Mekanismer bakom skadan på B och T celler vid HIV infektion MECHANISM(S) OF T-B CELL DAMAGE DURING HIV INFECTION Det övergripande målet för detta projekt är att förstå de mekanismer som leder till förlusten av antikroppssvar vid HIV infektion. HIV mediciner dämpar förökningen av viruset men inte de immunologiska störningarna hos patienten. Det är därför oerhört viktigt att få fram nya mediciner som kan rätta till och begränsa de immunologiska skadorna på celler i immunförsvaret. För att kunna få fram sådana immunstärkande mediciner behövs mer kunskap. Mitt nuvarande project kan bidra till utvecklingen av nya immunbaserade terapier samt bidra till framställningen av ett fungerande HIV vaccin. Den specifika delen av projektet är: 1) Det finns delade kunskaper om huruvida HIV-1 infekterade barn svarar på barnvaccinationer men många olika studier pekar mot att just denna grupp av barn inte svarar tillräckligt bra mot dessa vaccinationer. Med detta projekt hoppas vi kunna förmedla viktig kunskap om mekanismer som motverkar bildandet av ett långvarigt antikroppssvar vid vaccinering av HIV-1 infekterade barn. Studien görs i samarbete med ALERT/AHRI sjukhus i Addis Ababa, Etiopien. Särskilda mål är att studera utvecklingen och bevarande av serologiska minne vid vaccinering av HIV-1 infekterade barn med MPR (mässling, påssjuka och röda hund) vaccin och granska om antikroppssvaret mot dessa vaccin består över tiden. Det har nyligen rapporterats att mässling sprider sig igen i en del länder i Afrika (samt Europa). Om vi, med dessa studier, kan fastställa att HIV-1 infekterade barn inte bildar antikroppar mot barnvacciner måste vaccinationsstrategierna ändras för att säkerställa immunsvaret i denna grupp av immunosupprimerade barn. 2) Bildandet av antikroppar styrs av komplexa molekylära mekanismer. Tidigare studier där vi tittat på vaccinering av HIV-infekterade personer har visat att patienter som inte svarar bra på vaccinering har lägre nivåer av ett protein som reglerar bildandet av antikroppar med hög affinitet. I denna studie vill vi försöka förstå de molekulära aspekterna som styr bildningen av antikroppar hos HIV infekterade patienter. 3) Vi kommer bli delaktiga i studier där man vill utforska vad som händer när man blockerar HIV virusets bindning till sin co-receptor CCR5. Man vet inte vilken roll CCR5 har vid bildandet av minnesantikroppar under HIV infektion men man har sett att en subgrupp av minnes B celler som bildar antikroppar mot HIV även uttryckar höga nivåer av CCR5. Denna kliniska studie med CCR5-hämmare kommer göra det möjligt att studera om CCR5 har någon viktig roll vid bildningen av ett långvarigt antikroppssvar mot HIV och andra vaccinationsantigen. 4) Samtidigt som HIV infekterade förlorar antikroppssvar mot vaccinationsantigen, bildar de höga nivåer av IgG. Dessa antikroppar är mest troligt auto-antikroppar vars cellulära specificitet är okänd. Vi vill undersöka specificiteten av IgG i serum hos patienter som utvecklar antikroppar efter primär HIV-1 infektion och följa över tid deras bildning av antikroppar samt definiera deras antigenspecificitet. 5) Plasmaceller producerar långlivade antikroppar mot vaccinationsantigen. Dessa celler finns i benmärgen lokaliserade i specifika överlevnadsnischer. Vi vill studera om förlusten av CD4+ T celler har någon betydelse för homeostasen av plasmacellernas överlevnadsnischer. 6) Vi kommer att studera överlevnadsfaktorer for specifika subpopulationer av B celler som kallas minnesceller och som bär ett långvarigt antikroppssvar; vi kommer i den del av studien att fokusera på receptorer vars roll är att förmedla överlevnad av minnesceller. Resultaten från detta projekt kommer att användas på flera sätt. Vi kommer naturligtvis att löpande informera läkare om resultaten samt diskutera om vaccinationsprotokollen för HIV-1 infekterade barn bör kompletteras med påfyllningar av vaccinering av MPR. Studiens resultat kommer publiceras i peer-reviewed vetenskapliga tidskrifter, att presenteras på konferenser samt i både nationella och internationella vaccinationsriktlinjer. Med hjälp av den sven The general aim of the present project is to improve knowledge on the mechanism leading to impaired B cell responses and serological memory during HIV-1 infection. We also aim at gaining knowledge on how T cell lymphopenia occurring during HIV-1 infection contributes to alter the homeostasis and survival of sub-populations of B cells and plasma cells (PCs), devoted to maintain long-lived antibody memory. This new knowledge may contribute to the development of novel immune-based therapies aimed at correcting aspects of immunopathology during HIV-1 infection and to the design of HIV-1 vaccines. The specific aims of the project in the frame of HIV-1 infection are to study: 1)Development and maintenance of Ab responses to childhood vaccinations in HIV-1 infected children 2) Molecular mechanisms for development of specific antibodies upon vaccination 3) Modulation of B cell responses in HIV-1 infected patients treated with CCR5 inhibitors 4) Evolution of antibody (Ab) specificity 5) Impact of CD4+ T cell depletion to homeostasis of survival niches for PCs. 6) Evolution of the B cell compartment in SIV infected macaques 7) Molecular pathways relevant for differentiation of memory B cells to PCs. Our studies may have an important impact on the global effort for the design of HIV-1 vaccines by contributing with new knowledge in the field of B cell immunology and responses.