Modulation of the immune response during tuberculosis - from bench to bedside. Modulering av immunsvaret vid tuberkulos - från experiment till klinik The present investigation focuses on how TB-infected apoptotic cells, primarily neutrophils, can be a link between innate and adaptive immunity by activating macrophages and dendritic cells(DC), and how NO production from alveolar macrophages influences host resistance to Mtb. If these questions are successfully answered, new therapeutic and preventive strategies can be developed to modulate inflammation and strengthen host defense. The specific aims to achieve this are: (1) Understand how Mtb-infected apoptotic cells are recognized, ingested and handled by macrophages, and how an anti-inflammatory response (TGF-ß,IL-10) is switched to a pro-inflammatory one (TNFa, IL12, NO). (2) Evaluate how these apoptotic cells can induce dendritic cell maturation and enhance antigen cross-presentation. (3) Evaluate if mutations in the genes for the inflammasome proteins NALP3 and TUCAN in macrophages alter the susceptibility to Mtb infection. (4) Determine how coinfections with HIV or helminths affect macrophage/DC differentiation and functionality. (5)Determine how induction of NO with arginine will enhance the microbicidal activity of macrophages can be an adjuvant treatment of tuberculosis. (5) This is a translational project linking basic infectious biology with clinical studies in disease-burden countries (Ethiopia). Tuberkulos är världens mest spridda infektionssjukdom. Närmare en tredjedel av jordens befolkning är smittade och 2 miljoner dör varje år i sjukdomen. Trots vaccination, effektiv antibiotikabehandling och förbättrade socioekonomiska förhållanden, ökar sjukdomen idag. En orsak är urbaniseringen i fr.a. Afrika, en annan är HIV utvecklingen som ökar känsligheten för aktiv tuberkulos. En tredje orsak är den ökade resistensutvecklingen som också sker i industrialiserade länder, fr.a. Östeuropa. Det behövs därför nya effektivare insatser för att förhindra en fortsatt spridning av denna sjukdom. Omfattande forskning sker nu för att utveckla nya effektivare vacciner som i första hand kan komplettera nuvarande BCG vaccination. Men traditionell vaccination räcker inte för att skydda oss mot tuberkulos. Vi har ställt oss frågan varför *bara* 5-10% av alla de som smittas inte blir sjuka, och därför studerat kroppens naturliga (medfödda) immunitet mot denna infektion, och hur den kan förstärkas. När kroppens vita blodkroppar som ansamlas i lungan och där äter upp och avdödar tuberkelbakterier, sker också programmerad celldöd (apoptos). Dessa celler tas upp av lungans makrofager, som nu bildar inflammationsstimulerande och bakterieavdödande ämnen, bl.a. kväveoxid (NO). I det fortsatta arbetet studerar vi hur aktiveringen av makrofager och andra immunceller (dendritiska celler) sker och vilka egenskaper hos tuberkelbakterien som medverkar i denna process. Aktivering av makrofager via apoptotiska celler skulle kunna vara ett effektivt sätt att under det tidiga infektionsförloppet stoppa infektionen. På basen av dessa grundläggande studier, genomför vi kliniska studier i Etiopien, där vi utvecklar strategier för att förstärk immunförsvaret hos patienter med tuberkulos. Vi har tidigare visat att tillskott av aminosyran arginin påskyndar tillfrisknandet hos patienter med TB. Detta beror på an ökad lokal produktion av NO. Aktuella studier visar vidare att samtidig HIV/TB infektion stör bildningen av NO i lungan, vilket ökar känsligheten för infektion. Vi utvecklar nu dessa nutritionsinriktade studier bl.a genom tillskott som stimulerar makrofagfunktionen, och studier av dubbelinfekterade (HIV eller mask) patienter. Genom en kombination av grundläggande infektionsimmunologiska och kliniska studier av tuberkulos, hoppas vi kunna hitta modeller för hur tuberkulossjukdomen kan förebyggas och behandlas.