التهاب عصبی در پارکینسون و پتانسیل آن به عنوان هدف درمانی (مقاله ترجمه شده)

مطالعات انجام شده با توموگرافی تابش پوزیترون (PET) نشان دهنده ی فعال سازی میکروگلیا در نواحی مختلف مغز بیمار مبتلا به پارکینسون است. علاوه بر این، فعال سازی میکروگلیا در SNpc و جسم مخطط در انواع مختلفی از مدل های حیوانی بیماری پارکینسون مشاهده شده است. بررسی های بیوشیمیایی بیشتر سطوح بالاتری از واسطه های پیش التهابی مانند فاکتور نکروز تومور – الفا (TNF-α)، اینترلوکین 1-بتا (IL-1β) و اینترفرون گاما (IFN-γ) را در قسمت میانی مغز بیمار مبتلا به پارکینسون نشان می دهد. این داده ها با قوت نشان دهنده ی نقش اجزاء سیستم ایمنی در پاتوژنز بیماری پارکینسون است.در شرایط فیزیولوژیکی، وضعیت غیرفعال میکروگلیا از طریق انواع مختلفی ازحدواسط های ایمنی نظیر CX3CL1، CD200، CD22، CD47، CD95 و مولکول چسبندگی سلولی عصبی (NCAM) حفظ می شود که عمدتا توسط سلول های عصبی تولید می شوند. جالب است که، گیرنده های این مولکول ها تقریبا به طور انحصاری توسط میکروگلیا در CNS بیان می شوند، که نشان دهنده نقش حیاتی میانکنش های نورون- میکروگلیا در تنظیم التتهاب نورون است. علاوه بر این، سیگنال CX3CL1-CX3CR1 تنظیم کننده ی منفی فعال سازی میکروگلیاست و نورون های DA را در برابر تخریب ناشی از نوروتوکسین ها مخافظت می کند. نقص در CX3CL1 یا CX3CR1 در شرایط in vivo باعث افزایش نوروتوکسیسیتی ناشی از تیمار سیتمیک لیپوپلی ساکارید (LPS) می شود و مرگ سلولی نورون های DA را در SNpc حیوانات مدل بیماری پارکینسون افزایش می دهد. همچنین از کار افتادن سیگنالینگ CD200-CD200R نیز فعال شدن میکروگلیا را افزایش داده و تخریب نورون های DA را در حیوانات مدل پارکینسون تشدید می کند.فنونیپ های فعال شدن میکروگلیا در بیماری پارکینسونشواهد نشان می دهد که میکروگلیای فعال شده دارای دو فنوتیپ متفاوت است که عبارتند از فنوتیپ M1 ( پیش التهابی) و فنوتیپ M2 (ضدالتهابی). این وضعیت های متفاوت میکروگلیای فعال با ترشح دسته های مختلفی از سیتوکین ها مشخص می شوند. نشان داده شده است که تیمار با LPS / IFN γ موجب فعال شدن M1 می شود، در حالی که تیمار با IL 4 / IL 13 موجب فعال شدن M2 در میکروگلیا می گردد. فعال سازی کلاسیک (M1) میکروگلیا با تولید سیتوکین های پیش التهابی مانند TNF-α، IL-1β، IL-6، IL-12 و سایر مولکول های سایتوتوکسیک مانند سوپراکسید، NO و گونه های فعال اکسیژن (ROS)، مشخص می شود که در ازدیاد پاسخ های پیش التهابی در طول صدمات و عفونت ها نقش دارند. این در حالی است که میکروگلیای M2 از طریق مقابله با میکروگلیای M1 و تحریک بازسازی بافت، نقش سرکوب کننده ی ایمنی را بازی می کند. میکروگلیای M2 انواعی از سیتوکین های دارای خاصیت التهابی مانند IL-4، IL-13، IL-10 و TGF-β را تولید می کند. اشکال مختلف میگروگلیا از روی الگوی بیان ژن آنها نیز قابل تشخیص است. برای مثال، Arg1، FIZZ1 (که با عنوان RELM-α نیز شناخته می شود) و CD206، در فاز M2 میکروگلیا بیان می شوند. بیان Arg1، FIZZ1 و Chi3l3 احتمالا بوسیله ی سیتوکین ها تنظیم می شود ، زیرا سطوح آنها به طور قابل توجهی در میکروگلیای کشت اولیه یا مناطق قشر مغزی و پیشانی مغز موش پس از تحریک IL 4 افزایش می یابد.التهاب نورونی بواسطه ی استروسیت در بیماری پارکینسونبخش بزرگی از مطالعات نشان می دهد که آستروسیت ها نقش مهمی در فرایندهای التهاب نورونی در بیماری پارکینسون دارند. مانند میکروگلیا، آستروسیت ها نیز به محرک های التهابی مانند LPS، IL 1β و TNF α با تولید سیتوکین های التهابی در هر دو شرایط in vitro و in vivo پاسخ می دهند. استرو گلیوزیس واکنشی که با افزایش سطح بیان پروتئین اسیدی فیبریل گلیال (GFAP) و هیپرتروفی جسم سلولی و گسترش سلولها مشخص می شود در مدل های حیوانی مختلف برای بیماری پارکینسون گزارش شده است.ژن های مربوط به بیماری پارکینسون و التهاب نورونیشواهد روزافزون نشان می دهد که برخی از ژن های مرتبط با PD در تنظیم واکنش های ایمنی میکروگلیا و آستروسسیت ها در CNS دخیل هستند. یکی از این ژنها، آلفا سینوکلین (SCNA) است، جهش های بد معنی (missense) در این ژن منجر به بیماری پارکینسون فامیلی می شود. تجمع غیر طبیعی سینوکلین α در سیتوپلاسم عصبی و نوریت یکی از نشانه های پاتولوژیک PD است. شکل وحشی یا پاتوژنیک الفا- سینوکلین فعال شدن میکروگلیا را در شرایط in vitro تحریک می کند. علاوه بر این، الیگومرهای سینوکلین α می توانند پاسخ-های میکروگلیا را از طریق فعال کردن گیرنده ی شبه –toll شماره ۲ (TLR2) بیان کند . در موش های ترانسژنیک از نظر α سینوکلین، بیان غالب میکروگلیا و کاهش بیان TLRs در ساقه ی مغزی و SNpc مشاهده می شود.التهاب ناشی از سلولهای ایمنی محیطی در بیماری پارکینسوندر شرایط فیزیولوژیک، سلول های ایمنی محیطی مانند لنفوسیت هایT و B در سیستم عصبی مرکزی به سختی قابل تشخیص هستند. پس از عفونت و یا آسیب های بافتی، مونوسیت های خون و ماکروفاژ های ساکن بافت به سرعت فعال می شوند و مجموعه ای از سیتوکین های التهابی مانند IL 1β، TNF α و IL6 و همچنین کموکاین ها را تولید می کنند. این سیتوکین ها و کموکاین ها می توانند به مغز وارد شوند و میکروگلیا را تحریک کنند تا واکنش های عصبی و التهابی را ایجاد کنند. به علت وجود سد خونی مغزی(BBB)، CNS از نظر ایمیونولوژیکی مصون است. روشن شده است که واحد عصبی عضلانی توسط اتصالات محکم بین سلول های اندوتلیال و اجزای اطراف آن از جمله پریسیت ها، آستروسیت ها و غشاء پایه تشکیل شده است. سد خونی-مغزی ورود پاتوژن ها و سلول های ایمنی محیطی را به پارنشیمای مغز محدود می کند. شکست سد خون-مغزی منجر به افزایش نفوذ سلول های ایمنی محیطی به CNS می شود، که به عنوان یکی از عوامل مهم برای بیماری های نورودژارتیو، از جمله پارکینسون در نظر گرفته می شود. تغییرات مورفولوژیکی سلولهای اندوتلیال درSNpc مغز مبتلا به پارکینسون وجود دارد که نشان می دهد اختلال عملکرد سد خونی - مغزی در فرآیندهای پاتولوژیک بیماری پارکینسون دخیل است. مطالعات متعددی همبستگی قوی بین اختلال سد خونی-مغزی و از دست دادن نورون های DA در موش های با تزریق فاکتور رشد اندوتلیال عروق (VEGF) که یک القا کننده قوی از برای ایجاد اسیب در سد خونی- مغزی است، را نشان می دهند. علاوه بر این، سطوح بیان VEGF در بیماران مبتلا به پارکینسون و مدل موشی تیمارشده با MPTP به میزان بسیار زیادی افزایش می یابد.این مقاله ISI در سال 2015 در نشریه BMC و در مجله نورودژنراسیون ترجمه ای، توسط مؤسسه علوم اعصاب منتشر شده و در سایت ای ترجمه جهت دانلود ارائه شده است. در صورت نیاز به دانلود رایگان اصل مقاله انگلیسی و ترجمه آن می توانید به پست دانلود ترجمه مقاله التهاب عصبی در پارکینسون و پتانسیل آن به عنوان هدف درمانی در سایت ای ترجمه مراجعه نمایید.