Investigating the Pathophysiology of Adult T-cell leukemia/lymphoma and the role of Posttranslational modification of the Tax oncoprotein followi Kartläggning av de molekylära mekanismer som induceras vid arsenik/IFN-alfa behandling av Adult T-cellsleukemi (ATL) Adult T-cellsleukemi (ATL) är en aggressiv tumörsjukdom som har starka kopplingar till det humana retroviruset HTLV-1 (humant T-lymphotropt virus typ 1). Sjukdomen drabbar främst människor i låg- och medelinkomst länder, så som sydvästra Japan, den Karibiska övärlden samt delar av Afrika och Mellanöstern, men har genom invandring blivit vanligare även i andra delar av världen, inklusive Sverige. Man räknar med att ca 5 % av de 20-30 miljoner människor som idag är bärare av HTLV-1 kommer att utveckla ATL, vilket ofta inträffar efter en långvarig latensperiod på upp till 20-30 år. Patienter med ATL insjuknar som regel akut med en allmän sjukdomskänsla av trötthet, feber och hosta, uppvisar lymfkörtelförstoring och hudutslag och diagnosticeras i allmänhet genom uppvisande av kraftigt förhöjda nivåer av cirkulerande T-lymfocyter med karateristiskt veckade cellkärnor, samt laboratoriskt genom förekomst av antikroppar mot HTLV-1 viruset. Sjukdomsförloppet som följer after diagnosen är ofta elakartat och karaktäriseras av opportunistiska infektioner och organsvikt. ATL patienter utvecklar i allmänhet resistens mot cytostatikabehandling, vilket ger sjukdomen en dålig prognos där den förväntade överlevnaden i dagsläget inte är längre än ett år. ATL sprids från mor till barn via bröstmjölken, men även genom sexuella kontakter samt blod och blodprodukter. Ett protein som identifierats som en viktig bidragande orsak till ATL är det virala onkoproteinet Tax. Tax tillverkas i de infekterade T-cellerna av HTLV-1 viruset och har som funktion både att stimulera produktionen av nya viruspartiklar och att säkerställa överlevnaden av värdcellen. Genom flera vetenskapliga studier har man kunnat påvisa att Tax-proteinet påverkar en rad av våra cellulära processer. Tax hindrar den programmerade celldöd som ofta används för att undvika spridning av infektioner (apoptos), stimulerar kroppens immunförsvar (NF-kappaB signalering) vilket leder till rekrytering av fler T-celler, och aktiverar flera av de cellulära program som stimulerar tillväxt och celldelning. Man har även observerat att transgena möss som på konstgjord väg inducerats att producera Tax-proteinet, utvecklar en sjukdomsbild som på många sätt liknar ATL i människor. Studier som genomförts i professor Ali Bazarbachis laboratorium i Beirut, Libanon, har visat att Tax-proteinet är absolut nödvändigt för bildandet av ATL och att avlägsning av Tax kan hindra eller till och med bota tumörbildningen. Genom studier i klinik, möss och cellinjer etablerade från ATL-patienter har forskargruppen kommit fram till att en behandling där den immun-stimulerande substansen (cytokinet) interferon-alpha kombineras med arsenik (IFN-alpha/arsenik), aktivt kan stimulera nedbrytning av Tax-proteinet och eliminera de sjukdomsframkallande ATL-stamcellerna (vilka kallas för LIC = leukocyt-initierande celler). Tillsammans med en forskargrupp vid Umeå universitet som leds av Caroline Grabbe, vill nu Bazarbachi-laboratoriet arbeta vidare för att ta reda på vilken mekanism som ligger bakom den IFN-alpha/arsenik-inducerade elimineringen av denna sjukdom. Forskargruppen i Sverige använder biokemiska metoder samt bananflugan som modellsystem för att studera en grupp små proteiner (ubiquitin-liknande molekyler (UBL)) som påverkar många av våra intracellulära signalvägar och proteiner. Man känner redan till att Tax-proteinet påverkas av flera UBL-molekyler, men hur detta påverkar sjukdomsförloppet är ännu inte klarlagt. Målet med att samarbeta inom detta projekt är att öka kunskapen om de cellulära mekanismerna som leder till nedbrytning av onkoproteinet Tax och att klarlägga vilken roll UBL-molekyler så som Ubiquitin, SUMO och Urm1 har i denna process. Genom detta samarbete har vi som målsättning att bilda en plattform som gör det möjligt att utföra studier som sträcker sig från molekylära/genetiska frågeställningar i bananfluga och cellinjer, till fysiologiska analyser i mus och ända in i kliniken, där behandling av ATL-pa Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) is an aggressive malignancy that primarily affects people in low- and middle income countries. It is the first cancer to be associated with a retroviral infection and occurs in 5% of the people infected by HTLV-1 (Human T-cell lymphotropic virus-1). In general ATL becomes resistant to chemotherapy and while awaiting new therapeutics, patients commonly face a detrimental progress of the disease and death. The viral oncoprotein Tax has been identified as a key player in the etiology of ATL, acting by inducing antiapoptotic and proliferative cellular programs. Our preliminary results suggest that degradation of Tax induces loss of self-renewal and death of leukemia initiating cells (LICs), providing a novel target area for the development of new ATL therapeutics. Indeed, we have found that a combined treatment with interferon-alpha and arsenic trioxide specifically induce Tax degradation in ATL cell lines and prolongs the life of a murine ATL model. This project aims at studying the molecular mechanism of IFN/arsenic-induced Tax degradation with an emphasis on the extensive modifications of Tax by ubiquitin-like posttranslational modifications. By joining forces, we will build a platform where the Drosophila model system will be combined with mammalian tissue culture and in vivo studies in mice, to enable a rapid progress in our understanding of the Tax oncoprotein. Ultimately, our goal is to provide a new treatment paradigm for curing ATL.