KOMMISSIONENS DIREKTIV av den 18 december 1989 om anpassning till tekniska framsteg av bilagan till rådets direktiv 88/320/EEG om tillsyn och kontroll avseende god laboratoriesed (GLP) (90/18/EEG)

EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS KOMMISSION HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV

med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska ekonomiska gemenskapen,

med beaktande av rådets direktiv 88/320/EEG av den 9 juni 1988 om tillsyn och kontroll avseende god laboratoriesed (Good Laboratory Practice, GLP)(1), särskilt artikel 7.2 i detta, och

med beaktande av följande:

För att underlätta en enhetlig tolkning inom hela gemenskapen är det nödvändigt att ändra bilagan till direktiv 88/320/EEG genom att ersätta hänvisningen till OECD:s skriftliga riktlinjer med den fullständiga texten i berörda handlingar.

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

Artikel 1

Bilagan till direktiv 88/320/EEG skall ersättas med bilagan till detta direktiv.

Artikel 2

1. Medlemsstaterna skall anta de lagar och andra författningar som är nödvändiga för att senast den 1 juli 1990 följa såväl detta direktiv som rådets direktiv 88/320/EEG. De skall genast underrätta kommissionen om detta.

2. Medlemsstaterna skall se till att texterna till bestämmelser i nationell lagstiftning som de antar inom det område som omfattas av detta direktiv överlämnas till kommissionen.

Artikel 3

Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.

Utfärdat i Bryssel den 18 december 1989.

På kommissionens vägnar

Martin BANGEMANN

Vice ordförande

(1) EGT nr L 145, 11.6.1988, s. 35.

BILAGA

"BILAGA

De bestämmelser för tillsyn och kontroll av tillämpningen av god laboratoriesed som ingår i bilaga A och B till detta direktiv är de samma som de i bilaga 1 (riktlinjer för övervakning av att kraven på god laboratoriesed uppfylls) respektive 2 (riktlinjer för laboratorietillsyn och granskning av undersökningar) till rådets utkast till rekommendation om tillämpande av principerna för god laboratoriesed (OECD ENV/CHEM/CM/88/15 (första utgåvan)."

BILAGA A RIKTLINJER FÖR ÖVERVAKNINGEN AV ATT KRAVEN PÅ GOD LABORATORIESED (GLP) UPPFYLLS

För att underlätta ömsesidigt erkännande av provningsdata avsedda att inlämnas till tillsynsmyndigheter i OECD:s medlemsländer är det väsentligt att harmonisera såväl de förfaranden som används vid övervakningen av att kraven på god laboratoriesed uppfylls som deras likvärdighet i fråga om kvalitet och stränghet. Syftet med denna bilaga är att förse OECD:s medlemsländer med detaljerade praktiska riktlinjer för de strukturer, mekanismer och förfaranden som de bör tillämpa vid upprättande av nationella program för övervakning av att kraven på god laboratoriesed uppfylls, så att dessa kan accepteras internationellt.

Det är vedertaget att medlemsländerna skall tillämpa GLP-principerna och upprätta tillsynsförfaranden i enlighet med nationell lagstiftnings- och förvaltningspraxis samt i enlighet med den prioritet man till följd härav tilldelar t. ex. omfattningen av inledande och senare av kemiska ämneskategorier och testtyper.

Eftersom varje medlemsstat, till följd av gällande kemikalielagstiftning, kan komma att utse mer än en GLP-myndighet, och sålunda även fastställa mer än ett program för övervakning av att kraven på GLP uppfylls, skall de riktlinjer som fastställs nedan gälla för var och en av dessa myndigheter och vart och ett av dessa program.

DEFINITION AV TERMER

De definitioner av termer i "OECD:s principer för god laboratoriesed" som antagits i artikel 1 i rådets direktiv 87/18/EEG(1) gäller även detta dokument. Därutöver gäller även följande definitioner:

GLP-principer: Principer för god laboratoriesed som överensstämmer med de principer för god laboratoriesed som lagts fast av OECD och som antagits i artikel 1 i direktiv 87/18/EEG.

Övervakning av att kraven på GLP uppfylls: Regelbunden tillsyn av laboratorier och/eller granskning av undersökningar i syfte att kontrollera att GLP-principerna tillämpas.

(Nationellt) program för övervakning av att kraven på god laboratoriesed uppfylls: Det särskilda program som en medlemsstat har upprättat för att, genom tillsyner och granskningar av undersökningar, övervaka att kraven på god laboratoriesed uppfylls.

(Nationell) GLP-myndighet: En administrativ myndighet i en medlemsstat med ansvar för att övervaka att kraven på god laboratoriesed uppfylls vid laboratorier inom sitt territorium och som skall utföra andra nationellt beslutade uppgifter som hänför sig till god laboratoriesed. Fler än en sådan myndighet får upprättas i varje enskild medlemsstat.

Laboratorietillsyn: Undersökning på plats av provningsanläggningens förfaranden och rutiner i syfte att bedöma i vilken omfattning GLP-principerna tillämpas. Vid tillsyner skall laboratoriets ledningsstrukturer och arbetsrutiner undersökas, tekniska nyckelpersoner intervjuas samt kvaliteten och tillförlitligheten av de data som erhålles vid anläggningen bedömas och rapporteras.

Granskning av undersökning: En jämförelse av obearbetade data och tillhörande handlingar med interims- eller slutrapporter i syfte att fastställa huruvida obearbetade data har redovisats korrekt, fastställa om provning har utförts i enlighet med undersökningsplanen och standardiserade arbetsrutiner, erhålla ytterligare information som inte lämnas i rapporten och att fastställa om det vid framtagningen av data använts metoder som kan inverka menligt på deras giltighet.

Tillsynsman: En person som utför laboratorietillsyner för (den nationella) GLP-myndighetens räkning.

GLP-tillämpningsgrad: Den utsträckning i vilken ett laboratorium, enligt den (nationella) GLP-myndighetens bedömning, tillämpar GLP-principerna.

Tillsynsmyndighet: En nationell myndighet med rättsligt ansvar för att kontrollera kemikalier.

ÖVERVAKNING AV ATT KRAVEN PÅ GOD LABORATORIESED UPPFYLLS BESTÅNDSDELAR

Förvaltning

Ansvaret för ett (nationellt) program för övervakning av att kraven på GLP uppfylls bör åläggas en korrekt instiftad och rättsligt identifierbar administrativ myndighet med tillräckliga personalresurser och som arbetar inom en definierad, administrativ ram.

Medlemsländerna bör

- säkerställa att den (nationella) GLP-myndigheten är direkt ansvarig för en lämplig grupp av tillsynsmän som har det tekniska/vetenskapliga kunnande som krävs eller är slutgiltigt ansvarig för en sådan grupp.

- offentliggöra handlingar som rör tillämpningen av GLP-principerna inom sina territorier,

- offentliggöra handlingar med upplysningar om det (nationella) programmet för övervakning av att kraven på GLP uppfylls inklusive uppgifter om den rättsliga eller administrativa ram inom vilket programmet verkar och hänvisningar till offentliggjorda akter, normativa dokument (t. ex. bestämmelser, procedurregler), tillsynshandböcker, riktlinjer, etc.,

- föra register över laboratorier som varit föremål för tillsyn (och deras GLP-tillämpningsgrad) och undersökningar som har granskats.

För att främja internationell förståelse och samverkan bör medlemsländerna upplysa OECD och övriga medlemsstater (t. ex. genom OECD:s program för utbyte av kompletterande uppgifter) om arten och tillgängligheten av den dokumentation om GLP som har tagits fram, jämte adresser och telefonnummer till de (nationella) GLP-myndigheterna.

Sekretess

(Nationella) GLP-myndigheter skall ha tillgång till kommersiellt värdefull information och får, i vissa fall, även avlägsna kommersiellt känsliga handlingar från ett laboratorium eller hänvisa i detalj till sådana handlingar i sina rapporter.

Medlemsländerna bör

- tillse att sekretessen bibehålls av såväl tillsynsmän som andra personer som har tillgång till konfidentiell information till följd av sitt arbete med att övervaka att kraven på GLP uppfylls,

- säkerställa att, såvida inte all kommersiellt känslig och konfidentiell information har strukits, rapporter om laboratorietillsyner och granskningar av undersökningar endast delges tillsynsmyndigheter och, när så är lämpligt, de laboratorier som kontrollerats eller berörs av granskningar av undersökningar och/eller finansierar undersökningar.

Namnen på de laboratorier som är föremål för tillsyn inom ramen för ett (nationellt) program för övervakning av att kraven på GLP uppfylls, deras GLP-tillämpningsgrad och datum för utförda tillsyner skall på begäran delges (nationella) GLP-myndigheter i andra medlemsstater.

Personal och utbildning

(Nationella) GLP-myndigheter bör

- säkerställa att det finns ett tillräckligt antal tillsynsmän

Hur många tillsynsmän som behövs beror på:

a) hur många laboratorier som är anslutna till det (nationella) programmet för övervakning av att kraven på GLP uppfylls,

b) hur ofta laboratoriernas GLP-tillämpningsgrad kommer att utvärderas.

c) hur många och hur komplexa undersökningar som utförs av dessa laboratorier,

d) hur många särskilda tillsyner eller granskningar som tillsynsmyndigheterna kräver.

- säkerställa att tillsynsmännen har tillräckliga kvalifikationer och tillräcklig utbildning

Tillsynsmännen bör ha kvalifikationer inom och praktisk erfarenhet av vetenskapliga rutiner avseende provning av kemikalier. (Nationella) GLP-myndigheter bör

a) säkerställa att åtgärder vidtas för lämplig utbildning av tillsynsmän, med beaktande av varje individs kvalifikationer och erfarenheter,

b) uppmuntra samråd, inklusive gemensamma utbildningsinsatser när så är nödvändigt, med personal från (nationella) GLP-myndigheter i andra medlemsstater i syfte att främja internationell harmonisering av tolkningen och tillämpningen av GLP-principerna och av övervakningen av att kraven på GLP uppfylls.

- säkerställa att tillsynspersonal inte har ekonomiska eller andra intressen i de laboratorier som är föremål för tillsyn, i de undersökningar som granskas eller i de företag som finansierar sådana undersökningar,

- förse tillsynsmännen med en lämplig legitimation (t.ex. ett identitetskort).

Tillsynsmän får

- vara fast anställda vid den (nationella) GLP-myndigheten,

- vara fast anställda vid annan myndighet än den (nationella) GLP-myndigheten, eller

- vara kontraktsanställda, eller anställda på annat sätt, av den (nationella) GLP-myndigheten med uppgift att utföra laboratorietillsyner eller granskning av undersökningar.

I de två senare fallen bör den (nationella) GLP-myndigheten vara ytterst ansvarig för att fastställa laboratoriernas GLP-tillämpningsgrad och kvaliteten/godkännandet av en undersökningsgranskning samt för de åtgärder som eventuellt måste vidtas med ledning av resultaten från laboratorietillsyner eller utförda granskningar.

(Nationella) program för övervakning av att kraven på GLP uppfylls

Syftet med övervakningen av att kraven på GLP uppfylls är att fastställa om laboratorier tillämpar GLP-principerna på undersökningar och om de kan garantera att erhållna data har tillräckligt hög kvalitet. Som redan har nämnts ovan bör medlemsländerna offentliggöra upplysningar om sina (nationella) program för övervakning av att kraven på GLP uppfylls. Sådan information bör bland annat

- definiera programmets tillämpningsområde och omfattning

Ett (nationellt) program för övervakning av att kraven på GLP uppfylls omfattar eventuellt bara ett begränsat antal kemikalier, t. ex. industrikemikalier, bekämpningsmedel, läkemedel etc., men det kan också omfatta samtliga kemikalier. Övervakningens omfattning bör fastställas med hänsyn till såväl kemikaliekategorierna som de typer av provningar de utsätts för, t. ex. fysiska, kemiska, toxikologiska och/eller ekotoxikologiska,

- beskriva den mekanism varigenom laboratorierna inträder i programmet

Tillämpningen av GLP-principer på hälso- och miljöskyddsdata framtagna för lagstiftande syften får vara obligatoriska. Av denna anledning bör det finnas en mekanism varigenom laboratoriernas uppfyllande av kraven på GLP övervakas av lämplig (nationell) GLP-myndighet,

- tillhandahålla upplysningar om kategorier av laboratorietillsyner/granskningar av undersökningar

Ett (nationellt) program för övervakning av att kraven på GLP uppfylls bör innefatta

a) rutinmässiga laboratorietillsyner dvs. regelbunden tillsyn av laboratorier med i princip två års intervall. Dessa tillsyner skall omfatta såväl en allmän tillsyn av laboratoriet som en (begränsad) granskning av en pågående eller genomförd undersökning,

b) särskilda laboratorietillsyner/granskningar av undersökningar på begäran av en tillsynsmyndighet t. ex. motiverad av en förfrågan i samband med inlämnandet av data till en tillsynsmyndighet,

- definiera tillsynsmännens befogenheter i fråga om tillträde till laboratorier och deras rätt att ta del av laboratoriernas data

Tillsynsmännen har normalt ingen önskan att besöka laboratorier mot laboratorieledningens vilja. Under vissa omständigheter är det dock väsentligt att söka tillträde till laboratoriernas anläggningar och åtkomst till data i syfte att skydda människors hälsa eller miljön. Den (nationella) GLP-myndighetens befogenheter i sådana fall bör vara definierade,

- beskriva förfaranden för laboratorietillsyner och granskningar av undersökningar för kontroll av att GLP tillämpas

I denna dokumentation bör det anges vilka förfaranden som skall användas för att granska såväl organisatoriska processer som de förhållanden under vilka laboratorieundersökningar planeras, utförs, kontrolleras och registreras. Riktlinjer för sådana förfaranden framgår av bilaga B till detta direktiv,

- beskriva åtgärder som kan vidtas som uppföljning av laboratorietillsyner och granskningar av undersökningar

Uppföljning av laboratorietillsyner och granskningar av undersökningar

När en laboratorietillsyn eller en granskning av en undersökning har genomförts bör tillsynsmannen utarbeta en skriftlig rapport om de erhållna resultaten.

Om en laboratorietillsyn eller en granskning av en undersökning visar att GLP-principerna inte tillämpas till fullo bör medlemsstaterna vidta åtgärder. Vilka åtgärder som skall vidtas bör anges i dokument från den (nationella) GLP-myndigheten.

Om en laboratorietillsyn eller en granskning av en undersökning endast avslöjar mindre avvikelser från GLP-principerna bör laboratoriet anmodas att undanröja dessa. Vid en lämplig tidpunkt kan tillsynsmannen komma att behöva återvända till anläggningen för att kontrollera att avvikelserna har undanröjts.

Om inga eller endast mindre avvikelser kan konstateras får den (nationella) GLP-myndigheten:

- meddela att laboratoriet har genomgått tillsyn och att det har befunnits verka i överensstämmelse med kraven på GLP. Datum för tillsynen och, om nödvändigt, de typer av provningar som har kontrollerats i laboratoriet vid den tidpunkten bör också anges. Sådana meddelanden kan också användas för att sprida information till (nationella) GLP-myndigheter i andra medlemsländer,

och/eller

- förse den tillsynsmyndighet som har begärt granskning av undersökningar med en detaljerad rapport.

Om grova avvikelser kan konstateras är de åtgärder som vidtas av de (nationella) GLP-myndigheterna beroende av de särskilda omständigheterna i varje enskilt fall och av de lagar och andra författningar under vilka övervakningen av att kraven på GLP uppfylls har genomförts inom deras territorium. De åtgärder som får vidtas innefattar, men är inte begränsade till, följande:

- utfärdande av ett meddelande med upplysningar om de brister eller fel som påträffats och som kan påverka giltigheten av de undersökningar som genomförs vid laboratoriet,

- upphörande av laboratorietillsyner eller granskning av undersökningar vid laboratoriet och, som ett exempel och där så är administrativt möjligt, uteslutande av laboratoriet från det (nationella) programmet för övervakning av att kraven på GLP uppfylls eller från varje förteckning eller register över laboratorier som är föremål för GLP-laboratorietillsyner,

- krav på att ett meddelande som beskriver avvikelserna bifogas specifika undersökningsrapporter,

- rättsliga åtgärder där omständigheterna och rättsliga/administrativa förfaranden så medger.

Om grova avvikelser som kan ha påverkat vissa undersökningar påträffas bör den (nationella) GLP-myndigheten överväga behovet av att informera berörda tillsynsmyndigheter eller (nationella) GLP-myndigheter i andra medlemsstater om erhållna resultat.

Överprövning

Problem eller meningsskiljaktigheter mellan tillsynsmän och laboratorieledningen skall normalt klaras av under pågående laboratorietillsyn eller granskning av undersökning. Det är dock inte i alla fall möjligt att nå samstämmighet. Av denna anledning bör det finnas ett förfarande varigenom ett laboratorium kan framföra klagomål över resultatet av en laboratorietillsyn eller en granskning av en undersökning för övervakning av att kraven på GLP uppfylls och/eller avseende de åtgärder som GLP-myndigheten föreslår.

(1) EGT nr L 15, 17.1.1987, s. 29.

BILAGA B RIKTLINJER FÖR LABORATORIETILLSYNER OCH GRANSKNING AV UNDERSÖKNINGAR

INLEDNING

Syftet med denna bilaga är att ge riktlinjer för laboratorietillsyner och granskning av undersökningar som kan accepteras ömsesidigt av OECD:s medlemsländer. Riktlinjerna berör i huvudsak laboratorietillsyner, en verksamhet som tar stor del av GLP-tillsynsmännens tid. En laboratorietillsyn innefattar vanligen en begränsad granskning av undersökningar eller "översyn" som en del av tillsynen. Granskning av undersökningar skall dock genomföras från tid till annan på begäran av till exempel en tillsynsmyndighet. Allmänna riktlinjer för granskning av undersökningar finns i slutet av denna bilaga.

Laboratorietillsyner utförs för att fastställa i vilken omfattning provningsanläggningar och laboratorieundersökningar tillämpar GLP-principerna, och för att genom bestämning av tillförlitligheten i data säkerställa att resultaten har tillräcklig kvalitet för att kunna utvärderas eller tjäna som beslutsunderlag vid nationella tillsynsmyndigheter. Laboratorietillsyner utmynnar i rapporter som beskriver i vilken omfattning en provningsanläggning tillämpar GLP-principerna. Laboratorietillsynerna bör utföras på en regelbunden, rutinmässig grund så att en journal över en provningsanläggnings GLP-tillämpningsgrad kan upprättas.

DEFINITION AV TERMER

De definitioner av termer i "OECD:s principer för god laboratoriesed" som ingår i artikel 1 i direktiv 87/18/EEG och i bilaga A till detta direktiv gäller för denna bilaga.

LABORATORIETILLSYNER

Tillsyner i syfte att säkerställa att kraven på GLP uppfylls får utföras i varje provningsanläggning som tar fram hälso- och miljöskyddsdata som underlag för lagar och bestämmelser. Tillsynsmännen kan komma att behöva granska data som berör ett ämnes eller en berednings fysiska, kemiska, toxikologiska eller ekotoxikologiska egenskaper. I vissa fall kan tillsynsmännen behöva ta hjälp av sakkunniga inom speciella områden.

Den stora skillnaden mellan olika anläggningar (beträffande såväl fysisk planering som ledningsstruktur) och de varierande typer av undersökningar som tillsynsmännen kommer i kontakt med innebär att de är hänvisade till sitt eget omdöme för att fastställa i vilken omfattning GLP-principerna tillämpas. Tillsynsmännen bör trots detta sträva efter en konsekvent bedömning av om ett visst laboratorium eller en viss undersökning tillämpar varje enskild GLP-princip i tillräcklig omfattning.

I de följande avsnitten ges riktlinjer för de olika aspekter av en provningsanläggning, inklusive dess personal och förfaranden, som sannolikt kommer att undersökas av tillsynsmän. För varje avsnitt anges dess syfte liksom en illustrerande förteckning över särskilda punkter som kan komma att behandlas i samband med en laboratorietillsyn. Dessa förteckningar syftar inte till att vara heltäckande och skall inte heller uppfattas som sådana.

Det åligger inte tillsynsmännen att ifrågasätta behovet av eller syftet med undersökningen eller tolkningen av resultat av undersökningar som berör människors hälsa eller miljön. För dessa frågor ansvarar i stället de tillsynsmyndigheter som är mottagare av erhållna data.

Laboratorietillsyner och granskning av undersökningar innebär utan tvekan en störning av det normala arbetet på ett laboratorium. Tillsynsmännens arbete bör därför vara välplanerat och, så långt möjligt, respektera laboratorieledningens önskemål om tidpunkterna för besök vid anläggningens olika avdelningar.

Vid laboratorietillsyner och granskning av undersökningar kommer tillsynsmännen att ha tillgång till konfidentiell information med kommersiellt värde. Tillsynsmännen måste därför säkerställa att sådan information endast når behörig personal. Deras ansvar i detta avseende skall ha fastställts i det (nationella) programmet för övervakning av att GLP uppfylls.

TILLSYNSFÖRFARANDEN

Inledande genomgång

Syfte: Att ge tillsynsmannen möjlighet att bekanta sig med den anläggning som skall genomgå tillsyn med avseende på ledningstruktur, byggnadernas fysiska planering och undersökningarnas omfattning.

Innan en laboratorietillsyn eller granskning av en undersökning utförs bör tillsynsmännen göra sig förtrogna med den anläggning som skall besökas. De upplysningar om anläggningen som finns att tillgå bör granskas. Det kan t. ex. gälla tidigare tillsynsrapporter, anläggningens utformning, organisationsscheman, undersökningsrapporter, protokoll och meritförteckningar för nyckelpersoner. Sådana handlingar ger upplysningar om

- anläggningens typ, storlek och utformning,

- omfattningen av de undersökningar som sannolikt kommer att påträffas vid tillsynen,

- anläggningens ledningsstruktur.

Tillsynsmännen bör särskilt notera eventuella brister som framkommit vid tidigare tillsyner. Om inga laboratorietillsyner har utförts tidigare kan motsvarande information erhållas genom en inledande genomgång.

Laboratorierna bör informeras om datum och tidpunkt för tillsynsmännens ankomst, syftet med besöket och hur länge de avser att befinna sig vid anläggningen. På så sätt kan laboratoriet se till att lämplig personal och dokumentation finns tillgänglig. Om särskilda dokument eller register skall undersökas bör detta meddelas laboratoriet före besöket så att de finns omedelbart tillgängliga i samband med tillsynen.

Inledande konferens

Syfte: Att informera ledningen och personalen vid anläggningen om skälet till den förestående laboratorietillsynen eller granskningen av en undersökning samt att identifiera de delar av laboratoriet och de undersökningar som skall granskas samt de handlingar och den personal som sannolikt kommer att beröras.

De administrativa och praktiska detaljerna för en laboratorietillsyn eller granskning av en undersökning bör diskuteras med ledningen vid besökets början. Vid den inledande konferensen bör tillsynsmännen

- översiktligt beskriva syftet med och omfattningen av besöket,

- ange de handlingar som behövs i samband med laboratorietillsynen, t. ex. förteckningar över pågående och genomförda undersökningar, undersökningsplaner, standardiserade arbetsrutiner, undersökningsrapporter, etc. Vid detta tillfälle bör även tillgången till och, vid behov, kopiering av tillämpliga dokument avtalas,

- klarlägga eller begära upplysningar om anläggningens ledningsstruktur (organisation) och personal,

- begära information om utförandet av undersökningar som skall uppfylla GLP-principerna, parallellt med sådana som inte behöver följa dessa,

- preliminärt fastställa vilka delar av anläggningen som skall gås igenom vid laboratorietillsynen,

- beskriva de dokument och prover som kommer att behövas för de pågående eller genomförda undersökningar som har valts ut för granskning.

Innan tillsynsmannen går vidare med laboratorietillsynen bör han ta kontakt med laboratoriets kvalitetsavdelning.

Vid tillsyn av en anläggning gäller allmänt att tillsynsmännens arbete underlättas om han åtföljs av någon från kvalitetsavdelningen.

Tillsynsmännen kan, om så önskas, begära att få disponera ett rum för granskning av dokument och för annat arbete.

Organisation och personal

Syfte: Att fastställa om provningsanläggningen har tillräckligt kvalificerad personal, tillräckliga personalresurser och servicefunktioner med hänsyn till de utförda undersökningarnas antal och art, att fastställa om organisationen har lämplig uppbyggnad och om ledningen har antagit ett lämpligt program för personalens utbildning och hälsoundersökning med hänsyn till de undersökningar som utförs vid anläggningen.

Ledningen bör anmodas att överlämna vissa handlingar, till exempel

- planritningar,

- diagram över anläggningens ledning och vetenskapliga organisation,

- meritförteckningar för de nyckelpersoner som har att göra med de typer av undersökningar som valts ut för granskning,

- förteckning(-ar) över pågående eller genomförda undersökningar med uppgift om undersökningens typ, start-/slutdatum, provningssystem, administrationsschema och namn på ansvarig undersökningsledare,

- eventuella program för personalutbildning och hälsoundersökningar,

- eventuella register över personalens utbildning,

- ett index över anläggningens standardiserade arbetsrutiner,

- särskilda standardiserade arbetsrutiner för de undersökningar eller förfaranden som är föremål för tillsyn eller granskning,

- förteckning(-ar) över de undersökningsansvariga som är knutna till de undersökningar som skall granskas.

Tillsynsmannen skall särskilt kontrollera

- förteckningar över pågående eller genomförda undersökningar för att fastställa hur mycket arbete som laboratoriet utför,

- identitet och kvalifikationer för undersökningsledare, chefen för kvalitetsavdelningen och annan nyckelpersonal,

- om det finns standardiserade arbetsrutiner för alla relevanta provningsområden.

Kvalitetssäkringsprogram

Syfte: Att fastställa huruvida nöjaktiga mekanismer används för att försäkra ledningen om att laboratorieundersökningar utförs i enlighet med GLP-principerna.

Chefen för kvalitetsavdelningen bör anmodas att demonstrera de system och metoder som används för kvalitetsinspektion och kvalitetskontroll av undersökningar samt systemet för registrering av observationer vid kvalitetskontroll.

Tillsynsmännen bör kontrollera

- kvalitetschefens och övrig personals vid kvalitetsavdelningen kvalifikationer,

- att kvalitetsavdelningen arbetar fristående från den personal som utför undersökningarna,

- hur kvalitetsavdelningen planerar och genomför inspektioner, hur den kontrollerar kända, kritiska faser i en undersökning samt vilka resurser som finns tillgängliga för kvalitetsinspektioner och kvalitetskontroll,

- att, i de fall undersökningarna är så kortvariga att kontroll av varje enskild undersökning är opraktisk att utföra, åtgärder har vidtagits för kontroll av representativa prover,

- kvalitetskontrollens omfattning och djup under undersökningens praktiska stadier,

- kvalitetsförfaranden för kontroll av att slutrapporten överensstämmer med obearbetade data,

- att kvalitetsavdelningen rapporterar till ledningen om problem som kan komma att påverka en undersöknings kvalitet och tillförlitlighet,

- vilka åtgärder som kvalitetsavdelningen vidtar när avvikelser konstateras,

- kvalitetsavdelningens eventuella roll när undersökningar eller delar av undersökningar utförs vid kontrakterade laboratorier,

- kvalitetsavdelningens eventuella roll vid omprövning, granskning och uppdatering av standardiserade arbetsrutiner.

Anläggningar

Syfte: Att fastställa om provningsanläggningens storlek, konstruktion, utformning och placering är lämplig med hänsyn till de undersökningar som utförs.

Tillsynsmannen bör kontrollera

- att utformningen medger tillräckligt god avskiljning, så att t. ex. provningsämnen, djur, livsmedel, patologiska prover etc. för ett prov inte kan förväxlas med de för ett annat prov,

- att det finns förfaranden för kontroll och övervakning av miljön och att de fungerar tillfredsställande i riskområden, t. ex. i provningsutrymmen för djur och andra biologiska provningar, förvaringsutrymme för provämne, laboratorielokaler,

- att den övergripande hushållningen för de olika anläggningarna är tillfredsställande och att det, vid behov, finns rutiner för bekämpning av skadedjur.

Skötsel, hysande och isolering av biologiska provningssystem

Syfte: Att fastställa om provningsanläggningen, om den sysslar med undersökningar med djur eller andra biologiska provningssystem, har lämpliga anläggningar och hjälpmedel för deras skötsel, hysande och isolering som är tillräckliga för att undvika stress och andra problem som skulle kunna påverka provningssystemet och därmed kvaliteten på erhållna data.

En provningsanläggning kan utföra undersökningar som kräver högst varierande typer av djur eller växtarter såväl som mikrobiska eller andra cellformiga eller sub-cellformiga system. Typen av provningssystem är avgörande för vilka aspekter av skötsel, förvaring och isolering som tillsynsmannen skall kontrollera. På grundval av befintliga provningssystem och eget omdöme skall tillsynsmannen kontrollera att

- det finns tillfredsställande anläggningar för de provningssystem som används och för de aktuella provningsbehoven,

- det finns anordningar för isolering i karantän av djur och växter som förs in i anläggningen och att dessa anordningar fungerar tillfredsställande,

- det finns anordningar för isolering av djur (eller om nödvändigt andra komponenter av ett provningssystem) som man vet, eller misstänker, är sjuka eller sjukdomsbärare,

- övervakning och journalföring av hälsa, beteende eller andra aspekter är tillfredsställande med hänsyn till provningssystemet,

- utrustningen som används för att skapa nödvändiga miljövillkor för respektive provningssystem har tillräcklig kapacitet, är väl underhållen och fungerar effektivt,

- djurboxar, ställningar, tankar och andra behållare, såväl som tillbehörsutrustning, rengörs i tillräcklig omfattning,

- analyser för kontroll av miljöparametrar och stödsystem utförs i erforderlig omfattning,

- det finns anläggningar för borttagande och slutomhändertagande av djurspillning och sopor från provningssystemen, och att dessa hanteras så att angrepp av skadeinsekter, odörer, risk för sjukdomar och miljöförorening minimeras,

- det finns förvaringsutrymmen för djurfoder eller likvärdigt material för alla provningssystem, att dessa utrymmen inte används för förvaring av annat material, som t. ex. provningsämnen, kemikalier för bekämpning av skadeinsekter eller desinfektionsmedel, och att de isoleras från utrymmen där djur hyses eller andra biologiska provningssystem förvaras,

- foder och strö förvaras utan risk för nedbrytning på grund av svåra miljöförhållanden, insektsangrepp eller förorening.

Apparatur, material, reagenser och prov

Syfte: Att fastställa om laboratoriet har lämpligt placerad driftsapparatur i tillräckligt antal och med tillräcklig kapacitet med hänsyn till de provningar som utförs vid anläggningen samt att materialen, reagenserna och proven märks, används och förvaras på rätt sätt.

Tillsynsmannen bör kontrollera att

- apparaturen är ren och fungerar tillfredsställande,

- journaler har förts över drift, underhåll, standardisering och kalibrering,

- material och kemiska reagenser är korrekt märkta och förvaras vid lämpliga temperaturer samt att utgångsdatum beaktas. Av märkningen på reagenser bör framgå deras källa, identitet och koncentration och/eller annan viktig information,

- befintliga prover är välidentifierade enligt provningssystem, undersökning, art och datum för insamling,

- apparatur och material som används inte påverkar provningssystemen.

Provningssystem

Syfte: Att fastställa om de förfaranden som används för hantering och kontroll av de olika provningssystem som krävs för de undersökningar som utförs vid anläggningen är tillräckliga, t. ex. kemiska och fysiska system, cellformiga och mikrobiska system, växter eller djur.

Fysiska och kemiska system

Tillsynsmannen bör kontrollera att

- om undersökningsplanen så kräver, provningens stabilitet och referensämnena har fastställts och att de referensämnen som anges i provningsplanen används,

- det finns standardiserade arbetsrutiner över laboratoriets verksamheter och att gällande bestämmelser följs,

- data som i automatiska system framställs grafiskt, som plotterutskrifter eller som datorutskrifter dokumenteras som obearbetade data och arkiveras.

Biologiska provningssystem

Med hänsyn till de relevanta aspekter på skötsel, förvaring och isolering av biologiska provningssystem som avses ovan bör tillsynsmannen kontrollera att:

- provningssystemen överensstämmer med undersökningsplanen,

- provningssystemen är tillräckligt välidentifierade,

- djur är tillräckligt och, vid behov och då så är lämpligt, unikt identifierade under hela undersökningen,

- kapslingar eller behållare för provningssystem är ordentligt märkta med all nödvändig information,

- avskiljningen är tillräcklig mellan undersökningar som utförs på samma djurarter (eller samma biologiska provningssystem), men med olika ämnen,

- avskiljningen är tillräcklig mellan olika djurarter (och andra biologiska provningssystem), antingen rums- eller tidsmässigt,

- det biologiska provningssystemets miljö överensstämmer med vad som anges i undersökningsplanen eller i standardiserade arbetsrutiner för parametrar som t. ex. temperatur eller ljus/mörker-cykler,

- registrering av mottagning, hantering, hysande och inneslutning, skötsel och hälsoutvärdering är anpassad till provningssystemen,

- skriftliga anteckningar förs om undersökning, karantän, sjuklighet, dödlighet, beteende, diagnoser och behandling av djur- och växtprovningssystem eller andra liknande parametrar som är lämpliga med hänsyn till respektive biologiskt provningssystem,

- det finns bestämmelser för slutomhändertagande av provningssystem efter avslutad provning.

Provnings- och referensämnen

Syfte: Att fastställa om laboratoriet använder förfaranden

(i) som säkerställer att provnings- och referensämnenas identitet, potens, mängd och sammansättning överensstämmer med sina specifikationer

och

(ii) för rätt mottagning och förvaring av provnings- och referensämnen.

Tillsynsmannen bör kontrollera att

- det finns standardiserade arbetsrutiner för registrering av mottagning och för hantering, provtagning, användning och förvaring av provnings- och referensämnen,

- behållare för provnings- och referensämnen är korrekt märkta,

- provnings- och referensämnen förvaras på ett sätt som bevarar deras koncentration, renhet och stabilitet,

- det finns standardiserade arbetsrutiner för fastställande av identitet, renhetsgrad, sammansättning, stabilitet och för undvikande, i tillämpliga fall, av förorening av provnings- och referensämnen,

- registrering i tillämpliga fall sker av provnings- och referensämnenas sammansättning, egenskaper, koncentration och stabilitet,

- det finns förfaranden för fastställande, i tillämpliga fall, av homogenitet och stabilitet för blandningar av provnings- och referensämnen,

- behållare som innehåller blandningar (eller utspädningar) av provnings- och referensämnen i tillämpliga fall är märkta och att deras homogenitet och stabilitet registreras,

- när provperioden är längre än fyra veckor, prov har tagits från varje sats av provnings- och referensämnen av analytiska skäl, och att så har skett under en lämplig tidrymd,

- förfaranden för blandning av ämnen är utformade så att de förhindrar identifieringsfel och förorening mellan ämnen.

Standardiserade arbetsrutiner

Syfte: Att fastställa om laboratoriet har skriftliga, standardiserade arbetsrutiner (SOPs) för viktiga uppgifter som utförs vid laboratoriet. Detta mot bakgrund av att användningen av skriftliga standardiserade arbetsrutiner är en av de viktigaste ledningsmetoderna för kontroll av ett laboratoriums verksamhet. Standardiserade arbetsrutiner anknyter direkt till rutinuppgifter i de provningar som utförs vid laboratoriet.

Tillsynsmannen bör kontrollera att

- man inom varje område av laboratoriet har direkt tillgång till tillämpliga, godkända kopior av standardiserade arbetsrutiner,

- det finns förfaranden för granskning och uppdatering av standardiserade arbetsrutiner,

- eventuella tillägg till eller ändringar av standardiserade arbetsrutiner är godkända och daterade,

- historiska filer för standardiserade arbetsrutiner upprätthålls,

- det finns standardiserade arbetsrutiner tillgängliga för, men inte nödvändigtvis begränsat till, följande aktiviteter:

i) mottagning, identifiering, hantering, provtagning, användning och förvaring av provnings- och referensämnen,

ii) underhåll, rengöring och kalibrering av mätutrustning och miljökontrollutrustning,

iii) preparering av reagensmedel och dosering av beredningar,

iv) journalföring, rapportering, förvaring och sökning i register och rapporter,

v) iordningställande och miljökontroll av områden som innehåller provningssystem,

vi) mottagning, överföring, placering, karakterisering, identifiering och skötsel av provningssystem,

vii) hantering av provningssystem före, under och efter avslutad undersökning,

viii) slutomhändertagande av provningssystem,

ix) användning av bekämpnings- och rengöringsmedel,

x) program för kvalitetssäkring,

Undersökningens genomförande

Syfte: Att kontrollera att det finns skriftliga undersökningsplaner och att dessa planer och undersökningens genomförande överensstämmer med GLP-principerna.

Tillsynsmannen bör kontrollera att

- undersökningsplanen har undertecknats av undersökningsledaren,

- eventuella ändringar av undersökningsplanen har undertecknats och daterats,

- i tillämpliga fall datum har antecknats då överenskommelse träffades med undersökningens finansiär,

- mätningar, observationer och undersökningar har utförts i enlighet med undersökningsplanen och tillämpliga standardiserade arbetsrutiner,

- resultatet av dessa mätningar, observationer och undersökningar registrerades direkt, snabbt, noggrant och tydligt och att de har undertecknats (eventuellt med initialer) och daterats,

- eventuella ändringar av obearbetade data, inklusive data som har lagrats i dator, inte förvränger tidigare data, inbegripet orsaken till ändringen samt har undertecknats och daterats,

- datorgenererade data eller lagrade data har identifierats och att rutinerna för skydd mot obehörig ändring eller radering av data är tillräckliga,

- mjukvaran som används för undersökningen är tillförlitlig, noggrann och kan bekräftas,

- eventuella oförutsedda händelser som har antecknats i obearbetade data senare har undersökts och värderats,

- resultaten i undersökningsrapporten (mellan- eller slutrapport) är konsekventa och fullständiga och att de ger en korrekt bild av befintliga obearbetade data.

Rapportering av undersökningsresultat

Syfte: Att fastställa om slutrapporter har utarbetats i enlighet med GLP-principerna.

När en slutrapport finns tillgänglig bör tillsynsmannen kontrollera att

- den är undertecknad och daterad av undersökningsledaren och ytterligare en ansvarig vetenskapsman,

- undersökningsledaren skrivit under ett meddelande om att han ansvarar för undersökningens giltighet och bekräftar att undersökningen har genomförts i enlighet med GLP-principerna,

- ett kvalitetsintyg ingår i rapporten och att detta är undertecknat och daterat,

- eventuella ändringar har utförts av ansvarig personal,

- den innehåller en förteckning över var alla prover, exemplar och obearbetade data har arkiverats.

Förvaring och bevarande av protokoll

Syfte: Att fastställa om anläggningen har framställt nöjaktiga protokoll och rapporter och om tillräckliga åtgärder har vidtagits för säker förvaring och säkert bevarande av protokoll och material.

Tillsynsmannen bör kontrollera

- arkivanläggningen för förvaring av undersökningsplaner, obearbetade data, slutrapporter, prover och exemplar,

- rutinerna för sökning av arkiverat material,

- vilka rutiner som finns för att begränsa åtkomsten till arkiven till behörig personal samt att personal som ges tillgång till obearbetade data, diabilder etc. registreras,

- att material som avlägsnas från och läggs tillbaka i arkiven antecknas,

- att protokoll och material bibehålls under erforderlig eller lämplig tidsperiod samt att de skyddas från förlust eller skada genom brand, svåra miljöförhållanden etc.

GRANSKNINGAR AV UNDERSÖKNINGAR

Laboratorietillsyner innefattar i allmänhet bland annat (begränsade) granskningar av undersökningar. Dessa kan bestå av korta granskningar av pågående eller genomförda undersökningar. När särskild granskning av en undersökning begärs av tillsynsmyndigheter bör undersökningens genomförande och dess rapportering granskas ingående. Då de typer av undersökningar som utsätts för granskning varierar inom ett stort fält är endast allmänna riktlinjer lämpliga. Tillsynsmännen och andra som deltar i granskning av undersökningar måste därför alltid använda sitt eget omdöme för att bestämma granskningarnas art och omfattning. Målet bör vara att med hjälp av undersökningsplanen rekonstruera undersökningen med ledning av tillämpliga standardiserade arbetsrutiner, obearbetade data och annat arkiverat material.

I vissa fall kan tillsynsmännen behöva ta hjälp av andra sakkunniga för att kunna genomföra en effektiv granskning av en undersökning, t. ex. när det är nödvändigt att undersöka vävnadsprov under mikroskop.

Vid genomförande av en granskning av en undersökning bör tillsynsmannen

- insamla namn, arbetsbeskrivningar och sammanställningar av utbildning och erfarenhet för sådan personal som deltar i undersökningen(-arna), som t. ex. undersökningsledaren och ansvariga vetenskapsmän,

- kontrollera att det finns tillräckligt med utbildad personal inom de områden undersökningen(-arna) berör,

- identifiera enskilda apparater eller specialutrustning som används i undersökningen och gå igenom kalibrering, underhåll och serviceprotokoll för utrustningen,

- granska de protokoll som hänför sig till provningsämnenas stabilitet, analyser av provningsämnen och sammansättningar, analyser av matning, etc.,

- försöka, om möjligt genom intervjuer, fastställa arbetsfördelningen mellan de individer som deltar i undersökningen för att avgöra om dessa individer hade tid att genomföra de uppgifter som föreskrivs i undersökningsplanen eller rapporten,

- kopiera all dokumentation avseende kontrollförfaranden eller sådan som utgör integrerade delar av undersökningen, inklusive:

i) undersökningsplanen,

ii) de standardiserade arbetsrutiner som var aktuella vid undersökningens genomförande,

iii) journaler, laboratorieanteckningar, arbetsblad, utskrifter eller data som lagrats i dator, etc.,

iv) slutrapporten.

I undersökningar i vilka djur (gnagare och andra däggdjur) används, bör tillsynsmännen följa en viss andel av enskilda djur från deras ankomst till laboratoriet till obduktion. De bör ägna särskilt stor uppmärksamhet åt rapporter avseende

- djurens kroppsvikt, intag av föda/vatten, dosering av portioner och administration, etc.,

- kliniska observationer och obduktionsresultat,

- klinisk kemi,

- patologi.

AVSLUTNING AV TILLSYN ELLER GRANSKNING AV UNDERSÖKNING

När en laboratorietillsyn eller granskning av en undersökning är avslutad bör tillsynsmannen vara beredd att diskutera sina slutsatser med representanter för provningsanläggningen och att utarbeta en skriftlig rapport, dvs. tillsynsrapporten.

En laboratorietillsyn som utförs vid ett större laboratorium avslöjar sannolikt ett antal mindre avvikelser från GLP-principerna. Vanligen är dessa dock inte tillräckligt grova för att påverka giltigheten av de undersökningar som genomförs vid laboratoriet. I sådana fall är det rimligt att tillsynsmannen rapporterar att laboratoriet uppfyller kraven på GLP enligt vad som fastställts av den (nationella) GLP-myndigheten. Upplysningar om de ofullständigheter eller fel som upptäckts bör dock delges laboratoriet och försäkran inhämtas från dess ledningsgrupp om att ofullständigheterna och/eller felen kommer att undanröjas. Tillsynsmannen kan eventuellt behöva besöka laboratoriet på nytt för att kontrollera att nödvändiga åtgärder har vidtagits.

Om en grov avvikelse från GLP-principerna har konstaterats under en laboratorietillsyn eller granskning av en undersökning och denna, enligt tillsynsmannens uppfattning, kan ha påverkat antingen undersökningens giltighet eller andra undersökningar som har utförts vid anläggningen, bör detta rapporteras till den (nationella) GLP-myndigheten. Den åtgärd som vidtas av denna myndighet är beroende av avvikelsens art och omfattning och de rättsliga och/eller administrativa bestämmelser som finns för övervakningen av att kraven på GLP uppfylls.

Om en granskning av en undersökning har utförts på begäran av en tillsynsmyndighet bör en fullständig rapport om erhållna resultat avläggas och sändas till den berörda myndigheten via den behöriga (nationella) GLP-myndigheten.