Epigenetic alterations in the immune defense in tuberculosis-exposed individuals Epigenetiska förändringar i immunförsvaret hos tuberkulos-exponerade individer Tuberkulos orsakas av en bakterie och med 10 miljoner insjuknande och 2 miljoner döda varje år är sjukdomen en av vår tids största globala hot. Tuberkulos kräver långvarig behandling och om man drabbas av antibiotikaresistent tuberkulos är behandlingstiden två år med svåra biverkningar. Tuberkulosbakterien överlever inuti vita blodkroppar (immunceller) som finns i lungan. Dessa celler har normalt förmåga att avdöda bakterier, men denna förmåga hämmas av tuberkelbakterien. Ett viktigt forskningsmål idag är att, utveckla ett effektivt vaccin som förebygger tuberkulosinfektion. Detta skulle på sikt kunna möjliggöra att sjukdomen utrotas. Liksom traditionell vaccinutveckling, inriktas alla pågående tuberkulos-vaccinstudier mot att skräddarsy ett så kallat förvärvat immunförsvar mot tuberkulosbakterier. Detta tillvägagångssätt bygger på antaganden kring infektionen, som till exempel att ett tidigare insjuknande skulle göra individen immun mot att få sjukdomen igen. Men då det gäller tuberkulos är det vanligt att man får sjukdomen igen när man blir smittad på nytt. Däremot är det bara en av tio smittade individer som utvecklar aktiv sjukdom och grunden för vår forskning är att försöka förstå hur exponerade individer klarar av att helt oskadliggöra bakterierna. Våra frågeställningar handlar om att försöka förklara hur så kallade epigenetiska mekanismer kan påverka vårt immunförsvar så att vi skyddas mot tuberkulos. Epigenetik handlar om att det genetiska materialet kan slås på och av med hjälp av kemisk modifiering av DNA-stegen, och att celler kan förändra sitt aktiveringsmönster med hjälp av sådana kemiska modifikationer. Detta ”epigenetiska immunminne”, som vi kunnat identifiera, är helt annorlunda än det immunminne som ligger till grund för samtliga existerande vacciner. Denna banbrytande upptäckt kräver ytterligare studier för att bereda väg för ett nytt sätt att utveckla strategier för att skydda individer från tuberkulossmitta. Under projektet kommer vi att 1) genom moderna metoder som omfattar hela genomet identifiera ett epigenetiskt mönster i immunceller isolerade från vårdpersonal före och efter de arbetar i ett område där tuberkulos är vanligt, vilket innebär att de kan ha utsatts för tuberkulossmitta och 2) studera om denna så kallade biosignatur kan återfinnas hos tuberkulospatienters nära kontaktpersoner som utsatts för smitta men inte blivit sjuka. Projektet förväntas få betydelse för utveckling av ny förståelse för hur tuberkulos kan förebyggas och hur en epigenetisk biosignatur kan användas för diagnostik och prognos inom tuberkulosvården. Tuberculosis (TB) remains one of the major health challenges of our time. Control of this epidemic is hampered by the lack of an effective vaccine and emergence of multi-drug resistance. This project addresses the question of how the immune system is altered epigenetically due to TB exposure in both peripheral blood and in the lungs. The project builds on our previous studies, in which we demonstrate that mycobacterial exposure triggers epigenetic changes in immune cells. In the present study we will 1) use an existing collection of cryo-preserved immune cells isolated from TB-exposed individuals area in order to identify an epigenetic biosignature that reflects TB exposure, 2) investigate the epigenomes in immune cells of health care workers before and after a year of medical residency in high-endemic areas to validate the finding and  3) map the epigenome of immune cells isolated from TB-patients and their household contacts and investigate whether the biosignature is useful as a biomarker to discriminate these exposed individuals from unexposed controls. The results will enhance the understanding of how natural exposure to TB affects lung immunity and the generated knowledge will have importance for guiding the development of novel strategies for prevention, diagnosis and prediction of treatment outcome.