Enhancing the immune response against tuberculosis - from bench to bedside Stimulering av immunsvaret vid tuberkulos - från experiment till klinik Tuberkulos är världens mest spridda infektionssjukdom. Närmare en tredjedel av jordens befolkning är smittade och 1,2 miljoner dör varje år i sjukdomen. Trots vaccination, effektiv antibiotikabehandling och förbättrade socioekonomiska förhållanden, ökar sjukdomen idag. En orsak är urbaniseringen i fr.a. Afrika, en annan är HIV utvecklingen som ökar känsligheten för aktiv tuberkulos. En tredje orsak är den ökade resistensutvecklingen som också sker i industrialiserade länder, fr.a. Östeuropa. Det behövs därför nya effektivare insatser för att förhindra en fortsatt spridning av denna sjukdom. Omfattande forskning sker nu för att utveckla nya effektivare vacciner som i första hand kan komplettera nuvarande BCG vaccination. Men traditionell vaccination räcker inte för att skydda oss mot tuberkulos. Vi har ställt oss frågan varför *bara* 5-10% av alla de som smittas inte blir sjuka. Frågan är hur kroppens naturliga (medfödda) immunitet skyddar oss mot denna infektion, och hur den kan förstärkas. Hur kan vi stimulera kroppens skydd mot tuberkulos? När kroppens inflammatoriska celler ansamlas i lungan och där äter upp och avdödar tuberkelbakterier, sker också programmerad celldöd (apoptos) och aktivering av lungans immunceller som nu bildar inflammationsstimulerande och bakterieavdödande ämnen, bl.a. kväveoxid (NO). I det fortsatta arbetet studerar vi hur aktiveringen av dessa celler sker och vilka egenskaper hos tuberkelbakterien som medverkar i denna process. På basis av dessa grundläggande studier, genomför vi kliniska studier i Etiopien, där vi utvecklar strategier för att förstärk immunförsvaret hos patienter med tuberkulos. Vi har tidigare visat att tillskott av aminosyran arginin och jordnötter, som innehåller höga mängder arginin, påskyndar tillfrisknandet hos patienter med TB. Detta beror på an ökad lokal produktion av NO. Aktuella studier visar vidare att samtidig HIV/TB infektion stör bildningen av NO i lungan, vilket ökar känsligheten för infektion. Vi breddar nu dessa nutritionsinriktade studier med att följa TB patienter som är dubbelinfekterade med HIV eller mask. Här är målet att förstå varför dessa patienter löper ökad risk att utveckla tuberkulos, och därmed kunna förebygga att sjukdomen bryter ut. Genom en kombination av grundläggande infektionsimmunologiska och kliniska studier av tuberkulos i endemiska områden, hoppas vi kunna utveckla nya strategier för hur tuberkulossjukdomen kan förebyggas och behandlas. We are building our present research efforts on several important observations related to the innate immune response to Mtb: (i) apoptotic cells and Hsp72 facilitate the pro-inflammatory response and antimicrobial capacity in Mtb-infected macrophages, and antigen presentation in dendritic cells (DC) (ii) susceptibility for nitric oxide (NO) among clinical Mtb strains correlates to INH resistance and clinical outcome; and (iii) arginine stimulates NO production in the lung of patients with tuberculosis and HIV, and facilitates treatment and protection against the disease. . Using a translational approach our goal is to find a strategy to modulate and stimulate the innate immune response, thereby strengthening macrophage capacity in individuals exposed to Mtb and coinfecting agents (HIV, helminths) in endemic areas, and shorten the duration of disease. Specific aims to achieve this are (i) to characterize how apoptotic cells and Hsp72 activate macrophages; (ii) to identify how polymorphisms in the inflammasome genes affect susceptibility to Mtb infection; (iii) how coinfections with HIV or helminths affect macrophage capacity to handle Mtb; (iv) to evaluate how stimulation of NO production and anti-helminth treatment can enhance macrophage function, and serve as adjuvant treatment to conventional chemotherapy. This translational project links basic infectious biology knowhow to clinical applications in high burden TB areas like Ethiopia and Peru.