Låg kostnad interventioner för att bekämpa Chikungunya feber Low cost, scalable interventions to combat chikungunya fever Chikungunya fever is a painful condition mainly characterised by fever and joint pain but also headache, muscle pain, joint swelling, and rash. The aetiologic agent, chikungunya virus (CHIKV) is transmitted by mosquitos of the Aedesgenus and is prevalent in tropical regions. Although mortality is low (approximately 0.1%), the burden of disease in low- and middle-income countries is high: The virus is endemic in the majority of the countries on the DAC list of low-income countries. Currently, no vaccine or antiviral treatments are available. In this proposal we plan to explore two promising strategies to develop low-cost, scalable interventions to treat this disease. Our first aim is to use the combined expertise of the McInerney and Tomar groups to identify and develop compound(s) that target an essential and conserved alphavirus interaction with host molecules. Our research has identified an Achilles’ heel of the Old-World alphaviruses and our recent data suggests that targeting this complex is feasible and expected to be broadly anti-alphaviral. In a second approach, we propose to develop, screen and test, camelid-derived single domain antibody fragments against the CHIKV spike complex and test them in a virus replication inhibition assays in vitro and in a mouse model for alphavirus disease. Although both approaches are at the experimental stage, both represent potentially low cost and very scalable strategies to combat chikungunya fever in low income countries. Alfavirusen är en virusgrupp som har orsakat ett antal allvarliga sjukdomar hos miljontals människor under de senaste decennierna. Virusen överförs av myggor i världens tropiska regioner, inklusive Syd- och Centralamerika, Subsahariska Afrika, indiska subkontinenten och Sydostasien. Många av de berörda länderna är låginkomstländer med redan överbelastade hälsovårdssystem. Ett särskilt viktigt exempel är chikungunya virus, orsakssambandet till chikungunya feber, som kännetecknas av symtom som svår ledsmärta, feber, utslag och artrit. De flesta infekterade individer återhämtar sig, men i vissa fall kan smärta vara kvar i flera månader eller till och med år, så effekterna av utbrott på arbetssamhällen kan vara förödande.För närvarande har inga antivirala terapier eller vacciner godkänts för alfavirusinfektion, vilket tyder på det nödvändiga behovet av mer grundforskning om virusfamiljen såväl som målinriktad utveckling av antivirala läkemedel. Nuvarande kontrollåtgärder med inriktning på att hämma myggöverföring och behandling av patienter är begränsade till lättnad av symtom. Framsteg i utvecklingen av antivirala läkemedel för dessa infektioner har varit långsam av flera orsaker. Eftersom tidpunkten och platserna för virusutbrott är oförutsägbara och att de tenderar att förekomma i länder och regioner med begränsade resurser har intresset från läkemedelsföretag varit begränsat. Hämmande utveckling av terapier är också bristen på strukturella data på det virala replikationskomplexet och interaktioner med värdcellproteiner.Ny forskning från McInerney-laboratoriet vid Karolinska Institutet har identifierat en svaghet i tillväxtmekanismerna hos alfavirus som vi föreslår kan utnyttjas för att utveckla en eller flera molekyler som kan hämna infektionen och bota infekterade patienter. Virusproteinet nsP3 binds till ett cellulärt protein som heter G3BP och använder det i replikationen av virala genomerna. Utan denna interaktion kan viruset inte föröka sig. Tillsammans med Tomar-laboratoriet vid Indiska Tekniska Institutet föreslår vi att använda rationella strukturbaserade metoder för att utforma läkemedel som skulle hämna viral replikation genom att blockera viral proteininteraktion med värdcellproteinet G3BP. Vi förväntar oss att sådana läkemedel skulle verka för att blockera infektion med chikungunyavirus och de andra i alfavirusgruppen. De bäst fungerande molekyler kommer att användas som mallar för att designa förbättringar i en andra generation av molekyler.Alpackor har ett väldigt speciellt immunsystem där de har antikroppar som är mycket mindre än dom konventionella antikroppar som andra däggdjur har. De är snabbare att ta fram och enklare att jobba med. Och mest viktigt, eftersom de är så pass mindre, så kan de binda till olika strukturer på viruspartikeln och på detta sätt hindra viruset. Vi kommer ta fram en mängd olika alpackaantikroppar och testa de för förmågan att hindra chikungunya viruset för att komma in i cellen och föröka sig.En anti-alfaviralt läkemedel skulle vara en enorm fördel för global hälsa, särskilt i regioner med låginkomst. Vår forskning har gett oss en stor fördel i jakten på en specifik, potent och säker behandling.