Skyddar värd genetiska faktorer mot naturlig och vaccin-inducerad rotavirusinfektion? Do host genetic factors restrict natural rotavirus infection and vaccine performance in Nicaragua? Akuta diarrésjukdomar är fortfarande ett av de främsta globala hälsoproblemen och orsakar nästan en femtedel av alla dödsfall bland barn under 5 år i utvecklingsländer, och mer än HIV och Malaria tillsammans i denna åldersgrupp. Rotavirus är den vanligaste orsaken till de allvarligare diarrésjukdomarna hos barn och orsakar ca en halv miljon dödsfall per år. Eftersom förbättrad sanitet och hygien har begränsad effekt på sjukdomsspridning ses rotavirusvaccination som det viktigaste sättet att minska dödligheten i hårt drabbade länder. De två tillgängliga vaccinen (Rotarix och RotaTeq) rekommenderas av WHO och andra hälsoorganisationer men flera studier har visat på att vaccinen inte är lika effektiva i låginkomstländer, till exempel många länder i Afrika samt Nicaragua där effektiviteten har visats vara ~58%. Detta ska jämföras med runt 90%-igt skydd i Europa och Nord Amerika. Skälen till den låga effektiviteten är ännu inte fastställda men några anledningar som föreslagits är undernäring, förekomst av andra sjukdomar samt cirkulation av ovanliga rotavirustyper mot vilka vaccinen inte skyddar. Enligt vår hypotes beror det begränsade vaccinskyddet på att vaccinstammarna är Europeiska och Nord Amerikanska och på intet sätt representerar stammar i Afrika eller Sydamerika. Tidigare arbete som vi bedrivit i Burkina Faso, Västafrika, har gett viktiga pusselbitar som pekar mot att det är värd genetiska faktorer som är den främsta anledningen till den låga vaccin effektiviteten hos vissa befolkningar. Vi fann att barn som inte kan uttrycka en specifik socker molekyl kallad Lewis, är helt resistenta mot de rotavirustyper (genotyp P[8]) som finns i båda vaccinen. Faktum är att vi inte funnit ett enda Lewis-negativt barn i Afrika som infekterats med P[8] vaccin-liknande rotavirusstammar. Enligt vår hypotes behövs Lewis molekylen på tunntarmen för att rotaviruset ska kunna ta sig in i och infektera värdcellen. Detta skulle i sin tur innebära att dessa barn inte får ett immunologiskt skydd efter vaccination. Förekomsten av ?Lewis-negativa? barn är liten i Europa och Nord Amerika (2-5%) medan vi tidigare har visat att ungefär 30% av barnen i Nicaragua bär på denna fenotyp. I detta nyskapande projekt vill vi bekräfta vår hypotes att värd genetiska faktorer är anledningen till det begränsade skyddet efter rotavirusvaccination i vissa låginkomstländer. Detta ska göras genom ett nära och långvarigt samarbete med vår samarbetspartner Dr Filemon Bucardo och andra medarbetare i Nicaragua, ett land som har rotavirus vaccination sedan 2006, och där vi har varit starkt bidragande tillsammans med WHO och Gates foundation för nationell introduktion av rotavirusvaccin. Frågor som ska studeras är (1): Slå fast kopplingen mellan värd genetik och mottaglighet till olika rotavirus typer. Specifikt ska vi genetiskt identifiera vilka rotavirusstammar som infekterar Lewis-negativa och Lewis-positiva individer i Nicaragua. (2) Beror det begränsade vaccinskyddet på om barnet är Lewis-negativ eller inte?. Genom omfattande vaccinations studier i Nicaragua har vi tillgång till faces prover från barn som naturligt infekterats. Vi ska bestämma vilka genotyper som dessa barn har infekterats med (3) Har ålder en koppling till uttryck av Lewis molekylen och påverkar detta vaccineffektiviteten? En mycket intressant observation är att nyfödda asymtomatiskt infekterade barn förefaller att aldrig infekteras med vaccinliknande P[8] stammar. Vill bekräfta denna observation och koppla detta till Lewis fenotypen, vilket om vi kan konfirmera i Nicaragua starkt skulle stärka vår hypotes Samt (4) bestämma om mammans Lewis fenotyp och lokala IgA svar har betydelse för vaccin svaret. Sammanfattning. Projektet är starkt hypotes drivet och söker för första gången hitta en värd genetisk förklaring till varför rotavirusvacciner utvecklade i I-länder och framgångsrika i I-länder inte är framgångsrika i vissa utvecklingsländer. Våra studier kan komma att få stor betydelse för flera utveckli The objective with this novel proposal is to determine if the Lewis antigen restrict rotavirus (RV) infections and the take of RV vaccines in a low-income country as Nicaragua. The proposal is hypothesis driven towards diarrheal disease mechanisms. Currently two licensed oral RV vaccines (Rotarix and RotaTeq) are used throughout the world. While both vaccines contain viral strains from ?developed countries? and were evaluated in large vaccine trials in Europe and USA with >85% efficacy against severe diarrhoea, recent information shows low (50-60%) efficacy in low-income countries, with 58% in Nicaragua. We have most recently found from studies in Burkina Faso, West Africa that Levis-negative individual?s (32% of the population) are entirely resistant to RV infections associated with viruses carry genotype P[8 ] a main component of both the vaccines. Having identified the first host genetic restriction factor to RV infection in humans our hypothesis is that the low efficacy of the vaccines in several low income countries is due to the high proportion of Lewis-negative individuals in the population that restrict infection with genotype P[8]. The overall aim is to determine if Lewis-negative individuals in Nicaragua are restricted from infection with genotype P[8] wild virus and current P[8] vaccines.