Identification of virus-host interaction mechanisms that differ between HIV disease progression groups Identifikation av virus-värd interaktionsmekanismer som skiljer mellan HIV-sjukdomsprogressionsgrupper The general aim of the proposed studies is to reveal mechanisms behind differences in disease progression rates among specific HIV progressor groups, by dissecting molecular mechanisms behind 1) the slower disease progression rate of HIV-1/HIV-2 dual (HIV-D) infected individuals compared to HIV-1 single infected individuals. 2) the HIV-2 normal (slow) progression compared to HIV-2 fast progression and HIV-1 progression Our proposal is based on recent major findings from our group, where we 1) identified HIV-D as a new group of slow progressors that is able to control their HIV-1 infection in a fashion that is not seen in the general HIV-1 infected case, and 2) identified both fast and normal HIV-2 progressors. Our observations are built on data with known infection dates combined with ~20 years of cohort study period. In the current proposal, we outline studies focusing on comparing different HIV progressor groups (HIV-1 vs. HIV-D; HIV-1 vs. HIV-2; and HIV-2 normal vs. HIV-2 fast progressors) with respect to differences in i) cellular host factors, ii) immune response and iii) viral characteristics. There is a great need of increased in-depth knowledge on how virus properties and virus-host pathways are connected to the viral pathogenesis. Such knowledge would provide important information of clinical significance and on the HIV pathogenesis in general, that might be exploited in the discovery of novel prophylactic and therapeutic interventions against HIV. Det globala initiativet för att stoppa spridningen av HIV/AIDS omfattar utveckling av nya profylaktiska och terapeutiska strategier mot HIV, och i slutändan utvecklingen av ett effektivt HIV-1 vaccin. Ett vaccin är en långsiktig investering ur både ett vetenskapligt perspektiv och globalt hälsoperspektiv, vilket även var fallet med poliovaccinet som utvecklades efter årtionden av forskning. Den centrala frågan för att utveckla ett HIV-1-vaccin är att förbättra den skyddande effekten hos vaccinet. För att uppnå detta mål är det avgörande att få en bättre förståelse av immunförsvarets skyddande potential mot HIV-infektion. Ny kunskap och viktiga insikter angående HIV-1 patogenes har uppnåtts genom studier av en minoritet av HIV-1 infekterade individer som kan kontrollera sin infektion bättre än majoriteten av HIV-1 infekterade. I vårt forskningsprogram föreslår vi studier av ytterligare grupper av HIV-infekterade som uppvisar kontrollerad infektion och långsam sjukdomsutveckling, nämligen de med HIV-2 infektion och de med både HIV-1/HIV-2 infektion. HIV-2 utgör en viktig modell för en mindre aggressiv form av HIV-infektion. Det långsammare sjukdomsförloppet utgör normen för majoriteten av HIV-2 infekterade individer och står i kontrast till HIV-1, där enbart en minoritet uppvisare ett långsamt sjukdomsförlopp. Således ger HIV-2 infektion i sig en möjlighet att jämföra olika grupper av HIV infekterade: de med snabb respektive långsam sjukdomsutveckling, men även HIV-2-inverkan på HIV-1-infektion. Studier på dessa grupper bör inte förbises, eftersom de kan bidra med viktig information om virus-värd interaktioner och avslöja mekanismer som kan visa sig vara av stort värde för utformningen av terapeutiska strategier och HIV-1 vaccinkandidater. Våra senaste resultat tyder på att HIV-2 kan utgöra en viktig modell för nya insikter i de mekanismerna som är ansvariga för långsam sjukdomensutveckling och viral kontroll. Vårt forskningsprogram bygger på två viktiga fynd, där vi 1) identifierade individer med både HIV-1/HIV-2 infektion (HIV-D) som en ny grupp av långsamma sjukdomsutvecklare som kan kontrollera sin HIV-1-infektion på ett sätt som inte syns i det normala HIV-1 infekterade fallet, och 2) identifierade ett stort antal HIV-2 infekterade individer som har snabb eller långsam sjukdomsutveckling. Våra observationer är byggda på seroincidenta (känd tid för infektion) individer i kombination med långa uppföljningstider (ca. 20 års tid i en kohort från Guinea-Bissau, Västafrika). I vårt forskningsprogram föreslår vi studier av virus-värd interaktioner som kan leda till identifiering av nya mekanismer som orsakar långsam sjukdomsutveckling. Vi fokuserar på att jämföra olika HIV grupper (nämligen HIV-1 mot HIV-D, HIV-1 mot HIV-2, och HIV-2 normala jämfört med HIV-2 med snabb sjukdomsutveckling) med avseende på skillnader av i) cellulära värdfaktorer, ii) immunsvar, och iii) virala egenskaper. Dessa studier är möjliga eftersom vår kohort innehåller dessa olika grupper som annars är svåra att studera. Det finns ett stort behov av ökad och fördjupad kunskap om hur virusegenskaper och virus-värdinteraktioner är kopplade till HIV patogenes. Denna nya kunskap skulle kunna utnyttjas i utvecklingen av nya profylaktiska och terapeutiska strategier mot HIV infektion. Vi tror att studier av olika grupper av HIV med avseende på sjukdomsutveckling kommer att utgöra en viktig väg för att uppnå dessa mål.