تجزیه و تحلیل پتانسیل AlphaFoldدر کشف دارو

ماشین لرنینگمطالعه نشان می‌دهد مدل‌های رایانه‌ای که فعل و انفعالات مولکولی را پیش‌بینی می‌کنند، قبل از اینکه بتوانند مکانیسم‌های اثر دارو را شناسایی کنند، نیاز به بهبود دارند. در طول چند دهه گذشته، آنتی بیوتیک های جدید بسیار کمی توسعه یافته اند، عمدتاً به این دلیل که روش های فعلی برای غربالگری داروهای بالقوه بسیار گران و زمان بر هستند. یک استراتژی جدید امیدوارکننده استفاده از مدل‌های محاسباتی است که راه بالقوه سریع‌تر و ارزان‌تری برای شناسایی داروهای جدید ارائه می‌دهد.یک مطالعه جدید از MIT پتانسیل و محدودیت های یکی از این روش های محاسباتی را نشان می دهد. با استفاده از ساختارهای پروتئینی تولید شده توسط یک برنامه هوش مصنوعی به نام AlphaFold، محققان بررسی کردند که آیا مدل‌های موجود می‌توانند به دقت تعامل بین پروتئین‌های باکتریایی و ترکیبات ضد باکتریایی را پیش‌بینی کنند. اگر چنین است، آنگاه محققان می‌توانند از این نوع مدل‌سازی برای انجام نمایشگرهایی در مقیاس بزرگ برای ترکیبات جدیدی که پروتئین‌های قبلاً هدف‌گذاری نشده بودند، استفاده کنند. این امر توسعه آنتی‌بیوتیک‌هایی را با مکانیسم‌های اثر بی‌سابقه‌ای امکان‌پذیر می‌کند.با این حال، محققان به رهبری جیمز کالینز، پروفسور ترمیر مهندسی پزشکی و علوم در موسسه مهندسی و علوم پزشکی MIT (IMES)و دپارتمان مهندسی بیولوژیک دریافتند که این مدل‌های موجود برای این منظور عملکرد خوبی ندارند.کالینز می‌گوید: «پیش‌رفت‌هایی مانند AlphaFoldدر حال گسترش امکانات برای تلاش‌های کشف داروی سیلیکونی است، اما این پیشرفت‌ها باید با پیشرفت‌های اضافی در جنبه‌های دیگر مدل‌سازی که بخشی از تلاش‌های کشف دارو هستند همراه شود. "مطالعه ما هم از توانایی های فعلی و هم محدودیت های فعلی پلت فرم های محاسباتی برای کشف دارو صحبت می کند."در مطالعه جدید خود، محققان توانستند عملکرد این نوع مدل‌ها را که به شبیه‌سازی اتصال مولکولی معروف هستند، با استفاده از تکنیک‌های یادگیری ماشینی برای اصلاح نتایج بهبود بخشند. به گفته محققان، با این حال، برای استفاده کامل از ساختارهای پروتئینی ارائه شده توسط AlphaFold، بهبود بیشتری لازم است.برهمکنش های مولکولیمطالعه جدید بخشی از تلاشی است که اخیرا توسط آزمایشگاه کالینز به نام پروژه آنتی بیوتیک-AI راه اندازی شده است که هدف آن استفاده از هوش مصنوعی برای کشف و طراحی آنتی بیوتیک های جدید است.AlphaFold، یک نرم افزار هوش مصنوعی توسعه یافته توسط DeepMind و Google، ساختارهای پروتئینی را از توالی اسید آمینه آنها به طور دقیق پیش بینی کرده است. این فناوری در میان محققانی که به دنبال آنتی‌بیوتیک‌های جدید هستند، هیجان ایجاد کرده است و امیدوارند بتوانند از ساختارهای AlphaFold برای یافتن داروهایی که به پروتئین‌های باکتریایی خاص متصل می‌شوند، استفاده کنند.برای آزمایش امکان سنجی این استراتژی، کالینز و دانشجویانش تصمیم گرفتند برهمکنش 296 پروتئین ضروری از E. coliرا با 218 ترکیب ضد باکتریایی از جمله آنتی بیوتیک هایی مانند تتراسایکلین ها مطالعه کنند.محققان نحوه تعامل این ترکیبات با پروتئین های E. coliرا با استفاده از شبیه سازی های اتصال مولکولی تجزیه و تحلیل کردند، که پیش بینی می کند دو مولکول بر اساس شکل ها و خواص فیزیکی چقدر به یکدیگر متصل می شوند.این نوع شبیه‌سازی با موفقیت در مطالعاتی که تعداد زیادی از ترکیبات را در برابر یک هدف پروتئینی غربال می‌کنند، برای شناسایی ترکیباتی که بهترین اتصال را دارند، استفاده شده است. اما در این مورد، جایی که محققان سعی داشتند بسیاری از ترکیبات را در برابر بسیاری از اهداف بالقوه غربال کنند، پیش‌بینی‌ها از دقت کمتری برخوردار بودند.با مقایسه پیش‌بینی‌های تولید شده توسط این مدل با برهم‌کنش‌های واقعی برای 12 پروتئین ضروری، که از آزمایش‌ها به دست آمد، محققان دریافتند که این مدل دارای نرخ‌های مثبت کاذب مشابه نرخ‌های مثبت واقعی است. این نشان می دهد که این مدل قادر به شناسایی مداوم تعاملات واقعی بین داروهای موجود و اهداف آنها نیست.محققان با استفاده از اندازه‌گیری که اغلب برای ارزیابی مدل‌های محاسباتی به کار می‌رود، معروف به auROC، عملکرد ضعیفی هم پیدا کردند. کالینز می‌گوید: << با استفاده از این شبیه‌سازی‌های اتصال مولکولی استاندارد، مقدار auROC تقریباً 0.5 به دست آوردیم که اساساً نشان می‌دهد که بهتر از حدس تصادفی نیست! >>محققان با استفاده از این رویکرد مدل سازی با ساختارهای پروتئینی که به طور تجربی تعیین شده اند، به جای ساختارهای پیش بینی شده توسط AlphaFold، نتایج مشابهی دریافت کردند.کالینز می‌گوید: «به نظر می‌رسد که AlphaFoldتقریباً به خوبی ساختارهای تعیین‌شده تجربی را ارائه می‌دهد، اما اگر می‌خواهیم از AlphaFold به طور مؤثر و گسترده در کشف دارو استفاده کنیم، باید کار بهتری با مدل‌های اتصال مولکولی انجام دهیم.»پیش بینی های بهتریکی از دلایل احتمالی عملکرد ضعیف مدل این است که ساختارهای پروتئینی وارد شده به مدل ثابت هستند، در حالی که در سیستم‌های بیولوژیکی، پروتئین‌ها انعطاف‌پذیر هستند و اغلب تنظیمات خود را تغییر می‌دهند.برای تلاش برای بهبود میزان موفقیت رویکرد مدل‌سازی خود، محققان پیش‌بینی‌ها را از طریق چهار مورد اضافه انجام دادند:وونگ می‌گوید: (مدل‌های یادگیری ماشین نه تنها اشکال، بلکه خواص شیمیایی و فیزیکی فعل و انفعالات شناخته‌شده را نیز یاد می‌گیرند و سپس از آن اطلاعات برای ارزیابی مجدد پیش‌بینی‌های اتصال استفاده می‌کنند. ما متوجه شدیم که اگر بخواهید تعاملات را با استفاده از این مدل‌های اضافی فیلتر کنید، می‌توانید نسبت بیشتری از مقدار مثبت واقعی به مثبت کاذب را دریافت کنید.)به گفته محققان، با این حال، قبل از استفاده از این نوع مدل‌سازی برای شناسایی موفقیت‌آمیز داروهای جدید، هنوز به بهبود بیشتری نیاز است. یکی از راه‌های انجام این کار، آموزش مدل‌ها بر روی داده‌های بیشتر، از جمله ویژگی‌های بیوفیزیکی و بیوشیمیایی پروتئین‌ها و ترکیب‌بندی‌های مختلف آن‌ها، و اینکه چگونه این ویژگی‌ها بر اتصال آن‌ها با ترکیبات دارویی بالقوه تأثیر می‌گذارند، می باشد.پروفسور روی کیشنی، می گوید: این مطالعه به ما امکان می دهد بفهمیم که تا چه اندازه از تحقق پارادایم های کامل مبتنی بر یادگیری ماشینی برای توسعه دارو فاصله داریم و معیارهای تجربی و محاسباتی فوق العاده ای را برای تحریک و هدایت و هدایت پیشرفت به سمت این چشم انداز آینده ارائه می دهد.کالینز می‌گوید با پیشرفت‌های بیشتر، دانشمندان ممکن است بتوانند از قدرت ساختارهای پروتئینی تولید شده توسط هوش مصنوعی برای کشف نه تنها آنتی‌بیوتیک‌های جدید، بلکه داروهایی برای درمان انواع بیماری‌ها، از جمله سرطان، استفاده کنند. او می‌گوید:(ما خوش‌بین هستیم که با بهبود رویکردهای مدل‌سازی و گسترش قدرت محاسباتی، این تکنیک‌ها در کشف دارو اهمیت فزاینده‌ای پیدا می‌کنند. با این حال، ما راه درازی برای دستیابی به پتانسیل کامل در کشف داروی سیلیکو داریم.)