کرونا و اعدادش

کتاب زیست شناسی سلولی و اعدادش را در سال ۱۳۹۵ برای اولین بار دیدم، پسندیدم و برای درس مباحث پیشرفته زیست سلولی مقطع دکتری تدریس کردم. به نظرم این کتاب بهترین پیشگفتار هست برایه ورود به دنیای زیست شناسی محاسباتیه. جایی که اعداد و مقادیر کمّی حرف اول را می زنن نه توصیف های ادبی یا گنگ از واقعیت های زنده. بسیاری از تصورات غلط از رویدادهای دنیای زنده با اعدادی که در این کتاب و وبسایت متصل به آن جمع آوری شده، قابل تصحیح و بازنگریه. در ضمن به کمک مباحث این کتاب با هنر تخمین زدن هم آشنا میشید، ابزاری که خیلی از زیست شناس ها ازش غافلند.حالا نویسنده های این کتاب به مناسبت پاندمی کرونا یه مقاله منتشر کردند که در ادامه گزیده ای از اونو ترجمه کردم.پاندمی فعلی SARS-CoV-2 داستان ناخوشایندی از اعداد است. اعدادی مربوط به دینامیک ویروس، چه در یک میزبان انسانی و چه از موج عفونت در قاره ها. این تصویر، یک منبع گرافیکی برای اعداد کلیدی است که به ما در درک این ویروس عامل بحران جهانی کنونی کمک می کند. این اعداد پیرامون دو موضوع اصلی هستند: ۱) زیست شناسی خود ویروس ۲) ویژگی های عفونت در یک میزبان انسانی. برای استخراج این اعداد از مقالات داوری شده استفاده شده است. برخی از اعداد زیر به صورت تخمینی آورده شده اند که یادآور این موضوع اند که دانش ما در مورد این بیماری و ویروس در حال تکمیل است. در ادامه منطق کمّی و اصول مورد استفاده برای این محاسبات تخمینی آورده شده است. این محاسبات بینش ما را نسبت به بررسی های بهداشتی بهبود می دهد اگرچه جایگزین آنالیز اپیدمیولوژیک دقیق نمی شود.اندازه و محتواقطر: ≈ ۱۰۰ نانومترحجم: ~ ۱۰ به توان ۶ نانومتر مکعب = ۱۰ به توان منفی ۳ فمتولیترجرم: ~ ۱۰ به توان ۳ مگادالتون ≈ ۱ فمتوگرمتعداد پروتئین های غشایی ≈ ۲۰۰۰ عدد (بر اساس ارزیابی SARS-CoV-1)تعداد پروتئین های پوششی ≈ ۲۰ عدد (بر اساس ارزیابی TGEV کروناویروس ها)تعداد نوکلئوپروتئین ها ≈ ۱۰۰۰ عدد (بر اساس ارزیابی SARS-CoV-1)پروتئین های تاجی: طول:‌ ≈ ۱۰ نانومتر تعداد در هر ویروس: ≈ ۱۰۰ عدد (بر اساس ارزیابی SARS-CoV-1) قدرت اتصال (Kd) به گیرنده ACE2 انسانی: ≈ ۱ تا ۳۰ نانومولارژنومطول ژنوم: ≈ ۳۰ کیلوبازتعداد ژن: ۱۰-۱۴ عددتعداد پروتئین: ۲۴-۲۷ عددنرخ تکاملی: ۱۰ به توان منفی ۳ در هر جایگاه در هر سال (بر اساس ارزیابی SARS-CoV-1)نرخ جهش: ۱۰ به توان منفی ۶ در هر جایگاه در هر چرخه (بر اساس ارزیابی SARS-CoV-1)میزان شباهت ژنوم:‌ سارس خفاشی:‌ ٪۹۶ سارس پنگولین:‌ ٪۹۱ سارس ۱: ٪۸۰ مرس: ٪۵۵ کروناویروس سرماخوردگی:‌ ٪۵۰مقیاس های زمانی در کشت بافتورود ویرون به سلول: ~ ۱۰ دقیقه (بر اساس ارزیابی SARS-CoV-1)دوره نهفتگی: ۱۰ ساعتاندازه انفجار سلولی: ۱۰۰۰ ویروس (بر اساس ارزیابی ویروس کرناویروس MHV)سلول های میزبان (تعداد سلول در هر شخص)پنوموسیت نوع ۱ و ۲: ۱۰ به توان ۱۱ سلولماکروفاژهای آلوئولار: ~ ۱۰ به توان ۱۰ سلولسلول های مخاطی در حفره بینی: ~ ۱۰ به توان ۹ سلولحجم سلول میزبان: ۱۰ به توان ۳ میکرومتر مکعبغلظت ها (حداکثر مقدار مشاهده شده پس از تشخیص)نازوفارنکس: ۱۰ به توان ۶ تا ۱۰ به توان ۹ RNAs در هر سوآپگلو: ۱۰ به توان ۴ تا ۱۰ به توان ۸ RNAs در هر سوآپمدفوع: ۱۰ به توان ۴ تا ۱۰ به توان ۸ RNA در هر گرمخلط: ۱۰ به توان ۶ تا ۱۰ به توان ۱۱ RNA در هر میلی لیتر(توجه شود که شمارش RNA می تواند به میزان قابل توجهی ویروس های عفونی را بیش از حد ارزیابی کند)پاسخ آنتی بادیردیابی آنتی بادی ها در خون بعد از: ≈ ۱۰ تا ۲۰ روز باقی ماندن پاسخ آنتی بادی تا: ۲ تا ۳ سال (بر اساس ارزیابی SARS-CoV-1)پایداری محیطی ویروس در دمای ۲۱-۲۳ و رطوبت نسبی ٪۴۰ تا ٪۶۵ آئروسل: نیمه عمر، ≈ ۱ ساعت تا هزار برابر نابودی، ≈ ۴ تا ۲۴ ساعتسطوح: نیمه عمر، ≈ ۱ تا ۷ ساعت تا هزار برابر نابودی، ≈ ۴ تا ۹۶ ساعت (van Doremalen et al. 2020)پیشرفت عفونت در یک بیمارتعداد تولید مثل اساسی ، R 0: به طور معمول ۲ تا ۴ باردوره کمون (میانه): ≈ ۵ روزتشخیص پس از: ≈ ۵ روزدوره نهفتگی: ≈ ۳ روز دوره عفونی: ≈ ۴ روزبهبودی موارد خفیف: ≈ ۲ هفتهبهبودی موارد شدید: ≈ ۶ هفتهنرخ مرگ و میر در جمعیت: ≈ ٪۰/۸ تا ٪۱۰ نرخ مرگ و میر افراد مبتلا: ٪۰/۳ تا ٪۱/۳۱- چه مدت طول می کشد که یک فرد آلوده بتواند یک میلیون فرد دیگر را آلوده کند؟ اگر همه به طور معمول رفتار کنند ، چه مدت طول می کشد که این بیماری همه گیر از یک شخص به یک میلیون قربانی آلوده گسترش یابد؟ عدد بیسیک تولید مثل ، R0 ، نشان می دهد که در صورت عدم وجود اقدامات متقابل مانند دوری اجتماعی ، هر عفونت بطور مستقیم به ۲ الی ۴ نفر دیگر سرایت می کند. هنگامی که یک فرد آلوده می شود، قبل از اینکه بتواند ویروس را انتقال دهد، یک دوره زمانی به نام دوره نهفته دارد. بهترین تخمین فعلی برای میانه زمان دوره نهفته تقریبا ​​۳ روز است و میانه زمان حداکثر عفونت تقریبا ۴ روز است (لی و همکاران 2020). مدت زمان دقیق در بین افراد متفاوت است و برخی از آنها بسیار طولانی تر آلوده می شوند. با استفاده از R0≈۴، تعداد موارد در هر ۷ روز چهار برابر خواهد شد یا هر ۳ روز دو برابر می شود. رشد ۱۰۰۰ برابری (رفتن از یک مورد به ۳ به توان ۱۰) نیازمند ۱۰ بار دو برابر شدن دارد پس ۳ روز × ۱۰ = ۳۰ روز یا حدود یک ماه. بنابراین انتظار داریم در یک ماه شاهد افزایش ۱۰۰۰ برابری عفونت باشیم، در دو ماه یک میلیون برابر و یک میلیارد برابر در سه ماه. حتی اگر این محاسبه بسیار ساده انگارانه باشد، به این معنی که مثلا از اثرات "اَبَرمنتشر کننده ها" صرفنظر شود، اما بر این واقعیت تأکید می کند که در صورت عدم انجام اقدامات متقابل ویروس ها می توانند با سرعت گیج کننده ای گسترش یابد. این اعداد نشان می دهند که چرا محدود کردن شیوع ویروس با اقدامات فاصله گذاری اجتماعی بسیار مهم است.۲- تأثیر فاصله گذاری اجتماعی چقدر است؟ یک مثال کمّی کاملاً ساده شده به روشن شدن نیاز به فاصله گذاری اجتماعی کمک می کند. فرض کنید شما به یک فرد آلوده شده اید و در طول یک روز کاری، در حین رفت و آمد و معاشرت با ۵۰ نفر روبرو هستید. برای رُند کردن اعداد، فرض کنیم که شما احتمالاً در هر یک از این برخوردها ٪۲ از ویروس را منتقل می کنید ، بنابراین به احتمال زیاد شما هر روز ۱ نفر جدید را آلوده می کنید. اگر به مدت ۴ روز به عفونت مبتلا باشید، به طور متوسط ​​۴ نفر دیگر را آلوده خواهید کرد. اگر به جای آن، به دلیل فاصله گذاری اجتماعی هر روز با ۵ نفر برخورد داشته باشید، در هر روز ۰/۱ نفر مبتلا می کنید. تأثیر مطلوب فاصله گذاری اجتماعی ایجاد هر عفونت فعلی کمتر از ۱ عفونت جدید دیگر است. این نرخ، تعداد عفونت ها را در نهایت کاهش می دهد.۳- چرا دوره قرنطینه دو هفته است؟ دوره زمانی از عفونت تا علائم، دوره کمون نامیده می شود. میانه دوره کمون SARS-CoV-2 تقریباً ۵ روز تخمین زده می شود (Lauer و همکاران 2020). اگرچه این میزان در هر فرد می تواند متفاوت باشد. تقریباً ٪۹۹ از کسانی که علائم کرونا دارند، تا قبل روز ۱۴ این علائم را نشان می دهند. نکته مهم این است که از افراد آلوده ای که هرگز علائم را نشان نمی دهند غفلت می شود. از آنجا که معمولاً افراد بدون علامت مورد آزمایش قرار نمی گیرند، هنوز مشخص نیست که چه تعداد از این موارد وجود دارد یا چه مدت افراد بدون علامت عفونی بوده اند.۴- ماسک های N95 چگونه راه SARS-CoV-2 را مسدود می کنند؟ ماسک های N95 به گونه ای طراحی شده اند که بیش از ٪۹۵ از کل ذراتی را که قطر آنها حداقل ۰/۳ میکرون (میکرومتر) است، حذف کنند (NIOSH 42 CFR قسمت 84). در حقیقت، اندازه گیری بازدهی تصفیه ذرات ماسک های N95 نشان می دهد که آنها قادر به تصفیه ٪۹۹/۸ از ذرات با قطر ۱ میکرون هستند (Regnasamy و همکاران 2017). SARS-CoV-2 یک ویروس غشایی با قطر تقریبی ۰/۱ میکرومتر است، بنابراین ماسک های N95 قادر به فیلتر کردن اکثر ویروس های آزاد در محیط هستند، اما آنها کارایی بیشتری دارند. چطور؟ توجه کنید که ویروس ها اغلب از طریق قطرات تنفسی تولید شده توسط سرفه و عطسه پراکنده می شوند. قطرات تنفسی معمولاً به دو دسته از لحاظ اندازه تقسیم بندی می شوند، قطرات بزرگ ( با قطر بزرگتر از ۵ میکرومتر) که به سرعت به زمین سقوط می کنند و فقط در مسافت های کوتاه منتقل می شوند و قطرات کوچک (با قطر کمترمساوی از ۵ میکرومتر). قطرات کوچک می توانند در اثر تبخیر به "هسته قطره" تبدیل شوند و برای مدت زمان قابل توجهی در هوا معلق باشند و استنشاق شوند. بعضی از ویروس ها، مانند سرخک، توسط هسته قطره ها قابل انتقال هستند (تلیر و همکاران 2019). در حال حاضر هیچ مدرک مستقیمی مبنی بر انتقال SARS-CoV-2 توسط هسته قطرها وجود ندارد. در عوض، اعتقاد بر این است که قطرات بزرگتر عامل اصلی انتقال SARS-CoV-2 هست و معمولاً با قرار گرفتن روی سطحی که با دست لمس می شود و متعاقبا توسط دستها روی غشاهای مخاطی مانند چشم ، بینی و دهان قرار می گیرد، منتقل می شوند (CDC 2020). قطر قطرات بزرگ تولید شده توسط عطسه، ۱۰۰ میکرومتر است (Han J. R. Soc. Interface 2013) ، در حالی که قطر هسته قطرهای تولید شده توسط سرفه تقریبا ۱ میکرومتر است (یانگ و همکاران 2007). بنابراین، ماسک های N95 احتمالاً در برابر چندین حالت از انتقال ویروسی محافظت می کنند.۵- ویروس SARS-CoV-2 چقدر شبیه ویروس های سرماخوردگی و آنفولانزا است؟ویروس SARS-CoV-2 یک بتا-کروناویروس است که ژنوم آن یک رشته RNA با ۳۰۰۰۰ باز نوکلئوتیدی است. آنفولانزا توسط یک خانواده کاملاً متفاوت از RNA ویروس ها به نام ویروس آنفلوانزا ایجاد می شود. ویروس های آنفولانزا ژنوم های كوچك تری (۱۴ كیلوباز) دارند كه در ۸ رشته مجزا از RNA كدگذاری شده اند و سلولهای انسانی را به روشی متفاوت نسبت به كرونا ویروس ها آلوده می كنند. "سرماخوردگی" ناشی از ویروس های مختلفی است، از جمله برخی ویروس های کرونا و رینو ویروس ها. کرونا ویروس های سرماخوردگی (به عنوان مثال سویه OC43 و 229E) کاملاً شبیه به SARS-CoV-2 در طول ژنوم (در ٪۱۰) و تنوع ژن ها هستند، اما با SARS-CoV-2 از لحاظ توالی (٪۵۰ ماهیت نوکلئوتیدی) و شدت عفونت تفاوت دارند. یکی از جنبه های جالب توجه در کروناویروس ها این است که آنها بزرگترین ژنوم را در میان دیگر RNA ویروس های شناخته شده (۳۰ کیلوبایت) دارند. این ژنوم بزرگ باعث شده که محققان به وجود "سازوکار ترمیمی ژنوم" برای کاهش سرعت جهش و تثبیت ژنوم مشکوک بشوند. در واقع، کروناویروس ها یک اگزونوکللاز ترمیم کننده به نام ExoN دارند که میزان جهش آن بسیار کم است (۱۰ به توان منفی ۶ بار در هر جایگاه در هر چرخه در مقایسه با آنفلوانزا با نرخ ۳۰ به توان منفی ۵ در هر سایت در هر چرخه Sanjuan et al. 2010). این میزان جهش نسبتاً کم مورد توجه مطالعات آینده خواهد بود که پیش بینی کنند آیا سرعت ایمنی زایی ما بیشتر از جهش در کروناویروس است؟۶- چقدر از ژنوم و پروتئوم SARS-CoV-2 شناخته شده است؟ ویروس SARS-CoV-2 دارای ژنوم RNA با رشته مثبت است که روی آن کد ۱۰ ژن قرار دارد و در نهایت ۲۶ پروتئین بر اساس اطلاعات موجود در وبگاه NCBI تولید می کند (NC_045512). چگونه ۱۰ ژن می توانند بیش از ۲۰ پروتئین را کد کنند؟ یک ژن طولانی به نام orf1ab وجود دارد که در واقع یک پلی پروتئین است و توسط پروتئازهایی که خود بخشی از پلی پروتئین هستند، به ۱۶ پروتئین تبدیل می شود.علاوه بر پروتئاز، این پلی پروتیین منشا RNA پلیمراز ویروسی، اندونوکلئاز ترمیمی ویروس و چند پروتئین غیرساختاری دیگر نیز هست. ژنهای باقی مانده عمدتا اجزای ساختاری ویروس را کدگذاری می کنند: ۱) پروتئین میخی شکل که به گیرنده مشابهی روی سلول های انسانی یا حیوان متصل می شود. ۲) نوکلئوپروتئین که ژنوم را بسته بندی می کند و ۳) دو پروتئین متصل به غشا. اگرچه بسیاری در حال حاضر بر درک نقش پروتئین ها در چرخه زندگی ویروسی متمرکز شده اند، ولی ما تخمین می زنیم که تقریبا ٪۵۰ از عملکردهای بیوشیمیایی یا ساختاری پروتئین های ویروسی برای ما شفاف شده است.۷- از میزان جهش ویروس چه چیزی می توانیم یاد بگیریم؟ محققان با مطالعه تکامل ویروسی، از دو معیار برای توصیف میزان تغییر ژنومی استفاده می کنند. اولین معیار، نرخ تکاملی یا میانگین تعداد جابه جایی هایی ثابت شده است که در سال در سویه های ویروس اتفاق می افتد. معیار دوم، میزان جهش است که تعداد جایگزین ها در هر سایت در هر چرخه تکثیر است. چگونه می توانیم این دو مقدار را با هم ارتباط دهیم؟ در پایان سال یک جایگاه ژنی واحد را در نظر بگیرید. تنها یک اندازه گیری میزان جهش در کروناویروس های بتا انجام شده است که نشان می دهد نرخ جهش ۱۰ به توان منفی ۶ مورد در هر دور از تکثیر است. هر دور چرخه تکثیر ۱۰ ساعت طول می کشد پس ۱۰۰۰ چرخه تکثیر در سال وجود دارد. با ضرب نرخ جهش و تعداد تکثیر و صرفنظر از اثرات احتمالی مثل انتخاب و رانش تکاملی، به عدد ۱۰ به توان منفی ۳ برای جهش در هر جایگاه ژنی در سال می رسیم. به عنوان مثال، از آنجا که سرعت جهش ۱۰ به توان منفی ۶ جهش در هر جایگاه ژنی در هر چرخه است و ۱ میلی لیتر خلط ممکن است بیشتر از ۱۰ به توان ۷ RNA ویروسی داشته باشد، آنگاه می شود نتیجه گرفت که در هر نمونه خلط بیش از ۱ جهش وجود دارد.۸- ویریون روی سطوح چقدر پایدار و عفونی است؟ مولکول RNA ویروس SARS-CoV-2، چندین هفته پس از آخرین لمس بر روی سطوح مختلف شناسایی شده اند (Moriarty et al. 2020). توجه شود که بین تشخیص RNA ویروسی و ویروس فعال تفاوت وجود دارد. احتمال آلودگی انسان از چنین مواجهه ای هنوز مشخص نشده است، زیرا طراحی آزمایش برای انجام این احتمال بسیار چالش برانگیز است. با این وجود باید اقدامات احتیاطی و محافظتی بهتر است انجام شود. ما تخمین می زنیم که در طی دوره عفونی، یک فرد عفونی تشخیص داده نشده ده ها بار سطح را لمس می کند. این سطوح متعاقبا توسط صدها نفر دیگر نیز لمس خواهد شد. با توجه به تعداد تولید مثل اولیه R0 ≈ ۲-۴ می توانیم استنباط کنیم که کسی با لمس آن سطوح، آلوده نخواهد شد. جزئیات دقیق تر در مورد خطر ابتلا به عفونت از لمس سطوح موقوف به مطالعات بیشتری است.