New natural product based entries to treatment of bacterial respiratory tract infections Nya naturproduktbaserade läkemedel mot bakterieinfektioner i andningsvägarna Expanding the library of broad-spectrum antibiotics is a central component of combating bacterial respiratory tract infections. By extension, this pursuit is also directed at poverty reduction in the developing world as it is intrinsically linked to infectious diseases.   To this end, the proposed project aims at advancing natural products with known activity against multi-drug resistant bacteria towards clinical relevance. We will develop efficient chemical syntheses (total and semi-synthetic routes) to access compounds that are not available through other means for biological and mechanistic investigation. The mechanistic work will be used to guide the development of improved and/or simplified structural analogs that can be used at a lower cost. Understanding how to rationally design complex phenylalanine mimetics and oleane triterpenoid structures in this context provides entries to rational development of new generations of small molecule antibiotics working through the same mechanism.  The work is enabled by an interdisciplinary collaboration between synthetic chemists in Sweden and Uganda, natural product chemists in Mexico, and microbiologists in South Africa. En infektion i luftvägarna är ofta hanterbar i Sverige. I Afrika däremot, är sådana infektioner den vanligaste dödsorsaken. Lunginflammation får mindre uppmärksamhet än t.ex. HIV och malaria, men ger det största bidraget till spädbarnsdödligheten i Afrika söder om Sahara. Infektioner av den här typen drabbar i större utsträckning fattiga samhällen. Genom att behandlingarna är dyra, särskilt behandling av resistenta bakterier, och genom att de drabbade stigmatiseras och ofta förlorar sin inkomst under behandlingen driver de fram ytterligare fattigdom. I takt med att problemen med bakterieresistens ökar i Afrika kommer dessa problem sannolikt att förvärras. Det är därför av yttersta vikt att utöka vårt bibliotek av billiga och snabbverkande antibiotika som också verkar mot resistenta bakterier.  Läkemedelsindustrin har traditionellt varit dålig på att ta fram nya typer av antibiotika. I själva verket är såväl penicillin som tre fjärdedelar av alla antibiotika som tagits fram sedan 40-talet baserade på aktiva ämnen från naturen eller syntetiska substanser som formgivits utifrån naturliga ämnen. En svårighet med att utveckla läkemedel från naturprodukter är att man från början inte vet hur de fungerar. Ofta förekommer de också i för små mängder för att kunna användas till läkemedel. Det är inte ovanligt att det finns det så lite i naturen att det inte räcker ens till forskning för att förstå hur molekylerna fungerar.  Med hjälp av kemisk syntes kan man utveckla metoder för att framställa också ytterst komplexa molekyler i större mängder. I det här projektet vill vi framställa en molekyl som isolerats från mikrober hittade i en övergiven gruva i Korea och kemiskt förbättra molekyler isolerade från djungeln på Yukatanhalvön i Mexico. Dessa strukturer är intressanta eftersom de har visat sig vara aktiva också mot resistenta bakterier. Genom att framställa dem i större mängder kan vi dels ta reda på hur de fungerar och dels vidareutveckla dem som läkemedel. Genom att förklara hur de fungerar vill vi inspirera andra forskare att ta fram nya bättre antibiotika som fungerar genom samma principer.  Forskningen möjliggörs genom ett interdisciplinärt samarbete mellan synteskemister, naturproduktkemister och mikrobiologer från tre kontinenter.