مکانیسم های سلولی و مولکولی تمایز جنسی (مقاله ترجمه شده)

چکیدهدانشمندان علوم اعصاب به احتمال زیاد در سال های نزدیک به کشف تفاوت های جنسی جدید نائل می آیند که توسط موسسه بین الملی سلامت اولیه مشتمل بر هر دو جنس در مطالعات بالینی ایجاد شده است. این مقاله مروری دانش رایج مکانیسم سلولی و مولکولی با تاکید بر تفاوت های جنسی در سیستم عصبی پستانداران را بر پایه ی کارهای اولیه بر روی جوندگان خلاصه میکند. مکانیسم های سلولی شامل تولید نورون neurogenesis، مهاجرت ، تمایز شیمیایی و ریخت شناسی فنوتیپ سلول و مرگ سلولی را آزمایش میکند. در سطح مولکولی، ما نقش های در حال تغییر برای اپی ژنتیک ، مکمل کروموزوم جنسی، سیستم ایمنی و مسیرهای تازه شناحته شده ی علامت دهی را بحث میکنیم. ما یافته های اخیر بر عملکرد محیط، همچنین مطالعات گسترده ی ژنوم با برخی نتایج متعجب کننده را مرور میکنیم که گاهی مارا مجبور میکند تا مدل های مورد استفاده از تمایز جنسی را دوباره مورد بررسی قرار دهیم. ما با اشاره به جهت گیری آینده ، شامل آگاهی افزایش یافته از سهم مهم بافت های بیرون از سیستم عصبی به تمایز مغز ، خاتمه میدهیم.مقدمهموسسه ملی سلامت (NIH) در آمریکا اخیرا اعلام کرده است که منابع مالی پروپوزال ها بعد از 2016 باید شامل جنسیت یا جنس در طراحی های مطالعات باشد یا توضیح دهد که چرا نیست. وقتی تفاوت های جنسی جستجو می شدند ، آنها اغلب در می یافتند که ما احتمالا در ابتدای یادگیری درباره میزبانی جنسیت جدید و تمایزهای جنسی در مغز هستیم. پرده بر داشتن از مکانیسم های مورد نظر به یک پیشگام تبدیل شدند و این زمانی خوبی بود تا آزمایش کنیم که چه تحقیقاتی تا امروز به ما درباره تکامل تمایزهای جنسی نورون و تغییرات عملکرد سلولی آموخته است.NIH آغازین، در پاسخ به مشاهداتی آمد که تعداد مطالعات بی تناسب پیش بالینی، برای سال ها، تنها موضوعات جنس نر یا سلول های کشت شده جنس نامشخص را استفاده میکردند. بیشتر از 70% مقالات تحقیقاتی پایه که در مجله ی کلیدی نوروساینس در سال های اخیر چاپ شده اند، علیرغم وجود مدارک مورد توافق همه که تفاوت های مهم بین مغز ماده و نر وجود دارد، تنها نر ها یا موضوعاتی که جنسیت ان ها مطرح و مشخص نبود را استفاده میکردند. اگر چه بیشترین تمایزهای مهم اغلب برای عملکرد های تولید مثلی مشاهده شده اند ، همچنین تمایز در سایر حوزه ها از قبیل شناخت، توازن انرژی، و مسئولیت تنش به خوبی تثبیت شده اند. به علاوه، اثرات برخی از دستکاری ها تنها با جنسیت تغییر نمیکند، اما ممکن است به مغز فشار بیاورد و در جهت های متضاد در نر و ماده رفتار کند.عوامل تمایز جنسیبه طور کلی ، تمایز جنسیت می تواند به سه عامل برهم کنش گر نسبت داده شود: گروموزوم جنسی، هورمون های غده جنسی و محیط. اگر چه، برخی تمایزات جنسی عصبی ، تحت اثر مستثیم ژن های کروموزوم های جنسی تکامل می یابند، در بیشتر موارد، اثرات کروموزوم های جنسی به طور غیر مستقیم ظاهر میشود و توسط هورمون هایی که توسط غده جنسی ها تولید می شود، میانجیگری میشود. تنها نرها کروموزوم Y را از پدر به ارث می برند و منطقه ی تعیین جنسیت ژن Y با همکاری ژن های پایین دست، غده های جنسی جنینی "دوپتانسیله" bipotential را القا میکند تا به بیضه ها تکامل بیابند. بیضه های جنینی شروع به ترشح تستوسترون در عرض چند روز پس از تمایز میکنند ( تقریبا روزهای جنینی 14 روز در موش، 16 در موش صحرایی و هفته 10 بارداری در انسان است) و تعداد روزها نشان میدهد که این هورمون یا متابولیت، مسئول مردانگی مغز و همچنین پیرامون است.پایه ی سلولی تمایز جنسیدر حالیکه قرار گرفتن در معرض هورمون تستوسترون در بارداری ، پریفرال را تمایز میدهد، اوج تستوسترون نوزادان بسیار نزدیک به تمایز جنسی مغز و رفتار در جوندگان است. در اصل استروژن غده ی جنسی میتواند تمایز جنسیتی را توسط تغییر دادن هر کدام از اتفاقات بزرگ تکامل عصبی، موجب شود: نوروژنزیز، مهاجرت، تمایز فنوتیپ ها یا مرگ سلولی. اگر چه، اکثریت نوروژنز ها و مهاجرت سلولی قبل از تولد کامل میشود که احتمال این که هورمون ها در این فرآیند تمایز مغز عمل کنند راکاهش میدهد.عملکرد مرگ سلولیتکامل عصب در همه مهره داران همراه با مرگ سلولی گسترده است. در پستانداران ، بسیاری از عصب ها در ساعات اولیه بعد از تولدشان حذف می شوند در حالیکه هنوز در منطقه ی پرولیفراتیو proliferative نزدیک بخش شکمی هستند، و موج دوم، معروف به " مرگ سلولی Postmitotic" هستند که حدود 50 % عصب هایی که مهاجرت کردند و شروع به ساختن ارتباط آکسونی کردند را حذف میکند. مرگ سلولی Postmitotic توسط اعضایی از پروتئین های خانواده ی Bcl-2 و زمانی که با دوره بحرانی برای تمایز جنسیتی در جوندگان همپوشانی دارد، کنترل می شود. بر خلاف آن مدارک محدود نوروژنز یا مهاجرت، تعدادی از مطالعات ، عملکردی برای کنترل هورمونی مرگ سلولی در تکامل تفاوت های جنسیتی عصب را حمایت میکنند.اثرات مستقل از غده ی جنسی کروموزوم های جنسیتاکنون، دید غالب این بود که اگر چه کروموزومها تعین میکنند که کدام غده ی جنسی رشد کند، اما هورمون های غده ی جنسی سایر کارها را حتی تمایز جنسیتی که مرود توجه است را انجام میدهند. اکنون واضح است که ، اثرات مستقل از کروموزوم های جنسی بر مغز و رفتار وجود دارند.مدل موشی ژنوتیپ چهار هسته ای (FCG)مدل موشی FCG بر اساس اثرات کروموزوم جنسی مستقل از غده ی جنسی بر مغز و رفتار تعریف شده. در این مدل ژن تعیین کننده ی بیضه ،Sry از کروموزوم Y حذف شد و به جای آن اتوزوم (XY-Sry) گذاشته شد. با جفت گیری این نرها با ماده های نرمال ، زاده های XX با تخمدان یا بیضه و زاده های XY با تخمدان وبیضه تولید شده اند، که اجازه میدهد اثرات کروموزوم جنسی از اثرات غده ی جنسی جدا محسوب شود. اخطارهای این مدل این است که نرهای XX و ماده های XY زایا نیستند و هیچ وقت نمیتوان به طور کامل احتمال نامحسوس تفاوت در ترشح هورمون توسط بیضه های XX و XY ( یا تخمدان های XX و XY) را حذف کرد. اگر چه، تا کنون هیچ موردی گزارش نشده است. به علاوه، خود Sry بر روی مغز موش صحرایی اثرمیگذارد.نقش سیستم ایمنییک دهه ی پیش، سیستم ایمنی غیر محتمل بود که حتی در مرور مفهومی تمایز جنسی مغز مورد توجه قرار بگیرد. این مورد با تعدادی یافته جدید که نقش مهم سلول های ایمنی یا مولکول های علامت رسان ایمنی در تمایز جنسی مغز را مورد بررسی قرار نداده بود. در بحث فوق ما قبلا با دو مثال مواجهه هستیم. علامت رسانی TNFaR2/NFjB ، معمولا با مرگ سلولی در سیستم ایمنی همراه است، که در تمایز جنسی AVPV دخیل است (بخش 2.1.2) و PGE2 ، به طور معمول با تورم در قشر مغز همراه است که برای تمایز جنسی POA لازم است (بخش 2.3.2) همانطور که قبلا بحث کردیم، تفاوت های جنسی در پاسخ ایمنی قشر مغز ممکن است تفاوت هایی در مغز موجب میشود و یافته های بیشتر به نقش ضروری میکروگلیا ، سلول های ایمنی ذاتی مغز در تمایز جنسی اشاره دارد. اثرات سیستم ایمنی قشر و حاشیه بر مغزنرها و ماده ها اغلب تفاوت هایی در فعال سازی ایمنی قشر به یک محرک دارند، که ماده ها عموما پاسخ بیشتری دارند. که ممکن است توضیح این باشد که چرا زن ها وقوع بیشتری از بیماری های خودایمنی دارند، شامل آنهایی که برمغز اثر میگذارند از قبیل مالتیپل اسکلروزیز (MS). موش ماده همچنین حساستر از نر در مدل MS جوندگان است (آنسفالومیلیت خود ایمنی تجربی) که توسط پروتئین پایه ای میلین تزریق شده و عوامل تقویت ایمنی نزدیک گره های لنفاوی حاشیه مغز القا شده است. در مرحله ی ابتدایی القا بیماری، موش نر تعداد کمتری سلول های ایمنی گره لنفاوی نسبت به ماده ها تولید میکند و سلول های واکنشگر کمتری که سیتوکیناز التهابی تولید میکند، حاصل میشود. حتی اگر لنفوسیت های T ماده ها در موش هر دو جنس تولید شود، نرها هنوز از شروع بیماری حفظ شده اند. بنابراین، حاشیه ی مغز نر و ماده موش کاملا متفاوت به بیماری یکسان پاسخ میدهند که نتیجه ی در معرض گذاشتن مغز به محرک های مختلف است. آستروئیدهای مغز نقش مهمی در هر دو مدل بیماری انسانی و موشی MS دارند، اما اثرات مستقل از غده جنسی مهم هم وجود دارند، همانطور که در مطالعاتی که ژنوتیپ چهار هسته ای موش ر ااستفاده کردند، نشان داده شده است (بخش 3). موش XX دوره بیماری شدیدتری در پاسخ به تزریق پروتئین میلینی نسبت به موش XY نشان میدهد، فارغ از نوع غده ی جنسی. اگرچه، وقتی که جنسیت سلول های ایمنی ثابت نگه داشته میشود ( سیستم ایمنی XX در حیوان XX یا XY) موش با سیستم عصبی XY پاتولوژی شدیدتری نشان میدهد. این ممکن است به مشاهدات بالینی مربوط باشد که اگرچه MS در زن ها شایعتر است، مردها رشد بیماری سریعتری دارند.نقش اپی ژنتیکتنظیم اپی ژنیک کنترل فعالیت ژن در میان تغییرات در ساختار کروماتین (DNA و پروتئن های مربوط به آن ) است. بر اساس این تعریف، کسی می تواند نزاع کند که عملکرد هورمون استروئئدی به طور روتین وقایع اپی ژنتیک کوچک را درگیر میکند. بعد از اتصال لیگاندهای مربوطه شان، گیرنده های استروئیدی، پروتیئن هایی با فعالیت اصلاح شده ی هیستونی را به کار می گیرد، اصلاح هیستون ها به بازکردن پیچش کروماتین در منطقه ی ژن های مسئول استروئید کمک میکند، رونویسی ژن افزایش می یابد. بر این اساس ممکن است پیشبینی شود که تفاوت های جنسی که با هورمون میانجیگری میشوند، نیازمند سیستم اپی ژنتیک هستند. اصلاحات اپی ژنتیک هم کاندیداهای خوبی برای هر نوع از حافظه های سلولی هستند از قبیل تغییرات طولانی مدت در بیان ژن که زمینه ساز تفاوت های جنسی در ظاهر و شیمیایی فنوتیپ سلولها است در پاسخ به در معرض هورمون های غده ی جنسی قرار گرفتن. اثرات مکانیسم های اپی ژنتیک دستکاری شدهبهترین اصلاحات هیستونی شناخته شده، اضافه کردن کووالانسی گروه های استیل به دنباله ی هیستونی است که ساختار هیستونی را باز میکند و معمولا بیان ژن را افزایش میدهد. داستیلاز هیستون (HDACs) گروههای استیل را برمیدارد و با سرکوب بیان ژن عموما مشارکت دارد. برای تعیین اینکه آیا تفاوت جنسی در تعداد و حجم BNSTp (بخش 2.1) استیلاسیون هیستون را نیاز دارد یا نه، ما تزریقات ممانعت کننده های استیلاز هیستونی زیرپوستی به موش در دو روز اول زندگی را انجام دادیم. حیوانات در از شیر گرفتن و آزمایشات مغزی از بین میرفتند. ما دریافتیم که ممانعت کننده های نوزادی HADC از مردانگی BNST در نرها و ماده های تیمار شده با تستوسترون جلوگیری میکند، در حالیکه هیچ اثری در کنترل ماده ها ندارد. در مطالعه ای با ساختار مشابه، مدیریت داخل بطن مغزی ممانعت کننده ی HDAC بر موش های صحرایی تازه متولد شده، رفتارهای جنسی مردانه را در بزرگسالی متوقف میکند. این مطالعات پیشنهاد میکند که استیلاسیون هیستون ها ( واینجا، احتمالا، سرکوب برخی ژن یا ژنها) برای مردانگی ظاهر BNST و رفتار جنسی در جوندگان لازم است. برهمکنش های محیط-مغزیک محیط خارجی فردی می تواند همچنین نقش مهمی در تکامل تفاوت های جنسی نورونی ایفا کند. اگرچه، اثرات محیطی ممکن محدود شده اند اما اینجا ما سه مورد از برهمکنش های محیط – مغز که از دیدگاه متفاوت مطالعه شده اند را بیان میکنیم. ما آزمایش کردیم که چگونه برهمکنش ها با گونه های یکسان میتوانند در تفاوت های جنسی در سیستم عصبی مشارکت کنند با استفاده از مثال ههایی از مراقبت مادری در موش های صحرایی (بخش 6.1) . ما بعد از آن مورد توجه قرار میدهیم که چگونه برهمکنش ها با سایر گونه ها ممکن است منجر به اثرات مخصوص جنسیت بر مغز و رفتار شود با توجه به اثرات فلور روده بر مغز (بخش 6.2) در بالا بخش 4 ما دیدیم که پاسخ به چالش ایمنی میتواند در جنسیت ها تغییر کند: در بخش 6.3 ما چندین جنبه از پاسخ به تنش های محیطی را کشف کردیم که در سطح مولکولی نشان داد که چطور مغزهای نر و ماده ممکن است به طور متفاوت به یک محرک خارجی یکسان پاسخ دهند.برهمکنش ها با گونه های یکسان –مراقبت مادریبسیاری از تفاوت های جنسی در مغز خیلی زود در تکامل پس از زایمان شکل میگیرند، وقتی که بیشتر زاده های پستانداران کاملا به مراقبت مادری برای رشد و حیات نیاز دارند. در موش های صحرایی، لیسیدن اندام تناسلی قسمتی از مراقبت مادری است و زاده های نر لیسیدن بیشتر از ماده ها دریافت میکنند به علت تنظیم تستوسترون بویایی که در ادرار نرها وجود دارد. این وابستگی به هورمون در محرک های مادری تفاوت دارد که به تکامل سلولی ، مولکولی و تفاوت های رفتاری جنسی در زاده ها ارتباط دارد. نشانه های نامساعد درباره مدل مطلوب ما از تمایز جنسیهمانطور که از بخش گذشته مشخص است، یکی از رایجترین روش هایی که آزمایش میکند که آیا تفاوت جنسی مورد نظر منجر به ایجاد اثراتی بر استروئیدهای غده ی جنسی میشود یا نه، این است که جوندگان ماده را در زمان نوزادی با استرادیول و تستوسترون تیمار کنند. مطالعات اخیر اگرچه، حقیقت نامطلوبی را فاش میکند: این تیمارها هیچ چیز نزدیک به نر طبیعی در سطح اپی ژنوم یا رونویسی تولید نمیکند. در مطالعه Ghahramani و همکاران 2014 به عنوان مثال، تیمار موش های ماده با تستوسترون در روزهای تولد DNA متیله شده در BNSTp و جسم مخطط در بزرگسالان را مردانه میکند. اگرچه، اثر از نظرآماری خیلی قابل توجه بود، حالت متیله شدن کمتر از نصف ژن ها که توسط تیمار تستوسترون نوزادان ماده اثر پذیرفتند (36% و 47% برای BNST/POA و جسم مخطط، به ترتیب) همچنین در متیلاسیون بین نرها و ماده های نرمال تفاوت میکند. در سطح رونویسی Del Pino Sans و همکاران در سال 2015 اخیرا 89 ژن یافتند که در سطوح مختلف در AVPV نوزادان نر و ماده موش صحرایی بیان میشوند. اما بیشتر از 300 ژن هستند که توسط تیمار استرادیول نوزادان ماده به طور قابل توجهی تغییر یافته اند. مشکل بزرگتر، تنها 6 ژن بین دو لیست مشترک هستند! به عبارت دیگر، به منظور بیان ژن ، کمتر از 2% از ژن ها با تیمار استرادیول ماده تغییر یافته و بین جنس ها متفاوت اند. از اینجا به کجا میرویم؟بحث فوق، چندین زمینه ی مرتبط پیشنهاد میکند که از مطالعات اخیر ظاهر شده اند و احتمالا ادامه میدهند تا رشته ی تمایز جنسی مغز را شکل دهند. این شامل نقش سلول های غیر عصبی ، سیستم ایمنی و محیط میشود.تا کنون، تنها سلولهای غیر عصبی مورد توجه بودند وقتی که بحث میشود که تفاوت های جنسی مغز ، سلولهای غده ی جنسی بودند. ماهیچه ها گاهی اوقات شامل آنهایی بودند که به تمایز جنسی نورون های حرکتی SNB علاقه مند بودند و تفاوتهای جنسی در تعداد و ظاهر آستروسیت ها در مناطق چندگانه ی مغز جوندگان در طول 25 سال گذشته گزارش داده اند. اخیرا گزارشی از تفاوت های جنسی در میکروگلیا وجود داشت و شواهدی که گلیا نقش ضروری در تکامل تفاوت های جنسی در ظاهر و رفتار نورون ها ایفا میکند. بخش2.3.3 و 4.2. یافته های اخیر هم پیشنهاد میکند که گلیا احتمالا زمینه ساز تفاوت های جنسی در التهاب نورونی و اختلالات التهاب عصبی است.این مقاله ISI در سال 2016 در نشریه الزویر و در مجله مرزها در نورواندوکرینولوژی، توسط موسسه علوم اعصاب منتشر شده و در سایت ای ترجمه جهت دانلود ارائه شده است. در صورت نیاز به دانلود رایگان اصل مقاله انگلیسی و ترجمه آن می توانید به پست دانلود ترجمه مقاله مکانیسم های سلولی و مولکولی تمایز جنسی در سایت ای ترجمه مراجعه نمایید.