Exploring host target interactions as potential new treatment options for highly pathogenic RNA viruses like Ebola, Crimean Congo Hemorrhagic Fev Utvärdering och validering av värdinteraktioner som möjliga mål för ny behandling av högpatogena virus Incidences of emerging infections caused by RNA viruses are increasing and outbreaks threaten human health all around the world. This project focus on the important RNA viruses Ebola, Crimean Congo Hemorrhagic Fever and Zika, to understand the basic biology of proteins involved in virus-host interactions and to validate these as novel targets for antiviral therapy. To target host proteins involved in virus replication processes is one way to avoid resistance development that often is a problem for treatments directed to viral proteins. During 4 years we plan to work in a multidisciplinary project team involving virologists, molecular biologists, medicinal chemists, pharmacokinetic experts, pharmacologists and toxicologists from several universities and research institutions to generate new knowledge about pathogenic RNA viruses and develop novel antiviral compounds targeting these pathogens. We also plan to collaborate with experts in the countries affected by the studied viruses to evaluate the effect of our compounds on clinical patient isolates. By combining existing expertise, with unique access to biosafety level 4 laboratories and in vivo animal models as well as state of the art drug discovery facilities we can form the critical mass needed to translate basic science into novel general antiviral treatment options for these serious infections. RNA-virus orsakar årligen allvarliga infektioner med stor inverkan på människors hälsa över hela världen. Detta projekt fokuserar på RNA virusen Ebola, Krim-Kongo hemorragisk feber och Zika som på grund av sina allvarliga konsekvenser ingår i WHOs initiativ för pandemi och epidemiska sjukdomar (PED). Vid det senaste utbrottet av ebolavirus (EBOV) i Liberia, Sierra Leone och Guinea smittades över 28 000 människor och över 11 000 dog. En annan allvarlig viral hemorragisk feber som är spridd i över 30 länder på flera kontinenter orsakas av det fästingburna Krim-Kongo hemorragisk feber viruset (CCHFV) och har en dödlighet på 5-50%. WHOs initiativ inkluderar även allvarliga vektorburna virala sjukdomar som gulafebern, chikungunya-feber, zikafeber och West Nile-feber. Vid det senaste zikavirus (ZIKV) utbrottet i Sydamerika upptäcktes ett troligt samband mellan zikavirusinfektion och mikrocefali hos nyfödda barn och belyste ytterligare allvaret i denna grupp av infektioner.Dessa allvarliga virusinfektioner drabbar ofta de fattigaste delarna av världen hårt. Infektionerna orsakar inte bara allvarliga sjukdomstillstånd med hög dödlighet de har också stora negativa indirekta effekter på samhället och ekonomin i övrigt. Minskad tilltro och användning av sjukvårdssystemen samt minskad ekonomisk aktivitet i samband med ett sjukdomsutbrott leder till ökad fattigdom och undernäring som i sin tur leder till ökad känslighet för andra smittsamma och livshotande sjukdomar. De sjukdomar som är i fokus för detta projekt orsakas av RNA-virus som överförs från djur/vektorer till människor. När människor flyttar till nya geografiska regioner ökar risken att de kommer i kontakt med de djur som är värdar för dessa smittämnen. Faktorer som har bidragit till dessa förändringar är befolkningstillväxt, migration från landsbygden till städerna, internationella resor, fattigdom, krig, och negativa klimat förändringar.Idag är forskningsverksamhet runt dessa högpatogena RNA virus infektioner begränsade eftersom i) hantering av dessa virus kräver högsäkerhetslaboratorier, ii) det finns begränsad tillgång till cell och djurmodeller för att studera sjukdomens patologi och iii) det finns mycket litet ekonomiskt incitament för företag att investera i forskning och läkemedelsutveckling runt dessa RNA virus infektioner då det är osannolikt att investeringskostnaderna återställs.Vi presenterar ett tvärvetenskapligt projekt som omfattar virologer, molekylärbiologer, läkemedelskemister, farmakokinetiska experter, farmakologer och toxikologer från flera universitet och forskningsinstitutioner i Sverige för att generera ny kunskap om patogena RNA virus och utveckla nya antivirala behandlingar för dessa patogener. Vi planerar även att samarbeta med experter i låginkomstländer i de delar av världen som drabbas av den här typen av infektioner för att studera effekten av våra nya molekyler på kliniska isolat från infekterade patienter. Genom att kombinera befintlig kompetens med unik tillgång till laboratorier med biosäkerhetsnivå 4 samt in vivo djurmodeller och toppmoderna faciliteter för läkemedelsutveckling kan vi bilda den kritiska massa som behövs för att studera grundläggande biologiska processer för hur viruset interagerar och utnyttjar humana proteiner och mekanismer för sin replikation med målet att ta fram nya antivirala behandlingsalternativ för dessa allvarliga infektioner. Genom att inrikta oss på humana proteiner involverade i virusets replikationsprocesser kan resistensutveckling undvikas, som ofta är ett problem med behandlingar riktade mot virusproteiner.Vi strävar efter att utveckla biologiskt aktiva småmolekylära hämmare med goda farmakokinetiska egenskaper och säkerhets-toxikologisk profil och validera dessa i proof-of-concept studier in vivo. Våra tidiga småmolekylära hämmare stoppar effektivt virus-replikation och dödar flera RNA virus in vitro (EBOV, CCHFV och ZIKV) och har därmed den potentiella möjligheten att fungera som allmänna behandlingsalternati