Utveckling av vacciner mot entertoxinbildande E. coli (ETEC) och Helicobacter pylori för användning i utvecklingsländer. Studies towards developemnt of vaccines against ETEC and H. pylori for use in developing countries. The overall aim of this project is to develop effective vaccines against two of the most common gastrointestinal pathogens, i.e. enterotoxin-producing Escherichia coli (ETEC) and Helicobacter pylori, especially for use in developing countries. This includes studies to elucidate immune mechanisms and antigens of importance for protection against diseases caused by these bacteria and to construct and evaluate promising candidate vaccines for safety and immunogenicity, initially in animals and subsequently in humans. It also includes a search for new ETEC colonization factors and analyses of emerging ETEC clones by means of whole genome sequencing. A new oral ETEC candidate vaccine developed by us, consisting of recombinant E. coli bacteria over-expressing the most important ETEC colonization factors and a toxoid will be evaluated alone and together with a promising mucosal adjuvant for safety and immunogenicity in Phase I/II studies, initially in Sweden and subsequently in descending age groups in Bangladesh. The aim is also to identify simple interventions such as calorie and micronutrient supplementation, changed breast feeding patterns, anti-parasite treatment that may improve immune responses against enteric vaccines in children in developing countries. Vaccine strains that overexpress putative protective H. pylori antigens will also be constructed and tested for protective efficacy in experimental animals. Den övergripande målsättningen med forskningsprogrammet är att utveckla effektiva vacciner mot två av de vanligaste mag-tarminfektionerna. I första hand ska vi söka ta fram ett förbättrat vaccin mot enterotoxinbildande Escherichia coli (ETEC) bakterier, som orsakar ca 400 miljoner diarré-episoder och ca 300,000 dödsfall årligen hos barn under 5 år i utvecklingsländerna och som också är den vanligaste orsaken till diarré hos resenärer till dessa områden. Vi studerar också faktorer av betydelse för att utveckla ett vaccin mot magsårsbakterien Helicobacter pylori. Ca hälften av jordens befolkning är infekterad med H. pylori, men bara 10-15 % av de som är infekterade får magsår och 1-2 % cancer i magsäcken. De flesta H. pylori infektionerna förekommer hos befolkningen i utvecklingsländerna. Vi har tex nyligen visat i en studie i Bangladesh att 60 % av barnen var infekterade före två års ålder, medan andra studier har visat att mindre än 10% av barnen i Västeuropa är infekterade. Behovet av ett H. pylori-vaccin har ökat avsevärt under senare år, framför allt i utvecklingsländerna, p.g.a. den alarmerande ökningen av antibiotikaresistens mot de läkemedel som används där för behandling av H. pylori. Vi har länge arbetat med att söka utveckla ett effektivt ETEC vaccin enligt samma principer som vi tidigare använt för att utveckla det drickbara koleravaccinet Dukoral®. Kolera och ETEC bakterier orsakar sjukdom på likartat sätt och vi har tidigare visat att en komponent i koleravaccinet, koleratoxin B subenhet (CTB) också kan ge effektivt, om än kortvarigt skydd mot vissa former av ETEC diarré. Det drickbara ETEC vaccin vi initialt tog fram bestod av en kombination av hela avdödade ETEC bakterier som uttrycker s.k. kolonisationsfaktorer, CFs, på ytan i kombination med CTB. Vaccinet var oskadligt och gav upphov till signifikant skydd mot svårare former av turistdiarré, men inte mot ETEC diarré hos små barn i Egypten. Avsikten med det aktuella forskningsprogrammet är därför att utvärdera ett modifierat ETEC vaccin, som består av vaccinstammar som uttrycker betydligt högre nivåer av de viktigaste skyddande bakteriella antigenerna, d.v.s. de fyra vanligaste CFs, resp en modifierad toxoid som förväntas ge mer specifikt skydd mot ETEC bakterier. Vi ska också undersöka möjligheten att förstärka immunsvaren mot vaccinet genom att ge det tillsammans med ett mycket lovande immunförstärkande s.k. adjuvans. Detta kommer att utvärderas i en omfattande dubbel-blind studie på vuxna svenskar som får det nya Tetravalenta vaccinet ensamt, eller i kombination med adjuvans eller placebo. Vaccinet kommer att studeras noggrant med avseende på säkerhet och förmåga att ge upphov till immunsvar främst i tarmen mot de viktigaste antigenerna. Om studierna i Sverige visar att vaccinet är oskadligt och ger upphov till starka immunsvar planeras fortsatta studier initialt på vuxna, och därefter barn i sjunkande åldersgrupper i Bangladesh. Vi ska också söka identifiera olika faktorer som kan förklara varför drickbara vacciner fungerar mycket sämre hos barn i utvecklings-länder än hos barn och vuxna i västvärlden. Vi ska därvid bla utvärdera om olika kosttillskott, tex vitaminer och andra näringsämnen ( Vitamin A och D, järn, zink mm), respektive om behandling mot olika parasiter före vaccination kan resultera i förbättrade immunsvar. När det gäller förutsättningarna att utveckla ett vaccin mot H. pylori ska vi söka identifiera de viktigaste skyddande antigenerna och immunmekanismerna hos människa. Vi har bla visat att vissa immunsvar är nedsatta eller förändrade hos patienter som utvecklar magsår resp magsäckscancer jämfört med hos individer som är infekterade, men inte utvecklar symptom. Avsikten är att utvärdera om sådana immunsvar kan förstärkas genom vaccination. Vi har också visat att barn som infekteras med H. pylori under de första levnadsmånaderna har fått bröstmjölk som innehåller betydligt lägre nivåer av H. pylori-antikroppar än de som är symptomfria eller i