V h u m a n p a pill o m a vir u s; I N R i nt er n ati o n al n or m ali z e d r ati o; 
I R R i nf u si o n/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n; K P S K ar n of s k y P erf or m a n c e S c or e; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; M U G A m ulti g at e d a c q ui siti o n s c a n; 
N K n at ur al kill er; P D p h ar m a c o d y n a mi c s; P D- L 1 pr o gr a m m e d d e at h- li g a n d 1; P K p h ar m a c o ki n eti c; P T pr ot hr o m bi n ti m e; P T T p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e; 
Q 2 W
e v er y 2 w e e k s; S A E s eri o u s a d v er s e e v e nt; T r e g r e g ul at or y T c ell; T G K t u m or gr o wt h ki n eti c; T P S t u m or pr o p orti o n s c or e; T S H t h yr oi d sti m ul ati n g 
h or m o n e; T T E tr a n st h or a ci c e c h o c ar di o gr a m.
a
I nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c pr o c e d ur e s ar e c o n d u ct e d. T h e s cr e e ni n g wi n d o w cl o c k st art s wit h t h e fir st st u d y -s p e cifi c 
s cr e e ni n g t e st or e v al u ati o n a n d n ot t h e c o n s e nt d at e.
b
P art III o nl y:  I nf or m ati o n o n t h e p arti ci p a nt’ s E B V st at u s a n d Hi g h ri s k/ H R H P V st at u s i n t u m or ti s s ue s h o ul d b e r e c or d e d, a s a v ail a bl e, i n t h e p arti ci p a nt’ s fil e. 
L o c al re s ult s , if a v ail a bl e, s h o ul d b e r e p ort e d wit hi n 6 m o nt h s of e nr oll m e nt. 
c
P h y si c al e x a mi n ati o n s will b e d o n e at s cr e e ni n g a n d pri or t o st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n i nf u si o n d a y s . W e i g ht s h o ul d b e r e c or d e d pri or t o st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n o n i nf u si o n d a y s. T h e sit e s h o ul d i n str u ct t h e p arti ci p a nt t o n otif y t h e m i n c a s e w ei g ht g ai n i s n oti c e d (i.e ., 5 % of w ei g ht g ai n). T h e p arti ci p a nt s 
s h o ul d m o nit or t h eir o w n w ei g ht at h o m e ( e.g ., 3 ti m e s p er w e e k). H ei g ht i s t o b e m e a s ur e d at s cr e e ni n g o nl y. 
d
E C O G P erf or m a n c e St at u s/ K P S will b e d o n e at s cr e e ni n g, pri or t o e a c h st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, a n d a s s p e cifi e d i n t hi s t a bl e. O n d o si n g d a y s, r e s ult s 
m a y b e o bt ai n e d u p t o 7 2 h o ur s pri or t o st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.
e
Vit al si g n s i n cl u d e s e at e d or s u pi n e di a st oli c a n d s y st oli c bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, p ul s e o xi m etr y, r e s pir at or y r at e, a n d b o d y t e m p er at ur e. Vit al si g n s m u st b e 
o bt ai n e d at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t hi s t a bl e a n d i n T a bl e 3 . D uri n g i nf u si o n s, vit al si g n s ar e n ot r e q uir e d t o b e c a pt ur e d i n t h e e C R F, u nl e s s a b n or m aliti e s 
ar e o b s er v e d. P a rti ci p a nt s e x p eri e n ci n g Gr a d e 3 vit al si g n a b n or m aliti e s at a pr e vi o u s c y cl e s h o ul d st a y at t h e sit e aft er t h e n e xt st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n 
f or c o nti n u e d m o nit ori n g f or a p eri o d d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e i n v e sti g at or.
f
S pir o m etr y ( F E V a n d F V C) will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d. P arti ci p a nt s e x p eri e n ci n g Gr a d e 3 F E V d e cr e a s e at a pr e vi o u s c y cl e 
s h o ul d st a y at sit e at t h e n e xt st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n f or c o nti n u e d m o nit ori n g f or a p eri o d d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e i n v e sti g at or.
g
Si n gl e 1 2 -l e a d E C G r e c or di n g s (i.e ., q u alit ati v el y a c c e pt a bl e E C G s wit h o ut artif a ct s) m u st b e o bt ai n e d at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t hi s t a bl e a n d i n T a bl e 3 . 
E C G s s h o ul d b e p erf or m e d b ef or e a n y s c h e d ul e d vit al si g n m e a s ur e m e nt s a n d bl o o d dr a w s.


T a bl e 1 
S c h e d ul e of A cti v iti e s – P art s I, II, a n d III Q 2 W S c h e m e ( C y cl e s 1 – 3) ( C o nt.)
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
h
H e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y, a n d c o a g ul ati o n p a n el s a n d uri n al y si s c a n b e p erf or m e d u p t o 7 2 h o ur s b e f or e a s c h e d ul e d d o si n g a s r e s ult s m u st b e a v ail a bl e 
b ef or e d o si n g. A d diti o n al bl o o d s a m pl e s f or h e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y, a n d c o a g ul ati o n p ar a m et er s will b e t a k e n a s s p e cifi e d i n T a bl e 3 a n d at t h e ti m e of a n 
I R R or h y p er s e n siti vit y r e a cti o n. A li pi d p a n el i s t o b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g a n d t h e n e v er y 8 w e e k s. I n t h e ev e nt of u n e x pl ai n e d a b n or m al cli ni c all y si g nifi c a nt 
l a b or at or y t e st v al u e s, t h e t e st s s h o ul d b e r e p e at e d i m m e di at el y a n d f oll o w e d u p u ntil t h e y h a v e r et ur n e d t o t h e n or m al r a n g e a n d/ or a n a d e q u at e e x pl a n ati o n of 
t h e a b n or m alit y i s f o u n d. A s p art of bl o o d c h e mi str y, t r o p o ni n I or T
m e a s ur e m e nt will b e p erf or m e d o n D 1 pr e- d o s e of C y cl e 1 , 3, 5, 7, 9, a n d 1 1 , a n d o n 
di s c o nti n u ati o n vi sit or 2 8 -d a y f oll o w-u p vi sit a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.
i
F or c o a g ul ati o n p ar a m et er s (i n cl u di n g P T, I N R, a n d P T T), a n a d diti o n al s a m pl e will b e t a k e n at t h e ti m e of a n I R R or h y p er s e n siti vit y r e a cti o n, a n d a s cli ni c all y 
i n di c at e d. A d diti o n al c o a g ul ati o n p ar a m et er s (i .e ., a nti-t hr o m bi n III, fi bri n o g e n, P T, fi bri n d e gra d ati o n pr o d u ct s, D - di m er) m a y b e a s s e s s e d a c c or di n g t o cli ni c al 
j u d g m e nt.
j
A s a m pl e will b e t a k e n f or s er ol o g y f or HI V a n d h e p atiti s A, B, C a n d E at s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d i n c a s e of s u s pi ci o n of a vir al i nf e cti o n. E x cl u si o n 
of p ati e nt s wit h a cti v e h e p atiti s B i s c o n si d er e d s uffi ci e nt t o e x cl u d e all p a ti e nts wit h a p ot e nti al a cti v e h e p atiti s D vir u s i nf e cti o n.
k
A s er u m pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g (i .e ., wit hi n 7 d a y s b ef or e t h e fir st st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n C y cl e 1 D a y 1) a n d at t h e D a y 2 8 
f oll o w-u p vi sit a n d 1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b f oll o w - u p vi sit. I n a d diti o n, a uri n e pr e g n a n c y t e st s h o ul d b e d o n e e v er y 4 w e e k s fr o m C y cl e 3 
D a y 1 (i . e., uri n e pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d o n D a y 1 of C y cl e s 3, 5, 7, 9, et c .), di s c o nti n u ati o n, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d. If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s 
p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.
l
A d mi ni str ati o n of si ml u k af us p alf a:  If t h e d o s e of si ml u k af us p alf a i s i ntr a-p arti ci p a nt u p -titr at e d, t hi s s h o ul d o c c ur o n C y cl e 1 D a y 8 a n d t hi s d o s a g e s h o ul d b e 
m ai nt ai n e d a s l o n g a s it i s t ol er at e d b y t h e p arti ci p a nt. 
m
P K s a m pl e s f or si ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b : S e e t h e h o url y t a bl e f or d et ail e d c oll e cti o n ti m e s f or t h e d a y s i n di c at e d i n t hi s t a bl e a n d t h e s u b s e q u e nt 
c y cl e s i n w hi c h P K s a m pl e s ar e t o b e c oll e ct e d.
n
Bl o o d s a m pl e s f or bi o m ar k er a s s e s s m e nt h a v e t o b e t a k e n b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n C y cl e 1 D a y 1. " F A C S B a si c" i n cl u d e s a n al y si s of T, B, a n d 
N K c ell n u m b er s; a n d " F A C S A d v a n c e d" i n cl u d e s a n al y si s of T r e g a s w ell a s T -c ell pr olif er ati o n a n d diff er e nti ati o n.
o
Bl o o d f or P D S a m pl e ( Pl a s m a) will b e c oll e ct e d i n a d diti o n at t h e ti m e of a n I R R, a n d P D S a m pl e f or ( F A C S) B a si c a n d ( F A C S) A d v a n c e d will b e c oll e ct e d at t h e 
ti m e of a Gr a d e 3 I R R.
p
O pti o n al bi o p s y of pr o gr e s si n g a n d/ or r e gr e s si n g l e si o n s i s d e sir a bl e at t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n, t o c h ar a ct eri z e t h e p arti ci p a nt' s r e s p o n s e t o tr e at m e nt. If t h e 
p arti ci p a nt pr o gr e s s e s a n d di s c o nti n u e s tr e at m e nt b ef or e 4 w e e k s of tr e at m e nt, t h e t u m or bi o p s y s h o ul d b e t a k e n at t h e ti m e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n. 
P D S a m pl e ( F A C S) B a si c, P D S a m pl e ( F A C S) A d v a n c e d, a n d P D s a m pl e ( pl a s m a) s h o ul d b e t a k e n i n a d diti o n o n t h e s a m e d a y a s t h e bi o p s y. 
q
O n C y cl e 3 D a y 8 ( + 2/ -1 d a y[ s] ), P D s a m pl e s n e e d t o b e t a k e n pri or t o t h e fr e s h bi o p s y, o n t h e s a m e d a y.
r
P art III o nl y: O n C y cl e 1 D a y 1, a n a d diti o n al P D pl a s m a a n d P D s er u m s a m pl e will b e c oll e ct e d t o all o w f or c e ntr al l a b or at or y vir u s t e sti n g ( E B V, H P V).
s
Cli ni c al g e n ot y pi n g: A m a n d at or y w h ol e bl o o d s a m pl e f or D N A a n al y si s will b e t a k e n a n y ti m e aft er eli gi bilit y h a s b e e n c o nfir m e d. If t hi s s a m pl e i s mi s s e d, it c a n 
b e c oll e ct e d at a n y ot h er s c h e d ul e d vi sit b ut n ot l at er t h a n 3 m o nt h s aft er e nr oll m e nt.
t
T u m or bi o p si e s: A m a n d at or y ar c hi v al t u m or ti s s u e s a m pl e i s t o b e o bt ai n e d wit hi n 2 m o nt h s aft er e nr oll m e nt. F r e s h t u m or bi o p si e s, o n e m a n d at or y at b a s eli n e 
( o n c e eli gi bilit y h a s b e e n c o nfir m e d, e x c e pti o n C o h orts E a s st at e d b el o w) a n d o n e o pti o n al o n -tr e atm e nt o n C y cl e 3 D a y 8 ( + 2/ -1 d a y[ s] ), will b e c oll e ct e d. I n 
C o h ort A, t h e bi o p si e s ar e o pti o n al. F or C o h ort E o nl y, P D -L 1 hi g h st at u s ( C o h ort E: T P S 5 0 % ) i s r e q uir e d t o c o nfir m eli gi bilit y; t h er ef or e, a n ar c hi v al s p e ci m e n 
c o nt ai ni n g a d e q u at e vi a bl e t u m or ti s s u e t o e st a bli s h P D -L 1 e x pr e s si o n st at u s i s r e q uir e d. If ar c hi v al ti s s u e ( c o h ort E) i s n ot a v ail a bl e, P D-L 1 will b e p erf or m e d o n 
a fr e s h t u m or bi o p s y w hi c h will al s o b e u s e d a s t h e b a s eli n e bi o p s y if t h e p arti ci p a nt i s e nr oll e d (i . e., a r e p e at bi o p s y i s n ot n e c e s s ar y). St u d y P art III C o h ort s G, 
H, K, a n d L o nl y: F or p arti ci p a nt s pr e s e nti n g wit h a si n gl e t ar g et l e si o n, w hi c h al s o i s t h e o nl y bi o p si a bl e o n e, n o bi o p si e s s h o ul d b e p erf or m e d. F or all c o h ort s, 
a d diti o n al o pti o n al o n -tr e at m e nt fr e s h t u m or bi o p si e s of pr o gr e s si n g a n d/ or r e gr e s si n g l e si o n s mi g ht b e c oll e ct e d i n a n y p arti ci p a nt, at t h e I n v e stig at or’ s 
di s cr eti o n, t o c h ar a ct eri z e t h e p arti ci p a nt’ s r e s p o n s e t o tr e at m e nt.
u
T u m or M ut ati o n B ur d e n ( Pl a s m a): S a m pl e s t o b e t a k e n b ef or e st u d y dr u g a d mi ni str ati o n


T a bl e 1 
S c h e d ul e of A cti v iti e s – P art s I, II, a n d III Q 2 W S c h e m e ( C y cl e s 1 – 3) ( C o nt.)
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
v
T u m or a s s e s s m e nt will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d e v er y 8 w e e k s ( 7 d a y s) aft er st u d y tr e at m e nt f or t h e fir st y e ar. Aft er t h e fir st y e ar, i n all c o h ort s e x c e pt 
C o h ort D, t u m or a s s e s s m e nt s s h o ul d b e a s s e s s e d e v er y 1 2 w e e k s ( 7 d a y s); i n C o h ort D, t u m or a s s e s s m e nt s s h o ul d c o nti n u e e v er y 8 w e e k s ( 7 d a y s). 
A s s e s s m e nt s c o nti n u e u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, w hi c h e v er o c c ur s l a st. 
w
O pti o n al l at e st pr e -st u d y C T/ M RI s c a n s s h o ul d b e pr o vi d e d f or a s s e s s m e nt of T G K ( wit hi n 1 2 w e e k s of C y cl e 1 D a y 1).
x
C h e st x -r a y will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g (t o o bt ai n t h e b a s eli n e) a n d a s cli ni c all y i n di c at e d d uri n g t h e st u d y tr e at me nt p eri o d.
y
S er u m T S H l e v el will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d o n st u d y ( e v er y 8 w e e k s fr o m C y cl e 1, D a y 1). I n c a s e of a b n or m aliti e s, t h e p arti ci p a nt s h o ul d b e m o nit or e d 
u ntil f ull r e s ol uti o n a n d a f urt h er a n al y si s (i .e ., fr e e T 3 a n d T 4 s er u m l e v el) i s p erf or m e d. A n e n d o cri n ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d if a n e n d o cri n o p at h y i s
s u s p e ct e d.
z
T h e a ut o a nti b o d y p a n el will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d. I n p arti ci p a nt s w h o d e v el o p si g n s a n d/ or s y m pt o m s s u g g e sti v e of a ut oi m m u n e 
di s e a s e w hil e o n tr e at m e nt, t h e a ut o - a nti b o d y p a n el s h o ul d b e r e p e at e d. P arti ci p a nt s wit h c o nfir m e d p o siti v e s er ol o g y of at l e a st o n e of t h e p ar a m et er s i n t h e 
a ut o a nti b o d y p a n el d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y s h o ul d b e di s c u s s e d b et w e e n S p o n s or a n d I n v e sti g at or s a n d, if j u d g e d cli ni c all y r el e v a nt, c o ul d b e r ef err e d t o 
a s p e ci ali st t o e x cl u d e a n u n d erl yi n g a ut oi m m u n e di s e a s e. 
a a
S A E s o c c urri n g aft er si g n at ur e of i nf or m e d c o n s e nt b ut b ef or e t h e fir st i nf u si o n of st u d y tr e at m e nt ar e r e p ort a bl e a c c or di n g t o l o c al r e g ul ati o n s. S A E s r el at e d t o 
st u d y pr o c e d ur e s ar e r e p ort a bl e aft er si g n at ur e of i nf or m e d c o n s e nt. F or S A E s b ef or e fir st d o s e, t h e c orr e s p o n di n g A E p a g e s h o ul d al s o b e c o m pl et e d.
b b
I n c a s e si ml u k af us p alf a a d mi ni str ati o n i s o mitt e d o n C y cl e 3 D a y 1, t h e o p ti o n al o n -tr e at m e nt t u m or bi o p s y will b e c oll e ct e d 7 d a y s ( + 2/-1 d a y[ s]) aft er t h e 
p arti ci p a nt r e c ei v e s t h e n e xt si ml u k af us p alf a d o s e a d mi ni str ati o n i n t h e u p c o mi n g c y cl e u si n g a n u n s c h e d ul e d kit. I n s u c h a c a s e, P D s a m pl e s ( P D F A C S B a si c, 
P D F A C S A d v a n c e d a n d P D Pl a s m a) al s o will b e c oll e ct e d o n t h e d a y of t h e t u m or bi o p s y u si n g a n u n s c h e d ul e d kit, w hil e P D S er u m i s n ot c oll e ct e d ( a s n ot p art 
of u n s c h e d ul e d kit).


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1 )/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 9
T a bl e 2 
S c h e d ul e of A cti v iti e s – P art s I, II, a n d II I Q 2 W S c h e m e ( C y cl e s 4 +)
C y cl e ( 1 4 d a y s)
C y cl e
4
C y cl e
5
C y cl e
6
C y cl e
7
C y cl e
8
S u b s e q u e nt 
C y cl e s
Di s c o n.
2 8 -d a y 
F oll o w -u p 
Vi sit (3)
3- m o nt h 
S af et y 
F oll o w -u p
(7 d a y s)
1 2 0 ( ± 3 0) 
D a y s aft er 
L a st D o s e 
of A
D a y 
1 (3)
2  
3  
8  
1 (3)
2  
1 (3)
2  
1 (3)
1 (3)
1 (3)
2
Ti m e R el ati v e ( h) 
0 
2 4  
4 8  
1 6 8 
0 
2 4 
0 
2 4 
0  
0  
0 
2 4 
***  
***  
***  
***
P h y si c al E x a mi n ati o n
a
x
x
x
x  
x  
x
x
x
x
x
W e i g ht a
x  
x  
x  
x  
x
x
x  
x  
x
x
x
x
x
E C O G P erf or m a n c e St at u s/ K P S
b
x
x
x
x  
x  
x
x
x
x
x
Vit al Si g n s
c
x  
x  
x  
x  
x
x
x  
x  
x
x
x
x
x
S pir o m etr y d
1 2 -l e a d E C G e
x
x
H e m at ol o g y
f
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
x
x
x
x
Li pi d P a n el f
x
x
x
x
x
x
Bl o o d C h e mi str y
f
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
x
x
x
x
C o a g ul ati o n
f, g
x
x  
x
x
x  
x  
x
x
x
x
x
Uri n al y si s
f
x
x  
x
x
x  
x  
x
x
x
x
Pr e g n a n c y T e st
h
x
x
x
x
x
x
E c h o c ar di o gr a p h y ( T T E/ M U G A)
x
A d mi ni str ati o n of si ml u k af us p alf a i
x
x
x
x  
x  
x
A d mi ni str ati o n of At e z oli z u m a b  
x
x
x
x  
x  
x
P K si ml u k af us p alf a j
x  
x  
x
x  
x j
x j
x
x
A D A si ml u k af us p alf a
x
x  
x
x
x
P K At e z oli z u m a b
j
x
x  
x j
x
x
A D A At e z oli z u m a b
x
x  
x
x
x
P D S a m pl e ( F A C S) B a si c
k l, m, n
x
x
x
x m, o
x
x
x
P D S a m pl e ( F A C S) A d v a n c e d
k,l, m, n
x
x m, o
P D S a m pl e ( Pl a s m a)
k,l, m, n
x  
x
x
x m, o
x
x
x
P D S a m pl e ( S er u m)
k, n
x
x
x m, o
x
T u m or Bi o p s y m, o
x m, o
T u m or A s s e s s m e nt p
x p
x p
S er u m T h yr oi d -Sti m ul ati n g H or m o n e
q
x
x q
x
x
x
x
A ut o -a nti b o d y P a n el r
S ur vi v al F oll o w -U p
s
x
P o st -st u d y a nti -c a n c er t h er a pi e s s
x
x


T a bl e 2 
S c h e d ul e of A cti viti e s P art s I, II, a n d II I Q 2 W S c h e m e ( C y cl e s 4 +) ( C o nt.)
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
C y cl e ( 1 4 d a y s)
C y cl e
4
C y cl e
5
C y cl e
6
C y cl e
7
C y cl e
8
S u b s e q u e nt 
C y cl e s
Di s c o n.
2 8 -d a y 
F oll o w -u p 
Vi sit (3)
3- m o nt h 
S af et y 
F oll o w -u p
(7 d a y s)
1 2 0 ( ± 3 0) 
D a y s aft er 
L a st D o s e 
of A
D a y 
1 (3)
2  
3  
8  
1 (3)
2  
1 (3)
2  
1 (3)
1 (3)
1 (3)
2
Ti m e R el ati v e ( h) 
0 
2 4  
4 8  
1 6 8 
0 
2 4 
0 
2 4 
0  
0  
0 
2 4 
***  
***  
***  
***
A d v er s e E v e nt s
t
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
x
x
x
Pr e vi o u s & C o n c o mit a nt Tr e at m e nt s  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
x
x
x
A b br e vi ati o n s: A at e z oli z u m a b; A E a d v er s e e v e nt; Di s c o n. Di s c o nti n u ati o n Vi sit; D N A d e o x yri b o n u cl ei c a ci d; E C G el e ctr o c ar di o gr a m; E C O G E a st er n 
C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; e C R F el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m; F A C S fl u or e s c e n c e- a cti v at e d c ell s orti n g; F E V f or c e d e x pir at or y v ol u m e; F V C f or c e d vit al 
c a p a cit y; h h o ur; I N R i nt er n ati o n al n or m ali z e d r ati o; I R Ri nf u si o n/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n; K P S K ar n of s k y P erf or m a n c e S c or e; M U G A m ulti g at e d a c q ui siti o n 
s c a n; N K n at ur al kill er; P D p h ar m a c o d y n a mi c s; P D -L 1 pr o gr a m m e d d e at h- li g a n d 1; P K p h ar m a c o ki n eti c; P T pr ot hr o m bi n ti m e; P T T p arti al t hr o m b o pl a sti n 
ti m e; S A E s eri o u s a d v er s e e v e nt; T r e g r e g ul at or y T c ell s; T G K t u m or gr o wt h ki n eti c; T P S t u m or pr o p orti o n s c or e; T S H t h yr oi d sti m ul ati n g h or m o n e; 
T T E tr a n st h or a ci c e c h o c ar di o gr a m.
a
P h y si c al E x a mi n ati o n s will b e d o n e at s cr e e ni n g a n d pri or t o st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n i nf u si o n d a y s . W e i g ht s h o ul d b e r e c or d e d pri or t o st u d y tr e at m ent 
a d mi ni str ati o n o n i nf u si o n d a y s. T h e sit e s h o ul d i n str u ct t h e p arti ci p a nt t o n otif y t h e m i n c a s e w ei g ht g ai n i s n oti c e d (i .e ., 5 % of w ei g ht g ai n). T h e p arti ci p a nt s 
s h o ul d m o nit or t h eir o w n w ei g ht at h o m e ( e . g., 3 ti m e s p er w e e k). H ei g ht i s t o b e m e a s ure d at s cr e e ni n g o nl y.
b
E C O G P erf or m a n c e St at u s/ K P S will b e d o n e at s cr e e ni n g, pri or t o e a c h st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, a n d a s s p e cifi e d i n t hi s t a bl e. O n d o si n g d a y s, r e s ult s 
m a y b e o bt ai n e d u p t o 7 2 h o ur s pri or t o st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.
c
Vit al si g n s i n cl u d e s e at e d or s u pi n e di a st oli c a n d s y st oli c bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, p ul s e o xi m etr y, r e s pir at or y r at e, a n d b o d y t e m p er at ur e. Vit al si g n s m u st b e 
o bt ai n e d at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t hi s t a bl e a n d i n T a bl e 3 . D uri n g i nf u si o n s, vit al si g n s ar e n ot r e q uir e d t o b e c a pt ur e d i n t h e e C R F, u nl e s s a b n or m aliti e s 
ar e o b s er v e d. P arti ci p a nt s e x p eri e n ci n g Gr a d e ≥ 3 vit al si g n a b n or m aliti e s at a pr e vi o u s c y cl e
s h o ul d st a y at t h e sit e aft er t h e n e xt st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n 
f or c o nti n u e d m o nit ori n g f or a p eri o d d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e i n v e sti g at or.
d
S pir o m etr y ( f or c e d e x pir at or y v ol u m e [F E V ] a n d f or c e d vit al c a p a cit y [F V C ]) will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d. P arti ci p a nt s e x p eri e n ci n g 
Gr a d e 3 F E V d e cr e a s e at a pr e vi o u s c y cl e s h o ul d st a y at sit e at t h e n e xt st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n f or c o nti n u e d m o nit ori n g f o r a p eri o d d e e m e d 
n e c e s s ar y b y t h e i n v e sti g at or.
e
Si n gl e 1 2 -l e a d E C G r e c or di n g s (i.e ., q u alit ati v el y a c c e pt a bl e E C G s wit h o ut artif a ct s) m u st b e o bt ai n e d at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t hi s t a bl e a n d i n T a bl e 3 . 
E C G s s h o ul d b e p erf or m e d b ef or e a n y s c h e d ul e d vit al si g n m e a s ur e m e nt s a n d bl o o d dr a w s.
f
H e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y, a n d c o a g ul ati o n p a n el s a n d uri n al y si s c a n b e p erf or m e d u p t o 7 2 h o ur s b ef or e a s c h e d ul e d d o si n g a s r e s ult s m u st b e a v ail a bl e 
b ef or e d o si n g. A d diti o n al bl o o d s a m pl e s f or h e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y, a n d c o a g ul ati o n p ar a m et er s will b e t a k e n a s s p e cifi e d i n T a bl e 3 a n d at t h e ti m e of a n 
I R R or h y p er s e n siti vit y r e a cti o n. A li pi d p a n el i s t o b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g a n d t h e n e v er y 8 w e e k s. I n t h e e v e nt of u n e x plai n e d a b n or m al cli ni c all y si g nifi c a nt 
l a b or at or y t e st v al u e s, t h e t e st s s h o ul d b e r e p e at e d i m m e di at el y a n d f oll o w e d u p u ntil t h e y h a v e r et ur n e d t o t h e n or m al r a n g e a n d/ or a n a d e q u at e e x pl a n ati o n of 
t h e a b n or m alit y i s f o u n d. A s p art of bl o o d c h e mi str y , tr o p o ni n I or T m e a s ur e m e nt will b e p erf or m e d o n D 1 pr e - d o s e of Cy cl e 1 , 3, 5, 7, 9, a n d 1 1 , a n d o n 
di s c o nti n u ati o n vi sit or 2 8 -d a y f oll o w-u p vi sit a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.
g
F or c o a g ul ati o n p ar a m et er s (i n cl u di n g P T, I N R, a n d P T T ), a n a d diti o n al s a m pl e will b e t a k e n at t h e ti m e of a n I R R or h y p er s e n siti vit y r e a cti o n, a n d a s cli ni c all y 
i n di c at e d. A d diti o n al c o a g ul ati o n p ar a m et er s (i.e ., a nti-t hr o m bi n III, fi bri n o g e n, P T, fi bri n d e gr a d ati o n pr o d u ct s, D- di m er) m a y b e a s s e s s e d a c c or di n g t o cli ni c al 
j u d g m e nt.
h
A s er u m pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g (i .e ., wit hi n 7 d a y s b ef or e t h e fir st st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n C y cl e 1 D a y 1) a n d at t h e D a y 2 8 
f oll o w-u p vi sit a n d 1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b f oll o w- u p vi sit. I n a d diti o n, a uri n e pr e g n a n c y t e st s h o ul d b e d o n e e v er y 4 w e e k s fr o m C y cl e 3 


T a bl e 2 
S c h e d ul e of A cti viti e s P art s I, II, a n d II I Q 2 W S c h e m e ( C y cl e s 4 +) ( C o nt.)
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
D a y 1 (i .e ., uri n e pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d o n D a y 1 of C y cl e s 3, 5, 7, 9, et c.), di s c o nti n u ati o n, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d. If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s 
p o s iti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.
i
A d mi ni str ati o n of si ml u k af us p alf a: if t h e d o s e of si ml u k af us p alf a i s i ntr a-p arti ci p a nt u p -titr at e d, t hi s s h o ul d o c c ur o n C y cl e 1 D a y 8 a n d t hi s d o s a g e s h o ul d b e 
m ai nt ai n e d a s l o n g a s it i s t ol er at e d b y t h e p arti ci p a nt. 
j
P K s a m pl e s f or si ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b : S e e t h e h o url y t a bl e f or d et ail e d c oll e cti o n ti m e s f or t h e d a y s i n di c at e d i n t hi s t a bl e a n d t h e s u b s e q u e nt 
c y cl e s i n w hi c h P K s a m pl e s ar e t o b e c oll e ct e d.
k
Bl o o d s a m pl e s f or bi o m ar k er a s s e s s m e nt h a v e t o b e t a k e n b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n C y cl e 1 D a y 1. " F A C S B a si c" i n cl u d e s a n al y si s of T, B, a n d 
N K c ell n u m b er s; a n d " F A C S A d v a n c e d" i n cl u d e s a n al y si s of T r e g a s w ell a s T -c ell pr olif er ati o n a n d diff er e nti ati o n .
l
Bl o o d f or P D S a m pl e ( Pl a s m a) will b e c oll e ct e d i n a d diti o n at t h e ti m e of a n I R R, a n d P D S a m pl e f or ( F A C S) B a si c a n d ( F A C S) A d v a n c e d will b e c oll e ct e d at t h e 
ti m e of a Gr a d e 3 I R R.
m
O pti o n al bi o p s y of pr o gr e s si n g a n d/ or r e gr e s si n g l e si o n s i s d e sir a bl e at t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n, t o c h ar a ct eri z e t h e p arti ci p a nt' s r e s p o n s e t o tr e at m e nt. If t h e 
p arti ci p a nt pr o gr e s s e s a n d di s c o nti n u e s tr e at m e nt b ef or e t h e s c h e d ul e d bi o p s y ti m e p oi nt, t h e t u m or bi o p s y s h o ul d b e t a k e n at t h e ti m e of tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n. P D S a m pl e ( F A C S) B a si c, P D S a m pl e ( F A C S) A d v a n c e d, a n d P D s a m pl e ( pl a s m a) s h o ul d b e t a k e n i n a d diti o n o n t h e s a m e d a y a s t h e bi o p s y. 
n
O n C y cl e 3 D a y 8 ( + 2/ -1 d a y[ s] ), P D s a m pl e s n e e d t o b e t a k e n pri or t o t h e fr e s h bi o p s y, o n t h e s a m e d a y.
o
T u m or bi o p si e s:  A m a n d at or y ar c hi v al t u m or ti s s u e s a m pl e i s t o b e o bt ai n e d wit hi n 2 m o nt h s aft er e nr oll m e nt. F r e s h t u m or bi o p si e s, o n e m a n d at or y at b a s eli n e 
( o n c e eli gi bilit y h a s b e e n c o nfir m e d, e x c e pti o n C o h ort E a s st at e d b el o w) a n d o n e o pti o n al o n -tr e at m e nt at C y cl e 3 D a y 8 ( + 2/-1 d a y[ s]) , will b e c oll e ct e d. I n 
C o h ort A, t h e bi o p si e s ar e o pti o n al. F or C o h ort E o nl y, P D -L 1 hi g h st at u s (i .e ., T P S 5 0 %) i s r e q uir e d t o c o nfir m eli gi bilit y; t h er ef or e, a n ar c hi v al s p e ci m e n 
c o nt ai ni n g a d e q u at e vi a bl e t u m or ti s s u e t o e st a bli s h P D -L 1 e x pr e s si o n st at u s i s r e q uir e d. If ar c hi v al ti s s u e i s n ot a v ail a bl e, P D -L 1 will b e p erf or m e d o n a fr e s h 
t u m or bi o p s y w hi c h will al s o b e u s e d a s t h e b a s eli n e bi o p s y if t h e p arti ci p a nt i s e nr oll e d (i .e ., a r e p e at bi o p s y i s n ot n e c e s s ar y). St u d y P art III C o h ort s G, H, K 
a n d L o nl y: F or p arti ci p a nt s pr e s e nti n g wit h a si n gl e t ar g et l e si o n, w hi c h al s o i s t h e o nl y bi o p si a bl e o n e, n o bi o p si e s s h o ul d b e p erf or m e d. F or all c o h ort s, 
a d diti o n al o pti o n al o n -tr e at m e nt fr e s h t u m or bi o p si e s of pr o gr e s si n g a n d/ or r e gr e s si n g l e si o n s mi g ht b e c oll e ct e d i n a n y p arti ci p a nt, at t h e I n v e stig at or’ s 
di s cr eti o n, t o c h ar a ct eri z e t h e p arti ci p a nt’ s r e s p o n s e t o tr e at m e nt. 
p
T u m or a s s e s s m e nt will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d e v er y 8 w e e k s ( 7 d a y s) aft er st u d y tr e at m e nt f or t h e fir st y e ar. Aft er t h e fir st y e ar, i n all c o h ort s e x c e pt 
C o h ort D, t u m or a s s e s s m e nt s s h o ul d b e a s s e s s e d e v er y 1 2 w e e k s ( 7 d a y s); i n C o h ort D, t u m or a s s e s s m e nt s s h o ul d c o nti n u e e v er y 8 w e e k s ( 7 d a y s). 
A s s e s s m e nt s c o nti n u e u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n , w hi c h e v er o c c ur s l a st. 
q
S er u m T S H l e v el will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d o n st u d y ( e v er y 8 w e e k s fr o m C y cl e 1, D a y 1). I n c a s e of a b n or m aliti e s, t h e p arti ci p a nt s h o ul d b e m o nit or e d 
u ntil f ull r e s ol uti o n a n d a f urt h er a n al y si s (i .e ., fr e e T 3 a n d T 4 s er u m l e v el) i s p erf or m e d. A n e n d o cri n ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d if a n e n d o cri n o p at h y i s 
s u s p e ct e d.
r
T h e a ut o a nti b o d y p a n el will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d. I n p arti ci p a nt s w h o d e v el o p si g n s a n d/ or s y m pt o m s s u g g e sti v e of a ut oi m m u n e 
di s e a s e w hil e o n tr e at m e nt, t h e a ut o - a nti b o d y p a n el s h o ul d b e r e p e at e d. P arti ci p a nt s wit h c o nfir m e d p o siti v e s er ol o g y of at l e a st o n e of t h e p ar a m et er s i n t h e 
a ut o a nti b o d y p a n el d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y s h o ul d b e di s c u s s e d b et w e e n S p o n s or a n d I n v e sti g at or s a n d, if j u d g e d cli ni c all y r el e v a nt, c o ul d b e r ef err e d t o 
a s p e ci ali st t o e x cl u d e a n u n d erl yi n g a ut oi m m u n e di s e a s e. 
s
S ur vi v al F oll o w -U p: E v er y 3 m o nt h s ( 3 0 d a y s), st arti n g at D a y 1 2 0 vi s it (3 0 d a y s), t h e sit e s will pr o vi d e t h e S p o n s or a n u p d at e o n t h e s ur vi v al st at u s of e a c h 
p arti ci p a nt e nr oll e d i n t h e st u d y. P o st -st u d y a nti -c a n c er t h er a pi e s s h o ul d b e c oll e ct e d a n d r e p ort e d a s a p pr o pri at e i n t h e e C R F.
t
S A E s o c c urri n g aft er si g n at ur e of i nf or m e d c o n s e nt b ut b ef or e t h e fir st i nf u si o n of st u d y tr e at m e nt ar e r e p ort a bl e a c c or di n g t o l o c al r e g ul ati o n s. S A E s r el at e d t o 
st u d y pr o c e d ur e s ar e r e p ort a bl e aft er si g n at ur e of i nf or m e d c o n s e nt. F or S A E s b ef or e fir st d o s e, t h e c orr e s p o n di n g A E p a g e s h o ul d al s o b e c o m pl et e d.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1 )/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 9
T a bl e 3 
S c h e d ul e of A cti v iti e s – P art s I, II, a n d II I Q 2 W S c h e m e ( H o url y)
C y cl e 
D a y
S c h e d ul e d
Ti m e ( h)
Ti m e
Wi n d o w
Vit al
Si g n s
a
1 2 -l e a d
E C G
b
R o uti n e
L a b or at or y c
S i ml u k af us p 
alf a
At e z oli z u m a b
P D S a m pl e 
( F A C S)
P D S a m pl e
T u m or
Bi o p s y
H e m a 
C h e m  
C o a g 
P K
d
A D A
e
P K 
A D A
B a si c
f
A d v
f
Pl a s m a
f
S er u m
1
1
Pr e d o s e A 
-4 h
x  
x  
x c
x c
x c
x  
x  
x  
x
x g
x g
E OI + 0. 5 A 
± 5 mi n
x
Pr e d o s e F 
-4 h
x
x  
x
E OI F 
± 1 5 mi n 
x  
x
x
E OI + 2 F 
± 3 0 mi n 
x
E OI + 6 F 
± 3 0 mi n 
x
E OI + 8 F 
± 3 0 mi n 
x
2
2 4 A 
± 2 h
x
2 4 F 
± 2 h
x
x  
x  
x  
x
x  
x
3 h
4 8 F 
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x
5 h
9 6 F 
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x
8 
Pr e d o s e F 
-4 h
x
x c
x c
x c
x  
x  
x
x
x  
x
E OI F 
± 1 5 mi n 
x
x
E OI + 2 F 
± 1 h
x
x  
x
E OI + 6 F 
± 1 h
x
9 
2 4 F 
± 2 h
x
x  
x  
x
1 0 h
4 8 F 
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x
1 2 h
9 6 F 
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x
2  
1 
Pr e d o s e A 
-4 h
x
x c
x c
x c
x  
x  
x  
x  
x  
x
Pr e d o s e F 
-4 h
x
x  
x
E OI F 
± 1 5 mi n 
x
x
E OI + 2 F 
± 1 h
x
2 
2 4 F 
± 2 h
x
x  
x
x
x
3 
4 8 F 
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x
x
8 
Pr e d o s e F 
-4 h
x
x c
x c
x c
x
x  
x
E OI F 
± 1 5 mi n 
x
x  
x
9 
2 4 F 
± 2 h
x
x  
x
1 0 
4 8 F 
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x
3  
1 
Pr e d o s e A 
-4 h
x  
x  
x c
x c
x c
x  
x  
x  
x
Pr e d o s e F 
-4 h
x


T a bl e 3 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art s I , II, a n d II I Q 2 W S c h e m e ( H o url y ) ( C o nt.)
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
C y cl e 
D a y
S c h e d ul e d
Ti m e ( h)
Ti m e
Wi n d o w
Vit al
Si g n s
a
1 2 -l e a d
E C G
b
R o uti n e
L a b or at or y c
S i ml u k af us p 
alf a
At e z oli z u m a b
P D S a m pl e 
( F A C S)
P D S a m pl e
T u m or
Bi o p s y
H e m a 
C h e m  
C o a g 
P K
d
A D A
e
P K 
A D A
B a si c
f
A d v
f
Pl a s m a
f
S er u m
E OI F 
± 1 5 mi n 
x  
x
E OI + 2 F 
± 1 h
x
2 
2 4 F 
± 2 h
x
x  
x
3 
4 8 F 
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x
8 
1 6 8 F 
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x  
x
x i
x i
x i
x i
x i, j, m
4  
1 (3)
Pr e d o s e A 
-4 h
x c
x c
x c
x  
x  
x
x  
x
Pr e d o s e F 
-4 h
x
x  
x
E OI F 
± 1 5 mi n 
x
x
E OI + 2 F 
± 1 h
x
2 
2 4 F 
± 2 h
x
x  
x
x
x
3 
4 8 F 
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x
x
8 
1 6 8 F 
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x  
x
x
5  
1 (3)
Pr e d o s e 
-4 h
x
x c
x c
x c
E OI F 
± 1 5 mi n 
x
E OI + 2 F 
± 1 h
x
2 
2 4 F 
± 2 h
x  
x
6
1 (3)
Pr e d o s e 
-4 h
x
x c
x c
x c
x  
x  
x  
x
E OI F 
± 1 5 mi n 
x
E OI + 2 F 
± 1 h
x
2 
2 4 F 
± 2 h
x  
x
7  
1 (3)
Pr e d o s e 
-4 h
x
x c
x c
x c
E OI + 2 F 
± 1 h
x
8  
1 (3)
Pr e d o s e 
-4 h
x
x c
x c
x c
x e, j
x e
x k
x k
E OI + 2 F 
± 1 h
x
x
S u b s e q u e nt 
C y cl e s
At vi sit
x
x c
x c
x c
x i
x i
x i
x i
x i,j
E v er y
T A
1 (3)
Pr e d o s e 
-4 h
x e, j
x e
x k
x k
E OI F 
± 1 5 mi n
x l
2 
2 4 F 
± 4 h
x l
Di s c o nti n u ati o n 
At vi sit
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
2 8 -D a y
At vi sit
x  
x  
x  
x  
x
x
x  
x


T a bl e 3 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art s I , II, a n d II I Q 2 W S c h e m e ( H o url y ) ( C o nt.)
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
C y cl e 
D a y
S c h e d ul e d
Ti m e ( h)
Ti m e
Wi n d o w
Vit al
Si g n s
a
1 2 -l e a d
E C G
b
R o uti n e
L a b or at or y c
S i ml u k af us p 
alf a
At e z oli z u m a b
P D S a m pl e 
( F A C S)
P D S a m pl e
T u m or
Bi o p s y
H e m a 
C h e m  
C o a g 
P K
d
A D A
e
P K 
A D A
B a si c
f
A d v
f
Pl a s m a
f
S er u m
F/ U Vi sit
3- m o nt h
S af et y F/ U
At vi sit
x
x  
x  
x
x
x
1 2 0 ( ± 3 0) d a y s
aft er l a st d o s e
of at e z oli z u m a b
At vi sit
x
x  
x  
x
x
x  
x
x
A b br e vi ati o n s:  A at e z oli z u m a b; A D A a nti -dr u g a nti b o d y; A E a d v er s e e v e nt; C c y cl e; C h e m bl o o d c h e mi str y; C o a g c o a g ul ati o n; E C G el e ctr o c ar di o gr a m; 
e C R F el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m; E OI e n d of i nf u si o n; F F A P -I L 2 v (si ml u k af us p alf a ); F A C S fl u or e s c e n c e- a cti v at e d c ell s orti n g; F/ U f oll o w-u p; h h o ur; 
H e m a h e m at ol o g y; I g E i m m u n o gl o b uli n E; I R Ri nf u si o n/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n; mi n mi n ut e s; P D p h ar m a c o d y n a mi c s; P K p h ar m a c o ki n eti c; T M B t u m or 
m ut ati o n b ur d e n; T A t u m or a s s e s s m e nt.
a
Vit al si g n s (i n cl u di n g sitti n g or s u pi n e di a st oli c a n d s y st oli c bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, p ul s e o xi m etr y, r e s pir at or y r at e, a n d b o d y t e m p er at ur e; wit h p ul s e 
o xi m etr y at t h e ti m e s i n di c at e d i n t hi s t a bl e, a s p er T a bl e 1 1 f or si ml u k af us p alf a a n d a s p er T a bl e 1 2 f or at e z oli z u m a b. Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0 
mi n ut e s pri or t o t h e at e z oli z u m a b i nf u si o n.
b
Si n gl e 1 2 -l e a d E C G will b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g, at pr e-i nf u si o n, at t h e e n d of i nf u si o n o n C y cl e 1 D a y 1 a n d C y cl e 3 D a y 1, at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, a n d at 
t h e 2 8-d a y s af et y f oll o w -u p vi sit. A d diti o n al u n s c h e d ul e d E C G a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d i n c a s e of a b n or m aliti e s a n d if cli ni c al s y m pt o m s o c c ur.
R e c or di n g m u st b e d o n e b ef or e a n y vit al si g n m e a s ur e m e nt or bl o o d c oll e cti o n s.
c
H e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y, c o a g ul ati o n, a n d uri n al y si s c a n b e p erf or m e d u p t o 7 2 h o ur s b ef or e s c h e d ul e d d o si n g a s r e s ult s m u st b e a v ail a bl e b ef or e d o si n g. 
A li pi d p a n el i s t o b e o bt ai n e d at s cr e e n i n g a n d t h e n e v er y 8 w e e k s. 
d
A d diti o n al P K s a m pl e s will b e t a k e n if a p arti ci p a nt wit h dr a w s or h a s a n I R R or a n A E l e a di n g t o d o s e r e d u cti o n or d el a y of si ml u k af us p alf a a d mi ni str ati o n. 
D uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y, P K/ P D s a m pli n g ti m e p oi nt s m a y b e m o d ifi e d b a s e d o n e m er gi n g d at a t o e n s ur e t h at P K/ P D of si ml u k af us p alf a c a n b e 
a d e q u at el y c h ar a ct eri z e d. I n t hi s c a s e, n o n e w a d diti o n al P K/ P D s a m pl e s will b e i ntr o d u c e d b ut s a m pli n g ti m e s m a y b e m o difi e d or r e d u c e d.
e
Bl o o d f or A D A si ml u k af us p alf a d et er mi n ati o n will b e t a k e n o n C y cl e 8 D a y 1. Aft er w ar d s, s a m pl e s will b e t a k e n o n D a y 1 i n c y cl e s w h e n a t u m or a s s e s s m e nt i s 
p erf or m e d. Bl o o d f or A D A d et er mi n ati o n wit h a c orr e s p o n di n g P K s a m pl e s h o ul d al w a y s b e t a k e n pr e - d o s e. A d diti o n al s a m pl e s f or A D A si ml u k af us p alf a a n d 
P D s a m pl e ( Pl a s m a) will b e t a k e n at t h e ti m e of a n I R R or of h y p er s e n siti vit y r e a cti o n f or a n al y si s of I g E/tr y pt a s e a n d A D A (T a bl e 8 ), at tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n ( A D A s a m pl e o nl y) a n d 1 2 0 d a y s f oll o w -u p .
f
Bl o o d f or P D S a m pl e ( Pl a s m a) will b e c oll e ct e d i n a d diti o n at t h e ti m e of a n I R R, a n d P D S a m pl e f or ( F A C S) B a si c a n d ( F A C S) A d v a n c e d will b e c oll e ct e d at t h e 
ti m e of a n Gr a d e 3 I R R.
g
P art III o nl y:  O n C y cl e 1 D a y 1, a n a d diti o n al P D pl a s m a a n d P D s er u m s a m pl e will b e c oll e ct e d t o all o w f or c e ntr al l a b or at or y vir u s t e sti n g ( E B V, H P V).
h
T h e ti m e wi n d o w s s h o ul d b e u s e d f or fl e xi bilit y b ut t h e vi sit s s h o ul d n ot b e m er g e d. F or e x a m pl e, if d o si n g o c c ur s o n a T h ur s d a y, t o a v oi d a w e e k e n d vi s it, t h e
D a y 3 c o ul d b e c o n d u ct e d o n t h e f oll o wi n g M o n d a y a n d t h e D a y 5 o n t h e W e d n e s d a y.
i
T h e o n -tr e at m e nt bi o p s y i s t o b e c oll e cte d at C y cl e 3 D a y 8 ( + 2/ -1 d a y[ s]). T hi s bi o p s y i s o pti o n al . St u d y P art III C o h ort s G, H , K a n d L o nl y: F or p arti ci p a nts 
pr e s e nti n g wit h a si n gl e t ar g et l e si o n, w hi c h al s o i s t h e o nl y bi o p si a bl e o n e, n o bi o p si e s s h o ul d b e p erf or m e d. F or all c o h or t s, o pti o nal bi o p s y of pr o gr e s si n g 
a n d/ or r e gr e s si n g l e si o n s i s d e sir a bl e. If t h e p arti ci p a nt pr o gr e s s e s a n d di s c o nti n u e s tr e at m e nt b ef or e t h e s c h e d ul e d bi o p s y ti m e p oi nt, t h e t u m or bi o p s y s h o ul d 
b e t a k e n at t h e ti m e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n. P D S a m pl e ( F A C S) B a s i c, P D S a m pl e ( F A C S) A d v a n c e d a n d P D s a m pl e ( pl a s m a) s h o ul d b e t a k e n i n a d diti o n 
o n t h e s a m e d a y a s t h e bi o p s y.
j
Fl e xi bilit y of + 2/ - 1 d a y[ s] ali g n e d wit h bi o p s y.


T a bl e 3 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art s I , II, a n d II I Q 2 W S c h e m e ( H o url y ) ( C o nt.)
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
k
P K at e z oli z u m a b a n d A D A at e z oli z u m a b s a m pl e s will b e t a k e n o n C y cl e 8 D a y 1 t h e n e v er y 8 c y cl e s fr o m t hi s ti m e p oi nt o n w ar d s.
l
P K si ml u k af us p alf a s a m pl e s will b e t a k e n o n C y cl e 8 D a y 1 a n d t h e n at C y cl e 1 3 D a y 1 a n d D a y 2. Aft er w ar d s, s a m pl e s will b e t a k e n o n D a y 1 i n c y cl e s w h e n 
a t u m or a s s e s s m e nt i s p erf or m e d.
m
I n c a s e si ml u k af us p alf a a d m i ni str ati o n i s o mitt e d o n C y cl e 3 D a y 1, t h e o pti o n al o n -tr e at m e nt t u m or bi o p s y will b e c oll e ct e d 7 d a y s ( + 2/-1 d a y[ s]) aft er t h e 
p arti ci p a nt r e c ei v e s t h e n e xt si ml u k af us p alf a d o s e a d mi ni str ati o n i n t h e u p c o mi n g c y cl e u si n g a n u n s c h e d ul e d kit. I n s u c h a ca s e, P D s a m pl e s ( P D F A C S B a si c, 
P D F A C S A d v a n c e d a n d P D Pl a s m a) al s o will b e c oll e ct e d o n t h e d a y of t h e t u m or bi o p s y u si n g a n u n s c h e d ul e d kit, w hil e P D S er u m i s n ot c oll e ct e d ( a s n ot p art 
of u n s c h e d ul e d kit).


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1 )/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 9
T a bl e 4 
S c h e d ul e of A cti v iti e s – P art s I, II, a n d II I Q 3 W S c h e m e ( C y cl e s 1 – 3)
C y cl e ( 2 1 d a y s)
S cr e e ni n g
/ B a s eli n e
C y cl e 1
C y cl e 2
C y cl e 3
D a y 
- 2 8 t o - 2  
1  
2  
3  
5  
8
1 (3)
2  
3  
8
1 ( 3)
2  
3  
8 
1 5
Ti m e R el ati v e ( h) 
***
0 
2 4  
4 8  
9 6  
1 6 8 
0 
2 4  
4 8  
1 6 8 
0 
2 4  
4 8  
1 6 8  
3 3 6
I nf or m e d C o n s e nt a
x
D e m o gr a p h y
x
M e di c al Hi st or y
x
E B V a n d Hi g h Ri s k H P V St at u s b
x
P h y si c al E x a mi n ati o n
c
x
x
x
x
W e i g ht c
x
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
E C O G P erf or m a n c e St at u s/ K P S
d
x
x
x
x
Vit al Si g n s
e
x
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
S pir o m etr y
f
x
1 2 -l e a d E C G g
x
x
x
H e m at ol o g y
h
x
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
Bl o o d C h e mi str y
h
x
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
Li pi d P a n el h
x
C o a g ul ati o n
h,i
x
x  
x
x  
x
x  
x
x
Vir al s er ol o g y
j
x
Uri n al y si s
h
x
x
x  
x
x  
x
x
Pr e g n a n c y T e st
k
x
x
E c h o c ar di o gr a p h y ( T T E/ M U G A)
x
A d mi ni str ati o n of si ml u k af us p alf a l
x
x
x
A d mi ni str ati o n of At e z oli z u m a b
x
x
x
P K si ml u k af us p alf a
x  
x  
x
x  
x
x  
x  
x  
x
A D A si ml u k af us p alf a
x
x
x
P K At e z oli z u m a b
x
x  
x
x
A D A At e z oli z u m a b
x
x
x
P D S a m pl e ( F A C S) B a si c
m, n, o
x
x  
x
x
o
x
x
P D S a m pl e ( F A C S) A d v a n c e d
m, n, o
x
x  
x
x
o
x
P D S a m pl e ( Pl a s m a)
m, n, o
x p
x
x  
x  
x
x   o
x
x
P D S a m pl e ( S er u m)
n, o
x p
x
x  
x
x   o
x
x
Cli ni c al G e n ot y pi n g
q
x
T u m or M ut ati o n B ur d e n ( Pl a s m a)
x
Ar c hi v al T u m or Ti s s u e
r
x
T u m or Bi o p s y r, s, z
x
x
r
T u m or A s s e s s m e nt t
x
x r


T a bl e 4 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art s I , II, a n d II I Q 3 W S c h e m e ( C y cl e s 1 – 3) ( C o nt.)
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
C y cl e ( 2 1 d a y s)
S cr e e ni n g
/ B a s eli n e
C y cl e 1
C y cl e 2
C y cl e 3
D a y 
- 2 8 t o - 2  
1  
2  
3  
5  
8
1 (3)
2  
3  
8
1 ( 3)
2  
3  
8 
1 5
Ti m e R el ati v e ( h) 
***
0 
2 4  
4 8  
9 6  
1 6 8 
0 
2 4  
4 8  
1 6 8 
0 
2 4  
4 8  
1 6 8  
3 3 6
Pr e- St u d y C T s c a n
u
x
C h e st x -r a y v
x
S er u m T h yr oi d -Sti m ul ati n g H or m o n e
w
x
A ut o -a nt b o d y P a n el x
x
A d v er s e E v e nt s
y
x
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
Pr e vi o u s a n d C o n c o mit a nt Tr e at m e nt s
x
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
A b br e vi ati o n s: A D A a nti -dr u g a nti b o d y; A E a d v er s e e v e nt; C T c o m p ut e d t o m o gr a p h y; D D a y; E C G el e ctr o c ar di o gr a m; E C O G E a st er n C o o p er ati v e 
O n c ol o g y Gr o u p; e C R F el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m; F A C S fl u or e s c e n c e- a cti v at e d c ell s orti n g; F E V f or c e d e x pir at or y v ol u m e; F V C f or c e d vit al c a p a cit y; 
h h o ur; I N R i nt er n ati o n al n or m ali z e d r ati o; I R Ri nf u si o n/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n; K P S K ar n of s k y P erf or m a n c e S c or e; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; 
M U G A m ulti pl e - g at e d a c q ui siti o n s c a n; N K n at ur al kill er; P D p h ar m a c o d y n a mi c s; P K p h ar m a c o ki n eti c; P T pr ot hr o m bi n ti m e; P T T p arti al pr ot hr o m bi n ti m e; 
S A E s eri o u s a d v er s e e v e nt; T G K t u m or gr o wt h ki n eti c; T S H t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e; T T E tr a n st h or a ci c e c h o c ar di o gr a m.
a
I nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d b ef or e a n y st u d y -s p e cifi c pr o c e d ur e s ar e c o n d u ct e d. T h e s cr e e ni n g wi n d o w cl o c k st art s wit h t h e fir st st u d y -s p e cifi c 
s cr e e ni n g t e st or e v al u ati o n a n d n ot t h e c o n s e nt d at e.
b
P art III o nl y:  I nf or m ati o n o n t h e p arti ci p a nt’ s E B V st at u s a n d Hi g h ri s k/ H R H P V st at u s i n t u m or ti s s u e s h o ul d b e r e c or d e d, a s a v ail a bl e, i n t h e p arti ci p a nt ’ s fil e. 
R e s ult s will n ot b e ut ili z e d t o d et er mi n e p arti ci p a nts’ eli gi bilit y a n d s h o ul d b e r e p ort e d wit hi n 6 m o nt h s of e nr oll m e nt . 
c
P h y si c al E x a mi n ati o n will b e d o n e at s cr e e ni n g a n d pri or t o st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n i nf u si o n d a y s . W e i g ht s h o ul d b e r e c or d e d pri or t o st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n o n i nf u si o n d a y s. T h e sit e s h o ul d i n str u ct t h e p arti ci p a nt t o n otif y t h e m i n c a s e w ei g ht g ai n i s n oti c e d (i .e ., 5 % o f w ei g ht g ai n). T h e p arti ci p a nt s 
s h o ul d s elf -m o nit or t h eir b o d y w ei g ht at h o m e ( e .g ., 3 ti m e s p er w e e k). H ei g ht i s t o b e m e a s ur e d at s cr e e ni n g o nl y. 
d
E C O G P erf or m a n c e St at u s/ K P S will b e d o n e at s cr e e ni n g, pri or t o e a c h st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, a n d a s s p e cifi e d i n t hi s t a bl e. O n d o si n g d a y s, r e s ult s 
m a y b e o bt ai n e d u p t o 7 2 h o ur s pri or t o st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.
e
Vit al si g n s i n cl u d e s e at e d or s u pi n e di a st oli c a n d s y st oli c bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, p ul s e o xi m etr y, r e s pir at or y r at e, a n d b o d y t e m p er at ur e. Vit al si g n s m u st b e 
o bt ai n e d at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t hi s t a bl e a n d i n T a bl e 6 . D uri n g i nf u si o n s, vit al si g n s ar e n ot r e q uir e d t o b e c a pt ur e d i n t h e e C R F, u nl e s s a b n or m aliti e s 
ar e o b s er v e d. P arti ci p a nt s e x p eri e n ci n g Gr a d e 3 vit al si g n a b n or m aliti e s at a pr e vi o u s c y cl e s h o ul d st a y at t h e sit e aft er t h e n e xt st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n 
f or c o nti n u e d m o nit ori n g f or a p eri o d d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e i n v e sti g at or.
f
S pir o m etr y ( F E V a n d F V C) will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d. P arti ci p a nt s e x p eri e n ci n g Gr a d e 3 F E V d e cr e a s e at a pr e vi o u s c y cl e 
s h o ul d st a y at sit e at t h e n e xt st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n f or at l e a st 2 4 h o ur s p o st-i nf u si o n s.
g
Si n gl e 1 2 -l e a d E C G r e c or di n g s (i.e ., q u alit ati v el y a c c e pt a bl e E C G s wit h o ut artif a ct s) m u st b e o bt ai n e d at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h i s t a bl e a n d i n T a bl e 6 . 
E C G s s h o ul d b e p erf or m e d b ef or e a n y s c h e d ul e d vit al si g n m e a s ur e m e nt s a n d bl o o d dr a w s.


T a bl e 4 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art s I , II, a n d II I Q 3 W S c h e m e ( C y cl e s 1 – 3) ( C o nt.)
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
h
H e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y, a n d c o a g ul ati o n p a n el s a n d uri n al y si s c a n b e p erf or m e d u p t o 7 2 h o ur s b ef or e a s c h e d ul e d d o si n g a s r e s ult s m u st b e a v ail a bl e 
b ef or e d o si n g. A d diti o n al bl o o d s a m pl e s f or h e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y, a n d c o a g ul ati o n p ar a m et er s wi ll b e t a k e n a s s p e cifi e d i n T a bl e 6 a n d at t h e ti m e of a n 
I R R or h y p er s e n siti vit y r e a cti o n. A li pi d p a n el i s t o b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g a n d t h e n e v er y 9 w e e k s. I n t h e e v e nt of u n e x pl ai n e d a b n or m al cl i ni c all y si g nifi c a nt 
l a b or at or y t e st v al u e s, t h e t e st s s h o ul d b e r e p e at e d i m m e di at el y a n d f oll o w e d u p u ntil t h e y h a v e r et ur n e d t o t h e n or m al r a n g e a n d/ or a n a d e q u at e e x pl a n ati o n of 
t h e a b n or m alit y i s f o u n d. A s p art of bl o o d c h e mi str y, tr o p o ni n I or T
m e a s ur e m e nt will b e p erf or m e d o n D 1 pr e- d o s e of C y cl e 1 , 2, 3, 4, 6, 8 , 1 0 , a n d o n 
di s c o nti n u ati o n vi sit or 2 8 -d a y f oll o w-u p vi sit a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.
i
F or c o a g ul ati o n p ar a m et er s (i n cl u di n g P T, I N R, a n d P T T), a n a d diti o n al s a m pl e will b e t a k e n at t h e ti m e of a n I R R or h y p er s e n siti vit y r e a cti o n, a n d a s cli ni c all y 
i n di c at e d. A d diti o n al c o a g ul ati o n p ar a m et er s (i.e ., a nti-t hr o m bi n III, fi bri n o g e n, P T, fi bri n d e gr a d ati o n pr o d u ct s, D -di m er) m a y b e a s s e s s e d a c c or di n g t o cli ni c al 
j u d g m e nt. 
j
A s a m pl e will b e t a k e n f or s er ol o g y f or HI V, h e p atiti s A, B, C a n d E at s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d i n c a s e of s u s pi ci o n of a vir al i nf e cti o n. E x cl u si o n of 
p ati e nt s wit h a cti v e h e p atiti s B i s c o n si d er e d s uffi ci e nt t o e x cl u d e all p ati e nt s wit h a p ot e nti al a cti v e h e p atiti s D vir u s i nf e cti o n .
k
A s er u m pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g (i .e ., wit hi n 7 d a y s b ef or e t h e fir st st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n C y cl e 1 D a y 1) a n d at t h e D a y 2 8 
F oll o w -u p Vi sit a n d 1 2 0 D a y s aft er t h e L a st D o s e of At e z oli z u m a b F oll o w -u p Vi sit. I n a d diti o n, a uri n e pr e g n a n c y t e st s h o ul d b e d o n e e v er y 6 w e e k s fr o m 
C y cl e 3 D a y 1 (i .e ., uri n e pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d o n D a y 1 of C y cl e s 3, 5, 7, 9, et c .), di s c o nti n u ati o n, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d. If a uri n e pr e g n a n c y 
t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.
l
A d mi ni str ati o n of si ml u k af us p alf a: t h e d o s e of si ml u k af us p alf a will r e m ai n c o n si st e nt a s l o n g a s it i s t ol er at e d b y t h e p arti ci p a nt (i .e ., t h er e i s n o u p-titr ati o n i n 
t h e Q 3 W d o si n g s c h e m a). 
m
Bl o o d s a m pl e s f or b a s eli n e bi o m ar k er a s s e s s m e nt s h a v e t o b e t a k e n b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n C y cl e 1 D a y 1. " F A C S B a si c" i n cl u d e s a n al y si s of 
T, B, a n d N K c ell n u m b er s; a n d " F A C S A d v a n c e d" i n cl u d e s a n al y si s of T r e g a s w ell a s T -c ell pr olif er ati o n a n d diff er e nti ati o n.
n
Bl o o d f or P D S a m pl e ( Pl a s m a) will b e c oll e ct e d i n a d diti o n at t h e ti m e of a n I R R, a n d P D S a m pl e f or ( F A C S) B a si c a n d ( F A C S) A d v a n c e d will b e c oll e ct e d at t h e 
ti m e of a Gr a d e 3 I R R. 
o
O n C y cl e 2 D a y 8 ( + 2/ -1 d a y[ s]), P D s a m pl e s n e e d t o b e t a k e n pri or t o t h e fr e s h bi o p s y, o n t h e s a m e d a y.
p
P art III o nl y: O n C y cl e 1 D a y 1, a n a d diti o n al P D pl a s m a a n d P D s er u m s a m pl e will b e c oll e ct e d t o all o w f or c e ntr al l a b or at or y vir u s t e sti n g ( E B V, H P V).
q
Cli ni c al g e n ot y pi n g: A m a n d at or y w h ol e bl o o d s a m pl e f or D N A a n al y si s will b e t a k e n a n y ti m e aft er eli gi bilit y h a s b e e n c o nfir m e d. If t hi s s a m pl e i s mi s s e d, it c a n 
b e c oll e ct e d at a n y ot h er s c h e d ul e d vi sit b ut n ot l at er t h a n 3 m o nt h s aft er e nr oll m e nt.
r
T u m or bi o p si e s: A m a n d at or y ar c hi v al t u m or ti s s u e s a m pl e i s t o b e o bt ai n e d fr o m all p arti ci p a nt s wit hi n 2 m o nt h s aft er e nr oll m e nt. T w o fr e s h t u m or bi o p si e s, o n e 
at b a s eli n e ( o n c e eli gi bilit y h a s b e e n c o nfir m e d, e x c e pti o n C o h ort E a s st at e d b el o w) a n d o n e o n -tr e at m e nt at C y cl e 2 D a y 8 ( + 2/-1 d a y[ s]) , will b e c oll e ct e d. T he 
o n -tre at me nt bi o ps y is o pti o n al. F or C o h ort E o nl y, P D -L 1 hi g h st at u s (i .e ., T P S 5 0 %) i s r e q u ir e d t o c o nfir m eli gi bilit y; t h er ef or e, a n ar c hi v al s p e ci m e n 
c o nt ai ni n g a d e q u at e vi a bl e t u m or ti s s u e t o e st a bli s h P D -L 1 e x pr e s si o n st at u s i s r e q uir e d. If ar c hi v al ti s s u e i s n ot a v ail a bl e, P D -L 1 will b e p erf or m e d o n a fr e s h 
t u m or bi o p s y w hi c h will al s o b e us e d a s t h e b a s eli n e Bi o p s y if t h e p arti ci p a nt i s e nr oll e d (i.e ., a r e p e at bi o p s y i s n ot n e c e s s ar y). St u d y P art III C o h ort s G, H, K 
a n d L o nl y: F or p arti ci p a nt s pr e s e nti n g wit h a si n gl e t ar g et l e si o n, w hi c h al s o i s t h e o nl y bi o p si a bl e o n e, n o bi o p si e s s h o ul d b e p erf or m e d . F or all c o h ort s, 
a d diti o n al o pti o n al o n -tr e at m e nt fr e s h t u m or bi o p si e s of pr o gr e s si n g a n d/ or r e gr e s si n g l e si o n s mi g ht b e c oll e ct e d i n a n y p arti ci p a nt, at t h e I n v e stig at or’ s 
di s cr eti o n, t o c h ar a ct eri z e t h e p arti ci p a nt’ s r e s p o n s e t o tr e at m e nt .
s
O pti o n al bi o p s y of pr o gr e s si n g a n d/ or r e gr e s si n g l e si o n s i s d e sir a bl e at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, t o c h ar a ct eri z e t h e p arti ci p a nt’ s r e s p o n s e t o tr e at m e nt. If t h e 
p arti ci p a nt pr o gr e s s e s a n d di s c o nti n u e s tr e at m e nt b ef or e t h e s c h e d ul e d bi o p s y ti m e p oi nt t h e t u m or bi o p s y s h o ul d b e t a k e n at t h e ti m e of tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n. P D S a m pl e ( F A C S) B a si c, P D S a m pl e ( F A C S) A d v a n c e d, a n d P D s a m pl e ( pl a s m a) s h o ul d b e t a k e n i n a d diti o n o n t h e s a m e d a y a s t h e bi o p s y.
t
T u m or a s s e s s m e n t will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d e v er y 8 w e e k s (7 d a y s) aft er st u d y tr e at m e nt f or t h e fir st y e ar. Aft er t h e fir st y e ar, all c o h ort s e x c e pt 
C o h ort D, t u m or a s s e s s m e nt s s h o ul d b e a s s e s s e d e v er y 1 2 w e e k s ( 7 d a y s); i n C o h ort D, t u m or a s s e s s m e nt s s h o ul d c o nti n u e e v er y 8 w e e k s ( 7 d a y s). 
A s s e s s m e nt s c o nti n u e u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n , w hi c h e v er o c c ur s l a st.
u
O pti o n al l at e st pr e - st u d y C T/ M RI s c a n s h o ul d b e pr o vi d e d f or a s s e s s m e nt of T G K ( wit hi n 1 2 w e e k s of C y cl e 1 D a y 1 ).


T a bl e 4 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art s I , II, a n d II I Q 3 W S c h e m e ( C y cl e s 1 – 3) ( C o nt.)
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
v
C h e st x -r a y will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g (t o o bt ai n t h e b a s eli n e) a n d a s cli ni c all y i n di c at e d d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d.
w
S er u m T S H l e v el will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d o n st u d y ( e v er y 9 w e e k s fr o m C y cl e 1, D a y 1). I n c a s e of a b n or m aliti e s, t h e p arti ci p a nt s h o ul d b e m o nit or e d 
u ntil f ull r e s ol uti o n a n d f urt h er a n al y si s (i.e ., T 3 a n d T 4 s er u m l e v el) p erf or m e d. A n e n d o cri n ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d if a n e n d o cri n o p at h y i s s u s p e ct e d. 
x
T h e a ut o a nti b o d y p a n el will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d. I n p arti ci p a nt s w h o d e v el o p si g n s a n d/ or s y m pt o m s s u g g e sti v e of a ut oi m m u n e 
di s e a s e w hil e o n tr e at m e nt, t h e a ut o - a nti b o d y p a n el s h o ul d b e r e p e at e d. P arti ci p a nt s wit h c o nfir m e d p o siti v e s er ol o g y of at l e a st o n e of t h e p ar a m et er s i n t h e 
a ut o a nti b o d y p a n el d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y s h o ul d b e di s c u s s e d b et w e e n S p o n s or a n d I n v e sti g at or s a n d, if j u d g e d cli ni c all y r el e v a nt, c o ul d b e r ef err e d t o 
a s p e ci ali st t o e x cl u d e a n u n d erl yi n g a u t oi m m u n e di s e a s e.
y
S A E s o c c urri n g aft er si g n at ur e of i nf or m e d c o n s e nt b ut b ef or e t h e fir st i nf u si o n of st u d y tr e at m e nt ar e r e p ort a bl e a c c or di n g t o l o c al r e g ul ati o n s. S A E s r el at e d t o 
st u d y pr o c e d ur e s ar e r e p ort a bl e aft er si g n at ur e of i nf or m e d c o n s e nt. F or S A E s b ef or e fir st d o s e, t h e c orr e s p o n di n g A E p a g e s h o ul d al s o b e c o m pl et e d.
z
I n c a s e si ml u k af us p alf a a d mi ni str ati o n i s o mitt e d o n C y cl e 2 D a y 1, t h e o pti o n al o n -tr e at m e nt t u m or bi o p s y will b e c oll e ct e d 7 d a y s ( + 2/-1 d a y[ s]) aft er t h e 
p arti ci p a nt r e c ei v e s t h e n e xt si ml u k af us p alf a d o s e a d mi ni str ati o n i n t h e u p c o mi n g c y cl e u si n g a n u n s c h e d ul e d kit. I n s u c h a c a s e, P D s a m pl e s ( P D F A C S B a si c, 
P D F A C S A d v a n c e d a n d P D Pl a s m a) al s o will b e c oll e ct e d o n t h e d a y of t h e t u m or bi o p s y u si n g a n u n s c h e d ul e d kit, w hil e P D S er u m i s n ot c oll e ct e d ( a s n ot p art 
of u n s c h e d ul e d kit).


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1 )/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 9
T a bl e 5 
S c h e d ul e of A cti v iti e s – P art s I, II, a n d III Q 3 W S c h e m e ( C ycl e s 4 +)
C y cl e ( 2 1 d a y s)
C y cl e
4
C y cl e
5
C y cl e
6
C y cl e
7
C y cl e
8
S u b s e q u e nt
C y cl e s 
Di s c o n.
2 8 -D a y
F oll o w -u p
Vi sit ( 3)
3- m o nt h
S af et y
F oll o w -U p
(7 d a y s )
1 2 0 ( 3 0) 
D a y s aft er 
L a st D o s e 
of A
D a y 
1 (3)
2  
3  
8 
1 (3)
2 
1 (3)
2 a
8  
1 (3)
1 (3)
1 (3)
Ti m e R el ati v e ( h) 
0 
2 4  
4 8  1 6 8 
0 
2 4 
0 
2 4  1 6 8 
0  
0  
0 
***  
***  
***  
***
P h y si c al E x a mi n ati o n
b
x
x  
x
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
W e i g ht b
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
E C O G P erf or m a n c e St at u s/ K P S
c
x
x  
x
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
Vit al Si g n s
d
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
1 2 -l e a d E C G e
x  
x
H e m at ol o g y
f
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
Bl o o d C h e mi str y
f
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
Li pi d P a n el f
x
x
x f
x  
x  
x  
x
C o a g ul ati o n
f,g
x
x  
x  
x
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
Vir al s er ol o g y
h
Uri n al y si s
f
x
x  
x  
x
x  
x  
x  
x  
x  
x
Pr e g n a n c y T e st
i
x
x
x  
x  
x
x
E c h o c ar di o gr a p h y ( T T E/ M U G A)
x
A d mi ni str ati o n of si ml u k af us p alf a j
x
x  
x
x  
x  
x
A d mi ni str ati o n of At e z oli z u m a b  
x
x  
x
x  
x  
x
P K si ml u k af us p alf a
x
x
x  
x  
x  
x
A D A si ml u k af us p alf a
x
x
x  
x  
x  
x  
x
P K At e z oli z u m a b
x
x
x  
x  
x
x
A D A At e z oli z u m a b
x
x
x  
x  
x
x
P D S a m pl e ( F A C S) B a si c
k, l,m
x
x
x
x l, o
x  
x  
x
P D S a m pl e ( F A C S) A d v a n c e d
k, l,m
x
x
x l, o
P D S a m pl e ( Pl a s m a)
k, l, m
x  
x
x
x l, o
x  
x  
x
P D S a m pl e ( S er u m)
l,m
x
x
x l, o
x
T u m or Bi o p s y
n, o , u
x n, o
T u m or A s s e s s m e nt p
x p
x p
S er u m T h yr oi d -Sti m ul ati n g H or m o n e
q
x
x
x  
x  
x  
x  
x


T a bl e 5 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art s I , II, a n d III Q 3 W S c h e m e ( C y cl e s 4 +) ( C o nt.)
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
C y cl e ( 2 1 d a y s)
C y cl e
4
C y cl e
5
C y cl e
6
C y cl e
7
C y cl e
8
S u b s e q u e nt
C y cl e s 
Di s c o n.
2 8 -D a y
F oll o w -u p
Vi sit ( 3)
3- m o nt h
S af et y
F oll o w -U p
(7 d a y s )
1 2 0 ( 3 0) 
D a y s aft er 
L a st D o s e 
of A
D a y 
1 (3)
2  
3  
8 
1 (3)
2 
1 (3)
2 a
8  
1 (3)
1 (3)
1 (3)
Ti m e R el ati v e ( h) 
0 
2 4  
4 8  1 6 8 
0 
2 4 
0 
2 4  1 6 8 
0  
0  
0 
***  
***  
***  
***
A ut o a nti b o d y P a n el
r
S ur vi v al F oll o w -U p
s
x
P o st -st u d y a nti -c a n c er t h er a pi e s s
x
x
A d v er s e E v e nt s
t
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
Pr e vi o u s & C o n c o mit a nt Tr e at m e nt s  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
A b br e vi ati o n s: A D A a nti -dr u g a nti b o d y; A E a d v er s e e v e nt; c A N C A cir c ul ati n g a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y; C O P D c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s or d er; 
C T c o m p ut e d t o m o gr a p h y;; D D a y; E C G el e ctr o c ar di o gr a m; E C O G E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; e C R F el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m; 
F A C S fl u or e s c e n c e- a cti v at e d c ell s orti n g; F A P fi br o bl a st a cti v ati o n pr ot ei n-A; F E V f or c e d e x pir at or y v ol u m e; F/ U f oll o w-u p ; F V C f or c e d vit al c a p a cit y;
I g i m m u n o gl o b uli n; I N Ri nt er n ati o n al n or m ali z e d r ati o; I R Ri nf u si o n/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n; K P S K ar n of s k y P erf or m a n c e S c or e; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e 
i m a gi n g; M U G Am ulti pl e -g at e d a c q ui siti o n s c a n s; N K n at ur al kill er; p A N C A p eri n u cl e ar a nti - n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y; P D p h ar m a c o d y n a mi c s; 
P K p h ar m a c o ki n eti c; P T pr ot hr o m bi n ti m e; P T T p arti al pr ot hr o m bi n ti m e; S A E s eri o u s a d v er s e e v e nt; T G K t u m or gr o wt h ki n eti c; T S H t h yr oi d-sti m ul ati n g 
h or m o n e; T T E tr a n st h or a ci c e c h o c ar di o gr a m.
a
St arti n g at C y cl e 6, t h e D a y 2 vi sit s mi g ht b e o mitt e d b a s e d o n t h e e m er gi n g s af et y d at a.
b
P h y si c al E x a mi n ati o n will b e d o n e at s cr e e ni n g a n d pri or t o st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n i nf u si o n d a y s . W e i g ht s h o ul d b e r e c or d e d pri or t o st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n o n i nf u si o n d a y s. T h e sit e s h o ul d i n str u ct t h e p arti ci p a nt t o n otif y t h e m i n c a s e w ei g ht g ai n i s n oti c e d (i .e ., 5 % of w ei g ht g ai n). T h e p arti ci p a nt s 
s h o ul d m o nit or t h eir o w n w ei g ht at h o m e ( e .g ., 3 ti m e s p er w e e k). H ei g ht i s t o b e m e a s ur e d at s cr e e ni n g o nl y. 
c
E C O G P erf or m a n c e St at u s/ K P S will b e d o n e at s cr e e ni n g, pri or t o e a c h st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, a n d a s s p e cifi e d i n t hi s t a bl e. O n d o si n g d a y s, r e s ult s m a y 
b e o bt ai n e d u p t o 7 2 h o ur s pri or t o st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.
d
Vit al si g n s i n cl u d e s e at e d or s u pi n e di a st oli c a n d s y st oli c bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, p ul s e o xi m etr y, r e s pir at or y r at e, a n d b o d y t e m p er at ur e. Vit al si g n s m u st b e 
o bt ai n e d at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t hi s t a bl e a n d i n T a bl e 6 . D uri n g i nf u si o n s, vit al si g n s ar e n ot r e q uir e d t o b e c a pt ur e d i n t h e e C R F, u nl e s s a b n or m aliti e s ar e 
o b s er v e d. P arti ci p a nt s e x p er i e n ci n g Gr a d e 3 vit al si g n a b n or m aliti e s at a pr e vi o u s c y cl e s h o ul d st a y at t h e sit e aft er t h e n e xt st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n f or 
c o nti n u e d m o nit ori n g f or a p eri o d d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e i n v e sti g at or.
e
Si n gl e 1 2 -l e a d E C G r e c or di n g s (i.e ., q u alit ati v el y a c c e pt a bl e E C G s wit h o ut artif a ct s) m u st b e o bt ai n e d at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t hi s t a bl e a n d i n T a bl e 6 . E C G s 
s h o ul d b e p erf or m e d b ef or e a n y s c h e d ul e d vit al si g n m e a s ur e m e nt s a n d bl o o d dr a w s .
f
H e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y, a n d c o a g ul ati o n p a n el s a n d uri n al y si s c a n b e p erf or m e d u p t o 7 2 h o ur s b ef or e a s c h e d ul e d d o si n g a s r e s ult s m u st b e a v ail a bl e 
b ef or e d o si n g. A d diti o n al bl o o d s a m pl e s f or h e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y, a n d c o a g ul ati o n p ar a m et er s wi ll b e t a k e n a s s p e cifi e d i n T a bl e 6 a n d at t h e ti m e of a n 
I R R or h y p er s e n siti vit y r e a cti o n. A li pi d p a n el i s t o b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g a n d t h e n e v er y 9 w e e k s. I n t h e e v e nt of u n e x pl ai n e d a b n or m al cl i ni c all y si g nifi c a nt 
l a b or at or y t e st v al u e s, t h e t e st s s h o ul d b e r e p e at e d i m m e di at el y a n d f oll o w e d u p u ntil t h e y h a v e r et ur n e d t o t h e n or m al r a n g e a n d/ or a n a d e q u at e e x pla n ati o n of t h e 
a b n or m al it y i s f o u n d. A s p art of bl o o d c h e mi str y, tr o p o ni n I or T m e a s ur e m e nt will b e p erf or m e d, o n D 1 pr e -d o s e of c y cl e 1 , 2, 3, 4 , 6, 8, 1 0, a n d o n di s c o nti n u ati o n 
vi sit or 2 8 -d a y f oll o w-u p vi sit a n d a s cli ni c all y i n di c at e d .


T a bl e 5 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art s I , II, a n d III Q 3 W S c h e m e ( C y cl e s 4 +) ( C o nt.)
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
g
F or c o a g ul ati o n p ar a m et er s (i n cl u di n g P T, I N R, a n d P T T), a n a d diti o n al s a m pl e will b e t a k e n at t h e ti m e of a n I R R or h y p er s e n siti vit y r e a cti o n, a n d a s cli ni c all y 
i n di c at e d. A d diti o n al c o a g ul ati o n p ar a m et er s (i.e ., a nti-t hr o m bi n III, fi bri n o g e n, pr ot hr o m bi n ti m e, fi bri n d e gr a d ati o n pr o d u ct s, D- di m er) m a y b e a s s e s s e d a c c or di n g 
t o cli ni c al j u d g m e nt. 
h
A s a m pl e will b e t a k e n f or s er ol o g y f or HI V, h e p atiti s A, B , C a n d E at s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d i n c a s e of s u s pi ci o n of a vir al i nf e cti o n. E x cl u si o n of 
p ati e nt s wit h a cti v e h e p atiti s B i s c o n si d er e d s uffi ci e nt t o e x cl u d e all p ati e nt s wit h a p ot e nti al a cti v e h e p atiti s D vir u s i nf e cti o n.
i
A s er u m pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g (i .e ., wit hi n 7 d a y s b ef or e t h e fir st st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n C y cl e 1 D a y 1) a n d at t h e D a y 2 8 
F oll o w -u p Vi sit a n d 1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b f oll o w -u p vi sit. I n a d diti o n, a uri n e pr e g n a n c y t e st s h o ul d b e d o n e e v er y 6 w e e k s fr o m C y cl e 3 
D a y 1 (i .e ., uri n e pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d o n D a y 1 of C y cl e s 3, 5, 7, 9, et c .), di s c o nti n u ati o n, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d. If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s 
p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.
j
A d mi ni str ati o n of si ml u k af us p alf a: t h e d o s e of si ml u k af us p alf a will r e m ai n c o n si st e nt a s l o n g a s it i s t ol er at e d b y t h e p arti ci p a nt (i .e ., t h er e i s n o u p-titr ati o n i n t h e 
Q 3 W  d o si n g s c h e m a). 
k
Bl o o d s a m pl e s f or b a s eli n e bi o m ar k er a s s e s s m e nt s h a v e t o b e t a k e n b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n C y cl e 1 D a y 1. " F A C S B a si c" i n cl u d e s a n al y si s of T, 
B, a n d N K c ell n u m b er s; a n d " F A C S A d v a n c e d" i n cl u d e s a n al y si s of T r e g a s w ell a s T -c ell pr olif er ati o n a n d diff er e nti ati o n.
l
Bl o o d f or P D S a m pl e ( Pl a s m a) will b e c oll e ct e d i n a d diti o n at t h e ti m e of a n I R R, a n d P D S a m pl e f or ( F A C S) B a si c a n d ( F A C S) A d v a n c e d will b e c oll e ct e d at t h e 
ti m e of a Gr a d e 3 I R R. 
m
O n C y cl e 2 D a y 8 (+ 2/ -1 d a y[ s] ) P D s a m pl e s n e e d t o b e t a k e n pri or t o t h e fr e s h bi o p s y, o n t h e s a m e d a y.
n
T u m or bi o p si e s: A m a n d at or y ar c hi v al t u m or ti s s u e s a m pl e i s t o b e o bt ai n e d fr o m all p arti ci p a nt s wit hi n 2 m o nt h s aft er e nr oll m e nt. T w o fr e s h t u m or bi o p si e s, o n e 
m a n d at or y at b a s eli n e ( o n c e eli gi bilit y h a s b e e n c o nfir m e d, e x c e pti o n C o h ort E a s st at e d b el o w) a n d o n e o pti o n al o n -tr e at m e nt at C y cl e 2 D a y 8 ( + 2/-1 d a y[ s]), will 
b e c oll e ct e d. F or C o h ort E o nl y: L o c al c o nfir m ati o n of P D- L 1 e x pr e s si o n o n ar c hi v al ti s s u e ( or fr e s h bi o p s y if ar c hi v al ti s s u e n ot a v ail a bl e). C e ntr al c o nfir m ati o n of 
P D - L 1 e x pr e s si o n r e q uir e d f or u n a v ail a bl e l o c al t e st. F or C o h ort E o nl y, P D -L 1 hi g h st at u s (i.e ., T P S 5 0 %) i s r e q uir e d t o c o nfir m eli gi bilit y; t h er ef or e, a n ar c hi v al 
s p e ci m e n c o nt ai ni n g a d e q u at e vi a bl e t u m or ti s s u e t o e st a bli s h P D -L 1 e x pr e s si o n st at u s i s r e q uir e d. If ar c hi v al ti s s u e i s n ot a v ail a bl e, P D -L 1 will b e p erf or m e d o n a 
fr e s h t u m or bi o p s y w hi c h will al s o b e u s e d a s t h e b a s eli n e bi o p s y if t h e p arti ci p a nt i s e nr oll e d (i. e., a r e p e at bi o p s y i s n ot n e c e s s ar y). St u d y P art III C o h ort s G, H, K 
a n d L o nl y: F or p arti ci p a nt ’s pr e s e nti n g wit h a si n gl e t ar g et l e si o n, w hi c h al s o i s t h e o nl y bi o p si a bl e o n e, n o bi o p si e s s h o ul d b e p erf or m e d. F or all c o h ort s, a d diti o n al 
o pti o n al o n -tr e at m e nt fr e s h t u m or bi o p si e s of pr o gr e s si n g a n d/ or r e gr e s si n g l e si o n s mi g ht b e c oll e ct e d i n a n y p arti ci p a nt, at t h e I n v e stig at or’ s di s cr eti o n, t o 
c h ar a ct eri z e t h e p arti ci p a nt’ s r e s p o n s e t o tr e at m e nt .
o
O pti o n al bi o p s y of pr o gr e s si n g a n d/ or r e gr e s si n g l e si o n s i s d e sir a bl e at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, t o c h ar a ct eri z e t h e p arti ci p a nt’ s r e s p o n s e t o tr e at m e nt. If t h e 
p arti ci p a nt pr o gr e s s e s a n d di s c o nti n u e s tr e at m e nt b ef or e t h e s c h e d ul e d bi o p s y ti m e p oi nt t h e t u m or bi o p s y s h o ul d b e t a k e n at t h e ti m e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n. 
P D S a m pl e ( F A C S) B a si c, P D S a m pl e ( F A C S) A d v a n c e d, a n d P D s a m pl e ( pl a s m a) s h o ul d b e t a k e n i n a d diti o n o n t h e s a m e d a y a s t h e bi o p s y.
p
T u m or a s s e s s m e nt will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d e v er y 8 w e e k s ( 7 d a y s) aft er st u d y tr e at m e nt f or t h e fir st y e ar. Aft er t h e fir st y e ar, i n all c o h ort s e x c e pt 
C o h ort D, t u m or a s s e s s m e nt s s h o ul d b e a s s e s s e d e v er y 1 2 w e e k s ( 7 d a y s); i n C o h ort D, t u m or a s s e s s m e nt s s h o ul d c o nti n u e e v er y 8 w e e k s ( 7 d a y s). 
A s s e s s m e nt s c o nti n u e u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n. 
q
S er u m T S H l e v el will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d o n st u d y ( e v er y 9 w e e k s fr o m C y cl e 1, D a y 1). I n c a s e of a b n or m aliti e s, t h e p arti ci p a nt s h o ul d b e m o nit or e d 
u ntil f ull r e s ol uti o n a n d f urt h er a n al y si s (i .e ., T 3 a n d T 4 s er u m l e v el) p erf or m e d. A n e n d o cri n ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d if a n e n d o cri n o p at h y i s s u s p e ct e d.
r
T h e a ut o a nti b o d y p a n el will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d. I n p arti ci p a n t s w h o d e v el o p si g n s a n d/ or s y m pt o m s s u g g e sti v e of a ut oi m m u n e 
di s e a s e w hil e o n tr e at m e nt, t h e a ut o -a nti b o d y p a n el s h o ul d b e r e p e at e d. P arti ci p a nt s wit h c o nfir m e d p o siti v e s er ol o g y of at l e a st o n e of t h e p ar a m et er s i n t h e 
a ut o a nti b o d y p a n el d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y s h o ul d b e di s c u s s e d b et w e e n S p o n s or a n d I n v e sti g at or s a n d, if j u d g e d cli ni c all y r el e v a nt, c o ul d b e r ef err e d t o a 
s p e ci ali st t o e x cl u d e a n u n d erl yi n g a ut oi m m u n e di s e a s e. 
s
S ur vi v al F oll o w -U p: E v er y 3 m o nt h s (3 0 d a y s), st arti n g at D a y 1 2 0 vi sit (3 0 d a y s) t h e sit e s will pr o vi d e t h e S p o n s or a n u p d at e o n t h e s ur vi v al st at u s of e a c h 
p arti ci p a nt e nr oll e d i n t h e st u d y. P o st -st u d y a nti -c a n c er t h er a pi e s s h o ul d b e c oll e ct e d a n d r e p ort e d a s a p pr o pri at e i n t h e e C R F. 


T a bl e 5 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art s I , II, a n d III Q 3 W S c h e m e ( C y cl e s 4 +) ( C o nt.)
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
t
S A E s o c c urri n g aft er si g n at ur e of i nf or m e d c o n s e nt b ut b ef or e t h e fir st i nf u si o n of st u d y tr e at m e nt ar e r e p ort a bl e a c c or di n g t o l o c al r e g ul ati o n s. S A E s r el at e d t o 
st u d y pr o c e d ur e s ar e r e p ort a bl e aft er si g n at ur e of i nf or m e d c o n s e nt. F or S A E s b ef or e fir st d o s e, t h e c orr e s p o n di n g A E p a g e s h o ul d al s o b e c o m pl et e d
u
I n c a s e si ml u k af us p alf a a d mi ni str ati o n i s o mitt e d o n C y cl e 2 D a y 1 t h e o pti o n al o n -tr e at m e nt t u m or bi o p s y will b e c oll e ct e d 7 d a y s ( + 2/-1 d a y[ s]) aft er t h e 
p arti ci p a nt r e c ei v e s t h e n e xt si ml u k af us p alf a d o s e a d mi ni str ati o n i n t h e u p c o mi n g c y cl e u si n g a n u n s c h e d ul e d kit. I n s u c h a c a s e, P D s a m pl e s ( P D F A C S B a si c, 
P D F A C S A d v a n c e d a n d P D Pl a s m a ) al s o will b e c oll e ct e d o n t h e d a y of t h e t u m or bi o p s y u si n g a n u n s c h e d ul e d kit, w hil e P D S er u m i s n ot c oll e ct e d (a s n ot p art of 
u n s c h e d ul e d kit).


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1 )/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 9
T a bl e 6 
S c h e d ul e of A cti v iti e s – P art s I, II, a n d III Q 3 W S c h e m e ( H o url y)
C y cl e
D a y
S c h e d ul e d
Ti m e ( h)
Ti m e
Wi n d o w
Vit al
Si g n s
a
1 2 -l e a d
E C G
b
R o uti n e
L a b or at or y
S i ml u k af us
p alf a
At e z oli z u m a b
P D S a m pl e
( F A C S) 
P D S a m pl e
T u m or
Bi o p s y
H e m a c C h e m c C o a g c P K d A D A e
P K 
A D A
B a si c
f
A d v
f
Pl a s m a
f
S er u m
C y cl e 1
1
Pr e d o s e A + F 
-4 h 
x  
x  
x c
x c
x c
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x g
x g
E OI + 0. 5 A 
± 5 mi n
x
1 F
± 5 mi n
x
E OI F 
± 1 5 mi n 
x  
x
x
E OI + 2 F 
± 3 0 mi n 
x
x
E OI + 6 F 
± 3 0 mi n 
x
x
E OI + 8 F 
± 3 0 mi n 
x
2 
2 4 F
± 2 h 
x
x  
x  
x  
x
x  
x
3 h
4 8 F
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x
x
5 h
9 6 F
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x
8 
1 6 8 F 
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x  
x  
x
x
x  
x  
x  
x
C y cl e 2
1 (3)
Pr e d o s e A + F 
-4 h 
x
x c
x c
x c
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
E OI F 
± 1 5 mi n 
x
x
E OI + 2 F 
± 3 0 mi n 
x
2 
2 4 F
± 2 h 
x
x  
x
x
3 
4 8 F
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x
8
1 6 8 F 
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x  
x
x i
x i
x i
x i
x n
C y cl e 3
1 (3)
Pr e d o s e A + F 
-4 h 
x  
x  
x c
x c
x c
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
E OI F 
± 1 5 mi n 
x  
x
x
E OI + 2 F 
± 3 0 mi n 
x
x
E OI + 6 F 
± 3 0 mi n 
x
x
2 
2 4 F
± 2 h 
x
x  
x
x
3 
4 8 F
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x
x
8 
1 6 8 F 
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x  
x  
x
x
x  
x
C y cl e 4
1 (3)
Pr e d o s e 
-4 h 
x
x c
x c
x c
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
E OI F 
± 1 5 mi n 
x
E OI + 2 F  
± 1 h 
x
2 
2 4 F
± 2 h 
x
x  
x
x
3 
4 8 F
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x
8 
1 6 8 F 
-2 h/ + 4 8 h 
x
x  
x  
x
x
C y cl e 5  
1 (3)
Pr e d o s e 
-4 h 
x
x c
x c
x c
x  
x  
x  
x
E OI F 
± 1 5 mi n 
x
x


T a bl e 6 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art s I , II, a n d III Q 3 W S c h e m e ( H o url y ) ( C o nt)
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
C y cl e
D a y
S c h e d ul e d
Ti m e ( h)
Ti m e
Wi n d o w
Vit al
Si g n s
a
1 2 -l e a d
E C G
b
R o uti n e
L a b or at or y
S i ml u k af us
p alf a
At e z oli z u m a b
P D S a m pl e
( F A C S) 
P D S a m pl e
T u m or
Bi o p s y
H e m a c C h e m c C o a g c P K d A D A e
P K 
A D A
B a si c
f
A d v
f
Pl a s m a
f
S er u m
E OI + 2 F  
± 1 h 
x
2 
2 4 F
± 2 h 
x
x  
x
C y cl e 6
1 (3)
Pr e d o s e 
-4 h 
x
x c
x c
x c
x  
x  
x  
x
E OI F 
± 1 5 mi n 
x
E OI + 2 F  
± 1 h 
x
2 
2 4 F
± 2 h 
x
x  
x
C y cl e 7  
1 (3)
Pr e d o s e 
-4 h 
x
x c
x c
x c
C y cl e 8  
1 (3)
Pr e d o s e 
-4 h 
x
x c
x c
x c
S u b s e q u e nt
C y cl e s
1 (3)
At vi sit
x
x c
x c
x c
x k
x k
x k
x k
x k
E v er y
T A l
1 (3)
Pr e d o s e 
-4 h
x e, l
x e
x m
x m
E OI F 
± 1 5 mi n
x l
E OI + 2 F  
± 1 h
x l
Di s c o nti n u ati o n 
At vi sit
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
2 8 -D a y F/ U Vi sit 
At vi sit
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
x  
x
3- m o nt h S af et y F/ U 
At vi sit
x
x  
x  
x  
x  
x
x
x
1 2 0 ( 3 0) d a y s aft er 
l a st d o s e of 
at e z oli z u m a b
At vi sit
x
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
x
A b br e vi ati o n s: A at e z oli z u m a b; A D A a nti - dr u g a nti b o d y; A d v A d v a n c e d; A E a d v er s e e v e nt; C h e m bl o o d c h e mi str y; C o a g c o a g ul ati o n; 
E C G el e ctr o c ar di o gr a m; e C R F el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m; E OI e n d of i nf u si o n; F si ml u k af us p alf a ( F A P-I L 2 v); F A C S fl u or e s c e n c e-a cti v at e d c ell s orti n g; 
F/ U f oll o w-u p; h h o ur; H e m a h e m at ol o g y; HI V h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s; I g E i m m u n o gl o b uli n E; I R Ri nf u si o n/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n; 
P D p h ar m a c o d y n a mi c s; P K p h ar m a c o ki n eti c; T M B t u m or m ut ati o n b ur d e n; T A t u m or a s s e s s m e nt.
a
Vit al si g n s (i n cl u di n g s e at e d or s u pi n e di a st oli c a n d s y st oli c bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, p ul s e o xi m etr y, r e s pir at or y r at e a n d b o d y t e m p er at ur e; wit h p ul s e 
o xi m etr y at t h e ti m e s i n di c at e d i n t h e t a bl e, a s p er T a bl e 1 1 f or si ml u k af us p alf a a n d a s p er T a bl e 1 2 f or at e z oli z u m a b. Vit al si g n s s h o u l d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0 
mi n ut e s pri or t o t h e at e z oli z u m a b i nf u si o n.
b
Si n gl e 1 2 -l e a d E C G will b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g, at pr e-i nf u si o n a n d e n d of i nf u si o n o n C y cl e 1 D a y 1 a n d C y cl e 3 D a y 1, at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a n d at 
t h e 2 8-d a y S af et y F oll o w -u p Vi sit. A d diti o n al u n s c h e d ul e d E C G a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d i n c a s e of a b n or m aliti e s a n d if cli ni c al s y m pt o m s o c c ur.
R e c or di n g m u st b e d o n e pri or t o vit al si g n m e a s ur e m e nt a n d bl o o d s a m pli n g.
c
H e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y, a n d c o a g ul ati o n c a n b e p erf or m e d u p t o 7 2 h o ur s pri or t o s c h e d ul e d d o si n g a s r e s ult s m u st b e a v ail a bl e b ef or e d o si n g. A d diti o n al 
bl o o d s a m pl e s f or h e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y, a n d c o a g ul ati o n p ar a m et er s will b e t a k e n a s s p e cifi e d i n t hi s t a bl e a n d at t h e ti m e of a n I R R or h y p er s e n siti vit y 
r e a cti o n. A li pi d p a n el i s t o b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g a n d t h e n e v er y 9 w e e k s. 
d
A d diti o n al P K s a m pl e s will b e t a k e n if a p arti ci p a nt wit h dr a w s or h a s a n I R R or a n A E l e a di n g t o d o s e r e d u cti o n or d el a y of si ml u k af us p alf a a d mi ni str ati o n. 
D uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y, P K/ P D s a m pli n g ti m e p oi nt s m a y b e m o difi e d b a s e d o n e m er gi n g d at a t o e n s ur e t h at P K/ P D of si ml u k af us p alf a c a n b e 
a d e q u at el y c h ar a ct eri z e d. I n t hi s c a s e, n o n e w a d diti o n al P K/ P D s a m pl e s will b e i ntr o d u c e d b ut s a m pli n g ti m e s m a y b e m o difi e d or r e d u c e d.


T a bl e 6 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art s I , II, a n d III Q 3 W S c h e m e ( H o url y ) ( C o nt)
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
e
Bl o o d f or A D A si ml u k af us p alf a d et er mi n ati o n will b e t a k e n o n C y cl e 9 D a y 1 a n d at C y cl e 1 3 D a y 1. Aft er w ar d s, s a m pl e s will b e t a k e n o n D a y 1 i n c y cl e s w h e n 
a t u m or a s s e s s m e nt i s p erf or m e d. Bl o o d f or A D A d et er mi n ati o n wit h a c orr e s p o n di n g P K s a m pl e s h o ul d al w a y s b e t a k e n pr e- d o s e. A d diti o n al s a m pl e s f or A D A 
si ml u k af us p alf a a n d P D s a m pl e ( Pl a s m a) will b e t a k e n at t h e ti m e of a n I R R or of h y p er s e n siti vit y r e a cti o n f or a n al y si s of I g E/tr y pt a s e a n d A D A (T a bl e 8 ), at 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n ( A D A o nl y) a n d 1 2 0 d a y s f oll o w u p .
f
Bl o o d f or P D S a m pl e ( Pl a s m a) will b e c oll e ct e d i n a d diti o n at t h e ti m e of a n I R R, a n d P D S a m pl e f or ( F A C S) B a si c a n d ( F A C S) A d v a n c e d will b e c oll e ct e d at t h e 
ti m e of a n Gr a d e 3 I R R.
g
P art III o nl y: O n C y cl e 1 D a y 1 a n a d diti o n al P D pl a s m a a n d P D s er u m s a m pl e will b e c oll e ct e d t o all o w f or c e ntr al l a b or at or y vir u s t e sti n g ( E B V, H P V)
h
T h e ti m e wi n d o w s s h o ul d b e u s e d f or fl e xi bilit y b ut t h e vi sit s s h o ul d n ot b e m er g e d. F or e x a m pl e, if d o si n g o c c ur s o n a T h ur s d a y, t o a v oi d a w e e k e n d vi sit, t h e 
D a y 3 c o ul d b e c o n d u ct e d o n t h e f oll o wi n g M o n d a y a n d t h e D a y 5 o n t h e W e d n e s d a y.
i
O n C y cl e 2 D a y 8 ( + 2/ -1 d a y[ s] ), P D s a m pl e s n e e d t o b e t a k e n pri or t o t h e o pti o n al fr e s h bi o p s y, o n t h e s a m e d a y.
j
Fl e xi bilit y of + 2/ - 1 d a y[ s] ali g n e d wit h bi o p s y
k
O pti o n al bi o p s y of pr o gr e s si n g a n d/ or r e gr e s si n g l e si o n s i s d e sir a bl e at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, t o c h ar a ct eri z e t h e p arti ci p a nt’ s r e s p o n s e t o tr e at m e nt. If t h e 
p arti ci p a nt pr o gr e s s e s a n d di s c o nti n u e s tr e at m e nt b ef or e t h e s c h e d ul e d bi o p s y ti m e p oi nt, t h e t u m or bi o p s y s h o ul d b e t a k e n at t h e ti m e of tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n. P D S a m pl e ( F A C S) B a si c, P D S a m pl e ( F A C S) A d v a n c e d, a n d P D s a m pl e ( pl a s m a) s h o ul d b e t a k e n i n a d diti o n o n t h e s a m e d a y a s t h e bi o p s y.
l
A P K s a m pl e m u st b e t a k e n o n C y cl e 9. Aft er w ar d s, s a m pl e s will b e t a k e n o n D a y 1 i n c y cl e s w h e n t h e t u m or a s s e s s m e nt i s p erf or m e d.
m
P K At e z oli z u m a b a n d A D A At e z oli z u m a b s a m pl e s will b e t a k e n o n C y cl e 8 D a y 1 t h e n e v er y 8 c y cl e s fr o m t hi s ti m e p oi nt o n w ar d s
n
I n c a s e si ml u k af us p alf a a d mi ni str ati o n i s o mitt e d o n C y cl e 2 D a y 1, t h e o n -tr e at m e nt t u m or bi o p s y will b e c oll e ct e d 7 d a y s ( + 2/-1 d a y[ s]) aft er t h e p arti ci p a nt 
r e c ei v e s t h e n e xt si ml u k af us p alf a d o s e a d mi ni str ati o n i n t h e u p c o mi n g c y cl e u si n g a n u n s c h e d ul e d kit. I n s u c h a c a s e, P D s a m pl e s ( P D F A C S B a si c, P D F A C S 
A d v a n c e d a n d P D Pl a s m a) al s o will b e c oll e ct e d o n t h e d a y of t h e t u m or bi o p s y u si n g a n u n s c h e d ul e d kit, w hil e P D S er u m i s n ot c oll e ct e d ( a s n ot p art of 
u n s c h e d ul e d kit).


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1 )/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 9
T a bl e 7 
S c h e d ul e of A cti v iti e s – P art I B e st St a n d ar d of C ar e ( C o h ort D C o ntr ol Ar m) S c h e m e
C y cl e 
S cr e e ni n g/ B a s eli n e
Tr e at m e nt P eri o d
Di s c o nti n u ati o n
2 8 -D a y
F oll o w -u p Vi sit (3)
3- M o nt h S af et y
F oll o w -u p (7 d a y s)
C y cl e 1 
C y cl e 2
D a y 
-2 8 t o - 2
1 
1 ( 5 d a y s)
I nf or m e d C o n s e nt a
x
D e m o gr a p h y
x
M e di c al Hi st or y
x
P h y si c al E x a mi n ati o n
b
x
x
x
x
x
x
E C O G P erf or m a n c e St at u s/ K P S
c
x
x
x
x
x
x
Vit al Si g n s
d
x
x
x
x
x
x
S pir o m etr y
e
x
1 2 -l e a d E C G f
x
x
x f
x
x
H e m at ol o g y
g
x
x
x
x
x
x
Bl o o d C h e mi str y
g
x
x
x
x
x
x
Li pi d P a n el g
x
C o a g ul ati o n
g, h
x
x
x
x
x
x
Vir al S er ol o g y
i
x
Uri n al y si s
g
x
x
x
x
x
x
Pr e g n a n c y T e st
j
x
x j
x
x
E c h o c ar di o gr a p h y ( T T E/ M U G A)
x
x
St u d y Dr u g A d mi ni str ati o n
k
x
X
P D S a m pl e ( F A C S) B a si c
x l
P D S a m pl e ( F A C S) A d v a n c e d
x l
P D S a m pl e ( Pl a s m a)
x l
P D S a m pl e ( S er u m)
x l
Cli ni c al G e n ot y pi n g
m
x
Ar c hi v al T u m or Ti s s u e
n
x
T u m or Bi o p s y n
x
x n
T u m or M ut ati o n B ur d e n ( Pl a s m a) l
x
T u m or A s s e s s m e nt o
x
x o
Pr e- St u d y C T s c a n
p
x
C h e st x -r a y q
x
S er u m T h yr oi d -Sti m ul ati n g H or m o n e
r
x
A ut o a nti b o d y P a n el
s
x
S ur vi v al F oll o w -U p
t
x
P o st -st u d y A nti c a n c er t h er a pi e s t
x
x
x


T a bl e 7 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art I B e st St a n d ar d of C ar e ( C o h ort D C o ntr ol A r m) S c h e m e ( C o nt)
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
C y cl e 
S cr e e ni n g/ B a s eli n e
Tr e at m e nt P eri o d
Di s c o nti n u ati o n
2 8 -D a y
F oll o w -u p Vi sit (3)
3- M o nt h S af et y
F oll o w -u p (7 d a y s)
C y cl e 1 
C y cl e 2
D a y 
-2 8 t o - 2
1 
1 ( 5 d a y s)
A d v er s e E v e nt s
u
x
x
x
x
x
x
Pr e vi o u s & C o n c o mit a nt Tr e at m e nt s
x
x
x
x
x
x
A b br e vi ati o n s: A E a d v er s e e v e nt; C T c o m p ut e d t o m o gr a p h y; E C G el e ctr o c ar di o gr a m; E C O G E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; e C R F el e ctr o ni c c a s e 
r e p ort f or m; F A C S fl u or e s c e n c e- a cti v at e d c ell s orti n g; F E V f or c e d e x pir at or y v ol u m e; F V C f or c e d vit al c a p a cit y; I M P i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct; 
I N R i nt er n ati o n al n or m ali z e d r ati o; I R Ri nf u si o n/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n; K P S K ar n of s k y P erf or m a n c e S c or e; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; 
M U G A m ulti pl e -g at e d a c q ui siti o n s c a n s; P D p h ar m a c o d y n a mi c; P T pr o t hr o m bi n ti m e; P T T p arti al pr ot hr o m bi n ti m e; Q 2 W e v er y 2 w e e k s; Q 3 W e v er y 
3 w e e k s; S A E s eri o u s a d v er s e e v e nt; S m P C s u m m ar y of pr o d u ct c h ar a ct eri sti c s ; T S H t h yr oi d sti m ul ati n g h or m o n e; T T E tr a n st h or a ci c e c h o c ar di o gr a m.
a
I nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d b ef or e a n y st u d y- s p e cifi c pr o c e d ur e s. T h e s cr e e ni n g wi n d o w cl o c k st art s wit h t h e fir st st u d y- s p e cifi c s cr e e ni n g t e st or 
e v al u ati o n a n d n ot t h e c o n s e nt d at e.
b
P h y si c al e x a mi n ati o n s (i n cl u di n g w ei g ht) will b e d o n e at s cr e e ni n g a n d pri or t o st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n i nf u si o n d a y s. H ei g ht i s t o b e m e a s ur e d at 
s cr e e ni n g o nl y. 
c
E C O G P erf or m a n c e St at u s/ K P S will b e d o n e at s cr e e ni n g, pri or t o e a c h st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, a n d a s s p e cifi e d i n t hi s t a bl e. O n d o si n g d a y s, r e s ult s 
m a y b e o bt ai n e d u p t o 7 2 h o ur s pri or t o st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.
d
Vit al si g n s i n cl u d e s e at e d or s u pi n e di a st oli c a n d s y st oli c bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, p ul s e o xi m etr y, r e s pir at or y r at e, a n d b o d y t e m p er at ur e. D uri n g i nf u si o n s, 
vit al si g n s ar e n ot r e q uir e d t o b e c a pt ur e d i n t h e e C R F, u nl e s s a b n or m aliti e s ar e o b s er v e d. P a rti ci p a nt s e x p eri e n ci n g Gr a d e 3 vit al si g n a b n or m aliti e s at a 
pr e vi o u s c y cl e s h o ul d st a y at t h e sit e aft er t h e n e xt st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n f or c o nti n u e d m o nit ori n g f or a p eri o d d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e i n v e sti g at or.
e
S pir o m etr y ( F E V a n d F V C) will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d. P arti ci p a nt s e x p eri e n ci n g Gr a d e 3 F E V d e cr e a s e at a pr e vi o u s c y cl e 
s h o ul d st a y at sit e at t h e n e xt st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n f or c o nti n u e d m o nit ori n g f or a p eri o d d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e i n v e sti g at or.
f
Si n gl e 1 2 -l e a d E C G r e c or di n g s (i.e ., q u alit ati v el y a c c e pt a bl e E C G s wit h o ut artif a ct s) m u st b e o bt ai n e d o n-tr e at m e nt o n C y cl e 3 D a y 1 a n d a s cli ni c all y 
i n di c at e d. E C G s s h o ul d b e p erf or m e d b ef or e a n y s c h e d ul e d vit al si g n m e a s ur e m e nt s a n d bl o o d dr a w s.
g
H e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y, c o a g ul ati o n, a n d uri n al y si s c a n b e p erf or m e d u p t o 7 2 h o ur s b ef or e s c h e d ul e d d o si n g a s r e s ult s m u st b e a v ail a bl e b ef or e d o si n g. 
A li pi d p a n el i s t o b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g a n d t h e n e v er y 9 w e e k s. I n t h e e v e nt of u n e x pl ai n e d a b n or m al cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y t e st v al u e s, t h e t e st s 
s h o ul d b e r e p e at e d i m m e di at el y a n d f oll o w e d u p u ntil t h e y h a v e r et ur n e d t o t h e n or m al r a n g e a n d/ or a n a d e q u at e e x pl a n ati o n of t h e a b n or m alit y i s f o u n d. 
h
F or c o a g ul ati o n (i n cl u di n g P T, I N R, a n d P T T), a n a d diti o n al s a m pl e will b e t a k e n at t h e ti m e of a n I R R or h y p er s e n siti vit y r e a cti o n, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d. 
A d diti o n al c o a g ul ati o n p ar a m et er s (i . e., a nti-t hr o m bi n III, fi bri n o g e n, pr ot hr o m bi n ti m e, fi bri n d e gr a d ati o n pr o d u ct s, D- di m er) m a y b e a s s e s s e d a c c or di n g t o 
cli ni c al j u d g m e nt. 
i
A s a m pl e will b e t a k e n f or s er ol o g y f or HI V, h e p atiti s A, B ( H B s A g a n d H B c A b st at u s), C a n d E at s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d i n c a s e of s u s pi ci o n of a 
vir al i nf e cti o n. E x cl u si o n of p ati e nt s wit h a cti v e h e p atiti s B i s c o n si d er e d s uffi ci e nt t o e x cl u d e all p ati e nt s wit h a p ot e nti al a cti v e h e p atiti s D vir u s i nf e cti o n.
j
A s er u m pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g ( wit hi n 7 d a y s b ef or e t h e fir st a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt o n C y cl e 1 D a y 1), o n st u d y a s p er 
r el e v a nt l o c al g ui d eli n e s a n d S m P C m a n a g e m e nt f or c h e m ot h er a p y w hil e r e c ei vi n g t h e I M P. F or f e m al e p arti ci p a nt s of c hil d b e arin g p ot e nti al, t h e pr e g n a n c y 
t e st will b e c o n d u ct e d at t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit a n d t h e D a y 2 8 F oll o w -u p Vi sit. Pr e g n a n c y t e st s d uri n g f oll o w -u p d o n ot r e q uir e o n -sit e vi sit s; 
r e s ult s fr o m tr e ati n g p h y si ci a n c a n b e u s e d. I n a d diti o n, a uri n e pr e g n a n c y t e st s h o ul d b e p erf or m e d o n D a y 1 of e v er y c y cl e fr o m C y cl e 3 D a y 1, 
di s c o nti n u ati o n, a n d a s cli n i c all y i n di c at e d. If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.
k
Si n gl e a g e nt c h e m ot h er a p y ( vi n or el bi n e, or al or i ntr a v e n o u s, or g e m cit a bi n e) will b e a d mi ni st er e d p er r el e v a nt l o c al g ui d eli n e s a n d S m P C m a n a g e m e nt. 
C h e m ot h er a p y c y cl e s m a y b e 3 -w e e kl y or 4 - w e e kl y a s d efi n e d i n t h e S m P C. 
l
P D s a m pl e s ar e t o b e c oll e ct e d pr e d o s e.


T a bl e 7 
S c h e d ul e of A cti viti e s – P art I B e st St a n d ar d of C ar e ( C o h ort D C o ntr ol A r m) S c h e m e ( C o nt)
Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
m
Cli ni c al g e n ot y pi n g: A m a n d at or y w h ol e bl o o d s a m pl e f or D N A a n al y si s will b e t a k e n a n y ti m e aft er eli gi bilit y h a s b e e n c o nfir m e d. If t hi s s a m pl e i s mi s s e d, it 
c a n b e c oll e ct e d at a n y ot h er s c h e d ul e d vi sit b ut n ot l at er t h a n 3 w e e k s p o st e nr oll m e nt.
n
T u m or bi o p si e s: A m a n d at or y ar c hi v al t u m or ti s s u e s a m pl e i s t o b e o bt ai n e d fr o m all p arti ci p a nt s wit hi n 2 m o nt h s aft er e nr oll m e nt. A m a n d at or y f r e s h t u m or 
bi o p s y at b a s eli n e will b e c oll e ct e d o n c e eli gi bilit y h a s b e e n c o nfir m e d. A d diti o n al o pti o n al o n -tr e at m e nt fr e s h t u m or bi o p si e s of pr o gr e s si n g a n d/ or r e gr e s si n g 
l e si o n s mi g ht b e c oll e ct e d at t h e I n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, t o c h ar a ct eri z e t h e p arti ci p a nt’ s r e s p o n s e t o tr e at m e nt. 
o
T u m or a s s e s s m e nt will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d e v er y 8 w e e k s ( 7 d a y s) aft er st u d y tr e at m e nt, u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n or st u d y tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n , w hi c h e v er o c c ur s l a st. P arti ci p a nt s w h o pr o gr e s s o n c h e m ot h er a p y tr e at m e nt (i.e ., g e m cit a bi n e or vi n or el bi n e) h a v e t h e o p p ort u nit y t o 
cr o s s o v er t o Ar m 1 or Ar m 2 a n d r e c ei v e si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b ( Q 2 W or Q 3 W, r e s p e cti v el y). T h e d e ci si o n t o cr o ss o v er will b e 
t a k e n aft er di s c u s si o n b et w e e n t h e S p o n s or a n d t h e i n v e sti g at or. 
p
O pti o n al l at e st pr e - st u d y or hi st ori c al C T/ M RI s c a n s h o ul d b e pr o vi d e d f or a s s e s s m e nt of T G K ( wit hi n 1 2 w e e k s of C y cl e 1 D a y 1).
q
C h e st x -r a y will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g (t o o bt ai n t h e b a s eli n e) a n d a s cli ni c all y i n di c at e d d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d.
r
S er u m T S H l e v el will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d o n st u d y ( e v er y 8 w e e k s fr o m C y cl e 1, D a y 1). I n c a s e of a b n or m aliti e s, t h e p arti ci p a nt s h o ul d b e 
m o nit or e d u ntil f ull r e s ol uti o n a n d f urt h er a n al y si s (i .e ., T 3 a n d T 4 s er u m l e v el) p erf or m e d. A n e n d o cri n ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d if a n e n d o cri n o p at h y i s 
s u s p e ct e d. 
s
T h e a ut o a nti b o d y p a n el will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d. I n p arti ci p a nt s w h o d e v el o p si g n s a n d/ or s y m pt o m s s u g g e sti v e of 
a ut oi m m u n e di s e a s e w hil e o n tr e at m e nt, t h e a ut o -a nti b o d y p a n el s h o ul d b e r e p e at e d. P arti ci p a nt s wit h c o nfir m e d p o siti v e s er ol o g y of at l e a st o n e of t h e 
p ar a m et er s i n t h e a ut o a nti b o d y p a n el d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y s h o ul d b e di s c u s s e d b et w e e n S p o n s or a n d I n v e sti g at or s a n d , if j u d g e d cli ni c all y r el e v a nt, 
c o ul d b e r ef err e d t o a s p e ci ali st t o e x cl u d e a n u n d erl yi n g a ut oi m m u n e di s e a s e. 
t
S ur v i v al F oll o w-U p: E v er y 3 m o nt h s ( st arti n g at D a y 1 2 0 vi sit 3 0 d a y s), t h e sit e s will pr o vi d e t h e S p o n s or a n u p d at e o n t h e s ur vi v al st at u s of e a c h p arti ci p a nt 
e nr oll e d i n t h e st u d y. P o st -st u d y a nti -c a n c er t h er a pi e s s h o ul d b e c oll e ct e d a n d r e p ort e d a s a p pr o pri at e i n t h e e C R F. 
u
S A E s o c c urri n g aft er si g n at ur e of i nf or m e d c o n s e nt b ut b ef or e t h e fir st i nf u si o n of st u d y tr e at m e nt ar e r e p ort a bl e a c c or di n g t o l o c al r e g ul ati o n s. S A E s r el at e d t o 
st u d y pr o c e d ur e s ar e r e p ort a bl e aft er si g n at ur e of i nf or m e d c o n s e nt. F or S A E s b ef or e fir st d o s e, c orr e s p o n di n g A E p a g e s h o ul d al s o b e c o m pl et e d.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1 )/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 9
T a bl e 8 
S c h e d ul e of A c ti viti e s f or I nf u si o n- R el at e d R e a cti o n s a n d Ot h er U n s c h e d ul e d Vi sit s ( A ll P art s)  
S c h e d ul e d 
Ti m e
P K 
S a m pl e
Bl o o d f or P D 
S a m pl e 
( Pl a s m a)a
P D S a m pl e 
( F A C S) B a si c 
a n d A d v a n c e d
I g E a n d 
Tr y pt a s e b
A D A 
H e m at ol o g y
S er u m 
C h e mi str y
c
C o a g ul ati o n
Gr a d e 2 I R R
U n s c h e d ul e d 
Vi sit
At t h e ti m e 
of I R R
x
x
x  
x
x
x
x
Gr a d e 3 I R R 
or A n a p h yl a xi s
U n s c h e d ul e d 
Vi sit
At t h e ti m e 
of I R R 
x
x
x
x  
x
x
x
x
Ot h er 
U n s c h e d ul e d 
Vi sit
U n s c h e d ul e d 
Vi sit
A n yti m e 
x
x
x
x
x
x
x
A b br e vi ati o n s: A D A a nti -dr u g a nti b o d y; h h o ur; I g i m m u n o gl o b uli n; I R R i nf u si o n/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n; P D p h ar m a c o d y n a mi c; 
P K p h ar m a c o ki n eti c.
a
S a m pl e f or c yt o ki n e a s s e s s m e nt a n d s ol u bl e C D 2 5.
b
F or p arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a Gr a d e 3 I R R d uri n g t h e fir st st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, tr ypt a s e a n d t ot al I g E s a m pl e s s h o ul d b e 
c oll e ct e d a n d a n al y z e d b ot h l o c all y a n d c e ntr all y, pri or t o t h e n e xt st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n . F or p arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a Gr a d e ≥ 2 
I R R f or t h e fir st ti m e wit h t h e s e c o n d or s u b s e q u e nt st u d y dr u g i nf u sio n, try pt a s e a n d t ot al I g E s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d a n d a n al y z e d l o c all y 
a n d c e ntr all y. If tr y pt a s e a n d/ or I g E ar e el e v at e d, c oll e ct a s e c o n d s a m pl e f or I g E/tr y pt a s e l o c al a n d c e ntr al a n al y si s at l e a st 4 8 h o ur s fr o m o n s et 
of t h e r e a cti o n t o r ul e o ut t h e p o s si bilit y of a n a n a p h yl a cti c r e a cti o n.
N ot e: I g E a n d Tr y pt a s e s a m pl e s s h o ul d al w a y s b e c oll e ct e d f or l o c al a n d c e ntr al a s s e s s m e nt s w h e n s a m pl e s ar e r e q uir e d.
c
Cr e ati ni n e cl e ar a n c e n ot r e q uir e d.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
2.
I N T R O D U C TI O N
2. 1 
S T U D Y R A TI O N A L E
Si ml u k af us p alf a, als o k n o w n as R O 6 8 7 4 2 8 1 i s a fi br o bl a st a cti v ati o n pr ot ei n-
( F A P)-t ar g et e d n o v el, m o n o m eri c, t u m or-t ar g et e d i nt erl e u ki n (I L)-2 v ari a nt (I L -2 v) 
i m m u n o c yt o ki n e d e v el o p e d t o o v er c o m e t h e li mit ati o n s of wil d-t y p e I L-2 b y a cti v ati n g 
i m m u n e eff e ct or c ell s a n d s el e cti v el y pr o m oti n g i m m u n e r e s p o n s e s i n t h e 
mi cr o e n vir o n m e nt of t h e t u m or s t h at o v er e x pr e s s F A P. F A P, al s o k n o w n a s s e pr a s e, i s 
a di m eri c T y p e II tr a n s m e m br a n e gl y c o pr ot ei n wit h pr ot e ol yti c a cti vit y a n d h a s b e e n 
i d e ntifi e d a s a pr o mi si n g t ar g et f or t u m or tr e at m e nt. It i s hi g hl y e x pr e s s e d o n 
c a n c er -a s s o ci at e d str o m a c ell s of 9 0 % of h u m a n e pit h eli al m ali g n a n ci e s, p arti c ul arl y 
o n t h e c ell s urf a c e of t u m or str o m al fi br o bl a st s a n d a cti v at e d c a n c er -a s s o ci at e d 
fi br o bl a st s a n d p eri c yt e s. F A P i s al s o e x pr e s s e d i n di s e a s e s s u c h a s r h e u m at oi d art hriti s, 
o st e o art hriti s, cirr h o si s, a n d p ul m o n ar y fi br o si s a n d i n ti s s u e s t h at u n d er g o r e m o d eli n g 
(Br e n n e n et al. 2 0 1 2 ; Li u et al 2 0 1 2 ) (f or m or e d et ail s s e e S e cti o n 2. 3 of t h e Si ml u k af us p 
Alf a I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e). 
I n m a n y t u m or t y p e s w h er e F A P e x pr e s si o n i s hi g hl y pr e v al e nt s o m e p arti ci p a nt s d eri v e 
b e n efit fr o m tr e at m e nt wit h a nti -pr o gr a m m e d d e at h 1 ( P D -1)/ pr o gr a m m e d d e at h -li g a n d 1 
( P D-L 1) a n ti b o di e s. I n a d diti o n t o it s sti m ul at or y eff e ct s o n i m m u n e eff e ct or c ell s at t h e 
sit e of di s e a s e, si ml u k af us p alf a m a y br o a d e n a n d f urt h er e n h a n c e t h e q u alit y, d e pt h, 
a n d d ur ati o n of a nti P D -1/ P D -L 1 a nti b o d y eff e ct s s p e cifi c all y i n t u m or -i nfiltr ati n g 
l y m p ho c yt e s. T h o s e i m m u n o sti m ul at or y eff e ct s of si ml u k af us p alf a ar e e x p e ct e d t o 
o c c ur i n all p arti ci p a nt s i n d e p e n d e nt of t h e t y p e of pr e vi o u s tr e at m e nt.
P D -L 1 e x pr e s si o n i s pr e v al e nt i n m a n y h u m a n t u m or s. El e v at e d P D -L 1 e x pr e s si o n i s 
a s s o ci at e d wit h a p o or pr o g n o si s i n p arti ci p a nt s wit h n o n -s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C; 
M u et al. 2 0 1 1)
a n d ot h er s oli d t u m or s ( T h o m p s o n et al. 2 0 0 6 ; H a m a ni s hi et al. 2 0 0 7 ; 
Hi n o et al. 2 0 1 0 ). I n m o u s e t u m or m o d el s, i nt err u pti o n of t h e i nt er a cti o n b et w ee n P D -L 1 
a n d P D -1 r e s ult e d i n a ntit u m or eff e ct s ( I w ai et al. 2 0 0 2 ; Str o m e et al. 2 0 0 3 ). I n a 
P h a s e I a d o s e -e s c al ati o n st u d y wit h at e z oli z u m a b, c o nfir m e d r e s p o n s e s ( c o m pl et e a n d 
p arti al r e s p o n s e s [ P R]) w er e o b s er v e d i n 1 8 % of 1 7 5 effi c a c y-e v al u a bl e p arti ci p a nt s wit h 
a d v a n c e d s oli d t u m or s, i n cl u di n g 2 1 % of p arti ci p a nt s wit h N S C L C a n d 2 6 % of 
p arti ci p a nt s wit h m el a n o m a ( H er b st et al. 2 0 1 3 ). At e z oli z u m a b i s b ei n g st u di e d i n 
m ulti pl e cli ni c al s etti n g s a n d i s c urr e ntl y a p pr o v e d f or tr e at m e nt of p arti ci p a nt s wit h 
m et a st ati c N S C L C w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n d uri n g or aft er pl ati n u m -c o nt ai ni n g 
c h e m ot h er a p y ( T e c e ntri q P a c k a g e I n s ert ). P arti ci p a nt s wit h e pi d er m al gr o wt h f a ct or 
r e c e pt or ( E G F R) or a n a pl a sti c l y m p h o m a ki na s e ( A L K) g e n o mi c t u m or a b err ati o n s 
s h o ul d h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n a n U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n
( F D A)-a p pr o v e d t h er a p y f or t h e s e a b err ati o n s b ef or e r e c ei vi n g at e z oli z u m a b. 
A d diti o n all y, ate z oli z u m a b is a p pr o ve d f or t he tre at me nt of ur ot heli al c arci n o m a, s m all -
cell l u n g c a n cer, tri ple -ne g ati ve bre ast c a n cer, he p at o cell ul ar c ar ci n o m a, a n d mel a n o m a.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T hi s st u d y i s a b a s k et tri al, d e si g n e d t o c o nfir m t h e h y p ot h e si s t h at i m m u n e -c ell 
a cti v ati o n b y si ml u k af us p alf a i m pr o v e s cli ni c al a cti vit y of at e z oli z u m a b o v er a r a n g e of 
a d v a n c e d a n d/ or m et a st ati c s oli d t u m or s. 
Bi ol o gi c all y, t h e c o m bi n ati o n of t h e m e c h a ni s m s of a cti o n of I L -2 a n d c h e c k p oi nt 
i n hi bit or s ( C PI s) i s c e ntr al t o t hi s st u d y. T h e c o m bi n ati o n of si ml u k af usp alf a a n d 
at e z oli z u m a b r e pr e s e nt s t h e d e n o mi n ati n g t h er a p e uti c b a c k b o n e a cr o s s all di s e a s e 
i n di c ati o n s of t h e st u d y. H o w e v er, f or a s p e cifi c di s e a s e s etti n g ( e. g., fr o ntli n e s etti n g, 
pr e vi o u sl y u ntr e at e d p ati e nt s), r e q uir e m e nt s t o w ar d s t h e t h er a p e uti c s c a ff ol d m a y diff er. 
A d diti o n al t h er a p e uti c p art n er s m a y b e n e e d e d t o w arr a nt i n v e sti g ati o n i n s u c h s etti n g s. 
T h er ef or e, t h e st u d y d e si g n all o w s t h e i ntr o d u cti o n of a d diti o n al tr e at m e nt s, a s w ell a s 
si ml u k af us p alf a at e z oli z u m a b, w h er e it i s n e c e s sit at e d b y st a n d ar d of c ar e of a gi v e n 
di s e a s e s etti n g. si ml u k af us p alf a at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h ot h er t h er a p e uti c 
a g e nt s ( si ml u k af us p alf a at e z oli z u m a b dr u g X) i n s p e cifi c i n di c ati o n s m a y b e 
i n v e sti g at e d, w h er e it i s cli nic all y w arr a nt e d a n d s u p p ort e d b y d at a. T h o s e di s e a s e 
i n di c ati o n s wit h e xt e n d e d tr e at m e nt s c aff ol d s will b e o p e n e d t hr o u g h a s u b st a nti al 
a m e n d m e nt.
T h e s ci e ntifi c r ati o n al e f or t h e st u d y d e si g n i s pr o vi d e d i n S e cti o n 4. 3 .
2. 2 
B A C K G R O U N D
C a n c er r e m ai n s a m aj or c a u s e of d e at h w orl d wi d e d e s pit e s e v er al n e w a g e nt s pr o vi di n g 
s ur vi v al b e n efit s t o p ati e nt s . T h e m a n a g e m e nt of m o st a d v a n c e d s oli d t u m or s r e m ai n s 
c h all e n gi n g b e c a u s e of t h e hi g h r at e of t u m or r e c urr e n c e or t h e d e v el o p m e nt of 
m et a st a s e s a s s o ci at e d wit h p o or pr o g n o si s. A d v a n c e s i n t h e u n d er st a n di n g of m ol e c ul ar 
c a n c er bi ol o g y h a v e l e d t o si g nifi c a nt pr o gr e s s i n t h e di a g n o si s a n d t h er a p y of c a n c er, 
b ut t h er e i s st ill a hi g h u n m et m e di c al n e e d f or m or e eff e cti v e t h er a pi e s.
S i ml u k af us p alf a i s a n o v el i m m u n o c yt o ki n e, d e si g n e d t o i n cr e a s e t h e b e n efit -ri s k r ati o 
of  s y st e mi c I L-2 t h er a p y. It c o m bi n e s b ot h a t u m or -s p e cifi c a nti b o d y a g ai n st F A P f or 
t ar g eti n g (i. e., a n c h ori n g) a n d a n e n gi n e er e d I L-2 c yt o ki n e (I L -2 v) f or i m pr o v e d 
t ol er a bilit y. S i ml u k af us p alf a d eli v er s i m m u n e m o d ul at or y a cti vit y t o n at ur al kill er ( N K) 
a n d T -c ell s u b s et s t o eff e cti v el y m o bili z e a n d s u st ai n a ntit u m or i m m u n e r e s p o n s e s at 
t u m or sit e s. C o m p ar e d wit h Hi g h-D o s e I L -2 t h er a p y, t h e i m pr o v e d o v er all t ol er a bilit y, 
p h ar m a c o ki n eti c ( P K), a n d p h ar m a c o d y n a mi c ( P D) pr ofil e of si ml u k af us p alf a all o w s 
i n v e sti g ati o n of t hi s c o m p o u n d f or cli ni c al b e n efit i n a br o a d p o p ul ati o n of a d v a n c e d a n d 
m et a st ati c c a n c er p ar ti ci p a nt s. 
At e z oli z u m a b i s a h u m a ni z e d i m m u n o gl o b uli n (I g) G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y w hi c h 
t ar g et s P D-L 1 o n i m m u n e c ell s or t u m or c ell s a n d pr e v e nt s i nt er a cti o n wit h eit h er P D -1 
r e c e pt or or B 7. 1 (als o k n o w n as C D 8 0), b ot h of w hi c h f u n cti o n a s i n hi bit or y r e c e pt or s 
e x pr e s s e d o n T c ell s. P D -L 1 e x pr e s si o n i s pr e v al e nt i n m a n y h u m a n t u m or t y p e s, 
i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o N S C L C, bl a d d er c a n c er, a n d m el a n o m a. El e v at e d P D-L 1 
e x pr e s si o n c a n b e pr e di cti v e f or at e z oli z u m a b b e n efit ( F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6 ). 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
I nt erf er e n c e of t h e P D-L 1: P D -1 a n d P D -L 1: B 7. 1 i nt er a cti o n s m a y e n h a n c e t h e 
m a g nit u d e a n d q u alit y of t h e t u m or -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s t hr o u g h i n cr e a s e d T -c ell 
pri mi n g, e x p a n si o n, a n d/ or eff e ct or f u n cti o n.
I n pr e cli ni c al m o d el s, si ml u k af us p alf a h a s d e m o n str at e d t h e p ot e nti al t o e n h a n c e t h o s e 
T- c ell r e s p o n s e s. I n m uri n e t u m or m o d el s, t h e s ur vi v al b e n efit of t h e c o m bi n ati o n of 
si ml u k af us p alf a wit h at e z oli z u m a b i s e st a bli s h e d a n d s u p eri or t o b ot h a nti b o di e s w h e n 
d o s e d i n di vi d u all y.
A nti P D -1/ P D -L 1 a nti b o di e s ar e eff e cti v e tr e at m e nt o pti o n s f or m et a st ati c di s e a s e. 
F A P i s f o u n d o n c a n c er-a s s o ci at e d str o m a c ell s of 9 0 % of h u m a n e pit h eli al 
m ali g n a n ci e s, p arti c ul arl y o n t h e c ell s urf a c e of t u m or str o m al fi br o bl a s t s a n d a cti v at e d 
c a n c er -a s s o ci at e d fi br o bl a st s a n d p eri c yt e s. I m m u n o hi st o c h e mi c al a n al y s e s c o nfir m e d 
hi g h F A P e x pr e s si o n i n t h e str o m a of v ari o u s t u m or s, i n cl u di n g m aj or t u m or e ntiti e s s u c h 
a s br e a st, c ol or e ct al, l u n g, p a n cr e ati c, a n d g a stri c c a n c er s, h e a d a n d n e c k c a n c er, 
m e s ot h eli o m a, a n d r e n al c ell c ar ci n o m a ( R C C) (f or f urt h er i nf or m ati o n a n d d et ail pl e a s e 
r ef er t o t h e Si ml u k af us p Alf a In v e sti g at or’ s Br o c h ur e ). F A P o v er e x pr e s si o n i s f o u n d 
i n d e p e n d e ntl y of t h e hi st ol o gi c s u bt y p e of t h e t u m or (i. e., a d e n o m at o u s, s q u a m o u s, or 
mi x e d/ ot h er diff er e nti ati o n). Hi g h F A P e x pr e s si o n i s al s o f o u n d i n c a n c er c ell s of 
m e s e n c h y m al li n e a g e or m a y b e a b err a ntl y e x pr e s s e d i n a n y c a n c er t y p e. H e n c e, 
F A P -t ar g eti n g all o w s t h e d eli v er y of si ml u k af us p alf a t o a br o a d s p e ctr u m of t u m or s.
I n vitr o a n d i n vi v o n o n-cli ni c al p h ar m a c ol o g y st u di e s h a v e d e m o n str at e d t h e a bilit y of 
si ml u k af us p alf a t o eli mi n at e t u m or c ell s. Si ml u k af us p alf a i s diff er e nti at e d fr o m 
al d e sl e u ki n a n d fir st g e n er ati o n I L 2 v -b a s e d i m m u n o c yt o ki n e s b y it s s u p eri or t u m or 
t ar g eti n g, l a c k of pr ef er e nti al a cti v ati o n of r e g ul at or y T c ell s a n d r e d u c e d 
a cti v ati o n -i n d u c e d c ell d e at h, a s w ell a s it s str o n g e x p a n si o n a n d a cti v ati o n of N K c ell s 
a n d C D 8 T c ell s i n t u m or s, p eri p h er al bl o o d, a n d l y m p h oi d ti s s u e s. I n a d diti o n, 
si ml u k af us p alf a str o n gl y e n h a n c e s i n vi v o t h er a p e uti c effi c a c y a n d/ or s ur vi v al m e di at e d 
b y a nti b o d y -d e p e n d e nt c ell ul ar c yt ot o xi cit y -c o m p et e nt or c yt ot o xi cit y -e n h a n c e d 
a nti b o di e s.
F or f urt h er i nf or m ati o n a n d d et ail o n t h e st u di e s a b o v e a n d a d et ail e d d e s cri pti o n of t h e 
c h e mi str y, p h ar m a c ol o g y, a cti vit y, a n d s af et y of si ml u k af us p alf a, pl e a s e r ef er t o t h e 
Si ml u k af us p Alf a I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.
2. 3 
B E N E FI T/ RI S K A S S E S S M E N T
S t u di e s e v al u ati n g t h e effi c a c y a n d s af et y of si ml u k af us p alf a i n m o n ot h er a p y ( d o s e 
e s c al ati o n p art of St u d y B P 2 9 8 4 2), i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b al o n e ( B P 4 0 2 3 4, 
B P 2 9 8 4 2, a n d W O 3 9 6 0 8), i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b a n d b e v a ci z u m a b 
( B P 3 9 3 6 5), i n c o m bi n ati o n wit h tr a st u z u m a b or c et u xi m a b ( B P 2 9 8 4 2), a n d i n 
c o m b i n ati o n wit h p e m br oli z u m a b ( B P 4 1 0 5 4) ar e o n g oi n g at t h e ti m e of pr ot o c ol 
fi n ali z ati o n.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
Si ml u k af us p alf a i s d e si g n e d t o i m pr o v e t h e b e n efit-ri s k r ati o of s y st e mi c I L-2 t h er a pi e s 
t hr o u g h t u m or t ar g eti n g a n d a br og at e d C D 2 5 bi n di n g. T h e s af et y pr ofil e of at e z oli z u m a b 
gi v e n a s m o n ot h er a p y i n ur ot h eli al c a n c er a n d N S C L C i s w ell -e st a bli s h e d a n d i s 
c o n si d er e d a c c e pt a bl e.
Si ml u k af us p alf a h a s d e m o n str at e d si n gl e a g e nt a cti vit y i n t h e o n g oi n g d o s e e s c al ati o n 
p art of St u d y B P 2 9 8 4 2, wit h s o m e p ati e nt s a c hi e vi n g d ur a bl e r e s p o n s e s. Cli ni c al a cti vit y 
h a s b e e n o b s er v e d wit h s o m e p ati e nt s a c hi e vi n g d ur a bl e r e s p o n s e s a s w ell a s di s e a s e 
c o ntr ol wit h di s e a s e st a bili z ati o n or mi n or r e s p o n s e. F urt h er, di s e a s e c o ntr ol wit h 
di s e a s e st a bili z ati o n or mi n or r e s p o n s e w a s a c hi e v e d i n ot h er s oli d t u m or t y p e s .
R e vi e w of s af et y d at a fr o m 4 4 5 p atie nts ( as of t he Si ml u k af us p A lf a I n vesti g at or’s 
Br oc h ure d at a c ut -off, 1 7 Fe br u ar y 2 0 2 0 ) e m er gi n g fr o m o n g oi n g st u di e s wit h 
si ml u k af us p alf a i n di c at e d t h at t h e m aj orit y of a d v er s e e v e nt s ( A E s) w er e mil d t o 
m o d er at e i n s e v erit y ( G r a d e 1 or 2) a n d i n cl u d e d p yr e xi a, c hill s, f ati g u e, d e cr e a s e d 
a p p etit e, a st h e ni a , n a u s e a, v o miti n g, di arrh e a, r a s h, pr urit us, I R R, a n e mi a, h y p ot e n si o n
a n d li v er f u n cti o n t e st ( L F T) a b n or m aliti e s, o c c urri n g i n ≥2 0 % of t h e p ati e nt s o v er all. 
Gr a de 3 - 4 A Es re p orte d fr o m m ore t h a n 5 % of p atie nts were as p art ate 
a mi n otr a nsfer ase i ncre ase d ( 9. 2 %), al a ni ne a mi n otr a nsfer ase i ncre ase d ( 8. 5 %), g a m m a -
gl ut a m yltr a nsfer ase i ncre ase d ( 8. 3 %), a ne mi a ( 1 0. 8 %), l y m p h o pe ni a ( 8. 8 %), 
h y p o p h os p h ate mi a ( 8. 3 %), I R R ( 5. 8 %) a n d p yre xi a ( 5. 4 %). T w o tre at me nt -rel ate d 
Gr a de 5 e ve nts were re p orte d; t hese were e ve nts of p ne u m o nitis a n d ge ner al p h ysic al 
he alt h deteri or ati o n.
I d e ntifi e d ri s k s wit h si ml u k af us p alf a i n cl u d e p yr e xi a, i nf u si o n/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n 
(I R R), c a pill ar y l e a k s y n dr o m e ( C L S), a n d li v er f u n cti o n t e st ( L F T) a b n or m aliti e s. 
F urt h er m or e, b a s e d o n t h e a n al y si s of c o n c o mit a nt el e v ati o n s of li v er e n z y m e a n d 
bilir u bi n ( H y’ s l a w c a s e s) i n p ati e nt s r e c ei vi n g t h e c o m bi n ati o n of si ml u k af us p alf a a n d 
at e z oli z u m a b, a n e w ri s k of o v erl a p pi n g t o xi cit y f or li v er eff e ct s w a s i d e ntifi e d. I n a d diti o n, 
a n e v e nt of St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e ( S J S) o c c urr e d i n a p ati e nt r e c ei vi n g 
si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b i n st u d y B P 4 0 2 3 4, w h er e t h e
c o ntri b ut or y r ol e of si ml u k af us p alf a a n d/ or at e z oli z u m a b w a s c o n si d er e d : se v er e s ki n 
t o xi cit y i s a k n o w n I L-2 m e di at e d eff e ct, a n d h a s al s o b e e n d e s cri b e d a s a n i de ntifie d
ri s k wit h at e z oli z u m a b. D u e t o: (1 ) l a c k of a cl e ar c a u s al a s s o ci ati o n b et w e e n t h e st u d y 
m e di c ati o n s a n d S J S
i n t h e pr e s e n c e of str o n g c o nf o u n d er s, ( 2) o v er all e m er gi n g s af et y 
pr ofil e fr o m o n g oi n g cli ni c al d e v el o p m e nt ; t h e c o ntri b uti o n of si ml u k af us p alf a t o S J S i s 
u n c ert ai n. I n t h e pr e s e n c e of o b s er v e d i niti al cli ni c al a cti vit y , th e S p o n s or t h er ef or e i s of 
t h e o pi ni o n t h at t h e p ot e nti al b e n efit of si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h C PI 
tr e at m e nt, i. e. at e z oli z u m a b i n St u d y B P 4 0 2 3 4 o ut w ei g h s t h e ri s k s of p ot e nti al s e v er e 
c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s, al s o i n p ati e nt s w h o ar e C PI n aï v e.
G ui d eli n e s f or ti m el y i nt er v e nti o n a n d tr e at m e nt of t h e i d e ntifi e d a n d p ot e nti al ri s k s wit h 
si ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b a s w ell a s i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a h a v e b e e n 
i m pl e m e nt e d i n t h e pr ot o c ol t o miti g at e t h e ri s k s a n d t o e n s ur e a p o siti v e b e n efit ri s k. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T h e mil d t o m o d er at e s e v erit y of m o st fr e q u e ntl y r e p ort e d e v e nt s, t h e a c c e pt a bl e r at e of 
A E -dri v e n tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s attri b ut a bl e t o si ml u k af us p alf a a n d or
c o m bi n ati o n s, t h e fr e q u e n c y of tr e at m e nt -r el at e d Gr a d e 3/ 4 e v e nt s, a n d e xi sti n g ri s k 
m a n a g e m e nt g ui d eli n e s i n pl a c e, w h e n t a k e n t o g et h er, e n s ur e t h at t h e o b s er v e d 
b e n efit s t h u s f ar o ut w ei g h t h e ri s k s.
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or t h e i d e ntifi e d a n d p ot e nti al t o xi citi e s ar e pr o vi d e d i n t h e 
pr ot o c ol. F or m or e d et ail s, s e e t h e S i ml u k af us p alf a I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.
3.
O B J E C TI V E S A N D E N D P O I N T S
T h e o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 9.
T a bl e 9 
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s
O bj e cti v e s
E n d p oi nt s
Pri m ar y

T o e v al u at e a ntit u m or a cti vit y of 
si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b a n d p ot e nti all y ot h er dr u g s 
i n c o m p ari s o n wit h t h e S o C i n p arti ci p a nt s 
wit h a d v a n c e d/ a n d or m et a st ati c s oli d 
t u m or s

O R R a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1
S e c o n d ar y

T o f urt h er c h ar a ct eri z e t h e a ntit u m or 
a cti vit y of si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n 
wit h at e z oli z u m a b a n d p ot e nti all y ot h er 
dr u g s i n p arti ci p a nt s wit h a d v a n c e d/ a n d or 
m e t a st ati c s oli d t u m or s r el ati v e t o S o C.

D C R

D o R

P F S

O S, if d at a ar e m at ur e at t h e ti m e of 
a n al y si s a

T o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of 
si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b a n d p ot e nti all y ot h er dr u g s

I n ci d e n c e of a n d s e v erit y of A E s 

C h a n g e s i n vit al si g n s, p h y si c al fi n di n g s, 
E C G p ar a m et er s, a n d cli ni c al l a b or at or y 
r e s ult s

T o d et er mi n e t h e r el e v a n c e of t h e 
b a s eli n e t u m or P D -L 1 st at u s f or tr e at m e nt 
b e n efit

P D -L 1 st at u s b y i m m u n o hi st o c h e mi c al 
m e t h o d s

T o c h ar a ct eri z e i n t u m or s a m pl e s 
tr e at m e nt-i n d u c e d P D eff e ct s of 
si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b a n d p ot e nti all y ot h er dr u g s 

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n d e n sit y 
( c ell/ m m 2) of C D 8 + a n d C D 3 -p erf ori n + 
c ell s, a n d P D -L 1 b y  i m m u n o hi st o c h e mi c al 
m e t h o d s


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 9   
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s ( c o nt.)
O bj e cti v e s
E n d p oi nt s
T erti ar y/ E x pl or at or y

T o c h ar a ct eri z e t h e a ntit u m or a cti vit y of 
si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b a n d p ot e nti all y ot h er dr u g s 
a c c or di n g t o i R E CI S T 

O R R, D C R, D o R, P F S a c c or di n g t o 
i R E CI S T

T o c h ar a ct eri z e t h e P K of si ml u k af us p 
alf a , w h e n u s e d i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b a n d p ot e nti all y ot h er dr u g s

C L a n d V

T o c h ar a ct eri z e t h e i m m u n o g e ni cit y pr ofil e 
of si ml u k af us p alf a w h e n u s e d i n 
c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b a n d 
p ot e nti all y ot h er dr u g s

I n ci d e n c e of A D A s.

T o i n v e sti g at e tr e at m e nt -i n d u c e d P D 
eff e ct s of t h e st u d y tr e at m e nt wit h 
si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b a n d p ot e nti all y ot h er dr u g s
o n p eri p h er al bl o o d l y m p h o c y t e s, s ol u bl e 
m a r ker s, a n d t u m or mi cr o e n vir o n m e nt.

T u m o r ti s s u e s a m pl e s: 

F A P e x pr e s si o n, M M R/ M SI st at u s, g e n e 
e x pr e s si o n pr ofil e, at b a s eli n e a n d o n 
tr e at m e nt 

W h ol e bl o o d s a m pl e s: 

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e f oll o wi n g c ell 
s u b s et s: C D 4 + T c ell s, C D 8 + T c ell s, 
N K c ell s, m o n o c yt e s a n d T r e g c ell s, B c ell s, 
eff e ct or T E M a n d pr olif er ati n g T c ell s 

D et er mi n a nt s of a ut oi m m u nit y ( e . g., 
KI R -H L A mi s m at c h) a n d w h ol e g e n o m e 
s e q u e n ci n g

Pl a s m a/ s er u m s a m pl e s:

S ol u bl e C D 2 5 

C y t o ki n e s a n d i nfl a m m ati o n m ar k er s 
( w hi c h m a y i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o 
T N F -, I F N-, C R P, I L-2, I L -4, I L -6, I L -8, 
I L-1 0, a n d I L -1 2) 

S ol u bl e cir c ul ati n g F A P 

T u m o r mut ati o n b ur d e n
A b br e vi ati o n s: A D A a nti -dr u g a nti b o d y ; A E a d v er s e e v e nt; C L cl e ar a n c e; C R P c- r e a cti v e 
pr ot ei n; D C R di s e a s e c o ntr ol r at e; D o R d ur ati o n of r e s p o n s e; E C G el e ctr o c ar di o gr a m; 
F A P fi br o bl a st a cti v ati o n pr ot ei n-; I F N-i nt erf er o n g a m m a; I L- 2 i nt erl e u ki n 2; 
I L- 4 i nt erl e u ki n 4; I L- 6 i nt erl e u ki n 6; I L- 8 i nt erl e u ki n 8; I L-1 0 i nt erl e u ki n 1 0; I L-1 2 i nt erl e u ki n 
1 2; H L A h u m a n l e u k o c yt e a nti g e n ; i R E CI S Tm o difi e d R E CI S T v 1. 1 f or i m m u n e -b a s e d 
t h er a p e uti c s; KI R kill er c ell i m m u n o gl o b uli n -li k e r e c e pt or; M M Rmi s m at c h r e p air g e n e s ; M SI = 
mi cr o s at ellit e i n st a bilit y ; N K n at ur al kill er; P D p h ar m a c o d y n a mi c; P D -L 1 pr o gr a m m e d 
d e at h -li g a n d 1; P Kp h ar m a c o ki n eti c; P F S pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al; O R R o bj e cti v e r e s p o n s e 
r at e; O S o v er all s ur vi v al; R E CI S T R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s; 
S o C st a n d ar d of c ar e; T E M m e m o r y T c ell s; T N F -t u m or n e cr o si s f a ct or al p h a; 
T r e g r e g ul at ory T c ell; V v ol u m e of di stri b uti o n.
a
F or P art I C o h ort D, O S will n ot b e a n al y z e d d u e t o cr o s s o v er.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
4.
S T U D Y D E SI G N
4. 1 
O V E R A L L D E SI G N
T hi s i s a n o p e n -l a b el, m ulti c e nt er, b a s k et tri al P h a s e II, cli ni c al st u d y t o e v al u at e t h e 
a ntit u m or a cti vit y of si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b o v er a r a n g e of 
a d v a n c e d a n d/ or m et a st ati c s oli d t u m or s. T hi s st u d y i s a d a pti v e i n n at ur e, a n d i s a 
m ulti pl e -p art st u d y.
A n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n i s pr o vi d e d i n S e cti o n 1. 2 .
Si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b m a y d eli v er i m pr o v e d cli ni c al b e n efit 
f or p arti ci p a nt s a s c o m p ar e d wit h C PI m o n ot h er a p y. C PI t h er a p y i s al s o b ei n g e x pl or e d 
i n c o m bi n ati o n wit h ot h er dr u g s. W h il e si ml u k af us p alf a at e z oli z u m a b i s t h e b a c k b o n e 
i n v e sti g at e d i n t hi s b a s k et tri al, si ml u k af us p alf a h a s t h e p ot e nti al of b ei n g c o m bi n e d 
wit h ot h er p art n er s. O n t h e b a si s of d at a fr o m o n g oi n g c o m bi n ati o n st u di e s of 
si ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b, a d diti o n al c o m bi n ati o n t h er a pi e s ( si ml u k af us p 
alf a at e z oli z u m a b dr u g X) m a y b e pr o p o s e d a n d a d d e d t o t hi s st u d y pr ot o c ol vi a a n 
a m e n d m e nt.
T h er e ar e c urr e ntl y t w o tr e at m e nt s c h e d ul e s i n t h e pr ot o c ol:
 
O n c e w e e kl y ( Q W )/ e v er y 2 w e e k s ( Q 2W)  s c h e d ul e (i n d u cti o n/ m ai nt e n a n c e): 
si ml u k af us p alf a Q W at e z oli z u m a b Q 2 W f or 4 w e e k s f oll o w e d b y si ml u k af us p 
alf a at e z oli z u m a b Q 2 W , t h er e aft er

E v er y 3 w e e k s ( Q 3 W)
s c h e d ul e: si ml u k af us p alf a at e z oli z u m a b Q 3 W
F or all c o h ort s, t h e a ct u al n u m b er of p arti ci p a nt s e nr oll e d m a y b e i n cr e a s e d t o e n s ur e 
t h at t h e n e c e s s ar y n u m b er s of r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s pr e s e nt e d b el o w ar e 
o bt ai n e d ( s e e S e cti o n 8. 6. 2 a n d S e cti o n 9. 2 ).
4. 1. 1 
P art I
I n P art I, a p pr o xi m at el y 2 2 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s wit h a d v a n c e d a n d/ or 
m et a st ati c N S C L C aft er at l e a st o n e pr e vi o u s r e gi m e n of a nti c a n c er t h er a p y f or 
m et a st ati c di s e a s e wi ll b e di vi d e d i nt o t h e f oll o wi n g c o h ort s:
 
C o h ort A: C PI -n aï v e p arti ci p a nt s ( 2 0 r e s p o n s e -e v al u a bl e p arti ci p a nt s), o pti o n al
bi o p si e s
 
C o h ort B: C PI -e x p eri e n c e d p arti ci p a nt s ( 2 0 r e s p o n s e -e v al u a bl e p arti ci p a nt s), 
m a n d at or y bi o p si e s
 
C o h ort C: C o nti n g e nt u p o n t h e c o nfir m ati o n of t h e tr e at m e nt’ s s af et y a n d 
pr eli mi n ar y a cti vit y a n al y si s, a m a n d at or y bi o p s y c o h ort m a y b e i ntr o d u c e d t o 
e nr oll 2 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e C PI -n aï v e N S C L C p arti ci p a nt s.
 
C o h ort D: C o nti n g e nt u p o n t h e c o nfir m ati o n of t h e tr e at m e nt’ s s af et y a n d 
pr eli mi n ar y a cti vit y a n al y si s of C o h ort B, a c o h ort m a y b e o p e n e d t o e nr oll 
1 2 0 r a n d o mi z e d C PI-e x p eri e n c e d p arti ci p a nt s. P arti ci p a nt s i n C o h ort D m u st 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
h a v e a d diti o n all y e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n aft er or d uri n g d o c et a x el 
t h er a p y; bi o p si e s ar e m a n d at or y
 
C o h ort F: C PI -e x p eri e n c e d p arti ci p a nt s; pl ati n u m pr e -tr e at e d 
( 4 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s), m a n d at or y bi o p si e s
P arti ci p a nt s i n C o h ort s A, B, a n d C will f oll o w t h e Q W / Q 2W tr e at m e nt s c h e d ul e. 
P arti ci p a nt s i n C o h ort D will b e r a n d o mi z e d i nt o t hr e e a r m s, a s f oll o w s:
 
Ar m 1: si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b; Q W/ Q 2 W s c h e d ul e
 
Ar m 2: si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b; Q 3W s c h e d ul e
 
Ar m 3 : C o ntr ol ar m; si n gl e-a g e nt c h e m ot h er a p y wit h g e m cit a bi n e or vi n or el bi n e 
P arti ci p a nt s i n Ar m 3 w h o e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n d uri n g or aft er g e m cit a bi n e 
c h e m ot h er a p y i n a n e arli er tr e at m e nt li n e will r e c ei v e vi n or el bi n e; all ot h er p arti ci p a nt s i n 
Ar m 3 will r e c ei v e g e m cit a bi n e. T h er e i s p a u cit y of cli ni c al a cti vit y d at a of C PI tr e at m e nt 
af t er pr e vi o u s e x p o s ur e t o a c o m p o u n d of t h e s a m e dr u g cl a s s. A cti vit y d at a fr o m Ar m 3 
will all o w i nt er pr eti n g t h e si g n al s of Ar m 1 a n d Ar m 2 m or e r o b u stl y a n d i n cr e a s e s t h e 
s ci e ntifi c v al u e of t h e st u d y.
P arti ci p a nt s i n C o h ort D w h o ar e r a n d o mi z e d t o A r m 3 a n d w h o pr o gr e s s o n 
c h e m ot h er a p y tr e at m e nt h a v e t h e o p p ort u nit y t o cr o s s o v er t o Ar m 1 or Ar m 2 a n d 
r e c ei v e si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b ( Q W/ Q 2 W or Q 3 W). T h e 
d e ci si o n t o cr o s s o v er i s at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. P arti ci p a nt s m u st h a v e 
d o c u m e nt e d r a di o gr a p hi c ( or ot h er i m a gi n g -b a s e d a s s e s s m e nt) di s e a s e pr o gr e s si o n 
r e p ort e d i n t h e el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m ( e C R F). T h e S p o n s or’ s a p pr o v al b a s e d o n 
t h e pr o vi d e d t u m or a s s e s s m e nt d at a i s n e e d e d pri or t o cr o s s o v er.
P arti ci p a nt s i n C o h ort F will f oll o w t h e Q 3 W tr e at m e nt s c h e d ul e. 
4. 1. 2 
P art II
I n P art II, u p t o 8 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d 
dri v er -m ut ati o n n e g ati v e a d v a n c e d a n d/ or m et a st ati c N S C L C will b e i n cl u d e d. 
P arti ci p a nt s m u st n ot h a v e b e e n e x p o s e d t o a n y pri or r e gi m e n of a nti c a n c er t h er a p y 
(i. e., c h e m ot h er a p y, m ut ati o n -t ar g et e d t h er a p y a n d/ or C PI t h er a p y). P art II will c o n si st of 
o n e c o h ort ( C o h ort E). T hi s c o h ort will i n cl u d e o nl y P D -L 1 hi g h p arti ci p a nt s (t u m or 
pr o p orti o n s c or e [ T P S] 5 0 %, u s e d i nt er c h a n g e a bl y wit h t u m or c ell st ai ni n g). Eli gi bl e 
p arti ci p a nt s will b e r a n d o mi z e d t o eit h er r e c ei v e si ml u k af us p alf a Q W / Q 2W or Q 3 W i n 
c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b Q 2 W or Q 3 W , r e s p e cti v el y ( s e e al s o Fi g ur e 2 ). 
P arti ci p a nt s i n P art II ar e r e q uir e d t o pr o vi d e a m a n d at or y ar c hi v al t u m or ti s s u e s a m pl e 
wit hi n 2 m o nt h s aft er e nr oll m e nt.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
4. 1. 3 
P art III
I n P art III, a p pr o xi m at el y 1 6 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s wit h l o c all y a d v a n c e d or 
p er si st e nt or r el a p s e d/r e c urr e nt a n d/ or m et a st ati c s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a ( S C C) will 
b e di vi d e d i nt o t h e f oll o wi n g c o h ort s: 
 
C o h ort G: C PI -n aï v e S C C of t h e h e a d a n d n e c k ( S C C H N) 
( 2 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s), Q 3 W s c h e d ul e, m a n d at or y pre -tre at me nt 
bi o p si e s
 
C o h ort H: C PI -e x p eri e n c e d S C C of t h e h e a d a n d n e c k ( S C C H N) 
( 2 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s), Q 3 W s c h e d ul e, m a n d at or y pre -tre at me nt 
bi o p si e s 
 
C o h ort I: Pr e vi o u sl y tr e at e d, C PI-n aï v e s q u a m o u s e s o p h a g e al c a n c er 
( 2 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s), Q 3 W s c h e d ul e, m a n d at or y pre -tre at me nt 
bi o p si e s 
 
C o h ort J: Pr e vi o u sl y tr e at e d, C PI -n aï v e s q u a m o u s c er vi c al c a n c er 
( 2 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s), Q 3 W s c h e d ul e, m a n d at or y pre -tre at me nt 
bi o p s y
 
C o h o rt K:  C PI-n aï v e S C C H N ( 2 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s), Q W / Q 2 W 
s c h e d ul e, 1 L/ 1 L +, m a n d at or y pre -tre at me nt bi o p si e s
 
C o h ort L:  C PI -e x p eri e n c e d S C C H N p arti ci p a nt s; Q W / Q 2W s c h e d ul e, 2 L/ 2 L +, 
m a n d at or y
pre -tre at me nt bi o p si e s
 
C o h ort M:  E s o p h a g e al S C C p arti c i p a nt s; Q W/ Q 2 W s c h e d ul e, 2 L/ 2 L +, 
m a n d at or y pre -tre at me nt bi o p si e s
 
C o h ort N:   C er vi c al S C C p arti ci p a nt s; Q W / Q 2 W s c h e d ul e, 2 L/ 2 L +, m a n d at or y 
pre -tre at me nt bi o p si e s
I n P art III, p arti ci p a nt s i n C o h ort s G-J will r e c ei v e si ml u k af us p alf a Q 3 W i n c o m bi n ati o n 
wit h at e z oli z u m a b Q 3 W a n d p arti ci p a nt s i n C o h ort s K -N will r e c ei v e si ml u k af us p alf a
Q W  i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b Q 2W f or 4 w e e k s f oll o w e d b y si ml u k af us p alf a i n 
c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b Q 2 W.
I n a n y of t h e P art III c o h ort s, t h e s a m pl e si z e m a y b e e xt e n d e d t o a t ot al of
8 0 p arti ci p a nt s i n or d er t o c o nfir m cli ni c al a cti vit y o b s er v e d i n t h e fir st 
2 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s ( s e e S e cti o n 9. 2. 3 ).
4. 1. 4 
A d diti o n al P art s
A d diti o n al p art s a n d c o h ort s ( P art I V, P art V, et c.) m a y b e o p e n e d at a l at er ti m e 
i n v e sti g ati n g si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b a n d p ot e nti all y ot h er 
dr u g s i n ot h er t u m or t y p e s s el e ct e d o n t h e b a si s of e m er gi n g d at a fr o m t hi s st u d y or 
i nf or m ati o n d eri vi n g fr o m ot h er st u di e s ( vi a a n a m e n d m e nt).


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
4. 1. 5  
L e n gt h of t h e St u d y
T h e r e cr uit m e nt i s e x p e ct e d t o l a st a p pr o xi m at el y 1 9 m o nt h s f or P art I, a p pr o xi m at el y 
8 m o nt h s f or P art
II a n d a p pr o xi m at el y 1 8 m o nt h s f or P art III of t h e st u d y.
P artici p a nts m a y c o nti n ue st u d y tre at me nt f or a m a xi m u m of 2 4 m o nt hs.
I n c ase t he 
p arti ci p a nt h as re ac he d t he defi ne d d ur ati o n a n d c o nti n ue s t o deri ve be nefit, a l o n ger 
tre at me nt d ur ati o n mi g ht be gr a nte d b y t he S p o ns or.
All p arti ci p a nt s will b e tr e at e d wit h t h e st u d y tr e at m e nt, u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n, 
u n a c c e pt a bl e t o xi citi e s, or wit h dr a w al of c o n s e nt. F or p arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e
r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n p er R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s v er si o n 1. 1 
( R E CI S T v 1. 1) d uri n g st u d y, b ut h a v e e vi d e n c e of cli ni c al b e n efit, t h er e m a y b e t h e 
p o s si bilit y t o c o nti n u e o n st u d y aft er di s c u s si o n b et w e e n t h e I n v e sti g at or a n d t h e 
S p o n s or. I n c a s e o n e t h er a p e uti c a g e nt i s p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d, tr e at m e nt wit h t h e 
ot h er a g e nt m a y b e c o nti n u e d, pr o vi d e d: 
 
P arti ci p a nt s ar e a gr e e a bl e
 
T h er e i s e vi d e n c e of cli ni c al b e n efit p er t h e I n v e sti g at or
 
N o si g n s/ s y m pt o m s i n di c ati n g u n e q ui v o c al di s e a s e pr o gr e s si o n
 
N o d e cli n e i n E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) P erf or m a n c e St at u s 
or K ar n o f s k y P erf or m a n c e S c or e ( K P S) attri b ut e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n
 
N o t u m or gr o wt h at criti c al sit e s 
 
P arti ci p a nt s wit h a p pr o v e d alt er n ati v e t h er a pi e s a c k n o wl e d g e w h er e a p pli c a bl e 
vi a i nf or m e d c o n s e nt f or m (I C F)
Tr e at m e nt will b e c o nti n u e d u ntil t h e p arti ci p a nt i s n o l o n g er e x p eri e n ci n g cli ni c al b e n efit 
or m e et s di s c o nti n u ati o n crit eri a.
4. 1. 6 
St o p pi n g R ul e s Crit eri a 
P art s I, II, a n d III ( all c o h ort s) m a y b e st o p p e d f or l a c k of a cti vit y or u n a c c e pt a bl e s af et y. 
R ef er t o S e cti o n 9. 5 , i nt eri m a n al y s e s, f or d et ail s.
4. 2 
J OI N T M O NI T O RI N G C O M MI T T E E
T h e S p o n s or will f or m a J oi nt M o nit ori n g C o m mitt e e ( J M C) t o m o nit or p a rti ci p a nt s af et y 
t hr o u g h o ut t h e st u d y. T h e J M C will c o n si st of d e si g n at e d S p o n s or p er s o n n el, i n cl u di n g a 
J M C C h air, cli ni c al s ci e nti st, dr u g s af et y offi c er, bi o st ati sti ci a n, a n d i n d e p e n d e nt cli ni c al 
e x p ert( s) ( i. e., e x p ert[ s] i n d e p e n d e nt fr o m t h e S p o n s or).
T h e J M C will c o n d u ct a n o n g oi n g a s s e s s m e nt of t h e i n ci d e n c e a n d n at ur e of A E s , 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s), a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( A E SI), fr e q u e n c y of 
d e at h fr o m all c a u s e s a n d cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m aliti e s. T h e J M C will 
a l s o e v al u at e all cli ni c all y r el e v a nt t o xi citi e s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
si ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b. T h e J M C will r e vi e w all st u d y d at a at r e g ul ar 
i nt er v al s, a s d efi n e d i n t h e J M C c h art er. 
At t h e ti m e of e a c h r e vi e w , t h e J M C will m a k e o n e of t h e f oll o wi n g r e c o m m e n d ati o n s:  
t h e tri al m a y c o nti n u e u n c h a n g e d, t h e tri al i s t o b e st o p p e d, a d diti o n al a n al y s e s ar e t o b e 
p erf or m e d, e nr oll m e nt i s t o b e h el d p e n di n g f urt h er s af et y e v al u ati o n s, or a pr ot o c ol 
a m e n d m e nt i s r e c o m m e n d e d. T h e J M C will r e p ort r e c o m m e n d ati o n s t o t h e S p o n s or .
4. 3 
S CI E N TI FI C R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N
T h e st u d y r ati o n al e i s pr o vi d e d i n S e cti o n 2. 1 .
T h e Q W/ Q 2 W  tr e at m e nt s c h e d ul e of t hi s st u d y c o n si st s of a n i n d u cti o n p h a s e a n d a 
m ai nt e n a n c e p h a s e (i . e., 4 ti m e s w e e kl y a d mi ni str ati o n s of si ml u k af us p alf a a n d t w o 
ti m e s o n c e e v er y 2 w e e k s a d mi ni str ati o n s of at e z oli z u m a b i n t h e i n d u cti o n p h a s e, 
f oll o w e d b y bi w e e kl y a d mi ni str ati o n s of si ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b i n t h e 
m ai nt e n a n c e p h a s e). T h e Q 3 W tr e at m e nt s c h e d ul e of t hi s st u d y c o n si st s of a l e s s 
fr e q u e nt tr e at m e nt i nt er v al wit h e v er y 3 w e e k s a d mi ni str ati o n s of si ml u k af us p alf a a n d 
at e z oli z u m a b. R ati o n al e f o r t h e tr e at m e nt s c h e d ul e i s pr o vi d e d i n S e cti o n 4. 4 . 
4. 3. 1 
R ati o n al e f or St u d y  P o p ul ati o n
F A P i s e x pr e s s e d i n t h e str o m al c o m p art m e nt of virt u all y all s o li d t u m or s ( s e e T a bl e 1 of 
t h e Si ml u k af us p alf a I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e). In m a n y of t h o s e t u m or t y p e s, s o m e 
p arti ci p a nt s d eri v e b e n efit fr o m tr e at m e nt wit h a nti P D -1/ P D -L 1 a nti b o di e s. 
I n a d diti o n t o it s sti m ul at or y eff e ct s o n i m m un e eff e ct or c ell s at t h e sit e of di s e a s e, 
si ml u k af us p alf a m a y br o a d e n a n d f urt h er e n h a n c e t h e q u alit y, d e pt h, a n d d ur ati o n of 
a nti P D -1/ P D -L 1 a nti b o d y eff e ct s s p e cifi c all y i n t u m or -i nfiltr ati n g l y m p h o c yt e s. T h o s e 
i m m u n o sti m ul at or y eff e ct s of si ml u k af us p alf a ar e e x p e ct e d t o o c c ur i n all p arti ci p a nt s 
i n d e p e n d e nt of t h e t y p e of pr e vi o u s tr e at m e nt.
A nti P D -1/ P D -L 1 a nti b o di e s ar e eff e cti v e tr e at m e nt o pti o n s f or m et a st ati c di s e a s e. F A P 
i s f o u n d o n c a n c er-a s s o ci at e d str o m a c ell s of 9 0 % of h u m a n e pit h eli al m ali g n a n ci e s, 
p arti c ul arl y o n t h e c ell s urf a c e of t u m or str o m al fi br o bl a st s a n d a cti v at e d 
c a n c er -a s s o ci at e d fi br o bl a st s a n d p eri c yt e s. I m m u n o hi st o c h e mi c al a n al y s e s c o nfir m e d 
hi g h -F A P e x pr e s si o n i n t h e str o m a of v ari o u s t u m or s, i n cl u di n g m aj or t u m or e ntiti e s s u c h 
a s l u n g, br e a st, c ol or e ct al, p a n cr e ati c, g a stri c c a n c er s, h e a d a n d n e c k c a n c er, 
m e s ot h eli o m a, a n d R C C.
F A P o v er e x pr e s si o n i s f o u n d i n d e p e n d e ntl y of t h e hi st ol o gi c 
s u bt y p e of t h e t u m or (i. e., a d e n o m at o u s, s q u a m o u s, or mi x e d/ ot h er diff er e nti ati o n).
T hi s P h a s e II st u d y of si ml u k af us p alf a, i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b, i n p arti ci p a nt s 
wit h a d v a n c e d a n d/ or m et a st ati c s oli d t u m or s i s d e si g n e d t o c o nfir m t h e h y p ot h e si s t h at 
i m m u n e-c ell a cti v ati o n b y si ml u k af us p alf a i m pr o v e s cli ni c al a cti vit y of at e z oli z u m a b. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
4. 3. 1. 1 
P art I
P art I i s n o l o n g er e nr olli n g p arti ci p a nt s, t h er ef or e, t hi s s e cti o n h a s n ot b e e n u p d at e d a s 
of  pr ot o c ol v er si o n 7.
P art I of t hi s st u d y will i n v e sti g at e t h e a cti vit y of t h e c o m bi n ati o n i n N S C L C. 
I n 6 5 % of pri m ar y N S C L C l e si o n s (9 0 % i n s q u am o u s a n d 4 5 % i n n o n -s q u a m o u s 
c ar ci n o m a s), t h e str o m al c o m p o n e nt d e m o n str at e s F A P e x pr e s si o n of m o d er at e t o hi g h 
l e v el s ( s e e T a bl e 1 of t h e Si ml u k af us p alf a I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e). Virt u all y all N S C L C 
l e si o n s e x pr e s s F A P at l e a st wit h l o w l e v el s. 
C urr e ntl y, at e z oli z u m a b i s a p pr o v e d f or tr e at m e nt of p ati e nt s wit h m et a st ati c N S C L C 
w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n d uri n g or aft er pl ati n u m -c o nt ai ni n g c h e m ot h er a p y a n d it 
i s al s o b ei n g st u di e d i n ot h er s etti n g s wit hi n t h e di s e a s e t y p e of N S C L C ( e. g., fr o ntli n e 
s etti n g i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y).
T hr e e o bj e cti v e r e s p o n s e s w er e o b s er v e d i n 1 9 p arti ci p a nt s tr e at e d wit h t h e c o m bi n ati o n 
of  cer g ut u z u m a b a m u n al e u ki n a n d at e z oli z u m a b. O n e p arti ci p a nt wit h N S C L C 
( a d e n o c ar ci n o m a) a c hi e v e d a c o m pl et e r e mi s si o n ( C R) of hi s di s e a s e aft er b ei n g o n 
st u d y f or m or e t h a n 3 0 w e e k s a n d s u st ai n e d t h e r e s p o n s e at t h e ti m e of wit h dr a w al aft er 
W e e k 4 9. A n ot h er p arti ci p a nt wit h N S C L C h a s a c hi e v e d a p arti al r e s p o n s e ( P R) wit h 
t u m or r e d u cti o n of -8 8 % p er R E CI S T v 1. 1 aft er b ei n g o n tr e at m e nt f or 1 5 w e e k s a n d 
w a s tr e at e d f or 1 5 m o nt h s f oll o wi n g tr e at m e nt st art. A n ot h er p arti ci p a nt, pr e vi o u sl y 
tr e at e d wit h C PI , a c hi e ve d a t ar g et -l e si o n s hri n k a g e of 3 4 % at D a y 5 4. 
T w o p arti ci p a nt s a c hi e v e d di s e a s e st a bili z ati o n l a sti n g m or e t h a n 2 0 w e e k s. T hr e e 
a d diti o n al p arti ci p a nt s a c hi e v e d di s e a s e st a bili z ati o n o v er a s h ort er ti m e p eri o d u p t o 
1 2 w e e k s. I n g e n er al, t h e A E s a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of c er g ut u z u m a b 
a m u n al e u ki n i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b w er e m a n a g e a bl e a n d t h e s af et y pr ofil e 
a s s e s s e d i n 4 9 p arti ci p a nt s e nr oll e d i nt o St u d y B P 2 9 4 3 5 w a s c o n si d er e d a c c e pt a bl e 
a n d c o n si st e nt wit h t h o s e of I L -2 a n d at e z oli z u m a b t h er a pi e s.
T h o s e pr eli mi n ar y d at a f urt h er w arr a nt t h e i n v e sti g ati o n of si ml u k af us p alf a i n 
c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b i n N S C L C. 
Si ml u k af us p alf a h a s t w o p ot e nti al di m e n si o n s of h o w it c a n d eli v er a f a v or a bl e 
b e n efit/ri s k r ati o t o p arti ci p a nt s i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b: fir stl y, it will b e t e st e d 
w h et h er t h e c o m bi n ati o n h a s a br o a d er r e s p o n s e p att er n t h a n at e z oli z u m a b al o n e 
( C o h ort A). T hi s m e a n s, m or e p arti ci p a nt s i n C PI -s e n siti v e i n di c ati o n s d eri v e b e n efit 
fr o m t h e c o m bi n ati o n. S e c o n dl y, it will b e t e st e d w h et h er t h e c o m bi n ati o n r e n d er s 
C PI -r efr a ct or y/ u nr e s p o n si v e di s e a s e s e n siti v e t o st u d y tr e at m e nt (C o h ort B). T hi s m e a n s 
p arti ci p a nt s w h o h a v e pr o gr e s s e d o n C PI tr e at m e nt a c hi e v e at l e a st di s e a s e c o ntr ol 
fr o m t h e st u d y tr e at m e nt.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
P arti ci p a nt s w h o h a v e pr o gr e s s e d o n pl ati n u m -b a s e d c o m bi n ati o n c h e m ot h er a p y a n d 
w h o h a v e r e c ei v e d a C PI eit h er a s m o n ot h er a p y or a s p art of a c o m bi n ati o n t h er a p y 
fr e q u e ntl y r e c ei v e d o c et a x el a s s u b s e q u e nt tr e at m e nt. D o c et a x el h a s d e m o n str at e d 
r e s p o n s e r at e s of ar o u n d 1 0 % 1 5 % aft er pl ati n u m d o u bl et c h e m ot h er a p y. Aft er 
d o c et a x el f ail ur e, t h er e i s n o eff e cti v e tr e at m e nt e st a bli s h e d. G e m cit a bi n e or vi n or el bi n e 
i n t h at s etti n g h a v e d e m o n str at e o nl y l o w a cti vit y a n d ot h er, m or e eff e cti v e tr e at m e nt 
o pti o n s, i n p arti c ul ar c h e m ot h er a p y s p ari n g a p pr o a c h e s, will a d dr e s s a hi g h u n m et 
m e di c al n e e d. 
A n a d diti o n al c o h ort ( C o h ort F), i n v e sti g ati n g a n ot h er p ati e nt p o p ul ati o n (i . e., 
C PI -e x p eri e n c e d, pl ati n u m -t h er a p y e x p eri e n c e d, d o c et a x el-n aï v e) h a s b e e n a d d e d t o 
e x pl or e t h e c o m bi n ati o n of si ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b i n a Q 3 W  s c h e d ul e. T hi s 
p ati e nt p o p ul ati o n i s di sti n ct fr o m t h e fr o nt -li n e p ati e nt p o p ul ati o n i n C o h ort E ( P art II) 
a n d t h e m or e h e a vil y pr e -tr e at e d p o p ul ati o n wit h pri or d o c et a x el e x p eri e n c e i n C o h ort D 
( P art I). B a s e d o n t h e o ut c o m e of C o h ort F, t hi s p ati e nt p o p ul ati o n w o ul d b e c o n si d er e d 
f or a f ut ur e p ot e nti al r e gi str ati o n al tri al. 
4. 3. 1. 2 
P art II
P art II i s n o l o n g er e nr olli n g p arti ci p a nt s, t h er ef or e, t hi s s e cti o n h a s n ot b e e n u p d at e d a s 
of  pr ot o c ol v er si o n 7.
D e s pit e i m pr o v e m e nt s i n t h e fir st -li n e tr e at m e nt of p arti ci p a nt s wit h m et a st ati c N S C L C 
t h at h a v e r e s ult e d i n l o n g er s ur vi v al ti m e s a n d r e d u c e d di s e a s e-r el at e d s y m pt o m s, 
si g nifi c a nt u n m et m e di c al n e e d s e xi st i n t hi s p ati e nt p o p ul ati o n. 
At e z oli z u m a b a n d p e m br oli z u m a b h a v e s h o w n c o m p ar a bl e 1 2 -m o nt h o v er all s ur vi v al 
( O S) r at e s a n d o bj e cti v e r e s p o n s e r at e s ( O R R s) i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d a s w ell a s i n 
pr e vi o u sl y tr e at e d p arti ci p a nt s e x pr e s si n g hi g h l e v el s of P D -L 1 o n t h eir t u m or s ( G ar o n et 
al 2 0 1 5 ; G ar a s si n o et al. 2 0 1 6 ; R e c k et al. 2 0 1 6 ; Ritt m e y er et al. 2 0 1 7 ). 
C o h ort E i s d e si g n e d t o c o m p ar e t h e c o m bi n ati o n of si ml u k af us p alf a wit h at e z oli z u m a b 
i n t w o diff er e nt tr e at m e nt r e gi m e n s ( QW/ Q 2 W  a n d Q 3W)  i n p arti ci p a nt s wit h hi g h t u m or
P D -L 1 e x pr e s si o n ( T P S 5 0 %). I n a d diti o n, p arti ci p a nt s m u st n ot h a v e r e c ei v e d pri or 
s y st e mi c t h er a p y f or m et a st ati c N S C L C a n d h a v e n o t ar g et m ut ati o n s a n d / or 
r e arr a n g e m e nt s ( s e e Fi g ur e 2 ). T hi s d e si g n i s e x p e ct e d t o all o w f or r a pi d si g n al 
d et e cti o n i n a h o m o g e n e o u s p ati e nt p o p ul ati o n. T h e r e q uir e m e nt f or p arti ci p a nt s t o h a v e 
a hi g h l e v el of P D -L 1 e x pr e s si o n i s t o e n s ur e a p o p ul ati o n wit h a g o o d pr o b a bilit y of 
r e s p o n s e.
R e c e ntl y, i m m u n e C PI , i n cl u di n g P D-L 1/ P D -1 bl o c ki n g a nti b o di e s, h a v e e m er g e d a s a 
n e w t h er a p e uti c o pti o n f or t h e fir st -li n e tr e at m e nt of m et a st ati c N S C L C. St u d y 
K E Y N O T E -0 2 4 w a s a P h a s e III, r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el st u d y e v al u ati n g 
p e m br oli z u m a b gi v e n a s m o n ot h er a p y c o m p ar e d wit h pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y i n 
p arti ci p a nt s w h o h a d pr e vi o u sl y u ntr e at e d a d v a n c e d N S C L C wit h P D -L 1 e x pr e s si o n o n 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
at l e a st 5 0 % of t u m or c ell s. I n t hi s st u d y, m e di a n pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al (m P F S) w a s 
1 0. 3 m o nt h s i n t h e p e m br oli z u m a b gr o u p v er s u s 6. 0 m o nt h s i n t h e c h e m ot h er a p y gr o u p 
( h a z ar d r ati o [ H R] 0. 5 0; 9 5 % CI: 0. 3 7, 0. 6 8; p 0. 0 0 1). T h e e sti m at e d r at e of O S at 
6 m o nt h s w a s 8 0. 2 % ( 9 5 % CI: 7 2. 9 %, 8 5. 7 %) i n t h e p e m br oli z u m a b gr o u p v er s u s 7 2. 4 % 
( 9 5 % CI: 6 4. 5 %, 7 8. 9 %) i n t h e c h e m ot h er a p y gr o u p; m e di a n O S w a s n ot r e a c h e d i n 
eit h er gr o u p. O S w a s si g nifi c a ntl y l o n g er i n t h e p e m br oli z u m a b gr o u p t h a n i n t h e 
c h e m ot h er a p y gr o u p ( H R 0. 6 0; 9 5 % CI: 0. 4 1, 0. 8 9; p 0. 0 0 5) ( R e c k et al. 2 0 1 6) . 
O n t h e b a si s of t hi s st u d y, p e m br oli z u m a b w a s a p pr o v e d f or t h e fir st-li n e tr e at m e nt of 
m et a st ati c N S C L C i n p arti ci p a nt s w h o s e t u m or s h a v e hi g h P D -L 1 e x pr e s si o n 
(T P S 5 0 %) wit h n o E G F R or A L K g e n e a b err ati o n s. 
D at a fr o m P h a s e I a st u d y P C D 4 9 8 9 g s u g g e st t h at t u m or P D -L 1 st at u s a s d et er mi n e d b y 
i m m u n o hi st o c h e mi str y (I H C) i n p arti ci p a nt s wit h N S C L C c orr el at e s wit h r e s p o n s e t o 
at e z oli z u m a b ( s e e t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s o n cli ni c al a cti vit y 
i n p arti ci p a nt s wit h N S C L C tr e at e d t o d at e). P arti ci p a nt s w h o s e t u m or s w er e 
c h ar a ct eri z e d a s e x pr e s si n g hi g h t u m or c ells or i m m u n e c ells e x hi bit e d a n O R R of 5 0 % 
( T C 3 or IC 3 gr o u p; 1 1 of 2 2 p arti ci p a nt s; 9 5 % CI: 2 8. 2 %, 7 1. 8 %). T h e s e d at a pr o vi d e a 
r ati o n al e f or e v al u ati n g t h e a cti vit y of at e z oli z u m a b i n p arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C 
s el e ct e d o n t h e b a si s of t u m or P D -L 1 e x pr e s si o n. 
T h e c o m bi n ati o n of P D -L 1/ P D -1 i n hi bit or s wit h bi ol o gi c a g e nt s, s u c h a s F A P -I L 2 v, i s a n 
attr a cti v e o pti o n. T hi s i s b a s e d o n s e v er al h y p ot h e s e s i n di c ati n g t h at F A P -I L 2 v m a y 
a u g m e nt i m m u n e -e n h a n ci n g pr o p erti e s of C PI s b y s e v er al m e c h a ni s m s, i n cl u di n g t h e 
e x p a n si o n of eff e ct or c ell p o p ul ati o n s (i . e., N K c ell s, c yt ot o xi c T c ell s a n d t h e i n d u cti o n of 
a pr o -i nfl a mm at or y t u m or mi cr o e n vir o n m e nt. T h u s, at e z oli z u m a b a n d F A P -I L 2 v 
c o m bi n e d will b e i n v e sti g at e d i n p arti ci p a nt s wit h u ntr e at e d N S C L C wit h hi g h P D -L 1 
e x pr e s si o n t o a s s e s s if t hi s tr e at m e nt c o m bi n ati o n i n d u c e s t u m or r e gr e s si o n a n d 
pr ol o n g s O S .
4. 3. 1. 3 
P art III
S C C s ar e a m o n g t h e m o st pr e v al e nt h u m a n c a n c er s. S C C c o m pri s e s a wi d e r a n g e of 
t u m or s ori gi n at e d fr o m di v er s e a n at o mi c al l o c ati o n s a n d r e pr e s e nt s a m aj or c a u s e of 
d e at h w orl d wi d e. S C C s ar e cl a s sifi e d a c c or di n g t o t h e l o c ati o n w h er e t h e y a p p e ar, b ei n g 
fr e q u e ntl y f o u n d i n s ki n, h e a d a n d n e c k, e s o p h a g u s, l u n g a n d c er vi x a n d m or e r ar el y i n 
p a n cr e a s, t h yr oi d, bl a d d er a n d pr o st at e ( S á n c h e z -D a n é s a n d Bl a n p ai n 2 0 1 8 ).
St u d y B P 2 9 8 4 2 s h o w e d si n gl e -a g e nt a cti vit y of si ml u k af us p alf a i n c a n c er s wit h 
s q u a m o u s hi st ol o g y. A t ot al of fi v e p arti ci p a nt s wit h S C C w er e e nr oll e d i n t hi s st u d y of  
w h i c h o n e p arti ci p a nt wit h S C C H N a c hi e v e d a C R of hi s di s e a s e aft er b ei n g o n t h e st u d y 
f or m or e t h a n a y e ar a n d s u st ai n e d t h e r e s p o n s e at t h e ti m e of di s c o nti n u ati o n w h e n t h e 
m a xi m u m tr e at m e nt d ur ati o n of 2 4 m o nt h s w a s r e a c h e d. T hr e e of t h o s e 5 p arti ci p a nt s 
h a v e a c hi e v e d di s e a s e st a bili z ati o n ( st a bl e di s e a s e [ S D]) of w hi c h o n e p arti ci p a nt wit h 
p e nil e S C C h a d a p arti al r e mi s si o n of hi s di s e a s e a s p er m o difi e d R E CI S T aft er b ei n g o n 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
tr e at m e nt f or 1 y e ar. Fr o m t h e 5 p arti ci p a nt s wit h S C C o nl y, o n e p arti ci p ant pr e s e nt e d a 
di s e a s e pr o gr e s si o n w hil e b ei n g o n t h e st u d y.
I m m u n o hi st o c h e mi c al a n al y s e s c o nfir m e d hi g h F A P e x pr e s si o n i n t h e str o m a of v ari o u s 
t u m or s, i n cl u di n g m aj or t u m or e ntiti e s s u c h a s br e a st, c ol or e ct al, l u n g, p a n cr e ati c, a n d 
g a stri c c a n c er s, h e a d a n d n e c k c a n c er, m e s ot h eli o m a, a n d R C C ( s e e t h e Si ml u k af us p 
alf a I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e).
F or a n al y z e d c a s e s of h e a d a n d n e c k c ar ci n o m a s , 9 0 % of all pri m ar y t u m or a n d 6 8 % of 
all m et a st ati c s p e ci m e n s s h o w e d str o n g or at l e a st i nt er m e di at e F A P i m m u n or e a cti vit y.
F A P h a s b e e n r e p ort e d t o b e p r e s e nt i n t h e t u m or str o m a of e pit h eli al c a n c er s (i n cl u di n g, 
f or e x a m pl e, e s o p h a g e al S C C [T a b ol a et al. 2 0 1 7 ; H a et al. 2 0 1 4 ]) a n d al s o w a s 
di s c u s s e d t o pl a y a r ol e a s a n e arl y m ar k er of t u m or i n v a si o n i n s q u a m o u s l e si o n s of t h e 
ut eri n e c er vi x ( Ji n et al. 2 0 0 3 ). I n g e n er al, p h y si ol o gi c al l o w F A P e x pr e s si o n m a y b e 
tri g g er e d b y ti s s u e r e m o d eli n g pr o c e s s e s o p er ati n g i n v ari o u s ti s s u e s, i n cl u di n g ut er u s 
a n d c er vi x ( J a c o b et al. 2 0 1 2 ).
T u m or I n di c ati o n s t o b e in v e sti g at e d i n P art III
I n P art III of t hi s st u d y, t h e f oll o wi n g t hr e e t u m or t y p e s will b e i n v e sti g at e d:  S C C H N, 
s q u a m o u s e s o p h a g e al c a n c er, a n d s q u a m o u s c er vi c al c a n c er.
S q u a m o u s C ell C ar ci n o m a H e a d a n d N e c k ( S C C H N)
At e z oli z u m a b h a s s h o w n e n c o ur a gi n g a cti vit y i n m et a st ati c a n d r e c urr e nt S C C H N i n 
St u d y P C D 4 9 8 9 g. I n a c o h ort of 3 2 effi c a c y-e v al u a bl e p arti ci p a nt wit h S C C H N, t h e 
c o nfir m e d O R R w a s 2 2 % ( 9 5 % CI: 9. 3 % 4 0. 0 %), t h e m P F S w a s 2. 6 m o nt h s 
(r a ng e:
0. 5 4 8. 4 m o nt h s), a n d t h e m e di a n O S w a s 6. 0 m o nt h s (r a n g e: 0. 5 5 1. 6 m o nt h s, 
c e n s or e d v al u e). E n c o ur a gi n g r e s p o n s e a n d l o n g -t er m s ur vi v al w er e s h o w n i n r e c urr e nt 
a n d m et a st ati c S C C H N i n d e p e n d e ntl y of P DL 1 I H C or h u m a n p a pill o m a vir u s ( H P V) 
st at u s a n d w arr a nt f urt h er i n v e sti g ati o n ( B a hl e d a et al. 2 0 1 7 ). 
F urt h er m or e t h e C PI p e m br oli z u m a b a n d ni v ol u m a b h a v e s h o w n a cti vit y i n m et a st ati c 
S C C H N i n t h e s e c o n d - a n d t hir d -li n e s etti n g a n d b e y o n d (C h o w et al. 2 0 1 6; F erri s et al. 
2 0 1 6 ). B ot h ni v ol u m a b a n d p e m br oli z u m a b, w hi c h t ar g et P D -1, h a v e b e e n a p pr o v e d b y 
t h e U. S. F D A f or p arti ci p a nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y b e e n tr e at e d f or r e c urr e nt or 
m et a st ati c S C C H N ( O p di v o U. S. P a c k a g e I n s ert; K e ytr u d a U. S. P a c k a g e I n s ert ). 
B a s e d o n d at a fr o m st u d y K E Y N O T E -0 4 8 p e m br oli z u m a b w a s a p pr o v e d f or t h e fir st li n e 
tr e at m e nt of p ati e nt s wit h S C C H N i n c o m bi n ati o n wit h pl ati n u m a n d fl u or o ur a cil wit h 
m et a st a sti c or u nr e s e ct a bl e, r e c urr e nt di s e a s e . A d diti o n all y p e m br oli z u m a b i s a p pr o v e d
a s a fir st li n e m o n o t h er a p y i n p ati e nt s wit h m et a st a sti c or u nr e s e ct a bl e di s e a s e w h o s e 
t u m or s e x pr e s s P D-L 1. Ni v ol u m a b i s al s o a p pr o v e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n f or t h e 
tr e at m e nt of S C C H N i n a d ult s pr o gr e s si n g o n or aft er pl ati n u m -b a s e d t h er a p y ( O p di v o 
S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s ).


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
I n t h e K E Y N O T E-0 1 2 ( M e hr a et al 2 0 1 8 ) a n d K E Y N O T E -0 5 5 ( B a u ml et al 2 0 1 7 ) st u di e s 
of  p e m br oli z u m a b, p arti ci p a nt s wit h r e c urr e nt or m et a st ati c S C C H N or pl ati n u m - a n d 
c et u xi m a b -r efr a ct or y S C C H N, r e s p e cti v el y, h a d a n O R R of 1 6 % 1 8 % . 
A P h a s e III tr i al ( C h e c k M at e 1 4 1; F erri s et al 2 0 1 8 ) d e m o n str at e d t h at p arti ci p a nt s w h o 
h a v e pl ati n u m -r efr a ct or y, r e c urr e nt, or m et a st ati c S C C H N tr e at e d wit h ni v ol u m a b h a d a 
l o n g er O S ( m e di a n 7.7 v s. 5. 1 m o nt h s; H R 0. 6 8 ; 95 % CI: 0. 5 4 0. 8 6 ) a n d i n cr e a s e d 
O R R ( 1 3. 3 % v s. 5. 8 %) t h a n p arti ci p a nt s tr e at e d wit h si n gl e -a g e nt i n v e sti g at or' s c h oi c e of
t h er a p y.
B a s e d o n r e s ult s of t h e s e cli ni c al st u di e s, bl o c k a d e of t h e P D -1/ P D -L 1 p at h w a y wit h 
at e z oli z u m a b, p e m br oli z u m a b, or ni v ol u m a b h a s d e m o n str at e d effi c a c y i n p arti ci p a nt s 
wit h S C C H N . 
E s o p h a g e al S q u a m o u s C ell C ar ci n o m a
Cli ni c al tri al s of P D -1 m o n o cl o n al a nti b o di e s h a v e r e p ort e d pr eli mi n ar y e vi d e n c e of 
a cti vit y i n a s u b s et of p arti ci p a nt s wit h t hi s di s e a s e. I n t h e K E Y N O T E-0 2 8 tri al 
( N C T 0 2 0 5 4 8 0 6), w hi c h w a s li mit e d t o p arti ci p a nt s wit h P D-L 1 -p o siti v e t u m or s, t h e 
e s o p h a g e al c a n c er c o h ort s h o w e d o bj e cti v e r e s p o n s e s aft er p e m br oli z u m a b t h er a p y i n 
5 of 1 8 p arti ci p a nt s wit h S C C ( 2 8 %) ( D oi et al 2 0 1 7 ).
A s e p ar at e P h a s e II tri al of ni v ol u m a b, w hi c h w a s c o n d u ct e d i n J a p a n, i n a S C C c o h ort, 
n ot -pr e s el e ct e d f or P D -L 1 st at u s, r e p ort e d o bj e cti v e r e s p o n s e i n 1 1 of 6 4 p arti ci p a nt s 
( 1 7. 2 %), i n cl u di n g o n e c o m pl et e r e s p o n d er (K oji m a et al. 2 0 1 6 ). S u c c e s s or st u di e s ar e 
n o w u n d er w a y, i n cl u di n g t w o tri al s e v al u ati n g p e m br oli z u m a b i n t h e s e c o n d - a n d 
t hir d-li n e s etti n g s f or a d v a n c e d di s e a s e ( N C T 0 2 5 6 4 2 6 3 [ K E Y N O T E-1 8 1], N C T 0 2 5 5 9 6 8 7 
[ K E Y N O T E 1 8 0]) a n d ni v ol u m a b ( N C T 0 2 5 6 9 2 4 2).
W h il e t h e s e i m m u n e C PI s c ert ai nl y h ol d c o n si d er a bl e pr o mi s e, it s e e m s t o b e a p p ar e nt 
t h at o nl y a s u b s et of p arti ci p a nt s d eri v e d b e n efit fr o m t hi s cl a s s of a g e nt s ( W a n g et al
2 0 1 6 ). 
A t h er a p e uti c str at e g y of p ot e nti ati n g t h e eff e ct s of P D -1 a nti b o di e s b y c o m bi ni n g t h e m 
w it h a d diti o n al a g e nt s, i n p arti c ul ar ot h er i m m u n ot h er a pi e s, h a s alr e a d y b e e n 
d e m o n str at e d i n c ert ai n s oli d t u m or s , b ut h a s n ot b e e n l o o k e d at e xt e n si v el y i n 
e s o p h a g e al c a n c er . Re s ult s fr o m a P h a s e I/II st u d y of p arti ci p a nt s wit h e s o p h a g e al, 
g a stri c, a n d g a str o e s o p h a g e al j u n cti o n a d e n o c ar ci n o m a s u n s el e ct e d f or P D -L 1 
e x pr e s si o n ( C h e c k M at e 0 3 2) tr e at e d wit h t h e c o m bi n ati o n of ni v ol u m a b al o n e or i n 
c o m bi n ati o n wit h t h e a nti-C T L A -4 a nti b o d y i pili m u m a b at pr e s p e cifi e d d o s e l e v el s 
s h o w e d a r e s p o n s e r at e of b et w e e n 8 -2 4 % d e p e n di n g o n t h e c o m bi n ati o n (J a nji gi a n et 
al. 2 0 1 8 ); t h e s e r e s ult s h a v e pr o m pt e d pl a n s t o t e st t h e c o m bi n ati o n f or t hi s s a m e 
p ati e nt p o p ul ati o n i n P h a s e III st u d y d e si g n.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T h u s, ot h er n o v el a g e nt s, s u c h a s si ml u k af us p alf a, ar e w ort h e x pl ori n g f urt h er i n 
e s o p h a g e al c a n c er. 
C er vi c al S q u a m o u s C ell C ar ci n o m a 
If c er vi c al c a n c er di s e a s e p er si st s or r e c ur s aft er pl ati n u m-b a s e d c h e m or a di ot h er a p y, 
o pti o n s ar e li mit e d a n d t h e pr o g n o si s i s p o or. M e di a n O S wit h c h e m ot h er a p y al o n e i s 
t y pi c all y ar o u n d 1 3 m o nt h s (T e w ari et al. 2 0 1 4 ). 
I n t hi s l att er s etti n g, r e c e ntl y, b e v a ci z u m a b, a n a nti a n gi o g e ni c m o n o cl o n al a nti b o d y 
t ar g eti n g v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or ( V E G F), h a s b e e n s h o w n t o i m pr o v e m e di a n 
O S b y 3. 7 m o nt h s i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y a s c o m p ar e d wit h c h e m ot h er a p y 
al o n e. N o st a n d ar d tr e at m e nt s e xi st b e y o n d t hi s tr e at m e nt r e gi m e n ( T e w ari et al. 2 0 1 4 ).
D at a fr o m P h a s e I b K E Y N O T E -0 2 8 tri al w hi c h i n cl u d e d a n e x p a n si o n c o h ort of 
p arti ci p a nt s wit h a d v a n c e d c er vi c al S C C h a v e s h o w n a n O R R of 1 7 %, i n cl u di n g 4 
p ati e nt s wit h a P R a n d 3 wit h S D ( m e a n d ur ati o n of r e s p o n s e, 5. 4 m o nt h s ) a n d a m e di a n 
O S of 1 1 m o n t h s. I n s u m m ar y, p e m br oli z u m a b s h o w e d a ntit u m or a cti vit y i n p arti ci p a nt s 
wit h P D -L 1 -p o siti v e r e c urr e nt or m et a st ati c c er vi c al S C C ( Fr e n el et al. 2 0 1 7 ). T h e cli ni c al 
b e n efit of p e m br oli z u m a b i n a d v a n c e d c er vi c al c a n c er w as f urt h er i n v e sti g at e d i n t h e 
P h a s e II K E Y N O T E -1 5 8 tri al ( Cli ni c al Tri al s. g o v i d e ntifi er: N C T 0 2 6 2 8 0 6 7) w hi c h h a s 
s h o w n si mil ar i niti al r e s ult s wit h O R R of 1 2. 2 % ( 9 5 % CI, 6. 5 % t o 2 0. 4 %), wit h t hr e e 
c o m pl et e a n d ni n e p arti al r e s p o n s e s a n d m e di a n O S of 9. 4 m o nt h s i n t h e t ot al
p o p ul ati o n a n d 1 1 m o nt h s i n t h e P D -L 1 p o siti v e t u m o r p o p ul ati o n (C h u n g et al. 2 0 1 9 ). 
H o w e v er, r e s p o n s e t o p e m br oli z u m a b al o n e r e m ai n s l o w, e x pl ai ni n g t h e c urr e nt 
e v al u ati o n of dr u g c o m bi n ati o n s wit h p e m br oli z u m a b ( N C T 0 3 7 8 6 0 8 1). 
F urt h er a p pr o a c h e s ar e t h e c o m bi n ati o n of t w o diff er e nt t y p e s of i m m u n ot h er a pi e s i n the 
2 L/ 2 L + met ast atic setti n g i n cer vic al c a ncer. F or e x a m pl e, d ur v al u m a b, a n a nti P D -L 1 
a nti b o d y, w as c o m bi n e d wit h tr e m eli m u m a b, a n a nti C T L A -4 a nti b o d y, i n a P h a s e I 
st u d y ( Cli ni c al Tri al s. g o v i d e ntifi er: N C T 0 1 9 7 5 8 3 1) i n a st u d y i n vesti g ati n g bre ast, 
o v ar i a n, c ol orect al, re n al cell a n d cer vic al c a ncers. Ot her e x a m ples are tir a g ol u m a b, a n 
a nti -TI GI T a nti b o d y, t h at is bei n g c o m bi ne d wit h ate z oli z u ma b i n a P h ase II st u d y 
( Cli nic al Tri als. g o v i de ntifier: N C T 0 4 3 0 0 6 4 7) or b alstili m a b, a n a nti -P D -1 a nti b o d y , 
bei n g c o m bi ne d wit h z alifreli m a b, a n a nti -C T L A -4 a nti b o d y , i n a P h ase II st u d y 
( Cli nic al Tri als. g o v i de ntifier: N C T 0 3 4 9 5 8 8 2 ).  C o n s e q u e ntl y, t h e c urr e ntl y a v ail a bl e 
r e s ult s pr o vi d e a c o m p elli n g r ati o n al e t o f urt h er a s s e s s t h e a cti vit y of t h e c o m bi n ati o n of 
at e z o li z u m a b a n d si ml u k af us p alf a i n p arti ci p a nt s wit h t h e f oll o wi n g:
 
C o h ort s G & K:  C PI -n aï v e a d v a n c e d a n d/ or m et a st ati c S C C H N
 
C o h ort s H & L:  C PI -e x p eri e n c e d a d v a n c e d a n d/ or m et a st ati c S C C H N
 
C o h ort s I & M:  Pr e vi o u sl y tr e at e d C PI-n aï v e s q u a m o u s e s o p h a g e al c a n c er 
 
C o h ort s J & N :  M et a st ati c, p er si st e nt, or r e c urr e nt s q u a m o u s c er vi c al c a n c er 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
4. 3. 2 
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p
P art I C o h ort s A, B, C, a n d F a n d all P art III c o h ort s will b e si n gl e-ar m c o h ort s.
P arti ci p a nt s i n C o h ort D will b e r a n d o mi z e d t o eit h er r e c ei v e Q W / Q 2W or Q 3 W  d o si n g 
f or t h e c o m bi n ati o n of si ml u k af us p alf a wit h at e z oli z u m a b or si n gl e -a g e nt c h e m ot h er a p y 
( g e m cit a bi n e or vi n or el bi n e f or p arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n d uri n g 
or aft er pl ati n u m/ g e m cit a bi n e d o u bl et c h e m ot h er a p y). 
I n t h e r e c e nt y e ar s, t h e a p pr o v al of C PI i n fir st a n d s e c o n d li n e of t h er a p y yi el d e d a 
p ati e nt p o p ul ati o n wit h a s p e cifi c tr e at m e nt hi st or y (i . e., pl ati n u m c o m bi n ati o n, C PI, a n d 
d o c et a x el pr e -tr e at e d p o p ul ati o n). T h er e i s n o r eli a bl e b e n c h m ar k f or t hi s e m er gi n g 
p o p ul ati o n t o b e u s e d a s v ali d c o m p ari s o n f or t h e e v al u ati o n of t h e pr o p o s e d 
c o m bi n ati o n t h er a p y. T h er ef or e, t h e C o h ort D will e nr oll a c o ntr ol ar m. T hi s c o ntr ol ar m 
will all o w a r o b u st e v al u ati o n of si ml u k af us p alf a at e z oli z u m a b c o m bi n ati o n i n t er m s of 
O R R b ut al s o will all o w t h e i nt er pr et ati o n of pr o gr e s si o n -fr ee s ur vi v al ( P F S) w hi c h i s 
m or e r el e v a nt t h a n O R R i n t hi s h e a vil y pr etr e at e d p o p ul ati o n ( P F S i s t y pi c all y v er y 
d e p e n d e nt o n s el e cti o n bi a s). T hi s st u d y ar m ai m s t o c o m p ar e t u m or r e s p o n s e t o 
si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b t o t h e b e st s u p p orti v e c ar e a v ail a bl e 
f or t hi s p arti ci p a nt gr o u p wit h a d v a n c e d a n d/ or m et a st ati c N S C L C aft er at l e a st o n e 
pr e vi o u s r e gi m e n of a nti c a n c er t h er a p y, i n cl u di n g C PI tr e at m e nt i n p ati e nt s w h o h a v e 
e x p eri e n c e d pr o gr e s si v e di s e a s e d uri n g or aft er d o c et a x el tr e at m e nt.
T h e t w o c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s p er mitt e d i n t hi s st u d y, vi n or el bi n e ( or al c a p s ul e s or 
i ntr a v e n o u s [I V] i nfu si o n) or g e m cit a bi n e ( I V i nfu si o n), ar e i nt er n ati o n all y r e c o g ni z e d a n d 
r e c o m m e n d e d tr e at m e nt o pti o n s i n l o c all y a d v a n c e d st a g e III a n d m et a st ati c N S C L C) 
(E b er h ar dt et al . 2 0 1 5, R e c k et al. 2 0 1 6 ).
T h e E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al O n c ol o g y ( E S M O) G ui d eli n e s ( Pl a n c h ar d et al 2 0 1 8 ) 
r e c o m m e n d vi n or el bi n e si n gl e-a g e nt c h e m ot h er a p y a s a n alt er n ati v e tr e at m e nt o pti o n i n 
p ati e nt s wit h m et a st ati c N S C L C a n d a P S of 2 a n d b e y o n d. T h e N ati o n al 
C o m pr e h e n si v e C a n c e r N et w or k ( N C C N) G ui d eli n e s V er si o n 3. 2 0 1 7 r e c o m m e n d 
vi n or el bi n e si n gl e -a g e nt c h e m ot h er a p y a s s e c o n d -li n e tr e at m e nt i n p ati e nt s w h o h a v e 
e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n eit h er d uri n g or aft er fir st -li n e t h er a p y.
E S M O G ui d eli n e s ( Pl a n c h ar d et al. 2 0 1 8 ) r e c o mm e n d g e m cit a bi n e si n gl e -a g e nt 
c h e m ot h er a p y a s a n alt er n ati v e tr e at m e nt o pti o n i n p ati e nt s wit h m et a st ati c N S C L C a n d 
a P S of 2 a n d b e y o n d. T h e N C C N G ui d eli n e s V er si o n 3. 2 0 1 7 r e c o m m e n d g e m cit a bi n e 
a s m o n ot h er a p y aft er pr o gr e s si o n o n d o u bl et c h e m ot h er a p y or b e v a ci z u m a b pl u s 
c h e m ot h er a p y i n p ati e nt s wit h P S 0 -2, a n d a s m ai nt e n a n c e t h er a p y i n P S of 2 p ati e nt s 
f oll o wi n g r e s p o n s e t o c h e m ot h er a p y or S D .
4. 3. 3 
R ati o n al e f or O p e n -L a b el St u d y
A n o p e n -l a b el st u d y d e si g n w a s c h o s e n f or t hi s st u d y f or t h e f oll o wi n g r e a s o n s. Giv e n 
t h e k n o w n t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h si n gl e a g e nt c h e m ot h er a p y a n d d u e t o diff er e nt 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
d o si n g s c h e d ul e s, p arti ci p a nt s a s si g n e d t o c h e m ot h er a p y, a s w ell a s p h y si ci a n s, m a y b e 
c a p a bl e of i d e ntif yi n g tr e at m e nt a s si g n m e nt i n a bli n d e d st u d y. I n a d diti o n, a bl i n d e d 
st u d y w o ul d r e q uir e pr ol o n g e d a d mi ni str ati o n of pl a c e b o, w hi c h w o ul d p o s e a si g nifi c a nt 
b ur d e n t o p arti ci p a nt s. A d e q u at e st e p s h a v e b e e n t a k e n t o e n s ur e t h e v ali dit y of d at a i n 
a n o p e n -l a b el st u d y d e si g n. T hi s i n cl u d e s p erf or mi n g a cti vit y a s s e s s m e nt s at t h e s a m e 
fr e q u e n c y i n b ot h ar m s, a d h eri n g t o pr ot o c ol-d ef i n e d s c h e d ul e s, a n d d et er mi ni n g t h e 
str at e g y f or t h e fi n al a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt pri or t o st u d y st art, i n cl u di n g 
pr e d efi n e d m et h o d s f or h a n dli n g mi s si n g d at a a n d c e n s ori n g r ul e s. A cti v it y a n al y s e s will 
o nl y b e p erf or m e d at t h e pr e -s p e cifi e d a n al y si s ti m e p oi nt s i n t h e pr ot o c ol. A d e q u at e 
st e p s al s o i n cl u d e a bli n d e d r e vi e w of t h e t u m or s c a n s a n d r e s p o n s e a s s e s s m e nt s b y a n 
i n d e p e n d e nt r e vi e w a s s e n siti vit y a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt ( s e e S e cti o n 9 ).
4. 3. 4 
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s 
Si ml u k af us p alf a w a s d e si g n e d t o pr ef er e nti all y a cti v at e i m m u n e c ell s i n t u m or s wit h 
hi g h F A P e x pr e s si o n i n t h e str o m a. E xt e n d e d p eri p h er al a cti v ati o n a n d e x p a n si o n of 
i m m u n e c ell s i s e x p e ct e d d u e t o t h e cl e ar a n c e of si ml u k af us p alf a b ei n g l o w er t h a n t h at 
of  n o n-c o nj u g at e d c yt o ki n e s. T h e s p e ci m e n s will b e u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s t o 
i d e ntif y bi o m ar k er s u s ef ul f or pr e di cti n g a n d m o nit ori n g r e s p o n s e t o t h e st u d y tr e at m e nt 
a n d s af et y; a s s e s si n g t h e P D eff e ct s of t h e st u d y tr e at m e nt; a n d i n v e sti g ati n g t h e 
m e c h a ni s m of t h er a p y r e si st a n c e. A d diti o n al m ar k er s m a y b e m e a s ur e d i n c a s e a str o n g 
s ci e ntifi c r ati o n al e d e v el o p s ( s e e S e cti o n 8. 8 ). 
F or p arti ci p a nt s w it h S C C ( P art III o nl y), i nf or m ati o n o n t h e p arti ci p a nt’ s st at u s f or 
E p st ei n -B arr vir u s ( E B V) a n d hi g h -ri s k H P V i n t u m or ti s s u e will b e c oll e ct e d a n d r e p ort e d 
wit hi n 6 m o nt h s of e nr oll m e nt . T hi s i nf or m ati o n will b e e xtr a ct e d fr o m t h e p arti ci p a nt’ s 
r e c or d (if a v ail a bl e) a n d m a y b e c o nfir m e d c e ntr all y. R e s ult s ar e n ot utili z e d t o d et er mi n e 
eli gi bilit y f or t hi s st u d y a n d p arti ci p a nt s c a n b e e nr oll e d irr e s p e cti v e of E B V/ H P V st at u s 
i nf or m ati o n.
4. 3. 4. 1 
P eri p h er al Bl o o d S a m pl e f or I m m u n o p h e n ot y pi n g
T o a s s e s s t h e eff e ct o f t h e st u d y tr e at m e nt i n t h e p eri p h er y, c h a n g e s i n T-c ell a n d 
N K c ell p o p ul ati o n s, a n d T -c ell diff er e nti ati o n a n d pr olif er ati o n a s w ell a s r e g ul at or y 
T c ell n u m b er s will b e a n al y z e d b y F A C S. 
4. 3. 4. 2 
T u m or Bi o p s y  S a m pl e
I m m u n e i nfiltr ati o n at di a g n o si s h a s b e e n de s cri b e d a s a n e m er gi n g pr o g n o sti c m ar k er 
i n s e v er al m ali g n a n ci e s ( B e c ht et al. 2 0 1 6 ; Fri d m a n et al. 2 0 1 2 ). T o i n v e sti g at e t h e 
p o s s i bl e i m p a ct of i m m u n e-c ell d e n sit y o n P D eff e ct, or cli ni c al a cti vit y, of si ml u k af us p 
alf a i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b, t h e i m m u n e c ell d e n sit y, s u c h a s C D 8 + T a n d 
N K c ell s’ e x p a n si o n a n d i nfiltr ati o n, t h e c h a n g e i n P D -L 1 l e v el s i n t u m or 
mi cr o e n vir o n m e nt, a n d t h e e x pr e s si o n of a cti v ati o n a n d pr olif er ati o n m ar k er s ( e . g., Ki 6 7), 
will b e d et er mi n e d i n b a s eli n e, o n -tr e at m e nt a n d pr o gr e s si o n t u m or bi o p si e s. E m er gi n g 
p ot e nti all y -pr e di cti v e m ar k er s of a cti vit y of i m m u n ot h er a pi e s, s u c h a s P D -1 e x pr e s si o n, 
m a y al s o b e i n v e sti g at e d.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
Bi o m ar k er s t h at m a y pr e di ct r e s p o n s e v er s u s r e si st a n c e t o st u d y tr e at m e nt will b e 
e x pl or e d i n t u m or ti s s u e. Hi g h er l e v el s of C D 8 +, T E M, N K c ell n u m b er s, i nt erf er o n 
g a m m a (I F N -), a n d P D -L 1 h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h b ett er cli ni c al b e n efit fr o m c a n c er 
i m m u n ot h er a p y tr e at m e nt. A c c or di n gl y, t h e l e v el s of t h e s e bi o m ar k er s will b e 
i n v e sti g at e d i n t hi s st u d y p o p ul ati o n u si n g I H C or g e n e e x pr e s si o n a n al y si s. 
4. 3. 4. 3 
Pl a s m a/ S er u m S a m pl e s 
S ol u bl e C D 2 5, w hi c h h a s b e e n d e s cri b e d a s a cir c ul ati n g m ar k er of I L - 2-m e di at e d 
i m m u n e c ell a cti v ati o n (Ri b a s et al. 2 0 0 9 ), will b e m e a s ur e d. S ol u bl e F A P m a y b e a 
pr o g n o sti c m ar k er i n c a n c er s wit h hi g h str o m a c o nt e nt ( J a vi dr o o zi et al. 2 0 1 2 ), a n d m a y 
b e u s e d t o tr a c k di s e a s e b ur d e n. A d mi ni str ati o n of t h er a p e uti c a nti b o di e s c a n b e 
a s s o ci at e d wit h I R R s a n d c yt o ki n e r el e a s e. T h er ef or e, c yt o ki n e s, i n cl u di n g b ut n ot 
li mit e d t o I L-6, I F N -, t u m or n e cr o si s f a ct or al p h a (T N F -, a n d i nfl a m m ati o n m ar k er s, 
m a y b e a s s e s s e d i n s er u m or pl a s m a s a m pl e s d uri n g tr e at m e nt a n d i n t h e e v e nt of a n 
I R R.
H P V n ot o nl y c a u s e s n e arl y all c a s e s of c er vi c al c a n c er ( S c hiff m a n et al. 1 9 9 3 ), b ut al s o 
h a s a r ol e i n ot h er i n di c ati o n s, i n cl u di n g S C C H N. H P V h a s b e e n s h o w n t o h a v e 
pr o g n o sti c v al u e i n S C C H N wit h H P V + p ati e nt s s h o wi n g i m pr o v e d r e s p o n s e a n d s ur vi v al 
c o m p ar e d t o H P V - (W a n g et al. 2 0 1 5 ). P er t h e 8t h e diti o n of t h e A m eri c a n J oi nt 
C o m mitt e e o n C a n c er ( A J C C) i n 2 0 1 8, t h e t u m or -n o d e -m et a st a si s ( T N M) cl a s sifi c ati o n 
w a s u p d at e d t o r efl e ct t h at H P V + a n d H P V – S C C H N c a n c er s c o m pri s e t w o cli ni c all y 
diff er e nt di s e a s e s ( D e n ar o et al. 2 0 1 8 ). It h a s b e e n s h o w n t h at t h e ri s k of d e v el o pi n g 
n a s o p h ar y n g e al c ar ci n o m a ( N P C) i s i n cr e a s e d i n p ati e nt s w h o h a v e s er ol o gi c m ar k er s 
of  E B V (C hi e n et al. 2 0 0 1 ). R e c e nt st u di e s h a v e d e m o n str at e d t h at E B V r e a cti v ati o n i s 
i n v ol v e d i n t h e c ar ci n o g e ni c pr oc e s s ( W u  et al. 2 0 1 8 ). F urt h er m or e, it h a s b e e n s h o w n 
t h at t h e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt i s diff er e nt b et w e e n E B V + a n d E B V– N P C, wit h E B V + 
t u m or s s h o wi n g hi g h er C D 6 8 a n d F O X 3 c o u nt s (O oft et al. 2 0 1 8 ). T h er ef or e, H P V a n d 
E B V st at u s m a y b e e x a mi n e d i n p arti ci p a nt s i n P art III t o b ett er u n d er st a n d t h e 
c orr el ati o n b et w e e n vir u s i nf e cti o n a n d o ut c o m e of di s e a s e.
4. 3. 4. 4 
W h ol e Bl o o d S a m pl e f or D N A  An al y si s
T h e kill er c ell i m m u n o gl o b ul i n-li k e r e c e pt or (KI R )-h u m a n l e u k o c yt e a nti g e n ( H L A )
mi s m at c h w a s a s s o ci at e d wit h r e s p o n s e t o i m m u n o c yt o ki n e tr e at m e nt i n a s m all 
p arti ci p a nt c o h ort ( D el g a d o et al. 2 0 1 0 ). T o i n v e sti g at e t hi s p ot e nti al a s s o ci ati o n, or ot h er 
g e n eti c a s s o ci ati o n s, a bl o o d s a m pl e will b e c oll e ct e d f or d et er mi ni n g KI R -H L A a n d, 
p o s si bl y, ot h er i m m u n e g e n ot y p e s . 
W h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g m a y b e p erf or m e d t o i n v e sti g at e bi o m ar k er s t h at mi g ht 
pr e di s p o s e t h e p arti ci p a nt f or tr e at m e nt a s s o ci at e d a ut oi m m u nit y or t o a p o siti v e t u m or 
r e s p o n s e t o t h e st u d y tr e at m e nt c o m bi n ati o n. T hi s i s i n li n e wit h t h e E ur o p e a n M e di ci n e s 
A g e n c y G ui d eli n e o n k e y a s p e ct s f or t h e u s e of p h ar m a c o g e n o mi c s  i n t h e 
p h ar m a c o vi gil a n c e of m e di ci n al pr o d u ct s ( C o m mitt e e f or M e di ci n al Pr o d u ct s f or H u m a n 
[ C H M P] 2 0 1 5).


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
4. 4 
R A TI O N A L E F O R D O S E A N D T R E A T M E N T S C H E D U L E 
4. 4. 1 
Si ml u k af u s p Alf a
T h e si ml u k af us p alf a d o s e a n d s c h e d ul e h a v e b e e n s el e ct e d o n t h e b a si s of s e v er al 
f a ct or s.
T h e Q W/ Q 2 W  s c h e d ul e h a s b e e n s el e ct e d i n a n att e m pt t o o pti mi z e t u m or u pt a k e of 
si ml u k af us p alf a a n d m a xi mi z e p h ar m a c o d y n a mi c eff e ct s d uri n g C y cl e 1. T h o s e eff e ct s 
ar e t h e n s o u g ht t o b e m ai nt ai n e d at a n e w st e a d y st at e wit h t h e Q 2 W d o si n g fr o m 
C y cl e 3 o n w ar d s. A p o p ul ati o n P K/ P D w a s d e v el o p e d b a s e d o n cli ni c al d at a c oll e ct e d s o 
f ar. S i ml u k af us p alf a P K b e h a vi or i s b ei n g d e s cri b e d wit h a t ar g et -m e di at e d dr u g 
di s p o siti o n ( T M D D) m o d el wit h e x p a n si o n of t h e t ar g et (i nt erl e u ki n -2 r e c e pt or [I L -2 R]) 
t h at e x pl ai n s t h e r e d u c e d e x p o s ur e f oll o wi n g m ulti pl e d o si n g. T h e e x p a n si o n of t h e 
t ar g et p o ol i s i n li n e wit h t h e m e c h a ni s m of a cti o n of si ml u k af us p alf a a n d i s al s o 
s u p p ort e d b y o b s er v ati o n s of i m m u n e c ell c o u nt s ( e x pr e s si n g t h e I L 2 R t ar g et), w hi c h 
e x p a n d i n r e s p o n s e t o tr e at m e nt. T h e e x p a n si o n of I L -2 R p o siti v e c ell s d uri n g C y cl e 1 
r e q uir e s t h e u p-titr ati o n of t h e d o s e fr o m 1 5 t o 2 0 m g i n or d er t o li mit t h e r e d u cti o n of 
dr u g e x p o s ur e. W it h o ut u p-titr ati o n, dr u g e x p o s ur e w o ul d d e cli n e o n a v er a g e b y 
a p pr o xi m at el y 4 0 % t o 5 0 % w h e n t h e dr u g i s a d mi ni st er e d w e e kl y. F oll o wi n g t h e i nt e n s e 
s c h e d ul e ( Q W ), o n C y cl e 3 a n d o n w ar d s, a r el a x e d s c h e d ul e ( Q 2 W)  h a s b e e n s el e ct e d 
b a s e d o n si ml u k af us p alf a s af et y , t ol er a bilit y, a n d h y p ot h e si z e d p h ar m a c o d y n a mi c 
c h a n g e s . T h e r el a x e d s c h e d ul e i s d e si g n e d t o pr o vi d e c o n st a nt si ml u k af us p alf a
e x p o s ur e t o t h e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt, w hi c h i s h y p ot h e si z e d t o c o nti n u o u sl y dri v e 
t u m or i nfiltr ati n g i m m u n e c ell e x pa n si o n. T hi s e nf or c e d e x p a n si o n mi g ht b e r e q uir e d f or 
cli ni c al a cti vit y i n t u m or s wit h s p ar s e i m m u n e c ell i nfiltr ati o n.
T h e Q 3 W tr e at m e nt s c h e d ul e of t hi s st u d y c o n si st s of a n e v er y 3-w e e k a d mi ni str ati o n of 
si ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b. T h e h y p ot h eti c al m e c h a ni s m of a cti o n t e st e d wit h 
t hi s d o si n g r e gi m e n i n v e sti g at e s t h e b e n efit of sti m ul ati n g t u m or-i nfiltr ati n g i m m u n e c ell s 
o nl y p eri o di c all y wit h si ml u k af us p alf a a n d all o w s r el a x ati o n of P D eff e ct s b et w e e n 
a d mi ni str ati o n s. T hi s p ul s atil e e x p o s ur e mi g h t b e s uffi ci e nt t o dri v e T-c ell pr olif er ati o n i n 
t u m or s wit h bri s k i m m u n e-c ell i nfiltr ati o n. Wi t h a Q 3W a d mi ni str ati o n, si ml u k af us p alf a
will b e eli mi n at e d fr o m t h e p eri p h er al cir c ul ati o n pri or t o t h e n e xt si ml u k af us p alf a
a d mi ni str ati o n. I n a d diti o n, t h e n u m b er of I L -2 R e x pr e s si n g c ell s i n t h e p eri p h er y will 
r et ur n t o t h eir b a s eli n e l e v el s pri or t o t h e n e xt si ml u k af us p alf a a d mi ni str ati o n. It i s, 
t h er ef or e, pr e di ct e d t h at n o u p-titr ati o n will b e r e q uir e d f or t hi s d o si n g r e gi m e n.
B ot h diff er e nti at e d si ml u k af us p alf a e x p o s ur e c o n c e pt s w arr a nt cli ni c al e x pl or ati o n i n 
or d er t o d et er mi n e t h e m o st a cti v e s c h e d ul e f or f urt h er d e v el o p m e nt. I n c o h ort s w h er e 
b ot h s c h e d ul e s ar e e x pl or e d, p arti ci p a nt s ar e a s si g n e d t o o n e s c h e d ul e b y 
r a n d o mi z ati o n. I n c o h ort s e nr olli n g C PI -e x p eri e n c e d p arti ci p a nt s, t h e e x p e ct e d a cti vit y 
si g n al i s diffi c ult t o i nt er pr et, b e c a u s e t h er e i s n o e x p eri e n c e o n h o w a cti v e a n ot h er C PI 
c a n b e i n t h at s etti n g w h e n c o m bi n e d wit h a n i m m u n e m o d ul at or. T h er ef or e, a c o ntr ol 
ar m m a y b e i ntr o d u c e d. T h o s e p arti ci p a nt s r e c ei v e e st a bli s h e d c o n v e nti o n al 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
c h e m ot h er a p y, w hi c h all o w s t h e c ali br ati o n of t h e o bt ai n e d a cti vit y si g n al fr o m 
R O 6 8 7 4 8 2 1 i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b.
Ot h er f a ct or s c o n si d er e d i n t h e s el e cti o n of t h e si ml u k af us p alf a d o s e a n d s c h e d ul e, 
i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
1. 
Cli ni c al e x p eri e n c e fr o m si ml u k af us p alf a a d mi ni st er e d a s si n gl e a g e nt
si ml u k af us p alf a a s a si n gl e a g e nt i s c urr e ntl y b ei n g i n v e sti g at e d i n t h e o n g oi n g 
B P 2 9 8 4 2 P h a s e I st u d y. At t h e ti m e of cli ni c al c ut off d at e of 1 1 M ar c h 2 0 1 9 , a tot al 
of  5 7 p arti ci p a nt s , 5 3 e v al u a bl e p ati e nt s, h a d r e c ei v e d m ulti pl e -a s c e n di n g d o s e s of 
si ml u k af us p alf a i ntr a v e n o u sl y u p t o 3 5 m g i n a o n c e w e e kl y ( Q W)  s c h e d ul e. T h e 
M T D h a s b e e n d e cl ar e d at t h e 1 5 m g, f oll o w e d b y a n u p -titr ati o n t o 2 0 m g at t h e 
s e c o n d si ml u k af us p alf a a d mi ni str ati o n i n a Q W s c h e d ul e . B a s e d o n t h e c oll e ct e d 
d at a, t h e pr e di ct e d t o xi cit y, m e a s ur e d i n t er m s of pr o b a bilit y of D L T, at t h e c urr e nt 
pr o p o s e d st arti n g d o s e li e s wit hi n t h e a c c e pt a bl e r a n g e of 2 0 % t o 3 0 %. 
A n al y zi n g t h e si ml u k af us p alf a P K d at a at d o s e s fr o m 5 t o 2 5 m g Q W , it w a s 
o b s er v e d t h at e x p o s ur e ( ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n – c ur v e; A U C) i n cr e a s e d wit h 
d o s a g e a s w ell a s m a xi m u m c o n c e ntr ati o n ( C m a x ) aft er t h e fir st a d mi ni str ati o n. 
H o w e v er, aft er m ulti pl e a d mi ni str ati o n s, e x p o s ur e w a s r e d u c e d, a n eff e ct 
c o n si d er e d t o b e m e di at e d vi a a s elf -i n d u c e d cl e ar a n c e m e c h a ni s m. Si mil ar 
b e h a vi or w a s o b s er v e d wit h c er g ut u z u m a b a m u n al e u ki n. T o c o m p e n s at e f or t hi s 
r e d u cti o n i n e x p o s ur e, it i s pr o p o s e d t o u p-titr at e t h e d o s e at t h e s e c o n d 
si ml u kaf us p alf a a d mi ni str ati o n, w h er e a s u b st a nti al r e d u cti o n i n e x p o s ur e of 
a p pr o xi m at el y 4 0 % t o 5 0 % i s o b s er v e d. T h e si ml u k af us p alf a u p -titr at e d d o s e o n 
t h e s e c o n d a d mi ni str ati o n w a s i d e ntifi e d o n t h e b a si s of m o d el-b a s e d a p pr o a c h e s 
w h i c h ai m t o pr e di ct a hi g h er d o s a g e t o c o m p e n s at e f or t h e T M D D eff e ct a n d 
m ai nt ai n a d o s e e q ui v al e nt e x p o s ur e. 
Aft er t h e st arti n g d o s e of 1 5 m g, t h e m o d el pr e di ct e d d o s e f or t h e s e c o n d 
a d mi ni str ati o n i s 2 0 m g. T h e p arti ci p a nt s h a v e b e e n d o s e d u p t o 2 5 m g f or t h e fir st 
d o s e a n d u p t o 3 5 m g f or s u b s e q u e nt d o s e s. N o D L T h a s b e e n o b s er v e d wit h t h e 
st arti n g d o s e of 1 5 m g. I n p arti ci p a nt s r e c ei vi n g 2 0 m g ( a s t h e fir st or s u b s e q u e nt 
d o s e), li v er f u n cti o n a b n or m aliti e s, a n d f ati g u e h a v e b e e n r e p ort e d. T h o s e A E s w er e 
m a n a g e a bl e a n d r e s o l v e d.
2. 
Cli ni c al e x p eri e n c e wit h c er g ut u z u m a b a m u n al e u ki n
C er g ut u z u m a b a m u n al e u ki n i s b ei n g t e st e d i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b 
( St u d y B P 2 9 4 3 5). D o s a g e e s c al ati o n h a s b e e n c o m pl et e d , a n d c er g ut u z u m a b 
a m u n al e u ki n w a s e x pl or e d u p t o 2 0 m g Q 2 W  a n d wit h u p-titr ati o n at d o s e s u p t o 
2 0/ 2 5 m g i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b 8 0 0 m g Q 2 W,  a n d u p t o 1 5-2 0 m g Q W 
i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b 1 2 0 0 m g Q 3W.  At t h e ti m e of cli ni c al c ut off d at e of 
8 A pril 2 0 1 9 , a t ot al of 7 5 p arti ci p a nt s h a d r e c ei v e d c er g ut u z u m a b a m u n al e u ki n i n 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
t h e a b o v e r e gi m e n. O v er all, t h e s af et y pr ofil e i s c o n si d er e d a c c e pt a bl e a n d 
c o n si st e nt wit h t h o s e of I L -2 a n d at e z oli z u m a b t h er a pi e s.
3. 
P art I O nl y: Cli ni c al e x p eri e n c e si ml u k af us p alf a a d mi ni st er e d i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b i n p arti ci p a nt s wit h 2/ 3 L N S C L C. 
A s of t h e cli ni c al c ut off d at e of 1 1 M ar c h 2 0 1 9 , pr eli mi n ar y s af et y d at a w er e 
a v ail a bl e f or 6 3 p arti ci p a nt s w h o h a v e f ail e d ≥1 li n e of t h er a p y d o s e d wit h 
c o m bi n ati o n tr e at m e nt s i n St u d y B P 4 0 2 3 4, P art I. P arti ci p a nt s r e c ei v e d eit h er 1 0 or
1 5 m g C y cl e 1 D a y 1 d o s e of 1 5 m g si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h 8 4 0 m g 
at e z oli z u m a b ( Q 2 W)
or 1 2 0 0 m g Q 3 W . T h e c urr e nt d o s e a d mi ni str ati o n i s 1 0 m g fl at 
d o s e of si ml u k af us p alf a.
I n p arti ci p a nt s tr e at e d i n C o h ort A ( C PI n a ïv e), ei g ht A E s w er e r e p ort e d: p yr e xi a, 
c hill s, h e a d a c h e, art hr al gi a, A S T i n cr e a s e d, A L T i n cr e a s e d, bilir u bi n i n cr e a s e d, a n d 
n a u s e a. All of t h e s e A E s w er e c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt. M o st 
A E s w er e mil d or m o d er at e ( Gr a d e 1 or 2) i n i nt e n sit y; t h e A S T/ A L T i n cr e a s e d A E s 
w er e of Gr a d e 3 s e v erit y.
I n C o h ort B ( C PI e x p eri e n c e d), 3 3 A E s w er e r e p ort e d i n t h e f o ur p arti ci p a nt s. 
P yr e xi a, A S T i n cr e a s e d, A L T i n cr e a s e d, a n d r a s h w er e t h e m o st c o m m o nl y r e p ort e d 
A E s i n t hi s ar m. Of t h e 3 3 A E s r e p ort e d, 2 7 w er e c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y 
tr e at m e nt ( n4; 1 0 0 %). M o st A E s w er e mil d or m o d er at e ( Gr a d e 1 or 2) i n i nt e n sit y. 
T hr e e A E s of s e v erit y Gr a d e 4 w er e r e p ort e d: l y m p h o c yt e c o u nt d e cr e a s e d ( n 1; 
r el at e d t o st u d y tr e at m e nt) a n d h y p o k al e mi a a n d h y po p h o s p h at e mi a ( n 1; n ot 
r el at e d t o st u d y tr e at m e nt). O n e e v e nt of br o n c h o a s pir ati o n wit h f at al o ut c o m e, 
w h i c h w a s n ot c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt, w a s r e p ort e d i n o n e 
p arti ci p a nt. 
I n C o h ort A, n o s eri o u s A E s ( S A E s) h a v e b e e n r e p ort e d. 
In C o h ort B, si x S A E s h a v e b e e n r e p ort e d i n t hr e e p arti ci p a nt s ( 7 5. 0 %): o n e p yr e xi a, 
o n e tr a n s a mi niti s, o n e r a s h a c n eif or m, o n e h y p ot e n si o n, o n e r e s pir at or y i nf e cti o n, 
a n d o n e br o n c h o a s pir ati o n. F o ur S A E s, p yr e xi a, tr a n s a mi niti s, r e s pir at or y i nf e cti o n, 
a n d r a s h a c n eif or m, w er e c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt. 
I n a n eff ort t o i m pr o v e t h e tr e at m e nt t ol er a bilit y, b a s e d o n t h e d at a a b o v e, a d o s e 
a dj u st m e nt b y 5 m g r e s ulti n g i n t h e f oll o wi n g d o s e s of 1 0 m g o n C y cl e
1 D a y 1 f oll o w e d 
b y 1 5 m g o n C y cl e
1 D a y 8 or a fl at d o s e s c h e d ul e at 1 0 m g i s t o b e e x pl or e d. B a s e d o n 
a si m ul ati o n u si n g t h e p o p ul ati o n P K m o d el, t h e 1 0 -m g fl at d o s e r e gi m e n s h o w s 
o v erl a p pi n g e x p o s ur e s t o t h e d o si n g r e gi m e n s of 1 0 m g f oll o w e d b y 1 5
m g, a s s h o w n i n 
Fi g ur e 4 . 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
Fi g ur e 4 
P h ar m a c o ki n eti c M o d el of 1 0 -m g Fl at or 1 0 -1 5 m g D o s e R e gi m e n
A b br e vi ati o n s: A U C ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n – ti m e c ur v e; F A P-I L 2 vsi ml u k af us p alf a ; 
Q W = o n c e w e e kl y; Q 2 W
e v er y 2 w e e k s.
T h e s el e ct e d d o si n g s c h e m e m a y b e m o difi e d. Pl e a s e s e e S e cti o n 6. 6. 1 f or f urt h er 
d et ail s. 
4. 4. 2 
At e z oli z u m a b
At e z oli z u m a b i s a p pr o v e d f or l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a a n d f or 
m et a st ati c N S C L C a s a 3 0 -mi n ut e I V i nf u si o n Q 3 W  at t h e d o s a g e of 1 20 0 m g wit h a fir st 
a d mi ni str ati o n a s a 6 0 -mi n ut e I V i nf u si o n ( T e c e ntri q U S P a c k a g e I n s ert ). If t h e fir st 
i nf u si o n i s t ol er at e d, all s u b s e q u e nt i nf u si o n s m a y b e d eli v er e d o v er 3 0 mi n ut e s.
D at a s u g g e st t h at t h e 1 5 -m g/ k g at e z oli z u m a b Q 3 W  r e gi m e n ( e q ui v al e nt t o a fi x e d 
d o s a g e of 8 4 0 m g Q 2 W)  w o ul d b e s uffi ci e nt t o b ot h m ai nt ai n c o n c e ntr ati o n s hi g h er t h a n 
mi ni m u m c o n c e ntr ati o n ( C
tr o u g h), a n d f urt h er s af e g u ar d a g ai n st b ot h i nt er-p arti ci p a nt 
v ari a bilit y a n d p ot e nti al eff e ct of a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s) t h at c o ul d l e a d t o 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
s u bt h er a p e uti c l e v el s of at e z oli z u m a b r el ati v e t o t h e 1 0 -m g/ k g at e z oli z u m a b Q 3 W 
r e gi m e n ( or fi x e d-d o s e e q ui v al e nt). Fr o m i n s p e cti o n of a v ail a bl e o b s er v e d C tr o u g h d at a, 
m o vi n g f urt h er t o t h e 2 0 -m g/ k g at e z oli z u m a b Q 3 W r e gi m e n d o e s n ot a p p e ar t o b e 
w arr a nt e d t o m ai nt ai n t ar g et e d C tr o u g h l e v el s r el ati v e t o t h e pr o p o s e d 1 5-m g/ k g 
at e z oli z u m a b Q 3 W l e v el.
Si m ul ati o n s ( B ai et al. 2 0 1 2 ) d o n ot s u g g e st a n y cli ni c all y m e a ni n gf ul diff er e n c e s i n 
e x p o s ur e aft er a fi x e d d o s a g e, or d o s a g e a dj u st e d f or w ei g ht. O n t h e b a si s of t hi s 
a n al y si s, a fi x e d fl at d o s a g e of 8 4 0 m g Q 2 W,  or 1 2 0 0 m g Q 3W,  h a s b e e n s el e ct e d 
( e q ui v al e nt t o a b o d y w ei g ht −b a s e d d o s a g e of 1 5 m g/ k g Q 3W) .
F urt h er d et ail s ar e pr o vi d e d i n t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e .
4. 5 
E N D O F S T U D Y D E FI NI T I O N
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d a s t h e l a st p arti ci p a nt’ s l a st vi sit ( L P L V) p er pr ot o c ol 
(i n cl u d e s t h e f oll o w-u p vi sit s at 2 8 d a y s a n d 3 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e o f a n y st u d y 
dr u g, a n d 1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b, w hi c h e v er o c c ur s l a st) or t h e 
d at e at w hi c h t h e l a st d at a p oi nt fr o m t h e l a st p arti ci p a nt r e q uir e d f or st ati sti c al a n al y si s 
i s r e c ei v e d ( L a st P arti ci p a nt, L a st O b s er v ati o n), w hi c h e v er i s th e l at e st d at e ( s e e al s o 
S e cti o n 7. 1 ).
5.
S T U D Y P O P U L A TI O N
T h e st u d y p o p ul ati o n r ati o n al e i s pr o vi d e d i n S e cti o n 4. 3. 1 .
Pr o s p e cti v e a p pr o v al of pr ot o c ol d e vi ati o n s, al s o k n o w n a s pr ot o c ol w ai v er s or 
e x e m pti o n s, i s n ot p er mitt e d.
5. 1 
I N C L U SI O N C RI T E RI A
5. 1. 1 
G e n er al I n cl u si o n Crit eri a f or all P arti ci p a nt s
P arti ci p a nt s ar e eli gi bl e t o b e i n cl u d e d i n t h e st u d y o nl y if all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
a p pl y:
I nf or m e d C o n s e nt
1. 
Si g n e d i nf or m e d c o n s e nt.
A g e
2. 
A g e 1 8 y e ar s
T y p e of P arti ci p a nt s a n d Di s e a s e C h ar a ct eri sti c s
3. 
M e a s ur a bl e di s e a s e, a s d efi n e d b y R E CI S T v 1. 1
4. 
E C O G P erf or m a n c e St at u s 0 or 1 or K P S 7 0
5. 
Lif e e x p e ct a n c y of 1 2 w e e k s


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
6. 
A b s e n c e of r a pi d di s e a s e pr o gr e s si o n or t hr e at t o vit al or g a n s or criti c al a n at o mi c al 
sit e s ( e . g., c e ntr al n er v o u s s y st e m [ C N S] m et a st a si s, r e s pir at or y f ail ur e d u e t o 
t u m or c o m pr e s si o n, s pi n al c or d c o m pr e s si o n) r e q uiri n g ur g e nt alt er n ati v e m e di c al 
i nt er v e nti o n
7. 
C o nfir m e d at l e a st o n e t u m or l e si o n wit h l o c ati o n a c c e s si bl e t o s af el y bi o p s y p er 
cli ni c al j u d g m e nt of t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d t h e p arti ci p a nt’ s c o n s e nt e d 
willi n g n e s s t o u n d er g o b a s eli n e a n d o n -tr e at m e nt t u m or bi o p si e s f or P D bi o m ar k er 
a n al y s i s ( n ot a p pli c a bl e t o P art I C o h ort A ): 
Pr e vi o u sl y irr a di at e d l e si o n s s h o ul d n ot b e c o u nt e d a s t ar g et l e si o n s.
L e si o n s t h at ar e i nt e n d e d t o b e bi o p si e d s h o ul d n ot b e c o u nt e d a s t ar g et 
l e si o n s.
N ot e:  Bi o p si e s ar e n ot a p pli c a bl e t o p arti ci p a nt s i n C o h ort s G, H, K, a n d L 
pr e s e nti n g wit h a si n gl e t ar g e t l e si o n a n d a b s e n c e of a n y n o n-t ar g et l e si o n.
Ot h er e x c e pti o n s m a y a p pl y a n d r e q uir e di s c u s si o n a n d a gr e e m e nt b et w e e n 
t h e I n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or.
8. 
C o n s e nt t o pr o vi d e a n ar c hi v al t u m or ti s s u e s a m pl e
9. 
A d e q u at e c ar di o v a s c ul ar f u n cti o n:
N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n ( N Y H A) H e art F ail ur e St a g e 2
a. L ef t v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n 5 0 %, a s d et er mi n e d b y m ulti pl e -g at e d 
a c q ui siti o n s c a n ( M U G A) or tr a n st h or a ci c e c h o c ar di o gr a m ( T T E)
b. B a s eli n e -c orr e ct e d Q T ( Q T c F) i nt er v al 4 7 0 milli s e c o n d s
c. R e sti n g s y st oli c bl o o d pr e s s ur e 1 5 0 m m H g a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e 
1 0 0 m m H g ( a v er a g e of 3 r e a di n g s o n 2 s e s si o n s)
d. R e sti n g h e art r at e b et w e e n 4 5 t o 1 0 0 b p m
1 0.
A d v er s e e v e nt s r el at e d t o a n y pr e vi o u s r a di ot h er a p y, c h e m ot h er a p y, or s ur gi c al 
pr o c e d ur e m u st h a v e r e s ol v e d t o Gr a d e 1, e x c e pt al o p e ci a ( a n y gr a d e) a n d 
Gr a d e 2 p eri p h er al n e ur o p at h y
1 1.
A d e q u at e h e m at ol o gi c al f u n cti o n: n e utr o p hil c o u nt of 1. 5 1 0 9 c ell s/ L, pl at el et 
c o u nt of 1 0 0, 0 0 0/ L, h e m o gl o bi n 9 g/ d L ( 5. 6 m m ol/ L), l y m p h o c yt e s 
0. 5 1 0 9 c ell s/ L
B or d erli n e l y m p h o c yt e c ell c o u nt s m a y b e c o nfir m e d b y a m a n u al c o u nt.
1 2. A d e q u at e li v er f u n cti o n, i n cl u di n g t ot al bilir u bi n 1. 5 u p p er li mit of n or m a l ( U L N; 
dir e ct bilir u bi n 
U L N f or p arti ci p a nt s wit h t ot al bilir u bi n l e v el s 1. 5 U L N) , A S T, 
a n d A L T 2. 5 U L N .
In c a s e of li v er m et a st a s e s A S T a n d A L T : 5 U L N) . Eli gi bilit y of p ati e nt s wit h li v er 
m et a st a s e s s h o ul d b e di s c u s s e d a n d a gr e e d wit h t h e S p o n s or if A S T, A L T ar e 
b et w e e n 2. 5 a n d 5 U L N.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
1 3.
A d e q u at e r e n al f u n cti o n: s er u m cr e ati ni n e 1. 5 U L N or cr e ati ni n e cl e ar a n c e b y 
C o c k cr oft -G a ult f or m ul a ( s e e A p p e n di x 6 ) 5 0 m L/ mi n f or p arti ci p a nt s i n w h o m, i n 
t h e I n v e sti g at or‘ s j u d g m e nt, s er u m cr e ati ni n e l e v el s d o n ot a d e q u at el y r efl e ct r e n al 
f u n cti o n
1 4.
P arti ci p a nt s wit h u nil at er al pl e ur al eff u si o n (i n di c ati o n s ot h er t h a n N S C L C) ar e 
eli gi bl e if t h e y f ulfill b ot h of t h e f oll o wi n g: 
a. N Y H A Cl a s s 1
b.
F or c e d e x pir at or y v ol u m e 1 ( F E V 1) a n d f or c e d vit al c a p a cit y ( F V C) > 7 0 % of 
pr e di ct e d v al u e; p arti ci p a nt s wit h l u n g m et a st a s e s s h o ul d pr e s e nt wit h D L C O > 6 0 % 
of  pr e di ct e d v al u e
S e x
1 5.
M a l e a n d f e m al e p arti ci p a nt s
T h e c o ntr a c e pti o n a n d a b sti n e n c e r e q uir e m e nt s ar e i nt e n d e d t o pr e v e nt e x p o s ur e of 
a n e m br y o t o t h e st u d y tr e at m e nt. T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e f or m al e 
a n d/ or f e m al e e nr oll m e nt eli gi bilit y n e e d s t o b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n 
of  t h e cli ni c al st u d y a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p arti ci p a nt. P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e . g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st -o v ul ati o n m et h o d s) 
a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.
a.
F e m al e p arti ci p a nt s
A f e m al e p arti ci p a nt i s eli gi bl e t o p arti ci p at e if s h e i s n ot pr e g n a nt ( s e e A p p e n di x 5 ), 
n ot br e a stf e e di n g, a n d at l e a st o n e of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s a p pli e s:
 
N ot a w o m a n of c hil d b e ari n g p ot e nti al ( W O C B P, a s d efi n e d i n S e cti o n 1 of 
A p p e n di x 5 ).
O R
 
A W O C B P, w h o:
– 
A gr e e s t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e 
c o ntr a c e pti v e m et h o d s t h at r e s ult i n a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar d uri n g 
t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 4 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
dr u g f or si ml u k af us p alf a a n d f or at l e a st 5 m o nt h s aft e r t h e l a st d o s e of 
at e z oli z u m a b
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar 
i ncl u d e bil at er al t u b al o c cl u si o n, m al e st erili z ati o n, e st a bli s h e d pr o p er u s e 
of  h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, a n d h or m o n e-r el e a si n g 
i ntr a ut eri n e d e vi c e s ( s e e A p p e n di x 5 ).
– 
H a v e a n e g ati v e pr e g n a n c y t e st ( s er u m) wit hi n t h e 7 d a y s b ef or e t h e fir st
st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
b.
M a l e p arti ci p a nt s
 
D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 2 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of 
si ml u k af us p alf a , a gr e e m e nt t o t h e f oll o wi n g: 
– 
R e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e 
c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s s u c h a s a c o n d o m pl u s a n a d diti o n al c o ntr a c e pti v e 
m et h o d t h at t o g et h er r e s ult i n a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar, wit h p art n er s 
w h o ar e W O C B P ( a s d efi n e d i n S e cti o n 1 of A p p e n di x 5 )
– 
Wi t h pr e g n a nt f e m al e p art n er s, r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al 
i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s s u c h a s a c o n do m t o a v oi d 
e x p o si n g t h e e m br y o
– 
R efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m
5. 1. 2 
S p e cifi c I n cl u si o n Crit eri a f or P arti ci p a nt s i n P art I
1 6.
A d v a n c e d or m et a st ati c N S C L C p ati e nt s w h o h a v e f ail e d at l e a st o n e pr e vi o u s 
r e gi m e n of a nti c a n c er t h er a p y
1 7.
T u m or s wit h a k n o w n s e n siti zi n g m ut ati o n ( e . g., E G F R, A L K, R O S r e arr a n g e m e nt, 
B R A F V 6 0 0 E m ut ati o n) m u st h a v e e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n ( d uri n g or aft er 
tr e at m e nt) or i nt ol er a n c e t o tr e at m e nt wit h all a v ail a ble st a n d ar d −of -c ar e ( S O C) 
t ar g et e d t h er a pi e s, r e s p e cti v el y
5. 1. 2. 1 
C o h ort A:  C h e c k p oi nt I n hi bit or N aï v e N S C L C P arti ci p a nt s 
1 8.
P arti ci p a nt s m u st h a v e pr o gr e s s e d o n at l e a st o n e pr e vi o u s s y st e mi c t h er a p y f or 
a d v a n c e d or m et a st ati c N S C L C di s e a s e
5. 1. 2. 2 
C o h ort B: C h e c k p oi nt I n hi bit or E x p eri e n c e d N S C L C 
P arti ci p a nt s 
1 9.
P arti ci p a nt s m u st h a v e e x p eri e n c e d d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n o n or aft er 
C PI t h er a p y (i n v e sti g ati o n al or a p pr o v e d)
T h e C PI m a y h a v e b e e n a d mi ni st er e d a s m o n ot h er a p y or a s p art of a c o m bi n ati o n 
r e gi m e n at a n y ti me d uri n g t h e a nti -c a n c er tr e at m e nt b ef or e st u d y e nr oll m e nt.
P arti ci p a nt s wit h s u s p e ct e d or d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n wit hi n t h e fir st 
1 2 w e e k s of C PI t h er a p y m a y n ot b e eli gi bl e a n d r e q uir e di s c u s si o n wit h t h e 
S p o n s or. S cr e e ni n g t u m or a s s e s s m e nt s h o ul d c o nfir m pr e vi o u s pr o gr e s si o n.
5. 1. 2. 3 
C o h ort C: C h e c k p oi nt I n hi bit or N aï v e P arti ci p a nt s
2 0.
P arti ci p a nt s m u st h a v e pr o gr e s s e d o n at l e a st o n e pr e vi o u s s y st e mi c t h er a p y f or 
a d v a n c e d or m et a st ati c N S C L C di s e a s e
2 1.
P arti ci p a nt s m u st h a v e a c c e s si bl e t u m or l e si o n s t h at c a n b e s af el y bi o p si e d
5. 1. 2. 4 
C o h ort D: C h e c k p oi nt I n hi bit or E x p eri e n c e d P arti ci p a nt s
2 2.
P arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n d uri n g or f oll o wi n g tr e at m e nt wit h 
a pl ati n u m -c o nt ai ni n g r e gi m e n a n d a C PI , gi v e n i n c o m bi n ati o n a s o n e li n e of 
t h er a p y or a s t w o s e p ar at e li n e s of t h er a p y
P arti ci p a nt s s h o ul d h a v e e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n o n d o c et a x el t h er a p y. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
2 3.
P arti ci p a nt s m u st h a v e e x p eri e n c e d d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n o n or aft er 
C PI t h er a p y (i n v e sti g ati o n al or a p pr o v e d)
T h e C PI m a y h a v e b e e n a d mi ni st er e d a s m o n ot h er a p y or a s p art of a c o m bi n ati o n 
r e gi m e n at a n y ti m e d uri n g t h e a nti-c a n c er tr e at m e nt b ef or e st u d y e nr oll m e nt.
P arti ci p a nt s wit h s u s p e ct e d or d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n wit hi n t h e fir st 
1 2 w e e k s of C PI t h er a p y m a y n ot b e eli gi bl e a n d r e q uir e di s c u s si o n wit h t h e 
S p o n s or. S cr e e ni n g t u m or a s s e s s m e nt s h o ul d c o nfir m pr e vi o u s pr o gr e s si o n.
5. 1. 2. 5 
C o h ort F: C h e c k p oi nt -I n hi bit or E x p eri e n c e d, Pl ati n u m 
E x p eri e n c e d, D o c et a x el -N aï v e N S C L C P arti ci p a nt s
2 4.
P arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n d uri n g or f oll o wi n g tr e at m e nt wit h 
a pl ati n u m -c o nt ai ni n g r e gi m e n a n d a C PI, gi v e n i n c o m bi n ati o n a s o n e li n e of 
t h er a p y or a s t w o s e p ar at e li n e s of t h er a p y
2 5.
P arti ci p a nt s m u st h a v e e x p eri e n c e d d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n o n or aft er 
C PI t h er a p y (i n v e sti g ati o n al or a p pr o v e d)
T h e C PI m a y h a v e b e e n a d mi ni st er e d a s m o n ot h er a p y or a s p art of a c o m bi n ati o n 
r e gi m e n at a n y ti m e d uri n g t h e a nti-c a n c er tr e at m e nt b ef or e st u d y e nr oll m e nt.
P arti ci p a nt s wit h s u s p e ct e d or d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n wit hi n t h e fir st 
1 2 w e e k s of C PI t h er a p y m a y n ot b e eli gi bl e a n d r e q uir e di s c u s si o n wit h t h e 
S p o n s or. S cr e e ni n g t u m or a s s e s s m e nt s h o ul d c o nfir m pr e vi o u s pr o gr e s si o n.
5. 1. 3 
S p e cifi c I n cl u si o n Crit eri a f or P arti ci p a nt s i n P art II
2 6. Pr e vi o u sl y u ntr e at e d N S C L C wit h o ut s e n siti zi n g m ut ati o n wi t h a v ail a bl e t ar g et e d 
t h er a p y a s st a n d ar d-of -c ar e ( S o C)
5. 1. 3. 1 
C o h ort E: P arti ci p a nt s wit h Hi g h -T u m or P D -L 1 E x pr e s si o n 
2 7.
P arti ci p a nt s wit h a P D -L 1 T P S 5 0 %, w h o h a v e n ot r e c ei v e d a n y pri or s y st e mi c 
t h er a p y f or m et a st ati c N S C L C  
5. 1. 4 
S p e cifi c I n cl u si o n Crit eri a f or P arti ci p a nt s i n P art III
2 8.
P arti ci p a nt m u st h a v e a c c e s si bl e t u m or l e si o n s t h at c a n b e s af el y bi o p si e d
Bi o p si e s ar e n ot a p pli c a bl e t o p arti ci p a nt s i n C o h ort s G, H, K, a n d L pr e s e nti n g wit h 
a si n gl e t ar g et l e si o n a n d a b s e n c e of a n y n o n -t ar g et l e si o n.
5. 1. 4. 1 
C o h ort s G & K : C PI-N aï v e S C C H N P arti ci p a nt s
2 9.
C o nfir m e d di a g n o si s of r e c urr e nt or m et a st ati c S C C H N
5. 1. 4. 2 
C o h ort s H & L: C PI -E x p eri e n c e d S C C H N P arti ci p a nt s
3 0.
C o nfir m e d di a g n o si s of r e c urr e nt or m et a st ati c S C C H N 
3 1.
Pri or C PI -c o nt ai ni n g tr e at m e nt f or r e c urr e nt or m et a st ati c di s e a s e. 
3 2.
E x p eri e n c e d pr o gr e s si o n or i nt ol er a n c e w hil e r e c ei vi n g ≤2 li n e( s) of st a n d ar d
t h er a p y
3 3.
P arti ci p a nt s m u st h a v e e x p eri e n c e d d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n o n or aft er 
C PI t h er a p y (i n v e sti g ati o n al or a p pr o v e d).


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T h e C PI m a y h a v e b e e n a d mi ni st er e d a s m o n ot h er a p y or a s p art of a c o m bi n ati o n 
r e gi m e n at a n y ti m e d uri n g t h e a nti -c a n c er tr e at m e nt b ef or e st u d y e nr oll m e nt.
P arti ci p a nt s wit h s u s p e ct e d or d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n wit hi n t h e fir st 
1 2 w e e k s of C PI t h er a p y m a y n ot b e eli gi bl e a n d r e q uir e di s c u s si o n wit h t h e 
S p o n s or. S cr e e ni n g t u m or a s s e s s m e nt s h o ul d c o nfir m pr e vi o u s pr o gr e s si o n.
5. 1. 4. 3 
C o h ort s I & M: E s o p h a g e al S q u a m o u s C ell C ar ci n o m a
3 4.
C o nfir m e d di a g n o si s of r e c urr e nt or m et a st ati c e s o p h a g e al c a n c er
3 5. E x p eri e n c e d pr o gr e s si o n or i nt ol er a n c e w hil e r e c ei vi n g 1 li n e of st a n d ar d t h er a p y
5. 1. 4. 4 
C o h ort s J & N: C er vi c al S q u a m o u s C ell C ar ci n o m a
3 6.
C o nfir m e d di a g n o si s of m et a st ati c, p er si st e nt, or r e c urr e nt s q u a m o u s c er vi c al
c a n c er
3 7.
E x p eri e n c e d pr o gr e s si o n or i nt ol er a n c e w hil e r e c ei vi n g 1 li n e of st a n d ar d t h er a p y
5. 2 
E X C L U SI O N C RI T E RI A
5. 2. 1 
G e n er al E x cl u si o n Crit eri a f or all P arti ci p a nt s
P arti ci p a nt s ar e e x cl u d e d fr o m t h e st u d y if a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a a p pl y:
M e di c al C o n diti o n s
1. 
S y m pt o m ati c or u ntr e at e d C N S m et a st a s e s.
2. 
Hi st or y of tr e at e d a s y m pt o m ati c C N S m et a st a s e s wit h a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
a.
M et a st a s e s t o br ai n st e m, mi d br ai n, p o n s, m e d ull a, c er e b ell u m, or wit hi n 1 0 m m 
of  t h e o pti c a p p ar at u s ( o pti c n er v e s a n d c hi a s m)
b.
Hi st or y of i ntr a cr a ni al h e m or r h a g e or s pi n al c or d h e m orr h a g e
c.
L a c ki n g r a di o gr a p hi c d e m o n str ati o n of i m pr o v e m e nt u p o n t h e c o m pl eti o n of 
C N S -dir e ct e d t h er a p y a n d e vi d e n c e of i nt eri m pr o gr e s si o n b et w e e n t h e 
c o m pl eti o n of C N S -dir e ct e d t h er a p y a n d t h e b a s eli n e r a di o gr a p hi c st u d y
d.
O n g oi n g r e q uir e m e nt f or d e x a m et h a s o n e a s t h er a p y f or C N S di s e a s e; 
a nti c o n v ul s a nt s at a st a bl e d o s a g e ar e all o w e d
e.
St er e ot a cti c r a di ati o n or w h ol e -br ai n r a di ati o n wit hi n 2 8 d a y s b ef or e st u d y 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n
f.
L a st C N S r a di o gr a p hi c st u d y 4 w e e k s si n c e c o m pl eti o n of r a di ot h er a p y a n d 
2 w e e k s si n c e di s c o nti n u ati o n of c orti c o st er oi d s
g.
C N S m et a st a s e s tr e at e d b y n e ur o s ur gi c al r e s e cti o n or br ai n bi o p s y p erf or m e d 
wit hi n 2 8 d a y s b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n
3. 
S pi n al c or d c o m pr e s si o n n ot d efi niti v el y tr e at e d wit h s ur g er y a n d/ or r a di ati o n or 
pr e vi o u sl y di a g n o s e d a n d tr e at e d s pi n al c or d c o m pr e s si o n wit h o ut e vi d e n c e t h at 
di s e a s e h a s b e e n cli ni c all y st a bl e f or 2 w e e k s b ef or e e nr oll m e nt


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
4. 
L e pt o m e ni n g e al di s e a s e
5. 
A n a cti v e s e c o n d m ali g n a n c y ( e x c e pti o n s ar e n o n -m el a n o m a s ki n c a n c er, c er vi c al 
c ar ci n o m a i n sit u, or pr o st at e c ar ci n o m a t h at i s i n r e mi s si o n u n d er a n dr o g e n 
d e pri v ati o n -t h er a p y f or 2 y e ar s, or p arti ci p a nt s w h o h a v e a hi st or y of m ali g n a n c y 
a n d h a v e b e e n tr e at e d wit h c ur ati v e i nt e nt a n d t h e p arti ci p a nt i s e x p e ct e d t o b e 
c ur e d a s p er I n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt)
Ot h er e x c e pti o n s m a y a p pl y a n d r e q uir e di s c u s si o n b et w e e n t h e I n v e sti g at or a n d 
t h e S p o n s or.
6. 
E vi d e n c e of si g nifi c a nt, u n c o ntr oll e d c o n c o mit a nt di s e a s e s t h at c o ul d aff e ct 
c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol or i nt er pr et ati o n of r e s ult s, i n cl u di n g di a b et e s m ellit u s, 
hi st or y of r el e v a nt p ul m o n ar y di s or d er s, a n d k n o w n a ut oi m m u n e di s e a s e s or ot h er 
di s e a s e wit h o n g oi n g fi br o si s ( s u c h a s , s cl er o d er m a, p ul m o n ar y fi br o si s, a n d 
e m p h y s e m a)
7. 
E pi s o d e of si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar/ c er e br o v a s c ul a r a c ut e di s e a s e wit hi n 6 m o nt h s 
b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, i n cl u di n g a n y of t h e f oll o wi n g: h y p ert e n si v e 
cri si s/ e n c e p h al o p at h y, u n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n ( s y st oli c bl o o d pr e s s ur e 
1 5 0 m m H g a n d/ or di a st oli c bl o o d pr e s s ur e 1 0 0 m m H g), u n st a bl e a n gi n a, 
tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k/ str o k e, c o n g e sti v e h e art f ail ur e of a n y N Y H A cl a s sifi c ati o n 
(for N Y H A cl a s sifi c ati o n, r ef er t o i n cl u si o n crit eri a), s eri o u s c ar di a c arr h yt h mi a 
r e q uiri n g tr e at m e nt ( e x c e pti o n s ar e atri al fi brill ati o n, p ar o x y s m al s u pr a v e ntri cul ar 
t a c h y c ar di a), hi st or y of t hr o m b o e m b oli c e v e nt s ( s u c h a s m y o c ar di al i nf ar cti o n, 
str o k e or p ul m o n ar y e m b oli s m), h y p ert e n si v e e n c e p h al o p at h y
8. 
A c ti v e or u n c o ntr oll e d i nf e cti o n s
9. 
K n o w n HI V i nf e cti o n
1 0.
A cti v e h e p atiti s A ( H A V) h e p atiti s B vir u s ( H B V) , h e p atiti s C vir u s ( H C V), h e p atiti s D 
( H D V) or h e p atiti s E ( H E V) i nfe cti o n
1 1.
S e v er e i nf e cti o n wit hi n 4 w e e k s b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n i n cl u di n g, b ut 
n ot li mit e d t o, h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, b a ct er e mi a, or s e v er e 
p n e u m o ni a
1 2.
Hi st or y of c hr o ni c li v er di s e a s e o r e vi d e n c e of h e p ati c cirr h o si s
1 3.
D e m e nti a or alt er e d m e nt al st at u s t h at w o ul d pr o hi bit i nf or m e d c o n s e nt
1 4.
Hi st or y of a cti v e or s u s pi ci o n of a ut oi m m u n e di s e a s e, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o 
s y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s , r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, 
v a s c ul ar t hr o m b o si s a s s o ci at e d wit h a nti -p h o s p h oli pi d s y n dr o m e, W e g e n er’ s 
gr a n ul o m at o si s, Sj ö gr e n’ s s y n dr o m e, B ell’ s p al s y, G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, m ulti pl e 
s cl er o si s, v a s c uliti s, or gl o m er ul o n e p hriti s
P arti ci p a nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s a g e of 
t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e m a y b e eli gi bl e wit h a p pr o v al b y t h e M e di c al 
M o nit or.
P arti ci p a nt s wit h c o ntr oll e d t y p e 1 di a b et e s m ellit u s o n a st a bl e i n s uli n r e gi m e n 
m a y b e eli gi bl e f or t h i s st u d y wit h a p pr o v al b y t h e M e di c al M o nit or.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
1 5.
Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s, p n e u m o niti s (i n cl u di n g dr u g -i n d u c e d), 
or g a ni zi n g p n e u m o ni a (i . e., br o n c hi oliti s o blit er a n s, cr y pt o g e ni c or g a ni zi n g 
p n e u m o ni a, et c.), or e vi d e n c e of a cti v e p n e u m o niti s o n s cr e e ni n g c h e st c o m p ut e d 
t o m o gr a p h y ( C T) s c a n
Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi el d (fi br o si s) i s p er mitt e d .
1 6.
Bil at er al pl e ur al eff u si o n c o nfir m e d b y x -r a y
1 7.
A n y ot h er di s e a s e s, m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at or y fi n di n g t h at gi v e r e a s o n a bl e s u s pi ci o n of a di s e a s e or c o n diti o n t h at 
w o ul d c o ntr ai n di c at e t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g
1 8.
C o n c urr e nt t h er a p y wit h a n y ot h er i n v e sti g ati o n al dr u g ( d efi n e d a s a tr e at m e nt f or 
w h i c h t h er e i s c urr e ntl y n o r e g ul at or y a ut h orit y-a p pr o v e d i n di c ati o n)
1 9.
I m m u n o m o d ul ati n g a g e nt s:
a.
L a st d o s e wit h a n y of t h e f oll o wi n g a g e nt s, f or e x a m pl e, et a n er c e pt, i nfli xi m a b, 
t a cr oli m u s, c y cl o s p ori n e, m y c o p h e n oli c a ci d, al ef a c e pt, or ef ali z u m a b ( or si mil ar 
a g e nt s) 2 8 d a y s b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.
b. 
Pr e vi o u s i m m u n ot h er a pi e s i n cl u di n g , b ut n ot li mit e d t o , a n y c yt o ki n e t h er a pi e s, 
p arti c ul arl y I L -2 a n d I L -2 c o nj u g at e s, i nt erf er o n al p h a (I F N-, i nt erf er o n b et a 
(I F N-
c.
R e g ul ar i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y (i.e ., f or or g a n tr an s pl a nt ati o n, c hr o ni c 
r h e u m at ol o gi c di s e a s e)
2 0.
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, pr e d ni s o n e, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d 
a nti -T N F a g e nt s wit hi n 2 w e e k s pri or t o C y cl e 1 D a y 1
P arti ci p a nt s w h o h a v e r e c ei v e d a c ut e a n d/ or l o w -d o s e s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e 
m e di c ati o n s ( e .g ., a o n e-ti m e d o s e of d e x a m et h a s o n e f or n a u s e a or c hr o ni c u s e of 
1 0 m g/ d a y of pr e d ni s o n e or d o s e -e q ui v al e nt c orti c o st er oi d) m a y b e e nr oll e d i n t h e 
st u d y af t er di s c u s si o n wit h a n d a p pr o v al b y t h e M e di c al M o nit or. T h e u s e of i n h al e d 
c orti c o st er oi d s a n d mi n er al o c orti c oi d s ( e .g ., fl u dr o c orti s o n e) i s all o w e d.
2 1.
L a st d o s e wit h a n y c yt o st ati c tr e at m e nt s 2 8 d a y s b ef or e st u d y tr e at m e nt
a d mi ni str ati o n
2 2.
R a di ot h er a p y w it hi n t h e l a st 4 w e e k s b ef or e st art of st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, 
wit h t h e e x c e pti o n of li mit e d fi el d p alli ati v e r a di ot h er a p y.
2 3.
A d mi ni str ati o n of a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s b ef or e C y cl e 1 D a y 1.
Ot h er E x cl u si o n s
2 4.
M aj or s ur g er y or si g nifi c a nt tr a u m ati c i nj ur y 2 8 d a y s b ef or e st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n ( e x cl u di n g fi n e n e e dl e bi o p si e s) or if w o u n d h e ali n g h a s n ot 
c o m pl et e d aft er s ur g er y or a nti ci p ati o n of t h e n e e d f or m aj or s ur g er y d uri n g st u d y 
tr e at m e nt
2 5.
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o a n y of t h e c o m p o n e nt s of t h e si ml u k af us p alf a dr u g 
pr o d u ct or at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o h y p er s e n siti vit y t o 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
C hi n e s e H a m st er O v ar y c ell pr o d u ct s or ot h er r e c o m bi n a n t h u m a n or h u m a ni z e d 
a nti b o di e s
2 6.
S e v er e d y s p n e a at r e st or r e q uiri n g s u p pl e m e nt ar y o x y g e n t h er a p y
Eli gi bilit y of p arti ci p a nt s w h o r e q uir e bl o o d tr a n sf u si o n b ef or e a n d aft er t h e st art of t h e 
st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e di s c u s s e d b y t h e S p o n s or a n d I n v e sti g at or.
5. 2. 2 
S p e cifi c E x cl u si o n Crit eri a f or P a rti ci p a nt s i n P art I
2 7.
P arti ci p a nt s wit h pl e ur al eff u si o n ( u nil at er al or bil at er al) c o nfir m e d at s cr e e ni n g b y 
x- r a y
5. 2. 2. 1 
C o h ort A a n d C: C h e c k p oi nt I n hi bit or N aï v e N S C L C 
P arti ci p a nt s
2 8.
Pr e vi o u s C PI t h er a p y ( e . g., a ntiC T L A -4, a nti P D -1/ L 1) b ef or e st u d y e nr oll m e nt
5. 2. 2. 2 
C o h ort B: C h e c k p oi nt I n hi bit or E x p eri e n c e d N S C L C 
P arti ci p a nt s
2 9.
P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e d C PI t h er a p y f or C PI -a s s o ci at e d t o xi cit y or 
i nt ol er a bilit y
3 0.
A n y hi st or y of a n i m m u n e -r el at e d Gr a d e 3 A E attri b ut e d t o pr e vi o u s c a n c er 
i m m u n ot h er a p y ( wit h t h e e x c e pti o n of e n d o cri n o p at h y m a n a g e d wit h r e pl a c e m e nt 
t h er a p y)
5. 2. 2. 3 
C o h ort D: C h e c k p oi nt I n hi bit or E x p eri e n c e d N S C L C 
P arti ci p a nt s
3 1.
P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e d C PI t h er a p y f or C PI -a s s o ci at e d t o xi cit y or 
i nt ol er a bilit y
3 2.
A n y hi st or y of a n i m m u n e -r el at e d Gr a d e 3 A E attri b ut e d t o pr e vi o u s c a n c er 
i m m u n ot h er a p y ( wit h t h e e x c e pti o n of e n d o cri n o p at h y m a n a g e d wit h r e pl a c e m e nt 
t h er a p y)
3 3.
K n o w n s e n siti vit y a n d c o ntr ai n di c ati o n s t o t h e c o m p ar ati v e c h e m ot h er a p y a g e nt 
g e m cit a bi n e or vi n or el bi n e
5. 2. 2. 4 
C o h ort F: C h e c k p oi nt I n hi bit or E x p eri e n c e d, Pl ati n u m 
E x p eri e n c e d, D o c et a x el N aï v e N S C L C P arti ci p a nt s
3 4.
P arti ci p a nt s tr e at e d wit h ot h er n o n -pl ati n u m b a s e d c h e m ot h er a p y tr e at m e nt 
3 5.
P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e d C PI t h er a p y f or C PI -a s s o ci at e d t o xi cit y or 
i nt ol er a bilit y
3 6.
A n y hi st or y of a n i m m u n e- r el at e d Gr a d e 3 A E attri b ut e d t o pr e vi o u s c a n c er 
i m m u n ot h er a p y ( wit h t h e e x c e pti o n of e n d o cri n o p at h y m a n a g e d wit h r e pl a c e m e nt 
t h er a p y)
5. 2. 3 
S p e cifi c E x cl u si o n Crit eri a f or P arti ci p a nt s i n P art II
3 7.
P arti ci p a nt s wit h pl e ur al eff u si o n ( u nil at er al or bil at er al) c o nfir m e d at s cr e e ni n g b y 
x- r a y


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 8/ Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
5. 2. 4 
S p e cifi c E x cl u si o n Crit eri a f or P arti ci p a nt s i n P art III
3 8.
L o c all y c ur ati v e o pti o n s ar e a v ail a bl e f or p arti ci p a nt’ s di s e a s e
5. 2. 4. 1 
C o h ort s G, I, J, K, M , & N: C PI -N aï v e S C C P arti ci p a nt s
3 9.
P arti ci p a nt s m u st n ot h a v e r e c ei v e d C PI t h er a p y ( e. g., a nti C T L A-4, a nti P D -1/ L 1) 
b ef or e st u d y e nr oll m e nt 
5. 2. 4. 2 
C o h ort s H & L : C PI-E x p eri e n c e d S C C H N P arti ci p a nt s
4 0.
P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e d C PI t h er a p y f or C PI -a s s o ci at e d t o xi cit y or
i nt ol er a bilit y
4 1.
A n y hi st or y of a n i m m u n e -r el at e d Gr a d e 3 A E attri b ut e d t o pr e vi o u s c a n c er 
i m m u n ot h er a p y ( wit h t h e e x c e pti o n of e n d o cri n o p at h y m a n a g e d wit h r e pl a c e m e nt 
t h er a p y)
5. 3 
LI F E S T Y L E C O N SI D E R A T I O N S
P arti ci p a nt s will b e e x p e ct e d t o f oll o w pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or c o ntr a c e pti o n ( s e e 
A p p e n di x 5 ) a n d st u d y c e nt er r ul e s d uri n g vi sit s, b ut t h er e ar e n o ot h er lif e st yl e 
r e stri cti o n s d uri n g t h e st u d y.
5. 4 
S C R E E N F A I L U R E S
S cr e e n f ail ur e s ar e d efi n e d a s p arti ci p a nt s w h o c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e cli ni c al st u d y 
b ut ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nt er e d i n t h e st u d y.
R e -s cr e e ni n g i s all o w e d f or p arti ci p a nt s w h o w er e s cr e e n e d i n t h e st u d y a n d m et st u d y 
i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a b ut f ail e d t o b e r a n d o mi z e d wit h t h e 2 8 -d a y s cr e e ni n g wi n d o w 
d u e t o a st u d y h alt, l o gi sti c al, p er s o n al or t e c h ni c al r e a s o n s . I n or d er t o r e-s cr e e n s u c h a 
p arti ci p a nt, all i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a s h o ul d b e r e -e v al u at e d a n d all a p pli c a bl e 
s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s r e p e at e d if d o n e m or e t h a n 2 8 d a y s b ef or e r a n d o mi z ati o n. If a
b a s eli n e bi o p s y s a m pl e w a s t a k e n, t hi s d o e s n ot n e e d t o b e r e p e at e d u nl e s s t h e p eri o d 
i s m or e t h a n 5 6 d a y s fr o m t h e s a m pl e t o t h e C y cl e 1 D a y 1 vi sit, a n d t h e p arti ci p a nt 
r e c ei v e d n o ot h er c a n c er t h er a p y si n c e t h e b a s eli n e bi o p s y.
I n di vi d u al s w h o d o n ot m e et t h e crit eri a f or p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y ( s cr e e n f ail ur e) d u e 
t o a t e m p or ar y c o n diti o n ( e. g., a cti v e i nf e cti o n) m a y b e r e-s cr e e n e d aft er a gr e e m e nt wit h 
t h e Sp o n s or .  
I n c a s e of u n c ert ai n or q u e sti o n a bl e r e s ult s, a n y of t h e t e st s p erf or m e d d uri n g scr e e ni n g 
m a y b e r e p e at e d b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n t o c o nfir m eli gi bilit y ( or cli ni c al 
si g nifi c a n c e).
5. 5 
R E C R UI T M E N T P R O C E D U R E S 
P arti ci p a nt s m a y b e i d e ntifi e d f or p ot e nti al r e cr uit m e nt u si n g pr e -s cr e e ni n g e nr oll m e nt 
l o g s, i n d e p e n d e nt et hi c s c o m mitt e e ( E C)/i n stit uti o n al r e vi e w b o ar d (I R B) -a p pr o v e d 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
n e w s p a p er/r a di o a d v erti s e m e nt s, a n d m aili n g li st s, b ef or e c o n s e nti n g t o t a k e p art i n t hi s 
st u d y.
A n I nt er a cti v e R e s p o n s e T e c h n ol o g y (I R T) s y st e m will b e utili z e d t o m a n a g e ( pr e -) 
s cr e e ni n g, r a n d o mi z a ti o n ( C o h ort D a n d E) a n d e nr oll m e nt ( all ot h er c o h ort s). All 
pr e -s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e r e c or d e d i n t h e I R T s y st e m wit h a pr o p o s e d c o h ort. 
R o c h e will r e vi e w a n d a p pr o v e t h e pr e -s cr e e n e d p arti ci p a nt s f or t h e pr o p o s e d c o h ort. 
Aft er si g ni n g i nf or m e d c o n s e nt , t h e s cr e e ni n g tr a n s a cti o n s h o ul d b e p erf or m e d i n t h e 
I R T s y st e m a n d o n c e it i s c o nfir m e d t h at p arti ci p a nt s m e et all eli gi bilit y crit eri a t h e 
p arti ci p a nt s s h o ul d b e e nr oll e d or r a n d o mi z e d i n t h e r e s p e cti v e c o h ort u si n g t h e I R T 
s y st e m.
R e s cr e e ni n g i s all o w e d if t h e crit eri a d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 4 ar e m et. R e s cr e e ni n g i s 
o nl y all o w e d o n c e. B ef or e t h e st u d y i s i niti at e d, t h e l o g -in i nf or m ati o n a n d dir e cti o n s f or 
t h e I R T will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.
6.
T R E A T M E N T S
St u d y tr e at m e nt i s d efi n e d a s a n y i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt( s), m ar k et e d pr o d u ct( s), 
pl a c e b o, or m e di c al d e vi c e( s) i nt e n d e d t o b e a d mi ni st er e d t o a st u d y p arti ci p a nt 
a c c or di n g t o t h e st u d y pr ot o c ol.
F or t h e p ur p o s e of t h e st u d y, si ml u k af us p alf a, at e z oli z u m a b, g e m cit a bi n e (I V), a n d 
vi n or el bi n e ( or al a n d I V) ar e c o n si d er e d i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I M P s). All 
I MP s r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y (si ml u k af us p alf a, at e z oli z u m a b, g e m cit a bi n e 
I V, a n d vi n or el bi n e or al a n d I V) will b e pr o vi d e d a s st u d y m e di c ati o n b y R o c h e or it s 
d e si g n e e i n c o m pli a n c e wit h l o c al dr u g m a n a g e m e nt r e g ul ati o n s. F or i nf or m ati o n o n t h e 
f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, a n d h a n dli n g of vi n or el bi n e ( or al a n d I V) a n d g e m cit a bi n e (I V),
s e e t h e l o c al Pr e s cri bi n g I nf or m ati o n f or e a c h dr u g a n d f or m ul ati o n ( vi n or el bi n e).
All st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n will b e at t h e st u d y c e nt er u n d er s u p er vi si o n of sit e 
st aff.
6. 1 
T R E A T M E N T S A D MI NI S T E R E D
St u d y tr e at m e nt s m u st b e a d mi ni st er e d i n a cli ni c or h o s pit al e q ui p p e d f or s y st e mi c (I V) 
c a n c er tr e at m e nt. F ull e m er g e n c y r e s u s cit ati o n f a ciliti e s s h o ul d b e i m m e di at el y 
a v ail a bl e, a n d p arti ci p a nt s s h o ul d b e u n d er cl o s e o b s er v ati o n b y t h e I n v e sti g at or at all 
ti m e s. I n c a s e of i nf u si o n -a s s o ci at e d A E s i n p arti ci p a nt s, t h e si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d 
h a v e f ull y r e s ol v e d b ef or e t h e p arti ci p a nt i s di s c h ar g e d.
I n all p arti ci p a nt s, at e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d fir st o v er 6 0 (1 5) mi n ut e s. T h e 
p arti ci p a nt s h o ul d b e o b s er v e d f or at l e a st 2 h o ur s aft er t h e fir st a d mi ni str ati o n of 
at e z oli z u m a b b ef or e r e c ei vi n g si ml u k af us p alf a. F or s u b s e q u e nt a d mi ni str ati o n s of 
at e z oli z u m a b, t h e p arti ci p a nt s h o ul d b e o b s er v e d f or at l e a st 1 h o ur b ef or e r e c ei vi n g 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
si ml u k af us p alf a , a n d m u st h a v e r e c o ver e d fr o m a n y a c ut e t o xi cit y m e di at e d b y t h e 
pr e c e di n g a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b. S i ml u k af us p alf a will t h e n b e a d mi ni st er e d b y 
I V i nf u si o n o v er a mi ni m u m of 2 h o ur s ( 1 2 0 mi n). If t h e fir st i nf u si o n i s w ell -t ol er at e d a s 
d ef i n e d b y a n a b s e n c e of Gr a d e 2 I R R s, t h e s u b s e q u e nt i nf u si o n m a y b e gi v e n o v er 
0. 5 h o ur s ( 3 0 mi n). If t h e 3 0 -mi n ut e i nf u si o n i s w ell -t ol er at e d, all s u b s e q u e nt i nf u si o n s 
m a y b e d eli v er e d o v er 3 0
mi n ut e s.
T a bl e 1 0 s u m m ari z e s t h e tr e at m e nt s a d mi ni st er e d.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 1 0
S u m m ar y  of Tr e at m e nt s Ad mi ni st er e d
St u d y Tr e at m e nt N a m e:
Si ml u k af us p Alf a
At e z oli z u m a b
D o s a g e F or m ul ati o n:
S ol uti o n
S ol uti o n
U nit D o s e 
Str e n gt h( s)/ D o s a g e L e v el( s):
2 5 m g/ m L
6 0 m g/ m L
D o s e:
P art I: 
Q W / Q 2 W s c h e d ul e: 1 0-m g  fl at 
d o s e a
Q 3 W s c h e d ul e: 1 0 -m g  fl at d o s e
P art II: 
Q W / Q 2 W s c h e d ul e: 1 0-m g  fl at 
d o s e a
Q 3 W s c h e d ul e: 1 0 -m g  fl at d o s e
P art III:
Q W / Q 2 W s c h e d ul e: 1 0-m g
fl at 
d o s e
Q 3 W s c h e d ul e: 1 0 -m g  fl at d o s e
Q 2 W s c h e d ul e: 8 4 0 m g 
Q 3 W s c h e d ul e: 1 2 0 0 m g
R o ut e of A d mi ni str ati o n:
I V i nf u si o n
I V i nf u si o n
D o si n g R e gi m e n
Q W / Q 2 W s c h e d ul e: w e e kl y f or 
t h e fir st 4 w e e k s f oll o w e d b y 
e v er y 2 w e e k s
Q 3 W s c h e d ul e: e v er y 3 w e e k s
Q W / Q 2 W s c h e d ul e: e v er y 
2 w e e k s 
Q 3 W s c h e d ul e: e v er y 
3 w e e k s
P a c k a gi n g a n d L a b eli n g: 
Si ml u k af us p alf a will b e pr o vi d e d 
a s a st eril e, c ol orl e s s t o sli g htl y 
br o w ni s h s ol uti o n f or i nf u si o n i n 
si n gl e -d o s e 2 -m L  gl a s s vi al s. 
E a c h vi al c o nt ai n s si ml u k af us p 
alf a at a c o n c e ntr ati o n of 2 5 
m g / mL . F or f urt h er i nf or m ati o n 
pl e a s e r ef er t o t h e Si ml u k af us p 
alf a I n vesti g at or’s Br o c h ure a n d 
t h e P h ar m a c y M a n u al.
At e z oli z u m a b will b e 
s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s 
st eril e li q ui d i n 2 0 -m L  gl a s s 
vi al s. T h e vi al i s d e si g n e d 
t o d eli v er 2 0 m L ( 1 2 0 0 m g ) 
of at e z oli z u m a b s ol uti o n, 
b ut m a y c o nt ai n m or e t h a n 
t h e st at e d v ol u m e t o e n a bl e 
d eli v er y of t h e e ntir e 2 0 m L 
v ol u m e .
I Vi ntr a v e n o u s; Q Ww e e kl y ; Q 2 W e v er y 2 w e e k s; Q 3 W
e v er y 3 w e e k s.
a
T h e pr e vi o u s v er si o n s of t h e pr ot o c ol utili z e d a s c h e d ul e wit h hi g h er d o s e l e v el s:  1 5 m g o n 
C y cl e 1 D a y 1 f oll o w e d b y 2 0 m g  o n C y cl e 1 D a y 8; 1 0 m g  o n C y cl e 1 D a y 1 f oll o w e d b y 
1 5 m g  o n C y cl e 1 D a y 8; a n d 1 0 -m g  fl at d o s e. H o w e v er, t h e s c h e d ul e w a s r e stri ct e d t o o nl y 
t h e 1 0-m g  fl at d o s e i n V er si o n 6. 
G ui d eli n e s f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n ar e 
pr o vi d e d i n S e cti o n 6. 6 or S e cti o n 7 , r e s p e cti v el y.
Pl e a s e s e e t h e Si ml ukaf us p alfa a n d At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e s a n d 
P h ar m a c y M a n u al s f or m or e d et ail s. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
6. 1. 1 
Si ml u k af u s p Alf a
Si ml u k af us p alf a will b e a d mi ni st er e d ( aft er c o m pl eti o n of at e z oli z u m a b a d mi ni str ati o n) 
b y I V i nf u si o n o v er a mi ni m u m of 2 h o ur s ( 1 2 0 mi n) . If t h e fir st i nf u si o n i s w ell-t ol er at e d 
a s d efi n e d b y a n a b s e n c e of Gr a d e 2 I R R s, t h e s u b s e q u e nt i nf u si o n m a y b e gi v e n o v er 
0. 5 h o ur s ( 3 0 mi n). If t h e 3 0 -mi n ut e i nf u si o n i s w ell -t ol er at e d, all s u b s e q u e nt i nf u si o n s 
m a y b e d eli v er e d o v er 3 0 mi n ut e s. If t h e d o s a g e of si ml u k af us p alf a i s u p-titr at e d i n a 
p arti ci p a nt, t h e hi g h er d o s e s h o ul d al s o b e a d mi ni st er e d o v er 2 h o ur s i n t h e fir st 
i n st a n c e, a s a b o v e. P arti ci p a nt s m u st b e m o nit or e d f or 2 h o ur s aft er t h e fir st d o s e of 
si ml u k af us p alf a , a n d aft er t h e fir st d o s e of a n y s u b s e q u e nt u p-titr ati o n s.
Pr e m e di c ati o n a n d m o nit ori n g of p arti ci p a nt s i s d e s cri b e d i n T a bl e 1 1 .
6. 1. 2 
At e z oli z u m a b
T h e i niti al d o s e of at e z oli z u m a b will b e d eli v er e d o v er 6 0 ( 1 5) mi n ut e s. If t h e fir st 
i nf u si o n i s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n-a s s o ci at e d A E s, t h e s e c o n d i nf u si o n m a y b e 
d eli v er e d o v er 3 0 ( 1 0) mi n ut e s. If t h e 3 0 -mi n ut e i nf u si o n i s w ell t ol er at e d, all 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s m a y b e d eli v er e d o v er 3 0 ( 1 0) mi n ut e s. 
Pr e m e di c ati o n a n d m o nit ori n g of p arti ci p a nt s ar e d e s cri b e d i n T a bl e 1 2 .
6. 1. 3 
G e m cit a bi n e
G e m cit a bi n e, i n c o m bi n ati o n wit h ci s pl ati n, i s i n di c at e d a s fir st -li n e tr e at m e nt of p ati e nt s 
wit h l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c N S C L C. G e m cit a bi n e m o n ot h er a p y c a n b e 
c o n si d er e d i n el d erl y p ati e nt s or t h o s e wit h E C O G P erf or m a n c e St at u s 2.
P arti ci p a nt s r a n d o mi z e d t o r e c ei v e si n gl e -a g e nt g e m cit a bi n e will r e c ei v e c h e m ot h er a p y 
p er r el e v a nt l o c al g ui d eli n e s a n d S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s ( S m P C) 
m a n a g e m e nt. D o s e s a n d d o s e m o difi c ati o n s f or t h e s el e ct e d si n gl e -a g e nt c h e m ot h er a p y 
s h o ul d b e m a d e p er r el e v a nt l o c al g ui d eli n e s a n d pr e s cri bi n g i nf or m ati o n.
G e m cit a bi n e m a y b e a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y at 1 0 0 0 -1 2 5 0 m g/ m 2 o n D a y s 1 a n d 8 
e v er y 2 1 d a y s or o n D a y s 1, 8, a n d 1 5 e v er y 2 8 d a y s.
Pl e a s e r ef er t o t h e l o c al S m P C f or g e m cit a bi n e f or d o si n g i nf or m ati o n.
6. 1. 4 
Vi n or el bi n e
Vi n or el bi n e i s i n di c at e d a s a si n gl e a g e nt or i n c o m bi n ati o n f or t h e fir st -li n e tr e at m e nt of 
st a g e III or I V N S C L C.
P arti ci p a nt s r a n d o mi z e d t o r e c ei v e si n gl e -a g e nt vi n or el bi n e will b e tr e at e d ( or all y or 
i ntr a v e n o u sl y) p er r el e v a nt l o c al g ui d eli n e s a n d S m P C m a n a g e m e nt. R eli a bl e d o s e 
c orr e s p o n d e n c e h a s b e e n c o nfir m e d b et w e e n vi n or el bi n e 8 0 m g/ m 2 or al a n d 3 0
m g/ m 2
I V (B o ur g e oi s et a l. 2 0 0 7).


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
Vi n or el bi n e f or i nf u si o n m a y b e a d mi ni st er e d at 2 5 -3 0 m g/ m 2 o n D a y s 1 a n d 8 e v er y 
2 1 d a y s or o n D a y s 1, 8, a n d 1 5 e v er y 2 8 d a y s.
Vi n or el bi n e f or or al a d mi ni str ati o n m a y b e a d mi ni st er e d at 6 0 -8 0 m g/ m 2 o n D a y s 1 a n d 8 
e v er y 2 1 d a y s or D a y s 1, 8, a n d 1 5 e v er y 2 8 d a y s, wit h w e e kl y d o si n g r e c o m m e n d e d i n 
s o m e l a b el s. Pl e a s e r ef er t o t h e l o c al S m P C f or vi n or el bi n e f or d o si n g i nf or m ati o n.
6. 1. 5 
A d diti o n al R e q uir e d M e di c ati o n: Pr e -m e di c ati o n s
A n y pr e -m e di c ati o n d o s e s a d mi ni st er e d s h o ul d b e i n c o m pli a n c e wit h t h e
r e s p e cti v e 
S m P C. F or f urt h er d et ail s, s e e t h e r e s p e cti v e l o c al Pr e s cri bi n g I nf or m ati o n f or 
c h e m ot h er a p y a g e nt s.
All pr e -m e di c ati o n s s h o ul d b e c a pt ur e d a s c o n c o mit a nt m e di c ati o n s i n t h e p arti ci p a nt’ s 
e C R F.
6. 1. 5. 1 
Pr e -M e di c ati o n f or P arti ci p a nt s R e c ei vi n g Si ml u k af u s p Alf a
Mil d -t o-m o d er at e pr e s e nt ati o n s of s y st e mi c r e a cti o n s t h at m a y pr e s e nt a s i nfl u e n z a -li k e 
ill n e s s wit h s y m pt o m s s u c h a s f e v er, c hill s, f ati g u e, a n d m y al gi a ar e a s s o ci at e d wit h 
si ml u k af us p alf a i nf u si o n s. T h e s e s y m pt o m s m a y o c c ur d e s pit e pr e me di c ati o n a n d m a y 
b e tr e at e d s y m pt o m ati c all y wit h a nti p yr eti c s, a n al g e si c s, a n d a nti hi st a mi n e s a s i n di c at e d. 
Pr e m e di c ati o n a n d m o nit ori n g of p arti ci p a nt s i s d e s cri b e d i n T a bl e 1 1 .
T a bl e 1 1
A d mi ni str ati o n of Si ml u k af u s p Alf a I nf u si o n s
Fir st I nf u si o n
S u b s e q u e nt I nf u si o n s
 
Pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s
( b ot h a n H 1-r e c e pt or a nt a g o ni st a n d 
a n H 2 -r e c e pt or a nt a g o ni st), 
a nti -p y r eti c s ( a c et a mi n o p h e n 
5 0 0 1 0 0 0 m g  P O/I V or alt er n ati v el y 
i b u pr of e n 4 0 06 0 0 m g  or ot h er 
N S AI D S p er i n stit uti o n al st a n d ar d if 
a c et a mi n o p h e n c a n n ot b e 
t ol er at e d), a n a nti-e m eti c, a n d 
h y dr ati o n wit h 5 0 0 m L  cr yst all oi d 
fl ui d i s r e c o m m e n d e d a
 
Aft er c o m pl e ti o n of st u d y dr u g 
a d m i ni str ati o n, a c et a mi n o p h e n 
5 0 0 m g  Q 8 H D a y s 13 ( m a xi m u m 
2 0 0 0 m g  p er d a y) a n d i b u pr of e n 
4 0 0 m g  Q 6 H D a y s 13 ( m a xi m u m 
2 4 0 0 m g  p er d a y) m a y b e 
pr e s cri b e d . Aft er D a y 3, 
a c et a mi n o p h e n a n d i b u pr of e n m a y  
b e t a k e n P R N
 
Pr e m e di c ati o n wit h a nti h i st a mi n e s ( b ot h a n 
H 1 -r e c e pt or a nt a g o ni st a n d a n H 2-r e c e pt or 
a nt a g o ni st), a nti -p y r eti c s ( a c et a mi n o p h e n 
5 0 0 1 0 0 0 m g  P O/I V or alt er n ati v el y i b u pr of e n 
4 0 0 6 0 0 m g  or ot h er N S AI D S p er i n stit uti o n al 
st a n d ar d if a c et a mi n o p h e n c a n n ot b e t ol er at e d), a n 
a nti -e m eti c, a n d h y dr ati o n wit h 5 0 0 m L cr y s t all oi d 
fl ui d i s r e c o m m e n d e d.a
 
Aft er c o m pl eti o n of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n, 
a c et a mi n o p h e n 5 0 0 m g  Q 8 H D a ys 1 3 ( m a xi m u m 
2 0 0 0 m g  p er d a y) a n d i b u pr of e n 4 0 0 m g  Q 6 H 
D a y s 1 3 ( m a xi m u m  2 4 0 0 m g  p er d a y) m a y b e 
pr e s cri b e d . Aft er D a y 3, a c et a mi n o p h e n a n d 
i b u pr of e n m a y b e t a k e n P R N.
 
Vit al si g n s ( p ul s e r at e, r e s pir at ory r at e, bl o o d 
pr e s s ur e a n d t e m p er at ur e; p ul s e o xi m etr y  if cli ni c all y 
i n di c at e d) s h o ul d b e r e c or d e d pri or t o t h e i nf u si o n 
a n d at t h e e n d of t h e i nf u si o n at ti m e p oi nt s s t at e d i n 
T a bl e 3 a n d T a bl e 6 f or t h e Q 2 W
a n d Q 3 W 
s c h e d ul e s, r e s p e cti v el y . P arti ci p a nt s w h o 
e x p eri e n c e d Gr a d e 3 vit al si g n a b n or m aliti e s d uri n g 
t h e pr e vi o u s i nf u si o n s h o ul d b e m o nit or e d at t h e sit e 
f or at l e a st 2 4 h o ur s aft er t h e i nf u si o n.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 1 1
A d mi ni str ati o n of Si ml u k af u s p Alf a I nf u si o n s ( c o nt.)
 Fir st I nf u si o n
 S u b s e q u e nt I nf u si o n s
 
Vit al si g n s ( p ul s e r at e, r e s pir at or y 
r at e, bl o o d pr e s s ur e, p ul s e o xi m etr y, 
a n d t e m p er at ur e) s h o ul d b e 
r e c or d e d pri or t o t h e i nf u si o n
 
S i ml u k af us p alf a s h o ul d b e i nf u s e d 
o v er 1 2 0 (5) mi n ut e s
 
Vit al si g n s s h o ul d b e r e c or d e d at t h e 
e n d of t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y 
i n di c at e d, d uri n g t h e i nf u si o n a n d 
t h e f oll o wi n g d a y at ti m e p oi nt s 
st at e d i n i n T a bl e 3 a n d T a bl e 6 f or 
t h e Q 2 W a n d Q 3 W s c h e d ul e s, 
r e s p e cti v el y
 
P arti ci p a nt s m u st b e m o nit or e d, wit h 
t h e i nf u si o n li n e i n pl a c e, f or 2 h o ur s 
aft er t h e i nf u si o n
 
B a s e d o n t h e p arti ci p a nt’ s 
p o st -tr e at m e nt c o n diti o n, c o n si d er 
m o nit ori n g p arti ci p a nt s f or a n 
a d diti o n al p eri o d of ti m e aft er t h e 
i nf u si o n, a s cli ni c all y i n di c ate d, a n d 
l o o k f or si g n s of p yr e xi a, ri g or s a n d 
h y p ot e n si o n . K e e p t h e p arti ci p a nt 
o v er ni g ht if n ot r e s p o n di n g t o 
c orr e cti v e m e a s ur e s or if ot h er wi s e 
cli ni c all y i n di c at e d.
 
If t h e p arti ci p a nt e x p eri e n c e d a Gr a d e 2 I R R b d uri n g 
t h e pr e vi o u s i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s ( b ot h a n H 1 -r e c e pt or a nt a g o ni st a n d 
a n H 2 -r e c e pt or a nt a g o ni st), a nti-p y r eti c s 
( a c et a mi n o p h e n 5 0 01 0 0 0 m g P O /I V or alt er n ati v el y 
i b u pr of e n 4 0 0-6 0 0 m g or ot h er N S AI D S p er 
i n stit uti o n al st a n d ar d if a c et a mi n o p h e n c a n n ot b e 
t ol er at e d), an a nti -e m eti c, a n d h y dr ati o n wit h 5 0 0 m L 
cr y st all oi d fl ui d m u st b e a d mi ni st er e d a p pr o xi m at el y 
3 0 mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n .a
 
If t h e p arti ci p a nt e x p eri e n c e d a Gr a d e 3 I R Rb d uri n g 
t h e pr e vi o u s i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s ( b ot h a n H 1 -r e c e pt or a nt a g o ni st a n d 
a n H 2 -r e c e pt or a nt a g o ni st), a nti-p y r eti c s 
( a c et a mi n o p h e n 5 0 01 0 0 0 m g  P O/I V or alt er n ati v el y 
i b u pr of e n 4 0 06 0 0 m g or ot h er N S AI D S p er 
i n stit uti o n al st a n d ar d if a c et a mi n o p h e n c a n n ot b e 
t ol er at e d), a n a nti-e m eti c, h y dr ati o n wit h 5 0 0 m L 
cr y s t all oi d fl ui d, a n d h y dr o c orti s o n e ( 2 0 0 m g  I V or 
e q ui v al e nt) m u st b e a d mi ni st er e d a p pr o xi m at el y 3 0 
mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n. a
 
If t h e pr e vi o u s i nf u si o n w a s w ell t ol er at e d ( d efi n e d a s 
a b s e n c e of Gr a d e 2 I R R s), si ml u k af us p alf a m a y  b e 
i nf u s e d o v er 3 0 (5) mi n ut e s . If t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
w a s n ot w ell t ol er at e d, si ml u k af us p alf a s h o ul d b e 
i nf u s e d o v er 1 2 0 (5) mi n ut e s.
 
If t h e pr e vi o u s i nf u si o n w a s w ell t ol er at e d, t h e 
p eri p h er al c at h et er s h o ul d r e m ai n i n pl a c e f or 3 0 
mi n ut e s fr o m t h e e n d of i nf u si o n. If n o i nf u si o n-
r el at e d s ym p t o m s o c c ur d uri n g t h e 3 0 mi n ut e s, t h e 
p eri p h er al c at h et er m a y b e r e m o v e d.
 
B a s e d o n t h e p arti ci p a nt’ s p o st -tr e at m e nt c o n diti o n, 
c o n si d er m o nit ori n g p arti ci p a nt s f or a n a d diti o n al 
p eri o d of ti m e aft er t h e i nf u si o n a s cli ni c al l y i n di c at e d 
a n d l o o k f or si g n s of p yr e xi a, ri g or s a n d h y p ot e n si o n . 
K e e p t h e p arti ci p a nt o v er ni g ht if n ot r e s p o n di n g t o 
c orr e cti v e m e a s ur e s or if ot h er wi s e cli ni c all y 
i n di c at e d.
D D a y; I R R i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; I V i ntr a v e n o u s; N S AI D n o n st e r oi d al 
a nti -i nfl a m m at or y dr u g; P O or al; P R N pr o r e n at a, a s n e e d e d.
a
Pr e m e di c ati o n g ui d eli n e s m a y c h a n g e d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y.
b
si ml u k af us p alf a s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d f or p arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a Gr a d e 
4 I R R.
F or m a n a g e m e nt of I R R s f oll o wi n g si ml u k af us p alf a i nf u si o n, pl e a s e r ef er t o 
S e cti o n 8. 3 . 8


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
6. 1. 5. 2 
Pr e -M e di c ati o n f or P arti ci p a nt s R e c ei vi n g A t e z oli z u m a b
N o pr e- m e di c ati o n i s i n di c at e d f or t h e a d mi ni str ati o n of C y cl e
1 of at e z oli z u m a b. 
H o w e v er, p arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a n I R R wit h C y cl e 1 of at e z oli z u m a b m a y r e c ei v e 
pr e -m e di c ati o n
a s li st e d i n T a bl e 1 2 .
T a bl e 1 2
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b I nf u si o n s
 Fir st I nf u si o n
 S u b s e q u e nt I nf u si o n s
 
N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d pri or t o t h e 
at e z oli z u m a b i nf u si o n.
 
Vit al si g n s ( p ul s e r at e, r e s p ir at ory r at e, 
bl o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e) s h o ul d b e 
m e a s ur e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e 
i nf u si o n.
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
6 0 (1 5) mi n ut e s.
 
If cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d e v er y 1 5 (5) mi n ut e s d uri n g t h e 
i nf u si o n a n d at 3 0 (1 0) mi n ut e s aft er t h e 
i nf u si o n.
 
P a rti ci p a nts s h o ul d b e i nf or m e d a b o ut t h e 
p o s si bilit y of d el a y e d p o st -i nf u si o n 
s y m p t o m s a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir 
st u d y p h y si ci a n if t h e y d e v el o p s u c h 
s y m p t o m s.
 
If t h e p arti ci p a nt e x p eri e n c e d a n i nf u s i o n-
r el at e d r e a cti o n wit h a n y pr e vi o u s 
i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, a n d/ or 
a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt d o s e s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or.
 
Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 
6 0 mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n.
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
3 0 (1 0) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
w a s t ol er at e d wit h o ut a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n, or 6 0 (1 5) mi n ut e s if t h e 
p a rti ci p a nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -
r el at e d r ea cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.
 
If t h e p arti ci p a nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -
r el at e d r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
or if cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d 
b e m e a s ur e d d uri n g t h e i nf u si o n a n d at 
3 0 (1 0) mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.
R ef er t o A p p e n di x 9 of t h e pr ot o c ol a n d S e cti o n 6 of  t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e f or a d et ail e d d e s cri pti o n of a nti ci p at e d s af et y ri s k s a n d A E m a n a g e m e nt 
g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b.
6. 1. 6 
G e m cit a bi n e a n d Vi n or el bi n e
Pl e a s e r ef er t o t h e l o c al S m P C f or g e m cit a bi n e a n d vi n or el bi n e f or d o si n g i nf or m ati o n.
6. 2 
P R E P A R A TI O N/ H A N D LI N G / S T O R AG E/ A C C O U N T A BI L I T Y
St u d y m e di c ati o n s si ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or. 
St u d y m e di c ati o n s g e m cit a bi n e (I V) a n d vi n or el bi n e ( or al or I V) will eit h er b e pr o vi d e d b y 
t h e S p o n s or w h er e r e q uir e d b y l o c al h e alt h a ut h orit y r e g ul ati o n s or s o ur c e d l o c all y wit h 
r ei m b ur s e m e nt b y t h e S p o ns or i n c o m pli a n c e wit h l o c al dr u g m a n a g e m e nt r e g ul ati o n s. 
St u d y dr u g p a c k a gi n g will b e o v er s e e n b y t h e R o c h e cli ni c al tri al s u p pli e s d e p art m e nt 
a n d b e ar a l a b el wit h t h e i d e ntifi c ati o n r e q uir e d b y l o c al l a w, t h e pr ot o c ol n u m b er, dr u g 
i d e ntifi c ati o n, a n d do s a g e.
T h e p a c k a gi n g a n d l a b eli n g of t h e st u d y m e di c ati o n will b e i n a c c or d a n c e wit h R o c h e 
st a n d ar d a n d l o c al r e g ul ati o n s.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T h e st u d y sit e s h o ul d f oll o w all i n str u cti o n s i n cl u d e d wit h e a c h s hi p m e nt of I M P. T h e 
i n v e sti g ati o n al sit e will a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I MP s a n d c o nfir m t h e s hi p m e nt c o n diti o n 
a n d c o nt e nt. A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d. T h e I n v e sti g at or or d e si g n e e 
m u st c o nfir m t h at a p pr o pri at e t e m p er at ur e c o n diti o n s h a v e b e e n m ai nt ai n e d d uri n g 
tr a n sit f or all I M P s r e c ei v e d a n d t h at a n y di s cr e p an ci e s h a v e b e e n r e p ort e d a n d r e s ol v e d 
b ef or e u s e of t h e I M P s. All I M P s m u st b e st or e d i n a s e c ur e, e n vir o n m e nt all y c o ntr oll e d, 
a n d m o nit or e d ( m a n u al or a ut o m at e d) ar e a i n a c c or d a n c e wit h t h e l a b el e d st or a g e 
c o n diti o n s, wit h a c c e s s li mit e d t o t h e i n v e sti g at or a n d a ut h ori z e d st aff.
O nl y p ati e nt s e nr oll e d i n t h e st u d y m a y r e c ei v e I M P s, a n d o nl y a ut h ori z e d st aff m a y 
s u p pl y or a d mi ni st er I M P s.
T h e st u d y sit e (i. e., I n v e sti g at or or ot h er a ut h ori z e d p er s o n n el [ e. g., p h ar m a ci st]) i s 
r e s p o n si bl e f or m ai nt ai ni n g r e c or d s of I M P d eli v er y t o t h e sit e, I M P i n v e nt or y at t h e sit e, 
I MP u s e b y e a c h p ati e nt, a n d di s p o siti o n or r et ur n of u n u s e d I M P, t h u s e n a bli n g 
r e c o n cili ati o n of all I M P r e c ei v e d, a n d f or e n s uri n g t h at p ati e nt s ar e pr o vi d e d wit h d o s e s 
s p e cifi e d b y t h e pr ot o c ol . U p o n arri v al of t h e I M P s at t h e sit e, sit e p er s o n n el will 
c o m pl et e t h e f oll o wi n g:
 
C h e c k t h e I M P s f or d a m a g e.

V erif y pr o p er i d e ntit y, q u a ntit y, i nt e grit y of s e al s, a n d t e m p er at ur e c o n diti o n s.
 
R e p ort a n y d e vi ati o n s or pr o d u ct c o m pl ai nt s t o t h e M o nit or u p o n di s c o v er y.
T h e q u alifi e d i n di vi d u al r e s p o n si bl e f or di s p e n si n g t h e st u d y tr e at m e nt will pr e p ar e t h e 
c orr e ct d o s e a c c or di n g t o t h e r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e ( w h er e a p pli c a bl e).
T h e I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or st u d y tr e at m e nt a c c o u nt a bilit y, r e c o n cili ati o n, a n d 
r e c or d m ai nt e n a n c e (i. e., r e c ei pt, r e c o n cili ati o n, a n d fi n al di s p o siti o n r e c or d s).
I MP s will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e’ s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or r et ur n e d t o t h e S p o n s or wit h t h e a p pr o pr i at e 
d o c u m e nt ati o n. T h e sit e' s m et h o d of I M P d e str u cti o n m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e 
S p o n s or. L o c al or i n stit uti o n al r e g ul ati o n s m a y r e q uir e i m m e di at e d e str u cti o n of u s e d 
I MP f or s af et y r e a s o n s. T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or 
b e f or e a n y I M P i s d e str o y e d, a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e f or m . A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, 
a n d di s p o s e d of b y t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e dr u g a c c o u nt a bilit y l o g.
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al a n d/ or t h e Si ml ukaf us p alfa a n d A t e z oli z u m a b
I n v e sti g at or' s Br o c h ur es or l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or i nf or m ati o n o n I M P 
f or m ul ati o n, I M P h a n dli n g, i n cl u di n g pr e p ar ati o n a n d st or a g e, a n d a c c o u nt a bilit y.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
6. 3 
M E A S U R E S T O MI NI MI Z E BI A S: R A N D O MI Z A TI O N A N D 
B LI N DI N G
6. 3. 1 
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt 
P art I C o h ort s A, B, C, a n d F ar e o p e n -l a b el, si n gl e-ar m c o h ort s.
P art I C o h ort D a n d P art II C o h ort E ar e o p e n -l a b el, r a n d o mi z e d c o h ort s. R a n d o mi z ati o n 
will b e p erf or m e d b y a n I R T s y st e m, a n d p art i ci p a nt s will n ot b e r e-r a n d o mi z e d.
P art III C o h ort s G, H, I, J, K, L, M, a n d N ar e o p e n -l a b el, si n gl e-ar m c o h ort s.
St u d y tr e at m e nt will b e di s p e n s e d at t h e st u d y vi sit s. R et ur n e d st u d y tr e at m e nt s h o ul d 
n ot b e r e- di s p e n s e d t o t h e p arti ci p a nt s.
I n P art I, C o h ort D, t h e r a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y t h e f oll o wi n g f a ct or: Pri or 
pl ati n u m g e m cit a bi n e t h er a p y ( y e s/ n o). P arti ci p a nt s wit h pri or g e m cit a bi n e will r e c ei v e 
vi n or el bi n e a s c o ntr ol tr e at m e nt if a s si g n e d t o t h e c o ntr ol ar m. S u bj e ct s wit h n o pri or 
g e m cit a bi n e will r e c ei v e g e m cit a bi n e a s c o ntr ol tr e at m e nt if a s si g n e d t o t h e c o ntr ol ar m. 
R a n d o mi z ati o n t o o n e of t h e t w o tr e at m e nt s will b e at a 2: 2: 1 (t h e c o ntr ol b ei n g t h e 
s m all er ar m). P er m ut e d -bl o c k r a n d o mi z ati o n will b e a p pli e d t o e n s ur e a b al a n c e d 
a s si g n m e nt t o e a c h tr e at m e nt ar m. P arti ci p a nt s s h o ul d r e c ei v e t h eir fir st d o s e of st u d y 
dr u g o n t h e d a y of r a n d o mi z ati o n, if p o s si bl e. If t hi s i s n ot p o s si bl e, t h e fir st d o s e s h o ul d 
o c c ur wit hi n 3 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n. 
F or P art II, C o h ort E, t h e st u d y sit e will b e pr o vi d e d wit h t h e tr e at m e nt ar m t o w hi c h t h e 
p arti ci p a nt i s a s si g n e d t o fr o m t h e I R T . R a n d o mi z ati o n t o o n e of t h e t w o tr e at m e nt s will 
b e at a 1: 1 r ati o. P er m ut e d -bl o c k r a n d o mi z ati o n will b e a p pli e d t o e n s ur e a b al a n c e d 
a s si g n m e nt t o e a c h tr e at m e nt ar m. P arti ci p a nt s s h o ul d r e c ei v e t h eir fir st d o s e of st u d y 
dr u g o n t h e d a y of r a n d o mi z ati o n if p o s si bl e. If t hi s i s n ot p o s si bl e, t h e fir st d o s e s h o ul d 
o c c ur wit hi n 3 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n. 
6. 3. 2 
Bli n di n g
T hi s i s a n o p e n -l a b el st u d y, bli n di n g pr o c e d ur e s ar e n ot a p pli c a bl e.
6. 4 
T R E A T M E N T C O M P LI A N C E
T h e q u alifi e d i n di vi d u al r e s p o n si bl e f or di s p e n si n g t h e st u d y tr e at m e nt will pr e p ar e t h e 
c orr e ct d o s e. T hi s i n di vi d u al will writ e t h e d at e di s p e n s e d a n d p arti ci p a nt n u m b er o n t h e 
st u d y tr e at m e nt vi al l a b el a n d o n t h e Dr u g A c c o u nt a bilit y R e c or d. T hi s i n di vi d u al will al s o 
r e c or d t h e st u d y tr e at m e nt n u m b er r e c ei v e d b y e a c h p arti ci p a nt d uri n g t h e st u d y.
6. 5 
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y
6. 5. 1 
P er mitt e d T h er a p y
A n y m e di c ati o n or v a c ci n e (i n cl u di n g o v er -t h e-c o u nt er or pr e s cri pti o n m e di ci n e s,
a p pr o v e d di et ar y a n d h er b al s u p pl e m e nt s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a p arti ci p a nt 
fr o m 3 0 d a y s b ef or e s cr e e ni n g u ntil t h e l ast f oll o w-u p vi sit (T a ble 2 , T a ble 5 , a n d T a ble 7 ) 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
m u st b e r e c or d e d al o n g wit h r e a s o n f or u s e, d at e s of a d mi ni str ati o n (i n cl u di n g st art a n d 
e n d d at e s) , a n d d o s a g e i nf or m ati o n (i n cl u di n g d o s e a n d fr e q u e n c y).
T h e M e di c al M o nit or s h o ul d b e c o nt a ct e d if t h er e ar e a n y q u e sti o n s r e g ar di n g 
c o n c o mit a nt or pr e vi o u s t h er a p y.
All c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e I n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F. 
 
All t h er a p y a n d/ or m e di c ati o n a d mi ni st er e d t o m a n a g e A E s s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
 
If a n y tr e at m e nt i s gi v e n wit hi n 3 0 d a y s b ef or e s cr e e ni n g, t hi s s h o ul d b e r e c or d e d i n 
t h e e C R F.
 
P arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e i nf u si o n -a s s o ci at e d s y m pt o m s m a y b e tr e at e d 
s y m pt o m ati c all y S e cti o n 8. 3. 8 . 
 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s a n d i m m u n e s u p pr e s s a nt s m a y att e n u at e p ot e nti al 
b e n efi ci al i m m u n ol o gi c eff e ct s of tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b a n d si ml u k af us p alf a
b ut m a y b e a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n aft er c o n s ult ati o n 
wit h t h e M e di c al M o nit or. If f e a si bl e, alt er n ati v e s t o c orti c o st er oi d s s h o ul d b e 
c o n si d er e d.
 
M e g e str ol a d mi ni st er e d a s a n a p p etit e sti m ul a nt i s a c c e pt a bl e w hi l e t h e p arti ci p a nt 
i s e nr oll e d i n t h e st u d y.
 
U s e of li mit e d fi el d p alli ati v e r a di ot h er a p y i s all o w e d at a n y ti m e d uri n g t h e st u d y. N o 
d el a y of st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n i s f or e s e e n alt h o u g h p arti ci p a nt s s h o ul d n ot 
r e c ei v e st u d y tr e at m e nt d uri n g r a di ati o n.
6. 5. 2 
Pr o hi bit e d T h er a p y
All m e di c ati o n s ( pr e s cri pti o n a n d o v er -t h e-c o u nt er) t a k e n wit hi n 3 0 d a y s of st u d y 
s cr e e ni n g will b e r e c or d e d a p pr o pri at el y i n t h e e C R F. A s a g e n er al r ul e, n o c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n will b e p er mitt e d, wit h t h e e x c e pti o n of m e di c ati o n s t o tr e at A E s, u nl e s s t h e 
r ati o n al e f or e x c e pti o n i s di s c u s s e d a n d cl e arl y d o c u m e nt e d b et w e e n t h e I n v e sti g at or 
a n d t h e S p o n s or.
A d mi ni str ati o n of a li v e, att e n u at e d v a c ci n e d uri n g t h e st u d y a n d 5 m o nt h s aft er t h e l a st 
d o s e of at e z oli z u m a b i s pr o hi bit e d.
U s e of t h e f oll o wi n g t h er a pi e s i s pr o hi bit e d d uri n g t h e st u d y a n d f or at l e a st 2 1 d a y s aft er 
t h e l a st d o s e of si ml u k af us p alf a:
 
I n v e sti g ati o n al or u nli c e n s e d/ u n a p pr o v e d a g e nt s
 
I m m u n ot h er a p y/r a di o-i m m u n ot h er a p y
 
C h e m ot h er a p y


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
 
I m m u n o sti m ul at or y a g e nt s ( all p arti ci p a nt s, i n cl u di n g t h o s e w h o di s c o nti n u e t h e 
st u d y e arl y, s h o ul d n ot r e c ei v e ot h er i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s f or 1 0 w e e k s aft er 
t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b)
 
Bi ol o gi c a g e nt s ( e . g., erl oti ni b)
 
I m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o c y cl o p h o s p h a mi d e, 
a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, a n d t h ali d o mi d e; t h e s e a g e nt s c o ul d p ot e nti all y alt er t h e 
a cti vit y a n d t h e s af et y of at e z oli z u m a b. S y st e mi c c orti c o st er oi d s, T N F -i n hi bit or s, 
m y c o p h e n ol at e, a n d ot h er i m m u n e s u p pr e s s a nt s m a y b e a d mi ni st er e d f or t h e 
tr e at m e nt of i m m u n e-r el at e d t o xi citi e s at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n aft er 
c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.
If a n y a nti-n e o pl a sti c or i n v e sti g ati o n al t h er a pi e s li st e d a b o v e ar e n e e d e d, t h e p arti ci p a nt 
will b e c o n si d er e d t o h a v e e vi d e n c e of pr o gr e s si v e n e o pl a sti c di s e a s e a n d h a v e 
e x p eri e n c e d tr e at m e nt f ail ur e wit h st u d y tr e at m e nt a n d s h o ul d b e wit h dr a w n fr o m st u d y 
tr e at m e nt.
P arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a mi x e d r e s p o n s e t h a t r e q uir e s l o c al t h er a p y ( e. g., s ur g er y, 
st er e ot a cti c r a di o s ur g er y, r a di ot h er a p y, a n d/ or r a di ofr e q u e n c y a bl ati o n) f or c o ntr ol of 
3 or f e w er l e si o n s m a y still b e eli gi bl e t o c o nti n u e st u d y tr e at m e nt. P arti ci p a nt s w h o 
r e c ei v e l o c al t h er a p y dir e ct e d at a t ar get l e si o n will n o l o n g er b e e v al u a bl e f or 
r a di o gr a p hi c r e s p o n s e b ut will r e m ai n e v al u a bl e f or pr o gr e s si o n. S u c h c a s e s m u st b e 
di s c u s s e d wit h a n d a p pr o v e d b y t h e M e di c al M o nit or ( s e e S e cti o n 7. 1. 1 ).
6. 5. 3 
C h e m ot h er a p y  C o n c o mit a nt T h er a p y 
I nt er a cti o n s c o m m o n t o all c yt ot o xi c a g e nt s: D u e t o t h e i n cr e a s e d t hr o m b oti c ri s k i n 
p ati e nt s wit h c a n c er, t h e u s e of a nti c o a g ul ati o n tr e at m e nt i s fr e q u e nt. T h e hi g h 
i ntr a-i n di vi d u al v ari a bilit y of t h e c o a g ul ati o n st at u s d uri n g di s e a s e s a n d t h e p o s si bilit y of 
i nt er a cti o n b et w e e n or al a nti c o a g ul a nt s a n d a nti-c a n c er c h e m ot h er a p y r e q uir e i n cr e a s e d 
fr e q u e n c y of I N R m o nit ori n g if it i s d e ci d e d t o tr e at t h e p arti ci p a nt wit h or al 
a nti c o a g ul a nt s.
Pl e a s e r ef er t o t h e l o c al S m P C f or g e m cit a bi n e a n d vi n or el bi n e f or c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n i nf or m ati o n a s s o ci at e d wit h t h e s e tr e at m e nt s.
6. 6 
D O S A G E M O DI FI C A TI O N
If, i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or, a t o xi cit y i s c o n si d er e d t o b e d u e s ol el y t o o n e of t h e 
st u d y tr e at m e nt s, t h e d o s e of t h e ot h er st u d y tr e at m e nt s d o e s n ot r e q uir e m o difi c ati o n. 
H o w e v er, i n c a s e s p ot e nti all y r el at e d t o b ot h dr u g s, tr e at m e nt wit h b ot h si ml u k af us p alf a
a n d at e z oli z u m a b s h o ul d b e m o difi e d or p er m a n e ntl y d i s c o nti n u e d a s a p pr o pri at e b a s e d 
o n t h e gr a d e of t o xi cit y. E x a m pl e s of p ot e nti all y o v erl a p pi n g t o xi citi e s t h at c o ul d b e 
r el at e d t o b ot h dr u g s i n cl u d e i m m u n e-m e di at e d t o xi citi e s; p ul m o n ar y t o xi cit y, 
t hr o m b o c yt o p e ni a, a n d h e p ati c t o xi cit y.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
6. 6. 1 
D o s e M o difi c ati o n f or Si ml u k af u s p Alf a
R e a s o n s f or d o s e m o difi c ati o n s or d el a y s, t h e s u p p orti v e m e a s ur e s t a k e n, a n d t h e 
o ut c o m e will b e d o c u m e nt e d i n t h e p arti ci p a nt' s c h art a n d r e c or d e d i n t h e e C R F. T h e 
s e v erit y of A E s will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E v 4. 0 3 gr a di n g s y st e m. 
 
F or a n y c o n c o mit a nt c o n diti o n s alr e a d y a p p ar e nt at b a s eli n e, t h e d o s e m o difi c ati o n s 
will a p pl y a c c or di n g t o t y p e of t o xi cit y a n d t h e c orr e s p o n di n g s hift i n t o xi cit y gr a d e, if 
t h e I n v e sti g at or f e el s it i s a p pr o pri at e. F or e x a m pl e, if a p arti ci p ant h a s Gr a d e 1 
a st h e ni a at b a s eli n e t h at i n cr e a s e s t o Gr a d e 2 d uri n g tr e at m e nt, t hi s will b e 
c o n si d er e d a s hift of o n e gr a d e a n d tr e at e d a s Gr a d e 1 t o xi cit y f or d o s e -m o difi c ati o n 
p ur p o s e s.
 
F or t o xi citi e s t h at ar e c o n si d er e d b y t h e I n v e sti g at or t o b e u nli k e l y t o d e v el o p i nt o 
s eri o u s or lif e -t hr e at e ni n g e v e nt s, tr e at m e nt m a y b e c o nti n u e d at t h e s a m e d o s a g e 
wit h o ut r e d u cti o n or i nt err u pti o n.
W h er e s e v er al t o xi citi e s wit h diff er e nt gr a d e s or s e v erit y o c c ur at t h e s a m e ti m e, t h e 
d o s e m o difi c ati o n s
s h o ul d b e a c c o r di n g t o t h e cli ni c all y m o st r el e v a nt t o xi cit y o b s er v e d.
D o s a g e d e cr e a s e of si ml u k af us p alf a will o c c ur if p arti ci p a nt s e x p eri e n c e t h e f oll o wi n g:
 
H e m at ol o gi c al t o xi citi e s d efi n e d a s:
– 
Gr a d e 4 n e utr o p e ni a l a sti n g l o n g er t h a n 4 8 h o ur s
– 
Gr a d e 3 f e bril e n e utr o p e ni a
– 
Gr a d e 4 t hr o m b o c yt o p e ni a l a sti n g l o n g er t h a n 4 8 h o ur s
– 
Gr a d e 3 t hr o m b o c yt o p e ni a a s s o ci at e d wit h bl e e di n g e pi s o d e s.
 
A n y n o n -h e m at ol o gi c al t o xi cit y Gr a d e 3 i n cl u di n g:
– 
I R R, f e v er, or f ati g u e o c c urri n g s y st e m ati c all y aft er e a c h i nf u si o n c o m pro mi si n g 
p arti ci p a nt’ s q u alit y of lif e.
– 
R e -o c c urr e n c e of li v er t e st a b n or m aliti e s ( A L T a n d/ or A S T i n c o m bi n ati o n wit h 
bilir u bi n 2 U L N or 2 b a s eli n e l e v el).
– 
C L S or si g n s a n d s y m pt o m s s u g g e sti v e of C L S ( e . g., e d e m a, w ei g ht i n cr e a s e, 
h y p o al b u mi n e mi a a c c o m p a ni e d wit h pr ot ei n i n uri n e).
If a p arti ci p a nt e x p eri e n c e s t o xi cit y a s a b o v e, si ml u k af us p alf a will b e h el d u ntil t h e 
t o xi citi e s r e s ol v e. 
Si ml u k af us p alf a a d mi ni str ati o n will b e h el d u ntil r e s ol uti o n of t o xi cit y N CI C T C A E Gr a d e 
2 h e m at ol o gi c al t o xi citi e s or Gr a d e 1 n o n -h e m at ol o gi c al (i n c a s e of L F T s a r e s ol uti o n 
i n p arti ci p a nt s wit h li v er m et a st a s e s t o s e v erit y gr a d e pr e s e nt e d at b a s eli n e), t o xi citi e s 
( wit h t h e e x c e pti o n of t o xi citi e s c o n si d er e d a s n o n-si ml u k af us p alf a r el at e d). If d el a y i s 
d u e t o i m m u n e -r el at e d A E, si ml u k af us p alf a c a n b e r e s u m e d aft er r e s ol uti o n of 
i m m u n e-r el at e d A E s, if t h e I n v e sti g at or a n d M e di c al M o nit or a gr e e o n t h e p arti ci p a nt’ s 
li k el y cli ni c al b e n efit. If t h e tr e at m e nt i s i nt err u pt e d d u e t o at e z oli z u m a b-r el at e d e v e nt or 
o t h er e v e nt ( e. g., p h ar m a c y err or, p arti ci p a nt u n a bl e t o vi sit cli ni c d u e t o n o n-m e di c al 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
o b st a cl e ), si ml u k af us p alf a a d mi ni str ati o n i s t o b e gi v e n wit hi n 7 d a y s fr o m t h e pl a n n e d 
d o si n g.
D uri n g t h e i n d u cti o n tr e at m e nt p h a s e i n t h e Q W / Q 2 W s c h e d ul e, si ml u k af us p alf a i s 
a d mi ni st er e d Q W o n C y cl e 1 D a y 1, C y cl e 1 D a y 8, C y cl e 2 D a y 1, a n d C y cl e 2 D a y 8. If 
t o xi cit y fr o m C y cl e 1 D a y 1 h a s n ot r e s ol v e d u ntil C y cl e 1 D a y 8 a d mi ni str ati o n, t h e 
d o si n g o n C 1 D a y 8 s h o ul d b e o mitt e d , t h e p arti ci p a nt f oll o w e d a s m e di c all y i n di c at e d 
a n d tr e at m e nt r e s u m e d o n C y cl e 2 D a y 1. T h e s a m e o mi s si o n r ul e a p pli e s t o C y cl e 2. If 
t o xi cit y fr o m t h e pr e vi o u s a d mi ni str ati o n h a s n ot r e s ol v e d d uri n g t h e m ai nt e n a n c e p h a s e, 
t h e tr e at m e nt will b e d el a y e d u ntil t o xi cit y h a s r e s ol v e d ( as d e s cri b e d i n t h e p ar a gr a p h 
a b o v e ).
T h e s el e ct e d d o si n g s c h e m e (i . e., 1 0 m g) m a y b e m o difi e d a c c or di n g t o t h e t ol er a bilit y 
r e q uir e m e nt s. B a s e d o n t h e o b s er v e d t o xi cit y pr ofil e i n a c o h ort o v er ti m e, ot h er d o s e s 
m a y b e e x pl or e d b a s e d o n e m er gi n g d at a.
I n th e c o ur s e of t h e tr e at m e nt ( d uri n g i n d u cti o n p h a s e a n d/ or m ai nt e n a n c e p h a s e), t h e 
d o s a g e m a y b e m o difi e d f or a n i n di vi d u al p arti ci p a nt at a n y ti m e t o i m pr o v e t ol er a bilit y 
b y r e d u cti o n of si ml u k af us p alf a d o s e i n 5 m g d e cr e m e nt s d o w n t o t h e d o s e l e v el of 5 
m g. T hi s will b e d o n e o n t h e pr o p o s al of t h e I n v e sti g at or aft er di s c u s si o n wit h t h e 
M e di c al M o nit or.
F urt h er, a d o si n g s c h e m e utili zi n g diff er e nt d o s e s a n d a diff er e nt s c h e d ul e of 
si ml u k af us p alf a (i n d u cti o n a n d/ or m ai nt e n a n c e p h a s e) m a y b e i ntr o d u c e d at an y ti m e 
d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y, o n t h e b a si s of e m er gi n g d at a fr o m t hi s st u d y a n d ot h er 
st u di e s, w hi c h i n v e sti g at e si ml u k af us p alf a. D e p e n di n g o n diff er e n c e s o b s er v e d i n 
pr e vi o u s st u di e s ( e . g., s af et y pr ofil e, P K diff er e n c e s, i n cl u di n g dr u g-dr u g i n t er a cti o n s), 
d o s e s m a y b e alt er e d, b ut n ot t o e x c e e d 2 0 m g si ml u k af us p alf a.
6. 6. 2   
D o s e M o difi c ati o n f or A d mi ni str ati o n of At e z oli z u m a b
N o d o s e r e d u cti o n s of at e z oli z u m a b ar e r e c o m m e n d e d. 
R ef er t o A p p e n di x 9 of t h e pr ot o c ol a n d S e cti o n 6 of t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g a t or’ s 
Br o c h ur e f or a d et ail e d d e s cri pti o n of a nti ci p at e d s af et y ri s k s a n d a d v er s e e v e nt 
m a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b.
6. 6. 3   
D o s e M o difi c ati o n f or A d mi ni str ati o n of G e m cit a bi n e a n d 
Vi n or el bi n e
M y el o s u p pr e s si o n i s t h e pri n ci p al D L T wit h g e m cit a bi n e. F or f urt h er d et ail s r e g ar di n g 
ri s k s a n d a d v er s e r e a cti o n s f oll o wi n g g e m cit a bi n e a d mi ni str ati o n, s e e t h e l o c al 
pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or g e m cit a bi n e.
All p arti ci p a nt s r e c ei vi n g vi n or el bi n e s h o ul d b e m o nit or e d f or m y el o s u p pr e s si o n b ot h 
d uri n g a n d aft er t h er a p y . Gr a n ul o c yt o p e ni a i s d o s e-li miti n g, wit h gr a n ul o c yt e n a dir s 
o c c urri n g b et w e e n 7 a n d 1 0 d a y s aft er d o si n g a n d gr a n ul o c yt e c o u nt r e c o v er y u s u all y 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
wit hi n t h e f oll o wi n g 7 t o 1 4 d a y s. Vi n or el bi n e s h o ul d n ot b e a d mi ni st er e d t o p arti ci p a nt s 
wit h gr a n ul o c yt e c o u n t s 1, 0 0 0 c ell s/ m m 3. F or f urt h er d et ail s, s e e t h e l o c al pr e s cri bi n g 
i nf or m ati o n f or vi n or el bi n e.
6. 7 
T R E A T M E N T A F T E R T H E E N D O F T H E S T U D Y
C urr e ntl y, t h e S p o n s or d o e s n ot h a v e a n y pl a n s t o pr o vi d e si ml u k af us p alf a or a n y ot h er 
st u d y tr e at m e nt s or i nt er v e nti o n s t o t h e p arti ci p a nt s aft er t h e e n d of t h e st u d y or w h e n 
p arti ci p a nt s di s c o nti n u e or h a v e b e e n wit h dr a w n fr o m t h e st u d y. T h e S p o n s or will 
e v al u at e w h et h er t o c o nti n u e pr o vi di n g st u d y tr e at m e nt t o p arti ci p a nt s aft er t h e m ai n 
st u d y i s o v er, i n a c c or d a n c e wit h t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct, a v ail a bl e at t h e f oll o wi n g w e b sit e: 
htt p:// w w w.r o c h e. c o m/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df
7.
DI S C O N TI N U A TI O N O F S T U D Y T R E A T M E N T A N D 
P A R TI CI P A N T DI S C O N TI N U A TI O N/ WI T H D R A W A L
A n e x c e s si v e r at e of wit h dr a w al s ( eit h er p arti ci p a nt s di s c o nti n ui n g st u d y tr e at m e nt or 
wit h dr a wi n g fr o m t h e st u d y) c a n r e n d er t h e st u d y n o n -i nt er pr et a bl e. T h er ef or e, 
u n n e c e s s ar y wit h dr a w al of  p arti ci p a nt s s h o ul d b e a v oi d e d a n d eff ort s s h o ul d b e t a k e n t o 
m oti v at e p arti ci p a nt s t o c o m pl y wit h all t h e st u d y -s p e cifi c pr o c e d ur e s a s o utli n e d i n t hi s 
pr ot o c ol.
D et ail s o n st u d y a n d sit e cl o s ur e s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x 1 R e g ul at or y, Et hi c al, a n d 
St u d y O v er si g ht C o n si d er ati o n s.
7. 1 
DI S C O N TI N U A TI O N O F S T U D Y T R E A T M E N T
S e e t h e S o A s ( S e cti o n 1. 3 ) for d at a t o b e c oll e ct e d at t h e ti m e of tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n a n d f oll o w -u p a n d f or a n y f urt h er e v al u ati o n s t h at n e e d t o b e c o m pl et e d.
P arti ci p a nt s m u st di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e f oll o wi n g:
 
Pr e g n a n c y
 
Gr a d e 4 I R R f or si ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b
 
Gr a d e 3 I R R f or at e z oli z u m a b
 
I g E-m e di at e d h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, i n cl u di n g a n a p h yl a xi s
 
D o s e r e d u cti o n a n d d el a y s f or g e m cit a bi n e a n d vi n or el bi n e a s p er t h e l o c al S m P C
 
A n y t o xi cit y w hi c h i s n ot m a n a g e a bl e wit h d o s e d el a y s ( a s all o w e d p er pr ot o c ol), 
d o s e d e cr e a s e a n d a p pr o pri at e tr e at m e nt ( s e e A p p e n di x 9 )
 
Di s e a s e pr o gr e s si o n w h e n t h er e i s a c o n s e n s u s t h at t h e p arti ci p a nt will n ot b e n efit 
fr o m st u d y tr e at m e nt
P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt pr e m at ur el y will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e 
cli ni c f or a st u d y c o m pl eti o n/ di s c o nti n u ati o n vi sit ( s e e S e cti o n 8. 1 0. 3 ) a n d m a y u n d er g o 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
f oll o w‑u p a s s e s s m e nt s ( s e e S e cti o n 8. 1 0. 4 ). T h e pri m ar y r e a s o n f or pr e m at ur e st u d y 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F. 
7. 1. 1 
T e m p o r ar y I nt err u pti o n
B ef or e p er m a n e ntl y di s c o nti n ui n g st u d y tr e at m e nt (r e g ar dl e s s of w h et h er i niti at e d b y t h e 
p arti ci p a nt, t h e I n v e sti g at or or S p o n s or), a t e m p or ar y tr e at m e nt i nt err u pti o n s h o ul d b e 
c o n si d er e d. P arti ci p a nt s w h o h a v e t e m p or aril y i nt err u pt e d st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e 
c o n si d er e d t o r e st art a s s o o n a s m e di c all y j u stifi e d i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or. 
F urt h er, if a p arti ci p a nt h a s a c hi e v e d cli ni c al b e n efit (i . e., d ur a bl e di s e a s e c o ntr ol wit h 
S D, P R, or c o m pl et e r e s p o n s e [ C R]), a s d et er mi n e d b y t h e I n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or 
af t er a n i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c d at a, bi o p s y r e s ult (if a v ail a bl e), a n d 
cli ni c al st at u s a n d if t h e p arti ci p a nt i s o n tr e at m e nt b e y o n d t h e 1. 5 -f ol d d ur ati o n of t h e 
e x p e ct e d m e di a n P F S f or t h e r e s p e cti v e c o h o rt a n d cli ni c al s etti n g, t h e st u d y tr e at m e nt 
m a y b e p a u s e d at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or aft er c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al 
M o nit or. W h il e t h e tr e at m e nt i s p a u s e d, a s s e s s m e nt s p er S o A will b e s u s p e n d e d, e x c e pt 
f or t u m or a s s e s s m e nt s. R e st arti n g t h e st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e c o n si d er e d a s s o o n a s 
m e di c all y j u stifi e d i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or. D uri n g tr e at m e nt p a u s e,
t h e 
p arti ci p a nt r e m ai n s o n st u d y a n d i s f oll o w e d a c c or di n g t o t h e r e s p e cti v e S o A t a bl e f or u p 
t o 2 y e ar s or u ntil t h e st u d y cl os e s. 
If d uri n g t h e tr e at m e nt p a u s e, t h e p arti ci p a nt’ s di s e a s e b e c o m e s u n c o ntr oll e d a n d/ or 
pr o gr e s s e s, t h e st u d y tr e at m e nt m a y b e r ei ntr o d u c e d aft er c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al 
M o nit or if t h e st u d y i s still o p e n. P K a n d A D A s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d pr e d o s e a n d 
at t h e e n d of t h e i nf u si o n ( P K o nl y) o n t h e d a y t h at t h e tr e at m e nt i s r ei ntr o d u c e d. F or t h e 
r e m ai ni n g s a m pl e s, t h e S o A s h all b e f oll o w e d a c c or di n g t o t h e " S u b s e q u e nt c y cl e s” 
c at e g or y. P D s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d a c c or di n g t o t h e g ui d a n c e f or a n u n s c h e d ul e d 
vi sit. 
If t h e p arti ci p a nt’ s di s e a s e b e c o m e s u n c o ntr oll e d a n d pr o gr e s s e s d uri n g t h e tr e at m e nt 
p a u s e a n d t h e p arti ci p a nt d o e s n ot wi s h t o r e s u m e st u d y tr e at m e nt, a bi o p s y m a y still b e 
t a k e n if t h e p arti ci p a nt c o n s e nt s.
P arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a mi x e d r e s p o n s e t h at r e q uir e s l o c al t h er a p y ( e . g., s ur g er y, 
st er e ot a cti c r a di o s ur g er y, r a di ot h er a p y, a n d/ or r a di ofr e q u e n c y a bl ati o n) f or c o ntr ol of 
t hr e e or f e w er l e si o n s m a y still b e eli gi bl e t o c o nti n u e st u d y tr e at m e nt. F or s u c h c a s e s, a 
l o n g er dr u g i nt err u pti o n p eri o d i s all o w e d.
S e e S e cti o n 6. 6. 1 f or d o s e m o difi c ati o n i nf or m ati o n.
7. 2 
P A R TI CI P A N T DI S C O N TI N U A TI O N/ WI T H D R A W A L F R O M T H E 
S T U D Y
P arti ci p a nt s w ill b e tr e at e d wit h si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b or 
wit h g e m cit a bi n e or vi n or el bi n e m o n ot h er a p y u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n, u n a c c e pt a bl e 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
t o xi cit y, or wit h dr a w al of c o n s e nt , or f or a m a xi m u m of 2 4 m o nt hs . I n c ase t he 
p arti ci p a nt h as re ac he d t he defi ne d d ur ati o n a n d c o nti n ue s t o deri ve be nefit, a l o n ger 
tre at me nt d ur ati o n mi g ht be gr a nte d b y t he S p o ns or. If si ml u k af us p alf a tr e at m e nt i s 
di s c o nti n u e d, tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b c a n b e c o nti n u e d, or vi c e v er s a, u n d er t h e
f oll o wi n g c o n diti o n s:
 
If, a n d a s l o n g a s, t h e p arti ci p a nt e x p eri e n c e s b e n efit i n t h e o pi ni o n of t h e 
I n v e sti g at or
 
O R
 
U ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or s y m pt o m ati c d et eri or ati o n d e v el o p s, w hi c h i s attri b ut e d 
t o di s e a s e pr o gr e s si o n a s d et er mi n e d b y t h e I n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or aft er a n 
i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c d at a, bi o p s y r e s ult s (if a v ail a bl e), a n d cli ni c al 
st at u s
 
O R
 
Wi t h dr a w al of c o n s e nt. 
If a p arti ci p a nt e x p eri e n c e s C R, a s d et er mi n e d b y t h e I n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or aft er 
a n i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c d at a, bi o p s y r e s ult s (if a v ail a bl e), a n d cli ni c al 
st at u s, t h e st u d y tr e at m e nt m a y b e di s c o nti n u e d at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n aft er c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or. T h e p art i ci p a nt m a y r e m ai n o n 
st u d y a n d b e f oll o w e d a c c or di n g t o t h e S o A ( S e cti o n 1. 3 ). If t h e di s e a s e r e a p p e ar s aft er 
C R, t h e st u d y tr e at m e nt m a y b e r ei ntr o d u c e d aft e r c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or. 
A s wit h ot h er i m m u n ot h er a pi e s, tr e at m e nt b e y o n d R E CI S T v 1. 1 pr o gr e s si o n c o ul d b e 
c o n si d er e d aft er a p pr o v al of t h e S p o n s or. 
T h e crit eri a b el o w ar e n e e d e d f or c o nti n ui n g tr e at m e nt b e y o n d i niti al a p p ar e nt 
pr o gr e s si v e di s e a s e p er R E CI S T v 1. 1 ( e . g., r a di ol o gi c al pr o gr e s si o n s e c o n d ar y t o t u m or 
i nfl a m m ati o n): 
 
A b s e n c e of cli ni c al d et eri or ati o n a n d I n v e sti g at or -a s s e s s e d p ot e nti al cli ni c al b e n efit 
f or t h e p arti ci p a nt. 
 
T h e p arti ci p a nt i s t ol er ati n g st u d y tr e at m e nt s. 
 
A b s e n c e of r a pi d di s e a s e pr o gr e s si o n or t hr e at t o vit al or g a n s or criti c al a n at o mi c al 
sit e s ( e. g., c e ntr al n er v o u s s y st e m m et a st a si s, r e s pir at or y f ail ur e d u e t o t u m or 
c o m pr e s si o n, s pi n al c or d c o m pr e s si o n) r e q uiri n g ur g e nt alt er n ati v e m e di c al 
i nt er v e nti o n.
P arti ci p a nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y 
r e a s o n.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
I n a d diti o n, t h e I n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p arti ci p a nt fr o m t h e st u d y f or 
m e di c al c o n diti o n s t h at t h e I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p a r di z e t h e 
p arti ci p a nt’ s s af et y if h e/ s h e c o nti n u e s i n t h e st u d y.
If p o s si bl e, i nf or m ati o n o n r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e o bt ai n e d. T h e 
pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e 
e C R F. P arti ci p a nt s will n ot b e f oll o w e d -u p f or a n y r e a s o n aft er c o n s e nt h a s b e e n 
wit h dr a w n.
W h e n a p arti ci p a nt v ol u nt aril y wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, or i s wit h dr a w n b y t h e 
I n v e sti g at or, s a m pl e s c oll e ct e d u ntil t h e d at e of wit h dr a w al will b e a n al y z e d, u nl e s s t h e 
p arti ci p a nt s p e cifi c all y r e q u e st s f or t h e s e t o b e di s c ar d e d or l o c al l a w s r e q uir e t h eir 
i m m e di at e d e str u cti o n. H o w e v er, if s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d b ef or e wit h dr a w al, r e s ult s 
fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a. A p arti ci p a nt' s 
wit h dr a w a l fr o m t hi s st u d y d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e wit h dr a w al of s p e ci m e n s 
d o n at e d t o t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R).
P arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y w h o ar e n ot e v al u a bl e f or r e s p o n s e will b e 
r e pl a c e d.
S e e t h e S o A s ( S e cti o n 1. 3 ) for d at a t o b e c oll e ct e d at t h e ti m e of st u d y di s c o nti n u ati o n 
a n d at s af et y a n d f oll o w -u p vi sit s, a n d f or a n y f urt h er e v al u ati o n s t h at n e e d t o b e 
c o m pl et e d.
7. 3 
L O S T T O F O L L O W- U P
A p arti ci p a nt will b e c o n si d er e d l o st t o f oll o w -u p if t h e p arti ci p a nt r e p e at e dl y f ail s t o 
r et ur n f or s c h e d ul e d vi sit s a n d i s u n a bl e t o b e c o nt a ct e d b y t h e st u d y sit e.
T h e f oll o wi n g a cti o n s m u st b e t a k e n if a p arti ci p a nt f ail s t o r et ur n t o t h e cli ni c f or a 
r e q uir e d st u d y vi sit:
 
T h e sit e m u st att e m pt t o c o nt a ct t h e p arti ci p a nt a n d r e s c h e d ul e t h e mi s s e d vi sit a s 
s o o n a s p o s si bl e.
 
B ef or e a p arti ci p a nt i s d e e m e d l o st t o f oll o w -u p, t h e I n v e sti g at or or d e si g n e e m u st 
m a k e e v er y eff ort t o r e g ai n c o nt a ct wit h t h e p arti ci p a nt. T h e s e c o nt a ct att e m pt s 
s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e p arti ci p a nt’ s m e di c al r e c or d.
 
S h o ul d t h e p arti ci p a nt c o nti n u e t o b e u nr e a c h a bl e, h e/ s h e will b e c o n si d er e d t o 
h a v e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y.
Di s c o nti n u ati o n o f sit e s or of st u d y a s a w h ol e ar e h a n dl e d a s p art of A p p e n di x 1 .
8.
S T U D Y A S S E S S M E N T S A N D P R O C E D U R E S
St u d y pr o c e d ur e s a n d t h eir ti m e p oi nt s ar e s u m m ari z e d i n t h e S o A s ( S e cti o n 1. 3 ). 
Pr ot o c ol w ai v er s or e x e m pti o n s ar e n ot all o w e d.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
I m m e di at e s af et y c o n c er n s s h o ul d b e di s c u s se d wit h t h e S p o n s or i m m e di at el y u p o n 
o c c urr e n c e or a w ar e n e s s t o d et er mi n e if t h e p arti ci p a nt s h o ul d c o nti n u e or di s c o nti n u e 
st u d y tr e at m e nt.
Pr o c e d ur e s c o n d u ct e d a s p art of t h e p arti ci p a nt’ s r o uti n e cli ni c al m a n a g e m e nt ( e . g., 
bl o o d c o u nt) a n d o bt ai n e d b ef o r e si g ni n g of t h e I C F m a y b e utili z e d f or s cr e e ni n g or 
b a s eli n e p ur p o s e s pr o vi d e d t h e pr o c e d ur e m et t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d crit eri a a n d w er e 
p erf or m e d wit hi n t h e ti m e -fra m e d efi n e d i n t h e S o A.
S a m pl e s f or l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o o n e or s e v er al c e ntr al l a b or at ori e s or t o t h e 
S p o n s or f or a n al y si s. I n str u cti o n m a n u al s a n d s u p pl y kit s will b e pr o vi d e d f or all c e ntr al 
l a b or at or y a s s e s s m e nt s.
O n t h e b a si s of c o nti n u o u s a n al y si s of t h e d at a i n t hi s st u d y, a n d t h at of St u di e s 
B P 2 9 8 4 2 a n d B P 3 9 3 6 5 a n d ot h er s , a n y s a m pl e t y p e or bi o m ar k er e v al u ati o n n ot 
c o n si d er e d t o b e criti c al f or s af et y m a y b e st o p p e d at a n y ti m e if t h e d at a fr o m t h e 
s a m pl e s c oll e ct e d d o e s n ot pr o d u c e u s ef ul i nf or m ati o n.
8. 1 
A C TI VI T Y A S S E S S M E N T S
8. 1. 1 
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s
T u m or r e s p o n s e wil l b e e v al u at e d a c c or di n g t o b ot h R E CI S T v 1. 1 ( s e e A p p e n di x 7 ). 
R e s p o n s e will b e a s s e s s e d b y t h e I n v e sti g at or o n t h e b a si s of p h y si c al e x a mi n ati o n s 
a n d C T s c a n s ( or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g [ M RI]) of c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s a s 
d ef i n e d i n t h e S o A ( S e cti o n 1. 3 ). C T s c a n s of t h e n e c k s h o ul d b e i n cl u d e d, if cli ni c all y 
i n di c at e d. Ultr a s o u n d a n d x-r a y s ar e n ot a c c e pt a bl e f or m o nit ori n g t ar g et l e si o n s. All 
m e a s ur a bl e di s e a s e m u st b e d o c u m e nt e d at s c r e e ni n g a n d r e-a s s e s s e d at e a c h 
s u b s e q u e nt t u m or e v al u ati o n. C o n si st e n c y of c o n s e c uti v e C T s c a n s ( or M RI s) s h o ul d b e 
e n s ur e d d uri n g all a s s e s s m e nt s f or e a c h p arti ci p a nt; t h e s a m e m et h o d of a s s e s s m e nt 
( pr ef er a bl e al s o b y s a m e e v al u at or) a n d t h e s a m e t e c h ni qu e m u st b e u s e d t o e v al u at e 
l e si o n s t hr o u g h o ut t h e e ntir e st u d y. U s e of C T ( or M RI) i s r e q uir e d f or b a s eli n e l e si o n s 
2 0 m m a n d m u st b e d o c u m e nt e d i n m e di c al r e c or d s a n d u s e d c o n si st e ntl y t hr o u g h o ut 
t h e st u d y. T h e s a m e r a di o gr a p hi c pr o c e d ur e u s e d t o d efi ne m e a s ur a bl e di s e a s e sit e s at 
s cr e e ni n g m u st b e u s e d t hr o u g h o ut t h e st u d y ( e . g., t h e s a m e c o ntr a st pr ot o c ol f or C T 
s c a n s). T u m or m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e m a d e b y t h e s a m e I n v e sti g at or/ R a di ol o gi st f or 
e a c h p arti ci p a nt d uri n g t h e st u d y t o t h e e xt e nt t h at t hi s i s f e a si bl e. At t h e I n v e sti g at or’ s 
di s cr eti o n, C T s c a n s m a y b e r e p e at e d at a n y ti m e if pr o gr e s si v e di s e a s e i s s u s p e ct e d. I n 
c a s e of cli ni c all y m e a s ur a bl e s u p erfi ci al ( s u c h a s s ki n) l e si o n s, r e p e at e d p h ot o gr a p h s 
s h o ul d b e u s e d t o d o c u m e nt t u m or r e s p o n s e. T h e s e p h ot o s m u st i n cl u d e a r ul er f or 
d o c u m e nt ati o n p ur p o s e s. 
T h e d at a c oll e ct e d f or R E CI S T v 1. 1 will b e u s e d b y t h e S p o n s or t o c al c ul at e 
pr o gr a m m ati c all y ti m e p oi nt r e s p o n s e s f or m o difi e d R E CI S T f or i m m u n e -b a s e d t h er a pi e s
(i R E CI S T; A p p e n di x 8 ), a r e c e ntl y p u bli s h e d s et of g ui d eli n e s d e v el o p e d b y t h e R E CIS T 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
w or ki n g gr o u p i n a n eff ort t o h ar m o ni z e i m m u n e -b a s e d r e s p o n s e crit eri a a cr o s s t h e 
a c a d e mi c a n d i n d u stri al c a n c er i m m u n ot h er a p y fiel d ( S e y m o ur et al 2 0 1 7 ). 
B e c a u s e of p o s si bl e d el a y e d o n s et of t u m or r e s p o n s e a s s o ci at e d wit h i m m u n ot h er a p y 
tr e at m e nt, a s w ell a s b or d erli n e pr o gr e s si o n, a p p ar e nt r a di ol o gi c pr o gr e s si o n wit h 
i m pr o vi n g cli ni c al st at u s or mi x e d r e s p o n s e s, i n t h e a b s e n c e of cli ni c al d et eri or ati o n, a ny 
i niti al a s s e s s m e nt of r a di ol o gi c al pr o gr e s si v e di s e a s e s h o ul d b e c o nfir m e d b y a r e p e at 
e v al u ati o n at t h e n e xt ti m e p oi nt f or t u m or a s s e s s m e nt. A s wit h ot h er i m m u n ot h er a pi e s, 
tr e at m e nt b e y o n d R E CI S T pr o gr e s si o n c o ul d b e c o n si d er e d aft er a p pr o v al of t h e 
S p o n s or. T h e crit eri a n e e d e d f or c o nti n ui n g tr e at m e nt b e y o n d i niti al a p p ar e nt 
pr o gr e s si v e di s e a s e ( e . g., r a di ol o gi c al pr o gr e s si o n s e c o n d ar y t o t u m or i nfl a m m ati o n) ar e 
d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 2 .
I n a d diti o n t o i n v e sti g at or sit e a s s e s s m e nt, t u m or a s s e s s m e nt m a y al s o b e p erf or m e d 
c e ntr all y b y a n i n d e p e n d e nt r e vi e w er f or pr o s p e cti v e a n d r etr o s p e cti v e a n al y si s.
8. 2 
S A F E T Y A S S E S S M E N T S
Pl a n n e d ti m e p oi nt s f or all s af et y a s s e s s m e nt s ar e pr o vi d e d i n t h e S o A s ( S e cti o n 1. 3 ).
T he s afet y pl a n f or p atie nts i n t his st u d y is b ase d o n cli nic al e x perie nce wit h 
si ml u k af us p alf a a n d ate z oli z u m a b i n c o m plete d a n d o n g oi n g st u dies. T he a ntici p ate d 
i m p ort a nt s afet y ris ks are o utli ne d bel o w (see Secti o n 8. 3. 8 a n d Secti o n 8. 3. 9 ).
Me as ures will be t a ke n t o e ns ure t he s afet y of p atie nts p artici p ati n g i n t his st u d y, 
i ncl u di n g t he use of stri n ge nt i ncl usi o n a n d e xcl usi o n criteri a a n d cl ose m o nit ori n g of 
p atie nts d uri n g t he st u d y. A d mi nistr ati o n of si ml u k af us p alf a a n d ate z oli z u m a b will be 
perf or me d i n a m o nit ore d setti n g i n w hic h t here is i m me di ate access t o tr ai ne d 
pers o n nel a n d a de q u ate e q ui p me nt a n d me dici ne t o m a n a ge p ote nti all y seri o us 
re acti o ns.  G ui deli nes f or m a n a gi n g p atie nts w h o e x perie nce a ntici p ate d a d verse e ve nts, 
i ncl u di n g criteri a f or d os a ge m o dific ati o n a n d tre at me nt i nterr u pti o n or 
disc o nt i n u ati o n, are pr o vi de d i n Secti o n 6. 6 , Secti o n 7. 1 , a n d A p pe n di x 9 . Refer t o 
Secti o n 8. 3 , A p pe n di x 2 , A p pe n di x 3 , a n d A p pe n di x 5 f or det ails o n s afet y re p orti n g 
(e. g., a d verse e ve nts, pre g n a ncies) f or t his st u d y.
P atie nts wit h acti ve i nfecti o n are e xcl u de d fr o m st u d y p artici p ati o n. I n t he setti n g of a 
p a n de mic or e pi de mic, scree ni n g f or acti ve i nfecti o ns (i ncl u di n g S A R S -C o V -2) pri or t o 
a n d d uri n g st u d y p artici p ati o n s h o ul d be c o nsi dere d acc or di n g t o l oc al or i nstit uti o n al 
g ui deli nes or g ui deli nes of a p plic a ble pr ofessi o n al s ocieties (e. g., A meric a n S oci et y of 
Cli nic al O nc ol o g y or E ur o pe a n S ociet y f or Me dic al O nc ol o g y).
Se vere C O VI D -1 9 a p pe ars t o be ass oci ate d wit h a C R S i n v ol vi n g t he i nfl a m m at o r y 
c yt o ki nes I L -6, I L -1 0, I L -2, a n d I F N -(Mer a d a n d M arti n 2 0 2 0 ). If a p atie nt de vel o ps 
s us pecte d C R S d uri n g t he st u d y, a differe nti al di a g n osis s h o ul d i nc l u de C O VI D-1 9, 
w hic h s h o ul d be c o nfir me d or ref ute d t hr o u g h assess me nt of e x p os ure hist or y, 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
a p pr o pri ate l a b or at or y testi n g, a n d cli nic al or r a di ol o gic e v al u ati o ns per i n vesti g at or 
j u d geme nt .  If a di a g n osis of C O VI D-1 9 is c o nfir me d, t he dise ase s h o ul d be m a n a ge d as 
per l oc al or i nstit uti o n al g ui deli nes.
8. 2. 1 
P h y si c al E x a mi n ati o n s
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, 
n o s e, t hr o at, n e c k a n d l y m p h n o d e s, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c al, 
m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c al s y st e m s. 
A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al 
Hi st or y e C R F. A p h y si c al e x a mi n ati o n will i n cl u d e c ar ef ul att e nti o n t o ar e a s of k n o w n 
a n d p o s si bl e m ali g n a n c y. T h e p h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u d e s w ei g ht. F or t h e st u d y, t h e 
s a m e c ali br at e d b al a n c e s h o ul d b e u s e d at sit e. At s u b s e q u e nt vi sit s ( or a s cli ni c all y 
i n di c at e d), li mit e d, s y m pt o m-dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d. 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d i n p arti ci p a nt’ s n ot e s. N e w or 
w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d a s A E s o n t h e A E e C R F.
8. 2. 2 
E C O G P erf or m a n c e St at u s/ K ar n of s k y  P erf orm a n c e S c or e
P erf or m a n c e St at u s will b e m e a s ur e d b y u si n g t h e E C O G or K P S. P erf or m a n c e St at u s 
will b e a s s e s s e d wit h e a c h p h y si c al e x a mi n ati o n, b ef or e e a c h st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n, a n d at t h e s af et y f oll o w -u p vi sit s. It i s r e c o m m e n d e d, w h er e p o s si bl e, t h at 
a p arti ci p a nt’ s P erf or m a n c e St at u s will b e a s s e s s e d b y t h e s a m e p er s o n t hr o u g h o ut t h e 
st u d y.
8. 2. 3 
C h e st X -R a y  
C h e st x -r a y will b e p erf or m e d at S cr e e ni n g/ B a s eli n e, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d t o 
e st a bli s h t h e b a s eli n e l e v el f or a n y p ot e nti al f ut ur e si g n o f p ul m o n ar y t o xi cit y, i n 
p arti c ul ar p ul m o n ar y e d e m a.
8. 2. 4 
M e di c al Hi st or y  a n d D e m o gr a p hi c D at a
M e di c al Hi st or y i n cl u d e s cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y 
(i n cl u di n g pr e vi o u s c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, s m o ki n g
hi st or y, a n d all m e di c ati o n s ( e . g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er-t h e-c o u nt er dr u g s, h er b al or 
h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e p arti ci p a nt wit hi n 3 0 d a y s 
b ef or e t h e s cr e e ni n g vi sit. P D -L 1 st at u s i nf or m ati o n , a s a v ail a bl e i n t h e p arti ci p a nt ’ s 
r e c or d, s h o ul d al s o b e r e p ort e d.
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e, s e x, a n d s elf -r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y. 
8. 2. 5 
Vit al Si g n s
R o uti n e vit al si g n s i n cl u di n g s e at e d or s u pi n e di a st oli c a n d s y st oli c bl o o d pr e s s ur e, p ul s e 
r at e, p ul s e o xi m etr y, r e s pir at or y r at e, a n d b o d y t e m p er at ur e will b e a s s e s s e d a s 
s p e cifi e d i n t h e S o A s ( S e cti o n 1. 3 ). T h e s e s h o ul d b e m e a s ur e d aft er at l e a st 5 mi n ut e s
of  sitti n g or l yi n g s u pi n e ( c o n si st e n c y s h o ul d b e m ai nt ai n e d f or a n i n di vi d u al p arti ci p a nt).


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
S pir o m etr y ( F E V a n d F V C ) ( gl o b al i niti ati v e f or o b str u cti v e l u n g di s e a s e l e v el 
cl a s sifi c ati o n) will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d. U n s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt s s h o ul d b e r e c or d e d a s a p pr o pri at e i n t h e e C R F. 
P arti ci p a nt s e x p eri e n ci n g Gr a d e 3 vit al si g n s a b n or m aliti e s at a pr e vi o u s c y cl e s h o ul d 
st a y at sit e at t h e n e xt st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n f or at l e a st 2 4 h o ur s p o st -i nfu si o n s. 
I n c a s e of dr o p i n bl o o d pr e s s ur e a s s o ci at e d wit h h e m o d y n a mi c i n st a bilit y a n d/ or 
a b n or m al h e art r at e, p arti c ul arl y arr h yt h mi a, si ml u k af us p alf a or at e z oli z u m a b 
a d mi ni str ati o n s h o ul d b e i nt err u pt e d a n d t h e p arti ci p a nt s h o ul d b e f ull y m o nit or e d u ntil 
n or m al c ar di a c f u n cti o n i s r e g ai n e d.
8. 2. 6 
El e ctr o c ar di o gr a m s
Si n gl e 1 2 -l e a d el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G) will b e o bt ai n e d a s o utli n e d i n t h e S o A ( s e e 
S e cti o n 1. 3 ) u si n g a n E C G m a c hi n e t h at a ut o m ati c all y c al c ul at e s t h e h e art r at e a n d 
m e a s ur e s t h e P R i nt er v al, Q R S, Q T, a n d Q T c i nt er v al s.
T o mi ni mi z e v ari a bilit y, it i s i m p ort a nt t h at p arti ci p a nt s b e i n a r e sti n g p o siti o n f or 
1 0 mi n ut e s b ef or e e a c h E C G e v al u ati o n. B o d y p o siti o n s h o ul d b e c o n si st e ntl y 
m ai nt ai n e d f or e a c h E C G e v al u ati o n t o pr e v e nt c h a n g e s i n h e art r at e. E n vir o n m e nt al 
di str a cti o n s ( e . g., t el e vi si o n, r a di o, c o n v er s ati o n) s h o ul d b e a v oi d e d d uri n g t h e pr e-E C G 
r e sti n g p eri o d a n d d uri ng E C G r e c or di n g. E C G s s h o ul d b e p erf or m e d b ef or e a n y 
s c h e d ul e d vit al si g n m e a s ur e m e nt s a n d bl o o d dr a w s. I n s o m e c a s e s, it m a y b e 
a p pr o pri at e t o r e p e at a b n or m al E C G s t o r ul e o ut i m pr o p er l e a d pl a c e m e nt a s 
c o ntri b uti n g t o t h e E C G a b n or m alit y. A d diti o n al u n s c h e d ul e d E C G a s s e s s m e nt s s h o ul d 
b e p erf or m e d i n c a s e of a b n or m aliti e s a n d if cli ni c al s y m pt o m s o c c ur. 
F or s af et y m o nit ori n g p ur p o s e s, t h e I n v e sti g at or or d e si g n e e m u st r e vi e w, si g n, a n d d at e 
all E C G tr a ci n g s. P a p er or el e ctr o ni c c o pi e s will b e k e pt a s p art of t h e p arti ci p a nt’ s 
p er m a n e nt st u d y fil e at t h e sit e. If c o n si d er e d a p pr o pri at e b y R o c h e, E C G s m a y b e 
a n al y z e d r etr o s p e cti v el y at a c e ntr al l a b or at or y.
E C G c h ar a ct eri sti c s, i n cl u di n g h e art r at e, Q R S d ur ati o n, a n d P R, a n d Q T i nt er v al s, will 
b e r e c or d e d o n t h e e C R F. Q T c B ( B a z ett’ s c orr e cti o n), Q T c F ( Fri d eri ci a’ s c orr e cti o n), 
a n d R R will b e r e c or d e d o n t h e e C R F. C h a n g e s i n T -w a v e a n d U -w a v e m or p h ol o g y a n d 
o v er all E C G i nt er pr et ati o n will b e d o c u m e nt e d o n t h e e C R F. T -w a v e i nf or m ati o n will b e 
c a pt ur e d a s n or m al or a b n or m al, U -w a v e i nf or m ati o n will b e c a pt ur e d i n 2 c at e g ori e s: 
a b s e nt/ n or m al or a b n or m al.
8. 2. 7 
Tr a n st h or a ci c E c h o c ar di o gr a m or M ulti pl e- G at e d A c q ui siti o n 
S c a n s
T T E or M U G A
s c a n s will b e p erf or m e d a c c or di n g t o t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e S o A 
( s e e S e cti o n 1. 3 ). T hi s m a y b e f urt h er r e p e at e d at t h e I n v e sti g at or’ s di s cr eti o n if t h er e 
ar e si g n s or s y m pt o m s of c ar di ot o xi cit y. T h e T T E or M U G A s h o ul d b e p erf or m e d at t h e 
2 8 d a y f oll o w -u p vi sit if cli ni c all y i n di c at e d b a s e d o n t h e r e s ult s fr o m t h e di s c o nti n u ati o n 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
vi sit. T T E or M U G A s c a n s will b e u s e d t o m o nit or t h e c ar di a c p ar a m et er s of f u n cti o n (i . e., 
l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti on).
8. 2. 8 
Cli ni c al S af et y  L a b or at or y As s e s s m e nt s
N or m al r a n g e s f or t h e st u d y l a b or at or y p ar a m et er s m u st b e s u p pli e d t o t h e S p o n s or 
b ef or e t h e st u d y st art s. A li st of cli ni c al l a b or at or y t e st s t o b e p erf or m e d i s pr o vi d e d i n 
A p p e n di x 4 a n d t h e s e a s s e s s m e nt s m u st b e c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h t h e s e p ar at e 
l a b or at or y m a n u al, sit e’ s l o c al l a b or at or y r e q uir e m e nt s ( w h er e a p pli c a bl e), a n d t h e S o A 
( S e cti o n 1. 3 ).
T h e I n v e sti g at or m u st r e vi e w t h e l a b or at or y r e p ort, d o c u m e nt t hi s r e vi e w, a n d r e c or d a n y 
cli ni c all y r el e v a nt c h a n g e s o c c urr i n g d uri n g t h e st u d y i n t h e A E s e cti o n of t h e c a s e r e p ort 
f or m ( C R F). T h e l a b or at or y r e p ort s m u st b e fil e d wit h t h e s o ur c e d o c u m e nt s. Cli ni c all y 
si g nifi c a nt a b n or m al l a b or at or y fi n di n g s ar e t h o s e w hi c h ar e n ot a s s o ci at e d wit h t h e 
u n d erl yi n g di s e a s e, u nl e s s j u d g e d b y t h e I n v e sti g at or t o b e m or e s e v er e t h a n e x p e ct e d 
f or t h e p arti ci p a nt' s c o n diti o n.
 
I n t h e e v e nt of u n e x pl ai n e d a b n or m al cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y t e st v al u e s, t h e 
t e st s s h o ul d b e r e p e at e d i m m e di at el y a n d f oll o w e d u p u ntil t h e y h a v e r et ur ne d t o 
t h e n or m al r a n g e a n d/ or a n a d e q u at e e x pl a n ati o n of t h e a b n or m alit y i s f o u n d.
 
If s u c h v al u e s d o n ot r et ur n t o n or m al/ b a s eli n e wit hi n a p eri o d of ti m e j u d g e d 
r e a s o n a bl e b y t h e I n v e sti g at or, t h e c a u s e s h o ul d b e i d e ntifi e d a n d t h e S p o n s or 
n otifi e d.
 
If l ab or at or y v al u e s fr o m n o n – pr ot o c ol -s p e cifi e d l a b or at or y a s s e s s m e nt s p erf or m e d 
at t h e l o c al l a b or at or y r e q uir e a c h a n g e i n p arti ci p a nt m a n a g e m e nt or ar e 
c o n si d er e d cli ni c all y si g nifi c a nt b y t h e I n v e sti g at or ( e .g ., S A E or A E or 
d o s e -m o difi c ati o n) t h e n, t h e r e s ult s m u st b e r e c or d e d i n t h e C R F.
R e s ult s of cli ni c al l a b or at or y t e sti n g will b e r e c or d e d o n t h e e C R F or b e r e c ei v e d a s 
el e ctr o ni c all y pr o d u c e d l a b or at or y r e p ort s s u b mitt e d dir e ctl y fr o m t h e l o c al or c e ntr al 
l a b or at or y.
A d diti o n al s a m pl e s m a y b e t a k e n at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or if t h e r e s ult s of a n y 
t e st f all o ut si d e t h e r ef er e n c e r a n g e s, or cli ni c al s y m pt o m s n e c e s sit at e a d diti o n al t e sti n g 
t o m o nit or p arti ci p a nt s af et y. A n y r e m ai ni n g s a m pl e s fr o m t h e s e c oll e cti o n s m a y al s o b e 
u s e d f or a d diti o n al e x pl or at or y r e s e ar c h.
W h er e t h e cli ni c al si g nifi c a n c e of a b n or m al l a b or at or y r e s ult s i s c o n si d er e d u n c ert ai n, 
s cr e e ni n g l a b or at or y t e st s m a y b e r e p e at e d b ef or e r a n d o mi z ati o n t o c o nfir m eli gi bilit y.
8. 3 
A D V E R S E E V E N T S A N D S E RI O U S A D V E R S E E V E N T S
T h e d efi niti o n s of a n A E or S A E c a n b e f o u n d i n A p p e n di x 2 . T h e n o n-s eri o u s A E SI s a n d 
di s e a s e -r el at e d e v e nt s a n d/ or di s e a s e-r el at e d o ut c o m e s n ot q u alif yi n g a s A E s or S A E s 
ar e di s c u s s e d i n S e cti o n s 8. 3. 6 a n d 8. 3. 7 .


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T h e I n v e sti g at or a n d a n y q u alifi e d d e si g n e e s ar e r e s p o n si bl e f o r e n s uri n g t h at all A E s 
(i n cl u di n g a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s, s e v erit y, a n d c a u s alit y; s e e A p p e n di x 2 ) ar e 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i n a c c or d a n c e wit h 
i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n A p p e n di x 2 .
Pr o c e d ur e s u s e d f or r e c or di n g A E s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x 3.
8. 3. 1  
Ti m e P eri o d a n d Fr e q u e n c y  f or C oll e cti n g Ad v er s e E v e nt a n d 
S eri o u s A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n
T h e m et h o d of r e c or di n g, e v al u ati n g, a n d a s s e s si n g c a u s alit y of  A E s a n d S A E s a n d t h e 
pr o c e d ur e s f or c o m pl eti n g a n d tr a n s mitti n g S A E r e p ort s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x 2 .
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n A E s at e a c h p arti ci p a nt’ s c o nt a ct. All A E s, w h et h er 
r e p ort e d b y t h e p arti ci p a nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el, will b e r e c or d e d i n t h e 
p arti ci p a nt’ s m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a s f oll o w s:
Af t er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d, b ut b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, 
o nl y S A E s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d ( e .g ., S A E s 
r el at e d t o i n v a si v e pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s). A n y ot h er A E s h o ul d n ot b e r e p ort e d.
Af t er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all A E s, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y 
tr e at m e nt, will b e r e p ort e d u ntil 3 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil 
t h e i niti ati o n of a p o st-st u d y a nti -c a n c er tr e at m e nt, w hi c h e v er o c c ur s fir st. 
P o st -st u d y  AE s a n d S A E s: T h e I n v e sti g at or i s n ot r e q uir e d t o a cti v el y m o nit or 
p arti ci p a nt s f or A E s aft er t h e e n d of t h e A E r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d a s 3 m o nt h s aft er 
t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt).
H o w e v e r, if t h e I n v e sti g at or l e ar n s of a n y S A E (i n cl u di n g a n A E l e a di n g t o d e at h) or 
ot h er A E s of c o n c er n t h at ar e b eli e v e d t o b e r el at e d t o pr e vi o u s tr e at m e nt wit h st u d y 
tr e at m e nt, at a n y ti m e aft er a p arti ci p a nt h a s b e e n di s c h ar g e d fr o m t h e st u d y, a n d t h e 
I n v esti g at or c o n si d er s t h e e v e nt t o b e r e a s o n a bl y r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt or st u d y 
p arti ci p ati o n, t h e I n v e sti g at or m u st pr o m ptl y n otif y t h e S p o n s or. F or t h e pr o c e d ur e of 
r e p orti n g, s e e A p p e n di x 2.
8. 3. 2 
M et h o d of D et e cti n g A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e 
E v e nt s
C ar e will b e t a k e n n ot t o i ntr o d u c e bi a s w h e n d et e cti n g A E s a n d/ or S A E s. O p e n -e n d e d 
a n d n o n -l e a di n g v er b al q u e sti o ni n g of t h e p arti ci p a nt i s t h e pr ef err e d m et h o d t o i n q uir e 
a b o ut A E o c c urr e n c e.
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g A E 
i nf or m ati o n at all p arti ci p a nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
8. 3. 3 
F oll o w -U p of A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s
8. 3. 3. 1 
I n v e sti g at or F oll o w-U p
T h e I n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h A E u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or 
b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e I n v e sti g at or, t h e e v e nt i s ot h er wi s e 
e x pl ai n e d , t h e p arti ci p a nt i s l o st t o f oll o w-u p ( S e c ti o n 7. 3 ), or t h e p arti ci p a nt wit h dr a w s 
c o n s e nt. E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all S A E s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o 
st u d y tr e a t m e nt or tri al-r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of A E s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p arti ci p a nt’ s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 
v erifi c ati o n. If, aft er f oll o w-u p, r et ur n t o b a s eli n e st at u s or st a bili z ati o n c a n n ot b e 
e st a bli s h e d, a n e x pl a n ati o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e 
a n d r e p ort e d a c c or di n g t o t h e i n str u cti o n s pr o vi d e d i n S e cti o n 8. 3. 5 .
8. 3. 3. 2 
S p o n s or F oll o w -U p
F or S A E s, n o n -s eri o u s A E SI s, a n d pr e g n a n ci e s, t h e S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w 
u p b y t el e p h o n e, f a x, el e ctr o ni c m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit t o o bt ai n a d diti o n al c a s e 
d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e .g ., fr o m h o s pit al di s c h ar g e s u m m ari e s, c o n s ult a nt 
r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d 
c a s e.
8. 3. 4 
R e g ul at or y  R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s Ad v er s e 
E v e nt s
Pr o m pt n otifi c ati o n b y t h e I n v e sti g at or t o t h e S p o n s or of a n S A E i s e s s e nti al s o t h at l e g al 
o bli g ati o n s a n d et hi c al r e s p o n si biliti e s t o w ar d s t h e s af et y of p arti ci p a nt s a n d t h e s af et y 
of  a st u d y tr e at m e nt u n d er cli ni c al i n v e sti g ati o n ar e m et.
T h e S p o n s or h a s a l e g al r e s p o n si bilit y t o n otif y b ot h t h e l o c al r e g ul at or y a ut h orit y a n d 
ot h er r e g ul at or y a g e n ci e s a b o ut t h e s a f et y of a st u d y tr e at m e nt u n d er cli ni c al 
i n v e sti g ati o n. T h e S p o n s or will c o m pl y wit h c o u ntr y-s p e cifi c r e g ul at or y r e q uir e m e nt s 
r el ati n g t o s af et y r e p orti n g t o t h e r e g ul at or y a ut h orit y, E C/I R B, a n d I n v e sti g at or s. 
I n v e sti g at or s af et y r e p ort s m u st b e pr e p ar e d f or s u s p e ct e d u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e 
r e a cti o n s a c c or di n g t o l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s a n d S p o n s or p oli c y a n d f or w ar d e d 
t o I n v e sti g at or s a s n e c e s s ar y. 
A n I n v e sti g at or w h o r e c ei v e s a n i n v e sti g at or s af et y r e p ort d e s cri bi n g a n S A E or ot h er 
s p e cifi c s af et y i nfor m ati o n ( e .g ., s u m m ar y or li sti n g of S A E s) fr o m t h e S p o n s or will 
r e vi e w a n d t h e n, fil e it al o n g wit h t h e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d will n otif y t h e E C/I R B, if 
a p pr o pri at e a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
F or i m m e di at e a n d e x p e dit e d r e p orti n g r e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or t o S p o n s or a n d 
fr o m S p o n s or t o H e alt h A ut h orit y, I n v e sti g at or s, a n d E C/I R B, s e e A p p e n di x 2 .
8. 3. 4. 1 
E m er g e n c y  M e di c al C o nt a ct s
T o e n s ur e t h e s af et y of st u d y p arti ci p a nt s, a c c e s s t o t h e M e di c al M o nit or s i s a v ail a bl e 
2 4 h o ur s a d a y 7 d a y s a w e e k. M e di c al M o nit or’ s c o nt a ct d et ail s will b e a v ail a bl e o n a 
s e p ar at e li st g e n er at e d b y t h e st u d y m a n a g e m e nt t e a m.
8. 3. 5 
Pr e g n a n c y
F e m al e p arti ci p a nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t o i m m e di at el y i nf or m t h e 
I n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 4 m o nt h s aft er t h e l a st 
d o s e of si ml u k af us p alf a, or f or 5 m o nt h s aft er l a st d o s e of at e z oli z u m a b ( w hi c h e v er i s 
l o n g er).
M a l e p arti ci p a nt s will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I C F t o i m m e di at el y i nf or m t h e 
I n v e sti g at or if t h eir p art n er b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 2 m o nt h s aft er 
t h e l a st d o s e of si ml u k af us p alf a.
If a pr e g n a n c y i s r e p ort e d, t h e In v e sti g at or s h o ul d i nf or m t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s of 
l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y a n d s h o ul d f oll o w t h e pr e g n a n c y r e p orti n g pr o c e s s a s d et ail e d 
i n A p p e n di x 5 .
A b n or m al pr e g n a n c y o ut c o m e s ( e .g ., s p o nt a n e o u s a b orti o n, f et al d e at h, still birt h, 
c o n g e nit al a n o m ali e s, e ct o pi c pr e g n a n c y) ar e c o n si d er e d S A E s ( A p p e n di x 5 ).
8. 3. 6 
N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st 
N o n -s eri o u s A E SI s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e I n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e A p p e n di x 2 f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s).
N o n -s eri o u s A E SI s f or t hi s st u d y i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
 
C a s e s of a n el e v at e d A L T or A S T i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or 
cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d i n A p p e n di x 3 .
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y tr e at m e nt, a s d efi n e d 
b el o w:
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e .g ., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt. A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a p arti ci p a nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct. T hi s t er m a p pli e s o nl y
w h e n a c o nt a mi n ati o n of t h e st u d y tr e at m e nt i s s u s p e ct e d.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
N o n -s eri o u s A E SI s s p e cifi c all y r el at e d t o at e z oli z u m a b:
 
C o n diti o n s t h at m a y b e s u g g e sti v e of a n a ut oi m m u n e di s or d er, i n cl u di n g t h e
f oll o wi n g:
– 
P n e u m o niti s
– 
C oliti s
– 
E n d o cri n o p at hi e s: di a b et e s m ellit u s, p a n cr e atiti s, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, 
h y p ot h yr oi dis m/ h y p ert h yr oi di s m, or h y p o p h y siti s
– 
H e p atiti s, i n cl u di n g A S T or A L T 1 0 U L N
– 
S y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s
– 
N e ur ol o gi c: G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, m y a st h e ni a gr a vi s/ m y a st h e ni c s y n dr o m e, 
m e ni n g o e n c e p h aliti s
– 
N e p hriti s
– 
E v e nt s s u g g e sti v e of h y p er s e n siti vit y, i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s, c yt o ki n e r el e a s e 
s y n dr o m e, i nfl u e n z a -li k e ill n e s s, s y st e mi c i nfl a m m at or y r e s p o n s e s y n dr o m e ( SI R S), 
he m o p h a g oc ytic l y m p h o histi oc yt osis ( H L H), m acr o p h a ge acti v ati o n s y n dr o me 
( M A S)
– 
O c ul ar t o xi citi e s ( e.g ., u v eiti s, r eti niti s, o ptic ne uritis)
– 
M y o siti s
– 
M y o p at hi e s, i n cl u di n g r h a b d o m y ol y si s
– 
Gr a d e 2 c ar di a c di s or d er s ( e .g ., atri al fi brill ati o n, m y o c ar diti s, p eri c ar diti s)
– 
V a s c uliti s
– 
A ut oi m m u n e h e m ol yti c a n e mi a
– 
S e v er e c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s ( e.g ., St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e, d er m atiti s 
b ull o u s, t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s)
8. 3. 7 
Di s e a s e -R el at e d E v e nt s a n d/ or Di s e a s e -R el at e d O ut c o m e s N ot 
Q u alif y i n g a s AE s or S A E s
N o di s e a s e -r el at e d e v e nt s ar e e x p e ct e d f or t hi s st u d y.
8. 3. 8 
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s
8. 3. 8. 1 
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s R el at e d t o 
S i ml u k af u s p A lf a
Al w a y s r ef er t o t h e l at e st S i ml u k af us p alf a I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or t h e c o m pl et e 
i nf or m ati o n. T h e c urr e nt si ml u k af us p alf a I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e pr o vi d e s t h e f ull a n d 
m o st u p -t o-d at e i nf or m ati o n a b o ut all ri s k s a n d ri s k miti g ati o n m e a s ur e s r el at e d t o 
si ml u k af us p alf a .
M a n a g e m e nt of s p e cifi c A E s f or si ml u k af us p alf a i s pr o vi d e d b el o w. T h e s af et y 
m a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x 9 . T h e s u s p e ct e d 
c a u s alit y of t h e e v e nt i n q u e sti o n s h o ul d i nf or m w hi c h g ui d a n c e i s t o b e f oll o w e d. If it i s 
u n cl e ar w hi c h tr e at m e nt t h e e v e nt s h o ul d b e attri b ut e d t o, t h e m o st c o n s er v ati v e 
a p pr o a c h s h o ul d b e u s e d. W h e n i n d o u bt, c o nt a ct M e di c al M o nit or .


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s
A d mi ni str ati o n of t h er a p e uti c a nti b o di e s m a y c a u s e I R R s c h ar a ct eri z e d b y s y m pt o m s 
s u c h a s f e v er, c hill s, di z zi n e s s, h y p ert e n si o n, h y p ot e n si o n, d y s p n e a, r e stl e s s n e s s, 
s w e ati n g, fl u s hi n g, s ki n r a s h, t a c h y c ar di a, t a c h y p n e a, h e a d a c h e, t u m or p ai n, n a u s e a, 
a n d/ or v o miti n g. R e s pi r at or y a n d c ar di a c s y m pt o m s, s u c h a s br o n c h o s p a s m, l ar y n x, a n d 
t hr o at irrit ati o n, w h e e zi n g, l ar y n g e al e d e m a a n d atri al fi brill ati o n, m a y al s o o c c ur. S u c h 
r e a cti o n s t y pi c all y o c c ur d uri n g or s h ortl y aft er a n i nf u si o n or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y 
tr e at m e nt i nfu si o n, pr e d o mi n a ntl y at t h e fir st i nf u si o n. T h e i n ci d e n c e a n d s e v erit y 
t y pi c all y d e cr e a s e wit h s u b s e q u e nt i nf u si o n s.
P arti ci p a nt s m a y al s o d e v el o p i m m u n o gl o b uli n E (I g E)-m e di at e d h y p er s e n siti vit y 
r e a cti o n s t o at e z oli z u m a b, or si ml u k af us p alf a. I R R s m a y b e i n di sti n g ui s h a bl e fr o m a n 
a n a p h yl a cti c r e a cti o n; h o w e v er, i n c a s e of I g E -m e di at e d h y p er s e n siti vit y, s y m pt o m s 
t y pi c all y o c c ur aft er pr e vi o u s e x p o s ur e a n d v er y r ar el y wit h t h e fir st i nf u si o n. I n c a s e of 
c o nfir m e d I g E -m e di at e d h y p er s e n siti vit y r e a cti o n, t r e at m e nt s h o ul d b e p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e d.
I n c a s e of Gr a d e 4 I R R r el at e d t o at e z oli z u m a b, or si ml u k af us p alf a, t h e p arti ci p a nt 
s h o ul d b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y tr e at m e nt.
It i s m a n d at or y t o f oll o w all i n str u cti o n s wit h r e g ar d t o pr e m edi c ati o n, d o s a g e r at e, a n d 
di s c o nti n u ati o n r ul e s d e s cri b e d i n t h e S e cti o n 6. 1 . I nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s ar e al s o 
d e s cri b e d a s a n A E SI f or at e z oli z u m a b i n S e cti o n 8. 3. 6 .
M a n a g e m e nt of I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s
P arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a n I R R wit h C y cl e 1 of si ml u k af us p alf a m a y r e c ei v e 
pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s or a nti p yr eti c s/ a n al g e si c s ( e .g ., a c et a mi n o p h e n) f or 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s.
G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of I R R s d uri n g C y cl e
1 ar e pr o vi d e d i n T a bl e 1 3 .
F or s u b s e q u e nt c y cl e s, I R R s s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n g t o i n stit uti o n al g ui d eli n e s.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 1 3
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s
E v e nt
A cti o n t o B e T a k e n
Gr a d e 1 I R R
 
R e d u c e i nf u si o n r at e t o h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt 
o n s et.
 
M o nit or p arti ci p a nt u ntil s y m pt o m s r e s ol v e c o m pl et el y.
 
Aft er t h e e v e nt h a s r e s ol v e d, t h e I n v e sti g at or s h o ul d w ait f or 
3 0 mi n ut e s w hil e d eli v eri n g t h e i nf u si o n at t h e r e d u c e d r at e.

If t h e i nf u si o n i s t ol er at e d at t h e r e d u c e d r at e f or 3 0 mi n ut e s aft er 
s y m p t o m s h a v e r e s ol v e d, t h e i nf u si o n r at e m a y b e i n cr e a s e d t o t h e 
ori gi n al r at e.
Gr a d e 2 I R R
 
I nt err u pt i nf u si o n.
 
A d m i ni st er s ym p t o m ati c tr e at m e nt a s n e e d e d. 
 
M o nit or p arti ci p a nt u ntil s y m pt o m s r e s ol v e c o m pl et el y.
 
Aft er s y m p t o m s h a v e r e s ol v e d t o b a s eli n e, r e s u m e i nf u si o n at h alf 
t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et.
 
F or t h e s u b s e q u e nt i nf u si o n , a d m i ni st er pr e-m e di c ati o n a s p er t h e 
g ui d eli n e s i n t h e Pr e m e di c ati o n S e cti o n ( S e cti o n 6. 1. 5. 1 ).
Gr a d e 3 I R R
 
I nt err u pt i nf u si o n.
 
A d m i ni st er s ym p t o m ati c tr e at m e nt, a s n e e d e d, i n cl u di n g 
c orti c o st er oi d s.
 
M o nit or p arti ci p a nt u ntil s y m pt o m s r e s ol v e c o m pl et el y.
 
Aft er s y m p t o m s h a v e r e s ol v e d t o b a s eli n e, r e s u m e i nf u si o n at h alf 
t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et.
 
F or t h e s u b s e q u e nt i nf u si o n a d mi ni st er pr e m e di c ati o n a s p er t h e 
g ui d eli n e s i n t h e Pr e m e di c ati o n S e cti o n ( S e cti o n 6. 1. 5. 1 ).
Gr a d e 4 I R R
O R
A n a p h yl a xi s t o 
si ml u k af us p alf a , 
Gr a d e 3 or 4
 
St o p i nf u si o n.
 
A d m i ni st er s ym p t o m ati c tr e at m e nt a s n e e d e d, i n cl u di n g 
c orti c o st er oi d s 
 
M o nit or p arti ci p a nt u ntil s y m pt o m s r e s ol v e c o m pl et el y.
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e si ml u k af us p alf a a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.
I R R i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n.
C a pill ar y  L e a k S yn dr o m e
C L S c a n b e a s e v er e a n d p ot e nti all y f at al e v e nt. O n e Gr a d e 4 c a s e of C L S h a s b e e n 
r e p ort e d i n a p arti ci p a nt wit h N S C L C tr e at e d wit h c er g ut u z u m a b a m u n al e u ki n 
( c ar ci n o e m br y o ni c a nti g e n-t ar g et e d I L-2 v) i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b 
(C er g ut u z u m a b A m u n al e u ki n I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e ).
T h e t o xi citi e s of I L -2 t h er a p y ( e.g ., al d e sl e u ki n) ar e t h o u g ht t o r e s ult pri m aril y fr o m C L S. 
T h e m o st fr e q u e nt a n d e arli e st cli ni c al m a nif e st ati o n s i n cl u d e e d e m a, w ei g ht g ai n, 
h y p o al b u mi n e mi a, oli g uri a, h y p ot e n si o n, t a c h y c ar di a , a n d/ or d y s p n e a, ulti m at el y l e a di n g 
t o or g a n f ail ur e s. T h e or g a n s t h at ar e p arti c ul arl y aff e ct e d ar e t h e h e art, l u n g s, ki d n e y s, 
a n d C N S. C o m pli c ati o n s , s u c h a s p ul m o n ar y c o n g e sti o n/ e d e m a, pl e ur al eff u si o n, 
a s cit e s, c ar di o v a s c ul ar m a nif e st ati o n, a n d e arl y si g n s of r e n al f ail ur e , h a v e b e e n 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
r e p ort e d. P arti ci p a nt s m a y al s o e x p eri e n c e c hill s, f e v er, m al ai s e, a n d p ai n i n t h e 
e xtr e mit y ( d u e t o e d e m a).
F or f urt h er d et ail s o n I L - 2-m e di at e d C L S, s e e
S c h w art z e ntr u b er 2 0 0 1 , S c h w art z et al. 
2 0 0 2 , Pr ol e u ki n U. S. P a c k a g e I n s ert , a n d Pr ol e u ki n E U S u m m ar y of Pr o d u ct 
C h ar a ct eri sti c s . T a bl e 1 4 pr o vi d e s g ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of C L S.
T a bl e 1 4
G ui d eli n e s f or M a n a gi n g C a pill ar y  L e a k S yn dr o m e a n d 
A s s o ci at e d Si g n s a n d S y m pt o m s
E v e nt
A cti o n R e c o m m e n d e d f or t h e M a n a g e m e nt of S y m pt o m s
G e n er al 
r e c o m m e n d ati o n s
D el a y si ml u k af us p alf a a d mi ni str ati o n.
C o n si d er a d mi s si o n t o a n i nt e n si v e c ar e u nit d e p e n di n g o n s e v erit y of 
s y m p t o m s.
M e di c al m a n a g e m e nt of C L S i n v ol v e s c ar ef ul m o nit ori n g of t h e p ati e nt’ s fl ui d 
a n d or g a n p erf u si o n st at u s. T hi s i s a c hi e v e d b y fr e q u e nt d et er mi n ati o n of 
bl o o d pr e s s ur e a n d p ul s e, a n d b y m o nit ori n g or g a n f u n cti o n, w hi c h i n cl u d e s 
a s s e s s m e nt of m e nt al st at u s a n d uri n e o ut p ut. H y p o v ol e mi a i s a s s e s s e d b y 
c at h et eri z ati o n a n d c e ntr al pr e s s ur e m o nit ori n g ( Pr ol e u ki n U S PI ).
S e v er e c a pill ar y 
l e a k
I n c a s e s of s e v er e c a pill ar y l e a k, t h er e i s m ar k e d di sru pti o n of e n d ot h eli al 
c ell -t o-c ell bi n di n g r e s ulti n g i n m a s si v e l o s s e s of pr ot ei n -ri c h fl ui d i nt o t h e 
i nt er stiti al s p a c e. H y p ot e n si o n, s h o c k, a n d A KI oft e n d o mi n at e t h e i niti al 
cli ni c al pi ct ur e. I n t h e s e p ati e nt s, t h e pri orit y i s t o i n cr e a s e t h e bl o o d pr e s s ur e 
i n or d er t o m ai nt ai n s uffi ci e nt or g a n p erf u si o n.
 
T h e i niti al str at e g y i s t o a d mi ni st er b ol u s e s of cr y st all oi d s wit h a g o al 
of pr o vi di n g t h e mi ni m u m eff e cti v e v ol u m e t h at st a bili z e s bl o o d 
pr e s s ur e.
 
A fl ui d -r e stri cti v e str at e g y i s a d v o c at e d t o li mit i nter stiti al fl ui d v ol u m e 
o v erl o a d.
 
T h e n e xt st e p i n t h e m a n a g e m e nt of p er si st e nt h y p ot e n si o n i s t h e 
a d m i ni str ati o n of v a s o pr e s s or s.
 
A tri al of 2 5 % al b u mi n I V i s a n a d diti o n al o pti o n, alt h o u g h it s effi c a c y  
i s li mit e d i n t h o s e wit h a s e v er e c a pill ar y l e a k.
 
I n a d diti o n t o fl ui d t h er a p y, st er oi d t h er a p y h a s d e m o n str at e d effi c a c y 
i n C L S ( Si d d all et al 2 0 1 7); t h e u s e of st er oi d s c a n b e c o n si d er e d at 
t h e i n v e sti g at or s’ di s cr eti o n. U s e of or al pr e d ni s ol o n e 1 m g/ k g h a s 
b e e n r e p ort e d ( Stirli n g 1 9 9 8). 
 
S u p p orti v e c ar e wit h i n v a si v e a n d n o n -i n v a si v e v e ntil ati o n a s w ell a s 
r e n al r e pl a c e m e nt m a y  b e n e c e s s ar y i n s e v er e c a s e s ( Si d d all et al 
2 0 1 7). 
 
I n c a s e of pr o gr e s si v e s h ort n e s s of br e at h, e n d otr a c h e al i nt u b ati o n 
or dr ai n a g e of pl e ur al eff u si o n m a y  b e r e q uir e d.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 1 4
G ui d eli n e s f or M a n a gi n g C a pill ar y  L e a k S yn dr o m e a n d 
A s s o ci at e d Si g n s a n d S y m pt o m s ( c o nt.)
E v e nt
A cti o n R e c o m m e n d e d f or t h e M a n a g e m e nt of S y m pt o m s
R e c o v er y p h a s e 
or
mi l d c a pill ary 
l e a k
I n c a s e s of mil d c a pill ary l e a k or d uri n g t h e r e c o v er y p h a s e fr o m s e v er e 
c a pill ar y l e a k, t h e e n d ot h eli al i nj ur y i s l e s s s e v er e, r e s ulti n g i n st a bl e bl o o d 
pr e s s ur e. I n t hi s s etti n g, fl ui d o v erl o a d s y m pt o m s ar e pr e d o mi n a nt ( e. g.,
p ul m o n ar y e d e m a, pl e ur al eff u si o n s, a c ut e r e s pir at or y di str e s s s y n dr o m e, 
s y st e mi c e d e m a, a s cit e s).
 
V ol u m e r e m o v al wit h l o o p di ur eti c s i s t h e pri m ar y t h er a p y i n t h e s e 
p ati e nt s.
 
I n p ati e nt s wit h l o w bl o o d pr e s s ur e a n d fl ui d o v erl o a d, t h e 
c o m bi n ati o n of l o o p di ur eti c s a n d 2 5 % al b u mi n I V m a y  f a cilit at e 
v ol u m e r e m o v al.
 
P ati e nt s wit h A KI r efr a ct or y t o di ur eti c s will r e q uir e r e n al 
r e pl a c e m e nt. (Si d d all et al 2 0 1 7 ). 
A d diti o n al r e c o m m e n d ati o n s
Oli g uri a 
m a n a g e m e nt
 
D el a y si ml u k af us p alf a a d mi ni str ati o n i n c a s e of Gr a d e 3 uri n e 
o ut p ut d e cr e a s e ( < 8 0 m L i n 8 h o ur s)
 
U s e fl ui d s j u di ci o u sl y if i n cr e a s e i n uri n e o ut p ut i s r e q uir e d
 
C o n si d er u s e of c at e c h ol a mi n e s/ al p h a -a dr e n er gi c v a s o pr e s s or s 
a c c or di n g t o i n stit uti o n al r e c o m m e n d ati o n s
G a str oi nt e sti n al 
t o xi cit y
 
Pl a n pr e m e di c ati o n wit h d o p a mi n e a nt a g o ni st if m o d er at e t o s e v er e 
n a u s e a a n d/ or v o miti n g o c c ur s; pr o vi d e alt er n ati v e a nti e m eti c f or 
br e a kt hr o u g h n a u s e a a n d/ or v o miti n g. D o n ot u s e c orti c o st er oi d s a s 
a nti -e m eti c s
 
U s e H 2 -r e c e pt or a nt a g o ni st pr o p h yl a cti c all y t o mi ni mi z e e pi g a stri c 
p ai n
 
Tr e at di arr h e a wit h a nti -m o tilit y a g e nt s (e. g., l o p er a mi d e)
 
E n c o ur a g e p ati e nt t o e at s m all, fr e q u e nt m e al s
N e ur ot o xi cit y
 
D el a y tr e at m e nt if p er si st e nt c o nf u si o n, di s ori e nt ati o n, h all u ci n ati o n s, 
pr o gr e s si v e a git ati o n, or s o m n ol e n c e u nr el at e d t o c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n o c c ur s.
 
If s ym p t o m s r e o c c ur, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e t h er a p y.
 
T h er a p y m a y b e r e s u m e d aft er s y m p t o m s r e s ol v e, a n d o nly if n o 
Gr a d e 4 t o xi cit y h a s o c c urr e d.
L a b or at or y
a b n or m aliti e s
 
El e ctr ol yt e s a n d mi n er al s: fr e q u e ntl y r e q uir e c orr e cti o n
 
A n e m i a a n d t hr o m b o c yt o p e ni a: m a y r e q uir e tr a n sf u si o n
 
Tr a n si e nt c h ol e st a si s s h o ul d b e m o nit or e d u ntil r e s ol uti o n.
 
A s y m p t o m ati c el e v ati on s i n c ar di a c i s o e n z y m e s m a y  r e pr e s e nt ri s k 
f or my o c ar diti s a n d s h o ul d b e f urt h er m o nit or e d b ef or e n e xt 
a d m i ni str ati o n of si ml u k af us p alf a .
 
H y p ot h y r oi di s m: m a y r e q uir e h or m o n e r e pl a c e m e nt.
A KI a c ut e ki d n e y i nj ur y; C L S c a pill ar y l e a k s y n dr o m e ; I V i ntr av e n o u sl y.
Si d d all E, K h atri M, a n d R a d h a kri s h n a n J. C a pill ar y l e a k s y n dr o m e: erti ol o gi e s, p at h o p h y si ol o g y, 
a n d m a n a g e m e nt. Ki d n e y I nt. 2 0 1 7; 9 2( 1): 3 7 -4 6.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
H e m at ol o gi c al T o xi citi e s
G ui d a n c e f or t h e m a n a g e m e nt of h e m at ol o gi c t o xi citi e s i s pr o vi d e d i n T a bl e 1 5 .
T a bl e 1 5
G ui d eli n e s f or M a n a gi n g H e m at ol o gi c al T o xi citi e s
E v e nt
A cti o n t o B e T a k e n
Gr a d e 1 or 2, or a m e d i c all y 
m e a ni n gf ul d e cr e a s e fr o m 
b a s eli n e
 
S i ml u k af us p alf a m a y  b e c o nti n u e d at t h e i n v e sti g at or' s 
di s cr eti o n.
 
If si ml u k af us p alf a i s wit h h el d:  If t h e e v e nt r e s ol v e s a n d t h e 
M e di c al M o nit or a gr e e s t h at si ml u k af us p alf a s h o ul d b e 
c o nti n u e d, r e s u m e si ml u k af us p alf a . If n ot, c o n si d er if 
p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of si ml u k af us p alf a i s n e c e s s ar y.
Gr a d e 3 e v e nt ot h er t h a n 
t hr o m b o c yt o p e ni a 
a s s o ci at e d wit h bl e e di n g or 
f e bril e n e utr o p e ni a
 
S i ml u k af us p alf a m a y  b e c o nti n u e d at t h e i n v e sti g at or' s 
di s cr eti o n.
 
If si ml u k af us p alf a i s wit h h el d:  If e v e nt r e s ol v e s a n d M e di c al 
M o nit or a gr e e s t h at si ml u k af us p alf a s h o ul d b e c o nti n u e d, 
r e s u m e si ml u k af us p alf a . If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
si ml u k af us p alf a .
Gr a d e 3 t hr o m b o c yt o p e ni a 
a s s o ci at e d wit h bl e e di n g or 
Gr a d e 3 f e bril e n e utr o p e ni a
 
S i ml u k af us p alf a m a y  b e c o nti n u e d at t h e i n v e sti g at or' s 
di s cr eti o n; if c o nti n u e d, t h e d o s e s h o ul d b e r e d u c e d.
a, b
 
If si ml u k af us p alf a i s wit h h el d:  If e v e nt r e s ol v e s a n d M e di c al 
M o nit or a gr e e s t h at si ml u k af us p alf a s h o ul d b e c o nti n u e d, 
r e s u m e si ml u k af us p alf a a n d c o n si d er r e d u ci n g t h e d o s e.
a, b   
If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e si ml u k af us p alf a.
Gr a d e 4
 
S i ml u k af us p alf a m a y  b e c o nti n u e d at t h e i n v e sti g at or' s 
di s cr eti o n; if c o nti n u e d, t h e d o s e s h o ul d b e r e d u c e d.
b, c
 
If si ml u k af us p alf a i s wit h h el d:  If e v e nt r e s ol v e s a n d M e di c al 
M o nit or a gr e e s t h at si ml u k af us p alf a s h o ul d b e c o nti n u e d, 
r e s u m e si ml u k af us p alf a a n d c o n si d er r e d u ci n g t h e d o s e.
a, b  
If n ot, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e si ml u k af us p alf a.
I R R = i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; N S AI D = n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g.
a
T h e d o s e of si ml u k af us p alf a c a n b e r e d u c e d t o 5 m g f or t h e m a n a g e m e nt of dr u g -r el at e d 
t o xi citi e s a n d m u st b e di s c o nti n u e d t h er e aft er if f urt h er d o s e r e d u cti o n i s n e c e s s ar y.
b
Aft er d o s e r e d u cti o n, t h e d o s e of si ml u k af us p alf a m a y b e a dj u st e d b a c k t o t h e pr e vi o u s of 1 0 
m g  d o s e wit h M e di c al M o nit or a p pr o v al.
c
R e s u m pti o n or r e d u cti o n i n t h e d o s e of tr e at m e nt m a y  b e c o n si d er e d if t h e i n v e sti g at or 
b eli e v e s t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit a n d t h e M e di c al M o nit or i s i n a gr e e m e nt.
Li v er E n z y m e El e v ati o n 
A L T a n d/ or A S T ar e t h e m o st s e n siti v e m ar k er s f or h e p at o c yt e str e s s. M o st p ati e nt s will 
li k el y e x p eri e n c e li v er e n z y m e el e v ati o n wit h a n i niti al ri s e i n A L T/ A S T, w hi ch m a y b e 
f oll o w e d b y a tr a n si e nt i n cr e a s e i n bilir u bi n. T h e tr a n s a mi niti s s h o ul d st art d e cr e a si n g 7 
d a y s aft er a d mi ni str ati o n a n d t ot al bilir u bi n s h o ul d d e cr e a s e w it h a f e w d a y s’ d el a y.
T a bl e 1 6 pr o vi d e d g ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt f or li v er e n z y m e el e v ati o n.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 1 6
G ui d eli n e s f or M a n a gi n g Li v er E n z y m e El e v ati o n
E v e nt
A cti o n t o B e T a k e n
W o r ku p s
Gr a d e 1 A L T a n d/ or A S T
( > U L N - 3. 0 x U L N if 
b a s eli n e n or m al; 
1. 5 - 3. 0 x b a s eli n e if 
b a s eli n e a b n or m al)
O R
Gr a d e 1 BI LI
( > U L N - 1. 5 x U L N if 
b a s eli n e n or m al;
> 1. 0 - 1. 5 x b a s eli n e if 
b a s eli n e a b n or m al)
 
C o nti n u e si ml u k af us p alf a tr e at m e nt, m o nit or 
cl o s el y u ntil r e s ol uti o n t o b a s eli n e or Gr a d e 1
 
M o nit or L F T s a s n e e d e d . C o n si d er r e p e at L F T s t e sti n g 
wit hi n 4 8 -7 2 h o ur s aft er d et e cti o n of L F T el e v ati o n
Gr a d e 2 A L T a n d/ or A S T
( > 3. 0 - 5. 0 x U L N if 
b a s eli n e n or m al; 
> 3. 0 - 5. 0 x b a s eli n e if 
b a s eli n e a b n or m al)
Gr a d e 1 BI LI
( > U L N - 1. 5 x U L N if 
b a s eli n e n or m al;
> 1. 0 - 1. 5 x b a s eli n e if 
b a s eli n e a b n or m al)
 
H ol d si ml u k af us p alf a tr e at m e nt u ntil r e s ol uti o n t o 
b a s eli n e or Gr a d e 1
 
If c o n c o mit a nt wit h Gr a d e 1 bilir u bi n el e vati o n, 
r e vi e w ot h er p o s si bl e c o ntri b uti n g f a ct or s: 
m e di c ati o n s ( st ati n s, a nti bi oti c s, Et O H)
 
M o nit or L F T s, I N R, al b u mi n e v er y 2
d a y s
 
If p er si st e nt f or 4 8 h o ur s
– 
R ul e o ut i nf e cti o n ( e. g., p erf or m H e p A, B, C , D, or E
s er ol o g y/ P C R)
– 
M o nit or a ut o -a nti b o di e s ( e. g., a nti -A N A, S M A, S L A/ L P, 
L K M -1, L CI)
– 
C o n si d er i m a gi n g 
– 
C o n si d er r ef err al t o h e p at ol o gi st
– 
C o n si d er diff er e nti al di a g n o si s wit h a ut oi m m u n e 
h e p atiti s, n e w h e p ati c m et a st a s e s, h e p ati c v ei n 
t hr o m b o si s h e p ati c t o xi cit y d u e t o ot h er dr u g s or 
s u b st a n c e s. al c o h oli c li v er di s e a s e; s y st e mi c i nf e cti o n 
or s e p si s; Wi l s o n’ s di s e a s e, h erit a bl e li v er di s e a s e s 
i n cl u di n g c y sti c fi br o si s; m u s cl e i nj ury 
(r h a b d o my ol y si s); i s c h e mi c h e p at o p at h y; bili ar y tr a ct 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
E v e nt
A cti o n t o B e T a k e n
W o r ku p s
di s e a s e.
– 
If a s u bj e ct h a s Gr a d e 2 or gr e at er li v er f u n cti o n t e st 
a b n or m aliti e s, t h e n e v al u at e f or t h e f oll o wi n g t o 
e x cl u d e ot h er c a u s e s of a c ut e or c hr o ni c li v er di s e a s e 
b a s e d: S er ol o gi e s f or h e p atiti s A, B, C, D, a n d E 
( a c ut e or c hr o ni c); A ut oi m m u n e h e p atiti s; D o p pl er 
ultr a s o u n d t o r ul e o ut bili ar y o b str u cti o n, n e w h e p ati c 
m e t a st a s e s, a n d h e p ati c v ei n t hr o m b o si s; H e p ati c 
t o xi cit y d u e t o ot h er dr u g s or s u b st a n c e s s u c h a s 
a c et a mi n o p h e n, s u b st a n c e a b u s e ( c o c ai n e, o pi at e s, 
h er b al dr u g s); Al c o h oli c li v er di s e a s e; S y st e mi c 
i nf e cti o n or s e p si s; Wil s o n’ s di s e a s e, h erit a bl e li v er 
d i s e a s e s i n cl u di n g cy s ti c fi br o si s; M u s cl e i nj ur y 
(r h a b d o my ol y si s); I s c h e mi c h e p at o p at h y; Bili ar y tr a ct 
di s e a s e.
Gr a d e 2 A L T a n d/ or A S T
( > 3. 0 - 5. 0 x U L N if 
b a s eli n e n or m al; 
> 3. 0 - 5. 0 x b a s eli n e if 
b a s eli n e a b n or m al)
Gr a d e 2 BI LI
( > 1. 5 - 3. 0 x U L N if 
b a s eli n e n or m al;
> 1. 5 - 3. 0 x b a s eli n e if 
b a s eli n e a b n or m al)
 
H ol d si ml u k af us p alf a tr e at m e nt u ntil r e s ol uti o n t o 
b a s eli n e or Gr a d e 1
 
If p er si st e nt wit h c o n c o mit a nt Gr a d e 2 bilir u bi n 
el e v ati o n w hi c h d o e s n ot r e s ol v e wit hi n 5 d a y s, st art
e q ui v al e nt of m e t h yl pr e d ni s ol on e P O 0. 5 2 
m g / kg/ d a y u ntil r e s ol uti o n c o m m e n c e s
 
If st er oi d s ar e n e e d e d f or m or e t h a n 7 2 h o ur s, t a p er 
s h o ul d o c c ur o v er 4 w e e k s. Aft er a s h ort c o ur s e of 
st er oi d s ( e. g., 7 2 h o ur s), t h e t a p er p eri o d m a y  b e 
s h ort e n e d
 
If t h e e v e nt d o e s n ot r e sol v e t o b a s eli n e or Gr a d e 1, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e si ml u k af us p alf a
 
If H y’ s l a w crit eri a ar e m et ( A L T or A S T > 3 U L N 
a n d t ot al bilir u bi n (T B L ) > 2 U L N or I N R > 1. 5 i n 
a b s e n c e of c h ol e st a si s a n d ot h er r e a s o n s f or L F T s 
 
W o r ku p a s a b o v e


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
E v e nt
A cti o n t o B e T a k e n
W o r ku p s
el e v ati o n s ar e e x cl u d e d), at t h e fir st o c c urr e n c e of 
t h e e v e nt a n d pr o vi d e d t h at L F T a b n or m aliti e s 
r e s ol v e s p o nt a n e o u sl y wit hi n o n e w e e k a n d n o 
tr e at m e nt i s r e q uir e d, tr e at m e nt c o nti n u ati o n wit h 
si ml u k af us p alf a i s all o w e d; d o s e r e d u cti o n t o 5 m g 
i s r e c o m m e n d e d. Tr e at m e nt c o nti n u ati o n s h o ul d
o nl y b e att e m pt e d o n a n i n di vi d u al p arti ci p a nt b a si s, 
f oll o wi n g a p pr o v al fr o m M e di c al M o nit or, if t h e 
i n v e sti g at or b eli e v e s t h at t h e p ot e nti al b e n efit s f or 
t h e p arti ci p a nt o ut w ei g h t h e p ot e nti al ri s k s.
 
If H y’ s l a w crit eri a ar e m et ( A L T or A S T > 3 U L N 
a n d T B L > 2 U L N or I N R > 1. 5 i n a b s e n c e of 
c h ol e st a si s a n d ot h er r e a s o n s f or L F T s el e v ati o n s 
ar e e x cl u d e d) a n d t h e p a rti ci p a nt h a s pr otr a ct e d 
cli ni c al c o ur s e (i. e., > 1 w e e k) or r e q uir e s f or 
tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s a n d/ or my c o p h e n ol at e 
m o f etil, it i s r ec o m m e n d e d t o p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e tr e at m e nt.
 
At t h e s e c o n d o c c urr e n c e of L F T s el e v ati o n m e eti n g 
H y ’ s l a w crit eri a, it i s r e c o m m e n d e d t o p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e tr e at m e nt.
 
C o nt a ct t h e M e di c al M o nit or


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
E v e nt
A cti o n t o B e T a k e n
W o r ku p s
Gr a d e 3 A L T a n d/ or A S T 
( > 5. 0 - 2 0. 0 x U L N if 
b a s eli n e n or m al; 
> 5. 0 - 2 0. 0 x b a s eli n e if 
b a s eli n e a b n or m al)
Gr a d e 2 BI LI
( > 1. 5 - 3. 0 x U L N if 
b a s eli n e n or m al;
> 1. 5 - 3. 0 x b a s eli n e if 
b a s eli n e a b n or m al)
O R
Gr a d e 3 BI LI
( > 3. 0 - 1 0. 0 x U L N if 
b a s eli n e n or m al;
> 3. 0 - 1 0. 0 x b a s el i n e if 
b a s eli n e a b n or m al)
 
H ol d tr e at m e nt u ntil r e s ol uti o n t o b a s eli n e or Gr a d e 
1
 
If n o i m pr o v e m e nt aft er 2 4 h o ur s, a d mi ni st er 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e I V (0. 5 - 2 m g / kg/ d a y) u ntil Gr a d e 
2, t h e n t a p er o v er 4 w e e k s. Aft er a s h ort c o ur s e of 
st er oi d s ( e. g., 7 2 h o ur s), t h e t a p er p eri o d m a y  b e 
s h ort e n e d
 
I n c a s e of i s ol at e d A L T/ A S T el e v ati o n, c o n si d er n ot 
i niti ati n g st er oi d s tr e at m e nt f or 4 8 h o ur s
 
If t h e e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 7 2 h o ur s aft er 
i niti ati o n of c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d diti o n of a n 
alt er n ati v e i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt ( e. g.,
m y c o p h e n ol at e m of etil [5 0 0 1, 0 0 0 m g BI D ] t o t h e 
r e gi m e n)
 
C o nt a ct M e di c al M o nit or
 
C o n si d er d o s e r e d u cti o n or di s c o nti n u ati o n of 
si ml u k af us p alf a
 
If t h e e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o b a s eli n e or Gr a d e 1, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e si ml u k af us p alf a .
 
If H y’ s l a w crit eri a ar e m et ( A L T or A S T > 3 x U L N a n d 
T B L > 2 x U L N or I N R > 1. 5 i n a b s e n c e of c h ol e st a si s 
a n d ot h er r e a s o n s f or L F T s el e v ati o n s ar e 
e x cl u d e d), at t h e fir st o c c urr e n c e of t h e e v e nt a n d 
pr o vi d e d t h at L F T a b n or m aliti e s r e s ol v e 
s p o nt a n e o u sl y wit hi n o n e w e e k a n d n o tr e at m e nt i s 
r e q uir e d, tr e at m e nt c o nti n u ati o n wit h si ml u k af us p 
alf a i s all o w e d; d o s e r e d u cti o n t o 5 m g i s 
r e c o m m e n d e d.  Tr e at m e nt c o nti n u ati o n s h o ul d b e 
att e m pt e d o nl y o n a n i n di vi d u al p a rti ci p a nt b a si s, 
f oll o wi n g a p pr o v al fr o m M e di c al M o nit or, if t h e 
i n v e sti g at or b eli e v e s t h at t h e p ot e nti al b e n efit s f or 
t h e p arti ci p a nt o ut w ei g h t h e p ot e nti al ri s k s.
 
If H y’ s l a w crit eri a ar e m et ( A L T or A S T > 3 x U L N a n d 
T B L > 2 x U L N or I N R > 1. 5 i n a b s e n c e of c h ol e st a si s 
 
W o r ku p a s a b o v e
 
Tr a c k F erriti n a n d C R P
 
M e a s ur e s C D 2 5


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
E v e nt
A cti o n t o B e T a k e n
W o r ku p s
a n d ot h er r e a s o n s f or L F T s el e v ati o n s ar e e x cl u d e d) 
a n d t h e p a rti ci p a nt h a s pr otr a ct e d cli ni c al c o ur s e 
(i. e., > 1 w e e k) or r e q uir e s f or tr e at m e nt wit h 
c orti c o st er oi d s a n d/ or m y c o p h e n ol at e m of etil, it i s 
r e c o m m e n d e d t o p er m a n e ntl y di s c o nti n u e tr e at m e nt
 
At t h e s e c o n d o c c urr e n c e of L F T s el e v ati o n m e eti n g 
H y ’ s l a w crit eri a, it i s r e c o m m e n d e d t o p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e tr e at m e nt.
 
I n c a s e of A L T or A S T > 8 x U L N at a n y p oi nt or A L T 
or A S T > 5 x U L N f or m or e t h a n 2 w e e k s (r e g ar dl e s s 
of bilir u bi n v al u e s), it i s r e c o m m e n d e d t o 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e tr e at m e nt.
Gr a d e 4 A L T a n d/ or A S T 
( > 2 0. 0 x U L N if b a s eli n e 
w a s n or m al; 
> 2 0. 0 x b a s eli n e if b a s eli n e 
w a s a b n or m al)
Gr a d e 4 BI LI 
( > 1 0. 0 x U L N if b a s eli n e 
n or m al; 
> 1 0. 0 x b a s eli n e if b a s eli n e 
a b n or m al) 
 
A d m i ni st er M et h yl pr e d ni s ol o n e I V ( 0. 5-2 m g/ k g/ d a y) 
u ntil Gr a d e 2, t h e n t a p er st er oi d s o v er 4 w e e k s. 
Aft er a s h ort c o ur s e of st er oi d s ( e. g. , 7 2 h o ur s), t h e 
t a p er p eri o d m a y b e s h ort e n e d
 
If n o i m pr o v e m e nt aft er 4 8 h o ur s, c o n si d er tr e at m e nt 
wit h m y c o p h e n ol at e ( 5 0 0 – 1, 0 0 0 m g BI D)
 
It i s r e c o m m e n d e d t o p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
tr e at m e nt.
 
C o nt a ct M e di c al M o nit or
 
C o n si d er a li v er bi o p s y
 
C o n s ult a h e p at ol o gi st t o e st a bli s h eti ol o g y of h e p ati c 
i nj ur y.
A E = a d v er s e e v e nt; A N A = a nti n u cl e ar a nti b o di e s; A L T = al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e, A S T = a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e, BI D = bi s i n di e (t wi c e 
d ail y); BI LI = bilir u bi n, C R P = C r e a cti v e pr ot ei n; Et O H = et h y l al c o h ol; H e p = h e p atiti s; L CI = L F T = li v er f u n cti o n t e st, L K M - 1 = I N R = i nt er n ati o n al 
n or m ali z e d r ati o, U L N = u p p er li mit of n or m al ; s C D 2 5 = s ol u bl e C D 2 5; S L A/ L P = a nti -s ol u bl e li v er a nti g e n/li v er -p a n cr e a s; S M A = s m o ot h m u s cl e 
a nti b o di e s ; T B L t ot al bilir u bi n.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
P y r e xi a
P arti ci p a nt s m a y e x p eri e n c e i s ol at e d f e v er (i. e., p yr e xi a) a c c o m p a ni e d b y s y m pt o m s, 
s u c h a s c hill s, wit hi n 2 4 h o ur s aft er si ml u k af us p alf a i nfu si o n a s a si n gl e -a g e nt or i n 
c o m bi n ati o n a n d n ot b e a c c o m p a ni e d b y ot h er I R R -li k e s y m pt o m s a s d e s cri b e d a b o v e. 
I n t h at c a s e, t h e A E s s h o ul d be r e p ort e d i n di vi d u all y a n d n ot a s a n I R R.
Pr e m e di c ati o n wit h a nti p yr eti c s i s rec o m me n de d, i n cl u di n g b ef or e t h e fir st i nf u si o n, 
a c c or di n g t o st a n d ar d pr a cti c e or at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. I n a d diti o n, p yr e xi a 
c a n b e tr e at e d effi ci e ntl y wit h p a r a c et a m ol i n t h e m aj orit y of c a s e s.
C o n s e q u e ntl y, I n v e sti g at or s s h o ul d pr o vi d e g ui d a n c e t o p arti ci p a nt s f or t h e m a n a g e m e nt 
of  i s ol at e d e pi s o d e of f e v er ( n o ot h er si g n s a n d s y m pt o m s); i n p arti c ul ar, p arti ci p a nt s 
s h o ul d r e g ul arl y c h e c k t h eir b o d y t e m p er at ur e d uri n g t h e d a y s aft er e a c h a d mi ni str ati o n 
of  si ml u k af us p alf a a n d t a k e e arl y i nt er v e nti o n wit h st a n d ar d a nti -p yr e xi a tr e at m e nt s 
( e. g., p ar a c et a m ol a n d n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s), a s c urr e nt pr a cti c e.
8. 3. 8. 2 
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s R el at e d t o 
At e z oli z u m a b
At e z oli z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g: I R R s a n d 
i m m u n e-r el at e d h e p atiti s, p n e u m o niti s, c oliti s, p a n cr e atiti s, di a b et e s m ellit u s, 
h y p ot h yr oi di s m, h y p ert h yr oi di s m, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, h y p o p h y siti s, G uill ai n - B arr é 
s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or m y a st h e ni a gr a vi s, m e ni n g o e n c e p h aliti s, 
m y o c ar diti s, m y o siti s , a n d se vere c ut a ne o us a d verse re acti o ns . I m m u n e-m e di at e d 
r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y or g a n s y st e m a n d m a y l e a d t o h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s a n d m a cro p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e , w hic h are c o nsi dere d t o be 
p ote nti al ris ks f or ate z oli z u m a b . F or a d et ail e d d e s cri pti o n of a nti ci p at e d s af et y ri s k s f or 
at e z oli z u m a b , ref er t o A p p e n di x 9 a n d t h e at e z oli z u m a b I B ( S e cti o n 6).  G ui d eli n e s f or 
m a n a gi n g p a rti ci p a nts w h o e x p eri e n c e a nti ci p at e d A E s, i n cl u di n g crit eri a f or tr e at m e nt 
i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n, ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x 9.
T o xi citi e s a s s o ci at e d or p o s si bl y a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b tr e at m e nt s h o ul d b e 
m a n a g e d a c c or di n g t o st a n d ar d m e di c al pr a cti c e. A d diti o n al t e st s, s u c h a s a ut oi m m u n e 
s er ol o g y or bi o p si e s, s h o ul d b e u s e d t o e v al u at e f or a p o s si bl e i m m u n o g e ni c c a u s e.
Alt h o u g h m o st i m m u n e -r el at e d A E s o b s er v e d wit h i m m u n o m o d ul at or y a g e nt s h a v e b e e n 
mil d a n d s elf -li miti n g, s u c h e v e nt s s h o ul d b e r e c o g ni z e d e arl y a n d tr e at e d pr o m ptl y t o 
a v oi d p ot e nti al m aj or c o m pli c ati o n s. Di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b m a y n ot h a v e a n 
i m m e di at e t h er a p e uti c eff e ct, a n d i n s e v er e c a s e s, i m m u n e-r el at e d t o xi citi e s m a y r e q uir e 
a c ut e m a n a g e m e nt wit h t o pi c al c orti c o st e r oi d s, s y st e mi c c orti c o st er oi d s, or ot h er 
i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s. 
T h e I n v e sti g at or s h o ul d c o n si d er t h e b e n efit -ri s k b al a n c e a gi v e n p arti ci p a nt m a y b e 
e x p eri e n ci n g b ef or e f urt h er a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b. I n p arti ci p a nt s w h o h a v e m et 
t h e crit eri a f or p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n, r e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
c o n si d er e d if t h e p arti ci p a nt i s d eri vi n g b e n efit a n d h a s f ull y r e c o v er e d fr o m t h e 
i m m u n e-r el at e d e v e nt. P arti ci p a nt s c a n b e r e-c h all e n g e d wit h at e z oli z u m a b o nl y aft er 
a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y t h e I n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e 
M e di c al M o nit or.
8. 3. 8. 3 
G e m cit a bi n e a n d Vi n or el bi n e D o s e M o difi c ati o n a n d 
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s 
Pl e a s e r ef er t o t h e S m P C f or t h e m o st u p -t o d at e i nf or m ati o n r e g ar di n g A E s a n d A E 
m a n a g e m e nt.
8. 3. 9 
O v erl a p pi n g T o xi citi e s
T h e f oll o wi n g t o xi citi e s ar e c o n si d er e d p ot e nti all y o v erl a p pi n g i n t hi s tri al :
 
I nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s: all st u d y tr e at m e nt s m a y p ot e nti all y pr o v o k e I R R s a n d/ or 
i m m e di at e h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s. 
 
I m m u n e-m e di at e d t o xi ci ti e s: t h e i nfl u e n c e of si ml u k af us p alf a o n 
at e z oli z u m a b -r el at e d i m m u n ot o xi cit y i s u n k n o w n b ut, o n t h e b a si s of t h e m e c h a ni s m 
of  a cti o n, t h e ri s k i s e x p e ct e d t o b e l o w. P arti ci p a nt s will b e c ar ef ull y m o nit or e d f or 
si g n s a n d s y m pt o m s of i m m u n e -m e di at e d r e a ct i o n s.
 
S e v er e c ut a n e o u s t o xi cit y: St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e ( S J S) i s a d e s cri b e d ri s k f or 
at e z oli z u m a b. A n e v e nt of S J S o c c urr e d i n a p ati e nt r e c ei vi n g si ml u k af us p alf a i n 
c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b ( s e e Si ml u k af us p A lf a I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e). F or 
m a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or d er m at ol o gi c e v e nt s r el at e d t o si ml u k af us p alf a a n d/ or 
at e z oli z u m a b s e e T a bl e 1 7 .
 
H e m at ol o gi c al t o xi citi e s: t hr o m b o c yt o p e ni a h a s b e e n r e p ort e d wit h b ot h st u d y 
tr e at m e nt s. P arti ci p a nt s will b e c ar ef ull y m o nit or e d f or pl at el et s a n d tr e at e d if 
n e c e s s ar y.
 
A b n or m al li v er t e st s: a b n or m al L F T s ar e a k n o w n ri s k f or I L -2 a n d li v er t o xi cit y h a s 
b e e n r e p ort e d wit h at e z oli z u m a b. T h er e i s a n i d e ntifi e d ri s k of o v erl a p pi n g t o xi cit y 
b et w e e n si ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b f or li v er eff e ct s, a s d e s cri b e d i n t h e 
Si ml u k af us p A lf a I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.
All r e c o m m e n d ati o n s r e g ar di n g pr o p h yl a xi s a n d m a n a g e m e nt of t h e s e t o xi citi e s m u st b e 
o b s er v e d a s d e s cri b e d i n t h e r el e v a nt p ar a gr a p h s of t hi s s e cti o n.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 1 7
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s
E v e nt
M a n a g e m e nt
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 1
 
C o nti n u e si ml u k af us p alf a/ at e z oli z u m a b
 
C o n si d er tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s a n d/ or ot h er s y m p t o m ati c t h er a p y 
( e. g., a nti hi st a mi n e s).
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 2 
 
C o nti n u e si ml u k af us p alf a/ at e z oli z u m a b.
 
C o n si d er p a rti ci p a nt r ef err al t o d er m at ol o gi st f or e v al u ati o n a n d, if i n di c ate d, 
bi o ps y .
 
I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s.
 
C o n si d er tr e at m e nt wit h hi g h er -p ot e n c y t o pi c al c orti c o st er oi d s if e v e nt d o e s n ot 
i mpr o v e.
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 3 
 
Wi t h h ol d si ml u k af us p alf a/ at e z oli z u m a b f or up t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a
 
R ef er p arti ci p a nt t o d er m at ol o gi st f or e v al u ati o n a n d, if i n di c ate d, bi o ps y.
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e, 
i n cr e a si n g d o s e t o 12 m g/ k g/ d a y if e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 7 2 h o ur s.
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e si ml u k af us p alf a /at e z oli z u m a b . b
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g si ml u k af us p 
alf a /at e z oli z u m a b , p er m a n e ntl y di s c o nti n u e si ml u k af us p alf a /at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 4
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e si ml u k af us p alf a /at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or . c
Ste ve ns -J o h ns o n 
s y n dr o me or 
t o xi c e pi der m al 
ne cr ol ysis, ( a n y 
gr a de)
A d diti o n al g ui d a n ce f or Ste ve ns -J o h ns o n s y n dr o me or t o xi c e pi der m al 
ne cr ol ysis:
 
Wit h h ol d si ml u k af us p alf a/ ate z oli z u m a b f or s us pe cte d Ste ve ns -J o h ns o n 
s y n dr o me or t o xi c e pi der m al ne cr ol ysis.
 
C o nfir m di a g n osis b y referri n g p atie nt t o a s pe ci alist ( der m at ol o gist, 
o p ht h al m ol o gist or ur ol o gist as rele v a nt) f o r e v al u ati o n a n d, if 
i n di c ate d, bi o ps y.
 
F oll o w t he a p pli c a ble tre at me nt a n d m a n a ge me nt g ui deli nes a b o ve.
 
If Ste ve ns J o h ns o n s y n dr o me or t o xi c e pi der m al ne cr ol ysis, 
per m a ne ntl y dis c o nti n ue si ml u k af us p alf a/ ate z oli z u m a b.
a
S i ml u k af us p alf a/at e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 1 0 m g / d a y 
or al pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e 
i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 1 0 
m g / d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e si ml u k af us p alf a/at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of si ml u k af usp alf a /at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p arti ci p a nts w h o ar e d eri vi n g 
b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  P a rti ci p a nts c a n b e r e -
c h all e n g e d wit h si ml u k af us p alf a/at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h 
t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e M e di c al M o nit or.
8. 4 
T R E A T M E N T O F O V E R D O S E
St u d y tr e at m e nt o v er d o s e i s t h e a c ci d e nt al or i nt e nti o n al u s e of t h e dr u g i n a n a m o u nt 
hi g h er t h a n t h e d o s a g e b ei n g st u di e d. A n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
tr e at m e nt i s n ot a n A E u nl e s s it r e s ult s i n u nt o w ar d m e di c al eff e ct s ( s e e A p p e n di x 2 f or 
f urt h er d et ail s). 
D e ci si o n s r e g ar di n g d o s a g e i nt err u pti o n s or m o difi c ati o n s will b e m a d e b y t h e 
I n v e sti g at or i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or o n t h e b a si s of t h e cli ni c al 
e v al u ati o n of t h e p arti ci p a nt.
I n t h e e v e nt of a n o v er d o s e, t h e I n v e sti g at or s h o ul d:
1.  
C o nt a ct t h e S p o n s or’ s M e di c al M o nit or i m m e di at el y.
2. 
Cl o s el y m o nit or t h e p arti ci p a nt f or A E/ S A E a n d l a b or at or y a b n or m aliti e s u ntil 
r e s ol v e d.
3. 
O bt ai n a bl o o d s a m pl e f or P K a n al y si s a s s o o n a s p o s si bl e.
4. 
D o c u m e nt t h e q u a ntit y of t h e e x c e s s d o s e, a s w ell a s t h e d ur ati o n of t h e o v er d o s e, 
i n t h e e C R F.
8. 5 
P H A R M A C O KI N E TI C S
All bl o o d s a m pl e s f or P K a s s e s s m e nt will b e c oll e ct e d fr o m a n I V li n e fr o m t h e ar m 
o p p o sit e t o t h at u s e d f or st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n. T h e P K a s s e s s m e nt s will b e 
p erf or m e d a s o utli n e d i n t h e M ai n S o A s a n d D et ail e d S o A s ( s e e S e cti o n 1. 3 ).
T h e d at e a n d ti m e of e a c h s a m pl e c oll e cti o n will b e r e c or d e d i n t h e e C R F. T h e 
pr o c e d ur e s f or t h e c oll e cti o n, h a n dli n g, a n d s hi p pi n g of P K s a m pl e s c a n b e f o u n d i n t h e 
s e p ar at e c e ntr al l a b or at or y m a n u al. S i ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b l e v el s will b e 
a n al y z e d b y u si n g v ali d at e d a s s a y s.
D uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y, P K s a m pli n g ti m e p oi nt s m a y b e m o difi e d o n t h e b a si s of 
e m er gi n g d at a t o e n s ur e t h e P K of si ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b c a n b e 
a d e q u at el y c h ar a ct eri z e d. 
A d diti o n al P K s a m pl e s will b e t a k e n at t h e ti m e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, if t h e 
p arti ci p a nt e x p eri e n c e s a n I R R, or if t h e p arti ci p a nt e x p eri e n c e s a n A E l e a di n g t o 
d o s e -r e d ucti o n or -d el a y of si ml u k af us p alf a or at e z oli z u m a b a d mi ni str ati o n ( s e e 
S e cti o n 6. 6 ).
R e m ai ni n g P K s a m pl e v ol u m e m a y b e u s e d f or a d diti o n al A D A a n al y si s, e x pl or at or y 
bi o m ar k er pr ofili n g, i d e ntifi c ati o n, a s s a y d e v el o p m e nt p ur p o s e s, a n d a s s a y v ali d ati o n 
d uri n g t h e d e v el o p m e nt of  st u d y or c o m p o u n d-r el at e d a s s a y s aft er t h e m e nti o n e d 
i nt e n d e d u s e s.
T h e P K s a m pl e s will b e d e str o y e d wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e d at e of bi o a n al yti c al r e p ort 
o nl y aft er S p o n s or a p pr o v al.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
8. 5. 1 
I m m u n o g e ni cit y As s e s s m e nt s 
Alt h o u g h si ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b ar e h u m a ni z e d a nti b o di e s, t h er e i s a ri s k 
t h at A D A s a g ai n st si ml u k af us p alf a or at e z oli z u m a b c o ul d d e v el o p, p ot e nti all y r e d u ci n g 
t h eir a cti vit y/ effi c a c y, p ot e nti all y r e s ulti n g i n s y m pt o m ati c h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, i n 
p arti c ul ar i m m u n e -c o m pl e x r e a cti o n s, or b ot h.
V ali d at e d s cr e e ni n g, c o nfir m at or y, a n d tit er a s s a y s will b e e m pl o y e d t o d et e ct A D A s 
a g ai n st si ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b at m ulti pl e ti m e p oi nt s b ef or e, d uri n g, a n d 
af t er tr e at m e nt. 
A d diti o n al A D A s a m pl e s will b e dr a w n at t h e ti m e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n or at t h e 
s af et y f oll o w -u p vi sit s a n d i n p arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a Gr a d e 2 I R R a n d i n 
p arti ci p a nt s wit h cli ni c al si g n s of h y p er s e n siti vit y r e a cti o n, i n p arti c ul ar i m m u n e -c o m pl e x 
r e a cti o n s. 
I n a n y c a s e, f or e a c h c oll e ct e d A D A s a m pl e, a c orr e s p o n di n g P K s a m pl e will b e 
c oll e ct e d at t h e s a m e ti m e p oi nt f or t h e d et er mi n ati o n of t h e si ml u k af us p alf a a n d/ or 
at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n s.
R e m ai ni n g A D A s a m pl e v ol u m e m a y b e u s e d f or a d diti o n al e x pl or at or y c h ar a ct eri z ati o n, 
bi o m ar k er pr ofi li n g, i d e ntifi c ati o n, a s s a y d e v el o p m e nt p ur p o s e s, a n d a s s a y v ali d ati o n 
d uri n g t h e d e v el o p m e nt of st u d y or c o m p o u n d -r el at e d a s s a y s ( e. g., P K) aft er t h e 
m e nti o n e d i nt e n d e d u s e s.
T h e A D A s a m pl e s will b e d e str o y e d wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e d at e of bi o a n al yti c al r e p ort 
o nl y aft er S p o n s or a p pr o v al.
D et ail s o n s a m pli n g pr o c e d ur e s, s a m pl e st or a g e, a n d s hi p m e nt ar e d o c u m e nt e d i n t h e 
S a m pl e H a n dli n g M a n u al.
8. 6 
P H A R M A C O D Y N A MI C S
8. 6. 1 
Bl o o d S a m pl e s
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e c oll e ct e d a s s p e cifi e d i n t h e M ai n S o A s a n d D et ail e d S o A s
( S e cti o n 1. 3 ) for P D a n d e x pl or at or y bi o m ar k er a s s e s s m e nt s:
 
W h ol e bl o o d s a m pl e s: W h ol e bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or fl o w c yt o m etr y 
( F A C S B a si c a n d F A C S A d v a n c e d).
 
Pl a s m a s a m pl e s: Bl o o d f or pl a s m a i s ol ati o n ( bl o o d f or P D pl a s m a) will b e c oll e ct e d 
a c c or di n g t o t h e S o A s, at t h e ti m e of a n I R R, a n d at u n s c h e d ul e d a n d t h e s af et y 
f oll o w-u p vi sit s. C yt o ki n e s a n d i nfl a m m ati o n m ar k er s m a y b e m e a s ur e d i n t h e s e 
s a m pl e s. C yt o ki n e m e a s ur e m e nt s, e x c e pt f or s C D 2 5, will o nl y b e c o n d u ct e d if 
s af et y a n d/ or a cti vit y r ati o n al e s d e v el o p. I n a d diti o n, i n c a s e of I R R( s), a n 
a s s e s s m e nt of c yt o ki n e s r el e a s e d d uri n g t h e r e a cti o n will b e d o n e o n pl a s m a 
s a m pl e s fr o m t h e ti m e of t h e I R R. T h e pl a s m a s a m pl e u s e d f or t h e s e P D a n al y s e s 
will b e u s e d f or c yt o ki n e r el e a s e at I R R a n d I g E a n d tr y pt a s e a s s e s s m e nt.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
 
A d diti o n al pl a s m a s a m pl e s ar e c oll e ct e d t o all o w t h e a s s e s s m e nt of t u m or m ut ati o n 
b ur d e n i n p eri p h er al bl o o d. 
 
S er u m s a m pl e s: Bl o o d f or s er u m i s ol ati o n ( bl o o d f or P D s er u m) will b e c oll e ct e d 
a c c or di n g t o t h e S o A s a n d at t h e 2 8 -d a y F oll o w -U p Vi sit ( s e e S e cti o n 1. 3 ). 
A d diti o n al s ol u bl e m ar k er s, s u c h a s s ol u bl e F A P, will b e m e a s ur e d i n t h e s e s a m pl e s 
if a cti vit y r ati o n al e d e v el o p s.
 
P a rt III o nl y: A n a d diti o n al pl a s m a a n d s er u m s a m pl e will b e c oll e ct e d at C y cl e 1 
D a y 1 f or c e ntr al t e sti n g of E B V a n d hi g h -ri s k H P V st at u s. 
8. 6. 2 
T u m or Ti s s u e S a m pl e s 
T o miti g at e t h e p ot e nti al ri s k a s s o ci at e d wit h t u m or bi o p si e s, all p arti ci p a nt s ( w h er e 
a p pli c a bl e) m u st h a v e t u m or l e si o n s fr o m w hi c h bi o p si e s c a n b e s af el y o bt ai n e d, a s p er 
cli ni c al j u d g m e nt of t h e tr e ati n g p h y si ci a n. B a s eli n e a n d o n-tr e at m e nt bi o p si e s s h o ul d 
pr ef er a bl y b e c oll e ct e d fr o m t h e s a m e l e si o n. Bi o p si e s ar e s c h e d ul e d s u c h t h at b ot h t h e 
e xt e nt a n d t h e d ur ati o n of i m m u n e c ell a cti v ati o n i n t h e t ar g et ti s s u e c a n b e i n v e sti g at e d
i n t hi s st u d y.
 
B i o m ar k er s r el at e d t o t h e m o d e-of -a cti o n of si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b will b e a n al y z e d. T u m or ti s s u e s a m pl e s m a y al s o b e u s e d f or r e s e ar c h 
p ur p o s e s t o t e st h y p ot h e s e s of r e s p o n s e pr e di cti o n or r e si st a n c e m ar k er s. T w o
t y p e s of t u m or ti s s u e s a m pl e s will b e c oll e ct e d, fr e s h a n d ar c hi v al, a s d e s cri b e d 
b el o w:
 
Ar c hi v al T u m or Ti s s u e S a m pl e s: F or m ali n -fi x e d, p ar affi n -e m b e d d e d ( F F P E) ar c hi v al 
t u m or ti s s u e i s t o b e o bt ai n e d fr o m all p arti ci p a nt s ( wit hi n 2 m o nt h s of e nr oll m e nt)
T h e s e s a m pl e s s h o ul d pr ef er a bl y c o m e fr o m t h e pri m ar y t u m or ( pr e vi o u s m et a st a si s 
i s a c c e pt a bl e) a n d s h o ul d i n cl u d e t h e i n v a si v e m ar gi n, if p o s si bl e. T h e ar c hi v al 
s p e ci m e n m u st c o nt ai n a d e q u at e vi a bl e t u m or ti s s u e t o e st a bli s h P D -L 1 e x pr e s si o n 
st at u s b y a c e ntr al l a b or at or y. 
T h e s e s a m pl e s will al s o b e u s e d t o c orr el at e F A P e x pr e s si o n a n d l y m p h o c yt e 
i nfiltr ati o n i n t h e pri m ar y t u m or ( or pr e vi o u s m et a st a si s) a n d t h e c urr e nt m et a st a si s. 
Mi s m at c h r e p air st at u s m a y b e al s o a n al y z e d i n t h e s e s a m pl e s. 
Ar c hi v al t u m or bl o c k s will b e r et ur n e d t o t h e sit e s u nl e s s t h e sit e e x pli citl y r e q u e st s 
f or R o c h e t o n ot r et ur n t h e ar c hi v al bl o c k. I n t h e e v e nt t h e ar c hi v al bl o c k i s n ot 
r et ur n e d t o t h e sit e, bl o c k s will b e d e str o y e d at R o c h e di s cr eti o n or tr a n sf err e d t o 
R B R if p arti ci p a nt pr o vi d e d c o n s e nt.
F or P art II C o h ort E o nl y, st u d y e nr oll m e nt will b e b a s e d o n c o nfir m e d P D -L 1 st at u s 
( T P S 5 0 %) a s s e s s e d l o c all y ( or c e ntr all y i n c a s e l o c al t e sti n g i s n ot p o s si bl e) o n 
m a n d at or y ar c hi v al ti s s u e ( or fr e s h bi o p s y if ar c hi v al n ot a v ail a bl e). Ar c hi v al t u m or 
ti s s u e al s o s h o ul d b e s hi p p e d t o a c e ntr al l a b or at or y f or c o nfir m ati o n al P D-L 1 
t e sti n g a s i n str u ct e d b y t h e l a b or at or y m a n u al. 
 
Fr e s hl y C oll e ct e d T u m or Bi o p s y S a m pl e s


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
I n C PI-n aï v e N S C L C p arti ci p a nt s ( P art I C o h ort A) , fr e s hl y c oll e ct e d bi o p si e s 
( b a s eli n e a n d o n-tr e at m e nt) ar e o pti o n al. 
F or all ot h er p arti ci p a nt s, fr e s h t u m or bi o p si e s (i . e., o n e m a n d at or y at b a s eli n e; 
o n c e eli gi bilit y h a s b e e n c o nfir m e d, e x c e pti o n C o h ort E a s st at e d b el o w , a n d o n e
o pti o n al o n tr e at m e n t) will b e c oll e ct e d. F or p arti ci p a nt s i n P art I C o h ort D, 
g e m cit a bi n e or vi n or el bi n e c o ntr ol ar m o nl y, o n -tr e at m e nt bi o p si e s ar e o pti o n al.
F or C o h ort E if  ar c hi v al ti s s u e i s n ot a v ail a bl e, a fr e s h bi o p s y will b e r e q uir e d t o 
d et er mi n e P D -L 1 st at u s f or eli g i bilit y. I n a d diti o n, r e c e nt hi st ori c P D-L 1 r e s ult s fr o m 
V e nt a n a S P 2 6 3 or D a k o 2 2 C 3 I V D/ C E t e st s c a n al s o b e utili z e d. T hi s bi o p s y 
s a m pl e will al s o b e u s e d a s t h e b a s eli n e bi o p s y if t h e p arti ci p a nt i s e nr oll e d (i . e., a 
r e p e at bi o p s y i s n ot n e c e s s ar y). At Ba s eli n e, t h e fr e s h t u m or bi o p s y will o nl y b e 
t a k e n o n c e all ot h er i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a h a v e b e e n m et. P D-L 1 a s s e s s m e nt 
will b e p erf or m e d o n t h e ar c hi v al a n d/ or fr e s h t u m or bi o p s y.
A d diti o n al o pti o n al o n -tr e at m e nt fr e s h t u m or bi o p si e s of pr o gr e s si n g a n d/ or 
r e gr e s si n g l e si o n s mi g ht b e c oll e ct e d i n a n y p arti ci p a nt, at t h e I n v e sti g at or’ s 
di s cr eti o n, t o c h ar a ct eri z e t h e p arti ci p a nt’ s r e s p o n s e t o tr e at m e nt. 
C oll e cti o n of t u m or bi o p si e s s h o ul d b e g ui d e d b y ultr a s o u n d, C T s c a n, or ot h er 
m et h o d s a c c or di n g t o t h e l o c ati o n of t h e s el e ct e d l e si o n b y u si n g pr ef er a bl y a 
1 6 -g a u g e n e e dl e t o pr o vi d e c or e s, i d e all y, of at l e a st 2 0 m m i n l e n gt h or e q ui v al e nt 
si z e. At l e a st t w o c or e s p er bi o p s y ti m e p oi nt ar e t o b e c oll e ct e d. C yt ol o gi c al, fi n e 
n e e dl e a s pir ati o n s (i n cl u di n g e n d o br o n c hi al ultr a s o u n d [ E B U S]), or bi o p si e s of b o n e 
l e si o n s ar e n ot a c c e pt a bl e. F or st u d y p art III o nl y, s ur gi c al (i n ci si o n al or e n d o s c o pi c) 
s p e ci m e n s ar e a c c e pt a bl e, if a n a d e q u at e a m o u nt of m at eri al c a n b e s af el y 
o bt ai n e d (i d e all y a mi ni m u m of 4 4 m m
3 p er s c h e d ul e d ti m e p oi nt).
Pl e a s e s e e t h e L a b or at or y Fl o w C h art d o c u m e nt f or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n 
pr o c e d ur e s.
T h e b a s eli n e a n d o n -tr e at m e nt bi o p si e s s h o ul d pr ef er a bl y b e t a k e n fr o m t h e s a m e 
t u m or l e si o n ( m et a st a si s) t o e n s ur e c o m p ar a bilit y. If t h e l e si o n bi o p si e d at b a s eli n e 
c a n n ot b e bi o p si e d o n -tr e at m e nt (i. e., l e si o n i s n o l o n g er pr e s e nt) t h e n a n 
alt er n ati v e l e si o n s h o ul d b e bi o p si e d. Pr ef er a bl y, t h e n e w l e si o n w o ul d b e i n a 
si mil ar ti s s u e. T h e l o c ati o n of e a c h bi o p s y will b e d o c u m e nt e d i n r el ati o n t o e a c h 
t u m or l e si o n, a s d et er mi n e d b y i m a gi n g. If t h e p arti ci p a nt pr o gr e s s e s a n d 
di s c o nti n u e s tr e at m e nt b ef or e 6 w e e k s of tr e at m e nt, t h e t u m or bi o p s y s h o ul d b e 
t a k e n at t h e ti m e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n. If f e a si bl e, o n-tr e at m e nt bi o p si e s m a y 
b e r e p e at e d if t h e i niti al bi o p s y di d n ot c o nt ai n s uffi ci e nt t u m or m at eri al f or a n al y si s. 
If pr eli mi n ar y d at a s u g g e st, alt er n ati v e o n-tr e at m e nt t u m or bi o p s y ti m e p oi nt s m a y b e 
c o n si d er e d u p o n j oi nt a gr e e m e nt b et w e e n I n v e sti g at or s a n d t h e S p o n s or.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
A n a d diti o n al b i o p s y at t h e ti m e of di s e a s e pr o gr e s si o n, P R , S D, or at a n y ot h er 
ti m e p oi nt of i nt er e st b a s e d o n p arti ci p a nt s’ c o ur s e of di s e a s e m a y b e t a k e n aft er 
di s c u s si o n b et w e e n t h e I n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or. 
A v ail a bl e e xi sti n g bi o p si e s at t h e sit e s b ef or e t h e p arti ci p a nt’ s e ntr y i n t h e st u d y 
s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e S p o n s or (i . e., bi o p s y s h o ul d h a v e r e c e ntl y b e e n 
o bt ai n e d a s p art of di a g n o si s bi o p s y a n d p arti ci p a nt s s h o ul d h a v e n ot r e c ei v e d a n y 
t u m or tr e at m e nt aft er t hi s c oll e cti o n).
T h e r e si d u al ti s s u e m at er i al ( sli d e s, e xtr a ct s, et c.), P D w h ol e bl o o d, s er u m, pl a s m a, a n d 
cli ni c al g e n ot y pi n g s a m pl e s will b e d e str o y e d wit hi n 2 y e ar s aft er t h e d at e of fi n al cli ni c al 
st u d y r e p ort ( C S R), u nl e s s t h e p arti ci p a nt gi v e s s p e cifi c c o n s e nt f or t h e r e m ai n d er of t h e 
r e si d ual ti s s u e m at eri al, P D s er u m, P D pl a s m a, a n d cli ni c al g e n ot y pi n g s a m pl e( s) t o b e 
st or e d f or p ot e nti al e x pl or at or y r e s e ar c h wit hi n t h e R B R. If t h e p arti ci p a nt pr o vi d e s 
c o n s e nt f or p ot e nti al e x pl or at or y r e s e ar c h, t h e s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 
1 5 y e ar s aft er t h e d at e of fi n al C S R. 
I n t h e e v e nt t h at a fr e s h bi o p s y i s t a k e n d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d a n d t h e p arti ci p a nt 
i s n ot e nr oll e d i nt o t h e st u d y, t h e fi x e d a n d e m b e d d e d bi o p s y ( F F P E bl o c k) c a n b e 
r et ur n e d t o t h e sit e u p o n sit e r e q u e st.
A n y r e si d u al m at eri al m a y b e u s e d f or a d diti o n al a s w ell a s e x pl or at or y bi o m ar k er 
pr ofili n g, i d e ntifi c ati o n, a s s a y d e v el o p m e nt p ur p o s e s, a n d a s s a y v ali d ati o n d uri n g t h e 
d e v el o p m e nt of st u d y or c o m p o u n d -r el at e d a s s a y s aft er t h e m e nti o n e d i nt e n d e d u s e s.
C o nti n g e nt u p o n t h e c o nfir m ati o n of t h e tr e at m e nt’ s s af et y a n d pr eli mi n ar y a cti vit y 
a n al y si s, a m a n d at or y bi o p s y c o h ort ( P art I C o h ort C) m a y b e i ntr o d u c e d t o e nr oll 
C PI -n aï v e N S C L C p arti ci p a nt s. T hi s will i n cl u d e 2 0 p arti ci p a nt s a n d will f oll o w t h e s a m e 
s a m pl e c oll e cti o n a n d a n al y si s pl a n a s t h e s e d e s cri b e d f or t h e C PI -e x p eri e n c e d N S C L C 
p arti ci p a nt s a b o v e.
8. 7 
G E N E TI C S
8. 7. 1 
Cli ni c al G e n ot y pi n g
A m a n d at or y w h ol e bl o o d s a m pl e f or D N A a n al y si s will b e t a k e n o n c e, at b a s eli n e or 
b ef or e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n ( s e e S e cti o n 1. 3 ). If t hi s s a m pl e i s mi s s e d, it c a n 
b e c oll e ct e d at a n y ot h er s c h e d ul e d vi sit. T h e D N A will b e u s e d t o d et er mi n e if all el e s at 
g e n e s a s s o ci at e d wit h i m m u nit y, s u c h a s KI R a n d H L A, aff e ct t h e P K, P D, a cti vit y, or 
s af et y of t h e st u d y tr e at m e nt. T hi s m a y i n cl u d e g e n o m e s e q u e n ci n g, t o i n v e sti g at e 
bi o m ar k er s t h at mi g ht pr e di s p o s e t h e p arti ci p a nt f or d r u g-a s s o ci at e d a ut oi m m u nit y or t o 
a p o siti v e t u m or r e s p o n s e t o t h e st u d y tr e at m e nt s c o m bi n ati o n. T h e s e a s s e s s m e nt s will 
b e p erf or m e d if s af et y or a cti vit y r ati o n al e s d e v el o p.
T h e r e si d u al ti s s u e m at eri al (i n cl u di n g w h ol e bl o o d) will b e d e str o y e d wit hi n 2 y e ar s aft er 
t h e d at e of fi n al C S R, u nl e s s t h e p arti ci p a nt gi v e s s p e cifi c c o n s e nt f or t h e r e m ai n d er of 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
t h e r e si d u al ti s s u e m at eri al t o b e st or e d f or p ot e nti al e x pl or at or y r e s e ar c h wit hi n t h e R B R. 
If t h e p arti ci p a nt pr o vi d e s c o n s e nt f or p ot e nti al e x pl or at or y r e s e ar c h, t h e s a m pl e s will b e 
d e str o y e d n o l at er t h a n 1 5 y e ar s aft er t h e d at e of fi n al C S R. 
D et ail s o n pr o c e s s e s f or c oll e cti o n a n d s hi p m e nt of t h e s e s a m pl e s c a n b e f o u n d i n 
S a m pl e H a n dli n g M a n u al.
8. 7. 2 
W h ol e G e n o m e/ E x o m e/ T ar g et e d D N A  An al y si s
Ar c hi v al or fr e s h t u m or ti s s u e s a m pl e a n d pl a s m a s a m pl e will b e  c oll e ct e d at b a s eli n e f or 
D N A a n d/ or R N A e xtr a cti o n ( s e e S e cti o n 1. 3 ) f or e x pl or at or y r e s e ar c h o n g e n eti c 
bi o m ar k er s ( m a y i n cl u d e, b ut n ot li mit e d t o, c a n c er -r el at e d g e n e s a n d bi o m ar k er s 
a s s o ci at e d wit h c o m m o n m ol e c ul ar p at h w a y s, or i m m u n e -r el at e d m ar k er s, mi cr o s at ellit e 
i n st a bilit y, a n d t u m or m ut ati o n b ur d e n).
A n y r e m ai ni n g ti s s u e aft er t h e s p e cifi e d a n al y s e s m a y al s o b e u s e d f or a d diti o n al ( a s s a y) 
v ali d ati o n e x p eri m e nt s.
T h e s e s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 2 y e ar s aft er t h e d at e of fi n al C S R, u nl e s s 
t h e p arti ci p a nt gi v e s s p e cifi c c o n s e nt f or t h e r e m ai n d er of t h e re si d u al ti s s u e m at eri al t o 
b e st or e d f or p ot e nti al e x pl or at or y r e s e ar c h wit hi n t h e R B R. If t h e p arti ci p a nt pr o vi d e s 
c o n s e nt f or p ot e nti al e x pl or at or y r e s e ar c h, t h e s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 
1 5 y e ar s aft er t h e d at e of t h e fi n al C S R. 
8. 7. 2. 1 
Tr a n s cri p t o m e An al y si s
Ti s s u e bi o p si e s will b e c oll e ct e d ( s e e S o A s , S e cti o n 1. 3 ) f or R N A e xtr a cti o n a s 
d e s cri b e d a b o v e a n d s u b s e q u e nt g e n e e x pr e s si o n pr ofili n g t o e n a bl e:
 
I d e ntifi c ati o n of P D bi o m ar k er s.
 
I d e ntifi c ati o n of r e s p o n s e pr e di cti v e bi o m ar k er.

A s s e s s m e nt of tr e at m e nt r e s p o n s e ( P D).
A n y r e m ai ni n g ti s s u e aft er t h e s p e cifi e d a n al y s e s m a y al s o b e u s e d f or a d diti o n al ( a s s a y) 
v ali d ati o n e x p er i m e nt s.
T h e s e s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 2 y e ar s aft er t h e d at e of fi n al C S R, u nl e s s 
t h e p arti ci p a nt gi v e s s p e cifi c c o n s e nt f or t h e r e m ai n d er of t h e r e si d u al ti s s u e m at eri al t o 
b e st or e d f or p ot e nti al e x pl or at or y r e s e ar c h wit hi n t h e R B R. If t h e p arti ci p a nt pr o vi d e s 
c o n s e nt f or p ot e nti al e x pl or at or y r e s e ar c h, t h e s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 
1 5 y e ar s aft er t h e d at e of fi n al C S R. 
8. 8 
BI O M A R K E R S
F or d e s cri pti o n of bi o m ar k er a n al y s e s, pl e a s e r ef er t o S e cti o n 8. 6 a n d S e cti o n 8. 7 .


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
8. 8. 1 
S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
8. 8. 1. 1 
O v er vi e w  of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
T h e R o c h e R B R i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s f or t h e l o n g -t er m st or a g e of 
h u m a n bi ol o gi c s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, s oli d ti s s u e s, a n d d eri v ati v e s t h er e of 
( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s). T h e c oll e cti o n, st or a g e, a n d a n al y si s of t h e s e 
s p e ci m e n s will f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n of n e w p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d t h e 
d e v el o p m e nt of di a g n o sti c t e st s, w hi c h m a y all o w f or i n di vi d u ali z e d dr u g t h er a p y f or 
p arti ci p a nt s i n t h e f ut ur e.
R e si d u al s a m pl e s fr o m p arti ci p a nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t hi s 
o pti o n al R B R will b e st or e d . St or e d s p e ci m e n s will b e u s e d t o a c hi e v e t h e f oll o wi n g 
o bj e cti v e s:
 
T o st u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h a cti vit y, A E s, or pr o gr e s si v e di s e a s e.
 
T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y.
 
T o st u d y tr e at m e nt r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g 
a b s or pti o n a n d di s p o siti o n.
 
T o d e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s e a s s a y s.
8. 8. 1. 2 
S a m pl e C oll e cti o n
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e st or e d i n t h e R B R a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, r e s e ar c h o n bi o m ar k er s r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or 
di s e a s e s:
 
R e si d u al pl a s m a s a m pl e s 
 
R e si d u al s er u m s a m pl e s 
 
R e si d u al fr e s h ti s s u e s a m pl e s 
 
R e si d u al w h ol e bl o o d s a m pl e s
 
R e si d u al s a m pl e s pr e p ar e d fr o m w h ol e bl o o d a n d ti s s u e s a m pl e s ( e. g., D N A, R N A)
 
R e si d u al s a m pl e s fr o m a d diti o n al s af et y m o nit ori n g, if a p pli c a bl e
T h e s a m pl e c oll e ct e d f or D N A e xtr a cti o n i n cl u d e, b ut i s n ot li mit e d t o, g e n o mi c a n al y si s 
a n d m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s of g er mli n e or s o m ati c 
m ut ati o n s vi a w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g, w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g, n e xt -g e n er ati o n 
s e q u e n ci n g, or ot h er g e n o mi c a n al y si s m et h o d s.
G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or mi n g r e s e ar c h er' s u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y. 
W h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g pr o vi d e s a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e g e n o m e 
a n d, al o n g wit h cli ni c al d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e o p p ort u nit y f or 
d e v el o pi n g n e w t h er a p e uti c a p pr o a c h e s. D at a will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s 
st u d y b ut will al s o b e e x pl or e d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er s t u di e s. T h e a v ail a bilit y 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
of  a l ar g er d at a s et will a s si st i n i d e ntifi c ati o n of i m p ort a nt p at h w a y s, g ui di n g t h e 
d e v el o p m e nt of n e w t ar g et e d a g e nt s.
F or all s a m pl e s, d at e s of c o n s e nt a n d s p e ci m e n c oll e cti o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
a s s o ci at e d R B R p a g e of t h e e C R F. F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d 
s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e s e p ar at e l a b or at or y m a n u al.
R B R s p e ci m e n s will b e st or e d a n d u s e d n o l at er t h a n 1 5 y e ar s aft er t h e d at e of t h e fi n al 
C S R. T h e R B R st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e wi t h t h e E C/I R B‑ a p pr o v e d I C F a n d 
a p pli c a bl e l a w s ( e . g., H e alt h A ut h orit y r e q uir e m e nt s).
T h e r e p o sit or y s p e ci m e n s will b e s u bj e ct t o t h e c o nfi d e nti alit y  st a n d ar d s ( a s d e s cri b e d 
u n d er C o nfi d e nti alit y a n d i n A p p e n di x 1 ).
8. 9 
H E A L T H E C O N O MI C S 
H e alt h E c o n o mi c s/ M e di c al R e s o ur c e Utili z ati o n a n d H e alt h E c o n o mi c s p ar a m et er s will 
n ot b e e v al u at e d i n t hi s st u d y.
8. 1 0 
TI MI N G O F S T U D Y A S S E S S M E N T S
All a s s e s s m e nt s m u st b e p erf or m e d a s p er S o A s ( s e e S e cti o n 1. 3 ). 
8. 1 0. 1 
S cr e e ni n g a n d Pr e -tr e at m e nt As s e s s m e nt s
Wr itt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y st u d y ‑ s p e cifi c s cr e e ni n g t e st s or e v al u ati o n s. T h e s cr e e ni n g wi n d o w 
cl o c k st art s wit h t h e fir st st u d y -s p e cifi c s cr e e ni n g t e st or e v al u ati o n a n d n ot t h e c o n s e nt 
d at e. I C F s f or e nr oll e d p arti ci p a nt s a n d f or p arti ci p a nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y 
e nr oll e d will b e m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.
All s cr e e ni n g a n d pr e -tr e at m e nt a s s e s s m e nt s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o 
c o nfir m t h at p arti ci p a nt s m e et all eli gi bilit y crit eri a. T h e I n v e sti g at or will m ai nt ai n a 
s c r e e ni n g l o g t o r e c or d d et ail s of all p arti ci p a nt s s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or 
r e c or d r e a s o n s f or s cr e e ni n g f ail ur e.
A n Eli gi bilit y S cr e e ni n g F or m d o c u m e nti n g t h e I n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of e a c h 
s cr e e n e d p arti ci p a nt wit h r e g ar d t o t h e pr ot o c ol’ s i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a i s t o b e 
c o m pl et e d b y t h e I n v e sti g at or a n d k e pt at t h e i n v e sti g ati o n al sit e.
8. 1 0. 2 
A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt
U n d er n o cir c u m st a n c e s will p arti ci p a nt s w h o e nr oll i n t hi s st u d y a n d h a v e c o m pl et e d 
tr e at m e nt a s s p e cifi e d, b e p ermitt e d t o r e- e nr oll i n t h e st u d y.
8. 1 0. 3 
A s s e s s m e nt s at St u d y C o m pl eti o n/ Di s c o nti n u ati o n Vi sit
P arti ci p a nt s w h o c o m pl et e t h e st u d y or di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y e arl y will b e a s k e d t o 
r et ur n t o t h e cli ni c 2 8 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt f or a f oll ow- u p vi sit. T h e 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
vi sit at w hi c h r e s p o n s e a s s e s s m e nt s h o w s pr o gr e s si v e di s e a s e m a y b e u s e d a s t h e 
st u d y c o m pl eti o n/ di s c o nti n u ati o n vi sit.
8. 1 0. 4 
F oll o w -U p A s s e s s m e nt s
P arti ci p a nt s will b e tr e at e d wit h st u d y tr e at m e nt u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n, u n a c c e pt a bl e 
t o xi cit y, or wit h dr a w al of c o n s e nt. P arti ci p a nt s m a y c o nti n u e st u d y tr e at m e nt f or a 
m a xi m u m of 2 4 m o nt h s .
A s wit h ot h er i m m u n ot h er a pi e s, tr e at m e nt b e y o n d R E CI S T pr o gr e s si o n c o ul d b e 
c o n si d er e d aft er a p pr o v al of t h e S p o n s or. T h e crit eri a n e e d e d f or c o nti n ui n g tr e at m e nt 
b e y o n d i niti al a p p ar e nt pr o gr e s si v e di s e a s e p er R E CI S T v 1. 1 ( e . g., r a di ol o gi c al 
pr o gr e s si o n s e c o n d ar y t o t u m or i nfl a m m ati o n) ar e o utli n e d i n S e cti o n 7. 2 .
P o st -st u d y  S ur vi v al F oll o w-u p:
T h e sit e s will pr o vi d e t o t h e S p o n s or e v er y 3 m o nt h s ( st arti n g at D a y 1 2 0 vi sit 3 0 d a y s) 
a n u p d at e o n s ur vi v al st at u s of e a c h of t h e p arti ci p a nt s e nr oll e d i n t h e st u d y f or 
a p pr o xi m at el y 3 6 m o nt h s aft er L P L V. T h e sit e s will u s e a d e si g n at e d s e cti o n of t h e 
e C R F f or t hi s p ur p o s e.
Aft er t h e st u d y c o m pl eti o n/ di s c o nti n u ati o n vi sit, A E s s h o ul d b e f oll o w e d a s o utli n e d i n 
S e cti o n s 8. 3. 1 a n d 8. 3. 3 .
All a s s e s s m e nt s m u st b e p erf or m e d a s p er S o A s ( s e e S e cti o n 1. 3 ). 
8. 1 0. 5 
A s s e s s m e nt s at U n s c h e d ul e d Vi sit s
Pl e a s e s e e S e cti o n 1. 3 f or a cti viti e s t h at ar e r e q uir e d t o b e p erf or m e d i n c a s e of a n 
u n s c h e d ul e d vi sit.
9.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A T I O N S
T h e d at a will b e a n al y z e d b y t h e S p o n s or a n d/ or d e si g n at e d c o ntr a ct r e s e ar c h
or g a ni z ati o n. A n y d at a a n al y si s c arri e d o ut i n d e p e n d e ntl y b y t h e I n v e sti g at or s h o ul d b e
s u b mitt e d t o t h e S p o n s or b ef or e p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n. T h e d at a will b e
s u m m ari z e d wit h r e s p e ct t o d e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s, a cti vit y 
o b s er v ati o n s a n d m e a s ur e m e nt s, s af et y o b s er v ati o n s a n d m e a s ur e m e nt s, a n d P K a n d 
bi o m ar k er m e a s ur e m e nt s. D at a will b e r e p ort e d b y p art a n d b y c o h ort/ ar m s e p ar at el y.
9. 1 
S T A TI S TI C A L H Y P O T H E S E S 
I n P art I, C o h ort D, t h e h y p ot h e si s of s u p eri orit y of t h e tr e atm e nt of si ml u k af us p alf a i n 
c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b o v er g e m cit a bi n e or vi n or el bi n e i n p arti ci p a nt s wit h 
a d v a n c e d a n d m et a st ati c N S C L C, w h o e x p eri e n c e d pr o gr e s si v e di s e a s e aft er or d uri n g 
d o c et a x el t h er a p y a n d o n or aft er C PI t h er a p y, will b e t e st e d.
T h e h y p ot h e si s will b e t e st e d s e p ar at el y f or e a c h s c h e d ul e of a d mi ni str ati o n. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
F or all c o h ort s, e x c e pt C o h ort D , n o f or m al h y p ot h e si s will b e t e st e d.
9. 2 
S A M P L E SI Z E D E T E R MI N A T I O N
I n P art I, w hi c h f o c u s e s o n p arti ci p a nt s wit h a d v a n c e d a n d/ or m et a st ati c N S C L C, 
1 1 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s will b e e nr oll e d, wit h 2 0 p arti ci p a nt s i n e a c h c o h ort 
(i. e., C o h ort s A, B, a n d C). I n C o h ort D, 1 2 0 p arti ci p a nt s w er e t o b e r a n d o mi z e d t o e a c h 
s c h e d u l e of t h e c o m bi n ati o n or t o t h e c o ntr ol ar m. T h e c o h ort i s n o w cl o s e d wit h a n
e nr oll m e nt of 1 0 p arti ci p a nt s . C o h ort F will i n cl u d e 4 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s.
I n C o h ort C, w hi c h will e nr oll p arti ci p a nt s wit h N S C L C w h o ar e C PI -n aï v e, bi o p si e s ar e 
m a n d at or y. T hi s c o h ort m a y b e o p e n e d i n P art I or ot h er p art s o n t h e b a si s of e m er gi n g 
d at a a n d m a y i n cl u d e u p t o 2 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e p arti ci p a nt s.
I n P art II C o h ort E, w hi c h f o c u s e s o n p arti ci p a nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d a d v a n c e d 
a n d/ or m et a st ati c N S C L C, 4 0 r e s p o n s e -e v al u a bl e p arti ci p a nt s w er e t o b e r a n d o mi z e d t o
e a c h s c h e d ul e of t h e c o m bi n ati o n. T h e c o h ort i s n o w cl o s e d wit h a n e nr oll m e nt of u p t o 
1 0 p arti ci p a nt s .
I n P art III, C o h ort s G, H, I, J, K, L, M, a n d N will e nr oll 2 0 p arti ci p a nt s e a c h. I n a n y of 
t h e s e c o h ort s, t h e s a m pl e si z e m a y b e e xt e n d e d t o a t ot al of 8 0 p arti ci p a nt s p er c o h ort.
Ot h er p art s, f o c u si n g o n ot h er t u m or t y p e s m a y b e o p e n e d o n t h e b a si s of e m er gi n g 
d at a fr o m t hi s st u d y a n d ot h er st u di e s. 
T h e t ot al s a m pl e si z e f or t hi s st u d y wil l i niti all y b e u p t o 2 8 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e 
p arti ci p a nt s ( n ot i n cl u di n g t h e p o s si bl e e xt e n si o n s of P art III). T o c o m p e n s at e f or t h e 
l o s s of p arti ci p a nt s t h at ar e n ot r e s p o n s e-e v al u a bl e, or p arti ci p a nt s f or w h o m t h e 
r e q uir e d bi o p s y i s n ot a v ail a bl e, t h e r e cr uit m e nt i n t h e c o h ort s m a y b e i n cr e a s e d.
A d diti o n al p arti ci p a nt s m a y b e e nr oll e d i n t h e e v e nt t h at l e s s t h a n 6 0 % of p air e d fr e s h 
b a s eli n e a n d o n -tr e at m e nt bi o p si e s ar e e v al u a bl e t o c o n cl u d e t h e P h ar m a c o d y n a mi c 
Bi o m ar k er a n al y s e s. F urt h er, a d diti o n al p arti ci p a nt s al s o m a y b e e nr oll e d i n c a s e 
ar c hi v al ti s s u e s a m pl e s ar e pr o vi d e d f or l e s s t h a n 8 0 % of all p arti ci p a nt s.
9. 2. 1 
S a m pl e Si z e J u stifi c ati o n f or P art I 
F or t h e C PI -n aï v e C o h ort A, t h e s a m pl e si z e of 2 0 r e s p o n s e -e v al u a bl e p arti ci p a nt s 
all o w s t o d e cl ar e f utilit y wit h 8 0 % c h a n c e u n d er t h e a s s u m pti o n t h at t h e tr u e O R R i s 
1 0 %, b a s e d o n t h e p o st eri or pr o b a bilit y f or O R R t o b e b el o w 2 0 % wit h a 7 0 % c o nfi d e n c e 
l e v el. F utilit y will b e a s s e s s e d aft er 1 0 p arti ci p a nt s h a v e m at ur e d at a. F utilit y will b e 
c o n cl u d e d if l e s s t h a n 2 o ut of 1 0 p arti ci p a nt s or l e s s t h a n 3 o ut of 2 0 p arti ci p a nt s h a v e 
C R or P R. 
F or t h e C PI -e x p eri e n c e d C o h ort B, t h e s a m pl e si z e of 2 0 r e s p o n s e -e v al u a bl e 
p arti ci p a nt s all o w s t o d e cl ar e f utilit y wit h 7 8 % c h a n c e s u n d er t h e a s s u m pti o n t h at t h e 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
tr u e OR R i s 5 %, b a s e d o n t h e p o st eri or pr o b a bilit y f or O R R t o b e b el o w 1 0 % wit h a 7 0 % 
c o nfi d e n c e l e v el. F utilit y will b e a s s e s s e d aft er t h e fir st 1 0 p arti ci p a nt s h a v e m at ur e d at a. 
F utilit y will b e c o n cl u d e d if l e s s t h a n 1 o ut of 1 0 p arti ci p a nt s or l e s s t h a n 2 o u t of 
2 0 p arti ci p a nt s h a v e C R or P R.
F or C o h ort D: T h e h y p ot h e si s of s u p eri orit y of t h e c o m bi n ati o n of si ml u k af us p alf a i n 
c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b o v er g e m cit a bi n e or vi n or el bi n e will b e t e st e d o n t h e 
pri m ar y e n d p oi nt of O R R u si n g a n or m al a p pr o xi m ati o n f or t h e di ff er e n c e of pr o p orti o n 
(F arri n gt o n & M a n ni n g 1 9 9 0 ).
T h e h y p ot h e si s t e sti n g will b e c o ntr oll e d at a n o v er all al p h a l e v el of 0. 2. T hi s al p h a l e v el 
will b e e q u all y s plit b et w e e n t h e c o m p ari s o n of t h e Q 3 W ar m v er s u s t h e c o ntr ol a n d t h e 
Q W / Q 2W ar m v er s u s t h e c o ntr ol. T h e t ot al s a m pl e si z e f or C o h ort D will b e 
1 2 0 p arti ci p a nt s all o c at e d i n a 2: 2: 1 r at i o. T h e s a m pl e si z e of 2 4 p arti ci p a nt s i n t h e 
c o ntr ol ar m a n d 4 8 p arti ci p a nt s i n e a c h e x p eri m e nt al ar m will all o w d et e cti o n of a 2 3 % 
diff er e n c e wit h 8 0 % p o w er u n d er t h e a s s u m pti o n of c o ntr ol tr e at m e nt O R R of 5 % at a n 
al p h a l e v el of 0. 1 f or e a c h c o m p ari s o n.
F utilit y will b e a s s e s s e d aft er t h e e nr oll m e nt of 2 0 p arti ci p a nt s i n e a c h e x p eri m e nt al ar m 
a n d 1 0 p arti ci p a nt s i n t h e c o ntr ol. F utilit y will b e d e cl ar e d if l e s s t h a n 1 r e s p o n d er o ut of 
2 0 p arti ci p a nt s i s o b s er v e d i n t h e e x p eri m e nt al ar m s. T hi s will e n s ur e t h at ar m will b e 
st o p p e d wit h m or e t h a n 8 0 % c h a n c e if t h e c o m bi n ati o n tr e at m e nt i s n ot effi c a ci o u s 
(i. e., a s s u mi n g a tr u e O R R 0 %). F utilit y r ul e s will b e n o n -bi n di n g.
F or t h e C PI -e x p eri e n c e d, pl ati n u m -e x p eri e n c e d, d o c et a x el -n aï v e C o h ort F, t h e s a m pl e 
si z e of 4 0 r e s p o n s e -e v al u a bl e p arti ci p a nt s all o w s t o d e cl ar e f utilit y wit h 9 1 % c h a n c e 
u n d er t h e a s s u m pti o n t h at t h e tr u e O R R i s 5 %, b a s e d o n t h e p o st eri or pr o b a bilit y f or 
O R R t o b e b el o w 1 0 % wit h a 7 0 % c o nfi d e n c e l e v el. F utilit y will b e a s s e s s e d aft er t h e 
fir st 2 0, 3 0, a n d 4 0 p arti ci p a nt s h a v e m at ur e d at a. F utilit y will b e c on cl u d e d if l e s s t h a n 
2 o ut of 2 0 p arti ci p a nt s, l e s s t h a n 3 o ut of 3 0 p arti ci p a nt s or l e s s t h a n 4 o ut of 
4 0 p arti ci p a nt s h a v e C R or P R . 
9. 2. 2 
S a m pl e Si z e J u stifi c ati o n f or P art II
F or C o h ort E, i n e a c h ar m, t h e s a m pl e si z e of 4 0 r e s p o n s e -e v al u a bl e p arti ci p a nt s all o w s 
t o d e cl ar e f utilit y wit h 8 6 % c h a n c e s u n d er t h e a s s u m pti o n t h at t h e tr u e O R R i s 3 0 %, 
b a s e d o n t h e p o st eri or pr o b a bilit y f or O R R t o b e b el o w 4 4. 8 % wit h a 9 0 % c o nfi d e n c e 
l e v el. T h e futilit y l e v el of 4 4. 8 % i s b a s e d o n t h e p e m br oli z u m a b d at a. F utilit y will b e 
a s s e s s e d aft er t h e 2 0, 3 0, a n d 4 0 p arti ci p a nt s h a v e m at ur e d at a. F utilit y will b e 
c o n cl u d e d if 6 or l e s s o ut of 2 0 p arti ci p a nt s, or 1 1 or l e s s o ut of 3 0 p arti ci p a nt s, or 1 3 or 
l e s s o ut of 4 0 p arti ci p a nt s h a v e C R or P R.
9. 2. 3 
S a m pl e Si z e J u stifi c ati o n f or P art III
I n C o h ort s G, H, I, J, K, L, M, a n d N , t h e s a m pl e si z e of 2 0 r e s p o n s e-e v al u a bl e 
p arti ci p a nt s all o w s t h e d e cl ar ati o n of f utilit y wit h 7 8 % c h a n c e u n d er t h e a s s u m pti o n t h at 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
t h e tr u e O R R i s 5 %, b a s e d o n t h e p o st eri or pr o b a bilit y f or O R R t o b e b el o w 1 0 % wit h a 
7 0 % c o nfi d e n c e l e v el. F utilit y will b e a s s e s s e d aft er t h e fir st 1 0 p arti ci p a nt s h a v e m at ur e 
d at a. F utilit y will b e c o n cl u d e d if l e s s t h a n 1 o ut of 1 0 p arti ci p a nt s or l e s s t h a n 2 o ut of 
2 0 p arti ci p a nt s h a v e C R or P R.
F or a n y of t h e s e c o h ort s , t h e s a m pl e si z e m a y b e e xt e n d e d t o 8 0 p arti ci p a nt s i n t ot al t o 
all o w a r o b u st e sti m ati o n of t h e effi c a c y of t h e si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b. T h e c o h ort m a y b e e xt e n d e d o nl y aft er t h e f utilit y i s r ej e ct e d. T h e t ot al 
s a m pl e si z e will all o w t h e e sti m ati o n of O R R wit h a m a xi m u m wi dt h of t h e e x a ct 9 5 % CI 
of  2 3 %. 
9. 3 
P O P U L A TI O N S F O R A N A L Y S E S
F or p ur p o s e s of a n al y si s, t h e f oll o wi n g p o p ul ati o n s ar e d efi n e d i n T a bl e 1 8 .
T a bl e 1 8
A n al y si s P o p ul ati o n s
P o p ul ati o n
D e s cri pti o n
R e s p o n s e e v al u a bl e
All p arti ci p a nt s i n t h e s af et y p o p ul ati o n w h o r e c ei v e d at l e a st 
o n e d o s e of si ml ukaf us p alfa/at e z oli z u m a b a n d w h o h a v e at 
l e a st o n e b a s eli n e a n d o n e o n-st u d y  t u m or a s s e s s m e nt. 
P arti ci p a nt s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of si ml ukaf us p 
alfa/at e z oli z u m a b a n d di s c o nti n u e d t h e st u d y b e c a u s e of 
pr o gr e s si o n b ef or e t h e fir st o n-st u d y  t u m or a s s e s s m e nt will b e 
c o n si d er e d a s r e s p o n s e -e v al u a bl e.
I nt e n d t o tr e at p o p ul ati o n (I T T) 
All p arti ci p a nt s r a n d o mi z e d i n t h e P art I C o h ort D.
S af et y
All p arti ci p a n t s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of st u d y 
tr e at m e nt, w h et h er pr e m at ur el y wit h dr a w n fr o m t h e st u d y or 
n ot, will b e i n cl u d e d i n t h e s af et y a n al y si s. 
P h ar m a c o ki n eti c
All p arti ci p a nt s w h o h a v e r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of st u d y 
tr e at m e nt a n d w h o h a v e d at a fr o m at l e a st o n e p o st-d o s e 
s a m pl e will b e i n cl u d e d i n t h e P K a n al y si s p o p ul ati o n. 
P arti ci p a nt s will b e e x cl u d e d fr o m t h e P K a n al y si s p o p ul ati o n if 
t h e y si g nifi c a ntl y vi ol at e t h e i n cl u si o n or e x cl u si o n crit eri a, 
d e vi at e si g nifi c a ntl y fr o m t h e pr ot o c ol, or if d at a ar e 
u n a v ail a bl e or i n c o m pl et e w hi c h m a y i nfl u e n c e t h e P K 
a n al y si s. E x cl u d e d c a s e s will b e d o c u m e nt e d t o g et h er wit h t h e 
r e a s o n f or e x cl u si o n. All d e ci si o n s o n e x cl u si o n s fr o m t h e 
a n al y si s will b e m a d e b ef or e d at a b a s e cl o s ur e.
I m m u n o g e ni cit y
All p arti ci p a nt s w h o h a d at l e a st o n e pr e -d o s e a n d o n e 
p o st -d o s e A D A a s s e s s m e nt will b e i n cl u d e d a n d a n al y z e d 
a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt t h e y a ct u all y r e c ei v e d.
P h ar m a c o d y n a mi c
All p arti ci p a nt s w h o h a d at l e a st o n e pr e -d o s e a n d o n e 
p o st -d o s e P D a s s e s s m e nt wil l b e i n cl u d e d a n d a n al y z e d 
a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt t h e y a ct u all y r e c ei v e d.
A b br e vi ati o n s: A D A a nti -dr u g a nti b o di e s; I T T i nt e nt t o tr e at; P Dp h ar m a c o d y n a mi c; 
P K p h ar m a c o ki n eti c.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
9. 4 
S T A TI S TI C A L A N A L Y S E S
9. 4. 1 
D e m o gr a p hi c s a n d B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s
T h e st u d y p o p ul ati o n will b e d e s cri b e d b y d e m o gr a p hi c c h ar a ct eri sti c s (i n cl u di n g a g e, 
s e x, p arti ci p a nt di s p o siti o n, a n d pr e vi o u s t h er a pi e s). Tr e at m e nt a d mi ni str ati o n will b e 
r e p ort e d o n t h e b a si s of n u m b er of c y cl e s a n d d o s e i nt e n sit y. T h e a n al y si s will b e b a s e d 
o n t h e s af et y a n al y si s p o p ul ati o n a n d o n t h e i nt e nt−t o-tr e at (I T T) p o p ul ati o n b y ar m a s 
r a n d o mi z e d (P art I C o h ort D)
9. 4. 2 
A c tivi t y An al y s e s
O R R a n d di s e a s e c o ntr ol r at e ( D C R) ar e d et er mi n e d a s t h e r at e of p arti ci p a nt s wit h a n 
o b s er v e d t u m or r e s p o n s e of C R or P R ( O R R) or C R, P R, or S D ( D C R). T o cl a s sif y a 
r e s p o n s e a s S D, m e a s ur e m e nt s will h a v e t o b e cl a s sifi e d a s st a bl e ( a c c or di n g t o 
R E CI S T v 1. 1) at l e a st o n c e aft er st u d y e ntr y at a mi ni m u m of 6 w e e k s aft er st u d y e ntr y. 
P arti ci p a nt s wit h mi s si n g or n o r e s p o n s e a s s e s s m e nt s will b e cl a s sifi e d a s n ot e v al u a bl e 
f or a cti vit y u nl e s s t h er e i s d o c u m e nt e d cli ni c al d et eri or ati o n, i n w hi c h c as e t h e p arti ci p a nt 
will b e cl a s sifi e d a s n o n -r e s p o n d er s.
D ur ati o n of r e s p o n s e ( D o R) will b e c al c ul at e d f or p arti ci p a nt s w h o h a v e a b e st o v er all 
r e s p o n s e of C R or P R a n d will b e d ef i n e d a s t h e ti m e fr o m fir st o c c urr e n c e of a 
d o c u m e nt e d o bj e cti v e r e s p o n s e u ntil t h e ti m e of d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n or 
d e at h fr o m a n y c a u s e d uri n g tr e at m e nt, w hi c h e v er o c c ur s fir st. C e n s ori n g m et h o d s will 
b e t h e s a m e a s t h e o n e a p pli e d f or P F S.
P F S will b e d efi n e d a s t h e ti m e fr o m st u d y tr e at m e nt i niti ati o n ( C y cl e 1 D a y 1) t o t h e fir st 
o c c urr e n c e of d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n ( b a s e d o n I n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt) or 
d e at h fr o m a n y c a u s e d uri n g tr e at m e nt, w hi c h e v er o c c ur s fir st. F or p arti ci p a nt s w h o d o 
n ot h a v e d o c u m e nt e d pr o gr e s si v e di s e a s e or d e at h d uri n g t h e st u d y, P F S will b e 
c e n s or e d at t h e d a y of t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt. 
O S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt t o t h e ti m e of d e at h fr o m 
a n y c a u s e o n st u d y. P arti ci p a nt s w h o ar e still ali v e at t h e ti m e of a n al y si s will b e 
c e n s or e d at t h e ti m e of t h eir l a st st u d y a s s e s s m e nt (f or a cti v e p arti ci p a nt s) or at t h e l a st 
d at e k n o w n ali v e (f or p arti ci p a nt s i n f oll o w -u p).
9. 4. 2. 1 
P art I C o h ort s A,  B, C, a n d F; P art II C o h ort E; a n d P art III 
C o h ort s G, H, I, J, K, L, M, a n d N
T h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y a cti vit y a n al y s e s will i n cl u d e a ll p arti ci p a nt s i n t h e 
r e s p o n s e-e v al u a bl e p o p ul ati o n. N o f or m al st ati sti c al m o d el a n d n o f or m al h y p ot h e si s 
t e sti n g ar e pl a n n e d i n t hi s st u d y. T h e st ati sti c al a n al y si s m eth o d s f or a cti vit y ar e 
pr e s e nt e d i n T a bl e 1 9 .


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 1 9
A c ti vit y St ati sti c al An al y si s M et h o d s
E n d p oi nt
St ati sti c al A n al y si s M et h o d s
Pri m ar y : O R R 
O R R will b e t a b ul at e d al o n g wit h 9 5 % e x a ct CI.
S e c o n d ar y:
D C R
D C R r at e will b e t a b ul at e d al o n g wit h it s 9 5 % e x a ct CI.
D o R, P F S, a n d 
O S 
D o R, P F S, a n d O S (if d at a ar e m at ur e) will b e s u m m ari z e d u si n g t h e 
K a pl a n -M ai er e sti m at or f or ti m e -t o-e v e nt e n d p oi nt s. M e di a n a n d 9 5 % 
Cl o p p er- P e ar s o n CI will b e pr o vi d e d. T h e fi g ur e of t h e di stri b uti o n will b e 
pr o vi d e d.
E x pl or at or y 
A n a s s e s s m e nt of T G K will b e m a d e b y c o m p ari n g p o st -tr e at m e nt s c a n s wit h 
t h e b a s eli n e s c a n u si n g l o n git u di n al a n al y si s. 
A b br e vi ati o n s: CI c o nfi d e n c e i nt er v al; D C R di s e a s e c o ntr ol r at e; D o R d ur ati o n of r e s p o n s e; 
P F S pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al; O R Ro bj e cti v e r e s p o n s e r at e; O S o v er all s ur vi v al; 
T G K t u mor gr o wt h ki n eti c.
T h e pri m ar y a n al y s e s of r e s p o n s e e n d p oi nt s will b e c o n d u ct e d u si n g t h e R E CI S T v 1. 1 
crit eri a b a s e d o n t h e i n v e sti g at or a s s e s s m e nt s. Cl a s sifi c ati o n of P R a n d C R will b e 
b a s e d o n c o nfir m e d a s s e s s m e nt s. S e n siti vit y a n al y s e s m a y i n cl u d e t h e e v al u ati o n of 
r e s p o n s e a c c or di n g t o i R E CI S T a n d t h e e v al u ati o n of r e s p o n s e fr o m a n i n d e p e n d e nt 
c e ntr ali z e d r e vi e w (I C R).
F or t h e t u m or gr o wt h ki n eti c m o d el, d at a m a y b e e x pl or e d b y li n e ar a n d/ or e x p o n e nti al 
m o d el s, a s a p pr o pri at e, i n n o n -li n e ar mi x e d eff e ct m o d eli n g s oft w ar e. T h e a n al y si s will 
b e c o n d u ct e d if t h e d at a c oll e ct e d all o w t h e fit of t h e s e m o d el s .
T h e e v al u ati o n of t h e a cti vit y of t h e tr e at m e nt c o m bi n ati o n r el ati v e t o t h e st a n d ar d of 
c ar e will b e i niti all y p erf or m e d t hr o u g h a n i nf or m al c o m p ari s o n a g ai n st hi st ori c al d at a. 
9. 4. 2. 2 
P art I C o h ort D
T h e s u p eri orit y of si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b o v er g e m cit a bi n e 
or vi n or el bi n e ( c o ntr ol) will b e t e st e d. T w o s e p ar at e h y p ot h e s e s will b e t e st e d: s u p eri orit y 
of  Q 3W v er s u s c o ntr ol a n d s u p eri orit y of Q W / Q 2 W ver s u s c o ntr ol. T h e t e st s will b e 
c o n d u ct e d o n t h e I T T p o p ul ati o n b y ar m a s r a n d o mi z e d. T h e o v er all t y p e I err or of 0. 2 
will b e s plit e q u all y o n e a c h h y p ot h e si s. T h e pri m ar y e n d p oi nt f or t h e c o m p ari s o n will b e 
O R R a n d t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt s will b e t e st e d hi er ar c hi c all y at a n al p h a l e v el of 0. 1 
( s e e T a bl e 2 0 f or or d eri n g). O n e i nt eri m a n al y si s f or f utilit y will b e c o n d u ct e d f or e a c h 
h y p ot h e si s w h e n 1 0 a n d 2 0 p arti ci p a nt s will b e e nr oll e d i n t h e c o ntr o l a n d e x p eri m e nt al 
ar m s r e s p e cti v el y. At t hi s i nt eri m, t h e s u p eri orit y will b e t e st e d at a n al p h a l e v el of 
0. 0 0 0 0 1 t o pr e s er v e t h e al p h a l e v el of t h e fi n al a n al y si s. T h e a n al y s e s will b e c o n d u ct e d 
o n t h e I T T p o p ul ati o n.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 2 0
P ar t I C o h ort D: A cti vit y  St ati sti c al An al y si s M et h o d s
E n d p oi nt
St ati sti c al A n al y si s M et h o d s
Pri m ar y : O R R
Diff er e n c e i n O R R will b e t e st e d u si n g a n or m al a p pr o xi m ati o n f or t h e diff er e n c e 
of pr o p orti o n ( F arri n gt o n 1 9 9 0 ).
Diff er e n c e b et w e e n ar m s will b e t a b ul at e d al o n g wit h t h e 9 5 % CI ( c o m p ut e d 
fr o m t h e n or m al a p pr o xi m ati o n f or c o n si st e n c y wit h t h e t e st). 
O R R will b e t a b ul at e d al o n g wit h it s 9 5 % e x a ct CI. 
S e c o n d ar y (i n or d er of t e sti n g):
P F S 
Diff er e n c e i n P F S will b e t e st e d u si n g a n u n str atifi e d l o gr a n k t e st. H a z ar d r ati o 
will b e pr o vi d e d al o n g wit h it s 9 5 % CI. P F S will b e s u m m ari z e d u si n g t h e 
K a pl a n -M ai er e sti m at or f or ti m e -t o-e v e nt e n d p oi nt s. M e di a n a n d 9 5 % 
Cl o p p er- P e ar s o n CI will b e pr o vi d e d. T h e fi g ur e of t h e di stri b uti o n will b e 
pr o vi d e d.
D C R 
D C R will b e a n al y z e d u si n g t h e s a m e m et h o d s a s O R R
S e c o n d ar y ( n o c o m p ari s o n):
D o R 
D o R will b e s u m m ari z e d u si n g t h e K a pl a n -M ai er e sti m at or f or ti m e -t o- e v e nt 
e n d p oi nt s. M e di a n a n d 9 5 % Cl o p p er -P e ar s o n CI will b e pr o vi d e d. T h e fi g ur e of 
t h e di stri b uti o n will b e pr o vi d e d.
E x pl or at or y 
A n a s s e s s m e nt of T G K will b e m a d e b y c o m p ari n g p o st -tr e at m e nt s c a n s wit h 
t h e b a s eli n e s c a n u si n g l o n git u di n al a n al y si s. 
A b br e vi ati o n s: CI c o nfi d e n c e i nt er v al; D C R di s e a s e c o ntr ol r at e; D o R d ur ati o n of r e s p o n s e; 
P F S pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al; O R Ro bj e cti v e r e s p o n s e r at e; O S o v er all s ur vi v al; 
T G K t u mor gr o wt h ki n eti c.
T h e pri m ar y a n al y s e s will b e c o n d u ct e d o n t h e R E CI S T v 1. 1 r e s p o n s e/ pr o gr e s si o n 
e v al u at e d b y t h e i n v e sti g at or. Cl a s sifi c ati o n of P R a n d C R will b e b a s e d o n c o nfir m e d 
a s s e s s m e nt s. S e n siti vit y a n al y s e s u si n g t h e I R C a s s e s s m e nt s a n d i R E CI S T crit eri a will 
b e c o n d u ct e d.
Str atifi c ati o n: Gi v e n t h e s m all n u m b er of p arti ci p a nt s i n t h e c o ntr ol gr o u p a n d t h e ri s k of 
h a vi n g a str at u m t h at i s t o o s m all, t h e a n al y s e s will n ot b e str atifi e d. A s e n siti vit y of t h e 
pri m ar y a n d s e c o n d ar y e n d p oi nt t e sti n g will b e c o n d u ct e d u si n g a 
C o c hr a n -M a nt el -H a e n s z el ( C M H; f or bi n ar y e n d p oi nt s) a n d a str atifi e d l o gr a nk t e st (f or 
P F S). T h e str atifi c ati o n f a ct or will b e t h e o n e u s e d f or r a n d o mi z ati o n ( u si n g d at a 
c oll e ct e d at t h e ti m e of r a n d o mi z ati o n). 
O S: Gi v e n t h at p arti ci p a nt s ar e all o w e d t o cr o s s o v er t o o n e of t h e e x p eri m e nt al ar m s, 
O S will n ot b e a n al y z e d f or C o h or t D. 
F or t h e t u m or gr o wt h ki n eti c m o d el, d at a m a y b e e x pl or e d b y li n e ar a n d/ or e x p o n e nti al 
m o d el s, a s a p pr o pri at e, i n n o n -li n e ar mi x e d eff e ct m o d eli n g s oft w ar e. T h e a n al y si s will 
b e c o n d u ct e d if t h e d at a c oll e ct e d all o w t h e fit of t h e s e m o d el s.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
9. 4. 3 
S af et y  An a l ys e s
All s af et y a n al y s e s will b e b a s e d o n t h e s af et y p o p ul ati o n a n d b y ar m a s tr e at e d ( P art I 
C o h ort D). T h e st ati sti c al a n al y si s m et h o d s f or s af et y ar e pr e s e nt e d i n T a bl e 2 1 .
T a bl e 2 1
S af et y  St ati sti c al An al y si s M et h o d s
E n d p oi nt
St ati sti c al A n al y si s M et h o d s
A E s
T h e ori gi n al t er m s r e c or d e d o n t h e e C R F b y t h e I n v e sti g at or f or A E s will b e 
c o d e d b y t h e S p o n s or.
A E s will b e s u m m ari z e d b y m a p p e d t er m a n d a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el. 
I n di vi d u al p arti ci p a nt li sti n g s will b e pr o d u c e d.
Cli ni c al l a b or at or y 
t e st s
All cli ni c al l a b or at or y d at a will b e st or e d o n t h e d at a b a s e i n t h e u nit s i n 
w hi c h t h e y w er e r e p ort e d. L a b or at or y t e st v al u e s will b e pr e s e nt e d i n 
I nt er n ati o n al S y st e m of U nit s ( SI u nit s; S y st è m e I nt er n ati o n al d’ U nit é s) b y 
i n di vi d u al li sti n g s wit h fl a g gi n g of a b n or m al r e s ult s.
S hift s i n N CI C T C A E v 4. 0 3 gr a d e s fr o m b a s eli n e t o t h e w or st gr a d e 
o b s er v e d d uri n g tr e at m e nt will b e pr e s e nt e d f or s el e ct e d l a b or at or y 
p ar a m et er s. I n di vi d u al p arti ci p a nt li sti n g s will b e pr o d u c e d. S e e A p p e n di x 4
f or d et ail s o n st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e s a n d d at a tr a n sf or m ati on a n d t h e 
d efi niti o n of l a b or at or y a b n or m aliti e s.
Vit al si g n s 
Vit al si g n s d at a will b e pr e s e nt e d b y i n di vi d u al li sti n g s wit h fl a g gi n g of 
v al u e s o ut si d e t h e n or m al r a n g e s a n d fl a g gi n g of a b n or m aliti e s. I n a d diti o n, 
t a b ul ar s u m m ari e s will b e u s e d, a s a p pr o pri at e. I n di vi d u al p arti ci p a nt 
li sti n g s will b e pr o d u c e d.
E C G d at a a n al y si s 
E C G d at a will b e pr e s e nt e d b y i n di vi d u al li sti n g s. I n a d diti o n, t a b ul ar 
s u m m ari e s will b e u s e d, a s a p pr o pri at e.
C o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s
T h e ori gi n al t er m s r e c or d e d o n t h e p arti ci p a nt s’ e C R F b y t h e I n v e sti g at or 
f or c o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e st a n d ar di z e d b y t h e S p o n s or b y 
a s si g ni n g pr ef err e d t er m s.
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e pr e s e nt e d i n s u m m ar y t a bl e s a n d li sti n g s.
A b br e vi ati o n s: A E a d v er s e e v e nt; E C G el e ctr o c ar di o gr a m; e C R F el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m; 
N CI C T C A E N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s.
9. 4. 4 
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s
S i ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b s er u m c o n c e ntr ati o n s will b e m e a s ur e d b y a 
v ali d at e d e n z y m e -li n k e d, i m m u n o s or b e nt a s s a y (E LI S A ) m et h o d.
P K s a m pli n g will b e p erf or m e d i n t hi s st u d y t o pr o p erl y c h ar a ct eri z e t h e P K of 
si ml u k af us p alf a . Wh e n a p pr o pri at e, P K p ar a m et er s will b e d eri v e d fr o m t h e s er u m 
c o n c e ntr ati o n s of si ml u k af us p alf a u si n g st a n d ar d n o n -c o m p art m e nt al m et h o d s.
I n di vi d u al a n d m e a n s er u m si ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n v er s u s 
ti m e d at a will b e t a b ul at e d an d pl ott e d b y d o s a g e -l e v el s a n d/ or d o si n g r e gi m e n s. All P K 
p ar a m et er s will b e pr e s e nt e d b y li sti n g s a n d d e s cri pti v e s u m m ar y st ati sti c s s e p ar at el y b y 
d o s a g e -l e v el s a n d/ or d o si n g r e gi m e n s.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
P ar a m et er s m a y i n cl u d e, f or e x a m pl e, A U C, cl e ar a n c e, a n d v ol u m e of di stri b uti o n u n d er 
st e a d y -st at e c o n diti o n s, a s a p pr o pri at e. T h e s e p ar a m et er s will b e t a b ul at e d a n d 
s u m m ari z e d ( m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, c o effi ci e nt of v ari ati o n, m e di a n, mi ni m u m, a n d 
m a xi m u m). I nt er -p arti ci p a nt v ari a bilit y a n d dr u g a c c u m ul ati o n will b e e v al u at e d. 
N o n -li n e ar mi x e d eff e ct m o d eli n g will b e u s e d t o a n al y z e t h e s a m pl e s of 
c o n c e ntr ati o n ti m e d at a of si ml u k af us p alf a a n d at e z oli z u m a b. F or si ml u k af us p alf a,
p o p ul ati o n a n d i n di vi d u al P K p ar a m et er s will b e e sti m at e d, a n d t h e i nfl u e n c e of v ari o u s 
c o v a ri at e s ( s u c h a s a g e, g e n d er, a n d b o d y w ei g ht) o n t h e s e p ar a m et er s will b e 
i n v e sti g at e d i n a n e x pl or at or y w a y. A pr e vi o u sl y d e v el o p e d m o d el f or at e z oli z u m a b P K 
will b e u s e d t o pr o vi d e i n di vi d u al p ar a m et er e sti m at e s u si n g B a y e si a n f e e d b a c k 
m et h o d ol o g y. S e c o n d ar y P K p ar a m et er s ( s u c h a s C m a x a n d A U C) m a y b e d eri v e d fr o m 
t h e m o d el f or e a c h i n di vi d u al i n cl u d e d i n t h e P K a n al y si s a n d will b e pr e s e nt e d 
d e s cri pti v el y. A d diti o n all y, e x pl or at or y a n al y s e s o n e x p o s ur e a n d s af et y/ a cti vit y 
r el ati o n s hi p m a y b e c o n d u ct e d if d e e m e d n e c e s s ar y. T h e d et ail s of t h e m o d eli n g a n d 
e x pl or at or y a n al y s e s will b e r e p ort e d i n a d o c u m e nt s e p ar at e fr o m t h e C S R.
9. 4. 5 
P h ar m a c o d y n a mi c A n al y s e s 
T h e f oll o wi n g P D p ar a m et er s will b e pr e s e nt e d b y li sti n g s a n d d e s cri pti v e s u m m ar y 
st ati sti c s s e p ar at el y b y gr o u p or c o h ort s.
 
P D -L 1 st at u s 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n d e n sit y ( c ell/ m m 2 ) of C D 8 + a n d C D 3-p erf ori n + c ell s, a n d 
P D -L 1.
D e p e n di n g o n fi n di n g s, ot h er P D p ar a m et er s m a y b e pr e s e nt e d b y li sti n g s a n d 
d e s cri pti v e st ati sti c s a s a p pr o pri at e.
9. 4. 6 
Ot h er A n al y s e s
Gr a p hi c al or e x pl or at or y a n al y s e s m a y b e p erf or m e d t o a s s e s s t h e p o s si bl e r el ati o n s hi p 
b et w e e n e x p o s ur e t o si ml u k af us p alf a a n d s el e ct e d bi o m ar k er s , a cti vit y, or s af et y 
p ar a m et er s a s a p pr o pri at e.
9. 5 
I N T E RI M AN A L Y S E S
I n P art I C o h orts A a n d B a n d P art III C o h ort s G, H, I, J, K, L, M, a n d N , a cti vit y (O R R) 
will b e e v al u at e d i n o n e i nt eri m a n al y si s i n e a c h c o h ort. T hi s i nt eri m a n al y si s will t a k e 
pl a c e w h e n 1 0 p arti ci p a nt s h a v e a m at ur e a s s e s s m e nt of r e s p o n s e i n e a c h c o h ort. 
I n P art I C o h ort F a n d P art II C o h ort E, a n i nt eri m a n al y si s of O R R will b e c o n d u ct e d i n 
e a c h ar m aft er t h e fir st 2 0 a n d 3 0 p arti ci p a nt s h a v e m at ur e a s s e s s m e nt s. 
I n P art I C o h ort D, o n e f utilit y i nt eri m a n al y si s will b e c o n d u ct e d o n t h e d at a fr o m t h e fir st 
1 0 a n d 2 0 p arti ci p a nt s (i n t h e c o ntr ol ar m a n d i n e a c h e x p eri m e nt al ar m, r e s p e cti v el y) 
w h o h a v e m at ur e d at a.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
R e cr uit m e nt m a y
n ot b e i nt err u pt e d w hil e w aiti n g f or d at a m at urit y.
T h e s e f utilit y r ul e s ar e n ot bi n di n g a n d m a y b e o v err ul e d if ot h er e n d p oi nt s ( e. g., D C R
r at e, D o R, P F S, or O S) s h o w si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt o v er t h e e x p e ct e d b e n efit i n t h e 
p o p ul ati o n.
At a n y ti m e d uri n g t h e st u d y, p art s, c o h ort s, a n d ar m s m a y b e cl o s e d b a s e d e m er gi n g 
d at a e xt er n al t o t h e st u d y or o p er ati o n al r e a s o n s.
9. 6 
S U M M A RI E S O F C O N D U C T O F S T U D Y
All pr ot o c ol d e vi ati o n s will b e li st e d.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
1 0. 
R E F E R E N C E S
B a hl e d a R, Br ait e h F S, B al m a n o u ki a n A S, et al. L o n g -T er m S af et y a n d Cli ni c al 
O ut c o m e s of At e z oli z u m a b i n H e a d a n d N e c k C a n c er: P h a s e I a Tri al R e s ult s. 
A n n al s of O n c ol o g y 2 0 1 7; 2 8( s u p pl _ 5).
B ai S, J or g a K, Xi n Y, et al. A g ui d e t o r ati o n al d o si n g of m o n o cl o n al a nti b o di e s. Cli n 
P h ar m a c o ki n et 2 0 1 2; 5 1( 2): 1 1 9 1 3 5.
B a n k s P A, B oll e n T L, D er v e ni s C, et al. Cl a s sifi c ati o n of a c ut e p a n cr e atiti s — 2 0 1 2: 
r e vi si o n of t h e Atl a nt a cl a s sifi c ati o n a n d d efi niti o n s b y i nt er n ati o n al c o n s e n s u s. G ut 
2 0 1 3; 6 2( 1): 1 0 2 1 1 1. 
B a u ml J, S ei w ert T Y, Pfi st er D G, et al. P e m br oli z u m a b f or pl ati n u m - a n d 
c et u xi m a b -r efr a ct or y h e a d a n d n e c k c a n c er: r e s ult s fr o m a si n gl e-ar m, P h a s e II 
st u d y. J Cli n O n c ol 2 0 1 7; 3 5( 1 4): 1 5 4 2 1 5 4 9.
B e c ht E, Gir al d o N A, G er m ai n C, et al. I m m u n e c o nt e xt ur e, i m m u n o s c ore, a n d 
m ali g n a nt c ell m ol e c ul ar s u b gr o u p s f or pr o g n o sti c a n d t h er a n o sti c cl a s sifi c ati o n s of 
c a n c er s. A d v I m m u n ol 2 0 1 6; 1 3 0: 9 5 1 9 0.
B o ur g e oi s H, V er m or k e n J, D ar k G, et al. E v al u ati o n of or al v er s u s i ntr a v e n o u s d o s e of 
vi n or el bi n e t o a c hi e v e e q ui v al e nt bl o o d e x p o s ur e s i n p ati e nt s wit h s oli d t u m o ur s. 
C a n c er C h e m ot h er P h ar m a c ol 2 0 0 7; 6 0( 3): 4 0 7 4 1 3.
Br e n n e n W N, I s a a c s J T, D e n m e a d e S R. R ati o n al e b e hi n d t ar g eti n g fi br o bl a st a cti v ati o n 
pr ot ei n -e x pr e s si n g c ar ci n o m a -a s s o ci at e d fi br o bl a st s a s a n o v el c h e m ot h er a p e uti c 
s tr at e g y. M ol C a n c er T h er 2 0 1 2( 2); 1 1: 2 5 72 6 6.
C hi e n Y C, C h e n J Y, Li u M Y, et al. S er ol o gi c m ar k er s of E p st ei n – B arr vir u s i nf e cti o n a n d 
n a s o p h ar y n g e al c ar ci n o m a i n T ai w a n e s e m e n. N E n gl J M e d 
2 0 0 1; 3 4 5( 2 6): 1 8 7 7 1 8 8 2.
C h o w L Q M, H a d d a d R, G u pt a S, et al. A ntit u m or a cti vit y of p e m br oli z u m a b i n 
bi o m ar k er -u n s el e ct e d p ati e nt s wit h r e c urr e nt a n d/ or m et a st ati c h e a d a n d n e cl 
s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a: r e s ult s fr o m t h e P h a s e I b K E Y N O T E -0 1 2 E x p a n si o n 
C o h ort. J Cli n O n c ol 2 0 1 6; 3 4( 3 2): 3 8 3 8 3 8 4 5. 
C h u n g H C, R o s W , D el ord J P, et al. Effi c a c y a n d s af et y of p e m br oli z u m a b i n pr e vi o u sl y 
tr e at e d a d v a n c e d c er vi c al c a n c er: r e s ult s fr o m t h e p h a s e II K E Y N O T E -1 5 8 st u d y. 
J Cli n O n c ol. 2 0 1 9; 3 7( 1 7): 1 4 7 0 -7 8.
C o m mitt e e f or M e di ci n al Pr o d u ct s f or H u m a n U s e [ C H M P]), 2 4 S e pt e m b er 2 0 1 5, 
E M A/ C H M P/ 2 8 1 3 7 1/ 2 0 1 3.
D el g a d o D C, H a n k J A, K ol e s ar J, et al. G e n ot y p e s of N K c ell KI R r e c e pt or s , t h eir li g a n d s, 
a n d F c r e c e pt or s i n t h e r e s p o n s e of n e ur o bl a st o m a p ati e nt s t o H u 1 4. 1 8-I L 2 
i m mu n ot h er a p y. C a n c er R e s. 2 0 1 0 ; 7 0( 2 3): 9 5 5 49 5 6 1.
D e n ar o N, R u s si E G, M erl a n o M C. Pr o s a n d c o n s of t h e n e w e diti o n of T N M 
Cl a s sifi c ati o n of H e a d a n d N e c k S q u a m o u s C ell C ar ci n o m a. O n c ol o g y 2 0 1 8; 5: 1 9.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
Di M Y, Li u H, Y a n g Z Y, et al. Pr e di cti o n m o d el s of m ort alit y i n a c ut e p a n cr e atiti s i n 
a d ult s: a s y st e m ati c r e vi e w. A n n I nt er n M e d 2 0 1 6; 1 6 5( 7): 4 8 2 4 9 0.
D oi T, Pi h a -P a ul S A, J al al SI, et al. S af et y a n d a ntit u m or a cti vit y of t h e a nti −pr o gr a m m e d 
d e at h -1 a nti b o d y p e m br oli z u m a b i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d e s o p h a g e al c ar ci n o m a. 
J Cli n O n c ol 2 0 1 7; 3 6( 1): 6 1 6 7.
E b er h ar dt W E E, D e R u y s s c h er D, W e d er W , et al. 2 n d E S M O C o n s e n s u s C o nf er e n c e i n 
L u n g C a n c er: l o c all y a d v a n c e d st a g e III n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er. A n n O n c ol 
2 0 1 5; 2 6( 8): 1 5 7 3 1 5 8 8. 
F arri n gt o n C P, M a n ni n g G. T e st st ati st i c s a n d s a m pl e si z e f or m ul a e f or c o m p ar ati v e 
bi n o mi al tri al s wit h n ull h y p ot h e si s of n o n -z er o ri s k diff er e n c e or n o n -u nit y r el ati v e 
ri s k. St at M e d 1 9 9 0; 9( 1 2): 1 4 4 7 1 4 5 4. 
F e hr e n b a c h er L, S pir a A, B alli n g er M, et al. At e z oli z u m a b v er s u s d o c et a x el f or p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( P O P L A R): a m ulti c e nt er, 
o p e n -l a b el, p h a s e 2 r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 
2 0 1 6; 3 8 7( 1 0 0 3 0): 1 8 3 7 1 8 4 6.
F erri s R L, Bl u m e n s c h ei n G Jr, F a y ett e J, et al. Ni v ol u m a b f or r e c urr e nt s q u a m o u s -c ell 
c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k. N E n g J M e d 2 0 1 6; 3 7 5( 1 9): 1 8 5 6 1 8 6 7.
F erri s R L, Bl u m e n s c h ei n G Jr, F a y ett e J, et al. Ni v ol u m a b v s i n v e sti g at or’ s c h oi c e i n 
r e c urr e nt or m et a st ati c s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k: 2-y e ar 
l o n g-t er m s ur vi v al u p d at e of C h e c kM at e 1 4 1 wit h a n al y s e s b y t u m or P D -L 1 
e x pr e s si o n. Or al O n c ol. 2 0 1 8; 8 1: 4 5 -5 1.
Fr e n el J S, L e T o ur n e a u C, O’ N eil B, et al. S af et y a n d effi c a c y of p e m br oli z u m a b i n 
a d v a n c e d, pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1 -p o siti v e c er vi c al c a n c er: r e s ult s fr o m t h e 
p h a s e I b K E Y N O T E -0 2 8 tri al. 2 0 1 7; 3 5( 3 6): 4 0 3 5 -4 1.
Fri d m a n W H , P a g è s F, S a ut è s-Fri d m a n C, et al. T h e i m m u n e c o nt e xt ur e i n h u m a n 
t u m o ur s: i m p a ct o n cli ni c al o ut c o m e. N at R e v C a n c er 2 0 1 2; 1 2( 4): 2 9 83 0 6.
G ar a s si n o M C, Ri z vi B B, J a n n e P A, et al. At e z oli z u m a b a s 1 L t h er a p y f or a d v a n c e d 
N S C L C i n P D -L 1 – s el e ct e d p ati e nt s: u p d at e d O R R, P F S a n d O S d at a fr o m t h e 
BI R C H st u d y. I n pr e p ar ati o n f or pr e s e nt ati o n at t h e I nt er n ati o n al A s s o ci ati o n f or 
t h e St u d y of L u n g C a n c er Worl d C o nf er e n c e o n L u n g C a n c er, D e c 3 -7, 2 0 1 6.
G ar o n E B. C urr e nt p er s p e cti v e s i n i m m u n ot h er a p y f or n o n -s m all c ell l u n g c a n c er. S e mi n 
O n c ol 2 0 1 5; 4 2( 5): S 1 1 S 1 8. 
G ull o L. D a y -t o-d a y v ari ati o n s of s er u m p a n cr e ati c e n z y m e s i n b e ni g n p a n cr e ati c 
h y p er e n z y m e mi a. Cli n G a str o e nt er ol H e p at ol 2 0 0 7; 5( 1): 7 0 7 4.
H a S Y , Y e o S Y, X u a n Y H, et al. T h e pr o g n o sti c si g nifi c a n c e of c a n c er -a s s o ci at e d 
fi br o bl a st s i n e s o p h a g e al s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a. Pl o S O n e 
2 0 1 4; 1 9; 9( 6): e 9 9 9 5 5.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
H a m a ni s hi J, M a n d ai M,
I w a s a ki M, et al. Pr o gr a m m e d c ell d e at h 1 li g a n d 1 a n d 
t u m or-i nfiltr ati n g C D 8+ T l y m p h o c yt e s ar e pr o g n o sti c f a ct or s of h u m a n o v ari a n 
c a n c er. Pr o c N atl A c a d S ci U S A. 2 0 0 7; 1 0 4( 9): 3 3 6 0 3 3 6 5.
H ej bl u m G, L a m b ott e O, G ali ci er L, et al. A w e b -b a s e d d el p hi st u d y f or eli citi n g h el pf ul 
crit eri a i n t h e p o siti v e di a g n o si s of h e m o p h a g o c yti c s y n dr o m e i n a d ult p ati e nt s. 
Pl o S O n e 2 0 1 4; 9( 4): e 9 4 0 2 4.
H er b st R S, G or d o n M S, Fi n e G D, et al. A st u d y of M P D L 3 2 8 0 A, a n e n gi n e er e d P D -L 1 
a nti b o d y i n p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c t u m or s. J Cli n O n c ol 
2 0 1 3; 3 1( s u p pl 1 5). A b str a ct 3 0 0 0.
Hi n o R, K a b a s hi m a K, K at o Y, et al. T u m or c ell e x pr e s si o n of pr o gr a m m e d c ell d e at h -1 
li g a n d 1 i s a pr o g n o sti c f a ct or f or m ali g n a nt m el a n o m a. C a n c er 
2 0 1 0; 1 1 6( 7): 1 7 5 7 1 7 6 6.
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e At e z oli z u m a b
I n vesti g at or’s Br oc h ure C er g ut u z u m a b A m u n al e u ki n.
I n v e sti g ator’ s Br o c h ur e Si ml u k af us p Alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1 ).
I w ai Y, I s hi d a M, T a n a k a Y, et al. I n v ol v e m e nt of P D -L 1 o n t u m or c ell s i n t h e e s c a p e 
fr o m h o st i m m u n e s y st e m a n d t u m or i m m u n ot h er a p y b y P D-L 1 bl o c k a d e. Pr o c 
N atl A c a d S ci U S A 2 0 0 2; 9 9( 1 9): 1 2 2 9 3 1 2 2 9 7.
J a c o b M, C h a n g L, P ur e E. Fi br o bl a st a cti v ati o n pr ot ei n i n r e m o d eli n g ti s s u e s. C ur M ol 
M e d 2 0 1 2; 1 2( 1 0): 1 2 2 0 1 2 4 3 .
J a nji gi a n Y Y, B e n d ell J, C al v o E, et al. C h e c k M at e -0 3 2 st u d y: effi c a c y a n d s af et y of 
ni v ol u m a b a n d ni v ol u m a b pl u s i pili m u m a b i n p ati e nt s wit h m et a st ati c 
e s o p h a g o g a stri c c a n c er. J Cli n O n c ol. 2 0 1 8; 3 6( 2 8): 2 8 3 6 -4 4.
J a vi dr o o zi M, Z u c k er S, C h e n W T. Pl a s m a s e pr a s e a n d D P P 4 l e v el s a s m ar k er s of 
di s e a s e a n d pr o g n o si s i n c a n c er. Di s M ar k er s 2 0 1 2; 3 2( 5): 3 0 9 3 2 0.
Ji n X, I w a s a S, O k a d a K, et al. E x pr e s si o n p att er n s o f s e pr a s e, a m e m br a n e s eri n e 
pr ot e a s e, i n c er vi c al c ar ci n o m a a n d c er vi c al i ntr a e pit h eli al n e o pl a s m. A nti c a n c er
R e s 2 0 0 3; 2 3( 4): 3 1 9 5 3 1 9 8.
K e ytr u d a ( p e m br oli z u m a b) U. S. P a c k a g e I n s ert, M er c k & C o., I n c.
K oji m a T, H ar a H, Y a m a g u c hi K, et al. P h a s e II st u d y o f ni v ol u m a b 
( O N O-4 5 3 8/ B M S -9 3 6 5 5 8) i n p ati e nt s wit h e s o p h a g e al c a n c er: pr eli mi n ar y r e p ort of 
o v er all s ur vi v al. J Cli n O n c ol 2 0 1 6; 3 4( s u p pl 4 S; a b str T P S 1 7 5).
L a n ki s c h P G, B ur c h ar d -R e c k ert S, L e h ni c k D. U n d er e sti m ati o n of a c ut e p a n cr e atiti s: 
p ati e nt s wit h o nl y a s m all i n cr e a s e i n a m yl a s e/li p a s e l e v el s c a n al s o h a v e or 
d e v el o p s e v er e a c ut e p a n cr e atiti s. G ut 1 9 9 9; 4 4( 4): 5 4 2 5 4 4.
L e e D W,  G ar d n er R, P ort er D L, et al. C urr e nt c o n c e pt s i n t h e di a g n o si s a n d 
m a n a g e m e nt of c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e. Bl o o d 2 0 1 4; 1 2 4( 2): 1 8 8 1 9 5.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
Li u R, Li H, Li u L, et al. Fi br o bl a st a cti v ati o n pr ot ei n: A p ot e nti al t h er a p e uti c t ar g et i n 
c a n c er. C a n c er Bi o T h er 2 0 1 2; 1 3( 3): 1 2 3 1 2 9 .
M a u d e S L, B arr ett D, T e a c h e y D T, et al. M a n a gi n g c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e 
a s s o ci at e d wit h n o v el T c ell -e n g a gi n g t h er a pi e s. C a n c er J 2 0 1 4; 2 0( 2): 1 1 9 1 2 2.
M e hr a R, S ei w ert T Y, G u pt a S, et al. Effi c a c y a n d s af et y of p e m br oli z u m a b i n 
r e c urr e nt/ m et a st ati c h e a d a n d n e c k s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a: p o ol e d a n al y s e s 
af t er l o n g-t er m f oll o w-u p i n K E Y N O T E -0 1 2. Br J C a n c. 2 0 1 8; 1 1 9( 2): 1 5 3 -9.
Mer a d M, M arti n J C. P at h ol o gic al i nfl a m m ati o n i n p atie nts wit h C O VI D -1 9: a ke y r ole 
f or m o n oc ytes a n d m acr o p h a ges. N at Re v I m m u n ol 2 0 2 0; 2 0: 3 5 56 2.
M u
C Y, H u a n g J A, C h e n Y, et al. Hi g h e x pr e s si o n of P D -L 1 i n l u n g c a n c er m a y 
c o ntri b ut e t o p o or pr o g n o si s a n d t u m or c ell s i m m u n e e s c a p e t hr o u g h s u p pr e s si n g 
t u m or i nfiltr ati n g d e n driti c c ell s m at ur ati o n. M e d O n c ol
2 0 1 1; 2 8( 3): 6 8 2 6 8 8. 
O oft M L, v a n I p e n b ur g J A, S a n d er s M E, et al. Pr o g n o sti c r ol e of t u m o ur -a s s o ci at e d 
m a cr o p h a g e s a n d r e g ul at or y T c e ll s i n E B V-p o siti v e a n d E B V -n e g ati v e 
n a s o p h ar y n g e al c ar ci n o m a. J Cli n P at h ol 2 0 1 8; 7 1( 3): 2 6 7 2 7 4.
O p di v o ( ni v ol u m a b) S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s, Bri st ol-M y er s S q ui b b.
O p di v o ( ni v ol u m a b) U. S. P a c k a g e I n s ert, Bri st ol-M y er s S q ui b b.
Pl a n c h ar d D, P o p at S, K err K, et al. M et a st ati c n o n -s m all c ell l u n g c a n c er: E S M O 
Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e s f or di a g n o si s, tr e at m e nt a n d f oll o w -u p. A n n O n c ol. 
2 0 1 8; 2 9( S u p pl 4):i v 1 9 2 -2 3 7.
P o st o w M, W ol c h o k J. T o xi citi e s a s s o ci at e d wit h c h e c k p oi nt i n hi bit or i m m u n ot h er a p y. I n: 
U p T o D at e, P o st T W ( E d), U p T o D at e, W a lt h a m, M A. ( A c c e s s e d o n J a n 8, 2 0 1 8).
Pr ol e u ki n ( al d e sl e u ki n) E. U. S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s, N o v arti s 
P h ar m a c e uti c al s U K, Lt d.
Pr ol e u ki n ( al d e sl e u ki n) U. S. P a c k a g e I n s ert, N o v arti s V a c ci n e s a n d Di a g n o sti c s, I n c.
R a n s o n J H, P a st er n a c k B S. St ati sti c al m et h o d s f or q u a ntif yi n g t h e s e v erit y of cli ni c al 
a c ut e p a n cr e atiti s. J S ur g R e s 1 9 7 7; 2 2( 2): 7 9 9 1.
R e c k M, R o drí g u e z -A br e u D, R o bi n s o n A G, et a l. P e m br oli z u m a b v er s u s c h e m ot h er a p y 
f or P DL 1 – p o siti v e n o n – s m all -c ell l u n g c a n c er. N E n gl J M e d 
2 0 1 6; 3 7 5( 1 9): 1 8 2 3 1 8 3 3.
Ri b a s A, Kir k w o o d J M, At ki n s M B, et al. P h a s e I/II o p e n -l a b el st u d y of t h e bi ol o gi c 
eff e ct s of t h e i nt erl e u ki n -2 i m m u n o c yt o ki n e E M D 2 7 3 0 6 3 ( h u 1 4. 1 8 -I L 2) i n p ati e nt s 
wit h m et a st ati c m ali g n a nt m el a n o m a. J Tr a n sl M e d 2 0 0 9; 7: 6 8 7 8.
Ritt m e y er A, B arl e si F, W at er k a m p D, et al. At e z oli z u m a b v er s u s d o c et a x el i n p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( O A K): a p h a s e 3, o p e n -l a bel, 
m ulti c e ntr e r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 1 7; 3 8 9( 1 0 0 6 6): 2 5 5 2 6 5.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
S á n c h e z -D a n é s A, Bl a n p ai n C. D e ci p h eri n g t h e c ell s of ori gi n of s q u a m o u s c ell 
c ar ci n o m a s. N at R e v C a n c er 2 0 1 8. e P u b a h e a d of pri nt.
S c hiff m a n M H, B a u er H M, H o o v er R N, et al. E pi d e mi ol o gi c e vi d e n c e s h o wi n g t h at 
h u m a n p a pill o m a vir u s i nf e cti o n c a u s e s m o st c er vi c al i ntr a e pit h eli al n e o pl a si a. 
J N atl C a n c er I n st 1 9 9 3; 8 5( 1 2): 9 5 8 9 6 4.
S c h w art z R N, St o v er L, D ut c h er J. M a n a gi n g t o xi citi e s of hi g h -d o s e i nt erl e u ki n -2. 
O n c ol o g y ( W illi st o n P ar k) 2 0 0 2; 1 6( 1 1 S u p pl 1 3): 1 1 2 0.
S c h w art z e ntr u b er D J. G ui d eli n e s f or t h e s af e a d mi ni str ati o n of hi g h d o s e i nt erl e u ki n -2. 
J I m m u n ot h er 2 0 0 1; 2 4: 2 8 72 9 3.
S ei w ert T Y, B urt n e s s B, M e hr a R, et al. S af et y a n d cli ni c al a cti vit y of p e m br oli z u m a b f or 
tr e at m e nt of r e c urr e nt or m et a st ati c s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d 
n e c k ( K E Y N O T E -0 1 2): a n o p e n -l a b el, m ulti c e ntr e, p h a s e 1 b tri al. L a n c et O n c ol 
2 0 1 6; 1 7( 7): 9 5 6 -6 5. 
S e y m o ur L, B o g a ert s J, P err o n e A, et al. i R E CI S T: g ui d eli n e s f or r e s p o n s e crit eri a f or 
u s e i n t ri al s t e sti n g i m m u n ot h er a p e uti c s. L a n c et O n c ol o g y 2 0 1 7; 1 8: 1 4 31 5 2.
S h a h A M, E d di R, K ot h ari S T, et al. A c ut e p a n cr e atiti s wit h n or m al s er u m li p a s e: a c a s e 
s eri e s. J O P 2 0 1 0; 1 1( 4): 3 6 9 3 7 2 .
Si d d all E, K h atri M, a n d R a d h a kri s h n a n J. C a pill ar y l e a k s y n dr o m e: erti ol o gi e s, 
p at h o p h y si ol o g y, a n d m a n a g e m e nt. Ki d n e y I nt. 2 0 1 7; 9 2( 1): 3 7 -4 6.
Str o m e S E, D o n g H, T a m ur a H, et al. B 7 -H 1 bl o c k a d e a u g m e nt s a d o pti v e T -c ell 
i m m u n ot h er a p y f or s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a. C a n c er R e s 2 0 0 3; 6 3( 1 9): 6 5 0 1 6 5 0 5. 
T a b ol a R, Z ar e m b a -C z o g all a M, B a c z y n s k a D, et al. Fi br o bl a st a cti v ati n g pr ot ei n - α
e x pr e s si o n i n s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e e s o p h a g u s i n pri m ar y a n d irr a di at e d 
t u m or s: t h e u s e of ar c hi v al F F P E m at eri al f or m ol e c ul ar t e c h ni q u e s. E ur J 
Hi st o c h e m 2 0 1 7; 6 1( 2).
T e a c h e y D T, R h ei n g ol d S R, M a u d e S L, et al. C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er 
bli n at u m o m a b tr e at m e nt r el at e d t o a b n or m al m a cr o p h a g e a cti v ati o n a n d 
a m eli or at e d wit h c yt o ki n e -dir e ct e d t h er a p y. Bl o o d 2 0 1 3; 1 2 1( 2 6): 5 1 5 4 5 1 5 7.
T e c e ntri q ( at e z oli z u m a b) U S p a c k a g e i n s ert. S a n Fr an ci s c o, C A: G e n e nt e c h, I n c.; 2 0 1 6.
T e w ari K S, Sill M W,  L o n g III H J, et al. I m pr o v e d s ur vi v al wit h b e v a ci z u m a b i n a d v a n c e d 
c er vi c al c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 4; 3 7 0( 8): 7 3 4 7 4 3.
T h o m p s o n R H, K u nt z S M, L ei b o vi c h B C, et al. T u m or B 7 -H 1 i s a s s o ci at e d wit h p o or 
pr o g n o si s i n r e n al c ell c ar ci n o m a p ati e nt s wit h l o n g -t er m f oll o w-u p. C a n c er R e s 
2 0 0 6; 6 6( 7): 3 3 8 1 3 3 8 5.
V e g e S S, C h ari S T, W hit c o m b D C, et al. Cli ni c al m a nif e st ati o n s a n d di a g n o si s of a c ut e 
p a n cr e atiti s. U p T o -D at e [ o nli n e d at a b a s e]. V er si o n. 2 0 1 1; 1 8. ( A c c e s s e d o n O ct 3 1, 
2 0 1 7).


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
W a n g M B, Li u I Y, G or n b ei n J A, et al. H P V -p o siti v e or o p h ar y n g e al c ar ci n o m a: a 
s y st e m ati c r e vi e w of tr e at m e nt a n d pr o g n o si s. Ot ol ar y n g ol H e a d N e c k S ur g 
2 0 1 5; 1 5 3( 5): 7 5 8 7 6 9.
W a n g V E, Gr a n di s J R, K o A H. N e w str at e gi e s i n e s o p h a g e al c ar ci n o m a: Tr a n sl ati o n al 
i n si g ht s fr o m si g n ali n g p at h w a y s a n d i m m u n e c h e c k p oi nt s. Cli n C a n c er R e s. 
2 0 1 6: cli n c a nr e s -0 2 9 2.
W u  C C, F a n g C Y, H u a n g S Y, et al. P er s p e cti v e: c o ntri b uti o n of E p st ei n – B arr vir u s ( E B V) 
r e a cti v ati o n t o t h e c ar ci n o g e ni cit y of n a s o p h ar y n g e al c a n cer c ell s. C a n c er s 
2 0 1 8; 1 0( 4): 1 2 0.
Y a d a v D, A g ar w al N, Pit c h u m o ni C S. A criti c al e v al u ati o n of l a b or at or y t e st s i n a c ut e 
p a n cr e atiti s. A m J G a str o e nt er ol 2 0 0 2; 9 7( 6): 1 3 0 9 1 3 1 8. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
1 1. 
S U P P O R TI N G D O C U M E N T A TI O N A N D O P E R A TI O N A L 
C O N SI D E R A TI O N S
T he f oll o wi n g secti o n i ncl u des t he f oll o wi n g a p pe n dices:
A p pe n di x 1 f or re g ul at or y, et hic al a n d st u d y o versi g ht c o nsi der ati o ns.
A p pe n di x 2 f or A E defi niti o ns, re p orti n g.
A p pe n di x 3 f or pr oce d ures f or rec or di n g A Es.
A p pe n di x 4 f or cli nic al l a b or at or y tests.
A p pe n di x 5 f or c o ntr ace pti ve g ui d a nce a n d c ollecti o n of pre g n a nc y i nf or m ati o n.
A p pe n di x 6 f or C oc kcr oft-G a ult f or m ul a.
A p pe n di x 7 f or re vise d R E CI ST g ui deli ne versi o n 1. 1.
A p pe n di x 8 f or m o difie d R E CI S T versi o n 1. 1.
A p pe n di x 9 f or m a n a ge me nt g ui deli nes f or ate z oli z u m a b.
A p pe n di x 1 0 f or A S T C T gr a di n g.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 1
R e g ul at or y, Et hi c al, a n d St u d y  O v er si g ht C o n si d er ati o n s
1.
R E G U L A T O R Y A N D E T HI C A L  C O N SI D E R ATI O N S
1. 1. 
C O M P LI A N C E WI T H L A W S
A N D R E G U L A TI O N S
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o u n cil f or 
H ar m o ni s ati o n (I C H) E 6 g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e a n d t h e pri n ci pl e s of t h e 
D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e l a w s a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h 
i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al. T h e st u d y will 
c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a 
M a n a g e m e nt: D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or E x p e dit e d R e p orti n g). St u di e s c o n d u ct e d i n 
t h e U nit e d St at e s or u n d er a U S I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g a p pli c ati o n will c o m pl y wit h 
U S F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n r e g ul ati o n s a n d a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al 
l a w s. St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n/ E uro p e a n E c o n o mi c Ar e a will c o m pl y 
wit h t h e E ur o p e a n U ni o n Cli ni c al Tri al Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C).
1. 2. 
I N S TI T U TI O N AL R E VI E W B O A R D O R E T HI C S C O M MI T T E E
T hi s pr ot o c ol, t h e i nf or m e d c o n s e nt f or m s (I C F s), a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e 
p arti ci p a nt ( e . g., a d v erti s e m e nt s, di ari e s), a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e 
s u b mitt e d t o t h e i n stit uti o n al r e vi e w b o ar d (I R B)/ et hi c s c o m mitt e e ( E C) b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d. I n 
a d diti o n, a n y p arti ci p a nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C.
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e r e q uir e m e nt s, 
p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C. I n v e sti g at or s ar e al s o  r e s p o n si bl e 
f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( S e cti o n 2. 3. 1 of t hi s 
a p p e n di x).
T h e I n v e sti g at or s h o ul d f oll o w t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all A E s t o t h e S p o n s or. 
I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n i n v e sti g ati o n al n e w dr u g s af et y r e p ort s or ot h er 
s af et y ‑ r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or. I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or 
e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h H e alt h 
A ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e’ s st u d y fil e.
1. 3. 
I N F O R M E D C O N S E NT
T h e S p o n s or’ s m a st er I C F ( a n d a n cill ar y s a m pl e I C F s s u c h a s a C hil d’ s A s s e nt or 
C ar e gi v er' s I nf or m e d C o n s e nt F or m, if a p pli c a bl e) will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e. If 
a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of t h e l o c al l a n g u a g e. P arti ci p a nt s 
m u st b e i nf or m e d t h at t h eir p arti ci p ati o n i s v ol u nt ar y. P arti ci p a nt s or t h eir l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e will b e r e q uir e d t o si g n a st at e m e nt of i nf or m e d c o n s e nt t h at 
m e et s t h e r e q uir e m e nt s of 2 1 C F R 5 0, l o c al r e g ul ati o n s, I C H g ui d eli n e s, H e alt h 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct r e q uir e m e nt s, w h er e a p pli c a bl e, a n d t h e 
I R B/in d e p e n d e nt E C or st u d y c e nt er. T h e S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d 
a p pr o v e a n y pr o p o s e d d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or' s s a m pl e I C F s or a n y alt er n at e 
c o n s e nt f or m s pr o p o s e d b y t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e “ C o n s e nt F or m s”) b ef or e I R B/ E C 
s u b mi s si o n. T h e fi n al I R B/ E C‑ a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e 
S p o n s or f or H e alt h A ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s. 
P arti ci p a nt s m u st b e r e -c o n s e nt e d t o t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e I C F( s) d uri n g t h eir 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. A c o p y of t h e I C F( s) si g n e d b y all p arti e s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e p arti ci p a nt or t h e p arti ci p a nt’ s l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p arti ci p a nt or t h e p arti ci p a nt’ s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e bef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. T h e c a s e 
hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p arti ci p a nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt 
pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d b ef or e p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e 
p arti ci p a nt t o t a k e p art. T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C -a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e 
pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or H e alt h A u t h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s if r e q uir e d a s p er l o c al 
r e g ul ati o n s.
P arti ci p a nt s m u st b e r e -c o n s e nt e d t o t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s ( or 
t o a si g nifi c a nt n e w i nf or m ati o n/fi n di n g s a d d e n d u m i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s 
a n d I R B/ E C p oli c y ) d uri n g t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. F or a n y u p d at e d or r e vi s e d 
C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p arti ci p a nt s h all d o c u m e nt 
t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e 
u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p arti ci p a nt or t h e 
p arti ci p a nt’ s l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e. All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st 
r e m ai n i n e a c h p arti ci p a nt’ s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or 
v erifi c ati o n b y st u d y m o nit or s at a n y ti m e.
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s p arti ci p ati o n 
i n t h e Re s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R). T h e I n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e 
will e x pl ai n t o e a c h p arti ci p a nt t h e o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of 
p arti ci p ati o n i n t h e R B R. P arti ci p a nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e 
a n d m a y wit h dr a w t h eir s p e ci m e n s at a n y ti m e a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e 
p eri o d. A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o d o c u m e nt a p arti ci p a nt’ s 
a gr e e m e nt t o pr o vi d e o pti o n al R B R s p e ci m e n s. P arti ci p a nt s w h o d e cli n e t o p arti ci p at e 
will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T h e I n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p arti ci p a nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e b y c o m pl eti n g t h e R B R p a g e of t h e el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m ( e C R F).
I n t h e e v e nt of d e at h or l o s s of c o m p et e n c e of a p arti ci p a nt w h o i s p arti ci p ati n g i n t h e 
R e s e ar c h, t h e p arti ci p a nt' s s p e ci m e n s a n d d at a will c o nti n u e t o b e u s e d a s p art of t h e 
R B R.
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s, e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p arti ci p a nt 
a ut h ori z ati o n t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e 
wit h t h e U S H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct of 1 9 9 6. If t h e sit e 
utili z e s a s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p arti ci p a nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e 
of  p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e H ealt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y 
A ct r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, a n d ot h er pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt 
t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot b e r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s.
A p pr o v al b y  t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e
S a m pli n g f or t h e R B R i s c o nti n g e nt u p o n t h e r e vi e w a n d a p pr o v al of t h e e x pl or at or y 
r e s e ar c h a n d t h e R B R p orti o n of t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m b y e a c h sit e' s I R B/ E C a n d, 
if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y. If a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or 
R B R s a m pli n g, t hi s s e cti o n of t h e pr ot o c ol will n ot b e a p pli c a bl e at t h at sit e
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
P arti ci p a nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e s p e ci m e n s f or t h e R B R h a v e t h e ri g ht t o 
wit h dr a w t h eir s p e ci m e n s at a n y ti m e f or a n y r e a s o n. If a p arti ci p a nt wi s h e s t o wit h dr a w 
c o n s e nt t o t h e t e sti n g of hi s or h er s p e ci m e n s, t h e I n v e sti g at or m u st i nf or m t h e M e di c al 
M o nit or i n writi n g of t h e p arti ci p a nt’ s wi s h e s u si n g t h e R B R W it h dr a w al F or m a n d, if t h e 
tri al i s o n g oi n g, m u st e nt er t h e d at e of wit h dr a w al o n t h e R B R Wi t h dr a w al of C o n s e nt 
e C R F. T h e p arti ci p a nt will b e pr o vi d e d wit h i n str u cti o n s o n h o w t o wit h dr a w c o n s e nt aft er 
t h e tri al i s cl o s e d. A p arti ci p a nt' s wit h dr a w al fr o m St u d y B P 4 0 2 3 4 d o e s n ot, b y it s elf, 
c o n stit ut e wit h dr a w al of s p e ci m e n s fr o m t h e R B R. Li k e wi s e, a p arti ci p a nt’ s wit h dr a w al 
fr o m t h e R B R d o e s n ot c o n stit ut e wit h dr a w al fr o m St u d y B P 4 0 2 3 4 . D at a alr e a d y 
g e n er at e d b ef or e ti m e of wit h dr a w al of c o n s e nt t o R B R will still b e u s e d.
1. 4. 
C O N FI D E N TI A LI T Y
P arti ci p a nt s will b e a s si g n e d a u ni q u e i d e ntifi er b y t h e S p o n s or. A n y p arti ci p a nt r e c or d s 
or d at a s et s t h at ar e tr a n sf err e d t o t h e S p o n s or will c o nt ai n t h e i d e ntifi er o nl y; p arti ci p a nt 
n a m e s or a n y i nf or m ati o n w hi c h w o ul d m a k e t h e p arti ci p a nt i d e ntifi a bl e will n ot b e 
tr a n sf err e d. 
T h e p arti ci p a nt m u st b e i nf o r m e d t h at hi s/ h er p er s o n al st u d y -r el at e d d at a will b e u s e d b y 
t h e S p o n s or i n a c c or d a n c e wit h l o c al d at a pr ot e cti o n l a w. T h e l e v el of di s cl o s ur e m u st 
al s o b e e x pl ai n e d t o t h e p arti ci p a nt. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p arti ci p a nt’ s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er 
a p pr o pri at e m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p arti ci p a nt’ s w elf ar e, f or tr e at m e nt 
p ur p o s e s.
T h e p arti ci p a nt m u st b e i nf or m e d t h at hi s/ h er m e di c al r e c or d s m a y b e e x a mi n e d b y 
Cli ni c al Q u alit y A s s ur a n c e a u dit or s or ot h er a ut h ori z e d p er s o n n el a p p oi nt e d b y t h e 
S p o n s or, b y a p pr o pri at e I R B/ E C m e m b er s, a n d b y i n s p e ct or s fr o m r e g ul at or y a ut h oriti e s.
C o nfi d e nti alit y  f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
D at a g e n er at e d fr o m R B R s p e ci m e n s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al H e alt h A ut h oriti e s, a n d R o c h e m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a s a p pr o pri at e.
P arti ci p a nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o ci at e d wit h R B R s p e ci m e n s i s c o nfi d e nti al a n d m a y 
o nl y b e di s cl o s e d t o t hir d p arti e s a s p er mitt e d b y t h e I C F ( or s e p ar at e a ut h ori z ati o n f or 
u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e p arti ci p a nt, u nl e s s 
p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.
D at a d eri v e d fr o m R B R s p e ci m e n a n al y si s o n i n di vi d u al p arti ci p a nt s will g e n er all y n ot b e 
pr o vi d e d t o st u d y I n v e sti g at or s u nl e s s a r e q u e st f or r e s e ar c h u s e i s gr a nt e d. T h e 
a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e 
eff e cti v e R o c h e p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.
G e n eti c r e s e ar c h d at a a n d a s s o ci at e d cli ni c al d at a m a y b e s h ar e d wit h r e s e ar c h er s w h o 
ar e n ot p arti ci p ati n g i n t h e st u d y or s u b mitt e d t o g o v er n m e nt or ot h er h e alt h r e s e ar c h 
d at a b a s e s f or br o a d s h ari n g wit h ot h er r e s e ar c h er s. P arti ci p a nt s will n ot b e i d e ntifi e d b y 
n a m e or a n y ot h er p er s o n all y i d e ntif yi n g i nf or m ati o n . Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d 
e x pl or at or y n at ur e of t h e s e a n al y s e s, g e n eti c d at a a n d a n al y s e s will n ot b e s h ar e d wit h 
I n v e sti g at or s or p arti ci p a nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t he u s e of t h e R B R s p e ci m e n d at a will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d 
u n b ur d e n e d pr o p ert y of R o c h e, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.
M o nit ori n g a n d O v er si g ht R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
S p e ci m e n s c oll e ct e d f or t h e R B R will b e tr a c k e d i n a m a n n er c o n si st e nt wit h G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e b y a q u alit y -c o ntr oll e d, a u dit a bl e, a n d a p pr o pri at el y v ali d at e d l a b or at or y 
i nf or m ati o n m a n a g e m e nt s y st e m, t o e n s ur e c o m pli a n c e wit h d at a c o nfi d e nti alit y a s w ell 
a s a d h er e n c e t o a ut h ori z e d u s e of s p e ci m e n s a s s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol a n d i n t h e 
I nf or m e d C o n s e nt F or m. R o c h e m o nit or s a n d a u dit or s will h a v e dir e ct a c c e s s t o 
a p pr o pri at e p art s of r e c or d s r el ati n g t o p arti ci p a nt p arti ci p ati o n i n R B R f or t h e p ur p o s e s 
of  v erif yi n g t h e d at a pr o vi d e d t o R o c h e. T h e sit e will p er mit m o nit ori n g, a u dit s, I R B/ E C 
r e vi e w, a n d H e alt h A ut h orit y i n s p e cti o n s b y pr o vi di n g dir e ct a c c e s s t o s o ur c e d at a a n d 
d o c u m e nt s r el at e d t o t h e s a m pl e s.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
1. 5. 
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e H e alt h A ut h oriti e s. 
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e sts d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or o n e y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y (i . e., L P L V).
2.
D A T A  H AN D LI N G A N D R E C O R D
2. 1. 
D A T A  C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T R E S P O N SI BI LI TI E S
2. 1. 1. 
D at a Q u alit y  As s ur a n c e
All p arti ci p a nt d at a r el ati n g t o t h e st u d y will b e r e c or d e d o n pri nt e d or el e ctr o ni c C R F 
u nl e s s tr a n s mitt e d t o t h e S p o n s or or d e si g n e e el e ctr o ni c all y ( e . g., l a b or at or y d at a). T h e 
I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or v erif yi n g t h at d at a e ntri e s ar e a c c ur at e a n d c orr e ct b y 
p h y si c all y or el e ctr o ni c all y si g ni n g t h e C R F.
T h e I n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a c c ur at e d o c u m e nt ati o n ( s o ur c e d at a) t h at s u p p ort s t h e 
i nf or m ati o n e nt er e d i n t h e C R F.
T h e I n v e sti g at or m u st p er mit st u d y -r el at e d m o nit ori n g, a u dit s, I R B/ E C r e vi e w, a n d 
r e g ul at or y a g e n c y i n s p e cti o n s a n d pr o vi d e dir e ct ac c e s s t o s o ur c e d at a d o c u m e nt s.
T h e S p o n s or or d e si g n e e i s r e s p o n si bl e f or t h e d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y i n cl u di n g 
q u alit y c h e c ki n g of t h e d at a.
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n t o c o nfir m t h at d at a e nt er e d 
i nt o t h e C R F b y a ut h ori z e d sit e p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m 
s o ur c e d o c u m e nt s; t h at t h e s af et y a n d ri g ht s of p arti ci p a nt s ar e b ei n g pr ot e ct e d; a n d t h at 
t h e st u d y i s b ei n g c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e ntl y a p pr o v e d pr ot o c ol a n d a n y 
ot h er s t u d y a gr e e m e nt s, I C H G C P, a n d all a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
2. 1. 3. 
S o ur c e D at a R e c or d s
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p arti ci p a nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e. T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o , h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, cli ni c al o ut c o m e a s s e s s m e nt s 
( p a p er or el e ctr o ni c cli ni c al o ut c o m e a s s e s s m e nt s), e v al u ati o n c h e c kli st s, p h ar m a c y 
di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s 
t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, 
p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, x -r a y s, p arti ci p a nt fil e s, a n d 
r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o‑ t e c h ni c al d e p artm e nt s i n v ol v e d i n 
a cli ni c al tri al.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
B ef or e st u d y i niti ati o n, d at a t o b e e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i . e., n o pr e vi o u s 
writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d c o n si d er e d s o ur c e d at a m u st b e d efi n e d i n 
t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d b el o w.
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n, t h e I n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st pr o vi d e t h e 
S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or tri al ‑ r el at e d 
m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w. T h e i n v e sti g ati o n al sit e m u st al s o all o w 
i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e H e alt h A ut h oriti e s.
2 . 1. 4. 
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a n i n v e sti g ati o n al sit e’ s 
c o m p ut eri z e d m e di c al r e c or d s y st e m (i . e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e 
el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n 
a c c or d a n c e wit h H e alt h A ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d 
i n cli ni c al r e s e ar c h. A n a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s 
pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al e ntr y of d at a. If ori gi n al d at a a r e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d 
m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e 
c h a n g e, n a m e of t h e p er s o n m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.
2. 2. 
R E T E N TI O N O F R E C O R D S
R e c or d s a n d d o c u m e nt s, i n cl u di n g si g n e d I C F, p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y 
m u st b e r et ai n e d b y t h e I n v e sti g at or f or at l e a st 1 5 y e ar s aft er st u d y c o m pl eti o n u nl e s s 
l o c al r e g ul ati o n s or i n stit uti o n al p oli ci e s r e q uir e a l o n g er r et e nti o n p eri o d. N o r e c or d s 
m a y b e d e str o y e d d uri n g t h e r e t e nti o n p eri o d wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or. 
N o r e c or d s m a y b e tr a n sf err e d t o a n ot h er l o c ati o n or p art y wit h o ut writt e n n otifi c ati o n t o 
t h e S p o n s or.
2. 3. 
S T U D Y R E C O R D S
T h e I n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y r e c o n str u ct e d, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I C F s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d g o v er n m e nt al a p pr o v al. 
R o c h e s h all al s o s u b mit a n A n n u al S af et y R e p ort o n c e a y e ar t o t h e E C a n d C A s 
a c c or di n g t o l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s a n d ti m eli n e s of e a c h c o u ntr y p arti ci p ati n g i n 
t h e st u d y.
2. 3. 1. 
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s
A n y s u b st a nti al pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or. S u b st a nti al 
pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p arti ci p a nt s or a n y n o n-s u b st a nti al c h a n g e s, a s 
d ef i n e d b y r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
2. 3. 2. 
P u bli c ati o n P oli c y
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c m e eti n g s. If t hi s i s 
f or e s e e n, t h e I n v e sti g at or a gr e e s t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or 
f or a p pr o v al b ef or e s u b mi s si o n. T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct pr o pri et ar y 
i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s o n t h e b a si s of i nf or m ati o n fr o m ot h er st u di e s t h at 
m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e I n v e sti g at or.
T h e S p o n s or will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s. I n 
a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a. I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g I n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.
A n y f or m al p u bli c ati o n of t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p er s o n n el e x c e e d e d 
t h at of c o n v e nti o n al m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p ubli c ati o n b y t h e 
I n v e sti g at or a n d t h e a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w-h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.
2. 3. 3. 
Sit e I n s p e cti o n s
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p arti ci p a nt s’ m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s. T h e I n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al H e alt h A ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s, a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.
3.
S T U D Y A N D SI T E C L O S U R E
T h e S p o n s or ( or d e si g n e e) h a s t h e ri g ht t o cl o s e t h e st u d y sit e or t er mi n at e t hi s st u d y at 
a n y ti m e. R e a s o n s f or t er mi n ati n g t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e 
f oll o wi n g:
 
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of A E s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a p ot e nti al h e alt h 
h a z ar d t o p arti ci p a nt s.
 
P arti ci p a nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T h e S p o n s or will n otif y t h e I n v e sti g at or a n d H e alt h A ut h oriti e s if t h e st u d y i s pl a c e d o n 
h ol d, or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y or d e v el o p m e nt pr o gr a m.
St u d y sit e s will b e cl o s e d u p o n st u d y c o m pl eti o n. A st u d y sit e i s c o n si d er e d cl o s e d w h e n 
all r e q uir e d d o c u m e nt s a n d st u d y s u p pli e s h a v e b e e n c oll e ct e d a n d a st u d y -sit e cl o s ur e 
vi sit h a s b e e n p erf or m e d.
T h e I n v e sti g at or m a y i niti at e st u d y -sit e cl o s ur e at a n y ti m e, pr o vi d e d t h er e i s r e a s o n a bl e 
c a u s e a n d s uffi ci e nt n oti c e i s gi v e n i n a d v a n c e of t h e i nt e n d e d t er mi n ati o n.
R e a s o n s f or t h e e arl y cl o s ur e of a st u d y sit e b y t h e S p o n s or o r I n v e sti g at or m a y i n cl u d e 
b ut ar e n ot li mit e d t o:
 
F ail ur e of t h e I n v e sti g at or t o c o m pl y wit h t h e pr ot o c ol, t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
E C/I R B or l o c al H e alt h A ut h oriti e s, t h e S p o n s or' s pr o c e d ur e s, or G C P g ui d eli n e s.
 
I n a d e q u at e r e cr uit m e nt of p arti ci p a nt s b y th e I n v e sti g at or.
 
Di s c o nti n u ati o n of f urt h er st u d y tr e at m e nt d e v el o p m e nt.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 2
A d v er s e E v e nt s: D efi niti o n s a n d Pr o c e d ur e s f or E v al u ati n g, 
F oll o w U p a n d R e p orti n g
1.
D E FI NI TI O N O F A D V E R S E E V E N T S
A c c or di n g t o t h e E 2 A I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt ( A E) i s 
a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a p arti ci p a nt or cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct 
a d mi ni st er e d a p h ar m a c e uti c al pr o d u ct a n d w hi c h d o e s n ot n e c e s s aril y h a v e t o h a v e a 
c a u s al r el ati o n s hi p wit h t hi s tr e at m e nt.
A n A E c a n t h er ef or e b e:
 
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct.
E v e nt s M e eti n g
t h e AE D efi niti o n:
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e ( h e m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y, or uri n al y si s) 
or ot h er cli ni c al t e st ( e . g., el e ctr o c ar di o gr a m, x-r a y) t h at i s a s s o ci at e d wit h 
s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt tr e at m e nt or 
di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y tr e at m e nt.
 
E x a c er b ati o n of a c hr o ni c or i nt er mitt e nt pr e e xi sti n g c o n diti o n, i n cl u di n g eit h er a n 
i n cr e a s e i n fr e q u e n c y a n d/ or i nt e n sit y of t h e c o n diti o n.
 
N e w c o n diti o n s d et e ct e d or di a g n o s e d aft er st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n e v e n 
t h o u g h it m a y h a v e b e e n pr e s e nt b ef or e t h e st art of t h e st u d y.
 
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur b ef or e a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e . g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s).
 
" L a c k of a cti vit y" or "f ail ur e of e x p e ct e d p h ar m a c ol o gi c al a cti o n" p er s e will n ot b e 
r e p ort e d a s a n A E or S A E. S u c h i n st a n c e s will b e c a pt ur e d i n t h e a cti vit y 
a s s e s s m e nt s. H o w e v er, t h e si g n s, s y m pt o m s, a n d/ or cli ni c al s e q u el a e r e s ulti n g 
fr o m l a c k of a cti vit y will b e r e p ort e d a s A E or S A E if t h e y f ulfill t h e d efi niti o n of a n A E 
or S A E.
E v e nt s N O T M e eti n g t h e A E D efi niti o n:
 
A n y cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m al l a b or at or y fi n di n g s or ot h er a b n or m al s af et y 
a s s e s s m e nt s w hi c h ar e a s s o ci at e d wit h t h e u n d erl yi n g di s e a s e, u nl e s s j u d g e d b y 
t h e I n v e sti g at or t o b e m or e s e v er e t h a n e x p e ct e d f or t h e p arti ci p a nt’ s c o n diti o n.
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e ( h e m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y, or uri n al y si s) 
or ot h er cli ni c al t e st ( e . g., el e ctr o c ar di o gr a m, x-r a y) t h at i s N O T a s s o ci at e d wit h 
s y m pt o m s a n d d o e s N O T l e a d t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y tr e at m e nt.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
 
T h e di s e a s e/ di s or d er b ei n g st u di e d or e x p e ct e d pr o gr e s si o n, si g n s, or s y m pt o m s of 
t h e di s e a s e/ di s or d er b ei n g st u di e d, u nl e s s m or e s e v er e t h a n e x p e ct e d f or t h e 
p arti ci p a nt’ s c o n diti o n.
 
M e di c al or s ur gi c al pr o c e d ur e ( e . g., e n d o s c o p y, a p p e n d e ct o m y): t h e c o n diti o n t h at 
l e a d s t o t h e pr o c e d ur e i s a n A E.
 
Sit u ati o n s w h er e a n u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e di d n ot o c c ur ( s o ci al a n d/ or 
c o n v e ni e n c e a d mi s si o n t o a h o s pit al).
 
A nti ci p at e d d a y -t o-d a y fl u ct u ati o n s of pr e e xi sti n g di s e a s e( s) or c o n diti o n( s) pr e s e nt 
or d et e ct e d at t h e st art of t h e st u d y t h at d o n ot w or s e n.
2.
D E FI NI TI O N O F S E RI O U S A D V E R S E E V E N T S
If a n e v e nt i s n ot a n A E p er d efi niti o n a b o v e, t h e n it c a n n ot b e a s eri o u s A E ( S A E) e v e n 
if s eri o u s c o n diti o n s ar e m et ( e. g., h o s pit ali z ati o n f or si g n s/ s y m pt o m s of t h e di s e a s e 
u n d er st u d y, d e at h d u e t o pr o gr e s si o n of di s e a s e).
A n S A E i s d efi n e d a s a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e t h at at a n y d o s e:
 
R e s ult s i n d e at h.
 
I s lif e-t hr e at e ni n g.
 
T h e t er m "lif e -t hr e at e ni n g" i n t h e d efi niti o n of " s eri o u s" r ef er s t o a n e v e nt i n 
w h i c h t h e p arti ci p a nt w a s at ri s k of d e at h at t h e ti m e of t h e e v e nt; it d o e s n ot r ef er t o 
a n e v e nt w hi c h h y p ot h eti c all y mi g ht h a v e c a u s e d d e at h if it w a s m or e s e v er e.
 
R e q uir e s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n
( s e e A p p e n di x 3 ).
I n g e n er al, h o s pit ali z ati o n si g nifi e s t h at t h e p arti ci p a nt h a s b e e n d et ai n e d ( u s u all y 
i n v ol vi n g at l e a st a n o v er ni g ht st a y) at t h e h o s pit al or e m er g e n c y w ar d f or 
o b s er v ati o n a n d/ or tr e at m e nt t h at w o ul d n ot h a v e b e e n a p pr o pri at e i n t h e 
p h y si ci a n’ s offi c e or o ut p ati e nt s etti n g. C o m pli c ati o n s t h at o c c ur d uri n g 
h o s pit ali z ati o n ar e A E s. If a c o m pli c ati o n pr ol o n g s h o s pit ali z ati o n or f ulfill s a n y ot h er 
s eri o u s crit eri a, t h e e v e nt i s s eri o u s. W h e n i n d o u bt a s t o w h et h er “ h o s pit ali z ati o n” 
o c c urr e d or w a s n e c e s s ar y, t h e A E s h o ul d b e c o n si d er e d s eri o u s.
 
H o s pit ali z ati o n f or el e cti v e tr e at m e nt of a pr e e xi sti n g c o n diti o n t h at di d n ot 
w or s e n fr o m b a s eli n e i s n ot c o n si d er e d a n A E.
 
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y /i n c a p a cit y
 
Di s a bilit y m e a n s s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p arti ci p a nt’ s a bilit y t o c o n d u ct 
n or m al lif e f u n cti o n s.
 
T hi s d efi niti o n i s n ot i nt e n d e d t o i n cl u d e e x p eri e n c e s of r el ati v el y mi n or m e di c al 
si g nifi c a n c e s u c h a s u n c o m pli c at e d h e a d a c h e, n a u s e a, v o miti n g, di arr h e a, i nfl u e n z a, 
a n d a c ci d e nt al tr a u m a ( e . g., s pr ai n e d a n kl e) w hi c h m a y i nt erf er e wit h or pr e v e nt 
e v er y d a y lif e f u n cti o n s b ut d o n ot c o n stit ut e a s u b st a nti al di sr u pti o n.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
 
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct
 
Ot h er si g nifi c a nt e v e nt s :
 
M e di c al or s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er S A E 
r e p orti n g i s a p pr o pri at e i n ot h er sit u ati o n s s u c h a s i m p ort a nt m e di c al e v e nt s t h at 
m a y n ot b e i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g or r e s ult i n d e at h or h o s pit ali z ati o n b ut m a y 
j e o p ar di z e t h e parti ci p a nt or m a y r e q uir e m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt 
o n e of t h e ot h er o ut c o m e s li st e d i n t h e a b o v e d efi niti o n. T h e s e e v e nt s s h o ul d 
u s u all y b e c o n si d er e d s eri o u s.
 
E x a m pl e s of s u c h e v e nt s i n cl u d e i n v a si v e or m ali g n a nt c a n c er s, i nt e n si v e 
tr e at m e nt i n a n e m er g e n c y r o o m or at h o m e f or all er gi c br o n c h o s p a s m, bl o o d 
d y s cr a si a s, or c o n v ul si o n s t h at d o n ot r e s ult i n h o s pit ali z ati o n, or d e v el o p m e nt of 
dr u g d e p e n d e n c y or dr u g a b u s e.
3.
R E C O R DI N G O F A D V E R S E E V E N T A N D/ O R S E RI O U S 
A D V E R S E E V E N T
W h e n a n A E / S A E o c c ur s, it i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e I n v e sti g at or t o r e vi e w all
d o c u m e nt ati o n ( e. g., h o s pit al pr o gr e s s n ot e s, l a b or at or y r e p ort s, a n d di a g n o sti c s r e p ort s) 
r el at e d t o t h e e v e nt.
T h e I n v e sti g at or will t h e n r e c or d all r el e v a nt A E/ S A E i nf or m ati o n i n t h e C R F.
It i s n ot a c c e pt a bl e f or t h e I n v e sti g at or t o s e n d p h ot o c o pi e s of t h e p arti ci p a nt’ s m e di c al 
r e c or d s t o M e di c al M o nit or i n li e u of c o m pl eti o n of t h e el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m 
( e C R F).
T h er e m a y b e i n st a n c e s w h e n c o pi e s of m e di c al r e c or d s f or c ert ai n c a s e s ar e r e q u e st e d 
b y t h e S p o n s or. I n t hi s c a s e, all p arti ci p a nt i d e ntifi er s, wit h t h e e x c e pti o n of t h e 
p arti ci p a nt n u m b er, will b e r e d a ct e d o n t h e c o pi e s of t h e m e di c al r e c or d s b ef or e 
s u b mi s si o n t o t h e S p o n s or a n d/ or M e di c al M o nit or.
T h e I n v e sti g at or w ill att e m pt t o e st a bli s h a di a g n o si s of t h e e v e nt o n t h e b a si s of si g n s, 
s y m pt o m s, a n d/ or ot h er cli ni c al i nf or m ati o n. W h e n e v er p o s si bl e, t h e di a g n o si s ( n ot t h e 
i n di vi d u al si g n s/ s y m pt o m s) will b e d o c u m e nt e d a s t h e A E/ S A E.
3. 1. 
A S S E S S M E N T O F S E V E RI T Y
T h e t er m s “ s e v er e” a n d “ s eri o u s” ar e n ot s y n o n y m o u s. S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n A E (r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o a pr e d efi n e d gr a di n g crit eri a 
[ e g, N CI C T C A E crit eri a); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al si g nific a n c e 
( s u c h a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h A E r e c or d e d o n 
t h e e C R F.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
S A E s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e I n v e sti g at or t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i . e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt).
T h e A E s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E ( v 4. 0) will b e u s e d f or a s s e s si n g A E 
s e v erit y. T a bl e 1 will b e u s e d f or a s s e s si n g s e v erit y f or A E s t h at ar e n ot s p e cifi c all y 
li st e d i n t h e N CI C T C A E.
T a bl e 1 
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e
Gr a d e
S e v erit y
1 
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m p t o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; or 
i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d
2 
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g a
3 
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; h o s pit ali z ati o n 
or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or li miti n g s elf -c ar e a cti viti e s 
of d ail y li vi n g b, c
4 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d d
5 
D e at h r el at e d t o A E
d
A E a d v er s e e v e nt; N CI C T C A E N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or 
A d v er s e E v e nt s .
N ot e: B a s e d o n t h e N CI C T C A E ( v 4. 0), w hi c h c a n b e f o u n d at: 
htt p:// e v s. n ci. ni h. g o v/ft p 1/ C T C A E/ C T C A E _ 4. 0 3 _ 2 0 1 0 -0 6 -1 4 _ Q ui c k R ef er e n c e _ 8. 5 x 1 1. p df
a
I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl ot h e s, u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.
b
E x a m pl e s o f s elf-c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e' s s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p arti ci p a nt s w h o 
ar e n ot b e dri d d e n.
c
If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a s eri o u s A E 
( S A E) (s e e S e cti o n 6 of t hi s a p p e n di x f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of S A E i n 
S e cti o n 2 .
d
Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s S A E s ( s e e S e cti o n 6 f or r e p orti n g i n str u cti o n s), 
p er t h e d efi niti o n of S A E i n S e cti o n 2 . Gr a d e 4 l a b or at or y a b n or m aliti e s w o ul d o nl y b e 
r e p ort e d a s S A E s if t h e s e m e et o n e or m or e of t h e c o n diti o n s o utli n e d i n S e cti o n 2 . S e e 
S e cti o n 1 f or t h e d efi niti o n of A E s.
3. 2. 
A S S E S S M E N T O F C A U S A LI T Y
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p arti ci p a nt, t he cir c u m st a n c e s 
s urr o u n di n g t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o 
d et er mi n e w h et h er or n ot a n A E i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt, 
i n di c ati n g " y e s" or " n o" a c c or di n gl y. T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o 
c o n si d er ati o n:
 
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.
 
C o ur s e of t h e e v e nt, c o n si d eri n g e s p e ci all y t h e eff e ct s of d o s e -r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt, or r ei ntr o d u cti o n of st u d y tr e at m e nt.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
 
K n o w n a s s o c i ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y tr e at m e nt or wit h si mil ar tr e at m e nt s.
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y.
 
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p arti ci p a nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n 
t o i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt.
 
Pr e s e n c e of n o n -tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt.
F or p arti ci p a nt s r e c ei vi n g c o m bi n ati o n t h er a p y, c a u s alit y will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y f or 
e a c h pr ot o c ol -m a n d at e d t h er a p y.
4.
F O L L O W -U P O F A E S A N D S A E S
T h e I n v e sti g at or i s o bli g at e d t o p erf or m or arr a n g e f or t h e c o n d u ct of s u p pl e m e nt al 
m e a s ur e m e nt s a n d/ or e v al u ati o n s a s m e di c all y i n di c at e d or a s r e q u e st e d b y t h e M e di c al 
M o nit or t o el u ci d at e t h e n at ur e a n d/ or c a u s alit y of t h e A E or S A E a s f ull y a s
p o s si bl e. 
T hi s m a y i n cl u d e a d diti o n al l a b or at or y t e st s or i n v e sti g ati o n s, hi st o p at h ol o gi c al 
e x a mi n ati o n s, or c o n s ult ati o n wit h ot h er h e alt h c ar e pr of e s si o n al s.
If a p arti ci p a nt di e s d uri n g p arti ci p ati o n i n t h e st u d y or d uri n g a r e c o g ni z e d f oll o w-u p 
p eri o d , fr o m a r el at e d A E a n d t h e a ut o p s y i s a v ail a bl e, t h e I n v e sti g at or will pr o vi d e t h e 
S p o n s or wit h a c o p y of a n y p o st m ort e m fi n di n g s.
N e w or u p d at e d i nf or m ati o n will b e r e c or d e d i n t h e ori gi n all y c o m pl et e d e C R F.
T h e I n v e sti g at or will s u b mit a n y u p d at e d S A E d at a t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s of 
r e c ei pt of t h e i nf or m ati o n.
5.
I M M E DI AT E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G AT O R T O S P O N S O R
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al. T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e I n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt. T h e f oll o wi n g i s a li st 
of  e v e nt s t h at t h e I n v e sti g ator m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of  t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt:
 
S A E s
 
N o n -s eri o u s A E s of s p e ci al i nt er e st
 
Pr e g n a n ci e s ( s e e S e cti o n 8. 3. 5 )
 
A c ci d e nt al o v er d o s e s or m e di c ati o n err or s ( s e e A p p e n di x 2 , S e cti o n 5. 2 f or d et ail s 
o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s)


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w -u p i nf or m ati o n f or t h e s e e v e nt s t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i . e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e 
i nf or m ati o n). N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n cl u d e s th e f oll o wi n g:
 
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s.
 
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s.
 
C h a n g e i n c a u s alit y o n t h e b a si s of n e w i nf or m ati o n.
 
C h a n g e i n t h e e v e nt’ s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y.
 
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt.
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g S A E s t o t h e l o c al 
H e alt h A ut h orit y a n d i n stit uti o n al r e vi e w b o ar d/ et hi c s c o m mitt e e.
5. 1 
R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S O F S E RI O U S A D V E R S E 
E V E N T S A N D N O N- S E RI O U S A D V E R S E E V E N T S O F S P E CI A L 
I N T E R E S T
E v e nt s T h at O c c ur B ef or e St u d y  Tr e at m e nt I niti ati o n
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d, b ut b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, o nl y 
S A E s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d. T h e S eri o u s 
A d v er s e E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st R e p orti n g F or m pr o vi d e d t o 
I n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt 
R e s p o n si bl e i m m e di at el y (i . e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt).
E v e nt s T h at O c c ur A ft er St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n
F or r e p ort s of S A E s a n d n o n -s eri o u s A E s of s p e ci al i nt er e st ( S e cti o n 8. 3. 6 ) t h at o c c ur 
af t er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt ( S e cti o n 8. 3. 1 ), I n v e sti g at or s s h o ul d r e c or d all c a s e 
d et ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i . e., wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt) 
o n t h e a p pr o pri at e A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st/ S eri o u s A d v er s e E v e nt e C R F f or m 
a n d s u b mit t h e r e p ort vi a t h e el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m. A r e p ort will b e 
g e n er at e d a n d s e nt t o t h e S p o n s or’ s S af et y Ri s k M a n a g e m e nt d e p art m e nt.
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt/ A d v er s e 
E v e nt of S p e ci al I nt er e st R e p orti n g F or m pr o vi d e d t o I n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d 
a n d s u b mitt e d t o t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt R e s p o n si bl e i m m e di at el y (i . e., no m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt).
O n c e t h e E D C s y st e m i s a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d 
vi a t h e E D C s y st e m.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
R e p orti n g of P o st -St u d y A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s
Aft er t h e e n d of t h e A E r e p orti n g p eri o d ( s e e S e cti o n 8. 3. 1 ) aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt), all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e of t h e 
L o n g -T er m S ur vi v al F oll o w -U p e C R F.
I n a d diti o n, if t h e I n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n S A E t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o 
pr e vi o u s st u d y tr e at m e nt, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s 
d e si g n e e, eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e S A E R e p orti n g F or m u si n g 
t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o I n v e sti g at or s.
5. 2 
R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F O R C A S E S O F A C CI D E N T A L  
O V E R D O S E O R M E DI C A TI O N E R R O R
A c ci d e nt al o v er d o s e a n d m e di c ati o n err or ( h er e aft er c oll e cti v el y r ef e rr e d t o a s “ s p e ci al 
sit u ati o n s”) ar e d efi n e d a s f oll o w s:
 
A c ci d e nt al o v er d o s e: a c ci d e nt al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e
 
M e di c ati o n err or: a c ci d e nt al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g
 
I n s o m e c a s e s, a m e di c ati o n err or m a y b e i nt er c e pt e d pri or t o a d mi ni str ati o n of t h e 
dr u g.
S p e ci al sit u ati o n s ar e n ot i n t h e m s el v e s a d v er s e e v e nt s, b ut m a y r e s ult i n a d v er s e 
e v e nt s. All s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h 
At e z oli z u m a b, r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y r e s ult i n a n a d v er s e e v e nt, s h o ul d b e r e c or d e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i . e., n o m or e t h a n 
2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt). S p e ci al sit u ati o n s s h o ul d b e r e c or d e d a s d e s cri b e d 
b el o w:
 
A c ci d e nt al o v er d o s e: E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m. C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e: E nt er t h e n a m e of t h e dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a d e s cri p ti o n of t h e err or ( e. g., wr o n g d o s e a d mi ni st er e d, wr o n g 
d o si n g s c h e d ul e, i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n, wr o n g dr u g, e x pir e d dr u g 
a d mi ni st er e d) a s t h e e v e nt t er m. C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m. C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n 
err or" b o x e s. E nt er a d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.
 
I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
err or" a s t h e e v e nt t er m. C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x. E nt er a d e s cri pti o n of t h e 
err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.
 
F or all st u d y dr u g s, e a c h a d v er s e e v e nt a s s o ci at e d wit h a s p e ci al sit u ati o n s h o ul d 
b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. If t h e a s s o ci at e d a d v er s e 
e v e nt f ulfill s s eri o u s n e s s crit eri a, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4
h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e A p p e n di x 2 , 
S e cti o n 5. 1). F or si ml u k af us p alf a i n c o m bi n ati o n wit h At e z oli z u m a b, a d v er s e 
e v e nt s a s s o ci at e d wit h s p e ci al sit u ati o n s s h o ul d b e r e c or d e d a s d e s cri b e d b el o w f or 
e a c h sit u ati o n:
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m. C h e c k t h e " A c ci d e nt al 
o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m. 
C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e: E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m. C h e c k 
t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.
A s a n e x a m pl e, a n a c ci d e nt al o v er d o s e t h at r e s ult e d i n a h e a d a c h e w o ul d r e q uir e t h e 
c o m pl eti o n of t w o A d v er s e E v e nt e C R F p a g e s, o n e t o r e p ort t h e a c ci d e nt al o v er d o s e 
a n d o n e t o r e p ort t h e h e a d a c h e. T h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" 
b o x e s w o ul d n e e d t o b e c h e c k e d o n b ot h e C R F p a g e s.
6.
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G AT O R S, I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, A N D 
E T HI C S C O M MI T T E E S
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all S A E s a n d n o n -s eri o u s A E s of s p e ci al i nt er e st 
a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y c o m m u ni c at e 
p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o I n v e sti g at or s, i n stit uti o n al r e vi e w b o ar d s, et hi c s 
c o m mi tt e e s, a n d a p pli c a bl e H e alt h A ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e A E c a s e s, t h e S p o n s or will a s s e s s t h e 
e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s u si n g t h e f oll o wi n g r ef er e n c e d o c u m e nt{ s}:
 
S i ml u k af us p A lf a I n v e sti g at or' s Br o c h ur e/ At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e
 
G e m cit a bi n e a n d vi n or el bi n e :  U K S m P C
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n th e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e I n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 3
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s ( A E s) o n t h e A E el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m ( e C R F). A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d 
a b br e vi ati o n s.
O nl y o n e A E t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A E e C R F.
1.
DI A G N O SI S V E R S U S SI G N S A N D S Y M P T O M S
1. 1. 
I N F U SI O N/ I N J E C TI O N-R E L A T E D R E A C TI O N S
A E s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d ar e j u d g e d 
t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt i nf u si o n s h o ul d b e c a pt ur e d a s a di a gn o si s 
( e. g., "i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n") o n t h e A E e C R F. If p o s si bl e, a v oi d a m bi g u o u s t er m s 
s u c h a s “ s y st e mi c r e a cti o n.” A s s o ci at e d si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
d e di c at e d I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n e C R F. If a p arti ci p a nt e x p eri e n c e s b ot h a l o c al a n d 
s y st e mi c r e a cti o n t o t h e s a m e d o s e of st u d y dr u g, e a c h r e a cti o n s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A E e C R F, wit h si g n s a n d s y m pt o m s al s o r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e 
d e di c at e d I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n e C R F.
1. 2. 
O T H E R A D V E R S E E V E N T S 
F or A E s ot h er t h a n i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s, a di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d 
o n t h e A E e C R F r at h er t h a n i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e . g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e 
or h e p atiti s r at h er t h a n j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s). H o w e v er, if a
c o n st ell ati o n of si g n s a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e 
di a g n o si s or s y n dr o m e at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d 
o n t h e A E e C R F. If a di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d A E s 
b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e A E r e p ort b a s e d 
o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g d at e of t h e 
fir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.
2.
A D V E R S E E V E N T S O C C U R RI N G S E C O N D A R Y T O O T H E R 
E V E N T S
I n g e n er al, A E s o c c urri n g s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or cli ni c al 
s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of s e v er e or 
s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s. H o w e v er, m e di c all y si g nifi c a nt A E s o c c urri n g s e c o n d ar y t o a n 
i niti ati n g e v e nt t h at ar e s e p ar at e d i n ti m e s h o ul d b e r e c or d e d a s i n d e p e n d e nt e v e nt s o n 
t h e A E e C R F. F or e x a m pl e:
 
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.
 
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
 
If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.
 
If di z zi n e s s l e a ds t o a f all a n d s u b s e q u e nt fr a ct ur e, all 3 e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.
All A E s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s u n cl e ar a s t o 
w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.
3.
P E R SI S T E N T O R R E C U R R E N T A D V E R S E E V E N T S
A p er si st e nt A E i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n p arti ci p a nt 
e v al u ati o n ti m e p oi nt s. S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F. T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y s h o ul d b e 
u p d at e d t o r efl e ct t h e m o st e xtr e m e s e v erit y a n y ti m e t h e e v e nt w or s e n s. If t h e e v e nt 
b e c o m e s s eri o u s, t h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d t o r efl e ct t hi s.
A r e c urr e nt A E i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p arti ci p a nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s a n d 
s u b s e q u e ntl y r e c ur s. E a c h r e c urr e n c e of a n A E s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.
4.
A B N O R M A L L A B O R A T O R Y V A L U E S
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n A E. A l a b or at or y t e st r e s ult s h o ul d b e 
r e p ort e d a s a n A E if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
 
A c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s.
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e . g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n).
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e . g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al emi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y.
 
Cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e I n v e sti g at or’ s j u d g m e nt.
It i s t h e I n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s. M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n A E.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e ( e. g., 
al k ali n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n 5 ti m e s t h e u p p er li mit of n or m al [ U L N] a s s o ci at e d 
wit h c h ol e c y stiti s), o n l y t h e di a g n o si s (i. e., c h ol e c y stiti s) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g if t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e ( e . g., " el e v at e d 
p ot a s si u m", a s o p p o s e d t o " a b n or m al p ot a s si u m"). If t h e l a b or at or y a b n or m alit y c a n b e 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e cli n i c al t er m s h o ul d 
b e r e c or d e d a s t h e A E. F or e x a m pl e, a n el e v at e d s er u m p ot a s si u m l e v el of 7. 0 m E q/ L 
s h o ul d b e r e c or d e d a s “ h y p er k al e mi a.”
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d n ot b e r e p e at e dl y r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, u nl e s s t h e c a u s e 
c h a n g e s. T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y or 
s eri o u s n e s s s h o ul d b e u p d at e d a n y ti m e t h e e v e nt w or s e n s.
5.
A B N O R M A L VI T A L SI G N V A L U E S
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n A E. A vit al si g n r e s ult s h o ul d b e r e p ort e d 
a s a n A E if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
 
A c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s.
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e . g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o ntin u ati o n).
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y.
 
Cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e I n v e sti g at or’ s j u d g m e nt.
It i s t h e I n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s. M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n A E.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i . e., h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d n ot b e r e p e at e dl y r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, u nl e s s t h e c a u s e 
c h a n g e s. T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e n t s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y or 
s eri o u s n e s s s h o ul d b e u p d at e d a n y ti m e t h e e v e nt w or s e n s.
6.
A B N O R M A L LI V E R F U N C T I O N T E S T S
F or p arti ci p a nt s wit h o ut li v er m et a st a s e s, t h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T 
(3 U L N) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d t ot al bilir u bi n ( 2 U L N) or cli ni c al 
j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or ot h er c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s 
c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y. T h er ef or e, I n v e sti g at or s m u st r e p ort 
a s a n A E t h e o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n 2 U L N.
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al j a u n di c e.
 
A L T ≥ 3 × U L N a n d i nt er n ati o n al n or m ali z e d r ati o 1. 5. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
F or o n c ol o g y p arti ci p a nt s w h o h a v e li v er m et a st a s e s or h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a or ar e 
r e c ei vi n g h e p at ot o xi c c o n c o mit a nt m e di c ati o n s, I n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n A E t h e 
o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g: 
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 5 U L N v al u e i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n > 2 U L N ( of w hi c h 3 5 % i s dir e ct bilir u bi n) 
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 5 U L N v al u e i n c o m b i n ati o n wit h cli ni c al 
j a u n di c e.
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m a l 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 8. 2. 8 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i . e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s A E ( S A E) or a n o n-s eri o u s A E of s p e ci al i nt er e st ( s e e 
S e cti o n 8. 3. 6 ).
7.
O V E R D O S E
S e e A p p e n di x 2 .
8.
D E A T H S
F or t hi s pr ot o c ol, m ort alit y i s a n a cti vit y e n d p oi nt. D e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e 
pr ot o c o l-s p e cifi e d A E r e p orti n g p eri o d ( s e e A p p e n di x 2 , S e cti o n 5 ) t h at ar e attri b ut e d b y 
t h e I n v e sti g at or s ol el y t o pr o gr e s si o n of a d v a n c e d a n d/ or m et a st ati c s oli d t u m or s s h o ul d 
b e r e c or d e d o nl y o n t h e D e at h Attri b ut e d t o Pr o gr e s si v e Di s e a s e e C R F . All ot h er 
o n -st u d y d e at h s, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt, m u st b e r e c or d e d o n t h e 
A E e C R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e A p p e n di x 2 , S e cti o n 5 ).
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt. T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A E e C R F. G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d. If t h e 
c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of r e p orti n g, 
“ u n e x pl ai n e d d e at h” s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A E e C R F. If t h e c a u s e of d e at h l at er 
b e c o m e s a v ail a bl e ( e . g., aft er a ut o p s y), “ u n e x pl ai n e d d e at h” s h o ul d b e r e pl a c e d b y t h e 
e st a bli s h e d c a u s e of d e at h. T h e t er m " s u d d e n d e at h" s h o ul d n ot b e u s e d u nl e s s 
c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e . g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").
9.
P R E E XI S TI N G M E DI C A L C O N DI TI O N S
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y. 
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n A E o nl y if t h e fr e q u e n c y, 
s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y. W h e n r e c or di n g s u c h 
e v e nt s o n t h e A E e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt t h at t h e pr e e xi sti n g 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s ( e . g., “ m or e fr e q u e nt 
h e a d a c h e s”).
1 0. 
L A C K O F A C TI VI T Y O R W O R S E NI N G O F 
A D V A N C E D A N D/ O R M E T A S T A TI C S O LI D T U M O R S 
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n of t h e 
u n d erl yi n g di s e a s e s h o ul d n ot b e r e c or d e d a s A E s. T h e s e d at a will b e c a pt ur e d a s 
a cti vit y a s s e s s m e nt d at a o nl y. I n m o st c a s e s, t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n will b e 
b a s e d o n crit eri a ( e . g., R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s). I n r ar e c a s e s, t h e 
d et er mi n ati o n of cli ni c al pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n s y m pt o m ati c d et eri or ati o n. 
H o w e v er, e v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o d o c u m e nt pr o gr e s si o n u si n g o bj e cti v e crit eri a. 
If t h er e i s a n y u n c ert ai nt y a s t o w h et h er a n e v e nt i s d u e t o pr o gr e s si v e di s e a s e, it s h o ul d 
b e r e p ort e d a s a n A E.
1 1. 
H O S PI T A LI Z A TI O N O R P R O L O N G E D H O S PI T A LI Z A TI O N
A n y A E t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
a n d r e p ort e d a s a n S A E ( p er t h e d efi niti o n of S A E i n A p p e n di x 2 ), e x c e pt a s o utli n e d 
b el o w.
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n A E or a n S A E:
 
H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e
 
Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol ( e . g., f or st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n or i n s erti o n of a c c e s s d e vi c e f or st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n)
 
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d b ef or e t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e.
T h e p arti ci p a nt h a s n ot s uff er e d a n A E.
 
H o s pit ali z ati o n d u e s ol el y t o pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g c a n c er
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a n S A E, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n A E i n st e a d:
 
H o s pit ali z ati o n f or a n a d v er s e e v e nt t h at w o ul d or di n aril y h a v e b e e n tr e at e d i n a n 
o ut p ati e nt s etti n g h a d a n o ut p ati e nt cli ni c b e e n a v ail a bl e


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
1 2. 
P A R TI CI P A N T -R E P O R T E D O U T C O M E D A T A  ( C LI NI C AL 
O U T C O M E A S S E S S M E N T S D A T A  R E P O R T E D DI R E CT L Y B Y 
P A R TI CI P A N T )
A E r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m P R O d at a b y t h e S p o n s or, a n d s af et y a n al y s e s will 
n ot b e p erf or m e d u si n g P R O d at a. Sit e s ar e n ot e x p e ct e d t o r e vi e w t h e P R O d at a. 
R o c h e/ G e n e nt e c h st u d y t e a m will d et er mi n e w h et h er a n y P R O d at a el e m e nt s m a y b e 
i n di c ati v e of a m e di c all y si g nifi c a nt A E ( e. g., s ui ci d al i d e ati o n, w or s e ni n g of d e pr e s si o n, 
w or s e ni n g of h e m o pt y si s) a n d c o ul d n e c e s sit at e r e al ti m e r e vi e w b y t h e sit e or S p o n s or.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 4
Cli ni c al L a b or at or y  T e st s
T a bl e 1 
Pr ot o c ol -R e q uir e d S af et y L a b or at or y A s s e s s m e nt s
L a b or at or y A s s e s s m e nt s
P ar a m et er s
H e m at ol o g y
L e u c o c yt e s, er yt hr o c yt e s, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et s, diff er e nti al 
c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c y t e s, ot h er 
c ell s)
C h e mi str y
S o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, gl u c o s e, ur e a, cr e ati ni n e, 
pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h at e, c al ci u m, t ot al a n d dir e ct bilir u bi n, al k ali n e 
p h o s p h at a s e, A L T, A S T, ur at e, L D H, C R C L ( b y C o c k cr oft -G a ult f or m ul a, 
A p p e n di x 6 ), G G T, M a g n e si u m, C R P, f erriti n, tr o p o ni n I/ T ( eit h er tr o p o ni n I 
or T c a n b e p erf or m e d, b ut it m u st b e c o n si st e nt f or e a c h p arti ci p a nt) .
C o a g ul ati o n
I N R, a P T T, P T. If cli ni c all y i n di c at e d, a nti-t hr o m bi n III, fi bri n o g e n, fi bri n 
d e gr a d ati o n pr o d u ct s, D -di m er s h o ul d b e a n al y z e d.
Vir al S er ol o g y
HI V ( s p e cifi c t e st s HI V -1 a nti b o d y, HI V -1/ 2 a nti b o d y), HI V -2 a nti b o d y), 
h e p atiti s A I g M a nti b o d y, h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g), t ot al 
h e p atiti s B c or e a nti b o d y ( H B c A b), h e p atiti s C vir u s a nti b o d y , h e p atiti s E 
I g M a nti b o d y
Li pi d s
C h ol e st er ol, L D L c h ol e st er ol, H D L c h ol e st er ol, tri gl y c eri d e s
T h y r oi d H or m o n e s 
T S H ( Fr e e T 3 a n d Fr e e T 4 s h o ul d b e p erf or m e d o nl y if T S H i s a b n or m al)
Pr e g n a n c y T e st
All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al 
li g ati o n) will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at s p e cifi e d ti m e p oi nt s. Uri n e 
pr e g n a n c y t e st s will b e p erf or m e d at s p e cifi e d s u b s e q u e nt vi sit s. If a uri n e 
pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s e r u m pr e g n a n c y t e st. 
A pr e g n a n c y t e st will al s o b e p erf or m e d at t h e 1 2 0 -d a y aft er l a st d o s e of 
at e z oli z u m a b f oll o w -u p vi sit.
H u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n ( h C G) pr e g n a n c y t e st ( a s n e e d e d f or 
w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al)
Uri n al y si s
 
S p e cifi c gr a vit y
 
Di p sti c k: p H, gl u c o s e, pr ot ei n, bl o o d, k et o n e s, bilir u bi n, ur o bili n o g e n, 
nitrit e, l e u k o c yt e e st er a s e
If t h er e i s a cli ni c all y si g nifi c a nt he m at uri a ( c o nfir m e d b y a p o siti v e 
r e p e at e d s a m pl e a n d i n t he a bse n ce of a n e x pl a n ati o n, e. g. me nses ), 
uri n e will b e s e nt t o t h e l a b or at or y f or mi cr o s c o p y. C ult ure a n d 
se nsiti vit y a n al ysis is i n di c ate d if uri n ar y tr a ct i nfe cti o n is 
s us pe cte d.
 
Mi cr o s c o pi c e x a mi n ati o n ( s e di m e nt, R B C s, W B C s, c a st s, cr y st al s, 
e pit h eli al c ell s, b a ct eri a).
A ut o a nti b o di e s
 
A nti -n u cl e ar a nti b o d y, a nti −d o u bl e -str a n d e d D N A, cir c ul ati n g 
a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y ( c A N C A), a n d p eri n u cl e ar 
a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y ( p A N C A) 
I n C a s e of S u s p e ct e d I R R 
( o nl y)
I g E, tr y pt a s e
A b br e vi ati o n s: A L T al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e; a P T T a cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e; 
A S T a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e; C R C L cr e ati ni n e cl e ar a n c e; C R P c- r e a cti v e pr ot ei n; 
G G T g a m m a -gl ut a m yl  tr a n sf er a s e; H D Lhi g h -d e n sit y li p o pr ot ei n; I g i m m u n o gl o b uli n; 
I N Ri nt er n ati o n al n or m ali z e d r ati o; L D Hl a ct at e d e h y dr o g e n a s e; L D Ll o w-d e n sit y li p o pr ot ei n; 
P T pr ot hr o m bi n ti m e; T S H t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
F or s p e cifi e d ti m e p oi nt s, s e e T a bl e 1 , T a bl e 2 , a n d T a bl e 3 f or t h e P art I a n d P art II 
Q 2 W s c h e d ul e, T a bl e 4 , T a bl e 5 , a n d T a bl e 6 f or t h e P art I a n d P art II Q 3 W s c h e d ul e, 
a n d T a bl e 7 f or t h e P art I B e st St a n d ar d of C ar e ( Co h ort D C o ntr ol Ar m) s c h e d ul e.
A d diti o n al St ati sti c al C o n si d er ati o n s f or Cli ni c al L a b or at or y  D at a
 
St a n d ar d R ef er e n c e R a n g e s a n d Tr a n sf or m ati o n of D at a
R o c h e st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e s, r at h er t h a n t h e r ef er e n c e r a n g e s of t h e I n v e sti g at or, 
will b e u s e d f or all p ar a m et er s. F or m o st p ar a m et er s, t h e m e a s ur e d l a b or at or y t e st r e s ult 
will b e a s s e s s e d dir e ctl y u si n g t h e R o c h e st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e. C ert ai n l a b or at or y 
p ar a m et er s will b e tr a n sf or m e d t o R o c h e’ s st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e s.
A tr a n sf or m ati o n will b e p erf or m e d o n c ert ai n l a b or at or y t e st s t h at l a c k s uffi ci e ntl y 
c o m m o n pr o c e d ur e s a n d h a v e a wi d e r a n g e of I n v e sti g at or r a n g e s ( e . g., e n z y m e t e st s 
t h at i n cl u d e A S T , A L T , al k ali n e p h o s p h at a s e, a n d t ot al bilir u bi n). B e c a u s e t h e st a n d ar d 
r ef er e n c e r a n g e s f or t h e s e p ar a m et er s h a v e a l o w er li mit of z er o, o nl y t h e u p p er li mit s of 
t h e r a n g e s will b e u s e d i n tr a n sf or mi n g t h e d at a.
 
D efi niti o n of L a b or at or y A b n or m aliti e s
F or all l a b or at or y p ar a m et er s i n cl u d e d, t h er e e xi st s a R o c h e pr e d efi n e d st a n d ar d 
r ef er e n c e r a n g e. L a b or at or y v al u e s f alli n g o ut si d e t hi s st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e will b e 
l a b el e d “ H” f or hi g h or “ L” f or l o w i n p arti ci p a nt li sti n g s of l a b or at or y d at a.
I n a d diti o n t o t h e st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e, a m ar k e d r ef er e n c e r a n g e h a s b e e n 
pr e d efi n e d b y R o c h e f or e a c h l a b or at or y p ar a m et er. T h e m ar k e d r ef er e n c e r a n g e i s 
br o a d er t h a n t h e st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e. V al u e s f alli n g o ut si d e t h e m ar k e d r ef er e n c e 
r a n g e t h at al s o r e pr e s e nt a d efi n e d c h a n g e fr om b a s eli n e will b e c o n si d er e d m ar k e d 
l a b or at or y a b n or m aliti e s (i. e., p ot e nti all y cli ni c all y r el e v a nt). If a b a s eli n e v al u e i s n ot 
a v ail a bl e f or a p arti ci p a nt , t h e mi d p oi nt of t h e st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e will b e u s e d a s 
t h e p arti ci p a nt ’ s b a s eli n e v al u e f or t h e p ur p o s e s of d et er mi ni n g m ar k e d l a b or at or y 
a b n or m aliti e s. M ar k e d l a b or at or y a b n or m aliti e s will b e l a b el e d i n t h e p arti ci p a nt li sti n g s 
a s “ H H” f or v er y hi g h or “ L L” f or v er y l o w.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 5
C o ntr a c e pti v e G ui d a n c e a n d C oll e cti o n of Pr e g n a n c y 
I nf or m ati o n
1.
D E FI NI TI O N S
 
W o m a n of C hil d b e ari n g P ot e nti al ( W O C B P)
A w o m a n i s c o n si d er e d f ertil e aft er m e n ar c h e a n d u ntil b e c o mi n g p o st -m e n o p a u s al 
u nl e s s p er m a n e ntl y st eril e.
 
W o m e n i n t h e f oll o wi n g c at e g ori e s ar e c o n si d er e d t o b e W o m a n of 
N o n -C hil d b e ari n g P ot e nti al ( W O N C B P)
a) 
Pr e- m e n ar c h al
b) 
Pr e- m e n o p a u s al
f em al e wit h o n e of t h e f oll o wi n g:
– 
D o c u m e nt e d h y st er e ct o m y.
– 
D o c u m e nt e d bil at er al s al pi n g e ct o m y.
– 
D o c u m e nt e d bil at er al o o p h or e ct o m y.
N ot e: D o c u m e nt ati o n c a n c o m e fr o m t h e sit e p er s o n n el’ s: r e vi e w of 
p arti ci p a nt’ s m e di c al r e c or d s, m e di c al e x a mi n ati o n, or m e di c al hi st or y i nt er vi e w.
c) 
P o st -m e n o p a u s al
f e m al e
– 
A p o st -m e n o p a u s al
st at e i s d efi n e d a s n o m e n s e s f or 1 2 m o nt h s wit h o ut a n 
alt er n ati v e m e di c al c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e. A hi g h f olli cl e -sti m ul ati n g 
h or m o n e l e v el i n t h e p o st -m e n o p a u s al
r a n g e m a y b e u s e d t o c o nfir m a 
p o st -m e n o p a u s al
st at e i n w o m e n n ot u si n g h or m o n al c o ntr a c e pti o n or h or m o n al 
r e pl a c e m e nt t h er a p y ( H R T). H o w e v er, i n t h e a b s e n c e of 1 2 m o nt h s of a m e n orr h e a, 
a si n gl e f olli cl e -sti m ul ati n g h or m o n e m e a s ur e m e nt i s i n s uffi ci e nt.
– 
F e m al e s o n H R T a n d w h o s e m e n o p a u s al st at u s i s i n d o u bt will b e r e q uir e d t o u s e 
o n e of t h e n o n -h or m o n al hi g hl y eff e cti v e c o ntr a c e pti o n m et h o d s if t h e y wi s h t o 
c o nti n u e t h eir H R T d uri n g t h e st u d y. Ot h er wi s e, t h e y m u st di s c o nti n u e H R T t o all o w 
c o nfir m ati o n of p o st -m e n o p a u s al
st at u s b ef or e st u d y e nr oll m e nt.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
2.
C O N T R A C E P TI O N G UI D A N C E
 
F e m al e P arti ci p a nt s
F e m al e p arti ci p a nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al ar e eli gi bl e t o p arti ci p at e if t h e y a gr e e t o 
u s e a hi g hl y eff e cti v e m et h o d of c o ntr a c e pti o n c o n si st e ntl y a n d c orr e ctl y a s d e s cri b e d i n 
T a bl e 1 b el o w.
T a bl e 1 
Hi g hl y  Eff e cti ve C o ntr a c e pti v e M et h o d s
Hi g hl y Eff e cti v e C o ntr a c e pti v e M et h o d s T h at A r e U s er-D e p e n d e nt a
( F ail ur e r at e of 1 % p er y e ar w h e n u s e d c o n si st e ntl y a n d c orr e ctl y)
C o m bi n e d ( e str o g e n - a n d pr o g e st o g e n -c o nt ai ni n g) h or m o n al c o ntr a c e pti o n a s s o ci at e d wit h 
i n hi bitio n of o v ul ati o n
 
Or al
 
I ntr a v a gi n al
 
Tr a n s d er m al
Pr o g e st o g e n -o nl y h or m o n al c o ntr a c e pti o n a s s o ci at e d wit h i n hi biti o n of o v ul ati o n
 
Or al
 
I nj e ct a bl e
Hi g hl y Eff e cti v e M et h o d s T h at A r e U s er-I n d e p e n d e nt a
I m pl a nt a bl e pr o g e st o g e n-o nl y  h or m o n al c o ntr a c e pti o n a s s o ci at e d wit h i n hi biti o n of o v ul ati o n
 
I ntr a ut eri n e d e vi c e 
 
I ntr a ut eri n e h or m o n e -r el e a si n g s y st e m
 
Bil at er al t u b al o c cl u si o n
V a s e ct o mi z e d p art n er
A v a s e ct o mi z e d p art n er i s a hi g hl y eff e cti v e c o ntr a c e pti o n m et h o d pr o vi d e d t h at t h e p art n er i s 
t h e s ol e m al e s e x u al p art n er of t h e W O C B P a n d t h e a b s e n c e of s p er m h a s b e e n c o nfir m e d. If 
n ot, a n a d diti o n al hi g hl y eff e cti v e m et h o d of c o ntr a c e pti o n s h o ul d b e u s e d.
S e x u al a b sti n e n c e
S e x u al a b sti n e n c e i s c o n si d er e d a hi g hl y eff e cti v e m et h o d o nl y if d efi n e d a s r efr ai ni n g fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e d uri n g t h e e ntir e p eri o d of ri s k a s s o ci at e d wit h t h e st u d y tr e at m e nt. 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e n e e d s t o b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of t h e st u d y 
a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p arti ci p a nt.
A b br e vi ati o n s: W O C B P w o m a n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al.
a) T y p i c al u s e f ail ur e r at e s m a y diff er fr o m t h o s e w h e n u s e d c o n si st e ntl y a n d c orr e ctl y. U s e 
s h o ul d b e c o n si st e nt wit h l o c al r e g ul ati o n s r e g ar di n g t h e u s e of c o ntr a c e pti v e m et h o d s f or 
p arti ci p a nt s p arti ci p ati n g i n cli ni c al st u di e s.
3.
P R E G N A N C Y T E S TI N G
F or W O C B P e nr oll e d i n t h e st u d y, bl o o d s a m pl e a n d uri n e pr e g n a n c y t e st s will b e 
p erf or m e d a c c or di n g t o S c h e d ul e of A cti vit y t a bl e s ( s e e S e cti o n 1. 3 ). If a uri n e 
pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
Pr e g n a n c y t e sti n g will b e p erf or m e d w h e n e v er a m e n str u al c y cl e i s mi s s e d or w h e n 
pr e g n a n c y i s ot h er wi s e s u s p e ct e d a n d a c c or di n g t o l o c al pr a cti c e .
4.
C O L L E C TI O N O F P R E G N A N C Y I N F O R M A TI O N
 
M al e p arti ci p a nt s wit h p art n er s w h o b e c o m e pr e g n a nt
T h e I n v e sti g at or will att e m pt t o c oll e ct pr e g n a n c y i nf or m ati o n o n a n y m al e p arti ci p a nt’ s 
f e m al e p art n er w h o b e c o m e s pr e g n a nt w hil e t h e m al e p arti ci p a nt i s i n t hi s st u d y ( s e e 
S e cti o n 8. 3. 5 ). T hi s a p pli e s o nl y t o m al e p arti ci p a nt s w h o r e c ei v e st u d y tr eat m e nt .
Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort d et ail s of t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of a n y 
pr e g n a n c y i n t h e p art n er of a m al e p arti ci p a nt e x p o s e d t o st u d y tr e at m e nt. T h e 
I n v e sti g at or will r e c or d pr e g n a n c y i nf or m ati o n o n t h e Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g 
F or m a n d s u b mit it t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s of l e ar ni n g of t h e p art n er’ s pr e g n a n c y . 
W h e n p er mitt e d b y t h e sit e, t h e pr e g n a nt part n er w o ul d n e e d t o si g n a n A ut h ori z ati o n f or 
U s e a n d Di s cl o s ur e of Pr e g n a n c y H e alt h I nf or m ati o n t o all o w f or f oll o w -u p o n h er 
pr e g n a n c y. If t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n si g n e d, t h e I n v e sti g at or s h o ul d u p d at e t h e 
Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m wit h a d diti o n al i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d 
o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y w h e n a v ail a bl e. A n I n v e sti g at or w h o i s c o nt a ct e d b y t h e m al e 
p arti ci p a nt or hi s pr e g n a nt p art n er m a y pr o vi d e i nf or m ati o n o n t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y 
a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s, t o s u p p ort a n i nf or m e d d e ci si o n i n c o o p er ati o n wit h 
t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d/ or o b st etri ci a n. T h e f e m al e p art n er will b e f oll o w e d t o 
d et er mi n e t h e o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y. I nf or m ati o n o n t h e st at u s of t h e m ot h er a n d 
c hil d will b e f or w ar d e d t o t h e S p o n s or . Mo nit ori n g of t h e p arti ci p a nt’ s p art n er s h o ul d 
c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y. A n y t er mi n ati o n of t h e pr e g n a n c y will b e 
r e p ort e d r e g ar dl e s s of f et al st at u s ( pr e s e n c e or a b s e n c e of a n o m ali e s) or i n di c ati o n f or 
pr o c e d ur e.
 
F e m al e p arti ci p a nt s w h o b e c o m e pr e g n a nt
T h e I n v e sti g at or will c oll e ct pr e g n a n c y i nf or m ati o n o n a n y f e m a l e p arti ci p a nt, w h o 
b e c o m e s pr e g n a nt w hil e p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y ( s e e S e cti o n 8. 3. 5 ). I nf or m ati o n will 
b e r e c or d e d o n t h e a p pr o pri at e f or m a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s of 
l e ar ni n g of a p arti ci p a nt' s pr e g n a n c y. T h e p arti ci p a nt will b e f oll o w e d t o d et er mi n e t h e 
o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y. T h e I n v e sti g at or will c oll e ct f oll o w -u p i nf or m ati o n o n t h e 
p arti ci p a nt a n d t h e n e o n at e, w hi c h will b e f or w ar d e d t o t h e S p o n s or. M o nit ori n g of t h e 
p arti ci p a nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y. A n y t er mi n ati o n of 
pr e g n a n c y will b e r e p ort e d, r e g ar dl e s s of f et al st at u s ( pr e s e n c e or a b s e n c e of a n o m ali e s) 
or i n di c ati o n f or pr o c e d ur e.
W h il e pr e g n a n c y it s elf i s n ot c o n si d er e d t o b e a n A E or S A E, a n d s h o ul d n ot b e 
r e c or d e d o n t h e A E el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m ( e C R F), a n y pr e g n a n c y c o m pli c ati o n will 
b e r e p ort e d a s a n A E or S A E. A s p o nt a n e o u s a b orti o n i s al w a y s c o n si d er e d t o b e a n 
S A E a n d will b e r e p ort e d a s s u c h. A n y p o st -st u d y pr e g n a n c y r el at e d S A E c o n si d er e d 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
r e a s o n a bl y r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt b y t h e I n v e sti g at or, will b e r e p ort e d t o t h e 
S p o n s or a s d e s cri b e d i n A p p e n di x 2 . W h il e t h e I n v e sti g at or i s n ot o bli g at e d t o a cti v el y 
s e e k t hi s i nf or m ati o n i n f or m er st u d y p arti ci p a nt s, h e/ s h e m a y l e ar n of a n S A E t hr o u g h 
s p o nt a n e o u s r e p orti n g.
A n y f e m al e p arti ci p a nt w h o b e c o m e s pr e g n a nt w hil e p arti ci p ati n g i n t h e st u d y will 
di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt.
5
A B O R TI O N S
A n y s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s t h e 
S p o n s or c o n si d er s s p o nt a n e o u s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt e v e nt s), r e c or d e d 
o n t h e A E e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i . e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s 
af t er l e ar ni ng of t h e e v e nt; s e e A p p e n di x 2 , S e cti o n 5 ).
A n y i n d u c e d a b orti o n d u e t o m at er n al t o xi cit y a n d/ or e m br y o -f et al t o xi cit y s h o ul d al s o b e 
cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c or d e d o n t h e A E e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i . e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
A p p e n di x 2 , S e cti o n 5 ).
El e cti v e a b o rti o n n ot a s s o ci at e d wit h t o xi cit y ( e. g., i n d u c e d a b orti o n f or p er s o n al r e a s o n s) 
d o e s n ot r e q uir e e x p e dit e d r e p orti n g b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s o ut c o m e of pr e g n a n c y o n 
t h e Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.
6
C O N G E NI T A L A N O M A LI E S / BI R T H D E F E C T S
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p arti ci p a nt or f e m al e 
p art n er of a m al e p arti ci p a nt e x p o s e d t o st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a 
s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i . e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 8. 3 ).


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 6
C o c k cr oft −G a ult F or m ul a f or C al c ul ati o n of Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e
Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e ( ml/ mi n) f or m al e s:
( 1 4 0 – a g e y e ar s   x
b o d y w ei g ht k g )
Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e =
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
( 7 2)    x    ( s er u m cr e ati ni n e m g/ d L )
Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e ( ml/ mi n) f or F e m al e s:
( 1 4 0 – a g e y e ar s   x
b o d y w ei g ht k g )
Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e =
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ x 0. 8 5
( 7 2)    x    ( s er u m cr e ati ni n e m g/ d L )


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 7
N e w  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s – V er si o n 1. 1 
– M o d ifi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n wit h Ad diti o n of 
S u p pl e m e nt ar y  E x pl a n ati o n s [1 ]
1. 
M E A S U R A BI LI T Y O F T U M O R A T  B AS E LI N E
1. 1 
D E FI NI TI O N S
At b a s eli n e, t u m or l e si o n s/l y m p h n o d e s will b e c at e g ori z e d m e a s ur a bl e or 
n o n -m e a s ur a bl e a s f oll o w s: 
1. 1. 1 
M e a s ur a bl e T u m or L e si o n s
T u m or l e si o n s m u st b e a c c ur at el y m e a s ur e d i n at l e a st o n e di m e n si o n (l o n g e st di a m et er 
i n t h e pl a n e of m e a s ur e m e nt i s t o b e r e c or d e d) wit h a mi ni m u m si z e of: 
 
1 0 m m b y c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) s c a n 
( C T/ M RI s c a n sli c e t hi c k n e s s/i nt er v al n o gr e at er t h a n 5
m m). 
 
1 0 m m c ali p er m e a s ur e m e nt b y cli ni c al e x a m (l e si o n s w hi c h c a n n ot b e a c c ur at el y 
m e a s ur e d wit h c ali p er s s h o ul d b e r e c or d e d a s n o n -m e a s ur a bl e). 
 
2 0 m m b y c h e st x -r a y. 
M a li g n a nt l y m p h n o d e s: T o b e c o n si d er e d p at h ol o gi c all y e nl ar g e d a n d m e a s ur a bl e, a 
l y m p h n o d e m u st b e 1 5 m m i n s h ort a xi s w h e n a s s e s s e d b y C T s c a n ( C T s c a n sli c e 
t hi c k n e s s r e c o m m e n d e d t o b e n ot gr e at er t h a n 5 m m). At b a s eli n e a n d i n f oll o w -u p, o nl y 
t h e s h ort a xi s will b e m e a s ur e d a n d f oll o w e d. S e e al s o S e cti o n 2. 2 o n ‘ B a s eli n e 
d o c u m e nt ati o n of t ar g et a n d n o n -t ar g et l e si o n s’ f or i nf or m ati o n o n l y m p h n o d e 
m e a s ur e m e nt. 
1. 1. 2
N o n -m e a s ur a bl e T u m or L e si o n s
N o n -m e a s ur a bl e t u m or l e si o n s e n c o m p a s s s m all l e si o n s (l o n g e st di a m et er 1 0 m m or 
p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s wit h 1 0 t o 1 5 m m s h ort a xi s) a s w ell a s tr ul y 
n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s. L e si o n s c o n si d er e d tr ul y n o n -m e a s ur a bl e i n cl u d e: 
l e pt o m e ni n g e al di s e a s e, a s cit e s, pl e ur al or p eri c ar di al eff u si o n, i nﬂa m m at or y br e a st 
di s e a s e, l y m p h a n giti c i n v ol v e m e nt of s ki n or l u n g, p erit o n e al s pr e a d, a n d a b d o mi n al 
m a s s e s/ a b d o mi n al or g a n o m e g al y i d e nti ﬁe d b y p h y si c al e x a m t h at i s n o t m e a s ur a bl e b y 
r e pr o d u ci bl e i m a gi n g t e c h ni q u e s. 
1. 1. 3
S p e ci al C o n si d er ati o n s R e g ar di n g L e si o n M e a s ur a bilit y  
B o n e l e si o n s, c y sti c l e si o n s, a n d l e si o n s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h l o c al t h er a p y r e q uir e 
p arti c ul ar c o m m e nt: 
B o n e l e si o n s:
 
B o n e s c a n, p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y s c a n, or pl ai n ﬁl m s ar e n ot c o n si d er e d 
a d e q u at e i m a gi n g t e c h ni q u e s t o m e a s ur e b o n e l e si o n s. H o w e v er, t h e s e t e c h ni q u e s 
c a n b e u s e d t o c o n ﬁr m t h e pr e s e n c e or di s a p p e ar a n c e of b o n e l e si o n s. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
 
L yti c b o n e l e si o n s or mi x e d l yti c -bl a sti c l e si o n s, wit h i d e ntiﬁa bl e s oft ti s s u e 
c o m p o n e nt s, t h at c a n b e e v al u at e d b y cr o s s -s e cti o n al i m a gi n g t e c h ni q u e s s u c h a s 
C T or M RI c a n b e c o n si d er e d a s m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e s oft ti s s u e c o m p o n e nt 
m e et s t h e d e ﬁniti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e. 
 
Bl a sti c b o n e l e si o n s ar e n o n -m e a s ur a bl e. 
C y sti c l e si o n s:
 
L e si o n s t h at m e et t h e crit eri a f or r a di o gr a p hi c all y d e ﬁn e d si m pl e c y st s s h o ul d n ot b e 
c o n si d er e d a s m ali g n a nt l e si o n s ( n eit h er m e a s ur a bl e n or n o n -m e a s ur a bl e) b e c a u s e 
t h e y ar e, b y d eﬁniti o n, si m pl e c y st s. 
 
‘ C y sti c l esi o n s’ t h o u g ht t o r e pr e s e nt c y sti c m et a st a s e s, c a n b e c o n si d er e d a s 
m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e y m e et t h e d e ﬁniti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e. 
H o w e v er, if n o n -c y sti c l e si o n s ar e pr e s e nt i n t h e s a m e p arti ci p a nt, t h e s e ar e 
pr ef err e d f or s el e cti o n a s t ar g et l e si o n s. 
L e si o n s wit h pr e vi o u s l o c al tr e at m e nt: 
 
T u m or l e si o n s sit u at e d i n a pr e vi o u sl y irr a di at e d ar e a, or i n a n ar e a s u bj e ct e d t o 
ot h er l o c o -r e gi o n al t h er a p y, ar e u s u all y n ot c o n si d er e d m e a s ur a bl e u nl e s s t h er e h a s 
b e e n d e m o n str at e d pr o gr e s si o n i n t h e l e si o n. St u d y pr ot o c ol s s h o ul d d et ail t h e 
c o n diti o n s u n d er w hi c h s u c h l e si o n s w o ul d b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e. 
1. 2 
T A R G E T L E SI O N S: S P E C I FI C ATI O N S B Y M E T H O D S O F 
M E A S U R E M E N T S 
1. 2. 1 
M e a s ur e m e nt of L e si o n s 
All m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e r e c or d e d i n m etri c n ot ati o n, u si n g c ali p er s if cli ni c all y 
a s s e s s e d. All b a s eli n e e v al u ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e 
tr e at m e nt st art a n d n e v er m or e t h a n 4 w e e k s b ef or e t h e b e gi n ni n g of t h e tr e at m e nt. 
1. 2. 2
M et h o d of A s s e s s m e nt 
T h e s a m e m et h o d of a s s e s s m e nt a n d t h e s a m e t e c h ni q u e s h o ul d b e u s e d t o 
c h ar a ct eri z e e a c h i d e nti ﬁe d a n d r e p ort e d l e si o n at b a s eli n e a n d d uri n g st u d y. I m a gi n g 
b a s e d e v al u ati o n s h o ul d al w a y s b e t h e pr ef err e d o pti o n. 
Cli ni c al l e si o n s: Cli ni c al l e si o n s will o nl y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e w h e n t h e y ar e 
s u p er ﬁci al a n d ≥1 0 m m di a m et er a s a s s e s s e d u si n g c ali p er s ( e . g., s ki n n o d ul e s). F or 
t h e c a s e of s ki n l e si o n s, d o c u m e nt ati o n b y c ol or p h ot o gr a p h y i n cl u di n g a r ul er t o 
e sti m at e t h e si z e of t h e l e si o n i s s u g g e st e d. 
C h e st x -r a y: C h e st C T i s pr ef err e d o v er c h e st x-r a y, p arti c ul arl y w h e n pr o gr e s si o n i s a n 
i m p ort a nt e n d p oi nt, b e c a u s e C T i s m or e s e n siti v e t h a n x-r a y, p arti c ul arl y i n i d e ntif yi n g 
n e w l e si o n s. H o w e v er, l e si o n s o n c h e st x -r a y m a y b e c o n si d ere d m e a s ur a bl e if t h e y ar e 
cl e arl y d e ﬁn e d a n d s urr o u n d e d b y a er at e d l u n g.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
C T, M RI: C T i s t h e b e st c urr e ntl y a v ail a bl e a n d r e pr o d u ci bl e m et h o d t o m e a s ur e l e si o n s 
s el e ct e d f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt. T hi s g ui d eli n e h a s d e ﬁn e d m e a s ur a bilit y of l e si o n s 
o n C T s c a n o n t h e b a si s of t h e a s s u m pti o n t h at C T sli c e t hi c k n e s s i s 5 m m or l e s s. 
W h e n C T s c a n s h a v e sli c e t hi c k n e s s gr e at er t h a n 5 m m, t h e mi ni m u m si z e f or a 
m e a s ur a bl e l e si o n s h o ul d b e t wi c e t h e sli c e t hi c k n e s s. M RI i s al s o a c c e pt a bl e. 
If b ef or e e nr oll m e nt it i s k n o w n t h at a p arti ci p a nt i s u n a bl e t o u n d er g o C T s c a n s wit h 
i ntr a v e n o u s c o ntr a st b e c a u s e of all er g y or r e n al i n s uffi ci e n c y, t h e d e ci si o n a s t o w h et h er 
a n o n -c o ntr a st C T or M RI ( wit h o ut i ntr a v e n o u s c o ntr a st) will b e u s e d t o e v al u at e t h e 
p a rti ci p a nt at b a s eli n e a n d d uri n g st u d y, s h o ul d b e g ui d e d b y t h e t u m or t y p e u n d er 
i n v e sti g ati o n a n d t h e a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e. F or p arti ci p a nt s w h o d e v el o p 
c o ntr ai n di c ati o n s t o c o ntr a st aft er b a s eli n e c o ntr a st C T i s d o n e, t h e d e ci si o n a s t o 
w h et h er n o n -c o ntr a st C T or M RI ( e n h a n c e d or n o n -e n h a n c e d) will b e p erf or m e d, s h o ul d 
al s o b e b a s e d o n t h e t u m or t y p e, a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e a n d s h o ul d b e 
o pti mi z e d t o all o w f or c o m p ari s o n t o t h e pr e vi o u s st u di e s if p o s si bl e. E a c h c a s e s h o ul d 
b e di s c u s s e d wit h t h e r a di ol o gi st t o d et er mi n e if s u b stit uti o n of t h e s e ot h er a p pr o a c h e s i s 
p o s si bl e a n d, if n ot, t h e p arti ci p a nt s h o ul d b e c o n si d er e d n ot e v al u a bl e fr o m t h at p oi nt 
f or w ar d.
Ultr a s o u n d: Ultr a s o u n d i s n ot u s ef ul i n a s s e s s m e nt of l e si o n si z e a n d s h o ul d n ot b e u s e d 
a s a m et h o d of m e a s ur e m e nt. 
E n d o s c o p y, L a p ar o s c o p y, T u m or m ar k er s, C yt ol o g y, Hi st ol o g y: T h e utili z ati o n of t h e s e 
t e c h ni q u e s f or o bj e cti v e t u m or e v al u ati o n c a n n ot g e n er all y b e a d vi s e d b ut will b e 
d e p e n d e nt o n t h e st u d y d e si g n. 
2. 2. 2
T U M O R R E S P O N S E E V A L U A TI O N 
2. 1. 
A S S E S S M E N T O F O V E R A L L T U M O R B U R D E N A N D 
M E A S U R A B L E DI S E A S E 
T o a s s e s s o bj e cti v e r e s p o n s e or f ut ur e pr o gr e s si o n, it i s n e c e s s ar y t o e sti m at e t h e 
o v er all t u m or b ur d e n at b a s eli n e a n d u s e t hi s a s a c o m p ar at or f or s u b s e q u e nt 
m e a s ur e m e nt s. M e a s ur a bl e di s e a s e i s d e ﬁn e d b y t h e pr e s e n c e of at l e a st o n e 
m e a s ur a bl e l e si o n ( a s d et ail e d a b o v e i n S e cti o n
1. 1. 1 ).
2. 2. 
B A S E LI N E D O C U M E N T A TI O N O F ‘ T A R G E T’ A N D ‘ N O N- T A R G E T’ 
L E SI O N S
W h e n m or e t h a n o n e m e a s ur a bl e l e si o n i s pr e s e nt at b a s eli n e, all l e si o n s u p t o a 
m a xi m u m of ﬁv e l e si o n s t ot al ( a n d a m a xi m u m of 2 l e si o n s p er or g a n) r e pr e s e nt ati v e of 
all i n v ol v e d or g a n s s h o ul d b e i d e nti ﬁe d a s t ar g et l e si o n s a n d will b e r e c or d e d a n d 
m e a s ur e d at b a s eli n e.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T hi s m e a n s i n i n st a n c e s w h er e p arti ci p a nt s h a v e o nl y o n e or 2 or g a n sit e s i n v ol v e d a 
m a xi m u m of 2 ( o n e sit e) a n d 4 l e si o n s ( 2 sit e s), r e s p e cti v el y, will b e r e c or d e d. Ot h er 
l e si o n s ( al b eit m e a s ur a bl e) i n t h at or g a n will b e r e c or d e d a s n o n-m e a s ur a bl e l e si o n s 
( e v e n if si z e i s 1 0 m m
b y C T s c a n).
T ar g et l e si o n s s h o ul d b e s el e ct e d o n t h e b a si s of t h eir si z e (l e si o n s wit h t h e l o n g e st 
di a m et er), b e r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d or g a n s, b ut i n a d diti o n s h o ul d b e 
r e pr o d u ci bl e i n r e p e at e d m e a s ur e m e nt s. It m a y b e t h e c a s e t h at, o n o c c a si o n, t h e 
l ar g e st l e si o n d o e s n ot l e n d it s elf t o r e pr o d u ci bl e m e a s ur e m e nt i n w hi c h cir c u m st a n c e 
t h e n e xt l ar g e st l e si o n w hi c h c a n b e m e a s ur e d r e pr o d u ci bl y s h o ul d b e s el e ct e d.
L y m p h n o d e s m erit s p e ci al m e nti o n b e c a u s e t h e y ar e n or m al a n at o mi c al str u ct ur e s 
w h i c h m a y b e vi si bl e b y i ma gi n g e v e n if n ot i n v ol v e d b y t u m or. A s n ot e d i n S e cti o n 1. 1. 1 , 
p at h ol o gi c al n o d e s w hi c h ar e d e ﬁn e d a s m e a s ur a bl e a n d m a y b e i d e nti ﬁe d a s t ar g et 
l e si o n s m u st m e et t h e crit eri o n of a s h ort a xi s of ≥1 5 m m b y C T s c a n. O nl y t h e s h ort
a xi s of t h e s e n o d e s will c o ntri b ut e t o t h e b a s eli n e s u m. T h e s h ort a xi s of t h e n o d e i s t h e 
di a m et er n or m all y u s e d b y r a di ol o gi st s t o j u d g e if a n o d e i s i n v ol v e d b y s oli d t u m or. 
N o d al si z e i s n or m all y r e p ort e d a s 2 di m e n si o n s i n t h e pl a n e i n w hi c h t h e i m a g e i s 
o bt ai n e d (f or C T s c a n t hi s i s al m o st al w a y s t h e a xi al pl a n e; f or M RI t h e pl a n e of 
a c q ui siti o n m a y b e a xi al, s a gitt al, or c or o n al). T h e s m all er of t h e s e m e a s ur e s i s t h e s h ort 
a xi s. F or e x a m pl e, a n a b d o mi n al n o d e w hi c h i s r e p ort e d a s b ei n g 2 0 m m x 3 0
m m
h a s a 
s h ort a xi s of 2 0 m m a n d q u ali ﬁe s a s a m ali g n a nt, m e a s ur a bl e n o d e. I n t hi s e x a m pl e, 
2 0 m m s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e n o d e m e a s ur e m e nt. All ot h er p at h ol o gi c al n o d e s 
(t h o s e wit h s h ort a xi s 1 0 m m b ut 1 5 m m) s h o ul d b e c o n si d er e d n o n -t ar g et l e si o n s. 
N o d e s t h at h a v e a s h ort a xi s 1 0 m m ar e c o n si d er e d n o n -p at h ol o gi c al a n d s h o ul d n ot 
b e r e c or d e d or f oll o w e d. 
A s u m of t h e di a m et er s (l o n g e st f or n o n -n o d al l e si o n s, s h ort a xi s f or n o d al l e si o n s) f or all 
t ar g et l e si o n s will b e c al c ul at e d a n d r e p ort e d a s t h e b a s eli n e s u m di a m et er s. If l y m p h 
n o d e s ar e t o b e i n cl u d e d i n t h e s u m, t h e n a s n ot e d a b o v e, o nl y t h e s h ort a xi s i s a d d e d 
i nt o t h e s u m. T h e b a s eli n e s u m di a m et er s will b e u s e d a s r ef er e n c e t o f urt h er 
c h ar a ct eri z e a n y o bj e cti v e t u m or r e gr e s si o n i n t h e m e a s ur a bl e di m e n si o n of t h e di s e a s e. 
All ot h er l e si o n s ( or sit e s of di s e a s e) i n cl u di n g p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s s h o ul d b e 
i d e ntiﬁe d a s n o n- t ar g et l e si o n s a n d s h o ul d al s o b e r e c or d e d at b a s eli n e. M e a s ur e m e nt s 
ar e n ot r e q uir e d a n d t h e s e l e si o n s s h o ul d b e f oll o w e d a s ‘ pr e s e nt’, ‘ a b s e nt’, or i n r ar e 
c a s e s ‘ u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n’ ( s e e al s o S e cti o n 2. 3. 4 ).
I n a d diti o n, it i s p o s si bl e t o r e c or d m ulti pl e n o n-t ar g et l e si o n s i n v ol vi n g t h e s a m e or g a n 
a s a si n gl e it e m o n t h e c a s e r e p ort f or m ( e . g., ‘ m ulti pl e e nl ar g e d p el vi c l y m p h n o d e s’ or 
‘ m ulti pl e li v er m et a st a s e s’). 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
2. 3. 
R E S P O N S E C RI T E RI A
T hi s s e cti o n pr o vi d e s t h e d e ﬁniti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e o bj e cti v e t u m or 
r e s p o n s e f or t ar g et l e si o n s. 
2. 3. 1. 
E v al u ati o n of T ar g et L e si o n s 
 
C o m pl et e R e s p o n s e ( C R): Di s a p p e ar a n c e of all t ar g et l e si o n s. A n y p at h ol o gi c al 
l y m p h n o d e s ( w h et h er t ar g et or n o n-t ar g et) m u st h a v e r e d u cti o n i n s h ort a xi s 
t o 1 0 m m.
 
P arti al R e s p o n s e ( P R): At l e a st a 3 0 % d e cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of t ar g et 
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e b a s eli n e s u m di a m et er s. 
 
Pr o gr e s si v e Di s e a s e: At l e a st a 2 0 % i n cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of t ar g et 
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st s u m o n st u d y i n cl u di n g b a s eli n e ( n a dir). I n 
a d diti o n t o t h e r el ati v e i n cr e a s e of 2 0 %, t h e s u m m u st a l s o d e m o n str at e a n a b s ol ut e 
i n cr e a s e of at l e a st 5 m m. ( N ot e: t h e a p p e ar a n c e of o n e or m or e n e w l e si o n s i s al s o 
c o n si d er e d pr o gr e s si o n).
 
St a bl e Di s e a s e ( S D): N eit h er s uffi ci e nt s hri n k a g e t o q u alif y f or P R n or s uffi ci e nt 
i n cr e a s e t o q u alif y f or pr o gr e s si v e di s e a s e. 
2. 3. 2. 
S p e ci al N ot e s o n t h e A s s e s s m e nt of T ar g et L e si o n s
L y m p h n o d e s: L y m p h n o d e s i d e nti ﬁe d a s t ar g et l e si o n s s h o ul d al w a y s h a v e t h e a ct u al 
s h ort a xi s m e a s ur e m e nt r e c or d e d ( m e a s ur e d i n t h e s a m e a n at o mi c al pl a n e a s t h e 
b a s eli n e e x a mi n ati o n), e v e n if t h e n o d e s r e gr e s s t o b el o w 1 0 m m o n st u d y. T hi s m e a n s 
t h at w h e n l y m p h n o d e s ar e i n cl u d e d a s t ar g et l e si o n s, t h e ‘ s u m’ of l e si o n s m a y n ot b e 
z er o e v e n if c o m pl et e r e s p o n s e crit eri a ar e m et, b e c a u s e a n or m al l y m p h n o d e i s 
d e ﬁn e d a s h a vi n g a s h ort a xi s of 1 0 m m. 
T ar g et l e si o n s t h at b e c o m e ‘t o o s m all t o m e a s ur e’: w hil e o n st u d y, all l e si o n s ( n o d al a n d 
n o n -n o d al) r e c or d e d at b a s eli n e s h o ul d h a v e t h eir a ct u al m e a s ur e m e nt s r e c or d e d at 
e a c h s u b s e q u e nt e v al u ati o n, e v e n w h e n v er y s m all ( e . g., 2 m m). H o w e v er, s o m eti m e s 
l e si o n s or l y m p h n o d e s w hi c h ar e r e c or d e d a s t ar g et l e si o n s at b a s eli n e b e c o m e s o f ai nt 
o n C T s c a n t h at t h e r a di ol o gi st m a y n ot f e el c o mf ort a bl e a s si g ni n g a n e x a ct m e a s ur e 
a n d m a y r e p ort t h e m a s b ei n g ‘t o o s m all t o m e a s ur e’. W h e n t hi s o c c ur s it i s i m p ort a nt 
t h at a v al u e b e r e c or d e d o n t h e c a s e r e p ort f or m:
 
If it i s t h e o pi ni o n of t h e r a di ol o gi st t h at t h e l e si o n h a s pr o b a bl y di s a p p e ar e d, t h e 
m e a s ur e m e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s 0 m m.
 
If t h e l e si o n i s b eli e v e d t o b e pr e s e nt a n d i s f ai ntl y s e e n b ut t o o s m all t o m e a s ur e, a 
d ef a ult v al u e of 5 m m s h o ul d b e a s si g n e d a n d B M L ( b el o w m e a s ur a bl e li mit) s h o ul d 
b e ti c k e d ( N ot e: It i s l e s s pr o b a bl e t h at t hi s r ul e will b e u s e d f or l y m p h n o d e s 
b e c a u s e t h e y u s u all y h a v e a d e ﬁn a bl e si z e w h e n n or m al a n d ar e fr e q u e ntl y 
s urr o u n d e d b y f at s u c h a s i n t h e r etr o p erit o n e u m; h o w e v er, if a l y m p h n o d e i s 
b eli e v e d t o b e pr e s e nt a n d i s f ai ntl y s e e n b ut t o o s m all t o m e a s ur e, a d ef a ult v al u e 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
of  5 m m s h o ul d b e a s si g n e d
i n t hi s cir c u m st a n c e a s w ell a n d B M L s h o ul d al s o b e 
ti c k e d). 
T o r eit er at e, h o w e v er, if t h e r a di ol o gi st i s a bl e t o pr o vi d e a n a ct u al m e a s ur e, t h at 
s h o ul d b e r e c or d e d, e v e n if it i s b el o w 5 m m a n d i n t h at c a s e B M L s h o ul d n ot b e 
ti c k e d ( B M L i s e q ui v al e nt to a l e s s t h a n si g n <).
L e si o n s t h at s plit or c o al e s c e o n tr e at m e nt: w h e n n o n -n o d al l e si o n s ‘fr a g m e nt’, t h e 
l o n g e st di a m et er s of t h e fr a g m e nt e d p orti o n s s h o ul d b e a d d e d t o g et h er t o c al c ul at e t h e 
t ar g et l e si o n s u m. Si mil arl y, a s l e si o n s c o al e s c e, a pl a n e b etw e e n t h e m m a y b e 
m ai nt ai n e d t h at w o ul d ai d i n o bt ai ni n g m a xi m al di a m et er m e a s ur e m e nt s of e a c h 
i n di vi d u al l e si o n. If t h e l e si o n s h a v e tr ul y c o al e s c e d s u c h t h at t h e y ar e n o l o n g er 
s e p ar a bl e, t h e v e ct or of t h e l o n g e st di a m et er i n t hi s i n st a n c e s h o ul d b e t h e m a xi m al 
l o n g e st di a m et er f or t h e ‘ c o al e s c e d l e si o n’. 
2. 3. 3. 
E v al u ati o n of N o n -t ar g et L e si o n s 
T hi s s e cti o n pr o vi d e s t h e d e ﬁniti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e t h e t u m or r e s p o n s e 
f or t h e gr o u p of n o n-t ar g et l e si o n s. Whil e s o m e n o n -t ar g et l e si o n s m a y a ct u all y b e 
m e a s ur a bl e, t h e y n e e d n ot b e m e a s ur e d a n d i n st e a d s h o ul d b e a s s e s s e d o nl y 
q u alit ati v el y at t h e ti m e p oi nt s s p e ci ﬁe d i n t h e pr ot o c ol. 
C o m pl et e R e s p o n s e ( C R): Di s a p p e ar a n c e of all n o n -t ar g et l e si o n s ( a n d, if a p pli c a bl e, 
n or m ali z ati o n of t u m or m ar k er l e v e l). All l y m p h n o d e s m u st b e n o n-p at h ol o gi c al i n si z e 
(1 0 m m s h ort a xi s).
N o n -C R/ N o n -pr o gr e s si v e di s e a s e: P er si st e n c e of o n e or m or e n o n -t ar g et l e si o n( s) 
a n d/ or m ai nt e n a n c e of t u m or m ar k er l e v el a b o v e t h e n or m al li mit s.
Pr o gr e s si v e Di s e a s e: U n e q ui v o c al pr o gr e s si o n ( s e e S e cti o n 2. 3. 4 ) of e xi sti n g n o n-t ar g et 
l e si o n s. T h e a p p e ar a n c e of o n e or m or e n e w l e si o n s i s al s o c o n si d er e d pr o gr e s si o n. 
2. 3. 4. 
S p e ci al N ot e s o n A s s e s s m e nt of Pr o gr e s si o n of N o n -t ar g et 
Di s e a s e 
W h e n t h e p arti ci p a nt al s o h a s m e a s ur a bl e di s e a s e: i n t hi s s etti n g, t o a c hi e v e 
‘ u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n’ o n t h e b a si s of t h e n o n-t ar g et di s e a s e, t h er e m u st b e 
a n o v er all l e v el of s u b st a nti al w or s e ni n g i n n o n -t ar g et di s e a s e i n a m a g nit u d e t h at, 
e v e n i n pr e s e n c e of S D or P R i n t ar g et d i s e a s e, t h e o v er all t u m or b ur d e n h a s 
i n cr e a s e d s uffi ci e ntl y t o m erit di s c o nti n u ati o n of t h er a p y. A m o d e st ‘i n cr e a s e’ i n t h e 
si z e of o n e or m or e n o n -t ar g et l e si o n s i s u s u all y n ot s uffi ci e nt t o q u alif y f or u n e q ui v o c al 
pr o gr e s si o n st at u s. T h e d e si g n ati o n of o v er all pr o gr e s si o n s ol el y o n t h e b a si s of 
c h a n g e i n n o n -t ar g et di s e a s e i n t h e f a c e of S D or P R of t ar g et di s e a s e will t h er ef or e b e 
e xtr e m el y r ar e. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
W h e n t h e p arti ci p a nt h a s o nl y n o n -m e a s ur a bl e di s e a s e: t hi s cir c u m st a n c e ari s e s i n 
s o m e p h a s e III tri al s w h e n it i s n ot a crit eri o n of st u d y e ntr y t o h a v e m e a s ur a bl e di s e a s e. 
T h e s a m e g e n er al c o n c e pt s a p pl y h er e a s n ot e d a b o v e, h o w e v er, i n t hi s i n st a n c e t h er e 
i s n o m e a s ur a bl e di s e a s e a s s e s s m e nt t o f a ct or i nt o t h e i nt er pr et ati o n of a n i n cr e a s e i n 
n o n -m e a s ur a bl e di s e a s e b ur d e n. B e c a u s e w or s e ni n g i n n o n -t ar g et di s e a s e c a n n ot b e 
e a sil y q u a nti ﬁe d ( b y d e ﬁniti o n: if all l e si o n s ar e tr ul y n o n -m e a s ur a bl e) a u s ef ul t e st t h at 
c a n b e a p pli e d w h e n a s s e s si n g p arti ci p a nt s f or u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n i s t o c o n si d er if 
t h e i n cr e a s e i n o v er all di s e a s e b ur d e n b a s e d o n t h e c h a n g e i n n o n-m e a s ur a bl e di s e a s e 
i s c o m p ar a bl e i n m a g nit u d e t o t h e i n cr e a s e t h at w o ul d b e r e q uir e d t o d e cl ar e 
pr o gr e s si v e di s e a s e f or m e a s ur a bl e di s e a s e: i . e., a n i n cr e a s e i n t u m or b ur d en 
r e pr e s e nti n g a n a d diti o n al 7 3 % i n cr e a s e i n ‘ v ol u m e’ ( w hi c h i s e q ui v al e nt t o a 2 0 % 
i n cr e a s e di a m et er i n a m e a s ur a bl e l e si o n). E x a m pl e s i n cl u d e a n i n cr e a s e i n a pl e ur al 
eff u si o n fr o m ‘tr a c e’ t o ‘l ar g e’, a n i n cr e a s e i n l y m p h a n giti c di s e a s e fr o m l o c ali z e d t o
wi d e s pr e a d, or m a y b e d e s cri b e d i n pr ot o c ol s a s ‘ s uffi ci e nt t o r e q uir e a c h a n g e i n 
t h er a p y’. If ‘ u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n’ i s s e e n, t h e p arti ci p a nt s h o ul d b e c o n si d er e d t o 
h a v e h a d o v er all pr o gr e s si v e di s e a s e at t h at p oi nt. W h il e it w o ul d b e i d e al t o h a v e 
o bj e cti v e crit eri a t o a p pl y t o n o n -m e a s ur a bl e di s e a s e, t h e v er y n at ur e of t h at di s e a s e 
m a k e s it i m p o s si bl e t o d o s o; t h er ef or e , t h e i n cr e a s e m u st b e s u b st a nti al . 
2. 3. 5. 
N e w L e si o n s 
T h e a p p e ar a n c e of n e w m ali g n a nt l e si o n s d e n ot e s di s e a s e pr o gr e s si o n; t h er ef or e, s o m e 
c o m m e nt s o n d et e cti o n of n e w l e si o n s ar e i m p ort a nt. T h er e ar e n o s p e ci ﬁc crit eri a f or 
t h e i d e ntiﬁc ati o n of n e w r a di o gr a p hi c l e si o n s; h o w e v er, t h e ﬁn di n g of a n e w l e si o n 
s h o ul d b e u n e q ui v o c al: i . e., n ot attri b ut a bl e t o diff er e n c e s i n s c a n ni n g t e c h ni q u e, c h a n g e 
i n i m a gi n g m o d alit y or ﬁn di n g s t h o u g ht t o r e pr e s e nt s o m et hi n g ot h er t h a n t u m or (f or 
e x a m pl e, s o m e ‘ n e w’ b o n e l e si o n s m a y b e si m pl y h e ali n g or ﬂar e of pr e e xi sti n g l e si o n s). 
T hi s i s p arti c ul arl y i m p ort a nt w h e n t h e p arti ci p a nt’ s b a s eli n e l e si o n s s h o w p arti al or 
c o m pl et e r e s p o n s e. F or e x a m pl e, n e cr o si s of a li v er l e si o n m a y b e r e p ort e d o n a C T 
s c a n r e p ort a s a ‘ n e w’ c y sti c l e si o n, w hi c h it i s n ot. 
A l e si o n i d e nti ﬁe d d uri n g t h e st u d y i n a n a n at o mi c al l o c ati o n t h at w a s n ot s c a n n e d at 
b a s eli n e i s c o n si d e r e d a n e w l e si o n a n d will i n di c at e di s e a s e pr o gr e s si o n. 
If a n e w l e si o n i s e q ui v o c al, f or e x a m pl e b e c a u s e of it s s m all si z e, c o nti n u e d t h er a p y a n d 
f oll o w-u p e v al u ati o n will cl arif y if it r e pr e s e nt s tr ul y n e w di s e a s e. If r e p e at s c a n s c o n ﬁr m 
t h er e i s d eﬁnit el y a n e w l e si o n, t h e n pr o gr e s si o n s h o ul d b e d e cl ar e d u si n g t h e d at e of 
t h e i niti al s c a n. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
2. 4 
E V A L U A TI O N O F R E S P O N S E 
2. 4. 1 
Ti m e -P oi nt R e s p o n s e ( O v er all r e s p o n s e)
It i s a s s u m e d t h at at e a c h pr ot o c ol s p e ciﬁe d ti m e p oi nt, a r e s p o n s e a s s e s s m e nt o c c ur s. 
T a bl e 1 pr o vi d e s a s u m m ar y of t h e o v er all r e s p o n s e st at u s c al c ul ati o n at e a c h ti m e p oi nt 
f or p arti ci p a nt s w h o h a v e m e a s ur a bl e di s e a s e at b a s eli n e. 
W h e n p arti ci p a nt s h a v e n o n -m e a s ur a bl e (t h er ef or e n o n -t ar g et) di s e a s e o nl y, T a bl e 2 i s 
t o b e u s e d.
T a bl e 1 
Ti m e -P oi nt R e s p o n s e – T ar g et ( w/ w o n o n- t ar g et) L e si o n s
A b br e vi ati o n s: w/ w o wit h or wit h o ut.
T a bl e 2 
Ti m e -P oi nt R e s p o n s e – N o n -T ar g et L e si o n s o nl y


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
2. 4. 2 
Mi s si n g A s s e s s m e nt s a n d N ot E v al u a bl e D e si g n ati o n
W h e n n o i m a gi n g/ m e a s ur e m e nt i s d o n e at all at a p arti c ul ar ti m e p oi nt, t h e p arti ci p a nt i s 
n ot e v al u a bl e at t h at ti m e p oi nt. If o nl y a s u b s et of l e si o n m e a s ur e m e nt s ar e m a d e at a n 
a s s e s s m e nt, u s u all y t h e c a s e i s al s o c o n si d er e d n ot e v al u a bl e at t h at ti m e p oi nt , u nl e s s a 
c o n vi n ci n g ar g u m e nt c a n b e m a d e t h at t h e c o ntri b uti o n of  t h e in di vi d u al mi s si n g l e si o n( s) 
w o ul d n ot c h a n g e t h e a s si g n e d ti m e p oi nt r e s p o n s e. T hi s w o ul d b e m o st li k el y t o h a p p e n 
i n t h e c a s e of pr o gr e s si v e di s e a s e. 
F or e x a m pl e, if a p arti ci p a nt h a d a b a s eli n e s u m of 5 0 m m wit h 3 m e a s ur e d l e si o n s a n d 
d uri n g st u d y o nl y 2 l e si o n s w er e a s s e s s e d, b ut t h o s e g a v e a s u m of 8 0 m m, t h e 
p arti ci p a nt will h a v e a c hi e v e d pr o gr e s si v e di s e a s e st at u s, r e g ar dl e s s of t h e c o ntri b uti o n 
of  t h e mi s si n g l e si o n. 
If o n e or m or e t ar g et l e si o n s w er e n ot a s s e s s e d eit h er b e c a u s e t h e s c a n w a s n ot d o n e, 
or c o ul d n ot b e a s s e s s e d b e c a u s e of p o or i m a g e q u alit y or o b str u ct e d vi e w, t h e 
R e s p o n s e f or T ar g et L e si o n s s h o ul d b e “ U n a bl e t o A s s e s s” b e c a u s e t h e p arti ci p a nt i s 
n ot e v al u a bl e. Si mil arl y, if o n e or m or e n o n -t ar g et l e si o n s ar e i n di c at e d a s ‘ n ot a s s e s s e d’, 
t h e r e s p o n s e f or n o n-t ar g et l e si o n s s h o ul d b e “ U n a bl e t o A s s e s s” ( e x c e pt w h er e t h er e i s 
cl e ar pr o gr e s si o n). O v er all r e s p o n s e w o ul d b e “ U n a bl e t o A s s e s s” if eit h er t h e t ar g et 
r e s p o ns e or t h e n o n -t ar g et r e s p o n s e i s “ U n a bl e t o A s s e s s” ( e x c e pt w h er e t hi s i s cl e ar 
e vi d e n c e of pr o gr e s si o n) a s t hi s e q u at e s wit h t h e c a s e b ei n g n ot e v al u a bl e at t h at 
ti m e p oi nt.
T a bl e 3 
B e st O v er all R e s p o n s e w h e n C o nfir m ati o n i s R e q uir e d
2 
S p e ci al N ot e s o n R e s p o n s e A s s e s s m e nt
W h e n n o d al di s e a s e i s i n cl u d e d i n t h e s u m of t ar g et l e si o n s a n d t h e n o d e s d e cr e a s e t o 
‘ n or m al’ si z e (1 0 m m), t h e y m a y still h a v e a m e a s ur e m e nt r e p ort e d o n s c a n s. T hi s 
m e a s ur e m e nt s h o ul d b e r e c or d e d e v e n t h o u g h t h e n o d e s ar e n or m al i n or d er n ot t o 
o v er st at e pr o gr e s si o n s h o ul d it b e b a s e d o n i n cr e a s e i n si z e of t h e n o d e s. A s n ot e d 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
e arli er, t hi s m e a n s t h at p arti ci p a nt s wit h C R m a y n ot h a v e a t ot al s u m of ‘ z er o’ o n t h e 
c a s e r e p ort f or m ( C R F). 
P arti ci p a nt s wit h a gl o b al d et eri or ati o n of h e alt h st at u s r e q uiri n g di s c o nti n u ati o n of 
tr e at m e nt wit h o ut o bj e cti v e e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n at t h at ti m e s h o ul d b e
r e p ort e d a s ‘ s y m pt o m ati c d et eri or ati o n’. E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o d o c u m e nt 
o bj e cti v e pr o gr e s si o n e v e n aft er di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt. S y m pt o m ati c d et eri or ati o n 
i s n ot a d e s cri pt or of a n o bj e cti v e r e s p o n s e: it i s a r e a s o n f or st o p pi n g st u d y t h er ap y. 
T h e o bj e cti v e r e s p o n s e st at u s of s u c h p arti ci p a nt s i s t o b e d et er mi n e d b y e v al u ati o n of 
t ar g et a n d n o n-t ar g et di s e a s e a s s h o w n i n T a bl e 1 , T a bl e 2 , a n d T a bl e 3 .
F or e q ui v o c al ﬁn di n g s of pr o gr e s si o n ( e . g., v er y s m all a n d u n c ert ai n n e w l e si o n s; c y sti c 
c h a n g e s or n e cr o si s i n e xi sti n g l e si o n s), tr e at m e nt m a y c o nti n u e u ntil t h e n e xt s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt. If at t h e n e xt s c h e d ul e d a s s e s s m e nt, pr o gr e s si o n i s c o n ﬁr m e d, t h e d at e of 
pr o gr e s si o n s h o ul d b e t h e e arli er d at e w h e n pr o gr e s si o n w a s s u s p e ct e d. 
I n st u di e s w h er e p arti ci p a nt s wit h a d v a n c e d di s e a s e ar e eli gi bl e (i. e., pri m ar y 
di s e a s e still or p arti all y pr e s e nt), t h e pri m ar y  t u m or s h o ul d b e al s o c a pt ur e d u n d er 
t ar g et or n o n-t ar g et l e si o n s a s a p pr o pri at e. T hi s i s t o a v oi d wr o n g a s s e s s m e nt s of 
c o m pl et e o v er all r e s p o n s e b y  st ati sti c al pr o gr a m s w hil e t h e pri m ar y i s still 
pr e s e nt b ut n ot e v al u a bl e.
R ef er e n c e s
1. 
Ei s e n h a u er E A, T h er a s s e P, B o g a ert s J, et al. N e w r e s p o n s e e v al u ati o n crit eri a i n 
s oli d t u m or s: R e vi s e d R E CI S T g ui d eli n e ( v er si o n 1. 1). E ur J C a n c er 
2 0 0 9; 4 5 ( 2): 2 2 8-2 4 7.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 8
M o difi e d R E CI S T v 1. 1 f or I m m u n e -B a s e d T h er a p e uti c s (i R E CI S T)
C o n v e nti o n al r e s p o n s e crit eri a m a y n ot b e a d e q u at e t o c h ar a ct eri z e t h e a nti-t u m or 
a cti vit y of i m m u n ot h er a p e uti c a g e nt s, w hi c h c a n pr o d u c e d el a y e d r e s p o n s e s t h at m a y 
b e pr e c e d e d b y i niti al a p p ar e nt r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n, i n cl u di n g t h e a p p e ar a n c e of 
n e w l e si o n s. T h er ef or e, i m m u n ot h er a p y -s p e cifi c r e s p o n s e crit eri a a d a pt at i o n s t o 
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1 ; Ei s e n h a u er et 
al. 2 0 0 9 ) h a v e b e e n d e v el o p e d t o all o w f or u n c o n v e nti o n al r e s p o n s e a n d pr o gr e s si o n 
p att er n s. T h e s e i n cl u d e m o difi e d R E CI S T v 1. 1 f or i m m u n e -b a s e d t h er a p e uti c s (i R E CI S T; 
S e y m o ur et al. 2 0 1 7 ), w hi c h w a s d e v el o p e d b y t h e R E CI S T w or ki n g gr o u p i n a n eff ort t o 
cr e at e a c o m m o n s et of crit eri a t h at t h e c a n c er i m m u n ot h er a p y fi el d c o ul d a p pl y t o 
cli ni c al tri al s.
R e s p o n s e e v al u ati o n t hr o u g h u s e of i R E CI S T r e q uir e s c oll e cti o n of t u m or a s s e s s m e nt 
d at a aft er r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1. D et ail s r e g ar di n g l e si o n e v al u ati o n 
ar e d e s cri b e d b el o w. W h e n n ot ot h er wi s e s p e cifi e d, R E CI S T v 1. 1 c o n v e nti o n s will a p pl y.
Crit eri a f or d et er mi ni n g o v er all r e s p o n s e at a si n gl e ti m e p oi nt p er i R E CI S T ar e al s o 
s u m m ari z e d b el o w. Of n ot e, o v er all r e s p o n s e p er i R E CI S T will n ot b e c a pt ur e d i n t h e 
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F), b ut will i n st e a d b e c al c ul at e d pr o gr a m m ati c all y b y 
t h e S p o n s or o n t h e b a si s of i n v e sti g at or-a s s e s s e d i n di vi d u a l l e si o n d at a r e c or d e d i n t h e 
e C R F . 
i R E CI S T r e s p o n s e st at u s i s n ot a s p e cifi c c o m p o n e nt of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
crit eri a, i n cl u di n g d e ci si o n s a b o ut w h et h er t o c o nti n u e tr e at m e nt b e y o n d pr o gr e s si o n p er 
R E CI S T v 1. 1. I n v e sti g at or s s h o ul d i n st e a d t a k e i n t o a c c o u nt r a di ol o gi c d at a a n d cli ni c al 
st at u s i n m a ki n g s u c h d e ci si o n s
E V A L U A TI O N O F L E SI O N S T O S U P P O R T iR E CI S T R E S P O N S E 
A S S E S S M E N T A F T E R DI S E A S E P R O G R E S SI O N P E R R E CI S T V 1. 1 
i R E CI S T i s a n e xt e n si o n of R E CI S T v 1. 1 t h at all o w s f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt f oll owi n g 
di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1. R E CI S T v 1. 1 r ul e s f or c at e g ori zi n g l e si o n s a s 
m e a s ur a bl e or n o n -m e a s ur a bl e a n d m e a s uri n g l e si o n s al s o a p pl y t o i R E CI S T. Aft er 
di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1, t h e s a m e t ar g et a n d n o n -t ar g et l e si o n s s el e ct e d 
at b a s eli n e will c o nti n u e t o b e f oll o w e d, al o n g wit h a n y n e w l e si o n s t h at d e v el o p, t o 
s u p p ort i R E CI S T r e s p o n s e e v al u ati o n s, a s d e s cri b e d b el o w a n d s u m m ari z e d i n T a bl e 1 . 
O n c e a l e si o n h a s b e e n c at e g ori z e d a s a t ar g et, n o n -t ar g et, or n e w l e si o n, it will r e m ai n 
cl a s sifi e d a s s u c h.
T A R G E T L E SI O N S
T h e t ar g et l e si o n s s el e ct e d at b a s eli n e s h o ul d c o nti n u e t o b e m e a s ur e d at all t u m or 
a s s e s s m e nt ti m e p oi nt s aft er di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1, a c c or di n g t o 
R E CI S T v 1. 1 c o n v e nti o n s.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
N O N- T A R G E T L E SI O N S
N o n -t ar g et l e si o n s s el e ct e d at b a s eli n e s h o ul d c o nti n u e t o b e f oll o w e d at all t u m or 
a s s e s s m e nt ti m e p oi nt s aft er di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1. At e a c h ti m e p oi nt, 
n o n -t ar g et l e si o n s s h o ul d c o nti n u e t o b e c at e g ori z e d a s " a b s e nt" ( c o m pl ete r e s p o n s e 
[ C R]), " u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n" ( pr o gr e s si v e di s e a s e [ P D]), or " pr e s e nt wit h o ut 
u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n" ( n o n -C R/ n o n -P D), a s d efi n e d b y R E CI S T v 1. 1. I n a d diti o n, a n y 
n o n -t ar g et l e si o n s t h at w er e c at e g ori z e d a s P D at t h e pr e vi o u s ti m e p oi nt s h o uld b e 
e v al u at e d t o d et er mi n e w h et h er t h er e h a s b e e n a n y f urt h er i n cr e a s e i n si z e. 
N E W L E SI O N S
N e w l e si o n s i d e ntifi e d aft er b a s eli n e will b e e v al u at e d f or m e a s ur a bilit y wit h u s e of t h e 
s a m e crit eri a a p pli e d t o pr o s p e cti v e t ar g et l e si o n s at b a s eli n e p er R E CI S T v 1. 1 
( e. g., n o n l y m p h n o d e l e si o n s m u st b e 1 0 m m o n t h e l o n g e st di a m et er; n e w l y m p h 
n o d e s m u st b e 1 5 m m o n t h e s h ort a xi s [ s e e n ot e b el o w]). All n e w l e si o n s ( m e a s ur a bl e 
or n o n -m e a s ur a bl e) m u st b e a s s e s s e d a n d r e c or d e d at t h e ti m e of i d e ntifi c ati o n a n d at 
all s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt ti m e p oi nt s.
U p t o a m a xi m u m of fi v e m e a s ur a bl e n e w l e si o n s t ot al ( wit h a m a xi m u m of t w o l e si o n s 
p er or g a n) s h o ul d b e s el e ct e d a n d m e a s ur e d at e a c h ti m e p oi nt. N e w l e si o n s t h at ar e n ot 
m e a s ur a bl e at fir st a p p e ar a n c e b ut
m e et m e a s ur a bilit y crit eri a at a s u b s e q u e nt ti m e p oi nt 
s h o ul d b e m e a s ur e d fr o m t h at p oi nt o n, if t h e m a xi m u m n u m b er of m e a s ur a bl e n e w 
l e si o n s h a s n ot b e e n r e a c h e d. H o w e v er, f or c al c ul ati o n of t h e s u m of di a m et er s f or n e w 
l e si o n s, i R E CI S T e x cl u d e s m e a s ur e m ent s fr o m n e w l e si o n s t h at w er e n ot m e a s ur a bl e at 
fir st a p p e ar a n c e.
All n o n -m e a s ur a bl e n e w l e si o n s (i n cl u di n g t h o s e t h at s u b s e q u e ntl y b e c o m e m e a s ur a bl e) 
a n d a d diti o n al m e a s ur a bl e n e w l e si o n s (i n e x c e s s of fi v e t ot al or t w o p er or g a n) s h o ul d 
b e a s s e s s e d t o d et er mi n e w h et h er t h er e i s a n y i n cr e a s e i n si z e r el ati v e t o t h e pr e vi o u s 
a s s e s s m e nt ti m e p oi nt.
N ot e r e g ar di n g n e w l y m p h n o d e l e si o n s :  If at fir st a p p e ar a n c e t h e s h ort a xi s of a l y m p h 
n o d e l e si o n i s 1 5 m m, it will b e c o n si d er e d a m e a s ur a bl e n e w l e si o n. If at f ir st 
a p p e ar a n c e t h e s h ort a xi s of a l y m p h n o d e l e si o n i s 1 0 m m a n d 1 5 m m, t h e l y m p h 
n o d e will n ot b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e b ut will still b e c o n si d er e d a n e w l e si o n a n d 
s h o ul d b e i d e ntifi e d a s a n o n -m e a s ur a bl e n e w l e si o n. If at fir st a p p e ar a n c e t h e s h ort a xi s 
of  a l y m p h n o d e i s 1 0 m m, t h e l y m p h n o d e s h o ul d n ot b e c o n si d er e d p at h ol o gi c al a n d 
s h o ul d n ot b e c o n si d er e d a n e w l e si o n. A l y m p h n o d e c a n s u b s e q u e ntl y b e c o m e 
m e a s ur a bl e, w h e n t h e s h ort a xi s i s 1 5 m m. M e a s ur a bl e n e w l y m p h n o d e l e si o n s 
s h o ul d c o nti n u e t o b e m e a s ur e d at all s u b s e q u e nt ti m e p oi nt s, e v e n if t h e s h ort a xi s 
d e cr e a s e s t o 1 5 m m ( or e v e n 1 0 m m).


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 1 
G ui d eli n e s f or E v al u ati o n of L e si o n s t o S u p p ort i R E CI S T 
R e s p o n s e A s s e s s m e nt aft er Di s e a s e Pr o gr e s si o n p er 
R E CI S T v 1. 1
L e si o n T y p e
E v al u ati o n of L e si o n s t o S u p p ort i R E CI S T R e s p o n s e A s s e s s m e nt aft er 
Di s e a s e Pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1
T ar g et l e si o n s 

M e a s ur e m e nt s s h o ul d b e c o nti n u e d a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 
c o n v e nti o n s.
N o n -t ar g et l e si o n s 

N o n -t ar g et l e si o n s s h o ul d c o nti n u e t o b e c at e g ori z e d a s a b s e nt ( C R), 
u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n ( P D), or pr e s e nt wit h o ut u n e q ui v o c al 
pr o gr e s si o n ( n o n -C R/ n o n -P D), a s d efi n e d b y R E CI S T v 1. 1. I n a d diti o n, 
a n y n o n -t ar g et l e si o n s t h at w er e c at e g ori z e d a s PD at t h e pr e vi o u s 
ti me p oi nt s h o ul d b e e v al u at e d t o d et er mi n e w h et h er t h er e h a s b e e n a n y 
f urt h er i n cr e a s e i n si z e.
N e w l e si o n s

N e w l e si o n s s h o ul d b e e v al u at e d f or m e a s ur a bilit y p er R E CI S T v 1. 1.

All n e w l e si o n s ( m e a s ur a bl e or n o n-m e a s ur a bl e) m u st b e a s s e s s e d a n d 
r e c or d e d at t h e ti m e of i d e ntifi c ati o n a n d at all s u b s e q u e nt t u m or 
a s s e s s m e nt ti m e p oi nt s.

U p t o a m a xi m u m of fi v e m e a s ur a bl e n e w l e si o n s t ot al ( wit h a m a xi m u m 
of t w o l e si o n s p er or g a n) s h o ul d b e s el e ct e d a n d m e a s ur e d at e a c h 
ti me p oi nt.

All n o n -m e a s ur a bl e n e w l e si o n s (i n cl u di n g t h o s e t h at s u b s e q u e ntl y 
b e c o m e m e a s ur a bl e) a n d a d diti o n al m e a s ur a bl e n e w l e si o n s (i n e x c e s s 
of fi v e t ot al or t w o p er or g a n ) s h o ul d b e a s s e s s e d t o d et er mi n e w h et h er 
t h er e i s a n y i n cr e a s e i n si z e r el ati v e t o t h e pr e vi o u s a s s e s s m e nt 
ti me p oi nt.
A b br e vi ati o n s: C R c o m pl et e r e s p o n s e; P D pr o gr e s si v e di s e a s e; R E CI S T v 1. 1 R e s p o n s e 
E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1.
S U M M A R Y O F C RI T E RI A  F O R O V E R A L L R E S P O N S E A T  A SI N G L E 
TI M E P OI N T
Ti m e p oi nt r e s p o n s e p er i R E CI S T will b e c al c ul at e d pr o gr a m m ati c a ll y b y t h e S p o n s or. A 
c o m pl et e d e s cri pti o n of t h e i R E CI S T crit eri a c a n b e f o u n d i n a p u bli c ati o n b y S e y m o ur et 
al. ( 2 0 1 7) .
R ef er e n c e s
Ei s e n h a u er E A, T h er a s s e P, B o g a ert s J, et al. N e w r e s p o n s e e v al u ati o n crit eri a i n s oli d 
t u m or s: r e vi s e d R E CI S T g ui d eli n e ( v er si o n 1. 1). E ur J C a n c er 2 0 0 9; 4 5: 2 2 8 2 4 7 . 
H o di F S, B alli n g er M, L y o n s B, et al. I m m u n e-m o difi e d R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a I n 
S oli d T u m or s (i m R E CI S T): r efi ni n g g ui d eli n e s t o a s s e s s t h e cli ni c al b e n efit of 
c a n c er i m m u n ot h er a p y. J Cli n O n c ol 2 0 1 8; 3 6( 9): 8 5 0 8 5 8.
S e y m o ur L, B o g a ert s J, P err o n e A, et al. O n b e h alf of t h e R E CI S T w or ki n g gr o u p. 
i R E CI S T: g ui d eli n e s f or r e s p o n s e crit eri a f or u s e i n tri al s t e sti n g 
i m m u n ot h er a p e uti c s. L an c et O n c ol 2 0 1 7; 1 8: e 1 4 3 e 1 5 2.
W o l c h o k J D, H o o s A, O' D a y S, et al. G ui d eli n e s f or t h e e v al u ati o n of i m m u n e t h er a p y 
a cti vit y i n s oli d t u m or s: i m m u n e -r el at e d r e s p o n s e crit eri a. Cli n C a n c er R e s 
2 0 0 9; 1 5: 7 4 1 2 7 4 2 0.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 9
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or 
M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b
T h e t e xt i n t hi s a p p e n di x i s t a k e n fr o m t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, 
V er si o n 1 7 . H o w e v er, pl e a s e r ef er t o t h e c urr e nt v er si o n of t h e At e z o li z u m a b 
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or t h e l at e st s af et y i nf or m ati o n.
T o xi citi e s a s s o ci at e d or p o s si bl y a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b tr e at m e nt s h o ul d b e 
m a n a g e d a c c or di n g t o st a n d ar d m e di c al pr a cti c e. A d diti o n al t e st s, s u c h a s a ut oi m m u n e 
s er ol o g y or bi o p si e s, s h o ul d b e u s e d t o e v al u at e f or a p o s si bl e i m m u n o g e ni c eti ol o g y , 
w he n cli nic all y i n dic ate d .
Alt h o u g h m o st i m m u n e -r el at e d a d v er s e e v e nt s o b s er v e d wit h i m m u n o m o d ul at or y a g e nt s 
h a v e b e e n mil d a n d s elf -li miti n g, s u c h e v e nt s s h o ul d b e r e c o g ni z e d e arl y a n d tr e ate d 
pr o m ptl y t o a v oi d p ot e nti al m aj or c o m pli c ati o n s. Di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b m a y 
n ot h a v e a n i m m e di at e t h er a p e uti c eff e ct, a n d i n s e v er e c a s e s, i m m u n e -r el at e d t o xi citi e s 
m a y r e q uir e a c ut e m a n a g e m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s, s y st e mi c c orti c o st er oi d s, or 
ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s. 
T h e I n v e sti g at or s h o ul d c o n si d er t h e b e n efit ri s k b al a n c e f or a gi v e n p arti ci p a nt pri or
t o f urt h er a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b. I n p arti ci p a nt s w h o h a v e m et t h e crit eri a f or 
p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n, r e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d if t h e 
p arti ci p a nt i s d eri vi n g b e n efit a n d h a s f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -r el at e d e v e nt. 
P arti ci p a nt s c a n b e r e -c h all e n g e d wit h at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n 
d o c u m e nt e d b y b ot h t h e I n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e M e di c al 
M o nit or. 
D O S E M O DI FI C A TI O N S 
T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b i n t hi s st u d y.
T R E A T M E N T I N T E R R U P TI O N
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s e x p eri e n ci n g t o xi cit y 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt. If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d f or tr e at m e nt 
of  t h e t o xi cit y, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d. If at e z oli z u m a b i s wit h h el d f or 
1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et, t h e p ati e nt will b e di s c o nti n u e d fr o m at e z oli z u m a b. 
H o w e v er, at e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or 1 2 w e e k s t o all o w f or p ati e nt s t o t a p er off 
c orti c o st er oi d s pri or t o r e s u mi n g tr e at m e nt. At e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d aft er b ei n g 
wit h h el d f or 1 2 w e e k s if t h e M e di c al M o nit or a gr e e s t h at t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e 
cli ni c al b e n efit. At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n 
t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s) wit h M e di c al M o nit or a p pr o v al. T h e i n v e sti g at or a n d 
t h e M e di c al M o nit or will d et er mi n e t h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
M A N A G E M E N T G UI D E LI N E S
P U L M O N A R Y E V E N T S
D y s p n e a, c o u g h, f ati g u e, h y p o xi a, p n e u m o niti s, a n d p ul m o n ar y i nfiltr at e s h a v e b e e n 
a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b. P ati e nt s will b e a s s e s s e d f or 
p ul m o n ar y si g n s a n d s y m pt o m s t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d will h a v e c o m p ut e d 
t o m o gr a p h y ( C T) s c a n s of t h e c h e st p erf or m e d at e v ery t u m or a s s e s s m e nt.
All p ul m o n ar y e v e nt s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er c o m m o nl y r e p ort e d 
eti ol o gi e s s u c h a s p n e u m o ni a or ot h er i nf e cti o n, l y m p h a n giti c c ar ci n o m at o si s, p ul m o n ar y 
e m b oli s m, h e art f ail ur e, c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e, or p ul m o n ar y 
h y p ert e n si o n. M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p ul m o n ar y e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 1 .
T a bl e 1 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P ul m o n ar y  E ve nt s, I n cl u di n g 
P n e u m o niti s
E v e nt
M a n a g e m e nt
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 1 
 C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d m o nit or cl o s el y.
 R e -e v al u at e o n s eri al i m a gi n g.
 C o n si d er p arti ci p a nt r ef err al t o p ul m o n ar y s p e ci ali st.
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 2
 Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a
 R ef er p arti ci p a nt t o p ul m o n ar y a n d i nf e cti o u s di s e a s e s p e ci ali st s a n d 
c o n si d er br o n c h o s c o p y or B A L.
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.
c
 F or r e c urr e nt e v e nt s, tr e at a s a Gr a d e 3 or 4 e v e nt.
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 3 
or 4
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.
c
 Br o n c h o s c o p y or B A L i s r e c o m m e n d e d.
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 1 m o nt h.
B A L br o n c h o s c o pi c al v e ol ar l a v a g e.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e. T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e 
i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e -c h al l e n g e d wit h 
at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e M e di c al M o nit or.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
H E P A TI C E V E N T S
I m m u n e-r el at e d h e p atiti s h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b. 
P arti ci p a nt s eli gi ble f or st u d y tre at me nt m u st h a v e a d e q u at e li v er f u n cti o n, a s 
m a nif e st e d b y m e a s ur e m e nt s of t ot al bilir u bi n a n d h e p ati c tr a n s a mi n a s e s ; li v er f u n cti o n 
will b e m o nit or e d t hr o u g h o ut st u d y tr e at m e nt. M a n a g e m e nt g ui d el i n e s f or h e p ati c e v e nt s 
ar e pr o vi d e d i n T a bl e 2 .
P arti ci p a nt s wit h ri g ht u p p er -q u a dr a nt a b d o mi n al p ai n a n d/ or u n e x pl ai n e d n a u s e a or 
v o miti n g s h o ul d h a v e li v er f u n cti o n t e st s ( L F T s) p erf or m e d i m m e di at el y a n d r e vi e w e d 
b ef or e a d mi ni str ati o n of t h e n e xt d o s e of st u d y dr u g.
F or p arti ci p a nt s wit h el e v at e d L F T s, c o n c urr e nt m e di c ati o n, vir al h e p atiti s, a n d t o xi c or 
n e o pl a sti c eti ol o gi e s s h o ul d b e c o n si d er e d a n d a d dr e s s e d, a s a p pr o pri at e.
T a bl e 2 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or H e p ati c E v e nt s
E v e nt
M a n a g e m e nt
H e p ati c e v e nt, 
Gr a d e 1

C o nti n u e at e z oli z u m a b.

M o nit or L F T s u ntil v al u e s r e s ol v e t o wit hi n n or m al li mit s or t o b a s eli n e v al u e s. 
H e p ati c e v e nt, 
Gr a d e 2
Al l e v e nt s:
 M o nit or L F T s m or e fr e q u e ntl y u ntil r et ur n t o b a s eli n e v al u e s. 
E v e nt s of 5 d a y s’ d ur ati o n:
 Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g / kg/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
H e p ati c e v e nt, 
Gr a d e 3 or 4
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o g a str oi nt e sti n al s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d li v er 
bi o p s y t o e st a bli s h eti ol o g y of h e p ati c i nj ur y. 
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g / kg/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o urs aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 1 m o nt h.
L F T li v er f u n cti o n t e st s.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e. T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e 
i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e -c h all e n g e d wit h 
at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e M e di c al M o nit or. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
G A S T R OI N T E S TI N A L E V E N T S
I m m u n e-r el at e d c oliti s h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b. 
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or di arr h e a or c oliti s ar e pr o vi d e d i n
T a bl e 3 .
All e v e nt s of di arr h e a or c oliti s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er m or e c o m m o n 
e ti ol o gi e s. F or e v e nt s of si g nifi c a nt d ur ati o n or m a g nit u d e or a s s o ci at e d wit h si g n s of 
s y st e mi c i nfl a m m ati o n or a c ut e -p h a s e r e a ct a nt s ( e . g., i n cr e a s e d C-r e a cti v e pr ot ei n, 
pl at el et c o u nt, or b a n d e mi a): P erf or m si g m oi d o s c o p y ( or c ol o n o s c o p y, if a p pr o pri at e) 
wit h c ol o ni c bi o p s y, wit h 3 t o 5 s p e ci m e n s f or st a n d ar d p ar affi n bl o c k t o c h e c k f or 
i nfl a m m ati o n a n d l y m p h o c yti c i nfiltr at e s t o c o nfir m c oliti s di a g n o si s. 
T a bl e 3   
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or G a str oi nt e sti n al E v e nt s ( Di arr h e a or 
C oliti s)
E v e nt
M a n a g e m e nt
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 1
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.
 
I niti at e s ym p t o m ati c tr e at m e nt.
 
E n d o s c o p y i s r e c o m m e n d e d if s y m p t o m s p er si st f or 7 d a y s.
 
M o nit or cl o s el y.
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 2
 
Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a
 
I niti at e s ym p t o m ati c tr e at m e nt.
 
P ati e nt r ef err al t o GI s p e ci ali st i s r e c o m m e n d e d.
 
F or r e c urr e nt e v e nt s or e v e nt s t h at p er si st 5 d a y s, i niti at e tr e at m e nt wit h 
c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e. 
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 3
 
Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a
 
R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y  bi o p sy.
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y I V 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2 m g / kg/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v a l e nt u p o n i m pr o v e m e nt.
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
GI g a str oi nt e sti n al.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e. T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e 
i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e-c h all e n g e d wit h 
at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e M e di c al M o nit or. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 3   
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or G a str oi nt e sti n al E v e nt s ( Di arr h e a or 
C oliti s) ( c o nt.)
E v e nt
M a n a g e m e nt
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 4
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
 
R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y bi o p s y.
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g/ k g/ d a y I V 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 12 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.
 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h our s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 1 m o nt h.
GI g a str oi nt e sti n al.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt. 
T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e I n v e sti g at or 
a n d t h e M e di c al M o nit or.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o 1 0 m g/ d a y  or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p arti ci p a nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f u ll y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt. P arti ci p a nt s c a n b e r e-c h all e n g e d wit h 
at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h t h e I n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e M e di c al M o nit or. 
E N D O C RI N E E V E N T S
T h yr oi d di s or d er s, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, di a b et e s m ellit u s, a n d pit uit ar y di s or d er s h a v e 
b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b. M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or 
e n d o cri n e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 4 .
P arti ci p a nt s wit h u n e x pl ai n e d s y m pt o m s s u c h a s h e a d a c h e, f ati g u e, m y al gi a s, 
i m p ot e n c e, c o n sti p ati o n, or m e nt al st at u s c h a n g e s s h o ul d b e i n v e sti g at e d f or t h e 
pr e s e n c e of t h yr oi d, pit uit ar y, or a dr e n al e n d o cri n o p at hi e s. P arti ci p a nt s s h o ul d b e 
r ef err e d t o a n e n d o cri n ol o gi st if a n e n d o cri n o pat h y i s s u s p e ct e d. T h yr oi d -sti m ul ati n g
h or m o n e ( T S H) a n d fr e e trii o d ot h yr o ni n e a n d t h yr o xi n e l e v el s s h o ul d b e m e a s ur e d t o 
d et er mi n e w h et h er t h yr oi d a b n or m aliti e s ar e pr e s e nt. Pit uit ar y h or m o n e l e v el s a n d 
f u n cti o n t e st s ( e. g., T S H, gr o wt h h or m o n e, l ut ei ni zin g h or m o n e, f olli cl e -sti m ul ati n g 
h or m o n e, t e st o st er o n e, pr ol a cti n, a dr e n o c orti c otr o pi c h or m o n e [ A C T H] l e v el s, a n d A C T H 
sti m ul ati o n t e st) a n d m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) of t h e br ai n ( wit h d et ail e d 
pit uit ar y s e cti o n s) m a y h el p t o diff er e nti at e pri m ar y pit uit ar y i n s uffi ci e n c y fr o m pri m ar y 
a dr e n al i n s uffi ci e n c y.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 4   
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s
E v e nt
M a n a g e m e nt
A s y m p t o m ati c 
h y p ot h y r oi di s m
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.
 I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e.
 M o nit or T S H w e e kl y.
S y m p t o m ati c 
h y p ot h y r oi di s m
 Wi t h h ol d at e z oli z u m a b.
 I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e.
 M o nit or T S H w e e kl y.
 C o n si d er p arti ci p a nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.
 R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m p t o m s ar e c o ntr oll e d a n d t h yr oi d f u n cti o n 
i s i m pr o vi n g.
A s y m p t o m ati c 
h y p ert h y r oi di s m
T S H 0. 1 m U/ L a n d 0. 5 m U/ L:
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.
 M o nit or T S H e v er y 4 w e e k s.
T S H 0. 1 m U/ L:
 F oll o w g ui d eli n e s f or s y m p t o m ati c h y p ert h yr oi di s m.
S y m p t o m ati c 
h y p ert h y r oi di s m
 Wi t h h ol d at e z oli z u m a b.
 I niti at e tr e at m e nt wit h a nti -t h yr oi d dr u g s u c h a s m et hi m a z ol e or 
c ar bi m a z ol e a s n e e d e d.
 C o n si d er p arti ci p a nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.
 R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m p t o m s ar e c o ntr oll e d a n d t h yr oi d 
f u n cti o n i s i m pr o vi n g.
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or f or 
lif e-t hr e at e ni n g i m m u n e-r el at e d h y p ert h yr oi di s m. c
M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; T S H t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e. T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e 
i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e-c h all e n g e d wit h 
at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e M e di c al M o nit or. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 4 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s ( c o nt.)
E v e nt
M a n a g e m e nt
S y m p t o m ati c a dr e n al 
i n s uffi ci e n c y, 
Gr a d e s 2 4 
 Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a
 R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.
 P erf or m a p pr o pri at e i m a gi n g.
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g / kg/ d a y 
I V met h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2 m g / kg/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt .
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er a n d p ati e nt i s st a bl e o n 
r e pl a c e m e nt t h er a p y, r e s u m e at e z oli z u m a b. b
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er or p ati e nt i s n ot st a bl e 
o n r e pl a c e m e nt t h er a p y w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.
c
H y p er gl y c e mi a, 
Gr a d e 1 or 2 
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.
 I n v e sti g at e f or di a b et e s. If p ati e nt h a s Ty p e 1 di a b et e s, tr e at a s a 
Gr a d e 3 e v e nt. If p ati e nt d o e s n ot h a v e T y p e 1 di a b et e s, tr e at a s 
p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.
 M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.
H y p er gl y c e mi a, 
Gr a d e 3 or 4
 Wi t h h ol d at e z oli z u m a b.
 I niti at e tr e at m e nt wit h i n s uli n.
 M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.
 R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m p t o m s r e s ol v e a n d gl u c o s e l e v el s 
ar e st a bl e.
M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; T S H t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e. T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e 
i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e-c h all e n g e d wit h 
at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e M e di c al M o nit or. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 4 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s ( c o nt.)
E v e nt
M a n a g e m e nt
H y p o p h y siti s 
( p a n-h y p o pit uit ari s m), 
Gr a d e 2 or 3 
 Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a
 R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.
 P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g / kg/ d a y 
I V met h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2 m g / kg/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.
 I niti at e h or m o n e r e pl a c e m e nt if cli ni c all y i n di c at e d.
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
M e di c al M o nit or.
c
 F or r e c urr e nt h y p o p h y siti s, tr e at a s a Gr a d e 4 e v e nt.
H y p o p h y siti s 
( p a n-h y p o pit uit ari s m), 
Gr a d e 4 
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.
c
 R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.
 P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g / kg/ d a y 
I V met h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2 m g / kg / d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.
 I niti at e h or m o n e r e pl a c e m e nt if cli ni c all y i n di c at e d.
M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; T S H t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e. T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y 
t h e i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f u ll y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e-c h all e n g e d wit h 
at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e M e di c al M o nit or. 
O C U L A R E V E N T S
A n o p ht h al m ol o gi st s h o ul d e v al u at e vi s u al c o m pl ai nt s ( e .g. , u v eiti s, r eti n al e v e nt s). 
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or o c ul ar e v e nt s ar e pr o vi d e d i n
T a bl e 5 .


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 5   
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or O c ul ar E v e nt s
E v e nt
M a n a g e m e nt
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 1 
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.
 
P arti ci p a nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.
 
I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y.
 
If s ym p t o m s p er si st, tr e at a s a Gr a d e 2 e v e nt.
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 2
 
Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et . a
 
P arti ci p a nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.
 
I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y.
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r es u m e at e z oli z u m a b. b
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
M e di c al M o nit or.
c
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 3 or 4
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o n it or. c
 
R ef er p ati e nt t o o p ht h al m ol o gi st.
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e . 
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
1 m o nt h.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i . e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e. T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y 
t h e i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d erivi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e-c h all e n g e d wit h 
at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e M e di c al M o nit or. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
I M M U N E-R E L A T E D M Y O C A R DI TI S
I m m u n e-r el at e d m y o c ar diti s h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of 
at e z oli z u m a b. I m m u n e -r el at e d m y o c ar diti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p arti ci p a nt 
pr e s e nti n g wit h si g n s or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m y o c ar diti s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o , 
l a b or at or y (e. g., B-t y pe n atri uretic pe pti de) or c ar di ac i m a gi n g a b n or m alities, d y s p n e a, 
c h e st p ai n, p al pit ati o n s, f ati g u e, d e cr e a s e d e x er ci s e t ol er a n c e, or s y n c o p e. 
I m m u n e-r el at e d m y o c ar diti s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m m y o c ar diti s r e s ulti n g fr o m 
i nfe cti o n ( c o m m o nl y vir al, e . g., i n a p arti ci p a nt w h o r e p ort s a r e c e nt hi st or y of 
g a str oi nt e sti n al ill n e s s), i s c h e mi c e v e nt s, u n d erl yi n g arr h yt h mi a s, e x a c er b ati o n of 
pr e e xi sti n g c ar di a c c o n diti o n s, or pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y. 
All p arti ci p a nt s wit h p o s si bl e m y o c ar diti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d b y p erf or mi n g 
c ar di a c e n z y m e a s s e s s m e nt, a n E C G, a c h e st x -r a y, a n e c h o c ar di o gr a m, a n d a c ar di a c 
M RI a s a p pr o pri at e p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. A c ar di ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d. A n 
e n d o m y o c ar di al bi o p s y m a y b e c o n si d er e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt, if cli ni c all y i n di c at e d.
P arti ci p a nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o c ar diti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d 
alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e 6 .


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 6 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -R el at e d M y o c ar diti s
E v e nt
M a n a g e m e nt
I m m u n e-r el at e d 
m y o c ar diti s, Gr a d e 2
 
Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et a
a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.
 
R ef er p ati e nt t o c ar di ol o gi st.
 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s a n d c o n si d er 
a nti arr h yt h mi c dr u g s, t e m p or ar y p a c e m a k er, E C M O, or V A D a s 
a p pr o pri at e.
 
C o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2 m g / kg/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2 m g / kg/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
M e di c al M o nit or. c
I m m u n e-r el at e d 
m y o c ar diti s, Gr a d e 3 or 
4
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.
c
 
R ef er p ati e nt t o c ar di ol o gi st.
 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s a n d c o n si d er 
a nti arr h yt h mi c dr u g s, t e m p or ar y p a c e m a k er, E C M O, or V A D a s 
a p pr o pri at e.
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y 
I V met h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2 m g / kg/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.
 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i nitiati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
1 m o nt h.
E C M O e xtr a c or p or e al m e m br a n e o x y g e n ati o n; V A D v e ntri c ul ar a s si st d e vi c e.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e . T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y 
t h e i n ve sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e-c h all e n g e d wit h 
at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e M e di c al M o nit or.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
I N F USI O N -R E L A T E D R E A C TI O N S A N D C Y T O KI N E -R E L E A S E 
S Y N D R O M E
N o pre me dic ati o n is i n dic ate d f or t he a d mi nistr ati o n of C ycle 1 of ate z oli z u m a b.  
H o we ver, p atie nts w h o e x perie nce a n i nf usi o n -rel ate d re acti o n (I R R) or c yt o ki ne -
rele ase s y n dr o me ( C R S) wit h ate z oli z u m a b m a y recei ve pre me dic ati o n wit h 
a nti hist a mi nes, a nti -p yretics, a n d/ or a n al gesics (e. g., acet a mi n o p he n) f or s u bse q ue nt 
i nf usi o ns.  Met a mi z ole ( di p yr o ne) is pr o hi bite d i n tre ati n g ate z oli z u m a b-ass o ci ate d 
I R Rs bec a use of its p ote nti al f or c a usi n g a gr a n ul oc yt osis.
I R Rs are k n o w n t o occ ur wit h t he a d mi nistr ati o n of m o n ocl o n al a nti b o dies a n d h a ve 
bee n re p orte d wit h ate z oli z u m a b.  T hese re acti o ns, w hic h are t h o u g ht t o be d ue t o 
rele ase of c yt o ki nes a n d/ or ot her c he mic al me di at ors, occ ur wit hi n 2 4 h o urs of 
ate z oli z u m a b a d mi nistr ati o n a n d are ge ner all y mil d t o m o der ate i n se verit y.
C R S is defi ne d as a s u pr a p h ysi ol o gic res p o nse f oll o wi n g a d mi nistr ati o n of a n y i m m u ne 
t her a p y t h at res ults i n acti v ati o n or e n g a ge me nt of e n d o ge n o us or i nf use d T cells 
a n d/ or ot her i m m u ne ef fect or cells.  S y m pt o ms c a n be pr o gressi ve, al w a ys i ncl u de fe ver 
at t he o nset, a n d m a y i ncl u de h y p ote nsi o n, c a pill ar y le a k ( h y p o xi a), a n d e n d -or g a n 
d ysf u ncti o n ( Lee et al. 2 0 1 9 ).  C R S h as bee n well d oc u me nte d wit h c hi meric a nti ge n 
rece pt or T-cel l t her a pies a n d bis pecific T-cell e n g a ger a nti b o d y t her a pies b ut h as als o 
bee n re p orte d wit h i m m u n ot her a pies t h at t ar get P D -1 or P D -L 1 ( R ot z et al. 2 0 1 7 ; 
A d as he k a n d Fel d m a n 2 0 1 9 ), i ncl u di n g ate z oli z u m a b.
T here m a y be si g nific a nt o verl a p i n si g ns a n d s y m pt o ms of I R Rs a n d C R S, a n d i n 
rec o g niti o n of t he c h alle n ge s i n cli nic all y disti n g uis hi n g bet wee n t he t w o, c o ns oli d ate d 
g ui deli nes f or me dic al m a n a ge me nt of I R Rs a n d C R S are pr o vi de d i n T a ble 7 .
Se vere C O VI D -1 9 a p pe ars t o be ass oci ate d wit h a C R S i n v ol vi n g t he i nfl a m m at or y 
c yt o ki nes i nterle u ki n (I L)-6, I L -1 0, I L -2, a n d I F N -(Mer a d a n d M arti n 2 0 2 0 ).  If a 
p atie nt de vel o ps s us pecte d C R S d uri n g t he st u d y, a differe nti al di a g n osis s h o ul d 
i ncl u de C O VI D-1 9, w hic h s h o ul d be c o nfir me d or ref ute d t hr o u g h assess me nt of 
e x p os ure hist or y, a p pr o pri ate l a b or at or y testi n g, a n d cli nic al or r a di ol o gic e v al u ati o ns 
per i n vesti g at or j u d g me nt .  If a di a g n osis of C O VI D-1 9 is c o nfir me d, t he dise ase s h o ul d 
be m a n a ge d as per l oc al or i nstit uti o n al g ui deli nes.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 7 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C y t o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e
E v e nt
M a n a g e m e nt
Gr a d e 1
a
F e v er b wit h or 
wit h o ut 
c o n stit uti o n al 
s y m p t o m s 
 I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n.
 U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, w ait f or 3 0 mi n ut e s a n d t h e n r e st art i nf u si o n 
at h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et.
 If t h e i nf u si o n i s t ol er at e d at t h e r e d u c e d r at e f or 3 0 mi n ut e s, t h e i nf u si o n 
r at e m a y b e i n cr e a s e d t o t h e ori gi n al r at e.
 If s ym p t o m s r e c ur, di s c o nti n u e i nf u si o n of t hi s d o s e.
 A d m i ni st er s ym p t o m ati c tr e at m e nt c i n cl u di n g m ai nt e n a n c e of I V fl ui d s 
f or h y dr ati o n.
 I n c a s e of r a pi d d e cli n e or pr ol o n g e d C R S (2 d a y s) or i n p ati e nt s wit h 
si g nifi c a nt s y m p t o m s a n d/ or c o m or bi diti e s, c o n si d er m a n a gi n g a s p er 
Gr a d e 2.
 F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, c o n si d er a d mi ni str ati o n of or al pr e m e di c ati o n 
wit h a nti hi st a mi n e s, a nti -p y r eti c s, a n d/ or a n al g e si c s, a n d m o nit or cl o s el y 
f or I R R s a n d/ or C RS.
Gr a d e 2
a
F e v er b wit h 
h y p ot e n si o n n ot 
r e q uiri n g 
v a s o pr e s s or s
a n d/ or
H y p o xi a r e q uiri n g 
l o w-fl o w o x y g e n d
b y  n a s al c a n n ul a or 
bl o w -b y
 I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n.
 U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, w ait f or 3 0 mi n ut e s a n d t h e n r e st art i nf u si o n 
at h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et.
 If s ym p t o m s r e c ur, di s c o nti n u e i nf u si o n of t hi s d o s e.
 A d m i ni st er s ym p t o m ati c tr e at m e ntc.
 F or h y p ot e n si o n, a d mi ni st er I V fl ui d b ol u s a s n e e d e d.
 M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y (i n t h e I C U, if
a p pr o pri at e).  A d mi ni st er I V fl ui d s a s cli ni c all y i n di c at e d, a n d m a n a g e 
c o n stit uti o n al s y m p t o m s a n d or g a n t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d 
a s s e s s f or si g n s a n d s y m p t o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s 
a p p e n di x.
 C o n si d er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g / kg/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).
 C o n si d er a nti -c y t o ki n e t h er a p y.
 C o n si d er h o s pit ali z at i o n u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  If n o 
i mpr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, m a n a g e a s p er Gr a d e 3, t h at 
i s, h o s pit ali z e p ati e nt ( m o nit ori n g i n t h e I C U i s r e c o m m e n d e d), 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b, a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or . e
 If s ym p t o m s r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e d a y s, t h e 
n e xt d o s e of at e z oli z u m a b m a y b e a d mi ni st er e d.  F or s u b s e q u e nt 
i nf u si o n s, c o n si d er a d mi ni str ati o n of or al pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti -p y r eti c s, a n d/ or a n al g e si c s a n d m o nit or cl o s el y f or 
IR R s a n d/ or C R S.
 If s ym p t o m s d o n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e d a y s, 
c o nt a ct M e di c al M o nit or.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 7 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C y t o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e ( c o nt.)
E v e nt
M a n a g e m e nt
Gr a d e 3
a
F e v er b wit h 
h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g a 
v a s o pr e s s or ( wit h 
or wit h o ut 
v a s o pr e s si n)
a n d/ or
H y p o xi a r e q uiri n g 
hi g h -fl o w o x y g e n d
b y  n a s al c a n n ul a, 
f a c e m a s k, 
n o n -r e br e at h er 
m a s k, or V e nt uri 
m a s k
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.
e
 
A d m i nist er s y m p t o m ati c tr e at m e nt. c
 
F or h y p ot e n si o n, a d mi ni st er I V fl ui d b ol u s a n d v a s o pr e s s or a s n e e d e d.
 
M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y; m o nit ori n g i n 
t h e I C U i s r e c o m m e n d e d.  A d mi ni st er I V fl ui d s a s cli ni c all y i n di c at e d, 
a n d m a n a g e c o n stit uti o n al s y m p t o m s a n d or g a n t o xi citi e s a s p er 
i n stit uti o n al pr a cti c e.
 
R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d 
a s s e s s f or si g n s a n d s y m p t o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s 
a p p e n di x.
 
A d m i ni st er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g / kg/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).
 
C o n si d er a nti -c y t o ki n e t h er a p y.
 
H o s pit ali z e p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m p t o m s.  If n o 
i mpr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, m a n a g e a s p er Gr a d e 4, t h at i s, a d mit 
p ati e nt t o I C U a n d i niti at e h e m o d yn a mi c m o nit ori n g, m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s n e e d e d; f or p ati e nt s 
w h o ar e r efr a ct or y t o a nti -c yt o ki n e t h er a p y, e x p eri m e nt al tr e at m e nt s 
m a y b e c o n si d er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or a n d i n 
c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or .
Gr a d e 4
a
F e v er b wit h 
h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g m ulti pl e 
v a s o pr e s s or s 
( e x cl udi n g 
v a s o pr e s si n)
a n d/ or
H y p o xi a r e q uiri n g 
o x y g e n b y p o siti v e 
pr e s s ur e ( e. g., 
C P A P, Bi P A P, 
i nt u b ati o n a n d 
m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n)
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.
e
 
A d m i ni st er s ym p t o m ati c tr e at m e nt. c
 
A d m it p ati e nt t o I C U a n d i niti at e h e m o d y n a mi c m o nit ori n g, m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s n e e d e d.  M o nit or ot h er 
or g a n f u n cti o n cl o s el y.  M a n a g e c o n stit uti o n al s y m p t o m s a n d or g a n 
t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.
 
R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d 
a s s e s s f or si g n s a n d s y m p t o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s 
a p p e n di x.
 
A d m i ni st er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g / kg/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).
 
C o n si d er a nti -c y t o ki n e t h er a p y.  F or p ati e nt s w h o ar e r efr a ct or y t o 
a nti -c y t o ki n e t h er a p y, e x p eri m e nt al tr e at m e nt s f m a y  b e c o n si d er e d at 
t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or a n d i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al 
M o nit or.
 
H o s pit ali z e p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m p t o m s.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 7 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C y t o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e ( c o nt.)
A S T C T A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell ul ar T h er a p y; Bi P A P bi -l e v el p o siti v e 
air w a y pr e s s ur e; C A R c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or; C P A P c o nti n u o u s p o siti v e air w a y pr e s s ur e; 
C R S c y t o ki n e-r el e a s e s y n dr o m e; C T C A E C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s; 
e C R F el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; H L H h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ; 
I C Ui nt e n si v e c ar e u nit; I R Ri nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; M A S m a cr o p h a g e a cti v ati o n 
s y n dr o m e; N C C N N ati o n al C a n c er C o m pr e h e n si v e N et w or k; N CI N ati o n al C a n c er I n stit ut e.
N ot e:  T h e s e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n a d a pt e d fr o m N C C N g ui d eli n e s f or
m a n a g e m e nt of C A R T- c ell r el at e d t o xi citi e s ( V er si o n 2. 2 0 1 9).
a
Gr a di n g s y st e m f or t h e s e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s i s b a s e d o n A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g f or 
C R S.  N CI C T C A E v 5 . 0 s h o ul d b e u s e d w h e n r e p orti n g s e v erit y of I R R s, C R S, or or g a n 
t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h C R S o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  Or g a n t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h 
C R S s h o ul d n ot i nfl u e n c e o v er all C R S gr a di n g.
b
F e v er i s d efi n e d a s t e m p er at ur e 3 8 C n ot attri b ut a bl e t o a n y ot h er c a u s e.  I n p ati e nt s w h o 
d e v el o p C R S a n d t h e n r e c ei v e a nti -p y r eti c, anti -c y t o ki n e, or c orti c o st er oi d t h er a p y, f e v er i s n o 
l o n g er r e q uir e d w h e n s u b s e q u e ntl y d et er mi ni n g e v e nt s e v erit y ( gr a d e).  I n t hi s c a s e, t h e 
gr a d e i s dri v e n b y t h e pr e s e n c e of h y p ot e n si o n a n d/ or h y p o xi a.
c
S y m p t o m ati c tr e at m e nt m a y i n cl u d e or al or I V a ntihi st a mi n e s, a nti -p y r eti c s, a n al g e si c s, 
br o n c h o dil at or s, a n d/ or o x y g e n.  F or br o n c h o s p a s m, urti c ari a, or d y s p n e a, a d diti o n al 
tr e at m e nt m a y b e a d mi ni st er e d a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.
d
L o w fl o w i s d efi n e d a s o x y g e n d eli v er e d at 6 L/ mi n, a n d hi g h fl o w i s d efi n e d a s o x y g e n 
d eli v er e d at 6 L/ mi n.
e
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e e v e nt.  P ati e nt s c a n b e r e -c h all e n g e d wit h at e z oli z u m a b o nl y 
aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y  b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e) 
a n d t h e M e di c al M o nit or.  F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, a d mi ni st er or al pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti -p y r eti c s, a n d/ or a n al g e si c s, a n d m o nit or cl o s el y f or I R R s a n d/ or C R S.  
Pr e m e di c ati o n wit h c o rti c o st er oi d s a n d e xt e n di n g t h e i nf u si o n ti m e m a y al s o b e c o n si d er e d 
aft er c o n s ulti n g t h e M e di c al M o nit or a n d c o n si d eri n g t h e b e n efit ri s k r ati o.
f
R ef er t o Ri e gl er et al. ( 2 0 1 9 ).


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
P A N C R E A T I C E V E N T S
S y m pt o m s of a b d o mi n al p ai n a s s o ci at e d wit h el e v ati o n s of a m yl a s e a n d li p a s e, 
s u g g e sti v e of p a n cr e atiti s, h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b. 
T h e diff er e nti al di a g n o si s of a c ut e a b d o mi n al p ai n s h o ul d i n cl u d e p a n cr e atiti s. 
A p pr o pri at e w or k -u p s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n f or d u ct al o b s tr u cti o n, a s w ell a s 
s er u m a m yl a s e a n d li p a s e t e st s . M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p a n cr e ati c e v e nt s, i n cl u di n g 
p a n cr e atiti s, ar e pr o vi d e d i n T a bl e 8 .
T a bl e 8   
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P a n cr e ati c E v e nt s, I n cl u di n g 
P a n cr e atiti s 
E v e nt
M a n a g e m e nt
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 2
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 1. 5 2. 0 U L N :
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.
 
M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e w e e kl y.
 
F or pr ol o n g e d el e v ati o n ( e . g., 3 w e e k s), c o n si d er tr e at m e nt 
wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e.
A s y m pt o m ati c wit h a m yl a s e a n d/ or li p a s e 2. 0 5. 0 U L N :
 
T r e at a s a Gr a d e 3 e v e nt.
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 3 or 4
 
Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a
 
R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.
 
M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e e v er y ot h er d a y.
 
If n o i m pr o v e m e nt, c o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi d s 
e q ui v al e nt t o 1 2 m g / k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
 
F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b 
a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
GI g a str oi nt e sti n al; U L N u p p er li mit of n or m al.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i . e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e. T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e 
i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e-c h all e n g e d wit h 
at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e M e di c al M o nit or. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 8   
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P a n cr e ati c E v e nt s, I n cl u di n g 
P a n cr e atiti s ( c o nt.)
E v e nt
M a n a g e m e nt
I m m u n e-r el at e d p a n cr e atiti s, 
Gr a d e 2 or 3
 
Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a
 
R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2 m g / kg/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2 m g / kg/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n 
i mpr o v e m e nt.
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
 
F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b 
a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
I m m u n e-r el at e d p a n cr e atiti s, 
Gr a d e 4
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.
c
 
R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2 m g / kg/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2 m g / kg/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n 
i mp r o v e m e nt.
 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
1 m o nt h.
GI g a str oi nt e sti n al; I V i ntr a v e n o u s.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e . T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e 
i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e-c h all e n g e d wit h 
at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e M e di c al M o nit or. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
D E R M A T O L O GI C E V E N T S
Tr e at m e nt -e m er g e nt r a s h h a s b e e n a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b. T h e m aj orit y of 
c a s e s of r a s h w er e mil d i n s e v erit y a n d s elf -li mit e d, wit h or wit h o ut pr urit u s. Alt h o u g h 
u nc o m m o n, c ases of se vere c ut a ne o us a d verse re acti o ns s uc h as Ste ve ns -J o h ns o n
sy n dr o me a n d t o xic e pi der m al necr ol ysis h a ve bee n re p orte d wit h ate z oli z u m a b . A 
d er m at ol o gi st s h o ul d e v al u at e p er si st e nt a n d/ or s e v er e r a s h or pr urit u s. A bi o p s y s h o ul d 
b e c o n si d er e d u nl e s s c o ntr ai n di c at e d. M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or d er m at ol o gi c e v e nt s 
ar e pr o vi d e d i n T a bl e 9 .


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 9 
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s
E v e nt
M a n a g e m e nt
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 1 
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.
 
C o n si d er tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s a n d/ or ot h er s y m p t o m ati c 
t h er a p y ( e. g., a nti hi st a mi n e s).
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 2 
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.
 
C o n si d er p arti ci p a nt r ef err al t o d er m at ol o gi st f or e v al u ati o n a n d, if 
i n di c ate d, bi o ps y.
 
I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s.
 
C o n si d er tr e at m e nt wit h hi g h er -p ot e n c y t o pi c al c orti c o st er oi d s if e v e nt 
d o e s n ot i m pr o v e.
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 3 
 
Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a
 
R ef er p ati e nt t o d er m at ol o gi st f or e v al u ati o n a n d, if i n di c ate d, bi o ps y.
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi d s e q ui v al e nt t o 1 0 m g/ d a y  or al 
pr e d ni s o n e, i n cr e a si n g d o s e t o 1 2 m g/ k g/ d a y if e v e nt d o e s n ot i m pr o v e 
wit hi n 4 8 7 2 h o ur s.
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.
c
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 4
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.
c
Ste ve ns -J o h ns o n 
s y n dr o me or 
t o xi c e pi derm al 
ne cr ol ysis, ( a n y 
gr a de)
A d diti o n al g ui d a n ce f or Ste ve ns -J o h ns o n s y n dr o me or t o xi c e pi der m al 
ne cr ol ysis:
• 
Wit h h ol d ate z oli z u m a b f or s us pe cte d Ste ve ns -J o h ns o n s y n dr o me or 
t o xi c e pi der m al ne cr ol ysis.
• 
C o nfir m di a g n osis b y referri n g p atie nt t o a s pe ci alist 
( der m at ol o gist, o p ht h al m ol o gist or ur ol o gist as rele v a nt) f or 
e v al u ati o n a n d, if i n di c ate d, bi o ps y.
• 
F oll o w t he a p pli c a ble tre at me nt a n d m a n a ge me nt g ui deli nes a b o ve.
• 
If Ste ve ns-J o h ns o n s y n dr o me or t o xi c e pi der m al ne cr ol ysis, 
per m a ne ntl y dis c o nti n ue ate z oli z u m a b.
a
Ate z oli z u m a b m a y be wit h hel d f or a l o n ger peri o d of ti me (i .e., 1 2 wee ks after e ve nt o nset) 
t o all o w f or c orti c oster oi ds (if i niti ate d) t o be re d u ce d t o t he e q ui v ale nt of 1 0 m g/ d a y or al 
pre d nis o ne. T he a c ce pt a ble le n gt h of t he e xte n de d peri o d of ti me m ust be a gree d u p o n b y t he 
i n vesti g at or a n d t he Me di c al M o nit or.
b
If c orti c oster oi ds h a ve bee n i niti ate d, t he y m ust be t a pere d o ver 1 m o nt h t o t he e q ui v ale nt 
of 1 0 m g/ d a y or al pre d nis o ne bef ore ate z oli z u m a b c a n be res u me d.
c
Re s u m pti o n of ate z oli z u m a b m a y be c o nsi dere d i n p atie nts w h o are deri vi n g be nefit a n d h a ve 
f ull y re c o vere d fr o m t he i m m u ne-rel ate d e ve nt. P atie nts c a n be re -c h alle n ge d wit h 
ate z oli z u m a b o nl y after a p pr o v al h as bee n d o c u me nte d b y b ot h t he i n vesti g at or ( or a n 
a p pr o pri ate dele g ate) a n d t he Me di c al M o nit or. 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
N E U R O L O GI C DI S O R D E R S
M y a st h e ni a gr a vi s a n d G uill ai n -B arr é s y n dr o m e h a v e b e e n o b s er v e d wit h si n gl e -a g e nt 
at e z oli z u m a b. P arti ci p a nt s m a y pr e s e nt wit h si g n s a n d s y m pt o m s of s e n s or y a n d/ or 
m ot or n e ur o p at h y. Di a g n o sti c w or k -u p i s e s s e nti al f or a n a c c ur at e c h ar a ct eri z ati o n t o 
diff er e nti at e b et w e e n alt er n ati v e eti ol o gi e s. M a n a g e m e nt g ui d el i n e s f or n e ur ol o gi c 
di s or d er s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 1 0 .
T a bl e 1 0
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or N e ur ol o gi c Di s or d er s
E v e nt
M a n a g e m e nt
I m m u n e-r el at e d 
n e ur o p at h y, 
Gr a d e 1
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.
 
I n v e sti g at e eti ol o g y.
I m m u n e-r el at e d 
n e ur o p at h y, 
Gr a d e 2 
 
Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a
 
I n v e sti g at e eti ol o g y.
 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.
c
I mm u n e -r el at e d 
n e ur o p at h y, 
Gr a d e 3 or 4
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.
c 
 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.
M y a st h e ni a 
gr a vi s a n d 
G uill ai n -B arr é 
s y n dr o m e ( a n y 
gr a d e)
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
 
R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.
 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.
 
C o n si d er i niti ati o n of c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al or I V 
pr e d ni s o n e.
I Vi ntr a v e n o u s.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i . e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e. T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e 
i n v e stig at or a n d t h e M e di c al M o nit or.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e-c h all e n g e d wit h 
at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e M e di c al M o nit or. 
I M M U N E-R E L A T E D M E NI N G O E N C E P H A LI TI S
I m m u n e-r el at e d m e ni n g o e n c e p h aliti s i s a n i d e ntifi e d ri s k a s s o ci at e d wit h t h e 
a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b. I m m u n e -r el at e d m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e 
s u s p e ct e d i n a n y p arti ci p a nt pr e s e nti n g wit h si g n s or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m e ni n giti s 
or e n c e p h aliti s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, h e a d a c h e, n e c k p ai n, c o nf u si o n, s ei z ur e, 


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
m ot or or s e n s or y d y sf u n cti o n, a n d alt er e d or d e pr e s s e d l e v el of c o n s ci o u s n e s s. 
E n c e p h al o p at h y fr o m m et a b oli c or el e ctr ol yt e i m b al a n c e s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m 
p ot e nti al m e ni n g o e n c e p h aliti s r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n ( b a ct eri al, vir al, or f u n g al) or 
pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y, or s e c o n d ar y t o a p ar a n e o pl a sti c pr o c e s s . 
All p arti ci p a nt s b ei n g c o n si d er e d f or m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d 
wit h a C T s c a n a n d/ or M RI s c a n of t h e br ai n t o e v al u at e f or m et a st a si s, i nfl a m m ati o n, or 
e d e m a. If d e e m e d s af e b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n, a l u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e 
p erf or m e d a n d a n e ur ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.
P arti ci p a nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m e ni n g o e n c e p h aliti s, i n t h e a b s e n c e of a n 
i d e ntifi e d alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e 1 1 .
T a bl e 1 1
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -R el at e d 
M e ni n g o e n c e p h aliti s
E v e nt
M a n a g e m e nt
I m m u n e-r el at e d 
m e ni n g o e n c e p h aliti s, 
all gr a d e s
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.
a
 R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y I V 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 12 m g / kg/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
1 m o nt h.
I Vi ntr a v e n o u s.
a R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p arti ci p a nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -r el at e d e v e nt. P arti ci p a nt s c a n b e r e-c h all e n g e d wit h 
at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y  b oth t h e I n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e M e di c al M o nit or.
R E N A L E V E N T S
I m m u n e-r el at e d n e p hriti s h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b. 
Eli gi bl e p ati e nt s m u st h a v e a d e q u at e r e n al f u n cti o n, a n d r e n al f u n cti o n, i n cl u di n g s er u m 
cr e ati ni n e, s h o ul d b e m o nit or e d t hr o u g h o ut st u d y tr e at m e nt . P ati e nt s wit h a b n or m al 
r e n al f u n cti o n s h o ul d b e e v al u at e d a n d tr e at e d f or ot h er m or e c o m m o n eti ol o gi e s 
(i n cl u di n g pr e-r e n al a n d p o st-r e n al c a u s e s, a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s u c h a s 
n o n - ster oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s). R ef er t h e p ati e nt t o a r e n al s p e ci ali st if cli ni c all y 
i n di c at e d. A r e n al bi o p s y m a y b e r e q uir e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt.
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of n e p hriti s, i n t h e a b s e n c e o f an i d e ntifi e d alt er n at e 
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e 1 3 .


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 1 2
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or R e n al E v e nt s
E v e nt
M a n a g e m e nt
R e n al e v e nt, 
Gr a d e 1
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.
 M o nit or ki d n e y f u n cti o n, i n cl u di n g cr e ati ni n e, cl o s el y u ntil v al u e s r e s ol v e 
t o wit hi n n or m al li mit s or t o b a s eli n e v al u e s. 
R e n al e v e nt, 
Gr a d e 2
 Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a
 R ef er p ati e nt t o r e n al s p e ci ali st.
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g / kg/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
M e di c al M o nit or. 
c
R e n al e v e nt, 
Gr a d e 3 or 4
 P er m a n e ntl y di s c o nt i n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or. 
 R ef er p ati e nt t o r e n al s p e ci ali st a n d c o n si d er r e n al bi o p s y.
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g / kg/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
1 m o nt h.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e . T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y 
t h e i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of 1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e -c h all e n g e d wit h 
at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e M e di c al M o nit or.
I M M U N E-R E L A T E D M Y O SI TI S
I m m u n e-r el at e d m y o siti s h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b . 
M y o siti s or i nfl a m m at or y m y o p at hi e s ar e a gr o u p of di s or d er s s h ari n g t h e c o m m o n 
f e at ur e of i nfl a m m at or y m u s cl e i nj ur y; d er m at o m y o siti s a n d p ol y m y o siti s ar e a m o n g t h e 
m o st c o m m o n di s or d er s . I niti al di a g n o si s i s b a s e d o n cli ni c al ( m u s cl e w e a k n e s s, m u s cl e 
p ai n, s ki n r a s h i n d er m at o m y o siti s), bi o c h e mi c al ( s er u m cr e ati n e ki n a s e i n cr e a s e), a n d 
i m a gi n g ( el e ctr o m y o gr a p h y/ M RI) f e at ur e s, a n d i s c o nfir m e d wit h a m u s cl e bi o p s y.
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o siti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e 1 4 .


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 1 3
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -R el at e d M y o siti s
E v e nt
M a n a g e m e nt
I m m u n e-r el at e d 
m y o siti s, Gr a d e 1
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b.
 
R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st. 
 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.
I m m u n e-r el at e d 
m y o siti s, Gr a d e 2
 
Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et a a n d 
c o nt a ct M e di c al M o nit or.
 
R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.
 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.
 
C o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2 m g / kg/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2 m g / kg/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.
 
If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d a n d e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 
4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n 
i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
M e di c al M o nit or.
c
I m m u n e-r el at e d 
m y o siti s, Gr a d e 3
 
Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et a
a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.
 
R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.
 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 
R e s pir at or y s u p p ort m a y b e r e q uir e d i n m or e s e v er e c a s e s.
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g / kg/ d a y I V 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e, or hi g h er-d o s e b ol u s if p ati e nt i s s e v er el y 
c o m pr o m i s e d (e. g. , c ar di a c or r e s pir at or y sy m pt o m s, d y s p h a gi a, or 
w e a k n e s s t h at s e v er el y l i mit s mo bilit y); c o n v ert t o 1 2 m g / kg/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.
 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b
 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
M e di c al M o nit or. 
c
 
F or r e c urr e nt e v e nt s, tr e at a s a Gr a d e 4 e v e nt.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e ( i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e . T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y 
t h e i n v e sti g at or a nd t h e M e di c al M o nit or.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of 1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e -c h all e n g e d wit h 
at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e M e di c al M o nit or.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
T a bl e 1 3
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -R el at e d M y o siti s ( c o nt.)
I m m u n e-r el at e d 
m y o siti s, Gr a d e 4
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.
c
 
R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.
 
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n es . 
 
R e s pir at or y s u p p ort m a y b e r e q uir e d i n m or e s e v er e c a s e s.
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g / kg/ d a y I V 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e, or hi g h er-d o s e b ol u s if p ati e nt i s s e v er el y 
c o m pr o m i s e d (e. g. , c ar di a c or r e s pir at or y sy m pt o m s, d y s p h a g i a, or 
w e a k n e s s t h at s e v er el y li mit s m o bilit y); c o n v ert t o 1 2 m g / kg/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.
 
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.
 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
1 m o nt h.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e . T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e a gr e e d u p o n b y 
t h e i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of 1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -r el at e d e v e nt. P ati e nt s c a n b e r e -c h all e n g e d wit h 
at e z oli z u m a b o nl y aft er a p pr o v al h a s b e e n d o c u m e nt e d b y b ot h t h e i n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e) a n d t h e M e di c al M o nit or. 
H E M O P H A G O C Y TI C L Y M P H O HI S TI O C Y T O SI S A N D M A C R O P H A G E 
A C TI V A T I O N S Y N D R O M E
I m m u n e-m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y or g a n s y st e m a n d m a y l e a d t o 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H) a n d m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e ( M A S) , 
w hic h are c o nsi dere d t o be p ote nti al ris ks f or ate z oli z u m a b .
Cli nic al a n d l a b or at or y fe at ures of se vere C R S o verl a p wit h H L H, a n d H L H s h o ul d be 
c o nsi dere d w he n C R S prese nt at i o n is at y pic al or pr ol o n ge d.  
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a b y 
M c Cl ai n a n d E c k st ei n ( 2 0 1 4) .  A p ati e nt s h o ul d b e cl a s sifi e d a s h a vi n g H L H if fi v e of t h e 
f oll o wi n g ei g ht crit eri a ar e m et:
 
F e v er 3 8. 5° C
 
S pl e n o m e g al y
 
P eri p h er al bl o o d c yt o p e ni a c o n si sti n g of at l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:
 
H e m o gl o bi n 9 0 g/ L ( 9 g/ d L) ( 1 0 0 g/ L [ 1 0 g/ d L] f or i nf a nt s 4 w e e k s ol d)
– 
Pl at el et c o u nt 1 0 0 1 0 9 / L ( 1 0 0, 0 0 0/L)
– 
A N C 1. 0 1 0 9 / L ( 1 0 0 0/L)


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
 
F a sti n g tri gl y c eri d e s 2. 9 9 2 m m ol/ L ( 2 6 5 m g/ d L)
a n d/ or fi bri n o g e n 1. 5 g/ L 
( 1 5 0 m g/ d L)
 
H e m o p h a g o c yt o si s i n b o n e m arr o w, s pl e e n, l y m p h n o d e, or li v er
 
L o w or a b s e nt n at ur al kill er c ell a cti vit y
 
F erriti n 5 0 0 m g/ L ( 5 0 0 n g/ m L)
 
S ol u bl e i nt erl e u ki n 2 (I L -2) r e c e pt or ( s ol u bl e C D 2 5) el e v at e d 2 st a n d ar d d e vi ati o n s 
a b o v e a g e -a dj u st e d l a b or at or y -s p e cifi c n or m s
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d M A S s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a f or 
s y st e mi c j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s b y R a v elli et al. ( 2 0 1 6 ). A f e bril e p ati e nt s h o ul d b e 
cl a s sifi e d a s h a vi n g M A S if t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et :
 
F erriti n 6 8 4 m g/ L ( 6 8 4 n g/ m L)
 
At l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:
– 
Pl at el et c o u nt 1 8 1 1 0 9/ L ( 1 8 1, 0 0 0/ L)
– 
A S T 4 8 U/ L
– 
Tri gl y c eri d e s 1. 7 6 1 m m ol/ L ( 1 5 6 m g/ d L)
– 
Fi bri n o g e n 3. 6 g/ L ( 3 6 0 m g/ d L)
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H or M A S s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n 
T a bl e 1 4 .
T a bl e 1 4
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S u s p e ct e d H e m o p h a g o c yti c 
L y m p h o hi sti o c yt o si s or M a cr o p h a g e A cti v ati o n S y n dr o m e
E v e nt
M a n a g e m e nt
S u s p e ct e d H L H 
or M A S
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or .
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o h e m at ol o gi st.
 I niti at e s u p p orti v e c ar e, i n cl u di n g i nt e n si v e c ar e m o nit ori n g if 
i n di c at e d p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.
 C o n si d er i niti ati o n of I V c orti c o st er oi d s , a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt , a n d/ or a nti-c yt o ki ne t her a p y .
 If e ve nt d oes n ot res p o n d t o tre at me nt wit hi n 2 4 h o urs, c o nt a ct 
Me di c al M o nit or a n d i niti ate tre at me nt as a p pr o pri ate a c c or di n g  to 
p u blis he d g ui deli nes ( L a R os ée 2 0 1 5; S c hr a m a n d Berli ner 2 0 1 5 ; 
L a R os ée et al. 2 0 1 9 ).
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
1 m o nt h.
H L H h e m o p h a g o c yti c l ym p h o hi sti o c yt o si s; M A S m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e.


Si ml u k af u s p alf a ( R O 6 8 7 4 2 8 1)/ at e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 2 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 2 3 4 , V er si o n 1 0
R E F E R E N C E S
A d as he k M L, Fel d m a n M. C yt o ki ne rele ase s y n dr o me res ulti n g fr o m a nti pr o gr a m me d 
de at h -1 a nti b o d y: r aisi n g a w are ness a m o n g c o m m u nit y o nc ol o gist. J O nc ol 
Pr actice 2 0 1 9; 1 5: 5 0 2 4.
L a R os ée P. Tre at me nt of he m o p h a g oc ytic l y m p h o histi oc yt osis i n a d ults. He m at ol o g y 
A m S oc He m at ol E d uc Pr otr a m 2 0 1 5; 1: 1 9 0 6.
L a R os ée P, H or ne A, Hi nes M, et al. Rec o m me n d ati o ns f or t he m a n a ge me nt of 
he m o p h a g oc ytic l y m p h o histi oc yt osis i n a d ults. Bl o o d 2 0 1 9; 1 3 3: 2 4 6 5 7 7.
Lee D W, S a nt o m ass o B D, L oc ke F L, et al. A S T C T c o nse ns us gr a di n g f or c yt o ki ne 
rele ase s y n dr o me a n d ne ur ol o gic t o xicit y ass oci ate d wit h i m m u ne effect or cells. 
Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a ns pl a nt 2 0 1 9; 2 5: 6 2 5 3 8.
Mc Cl ai n K L, Ec kstei n O. Cli nic al fe at ures a n d di a g n osis of he m o p h a g oc ytic 
l y m p h o histi oc yt osis. U p t o D ate [res o urce o n t he I nter net]. 2 0 1 4 [ u p d ate d 
2 9 Oct o ber 2 0 1 8; cite d: 1 7 M a y 2 0 1 9]. A v ail a ble fr o m: 
htt ps:// w w w. u pt o d ate.c o m/c o nte nts/cli nic al -fe at ures-a n d -di a g n osis -of -
he m o p h a g o c yti c -l y m p h o histi oc yt osis.
Mer a d M, M arti n J C. P at h ol o gic al i nfl a m m ati o n i n p atie nts wit h C O VI D -1 9: a ke y r ole 
f or m o n oc ytes a n d m acr o p h a ges. N at Re v I m m u n ol 2 0 20; 2 0: 3 5 5 6 2.
R a velli A, Mi n oi a F, D a vi S, et al. 2 0 1 6 cl assific ati o n criteri a f or m acr o p h a ge 
acti v ati o n s y n dr o me c o m plic ati n g s yste mic j u ve nile i di o p at hic art hritis: a 
E ur o pe a n Le a g ue A g ai nst R he u m atis m/ A meric a n C olle ge of 
R he u m at ol o g y/ P ae di atric R he u m at ol o g y I nter n ati o n al Tri als Or g a nis ati o n 
C oll a b or ati ve I niti ati ve. A n n R he u m Dis 2 0 1 6; 7 5: 4 8 1 9.
Rie gler L L, J o nes G P, Lee D W. C urre nt a p pr o ac hes i n t he gr a di n g a n d m a n a ge me nt of 
c yt o ki ne rele ase s y n dr o me after c hi meric a nti ge n rece pt or T -cell t her a p y. T her 
Cli n Ris k M a n a g 2 0 1 9; 1 5: 3 2 3 3 5.
R ot z SJ, Lei n o D, S z a b o S, et al. Se vere c yt o ki ne rele ase s y n dr o me i n a p atie nt 
recei vi n g P D- 1-directe d t her a p y. Pe di atr Bl o o d C a ncer 2 0 1 7; 6 4:e 2 6 6 4 2.
Sc hr a m A M, Berli ner N. H o w I tre at he m o p h a g oc ytic l y m p h o histi oc yt os is i n t he a d ult 
p atie nt. Bl o o d 2 0 1 5; 1 2 5: 2 9 0 8 1 4.