Targeting alphavirus host protein interactions to develop antiviral therapies Targeting av alfavirus värdproteininteraktioner för att utveckla antivirala terapier The alphaviruses are a group of viruses that have caused a number of severe diseases including chikungunya fever in millions of people in recent decades. The viruses are transmitted by mosquitoes in tropical regions, including many low-income countries. Most infected individuals recover, but in some cases joint pain may persist for several months or even years, and effects of outbreaks on working communities are devastating.Currently no antiviral therapies or vaccines have been approved for any alphavirus infection. In recent research, we showed that viral RNA replication is entirely dependent on interaction with the cellular protein G3BP. We propose to form a collaborative network to use structure-based methods to design compounds which would block viral interaction with G3BP, thus blocking replication of chikungunya virus and the others in the alphavirus group. We will test a number of compounds for antiviral activity, with the best performing compounds being used as templates to design improvements in a second generation of compounds. We will organise a number of meetings at each location and we will apply for further funds to expand our network in future years.Anti-alphaviral compounds would be of enormous benefit for global health, especially in regions of low or low-to-middle income. We hope that this collaboration network proposal will act as a seed for a very strong international network with the delivery of such a drug as our priority. Alfavirusen är en virusgrupp som har orsakat ett antal allvarliga sjukdomar hos miljontals människor under de senaste decennierna. Virusen överförs av myggor i världens tropiska regioner, inklusive Syd- och Centralamerika, Subsahariska Afrika, indiska subkontinenten och Sydostasien. Många av de berörda länderna är låginkomstländer med redan överbelastade hälsovårdssystem. Ett särskilt viktigt exempel är chikungunya virus, orsakssambandet till chikungunya feber, som kännetecknas av symtom som svår ledsmärta, feber, utslag och artrit. De flesta infekterade individer återhämtar sig, men i vissa fall kan smärta vara kvar i flera månader eller till och med år, så effekterna av utbrott på arbetssamhällen kan vara förödande.För närvarande har inga antivirala terapier eller vacciner godkänts för alfavirusinfektion, vilket tyder på det nödvändiga behovet av mer grundforskning om virusfamiljen såväl som målinriktad utveckling av antivirala läkemedel. Nuvarande kontrollåtgärder med inriktning på att hämma myggöverföring och behandling av patienter är begränsade till lättnad av symtom. Framsteg i utvecklingen av antivirala läkemedel för dessa infektioner har varit långsam av flera orsaker. Eftersom tidpunkten och platserna för virusutbrott är oförutsägbara och att de tenderar att förekomma i länder och regioner med begränsade resurser har intresset från läkemedelsföretag varit begränsat. Hämmande utveckling av terapier är också bristen på strukturella data på det virala replikationskomplexet och interaktioner med värdcellproteiner.Ny forskning från McInerney-laboratoriet vid Karolinska Institutet har identifierat en svaghet i tillväxtmekanismerna hos alfavirus som vi föreslår kan utnyttjas för att utveckla en eller flera molekyler som kan hämna infektionen och bota infekterade patienter. Virusproteinet nsP3 binds till ett cellulärt protein som heter G3BP och använder det i replikationen av virala genomerna. Utan denna interaktion kan viruset inte föröka sig. Tillsammans med Tomar-laboratoriet vid Indiska Tekniska Institutet föreslår vi att bilda ett samarbetsnätverk för att använda rationella strukturbaserade metoder för att utforma läkemedel som skulle hämna viral replikation genom att blockera viral proteininteraktion med värdcellproteinet G3BP. Vi förväntar oss att sådana läkemedel skulle verka för att blockera infektion med chikungunyavirus och de andra i alfavirusgruppen.Vi kommer att testa ett antal molekyler för effekter på proteinkomplexet och antivirala effekter. De bäst fungerande molekyler kommer att användas som mallar för att designa förbättringar i en andra generation av molekyler. Förutom labarbete, kommer vi att organisera möten på KI och i Indien så att medlemmarna i varje forskningsgrupp kan nätverka med varandra och andra forskare vid värdinstituten. Vi kommer att ansöka om ytterligare medel för att expandera vårt nätverk i framtida år.En anti-alfaviralt läkemedel skulle vara en enorm fördel för global hälsa, särskilt i regioner med låginkomst. Vår forskning har gett oss en stor fördel i jakten på en specifik, potent och säker behandling. Vi hoppas att detta nätverk för samarbete kommer att fungera som ett frö för ett starkt internationellt nätverk med leverans av ett sådant läkemedel som vår prioritet.