Gen

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Als Gen wird meist ein Abschnitt auf der DNA bezeichnet, der Grundinformationen für die Entwicklung von Eigenschaften eines Individuums und zur Herstellung einer biologisch aktiven RNA enthält.
Bei diesem Prozess der Transkription wird vom codogenen DNA-Strangabschnitt eine komplementäre Kopie in Form einer RNA hergestellt.
Es gibt verschiedene Arten der RNA.
Bei der Translation, einem Teilvorgang der Proteinbiosynthese, wird die Aminosäuresequenz der Proteine von der mRNA abgelesen.
Die Proteine übernehmen im Körper jeweils spezifische Funktionen, mit denen sich Merkmale ausprägen können.
Der Aktivitätszustand eines Gens bzw. dessen Ausprägung, seine Expression, kann in einzelnen Zellen verschieden reguliert werden.
Allgemein werden die nur elektronenmikroskopisch sichtbaren Gene auch als Erbanlage oder in den Chromosomen, auf spezifischen Plätzen lokalisierte Erbfaktoren bezeichnet, da sie die Träger von Erbinformation sind, die durch Reproduktion an Nachkommen weitergegeben wird.
Die Erforschung des Aufbaus, der Funktion und Vererbung von Genen ist Gegenstand der Genetik.
Die gesamte Erbinformation einer Zelle wird Genom genannt.
== Forschungsgeschichte
1854 begann Johann Gregor Mendel, die Vererbung von Merkmalen bei Erbsen zu untersuchen.
Er schlug als erster die Existenz von Faktoren vor, die von Eltern auf die Nachkommen übertragen werden.
Bei seinen Kreuzungsversuchen beschrieb er, dass Merkmale voneinander unabhängig vererbt werden können, sowie dominante und rezessive Merkmale.
Er entwickelte die Hypothese, dass es homo- und heterozygote Zustände geben kann, und legte damit die Grundlage für die Unterscheidung zwischen Genotyp und Phänotyp.
1900 gilt als das Jahr der "Wiederentdeckung" der mendelschen Regeln, da die Botaniker Hugo de Vries, Erich Tschermak und Carl Correns aufgriffen, dass es quantifizierbare Regeln gibt, nach denen die Faktoren, die für die Ausprägung von Merkmalen verantwortlich waren, an die Nachkommen weitergegeben werden.
Correns prägte dabei den Begriff der Anlage bzw. Erbanlage.
William Bateson erinnerte 1902 in Mendel's Principles of Heredity daran, dass es zwei Varianten der Erbfaktoren in jeder Zelle gibt.
Er nannte das zweite Element Allelomorph nach dem griechischen Wort für ,Andere' und prägte damit den Begriff des Allels.
Archibald Garrod, ein britischer Arzt, hatte sich mit Stoffwechselerkrankungen beschäftigt und stellte fest, dass diese in Familien vererbt wurden.
Garrod erkannte, dass die Gesetze also auch bei Menschen gültig waren, und vermutete, die Erbanlagen seien die Basis für die Chemische Individualität von Menschen.
Dass die von Mendel "Elemente" genannten Faktoren auf den Chromosomen zu finden sind, wurde 1902 von Walter Sutton vermutet.
August Weismann stellte in seinen Vorträgen zur Deszendenztheorie 1904 die Entdeckung vor, dass es einen Unterschied zwischen Körperzellen und Keimzellen gibt, und dass nur Letztere in der Lage sind, neue Organismen hervorzubringen.
Keimzellen sollten eine "Vererbungssubstanz" enthalten, die sich aus einzelnen Elementen zusammensetze, die er Determinanten nannte.
Diese Determinanten sollten für die sichtbare Ausprägung beispielsweise der Gliedmaßen verantwortlich sein.
Die Bezeichnung "Gen" wurde erstmals 1909 von dem Dänen Wilhelm Johannsen gebraucht.
Er benannte die Objekte, mit denen sich die Vererbungslehre beschäftigt, nach dem griechischen Substantiv vo genos für "Nachkommenschaft".
Für ihn waren sie jedoch nur eine Rechnungseinheit.
Bereits drei Jahre zuvor hatte William Bateson die Wissenschaft von der Vererbung als Genetik bezeichnet, nach dem griechischen Adjektiv vvo gennetikos für "hervorbringend".
Zu diesem Zeitpunkt war die chemische Natur der Gene immer noch vollkommen unklar.
In den ersten Jahren des 20. Jahrhunderts nahmen sich die Genetiker nach verschiedenen Pflanzen auch Insekten und später Vögel vor, um die Vererbungsgesetze zu testen.
In Kombination mit den 1842 entdeckten und 1888 benannten Chromosomen entstand so die Chromosomentheorie der Vererbung.
Es war durch verbesserte Färbetechniken beobachtet worden, dass sich Chromosomen erst verdoppeln und sich dann mit den Zellen teilen.
Daher waren sie als Träger der Erbanlagen in Frage gekommen.
Während dieser Zeit herrschte eine Kontroverse zwischen den Vertretern der Hypothese von Johannsen und Mendel, dass Gene etwas Materielles sind, und deren Kritikern, die eine Verbindung von Genen und Chromosomen als "Physikalismus" und "Mendelismus" abtaten und Gene weiterhin als abstrakte Einheiten betrachteten.
Thomas Hunt Morgan war ebenfalls überzeugt, dass es nicht physikalische Einheiten sein konnten, die für die verschiedenen Merkmale verantwortlich waren, und versuchte, den Mendelismus zu widerlegen.
Er begann 1910 mit Kreuzungsversuchen an Schwarzbäuchigen Taufliegen.
Seine Arbeiten erbrachten jedoch das Gegenteil:
Den endgültigen Beweis, dass Gene auf Chromosomen liegen und damit materiellen Ursprungs sind.
Zusammen mit seinen Mitarbeitern, darunter Calvin Bridges, Alfred Sturtevant und Hermann Muller, fand er viele natürliche Mutationen und untersuchte in unzähligen Kreuzungen die Wahrscheinlichkeit, dass zwei Merkmale gemeinsam vererbt werden.
Sie konnten so zeigen, dass Gene an bestimmten Stellen auf den Chromosomen liegen und hintereinander aufgereiht sind.
Gemeinsam erstellte die Gruppe in jahrelanger Arbeit die erste Genkarte.
Da unter dem Mikroskop auch das Crossing over beobachtet werden konnte, war bekannt, dass Chromosomen Abschnitte austauschen können.
Je näher zwei Gene auf dem Chromosom beieinander liegen, desto größer die Wahrscheinlichkeit, dass sie gemeinsam vererbt und nicht durch ein Crossing-over-Ereignis getrennt werden.
Dadurch konnten Angaben über die Entfernung zweier Gene gemacht werden, die nach Morgan in centiMorgan angegeben werden.
Hermann Muller begann einige Zeit später, mit Röntgenstrahlen zu experimentieren, und konnte zeigen, dass die Bestrahlung von Fliegen deren Mutationsrate stark erhöht.
Diese Erkenntnis aus dem Jahr 1927 war eine Sensation, da dadurch zum ersten Mal tatsächlich gezeigt wurde, dass Gene physikalische Objekte sind, die sich von außerhalb beeinflussen lassen.
1928 wies Frederick Griffith in dem als "Griffiths Experiment" bekannt gewordenen Versuch zum ersten Mal nach, dass Gene von Organismen auf andere übertragen werden können.
Der von ihm nachgewiesene Vorgang war die Transformation.
1941 zeigten George Wells Beadle und Edward Lawrie Tatum, dass Mutationen in Genen für Defekte in Stoffwechselwegen verantwortlich sind, was zeigte, dass spezifische Gene spezifische Proteine codieren.
Diese Erkenntnisse führten zur "Ein-Gen-ein-Enzym-Hypothese", die später zur "Ein-Gen-ein-Polypeptid-Hypothese" präzisiert wurde.
Oswald Avery, Colin MacLeod und Maclyn McCarty zeigten 1944, dass die DNA die genetische Information enthält.
1953 wurde die Struktur der DNA von James D. Watson und Francis Crick, basierend auf den Arbeiten von Rosalind Franklin und Erwin Chargaff, entschlüsselt und das Modell der DNA-Doppelhelix entworfen.
1969 gelang Jonathan Beckwith als erstem die Isolierung eines einzelnen Gens.
Die Definition, was ein Gen genau ist, hat sich ständig verändert und wurde an neue Erkenntnisse angepasst.
Für den Versuch einer aktuellen Definition benötigten 25 Wissenschaftler des Sequence Ontologie Consortiums der Universität Berkeley Anfang 2006 zwei Tage, bis sie eine Version erreichten, mit der alle leben konnten.
Ein Gen ist demnach "a locatable region of genomic sequence, corresponding to a unit of inheritance, which is associated with regulatory regions, transcribed regions and/or other functional sequence regions" (deutsch: "eine lokalisierbare Region genomischer DNA-Sequenz, die einer Erbeinheit entspricht und mit regulatorischen, transkribierten und/oder funktionellen Sequenzregionen assoziiert ist").
Und auch diese Definition ist nicht endgültig.
Durch das ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements)-Projekt, bei dem die Transkriptionsaktivität des Genoms gemappt wurde, wurden neue komplexe Regulationsmuster gefunden.
Dabei wurde festgestellt, dass die Transkription nichtcodierender RNA viel verbreiteter ist als bislang angenommen.
Die Definition lautet daher: "A gene is a union of genomic sequences encoding a coherent set of potentially overlapping functional products" (deutsch: "Ein Gen ist eine Vereinigung genomischer Sequenzen, die einen zusammenhängenden Satz von eventuell überlappenden funktionellen Produkten codieren").
== Aufbau
Auf molekularer Ebene besteht ein Gen aus zwei unterschiedlichen Bereichen:
Es gibt verschiedene Besonderheiten im Aufbau von Genen verschiedener Lebewesen.
In der Zeichnung wird der Aufbau eines typischen eukaryotischen Gens dargestellt, das ein Protein codiert.
=== Schematischer Aufbau eines eukaryotischen Gens
Vor der Transkriptionseinheit oder auch innerhalb der Exons (hellblau und dunkelblau) und Introns(rosa und rot) liegen regulatorische Elemente, wie zum Beispiel Enhancer oder Promotor.
An diese binden, abhängig von der Sequenz, verschiedene Proteine, wie beispielsweise die Transkriptionsfaktoren und die RNA-Polymerase.
Die prä-mRNA (unreife mRNA), die im Zellkern bei der Transkription zunächst entsteht, wird in dem Reifungsprozess zur reifen mRNA modifiziert.
Die mRNA enthält neben dem direkt proteincodierenden Offenen Leserahmen noch untranslatierte, also nichtcodierende Bereiche, den 5' untranslatierten Bereich (5' UTR) und den 3' untranslatierten Bereich (3' UTR).
Diese Bereiche dienen zur Regulation der Translationsinitiation und zur Regulation der Aktivität der Ribonukleasen, die die RNA wieder abbauen.
Die Gene der Prokaryoten unterscheiden sich im Aufbau von eukaryotischen Genen dadurch, dass sie keine Introns besitzen.
Zudem können mehrere unterschiedliche RNA-bildende Genabschnitte sehr nah hintereinander geschaltet sein (man spricht dann von polycistronischen Genen) und in ihrer Aktivität von einem gemeinsamen regulatorischen Element geregelt werden.
Diese Gencluster werden gemeinsam transkribiert, aber in verschiedene Proteine translatiert.
Diese Einheit aus Regulationselement und polycistronischen Genen nennt man Operon.
Operons sind typisch für Prokaryoten.
Gene codieren nicht nur die mRNA, aus der dann die Proteine translatiert werden, sondern auch die rRNA und die tRNA sowie weitere Ribonukleinsäuren, die andere Aufgaben in der Zelle haben, beispielsweise bei der Proteinbiosynthese oder der Genregulation.
Ein Gen, das ein Protein codiert, enthält eine Beschreibung der Aminosäure-Sequenz dieses Proteins.
Diese Beschreibung liegt in einer chemischen Sprache vor, nämlich im genetischen Code in Form der Nukleotid-Sequenz der DNA.
Die einzelnen "Kettenglieder" (Nukleotide) der DNA stellen - in Dreiergruppen (Tripletts, Codon) zusammengefasst - die "Buchstaben" des genetischen Codes dar.
Der codierende Bereich, also alle Nukleotide, die direkt an der Beschreibung der Aminosäuresequenz beteiligt sind, wird als offener Leserahmen bezeichnet.
Ein Nukleotid besteht aus einem Teil Phosphat, einem Teil Desoxyribose (Zucker) und einer Base.
Eine Base ist entweder Adenin, Thymin, Guanin oder Cytosin.
Gene können mutieren, sich also spontan oder durch Einwirkung von außen (beispielsweise durch Radioaktivität) verändern.
Diese Veränderungen können an verschiedenen Stellen im Gen erfolgen.
Demzufolge kann ein Gen nach einer Reihe von Mutationen in verschiedenen Zustandsformen vorliegen, die man Allele nennt.
Eine DNA-Sequenz kann auch mehrere überlappende Gene enthalten.
Durch Genduplikation verdoppelte Gene können sequenzidentisch sein, dennoch aber unterschiedlich reguliert werden und damit zu unterschiedlichen Aminosäuresequenzen führen, ohne dass sie Allele sind.
=== Verhältnis Introns zu Exons
Generell schwankt das Verhältnis zwischen Introns und Exons von Gen zu Gen sehr stark.
So gibt es einige Gene ohne Introns, während andere zu über 95 % aus Introns bestehen.
Beim Dystrophin-Gen - mit 2,5 Millionen Basenpaaren das größte menschliche Gen - besteht das daraus codierte Protein aus 3685 Aminosäuren.
Der Anteil der codierenden Basenpaare beträgt somit 0,44 %.
In der nachfolgenden Tabelle sind einige Proteine und das jeweils codierende Gen aufgeführt.
== Genaktivität und Regulation
Gene sind dann "aktiv", wenn ihre Information in RNA umgeschrieben wird, das heißt, die Transkription stattfindet.
Je nach Funktion des Gens entsteht also mRNA, tRNA oder rRNA.
In der Folge kann also, muss aber nicht zwingend, bei mRNA aus dieser Aktivität auch ein Protein translatiert werden.
Eine Übersicht über die Vorgänge bieten die Artikel Genexpression und Proteinbiosynthese.
Die Aktivität einzelner Gene wird über eine Vielzahl von Mechanismen gesteuert und kontrolliert.
Ein Weg ist die Steuerung über die Rate ihrer Transkription in hnRNA.
Ein anderer Weg ist der Abbau der mRNA, bevor sie beispielsweise über siRNA translatiert wird.
Kurzfristig erfolgt die Genregulation durch Bindung und Ablösung von Proteinen, sogenannten Transkriptionsfaktoren, an spezifische Bereiche der DNA, die sogenannten "regulatorischen Elemente".
Langfristig wird dies über Methylierung oder das "Verpacken" von DNA-Abschnitten in Histonkomplexe erreicht.
Auch die regulatorischen Elemente der DNA unterliegen der Variation.
Der Einfluss von Änderungen in der Genregulation einschließlich der Steuerung des alternativen Splicings dürfte vergleichbar mit dem Einfluss von Mutationen proteincodierender Sequenzen sein.
Mit klassischen genetischen Methoden - durch Analyse von Erbgängen und Phänotypen - sind diese Effekte in der Vererbung normalerweise nicht voneinander zu trennen.
Lediglich die Molekularbiologie kann hier Hinweise geben.
Eine Übersicht über die Regulationsvorgänge von Genen wird im Artikel Genregulation dargestellt.
== Organisation von Genen
Bei allen Lebewesen codiert nur ein Teil der DNA für definierte RNAs.
Die übrigen Teile der DNA werden als nichtcodierende DNA bezeichnet.
Sie hat Funktionen in der Genregulation, beispielsweise für die Regulation des alternativen Splicings, und hat Einfluss auf die Architektur der Chromosomen.
Der Ort auf einem Chromosom, an dem sich das Gen befindet, wird als Genort bezeichnet.
Gene sind darüber hinaus nicht gleichmäßig auf den Chromosomen verteilt, sondern kommen zum Teil in sogenannten Clustern vor.
Gencluster können dabei aus zufällig in räumlicher Nähe zueinander liegenden Genen bestehen, oder es handelt sich um Gruppen von Genen, die für Proteine codieren, die in einem funktionellen Zusammenhang stehen.
Gene, deren Proteine ähnliche Funktion haben, können aber auch auf verschiedenen Chromosomen liegen.
Es gibt Abschnitte auf der DNA, die für mehrere verschiedene Proteine codieren.
Der Grund dafür sind überlappende offene Leserahmen.
== Genetische Variation und genetische Variabilität
Als genetische Variation wird das Auftreten von genetischen Varianten (Allele, Gene oder Genotypen) bei individuellen Lebewesen bezeichnet.
Sie entsteht durch Mutationen, aber auch durch Vorgänge bei der Meiose ("Crossing over"), durch die Erbanlagen der Großeltern unterschiedlich auf die Geschlechtszellen verteilt werden.
Für die Entstehung neuer Gene können ebenfalls Mutationen oder De-novo-Entstehung ursächlich sein.
Genetische Variabilität ist dagegen die Fähigkeit einer gesamten Population, Individuen mit unterschiedlichem Erbgut hervorzubringen.
Hierbei spielen nicht nur genetische Vorgänge, sondern auch Mechanismen der Partnerwahl eine Rolle.
Die genetische Variabilität spielt eine entscheidende Rolle für die Fähigkeit einer Population, unter veränderten Umweltbedingungen zu überleben, und stellt einen wichtigen Faktor der Evolution dar.
== Besondere Gene
=== RNA-Gene in Viren
Obwohl bei allen zellbasierten Lebensformen Gene als DNA-Abschnitte vorliegen, gibt es einige Viren, deren genetische Information in Form von RNA vorliegt.
RNA-Viren befallen eine Zelle, die dann sofort mit der Produktion von Proteinen direkt nach Anleitung der RNA beginnt; eine Transkription von DNA nach RNA entfällt.
Retroviren hingegen übersetzen ihre RNA bei der Infektion in DNA, und zwar unter Mitwirkung des Enzyms Reverse Transkriptase.
=== Pseudogene
Als Gen im engeren Sinne bezeichnet man in der Regel eine Nukleotidsequenz, die die Information für ein Protein enthält, das unmittelbar funktionsfähig ist.
Pseudogene stellen dagegen Genkopien dar, die kein funktionelles Protein in voller Länge codieren.
Oftmals sind diese durch Genduplikationen entstanden und/oder durch Mutationen, die sich in der Folge ohne Selektion auch im Pseudogen akkumulieren (anhäufen), und ihre ursprüngliche Funktion verloren haben.
Einige scheinen dennoch eine Rolle bei der Regulierung der Genaktivität zu spielen.
Das menschliche Genom enthält etwa 20.000 Pseudogene.
Das Humangenomprojekt wurde mit dem Ziel gegründet, das Genom des Menschen vollständig zu entschlüsseln.
=== Springende Gene
Sie werden auch als Transposons bezeichnet und sind mobile Erbgutabschnitte, die sich innerhalb der DNA einer Zelle frei bewegen können.
Aus ihrem angestammten Ort im Erbgut schneiden sie sich selbst aus und fügen sich an einer beliebig anderen Stelle wieder ein.
Biologen um Fred Gage vom Salk Institute for Biological Studies in La Jolla (USA) haben nachgewiesen, dass diese springenden Gene nicht nur wie bislang angenommen in den Zellen der Keimbahn vorkommen, sondern auch in Nerven-Vorläuferzellen aktiv sind.
Forschungsergebnisse von Eric Lander et al. (2007) zeigen, dass Transposons eine wichtige Funktion haben, indem sie als kreativer Faktor im Genom wichtige genetische Innovationen rasch im Erbgut verbreiten können.
=== Orphangene
Orphan-Gene sind Gene ohne nachweisbare Homologe in anderen Linien.
Sie werden auch ORFans genannt, insbesondere in der mikrobiellen Literatur (mit ORF als Akronym für englisch open reading frame ,Offener Leserahmen', eine Verallgemeinerung des Begriffs ,Gen').
Orphan-Gene sind eine Teilmenge von taxonomisch eingeschränkten Genen, die auf einer bestimmten taxonomischen Ebene (z. B. pflanzenspezifisch) einzigartig sind.
Sie gelten in der Regel als einzigartig für ein sehr schmales Taxon, sogar für eine Art (Spezies).
Orphan-Gene unterscheiden sich dadurch, dass sie linienspezifisch sind und keine bekannte Geschichte der gemeinsamen Verdoppelung und Neuordnung außerhalb ihrer spezifischen Spezies oder Gruppe haben.
In Menschen gibt es beispielsweise 634 Gene, die dem Schimpansen fehlen.
Umgekehrt fehlen dem Menschen 780 Schimpansen-Gene.

Klexikon (einfache Sprache):
Ein Gen ist der Teil eines Bauplans eines Lebewesens.
Gene sind winzig klein.
Viele Gene bilden eine Art Fäden, die Chromosomen.
Alle Gene gemeinsam bilden das Genom eines Lebewesens.
Wenn ein Baby im Bauch der Mutter heranwächst, entstehen nach und nach ganz verschiedene Körperzellen.
Jede Zelle muss "wissen", wie sie aussehen soll und welche Aufgabe sie erfüllen muss.
Darum hat sie all diese Informationen in den Genen gespeichert.
So steckt in einer Muskelzelle ebenso die Information über die Augenfarbe, wie in einer Hautzelle, einer Knochenzelle oder einer Zelle des Auges.
Allerdings ist diese Information immer nur da aktiv, wo die Zelle sie für ihre Aufgabe braucht.
Die anderen Gene sind stillgelegt.
Die Gene geben also vor, wie sich der Körper eines Menschen, eines Tiers oder einer Pflanze entwickelt.
Die Gene haben sich bei der Fortpflanzung aus den Genen von Mutter und Vater gemischt.
Man spricht deshalb auch vom Erbgut, da man es von den Eltern geerbt hat.
So kommt es, dass ein Kind die Augenfarbe des Vaters und die Haarfarbe der Mutter haben kann.
== Sind die Gene immer dieselben?
Gene können sich im Lauf der Fortpflanzung zufällig verändern.
Das kann von Vorteil sein: ein Kind kann besonders stark werden oder ein Apfel besonders süß.
Diese Veränderungen können aber auch Nachteile haben: einem Kind können nicht alle Glieder wachsen oder eine Pflanze kann nur kümmerliche kleine Blätter bekommen.
Die Evolutionslehre geht davon aus, dass sich die Vielfalt in der Natur durch solche zufälligen Genveränderungen entwickelt hat:
Was besser war, hat überlebt, was schlechter war, ist ausgestorben.
Je näher Lebewesen verwandt sind, desto ähnlicher sind ihre Gene und Chromosomen.
In den Körperzellen eines Menschen stecken 46 Chromosomen.
Beim Schimpansen haben die Körperzellen 48 Chromosomen, beim Schwein 38, beim Hund 78.
Aber nicht nur auf die Anzahl der Chromosomen kommt es an, sondern auch darauf, wie die Gene darin beschaffen sind.
== Kann der Mensch Gene verändern?
Zuerst machten sich die Forscher daran, ein Genom zu entschlüsseln.
Sie wollten also den Bauplan in den Genen am Computer "nachzeichnen".
Erstmals gelang das im Jahr 1996 mit Hefe.
Das Genom eines Menschen wurde im Jahr 2003 erstmals komplett entschlüsselt.
Die Wissenschaftler lernten auch, in die Genome einzugreifen und sie zu verändern.
Das nennt man dann Gentechnik.
Forscher haben zum Beispiel Gene aus Bakterien in das Genom von Mais eingebaut.
Seither gibt es Maispflanzen, die selbst ein Schädlingsgift herstellen können.
So wirft dieser Mais mehr Ertrag ab.
Oder Pflanzen wurden gentechnisch so verändert, dass man das ganze Feld mit chemischen Giften besprühen kann, der Nutzpflanze macht es aber nichts aus.
Gentechnisch veränderte Bakterien können Medikamente herstellen, sogar solche gegen Krebs.
Viele Menschen sind sich nicht sicher, ob die Gentechnik tatsächlich ungefährlich ist.
Man kann nicht wissen, was aus einem solchen Lebewesen in 50 oder 100 Jahren wird.
So können Pollen von gentechnisch veränderten Pflanzen auf einem Feld zu anderen Pflanzen gelangen.
Die veränderten Gene breiten sich so aus, dass man es nicht überwachen kann.
In der Schweiz ist es deshalb verboten, gentechnisch veränderte Pflanzen im Freiland anzubauen.
Auch in Deutschland darf man es mittlerweile nicht mehr.
Gentechnisch veränderte Tiere gibt es in Labors zu Versuchszwecken oder zum Beispiel als Zierfische.
Zum Essen sind sie jedoch noch nirgends auf der Welt zugelassen.