New insights into infection and immune-mediated polyneuropathy: Relevance with treatment of Guillain-Barré syndrome (GBS) Nya insikter vid infektion och immun-medierad polyneuropati: relevans vid behandling av Guillain-Barrés syndrom (GBS) GBS is an inflammatory demyelinating disease of the peripheral nervous system (PNS), which commonly lead to a very high level of neurological disability. The underlying cause of the inflammatory attack against PNS nerves in GBS remains largely unknown. Recently, a particular T cell subset that expresses the pro-inflammatory cytokine IL-17 (T helper 17) cells and IL-23 has been identified as a novel mechanism mediating tissue inflammation and autoimmune response. The overall goal of the collaborative project is provide the necessary rationale to introduce specific biologic agents that block the IL23/IL17/Th17 pathway in the treatment of GBS patients with Swedish and Pakistani origin. We will do: 1) Explore the role of IL-23 in disease development and progression in EAN, an animal model for GBS; 2) Examine the effect of IL-23 on T cells from EAN mice and GBS patients; 3) Identify the molecular pathways that mediate the effect of IL-23 on EAN and GBS T cells; 4) Determine IL-23 affects on T and B cell cooperation; 5) Determine the therapeutic effects of specific biologic agents that block the IL23/IL17/Th17 pathway in EAN in vivo and GBS in vitro. These studies performed in Sweden and Pakistan allow us to understand the role of IL-23 in the development of GBS. The collaborative project supports establishment of new research ties between Sweden and Pakistan and research of relevance for an equitable and sustainable development. De immunmedierade polyneuropatierna, Guillain-Barrés syndrom (GBS) är en inflammatorisk demyeliniserande sjukdom i det perifera nervsystemet (PNS), som vanligen leder till en mycket hög nivå till neurologiskt handikapp trots behandling med antiinflamamtoriska medel såsom intravenös immunoglobulin (IvIg) och kortison. Årligen förekommer 2-15 fall av GBS per befolkning av 100,000 personer. Även om tidigare infektioner i andningsorganen och mag-/tarmkanalen (hos 50-60% av GBS-patienterna) talar för externa miljöfaktorers betydelse för sjukdomsprocessen. Den underliggande orsaken till det inflammatoriska angreppet mot PNS vid GBS är fortfarande till stor del okända. Därmed saknas det immunoterapeutiska behandlingar som är riktade mot sjukdomsspecifik neuroinflammation vid GBS och CIDP och många patienter blir kroniskt handikappade, och 5-10% dör under den akuta fasen, trots behandling med immunomodulerande läkemedel. Det har bevisats att infektioner med Campylobacter jejuni (C. jejuni), vilket är en ledande orsak till akuta bakteriella gastroenterit förknippas med GBS. En hög incidens av C. jejuni infektioner har hittats i många utvecklingsländer, till exempel Pakistan. Därför, är GBS orsakad av C. jejuni infektion en vanlig sjukdom i Pakistan. Experimentell autoimmun neurit (EAN) speglar många av de kliniska, immunologiska och morfologiska aspekterna av GBS och fungerar som en experimentell modell för studier av patogenes, immunoreglering och terapi för human GBS eller mer generella T-cellsmedierade autoimmuna sjukdomar. På senare tid har en viss typ av vitablodkroppar vid namn T-celler (T hjälparceller) som uttrycker pro-inflammatorisk cytokinen IL-17 (Th17-celler) och IL-23 identifierats som en ny mediatör av vävnad inflammation vid autoimmuna tillstånd. Det övergripande målet för detta samarbetsprojekt är undersöka eventuella rollen av IL-17/IL-23/Th17-celler vid uppkomst av autoimmun inflammation i PNS vid GBS. Om dessa cytokiner visar sig vara en bidragande sjukdomsframkallande mekanism vid GBS, finns det i sin tur potential till behandling med biologiska läkemedel som påverkar sekretion eller effekt av IL-23/IL-17 vid dessa sjukdomstillstånd. Vi planerar att: 1) undersöka effekten av IL-23 på blod T-celler från patienter med GBS och EAN hos möss; 2) identifiera de molekylära signalvägar som medierar effekten av IL-23 på blod T-celler erhållna från patienter med GBS och EAN hos möss; 3) undersöka huruvida IL-23 påverkar samarbetet mellan olika typer av vita blodkroppar (dvs T och B-celler) och 4) undersöka huruvida behandling specifikt riktad mot IL23/IL17/Th17 signallering har en effekt på djurmodellen av GBS, dvs EAN hos möss. Dessa mänskliga och murina studier kommer att bidra till en bättre förståelse av IL-23 i utvecklingen av autoimmun inflammatorisk polyneuropati i allmänhet, och av GBS i synnerhet, vilket stödjer inrättandet av nya forskningsprogram band mellan Sverige och Pakistan.