Clinical trial NCT03024996
Conditions: Renal Cell Carcinoma
Sponsor: Hoffmann-La Roche
Start date: 2017-01-03; Completion date: 2022-12-08
Enrollment: 778 participants; Allocation: RANDOMIZED; Intervention model: PARALLEL

Brief summary:
This is a Phase III, multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study to evaluate the efficacy and safety of atezolizumab versus placebo in participants with RCC who are at high risk of disease recurrence following nephrectomy.

Detailed description:

Arms: arm 1: Participants will receive atezolizumab 1200 milligrams (mg) intravenous (IV) infusion every 3 weeks (q3w) for 16 cycles (each cycle=21 days) or 1 year (whichever occurs first). arm 2: Participants will receive placebo matching to atezolizumab q3w for 16 cycles (each cycle=21 days) or 1 year (whichever occurs first).
Interventions: intervention 1: Atezolizumab intervention 2: Placebo
Intervention descriptions: intervention 1: Atezolizumab 1200 mg IV infusion q3w intervention 2: Placebo matching to atezolizumab q3w

Protocol documents:
Prot_000.pdf: 
P R O T O C O L A M E N D M E N T A P P R O V A L
C O N FI D E N TI A L
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.
H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e’ s l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y 
a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e 
i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y 
y o u, y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at 
t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e 
e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y  b e a d mi ni st er e d.
At e z oli z u m a b F. H o ff m a n nL a R o c h e Lt d
Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
P R O T O C O L
TI T L E:
A P H A S E III, M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D, 
P L A C E B O C O N T R O L L E D, D O U B L E B LI N D 
S T U D Y O F A T E Z O LI Z U M A B ( A N TI P D L 1 
A N TI B O D Y) A S  AD J U V A N T T H E R A P Y I N 
P A TI E N T S WI T H R E N A L C E L L C A R CI N O M A  AT 
HI G H RI S K O F D E V E L O P I N G M E T AS T A SI S 
F O L L O WI N G N E P H R E C T O M Y
P R O T O C O L N U M B E R:
W O 3 9 2 1 0
V E R SI O N N U M B E R:
1 0
E U D R A C T N U M B E R:
2 0 1 6 0 0 1 8 8 1 2 7
I N D N U M B E R:
1 1 9 0 3 9
N C T N U M B E R:
N C T 0 3 0 2 4 9 9 6
T E S T P R O D U C T:
At e z oli z u m a b ( R O 5 5 4 1 2 6 7)
M E DI C A L M O NI T O R:
, M. D.
S P O N S O R:
F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
A P P R O V A L  D AT E:
S e e el e ctr o ni c d at e st a m p b el o w .
 
C o m p a n y Si g n at or y
A p pr o v er' s N a m e
Titl e
D at e a n d Ti m e ( U T C)
1 2- N o v- 2 0 2 1 1 5: 4 4: 4 1


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2/ Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
P R O T O C O L HI S T O R Y
Pr ot o c ol
A s s o ci at e d C o u ntr y- S p e cifi c Pr ot o c ol s
V er si o n
D at e Fi n al
C o u ntr y
V er si o n
D at e Fi n al
1 0
S e e el e ctr o ni c d at e 
st a m p o n titl e p a g e .



9
7 F e br u ar y 2 0 2 1
C hi n a
9
1 5 M ar c h 2 0 2 1
8
1 5 F e br u ar y 2 0 2 0
C hi n a
8
1 5 F e br u ar y 2 0 2 0
7
5 D e c e m b er 2 0 1 8
C hi n a
7
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8
6
2 0 S e pt e m b er 2 0 1 8



4
1 M ar c h 2 0 1 8
Fr a n c e
5
1 5 M ar c h 2 0 1 8
3
1 6 D e c e m b er 2 0 1 6
Fr a n c e
4
5 M a y 2 0 1 7
2
1 5 S e pt e m b er 2 0 1 6



1
2 9 A pril 2 0 1 6





At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3/ Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N
1 0 : 
R A TI O N A L E
Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 h a s b e e n a m e n d e d t o c h a n g e t h e pri m ar y e n d p oi nt of I n d e p e n d e nt 
R e vi e w F a cilit y (I R F)-a s s e s s e d di s e a s e -fr e e s ur vi v al (D F S ) t o i n v e sti g at or-a s s e s s e d 
D F S .  T h e pr ot o c ol h a s al s o b e e n u p d at e d t o ali g n wit h t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s 
Br o c h ur e, V er si o n 1 8.  A d diti o n al cl arifi c ati o n s a n d c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol , al o n g wit h 
a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d b el o w:

B e n efit ri s k a s s e s s m e nt a n d g ui d a n ce o n c o n c o mit a nt a d mi ni str ati o n of 
c or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9 v a c ci n e s wit h at e z oli z u m a b h a v e b e e n m o difi e d t o ali g n 
wit h t h e st a n d ar d l a n g u a g e ( S e cti o ns 1. 4 a n d 4. 4. 1 ). 

L a n g u a g e h a s b e e n u p d at e d t hr o u g h o ut t h e pr ot o c ol t o c h a n g e t h e e n d p oi nt of 
I R F-a s s e s s e d D F S t o in v e sti g at or -a s s e s s e d D F S a s t h e i n v e sti g at or s a s s e s s m e nt 
of  r e c urr e n c e b ett er a p pr o xi m at e s tr e at m e nt b e n efit i n r e al w orl d cli ni c al pr a cti c e
( S e cti o n s 2, 3. 3. 6, 6. 1. 1, 6. 1. 2, 6. 4, 6. 4. 1 , 6. 4. 3, a n d 6. 1 0. 1).

T h e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt of i n v e sti g at or -a s s e s s e d D F S will b e c h a n g e d t o 
I R F-a s s e s s e d D F S. I R F-a s s e s s e d D F S will b e c o nti n u e d t o mi ni mi z e p ot e nti al 
i n v e sti g at or bi a s t o e v al u at e t h e tr e at m e nt b e n efit i n p ati e nt s wit h o ut r etr o s p e cti v el y 
i d e ntifi e d b a s eli n e di s e a s e ( S e cti o n s 2, 3. 3. 6, 6. 4. 2, a n d 6. 4. 3).

A n e w s e c o n d ar y e n d p oi nt of I R F-a s s e s s e d e v e nt -fr ee s ur vi v al ( E F S) h a s b e e n 
a d d e d t o e n s ur e t h e a s s e s s m e nt of tr e at m e nt b e n efit i n p ati e nt s t h at w er e 
r etr o s p e cti v el y i d e ntifi e d b y t h e I R F a s h a vi n g b a s eli n e di s e a s e .  A d diti o n al 
l a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o d efi n e t h e n e w s e c o n d ar y e n d p oi nt of I R F- as s e s s e d
E F S ( S e cti o n s 2, 3. 3. 6, 6. 4. 2, a n d 6. 4. 3 ).

T h e e n d p oi nt f or i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e , “ T o e v al u at e t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
at e z oli z u m a b” h a s b e e n u p d at e d t o b ett er ali g n t h e pr ot o c ol wit h r e al w orl d pr a cti c e 
( S e cti o n 2).

T h e d efi niti o n of “ D i st a nt met a st a si s fr e e s ur vi v al” i n s e c o n d ar y effi c a c y o bj e cti v e 
e n d p oi nt h a s b e e n u p d at e d t o pr o vi d e m or e cl arifi c ati o n ( S e cti o n 2). 

T h e e x pl or at or y o bj e cti v e , “t o a s s e s s s ur gi c al o ut c o m e s i n cl u di n g c o m pli c ati o n 
r at e s” a n d it s c orr e s p o n di n g e n d p oi nt h a s b e e n r e m o v e d ( S e cti o n 2).

T h e r e s p o n si biliti e s of t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or a n d t h e r ol e of t h e M e di c al M o nit or 
( M M) d uri n g st u d y c o n d u ct h a v e b e e n cl arifi e d ( Se cti o n s 4. 2. 2. 1, 4. 2. 2. 2, 4. 5. 5, 
4. 5. 6. 2, 5. 1. 2, A p p e n di c e s 7 a n d 1 1).

L a n g u a g e h a s b e e n u p d at e d t o cl arif y t h e u s e of p u bli c r e c or d s e ar c h e s f or s ur vi v al 
f oll o w-u p f oll o wi n g wit h dr a w al of c o n s e nt ( S e cti o n s 4. 5. 1 0 a n d 4. 6. 1, A p p e n di x 1).

T h e M e di c al M o nit o r i nf or m ati o n h a s b e e n u p d at e d ( S e cti o n 5. 4. 1).

T h e n a m e of “ S eri o u s A d v er s e E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st R e p orti n g 
F or m ” h a s b e e n u p d at e d t o “Cli ni c al Tri al A d v er s e E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o n s F or m”
( S e cti o n s 5. 4. 2. 1, 5. 4. 2. 2, a n d 5. 6)


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4/ Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0

L a n g u a g e h a s b e e n u p d at e d t o i n cl u d e ti m e t o cli ni c all y c o nfir m e d d et eri or ati o n
a n al y si s t o all o w f or a n al y zi n g all F K SI -1 9 d at a c a pt ur e d . S u b gr o u p a n al y si s will b e 
p erf or m e d t o t e st t h e c o n si st e n c y of t h e r e s ult s ( S e cti o n 6. 9. 1).

T h e m e di c al t er m “ pri m ar y bili ar y cirr h o si s” h a s b e e n r e pl a c e d b y t h e t er m “ pri m ar y 
bili ar y c h ol a n giti s” t o ali g n wit h t h e u p d at e d pr ef err e d t er m i n M e d D R A ( A p p e n di x 7).

T h e a d v er s e e v e nt m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n u p d at e d t o ali g n wit h t h e 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, V er si o n 1 8 ( A p p e n di x 1 1). 

T h e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s r ef er e n ci n g Gr a d e 4 m y o siti s h a v e b e e n r e m o v e d 
b e c a u s e V er si o n 4. 0 of t h e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s d o e s 
n ot h a v e a Gr a d e 4 c at e g or y f or m y o siti s.  I n str u c ti o n s r e g ar di n g r e c urr e nt Gr a d e 3 
e v e nt s h a v e b e e n m o difi e d a c c or di n gl y ( A p p e n di x 1 1).
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5/ Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T A B L E O F C O N T E N T S
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M .......................................... 1 3
P R O T O C O L S Y N O P SI S .................................................................................... 1 4
1.
B A C K G R O U N D .......................................................................................... 2 8
1. 1
B a c k gr o u n d o n R e n al C ell C ar ci n o m a ................................... 2 8
1. 1. 1
E arl y St a g e R e n al C ell C ar ci n o m a ....................................... 2 8
1. 2
Tr e at m e nt f or E arl y St a g e R e n al C ell C ar ci n o m a ................. 3 1
1. 2. 1
Tr e at m e nt f or P ati e nt s wit h Oli g o m et a st ati c 
Di s e a s e .................................................................................. 3 1
1. 2. 2
A nti V E G F A dj u v a nt Str at e gi e s i n R e n al C ell 
C ar ci n o m a ............................................................................. 3 1
1. 2. 2. 1
I m m u n eB a s e d A dj u v a nt Str at e gi e s i n R e n al C ell 
C ar ci n o m a ............................................................................. 3 3
1. 3
B a c k gr o u n d o n At e z oli z u m a b ................................................ 3 4
1. 3. 1
N o n cli ni c al St u di e s wit h At e z oli z u m a b .................................. 3 4
1. 3. 2
Cli ni c al St u di e s wit h At e z oli z u m a b ........................................ 3 5
1. 3. 2. 1
S u m m ar y of Cli ni c al S af et y of At e z oli z u m a b ......................... 3 5
1. 3. 2. 2
S u m m ar y of Cli ni c al Effi c a c y of At e z oli z u m a b ....................... 3 7
1. 3. 2. 3
Cli ni c al P h ar m a c o ki n eti c s a n d I m m u n o g e ni cit y ..................... 3 9
1. 4
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt ..................... 4 0
2.
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S ............................................................... 4 2
3.
S T U D Y D E SI G N ......................................................................................... 4 5
3. 1
D e s cri pti o n of t h e St u d y......................................................... 4 5
3. 1. 1
St u d y Tr e at m e nt .................................................................... 4 7
3. 1. 2
St u d y A s s e s s m e nt s ............................................................... 4 7
3. 1. 3
N u m b er of P ati e nt s ................................................................ 4 8
3. 1. 4
I nd e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e .............................. 4 8
3. 2
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y ......................................... 4 8
3. 3
R ati o n al e f or St u d y D e si g n .................................................... 4 9
3. 3. 1
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e .................... 4 9
3. 3. 2
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n ............................................ 5 0


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6/ Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
3. 3. 2. 1
I n cl u si o n of P ati e nt s W h o ar e at Hi g h Ri s k of 
R e n al C ell C ar ci n o m a R e c urr e n c e ........................................ 5 0
3. 3. 2. 2
I n cl u si o n of P ati e nt s W h o H a v e
U n d er g o n e 
M et a st a s e ct o m y .................................................................... 5 1
3. 3. 3
R ati o n al e f or P D L 1 All -C o m er P o p ul ati o n ............................ 5 3
3. 3. 4
R ati o n al e f or Str atifi c ati o n F a ct or s ......................................... 5 3
3. 3. 5
R ati o n al e f or Pl a c e b o C o ntr ol Ar m a n d Bli n d e d 
D e si g n ................................................................................... 5 4
3. 3. 6  
R ati o n al e f or Effi c a c y E n d p oi nt s ............................................ 5 4
3. 3. 7
R ati o n al e f or C oll e cti o n of Ar c hi v al a n d/ or 
Pr e- Tr e at m e nt T u m or S p e ci m e n s ......................................... 5 6
3. 3. 8
R ati o n al e f or Bl o o d S a m pli n g f or Bi o m ar k er s a n d 
f or C oll e cti o n of T u m or S p e ci m e n s........................................ 5 6
3. 3. 9
R ati o n al e f or P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e 
A s s e s s m e nt s ......................................................................... 5 7
4.
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S .................................................................... 5 7
4. 1 
P ati e nt s .................................................................................. 5 7
4. 1. 1
I n cl u si o n Crit eri a.................................................................... 5 7
4. 1. 2
E x cl u si o n Crit eri a ................................................................... 6 0
4. 2
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt a n d Bli n di n g ..................... 6 3
4. 2. 1 
Tr e at m e nt A s si g n m e nt ........................................................... 6 3
4. 2. 2
Bli n di n g .................................................................................. 6 4
4. 2. 2. 1
U n bli n di n g i n t h e E v e nt of M e di c al E m er g e n c y ..................... 6 4
4. 2. 2. 2
U n bli n di n g i n N o n E m er g e n c y Sit u ati o n s .............................. 6 5
4. 2. 2. 3
U n bli n di n g t o M e et H e alt h A ut h orit y 
R e q uir e m e nt s ........................................................................ 6 5
4. 3
St u d y Tr e at m e nt .................................................................... 6 5
4. 3. 1
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g .................................. 6 5
4. 3. 1. 1
At e z oli z u m a b ......................................................................... 6 5
4. 3. 1. 2
Pl a c e b o .................................................................................. 6 6
4. 3. 2
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e .............................. 6 6
4. 3. 2. 1
At e z oli z u m a b a n d Pl a c e b o .................................................... 6 6
4. 3. 3
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y ................... 6 7
4. 3. 4
P o st St u d y A c c e s s t o At e z oli z u m a b ..................................... 6 7
4. 4
C o n c o mit a nt T h er a p y ............................................................ 6 7


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7/ Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
4. 4. 1
P er mitt e d T h er a p y ................................................................. 6 8
4. 4. 2
C a ut i o n ar y T h er a p y f or At e z oli z u m a bTr e at e d 
P ati e nt s .................................................................................. 6 8
4. 4. 3
Pr o hi bit e d T h er a p y ................................................................ 6 9
4. 5
St u d y A s s e s s m e nt s ............................................................... 6 9
4. 5. 1
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g........................ 7 0
4. 5. 2
M e di c al Hi st or y a n d D e m o gr a p hi c D at a ................................ 7 0
4. 5. 3
P h y si c al E x a mi n ati o n s ........................................................... 7 0
4. 5. 4
Vit al Si g n s .............................................................................. 7 0
4. 5. 5
S ur v eill a n c e f or R e n al C ell C ar ci n o m a 
R e c urr e n c e ............................................................................ 7 1
4. 5. 6
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al 
S a m pl e s ................................................................................. 7 2
4. 5. 6. 1
R e s e ct e d T u m or Ti s s u e ......................................................... 7 4
4. 5. 6. 2
T u m or Bi o p s y at t h e Ti m e of Di s e a s e R e c urr e n c e ................ 7 5
4. 5. 7
El e ctr o c ar di o gr a m s ................................................................ 7 6
4. 5. 8
P ati e nt R e p ort e d O ut c o m e s ................................................. 7 6
4. 5. 8. 1
E ur o Q ol 5 Di m e n si o n 5 L e v el Q u e sti o n n air e ....................... 7 7
4. 5. 8. 2
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k 
F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y 
Ki d n e y S y m pt o m I n d e x ( F K SI -1 9) ......................................... 7 7
4. 5. 9  
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o sit or y ............................................................................. 7 7
4. 5. 9. 1
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y .................. 7 7
4. 5. 9. 2
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or 
Et hi c s C o m mitt e e .................................................................. 7 8
4. 5. 9. 3
S a m pl e C oll e cti o n .................................................................. 7 8
4. 5. 9. 4
C o nfi d e nti alit y ........................................................................ 7 9
4. 5. 9. 5
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h 
Bi o s a m pl e R e p o sit or y ............................................................ 7 9
4. 5. 9. 6
Wi t h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o sit or y ............................................................................. 8 0
4. 5. 9. 7
M o nit ori n g a n d O v er si g ht ....................................................... 8 0
4. 5. 1 0
P o st Tr e at m e nt A s s e s s m e nt s ............................................... 8 0
4. 6
P ati e nt, Tr e at m e nt, St u d y, a n d Sit e 
Di s c o nti n u ati o n ...................................................................... 8 1


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8/ Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
4. 6. 1
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n .......................................................... 8 1
4. 6. 2
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n ........................................... 8 1
4. 6. 3
St u d y a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n .............................................. 8 2
5.
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y ....................................................................... 8 2
5. 1
S af et y Pl a n ............................................................................ 8 2
5. 1. 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ..................................... 8 3
5. 1. 2
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e 
S p e c ifi c A d v er s e E v e nt s........................................................ 8 3
5. 2
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s ........................................ 8 4
5. 2. 1 
A d v er s e E v e nt s ..................................................................... 8 4
5. 2. 2
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e 
t o t h e S p o n s or)...................................................................... 8 5
5. 2. 3
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or) .................................................... 8 5
5. 3
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d 
A s s e s si n g S af et y P ar a m et er s ................................................ 8 6
5. 3. 1
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d ........................................... 8 6
5. 3. 2
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n ....................................... 8 7
5. 3. 3
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s ........................... 8 7
5. 3. 4
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ......................... 8 8
5. 3. 5
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s ............................ 8 9
5. 3. 5. 1
I nf u si o nR el at e d R e a cti o n s ................................................... 8 9
5. 3. 5. 2
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s ................................. 8 9
5. 3. 5. 3
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er 
E v e nt s .................................................................................... 8 9
5. 3. 5. 4
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s ................................ 9 0
5. 3. 5. 5
A b n or m al L a b or at or y V al u e s ................................................. 9 0
5. 3. 5. 6
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s ................................................... 9 1
5. 3. 5. 7
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s .............................................. 9 1
5. 3. 5. 8
D e at h s ................................................................................... 9 2
5. 3. 5. 9
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s .............................................. 9 2
5. 3. 5. 1 0
L a c k of Effi c a c y or R e c urr e n c e of R e n al C ell 
C ar ci n o m a ............................................................................. 9 3
5. 3. 5. 1 1
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n .......................... 9 3


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9/ Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
5. 3. 5. 1 2
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h a n O v er d o s e or 
Err or i n Dr u g A d mi ni str ati o n .................................................. 9 4
5. 3. 5. 1 3
P ati e nt R e p ort e d O ut c o m e D at a ........................................... 9 4
5. 4
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m 
I n v e sti g at or t o S p o n s or.......................................................... 9 4
5. 4. 1
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s ................................................ 9 5
5. 4. 2
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e 
E v e nt s a n d A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st ..................... 9 5
5. 4. 2. 1
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y Tr e at m e nt 
I niti ati o n ................................................................................. 9 5
5. 4. 2. 2
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Tr e at m e nt 
I niti ati o n ................................................................................. 9 6
5. 4. 3
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s .............................. 9 6
5. 4. 3. 1
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s ............................................ 9 6
5. 4. 3. 2
A b orti o n s ............................................................................... 9 6
5. 4. 3. 3
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s ...................................... 9 7
5. 5
F oll o w U p of P ati e nt s aft er A d v er s e E v e nt s .......................... 9 7
5. 5. 1
I n v e sti g at or F oll o wU p .......................................................... 9 7
5. 5. 2
S p o n s or F oll o w U p ............................................................... 9 7
5. 6
A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur aft er t h e A d v er s e 
E v e nt R e p orti n g P eri o d .......................................................... 9 7
5. 7
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, 
I n v e sti g at or s, I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d 
Et hi c s C o m mitt e e s ................................................................. 9 8
6.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y S I S P L A N....................... 9 8
6. 1
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e ............................................... 9 8
6. 1. 1
T y p e I Err or C o ntr ol ............................................................... 9 8
6. 1. 2
I n v e sti g at or-A s s e s s e d Di s e a s e Fr e e S ur vi v al ...................... 9 9
6. 1. 3
O v er all S ur vi v al ................................................................... 1 0 0
6. 2
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y .......................................... 1 0 0
6. 3
S u m m ari e s of Tr e at m e nt Gr o u p C o m p ar a bilit y ................... 1 0 0
6. 4
Effi c a c y A n al y s e s ................................................................ 1 0 1
6. 4. 1
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt: I n v e sti g at or -A s s e s s e d 
Di s e a s e Fr e e S ur vi v al ......................................................... 1 0 1
6. 4. 2
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s ............................................. 1 0 2


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
6. 4. 3
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s ............................................ 1 0 3
6. 5
S af et y A n al y s e s ................................................................... 1 0 3
6. 6
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s ................................................... 1 0 5
6. 7
I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s.................................................... 1 0 5
6. 8
Bi o m ar k er A n al y s e s ............................................................. 1 0 5
6. 9
P ati e nt R e p ort e d O ut c o m e s A n al y s e s ................................ 1 0 5
6. 9. 1
F K SI 1 9 ............................................................................... 1 0 5
6. 9. 2
E Q 5 D 5 L ........................................................................... 1 0 6
6. 1 0
I nt eri m A n al y s e s.................................................................. 1 0 6
6. 1 0. 1
Pl a n n e d I nt eri m A n al y s e s .................................................... 1 0 6
6. 1 0. 2
O pti o n al I nt eri m A n al y si s ..................................................... 1 0 7
7.
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T ............................................. 1 0 7
7. 1
D at a Q u alit y A s s ur a n c e ....................................................... 1 0 7
7. 2
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s ............................................. 1 0 8
7. 3
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n ................................................ 1 0 8
7. 4
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s ............................................ 1 0 9
7. 5
R et e nti o n of R e c or d s ........................................................... 1 0 9
8.
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S .................................................................. 1 1 0
8. 1
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s .............................. 1 1 0
8. 2
I nf or m e d C o n s e nt................................................................ 1 1 0
8. 3
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e .................. 1 1 1
8. 4
C o nfi d e nti alit y ...................................................................... 1 1 1
8. 5
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e ............................................................ 1 1 2
9.
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N ................................................................................... 1 1 2
9. 1
St u d y D o c u m e nt ati o n .......................................................... 1 1 2
9. 2
Pr ot o c ol D e vi ati o n s .............................................................. 1 1 2
9. 3
Sit e I n s p e cti o n s ................................................................... 1 1 3
9. 4
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e ....................................................... 1 1 3
9. 5
P u bli c ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e 
S e cr et s ................................................................................ 1 1 3
9. 6
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s ......................................................... 1 1 4


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
1 0.
R E F E R E N C E S ......................................................................................... 1 1 5
LI S T O F T A B L E S
T a bl e 1
C o m pl et e d a n d O n g oi n g St u di e s of A dj u v a nt T ar g et e d 
Tr e at m e nt i n P ati e nt s wit h L o c ali z e d R e n al C ell C ar ci n o m a ....... 3 0
T a bl e 2 
A dj u v a nt R e n al C ell C ar ci n o m a St u di e s:  C o ntr ol Ar m 
M e di a n Di s e a s e -Fr e e S ur vi v al .................................................... 3 3
T a bl e 3 
Effi c a c y i n P ati e nt s wit h R e n al C ell C ar ci n o m a ( Cl e ar C ell) 
b y P D -L 1 St at u s i n St u d y P C D 4 9 8 9 g ( n 6 2) ............................ 3 9
T a bl e 4
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s ................................... 4 3
T a bl e 5
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt 
At e z oli z u m a b/ Pl a c e b o I nf u si o n s ................................................. 6 6
T a bl e 6
Ti mi n g f or Vit al Si g n M e a s ur e m e nt s f or Fir st a n d 
S u b s e q u e nt I nf u si o n s ................................................................. 7 1
T a bl e 7
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot 
S p e cifi c all y Li st e d i n N CI C T C A E ............................................... 8 8
LI S T O F FI G U R E S
Fi g ur e 1
K a pl a n M ei er E sti m at e of R e c urr e n c e Fr e e S ur vi v al 
f oll o wi n g N e p hr e ct o m y a m on g UI S S Ri s k Gr o u p s ...................... 2 9
Fi g ur e 2 
A t e z oli z u m a b A nti- T u m or A cti vit y i n P ati e nt s wit h R e n al C ell 
C ar ci n o m a i n St u d y P C D 4 9 8 9 g .................................................. 3 8
Fi g ur e 3
St u d y S c h e m a ............................................................................. 4 6
Fi g ur e 4
R e n al C ell C ar ci n o m a S p e cifi c S ur vi v al A c c or di n g t o t h e 
2 0 0 9 T u m or N o d e M et a st a si s Cl a s sifi c ati o n ............................... 5 1
LI S T O F A P P E N DI C E S
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ......................................................... 1 2 2
A p p e n di x 2
S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d 
Bi o m ar k er S a m pl e s ................................................................... 1 2 9
A p p e n di x 3 
T u m or, L y m p h N o d e, M et a st a si s St a gi n g S y st e m .................... 1 3 0
A p p e n di x 4
F u hr m a n Gr a di n g S y st e m f or R e n al C ell C ar ci n o m a ................ 1 3 1
A p p e n di x 5
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w o r k F u n cti o n al 
A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y Ki d n e y S y m pt o m I n d e x 1 9: 
F K SI 1 9 .................................................................................... 1 3 2
A p p e n di x 6
E ur o Q ol 5 Di m e n si o n Q u e sti o n n air e:  E Q 5 D 5 L ................... 1 3 3
A p p e n di x 7
Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s ........................................... 1 4 0
A p p e n di x 8
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s ........................................................... 1 4 1


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 9
G ui d eli n e s f or t h e A s s e s s m e nt of R e n a l C ell C ar ci n o m a at 
S cr e e ni n g a n d Di s e a s e R e c urr e n c e ......................................... 1 4 2
A p p e n di x 1 0
D efi niti o n of S ar c o m at oi d R e n al C ell C ar ci n o m a:  M o difi e d 
St a nf or d S ur gi c al P at h ol o g y Crit eri a ......................................... 1 4 6
A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or 
M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e n t s A s s o ci at e d wit h 
At e z oli z u m a b ............................................................................ 1 4 7


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 3 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M
TI T L E:
A P H A S E III, M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D, 
P L A C E B O C O N T R O L L E D, D O U B L E -B LI N D S T U D Y 
O F A T E Z O LI Z U M A B ( A N T IP D -L 1 A N TI B O D Y) A S  
A D J U V A N T T H E R A P Y I N P A TI E N T S WI T H R E N A L 
C E L L C A R CI N O M A  AT HI G H RI S K O F 
D E V E L O PI N G M E T A S T A SI S F O L L O WI N G 
N E P H R E C T O M Y
P R O T O C O L N U M B E R:
W O 3 9 2 1 0
V E R SI O N N U M B E R:
1 0
E U D R A C T N U M B E R:
2 0 1 6 0 0 1 8 8 1 2 7
I ND N U M B E R:
1 1 9 0 3 9
N C T N U M B E R:
N C T 0 3 0 2 4 9 9 6
T E S T P R O D U C T:
At e z oli z u m a b ( R O 5 5 4 1 2 6 7)
M E DI C A L M O NI T O R:
, M. D.
S P O N S O R:
F.  H off m a n n L a R o c h e Lt d
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol.  
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s N a m e  ( pri nt)
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s Si g n at ur e
D at e
Pl e a s e r et ai n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m f or y o ur st u d y fil e s.  Pl e a s e r et ur n a c o p y a s 
i n str u ct e d b y y o ur l o c al st u d y m o nit or.  








At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 7 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
n e p hr e ct o m y w h o h a v e u n d er g o n e m et a st a s e ct o m y wit h a c o m pl et e r e s e cti o n ( R 0 r e s e cti o n) of 
all sit e s of di s e a s e (r e stri ct e d t o l u n g, s oft ti s s u e, a n d l y m p h n o d e) a n d h a v e n o e vi d e n c e of 
di s e a s e r e c urr e n c e ar e al s o eli gi bl e.  P ati e nt s wit h s y n c hr o n o u s m et a st a s e s w h o h a v e 
u n d er g o n e c o m pl et e r e s e cti o n of r e si d u al di s e a s e ar e eli gi bl e i n t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s:  
i s ol at e d s olit ar y i p sil at er al or c o ntr al at er al a dr e n al m et a st a si s tr e at e d wit h a dr e n al e ct o m y, a n d 
l u n g m et a st a si s r e s e ct e d wit h a s u bl o b ar or l o b ar r e s e cti o n withi n 1 2 w e e k s of n e p hr e ct o m y.   
T h e T N M/ gr a di n g eli gi bilit y r e q uir e m e nt s d o n ot a p pl y t o p ati e nt s w h o e nr oll o n t h e b a si s of 
r e s e ct e d m et a c hr o n o u s or s y n c hr o n o u s m et a st a si s.
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d pri or n e o a dj u v a nt or a dj u v a nt t h er a p y ar e n ot eli g i bl e f or st u d y 
p arti ci p ati o n.
N e p hr e ct o m y a n d/ or m et a st a s e ct o m y t u m or s p e ci m e n s fr o m p ati e nt s w h o m e et eli gi bilit y 
crit eri a will b e e v al u at e d f or P D L 1 e x pr e s si o n.  P ati e nt s m u st h a v e s uffi ci e nt a m o u nt s of vi a bl e 
t u m or f or I H C s c ori n g of P DL 1 b y t h e c e ntr al p at h ol o g y l a b or at or y i n or d er t o b e eli gi bl e.  
W h e n ti s s u e fr o m b ot h n e p hr e ct o m y a n d m et a st ati c s p e ci m e n s ar e a v ail a bl e, s u b mi s si o n of 
b ot h s p e ci m e n s i s r e c o m m e n d e d.  T h e hi g h e st P D -L 1 st ai ni n g s c or e will b e u s e d f or p ati e nt s 
w h o pr o vi d e b ot h n e p hr e ct o m y a n d m et a st a s e ct o m y s p e ci m e n s.   
A p pr o xi m at el y 7 6 4 p ati e nt s at hi g h ri s k f or R C C r e c urr e n c e [ s e e b el o w f or hi g h -ri s k d efi niti o n]) 
will b e r a n d o mi z e d t o o n e of t h e f oll o wi n g ar m s i n a 1: 1 r ati o:

Ar m A ( e x p eri m e nt al ar m):  At e z oli z u m a b 1 2 0 0 m g e v er y 3 w e e k s ( q 3 w) f or 1 6 c y cl e s or 
1 y e ar ( w hi c h e v er o c c ur s fir st)

Ar m B ( c o ntr ol ar m):  Pl a c e b o q 3 w f or 1 6 c y cl e s or 1 y e ar ( w hi c h e v er o c c ur s fir st)
Hi g h ri s k p ati e nt s ar e d efi n e d a s p ati e nt s wit h a n y of t h e f oll o wi n g:  

T 2 Gr a d e 4, T 3 a Gr a d e 3 4, T 3 b/ c a n y Gr a d e, T 4 a n y Gr a d e, T x N a n y  Gr a d e

Li m it e d met a c hr o n o u s/ s y n c hr o n o u s r e c urr e n c e i n p ati e nt s w h o u n d er g o c o m pl et e R 0 
r e s e cti o n of all sit e s of di s e a s e.  T h e s e p ati e nt s will b e eli gi bl e r e g ar dl e s s of t h eir ori gi n al 
T N M/ gr a d e.   
N u m b er of P ati e nt s
A t ot al of a p pr o xi m at el y 7 6 4 p ati e nt s will b e e nr oll e d at a p pr o xi m at el y 2 1 5 c e nt er s gl o b all y.
T ar g et P o p ul ati o n
I n cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:

Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m

A g e 1 8 y e ar s

E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) p erf or m a n c e st at u s of 1

A bl e t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol, i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt

P at h ol o gi c all y c o nfir m e d R C C wit h a c o m p o n e nt of eit h er cl e ar c ell hi st ol o g y or s ar c o m at oi d 
hi st ol o g y ( s ar c o m at oi d diff er e nti ati o n r e g ar dl e s s of t h e pri m ar y  e pit h eli al s u bt y p e) t h at h a s 
n ot b e e n pr e vi o u sl y tr e at e d i n t h e a dj u v a nt or n e o a dj u v a nt s etti n g
P ati e nt s wit h l o c ali z e d di s e a s e wit h T 2 Gr a d e 4, T 3 a Gr a d e 3 4, T 3 b/ c a n y gr a d e, T 4 
a n y gr a d e a n d T x N a n y  gr a d e ar e eli gi bl e.
P ati e nt s wit h p ul m o n ar y (tr e at e d wit h s u b l o b ar or l o b ar r e s e cti o n), l ym p h n o d e, or 
s oft ti s s u e m et a c hr o n o u s r e c urr e n c e of di s e a s e o c c urri n g gr e at er t h a n 1 2 m o nt h s 
f oll o wi n g n e p hr e ct o my w h o u n d er g o c o m pl et e r e s e cti o n ( R 0; mi cr o s c o pi c all y 
m a r gi n-n e g ati v e r e s e cti o n i n w hi c h n o gr o s s of mi cr o s c o pi c di s e a s e r e m ai n s) a n d h a v e 
n o e vi d e n c e of di s e a s e f oll o wi n g m et a st a s e ct o m y ar e eli gi bl e.  P ati e nt s wit h r e s e ct e d 
C N S, b o n e, or a dr e n al m et a st a si s ar e n ot eli gi bl e.
P ati e nt s wit h s y n c hr o n o u s m et a st a s e s w h o h a v e u n d er g o n e c o m pl et e r e s e cti o n of 
r e si d u al di s e a s e ar e eli gi bl e i n t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s:  i s ol at e d s olit ar y i p sil at er al 
or c o ntr al at er al a dr e n al m et a st a si s tr e at e d wit h a dr e n al e ct o m y a n d l u n g m et a st a s e s 
tr e at a bl e wit h a s u bl o b ar or l o b ar r e s e ctio n wit hi n 1 2 w e e k s of n e p hr e ct o m y.   P ati e nt s 
wit h r e s e ct e d C N S, b o n e, or ot h er s oft ti s s u e m et a st a si s ar e n ot eli gi bl e.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 8 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
M e di c al M o nit or a p pr o v al i s n e c e s s ar y f or p ati e nt s wit h r e s e ct e d m et a c hr o n o u s a n d 
s y n c hr o n o u s m et a st a si s.
A T N M/ gr a di n g hi g h ri s k cl a s si fi c ati o n i s n ot r e q uir e d f or p ati e nt s wit h 
m e t a c hr o n o u s/ s y n c hr o n o u s r e c urr e n c e.

R a di c al or p arti al n e p hr e ct o m y  wit h l ym p h a d e n e ct o m y i n s el e ct p ati e nt s
S ur g eri e s m a y  b e p erf or m e d b y t h e o p e n, l a p ar o s c o pi c, or r o b oti c a p pr o a c h.
N e p hr e ct o m y s h o ul d i n cl u d e a l y m p h n o d e di s s e cti o n i n p ati e nt s wit h s u s p e ct e d n o d al 
m e t a st a s e s o n pr e o p er ati v e i ma gi n g ( e. g., 2 c m) r e n d eri n g t h e p ati e nt s ur gi c all y N E D 
( n o e vi d e n c e of di s e a s e).  F or p ati e nt s wit h cli ni c al v e n o u s i n v ol v e m e nt or w h o s e 
t u m or s ar e cli ni c all y 1 0 c m, a l ym p h n o d e di s s e cti o n i s r e c o m m e n d e d b ut n ot 
r e q uir e d.  T h e e xt e nt of t h e l ym p h n o d e di s s e cti o n will b e at t h e di s cr eti o n of t h e 
tr e ati n g s ur g e o n.
F or p ati e nt s wit h n o pr e o p er ati v e e vi d e n c e of a b d o mi n al n o d e i n v ol v e m e nt a n d t h o s e 
n ot at i n cr e a s e d ri s k of n o d al m et a st a s e s, a l y m p h n o d e di s s e cti o n i s n ot r e q uir e d.
P ati e nt s m u st h a v e a n e g ati v e s ur gi c al m ar gi n.  P o siti v e s ur gi c al m ar gi n i s d efi n e d a s 
t u m or i d e ntifi e d at t h e i n k e d p eri n e p hri c f at m ar gi n s urr o u n di n g t h e n e p hr e ct o my 
s p e ci m e n ( R 2), e vi d e n c e of mi c r o s c o pi c di s e a s e at t h e t u m or m ar gi n ( R 1), or e vi d e n c e 
of t u m or hi st ol o gi c all y i n v a di n g or a d h er e nt t o t h e r e n al v ei n w all at t h e m ar gi n.  
L u m i n al t hr o m b u s wit h o ut v e n o u s w all i n v a si o n i s n ot c o n si d er e d a p o siti v e m ar gi n.  
T h e fi n al s ur gi c al m ar gi n m u st b e fr e e of di s e a s e.  C o nt a ct t h e M e di c al M o nit or if 
cl arifi c ati o n i s r e q uir e d.
F or p ati e nt s wit h e vi d e n c e of t hr o m b u s i n v ol vi n g t h e i nf eri or v e n a c a v a a n d/ or ri g ht 
atri u m (i. e., c a v o atri al i n v ol v e m e nt), a t hr o m b e ct o m y s h o ul d b e p erf or m e d at t h e ti m e 
of t h e r a di c al n e p hr e ct o m y.

R e pr e s e nt ati v e f or m ali nfix e d p ar affi n e m b e d d e d ( F F P E) r e s e ct e d t u m or s p e ci m e n s i n 
p ar affi n bl o c k s ( bl o c k s pr ef err e d) or at l e a st 1 5 u n st ai n e d sli d e s, wit h a n a s s o ci at e d 
p at h ol o g y r e p ort, f or c e ntr al t e sti n g a n d d et er mi n e d t o b e e v al u a b l e f or t u m or P D-L 1 
e x pr e s si o n pri or t o st u d y e nr oll m e nt
U p t o 5 u n st ai n e d sli d e s will b e u s e d t o d et er mi n e t u m or P D L 1 e x pr e s si o n. T h e 
r e m ai ni n g u n st ai n e d sli d e s will s u p p ort e x pl or at or y bi o m ar k er a n al ysi s a n d o bj e cti v e s
P ati e nt s wit h f e w er t h a n 1 5 u n st ai n e d sli d e s a v ail a bl e at b a s eli n e ( b ut n o f e w er t h a n 
1 0) m a y  b e eli gi bl e aft er di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or.
T u m o r ti s s u e s h o ul d b e of g o o d q u alit y b a s e d o n t ot al a n d vi a bl e t u m or c o nt e nt.  
Fi n e -n e e dl e a s pir ati o n, br u s hi n g, c ell p ell et fr o m pl e ur al eff u si o n, b o n e m et a st a s e s, 
a n d l a v a g e s a m pl e s ar e n ot a c c e pt a bl e.  F or c or e n e e dl e bi o p s y s p e ci m e n s, at l e a st 
t hr e e c or e s s h o ul d b e s u b mitt e d f or e v al u ati o n.
T h e t u m or s p e ci m e n m u st c o nt ai n a d e q u at e vi a bl e t u m or ti s s u e t o e st a bli s h P D -L 1 
e x pr e s si o n st at u s.
P ati e nt s w h o h a v e a d diti o n al ti s s u e s a m pl e s fr o m pr o c e d ur e s p erf or m e d at diff er e nt 
ti me s ( e. g., n e p hr e ct o m y a n d m et a st a s e ct o m y)  d uri n g t h e c o ur s e of t h eir r e n al c ell 
c ar ci n o m a will b e r e q u e st e d ( b ut n ot r e q uir e d) t o al s o s u b mit t h e s e s a m pl e s f or c e ntr al 
te sti n g.
I n sit u ati o n s i n w hi c h m u lti pl e s p e ci m e n s w er e r e c ei v e d fr o m diff er e nt sit e s or at 
diff er e nt ti m e s, t h e hi g h e st s c or e will b e u s e d f or eli gi bilit y.

A b s e n c e of r e si d u al di s e a s e a n d a b s e n c e of m et a st a si s, a s c o nfir m e d b y a n e g ati v e 
b a s eli n e c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) of t h e p el vi s, a b d o m e n, a n d c h e st n o m or e t h a n 
4 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n.  C o nfir m ati o n of di s e a s e fr e e st at u s will b e a s s e s s e d b y a n 
i n d e p e n d e nt c e ntr al r a di ol o gi c r e vi e w of i m a gi n g d at a.

A b s e n c e of br ai n m et a st a si s, a s c o nfir m e d b y a n e g ati v e C T wit h c o ntr a st or M RI s c a n of 
t h e br ai n, n o m or e t h a n 4 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n
A p pli c a bl e o nl y t o p ati e nt s w h o ar e eli gi bl e b a s e d u p o n c o m pl et el y r e s e ct e d 
m e t a c hr o n o u s l u n g, s oft ti s s u e or l ym p h n o d e m et a st a si s, or s y n c hr o n o u s l u n g or 
a dr e n al m et a st a si s


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 9 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0

F ull r e c o v er y fr o m n e p hr e ct o m y or m et a st a s e ct o m y wit hi n 1 2 w e e k s fr o m r a n d o mi z ati o n 
f oll o wi n g s ur g er y
R a n d o mi z ati o n s h o ul d o c c ur wit hi n 1 2 w e e k s aft er n e p hr e ct o m y or m et a st a s e ct o m y .

A d e q u at e h e m at ol o gi c a n d e n d or g a n f u n cti o n, d efi n e d b y t h e f oll o wi n g l a b or at or y r e s ult s 
o bt ai n e d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n:
A N C 1 5 0 0 c ell s /L ( wit h o ut gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or s u p p ort wit hi n 
2 w e e k s pri or t o C y cl e 1, D a y 1)
W B C c o u nt s 2 5 0 0/ L
L y m p h o c yt e c o u nt 3 0 0/ L
Pl at el et c o u nt 1 0 0, 0 0 0/ L ( wit h o ut tr a n sf u si o n wit hi n 2 w e e k s pri or t o C y cl e 1, D a y 1)
H e m o gl o bi n 9. 0 g/ d L
P ati e nt s m a y b e tr a n sf u s e d or r e c ei v e er yt hr o p oi eti c tr e at m e nt t o m e et t hi s 
crit eri o n.   
A S T, A L T, a n d al k ali n e p h o s p h at a s e 2. 5 t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N)
S er u m bilir u bi n 1. 5 U L N
P ati e nt s wit h k n o w n Gil b ert di s e a s e w h o h a v e s er u m bilir u bi n l e v el 3 U L N m a y  
b e e nr oll e d.
I N R a n d a P T T 1. 5 U L N
T hi s a p pli e s o nl y t o p ati e nt s w h o ar e n ot r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul at i o n; 
p ati e nt s r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n s h o ul d b e o n a st a bl e d o s e.
C al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e 2 0 m L / mi n ( C o c k cr oftG a ult f or m ul a)

F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e ) or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s t h at r e s ult i n a f ail ur e r at e of 1 % 
p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d f or at l e a st 5 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g, 
a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g e g g s d uri n g t hi s s a m e p eri o d
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, h a s 
n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e ( 1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h n o 
i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al st erili z ati o n 
(r e mo v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar 
i n cl u d e bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, e st a bli s h e d a n d pr o p er u s e 
of h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, h or m o n e r el e a si n g i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s.
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al st u d y  a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt. P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m p t ot h er m al, or p o st -o v ul ati o n m e t h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.
E x cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:

Bil at er al s y n c hr o n o u s t u m or s wit h i n h erit a bl e f or m s of R C C i n cl u di n g v o n Hi p p el -Li n d a u

A n y a p pr o v e d a nti c a n c er t h er a p y, i n cl u di n g c h e m ot h er a p y or h or m o n al t h er a p y, wit hi n 
3 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt
H or m o n e r e pl a c e m e nt t h er a p y or or al c o ntr a c e pti v e s ar e all o w e d.

Tr e at m e nt wit h a n y ot h er i n v e sti g ati o n al a g e nt or p arti ci p ati o n i n a n ot h er cli ni c al st u d y wit h 
t h er a p e uti c i nt e nt wit hi n 2 8 d a y s or fi v e h alfli v e s of t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt, w hi c h e v er i s 
l o n g er, pri or t o e nr oll m e nt

C N S m et a st a s e s or l e pt o m e ni n g e al di s e a s e


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
2 0 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0

M ali g n a n ci e s ot h er t h a n R C C wit hi n 5 y e ar s pri or t o C y cl e 1, D a y 1
P ati e nt s wit h l o w ri s k pr o st at e c a n c er ( d efi n e d a s St a g e c T 1/ T 2 a, Gl e a s o n s c or e 6 
a n d P S A 1 0 n g/ m L) w h o ar e tr e at m e nt n ai v e or w h o h a v e b e e n tr e at e d d efi niti v el y 
wit h s ur g er y or r a di ati o n a n d w h o ar e c urr e ntl y u n d er g oi n g s u r v eill a n c e ar e eli gi bl e.  
P ati e nt s wit h m ali g n a n ci e s of a n e gli gi bl e ri s k of m et a st a si s or d e at h ( e. g., ri s k of 
m e t a st a si s or d e at h 5 % at 5 y e ar s) ar e eli gi bl e pr o vi d e d t h e y m e et all of t h e f oll o wi n g 
crit eri a:
M ali g n a n c y tr e at e d wit h e x p e ct e d c ur ati v e i nt e nt ( e. g., a d e q u at el y tr e at e d 
c ar ci n o m a i n sit u of t h e c er vi x, b a s al or s q u a m o u s c ell s ki n c a n c er, or d u ct al 
c ar ci n o m a i n sit u of t h e br e a st tr e at e d s ur gi c all y wit h c ur ati v e i nt e nt)
N o e vi d e n c e of r e c urr e n c e or m e t a st a si s b y f oll o w-u p i m a gi n g a n d a n y 
di s e a s e -s p e cifi c t u m or m ar k er s

Lif e e x p e ct a n c y of 2 4 w e e k s

Pr e g n a n c y or l a ct ati o n, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st r e s ult 
w it hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g.

S er u m al b u mi n 2. 5 g/ d L

Hi st or y of s e v er e all er gi c, a n a p h yl a cti c, or ot h er h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o c hi m eri c or 
h u m a ni z e d a nti b o di e s or f u si o n pr ot ei n s

K n o w n h y p er s e n siti vit y or all er g y t o bi o p h ar m a c e u ti c al s pr o d u c e d i n C hi n e s e h a m st er o v ary 
c ell s or a n y c o m p o n e nt of t h e at e z oli z u m a b f or m ul ati o n

Hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, m y a st h e ni a gr a vi s, m y o siti s, 
a ut oi m m u n e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s, r h e u m at oi d art hrit i s, i nfl a m m at or y 
b o w el di s e a s e, v a s c ul ar t hr o m b o si s a s s o ci at e d wit h a nti p h o s p h oli pi d s y n dr o m e, W e g e n er’ s 
gr a n ul o m at o si s, Sj ö gr e n’ s s y n dr o m e, G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, m ulti pl e s cl er o si s, v a s c uliti s, 
or gl o m er ul o n e p hriti s
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e of 
t h yr oi d-r e pl a c e m e nt h or m o n e m a y b e eli gi bl e f or t hi s st u d y.
P ati e nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s o n a st a bl e i n s uli n r e gi m e n m a y  b e 
eli gi bl e f or t hi s st u d y.
P ati e nt s wit h e c z e m a , p s ori a si s, li c h e n si m pl e x c hr o ni c u s, or vitili g o wit h d er m at ol o gi c
m a nif e st ati o n s o nl y ar e p er mitt e d pr o vi d e d t h at t h e y m e et t h e f oll o wi n g c o n diti o n s:   
R a s h m u st c o v er l e s s t h a n 1 0 % of b o d y s urf a c e ar e a ( B S A)
Di s e a s e i s w ell -c o ntr oll e d at b a s eli n e a n d o nl y r e q uiri n g l o w p ot e n c y t o pi c al 
st er oi d s
N o a c ut e e x a c er b ati o n s of u n d erl yi n g c o n diti o n wit hi n t h e l a st 1 2 m o nt h s ( n ot 
r e q uiri n g P U V A [ p s or al e n pl u s ultr a vi ol et A r a di ati o n], m et h otr e x at e, r eti n oi d s, 
bi ol o gi c a g e nt s, or al c al ci n e uri n i n hi bit or s, hi g h p ot e n c y or or al st er oi d s)

P ati e nt s wit h pri or all o g e n ei c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n

Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s (i n cl u di n g p n e u m o niti s), dr u g -i n d u c e d p n e u m o niti s, 
or g a ni zi n g p n e u m o ni a (i. e., br o n c hi oliti s o blit er a n s, cr y pt o g e ni c or g a ni zi n g p n e u m o ni a), or 
e vi d e n c e of a cti v e p n e u m o niti s o n s cr e e ni n g c h e st C T s c a n
Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi el d (fi br o si s) i s p er mitt e d.   

Si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e, s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n c ar di a c di s e a s e 
( Cl a s s III or gr e at er), my o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n 3 m o nt h s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, u n st a bl e arr h yt h mi a s, or u n st a bl e a n gi n a

P ati e nt s wit h a k n o w n l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n ( L V E F) 4 0 %.   
P ati e nt s wit h k n o w n c or o n ar y art er y di s e a s e, c o n g e sti v e h e art f ail ur e n ot m e eti n g t h e 
a b o v e crit eri a, or L V E F 5 0 % m u st b e o n a st a bl e m e di c al r e gi m e n t h at i s o pti mi z e d i n 
t h e o pi ni o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n, i n c o n s ult ati o n wit h a c ar di ol o gi st if a p pr o pri at e.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
2 1 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0

P o siti v e t e st f or HI V
D o c u m e nt ati o n of HI V t e sti n g i s r e q uir e d.  T h e m o st r e c e nt t e sti n g m u st h a v e o c c urr e d 
wit hi n 3 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n. If s u c h t e sti n g h a s n ot b e e n d o n e, it m u st b e 
p erf or m e d d uri n g s cr e e ni n g.

P ati e nt s wit h a cti v e h e p atiti s B ( d efi n e d a s h a vi n g a p o siti v e h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n 
[ H B s A g] t e st at s cr e e ni n g) or h e p atiti s C
D o c u m e nt ati o n of H B s A g, h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y ( H B s A b), h e p atiti s B c or e 
a nti b o d y ( H B c A b), a n d h e p atiti s C vir u s ( H C V) a nti b o d y t e sti n g i s r e q uir e d.  T h e m o st 
r e c e nt t e sti n g mu st h a v e o c c urr e d wit hi n 3 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n. If s u c h 
t e sti n g h a s n ot b e e n d o n e, it m u st b e p erf or m e d d uri n g s cr e e ni n g
P ati e nt s wit h a p o siti v e t ot al H B c A b t e st f oll o w e d b y a n e g ati v e h e p atiti s B vir u s ( H B V) 
D N A t e st at s cr e e ni n g ar e eli gi bl e.  T h e H B V D N A t e st will b e p erf or m e d o nl y f or 
p ati e nt s w h o h a v e a p o siti v e t ot al H B c A b t e st.
P ati e nt s wit h a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st f oll o w e d b y a n e g ati v e H C V R N A t e st at 
s cr e e ni n g ar e eli gi bl e. T h e H C V R N A t e st will b e p erf or m e d o nl y f or p ati e nt s w h o h a v e 
a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st.

A cti v e t u b er c ul o si s

S e v er e i nf e cti o n s wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, b a ct er e mi a, or s e v er e p n e u m o ni a

R e c ei pt o f t h er a p e uti c or al or i ntr a ve n o u s (I V) a nti bi oti c s wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt
P ati e nt s r e c ei vi n g pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ( e. g., f or pr e v e nti o n of a uri n ar y tr a ct 
i nf e cti o n or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e or f or d e nt al extr a cti o n) ar e eli gi bl e.   

M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt or a nti ci p ati o n 
of n e e d f or a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y ot h er t h a n f or 
di a g n o si s.

A d m i ni str ati o n of a li v e, att e n u at e d va c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt
P ati e nt s m u st a gr e e n ot t o r e c ei v e li v e, att e n u at e d i nfl u e n z a v a c ci n e, or a n y ot h er li v e, 
att e n u at e d v a c ci n e, wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, d uri n g 
tr e at m e nt, or wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g.

A n y ot h er di s e a s e s, m et a b oli c d y sf u n ct i o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at ory fi n di n g gi vi n g r e a s o n a bl e s u s pi ci o n of a di s e a s e or c o n diti o n t h at c o ntr ai n di c at e s 
t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g or t h at m a y aff e ct t h e i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s or 
r e n d er t h e p ati e nt at hi g h ri s k fr o m tr e at m e nt c o m pli c ati o n s

Pri or tr e at m e nt wit h C D 1 3 7 a g o ni st s, a nti C T L A 4, a nti pr o gr a m m e d d e at h 1 ( P D -1) , or 
a nti P D L 1 t h er a p e uti c a nti b o d y or p at h w a y -t ar g eti n g a g e nt s

Tr e at m e nt wit h s y s t e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mite d t o, i nt erf er o n s 
or i nt erl e u ki n 2) wit hi n 6 w e e k s or fi v e h alf -li v e s of t h e dr u g, w hi c h e v er i s s h ort er, pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt

Tr e at m e nt wit h s y s t e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
c orti c o st er oi d s, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d a nti -t u m or 
n e cr o si s f a ct or a g e nt s) wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt or a nti ci p at e d 
n e e d f or s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s d uri n g t h e st u d y
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d a c ut e , l o w-d o s e ( 1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt), s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt m e di c ati o n s ( e. g., 4 8 h o ur s of 
c orti c o st er oi d s f or a c o ntr a st all er g y) ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.
T h e u s e of c orti c o st er oi d s ( 1 0 m g  or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt), p h y si ol o gi c 
r e pl a c e m e nt d o s e s of gl u c o c orti c oi d s, a n d mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e f or 
n o n -a ut oi m m u n e a dr e n al i n s uffi ci e n c y) i s all o w e d.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
2 2 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
E n d of St u d y
T h e e n d of t hi s st u d y i s d efi n e d a s w h e n t h e r e q uir e d n u m b er s of d e at h s h a v e b e e n o b s er v e d 
for t h e fi n al a n al y si s of o v er all s ur vi v al ( O S) i n t h e i nt e nt t otr e at (I T T) p o p ul ati o n.  A d diti o n all y, 
t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e.
L e n gt h of St u d y
T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m r a n d o mi z ati o n of t h e fir st p ati e nt t o t h e e n d of t h e st u d y, i s 
p r oj e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 8 8 m o nt h s.
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct f or t hi s st u d y i s at e z oli z u m a b.
T e st Pr o d u ct (I n v e sti g ati o n al Dr u g)
At e z oli z u m a b
At e z oli z u m a b 1 2 0 0 m g  will b e a d mi ni st er ed I V q 3 w f or 1 6 c y cl e s or 1 y e ar ( w hi c h e v er o c c ur s 
fir st).
C o m p ar at or
Pl a c e b o
T h e pl a c e b o will b e i d e nti c al i n a p p e ar a n c e t o at e z oli z u m a b a n d c o m pri s e t h e s a m e e x ci pi e nt s 
b ut wit h o ut at e z oli z u m a b Dr u g Pr o d u ct.  Pl a c e b o will b e a d m i ni st er e d I V q 3 w f or 1 6 c y cl e s or 
1 y e ar ( w hi c h e v er o c c ur s fir st).
N o n I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s
N o n e
St ati sti c al M et h o d s
Pri m ar y A n al y si s
T h e pri m ar y  effi c a c y e n d p oi nt i s i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m 
r a n d o mi z ati o n t o de at h fr o m a n y c a use or t he fir st d o c u m e nt e d r e c urr e n c e a s s e s s e d b y 
i n vesti g at or, w hi c he ver o c c urs first.  Re c urre n ce is defi ne d as a n y of t he f oll o wi n g: l o c al 
re c urre n ce of R C C, ne w pri m ar y R C C a n d dist a nt met ast asis of R C C.
D at a f or p ati e nt s wit h o ut a n i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S e v e nt will b e c e n s or e d at t h e l a st d at e 
t h e p ati e nt w a s a s s e s s e d t o b e ali v e a n d i n vesti g at or-a s s e s s e d r e c urr e n c e fr e e ( or, f or p ati e nt s 
wit h n o p o st -b a s eli n e di s e a s e a s s e s s m e nt, at t h e r a n d o mi z ati o n d at e).
A p pr o pri at e s e n siti vit y a n al y s e s wil l b e c o n d u ct e d f or i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S.
F or U. S. r e gi str ati o n p ur p o s e s, t h e pri m ar y  effi c a c y e n d p oi nt of i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S will 
b e d efi n e d a s d e s cri b e d a b o v e wit h a n a d diti o n al c e n s ori n g r ul e f or mi s s e d vi sit s.  D at a f or 
p ati e nt s wit h a n i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S e v e nt w h o mi s s e d t w o or m or e s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt s i m m e di at el y pri or t o t h e i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S e v e nt will b e c e n s or e d at t h e 
l a st t u m or a s s e s s m e nt pri or t o t h e mi s s e d vi sit s.
T h e f oll o wi n g a n al y s e s will b e p erf or m e d f or b ot h D F S e n d p oi nt s d e s cri b e d a b o v e.  D F S will b e 
c o m p ar e d b et w e e n tr e at m e nt ar m s u si n g t h e str atifi e d l o g-r a n k t e st.  T h e h a z ar d r ati o ( H R) f or 
r e c urr e n c e or d e at h will b e e sti m at e d u si n g a str atifi e d C o x pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el, a n d t h e 
9 5 % CI f or t h e H R will b e pr o vi d e d.  T h e str atifi c ati o n f a ct or s will b e t h e s a m e a s t h e 
r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct or s; h o w e v er, l e v el s of str atifi c ati o n f a ct or s m a y b e c o m bi n e d f or 
a n al y si s p ur p o s e s if n e c e s s ar y t o mi ni mi z e s m all str at u m c ell si z e s.  C o m bi n ati o n of t h e l e v el s 
of str atifi c ati o n f a ct or s, if a n y, will b e pr e -s p e cifi e d i n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S A P) p ri or t o 
d at a b a s e l o c k.  T h e str atifi c ati o n f a ct or s will b e o bt ai n e d fr o m t h e I x R S.  R e s ult s fr o m a n 
u n str atifi e d a n al y si s will al s o b e pr o vi d e d.  
K a pl a n -Meier m e t h o d ol o g y will b e u s e d t o e sti m at e f or e a c h tr e at m e nt ar m t h e 
i n vesti g at or-assesse d D F S r at e at s p e cifi c ti me p oi nt s ( e. g., e v er y 6 m o nt h s or y e arl y) a n d t o 
e sti m at e m e di a n D F S; K a pl a n Meier
c ur v e s will b e pr o d u c e d.  Br o o k m e y er Cr o wl e y 
m e t h o d ol o g y will b e u s e d t o c o n str u ct t h e 9 5 % CI f or t h e m e di a n D F S f or e a c h tr e at m e nt ar m.
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e
T y p e I Err or C o ntr ol
T y p e I err or r at e f or t hi s st u d y i s 0. 0 5 (t w o si d e d).  T o c o ntr ol t h e t y p e I err or r at e at al p h a 0. 0 5 
(t w osi d e d) f or t h e pri m ar y e n d p oi nt of i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S a n d t h e k e y s e c o n d ar y 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
2 3 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
e n d p oi nt of O S, t h e tr e at m e nt ar m s will b e c o m p ar e d i n a hi er ar c hi c al f a s hi o n.  T h e a n al y si s 
hi er ar c h y will b e i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S f oll o w e d b y O S.  O ne
pl a n n e d fi n al a n al y si s of 
i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S a n d a t ot al of t hr e e pl a n ne d a n al y s e s of O S (t w o i nt eri m a n al y s e s 
a n d o n e fi n al a n al y si s) will be perf or me d b y t he S p o ns or.   T h e a n al y si s hi er ar c h y will b e 
i mpl e m e nt e d a s f oll o w s:
St e p 1:   I n vesti g at or-a s s e s s e d D F S will b e e v al u at e d at al p h a 0. 0 5 (t w o si d e d).  T h e 
fi n al a n al y si s will b e c o n d u ct e d w h e n a p pr o xi m at el y 3 3 4 D F S e v e nt s h a v e o c c urr e d.  T h e 
i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S e n d p oi nt will b e c o n si d er e d p o siti v e i n t h e I T T p o p ul ati o n if 
st ati sti c al si g nifi c a n c e i s a c hi e v e d at t h e D F S fi n al a n al y si s.
St e p 2:   If t h e i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S r e s ult s ar e st ati sti c all y si g nifi c a nt at t h e D F S fi n al 
a n al y si s, al p h a 0. 0 5 will b e p a s s e d t o t h e a n al y si s of O S.  At t h e ti me of t he 
i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S fi n al a n al y si s, t he first O S i nteri m a n al ysis will be perf or me d 
a n d it i s pr oj e ct e d t h at a p pr o xi m at el y 1 9 0 d e at h s will h a v e o c c urr e d.  T h e s e c o n d i nt eri m 
a n d fi n al a n al y s e s of O S will b e c o n d u ct e d w h e n a p pr o xi m at el y 2 2 2 a n d 2 5 4 d e at h s h a v e 
o c c urr e d, r e s p e cti v el y.  F or c o ntr ol of t h e f a mil y wi s e err or r at e at l e v el 0. 0 5, O S will b e 
e v al u at e d o n t h e b a si s of t h e g e n er ali z e d H a y bittl e – P et o b o u n d ar y ( H a y bittl e 1 9 7 1) f or 
st ati sti c al si g nifi c a n c e, wit h al p h a b o u n d aries f or t he t w o i nt eri m a n d fi n al a n al ysi s s p e cifi e d 
a s t h e f oll o wi n g:  0. 0 3 6, 0. 0 3 6, a n d 0. 0 1 1.  If t he i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S r e s ult s ar e 
n ot st ati sti c all y si g nifi c a nt at t h e D F S
fi n al a n al ysi s, f or m al tr e at m e nt c o m p ari s o n of O S will 
n ot b e p erf or m e d.
I n vesti g at or-A s s e s s e d Di s e a s e -Fr e e S ur vi v al
T h e fi n al a n al y si s of t h e pri m ar y  e n d p oi nt of i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S will t a k e pl a c e w h e n 
a p pr o xi m at el y 3 3 4 D F S e v e nt s h a v e o c c urr e d ( 4 4 % of 7 6 4 p ati e nt s) o n t h e b a si s of t h e 
f oll o wi n g a s s u m pti o n s:

L o g r a n k t e st (t w osi d e d)

T y p e I err or r at e ( al p h a) of 0. 0 5 (t w o si d e d)

1: 1 r a n d o mi z ati o n r ati o

5 % l o s s t o f oll o w u p o v er 2 4 m o nt h s

M e di a n D F S f or t h e c o ntr ol ( pl a c e b o) ar m of 4 7 m o nt h s a n d e sti m at e d m e di a n D F S i n t h e 
at e z oli z u m a b ar m of 6 7 m o nt h s ( c orr e s p o n di n g t o a H R of 0. 7 0, u n d er t h e pr o p orti o n al 
h a z ar d a s s u m pti o n)

9 0 % p o w er
A c cr u al of t h e pl a n n e d 7 6 4 p ati e nt s i s pr oj e ct e d t o o c c ur o v er 3 3 m o nt h s, a s s u mi n g a r a m pu p 
p eri o d of 8 m o nt h s.  O n t h e b a si s of t h e s e a s s u m pti o n s, t h e r e q uir e d n u m b er of D F S e v e nt s f or 
fi n al a n al y si s i s pr oj e ct e d t o o c c ur at M o nt h 6 7 aft er t h e fir st p ati e nt i s r a n d o mi z e d; mi ni m u m 
f oll o wu p at t h e ti m e of t h e i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S fi n al a n al y si s will b e 3 4 m o nt h s.  Al s o 
o n t h e b a si s of t h e s e a s s u m pti o n s, it i s pr oj e ct e d t h at a n o b s er v e d H R of 0. 8 0 at t h e fi n al 
a n al y s i s will r e s ult i n a st ati sti c all y si g nifi c a nt diff er e n c e (i. e., mi ni m all y d et e ct a bl e diff er e n c e) 
b et w e e n tr e at m e nt ar m s.  A n H R of 0. 8 0 c orr e s p o n d s t o a n i m pr o v e m e nt of 1 2 m o nt h s i n 
m e di a n D F S, fr o m 4 7 m o nt h s i n t h e c o ntr ol ( pl a c e b o) ar m t o 5 9 m o nt h s i n t h e at e z oli z u m a b 
ar m.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
2 4 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
O v er all S ur vi v al
T h e fi n al a n al y si s of t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt of O S will t a k e pl a c e w h e n a p pr o xi m at el y 
2 5 4 d e at h s h a v e o c c urr e d ( 3 3 % of 7 6 4 p ati e nt s), o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g a s s u m pti o n s:

L o g r a n k t e st (t w osi d e d)

T y p e I err or r at e ( al p h a) of 0. 0 5 (t w osi d e d)

1: 1 r a n d o mi z ati o n r ati o

2 % l o s s t o f oll o w u p o v er 2 4 m o nt h s f or O S

T w o i nt eri m a n al y s e s f or O S will t a k e pl a c e w h e n a p pr o xi m at el y 1 9 0 a n d 2 2 2 d e at h s h a v e 
o c c urr e d, r e s p e cti v el y

Al p h a b o u n d ar y i s s et t o b e 0. 0 3 6, 0. 0 3 6, a n d 0. 0 1 1 f or t h e t hr e e a n al y s e s of O S

M e di a n O S f or t h e c o ntr ol ( pl a c e b o) ar m of 1 0 0 m o nt h s a n d e sti m at e d m e di a n O S i n t h e 
at e z oli z u m a b ar m of 1 4 3 m o nt h s ( c orr e s p o n di n g t o H R of 0. 7 0)

7 5 % p o w er
O n t h e b a si s of t h e s e a s s u m pti o n s a n d pr oj e ct e d a c cr u al, t h e r e q uir e d n u m b er of O S e v e nt s f or 
t h e fi n al a n al y si s of O S i s pr oj e ct e d t o o c c ur at M o nt h 8 8 fr o m t h e ti m e t h e fir st p ati e nt i s 
r a n d o mi z e d.  Al s o o n t h e b a si s of t h e s e a s s u m pti o n s, it i s pr oj e ct e d t h at a n o b s er v e d H R of 
0. 7 3 a n d 0. 7 5 at t h e fir st a n d s e c o n d i nt eri m a n al ys e s, a n d H R of 0. 7 2 at t h e fi n al a n al y si s of 
O S, r e s p e cti v el y, will r e s ult i n a st ati sti c all y si g nifi c a nt diff er e n c e (i. e., mi ni m all y d et e ct a bl e 
diff er e n c e) b et w e e n tr e at m e nt ar m s.
I nt eri m An al y s e s
T h er e i s n o pl a n n e d i nt eri m effi c a c y  a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt of i n vesti g at or-a s s e s s e d
D F S f or t hi s st u d y.  A t ot al of t hr e e a n al y s e s of O S will b e p erf or m e d (t w o i nt eri m a n al y s e s a n d 
o n e fi n al a n al y si s).  O S will b e e v al u at e d o n t h e b a si s of t h e g e n er ali z e d H a y bittl e P et o 
b o u n d ar y ( H a y bittl e 1 9 7 1) f or st ati sti c al si g nifi c a n c e, wit h p v al ue b o u n d aries at e a c h i nt eri m or 
fi n al a n al y si s s p e cifi e d a s t h e f oll o wi n g:  0. 0 3 6, 0. 0 3 6, a n d 0. 0 1 1.
T h e fir st i nt eri m a n al y si s of O S will b e p erf or m e d at t h e ti m e of t h e i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S 
a n al y s i s ( proj e ct e d t o o c c ur at M o nt h 6 7 aft er t h e fir st p ati e nt i s r a n d o mi z e d), if D F S i s 
st ati sti c all y si g nifi c a nt .  O n t h e b a si s of t h e pr oj e ct e d m e di a n O S f or e a c h tr e at m e nt ar m, t h e 
pr oj e ct e d n u m b er of d e at h s o b s er v e d at t h e D F S a n al y si s i s a p pr o xi m at el y 1 9 0 d e at h s ( 2 5 % of 
7 6 4 p ati e nt s), w hi c h c orr e s p o n d s t o a p pr o xi m at el y 7 5 % of t h e n u m b er of d e at h s r e q uir e d f or t h e 
fi n al a n al y si s of O S.  T h e o b s er v e d H R of O S t h at i s pr oj e ct e d t o r e s ult i n a st ati sti c all y 
si g nifi c a nt diff er e n c e b et w e e n tr e at m e nt ar m s at t h e D F S a n al y si s i s l e s s t h a n or e q u al t o 0. 7 3.
T h e s e c o n d i nt eri m a n al y si s of O S will b e p erf or m e d w h e n a p pr o xi m at el y 2 2 2 d e at h s h a v e 
o c c urr e d ( 2 9 % of 7 6 4 p ati e nt s), c orr e s p o n di n g t o a p pr o xi m at el y 8 7. 5 % of t h e n u m b er of d e at h s 
r e q uir e d f or t h e fi n al a n al ysi s of O S .  T h e r e q uir e d n u m b er of O S e v e nt s f or t h e s e c o n d i nt eri m 
a n al y si s of O S i s pr oj e ct e d t o o c c ur at M o nt h 7 7.  T h e o b s er v e d H R t h at i s pr oj e ct e d t o r e s ult i n 
a st ati sti c all y si g nifi c a nt diff er e n c e b et w e e n tr e at m e nt ar m s at t hi s a n al y si s i s O S H R 0. 7 5 or 
l o wer.
T h e b o u n d ar y f or st ati sti c al si g nifi c a n c e at t h e O S i nt eri m a n d fi n al a n al y s e s will b e a dj u st e d 
b a s e d o n t h e a ct u al n u m b er of e v e nt s o b s er v e d.  S p e cifi c all y, if at t h e D F S a n al y si s, t h e 
o b s er v e d n u m b er of O S e v e nt s i s si g nifi c a n tl y l e s s t h a n t h e pr oj e ct e d 1 9 0 e v e nt s, a n o mi n al 
al p h a v al u e ( 1 E0 5) will b e s p e nt at t h e fir st O S i nt eri m a n al y si s a n d t h e t e a m will c o n d u ct 
a n ot h er i nt eri m a n al y si s of O S w h e n 1 9 0 e v e nt s h a v e o c c urr e d.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
2 5 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
O pti o n al I nt eri m A n al y si s
T o a d a pt t o i nf or m ati o n t h at m a y  e m er g e d uri n g t he c o ur s e of t hi s st u d y, t h e S p o n s or m a y 
c h o o s e t o c o n d u ct a n a d diti o n al i nt eri m effi c a c y a n al y si s b e y o n d w h at i s s p e cifi e d i n t h e 
pr ot o c ol ( e. g., a n a d diti o n al i nt eri m a n al ysi s of O S).  T hi s i s b e c a u s e t h e e xt er n al d at a s u c h a s 
r e s ult s f or ot h er at e z oli z u ma b or c o m p etit or st u di e s m a y i n di c at e t h e n e e d f or a n u n pl a n n e d 
i nt eri m a n al y si s ( e. g., d u e t o a tr e at m e nt eff e ct t h at i s s u b st a nti all y l ar g er t h a n c urr e ntl y 
a s s u m e d).  B el o w ar e t h e s p e cifi c ati o n s i n pl a c e t o e n s ur e t h at t h e st u d y c o nti n u e s t o m e et t h e 
hi g h e st st a n d ar d s of i nt e grit y w h e n a n o pti o n al i nt eri m a n al y si s i s e x e c ut e d.
T h e d e ci si o n t o c o n d u ct t h e o pti o n al i nt eri m a n al y si s, al o n g wit h t h e r ati o n al e, ti mi n g, a n d 
st ati sti c al d et ail s (i n cl u di n g t y p e I err or c o ntr ol) f or t h e a n al y si s, will b e d o c u m e nte d i n t h e 
St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S A P), a n d t h e S A P will b e s u b mitt e d t o r el e v a nt h e alt h a ut h oriti e s at 
l e a st 2 m o nt h s pri or t o t h e c o n d u ct of t h e i nt eri m a n al y si s.  T h e i D M C C h art er will b e u p d at e d t o 
d o c u m e nt p ot e nti al r e c o m m e n d ati o n s t h e i D M C c a n m a k e t o t h e S p o n s or a s a r e s ult of t h e 
a n al y si s ( e. g., st o p t h e st u d y f or p o siti v e effi c a c y ) if n e c e s s ar y, a n d t h e i D M C C h art er will al s o 
b e m a d e a v ail a bl e t o r el e v a nt h e alt h a ut h oriti e s.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
2 6 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
a nti H B c
a nti b o d y t o h e p atiti s B c or e a nti g e n
A D A
a nti dr u g a nti b o d y
C R S
c y t o ki n e-r el e a s e s y n dr o m e
C T
c o m p ut e d t o m o gr a p h y
C T C A E
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s
C tr o u g h
tr o u g h c o n c e ntr ati o n
D F S
di s e a s e fr e e s ur vi v al
D M F S
di st a nt m et a st a si s fr e e s ur vi v al
D S S
di s e a s e s p e cifi c s ur vi v al
D O R
d ur ati o n of r e s p o n s e
E A U
E ur o p e a n A s s o ci ati o n of Ur ol o g y
E C
Et hi c s C o m mitt e e
E C O G
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p
e C R F
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m
E D C
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e
E F S
e ve nt-free s ur vi v al
E S M O
E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al O n c ol o g y
F D G
fl u or o d e o x y gl u c o s e
F F P E
f or m ali nfi x e d p ar affi ne m b e d d e d
F K SI 1 9
F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y Ki d n e y S y m pt o m 
I n d e x1 9
H B s A g
h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n
H B V
h e p atiti s B vir u s
H C V
h e p atiti s C vir u s
HI P A A
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct
H R
h a z ar d r ati o
I C
t u m ori nfiltr ati n g i m m u n e c ell
I C H
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n
i D M C
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e
I F N
i nt erf er o n
I g
i m m u n o gl o b uli n
I H C
i m m u n o hi st o c h e mi str y
I L
i nt erl e u ki n
I M P
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct
I N D
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( a p pli c ati o n)
I R B
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
2 7 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
I R F
I n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y
I R R
i nf u si o nr el at e d r e a cti o n
I T T
i nt e nt t o tr e at
I V
I ntr a v e n o u s
I x R S
i nt er a cti v e v oi c e/W e b r e s p o n s e s y st e m
L P L V
l a st p ati e nt, l a st vi sit
L V E F
l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n
M RI
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g
M T D
m a xi m u m  t ol er at e d d o s e
N C C N
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k
N CI
N ati o n al C a n c er I n stit ut e
N E D
n o e vi d e n c e of di s e a s e
N G S
n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g
N S C L C
n o n s m all c ell l u n g c a n c er
O R R
o bj e cti v e r e s p o n s e r at e
O S
o v er all s ur vi v al
P D 1
pr o gr a m m e d d e at h 1
P D L 1
pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1
P E T
p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y
P F S
pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al
P K
P h ar m a c o ki n eti c
P R O
p ati e nt r e p ort e d o ut c o m e
q 3 w
e v er y 3 w e e k s
R 0
c o m pl et e s ur gi c al r e s e cti o n
R B R
R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
R C C
r e n al c ell c ar ci n o m a
R E CI S T
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s
S SI G N
st a g e, si z e, gr a d e, a n d n e cr o si s
T KI
t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or
T N F
t u m or n e cr o si s f a ct or
T N M
t u m or, l ym p h n o d e, m et a st a si s ( cl a s sifi c ati o n)
U L N
u p p er li mit of n or m al
UI S S
U ni v er sit y of C alif or ni a L o s A n g el e s i nt e gr at e d st a gi n g s y st e m
V E G F
v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or
V E G F R
v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or r e c e pt or
V H L
v o n Hi p p el Li n d a u g e n e
W G S
w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
2 8 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
1.
B A C K G R O U N D
1. 1
B A C K G R O U N D O N R E N A L C E L L C A R CI N O M A
M et a st ati c r e n al c ell c ar ci n o m a ( R C C) i s t h e m o st l et h al ur ol o gi c c a n c er a n d t h e si xt h 
l e a di n g c a u s e of c a n c er d e at h s i n d e v el o p e d n ati o n s.  Worl d wi d e i n 2 0 1 2 t h er e w er e a n 
e sti m at e d 3 3 7, 8 6 0 n e w di a g n o s e s a n d a p pr o xi m at el y 1 4 3, 3 6 9 d e at h s s e c o n d ar y t o 
R C C ( F erl a y et al. 2 0 1 5).  I n t h e U nit e d St at e s i n 2 0 1 6 , it i s e sti m at e d t h at t h er e will b e 
6 2, 7 0 0 n e w c a s e s a n d 1 4, 2 4 0 d e at h s attri b ut a bl e t o c a n c er s of t h e ki d n e y a n d r e n al 
p el vi s ( A m eri c a n C a n c er S o ci et y 2 0 1 6 ).  I n d e v el o p e d n ati o n s, t h e a v er a g e a g e-a dj u st e d 
i n ci d e n c e of R C C i s a p pr o xi m at el y 1 2 i n 1 0 0, 0 0 0 m e n a n d 5 i n 1 0 0,0 0 0 i n w o m e n 
( P at el et al. 2 0 0 6).  T h e R C C a g e a dj u st e d i n ci d e n c e h a s b e e n ri si n g f or t h e p a st 
3 0 y e ar s wit hi n t h e U nit e d St at e s a n d m o st E ur o p e a n n ati o n s at a n a n n u al r at e of 
a p pr o xi m at el y 3 % ( C h o w et al. 2 0 1 0).  A cti v e a n d p a s si v e s m o ki n g, h y p ert e n si o n, 
g e n eti c s, a n d o b e sit y h a v e b e e n i d e ntifi e d a s ri s k f a ct or s a n d m a y c o ntri b ut e t o t h e 
ri si n g i n ci d e n c e.  I n a d diti o n, t h e ri si n g u s e of m e di c al i m a gi n g h a s l e d t o i n cr e a s e d 
d et e cti o n of a s y m pt o m ati c l e si o n s a n d a n e n s ui n g ri s e i n i n ci d e n c e r at e s. 
R C C h a s s e v er al hi st ol o gi c t y p e s, e a c h ari si n g fr o m di sti n ct r e gi o n s of t h e r e n al 
e pit h eli a, c a u s e d b y a di sti n ct s et of g e n e m ut ati o n s a n d e x hi biti n g a u ni q u e cli ni c al 
c o ur s e.  T h e m o st c o m m o n t y p e s of e pit h eli al r e n al t u m or s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
cl e ar -c ell R C C ( 7 5 %), t y p e 1 ( 5 %) a n d t y p e 2 ( 1 0 %) p a pill ar y, c hr o m o p h o b e ( 5 %), a n d 
o n c o c yt o m a ( 5 %) ( M ot z er et al. 1 9 9 7 ).  B ot h s p or a di c a n d i n h erit e d f or m s of cl e ar -c ell
R C C ar e str o n gl y a s s o ci at e d wit h m ut ati o n s i n t h e v o n Hi p p el Li n d a u ( V H L) g e n e.  
Cl e ar -c ell R C C i s a hi g hl y v a s c ul ar t u m or t h at ari s e s fr o m e pit h eli al el e m e nt s wit hi n 
pr o xi m al t u b ul e s of n e p hr o n s.  A n e arl y e v e nt d uri n g t h e e v ol uti o n of cl e ar c ell R C C i s 
l o s s of f u n cti o n m ut ati o n of t h e V H L g e n e ( L atif et al. 1 9 9 3).  I n a cti v ati o n of t h e V H L 
g e n e l e a d s t o o v er e x pr e s si o n of v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or ( V E G F), a gr o wt h 
h or m o n e w hi c h f u n cti o n s t o sti m ul at e gr o wt h a n d a n gi o g e n e si s.  S ar c o m at oi d 
tr a n sf or m ati o n/ hi st ol o gi c c h a n g e s c a n o c c ur i n a ny s u bt y p e of R C C a n d p ort e n d s a p o or 
pr o g n o si s ( Lj u n g b er g et al. 2 0 1 5).
1. 1. 1
E arl y St a g e R e n al C ell C ar ci n o m a
I n t h e a dj u v a nt s etti n g, pr o g n o si s i s aff e ct e d b y p at h ol o gi c, cli ni c al, a n d m ol e c ul ar 
f a ct or s.  P at h ol o gi c f a ct or s i n cl u d e t h e a n at o mi c t u m or, l y m p h n o d e, m et a st a si s ( T N M) 
cl a s sifi c ati o n, F u hr m a n n u cl e ar gr a d e, R C C s u bt y p e, s ar c o m at oi d f e at ur e s, 
mi cr o v a s c ul ar i n v a si o n, a n d t u m or n e cr o si s ( S u n et al. 2 0 1 1; Lj u n g b er g et al. 2 0 1 5).  F or 
l o c ali z e d R C C, s e v er al ri s k s c or e s a n d n o m o gr a m s h a v e b e e n u s e d, i n cl u di n g t h e M a y o 
Cli ni c st a g e, si z e, gr a d e, a n d n e cr o si s ( S SI G N ) s c or e, L ei b o vi c h s c or e ( L S) ( m o difi e d 
S SI G N s c or e), t h e U ni v er sit y of C alif or ni a L o s A n g el e s ( U C L A) i nt e gr at e d st a gi n g 
s y st e m ( UI S S), a n d t h e K ar a ki e wi c z n o m o gr a m.  All of t h e s e ri s k s c or e s a n d 
n o m o gr a m s i n cl u d e a s s e s s m e nt of T N M a n d F u hr m a n gr a d e.  Cli n i c al f a ct or s s u c h a s 
p ati e nt s y m pt o m s a n d p erf or m a n c e st at u s a p p e ar pr o g n o sti c i n s o m e s c ori n g s y st e m s 
( S u n et al. 2 0 1 1).  M ol e c ul ar m ar k er s, i n cl u di n g a 1 6 g e n e a s s a y, ar e still u n d er 
i n v e sti g ati o n ( Ri ni et al. 2 0 1 5).


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
2 9 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
UI S S i s a v ali d at e d pr o g n o sti c i n d e x t h at i n c or p or at e s T N M st a gi n g, F u hr m a n gr a di n g, 
a n d p erf or m a n c e st at u s ( Zi s m a n et al. 2 0 0 1, 2 0 0 2).  T hi s i n d e x i s s u p eri or t o st a g e 
al o n e i n diff er e nti ati n g a p ati e nt’ s s ur vi v al.  It cl a s sifi e s p ati e nt s i nt o l o w , i nt er m e di at e, 
a n d hi g h -ri s k gr o u p s a n d h a s b e e n e xt er n all y v ali d at e d i n a l ar g e st u d y of 4 2 0 4 p ati e nt s 
at ei g ht a c a d e mi c c e nt er s ( P at ar d et al. 2 0 0 4).  F or l o c ali z e d R C C, t h e 5 y e ar s ur vi v al 
r at e s w er e 9 2 %, 6 7 %, a n d 4 4 % f or l o w, i nt er m e di at e, a n d hi g h ri s k p ati e nt s, 
r e s p e cti v el y.  I n a U C L As p e ci fi c st u d y of 5 5 9 p ati e nt s, t h e i n d e x al s o diff er e nti at e d 
r e c urr e n c e ri s k f or l o c ali z e d R C C, wit h 5y e ar r e c urr e n c e fr e e r at e s of 9 0. 4 % (l o w 
ri s k L R), 6 1. 8 % (i nt er m e di at e ri s k I R), a n d 4 1. 9 % ( hi g h ri s kH R), r e s p e cti v el y ( L a m et 
al. 2 0 0 5); s e e Fi g ur e 1 .  Si m plifi c ati o n of t hi s s y st e m t o st a gi n g a n d gr a di n g h a s b e e n 
e m pl o y e d t o a s s e s s r e c urr e n c e ri s k i n fi v e of si x r e c e nt a dj u v a nt R C C st u di e s ( P al a n d 
H a a s 2 0 1 4); s e e T a bl e 1 .
Fi g ur e 1
K a pl a n M ei er E sti m at e of R e c urr e n c e Fr e e S ur vi v al f oll o wi n g 
N e p hr e ct o m y  a m o n g UI S S Ri s k Gr o u p s
S o ur c e: L a m et al. 2 0 0 5.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
3 0 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 1
C o m pl et e d a n d O n g oi n g St u di e s of A dj u v a nt T ar g et e d Tr e at m e nt i n P ati e nt s wit h L o c ali z e d R e n al C ell 
C ar ci n o m a
St u d y 
( S p o n s or)
R a n d o mi z ati o n
D ur ati o n 
of 
T h er a p y 
( Y e ar s)
N
St art D at e
E n d D at e a
Pri m ar y  
E n d p oi nt
Cl e ar 
C ell 
R e q uir e d
D et ail s
A S S U R E 
( E C O G)
S u niti ni b v er s u s
s or af e ni b 
v er s u s pl a c e b o
1
1 9 4 3
A pril 2 0 0 6
S e pt e m b er 
2 0 1 0
D F S
N o
Eli gi bilit y:
p T 1 b N 0 M 0 ( Gr a d e s 3 4) or p T 2 -4 N 1 -3 M 0 R C C
Hi st ol o g y:  A n y
A c cr u al a p pr o xi m at el y 5 0 % c o m pl et e
A T L A S 
( Pfi z er)
A xiti ni b v er s u s
pl a c e b o
3
5 9 2
A pril 2 0 1 2
J u n e 2 0 1 7
D F S
Y e s
Eli gi bilit y:
p T 2 4 N 0 M 0 or p T x N 1 M 0 R C C
E V E R E S T 
( SW O G)
E v er oli m u s 
v er s u s pl a c e b o
1
1 2 1 8
A pril 2 0 1 1
O ct o b er 
2 0 2 1
D F S
N o
Eli gi bilit y:
p T 1 b N 0 M 0 ( Gr a d e s 3 4) or 
p T 2 4 N 1 -3 M 0 R C C
Hi st ol o g y:  A n y
A c cr u al ~ 5 0 % c o m pl et e
P R O T E C T 
( G S K)
P a z o p a ni b 
v er s u s pl a c e b o
1
1 5 0 0
N o v e m b er 
2 0 1 0
A pril 2 0 1 6
D F S
Y e s
Eli gi bilit y:
p T 2 N 0 M 0 ( Gr a d e s 3 4) or 
p T 3 4 N 0 M 0 or p T x N 1 M 0 R C C
S O R C E 
( M R C)
S or af e ni b 
v er s u s pl a c e b o
1
1 4 2 0
J u n e 2 0 0 7
D e c e m b er 
2 0 1 2
D F S
N o
Eli gi bilit y:
I nt er m e di at eor hi g h ri s k R C C ( L ei b o vi c h s c or e, 
3 1 1)
S- T R A C 
( Pfi z er)
S u niti ni b v er s u s
pl a c e b o
3
7 2 0
J ul y 2 0 0 7
N o v e m b er 
2 0 1 5
D F S
Y e s
Eli gi bilit y:
Hi g h -ri s k R C C ( m o difi e d UI S S crit eri a)
p T 3 4 N 0 M 0 or p T x N 1 M 0 R C C
D F S di s e a s e -fr e e s ur vi v al; E C O GE a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; 5 -F U 5- fl u or o ur a cil; G S KGl a x o S mit h Kli n e; M m e t a st a si s; 
M R C M e di c al R e s e ar c h C o u n cil; N r e gi o n al l ym p h n o d e s; O S o v er all s ur vi v al; R C C r e n al c ell c ar ci n o m a; T pri m ar y  t u m or; UI S S U C L A 
I nt e gr at e d St a gi n g S yst e m.
a
St u d y c o m pl eti o n d at e r efl e ct s e sti m at e d pri m ar y  c o m pl eti o n d at e cit e d at htt p:// w w w. cli ni c altri al s. g o v or a ct u al d at e of c o mpl et e e nr oll m e nt.
S o ur c e:  P al a n d H a a s 2 0 1 4.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
3 1 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
1. 2
T R E A T M E N T F O R E A R L Y S T A G E R E N A L C E L L C A R CI N O M A
F or p ati e nt s w h o pr e s e nt wit h e arl y st a g e R C C, n e p hr e ct o m y i s t h e st a n d ar d of c ar e 
( Lj u n g b er g et al. 2 0 1 5).  A m o n g p ati e nt s wit h l o c ali z e d R C C w h o u n d er g o n e p hr e ct o m y, 
7 8 % of s ur g eri e s ar e o p e n r a di c al n e p hr e ct o m y a n d 1 6 % ar e o p e n p arti al n e p hr e ct o m y 
( Bi a n c hi et al. 2 0 1 3).  Aft er s ur g er y, w h er e a s p ati e nt s wit h St a g e I R C C h a v e a 5y e ar 
s ur vi v al of 9 0 %, p ati e nt s wit h st a g e II or III R C C di s e a s e h a v e a 5 y e ar r el a p s e r at e of 
3 0 % 4 0 %, r e pr e s e nti n g a criti c al u n m et n e e d ( E s c u di er et al. 2 0 1 4).  Ri s k r e d u cti o n 
str at e gi e s f or t hi s p o p ul ati o n r e m ai n a n i m p ort a nt g o al.  C urr e ntl y, s u niti ni b h a s b e e n
a p pr o v e d i n t h e U nit e d St at e s a s a dj u v a nt tr e at m e nt aft er n e p hr e ct o m y i n hi g h ri s k 
p ati e nt s w h o h a v e u n d er g o n e c o m pl et e r e s e cti o n of t h eir t u m or ( N ati o n al 
C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k [ N C C N] G ui d eli n e s 2 0 1 8 ).  O b s er v ati o n r e m ai n s a s 
o n e st a n d ar d of c ar e aft er n e p hr e ct o m y, a n d eli gi bl e p ati e nt s s h o ul d b e off er e d 
e nr oll m e nt i n r a n d o mi z e d cli ni c al st u di e s ( N C C N 2 0 1 8; E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al 
O n c ol o g y [ E S M O] g ui d eli n e s 2 0 1 4 ).
1. 2. 1
Tr e at m e nt f or P ati e nt s wit h Oli g o m et a st ati c Di s e a s e
D efi niti v e t h er a p y f or oli g o m et a st ati c di s e a s e m a y b e c o n si d er e d a n d p erf or m e d i n 
s el e ct e d p ati e nt s wit h li mit e d m et a st at i c di s e a s e f or w h o m c o m pl et e s ur gi c al r e s e cti o n 
( R 0) i s a n o pti o n.  T h e s e p ati e nt s m a y i n cl u d e t h o s e wit h r e s e ct a bl e p ul m o n ar y 
m et a st a s e s, s olit ar y a b d o mi n al m et a st a s e s, or n o d al di s e a s e.  R etr o s p e cti v e st u di e s 
s u g g e st m et a c hr o n o u s m et a st a s e ct o m y m a y pr o vi d e a s ur vi v al b e n efit a n d/ or d el a y i n 
s y st e mi c t h er a p y i n s el e ct e d p ati e nt s wit h li mit e d m et a st ati c di s e a s e a n d, i n p arti c ul ar, 
t h o s e wit h a l o n g di s e a s efr e e i nt er v al or s olit ar y m et a st a si s aft er n e p hr e ct o m y 
( K ar a m et al. 2 0 1 1; D a b e st a ni et al. 2 0 1 4).  P ati e nt s m a y al s o b e c a n di d at e s f or 
s y n c hr o n o u s m et a st a s e ct o m y (t y pi c all y s y n c hr o n o u s a dr e n al or p ul m o n ar y m et a st a si s) 
at t h e ti m e of n e p hr e ct o m y.  W h er e a s s o m e p ati e nt s e x p eri e n c e l o n g t er m s ur vi v al, 
m o st p ati e nt s wit h s y n c hr o n o u s m et a st a si s w h o u n d er g o n e p hr e ct o m y a n d 
m et a st a s e ct o m y r e m ai n at hi g h ri s k of di s e a s e r e c urr e n c e ( E g g e n er et al . 2 0 0 8; 
D a b e st a ni et al. 2 0 1 4).
F or t h e s e p ati e nt s, s y st e mi c tr e at m e nt aft er m et a st a s e ct o m y i s n ot r e c o m m e n d e d i n t h e 
E S M O g ui d eli n e s ( E s c u di er et al. 2 0 1 4), a n d t h e m o st r e c e nt N C C N or E A U g ui d eli n e s 
d o n ot h a v e s p e cifi c c o m m e nt s f or t hi s u ni q u e p o p ul ati o n.  T hi s u n d er s c or e s t h e l a c k of 
eff e cti v e t h er a pi e s a n d d e art h of st u di e s i n t hi s at ri s k p o p ul ati o n.
1. 2. 2
A n tiV E G F A dj u v a nt Str at e gi e s i n R e n al C ell C ar ci n o m a
Cl e ar c ell R C C i s a s s o ci at e d wit h a n o v er pr o d u cti o n of V E G F d u e t o t h e 
m ut ati o n/i n a cti v ati o n of t h e V H L t u m or s u p pr e s s or g e n e ( G e or g e a n d K a eli n 2 0 0 3; 
K a eli n et al. 2 0 0 3).  S e v er al a g e nt s t h at t ar g et t h e V E G F p at h w a y ( s u niti ni b, p a z o p a ni b, 
b e v a ci z u m a b, a xiti ni b, s or af e ni b) ar e a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of m et a st ati c R C C.  
T h e s e st u di e s h a v e d e m o n str at e d si g nifi c a nt a nti -t u m or a cti vit y ( e. g., b y o bj e cti v e 
r e s p o n s e s a n d pr ol o n g e d pr o gr e s si o nfr e e s ur vi v al [ P F S]) i n t h e m et a st ati c s etti n g b ut 
t h u s f ar h a v e d e m o n str at e d li mit e d b e n efit i n t h e a dj u v a nt s etti n g.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
3 2 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
R e c e nt a dj u v a nt st u di e s of R C C e m pl o y v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or r e c e pt or 
( V E G F R) dir e ct e d t h er a pi e s a s a n e xtr a p ol ati o n fr o m m et a st ati c st u di e s.  T h e r e c e nt 
A S S U R E ( E C O G 2 8 0 5) st u d y of 1, 9 4 3 p ati e nt s wit h T 1 b N x ( F u hr m a n 3 4) or gr e at er 
di s e a s e r a n d o mi z e d s u bj e ct s t o s u niti ni b, s or af e ni b, or pl a c e b o f or o n e y e ar 
( H a a s et al. 2 0 1 5); m e di a n di s e a s e fr e e s ur vi v al (D F S ) w a s u n c h a n g e d at 5. 6 y e ar s 
( H R 1. 0) v er s u s 5. 6 y e ar s ( H R 0. 9 7) v er s u s 5. 7 y e ar s, r e s p e cti v el y ( H a a s et al. 2 0 1 6).  
I n a d diti o n, th e s e tr e at m e nt s di d n ot i m pr o v e m e di a n D F S i n hi g h ri s k p ati e nt s ( p T 3 or 
hi g h er or n o d e -p o siti v e) i n t hi s st u d y wit h a m e di a n D F S of a p pr o xi m at el y 4 8 m o nt h s
( s e e T a bl e 2 ; H a a s et al. 2 0 1 7).
T h e P R O T E C T tri al e v al u at e d t h e effi c a c y of p a z o p a ni b t o pl a c e b o i n 1 5 3 8 p ati e nt s wit h 
hi g h ri sk cl e ar c ell r e n al c ell c ar ci n o m a.  T h e st u d y w a s m o difi e d t o l o w er t h e p a z o p a ni b 
d o s e fr o m 8 0 0 m g t o 6 0 0
m g d u e t o t o xi cit y; I T T a n al y si s w a s p erf or m e d f or p ati e nt s 
w h o r e c ei v e d 6 0 0 m g o n c e d ail y.  T h e m e di a n D F S w a s n ot r e a c h e d i n b ot h tr e at m e nt 
gr o u p s ( H R 0. 8 6 2, 9 5 % CI: 0. 6 9 9 t o 1. 0 6 3, p 0. 1 6 4 9; M ot z er et al. 2 0 1 7 ).  
T h e S T R A C st u d y e nr oll e d 6 1 5 p ati e nt s wit h T 3 or hi g h er or n o d e p o siti v e di s e a s e t o 
c o m p ar e 1 y e ar tr e at m e nt wit h s u niti ni b t o p l a c e b o.  T h e m e di a n D F S w a s 6. 8 y e ar s i n 
t h e s u niti ni b gr o u p a n d 5. 6 y e ar s i n t h e pl a c e b o gr o u p, wit h a H R of 0. 7 6 ( 9 5 % CI, 
0. 5 9 t o 0. 9 8) a n d p 0. 0 3.  O v er all s ur vi v al w a s i m m at ur e at t h e ti m e of D F S a n al y si s 
( R a v a u d et al. 2 0 1 6).  T h e m e di a n D F S f or UI S S hi g h ri s k p ati e nts w a s 6. 2 y e ar s i n t h e 
s u niti ni b gr o u p a n d 4. 0 y e ar s i n t h e pl a c e b o gr o u p ( s e e T a bl e 2 ) ( M ot z er et al. 2 0 1 8). 
T h e t hr e e r e c e nt st u di e s d e s cri b e d a b o v e , w hi c h all e m pl o y V E G F R dir e ct e d t h er a pi e s 
i n t h e a dj u v a nt R C C s etti n g ( A S S U R E, P R O T E C T, a n d S T R A C), ar e c o n si st e nt i n t h eir 
e sti m ati o n of m e di a n D F S f or hi g h ri s k p ati e nt s i n t h e c o ntr ol pl a c e b o ar m s wit h
a p pr o xi m at el y 4 7 m o nt h s, 4 8
m o nt h s,
a n d 4 8 m o nt h s, r e s p e cti v el y ( s e e T a bl e 2 b el o w).  
T h er ef or e, m e di a n c o ntr ol ar m D F S a s s u m pti o n h a s b e e n u p d at e d f or t hi s tri al fr o m 
3 6 m o nt h s t o 4 7 m o nt h s .  S e e S e cti o n 6. 1 f or a f ull d e s cri pti o n of s a m pl e si z e 
c al c ul ati o n.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
3 3 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 2
A d j u va nt R e n al C ell C ar ci n o m a S t u di e s: C o ntr ol Ar m
M e di a n
Di s e a s e -Fr e e S ur vi v al
St u d y
Hi g h Ri s k
P o p ul ati o n
C o ntr ol Ar m 
Tr e at m e nt
M e di a n
D F S
N
S T R A C a
T 3/ G 2/ P S 1, T 4, 
a n y T/ N 
Pl a c e b o
4 8 m o
3 8 8
( s u niti ni b n 1 9 4; 
pl a c e b o n 1 9 4)
A S S U R E b
T 3/ a n y G,
a n y T/ N 
Pl a c e b o
~ 4 7 m o
1 0 6 9
( s u niti ni b n 3 5 8; 
s or af e ni b n 3 5 5; 
pl a c e b o n 3 5 6)
P R O T E C T c
( 8 0 0 m g  o nl y)
T 2 G 3, T 3/ a n y G,
a n y T/ N 
Pl a c e b o
~ 4 8 m o
4 0 3
( p a z o p a ni b n 1 9 8; 
pl a c e b o n 2 0 5)
D F S di s e a s e fr e e s ur vi v al; m om o nt h s ; P Sp erf or m a n c e st at u s .
a
M ot z er et al. 2 0 1 8.   
b
H a a s et al. 2 0 1 7.   
c
M ot z er et al. 2 0 1 7.
B a s e d o n t h e r e s ult s fr o m t h e S T R A C st u d y, s u niti ni b w a s a p pr o v e d a s a n a dj u v a nt 
tr e at m e nt f or hi g hri s k R C C p ati e nt s i n t h e U nit e d St at e s. T h e u s e of s u niti ni b w a s n ot 
a p pr o v e d b y t h e E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y b e c a u s e t h e b e n efit s w er e r e g ar d e d a s 
n ot o ut w ei g hi n g t h e s af et y ri s k s.  T h er ef or e, t h er e r e m ai n s si g nifi c a nt u n m et m e di c al 
n e e d f or r e d u ci n g t h e ri s k of r e c urr e n c e wit h a n effi c a ci o u s , w ell -t ol er at e d tr e at m e nt f or 
p ati e nt s wit h R C C i n t h e a dj u v a nt s etti n g.
1. 2. 2. 1
I m m u n eB a s e d A dj u v a nt Str at e gi e s i n R e n al C ell C ar ci n o m a
I m m u n ot h er a p y h a s hi st ori c all y pl a y e d a si g nifi c a nt r ol e i n t h e m a n a g e m e nt of 
m et a st ati c R C C.  Tr e at m e nt u si n g i nt erf er o n (I F N)r e s ult s i n o bj e cti v e r e s p o n s e s i n 
a p pr o xi m at el y 5 % of p ati e nt s wit h R C C.  I m m u n ot h er a p y wit h hi g h d o s e 
i nt erl e u ki n (I L)-2 i s a s s o ci at e d wit h a n i nfr e q u e nt, y et d ur a bl e l o n g t er m b e n efit 
( a p pr o xi m at el y 1 0 % d ur a bl e r e s p o n s e r at e [ Y a n g et al. 2 0 0 6]). N u m er o u s eff ort s wit h 
i m m u n e b a s e d t h er a pi e s s u c h a s I L 2 a n d I F N h a v e b e e n m a d e i n t h e a dj u v a nt 
s etti n g i n v ar yi n g c o u ntri e s a n d c o o p er ati v e s etti n g s, b ut e a c h of t h e s e st u di e s w a s 
n e g ati v e ( Pi z z o c ar o et al. 2 0 0 1; M e s si n g et al. 2 0 0 3; Cl ar k et al. 2 0 0 3 ; At z p o di e n et al. 
2 0 0 5).
O n e p o siti v e a dj u v a nt i m m u n ot h er a p y st u d y i n v ol v e d a n a ut ol o g o u s t u m or v a c ci n e t h at 
w a s i nj e ct e d i ntr a d er m all y ( J o a c h a m et al. 2 0 0 4).  T h e h a z ar d r ati o ( H R) f or pr o gr e s si o n 
( 1. 5 8, CI: 1. 0 5 t o 2. 3 7) a n d 5 -y e ar D F S f oll o w u p f a v or e d t h e v a c ci n e ( 6 7. 8 % i n 
o b s er v ati o n v s. 7 7. 4 % i n t h e v a c ci n e ar m).  H o w e v er, i m b al a n c e s i n p ati e nt 
c h ar a ct eri sti c s, hi g h p o st -r a n d o mi z ati o n dr o p o ut, a n d t h e o p e n -l a b el d e si g n li mit t h e 
i nt er pr et a bilit y of t h e s e r e s ult s.  Gir e nt u xi m a b, a n a nti b o d y t o c ar b o ni c a n h y dr a s e I X, 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
3 4 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
w a s st u di e d i n t h e P h a s e III A RI S E R st u d y ( B ell d e gr u n et al . 2 0 1 3).  I nt er m e di at e a n d 
hi g h -ri s k p ati e nt s w er e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e I V gir e nt u xi m a b w e e kl y f or 2 4 w e e k s 
v er s u s I V pl a c e b o.  N o diff er e n c e i n D F S or O S w a s o b s er v e d ( 5 y e ar D F S w a s 5 3. 9 % 
f or gir e nt u xi m a b v s. 5 1. 6 % f or pl a c e b o).  H o w e v er, a n u n pl a n n e d a n al y si s i n p ati e nt s 
wit h hi g h e x pr e s si o n of c ar b o ni c a n h y dr a s e I X di d i n di c at e a D F S a d v a nt a g e f or p ati e nt s 
r e c ei vi n g gir e nt u xi m a b. 
I n Ke y n ote-5 6 4 st u d y, a r a n d o mi ze d p h ase III tri al e v al u ati n g pe m br oli z u m a b vs 
pl ace b o i n p atie nts wit h i nter me di ate -hi g h, or hi g h ris k m R C C w h o h a d u n der g o ne 
ne p hre ct o m y, t he pri m ar y e n d p oi nt of D F S per i n vesti g at or assess me nt w as met 
[ h a z ar d r ati o ( H R) 0. 6 8, 9 5 % c o nfi de n ce i nter v al ( CI): 0. 5 3 -0. 8 7, P 0. 0 0 1].  T he 
esti m ate d 2 4 m o nt h D F S r ate w as 7 7 % vers us 6 8 % f or pe m br oli z u m a b a n d pl a ce b o, 
res pe cti vel y.  O ver all s ur vi v al ( O S) s h o we d a n o n -st atisti c all y si g nifi c a nt tre n d 
t o w ar ds a be nefit i n t he pe m br oli z u m a b ar m ( H R 0. 5 4, 9 5 % CI 0. 3 0-0. 9 6, P 0. 0 1 6 4).  
F oll o w u p w as s h ort a n d fe w O S e ve nts o c c urre d [ 2 ye ar O S r ate of 9 7 % 
( pe m br oli z u m a b) vers us 9 4 % ( pl a ce b o)] ( C h o ueiri et al. 2 0 2 1).
1. 3
B A C K G R O U N D O N A T E Z O L I Z U M AB
At e z oli z u m a b i s a h u m a ni z e d i m m u n o gl o b uli n (I g) G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s 
pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1 ( P D-L 1) a n d i n hi bit s t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D -L 1 a n d it s 
r e c e pt or s, pr o gr a m m e d d e at h1 ( P D -1) a n d B 7 1 ( al s o k n o w n a s C D 8 0), b ot h of w hi c h 
f u n cti o n a s i n hi bit or y r e c e pt or s e x pr e s s e d o n T c ell s.  T h er a p e uti c bl o c k a d e of P D -L 1
bi n di n g b y at e z oli z u m a b i s e x p e ct e d t o e n h a n c e t h e m a g nit u d e a n d q u alit y of 
t u m or-s p e cifi c T- c ell r e s p o n s e s, r e s ulti n g i n i m pr o v e d a nti-t u m or a cti vit y.  At e z oli z u m a b
h a s mi ni m al bi n di n g t o F c r e c e pt or s, t h u s eli mi n ati n g d et e ct a bl e F c -eff e ct or f u n cti o n a n d
a s s o ci at e d a nti b o d y m e di at e d cl e ar a n c e of a cti v at e d eff e ct or T
c ell s.
At e z oli z u m a b s h o w s a nti -t u m or a cti vit y i n b ot h n o n cli ni c al m o d el s a n d c a n c er p ati e nt s 
a n d i s b ei n g i n v e sti g at e d a s a p ot e nti al t h er a p y i n a wi d e v ari et y of m ali g n a n ci e s.  
At e z oli z u m a b is b ei n g st u di e d a s a si n gl e a g e nt i n t h e a d v a n c e d c a n c er a n d a dj u v a nt 
t h er a p y s etti n g s a s w ell a s i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, a n d 
c a n c er i m m u n ot h er a p y.
At e z oli z u m a b i s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of ur ot h eli al c ar ci n o m a, n o n s m all c e ll l u n g 
c a n c er, s m all -c ell l u n g c a n c er, tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er, h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a, 
a n d m el a n o m a.
1. 3. 1
N o n cli ni c al St u di e s wit h At e z oli z u m a b
T h e s af et y, p h ar m a c o ki n eti c s, a n d t o xi c o ki n eti c s of at e z oli z u m a b w er e i n v e sti g at e d i n 
mi c e a n d c y n o m ol g u s m o n k e y s t o s u p p ort i ntr a v e n o u s (I V) a d mi ni str ati o n.  O v er all, t h e 
n o n cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c s a n d t o xi c o ki n eti c s o b s er v e d f or at e z oli z u m a b pr o vi d e d 
a d e q u at e s af et y f a ct or s f or cli ni c al d e v el o p m e nt i n o n c ol o g y p ati e nt s.  T h e r e s ult s of t h e 
t o xi c ol o g y pr o gr am w er e c o n si st e nt wit h t h e a nti ci p at e d p h ar m a c ol o gi c a cti vit y of 
d o w n m o d ul ati n g t h e P D -L 1 p at h w a y.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
3 5 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
R ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al st u di e s.
1. 3. 2
Cli ni c al St u di e s wit h At e z oli z u m a b
At e z oli z u m a b i s c urr e ntl y b ei n g t e st e d i n m ulti pl e P h a s e I, II, a n d III st u di e s, b ot h a s 
m o n ot h er a p y a n d i n c o m bi n ati o n wit h s e v er al a nti c a n c er t h er a pi e s.  S af et y, effi c a c y, 
p h ar m a c o ki n eti c ( P K), a n d i m m u n o g e ni cit y d at a ar e s u m m ari z e d b el o w f or p ati e nt s 
tr e at e d wit h at e z oli z u m a b a s a si n gl e a g e nt i n t h e P h a s e I a St u d y P C D 4 9 8 9 g, 
a m ulti c e nt er, fir st i nh u m a n, o p e n l a b el, d o s e -e s c al ati o n st u d y e v al u ati n g t h e s af et y, 
t ol er a bilit y, i m m u n o g e ni cit y, p h ar m a c o ki n eti c s, e x pl or at or y p h ar m a c o d y n a mi c s, a n d 
pr eli mi n ar y e vi d e n c e of bi ol o gi c a cti vit y of at e z oli z u m a b a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n 
e v er y 3 w e e k s ( q 3 w) t o p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c s oli d or h e m at ol o gi c 
m ali g n a n c y.  St u d y
P C D 4 9 8 9 g r e pr e s e nt s t h e l ar g e st c o h ort of p ati e nt s w h o h a v e b e e n 
f oll o w e d f or t h e l o n g e st d ur ati o n wit h at ez oli z u m a b.
R ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s o n cli ni c al st u di e s.
1. 3. 2. 1
S u m m ar y  of Cli ni c al S af et y of At e z oli z u m a b
S af et y d at a h a v e b e e n d eri v e d fr o m p ati e nt s w h o r e c ei v e d at e z oli z u m a b a s a si n gl e 
a g e nt i n t h e P h a s e I a St u d y P C D 4 9 8 9 g.   A s of t h e d at a c ut off d at e of 
1 5 D e c e m b er 2 0 1 5, t h e cli ni c al d at a b a s e of St u d y P C D 4 9 8 9 g c o nt ai n e d s af et y d at a 
fr o m 6 2 9 p ati e nt s w h o r e c ei v e d at e z oli z u m a b at d o s e s r a n gi n g fr o m 0. 0 1 t o 2 0 m g/ k g 
a cr o s s m ulti pl e t u m or t y p e s, t h e m o st c o m m o n of w hi c h w er e n o n s m all c ell l u n g c a n c er 
( N S C L C), ur ot h eli al c ar ci n o m a, a n d R C C.  N o d o s e -li miti n g t o xi citi e s or d o s e -r el at e d
tr e n d s h a v e b e e n o b s er v e d, a n d n o m a xi m u m t ol er at e d d o s e ( M T D) h a s b e e n 
d et er mi n e d.  All d at a b el o w ar e b a s e d o n t h e 1 5 D e c e m b er 2 0 1 5 c ut off d at e u nl e s s 
ot h er wi s e st at e d.
S u m m ar y  of A d v er s e E v e nt s
A d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d i n 6 1 9 of t h e 6 2 9 s af et y e v al u a bl e p ati e nt s ( 9 8. 4 %) i n 
St u d y P C D 4 9 8 9 g.  T h e f oll o wi n g a d v er s e e v e nt s o c c urr e d i n 1 0 % of p ati e nt s:  f ati g u e, 
d e cr e a s e d a p p etit e, n a u s e a, p yr e xi a, c o n sti p ati o n, c o u g h, d y s p n e a, di arr h e a, a n e mi a, 
v o miti n g, a st h e ni a, b a c k p ai n, h e a d a c h e, art hr al gi a, pr urit u s, r a s h, a b d o mi n al p ai n, 
i n s o m ni a, p eri p h er al e d e m a, uri n ar y tr a ct i nf e cti o n, di z zi ne s s, a n d c hill s.  
Tr e at m e nt -r el at e d a d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d i n 4 4 4 p ati e nt s ( 7 0. 6 %).  Gr a d e 3 
a d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d i n 3 1 6 of 6 2 9 p ati e nt s ( 5 0. 2 %), wit h 8 6 p ati e nt s ( 1 3. 7 %)
e x p eri e n ci n g tr e at m e nt r el at e d Gr a d e 3 e v e nt s.  T h e f oll o wi n g Gr a d e 3 
tr e at m e nt-r el at e d a d v er s e e v e nt s o c c urr e d i n 0. 8 % of p ati e nt s:  i n cr e a s e d A S T, f ati g u e, 
a st h e ni a, d y s p n e a, a n d h y p o n atr e mi a.
S eri o u s a d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d i n 2 6 1 of 6 2 9 p ati e nt s ( 4 1. 5 %), wit h 5 7 p ati e nt s 
( 9. 1 %) e x p eri e n ci n g tr e at m e ntr el at e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s.  T h e f oll o wi n g
tr e at m e nt-r el at e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s o c c urr e d i n 0. 3 % of p ati e nt s:  p yr e xi a, 
m al ai s e, f ati g u e, c oliti s, b o n e p ai n, d y s p n e a, h y p o xi a, a n d p n e u m o niti s. 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
3 6 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
A d v er s e e v e nt s t h at l e d t o tr e at m e nt wit h dr a w al w er e r e p ort e d i n 5. 4 % of p ati e nt s.
T hr e e d e at h s w er e a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a n d/ or t h e S p o n s or a s r el at e d t o 
at e z oli z u m a b:  d e at h ( c a u s e n ot ot h er wi s e s p e cifi e d), d e at h d u e t o p ul m o n ar y 
h y p ert e n si o n, a n d d e at h d u e t o h e p ati c f ail ur e.
I m m u n e-M e di at e d
A d v er s e E v e n t s
Gi v e n t h e m e c h a ni s m of a cti o n of at e z oli z u m a b, i m m u n e m e di at e d a d v er s e e v e nt s 
h a v e b e e n cl o s el y m o nit or e d d uri n g t h e at e z oli z u m a b cli ni c al pr o gr a m.  O n t h e b a si s of 
t h e c ut off d at e of 1 1 M a y 2 0 1 5, i m m u n em e di at e d
a d v er s e e v e nt s o c c urr e d i n 1 8 9 of 
5 8 8 p ati e nt s ( 3 3. 9 %) i n St u d y P C D 4 9 8 9 g.  T h e m o st c o m m o n i m m u n e m e di at e d
a d v er s e e v e nt s ( o c c urri n g i n 2 % of p ati e nt s) w er e p n e u m o niti s, n e ur o p at h y p eri p h er al, 
h y p ot h yr oi di s m, i n cr e a s e d A L T, i n cr e a s e d bl o o d bilir u bi n, i n cr e a s e d A S T, r a s h, a n d 
m a c ul o p a p ul ar r a s h.
A d v er s e E v e nt s i n P ati e nt s wit h M et a st ati c R e n al C ell C ar ci n o m a
N e arl y all p ati e nt s ( 9 7. 2 %) r e p ort e d at l e a st o n e a d v er s e e v e nt; t h e m o st c o m m o n 
(2 0 % of p ati e nt s) w er e f ati g u e ( 4 3. 1 %), c o u g h ( 3 4. 7 %), art hr al gi a ( 3 0. 6 %), n a u s e a a n d 
d e cr e a s e d a p p etit e ( 2 7. 8 % e a c h), c o n sti p ati o n ( 2 6. 4 %), p yr e xi a ( 2 5. 0 %) b a c k p ai n 
( 2 3. 6 %), di arr h e a a n d d y s p n e a ( 2 2. 2 % e a c h) a n d a n e mi a ( 2 0. 8 %).  R el at e d a d v er s e 
e v e nt s w er e r e p ort e d i n 8 3. 3 % ( 6 0 of 7 2 p ati e nt s; t h e m o st c o m m o n ( 1 0 % of p ati e nt s) 
w er e f ati g u e ( 3 0. 6 %), c hill s ( 1 1. 1 %), i nfl u e n z a li k e ill n e s s ( 1 1. 1 %), a n d p yr e xi a ( 1 1. 1 %); 
r a s h ( 1 3. 9 %) a n d pr urit u s ( 1 3. 9 %); n a u s e a ( 1 2. 5 %) a n d di arr h e a ( 1 3. 9 %); d e cr e a s e d 
a p p etit e ( 1 6. 7 %); art hr al gi a ( 1 3. 9 %); a n d a n e mi a ( 1 1. 1 %).
Gr a d e 3 a d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d i n 4 5. 8 % of p ati e nt s; t h e m o st c o m m o n ( 3 % of 
p ati e nt s) w er e a n e mi a ( 6. 9 %), d y s p n e a ( 9. 7 %), pl e ur al eff u si o n ( 4. 2 %), a st h e ni a ( 4. 2 %), 
p at h ol o gi c al fr a ct ur e ( 4. 2 %), a n d f ati g u e ( 4. 2 %).  F o ur p ati e nt s e x p eri e n c e d a Gr a d e 4 
a d v er s e e v e nt:  h y p er uri c e mi a ( n o n -tr e at m e nt r el at e d), h y p er c al c e mi a ( n o ntr e at m e nt 
r el at e d), i n cr e a s e d a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e (tr e at m e nt r el at e d) a n d s ui ci d e att e m pt 
( dr u g attri b uti o n n ot r e p ort e d).  Tr e at m e nt -r el at e d Gr a d e 3 a d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d 
i n 1 5. 3% of p ati e nt s; t h e m o st c o m m o n ( 3 % of p ati e nt s) w er e a n e mi a ( 4. 2 %), a n d 
f ati g u e ( 4. 2 %).  A c o m pr e h e n si v e s af et y pr ofil e i s d e s cri b e d i n M c D er m ott
et al. 2 0 1 6 . 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d i n 3 7. 5 % of p ati e nt s.  S eri o u s a d v er s e e v e nt s 
r e p ort e d i n 2 % of p ati e nt s i n cl u d e d p yr e xi a ( 5. 6 %), d y s p n e a ( 5. 6 %), pl e ur al eff u si o n 
( 4. 2 %), a n d p at h ol o gi c al fr a ct ur e ( 4. 2 %).  N o d e at h s w er e i d e ntifi e d i n t hi s R C C c o h ort 
( n ot e t h at t h e f at al e v e nt of “ s u d d e n d e at h” st at e d pr e vi o u sl y di d n ot o c c ur wit hi n t h e 
a d v e r s e e v e nt r e p orti n g p eri o d a n d w a s r e p ort e d a s u nr el at e d t o st u d y dr u g).  
Tr e at m e nt r el at e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s w er e re p ort e d i n 1 1. 1 % of p ati e nt s ( 8 of 7 2) 
a n d i n cl u d e d t h e f oll o wi n g e v e nt s, e a c h i n 1 p ati e nt:   i nfl u e n z a li k e ill n e s s ( Gr a d e 3); 
p yr e xi a ( Gr a d e 1); m y a st h e ni a gr a vi s ( Gr a d e 2); p yr e xi a ( Gr a d e 2); d y s p n e a ( Gr a d e 3); 
at a xi a ( Gr a d e 2); a ut oi m m u n e h y p ot h yr oi di s m ( G r a d e 2); s ui ci d e att e m pt ( Gr a d e 4); a n d 
a b d o mi n al p ai n ( Gr a d e 2).


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
3 7 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
B a s e d o n t h e c ut off d at e of 1 1 M a y 2 0 1 5, i m m u n e m e di at e d a d v er s e e v e nt s or a d v er s e 
e v e nt s of s p e ci al i nt er e st w er e r e p ort e d i n 3 0 p ati e nt s ( 4 2. 9 %).  T h e m aj orit y of t h e s e 
p ati e nt s e x p eri e n c e d Gr a d e 1 ( 2 7. 1 %) or Gr a d e 2 ( 1 1. 4 %) a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st wit h t h e r e m ai ni n g 4. 3 % of p ati e nt s e x p eri e n ci n g Gr a d e 3 a dv er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st.  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st r e p ort e d i n 2 p ati e nt s i n cl u d e d r a s h 
( 2 0. 0 %), h y p ot h yr oi di s m ( 1 0. 0 %), p n e u m o niti s ( 4. 3 %, 3 of 7 0), p s ori a si s ( 2. 9 %), a n d 
m a c ul o p a p ul ar r a s h ( 2. 9 %).
A d v er s e e v e nt s t h at l e d t o tr e at m e nt wit h dr a w al w er e r e p ort e d i n 4. 2 % of p ati e nt s.  
E v e nt s t h at l e d t o tr e at m e nt wit h dr a w al i n cl u d e d 1 p ati e nt wit h a Gr a d e 4 s ui ci d e 
att e m pt, 1 p ati e nt wit h Gr a d e 3 f ati g u e, a n d 1 p ati e nt wit h a n o n s eri o u s g a z e p al s y 
( Gr a de 2) e v e nt.
At e z oli z u m a b tr e at m e nt w a s, i n g e n er al, w ell t ol er at e d, a n d s af et y d at a fr o m t h e R C C 
c o h ort of S t u d y P C D 4 9 8 9 g w er e c o n si st e nt wit h t h e s af et y pr ofil e e x hi bit e d b y t h e 
o v er all p o p ul ati o n i n t hi s st u d y.   
1. 3. 2. 2
S u m m ar y  of Cli ni c al Effi c a c y of At e z oli z u m a b
Effi c a c y d at a h a v e b e e n d eri v e d fr o m p ati e nt s w h o r e c ei v e d at e z oli z u m a b a s a si n gl e 
a g e nt i n St u d y P C D 4 9 8 9 g.  Cli ni c al effi c a c y of at e z oli z u m a b m o n ot h er a p y w a s o b s er v e d 
i n a br o a d r a n g e of m ali g n a n ci e s, i n cl u di n g N S C L C, ur ot h eli al c ar ci n o m a, R C C, 
m el a n o m a, c ol or e ct al c a n c er, h e a d a n d n e c k c a n c er, g a stri c c a n c er, br e a st c a n c er, a n d 
s ar c o m a.   Effi c a c y r e s ult s b a s e d o n a d at a c ut off d at e of 2 D e c e m b er 2 0 1 4 ar e 
s u m m ari z e d b el o w f or t h e R C C c o h ort.  R ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e f or i nfor m ati o n o n effi c a c y i n N S C L C, ur ot h eli al c ar ci n o m a, a n d ot h er t u m or 
t y p e s.
Effi c a c y  i n M et a st ati c R e n al C ell C ar ci n o m a
S e v e nt y p ati e nt s w er e e nr oll e d i n t h e R C C c o h ort of St u d y P C D 4 9 8 9 g a n d r e pr e s e nt e d 
a h e a vil y pr e tr e at e d p o p ul ati o n, wit h 8 7 % h a vi n g r e c ei v e d at l e a st o n e pri or s y st e mi c 
t h er a p y a n d 5 7 % h a vi n g r e c ei v e d t w o or m or e pri or s y st e mi c t h er a pi e s.  T h e m e di a n 
d ur ati o n of s ur vi v al f oll o w u p w a s 2 3. 9 m o nt h s ( 9 5 % CI: 1 6. 1 t o 2 9. 2 ;
M c D er m ott
et al. 2 0 1 6).
A t ot al of 6 3 p ati e nt s ( 9 0 %) h a d cl e ar c ell hi st ol o g y R C C, of w hi c h 6 2 w er e f oll o w e d f or 
a mi ni m u m of 1 2 w e e k s a n d w er e e v al u a bl e f or effi c a c y.  A m o n g 6 2 effi c a c y e v al u a bl e 
p ati e nt s wit h cl e ar c ell hi st ol o g y, t h e c o nfir m e d i n v e sti g at or -a s s e s s e d o bj e cti v e r e s p o n s e 
r at e ( O R R) p er R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1) 
w a s 1 5 % ( 9 5 % CI: 7 % t o 2 6 %) wit h 1 c o m pl et e a n d 8 p arti al r e s p o n s e s.  F o ur of 
1 8 p ati e nt s ( 2 2 %) wit h a g gr e s si v e F u hr m a n Gr a d e 4 a n d/ or s ar c o m at oi d hi st ol o g y 
a c hi e v e d a c o nfir m e d r e s p o n s e.  I n p ati e nt s wit h a R E CI S T r e s p o n s e, t h e m e di a n 
d ur ati o n of r e s p o n s e ( D O R) w a s 1 7. 4 m o nt h s; 4 of t h e 9 r e s p o n d er s h a d o n g oi n g 
r e s p o n s e s at t h e d at e of t h e cli ni c al c ut off.  Wh e n t u m or s hri n k a g e w a s e x a mi n e d 
o v er all, 4 6 % of p ati e nt s wit h cl e ar c ell R C C h a d a r e d u cti o n i n t u m or b ur d e n 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
3 8 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
( s e e Fi g ur e 2 ). T h e m e di a n P F S w a s 5. 6 m o nt h s ( 9 5 % CI: 3. 9 t o 8. 2) a n d t h e m e di a n 
O S w a s 2 8. 9 m o nt h s ( 9 5 % CI: 2 0. 0
t o n ot r e a c h e d).
Fi g ur e 2
A t e z oli z u m a b A n ti-T u m or A cti v it y i n P ati e nt s wit h R e n al C ell 
C ar ci n o m a i n St u d y P C D 4 9 8 9 g
F M S K C C f a v or a bl e ri s k; I M S K C C i nt er m e di at e ri s k; I C t u mor i nfiltr ati n g i m m u n e c ell; 
M S K C C M e m ori al Sl o a n K ett eri n g C a n c er C e nt er; N n o; N E n ot e v al u a bl e; P M S K C C p o or ri s k; 
P D L 1 p r o gr a m m e d d e at hli g a n d 1; Uu n k n o w n; Y y e s.
N ot e s:  W at erf all pl ot of p ati e nt s wit h cl e ar c ell r e n al c ell c ar ci n o m a, m e a s uri n g t h e m a xi m u m 
r e d u cti o n fr o m b a s eli n e i n t h e s u m of t h e l o n g e st di a m et er ( S L D) f or t ar g et l e si o n s; 2 0 % a n d 3 0 % 
ar e m ar k e d b y d a s h e d li n e s.  P D L 1 I C s c or e, M S K C C ri s k st at u s, s ar c o m at oi d f e at ur e s, a n d 
F u hr m a n gr a d e ar e gi v e n b y p ati e nt.
P ati e nt s wit h R C C wit h 1 % P D L 1 t u m or i nfiltr ati n g i m m u n e c ell (I C) e x pr e s si o n a s 
d et er mi n e d b y I H C s c ori n g ( c orr e s p o n di n g t o I H C s c or e of I C 1/ 2/ 3) w a s a s s o ci at e d wit h 
gr e at er a nti -tu m or a cti vit y wit h at e z oli z u m a b t h a n i n p ati e nt s wit h I C 0 s c or e (I H C P DL 1 
st ai ni n g 1 %).  T h e c o nfir m e d O R R f o r I C 1/ 2/ 3 p ati e nt s w a s 1 8 % v er s u s 9 % f or I C 0 
p ati e nt s.  T h e 2 -y e ar O S r at e w a s al s o hi g h er f or I C 1/ 2/ 3 p ati e nt s ( 6 5 %) c o m p ar e d wit h 
I C 0 p ati e nt s ( 5 1 %; s e e T a bl e 3 ).  M e di a n O S w a s n ot r e a c h e d f or I C 1/ 2/ 3, c o m p ar e d 
wit h 2 8. 8 m o nt h s ( 1 6. 3
t o 2 8. 9) f or p ati e nt s wit h I C 0 P D L 1 e x pr e s si o n.  


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
3 9 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 3
Effi c a c y  i n P ati e nt s wit h R e n al C ell C ar ci n o m a ( Cl e ar C ell) b y 
P D -L 1 St at u s i n St u d y P C D 4 9 8 9 g ( n 6 2)
P D L 1 
St at u s
O R R b y  
I n v e sti g at or-
A s s e s s e d 
R E CI S T v 1. 1
( 9 5 % CI)
M e di a n D O R, 
m o nt h s
(r a n g e)
M e di a n P F S,
m o nt h s
( 9 5 % CI)
M e di a n O S,
m o nt h s
( 9 5 % CI)
2 Y e ar 
O S
( 9 5 % CI)
All p ati e nt s
( n 6 2)
1 5 % ( 9)
( 7 t o2 6)
1 7. 4 
( 7. 6 t o 2 7)
5. 6
( 3. 9 t o 8. 2)
2 8. 9 ( 2 0. 0 t o 
N R)
5 8 %
( 4 3 t o 7 3)
I C 1/ 2/ 3
( n 3 3)
1 8 % ( 6)
( 7 t o 3 5)
1 4. 9 
( 7. 6 t o 2 0. 2)
5. 6
( 2. 8- t o, 9. 0)
N R ( 2 0. 0 t o 
N R)
6 5 %
( 4 5 t o 8 6)
I C 0
( n 2 2)
9 % ( 2)
( 1 t o2 9)
N R 
(1 6. 6 t o 
2 6. 9 )
4. 5
( 1. 3 t o 8. 1)
2 8. 8 ( 1 6. 3 t o 
2 8. 9)
5 1 %
( 2 7 t o 7 4)
I C U n k n o w n
( n 7)
1 4 % ( 1)
( 0 t o 5 8)
8. 3
( 8. 3 t o 8. 3)
1 1. 1
( 4. 3 t o N R)
N R ( 1 1. 7 t o 
N R)
5 3 %
( 5 t o1 0 0)
F u hr m a n
Gr a d e 4 
a n d/ or 
s ar c o m at oi d
( n 1 8)
2 2 % ( 4)
( 6 t o4 8)
N A
4. 2
( 1. 4 t o 8. 4)
N A
5 7 %
( 3 1 t o 8 3)
D O R d ur ati o n of r e s p o n s e; I C t u mor i nfiltr ati n g i m m u n e c ell; N Rn ot r e a c h e d; 
O R R o bj e cti v e r e s p o n s e r at e; O S o v er all s ur vi v al; P D L 1 pr o gr a m m e d d e at h -li g a n d 1; 
P F S pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al; R E CI S T v 1. 1 R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d 
T u m o r s V er si o n 1. 1.
N ot e: T hi s t a bl e i s b a s e d o n a d at a c ut off of 2 D e c 2 0 1 4.  P ati e nt s wit h R C C w er e d o s e d 
b y  4 O ct o b er 2 0 1 4 . 
T h e r e s ult s fr o m St u d y P C D 4 9 8 9 g s u g g e st t h at at e z oli z u m a b m o n ot h er a p y h a s cli ni c al 
a cti vit y i n t h e h e a vil y pr e -tr e at e d m et a st ati c R C C s etti n g.  T h e D O R s u g g e st s cli ni c all y 
m e a ni n gf ul b e n efit i n t h o s e w h o r e s p o n d t o at e z oli z u m a b.
1. 3. 2. 3
Cli ni c al P h ar m a c o ki n eti c s a n d I m m u n o g e ni cit y
O n t h e b a si s of a v ail a bl e pr eli mi n ar y P K d at a fr o m St u d y P C D 4 9 8 9 g (f or d o s e s r a n gi n g 
0. 0 3 2 0 m g/ k g) , at e z oli z u m a b a p p e ar e d t o s h o w li n e ar p h ar m a c o ki n eti c s at 
d o s e s 1 m g/ k g.  O n t h e b a si s of a p o p ul ati o n p h ar m a c o ki n eti c a n al y si s t h at i n cl u d e d 
4 7 2 p ati e nt s i n t h e d o s e r a n g e of 1 2 0 m g/ k g, t h e t y pi c al p o p ul ati o n cl e ar a n c e w a s 
0. 2 0 L/ d a y, t h e v ol u m e of di st ri b uti o n at st e a d y st at e w a s 6. 9 L, a n d t h e t er mi n al h alf -lif e 
w a s 2 7 d a y s ( s e e t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s).
T h e d e v el o p m e nt of a nti dr u g a nti b o di e s ( A D A s) h a s b e e n o b s er v e d i n p ati e nt s i n all 
d o s e c o h ort s i n St u d y P C D 4 9 8 9 g a n d w a s a s s o ci at e d wit h c h a n g e s i n p h ar m a c o ki n eti c s 
f or s o m e p ati e nt s i n t h e l o w er d o s e c o h ort s ( 0. 3, 1, a n d 3 m g/ k g).  Tre at me nt -e mer ge nt 
A D A st at us a p pe are d t o h a ve n o cli ni c all y m e a ni n gf ul i m p a ct o n p h ar m a c o ki n eti c s f or 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
4 0 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
d o s e s r a n gi n g 1 0 2 0 m g/ k g.  T o d at e, n o cli nic all y rele v a nt r el ati o n s hi p b et w e e n t h e 
A D A st at us a n d s af et y or effi c a c y h a s b e e n o b s er v e d.  P ati e nt s w h o w er e d o s e d at t h e 
1 0 , 1 5, a n d 2 0 m g/ k g d o s e l e v el s h a v e m ai nt ai n e d t h e e x p e ct e d t ar g et tr o u g h l e v el s of 
dr u g d e s pit e t h e d et e c ti o n of A D A s , a n d li k el y f or t hi s r e a s o n cli ni c al effi c a c y d o e s n ot 
a p p e ar t o b e aff e ct e d.
1. 4
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T RI S K A S S E S S M E N T
E n c o ur a gi n g cli ni c al d at a t h at ar e e m er gi n g i n t h e fi el d of t u m or i m m u n ot h er a p y h a v e 
d e m o n str at e d t h at t h er a pi e s f o c u s e d o n e n h a n ci n g T- c ell r e s p o n s e s a g ai n st c a n c er c a n 
r e s ult i n a si g nifi c a nt s ur vi v al b e n efit i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s 
( H o di et al. 2 0 1 0; K a nt o ff e t al. 2 0 1 0; C h e n et al. 2 0 1 2).
P D -L 1 i s a n e xtr a c ell ul ar pr ot ei n t h at d o w nr e g ul at e s i m m u n e r e s p o n s e s pri m aril y i n 
p eri p h er al ti s s u e s t hr o u g h bi n di n g t o it s t w o r e c e pt or s P D 1 a n d B 7. 1.  M a n y h u m a n 
t u m or s h a v e b e e n f o u n d t o o v er e x pr e s s P D L 1, w hi c h a ct s t o s u p pr e s s a nti -t u m or 
i m m u nit y.  P D1 i s a n i n hi bit or y r e c e pt or t h at i s e x pr e s s e d o n T c ell s f oll o wi n g T- c ell
a cti v ati o n, w hi c h i s s u st ai n e d i n st at e s of c hr o ni c sti m ul ati o n s u c h a s i n c hr o ni c i nf e cti o n 
or c a n c er ( Bl a n k et al. 2 0 0 5; K ei r et al. 2 0 0 8).  Li g ati o n of P DL 1 wit h P D 1 i n hi bit s 
T- c ell pr olif er ati o n, c yt o ki n e pr o d u cti o n, a n d c yt ol yti c a cti vit y, l e a di n g t o t h e f u n cti o n al 
i n a cti v ati o n or e x h a u sti o n of T c ell s.  B7. 1 i s a m ol e c ul e e x pr e s s e d o n 
a nti g e n -pr e s e nti n g c ell s a n d a cti v at e d T c ell s.  P D L 1 bi n di n g t o B 7. 1 o n T c ell s a n d 
a nti g e n -pr e s e nti n g c ell s c a n m e di at e d o w nr e g ul ati o n of i m m u n e r e s p o n s e s, 
i n cl u di n g i n hi biti o n of Tc ell a cti v ati o n a n d c yt o ki n e pr o d u cti o n ( B utt e et al. 2 0 0 7; 
Y a n g et al. 2 0 1 1).
O v er e x pr e s si o n of P D L 1 o n t u m or c ell s h a s b e e n r e p ort e d t o i m p e d e a nti -t u m or
i m m u nit y, r e s ulti n g i n i m m un e e v a si o n ( Bl a n k a n d M a c k e n s e n 2 0 0 7).  T h er ef or e, 
i nt err u pti o n of t h e P D-L 1/ P D 1 p at h w a y r e pr e s e nt s a n attr a cti v e str at e g y t o r ei n vi g or at e 
t u m or-s p e cifi c T- c ell i m m u nit y. T u m or c ell e x pr e s si o n of P D L 1 i n m et a st ati c cl e ar c ell 
R C C i s a s s o ci at e d wit h p o or er o ut c o m e s, i n cl u di n g w or s e P F S a s w ell a s O S, e v e n i n 
t h e pr e s e n c e of a cti v e t h er a p y wit h a ntiV E G F i n hi bit or s ( T h o m p s o n et al. 2 0 0 7; 
C h o u eiri et al. 2 0 1 5; I a c o v elli et a l. 2 0 1 6).
T ar g eti n g t h e P D L 1 p at h w a y wit h at e z oli z u m a b h a s d e m o n str at e d a cti vit y i n p ati e nt s 
wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s w h o s e di s e a s e h a s f ail e d st a n d ar d -of -c ar e t h er a pi e s or w h o 
h a v e r ef u s e d st a n d ar d -of -c ar e t h er a pi e s.  I n St u d y P C D 4 9 8 9 g, a P h a s e I a 
d o s e -e s c al ati o n a n d e x p a n si o n st u d y, o bj e cti v e r e s p o n s e s wit h at e z oli z u m a b
m o n ot h er a p y w er e o b s er v e d i n a br o a d r a n g e of m ali g n a n ci e s ( s e e S e cti o n
1. 3. 2. 2 ).  I n 
t h e R C C c o h ort, p ati e nt s w h o h a d a P D -L 1 e x pr e s si o n of I C 1/ 2/ 3 h a d a n u m eri c all y 
b ett er r e s p o n s e r at e a n d s ur vi v al wit h at e z oli z u m a b t h a n t h o s e wit h I C 0 
( M c D er m ott et al. 2 0 1 6).  N e v ert h el e s s, at e z oli z u m a b a p p e ar s t o c o nf er a cti vit y i n 
p ati e nt s wit h R C C t u m or s wit h a P D L 1 I H C of I C 0 a s w ell ( s e e S e cti o n 1. 3. 2. 2 a n d 
S e cti o n 3. 3. 3 ).  I n ot h er at e z oli z u m a b st u di e s i n n o ns m all c ell l u n g c a n c er a n d 
ur ot h eli al c a n c er, alt h o u g h t h er e i s s o m e a s s o ci ati o n of P D L 1 e x pr e s si o n wit h effi c a c y, 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
4 1 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
at e z oli z u m a b r e m ai n s a cti v e i n p ati e nt s wit h l o w or n o e x pr e s si o n of P D -L 1 , p arti c ul arl y 
wit h r e g ar d t o O S ( B al ar et al. 2 0 1 6; S mit h et al. 2 0 1 6; R o s e n b er g et al. 2 0 1 6).  Gi v e n 
t h e br o a d a cti vit y of at e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h I C 0 i n t h e m et a st ati c s etti n g a cr o s s 
di v er s e t u m or t y p e s, at e z oli z u m a b m a y b e n efit p ati e nt s wit h R C C i n t h e a dj u v a nt s etti n g 
r e g ar dl e s s of P DL 1 e x pr e s si o n.
T h e s af et y pr ofil e of at e z oli z u m a b i s w ell e st a bli s h e d, i s c o n si st e nt a cr o s s i n di c ati o n s, 
a n d h a s b e e n g e n er all y w ell t ol er at e d ( s e e S e cti o n 1. 3. 2. 1 ).  A d v er s e e v e nt s wit h 
p ot e nti all y i m m u n e m e di at e d
c a u s e s c o n si st e nt wit h a n i m m u n ot h er a p e uti c a g e nt, 
i n cl u di n g h e p atiti s, p n e u m o niti s, c oliti s, p a n cr e atiti s, di a b et e s m ellit u s, h y p ot h yr oi di s m, 
h y p ert h yr oi di s m, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, G uill ai n B arr é s y n dr o m e, m y a st h e ni c 
s y n dr o m e/ m y a st h e ni a gr a vi s, m e ni n g o e n c e p h aliti s, a n d i nfu si o n r el at e d r e a cti o n s 
(I R R s) h a v e b e e n o b s er v e d i n cli ni c al st u di e s t o d at e.  T o d at e, t h e s e e v e nt s h a v e b e e n 
m a n a g e a bl e wit h a p pr o pri at e tr e at m e nt a n d/ or wit h h ol di n g of at e z oli z u m a b d o s e a s 
n e e d e d.
Gi v e n t h e e vi d e n c e of t h e cli ni c al a cti vit y t h at i n cl u d e s d ur a bl e r e s p o n s e wit h 
at e z oli z u m a b i n a d v a n c e d a n d m et a st ati c R C C, at e z oli z u m a b off er s t h e p ot e nti al f or 
cli ni c al b e n efit i n p ati e nt s wit h R C C i n t h e a dj u v a nt s etti n g.  T hi s st u d y will e nr oll p ati e nt s 
w h o ar e cl a s sifi e d a s hi g h ri s k i n or d er t o s el e ct a p o p ul ati o n t h at i s at gr e at e st ri s k of 
r e c urr e n c e a n d d e at h fr o m R C C w h o ar e m o st li k el y t o b e n efit fr o m a dj u v a nt 
at e z oli z u m a b t h er a p y.  B e c a u s e m o st at e z oli z u m a b -r el at e d t o xi citi e s o b s er v e d t o d at e 
h a v e b e e n mil d a n d tr a n si e nt i n n at u r e, it i s a nti ci p at e d t h at a dj u v ant tr e at m e nt wit h 
at e z oli z u m a b will h a v e a m a n a g e a bl e s af et y pr ofil e a n d h a s a n a c c e pt a bl e b e n efit ri s k 
a s s e s s m e nt f or t h e c o n d u ct of t h e st u d y.
C o vi d -1 9 B e n efit – Ri s k A s s e s s m e nt
I n t h e s etti n g of t h e c or o n a vir us dise ase 2 0 1 9 ( C O VI D -1 9 ) p a n d e mi c, p ati e nt s wit h 
c o m or bi diti e s, i n cl u di n g t h o s e wit h c a n c er, ar e c o n si d er e d a m or e v ul n er a bl e p o p ul ati o n, 
wit h t h e p ot e nti al f or m or e s e v er e cli ni c al o ut c o m e s fr o m se vere a c ute res pir at or y 
s y n dr o me c or o n a vir us 2 ( S A R S -C o V -2) i nfe cti o n .  H o w e v er, it i s u n cl e ar w h et h er or 
h o w s y st e mi c c a n c er t h er a pi e s s u c h a s c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, or 
i m m u n ot h er a p y i m p a ct t h e i n ci d e n c e or s e v erit y of S A R S -C o V -2 i nfe cti o n .
A p o s si bl e c o n s e q u e n c e of i n hi biti n g t h e P D -1/ P D -L 1 p at h w a y m a y b e t h e m o d ul ati o n of 
t h e h o st i m m u n e r e s p o n s e t o a c ut e i nf e cti o n, w hi c h m a y r e s ult i n i m m u n o p at h ol o g y or 
d y sr e g ul at e d i m m u n e s y st e m d ef e n s e s.  I n n o n cli ni c al m o d el s, P D -1/ P D -L 1 bl o c k a d e 
a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h s eri o u s e x a c er b ati o n of i nfl a m m ati o n i n t h e s etti n g of 
a c ut e ( a s o p p o s e d t o c hr o ni c) vir al i nf e cti o n wit h l y m p h o c yti c c h ori o m e ni n giti s vir u s 
( Cl o n e 1 3) ( Fr e b el et al. 2 0 1 2).  H o w e v er, t h er e ar e i n s uffi ci e nt a n d i n c o n si st e nt cli ni c al
d at a t o a s s e s s if o ut c o m e fr o m S A R S -C o V -2 i nfe cti o n i s alt er e d b y c a n c er 
i m m u n ot h er a p y.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
4 2 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
S e v er e S A R S -C o V -2 i nfe cti o n a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a c yt o ki n e -r el e a s e 
s y n dr o m e ( C R S) i n v ol vi n g t h e i nfl a m m at or y c yt o ki n e s I L -6, I L - 1 0, I L-2, a n d i nt erf er o n -
( Mer a d a n d M arti n 2 0 2 0).  W hil e it i s n ot k n o w n, t h er e m a y b e a p ot e nti al f or a n 
i n cr e a s e d ri s k of a n e n h a n c e d i nfl a m m at or y r e s p o n s e if a p ati e nt d e v el o p s a c ut e S A R S 
C o V -2 i nf e cti o n w hil e r e c ei vi n g at e z oli z u m a b.  At t hi s ti m e, t h er e i s i n s uffi ci e nt e vi d e n c e 
f or c a u s al a s s o ci ati o n b et w e e n at e z oli z u m a b a n d a n i n cr e a s e d ri s k of s e v er e o ut c o m e s 
fr o m C O VI D-1 9.
T h er e m a y b e p ot e nti al s y n er g y or o v erl a p i n cli ni c al a n d r a di ol o gi c f e at ur e s f or i m m u n e 
m e di at e d p ul m o n ar y t o xi cit y wit h at e z oli z u m a b a n d cli ni c al a n d r a di ol o gi c f e at ur e s f or 
S A R S -C o V - 2r el at e d i nt er stiti al p n e u m o ni a.  T h u s, i n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir cli ni c al 
j u d g m e nt w h e n e v al u ati n g a n d m a n a gi n g p ati e nt s wit h p ul m o n ar y s y m pt o m s.
T here are li mite d d at a c o n cer ni n g t he p ossi ble i nter a cti o ns bet wee n c a n cer
i m m u n ot her a p y tre at me nt a n d S A R S-C o V -2 v a c ci n ati o n, a n d it is re c o g ni ze d t h at 
h u m a n i m m u ne res p o nses are hi g hl y re g ul ate d a n d t h at i m m u ne -m o dif yi n g t her a pies 
m a y p ositi vel y or ne g ati vel y i m p a ct t he effi c a c y a n d s afet y of S A R S -C o V -2 v ac ci n ati o n 
( S ociet y f or I m m u n ot her a p y of C a ncer [ SI T C ] 2 0 2 0) .
SI T C a n d N C C N re c o m me n d ati o ns al o n g wit h i nstit uti o n al g ui deli nes s h o ul d be use d 
b y t he i n vesti g at or w he n de ci di n g o n a d mi nisteri n g S A R S -C o V -2 v a c ci nes.  W he n 
a d mi nistere d, S A R S -C o V -2 v acci ne s m ust be gi ve n i n a c c or d a n ce wit h t he a p pr o ve d or 
a ut h ori ze d v a cci ne l a bel.  
2.
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S
T hi s i s a P h a s e III, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, pl a c e b o c o ntr oll e d, d o u bl e bli n d st u d y 
(I Mm oti o n 0 1 0) t o e v al u at e t h e effi c a c y a n d s af et y
of  at e z oli z u m a b v er s u s pl a c e b o i n 
p ati e nt s wit h R C C w h o ar e at hi g h ri s k of di s e a s e r e c urr e n c e f oll o wi n g r e s e cti o n.  
S p e cifi c o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d i n T a bl e 4 .






At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
4 5 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; D F S di s e a s e fr e e-s ur vi v al; E F S e ve nt free s ur vi v al, 
E Q -5 D -5 L E ur o Q o L 5 -Di m e n si o n, 5 -l e v el v er si o n; I Ct u mor -i nfiltr ati n g i m m u n e c ell; 
I H Ci mm u n o hi st o c h e mi str y; I R FI n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y; N CI C T C A E v 4. 0 N ati o n al 
C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s V er si o n 4. 0; N G S n e xt 
g e n er ati o n s e q u e n ci n g; P D - 1 pr o gr a m m e d d e at h - 1; P D-L 1 pr o gr a m m e d d e at h li g a n d -1; 
P K p h ar m a c o ki n eti c; q R T -P C R q u a ntit ati v e r e v er s e tr a n s cri pt a s e p ol y m e r a s e c h ai n r e a cti o n; 
R C C r e n al c ell c ar ci n o m a
*P D -L 1 I C 0 is defi ne d as < 1 % a n d I C 1/ 2/ 3 is defi ne d as ≥1 % of t u m or -i nfiltr ati n g i m m u ne cells 
(I C) e x pressi n g P D-L 1 as assesse d b y i m m u n o hist o c he mistr y usi n g S P 1 4 2 ass a y .
3.
S T U D Y D E SI G N
3. 1
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y
T hi s i s a P h a s e III, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, pl a c e b o c o ntr oll e d, d o u bl e bli n d st u d y 
d e si g n e d t o e v al u at e t h e effi c a c y a n d s af et y of a dj u v a nt tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b 
v er s u s pl a c e b o i n p ati e nt s wit h R C C w h o ar e at hi g h ri s k f or di s e a s e r e c urr e n c e 
f oll o wi n g r e se cti o n. 
M a l e a n d f e m al e p ati e nt s a g e d 1 8 y e ar s of a g e w h o h a v e hi st ol o gi c all y c o nfir m e d R C C 
a n d w h o h a v e u n d er g o n e n e p hr e ct o m y a n d ar e cl a s sifi e d a s b ei n g at hi g h ri s k of R C C 
r e c urr e n c e ar e eli gi bl e f or st u d y p arti ci p ati o n.  P ati e nt s w h o h a v e n ot d e v el o p e d R C C 
m et a st a s e s b ut ar e at
hi g h ri s k of r e c urr e n c e ar e eli gi bl e o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g 
T N M/ g r a di n g crit eri a a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or:  T 2 Gr a d e 4, T 3 a Gr a d e 34, 
T 3 b/ c a n y Gr a d e, T 4 a n y Gr a d e, or T x N a n y Gr a d e.  P ati e nt s wit h m et a c hr o n o u s 
r e c urr e n c e n o l e s s t h a n 1 2 m o nt h s f oll o wi n g n e p hr e ct o m y w h o h a v e u n d er g o n e 
m et a st a s e ct o m y wit h a c o m pl et e r e s e cti o n ( R 0 r e s e cti o n) of all sit e s of di s e a s e 
(r e stri ct e d t o l u n g, s oft ti s s u e, a n d l y m p h n o d e) a n d h a v e n o e vi d e n c e of di s e a s e 
r e c urr e n c e ar e al s o eli gi bl e.  P ati e nt s wit h s y n c hr o n o u s m et a st a s e s w h o h a v e 
u n d er g o n e c o m pl et e r e s e cti o n of r e si d u al di s e a s e ar e eli gi bl e i n t h e f oll o wi n g 
cir c u m st a n c e s:  i s ol at e d s olit ar y i p sil at er al or c o ntr al at er al a dr e n al m et a st a si s tr e at e d 
wit h a dr e n al e ct o m y a n d l u n g m et a st a si s r e s e ct e d wit h a s u bl o b ar or l o b ar r e s e cti o n 
wit hi n 1 2 w e e k s of n e p hr e ct o m y.  T h e T N M/ g r a di n g eli gi bilit y r e q uir e m e nt s d o n ot a p pl y 
t o p ati e nt s w h o e nr oll o n t h e b a si s of r e s e ct e d m et a c hr o n o u s or s y n c hr o n o u s 
m et a st a si s. 
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d pri or n e o a dj u v a nt or a dj u v a nt t h er a p y ar e n ot eli gi bl e f or 
st u d y p arti ci p ati o n.  
N e p hr e ct o m y a n d/ or m et a st a s e ct o m y t u m or s p e ci m e n s fr o m p ati e nt s w h o m e et eli gi bilit y 
crit eri a will b e e v al u at e d f or P D L 1 e x pr e s si o n.  P ati e nt s m u s t h a v e s uffi ci e nt a m o u nt s 
of  vi a bl e t u m or f or I H C s c ori n g of P D L 1 b y t h e c e ntr al p at h ol o g y l a b or at or y i n or d er t o 
b e eli gi bl e.  W h e n ti s s u e fr o m b ot h n e p hr e ct o m y a n d m et a st ati c s p e ci m e n s ar e 
a v ail a bl e, s u b mi s si o n of b ot h s p e ci m e n s i s r e c o m m e n d e d.  T h e hi g h e st P D -L 1 st ai ni n g 




At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
4 7 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y t h e f oll o wi n g f a ct or s:

Di s e a s e st a g e ( T 2/ T 3 a v s. T 3 b/ c/ T 4/ N v s. p ati e nt s wit h r e s e ct e d 
s y n c hr o n o u s/ m et a c hr o n o u s m et a st a si s [ R 0])

G e o gr a p hi c r e gi o n ( N ort h A m eri c a [ e x cl u di n g M e xi c o] v s. r e st of w orl d)

P D L 1 I C 0 vs I C 1/ 2/ 3  ( 1 % vs 1 % of t u m o ur -i nfiltr ati n g i m m u ne cells (I C) 
e x pressi n g P D-L 1 as assesse d b y i m m u n o hist oc he mistr y usi n g S P 1 4 2 ass a y)
R a n d o mi z ati o n s h o ul d o c c ur wit hi n 1 2 w e e k s aft er n e p hr e ct o m y or m et a st a s e ct o m y, a n d 
st u d y dr u g a d mi ni str ati o n s h o ul d b e gi n wit hi n 5 c al e n d ar d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.
3. 1. 1
St u d y Tr e at m e nt
P ati e nt s i n b ot h tr e at m e nt ar m s will r e c ei v e u p t o 1 y e ar of tr e at m e nt wit h eit h er 
at e z oli z u m a b or p l a c e b o.  Tr e at m e nt will b e a dmi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y o n D a y
1 of 
e a c h 2 1 -d a y c y cl e.  Tr e at m e nt will b e di s c o nti n u e d i n t h e e v e nt of di s e a s e r e c urr e n c e, 
u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, c o n s e nt wit h dr a w al, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or.   
3. 1. 2
St u d y A s s e s s m e nt s
S ur v eill a n c e f or t u m or r e c urr e n c e will b e p erf or m e d e v er y 3 m o nt h s 2 w e e k s 
f or 3 y e ar s aft er r a n d o mi z ati o n.  Aft er 3 y e ar s, p ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt 
e v er y 6 m o nt h s 4 w e e k s t h er e aft er u ntil i n d e p e n d e nt r e vi e w f a cilit y (I R F)a s s e s s e d 
di s e a s e r e c urr e n c e, d e at h, c o n s e nt wit h dr a w al, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, 
w h i c h e v er o c c ur s fir st.  R e s ult s of fl u or o d e o x y gl u c o s e p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y 
( F D GP E T) s c a n s al o n e will n ot b e s uffi ci e nt f or p ur p o s e s of d o c u m e nti n g di s e a s e 
r e c urr e n c e.  Di s e a s e r e c urr e n c e will b e a s d et er mi n e d o n t h e b a si s of r a di o gr a p hi c 
e vi d e n c e a n d w h e n e v er p o s si bl e , s u p p ort e d/ c o nfir m e d b y bi o p s y r e s ult s.  
R e c o m m e n d e d g ui d eli n e s f or a s s e s s m e nt of R C C di s e a s e r e c urr e n c e ar e pr o vi d e d i n 
A p p e n di x 9 f or t h e i n v e sti g at or.  I n t h e a b s e n c e of I R F-a s s e s s e d di s e a s e r e c urr e n c e, 
t u m or a s s e s s m e nt s s h o ul d c o nti n u e, r e g ar dl e s s of w het h er p ati e nt s st art n e w 
a nti -c a n c er t h er a p y, u ntil d e at h, l o s s of f oll o w u p, wit h dr a w al of c o n s e nt, or st u d y 
t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  F oll o w -u p d at a c a pt ur e, i n cl u di n g 
s u b s e q u e nt a nti c a n c er t h er a pi e s (i n cl u di n g t ar g et e d t h er a p i e s a n d i m m u n ot h er a pi e s) 
a n d s u b s e q u e nt di s e a s e pr o gr e s si o n, will c o nti n u e f or e a c h p ati e nt u ntil d e at h, l o s s of 
f oll o w-u p , wit h dr a w al of c o n s e nt, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s 
fir st.
P ati e nt s will u n d er g o a m a n d at or y t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n, if cli ni c all y f e a si bl e a s 
a s s e s s e d b y i n v e sti g at or s, at t h e fir st e vi d e n c e of s u s p e ct e d di s e a s e r e c urr e n c e.  T h e s e 
d at a will b e u s e d t o c o nfir m w h et h er r a di o gr a p hi c a n d cli ni c al fi n di n g s ar e c o n si st e nt wit h 
t h e pr e s e n c e of t u m or.  I n a d diti o n, t h e s e d at a will b e a n al y z e d f or t h e a s s o ci ati o n 
b et w e e n c h a n g e s i n t u m or bi o m ar k er s a n d cli ni c al o ut c o m e a n d t o f urt h er u n d er st a n d 
t h e p ot e nti al m e c h a ni s m s of r e si st a n c e t o at e z oli z u m a b.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
4 8 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
S af et y a s s e s s m e nt s will i n cl u d e t h e i n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s; 
vit al si g n s; a n d l a b or at or y a b n or m aliti e s gr a d e d p er t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e 
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 4. 0 ( N CI C T C A E v 4. 0).  
L a b or at or y s af et y a s s e s s m e nt s will i n cl u d e t h e r e g ul ar m o nit ori n g of h e m at ol o g y, bl o o d 
c h e mi str y, a n d uri n al y si s.  S er u m s a m pl e s will b e c oll e ct e d t o m o nit or at e z oli z u m a b 
p h ar m a c o ki n eti c s a n d t o d et e ct t h e pr e s e n c e of a nti b o di e s t o at e z oli z u m a b.  P ati e nt 
s a m pl e s, i n cl u di n g ar c hi v al t u m or ti s s u e s a s w ell a s s er u m, pl a s m a, a n d w h ol e bl o o d, 
will b e c oll e ct e d f or f ut ur e e x pl or at or y bi o m ar k er a s s e s s m e nt s.
A n e xt er n al i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C) will e v al u at e s af et y d at a 
a c c or di n g t o p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s d et ail e d i n a s e p ar at e i D M C C h art er 
(s e e S e cti o n 3. 1. 4 ).
3. 1. 3  
N u m b er of P ati e nt s
A t ot al of a p pr o xi m at el y 7 6 4 p ati e nt s will b e e nr oll e d at a p pr o xi m at el y 2 1 5 c e nt er s 
gl o b all y.
3. 1. 4
I n d e p e n d e nt D at a Mo nit ori n g C o m mitt e e
A n i D M C will b e c o n v e n e d t o e v al u at e s af et y d at a d uri n g t h e st u d y.  M e m b er s of t h e 
i D M C will b e e xt er n al t o t h e S p o n s or a n d will f oll o w a c h art er t h at o utli n e s t h eir r ol e s a n d 
r e s p o n si biliti e s. T h e i D M C will e v al u at e st u d y s af et y d at a o n a p eri o di c b a si s, 
a p pr o xi m at el y e v er y 6 m o nt h s, u ntil t h e ti m e of t h e a n al y si s of t h e pri m ar y effi c a c y 
e n d p oi nt.  T h e S p o n s or will r e m ai n bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt i nfor m ati o n u ntil t h e 
pri m ar y a n al y si s h a s o c c urr e d.
All s u m m ari e s a n d a n al y s e s b y tr e at m e nt ar m f or t h e i D M C r e vi e w will b e pr e p ar e d b y 
a n e xt er n al i n d e p e n d e nt D at a C o or di n ati n g C e nt er.  T h e s af et y d at a will i n cl u d e 
d e m o gr a p hi c d at a, a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a n d r el e v a nt l a b or at or y
d at a.
F oll o wi n g t h eir d at a r e vi e w, t h e i D M C will pr o vi d e a r e c o m m e n d ati o n t o t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h t h e i D M C C h art er.  T h e fi n al d e ci si o n will r e st wit h t h e S p o n s or.
A n y o ut c o m e s of t h e s e s af et y r e vi e w s t h at aff e ct st u d y c o n d u ct will b e c o m m u ni c at e d i n 
a ti m el y m a n n er t o H e alt h A ut h oriti e s a n d t o i n v e sti g at or s f or n otifi c ati o n t o t h eir 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s/ Et hi c s C o m mitt e e s.
3. 2
E N D O F S T U D Y A N D L E N G T H O F S T U D Y
T h e e n d of t hi s st u d y i s d efi n e d a s w h e n t h e r e q uir e d n u m b er s of d e at h s h a v e b e e n 
o b s er v e d f or t h e fi n al a n al y si s of O S i n t h e i nt e nt t otr e at (I T T) p o p ul ati o n 
(s e e S e cti o n 6 ).  A d diti o n all y, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y 
ti m e. 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
4 9 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m r a n d o mi z ati o n of t h e fir st p ati e nt t o t h e e n d of t h e 
st u d y, i s pr oj e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 8 8 m o nt h s.
3. 3
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N
3. 3. 1
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e
T h e fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g
( e q ui v al e nt t o a n a v er a g e b o d y w ei g htb a s e d d o s e of 
1 5
m g/ k g) q 3 w w a s s el e ct e d o n t h e b a si s of b ot h n o n cli ni c al st u di e s a n d a v ail a bl e 
cli ni c al d at a fr o m St u d y P C D 4 9 8 9 g, a s d e s cri b e d b el o w.
T h e t a r g et e x p o s ur e f or at e z oli z u m a b w a s pr oj e ct e d o n t h e b a si s of n o n cli ni c al ti s s u e 
di stri b uti o n d at a i n t u m or b e ari n g mi c e, t ar g et r e c e pt or o c c u p a n c y i n t h e t u m or, t h e 
o b s er v e d at e z oli z u m a b i nt eri m p h ar m a c o ki n eti c s i n h u m a n s, a n d ot h er f a ct or s.
T h e 
t ar g et tro u g h c o n c e ntr ati o n ( C tr o u g h) w a s pr oj e ct e d t o b e 6 g/ m L, o n t h e b a si s of s e v er al 
a s s u m pti o n s, i n cl u di n g:  1) 9 5 % t u m or-r e c e pt or s at ur ati o n i s n e e d e d f or effi c a c y a n d 
2) t h e t u m or-i nt er stiti al c o n c e ntr ati o n t o pl a s m a r ati o i s 0. 3 0 b a s e d o n ti s s u e di stri b uti o n 
d at a i n t u m or-b e ari n g mi c e.
T h e at e z oli z u m a b d o s e i s al s o i nf or m e d b y a v ail a bl e cli ni c al a cti vit y, s af et y, P K, a n d 
i m m u n o g e ni cit y d at a. A nti -t u m or a cti vit y h a s b e e n o b s er v e d a cr o s s d o s e s r a n gi n g 
1 2 0 m g/ k g a d mi ni st er e d q 3 w. 
T h e M T D of at e z oli z u m a b w a s n ot r e a c h e d, a n d n o 
d o s e li miti n g t o xi citi e s h a v e b e e n o b s er v e d at a n y d o s e i n St u d y P C D 4 9 8 9 g. A v ail a bl e 
pr eli mi n ar y P K d at a ( 0. 0 3 2 0 m g/ k g) fr o m St u d y
P C D 4 9 8 9 g s u g g e st t h at f or 
d o s e s 1 m g/ k g q 3 w, o v er all, at e z oli z u m a b e x hi bit s p h ar m a c o ki n eti c s t h at ar e b ot h 
li n e ar a n d c o n si st e nt wit h t y pi c al I g G 1 a nti b o di e s. 
D et e ct a bl e A D A s w er e o b s er v e d i n p ati e nt s at all d o s e l e v el s b ut w er e a s s o ci at e d wit h 
c h a n g e s i n p h ar m a c o ki n eti c s f or s o m e p ati e nt s i n o nl y t h e l o w er d o s e c o h ort s ( 0. 3, 1, 
a n d 3 m g/ k g). 
It i s u n cl e ar fr o m c urr e ntl y a v ail a bl e d at a i n t h e s e l o w er d o s e c o h ort s 
w h et h er a d mi ni str ati o n of hi g h er d o s e s t o p ati e nt s wit h b ot h d et e ct a bl e A D A s a n d 
r e d u c e d e x p o s ur e w o ul d n e c e s s aril y r e st or e e x p o s ur e t o e x p e ct e d l e v el s.  N o cl e ar 
r el ati o n s hi p b et w e e n t h e d e v el o p m e nt of m e a s ur a bl e A D A s a n d s af et y or effi c a c y h a s 
b e e n o b s er v e d.  A v ail a bl e d at a s u g g e st t h at t h e d e v el o p m e nt of d et e ct a bl e A D A s d o e s 
n ot a p p e ar t o h a v e a si g nifi c a nt i m p a ct o n p h a r m a c o ki n eti c s f or d o s e s fr o m 1 0 t o 
2 0 m g/ k g a d mi ni st er e d q 3 w i n m o st p ati e nt s. 
C orr e s p o n di n gl y, p ati e nt s w h o w er e d o s e d 
at t h e 1 0 , 1 5, a n d 2 0m g/ k g q 3 w d o s e l e v el s h a v e m ai nt ai n e d t ar g et tr o u g h l e v el s of 
dr u g d e s pit e t h e d et e cti o n of A D A s .
C urr e ntl y a v ail a bl e P K a n d A D A d at a s u g g e st t h at t h e 1 5 m g/ k g at e z oli z u m a b q 3 w 
r e gi m e n ( or fi x e dd o s e e q ui v al e nt) f or P h a s e II a n d P h a s e III st u di e s w o ul d b e s uffi ci e nt 
t o b ot h m ai nt ai n Ctr o u g h 6 g/ m L a n d f urt h er s af e g u ar d a g ai n st b ot h i nt er p ati e nt 
v ari a bilit y a n d t h e p ot e nti al eff e ct of A D A s t h at c o ul d l e a d t o s u b -t h era p e uti c l e v el s of 
at e z oli z u m a b. Fr o m i n s p e cti o n of a v ail a bl e o b s er v e d C tr o u g h d at a, m o vi n g f urt h er t o t h e 
2 0 m g/ k g at e z oli z u m a b q 3 w r e gi m e n d o e s n ot a p p e ar t o b e w arr a nt e d t o m ai nt ai n 
t ar g et e d Ctr o u g h l e v el s r el ati v e t o t h e pr o p o s e d 1 5 m g/ k g at e z oli z u m a b q 3 w l e v el.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
5 0 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
Si m ul ati o n s ( B ai et al. 2 0 1 2) d o n ot s u g g e st a n y cli ni c all y m e a ni n gf ul diff er e n c e s i n 
e x p o s ur e f oll o wi n g fi x e d d o s e or d o s e a dj u st e d f or w ei g ht.  O n t h e b a si s of t hi s a n al y si s, 
a fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g q 3 w i s s el e ct e d ( e q ui v al e nt t o a b o d y w ei g ht b a s e d d o s e of 
1 5 m g/ k g q 3 w).
T h e d ur ati o n of ti m e r e q uir e d t o eli cit a n eff e cti v e a nti -t u m or r e s p o n s e i n t h e a dj u v a nt 
s etti n g t hr o u g h P D L 1 i n hi biti o n i s u n cl e ar.  H o w e v er, gi v e n t h e ri s k of r e c urr e n c e i n t hi s 
R C C p o p ul ati o n a n d t h e e xi sti n g s af et y pr ofil e of a t e z oli z u m a b, it w a s f elt t h at 1 y e ar of 
a dj u v a nt t h er a p y b al a n c e s t h e b e n efit ri s k pr ofil e.  Ot h er a dj u v a nt R C C st u di e s 
c o m m o nl y e m pl o y 1
or 3 y e ar s of a dj u v a nt t h er a p y ( s e e S e cti o n 1. 2. 2 ).
3. 3. 2
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n
T hi s st u d y will e nr oll p ati e nt s wit h R C C w h o ar e at hi g h ri s k f or di s e a s e r e c urr e n c e 
f oll o wi n g r e s e cti o n.  T h e st u d y will e nr oll p ati e nt s irr e s p e cti v e of P DL 1 e x pr e s si o n, 
(i. e., I C s c or e of 0, 1, 2, or 3) a s d et er mi n e d b y I H C.
T h er e i s c urr e ntl y n o wi d el y a c c e pt e d , eff e cti v e a dj u v a nt tr e at m e nt f or R C C, d e s pit e t h e 
r e c e nt a p pr o v al of s u niti ni b i n t h e U nit e d St at e s.  A d v a n c e d or m et a st ati c R C C c a n b e 
tr e at e d s u c c e s sf ull y wit h i m m u n e t h er a p y a n d t ar g et e d t h er a p y; h o w e v er, s u c h 
tr e at m e nt s h a v e eit h er n ot y et d e m o n str at e d effi c a c y or d e m o n str at e d li mit e d effi c a c y i n 
t h e a dj u v a nt s etti n g, a n d s u c h a p pr o v e d t h er a pi e s ar e a s s o ci at e d wit h si g nifi c a nt 
t o xi citi e s ( e. g., di arr h e a, r a s h, f ati g u e, h a n df o ot s y n dr o m e) t h at n e g ati v el y aff e ct q u alit y 
of  lif e.  F urt h er, t h e 5-y e ar r el a p s e r at e f or hi g h ri s k e arl yst a g e R C C i s 3 0 % 4 0 % 
( E s c u di er et al. 2 0 1 4).  T h er ef or e, t h er e i s a n e e d f or a n effi c a ci o u s, w ell -t ol er at e d
tr e at m e nt f or p ati e nt s wit h R C C i n t h e a dj u v a nt s etti n g.
3. 3. 2. 1
I n cl u si o n of P ati e nt s W h o ar e at Hi g h Ri s k of R e n al C ell 
C ar ci n o m a R e c urr e n c e
T hi s st u d y will e nr oll p ati e nt s w h o ar e cl a s sifi e d a s b ei n g at hi g h ri s k of R C C r e c urr e n c e 
wit h u s e of a T N M/ g r a di n g s y st e m w h er e b y hi g h ri s k i s d efi n e d a s T 2 Gr a d e 4, T 3 a 
Gr a d e 3 4, T 3 b/ c a n y Gr a d e, T 4 a n y Gr a d e, or T x N a n y Gr a d e i n or d er t o d efi n e 
a p o p ul ati o n t h at i s at t h e gr e at e st ri s k of r e c urr e n c e a n d m o st li k el y t o b e n efit fr o m 
a dj u v a nt at e z oli z u m a b t h er a p y. 
B ot h t u m or gr a d e a n d st a g e ar e a s s o ci at e d wit h R C C s ur vi v al a n d r e c urr e n c e 
( Zi s m a n et al. 2 0 0 1, 2 0 0 2; L a m et al. 2 0 0 5).  I n a n It ali a n st u d y of 3 3 8 p ati e nt s wit h T 3 
a n d T 4 t u m or s, gr a d e w a s str o n gl y a s s o ci at e d wit h R C C s p e cifi c s ur vi v al.  Fi v e -y e ar 
R C C s ur vi v al w a s 6 9. 9 %, 7 3 %, 4 3 %, a n d 3 1 % f or Gr a d e s 1, 2, 3, a n d 4 r e s p e cti v el y 
( Fi c arr a et al 2 0 0 7).  Gr a d e w a s al s o str o n gl y a s s o ci at e d wit h R C C -s p e cifi c s ur vi v al f or 
p ati e nt s wit h T 2 t u m or s.  I n a s m all st u d y of 3 9 p ati e nt s wit h T 2 di s e a s e, t h o s e wit h 
Gr a d e 3 4 t u m or s p erf or m e d s u b st a nti all y w or s e t h a n t h o s e wit h Gr a d e 1 2 t u m or s 
( Mi n er vi ni et al. 2 0 0 2).  F urt h er m or e, a r e vi e w of 7 0 6 p ati e nt s wit h T 2 t u m or s s u g g e st e d 
gr a d e w a s str o n gl y a s s o ci at e d wit h R C C -s p e cifi c s ur vi v al aft er m ulti v ari at e a n al y si s 
(H R 2. 2 7 f or Gr a d e 3 a n d H R 3. 7 6 f or Gr a d e 4 ) ( Kl att e et al 2 0 0 7).


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
5 1 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
Hi g h er st a g e , s u c h a s T 3 b, T 3 c, a n d T 4 , al s o h a d a p o or er pr o g n o si s c o m p ar e d wit h 
T 3 a i n l ar g e K or e a n st u d y of 1 6 9 1 p ati e nt s wit h p o st -n e p hr e ct o m y R C C ( L e e et al. 
2 0 0 9).  Fi v e -y e ar R C C s p e cifi c s ur vi v al w a s 6 2. 6 % f or T 3 a c o m p ar e d wit h 4 1. 1 %, 5 0 %, 
a n d 2 6 % f or T 3 b, T 3 c, a n d T 4, r e s p e cti v el y (s e e Fi g ur e 4 ).  R e gi o n al n o d e i n v ol v e m e nt 
w a s al s o a str o n g pr e di ct or f or R C C s p e cifi c m ort alit y i n t hi s st u d y wit h a 5 y e ar 
R C C -s p e cifi c s u r vi v al of a p pr o xi m atel y 3 3 % wit h n o d al i n v ol v e m e nt.
Fi g ur e 4
R e n al C ell C ar ci n o m a S p e cifi c S ur vi v al A c c or di n g t o t h e 2 0 0 9 
T u m or N o d e M et a st a si s Cl a s sifi c ati o n
S o ur c e:  L e e et al. 2 0 0 9.
S p e cifi c all y wit hi n t h e T 3 a st a g e, i n a n M D A n d er s o n st u d y of 3 6 5 p ati e nt s wit h T 3 a 
di s e a s e, o nl y gr a d e ( H R 1. 5) a n d s ar c o m at oi d st at u s ( H R 1. 8) pr e di ct e d R C C -s p e cifi c 
m ort alit y i n a m ultif a ct ori al a n al y si s ( M ar g uli s et al. 2 0 0 7).  P ati e nt s w h o h a d r e gi o n al 
l y m p h n o d e i n v ol v e m e nt ( H R2. 7 i n a u nif a ct ori al a n al y si s) al s o h a d a p o or er pr o g n o si s. 
Gi v e n t h e p ot e nti al di s cr e p a n ci e s i n F u hr m a n gr a di n g t h at h a v e b e e n d e s cri b e d b et w e e n 
l o c al sit e s a n d a c e ntr al r e vi e w ( A y di n et al. 2 0 1 0) a n d t h e i m p ort a n c e of gr a di n g f or 
eli gi bilit y, m o nit ori n g of t u m o r s a m pl e s f or F u hr m a n gr a di n g will b e p erfor m e d b y 
a c e ntr al l a b or at or y.
3. 3. 2. 2
I n cl u si o n of P ati e nt s W h o H a v e U n d er g o n e M et a st a s e ct o m y
T hi s st u d y will i n cl u d e p ati e nt s w h o h a v e u n d er g o n e c o m pl et e m et a st a s e ct o m y t o N E D 
( n o e vi d e n c e of di s e a s e; R 0 r e s e cti o n) st at us b e c a u s e t hi s p o p ul ati o n i s at v er y hi g h ri s k 
of  di s e a s e r e c urr e n c e a n d t h er ef or e r e pr e s e nt s a hi g h u n m et m e di c al n e e d.
M o st p ati e nt s w h o u n d er g o m et a st a s e ct o m y e x p eri e n c e a r e c u rr e n c e, b ut t h er e i s 
a s u b s et of p ati e nt s t h at e x p eri e n c e s l o n g t er m s ur vi v al ( E g g e n er et al. 2 0 0 8; 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
5 2 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
D a b e st a ni et al. 2 0 1 4).  I n a st u d y of 4 4 p ati e nt s w h o u n d er w e nt c o m pl et e 
m et a st a s e ct o m y a cr o s s di v er s e sit e s of m et a st a si s, t h e 5 y e ar s ur vi v al r at e w a s 4 9 % 
( 9 5 % CI: 3 2 % t o 6 4 %) f or all p ati e nt s a n d 7 1 % ( 9 5 % CI: 4 3 t o 8 7) i n t h e f a v or a bl e ri s k 
gr o u p ( E g g e n er et al. 2 0 0 8). I n a r e c e nt s eri e s of 1 3 8 p ati e nt s w h o u n d er w e nt 
m et a st a s e ct o m y, t h e m o st c o m m o n sit e s f or r e s e cti o n w er e l u n g ( 5 7 %) f oll o w e d b y 
a dr e n al gl a n d ( 2 0 %) ( U nt c h et al. 2 0 1 6).
Fi v e y e ar s ur vi v al r at e s i n p at i e nt s wit h R C C wit h p ul m o n ar y m et a st a s e s r a n g e fr o m 
2 1 % t o 6 0 % f oll o wi n g c o m pl et e m et a st a s e ct o m y (M ei m ar a ki s et al. 2 0 1 1 ; 
D a b e st a ni et al. 2 0 1 4 ).  T h e l u n g i s t h e m o st c o m m o n sit e of r e c urr e n c e, o c c urri n g i n 
a b o ut 5 0 % of R C C p ati e nt s wit h m et a st ati c di s e a s e ( M ei m ar a ki s et al. 2 0 1 1 ).  T h e s e 
p ati e nt s r e m ai n at hi g h ri s k f or di s e a s e r e c urr e n c e a n d d e at h wit h a 5 y e ar D F S a n d O S 
of  a p pr o xi m at el y 3 3 % a n d 4 0 % i n o n e s eri e s t h at e x a mi n e d p ati e nt s w h o u n d er w e nt 
c o m pl et e s y n c hr o n o u s or m et a c hr o n o u s p ul m o n ar y m et a st a s e ct o m y 
( H of m a n n et al. 2 0 0 5).  I n t h e st u d y, p ati e nt s wit h s y n c hr o n o u s l u n g l e si o n s w h o 
u n d er w e nt c o m pl et e r e s e cti o n h a d a 5 y e ar O S of 0 % ( n 5), c o m p ar e d wit h p ati e nt s 
wit h m et a c hr o n o u s r e s e ct e d l u n g l e si o n s w h o h a d a 5 -y e ar O S of 4 3. 7 % ( n 4 9).  I n o n e 
of  t h e l ar g e st st u di e s of p ul m o n ar y m et a st a s e ct o m y ( n 2 0 2), t h e 5- y e ar O S w a s 4 5 % 
f oll o win g c o m pl et e ( R 0) m et a st a s e ct o m y (M ei m ar a ki s et al. 2 0 1 1 ).  S y n c hr o n o u s 
m et a st a si s w a s a g ai n a s s o ci at e d wit h a w or s e s ur vi v al t h a n m et a c hr o n o u s m et a st a si s 
( H R 1. 9 [ 9 5 % CI: 1. 2 t o 3. 0]).
L u n g, s oft ti s s u e, a n d l y m p h n o d e s ar e c o m m o n sit e s of R C C m et a st a s e s a m e n a bl e t o 
c o m pl et e s ur gi c al r e s e cti o n; h e n c e, t h e s e p ati e nt s ar e i n cl u d e d wit hi n t h e m et a c hr o n o u s 
m et a st a s e ct o m y eli gi bilit y crit eri a.  Ti m e fr o m n e p hr e ct o m y t o
r e c urr e n c e of 1 2 m o nt h s 
h a s b e e n i n c or p or at e d i nt o pr o g n o sti c m o d el s f or s ur vi v al aft er m et a st a s e ct o m y 
( E g g e n er et al 2 0 0 8).  H e n c e, i n or d er t o mi mi c a n a dj u v a nt p o p ul ati o n, t h e eli gi bilit y 
crit eri a f or m et a c hr o n o u s r e s e cti o n s i n cl u d e s p ati e nt s w h o h a v e u n d er g o n e 
m et a st a s e ct o m y m or e t h a n 1 2
m o nt h s aft er n e p hr e ct o m y.  Eli gi bilit y will al s o i n cl u d e 
p ati e nt s wit h li mit e d s y n c hr o n o u s m et a st a s e s (i s ol at e d s olit ar y i p sil at er al or c o ntr al at er al 
a dr e n al m et a st a si s tr e at e d wit h a dr e n al e ct o m y a n d l u n g m et a st a si s tr e at e d wit h 
a s u b -l o b ar or l o b ar r e s e cti o n wit hi n 1 2 w e e k s of n e p hr e ct o m y) w h o h a v e u n d er g o n e 
c o m pl et e r e s e cti o n of r e si d u al di s e a s e.  T hi s p o p ul ati o n i s e x p e ct e d t o b e a s m all b ut 
cli ni c all y r el e v a nt gr o u p t h at i s i n n e e d of a dj u v a nt tr e at m e nt o pti o n s. T h e i n ci d e n c e of 
i p sil at er al s y n c hr o n o u s m et a st a si s t o t h e i p sil at er al a dr e n al gl a n d w a s a p pr o xim at el y
5 % 
( P et er s et al. 2 0 1 3).
I n p ati e nt s w h o u n d er g o m et a st a s e ct o m y, t h er e ar e n o r e c o m m e n d e d s y st e mi c 
tr e at m e nt s aft er s ur g er y ( E S M O g ui d eli n e s 2 0 1 4 [ E s c u dier et al. 2 0 1 4]).  N C C N a n d 
E A U g ui d eli n e s h a v e n o s p e cifi c c o m m e nt s f or t hi s u ni q u e p o p ul ati o n.  T hi s u n d er s c or e s 
t h e l a c k of eff e cti v e t h er a pi e s a n d d e art h of hi st ori c al st u di e s i n t hi s atri s k p o p ul ati o n.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
5 3 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
3. 3. 3
R ati o n al e f or P D L 1 Al l-C o m er P o p ul ati o n 
T hi s s t u d y will e nr oll p ati e nt s wit h R C C w h o s e n e p hr e ct o m y or m et a st a s e ct o m y 
s p e ci m e n s h a v e a P D L 1 I H C s c or e of I C 0/ 1/ 2/ 3 a s d et er mi n e d b y a c e ntr al l a b or at or y . 
Alt h o u g h d at a fr o m t h e P h a s e I a St u d y P C D 4 9 8 9 g s u g g e st t h at P D -L 1 st at u s a s 
d et er mi n e d b y I C s c or e c orr el at e s wit h r e s p o n s e a n d s ur vi v al i n p ati e nt s wit h m et a st ati c 
R C C tr e at e d wit h at e z oli z u m a b ( s e e S e cti o n 1. 3. 2 a n d T a bl e 1 ), at e z oli z u m a b a p p e ar s 
t o b e a cti v e i n p ati e nt s wit h R C C w ho s e t u m or s e x pr e s s I C 0.  F or e x a m pl e, i n t hi s 
h e a vil y pr e -tr e at e d a n d m et a st ati c p o p ul ati o n, t h e 2y e ar O S w a s 5 8 % ( 9 5 % CI: 4 3 t o
7 3), O R R w a s 1 5 %, a n d m e di a n O S w a s 2 8. 9 m o nt h s ( 2 0, n ot r e a c h e d) i n t h e o v er all 
R C C p o p ul ati o n, c o m p ar e d wit h a 2 y e ar O S of 5 1 % ( 2 7 t o 7 4), O R R of 9 %, a n d 
m e di a n O S of 2 8. 8 m o nt h s ( 1 6. 3
t o 2 8. 9) i n t h e I C 0 p o p ul ati o n, r e s p e cti v el y.  I n ot h er 
st u di e s wit h n o n -s m all c ell l u n g c a n c er a n d ur ot h eli al c a n c er, alt h o u g h t h er e i s s o m e 
c orr el ati o n of P D L 1 e x pr e s si o n wit h effi c a c y, at e z o li z u m a b r e m ai n s a cti v e i n p ati e nt s 
wit h l o w or n o e x pr e s si o n of P D L 1, p arti c ul arl y wit h r e g ar d t o O S ( B al ar et al. 2 0 1 6; 
R o s e n b er g et al. 2 0 1 6; S mit h et al. 2 0 1 6).
H o w e v er, c o n si d eri n g t h at t h er e m a y b e s o m e c orr el ati o n b et w e e n  P DL 1 e x pr e s si o n 
a n d effi c a c y a s d e s cri b e d a b o v e a n d i n S e cti o n 1. 3. 2 , t hi s st u d y will str atif y e nr oll m e nt 
b y p ati e nt s wit h I C 0 v er s u s I C 1/ 2/ 3 i n or d er t o e n s ur e b al a n c e a cr o s s t h e t w o st u d y ar m s 
f or t hi s p ot e nti all y pr e di cti v e f a ct or.
3. 3. 4
R ati o n al e f or Str atifi c ati o n F a ct or s
T h e str atifi c ati o n f a ct or s ar e a s f oll o w s:

Di s e a s e st a g e a s d efi n e d b y T 2/ T 3 a v er s u s T 3 b/ c/ T 4/ N v er s u s p ati e nt s wit h 
r e s e ct e d s y n c hr o n o u s/ m et a c hr o n o u s m et a st a si s[ R 0])

G e o gr a p hi c r e gi o n ( N ort h A m eri c a [ e x cl u di n g M e xi c o] v s. r e st of w orl d)

P D L 1 I H C I C 0 v er s u s I C 1/ 2/ 3
T h e T N M/ Gr a di n g s y st e m i s a s c ori n g s y st e m t h at u s e s p at h ol o gi c t u m or st a g e, r e gi o n al 
l y m ph n o d e st at u s ( N st a g e), a n d F u hr m a n n u cl e ar gr a d e t o pr e di ct t h e ri s k of 
pr o gr e s si o n t o m et a st ati c R C C i n p ati e nt s w h o h a v e u n d er g o n e r a di c al n e p hr e ct o m y f or 
cli ni c all y l o c ali z e d cl e ar c ell R C C.  O nl y p ati e nt s w h o ar e c at e g ori z e d a s b ei n g at hi g h 
ri s k f or R C C r e c urr e n c e a s p er t hi s s y st e m will b e eli gi bl e.  E v e n wit hi n t hi s o v er all 
hi g h -ri s k p o p ul ati o n, t h er e m a y b e p ot e nti al diff er e n c e s i n t h e r at e s of R C C r e c urr e n c e 
b et w e e n s u b p o p ul ati o n s of p ati e nt s.  A s d e s cri b e d i n S e cti o n 3. 3. 2. 1 , p ati e nt s wit h T 2 
a n d or T 3 a t u m or s m a y h a v e a diff er e nt pr o g n o si s t h a n t h o s e wit h T 3 b
or T 4 t u m or s or 
n o d al di s e a s e ( L e e et al 2 0 0 9).  P ati e nt s w h o h a v e u n d er g o n e c o m pl et e 
m et a st a s e ct o m y ar e at v er y hi g h ri s k of di s e a s e r e c urr e n c e ( s e e S e cti o n 3. 3. 2. 2 ) a n d 
m a y p erf or m diff er e ntl y t h a n t h o s e w h o h a v e n o t d e v el o p e d m et a st ati c di s e a s e.
Diff er e n c e s i n t h e st a n d ar d of c ar e a n d a c c e s s t o tr e at m e nt i n diff er e nt g e o gr a p hi c 
r e gi o n s h a v e t h e p ot e nti al t o i m p a ct s ur vi v al o ut c o m e.  G e o gr a p hi c re gi o n i s c o n si d er e d 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
5 4 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
t o b e a p ot e nti al pr o g n o sti c f a ct or gi v e n r e gi o n al v ari a bilit y i n di a g n o si s a n d tr e at m e nt 
p att er n s aft er di a g n o si s.  V ari ati o n s b y g e o gr a p hi c r e gi o n i n s ur gi c al pr a cti c e 
( H oll e n b e c k et al. 2 0 0 6; Ki m et al. 2 0 1 1) a n d t h e t hr e s h ol d f or s y m pt o m dir e ct e d cli ni c al 
i m a gi n g m a y o c c ur, w hi c h m a y aff e ct D F S a n d O S.  Tr e at m e nt pr a cti c e s t h at o c c ur aft er 
di a g n o si s, i n cl u di n g a c c e s s t o t h er a pi e s w hi c h m a y aff e ct o v er all s ur vi v al, m a y al s o 
diff er b y g e o gr a p hi c r e gi o n ( Z n a or et al. 2 0 1 5).  A c c or di n gl y , g e o gr a p hi c r e gi o n will b e 
u s e d a s a str atifi c ati o n f a ct or.
A s st at e d i n S e cti o n 3. 3. 3 , p ati e nt s w h os e t u m or s e x pr e s s P D L 1 m a y b e m or e li k el y t o 
b e n efit fr o m at e z oli z u m a b tr e at m e nt.  T h er ef or e, t h e st u d y will str atif y p ati e nt s b y t h e ir I C 
s c or e (I C 0 v s. I C 1/ 2/ 3).
3. 3. 5
R ati o n al e f or Pl a c e b o C o ntr ol A r m a n d Bli n d e d D e si g n
O b s er v ati o n i s t h e st a n d ar d of c ar e aft er n e p hr e ct o m y or m et a st a s e ct o m y f or p ati e nt s 
af t er c o m pl et e r e s e cti o n of t h eir R C C t o N E D st at u s.  A c c or di n g t o N C C N a n d E A U 
g ui d eli n e s ( 2 0 1 4), t h er e ar e n o st a n d ar d a dj u v a nt t h er a pi e s, a n d cli ni c al st u d y 
p arti ci p ati o n s h o ul d b e e n c o ur a g e d.
T h e S p o n s or h a s c h o s e n a d o u bl e bli n d pl a c e b o c o ntr ol r at h er t h a n o b s er v ati o n f or t h e 
c o ntr ol ar m pri m aril y b e c a u s e of t h e a d v a nt a g e s t h at d o u bl e bli n d c o ntr ol st u di e s 
pr o vi d e i n r e d u ci n g p ot e nti al bi a s i n t h e a s s e s s m e nt of di s e a s e r e c urr e n c e a n d s af et y.  
A d diti o n al a d v a nt a g e s i n cl u d e r e d u c e d c h a n c e s of dr o p o ut ( attriti o n)/i m pr o v e d st u d y 
r et e nti o n f or f oll o w u p f or t h e c o ntr ol ar m a s w ell a s t h e p ot e nti al t o mi ni mi z e t h e ri s k of 
off -l a b el u s e of c urr e ntl y a p pr o v e d m et a st ati c t h er a pi e s.  D e s pit e of t h e l a c k of 
d e m o n str a bl e a dj u v a nt b e n efit, u p t o 2 0 % of p ati e nt s wit h hi g h ri s k, r e s e ct e d R C C ar e 
e x p o s e d t o a dj u v a nt a nti V E G F b a s e d t h er a pi e s, o n t h e b a si s of r e al w orl d s ur v e y s 
( K a nt ar H e alt h 2 0 1 4).  M ai nt ai ni n g o pti m al st u d y f oll o w u p m a y b e a c o n si d er a bl e 
c o n c er n wit h a n o b s er v ati o n o nl y ar m, a n d t hi s m a y al s o i ntr o d u c e u nf or e s e e n p ot e nti al 
bi a s e s i n i n v e sti g at or a s s e s s m e nt s.  T h e S p o n s or h a s c h o s e n t o utili z e a pl a c e b o ar m i n 
t hi s st u d y i n or d er t o m ai nt ai n o pti m al s ci e ntifi c i nt e grit y a n d ri g or.
T o mi ni mi z e bi a s i n t h e ti mi n g of k e y a s s e s s m e nt s of s af et y a n d effi c a c y, p ati e nt s i n t h e 
pl a c e b o ar m will r e c ei v e pl a c e b o a n d will u n d er g o a s s e s s m e nt s c o n d u ct e d o n t h e s a m e 
s c h e d ul e a s p ati e nt s i n t h e a t e z oli z u m a b ar m.
3. 3. 6
R ati o n al e f or Effi c a c y E n d p oi nt s
T h e tr e at m e nt b e n efit i n t hi s st u d y will b e m e a s ur e d u si n g D F S a s t h e pri m ar y effi c a c y 
e n d p oi nt a n d O S, D F S i n I C 1/ 2/ 3 p ati e nt s, di st a nt m et a st a si s fr e e s ur vi v al ( D M F S), 
1-, 2- , a n d 3- y e ar D F S, a n d di s e a s e s p e cifi c -s ur vi v al ( D S S) a s s e c o n d ar y effi c a c y 
e n d p oi nt s.
I m pr o v e m e nt i n D F S a n d t h e a bilit y t o d el a y s ur g er y or t h e i niti ati o n of m et a st ati c 
tr e at m e nt s u c h a s t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or s ([ T KI s]; e. g., s u niti ni b, p a z o p a ni b) 
r e pr e s e nt s cli ni c all y m e a ni n gf ul b e n efit t o p ati e nt s wit h R C C.  Gi v e n t h at t h e c urr e nt 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
5 5 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
st a n d ar d r e gi m e n s f or m et a st ati c di s e a s e, s u c h a s T KI s, ar e a s s o ci at e d wit h si g nifi c a nt 
c hr o ni c t o xi citi e s s u c h a s f ati g u e, di arr h e a, m u c o siti s, a n d h a n d f o ot s y n dr o m e 
( M ot z er et al. 2 0 1 4), i m pr o v e m e nt i n D F S d el a y s t h e i niti ati o n of t h e s e a d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h fir st-li n e t h er a p y a n d t h er ef or e r efl e ct s dir e ct b e n efit t o p ati e nt s.  Al s o, 
i nt er pr et ati o n of D F S i s n ot c o nf o u n d e d b y t h e u s e of s u b s e q u e nt t h er a pi e s.  Gi v e n t h e 
a v ail a bilit y a n d o n g oi n g d e v el o p m e nt of m ulti pl e a g e nt s i n t h e r el a p s e d a n d m et a st ati c 
s etti n g s, i nt er pr et ati o n of O S m a y b e c o nf o u n d e d b y t h e u s e of s u b s e q u e nt t h er a pi e s i n 
t hi s p ati e nt p o p ul ati o n.  C urr e nt st u di e s i n a dj u v a nt R C C ( ST R A C, S O R C E, P R O T E C T, 
A T L A S, E V E R E S T) e m pl o y a D F S e n d p oi nt.
T he pri m ar y effi c a c y o bjecti ve e n d p oi nt of i n vesti g at or -assesse d D F S is c o nsi dere d a n 
a de q u ate cli ni c al e n d p oi nt f or a n a dj u v a nt cli ni c al tri al i n R C C t h at better 
a p pr o xi m ates tre at me nt be nefit i n re al w orl d cli ni c al pr a cti ce a n d h as bee n e m pl o ye d i n 
se ver al pi v ot al P h ase III a dj u v a nt R C C st u dies ( H a as et al. 2 0 1 6; C h o ueiri et al. 2 0 2 1).  
M ore o ver, i n vesti g at or -assesse d D F S h as bee n a c ce pte d as a s urr o g ate e n d p oi nt f or O S 
t o s u p p ort dr u g a p pr o v al i n t he a dj u v a nt setti n g i n ot her m ali gn a ncies, i ncl u di n g 
N S C L C ( W u et al. 2 0 2 1), bre ast c a n cer ( M as u d a et al. 2 01 7), ur ot heli al c a ncer 
( B aj ori n et al. 2 0 2 1), a n d c ol o n c a ncer ( A n dre et al. 2 0 0 4).  Gi ve n t he bli n de d tri al 
desi g n, i n vesti g at or assess me nt is a c ce pt a ble f or t he deter mi n ati o n of re c urre nce i n t his 
setti n g a n d better a p pr o xi m ates cli nic al pr a cti ce ( M c K a y et al. 2 0 2 1).  
D F S, as assesse d b y a n i n de pe n de nt ce ntr al r a di ol o gi c al re vie w, will be i n cl u de d as 
a sec o n d ar y e n d p oi nt.   T h e S T R A C st u d y c o m p ari n g s u niti ni b v er s u s pl a c e b o i n t h e 
a dj u v a nt s etti n g of R C C r e p ort e d a di s a gr e e m e nt r at e b et w e e n I R F -a s s e s s e d a n d 
i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S e v e nt s of 1 1. 3 % i n t h e s u niti ni b gr o u p a n d 8. 5 % i n t h e 
pl a c e b o gr o u p.  I n v e sti g at or s c all e d r el a p s e e arli er t h a n t h e bli n d e d i n d e p e n d e nt c e ntr al 
r e vi e w m or e oft e n f or s u niti ni b t h a n f or pl a c e b o.  T hi s l e a d t o a st ati sti c all y si g nifi c a nt 
D F S b e n efit f or t h e I R F -a s s e s s e d D F S a n al y si s b ut n ot t h e i n v e sti g at or -a s s e s s e d D F S 
a n al y si s ( R a v a u d et al. 2 0 1 6).  I n a d diti o n, a r e c e nt P h a s e III tri al i n v e sti g ati n g 
gi r e nt u xi m a b v er s u s pl a c e b o c o m p ar e d i n v e sti g at or a s s e s s m e nt t o i n d e p e n d e nt 
r a di ol o gi c r e vi e w at b a s eli n e.  El e v e n p er c e nt of p ati e nt s d et er mi n e d di s e a s efr e e at 
b a s eli n e b y t h e i n v e sti g at or w er e di a g n o s e d wit h m et a st ati c di s e a s e b y i n d e p e n d e nt 
r a di ol o gi c r evi e w, s u p p orti n g t h e n e e d t o c o nfir m di s e a s e fr e e st at u s b y i n d e p e n d e nt 
c e ntr al r a di ol o gi c r e vi e w at b a s eli n e a n d r a di o gr a p hi c di s e a s e r e c urr e n c e t hr o u g h o ut t h e 
tri al ( C h a mi e et al. 2 0 1 6).
I R F-assesse d E F S h as bee n a d de d as a se c o n d ar y effi c a c y o bje cti ve en d p oi nt be c a use 
retr os pe cti ve I R F re vie w m a y
i de ntif y p atie nts wit h dise ase at b aseli ne, w h o h a d 
alre a d y bee n e nr olle d o nt o t he st u d y, a n d re cei ve d st u d y tre at me nt. I R F-assesse d E F S 
all o ws t he assess me nt of tre at me nt be nefit i n b ot h p atie nts wit h a n d wit h o ut i de ntifie d 
b aseli ne dise ase .
O S i s i n cl u d e d a s a n i m p ort a nt s e c o n d ar y e n d p oi nt.  B e c a u s e s u b s e q u e nt tr e at m e nt s 
af t er di s e a s e r e c urr e n c e ar e e v ol vi n g, t h e i m p a ct of a dj u v a nt tr e at m e nt o n O S m a y b e 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
5 6 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
c o nf o u n d e d b y t h e u s e of s u b s e q u e nt t h er a pi e s.  D M F S i s al s o i n cl u d e d a s a s e c o n d ar y 
e n d p oi nt b e c a u s e di st a nt r e c urr e n c e i s c o n si d er e d t o b e a m aj or t hr e at t o p ati e nt 
s ur vi v al.  T hi s e n d p oi nt will b e i nf or m ati v e a s t o h o w at e z oli z u m a b a dj u v a nt tr e at m e nt 
mi g ht aff e ct p att er n s of r e c urr e n c e.  A d diti o n all y, D S S ( a l s o k n o w n a s c a n c ers p e cifi c 
s ur vi v al) i s a s e c o n d ar y e n d p oi nt b e c a u s e n o n R C C c a n c er m ort alit y i n t hi s fr ail a n d 
el d erl y p o p ul ati o n c a n b e q uit e si g nifi c a nt a n d m a y b e a c o m p eti n g c a u s e of m ort alit y.  
C o m or bi diti e s t h at r e s ult i n d e at h fr o m n o n R C C c a u s e s ar e a n i n d e p e n d e nt pr o g n o sti c 
f a ct or f or O S i n p ati e nt s wit h R C C ( B er g er et al. 2 0 0 8).  H e n c e, i m pr o v e m e nt i n D S S i n 
t hi s p o p ul ati o n m a y n ot b e r efl e ct e d i n a n a n al y si s of O S.
D F S i n t h e I C 1/ 2/ 3 p ati e nt s i s i n cl u d e d, c o n si d eri n g t h er e m a y b e s o m e a s s o ci ati o n 
b et w e e n P D L 1 e x pr e s si o n a n d effi c a c y a s d e s cri b e d i n S e cti o n 1. 3. 2 a n d 
S e cti o n 3. 3. 3 .
T hr e e y e ar D F S a n al y si s i s i n cl u d e d a s a s e c o n d ar y e n d p oi nt t o a s s e s s t h e p ot e nti al 
pr e di cti v e v al u e of t hi s e n d p oi nt o n O S, b e c a u s e r e c urr e n c e of p ati e nt s’ R C C c o m m o nl y 
o c c ur s wit hi n t h e fir st 2 3 y e ar s aft er n e p hr e ct o m y ( E g g e n er et al. 2 0 0 8).
3. 3. 7
R ati o n al e f or C oll e cti o n of A r c hi val a n d/ or Pr e -Tr e at m e nt
T u m or S p e ci m e n s
I n t hi s st u d y, s ur gi c al r e s e cti o n t u m or s p e ci m e n s fr o m p ati e nt s will b e pr o s p e cti v el y 
t e st e d f or PD L 1 e x pr e s si o n a n d p at h ol o gi c e v al u ati o n b y a c e ntr al l a b or at or y d uri n g t h e 
s cr e e ni n g p eri o d.  P D L 1 st at u s m a y b e a s s o ci at e d wit h pr o g n o si s. I n a d diti o n t o t h e 
a s s e s s m e nt of P D L 1 st at u s, ot h er e x pl or at or y m ar k er s, s u c h a s p ot e nti al pr e di cti v e a n d 
pr o g n o sti c m ar k er s r el at e d t o t h e cli ni c al b e n efit of at e z oli z u m a b, t u m or i m m u n o bi ol o g y, 
m e c h a ni s m s of r e si st a n c e, or t u m or t y p e, m a y al s o b e a n al y z e d.  P at h ol o gi c e v al u ati o n 
i s i m p ort a nt a s a m o nit ori n g t o ol t o r e vi e w t h e l o c al eli gi bilit y.
P ati e nt s wit h a d dit i o n al pr est u d y t u m or ti s s u e s a m pl e s (i. e., b e y o n d t h o s e r e q uir e d t o 
m e et eli gi bilit y r e q uir e m e nt s) fr o m pr o c e d ur e s p erf or m e d at diff er e nt ti m e s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h eir R C C will b e r e q u e st e d ( b ut n ot r e q uir e d) t o al s o s u b mit t h e s e s a m pl e s f or 
c e ntr al t e sti n g.  Ti s s u e s a m pl e s o bt ai n e d at m ulti pl e ti m e p oi nt s fr o m i n di vi d u al p ati e nt s 
will c o ntri b ut e t o a n i m pr o v e d u n d er st a n di n g of t h e d y n a mi c s of P D L 1 e x pr e s si o n a n d 
r el ati o n s hi p wit h i nt er v e ni n g a nti -c a n c er t h er a p y.
3. 3. 8
R ati o n al e f or Bl o o d S a m pli n g f or Bi o m ar k er s a n d f or 
C oll e cti o n of T u m or S p e ci m e n s
C h a n g e s i n diff er e nt bl o o d bi o m ar k er s m a y pr o vi d e e vi d e n c e f or bi ol o gi c a cti vit y of 
at e z oli z u m a b i n h u m a n s a n d m a y all o w f or t h e d e v el o p m e nt of a bl o o d b a s e d bi o m ar k er 
t o h el p pr e di ct w hi c h p ati e nt s m a y b e n efit fr o m at e z oli z u m a b.  A n e x pl or at or y o bj e cti v e 
of  t hi s st u d y i s t o e v al u at e c h a n g e s i n s urr o g at e bi o m ar k er s i n bl o o d s a m pl e s.
I n a d diti o n, p ot e nti al c orr el ati o n s of t h e s e p h ar m a c o d y n a mi c m ar k er s wit h t h e d o s e, 
s af et y, a n d a nt i-t u m or a cti vit y of at e z oli z u m a b will b e e x pl or e d.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
5 7 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
F or t hi s st u d y, a c o nfir m at or y t u m or bi o p s y i s m a n d at or y at t h e ti m e of di s e a s e 
r e c urr e n c e.  A n al y si s of bi o m ar k er s i n t h e t u m or s a m pl e s m a y e x pl ai n w h y R C C r e c ur s 
a n d h el p d e v el o p f urt h er tr e at m e nt.  H o w e v er, it i s o pti o n al f or p ati e nt s t o a gr e e f or t h eir 
bi o p s y s a m pl e s t o b e pl a c e d i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ([ R B R]; s e e 
S e cti o n 4. 5. 9 ).
3. 3. 9
R ati o n al e f or P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e A s s e s s m e nt s
Tr e at m e nt t ol er a bilit y i s a k e y i s s u e i n t h e tr e at m e nt of R C C.  I n a c o nt e xt of 
p ati e nt -c e nt er e d dr u g d e v el o p m e nt, it i s i m p ort a nt t o u n d er st a n d p ati e nt s’ e x p eri e n c e 
wit h t h e tr e at m e nt a n d d o c u m e nt w h et h er a n i n cr e a s e i n s ur vi v al i s a s s o ci at e d wit h 
d el et eri o u s a d v er s e e v e nt s.  T h er ef or e, t h e p ati e nt s’ r ati n g of o c c urr e n c e of c o m m o nl y 
r e p ort e d tr e at m ent -r el at e d s y m pt o m s a n d t h e i m p a ct of t h e s y m pt o m s o n p ati e nt q u alit y 
of  lif e will b e c a pt ur e d t hr o u g h a s elf-c o m pl et e d q u e sti o n n air e, t h e N C C N F u n cti o n al 
A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y Ki d n e y S y m pt o m I n d e x 1 9 ( F K SI 1 9) q u e sti o n n air e.
I n a d diti o n, h e alt h st at u s will b e c oll e ct e d b y u s e of t h e E ur o Q o L 5 Di m e n si o n s 5L e v el 
( E Q-5 D -5 L) q u e sti o n n air e t o d eri v e utiliti e s f or h e alt h e c o n o mi c m o d eli n g.
4.
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S
4. 1
P A TI E N T S
A p pr o xi m at el y 7 6 4 p ati e nt s wit h R C C w h o ar e at hi g h ri s k f or di s e a s e r e c urr e n c e 
f oll owi n g r e s e cti o n will b e e nr oll e d i n t hi s st u d y.
4. 1. 1 
I n cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:

Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m

A g e 1 8 y e ar s

E C O G p erf or m a n c e st at u s of 1

A bl e t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol, i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt

P at h ol o gi c all y c o nfir m e d R C C wit h a c o m p o n e nt of eit h er cl e ar c ell hi st ol o g y or 
s ar c o m at oi d hi st ol o g y ( s ar c o m at oi d diff er e nti ati o n r e g ar dl e s s of t h e pri m ar y 
e pit h eli al s u bt y p e) t h at h a s n ot b e e n pr e vi o u sl y tr e at e d i n t h e a dj u v a nt or 
n e o a dj u v a nt s etti n g ( S e e A p p e n di x 1 0 f or f urt h er g ui d eli n e s r e g ar di n g t h e d efi niti o n 
of  s ar c o m at oi d hi st ol o g y.)
P ati e nt s wit h l o c ali z e d di s e a s e wit h T 2 Gr a d e 4, T 3 a Gr a d e 3 4, T 3 b/ c a n y 
gr a d e, T 4 a n y gr a d e a n d T x N a n y gr a d e ar e eli gi bl e ( s e e A p p e n di x 3 a n d 
A p p e n di x 4 ).
P ati e nt s wit h p ul m o n ar y (tr e at e d wit h s u b l o b ar or l o b ar r e s e cti o n), l y m p h 
n o d e, or s oft ti s s u e m et a c hr o n o u s r e c urr e n c e of di s e a s e o c c urri n g gr e at er t h a n 
1 2 m o nt h s f oll o wi n g n e p hr e ct o m y w h o u n d er g o c o m pl et e r e s e cti o n ( R 0; 
mi cr o s c o pi c all y m ar gi n -n e g ati v e r e s e cti o n i n w hi c h n o gr o s s of mi cr o s c o pi c 
di s e a s e r e m ai n s) a n d h a v e n o e vi d e n c e of di s e a s e f oll o wi n g m et a st a s e ct o m y


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
5 8 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
ar e eli gi bl e. P ati e nt s wit h r e s e ct e d C N S , b o n e or a dr e n al m et a st a si s ar e n ot 
eli gi bl e.
P ati e nt s wit h s y n c hr o n o u s m et a st a s e s w h o h a v e u n d er g o n e c o m pl et e r e s e cti o n 
of  r e si d u al di s e a s e ar e eli gi bl e i n t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s:  i s ol at e d s olit ar y 
i p sil at er al or c o ntr al at er al a dr e n al m et a st a si s tr e at e d wit h a dr e n al e ct o m y a n d 
l u n g m et a st a s e s tr e at a bl e wit h a s u bl o b ar or l o b ar r e s e cti o n wit hi n 1 2 w e e k s
of  n e p hr e ct o m y.  P ati e nt s wit h r e s e ct e d C N S, b o n e or ot h er s oft -ti s s u e 
m et a st a si s ar e n ot eli gi bl e.
M e di c al M o nit or a p pr o v al i s n e c e s s ar y f or
p ati e nt s wit h r e s e ct e d m et a c hr o n o u s 
a n d s y n c hr o n o u s m et a st a si s.
A T N M/ gr a di n g hi g h ri s k cl a s sifi c ati o n i s n ot r e q uir e d f or p ati e nt s wit h 
m et a c hr o n o u s/ s y n c hr o n o u s r e c urr e n c e.

R a di c al or p arti al n e p hr e ct o m y wit h l y m p h a d e n e ct o m y i n s el e ct p ati e nt s
S ur g eri e s m a y b e p erf or m e d b y t h e o p e n, l a p ar o s c o pi c, or r o b oti c a p pr o a c h.
N e p hr e ct o m y s h o ul d i n cl u d e a l y m p h n o d e d i s s e cti o n i n p ati e nt s wit h 
s u s p e ct e d n o d al m et a st a s e s o n pr e o p er ati v e i m a gi n g ( e. g., 2 c m) r e n d eri n g t h e 
p ati e nt s ur gi c all y N E D ( n o e vi d e n c e of di s e a s e).  F or p ati e nt s wit h cli ni c al 
v e n o u s i n v ol v e m e nt or w h o s e t u m or s ar e cli ni c all y 1 0 c m, a l y m p h n o d e 
di s s e cti o n i s r e c o m m e n d e d b ut n ot r e q uir e d.  T h e e xt e nt of t h e l y m p h n o d e 
di s s e cti o n will b e at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g s ur g e o n.
F or p ati e nt s wit h n o pr e o p er ati v e e vi d e n c e of a b d o mi n al n o d e i n v ol v e m e nt a n d 
t h o s e n ot at i n cr e a s e d ri s k of n o d al m et a st a se s, a l y m p h n o d e di s s e cti o n i s n ot 
r e q uir e d.
P ati e nt s m u st h a v e a n e g ati v e s ur gi c al m ar gi n.  P o siti v e s ur gi c al m ar gi n i s 
d ef i n e d a s t u m or i d e ntifi e d at t h e i n k e d p eri n e p hri c f at m ar gi n s urr o u n di n g t h e 
n e p hr e ct o m y s p e ci m e n ( R 2), e vi d e n c e of mi cr o s c o pi c di s e a s e at t h e t u m or 
m ar gi n ( R 1), or e vi d e n c e of t u m or hi st ol o gi c all y i n v a di n g or a d h er e nt t o
t h e 
r e n al v ei n w all at t h e m ar gi n.  L u mi n al t hr o m b u s wit h o ut v e n o u s w all i n v a si o n i s 
n ot c o n si d er e d a p o siti v e m ar gi n.  T h e fi n al s ur gi c al m ar gi n m u st b e fr e e of 
di s e a s e.  C o nt a ct t h e M e di c al M o nit or if cl arifi c ati o n i s r e q uir e d. 
F or p ati e nt s wit h e vi d e n c e of t hr o m b u s i n v ol vi n g t h e i nf eri or v e n a c a v a a n d/ or 
ri g ht atri u m (i. e., c a v o atri al i n v ol v e m e nt), a t hr o m b e ct o m y s h o ul d b e p erf or m e d 
at t h e ti m e of t h e r a di c al n e p hr e ct o m y.

R e pr e s e nt ati v e f or m ali nfi x e d p ar affi ne m b e d d e d ( F F P E) r e s e ct e d t u m or 
s p e ci m e n s i n p ar affi n bl o c k s ( bl o c k s pr ef err e d) or at l e a st 1 5 u n st ai n e d sli d e s, wit h 
a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort, f or c e ntr al t e sti n g a n d d et er mi n e d t o b e e v al u a bl e 
f or t u m or P D -L 1 e x pr e s si o n pri or t o st u d y e nr oll m e nt
U p t o 5 u n st ai n e d sli d e s will b e u s e d t o d et er mi n e t u m or P D L 1 e x pr e s si o n. 
T h e r e m ai ni n g u n st ai n e d sli d e s will s u p p ort e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y si s a n d 
o bj e cti v e s
P ati e nt s wit h f e w er t h a n 1 5 u n st ai n e d sli d e s a v ail a bl e at b a s eli n e ( b ut n o f e w er 
t h a n 1 0) m a y b e eli gi bl e aft er di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
5 9 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T u m or ti s s u e s h o ul d b e of  g o o d q u alit y b a s e d o n t ot al a n d vi a bl e t u m or c o nt e nt.  
Fi n e -n e e dl e a s pir ati o n, br u s hi n g, c ell p ell et fr o m pl e ur al eff u si o n, b o n e 
m et a st a s e s, a n d l a v a g e s a m pl e s ar e n ot a c c e pt a bl e.  F or c or e n e e dl e bi o p s y 
s p e ci m e n s, at l e a st t hr e e c or e s s h o ul d b e s u b mitt e d f or e v al u ati o n.
T h e t u m or s p e ci m e n m u st c o nt ai n a d e q u at e vi a bl e t u m or ti s s u e t o e st a bli s h 
P D -L 1 e x pr e s si o n st at u s.
P ati e nt s w h o h a v e a d diti o n al ti s s u e s a m pl e s fr o m pr o c e d ur e s p erf or m e d at 
diff er e nt ti m e s ( e. g., n e p hr e ct o m y a n d m et a st a s e ct o m y) d uri n g t h e c o ur s e of 
t h eir R C C will b e r e q u e st e d ( b ut n ot r e q uir e d) t o al s o s u b mit t h e s e s a m pl e s f or 
c e ntr al t e sti n g.
I n sit u atio n s i n w hi c h m ulti pl e s p e ci m e n s w er e r e c ei v e d fr o m diff er e nt sit e s or at 
diff er e nt ti m e s, t h e hi g h e st s c or e will b e u s e d f or eli gi bilit y.

A b s e n c e of r e si d u al di s e a s e a n d a b s e n c e of m et a st a si s, a s c o nfir m e d b y a n e g ati v e 
b a s eli n e c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) of t h e p el vi s, a b d o m e n, a n d c h e st n o m or e 
t h a n 4 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n (f or p ati e nt s wit h a c o ntr ai n di c ati o n t o C T wit h 
c o ntr a st, s e e S e cti o n 4. 5. 5 ).  C o nf ir m ati o n of di s e a s efr e e st at u s will b e a s s e s s e d 
b y a n i n d e p e n d e nt c e ntr al r a di ol o gi c r e vi e w of i m a gi n g d at a ( se e A p p e n di x 9 f or 
d et ail s o n crit eri a f or a s s e s s m e nt of di s e a s e -fr e e st at u s b y i m a gi n g ).

A b s e n c e of br ai n m et a st a si s, a s c o nfir m e d b y a n e g ati v e C T wit h c o ntr a st or M RI 
s c a n of t h e br ai n, n o m or e t h a n 4 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n
A p pli c a bl e o nl y t o p ati e nt s w h o ar e eli gi bl e b a s e d u p o n c o m pl et el y r e s e ct e d 
m et a c hr o n o u s l u n g, s oft ti s s u e or l y m p h n o d e m et a st a si s , or s y n c hr o n o u s l u n g
or a dr e n al m et a st a si s

F ull r e c o v er y fr o m n e p hr e ct o m y or m et a st a s e ct o m y wit hi n 1 2 w e e k s fr o m 
r a n d o mi z ati o n f oll o wi n g s ur g er y. 
R a n d o mi z ati o n s h o ul d o c c ur wit hi n 1 2 w e e k s aft er n e p hr e ct o m y or 
m et a st a s e ct o m y.

A d e q u at e h e m at ol o gi c a n d e n d or g a n f u n cti o n, d efi n e d b y t h e f oll o wi n g l a b or at or y 
r e s ult s o bt ai n e d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n:
A N C 1 5 0 0 c ell s /L ( wit h o ut gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or s u p p ort 
wit hi n 2 w e e k s pri or t o C y cl e 1, D a y 1)
W B C c o u nt s 2 5 0 0/ L
L y m p h o c yt e c o u nt 3 0 0/ L
Pl at el et c o u nt 1 0 0, 0 0 0/ L (wit h o ut tr a n sf u si o n wit hi n 2 w e e k s pri or t o C y cl e 1, 
D a y 1)
H e m o gl o bi n 9. 0 g/ d L
P ati e nt s m a y b e tr a n sf u s e d or r e c ei v e er yt hr o p oi eti c tr e at m e nt t o m e et t hi s 
crit eri o n.
A S T, A L T, a n d al k ali n e p h o s p h at a s e 2. 5 t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N)
S er u m bilir u bi n 1. 5 U L N


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
6 0 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
P ati e nt s wit h k n o w n Gil b ert di s e a s e w h o h a v e s er u m bilir u bi n 
l e v el 3 U L N m a y b e e nr oll e d.
I N R a n d a P T T 1. 5 U L N
T hi s a p pli e s o nl y t o p ati e nt s w h o ar e n ot r e c ei vi n g t h er a p e uti c 
a nti c o a g ul ati o n; p ati e nt s r e c ei vi n g t h er a p e ut i c a nti c o a g ul ati o n s h o ul d b e o n 
a st a bl e d o s e.
C al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e 2 0 m L/ mi n ( C o c k cr oft G a ult f or m ul a)

F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s t h at r e s ult i n a f ail ur e r at e 
of  1 % p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d f or at l e a st 5 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e 
of st u d y dr u g , a n d a gr e e m ent t o r efr ai n fr o m d o n ati n g e g g s d uri n g t hi s s a m e p eri o d
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e ( 1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot 
u n d er g o n e s ur gi c al st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar 
i n cl u d e bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, e st a bli s h e d a n d pr o p er u s e 
of h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, h or m o n e r el e a si n g 
i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s.
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al st u d y a n d t h e pr ef er r e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e 
p ati e nt. P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or 
p o st -o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e p t a bl e m et h o d s of 
c o ntr a c e pti o n.
4. 1. 2
E x cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:

Bil at er al s y n c hr o n o u s t u m or s wit h i n h erit a bl e f or m s of R C C i n cl u di n g 
v o n Hi p p el -Li n d a u

A n y a p pr o v e d a nti -c a n c er t h er a p y, i n cl u di n g c h e m ot h er a p y or h or m o n al t h er a p y,
wit hi n 3 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt
H or m o n e r e pl a c e m e nt t h er a p y or or al c o ntr a c e pti v e s ar e all o w e d.

Tr e at m e nt wit h a n y ot h er i n v e sti g ati o n al a g e nt or p arti ci p ati o n i n a n ot h er cli ni c al 
st u d y wit h t h er a p e uti c i nt e nt wit hi n 2 8 d a y s or fi v e h alf -li v e s of t h e i n v e sti g ati o n al 
a g e nt, w hi c h e v er i s l o n g er, pri or t o e nr oll m e nt

C N S m et a st a s e s or l e pt o m e ni n g e al di s e a s e

M a li g n a n ci e s ot h er t h a n R C C wit hi n 5 y e ar s pri or t o C y cl e 1, D a y 1
P ati e nt s wit h l o w ri s k pr o st at e c a n c er ( d efi n e d a s St a g e c T 1/ T 2 a, Gl e a s o n 
s c or e 6 a n d P S A 1 0 n g/ m L) w h o ar e tr e at m e nt n ai v e or w h o h a v e b e e n 
tr e at e d d efi niti v el y wit h s ur g er y or r a di ati o n a n d w h o ar e c urr e ntl y u n d er goi n g 
s ur v eill a n c e ar e eli gi bl e.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
6 1 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
P ati e nt s wit h m ali g n a n ci e s of a n e gli gi bl e ri s k of m et a st a si s or d e at h ( e. g., ri s k 
of  m et a st a si s or d e at h 5 % at 5 y e ar s) ar e eli gi bl e pr o vi d e d t h e y m e et all of t h e 
f oll o wi n g crit eri a:
M a li g n a n c y tr e at e d wit h e x p e ct e d c ur ati v e i nt e nt ( e. g., a d e q u at el y tr e at e d 
c ar ci n o m a i n sit u of t h e c er vi x, b a s al or s q u a m o u s c ell s ki n c a n c er, or 
d u ct al c ar ci n o m a i n sit u of t h e br e a st tr e at e d s ur gi c all y wit h c ur ati v e i nt e nt)
N o e vi d e n c e of r e c urr e n c e or m et a st a si s b y f oll o w u p i m a gi n g a n d a n y 
di s e a s e s p e cifi c t u m or m ar k er s

Lif e e x p e ct a n c y of 2 4 w e e k s

Pr e g n a n c y or l a ct ati o n, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st 
r e s ult wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g.

S er u m al b u mi n 2. 5 g/ d L

Hi st or y of s e v er e all er gi c, a n a p h yl a cti c, or ot h er h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o 
c hi m eri c or h u m a ni z e d a nti b o di e s or f u si o n pr ot ei n s

K n o w n h y p er s e n siti vit y or all er g y t o bi o p h ar m a c e uti c al s pr o d u c e d i n C hi n e s e 
h a m st er o v ar y c ell s or a n y c o m p o n e nt of t h e at e z oli z u m a b f or m ul ati o n

Hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e i n cl u di n g , b ut n ot li mit e d t o , m y a st h e ni a gr a vi s, 
m y o siti s, a ut oi m m u n e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s, r h e u m at oi d art hriti s, 
i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, v a s c ul ar t hr o m b o si s a s s o ci at e d wit h a nti p h o s p h oli pi d 
s y n dr o m e, W e g e n er’ s gr a n ul o m at o si s, Sj ö gr e n’ s s y n dr o m e, G uill ai n B arr é 
s y n dr o m e, m ulti pl e s cl er o si s, v a s c uliti s, or gl o m er ul o n e p hriti s ( s e e A p p e n di x 7 )
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e r el at e d h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e 
of  t h yr oi dr e pl a c e m e nt h or m o n e m a y b e eli gi bl e f or t hi s st u d y.
P ati e nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s o n a st a bl e i n s uli n r e gi m e n 
m a y b e eli gi bl e f or t hi s st u d y.
P ati e nt s wit h e c z e m a , p s ori a si s, li c h e n si m pl e x c hro ni c u s, or vitili g o wit h 
d er m at ol o gi c m a nif e st ati o n s o nl y ar e p er mitt e d pr o vi d e d t h at t h e y m e et t h e 
f oll o wi n g c o n diti o n s:
R a s h m u st c o v er l e s s t h a n 1 0 % of b o d y s urf a c e ar e a ( B S A)
Di s e a s e i s w ell c o ntr oll e d at b a s eli n e a n d o nl y r e q uiri n g l o w p ot e n c y 
t o pi c al st er oi d s
N o a c ut e e x a c er b ati o n s of  u n d erl yin g c o n diti o n wit hi n t h e l a st 1 2 m o nt h s 
( n ot r e q uiri n g P U V A [ p s or al e n pl u s ultr a vi ol et A r a di ati o n], m et h otr e x at e, 
r eti n oi d s, bi ol o gi c a g e nt s, or al c al ci n e uri n i n hi bit or s, hi g h p ot e n c y or or al 
st er oi d s)

P ati e nt s w it h pri or all o g e n ei c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
6 2 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0

Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s (i n cl u di n g p n e u m o niti s), dr u g i n d u c e d 
p n e u m o niti s, or g a ni zi n g p n e u m o ni a (i. e., br o n c hi oliti s o blit er a n s, cr y pt o g e ni c 
or g a ni zi n g p n e u m o ni a), or e vi d e n c e of a cti v e p n e u m o niti s o n s cr e e ni n g c h e st C T 
s c a n
Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi el d (fi br o si s) i s p er mitt e d.

Si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e, s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n c ar di a c 
di s e a s e ( Cl a s s III or gr e at er), m y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n 3 m o nt h s pri or t o i niti ati o n 
of  st u d y tr e at m e nt, u n st a bl e arr h yt h mi a s, or u n st a bl e a n gi n a

P ati e nt s wit h a k n o w n l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n ( L V EF) 4 0 %.
P ati e nt s wit h k n o w n c or o n ar y art er y di s e a s e, c o n g e sti v e h e art f ail ur e n ot 
m e eti n g t h e a b o v e crit eri a, or L V E F 5 0 % m u st b e o n a st a bl e m e di c al r e gi m e n 
t h at i s o pti mi z e d i n t h e o pi ni o n of t h e tr e ati n g p hy si ci a n, i n c o n s ult ati o n wit h 
a c ar di ol o gi s t if a p pr o pri at e.

P o siti v e t e st f or HI V
D o c u m e nt ati o n of HI V t e sti n g i s r e q uir e d.  T h e m o st r e c e nt t e sti n g m u st h a v e 
o c c urr e d wit hi n 3 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n. If s u c h t e sti n g h a s n ot b e e n 
d o n e, it m u st b e p erf or m e d d uri n g s cr e e ni n g. 

P ati e nt s wit h a cti v e h e p atiti s B ( d efi n e d a s h a vi n g a p o siti v e h e p atiti s B s urf a c e 
a nti g e n [ H B s A g] t e st at s cr e e ni n g) or h e p atiti s C 
D o c u m e nt ati o n of H B s A g, h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y ( H B s A b), h e p atiti s B 
c or e a nti b o d y ( H B c A b ), a n d h e p atiti s C vir u s ( H C V) a nti b o d y t e sti n g i s r e q uir e d. 
T h e m o st r e c e nt t e sti n g m u st h a v e o c c urr e d wit hi n 3 m o nt h s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n. If s u c h t e sti n g h a s n ot b e e n d o n e, it m u st b e p erf or m e d d uri n g 
s cr e e ni n g
P ati e nt s wit h a p o siti v e t ot al H B c A b t e st f oll o w e d b y a n e g ati v e h e p atiti s B vir u s 
( H B V) D N A t e st at s cr e e ni n g ar e eli gi bl e.  T h e H B V D N A t e st will b e p erf or m e d 
o nl y f or p ati e nt s w h o h a v e a p o siti v e t ot al H B c A b t e st.
P ati e nt s wit h a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st f oll o w e d b y a n e g ati v e H C V R N A 
t e st at s cr e e ni n g ar e eli gi bl e. T h e H C V R N A t e st will b e p erf or m e d o nl y f or 
p ati e nt s w h o h a v e a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st.

A cti v e t u b er c ul o si s

S e v er e i nf e cti o n s wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt i n cl u di n g, b ut 
n ot li mit e d t o , h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, b a ct er e mi a, or s e v er e 
p n e u m o ni a

R e c ei pt of t h er a p e uti c or al or I V a nti bi oti c s wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt
P ati e nt s r e c ei vi n g pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ( e. g., f or pr e v e nti o n of a uri n ar y tr a ct 
i nf e cti o n or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e or f or d e nt al e xtr a cti o n) ar e 
eli gi bl e.

M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt or 
a nti ci p ati o n of n e e d f or a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y 
ot h er t h a n f or di a g n o si s


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
6 3 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0

A d mi ni str ati o n of a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt
P ati e nt s m u st a gr e e n ot t o r e c ei v e li v e, att e n u at e d i nfl u e n z a v a c ci n e , or a n y 
ot h er li v e , att e n u at e d v a c ci n e, wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tre at m e nt , d uri n g tr e at m e nt, or wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g.

A n y ot h er di s e a s e s, m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at or y fi n di n g gi vi n g r e a s o n a bl e s u s pi ci o n of a di s e a s e or c o n diti o n t h at 
c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g or t h at m a y aff e ct t h e 
i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s or r e n d er t h e p ati e nt at hi g h ri s k fr o m tr e at m e nt 
c o m pli c ati o n s

Pri or tr e at m e nt wit h C D 1 3 7 a g o ni st s, a nti C T L A -4, a nti P D 1 , or a ntiP D L 1 
t h er a p e uti c a nti b o d y or p at h w a y -t ar g eti n g a g e nt s

Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o-sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g , b ut n ot li mit e d t o ,
i nt erf er o n s or i nt erl e u ki n2) wit hi n 6 w e e k s or fi v e h alf -li v e s of t h e dr u g, w hi c h e v er i s 
s h ort er, pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt

Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s (i n cl u di n g , b ut n ot li mit e d 
t o, c orti c o st er oi d s, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d 
a nti -t u m or n e cr o si s f a ct or a g e nt s) wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt
or a nti ci p at e d n e e d f or s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s d uri n g t h e st u d y
–
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d a c ut e, l o w-d o s e (1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt), s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt m e di c ati o n s ( e. g., 4 8 h o ur s of 
c orti c o st er oi d s f or a c o ntr a s t all er g y) ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.
–
T h e u s e of c orti c o st er oi d s ( 1 0 m g or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt), p h y si ol o gi c 
r e pl a c e m e nt d o s e s of gl u c o c orti c oi d s, a n d mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., 
fl u dr o c orti s o n e f or n o n-a ut oi m m u n e a dr e n al i n s uffi ci e n c y) i s all o w e d.
4. 2
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T A N D B LI N D I N G 
4. 2. 1
Tr e at m e nt A s si g n m e nt
T hi s i s a r a n d o mi z e d, pl a c e b o c o ntr oll e d, d o u bl e bli n d st u d y.  T h e i n v e sti g at or, p ati e nt, 
a n d S p o n s or will b e b li n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt.
Aft er writt e n i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d a n d eli gi bilit y h a s b e e n e st a bli s h e d 
(i n cl u di n g d et er mi n ati o n of t u m or P DL 1 e x pr e s si o n st at u s b y c e ntr al t e sti n g), t h e st u d y 
sit e will e nt er d e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s i nt o t h e I x R S.  F or t h o s e 
p ati e nt s w h o ar e eli gi bl e f or e nr oll m e nt, t h e st u d y sit e will o bt ai n t h e p ati e nt’ s 
i d e ntifi c ati o n n u m b er a n d tr e at m e nt a s si g n m e nt fr o m t h e I x R S.
P ati e nt s will b e r a n d o mi z e d t o o n e of t h e f oll o wi n g tr e at m e nt ar m s i n a 1: 1 r ati o 
( e x p eri m e nt al t o c o ntr ol ar m):

Ar m A ( e x p eri m e nt al ar m):  at e z oli z u m a b

Ar m B ( c o ntr ol ar m):  pl a c e b o


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
6 4 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y t h e f oll o wi n g f a ct o r s:

Di s e a s e st a g e ( T 2/ T 3 a v s. T 3 b/ c/ T 4/ N + v s. p ati e nt s wit h r e s e ct e d 
s y n c hr o n o u s/ m et a c hr o n o u s m et a st a si s[ R 0] )

G e o gr a p hi c r e gi o n ( N ort h A m eri c a [ e x cl u di n g M e x i c o] v s. r e st of w orl d)

P D L 1 I H C I C 0 v er s u s I C 1/ 2/ 3
A str atifi e d, p er m ut e d bl o c k r a n d o mi z ati o n will b e i m pl e m e nt e d t o b al a n c e a s si g n m e nt 
t o e a c h tr e at m e nt wit hi n l e v el s of t h e str atifi c ati o n f a ct or s.
4. 2. 2
Bli n di n g
St u d y sit e p er s o n n el ( wit h t h e e x c e pti o n of u n bli n d e d p h ar m a ci st a n d i nj e cti n g p h y si ci a n) 
a n d p ati e nt s will b e bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt d uri n g t h e st u d y.  T h e S p o n s or a n d 
it s a g e nt s will al s o b e bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt, wit h t h e e x c e pti o n of i n di vi d u al s 
w h o r e q uir e a c c e s s t o p ati e nt tr e at m e nt a s si g n m e nt s t o f ulf ill t h eir j o b r ol e s d uri n g 
a cli ni c al tri al.   T h e s e r ol e s i n cl u d e t h e u n bli n di n g gr o u p r e s p o n si bl e, cli ni c al s u p pl y 
c h ai n m a n a g er s, s a m pl e h a n dli n g st aff, o p er ati o n al a s s a y gr o u p p er s o n n el, I x R S s er vi c e 
pr o vi d er, a n d i D M C m e m b er s .
W h er e a s P K a n d A D A s a m pl e s m u st b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s a s si g n e d t o t h e c o ntr ol 
ar m t o m ai nt ai n t h e bli n di n g of tr e at m e nt a s si g n m e nt, P K a n d A D A a s s a y r e s ult s f or 
t h e s e p ati e nt s ar e g e n er all y n ot n e e d e d f or t h e s af e c o n d u ct or pr o p er i nt er pr et ati o n of 
t hi s st u d y.  L a b or at or y p er s o n n el r e s p o n si bl e f or p erf or mi n g P K a n d A D A a s s a y s will b e 
u n bli n d e d t o p ati e nt s’ tr e at m e nt a s si g n m e nt s t o i d e ntif y a p pr o pri at e P K a n d A D A 
s a m pl e s t o b e a n al y z e d.  S a m pl e s fr o m p ati e nt s w h o ar e a s si g n e d t o t h e c o ntr ol ar m will 
n ot b e a n al y z e d e x c e pt b y r e q u e st ( e. g., t o e v al u at e a p o s si bl e err or i n d o si n g).
T h e S p o n s or, i n v e sti g at or s, a n d p ati e nt s will r e m ai n bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt 
u ntil t h e pri m ar y a n al y si s h a s o c c urr e d.
4. 2. 2. 1
U n bli n di n g i n t h e E v e nt of M e di c al E m er g e n c y
If u n bli n di n g i s n e c e s s ar y f or a m e di c al e m er g e n c y ( e. g., i n t h e c a s e of a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt f or w hi c h p ati e nt m a n a g e m e nt mi g ht b e aff e ct e d b y k n o wl e d g e of 
tr e at m e nt a s si g n m e nt), t h e i n v e sti g at or will b e a bl e t o br e a k t h e tr e at m e nt c o d e b y 
c o nt a cti n g t h e I x R S.  T h e i n v e sti g at or i s n ot r e q uir e d t o c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or pri or 
t o br e a ki n g t h e tr e at m e nt c o d e.  H o we ver, t he i n vesti g at or s h o ul d i nf or m t he Me di c al 
M o nit or t h at t he tre at me nt c o de h as bee n br o ke n.
Aft er a p ati e nt i s u n bli n d e d b y t h e i n v e sti g at or f or s af et y r e a s o ns , t h e p ati e nt m a y 
c o nti n u e tr e at m e nt wit h t h e st u d y dr u g u p o n i n vesti g at or de cisi o n .
T h e p er s o n r e s p o n si bl e f or t hi s n e wl y i ntr o d u c e d r ol e of U n bli n d e d M e di c al M o nit or will 
n ot b e dir e ctl y i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
6 5 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
4. 2. 2. 2
U n bli n di n g i n N o n E m er g e n c y  Sit u ati o n s
Si n gl e p ati e nt u n bli n di n g i n n o n e m er g e n c y sit u ati o n s will b e all o w e d at t h e ti m e of 
di s e a s e r e c urr e n c e t o h el p g ui d e d e ci si o n s o n s u b s e q u e nt tr e at m e nt.  T h e i n v e sti g at or 
will b e a bl e t o br e a k t h e tr e at m e nt c o d e b y c o nt a cti n g t h e I x R S.
Pri or t o br e a ki n g t h e tr e at m e nt c o d e, t h e i n v e sti g at or s h o ul d pr o vi d e t he f oll o wi n g 
i nf or m ati o n t o t h e M e di c al M o nit or:

A n e w l e si o n h a s a p p e ar e d t h at w a s n ot s e e n i n pr e vi o u s s c a n s .  L e si o n 
c h ar a ct eri sti c s m e et g ui d eli n e s
f or di s e a s e r e c urr e n c e a s o utli n e d i n A p p e n di x 9

A bi o p s y h a s b e e n t a k e n f or t h e s u s pi ci o u s l e si o n, if a p pli c a bl e

A pl a n i s i n pl a c e t o tr e at t h e p ati e nt wit h n e xt li n e of t h er a p y a n d k n o wl e d g e of 
pr e vi o u s tr e at m e nt i s r e q uir e d t o i nf or m tre at m e nt d e ci si o n

All s c a n s h a v e b e e n s u b mitt e d t o t h e I R F 

T h e l o c ati o n of l e si o n i s c a pt ur e d i n t h e e C R F , if a p pli c a bl e

St u d y dr u g di s c o nti n u ati o n h a s o c c urr e d a n d i s r e c or d e d i n t h e e C R F
U n bli n di n g f or r e a s o n s ot h er t h a n t o i nf or m s u b s e q u e nt tr e at m e nt pr ef er e n c e f oll o wi n g 
di s e a s e r e c urr e n c e or m a n a g e a n a d v er s e e v e nt will be m a n a ge d b y t he in vesti g at or .
4. 2. 2. 3
U n bli n di n g t o M e et H e alt h A ut h orit y  Re q uir e m e nt s
A s p er h e alt h a ut h orit y r e p orti n g r e q uir e m e nt s, t h e S p o n s or' s Dr u g S af et y r e pr e s e nt ati v e 
will br e a k t h e tr e at m e nt c o d e f or all s eri o u s, u n e x p e ct e d s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n s 
( s e e S e cti o n 5. 7 ) t h at ar e c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or or S p o n s or t o b e r el at e d t o 
st u d y dr u g.  T h e p ati e nt m a y c o nti n u e t o r e c ei v e tr e at m e nt, a n d t h e i n v e sti g at or, p ati e nt, 
a n d S p o n s or p er s o n n el, wit h t h e e x c e pti o n of t h e Dr u g S af et y r e pr e s e nt ati v e a n d 
p er s o n n el w h o m u st h a v e a c c e s s t o p ati e nt tr e at m e nt a s si g n m e nt s t o f ulfill t h eir r ol e s 
( a s d efi n e d a b o v e), will r e m ai n bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt.
4. 3
S T U D Y T R E A T M E N T
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct ( I MP) f or t hi s st u d y i s at e z oli z u m a b.
4. 3. 1
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g
4. 3. 1. 1
At e z oli z u m a b
At e z oli z u m a b will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s st eril e li q ui d i n 2 0 m L
gl a s s vi al s.  T h e 
vi al i s d e si g n e d t o d eli v er 2 0 m L ( 1 2 0 0 m g) of at e z oli z u m a b s ol uti o n b ut m a y c o nt ai n 
m or e t h a n t h e st at e d v ol u m e t o e n a bl e d eli v er y of t h e e ntir e 2 0 m L
v ol u m e.  F or 
i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of at e z oli z u m a b, r ef er t o t h e At e z oli z u m a b 
I n v e sti g at or' s Br o c h ur e a n d P h ar m a c y M a n u al.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
6 6 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
4. 3. 1. 2
Pl a c e b o
T h e pl a c e b o will b e i d e nti c al i n a p p e ar a n c e t o at e z oli z u m a b a n d will c o m pri s e t h e s a m e 
e x ci pi e nt s b ut wit h o ut at e z oli z u m a b Dr u g Pr o d u ct.  It s h o ul d b e h a n dl e d, st or e d, a n d 
u s e d i n t h e s a m e m a n n er a s at e z oli z u m a b.
Pl a c e b o will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or.
4. 3. 2
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m p li a n c e
4. 3. 2. 1
At e z oli z u m a b a n d Pl a c e b o
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b/ pl a c e b o will b e p erf or m e d i n a s etti n g wit h e m er g e n c y 
m e di c al f a ciliti e s a n d st aff w h o ar e tr ai n e d t o m o nit or f or a n d r e s p o n d t o m e di c al 
e m er g e n ci e s.  F or m or e d et ail e d i nf or m ati o n r e g ar di n g a d mi ni str ati o n, r ef er t o t h e 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d P h ar m a c y M a n u al.  F or a n a p h yl a xi s 
pr e c a uti o n s, s e e A p p e n di x 8 . At e z o li z u m a b/ pl a c e b o i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d p er 
t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n T a bl e 5 .
T a bl e 5
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b/ Pl a c e b o 
I nf u si o n s
Fir st I nf u si o n
S u b s e q u e nt I nf u si o n s

Pr e m e di c ati o n i s n ot r o uti n el y 
r e c o m m e n d e d pri or t o t h e 
at e z oli z u m a b / pl a c e b o i nf u si o n.

Vit al si g n s ( p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, 
bl o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e) s h o ul d 
b e m e a s ur e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e 
i nf u si o n.

At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
6 0 (1 5) mi n ut e s.

If cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d e v er y 1 5 (5) mi n ut e s d uri n g t h e 
i nf u si o n a n d at 3 0 (1 0) mi n ut e s aft er t h e 
i nf u si o n.

P ati e nt s s h o ul d b e i nf or m e d a b o ut t h e 
p o s si bilit y of d el a y e d p o st i nf u si o n 
s y m p t o m s a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir 
st u d y p h y si ci a n if t h e y  d e v el o p s u c h 
s y m p t o m s.

If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n wit h a n y 
pr e vi o u s i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, a n d/ or 
a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt d o s e s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or.

Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 
6 0 mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n.

At e z oli z u m a b / pl a c e b o s h o ul d b e i nf u s e d 
o v er 3 0 (1 0) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s 
i nf u si o n w a s t ol er at e d wit h o ut a n 
i nf u si o nr el at e d r e a cti o n, or 6 0 (1 5) 
mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n 
i nf u si o nr el at e d r e a cti o n wit h t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n.

If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n 
i nf u si o nr el at e d r e a cti o n wit h t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n or if cli ni c all y i n di c at e d, 
vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d d uri n g t h e 
i nf u si o n a n d at 3 0 (1 0) mi n ut e s aft er t h e 
i nf u si o n.
G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of I R R s ar e pr o vi d e d i n
A p p e n di x 1 1 . 
N o d o s e m o difi c ati o n f or at e z oli z u m a b/ pl a c e b o i s all o w e d.  G ui d eli n e s f or tr e at m e nt 
i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 2 a n d i n A p p e n di x 1 1 .


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
6 7 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
A n y o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e n ot e d o n t h e 
St u d y Dr u g A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F) .  A d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h a n o v er d o s e o r i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b s h o ul d b e 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
4. 3. 3
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct Ac c o u nt a bilit y
All I M P s r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y ( at e z oli z u m a b) will b e pr o vi d e d b y t h e 
S p o n s or w h er e r e q uir e d b y l o c al h e alt h a ut h orit y r e g ul ati o n s.  T h e st u d y sit e will 
a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s u si n g t h e I x R S t o c o nfir m t h e s hi p m e nt c o n diti o n a n d 
c o nt e nt.  A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d.
I MP s eit h er will b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y s it e’ s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or will b e r et ur n e d t o t h e S p o n s or wit h t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt ati o n.  T h e sit e’ s m et h o d of I M P d e str u cti o n m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e 
S p o n s or.  T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e a n y I M P i s 
d e str o y e d, a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e f or m.
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of b y 
t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Dr u g I n v e nt or y L o g.
4. 3. 4
P o st St u d y  Ac c e s s t o A t e z oli z u m a b
C urr e ntl y, t h e S p o n s or d o e s n ot h a v e a n y pl a n s t o pr o vi d e at e z oli z u m a b or a n y ot h er 
st u d y tr e at m e nt s or i nt er v e nti o n s t o p ati e nt s w h o h a v e c o m pl et e d t h e st u d y.  T h e 
S p o n s or m a y e v al u at e w h et h er t o c o nti n u e pr o vi di n g at e z oli z u m a b i n a c c or d a n c e wit h 
t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct, 
a v ail a bl e at t h e f oll o wi n g W e b sit e:
htt p:// w w w.r o c h e. c o m/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df
4. 4
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y
C o n c o mit a nt t h er a p y i n cl u d e s a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, 
o v er t h ec o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al 
s u p pl e m e nt s) u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol m a n d at e d st u d y tr e at m e nt fr o m 
7 d a y s pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit t o t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  All
s u c h 
m e di c ati o n s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt 
M e di c ati o n s el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F).   I n a d diti o n, a n y m e di c ati o n gi v e n a s 
tr e at m e nt f or a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d e v e n if it i s aft er t h e Tr e at m e nt 
Di s c o nti n u ati o n Vi sit o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
6 8 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
4. 4. 1
P er mitt e d T h er a p y
Pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s m a y b e a d mi ni st er e d f or t h e s e c o n d a n d s u b s e q u e nt 
at e z oli z u m a b i nf u si o n s, at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at o r.  
T h e f oll o wi n g t h er a pi e s s h o ul d c o nti n u e w hil e p ati e nt s ar e i n t h e st u d y:   

Or al c o ntr a c e pti v e s

H or m o n e r e pl a c e m e nt t h er a p y

Pr o p h yl a cti c or t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n t h er a p y ( s u c h a s w arf ari n at a st a bl e 
d o s e or l o w m ol e c ul ar w e i g ht h e p ari n)

V a c ci n ati o ns (s u c h as i nfl ue n z a, S A R S -C o V -2)
Li ve, atte n u ate d v a c ci nes are n ot per mitte d (see Se cti o n 4. 4. 3 ).

M e g e str ol a d mi ni st er e d a s a n a p p etit e s ti m ul a nt

C orti c o st er oi d s ( e. g., 1 0 m g or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt, i n h al e d c orti c o st er oi d s, 
l o wd o s e c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n o c orti c al 
i n s uffi ci e n c y ( pr e d ni s o n e d o s e or d o s e e q ui v al e nt 1 0 m g/ d a y)  

Mi n er al o c or ti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e)
I n g e n er al, i n v e sti g at or s s h o ul d m a n a g e a p ati e nt’ s c ar e wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s 
cli ni c all y i n di c at e d, p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
i nf u si o n-a s s o ci at e d s y m pt o m s m a y b e tr e at e d s y m pt o m ati c all y wit h a c et a mi n o p h e n, 
i b u pr of e n, di p h e n h y dr a mi n e, a n d/ or H 2r e c e pt or a nt a g o ni st s ( e. g., f a m oti di n e, 
ci m eti di n e), or e q ui v al e nt m e di c ati o n s p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  S eri o u s 
i nf u si o n-a s s o ci at e d e v e nt s m a nif e st e d b y d y s p n e a, h y p ot e n si o n, w h e e zi n g, 
br o n c h o s p a s m, t a c h y c ar di a, r e d u c e d o x y g e n s at ur ati o n, or r e s pir at or y di str e s s s h o ul d 
b e m a n a g e d wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s cli ni c all y i n di c at e d ( e. g., s u p pl e m e nt al o x y g e n 
a n d 2a dr e n er gi c a g o ni st s; s e e A p p e n di x 8 ).
4. 4. 2
C a uti o n ar y  T h er a p y f or At e z oli z u m a bTr e at e d P ati e nt s
S y st e mi c c orti c o st er oi d s a n d t u m or n e cr o si s f a ct or ( T N F) i n hi bit or s m a y att e n u at e 
p ot e nti al b e n efi ci al i m m u n ol o gi c eff e ct s of tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b.  T h er ef or e, i n 
sit u ati o n s i n w hi c h s y st e mi c c orti c o st er oi d s or T N F i n hi bit or s w o ul d b e r o uti n el y 
a d mi ni st er e d, alt er n ati v e s, i n cl u di n g a nti hi st a mi n e s, s h o u l d b e c o n si d er e d.  If t h e 
alt er n ati v e s ar e n ot f e a si bl e, s y st e mi c c orti c o st er oi d s a n d T N F i n hi bit or s m a y b e 
a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, i n cl u di n g t h e u s e of c orti c o st er oi d s a s 
pr e m e di c ati o n t o p ati e nt s f or w h o m C T s c a n s wit h c o ntr a st ar e c o ntr ai n di c at e d 
( s e e S e cti o n 4. 4. 3 ).
S y st e mi c c orti c o st er oi d s ar e r e c o m m e n d e d, at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, f or t h e 
tr e at m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s w h e n a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b t h er a p y 
( s e e S e cti o n 5. 1. 2 a n d A p p e n di x 1 1 f or d et ail s).


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
6 9 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
4. 4. 3
Pr o hi bit e d T h er a p y
A n y c o n c o mit a nt t h er a p y i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a ncer , w h et h er 
h e alt h a ut h orit y a p pr o v e d or e x p eri m e nt al, i s pr o hi bit e d f or v ari o u s ti m e p eri o d s pri or t o 
st arti n g st u d y tr e at m e nt ( d e p e n di n g o n t h e a nti c a n c er a g e nt; s e e S e cti o n 4. 1. 2 ) a n d 
d uri n g st u d y tr e at m e nt u ntil di s e a s e r e c urr e n c e i s d o c u m e nt e d a n d t h e p ati e nt h a s 
di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt.  T hi s i n cl u d e s b ut i s n ot li mit e d t o c h e m ot h er a p y, 
h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, r a di ot h er a p y, i n v e sti g ati o n al a g e nt s, or h er b al 
t h er a p y ( u nl e s s ot h er wi s e n ot e d).
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s ar e pr o hi bit e d d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt, u nl e s s ot h er wi s e 
n ot e d:

A n y li v e, att e n u at e d v a c ci n e ( e. g., Fl u Mi st ) wit hi n 2 8 d a y s pri or t o ra n d o mi z ati o n, 
d uri n g tr e at m e nt, or wit hi n 5 m o nt h s f oll o wi n g t h e l a st d o s e of st u d y dr u g

I m m u n o m o d ul at or y a g e nt s ( d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 1 0 w e e k s aft er t h e 
l a st d o s e of st u d y dr u g ), i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o , i nt erf er o n s or I L2, d uri n g 
st u d y tr e at m e nt; t h e s e a g e nt s c o ul d p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri s k f or a ut oi m m u n e 
c o n diti o n s w h e n r e c ei v e d i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b

I m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s ( d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 1 0 w e e k s 
af t er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g ), i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o , c y cl o p h o s p h a mi d e, 
a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, a n d t h ali d o mi d e; t h e s e a g e nt s c o ul d p ot e nti all y alt er t h e 
a cti vit y a n d t h e s af et y of at e z oli z u m a b
T h e c o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s i s n ot r e c o m m e n d e d, b e c a u s e t h eir 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u g dr u g i nt er a cti o n s ar e g e n er all y 
u n k n o w n.  H o w e v er, t h eir u s e f or p ati e nt s i n t h e st u d y i s all o w e d at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or, pr o vi d e d t h at t h er e ar e n o k n o w n i nt er a cti o n s wit h a n y st u d y tr e at m e nt.  A s 
n ot e d a b o v e, h er b al t h er a pi e s t h at ar e i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er ar e 
pr o hi bit e d.
4. 5
S T U D Y A S S E S S M E N T S 
T h e s c h e d ul e of a cti viti e s t o b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y i s pr o vi d e d i n A p p e n di x 1 .  
All a cti viti e s m u st b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d f or e a c h p ati e nt.  P ati e nt s will b e 
cl o s el y m o nit or e d f or s af et y a n d t ol er a bilit y t hr o u g h o ut t h e st u d y.  P ati e nt s s h o ul d b e 
a s s e s s e d f or t o xi cit y pri or t o e a c h d o s e; d o si n g will o c c ur o nl y if t h e cli ni c al a s s e s s m e nt 
a n d l o c al l a b or at or y t e st v al u e s ar e a c c e pt a bl e.
If t h e ti mi n g of a pr ot o c olm a n d at e d st u d y vi sit c oi n ci d e s wit h a h oli d a y or w e e k e n d t h at 
pr e cl u d e s t h e vi sit, t h e vi sit s h o ul d b e s c h e d ul e d o n t h e n e ar e st f oll o wi n g f e a si bl e d at e, 
wit h s u b s e q u e nt vi sit s r e s c h e d ul e d a c c or di n gl y.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
7 0 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
4. 5. 1
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g
Wr itt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y st u d y r el at e d pr o c e d ur e s (i n cl u di n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s).  I nf or m e d 
C o n s e nt F or m s f or e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d 
will b e m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.
Pri or t o si g ni n g t h e m ai n c o n s e nt f or m f or t h e st u d y, p ati e nt s m a y s p e cifi c all y all o w f or 
t h e c oll e cti o n a n d t e sti n g of ar c hi v al or fr e s h t u m or ti s s u e b y si g ni n g t h e Pr e s cr e e ni n g 
I nf or m e d C o n s e nt F or m.  
All s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at p ati e nt s m e et 
all eli gi bilit y crit eri a b ef or e e nr oll m e nt.  T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a s cr e e ni n g l o g t o 
r e c or d d et ail s of all p ati e nt s s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s f or 
s cr e e ni n g f ail ur e, a s a p pli c a bl e.
4. 5. 2
M e di c al Hi st or y  a n d D e m o gr a p hi c D at a
M e di c al hi st or y i n cl u d e s cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y 
(i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, s m o ki n g hi st or y, 
a n d all m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, h er b al or 
h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p p l e m e nts) u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 7 d a y s pri or 
t o s cr e e ni n g.  At t h e ti m e of e a c h f oll o wu p p h y si c al e x a mi n ati o n, a n i nt er v al m e di c al 
hi st or y s h o ul d b e o bt ai n e d, a n d a n y c h a n g e s i n m e di c ati o n s a n d all er gi e s s h o ul d b e 
r e c or d e d.  
D e m o gr a p hi c d at a will i n c l u d e a g e , s e x, a n d s elf -r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y.
4. 5. 3
P h y si c al E x a mi n ati o n s
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n, p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d at tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n, s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, 
a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c al, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, 
g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c al s y st e m s.  A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d 
b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.
At s u b s e q u e nt vi sit s ( or a s cl i ni c all y i n di c at e d), li mit e d, s y m pt o mdir e ct e d p h y si c al 
e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d.  C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s s h o ul d b e 
r e c or d e d i n p ati e nt n ot e s.  N e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s s h o ul d b e 
r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s on t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
4. 5. 4
Vit al Si g n s
Vit al si g n s will i n cl u d e t h e m e a s ur e m e nt s of r e s pir at or y r at e, h e art r at e, s y st oli c a n d 
di a st oli c bl o o d pr e s s ur e s, a n d t e m p er at ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
7 1 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
Vit al si g n s ar e t o b e m e a s ur e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o e a c h i nf u si o n a n d, if cli ni c all y 
i n di c at e d, d uri n g or aft er i nf u si o n s a s o utli n e d i n T a bl e 6 , a n d at ot h er s p ecif i e d 
ti m e p oi nt s a s o utli n e d i n t h e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( s e e A p p e n di x 1 ).
T a bl e 6
Ti mi n g f or Vit al Si g n M e a s ur e m e nt s f or Fir st a n d S u b s e q u e nt 
I nf u si o n s
Ti mi n g f or Vit al Si g n M e a s ur e m e nt s
Fir st I nf u si o n
S u b s e q u e nt I nf u si o n s

Wi t hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e st u d y dr u g 
i nf u si o n

R e c or d p ati e nt' s vit al si g n s d uri n g or aft er 
t h e i nf u si o n, if cli ni c all y i n di c at e d

Wi t hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e st u d y dr u g 
i nf u si o n

R e c or d p ati e nt' s vit al si g n s d uri n g or aft er t h e 
i nf u si o n, if cli ni c all y i n di c at e d or if s ym p t o m s 
o c c urr e d d uri n g t h e pr e vi o u s i nf u si o n
4. 5. 5
S ur v eill a n c e f or R e n al C ell C ar ci n o m a R e c urr e n c e
P ati e nt s will b e a s s e s s e d f or t u m or r e c urr e n c e e v er y 3 m o nt h s ( 2 w e e k s ) f or Y e ar s 13 
a n d e v er y 6 m o nt h s ( 4 w e e k s ) t h er e aft er u ntil o c c urr e n c e of an I R F- a s s e s s e d D F S 
e v e nt , d e at h, l o s s t o f oll o wu p, wit h dr a w al of c o n s e nt, or st u d y t er mi n ati o n, w hi c h e v er 
o c c ur s fir st, r e g ar dl e s s of l e n gt h of tr e at m e nt/ o b s er v ati o n ( S e e A p p e n di x 9 for d et ail s 
r e g ar di n g a s s e s s m e nt of R C C r e c urr e n c e).
T u m or r e c urr e n c e will b e a s s e s s e d b y a n 
i n d e p e n d e nt c e ntr al r a di ol o gi c r e vi e w a n d i n v e sti g at or a s s e s s m e nt.
S ur v eill a n c e f or t u m or r e c urr e n c e will i n cl u d e cli ni c al hi st or y, p h y si c al e x a mi n ati o n, ( a s 
cli ni c all y i n di c at e d) , l a b or at or y e v al u ati o n, (a s cli ni c all y i n di c at e d or p er l o c al s ur v eill a n c e 
g ui d eli n e f or R C C r e c urr e n c e) , a n d i m a gi n g st u di e s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s.
All eli gi bl e p ati e nt s will u n d er g o a c o ntr a st e n h a n c e d C T of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d 
p el vi s at s cr e e ni n g n o m or e t h a n 4 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n.  M RI of t h e a b d o m e n 
a n d p el vi s wit h a n o n -c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st m a y b e u s e d i n p ati e nt s f or w h o m 
C T s c a n s wit h c o ntr a st ar e c o ntr ai n di c at e d (i. e., p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y or 
i m p air e d r e n al cl e ar a n c e).  Eli gi bilit y will b e c o nfir m e d b y a n i n d e p e n d e nt c e ntr al 
r a di ol o gi c r e vi e w of i m a gi n g d at a, s u p p ort e d/ c o nfir m e d b y bi o p s y r e s ult s (fr o m bi o p si e s 
p erf or m e d b ef or e or d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d), a s w ell a s a n y hi st ori c al s c a n s w hi c h 
m a y s u p p ort t h e i nt er pr et ati o n of b e ni g n r a di o gr a p hi c o bj e ct s.
If a C T s c a n f or t u m or a s s e s s m e nt i s p erf or m e d i n a p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y
P E T/ C T s c a n n er, t h e C T a c q ui siti o n m u st b e c o n si st e nt wit h t h e st a n d ar d s f or 
a f ull-c o ntr a st di a g n o sti c C T s c a n.
S ur v eill a n c e i m a gi n g st u di e s s h o ul d u s e t h e s a m e i m a gi n g m o d ali t y t h at w a s u s e d at 
s cr e e ni n g a n d m u st b e p erf or m e d at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n A p p e n di x 1 , r e g ar dl e s s 
of  dr u g d el a y s or i nt err u pti o n s.  Ot h er e x a mi n ati o n s s u c h a s b o n e s c a n s h o ul d b e 
p er f or m e d a s cli ni c all y i n di c at e d.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
7 2 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
If r e c urr e nt di s e a s e or o c c urr e n c e of a n e w pri m ar y t u m or i s s u s p e ct e d o n cli ni c al 
gr o u n d s, i m a gi n g st u di e s m u st b e p erf or m e d e x p e diti o u sl y, e v e n if n ot m a n d at e d i n t h e 
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s.
All p ati e nt s w h o pr e s e nt wit h fi n di n g s s u s pi ci o u s f or di s e a s e r e c urr e n c e m u st u n d er g o a 
c o nfir m at or y bi o p s y f or hi st o p at h ol o gi c c o nfir m ati o n, if cli ni c all y f e a si bl e.  Bi o p s y c a n 
o nl y b e w ai v e d f or p ati e nt s w h o h a v e n o l e si o n s a m e n a bl e f or bi o p s y at di s e a s e
r e c urr e n c e or if cli ni c all y i nf e a si bl e, f oll o wi n g di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or.
Di s e a s e r e c urr e n c e will b e d et er mi n e d o n t h e b a si s of r a di o gr a p hi c e vi d e n c e a n d 
w h e n e v er p o s si bl e s u p p ort e d/ c o nfir m e d b y bi o p s y r e s ult s.  C a s e s f or w hi c h bi o p s y 
r e s ult s d ef i niti v el y r ul e o ut r e c urr e n c e of R C C will n ot b e c o n si d er e d a s di s ea s e 
r e c urr e n c e f or t hi s st u d y.
All s c a n s, a s o utli n e d a b o v e, s h o ul d b e s u b mitt e d t o t h e c e ntr al r e vi e w f a cilit y f or 
i n d e p e n d e nt r e vi e w.  It i s i m p ort a nt t o t h e i nt e grit y of t h e st u d y t hat all i m a gi n g st u di e s, 
cli ni c al i nf or m ati o n (i n cl u di n g p h ot o gr a p h s) a n d p at h ol o g y r e p ort s f or o n st u d y bi o p si e s 
ar e f or w ar d e d t o t h e i n d e p e n d e nt r e vi e w f a cilit y b ef or e e a c h p ati e nt e nr oll s a n d a s e a c h 
p ati e nt pr o gr e s s e s t hr o u g h t h e st u d y.
4. 5. 6
L a b or at or y , Bi o mar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s
S a m pl e s f or h e m at ol o g y, s er u m c h e mi stri e s, c o a g ul ati o n, uri n al y si s, a n d t h e pr e g n a n c y 
t e st will b e a n al y z e d at t h e st u d y sit e’ s l o c al l a b or at or y.  C e ntr al l a b or at ori e s will 
c o or di n at e t h e c oll e cti o n of ar c hi v al t u m or, fr e s h t u m or, a n d l eft o v er t u m or ti s s u e a n d 
bl o o d s a m pl e s f or t h e a s s e s s m e nt of at e z oli z u m a b p h ar m a c o ki n eti c s a n d bi o m ar k er s, 
A D A a s s a y s, a n d a ut o a nti b o d y t e sti n g.  I n str u cti o n m a n u al s a n d s u p pl y kit s will b e 
pr o vi d e d f or all c e ntr al l a b or at or y a s s e s s m e nt s.
L o c al l a b or at or y a s s e s s m e nt s will i n cl u d e t h e f oll o wi n g:

H e m at ol o g y ( C B C, i n cl u di n g R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, W B C c o u nt wit h 
diff er e nti al [ n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, l y m p h o c yt e s, m o n o c yt e s, b a s o p hil s, a n d ot h er 
c ell s], a n d pl at el et c o u nt)

S er u m c h e m i stri e s ( gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati ni n e, s o di u m, p ot a s si u m, 
m a g n e si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, c al ci u m, p h o s p h or u s, t ot al bilir u bi n, A L T, A S T, 
al k ali n e p h o s p h at a s e, L D H, t ot al pr ot ei n, a n d al b u mi n)
S er u m bi c ar b o n at e i s n ot r e q uir e d a s a l a b or at or y a s s e s s m e nt i n t h e s cr e e ni n g 
or o n st u d y s er u m m e a s ur e m e nt s in c o u ntri e s w h er e it i s n ot c o n si d er e d 
a st a n d ar d c h e mi str y m e a s ur e m e nt ( e. g., J a p a n).

C o a g ul ati o n ( a P T T a n d I N R)

S er u m pr e g n a n c y t e st d uri n g s cr e e ni n g a n d s er u m or uri n e pr e g n a n c y t e st s d uri n g 
t h e st u d y (f or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g w o m e n w h o h a v e h a d 
a t u b al li g ati o n)


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
7 3 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0

Uri n al y si s ( s p e cifi c gr a vit y, p H, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d) ; di p sti c k i s 
p er mitt e d

T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g (t h yr oi d sti m ul ati n g h or m o n e [ T S H], fr e e trii o d ot h yr o ni n e 
[ T 3] [ or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d], fr e e t h yr o xi n e [ T 4])

All p ati e nt s will b e t e st e d f or HI V pri or t o t h e i n cl u si o n i nt o t h e st u d y, a n d p ati e nt s 
wit h a p o siti v e HI V t e st r e s ult will b e e x cl u d e d fr o m t h e cli ni c al st u d y.

H B V s er ol o g y ( H B s A g, a nti b o d y t o H B s A g [ a nti H B s], a nti H B c)
H B V D N A i s r e q uir e d f or p ati e nt s wit h n e g ati v e s er ol o g y f or H B s A g a n d p o siti v e 
s er ol o g y f or a nti H B c.

H C V s er ol o g y ( a nti H C V) a n d (if H C V a nti b o d y t e st i s p o siti v e) H C V R N A
If a p ati e nt h a s a p o siti ve H C V a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st 
m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n a cti v e H C V i nf e cti o n .
I n str u cti o n m a n u al s a n d s u p pl y kit s will b e pr o vi d e d f or all c e ntr al l a b or at or y 
a s s e s s m e nt s.  T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d at a c e ntr al l a b or at or y or b y 
t h e S p o n s or:

A D A a s s a y s ( p ati e nt s a s si g n e d t o at e z oli z u m a b o nl y)
S er u m s a m pl e s will b e a s s a y e d f or t h e d et e cti o n a n d c h ar a ct eri z ati o n of A D A s 
t o at e z oli z u m a b wit h u s e of v ali d at e d i m m u n o a s s a y s.

P K a s s a y s ( p ati e nt s a s si g n e d t o at e z oli z u m a b o nl y)
S er u m s a m pl e s will b e a s s a y e d f or at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n wit h u s e of 
a v ali d at e d i m m u n o a s s a y.
R e si d u al P K a n d A D A s a m pl e s will b e r et ai n e d f or f urt h er m et h o d d e v el o p m e nt, 
v ali d ati o n a n d c h ar a ct eri z ati o n.  S a m pl e s will b e st or e d f or u p t o 5 y e ar s aft er 
t h e c o m pl eti o n of t h e Cli ni c al St u d y R e p ort or u ntil t h e y ar e u s e d u p.

A ut o a nti b o d y t e sti n g; b a s eli n e s a m pl e t o b e c oll e ct e d o n C y cl e 1, D a y 1 pri or t o 
t h e fir st d o s e of st u d y dr u g.  F or p ati e nt s w h o s h o w e vi d e n c e of i m m u n e-r el at e d 
t o xi cit y, a d diti o n al s a m pl e s m a y b e c oll e ct e d, a n d all s a m pl e s will b e a n al y z e d 
c e ntr all y.
A nti n u cl e ar a nti b o d y
A nti d o u bl e str a n d e d D N A
Cir c ul ati n g a nti n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y
P eri n u cl e ar a nti n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y

C- r e a cti v e pr ot ei n

Bi o m ar k er a s s a y s
Bl o o d a n d t u m or s a m pl e s will b e o bt ai n e d f or bi o m ar k er e v al u ati o n (i n cl u di n g ,
b ut n ot li mit e d t o , bi o m ar k er s t h at ar e r el at e d t o R C C or t u m or i m m u n e bi ol o g y)
fr o m all eli gi bl e p ati e nt s a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e i n A p p e n di x 2 .  S a m pl e s will 
b e pr o c e s s e d t o o bt ai n E D T A pl a s m a a n d s er u m f or t h e d et er mi n ati o n of 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
7 4 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
c h a n g e s i n bl o o d b a s e d bi o m ar k er s.  W h ol e bl o o d s a m pl e s m a y b e pr o c e s s e d 
t o o bt ai n p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell s ( P B M C s) a n d t h eir d eri v ati v e s 
( e. g., R N A a n d D N A) a n d e v al u at e d f or i m m u n er el at e d, t u m ort y p e r el at e d, 
a n d ot h er e x pl or at or y bi o m ar k er s ( e. g. alt er ati o n s i n g e n e e x pr e s si o n or 
n o n -g er mli n e v ari a nt s r el at e d t o R C C bi ol o g y, i n cl u di n g g e n e s s u c h a s V H L or 
P B R M 1 [ P ol y br o m o 1] ).
U nl e s s t h e p ati e nt gi v e s s p e cifi c c o n s e nt f or hi s or h er l eft o v er s a m pl e s t o b e st or e d f or 
o pti o n al e x pl or at or y r e s e ar c h ( s e e S e cti o n 4. 5. 9 ), bi ol o gi c al s a m pl e s will b e d e str o y e d 
w h e n t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n c o m pl et e d, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n{ s}:

R e si d u al P K a n d A D A s a m pl e s will b e st or e d f or u p t o 5 y e ar s aft er t h e c o m pl eti o n 
of  t h e Cli ni c al St u d y R e p ort or u ntil t h e y ar e u s e d u p.

L ef t o v er Pl a s m a, S er u m, t u m or s a m pl e s c oll e ct e d d uri n g t h e st u d y will b e d e str o y e d 
n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n c o m pl et e d.
W h e n a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e 
s a m pl e s b e d e str o y e d or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m p l e s.  H o w e v er, if 
s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.
D at a ari si n g fr o m s a m pl e a n al y si s will b e s u bj e ct t o t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 8. 4 .
4. 5. 6. 1
R e s e ct e d T u m or Ti s s u e 
A c e ntr al l a b or at or y will c o or di n at e t h e s a m pl e c oll e cti o n of r e s e ct e d t u m or ti s s u e 
s a m pl e s f or r e s e ar c h r el at e d t e sti n g at c e ntr al l a b or at ori e s or b y t h e S p o n s or.  
I n str u cti o n m a n u al s a n d s u p pl y kit s will b e pr o vi d e d f or all c e ntr al l a b or at or y 
a s s e s s m e nt s.
S e e t h e L a b or at or y M a n u al f or a d diti o n al d et ail s o n ti s s u e s a m pl e h a n dli n g.
R e s e ct e d T u m or Ti s s u e d uri n g S cr e e ni n g
R e pr e s e nt ati v e F F P E t u m or s p e ci m e n s i n p ar affi n bl o c k s ( bl o c k s pr ef err e d) or at l e a st 
1 5 u n st ai n e d sli d e s of t h e hi g h e st t u m or gr a d e p orti o n of t h e R C C t u m or ( c o n si st e nt wit h 
t h e hi g h e st F u hr m a n gr a d e sli d e s or bl o c k r e a d b y t h e l o c al p at h ol o gi st), wit h a n 
a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort (i n cl u di n g t u m or si z e, st a g e [ e. g., T 3 a], n o d al st at u s [ e. g., 
N 2], F u hr m a n gr a d e, a n d pr e s e n c e or a b s e n c e of t u m or n e cr o si s), m u st b e s u b mitt e d f or 
c e ntr al t e sti n g f or d et er mi n ati o n of s uffi ci e nt vi a bl e t u m or c o nt e nt pri or t o st u d y 
e nr oll m e nt . T u m or s p e ci m e n s will b e e v al u at e d f or P D L 1 e x pr e s si o n.  
P D -L 1 e x pr e s si o n st at u s ( e. g., I H C I C 0 , I C1/ 2/ 3) i s r e q uir e d f or eli gi bilit y.  R e vi e w of 
F u hr m a n gr a d e will b e a s s e s s e d b y a c e ntr al l a b or at or y wit h e x p ert p at h ol o gi st s. T hi s 
s er v e s t o e n s ur e c ar ef ul m o nit ori n g of l o c al sit e s f or F u hr m a n gr a di n g, gi v e n it s 
i m p ort a n c e f or eli gi bilit y.  Eli gi bilit y will b e d et er mi n e d l o c all y b y i n v e sti g at or s.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
7 5 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T u m or ti s s u e s h o ul d b e of g o o d q u alit y b a s e d o n t ot al a n d vi a bl e t u m or c o nt e nt ( si t e s 
will b e i nf or m e d if t h e q u alit y of t h e s u b mitt e d s p e ci m e n i s i n a d e q u at e t o d et er mi n e 
t u m or P DL 1 st at u s).  Fi n e n e e dl e a s pir ati o n, br u s hi n g, c ell p ell et s fr o m pl e ur al 
eff u si o n, a n d l a v a g e s a m pl e s ar e n ot a c c e pt a bl e.  F or c or e n e e dl e bi o p s y s p e ci m e n s, a t 
l e a st t hr e e c or e s s h o ul d b e s u b mitt e d f or e v al u ati o n.  
P ati e nt s h a vi n g a d diti o n al ti s s u e s a m pl e s fr o m pr o c e d ur e s p erf or m e d at diff er e nt ti m e s 
d uri n g t h e c o ur s e of t h eir R C C will b e r e q u e st e d ( b ut n ot r e q uir e d) t o al s o s u b mit t h e s e 
s a m pl e s f or c e ntr al t e sti n g.  Ti s s u e s a m pl e s o bt ai n e d at m ulti pl e ti m e p oi nt s f or i n di vi d u al 
p ati e nt s will gr e atl y c o ntri b ut e t o a n i m pr o v e d u n d er st a n di n g of t h e d y n a mi c s of P DL 1 
e x pr e s si o n a n d r el ati o n s hi p wit h i nt er v e ni n g a nti-c a n c er t h er a p y.
T h e st at u s of i m m u n e r el at e d, t u mor t y p e r el at e d, a n d ot h er e x pl or at or y bi o m ar k er s 
(i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o , Tc ell m ar k er s a n d t u m or m ut ati o n st at u s, a s d efi n e d b y 
I H C, q R TP C R, N G S, a n d/ or ot h er m et h o d s, i n ar c hi v al a n d fr e s h t u m or ti s s u e s a m pl e s 
of  e nr oll e d p ati e nt s) m a y b e e v al u at e d a n d c orr el at e d wit h effi c a c y m e a s ur e s.  G e n e 
e x pr e s si o n -b a s e d si g n at ur e s of f u n cti o n al T c ell r e s p o n s e s ( T eff e ct or si g n at ur e) i n 
ar c hi v al a n d fr e s h t u m or ti s s u e s m a y b e c orr el at e d wit h effi c a c y.   
F or ar c hi v al s a m pl e s, t h e r e m ai ni n g t u m or ti s s u e bl o c k f or all p ati e nt s e nr oll e d will b e 
r et ur n e d t o t h e sit e u p o n r e q u e st or 1 8 m o nt h s aft er fi n al cl o s ur e of t h e st u d y d at a b a s e, 
w h i c h e v er i s s o o n er.  Ti s s u e s a m pl e s fr o m p ati e nt s w h o ar e n ot eli gi bl e t o e nr oll i n t h e 
st u d y will b e r et ur n e d n o l at er t h a n 6 w e e k s aft er eli gi bilit y d et er mi n ati o n.
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al.
4. 5. 6. 2
T u m or Bi o p s y  at t h e Ti m e of Di s e a s e R e c urr e n c e
Bi o p s y at t h e ti m e of fir st r a di o gr a p hi c c o nfir m ati o n of di s e a s e r e curr e n c e i s m a n d at or y 
f or all r a n d o mi z e d p ati e nt s.  Bi o p s y c a n o nl y b e w ai v e d f or p ati e nt s w h o h a v e n o l e si o n s 
a m e n a bl e f or bi o p s y at di s e a s e r e c urr e n c e or if cli ni c all y i nf e a si bl e , f oll o wi n g di s c u s si o n 
wit h t h e M e di c al M o nit or.  
A c c e pt a bl e s a m pl e s i n cl u d e r e s e cti o n s; c or e n e e dl e bi o p si e s f or d e e p t u m or ti s s u e or 
l y m p h n o d e s; or e x ci si o n al, i n ci si o n al, p u n c h, or f or c e p s bi o p si e s f or c ut a n e o u s, 
s u b c ut a n e o u s, or m u c o s al l e si o n s.  F or c or e n e e dl e bi o p s y s p e ci m e n s, at l e a st t hr e e 
c or e s, e m b e d d e d i nt o a si n gl e p ar affi n bl o c k, s h o ul d b e s u b mitt e d f or e v al u ati o n.   
T h e st at u s of i m m u n e r el at e d, t u m or t y p er el at e d, a n d ot h er e x pl or at or y bi o m ar k er s 
(i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o , Tc ell m ar k er s a n d t u m or m ut ati o n st at u s) i n t u m or ti s s u e 
s a m pl e s of e nr oll e d p ati e nt s m a y b e e v al u at e d.
N e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g ( N G S) m a y b e p erf or m e d b y F o u n d ati o n M e di ci n e.  If 
p erf or m e d b y F o u n d ati o n M e di ci n e, t h e i n v e sti g at or c a n o bt ai n r e s ult s fr o m t h e s a m pl e s 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
7 6 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
c oll e ct e d at t h e ti m e of di s e a s e r e c urr e n c e i n t h e f or m of a n N G S r e p ort, w hi c h i s 
a v ail a bl e u p o n r e q u e st dir e ctl y fr o m F o u n d ati o n M e di ci n e.  T h e i n v e sti g at or m a y s h ar e 
a n d di s c u s s t h e r e s ult s wit h t h e p ati e nt, u nl e s s t h e p ati e nt c h o o s e s ot h er wi s e.  T h e 
F o u n d ati o n M e di ci n e N G S a s s a y h a s n ot b e e n cl e ar e d or a p pr o v e d b y h e alt h 
a ut h oriti e s.  T h e N G S r e p ort i s g e n er at e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s a n d i s n ot pr o vi d e d f or 
t h e p ur p o s e of g ui di n g f ut ur e tr e at m e nt d e ci si o n s.
4. 5. 7
El e ctr o c ar di o gr a m s
A t w el v e l e a d E C G i s r e q uir e d at s cr e e ni n g, at ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n A p p e n di x 1 , a n d 
w h e n cli ni c all y i n di c at e d.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e 
m a c hi n e w h er e v er p o s si bl e.  E C G r e c or di n g s m u st b e p erf or m e d aft er t h e p ati e nt h a s 
b e e n r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0 mi n ut e s.   
F or s af et y m o nit ori n g p ur p o s e s, t h e i n v e sti g at or m u st r e vi e w, si g n, a n d d at e all E C G 
tr a ci n g s.  P a p er c o pi e s of E C G tr a ci n g s will b e k e pt a s p art of t h e p ati e nt’ s p er m a n e nt 
st u d y fil e at t h e st u d y sit e.  A n y m or p h ol o gi c w a v ef or m c h a n g e s or ot h er E C G 
a b n or m aliti e s m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e e C R F.
4. 5. 8
P ati e nt R e p ort e d O ut c o m e s
P ati e nt r e p ort e d o ut c o m e ( P R O) d at a will b e c oll e ct e d t o d o c u m e nt p ati e nt s’ 
p er s p e c ti v e r e g ar di n g t h e tr e at m e nt b ur d e n.  T h e q u e sti o n n air e s will b e tr a n sl at e d a s 
r e q uir e d i n t h e l o c al l a n g u a g e.
T o e n s ur e i n str u m e nt v ali dit y a n d t h at d at a st a n d ar d s m e et h e alt h a ut h orit y 
r e q uir e m e nt s, q u e sti o n n air e s s c h e d ul e d f or a d mi ni str ati o n d uri n g a cli ni c vi sit will b e 
c o m pl et e d i n t h eir e ntir et y b y t h e p ati e nt b ef or e t h e p ati e nt r e c ei v e s a n y i nf or m ati o n o n 
di s e a s e st at u s t h at mi g ht bi a s t h e p ati e nt' s a n s w er s a n d pri or t o t h e p erf or m a n c e of 
n o n -P R O a s s e s s m e nt s a n d t h e a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt.  St u d y sit e st aff will 
e n s ur e t h at P R O q u e sti o n n air e s ar e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt s f or c o m pl eti o n p er t h e 
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( s e e A p p e n di x 1 ), a n d b ef or e t h e p ati e nt s c o m pl et e t h e vi sit 
t h e sit e st aff will c o nfir m c o m pl eti o n or alt er n ati v el y d o c u m e nt a n y r e a s o n s f or n ot 
c o m pl eti n g t h e q u e sti o n n air e s.
All p ati e nt s s h o ul d c o m pl et e t h e F K SI 1 9 a n d t h e E Q 5 D 5 L q u e sti o n n air e s at b a s eli n e 
( C y cl e 1, D a y 1) a n d at t h e b e gi n ni n g of e a c h o d d n u m b er e d c y cl e (i. e., C y cl e s 3 , 5, 7, 
9, 1 1, 1 3, a n d 1 5).
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt will c o nti n u e t o c o m pl et e t h e q u e sti o n n air e s at 
t h e e n d of tr e at m e nt vi sit, t h e p o st tr e at m e nt vi sit, a n y vi sit f or a s s e s s m e nt of R C C 
r e c urr e n c e, a n d at t w o ti m e p oi nt s aft er di s e a s e r e c urr e n c e d uri n g s ur vi v al f oll o w u p.
P ati e nt s will c o m pl et e P R O q u e sti o n n air e s at t h e cli ni c d uri n g t h e vi sit s; d at a will b e 
e nt er e d i n t h e e C R F.  If p ati e nt s ar e n o l o n g er r e c ei vi n g tr e at m e nt, it i s e x p e ct e d t h at 
p ati e nt s will n ot c o m e t o t h e cli ni c a n d t h er ef or e, t h e q u e sti o n n air e s will b e a d mi ni st er e d 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
7 7 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
b y t h e sit e st aff o v er t h e p h o n e a n d r e c or d e d i n t h e e C R F.  T h e i n str u cti o n s f or 
c o m pl eti n g t h e P R O q u e sti o n n air e s will b e pr o vi d e d b y sit e st aff.  T h e d at a will b e 
s u b s e q u e ntl y c a pt ur e d el e ctr o ni c all y a n d i n cl u d e d i n t h e st u d y c e ntr ali z e d d at a b a s e 
m ai nt ai n e d b y t h e S p o n s or.  T h e d at a will b e a v ail a bl e f or a c c e s s b y a p pr o pri at e st u d y 
p er s o n n el.
4. 5. 8. 1
E ur o Q ol 5 Di m e n si o n 5 L e v el Q u e sti o n n air e
T h e E Q 5 D 5 L i s g e n eri c pr ef er e n c e -b a s e d h e alt h utilit y q u e sti o n n air e t h at pr o vi d e s 
a si n gl e i n d e x v al u e f or h e alt h st at u s ( s e e A p p e n di x 6 ).  T h e E Q5 D 5 L c o m pri s e s 
q u e sti o n s a b o ut m o bilit y, s elf -c ar e, u s u al a cti viti e s, p ai n/ di s c o mf ort, a n d 
a n xi e t y/ d e pr e s si o n t h at ar e u s e d t o b uil d a c o m p o sit e of t h e p ati e nt’ s h e alt h st at u s.  I n 
a d diti o n, t h e E Q -5 D -5 L i n cl u d e s a vi s u al a n al o g s c al e f or t h e p ati e nt t o r at e hi s or h er 
c urr e nt h e alt h st at u s.  T h e E Q -5 D -5 L will b e utili z e d i n t hi s st u d y f or t h e p ur p o s e of 
d eri vi n g utiliti e s f or e c o n o mi c m o d eli n g, n ot t o d o c u m e nt tr e at m e nt b e n efit.  T h e 
E Q -5 D -5 L q u e sti o n n air e t a k e s 5 mi n ut e s or l e s s t o c o m pl et e.
4. 5. 8. 2
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k F u n cti o n al 
A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y  Ki d n ey S y m pt o m I n d e x
( F K SI-1 9)
T h e F K SI 1 9 i s a 1 9 -it e m t o ol d e si g n e d t o a s s e s s t h e m o st i m p ort a nt s y m pt o m s a n d 
c o n c er n s r el at e d t o e v al u ati n g tr e at m e nt eff e cti v e n e s s i n a d v a n c e d ki d n e y c a n c er 
( B utt et al. 2 0 1 3).  T h e F K SI 1 9 i n cl u d e s s y m pt o m s c o m m o nl y e x p eri e n c e d wit h c a n c er 
or wit h i m m u n ot h er a p y i n cl u di n g, f ati g u e, s h ort n e s s of br e at h, f e v er, a n d b o n e p ai n.  I n 
a d diti o n, t h e q u e sti o n n air e i n cl u d e s it e m s t h at c a pt ur e p ati e nt s’ diffi c ult y wit h t h e si d e 
eff e ct s of tr e at m e nt, t h e a bilit y t o w or k, t h e a bilit y t o e nj o y lif e, a n d c o nt e nt m e nt.  E a c h 
it e m i s s c or e d o n a fi v e-p oi nt s c al e ( 0 4) wit h e a c h l e v el c orr e s p o n di n g t o: 0 “ N ot at 
all,” 1 “ A littl e bit,” 2 “ S o m e w h at,” 3 “ Q uit e a bit,” a n d 4 “ V er y m u c h.”  T h e 
q u e sti o n n air e t a k e s a p pr o xi m at el y 5 mi n ut e s t o c o m pl et e.
4. 5. 9
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
4. 5. 9. 1
O v er vi e w  of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
T h e R B R i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s u s e d f or t h e l o n g t er m st or a g e of 
h u m a n bi ol o gi c s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, s oli d ti s s u e s, a n d d eri v ati v e s t h er e of 
( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s).  T h e c oll e cti o n, st or a g e, a n d a n al y si s of R B R 
s p e ci m e n s will f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n of n e w p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d t h e 
d e v el o p m e nt of di a g n o sti c t e st s, w hi c h m a y all o w f or i n di vi d u ali z e d d r u g t h er a p y f or 
p ati e nt s i n t h e f ut ur e.
S p e ci m e n s f or t h e R B R will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o 
p arti ci p at e i n t hi s o pti o n al r e s e ar c h.  R B R s p e ci m e n s will b e u s e d t o a c hi e v e t h e 
f oll o wi n g o bj e cti v e s:

T o st u d y t h e a s s o ci ati o n of b i o m ar k er s wit h effi c a c y, a d v er s e e v e nt s, or di s e a s e 
pr o gr e s si o n

T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
7 8 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0

T o st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n 
a n d di s p o siti o n

T o d e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s e a s s a y s
4. 5. 9. 2
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w  B o ar d or Et hi c s 
C o m mitt e e
C oll e cti o n a n d s u b mi s si o n of bi ol o gi c al s a m pl e s t o t h e R B R i s c o nti n g e nt u p o n t h e 
r e vi e w a n d a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h a n d t h e R B R p orti o n of t h e I nf or m e d 
C o n s e nt F or m b y e a c h sit e' s I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e (I R B/ E C) 
a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y.  If a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d 
a p pr o v al f or R B R s a m pli n g, t hi s s e cti o n of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n 4. 5. 9 ) will n ot b e 
a p pli c a bl e at t h at sit e.
4. 5. 9. 3
S a m pl e C oll e cti o n
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e c oll e ct e d a n d st or e d i n t h e R B R f or r e s e ar c h p ur p o s e s, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o , r e s e ar c h o n d y n a mi c ( n o ni n h erit e d) bi o m ar k er s:  

R e m ai ni n g bl o o d d eri v ati v e s ( s er u m, pl a s m a, P B M C s a n d t h eir d eri v ati v e s) aft er 
st u d y -r el at e d t e st s h a v e b e e n p erf or m e d

R e m ai ni n g F F P E ti s s u e ( wit h t h e e x c e pti o n of ar c hi v al F F P E bl o c k s, w hi c h will b e 
r et ur n e d t o sit e s) aft er st u d y-r el at e d t e st s h a v e b e e n p erf or m e d

O pti o n al ti s s u e s a m pl e s c oll e ct e d f or bi o p s y d uri n g t h e st u d y
T h e f oll o wi n g s a m pl e will b e c oll e ct e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, r e s e ar c h o n g e n eti c (i n h erit e d) bi o m ar k er s

W h ol e bl o o d s a m pl e f or D N A i s ol ati o n
T hi s s a m pl e will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o h a v e c o n s e nt e d t o o pti o n al 
R B R s a m pli n g at C y cl e 1, D a y 1 a s s h o w n i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s i n 
A p p e n di x 1 .  If, h o w e v er, t h e R B R g e n eti c bl o o d s a m pl e i s n ot c oll e ct e d duri n g 
t h e s c h e d ul e d vi sit, it m a y b e c oll e ct e d a s s o o n a s p o s si bl e ( aft er 
r a n d o mi z ati o n) d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.  C oll e cti o n of w h ol e 
bl o o d will e n a bl e t h e e v al u ati o n of si n gl e n u cl e oti d e p ol y m or p hi s m s i n g e n e s 
a s s o ci at e d wit h i m m u n e bi ol o g y i n cl u di n g , b ut n ot r e stri ct e d t o , t h e t ar g et a n d 
p at h w a y a s s o ci at e d g e n e s s u c h a s P D L 1, P D -1, a n d B 7. 1 a s w ell a s I L 8, 
I L6, a n d r el at e d c yt o ki n e s.  T h e s a m pl e m a y b e pr o c e s s e d u si n g t e c h ni q u e s 
s u c h a s q P C R a n d D N A s e q u e n ci n g.
T h e a b o v e s a m pl e s m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or D N A e xtr a cti o n t o 
e n a bl e a n al y si s of g er mli n e m ut ati o n s, s o m ati c m ut ati o n s vi a w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g 
( WG S), N G S, or ot h er g e n o mi c a n al y si s m et h o d s.
G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or mi n g r e s e ar c h er' s u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y.  
W G S pr o vi d e s a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e g e n o m e a n d, al o n g wit h cli ni c al 
d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e o p p ort u nit y f or d e v el o pi n g n e w t h er a p e uti c 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
7 9 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
a p pr o a c h e s.  D at a will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y b ut will al s o b e e x pl or e d 
i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s.  T h e a v ail a bilit y of a l ar g er d at a s et will a s si st 
i n i d e ntifi c ati o n of i m p ort a nt p at h w a y s, g ui di n g t h e d e v el o p m e nt of n e w t ar g et e d a g e nt s.
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
L a b or at or y M a n u al.
R B R s p e ci m e n s ar e t o b e st or e d u ntil t h e y ar e n o l o n g er n e e d e d or u ntil t h e y ar e 
e x h a u st e d.  H o w e v er, t h e R B R st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e wit h t h e 
I R B/E C -a p pr o v e d I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g., h e alt h a ut h orit y 
r e q uir e m e nt s).
4. 5. 9. 4
C o nfi d e nti alit y
S p e ci m e n s a n d a s s o ci at e d d at a will b e l a b el e d wit h a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n 
n u m b er.
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o ci at e d wit h R B R s p e ci m e n s i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of t h e a n al y s e s, d at a d eri v e d fr o m R B R 
s p e ci m e n s will g e n er a ll y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or p ati e nt s u nl e s s 
r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will b e a v ail a bl e i n 
a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.
D at a g e n er at e d fr o m R B R s p e ci m e n s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s a n d S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a s a p pr o pri at e.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of t h e R B R d at a will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d pr o p ert y 
of  t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.
4. 5. 9. 5
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s p arti ci p ati o n 
i n t h e R B R.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of p arti ci p ati o n i n t h e R B R.  P ati e nt s will b e 
t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir s p e ci m e n s at a n y 
ti m e a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p eri o d.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e 
r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o pr o vi d e o pti o n al R B R s p e ci m e n s.  
P ati e nt s w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot p r o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
8 0 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e a n d (if a p pli c a bl e) t h e d at e( s) of c o n s e nt, b y c o m pl eti n g t h e R B R R e s e ar c h 
S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F.
I n t h e e v e nt of a n R B R p arti ci p a nt' s d e at h or l o s s of c o m p et e n c e, t h e p arti ci p a nt' s 
s p e ci m e n s a n d d at a will c o nti n u e t o b e u s e d a s p art of t h e R B R r e s e ar c h.
4. 5. 9. 6
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
P ati e nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e R B R s p e ci m e n s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w t h eir 
s p e ci m e n s fr o m t h e R B R at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  Aft er wit h dr a w al of c o n s e nt, a n y 
r e m ai ni n g s a m pl e s will b e d e str o y e d or will n o l o n g er b e li n k e d t o t h e p ati e nt. If a p ati e nt 
wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g of hi s or h er s p e ci m e n s, t h e i n v e sti g at or m u st 
i nf or m t h e M e di c al M o nit or i n writi n g of t h e p ati e nt' s wi s h e s t hr o u g h u s e of t h e 
a p pr o pri at e R B R S u bj e ct W it h dr a w al F or m a n d, if t h e st u d y i s o n g oi n g, m u st e nt er t h e 
d at e of wit h dr a w al o n t h e R B R R e s e ar c h S a m pl e W it h dr a w al of I nf or m e d C o ns e nt 
e C R F.  T h e p ati e nt will b e pr o vi d e d wit h i n str u cti o n s o n h o w t o wit h dr a w c o n s e nt aft er 
t h e st u d y i s cl o s e d.  A p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m St u d y WO 3 9 2 1 0 d o e s n ot, b y it s elf, 
c o n stit ut e wit h dr a w al of s p e ci m e n s fr o m t h e R B R.  Li k e wi s e, a p ati e nt' s wit h dr a w al f r o m 
t h e R B R d o e s n ot c o n stit ut e wit h dr a w al fr o m St u d y WO 3 9 2 1 0.
If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g of hi s or h er s p e ci m e n s aft er 
cl o s ur e of t h e sit e, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e S p o n s or b y e m aili n g t h e st u d y 
n u m b er a n d p ati e nt n u m b er t o t h e f oll o wi n g e m ail a d dr e s s:
gl o b al _r cr wit h dr a w al @r o c h e. c o m
4. 5. 9. 7
M o nit ori n g a n d O v er si g ht
R B R s p e ci m e n s will b e tr a c k e d i n a m a n n er c o n si st e nt w it h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e b y 
a q u alit y c o ntr oll e d, a u dit a bl e, a n d a p pr o pri at el y v ali d at e d l a b or at or y i nf o r m ati o n 
m a n a g e m e nt s y st e m, t o e n s ur e c o m pli a n c e wit h d at a c o nfi d e nti alit y a s w ell a s 
a d h er e n c e t o a ut h ori z e d u s e of s p e ci m e n s a s s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol a n d i n t h e 
I nf or m e d C o n s e nt F or m.  S p o n s or m o nit or s a n d a u dit or s will h a v e dir e ct a c c e s s t o 
a p pr o pri at e p art s of r e c or d s r el ati n g t o p ati e nt p arti ci p ati o n i n t h e R B R f or t h e p ur p o s e s 
of  v erif yi n g t h e d at a pr o vi d e d t o t h e S p o n s or.  T h e sit e will p er mit m o nit ori n g, a u dit s, 
I R B/ E C r e vi e w, a n d h e alt h a ut h orit y i n s p e cti o n s b y pr o vi di n g dir e ct a c c e s s t o s o ur c e
d at a a n d d o c u m e nt s r el at e d t o t h e R B R s a m pl e s.
4. 5. 1 0
P o st Tr e at m e nt A s s e s s m e nt s
R ef er t o S e cti o n 4. 5. 5 a n d A p p e n di x 1 f or d et ail s of a s s e s s m e nt s of s ur v eill a n c e of R C C 
r e c urr en c e, i n cl u di n g a s s e s s m e nt s f oll o wi n g st u d y tr e at m e nt c o m pl eti o n.  Aft er 
di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y tr e at m e nt, P R O q u e sti o n n air e s will b e a d mi ni st er e d o v er t h e 
p h o n e or at t h e sit e at e n d of tr e at m e nt vi sit, t h e p o st tr e at m e nt vi sit, a n y vi sit f or 
a s s e s s m e nt of R C C r e c urr e n c e, a n d at t w o ti m e p oi nt s aft er di s e a s e r e c urr e n c e d uri n g 
s ur vi v al f oll o w u p.   P o st st u d y tr e at m e nt f oll o w -u p vi sit s f or t u m or r e c urr e n c e 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
8 1 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
s ur v eill a n c e s h o ul d al s o i n cl u d e m o nit ori n g f or p ot e nti al l at e s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st.
F oll o wi n g c o m pl eti o n of t h e l a st tr e at m e nt c y cl e, p ati e nt s will r et ur n f or a tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit wit hi n 3 0 d a y s of t h e l a st st u d y d o s e a n d a p o st tr e at m e nt vi sit 
3 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e.
S ur vi v al f oll o w u p i nfor m ati o n will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al 
r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s u ntil d e at h, l o s s t o f oll o w u p, 
c o n s e nt wit h dr a w al, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or.  All p ati e nt s (irr e s p e cti v e of t h e 
ar m t o w hi c h t h e y ar e r a n d o mi z e d) will b e f oll o w e d f or s ur vi v al a n d n e w a nti -c a n c er 
t h er a p y i nf or m ati o n (i n cl u di n g t ar g et e d t h er a pi e s a n d i m m u n ot h er a pi e s) a n d s u b s e q u e nt 
pr o gr e s si o n s, u nl e s s t h e p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m f oll o w -u p; t hi s r e q u e st 
m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  If 
a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t he st u d y, st u d y st aff m a y u s e a p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e 
( e. g., c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s.
4. 6
P A TI E N T, T R E A T M E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N
4. 6. 1
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  
I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e.  
R e a s o n s f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:

P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt at a n y ti m e

A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e i n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t h e p ati e nt’ s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s i n t h e st u d y

I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt

P ati e nt n o n c o m pli a n c e
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n i nf or m ati o n o n p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y.  P ati e nt s w h o wit h dr a w t h eir c o n s e nt t o b e f oll o w e d f or t h e pri m ar y st u d y e n d p oi nt 
( D F S) will b e a s k e d t o c o nti n u e f oll o wu p f or O S.  T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al 
fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s w h o wit h dr a w 
fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d.
4. 6. 2
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n
P ati e nt s m u st di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt ( at e z oli z u m a b/ pl a c e b o) if t h e y e x p eri e n c e a n y 
of  t h e f oll o wi n g:  

I nt ol er a bl e t o xi cit y r el at e d t o st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g d e v el o p m e nt of a n 
i m m u n e-m e di at e d
a d v er s e e v e nt d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e u n a c c e pt a bl e 
gi v e n t h e i n di vi d u al p ati e nt’ s p ot e nti al r e s p o n s e t o t h er a p y a n d s e v erit y of t h e e v e nt

A n y m e di c al c o n diti o n t h at m a y j e o p ar di z e t h e p ati e nt’ s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s 
st u d y tr e at m e nt


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
8 2 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0

U s e of a n ot h er n o n pr ot o c ol a nti -c a n c er t h er a p y

Pr e g n a n c y

Di s e a s e r e c urr e n c e (l o c al r e c urr e n c e, n e w pri m ar y R C C, or di st a nt m et a st a si s of 
R C C) d o c u m e nt e d b y r a di o gr a p hi c e vi d e n c e , a s d et er mi n e d b y t h e I R F
T h e pri m ar y r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt pr e m at ur el y will n ot b e 
r e pl a c e d.
4. 6. 3
St u d y a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o , t h e f oll o wi n g:

T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s.

P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o , t h e f oll o wi n g:

E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt

P o or pr ot o c ol a d h er e n c e

I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g

N o n c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n (I C H) 
g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e

N o st u d y a cti vit y (i. e., all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s h a v e 
b e e n f ulfill e d)
5.
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y
5. 1
S A F E T Y P L A N
T h e s af et y pl a n f or p ati e nt s i n t hi s st u d y i s o n t h e b a si s of cli ni c al e x p eri e n c e wit h 
at e z oli z u m a b i n c o m pl et e d a n d o n g oi n g st u di e s.  T h e a nti ci p at e d i m p ort a nt s af et y ri s k s 
ar e o utli n e d b el o w ( s e e S e cti o n 5. 1. 1 ).
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, 
i n cl u di n g t h e u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a a n d cl o s e m o nit ori n g of 
p ati e nt s d uri n g t h e st u d y.  A d mi ni str ati o n of st u d y dr u g ( at e z oli z u m a b/ pl a c e b o) will b e 
p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g i n w hi c h t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el 
a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  Aft er 
i niti ati o n of  st u d y tr e at m e nt, s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
8 3 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  All ot h er 
a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or 
u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  At e a c h 
s u b s e q u e nt f oll o w-u p vi sit f or t u m or r e c urr e n c e s ur v eill a n c e, m o nit ori n g f or p ot e nti al 
l at eo c c urri n g a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e p erf or m e d.  G ui d eli n e s f or m a n a gi n g 
a nti ci p at e d a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g crit eri a f or d o s a g e m o dif i c ati o n a n d tr e at m e nt 
i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n, ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 2 a n d i n A p p e n di x 1 1 .  R ef er 
t o S e cti o n s 5 . 25. 6 f or d et ail s o n s af et y r e p orti n g d uri n g t h e st u d y.
I n t h e s etti n g of a p a n d e mi c or e pi d e mi c, s cr e e ni n g f or a cti v e i nf e cti o n s (i n cl u di n g 
S A R S -C o V -2) d uri n g st u d y p arti ci p a ti o n s h o ul d b e c o n si d er e d a c c or di n g t o l o c al or 
i n stit uti o n al g ui d eli n e s or g ui d eli n e s of a p pli c a bl e pr of e s si o n al s o ci eti e s ( e. g., A m eri c a n 
S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y or E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al O n c ol o g y).
S e v er e C O VI D -1 9 a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a C R S i n v ol vi n g t h e i nfl a m m at or y 
c yt o ki n e s I L -6, I L - 1 0, I L-2, a n d I F N -( M er a d a n d M arti n 2 0 2 0).  If a p ati e nt d e v el o p s 
s u s p e ct e d C R S d uri n g t h e st u d y, a diff er e nti al di a g n o si s s h o ul d i n cl u d e C O VI D -1 9, 
w h i c h s h o ul d b e c o nfir m e d or r ef ut e d t hr o u g h a s s e s s m e nt of e x p o s ur e hi st or y, 
a p pr o pri at e l a b or at or y t e sti n g, a n d cli ni c al or r a di ol o gi c e v al u ati o n s p er i n v e sti g at or 
j u d g m e nt.  If a di a g n o si s of C O VI D-1 9 i s c o nfir m e d, t h e di s e a s e s h o ul d b e m a n a g e d a s 
p er l o c al or i n stit uti o n al g ui d eli n e s.
5. 1. 1
Ri s k s A s s o ci at e d wi t h At e z oli z u m a b
At e z oli z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  I R R s a n d 
i m m u n e-m e di at e d
h e p atiti s, p n e u m o niti s, c oliti s, p a n cr e atiti s, di a b et e s m ellit u s, 
h y p ot h yr oi di s m, h y p ert h yr oi di s m, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, h y p o p h y siti s, G uill ai n B arr é 
s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or m y a st h e ni a gr a vi s, m e ni n g o e n c e p h aliti s, 
m y o c ar diti s , n e p hriti s, m y o siti s, a n d s e v er e c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s.  
I m m u n e-m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y or g a n s y st e m a n d m a y l e a d t o 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s a n d m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e ( c o n si d er e d 
t o b e p ot e nti al ri s k s f or at e z oli z u m a b). R ef er t o A p p e n di x 1 1 of  t h e pr ot o c ol a n d 
S e cti o n 6 of t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or a d et ail e d d e s cri pti o n of 
a nti ci p at e d s af et y ri s k s f or at e z oli z u m a b.
5. 1. 2
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e 
E v e nt s
T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z ol i z u m a b/ pl a c e b o i n t hi s st u d y. 
St u d y dr u g ( at e z oli z u m a b or pl a c e b o) m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e t o xi cit y c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If st u d y dr u g i s wit h h el d 
f or 4 2 d a y s fr o m t h e l a st d o s e, t h e p ati e nt will b e di s c o nti n u e d fr o m st u d y dr u g.  If t h e 
i n v e sti g at or b eli e v e s t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit a n d t h e M e di c al M o nit or 
i s i n a gr e e m e nt, st u d y dr u g c a n b e r e s u m e d aft er b ei n g wit h h el d f or 4 2 d a y s.  If 
a p ati e nt m u st b e t a p er e d off st er oi d s u s e d t o tr e at a d v er s e e v e nt s, t h e st u d y dr u g m a y 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
8 4 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
b e wit h h el d f or a d diti o n al ti m e b e y o n d 4 2 d a y s fr o m t h e l a st d o s e u ntil st er oi d s ar e 
di s c o nti n u e d or r e d u c e d t o pr e d ni s o n e d o s e ( or d o s e e q ui v al e nt) 1 0 m g/ d a y.  T h e 
i n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or will d et er mi n e t h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt 
i nt err u pti o n.
D o s e i nt err u pti o n s f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s) m a y b e 
all o w e d per i n vesti g at or dis creti o n .  T h e i n v e sti g at or m a y c o ns ult
t h e M e di c al M o nit or 
t o d et er mi n e t h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n.
G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c a d v er s e e v e n t s 
a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x 1 1 .
5. 2
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s, m e a s uri n g pr ot o c ol s p e cifi e d vit al 
si g n s, a n d c o n d u cti n g ot h er pr ot o c ol s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e 
s af et y e v al u ati o n of t h e st u d y.
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 4 .
5. 2. 1
A d v er s e E v e nt s
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u n t o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d 
a p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n 
t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g:

A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct

A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n), e x c e pt a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 5. 3. 5. 1 0

R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e

A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X- r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y tr e at m e nt

A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g 
t h o s e t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s)

L at e c o m pli c ati o n s r el at e d t o s ur g er y ( e. g., uri n ar y i nf e cti o n, i nt e sti n al o b str u cti o n, 
w o u n d d e hi s c e n c e, a n a st o m oti c l e a k or stri ct ur e)


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
8 5 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
5. 2. 2
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:

I s f at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h)

I s lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h)
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e 
f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.

R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n ( S e cti o n 5. 3. 5. 1 1 )

R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt’ s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s)

I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y tr e at m e nt

I s a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e)
T h e t er m s " s e v er e" a n d " s eri o u s" ar e n ot s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( e. g., r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o N CI C T C A E; 
s e e S e cti o n 5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al si g nifi c a n c e ( s u c h 
a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F.
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s).
5. 2. 3
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or)
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y 
i n cl u d e t h e foll o wi n g:

C a s e s of p ot e nti al dr u g in d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y 
H y' s L a w ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 7 )


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
8 6 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0

S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y tr e at m e nt, a s d efi n e d 
b el o w
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n -p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y
w h e n a c o nt a mi n ati o n of st u d y tr e at m e nt i s s u s p e ct e d.

P n e u m o niti s

C oliti s

E n d o cri n o p at hi e s:  Di a b et e s m ellit u s, p a n cr e atiti s, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, 
h y p ert h yr oi di s m , a n d h y p o p h y siti s

H e p atiti s , i n cl u di n g A S T or A L T 1 0 U L N

S y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s

N e ur ol o gi c al di s or d er s :  G uill ai nB arr é s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e, 
m y a st h e ni a gr a vi s, a n d m e ni n g o e n c e p h aliti s

E v e nt s s u g g e sti v e of h y p er s e n siti vit y, I R R s, c yt o ki n e -r el e a s e s y n dr o m e, 
i nfl u e n z a-li k e ill n e s s, H L H, a n d M A S

N e p hriti s

O c ul ar t o xi citi e s ( e. g., u v eiti s, r eti niti s)

M y o siti s

M y o p at hi e s, i n cl u di n g r h a b d o m y ol y si s

Gr a d e 2 c ar di a c di s or d er s ( e. g., atri al fi brill ati o n, m y o c ar diti s, p eri c ar diti s)
5. 3
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y P A R A M E T E R S
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 2. 1 f or 
d ef i niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt eC R F a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n S e cti o n s 5. 4 5. 6 .
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n 5. 2. 2 f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y ( s e e 
S e cti o n 5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( s e e S e cti o n 5. 3. 4 ).
5. 3. 1
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt c o nt a ct.  All 
a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el, will b e 
r e c or d e d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
Af t er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y  tr e at m e nt, 
o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g., i n v a si v e 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
8 7 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s, di s c o nti n u ati o n of m e di c ati o n s) s h o ul d b e r e p ort e d 
( s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s).
Af t er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s
af t er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er 
t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.   
I n str u cti o n s f or r e p orti n g a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p eri o d ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 .
5. 3. 2
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s .  E x a m pl e s of n o n-dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
" H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?"
" H a v e y o u h a d a n y n e w or c h an g e d h e alt h pr o b l e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?"
5. 3. 3
A s s e s s m e nt of S e v erit y  of Ad v er s e E v e nt s
T h e a d v er s e e v e nt s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E ( v 4. 0) will b e u s e d f or 
a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y.  T a bl e 7 will b e u s e d f or a s s e s si n g s e v erit y f or 
a d v er s e e v e nt s t h at ar e n ot s p e cifi c all y li st e d i n t h e N CI C T C A E.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
8 8 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 7
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot S p e cifi c all y 
Li st e d i n N CI C T C A E
Gr a d e
S e v erit y
1
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m p t o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
or i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d
2
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g a
3
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e-t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or 
li miti n g s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g b, c
4
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d d
5
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt
d
N CI C T C A E N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s .  
N ot e:  B a s e d o n t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI C T C A E ( v 4. 0), w hi c h c a n b e f o u n d at:  
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m
a
I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl ot h e s, u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.   
b
E x a m pl e s of s elf c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p ati e nt s w h o ar e 
n ot b e dri d d e n.   
c
If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 .  
d
Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n
5. 4. 2 f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 .  
5. 3. 4
A s s e s s m e nt of C a u s alit y  of A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er a n 
a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt, i n di c ati n g “ y e s” or “ n o” 
a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n:

T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt

C o ur s e of t h e e v e nt, wit h s p e ci al c o n si d er ati o n of t h e eff e ct s of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt, or r ei ntr o d u cti o n of st u d y tr e at m e nt ( a s 
a p pli c a bl e)

K n o w n a s s o ci ati o n of  t h e e v e nt wit h st u d y tr e at m e nt or wit h si mil ar tr e at m e nt s

K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y

Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt

Pr e s e n c e of n o n- tr e at m e nt r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
8 9 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
5. 3. 5
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.
5. 3. 5. 1
I nf u si o nR el at e d R e a cti o n s
A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d 
ar e j u d g e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g i nf u si o n s h o ul d b e c a pt ur e d a s a di a g n o si s ( e. g., 
“i nf u si o nr el at e d r e a cti o n” or “ a n a p h yl a cti c r e a cti o n”) o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If 
p o s si bl e, a v oi d a m bi g u o u s t er m s s u c h a s “ s y st e mi c r e a cti o n.”  A s s o ci at e d si g n s a n d 
s y m pt o m s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e d e di c at e d I nf u si o n R el at e d R e a cti o n e C R F.  If 
a p ati e nt e x p eri e n c e s b ot h a l o c al a n d s y st e mi c r e a cti o n t o t h e s a m e d o s e of st u d y dr u g, 
e a c h r e a cti o n s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, wit h si g n s 
a n d s y m pt o m s al s o r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e d e di c at e d I nf u si o n R el at e d R e a cti o n 
e C R F.
5. 3. 5. 2
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s
A di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n 
i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n 
j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s 
a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e 
at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If a di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s 
b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt 
r e p ort b a s e d o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g 
d at e of t h e fir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.
5. 3. 5. 3
A d v er s e E v e nt s T h at A r e S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  A m e di c all y si g nifi c a nt s e c o n d ar y a d v er s e e v e nt 
t h at i s s e p ar at e d i n ti m e fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a n i n d e p e n d e nt 
e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:

If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.

If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
9 0 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0

If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.

If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.

If n e utr o p e ni a i s a c c o m p ani e d b y a n i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.
5. 3. 5. 4
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i niti al s e v erit y (i nt e n sit y or gr a d e) of t h e e v e nt will b e 
r e cor d e d at t h e ti m e t h e e v e nt i s fir st r e p ort e d.  If a p er si st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s 
m or e s e v er e, t h e m o st e xtr e m e s e v erit y s h o ul d al s o b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  T h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d 
b y c h a n gi n g t h e e v e nt fr o m “ n o n -s eri o u s ” t o “ s eri o u s,” pr o vi di n g t h e d at e t h at t h e e v e nt 
b e c a m e s eri o u s, a n d c o m pl eti n g all d at a fi el d s r el at e d t o s eri o u s a d v er s e e v e nt s.
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s.  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s 
a s e p ar at e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
5. 3. 5. 5
A b n or m al L a b or at or y V al u e s
N ot e v er y l a b or a t or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ult 
m u st b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:

I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s

R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)

R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y

I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
N ot e:  F or o n c ol o g y st u di e s, c ert ai n a b n or m al v al u e s m a y n ot q u alif y a s 
a d v er s e e v e nt s.
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o u l d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
9 1 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., al k ali n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n 5 U L N a s s o ci at e d wit h c h ol e st a si s), o nl y t h e 
di a g n o si s (i. e., c h ol e st a si s) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Ad v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h 
a d e s cri pt or i n di c ati n g w h et h er t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e ( e. g., 
“ el e v at e d p ot a s si u m,” a s o p p o s e d t o “ a b n or m al p ot a s si u m”).  If t h e l a b or at or y 
a b n or m alit y c a n b e c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e 
cli ni c al t er m s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt.  F or e x a m pl e, a n el e v at e d s er u m 
p ot a s si u m l e v el of 7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s “ h y p er k al e mi a.”
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 4 f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).
5. 3. 5. 6
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alif i e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st 
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:

I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s

R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)

R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y

I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j ud g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e., h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 4 f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).
5. 3. 5. 7
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T ( 3 U L N) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d 
t ot al bilir u bi n (2 U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or ot h er 
c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y ( a s 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
9 2 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
d ef i n e d b y H y' s L a w).  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e 
o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:

Tr e at m e nt e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n 2 U L N 

Tr e at m e nt e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al j a u n di c e
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 2 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or a n a d v er s e e v ent of s p e ci al i nt er e st ( s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 3. 5. 8
D e at h s
F or t hi s pr ot o c ol, m ort alit y i s a n effi c a c y e n d p oi nt.  D e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e 
pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( s e e S e cti o n 5. 3. 1 ) t h at ar e attri b ut e d 
b y t h e i n v e sti g at or s ol el y t o r e c urr e n c e of R C C s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e D e at h 
Attri b ut e d t o Di s e a s e R el a p s e e C R F.  All ot h er o n -st u d y d e at h s , r e g ar dl e s s of 
r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt, m u st b e r e cor d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d 
i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  A n i n d e p e n d e nt m o nit ori n g 
c o m mitt e e will m o nit or t h e fr e q u e n c y of d e at h s fr o m all c a u s e s.
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r ep ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, “ u n e x pl ai n e d d e at h ” s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), “ u n e x pl ai n e d d e at h” s h o ul d
b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.   T h e t er m " s u d d e n d e at h " s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").
D e at h s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d s h o u l d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 6 .
5. 3. 5. 9
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  Wh e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., “ m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s”).


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
9 3 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
5. 3. 5. 1 0
L a c k of Effi c a c y  or R e c urr e n c e of R e n al C ell C ar ci n o m a
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of di s e a s e r e c urr e n c e s h o ul d 
n ot b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s.  T h e s e d at a will b e c a pt ur e d a s effi c a c y a s s e s s m e nt 
d at a o nl y.  H o w e v er i n sit u ati o n s i n w hi c h t h er e i s n o c o nfir m ati o n of di s e a s e r e c urr e n c e, 
t h e u n d erl yi n g s y m pt o m s s h o ul d b e c a pt ur e d a s a d v er s e e v e nt s a n d a s s e s s e d 
a c c or di n gl y f or s eri o u s n e s s, s e v erit y, a n d c a u s alit y u ntil a di a g n o si s or c a u s e f or s u c h 
e v e nt s i s e st a bli s h e d or u ntil c o nfir m ati o n of R C C r e c urr e n c e.  If t h e s y m pt o m s ar e l at er 
c o nfir m e d t o b e d u e t o r e c urr e n c e of di s e a s e, t h e n s y m pt o m s r e p ort e d a s a d v er s e 
e v e nt s s h o ul d b e r etr a ct e d .
5. 3. 5. 1 1
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n (i. e., i n p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al) 
or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d 
b el o w.  
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt:

H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e

Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol ( e. g., f or st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n or p erf or m a n c e of a n effi c a c y m e a s ur e m e nt f or t h e st u d y)

H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e
T h e p ati e nt h a s n ot e x p eri e n c e d a n a d v er s e e v e nt

H o s pit ali z ati o n d u e s ol el y t o r e c urr e n c e/ pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g c a n c er
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d:

H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
9 4 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
5. 3. 5. 1 2
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h a n O v er d o s e or Err or i n Dr u g 
A d mi ni str ati o n
A n o v er d o s e i s t h e a c ci d e nt al or i nt e nti o n al u s e of a dr u g i n a n a m o u nt hi g h er t h a n t h e 
d o s e b ei n g st u di e d.  A n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt i s n ot 
it s elf a n a d v er s e e v e nt, b ut it m a y r e s ult i n a n a d v er s e e v e nt.  All a d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h a n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s 
s eri o u s n e s s crit eri a or q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st , t h e e v e nt s h o ul d 
b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o u r s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 3. 5. 1 3
P ati e nt R e p ort e d O ut c o m e D at a
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m P R O d at a b y t h e S p o n s or.
Sit e s ar e n ot 
e x p e ct e d t o r e vi e w t h e P R O d at a f or a d v er s e e v e nt s.
5. 4
I M M E DI AT E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G AT O R T O S P O N S O R
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al st u d y.  T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 
of  e v e nts t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of  t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt:

S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or f urt h er d et ail s)

A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or f urt h er d et ail s)

Pr e g n a n ci e s ( s e e S e cti o n 5. 4. 3 f or f urt h er d et ail s)
T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w u p i nf or m ati o n f or t h e s e e v e nt s t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e 
i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n cl u d e s t h e f oll o wi n g:

N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s

Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s

C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n

C h a n g e i n t h e e v e nt’ s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y

A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s erio u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
9 5 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
5. 4. 1
E m er g e n c y  M e di c al C o nt a ct s
M e di c al M o nit or C o nt a ct I nf or m ati o n
M e di c al M o nit or :
, M. D.
E m ail:
T el e p h o n e N o.:
M o bil e T el e p h o n e N o.:
B a c k u p M e di c al M o nit or C o nt a ct I nf or m ati o n
M e di c al M o nit or:
, M. D.
E m ail:
T el e p h o n e N o.:
M o bil e T el e p h o n e N o.:
Me dic al M o nit or:
, M. D. 
E m ail:
Tele p h o ne N o.:
M o bile Tele p h o ne N o.:
U n bli n d e d M e di c al M o nit or C o nt a ct I nf or m ati o n 
M e di c al M o nit or:
, M. D.
E m ail:
T el e p h o n e N o.:
M o bil e T el e p h o n e N o.:
T o e n s ur e t h e s af et y of st u d y p ati e nt s, a n E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er H el p D e s k will 
a c c e s s t h e R o c h e M e di c al E m er g e n c y Li st, e s c al at e e m er g e n c y m e di c al c all s, pr o vi d e 
m e di c al tr a n sl ati o n s er vi c e
(if n e c e s s ar y), c o n n e ct t h e i n v e sti g at or wit h a R o c h e M e di c al 
R e s p o n si bl e (li st e d a b o v e a n d/ or o n t h e R o c h e M e di c al E m er g e n c y Li st), a n d tr a c k all 
c all s.  T h e E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er H el p D e s k will b e a v ail a bl e 2 4 h o ur s p er d a y, 
7 d a y s p er w e e k.  T o llfr e e n u m b er s f or t h e H el p D e s k, a s w ell a s M e di c al M o nit or a n d 
M e di c al R e s p o n si bl e c o nt a ct i nf or m ati o n, will b e di stri b ut e d t o all i n v e sti g at or s. 
5. 4. 2
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st
5. 4. 2. 1
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y  Tr e at m e nt I niti ati o n
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  
T h e Cli ni c al Tri al A d verse E ve nt/ S pe ci al S it u ati o ns F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s 
s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d 
e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
9 6 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
5. 4. 2. 2
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y  Tr e at m e nt I niti ati o n
Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at me nt or u ntil t h e y 
r e c ei v e a n ot h er s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er c o m e s fir st.  All ot h er a d v er s e 
e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil t h e y 
r e c ei v e a n ot h er s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er c o m e s f ir st.  I n v e sti g at or s 
s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s 
af t er l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d s u b mit t h e r e p ort vi a t h e 
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A r e p ort will b e g e ner at e d a n d s e nt t o R o c h e 
S af et y Ri s k M a n a g e m e nt b y t h e E D C s y st e m f or s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e 
e v e nt s of s p e ci al i nt er e st.
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e Cli ni c al Tri al A d verse 
E ve nt/ S pe ci al Sit u ati o ns F or m pr o vi d e d t o i n v e s ti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d 
s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e 
f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  O n c e t h e E D C s y st e m i s 
a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e E D C s y st e m.  
I n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e 
of  st u d y tr e at m e nt ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 .
5. 4. 3
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s
5. 4. 3. 1
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m t o i m m e di at el y i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or 
wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt.  A Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y 
R e p orti n g F or m s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y), eit h er b y 
f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s 
pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  Pr e g n a n c y s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt a n d c o u n s el t h e p ati e nt, 
di s c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  M o nit ori n g 
of  t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.  A n y s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e nt i n t h e f et u s, a n e v e nt i n t h e m ot h er 
d uri n g or aft er t h e pr e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e c hil d) s h o ul d b e 
r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or will s u b mit a Cli ni c al 
Tri al Pr e g n a n c y R e p or ti n g F or m w h e n u p d at e d i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d o ut c o m e 
of  t h e pre g n a n c y b e c o m e s a v ail a bl e.
5. 4. 3. 2
A b orti o n s
A s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s t h e S p o n s or 
c o n si d er s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt), r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
9 7 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m me di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4
h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  A t h er a p e uti c or 
el e cti v e a b orti o n p erf or m e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.
All a b orti o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.
5. 4. 3. 3
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y 
tr e at m e nt s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c or d e d o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e arni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 5
F O L L O W U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E E V E N T S
5. 5. 1
I n v e sti g at or F oll o wU p
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e 
gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o 
f oll o wu p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or st u d y r el at e d 
pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 
v erifi c ati o n.
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e.
5. 5. 2
S p o n s or F oll o w U p
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w u p b y t el e p h o n e, f a x, el e ctr o ni c m ail, a n d/ or 
a m o nit ori n g vi sit t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g.,
fr o m 
h o s pit al di s c h ar g e s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m 
a n i n d e p e n d e nt m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.
5. 6
A D V E R S E E V E N T S T H A T O C C U R A F T E R T H E A D V E R S E 
E V E N T R E P O R TI N G P E RI O D
Aft er t h e e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d a s 9 0 d a y s f or s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st a n d 3 0 d a y s f or all a d v er s e 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
9 8 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
e v e nt s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt), all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e 
r e p ort e d i n t h e a p pr o pri at e e C R F.
I n a d diti o n, if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d 
t o b e r el at e d to pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h 
u s e of t h e A d v er s e E v e nt e C R F if t h e e C R F i s still a v ail a bl e.  Ot h er wi s e, t h e i n v e sti g at or 
s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y f a xi n g or b y 
s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e Cli ni c al Tri al A d verse E ve nt/ S pe ci al Sit u ati o ns F or m u si n g 
t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.
5. 7
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G AT O R S, I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, A N D 
E T HI C S C O M MI T T E E S
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s u si n g t h e f oll o wi n g r ef er e n c e d o c u m e nt:

At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.
6.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N
A p pr o xi m at el y 7 6 4 p ati e nt s will b e e nr oll e d.
T h e I T T p o p ul ati o n i s d efi n e d a s all r a n d o mi z e d p ati e nt s r e g ar dl e s s of w h et h er t h e 
a s si g n e d st u d y tr e at m e nt w a s r e c ei v e d.  F or a n al y s e s of t h e I T T p o p ul ati o n, p ati e nt s will 
b e gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a s si g n e d at r a n d o mi z ati o n.
6. 1
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E
6. 1. 1
T y p e I Err or C o ntr ol
T y p e I err or r at e f or t hi s st u d y i s 0. 0 5 (t w o si d e d).  T o c o ntr ol t h e ty p e I err or r at e at 
al p h a 0. 0 5 (t w o si d e d) f or t h e pri m ar y e n d p oi nt of i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S a n d t h e 
k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt of O S, t h e tr e at m e nt ar m s will b e c o m p ar e d i n a hi er ar c hi c al 
f a s hi o n.  T h e a n al y si s hi er ar c h y will b e i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S f oll o w e d b y O S.  
O n e pl a n n e d fi n al a n al y s is of i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S a n d a t ot al of t hr e e pl a n ne d 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
9 9 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
a n al y s e s of O S ( t w o i nt eri m a n al y s e s a n d o n e fi n al a n al y si s; s e e S e cti o n 6. 1 0 f or 
d et ail s) will be perf or me d b y t he S p o ns or .  T h e a n al y si s hi er ar c h y will b e i m pl e m e nt e d 
a s f oll o w s:
St e p 1:   In vesti g at or -a s s e s s e d D F S will b e e v al u at e d at al p h a 0. 0 5 (t w o si d e d).  T h e 
fi n al a n al y s i s will b e c o n d u ct e d w h e n a p pr o xi m at el y 3 3 4 D F S e v e nt s h a v e o c c urr e d .  
T h e i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S e n d p oi nt will b e c o n si d er e d p o siti v e i n t h e I T T 
p o p ul ati o n if st ati sti c al si g nifi c a n c e i s a c hi e v e d at t h e D F S fi n al a n al y si s.
St e p 2:   If t h e i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S r e s ult s ar e st ati sti c all y si g nifi c a nt at t h e D F S
fi n al a n al y si s, al p h a0. 0 5 will b e p a s s e d t o t h e a n al y si s of O S .  At t h e ti me of t he 
i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S f i n al a n al y si s, t he first O S i nteri m a n al ysis will be 
perf or me d a n d it i s pr oj e ct e d t h at a p pr o xi m at el y 1 9 0 d e at h s will h a v e o c c ur r e d.  T h e 
s e c o n d i nt eri m a n d fi n al a n al y se s of O S will b e c o n d u ct e d w h e n a p pr o xi m at el y 2 2 2 a n d 
2 5 4 d e at h s h a v e o c c urr e d, r e s p e cti v el y. F or c o ntr ol of t h e f a mil y wi s e err or r at e at l e v el 
0. 0 5, O S will b e e v al u at e d o n t h e b a si s of t h e g e n er ali z e d H a y bittl e– P et o b o u n d ar y 
( H a y bittl e 1 9 7 1) f or st ati sti c al si g nifi c a n c e, wit h al p h a b o u n d aries f or t he t w o i nt eri m a n d 
fi n al a n al y si s s p e cifi e d a s t h e f oll o wi n g: 0. 0 3 6, 0. 0 3 6 , a n d 0. 0 1 1 . If t h e 
i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S r e s ult s ar e n ot st ati sti c all y si g nifi c a nt at t h e D F S fi n al 
a n al y si s, f or m al tr e at m e nt c o m p ari s o n of O S will n ot b e p erf or m e d.
6. 1. 2
I n v e sti g at or- As s e s s e d Di s e a s e Fr e e S ur vi v al
T h e fi n al a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt of i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S will t a k e pl a c e 
w h e n a p pr o xi m at el y 3 3 4 D F S e v e nt s h a v e o c c urr e d (4 4 % of 7 6 4 p ati e nt s) o n t h e b a si s 
of  t h e f oll o wi n g a s s u m pti o n s:

L o g r a n k t e st (t w osi d e d)

T y p e I err or r at e ( al p h a) of 0. 0 5 (t w o si d e d)

1: 1 r a n d o mi z ati o n r ati o

5 % l o s s t o f oll o w u p o v er 2 4 m o nt h s

M e di a n D F S f or t h e c o ntr ol ( pl a c e b o) ar m of 4 7 m o nt h s a n d e sti m at e d m e di a n D F S 
i n t h e at e z oli z u m a b ar m of 6 7 m o nt h s ( c orr e s p o n di n g t o a H R of 0. 7 0 , u n d er t h e 
pr o p orti o n al h a z ar d a s s u m pti o n )

9 0 % p o w er
A c cr u al of t h e pl a n n e d 7 6 4 p ati e nt s i s pr oj e ct e d t o o c c ur o v e r 3 3 m o nt h s, a s s u mi n g 
a r a m pu p p eri o d of 8 m o nt h s.  O n t h e b a si s of t h e s e a s s u m pti o n s, t h e r e q uir e d n u m b er 
of  D F S e v e nt s f or fi n al a n al y si s i s pr oj e ct e d t o o c c ur at M o nt h 6 7 aft er t h e fir st p ati e nt i s 
r a n d o mi z e d; mi ni m u m f oll o w u p at t h e ti m e of t h e i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S fi n al
a n al y si s will b e 3 4 m o nt h s.  Al s o o n t h e b a si s of t h e s e a s s u m pti o n s, it i s pr oj e ct e d t h at 
a n o b s er v e d H R of 0. 8 0 at t h e fi n al a n al y s i s will r e s ult i n a st ati sti c all y si g nifi c a nt 
diff er e n c e (i. e. , mi ni m all y d et e ct a bl e diff er e n c e) b et w e e n tr e at m e nt ar m s.  A n H R of 
0. 8 0 c orr e s p o n d s t o a n i m pr o v e m e nt of 1 2 m o nt h s i n m e di a n D F S, fr o m 4 7
m o nt h s i n 
t h e c o ntr ol ( pl a c e b o) ar m t o 5 9 m o nt h s i n t h e at e z oli z u m a b ar m.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 0 0 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
6. 1. 3
O v er all S ur vi v al
T h e fi n al a n al y si s of t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt of O S will t a k e pl a c e w h e n a p pr o xi m at el y 
2 5 4 d e at h s h a v e o c c urr e d ( 3 3 % of 7 6 4 p ati e nt s), o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g 
a s s u m pti o n s:

L o g r a n k t e st (t w osi d e d)

T y p e I err or r at e ( al p h a) of 0. 0 5 (t w osi d e d)

1: 1 r a n d o mi z ati o n r ati o

2 % l o s s t o f oll o w u p o v er 2 4 m o nt h s f or O S

T w o i nt eri m a n al y s e s f or O S will t a k e  pl a c e w h e n a p pr o xi m at el y 1 9 0 a n d 
2 2 2 d e at h s h a v e o c c urr e d, r e s p e cti v el y

Al p h a b o u n d ar y i s s et t o b e 0. 0 3 6, 0. 0 3 6, a n d 0. 0 1 1 f or t h e t hr e e a n al y s e s of O S

M e di a n O S f or t h e c o ntr ol ( pl a c e b o) ar m of 1 0 0 m o nt h s a n d e sti m at e d m e di a n O S 
i n t h e at e z oli z u m a b ar m of 1 4 3 m o nt h s ( c orr e s p o n di n g t o H R of 0. 7 0) 

7 5 % p o w er
O n t h e b a si s of t h e s e a s s u m pti o n s a n d pr oj e ct e d a c cr u al, t h e r e q uir e d n u m b er of O S 
e v e nt s f or t h e fi n al a n al y si s of O S i s pr oj e ct e d t o o c c ur at M o nt h 8 8 fr o m t h e ti m e t h e 
fir st p ati e nt i s r a n d o mi z e d.  Al s o o n t h e b a si s of t h e s e a s s u m pti o n s, it i s pr oj e ct e d t h at 
a n o b s er v e d H R of 0. 7 3 a n d 0. 7 5 at t h e fir st a n d s e c o n d i nt eri m a n al y s e s, a n d a n H R 
of  0. 7 2 at t h e fi n al a n al y si s of O S, r e s p e cti v el y, will r e s ult i n a st ati sti c all y si g nifi c a nt 
diff er e n c e (i. e., mi ni m all y d et e ct a bl e diff er e n c e) b et w e e n tr e at m e nt ar m s.
6. 2
S U M M A RI E S O F C O N D U C T O F S T U D Y
E nr oll m e nt a n d r e a s o n s f or di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y will b e s u m m ari z e d b y 
tr e at m e nt ar m f or t h e I T T p o p ul ati o n.  M aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s, i n cl u di n g m aj or 
d e vi ati o n s of i n cl u si o n a n d/ or e x cl u si o n crit eri a, will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.  
St u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n a n d r e a s o n s f or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y tr e at m e nt will 
b e s u m m ari z e d f or t h e s af et y e v al u a bl e p o p ul ati o n ( s e e S e cti o n 6. 5 f or t h e d efi niti o n).
6. 3
S U M M A RI E S O F T R E A T M E N T G R O U P C O M P A R A BI LI T Y
D e m o gr a p hi c c h ar a ct eri sti c s ( e. g., a g e, s e x, r a c e/ et h ni cit y) , str atifi c ati o n f a ct or s ( di s e a s e 
st a g e [ T 2/ T 3 a v s. T 3 b/ c/ T 4/ N + v s. p ati e nt s wit h r e s e ct e d s y n c hr o n o u s/ m et a c hr o n o u s 
m et a st a si s], g e o gr a p hi c r e gi o n [ N ort h A m eri c a ( e x cl u di n g M e xi c o) v s. r e st of w orl d], 
P D -L 1 e x pr e s si o n [I C 0 v s. I C 1/ 2/ 3]) , a n d b a s eli n e di s e a s e c h ar a ct eri sti c s ( e. g., E C O G 
p erf or m a n c e st at u s) will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m f or t h e I T T p o p ul ati o n.
C o nti n u o u s v ari a bl e s will b e s u m m ari z e d u si n g m e a n s, st a n d ar d d e vi ati o n s, m e di a n s, 
a n d r a n g e s.  C at e g ori c al v ari a bl e s will b e s u m m ari z e d b y fr e q u e n ci e s a n d p er c e nt a g e s.  
B a s eli n e m e a s ur e m e nt s ar e t h e l a st a v ail a bl e d at a o bt ai n e d pri or t o t h e p ati e nt r e c ei vi n g 
t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 0 1 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
6. 4
E F FI C A C Y A N A L Y S E S
T h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y effi c a c y a n al y s e s will b e p erf or m e d f or t h e I T T p o p ul ati o n 
i n cl u di n g all r a n d o mi z e d p ati e nt s, wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o t h eir a s si g n e d 
tr e at m e nt.  T o c o ntr ol t h e ty p e I err or r at e at al p h a 0. 0 5 (t w o si d e d) f or t h e pri m ar y 
e n d p oi nt of i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S a n d t h e k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt of O S, t h e 
tr e at m e nt ar m s will b e c o m p ar e d i n a hi er ar c hi c al f a s hi o n.  T h e a n al y si s hi er ar c h y will b e 
i n vesti g at or-assesse d D F S f oll o w e d b y O S ( s e e S e cti o n 6. 1. 1 ). 
6. 4. 1
Pri m ar y  Effi c a c y E n d p oi nt: I n v e sti g at or- As s e s s e d
Di s e a s e Fr e e S ur vi v al
T h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt i s i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m 
r a n d o mi z ati o n t o de at h fr o m a n y c a use or t he fir st d o c u m e nt e d r e c urr e n c e a s s e s s e d b y 
i n vesti g at or, w hic he ver occ urs first. Rec urre n ce is defi ne d as a n y of t he f oll o wi n g: 
l oc al re c urre n ce of R C C, ne w pri m ar y R C C a n d dist a nt met ast asis of R C C.
D at a f or p ati e nt s wit h o ut a n i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S e v e nt will b e c e n s or e d at t h e 
l a st d at e t h e p ati e nt w a s a s s e s s e d t o b e ali v e a n d i n vesti g at or-a s s e s s e d r e c urr e n c e 
fr e e ( or, f or p ati e nt s wit h n o p o st-b a s eli n e di s e a s e a s s e s s m e nt , at t h e r a n d o mi z ati o n 
d at e ).
A p pr o pri at e s e n siti vit y a n al y s e s w ill b e c o n d u ct e d f or i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S.
F or U. S. r e gi str ati o n p ur p o s e s, t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt of i n vesti g at or-a s s e s s e d 
D F S will b e d efi n e d a s d e s cri b e d a b o v e wit h a n a d diti o n al c e n s ori n g r ul e f or mi s s e d 
vi sit s.  D at a f or p ati e nt s wit h a n i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S e v e nt w h o mi s s e d t w o or 
m or e s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s i m m e di at el y pri or t o t h e i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S e v e nt 
wil l b e c e n s or e d at t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt pri or t o t h e mi s s e d vi sit s.
T h e f oll o wi n g a n al y s e s will b e p erf or m e d f or b ot h D F S e n d p oi nt s d e s cri b e d a b o v e.  D F S 
will b e c o m p ar e d b et w e e n tr e at m e nt ar m s u si n g t h e str atifi e d l o g-r a n k t e st.  T h e h a z ar d 
r ati o ( H R) f or r e c urr e n c e or d e at h will b e e sti m at e d u si n g a str atifi e d C o x pr o p orti o n al 
h a z ar d s m o d el, a n d t h e 9 5 % CI f or t h e H R will b e pr o vi d e d.  T h e str atifi c ati o n f a ct or s will 
b e t h e s a m e a s t h e r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct or s; h o w e v er, l e v el s of str atifi c a ti o n 
f a ct or s m a y b e c o m bi n e d f or a n al y si s p ur p o s e s if n e c e s s ar y t o mi ni mi z e s m all str at u m 
c ell si z e s.  C o m bi n ati o n of t h e l e v el s of str atifi c ati o n f a ct or s, if a n y, will b e pr e -s p e cifi e d
i n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S A P) pri or t o d at a b a s e l o c k.  T h e str atifi c ati o n f a ct or s 
will b e o bt ai n e d fr o m t h e I x R S.  R e s ult s fr o m a n u n str atifi e d a n al y si s will al s o b e 
pr o vi d e d.  
K a pl a n -M e i er m et h o d ol o g y will b e u s e d t o e sti m at e f or e a c h tr e at m e nt ar m t h e
i n vesti g at or-assesse d D F S r at e at s p e cifi c ti m e p oi nt s ( e. g., e v er y 6 m o nt h s or y e arl y) 
a n d t o e sti m at e m e di a n D F S; K a pl a n -M ei er
c ur v e s will b e pr o d u c e d.  
Br o o k m e y er Cr o wl e y m et h o d ol o g y ( Br o o k m e y er a n d Cr o wl e y 1 9 8 2) will b e u s e d t o 
c o n str u ct t h e 9 5 % CI f or t h e m e di a n D F S f or e a c h tr e at m e nt ar m.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 0 2 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
6. 4. 2
S e c o n d ar y  Effic a c y  E n d p oi nt s
S e c o n d ar y e ffi c a c y e n d p oi nt s i n cl u d e O S , I n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S i n p ati e nt s wit h 
P D -L 1 e x pr e s si o n st at u s of I C 1/ 2/ 3, I R F-assesse d D F S, I R F -a s s e s s e d D F S i n p ati e nt s 
wit h P D -L 1 e x pr e s si o n s t at u s of I C 1/ 2/ 3, I R F-assesse d E F S, D S S, D M F S, 
i n vesti g at or-a s s e s s e d 1 -, 2-, a n d 3- ye ar D F S rat e, a n d I R F-a s s e s s e d 1 -, 2-, a n d 3-Y e ar 
D F S rat e . A p pr o pri ate se nsiti vit y a n al yses will be c o n d u cte d f or se c o n d ar y effi c a c y 
e n d p oi nts.
O S (t h e k e y s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt) i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n do mi z ati o n t o 
d e at h fr o m a n y c a u s e.  D at a f or p ati e nt s w h o h a v e n ot di e d will b e c e n s or e d at t h e l a st 
d at e k n o w n t o b e ali v e or at t h e r a n d o mi z ati o n d at e f or p ati e nt s wit h n o p o st b a s eli n e 
i nf or m ati o n.  M et h o d s f or c o m p ari s o n of O S b et w e e n tr e at m e nt ar m s will b e t h e s a m e a s 
t h e m et h o d s f or tr e at m e nt c o m p ari s o n f or t h e pri m ar y e n d p oi nt of i n vesti g at or-a s s e s s e d 
D F S.
I n vesti g at or-a s s e s s e d D F S i n p ati e nt s wit h P D -L 1 e x pr e s si o n st at u s of I C 1/ 2/ 3 i s 
d ef i n e d a s a s e c o n d ar y e n d p oi nt.  T h e d efi niti o n of D F S i s t h e s a m e a s t h at of t h e 
pri m ar y e n d p oi nt of i n vesti g at or-assesse d D F S.   I n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S i n t hi s 
p o p ul ati o n will b e a n al y z e d si mil arl y t o t h e a n al y si s of i n v e sti g at or -a s s e s s e d D F S i n t h e 
I T T p o p ulati o n.
I R F-assesse d D F S
is defi ne d as t he ti me fr o m r a n d o mi z ati o n t o de at h fr o m a n y c a use or 
t he first d o c u me nte d re c urre n ce assesse d b y I R F, w hi c he ver o c c urs first. I R F-assesse d
D F S will be a n al y ze d si mil arl y t o t he a n al ysis of i n vesti g at or-assesse d D F S .
I R F-assesse d D F S i n p atie nts wit h P D -L 1 e x pressi o n st at us of I C 1/ 2/ 3 is defi ne d as 
a sec o n d ar y e n d p oi nt. T he defi niti o n of D F S is t he s a me as t h at of t he se c o n d ar y 
e n d p oi nt of I R F -assesse d D F S . I R F-assesse d D F S i n t his p o p ul ati o n will be a n al y ze d 
si mil arl y t o t he a n al ysis of I R F-assesse d D F S
i n I T T p o p ul ati o n.
I R F-assesse d E F S is defi ne d as t he ti me fr o m r a n d o mi z ati o n t o de at h fr o m a n y c a use , or 
t he first d o c u me nte d re c urre n ce i n p atients wit h o ut b aseli ne dise ase b y I R F or t he first 
d oc u me nte d dise ase p r o gressi o n i n p atie nts i de ntifie d as h a vi n g b aseli ne dise ase b y I R F , 
w hic he ver occ urs first. I R F-assesse d E F S will be a n al y ze d si mil arl y t o t he a n al ysis of 
I R F-assesse d D F S .
D S S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m R C C.
D at a f or p ati e nt s 
w h o h a v e n ot di e d will b e c e n s or e d at t h e l a st d at e k n o w n t o b e ali v e.  D at a f or p ati e nt s 
w h o di e d fr o m c a u s e s ot h er t h a n R C C will b e c e n s or e d at t h e d at e of d e at h.  D at a f or 
p ati e nt s wit h n o p o st b a s eli n e i nf or m ati o n will b e c e n s or e d at t h e r a n d o mi z ati o n d at e.  
D S S will b e a n al y z e d si mil arl y t o t h e a n al y si s of i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S.
D M F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o de at h fr o m a n y c a use or t h e d at e of 
a D M F S e v e nt, d efi n e d a s di a g n o si s of di st a nt (i. e., n o n l o c or e gi o n al) m et a st a s e s


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 0 3 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
a s s e s s e d b y i n v e sti g at or, w hi c h e v er o c c ur s fir st .  D at a f or p ati e nt s wit h o ut a D M F S 
e v e nt will b e c e n s or e d at t h e l a st d at e t h e p ati e nt w a s a s s e s s e d t o b e ali v e a n d fr e e of 
di s t a nt m et a st a si s ( or, f or p ati e nt s wit h n o p o st-b a s eli n e di s e a s e a s s e s s m e nt, at t h e 
r a n d o mi z ati o n d at e).  P ati e nt s w h o d e v el o p a l o c al (e. g., r e n al b e d or n e w t u m or i n 
i p sil at er al ki d n e y) r e c urr e n c e will c o nti n u e t o b e f oll o w e d u ntil th e o c c urr e n c e of a di st a nt 
m et a st a si s.  D at a
f or p ati e nt s wit h n o p o stb a s eli n e di s e a s e a s s e s s m e nt will b e 
c e n s or e d at t h e r a n d o mi z ati o n d at e.  D M F S will b e a n al y z e d si mil arl y t o t h e a n al y si s of 
i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S.
O ne , t w o, a n d t hreeye ar i n vesti g at or -assesse d D F S r ate is defi ne d as t he pr o b a bilit y 
of p atie nts bei n g ali ve a n d free of re c urre n ce assesse d b y i n vesti g at or at Ye ar 1, 2, 
a n d 3 after r a n d o mi z ati o n. T he D F S r ates will be esti m ate d b y K a pl a n -Meier 
met h o d ol o g y, a n d t he 9 5 % CI will be esti m ate d usi n g Gree n w o o d’s f or m ul a. T he 9 5 % 
CI f or t he differe n ce i n o ne , t w o, a n d t hreeye ar D F S r ates bet wee n t he t w o ar ms 
will be esti m ate d usi n g t he n or m al a p pr o xi m ati o n t o t he bi n o mi al distri b uti o n.
O n e , t w o, a n d t hr e ey e ar I R F -a s s e s s e d D F S r at e i s d efi n e d a s t h e pr o b a bilit y of 
p ati e nt s b ei n g ali v e a n d fr e e of r e c urr e n c e a s s e s s e d b y I R F at Y e ar 1, 2, a n d 3 aft er 
r a n d o mi z ati o n. O ne , t w o, a n d t hr e e -y e ar I R F-assesse d D F S r ate will b e a n al y ze d 
si mil arl y t o t h e a n al ysis of i n vesti g at or -assesse d D F S r ate .
6. 4. 3
E x pl or at or y  Effi c a c y E n d p oi nt s
E x pl or at or y a n al yses of t he f oll o wi n g pri m ar y a n d se c o n d ar y e n d p oi nts will b e 
p erf or m e d at v ari o us ti me p oi nts (e. g., e ver y 6 m o nt hs after r a n d o mi z ati o n) :  
i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S , O S, I R F-assesse d D F S,
I R F-assesse d E F S , D S S, a n d 
D M F S.  E v e nt fr e e r at e s will b e e sti m at e d b y K a pl a n-M e i er m et h o d ol o g y, a n d t h e 9 5 % 
CI will b e esti m ate d u si n g Gr e e n w o o d’ s f or m ul a.  T h e 9 5 % CI f or t h e diff er e n c e i n 
e v e nt fr e e r at e s b et w e e n t h e t w o ar m s will b e e sti m at e d u si n g t h e n or m al a p pr o xi m ati o n 
t o t h e bi n o mi al di stri b uti o n.
T o a s s e s s t h e c o n si st e n c y of st u d y r e s ult s i n s u b gr o u p s d efi n e d b y d e m o gr a p hi c a n d 
b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s, effi c a c y o ut c o m e s of i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S, O S, 
I R F-a s s e s s e d D F S , I R F-assesse d E F S , D S S, a n d D M F S i n p ati e nt s u b gr o u p s will b e 
e x a mi n e d.  S u m m ari e s of t h e s e e n d p oi nt s, i n cl u di n g u n str atifi e d H R s e sti m at e d fr o m t h e 
C o x pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el a n d K a pl a n M ei er e sti m at e s of t h e m e di a n
will b e 
pr o d u c e d s e p ar at el y f or e a c h l e v el of t h e s u b gr o u p.
I n vesti g at orD F S will b e s u m m ari z e d i n p a ti e nt s wit h t u m or F u hr m a n Gr a d e 4 or 
s ar c o m at oi d hi st ol o g y ( d efi n e d b y i n v e sti g at or -a s s e s s e d c o n v e nti o n al hi st o p at h ol o g y).
6. 5
S A F E T Y A N A L Y S E S
T h e s af et y e v al u a bl e p o p ul ati o n i s d efi n e d a s all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y 
a m o u nt of st u d y tr e at m e nt (i. e., at e z oli z u m a b or pl a c e b o), r e g ar dl e s s of w h et h er a f ull or 
p arti al d o s e w a s r e c ei v e d.  S p e cifi c all y, f or p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e pl a c e b o ar m, if 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 0 4 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
at e z oli z u m a b w a s r e c ei v e d b y mi st a k e, p ati e nt s will b e gr o u p e d u n d er t h e at e z oli z u m a b 
ar m i n t h e s af et y a n al y s e s.  S af et y s u m m ari e s will b e pr o vi d e d f or t h e s af et y -e v al u a bl e
p o p ul ati o n.
S u m m ari e s of e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt will i n cl u d e tr e at m e nt d ur ati o n, n u m b e r of 
d o s e s, a n d d o s e i nt e n sit y.
V er b ati m d e s cr i pti o n of a d v er s e e v e nt s will b e s u m m ari z e d b y m a p p e d t h e s a ur u s t er m 
u si n g M e d D R A, a n d gr a d e d a c c or di n g t o N CI C T C A E v 4. 0.  All a d v er s e e v e nt s 
o c c urri n g d uri n g or aft er t h e fir st st u d y dr u g d o s e will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m 
a n d N CI C T C A E gr a d e.  I n a d diti o n, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, Gr a d e 3 a d v er s e e v e nt s, 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, 
a n d a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o tr e at m e nt i nt err u pti o n will b e s u m m ari z e d.  M ulti pl e 
o c c urr e n c e s of t h e s a m e e v e nt will b e c o u nt e d o n c e at t h e m a xi m u m gr a d e. 
S el e ct e d l a b or at or y d at a will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.  C h a n g e s i n s el e ct e d 
vit al si g n s will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.
D e a t h s a n d c a u s e s of d e at h r e p ort e d d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d a n d t h o s e 
r e p ort e d d uri n g t h e f oll o wu p p eri o d aft er tr e at m e nt c o m pl eti o n/ di s c o nti n u ati o n will b e 
s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 0 5 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
6. 6
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S
At e z oli z u m a b s er u m c o n c e ntr ati o n d at a ( mi ni m u m [ C mi n ] a n d m a xi m u m [ Cm a x ]) will b e 
r e p ort e d a n d s u m m ari z e d ( e. g., m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, c o effi ci e nt of v ari ati o n, 
m e di a n, r a n g e, g e o m etri c m e a n, g e o m etri c m e a n c o effi ci e nt of v ari ati o n) f or e a c h c y cl e 
w h er e c oll e ct e d a s a p pr o pri at e.
A d diti o n al P K a n al y s e s will b e c o n d u ct e d a s a p pr o pri at e b a s e d o n t h e a v ail a bl e d at a.
6. 7
I M M U N O G E NI CI T Y A N A L Y S E S
T he i m m u n o ge ni cit y a n al ysis p o p ul ati o n will c o nsist of all p atie nts wit h at le ast o ne 
A D A assess me nt f or ate z oli z u m a b . T h e p ost -b aseli ne A D A e v al u a ble p o p ul ati o n will 
i ncl u de all p atie nts w h o re cei ve d at le ast o ne d ose of ate z oli z u m a b a n d wit h at l e a st o n e 
p o st -d o s e A D A a s s e s s m e nt, wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o tr e at m e nt r e c ei v e d.
T h e n u m b er s a n d pr o p orti o n s of A D A p o siti v e p ati e nt s a n d A D A n e g ati v e p ati e nt s at 
b aseli ne ( b aseli ne pre v ale n ce) a n d after dr u g a d mi nistr ati o n ( p ost -b aseli ne i nci de nce) 
will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt gr o u p.  W he n c o nsi deri n g p ost -b aseli ne i nci de nce, 
p ati e nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A p o siti v e if t h e y ar e A D A n e g ati v e or wit h mi s si n g d at a 
at b a s eli n e b ut d e v el o p a n A D A r e s p o n s e f oll o wi n g st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n 
(tr e at m e nti n d u c e d A D A r e s p o n s e), or if t h e y ar e A D A p o siti v e at b a s eli n e a n d t h e tit er 
of  o n e or m or e p o st-b a s eli n e s a m pl e s i s at l e a st 4 f ol d gr e at er (i. e., 0. 6 0 tit er u nit s) 
t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nte n h a n c e d A D A r e s p o n s e).  P ati e nt s ar e 
c o n si d er e d t o b e A D A n e g ati v e if t h e y ar e A D A n e g ati v e or wit h mi s si n g d at a at b a s eli n e 
a n d all p o st b a s eli n e s a m pl e s ar e n e g ati v e, or if t h e y ar e A D A p o siti v e at b a s eli n e b ut 
d o n ot h a v e a n y p o st b a s eli n e s a m pl e s wit h a tit er t h at i s at l e a st 0. 6 0 tit er u nit s gr e at er 
t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt u n aff e ct e d).
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s a n d s af et y, effi c a c y, a n d P K e n d p oi nt s m a y
b e 
a n al y z e d a n d r e p ort e d d e s cri pti v el y vi a s u b gr o u p a n al y s e s.
6. 8
BI O M A R K E R A N A L Y S E S
E x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s will b e p erf or m e d i n a n eff ort t o u n d er st a n d t h e 
a s s o ci ati o n of t h e s e m ar k er s wit h st u d y dr u g r e s p o n s e a n d m e c h a ni s m of a cti o n, 
i n cl u di n g effi c a c y a n d/ or a d v er s e e v e nt s.  Bi o m ar k e r a n al y s e s m a y b e r e p ort e d i n 
a s e p ar at e r e p ort.
6. 9
P A TI E N T R E P O R T E D O U T C O M E S A N A L Y S E S
6. 9. 1
F K SI 1 9
T h e P R O e v al u a bl e p o p ul ati o n i s d efi n e d a s p ati e nt s wit h a n o n -mi s si n g b a s eli n e P R O 
a s s e s s m e nt a n d at l e a st o n e p o st -b a s eli n e a s s e s s m e nt.
I n str u m e nt s will b e s c or e d p er t h eir u s er m a n u al; s u bs c al e s wit h l e s s t h a n 5 0 % of t h e 
it e m s c o m pl et e d will b e c o n si d er e d mi s si n g.  Mi s si n g d at a will n ot b e i m p ut e d.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 0 6 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T h e p ati e nt s’ p er s p e cti v e o n s y m pt o m s a n d ot h er c o n c e pt s c a pt ur e d i n t h e 
q u e sti o n n air e ( e. g., b ot h er s o m e n e s s of si d e eff e ct, e nj o y m e nt of lif e) will b e s u m m ari z e d 
u si n g d e s cri pti v e a n al y s e s i n cl u di n g s u m m ar y st ati sti c s a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e at 
e a c h a s s e s s m e nt b y tr e at m e nt ar m.
Ti me t o cli ni c all y c o nfir me d deteri or ati o n ( T T C D ) usi n g F K SI -1 9 (t ot al sc ore a n d 
s u bs c ales) is defi ne d as t he ti me fr o m t he d ate of r a n d o mi z ati o n u ntil t he first 
c o nfir me d cli ni c all y me a ni n gf ul deteri or ati o n.
C o nfir me d cli ni c all y me a ni n gf ul 
deteri or ati o n is defi ne d as a cli ni c all y me a ni n gf ul de cre ase fr o m b aseli ne t h at m ust be 
hel d f or at le ast t w o c o nse c uti ve assess me nts, or a n i niti al cli ni c all y me a ni n gf ul 
decre ase fr o m b aseli ne f oll o we d b y de at h.
T T C D will b e assesse d i n I T T p o p ul ati o n. P atie nts w h o h a ve n ot e x perie n ce d a 
c o nfir me d cli ni c all y me a ni n gf ul deteri or ati o n at t he cli ni c al c ut off d ate will be ce ns ore d 
at t he l ast ti me w he n t he y c o m plete d a n assess me nt. If n o b aseli ne or p ost-b aseli ne 
assess me nt is perf or me d, p atie nts will be ce ns ore d at t he r a n d o mi z ati o n d ate. T T C D 
usi n g t he F S KI -1 9 s c ale will be a n al y ze d si mil arl y t o t he a n al ysis of 
i n vesti g at or-assesse d D F S. F urt her det ails re g ar di n g t his a n al ysis is descri be d i n t he 
S A P.
T o assess t he c o nsiste nc y of t he F K SI -1 9 res ults , t he T T C D a n al ysis ( as defi ne d a b o ve) 
will be perf or me d o n t he s u b gr o u ps defi ne d b y de m o gr a p hi c a n d b aseli ne c h ar a cteristi cs . 
T he o ut p ut s will i n cl u de u nstr atifie d H Rs esti m ate d fr o m t he C o x pr o p orti o n al h a z ar ds 
m o del wi t h ass o ci ate d 9 5 % c o nfi de n ce i nter v al a n d, K a pl a n -Meier esti m ates of t he 
me di a n will be pr o d u ce d se p ar atel y f or e a c h le vel of t he s u b gr o u p.
6. 9. 2
E Q 5 D 5 L
H e alt h e c o n o mi c d at a, a s a s s e s s e d b y t h e E Q 5 D 5 L, will b e u s e d t o d eri v e utiliti e s f or 
p h ar m a c o e c o n o mi c m o d el s.  T h e r e s ult s fr o m t h e h e alt h e c o n o mi c d at a a n al y si s will b e 
r e p ort e d s e p ar at el y fr o m t h e Cli ni c al St u d y R e p ort.
6. 1 0
I N T E RI M AN A L Y S E S
6. 1 0. 1
Pl a n n e d I nt eri m A n al y s e s
T h er e i s n o pl a n n e d i nt eri m effi c a c y a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p o i nt of 
i n vesti g at or-assesse d D F S f or t hi s st u d y.  A t ot al of t hr e e a n al y s e s of O S will b e 
p erf or m e d ( t w o i nt eri m a n al y s e s a n d o n e fi n al a n al y si s).  O S will b e e v al u at e d o n t h e 
b a si s of t h e g e n er ali z e d H a y bittl e P et o b o u n d ar y ( H a y bittl e 1 9 7 1) f or st ati sti c al 
si g nifi c a n c e, wit h p v al u e b o u n d aries at e a c h i nt eri m or fi n al a n al y si s s p e cifi e d a s t h e 
f oll o wi n g:  0. 0 3 6, 0. 0 3 6, a n d 0. 0 1 1 .
T h e fir st i nt eri m a n al y s is of O S will b e p erf or m e d at t h e ti m e of t h e 
i n vesti g at or-a s s e s s e d D F S a n al y s i s ( pr oj e ct e d t o o c c ur at M o nt h 6 7 aft er t h e fir s t 
p ati e nt i s r a n d o mi z e d), if D F S i s st ati sti c all y si g nifi c a nt .  O n t h e b a si s of t h e pr oj e ct e d 
m e di a n O S f or e a c h tr e at m e nt ar m, t h e pr oj e ct e d n u m b er of d e at h s o b s er v e d at t h e D F S 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 0 7 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
a n al y si s i s a p pr o xi m at el y 1 9 0 d e at h s ( 2 5 % of 7 6 4 p ati e nt s), w hi c h c orr e s p o n d s t o 
a p pr o xi m at el y 7 5 %
of t h e n u m b er of d e at h s r e q uir e d f or t h e fi n al a n al y si s of O S.  T h e 
o b s er v e d H R of O S t h at i s pr oj e ct e d t o r e s ult i n a st ati sti c all y si g nifi c a nt diff er e n c e 
b et w e e n tr e at m e nt ar m s at t h e D F S a n al y s is i s l e s s t h a n or e q u al t o 0. 7 3.
T h e s e c o n d i nt eri m a n al y si s of O S will b e p erf or m e d w h e n a p pr o xi m at el y 2 2 2 d e at h s 
h a v e o c c urr e d ( 2 9 % of 7 6 4 p ati e nt s), c orr e s p o n di n g t o a p pr o xi m at el y 87. 5 % of t h e 
n u m b er of d e at h s r e q uir e d f or t h e fi n al a n al y si s of O S.  T h e r e q uir e d n u m b er of O S 
e v e nt s f or t h e s e c o n d i nt eri m a n al y si s of O S i s pr oj e ct e d t o o c c ur at M o nt h 7 7 .  T h e 
o b s er v e d H R t h at i s pr oj e ct e d t o r e s ult i n a st ati sti c all y si g nifi c a nt diff er e n c e b et w e e n 
tr e at m e nt ar m s at t hi s a n al y si s i s O S H R 0. 7 5 or l o w er.
T h e b o u n d ar y f or st ati sti c al si g nifi c a n c e at t h e O S i nt eri m a n d fi n al a n al y s e s will b e 
a dj u st e d b a s e d o n t h e a ct u al n u m b er of e v e nt s o b s er v e d.   S p e cifi c all y, if at t h e D F S 
a n al y si s, t h e o b s er v e d n u m b er of O S e v e nt s i s si g nifi c a n tl y l e s s t h a n t h e pr oj e ct e d 
1 9 0 e v e nt s, a n o mi n al al p h a v al u e ( 1 E0 5) will b e s p e nt at t h e fir st O S i nt eri m a n al y si s 
a n d t h e t e a m will c o n d u ct a n ot h er i nt eri m a n al y si s of O S w h e n 1 9 0 e v e nt s h a v e 
o c c urr e d.
6. 1 0. 2
O pti o n al I nt eri m A n al y si s
T o a d a pt t o i nf or m ati o n t h at m a y e m er g e d uri n g t h e c o ur s e of t hi s st u d y, t h e S p o n s or 
m a y c h o o s e t o c o n d u ct a n a d diti o n al i nt eri m effi c a c y a n al y si s b e y o n d w h at i s s p e cifi e d 
i n S e cti o n 6. 1 0. 1 (e. g., a n a d diti o n al i nt eri m a n al y s i s of O S).  T hi s i s b e c a u s e t h e 
e xt er n al d at a s u c h a s r e s ult s f or ot h er at e z oli z u m a b or c o m p etit or st u di e s m a y i n di c at e 
t h e n e e d f or a n u n pl a n n e d i nt eri m a n al y si s ( e. g., d u e t o a tr e at m e nt eff e ct t h at i s 
s u b st a nti all y l ar g er t h a n c urr e ntl y a s s u m e d).  B el o w ar e t h e s p e cifi c ati o n s i n pl a c e t o 
e n s ur e t h at t h e st u d y c o nti n u e s t o m e et t h e hi g h e st st a n d ar d s of i nt e grit y w h e n a n 
o pti o n al i nt eri m a n al y si s i s e x e c ut e d.
T h e d e ci si o n t o c o n d u ct t h e o pti o n al i nt eri m a n al y si s, al o n g wit h t h e r ati o n al e, ti mi n g, 
a n d st ati sti c al d et ail s (i n cl u di n g t y p e I err or c o ntr ol) f or t h e a n al y si s, will b e d o c u m e nt e d 
i n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S A P), a n d t h e S A P will b e s u b mitt e d t o r el e v a nt h e alt h 
a ut h oriti e s at l e a st 2 m o nt h s pri or t o t h e c o n d u ct of t h e i nt eri m a n al y si s.  T h e i D M C 
C h art er will b e u p d at e d t o d o c u m e nt p ot e nti al r e c o m m e n d ati o n s t h e i D M C c a n m a k e t o 
t h e S p o n s or a s a r e s ult of t h e a n al y si s ( e. g., st o p t h e st u d y f or p o siti v e effi c a c y) if 
n e c e s s ar y , a n d t h e i D M C C h art er will al s o b e m a d e a v ail a bl e t o r el e v a nt h e alt h 
a ut h oriti e s.
7.
D A T A  C O L L E C TI O N AN D M A N A G E M E N T
7. 1
D A T A  Q U A LI T Y A S S U R A N C E
T h e S p o n s or will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y 
c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C t hr o u g h u s e of 
e C R F s.  Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt of 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 0 8 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
di s cr e p a nt d at a, t h e S p o n s or will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s 
will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.
T h e S p o n s or will pr o d u c e a n E D C St u d y S p e cifi c ati o n d o c u m e nt t h at d e s cri b e s t h e 
q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a.  C e ntr al l a b or at or y d at a a n d a n y ot h er 
e xt er n all y g e n er at e d el e ctr o ni c st u d y d at a will b e s e nt dir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g t h e 
S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d pr o c e s s t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e 
d at a.
e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m’ s a u dit tr ail.  
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a 
will b e c o n si st e nt wit h t h e S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s.
P R O d at a (i. e., F K SI 1 9 a n d E Q 5 D 5 L) will b e c oll e ct e d o n p a p er q u e sti o n n air e s.  T h e 
d at a fr o m t h e q u e sti o n n air e s will b e e nt er e d i nt o t h e E D C s y st e m b y sit e st aff.
7. 2
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S
e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a S p o n s or d e si g n at e d E D C s y st e m.  Sit e s 
will r e c ei v e tr ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F c o m pl eti o n.  
e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or.
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e.
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e n t d at a f or hi s or h er sit e i n 
a r e a d a bl e f or m at on a c o m p a ct di s c t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  
A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e c o m p a ct di s c i s r e q uir e d.
7. 3
S O U R C E D A T A  D O C U M E N TA T I O N
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n t o c o nfir m t h at criti c al 
pr ot o c ol d at a (i. e., s o u r c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e p er s o n n el ar e 
a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v e rifi a bl e fr o m s o ur c e d o c u m e nt s.
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e , b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, p ati e nt r e p ort e d o ut c o m e s, 
e v al u ati o n c h e c kli st s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d 
i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e 
a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi c r ofil m or m a g n eti c m e di a, X- r a y s, 
p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o -t e c h ni c al 
d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a cli ni c al st u d y .


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 0 9 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 5 .
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n, t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st pr o vi d e t h e 
S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p p li c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or st u d y -r el at e d
m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e st u d y sit e m u st al s o all o w 
i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.
7. 4
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a st u d y sit e’ s c o m p ut eri z e d m e di c al 
r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e 
a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p u t eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al r e s e ar c h.  A n 
a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al e ntr y 
of  d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail 
t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h a n g e, n a m e of t h e p er s o n 
m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.
7. 5
R E T E N TI O N O F R E C O R D S
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I MP, i n cl u di n g e C R F s, el e ctr o ni c P R O d at a (if a p p li c a bl e), I nf or m e d C o n s e nt F or m s, 
l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s, m u st b e r et ai n e d b y t h e 
Pri n ci p al I n v e sti g at or f or 1 5 y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y or f or 
t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s 
l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al 
r e g ul ati o n s.
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  W ritt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.
R o c h e will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n 
c o m pl et e d or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h 
a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 1 0 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
8.
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S
8. 1
C O M P LI A N C E WI T H L A W S
A N D R E G U L A TI O N S
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S. 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) a p pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F o o d a n d Dr u g 
A d mi ni str ati o n r e g ul ati o n s a n d a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s 
c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n or E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a will c o m pl y wit h t h e E. U. 
Cli ni c al Tri al Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C) a n d a p pli c a bl e l o c al, r e gi o n al, a n d n ati o n al l a w s .
8. 2
I N F O R M E D C O N S E N T
T h e S p o n s or’ s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt w ill b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  If a p pli c a bl e, it 
will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of t h e l o c al l a n g u a g e.  T h e S p o n s or or it s 
d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or’ s s a m pl e 
I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e c o n s e nt f or m s pr o p o s e d b y t h e sit e 
( c oll e cti v el y, t h e “ C o n s e nt F or m s”) b ef or e I R B/ E C s u b mi s si o n.  T h e fi n al I R B/ E C
a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y 
s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.
If a p pli c a bl e, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o n s f or a n y o pti o n al 
pr o c e d ur e s.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e.  
P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o 
d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n o pti o n al pr o c e d ur e s.  P ati e nt s w h o 
d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt or t h e p ati e nt’ s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y or 
cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E Ca p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s.
P ati e nt s m u st b e r e c o n s e nt e d t o t h e m o st c urr e nt v er si o n o f t h e C o n s e nt F or m s ( or t o 
a si g nifi c a nt n e w i nf or m ati o n/fi n di n g s a d d e n d u m i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s a n d 
I R B/ E C p oli c y) d uri n g t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  F or a n y u p d at e d or r e vi s e d 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 1 1 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e 
i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e 
u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h e p ati e nt’ s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n 
e a c h p ati e nt’ s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s, e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt a ut h ori z ati o n 
t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h t h e U. S.  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) o f 1 9 9 6.  If t h e sit e utili z e s 
a s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of 
p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, 
a n d ot h er pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot 
b e r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s.
8. 3
IN S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D O R E T HI C S C O M MI T T E E
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.  
I n a d diti o n, a n y p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C. 
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e 
S e cti o n 9. 6 ).
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p orts 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C , a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e’ s st u d y fil e.
8. 4
C O N FI D E N TI A LI T Y
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or l o c ati o n.
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e di s cl o s e d 
t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 1 2 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt’ s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt’ s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of t h e a n al y s e s, d at a d eri v e d fr o m 
e x pl or at or y bi o m ar k er s p e ci m e n s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e R o c h e p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n 
( s e e S e cti o n 9. 5 ).
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e.
8. 5
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er t h e l a st p ati e nt h a s c o m pl et e d t h e st u d y.
9.
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N
9. 1
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e p ati e nt d at a, i n cl u di n g a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s t o 
d at a.
9. 2
P R O T O C O L D E VI A TI O N S
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.  T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p ati e nt s af et y a n d 
d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.
A s p er t h e S p o n s or’ s st a n d ar d o p er at i n g pr o c e d ur e s, 
pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol ar e n ot all o w e d, i n cl u di n g r e q u e st s t o 
w a i v e pr ot o c ol eli gi bilit y crit eri a.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d 
a s s e s s w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G C P a n d r e q u ir e r e p orti n g t o t h e 
C o m p et e nt A ut h orit y.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 1 3 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
9. 3
SI T E I N S P E C TI O N S
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s’ m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e a lt h a ut h oriti e s; S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s; a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.
9. 4
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E
T hi s st u d y will b e s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F.  H off m a n n L a R o c h e Lt d.  
A p pr o xi m at el y 2 1 5 sit e s gl o b all y will p arti ci p at e i n t h e st u d y a n d a p pr o xi m at el y 
7 6 4 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d wit h t h e ai d of a n I x R S.
C e ntr al f a ciliti e s will b e u s e d f or st u d y a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y ( e. g., s p e cifi e d 
l a b or at or y t e st s, a n d P K a n al y s e s).  A ccr e dit e d l o c al l a b or at ori e s will b e u s e d f or r o uti n e 
m o nit ori n g; l o c al l a b or at or y r a n g e s will b e c oll e ct e d.
A n i D M C will b e c o n v e n e d t o e v al u at e s af et y d at a d uri n g t h e st u d y a c c or di n g t o p oli ci e s 
a n d pr o c e d ur e s d et ail e d i n a n i D M C C h art er.
9. 5
P U B LI C A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a st u d y, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e st u d y t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s , i n cli ni c al tri al r e gi stri e s, a n d i n p e er r e vi e w e d j o ur n al s. T h e S p o n s or will 
c o m pl y wit h all r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.   St u d y d at a m a y b e s h ar e d 
wit h ot h er s w h o ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y ( s e e S e cti o n 8. 4 f or d et ail s), a n d 
r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e m a d e a v ail a bl e u p o n 
r e q u e st.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al
St u d y I nf or m ati o n at t h e f oll o wi n g W e b sit e:
htt p:// w w w.r o c h e. c o m/r o c h e _ gl o b al _ p oli c y _ o n _ s h ari n g _ of _ cli ni c al _ st u d y _i nf or m ati o n. p d
f
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al st u di e s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n 
a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit 
a j o ur n al m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al st u d y r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e 
a v ail a bilit y of t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort.  I n a d diti o n, f or all cli ni c al st u di e s i n 
p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d 
or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of 
a d diti o n al e n d p oi nt s a n d e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y 
s o u n d.
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 1 4 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
pr o pri et ar y i n f or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er st u di e s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al 
c e nt er d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al 
a gr e e m e nt.
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of  t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.
9. 6
P R O T O C O L A M E N D M E N T S
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y ( e. g., c h a n g e i n M e di c al M o nit or or c o nt a ct i nf or m ati o n).


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 1 5 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
1 0.
R E F E R E N C E S
A m eri c a n C a n c er S o ci et y. C a n c er F a ct s a n d Fi g ur e s 2 0 1 6 .
A n dré T, B o ni C, M o u ne dji -B o u di af L, et al. M ulti ce nter i nter n ati o n al st u d y of 
o x ali pl ati n/ 5 -fl u or o ur a cil/le u c o v ori n i n t he a dj u v a nt tre at me nt of c ol o n c a n cer 
( m os ai c) in vesti g at ors . O x ali pl ati n, fl u or o ur a cil, a n d le u c o v ori n as a dj u v a nt 
tre at me nt f or c ol o n c a n cer. N E n gl J Me d 2 0 0 4; 3 5 0: 2 3 4 35 1.
At z p o di e n J, S c h mitt, E, G ert e n b a c k U, et al. A dj u v a nt tr e at m e nt wit h I L 2 a n d 
i nt ef er o n-al p h a 2 a b a s e d c h e m oi m m u n ot h er a p y i n r e n al c ell c ar ci n o m a p o st 
t u m o ur n e p hr e ct o m y: r e s ult s of a pr o s p e cti v el y r a n d o mi s e d tri al of t h e G er m a n 
C o o p er ati v e R e n al C ar ci n o m a C h e m oi m m u n ot h er a p y Gr o u p ( D G CI N). Br J 
C a n c er 2 0 0 5; 9 2: 8 4 3 6.
A y di n H, S er ci a L, Si m m er m a n K. Cri ti c al r ol e of c e ntr al p at h ol o g y r e vi e w: L e s s o n s 
l e ar n e d fr o m a l ar g e s c al e r e n al c ell c ar ci n o m a tr a n sl ati o n al r e s e ar c h pr oj e ct
[ a b str a ct]. G e nit o uri n ar y C a n c er s S y m p o si u m 2 0 1 0: a b str a ct 3 7 8.
B ai S, J or g a K, Xi n Y, et al. A g ui d e t o r ati o n al d o si n g of m o n o cl o n al a nti b o di e s. Cli n 
P h ar m a c o ki n et 2 0 1 2; 5 1: 1 1 9 3 5.
B aj ori n D F, Witjes J A, Gs c h we n d J E, et al. A dj u v a nt Ni v ol u m a b vers us Pl a ce b o i n 
M us cle -I n v asi ve Ur ot heli al C ar ci n o m a. N E n gl J Me d. 2 0 2 1; 3 8 4: 2 1 0 21 4.
B al ar A V, G al s k y M D, L ori ot Y, et al. At e z oli z u m a b a s fir st-li n e t h er a p y i n 
ci s pl ati n -i n eli gi bl e l o c all y a d v a n c e d/ m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a: Pri m ar y 
a n al y si s of I M vi g or 2 1 0 c o h ort 1. J Cli n O n c ol 2 0 1 6; 3 4: L B A 4 5 0 0 a.
B ei sl a n d C, G u d br a n d s d ottir G, R ei s a et er L, et al. C o nt e m p or ar y e xt er n al v ali d ati o n of 
t h e L ei b o vi c h m o d el f or pr e di cti o n of pr o gr e s si o n aft er r a di c al s ur g er y f or cl e ar c ell 
r e n al c ar ci n o m a. S c a n d J o ur n al of Ur ol 2 0 1 5; 4 9: 2 0 51 0.
B ell d e gr u n A, C h a mi e K, Kl o e pf er P, et al. A RI S E R: a r a n d o mi z e d d o u bl e bli n d p h a s e III 
st u d y t o e v al u at e a dj u v a nt c G 2 5 0 tr e at m e nt v er s u s pl a c e b o i n p ati e nt s wit h hi g h 
ri s k c c R C Cr e s ult s a n d i m pli c ati o n s f or a dj u v a nt cli ni c al tri al s. J Cli n O n c ol 
2 0 1 3; 3 1 ( s u p pl) a b str a ct 4 5 0 7.
B er g er D A, M e g w al u II, Vl a hi oti s A, et al. I m p a ct of c o m or bi dit y o n o v er all s ur vi v al i n 
p ati e nt s s ur gi c all y tr e at e d f or r e n al c ell c ar ci n o m a. Ur ol o g y 2 0 0 8; 7 2: 3 5 9 6 3.
Bi a n c hi M, B e c k er A, H a n s e n J, et al. C o n diti o n al s ur vi v al aft er n e p hr e ct o m y f or r e n al 
c ell c ar ci n o m a ( R C C): c h a n g e s i n f ut ur e s ur vi v al pr o b a biliti e s o v er ti m e. B J U I nt 
2 0 1 3; 1 1 1: E 2 8 3 9.
Bl a n k C, G aj e w s ki T F, M a c k e n s e n A. I nt er a cti o n of  P D-L 1 o n t u m or c ell s wit h P D 1 o n 
t u m or-s p e cifi c T c ell s a s a m e c h a ni s m of i m m u n e e v a si o n: i m pli c ati o n s f or t u m or 
i m m u n ot h er a p y. C a n c er I m m u n ol I m m u n ot h er 2 0 0 5; 5 4: 3 0 71 4.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 1 6 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
Bl a n k C, M a c k e n s e n A. C o ntri b uti o n of t h e P D -L 1/ P D -1 p at h w a y t o T -c ell e x h a u sti o n: a n 
u p d at e o n i m pli c ati o n s f or c hr o ni c i nf e cti o n s a n d t u m or e v a si o n. C a n c er I m m u n ol 
I m m u n ot h er 2 0 0 7; 5 6: 7 3 94 5.
Br o o k m a y er R a n d Cr o wl e y J. A C o nfi d e n c e I nt er v al f or t h e M e di a n S ur vi v al Ti m e. 
Bi o m e tri c s 1 9 8 2; 3 8: 2 94 1.
Br o o k s R. E ur o Q ol: t h e c urr e nt st at e of pl a y. H e alt h P oli c y 1 9 9 6; 3 7: 5 3 7 2.
B utt Z, P ei p ert J, W e b st er K, et al. G e n er al p o p ul ati o n n or m s f or t h e F u n cti o n al 
A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y -Ki d n e y S y m pt o m I n d e x ( F K SI). C a n c er
2 0 1 3; 1 1 9: 4 2 9 3 7.
B utt e M J, K eir M E, P h a m d u y T B, et al. Pr o gr a m m e d d e at h 1 li g a n d 1 i nt er a ct s 
s p e cifi c all y wit h t h e B 7 1 c o sti m ul at or y m ol e c ul e t o i n hi bit T c ell r e s p o n s e s. 
I m m u nit y 2 0 0 7; 2 7: 1 1 12 2.
C h a mi e K, D o ni n N M, Kl ö pf er P, et al. A dj u v a nt w e e kl y gir e nt u xi m a b f oll o w i n g 
n e p hr e ct o m y f or hi g h ri s k r e n al c ell c ar ci n o m a: t h e ari s er r a n d o mi z e d cli ni c al tri al. 
J A M A O n c ol 2 0 1 6; d oi: 1 0. 1 0 0 1/j a m a o n c ol. 2 0 1 6. 4 4 1 9. [ E p u b a h e a d of pri nt].
C h e n D S, Ir vi n g B A, H o di F S. M ol e c ul ar p at h w a y s: n e xt g e n er ati o n 
i m m u n ot h er a p yi n hi biti n g pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1 a n d pr o gr a m m e d d e at h1. 
Cli n C a n c er R e s 2 0 1 2; 1 8: 6 5 8 0 7.
C h o u eiri T K, Fi g u er o a D J, F a y A P, et al. C orr el ati o n of P D L 1 t u m or e x pr e s si o n a n d 
tr e at m e nt o ut c o m e s i n p ati e nt s wit h r e n al c ell c ar ci n o m a r e c ei vi n g s u niti ni b or 
p a z o p a ni b: r e s ult s fr o m C O M P A R Z, a r a n d o mi z e d c o ntr oll e d tri al. Cli n C a n c er R e s 
2 0 1 5; 2 1: 1 0 7 1 7.
C h o ueiri T K, P o wles T, B ur ott o M , et al. Ni v ol u m a b pl us c a b o z a nti ni b vers us s u niti ni b 
f or a d v a n ce d re n al-cell c arci n o m a . N E n gl J Me d 2 0 2 1; 3 8 4: 8 2 94 1.
C h o w W H, D o n g L M, D e v e s a S S. E pi d e mi ol o g y a n d ri s k f a ct or s f or ki d n e y c a n c er. N at 
R e v Ur ol 2 0 1 0; 7: 2 4 5 5 7.
Cl ar k J, At ki n g M, Ur b a W , et al A dj u v a nt hi g h– d o s e b ol u s I L 2 f or p ati e nt s wit h 
hi g h ri s k r e n al c ell c ar ci n o m a: A c yt o ki n e w or ki n g gr o u p r a n d o mi z e d tri al. J Cli n 
O n c ol 2 0 0 3; 2 1: 3 1 3 3 4 0.
D a b e st a ni S, M ar c o ni L, H of m a n n F, et al. L o c al tr e at m e nt s f or m et a st a s e s of r e n al c ell 
c ar ci n o m a: a s y st e mi c r e vi e w. L a n c et O n c ol 2 0 1 4; 1 5: e 5 4 9 6 1.
D e M et s D L, L a n K K. I nt eri m a n al y si s: t h e al p h a s p e n di n g f u n cti o n a p pr o a c h. St at M e d 
1 9 9 4; 1 3: 1 3 4 1 5 2.
E g g e n er S E, Y o s s e p o wit c h O, K u n d u S, et al. Ri s k s c or e a n d m et a st a s e ct o m y 
i n d e p e n d e ntl y i m p a ct pr o g n o si s i n p ati e nt s wit h r e c urr e nt r e n al c ell c ar ci n o m a. J 
Ur ol 2 0 0 8; 1 8 0: 8 7 3 8.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 1 7 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
Esc u dier B, Pl u z a ns k a A, K or ale ws ki P et al. Be v a ci z u m a b pl us i nterfer o n alf a-2 a f or 
tre at me nt of met ast ati c re n al cell c ar ci n o m a: a r a n d o mise d, d o u ble-bli n d p h ase III 
tri al. L a n cet 2 0 0 7; 3 7 0: 2 1 0 31 1.
E s c u di er, B, P ort a, C, S c h mi di n g er, M, et al. R e n al c ell c ar ci n o m a: E S M O cli ni c al 
pr a cti c e g ui d eli n e s f or di a g n o si s , tr e at m e nt, a n d f oll o wu p. A n n O n c ol 
2 0 1 4; 2 5:ii 4 9 iii 5 6.
E ur o Q ol Gr o u p. E ur o Q ol: a n e w f a cilit y f or t h e m e a s ur e m e nt of h e alt h r el at e d q u alit y of 
lif e. H e alt h P oli c y 1 9 9 0; 1 6:1 9 9 2 0 8.
[ F D A] U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n. Dr aft g ui d a n c e f or i n d u str y: e nri c hm e nt 
str at e gi e s f or cli ni c al tri al s t o s u p p ort a p pr o v al of h u m a n dr u g s a n d bi ol o gi c al 
pr o d u ct s. C D E R/ C B E R/ C D R H, D e c e m b er 2 0 1 2.
F erl a y J, S o erj o m at ar a m I, Di k s hit R, et al. C a n c er i n ci d e n c e a n d m ort alit y w orl d wi d e: 
S o ur c e s, m et h o d s a n d m aj or p att er n s i n G L O B O C A N 2 0 1 2. I nt J C a n 
2 0 1 5; 1 3 6: E 3 5 9 8 6.
Fi c arr a V, N o v ar a G, I afr at e M, et al. Pr o p o s al f or r e cl a s sifi c ati o n of t h e T N M st a gi n g 
s y st e m i n p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d ( p T 3 4) r e n al c ell c ar ci n o m a a c c or di n g t o 
t h e c a n c err el at e d o ut c o m e. E ur Ur ol 2 0 0 7; 5 1: 7 2 2 9.
Fr e b el H, Ni n dl V, S c h u e p b a c h R A, et al. Pr o gr a m m e d d e at h 1 pr ot e ct s fr o m f at al 
cir c ul at or y f ail ur e d uri n g s y st e mi c vir u s i nf e cti o n of mi c e. J E x p M e d 
2 0 1 2; 2 0 9: 2 4 8 5 9 9.
G e or g e D J, K a eli n W G. T h e v o n Hi p p el Li n d a u pr ot ei n, v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h 
f a c et or, a n d ki d n e y c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 0 3; 3 4 9: 4 1 92 1.
H a a s N, M a n ol a J, U z z o R. I niti al r e s ult s fr o m A S S U R E ( E 2 8 0 5): A dj u v a nt s or af e ni b or 
s u niti ni b f or u nf a v or a bl e r e n al c ar ci n o m a, a n E C O GA C RI N l e d, N C T N p h a s e III 
tri al. J Cli n O n c ol 2 0 1 5; 3 3: s u p pl 7, a b str 4 0 3.
H a a s N B , M a n ol a
J, U z z o R G , et al. A dj u v a nt s u niti ni b or s or af e ni b f or hi g h ri s k, 
n o n -m et a st ati c r e n al c ell c ar ci n o m a ( E C O G A C RI N E 2 8 0 5): a d o u bl e bli n d, 
pl a c e b o c o ntr oll e d, r a n d o mi s e d, p h a s e 3 tri al. L a n c et, 2 0 1 6; 3 8 7: 2 0 0 8 1 6 .
H a a s N B, M a n ol a J, D ut c h er J P, et al. A dj u v a nt tr e at m e nt f or hi g h ri s k cl e ar c ell r e n al 
c a n c er: u p d at e d r e s ult s of a hi g h ri s k s u b s et of t h e A S S U R E r a n d o mi z e d tri al. 
J A M A O n c ol, 2 0 1 7 ; 3:1 2 4 9 5 2 .
H a y bittl e J L. R e p e at e d a s s e s s m e nt of r e s ult s i n cli ni c al tri al s of c a n c er tr e at m e nt. Br J 
R a di ol 1 9 7 1; 4 4: 7 9 3 7.
H er d m a n M, G u d e x C, Ll o y d A, et al. D e v el o p m e nt a n d pr eli mi n ar y t e sti n g of t h e n e w 
fi v el e v el v er si o n of E Q5 D ( E Q 5 D 5 L). Q u al Lif e R e s 2 0 1 1; 2 0: 1 7 2 7 3 6.
H o di F S, O’ D a y S J, M c D er m ott D F, et al. I m pr o v e d s ur vi v al wit h i pili m u m a b i n p ati e nt s 
wit h m et a st ati c m el a n o m a . N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 7 1 1 2 3.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 1 8 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
H of m a n n, H, N e ef, H, Kr o h e, K, et al. Pr o g n o sti c f a ct or s a n d s ur vi v al aft er p ul m o n ar y 
r e s e cti o n of m et a st ati c
r e n al c ell c ar ci n o m a. E ur Ur ol 2 0 0 5 ;4 8: 7 7 8 2.
H oll e n b e c k B, Mill er
D, T a u b D, et al. Ri s k F a ct or s f or A d v er s e O ut c o m e s aft er 
Tr a n s ur et hr al R e s e cti o n of Bl a d d er T u m or s. C a n c er 2 0 0 6; 1 0 6: 1 5 2 7 3 5.
I a c o v elli R, N ol e F, V erri E, et al. Pr o g n o sti c r ol e of P D L 1 e x pr e s si o n i n r e n al c ell 
c ar ci n o m a: a s y st e m ati c r e vi e w a n d m et a a n al y si s. T ar g et O n c ol 2 0 1 6; 1 1: 1 4 3 8.
J a n s s e n M F, Pi c k ar d A S, G oli c ki D, et al. M e a s ur e m e nt pr o p erti e s of t h e E Q 5 D 5 L 
c o m p ar e d t o t h e E Q 5 D 3 L a cr o s s ei g ht p ati e nt g r o u p s: a m ultic o u ntr y st u d y. 
Q u al Lif e R e s 2 0 1 3; 2 2: 1 7 1 7 2 7.
J o c h a m D, Ri c ht er A, H off m a n L et al. A dj u v a nt a ut ol o g o u s r e n al c ell v a c ci n e a n d ri s k of 
t u m o ur pr o gr e s si o n i n p ati e nt s wit h r e n alc ell c ar ci n o m a aft er r a di c al 
n e p hr e ct o m y: P h a s e III, r a n d o mi z e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 0 4; 3 6 3: 5 9 4 9.
K a eli n W G. M ol e c ul ar b a si s of t h e V H L h er e dit ar y c a n c er s y n dr o m e. N at R e v C a n c er 
2 0 0 3; 2: 6 7 3 8 2.
[ K a nt ar H e alt h] A dj u v a nt R C C Q u alit ati v e M ar k et R e s e ar c h i n U. S. a n d D E, O ct o b er 
2 0 1 5. C a n c er M P a ct, K a nt ar H e alt h, 2 0 1 4 .
K a nt off P W,  Hi g a n o C S, S h or e N D, et al. Si p ul e u c elT i m m u n ot h er a p y f or c a str ati o n 
r e si st a nt pr o st at e c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 4 1 1 2 2.
K ar a m J, Ri ni B, V ar ell a L, et al. M et a st a s e ct o m y aft er t ar g et e d t h er a p y i n p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d r e n al c ell c ar ci n o m a. J Ur ol 2 0 1 1; 1 8 5: 4 3 9 4.
K eir M E, B utt e M J, Fr e e m a n G J, et al. P D 1 a n d it s li g a n d s i n t ol er a n c e a n d i m m u nit y. 
A n n u al R e v I m m u n ol 2 0 0 8; 2 6: 6 7 77 0 4.
Ki m S J, R y u G O, C h oi B J, et al. T h e s h ort t er m o ut c o m e s of c o n v e nti o n al a n d 
si n gl e -p ort l a p ar o s c o pi c s ur g er y f or c ol or e ct al c a n c er. A n n S ur g 2 0 1 1; 2 5 4: 9 3 3 4 0.
Kl att e T, P at ar d J J, G o el R H, et al. Pr o g n o sti c i m p a ct of t u m or si z e o n p T 2 r e n al c ell 
c ar ci n o m a: a n i nt er n ati o n al m ult i c e nt er e x p eri e n c e. J Ur ol 2 0 0 7; 1 7 8: 3 5 4 0.
L a m J S, S h v art s O, L e p p ert J T, et al. P o st o p er ati v e s ur v eill a n c e pr ot o c ol f or p ati e nt s 
wit h l o c ali z e d a n d l o c all y a d v a n c e d r e n al c ell c ar ci n o m a b a s e d o n a v ali d at e d 
pr o g n o sti c n o m o gr a m a n d ri s k gr o u p str atifi c ati o n s y st e m. J Ur ol 
2 0 0 5; 1 7 4: 4 6 6 4 7 2.
L a n K K G , D e M et s D L. Di s cr et e s e q u e nti al b o u n d ari e s f or cli ni c al tri al s. 
Bi o m etri k a 1 9 8 3; 7 0: 6 5 9 6 3.
L atif F, T or y K, G n arr a J, et al. I d e ntifi c ati o n of t h e v o n Hi p p el Li n d a u di s e a s e t u m or 
s u p pr e s s or g e n e. S ci e n c e 1 9 9 3; 2 6 0: 1 3 1 7 2 0.
L e e C, Y o u D, P ar k J, et al. V ali d ati o n of t h e 2 0 0 9 T N M Cl a s sifi c ati o n f or R e n al C ell 
C ar ci n o m a: C o m p ari s o n wit h t h e 2 0 0 2 T N M Cl a s sifi c ati o n b y C o n c or d a n c e I n d e x. 
K or e a n J Ur ol 2 0 1 1; 5 3: 5 2 4 3 0.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 1 9 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
L ei b o vi c h B C, Bl ut e M L, C h e vill e J C, et a l. Pr e di cti o n of pr o gr e s si o n aft er r a di c al 
n e p hr e ct o m y f or p ati e nt s wit h cl e ar c ell r e n al c ell c ar ci n o m a. C a n c er 
2 0 0 3; 9 7: 1 6 6 3 7 1.
Lj u n g b er g B, B e n s al a h K, C a nfi el d S, et al. E A U g ui d eli n e s o n r e n al c ell c ar ci n o m a: 
2 0 1 4 u p d at e. E ur Ur ol 2 0 1 5; 6 7: 9 1 3 2 4.
M ar g uli s V, T a m b oli P, M ati n S F, et al. L o c ati o n of e xtr ar e n al t u m or e xt e n si o n d o e s n ot 
i m p a ct s ur vi v al of p ati e nt s wit h p T 3 a r e n al c ell c ar ci n o m a. J Ur ol 
2 0 0 7; 1 7 8: 1 8 7 8 8 2.
M as u d a N, Lee SJ, O ht a ni S, et al. A dj u v a nt c a pe cit a bi ne f or bre ast c a ncer after 
pre o per ati ve c he m ot her a p y . N E n gl J Me d 2 0 1 7; 3 7 6: 2 1 4 75 9.
M c D er m ott
D, S o s m a n J, S z n ol M, et al. At e z oli z u m a b, a n a nti pr o gr a m m e d d e at h 
li g a n d a nti b o d y, i n m et a st ati c r e n al c ell c ar ci n o m a: l o n g t er m s af et y, cli ni c al 
a cti vit y, a n d i m m u n e c orr el at e s fr o m a p h a s e I a st u d y. J Cli n O n c ol 2 0 1 6; 1: 1 1 0.
Mc K a y R R. T he pr o mise of a dj u v a nt i m m u n ot her a p y i n re n al -cell c arci n o m a . N E n gl J 
Me d 2 0 2 1; 3 8 5: 7 5 6 5 8.
M e i m ar a ki s G, A n g el e M , St a e hl er M , et al. E v al u ati o n of a n e w pr o g n o sti c s c or e 
( M u ni c h s c or e) t o pr e di ct l o n gt er m s ur vi v al aft er r e s e cti o n of p ul m o n ar y r e n al c ell 
c ar ci n o m a m et a st a s e s. A m J S ur g 2 0 1 1; 2 0 2: 1 5 8 6 7 .
M er a d M, M arti n J C. P at h ol o gi c al i nfl a m m ati o n i n p ati e nt s wit h C O VI D -1 9: a k e y r ol e f or 
m o n o c yt e s a n d m a cr o p h a g e s. N at R e v I m m u n ol 2 0 2 0; 2 0: 3 5 5 6 2.
M e s si n g, E, M a n ol a J, Wil di n g G et al. P h a s e III st u d y of i nt erf er o n al p h a N L a s 
a dj u v a nt tr e at m e nt f or r e s e ct a bl e r e n al c ell c ar ci n o m a: A n E a st er n C o o p er ati v e 
O n c ol o g y Gr o u p /I nt er gr o u p tri al. J Cli n O n c ol 2 0 0 3; 2 1: 1 2 1 42 2.
Mi n er vi ni A, Lil a s L, Mi n er vi ni R , et al. Pr o g n o sti c v al u e of n u cl e ar gr a di n g i n p ati e nt s 
wit h i ntr a c a p s ul ar ( p T 2 p T 2) r e n al c ell c ar ci n o m a. C a n c er 2 0 0 2; 9 4: 2 5 9 0 5.
M ot z er R J, B arri o s C, Ki m T M, et al. P h a s e II r a n d o mi z e d tri al c o m p ari n g s e q u e nti al 
fir stli n e e v er oli m u s a n d s e c o n dli n e s u niti ni b v er s u s fir st li n e s u niti ni b a n d 
s e c o n d -li n e e v er oli m u s i n p ati e nt s wit h m et a st ati c r e n al c ell c ar ci n o m a. J Cli n 
O n c ol 2 0 1 4; 3 2: 2 7 6 5 7 2.
M ot z er R J, H a a s N B, D o n s k o v F, et al. R a n d o mi z e d p h a s e III tri al of a dj u v a nt p a z o p a ni b 
v er s u s pl a c e b o aft er n e p hr e ct o m y i n p ati e nt s wit h l o c ali z e d or l o c all y a d v a n c e d 
r e n al c ell c ar ci n o m a. J Cli n O n c ol 2 0 1 7; 3 5: 3 9 1 62 3.
M ot z er R J, R a v a u d A, P at ar d J J, et al. A dj u v a nt s u niti ni b f or hi g h ri s k r e n al c ell 
c ar ci n o m a aft er n e p hr e ct o m y: s u b gr o u p a n al y s e s a n d u p d at e d o v er all s ur vi v al 
r e s ult s. E ur Ur ol 2 0 1 8;7 3: 6 2 8.
M ot z er R J, R u s s o P, N a n u s D M, et al. R e n al c ell c ar c oi n o m a. C urr Pr o bl C a n c er 1 9 9 7;
2 1( 4): 1 8 5 2 3 2 .


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 2 0 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k [ N C C N] G ui d eli n e s v er si o n 2. 2 0 1 6. Ki d n e y 
C a n c er.
O d d s s o n S J, H ar d ar s o n S, P et ur s d ottir V, et al. S y n c hr o n o u s p ul m o n ar y m et a st a s e s 
fr o m r e n al c ell c ar ci n o m aa w h ol e n ati o n st u d y o n pr e v al e n c e a n d p ot e nti al 
r e s e ct a bilit y. S c a n d J S ur g 2 0 1 2: 1 0 1; 1 6 05.
P al S K, H a a s N B. A dj u v a nt t h er a p y f or r e n al c ell c ar ci n o m a:  p a st, pr e s e nt, a n d f ut ur e. 
O n c ol o gi st 2 0 1 4 ; 1 9: 8 5 19.
P at ar d J J, Ki m H L, L a m J S, et al. U s e of t h e U ni v er sit y of C alif or ni a L o s A n g el e s 
i nt e gr at e d st a gi n g s y st e m t o pr e di ct s ur vi v al i n r e n al c ell c arci n o m a: a n 
i nt er n ati o n al m ulti c e nt er st u d y. J Cli n O n c ol 2 0 0 4; 2 2: 3 3 1 6 2 2.
P at el P H, C h a g a nti R S, M ot z er R J, et al. T ar g et e d t h er a p y f or m et a st ati c r e n al c ell 
c ar ci n o m a . Br J C a n c er 2 0 0 6; 9 4: 6 1 4 9.
P et er s, I, H or a M, H err m a n n T, et al. I n ci d e n c e of s y n c hr o n o u s a n d m et a c hr o n o u s 
a dr e n al m et a st a s e s f oll o wi n g t u m or n e p hr e ct o m y i n r e n al c ell c a n c er p ati e nt s: 
a r etr o s p e cti v e bi c e nt er a n al y si s. S pri n g er Pl u s 2 0 1 3; 2: 2 9 3.
Pi c hl er M, H utt er er G C, C hr o m e c ki T F et al. E xt er n al v ali d ati o n of t h e L ei b o vi c h 
pr o g n o si s s c or e f or n o m et a st ati c cl e ar c ell r e n al c ell c ar ci n o m a at a si n gl e 
E ur o p e a n c e nt er a p pl yi n g r o uti n e p at h ol o g y. J Ur ol 2 0 1 1; 1 8 6: 1 7 7 37.
Pi z z o c ar o, G, Pi v a L, C ol a vit a M, et al I nt erf er o n a dj u v a nt t o r a di c al n e p hr e ct o m y i n 
R o b s o n st a g e s II a n d III r e n al c ell c ar ci n o m a: a m ulti c e ntri c r a n d o mi z e d st u d y. 
J Cli n O n c ol 2 0 0 1; 1 9: 4 2 5 3 1.
R a v a u d A, M ot z er R J, P a n d h a H S, et al. A dj u v a nt S u niti ni b i n H i gh Ri s k R e n al C ell 
C ar ci n o m a aft er N e p hr e ct o m y. N E n gl J M e d 2 0 1 6. [ E p u b a h e a d of pri nt].
Ri ni B, G o d d ar d A, K n e z e vi c D, et al. A 1 6 g e n e a s s a y t o pr e di ct r e c urr e n c e aft er 
s ur g er y i n l o c ali z e d r e n al c ell c ar ci n o m a: d e v el o p m e nt a n d v ali d ati o n st u di e s. 
L a n c et O n c ol o g y 2 0 1 5; 1 6: 6 7 6 8 5.
R o s e n b er g J E, H off m a n n C e n sit s J, P o wl e s T, et al. At e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h 
l o c all y a d v a n c e d a n d m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a w h o h a v e pr o gr e s s e d 
f oll o wi n g tr e at m e nt wit h pl ati u mb a s e d c h e m ot h er a p y: a si n gl e ar m, m ulti c e ntr e, 
p h a s e 2 tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 9 0 9 2 0.
S mit h D A, V a n st e e n ki st e J F, F e hr e n b a c h er L, et al. U p d at e d s ur vi v al a n d bi o m ar k er 
a n al y s e s of a r a n d o mi z e d p h a s e II st u d y of at e z oli z u m a b v s d o c et a x el i n 2 L/ 3 L 
N S C L C ( P O P L A R) [ a b str a ct]. J Cli n O n c ol 2 0 1 6; 3 4( s u p pl): a b str 9 0 2 8.
S u n M, S h ari at, S, C h e n g C, et al. Pr o g n o sti c f a ct or s a n d pr e di cti v e m o d el s i n r e n al c ell 
c ar ci n o m a: a c o nt e m p or ar y r e vi e w. E ur Ur ol 2 0 1 1; 6 0: 6 4 4 6 1.
T a n M H, K a n e s v ar a n R, Li H, et al. C o m p ari s o n of t h e U C L A I nt e gr at e d St a gi n g S y st e m 
a n d t h e L ei b o vi c h S c or e i n s ur vi v al pr e di cti o n f or p ati e nt s wit h n o nm et a st ati c 
cl e ar c ell r e n al c ell c ar ci n o m a. Ur ol o g y 2 0 1 0; 7 5: 1 3 6 5 7 0.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 2 1 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T h o m p s o n R H, L ei b o vi c h B C, L o h s e C M, et al. D y n a mi c o ut c o m e pr e di cti o n i n p ati e nt s 
wit h cl e ar c ell r e n al c ell c ar ci n o m a tr e at e d wit h r a di c al n e p hr e ct o m y: T h e 
D S SI G N S c or e. J Ur ol 2 0 0 7; 1 7 7: 4 7 7 8 0.
U nt c h M,  J a c ki s c h C, S c h n e e w ei s s A, et al. N a b p a clit a x el v er s u s s ol v e nt b a s e d 
p a clit a x el i n n e o a dj u v a nt c h e m ot h er a p y f or e arl y br e a st c a n c er ( G e p ar S e pt o G B G 
6 9): a r a n d o mi s e d, p h a s e 3 tri al. L a n c et O n c ol 2 0 1 6; 1 7: 3 4 5 5 6.
W u K, Wer ner A P, K o c h M, et al. Ser u m ne utr ali zi n g acti vit y elicite d b y m R N A -1 2 7 3 
v acci ne . N E n gl J Me d 2 0 2 1; A pr 1 5; 3 8 4: 1 4 6 87 0.
Y a n g J C, C hil d s R. I m m u n ot h er a p y f or r e n al c ell c a n c er. J Cli n O n c ol 2 0 0 6; 2 4: 5 5 7 6 8 3.
Y a n g J, Ri ell a L V, C h o c k S. T h e n o v el c o sti m ul at or y pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1/ B 7. 1 
p at h w a y i s f u n cti o n al i n i n hi biti n g all oi m m u n e r e s p o n s e s i n vi v o. J I m m u n ol 
2 0 1 1; 1 8 7: 1 1 1 3 9.
Zi s m a n A, P a nt u c k A J, Fi gli n R A, et al. V ali d ati o n of t h e U C L A i nt e gr at e d st a gi n g s y st e m 
f or p ati e nt s wit h r e n al c ell c ar ci n o m a. J Cli n O n c ol 2 0 0 1; 1 9: 3 7 9 23.
Zi s m a n A, P a nt u c k A J, W i e d er J, et al. Ri s k gr o u p a s s e s s m e nt a n d cli ni c al o ut c o m e 
al g orit h m t o pr e di ct t h e n at ur al hi st or y of p ati e nt s wit h s ur gi c all y r e s e ct e d r e n al c ell 
c ar ci n o m a. J Cli n O n c ol 2 0 0 2 ; 2 0: 4 5 5 96 6.
Z n a or A, L ort et Ti e ul e nt J, L a v er s a n n e M, et al. I nt er n ati o n al v ari ati o n s a n d tr e n d s i n 
r e n al c ell c ar ci n o m a i n ci d e n c e a n d m ort alit y. E ur o p e a n Ur ol 2 0 1 5; 6 7: 5 1 93 0.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 2 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s
St u d y Pr o c e d ur e s
Ar m A ( At e z oli z u m a b) a n d Ar m B ( Pl a c e b o)
S cr e e ni n g f or 
R a n d o mi z ati o n
All C y c l e s
( 1 C y cl e 2 1 D a y s)
Di s c o nti n u ati o n
a
( E n d of tr e at m e nt)
P o st Tr e at m e nt 
Vi sit
F oll o w U p 
b
D a y s – 2 8
t o – 1
D a y 1
(3 D a y s f or 
C y cl e s 2) 
3 0 D a y s aft er L a st 
D o s e
3 M o nt h s 
(2 W e e k s) aft er 
L a st St u d y 
Tr e at m e nt D o s e
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m( s) c
x
R e vi e w of eli gi bilit y crit eri a
x
M e di c al, s ur gi c al, a n d c a n c er hi st ori e s, i n cl u di n g 
d e m o gr a p hi c i nf or m ati o n d
x
Pr e g n a n c y t e st
e
x
x 
x
E C O G p erf or m a n c e st at u s
x
x f
x
x
Cli ni c al hi st or y g
x
x
x
x
x h
C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n i
x
x
Li m it e d p h y si c al e x a mi n ati o n j
x f
x
W e i g ht
x
x
x
x
H ei g ht
x
Vit al si g n s
k
x
x
x
x
1 2 l e a d el e ctr o c ar di o gr a m l
x
O n D a y 1 of e v er y t hir d c y cl e, a n d m or e fr e q u e ntl y if cli ni c all y 
i n di c at e d
HI V, H B V, H C V s er ol o g y m
x
H e m at ol o g y n
x
x f
x
x
S er u m c h e m i str y o
x
x f
x
x


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 2 3 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
St u d y Pr o c e d ur e s
Ar m A ( At e z oli z u m a b) a n d Ar m B ( Pl a c e b o)
S cr e e ni n g f or 
R a n d o mi z ati o n
All C y c l e s
( 1 C y cl e 2 1 D a y s)
Di s c o nti n u ati o n
a
( E n d of tr e at m e nt)
P o st Tr e at m e nt 
Vi sit
F oll o w U p 
b
D a y s – 2 8
t o – 1
D a y 1
(3 D a y s f or 
C y cl e s 2) 
3 0 D a y s aft er L a st 
D o s e
3 M o nt h s 
(2 W e e k s) aft er 
L a st St u d y 
Tr e at m e nt D o s e
C o a g ul ati o n p a n el ( a P T T, I N R)
p
x
x
x
Uri n al y si s q
x
A s cli ni c all y i n di c at e d
T S H, fr e e T 3, fr e e T 4
x
x f, r
x
x
I m a gi n g a s s e s s m e nt s
x
C R P a n d a ut o a nti b o d y t e sti n g t
x t
S er u m s a m pl e f or A D A a s s e s s m e nt
S e e A p p e n di x 2
S er u m s a m pl e f or P K s a m pli n g
S e e A p p e n di x 2
Bl o o d s a m pl e s f or bi o m a r k er s
S e e A p p e n di x 2
O pti o n al w h ol e bl o o d s a m pl e f or R B R
u
x ( C ycl e 1, D a y 1) u
At e z oli z u m a b or pl a c e b o i nf u si o n v
x
Ar c hi v al/ s cr e e ni n g F F P E t u m or ti s s u e s p e ci m e n 
or 1 5 u n st ai n e d sli d e s w
x
Fr e s h bi o p s y ( m a n d at or y s a m pl e x a n d o pti o n al 
R B R s a m pl e
y)
At t h e ti m e of r a di o gr a p hi c c o nfir m ati o n of di s e a s e 
r e c urr e n c e x, y
A s s e s s m e nt s f or R C C r e c urr e n c e
h
E v er y 3 m o nt h s f oll o wi n g r a n d o mi z ati o n ( 2 w e e k s) i n fir st 3 y e ar s; e v er y 
6 m o nt h s ( 4 w e e k s) t h er e aft er u ntil d e at h, di s e a s e r e c urr e n c e, l o s s t o 
f oll o w-u p , or wit h dr a w al of c o n s e nt.


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 2 4 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
St u d y Pr o c e d ur e s
Ar m A ( At e z oli z u m a b) a n d Ar m B ( Pl a c e b o)
S cr e e ni n g f or 
R a n d o mi z ati o n
All C y c l e s
( 1 C y cl e 2 1 D a y s)
Di s c o nti n u ati o n
a
( E n d of tr e at m e nt)
P o st Tr e at m e nt 
Vi sit
F oll o w U p 
b
D a y s – 2 8
t o – 1
D a y 1
(3 D a y s f or 
C y cl e s 2) 
3 0 D a y s aft er L a st 
D o s e
3 M o nt h s 
(2 W e e k s) aft er 
L a st St u d y 
Tr e at m e nt D o s e
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s z
x
x
x
A d v er s e e v e nt s a a
x
x
x
x
x
S ur vi v al a n d a nti c a n c er t h er a p y f oll o w-u p
b b
x
x
P R O q u e sti o n n air e s ( F K SI1 9, E Q 5 D 5 L)
c c
x d d
x e e
x
x e e
a nti H B c a nti b o d y t o h e p atiti s B c or e a nti g e n; A D A a nti dr u g a nti b o d y; C R P C- r e a cti v e pr ot ei n; e C R F el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m; 
E C O G E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; E Q 5 D 5 L E ur o Q o L 5 Di m e n si o n s 5 -L e v el; F D G -P E T fl u or o d e o x y gl u c o s e p o sitr o n-e m i s si o n 
t o m o gr a p h y; F F P Ef or m ali n-fi x e d p ar affi n -e m b e d d e d ; F K SI-1 9 F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y Ki d n e y S y m p t o m I n d e x-1 9; 
H B V h e p atiti s B vir u s ; H C Vh e p atiti s C vir u s; P D p h ar m a c o ki n eti c; P R O p ati e nt -re p ort e d o ut c o m e; R B R R o c h e Bi o s a m pl e R e p o sit or y; 
R C C r e n al c ell c ar ci n o m a; T S H t h yr oi d sti m ul ati n g h or m o n e.
N ot e:  A s s e s s m e nt s s c h e d ul e d o n t h e d a y s of st u d y tr e at m e nt i nf u si o n s s h o ul d b e p erf or m e d b ef or e t h e i nf u si o n u nl e s s ot h er wi s e n ot e d.
a
P ati e nt s will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e cli ni c n ot m or e t h a n 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt ( Ar m A or B) f or a di s c o nti n u ati o n vi sit.  T h e 
vi sit at w hi c h t u m or a s s e s s m e nt s h o w s di s e a s e r e c urr e n c e m a y  b e u s e d a s t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.
b
P ati e nt s will b e a s s e s s e d f or t u m or r e c urr e n c e e v er y 3 m o nt h s ( 2 w e e k s) f or Y e ar s 1 3 a n d e v er y 6 m o nt h s ( 4 w e e k s) t h er e aft er u ntil o c c urr e n c e 
of a n I R F-a s s e s s e d D F S e v e nt, l o s s t o f oll o w-u p , wit h dr a w al of c o n s e nt, or st u d y t er mi n ati o n, w hi c h e v er o c c ur s fir st, r e g ar dl e s s of l e n gt h of 
tr e at m e nt/ o b s er v ati o n.
c
Wr itt e n i nf or m e d c o n s e nt i s r e q uir e d b ef or e p erf or mi n g a n y st u d y -s p e cifi c t e st s or pr o c e d ur e s.  Writt e n i nf or m e d c o n s e nt ( o n t h e m ai n st u d y 
I nf or m e d C o n s e nt F or m) c a n b e o bt ai n e d u p t o 2 8 da y s pri or t o r a n d o mi z ati o n.  Pri or t o si g ni n g t h e m ai n c o n s e nt f or m f or t h e st u d y, p ati e nt s m a y  
s p e cifi c all y all o w f or t h e c oll e cti o n a n d t e sti n g of ar c hi v al or fr e s h t u m or ti s s u e b y si g ni n g t h e pr e s cr e e ni n g c o n s e nt f or m.   R e s ult s of st a n d ar d -of -c ar e
t e st s or e x a mi n ati o n s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n ( e x c e pt w h er e ot h er wi s e s p e cifi e d) 
m a y b e u s e d f or s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s r at h er t h a n r e p e ati n g s u c h t e st s.


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 2 5 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
d
M e di c al hi st or y i n cl u d e s cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y (i n cl u d e s st a g e, d at e of di a g n o si s, a n d pri or a nti -t u m or tr e at m e nt), 
r e pr o d u cti v e st at u s, s m o ki n g hi st or y, a n d all m e di c ati o n s u s e d b y t h e p ati e nt s wit hi n 7 d a y s pri or t o writt e n i nf or m e d c o n s e nt.  D e m o gr a p hic 
i nf or m ati o n i n cl u d e s s e x, a g e, a n d s elf -r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y.
e
S er u m pr e g n a n c y t e st (f or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g w o m e n w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) m u st b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d a s 
n e g ati v e wit hi n 1 4 d a y s pri or t o C y cl e 1, D a y 1.  E it h er s er u m or uri n e pr e g n a n c y t e st ( p o siti v e uri n e t e st r e s ult s will b e c o nfir m e d wit h a s er u m 
pr e g n a n c y t e st) m u st b e p erf or m e d e v er y c y c l e d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt, at t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a n d fir st p o st -tr e at m e nt vi sit, a n d a s 
cli ni c al l y i n di c at e d.
f
E C O G p erf or m a n c e st at u s, li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d l o c al l a b or at or y a s s e s s m e nt s ( w h e n t h e s e a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d) m a y  b e o bt ai n e d 
9 6 h o ur s b ef or e D a y 1 of e a c h c y cl e.
g
S y m p t o m-dir e ct e d cli ni c al hi st or y s h o ul d b e p erf or m e d.  C h a n g e s fr o m b a s eli n e or s u b s e q u e nt vi sit s s h o ul d b e r e c or d e d i n p ati e nt n ot e s.  N e w or 
w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
h
S ur v eill a n c e f or t u m or r e c urr e n c e will b e p erf or m e d e v er y 3 m o nt h s 2 w e e k s f or t hr e e y e ar s ( Y e ar s 1 3).  Aft er t hr e e y e ar s, p ati e nt s will u n d er g o 
t u m or a s s e s s m e nt e v ery 6 m o nt h s 4 w e e k s f or Y e ar 4 u ntil I R F-a s s e s s e d di s e a s e r e c urr e n c e, d e at h, st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, or c o n s e nt 
wit h dr a w al, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  R e s ult s of F D G -P E T s c a n s al o n e will n ot b e s uffi ci e nt f or p ur p o s e s of d o c u m e nti n g di s e a s e r e c urr e n c e.  Di s e a s e 
r e c urr e n c e will b e b a s e d o n r a di o gr a p hi c e vi d e n c e a n d w h e n e v er p o s si bl e s u p p ort e d/ c o nfir m e d b y bi o p s y r e s ult s .  I n t h e ab s e n c e of I R F-a s s e s s e d 
di s e a s e r e c urr e n c e, t u m or a s s e s s m e nt s s h o ul d c o nti n u e, r e g ar dl e s s of w h et h er p ati e nt s st art a n e w a nti -c a n c er t h er a p y, u ntil d e at h, l o s s of 
f oll o w-u p, wit h dr a w al of c o n s e nt, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st .  At e a c h vi sit f or tu m or r e c urr e n c e s ur v eill a n c e, 
a f oll o w-u p vi sit i n cl u di n g cli ni c al hi st or y; p h y si c al e x a m, a s cli ni c all y i n di c at e d; l a b or at or y e v al u ati o n , a s cli ni c all y i n di c at e d or p er l o c al s ur v eill a n c e 
g ui d eli n e f or R C C r e c urr e n c e; i ma gi n g st u di e s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s; a n d m o nit ori n g f or p ot e nti al l at e a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e 
p erf or m e d.  A n y c h a n g e s i n m e di c ati o n s a n d all er gi e s s h o ul d b e r e c or d e d.  All s c a n s, a s o utli n e d a b o v e, s h o ul d b e s u b mitt e d t o t h e c e ntr al r e vi e w 
f acilit y f or i n d e p e n d e nt r e vi e w.
i
C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c al, 
m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c al s y s t e m s ( s e e Se cti o n 4. 5. 3 ).
j
S y m p t o m-dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n; s e e S e cti o n 4. 5. 3 f or d etail s.
k
Vit al si g n s i n cl u d e h e art r at e, r e s pir at or y r at e, bl o o d pr e s s ur e s, a n d t e m p er at ur e a n d will b e p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e.   Vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o e a c h i nf u si o n, a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, d uri n g or a ft er t he i nf u si o n. 
l
E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d d uri n g s cr e e ni n g/ e nr oll m e nt p eri o d , o n D a y 1 of e v ery t hir d c y c l e ( st arti n g fr o m C ycl e 3), a n d m or e fr e q u e ntl y if
cli ni c all y i n di c at e d.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e w h er e v er p o s si bl e.  E C G r e c or di n g s m u st b e p erf or m e d aft er 
t h e p ati e nt h a s b e e n r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0 mi n ut e s.


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 2 6 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
m
D o c u m e nt ati o n of HI V, H B s A g, H B s A b, H B c A b, a n d H C V a nti b o d y t e sti n g i s r e q uir e d. T h e m o st r e c e nt t e st i n g m u st h a v e o c c urr e d withi n 3 m o nt h s 
pri or t o r a n d o mi z ati o n. If s u c h t e sti n g h a s n ot b e e n d o n e, it m u st b e p erf or m e d d uri n g s cr e e ni n g.  If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d 
a p o siti v e t ot al H B c A b t e st at s cr e e ni n g, a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H B V i nf e cti o n.  If a p ati e nt h a s 
a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H C V i nf e ct i o n.
n
Bl o o d s a m pl e s c oll e ct e d t o m o nit or s af et y will b e c oll e ct e d i n p ati e nt s r a n d o mi z e d t o b ot h ar m s.  H e m at ol o g y c o n si st s of C B C, i n cl u di n g R B C c o u nt, 
h e m o gl o bi n, h e m at o crit, W B C c o u nt wit h a ut o m at e d diff er e nti al ( n e utr o p hil s, l y m p h o c y t e s, e o si n o p hil s, m o n o c yt e s, b a s o p hil s, an d ot h er c ell s), a n d 
pl at el et c o u nt.  A m a n u al diff er e nti al c a n b e d o n e if cli ni c all y i n di c at e d ( s e e S e cti o n 4. 5. 6 ).
o
S er u m c h e mi str y  i n cl u d e s B U N, cr e ati ni n e, s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, c al ci u m, p h o s p h or u s, gl u c o s e, t ot al bilir u bi n, 
A L T, A S T, al k ali n e p h o s p h at a s e, L D H, t ot al pr ot ei n, a n d al b u mi n. S er u m bi c ar b o n at e i s n ot r e q uir e d a s a l a b or at or y a s s e s s m e nt i n t h e s cr e e ni n g or 
o n -st u d y  s er u m m e a s ur e m e nt s i n c o u ntri e s w h er e it i s n ot c o n si d er e d a st a n d ar d c h e mi str y m e a s ur e m e nt ( e. g., J a p a n).
p
P T T i s a c c e pt a bl e if a P T T c a n n ot b e p erf or m e d.
q
Uri n al y si s ( s p e cifi c gr a vit y, p H, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d) ; di p sti c k i s p er mitt e d.
r
O n D a y 1 of C y cl e 5 a n d e v er y f o ur c y cl e s t h er e aft er.
s
C T of t h e, c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s wit h c o ntr a st at s cr e e ni n g f or all p ati e nt s.  M RI of t h e a b d o m e n a n d p el vi s wit h a n o n -c o ntr a st C T s c a n of t h e 
c h e st m a y  b e u s e d i n p ati e nt s f or w h o m C T s c a n s wit h c o ntr a st ar e c o ntr ai n di c at e d (i. e., p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y or i mp air e d r e n al 
cl e ar a n c e). F or p ati e nt s w h o ar e eli gi bl e o n t h e b a si s of c o m pl et el y r e s e ct e d m et a c hr o n o u s or s y n c hr o n o u s l u n g, a dr e n al, or s oft ti s s u e m et a st a si s, 
br ai n i m a gi n g i s r e q uir e d n o m or e t h a n 4 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n.
t
B a s eli n e s a m pl e t o b e c oll e ct e d o n C y cl e 1, D a y 1 pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt.   F or p ati e nt s w h o s h o w e vi d e n c e of i m m u n e-m e di at e d
t o xi cit y, a d diti o n al s a m pl e s will b e c oll e ct e d, a n d all s a m pl e s will b e a n al y z e d c e ntr all y.  I n cl u d e s C R P, a nti-n u cl e ar a nti b o d y, a nti -d o u bl e str a n d e d 
D N A, cir c ul ati n g a nti -n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y , a n d p eri n u cl e ar a nti n eutr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o d y.
u
W h ol e bl o o d f or D N A i s ol ati o n will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o h a v e c o n s e nt e d t o o pti o n al R B R s a m pli n g at C y cl e 1, D a y 1.  If, h o w e v er, t h e R B R 
g e n eti c bl o o d s a m pl e i s n ot c oll e ct e d d uri n g t h e s c h e d ul e d vi sit, it m a y b e c oll e ct e d a s s o o n a s p o s si bl e ( aft er r a n d o mi z ati o n) d uri n g t h e c o n d u ct of 
t h e cli ni c al st u d y.
v
P ati e nt s will r e c ei v e t h eir fir st d o s e of st u d y dr u g t h e d a y of r a n d o mi z ati o n, if p o s si bl e.  If t hi s i s n ot p o s si bl e, t h e fir st d o s e s h o ul d o c c ur n o l at er t h a n 
5 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.  T h e i niti al d o s e of tr e at m e nt will b e d eli v er e d o v er 6 0 ( 1 5) m i n ut e s.  If t h e fir st i nf u si o n i s w ell t ol er at e d, all s u b s e q u e nt 
i nf u si o n s m a y b e d eli v er e d o v er 3 0 (1 0) mi n ut e s.  St u d y tr e at m e nt m a y b e c o nti n u e d f or a m a xi m u m of 1 6 c y cl e s ( or 1 2 m o nt h s, w hi c h e v er o c c ur s 
fir st) i n t h e a b s e n c e of di s e a s e r e c urr e n c e, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, wit h dr a w al of c o n s e nt, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or.


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 2 7 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
w
T u m o r ti s s u e fr o m s ur gi c al r e s e cti o n s h o ul d b e of g o o d q u alit y b a s e d o n t ot al a n d vi a bl e t u m or c o nt e nt ( sit e s will b e i nf or m e d if t h e q u alit y o f t h e 
s u b mitt e d s p e ci m e n i s i n a d e q u at e t o d et er mi n e t u m or P D -L 1 st at u s).  Pri or t o si g ni n g t h e m ai n c o n s e nt f or m f or t h e st u d y, p at i e nt s m a y s p e cifi c all y 
all o w f or t h e c oll e cti o n a n d t e sti n g of ar c hi v al or fr e s h t u m or ti s s u e b y si g ni n g t h e pr e s cr e e ni n g c o n s e nt f or m.  Aft er si g ni n g t h e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m , r etri e v al a n d s u b mi s si o n of ar c hi v al t u m or s a m pl e c a n o c c ur o ut si d e t h e 2 8-d a y s cr e e ni n g p eri o d.  R e pr e s e nt ati v e F F P E t u m or s p e ci m e n s i n 
p ar affi n bl o c k s ( bl o c k s pr ef err e d) or at l e a st 1 5 u n st ai n e d sli d e s of t h e hi g h e st t u m or gr a d e p orti o n of t h e R C C t u m or, wit h a n a s s o ci at e d p at h ol o g y 
r e p ort, m u st b e s u b mitt e d f or c e ntr al t e sti n g f or d et er mi n ati o n of s uffi ci e nt vi a bl e t u m or c o nt e nt pri or t o st u d y e nr oll m e nt.  T h e p at h ol o g y r e p ort 
s h o ul d i n cl u d e t u m or si z e, st a g e ( e. g., T 3 a), n o d al st at u s ( e. g., N 2), F u hr m a n Gr a d e 1 -4, a n d pr e s e n c e or a b s e n c e of t u m or n e cr o si s.  F u hr m a n 
gr a d e will b e a s s e s s e d b y a c e ntr al l a b or at or y wit h e x p ert p at h ol o gi st s f or m o nit ori n g p ur p o s e s. Eli gi bilit y will b e d et er mi n e d l o c all y b y t h e
i n v e sti g at or.
x
All p ati e nt s will u n d er g o a m a n d at or y t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n at t h e ti m e of r a di o gr a p hi c c o nfir m ati o n o f di s e a s e r e c urr e n c e
( s e e S e cti o n 4. 5. 5 ).  A c c e pt a bl e s a m pl e s i n cl u d e r e s e cti o n s; c or e n e e dl e bi o p si e s f or d e e p t u m or ti s s u e or l ym p h n o d e s; or e x ci si o n al, i n ci si o n al, 
p u n c h, or f or c e p s bi o p si e s f or c ut a n e o u s, s u b c ut a n e o u s, or m u c o s al l e si o n s.  F or c or e n e e dl e bi o p s y s p e ci m e n s, at l e a st t hr e e c or e s s h o ul d b e 
s u b mitt e d f or e v al u ati o n.  P at h ol o g y r e p ort s s h o ul d b e s u b mitt e d t o t h e c e ntr al r e vi e w f a cilit y if a v ail a bl e.
y
F or p ati e nt s w h o h a v e c o n s e nt e d t o c oll e cti o n of o pti o n al bi o p si e s o n t h e O pti o n al C oll e cti o n of S a m pl e s f or R B R I nf or m e d C o n s e nt F or m, o pti o n al 
t u m or bi o p s y s a m pl e s m a y b e c oll e ct e d b y c or e n e e dl e or e x ci si o n al/ p u n c h bi o p sy p er i n v e sti g at or di s cr eti o n.  O pti o n al bi o p s y ti s s u e will b e st or e d 
i n t h e R B R.  N ot a p pli c a bl e f or sit e s t h at h a v e n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R B R s a m pli n g.
z
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s i n cl u d e a n y pr e s cri pti o n m e di c ati o n s or o v er -t h e-c o u nt er m e di c ati o n s.  At s cr e e ni n g, a n y m e di c ati o n s t h e p ati e nt h a s u s e d 
wit hi n t h e 7 d a y s pri or t o writt e n i nf or m e d c o n s e nt s h o ul d b e d o c u m e nt e d.  At s u b s e q u e nt vi sit s, c h a n g e s t o c urr e nt m e di c ati o n s or m e di c ati o n s 
u s e d si n c e t h e l a st d o c u m e nt ati o n of m e di c ati o n s will b e r e c or d e d.
a a Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o r a n d o mi z ati o n, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n 
s h o ul d b e r e p ort e d.  U p o n r a n d o mi z ati o n i nt o st u d y, p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a s eri o u s a d v er s e e v e nt or pr ot o c ol -d efi n e d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will b e f oll o w e d f or s af et y f or 9 0 d a y s f oll o wi n g t h eir l a st d o s e of st u d y dr u g or u ntil t h e y r e c ei v e a n ot h er s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, 
w hi c h e v er c o m e s fir st.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e all ot h er a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d f or p ati e nt s u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y, or 
u ntil i niti ati o n of a n ot h er s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  Aft er t hi s p eri o d, i n v e sti g at or s s h o ul d e n s ur e a n y d e at h s, s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s, or ot h er a d v er s e e v e nt s of c o n c er n ar e r e p ort e d if t h e y ar e l at er a s s e s s e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  P o st-st u d y  tr e at m e nt 
f oll o w-u p vi sit s f or t u m or r e c urr e n c e s ur v eill a n c e s h o ul d i n cl u d e m o nit ori n g f or p ot e nti al l at e s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e ev e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e 
b y  t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.  A n y m e di c ati o n s gi v e n a s tr e at m e nt 
f or a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d, e v e n if gi v e n aft er t h e Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n Vi sit.


A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 2 8 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
b b S ur vi v al f oll o w -u p i nf or m ati o n will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s 
(7 d a y s ) u ntil d e at h, l o s s t o f oll o w -u p, c o n s e nt wit h dr a w al, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or.  All p ati e nt s (irr e s p e cti v e of w hi c h ar m t h e y ar e 
r a n d o mi z e d t o) will b e f oll o w e d f or s ur vi v al a n d n e w a nti-c a n c er t h er a p y i nf or m ati o n (i n cl u di n g t ar g et e d t h er a pi e s a n d i m m u n ot h er a pi e s) a n d 
s u b s e q u e nt pr o gr e s si o n s, u nl e s s t h e p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m f oll o w -u p; t hi s r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s 
a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  If a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t he st u d y , st u d y  st aff m a y u s e a p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e ( e. g., c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n 
i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s.
c c T h e P R O q u e sti o n n air e s ( F K SI 1 9 a n d E Q 5 D 5 L) will b e c o m pl et e d b y t h e p ati e nt s at t h e i n v e sti g ati o n al sit e w hil e p ati e nt s ar e r e c ei vi n g st u d y 
tr e at m e nt s.  All P R O q u e sti o n n air e s c o m pl et e d at t h e cli ni c ar e r e q uir e d t o b e c o m pl et e d pri or t o t h e e x c h a n g e of m e a ni n gf ul i nf or m ati o n ( e. g., l a b 
r e s ult s), pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d/ or pri or t o a n y ot h er st u d y a s s e s s m e nt( s) t h at c o ul d bi a s p ati e nt s’ r e s p o n s e s t o e n s ur e t h at 
t h e v ali dit y of t h e i n str u m e nt s i s n ot c o m pr o mi s e d a n d t o e n s ur e t h at d at a q u alit y m e et s r e g ul at ory r e q uir e m e nt s.  St u d y p er s o n n el s h o ul d r e vi e w all 
q u e sti o n n air e s f or c o m pl et e n e s s b ef or e t h e p ati e nt l e a v e s t h e i n v e sti g ati o n al sit e, a n d t h e h ar d c o p y ori gi n al s of t h e q u e sti o n n air e s m u st b e 
m a i nt ai n e d a s p art of t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d w h e n r el ev a nt at t h e sit e f or s o ur c e d at a v erifi c ati o n . St u d y p er s o n n el will r e c or d p ati e nt 
r e s p o n s e s o n a p a p er c o p y a s a r e c or d of s o ur c e d o c u m e nt ati o n.
d d O d d n u m b er e d c y cl e s o nl y (i. e., C y cl e s 1, 3, 5, 7, 9, 1 1, 1 3, a n d 1 5) .
e e Aft er di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y  tr e at m e nt, t h e P R O q u e sti o n n air e s will b e a d mi ni st er e d b y tr ai n e d sit e st aff o v er t h e p h o n e or at t h e sit e at e n d of 
tr e at m e nt vi sit, t h e p o sttr e at m e nt vi sit, a n y vi sit f or a s s e s s m e nt of R C C r e c urr e n c e, a n d at t w o ti m e p oi nt s af t er di s e a s e r e c urr e n c e d uri n g s ur vi v al 
f oll o wu p.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 2 9 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 2
S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y,  a n d 
Bi o m ar k er S a m pl e s
Vi sit
Ti m e p oi nt
S a m pl e T y p e
C y cl e 1, D a y 1
Pr e d o s e
S er u m at e z oli z u m a b A D A
S er u m at e z oli z u m a b 
p h ar m a c o ki n eti c s
Pl a s m a P D bi o m ar k er
S er u m P D Bi o m ar k er
W h ol e bl o o d P B M C 
3 0 mi n ( 1 0 mi n) 
( aft er t h e e n d of 
i nf u si o n)
S er u m at e z oli z u m a b 
p h ar m a c o ki n eti c s
C y cl e s 2 a n d 4, D a y 1
Pr e d o s e
Pl a s m a P D bi o m ar k er
S er u m P D bi o m ar k er
C y cl e s 2, 3, a n d 4, D a y 1
Pr e d o s e
S er u m at e z oli z u m a b A D A
S er u m at e z oli z u m a b 
p h ar m a c o ki n eti c s
C y cl e 8, D a y 1
Pr e d o s e
S er u m at e z oli z u m a b A D A
S er u m at e z oli z u m a b 
p h ar m a c o ki n eti c s
Tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
vi sit a
At vi sit
S er u m at e z oli z u m a b A D A
S er u m at e z oli z u m a b 
p h ar m a c o ki n eti c s
At vi sit
Pl a s m a P D bi o m ar k er
S er u m P D bi o m ar k er
At di s e a s e r e c urr e n c e
b, c
At vi sit
d
Pl a s m a P D bi o m ar k er
S er u m P D bi o m ar k er
A D A a nti dr u g a nti b o d y; P B M C p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell ; 
P D p h ar m a c o d y n a mi c.
a
Tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit o c c ur s wit hi n 3 0 d a y s aft er l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt
a n d a p pli e s t o all p ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt (r e g ar dl e s s of t h e r e a s o n).
b
If a p ati e nt di s c o nti n u e s t h e st u d y d u e t o di s e a s e r e c urr e n c e, it i s a c c e pt a bl e t o c oll e ct 
P D bl o o d at t h e vi sit at w hi c h t u m or a s s e s s m e nt s h o w s di s e a s e r e c urr e n c e o nl y , a n d 
w ai v e c oll e cti o n at t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit .
c
Di s e a s e r e c urr e n c e bl o o d s a m pl e c oll e cti o n s h o ul d o c c ur at t h e s a m e ti m e a s di s e a s e 
r e c urr e n c e ti s s u e bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n .  Di s e a s e r e c urr e n c e bl o o d s a m pl e s h o ul d 
still b e c oll e ct e d e v e n if t h e M e di c al M o nit or w ai v e s t h e r e q uir e m e nt f or ti s s u e bi o p s y  
s a m pl e.
d
It i s a c c e pt a bl e t o c oll e ct t h e di s e a s e r e c urr e n c e s a m pl e s at eit h er 
i n v e sti g at or-a s s e s s e d r e c urr e n c e or IR F -a s s e s s e d di s e a s e r e c urr e n c e.  T h e di s e a s e 
r e c urr e n c e s a m pl e s m u st b e c oll e ct e d wit hi n 2 w e e k s aft er di s e a s e r e c urr e n c e h a s 
b e e n c o nfir m e d.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 3 0 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 3
T u m or, L y m p h N o d e, M et a st a si s St a gi n g S y st e m
T a bl e 1
Hi g h Ri s k a s D efi n e d b y  a M o difi e d UI S S T N M/ Gr a di n g S yst e m
T u m o r St a g e
F u hr m a n Gr a d e
N o d al St a g e
T 2
4
A n y
T 3 a
3 4
A n y
T 3 b/ c
T 4
A n y
A n y
A n y
A n y
P o siti v e
UI S S U ni v er sit y of C alif or ni a L o s A n g el e s i nt e gr at e d st a gi n g s y st e m; 
T pri m ar y  t u m or s; T L M t u m or, l ym p h n o d e, m et a st a si s.   
R ef er e n c e:  Zi s m a n et al. 2 0 0 2 .


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 3 1 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 4
F u hr m a n Gr a di n g S y s t e m f or R e n al C ell C ar ci n o m a
T h e r e c o m m e n d e d hi st ol o gi c gr a di n g s c h e m a f or r e n al c ell c ar ci n o m a ( R C C) i s t h e 
F u hr m a n s y st e m ( F ur m a n et al. 1 9 8 2), w hi c h i s a n a s s e s s m e nt b a s e d o n t h e 
mi cr o s c o pi c m or p h ol o g y of
a n e o pl a s m wit h h e m at o x yli n a n d e o si n ( H & E st ai ni n g).  T hi s 
s y st e m c at e g ori z e s R C C wit h Gr a d e s I, II, III, I V o n t h e b a si s of n u cl e ar c h ar a ct eri sti c s.  
T h e d et ail s of t h e F u hr m a n gr a di n g s y st e m f or R C C ar e s h o w n b el o w.
Gr a d e L e v el
N u cl e ar C h ar a ct eri sti c s
Gr a d e I
N u cl ei a p p e ar r o u n d a n d u nif or m, 1 0 m; n u cl e oli ar e i n c o n s pi c u o u s or 
a b s e nt at 4 0 0 m a g nifi c ati o n.  
Gr a d e II
N u cl ei h a v e a r o u n d t o sli g htl y irr e g ul ar a p p e ar a n c e, 1 5 m; n u cl e oli ar e 
mi l dl y e nl ar g e d at 4 0 0 m a g nifi c ati o n.
Gr a d e III
N u cl ei a p p e ar irr e g ul ar, 2 0 m; n u cl e oli ar e pr o mi n e nt at 1 0 0 
m a g nifi c ati o n.
Gr a d e I V
N u cl ei s h o w e xtr e m e n u cl e ar pl e o m or p hi s m a n d/ or c o nt ai ni n g t u m or 
gi a nt c ell s, 2 0 m or m or e; n u cl e oli ar e pr o mi n e nt.
F u hr m a n S A, L a s k y L C, Li m a s C. Pr o g n o sti c si g nifi c a n c e of m or p h ol o gi c p ar a m et er s i n r e n al c ell 
c ar ci n o m a. A m J S ur g P at h ol 1 9 8 2; 6: 6 5 5 6 3.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 3 2 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 5
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k F u n cti o n al 
A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y  Ki d n e y S ym pt o m I n d e x 1 9 :
F K SI 1 9


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 3 3 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 6
E ur o Q ol 5 Di m e n si o n Q u e sti o n n air e:  E Q 5 D 5 L
D o n ot r e pr o d u c e or di stri b ut e .  T h e S p o n s or will pr o vi d e sit e s wit h all i n str u m e nt s t o b e 
c o m pl et e d i n t hi s st u d y.


A p p e n di x 6
E ur o Q ol 5- Di m e n si o n Q u e sti o n n air e:  E Q -5 D -5 L ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 3 4 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0


A p p e n di x 6
E ur o Q ol 5- Di m e n si o n Q u e sti o n n air e:  E Q -5 D -5 L ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 3 5 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0


A p p e n di x 6
E ur o Q ol 5- Di m e n si o n Q u e sti o n n air e:  E Q -5 D -5 L ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 3 6 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0


A p p e n di x 6
E ur o Q ol 5- Di m e n si o n Q u e sti o n n air e:  E Q -5 D -5 L ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 3 7 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0


A p p e n di x 6
E ur o Q ol 5- Di m e n si o n Q u e sti o n n air e:  E Q -5 D -5 L ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 3 8 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0


A p p e n di x 6
E ur o Q ol 5- Di m e n si o n Q u e sti o n n air e:  E Q -5 D -5 L ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 3 9 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 4 0 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 7
Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s
S u bj e ct s s h o ul d b e c ar ef ull y q u e sti o n e d r e g ar di n g t h eir hi st or y of a c q uir e d or c o n g e nit al 
i m m u n e d ef i ci e n ci e s or a ut oi m m u n e di s e a s e.  S u bj e ct s wit h a n y hi st or y of i m m u n e 
d ef i ci e n ci e s or a ut oi m m u n e di s e a s e li st e d i n t h e t a bl e b el o w ar e e x cl u d e d fr o m 
p arti ci p ati n g i n t h e st u d y.  P o s si bl e e x c e pti o n s t o t hi s e x c l u si o n c o ul d b e s u bj e ct s wit h 
a m e di c al hi st or y of s u c h e ntiti e s a s at o pi c di s e a s e or c hil d h o o d art hr al gi a s w h er e t h e 
cli ni c al s u s pi ci o n of a ut oi m m u n e di s e a s e i s l o w.  P ati e nt s wit h a hi st or y of 
a ut o -i m m u n e-r el at e d h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e of t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e 
m a y b e eli gi bl e f or t hi s st u d y.  I n a d diti o n, tr a n si e nt a ut oi m m u n e m a nif e st ati o n s of a n 
a c ut e i nf e cti o u s di s e a s e t h at r e s ol v e d u p o n tr e at m e nt of t h e i nf e cti o u s a g e nt ar e n ot 
e x cl u d e d ( e. g., a c ut e L y m e art hriti s).  C a uti o n s h o ul d b e u s e d w h e n c o n si d eri n g 
at e z oli z u m a b f or p ati e nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y e x p eri e n c e d a s e v er e or lif e-t hr e at e ni n g
s ki n a d v er s e r e a cti o n w hil e r e c ei vi n g a n ot h er i m m u n o-sti m ul at or a nti -c a n c er a g e nt.  T h e 
M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise o n a n y u n c ert ai nt y o v er a ut oi m m u n e e x cl u si o n s.
A u t oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s
A c ut e di s s e mi n at e d 
e n c e p h al o m y e liti s
A d di s o n di s e a s e
A n k yl o si n g s p o n d yliti s
A nti p h o s p h oli pi d a nti b o d y 
s y n dr o m e
A pl a sti c a n e mi a
A ut oi m m u n e h e m ol yt i c 
a n e m i a
A ut oi m m u n e h e p atiti s
A ut oi m m u n e 
h y p o p ar at h y r oi di s m
A ut oi m m u n e h y p o p h y siti s
A ut oi m m u n e m y o c ar diti s
A ut oi m m u n e n e p hriti s
A ut oi m m u n e o o p h oriti s
A ut oi m m u n e or c hiti s
A ut oi m m u n e 
t hr o m b o c yt o p e ni c p ur p ur a
B e h c et di s e a s e
B ull o u s p e m p hi g o i d
C hr o ni c f ati g u e s y n dr o m e
C hr o ni c i nfl a m m at or y  
d e m y e li n ati n g 
p ol y n e ur o p at h y
C h u n g Str a u s s s y n dr o m e
Cr o h n di s e a s e 
D er m at o m y o siti s
Di a b et e s m ellit u s t y p e 1
D y s a ut o n o mi a
E pi d er m ol y si s b ull o s a 
a c q uisit a
G e st ati o n al p e m p hi g oi d
Gi a nt c ell art eriti s
G o o d p a st ur e s y n dr o m e
Gr a v e s di s e a s e
G uill ai n B arr é s y n dr o m e
H a s hi m ot o di s e a s e
I g A n e p hr o p at h y
I nfl a m m at or y b o w el di s e a s e
I nt er stiti al c y stiti s
K a w a s a ki di s e a s e
L a m b ert E at o n m y a st h e ni a 
s y n dr o m e
L u p u s er yt h e m at o s u s
L y m e  di s e a s e, c hr o ni c
M e ni er e s y n dr o m e
M o or e n ul c er
M or p h e a
M ulti pl e s cl er o si s
M y a st h e ni a gr a vi s
N e ur o m y o t o ni a
O p s o cl o n u s m y o cl o n u s 
s y n dr o m e
O pti c n e uriti s
Or d t h yr oi diti s
P e m p hi g u s
P er ni ci o u s a n e mi a
P ol y art eriti s n o d o s a
P ol y art hriti s
P ol y gl a n d ul ar a ut oi m m u n e 
s y n dr o m e
Pri m ar y  bili ary c h ol a n gitis
P s ori a si s
R eit er s y n dr o m e
R h e u m at oi d art hriti s
S ar c oi d o si s
S cl er o d er m a
Sj ö gr e n’ s s y n dr o m e
Stiff P er s o n s y n dr o m e
T a k a y a s u art eriti s
Ul c er ati v e c oliti s
Vitili g o
V o gt K o v a n a gi H ar a d a 
di s e a s e
W e g e n er gr a n ul o m at o si s


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 4 1 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 8
A n a p h y l a xi s Pr e c a uti o n s
E Q UI P M E N T N E E D E D

O x y g e n

E pi n e p hri n e f or s u b c ut a n e o u s, i ntr a v e n o u s, a n d/ or e n d otr a c h e al u s e i n a c c or d a n c e 
wit h st a n d ar d pr a cti c e

A nti hi st a mi n e s

C orti c o st er oi d s

I ntr a v e n o u s i nf u si o n s ol uti o n s, t u bi n g, c at h et er s, a n d t a p e
P R O C E D U R E S
I n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt i nf u si o n, 
t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s s h o ul d b e p erf or m e d:
1.
St o p t h e st u d y tr e at m e nt i nf u si o n.
2.
M a i nt ai n a n a d e q u at e air w a y.
3.
A d mi ni st er a nti hi st a mi n e s, e pi n e p hri n e, or ot h er m e di c ati o n s a s r e q uir e d b y p ati e nt 
st at u s a n d dir e ct e d b y t h e p h y si ci a n i n c h ar g e.
4.
C o nti n u e t o o b s er v e t h e p ati e nt a n d d o c u m e nt o b s er v ati o n s.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 4 2 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 9
G ui d eli n e s f or t h e A s s e s s m e nt of R e n al C ell C ar ci n o m a
at S cr e e ni n g a n d D i s e a s e R e c urr e n c e
A s s e s s m e nt of r e n al c ell c ar ci n o m a ( R C C) at s cr e e ni n g a n d di s e a s e r e c urr e n c e will b e 
m a d e o n t h e b a si s of
r a di o gr a p hi c e vi d e n c e a n d w h e n e v er p o s si bl e s u p p ort e d/ c o nfir m e d 
b y bi o p s y r e s ult s.  T h e f oll o wi n g ar e i nt e n d e d a s g e n er al r a di o gr a p hi c g ui d eli n e s.
R C C A s s e s s m e nt at S cr e e ni n g
D et er mi n ati o n of a b s e n c e of r e si d u al di s e a s e a n d a b s e n c e of m et a st a si s will b e m a d e 
o n t h e b a si s of r a di o gra p hi c e vi d e n c e, s u p p ort e d /c o nfir m e d b y bi o p s y r e s ult s (fr o m 
bi o p si e s p erf or m e d b ef or e or d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d) a n d/ or hi st ori c al s c a n s (if 
a v ail a bl e ). Di s e a s e -fr e e st at u s b y i m a gi n g i s d efi n e d a s m e eti n g all of t h e f oll o wi n g 
crit eri a :  

L y m p h n o d e s m u st b e n or m al. A n o n p at h ol o gi c al l y m p h n o d e i s l e s s t h a n 1 0 m m 
i n s h ort a xi s.

A b s e n c e of n o n n o d al l e si o n s ( e. g., n o s ki n or s u b c ut a n e o u s l e si o n s a n d n o 
pr e s e n c e of C N S m et a st a s e s or l e pt o m e ni n g e al di s e a s e), wit h t h e e x c e pti o n of 
n o n -n o d al le si o n s t h at ar e di a g n o s e d a s hi st ol o gi c all y b e ni g n.   

Pr e s e n c e of st a bl e p ul m o n ar y n o d ul e s i s a c c e pt a bl e, pr o vi d e d eit h er of t h e f oll o wi n g 
c o n diti o n s ar e m et:   
–
P ul m o n ar y n o d ul e s 6 m m or l e s s i n di a m et er ar e di a g n o s e d a s hi st ol o gi c all y b e ni g n . 
–
P ul m o n ar y n o d ul e s gr e at er t h a n 6 m m i n di a m et er r e q uir e eit h er e vi d e n c e t h at t h e 
l e si o n i s hi st ol o gi c all y b e ni g n or d e m o n str ati o n of r a di o gr a p hi c st a bilit y a cr o s s 
i m a gi n g t e st s at l e a st 4 w e e k s a p art.  
Pl e ur al eff u si o n s h o ul d n ot b e c o n si d er e d a s di s e a s e pr e s e n c e u nl e s s t h er e i s 
a s u s pi ci o n f or u n d erl yi n g p ul m o n ar y/ pl e ur al m ali g n a n c y b a s e d o n C T or a d diti o n al 
i m a gi n g.
C o nfir m ati o n of di s e a s e fr e e st at u s will b e a s s e s s e d b y a n i n d e p e n d e nt c e ntr al 
r a di ol o gi c r e vi e w of i m a gi n g d at a. All i m a gi n g d at a a n d s u p p orti v e d at a ( e. g. , hi st ori c al 
i m a g e s a n d p at h ol o g y r e p ort f or m s) m u st
b e s u b mitt e d t o t h e i m a gi n g v e n d or. 
R C C A s s e s s m e nt at Di s e a s e R e c urr e n c e
A s a g e n er al g ui d eli n e f or r e c urr e n c e, if a s u s p e ct e d l e si o n i s e q ui v o c al, f or e x a m pl e 
b e c a u s e of it s s m all si z e, c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt (if a p pli c a bl e) a n d f oll o w u p 
e v al u ati o n will cl arif y w h et h er it r e pr e s e nt s tr u e r e c urr e n c e.  If r e p e at s c a n s c o nfir m t h e 
pr e s e n c e of n e w l e si o n s or i nt er v e ni n g gr o wt h, t h e n r e c urr e n c e s h o ul d b e d e cl ar e d 
u si n g t h e d at e of t h e s c a n t h at t h e n e w e q ui v o c al l e si o n or e q ui v o c al pr o gr e s si o n w a s 
fir st pr o s p e cti v el y i d e ntifi e d a s e q ui v o c al.


A p p e n di x 9
G ui d eli n e s f or t h e As s e s s m e nt of R e n al C ell C ar ci n o m a
at S cr e e ni n g a n d Di s e a s e R e c urr e n c e ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 4 3 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
R e n al b e d:  T h er e i s p ot e nti al f or s o m e r a di o gr a p hi c c h a n g e s i n t h e p o st o p er ati v e 
s etti n g t o b e r el at e d t o i nfl a m m ati o n.  T h u s, i n t h e a b s e n c e of bi o p s y c o nfir m ati o n, 
a s s e s s m e nt of r e c urr e n c e i n t h e i p sil at er al r e n al b e d s h o ul d b e d et er mi n e d b y l e si o n s 
t h at ar e r a di o gr a p hi c all y c o n si st e nt wit h R C C, or d e m o n str ati n g gr o wt h o v er at l e a st t w o 
s e q u e nti al i m a gi n g t e st s ( eit h er c o m p ut e d t o m o gr a p h y [ C T] or m a g n eti c r e s o n a n c e 
i m a gi n g [ M RI]) at l e a st 4 w e e k s a p art.  N e w c o ntr al at er al l e si o n s t h at ar e 
r a di o gr a p hi c all y c o n si st e nt wit h R C C ( eit h er r e c urr e n c e or n e w R C C pri m ar y) ar e 
c o n si d er e d a di s e a s e fr e e s ur vi v al ( D F S) e v e nt.
P ul m o n ar y:  Di s e a s e r e c urr e n c e s h o ul d b e u n e q ui v o c al, a n d c o m p eti n g di a g n o s e s 
( e. g., i nfe cti o u s, i nfl a m m at or y) s h o ul d b e e x cl u d e d.  If t h er e ar e m ulti pl e l e si o n s 1 0 m m 
t h at ar e r a di o gr a p hi c all y c o n si st e nt wit h R C C, or i n n u m er a bl e l e si o n s t h at ar e 
u n e q ui v o c all y c o n si st e nt wit h R C C, r a di o gr a p hi c crit eri a w o ul d b e m et.  If a s u s p e ct e d 
l e si o n i s e q ui v o c al ( e. g., b e c a u s e of it s s m all si z e), c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt (if 
a p pli c a bl e) a n d f oll o w u p e v al u ati o n will cl arif y w h et h er it r e pr e s e nt s tr u e r e c urr e n c e.  If 
r e p e at s c a n s c o nfir m t h e pr e s e n c e of a d diti o n al n e w l e si o n s or i nt er v e ni n g gr o wt h, t h e n 
r e c urr e n c e s h o ul d b e d e cl ar e d u si n g t h e d at e of t h e i niti al s c a n.  A s a g e n er al g ui d eli n e 
d uri n g t h e st u d y, if t h er e i s a n e w, s olit ar y r a di o gr a p hi c n o d ul e 8 m m, t h e l e si o n s h o ul d 
b e f oll o w e d s eri all y b y i m a gi n g a n d/ or s h o ul d b e bi o p si e d t o e x cl u d e s e c o n d ar y 
m ali g n a n c y or b e ni g n pr o c e s s.  C o m pr e h e n si v e g ui d el i n e s f or t h e e v al u ati o n of 
p ul m o n ar y n o d ul e s ar e d e s cri b e d i n G o ul d et al. 2 0 1 3 ( s e e Fi g ur e 1 ).
B o n e:  B o n e r e c urr e n c e c a n b e d et er mi n e d b y u n e q ui v o c al fi n di n g s t h at ar e c o n si st e nt 
wit h R C C o n a si n gl e i m a g e ( e. g., C T, M RI) i n t h e c o nt e xt of a p pr o pri at e cli ni c al 
s y m pt o m s.  Pr o st at e s p e cifi c a n ti g e n ( P S A) t e sti n g i n m e n, or ot h er t e sti n g a s cli ni c all y 
i n di c at e d, i s r e c o m m e n d e d t o e x cl u d e s e c o n d ar y m ali g n a n ci e s.  If i m a gi n g i s 
i n d et er mi n at e or n o ndi a g n o sti c, s eri al i m a gi n g s h o ul d b e p erf or m e d f or c o nfir m ati o n.
L y m p h n o d e:  T o b e c o n si d er e d p at h o l o gi c all y e nl ar g e d, a l y m p h n o d e m u st b e 1 5 m m 
i n t h e s h ort a xi s w h e n a s s e s s e d b y C T s c a n ( C T s c a n sli c e t hi c k n e s s r e c o m m e n d ed t o 
b e n o gr e at er t h a n 5 m m).
Li v er:  Art eri al p h a s e c o ntr a st e n h a n c e m e nt i s r e c o m m e n d e d f or i m a gi n g.  A si n gl e 
l e si o n 1 0 m m i n a si n gl e di m e n si o n a n d r a di o gr a p hi c all y c o n si st e nt wit h R C C i s 
c o n si d er e d p at h ol o gi c all y e nl ar g e d a n d m e et s r a di o gr a p hi c crit eri a f or di s e a s e 
r e c urr e n c e.
A dr e n al:  Art eri al p h a s e c o ntr a st e n h a n c e m e nt i s r e c o m m e n d e d f or i m a gi n g.  A si n gl e 
l e si o n 1 0 m m i n a si n gl e di m e n si o n a n d r a di o gr a p hi c all y c o n si st e nt wit h R C C i s 


A p p e n di x 9
G ui d eli n e s f or t h e As s e s s m e nt of R e n al C ell C ar ci n o m a
at S cr e e ni n g a n d Di s e a s e R e c urr e n c e ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 4 4 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
c o n si d er e d p at h ol o gi c all y e nl ar g e d a n d m e et s r a di o gr a p hi c crit eri a f or di s e a s e 
r e c urr e n c e.
Br ai n:  A si n gl e l e si o n 5 m m or m ulti pl e l e si o n s r a di o gr a p hi c all y c o n si st e nt wit h R C C i s 
s uff i ci e nt t o m e et crit eri a.  Gi v e n t h e c h all e n g e s i n t hi s l o c ati o n, bi o p s y i s n ot r e q uir e d f or 
di s e a s e a s s e s s m e nt. 
Ot h er sit e s:  A s a g e n er al g ui d eli n e, n e w l e si o n s 1 0 m m a n d r a di o gr a p hi c all y c o n si st e nt 
wit h R C C s h o ul d b e c o n si d er e d r e c urr e n c e.  M ulti pl e l e si o n s of a n y si z e c o n si st e nt wit h 
m et a st ati c R C C i n v ol v e m e nt m a y al s o b e c o n si d er e d r e c urr e n c e.  N o n -m e a s ur a bl e
l e si o n s ( s u c h a s l e pt o m e ni n g e al di s e a s e, a s cit e s, pl e ur al or p eri c ar di al eff u si o n, 
i nfl a m m at or y br e a st di s e a s e, l y m p h a n giti c i n v ol v e m e nt of s ki n or l u n g, p erit o n e al 
s pr e a d) s u g g e sti v e of u n e q ui v o c al i n v ol v e m e nt wit h m et a st ati c R C C m a y al s o b e 
c o n si d er e d r e c urr e n c e.  C o m p eti n g di a g n o s e s s u c h a s alt er n ati v e m ali g n a n ci e s, 
i nf e cti o u s, or i nfl a m m at or y eti ol o gi e s s h o ul d al w a y s b e e x cl u d e d.
R ef er e n c e s
G o ul d M K, D o ni n gt o n J, L y n c h W R, et al. E v al u ati o n of i n di vi d u al s wit h p ul m o n ar y 
n o d ul e s: w h e n i s it l u n g c a n c er ? Di a g n o si s a n d m a n a g e m e nt of l u n g c a n c er, 3r d e d: 
A m eri c a n C oll e g e of C h e st P h y si ci a n s e vi d e n c e b a s e d cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e s. 
C h e st. 2 0 1 3; 1 4 3( 5 S u p pl): e 9 3 S 1 2 0 S.
N ai di c h D P, B a n ki er A A, M a c M a h o n H, et al. R e c o m m e n d ati o n s f or t h e m a n a g e m e nt of 
s u b s oli d p ul m o n ar y n o d ul e s d et e ct e d at C T: A st at e m e nt fr o m t h e Fl ei s c h n er 
S o ci et y. R a di ol o g y 2 0 1 3: 2 6 6; 3 0 4 3 1 7.


A p p e n di x 9
G ui d eli n e s f or t h e As s e s s m e nt of R e n al C ell C ar ci n o m a
at S cr e e ni n g a n d Di s e a s e R e c urr e n c e ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 4 5 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
Fi g ur e 1
G ui d eli n e s f or t h e E v al u ati o n of N e w, S oli d I n d et er mi n at e 
N o d ul e s
C T c o m p ut e d t o m o gr a p h y; P E T p o sitr o n e m i s si o n t o m o gr a p h y; R F Ar a di ofr e q u e n cy 
a bl ati o n ; S B R Tst er e ot a cti c b o d y r a di ati o n t h er a p y .
S o ur c e:  G o ul d et al 2 0 1 3.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 4 6 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 1 0
D efi niti o n of S ar c o m at oi d R e n al C ell C ar ci n o m a:  M o difi e d 
St a nf or d S ur gi c al P at h ol o g y  Crit eri a
S ar c o m at oi d r e n al c ell c ar ci n o m a i s d efi n e d a s a n y hi st ol o gi c t y p e of r e n al c ell 
c ar ci n o m a c o nt ai ni n g a f o c u s/f o ci of hi g h gr a d e m ali g n a nt s pi n dl e c ell s of a n y 
c o m p o n e nt r el ati v e t o t h e e ntir e t u m or ar e a.  
R e q uir e s e vi d e n c e of e pit h eli al diff er e nti ati o n wit h c o n c urr e nt ar e a s of r e n al c ell 
c ar ci n o m a
Or
E vi d e n c e of e pit h eli al diff er e nti ati o n i n t h e s pi n dl e c ell s wit h i m m u n o-hi st o c h e mi c al
p o siti vit y f or k er ati n or e pit h eli al m e m br a n e a nti g e n ( E M A)
S pi n dl e c ell s m u st s h o w m o d er at e t o m ar k e d at y pi a a n d r e s e m bl e a n y f or m of
s ar c o m a.
Fr e q u e nt p att er n s i n cl u d e:  fi br o s ar c o m a, m ali g n a nt fi br o u s hi sti o c yt o m a, 
r h a b d o m y o s ar c o m a
F o c al s pi n dli n g b e c a u s e of n o n -c o h e si o n of t u m or c ell s i s n ot c o n si d er e d t o 
r e pr e s e nt s ar c o m at oi d diff er e nti ati o n. 
A n y s pi n dl e c o m p o n e nt r el ati v e t o t h e e ntir e t u m or ar e a
D e gr e e of s ar c o m at oi d diff er e nti ati o n s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e el e ctr o ni c c a s e r e p ort 
f or m ( e C R F) a s 1) a n y c o m p o n e nt, 2) 2 0 % c o m p o n e nt, or 3) pr e d o mi n a nt s ar c o m at oi d 
c o m p o n e nt.
R ef er e n c e s:
C h e vill e J C, L o h s e C M, Zi n c k e H, et al. S ar c o m at oi d r e n al c ell c ar ci n o m a: a n 
e x a mi n ati o n of u n d erl yi n g hi st ol o gi c s u bt y p e a n d a n a n al y si s of a s s o ci ati o n s wit h 
p ati e nt o ut c o m e. A m J S ur g P at h ol 2 0 0 4; 2 8: 4 3 5 4 1.
D el a h u nt B, C h e vill e J C, M arti n g o ni G, et al.  T h e I nt er n ati o n al S o ci et y of Ur ol o g y 
P at h ol o g y (I S U P) Gr a di n g S y st e m f or R e n al C ell C ar ci n o m a a n d Ot h er Pr o g n o sti c 
P ar a m et er s.  A m J S ur g P at h ol 2 0 1 3; 3 7: 1 4 9 0 5 0 4.
d e P er alt a V e nt uri n a M, M o c h H, A mi n M, et al. S ar c o m at oi d diff er e nti ati o n i n r e n al c ell 
c ar ci n o m a: a st u d y of 1 0 1 c a s e s. A m J S ur g P at h ol 2 0 0 1; 2 5: 2 7 5 8 4.


At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 4 7 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or 
M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
T o xi citi e s a s s o ci at e d or p o s si bl y a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b tr e at m e nt s h o ul d b e 
m a n a g e d a c c or di n g t o st a n d ar d m e di c al pr a cti c e.  A d diti o n al t e st s, s u c h a s a ut oi m m u n e 
s er ol o g y or bi o p si e s, s h o ul d b e u s e d t o e v al u at e f or a p o s si bl e i m m u n o g e ni c eti ol o g y.
Alt h o u g h m o st i m m u n e m e di at e d
a d v er s e e v e nt s o b s er v e d wit h i m m u n o m o d ul at or y 
a g e nt s h a v e b e e n mil d a n d s elf -li miti n g, s u c h e v e nt s s h o ul d b e r e c o g ni z e d e arl y a n d 
tr e at e d pr o m ptl y t o a v oi d p ot e nti al m aj or c o m pli c ati o n s.  Di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b 
m a y n ot h a v e a n i m m e di at e t h er a p e uti c eff e ct, a n d i n s e v er e c a s e s, i m m u n e -m e di at e d
t o xi citi e s m a y r e q uir e a c ut e m a n a g e m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s, s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s, or ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s. 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d c o n si d er t h e b e n efit ri s k b al a n c e a gi v e n p ati e nt m a y b e 
e x p eri e n ci n g pri or t o f urt h er a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b.  I n p ati e nt s w h o h a v e m et 
t h e crit eri a f or p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n, r e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e 
c o n si d er e d if t h e p ati e nt i s d eri vi n g b e n efit a n d h a s f ull y r e c o v er e d fr o m t h e 
i m m u n e-m e di at e d
e v e nt.  T he de cisi o n t o r e-c h all e n g e p atie nts wit h at e z oli z u m a b 
s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's assess me nt of be nefitris k a n d d o c u m e nt e d b y t h e 
i n v e sti g at or. T he M e di c al M o nit or
is a v ail a ble t o a d vise as nee de d. 
M A N A G E M E N T G UI D E LI N E S
P U L M O N A R Y E V E N T S
D y s p n e a, c o u g h, f ati g u e, h y p o xi a, p n e u m o niti s, a n d p ul m o n ar y i nfiltr at e s h a v e b e e n 
a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b.  P ati e nt s will b e a s s e s s e d f or 
p ul m o n ar y si g n s a n d s y m pt o m s t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d will al s o h a v e c o m p ut e d 
t o m o gr a p h y ( C T) s c a n s of t h e c h e st p erf or m e d at e v er y t u m or a s s e s s m e nt.  
All p ul m o n ar y e v e nt s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er c o m m o nl y r e p ort e d 
eti ol o gi e s s u c h a s p n e u m o ni a or ot h er i nf e cti o n, l y m p h a n giti c c ar ci n o m at o si s, p ul m o n ar y 
e m b oli s m, h e art f ail ur e, c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e, or p ul m o n ar y 
h y p ert e n si o n.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p ul m o n ar y e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a b l e 1 .


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 4 8 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 1
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P ul m o n ar y  E ve nt s, I n cl u di n g 
P n e u m o niti s
E v e nt
M a n a g e m e nt
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 1 

C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d m o nit or cl o s el y.

R e e v al u at e o n s eri al i m a gi n g.

C o n si d er p ati e nt r ef err al t o p ul m o n ar y s p e ci ali st.

F or Gr a de 1 p ne u m o nitis, c o nsi der wit h h ol di n g ate z oli z u m a b.
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 2

Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a

R ef er p ati e nt t o p ul m o n ar y a n d i nf e cti o u s di s e a s e s p e ci ali st s a n d 
c o n si d er br o n c h o s c o p y or B A L.

I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g / kg/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.   

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b

If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
M e di c al M o nit or.
c

F or r e c urr e nt e v e nt s or e ve nts wit h n o i m pr o ve me nt after 
4 8 7 2 h o urs of c orti c oster oi ds , tr e at a s a Gr a d e 3 or 4 e v e nt.
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 3 
or 4

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.
c  

Br o n c h o s c o p y or B A L i s r e c o m m e n d e d.   

I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g/ k g/ d a y
I V met h yl pre d nis ol o ne.

If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.   

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
1 m o nt h.
B A L br o n c h o s c o pi c al v e ol ar l a v a g e.  
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st 
b e b ase d o n a n assess me nt of be nefit ris k b y t he i n vesti g at or a n d i n ali g n me nt wit h 
t he pr ot o c ol re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d d o c u me nte d b y t he 
i n vesti g at or.  Th e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o 
1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n em e di at e d
e v e nt.  T he de cisi o n t o
r e-c h all e n g e p atie nts wit h at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's assess me nt 
of be nefit ris k a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e) .  Th e 
M e di c al M o nit or
is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 4 9 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
H E P A TI C E V E N T S
I m m u n em e di at e d
h e p atiti s h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of 
at e z oli z u m a b.  Eli gi bl e p ati e nt s m u st h a v e a d e q u at e li v er f u n cti o n, a s m a nif e st e d b y 
m e a s ur e m e nt s of t ot al bilir u bi n a n d h e p ati c tr a n s a mi n a s e s, a n d li v er f u n cti o n will b e 
m o nit or e d t hr o u g h o ut st u d y tr e at m e nt.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f o r h e p ati c e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n T a bl e 2 .
P ati e nt s wit h ri g ht u p p er q u a dr a nt a b d o mi n al p ai n a n d/ or u n e x pl ai n e d n a u s e a or 
v o miti n g s h o ul d h a v e li v er f u n cti o n t e st s ( L F T s) p erf or m e d i m m e di at el y a n d r e vi e w e d 
b ef or e a d mi ni str ati o n of t h e n e xt d o s e of st u d y dr u g.
F or p ati e nt s wit h el e v at e d L F T s, c o n c urr e nt m e di c ati o n, vir al h e p atiti s, a n d t o xi c or 
n e o pl a sti c eti ol o gi e s s h o ul d b e c o n si d er e d a n d a d dr e s s e d, a s a p pr o pri at e.
T a bl e 2
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or H e p ati c E v e nt s
E v e nt
M a n a g e m e nt
H e p ati c e v e nt, 
Gr a d e 1

C o nti n u e at e z oli z u m a b.

M o nit or L F T s u ntil v al u e s r e s ol v e t o wit hi n n or m al li mit s. 
H e p ati c e v e nt, 
Gr a d e 2
All e v e nt s:

M o nit or L F T s m or e fr e q u e ntl y u ntil r et ur n t o b a s eli n e v al u e s. 
E v e nt s of 5 d a y s’ d ur ati o n:

Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a

I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g / kg/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b

If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
L F T li v er f u n cti o n t e st.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o 1 0 m g / d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e 
m u st b e b ase d o n a n assess me nt of be nefit ris k b y t he i n vesti g at or a n d i n 
ali g n me nt wit h t he pr ot o c ol re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d 
d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T h e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as 
nee de d .
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o 
1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 5 0 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e m e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o
r e-c h all e n g e p atie nts wit h at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's 
assess me nt of be nefit ris k a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e 
d el e g at e) .  Th e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.
T a bl e 2
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or H e p ati c E v e nt s ( c o nt.)
E v e nt
M a n a g e m e nt
H e p ati c e v e nt, 
Gr a d e 3 or 4

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or. 
c

C o n si d er p ati e nt r ef err al t o g a str oi nt e sti n al s p e ci ali st f or 
e v al u ati o n a n d li v er bi o p s y t o e st a bli s h eti ol o g y of h e p ati c 
i nj ur y. 

I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.

If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
1 m o nt h.
L F T li v er f u n cti o n t e st.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o 1 0 m g / d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e 
m u st b e b ase d o n a n assess me nt of be nefit ris k b y t he i n vesti g at or a n d i n 
ali g n me nt wit h t he pr ot o c ol re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d 
d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T h e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as 
nee de d .
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o 
1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e m e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o
r e-c h all e n g e p atie nts wit h at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's 
assess me nt of be nefit ris k a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e 
d el e g at e) .  Th e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.
G A S T R OI N T E S TI N A L E V E N T S
I m m u n em e di at e d
c oliti s h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b.  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or di arr h e a or c oliti s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 3 .
All e v e nt s of di arr h e a or c oliti s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er m or e c o m m o n 
eti ol o gi e s.  F or e v e nt s of si g nifi c a nt d ur ati o n or m a g nit u d e or a s s o ci at e d wit h si g n s of 


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 5 1 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
s y st e mi c i nfl a m m ati o n or a c ut e p h a s e r e a ct a nt s ( e. g., i n cr e a s e d Cr e a cti v e pr ot ei n, 
pl at el et c o u nt, or b a n d e mi a):  P erf or m si g m oi d o s c o p y ( or c ol o n o s c o p y, if a p pr o pri at e) 
wit h c ol o ni c bi o p s y, wit h t hr e e t o fi v e s p e ci m e n s f or st a n d ar d p ar affi n bl o c k t o c h e c k f or 
i nfl a m m ati o n a n d l y m p h o c yti c i nfiltr at es t o c o nfir m c oliti s di a g n o si s.
T a bl e 3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or G a str oi nt e sti n al E v e nt s ( Di arr h e a or 
C oliti s)
E v e nt
M a n a g e m e nt
Di arr h e a 
or c oliti s, 
Gr a d e 1

C o nti n u e at e z oli z u m a b.

I niti at e s ym p t o m ati c tr e at m e nt.

E n d o s c o p y i s r e c o m m e n d e d if s y m p t o m s p er si st f or 7 d a y s.

M o nit or cl o s el y.
Di arr h e a 
or c oliti s, 
Gr a d e 2

Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a

I niti at e s ym p t o m ati c tr e at m e nt.

P ati e nt r ef err al t o GI s p e ci ali st i s r e c o m m e n d e d.

F or r e c urr e nt e v e nt s or e v e nt s t h at p er si st 5 d a y s, i niti at e tr e at m e nt wit h 
1 2 m g / kg/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt. 

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b

If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
Di arr h e a 
or c oliti s, 
Gr a d e 3

Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a

R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y  bi o p sy.

I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g / kg/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt a n d 
c o n v ert t o 1 2 m g / kg/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.   

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b

If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
GI g a str oi nt e sti n al.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o 1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b ase d o n a n 
assess me nt of be nefit ris k b y t he i n vesti g at or a n d i n ali g n me nt wit h t he pr ot o c ol 
re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T h e M e di c al 
M o nit or
is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
  c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n em e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o r e-c h all e n g e p atie nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's assess me nt of be nefit ris k a n d d o c u m e nt e d 
b y  t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e).  Th e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as 
nee de d .


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 5 2 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 3
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or G a str oi nt e sti n al E v e nt s ( Di arr h e a or 
C oliti s) ( c o nt.)
E v e nt
M a n a g e m e nt
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 4

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.
c

R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m ati o n bi o p s y.

I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g / kg/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or 
e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2 m g / kg/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.

If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt .  

If e v e nt r es ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
1 m o nt h.
GI g a str oi nt e sti n al.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e
b ase d o n a n assess me nt of be nefit ris k b y t he i n vesti g at or a n d i n ali g n me nt wit h t he 
pr ot o c ol re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  
T h e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o 1 0 m g / d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e m e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o r e-c h all e n g e
p atie nts wit h at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's assess me nt of be nefit ris k 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e).  Th e M e di c al M o nit or is 
a v ail a ble t o a d vise as nee de d .
E N D O C RI N E E V E N T S
T h yr oi d di s or d er s, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, di a b et e s m ellit u s, a n d pit uit ar y di s or d er s h a v e 
b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or 
e n d o cri n e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 4 .


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 5 3 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
P ati e nt s wit h u n e x pl ai n e d s y m pt o m s s u c h a s h e a d a c h e, f ati g u e, m y al gi a s, i m p ot e n c e, 
c o n sti p ati o n, or m e nt al st at u s c h a n g e s s h o ul d b e i n v e sti g at e d f or t h e pr e s e n c e of 
t h yr oi d, pit uit ar y, or a dr e n al e n d o cri n o p at hi e s.  T h e p ati e nt s h o ul d b e r ef err e d t o a n 
e n d o cri n ol o gi st if a n e n d o cri n o p at h y i s s u s p e ct e d.  T h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e ( T S H) 
a n d fr e e trii o d ot h yr o ni n e a n d t h yr o xi n e l e v el s s h o ul d b e m e a s ur e d t o d et er mi n e w h et h er 
t h yr oi d a b n or m aliti e s ar e pr e s e nt.  Pit uit ar y h or m o n e l e v el s a n d f u n cti o n t e st s ( e. g., 
T S H, gr o wt h h or m o n e, l ut ei ni zi n g h or m o n e, f olli cl e sti m ul ati n g h or m o n e, t e st o st er o n e, 
pr ol a cti n, a dr e n o c orti c otr o pi c h or m o n e [ A C T H] l e v el s, a n d A C T H sti m ul ati o n t e st) a n d 
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) of t h e br ai n ( wit h d et ail e d pit uit ar y s e cti o n s) m a y 
h el p t o diff er e nti at e pri m ar y pit uit ar y i n s uffi ci e n c y fr o m pri m ar y a dr e n al i n s uffi ci e n c y.


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 5 4 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s
E v e nt
M a n a g e m e nt
A s y m p t o m ati c 
h y p ot h y r oi di s m

C o nti n u e at e z oli z u m a b.

I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e.

M o nit or T S H cl osel y .
S y m p t o m ati c 
h y p ot h y r oi di s m

Wi t h h ol d at e z oli z u m a b.

I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e.

M o nit or T S H cl osel y .

C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.

R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m p t o m s ar e c o ntr oll e d a n d t h yr oi d 
f u n cti o n i s i m pr o vi n g.
A s y m p t o m ati c 
h y p ert h y r oi di s m
T S H 0. 1 m U/ L a n d 0. 5 m U/ L:

C o nti n u e at e z oli z u m a b.

M o nit or T S H e v er y 4 w e e k s.

C o nsi der p atie nt referr al t o e n d o cri n ol o gist.
T S H 0. 1 m U/ L:

F oll o w g ui d eli n e s f or s y m p t o m ati c h y p ert h yr oi di s m.

C o nsi der p atie nt referr al t o e n d o cri n ol o gist.
S y m p t o m ati c 
h y p ert h y r oi di s m

Wi t h h ol d at e z oli z u m a b.

I niti at e tr e at m e nt wit h a ntit h yr oi d dr u g s u c h a s m et hi m a z ol e or 
c ar bi m a z ol e a s n e e d e d.

C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.

R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m p t o m s ar e c o ntr oll e d a n d t h yr oi d 
f u n cti o n i s i m pr o vi n g.

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or 
f or lif e-t hr e at e ni n g i m m u n em e di at e d h y p ert h yr oi di s m. c
M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; T S H t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st
b e b ase d o n a n assess me nt of be nefit ris k b y t he i n vesti g at or a n d i n ali g n me nt wit h 
t he pr ot o c ol re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d d o c u me nte d b y t he 
i n vesti g at or.  Th e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o 
1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n em e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o
r e-c h all e n g e p atie nts wit h at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's assess me nt 
of be nefit ris k a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e) .  Th e 
M e di c al M o nit or
is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 5 5 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s ( c o nt.)
E v e nt
M a n a g e m e nt
S y m p t o m ati c a dr e n al 
i n s uffi ci e n c y,
Gr a d e 2 4

Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a

R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.

P erf or m a p pr o pri at e i m a gi n g.

I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g / kg/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e 
or e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2 m g / k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er a n d p ati e nt i s st a bl e o n 
r e pl a c e m e nt t h er a p y, r e s u m e at e z oli z u m a b. b

If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er or p ati e nt i s n ot 
st a bl e o n r e pl a c e m e nt t h er a p y w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
H y p er gl y c e mi a, 
Gr a d e 1 or 2 

C o nti n u e at e z oli z u m a b.

I niti at e tr e at m e nt wit h i n s uli n if n e e d e d.

M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.
H y p er gl y c e mi a,
Gr a d e 3 or 4

Wi t h h ol d at e z oli z u m a b .

I niti at e tr e at m e nt wit h i n s uli n.

E v al u ate f or di a beti c ket o a ci d osis a n d m a n a ge as per 
i nstit uti o n al g ui deli nes.

M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.

R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m p t o m s r e s ol v e a n d gl u c o s e 
l e v el s ar e st a bl e.
M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; T S H t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e
b ase d o n a n assess me nt of be nefit ris k b y t he i n vesti g at or a n d i n ali g n me nt wit h t he 
pr ot o c ol re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d d o c u me nte d b y t he 
i n vesti g at or.  Th e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o 
1 0 m g / da y  or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e m e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o r e-c h all e n g e
p atie nts wit h at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's assess me nt of be nefit ris k 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e) .  Th e M e di c al M o nit or
is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 5 6 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s ( c o nt.)
E v e nt
M a n a g e m e nt
H y p o p h y siti s 
(p a n -h y p o pit uit ari s m ), 
Gr a d e 2 or 3 

Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
a

R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.

P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).

I niti at e tr e at m e nt wit h 1 2 m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e 
or e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2 m g / k g/ d a y or al pr e d ni s o n e 
or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.

I niti at e h or m o n e r e pl a c e m e nt if cli ni c all y i n di c at e d.

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e 
at e z oli z u m a b. b

If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e 
wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or. c

F or r e c urr e nt h y p o p h y siti s, tr e at a s a Gr a d e 4 e v e nt.
H y p o p h y siti s 
(p a n -h y p o pit uit ari s m ), 
Gr a d e 4 

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.
c

R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.

P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).

I niti at e tr e at m e nt wit h 1 2 m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e 
or e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2 m g / k g/ d a y or al pr e d ni s o n e 
or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.

I niti at e h or m o n e r e pl a c e m e nt if cli ni c all y i n di c at e d.
M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; T S H t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st 
b e b ase d o n a n assess me nt of be nefit ris k b y t he i n vesti g at or a n d i n ali g n me nt wit h 
t he pr ot o c ol re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d d o c u me nte d b y t he 
i n vesti g at or.  Th e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o 
1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e m e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o
r e-c h all e n g e p atie nts wit h at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's assess me nt 
of be nefit ris k a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e) .  Th e 
M e di c al M o nit or
is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 5 7 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
O C U L A R E V E N T S
A n o p ht h al m ol o gi st s h o ul d e v al u at e vi s u al c o m pl ai nt s ( e. g., u v e iti s, r eti n al e v e nt s).  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or o c ul ar e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 5 .
T a bl e 5  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or O c ul ar E v e nt s
E v e nt
M a n a g e m e nt
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 1 

C o nti n u e at e z oli z u m a b.

P ati e nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.

I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y.

If s ym p t o m s p er si st, tr e at a s a Gr a d e 2 e v e nt.
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 2

Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a

P ati e nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.

I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y.

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b

If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
M e di c al M o nit or.
c
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 3 or 4

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.
c

R ef er p ati e nt t o o p ht h al m ol o gi st.

I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g / kg/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
1 m o nt h.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e 
b ase d o n a n assess me nt of be nefit ris k b y t he i n vesti g at or a n d i n ali g n me nt wit h t he 
pr ot o c ol re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d d o c u me nte d b y t he 
i n vesti g at or.  Th e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o 
1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n em e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o r e-c h all e n g e
p atie nts wit h at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's assess me nt of be nefit ris k 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e) .  Th e M e di c al M o nit or
is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 5 8 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
I M M U N EM E DI A T E D M Y O C A R DI TI S
I m m u n em e di at e d
m y o c ar diti s h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of 
at e z oli z u m a b.  I m m u n e m e di at e d
m y o c ar diti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt 
pr e s e nti n g wit h si g n s or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m y o c ar diti s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, l a b or at or y ( e. g., B-t y p e n atri ur eti c p e pti d e) or c ar di a c i m a gi n g a b n or m aliti e s, 
d y s p n e a, c h e st p ai n, p al pit ati o n s, f ati g u e, d e cr e a s e d e x er ci s e t ol er a n c e, or s y n c o p e.  
M y oc ar ditis m a y als o be a cli ni c al m a nifest ati o n of m y ositis a n d s h o ul d be m a n a ge d 
acc or di n gl y.   I m m u n em e di at e d
m y o c ar diti s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m m y o c ar diti s 
r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n ( c o m m o nl y vir al, e. g., i n a p ati e nt w h o r e p ort s a r e c e nt hi st or y of 
g a str oi nt e sti n al ill n e s s), i s c h e mi c e v e nt s, u n d erl yi n g arr h yt h mi a s, e x a c er b ati o n of 
pr e e xi sti n g c ar di a c c o n diti o n s, or pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y.
All p ati e nt s wit h p o s si bl e m y o c ar diti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d b y p erf or mi n g c ar di a c 
e n z y m e a s s e s s m e nt, a n E C G, a c h e st X r a y, a n e c h o c ar di o gr a m, a n d a c ar di a c M RI a s 
a p pr o pri at e p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  A c ar di ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.  A n 
e n d o m y o c ar di al bi o p s y m a y b e c o n si d er e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt, if cli ni c all y i n di c at e d.
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o c ar diti s, i n t h e a b s e n c e  of a n i d e ntifi e d 
alt er n at e et i ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e 6 .


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 5 9 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 6
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e M e di at e d
M y o c ar diti s
E v e nt
M a n a g e m e nt
I m m u n em e di at e d 
m y o c ar diti s, Gr a d e 2 4

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.
a

R ef er p ati e nt t o c ar di ol o gi st.

I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s a n d c o n si d er 
a nti arr h yt h mi c dr u g s, t e m p or ar y p a c e m a k er, E C M O, or V A D a s 
a p pr o pri at e.

I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g / kg / d a y I V met h yl pr e d ni s ol o n e or 
e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2 m g / kg/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.   

If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.   

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s 
o v er 1 m o nt h.
E C M O e xtr a c or p or e al m e m br a n e o x y g e n ati o n; V A D v e ntri c ul ar a s si st d e vi c e.
a
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n em e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o r e-c h all e n g e p atie nts wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's assess me nt of be nefit ris k a n d d o c u m e nt e d b y 
t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e).  Th e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as 
nee de d .
I N F U SI O NR E L A T E D R E A C TI O N S A N D C Y T O KI N E - R E L EA S E S Y N D R O M E
N o pr e m e di c ati o n i s i n di c at e d f or t h e a d mi ni str ati o n of C y cl e 1 of at e z oli z u m a b.  
H o w e v er, p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a n i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n (I R R) or c yt o ki n e -r el e a s e 
s y n dr o m e ( C R S) wit h at e z oli z u m a b m a y r e c ei v e pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s ,
a nti -p yr eti c s , a n d/ or a n al g e si c s ( e. g., a c et a mi n o p h e n) f or s u b s e q u e nt i nf u si o n s.  
M et a mi z ol e ( di p yr o n e) i s pr o hi bit e d i n tr e ati n g at e z oli z u m a b -a s s o ci at e d I R R s b e c a u s e of 
it s p ot e nti al f or c a u si n g a gr a n ul o c yt o si s.
I R R s ar e k n o w n t o o c c ur wit h t h e a d mi ni str ati o n of m o n o cl o n al a nti b o di e s a n d h a v e 
b e e n r e p ort e d wit h at e z oli z u m a b.  T h e s e r e a cti o n s, w hi c h ar e t h o u g ht t o b e d u e t o 
r el e a s e of c yt o ki n e s a n d/ or ot h er c h e mi c al m e di at or s, o c c ur with i n 2 4 h o ur s of 
at e z oli z u m a b a d mi ni str ati o n a n d ar e g e n er all y mil d t o m o d er at e i n s e v erit y.
C R S i s d efi n e d a s a s u pr a p h y si ol o gi c r e s p o n s e f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of a n y i m m u n e 
t h er a p y t h at r e s ult s i n a cti v ati o n or e n g a g e m e nt of e n d o g e n o u s or i nf u s e d T c ell s a n d/ or 
ot h er i m m u n e eff e ct or c ell s.  S y m pt o m s c a n b e pr o gr e s si v e, al w a y s i n cl u d e f e v er at t h e 
o n s et, a n d m a y i n cl u d e h y p ot e n si o n, c a pill ar y l e a k ( h y p o xi a), a n d e n d -or g a n d y sf u n cti o n 
( L e e et al. 2 0 1 9).  C R S h a s b e e n w ell d o c u m e nt e d wit h c hi m eri c a nti g e n re c e pt or T- c ell


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 6 0 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
t h er a pi e s a n d bi s p e cifi c T-c ell e n g a g er a nti b o d y t h er a pi e s b ut h a s al s o b e e n r e p ort e d 
wit h i m m u n ot h er a pi e s t h at t ar g et P D -1 or P D -L 1 ( R ot z et al. 2 0 1 7; A d a s h e k a n d 
F el d m a n 2 0 1 9), i n cl u di n g at e z oli z u m a b.
T h er e m a y b e si g nifi c a nt o v erl a p i n s i g n s a n d s y m pt o m s of I R R s a n d C R S, a n d i n 
r e c o g niti o n of t h e c h all e n g e s i n cli ni c all y di sti n g ui s hi n g b et w e e n t h e t w o, c o n s oli d at e d 
g ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of I R R s a n d C R S ar e pr o vi d e d i n T a bl e 7 .
S e v er e C O VI D -1 9 a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a C R S i n v ol vi n g t h e i nfl a m m at or y 
c yt o ki n e s i nt erl e u ki n (I L) -6, I L -1 0, I L -2, a n d I F N -( M er a d a n d M arti n 2 0 2 0).  If a p ati e nt 
d e v el o p s s u s p e ct e d C R S d uri n g t h e st u d y, a diff er e nti al di a g n o si s s h o ul d i n cl u d e 
C O VI D -1 9, w hi c h s h o ul d b e c o nfir m e d or r ef ut e d t hr o u g h a s s e s s m e nt of e x p o s ur e 
hi st or y, a p pr o pri at e l a b or at or y t e sti n g, a n d cli ni c al or r a di ol o gi c e v al u ati o n s p er 
i n v e sti g at or j u d g m e nt.  If a di a g n o si s of C O VI D-1 9 i s c o nfir m e d, t h e di s e a s e s h o ul d b e 
m a n a g e d a s p er l o c al or i n stit uti o n al g ui d eli n e s.


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 6 1 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 7
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n R el at e d R e a cti o n s a n d 
C y t o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e
E v e nt
M a n a g e m e nt
Gr a d e 1
a 
F e v er b wit h or 
wit h o ut 
c o n stit uti o n al 
s y m p t o m s

I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n.

U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, w ait f or 3 0 mi n ut e s a n d t h e n r e st art i nf u si o n at 
h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et.

If t h e i nf u si o n i s t ol er at e d at t h e r e d u c e d r at e f or 3 0 mi n ut e s, t h e i nf u si o n 
r at e m a y b e i n cr e a s e d t o t h e ori gi n al r at e.

If s ym p t o m s r e c ur, di s c o nti n u e i nf u si o n of t hi s d o s e.

A d m i ni st er s ym p t o m ati c tr e at m e nt, c i n cl u di n g m ai nt e n a n c e of I V fl ui d s f or 
h y dr ati o n.

I n c a s e of r a pi d d e cli n e or pr ol o n g e d C R S (2 d a y s) or i n p ati e nt s wit h 
si g nifi c a nt s y m p t o m s a n d/ or c o m or bi diti e s, c o n si d er m a n a gi n g a s p er 
Gr a d e 2.

F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, c o n si d er a d mi ni str ati o n of or al pr e m e di c ati o n 
wit h a nti hi st a mi n e s, a nti -p y r eti c s, a n d/ or a n al g e si c s, a n d m o nit or cl o s el y 
f or I R R s a n d/ or C R S.  


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 6 2 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 7
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n R el at e d R e a cti o n s a n d 
C y to ki n e -R el e a s e S y n dr o m e ( c o nt.)
E v e nt
M a n a g e m e nt
Gr a d e 2
a
F e v er b wit h 
h y p ot e n si o n n ot 
r e q uiri n g 
v a s o pr e s s or s
a n d/ or
H y p o xi a r e q uiri n g 
l o w-fl o w o x y g e n d
b y  n a s al c a n n ul a 
or bl o w -b y

I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n.  

U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, w ait f or 3 0 mi n ut e s a n d t h e n r e st art i nf u si o n at 
h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et.  

If s ym p t o m s r e c ur, di s c o nti n u e i nf u si o n of t hi s d o s e.  

A d m i ni st er s ym p t o m ati c tr e at m e nt. c

F or h y p ot e n si o n, a d mi ni st er I V fl ui d b ol u s a s n e e d e d.  

M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y (i n t h e I C U, if 
a p pr o pri at e).  A d mi ni st er I V fl ui d s a s cli ni c all y i n di c at e d, a n d m a n a g e 
c o n stit uti o n al s y m p t o m s a n d or g a n t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.  

R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S ( e. g., s e p si s).  
If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d a s s e s s f or si g n s 
a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s a p p e n di x.  

C o n si d er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g / kg/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  

C o n si d er a nti -c y t o ki n e t h er a p y. e

C o n si d er h o s pit ali z ati o n u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  If n o 
i mpr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, m a n a g e a s p er Gr a d e 3, t h at i s, h o s pit ali z e 
p ati e nt ( m o nit ori n g i n t h e I C U i s r e c o m m e n d e d), p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b, a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or .

If s ym p t o m s r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e d a y s, t h e n e xt 
d o s e of at e z oli z u m a b m a y  b e a d mi ni st er e d.  

F or s u b s e q u e nt i nf u s i o n s, c o n si d er a d mi ni str ati o n of or al pr e m e di c ati o n 
wit h a nti hi st a mi n e s, a nti -p y r eti c s, a n d/ or a n al g e si c s a n d m o nit or cl o s el y 
f or I R R s a n d/ or C R S.

If s ym p t o m s d o n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e d a y s, 
c o nt a ct M e di c al M o nit or.


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 6 3 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 7
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n R el at e d R e a cti o n s a n d 
C y t o ki n e-R el e a s e S y n dr o m e ( c o nt.)
E v e nt
M a n a g e m e nt
Gr a d e 3  
F e v er b wit h 
h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g a 
v a s o pr e s s or ( wit h 
or wit h o ut 
v a s o pr e s si n)
a n d/ or
H y p o xi a r e q uiri n g 
hi g h -fl o w o x y g e n d
b y  n a s al c a n n ul a, 
f a c e m a s k,
n o nr e br e at h er 
m a s k, or V e nt uri
m a s k

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.
a

A d m i ni st er s ym p t o m ati c tr e at m e nt. c

F or h y p ot e n si o n, a d mi ni st er I V fl ui d b ol u s a n d v a s o pr e s s or a s n e e d e d.

M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y; m o nit ori n g i n 
t h e I C U i s r e c o m m e n d e d.  A d mi ni st er I V fl ui d s a s cli ni c all y i n di c at e d, a n d 
m a n a g e c o n stit uti o n al s y m p t o m s a n d or g a n t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al 
pr a cti c e.

R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n dit i o n s t h at c a n mi mi c C R S ( e. g., s e p si s).  
If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d a s s e s s f or si g n s 
a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s a p p e n di x.

A d m i ni st er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g / kg/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).

C o n si d er a nti -c y t o ki n e t h er a p y. e

H o s pit ali z e p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m p t o m s.  If n o 
i mpr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, m a n a g e a s p er Gr a d e 4, t h at i s, a d mit 
p ati e nt t o I C U a n d i niti at e h e m o d yn a mi c m o nit ori n g, m e c h a ni c al 
v e nt il ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s n e e d e d; f or p ati e nt s w h o 
ar e r efr a ct or y t o a nti -c y t o ki n e t h er a p y, e x p eri m e nt al tr e at m e nt s m a y b e 
c o n si d er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or a n d i n c o n s ult ati o n wit h t h e 
M e di c al M o nit or .
Gr a d e 4
a
F e v er b wit h 
h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g m ulti pl e 
v a s o pr e s s or s 
( e x cl u di n g 
v a s o pr e s si n)
a n d/ or
H y p o xi a r e q uiri n g 
o x y g e n b y 
p o siti v e pr e s s ur e 
( e. g., C P A P, 
Bi P A P, i nt u b ati o n 
a n d m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n)

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.
f

A d mi ni st er s y m p t o m ati c tr e at m e nt. c

A d m it p ati e nt t o I C U a n d i niti at e h e m o d y n a mi c m o nit ori n g, m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s n e e d e d.  M o nit or ot h er 
or g a n f u n cti o n cl o s el y.  M a n a g e c o n stit uti o n al s y m p t o m s a n d or g a n 
t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.

R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S ( e. g., s e p si s).  
If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d a s s e s s f or si g n s 
a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s a p p e n di x.

A d m i ni st er I V c orti c o ster oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g / kg/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).

C o n si d er a nti -c y t o ki n e t h er a p y. e   F or p ati e nt s w h o ar e r efr a ct or y  t o 
a nti -c y t o ki n e t h er a p y, e x p eri m e nt al tr e at m e nt s g m a y  b e c o n si d er e d at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or a n d i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.

H o s pit ali z e p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m p t o m s.


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 6 4 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
A S T C T A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell ul ar T h er a p y; Bi P A P bi -l e v el p o siti v e 
air w a y pr e s s ur e; C A R c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or; C P A P c o nti n u o u s p o siti v e air w a y pr e s s ur e; 
C R S c y t o ki n e-r el e a s e s y n dr o m e; C T C A E C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s; 
e C R F el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; H L H h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s; I C Ui nt e n si v e 
c ar e u nit; I R Ri nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; M A S m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e; 
N C C N N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k; N CI N ati o n al C a n c er I n stit ut e .
N ot e:  T h e s e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n a d a pt e d fr o m N C C N g ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt 
of C A R T -c ell r el at e d t o xi citi e s ( V er si o n 2. 2 0 1 9).
a
Gr a di n g s y st e m f or t h e s e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s i s b a s e d o n A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g f or 
C R S.  N CI C T C A E v 4. 0 s h o ul d b e u s e d w h e n r e p orti n g s e v erit y of I R R s, C R S, or or g a n 
t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h C R S o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  Or g a n to xi citi e s a s s o ci at e d wit h 
C R S s h o ul d n ot i nfl u e n c e o v er all C R S gr a di n g.
b
F e v er i s d efi n e d a s t e m p er at ur e 3 8 C n ot attri b ut a bl e t o a n y ot h er c a u s e.  I n p ati e nt s w h o 
d e v el o p C R S a n d t h e n r e c ei v e a nti -p y r eti c, a nti-c y t o ki n e, or c orti c o st er oi d t h er a p y, f e v er i s n o 
l o n g er r e q uir e d w h e n s u b s e q u e ntl y d et er mi ni n g e v e nt s e v erit y ( gr a d e).  I n t hi s c a s e, t h e gr a d e 
i s dri v e n b y t h e pr e s e n c e of h y p ot e n si o n a n d/ or h y p o xi a.
c
S y m p t o m ati c tr e at m e nt m a y i n cl u d e or al or I V a nti hi st a mi n e s, a nti-p y r eti c s, a n al g e si c s, 
br o n c h o dil at or s, a n d/ or o x y g e n.  F or br o n c h o s p a s m, urti c ari a, or d y s p n e a, a d diti o n al tr e at m e nt 
m a y b e a d m i ni st er e d a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.
d
L o w fl o w i s d efi n e d a s o x y g e n d eli v er e d at 6 L/ mi n, a n d hi g h fl o w i s d efi n e d a s o x y g e n 
d eli v er e d at 6 L/ mi n.
e
T h er e ar e c a s e r e p ort s w h er e a nti -c y t o ki n e t h er a p y h a s b e e n u s e d f or tr e at m e nt of C R S wit h 
i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s ( R ot z et al. 2 0 1 7; A d a s h e k a n d F el d m a n 2 0 1 9), b ut d at a ar e 
li mit e d, a n d t h e r ol e of s u c h tr e at m e nt i n t h e s etti n g of a nti b o d y-a s s o ci at e d C R S h a s n ot b e e n 
e st a bli s h e d.  
f
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e e v e nt.  T he de cisi o n t o r e-c h all e n g e p atie nts wit h at e z oli z u m a b s h o ul d 
be b ase d o n i n vesti g at or 's assess me nt of be nefit ris k a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or ( or 
a n a p pr o pri at e d el e g at e) .  Th e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.  .  F or 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s, a d mi ni st er or al pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti -p y r eti c s, a n d/ or 
a n al g e si c s, a n d m o nit or cl o s el y f or I R R s a n d/ or C R S.  Pr e m e di c ati o n wit h c orti c o st er oi d s a n d 
e xt e n di n g t h e i nf u si o n ti m e m a y al s o b e c o n si d er e d aft er assessi n g t h e b e n efitri s k r ati o.
g
R ef er t o Ri e gl er et al. ( 2 0 1 9) f or i nf or m ati o n o n e x p eri m e nt al tr e at m e nt s f o r C R S.


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 6 5 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
P A N C R E A T I C E V E N T S
S y m pt o m s of a b d o mi n al p ai n a s s o ci at e d wit h el e v ati o n s of a m yl a s e a n d li p a s e, 
s u g g e sti v e of p a n cr e atiti s, h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of 
at e z oli z u m a b.  T h e diff er e nti al di a g n o si s of a c ut e a b d o mi n al p ai n s h o ul d i n cl u d e 
p a n cr e atiti s.  A p pr o pri at e w or k u p s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n f or d u ct al o b str u cti o n, a s 
w e ll a s s er u m a m yl a s e a n d li p a s e t e st s.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p a n cr e ati c e v e nt s, 
i n cl u di n g p a n cr e atiti s, ar e pr o vi d e d i n T a bl e 8 .
T a bl e 8  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P a n cr e ati c E v e nt s, I n cl u di n g 
P a n cr e atiti s
E v e nt
M a n a g e m e nt
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 2

C o nti n u e at e z oli z u m a b.

M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e w e e kl y.

F or pr ol o n g e d el e v ati o n ( e. g., 3 w e e k s), c o n si d er tr e at m e nt 
wit h 1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 3 or 4

Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
a

R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.

M o nit or
a m yl a s e a n d li p a s e e v er y ot h er d a y.

If n o i m pr o v e m e nt, c o n si d er tr e at m e nt wit h 12 m g / k g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e 
at e z oli z u m a b. b

If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e 
wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or. c

F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b 
a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
GI g a str oi nt e sti n al.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o 1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b ase d o n a n 
assess me nt of be nefit ris k b y t he i n vesti g at or a n d i n ali g n me nt wit h t he pr ot o c ol 
re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T h e 
M e di c al M o nit or
is a v ail a ble t o a d vise as nee de d .
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o 1 0 m g / d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.   
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e m e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o r e-c h all e n g e
p atie nts wit h at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's assess me nt of be nefit ris k a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e) .  Th e M e di c al M o nit or is 
a v ail a ble t o a d vise as nee de d .


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 6 6 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 8  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P a n cr e ati c E v e nt s, I n cl u di n g 
P a n cr e atiti s ( c o nt.)
E v e nt
M a n a g e m e nt
I m m u n em e di at e d 
p a n cr e atiti s, Gr a d e 2 or 3

Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a

R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.   

I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g / kg/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e 
or e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2 m g / k g/ d a y or al pr e d ni s o n e 
or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.   

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  

If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e 
wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or. c  

F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b 
a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
I m m u n em e di at e d 
p a n cr e atiti s, Gr a d e 4

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.
c

R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.   

I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g / kg/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e 
or e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2 m g / k g/ d a y or al pr e d ni s o n e 
or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.   

If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt.   

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s 
o v er 1 m o nt h.
G g a str oi nt e sti n al.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o 1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b ase d o n a n 
assess me nt of be nefit ris k b y t he i n vesti g at or a n d i n ali g n me nt wit h t he pr ot o c ol 
re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T h e 
M e di c al M o nit or
is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o 1 0 m g / d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.   
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n em e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o r e-c h all e n g e
p atie nts wit h at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's assess me nt of be nefit ris k a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e) .  Th e M e di c al M o nit or is 
a v ail a b le t o a d vise as nee de d.


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 6 7 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
D E R M A T O L O GI C E V E N T S
Tr e at m e nt e m er g e nt r a s h h a s b e e n a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b.  T h e m aj orit y of 
c a s e s of r a s h w er e mil d i n s e v erit y a n d s elf -li mit e d, wit h or wit h o ut pr urit u s.  Alt h o u g h 
u n c o m m o n, c a s e s of s e v er e c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s s u c h a s St e v e n s -J o h n s o n 
s y n dr o m e a n d t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s h a v e b e e n r e p ort e d wit h at e z oli z u m a b.  
A d er m at ol o gi st s h o ul d e v al u at e p er si st e nt a n d/ or s e v er e r a s h or pr urit u s.  A bi o p s y 
s h o ul d b e c o n si d er e d u nl e s s c o ntr ai n di c at e d.  M a n a g e m e nt g ui d el i n e s f or d er m at ol o gi c 
e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 9 .
T a bl e 9
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s
E v e nt
M a n a g e m e nt
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 
1 

C o nti n u e at e z oli z u m a b.

C o n si d er tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s a n d/ or ot h er s y m p t o m ati c t h er a p y 
( e. g., a nti hi st a mi n e s).
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 
2 

C o nti n u e at e z oli z u m a b.

C o n si d er p ati e nt r ef err al t o d er m at ol o gi st f or e v al u ati o n a n d, if i n di c at e d, bi o p sy.

I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s.

C o n si d er tr e at m e nt wit h hi g h er p ot e n c y t o pi c al c orti c o st er oi d s if e v e nt d o e s n ot 
i mpr o v e.

If u nres p o nsi ve t o t o pi c al c orti c oster oi ds, c o nsi der or al pre d nis o ne 
0. 5 m g/ k g/ d a y.
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 
3 

Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a

R ef er p ati e nt t o d er m at ol o gi st f or e v al u ati o n a n d, if i n di c at e d, bi o p s y.

I niti at e tr e at m e nt wit h 1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt, i n cr e a si n g d o s e 
t o 12 m g / k g/ d a y if e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 87 2 h o ur s.

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  

If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o 1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  
T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b ase d o n a n assess me nt of 
be nefit ris k b y t he i n vesti g at or a n d i n ali g n me nt wit h t he pr ot o c ol re q uire me nts f or t he 
d ur ati o n of tre at me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T h e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o 
a d vise as nee de d .
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z ol i z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n em e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o r e-c h all e n g e p atie nts wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's assess me nt of be nefit ris k a n d d o c u m e nt e d b y 
t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e).  Th e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as 
nee de d .


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 6 8 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 9
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s ( c o nt.)
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 4

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.
c
St e v e n s -J o h n s o n
s y n dr o m e or 
t o xi c e pi d er m al 
n e cr ol y si s ( a n y  
gr a d e)
A d diti o n al g ui d a n c e f or St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c 
e pi d er m al n e cr ol y si s:

Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or s u s p e ct e d St e v e n s-J o h n s o n
s y n dr o m e or t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s.

C o nfir m di a g n o si s b y r ef erri n g p ati e nt t o a s p e ci ali st 
( d er m at ol o gi st, o p ht h al m ol o gi st, or ur ol o gi st a s r el e v a nt) f or 
e v al u ati o n a n d, if i n di c at e d, bi o p s y.

F oll o w t h e a p pli c a bl e tr e at m e nt a n d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s 
a b o v e.

If St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s i s 
c o nfir m e d, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b .
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o 1 0 m g / d a y 
or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e 
m u st b e b ase d o n a n assess me nt of be nefit ris k b y t he i n vesti g at or a n d i n 
ali g n me nt wit h t he pr ot o c ol re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d 
d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T h e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as 
nee de d .
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o 
1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e m e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o
r e-c h all e n g e p atie nts wit h at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's 
assess me nt of be nefit ris k a n d d o c u m e nt e d b y  t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e 
d el e g at e) .  Th e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.
N E U R O L O GI C DI S O R D E R S
M y a st h e ni a gr a vi s a n d G uill ai n B arr é s y n dr o m e h a v e b e e n o b s er v e d wit h si n gl e -a g e nt
at e z oli z u m a b .  P ati e nt s m a y pr e s e nt wit h si g n s a n d s y m pt o m s of s e n s or y a n d/ or m ot or 
n e ur o p at h y.  Di a g n o sti c w or k u p i s e s s e nti al f or a n a c c ur at e c h ar a ct eri z ati o n t o 
diff er e nti at e b et w e e n alt er n ati v e eti ol o gi e s.  M a n a g e m e nt g ui d e li n e s f or n e ur ol o gi c 
di s or d er s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 1 0 .


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 6 9 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 1 0
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or N e ur ol o gi c Di s or d er s
E v e nt
M a n a g e m e nt
I m m u n em e di at e d
n e ur o p at h y, 
Gr a d e 1

C o nti n u e at e z oli z u m a b.   

I n v e sti g at e eti ol o g y.
I m m u n em e di at e d
n e ur o p at h y, 
Gr a d e 2 

Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a

I n v e sti g at e eti ol o g y a n d refer p atie nt t o ne ur ol o gist .

I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b

If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a de 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
M e di c al M o nit or.
c
I m m u n em e di at e d
n e ur o p at h y, 
Gr a d e 3 or 4

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.
c 

Refer p atie nt t o ne ur ol o gist.

Initi at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.
M y a st h e ni a gr a vi s 
a n d 
G uill ai n B arr é 
s y n dr o m e ( a n y 
gr a d e)

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.
c   

R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.   

I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  

C o n si d er i niti ati o n of 1 2 m g/ k g/ d a y or al or I V pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o 1 0 m g / d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st 
b e b ase d o n a n assess me nt of be nefit ris k b y t he i n vesti g at or a n d i n ali g n me nt wit h 
t he pr ot o c ol re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d d o c u me nte d b y the 
i n vesti g at or.  Th e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o 
1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e m e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o
r e-c h all e n g e p atie nts wit h at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's assess me nt 
of be nefit ris k a n d d o c u m e nt e d b y  t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e).  Th e 
M e di c al M o nit or
is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.
I M M U N EM E DI A T E D M E NI N G O E N C E P H A LI TI S
I m m u n em e di at e d
m e ni n g o e n c e p h aliti s i s a n i d e ntifi e d ri s k a s s o ci at e d wit h t h e 
a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b.  I m m u n e m e di at e d
m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e 
s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g wit h si g n s or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m e ni n giti s or 


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 7 0 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
e n c e p h aliti s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, h e a d a c h e, n e c k p ai n, c o nf u si o n, s ei z ur e, m ot or 
or s e n s or y d y sf u n cti o n, a n d alt er e d or d e pr e s s e d l e v el of c o n s ci o u s n e s s.  
E n c e p h al o p at h y fr o m m et a b oli c or el e ctr ol yt e i m b al a n c e s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m 
p ot e nti al m e ni n g o e n c e p h aliti s r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n ( b a ct eri al, vir al, or f u n g al) or 
pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y, or s e c o n d ar y t o a p ar a n e o pl a sti c pr o c e s s.  
All p ati e nt s b ei n g c o n si d er e d f or m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d wit h 
a C T s c a n a n d/ or M RI s c a n of t h e br ai n t o e v al u at e f or m et a st a si s, i nfl a m m ati o n, or 
e d e m a.  If d e e m e d s af e b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n, a l u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e 
p erf or m e d a n d a n e ur ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m e ni n g o e n c e p h aliti s, i n t h e  a b s e n c e of a n 
i d e ntifi e d alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e 1 1 .
T a bl e 1 1
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e M e di at e d
M e ni n g o e n c e p h aliti s
E v e nt
M a n a g e m e nt
I m m u n em e di at e d
m e ni n g o e n c e p h a liti s, 
all gr a d e s

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.
a

R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.   

I niti at e tr e at m e nt wit h 12 m g / kg/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e or 
e q ui v al e nt a n d c o n v ert t o 1 2 m g / kg/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i mpr o v e m e nt.   

If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.   

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
1 m o nt h.
a
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n em e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o r e-c h all e n g e p atie nts wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's assess me nt of be nefit ris k a n d d o c u m e nt e d b y 
t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e d el e g at e).  Th e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as 
nee de d .


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 7 1 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
R E N A L E V E N T S
I m m u n em e di at e d
n e p hriti s h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of 
at e z oli z u m a b.  Eli gi bl e p ati e nt s m u st h a v e a d e q u at e r e n al f u n cti o n .  R e n al f u n cti o n, 
i n cl u di n g s er u m cr e ati ni n e, s h o ul d b e m o nit or e d t hr o u g h o ut st u d y tr e at m e nt.  P ati e nt s 
wit h a b n or m al r e n al f u n cti o n s h o ul d b e e v al u at e d a n d tr e at e d f or ot h er m or e c o m m o n 
eti ol o gi e s (i n cl u di n g pr er e n al a n d p o str e n al c a u s e s, a n d c o n c o mit a nt m e di c at i o n s s u c h 
a s n o n -st er oi d al a nti i nfl a m m at or y dr u g s).  R ef er t h e p ati e nt t o a r e n al s p e ci ali st if 
cli ni c all y i n di c at e d.  A r e n al bi o p s y m a y b e r e q uir e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt.
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of n e p hriti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e 1 2 .
T a bl e 1 2
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or R e n al E v e nt s 
E v e nt
M a n a g e m e nt
R e n al e v e nt, 
Gr a d e 1

C o nti n u e at e z oli z u m a b.   

M o nit or ki d n e y f u n cti o n, i n cl u di n g cr e ati ni n e
a n d uri ne pr otei n , 
cl o s el y u ntil v al u e s r e s ol v e t o wit hi n n or m al li mit s or t o b a s eli n e 
v al u e s. 
R e n al e v e nt, 
Gr a d e 2

Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a

R ef er p ati e nt t o r e n al s p e c i ali st.  

I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2 m g / kg/ d a y or al pr e d ni s o n e.   

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b

If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
R e n al e v e nt, 
Gr a d e 3 or 4

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or. 
c

R ef er p ati e nt t o r e n al s p e ci ali st a n d c o n si d er r e n al bi o p s y.   

I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2 m g / kg/ d a y or al pr e d ni s o n e.   

If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.   

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
1 m o nt h.


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 7 2 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
a
At e z ol i z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt 
of 1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of 
ti me m u st b e b ase d o n a n assess me nt of be nefit ris k b y t he i n vesti g at or a n d i n 
ali g n me nt wit h t he pr ot o c ol re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d 
d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T h e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as 
nee de d .
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of 1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f u ll y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n em e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o
r e-c h all e n g e p atie nts wit h at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's 
assess me nt of be nefit ris k a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e 
d el e g at e) .  Th e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.
I M M U N E-M E DI A T E D M Y O S I TI S
I m m u n e-m e di at e d m y o siti s h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t h e a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b.  
M y o siti s or i nfl a m m at or y m y o p at hi e s ar e a gr o u p of di s or d er s s h ari n g t h e c o m m o n 
f e at ur e of i nfl a m m at or y m u s cl e i nj ur y; d er m at o m y o siti s a n d p ol y m y o siti s ar e a m o n g t h e 
m o st c o m m o n di s or d er s.  I niti al di a g n o si s i s b a s e d o n cli ni c al ( m u s cl e w e a k n e s s, m u s cl e 
p ai n, s ki n r a s h i n d er m at o m y o siti s), bi o c h e mi c al ( s er u m cr e ati n e ki n a s e i n cr e a s e), a n d 
i m a gi n g ( el e ctr o m y ogr a p h y/ M RI) f e at ur e s, a n d i s c o nfir m e d wit h a m u s cl e bi o p s y.   
P atie nts wit h p ossi ble m y ositis s h o ul d be referre d t o a r he u m at ol o gist or ne ur ol o gist.  
P atie nts wit h p ossi ble m y ositis s h o ul d be m o nit ore d f or si g ns of m y o c ar ditis.
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m p t o m s of m y o siti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e 1 3 .


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 7 3 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 1 2
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y o siti s
E v e nt
M a n a g e m e nt
I m m u n e-
m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e 1

C o nti n u e at e z oli z u m a b.

R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st. 

I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.
I m m u n e-
m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e 2

Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et a
a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.

R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.

I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.

C o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2 m g / kg/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2 m g / kg/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n 
i mpr o v e m e nt.

If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d a n d e v e nt d o e s n ot i m pr o v e 
wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g 
a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b

If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct M e di c al M o nit or. c
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt 
of 1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of 
ti me m u st b e b ase d o n a n assess me nt of be nefit ris k b y t he i n vesti g at or a n d i n 
ali g n me nt wit h t he pr ot o c ol re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d 
d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T h e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as 
nee de d .
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of 1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f u ll y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o
r e-c h all e n g e p atie nts wit h at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's 
assess me nt of be nefit ris k a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e 
d el e g at e) .  Th e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 7 4 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 1 3
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y o siti s ( c o nt.)
I m m u n e-
m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e 3

Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et
a
a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.

R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.

I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  R e s pir at or y 
s u p p ort m a y b e r e q uir e d i n m or e s e v er e c a s e s.

I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2 m g / kg/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e, or hi g h er -d o s e b ol u s if 
p ati e nt i s s e v er el y c o m pr o mi s e d ( e. g., c ar di a c or r e s pir at ory 
s y m p t o m s, d ys p h a gi a, or w e a k n e s s t h at s e v er el y li mit s 
m o bilit y); c o n v ert t o 1 2 m g / k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.

If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b

If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct M e di c al M o nit or. c

F or r e c urr e nt e v e nt s, per m a ne ntl y dis c o nti n ue ate z oli z u m a b 
a n d c o nt a ct Me di c al M o nit or. c  If e ve nt res ol ves t o Gr a de 1 
or better, t a per c orti c oster oi ds o ver 1 m o nt h.
a
At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e., 1 2 w e e k s aft er 
e v e nt o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt 
of 1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of 
ti me m u st b e b ase d o n a n assess me nt of be nefit ris k b y t he i n vesti g at or a n d i n 
ali g n me nt wit h t he pr ot o c ol re q uire me nts f or t he d ur ati o n of tre at me nt a n d 
d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T h e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as 
nee de d .
b
If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of 1 0 m g / d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.
c
R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit 
a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T he de cisi o n t o
r e-c h all e n g e p atie nts wit h at e z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n i n vesti g at or 's 
assess me nt of be nefit ris k a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or ( or a n a p pr o pri at e 
d el e g at e) .  Th e M e di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.
H E M O P H A G O C Y TI C L Y M P H O HI S TI O C Y T O SI S A N D M A C R O P H A G E 
A C TI V A T I O N S Y N D R O M E
I m m u n e-m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y or g a n s y st e m a n d m a y l e a d t o 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H) a n d m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e 
( M A S), w hi c h ar e c o n si d er e d t o b e p ote nti al ri s k s f or at e z oli z u m a b.


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 7 5 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
Cli ni c al a n d l a b or at or y f e at ur e s of s e v er e C R S o v erl a p wit h H L H, a n d H L H s h o ul d b e 
c o n si d er e d w h e n C R S pr e s e nt ati o n i s at y pi c al or pr ol o n g e d.
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a b y 
M c Cl ai n a n d E c k st ei n ( 2 0 1 4).  A p ati e nt s h o ul d b e cl a s sifi e d a s h a vi n g H L H if fi v e of t h e 
f oll o wi n g ei g ht crit eri a ar e m et:

F e v er 3 8. 5° C

S pl e n o m e g al y

P eri p h er al bl o o d c yt o p e ni a c o n si sti n g of at l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:
–
H e m o gl o bi n 9 0 g/ L ( 9 g/ d L) ( 1 0 0 g/ L [ 1 0 g/ d L] f or i nf a nt s 4 w e e k s ol d)
–
Pl at el et c o u nt 1 0 0 1 0 9/ L ( 1 0 0, 0 0 0/L)
–
A N C 1. 0 1 0 9 / L ( 1 0 0 0/L)

F a sti n g tri gl y c eri d e s 2. 9 9 2 m m ol/ L ( 2 6 5 m g/ d L)
a n d/ or fi bri n o g e n 1. 5 g/ L 
( 1 5 0 m g/ d L)

H e m o p h a g o c yt o si s i n b o n e m arr o w, s pl e e n, l y m p h n o d e, or li v er

L o w or a b s e nt n at ur al kill er c ell a cti vit y

F erriti n 5 0 0 m g/ L ( 5 0 0 n g/ m L)

S ol u bl e i nt erl e u ki n 2 (I L -2) r e c e pt or ( s ol u bl e C D 2 5) el e v at e d 2 st a n d ar d d e vi ati o n s 
a b o v e a g e -a dj u st e d l a b or at or y -s p e cifi c n or m s
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d M A S s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a f or
s y st e mi c j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s b y R a v elli et al. ( 2 0 1 6).  A f e bril e p ati e nt s h o ul d b e 
cl a s sifi e d a s h a vi n g M A S if t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et:

F erriti n 6 8 4 m g/ L ( 6 8 4 n g/ m L)

At l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:
–
Pl at el et c o u nt 1 8 1 1 0 9/ L ( 1 8 1, 0 0 0/L)
–
A S T 4 8 U/ L
–
Tri gl y c eri d e s 1. 7 6 1 m m ol/ L ( 1 5 6 m g/ d L)
–
Fi bri n o g e n 3. 6 g/ L ( 3 6 0 m g/ d L)
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H or M A S s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n 
T a bl e 1 4 .


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 7 6 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
T a bl e 1 4
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S u s p e ct e d H e m o p h a g o c yti c 
L y m p h o hi sti o c yt o si s or M a cr o p h a g e A cti v ati o n S y n dr o m e
E v e nt
M a n a g e m e nt
S u s p e ct e d H L H 
or M A S

P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.

C o n si d er p ati e nt r ef err al t o h e m at ol o gi st.

I niti at e s u p p orti v e c ar e, i n cl u di n g i nt e n si v e c ar e m o nit ori n g if 
i n di c at e d p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.

C o n si d er i niti ati o n of I V c orti c o st er oi d s , a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt , a n d/ or a nti-c y t o ki n e t h er a p y.

If e v e nt d o e s n ot r e s p o n d t o tr e at m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, c o nt a ct 
M e di c al M o nit or a n d i niti at e tr e at m e nt a s a p pr o pri at e a c c or di n g t o 
p u bli s h e d g ui d eli n e s ( L a R o s é e 2 0 1 5; S c hr a m a n d B erli n er 2 0 1 5; 
L a R o s é e et al. 2 0 1 9)

If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
1 m o nt h.
H L H h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s; M A S m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e.
R E F E R E N C E S
A d a s h e k M L, F el d m a n M. C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e r e s ulti n g fr o m a nti pr o gr a m m e d 
d e at h -1 a nti b o d y: r ai si n g a w ar e n e s s a m o n g c o m m u nit y o n c ol o gi st. J O n c ol 
Pr a cti c e 2 0 1 9; 1 5: 5 0 2 4.
L a R o s é e P. Tr e at m e nt of h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. H e m at ol o g y 
A m S o c H e m at ol E d u c Pr otr a m 2 0 1 5; 1: 1 9 0 6.
L a R o s é e P, H or n e A, Hi n e s M, et al. R e c o m m e n d ati o n s f or t h e m a n a g e m e nt of 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. Bl o o d 2 0 1 9; 1 3 3: 2 4 6 5 7 7.
L e e D W,  S a nt o m a s s o B D, L o c k e F L, et al. A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g f or c yt o ki n e 
r el e a s e s y n dr o m e a n d n e ur ol o gi c t o xi cit y a s s o ci at e d wit h i m m u n e eff e ct or c ell s. 
Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 1 9; 2 5: 6 2 5 3 8.


A p p e n di x 1 1
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A t e z oli z u m a b
a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d 
wit h A t e z oli z u m a b ( c o nt.)
At e z oli z u m a b F. H off m a n n L a R o c h e Lt d
1 7 7 /Pr ot o c ol W O 3 9 2 1 0 , V er si o n 1 0
M c Cl ai n K L, E c k st ei n O. Cli ni c al f e at ur e s a n d di a g n o si s of h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s. U p t o D at e [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 4 [ u p d at e d 
2 9 O ct o b er 2 0 1 8; cit e d: 1 7 M a y 2 0 1 9]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. u pt o d at e. c o m/ c o nt e nt s/ cli ni c al -f e at ur e s-a n d -di a g n o si s -of -
h e m o p h a g o c yti c -l y m p h o hi sti o c yt o si s.
M er a d M, M arti n J C. P at h ol o gi c al i nfl a m m ati o n i n p ati e nt s wit h C O VI D -1 9: a k e y r ol e f or 
m o n o c yt e s a n d m a cr o p h a g e s. N at R e v I m m u n ol 2 0 2 0; 2 0: 3 5 5 6 2.
R a v elli A, Mi n oi a F, D a vi S, et al. 2 0 1 6 cl a s sifi c ati o n crit eri a f or m a cr o p h a g e a cti v ati o n 
s y n dr o m e c o m pli c ati n g s y st e mi c j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s: a E ur o p e a n L e a g u e 
A g ai n st R h e u m ati s m/ A m eri c a n C oll e g e of R h e u m at ol o g y/ P a e di atri c R h e u m at ol o g y
I nt er n ati o n al Tri al s Or g a ni s ati o n C oll a b or ati v e I niti ati v e. A n n R h e u m Di s 
2 0 1 6; 7 5: 4 8 1 9.
Ri e gl er L L, J o n e s G P, L e e D W.  C urr e nt a p pr o a c h e s i n t h e gr a di n g a n d m a n a g e m e nt of 
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T -c ell t h er a p y. T h er Cli n 
Ri s k M a n a g 2 0 1 9; 1 5: 3 2 3 3 5.
R ot z S J, L ei n o D, S z a b o S, et al. S e v er e c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e i n a p ati e nt 
r e c ei vi n g P D- 1-dir e ct e d t h er a p y. P e di atr Bl o o d C a n c er 2 0 1 7; 6 4: e 2 6 6 4 2.
S c hr a m A M, B erli n er N. H o w I tr e at h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n t h e a d ult 
p ati e nt. Bl o o d 2 0 1 5; 1 2 5: 2 9 0 8 1 4.

SAP_001.pdf: 
S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S P L A N A P P R O V A L
S P O N S O R:
L E G A L R E GI S T E R E D 
A D D R E S S :
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
Gr e n z a c h er str a s s e 1 2 4
4 0 7 0 B a s el, S wit z erl a n d
D A T E FI N A L:
S e e el e ctr o ni c d at e st a m p a b o v e
C O N FI D E N TI A L
T hi s i s a n F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d d o c u m e nt t h at c o nt ai n s c o nfi d e nti al i nf or m ati o n.  N ot hi n g 
h er ei n i s t o b e di s cl o s e d wit h o ut writt e n c o n s e nt fr o m F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d .
At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S P L A N
S T U D Y TI T L E:
A P H A S E III, M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D, P L A C E B O -
C O N T R O L L E D, D O U B L E -B L I N D S T U D Y O F 
A T E Z O LI Z U M A B  ( AN TI -P D -L 1 A N TI B O D Y) A S A D J U V A N T 
T H E R A P Y I N P A TI E N T S WI T H R E N A L C E L L C A R CI N O M A 
A T  HI G H RI S K O F D E V E L O PI N G M E TA S T A SI S 
F O L L O WI N G N E P H R E C T O M Y
S T U D Y N U M B E R:
W O 3 9 2 1 0
S T U D Y N A M E:
I Mm oti o n 0 1 0
V E R SI O N N U M B E R:
1
R O C H E C O M P O U N D ( S):
At e z oli z u m a b ( R O 5 5 4 1 2 6 7)
E U D R A C T N U M B E R:
2 0 1 6 -0 0 1 8 8 1 -2 7
I N D N U M B E R:
1 1 9 0 3 9
N C T N U M B E R:
N C T 0 3 0 2 4 9 9 6
P L A N P R E P A R E D B Y:
, P h. D.
 
D ate a n d Ti me( U T C)         Re as o n f or Si g ni n g                              N a me
C o m pa n y Si g nat or y
1 5- N o v- 2 0 2 1 1 5: 4 3: 2 8


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
2
S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S P L A N V E R SI O N HI S T O R Y
T hi s St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S A P ) w a s d e v el o p e d b a s e d o n R o c h e S A P e n h a n c e d 
m o d el d o c u m e nt (d at e d 2 6 O ct o b er 2 0 2 0) .
S A P V er si o n
A p pr o v al D at e
B a s e d o n Pr ot o c ol
( V er si o n, Ap pr o v al D at e)
1
s e e el e ctr o n i c d at e st a m p 
o n titl e p a g e
V 1 0 , 1 2 N o v e m b er  2 0 2 1


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
3
T A B L E O F C O N T E N T S
1.
I N T R O D U C TI O N .......................................................................................... 7
1. 1
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s ........................................................ 7
1. 2
St u d y D e si g n ........................................................................... 9
1. 2. 1 
Tr e at m e nt a n d T u m or A s s e s s m e nt ....................................... 1 0
1. 2. 2 
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e .............................. 1 1
1. 2. 3
I n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y.................................................. 1 2
1. 2. 3. 1
I R F T u m or A s s e s s m e nt M et h o d ol o g y.................................... 1 2
2.
S T A TI S TI C A L H Y P O T H E S E S .................................................................... 1 3
3.
S A M P L E SI Z E D E T E R MI N A TI O N .............................................................. 1 3
3. 1
T y p e I Err or C o ntr ol ............................................................... 1 3
3. 2
I n v e sti g at or-a s s e s s e d Di s e a s e -Fr e e S ur vi v al ........................ 1 4
3. 3
O v er all S ur vi v al ..................................................................... 1 5
4.
A N A L Y SI S S E T S ........................................................................................ 1 6
5.
S T A TI S TI C A L A N A L Y S E S ......................................................................... 1 6
5. 1
G e n er al C o n si d er ati o n s ......................................................... 1 6
5. 2 
P ati e nt Di s p o siti o n ................................................................. 1 6
5. 3
Pri m ar y E n d p oi nt A n al y si s ..................................................... 1 7
5. 3. 1
D efi niti o n of Pri m ar y E n d p oi nt ............................................... 1 7
5. 3. 2
M ai n A n al yti c al A p pr o a c h f or Pri m ar y E n d p oi nt ..................... 1 7
5. 3. 3
S e n siti vit y A n al y s e s f or Pri m ar y E n d p oi nt( s) ......................... 1 7
5. 3. 3. 1
S e n siti vit y A n al y s e s f or I m p a ct s of Mi s s e d Vi sit s .................. 1 7
5. 4
S e c o n d ar y E n d p oi nt A n a l y s e s............................................... 1 8
5. 4. 1
O v er all S ur vi v al ..................................................................... 1 8
5. 4. 1. 1
S e n siti vit y A n al y s e s f or I m p a ct of P ati e nt s i n 
Pl a c e b o Ar m R e c ei vi n g At e z oli z u m a b or Si mil ar 
I m m u n ot h er a p y...................................................................... 1 8
5. 4. 2
I n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S i n P ati e nt s wit h P D -
L 1 E x pr e s si o n St at u s I C 1/ 2/ 3 ................................................ 1 8
5. 4. 3
I R F-a s s e s s e d D F S ................................................................ 1 8
5. 4. 3. 1
S e n siti vit y A n al y s e s f or I m p a ct of I R F T u m or 
A s s e s s m e nt M et h o d ol o g y R e vi si o n ....................................... 1 9


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
4
5. 4. 4
I R F-a s s e s s e d D F S i n P ati e nt s wit h P D -L 1 
E x pr e s si o n St at u s I C 1/ 2/ 3 ..................................................... 1 9
5. 4. 5
I R F-a s s e s s e d E F S ................................................................ 1 9
5. 4. 6
Di s e a s e -s p e cifi c S ur vi v al ....................................................... 2 0
5. 4. 7
Di st a nt M et a st a si s −f r e e S ur vi v al ........................................... 2 0
5. 4. 8
O n e, T w o, a n d T hr e e -y e ar I n v e sti g at or- a s s e s s e d 
D F S R at e ............................................................................... 2 0
5. 4. 9
O n e, T w o, a n d T hr e e -y e ar I R F -a s s e s s e d D F S 
R at e ....................................................................................... 2 0
5. 5
E x pl or at or y E n d p oi nt s A n al y si s ............................................. 2 0
5. 6
S af et y A n al y s e s ..................................................................... 2 1
5. 6. 1
E xt e nt of E x p o s ur e ................................................................ 2 1
5. 6. 2
A d v e r s e E v e nt s ..................................................................... 2 1
5. 7
Ot h er A n al y s e s ...................................................................... 2 2
5. 7. 1 
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y ............................................ 2 2
5. 7. 2
S u m m ari e s of Tr e at m e nt Gr o u p C o m p ar a bilit y ..................... 2 2
5. 7. 3
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s ..................................................... 2 2
5. 7. 4
I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s...................................................... 2 2
5. 7. 5
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s A n al y s e s ................................... 2 3
5. 7. 5. 1
F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y 
Ki d n e y S y m pt o m I n d e x 1 9 ( F K SI- 1 9) .................................... 2 3
5. 7. 5. 2
E ur o Q o L 5 -Di m e n si o n, 5 -l e v el ( E Q5 D 5 L) .......................... 2 4
5. 8
I nt eri m A n al y s e s.................................................................... 2 4
5. 8. 1
Pl a n n e d I nt eri m A n al y s e s ...................................................... 2 4
6.
S U P P O R TI N G D O C U M E N T A TI O N ............................................................ 2 5
7.
R E F E R E N C E S ........................................................................................... 2 6
LI S T O F T A B L E S
T a bl e 1
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s ..................................... 7
T a bl e 2
Pr oj e ct e d I nt eri m a n d Fi n al O S A n al y si s C h ar a ct eri sti c s ............ 2 5


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
5
LI S T O F FI G U R E S
Fi g ur e 1
St u d y S c h e m a ............................................................................. 1 0


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
6
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S
A D A
a nti -dr u g a nti b o d y
A E
a d v er s e e v e nt
C H M P
C o m mitt e e f or M e di ci n al Pr o d u ct s f or H u m a n U s e
C O VI D -1 9
C or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9
C S R
Cli ni c al St u d y R e p ort
C T C A E
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s
D F S
Di s e a s e -fr e e s ur vi v al
D M F S
di st a nt m et a st a si s -fr e e s ur vi v al
D S S
di s e a s e -s p e cifi c s ur vi v al
E C O G
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p
E F S
E v e nt -fr e e s ur vi v al
F W B
F u n cti o n/ w ell -b ei n g
F K SI -1 9
F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y
Ki d n e y S y m p t o m I n d e x 1 9
G P 5
G P 5 it e m fr o m t h e F K SI -1 9
H R
H a z ar d r ati o
i D M C
i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e
I H C
I m m u n o hi st o c h e mi str y
I N D
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( a p pli c ati o n)
I R F
I n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y
I T T
I nt e nt t o tr e at
I V
I ntr a v e n o u s
I x R S
i nt er a cti v e v oi c e/W e b r e s p o n s e s y st e m
M e d D R A
M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s
M D D
mi ni m all y d et e ct a bl e diff er e n c e
N CI
N ati o n al C a n c er I n stit ut e
N G S
N e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g
O S
O v er all s ur vi v al
P C R
p ol y m e r a s e c h ai n r e a cti o n
P D
p h ar m a c o d y n a mi c
P K
P h ar m a c o ki n eti c
P R O
p ati e nt r e p ort e d o ut c o m e s
R C C
R e n al C ell C ar ci n o m a
R E CI S T
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m o ur s
S A E
s eri o u s a d v er s e e v e nt
S A P
St ati sti c al A n al y si s Pl a n










At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
1 1
R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y t h e f oll o wi n g f a ct or s:

Di s e a s e st a g e ( T 2/ T 3 a v s. T 3 b/ c/ T 4/ N + v s. p ati e nt s wit h r e s e ct e d 
s y n c hr o n o u s/ m et a c hr o n o u s m et a st a si s [ R 0])

G e o gr a p hi c r e gi o n ( N ort h A m eri c a [ e x cl u di n g M e xi c o] v s. r e st of w orl d)

P D L 1 I C 0 v s I C 1/ 2/ 3 (< 1 % v s ≥1 % of t u m o ur -i nfiltr ati n g i m m u n e c ell s (I C) 
e x pr e s si n g P D -L 1 a s a s s e s s e d b y i m m u n o hi st o c h e mi str y u si n g S P 1 4 2 a s s a y )
A str atifi e d, p er m ut e d bl o c k r a n d o mi z ati o n will b e i m pl e m e nt e d t o b al a n c e a s si g n m e nt 
t o e a c h tr e at m e nt wit hi n l e v els of t h e str atifi c ati o n f a ct or s.
P ati e nt s i n b ot h tr e at m e nt ar m s will r e c ei v e u p t o 1 y e ar of tr e at m e nt wit h eit h er 
at e z oli z u m a b or pl a c e b o. Tr e at m e nt will b e a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y o n D a y 1 of e a c h 
2 1 -d a y c y cl e. Tr e at m e nt will b e di s c o nti n u e d i n t h e e v e nt of di s e a s e r e c urr e n c e, 
u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, c o n s e nt wit h dr a w al, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or.
S ur v eill a n c e f or t u m or r e c urr e n c e will b e p erf or m e d e v er y 3 m o nt h s ( +/ -) 2 w e e k s f or 
3 y e ar s aft er r a n d o mi z ati o n. Aft er 3 y e ar s, p ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt e v er y 
6 m o nt h s ( +/ -) 4 w e e k s t h er e aft er u ntil In d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y (I R F) -a s s e s s e d 
di s e a s e r e c urr e n c e, d e at h, c o n s e nt wit h dr a w al, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, 
w h i c h e v er o c c ur s fir st. Di s e a s e r e c urr e n c e will b e a s d et er mi n ed o n t h e b a si s of 
r a di o gr a p hi c e vi d e n c e a n d w h e n e v er p o s si bl e, s u p p ort e d/ c o nfir m e d b y bi o p s y r e s ult s. I n 
t h e a b s e n c e of I R F-a s s e s s e d di s e a s e r e c urr e n c e, t u m or a s s e s s m e nt s s h o ul d c o nti n u e, 
r e g ar dl e s s of w h et h er p ati e nt s st art n e w a nti-c a n c er t h er a p y, u ntil d e at h, l o s s of 
f oll o w-u p, wit h dr a w al of c o n s e nt, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s 
fir st. F oll o w-u p d at a c a pt ur e, i n cl u di n g s u b s e q u e nt a nti -c a n c er t h er a pi e s (i n cl u di n g 
t ar g et e d t h er a pi e s a n d i m m u n ot h er a pi e s) a n d s u b s e q u e nt di s e a s e pr o gre s si o n, will 
c o nti n u e f or e a c h p ati e nt u ntil d e at h, l o s s of f oll o w -u p, wit h dr a w al of c o n s e nt, or st u d y 
t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st.
1. 2. 2
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e
A n i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C) will b e c o n v e n e d t o e v al u at e s af et y 
d at a d uri n g t h e st u d y. M e m b er s of t h e i D M C will b e e xt er n al t o t h e S p o n s or a n d will 
f oll o w an i D M C c h art er t h at o utli n e s t h eir r ol e s a n d r e s p o n si biliti e s. T h e i D M C will 
e v al u at e st u d y s af et y d at a o n a p eri o di c b a si s, a p pr o xi m at el y e v er y 6 m o nt h s, u ntil t h e 
ti m e of t h e a n al y si s of t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt.  T h e S p o n s or will r e m ai n bli n d e d t o 
tr e at m e nt a s si g n m e nt i nf or m ati o n u ntil t h e pri m ar y a n al y si s h a s o c c urr e d.
All s u m m ari e s a n d a n al y s e s b y tr e at m e nt ar m f or t h e i D M C r e vi e w will b e pr e p ar e d b y 
a n e xt er n al i n d e p e n d e nt D at a C o or di n ati n g C e nt er. T h e s af et y d at a will i n cl u d e 
d e m o gr a p hi c d at a, a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a n d r el e v a nt l a b or at or y 
d at a.
F oll o w i n g t h eir d at a r e vi e w, t h e i D M C will pr o vi d e a r e c o m m e n d ati o n t o t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h t h e i D M C C h art er. T h e fi n al d e ci si o n will r e st wit h t h e S p o n s or. 


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
1 2
A n y o ut c o m e s of t h e s e s af et y r e vi e w s t h at aff e ct st u d y c o n d u ct will b e c o m m u ni c at e d i n 
a ti m el y m a n n er t o H e alt h A ut h oriti e s a n d t o In v e sti g at or s f or n otifi c ati o n t o t h eir 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s/ Et hi c s C o m mitt e e s.  
1. 2. 3
I n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y
T o s u p p ort t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt s, d i s e a s e r e c urr e n c e will b e a s d et er mi n e d b y IR F
a s s e s s m e nt o n t h e b a si s of r a di o gr a p hi c e vi d e n c e a n d w h e n e v er p o s si bl e,
s u p p ort e d/ c o nfir m e d b y bi o p s y r e s ult s. C a s e s f or w hi c h bi o p s y r e s ult s d efi niti v el y r ul e 
o ut r e c urr e n c e of R C C will n ot b e c o n si d er e d a s di s e a s e r e c urr e n c e f or t hi s st u d y.
All s c a n s s h o ul d b e s u b mitt e d t o t h e c e ntr al r e vi e w f a cilit y f or i n d e p e n d e nt r e vi e w. It i s 
i m p ort a nt t o t h e i nt e grit y of t h e st u d y t h at all i m a gi n g st u di e s, cli ni c al i nf or m ati o n 
(i n cl u di n g p h ot o gr a p hs) a n d p at h ol o g y r e p ort s f or o n -st u d y bi o p si e s ar e f or w ar d e d t o t h e 
I R F b ef or e e a c h p ati e nt e nr oll s a n d a s e a c h p ati e nt pr o gr e s s e s t hr o u g h t h e st u d y.
1. 2. 3. 1
I R F T u m or As s e s s m e nt M et h o d ol o g y
A n I R F C h art er ( 1 st Str e a m ) w a s i m pl e m e nt e d t o s u p p ort t h e i n d e p e n d e nt r e vi e w of t h e 
el i gi bilit y a n d effi c a c y a s s e s s m e nt s i n t h e i nt e nt t o tr e at (I T T) p o p ul ati o n. At t h e ti m e of 
c h art er cr e ati o n i n 2 0 1 6, t h er e w er e n o e st a bli s h e d i m a gi n g g ui d eli n e s i n a dj u v a nt R C C 
tri al s li k e t h e w ell-e st a bli s h e d R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m o ur s (R E CI S T) 
g ui d eli n e s f or m et a st ati c di s e a s e. H e n c e, t hi s c h art er w a s b a s e d o n R E CI S T g ui d eli n e s 
w h er e a p pli c a bl e. I n 2 0 1 9, t h e st u d y t e a m l e ar nt t h at t h e effi c a c y a s s e s s m e nt 
m et h o d ol o g y f oll o w e d b y t h e I R F w a s n ot ali g n e d wit h t h e i nt e n d e d i m a gi n g g ui d a n c e i n 
t h e pr ot o c ol . T h e m ai n i s s u e w a s i n r el ati o n t o t h e gl o b al r etr o s p e cti v e r e vi e w pr o c e s s 
t h at i m p a ct e d t h e a c c ur at e a s s e s s m e nt of di s e a s e-fre e s ur vi v al ( D F S). V ar yi n g d e gr e e s 
of  r etr o s p e cti v e b a c k d ati n g of r e c urr e n c e w er e s e e n, i n cl u d i n g b a c k d ati n g t h e 
a p p e ar a n c e of l e si o n s a s s o ci at e d wit h r e c urr e nt di s e a s e t o a s c a n i n w hi c h t h e l e si o n s
h a d n ot b e e n pr o s p e cti v el y i d e ntifi e d a n d d o c u m e nt e d. I n e xtr e m e c a s e s, di s e a s e 
r e c urr e n c e w a s b a c k d at e d t o t h e b a s eli n e s c a ns , alt h o u g h al m o st all of t h e s e p ati e nt s 
h a d pr e vi o u sl y b e e n c o nfir m e d b y t h e I R F a s b ei n g eli gi bl e (i. e. di s e a s e fr e e ) at 
s cr e e ni n g u si n g t h e s a m e b a s eli n e s c a n s . T hi s b a c k d ati n g c o ul d p ot e nti all y 
u n d er e sti m at e t h e di s e a s e -fr e e s ur vi v al p eri o d a n d m a k e t h e r e s ult s of t h e st u d y 
u ni nt er pr et a bl e. 
Aft er c o n s ult ati o n s wit h U. S. F D A a n d C H M P, a r e vi s e d I R F C h art er ( 2 n d Str e a m ) w a s 
d e v el o p e d. I n t h e r e vi s e d c h art er, r etr o s p e cti v e b a c k d ati n g of r e c urr e n c e c a n o nl y b e 
a p pli e d t o a s c a n i n w hi c h a l e si o n a s s o ci at e d wit h r e c urr e nt di s e a s e w a s pr o s p e cti v el y 
i d e ntifie d a n d d o c u m e nt e d a s a n e q ui v o c al l e si o n , a s r e c o m m e n d e d b y R E CI S T 
g ui d eli n e s . Mor e o v er, d uri n g t h e effi c a c y a s s e s s m e nt p er t h e r e vi s e d c h art er, a p ati e nt' s 
b a s eli n e s c a n will b e r e a d u si n g t h e eli gi bilit y crit eri a s p e cifi e d i n t h e pr ot o c ol t o i d e ntif y 
b a s eli n e di s e a s e t o c o nfir m t h e eli gi bilit y a s s e s s m e nt s p er t h e ori gi n al c h art er. L e si o n s 
i n pati e nt s w h o w er e r etr o s p e cti v el y i d e ntifi e d b y I R F a s h a vi n g b a s eli n e di s e a s e will b e 
f oll o w e d wit h a d diti o n al l e si o n gr o wt h crit eri a s p e cifi e d i n t h e I m a gi n g N ot e T o Fil e
a s s o ci at e d t h e wit h 2 n d Str e a m C h art er .


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St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
1 3
T h e a s s e s s m e nt of t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt of I R F-a s s e s s e d D F S will b e b a s e d o n t h e 
r e vi s ed C h art er. All s c a n s t a k e n o n t h e st u d y ar e t o b e r e-r e a d f oll o wi n g t h e 
m et h o d ol o g y s p e cifi e d i n t h e r e vi s e d c h art er b y a n e w s et of r a di ol o g y r e vi e w er s
(i. e. 2 n d
Str e a m r e a d). An ot h er s e c o n d ar y e n d p oi nt of I R F-a s s e s s e d e v e nt -fr e e s ur vi v al ( E F S) 
w a s a d d e d t o e v al u at e t h e tr e at m e nt b e n efit f or b ot h pati e nt s wit h a n d wit h o ut i d e ntifi e d 
b a s eli n e di s e a s e i n t h e 2 n d Str e a m effi c a c y r e vi e w.
All t u m or s c a n s will al s o b e r e a d u si n g t h e ori gi n al i m a gi n g m et h o d ol o g y a s p er t h e 
ori gi n al I R F c h art er. T h e effi c a c y r e s ult s a s p er t h e ori gi n al c h art er a s s e s s m e nt 
m et h o d ol o g y will b e a n al y z e d a s p art of s e n siti vit y a n al y s e s t o a s s e s s t h e i m p a ct of t h e 
r e vi si o ns t o t h e I R F t u m or a s s e s s m e nt m et h o d ol o g y o n I R F-a s s e s s e d D F S . T h e d et ail e d 
a n al y s e s ar e d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 4. 3. 1 .
2.
S T A TI S TI C A L H Y P O T H E S E S
T h e n ull h y p ot h e si s of n o diff er e n c e i n i n v e sti g at or -a s s e s s e d D F S b et w e e n t h e t w o
tr e at m e nt ar m s i n t h e I T T p o p ul ati o n will b e t e st e d u si n g t h e str atifi e d l o g -r a n k t e st wit h 
t y p e I err or a s 0. 0 5. T h e n ull a n d alt er n ati v e h y p ot h e s e s i n t er m s of t h e i n v e sti g at or-
a s s e s s e d D F S f u n cti o n s S D F S _ A (t) a n d SD F S _ B (t) i n Ar m A ( at e z oli z u m a b) a n d Ar m B 
( pl a c e b o) ar e p hr a s e d a s b el o w, r e s p e cti v el y:
H 0: S D F S _ A (t) = SD F S _ B (t) v er s u s H 1: S D F S _ A (t) ≠ S D F S _ B (t)
If st ati sti c al si g nifi c a n c e i s a c hi e v e d i n i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S, t h e n t h e n ull 
h y p ot h e si s of n o diff er e n c e i n o v er all s ur vi v al ( O S) b et w e e n t h e t w o ar m s i n t h e I T T 
p o p ul ati o n will b e t e st e d u si n g t h e str atifi e d l o g -r a n k t e st wit h t h e all o c at e d t y p e I err or at 
t h e i nt eri m a n d fi n al a n al y s e s (S e cti o n 3. 1 ). T h e n ull a n d alt er n ati v e h y p ot h e s e s i n t er m s 
of  t h e s ur vi v al f u n cti o n s SO S _ A (t) a n d SO S _ B (t) i n Ar m A a n d Ar m B ar e p hr a s e d a s 
b el o w, r e s p e cti v el y:
H 0 : SO S _ A (t) = SO S _ B (t) v er s u s H1 : SO S _ A (t) ≠ S O S _ B (t) 
3.
S A M P L E SI Z E D E T E R MI N A T I O N
3. 1
T Y P E I E R R O R C O N T R O L
T y p e I err or r at e f or t hi s st u d y i s 0. 0 5 (t w o si d e d). T o c o ntr ol t h e ty p e I err or r at e at 
al p h a 0. 0 5 (t w o si d e d) f or t h e pri m ar y e n d p oi nt of i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S a n d t h e 
k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt of O S, t h e tr e at m e nt ar m s will b e c o m p ar e d i n a hi er ar c hi c al 
f a s hi o n. T h e a n al y si s hi er ar c h y will b e i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S f oll o w e d b y O S. O n e 
pl a n n e d a n al y si s of i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S a n d a t ot al of t hr e e pl a n n e d a n al y s e s of 
O S (t w o i nt eri m a n al y s e s a n d o n e fi n al a n al y si s; s e e
S e cti o n 5. 8 f or d et ail s) will b e 
p erf or m e d b y t h e S p o n s or. T h e a n al y si s hi er ar c h y will b e i m pl e m e nt e d a s f oll o w s:
St e p 1:   In v e sti g at or -a s s e s s e d D F S will b e e v al u at e d at al p h a 0. 0 5 (t w o si d e d).  T h e 
fi n al a n al y si s will b e c o n d u ct e d w h e n a p pr o xi m at el y 3 3 4 D F S e v e nt s ( 4 4 % of 


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
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7 6 4 p ati e nt s) h a v e o c c urr e d. T h e i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S e n d p oi nt will b e c o n si d er e d
p o siti v e i n t h e I T T p o p ul ati o n if st ati sti c al si g nifi c a n c e i s a c hi e v e d at t h e D F S fi n al 
a n al y si s.
St e p 2:   If t h e i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S r e s ult s ar e st ati sti c all y si g nifi c a nt at t h e D F S 
fi n al a n al y si s, al p h a 0. 0 5 will b e p a s s e d t o t h e a n al y si s of O S.   At t h e ti m e of t h e 
i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S f i n al a n al y si s, t h e fir st O S i nt eri m a n al y si s will b e p erf or m e d 
a n d it i s pr oj e ct e d t h at a p pr o xi m at el y 1 9 0 d e at h s will h a v e o c c urr e d (2 5 % of 
7 6 4 p ati e nt s). T h e s e c o n d i nt eri m , a n d fi n al a n al y s e s of O S will b e c o n d u ct e d w h e n 
a p pr o xi m at el y 2 2 2 , a n d 2 5 4 d e at h s ( 2 9 %, a n d 3 3 % of 7 6 4 p ati e nt s) h a v e o c c urr e d, 
r e s p e cti v el y.  F or c o ntr ol of t h e f a mil y wi s e err or r at e at l e v el 0. 0 5, O S will b e e v al u at e d 
o n t h e b a si s of t h e g e n er ali z e d H a y bittl e – P et o b o u n d ar y ( H a y bittl e 1 9 7 1 ) f or st ati sti c al 
si g nifi c a n c e, wit h al p h a b o u n d ari e s f or t h e t w o i nt eri m a n d fi n al a n al y s e s s p e cifi e d a s t h e 
f oll o wi n g: 0. 0 3 6, 0. 0 3 6, a n d 0. 0 1 1. S p e cifi c all y, if at t h e D F S fi n al a n al y si s, t h e o b s er v e d 
n u m b er of O S e v e nt s i s si g nifi c a ntl y l e s s t h a n t h e pr oj e ct e d 1 9 0 e v e nt s ( e. g. ,
< 1 7 0 e v e nt s ), a n o mi n al al p h a v al u e ( 1 E0 5) will b e s p e nt at t h e fir st O S i nt eri m 
a n al y si s a n d t h e t e a m will c o n d u ct a n a d diti o n al i nt eri m a n al y si s of O S w h e n 1 9 0 e v e nt s 
h a v e o c c urr e d. If t h e i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S r e s ult s ar e n ot st ati sti c all y si g nifi c a nt at 
t h e D F S fi n al a n al y si s, f or m al tr e at m e nt co m p ari s o n of O S will n ot b e p erf or m e d.
3. 2
IN V E S TI G A T O R -A S S E S S E D DI S E A S E -F R E E S U R VI V A L
T h e fi n al a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt of i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S will t a k e pl a c e 
w h e n a p pr o xi m at el y 3 3 4 D F S e v e nt s h a v e o c c urr e d ( 4 4 % of 7 6 4 p ati e nt s) o n t h e b a si s 
of t h e f oll o wi n g a s s u m pti o n s:

L o g r a n k t e st (t w osi d e d)

T y p e I err or r at e ( al p h a) of 0. 0 5 (t w o si d e d)

1: 1 r a n d o mi z ati o n r ati o

5 % l o s s t o f oll o w u p o v er 2 4 m o nt h s

M e di a n D F S f or t h e c o ntr ol ( pl a c e b o) ar m of 4 7 m o nt h s a n d e sti m at e d m e di a n D F S 
i n t h e at e z oli z u m a b ar m of 6 7 m o nt h s ( c orr e s p o n di n g t o a h a z ar d r ati o ( H R) of 0. 7 0, 
u n d er t h e pr o p orti o n al h a z ar d a s s u m pti o n)

9 0 % p o w er
A c cr u al of t h e pl a n n e d 7 6 4 p ati e nt s i s pr oj e ct e d t o o c c ur o v er 3 3 m o nt h s, a s s u mi n g a 
r a m pu p p eri o d of 8 m o nt h s. O n t h e b a si s of t h e s e a s s u m pti o n s, t h e r e q uir e d n u m b er of 
D F S e v e nt s f or fi n al a n al y si s i s pr oj e ct e d t o o c c ur at M o nt h 6 7 aft er t h e fir st p ati e nt i s 
r a n d o mi z e d; mi ni m u m f oll o wu p at t h e ti m e of t h e i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S fi n al
a n al y si s will b e 3 4 m o nt h s . Al s o o n t h e b a si s of t h e s e a s s u m pti o n s, it i s pr oj e ct e d t h at 
a n o b s er v e d H R of 0. 8 0 at t h e fi n al a n al y si s will r e s ult i n a st ati sti c all y si g nifi c a nt 
diff er e n c e (i. e., mi ni m all y d et e ct a bl e diff er e n c e) b et w e e n tr e at m e nt ar m s. A n H R of 0. 8 0 
c orr e s p o n d s t o a n i m pr o v e m e nt of 1 2 m o nt h s i n m e di a n D F S, fr o m 4 7 m o nt h s i n t h e 
c o ntr ol ( pl a c e b o) ar m t o 5 9 m o nt h s i n t h e at e z oli z u m a b ar m.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
1 5
3. 3
O V E R A L L S U R VI V A L
T h e fi n al a n al y si s of t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt of O S will t a k e pl a c e w h e n a p pr o xi m at el y 
2 5 4 d e at h s h a v e o c c urr e d ( 3 3 % of 7 6 4 p ati e nt s), o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g 
a s s u m pti o n s:

L o g r a n k t e st (t w osi d e d)

T y p e I err or r at e ( al p h a) of 0. 0 5 (t w o si d e d)

1: 1 r a n d o mi z ati o n r ati o

2 % l o s s t o f oll o w u p o v er 2 4 m o nt h s f or O S

T w o i nt eri m a n al y s e s f or O S will t a k e pl a c e w h e n a p pr o xi m at el y 1 9 0 a n d
2 2 2 d e at h s h a v e o c c urr e d, r e s p e cti v el y

Al p h a b o u n d ar y i s s et t o b e 0. 0 3 6, 0. 0 3 6, a n d 0. 0 1 1 f or t h e t hr e e a n al y s e s of O S
b a s e d o n t h e g e n er ali z e d H a y bittl e – P et o b o u n d ar y

M e di a n O S f or t h e c o ntr ol ( pl a c e b o) ar m of 1 0 0 m o nt h s a n d e sti m at e d m e di a n O S 
i n t h e at e z oli z u m a b ar m of 1 4 3 m o nt h s ( c orr e s p o n di n g t o H R of 0. 7 0) 

7 5 % p o w er
O n t h e b a si s of t h e s e a s s u m pti o n s a n d pr oj e ct e d a c cr u al, t h e r e q uir e d n u m b er of O S 
e v e nt s f or t h e fi n al a n al y si s of O S i s pr oj e ct e d t o o c c ur at M o nt h 8 8 fr o m t h e ti m e t h e 
fir st p ati e nt i s ra n d o mi z e d . Al s o o n t h e b a si s of t h e s e a s s u m pti o n s, it i s pr oj e ct e d t h at a n 
o b s er v e d H R of 0. 7 3 a n d 0. 7 5 at t h e fir st a n d s e c o n d i nt eri m a n al y s e s, a n d a n H R 
of  0. 7 2 at t h e fi n al a n al y si s of O S, r e s p e cti v el y, will r e s ult i n a st ati sti c all y si g nifi c a nt 
d iff er e n c e (i. e., mi ni m all y d et e ct a bl e diff er e n c e) b et w e e n tr e at m e nt ar m s.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
1 6
4.
A N A L Y SI S S E T S
T h e f oll o wi n g p o p ul ati o n s ar e d efi n e d:
P o p ul ati o n
D efi niti o n
I T T
All r a n d o mi z e d p ati e nt s r e g ar dl e s s of w h et h er t h e a s si g n e d st u d y 
tr e at m e nt w a s r e c ei v e d.
S af et y -e v al u a bl e
All r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y a m o u nt of st u d y 
tr e at m e nt (i. e., at e z oli z u m a b or pl a c e b o), r e g ar dl e s s of w h et h er a 
f ull or p arti al d o s e w a s r e c ei v e d. S p e cifi c all y, f or p ati e nt s 
r a n d o mi z e d t o t h e pl a c e b o ar m, if at e z oli z u m a b w a s r ec ei v e d b y 
mi st a k e, p ati e nt s will b e gr o u p e d u n d er t h e at e z oli z u m a b ar m i n 
t h e s af et y a n al ys e s. 
P R O -E v al u a bl e
All r a n d o mi z e d p ati e nt s wit h a n o n -mi s si n g b a s eli n e P R O 
a s s e s s m e nt a n d at l e a st o n e p o st -b a s eli n e a s s e s s m e nt. T h e 
P R O -e v al u a bl e p o p ul ati o n will b e d efi n e d f or e a c h q u e sti o n n air e 
(i. e., t h e F K SI-1 9 e v al u a bl e p o p ul ati o n a n d t h e E Q -5 D - 5L 
e v al u a bl e p o p ul ati o n). 
I m m u n o g e ni cit y 
A n al y si s
A ll r a n d o mi z e d p ati e nt s wit h at l e a st o n e A D A a s s e s s m e nt f or 
at e z oli z u m a b
P o st- b a s eli n e A D A -
E v al u a bl e
All r a n d o mi z ed p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of 
at e z oli z u m a b a n d wit h at l e a st o n e p o st d o s e A D A a s s e s s m e nt
P h ar m a c o ki n eti c -
E v al u a bl e
All r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y d o s e of st u d y 
tr e at m e nt a n d w h o h a v e at l e a st o n e m e a s ur a bl e p o st-b a s eli n e 
P K s a m pl e a v ail a bl e
A D A = a nti -dr u g a nti b o d y; E Q -5 D -5 L = E ur o Q o L 5 -Di m e n si o n, 5 -l e v el v er si o n; 
F K SI -1 9 = F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y Ki d n e y S y m pt o m I n d e x 1 9; 
I T T i nt e nt-t o-tr e at; P K = p h ar m a c o ki n eti c; P R O = p ati e nt r e p ort e d o ut c o m e s.
5.
S T A TI S TI C A L A N A L Y S E S
5. 1
G E N E R A L C O N SI D E R A TI O N S
All effi c a c y a n al y s e s will b e p erf or m e d i n t h e I T T p o p ul ati o n, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
P ati e nt s will b e a n al y z e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a s si g n e d at r a n d o mi z ati o n b y I x R S.
All I R F -a s s e s s e d D F S a n d E F S a n al y s e s will u s e t h e t u m or a s s e s s m e nt s p er t h e 
r e vi s e d c h art er (2 n d Str e a m ), u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d i n t h e s e n siti vit y a n al y s e s
(S e cti o n 5. 4. 3. 1 ).  
All s af et y a n al y s e s will b e p erf or m e d i n t h e s af et y -e v al u a bl e p o p ul ati o n, u nl e s s 
ot h er wi s e s p e cifi e d. P ati e nt s will b e a n al y z e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt t h e y a ct u all y 
r e c ei v e d.
5. 2
P A TI E N T DI S P O SI TI O N
E nr oll m e nt a n d r e a s o n s f or di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y will b e s u m m ari z e d b y 
tr e at m e nt ar m f or t h e I T T p o p ul ati o n. St u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n a n d r e a s o n s f or 


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
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di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y tr e at m e nt will b e s u m m ari z e d f or t h e s af et y -e v al u a bl e
p o p ul ati o n.
5. 3
P RI M A R Y E N D P OI N T A N A L Y SI S
5. 3. 1
D efi niti o n of Pri m ar y  E n d p oi nt
T h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt i s i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S, d ef i n e d a s t h e ti m e fr o m 
r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e or t h e fir st d o c u m e nt e d r e c urr e n c e a s s e s s e d b y 
in v e sti g at or , w hi c h e v er o c c ur s fir st. R e c urr e n c e i s d efi n e d a s a n y of t h e f oll o wi n g ( a s 
a s s e s s e d b y r a di ol o gi c r e c urr e n c e crit eri a d e s cri b e d i n t h e st u d y pr ot o c ol): lo c al 
r e c urr e n c e of R C C, ne w pri m ar y R C C , a n d d i st a nt m et a st a si s of R C C.
D at a f or p ati e nt s wit h o ut a n i n v e sti g at or-a s s e s s e d e v e nt will b e c e n s or e d at t h e l a st d at e 
t h e p ati e nt w a s a s s e s s e d to b e ali v e a n d i n v e sti g at or-a s s e s s e d r e c urr e n c e fr e e ( or, f or 
p ati e nt s wit h n o p o st b a s eli n e di s e a s e a s s e s s m e nt, at t h e r a n d o mi z ati o n d at e).  
5. 3. 2
M ai n A n al y ti c al Ap pr o a c h f or Pri m ar y  E n d p oi nt
T h e s t ati sti c al h y p ot h e si s w hi c h will b e t e st e d f or i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S i s gi v e n i n 
S e cti o n 2 . In v e sti g at or -a s s e s s e d D F S will b e c o m p ar e d b et w e e n tr e at m e nt ar m s u si n g 
t h e str atifi e d l o g-r a n k t e st. T h e H R f or r e c urr e n c e or d e at h will b e e sti m at e d u si n g a 
str atifi e d C o x pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el, a n d t h e 9 5 % CI f or t h e H R will b e pr o vi d e d.  
T h e str atifi e d a n al y si s will u s e t h e s a m e f a ct or s a s t h e r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n 
f a ct or s. T h e str atifi c ati o n f a ct or s will b e o bt ai n e d fr o m t h e I x R S. If t h er e i s at l e a st o n e 
str at u m wit h l e s s t h a n 2 0 e v e nt s, t h e g e o gr a p hi c r e gi o n will b e r e m o v e d a s a f a ct or i n 
t h e m o d el gi v e n it s li mit e d pr o g n o sti c si g nifi c a n c e. Aft er r e m o vi n g t h e g e o gr a p hi c r e gi o n , 
if t h er e i s still at l e a st o n e str at u m wit h l e s s t h a n 2 0 e v e nt s, t h e str atifi c ati o n f a ct or t h at 
c o nt ai n s t h e l e v el wit h t h e s m all e st n u m b er of p ati e nt s will b e r e m o v e d fr o m t h e str atifi e d 
a n al y si s. 
R e s ult s fr o m a n u n str atifi e d a n al y si s will al s o b e pr o v i d e d.  
K a pl a n -M e i er m et h o d ol o g y will b e u s e d t o e sti m at e f or e a c h tr e at m e nt ar m t h e 
i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S r at e at s p e cifi c ti m e p oi nt s ( e. g., e v er y 6 m o nt h s or y e arl y),
a n d t o e sti m at e m e di a n D F S; K a pl a n -M ei er c ur v e s will b e pr o d u c e d. Br o o k m e y er -
Cr o wl e y m et h o d ol o g y ( Br o o k m e y er a n d Cr o wl e y 1 9 8 2 ) will b e u s e d t o c o n str u ct t h e 9 5 % 
CI f or t h e m e di a n D F S f or e a c h tr e at m e nt ar m.
5. 3. 3
S e n siti vit y A n al y s e s f or Pri m ar y  E n d p oi nt( s)
5. 3. 3. 1
S e n siti vit y A n al y s e s f or I m p a ct s of Mi s s e d Vi sit s
F or U. S. r e gi str ati o n p ur p o s e s, t h e i m p a ct of mi s s e d vi sit s o n i n v e sti g at or -a s s e s s e d D F S 
will b e a s s e s s e d. T h e i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S will b e d efi n e d a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 5. 3. 1 wit h a n a d diti o n al c e n s ori n g r ul e f or mi s s e d vi sit s. D at a f or p ati e nt s wit h a n 
i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S e v e nt w h o mi s s e d t w o or m or e s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s 
i m m e di at el y pri or t o t h e i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S e v e nt will b e c e n s or e d at t h e l a st 


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t u m or a s s e s s m e nt pri or t o t h e mi s s e d vi sit s. M et h o d s f or c o m p ari s o n b et w e e n tr e at m e nt 
ar m s wi ll b e t h e s a m e a s t h e m et h o d s f or tr e at m e nt c o m p ari s o n f or t h e pri m ar y e n d p oi nt 
of  i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S.  
5. 4
S E C O N D A R Y E N D P OI N T A N A L Y S E S
5. 4. 1
O v er all S ur vi v al
O S (t h e k e y s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt) i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o 
d e at h fr o m a n y c a u s e. D at a f or p ati e nt s w h o h a v e n ot di e d will b e c e n s or e d at t h e l a st 
d at e k n o w n t o b e ali v e or at t h e r a n d o mi z ati o n d at e f or p ati e nt s wit h n o p o st b a s eli n e 
i nf or m ati o n. St ati sti c al h y p ot h e si s w hi c h will b e t e st e d f or O S i s gi v e n i n S e cti o n 2 . 
M et h o d s f or c o m p ari s o n of O S b et w e e n tr e at m e nt ar m s will b e t h e s a m e a s t h e m et h o d s 
f or tr e at m e nt c o m p ari s o n f or t h e pri m ar y e n d p oi nt of i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S.  
5. 4. 1. 1
S e n siti vit y A n al y s e s f or I m p a ct of P ati e nt s i n Pl a c e b o A r m 
R e c ei vi n g A t e z oli z u m a b or Si mil ar I m m u n ot h er a p y
T h e i m p a ct o n O S of p ati e nt s i n t h e pl a c e b o ar m s u b s e q u e ntl y r e c ei vi n g at e z oli z u m a b or 
a n ot h er i m m u n ot h er a p y c o n si d er e d si mil ar t o at e z oli z u m a b i n it s m e c h a ni s m of a cti o n 
m a y b e a s s e s s e d, d e p e n di n g o n t h e n u m b er of s u c h p ati e nt s. If m or e t h a n 5 % of 
p ati e nt s i n t h e pl a c e b o ar m h a v e r e c ei v e d at e z oli z u m a b or a si mil ar i m m u n ot h er a p y, t h e 
f oll o wi n g a n al y s e s m a y b e p erf or m e d t o c o m p ar e tr e at m e nt ar m s at e a c h of t h e i nt eri m 
a n al y s e s a n d t h e O S fi n al a n al y si s, a s a p pli c a bl e:

O S i n t h e pl a c e b o ar m will b e di s c o u nt e d a c c or di n g t o a r a n g e of p o s si bl e eff e ct s o n 
O S aft er h a vi n g r e c ei v e d at e z oli z u m a b or a n ot h er i m m u n ot h er a p y ( e. g., 1 0 %, 2 0 %, 
3 0 %, et c.).

A d diti o n al s e n siti vit y a n al y s e s m a y b e c o n d u ct e d if d e e m e d n e c e s s ar y.
5. 4. 2
I n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S i n P ati e nt s wit h P D -L 1 E x pr e s si o n 
St at u s I C 1/ 2/ 3
I n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S i n p ati e nt s wit h P D -L 1 e x pr e s si o n st at u s of I C 1/ 2/ 3 i s d efi n e d
a s a s e c o n d ar y e n d p oi nt. T h e d efi niti o n of D F S i s t h e s a m e a s t h at of t h e pri m ar y
e n d p oi nt of i n v e sti g at or a s s e s s e d D F S. I n v e sti g at or a s s e s s e d D F S i n t hi s p o p ul ati o n 
will b e a n al y z e d si mil arl y t o t h e a n al y si s of i n v e sti g at or a s s e s s e d D F S i n t h e 
I T T p o p ul a ti o n.
5. 4. 3
I R F-a s s e s s e d D F S
I R Fa s s e s s e d D F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e 
or t h e fir st d o c u m e nt e d r e c urr e n c e a s s e s s e d b y I R F u si n g t h e m et h o d ol o g y i n t h e 
r e vi s e d I R F C h art er, w hi c h e v er o c c ur s fir st . D at a f or p ati e nt s wit h o ut a n I R F-a s s e s s e d 
D F S e v e nt will b e c e n s or e d at t h e l a st d at e t h e p ati e nt w a s a s s e s s e d t o b e ali v e a n d 
I R F-a s s e s s e d r e c urr e n c e fr e e ( or, f or p ati e nt s wit h n o p o st-b a s eli n e di s e a s e 
a s s e s s m e nt, at t h e r a n d o mi z ati o n d at e). P ati e nt s w h o w er e d et er mi n e d t o h a v e b a s eli n e 


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
1 9
di s e a s e i n t h e 2 n d Str e a m r e a d will b e c e n s or e d at t h e r a n d o mi z ati o n d at e. I R F-a s s e s s e d 
D F S will b e a n al y z e d si mil arl y t o t h e a n al y si s of i n v e sti g at or a s s e s s e d D F S.
5. 4. 3. 1
S e n siti vit y A n al y s e s f or I m p a ct of I R F T u m or A s s e s s m e nt 
M et h o d ol o g y R e vi si o n
T h e i m p a ct of t h e I R F t u m or a s s e s s m e nt m et h o d ol o g y r e vi si o n o n t h e I R F-a s s e s s e d 
D F S ( s e e S e cti o n 1. 2. 3. 1 f or d et ail s) will b e a s s e s s e d b y a n al y zi n g I R F-a s s e s s e d D F S
p er t h e ori gi n al c h art er a n d t h e c o n c or d a n c e b et w e e n t h e r e s ult s a s s e s s e d f oll o wi n g t h e 
t w o c h art er s.
T h e I R F -a s s e s s e d D F S p er t h e ori gi n al c h art er i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m 
r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e or t h e fir st d o c u m e nt e d r e c urr e n c e a s s e s s e d b y 
I R F p er t h e ori gi n al c h art er, w hi c h e v er o c c ur s fir st.   
D at a f or p ati e nt s wit h o ut a n I R F -a s s e s s e d D F S e v e nt p er t h e ori gi n al c h art er will b e 
c e n s or e d at t h e l a st d at e t h e p ati e nt w a s a s s e s s e d t o b e ali v e a n d I R F -a s s e s s e d 
r e c urr e n c e fr e e ( or, f or p ati e nt s wit h n o p o st b a s eli n e di s e a s e a s s e s s m e nt, at t h e 
r a n d o mi z ati o n d at e). P ati e nt s w h o w er e d et er mi n e d t o h a v e b a s eli n e e x cl u si o n ar y 
l e si o n s p er pr ot o c ol or m e et
r e c urr e n c e crit eri a at b a s eli n e p er t h e ori gi n al c h art er will b e 
c e n s or e d at t h e r a n d o mi z ati o n d at e.
T h e f oll o wi n g a n al y s e s will b e p erf or m e d at t h e fi n al a n al y si s of i n v e sti g at or-a s s e s s e d 
D F S:

T h e I R F -a s s e s s e d D F S p er t h e ori gi n al c h art er will b e c o m p ar e d b et w e e n tr e at m e nt 
ar m s u si n g si mil ar a n al y si s m et h o d s t o t h e o n e s f or t h e I R F -a s s e s s e d D F S p er t h e 
r e vi s e d c h art er.

T h e c o n c or d a n c e b et w e e n D F S a s s e s s e d b y t h e t w o I R F t u m or a s s e s s m e nt 
m et h o d ol o gi e s
will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m ( e. g. , t h e c o n c or d a n c e of e v e nt 
n u m b er s a n d t h e c o n c or d a n c e of I R F-a s s e s s e d D F S d at e s b et w e e n t h e t w o I R F 
t u m or a s s e s s m e nt m et h o d ol o gi e s ).

A d diti o n al s e n siti vit y a n al y s e s m a y b e c o n d u ct e d if d e e m e d n e c e s s ar y.
5. 4. 4
I R F-a s s e s s e d D F S i n P ati e nt s wit h P D - L 1 E x pr e s si o n St at u s 
I C 1/ 2/ 3
I R F-a s s e s s e d D F S i n p ati e nt s wit h P D -L 1 e x pr e s si o n st at u s of I C 1/ 2/ 3 i s def i n e d a s a 
s e c o n d ar y e n d p oi nt. T h e d efi niti o n of D F S i s t h e s a m e a s t h at of t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt 
of  I R F-a s s e s s e d D F S. I R F -a s s e s s e d D F S i n t hi s p o p ul ati o n will b e a n al y z e d si mil arl y t o 
t h e a n al y si s of I R F-a s s e s s e d D F S i n I T T p o p ul ati o n. 
5. 4. 5
I R F-a s s e s s e d E F S
I R Fa s s e s s e d E F S i s d ef i n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e ,
or t h e fir st d o c u m e nt e d r e c urr e n c e i n p ati e nt s wit h o ut b a s eli n e di s e a s e b y I R F or t h e fir st 
d o c u m e nt e d di s e a s e p r o gr e s si o n i n p ati e nt s i d e ntifi e d a s h a vi n g b a s eli n e di s e a s e b y 
I R F, w hi c h e v er o c c ur s fir st. D at a f or p ati e nt s wit h o ut a n I R F-a s s e s s e d E F S e v e nt will b e 


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
2 0
c e n s or e d at t h e l a st d at e t h e p ati e nt w a s a s s e s s e d t o b e ali v e a n d I R F-a s s e s s e d e v e nt
fr e e ( or, f or p ati e nt s wit h n o p o st-b a s eli n e di s e a s e a s s e s s m e n t, at t he r a n d o mi z ati o n 
d at e ). I R Fa s s e s s e d E F S will b e a n al y z e d si mil arl y t o t h e a n al y si s of I R Fa s s e s s e d 
D F S .
5. 4. 6
Di s e a s e -s p e cifi c S ur vi v al 
Di s e a s e s p e cifi c s ur vi v al ( D S S) i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m 
R C C. D at a f or p ati e nt s w h o h a v e n ot d i e d will b e c e n s or e d at t h e l a st d at e k n o w n t o b e 
ali v e. D at a f or p ati e nt s w h o di e d fr o m c a u s e s ot h er t h a n R C C will b e c e n s or e d at t h e 
d at e of d e at h. D at a f or p ati e nt s wit h n o p o st b a s eli n e i nf or m ati o n will b e c e n s or e d at t h e 
r a n d o mi z ati o n d at e. D S S will be a n al y z e d si mil arl y t o t h e a n al y si s of i n v e sti g at or-
a s s e s s e d D F S. 
5. 4. 7
Di st a nt M et a st a si s −fr e e S ur vi v al
Di st a nt m et a st a si s fr e e s ur vi v al ( D M F S) i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o 
d e at h fr o m a n y c a u s e or t h e d at e of a D M F S e v e nt, d efi n e d a s di a g n o si s of di st a nt (i. e., 
n o n l o c or e gi o n al) m et a st a s e s a s s e s s e d b y i n v e sti g at or, w hi c h e v er o c c ur s fir st. D at a f or 
p ati e nt s wit h o ut a D M F S e v e nt will b e c e n s or e d at t h e l a st d at e t h e p ati e nt w a s 
a s s e s s e d t o b e ali v e a n d fr e e of di st a nt m et a st a si s ( or, f or p ati e nt s wit h n o p o st -b a s eli n e 
di s e a s e a s s e s s m e nt, at t h e r a n d o mi z ati o n d at e). P ati e nt s w h o d e v el o p a l o c al 
( e. g., r e n al b e d or n e w t u m or i n i p sil at er al ki d n e y) r e c urr e n c e will c o nti n u e t o b e f oll o w e d 
u ntil t h e o c c ur r en c e of a di st a nt m et a st a si s. D M F S will b e a n al y z e d si mil arl y t o t h e 
a n al y si s of i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S .
5. 4. 8
O n e, T w o, a n d T hr e e -y e ar I n v e sti g at or -a s s e s s e d D F S R at e
O n e, t w o, a n d t hr e e y e ar in v e sti g at or a s s e s s e d D F S r at e i s d efi n e d a s t h e pr o b a bilit y 
of p ati e nt s b ei n g ali v e a n d fr e e of r e c urr e n c e a s s e s s e d b y i n v e sti g at or at Y e ar 1, 2, a n d 
3 aft er r a n d o mi z ati o n . T h e D F S r at e s will b e e sti m at e d b y K a pl a n-M ei er m et h o d ol o g y, 
a n d t h e 9 5 % CI will b e e sti m at e d u si n g Gr e e n w o o d’ s f or m ul a . T h e 9 5 % CI f or t h e 
diff er e n c e i n o n e, t w o, a n d t hr e ey e ar D F S r at e s b et w e e n t h e t w o ar m s will b e 
e sti m at e d u si n g t h e n or m al a p pr o xi m ati o n t o t h e bi n o mi al di stri b uti o n.
5. 4. 9
O n e, T w o, a n d T hr e e -y e ar I R F -a s s e s s e d D F S R at e
O n e, t w o, a n d t hr e e y e ar I R F a s s e s s e d D F S r at e i s d efi n e d a s t h e pr o b a bilit y of 
p ati e nt s b ei n g ali v e a n d fr e e of r e c urr e n c e a s s e s s e d b y I R F at Y e ar 1, 2, a n d 3 aft er 
r a n d o mi z ati o n. O n e, t w o, a n d t hr e e-y e ar I R F a s s e s s e d D F S r at e will b e a n al y z e d
si mil arl y t o t h e a n al y si s of o n e, t w o, a n d t hr e e -y e ar i n v e sti g at or -a s s e s s e d D F S r at e.
5. 5
E X P L O R A T O R Y E N D P OI N T S A N A L Y SI S
E x pl or at or y a n al y s e s of t h e f oll o wi n g pri m ar y a n d s e c o n d ar y e n d p oi nt s will b e p erf or m e d
at v ari o u s ti m e p oi nt s ( e. g., e v er y 6 m o nt h s aft er r a n d o mi z ati o n): i n v e sti g at ora s s e s s e d
D F S, O S, I R Fa s s e s s e d D F S, I R Fa s s e s s e d E F S, D S S a n d D M F S. E v e nt fr e e r at e s 
will b e e sti m at e d b y K a pl a n -M ei er m et h o d ol o g y, a n d t h e 9 5 % CI will b e e sti m at e d u si n g 


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
2 1
Gr e e n w o o d’ s f or m ul a. T h e 9 5 % CI f or t h e diff er e n c e i n e v e nt fr e e r at e s b et w e e n t h e t w o 
ar m s will b e e sti m at e d u si n g t h e n or m al a p pr o xi m ati o n t o t h e bi n o mi al di stri b uti o n.
T o a s s e s s t h e c o n si st e n c y of st u d y r e s ult s i n s u b gr o u p s d efi n e d b y d e m o gr a p hi c a n d 
b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s, effi c a c y o ut c o m e s of i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S, O S, 
I R Fa s s e s s e d D F S a n d I R Fa s s e s s e d E F S i n p ati e nt s u b gr o u p s will b e e x a mi n e d.  
S u m m ari e s of t h e s e e n d p oi nt s, i n cl u di n g u n str atifi e d H R s e sti m at e d fr o m t h e C o x 
pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el a n d K a pl a n M ei er e sti m at e s of t h e m e di a n will b e pr o d u c e d 
s e p ar at el y f or e a c h l e v el of t h e s u b gr o u p.
I n v e sti g at ora s s e s s e d D F S will b e s u m m ari z e d i n p ati e nt s wit h t u m or F u hr m a n Gr a d e 4 
or s ar c o m at oi d hi st ol o g y ( d efi n e d b y i n v e sti g at or -a s s e s s e d c o n v e nti o n al hi st o p at h ol o g y). 
T h e d efi niti o n of D F S i s t h e s a m e a s t h at of t h e pri m ar y e n d p oi nt of 
i n v e sti g at ora s s e s s e d D F S. I n v e sti g at ora s s e s s e d i n t hi s p o p ul ati o n will b e a n al y z e d 
si mil arl y t o t h e a n al y si s o f i n v e sti g at ora s s e s s e d D F S i n t h e I T T p o p ul ati o n.
E x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s will b e p erf or m e d i n a n eff ort t o u n d er st a n d t h e 
a s s o ci ati o n of t h e s e m ar k er s wit h st u d y dr u g r e s p o n s e a n d m e c h a ni s m of a cti o n, 
i n cl u di n g effi c a c y a n d/ or a d v er s e e v e nt s. Bi o mar k er a n al y s e s m a y b e d e s cri b e d i n a 
s e p ar at e a n al y si s pl a n a n d s u m m ari z e d i n a s e p ar at e r e p ort.  
5. 6
S A F E T Y A N A L Y S E S
U nl e s s s p e cifi e d ot h er wi s e, t h e s af et y a n al y s e s d e s cri b e d b el o w  will b e c o n d u ct e d f or 
t h e s af et y-e v al u a bl e p o p ul ati o n ( s e e S e cti o n 4 ), wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o 
w h et h er or n ot a n y at e z oli z u m a b tr e at m e nt w a s r e c ei v e d (i. e., p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y 
d o s e of at e z olil z u m a b will b e i n cl u d e d i n t h e at e z oli z u m a b ar m).
5. 6. 1
E xt e nt of E x p o s ur e
S u m m ari e s of e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt will i n cl u d e tr e at m e nt d ur ati o n, n u m b er of 
d o s e s, a n d d o s e i nt e n sit y.  
5. 6. 2
A d v er s e E v e nt s
V er b ati m d e s cri pti o n of a d v er s e e v e nt s will b e s u m m ari z e d b y m a p p e d t h e s a ur u s t er m 
u si n g M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s ( M e d D R A), a n d gr a d e d a c c or di n g t o 
N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s 
( N CI C T C A E) v 4. 0 . All a d v er s e e v e nt s o c c urri n g d uri n g or aft er t h e fir st st u d y −dr u g d o s e 
u ntil t h e cli ni c al c ut off d at e will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m a n d N CI C T C A E gr a d e.
I n a d diti o n, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, Gr a d e 3 a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st, a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, a n d a d v er s e e v e nt s 
l e a di n g t o tr e at m e nt i nt err u pti o n will b e s u m m ari z e d. M ulti pl e o c c urr e n c e s of t h e s a m e 
e v e nt will b e c o u nt e d o n c e at t h e m a xi m u m gr a d e. 
S el e ct e d l a b or at or y d at a will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m. C h a n g e s i n s el e ct e d vit al 
si g n s will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
2 2
D e at h s a n d c a u s e s of d e at h r e p ort e d d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d a n d t h o s e 
r e p ort e d d uri n g t h e f oll o wu p p eri o d a ft er tr e at m e nt c o m pl eti o n/ di s c o nti n u ati o n will b e 
s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.
5. 7
O T H E R A N A L Y S E S
5. 7. 1 
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y
M aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s, i n cl u di n g m aj or d e vi ati o n s of i n cl u si o n a n d/ or e x cl u si o n 
crit eri a, will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m. 
5. 7. 2
S u m m ari e s of Tr e at m e nt Gr o u p C o m p ar a bilit y
D e m o gr a p hi c c h ar a ct eri sti c s ( e. g., a g e, s e x, r a c e/ et h ni cit y), str atifi c ati o n f a ct or s ( di s e a s e 
st a g e [ T 2/ T 3 a v s. T 3 b/ c/ T 4/ N + v s. p ati e nt s wit h r e s e ct e d s y n c hr o n o u s/ m et a c hr o n o u s 
m et a st a si s], g e o gr a p hi c r e gi o n [ N ort h
A m eri c a ( e x cl u di n g M e xi c o) v s. r e st of w orl d], 
P D -L 1 e x pr e s si o n [I C 0 v s. I C 1/ 2/ 3]), a n d b a s eli n e di s e a s e c h ar a ct eri sti c s ( e. g., E a st er n 
C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) p erf or m a n c e st at u s) will b e s u m m ari z e d b y 
tr e at m e nt ar m f or t h e I T T p o p ul ati o n.
C o nti n u o u s v ari a bl e s will b e s u m m ari z e d u si n g m e a n s, st a n d ar d d e vi ati o n s, m e di a n s, 
a n d r a n g e s. C at e g ori c al v ari a bl e s will b e s u m m ari z e d b y fr e q u e n ci e s a n d p er c e nt a g e s.  
B a s eli n e m e a s ur e m e nt s ar e t h e l a st a v ail a bl e d at a o bt ai n e d pri or t o t h e p ati e nt r e c ei vi n g 
t he fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt.
5. 7. 3
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s
P h ar m a c o ki n eti c ( P K) a n al y s e s will b e p erf or m e d i n t h e p h ar m a c o ki n eti c -e v al u a bl e 
p o p ul ati o n ( s e e S e cti o n 4 ). At e z oli z u m a b s er u m c o n c e ntr ati o n d at a ( mi ni m u m [ Cmi n ] a n d 
m a xi m u m [ C
m a x ]) will b e r e p ort e d a n d s u m m ari z e d ( e. g., m e a n, S D , c o effi ci e nt of 
v ari ati o n, m e di a n, r a n g e, g e o m etri c m e a n, g e o m etri c m e a n c o effi ci e nt of v ari ati o n) f or 
e a c h c y cl e w h er e c oll e ct e d a s a p pr o pri at e. 
A d diti o n al P K a n al y s e s will b e c o n d u ct e d a s a p pr o pri at e b a s e d o n t h e a v ail a bl e d at a. 
5. 7. 4
I m m u n o g e ni cit y An al y s e s
T h e i m m u n o g e ni cit y a n al y si s p o p ul ati o n will c o n si st of all p ati e nt s wit h at l e a st o n e A D A 
a s s e s s m e nt f or at e z oli z u m a b . T h e p o st-b a s eli n e A D A -e v al u a bl e p o p ul ati o n will b e 
gr o u p e d a c c or di n g t o tr e at m e nt r e c ei v e d ( s e e S e cti o n 4 ). T h e n u m b er s a n d pr o p orti o n s 
of  A D Ap o siti v e p ati e nt s a n d A D A n e g ati v e p ati e nt s at b a s eli n e ( b a s eli n e pr e v al e n c e) 
a n d aft er dr u g a d mi ni str ati o n ( p o st -b a s eli n e i n ci d e n c e) will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt 
gr o u p. W h e n c o n si d eri n g p o st -b a s eli n e i n ci d e n c e, p ati e nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A 
p o siti v e if t h e y ar e A D A n e g ati v e or wit h mi s si n g d at a at b a s eli n e b ut d e v el o p a n A D A 
r e s p o n s e f oll o wi n g st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n (tr e at m e nti n d u c e d A D A r e s p o n s e), 
or if t h e y ar e A D A p o siti v e at b a s eli n e a n d t h e tit er of o n e or m or e p o st -b a s eli n e s a m pl e s 
i s at l e a st 4f ol d gr e at er (i. e., 0. 6 0 tit er u nit s) t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e 
(tr e at m e nte n h a n c e d A D A r e s p o n s e). P ati e nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A n e g ati v e if 


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
2 3
t h e y ar e A D A n e g ati v e or wit h mis si n g d at a at b a s eli n e a n d all p o st b a s eli n e s a m pl e s 
ar e n e g ati v e, or if t h e y ar e A D A p o siti v e at b a s eli n e b ut d o n ot h a v e a n y p o st b a s eli n e 
s a m pl e s wit h a tit er t h at i s at l e a st 0. 6 0 tit er u nit s gr e at er t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e 
s a m pl e (tr e at m e nt u n a ff e ct e d).
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s a n d s af et y, effi c a c y, a n d P K e n d p oi nt s m a y b e 
a n al y z e d a n d r e p ort e d d e s cri pti v el y vi a s u b gr o u p a n al y s e s.
5. 7. 5
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s A n al y s e s
5. 7. 5. 1
F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y Ki d n e y S y m pt o m 
I n d e x 1 9 ( F K SI-1 9) 
P R O a n al y s e s will b e p erf or m e d i n t h e F K SI -1 9 e v al u a bl e p o p ul ati o n ( s e e S e cti o n 4 ), 
u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d .
C o m pli a n c e r at e s f or t h e F K SI -1 9 will b e c al c ul at e d a s t h e n u m b er of p ati e nt s w h o 
c o m pl et e d t h e a s s e s s m e nt di vi d e d b y t h e n u m b er of p ati e nt s e x p e ct e d t o c o m pl et e t h e 
a s s e s s m e nt at e a c h ti m e p oi nt f or e a c h tr e at m e nt ar m i n t h e I T T p o p ul ati o n. R e a s o n s f or 
mi s si n g a s s e s s m e nt s, if a v ail a bl e, will b e s u m m ari z e d wit h fr e q u e n ci e s a n d 
p er c e nt a g e s.
I n str u m e nt s will b e s c or e d p er t h eir u s er m a n u al; s u b s c al e s wit h l e s s t h a n 5 0 % of t h e 
it e m s c o m pl et e d will b e c o n si d er e d mi s si n g. Mi s si n g d at a will n ot b e i m p ut e d.
T h e F K SI -1 9 ( v er si o n 2) c a n b e s c or e d a s a T ot al s c al e a n d a s fi v e s u b s c al e s: 

T ot al s c al e ( T ot al, 1 9 it e m s; s c or e r a n g e of 0 -7 6)

P h y si c al di s e a s e -r el at e d s y m pt o m s ( D R S- P, 1 2 it e m s; s c or e r a n g e of 0 -4 8 )

E m oti o n al di s e a s e -r el at e d s y m pt o m s ( D R S- E, 1 it e m; s c or e r a n g e of 0- 4)

T r e at m e nt si de eff e ct s ( T S E , 3 it e m s; s c or e d i n di vi d u all y 0- 4)

F u n cti o n/ w ell -b ei n g ( F W B , 3 it e m s ; s c or e r a n g e of 0 -1 2)

Di s e a s e -r el at e d s y m pt o m s ( D R S, 9 it e m s; s c or e r a n g e of 0 -3 6)
Hi g h er s c or e s i n di c at e l o w er s y m pt o m or di s e a s e b ur d e n. T h e s c ori n g of t h e F K SI -1 9 
a n d i t s u b s c al e s will b e d o n e i n a c c or d a n c e wit h F K SI-1 9 S c ori n g g ui d eli n e s ( V er si o n 2 ; 
F K SI -1 9 ).
D e s cri pti v e a n al y s e s will i n cl u d e s u m m ar y st ati sti c s ( m e a n, S D , m e di a n, i nt er q u artil e 
r a n g e [I Q R], mi ni m u m, m a xi m u m) of e a c h s c or e a n d s c or e c h a n g e s fr o m b a s eli n e at 
e a c h a s s e s s m e nt ti m e p oi nt b y tr e at m e nt ar m. D e s cri pti v e s u m m ari e s will b e r e p ort e d f or 
e a c h F K SI -1 9 s u b s c al e ( D R S -P, D R S -E, T S E , F W B , D R S) a s w ell a s t h e F K SI-1 9 T ot al 


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
2 4
s c al e. Gr a p h s of m e a n s c or e s a n d/ or s c or e c h a n g e s fr o m b a s eli n e al o n g wit h t w o -si d e d 
9 5 % CI s m a y b e pr e s e nt e d. 
Ti m e t o c o nfir m e d d et eri or ati o n ( T T C D) a n al y s e s will b e p erf or m e d f or e a c h F K SI -1 9 
s u b s c al e a n d T ot al s c al e i n t h e I T T p o p ul ati o n. TT C D i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m th e 
d at e of r a n d o mi z ati o n t o t h e d at e of a cli ni c all y m e a ni n gf ul s c or e c h a n g e fr o m b a s eli n e 
t h at i s h el d f or at l e a st t w o c o n s e c uti v e ti m ep oi nt s , or f oll o w e d b y d e at h wit hi n 6 w e e k s 
fr o m t h e l a st P R O a s s e s s m e nt. P ati e nt s w h o d o n ot e x p eri e n c e a c o nfir m e d 
d e t eri or ati o n e v e nt at t h e ti m e of cli ni c al d at a c ut off will b e c e n s or e d at t h e l a st ti m e p oi nt
w h e n t h e y c o m pl et e d a n a s s e s s m e nt . P ati e nt s with n o b a s eli n e or n o p o st -b a s eli n e 
a s s e s s m e nt will b e c e n s or e d at t h e r a n d o mi z ati o n d at e. T T C D u si n g t h e F S KI -1 9 s c al e
will b e a n al y z e d si mil arl y t o t h e a n al y si s of i n v e sti g at or-a s s e s s e d D F S.
A cli ni c all y m e a ni n gf ul s c or e c h a n g e i s d efi n e d a s a 3- p oi nt or m or e s c or e d e cr e a s e o n 
t h e F K SI-1 9 T ot al s c al e a n d D R S s u b s c al e (C ell a et al. 2 0 0 7 , Y o st a n d Et o n 2 0 0 5 ); a 
4 p oi nt or m or e s c or e d e cr e a s e o n t h e D R S -P s u b s c al e; a n d a 1 -p oi nt or m or e s c or e 
d e cr e a s e o n t h e D R S -E, T S E, a n d F W B s u b s c al e s (C ell a et al. 2 0 1 8 , Y o st a n d Et o n
2 0 0 5 ).
O v er all A E b ur d e n, a s m e a s ur e d b y t h e F K SI -1 9 G P 5 it e m, will b e s u m m ari z e d 
d e s cri pti v el y ( n u m b er s a n d pr o p orti o n s of r e s p o n s e s ) at e a c h a s s e s s m e nt ti m e p oi nt i n 
t h e s af et y-e v al u a bl e p o p ul ati o n . T h e di stri b uti o n of r e s p o n s e s a n d/ or c h a n g e fr o m 
b a s eli n e will b e ill u str at e d b y st a c k e d b ar c h art s f or e a c h ar m.
T o a s s e s s t h e c o n si st e n c y of t h e F K SI -1 9 r e s ult s , t h e T T C D a n al y si s ( a s d efi n e d a b o v e)
will b e p erf or m e d o n t h e s u b gr o u p s d efi n e d b y d e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e 
c h ar a ct eri sti c s. T h e o ut p ut s will i n cl u d e u n str atifi e d H R s e sti m at e d fr o m t h e C o x 
pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el wit h a s s o ci at e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s a n d, K a pl a n -M ei er 
e sti m at e s of t h e m e di a n will b e pr o d u c e d s e p ar at el y f or e a c h l e v el of t h e s u b gr o u p.
5. 7. 5. 2
E ur o Q o L 5 -Di m e n si o n, 5 -l e v el ( E Q5 D 5 L)
H e alt h e c o n o mi c d at a, a s a s s e s s e d b y t h e E Q 5 D 5 L, will b e u s e d t o d eri v e utiliti e s f or 
p h ar m a c o e c o n o mi c m o d el s. T h e r e s ult s fr o m t h e h e alt h e c o n o mi c d at a a n al y si s will b e 
r e p ort e d s e p ar at el y fr o m t h e CS R .
5. 8
I N T E RI M AN A L Y S E S 
5. 8. 1
Pl a n n e d I nt eri m A n al y s e s
T h er e i s n o pl a n n e d i nt eri m effi c a c y a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt of 
i n v e sti g at ora s s e s s e d D F S f or t hi s st u d y.  A t ot al of t hr e e a n al y s e s of O S ar e pl a n n e d 
(t w o i nt eri m a n al y s e s a n d o n e fi n al a n al y si s). O S will b e e v al u at e d o n t h e b a si s of t h e 
g e n er ali z e d H a y bittl e P et o b o u n d ar y (H a y bittl e 1 9 7 1 ) f or st ati sti c al si g nifi c a n c e, wit h 
p v al u e b o u n d ari e s at e a c h i nt eri m or fi n al a n al y si s s p e cifi e d a s t h e f oll o wi n g: 0. 0 3 6, 
0. 0 3 6, a n d 0. 0 1 1.


At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
2 5
T h e fir st i nt eri m a n al y si s of O S will b e p erf or m e d at t h e ti m e of t h e 
i n v e sti g at ora s s e s s e d D F S f i n al a n al y si s ( pr oj e ct e d t o o c c ur at M o nt h 6 7 aft er t h e first 
p ati e nt i s r a n d o mi z e d), if D F S i s st ati sti c all y si g nifi c a nt at t h e fi n al a n al y si s. O n t h e b a si s 
of  t h e pr oj e ct e d m e di a n O S f or e a c h tr e at m e nt ar m, t h e pr oj e ct e d n u m b er of d e at h s 
o b s er v e d at t h e D F S fi n al a n al y si s i s a p pr o xi m at el y 1 9 0 d e at h s ( 2 5 % of 7 6 4 p ati e nt s), 
w h i c h c orr e s p o n d s t o a p pr o xi m at el y 7 5 % of t h e n u m b er of d e at h s r e q uir e d f or t h e fi n al 
a n al y si s of O S. T h e o b s er v e d H R of O S t h at i s pr oj e ct e d t o r e s ult i n a st ati sti c all y 
si g nifi c a nt diff er e n c e b et w e e n tr e at m e nt ar m s at t h e D F S fi n al a n al y si s i s l e s s t h a n or 
e q u al t o 0. 7 3.
T h e s e c o n d i nt eri m a n al y si s of O S will b e p erf or m e d w h e n a p pr o xi m at el y 2 2 2 d e at h s 
h a v e o c c urr e d ( 2 9 % of 7 6 4 p ati e nt s), c orr e s p o n di n g t o a p pr o xi m at el y 8 7. 5 % of t h e 
n u m b er of d e at h s r e q uir e d f or t h e fi n al a n al y si s of O S. T h e r e q u ir e d n u m b er of O S 
e v e nt s f or t h e s e c o n d i nt eri m a n al y si s of O S i s pr oj e ct e d t o o c c ur at M o nt h 7 7. T h e 
o b s er v e d H R t h at i s pr oj e ct e d t o r e s ult i n a st ati sti c all y si g nifi c a nt diff er e n c e b et w e e n 
tr e at m e nt ar m s at t hi s a n al y si s i s O S H R 0. 7 5 or l o w er.
T h e b o u n d ar y f or st ati sti c al si g nifi c a n c e at t h e O S i nt eri m a n d fi n al a n al y s e s will b e 
a dj u st e d b a s e d o n t h e a ct u al n u m b er of e v e nt s o b s er v e d. S p e cifi c all y, if at t h e D F S fi n al 
a n al y si s, t h e o b s er v e d n u m b er of O S e v e nt s i s si g nifi c a ntl y l e s s t h a n t h e pr oj e ct e d 
1 9 0 e v e nt s ( e. g. , < 1 7 0 e v e nt s ), a n o mi n al al p h a v al u e ( 1 E0 5) will b e s p e nt at t h e fir st 
O S i nt eri m a n al y si s a n d t h e t e a m will c o n d u ct a n a d diti o n al i nt eri m a n al y si s of O S w h e n 
1 9 0 e v e nt s h a v e o c c urr e d .
T a bl e 2
Pr oj e ct e d I nt eri m a n d Fi n al O S A n al y si s C h ar a ct eri sti c s
A n al y si s
N o. of
e v e nt s
% 
inf or m ati o n
E v e nt t o 
P ati e nt 
R ati o 
Pr oj e ct e d 
C ut off D at e a
Pr oj e ct e d 
M D D
b
Pr oj e ct e d 
B o u n d ar y 
( p-v al u e) c
Fir st 
i nt eri m
1 9 0 
7 5 % 
2 5 %
M o nt h 6 7
0. 7 3
p 0. 0 3 6
S e c o n d 
i nt eri m
2 2 2
8 7. 5 %
2 9 %
M o nt h 7 7
0. 7 5
p 0. 0 3 6
Fi n al
2 5 4 
1 0 0 % 
3 3 %
M o nt h 8 8
0. 7 2
p 0. 0 1 1
M D D mi ni m all y d et e ct a bl e diff er e n c e; O S o v er all s ur vi v al.
N ot e:  A s s u m e s 2 % dr o p o ut r at e o v er 2 4 m o nt h s f or O S a n al y s e s.
a
St u d y m o nt h at w hi c h r e q uir e d n u m b er of e v e nt s ar e pr oj e ct e d t o o c c ur, w h er e St u d y M o nt h 1 
i s t h e m o nt h t h e fir st p ati e nt i s e nr oll e d. 
b
T h e l ar g e st o b s er v e d h a z ar d r ati o t h at i s pr oj e ct e d t o b e st ati sti c all y si g nifi c a nt.  
c
T h e pr oj e ct e d b o u n d ar y f or st ati sti c al si g nifi c a n c e f or t h e n u m b er of e v e nt s s h o w n ( a ct u al 
b o u n d ar y t o b e c al c ul at e d at ti m e of a n al y si s b a s e d o n a ct u al n u m b er of e v e nt s).
6.
S U P P O R TI N G D O C U M E N T A TI O N
T hi s s e cti o n i s n ot a p pli c a bl e, si n c e t h er e i s n o a d diti o n al s u p p orti n g d o c u m e nt.




At e z oli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
St ati sti c al A n al y si s Pl a n W O 3 9 2 1 0
2 7
Y o st, K J, Et o n D T. C o m bi ni n g di stri b uti o n -a n d a n c h or -b a s e d a p pr o a c h e s t o d et er mi n e 
mi ni m all y i m p ort a nt diff er e n c e s: t h e F A CI T e x p eri e n c e.
E v al H e alt h Pr of
2 0 0 5; 2 8 (2) :1 7 2 -1 9 1.