Hormonal contraceptive use affects HIV susceptibility: determination of mechanisms and proposal for therapeutic intervention Hormonella preventivmedel ökar risken för HIV-smitta: kartläggning av mekanismer och förebyggande behandling Syfte: Hiv-epidemin är en av de mest förödande infektionerna i världen. Det har även kommit oroväckande rapporter om att infektionsrisken ökar hos kvinnor som använder en viss typ av preventivmedel: progesteron-baserade preventivmedel som injiceras var tredje månad. Mer än 50 miljoner kvinnor i världen använder sådana preventivmedel idag, varav de flesta bor i HIV-endemiska länder. Av praktiska skäl är det ofta det enda preventivmedel som finns tillgängligt och som antikonception (undvikande av graviditeter) fungerar det utmärkt. Att avstå från användning är således oftast inget alternativ då oönskade graviditeter och barnafödande kan vara ännu mer förödande. Det är nu angeläget att förstå de molekylära mekanismerna som ligger bakom den ökade infektionsrisken och att förstå hur effekten kan undvikas. Samma progesteron-relaterade effekt ses också under den luteala fasen av menstruationscykeln, en fas som även denna har visat sig vara förknippad med högre risk för HIV-infektion.     Arbetsplan: Slemhinnesekret och vävnadsprover från de kvinnliga reproduktionsorganen samlas nu in från en kenyansk kohort av kvinnor som använder dessa preventivmedel. Prover samlas även in från en annan grupp av longitudinellt följda kvinnor med syfte att följa sekventiella förändringar under deras menstruationscykel. Nyutvecklade digitaliserade avbildningstekniker och tekniker för att definiera proteininnehållet har standardiserats och utvecklats för att undersöka molekylära förändringar i proverna från de bägge studiegrupperna. Vi ska sedan evaluera dessa fynd i en experimentell modell som består av färska genitalvävnadsprover som tillförs olika könshormoner. Det är då möjligt att mer direkt visa på de molekylära händelseförloppen som har kunnat observeras i experimenten på de kliniska proverna. I den experimentella modellen kan även HIV tillsättas för att se om t.ex. könshormonet östrogen kan ha en skyddande effekt.     Relevans: Det yttersta målet med studien är att definiera slemhinnefaktorer som påverkas av könshormoner och undersöka om denna kunskap kan översättas till en produkt som kan begränsa sexuell överföring av HIV. Lokalbehandling med lågdos-östrogen används i klinisk praxis redan idag för kvinnor som lider av genital slemhinneatrofi (skör slemhinna). En sådan behandling skulle kunna kombineras med annan HIV-profylaktisk behandling i lokal form (s.k. mikobicid med antiretrovirala läkemdel som redan evalueras i kliniska studier). Utsatta kvinnor som lever i HIV-endemiska områden utan möjlighet att välja typ av preventivmedel kommer således att kunna ta del av sådan profylaktisk behandling och därmed minska risken för HIV-infektion. De generella kunskaper som kommer att uppnås kommer också vara användbara när framtida kliniska vaccinprövningar behöver följas upp och utvärderas. Sådan kunskap saknas idag då endast ett fåtal studier har beskrivit immunologiska faktorer i genitalslemhinnan hos kvinnor som är utsatta för hög HIV-risk och vilka faktorer som korrelerar till skydd mot smitta. Aim: HIV still causes a devastating global epidemic. Unfortunately, the risk of HIV infection seems to increase with the use of progesterone-based hormonal contraceptives, which is used by more than 50 million women. There is thus an urgent need to determine molecular mechanisms underlying this increased risk and propose therapeutic interventions. The same progesterone-related effect is also seen during the luteal phase of the menstrual cycle, a phase also associated with higher infection risk. We here hypothesize that local treatment with the sex hormone estrogen can contribute to a more HIV-resistant mucosal genital barrier.  Work plan: Samples from the female reproductive tract have been collected from a Kenyan cohort of hormonal contraceptive-using women, and of women during their menstrual cycle. Newly developed digitalized imaging techniques and high-throughput proteomics techniques will be used to analyze mucosal factors associated with progesterone levels. Proof-of-concept experiments assessing progesterone and estrogen for their capacity to reduce HIV replication will thereafter be pursued in a genital mucosal explants model. Relevance: We aim to define mucosal factors influenced by sex hormones and explore whether this knowledge can be translated to a medication that can limit sexual HIV acquisition. Underprivileged women living in HIV-endemic areas with no options of contraceptive alternatives will thereby benefit from these scientific achievements.