The two faces of endogenous DNA editing enzymes: Promoting gene mutations as well as genome repair Les deux facettes des enzymes de modification de l’ADN endogène : promouvoir les mutations génétiques ainsi que la réparation du génome Type B lymphocytes are a specific type of white blood cell within our immune system. They produce and export antibodies which seek out, attach to, and neutralize microbes and toxins. A unique way that B lymphocytes boost their antibody response is through making changes in the genes that encode for antibodies. These genetic changes in B lymphocytes are carried out by AID, an enzyme that alters the sequence of antibody genes, leading to improved antibodies and hence improved immunity. 

However, AID activity is often misdirected to the wrong genes, or mis-expressed in the wrong cell types. This results in genetic mutations that can transform healthy cells into cancers. As a result, AID is now recognized as a leading cause of aggressive lymphoma/leukaemia and several solid tissue tumours. Furthermore, continued AID activity in cancer cells increases their ability to mutate and therefore become resistant to therapeutic approaches. Thus, the current scientific belief is that AID causes mutations to the genome of cells which in turn results in causing and/or exacerbating cancer. 

Strong preliminary data hints at the possibility of a completely new aspect of AID activity: DNA damaged by external sources such as radiation can itself attract AID and this may serve to correct/repair some of the damage. The aim of this project is to study the extent and mechanisms of this effect, and investigate whether it represents a possible pathway by which cancer cells can evade or become resistant to chemotherapy or radiation therapy, since many cancer therapies work through inducing DNA damage. The results of this project may have important implications for cancer treatment strategies.

The project is led in Canada by Memorial University of Newfoundland in collaboration with the Hebrew University of Jerusalem (Israel) and researchers from Pakistan and India. It was selected and approved for funding through the second research competition of the Joint Canada-Israel Health Research Program, which is a partnership between Canada’s International Development Research Centre, the Canadian Institutes for Health Research, the Israel Science Foundation and the Azrieli Foundation. This seven-year, $35M Canadian-Israeli effort draws on the unique scientific strengths of both countries and facilitates networking opportunities with peers from Africa, Asia, and Latin America. Projects include a plan for integrating researchers from low- and middle-income countries that will establish long-term scientific relationships. Les lymphocytes B, un type de globules blancs du système immunitaire, produisent et exportent des anticorps qui cherchent des microbes et des toxines, s’y fixent et les neutralisent. Les lymphocytes B déclenchent la production d’anticorps en modifiant les gènes qui encodent les anticorps. Ces modifications génétiques dans les lymphocytes B sont exécutées par l’AID, une enzyme qui altère la séquence des gènes encodant les anticorps, améliorant ainsi les anticorps et l’immunité. 

Toutefois, il arrive souvent que l’activité de l’AID ne soit pas dirigée vers les gènes appropriés ou exprimée dans les bons types de cellules, causant des mutations génétiques susceptibles de transformer des cellules saines en cancers. L’AID est ainsi maintenant reconnue comme une des principales causes de leucémies/lymphomes agressifs et de plusieurs tumeurs tissulaires solides. Une activité continue de l’AID dans les cellules cancéreuses améliore également leur capacité de mutation, permettant la résistance aux approches thérapeutiques. Selon la croyance scientifique actuelle, l’AID provoque des mutations au génome des cellules et peut donc causer/aggraver un cancer. 

Des données préliminaires solides évoquent la possibilité d’un tout nouvel aspect de l’activité de l’AID : l’ADN endommagé par des sources externes (ex. radiation) peut lui-même attirer l’AID, corrigeant ou réparant certains dommages. Ce projet vise à étudier l’ampleur et les mécanismes de cet effet, et à déterminer s’il représente une voie possible par laquelle les cellules cancéreuses peuvent échapper à la chimiothérapie ou à la radiothérapie, ou y devenir résistantes, comme plusieurs traitements cherchent à combattre le cancer en endommageant l’ADN. 

Le projet est dirigé au Canada par l’Université Memorial (Terre-Neuve), en collaboration avec l’Université hébraïque de Jérusalem (Israël) et des chercheurs pakistanais et indiens. Ce projet et son financement ont été approuvés par le deuxième concours de recherche du Programme conjoint canado-israélien de recherche en santé, un partenariat entre le CRDI, les Instituts de recherche en santé du Canada, l’Israel Science Foundation et la Fondation Azrieli. Ce programme de sept années, qui disposera d’un budget de 35 millions CAD, met à contribution les compétences scientifiques uniques des deux pays et facilite le réseautage avec les pairs en Afrique, en Asie et en Amérique latine. Les projets incluent un plan d’intégration de chercheurs de pays à faible revenu et à revenu intermédiaire qui permettra d’établir des relations scientifiques à long terme.