Discovery of pathogenesis in human tuberculosis with novel implications for clinical practise Utforskande av patogenes i human tuberkulos med nya implikationer för klinisk praxis Tuberkulos (TB) är en bakteriell lungsjukdom med ett starkt globalt fäste och ett utav våra största folkhälsoproblem. Trots att TB är en av världens största infektionssjukdomar vet vi förhållandevis lite om sjukdomen. En tredjedel av världens befolkning beräknas vara infekterad med TB, vilket medför en enorm reservoar för spridning av sjukdom. Den epidemiologiska statistiken visar att miljontals människor drabbas varje år och många dör. Risken för att utveckla TB ökar också betydligt vid en samtidig infektion med HIV. Det enda vaccinet, BCG, är över 80 år gammalt och har en mycket begränsad effektivitet. Det är också svårt att förhindra eller bota TB på medicinsk väg och befintlig behandlig är lång och ofta förknippad med starka biverkningar, vilket kan resultera i en ökning av multidrogresistent TB. Givet dessa fakta, så är det lätt att förstå att behovet av nya vacciner, diagnostiska tester och behandlingsformer är stort. För att kunna förbättra de kliniska verktygen och hjälpa patienterna till ett bättre liv, så måste vi först lära oss om mekanismerna kring uppkomst och utveckling av infektion och sjukdom. Det finns många både värd- och bakteriespecifika parametrar att ta hänsyn till och jag har valt att fokusera min forskning på den del av det humana immunsvaret som leder till direkt avdödning av bakterien i människa. Det inkluderar vita blodkroppar, makrofager och cytolytiska T celler som har unika tuberkulosdödande egenskaper. Dessa celler uttrycker olika effektor molekyler till exempel cellulärt kväveoxid men och antimikrobiella peptider (kroppens eget antibiotikum) som kan döda bakterier genom att förstöra deras membran. Förutom att döda mikroorganismer kan dessa peptider aktivera vårt immunsystem på flera sätt. Vi har resultat som visar att vita blodkroppars aktivitet och produktion av antimikrobiella proteiner är avsevärt lägre vid infektionsstället hos TB-sjuka individer. Min forskning går ut på att försöka förstå när, var och hur antimikrobiella effektor molekyler induceras i mikromiljön vid infektionsstället hos TB patienter samt utforska vilka specifika signalvägar som reglerar uttrycket av effektorerna. Jag vill också studera hur det antimikrobiella svaret vid kronisk TB påverkas av HIV infektion. Min forskargrupp använder unika metoder för att studera immunsvaret lokalt i mänskliga vävnader, där antalet reaktiva immunceller är högt. Med mikroskopi och bildanalys jämförs immunsvaret i tex. lunga eller lymfknuta med det systemiska svaret i blodet. Resultaten från sjuka individer relateras till svårighetsgraden av sjukdom, men också till relevanta kontroller. Vi kommer att studera uttryck och funktion av olika celler, signalvägar och lösliga signalsubstanser sk. cytokiner, och hur de påverkar det antimikrobiella systemets förmåga att avdöda eller kontrollera bakterieväxt i infekteras vävnad. Intressanta fynd från patienter kommer att undersökas i en ny lungvävnadsmodell som är konstruerad att imitera den fysiologiska funktionen hos den mänskliga lungan. Här har vi den unika möjligheten att studera hur organ-specifika celltyper påverkar TB infektion och det immunsvar som uppkommer, men vi kan även manipulera de immunregulatoriska signalvägarna, för att studera hur uttrycket av de antimikrobiella effektor proteinerna påverkas. Resultaten från vår forskning på patient material och lungvävnadsmodellen kommer att användas för att identifiera nya biomarkörer för immunkorrelat samt sjukdom. Dessa applicerar vi i kliniken för att utvärdera nya TB vaccin kandidater men också för att testa och utveckla ett nytt diagnostiskt test för aktiv TB sjukdom. Den kommersiella diagnostik som används idag kan inte skilja mellan aktiv och latent TB och fungerar ofta betydligt sämre i TB patienter med svår sjukdom tex. immunsuppremerade TB/HIV koinfekterade patienter. Den nya diagnostiken som vi utforskar, bygger på våra fynd att TB patienter har en kraftigt förhöjd nivå av TB-specifika antikroppsproducerande celler i blodet, speciellt Our fundamental understanding of the pathogenesis in human tuberculosis (TB) disease is inadequate. In this research programme, we will focus to study the induction and regulation of antimicrobial effector pathways in TB infection, also in relation to the mechanisms responsible for the deadly synergy with HIV, which is a key challenge to public health. Bactericidal functions in macrophages (nitric oxide, LL37) and cytolytic T cells (perforin, granulysin) have been shown to be crucial for protective immunity in TB but the relative contribution of these different effectors and the immunoregulatory pathways that control these imperative antimicrobial systems are not known. To explore this, we take advantage of key scientific and technological platforms involving unique clinical study cohorts and quantitative imaging techniques that has been developed by our group, to study immunopathology at the site of microbial infection. Immune responses in patients will be carefully evaluated and related to clinical disease severity. Integration of patient materials with comprehensive cell and tissue models in vitro will be used to perform mechanistic studies and confirm our clinical findings in human TB and TB/HIV (AIM 1), which will facilitate the discovery of novel targets for vaccine development (AIM 2), diagnosis (AIM 3) or disease treatment (AIM 4). Our findings will provide important knowledge of how deficient immune responses can be restored to obtain control of chronic TB disease.