Clinical and Experimental Studies in the co-morbidity of Diabetes and Tuberculosis Kliniska och experimentella studier i Diabetes och Tuberkulos The underlying biological mechanisms in the interaction between Diabetes (DM) and Tuberculosis (TB) are poorly understood despite their implications in clinical management. A synergic Swedish-Pakistani clinical and experimental research network will address DM/TB interaction.The immunobiology of granulomas in DM-TB and TB patients will be compared. In situ sequencing of multiple transcripts in granuloma sections will define the localization and activation of different immune cell populations in relation to the clinical status of the patient.The gene expression in blood from TB or latent TB with DM will be compared in genome-wide microarrays. T cell responses of TB/DM will be defined in multiplex assays. Novel mechanisms, markers and predictors of comorbidity will be defined.STAT3 protection against tb infection in mice will be studied. Whether STAT3 inhibition improves TB /DM will be tested in experimental animal models of the comorbidity and in cells from patients.The inflammatory environment of the granuloma might activate HIF-1a protective immune responses. HIF-1a function is hampered in DM. Whether HIF-1a stabilization by experimental or clinically approved drugs might affect the outcome of infection of diabetic mice with  tuberculosis will be studied.The network includes complementary expertise in a global health problem, careful coordination for further research and funding, common workshops, training and personnel transfer at both sites. Kliniska och experimentella studier i Diabetes och TuberkulosBakgrundTuberkulos (TBC) är en allvarlig infektionssjukdom som orsakas av den intracellulära bakterien Mycobacterium tuberculosis. En tredjedel av världens’ befolkningen är infekterad med M. tuberculosis. Ungefär en av tio av de infekterade individerna utvecklar TBC. I resten av de infekterade individerna, kvarstår infektionen i en asymtomatisk form.Dessa asymptomatiska kroniska infektioner kontrolleras genom samspelet mellan immunsystemet och bakterierna i en struktur i lungan som heter granulom.Infekterade individer med diabetes (DM) har en större risk att utveckla TBC. Sambandet mellan diabetes och TBC är etablerad men mekanismerna bakom sambandet är okända. Vi kommer att undersöka om TBC påskyndar utvecklingen av diabetes och även  hur diabetes kan dämpa skyddande immunsvar mot M. tuberculosis. Detta kommer att studeras i patienter i Pakistan och i djurmodeller i Sverige. MålsättningKontrollen av asymptomatiska kroniska infektioner beror på samspelet mellan immunsystemet och bakterierna. Om DM kan dämpa skyddande immunsvar mot M. tuberculosis i granulom kommer att studeras. Vikommer att jämföragranulomfrånpatientermed TBC, TBC och DM i en ny bild teknik.Vi kommer att definiera gener som differentiellt uttrycks i blodceller från TBC vs TB-DM individer på genom-nivå.Vi kommer att studera rollen av STAT3 i TBC/diabetes sambandet eftersom 1) STAT3 i djur kan förvärra Tuberkulos infektionen och 2) behanding med en STAT3 hämmare  är vanlig i diabetes.HIF-1a reglerar T cell och makrofag funktioner som är viktiga i immunförsvar mot TBC. Nivåer av HIF-1a är minskade i DM. Vi ska utforska om läkemedel som stabiliserar HIF1-a förbättrar förloppet av DM/TBC. Arbetsplan.Vi ska använda en ny bildteknik för att studera granulomstruktur från TBC eller TBC / diabetes patienter på cell och molekylär nivå.Vi ska mäta anti-mykobakteriella T cell svar i blod från TBC och TBC/DM patienter. Vi kommer att studera om läkemedel som används i DM  hämmar STAT3 och HIF-1a kan reglera T cell svar i TBC patienter.Studier hos människor kompletteras med studier på M. tuberculosis diabetiska möss som tillåter oss analysera effekten av behandlingen riktade mot STAT3 och HIF-1a. BetydelsenGenom att öka risken att utveckla TBC, har DM en signifikant negativ inverkan på folkhälsan. Våra studier kommer att ge en förfinad förståelse i den immunologisk och metabolisk grund av TBC-mottaglighet i DM på granulomnivå. Med hjälp av teknisk utveckling, kommer vi att få kvalitativt bättre förståelse av granulom  i TBC och TBC-DM.  Vi kommer parallellt att definiera nya mekanismer och biomarkörer på genom-nivå som bidrar till den större risken att utveckla TBC i DM patienter.  Vi kommer också att testa olika terapeutiska strategier för att mildra den dubbla bördan av båda sjukdomarna. Våra resultat kommer att bidra till bättre utformning av behandling mot TBC-DM. Synergiskt samarbeteKompletterande kompetens av de Svenska och Pakistanska parterna i klinisk och experimentell immunbiologi av infektioner ger ett mervärde för samarbetet. Våra resultat kommer att bidra till bättre utformning av behandling mot tuberkulos. Vi kommer noggrant att planera och samordna detta spännande projekt med internet konferenser, att utbyta tekniker och metoder, göra gemensamma ”workshops”, och utbilda gemensamma doktorander.