G protein functional selectivity in metabolic disorders Sélectivité fonctionnelle de la protéine G dans les troubles métaboliques Type 2 diabetes is a metabolic disease characterized by elevated circulating sugar levels that result from reduced insulin secretion from pancreatic beta cells and reduced sensitivity to insulin. Current treatments are effective in reversing many of the symptoms, but they do not stop the progression of the metabolic dysfunction. As a result, the vast majority of patients with diabetes will die from a heart attack or stroke, and the disease remains the main cause of blindness, kidney failure, and non-traumatic amputations. There is an urgent need to develop new treatments. 

Both genetic and functional studies have identified G protein-coupled receptors (GPCR) and regulators of G protein signaling expressed in beta cells as potential targets for the development of new treatments. The value of GPCR-targeted therapy for type 2 diabetes has been demonstrated by drugs targeting the glucagon-like peptide-1 (GLP1) receptor, but various side effects accompany their use, including nausea, hypoglycemic episodes, and no long-term restoration of beta cell function. An underlying cause of these undesirable effects relates to the fact that each GPCR can engage several signaling pathways that are responsible for their different actions. Recent progress in GPCR studies revealed that it should be possible to design drugs that selectively regulate the therapeutically relevant pathways while sparing those responsible for the adverse effects. 

For this purpose, a better understanding of the molecular determinants controlling the different pathways engaged by a given GPCR and its cognate G proteins is needed. Combining structure-based in-silico modelling with biochemical/biophysical assays, this project aims to identify protein partners and function/specificity determinants to probe the role of the individual signaling pathways engaged by the GLP1 receptor that will allow the development of more efficacious and safer drugs against type 2 diabetes. 

This project was selected for funding through the fifth research competition of the Joint Canada-Israel Health Research Program. This initiative is a partnership between IDRC, the Canadian Institutes of Health Research, the Israel Science Foundation, and the Azrieli Foundation. Le diabète de type 2 est une maladie métabolique caractérisée par des taux de sucre élevés dans le sang qui résultent d’une réduction de la sécrétion d’insuline par les cellules bêta du pancréas et d’une sensibilité réduite à l’insuline. Les traitements actuels sont efficaces pour faire disparaître de nombreux symptômes, mais ils n’arrêtent pas la progression du dysfonctionnement métabolique. Par conséquent, la grande majorité des patients diabétiques mourront d’une crise cardiaque ou d’un accident vasculaire cérébral, et la maladie demeure la principale cause de cécité, d’insuffisance rénale et d’amputations non traumatiques. Il est urgent de mettre au point de nouveaux traitements. 

Des études génétiques et fonctionnelles ont permis de découvrir les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) et les régulateurs de la signalisation des protéines G exprimées dans les cellules bêta comme cibles potentielles pour le développement de nouveaux traitements. La valeur du traitement ciblé par RCPG pour le diabète de type 2 a été démontrée par des médicaments ciblant le récepteur GLP1, mais divers effets secondaires accompagnent leur utilisation, notamment des nausées, des épisodes hypoglycémiques et l’absence de restauration à long terme de la fonction des cellules bêta. Une cause sous-jacente de ces effets indésirables est liée au fait que chaque RCPG peut engager plusieurs voies de signalisation qui sont responsables de leurs différentes actions. Les progrès récents des études sur les RCPG ont révélé qu’il devrait être possible de concevoir des médicaments qui régulent de façon sélective les voies thérapeutiques pertinentes tout en évitant celles qui produisent les effets nocifs. 

Pour ce faire, une meilleure compréhension des déterminants moléculaires contrôlant les différentes voies engagées par un RCPG donné et ses protéines G apparentées est nécessaire. En combinant la modélisation in silico basée sur la structure à des essais biochimiques ou biophysiques, ce projet vise à déterminer quels sont les partenaires protéiques et les déterminants de la fonction ou de la spécificité pour sonder le rôle des voies de signalisation individuelles engagées par le récepteur GLP1 qui permettront de mettre au point des médicaments plus efficaces contre le diabète de type 2. 

Ce projet a été retenu aux fins de financement au cours du cinquième concours de recherche du Programme conjoint canado-israélien de recherche en santé. Il s’agit d’un partenariat entre le CRDI, les Instituts de recherche en santé du Canada, l’Israel Science Foundation et l’Azrieli Foundation.