Free Hemoglobin in Preeclampsia. A new etiological factor. Fritt Hemoglobin vid Preeklampsi. En ny etiologisk faktor. Background Preeclampsia (PE) is one of the most serious pregnancy-related disease. The worldwide prevalence of PE ranges from 3 to 15% of pregnancies, affecting a total of 8.5 millions women worldwide. PE is responsible for about 18 % of the maternal and 40% of the fetal mortality. PE still lacks, a safe and effective therapy, as well as a reliable, early means of diagnosis. Results from our recent gene profiling and proteomic studies have independently shown increased production and accumulation of free fetal hemoglobin (HbF) in the placenta. This study aims to decipher the pathophysiological mechanisms of HbF in PE. Specific aims -To evaluate the hemodynamic changes induced by free HbF in animal and ex-vivo placenta models. -To study the micro RNA and protein content of placental derived microparticles in respons to free Hb. -To study the inflammatory response in PE using a new antibody array technology. Significance Deeper understanding of the underlying patho-physiological mechanisms opens up for improvement of new diagnostic tools. Furthermore, the understanding is crucial for development of a new specific, rather than symptomatic, treatment. Today the only curative intervention is to induce delivery. It is estimated that US$30 billion is spent worldwide per year in health care costs to treat women with PE. A new treatment for PE would therefore have a tremendous impact on women?s health worldwide. Bakgrund: Havandeskapsförgiftning-Preeklampsi (PE) drabbar varje år 8 500 000 blivande mödrar i världen varav 5000 i Sverige. Det är den ledande dödsorsaken hos både mödrar och foster under graviditeten. PE har kallats teoriernas sjukdom och beskrevs så tidigt som för 3000 år sedan av de gamla egyptierna. Sjukdomen utvecklas i två steg, det första steget kännetecknas av en defekt bildning av moderkakan-placentan. Under den sk. placentation har en defekt invasion av placentans celler i livmoderslemhinnans spiral artärer påvisats. Detta bidrar till ett minskat blodflöde som leder till oxidativ stress, vävnadsskada och inflammation. Nedsatt blodflöde kan även resultera i att fostret utvecklar en intrauterin tillväxthämning (IUGR). Det andra steget, de kliniska manifestationerna, dvs hypertoni och proteinuri, debuterar som tidigast från och med 20e graviditetsveckan. Vad som länkar steg ett och två är ännu oklart dock är det mycket som talar för en placentär faktor. Trots intensiv forskning är PE ännu idag svårdiagnosticerad och behandling saknas. Det enda som kan göras för att avbryta sjukdomsförloppet är att förlösa modern, ett svårt avvägande där både barnets och moderns välmående måste tas i beaktning. I och med detta svarar PE för 15 % av alla för tidigt födda barn, vart fjärde barn föds dessutom tillväxthämmat. Sammantaget bidrar PE till ökat lidande för både mor och barn. Tidigare resultat: Vi har med hjälp av gen- och proteinanalys identifierat ansamling av fritt foster hemoglobin (HbF) i moderkakor (placentor) vid PE. Våra aktuella resultat visar att HbF skadar placentan varvid läckage till den maternella blodcirculationen uppstår. Nivåeerna av fritt HbF stiger i mammans blod och bidrar till de kärl och njurskador som så småningom leder till de kliniska manifesten. Specifika målsättningar: Detta translationella projekt avser att systematiskt studera effekterna av fritt HbF vid PE; 1. Då fritt Hb är generellt vävnadsskadande, kommer skadeeffekterna av fritt Hb att studeras med nya ex-vivo och djur modeller med speciellt fokus på placenta, njur- och kärlfunktioner. Förutom fysiologiska parametrar som blodtryck, kärlkontraktilitet samt blodflöde, utvärderas även molekylära aspekter med gen- proteinprofilering samt vävnadshistologi. 2. Fritt Hb ger upphov till oxidative stress i placentan vilket leder till specifika cellskador. Cellmembranen tar skada och sk. mikropartiklar bildas som läcker ut i mammans blodcirkulation. Vi avser att studera innehållet i dessa mikropartiklar med avseende på proteiner och micro RNA. 3. När mikropartiklar från placentan når mammans blodcirkulation aktiveras hennes immunförsvar, olika vid PE respektive intrauterine tillväxthämning (IUGR). Vi kommer att studera den inflammatoriska profilen med hjälp av en ny antikroppsarray och korrelera den till innehållet i mikropartiklarna och fritt HbF vid dessa tillstånd. Dopplerultraljudsundersökningar görs på patienterna i tidig graviditet i syfte att mäta blodflödet i placentan. Detta görs i Lund, Stockholm (Life Gene Study) samt på St Georges sjukhuset i London. För att få tillgång till blod och vävnad från kvinnor med mycket allvarlig form av PE, samlas kontinuerligt prover i etablerade samarbete med kliniker i Egypten, Ghana, Kenya och Tanzania. Betydelse: En effektiv prediktiv och diagnostisk markör med hög specificitet och känslighet skulle kunna användas för att identifiera kvinnor med ökad risk att utveckla PE och IUGR. En effektiv screening skulle kunna minska onödigt lidande och stora sjukvårdskostnader sparas genom att: -Omfördelning av vårdresurser till kvinnor med ökad risk för PE ± IUGR. -Undvika onödig sjukhusvistelser för mödrar med misstänkt PE. -Mer precis övervakning av sjukdomsförloppet, vilket möjliggör att tidpunkten för förlossning bättre kan planeras och antalet prematurfödslar minimeras. Fritt HbF är förmodligen en viktig utlösande faktor till PE, en länk mellan steg ett och två. Genom att få en djupare förståelse av de underliggan