KOMMISSIONENS DIREKTIV av den 19 juli 1991 om ändring av bilagan till rådets direktiv 75/318/EEG om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om analytiska, farmakologiska, toxikologiska och kliniska normer och prövningsplaner för undersökning av läkemedel (91/507/EEG)

EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS KOMMISSION HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV

med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska ekonomiska gemenskapen,

med beaktande av rådets direktiv 75/318/EEG av den 20 maj 1975 om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om analytiska, farmakologiska, toxikologiska och kliniska normer och prövningsplaner för undersökning av läkemedel(1), senast ändrat genom direktiv 89/341/EEG(2),

med beaktande av rådets direktiv 89/342/EEG av den 3 maj 1989 om utvidgning av tillämpningsområdet för direktiven 65/65/EEG och 75/319/EEG och fastställande av ytterligare bestämmelser i fråga om immunologiska läkemedel som består av vacciner, toxiner eller sera och allergener(3), särskilt artikel 5 i detta,

med beaktande av rådets direktiv 89/343/EEG av den 3 maj 1989 om utvidgning av tillämpningsområdet för direktiven 65/65/EEG och 75/319/EEG och fastställande av ytterligare bestämmelser i fråga om radioaktiva läkemedel(4), särskilt artikel 7 i detta,

med beaktande av rådets direktiv 89/381/EEG av den 14 juni 1989 om utvidgning av tillämpningsområdet för direktiven 65/65/EEG och 75/319/EEG om tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar som rör farmaceutiska specialiteter och som fastställer särskilda bestämmelser för läkemedel som härrör från blod eller plasma från människa(5), särskilt artikel 6 i detta, och med beaktande av följande:

En nödvändig följd av att direktiven 89/342/EEG, 89/343/ EEG och 89/381/EEG har antagits är att bilagan till direktiv 75/318/EEG måste ändras så att den innehåller särskilda krav för undersökning av immunologiska och radioaktiva läkemedel och läkemedel som härrör från blod eller plasma från människa.

Det är dessutom nödvändigt att anpassa de krav som redan har fastställts i bilagan till direktiv 75/318/EEG med hänsyn till den tekniska utvecklingen, med särskilt beaktande av den speciella arten av de läkemedel som framställs med de processer som avses i förteckning A och i första strecksatsen i förteckning B i bilagan till rådets direktiv 87/22/EEG(6).

Bestämmelserna i detta direktiv har tillstyrkts av Kommittén för anpassning till tekniska framsteg av direktiven för avskaffande av tekniska handelshinder inom läkemedelssektorn som har inrättats enligt artikel 2b i direktiv 75/318/EEG.

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

Artikel 1

Texten i bilagan till direktiv 75/318/EEG skall ersättas av texten i bilagan till detta direktiv.

Artikel 2

1. Medlemsstaterna skall sätta i kraft de lagar och andra författningar som är nödvändiga för att följa detta direktiv, med undantag av del 2 A punkt 3.3, senast den 1 januari 1992. De skall sätta i kraft de bestämmelser som är nödvändiga för att följa del 2 A punkt 3.3 i bilagan senast den 1 januari 1995. De skall genast underrätta kommissionen om detta.

2. När medlemsstaterna antar bestämmelserna skall dessa innehålla en hänvisning till detta direktiv eller åtföljas av en sådan hänvisning när de offentliggörs. Formerna för denna hänvisning skall bestämmas av medlemsstaterna.

Artikel 3

Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.

Utfärdat i Bryssel den 19 juli 1991.

På kommissionens vägnar

Martin BANGEMANN

Vice ordförande

(1) EGT nr L 147, 9.6.1975, s. 1.

(2) EGT nr L 142, 25.5.1989, s. 11.

(3) EGT nr L 142, 25.5.1989, s. 14.

(4) EGT nr L 142, 25.5.1989, s. 16.

(5) EGT nr L 181, 28.6.1989, s. 44.

(6) EGT nr L 15, 17.1.1987, s. 38.

BILAGA

INLEDNING

De särskilda uppgifter och handlingar som skall bifogas en ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 4 i rådets direktiv 65/65/EEG(1) skall redovisas i fyra delar enligt de krav som anges i denna bilaga och med beaktande av den vägledning som har offentliggjorts av kommissionen i Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen, vol. II: Anvisning för sökande av försäljningstillstånd för läkemedel för humant bruk inom Europeiska gemenskapens medlemsstater.

När de sökande sammanställer ansökningshandlingarna för försäljningstillståndet, skall de beakta gemenskapens riktlinjer för läkemedlens kvalitet, säkerhet och effekt som har offentliggjorts av kommissionen i Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen, vol. III med bilagor: Riktlinjer för kvalitet, säkerhet och effekt hos läkemedel för humant bruk.

Alla upplysningar som är av betydelse för bedömningen av läkemedlet i fråga skall ingå i ansökan vare sig de är fördelaktiga eller ofördelaktiga för produkten. Det är av särskild betydelse att alla väsentliga omständigheter i samband med ofullständiga eller inte slutförda farmakologiska och toxikologiska eller kliniska prövningar eller försök, som har samband med produkten, anges. Efter det att försäljningstillstånd har beviljats, skall dessutom varje förändring av uppgifterna i ansökningshandlingarna, samtliga nytillkomna uppgifter som inte återfinns i den ursprungliga ansökan och samtliga biverkningsrapporter lämnas till de behöriga myndigheterna som underlag för den fortsatta bedömningen av läkemedlets värde i förhållande till riskerna för biverkningar.

I huvudavsnitten i denna bilaga anges kraven för samtliga kategorier av läkemedel. De kompletteras av avsnitt som innehåller ytterligare särskilda krav för radioaktiva läkemedel och för biologiska läkemedel som vacciner, sera, toxiner, allergener och läkemedel som framställts av blod eller plasma från människa. De ytterligare särskilda kraven för biologiska läkemedel skall också tillämpas på läkemedel som framställs med de processer som avses i förteckning A och första strecksatsen i förteckning B i bilagan till direktiv 87/22/EEG.

Medlemsstaterna skall även se till att samtliga djurförsök utförs enligt rådets direktiv 86/609/ EEG(2).

DEL 1 SAMMANFATTNING AV ANSÖKNINGSHANDLINGARNA

A. Administrativa uppgifter

Det läkemedel som ansökan gäller skall identifieras med namn och namn på aktiv(a) substans(er) samt läkemedelsform, administreringssätt, styrka och slutlig utformning inklusive förpackning.

Den sökandes namn och adress skall anges samt namn och adress för tillverkarna och de tillverkningsställen som medverkar i de olika skedena av tillverkningen (inklusive tillverkaren av slutprodukten och tillverkaren eller tillverkarna av den eller de aktiva substanserna) och i förekommande fall importörens namn och adress.

Den sökande skall ange hur många bilagor med dokumentation som inlämnas till stöd för ansökan och, om så har skett, vilka produktprover som även har bifogats.

Till de administrativa uppgifterna bifogas kopior av det tillverkningstillstånd som avses i artikel 16 i rådets direktiv 75/319/EEG(3) samt en förteckning över de länder i vilka tillverkningstillstånd har beviljats, kopior av samtliga sammanfattningar av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 4a i direktiv 65/65/EEG i den utformning som har godkänts av medlemsstaterna och en förteckning över de länder i vilka en ansökan har lämnats in.

B. Sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper

Den sökande skall föreslå en sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 4a i direktiv 65/65/EEG.

Dessutom skall den sökande tillhandahålla prover på eller modeller av förpackning, etiketter och bipacksedlar för läkemedlet.

C. Expertrapporter

Enligt artikel 2 i direktiv 75/319/EEG skall den sökande lämna expertrapporter om den kemiska, farmaceutiska och biologiska, den farmakologiska och toxikologiska samt den kliniska dokumentationen.

Expertrapporten skall bestå av en kritisk bedömning av produktens kvalitet och av de undersökningar som har utförts på djur och människa och meddela alla uppgifter som är av betydelse för bedömningen. Den skall utformas så att den möjliggör för läsaren att skaffa sig en god förståelse av produktens egenskaper och kvalitet samt de föreslagna specifikationerna och kontrollmetoderna samt av dess säkerhet, effekt och för- och nackdelar.

Samtliga viktiga uppgifter skall sammanfattas i en bilaga till expertrapporten som, i alla de fall då detta är möjligt, även skall innehålla grafisk presentation eller tabeller. Expertrapporten och sammanfattningarna skall innehålla noggranna korshänvisningar till de upplysningar som återfinns i huvuddokumentationen.

Samtliga expertrapporter skall utarbetas av en person med lämpliga kvalifikationer och lämplig erfarenhet. Rapporten skall undertecknas av experten med angivande av datum och till den skall fogas kortfattade upplysningar om expertens utbildningsbakgrund samt om hans yrkesmässiga vidareutbildning och erfarenhet. Expertens yrkesmässiga förhållande till sökanden skall anges.

DEL 2 KEMISKA, FARMACEUTISKA OCH BIOLOGISKA UNDERSÖKNINGAR AV LÄKEMEDEL

Samtliga undersökningsmetoder skall överensstämma med den vetenskapliga ståndpunkten vid det aktuella tillfället och vara validerade. Resultaten av valideringarna skall tillhandahållas.

Undersökningsmetoden, eller i förekommande fall samtliga undersökningsmetoder, skall beskrivas tillräckligt ingående för att en kontrollundersökning skall kunna utföras på begäran av den behöriga myndigheten. Eventuell särskild apparatur och utrustning skall beskrivas med angivande av alla väsentliga detaljer, om möjligt åtföljt av figur. Sammansättningen av de reagens som har använts vid laboratorieförsöken skall om så är nödvändigt kompletteras med framställningsmetoden. Då det gäller undersökningsmetoder som ingår i Europeisk farmakopé eller i någon medlemsstats farmakopé kan denna beskrivning ersättas av en detaljerad hänvisning till den farmakopé som avses.

A. Kvalitativa och kvantitativa uppgifter om beståndsdelarna

De uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 4 andra stycket punkt 3 i direktiv 65/65/EEG skall ställas samman enligt följande anvisningar.

1. Kvalitativa uppgifter

1.1. "Kvalitativa uppgifter" om läkemedlets samtliga beståndsdelar skall avse beteckningen på eller beskrivning av

- den eller de aktiva substanserna,

- hjälpämnen, oavsett art eller mängd, däribland färgämnen, konserveringsmedel, stabilisatorer, förtjockningsmedel, emulgatorer, smakämnen och aromämnen etc.,

- beståndsdelar avsedda att förtäras eller på annat sätt administreras till patient, vilka ingår i läkemedlets hölje såsom kapslar, rektalkapslar etc.

Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter i fråga om läkemedelsbehållaren och, i tillämpliga fall, om dess förslutningsanordning samt detaljer om de tillbehör som krävs vid användningen eller administreringen av läkemedlet och som skall levereras tillsammans med produkten.

1.2. Då det gäller radiofarmaceutiska kits som skall märkas radioaktivt efter att de har levererats av tillverkaren, skall den aktiva substansen anses vara den del av kompositionen som är avsedd att bära eller binda radionukliden. Detaljer om källan till radionukliden skall anges. Dessutom skall samtliga ämnen som är nödvändiga för den radioaktiva märkningen anges.

I en generator skall såväl moder- som dotterradionukliden betraktas som aktiv substans.

2. Den "gängse terminologi" som skall användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i läkemedel skall, oavsett övriga bestämmelser i artikel 4 andra stycket punkt 3 i direktiv 65/65/EEG, avse

- för substanser som är upptagna i Europeiska farmakopén - eller, om så inte är fallet, i den nationella farmakopén i någon av medlemsstaterna - den beteckning som används i huvudtiteln i monografin tillsammans med hänvisning till berörd farmakopé,

- för andra substanser, det internationella generiska namn som har rekommenderats av Världshälsoorganisationen, eventuellt åtföljt av annat generiskt namn eller, om inget sådant finns, den exakta vetenskapliga beteckningen; för substanser som saknar internationellt generiskt namn eller exakt vetenskaplig benämning skall utgångsmaterialet och framställningssättet beskrivas, i tillämpliga fall tillsammans med övriga relevanta detaljer,

- vad beträffar färgämnen, deras beteckning genom den "E"-kod som de har tilldelats i rådets direktiv 78/25/EEG(4) av den 12 december 1977 om tillnärmning av medlemsstaternas bestämmelser om färgämnen som är godkända för användning i läkemedel.

3. Kvantitativa uppgifter

3.1. Vad gäller "kvantitativa uppgifter" om de verksamma beståndsdelarna i ett läkemedel måste, beroende på den aktuella beredningsformen, för varje aktiv substans anges massa eller antalet enheter för biologisk aktivitet, antingen per dosenhet eller per mass- eller volymsenhet.

Enheter för biologisk aktivitet skall användas för ämnen som inte kan definieras kemiskt. Om en internationell enhet för biologisk aktivitet har definierats av Världshälsoorganisationen skall denna användas. Om ingen internationell enhet har definierats, skall enheterna för biologisk aktivitet uttryckas på ett sådant sätt att det ger otvetydiga upplysningar om ämnenas aktivitet.

Biologisk aktivitet skall alltid, när så är möjligt, anges i massenheter.

Denna information skall kompletteras

- i fråga om injektionspreparat, med den massa eller det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans som enhetsbehållaren innehåller, med hänsyn tagen till den användbara volymen av produkten, i förekommande fall efter restituering,

- i fråga om läkemedel som är avsedda att ges droppvis, med den massa eller det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans som ingår i det antal droppar som motsvarar 1 ml eller 1 g av beredningen,

- i fråga om siraper, emulsioner, granulat och andra beredningsformer som är avsedda att tillföras i uppmätta mängder, med massan eller biologisk aktivitet av varje aktiv ingrediens per uppmätt mängd.

3.2. Aktiva substanser som föreligger i form av föreningar eller derivat skall anges kvantitativt genom totalvikten och, om så är nödvändigt eller relevant, genom massan av den aktiva delen eller delarna av molekylen.

3.3. För läkemedel som innehåller en aktiv substans för vilken försäljningstillstånd söks för första gången i någon medlemsstat skall den kvantitativa uppgiften, om den aktiva substansen är ett salt eller ett hydrat, konsekvent uttryckas genom massan av den eller de aktiva delarna av molekylen. För alla läkemedel med samma aktiva substans som därefter godkänns i medlemsstaterna skall den kvantitativa sammansättningen anges på samma sätt.

3.4. För allergener skall de kvantitativa uppgifterna uttryckas med enheter av biologisk aktivitet, med undantag av väldefinierade allergener för vilka koncentrationen kan anges genom massa per volymsenhet.

3.5. Kravet att ange innehållet av aktiva substanser med de aktiva molekyldelarnas massa, som i punkt 3.3 ovan, skall inte tillämpas på radioaktiva läkemedel. För radionuklider skall radioaktiviteten anges i becquerel vid ett visst datum och, om det är nödvändigt, klockslag med angivande av tidszon. Typen av strålning skall anges.

4. Farmaceutiskt utvecklingsarbete

4.1. En förklaring skall ges om valet av sammansättning, beståndsdelar och behållare samt om hjälpämnenas avsedda funktion i slutprodukten. Denna förklaring skall stödjas med vetenskapliga uppgifter från det farmaceutiska utvecklingsarbetet. Översatsning skall anges och motiveras.

4.2. För radioaktiva läkemedel skall denna förklaring även innehålla en bedömning av kemisk/strålningskemisk renhet och dess förhållande till fördelningen i organismen.

B. Beskrivning av framställningsmetoden

1. Den beskrivning av framställningsmetoden som skall ingå i ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 4 andra stycket punkt 4 i direktiv 65/65/EEG skall utformas så att den ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts.

Av denna anledning skall den minst omfatta följande:

- Ett omnämnande av de olika stegen i tillverkningsprocessen så att det går att bedöma om de tillvägagångssätt som har använts vid framställningen av den farmaceutiska formen kan ha medfört någon ogynnsam förändring av beståndsdelarna.

- Vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som har vidtagits för att se till att den färdiga produkten är homogen.

- Den faktiska tillverkningsföreskriften med mängduppgifter för alla substanser som används, varvid dock i fråga om hjälpämnen, i den mån läkemedelsformen kräver sådana, endast ungefärliga mängder behöver uppges. Varje substans som kan försvinna under tillverkningsprocessens gång skall omnämnas. Varje översatsning skall anges och motiveras.

- Uppgifter om på vilka stadier i tillverkningen prover tas för processkontroll, när andra uppgifter i den dokumentation som ingår i registreringsansökan visar att sådan kontroll är nödvändig som ett led i kvalitetskontrollen av slutprodukten.

- Experimentella studier för validering av tillverkningsprocessen, om tillverkningsmetoden inte är allmänt använd eller om den är av avgörande betydelse för produkten.

- För sterila produkter, detaljer om steriliseringsprocesserna och/eller de aseptiska förfaranden som används.

2. För radiofarmaceutiska kits skall beskrivningen av tillverkningsmetoden även innehålla uppgifter om tillverkningen av dessa kits och detaljer om det slutliga tillvägagångssätt som rekommenderas för att framställa det radioaktiva läkemedlet.

För radionuklider skall kärnreaktionerna behandlas.

C. Kontroller av utgångsmaterialet

1. I detta avsnitt avses med utgångsmaterial alla beståndsdelar som ingår i läkemedlet och, om så är nödvändigt, i den behållare som avses i avsnitt A punkt 1 ovan.

I fråga om

- en aktiv substans som inte beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé,

eller

- en aktiv substans som beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, om den framställs enligt en metod som kan medföra förekomst av föroreningar som inte omnämns i monografin i farmakopén och för vilken monografin är otillräcklig för en tillfredsställande kvalitetskontroll, och

som tillverkas av någon annan än sökanden, kan denne vidta åtgärder så att tillverkaren av den aktiva substansen sammanställer en detaljerad beskrivning av tillverkningsmetoden, kvalitetskontrollen under tillverkningsprocessen och valideringen av processen och lämnar dessa handlingar direkt till den behöriga myndigheten. I detta fall skall tillverkaren dock förse sökanden med alla uppgifter som kan krävas för att den senare skall kunna ansvara för läkemedlet. Tillverkaren skall skriftligt bekräfta för sökanden att han kommer att se till att tillverkningssatsernas egenskaper inte varierar och att han inte kommer att förändra tillverkningsprocessen eller specifikationerna utan att underrätta sökanden. Dokument och uppgifter till stöd för ansökan om en sådan förändring skall lämnas till de behöriga myndigheterna.

De uppgifter och handlingar som skall åtfölja en ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 4 andra stycket punkt 7 och 8 i direktiv 65/65/EEG skall innehålla resultaten av de undersökningar som gäller kvalitetskontrollen av de beståndsdelar som används, däribland också analyser av tillverkningssatser som särskilt gäller aktiva substanser. Dessa resultat skall sammanställas enligt följande föreskrifter.

1.1 Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopéer

Monografierna i Europeiska farmakopén skall gälla för alla substanser som förekommer där.

Beträffande övriga substanser kan varje medlemsstat i fråga om produkter som framställs inom dess territorium kräva att de skall motsvara kraven i den nationella farmakopén.

Beståndsdelar som uppfyller kraven i Europeiska farmakopén eller farmakopén i någon medlemsstat skall anses uppfylla kraven i artikel 4 andra stycket punkt 7 i direktiv 65/65/EEG. I detta fall får beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hänvisning till ifrågavarande farmakopé.

Dock gäller att när ett utgångsmaterial, som är upptaget i Europeiska farmakopén eller i den nationella farmakopén i en medlemsstat, har framställts enligt en metod som kan ge upphov till föroreningar som inte täcks av farmakopémonografin, skall dessa föroreningar och de maximalt tillåtna halterna av dem uppges samtidigt som en lämplig analysmetod skall anges.

Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktiv 78/25/EEG.

Rutinundersökningar av varje tillverkningssats av utgångsmaterial skall ske på det sätt som har angivits i ansökningen om försäljningstillstånd. Om andra undersökningar än de som nämns i farmakopén utförs, skall det styrkas att utgångsmaterialen uppfyller kvalitetskraven i denna farmakopé.

Om specifikationerna för någon substans enligt monografin i Europeiska farmakopén eller en medlemsstats farmakopé inte är tillräckliga för att säkerställa substansens kvalitet, kan den behöriga myndigheten kräva mer relevanta specifikationer från den som skall ansvara för att produkten släpps ut på marknaden.

De behöriga myndigheterna skall underrätta de myndigheter som är ansvariga för farmakopén i fråga. Den som ansvarar för att produkten släpps ut på marknaden skall till de myndigheter som ansvarar för farmakopén tillhandahålla detaljerade upplysningar om de brister som har ansetts finnas och om de ytterligare specifikationer som tillämpas.

Om ett utgångsmaterial varken finns beskrivet i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, kan det godtas att materialet motsvarar kraven i farmakopén i tredje land. I sådana fall skall den sökande lämna in en kopia av monografin och, om så är nödvändigt, valideringen av de undersökningsmetoder som nämns i monografin samt en översättning om detta krävs.

1.2 Utgångsmaterial som inte är upptagna i en farmakopé

Beståndsdelar som inte är upptagna i någon farmakopé skall beskrivas i form av en monografi med följande rubriker:

a) Namnet på substansen enligt anvisningarna i avsnitt A punkt 2 skall kompletteras med uppgift om eventuella handelsnamn och vetenskapliga synonymer.

b) Definitionen av substansen, utformad på liknande sätt som i Europeiska farmakopén, skall åtföljas av erforderliga förklarande detaljer, med särskilt angivande av den molekylära strukturen i tillämpliga fall. Den måste åtföljas av en tillfredsställande beskrivning av syntesmetoden. Om substanserna endast kan beskrivas med hjälp av framställningsmetoden, måste beskrivningen vara tillräckligt utförlig för att karakterisera en substans som är konstant med avseende på såväl sammansättning som verkan.

c) Identifieringsmetoder får redovisas i form av en fullständig redogörelse för hur substansen framställs och i form av undersökningar som bör utföras rutinmässigt.

d) Undersökningar av renhet skall beskrivas i relation till summan av förutsebara föroreningar, särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så är nödvändigt, de som, med hänsyn till den kombination av substanser som avses i ansökan om försäljningstillstånd, kan ha en negativ inverkan på läkemedlets stabilitet eller störa analysresultaten.

e) Med hänsyn till komplexa substanser av vegetabiliskt, animaliskt eller humant ursprung måste en distinktion göras mellan de fall då ett flertal farmakologiska effekter gör det nödvändigt att kontrollera huvudbeståndsdelarna i kemiskt, fysikaliskt eller biologiskt avseende och de fall då substanserna innehåller en eller flera grupper av huvudbeståndsdelar med likartad verkan och en övergripande analysmetod kan accepteras.

f) Om material av animaliskt eller humant ursprung används skall åtgärder för att säkerställa att materialet är fritt från potentiellt sjukdomsalstrande agens beskrivas.

g) För radionuklider skall radionuklidens art, isotopens beteckning, sannolika föroreningar, bäraren, användning och specifik aktivitet anges.

h) Eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som kan vara nödvändiga vid lagring av ett utgångsmaterial och, om det är nödvändigt, längsta lagringstid före förnyad undersökning skall anges.

1.3 Fysikalisk-kemiska egenskaper som kan påverka biotillgängligheten

Följande information om de aktiva substanserna, vare sig de finns upptagna i farmakopéerna eller inte, skall ingå som en del av den allmänna beskrivningen av dessa substanser om läkemedlets biotillgänglighet är beroende av dessa förhållanden:

- Kristallform och löslighetskoefficienter.

- Partikelstorlek, i tillämpliga fall efter pulvrisering.

- Kristallvattenhalt.

- Fördelningskoefficient olja/vatten(5).

De tre första strecksatserna skall inte tillämpas på substanser som uteslutande används i lösningar.

2. Kraven i denna punkt skall gälla biologiska läkemedel som vacciner, serum, toxiner, allergener och läkemedel som beretts av humant blod eller human plasma.

I denna punkt avses med utgångsmaterial varje substans som används vid framställningen av läkemedlet. Detta innefattar beståndsdelarna i läkemedlet och, om så är nödvändigt, dess behållare enligt avsnitt A punkt 1 ovan och även källmaterial som mikroorganismer, vävnader av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung, celler eller vätskor (även blod) av humant eller animaliskt ursprung och bioteknologiskt modifierade celler. Utgångsmaterialens ursprung och bakgrundshistoria skall beskrivas och dokumenteras.

I beskrivningen av utgångsmaterialen skall följande ingå: tillverkningsmetoderna, metoder för rening och inaktivering samt hur validering skett och alla metoder för kontroll av pågående tillverkningsprocesser som är avsedda att säkerställa slutproduktens kvalitet, säkerhet och oföränderlighet från tillverkningssats till tillverkningssats.

2.1. Om cellbanker används skall det kunna visas att cellernas egenskaper har förblivit oförändrade vid den nivå då de används i tillverkningen och därefter.

2.2. Frömaterial, cellbanker, pooler för sera eller plasma och andra material av biologiskt ursprung och, så vitt möjligt, källmaterialen som de utvunnits från skall undersökas för att spåra eventuella främmande agens.

Om det är ofrånkomligt att potentiellt sjukdomsalstrande främmande agens finns i materialet skall detta endast kunna användas om en senare process säkerställer att dessa agens elimineras och/eller inaktiveras, vilket skall kunna styrkas.

2.3. Produktionen av vacciner skall så långt möjligt baseras på ett lotsystem för frön och på etablerade cellbanker. För serum skall väl beskrivna pooler med utgångsmaterial användas.

För bakteriella vacciner och virusvacciner skall smittämnets egenskaper visas på fröet. För levande vacciner skall dessutom de försvagande egenskapernas stabilitet visas på fröet. Om denna bevisning inte är tillräcklig skall de försvagande egenskaperna även visas under produktionsstadiet.

2.4. För allergener skall utgångsmaterialens specifikationer och de kontrollmetoder som används för dem beskrivas. I denna beskrivning skall uppgifter om insamling, förbehandling och lagring ingå.

2.5. För läkemedel som beretts av humant blod eller human plasma skall ursprunget och kriterierna och metoderna vid insamling, transport och lagring av utgångsmaterialet beskrivas och dokumenteras.

Väl beskrivna pooler för utgångsmaterial skall användas.

3. Vad beträffar radioaktiva farmaka skall även målmaterial räknas som utgångsmaterial.

D. Kontroll av mellanprodukterna under tillverkningsprocessen

1. De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 4 andra stycket punkt 7 och 8 i direktiv 65/65/EEG skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd skall omfatta upplysningar om de kontroller som kan göras av mellanprodukterna under tillverkningsprocessens gång i syfte att säkerställa likformighet i tillverkningsprocessen och i fråga om produktens tekniska egenskaper.

Dessa analyser är väsentliga för att säkerställa att läkemedlets sammansättning överensstämmer med deklarationen, när en sökande undantagsvis föreslår en analysmetod för kontroll av den färdiga produkten som inte omfattar haltbestämning av samtliga aktiva substanser eller av samtliga hjälpsubstanser som omfattas av samma krav som de aktiva substanserna.

Detsamma gäller när kontrollen av den färdiga produktens kvalitet beror på processkontrollen, särskilt i de fall då substansen huvudsakligen definieras genom framställningssättet.

2. För biologiska läkemedel som vacciner, sera, toxiner, allergener och läkemedel som beretts av humant blod eller human plasma skall de metoder och kriterier för godkännande som WHO publicerat som rekommendationer (Krav för biologiska substanser) användas som riktlinjer för alla kontroller under tillverkningsprocessen som inte har specificerats i Europeiska farmakopén eller, om så inte är fallet, i någon medlemsstats nationella farmakopé.

För inaktiverade eller avgiftade vacciner skall effektiv inaktivering eller avgiftning verifieras för varje produktionsserie, såvida inte kontrollen kräver en undersökning för vilken tillgången på mottagliga djur är begränsad. I detta fall skall undersökningen utföras till dess att det har säkerställts att produktionen är likformig och att en korrelation finns till lämpliga kontroller under tillverkningsprocessen. Därefter skall undersökningen ersättas med lämpliga kontroller under tillverkningsprocessen.

3. Vad gäller modifierade eller adsorberade allergener skall dessa bestämmas kvalitativt och kvantitativt under tillverkningsprocessen på ett så sent stadium som möjligt.

E. Kontroll av den färdiga produkten

1. Vid kontrollen av den färdiga produkten skall en tillverkningssats av denna omfatta samtliga enheter av en läkemedelsform som har producerats av samma ursprungliga mängd material och som har genomgått samma serier av produktions- och/eller steriliseringsprocesser eller, i fråga om en kontinuerlig produktionsprocess, alla de enheter som har tillverkats under en viss tidsperiod.

I ansökan om försäljningstillstånd skall alla undersökningar som utförs rutinmässigt på varje sats av den färdiga produkten uppges. För de undersökningar som inte utförs rutinmässigt skall frekvensen uppges. Kvantitetsgränser för tillverkningen skall anges.

De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 4 andra stycket punkt 7 och 8 i direktiv 65/65/EEG skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd skall omfatta uppgifter om de kontroller som skall göras av den färdiga produkten innan den släpps ut på marknaden. De skall redovisas enligt följande krav.

Bestämmelserna i monografierna om läkemedelsformer, immunisera, vacciner och radioaktiva beredningar i Europeiska farmakopén eller, om sådana saknas där, i en medlemsstats farmakopé skall tillämpas på samtliga produkter, som t. ex. vacciner, sera, toxiner, allergener och läkemedel som beretts av humant blod eller human plasma, för vilka specifikationer saknas i Europeiska farmakopén eller, i andra hand, farmakopén i en medlemsstat, och de metoder och kriterier för godkännande som publicerats som rekommendationer av WHO (Krav på biologiska substanser) skall tjäna som riktlinjer.

Om man använder andra undersökningsmetoder eller gränsvärden än dem som nämns i monografierna i Europeiska farmakopén eller, om sådana saknas där, i den nationella farmakopén i en medlemsstat, skall bevisning lämnas för att den färdiga produkten skulle ha uppfyllt kvalitetskraven för läkemedelsformen i fråga i denna farmakopé, om den hade undersökts enligt de monografier som återfinns där.

1.1 Allmänna kännetecken för den färdiga produkten

Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna kännetecken skall alltid ingå i kontrollen av den färdiga produkten. Dessa undersökningar skall i tillämpliga fall avse kontroll av genomsnittlig massa med största tillåtna avvikelser, mekaniska, fysikaliska eller mikrobiologiska undersökningar, organoleptiska kännetecken, fysikaliska kännetecken såsom densitet, pH, brytningsindex etc. För vart och ett av dessa kännetecken skall den sökande ange de normer och toleransgränser som gäller i varje särskilt fall.

Förhållandena vid undersökningen (i tillämpliga fall), den utrustning och apparatur som används och normerna skall beskrivas med exakta detaljuppgifter om sådana inte återfinns i Europeiska farmakopén eller medlemsstaternas farmakopéer. Detsamma skall gälla om de metoder som föreskrivs i de nämnda farmakopéerna inte kan tillämpas.

Dessutom skall fasta läkemedelsformer som skall administreras oralt underkastas in vitro-undersökningar beträffande den eller de aktiva beståndsdelarnas frisättnings- och upplösningshastighet. Sådana undersökningar skall även utföras för läkemedel med andra administreringsvägar, om de behöriga myndigheterna i medlemsstaten i fråga anser att detta är nödvändigt.

1.2 Identifiering och haltbestämning av den eller de verksamma beståndsdelarna

Identifieringen och haltbestämningen av den eller de aktiva beståndsdelarna skall utföras antingen på ett representativt prov från tillverkningssatsen eller genom att ett antal doseringsenheter analyseras individuellt.

Högsta tillåtna avvikelse för halten av den aktiva beståndsdelen i den färdiga produkten skall inte överstiga ± 5% vid tillverkningstillfället, såvida inte någon godtagbar förklaring kan lämnas till en större avvikelse.

På grundval av hållbarhetsundersökningarna skall tillverkaren lämna ett underbyggt förslag till högsta godtagbara toleransgränser för innehållet av den aktiva beståndsdelen i den färdiga produkten fram till slutet av den föreslagna hållbarhetstiden.

I vissa undantagsfall med särskilt komplexa blandningar, där en haltbestämning av verksamma beståndsdelar som ingår i stort antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva mycket komplicerade undersökningar, något som skulle vara svårt att genomföra för alla tillverkningssatser, kan haltbestämning av en eller flera verksamma beståndsdelar i slutprodukter utelämnas på det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på mellansteg i tillverkningsprocessen. Detta undantag får inte utsträckas till att omfatta karakteriseringen av ifrågavarande substanser. Detta förenklade tillvägagångssätt skall kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som möjliggör för den behöriga myndigheten att försäkra sig om att läkemedlets sammansättning överensstämmer med den uppgivna specifikationen efter det att det har börjat säljas.

En biologisk haltbestämning in vivo eller in vitro skall vara obligatorisk om fysikalisk-kemiska metoder är otillräckliga för att ge nödvändiga upplysningar om produktens kvalitet. En sådan haltbestämning skall i samtliga fall då detta är möjligt kompletteras med referensmaterial och en statistisk analys som möjliggör en beräkning av felmarginalen för resultatet. Om dessa undersökningar inte kan utföras på den färdiga produkten får de genomföras på ett tidigare stadium så sent som möjligt under tillverkningsprocessen.

När uppgifterna enligt B visar att en betydande översatsning av en verksam beståndsdel görs vid tillverkningen av läkemedlet, skall beskrivningen av kontrollmetoden för den färdiga produkten i tillämpliga fall innefatta den kemiska och, om så behövs, den toxikologisk-farmakologiska undersökningen av de förändringar som ifrågavarande beståndsdel har undergått samt, om möjligt, en karakterisering och/eller haltbestämning av nedbrytningsprodukterna.

1.3 Identifiering och kvantitativ bestämning av hjälpsubstanserna

Om möjligt skall hjälpsubstanserna åtminstone underkastas karaktäriserande undersökningar.

Den undersökningsmetod som föreslås för identifiering av färgämnen måste kunna göra det möjligt att kontrollera att dessa ämnen är uppförda på den lista som ingår som bilaga till direktiv 78/25/EEG.

En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för konserveringsmedel och en kontroll på det högsta tillåtna gränsvärdet är obligatorisk för varje annan hjälpsubstans som kan antas påverka fysiologiska funktioner negativt. En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för en hjälpsubstans som kan antas påverka den aktiva beståndsdelens biotillgänglighet, såvida inte biotillgängligheten kan garanteras genom andra lämpliga undersökningar.

1.4 Test på oskadlighet

Oberoende av de toxikologisk-farmakologiska undersökningar som redovisas tillsammans med ansökan om försäljningstillstånd skall de analytiska uppgifterna innefatta dokumentation som visar att produkten är oskadlig, t. ex. beträffande sterilitet, bakteriella endotoxiner, pyrogenicitet och lokal tolerans hos djur, i de fall en sådan kontroll måste utföras rutinmässigt för att säkerställa produktens kvalitet.

2. Beträffande alla kontroller av biologiska läkemedel som vacciner, sera, toxiner, allergener och läkemedel som beretts av humant blod eller human plasma som inte finns specificerade i Europeiska farmakopén eller, i andra hand, i den nationella farmakopén i en medlemsstat skall de metoder och kriterier för godkännande som publicerats som rekommendation av WHO (Krav för biologiska substanser) tjäna som riktlinjer.

3. För radioaktiva läkemedel skall radionuklidrenhet, strålningskemisk renhet och specifik aktivitet beskrivas. I fråga om radioaktivt innehåll får avvikelsen från vad som anges på etiketten inte överstiga ± 10 %.

För generatorer krävs uppgifter om undersökningarna av moder- och dotterradionuklider. För generatoreluat skall undersökningar av moderradionuklider och andra beståndsdelar i generatorsystemet tillhandahållas.

För kits skall specifikationerna för den färdiga produkten även innehålla undersökningar av produkternas effektivitet efter märkning med radioaktiv isotop. Lämpliga kontroller av strålningskemisk renhet och radionuklidrenhet hos den radioaktivt märkta föreningen skall ingå. Varje material som är av avgörande betydelse för den radioaktiva märkningen skall identifieras och mängdbestämmas.

F. Hållbarhetsundersökningar

1. De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 4 andra stycket punkt 6 och 7 i direktiv 65/65/EEG måste åtfölja ansökan om försäljningstillstånd skall uppfylla följande krav.

En redogörelse skall lämnas över de undersökningar enligt vilka hållbarhetstiden, de rekommenderade lagringsförhållandena och de specifikationer för slutet av hållbarhetstiden som den sökande föreslår har fastställts.

Om det färdiga läkemedlet kan ge upphov till sönderfallsprodukter måste den sökande deklarera dessa och anvisa metoder för karakterisering och analys.

Konklusionerna skall innefatta de analysresultat som ligger till grund för beräkningen av hållbarhetstiden under de rekommenderade lagringsbetingelserna och specifikationerna för den färdiga produkten vid utgången av hållbarhetstiden under samma rekommenderade lagringsbetingelser.

Den högsta godtagbara nivån för sönderfallsprodukter vid utgången av hållbarhetstiden skall anges.

En studie av interaktionen mellan läkemedlet och behållaren skall redovisas om risk anses föreligga för en sådan interaktion, särskilt i fråga om injektionspreparat eller aerosoler för invärtes bruk.

2. Om, i fråga om biologiska läkemedel som vacciner, sera, toxiner, allergener och läkemedel som beretts av humant blod eller human plasma, hållbarhetsundersökningar inte kan utföras på de färdiga produkterna kan det godtas att undersökningar för att fastställa hållbarheten företas på ett tidigare stadium så sent som möjligt under tillverkningsprocessen. Dessutom skall den färdiga produktens hållbarhet även bedömas genom andra kompletterande undersökningar.

3. För radioaktiva läkemedel skall uppgifter om hållbarheten lämnas för generatorer, kits och radioaktivt märkta produkter. Hållbarheten under användning skall dokumenteras för radioaktiva läkemedel i flerdosbehållare.

DEL 3 TOXIKOLOGISKA OCH FARMAKOLOGISKA UNDERSÖKNINGAR

I. Inledning

1. De uppgifter och de dokument som enligt artikel 4 andra stycket punkt 8 i direktiv 65/65/EEG måste åtfölja ansökan om försäljningstillstånd skall uppfylla de krav som anges nedan.

Medlemsstaterna skall säkerställa att testen på oskadlighet utförs enligt de bestämmelser om god laboratoriesed som anges i direktiven 87/18/EEG(6) och 88/320/EEG(7).

Av de toxikologiska och farmakologiska undersökningarna måste följande framgå:

a) Den potentiella toxiciteten hos läkemedlet och dess eventuella farliga och oönskade toxiska effekter när det används för människor enligt föreskrift. Den betydelse som dessa effekter skall tillmätas skall bedömas med hänsyn till hur allvarligt det sjukdomstillstånd är som skall behandlas.

b) Läkemedlets farmakologiska egenskaper både i kvalitativt och kvantitativt avseende i relation till dess föreslagna användning på människor. Alla resultat måste vara tillförlitliga och allmängiltiga. När så är lämpligt skall matematiska och statistiska metoder användas vid planeringen av försöken och utvärderingen av resultaten.

Dessutom är det nödvändigt att delge de läkare som skall utföra den kliniska prövningen uppgifter om läkemedlets användbarhet vid sjukdomsbehandling.

2. Om ett läkemedel är avsett att användas utvärtes måste den systemiska absorptionen undersökas med vederbörlig hänsyn till om produkten kan komma att användas på sprucken hud och till absorption genom andra ytor som kan komma i fråga. Endast om det kan visas att den systemiska absorptionen är försumbar under sådana förhållanden kan man utesluta undersökningar av systemisk toxicitet, toxicitet på foster och studier av fortplantningsfunktionen.

Om däremot systemisk absorption kan påvisas under terapeutiska experiment, skall toxicitetsundersökningar utföras på djur och, om detta är nödvändigt, även undersökningar av toxicitet på djurfoster.

I samtliga fall skall undersökningar av lokal tolerans efter upprepad applicering utföras med särskild noggrannhet och även omfatta histologiska undersökningar. Möjligheten till sensibilisering skall undersökas samt eventuella potentiellt cancerframkallande egenskaper i de fall som avses i punkt II E i denna del.

3. För biologiska läkemedel som vacciner, sera, toxiner, allergener och läkemedel som beretts av humant blod eller human plasma kan kraven i denna del behöva anpassas till enskilda produkter. Därför skall den sökande lämna en förklaring till valet av undersökningsprogram.

När undersökningsprogrammet upprättas skall följande beaktas:

- Alla undersökningar som kräver en upprepad administrering av produkten skall utformas så att eventuell induktion av, eller interferens genom, antikroppar beaktas.

- Undersökningar av fortplantningsfunktionen, av toxiciteten på embryon och foster och perinatal toxicitet samt av eventuella potentiellt mutationsframkallande eller cancerframkallande egenskaper skall beaktas. Om andra beståndsdelar än den eller de som är aktiva tillskrivs den skadliga egenskapen kan bevis för att dessa beståndsdelar har avlägsnats ersätta undersökningen.

4. För radioaktiva läkemedel anses toxiciteten vara förknippad med en strålningsdos. Vid diagnos är detta en följd av användningen av radioaktiva farmaka - vid terapi är det den önskvärda egenskapen. Bedömningen av de radioaktiva farmakas oskadlighet och effektivitet skall därför inriktas på krav för läkemedlen och på strålningsdosimetriska aspekter. Organs och vävnaders exponering för strålning skall dokumenteras. Uppskattningar av den absorberade strålningsdosen skall beräknas med ett angivet, internationellt erkänt system via en bestämd administreringsväg.

5. Om en hjälpsubstans används för första gången inom det farmaceutiska området skall dess toxicitet och farmakokinetik undersökas.

6. Om det finns risk för betydande nedbrytning under lagringen av läkemedlet måste nedbrytningsprodukternas toxikologi beaktas.

II. Utförande av undersökningarna

A. Toxicitet

1. Toxicitet efter enstaka dos

Undersökning av akut toxicitet är en kvalitativ och kvantitativ studie av de toxiska reaktioner som kan uppträda efter tillförsel av en enstaka dos av den aktiva substansen eller av de substanser som ingår i läkemedlet i de proportioner och i det fysikalisk-kemiska tillstånd i vilka de ingår.

Undersökningen av akut toxicitet måste utföras på två eller fler däggdjursarter av känd härkomst, såvida det inte kan motiveras att endast en art används. Normalt skall minst två olika administreringsvägar användas, varav en skall vara identisk med eller liknande den som föreslagits för användning på människa och den andra en väg som säkerställer systemisk absorption av substansen.

Denna studie skall omfatta de symptom som observeras och de lokala reaktioner som kan uppträda. Den period under vilken försöksdjuren skall undersökas skall fastställas av den ansvarige försöksledaren så att den är tillräckligt lång för att skador på eller läknad av vävnader eller organ skall kunna upptäckas. Periodens längd blir därigenom vanligtvis 14 dagar och lägst sju dagar; djuren skall inte utsättas för långvarigt lidande. Djur som avlider under försöksperioden skall obduceras liksom även djur som överlever till försöksperiodens slut. Histopatologiska undersökningar skall övervägas för varje organ som visar makroskopiska förändringar vid obduktionen. Största möjliga mängd upplysningar skall insamlas från de djur som används i studien.

Undersökningar av toxicitet efter en enstaka dos skall utföras så att symptom på akut toxicitet upptäcks och dödsorsaken fastställs i så stor utsträckning som detta rimligen låter sig göras. Hos lämpliga arter skall en kvantitativ uppskattning av den ungefärliga dödliga dosen göras och upplysningar inhämtas om sambandet mellan dos och effekt, men någon hög precisionsgrad krävs inte.

Dessa studier kan ge viss vägledning om de troliga effekterna av akut överdosering hos människa och kan vara till nytta vid utformningen av toxicitetsstudier som kräver upprepad dosering på lämpliga djurarter.

I fråga om kombinationer av verksamma beståndsdelar måste studien utföras så att det kan kontrolleras om toxiciteten ökar eller inte samt om nya toxiska effekter uppträder.

2. Toxicitet vid upprepad dosering (subakut eller kronisk toxicitet)

Undersökningarna av toxiciteten vid upprepad dosering är avsedda att påvisa de fysiologiska och/eller patologiska förändringar som kan framkallas genom upprepad administrering av den aktiva substansen eller den kombination av aktiva substanser som är föremål för undersökning och att fastställa sambandet mellan dessa förändringar och doseringen.

I allmänhet är det önskvärt att två undersökningar utförs: en korttidsstudie omfattande två till fyra veckor och en långtidsstudie. Längden av den senare måste avpassas efter den avsedda kliniska användningen. Dess syfte skall vara att på experimentell väg fastställa det icke-toxiska dosintervallet för läkemedlet och normalt skall studien pågå i tre till sex månader.

I fråga om läkemedel som skall administreras endast vid enstaka tillfällen till människor skall ett enda försök med en längd av två till fyra veckor utföras.

Om dock den ansvarige försöksledaren med hänsyn till den föreslagna användningstiden på människa väljer att låta studien pågå en längre eller kortare tid än vad som angivits ovan, skall han ange godtagbara skäl för detta.

Motivering skall även ges för valet av dosering.

Toxicitetsundersökningar vid upprepad dosering skall utföras på två olika däggdjursarter, av vilka en måste vara en icke-gnagare. Administreringsvägen eller -vägarna skall väljas med hänsyn tagen till det terapeutiska syftet och möjligheterna till systemisk absorption. Doseringsmetod och -frekvens skall tydligt anges.

Den högsta dosen bör sättas tillräckligt högt för att skadliga verkningar skall framträda. De lägre doserna skall göra det möjligt att bestämma hur väl djuret tolererar läkemedlet.

Om möjligt och alltid vid försök på små gnagare skall försöken och kontrollprocedurerna utformas med hänsyn till det aktuella problemets vidd och möjligheten att fastställa konfidensgränser.

Utvärderingen av de toxiska effekterna skall baseras på observationer av beteende och tillväxt samt hematologiska och biokemiska undersökningar, särskilt sådana som berör utsöndringsmekanismerna, och dessutom på obduktionsrapporter och tillhörande histologiska data. Valet och omfattningen av varje grupp av undersökningar skall anpassas till den djurart som används och den aktuella vetenskapliga kunskapen.

När det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts enligt bestämmelserna i detta direktiv får långtidsstudierna, med undantag av de fall där undersökningarna av akut och subakut toxicitet har visat förekomst av potentiering eller nya toxiska effekter, modifieras på lämpligt sätt av försöksledaren, samtidigt som skälen för en sådan åtgärd skall redovisas.

B. Undersökning av effekt på fortplantningsfunktionen

Om resultaten av andra undersökningar avslöjar någonting som tyder på skadliga effekter på avkomman eller någon störning av fortplantningsförmågan hos hanne eller hona, skall detta utredas genom lämpliga undersökningar.

C. Toxisk effekt på embryo och foster samt perinatal toxicitet

Denna undersökning omfattar påvisande av toxiska och i synnerhet teratogena effekter som observerats hos fostret efter att den undersökta substansen har tillförts djuret under dräktigheten.

Även om dessa undersökningar hittills har haft endast begränsat värde vad gäller möjligheten att förutsäga sådana effekter genom att överföra resultaten till människa, anses de ge viktiga upplysningar i de fall resultaten visar sådana effekter som resorption av foster och andra avvikelser.

Att utelämna dessa undersökningar, antingen därför att läkemedlet i normala fall inte kommer att användas av kvinnor i fertil ålder eller av andra skäl, måste ges en tillfredsställande motivering.

Studier av toxicitet på embryo och foster skall normalt utföras på två däggdjursarter av vilka den ena inte skall vara en gnagare. Peri- och postnatala studier skall utföras på åtminstone en art. Om det är känt att ett läkemedels metabolism hos en särskild art liknar metabolismen hos människa, är det önskvärt att denna art medtas i undersökningen. Det är även önskvärt att en av arterna är den samma som i studierna av toxicitet vid upprepad dosering.

Den detaljerade försöksuppläggningen (antal djur, vilka mängder som tillförts, dosernas fördelning över tiden och kriterierna för utvärdering av resultaten) skall anpassas till den vetenskapliga kunskapen vid den tid när ansökan lämnas in och vilken statistisk signifikansnivå som krävs för resultaten.

D. Mutationsframkallande egenskaper

Syftet med studierna av mutationsframkallande egenskaper är att upptäcka de förändringar som en substans kan orsaka i det genetiska materialet hos individer eller celler och som har till följd att nya generationer via arvsanlagen får en bestående olikhet med föräldragenerationen. Denna typ av studier är obligatorisk för samtliga nya substanser.

Arten och antalet av undersökningsresultaten och kriterierna för utvärdering av dem skall vara beroende av hur långt de vetenskapliga kunskaperna nått vid den tid då ansökan lämnas in.

E. Cancerframkallande egenskaper

Undersökningar för att spåra cancerframkallande egenskaper skall normalt krävas i följande fall:

a) För substanser som uppvisar nära kemisk släktskap med substanser om vilka man vet att de kan framkalla cancer eller med substanser som kan bidra till uppkomsten av sådana effekter.

b) För substanser som har gett upphov till misstänkta förändringar under undersökningarna av toxicitet vid långvarig tillförsel.

c) För substanser som uppvisar resultat som ger anledning till misstanke under undersökningarna av mutationsframkallande egenskaper eller i andra korttidsundersökningar av cancerframkallande egenskaper.

Sådana undersökningar kan också krävas i fråga om substanser som skall ingå i läkemedel som kan förväntas bli tillförda regelbundet under långa perioder av patientens liv.

Enskildheterna i undersökningarna skall fastställas med hänsyn till de vetenskapliga kunskaper som finns vid den tid då ansökan lämnas in.

F. Farmakodynamik

Denna rubrik innefattar variationer i de fysiologiska funktionerna som orsakas av substansen, oavsett om dessa funktioner är normala eller har modifierats på experimentell väg.

Dessa studier skall planeras utifrån två klart skilda utgångspunkter.

För det första skall de verkningar som den rekommenderade terapeutiska användningen grundar sig på beskrivas på ett tillfredsställande sätt. Resultaten skall uttryckas kvantitativt med användning t. ex. av dos-effektkurvor, tid-effektkurvor etc. och om möjligt i jämförelse med data som hänför sig till en substans med känd effekt. När effekten anges vara starkare skall skillnaden påvisas och styrkas genom statistisk signifikans.

För det andra skall den ansvarige forskaren lägga fram en allmän farmakologisk karakteristik av substansen med särskild hänsyn till sidoeffekter. I allmänhet skall de fysiologiska huvudfunktionerna undersökas. Dessa undersökningar måste göras mer ingående allt eftersom de doser som framkallar biverkningar närmar sig dem som krävs för att uppnå de huvudsakliga effekter som ligger till grund för den föreslagna användningen.

Försökstekniken skall, om det inte är fråga om standardprocedurer, beskrivas tillräckligt ingående för att kunna upprepas och den ansvarige forskaren måste styrka dess tillämplighet. De experimentella resultaten skall läggas fram på ett överskådligt sätt, och statistisk signifikans skall anges när detta är relevant.

Om inte goda skäl för motsatsen kan anföras skall en undersökning göras för att fastställa om upprepad tillförsel av substansen medför någon kvantitativ förändring av effekterna.

Undersökningar av aktiva substanser i kombination kan vara berättigade att göra antingen på farmakologiska grunder eller på grund av angiven terapeutisk effekt.

I det första fallet skall den farmakodynamiska studien påvisa interaktioner som skulle kunna göra kombinationen av värde vid terapeutisk användning.

I det senare fallet, när man eftersträvar ett vetenskapligt berättigande för kombinationen genom terapeutiska försök, skall det av undersökningen framgå om de effekter som förväntas från kombinationen kan påvisas hos djur och betydelsen av eventuella sidoeffekter skall åtminstone undersökas.

Om det i kombinationen ingår en ny aktiv substans måste denna tidigare ha undersökts ingående.

G. Farmakokinetik

Med farmakokinetik avses studiet av de förändringar den aktiva substansen genomgår i organismen, vilket innefattar studiet av substansens absorption, distribution, omvandling i kroppen och utsöndring.

Studiet av dessa olika faser kan utföras med hjälp av såväl fysikaliska, kemiska som biologiska metoder och genom observation av den farmakodynamiska aktivitet som substansen besitter.

Uppgifter om distribution och elimination (d. v. s. omvandling i kroppen och utsöndring) skall vara obligatoriska i samtliga fall där man måste ha tillgång till sådana data för att fastställa doseringen hos människor och i fråga om kemoterapeutiska substanser (antibiotika etc.) och substanser vilkas användning betingas av att de saknar farmakodynamiska effekter (t. ex. många diagnostika etc.).

Farmakokinetisk undersökning av farmakologiskt aktiva substanser är nödvändig.

I fråga om nya kombinationer av kända substanser som har undersökts enligt föreskrifterna i detta direktiv kan farmakokinetiska studier utelämnas om toxicitetsstudierna och de kliniska försöken motiverar detta.

H. Lokal tolerans

Syftet med studier av lokal tolerans är att säkerställa att läkemedel (såväl aktiva beståndsdelar som hjälpämnen) kan fördras av de områden av kroppen som kan komma i kontakt med produkterna till följd av att de administreras vid klinisk användning. Uppläggningen av försöken skall vara sådan att eventuella mekaniska effekter vid administreringen och de rent fysikalisk-kemiska verkningar som produkterna kan ha kan särskiljas från toxikologiska och farmakodynamiska effekter.

DEL 4 KLINISK DOKUMENTATION

De uppgifter och den dokumentation som åtföljer ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 4 andra stycket punkt 8 i direktiv 65/65/EEG skall lämnas enligt bestämmelserna nedan.

Med klinisk prövning avses varje systematisk studie av läkemedels effekt på människor, såväl patienter som frivilliga försökspersoner, i syfte att upptäcka eller bekräfta effekterna hos produkter som är föremål för undersökning och/eller att identifiera eventuella biverkningar av dem och/eller att studera deras absorption, distribution, metabolism och utsöndring så att man kan säkerställa produkternas effekt och oskadlighet.

Bedömningen av en ansökan om försäljningstillstånd skall grundas på kliniska prövningar som även innefattar kliniskt-farmakologiska prövningar som är avsedda att fastställa produktens effekt och oskadlighet vid normal användning med beaktande av de terapeutiska indikationerna för användning på människa. Terapeutiska fördelar måste överväga i förhållande till potentiella risker.

A. Allmänna krav

De kliniska uppgifter som skall lämnas enligt artikel 4 andra stycket punkt 8 i direktiv 65/65/EEG måste göra det möjligt att på tillräckligt goda grunder och med vetenskapligt giltiga skäl ta ställning till om läkemedlet uppfyller kriterierna för att försäljningstillstånd skall kunna beviljas. Följaktligen är det ett oeftergivligt krav att resultaten meddelas av samtliga kliniska prövningar, såväl de som är gynnsamma för produkten som de som är ogynnsamma.

Kliniska prövningar måste alltid föregås av tillräckliga farmakologiska och toxikologiska undersökningar som har utförts på djur enligt kraven i del 3 av denna bilaga. Försöksledaren måste göra sig förtrogen med de slutsatser som har dragits av de farmakologiska och toxikologiska undersökningarna och därför måste den sökande förse honom åtminstone med en försöksledarbroschyr som består av alla uppgifter av betydelse som är kända innan den kliniska prövningen inleds och som innefattar kemiska, farmaceutiska och biologiska uppgifter, toxikologiska, farmakokinetiska och farmakodynamiska uppgifter för djur och resultat av tidigare kliniska prövningar tillsammans med de uppgifter som behövs för att motivera den föreslagna prövningens art, omfattning och längd. Fullständiga farmakologiska och toxikologiska rapporter skall finnas tillgängliga vid anfordran. Beträffande material av animaliskt ursprung eller från människa skall alla tillgängliga medel utnyttjas för att säkerställa att materialet skyddas mot smittämnen innan prövningen inleds.

B. Utförande av prövningarna

1. God klinisk sed

1.1. Alla skeden i den kliniska undersökningen, inklusive studier av biotillgänglighet och bioekvivalens, skall utformas, genomföras och rapporteras enligt god klinisk sed.

1.2. Alla kliniska prövningar skall utföras enligt de etiska principer som har fastlagts i den gällande, reviderade upplagan av Helsingforsdeklarationen. I princip skall varje försöksperson lämna sitt medgivande av fri vilja och med full kännedom om förhållandena vid prövningen och detta skall dokumenteras.

Den som bekostar prövningen och/eller försöksledaren skall lämna prövningsplan, uppgift om metoder (inklusive statistisk uppläggning) och dokumentation till den etiska kommitté som är närmast ansvarig för yttrande. Prövningen får inte inledas innan ett skriftligt yttrande från denna kommitté har mottagits.

1.3. I förväg upprättade förfaranden, som skall presenteras skriftligt i systematisk form, skall krävas för organisation, genomförande, insamling av uppgifter, dokumentation och verifikation vid den kliniska prövningen.

1.4. I fråga om radioaktiva läkemedel skall kliniska prövningar utföras med en läkare som har behörighet att använda radionuklider i medicinskt syfte som ansvarig för prövningen.

2. Arkivering

Den som ansvarar för att läkemedlet släpps ut på marknaden skall vidta åtgärder för arkivering av dokumentationen.

a) Försöksledaren skall se till att koderna för identifiering av patienterna bevaras under minst 15 år efter det att prövningen har slutförts eller avbrutits.

b) Patientjournaler och andra källuppgifter skall bevaras under den längsta tid som tillåts av sjukhuset, institutionen eller den privata praktiken.

c) Den som bekostar prövningen eller annan person som är i besittning av uppgifterna skall bevara all annan dokumentation som rör prövningen under hela den tid som produkten är godkänd. I denna information skall följande ingå:

- Försöksplan, inklusive resonerande förklaring, mål och statistisk uppläggning och metod som gäller prövningen, tillsammans med de betingelser under vilka den genomfördes och leddes och uppgifter om den produkt som undersöktes, referensläkemedlet och/eller det placebopreparat som användes.

- Standardförfaranden vid genomförandet.

- Alla skriftliga yttranden om försöksplan och metoder.

- Försöksledarens broschyr.

- Formulär med fallstudier för varje försöksperson.

- Slutrapport.

- Granskningsintyg, om sådant (eller sådana) finns.

d) Den som bekostar prövningen eller den följande ägaren skall bevara slutrapporten i fem år efter det att produkten har upphört att vara godkänd.

Varje förändring av äganderätten till uppgifterna skall dokumenteras skriftligt.

Samtliga uppgifter och dokument skall på begäran göras tillgängliga för ansvariga myndigheter.

C. Redovisning av resultaten

1. Uppgifterna om varje klinisk prövning måste vara tillräckligt detaljerade för att möjliggöra en objektiv bedömning:

- Försöksplan, inklusive resonerande förklaring, mål och statistisk uppläggning och metod som gäller prövningen, tillsammans med de betingelser under vilka den genomfördes och leddes och uppgifter om den produkt som användes vid undersökningen.

- Granskningsintyg, om sådant (eller sådana) finns.

- En förteckning över försöksledarna som samtliga skall uppge namn, adress, uppdrag, kvalifikationer och kliniska uppgifter samt ange var prövningen utfördes och sammanställa uppgifter individuellt för varje patient inklusive formulär för fallbeskrivning för varje försöksperson.

- Slutrapporten, undertecknad av försöksledaren och, vid prövning på flera centra, av samtliga försöksledare eller den samordnande (ansvarige) försöksledaren.

2. De uppgifter om de kliniska prövningarna som avses ovan skall lämnas till de behöriga myndigheterna. Den sökande kan dock efter överenskommelse med de behöriga myndigheterna utelämna en del av dessa upplysningar. På begäran skall fullständig dokumentation lämnas utan dröjsmål.

3. De kliniska observationerna skall sammanfattas för varje prövning med uppgift om följande:

a) Antal patienter som har behandlats med uppgift om kön.

b) Urvalsprinciper och åldersfördelning för de patientgrupper som har undersökts och för kontrollgrupperna.

c) Antal patienter som har skilts från prövningarna i förtid och orsakerna till detta.

d) Om kontrollerade prövningar utfördes under ovannämnda betingelser, uppgift om kontrollgruppen

- inte fick någon behandling,

- fick ett placebopreparat,

- fick ett annat läkemedel med känd verkan,

- fick en annan behandling än läkemedelsterapi.

e) De iakttagna sidoeffekternas frekvens.

f) Uppgifter om patienter som kan vara utsatta för ökad risk, t. ex. äldre, barn, kvinnor som är havande eller har menstruation, eller patienter vilkas fysiologiska eller patologiska tillstånd kräver särskild uppmärksamhet.

g) Parametrar eller utvärderingskriterier för effekten och resultaten uttryckta med dessa parametrar.

h) En statistisk utvärdering av resultaten om detta är befogat med hänsyn till prövningarnas utformning och de variabler som ingår.

4. Den för prövningen ansvarige klinikern skall i de allmänna slutsatserna, som kan dras av de experimentella data, avge ett utlåtande om läkemedlets säkerhet under normala användningsbetingelser, dess kompatibilitet och effekt samt all information av värde vad beträffar indikationer och kontraindikationer, dosering och behandlingens genomsnittliga varaktighet tillsammans med eventuella särskilda försiktighetsmått som bör iakttas under behandlingen och de kliniska symptomen vid överdosering. Vid rapportering av resultat av en studie som har utförts vid flera centra skall den ansvarige försöksledaren i sin sammanfattning ge ett utlåtande om det undersökta läkemedlets säkerhet och effekt på samtliga centras vägnar.

5. Dessutom skall den för prövningen ansvarige klinikern alltid meddela sina iakttagelser i fråga om

a) tecken på vanebildning, tillvänjning eller svårigheter vid utsättande,

b) eventuella interaktioner som har observerats med andra läkemedel som har givits samtidigt,

c) vilka kriterier som har legat till grund för att utesluta patienter från prövningen,

d) eventuella dödsfall som har inträffat under prövningen eller uppföljningsperioden.

6. Uppgifter om en ny kombination av läkemedelssubstanser måste vara identiska med dem som krävs för ett nytt läkemedel och måste styrka kombinationens säkerhet och effekt.

7. Om uppgifter utelämnas helt eller delvis måste detta förklaras. Om oväntade resultat uppträder under prövningarna måste ytterligare prekliniska undersökningar företas och granskas.

Om läkemedlet är avsett för långvarig användning skall uppgifter ges om eventuella förändringar av den farmakologiska verkan efter upprepad administrering samtidigt som en dosering vid långvarigt bruk upprättas.

D. Klinisk farmakologi

1. Farmakodynamik

Den farmakodynamiska verkan som har samband med effekten skall visas med uppgift om

- förhållandet dos-respons och tidsförloppet för detta,

- motivering av doseringen och administreringsbetingelserna,

- om möjligt, verkningsmekanism.

Den farmakodynamiska verkan som inte har samband med effekten skall beskrivas.

Att farmakodynamiska effekter påvisats hos människa skall inte i sig vara tillräckligt för att motivera slutsatser om någon särskild potentiell terapeutisk effekt.

2. Farmakokinetik

Följande farmakokinetiska egenskaper skall beskrivas:

- Absorption (hastighet och omfattning).

- Distribution.

- Metabolism.

- Utsöndring.

Kliniskt betydelsefulla egenskaper skall beskrivas, däribland även de kinetiska uppgifternas samband med doseringsregimen särskilt för riskutsatta patienter och skillnader mellan människa och de djurarter som har använts i de prekliniska studierna.

3. Interaktioner

Om produkten normalt skall ges samtidigt med andra läkemedel skall uppgifter lämnas om undersökningar med samtidig administrering som har utförts för att påvisa en eventuell förändring av läkemedlets farmakologiska verkan.

Om det finns farmakodynamiska eller farmakokinetiska interaktioner mellan substansen och andra läkemedel eller ämnen som alkohol, koffein, tobak eller nikotin som kan komma att intas samtidigt, eller om sådana interaktioner är sannolika, skall de beskrivas och diskuteras med särskild hänsyn till deras kliniska relevans och deras överensstämmelse med den uppgift om interaktioner som ingår i den sammanfattning av produktens egenskaper som skall inges enligt artikel 4a punkt 5.6 i direktiv 65/65/EEG.

E. Biotillgänglighet/bioekvivalens

En bedömning av biotillgängligheten måste göras i alla de fall då det är nödvändigt, t. ex. om den terapeutiska dosen ligger nära den toxiska dosen eller när tidigare undersökningar har visat på anomalier som kan sättas i samband med farmakokinetiska egenskaper som t. ex. varierande absorption.

Dessutom skall en bedömning av biotillgängligheten göras om det är nödvändigt för att påvisa bioekvivalens för de läkemedel som avses i artikel 4 andra stycket punkt 8 i, ii och iii i direktiv 65/65/EEG.

F. Klinisk effekt och säkerhet

1. I allmänhet skall kliniska prövningar utföras som "kontrollerade kliniska prövningar" och om möjligt göras slumpmässigt. För varje annan uppläggning skall en motivering lämnas. Kontrollförfarandet vid prövningarna varierar från fall till fall och är också avhängigt av etiska överväganden. Därför kan det i vissa fall vara lämpligare att jämföra ett nytt läkemedels effekt med den som ett etablerat läkemedel med visat terapeutiskt värde har än med en placeboeffekt.

Så långt som det är möjligt, och särskilt i prövningar där produktens effekt inte kan mätas objektivt, skall åtgärder vidtas för att undvika en partisk bedömning bland annat genom slumpmässighet och blindtester.

2. I planen för prövningen måste en grundlig beskrivning av de statistiska metoder som skall användas ingå samt antalet patienter och grunderna för urvalet (inklusive beräkning av prövningens beviskraft), den signifikansnivå som skall tillämpas och en beskrivning av den statistiska enheten. Åtgärderna för att undvika en partisk bedömning, i synnerhet randomiseringsmetoder, skall dokumenteras. Att ett stort antal försökspersoner medtas i en prövning skall inte betraktas som en tillfredsställande ersättning för en korrekt kontrollerad prövning.

3. Kliniska uppgifter som inte är vetenskapligt underbyggda om ett läkemedels effekt eller säkerhet vid normala användningsbetingelser kan inte godtas som tillfredsställande bevisning.

4. Värdet av uppgifter om ett läkemedels effekt och säkerhet vid normala användningsbetingelser ökar i betydande utsträckning om dessa uppgifter kommer från flera kompetenta kliniker som arbetar oberoende av varandra.

5. För vacciner och sera är försökspopulationens immunologiska status och ålder samt den lokala epidemiologin av avgörande betydelse och skall kontrolleras under prövningen och beskrivas fullständigt.

För levande försvagade vacciner skall de kliniska prövningarna utformas så att en potentiell överföring av immuniseringsämnet från vaccinerade till icke-vaccinerade personer kan upptäckas. Om överföring är möjlig skall immuniseringsämnets genotypiska och fenotypiska stabilitet undersökas.

För vacciner och allergener skall uppföljningsstudierna även omfatta lämpliga immunologiska undersökningar och i tillämpliga fall analys av antikroppar.

6. De olika prövningarnas relevans för fastställandet av säkerheten och utvärderingsmetodernas giltighet skall diskuteras i expertrapporten.

7. Alla onormala händelser, även onormala laboratorievärden, skall redovisas separat och diskuteras, särskilt

- i fråga om övergripande erfarenheter av biverkningar, och

- i förhållande till verkningarnas art, allvarlighetsgrad och kausalitet.

8. En kritisk bedömning av den relativa säkerheten med beaktande av biverkningarna skall göras med hänsyn tagen till

- den sjukdom som skall behandlas,

- andra terapeutiska metoder,

- särskilda egenskaper hos undergrupper av patienter,

- prekliniska uppgifter om toxikologi och farmakologi.

9. Rekommendationer skall utformas för användningsbetingelserna i syfte att minska biverkningarnas frekvens.

G. Dokumentation vid ansökningar i speciella fall

Om den sökande kan visa att han, då det gäller särskilda terapeutiska indikationer, inte har möjlighet att lämna fullständiga uppgifter om kvalitet, effekt och säkerhet vid normala användningsbetingelser, på grund av att

- de indikationer för vilka produkten i fråga är avsedd uppträder så sällan att den sökande inte rimligen kan förväntas kunna tillhandahålla fullständig bevisning, eller

- den vetenskapliga kunskap som har uppnåtts vid ansökningstillfället inte medger fullständiga upplysningar, eller

- det skulle strida mot allmänt vedertagna medicinskt-etiska principer att insamla sådana uppgifter

kan försäljningstillstånd beviljas på följande villkor:

a) Den sökande fullgör en fastställd undersökningsserie inom en period som har fastställts av den behöriga myndigheten och resultaten av dessa studier ligger till grund för en förnyad bedömning av förhållandet mellan värdet av och riskerna med läkemedlet.

b) Läkemedlet i fråga kan göras receptbelagt och i vissa fall endast få administreras under sträng medicinsk kontroll, eventuellt på sjukhus och beträffande radioaktiva läkemedel av en behörig person.

c) Bipacksedeln och eventuell annan medicinsk information skall fästa den praktiserande läkarens uppmärksamhet på att uppgifterna om läkemedlet i fråga ännu är otillräckliga i vissa angivna avseenden.

H. Erfarenheter efter att läkemedlet börjat saluföras

1. Om läkemedlet redan är godkänt i andra länder skall upplysningar lämnas beträffande biverkningar för läkemedlet i fråga och för läkemedel som innehåller samma aktiva beståndsdel(ar), om möjligt med hänsyn till doseringsmängden. Uppgifter från världsomspännande studier som är av betydelse för bedömningen av produktens säkerhet skall samtidigt lämnas.

I detta sammanhang avses med biverkning av läkemedel en verkning som är skadlig och oavsedd och som inträffar vid doser som normalt används på människa för profylax, diagnos eller sjukdomsbehandling eller för att förändra fysiologiska funktioner.

2. I fråga om vacciner som redan är godkända i andra länder skall upplysningar om kontrollen av vaccinerade personer i syfte att utvärdera sjukdomens utbredning hos dem i jämförelse med icke-vaccinerade personer lämnas om sådana finns tillgängliga.

3. För allergener skall responsen vid perioder av ökad exponering för antigener fastställas.

(1) EGT nr 22, 9.2.1965, s. 369/65.

(2) EGT nr L 358, 18.12.1986, s. 1.

(3) EGT nr L 147, 9.6.1975, s. 13.

(4) EGT nr L 11, 14.1.1978, s. 18.

(5) De behöriga myndigheterna kan även begära pK- och pH-värden om de anser att dessa upplysningar är väsentliga.

(6) EGT nr L 15, 17.1.87, s. 29.

(7) EGT nr L 145, 11.6.88, s. 35.