WORMS AND DE-WORMING: IMPLICATIONS ON DEVELOPMENT AND TREATMENT OF VISCERAL LEISHMANIASIS Betydelse av maskar och avmaskning för sjukdomsutveckling och behandling av visceral leishmaniasis Visceral leishmaniasis (VL) is a parasitic disease of poor people, which typically also are heavily exposed to worm infections. Our project aim to understand the impact of worms and worm proteins on development and control of visceral leishmaniasis (VL) and determine if de-worming can enhance immune responses and facilitate clearance of Leishmania donovani and thereby improve the efficacy of already existing drugs anti-leishmanials. We want to test this experimentally and in a clinical trial. Worms, being potent inducers of Th2 and regulatory responses, can be envisaged to affect the ability of the host to respond to Th1 controlled infections (e.g. Leishmania). The drugs (e.g. pentavalent antimonials, SbV) commonly used against leishmaniasis depend on host residual immunity to clear parasite infection. Thus, boosting Th1 immunity may enhance therapeutic efficacy, as suggested by combined therapy with the Th1 cytokine IFNg and SbV, which promoted parasite clearance over SbV monotherapy. Human VL is suitable as a model for a human disease where deworming can be envisaged to have impact. VL patients are hospitalized and the treatment time is manageable 15-30 days. Analysis of proteins from human worms may allow identification of immune modulatory proteins specific for human worms, which may be a contributing or underlying factor to immune failure in patients developing VL disease. Targeting such molecules may be used to treatments worms and to enhance control of co-infection. Vi vill förstå om och hur maskar kan påverka sjukdomsutveckling av parasitsjukdomen leishmaniasis och undersöka om man genom att avmaska kan förbättra effektiviteten av läkemedel mot leishmaniasis. Leishmaniasis är sjukdomar som orsakas av encelliga parasiter i familjen Leishmania. Den svåraste formen ? visceral leishmaniais eller kala-azar, där lever, mjälte och benmärg infekteras, är nästan alltid dödlig utan behandling. Leishmaniasis drabbar de allra fattigaste och sjukdomen är klassad som ?förbisedd? av WHO, vilket innebär att de resurser som går till forskning och kontroll åtgärder inte står i relation till det problem som sjukdomen orsakar. Behandling av kala-azar är mycket kostsam för den fattiga befolkning som drabbas. Bara läkemedel kostar 300-350 USD, vilket är mer än en årsinkomst för många av dem som insjuknar. Utöver detta tillkommer sjukhusvård och bortfall av inkomst. Billiga interventioner som kan korta ner sjukhusvistelsen eller kostnader för läkemedel är således eftertraktade. Behandlingar som stärker individens eget immunsvar har visat sig kunna förbättra behandling av kala-azar, tyvärr är dessa biologiska terapier mycket kostsamma och idag inte genomförbara för mer än experimentella kliniska studier. Maskinfektioner är globalt sett mycket vanliga och polyparasitism är snarare norm än undantag för människor som lever under dåliga sanitära förhållanden. Över 1 miljard människor beräknas vara infekterade med en eller flera tarmlevande maskar. Maskinfektioner är sällan dödliga, men kan leda till undernäring, försenad utveckling och kan ha en stor påverkan på kroppens immunförsvar. Kroniska maskinfektioner genererar en typ av immunsvar som kallas T hjälpar (Th) 2 svar och ett regulatoriskt immunsvar. Dessa immunsvar spelar en viktig roll för att kontrollera mask infektioner och för att begränsa inflammation, men både Th2 svaret och det regulatoriska svaret kan motverka en annan typ av immunsvar som kallas Th1. Th1 svar är viktiga för att kontrollera vissa andra mikroorganismer t.ex. Leishmania och mykobakterier. De vanligaste läkemedlen mot Leishmania behöver samarbeta med kroppens immunförsvar för att kunna göra sig av med parasiten. Utifrån denna vetskap kan man förutspå att en kala-azar patient med maskinfektion kommer att svara sämre vid behandling en ?maskfri? person. Vi tror därför att avmaskning kan stärka patientens Th1 svar och därmed förbättra behandlingen av visceral leishmaniasis. Human visceral leishmaniasis är en lämplig sjukdom för att testa effekter av avmaskning och om avmaskning kan förbättra behandling av en sekundär sjukdom. Patienterna är intagna på sjukhus under hela behandlingstiden som är mellan 15-30 dagar och är således lätta att följa upp. Tiden är också sådan att den, utan att vara allt för lång, är realistisk för att upptäcka mätbara skillnader i parasitmängd. Molekylärbiologiska metoder (PCR) gör det möjligt att mäta parasiter i små mängder av blod och vi kan på så sätt kontinuerligt följa effekten av behandling. För att förstå hur maskar kan påverkar vårt immunsvar vill vi samla in maskar från av-maskade människor, isolera proteiner och studera maskproteinernas immun-hämmande egenskaper på celler som infekterats eller stimulerats med Leishmania eller andra antigen. Maskmolekylerna kan också utgöra mål för nya maskmediciner, men även fungera i behandling av inflammatoriska sjukdomar.