نشانگرهای زیستی در DILI (مقاله ترجمه شده)

با اینکه بسیار نادر هستند اما DILI یک شرایط جدی به شمار می آید، هم برای شخص بیمار که در معرض نارسانی حاد کبد قرار میگیرد و هم برای صنعت داروسازی و نهادهای نظارتی که مسئول رسیدگی و نظارت بر توسعه و پیشبرد علوم داروسازی هستند. چنین نهادهایی هستند که باید در صورت نیاز اطلاعات و عوارض جانبی را اطلاع دهند و یا پس از عرضه داروهای زبان بار را از بازار جمع آوری نمایند. محدودیتی جدی در تشخیص و پیش بینی بروز عارضه DILI نبود نشانگرهای زیستی مشخص است. علارغم استفاده گسترده از نشانگرهای زیستی رایج در DILI، هنوز هم تشخیص صحیح و قابل اتکا بسیار دشوار است. این محدودیت ها نیاز به ایجاد نشانگرهای زیستی حساس و دقیقتر برای نشانگرهای زیستی DILI را افزایش داده است. این نشانگرهای زیستی میتوانند تشخیص و پیش بینی و روند درمانی بیماری DILI را ارتقا بخشند. تا امروز چندین نشانگر زیستی قابل توجه برای عارضه DILI معرفی شده اند که از جمله آنها نشانگرهای زیستی مبتنی بر مکانیستیک، برای مثال گلوتامات دهیدروژناز، پروتئین با دسته بندی جابه¬جایی 1 و کراتین-18، که میتواند اطلاعاتی در رابطه با ماکنیزم آسیب عوامل مسبب مختلف ارائه نماید. علاوه بر اینها، میکرو RNA ها هم به عنوان کاندیدهای نشانگر زیستی DILI غیر تهاجمی، با پتانسیل بالا توجهات بسیاری را به سوی خود جلب کرده اند، اللخصوص miR-122. پیشرفت های حاصل شده در تکنولوژی « omics» هم رویکردی جدید در مطالعات نشانگرهای زیستی ایجاد کرده است. قابلیت مشاهده تعداد بالایی از مولکول ها (برای مثال متابولیت ها، پروتئین و یا DNA) به طور همزمان تشخیص «میزان سمی بودن » را ممکن میسازد که به نوبه خود در ارزیابی های ایمنی و تشخیص بیماری کمک شایان توجهی به شمار میرود. از طرف دیگر مطالعات Omics محور هم میتوانند اطلاعاتی درباره مکانیزمهای ضمنی فرمهای مختلف از عارضه DILI را در راستای سهولت در تشخیص نشانگرهای زیستی معایناتی در مراحل ابتدایی عارضه و پیاده سازی ایمن تر داروهای شخصی سازه شده فراهم نمایند. در این مقاله علمی پیشرفتهای اخیر در حوزه مطالعات نشانگرهای زیستی DILI را مورد بررسی قرار داده ایم.معرفیآسیب کبدی ناشی از مصرف دارو (DILI) یکی از واکنش های مضری است که در بخش کوچکی از بیماران پدیدار میشود. عارضه DILI عمدتا در دسته بیماری های ذاتی قرار میگیرد و در صورت پیش بینی بر حسب دز و ویژگی های دارویی دسته بندی میشود (برای مثال اوردز آستامینافون یا APAP) و در صورت عدم پیش بینی ویژه طبقه بندی میشود، با همان ویژگی ها. مورد دوم در نتیجه تعامل با خواص دارویی، فاکتورهای پذیرنده و شرایط محیطی در اشخاص با احتمال ابتلا است. بنابراین، هیچ مدلهای حیوانی دارای کاربردی برای DILI نوع ویژه موجود نیستند، برخلاف وجود مدلهای موشی برای سمیت کبد APAP. عارضه DILI میتواند تاثیر بسزایی بر سلامتی بیمار داشته باشد و نارسایی کبدی حاد ایجاد کند. با این حال اکثر پرونده های DILI ویژه نتیجه ای مطلوب با سرعت بازیابی سلامت بالا پس از خروج داروی مقصر از بدن داشته اند. این عارضه میتواند چالش پزشکی بالایی داشته باشد چون تقریبا میتواند تمامی شرایط حاد و مضمن عارضه کبدی و صفراوی را به خود بگیرد و در حال حاضر هیچ نشانگر زیستی یا تست تشخیصی بخصوصی برای این شرایط وجود ندارد. پس یک تشخیص پزشکی DILI شدیدا وابسته به صرفنظر کردن از علت های جایگزین دیگر و گردآوری یک تاریخچه کامل از مصرف داروهای سازگار است. نبود نشانگرهای زیستی برای این بیماری میتواند به روند پیشبرد دارو نیز تاثیر بگذارد و در نهایت به حذف کاندیدهای دارویی با پتانسیل سمیت کبدی ویژه شود. این امر میتواند عواقب اقتصادی قابل توجهی داشته باشد و باعث شود گروه بزرگی از پذیرندگان دارویی از دستیابی به درمان مورد نیاز شان منع شوند، تنها به این خاطر که دارو برای بخش کوچکی از بیماران مضر است. نشانگرهای زیستی جدید و حساستر برای DILI میتواند نظارت بهتری را بر بیماران تحت درمان با داروهای جدید فراهم کند و آسیب کبدی را با تشخیص زودهنگام و توقف تجویز برطرف سازد.نشانگرهای زیستی در تشخیص DILIیک نشانگر زیستی را میتوان یک ویژگی تعریف کرد که به عنوان شاخصی از فرآیند زیستی، فرآیندهای بیماری زا یا پاسخ دارویی به یک مداخله داروویی دانست که میتوان آن را اندازه گیری و ارزیابی نمود. با اینکه نشانگر های زیستی بیشترین اهمیت را در دوره پیش بالینی و آزمونهای پزشکی اولیه و ارزیابی های ایمنی یک داروی جدید دارند، در روند تشخیص بیماری، تعیین مرحله پیشرفت آن و پیش بینی و نظارت بر واکنش دارویی هم حائز اهمیت هستند. در نبود نشانگرهای زیستی مورد نیاز برای DILI، این عارضه با کمک سرم آسیب کبدی نشانگرهای زیستی و به صورت کلی تشخیص داده میشود، از جمله این سرم ها میتوان به آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلکالن فسفاتاز (ALP) و بیلی روبین (TBL) اشاره کرد. ALT، AST و ALP آنزیم های داخل سلولی هستند که در صورت تشخیص داده شدن در سرم میتوانند آسیب به سلولهای کبدی یا سلول های صفراوی را مشخص کنند. از طرف دیگر یک افزایش در سرم TBL نارسایی کبدی را آشکار میکند، اما با وجود اینکه صرفا برای تشخیص نارسایی کبد استفاده میشود، در عمل کمتر حساسیت نشان میدهد و معمولا در مراحل پیشرفته تر بروز آسیب خود نشان میدهد. ALT، AST و ALP مختص کبد نیستند و شرایط خارج کبدی از جمله آسیب میوکارد، بیماری های اسکلتی عضلانی، هیپرتیروئیدی و بیماری استخوانی هم با افزایش ALT، AST و ALP مرتبط هستند. جالبتر اینکه شواهدی مبنی تاثیر پذیری سطح پلاسمای ALT و ALP به خاطر تفاوت های ژنتیکی در حال کشف شدن است.روند درمانی و پیش بینیمقدار ALT به تنهایی میتواند ارزش پیش بینی کمی در رابطه با روند درمانی DILI داشته باشد اما در ترکیب با TBL میتواند شاخص پیش بینی خوبی ارائه کند. امروزه به این یافته قانون «های» گفته میشود و بر پایه یافته های پزشکی محقق فقید هایمن زیمرمان بر روی بیماران مبتلا به DILI از نوع آسیب هپاتوسلولار است. طبق این یافته زردی در حدود 10-50% ریسک میزان خطر را بسیار بالا میبرد و نیاز به پیوند کبد وجود دارد. در غیاب ALP قانون های AST و یا مقدار ALT بیشتر از سه برابر ULN و TBL بیشتر از 2 برابر ULN را تعریف میکند و همچنین جایگزینی برای ارزیابی های ALT و TBL. به همین خاطر هم از سوی وزارت غذا و داروی آمریکا به عنوان معیاری برای عارضه حاد DILI تعیین شده است.نشانگرهای زیستی مستعد برای عارضه DILIتوجه بیشتر در ساخت نشانگرهای زیستی DILI حساستر و ویژه تر برای تشخیص و پیش بینی زودهنگام منجر به کشف چندین کاندید مستعد شده است (جدول 1). بسیاری از این کاندیدها در اصل به عنوان مدل های APAP شناسایی شده اند، اما میتوانند برای جنبه های ویژه عارضه DILI هم مناسب باشند.مبتنی بر مکانیستیکگلوتامات دهیدروژناز (GLDH) یک آنزیم میتوکندری است که در کبد و با مقدار کمتر در کلیه و بسیار نادر در عضلات اسکلتی یافت میشود. این آنزیم بسیار ویژه-بافت تر از ALT و AST است. اشخاص سالم سطحی قابل اندازه گیری و ثابت از سرم GLDH دارند که با گذر سن و جنسیت تغییری نمیکند. یک افزایش در گردش GLDH نشان دهنده نارسایی در ناحیه میتوکندری و در نتیجه از بین رفتن یکپارچگی غشای میتوکندری است، که در خلال نکروز هپاتوسلولار روی میدهد. GLDH به خوبی با افزایش ALT هماهنگی دارد، مخصوصا در بیمارانی که آسیب های کبدی مختلف دارند، از جمله اوردز APAP، اما آنچنان حساس نیست تا سمیت کبدی APAP را پیش از ALT نشان دهد. علاوه بر این، داوطلبان سالم هپارین زیر پوستی دریافت میکردند که بنا بر گزارشات باعث افزاش در GLDH به همراه افزایش بدون علامت[1] ALT میشد، این خود نشان دهنده رابطه بین GLDH و ALT است. نتایج مشابه برای مالات دهیدروژناز (MDH) هم مشاهده شده است، یک آنزیم تشکیل یافته در چرخه سیتریک اسید که پس از آسیب دیدن بافت به داخل سرم وارد میشود. با تمام اینها MDH بستگی کمتری به بافت دارد و سطح سرم آن با آسیب خارج کبدی تحت تاثیر قرار میگیرد.MicroRNAMicroRNA ها (miRNAs) نوکلئوتید های کوچک غیر کد کننده RNA دخیل در تنظیمات پسا-رونویسی خصوصیات ژن هستند. آسیب به ارگان های بدن معمولا باعث انتشار miRNA ها در جریان خون و تا حدودی در ادرار میشوند که به طور معمول در مایعات زیستی ثابت است، ویژگی ای که باعث شده است miRNA ها توجهات بیشتری را به خود جلب کنند. از آنها به عنوان نشانگرهای زیستی غیر تهاجمی یاد میشود. تا کنون چندین مطالعه تغییر در مقدار سرم miRNA را پس از آسیب های کبدی نشان داده است. MiR-122 و miR-192 اولین miRNA هایی بوده اند که پس از دز های سمی APAP در موش مشاهده شده اند و کمی بعد هم رفتاری مشابه در انسان را از خود نشان داده اند. MiR-122 و miR-192 هر دو miRNAهای غنی در کبد هستند، گستردگی miR-122 با درصد 72% در موش ها گزارش شده است. سرم miR- 122 در اولین مراحل آسیب هپاتوسلولار در بیماران تازه بستری شده با اوردز APAP مشاهده شده است، حتی زمانی که ALT همچنان نرمال به نظر میرسید. این ویژگی miR-122 را به طور ویژه برای تشخیص بیماری و شناسایی کاندیدهای دارویی برای بیماران مستعد سمیت کبدی ارزشمند میسازد. همین مساله میتواند با نشانگرهای زیستی کنونی بدون تشخیص باقی بماند. علاوه بر این، miR-122 بیشتر حساس به کبد است تا ALT، همانطور که در گروه آزمایشاتی انسانی نشان داده شده است. برای مثال در آسیب های عضلانی میزان miR-122 ثابت باقی ماند در حالیکه میزان ALT دچار تغییر شده بود.نشانگرهای زیستی مشتق شده از «امیکز[1]»به لطف تکنولوژی امیکز رویکرد جدیدی برای مطالعات نشانگرهای زیستی ایجاد شده است. قابلیت مشاهده تعداد بالایی از مولکول ها (برای مثال متابولیت ها، پروتئین و یا DNA) به طور همزمان تشخیص «میزان سمی بودن[2]» را ممکن میسازد که به نوبه خود در ارزیابی های ایمنی و تشخیص بیماری کمک شایان توجهی به شمار میرود. متابولومیک تکنیک مناسبی به شمار میرود، معمولا از طریق اسپکتومتری یا طیف سنجی رزونانس مغناطیسی هسته ای. این تکنولوژی ارزیابی کلی تغییرات متابولیک را ممکن ساخته و شناسایی خصوصیات متابولیک مرتبط با آن را سهولت میبخشد، برای مثال بیماری ها یا واکنش های درمانی. تکنولوژی متابولومیک برای شناسایی کاندیدهای نشانگر زیستی در بسیاری از بیماری های کبدی به کار میرود. از جمله این بیماری های رایج کبد میتوان به کبد چرب فاقد الکل، استئاتوز، فیبروز، سیروز، سرطان کبد، و کلانژیوکارسینومای اشاره کرد. علاوه بر این، یک مقایسه بین خصوصیات متابولیک پلاسما بیماران مبتلا به هپاتیت خود ایمنی، سیروز صفراوی اولیه، التهاب هپاتیت اتوایمون / سندرم سیروز صفراوی اولیه همپوشانی شده، DILI و کنترل های سلامتی منجر به ایجاد فنوتایپ هپاتیت خود ایمنی متابولیک با حساسیت بیش از 93% شده است. به همین ترتیب سرم Y-گلوتامیل به عنوان نشانگر زیستی مستعد برای تفکیک گونه های مختلف بیماری های کبدی معرفی شده اند.چشم اندازهای آیندهآلانین آمینوترانسفراز، آسپارتات آمینوترانسفراز، آلکالن فسفاتاز و بیلی روبین توتال تا امروز تنها نشانگرهای زیستی شناخته شده برای عارضه DILI در درمان های پزشکی هستند. با اینکه این نشانگرها نقش پر رنگی در تشخیص بیماری ها دارند، اما صرفا برای سمیت کبدی تعبیه نشده اند، افزایش این مقادیر بیوشیمیایی در تمامی شرایط کبدی به چشم میخورد. علاوه بر این این نشانگرهای زیستی فاقد حساسیت کمی در قبال ایجاد آسیب کبدی دارند پس برای تشخیص زود هنگام و پیش بینی این قبیل آسیب ها چندان کاربرد ندارند. این نکته اهمیت بالایی در آزمایشات پزشکی دارد. حضور نشانگرهای زیستی DILI با تخصص ارتقا یافته و حساسیت بیشتر میتواند داروهای مستعد ایجاد سمیت کبدی را در مراحل اولیه شناسایی کند. همین مساله میتواند باعث کاهش تاثیرات سو دارو در مراحل پایانی درمان شده و از جمع آوری دارو از بازار جلوگیری کند. علاوه بر این چنین نشانگرهای زیستی میتواند ایمنی بیمار را بالا ببرد، به خاطر نظارت ارتقا یافته در حین شروع درمان و همچنین تشخیص سریع و دقیق DILI.نبود نشانگرهای زیستی مختص به عارضه DILI تا حدود زیادی در نتیجه درک مکانیستیک محدود از این شرایط است. ورود به «عصر امیکز» امید بیشتری برای پیشرفت های علمی در زمینه جنبه مکانیستیک عارضه DILI ایجاد کرده است. در همین مدت کوتاه هم پیشرفت های خوبی حاصل شده و کاندیدهایی برای نشانگرهای زیستی مبتنی بر مکانیستیک معرفی شده اند. از جمله این موارد میتوان به HMGB1، K18 و miR-122 اشاره کرد. هر چند، تلاش بیشتر در پیش یافتن طیف بهتری از نشانگرهای زیستی مختص عارضه DILI مورد نیاز است. علاوه بر اعتبار در درمان های پزشکی، چنین نشانگرهای زیستی باید اختصاصی بودن و حساسیت بیشتر از خود نشان دهند، در کنار این موضوع باید در مایعات بدن شرایط منطقی و با ثباتی از خود نشان دهند تا یافته هایی با قابلیت اتکای بالا ارائه دهند و ارزیابی را ساده تر کنند. قابلیت ارزیابی و اعتبار سنجی نشانگرهای زیستی فوق الذکر به خاطر نبود مدل های حیوانی عملی برای DILI ویژه بسیار محدود است. با وجود اینکه سیستم کشت سلولی ارتقا یافته از قبیل کشت بنیادی پرتوان القایی مشتق شده از سلولهای کبدی در حال ظهور هستند، گروه بزرگی از بیماران DILI بهترین رویکرد برای اعتبار سنجی نشانگرهای زیستی هستند. این مساله نشانگر اهمیت تلاش جمعی برای ایجاد یک پایگاه اطلاعاتی برای عارضه DILI است. پایگاهی که بتواند یافته های کوچک در واحد های بیمارستانی گسترده را یکجا جمع کند. چنین پایگاه ثبت اطلاعاتی با نام « The Pro-Euro-DILI Registry » اخیرا به صورت بین المللی تشکیل یافته است و یافته ها و اطلاعات کسب شده از بیماران برای مطالعات آتی در رابطه با انتخاب و اعتبار سنجی نشانگرهای زیستی مختص عارضه DILI به کار خواهند رفت.این مقاله ISI در سال 2016 در نشریه اfrontiers و در مجله مرزهای فارماکولوژی، توسط واحد مدیریت بالینی سیستم گوارش منتشر شده و در سایت ای ترجمه جهت دانلود ارائه شده است. در صورت نیاز به دانلود رایگان اصل مقاله انگلیسی و ترجمه آن می توانید به پست دانلود ترجمه مقاله نشانگرهای زیستی در DILI در سایت ای ترجمه مراجعه نمایید.