Transcription factor interplay as a driving force in the hepatic response to fasting and its dysregulation in metabolic disease Interaction des facteurs de transcription comme force motrice dans réponse hépatique au jeûne et dysrégulation dans les maladies métaboliques Metabolic diseases, including diabetes, obesity, and non-alcoholic fatty liver disease are reaching epidemic levels worldwide. Improper cellular energy production, storage, and use underlie many of these conditions. The enzymes that control glucose, fat, and ketone body production in the liver are under the control of numerous proteins called transcription factors. In response to fasting, a specific series of transcription factors are required to ensure proper activation of the enzymes that are important for maintaining fuel levels in the absence of an external food source. 

In this project, researchers will use specific gene knockout mouse models of these transcription factors, in combination with state-of-the-art DNA and RNA sequencing technologies, to uncover the importance of these transcription factors in modifying the basic physiologic response to fasting and how these are modified in disease. The team will also test novel small molecules that target these transcription factors for their ability to restore the proper fasting response in a mouse model of diet-induced obesity. 

The project was selected for funding through the fifth research competition of the Joint Canada-Israel Health Research Program. This initiative is a partnership between IDRC, the Canadian Institutes of Health Research, the Israel Science Foundation, and the Azrieli Foundation. Les maladies métaboliques, notamment le diabète, l’obésité et les maladies hépatiques grasses non alcooliques, atteignent des niveaux épidémiques dans le monde entier. La production, le stockage et l’utilisation incorrects de l’énergie cellulaire sont à la base d’un grand nombre de ces conditions. Les enzymes qui régulent la production de glucose, de gras et de cétones dans le foie sont contrôlées par de nombreuses protéines appelées facteurs de transcription. En réponse au jeûne, une série spécifique de facteurs de transcription est nécessaire pour assurer une activation adéquate des enzymes qui sont importantes pour maintenir les niveaux de carburant, en l’absence d’une source alimentaire externe. 

Dans le cadre de ce projet, les chercheurs utiliseront des modèles murins spécifiques de ces facteurs de transcription, en combinaison avec des technologies de pointe de séquençage de l’ADN et de l’ARN, pour découvrir l’importance de ces facteurs de transcription dans la modification de la réponse physiologique de base au jeûne et la façon dont ils sont modifiés dans la maladie. L’équipe testera également de nouvelles petites molécules qui ciblent ces facteurs de transcription pour leur capacité à rétablir la bonne réponse à jeun dans un modèle murin d’obésité induite par le régime alimentaire. 

Ce projet a été retenu aux fins de financement au cours du cinquième concours de recherche du Programme conjoint canado-israélien de recherche en santé. Il s’agit d’un partenariat entre le CRDI, les Instituts de recherche en santé du Canada, l’Israel Science Foundation et l’Azrieli Foundation.