The role of diabetes-associated pathology in the development of clinical tuberculosis: a collaborative project between Sweden and Bangladesh Rollen av diabetes-associerad patologi vid utvecklandet av klinisk tuberkulos: ett samarbetsprojekt mellan Sverige och Bangladesh An important but currently neglected threat for the development of active tuberculosis (TB) is diabetes, which increase the risk of clinical TB several fold. In this proposal, we take advantage of a well-established collaboration with Bangladesh to explore the role of diabetes in the pathogenesis and progression of chronic TB disease. We will use patients samples collected in well-designed clinical studies and advanced immunological techniques to carefully characterize macrophage function as well as the behaviour and relevance of peripheral lymphocyte responses involved in TB and how these are affected by concomitant diabetes disease. Our research constellation has also developed novel concepts for immunodiagnosis and immunotherapy of TB that will be evaluated in patients with diabetes. Here, a novel B cell test will be used as a diagnostic and prognostic biomarker of active TB in patient cohorts recruited in a high-prevalence setting in Dhaka, Bangladesh. In a clinical trial, we will also study if novel inducers of antimicrobial peptides, phenylbutyrate and vitamin D, can restore immune function and insulin sensitivity in diabetic patients with TB. Our ambition is to promote knowledge and technology transfer between the collaborating institutions, partly by local PhD and postdoc training, to gain synergistic effects on the discovery of clinically relevant targets that could be used to improve medical management and general health of patients with TB and diabetes. Tuberkulos (TB) hör tillsammans med HIV och malaria till världens största infektionssjukdomar som dödar många miljoner människor varje år, fram för allt i utvecklingsländer i Afrika och Asien. På sistone har också andra sjukdomar som främst betraktas som välfärdssjuksomar ökat markant i många av dessa utvecklingsländer. Dit hör diabetes som är en metabolisk sjukdom som resulterar i en minskad insulinkänslighet. Diabetes är en viktig riskfaktor för att drabbas av lungtuberkulos och diabetes patienter har en tre gånger så hög risk att utveckla aktiv TB jämfört med friska individer. Det är troligt att diabetes leder till ett försvagat immunsvar, men få studier görs för att bringa klarhet i de patogena mekanismerna som leder till denna ökning. För att kunna förbättra diagnos och behandling av TB också hos patienter med diabetes, måste vi först lära oss om mekanismerna kring uppkomst och utveckling av infektion och sjukdom för att försöka hjälpa patienterna till ett bättre liv. Vårt projekt syftar till studera immunsvaret vid TB/diabetes infektion samt att utveckla ny diagnostik och behandling av TB/diabetes patienter. Vår forskargrupp har etablerat ett starkt forskningsnätverk kring TB genom att vi samarbetar med forskare och kliniker i Bangladesh, där förekomsten av både TB och diabetes är mycket vanlig. Tillgången till TB/DM patienter är stor och därför är det lättare att genomföra större kliniska studier på utvalda patientgrupper. I det här projektet tänker vi utforska ett nytt diagnostiskt test som bygger på våra fynd att TB patienter har en kraftigt förhöjd nivå av antikroppsproducerande celler i blodet, speciellt vid allvarig sjukdom. Vi kommer att studera antal, utseende och funktion hos dessa antikroppsproducerande celler hos TB/diabetes patienter jämfört med relevanta kontrollgrupper. Vi planerar vidare att använda avancerad metodik för att karaktärisera fenotyp och funktion hos olika typer av immunceller i perifert blod, före och efter behandling med läkemedel mot TB för att kartlägga varför kroppen inte kan kontrollera sjukdom framför allt om man har både TB och diabetes. Vår förhoppning är att vi ska hitta unika kombinationer av celler och molekyler som är specifikt uttryckta vid TB infektion och se hur dessa immunsvar förändras hos diabetes patienter med TB. I en klinisk prövning i Bangladesh, kommer vi också att prova om behandling med två preparat, fenylbutyrat och vitamin D, kan samverkar för att stärka det antimikrobiella immunsvaret samt öka insulinkänsligheten i kroppen och förhindra sjukdomsförloppet. Vi har för avsikt att närmare studera hur dessa preparat reglerar immunsvaret och speciellt produktionen av små antimikrobiella peptider som har visats vara viktiga för avdödning av TB bakterier och därför liknas vid kroppens eget antibiotikum. Våra upptäckter tyder på att TB såväl som diabetes patienter har en brist på antimikrobiella peptider vilket kan göra det lättare för bakterierna att invadera lungan hos patienter som lider av båda dessa sjukdomar. Vår målsättning är att motverka denna nedreglering och förstärka vårt skydd mot TB infektion genom att öka produktionen av dessa antibiotiska peptider i våra slemhinnor. Vår förhoppning är att resultaten från projektet ska bidra till ökad kunskap kring immunsvaret vid TB och hur detta förändras hos patienter med diabetes samt hur effektiv diagnostik och behandling bör utvecklas i framtiden. Positiva resultat från vår forskning bidrar direkt till patientnyttan, eftersom en förbättrad TB diagnostik samt behandling kommer minska spridning av sjukdom och leda till en snabbare klinisk återhämtning.