Kombination av metabolmik och genomik för att diagnostisera och förstå blodinfektioner orsakade av antibiotikaresistenta bakterier Combining metabolomics and genomics to develop new approaches for diagnosing and understanding bloodstream infections caused by antimicrobial res Bloodstream infections (BSIs) caused by bacterial pathogens are a leading healthcare problem worldwide and a common cause of morbidity and mortality even in the countries with advanced healthcare systems. Treating the BSIs often demands intensive care measures including artificial ventilation and blood dialysis during such complications as multiple organ failure. The negative impact of BSI is especially pronounced in the low-income countries where the quality of the healthcare may be not capable of handling critically ill patients and/or the number of hospitals and their location is disproportional to demographic needs. Additionally, BSIs combined with antimicrobial resistance (AMR) constitute a particularly difficult problem to tackle. The infection develops quickly, the choice of effective therapies is limited and the process of selecting an appropriate treatment is slow as it involves the isolation of the etiologic agent. In case of multi-AMR of the pathogen, and lack of effective antimicrobials, medical professionals may have to fight the severe infection virtually unarmed with only empiric therapies. The grave scenario of returning to the pre-antimicrobial era is looming, and there are limited data regarding the epidemiology of AMR and BSI in low-income countries. Further, diagnostic methods for BSI are currently slow, ineffective and push healthcare personnel to administrate empirical treatment that may be not beneficial for the patient and may drive the AMR globally even further. Considering the urgent global challenges associated with AMR and BSIs, the aims of our study are:  1.To investigate the burden and clinical epidemiology of BSI in a tertiary hospital in Vietnam, a lower-middle income country with a population of 90.6 million. The identification and characterization of the bacteria causing BSI will be performed in the context of AMR (using whole genome sequencing). The influence of AMR and the type of infecting pathogen on the disease outcome will be analyzed.  2.To determine species specific and AMR metabolite signatures of bacteria causing BSIs. This will be performed in both blood samples from subjects with BSI and in bacterial cultures of AMR pathogens with distinct genetic backgrounds. Metabolomics data from clinical samples will be integrated with the corresponding data from genomic sequencing to produce reliable markers of AMR/BSI.  3.To develop a rapid diagnostic approach for the analysis of metabolite signatures of AMR/BSI in dry blood samples. Such samples can be quickly shipped from remote areas to the bigger health centers/laboratories and we aim to analyze the efficiency and the impact of such diagnostic strategy in low-income settings in Vietnam.   To achieve the identified aims we will combine cutting-edge methods as next generation bacterial genome sequencing and highly sensitive metabolite analysis with clinical data and advanced bioinformatics. Statistical significance will be secured through recruiting of 7,000 participants in this study and we aim to sequence 1,000 clinically relevant bacterial genomes. This consortium is established for the project as partner Baker has extensive documented experience of microbiological/clinical investigations in Asian settings and applicant Antti is a field leader in metabolomics studies in infectious diseases. The applicants have a record of joint work and publication indicating successful communication and efficient collaboration of these groups. The expected impact of the study is highly significant. Within the four-year duration of the project we will have a detailed understanding of the epidemiology and genomics of AMR/BSI in a major hospital in Vietnam, a country heavily affected by AMR. The key factors for the propagation of AMR pathogens in Vietnam will be identified with the potential to extrapolate the results to other parts of Asia. The proposed approach for AMR/BSI testing by metabolite signatures will be designed, validated and may potentially d Blodinfektioner (BI) orsakade av bakteriella patogener är ett ledande problem för sjukvården världen över och en vanlig orsak till sjukdom och dödlighet även i länder med avancerade sjukvårdssystem. Att behandla BI kräver ofta intensivvård inkluderande artificiell ventilering och bloddialys på grund av komplikationer såsom multipel organsvikt. Den negativa effekten av BI är särskilt uttalad i låginkomstländer där den låga kvaliteten på sjukvården gör att man inte kan hantera kritiskt sjuka patienter och/eller att antalet sjukhus och deras placering inte möter de demografiska behoven. Dessutom utgör BI i kombination med antimikrobiell resistens (AMR) ett särskilt svårt problem. Dessa infektioner utvecklas snabbt, valet av effektiva behandlingar är begränsat och processen att välja en lämplig behandling är långsam. I fall av multi-AMR , och brist på effektiva antibiotika är ett faktum, kan vårdpersonal måsta bekämpa allvarlig infektion utan funktionella verktyg med endast empiriska terapier. Skräckscenariot med en återgång till den pre-antimikrobiella eran är idag en allt mer realistisk framtidsbild, och det finns begränsade data avseende epidemiologin gällande AMR och BI i låginkomstländer. Vidare är befintliga diagnosmetoder för BI i dagsläget långsamma, ineffektiva och tvingar vårdpersonal att administrera empirisk behandlingar som ej är fördelaktiga för patienten och kan driva på spridiningen av AMR globalt ytterligare. Med tanke på de akuta globala utmaningar som förknippas med AMR och BI är syftet med vår studie:  1. Att undersöka bördan och den kliniska epidemiologin av BI vid ett tertiärt sjukhus i Vietnam, ett låg-medel inkomstland med en befolkning på 90,6 miljoner människor. Identifieringen och karakteriseringen av bakterier som orsakar BI kommer att utföras i samband med AMR (med helgenomsekvensering). Påverkan av AMR och typen av infekterande patogener på sjukdomsutfallet kommer att analyseras.  2. Att detektera artspecifika och AMR relaterade metabolitprofiler hos bakterier som orsakar BI. Detta kommer att utföras i både blodprover från patienter med BI och i bakteriekulturer från AMR patogener med distinkt genetisk bakgrund. Metabolomikdata från kliniska prover kommer att integreras med motsvarande data från genomsekvensering för att ta fram tillförlitliga markörer för AMR / BI.  3. Att utveckla en  snabb och kostnadseffektiv diagnostisk metod för AMR/BI baserad på relaterade metabolitsignaturer i torra blodprov. Sådana prov kan snabbt transporteras från avlägsna landsdelar till större vårdcentraler/laboratorier för analys och vår ambition är att analysera effektiviteten och effekterna av en sådan diagnostisk strategi i låginkomstområden i Vietnam. För att uppnå de identifierade målen kommer vi att kombinera spjutspetsmetoder som nästa generations bakteriegenomsekvensering och mycket känslig metabolitanalys med kliniska data och avancerad bioinformatik. Statistisk signifikans säkras genom rekrytering av 7.000 deltagare till denna studie och vår ambition är att sekvensera 1.000 kliniskt relevanta bakteriegenom. Konsortiet är väl sammansatt för projektet. Partner Baker har en lång dokumenterad erfarenhet av mikrobiologiska/kliniska undersökningar i Asien och sökande Antti är ledande inom fältet gällande metabolomikstudier inom infektionssjukdomar. De sökande har ett etablerat samarbete och har publicerat ihop vilket påvisar en god kommunikation och ett effektivt samarbete mellan dessa grupper. Den förväntade effekten av studien är av stor betydelse. Inom projektperioden kommer vi att erhålla en detaljerad förståelse av epidemiologi och genomik gällande AMR/BI vid ett stort sjukhus i Vietnam, ett land starkt påverkat av AMR. De viktigaste faktorerna för spriding av AMR patogener i Vietnam kommer att identifieras med potential att extrapolera resultaten till andra drabbade delar av Asien där behovet är stort. Den föreslagna strategin för AMR/BI diagnos via metabolitsignaturer kommer att utvecklas och valideras. En såd