Att övervinna antimikrobiell resistens med nya antimalariamolekyler mot Plasmodium vivax och P. falciparum från Sydamerika och Sydostasien Combatting antimicrobial resistance by novel antimalarial molecules against Plasmodium vivax and P. falciparum from South America and South-East Malaria är ett svårt hot mot global hälsa. En halv miljon människor dör årligen i malaria, och denna sjukdom drabbar framför allt de fattigaste människorna i de fattigaste länderna. Små barn är särskilt utsatta och får ofta allvarligare sjukdomsförlopp än vuxna. Den negativa affekten av malaria på ett lands ekonomiska utveckling är betydande då sjukdomen innebär långa och upprepade sjukdomsperioder. För barn är detta allvarligt då det försvårar deras skolgång och på så sätt motverkar ekonomisk tillväxt genom höjd utbildningsnivå. Gravida kvinnor med malariainfektion löper ökad risk för blodbrist, för tidig födsel och missfall.  Växthuseffekten kan påverka utbredningsområdet för malaria. Både malariaparasiten (Plasmodium) och myggan som sprider den (Anopheles) har strikta krav på mikroklimat för att kunna utvecklas. Med ökande temperaturer och ändrade nederbördsförhållanden kan malaria komma att uppträda i nya områden. Där träffar den på människor som tidigare inte varit exponerade för malaria, och därför inte har något immunförsvar mot den.  Inget effektivt malariavaccin existerar, trots mångåriga ansträngningar. Mot de mest verksamma behandlingarna mot malaria; klorokin, artemisinin och pyrimetamin, har resistens hos malariaparasiten dykt upp i flera regioner i världen. Det finns alltså ett stort behov av nya antimalariamediciner.  Vårt projekt, som är ett samarbete med brasilianska och kambodjanska forskare, syftar till att hitta nya substanser för vidare utveckling mot antimalariapreparat. Vi har en pågående karakterisering av molekyler med potentiell aktivitet mot malaria, både syntetiska och isolerade från växter och mikroorganismer i Brasilien. Vi vill utvärdera dem mot resistenta stammar av Plasmodium för att se om de kan ge god effektivitet även där. I Kambodja har man stora problem med behandlingsresistens hos malariaparasiterna, och vi kommer särskilt att testa mot sådana parasitstammar. För sådana substanser, där man iakttar en effektivitet mot parasiten men inte känner till mekanismen, vill vi använda en genetisk screeningmetod i jäst, kallad kemogenomik. På så sätt kan vi identifiera målproteinet som substansen slår mot. Vi vill också tillverka nya syntetiska startsubstanser riktade mot kända målproteiner i denna process.     Ett av hindren för att ta fram effektiva mediciner mot malaria är att det bara går att växa vissa livscykelstadier av Plasmodium i laboratoriet. De andra stadierna är därför mycket svårare att studera. Vi vill använda vårt testsystem för att uttrycka Plasmodium-proteiner i jäst och på så sätt också komma åt proteiner som uttrycks under de livscykelstadier som annars är besvärliga att studera - de kan bli nya och lovande målmolekyler. Vi kommer att använda oss av en speciellt framtagen teknik för att direkt mäta effektiviteten hos de substanser vi testar mot ett visst Plasmodium-protein jämfört med effektiviteten mot motsvarande protein hos människa. Genom denna jämförelse kan vi snabbt sålla fram de substanser som selektivt slår mot Plasmodium-parasiten, men inte ger biverkningar i människans celler. Malaria, caused by parasites of the genus Plasmodium, is a global health concern, killing half a million humans yearly, mostly in the least developed countries. Malaria puts a heavy burden on the economic progress of the afflicted countries, especially in the low-income strata of those societies. Despite the severity of the problem, global efforts to combat malaria remain insufficient. No efficient malaria vaccine has been developed, and resistance to existing antimalarial drugs is emerging. This project aims at identifying novel promising lead compounds to combat resistant Plasmodium strains. Frontline techniques in yeast genomics will be used to identify the targets of molecules with antiplasmodial activity, and to improve the selectivity for the parasite ortholog of the target over the human counterpart. We have a special view to use the yeast system to access protein targets expressed in parasite life cycle stages that are difficult to access by other methods.  The Brazilian partners contribute knowledge about disease models and genetic engineering of the malaria parasite, as well as dedicated genetic drug screening systems. The Cambodian partner is a world-leading expert in Plasmodium drug resistance genomics. The Swedish partners contribute bioinformatics, high-throughput yeast screening methodology, and medicinal chemistry for redesign and development of leads. We want to further develop a long-lasting international collaboration in this field of great global importance.