حالات فعال سازی میکروگلی ها و مشکلات درمانی آن (مقاله ترجمه شده)

چکیدهسلول های میکروگلی به عنوان سلول های ایمنی درون زاد مغز شناخته می شوند که فعالیت هایی نظیر محافظت سیستم ایمنی علیه شرایط مضر که تعادل CNS را تغییر می دهد تا کنترل تکثیر و تمایز نرون ها و آرایش سیناپتیک را کنترل می کنند. برای انجام این فعالیت ها، میکروگلی ها وضعیت فعالسازی مختلفی را تعدیل می کنند که به اصطلاح فنوتیپ نامیده می شود که به شرایط محیطی بستگی دارد که در شرایط التهابی نورون، ترمیم بافت و حتی رفع مشکلات التهابی نقش دارند. شواهد بسیاری در دسترس است که نشان می دهد کانابینوئیدها (CBs) ممکن است به عنوان یک ابزار امید بخش برای تغییر پیامده التهاب، خصوصا از طریق تحت تاثیر گذاشتن فعالیت میکروگلی ها عمل کند. میکروگلی دارای سیستم پیام رسانی عملکردی آندوکانابینوئید (eCB) هستند که از گیرنده های کانابینوئید و یک سیستم ماشینی کامل برای سنتز و تجزیه eCBs تشکیل شده است. بیان گیرنده های کانابیونوئید، اغلب CB2 و تولید eCBs به پروفایل این سلول ها ربط داده اند و بنابراین، فنوتیپ میکروگلی، به عنوان یک مکانیسم برای تغییر نوع و شیوه فعالسازی میکروگلی مطرح است. در اینجا، ما در مورد مطالعاتی که دیدگاه جدیدی در مورد نقش CBs و همتاهای درون زاد در تایین پروفایل فعالسازی میکروگلی بحث خواهیم کرد. این فعالیت، CBs را یک ابزار درمانی امید بخش برای جلوگیری از آثار مخرب التهاب می کند و احتمالا مسیر میکروگلی را برای ایجاد یک عامل ترمیمی در بیماری ها و اختلالات عصبی هموار تر کند.مقدمهمیکروگلی ها بین 5 تا 20% کل سلول های گلیا را در جوندگان، بسته به منطقه سیستم عصب مرکزی (CNS) تشکیل می دهد و آنها اولین سلول هایی هستند که به شرایط مضر که باعث آسیب به عصب می شوند مانند عفونت و صدمه پاسخ می دهند. بنابراین، میکروگلی عمل محوری در حفظ سد خونی-مغزی است و در شرایط التهاب نورونی فعال می شوند تا هر نوع آسیب به CNS را تعدیل کند و ترمیم بافتی را بهبود بخشد. در حقیقت، اطلاعاتی وجود دارد که پیشنهاد می کند که میکروگلی می تواند تکثیر و تمایز نرورن ها و همچنین تشکیل سیناپس های جدید را در CNS کنترل کند. این ماهیت دوگانه به عنوان فاگوسیت تک هسته ای، علاقه برای شناسایی منشاء سلول های گلیال در CNS، و عملکرد آنها در شرایط سلامت و بیماری را افزایش داده است. منشاء میکروگلیخیلی قبل تر از معرفی واژه میکروگلی توسط del Río-Hortega در اوایل قرن 20، بحث های زیادی در مورد ماهیت و منشاء این سلول ها وجود داشته است. براساس این فرضیه که یک پیش ساز مشترک برای میکروگلی، آستروسیت و الیگودندورسیت وجود دارد، منشاء نورواکتودرم برای میکروگلی پیشنهاد شده است، نظریه ای که بعدها برای آن مدارک و دلایل بیشتری تهیه شد. بررسی پیش سازهای ولیه در مغز استخوان، وجود پیش سازهای موضعی مقاوم به تابش را پیشنهاد می کند که قبل از تولد در CNS حضور دارند و برخلاف سایر لوکوسیت های خون به تابش خیلی مقاوم بوده و توسط فرد اهدا کننده جایگزین نمی شود. در حقیقت، مطالعات اخیر پیشنهاد می کنند که تابش مغز با اشعه های یونیزان منجر به نفوذ سلول های ایمنی مشتق از مغز استخوان به CNS شامل ماکروفاژهای CCR2+ می شود. سیستم های کانابینوئیدشواهدی بسیاری موجود است که نشان می دهد CBs ممکن است یک ابزار امید بخش برای تغییر و اصلاح فعالیت و پروفایل میکروگلی در جهت دستابی به مزیت و سود برای شرایط پاتولوژیک با اجزای التهابی شامل بیماری های نرودژنراتیو و اختلالات عصبی است. مدل های برون تنی و درون تنی التهاب نشان داده اند که برخی از اثرات مفید CBsدر شرایط پاتولوژیک مختلف ممکن است توسط فعالیت های تعدیلی سیستم ایمنی آنها میانجی گری شود. میکروگلی یک سیستم کارآمد کانابینوئیدی بیان می کند (eCBSS) و برخی گزارشات بیان گیرنده کانابینوئید CB2 را به فعالسازی میکروگلی به طوری که در ماکروفاژ مشاهده شده است، مرتبط دانسته اند. در حقیقت افزایش بیان گیرنده های CB2 با ترمیم همستاز بافتی در شرایط neuroinﬂammatory در ارتباط است. این نتایج پتانسیل CBs را جهت بهبود بیماری های متعاقب از neuroinﬂammation مزمن در جهت تعدیل فعالسازی/قطبیت میکروگلی M1و M2 امیدوار کننده دانسته اند که در ذیل به آن پرداخته خواهد شد. چشم انداز: لیگاندها و گیرنده های سیستم آندوکانابینوئیدسیستم کانابینوئید به عنوان اجزای گیاه Cannabis sativa تعریف می شوند و سایر اجزایی که به گیرنده های کانابینوئید متصل شده و آن را فعال می کنند. علاوه بر رواج C. sativaبه عنوان داروی بازآفرینی، توانایی آنها برای ایجاد اثرات دارویی به طور گسترده ای در چین شناخته شده است. هنگامی که CBs یک عامل درمانی درنظر گرفته می شود، مهم است که سیستم eCBs به عنوان یک عامل جامع، شامل تمام مکانیکی برای سنتز و تجزیه eCBs، گیرنده ها و مسیرهای داخل سلولی که آنها با آن میانکنش می دهند، هریک از اجزای مولکولی هدف برای فاکوتراپی مطرح گردد. در حقیقت، مطالعه این اجزاء یک دید جدید به مکانیسم های مجود در ورای اثرات مفید فیتوکانابینوئید مشتق از گیاه در دسترس قرار می دهد. یک لیست کامل از ساختارهای دخیل در سنتز، تجزیه و فعالیت کانابینوئید ها در شکل 4 قابل مشاهده است. در بین لیگاندهای eCB، آناندامید (AEA) و 2-arachidonoylglycerol (2-AG) لیپیدهایی هستند که در CNSتوسط نرون ها و گلیا سنتز می شود. این eCBs به فضای خارج سلولی ترشح می شوند که به آنها امکان فعال کردن گیرنده های CBرا می دهد، و در مقابل از طریق بازجذب و تجزیه غیر فعال می شوند. لیگاندهای گیرنده CBاز آراشیدونیک اسید آزاد منشا می گیرند و ساختار شیمیایی آنها اکوزونوئید است. اولین eCB، N-arachidonoyl ethanolamideاز مغز خوک جداسازی شد و AEAنام گرفت. انواع لیپازها و هیدرولازها می توانند ترشح AEAاز غشای پیش سازش، شامل N-acyl phosphatidyletha nolamine phospholipase D (NAPE-PLD) تحریک کنند. AEA گیرنده CB1را فعال می کند و گیرنده CB2 به عنوان آگونیست نسبی، و به دنبال بازجذب آن توسط acid amide hydrolase (FAAH) و سایر آنزیم های مانند COX-2 غیر فعال می شود. یک eCB دیگر، 2-AGاست که از غشای پیش سازش توسط فسفولیپاز C (PLC) و ایزوفرم های دی اسیل گلیسرول آلفا و بتا (DAGLs) ترشح می شود. با این وجود، اکثریت عمده 2-AG بوسیله diacylglycerol lipase α سنتز می شود. 2-AG گیرنده های CB1 و CB2 به عنوان آگونیست فعال می کند و پس از بازجذب، آن توسط monoacylglycerol lipase (MAGL) و به مقدار کمتر α,β-hydrolase-6 (ABHD6) و α,β-hydrolase-12 (ABHD12) هیدرولیز می شود. علاوه بر گیرنده های فوق الذکر CB1و CB2، eCBs و فیتوکانابینوئیدها می توانند همچنین با سایر گیرنده ها مانند transient receptor potential cation channel subfamily V member 1(TRPV1)، گیرنده های غیر عادی کانابینوئید (abn-CBD)، G protein-coupled receptor 55 (GPR55) و گیرنده های فعال کننده کانابینوئید مانند PPARγ و PPARαمیانکنش ایجاد نماید. به طور جالبی، الگوی تعدیل GPR55به دنبال فعال شدن میکروگلی بسیار مشابه به CB2است و GPR55 Mrna پس از تیمار با LPSمشابه به CB2با سرعت کمتری بیان می شود که نشان دهنده این مطلب است که فعالسازی میکروگلی و نحوه پروفایل ایجاد شده، بیان گیرنده ها را کنترل می کند. هدف قرار دادن میکروگلی: مسائل درمانی کانابینوئید در التهاب نرونیبه نظر می رسد سلول های ایمنی و میکروگلیکله سازواره که برای یک eCBSS کارآمد لازم است را بیان می کنند و به طور وسیعی شناخته شده است که CBsمانع neuroinﬂammation می شود. بدین شکل، فرآیندهای التهابی می تواند از لحاظ فارمکولوژیکی توسط CBsکنترل شود تا از آسیب بافتی و بیماری های مرتبط جلوگیری شود، شامل: (i) از طریق اثر بر سد خونی-مغزی عبور سلول های ایمنی به داخل CNSرا محدود می کند که باعث کاهش واکنش های ایمنی در مغز می شود، (ii) تاثیر گذاشتن بر پاسخ های میکروگلی/ماکروفاژ از طریق تعدیل پروفایل فعالسازی به طرف اثرات ضدالتهابی. علاوه بر فعالیت تعدیلی بر سیستم ایمنی، لیگاندهای CBو ممانعت کننده های MAGL در مدل ADو PD درون تنی و برون تنی محافظ عصب است. به نظر می رسد CBs علایم MSرا در مدل حیوانی و مدل EAE تقلیل می دهد، درحالی که آن علایم را کاهش داده و به تاخیر می اندازد، در صوتی که پس از انکوباسیون تجویز شود. THCبه طور روزانه قبل از آغاز علایم EAE تجویز می شود تا با رخداد کمتر و کوتاه تر طول دوره EAE همراه باشد. تجویز eCBsیا مهار کننده های انتخابی AEA مجدد بازجذب می شود (AM374) و هیدرولیز می کند (AM404: FAAH)، که متعاقبا میزان درون زاد AEA و احتمالا 2-AGدر مدل مزمن EAE افزایش می دهد. تجویز 2-AGهمچنین فاز مزمن و حاد بیماری در EAE همراه با پاتولوژی آکسونی و قطبیت میکروگلی/ماکروفاژ به طرف فنوتیپ M2 تقلیل می دهد. در این خط، تیمار با ABDH6 مهار کننده WWL70که متعاقبا میزان 2-AG در مغز افزایش می دهد، علایم بالینی EAEکاهش می دهد، نفوذ سلول های T و میکروگلی از طریق مکانیسم های دخیل در CB2با الگوهای لازم کاهش می دهد، چراکه این تاثیرات درمانی در موش EAEهنگامی که همراه با آنتاگونیست CB2 یا در موش CB2−/− وجود ندارند. خلاصه و نتیجه گیریسلول های میکروگلی نقش بسیار حیاتی در neuroinﬂammation بازی می کند. هستی زایی و عملکرد این سلول ها در CNS، آنها را جز الزامی جهت حفظ تعادل بافتی کرده است، به طوری که به سرعت و دینامیک قطبیت محیط را تغییر می دهد. بین وضعیت فعالسازی کلاسیک و جایگزین، میکروگلی های پیشگام می تواند با طیف وسیعی از تغییرات مورفولوژی تطابق یابد، به طوری که میانجی گرهای متمایزی را که به آنها امکان کشتن، فاگوسیتوز و بازسازی بافت، بازگردانی وضعیت نرمال CNSمی دهد. یه دسته از پیچیدگی های جدید، در ارتباط با CBsهای درون زاد بروز کرده است، به طوری که eCBs می تواند فعالیت و پروفایل ضد التهابی را تعدیل کند. این امر، آنها را به یک ابزار درمانی جهت جلوگیری از التهاب مزمن و ارتقاء سناریو ترمیمی و مفید در اختلالات عصبی تبدیل کرده است. شواهد ارائه شده در این مقاله مروری نشان می دهد که eCBsیک مکانیسم دفاعی ارائه می کند که از وخامت روند التهابی بافت عصبی جلوگیری می کند. هنگامی که این ترکیبات به طور درون زاد افزایش می یابند و یا به صورت برون زاد تزریق می شوند، اثرات مفیدی را با تاثیر بر میکروگلی ها، تقلیل علایم بیماری و تعدیل پیشرفت التهاب های عصبی اعمال می نمایند.این مقاله ISI در سال 2016 در نشریه الزویر و در مجله فارماکولوژی و درمان، توسط گروه نوروبیولوژی عملکردی و سیستمی منتشر شده و در سایت ای ترجمه جهت دانلود ارائه شده است. در صورت نیاز به دانلود رایگان اصل مقاله انگلیسی و ترجمه آن می توانید به پست دانلود ترجمه مقاله حالات فعال سازی میکروگلی ها و مشکلات درمانی آن در سایت ای ترجمه مراجعه نمایید.