Evaluation of a vaccine against ETEC for use in low and middle income countries Utvärdering av ett vaccin mot ETEC för användning i låg- och medelinkomstländer Utvärdering av ett vaccin mot diarrésjukdom orsakad av ETEC-bakterier Den övergripande målsättningen med forskningsprogrammet är att utveckla ett effektivt vaccin mot enterotoxinbildande Escherichia coli (ETEC) bakterier för användning framför allt på barn i låg och medelinkomstländer. ETEC är en av de vanligaste orsakerna till diarre´ i världen och sådana bakterier har vistas ge upphov till ca 400 miljoner diarré-episoder och ca 300,000 dödsfall årligen hos barn under 5 år i utvecklingsländer och till 20 -50 % av alla fall av så kallad turistdiarre´. Vi har länge arbetat med att söka utveckla ett effektivt ETEC vaccin enligt samma principer som vi tidigare använt för att utveckla det drickbara koleravaccinet Dukoral®. Kolera och ETEC bakterier orsakar sjukdom på likartat sätt och vi har tidigare visat att en komponent i koleravaccinet, koleratoxin B subenhet (CTB), också kan ge effektivt, om än kortvarigt skydd mot vissa former av ETEC diarré. Vi har nu utvecklat ett nytt, mer komplett sk Tetravalent ETEC vaccin, som består av avdödade E. coli bakterier som genmodifierats till att uttrycka stora mängder av de proteiner, sk kolonisationsfaktor-antigener, på sin yta som är viktiga för att utlösa skyddande immunsvar. Det nya vaccinet innehåller också en toxoidkomponent som är mycket lik den som finns i koleravaccinet Dukoral, men vars struktur förändrats något för att ge upphov till starka immunsvar mot ETEC. I nyligen utförda och pågående studier på vuxna svenskar har vi visat att vaccinet är oskadligt och inte ger upphov till några nämnvärda biverkningar. Resultaten tyder också på att vaccinet ger upphov till starka lokala immunsvar, bl a i tarmslemhinnan, mot alla de viktigaste vaccinkomponenterna. Baserat på de lovande resultaten från studierna i Sverige planerar vi nu att testa det nya Tetravalenta vaccinet med avseende på oskadlighet och förmåga att ge upphov till immunsvar i Bangladesh, initialt på vuxna och därefter barn i sjunkande åldersgrupper, 2-5 år, respektive 6-23 månader, som är de viktigaste målgrupperna för ett ETEC vaccin. Vaccinet kommer att ges som en dryck i en bikarbonatlösning, och i olika doser, initialt i lägre doser på små barn, för att säkerställa att det är biverkningsfritt men ändå ger upphov till goda immunsvar. Studierna ska också söka identifiera olika faktorer som kan förklara varför drickbara vacciner fungerar mycket sämre hos barn i utvecklingsländer än hos barn och vuxna i västvärlden. Vi ska därvid bla utvärdera om olika kosttillskott, tex vitaminer och andra näringsämnen (Vitamin A och D, järn, zink mm), respektive om behandling mot olika parasiter före vaccination kan resultera i förbättrade immunsvar. Om pågående studier i Sverige visar att en immunförstärkande substans, sk adjuvans (dmLT) kan förstärka immunsvaren av oralt ETEC vaccin kommer vi också att testa detta adjuvans i studierna Bangladesh. Avsikten med de aktuella studierna är att få underlag för att testa det Tetravalenta ETEC vaccinet med avseende på skydd mot ETEC-infektion i en så kallad Fas III prövning i Bangladesh eller ett annat låginkomstland. Det aktuella forskningsprogrammet kommer att utföras i nära samverkan mellan forskare på Göteborgs universitet och forskare och personal på ett världsledande forskningscenter för utprövning av tarmvacciner, icddr,b, i Dhaka Bangladesh. The overall aim of this project is to develop an effective vaccine against one of the most common intestinal pathogens, i.e. enterotoxin-producing Escherichia coli (ETEC), especially for use in low and middle income countries. A new oral ETEC candidate vaccine developed by us, consisting of four recombinant strains of E. coli bacteria over-expressing the most important ETEC colonization factors and a toxoid (LCTBA) given alone and together with a mucosal adjuvant, dmLT, is presently evaluated for safety and immunogenicity in adult Swedish volunteers with promising preliminary results. We now plan to evaluate this vaccine in different dosages for safety and immunogenicity in Phase I/II studies in descending age groups; adults, children 2-5 years and young children and infants 6-23 months, in Bangladesh. The project also includes establishment of new methods and determination of optimal time points for assessing mucosal immune responses against the key antigens of the vaccine, in an immunologically primed population. We will also try to identify factors that may explain the lower efficacy of oral vaccines in children in developing countries and based on this identify interventions that may improve immunogenicity in this important target group.