Rationell dosering av läkemedel vid infektionssjukdomar i Afrika Rational drug dosage for communicable diseases in Africa: clinical, epidemiological and pharmacogenetic approaches focusing on pregnant women and Rationell läkemedelsdosering for infektionssjukdomar i Afrika: fokus på gravida kvinnor och barn med HIV/AIDS och malaria. Dosering av läkemedel som används for behandling av infektionssjukdomar har ofta bestämts på ett pragmatiskt sätt. Det finns stora skillnader mellan individer i förmågan att ta upp och transportera och omsätta läkemedel i kroppen och att slutligen utsöndra dessa. Dessutom påverkar interaktioner mellan läkemedel (läkemedelskrockar) och sociala faktorer behandlingseffekten och risken för biverkningar. Detta är inte välstuderat hos barn och gravida i Afrika som behandlas för malaria eller HIV/AIDS. En viktig orsak är att vi inte vet vilka läkemedel som barn och gravida får i praktiken. Läkemedels omsättning hos gravida och barn med HIV/AIDS är inte välutrett därför att det till idag krävts stora mängder blod för att mäta halterna av läkemedel och dess nedbrytningsprodukter i kroppen. Vi misstänker att flera läkemedel för behandling av HIV/AIDS och malaria inte ges i optimala kombinationer eller doser i Afrika. I synnerhet är det viktigt vid behandling av barn, som är fler än 40 procent av befolkningen och antalet gravida kvinnor är 40 miljoner årligen i Afrika. Vi kommer att studera vilka läkemedel och naturprodukter som barn och gravida använder på landsbygden i Uganda. Dessa kunskaper hjälper oss att veta hur framtidens doseringsregimer bör utformas. Vi kommer att utveckla känsliga metoder att i fält kunna ta några mikroliter blod, låta det torka på filterpapper och sedan i en enda roppe halterna av flera läkemedel mot HIV/AIDS och malaria samtidigt. Då kan variationerna av läkemedelshalter i blod hos barn och gravida fastställas. Från blod fripreparerar vi DNA för att få kunskaper om hur halterna av läkemedel i kroppen varierar genom ärftligt betingade skillnader i hastigheten att bryta ner och transportera läkemedel i kroppen. I speciella studier ska vi fastställa vilka läkemedels nedbrytning som påverkas av själva graviditeten. Vi bör kunna föreslå vilken dos av en kombination av läkemedel (Co-artem) som är lämplig för gravida kvinnor som får malaria. Vi kommer också att få svar på frågan om en av dessa kombinationer tas upp i kroppen på ett tillförlitligt sätt ´hos om en viss typ av i Uganda lokalt tillgänglig föda ges samtidigt. Våra studier kommer att ge flera svar på frågan om vilka läkemedel som bör användas, i vilka kombinationer och doser för att behandla HIV/AIDS och malaria hos barn och gravida i Afrika. Vår forskning kommer att allmänt att öka vår kunskaper om samspelet mellan gener, individ och miljö. Malaria and HIV/AIDS are common diseases in sub Saharan Africa. Children < 5 years of age and pregnant women are vulnerable to these diseases. It is likely that genetic variants of drug transporters and metabolizing enzymes affect treatment response in children and pregnant women treated for HIV/AIDS or malaria. We will study exposure to antimalarial and antiretroviral drugs in pregnant women and in children <5 years in an Ugandan rural health and demographic surveillance site. These data will help to design useful dosing regimens for these patients. The role of the drug metabolizing enzymes CYPA4/5 for disposition of the antimalarial combination artemether /lumefantrine in pregnant women will be clarified and also an optimal dose. In children targeted dosing regimens of quinine and artemether/ lumefantrin will be evaluated and the role of genetic variants of drug transporters for occurrence of CNS-side effects studied. In HIV-treated children the role of genetic variants for variability in drug disposition will be investigated. In all studies blood samples for analyses of relevant drugs, genetics variants will be taken on filter paper and analyzed. Our combined approach using genotyping/ phenotyping and easy-to-use reliable sampling techniques of dried blood spots on filter paper is unique way to understand variability in drug response and design targeted dosing strategies to optimize treatment for children and pregnant women.