RÅDETS DIREKTIV av den 28 september 1981 om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om analytiska, farmakologiska, toxikologiska och kliniska normer och prövningsplaner för prövning av veterinärmedicinska läkemedel (81/852/EEG)

EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS RÅD HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV

med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska ekonomiska gemenskapen, särskilt artikel 100 i detta,

med beaktande av kommissionens förslag(1), och

med beaktande av följande:

Den tillnärmning som påbörjades genom rådets direktiv 81/851/EEG av den 28 september 1981 om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om veterinärmedicinska läkemedel(2) bör fortsätta och de principer som fastställts i det direktivet bör genomföras.

Bland de olikheter som kvarstår är de som gäller kontrollen av veterinärmedicinska läkemedel av grundläggande betydelse. Artikel 5.2.10 i direktiv 81/851/EEG föreskriver att ansökningar om tillstånd att släppa ut ett veterinärmedicinskt läkemedel på marknaden bör åtföljas av uppgifter och dokumentation som redovisar resultaten av de undersökningar och prövningar som genomförts beträffande den aktuella produkten.

Normer och prövningsplaner om hur veterinärmedicinska läkemedel skall undersökas och prövas är ett effektivt led i kontrollen av dessa produkter och därmed i skyddet av folkhälsan och kan underlätta rörligheten för dessa produkter genom att det fastställs enhetliga regler för hur undersökningarna och prövningarna skall utföras och hur ansökningshandlingarna skall sammanställas.

Genom att samma normer och prövningsplaner antas i alla medlemsstater ges de ansvariga myndigheterna möjlighet att fatta sina beslut med ledning av enhetliga undersökningar och utifrån enhetliga kriterier, vilket kommer att bidra till att undvika skillnader i bedömningen.

De fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska undersökningar som föreskrivits i artikel 5.2.10 i direktiv 81/851/EEG har ett nära samband med punkterna 3, 4, 6 och 9 i samma artikel, varför det är nödvändigt att närmare ange vilka uppgifter som skall lämnas i enlighet med dessa punkter.

Den väntetid som avses i artikel 5.2.8 i direktiv 81/851/EEG måste fastställas med ledning av resultaten av de undersökningar och prövningar som avses i punkt 10 i samma artikel.

Begrepp sådana som skadlighet och terapeutisk effekt enligt artikel 11 i direktiv 81/851/EEG kan endast bedömas i förhållande till varandra och har endast en relativ innebörd, beroende på den vetenskapliga kunskapens utveckling och läkemedlets avsedda användning. De uppgifter och den dokumentation som skall åtfölja ansökan om att få släppa ut ett veterinärmedicinskt läkemedel på marknaden måste visa att de potentiella riskerna uppvägs av den terapeutiska effekten. Om detta inte kan visas måste ansökan avslås.

Det är kvalitén på undersökningarna och prövningar som är helt avgörande. De undersökningar och prövningar som utförs i enlighet med dessa bestämmelser måste därför bedömas utan hänsyn till nationaliteten hos de experter som utför dem och i vilket land de utförs.

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

Artikel 1

Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att de uppgifter och den dokumentation som måste åtfölja ansökan om att få släppa ut ett veterinärmedicinskt läkemedel på marknaden enligt artikel 5.3, 5.4, 5.6, 5.8, 5.9 och 5.10 i direktiv 81/851/EEG lämnas in av de berörda personerna i enlighet med bilagan till detta direktiv.

I de fall hänvisning görs till publicerade data i enlighet med artikel 5.10 a och b i ovannämnda direktiv skall bestämmelserna i detta direktiv tillämpas på motsvarande sätt.

Artikel 2

Den kommitté för veterinärmedicinska läkemedel som avses i artikel 16 i direktiv 81/851/EEG får granska alla frågor i samband med tillämpningen av detta direktiv.

Artikel 3

Medlemsstaterna skall sätta ikraft de bestämmelser som är nödvändiga för att följa detta direktiv inom 24 månader efter dagen för anmälan och skall genast underrätta kommissionen om detta.

Medlemsstaterna skall se till att till kommissionen överlämna texterna till centrala bestämmelser i nationell lagstiftning som de antar inom det område som omfattas av detta direktiv.

Artikel 4

Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.

Utfärdat i Bryssel den 28 september 1981.

På rådets vägnar

P. WALKER

Ordförande

(1) EGT nr C 152, 5.7.1976, s. 11.

(2) EGT nr L 317, 6.11.1981, s. 1.

BILAGA

DEL 1 ANALYTISKA (FYSIKALISK-KEMISKA, BIOLOGISKA ELLER MIKROBIOLOGISKA) UNDERSÖKNINGAR AV VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL

A. KVALITATIVA OCH KVANTITATIVA UPPGIFTER OM BESTÅNDSDELARNA

De uppgifter och den dokumentation som måste åtfölja ansökningar om försäljningstillstånd enligt artikel 5.3 i direktiv 81/851/EEG skall inlämnas enligt följande anvisningar. Om några ändringar som föranleds av vetenskapliga framsteg görs i dessa krav, skall alla skäl redovisas.

1. Kvalitativa uppgifter om samtliga beståndsdelar i läkemedlet skall avse beteckning på eller beskrivning av

- den eller de aktiva beståndsdelarna,

- hjälpämnen, oavsett art eller mängd, däribland färgämnen, konserveringsmedel, stabilisatorer, förtjockningsmedel, emulgatorer, anti-agglutinerande substanser, smakämnen och aromämnen, drivgaser etc.,

- beståndsdelar i läkemedelsformen som är avsedda att sväljas eller tillföras djuren på annat sätt.

Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter om läkemedelsbehållaren och i förekommande fall dess förslutningsansordning.

2. Den gängse terminologi som skall användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i farmaceutiska specialiteter skall trots vad som sägs i artikel 5.3 i direktiv 81/851/EEG avse följande:

- I fråga om substanser som är upptagna i den Europeiska farmakopén eller, om så inte är fallet, i den nationella farmakopén i någon av medlemsstaterna, den beteckning som används i rubriken överst i monografin, vilket är obligatoriskt för alla sådana substanser, tillsammans med hänvisning till den ifrågavarande farmakopén.

- I fråga om andra substanser, den internationella generiska benämning som rekommenderas av Världshälsoorganisationen, eventuellt åtföljd av annan benämning eller, om sådan inte finns, den exakta vetenskapliga beteckningen. Substanser som saknar internationell generisk benämning eller exakt vetenskaplig benämning skall beskrivas genom en redovisning av utgångsmaterialet och framställnings - sättet tillsammans med alla övriga relevanta uppgifter som är nödvändiga.

- I fråga om färgämnen deras beteckning i form av den "E"-kod som tilldelats dem i rådets direktiv 78/25/EEG av den 12 december 1977 om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om färgämnen som får tillsättas i läkemedel(1), senast ändrat genom direktiv 81/464/EEG(2).

3. Vad gäller "kvantitativa uppgifter" om de verksamma beståndsdelarna i läkemedlet måste, allt efter den aktuella läkemedelsformen, för varje aktiv substans anges vikten eller antalet internationella enheter, antingen per dosenhet eller per vikt- eller volymenhet och med hänsyn till hjälpämnen deras vikt eller volym under iakttagande av vad som sägs i avsnitt B nedan.

Dessa uppgifter skall kompletteras:

- i fråga om farmaceutiska specialiteter avsedda att tillföras droppvis, med den viktmängd av varje aktiv substans som ingår i det antal droppar som svarar mot den rekommenderade dosen,

- i fråga om siraper, emulsioner, granulat eller beredningar och andra läkemedelsformer som skall tillföras i uppmätta mängder, genom vikten av varje aktiv substans per uppmätt mängd.

Aktiva substanser som föreligger i form av föreningar eller derivat skall beskrivas kvantitativt genom totalvikten och, om så är nödvändigt eller relevant, genom vikten av den aktiva delen eller delarna av molekylen (i fråga om kloramfenikolpalmitat skall t. x. vikten av estern och den motsvarande vikten av kloramfenikol anges).

Den biologiska aktiviteten hos substanser som inte är kemiskt definierade och om vilka det föreligger otillräckliga bibliografiska uppgifter, skall uttryckas på sådant sätt att det ger otvetydig information om substansernas aktivitet, t. x. genom att ange den fysiologiska effekt som bestämningsmetoden grundar sig på.

B. BESKRIVNING AV FRAMSTÄLLNINGSMETODEN

Den "korta beskrivning av framställningsmetoden" som skall ingå i ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 5.4 i direktiv 81/851/EEG skall utformas så att den ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts.

För att motsvara detta skall den minst omfatta följande:

- Omnämnande av de olika stegen i tillverkningsprocessen så att det går att bedöma om de tillvägagångssätt som använts vid framställningen av läkemedelsformen kan ha medfört någon ogynnsam förändring av beståndsdelarna.

- Vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som vidtagits för att säkerställa att den färdiga produkten är homogen.

- Den faktiska tillverkningsformeln med mängduppgifter för alla substanser som använts, varvid dock i fråga om hjälpämnen, i den mån detta är nödvändigt på grund av läkemedelsformen, endast ungefärliga mängder behöver anges. Varje substans som kan försvinna under tillverkningsprocessens gång skall omnämnas.

- Uppgifter om på vilka stadier i tillverkningen prover tas för processkontroll, när andra data i den dokumentation som ingår i registreringsansökan visar att sådan kontroll är nödvändig som ett led i kvalitetskontrollen av den farmaceutiska specialiteten.

C. KONTROLL AV UTGÅNGSMATERIAL

I detta avsnitt avses med utgångsmaterial alla beståndsdelar som ingår i den farmaceutiska specialiteten och, om så är nödvändigt, den behållare som avses i A, punkt 1 ovan.

De uppgifter och den dokumentation som ingår i ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 5.9 och 5.10 i direktiv 81/851/EEG måste innefatta resultaten av de undersökningar som utförts avseende kvalitetskontrollen för samtliga använda beståndsdelar. Dessa skall ställas samman enligt de anvisningar som följer.

1. Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopéer

Monografierna i den Europeiska farmakopén skall gälla för alla substanser som förekommer där.

För övriga substanser får varje medlemsstat i fråga om produkter som framställts inom det egna landet kräva att de skall motsvara kraven i den nationella farmakopén.

Beståndsdelar som uppfyller kraven i den Europeiska farmakopén eller någon av medlemsstaternas farmakopé skall anses tillfredsställande ha uppfyllt kraven enligt artikel 5.9 i direktiv 81/851/EEG. I detta fall får beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hänvisning till ifrågavarande farmakopé.

Dock gäller att när ett utgångsmaterial, som är upptaget i den Europeiska farmakopén eller i den nationella farmakopén hos en medlemsstat, har framställts enligt en metod som kan ge upphov till föroreningar vilka inte nämns i farmakopémonografin, skall dessa föroreningar och de maximalt tillåtna halterna av dessa uppges samtidigt som en lämplig undersökningsmetod skall anges.

Hänvisning till farmakopéer i tredje land kan tillåtas i sådana fall där substansen varken är beskriven i den Europeiska eller i den berörda nationella farmakopén. I sådana fall skall monografin översändas, om så krävs med en översättning som sökanden skall svara för.

Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktiv 78/25/EEG.

De rutinundersökningar som skall göras på varje sats av utgångsmaterial skall deklareras i ansökan om försäljningstillstånd. Dessa undersökningar måste vara tillräckligt ingående för att säkerställa att varje tillverkningssats av utgångsmaterial uppfyller kvalitetskraven i den ifrågavarande farmakopémonografin.

Skulle en specifikation enligt någon monografi i den Europeiska farmakopén eller en medlemsstats farmakopé inte vara tillräcklig för att säkerställa substansens kvalitet, får de ansvariga myndigheterna begära mera ändamålsenliga specifikationer från den som skall ansvara för att släppa ut produkten på marknaden.

2. Utgångsmaterial som inte är upptagna i någon farmakopéBeståndsdelar som inte är upptagna i någon farmakopé skall beskrivas i form av en monografi under följande rubriker:

a) "Substansens namn" enligt anvisningarna i avsnitt A, punkt 2 skall kompletteras med uppgift om varje handelsnamn eller vetenskapliga synonymer.

b) "Beskrivningen av substansen", utformad på liknande sätt som används i beskrivande avsnitt i den Europeiska farmakopén, skall åtföljas av erforderliga förklarande detaljer, särskilt rörande den molekylära strukturen, i tillämpliga fall. Den måste i så fall åtföljas av en kort beskrivning av syntesmetoden. Om substanserna endast kan beskrivas med hjälp av framställningsmetoden, bör beskrivningen vara tillräckligt utförlig för att karakterisera en substans som är konstant både med avseende på sammansättning och verkan.

c) "Identifieringsmetoder" får redovisas i form av en fullständig redogörelse för hur substansen framställs och i form av undersökningar som bör utföras rutinmässigt.

d) "Renhetsprov" skall beskrivas i relation till summan av förutsebara föroreningar, särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så är nödvändigt, de som med hänsyn till den kombination av substanser som avses i ansökan kan inverka ogynnsamt på läkemedlets stabilitet eller snedvrida analysresultaten.

e) "Analystekniken" måste beskrivas tillräckligt utförligt för att kunna upprepas vid kontrollundersökningar på begäran av den ansvariga myndigheten. Alla speciella apparater eller den särskilda utrustning som kommer i fråga skall beskrivas tillräckligt utförligt, eventuellt tillsammans med figur. Uppgift skall lämnas om reagensens sammansättning och om framställningsmetoden, om så erfordras.

Metodens standardfel, dess tillförlitlighet och gränserna för godkännande av resultatet skall anges och vid behov beläggas med hänsyn till vad som är utförbart enligt tillgänglig vetenskaplig kunskap.

För komplexa substanser av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung måste en distinktion göras mellan de fall där flera farmakologiska verkningar nödvändiggör en kemisk, fysikalisk eller biologisk kontroll av de viktigaste beståndsdelarna, och de fall som omfattar produkter innehållande en eller flera grupper av ämnen med likartad verkan och för vilka en samlad analysmetod kan godtas.

f) "Eventuella särskilda försiktighetsmått som kan vara nödvändiga att iaktta vid lagring" av utgångsmaterial skall anges jämte, om så erfordras, dess hållbarhetstid.

D. KONTROLLUNDERSÖKNINGAR UNDER TILLVERKNINGSPROCESSEN

De uppgifter och den dokumentation som skall åtfölja en ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 5.9 och 5.10 i direktiv 81/851/EEG skall omfatta upplysningar om de kontroller som görs av mellanprodukterna under tillverkningens gång i syfte att säkerställa likformighet i tillverkningsprocessen och i fråga om produktens tekniska egenskaper.

Dessa undersökningar är väsentliga för att säkerställa att läkemedlets sammansättning överensstämmer med deklarationen när en sökande undantagsvis föreslår en analysteknik för kontroll av den färdiga produkten som inte omfattar haltbestämning av samtliga aktiva beståndsdelar (eller av samtliga hjälpämnen som omfattas av samma krav som de aktiva substanserna).

Detsamma gäller när kontrollen av den färdiga produktens kvalitet är avhängig av processkontroll, särskilt i de fall då läkemedlet huvudsakligen definieras genom framställningssättet.

E. KONTROLL AV DEN FÄRDIGA PRODUKTEN

De uppgifter och den dokumentation som skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 5.9 och 5.10 i direktiv 81/851/EEG skall omfatta uppgifter om de kontroller som skall göras av den färdiga produkten. De skall redovisas enligt följande anvisningar.

1. Allmänna kännetecken för de olika läkemedelsformerna

Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna kännetecken som kan utföras under tillverkningens gång skall ingå i kontrollen av slutprodukten.

Som en vägledning och med reservation för eventuella krav i den Europeiska farmakopén eller medlemsstaternas nationella farmakopéer anges i punkt 5 nedan de allmänna kännetecken som skall uppges för olika läkemedelsformer.

Dessa undersökningar skall när så erfordras avse kontroll av medelvikter och största tillåtna avvikelser, mekaniska, fysikaliska eller mikrobiologiska undersökningar, organoleptiska kännetecken, såsom klarhet, färg, smak, fysikaliska kännetecken, såsom täthet, pH, brytningsindex etc. För vart och ett av dessa kännetecken skall sökanden ange de normer och toleranser som gäller i varje särskilt fall.

2. Identifiering och haltbestämning av den eller de verksamma beståndsdelarna

Beskrivningen av de metoder som skall användas för analys av den färdiga produkten skall ange tillvägagångssätten för identifiering och haltbestämning av den eller de verksamma beståndsdelarna tillräckligt ingående så att de lätt kan upprepas, antingen i ett representativt prov från tillverkningssatsen eller i ett antal dosenheter var för sig.

Genomgående gäller att metoderna måste motsvara aktuell vetenskaplig standard och innefatta uppgifter och förklaringar om analysmetodens standardfel och tillförlitlighet samt om de maximalt tillåtna avvikelserna.

I vissa undantagsfall med särskilt komplexa blandningar, där en haltbestämning av verksamma beståndsdelar som ingår i stort antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva mycket komplicerade undersökningar, något som skulle vara svårt att genomföra för alla tillverkningssatser, kan haltbestämning av en eller flera verksamma beståndsdelar utelämnas på det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på mellansteg i tillverkningsprocessen. Detta undantag får inte utsträckas till att omfatta karakteriseringen av ifrågavarande substanser. Detta förenklade tillvägagångssätt skall om möjligt kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som möjliggör för de ansvariga myndigheterna att försäkra sig om att läkemedlets sammansättning överensstämmer med den uppgivna deklarationen efter det att det har börjat släppas ut på marknaden.

En bestämning av den biologiska aktiviteten är obligatorisk när fysikalisk-kemiska metoder inte är tillräckliga för att ge ett tillfredsställande besked om produktens kvalitet.

När uppgifterna i avsnitt B visar att en betydande översatsning av en verksam beståndsdel gjorts vid tillverkningen av läkemedlet, skall beskrivningen av kontrollmetoden för den färdiga produkten i tillämpliga fall innefatta inte endast den kemiska utan även den toxikologiska och farmakologiska undersökningen av de förändringar som ifrågavarande beståndsdel undergått jämte om möjligt karakterisering eller haltbestämning av nedbrytningsprodukterna.

3. Identifiering och haltbestämning av hjälpämnena

En kontroll av övre gräns för tillåten halt måste utföras i fråga om beståndsdelar vilka omfattas av bestämmelser om giftiga ämnen eller vilka används som konserveringsmedel. Vidare skall beståndsdelar som kan inverka på fysiologiska funktioner haltbestämmas.

Den metod som föreslås för identifiering av färgämnen måste kunna möjliggöra kontroll av huruvida dessa ämnen är tillåtna enligt direktiv 78/25/EEG.

I den mån det är nödvändigt skall övriga hjälpämnen karakteriseras.

4. Undersökningar med avseende på frånvaro av skadliga effekter

Utöver de toxikologiska och farmakologiska undersökningar som redovisats tillsammans med ansökan om försäljningstillstånd skall den analytiska dokumentationen innefatta särskilda undersökningar på säkerhet (frånvaro av abnorm toxicitet) eller av lokal tolerans hos djur i de fall sådan kontroll måste utföras rutinmässigt för att säkerställa läkemedlets kvalitet.

5. Allmänna egenskaper hos läkemedlen som skall prövas systematiskt, alltefter läkemedelsformen för varje produktFöljande krav har uppställts som en vägledning och med reservation för eventuella bestämmelser i den Europeiska farmakopén eller i medlemsstaternas nationella farmakopéer.

- Tabletter och piller: färg, vikt med tillåtna avvikelser, om så erfordras sönderfallstid med angivande av den använda bestämningsmetoden.

- Dragerade tabletter: färg, sönderfallstid med angivande av bestämningsmetod, de färdiga tabletternas vikt, tablettkärnans vikt och tillåtna avvikelser per dosenhet.

- Kapslar: färg, sönderfallstid med angivande av den använda bestämningsmetoden, innehållets utseende och vikt med tillåtna avvikelser.

- Enteroberedningar (tabletter, kapslar, granulat): utöver de särskilda kraven för den ifrågavarande läkemedelsformen, uppgifter om resistenstid och sönderfallstid under varierande aciditetsbetingelser (vid olika pH-nivåer), jämte metoden för att göra dessa bestämningar.

- Preparat försedda med särskilt skyddsöverdrag (tabletter, kapslar, granulat): förutom de särskilda kraven för den ifrågavarande läkemedelsformen, dokumentation av höljets effektivitet för avsett ändamål.

- Preparat med gradvis frisättning av den aktiva substansen: förutom de särskilda kraven för den ifrågavarande läkemedelsformen, krav beträffande den gradvisa frisättningen, med angivande av den använda bestämningsmetoden.

- Avdelade pulver i kapslar, påsar och oblatkapslar: innehållets art och vikt med tillåtna avvikelser.

- Injektionspreparat: färg, nominell volym och tillåtna avvikelser från denna volym; pH, lösningens klarhet, gränser för partikelstorlek i suspensioner, sterilitetstest med beskrivning av testmetoder jämte, om så erfordras, pyrogentest med beskrivning av metod.

- Torrampuller: mängd per ampull och godtagbara avvikelser i fråga om vikt; sterilitetskrav och kontroll av sterilitet.

- Drickampuller: färg, utseende, nominell volym och tillåtna avvikelser.

- Salvor, krämer etc.: färg och konsistens; vikt och tillåtna avvikelser; typ av läkemedelsbehållare; i vissa fall mikrobiologisk kontroll.

- Suspensioner: färg, vid förekomst av bottensats möjlighet att återställa suspensionen.

- Emulsioner: färg, typ, stabilitet.

- Suppositorier, stavar och preparat för intra-uterin applikation: färg, vikt, godtagbar viktvariation, smälttemperatur eller sönderfallstid med angivande av bestämningsmetod.

- Aerosoler: beskrivning av behållare och ventil med angivande av dos per tryckning samt gränser för partikelstorlek, om produkten är avsedd för inandning.

- Ögonvatten, ögonsalvor, ögonbad: färg, utseende; sterilitetskontroll med beskrivning av den använda metoden, i tillämpliga fall klarhet och tillåten partikelstorlek i suspensionerna, bestämning av pH.

- Siraper, vattenlösningar etc.: färg, utseende.

- Förblandningar för foderläkemedel: förutom de särskilda kraven för den ifrågavarande läkemedelsformen- alla relevanta uppgifter om de utmärkande egenskaperna hos förblandningen för att möjliggöra beredning av ett tillräckligt homogent och stabilt foderläkemedel.

- Preparat avsedda att införas i juvret genom spenkanalen: färg, konsistens; innehållets vikt och i fråga om produkter i form av endosinjektabilier, den användbara dosen jämte godtagbar dosvariation; sterilitetskontroll, pH-bestämning.

F. HÅLLBARHETSUNDERSÖKNINGAR

De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 5.6 och 5.9 i direktiv 81/851/EEG skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd skall uppfylla följande krav.

En redogörelse skall lämnas för de undersökningar som legat till grund för den hållbarhetstid som sökanden föreslagit. I fråga om förblandningar för foderläkemedel skall även när så krävs uppgift lämnas om hållbarhetstiden för de foderläkemedel som framställts med hjälp av dessa förblandningar i enlighet med bruksanvisningen.

När det färdiga läkemedlet kan ge upphov till toxiska sönderfallsprodukter måste sökanden deklarera dessa och anvisa metoder för identifiering eller analys.

Konklusionerna skall innefatta de analysresultat som legat till grund för den uppgivna hållbarhetstiden under normala eller, när så är lämpligt, under särskilda lagringsbetingelser.

En studie av interaktionen mellan läkemedlet och behållaren skall redovisas om risk anses föreligga för en sådan interaktion, särskilt i fråga om injektionspreparat eller aerosoler avsedda för invärtes bruk.

DEL 2 TOXIKOLOGISKA OCH FARMAKOLOGISKA UNDERSÖKNINGAR

Skyddet av djuret som en levande varelse skall beaktas. Dock medges att för veterinärmedicinska läkemedel en viss toxicitet och risk för djuret är godtagbar förutsatt att ifrågavarande toxicitet inte medför några konsekvenser för människor och att behandlingen av djuret är berättigad av terapeutiska och/eller ekonomiska skäl.

De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 5.10 i direktiv 81/851/EEG skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd skall uppfylla de krav som uppställts i kapitel I och II nedan.

KAPITEL I UTFÖRANDE AV UNDERSÖKNINGAR

A. INTRODUKTION

Av de toxikologiska och farmakologiska undersökningarna skall följande framgå:

1. Den potentiella toxiciteten hos läkemedlet och dess eventuella farliga och de oönskade effekter som kan uppträda under de föreslagna användningsbetingelserna på djur. Dessa bör studeras i relation till det aktuella sjukdomstillståndets svårighetsgrad.

2. Läkemedlets farmakologiska egenskaper både i kvalitativt och kvantitativt avseende i relation till dess föreslagna användning för djur.

3. I vilken utsträckning och hur länge efter tillförseln av läkemedlet till djuren restmängder finns kvar i livsmedel som framställts från djuren och vilka eventuella skadliga effekter de har på människor och vilka problem de orsakar vid industriell bearbetning av livsmedel.

Alla resultat måste vara tillförlitliga och generellt giltiga. När så är lämpligt skall matematiska och statistiska förfaranden användas vid utformningen av de försöksmetoderna och vid utvärderingen av resultaten. Härutöver skall klinikerna informeras om läkemedlets terapeutiska möjligheter och om de risker som är förenade med dess användning.

B. STUDIER AV TOXICITET

1. Toxicitet efter tillförsel av en enstaka dos (akut toxicitet)

Med undersökning av akut toxicitet avses en kvalitativ och kvantitativ studie av de toxiska reaktioner som kan uppträda efter tillförsel av en enstaka dos av den aktiva substansen eller substanserna som ingår i läkemedlet i de proportioner i vilka de ingår i den ifrågavarande produkten.

Så snart det anses påkallat bör läkemedlet underkastas undersökning av akut toxicitet i bruksfärdig form.

Undersökningen av akut toxicitet skall utföras på minst två däggdjursarter av känd härstamning och normalt skall minst två olika tillförselvägar användas. Undersökningen med två däggdjursarter kan ersättas av en undersökning med en däggdjursart och en djurart som tillhör en annan klass som läkemedlet är avsett för. En av tillförselvägarna skall vara identisk med eller liknande den som föreslås för de djur för vilket läkemedlet är avsett och den andra skall säkerställa systemisk absorption av substansen. Undersökningen skall utföras på samma antal djur av han- och honkön.

Denna undersökning skall beskriva de symtom som observerats inklusive de lokala reaktioner som kan uppträda. Om möjligt skall LD50-värdet med konfidensgränser (95 %) antecknas. Observationstiden för försöksdjuren skall bestämmas av försöksledaren och skall omfatta minst en vecka.

I fråga om aktiva substanser i kombination skall undersökningen utföras på ett sådant sätt att det kan fastställas om det föreligger potentiering eller ej eller om nya toxiska effekter uppträder.

2. Toxicitet vid upprepad dosering

Undersökningarna av toxicitet vid upprepad dosering är avsedda att påvisa de fysiologiska och/eller patologiska förändringar som kan uppkomma vid upprepad tillförsel av den aktiva substansen eller den kombination av aktiva substanser som undersökningen avser och att bestämma sambandet mellan dessa förändringar och doseringen.

I allmänhet är det önskvärt att utföra minst en undersökning, varvid längden beror på de kliniska användningsbetingelserna. Dess syfte är att experimentellt fastställa det icke-toxiska dosintervallet för den undersökta produkten. Den som ansvarar för undersökningen skall motivera omfattningen och varaktigheten av prövningarna och de valda doseringarna.

Om å andra sidan den som ansvarar för undersökningen med särskild hänsyn till den föreskrivna användningen av läkemedlet väljer att avstå från denna undersökning, skall han lämna en tillfredsställande redogörelse för skälen till sitt beslut.

Toxicitetsundersökningar vid upprepad dosering skall utföras på två däggdjursarter, av vilka en skall vara icke-gnagare. Studien med två däggdjursarter kan ersättas med en studie med en däggdjursart och en annan djurart för vilken läkemedlet är avsett. Valet av tillförselväg(ar) skall ta hänsyn till de tillförselvägar som avses komma till användning vid behandling och möjligheterna för systemisk absorption. Doseringsmetod och doseringsfrekvens och försökens längd skall tydligt anges.

Den högsta dosen skall sättas tillräckligt högt för att framkalla skadliga effekter. De lägre doserna ger då möjligheter att bestämma hur väl djuret tolererar läkemedlet.

Utvärderingen av de toxiska effekterna skall baseras på observationer av beteende, tillväxt, hematologiska och fysiologiska undersökningar, särskilt sådana som rör utsöndringsorganen och eventuellt även obduktionsrapporter och tillhörande histologiska data. Valet och omfattningen av varje grupp av undersökningar skall anpassas till den djurart som används och den vetenskapliga kunskapen vid tidpunkten i fråga.

Med undantag för de fall där undersökningarna av toxicitetet visat förekomst av potentiering eller nya toxiska effekter får, när det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts i enlighet med bestämmelserna i detta direktiv, långtidsstudierna på lämpligt sätt modifieras av försöksledaren, samtidigt som skälen för en sådan åtgärd skall redovisas. Substanser som visat sig säkra genom vidsträckt användning kliniskt under minst tre år vid behandling av människor eller djur och enligt resultatet av kontrollerade prövningar skall jämställas med kända substanser som redan undersökts i enlighet med dessa normer och prövningsplaner.

3. Tolerans hos de djur för vilka läkemedlet är avsett

Syftet med denna undersökning som skall utföras på samtliga djurarter för vilka läkemedlet är avsett, är att på alla dessa djurarter genomföra studier av lokal och allmän tolerans för att fastställa ett tolererat dosområde med tillräcklig vidd för att tillåta en adekvat säkerhetsmarginal och undersöka de kliniska symtomen på intolerans vid användning av den eller de rekommenderade tillförselvägarna, i den mån detta är möjligt genom att öka den terapeutiska dosen. Redogörelsen för prövningarna skall innehålla så många detaljer som möjligt om de förväntade farmakologiska effekterna och biverkningarna; de senare skall undersökas med vederbörlig hänsyn till det faktum att försöksdjuren kan vara mycket värdefulla.

Läkemedlet skall ges via de tillförselvägar som är mest gynnsamma för att framkalla de eftersträvade farmakologiska effekterna.

När prövningarna utförs på djur som betingar ett högt pris per individ kan den sekvensmetod som beskrivs i den till detta direktiv fogade bilagan användas.

4. Fostertoxicitet

Denna undersökning omfattar en granskning av de toxiska och abortframkallande effekter som observerats på embryot när det undersökta läkemedlet också är avsett att ges till hondjur under dräktighetsperioden. Om det under studier av effekterna av restmängder framkommer tecken på fostertoxicitet eller om andra observationer som gjorts oberoende av sådana studier ger anledning till tvivel i detta avseende, kan prövningar på ifrågavarande djurarter visa sig nödvändiga. Dessa kan genomföras som en del av de kliniska prövningarna.

5. Undersökning av effekt på fortplantningsfunktionen

Om resultaten av de andra undersökningarna avslöjar någonting som tyder på någon störning av den hanliga eller honliga fortplantnings förmågan eller skadliga effekter på avkomman, skall detta utredas genom lämpliga undersökningar.

En hjälpämne som används för första gången inom det farmaceutiska området skall likställas med en aktiv beståndsdel.

C. UNDERSÖKNING AV FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

1. Farmakodynamik

Med farmakodynamik avses studium av variationer i organens funktioner som orsakats av läkemedlet, oavsett om dessa funktioner är normala eller har modifierats på experimentell väg.

Sådana studier skall planeras utifrån två klart skilda utgångspunkter.

För det första skall de verkningar som den rekommenderade praktiska användningen grundar sig på beskrivas på ett tillfredsställande sätt. Resultatet skall uttryckas kvantitativt (med användning av t. x. dos/effekt-kurvor, tid/effekt-kurvor etc.) och om möjligt i jämförelse med data som hänför sig till en substans med känd effekt. När effekten anges vara starkare skall skillnaden visas och styrkas genom statistisk signifikans.

För det andra skall försöksledaren ge en allmän farmakologisk karakteristik av substansen, varvid särskild uppmärksamhet skall ägnas möjligheten av bieffekter. I allmänhet skall huvudfunktionerna undersökas. Denna undersökning skall göras mera ingående allt eftersom de doser som framkallar biverkningar närmar sig dem som krävs för att uppnå de terapeutiska effekter som ligger till grund för den föreslagna användningen.

Försökstekniken skall, om det inte är fråga om välkända förfaranden, beskrivas tillräckligt ingående för att kunna upprepas och dess validitet måste styrkas av försöksledaren. De experimentella resultaten skall läggas fram på ett överskådligt sätt och statistisk signifikans skall anges i förekommande fall.

Om det inte finns goda skäl emot skall en undersökning göras för att fastställa om upprepad tillförsel av substansen medför någon kvantitativ ändring av effekterna.

Aktiva substanser i kombination kan vara motiverade, antingen på farmakologiska grunder eller på grund av kliniska indikationer. I det första fallet skall den farmakodynamiska studien påvisa interaktioner som skulle kunna göra kombinationen i sig av kliniskt värde. När man i det senare fallet eftersträvar en vetenskaplig motivering för kombinationen genom kliniska försök, skall det framgå av undersökningen om de effekter som kombinationen förväntas besitta kan påvisas hos djur och i varje fall skall betydelsen av eventuella bieffekter under sökas. Om det i kombinationen ingår en ny aktiv substans måste denna tidigare ha undersökts ingående.

2. Farmakokinetik

Med farmakokinetik avses studium av de aktiva substansernas öde i organismen vari inbegrips substansernas absorption, distribution, omvandling i kroppen (eller metabolism) och elimination.

Studier av dessa olika faser kan utföras både med hjälp av fysikaliska, kemiska och biologiska metoder och genom observation av läkemedlets farmakodynamiska aktivitet.

Uppgifter om distribution och elimination krävs i fråga om kemoterapeutiska substanser (antibiotika etc.) och substanser vilkas användning betingas av deras icke-farmakodynamiska effekter och i samtliga fall där det är viktigt att bestämma doseringen för djur eller restmängder i livsmedel.

I fråga om nya kombinationer av kända substanser som har undersökts i enlighet med bestämmelserna i detta direktiv skall farmakokinetiska studier inte krävas om toxicitetsstudierna och de kliniska försöken motiverar att de utelämnas. Samma sak skall gälla beträffande substanser vilkas effekt visats genom kontrollerade prövningar och vilkas oskadlighet visats genom vidsträckt terapeutisk användning under en period av åtminstone tre år vid klinisk användning på människor eller djur.

D. STUDIUM AV RESTMÄNGDER

I detta direktiv avses med restmängder alla aktiva beståndsdelar eller från dessa härrörande metaboliter som finns kvar i kött eller andra livsmedel som framställts av det djur som tillförts det berörda läkemedlet.

Syftet med att undersöka restmängder är att fastställa huruvida, och i förekommande fall, under vilka betingelser och i vilken utsträckning restmändger finns kvar i livsmedel framställda av djur som behandlats och att fastställa vilka läkemedelsfria tider som måste tillämpas för att undvika hälsorisker för människor och/eller problem vid den industriella hanteringen av livsmedel.

För att fastställa vilka risker som kan orsakas av restmängder måste undersökas om det finns restmängder kvar hos djur som behandlats i enlighet med användningsföreskrifterna och att undersöka effekterna av dessa restmängder.

1. Bestämning av restmängder

Bestämningen av restmängder skall utföras med särskilt beaktande av resultaten av de farmakokinetiska undersökningarna. Vid olika tider efter det att försöksdjuret tillförts den sista dosen av läkemedlet skall de kvarvarande rest mängderna bestämmas med hjälp av lämpliga fysikaliska, kemiska eller biologiska metoder. De tekniska procedurerna jämte tillförlitligheten och känsligheten av de använda metoderna skall anges. Om det är av praktiskt värde, skall resultaten så vitt möjligt kontrolleras, åtminstone genom att undersöka de sjuka djur för vilka läkemedlet är avsett att användas.

Kontrollförfaranden skall föreslås som kan genomföras i anslutning till rutinundersökning och som är tillräckligt känsliga för att möjliggöra säker bestämning av restkoncentrationer vilkas närvaro i animalier kan förväntas vara av betydelse för hälsan.

2. Undersökning av effekter av restmängder

(a) Toxiciteten hos peroralt tillförda restmängder

Toxicitetsstudier för att fastställa säkerheten hos peroralt tillförda restmängder skall genomföras på olika sätt beroende på om det berörda läkemedlet elimineras utan omvandling eller om det metaboliseras. I det första fallet kan försöksledaren arbeta direkt med läkemedlet. I det senare fallet måste hans arbete inriktas på de huvudmetaboliter som i första hand återfinnes i livsmedel. Om metaboliterna inte kan isoleras eller syntetiseras, skall toxicitetsundersökningen utföras enligt en annan metod. I sådana fall kan det bli nödvändigt att tillgripa undersökning av "relay"-toxicitet.

Försöken skall utföras genom peroral tillförsel till två däggdjursarter, varav den ena skall vara en icke-gnagare och skall vanligen pågå under 3-6 månader. Om läkemedlet ges direkt, eller i form av en metabolit, skall doserna fastställas med vederbörlig hänsyn till de faktiskt förekommande restkoncentrationerna och bestämmas så att den högsta dosen om möjligt framkallar skadliga effekter, varefter de lägre doserna möjliggör bestämning av toleransmarginalen hos djur. Om "relay"-toxicitetsmetoden används, begränsas den dosökning som kan komma i fråga av mängden faktiskt förekommande restkoncentrationer.

Utvärderingen av de toxiska effekterna skall göras med ledning av en undersökning av beteende, tillväxt, blodbild samt fysiologiska undersökningar, särskilt sådana som berör utsöndringsorganen samt med ledning av obduktionsrapporter och tillhörande histologiska data. Valet och omfattningen av varje grupp av undersökningar är avhängigt av den använda djurarten och av den vetenskapliga kunskapen vid tiden ifråga.

b) Andra effekter av peroralt tillförda restmängder

Restkoncentrationernas inverkan på fortplantningsfunktionen skall undersökas på gnagare av båda könen.

Undersökningar som är avsedda att avslöja cancerframkallande effekter är obligatoriska

1. i fråga om substanser som uppvisar nära kemisk analogi med kända cancerogena eller co-cancerogena substanser,

2. i fråga om substanser som vid undersökning på toxicitet vid upprepad tillförsel framkallat misstänkta tecken och symtom,

3. när undersökningen av mutagena effekter givit resultat som antyder möjligheten av cancerogena effekter.

Undersökningar som kan avslöja teratogena verkningar är obligatoriska

1. i fråga om substanser som uppvisar en höggradig kemisk analogi med kända teratogena substanser,

2. i fråga om substanser som har gett upphov till abnorma tecken och symtom vid undersökning av fortplantningsfunktionen,

3. i fråga om nya molekyler vilkas kemiska struktur inte är analog med redan kända läkemedel.

Studiet av teratogena effekter skall genomföras med minst två djurarter: kaniner med användning av en ras som är känslig för substanser som är kända för att framkalla fostertoxicitet och råttor eller möss (med angivande av stammen). Uppgifter om undersökningarna (antal djur, doser, tider för tillförseln och kriterierna för utvärdering av resultaten) får bli beroende av den vetenskapliga kunskapen vid den tid när ansökan lämnas in och den statistiska signifikansnivå som eftersträvas för resultaten.

Vidare krävs en studie av mutagena effekter att genomföras med hjälp av ett test (såsom Ames test) som är lämpligt för att ge en uppfattning om risker i detta hänseende.

En studie av allergiska fenomen är önskvärd.

c) Problem som berör den industriella tillverkningen av livsmedel

I vissa fall kan det vara nödvändigt att genomföra undersökningar i syfte att undersöka huruvida restmängder orsakar produktionstekniska problem vid tillverkning av livsmedel.

3. Undantag

Undersökningar av toxicitet enligt a-c behöver inte utföras om det visats att läkemedlet elimineras snabbt och fullständigt eller om det används enbart vid enstaka tillfällen. I sådana fall skall den läkemedelsfria tiden fastställas i enlighet med tillgängliga data så att det inte föreligger någon risk för livsmedelskonsumenter.

E. LÄKEMEDEL FÖR UTVÄRTES BRUK

När ett läkemedel är avsett för utvärtes bruk skall den systemiska absorptionen undersökas hos de djurarter för vilka det är avsett. Om det kan visas att den systemiska absorptionen är försumbar, kan undersökningen av toxiciteten vid upprepad tillförsel, fostertoxiciteten och de reproduktionsstudier som avses i punkt B.2, B.4 och B.5 utelämnas.

Om läkemedlet absorberas systemiskt i en utsträckning som är av betydelse med hänsyn till restkoncentrationer eller som är av betydelse med hänsyn till farmakodynamiken (koncentration) eller om peroralt intag av läkemedlet kan förväntas bland djuren under rekommenderade användningsbetingelser, skall läkemedlet undersökas i enlighet med föreskrifterna under avsnitt B-D.

I alla händelser skall undersökningar av lokal tolerans efter upprepad applikation göras. Dessa skall innefatta histologiska undersökningar. När ett läkemedel som inte absorberas systemiskt kan övergå i ett livsmedel som härrör från ett behandlat djur (intramammära preparat etc.), skall den kvantitativa bestämningen av restmängder enligt avsnitt D utföras varje gång.

F. RESISTENS

Data om uppkomst av resistenta organismer är nödvändiga i de fall läkemedel (särskilt antimikrobiella medel) används för att förebygga eller behandla infektionssjukdomar hos djur.

KAPITEL II REDOVISNING AV UPPGIFTER OCH DOKUMENTATION

Såsom vid allt vetenskapligt arbete skall den akt som innehåller toxikologiska och farmakologiska undersökningar innefatta följande:

a) En introduktion som definierar ämnet, åtföljd av alla relevanta publicerade referenser.

b) En utförlig redogörelse för försöksuppläggningen som anger skälen för ett eventuellt utelämnande av vissa av de undersökningar som räknats upp ovan, en beskrivning av de metoder, den apparatur och de material som använts, uppgifter om försöksdjurens art, ras eller stam, varifrån de levererats, deras antal, miljöbetingelser och utfodring, däribland om de varit fria från specifika patogener (SPF) eller traditionella patogener.

c) Alla resultat som framkommit, oavsett om de är gynnsamma eller ogynnsamma. Originaldata bör beskrivas tillräckligt utförligt för att möjliggöra en kritisk värdering av resultaten oberoende av författarens tolkning. I förklarande och illustrerande syfte kan resultaten åtföljas av avbildningar av kymogram, mikrofotografier etc.

d) En statistisk analys av resultaten, när en sådan motiveras av undersökningsprogrammet jämte variationen i redovisade data.

e) En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i konklusioner om substansens toxikologiska och farmakologiska egenskaper, om dess säkerhetsmarginal hos försöksdjuren och de djur för vilka läkemedlet är avsett, om dess eventuella biverkningar, om dess användningsområde, om dess aktiva dosnivåer och om möjliga inkompatibiliteter.

f) En uppgift huruvida de beståndsdelar som ingår i läkemedlet används i humanläkemedel. Om så är fallet bör en rapport sammanställas om alla effekter (inklusive biverkningar) som observerats hos människor jämte deras orsaker i den mån dessa kan vara av betydelse för värderingen av det veterinärmedicinska läkemedlet, belysta med försöksresultat eller referenser om så är lämpligt. När beståndsdelar som ingår i läkemedlet inte eller inte längre används som humanläkemedel bör skälen för detta anges.

g) En utförlig redogörelse för och en grundlig diskussion av de försöksresultat som rör restkoncentrationer i livsmedel jämte en värdering av riskerna därmed för människor. Alla omständigheter som kan vara av betydelse, i synnerhet vad gäller människors matvanor och förekomsten i miljön av främmande ämnen bör beaktas. För varje föreslagen användning skall denna redogörelse åtföljas av förslag rörande de läkemedelsfria tider som med tillämpning av lämplig säkerhetsmarginal skall fastställas för att säkerställa att inga restmängder kvarstår i livsmedel, eller, om detta inte är möjligt, att säkerställa att varje risk för människor utesluts genom att tillämpa internationellt erkända kriterier: dos utan effekt på djur, acceptabel daglig dos (ADD), en säkerhetsmarginal av 1:100 eller 1:100 enligt tillgängliga uppgifter etc.

h) Alla uppgifter som är nödvändiga för att göra den som skall svara för den kliniska användningen förtrogen med hur den föreslagna produkten skall användas. Diskussionen skall kompletteras med förslag i händelse av biverkningar och möjlig behandling vid akuta toxiska reaktioner hos de djur som produkten är avsedd att tillföras.

i) En sammanfattning tillsammans med noggranna hänvisningar till publicerade referenser.

DEL 3 KLINISKA PRÖVNINGAR

De uppgifter och den dokumentation som skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd i enlighet med artikel 5.10 i direktiv 81/851/EEG skall redovisas såsom föreskrivs i kapitel I och II nedan.

KAPITEL I UTFÖRANDE AV PRÖVNINGARNA

Syftet med kliniska prövningar är att visa eller fastställa läkemedlets terapeutiska effekt, dess indikationer och kontraindikationer alltefter djurart och ålder, hur medlet skall användas, vilka biverkningar som det kan förväntas ge och dess säkerhet under normala användningsbetingelser.

Kliniska prövningar skall föregås av tillräckliga farmakologiska och toxikologiska undersökningar som utförts i enlighet med bestämmelserna i detta direktiv och, när så är möjligt, genom undersökningar som helst skall ha utförts på en eller flera av de djurarter för vilka läkemedlet är avsett att användas. Försöksledaren måste göra sig förtrogen med de slutsatser som dragits från dessa preliminära prövningar.

Såvitt möjligt skall kliniska prövningar utföras med kontrolldjur (kontrollerade kliniska prövningar). Om det är ekonomiskt försvarbart, bör den erhållna terapeutiska effekten jämföras både med effekten av placebo och med ingen behandling och/eller med ett etablerat läkemedel vars effekt är känd. Samtliga erhållna resultat, oavsett om de är positiva eller negativa, skall redovisas.

De metoder som tillämpats för att ställa diagnos skall anges. Resultaten skall redovisas med hjälp av kvantitativa eller konventionella kriterier (kryssmarkering etc.).

KAPITEL II UPPGIFTER OCH DOKUMENTATION

Uppgifter om kliniska prövningar skall vara tillräckligt utförliga för att möjliggöra en objektiv värdering.

1. Journalföring av kliniska observationer

Alla uppgifter skall lämnas av den som ansvarar för prövningen på individuella dataformulär i fråga om individuell behandling och samlingsformulär i fråga om kollektiv behandling.

Uppgifterna skall presenteras enligt följande:

a) Namn, adress, befattning och akademiska meriter för den som ansvarar för prövningen.

b) Plats och datum för behandlingen; djurägarens namn och adress.

c) I fråga om individuell behandling och kollektiv behandling, om det senare varit fallet, fullständig identifiering av försöksdjuren, namn eller registernummer, art, ras eller stam, ålder, vikt, kön (i fråga om hondjur lämnas uppgift om dräktighet, laktation och i fråga om fåglar, äggläggning etc.).

d) Uppfödningsmetod och utfodring, med angivande av art och mängd av eventuella fodertillsatser.

e) Anamnes (så fullständig som möjligt), uppkomst och förlopp av eventuella tillstötande sjukdomar.

f) Diagnos och hur den ställts.

g) Sjukdomens symtom och svårighetsgrad, om möjligt i enlighet med konventionella kriterier (kryssmarkering etc.).

h) Läkemedlets dosering, administreringssätt/väg/frekvens och eventuella försiktighetsmått som vidtagits under tillförseln (injektionsvaraktighet etc.).

i) Behandlingsvaraktighet och efterföljande observationstid.

j) Alla uppgifter om läkemedel (utöver det som prövas) som givits under observationstiden, antingen före eller samtidigt med försökspreparatet och, i det senare fallet, uppgifter om vilka interaktioner som observerats.

k) Samtliga resultat av de kliniska prövningarna (även ogynnsamma eller negativa resultat) jämte en fullständig redogörelse för de kliniska observationerna och resultaten av de objektiva undersökningar av aktiviteten (laboratorieundersökningar, funktionstest), som krävs för att utvärdera användningen; de metoder som tillämpats måste anges och betydelsen av alla variationer i resultaten förklaras (t. x. metodvariationer, variationer mellan individer eller vad gäller läkemedelseffekten); enbart att ha påvisat en farmakodynamisk effekt hos djur är inte tillräckligt som underlag för slutsatser om en eventuell terapeutisk effekt.

l) Alla uppgifter om iakttagna biverkningar oavsett om de är skadliga eller ej, och om eventuella åtgärder med anledning därav; relationen mellan orsak och verkan skall om möjligt undersökas.

m) Effekten på djurets prestationsförmåga (t. x.: äggläggning, mjölkproduktion och fortplantningsfunktion).

n) En slutsats om varje individuellt fall eller, när det gäller kollektiv behandling, om varje kollektivt fall.

Om en eller flera uppgifter under a-n utelämnas, skall förklaring lämnas.

När sökanden i fråga om vissa indikationer för läkemedlet kan visa att han inte är i stånd att lämna fullständiga uppgifter om den terapeutiska effekten på grund av att

a) indikationerna för vilka läkemedlet i fråga är avsett uppträder så sällan att sökanden inte kan anses skyldig att lämna fullständiga uppgifter,

b) den vetenskapliga kunskapen inte har nått tillräckligt långt för att medge fullständiga uppgifter,

får försäljningstillstånd utfärdas på följande villkor:

a) Det berörda läkemedlet får lämnas ut endast mot veterinärrecept och får, i särskilda fall, ges endast under sträng övervakning av veterinär.

b) Bipacksedeln och all annan information måste fästa veterinärens uppmärksamhet på att det för närvarande i vissa angivna avseenden saknas ännu tillräckliga uppgifter om läkemedlet i fråga.

Den som ansvarar för utsläppande på marknaden av det veterinärmedicinska läkemedlet måste vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerställa att de originaldokument som bildat underlag för de data som redovisats arkiveras i minst fem år från det att ansökningsakten lämnats in till den ansvariga myndigheten.

2. Sammanfattning och slutsatser

De kliniska observationer som avses i avsnitt 1 skall summeras i en sammanfattning av prövningarna och resultaten av dessa, varav särskilt skall framgå

a) antalet djur behandlade antingen individuellt eller kollektivt med angivande av art, ras eller stam, ålder och kön,

b) antal djur som utgått ur försöken innan det avslutats och orsaken till detta,

c) i fråga om kontrolldjuren, huruvida de

- inte fått någon behandling

- fått placebo

- fått något annat läkemedel med känd effekt,

d) frekvensen av observerade biverkningar,

e) iakttagelser vad gäller effekten på prestationsförmågan, (t. x. äggläggningen, mjölkproduktionen och fortplantningsfunktionen), när läkemedlet är avsett för djur hos vilka avkastningen är en viktig faktor,

f) uppgifter om djur som ingått i försöken hos vilka det föreligger ökad risk för ogynnsamma effekter på grund av deras ålder, uppfödning eller utfodring eller det ändamål för vilket de är avsedda eller djur för vilka särskild hänsyn måste tas på grund av deras fysiologiska eller patologiska tillstånd,

g) en statistisk analys av resultaten när detta är motiverat på grund av försöksuppläggningen.

Slutligen skall den som ansvarar för prövningen dra allmänna slutsatser från försöksdata, genom att avge ett utlåtande om läkemedlets oskadlighet under normala användningsbetingelser, dess terapeutiska effekt, lämna alla uppgifter av värde vad gäller läkemedlets indikationer och kontraindikationer, dess dosering och genomsnittlig behandlingsvaraktighet och, när så är lämpligt, alla interaktioner som observerats med andra läkemedel eller fodertillskott jämte eventuella särskilda försiktighetsmått som bör iakttas under behandlingen och de kliniska symtomen vid överdosering.

Tillägg SEKVENSMETODEN

Denna metod består i att, med ledning av de farmakologiskt verksamma doserna som bestämts under behandlingsförsöken med läkemedlet och med beaktande av de högsta tolererade doserna som observerats under undersökningen av toxiciteten efter tillförsel av en enstaka dos enligt Kap. 1, punkt B.1., beräkna en icke-letal teoretisk dos för det berörda djuret. Denna dos skall därefter ges till ett djur som observeras mycket noggrant för att få mesta möjliga information om läkemedlets effekter. Om djuret inte visar några symtom på att inte tåla dosen, skall försöket fortsättas med ett annat djur och med en så pass mycket högre dos som den som ansvarar för prövningen bedömer vara lämpligt. Om djuret lätt tolererar denna nya dos, skall försöket fortsätta med en ännu högre dos. Den övre gräns som inte får överskridas markeras av den dosnivå som ger upphov till toxiska symtom. Om djuret dör, skall försöket upprepas med en lägre dos, osv. Syftet är hela tiden att bestämma en enstaka dos som ger en gynnsam farmakologisk effekt utan att skada djuret.

(1) EGT nr L 11, 14.1.1978, s. 18.

(2) EGT nr L 183, 4.7.1981, s. 33.