Plasmodium falciparum malaria: understanding the role of conserved versus polymorphic antigens in acquired immunity Immunitet mot malaria och parasitens genetiska mångfald Malaria är ett av de stora globala hälsoproblemen. Detta projekt ämnar bidra till utvecklingen av ett vaccin mot malaria. Under de senaste åren har stora insatser gjorts för att bekämpa malaria. Omfattande utdelning av myggnät och mer effektiva läkemedel har minskat utbredning av infektionen i många länder. Trots detta uppskattar Världshälsoorganisation (WHO) att malaria orsakade 200 miljoner sjukdomsfall och 600 000 dödsfall endast under 2013. Ytterligare bekämpningsmetoder behövs för att minska sjukdomsbördan och ett effektivt vaccin mot malaria vore oerhört värdefullt verktyg i denna kamp. Utveckling av ett vaccin mot malaria har visat sig vara komplicerad. Malariaparasiten har många olika antigen som uttrycks under olika stadier i livscykeln och många antigen är mycket variabla, och det finns många stammar av parasiten. Nyligen har ett första vaccin prövats i så kallad fas 3 studie och visade ca 30-50% skyddseffekt hos barn. Detta vaccin och de flesta andra vaccinkandidater består endast av en variant av ett malaria antigen.  Epidemiologisk forskning visar att individer som bor i malariaområden är mer skyddade om de har antikroppar mot flera olika antigen och andra studier visar att förekomsten av många stammar påverkar skyddet mot malaria. Ett vaccin som innehåller flera antigen bedöms därför kunna ge ett bättre skydd. Frågan är om det behövs antikroppar mot flera olika antigen eller flera varianter av de mest variabla antigenen.  I detta projekt önskar vi undersöka betydelsen av genetiska variationen inom tio antigen som nyligen visat sig vara de mest intressanta för antikroppsskydd mot malaria. Vi ämnar undersöka hur den antigena mångfalden inom dessa antigen är inom två olika geografiska områden med olika transmission i Ghana (hög transmission) och Kenya (låg-medel transmission). Genom att sekvensera och uttrycka antigen från respektive geografiskt område kan vi sedan undersöka förekomsten av antikroppar mot dessa antigen och om olika typer av antikroppssvar är kopplat till skydd mot att insjukna i malaria. Vi planerar att studera antikroppssvar under  första infektionerna hos barn i Ghana som följs under två år efter födelsen och jämföra dessa immunsvar vid förstagångsinfektioner hos svenska resenärer som behandlats för malaria i Sverige.  Vi planerar även på sikt att utröna betydelsen av asymptomatiskt bärarskap av parasiter hos befolkningen i malaria område genom att studera hur antikroppssvar påvekas i en behandlingsstudie.  Projektet innefattar nya samarbeten med forskare i Ghana samt fortsatt samarbete i Kenya. Flera doktorander kommer att vara delaktiga i projektet och en ghanansk student planeras registreras vid Karolinska Institutet med gemensam handledning av samtliga samarbetspartners och göra del av projektet i Kenya samt Sverige. Vi planera genomföra årliga workshops och seminarier med fördjupning inom projektets olika ämnesområden (antigen, antikroppars, immunitet). I samband med dessa möten kommer projektets olika studier att planeras i detalj och på sikt sammanställning av data till vetenskapliga publikationer.  Projektet förväntas bidra till utvecklingen av ett multi-komponentvaccin mot malaria och även kommer att bidra till vetenskaplig utveckling inom forskningsfältet samt de respektive medverkande parter. A vaccine against malaria is urgently needed. The aim of this collaborative research project is to examine the role of antigen diversity on the antibody response and acquired immunity against clinical episodes of malaria; with the overall purpose of identifying candidate antigens to be included in a multi-component malaria vaccine. The project will describe parasite diversity in relation to antibody responses and protective immunity in individuals with different degree of exposure within defined geographical regions in Ghana and Kenya, as well as in travellers experiencing first time infections. We will focus on a subset of antigens (n=10) that have been shown to be potential targets of protective immunity and include both conserved and polymorphic proteins. We will sequence the parasites collected from the community to define precisely the diversity at the selected loci, express these antigens and then analyse the antibody responses to conserved and diverse antigens. We will specifically investigate combinations of antigens and variants of antigens to which antibodies confer protection. The project will use samples that are and have been collected within longitudinal well-established cohorts in Ghana and Kenya, as well as Swedish travelers. The proposed collaboration includes workshops and involves several PhD students including a joint PhD supervision between Ghana, Kenya and Sweden, and will be mutually beneficially for the research development of all partners.