تاریخچه ای مختصر: هاجکین و هاکسلی

آلن هاجکین و اندرو هاکسلی با کار کردن در کنار یکدیگر در سال 1939 و سپس از سال 1946 تا 1952، موفق شدند تاثیرگذارترین یافته‌های تاریخ نوروساینس را به جهان معرفی کنند. نتیجه فعالیت¬های این دو دانشمند، در یک سری از پنج مقاله¬ ارزشمند ارائه شده‌است که حتی امروزه نیز در تحقیقات و شبیه سازی¬ها از نتایج، مدل سازی¬ها و روش¬های آن¬ها استفاده می¬شود.اولین مشاهدۀ آن¬ها با قرار دادن الکترودی ریز در آکسون¬های بزرگ ماهی مرکب انجام شد (تصویر 1A) که نتیجۀ آن ثبت اولین اختلاف ولتاژ درون نورونی بود که action potential یا spike نام¬گذاری شده‌است. به طور دقیق، مشاهده‌ی آن¬ها یک افزایش و کاهش سریع ولتاژ نورون نسبت به ولتاژ مرجع بود که حدس می‌زدند مبنای انتقال پیام¬های عصبی در بدن می¬باشد. (تصویر 1B)چند هفته بعد از اولین مشاهدات آن¬ها، هیتلر به لهستان حمله کرد و شروع جنگ جهانی دوم، به معنی توقف پژوهش¬های آن¬ها بود. در نتیجه آن¬ها اولین مقالۀ خود را که شامل نظریه¬ها، روش¬های اندازه گیری ولتاژ و جریان و جدول¬های مقادیر محاسبه شده می¬باشد را در اکتبر سال 1939 در مجلۀ Nature منتشر کردند. فعالیت مشترک این دو حدود هفت سال متوقف شد و در این هفت سال، هر دوی آن¬ها به انجام تحقیقات نظامی و جنگی پرداختند. برای مثال هاجکین مشغول طراحی سیستم¬های راداری شد و هاکسلی به طراحی سیستم¬های هدف¬گیری پرداخت. در نتیجۀ این تحقیقات نظامی هر دوی آن¬ها تجارب ارزشمندی کسب کردند که در تحقیقات آیندۀ آن¬ها نیز بسیار موثر بود. به طور خاص احتمالاً تجربه¬های هاکسلی در به‌کارگیری معادلات ریاضی، یکی از علت¬های اصلی بود که توانست یک مدل ریاضی برای اندازه¬گیری-هایشان بیان کند که هنوز هم از این مدل برای بررسی مشاهدات مختلف استفاده می¬شود.پس پایان جنگ و شروع دوباره تحقیقات، دو دانشمند توانستند منابع مختلفی از جریان¬ها را کشف کنند که حدس می¬زدند این منابع، عامل ایجاد اختلاف ولتاژ و action potential اشاره شده در بالا هستند. در ادامه، این دو کشف کردند که این منابع جریان که باعث وقوع action potential ها می¬شوند، یک سری از جریان¬های یونی مربوط به یون¬های K+ و Na+ مثبت هستند. همچنین در مشاهدات مشخص شد که این جریان¬ها با ولتاژ نیز رابطه دارند. یعنی در طول رخ‌دادن action potential که نشان¬دهندۀ تغییرات ولتاژ نورون است، این جریان¬ها نیز در نورون تغییر می¬کنند. در نتیجه در ادامه تحقیقات، وابستگی هر جریان یونی به ولتاژ نورون با کمک Bernard Katz انجام گرفت.اوج ارزش همکاری¬های این دو دانشمند طراحی مدلی ریاضی برای رفتار action potential ها بود که نه تنها اولین مدل کمی برای توصیف رفتارهای الکتریکی نورون¬ها بود بلکه یک پیش‌بینی دقیق از نحوۀ کار بیولوژیکی و شیمایی نورون¬ها بود. در واقع این دو دانشمند با مشاهدات و اندازه¬گیری¬هایی که کرده بودند، یک مدل ریاضی برای رفتار نورون بیان کردند که توصیفی دقیق و واقعی از پدیده¬ای بود که با توجه به تکنولوژی آن زمان نمی¬توانستند به چشم آن را مشاهده کنند.مدل m3h, n4برای آنالیز رفتار جریان¬های یونی، هاکسلی که در استفاده از معادلات ریاضی توانا بود، مدلی پیشنهاد کرد که به خوبی به داده¬های به دست آمده از اندازه¬گیری¬ها فیت می¬شد. در این مدل، کانال¬هایی برای یون‌های پتاسیم و سدیم درنظر گرفته می¬شود که این کانال¬ها با باز و بسته شدن¬شان به یون¬های K+ و Na+ اجازۀ ورود و خروج می¬دهند. کانال¬های K+، دارای یک دریچه هستند که این دریچه دارای 4 بخش می¬باشد. هر بخش با احتمال n ممکن است باز باشد. در نتیجه با فرض مستقل بودن باز و بسته شدن هر بخش از دریچه، احتمال باز بودن کانال K+ برابر با n4 می¬باشد (تصویر 2A). کانال¬های Na+ دارای دو دریچه هستند. دریچۀ اول 3 بخش دارد که احتمال باز بودن هر بخش برابر با m و دریچۀ دوم 1 بخش دارد که احتمال باز بودن آن برابر با h است. در نهایت احتمال باز بودن کانال Na+ برابر با m3h خواهد بود (تصویر 2B).حالا با فهمیدن نحوۀ عملکرد این دو کانال، به طور خلاصه به علت رخ دادن action potential می¬پردازیم. در ابتدا ولتاژ یک نورون به دلایل محیطی مختلف ممکن است کمی افزایش یابد. در ازای افزایش ولتاژ نورون، تعدادی از کانال-های Na باز می¬شوند و یون¬های Na+ را به داخل نورون راه می¬دهند. اگر افزایش اولیۀ ولتاژ از یک آستانۀ مشخص عبور کرده باشد، تعداد کانال¬های Na باز شده آنقدر زیاد خواهد بود که باعث می¬شود باقی کانال¬های Na نیز باز شوند و در اثر ورود تعداد زیادی یون Na+ به درون نورون، شاهد افزایش چشم¬گیر ولتاژ نورون در مدت زمانی کوتاه خواهیم بود. در عین حال این افزایش ولتاژ نورون، باعث بسته شدن دریچۀ دوم کانال¬های Na می¬شود. یعنی به گونه¬ای مکانیزم کنترل ولتاژ نورون فعال می¬شود تا از این بیشتر شاهد ورود یون¬های Na+ و افزایش ولتاژ نورون نباشیم. در نهایت نیز ولتاژ زیاد نورون باعث باز شدن کانال¬های K می¬شوند و یون های K+ با سرعت زیادی از درون نورون به بیرون آن منتقل می¬شوند که در نتیجۀ این اتفاق دوباره ولتاژ نورون کاهش می¬یابد و به حالت عادی باز می¬گردد. معادلات هاجکین-هاکسلیهمانطور که گفتیم، هاکسلی برای این داینامیک نورون، یک‌سری معادلات پیشنهاد کرده است که به خوبی به مقادیر اندازه¬گیری شده فیت می¬شوند. معادله 1 معادلۀ اصلی¬ای است که از آن ولتاژ نورون قابل محاسبه می¬باشد.-C_m dV/dt=g_L (V-E_L )+¯g_K n^4 (V-E_K )+¯g_Na m^3 h(V-E_Na )-I_e (1)¬در این معادله متغیر V ولتاژ نورون می¬باشد. همچنین ثابت¬هایی مانند C_m,g_L,E_L,I_e و ... در معادله وجود دارند که با توجه به دیتا¬های اندازه¬گیری شده از نورون، مقداردهی مناسب شده‌اند. همچنین متغیر های n، m و h یک داینامیک ساده به فرم معادله دیفرانسیل مرتبۀ یک دارند که در اینجا به آن‌ها نمی¬پردازیم. تنها نکته قابل توجه این است که با تغییر ولتاژ، مقادیر این 3 متغیر نیز عوض می¬شود.اکنون که هاجکین و هاکسلی مدلی ریاضی پیشنهاد کرده‌اند و مقادیر ثابت آن را نیز محاسبه کرده‌اند، نوبت آزمایش این مدل می¬باشد. برای محاسبۀ عددی مدل، ابتدا باید با استفاده از معادلۀ 1 و مقادیر اولیه، ولتاژ نورون در یک لحظه زمانی بعد محاسبه شود. با به دست آوردن مقدار جدید V، اکنون باید مقادیر n، m و h آپدیت شوند. در نتیجه تعداد زیادی محاسبات باید انجام شوند. در ابتدا این دو دانشمند امیدوار بودند که بتوانند با استفاده از کامپیوتر دانشگاه کمبریج، این محاسبات را انجام‌ دهند. اما به‌زودی متوجه شدند که این کامپیوتر به مدت 6 ماه در دست تعمیرات و ارتقاء خواهد بود و نمی¬توان از آن استفاده کرد. در نتیجه هاکسلی تصمیم گرفت که با روش‌های عددی و یک ماشین حساب غول با نام Brunsviga 20 (تصویر 3B)، این محاسبات را خودش انجام‌ دهد. بعد از حدود 3 هفته محاسبه، هاکسلی توانست خروجی مدل ریاضی را برای یک action potential به دست بیاورد (تصویر 3A نمودار بالا) که بسیار مشابه مقادیر اندازه‌گیری شده (تصویر 3A نمودار پایین) بود و صحت مدل و مقادیر ثابت به‌دست‌ آمده توسط آن‌ها، به راحتی تایید شد.تابع پله‌ای در علم نوروساینسنتایج به‌دست‌ آمده توسط این دو دانشمند مانند یک تابع پله در علوم نوروساینس عمل کرد و انفجاری از تحقیقات و علایق به این حوزه در جامعۀ علمی ایجاد کرد. این دو دانشمند در سال 1963 به خاطر فعالیت¬های‌شان برندۀ جایزۀ نوبل شدند و همچنین پایه¬گذار فعالیت¬های دیگری در این حوزه شدند که باز هم منجر به جایزه¬های نوبل در سال‌های آینده شد.Suggested Neuroscience Course in EE Dept. for Undergraduate StudentsNeuroscience of Learning, Memory and Cognition (Graduate Course)[Dr. Hamid K. Aghajan]ReferencesA brief historical perspective: هاجکین and هاکسلی [Christof J. Schwiening]an instructor's guide to (some of) the most amazing papers in neuroscience[Journal of Undergraduate Neuroscience Education]