Kommissionens beslut

av den 7 maj 2002

om gemensamma tekniska specifikationer för medicintekniska produkter avsedda för in vitro-diagnostik

[delgivet med nr K(2002) 1344]

(Text av betydelse för EES)

(2002/364/EG)

EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS KOMMISSION HAR FATTAT DETTA BESLUT

med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska gemenskapen,

med beaktande av Europaparlamentets och rådets direktiv 98/79/EG av den 27 oktober 1998 om medicintekniska produkter för in vitro-diagnostik(1), särskilt artikel 5.3 andra stycket i detta, och

av följande skäl:

(1) I direktiv 98/79/EG föreskrivs de väsentliga krav som medicintekniska produkter avsedda för in vitro-diagnostik måste uppfylla då de släpps ut på marknaden och överensstämmelse med harmoniserade standarder innebär en presumtion för överensstämmelse med de relevanta väsentliga kraven.

(2) Som ett undantag från dessa allmänna principer skall, när gemensamma tekniska specifikationer upprättas, hänsyn tas till nuvarande praxis i vissa medlemsstater, enligt vilken sådana specifikationer, när det gäller vissa produkter som används huvudsakligen för att utvärdera säkerheten vid försörjningen med blod och vid organdonationer, antas av de offentliga myndigheterna. Dessa gemensamma tekniska specifikationer kan användas för att utvärdera, inbegripet ompröva, prestanda.

(3) De olika berörda parternas vetenskapliga experter har medverkat vid utarbetandet av de gemensamma tekniska specifikationerna.

(4) I direktiv 98/79/EG föreskrivs att medlemsstaterna skall förutsätta att de väsentliga kraven är uppfyllda i fråga om produkter som är konstruerade och tillverkade i enlighet med de gemensamma tekniska specifikationer som har utarbetats för vissa produkter i den högsta riskkategorin. Dessa specifikationer skall fastställa lämpliga kriterier för utvärdering och omprövning av prestanda, kriterier för kontroll av en sats före utsläppande på marknaden, referensmetoder och referensmaterial.

(5) Huvudregeln är att tillverkarna skall följa de gemensamma tekniska specifikationerna. Om tillverkarna av vederbörligen motiverade skäl inte följer dessa specifikationer skall de använda lösningar som är åtminstone likvärdiga med dessa.

(6) De åtgärder som föreskrivs i detta beslut är förenliga med yttrandet från den kommitté som inrättats genom artikel 6.2 i rådets direktiv 90/385/EEG(2).

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

Artikel 1

De tekniska specifikationer som fastställs i bilagan till detta beslut skall antas som gemensamma tekniska specifikationer för medicintekniska produkter avsedda för in vitro-diagnostik i förteckning A i bilaga II till direktiv 98/79/EG.

Artikel 2

Detta beslut riktar sig till medlemsstaterna.

Utfärdat i Bryssel den 7 maj 2002.

På kommissionens vägnar

Erkki Liikanen

Ledamot av kommissionen

(1) EGT L 331, 7.12.1998, s. 1.

(2) EGT L 189, 20.7.1990, s. 17.

BILAGA

GEMENSAMMA TEKNISKA SPECIFIKATIONER FÖR MEDICINTEKNISKA PRODUKTER AVSEDDA FÖR IN VITRO-DIAGNOSTIK

1. ANVÄNDNINGSOMRÅDE

Dessa gemensamma tekniska specifikationer gäller för de produkter som avses i lista A i bilaga II.

- Reagenser och reagerande produkter, inbegripet kalibrerings- och kontrollmaterial, för bestämning av följande blodgruppssystem: ABO-systemet, Rh-systemet (C, c, D, E, e), Kell-systemet anti-Kell.

- Reagenser och reagerande produkter, inbegripet kalibrerings- och kontrollmaterial, för påvisande, bekräftelse och kvantifiering av markörer för HIV-infektion (HIV 1 och 2), HTLV I och II samt hepatit B, C och D i prover från människa.

2. DEFINITIONER

(diagnostisk) sensitivitet

Sannolikheten att produkten ger ett positivt svar vid förekomst av målmarkören.

sant positiv

Ett prov som man vet är positivt för målmarkören och som produkten har klassificerat rätt.

falskt negativ

Ett prov som man vet är positivt för målmarkören och som produkten har felklassificerat.

(diagnostisk) specificitet

Sannolikheten att produkten uppvisar ett negativt resultat vid frånvaro av målmarkören.

falskt positiv

Ett prov som man vet är negativt för målmarkören och som produkten har felklassificerat.

sant negativ

Ett prov som man vet är negativt för målmarkören och som produkten har klassificerat rätt.

analytisk sensitivitet

I de gemensamma tekniska specifikationerna kan den uttryckas som gränsen för detektion, dvs. minsta mängd av målmarkör som korrekt kan upptäckas.

analytisk specificitet

Metodens förmåga att bestämma enbart målmarkör.

nukleinsyraamplifieringsteknik (NAT)

I detta dokument avses med termen "NAT" tekniker för påvisande och kvantifiering av nukleinsyra antingen genom amplifiering av målsekvenser, amplifiering av en signal eller hybridisering.

snabbtest

I detta dokument avses med termen "snabbtest" de tester som enbart kan användas enskilt eller i små serier och som är avsedda att snabbt ge resultat vid patientnära undersökning.

robusthet

En analytisk process' robusthet är ett mått på dess förmåga att inte påverkas av mindre eller avsiktliga variationer i metodparametrarna och är en indikation på metodens tillförlitlighet under normala användningsförhållanden.

felfrekvens inom hela systemet

Felfrekvensen inom hela systemet är den felfrekvens man får när hela processen utförs på det sätt som tillverkaren avsett.

3. GEMENSAMMA TEKNISKA SPECIFIKATIONER FÖR DE PRODUKTER SOM DEFINIERAS I FÖRTECKNING A I BILAGA II TILL DIREKTIV 98/79/EG

3.1 Gemensamma tekniska specifikationer för utvärdering av prestanda för reagenser och reagerande produkter för påvisande, bekräftelse och kvantifiering av markörer för HIV-infektion (HIV 1 och 2), HTLV I och II samt hepatit B, C och D i prover från människa:

Allmänna principer

3.1.1 Produkter för påvisande av virusinfektioner, som släppts ut på marknaden antingen för screening av blodprodukter eller diagnostiska tester skall uppfylla samma krav på sensitivitet och specificitet (se tabell 1).

3.1.2 Produkter som enligt tillverkarens avsikt skall kunna användas för undersökning av andra kroppsvätskor än serum eller plasma, till exempel urin eller saliv, skall uppfylla samma krav på sensitivitet och specificitet i de gemensamma tekniska specifikationerna som gäller för serum- och plasmatester. Vid utvärderingen av prestanda skall prover tas från samma individ i de båda testerna som skall godkännas och dessa prover skall testas med en motsvarande metod för serum eller plasma.

3.1.3 Produkter som tillverkaren avsett för självtestning, dvs. produkter som enligt tillverkarens avsikt skall kunna användas i hemmiljö skall uppfylla samma krav på sensitivitet och specificitet i de gemensamma tekniska specifikationerna som gäller för motsvarande produkter avsedda för yrkesmässigt bruk. Relevanta delar av utvärderingen av prestanda skall utföras (eller upprepas) av representativa lekmän för utvärdering av produktens funktion och bruksanvisningar.

3.1.4 Alla utvärderingar av prestanda skall utföras genom direkt jämförelse med en etablerad produkt med acceptabla prestanda. Den produkt som använts för jämförelsen skall CE-märkas om den var på marknaden vid tidpunkten för utvärderingen av prestanda.

3.1.5 Om en del av utvärderingen uppvisar avvikande testresultat skall dessa resultat omprövas så långt det är möjligt, till exempel genom

- utvärdering av det avvikande provet med ytterligare analyssystem,

- användande av en alternativ metod eller markör,

- genomgång av patientens kliniska status och diagnos, och

- analys av uppföljningsprover.

3.1.6 Utvärderingarna av prestanda skall göras på en population som motsvarar populationen i Europa.

3.1.7 Positiva prover som används vid utvärderingen av prestanda skall väljas så att de återspeglar olika stadier i respektive sjukdom, olika antikroppsmönster, olika genotyper, olika subtyper osv.

3.1.8 För produkter för blodscreening (med undantag av HBsAg-analyser) skall alla sant positiva prover identifieras som positiva av den produkt som skall CE-märkas. (Tabell 1). För HBsAg-tester skall den nya produktens totala prestanda vara minst jämförbar med den etablerade produktens prestanda (se princip 3.1.4). Den diagnostiska sensitiviteten under det tidiga infektionsstadiet (serokonversion) skall nå upp till det allmänt erkända tekniska utvecklingsstadiet. Om ytterligare tester av samma eller ytterligare serokonversionspaneler utförs av instansen till vilket anmälan inlämnas eller tillverkaren skall resultaten bekräfta de ursprungliga uppgifterna över utvärderingen av prestanda (se tabell 1).

3.1.9 Negativa prover som används vid en utvärdering av prestanda skall definieras så att de motsvarar målpopulationen för vilken testen är avsedd, till exempel blodgivare, intagna patienter eller gravida kvinnor.

3.1.10 För utvärdering av prestanda för screeningmetoder (tabell 1) skall blodgivarpopulationer undersökas från minst två blodgivarcentraler och bestå av efterföljande blodgivningar som inte har valts för att utesluta förstagångsgivare.

3.1.11 Produkterna skall ha en specificitet på minst 99,5 % för bloddonationer om inte annat anges i de bifogade tabellerna. Specificiteten skall beräknas enligt frekvensen för upprepade reaktiva (dvs. falskt positiva) resultat hos blodgivare som är negativa för målmarkören.

3.1.12 Produkterna skall utvärderas för att fastställa effekten av eventuellt interfererande substanser som en del av utvärderingen av prestanda. Vilka eventuellt interfererande substanser som skall utvärderas beror i viss grad på reagensernas sammansättning och metodens utformning. Eventuellt interfererande substanser skall fastställas som en del av den riskanalys som förutsätts enligt de väsentliga kraven för varje ny produkt. Sådana störande faktorer kan vara bland annat:

- Prover som representerar "besläktade" infektioner.

- Prover från multipara mödrar, dvs. kvinnor som haft flera graviditeter eller patienter med positiv reumatoidfaktor.

- För rekombinanta antigeners del, humana antikroppar mot komponenter i expressionssystemet, till exempel anti E. Coli eller anti jäst antikroppar.

3.1.13 För produkter som av tillverkaren är avsedda att användas med serum och plasma måste utvärderingen av prestanda påvisa att de fungera lika väl med serum som med plasma. Detta skall påvisas genom undersökning av minst 50 donationer.

3.1.14 För produkter som är avsedda att användas med plasma skall utvärderingen av prestanda verifiera produktens prestanda för alla antikoagulanter som enligt tillverkaren kan användas med produkten. Detta skall påvisas genom undersökning av minst 50 donationer.

3.1.15 Som en del av den obligatoriska riskanalysen skall den felfrekvens inom hela systemet som ger falskt negativa resultat fastställas genom upprepade bestämningar av svagt positiva prover.

3.2 Tilläggskrav för nukleinsyraamplifikationsteknik (NAT)

Kriterierna för utvärdering av prestanda för NAT-metoder återfinns i tabell 2.

3.2.1 För amplifikationsmetoder för målsekvenser skall en funktionskontroll göras för varje analys (intern kontroll) motsvarande den allmänt erkända tekniska utvecklingsnivån. Så långt det är möjligt skall denna kontroll användas genom hela processen, dvs. under extraktion, amplifiering/hybridisering, detektion.

3.2.2 Den analytiska sensitiviteten eller detektionsgränsen för NAT-metoder skall anges med 95 % positivt cut-off-värde. Detta är den analytkoncentration där 95 % av testerna ger positiva resultat när man använder spädningsserier av ett internationellt referensmaterial, t.ex. en WHO-standard eller ett kalibrerat referensmaterial.

3.2.3 Förmåga att påvisa genotyp skall beläggas genom att utformningen av primer eller sond (probe) valideras på ett ändamålsenligt sätt, samt genom att prov med kända egenskaper och fastställd genotyp valideras.

3.2.4 Resultaten av kvantitativa NAT-metoder skall gå att spåras till internationella standarder eller kalibrerade referensmaterial, om sådana finns, och uttryckas i internationella enheter som används inom det särskilda tillämpningsområdet.

3.2.5 NAT-metoder kan användas för att påvisa virus i antikroppsnegativa prover, dvs. preserokonversionsprover. Virus i immunkomplex kan uppträda olika jämfört med fria viruspartiklar, t.ex. vid centrifugering. Därför är det viktigt att ta med antikroppsnegativa (pre-serokonversions) prover i robusthetsstudierna.

3.2.6 För undersökning av eventuell korskontamination skall minst fem testkörningar göras med omväxlande negativa och klart positiva prover under robusthetsstudierna. De klart positiva proverna skall bestå av prover med naturligt förekommande höga virustiter.

3.2.7 Felfrekvensen inom hela systemet som orsakar falskt negativa resultat skall fastställas genom testning av lätt positiva prover. Svagt positiva prover skall innehålla en viruskoncentration som motsvarar 3 x 95 % positiva cut-off-värdet för viruskoncentrationer.

3.3 Gemensamma tekniska specifikationer för tillverkarens kontroll för frisläppande på marknaden av reagenser och reagerande produkter för påvisande, bekräftelse och kvantifiering av markörer för HIV-infektion (HIV 1 och 2), HTLV I och II samt hepatit B, C och D (endast immunologiska undersökningar) i prover från människa

3.3.1 Tillverkarens kontrollkriterier för frisläppande på marknaden skall garantera att varje sats konsekvent identifierar relevanta antigener, epitoper och antikroppar.

3.3.2 Tillverkarens kontroll för frisläppande av en sats på marknaden skall omfatta minst 100 prover som är negativa för den berörda analyten.

3.4 Gemensamma tekniska specifikationer för utvärdering av prestanda för reagenser och reagerande produkter för bestämning av blodgruppsantigenerna i: ABO-systemet (A,B), Rh-systemet (C, c, D, E, e) och anti-Kell (K)

Kriterier för utvärdering av prestanda för reagenser och reagerande produkter för bestämning av blodgrupperna: ABO-systemet (A,B), rhesus (C, c, D, E, e) och Kell (K) återfinns i tabell 9.

3.4.1 Alla utvärderingar av prestanda skall utföras genom direkt jämförelse med en etablerad produkt med accepterade prestanda. Den produkt som använts för jämförelsen skall CE-märkas om den är på marknaden vid tidpunkten för utvärderingen av prestanda.

3.4.2 Om en del av utvärderingen uppvisar avvikande testresultat skall dessa resultat omprövas så långt det är möjligt, till exempel genom

- utvärdering av det avvikande provet med ytterligare testsystem,

- att en alternativ metod används.

3.4.3 Utvärderingarna av prestanda skall göras på en population som motsvarar den europeiska populationen.

3.4.4 Positiva prover som används vid utvärderingen av prestanda skall väljas så att de avspeglar varierande och svag antigenexpression.

3.4.5 Produkterna skall utvärderas för fastställande av effekten av eventuellt interfererande substanser, vilket utgör en del av utvärderingen av prestanda. Vilka eventuellt interfererande substanser som skall utvärderas beror i viss grad på reagensens sammansättning och metodens utformning. Eventuellt interfererande substanser skall identifieras som en del av den riskanalys som förutsätts enligt de väsentliga kraven för varje ny produkt.

3.4.6 För produkter avsedda att användas med plasma skall utvärderingen av prestanda verifiera produktens prestanda för alla antikoagulanter som enligt tillverkaren kan användas med produkten. Detta skall påvisas genom undersökning av minst 50 donationer.

3.5 Gemensamma tekniska specifikationer för tillverkarens kontrollkriterier för frisläppande på marknaden av reagenser och reagerande produkter för bestämning av blodgruppsantigener i: ABO-systemet (A,B), Rh-systemet (C, c, D, E, e) och Kell (K).

3.5.1 Tillverkarens kontrollkriterier för frisläppande på marknaden skall garantera att varje sats konsekvent identifierar relevanta antigener, epitoper och antikroppar.

3.5.2 Kraven på tillverkarens kontroll för frisläppande av en sats på marknaden återfinns i tabell 10.

Tabell 1: "Screeningmetoder": anti-HIV 1 och 2, anti-HTLV I och II, anti-HCV, HBsAg, anti-HBc

>Plats för tabell>

Tabell 2: Nukleinsyraamplifikationstekniker (NAT) för HIV-1, HCV, HBV, HTLV I/II (kvalitativa och kvantitativa tester, inte molekylära typbestämningar)

>Plats för tabell>

Anm.:

Villkor för godkännande för "felfrekvens inom hela systemet som ger falskt negativa resultat" är 99/100 positiva bestämningar.

Tabell 3: Snabbtester: anti-HIV 1 och 2, anti-HCV, HBsAg, anti-HBc, anti-HTLV I och II

>Plats för tabell>

Tabell 4: Bekräftande/kompletterande testmetoder för anti-HIV 1 och 2, anti-HTLV I och II, anti-HCV, HBsAg

>Plats för tabell>

Tabell 5: HIV 1 antigen

>Plats för tabell>

Tabell 6: Serotypningsmetod: HCV

>Plats för tabell>

Tabell 7: HBV-markörer: anti HBs, anti HBc IgM, anti HBe, HBeAg

>Plats för tabell>

Tabell 8: HDV-markörer: anti HDV, anti HDV IgM, delta antigen

>Plats för tabell>

Tabell 9: Blodgrupper ABO, rhesus (C, c, D, E, e) och Kell

>Plats för tabell>

Tabell 10: Kriterier för frisläppande av satser för blodgrupperna ABO, rhesus (C, c, D, E, e) och Kell

Krav för specificitetstester för varje reagens

1. Testreagenser

>PIC FILE= "L_2002131SV.003001.TIF">

Kriterier för godkännande:

Varje reagenssats måste uppvisa entydiga positiva eller negativa resultat med alla rekommenderade tekniker i enlighet med de resultat man fått av data från utvärderingen av prestanda.

2. Kontrollmaterial (röda celler)

Fenotypen av röda celler som används vid kontrollen av blodgrupperingsreagenser som anges i förteckningen ovan skall bekräftas med en etablerad produkt.