Clinical trial NCT03937986
Conditions: Cocaine Use Disorder
Sponsor: William Stoops
Start date: 2019-07-11; Completion date: 2022-04-30
Enrollment: 8 participants; Allocation: RANDOMIZED; Intervention model: CROSSOVER

Brief summary:
The research proposed here will translate findings from preclinical research and provide the initial clinical evidence that orexin antagonism reduces motivation for cocaine, as well as other cocaine-associated maladaptive behaviors in active cocaine users. This study will also provide basic science information about the orexinergic mechanisms underlying the pharmacodynamic effects of cocaine in humans. As such the outcomes will contribute to our understanding of the clinical neurobiology of cocaine use disorder. Overall, the proposed work seeks to expand the scope of current clinical neuroscience research on cocaine addiction by focusing on orexin, which has strong preclinical evidence supporting its critical role in addiction but remains unstudied in humans.

Detailed description:

Arms: arm 1: Subjects will be maintained on oral placebo. Cocaine will be administered acutely during placebo maintenance. Placebo will be administered acutely during placebo maintenance. arm 2: Subjects will be maintained on oral suvorexant dose 1. Cocaine will be administered acutely during suvorexant dose 1 maintenance. Placebo will be administered acutely during suvorexant dose 1 maintenance. arm 3: Subjects will be maintained on oral suvorexant dose 2. Cocaine will be administered acutely during suvorexant dose 2 maintenance. Placebo will be administered acutely during suvorexant dose 2 maintenance. arm 4: Subjects will be maintained on oral suvorexant dose 3. Cocaine will be administered acutely during suvorexant dose 3 maintenance. Placebo will be administered acutely during suvorexant dose 3 maintenance.
Interventions: intervention 1: Suvorexant intervention 2: Cocaine intervention 3: Placebo oral capsule
Intervention descriptions: intervention 1: The pharmacodynamic effects of suvorexant maintenance will be determined. intervention 2: The pharmacodynamic effects of cocaine will be determined during maintenance on placebo and suvorexant. intervention 3: The pharmacodynamic effects of placebo will be determined.

Protocol documents:
Prot_SAP_000.pdf: 
Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
Influence of Orexin Antagonism on Motivation for Cocaine 
NCT03937986  
Official Protocol and Statistical Analysis Plan: June 26, 2019 


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
BEHAVIORAL EFFECTS OF DRUGS (INPATIENT): 39 
UNBLINDED PROTOCOL 
1. BACKGROUND 
 
Cocaine use disorder continues to be a significant public health concern. In 2016, nearly 2 million 
Americans  reported  past  month  cocaine  use  and  approximately  1  million  Americans  met  diagnostic 
criteria  for  cocaine  use  disorder.  A  recent  finding  that  Black  men  had  cocaine  overdose  rates 
comparable to opioid overdose rates in non-Black men makes the dangers posed by cocaine use even 
more  evident.  Despite  great  strides  in  our  understanding  of  the  neurobiological  underpinnings  of 
cocaine addiction in preclinical models, a limited amount of research has translated those findings into 
clinical populations. Such translation is crucial to identify neurobiological circuits that contribute to the 
problems posed by cocaine use disorder and to guide treatment based on those neuroscience findings. 
 
One  area  of  intense  interest  in  preclinical  research  is  the  role  of  the  orexin  (also  known  as 
hypocretin) system in addiction. Orexin neuropeptides are produced in the lateral hypothalamus and 
control  sleep,  waking,  food  intake  and  other  adaptive  behaviors.  Through  extrahypothalamic 
transmission, the orexin system also plays a key part in motivation for maladaptive rewards like drugs 
of abuse. Exogenous administration of orexin peptides increases cocaine self-administration, as well as 
cocaine-induced  dopamine  signaling.  Conversely,  antagonism  of  the  orexin  system  by  genetic 
knockout/knockdown reduces effortful responding maintained by cocaine doses (e.g., on a progressive-
ratio schedule), cocaine-seeking behavior and cocaine-induced dopamine signaling, relative to controls. 
Pharmacological antagonism of orexin receptors also attenuates motivation for cocaine, response to 
cocaine  cues  and  reinstatement  of  cocaine  seeking  behavior  relative  to  vehicle.  The  first  and  only 
clinically available orexin antagonist, suvorexant (Belsomra®), attenuates motivation for cocaine and 
cocaine  conditioned  place  preference,  as  well  as  cocaine-associated  impulsive  responding,  in 
preclinical  models.  Orexin  antagonism,  either  through  genetic  manipulation  or  pharmacological 
approaches, does not alter adaptive behaviors like food or water intake, nor does it change cocaine-
induced locomotion. Taken together, these preclinical findings suggest that orexin system antagonism 
selectively reduces motivation for cocaine, as well as other maladaptive cocaine-associated behaviors. 
 
Although  a  robust  preclinical  literature  supports  the  premise  that  orexin  antagonism  attenuates 
motivation for cocaine, along with cocaine’s other abuse-related effects, this area remains unstudied in 
humans. The overarching goal of this project is to translate promising preclinical findings into clinical 
populations, thereby demonstrating that the orexin system plays a key role in motivation for cocaine in 
humans.  
The  first  specific  aim  of  this  project  is  to  demonstrate  that  orexin  antagonism  reduces 
motivation  to  earn  cocaine  doses  on  a  progressive-ratio  schedule  of  reinforcer  availability  (a 
widely  accepted  measure  of  motivation)  in  active  cocaine  users.  To  this  end,  20  non-treatment 
seeking  human  subjects  meeting  diagnostic  criteria  for  cocaine  use  disorder  will  sample  doses  of 
intravenous  cocaine  (0,  10  and  30  mg/70  kg)  in  experimental  sessions  after  at  least  3  days  of 
maintenance (i.e., the time necessary to reach steady state) on oral suvorexant (0, 5, 10 and 20 mg). A 
placebo-controlled, double-blind, within-subjects design will be used such that all subjects experience 
all dose conditions in random order. After sampling a cocaine dose, subjects will have 10 opportunities 
to  earn  1/10  of  the  dose  of  the  cocaine  dose  received  during  the  Sampling  Phase  or  $0.50  on  a 
concurrent progressive-ratio choice task that was developed and validated in our laboratory. The use of 
concurrent progressive-ratio schedules of drug and non-drug reinforcer availability will allow inferences 
to be made about the relative influence of orexin antagonism on motivation to obtain these two types of 
reinforcers. 
The  second  specific  aim  is  to  demonstrate  that  orexin  antagonism  attenuates  positive 
subjective  effects,  as  well  as  cocaine  cue  response  and  impulsive  responding.  A  battery  of 
subjective drug-effect measures and cognitive tasks that are analogs of those used in the preclinical 
studies  described  above,  specifically  the  Visual  Probe  and  n-Back  that  measure  attentional  bias  to 
cocaine cues and cocaine-associated impulsive responding, respectively, will be completed during the 
same experimental sessions in which cocaine choice is assessed. 


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
The research proposed here will translate findings from preclinical research and provide the initial 
clinical  evidence  that  orexin  antagonism  reduces  motivation  for  cocaine,  as  well  as  other  cocaine-
associated maladaptive behaviors in active cocaine users. This study will also provide basic science 
information about the orexinergic mechanisms underlying the pharmacodynamic effects of cocaine in 
humans.  As  such  the  outcomes  will  contribute  to  our  understanding  of  the  clinical  neurobiology  of 
cocaine  use  disorder.  Overall,  the  proposed  work  seeks  to  expand  the  scope  of  current  clinical 
neuroscience  research  on  cocaine  addiction  by  focusing  on  orexin,  which  has  strong  preclinical 
evidence supporting its critical role in addiction but remains unstudied in humans. 
 
2. OBJECTIVES 
The primary objective of this study is to demonstrate that orexin antagonism reduces motivation to 
earn  cocaine  doses  on  a  progressive-ratio  schedule  of  reinforcer  availability  (a  widely  accepted 
measure  of  motivation)  in  active  cocaine  users.  We  will  also  include  a  battery  of  subject-rated  and 
physiological measures to more fully characterize the influence of orexin antagonism on the effects of 
cocaine. 
 
3. STUDY DESIGN 
This  study  will  use  a  double-blind,  placebo-controlled  design  with  all  subjects  receiving  all 
suvorexant  and  cocaine  doses  (i.e.,  suvorexant  and  cocaine  dose  are  within  subject  factors)  in  a 
randomized order. 
 
4. STUDY POPULATION 
 
Up to 200 individuals will be screened to participate in this study. We intend to admit/enroll 30 (15 
male and 15 female) subjects to ensure we have 20 completers (10 male and 10 female) in the study. 
These individuals must be English-speaking, English-reading subjects 18-55 years of age of varying 
ethnic backgrounds and they will be recruited to participate as inpatients for approximately one month. 
Enrollment in this study will occur between July 1, 2019 and April 30, 2021. Subjects will be required to 
provide legal proof of age.  
 
Inclusion Criteria: 
-Recent  cocaine  use  via  the  smoked  or  intravenous  route,  verified  by  a  cocaine-positive  urine 
sample. 
-Otherwise healthy, without contraindications to cocaine or suvorexant. 
-Meet Cocaine Use Disorder criteria, verified by Structured Clinical Interview for DSM-5 (SCID). 
-Use of an effective form of birth control (e.g., birth control pills, surgical sterilization, IUD, cervical 
cap  with  a  spermicide,  condoms  or  abstinence;  females  only).  A  urine  pregnancy  test  will  be 
conducted before the start of each session to ensure that female subjects do not continue in the 
study if pregnant. 
 
Exclusion Criteria: 
-Chemistry values or screening outcomes including outside normal ranges that are deemed by the 
study physician to be clinically significant. Lipid levels, which have not typically been included in our 
screening tests, are included in this protocol as an additional check for cardiovascular health.  
-Persistent hypertension ≥140/90 mmHg during screening 
-Electrocardiogram abnormalities, including: 
-Atrial premature beats (≥ 2 consecutive) 
-Ventricular premature beats (Lown’s Grade 3 or higher; ≥ 2 consecutive beats, multiform) 
-Heartblock (2nd or 3rd degree AV block or bundle branch block) 
-Pre-excitation syndromes (Wolff-Parkinson-White or Lown-Ganong-Levine) 
-History of serious physical disease, current physical disease, impaired cardiovascular functioning, 
chronic  obstructive  pulmonary  disease,  history  of  seizure,  or  current  or  past  histories  of  serious 


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
psychiatric  disorder  that  in  the  opinion  of  the  study  physician  would  interfere  with  study 
participation.  
-First degree family member with significant premature cardiac comorbidity. 
-Current  or  past  histories  of  substance  abuse  or  dependence  that  are  deemed  by  the  study 
physician to interfere with study completion.  
 
 
Screening  procedures  for  all  subjects  will  include  a  medical  history  questionnaire,  laboratory 
chemistries (blood chemistry screen, complete blood count, ECG and urinalysis) and a brief psychiatric 
examination. These procedures will be conducted under our lab’s screening protocol (44379). All study 
participants will be judged by the study physicians, Drs. Lon Hays, Abner Rayapati, Kevin Hatton, or 
their representative, to be healthy. 
 
During the initial screening process, potential subjects will be asked to provide a urine specimen 
that  will  be  screened  for  the  presence  of  amphetamine,  benzodiazepines,  barbiturates,  cocaine, 
tetrahydrocannabinol (THC) and  opioids. In order to participate in an experimental session, subjects 
must  provide  a  urine  negative  for  barbiturates,  benzodiazepines  and  opioids  on  each  day  of  their 
participation. Subjects will be allowed to continue if they test positive for cocaine, if it is determined that 
this drug was given in a recent session and it is likely that the result is positive due to experimental 
administration.  Dr.  Hays,  Dr.  Hatton  or  Dr.  Rayapati  will  be  notified  of  cocaine-positive  urines  on 
experimental session days and sessions will only proceed if subjects pass the sobriety test and have 
vital signs within acceptable limits (see below). Subjects will be maintained on a caffeine-free diet and 
will have to abstain from alcohol for the duration of their participation. 
 
5. SUBJECT RECRUITMENT METHODS AND PRIVACY 
Subjects  are  recruited  primarily  through  formal  advertisement  (i.e.,  regular  newspaper 
advertisements  placed  generally  in  free  newspapers),  local  flyers  posted  in  public  areas  (e.g.,  bars, 
restaurants, stores) and by word-of-mouth. These advertisements are approved under our screening 
protocol (IRB # 44379). Subjects make initial contact by phone with one of our recruiters who have 
completed  the  research  training  and  HIPAA  compliance  web-based  modules.  If  the  subject  self-
discloses information that would make him/her potentially eligible for the study, they will be invited to a 
screening appointment. Screening is completed by one of our research assistants at the UK Laboratory 
of  Human  Behavioral  Pharmacology  (LHBP).  Study  investigators  may  interact  with  subjects  in  this 
setting and appropriate cautions are in place to ensure privacy during the intake process. 
 
6. INFORMED CONSENT PROCESS 
 
All  potential  subjects  that  are  identified  using  the  subject  recruitment  methods  noted  above  will 
provide informed consent prior to participating in the protocol. Subjects that meet the eligibility criteria 
noted above will come to the LHBP and will undergo a field sobriety test and provide an expired air 
sample that will be tested for the presence of alcohol. If the subject passes the field sobriety test (walk 
and  turn,  one-leg  balance  [timed],  finger-to-nose  and  backwards-counting  tasks)  and  the  expired  air 
sample is negative, he or she will then be given a copy of the approved informed consent document to 
read  and  sign.  After  reading  the  consent  document,  the  PI  or  one  of  the  Co-Is  on  this  protocol  will 
address  any  questions  the  subject  may  have  in  order  to  assess  the  subject’s  understanding  of  the 
protocol. After this, the subject will receive a copy of the informed consent document and will sign a 
form indicating that they have received a copy of the form they read and signed. 
 
7. RESEARCH PROCEDURES 
General  Procedures.  Subjects  that  meet  the  inclusion  criteria  will  participate  as  inpatients  at  the 
University of Kentucky Clinical Services Core (CSC). Subjects will be discharged upon completion of 
the entire protocol.  
 


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
 
 
 
Table 1.  
Day 
Details 
1 
Admission  to  the  CSC  and  Practice  Session.  Subjects  will  be  familiarized  with  the 
experimental session tasks. 
2 
Medical Safety Session. Subjects will receive the cocaine doses to be tested in this study 
(0, 10 and 30 mg/70 kg) separated by 60 minutes. 
3-8 
Placebo maintenance. Placebo administered once daily (2230 hours [h]). 
6-8 
Experimental  Sessions  1-3.  Subjects  complete  1  sample  and  10  choice  trials  to  receive 
1/10 of the sampling cocaine dose (0, 10 and 30 mg/70 kg) or money ($0.50) by responding 
on  the  concurrent  progressive-ratio  schedule.  Assessment  battery  completed  following 
administration of the sampling dose as described below.  
9-10 
Blinded washout period. Placebo administered once daily (2230 h). 
11-16 
Suvorexant (5 mg/day) maintenance. Dose administered once daily (2230 h). 
14-16 
Experimental Sessions 4-6. Details are the same as for days 6-8.  
17-18 
Blinded washout period. Placebo administered once daily (2230 h). 
19-24 
Suvorexant (10 mg/day) maintenance. Dose administered once daily (2230 h). 
22-24 
Experimental Sessions 7-9. Details are the same as for days 6-8. 
25-26 
Blinded washout period. Placebo administered once daily (2230 h). 
27-32 
Suvorexant (20 mg/day) maintenance. Dose administered once daily (2230 h). 
30-32 
Experimental Sessions 10-12. Details are the same as for days 6-8. 
33 
Discharge. 
Note 
Dosing order is illustrative. All doses will be administered in random order.  
 
 
This experiment will require each subject to participate for approximately one month. Experimental 
sessions will be conducted as outlined in Table 1 above. We would like to note four important points 
relating to the table above: 1) To avoid experimental testing on weekends, subjects may be maintained 
on suvorexant or placebo for longer than outlined above (i.e., maintenance conditions may last for two 
days  longer  than  in  the  example  above).  2)  The  order  of  suvorexant  maintenance  conditions  and 
cocaine experimental sessions will be randomized. 3) All maintenance conditions will be followed by a 
two-day  washout  period  in  which  the  participant  receives  a  placebo  delivered  in  a  double-blinded 
fashion.  4)  If  subjects  leave  the  protocol  for  a  reason  unrelated  to  study  procedures  (e.g.,  a  family 
emergency  or  dental  problems),  they  may  be  re-admitted  with  physician  approval  to  complete  the 
remainder of the protocol, picking up in the condition where they left off (i.e., sessions/dose conditions 
that have already been completed will not be repeated). Thus, they may not complete the protocol over 
one  approximately  33-day  admission,  but  can  complete  the  protocol  over  two  admissions  totaling 
approximately 33 days. 
 
During their participation in the research protocol, subjects will not be allowed to leave the CSC, nor 
will  visitors  be  allowed.  Research  subjects  will  be  allowed  to  make  local  telephone  calls.  After 
completing the research protocol, interested subjects will be offered a referral to an appropriate drug 
abuse treatment program. 
All subjects will provide urine and expired air samples before and daily during study participation. 
The presence of non-nicotine drugs of abuse or alcohol not administered experimentally in the research 
protocol will result in immediate termination from the research study. 
Subjects  will  be  allowed  to  acclimate  to  the  CSC  for  two  days  following  admission.  Following 
admission,  subjects  will  complete  a  “Practice  Session”.  The  practice  session  will  follow  the  session 
timeline with the exception that no drug or response-contingent money will be available. On the day 
after the practice session, subjects will participate in a medical safety session in which they will receive 


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
each of the doses IV cocaine that will be available in subsequent sessions (i.e., 1 infusion of 0, 10 and 
30  mg/70kg  cocaine)  administered  in  ascending  order  and  separated  by  60-min  intervals;  subjects 
exceeding the predetermined cardiovascular parameters will be excluded from further participation. 
Subjects will be maintained on a caffeine-free diet throughout the duration of their participation but 
will  be  allowed  to  smoke  tobacco  cigarettes  ad  libitum,  except  during  experimental  sessions.  In 
numerous experiments conducted in our laboratory, we required subjects to abstain from using tobacco 
products  during  the  conduct  of  the  experimental  sessions  that  were  4-7  h  long,  which  has  been 
acceptable to subjects. All subjects will provide urine and expired breath samples daily during study 
participation. The presence of drugs of abuse not administered in the research protocol or alcohol will 
result in immediate dismissal from the study. 
On experimental session days, subjects will be awakened at 0700 h and eat a standard breakfast. 
Subjects  who  report  smoking  tobacco  cigarettes  will  be  allowed  to  have  a  cigarette  after  breakfast, 
because they will not be allowed to smoke again until after completing their daily experimental session. 
Experimental sessions will begin at 0830 h and follow the outline in Table 2 below. Subjects will remain 
seated  in  a  hospital  chair  for  the  duration  of  the  experimental  session.  After  completing  each  daily 
session, no other experimental activities will be scheduled for the remainder of the day. Subjects will be 
free to engage in recreational activities during non-session times (e.g., watch television, read, listen to 
music, arts and crafts, use educational computer programs), but will receive their maintenance dose at 
2230 h and be in bed with the lights out by 2300 h. 
 
Table 2. 
Time 
 
0830 
Sobriety, breath and urine drug testing. Baseline assessment battery measures completed. 
0900 
Baseline cardiovascular and ECG reading. 
1000 
Sample  dose  administered.  Subjective  measures  completed  at  15  minute  intervals  after  the 
dose  until  end  of  sampling  phase.  Cognitive  measures  completed  15  minutes  after  sampling 
dose  as  noted  in  task  descriptions  below.  Cardiovascular  measures  completed  at  2  minute 
intervals until end of sampling phase.  
1100 
Sampling phase ends 
1200 
Lunch is served 
1300 
Vital signs recorded. Purchase tasks and computerized tasks completed (including progressive-
ratio task). ECG monitoring begins. 
1430 
Vital  signs  recorded.  Portion  of  intravenous  dose  earned  is  administered  if  vitals  are  within 
range.  Subjective  measures  completed  at  0,  15,  30,  45,  and  60  minutes  after  drug 
administration. Cardiovascular measures completed at 2 minute intervals until end of sampling 
phase. 
1530 
Sessions ends. 
 
Apparatus. Behavioral testing will be conducted on the CSC unit. Subjects will be tested in individual 
rooms and monitored continuously by research and nursing staff. Subjects will complete the behavioral 
tasks  on  a  laptop  computer,  which  records  and  stores  each  subject’s  data.  This  computer  system 
automates the collection of behavioral data, increasing the efficiency and accuracy of data collection 
and management. 
 
Self-Administration  Task.  After  sampling  the  intravenous  cocaine  dose  (0,  10  and  30  mg/70  kg), 
subjects will be given up to 10 opportunities to earn 1/10 of the dose of cocaine dose received during 
the Sampling Phase or $0.50. Before the Self-Administration Phase, participants will be instructed that 
the total amount of drug/money earned will be administered after completing the entire progressive-
ratio  procedure.  Participants  must  choose  one  of  the  two  options  at  each  of  the  10  opportunities. 
Participants will be able to earn drug doses or money by responding on a computer mouse according to 


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
a progressive-ratio schedule. The ratio for the first choice will be 400 clicks. The response requirement 
will  increase  by  100  for  a  selected  option  (i.e.,  500,  600,  700,  800,  900,  1000,  1100,  1200,  1300 
responses if the subject exclusively chooses drug or money). Break points for cocaine and money will 
be the primary outcome variables. 
 
Assessment  Battery.  A  battery  of  subjective  and  cognitive  tasks  will  also  be  used  to  assess  drug 
effects in order to meet Aim 2. Standard safety and tolerability measures will also be included.  
 
Subjective Outcomes (Appendix A). Two valid and widely used questionnaires that measure various 
aspects of mood and drug effects will be included: 1) Drug-Effect Questionnaire (Rush et al., 2003) and 
2) Adjective Rating Scale (Oliveto et al., 1992). The Cocaine Craving Questionnaire (Dudish-Poulsen 
and Hatsukami, 1997) will also be included. These measures will be completed prior to each cocaine 
sampling dose and at 15-minute intervals after administration of the sampling dose.  
 
Commodity  Purchase  Task  (Appendix  B).  Commodity  purchase  tasks  will  be  used  to  assess 
economic  demand  for  chocolate, cigarettes,  alcohol,  and  the  cocaine sampling  dose  (Amlung  et  al., 
2015; Bruner and Johnson, 2014; Murphy and MacKillop, 2006; Rush et al., ongoing). In these tasks, 
subjects  are  asked  to  indicate  the  hypothetical  number  of  commodity  units  (i.e.,  12  oz.  sodas)  they 
would purchase at a future date at monetary increments ranging from $0.00 (free) to $140/unit. In the 
cocaine task, participants will be asked to make choices based on the sampling dose they received 
earlier in the session. All choices are hypothetical and will not be purchased or administered. Subjects 
will  complete  the  Commodity  Purchase  Tasks  following  the  cognitive  block  and  prior  to  the  self-
administration task. 
 
Cognitive Outcomes. Cognitive tasks will be completed in random order across subjects, but the order 
of tasks will remain consistent for each subject. Tasks will be completed 15 minutes after the cocaine 
sampling dose in each experimental session.  
n-Back  (Appendix  C).  The  n-Back  task  will  be  used  to  measure  working  memory  and  working 
memory capacity (Jaeggi et al. 2010). In this task, subjects are presented with a sequence of numbers 
and asked to indicate when the current stimulus matches the one from “n” steps earlier. Two settings 
will be used in this study, the 1-back and the 2-back (i.e., matching 1 and 2 stimuli back, respectively). 
The primary outcome of this task is the percentage of correct responses. 
Hypothetical Delay Discounting (Appendix D). A 5-trial adjusting delay discounting task will be used 
to rapidly assess discounting rates for various commodities (Koffarnus and Bickel, 2014). In this task, 
subjects making a series of 5 choices between an immediately available, smaller reinforcer and a larger 
reinforcer at various delays. Versions of this task with monetary (e.g., $1000 delayed versus $500 now) 
and cocaine (e.g., $1000 of cocaine delayed versus $500 of cocaine now) commodities will be used. 
Subjects  will  be  told  that  all  choices  are  hypothetical.  The  primary  outcome  of  this  task  is  the 
discounting  rate  (k).  Previous  research  has  demonstrated  that  this  measure  provides  rapid  and 
accurate  discounting  rates  across  a  range  of  commodities  (Cox  and  Dallery,  2016;  Koffarnus  and 
Bickel, 2014; Strickland et al., 2017). 
Visual-Probe Task. A visual-probe task (e.g., Lubman et al. 2000; Townshend and Duka, 2001) will 
be used to measure attentional bias to cocaine images as an indicator of cocaine cue response (i.e., 
allocation of attention to cocaine cues). This procedure is similar to one we have used previously in 
studies with alcohol- and cocaine-related images (Bolin et al., 2017; Marks et al., 2014). The visual-
probe task consists of a total of 80 trials (40 critical trials and 40 filler trials) presented in randomized 
order.  During  critical  trials  of  interest,  cocaine-related  images  (n  =  10)  are  presented  adjacent  to 
matched, non-cocaine-related, neutral images (n = 10). Immediately after presentation of the images, a 
visual probe (an “X”) appears in the same location as one of the images and response time (msec) to 
the probe will be measured. Attentional bias is inferred from differences in response times to probes 
that replace cocaine versus neutral images during critical trials. Slower response times to probes that 


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
replace neutral images, relative to when the probe replaces a cocaine-related image, are interpreted as 
the subject’s attention being focused on the cocaine image. An attentional bias score will be calculated 
from response time (RT) data in the visual-probe task as described previously (i.e., RTCocaine – RTNeutral; 
Bolin  et  al.,  2017;  Marks  et  al.,  2014)  such  that  negative  scores  would  suggest  a  cocaine-cue 
attentional  bias.  The  attentional  bias  score  will  serve  as  the  primary  outcome  measure  for  data 
analysis.  
 
Safety and Tolerability Outcomes 
Cardiovascular  Measures  and  Body  Temperature.  Heart  rate,  blood  pressure,  cardiac  rhythmicity 
(i.e., electrocardiograms [ECG]) and body temperature will be recorded before cocaine administration 
and at frequent intervals after dose administration. Drug administration will be withheld if heart rate > 90 
bpm,  if  systolic  pressure  >  140  or  diastolic  pressure  >  90.  Volunteers  will  be  excluded  from  further 
research  participation  if  at  any  time  during  an  experimental  session heart  rate  increases  above  130 
bpm,  diastolic  pressure  increases  above  110  mmHg  or  systolic  pressure  above  180  mmHg.  Heart 
rhythmicity will be assessed via 3-lead telemetry continuously during each experimental session, will be 
printed out and verified as normal prior to dose administration, and will be monitored continuously for a 
minimum of 15 minutes following each infusion. 
 
Weight. Weight in kg will be measured daily using a digital scale. This measure will be included to 
determine whether suvorexant produces changes in motivation for homeostatic food intake, although 
based  on  the  preclinical  findings  described  above  and  known  side  effects  of  suvorexant,  we  do  not 
expect weight to change as a function of suvorexant maintenance.  
 
Sleep.  The  Saint  Mary’s  Hospital  Sleep  Questionnaire  (Ellis  et  al.,  1981),  a  validated  self-report 
measure of sleep quantity and quality, will be completed immediately prior to the practice session and 
Sessions 1, 4, 7 and 10 to assess the drug effects on sleep. This questionnaire is included because 
suvorexant is indicated in the treatment of insomnia (Lee-Iannotti and Parish, 2016) and also because 
cocaine use is known to disrupt sleep (Pace-Schott et al., 2005). The Pittsburgh Sleep Quality Index 
(PSQI;  Smyth,  2012)  will  be  completed  at  admission  and  immediately  prior  to  discharge.  This 
questionnaire asks about the past month and has 7 component scores and a global score. 
 
UKU. The UKU is a standardized, validated rating scale that assesses over 50 potential side effects 
(e.g.,  sedation,  akathisia,  weight  change)  associated  with  administration  of  centrally  acting  drugs 
(Lingjaerde et al., 1987). It also includes a global assessment of how these side effects interfere with 
functioning. This questionnaire will be completed daily. We have routinely used this scale to evaluate 
the  safety  and  tolerability  of  maintenance  doses  and  cocaine  (Lile  et  al.,  2008;  Rush  et  al.,  2009; 
Stoops et al., 2007; 2008; 2016). A subject will be excluded from further participation if at any time he 
or she exceeds adverse event safety and tolerability thresholds (i.e., an effect rated as severe lasting 
more than 24 h) after drug administration. 
 
Drug  Dose  and  Administration.  All  drugs  will  be  administered  under  double-blind  conditions  and 
medical  supervision  in  randomized  order.  We  currently  hold  an  IND  for  intravenous  cocaine 
administration  and  will  modify  it  to  test  intravenous  cocaine  during  suvorexant  maintenance. 
Suvorexant  doses  will  be  prepared  using  commercially  available  tablets  (Belsomra®)  placed  into 
opaque capsules. Lactose monohydrate will be used as filler. Placebo capsules will contain only lactose 
monohydrate but will be visually identical to capsules that contain suvorexant. The total daily doses will 
be  0,  5,  10  and  20  mg/day.  Suvorexant  doses  were  selected  based  upon  clinical  dosing 
recommendations  for  insomnia  (i.e.,  maximum  dose  of  20  mg/day;  Lee-Iannotti  and  Parish,  2016). 
Once  daily  dosing  approximately  30  minutes  before  bedtime  was  also  selected  based  on  clinical 
recommendations  (Lee-Iannotti  and  Parish,  2016).  Subjects  will  be  maintained  on  each  suvorexant 
dose for at least three days before experimental sessions begin because this is the time required to 


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
reach steady state (Lee-Iannotti and Parish, 2016). An additional 2-day washout period will follow each 
maintenance condition. During this period, subjects will receive placebo under double-blind conditions. 
Cocaine doses (0, 10 and 30 mg/70 kg) will be aseptically prepared by dissolving cocaine HCl USP 
(Mallinckrodt, St. Louis, MO) in 1 mL 0.9% sodium chloride, and filtering the solution through a 0.22 µm 
filters into a sterile, pyrogen-free vial. The sampling doses for administration (10 and 30 mg/70 kg) will 
be  drawn  up  into  syringes  within  24  h  of  an  experimental  session  and  individually  labeled  for  each 
subject.  The  0  mg  dose  will  contain  only  0.9%  sodium  chloride.  A  total  of  10  potential  self-
administration doses will also be prepared within 24 h of an experimental session (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 
7,  8,  9  and  10  mg/70  kg  labeled  Dose  1  through  10  for  the  10  mg/70  kg  sampling  condition).  The 
research staff will inform the nursing staff which self-administration dose (e.g., Dose 1) the subject has 
earned.  Each  dose  will  be  administered  via  a  catheter  in  the  non-dominant  arm  over  30  sec.  This 
method of cocaine preparation has been conducted previously at the UK Investigational Pharmacy and 
is the method we have used in our previous studies (Lile et al., 2016; In Preparation).  
 
Data Analysis. All data will be analyzed statistically as outlined below using SPSS. Only data from 
completing subjects will be included in the analyses. Any subjects who do not complete the study will 
be replaced until we accrue 20 completers. Statistical significance refers to p ≤ 0.05. 
Aim  1:  Demonstrate  that  orexin  antagonism  reduces  motivation  to  earn  cocaine  doses  in 
active cocaine users. Motivation to earn cocaine will be determined by evaluation of break points for 
cocaine and money from the concurrent progressive-ratio choice task. For cocaine and money break 
points, each of which have one data point for each dose condition, data will be analyzed using two-
factor repeated-measures ANOVA. Cocaine (0, 10 and 30 mg/70 kg) and suvorexant (0, 5, 10 and 20 
mg/day) will be factors for these analyses. A significant augmentation (i.e., leftward shift in the dose-
response curve) or attenuation (i.e., rightward shift in the dose-response curve) of the effects of cocaine 
will  be  inferred  if  the  main  effect  of  the  suvorexant  or  the  cocaine-suvorexant  interaction  attains 
statistical  significance  in  the  ANOVA.  If  the  cocaine-suvorexant  interaction  attains  statistical 
significance, the Mean Square Error (MSE) term will be used to conduct Tukey’s HSD post-hoc test to 
make appropriate pair-wise comparisons between means. 
Aim  2:  Demonstrate  orexin  antagonism  attenuates  positive  subjective  effects,  as  well  as 
cocaine  cue  response  and  impulsive  responding.  Abuse-related  subjective  and  cognitive  effects 
outcomes will be derived from the assessment battery (i.e., subjective effect questionnaires, IMT, delay 
discounting, visual-probe). Three sets of analyses will be conducted on the subjective effect data. First, 
data will be analyzed as peak effect (i.e., maximum effect observed following administration of cocaine 
sampling doses) using two-factor repeated-measures ANOVA. Cocaine (0, 10 and 30 mg/70 kg) and 
suvorexant (0, 5, 10 and 20 mg/day) will be factors for these analyses. A significant augmentation or 
attenuation of the effects of cocaine will be inferred if the main effect of the suvorexant or the cocaine-
suvorexant  interaction  attains  statistical  significance  in  the  ANOVA.  If  the  cocaine-suvorexant 
interaction attains statistical significance, the MSE term will be used to conduct Tukey’s HSD post-hoc 
test to make appropriate pair-wise comparisons between means. Second, Area Under the Curve (AUC) 
will be calculated for each subject using the trapezoidal method and analyzed in the same fashion as 
peak-effect  data.  Third,  these  data  will  be  analyzed  by  repeated-measure  ANOVA  with  cocaine, 
suvorexant and time as factors. The MSE term for the cocaine-suvorexant-time interaction will then be 
used to conduct Tukey's post-hoc tests to make appropriate pair-wise comparisons. 
For the cognitive outcomes, each of which have only one data point for each dose condition, data 
will be analyzed using two-factor repeated-measures ANOVA. Cocaine (0, 10 and 30 mg/70 kg) and 
suvorexant (0, 5, 10 and 20 mg/day) will be factors for these analyses. A significant augmentation or 
attenuation of the effects of cocaine will be inferred if the main effect of the suvorexant or the cocaine-
suvorexant  interaction  attains  statistical  significance  in  the  ANOVA.  If  the  cocaine-suvorexant 
interaction attains statistical significance, the MSE term will be used to conduct Tukey’s HSD post-hoc 
test to make appropriate pair-wise comparisons between means. 


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
Although not directly relevant to our specific aims, we will also conduct analyses on our safety and 
tolerability outcomes (i.e., cardiovascular outcomes and body temperature, sleep and UKU ratings). 
Three sets of analyses will be conducted on the cardiovascular outcomes and body temperature 
data. First, data will be analyzed as peak effect using two-factor repeated-measures ANOVA. Cocaine 
(0, 10 and 30 mg/70 kg) and suvorexant (0, 5, 10 and 20 mg/day) will be factors for these analyses. A 
significant augmentation or attenuation of the effects of cocaine will be inferred if the main effect of the 
suvorexant  or  the  cocaine-suvorexant  interaction  attains  statistical  significance  in  the  ANOVA.  If  the 
cocaine-suvorexant  interaction  attains  statistical  significance,  the  MSE  term  will  be  used  to  conduct 
Tukey’s HSD post-hoc test to make appropriate pair-wise comparisons between means. Second, AUC 
will be calculated for each subject using the trapezoidal method and analyzed in the same fashion as 
peak-effect  data.  Third,  these  data  will  be  analyzed  by  repeated-measure  ANOVA  with  cocaine, 
suvorexant and time as factors. The MSE term for the cocaine-suvorexant-time interaction will then be 
used to make appropriate pair-wise comparisons. 
For weight and items from the Saint Mary’s Hospital Sleep Questionnaire and the UKU, which will 
have  one  data  point  per  day,  data  will  be  analyzed  using  a  two-factor  repeated-measures  ANOVA. 
Suvorexant (0, 5, 10 and 20 mg/day) and day will be factors for these analyses. The MSE term for the 
suvorexant-day interaction will then be used to make appropriate pair-wise comparisons. 
 
8. RESOURCES 
This study will take place at the CSC. Study sessions will only be conducted on weekdays. All drug 
administration will take place at the UK CSC in a room equipped with all the necessary physiologic and 
computer equipment for the study. Dr. Hays is an adult psychiatrist who has worked extensively with 
individuals  with  substance  use  disorders  in  both  the  clinical  and  research  setting  and  he  is  the 
responsible medical investigator for this study. Dr. Hatton is an Associate Professor in the departments 
of Anesthesiology and Surgery, Chief in the Division of Critical Care Medicine and Medical Director of 
the  UK  Healthcare  Neurocritical  Care  Service,  and  has  worked  on  previous  intravenous  cocaine 
protocols conducted in our laboratory. Dr. Rayapati is a psychiatrist who has worked extensively with 
individuals with substance use disorders in both the clinical and research setting and he is the back up 
medical investigator for this study. They will be available to attend to medical problems as well as any 
psychological  or  psychiatric  issues  that  may  arise.  Drs.  Stoops,  Rush  and  Lile  will  provide  scientific 
oversight for the study and have safely completed numerous human behavioral pharmacology studies. 
Overall,  the  study  team  and  resources  described  above  are  well  equipped  to  protect  subjects  and 
successfully implement, carry out and complete this study protocol. 
 
9. POTENTIAL RISKS 
The behavioral and physiological assessment procedures employed in this study are benign. The 
risks to the study subjects are those related to the administration of the drugs under study. Cocaine has 
safely been administered to human subjects under controlled-laboratory conditions. The relative safety, 
as well as the contraindications and possible side effects of cocaine and suvorexant are well known 
and  documented.  However,  the  administration  of  any  drug  involves  some  risks  simply  because 
individuals differ in their reactions to drugs. The main risk is that subjects will experience side effects 
that may be unpleasant. The side effects of suvorexant and cocaine may change as a function of the 
drug combinations, which is why we will not be dosing more than the recommended daily amount of 
suvorexant (i.e., 20 mg/day) in this study. 
Common  side  effects  of  suvorexant  include  sleepiness,  sleep  walking,  changes  to  behavior  or 
thoughts,  diarrhea,  dry  mouth,  upper  respiratory  tract  infection,  headache,  drowsiness,  dizziness, 
abnormal dreams and coughing. 
Common  side  effects  of  cocaine  include  anxiety,  restlessness,  diuresis,  irritability,  suppressed 
appetite, insomnia, gastrointestinal upset, increased heart rate, increased blood pressure, palpitations 
and arrhythmias. More serious side effects following the chronic, unsupervised administration of much 


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
higher  doses  of  cocaine  have  occurred  and  include  psychotic  episodes,  suppressed  breathing, 
seizures, myocardial infarctions, heart failure and death. 
The doses to be administered in the present experiment were chosen to minimize, if not eliminate, 
the  chance  of  these  side  effects  occurring  since  these  side  effects  are  related  to  dose.  Thus,  it  is 
unlikely  that  subjects  will  experience  side  effects  during  the  experimental  protocol.  All  experiments 
proposed in this application will be conducted at the CSC and under medical supervision. Side effects 
of the drugs are temporary, usually dissipating in less than 24 hours.  
There is a theoretical risk that subjects might choose to seek out illicit sources of cocaine because 
of  their  exposure  to  the  drug  in  this  study.  However,  this  risk  is  minimal  because  all  drugs  are 
administered under blind conditions and in a setting that is not conducive to the exacerbation of existing 
cocaine use disorder. Furthermore, all subjects will already have histories of cocaine use. Importantly, 
the  consent  document  will  list  all  drugs  under  study  and  subjects  will  be  debriefed  about  the  drugs 
under study following participation. 
Cocaine will be administered intravenously through an indwelling catheter placed in each subject’s 
non-dominant arm and maintained per UK HealthCare policy. During catheter placement, there is some 
risk  of  bruising,  soreness,  infection,  bleeding,  pain  and  irritation  from  the  insertion  of  the  needle. 
However, these risks are minimal since standard sterile procedures will be used. There is also a risk of 
syncope. The likelihood of syncope is uncertain and will vary across subjects; however, all medical staff 
are prepared to manage the occurrence of syncope.  
There is also the risk that a subject’s PHI may be seen by others. PHI is considered individually 
identifiable health information transmitted or maintained in any form  (electronic means, on paper, or 
through  oral  communication)  that  relates  to  the  past,  present  or  future  physical  or  mental  health  or 
conditions of an individual that may be used or disclosed. The following PHI will be collected as part of 
this project: names (individual, employer, relatives, etc.), address, telephone number, Social Security 
number, dates (birth, admission, discharge), medical record numbers, driver’s license numbers, mental 
and physical health history, drug use history, results from mental and physical health screening, results 
from personality questionnaires and data from experimental measures. This risk will be minimized since 
all  appropriate  precautions  will  be  taken  to  protect  subjects’  PHI,  according  to  the  guidelines 
established by the HIPAA. 
 
10. SAFETY PRECAUTIONS 
Protocol management forms will include prompts for research staff members to record any protocol 
anomalies, data collection problems, concerns with study subjects, or any unusual events that could 
impact the safety of the subjects or the integrity of the protocol. In addition, the PI, as well as the study 
physician  or  his  appointed  representative,  are  available  at  all  times  by  telephone  to  respond  to  any 
questions or concerns that occur during the study. Furthermore, the PI meets with the project staff on a 
regular basis in the laboratory or by telephone contact to review the study activities. 
As described above, Drs. Hatton, Rayapati and Hays will screen all potential subjects for physical 
and  psychiatric  contraindications  to  participation.  Urine  samples  will  be  monitored  throughout  each 
study to ensure that female subjects are not pregnant and that all subjects are adhering to the drug use 
restrictions. All subjects in these studies will be thoroughly informed of the various drug side-effects 
which they might experience and will be appropriately cautioned concerning their activities in the hours 
after  drug  administration.  However,  this  should  not  pose  a  significant  problem  because  research 
subjects will be under the direct supervision of the nursing staff on the CSC at all times during drug 
dosing. Participation is voluntary, so individuals can withdraw at any  time if they  find the behavioral 
procedures or drug effects undesirable. The drug doses to be administered in the present experiments 
were chosen to minimize, if not eliminate, the chance of these side effects occurring. As noted above, 
Drs. Hatton, Rayapati and Hays will screen all potential research subjects for medical contraindications, 
and Dr. John Gurley of the University of Kentucky Gill Heart & Vascular Institute will review the ECG, 
prior to study participation. Drs. Hatton, Rayapati and Hays will monitor research subjects throughout 
their participation. We anticipate that careful subject selection, dose selection and subject monitoring 


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
will  greatly  reduce,  if  not  eliminate,  the  occurrence  of  serious  side  effects.  The  assembled  team  of 
investigators  has  been  conducting  inpatient  and  outpatient  human  behavioral  pharmacology  studies 
with healthy subjects and subjects with histories of drug abuse for more than 60 years combined and 
have  never  observed  a  serious  drug-related  unanticipated  serious  adverse  event.  To  monitor  for 
adverse events/side effects, the Udvalg for Kliniske UndersØgelser (UKU) Side Effects Rating Scale 
will be completed daily with subjects by CSC nursing staff. Staff observations, subjective-effects drug 
effects and spontaneous subject report will also be used to monitor for adverse events.  
To minimize the risk associated with intravenous cocaine administration, dosing will occur under the 
supervision of ACLS-certified medical staff (Dr. Hatton and CSC nurses). During the medical safety and 
experimental sessions, heart rate and blood pressure will be recorded prior to cocaine administration 
and  at  frequent  intervals  (i.e.,  every  2  minutes)  afterwards  for  the  duration  of  the  session.  Prior  to 
cocaine administration, subjects must have a heart rate of  ≤ 90 bpm, systolic blood pressure ≤ 140 
mmHg and diastolic blood pressure ≤ 90 mmHg. Heart rhythmicity will be recorded continuously via 3-
lead telemetry during each experimental session, and will be monitored continuously for a minimum of 
15 minutes following each infusion. Subjects who exhibit hypersensitivity (i.e., HR and BP outside of 
parameters or abnormal ECG) to the cardiovascular effects of cocaine at any point during these studies 
will  not  receive  further  doses,  will  be  followed  until  symptom  resolution,  and  will  be  excluded  from 
further  research  participation.  Cardiovascular  hypersensitivity  is  defined  as  heart  rate  >  130  bpm, 
systolic pressure > 180 mmHg or diastolic pressure > 110 mmHg elevated consistently across a five-
minute  period  of  monitoring  (see  above).  Cardiovascular  hypersensitivity  also  includes  prolonged 
abnormal  heart  rhythmicity,  which  is  defined  as  ventricular  arrhythmias  that  occur  at  a  frequency 
greater than 5 per minute, are multifocal, or occur as couplets (2 consecutive beats) or salvos (3 or 
more  consecutive  beats),  and  persist  for  greater  than  15  min.  Ischemia  or  other  abnormalities  as 
described in the exclusion criteria would also be cause for discharge. A cardiovascular emergency will 
be managed using UK medical center procedures (i.e., response from a code blue team). 
Subjects will be required to report a history of cocaine use via the smoked or intravenous route to 
be eligible for study participation. Therefore, subjects who do not have a history of intravenous cocaine 
use (i.e., those individuals reporting smoked cocaine) will likely be enrolled and receive cocaine by a 
new route of administration. The National Advisory Council on Drug Abuse guidelines indicate that “a 
thorough  assessment  of  the  risks  entailed  if  participants  are  to  be  exposed  to…a  new  route  of 
administration than they would normally encounter by their own choice in their usual circumstance.” We 
do not feel that the administration of intravenous cocaine to subjects who report no previous experience 
by  this  route  of  administration  puts  subjects  at  undue  risk  for  two  reasons.  First,  smoked  cocaine 
administration  results  in  a  rapid  onset  and  greater  self-reported  effects  compared  to  intravenous 
cocaine  at  doses  that  produce  comparable  blood  concentrations,  and  smoked  cocaine  was  chosen 
over  intravenous  cocaine  in  a  self-administration  procedure,  suggesting  that  the  abuse  potential  of 
intravenous  cocaine  is  less  than  smoked  cocaine  (Cone,  1995;  Foltin  and  Fischman,  1991,  1992). 
Second,  a  study  that  evaluated  cocaine  use  patterns  following  investigational  intravenous  cocaine 
administration to intravenous-naïve cocaine users did not detect changes in frequency of illicit cocaine 
use or the adoption of intravenous use after study participation (Kaufman et al. 2000). Furthermore, 
several investigative teams have published studies in which intravenous cocaine was administered to 
human  subjects  with  a  history  of  smoked,  but  not  intravenous,  cocaine  (e.g.,  Haney  et  al.,  1998; 
Newton et al., 2001; Walsh et al., 2010), demonstrating that the field finds this practice acceptable from 
an ethical standpoint. Also worth noting is that some subjects who have participated in our previous 
research have reported intravenous cocaine use. 
As  noted  above,  serious  side  effects  of  stimulants  include  seizures.  The  occurrence  of  seizures 
appears to be related to the presence of certain predisposing factors including histories of head trauma, 
seizures  or  CNS  tumors  and  the  administration  of  concomitant  medications  that  lower  seizure 
threshold. Subjects that report personal histories of head trauma, seizures or CNS tumors or a first-
degree family history of seizures will be excluded from research participation. Most seizures resolve of 
their own accord and typically, individuals with a history of seizures will be the only ones who require 


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
intervention. In the event that a seizure should occur, the standard response is to allow 15 minutes for it 
to  spontaneously  resolve.  If  the  seizure  has  not  stopped  within  the  allotted  time,  diazepam  is  to  be 
administered by the attending physician or his designee. Because we exclude individuals with a history 
or risk of seizures, it is very unlikely that a subject will have a seizure or that we will need to administer 
diazepam. If a research subject experiences a seizure he/she will be excluded from further research 
participation. 
Potential  subjects  must  meet  criteria  for  cocaine  use  disorder  to  be  enrolled  in  the  proposed 
experiments. It is possible that these subjects will experience abstinence symptoms once admitted to 
the  CSC.  As  noted  above,  we  have  several  safeguards  in  place  to  monitor  for  adverse  events.  If  a 
subject experiences significant symptoms of abstinence following admission to the CSC, he or she will 
be treated in accordance with the standard practice of the University of Kentucky Hospital and then 
dismissed from the study. 
To  avoid  potential  drug  interactions,  volunteers  taking  any  prescribed  medication  chronically, 
except birth control, will be excluded. The medical personnel on this protocol will determine if it is safe 
for a potential volunteer to discontinue taking their medication during their participation. 
During  the  course  of  participation  in  the  research,  a  subject  could  experience  dissatisfaction  or 
discomfort with the experimental procedures. A research staff member will be immediately available to 
address these issues, and the study subjects have telephone contact information to reach both the PI 
and the study physician. In addition, if individuals become overly distressed or distraught, participation 
in the study is discontinued immediately and private consultation with the study physician and/or PI is 
offered immediately. 
Legal risks including loss of confidentiality: All subject PHI is confidential and will be protected 
according to the guidelines established by the HIPAA. An “Authorization to use and disclose PHI for 
research  purposes”  approved  by  the  UK  IRB  will  be  obtained.  This  allows  the  investigators  on  this 
project  to  use  or  share  health  information  with  the  United  States  Department  of  Health  and  Human 
Services (DHHS) representatives, the UK IRB, the UK Office of Research Integrity (ORI), UK medical 
center representatives, other research collaborators or when required by law. In addition, this project 
qualifies for a Certificate of Confidentiality from NIDA. All PHI will be protected as described above for 
safeguarding experimental data and PHI in the Research Materials section. 
 
11. BENEFIT vs. RISK 
The  degree  of  risk  to  which  individual  study  subjects  are  exposed  as  a  consequence  of  their 
research participation is slight. In contrast, the potential and probable benefits to be derived by society 
in general and by patients as a group appear to be considerable. The major benefits of these studies 
are  clinical  and  scientific  ones  related  to  the  knowledge  gained  about  putative  neurobiological 
mechanisms  underlying  and  medications  for  cocaine  use  disorder.  The  data  from  this  project  will 
contribute  to  a  better  understanding  of  substance  use  disorder  and  will  ultimately  contribute  to  the 
development of improved prevention, control and treatment procedures. Individual study subjects are 
expected  to  benefit  personally  from  the  financial  payments  that  are  provided  for  their  research 
participation,  from  the  medical  and  psychiatric  evaluations  and  from  referrals  for  medical  and 
psychiatric  treatment  that  are  provided  whenever  appropriate.  Overall,  the  risk/benefit  ratio  appears 
favorable and the conduct of this research seems well justified. 
 
12. AVAILABLE ALTERNATIVE TREATMENTS  
There are no available alternative treatments as this is not a treatment study. If subjects express 
the desire for treatment they will be given referrals for treatment and not be allowed to participate in this 
study. 
 
13. RESEARCH MATERIALS, RECORDS AND PRIVACY 
Urine  and  blood  samples  will  be  collected  at  screening  prior  to  a  subject’s  participation  in  the 
experimental  protocol  under  another  IRB  approved  protocol  (#44379).  These  urine  samples  will  be 


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
tested for the presence of a full range of drugs of abuse. Blood samples will be used for the laboratory 
chemistries. Females will also be given a pregnancy test at the time of screening (via the urine sample). 
Urine drug and pregnancy tests will be conducted prior to the conduct of each experimental session. 
Other data obtained from the subjects will involve subjective effects based on questionnaires, various 
computer-based tasks and non-intrusive staff observations and ratings. The consent form states that 
subject’s confidentiality will be protected. 
 
14. CONFIDENTIALITY 
Identifying information will be stored in a separate, locked area from all other de-identified data and 
codes linking the two will be kept under lock and key or on password protected computers. Incidental 
materials  containing  subject  identifiers  will  be  shredded  or  incinerated.  Identification  and  access  of 
identified data/specimens will be available only to study investigators when it is detrimental to subject 
safety or the conduct of the research protocol. For example, if a subject has an adverse event, we will 
want to obtain a quantitative drug screen to identify whether there may have been illicit drug use while 
in the study versus a true adverse event related to the study procedures. In the future, data/specimens 
may be shared with non-UK affiliations in a HIPAA compliant manner.  
 
15. PAYMENT 
Subjects will be paid $40 for each day they reside on the CSC and will receive a $40 completion 
allowance  for  these  days  if  they  complete  the  entire  experiment.  Subjects  may  also  earn  additional 
payment during study sessions in the self-administration procedure (up to $60). The amount earned by 
the  subject  will  be  disbursed  to  them  upon  completion  of  the  study.  Payments  will  be  disbursed  in 
amounts up to $500 dollars and will be given once per week following discharge until the subject is paid 
in full. When subjects return on a weekly basis to receive their payments, we will survey them regarding 
their  drug  use  since  being  discharged  from  the  study.  A  subject  can  earn  approximately  $2700  for 
participating in the study. 
 
16. COSTS TO SUBJECTS 
There  will  be  no  cost  to  the  subject  for  participating.  Costs  for  the  screening  procedures  (i.e., 
medical history questionnaire, physical examination including laboratory chemistries (blood chemistry 
screen, complete blood count, urinalysis) and a psychiatric examination will be paid by the Laboratory 
of Human Behavioral Pharmacology. 
 
17. DATA AND SAFETY MONITORING 
Data Monitoring Plan 
 
Data  will  be  collected  using  a  computerized  data  collection  and  management  system  wherever 
possible. This system automates the collection of data, which ensures the accuracy and completeness 
of data collection. The data are stored in a unique file on the hard drive of the computer and are printed 
after all the tasks are completed. In all instances, the data files do not contain the name of the subject, 
but  instead,  a  unique  four-digit  number  identifies  each  subject.  A  computer  file  linking  the  unique 
number with the subject’s name will be kept on a stand-alone, password-protected computer. All data 
requiring  hand  entry  (e.g.,  cardiovascular  measures)  will  be  double  entered  by  two  separate  staff 
members  and  comparison  macros  run  to  ensure  accuracy.  Data  files  for  experimental  tasks  and 
physiological measures from each experimental session will be manipulated and combined into a single 
electronic spreadsheet for each subject by the PI. Data for all subjects will then be combined into a 
single electronic spreadsheet and separated by experimental measure for statistical analysis. 
 
The  primary  outcomes  will  be  the  break  points  for  drug  and  money  in  the  cocaine  self-
administration task, analyzed as a function of suvorexant maintenance conditions. Secondary outcome 
measures will be abuse-related subjective and cognitive effects of cocaine, analyzed as a function of 
suvorexant  maintenance  conditions.  Tertiary  outcome  measures  will  be  the  physiological  and  side-


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
effects of cocaine, analyzed as a function of suvorexant maintenance conditions. Data will be analyzed 
using repeated measure ANOVA. The alpha level will be set at 5%. 
 
As noted above, wherever possible, data are collected using an automated computer system, which 
increases the accuracy and completeness of data collection and ensures the validity and integrity of the 
data. The initial data manipulation described above will be conducted twice and compared. The quality 
of manipulated data and data analyses will be monitored by random inspection by the PI and/or Co-
Investigators. 
Safety Monitoring Plan 
Potential  subjects  will  provide  information  regarding  their  drug  use  history  and  undergo  an 
extensive  physical  and  psychiatric  health  screening  to  determine  their  eligibility  and  safety  of  their 
participation. Potential subjects must meet DSM-5 criteria for cocaine use disorder and must present 
with a urine sample positive for cocaine at the time of screening. Any potential subject with a history of 
clinically  significant  physical  disease,  current  physical  disease  (e.g.,  impaired  cardiovascular 
functioning,  histories  of  seizure,  asthma,  diabetes,  head  trauma  or  CNS  tumors)  or  current  or  past 
histories  of  psychiatric  disorder,  other  than  substance  abuse  or  dependence,  will  be  excluded  from 
research participation. Females must be using an effective form of birth control in order to participate 
and must not be pregnant. Methods for monitoring adverse events (AEs) will include observations by 
the  medical  and  research  staff,  spontaneous  report  by  the  subjects,  regular  measurement  of 
physiological indices and use of the UKU Side Effects Rating Scale and subjective measures. Subjects 
will not receive study drug if they have any signs or symptoms that may contraindicate its administration 
(e.g.,  heart  rate  and  blood  pressure  outside  of  predetermined  range  for  a  prolonged  period, 
development of serious side effects). 
All AEs occurring during the course of the study will be collected, documented and reported to the 
PI. The occurrence of AEs will be assessed for the duration of participation and during the follow-up 
visits at 2 and 4 weeks following study completion. Each week a study investigator will review the AE 
forms  from  the  previous  week  for  events  that  were  reported  as  new  or  continuing.  The  study 
investigators will follow all AEs to the point of a satisfactory resolution. Subjects may be withdrawn from 
the study if the medically responsible investigator determines it is the best decision in order to protect 
the  safety  of  the  subject.  All  AEs  will  be  assessed  to  determine  if  they  meet  criteria  for  a  serious 
adverse event (SAE). 
Serious Adverse Events, as defined by the FDA, will be systematically evaluated for the duration of 
participation  and  during  the  follow-up  visits  at  2  and  4  weeks  following  study  completion.  Any  SAE, 
whether or not related to the study drug, will be reported to the IRB, NIDA and the FDA. The initial SAE 
report will be followed by submission of a completed SAE report to all three institutions. 
In the event that a subject either withdraws from the study or the investigator decides to discontinue 
a subject due to an SAE, the subject will have appropriate follow-up medical monitoring. Monitoring will 
continue until the problem requiring hospitalization has resolved  or stabilized with no further change 
expected,  is  clearly  unrelated  to  the  study  drugs  or  results  in  death.  Outcome  of  SAEs  will  be 
periodically reported to IRB, CSC, NIDA and the FDA. A summary of the SAEs that occurred during the 
previous year will be included in the annual progress report to NIDA, the IRB, CSC and FDA. 
 
18. SUBJECT COMPLAINTS 
Subjects  may  at  any  time  ask  study  personnel  questions  about  the  study  procedures  or  make 
complaints. All staff will be aware to notify Drs. Stoops, Rush, Lile, Hays, Hatton or Rayapati about any 
subject  concern  or  complaint  as  it  arises.  Subjects  will  be  allowed  the  opportunity  to  discuss  any 
concerns or questions with an investigator promptly, in person and in confidence. It should be noted, 
however, that subjects will be told that some concerns and complaints will not be kept private such as 
an adverse event, protocol deviation or threat to the safety of subjects or integrity of the research study. 
In these cases, all information will be made available to the Principal Investigator in order to determine 
any further course of action. Dr. Hays, Hatton or Rayapati will also communicate with the nursing or 


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
laboratory staff on at least a weekly basis in order to discuss any concerns regarding particular subjects 
or with respect to the conduct of the study. 
 
19.  RESEARCH  INVOLVING  NON-ENGLISH  SPEAKING  SUBJECTS  OR  SUBJECTS  FROM  A 
FOREIGN CULTURE Not Applicable.  
 
20. HIV/AIDS RESEARCH POLICY Not applicable. 
 
21. PI SPONSORED FDA-Regulated Research  
Dr. Rush holds an IND for cocaine. This application will be modified to combining cocaine with oral 
suvorexant Dr. Rush has held INDs for behavioral pharmacology research with a number of drugs for 
over  ten  years  and  is  well  aware  of  the  necessary  reporting  requirements  and  other  responsibilities 
associate with IND sponsorship. As required by the FDA, Dr. Rush will submit annual reports on the 
progress  of  the  IND  and  will  also  report  serious  adverse  events  in  accordance  with  published 
guidelines. Dr. Rush has trained all study staff on their responsibilities regarding the IND.  


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
 
APPENDIX A 
 
Subject-Rated Drug-Effect Questionnaires 
 
Adjectives Rating Scale (ARS) 
 
Individual questions are presented sequentially, one at a time. Subjects rate their response to 
each question on a 5-point scale (0 = Not at all, 1 = A little, 2 = Moderately, 3 = Quite a bit, 4 = 
Extremely). 
 
(1)  How  "ACTIVE"  do  you  feel  right  now?  (2)  How  "AGITATED"  do  you  feel  right  now?  (3)  How 
"CLUMSY" do you feel right now? (4) How "ALERT" do you feel right now" (5) How "DIZZY" do you feel 
right now? (6) How "CONFUSED" do you feel right now? (7) How "ENERGETIC" do you feel right now? 
(8)  Are  you  in  a  "GOOD  MOOD"  right  now?  (9)  How  "DAZED"  do  you  feel  right  now?  (10)  How 
"EXCITED"  do  you  feel  right  now?  (11)  How  "SLEEPY"  do  you  feel  right  now?  (12)  How 
"DEPRESSED"  do  you  feel  right  now?  (13)  How  "EUPHORIC"  do  you  feel  right  now?  (14)  Are  you 
experiencing  an  "IRREGULAR  HEARTBEAT"  right  now?  (15)  Do  you  feel  as  if  you  would  have 
"DIFFICULTY  WALKING"  right  now?  (16)  How  "TALKATIVE"  do  you  feel  right  now?  (17)  Are  your 
"MUSCLES  TWITCHING"  right  now?  (18)  How  "DROWSY"  do  you  feel  right  now?  (19)  How 
"NAUSEOUS" do you feel right now? (20) How "DRUNK" do you feel right now? (21) How "NERVOUS" 
do you feel right now? (22) How "FATIGUED" do you feel right now? (23) Is your "HEART RACING" 
right  now?  (24)  How  "IRRITABLE"  do  you  feel  right  now?  (25)  How  "RESTLESS"  do  you  feel  right 
now? (26) How "LAZY" do you feel right now? (27) How "SHAKY" do you feel right now? (28) How 
"RELAXED" do you feel right now? (29) How "TIRED" do you feel right now? (30) How "SLUGGISH" 
do you feel right now? (31) How "SWEATY" are you right now? (32) How "SPACED OUT" do you feel 
right now? 
 
 
Drug Effect-Questionnaire (DEQ)-VAS 
 
Individual questions are presented sequentially, one at a time. Subjects rate their response to 
each  question  by  marking  a  100-unit  line  anchored  with  “Not  at  All”  on  the  left  side  and 
“Extremely” on the right side.  
 
(1) 
Is  the  drug  producing  "ANY  EFFECT"  right  now?  (2)  Is  the  drug  producing  any  "BAD 
EFFECTS"  right  now?  (3)  Is  the  drug  producing  any  "GOOD  EFFECTS"  right  now?  (4)  Is  the  drug 
making you feel "HIGH" right now? (5) Are you experiencing a "RUSH" from the drug right now"? (6) 
How much do you "LIKE" the drug right now? (7) Is the drug making you feel “STIMULATED” right 
now? (8) Is the drug "IMPAIRING YOUR PERFORMANCE" right now? (9) Is the drug "IMPROVING 
YOUR PERFORMANCE" right now? (10) Based on how the drug effect feels right now, would you be 
willing to "TAKE THIS DRUG AGAIN"? (11) Based on how the drug effect feels right now, would you 
be  willing  to  "PAY  FOR  THIS  DRUG"?  (12)  Is  the  drug  making  you  feel  "ACTIVE,  ALERT  OR 
ENERGETIC" right now? (13) Is the drug making you feel "EUPHORIC" right now? (14) Is the drug 
making  you  experience  an  "IRREGULAR  OR  RACING  HEARTBEAT"  right  now?  (15)  Is  the  drug 
making you "TALKATIVE OR FRIENDLY" right now? (16) Is the drug making you feel "NAUSEATED, 
QUEAZY OR SICK TO YOUR STOMACH" right now? (17) Is the drug making you feel "SHAKY OR 
JITTERY" right now? (18) Is the drug making you feel “NERVOUS OR ANXIOUS” right now? (19) Is 
the  drug  making  you  feel  "RESTLESS"  right  now?  (20)  Is  the  drug  making  you  feel  "SLUGGISH, 
FATIGUED OR LAZY" right now?  
 


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
Cocaine Craving Questionnaire 
 
Circle one answer for each question below. 
 
1. I want cocaine. 
a. 
Not at all 
b. 
A little bit 
c. 
Moderately 
d. 
Quite a bit 
e. 
Extremely 
 
2. I need cocaine. 
a. 
Not at all 
b. 
A little bit 
c. 
Moderately 
d. 
Quite a bit 
e. 
Extremely 
 
3. I crave cocaine. 
a. 
Not at all 
b. 
A little bit 
c. 
Moderately 
d. 
Quite a bit 
e. 
Extremely 
 


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
APPENDIX B 
 
Example Drug Purchase Task 
 
1. 
Imagine that you were back at home and were given a 12-hour period of time to consume the 
same drug you were given today. 
2. 
During that time, you would have the opportunity to use the drug whenever you wanted over the 
12 hours. For example, you could use multiple doses all at once, you could take one dose several times 
throughout the day, or you could use multiple doses several times throughout the day. 
3. 
This 12-hour period would be when you have no responsibilities afterwards or the following day. 
4. 
During this 12-hour period, you could use as many doses as you wanted. However, you would 
have to purchase all of the doses at the beginning of the 12-hour period, and this would be your only 
opportunity to buy the drug. You would have to use your own money to purchase the drug in the form of 
cash (assume that your personal finances on that day are the same as they currently are). 
5. 
Importantly, at the end of the 12-hour period, you would not be able to take any leftover drugs 
away with you. If you don’t consume the drug you purchase, you will have to return it and will not get 
any of your money back. In other words, you wouldn’t be able to save the drug for a later date or get a 
refund. 
6. 
You would also not be able to sell or share any of the drug that you purchase. 
7. 
Finally, assume that you did not use any other drugs or alcohol before this 12-hour period. You 
would be completely sober at the beginning of the 12 hours. 
 
 
Given the previous conditions, in a future 12-hour period with no future obligations or responsibilities, 
how many doses of the drug you received today would you buy at the following prices? 
 
Price Per Hit  Number of Drug Hits 
Free 
  
$0.01 
  
$0.05 
  
$0.13 
  
$0.25 
  
$0.50 
  
$1.00 
  
$2.00 
  
$3.00 
  
$4.00 
  
$5.00 
  
$6.00 
  
$11.00 
  
$35.00 
  
$70.00 
  
$140.00 
  
 


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
  
Appendix C 
 
n-Back Trial Diagram (Figure from Borgwardt et al. 2012) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Behavioral Effects of Drugs (Inpatient): 39; PI: William W. Stoops, Ph.D.  
  
  
  
Appendix D 
 
5-Trial Adjusting Delay Discounting Task (Table from Koffarnus and Bickel 2014) 
 
The below table describes the outcomes for the 5-trial task. For each of the 5 choices (i.e., No.), the 
subject  is  asked  if  the  would  prefer  the  immediate  or  delayed  reinforcer.  The  delay  to  the  delayed 
choice  is  systematically  increased  or  decreased  based  on  previous  trial  choice  (i.e.,  Delay  Choice; 
increases if delay is chosen, decreases if immediate is chosen). The primary outcome is k as labeled in 
the table below.