Vector Control by Multiple Classes of Small Organic Compounds to Combat Mosquito-Borne Infectious Diseases and Suppress Insecticide Resistance Nya insekticider för hållbar och effektiv bekämpning av sjukdomsbärande myggor Insect vectors transmit numerous viral- and parasite infections between humans or from animals to humans. Worst affected are poor people living in vulnerable communities in tropical and sub-tropical regions. Vector control by insecticides is the dominant way to combat and prevent transmission of mosquito-borne diseases. Due to globalization, environmental changes and increased insecticide resistance, there is an urgent need for new approaches and strategies for efficient vector control. This proposal aims to design, synthesize and develop multiple novel chemical classes of insecticides for control of Aedes aegypti (transmits e.g. dengue and chikungunya) and Anopheles gambiae (transmits malaria). We will target a form of acetylcholinesterase (AChE1) not present in vertebrates, and identify diverse selective chemical starting points by high throughput screening (HTS). Evaluation of a performed HTS targeting mosquito AChE1 has shown promising results. We have identified several classes of substances that are selective for the mosquito-form over human AChE. These multiple chemical starting points will be synthetically explored and optimized into insecticides. Early on in the discovery process we will include, in addition to the target-specific endpoints, response estimates that address human safety, environmental fate and effect, resistance sensitivity, and cost of goods. Mosquito testing, including laboratory testing and field studies, will be performed in Kenya. Nya insekticider för hållbar och effektiv bekämpning av sjukdomsbärande myggor Ett stort antal virus- och parasitsjukdomar sprids mellan människor eller från djur till människa av blodsugande insekter som till exempel myggor. Myggorna får i sig den sjukdomsframkallande mikroorganismen när de suger blod från en infekterad värd och överför senare infektionen till nästa individ som den biter. Myggorna är då så kallade vektorer för sjukdomen. Varje år infekteras mer än en miljard människor och mer än en miljon människor dör av vektorburna sjukdomar som malaria, dengue och chikungunya. Värst drabbade är fattiga människor som lever under svåra förhållanden, främst i tropiska och subtropiska regioner. De individer som löper störst risk att drabbas är små barn, gravida kvinnor, människor med HIV och de som är drabbade av naturkatastrofer och humanitära nödsituationer. Det stora antalet infekterade individer leder också till en ökad fattigdom på grund av medicinska kostnader och att de drabbade blir svaga och orkeslösa och därmed inte längre kan arbeta och bidra till familjeförsörjningen. Bekämpning av vektorburna sjukdomar har därför en central roll för fattigsdomsbekämpning och ekonomisk utveckling i låg- och medelinkomst länder. Klimatförändringar och ökad globalisering har medfört en ökning i både antal och utbredning av sjukdomsspridande myggor. Detta innebär en ökad risk för epidemiska utbrott och en spridning av myggor till tempererade regioner. Till exempel så har myggan som sprider dengue nu påträffats i 20 europeiska länder. En effektiv metod för bekämpning av myggburna sjukdomar är vektorkontroll med hjälp av insekticider. Tyvärr har det utvecklats stammar av sjukdomsspridande myggor som är okänsliga mot samtliga kemiska klasser av insekticider som kan användas idag. Myggorna har utvecklat resistens mot insekticiderna. Detta utgör ett allvarligt hot mot kampen för att bekämpa sjukdomar som malaria, framför allt i Afrika. Ökningen av utbredning och antal sjukdomsspridande myggor, tillsammans med en ökad insekticidresistens på grund av ensidig vektorkontroll, har frambringat ett akut behov av alternativa strategier och tillvägagångssätt for bekämpning av sjudomsspridande myggor. Målet med detta forskningsprogam är att forska fram nya insekticider som specifikt angriper myggor som sprider bland annat malaria, dengue och chikungunya. De nya insekticiderna ska förhindra funktionen av ett för myggan livsnödvändigt protein, ett protein som inte finns hos ryggradsdjur. Vi har testat ett stort antal organiska substanser och upptäckt nya substanser som är lämpliga startpunkter för vidare utveckling till insekticider. Dessa startpunkter kommer att undersökas, modifieras och optimeras med experimentella och datorbaserade tekniker. I utvecklingsprocessen av insekticiderna kommer vi att utföra ett flertal proteinspecifika tester, men vi kommer även tidigt i processen att inkludera hälsoaspekter, miljöpåverkan, resistenskänslighet och framställningskostnad av insekticiderna. Försök på myggor kommer att genomföras i laboratoriemiljö och genom fältstudier i Kenya.