Computer-aided development of potent inhibitors for wild type and mutant kinases Datorstödd utveckling av kraftfulla inhibitorer av vildtyp och mutant kinaser Spridning och tillväxt av tumörceller beror på att proteiner, så kallade kinaser, skickar oavbrutna signaler till cellerna att multiplicera sig. Nya typer av läkemedel mot cancer, såsom Glivec®, Tarceva®, och Sprycel®, binder till kinaser. När läkemedlet binder till signalproteinet kan det inte längre skicka signaler till cellerna. Dessa läkemedel är mycket effektiva och har vanligen mindre allvarliga biverkningar jämfört med traditionell kemoterapi. På grund av läkemedelsresistens är behandlingen ofta inte längre effektiv efter flera månaders eller års användning. I likhet med insekter som inte längre är känsliga för ett viss gift, eller bakterier som blir immuna mot antibiotika utvecklar cancerceller resistens mot läkemedlen. Deras resistens beror på en genetisk växling av cancercellerna, som ledar till mutationer som gör dem immuna mot behandling. Resultaten blir återbildningen av tumörer. I sådana fall kan patienten genomgå en genetisk undersökning för att klarlägga vilka mutationer som föreligger i tumörcellerna. Därefter kan patienten få ett nytt läkemedel som är mer effektivt mot vissa mutationer. I många utvecklingsländer såsom Brasilien finns inga möjligheter för patienter att genomgå genetisk undersökning av tumörcellerna, och läkare känner ofta inte till alla läkemedel som finns tillgängliga mot vissa mutationer. Även i Sverige kan problem uppstå i de fall där patienten inte ta vissa läkemedel då detta ledar till svåra biverkningar. Det finns sålunda ett stort behov av nya läkemedel mot läkemedelsresistenta kinaser. Vi kommer att använda datorstödd metodik för att utveckla nya kemiska föreningar som kan i framtiden leda till cancerbehandling. Med hjälp av beräkning och simulationer kommer vi att identifiera molekyler som binder läkemedelsresistenta kinasproteiner och hämmar deras cancerdrivande funktion. Nya föreningar som identifieras kommer att syntetiseras med hjälp av miljövänlig kemisk metodik. Several cancers are treated by drugs that are called kinase inhibitors, e.g., Imatinib (GLEEVEC®). Unfortunately, very often such drugs gradually become ineffective due to the development of drug resistance within the tumour cells. A single mutation in the drug target is sufficient to confer resistance. The long term objective of this project is to develop broad-coverage inhibitors that will not be specific to the wild type (native) protein or to a certain mutation. To this end, we will apply computer-aided drug design coupled with state-of-the-art methods for synthesis and characterisation of the developed compounds. Collaboration and workplan A Ph.D student will be recruited for this project and will be jointly guided by the main applicants. This student will be involved in the design of novel inhibitors (in Brazil and Sweden) and their evaluation in silico (in Brazil and Sweden) and in vitro (in Sweden). Following the initial identification of potential inhibitors, synthesis and characterisation of the modified compounds will be performed by the co-applicants in Brazil and another round of evaluation will take place (in both countries). Novelty. originality and synergy This is a unique project in two aspects. The first is the combination of in-silico methods and green chemistry in the design and synthesis of drug-like molecules. The second is the simultaneous search for inhibitors of wild-type and several mutant proteins to avoid resistance.