Metabolic and chromatin reprogramming of hematopoietic stem cells (HSC) during day-night oscillations and aging Reprogrammation métabolique et chromatinienne des cellules souches hématopoïétiques pendant les oscillations jour-nuit et le vieillissement Humans have enormous demands for blood production. Alterations in the functioning of the human blood system lie at the heart of many diseases, including cancer, infections, and auto-immune disorders. With age, human blood production changes and immune function is decreased. There is a need to improve our understanding of how our blood system develops from the rare hematopoietic stem cells (HSC) that originate all blood cells, and how aging disrupts this process. This information is critical to develop new therapies against many diseases that originate from abnormal immune cell functioning and to potentially alleviate and/or reverse accelerated decline in HSC function. 

Previous studies have shown that melatonin is critical to the day/night oscillation pattern that controls the switch HSCs make between the generation of mature blood cells and their replenishment. They also show that sphingolipids govern HSC function and the generation of mature blood cells. Melatonin and sphingolipids are therefore linked, and their levels change with age. This project will use state-of-the-art assays to study normal human blood cells as well as genetically engineered mice to investigate whether these molecules are behind the age-related decline in HSC function. 

The project was selected for funding through the fifth research competition of the Joint Canada-Israel Health Research Program. This initiative is a partnership between IDRC, the Canadian Institutes of Health Research, the Israel Science Foundation, and the Azrieli Foundation. Les humains ont d’énormes besoins en matière de production de sang. Les altérations du fonctionnement du système sanguin humain sont au cœur de nombreuses maladies, notamment le cancer, les infections et les troubles auto-immuns. Avec l’âge, la production sanguine humaine change et la fonction immunitaire diminue. Il est nécessaire de mieux comprendre comment notre système sanguin se développe à partir des rares cellules souches hématopoïétiques (CSH) qui sont à l’origine de toutes les cellules sanguines, et comment le vieillissement perturbe ce processus. Cette information est essentielle pour développer de nouvelles thérapies contre de nombreuses maladies qui proviennent d’un fonctionnement anormal des cellules immunitaires et pour éventuellement atténuer et/ou inverser le déclin accéléré de la fonction des CSH. 

Des études ont montré que la mélatonine est essentielle au schéma d’oscillation jour/nuit qui contrôle le passage des CSH entre la génération de cellules sanguines matures et leur réapprovisionnement. Elles montrent également que les sphingolipides régissent la fonction des CSH et la production de cellules sanguines matures. La mélatonine et les sphingolipides sont donc liés, et leurs niveaux changent avec l’âge. Ce projet utilisera des dosages de pointe pour étudier des cellules sanguines humaines normales ainsi que des souris génétiquement modifiées afin de déterminer si ces molécules sont à l’origine du déclin de la fonction de CSH lié à l’âge. 

Ce projet a été retenu aux fins de financement au cours du cinquième concours de recherche du Programme conjoint canado-israélien de recherche en santé. Il s’agit d’un partenariat entre le CRDI, les Instituts de recherche en santé du Canada, l’Israel Science Foundation et l’Azrieli Foundation.