Identification of novel pathways for treatment of drug-resistant malaria by evaluation of efficacious traditional medicines Identifiering av nya banor för behandling av läkemedelsresistent malaria igenom evaluering av effektiva traditionella mediciner The aim of the project is evaluation of traditional African herbal remedies by modern chemical and molecular biological techniques for establishment of their standardized preparation, identification of their bioactive constituents, and the exploration of their cellular targets as well as interaction mechanisms for advancement of novel treatments of multidrug resistant malaria pathogens. Natural product analogues will be synthesized for exploration of their SAR. Target molecules of the antimalarial constituents will be identified utilizing sing S. cerevisiae gene deletion libraries and RNAi screens in cultured mammalian cells. The cellular interaction sites of the natural products will be studied by high resolution NMR spectroscopic techniques. Since resistance to natural remedies consisting of mixtures of active compounds almost never develops in Plasmodium, we expect to be able to identify from each plant extract several constituents with different modes of action in the cell. We anticipate reaching a major breakthrough in the development of resistance-free treatments. Expected outcomes are (a) standardized methods for the traditional preparation of indigenous malaria medicines with expected supportive effects on the local cottage industry and economic development as well as preserved low cost therapy, (b) novel leads and (c) target biochemical pathways for the development of modern malaria medicines, and (d) an improved understanding of resistance in malaria. Nya malariamedel från afrikanska naturläkemedel Malaria är en allvarlig sjukdom som är mycket utbredd i tropiska och subtropiska länder, framför allt i Afrika. Genom historien tros ungefär halva mänskligheten ha dött av malaria, och trots förebyggande åtgärder och intensiv läkemedelsforskning förorsakar den fortfarande ungefär 800 000 dödsfall årligen. Vid sidan av allt lidande bidrar sjukdomen starkt till fattigdomen i Afrika. Trots försök att använda de modernaste teknikerna (vaccinutveckling, kombinatorisk kemi, karläggning av parasitens DNA) har inga nya läkemedel utvecklats på många år, medan parasiten har utvecklat resistens mot alla existerande läkemedel. Ett ytterligare problem är att de moderna läkemedlen, med sina höga utvecklingskostnader, oftast inte är tillgängliga för dem som mest skulle behöva dem, pga deras höga pris. Som konsekvens av resistensutveckling och brist på billig och effektiv medicinering är risken för en ökning av malariafallen överhängande. I detta projekt samarbetar en kenyansk och två svenska forskargrupper för att utvärdera naturmediciner som används mot malaria i östra Afrika. Preliminära tester visar att några av dessa är aktiva och några toxiska, medan andra fungerar även mot de parasiter som är resistenta mot de flesta läkemedel som är tillgängliga idag. I detta projekt kommer vi att beskriva metoder för framställning av naturläkemedel mot malaria, föreslå metoder för att snabbt kontrollera sådana blandningar för sitt innehåll av de viktiga substanserna, samt för rester av toxiska ämnen. Substanserna med antimalariaaktivitet kommer att undersökas både kemiskt och biologiskt för att förstå deras verkningsmekanismer. Vi kommer att studera potentialen för utveckling av läkemedel mot malaria som har lägre risk för resistensutveckling samt möjligheterna att förstärka deras effekt genom små strukturförändringar. Arbetet förväntas att bidra till en högre patientsäkerhet i Afrika genom standardisering av läkemedelstillverkning och kvalitetsanalys. Projektet har hög potential för identifiering av nya substanser som kan vidareutvecklas till morgondagens malarialäkemedel. Det kommer också att ge träning för doktorander från Östafrika i moderna metoder inom läkemedelsforskning och understödja den lokala tillverkningen av läkemedel.