Notch as master regulator of breast cancer subtype and intratumoural heterogeneity Le NOTCH, principal régulateur du sous-type et de l’hétérogénéité intratumorale du cancer du sein Tumour heterogeneity is a driving force for disease progression and one of the major obstacles to effective treatment. Heterogeneity is driven by mutations and other processes that generate diverse cancer cell phenotypes and functions. Uncovering the pathways controlling this diversity is of critical importance for the development of effective therapies targeting distinct cell types, and, potentially, for inducing changes in tumour differentiation status. 

Estrogen receptor-negative breast tumours include cells with a mixture of differentiated states. Cellular heterogeneity within these cancers can lead to the generation of subpopulations that resist therapy. In many biological systems, signaling through so-called “Notch” receptors is used to create the cell diversity associated with functional tissues. This issue represents a challenge with respect to the development of effective treatment for breast cancer. 

This project aims to define mechanisms by which breast cancer cellular diversity or heterogeneity develops and is maintained. Since Notch signaling is activated in so many types of breast cancers and leads to regulation of cell fate in this context, results from this project may help to identify how these receptors can be targeted for therapeutic benefit.

The project is being implemented by the Hospital for Sick Children in Toronto, the Hebrew University of Jerusalem (Israel), and the Indian Institute of Science. It was selected for funding through the third research competition of the Joint Canada-Israel Health Research Program, a partnership between IDRC, the Canadian Institutes of Health Research, the Israel Science Foundation, and the Azrieli Foundation. L’hétérogénéité tumorale représente un moteur de la progression du cancer et l’un des principaux obstacles à un traitement efficace. En effet, l’hétérogénéité est causée par des mutations et d’autres processus qui entraînent différentes fonctions et différents phénotypes des cellules cancéreuses. Il est essentiel de découvrir les voies contrôlant cette diversité afin d’élaborer des thérapies efficaces qui ciblent des types de cellules distincts et, potentiellement, de susciter des changements dans l’état de la différenciation tumorale. 

Les tumeurs du sein à récepteurs d’œstrogènes négatifs comprennent des cellules présentant divers états différenciés. L’hétérogénéité cellulaire dans ces cancers peut entraîner la génération de sous-populations qui résistent à toute thérapie. Par ailleurs, dans bon nombre de systèmes biologiques, la signalisation à travers les récepteurs appelés « Notch » est essentielle  pour générer  la diversité cellulaire des tissus fonctionnels. Cet enjeu représente un défi en ce qui concerne l’élaboration d’un traitement efficace pour le cancer du sein. 

Ce projet vise à définir les mécanismes par lesquels l’hétérogénéité ou la diversité cellulaire des cancers du sein se développe et se maintient. Puisque la signalisation Notch est activée dans un si grand nombre de types de cancers du sein et qu’elle entraîne la régulation du destin cellulaire dans ce contexte, les résultats du projet pourraient aider à cerner la façon dont ces récepteurs peuvent être utilisés comme cibles thérapeutiques.

Le projet est mis en œuvre par le Hospital for Sick Children de Toronto, l’Université hébraïque de Jérusalem (Israël) et l’Indian Institute of Science. Il a été retenu aux fins de financement au cours du troisième concours de recherche du Programme conjoint canado-israélien de recherche en santé, un partenariat entre le CRDI, les Instituts de recherche en santé du Canada, l’Israel Science Foundation et l’Azrieli Foundation.