Welche Auswirkungen haben SR9009 und SR9011 auf die circadiane Rhythmik?
durch Hemmung der BMAL1-Expression die Stärke der circadianen Oszillationen reduzieren
Circadiane_Rhythmik
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=== Molekularbiologie bei Säugetieren ===
Bei Säugetieren findet sich der zentrale circadiane Schrittmacher im Nucleus suprachiasmaticus des Hypothalamus, der weitere periphere Schrittmacher koordiniert. Die molekulare Uhr läuft durch eine Transkriptions-Translations-Rückkopplung, indem die Proteintranslation die Transkription des Genes dieses Proteins hemmt. Beteiligt sind mehrere Proteine, von denen CLOCK, BMAL1, PER, CRY und NPAS2 als Schlüsselproteine gelten. Die circadiane molekulare Uhr (CMC = ''circadian molecular clock'') hat dabei einen positiven Arm mit einem CLOCK-BMAL1-Heterodimer, das den negativen Arm mit einem PER-CRY-Heterodimer stimuliert, welches den positiven Arm hemmt. Eine Rückkopplungs-Sequenz dauert etwa 24 Stunden, wobei eine Oszillation der Proteinexpression besteht. Diese wird für die beiden Proteine BMAL1 und CLOCK durch zwei Zellkern-Rezeptoren (REV-ERB-α und REV-ERB-β) gesteuert und hierdurch die circadiane Rhythmik moduliert. Periphere Gewebe verfügen über einen ähnlichen Zyklus, werden aber vom zentralen Schrittmacher durch indirekte neuronale und hormonelle Signale sowie Temperaturveränderungen synchronisiert.
Die synthetisch entwickelten Agonisten SR9009 und SR9011 der Zellkernrezeptoren REV-ERB-α und REV-ERB-β können durch Hemmung der BMAL1-Expression die Stärke der circadianen Oszillationen reduzieren. Bei Mäusen führte die Injektion der Agonisten zu einem erhöhten basalen Sauerstoffbedarf und einem Verlust an Fettgewebe. Weiterhin zeigte sich eine verminderte Lipogenese in der Leber, eine vermehrte Glucose- und Lipid-Oxidation in Muskelzellen und eine verminderte Triglycerid-Synthese und -Speicherung in weißen Fettzellen.
Circadiane_Rhythmik
Als circadiane Rhythmik (auch: circadianer Rhythmus) bezeichnet man in der Chronobiologie zusammenfassend die endogenen (inneren) Rhythmen, die eine Periodenlänge von circa 24 Stunden und bei vielen Lebewesen großen Einfluss auf die Funktionen des Organismus haben. Sie entstanden als Anpassung an die sich im Tagesrhythmus ändernden Umweltbedingungen.
Die offensichtlichste Folge bei vielen Tierarten und beim Menschen ist der Schlaf-Wach-Rhythmus. Allerdings weisen neben der Aktivität noch unzählige weitere physiologische Parameter eine Rhythmizität mit 24-stündiger Periode auf. Die circadiane Rhythmik lässt sich auch auf der Ebene einzelner Zellen nachweisen. Der Nobelpreis für Medizin/Physiologie wurde im Jahr 2017 an drei Chronobiologen verliehen, die bei Untersuchungen der Fruchtfliege ''Drosophila melanogaster'' molekulare Mechanismen der circadianen Rhythmik entschlüsseln konnten.
Es gibt auch biologische Rhythmen, deren Periode deutlich kürzer oder länger als ein Tag ist (siehe ultradiane Rhythmik bzw. infradiane Rhythmik). Circadiane_Rhythmik Drosophila_melanogaster
Circadiane_Rhythmik
Als circadiane Rhythmik (auch: circadianer Rhythmus) bezeichnet man in der Chronobiologie zusammenfassend die endogenen (inneren) Rhythmen, die eine Periodenlänge von circa 24 Stunden und bei vielen Lebewesen großen Einfluss auf die Funktionen des Organismus haben. Sie entstanden als Anpassung an die sich im Tagesrhythmus ändernden Umweltbedingungen.
Die offensichtlichste Folge bei vielen Tierarten und beim Menschen ist der Schlaf-Wach-Rhythmus. Allerdings weisen neben der Aktivität noch unzählige weitere physiologische Parameter eine Rhythmizität mit 24-stündiger Periode auf. Die circadiane Rhythmik lässt sich auch auf der Ebene einzelner Zellen nachweisen. Der Nobelpreis für Medizin/Physiologie wurde im Jahr 2017 an drei Chronobiologen verliehen, die bei Untersuchungen der Fruchtfliege ''Drosophila melanogaster'' molekulare Mechanismen der circadianen Rhythmik entschlüsseln konnten.
Es gibt auch biologische Rhythmen, deren Periode deutlich kürzer oder länger als ein Tag ist (siehe ultradiane Rhythmik bzw. infradiane Rhythmik). Circadiane_Rhythmik

== Circadiane Rhythmik beim Menschen ==
Die circadiane Rhythmik steuert oder beeinflusst bei Menschen unter anderem den Schlaf-Wach-Rhythmus, die Herzfrequenz, den Blutdruck, die Körpertemperatur, den Hormonspiegel (z. B. Cortison und Insulin), die Konzentration von Immunzellen im Blut und deren Einwanderung in andere Gewebe. Die Gluconeogenese, die Fettresorption im Darm und viele weitere Stoffwechselfunktionen werden von der circadianen Uhr beeinflusst, ebenso die kognitive Leistungsfähigkeit. Drosophila_melanogaster

=== Circadiane Kontrolle von Verhalten ===
Das Circadiane System kontrolliert unter anderem das Bewegungsverhalten, das im Tagesverlauf zwei Aktivitätshöhepunkte aufweist. Unter Licht-Dunkel -Bedingungen (12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit) sind bei ihr zwei lokomotorische Aktivitätshöhepunkte zum Morgen (ZT= 0) und zum Abend (ZT= 12) zu verzeichnen. Diese Aktivitätshöhepunkte sind auch unter konstanten Bedingungen (z. B. Dunkel-Dunkel-Situation) zu beobachten. Der Tagesrhythmus bei Nullmutanten hingegen weist unter konstanten Bedingungen keine Rhythmik auf. Werden sie Hell-Dunkel-Zyklen ausgesetzt, weisen sie jedoch eine Tagesrhythmik auf. Daraus lässt sich schließen, dass die Rhythmik in der lokomotorischen Aktivität auf die innere Uhr und auf das Tageslicht zurückzuführen ist.
Die circadiane Synchronisation erfolgt über zwei gekoppelte Oszillatoren, welche aus einem Netzwerk aus LNv und LNd bestehen. Die LNv regulieren die Aktivität kurz vor der Morgendämmerung, die LNd hingegen die Aktivität vor der Abenddämmerung. Dabei spielt das Neuropeptid PDF, das in den s-LNv und l-LNv der beiden Hemisphären exprimiert wird, eine wichtige Rolle. PDF ist ein Outputsignal der inneren Uhr, das für eine rhythmische Aktivität bei einem 12-12h Licht-Dunkel-Zyklus notwendig ist. In Abwesenheit von PDF werden ''D. melanogaster'' bei dauerhafter Dunkelheit arhythmisch.
Die Lichtsynchronisation erfolgt über den internen Photorezeptor Cryptochrom (CRY), der in fast allen Schrittmacherzellen vorkommt. Zudem findet die Lichtperzeption auch durch die Facettenaugen, das Hofbauer- Buchner- Äuglein und die Ocellen statt. Neben dem Licht können noch andere Faktoren als äußere Zeitgeber fungieren, z. B. Temperatur und Pheromone.