Makrofagaktivering effektiviserar behandling av TB och lindrar effekten av koinfektion How to stimulate macrophages during TB – using helminth coinfection in high endemic areas as a model This project focuses on immune control of human tuberculosis (TB), the effect of helminthic worm coinfection and how current treatment strategies could be optimized to shorten duration of anti-TB chemotherapy, and protect those at risk for developing active disease. Coinfection with intestinal helminthic parasites can prevent an efficient TB-protection by suppressing bactericidal functions in macrophages (MQ), triggering progression from latent to active TB disease. Our previous results indicate that nutritional deficiencies in the nitric oxide (NO) and glutathione axis may contribute to poor control of mycobacteria by human MQ. Using a translational approach combining clinical TB studies (Ethiopia) with ex vivo infection experiments we will determine if L-citrulline administration can revert the effect of chronic helminth infection in MQ by switching them from their immunosuppressed regulatory M2 phenotype to a proinflammatory M1 phenotype and simultaneously trigger enhanced NO production, to achieve better host control of mycobacteria. Modalities affecting macrophage activation will be studied in individuals with latent and active TB with/without concurrent helminth infection, before and after deworming. Our research will answer if adjunctive immune boosting therapies that strengthens and activates macrophages can expedite current anti-TB treatment, and whether interventions like deworming could be beneficial on large scale for individuals living in low resource areas. En fjärdedel av världens befolkning är infekterad med Mycobacterium tuberculosis, vilket orsakar 1,5 miljoner dödsfall årligen i lungsjukdomen tuberkulos (TB). Något effektivt vaccin finns inte. Behandling av tuberkulos är besvärlig, innebär en kombination av flera läkemedel i minst 6 månader och har lett till en alarmerande andel av läkemedelsresistenta tuberkelbakterier. Risken att utveckla aktiv tuberkulos ökar genom saminfektion med HIV samt mask. Saminfektion med mask, minskar vårt immunologiska skydd mot TB genom att trycka ned bakterieavdödande funktioner i makrofager (den primära värdcellen för tuberkelbakterier). Våra resultat tyder på att den försämrade kontrollen av tuberkelbakterier beror på en bristande kväveoxidproduktion i lungans makrofager. Maskinfektion minskar också det proinflammatoriska svaret i makrofagerna, gör dem mer antiinflammatoriska och minskar deras förmåga att reglera oxidativ stress. Det faktum att några av de viktigaste läkemedlen mot TB endast har full effekt i samband med aktiva värdcellsmekanismer i makrofager, gör det önskvärt att aktivera och stärka dessa celler. Om immunsvaret hos infekterade individer stärks, kan vi uppnå en synergistisk effekt som påskyndar behandling och minskar risken för läkemedelsresistens som är ett växande hot.Vi föreslår därför tilläggsbehandlingar som aktiverar makrofager och kan fungera tillsammans med befintliga anti-TB kemoterapeutiska läkemedel för att på så sätt effektivisera rådande behandling. Tilläggsbehandlingen innebär i detta fall en kombination av naturliga glutation- och L-arginingenerande substanser som tillsammans ”räddar” makrofager från det mask-inducerade hämmade tillståndet och därigenom leder till en ökad kontroll av tuberkelbakterierna. Forskningen består dels av mekanistiska studier för att förstå värdcellsvaret och kliniska studier i Etiopien där det immunologiska svaret hos mask/TB saminfekterade patienter studeras innan och efter avmaskning så att immuncellstatus och makrofagaktivering kan följas under de olika faserna av behandlingen.Detta är ett translationellt globalhälsorelaterat forskningsprojekt som länkar samman infektionsimmunologi från kliniska studier med grundläggande forskning för att hitta terapeutiska lösningar som påskyndar behandling av TB och skyddar dem i riskzonen för att utveckla aktiv sjukdom. TB är smittsamt och associerat med en avsevärd dödlighet i utsatta befolkningsgrupper i fattiga områden i världen. Avmaskning är en relativt enkel och billig åtgärd i fattiga områden där maskinfektion och TB är mycket utbrett. Om avmaskning visas gynnsamt kan detta utföras storskaligt för att förhindra TB i högendemiska områden samt för att förbättra den allmänna hälsostatusen eftersom maskinfektion har korrelerats till ett försämrat allmäntillstånd hos skolbarn.