c)

liknande aktiv substans: en identisk aktiv substans eller en aktiv substans med samma väsentliga strukturer (men inte nödvändigtvis samtliga molekylära strukturer) som verkar via samma mekanism. När det gäller läkemedel för avancerad terapi, där den väsentliga strukturen inte kan definieras fullt ut, ska likheten mellan två aktiva substanser emellertid bedömas på grundval av biologiska och funktionella egenskaper. Vid genomförandet av led c ska följande gälla: 1) Kemiska läkemedel Den väsentliga strukturen är den relevanta delen av strukturen hos en aktiv substans. Den kan utgöra hela molekylen eller delar av den. För att ta reda på om den väsentliga strukturen är densamma i två eller flera molekyler görs en jämförelse av deras strukturer. 1.1) Isomerer, isomerblandningar, komplex, estrar, etrar, salter eller derivat av den ursprungliga aktiva substansen, eller en aktiv substans vars molekylstruktur endast i ringa grad skiljer sig från den ursprungliga, till exempel en substans med en analog struktur, ska räknas som liknande. 1.2) Syntetiska polynukleotider, enkel- eller dubbelsträngade, bestående av två eller flera olika nukleotider, där — skillnaden i nukleotidsekvensen i purin- eller pyrimidinbaserna eller deras derivat är obetydlig, ska räknas som liknande; antisens eller interfererande substanser bestående av nukleotider ska därför normalt räknas som liknande substanser, om bindningskinetiken av hybridiseringen till målsekvensen inte nämnvärt påverkas av att man lägger till, ersätter eller avlägsnar nukleotider, — strukturskillnad som beror på att sockerdelen (ribos eller deoxiribos) modifierats eller ersatts med ett syntetiskt ämne med analog struktur, ska normalt ge upphov till substanser som räknas som liknande; antisens eller interfererande substanser bestående av nukleotider kommer normalt att räknas som liknande, om bindningskinetiken av hybridiseringen till målsekvensen inte nämnvärt påverkas av att man ändrar (deoxi)ribosen. 2) Biologiska läkemedel (med undantag för läkemedel för avancerad terapi) De väsentliga strukturerna är de strukturella komponenter i en aktiv substans som är viktiga för substansens funktionella egenskaper. De väsentliga strukturerna kan bestå av en terapeutisk del eller en terapeutisk del i kombination med ytterligare strukturella element som nämnvärt bidrar till den aktiva substansens funktionella egenskaper. Sådana ytterligare strukturella element kan på annat sätt konjugeras, slås samman eller sammanbindas med den terapeutiska delen eller kan vara en förlängning av proteinstommen i den terapeutiska delen genom ytterligare aminosyror. Ämnen med strukturella element för vilka liknande metoder för modifierings- eller konjugationsteknik används ska normalt ge upphov till liknande substanser. Biologiskt aktiva substanser vars molekylstruktur endast i ringa grad skiljer sig från de ursprungliga biologiska substanserna ska räknas som liknande. 2.1) Proteinhaltiga substanser: Om strukturskillnaden beror på posttranslationella händelser (såsom olika glykosyleringsmönster) ska substanserna normalt räknas som liknande. Vissa posttranslationella modifieringar kan emellertid i undantagsfall leda till en substans som räknas som icke-liknande, om substansens funktionella egenskaper nämnvärt påverkas. Om skillnaden i aminosyrasekvensen är obetydlig ska substanserna normalt räknas som liknande. Två farmkologiskt besläktade proteiner i samma grupp (t.ex. med skillnader i N-terminalt metionin, naturligt extraherade proteiner kontra rDNA-härledda proteiner eller andra mindre varianter) ska normalt räknas som liknande. Om ett strukturellt element läggs till kan det emellertid leda till att substanser räknas som icke-liknande om substansens funktionella egenskaper nämnvärt påverkas. Monoklonala antikroppar som binder till samma epitop ska normalt räknas som liknande. Två monoklonala antikroppskonjugat eller fusionsproteiner kan emellertid räknas som icke-liknande om antingen antikroppens komplementära specificitetsbestämmande regionsekvenser, s.k. CDR-sekvenser, eller ytterligare strukturella element i den konjugerade monoklonala antikroppen är annorlunda. 2.2) Polysackarider: Substanser med identiska repeterande sackaridenheter, även om antalet enheter varierar, ska normalt räknas som liknande. Ett konjugerat polysackaridvaccin jämfört med ett icke-konjugerat polysackaridvaccin innehållande samma antigen räknas som icke-liknande substans. 3) Läkemedel för avancerad terapi 3.1) Cellbaserade läkemedel för avancerad terapi: Två besläktade cellbaserade läkemedel är inte liknande om — det finns skillnader i utgångsmaterial eller läkemedlets slutliga sammansättning som nämnvärt påverkar de biologiska egenskaper och/eller den biologiska aktivitet som är av betydelse för läkemedlets avsedda terapeutiska effekt och/eller säkerhetsattribut; olika källor för utgångsmaterialen (t.ex. vid autologa läkemedel för avancerad terapi) är inte tillräckligt för att stödja ett påstående att två läkemedel är icke-liknande, eller — det finns skillnader i tillverkningstekniken som nämnvärt påverkar de biologiska egenskaper och/eller den biologiska aktivitet som är av betydelse för läkemedlets avsedda terapeutiska effekt och/eller säkerhetsattribut. 3.2) Läkemedel för genterapi: Två läkemedel för genterapi ska inte räknas som liknande om det finns skillnader i terapeutisk sekvens, viral vektor, överföringssystem, reglerande sekvenser eller tillverkningsteknik som nämnvärt påverkar de biologiska egenskaper och/eller den biologiska aktivitet som är av betydelse för läkemedlets avsedda terapeutiska effekt och/eller säkerhetsattribut. Skillnader i en terapeutisk sekvens utan nämnvärd påverkan på den avsedda terapeutiska effekten är inte tillräckligt för att stödja ett påstående att två läkemedel för genterapi är icke-liknande. 3.3) Genetiskt modifierade celler. Övervägandena i punkterna 3.1 och 3.2 ska gälla. 4) Radiofarmaceutiska läkemedel Samma radiofarmaceutiska aktiva substans, eller en substans som skiljer sig från den ursprungliga i fråga om radionuklid, ligand, märkningsställe eller den mekanism som binder molekylen till radionukliden, förutsatt att den verkar via samma mekanism, ska räknas som liknande substanser.”