Novel treatment of infectious diseases via induction of mucosal immunity Ny infektionsbehandling via aktivering av mucosal immunitet Most pathogens have to cross an epithelial barrier in order to cause disease. Thus, the concept of strengthening the mucosal immune response could provide a novel way of treating or preventing infections. We aim to develop a therapeutic approach based on induction of endogenous antimicrobial peptides (AMPs) by small molecules, such as phenylbutyrate (PBA) and vitamin D3 to strengthen the epithelial barrier as well as to improve the antimicrobial activity in macrophages through enhanced expression of the AMPs, which are critical defense molecules of innate immunity. We have shown that vitamin D is regulating AMP synthesis in the mucosa as well as in immune cells and finished a clinical trial where vitamin D treatment significantly reduced the infectious burden and antibiotic consumption among patients with recurrent infections. Vitamin D is even more potent together with histone deacetylase inhibitors (HDAC-inhibitors), which cause a 5-10 fold higher induction of AMPs. HDAC-inhibitors affect the acetylation of histones and regulate gene transcription in many cell types. Now we plan to use vitamin D3 together with the HDAC inhibitor PBA. Our future research on vitamin D/PBA mediated effects on human immunity includes: i) Can vitamin D/PBA normalize the gastrointestinal barrier dysfunction in HIV patients? ii) Can vitamin D/PBA restore corticosteroid induced suppression of mucosal immunity? iii) Is there a protective role of vitamin D/PBA against severe influenza infection? Nya behandlingsmetoder för att minska infektioner Antimikrobiella peptider (AMP) är en del av kroppens första försvarslinje. De finns både på våra slemhinnor och i immuncellerna där de kan döda mikrober. Ny kunskap visar att vitamin D styr bildningen av AMP i slemhinnor och immunceller. Under vinterhalvåret har många människor i vårt land låga nivåer av D-vitamin i blodet vilket är kopplat till en ökad risk för luftvägsinfektioner. Vi har nyligen testat dessa grundvetenskapliga fynd i en randomiserad, dubbel-blind studie. Vår hypotes var att vitamin D kunde förhindra eller mildra den totala sjukdomsbördan i luftvägsinfektioner hos patienter med ökad förekomst. Studien visade en reduktion av den totala sjukdomsbördan med ca 30% och minskad antibiotikakonsumtion med 60%. Vi har nyligen visat att D-vitamin kan vara ännu mer effektivt om det ges tillsammans med låga doser av s.k. HDAC-inhibitorer (ökar genuttryck), som t.ex. phenyl-butyrat (PBA). Våra experiment visar att närvaro av PBA ökar D-vitaminets AMP-inducerande förmåga med ca 5-10 gånger. PBA är redan ett godkänt läkemedel för andra indikationer (medfödd ämnesomsättningsbrist) och kan således direkt användas i kliniska prövningar. Vi vill nu gå vidare och studera hur D-vitamin i kombination med PBA påverkar immuncellernas funktioner avseende mikrobiell avdödning och immunsignalering. Vi vill pröva vitamin D/PBA behandling för att normalisera den störda tarmbarriärfunktionen vid HIV, stärka den steroid-utlösta försvagningen av slemhinneimmuniteten samt lindra svår influensa. Målsättning 1. Att studera tarmbarriärfunktionen hos patienter med HIV. Vi studerar om prognosen hos hiv-infekterade kan relateras till graden av barriärdysfunktion och allmän inflammation. Nästa steg är att pröva vitamin D/PBA behandling för att undersöka om barriärfunktionen förbättras och sjukdomsprogressen minskar. 2. Att studera hur generell kortisonmedicinering försämrar den naturliga slemhinne-immuniteten. Hämmas AMP produktion både i epitelcellerna samt i immuncellerna? Kan denna hämning normaliseras genom vitamin D/PBA behandling om denna ges före den immunhämmande behandlingen? 3. Att studera om svår virusinfluensa beror på låg interferon (IFN) slemhinneproduktion och kompensatorisk kraftigt ökad AMP produktion i immunceller som ger vävnadsskador. Kan vitamin D/PBA behandling genom att öka IFN epitelproduktionen reducera AMP produktionen i immuncellerna med mindre svår sjukdom söm följd? Arbetsplan 1. Den akuta HIV-infektionen reducerar immunceller särskilt i mag-tarm-kanalen, vilket leder till en uttalad barriärskada och ett läckage av bakteriella komponenter till cirkulationen. Denna process kallas för mikrobiell translokation och leder till inflammation och därmed ökad virusproduktion. Vi planerar en klinisk interventionsstudie på HIV-patienter vid Venhälsan i Stockholm samt på Black Lion University Hospital i Addis Abeba där vi vill ge vitamin D/PBA eller placebo under ett år. Vi mäter virusmängd och förbättring av tarmbarriärfunktion. Dessa studier kommer att förbigås av mätningar av tarmbarriärskadan med immunologiska samt bakteriologiska molekylärbiologiska tester. Tarmfunktionsskadan sätts i relation till sjukdomens svårighetsgrad och försämringstakt. 2. Friska individer kommer att få kortisonbehandling i tre dagar. Vi mäter AMP i grovtarmen och i luftvägssekret före samt efter behandling. Immunceller tas från blodet och stimuleras med bakteriekomponenter för att öka AMP produktionen i celler. Detta görs före samt efter kortisonbehandlingen. Individerna får sedan vitamin D/PBA före och under steroidmedicineringen. Normaliseras AMP produktionen gör vi en interventionsstudie med vitamin D/PBA under 6 månader på patienter med nyupptäckt lymfkörtelcancer som behandlas med cellgifter plus kortison. Vi mäter antalet infektioner under denna period samt AMP produktion i luftvägsslemhinnan. Resultaten jämförs med placebobehandlade patienter. 3. Patienter med akut Influensa A kommer att undersö