Understanding the epidemiology of respiratory syncytial virus infection as a groundwork for antiviral treatment Epidemiologisk kartläggning av infektion med respiratoriskt syncytiellt virus ger grund för antiviral behandling Respiratoriskt syncytiellt virus (RSV) är globalt sett den vanligaste orsaken till lunginflammation hos barn under 2 år. Man beräknar att RSV orsakar cirka 200.000 dödsfall årligen, och barn i låginkomstländer är speciellt drabbade. Behandlingen är endast symtomlindrande då verksamma antivirala läkemedel saknas. Det finns heller inga möjligheter att vaccinera mot RSV-infektion, då tidigare immuniseringsförsök ledde till svårare infektion istället för hälsa hos deltagarna. Uppkomst av antikroppar som gynnar infektion (AGI) med RSV istället för att ge skydd har angetts som en trolig förklaring till vaccinmisslyckandet, och ett liknande förhållande har föreslagits gälla för Denguevirus. Epidemiologin vid RSV-infektioner är ofullständigt känd, och huruvida dess två varianter, RSV A och B, samverkar med eller motverkar varandra är inte studerat. Vi befarar på goda grunder, precis som vad fallet verkar vara för Denguevirusinfektioner, att antikroppar mot en subtyp (t.ex. RSV-A) kan ge svårare förlopp vid infektion med den andra subtypen (t.ex. RSV-A).Det aktuella projektet har som syfte att utveckla en verksam behandling mot RSV. Vi har upptäckt en substans (c52), som är verksam mot RSV i cellkultursförsök i låg koncentration och som har låg toxicitet (giftighetsgrad). Substansen betecknas som en läkemedelskandidat. Vi vill därför utveckla c52 till ett framtida läkemedel mot RSV för global användning. För att möjliggöra en sådan läkemedelsutveckling behövs mer kunskap om epidemiologin vid RSV-infektion.I Mocambique har nyligen en omfattande kartläggning skett av RSV-infektion hos barn Våra preliminära resultat talar för att c52 motverkar RSV-infektion genom att blockera ett humant protein, nämligen receptorn för tillväxtfaktorn EGF. Fyndet är lovande eftersom det är svårt att utveckla resistens mot sådana antimikrobiella läkemedel som använder värdproteiner. Å andra sidan kan naturlig resistens förekomma om värdmutationer föreligger. Vi avser därför att genetiskt kartlägga EGF-receptorn hos patienterna i våra prospektiva studier för att undersöka om alla RSV-infekterade kan komma att ha nytta av den nya behandlingen.Vidare vill vi försöka förstå den bristfälliga immuniteten vid RSV-infektion, vilket skapat problem vid vaccinutveckling. Vi vill undersöka om antikroppar efter naturlig RSV-infektion har en skyddande effekt, eller om AGI föreligger. Av särskilt intresse är att fastställa sådana gynnande effekter av antikroppar mot RSV-A för infektion av cellkultur med RSV-B, och vice versa. Någon typ-specifik RSV-serologi av detta slag finns ej tillgänglig idag, och ett av projektets delmål är att utveckla sådan metodik. Metodutvecklingen ger ”på köpet” en möjlighet att rena fram sådana RSV-typspecifika antikroppar för att undersöka deras funktion m.a.p. AGI.Slutligen vill vi ytterligare klarlägga verkningsmekanismen för c52. Detta sker genom speciella cellkulturer där humana celler odlas så att de liknar det normalt ytskikt i luftträdet, vilket är RSVs målområde i kroppen. Vidare ämnar vi testa c52 i djurmodell, eftersom en gynnsam effekt in vivo är en förutsättning för vidare läkemedelsutveckling.Projektet baseras på ett mångårigt och fruktbart epidemiologiskt samarbete mellan Folkhälsomyndigheten/KI och forskare i Mocambique. Genom att kombinera detta samarbete med expertis på virusdiagnostik och framställning av antivirala läkemedel har vi goda utsikter att lyckas med vårt mål att förbättra både behandling av infektion med RSV och att öka förståelsen för hur antikroppssvaret fungerar mot detta virus. Projektet kan komma att förbättra barns hälsa i låginkomstländer som Mocambique. Vidare kommer gemensam kunskap att genereras som kan ge ett varaktigt tillskott till både forskningsområde och forskningsmiljö i de bägge länderna. Respiratory Syncytial Virus (RSV) is globally the most common cause of pneumonia in children under two years of age. The morbidity/mortality is considerable, not least in Sub-Saharan Africa. No effective treatment or vaccine exist. We will develop anti-RSV therapy from drug discovery onwards through epidemiological investigation by collaboration with Mozambique.Purpose and aims: i/ to understand the epidemiology of RSV respiratory infection in children in Mozambique and in Sweden, as groundwork for future antiviral treatment; ii/ to identify viral and host factors including antibody respone of importance for pathogenesis of RSV infection; and iii/to elucidate the efficacy, safety and molecular mechanism of action of our lead anti-RSV compound.Work plan: We have formed a research network within infectious disease epidemiology and drug discovery with collaborators from Maputo, Stockholm and Gothenburg. We will analyze retrospective data from our studies om respiratory infections dominated by RSV, and perform prospective studies in both countries, with focus on genetic diversity in both pathogen and host, and on antibody responses that might lead to more  severe symptoms. The methodology includes molecular epidemiology and diagnostics in humans, as well as cell biology and chemistry to define drug mechanisms. Novel seroassays will be developed. The time plan is linked to mutual PhD programs and encompasses 4 years. Importance: Treatment of RSV will improve child health globally.