Rational design, computational, and in vivo strategies to combat drug-resistant Plasmodium vivax Datorbaserade och in vivo-strategier för att bekämpa läkemedelsresistent Plasmodium vivax med rationell design In low-income countries, about 200 million people are infected with malaria. In the absence of efficient malaria vaccines, the globally rising drug resistance in Plasmodium parasites necessitates new antiplasmodial drug discovery. The COVID19 epidemic drains resources from the fight against malaria, further aggravating the situation for years to come.P. vivax establishes chronic infections through its dormant stage in the host liver. This makes it difficult to control, and also puts a great burden on afflicted populations because of the lengthy infections. Development of drugs against P. vivax has been lagging, as no experimentally tractable life cycle phase exists. Consequently, antimalarial drugs with few exceptions target P. falciparum. Our goal is to find drug candidates blocking the P. vivax dormant liver stage.Antiparasitic drug discovery has been slow because of insufficient funding, and inefficient scientific approaches. We will speed this up using modern genomics-oriented technologies in target identification and drug candidate discovery. Surrogate genetics in yeast allows us to access target proteins from the dormant liver stage. AI approaches in virtual screening and robotics in physical screening accelerate finding small molecule drug candidates. These will be refined with medicinal chemistry and tested for efficacy against parasites resistant to existing drugs, and against the dormant liver stage in a newly designed liver model system for Plasmodium infections. Förekomsten av malaria i världen är nära kopplad till låg inkomst. Sjukdomen orsakas av parasiter av släktet Plasmodium och sprids med myggor av släktet Anopheles. Otäta bostäder och frånvaro av dränering ökar riskerna för utbredning av malaria. Bristande resurser och fysisk infrastruktur försvårar åtgärder mot sjukdomen som myggnät och malariamediciner. På grund av fattigdom och otillräckligt antal medicinskt utbildad personal förekommer det att förfalskade eller utblandade malariamediciner säljs, och att otillräckliga doser tas. Allt detta driver på utvecklingen av resistens mot malariamediciner, ett snabbt ökande globalt problem.Malaria är en av de tre infektionssjukdomar som orsakar flest dödsfall hos människa; nära en halv miljon människor dör av malaria årligen. Räknat i antal sjuka är dock malaria överlägset störst bland dessa tre, i genomsnitt är över 200 miljoner människor infekterade av Plasmodium. Särskilt små barn och gravida kvinnor är sårbara. En malariainfektion är ofta långvarig, i vissa fall livslång. Den negativa effekten av malaria på samhällets ekonomiska utveckling blir därför stor, på grund av långa perioder av utebliven skolgång och oförmåga till arbete. Detta gäller särskilt för P. vivax, den art av malariaparasiten som vi inriktar oss på här. Den har förmåga att etablera ett permanent vilstadium i levern, där det är mycket svårt att komma åt den. Infektioner av P. vivax kan därför bli kroniska och orsaka livslångt lidande.Inget fungerande malariavaccin existerar, endast antimalarialäkemedel är effektiva. En oroande resistensökning har dock setts globalt under de senaste decennierna, vilket gör utveckling av nya läkemedel till en prioritet. Då de befolkningar som drabbas har knappa resurser att betala för behandling, har läkemedelsföretagen inte varit aktiva i att ta fram nya läkemedel mot malaria. Liksom för de flesta tropiska sjukdomar har därför satsningarna varit små, och finansieringen kommit från offentliga och icke-kommersiella källor.Jämfört med P. falciparum, som orsakar ett häftigare sjukdomsförlopp och högre akut dödlighet, har P. vivax tilldragit sig mindre uppmärksamhet. Vivax-malaria är därför ofta underdiagnosticerad. I motsats till P. falciparum är det inte möjligt att kontinuerligt odla P. vivax in vitro, vilket gör det tekniskt svårt att testa läkemedelskandidater. Av dessa två skäl har framtagandet av läkemedel mot P. vivax blivit relativt sett försummat, och i dagsläget finns endast ett par läkemedel mot P. vivax.Forskning för upptäckt av nya läkemedel mot tropiska parasitsjukdomar har länge bedrivits enligt ålderdomliga principer. Vi vill tillämpa nya molekylära metoder för att snabba på processen. Vi använder ett genetiskt surrogatsystem i jäst för att kunna jämföra proteiner från P. vivax med motsvarigheterna hos människa. På så sätt kan vi hitta molekyler som slår främst mot parasitproteinet, vilket minskar risken för biverkningar. Vi kommer också att använda datorbaserade metoder och artificiell intelligens för att leta molekyler som kan binda till målproteinerna och med lämplig struktur för vidare utveckling till läkemedel. Vi kommer att utnyttja robotiserad metodik för höghastighetstestning. Bland de samarbetande forskargrupperna finns kompetens i strukturbiologi, beräkningskemi och läkemedelskemi. Det finns också tillgång till lämpliga modeller för att testa effektiviteten mot Plasmodium, och särskilt mot vilstadiet i levern.Vi inriktar oss på att hitta molekyler som blockerar bildningen av det permanenta vilstadiet i levern för P. vivax. För detta behöver vi identifiera proteiner som är nödvändiga för detta stadium, vilket vi kommer att göra genom att studera genuttrycksmönster hos parasiten i olika faser av dess livscykel. Om vi lyckas med att blockera vilstadiet i levern, öppnas vägen mot att kunna slutgiltigt eliminera parasiten från en smittad individ. Detta skulle vara ett viktigt bidrag till att trycka tillbaka malarians expansion.