پروفیلاکسی ضد قارچی هفتگی AmBisome با دوز بالا در کودکان بیمار (مقاله ترجمه شده)

مقدمهعفونت قارچی منتشر شده باعث مرگ و میر قابل توجهی در کودکان مبتلا به بیماری سیستم ایمنی می شود. در این میان کسانی که با بیشترین خطر مواجه هستند، کودکانی اند که مبتلا به لوسمی (مانند لوسمی حاد میلوئید AML ، لوسمی حاد لنفوبلاستیک عودکننده [ALL])، سندرمهای شکستگی مغز استخوان یا ضعف سیستم ایمنی و کسانی هستند که تحت پیوند سلولهای بنيادی خون آلوژنیک (HSCT) قرار دارند [1-4]. بیماری پیوند در برابر میزبان (GVHD) پس از HSCT آلوژنیک نیاز به سرکوب بیشتر ایمنی دارد و به نوبه خود خطر ابتلا به عفونت های قارچی تهاجمی را افزایش می دهد. علل اصلی عفونت های قارچی اپورتونیسم در این بیماران، گونه های کاندیدا و آسپرژیلوس هستند [1،5،6]. بیشترین تعداد گزارشات مربوط به کودکان آسپرژیلوز مهاجم، میزان بقای کلی 34-15٪ [1،7] را نشان می دهد. میزان مرگ و میر بسیار بالا نیز برای عفونت های ناشی از سایر قارچ های رشته ای گزارش شده است [8].ماهیت این عوارض که تهدید کننده زندگی هستند مستلزم پیشگیری از عفونت های قارچی است که برای مراقبت از این گروه از بیماران پر خطر استاندارد در نظر گرفته می شود. گزینه های زیادی برای پیشگیری در دسترس هستند، اما هیچیک از آن ها به عنوان ایده آل در نظر گرفته نشده اند. تریازول های خوراکی پروفیلاکتیک دارای محدودیت هایی مانند جذب دهانی ضعیف، تغییرات متقابل در متابولیسم و سمیت کبدی بوده که منجر به گزارش هایی از عفونت های پیشرفته شده است [9]. آمفوتریسین B معمولی از پروفیلاکتیو استفاده می کند [10]، اما با سمیت ناشی از تزریق، اثرات جانبی نفروتوکسیک درازمدت [11] و نیاز به تزریق مکرر همراه است. AmBisome یک ترکیب لیپوزومی است که شامل آمفوتریسین B در حوضچه های تک فلزی کوچک است. AmBisome ترکیبی منحصر به فرد دارد که حاوی کلسترول و فسفولیپید های شارژ است که باعث تثبیت لیپوزوم ها و طول عمر آنها در پلاسما می شود. AmBisome باعث واکنش های مضر کمتر شده [12-14] و باعث افزایش غلظت پلاسما و بافت در مقایسه با آمفوتریسین B می شود [15-19]. سمیت کمتر از فرمول لیپوزوم اجازه تجویز دوزهای بسیار بالاتر را می دهد. پیشگیری با آمیبیزم در دوزهای 1-2 میلی گرم در کیلوگرم در روز در بیماران با ریسک بالا در مطالعات متعدد [22-22] مورد بررسی قرار گرفته است. با این حال، استفاده گسترده و طولانی مدت با توجه به نیاز به تزریق مکرر وریدی محدود شده است. یک روش جایگزین برای پیشگیری، درمان با دوزهای بالا یکبار در هفته است. این استراتژی برای بیماران ساده و راحت است، و استفاده از آن اطمینان در کودکان جوان که در آنها دوزهای مکرر دارویی خوراکی می تواند یک چالش باشد، امکان پذیر بوده، و همچنین پتانسیل تولید غلظت های بافت بالا آمفوتریسین Bرا دارد.روش هااین مطالعه یک کارآزمایی بالینی تصادفی مجزا با هدف مطالعه فارماکوکینتیک های تجویز AmBisome با دوزهای بالا در هفته در کودکان بود. بیماران دریافت کننده HSCT که در آن پروفیلاکسی ضد قارچی از نظر بالینی مشخص شده بود، واجد شرایط مطالعه بودند. در مجموع 14 کودک مبتلا به اختلالات هماتولوژیک، اختلالات متابولیک و سندرم های کمبود ایمنی تحت HSCT بررسی شدند (جدول 1). این مطالعه تنها شامل کودکان با سن کمتر از 10 سال بود، به این دلیل که هدف ما بررسی فارماکوکینتیک آمیبیزم در کودکان کم سن و سال بود. سن متوسط 3 سال، 1 ماه (محدوده، 4.5 ماه، 9 سال، 9 ماه) و نسبت زن و مرد به صورت 2 : 1 بود. هیچکدام از بیماران سابقه عفونت قارچی قبلی نداشتند.نمونه برداری فارماکوکینتیکمجموعه نمونه های خون در هفته های اول و چهارم گرفته شد. نمونه های خون وریدی (2.0 میلی لیتر) از یک کاتتر ماندگار بلافاصله قبل از مصرف AmBisome (یعنی زمان 0) و سپس در 0.5، 1، 2، 2.5، 3، 4، 6، 24، 60، 96، 120، 144 ، و 168 ساعت پس از تزریق گرفته شدند.آزمایش آمفوتریسینغلظت آمفوتریسین بدون لیپید در پلاسما با استفاده از روش زیست شناسی معتبر Paecilomyces واریوتیه به عنوان ارگانیسم شاخص [23] در آزمایشگاه دکتر دیوید استیونز ، بخش بیماری های عفونی، مرکز پزشکی دره سانتا کلارا، سن خوزه، کالیفرنیا اندازه گیری شد. محدوده پایین تر تشخیص با این آزمایش g / mL 0.03 بود. ضرایب تناوب روزانه برابر با کمتر از 10٪ بود و مقدار آن در محدوده 2.3٪ تا ٪ 9.6 متغیر بود.تحلیل فارماکوکینتیکتحلیل فارماکوکینتیک داده های تک دوز و حالت پایدار با استفاده از روش های استاندارد غیر رسمی انجام شد Pharsight, Mountain View, CA) (WinNonlin Professional version 4.0غلظت انسولین پلاسما به وسیله بررسی بصری مشخصات زمان غلظت پلاسمای خون تعیین می شود. ثابت نرخ حذف ظاهری برای AmBisome برای هر یک از افراد با استفاده از تحلیل رگرسیون غیرخطی برآورد شد. محدوده زیر منحنی زمان – غلظت با استفاده از روش خطی تراپزییدی تعیین شد. کل توده بدن(CL) ، حجم توزیع (Vz) و نیمه عمر پایه با استفاده از معادلات استاندارد محاسبه شد.تحلیل آماریداده ها به طور میانگین به صورت انحراف معیار استاندارد مثبت و منفی نمایش داده شده اند. (SD) برای مقايسه برآورد هزينه های فارماکوکينتيک پس از دوزهای تک و چندگانه، آزمون آماری t-test student 2 برای داده های زوجی مورد استفاده قرار گرفت. مقدار P کمتر از 0.05 به عنوان مقدار قابل توجه در نظر گرفته شد. ارتباطات بین اندازه گیری های فارماکوکینتیک و داده های بیمار (به عنوان مثال سن، قد (Ht)، وزن بدن (Wt)، سطح بدن (BSA)، شاخص توده بدنی) با استفاده از ضریب ارتباط اسپیرمن در سطح قابل توجه 0.05 مورد ارزیابی قرار گرفت. تحلیل آماری با استفاده از نرم افزارSPSS نسخه 11.5 برای ویندوز انجام شد.نتایج14 بیمار هفته اول و 12 بیمار هم هفته اول و هم هفته چهارم مطالعات فارماکوکینتیک را به اتمام رساندند. یکی از شرکت کنندگان مطالعه 4 هفته ای را به دلیل مشکالت دسترسی وریدی و سایر سمیت های تزریق شده (تب، خارش و گرفتگی عضلات پا) انجام نداد و نیاز به تعلیق انداختن هفته 4 وجود داشت. همه موارد دیگر به خوبی AmBisome را در این دوز تحمل کردند. میانگین تغییرات در سطح کراتینین سرم بین هفته های 1 و 4 (P=0.12) بود. هيچكدام از بيماران هيپوكالمي، هيپومنيزمي يا افزايش سطح آلكالين فسفاتاز يا تراميناز را نداشتند.بحثدر این تحقیق به بررسی دوزهای بالای AmBisomeپرداختیم که به صورت یک بار در هفته به بچه های کوچک (سن کمتر 10 سال) داده شدند. تمایل ما برای مدیریت هفتگی AmBisome ناشی از 2 منبع بود. اول، مطالعات روی حیوانات نشان دادند که این برنامه برای دوز دارو ممکن است موثر باشد. گارسیا[1]و همکاران [25] از یک مدل عفونت Candida albicans and Histoplasma capsulatum موش [25] برای نشان دادن اثربخشی یک دوز پروفیلاکتیک منفرد AmBisome (20-20 میلی گرم / کیلوگرم) 7 روز قبل از چالش استفاده کردند. این داده ها و داده های اخیر با استفاده از Aspergillosis مهاجم به عنوان یک مدل نشان می دهد که سطوح خون و بافت زیستی مرتبط با دارو ممکن است ناشی از 7 روز پس از تجویز یک دوز منفرد AmBisome باشد [26]. انگیزه دوم برای این تحقیق، چالش بالینی در پیشگیری از پروبیوتیک های ضد قارچی خوراکی درازمدت (به عنوان مثال، با آئول ها) برای کودکان کوچک بود. كودكان كوچك ممكن است دستور مصرف خوراكي را انجام ندهند و سميت كبدي نیز شايع می باشد. درمان جایگزین با اکینوکندین (به عنوان مثال، (caspofungin نیاز به تزریق داخل وریدی روزانه دارد. ما استدلال کردیم که اگر دوزهای هفتگیAmBisome سطوح پلاسمای را به میزان قابل ملاحظه ای فراهم کند، این یک رژیم پیشگیری ساده است که می تواند برای دوره های طولانی به صورت سرپایی در نظر گرفته شود. علاوه بر این، اگر یک برنامه هفتگی امکان پذیر باشد، این استراتژی می تواند برای سایر جمعیت هایی که نیاز به پیشگیری دراز مدت دارند، مانند کودکان مبتلا به سندرم های شکستگی مغز استخوان،AML یا ALL خطر بالا و کمبود های سیستم ایمنی، مورد استفاده قرار گیرد.نشان داده شده است که آمفوتریسین B لیپوزومین دارای نیمه عمر (حدود 152 ساعت) در بزرگسالان عادی است [24]. در جمعیت ما بچه های کوچک، نیمه عمر کمتر برای آمفوتریسین B غیر لپسومال مشاهده شد. علاوه بر این، حجم توزیع با وزن مرتبط بود، که برخی از تفاوت های فارماکوکینتیک بین کودکان کوچک و بزرگسالان را نشان می داد. هنگام تفسیر این داده ها، مهم است توجه داشته باشید که در مقایسه با بسیاری از گزارش های قبلی که داروی کوانتوم کل آمفوتریسین B را توصیف می کنند (مجموع لیپوزوم، پروتئین پلاسما و مواد مخدر آزاد و یا بدون اتصال)، ما فارماکوکینتیک های بخش فعال از آمفوتریسین مجتمع دارویی یا غیر لیپید را اندازه گیری کردیم و این باعث می شود که نتایج ما به طور مستقیم با نتایج فارماکوکینتیک قبلی مقایسه شود. اگر چه مطالعه ما برای اثبات اثربخشی این رویکرد طراحی نشده، اما داده های ما از مطالعه بالینی این استراتژی پیشگیری پشتیبانی می کند.این مقاله ISI در سال 2006 در نشریه الزویر و در مجله زیست شناسی پیوند خون و مغز، توسط بخش هماتولوژی/انکولوژی منتشر شده و در سایت ای ترجمه جهت دانلود ارائه شده است. در صورت نیاز به دانلود رایگان اصل مقاله انگلیسی و ترجمه آن می توانید به پست دانلود ترجمه مقاله پروفیلاکسی ضد قارچی هفتگی AmBisome با دوز بالا در کودکان بیمار در سایت ای ترجمه مراجعه نمایید.