Randomiserad klinisk prövning för att identifiera optimala pediatrisk efavirenz dosering för behandling av HIV-infekterade spädbarn Randomized clinical trial to identify optimal pediatric efavirenz dosage to treat HIV infected infant and children in Africa HIV-infektion är ett globalt problem. Mer än 90% av av 1.5 miljoner HIV-infekterade gravida kvinnor och 90% av  3,3 miljoner hivinfekterade barn i  världen bor i Afrika söder om Sahara. Hiv behandlas idag med flera samtidigt givna läkemedel i form av kombinationsbehandling. t WHO beräknar att endast en tredjedel av alla hiv-positiva barn som behöver behandling får sådanjämfört med 2 av 3 vuxna. Behandlingen är mer komplicerad hos  barn och kräver tätare förändringar.   Efavirenz är godkänt av WHO i kombination med andra läkemedel mot HIV för av HIV-1-infektion hos vuxna och barn äldre än tre år. USA-FDA har godkänt användningen av EFV i spädbarn och barn i åldern ≥3 månader som väger> 3,5 kg. På grund av avsaknad av uppgifter om effekt, säkerhet och läkemedels omsättning rekommenderar WHO fortsatt begränsad användning av efavirenz hos barn under <3 år. Erfarenhet från behandling av barn är begränsad och doseringsrekommendationer byggerpå extrapolering från resultat av studier hos vuxna behandlade med högsta standarddos av efavirenz för vuxna. Men biokemiska och fysiologiska processer mellan barn och vuxna med ämnesomsättning är oproportionerligt högre förhållande till sin kroppsvikt jämfört med vuxna. Data från vuxna kan dock användas för att beräkna en rimlig dos för att initiera en klinisk dosoptimerande studie  för olika åldrar av  barn.    Det finns etablerat samband mellan viruseffekt vid HIV liksom biverkningsrisk och koncentrationen av efavirenz i blod vid kombinationsbheanling hos vuxna. Information saknas om hur sambandet mellan koncentration i blod hos barn med HIV och behandling med efavirenz i SSA. Den begränsade informationen om hur efavirenz omsätts hos HIV-infekterade barn antyder att den nuvarande rekommenderade dosen av efavirenz inte är optimal och kräver fördjupade studier för att nå bästa behandlingsresultat. Tidigare dosptimerings studier hos vuxna HIV-patienter från Afrika (Etiopien, Tanzania och Uganda) visade att omsättningen av efavirenz är långsamma hos den svarta befolkningen genom ärftligt inflytande. Denna studien är en liknande dosoptimeringsstudie men hos olika åldergrupper av barn. Biverkningsmönstret för efavirenz domineras av hudutslag, centralnervösa symptom och påverkat enzymmönster i levern. Framför allt de centralnvervösa koncentrationsberoende biverkningarna är besvärande och kan försvåra barns skolarbete.     Vår hypotes är att den nuvarande rekommenderad dosen av efavirenz ger betydande risk för under- eller överdosering av efavirenz bland svarta afrikanska barn som har helt andra mönster av gener än andra befolkningar där både läkemedlets omsättning och säkerhet har studerats. Det räcker alltså inte att använda denna information utifrån idén " en-dos-för alla”. Det har studie syftar att identifiera säkra och effektiva efavirenz doseringsrekommendationer för att behandla HIV-infekterade spädbarn och barn i två genetiskt skilda afrikanska befolkningsgrupper (Uganda och Etiopien) under 2016-2020.  Först (Fas-1): observationsstudie ska genomförs för att utvärdera koncentrationer av efavirenz, säkerhet (hudutslag, lever och CNS toxicitet) och effekt på immunsystemet och på virus av efvirenz i aktuell kombiantionsbehandling och dosering enligt amerikanska registreringsmyndigheten (FDA,< 3 år) och WHO (> 3 år).   För det andra (Fas-2): Alla data om samtliga patienters blodkoncentrationer och ärftligt styrda förmåga att omsätta efavirenz och behandlingseffekter beskrivs med en matematisk modell. Olika doseringsregimer simuleras för att finna optimala dosregimer. Detta sker för olika åldersgrupper.  För det tredje (Fas-3): I en kontrollerad  klinisk studier utvärderar vi slutligen effekt och säkerhet och effekt för  den förväntade optimala efavirenzdosen i olika åldersgrupper? jämföra med  den nuvarande rekommenderade standarddoseringen  enligt FDA  och WHO.  Studien, som genomförs genom väl etablerad och tvärvetenskapligt samarbete kommer att ge nödvändig vetenskapligt korrekt information om b More than 90% of the estimated 3.3 million HIV infected children worldwide live in Sub Saharan Africa. Efavirenz (EFV) is approved recently by US-FDA and WHO as part of first line combination ART for HIV infected children >3 years of age. Based on results from few clinical studies, the US-FDA approved the use of EFV in infant and children aged ≥3 months weighing >3.5 kg. Due to lack of efficacy, safety and pharmacokinetic data  WHO continues to limit the use of EFV in children under <3 years of age.   The current body weight-based EFV dose recommended (FDA and WHO) to treat HIV in infant and children is scaled-down prediction from population pharmacokinetic modeling of data obtained from adult subjects treated with the standard maximum EFV dose. Biochemical and physiological processes between children and adults such as metabolism are disproportionate to their body weight differences. Although adult data is helpful to decide a first-in-children dose to initiate a safety, efficacy and PK study, the appropriate way to determine pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters in children for a given age group is to conduct a dose optimization studies in specific age groups.   Our extensive EFV dose optimization studies in Sub Saharan Africa patients indicate the importance of pharmacogenetic variations for efavirenz plasma exposure and treatment outcome. Based on population PK modeling of observational data, we demonstrated that standard 600 mg daily adult dose is unnecessarily high and recommended  a dose reduction to 400 mg daily for adults in black African populations, which is confirmed by recent randomized clinical trials. In the present study we aim to perform a similar EFV dose optimization study specific for pediatrics population in Africa. EFV crosses the blood brain barrier and high plasma EFV concentration is associated with CNS toxicity, which may result in untoward effect for the developing child brain.  We hypothesize that with the current recommended EFV dose, the risk of under- or overdosing of EFV is eminent among black African children who exhibit significant nutritional, comorbidity and host-genetic diversity from populations where pharmacokinetic and safety studies are performed and data extrapolated with “one-dose-fit-all” principle. We aim to identify safe and effective efavirenz dosage recommendations specific for pediatric use to treat HIV infected infants and children in Sub Saharan Africa. A three-phase extensive efavirenz pharmacokinetics, pharmacogenetics and pharmacodynamics based EFV dose optimization study will be conducted in HIV and HIV-TB co-infected infant and children from two genetically diverse African populations (Uganda and Ethiopia) during 2016 – 2020.  First (Phase-1): observational study will be conducted to evaluate EFV plasma exposure, safety (skin rash, liver and CNS toxicity) and efficacy (immunologic and virological outcomes) of EFV based ART using the current EFV dose approved by FDA  (< 3 years of age) and WHO (> 3 years of age) treatment guidelines. Patients will be enrolled prospectively and followed for one year. Application and feasibility of bedside genotype testing for patient care to aid EFV dose adjustment in HIV pediatric clinic will be developed and evaluated.  Secondly (Phase-2): Population pharmacokinetic, pharmacogenetic and pharmacodynamics modeling and simulation of the data we will be performed to identify the normal efavirenz therapeutic range and optimal predictive EFV dose recommendation for the various age group.  Thirdly (Phase-3): In a randomized clinical trial, we will evaluate the safety and efficacy of the predicted optimal EFV dose and compare it against the current FDA/WHO approved EFV dose recommendations.   The study, to be conducted through a well-established multidisciplinary collaboration, will provide evidence-based recommendation for policy makers to develop safe and effective HIV treatment guidelines for the most vulnerable pediatric population in