The macrophage at the crossroads of Mycobacterium tuberculosis infection -clearance, latency or active tuberculosis Makrofagen bestämmer riktningen vid tuberkulosinfektion -utläkning, latens eller aktiv tuberkulos? Tuberkelbakterien, bakterien som orsakar tuberkulos (tbc), är fortfarande ett globalt hälsoproblem, trots att den har varit känd i över hundra år. Bakterien skördar 1,6 miljoner människoliv årligen, främst i låginkomstländer, och AIDS-epidemin som ger ett försämrat immunförsvar hos den drabbade, bidrar till spridning och ökad dödlighet av tbc. De senare årens larmrapporter om antibiotikaresistent tbc, mot vilken inga kända mediciner hjälper, gör sjukdomen till ett globalt hot. Tuberkelbakterien överlever inuti vita blodkroppar (immunceller) som finns i lungan. Dessa celler har normalt förmåga att avdöda bakterier, men denna förmåga hämmas av tuberkelbakterien. Bakterierna kan dels föröka sig inne i sina värdceller, men också övergå i ett vilande (latent) tillstånd, som gör att en infekterad individ kan bära på infektionen under många år. Detta latenta tillstånd hos bakterien gör den otillgänglig för behandling med antibiotika, vilket medför att patienter med tuberkulos måste behandlas under mer än ett halvår. Svårigheter att följa den rekommenderade behandlingen har gjort att nya, antibiotikaresistenta bakteriestammar ständigt uppstår. Ett viktigt forskningsmål idag är, förutom utveckling av ett effektivt vaccin, att finna möjligheter att förkorta behandlingstiden. En effektivare och på så sätt billigare och säkrare behandling skulle inte bara minska risken för utveckling av antibiotikaresistens, utan också på sikt kunna möjliggöra att sjukdomen utrotas. Målet med det planerade projektet är att öka kunskapen om mekanismerna bakom uppkomsten av tuberkelbakteriens vilotillstånd och att använda denna kunskap för att identifiera nya sätt att behandla tuberkulos. Forskningen bygger på experimentell infektion av vita blodkroppar med tuberkelbakterier, som genomförs på ett sätt så att man får fram den vilande formen av bakterien inuti cellerna. Sedan kan man med hjälp av mikroskopi och andra relevanta metoder undersöka hur bakterien träder in i vilostadiet och hur den kan väckas ur det vilande stadiet. Växelverkan mellan den infekterade blodkroppen och bakterien är en dynamisk process, där den ena eller den andra parten kan få övertaget. Genom att de båda aktörerna studeras samtidigt, ökas kunskapen om cellens egen förmåga att kontrollera eller förgöra tuberkelbakterierna. En unik metod som används inom projektets ramar kommer att underlätta sökandet efter kombinationer av läkemedel som kan påverka samspelet mellan bakterien och infekterade vita blodkroppar, och på så sätt hitta nyua sätt att effektivt behandla tuberkulos. Sammanfattningsvis kan sägas att projektet kommer att öka kunskapen om infektionsmekanismerna bakom tuberkulos och undersöka hur denna kunska kan användas för att möjliggöra effektivare behandling, som kan vara ett led i kampen mot det globala hälsoproblem som sjukdomen idag utgör. A global research goal is to find ways to treat TB effectively, as the long treatment (6-9) months leads to multi-drug resistance. Antibiotic efficacy displays a biphasic course in TB, with a rapid reduction in bacterial load followed by a steady-state phase due to antibiotic-tolerant bacteria. Our data show that macrophage immunity causes Mtb to reduce replication, making it tolerant towards antibiotics. We will investigate our idea that immunosuppressive (IS) treatment given to macrophages prevents them from triggering Mtb-tolerance. Hypotheses: 1) Latent TB infection is maintained by macrophages causing increased tolerance towards antibiotics. 2) IL-1â and TNF-á stimulate antimycobacterial functions of the macrophage, including autophagy antimicrobial peptides and NO. 3) IS of macrophages results in antibiotics-sensitive Mtb, thus a combination of IS and antibiotics accelerates microbial clearance. We will define how Mtb alters when exposed to macrophage immunity and what host factors trigger phenotypic shift. We will use our unique TB-models with state-of-the art techniques to evaluate how macrophages are optimally modulated to kill bacteria in combination with antibiotics. Identified candidate drugs will be further explored in other models. The unique goal of the present bench-to-bedside project is to identify a strategy for combination therapy based on existing drugs that reduces the time required for TB treatment, thus minimizing drug resistance.