Superior bioactive molecules against Plasmodium vivax and P. falciparum through genetic screening in yeast Bättre bioaktiva molekyler mot Plasmodium vivax och P. falciparum med genetisk screening i jäst Malaria är ett svårt hot mot global hälsa. En halv miljon människor dör årligen i malaria, och denna sjukdom drabbar framför allt de fattigaste människorna i de fattigaste länderna. Små barn är särskilt utsatta och får ofta allvarligare sjukdomsförlopp än vuxna. Den negativa affekten av malaria på ett lands ekonomiska utveckling är betydande då sjukdomen innebär långa och upprepade sjukdomsperioder. För barn är detta allvarligt då det försvårar deras skolgång och på så sätt motverkar ekonomisk tillväxt genom höjd utbildningsnivå. Gravida kvinnor med malariainfektion löper ökad risk för blodbrist, för tidig födsel och missfall. Växthuseffekten kan påverka utbredningsområdet för malaria. Både malariaparasiten (Plasmodium) och myggan som sprider den (Anopheles) har strikta krav på mikroklimat för att kunna utvecklas. Med ökande temperaturer och ändrade nederbördsförhållanden kan malaria komma att uppträda i nya områden. Där träffar den på människor som tidigare inte varit exponerade för malaria, och därför inte har något immunförsvar mot den. Inget effektivt malariavaccin existerar, trots mångåriga ansträngningar. Mot de mest verksamma behandlingarna mot malaria; klorokin, artemisinin och pyrimetamin, har resistens hos malariaparasiten dykt upp i flera regioner i världen. Det finns alltså ett stort behov av nya antimalariamediciner. Vårt projekt, som är ett samarbete med brasilianska forskare, syftar till att hitta nya substanser för vidare utveckling mot antimalariapreparat. Vi har en pågående karakterisering av molekyler med potentiell aktivitet mot malaria, isolerade från traditionella medicinalväxter från östra Afrika. Vi vill utvärdera dem mot brasilianska stammar av Plasmodium för att se om dessa oprövade kombinationer kan ge god effektivitet. För sådana substanser, där man iakttar en effektivitet mot parasiten men inte känner till mekanismen, vill vi använda en genetisk screeningmetod i jäst, kallad kemogenomik. På så sätt kan vi identifiera målproteinet som substansen slår mot. Vi vill också tillverka nya syntetiska startsubstanser riktade mot kända målproteiner i denna process. I Brasilien, liksom i stora delar av resten av världen, är malaria orsakad av Plasmodium vivax den dominerande formen. Den ger ett mindre häftigt men å andra sidan mer långvarigt förlopp, ibland livslångt, än den mest omtalade formen, orsakade av P. falciparum. Det är svårare att studera P. vivax än P. falciparum eftersom man inte kan växa P. vivax kontinuerligt i laboratoriet, vilket lägger hinder i vägen för utveckling av terapi mot P. vivax. Vi vill därför använda en av oss nyutvecklad metod för att uttrycka proteiner från P. vivax i jäst, och mäta effektiviteten hos de substanser vi testar mot ett visst protein jämfört med motsvarande protein från människa. Genom denna jämförelse, som direkt kan avläsas med fluorescenta markörer i ett storskaligt system, kan vi snabbt söka igenom många substanser för att identifiera dem som slår ut parasitens protein utan att skada vårt eget. Vi kan sedan kemiskt modifiera sådana substanser för att göra dem mer lämpliga som läkemedelskandidater. I samarbetsprojektet bidrar de brasilianska forskarna med kunskap om hantering av malariaparasiten och hur man utvärderar läkemedels effektivitet mot den, dels in vitro, dels i musmodeller. De har också kontakter med kliniska malariaforskare med tillgång till patientmaterial. De svenska forskarna har kunskap om storskaliga genomikmetoder i jäst, och om läkemedelskemi. Tillsammans vill vi bygga en långvarig relation för att göra ett betydelsefullt bidrag i detta globalt viktiga område. Malaria, caused by parasites of the genus Plasmodium, is a global health concern, killing half a million humans yearly. Malaria puts a heavy burden on the economic progress of the afflicted countries, especially in the low-income strata of those societies. Despite the severity of the problem, global efforts to combat malaria remain minor, allegedly since this disease mostly affects developing countries, with limited economic power. No efficient malaria vaccine has been developed, and resistance existing antimalarial drugs is emerging. However, with the recent support of international charities, this may change. This project aims at identifying novel promising lead antimalarial compounds, with a special view to combat P. vivax, the major malaria-causing parasite in Latin America. Frontline techniques in yeast genomics will be used to identify the targets of molecules with antiplasmodial activity, and to improve the selectivity for the parasite ortholog of the target over the human counterpart. The Brazilian partners contribute knowledge about growth and genetic engineering of the malaria parasite, as well as of its pathogenesis and malaria epidemiology. The Swedish partners contribute high-throughput yeast genetic screening methodology and medicinal chemistry for redesign and development of leads. We intend to establish a long-lasting international collaboration in this field of great global importance.