RÅDETS DIREKTIV av den 20 maj 1975 om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om analytiska, farmakologiska, toxikologiska och kliniska normer och prövningsplaner för undersökning av farmaceutiska specialiteter (75/318/EEG)

EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS RÅD HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV

med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska ekonomiska gemenskapen, särskilt artikel 100 i detta,

med beaktande av kommissionens förslag, och

med beaktande av följande:

Den tillnärmning som påbörjades genom rådets direktiv 65/65/EEG(1) av den 26 januari 1965 om tillnärmning av bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar och myndighetsföreskrifter och som gäller farmaceutiska specialiteter skall fortsätta och genomförandet av principerna i det direktivet skall säkerställas.

Bland de olikheter som kvarstår är de som gäller kontrollen av farmaceutiska specialiteter av grundläggande betydelse och punkt 8 i artikel 4, andra stycket i det nämnda direktivet kräver att ansökningar om tillstånd till försäljning av en farmaceutisk specialitet skall åtföljas av uppgifter och dokument i vilka redovisas resultaten av de undersökningar och prövningar som genomförts av dessa produkter.

Normer och prövningsplaner över hur farmaceutiska specialiteter skall undersökas och prövas är ett effektivt led i kontrollen av dessa produkter och därmed också till skydd för folkhälsan. Genom att tillämpa enhetliga regler för hur dessa undersökningar och prövningar skall genomföras, hur akterna skall sammanställas och hur ansökningarna skall granskas underlättas den fria rörligheten av farmaceutiska specialiteter.

Genom att anta samma normer och prövningsplaner i alla medlemsstater får alla ansvariga myndigheter möjlighet att fatta sina beslut med ledning av enhetliga undersökningar och enligt enhetliga kriterier, vilket kommer att bidra till att undvika skillnader i bedömningen.

De fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska undersökningar som föreskrivits i artikel 4 punkt 8, andra stycket i direktivet 65/65/EEG hänger nära samman med punkterna 3, 4, 6 och 7 i samma stycke, varför det är nödvändigt att närmare ange vilka uppgifter som måste lämnas enligt dessa punkter.

Bedömningen av undersökningarnas kvalitet är avgörande. Därför måste undersökningar som utförs i enlighet med dessa bestämmelser bedömas utan hänsyn till vilken nationalitet de experter har som utför dem eller i vilket land de utförs.

Begrepp sådana som skadlighet och terapeutisk effekt i artikel 5 i direktivet 65/65/EEG kan endast bedömas i förhållande till varandra och har endast en relativ betydelse, beroende på utvecklingen av den vetenskapliga kunskapen och den avsedda användningen av den farmaceutiska specialiteten. Av den dokumentation som skall medfölja ansökan om försäljningstillstånd skall framgå i vad mån terapeutiska effekter uppväger de potentiella riskerna. Om så inte är fallet måste ansökan avslås.

Bedömningen av skadlighet och terapeutisk effekt kan komma att ändras som en följd av nya upptäckter, varför normer och prövningsplaner måste ändras med vissa mellanrum för att anpassas till vetenskapliga framsteg.

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

Artikel 1

Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att säkerställa att de uppgifter och dokument som måste följa med ansökan om tillstånd att sälja en farmaceutisk specialitet enligt punkterna 3, 4, 6, 7 och 8 i artikel 4, andra stycket i direktivet 65/65/EEG lämnas in av de berörda personerna enligt bilagan till detta direktiv.

I de fall hänvisning görs till publicerade data i enlighet med punkt 8 a och b i artikel 4 andra stycket i nämnda direktiv skall bestämmelserna i samma direktiv tillämpas på motsvarande sätt.

Artikel 2

Oavsett bestämmelserna i andra direktiv om farmaceutiska specialiteter skall medlemsstaterna vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att de ansvariga myndigheterna granskar de uppgifter och dokument som bifogats som stöd för ansökningarna om försäljningstillstånd i enlighet med de kriterier som angivits i bilagan till detta direktiv.

Artikel 3

Medlemsstaterna skall inom 18 månader efter anmälan av detta direktiv sätta i kraft de bestämmelser som krävs för att följa detta direktiv och skall genast underrätta kommissionen om detta.

Medlemsstaterna skall se till att kommissionen får ta del av texten till de viktigare bestämmelser i det egna landets lagstiftning som antagits inom det område som berörs av detta direktiv.

Artikel 4

Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.

Utfärdat i Bryssel den 20 maj 1975.

På rådets vägnar

R. RYAN

Ordförande

(1) EGT nr 22, 9.2.1965, s. 369/65.

BILAGA

DEL 1 FYSIKALISK-KEMISKA, BIOLOGISKA ELLER MIKROBIOLOGISKA UNDERSÖKNINGAR AV FARMACEUTISKA SPECIALITETER

A. KVALITATIVA OCH KVANTITATIVA UPPGIFTER OM BESTÅNDSDELARNA

De uppgifter och dokument som måste följa med ansökan om försäljningstillstånd enligt punkt 3 i artikel 4, andra stycket i direktivet 65/65/EEG, skall ställas samman enligt följande anvisningar.

1. Kvalitativa uppgifter om samtliga beståndsdelar i den farmaceutiska specialiteten skall avse beteckningen på eller arten av

- den eller de aktiva substanserna,

- hjälpsubstanser, oavsett art eller mängd, däribland färgämnen, konserveringsmedel, stabilisatorer, förtjockningsmedel, emulgatorer, smakämnen och aromämnen etc,

- beståndsdelar avsedda att förtäras eller på annat sätt administreras till patient, vilka ingår i den farmaceutiska specialitetens hölje såsom kapslar, gelatinkapslar, oblatkapslar och rektalkapslar etc.

Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter i fråga om läkemedelsbehållaren och, i tillämpliga fall, om dess förslutningsanordning.

2. Den gängse terminologi som skall användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i farmaceutiska specialiteter skall, oavsett övriga bestämmelser i artikel 4.3, andra stycket i direktivet 65/65/EEG, avse

- för substanser som är upptagna i den Europeiska farmakopén - eller, om så inte är fallet, i den nationella farmakopén i någon av medlemsstaterna: den beteckning som används i rubriken överst i monografin tillsammans med hänvisning till berörd farmakopé,

- för andra substanser: det internationella generiska namn som rekommenderats av Världshälsoorganisationen, eventuellt följt av annat generiskt namn eller, om inget sådant finns, den exakta vetenskapliga beteckningen; för substanser som saknar internationellt generiskt namn eller exakt vetenskaplig benämning skall utgångsmaterialet och framställningssättet beskrivas med utgångspunkt från hur och av vad de är tillverkade, i tillämpliga fall kompletterat med andra relevanta detaljer,

- vad beträffar färgämnen: deras beteckning genom den E-kod som de tilldelats i ett kommande rådsdirektiv om tillnärmning av medlemsstaternas bestämmelser om färgämnen som godkänts för användning i farmaceutiska specialiteter.

3. Vad gäller kvantitativa uppgifter om de verksamma beståndsdelarna i en farmaceutisk specialitet måste, beroende på den aktuella beredningsformen, för varje aktiv substans anges vikten eller antalet internationella enheter, antingen per dosenhet eller per vikt- eller volymenhet.

Denna information skall kompletteras

- i fråga om injektionspreparat: med den viktmängd av varje aktiv substans som enhetsbehållaren innehåller, med hänsyn tagen till den användbara volymen av produkten,

- i fråga om farmaceutiska specialiteter avsedda att ges droppvis: med den viktmängd av den aktiva substansen som ingår i det antal droppar som svarar mot en medeldos,

- i fråga om siraper, emulsioner, granulat och andra beredningsformer som är avsedda att tillföras i uppmätta mängder: med viktmängden av varje aktiv ingrediens per uppmätt mängd.

Aktiva innehållsämnen som föreligger i form av föreningar eller derivat skall anges kvantitativt genom totalvikten och, om så är nödvändigt eller är relevant, genom vikten av den aktiva delen eller delarna av molekylen (i fråga om kloramfenikolpalmitat skall t.ex. vikten av estern och den motsvarande vikten kloramfenikol anges).

Aktiviteten hos substanser som inte är kemiskt definierade och om vilka det föreligger otillräcklig bibliografisk information, skall uttryckas i biologiska enheter på ett sätt som ger otvetydig information om substansernas aktivitet.

B. BESKRIVNING AV FRAMSTÄLLNINGSMETOD

Den "korta beskrivning av framställningsmetoden" som skall ingå i ansökan om försäljningstillstånd enligt punkt 4 i artikel 4, andra stycket, i direktivet 65/65/EEG skall utformas så att den ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts.

Av denna anledning skall den minst omfatta

- omnämnande av de olika stegen i tillverkningsprocessen så att det går att bedöma om de tillvägagångssätt som använts vid framställningen kan ha medfört någon ogynnsam förändring av beståndsdelarna,

- vid kontinuerlig tillverkning: fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som vidtagits för att se till att den färdiga produkten är homogen,

- den faktiska tillverkningsprocessen med mängduppgifter för alla substanser som används, varvid dock i fråga om hjälpsubstanser, i den mån läkemedelsformen kräver sådana, endast ungefärliga mängder behöver uppges; varje substans som kan försvinna under tillverkningsprocessens gång skall omnämnas,

- uppgifter om på vilka stadier i tillverkningen prover skall tas för processkontroll, när andra data i den dokumentation som ingår i registreringsansökan visar att sådan kontroll är nödvändig som ett led i kvalitetskontrollen av den farmaceutiska specialiteten.

C. KONTROLL AV UTGÅNGSMATERIAL

I detta avsnitt avses med utgångsmaterial alla beståndsdelar som ingår i specialiteten och, om så är nödvändigt, det hölje som avses i avsnitt A, punkt 1 ovan.

De uppgifter och dokument som ingår i ansökan om försäljningstillstånd enligt punkterna 7 och 8 i artikel 4, andra stycket i direktivet 65/65/EEG, skall innefatta resultaten av undersökningar som utförts i anslutning till kvalitetskontrollen för samtliga använda beståndsdelar. Dessa skall ställas samman enligt följande anvisningar:

1. Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopéer

Monografierna i den Europeiska farmakopén skall gälla för alla substanser som förekommer där.

För övriga substanser kan varje medlemsstat i fråga om produkter som framställts inom det egna landet kräva att de skall motsvara kraven i den nationella farmakopén.

Beståndsdelar som uppfyller kraven i Europeiska farmakopén eller någon av medlemsstaternas farmakopé skall anses uppfylla kraven i punkt 7 i artikel 4, andra stycket i direktivet 65/65/EEG på ett tillfredsställande sätt. I detta fall får beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hänvisning till ifrågavarande farmakopé.

Dock gäller att när ett utgångsmaterial som är upptaget i Europeiska farmakopén eller i den nationella farmakopén hos en medlemsstat har framställts enligt en metod som kan ge upphov till föroreningar vilka inte nämns i farmakopémonografin, skall dessa föroreningar och de maximalt tillåtna halterna av dessa uppges samtidigt som en lämplig undersökningsmetod skall anges.

Hänvisning till farmakopéer i tredje land kan tillåtas i sådana fall där substansen varken är beskriven i Europeiska eller i den berörda nationella farmakopén; i så fall skall monografin översändas, om så krävs med en översättning som sökanden ansvarar för.

Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i ett kommande rådsdirektiv om tillnärmning av medlemsstaternas regler om färgämnen som är godkända för användning i farmaceutiska specialiteter.

När det gäller rutinundersökningar av varje tillverkningssats av utgångsmaterial skall endast den del av farmakopén som avser kvalitetskontroller (renhet och halter) vara obligatorisk. Hela skalan av identitetskontroller behöver inte nödvändigtvis utföras när de som har utförts medger en invändningsfri karakterisering. Om så är fallet skall hänvisningen till farmakopémonografin enligt ovan innefatta uppgifter om detta förhållande.

Om specifikationerna för någon substans enligt monografin i Europeiska farmakopén eller en medlemsstats farmakopé inte är tillräckliga för att säkerställa substansens kvalitet, kan den ansvariga myndigheten kräva mer relevanta specifikationer från den som skall ansvara för försäljningen av specialiteten.

2. Utgångsmaterial som inte är upptagna i en farmakopé

Beståndsdelar som inte är upptagna i någon farmakopé skall beskrivas i form av en monografi under följande rubriker:

a) Namn på substansen enligt anvisningarna i avsnitt A, punkt 2, skall kompletteras med uppgift om varje handelsnamn eller vetenskapliga synonymer.

b) Beskrivningen av substansen utformad på liknande sätt som i ett beskrivande avsnitt i den Europeiska farmakopén, skall åtföljas av erforderliga förklarande detaljer, med särskilt angivande av den molekylära strukturen när så är lämpligt. Den måste i så fall åtföljas av en kort beskrivning av syntesmetoden. Om substanserna endast kan beskrivas med hjälp av framställningsmetoden, måste beskrivningen vara tillräckligt utförlig för att karakterisera en substans som är konstant både med avseende på sammansättning och verkan.

c) Identifieringsmetoder får redovisas i form av en fullständig redogörelse för hur substansen framställs och i form av undersökningar som bör utföras rutinmässigt.

d) Undersökningar på renhet skall beskrivas i relation till summan av förutsebara föroreningar, särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så är nödvändigt, de som med hänsyn till den kombination av substanser som avses i ansökan om försäljningstillstånd, kan ha en negativ inverkan på den farmaceutiska specialitetens stabilitet eller störa analysresultatet.

e) Analystekniken måste beskrivas tillräckligt utförligt för att kunna upprepas på begäran av de ansvariga myndigheterna vid kontrollundersökningar. Alla speciella apparater eller den särskilda utrustning som kommer i fråga skall beskrivas tillräckligt utförligt, eventuellt med bifogande av diagram. Uppgift skall lämnas om reagensens sammansättning och framställningsmetod, om detta är nödvändigt.

Metodens standardfel, dess tillförlitlighet och gränserna för godkännande av resultatet skall anges och vid behov förklaras.

För komplexa substanser av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung måste en distinktion göras mellan fall där flera farmakologiska verkningar nödvändiggör en kemisk, fysikalisk eller biologisk kontroll av de viktigaste beståndsdelarna och fall som omfattar produkter innehållande en eller flera grupper av ämnen med likartad verkan och för vilka en samlad analysmetod kan godtas.

f) Eventuella särskilda försiktighetsmått som kan vara nödvändiga vid lagring av utgångsmaterial och, om så behövs, hållbarhetstid skall anges.

D. KONTROLL AV MELLANPRODUKTERNA UNDER TILLVERKNINGSPROCESSEN

De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 4, andra stycket, punkt 7 och 8 i direktivet 65/65/EEG skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd skall omfatta upplysningar om de kontroller som görs av mellanprodukterna under tillverkningens gång i syfte att säkerställa likformighet i tillverkningsprocessen och i fråga om produktens tekniska egenskaper.

Dessa undersökningar är väsentliga för att säkerställa att den farmaceutiska specialitetens sammansättning överensstämmer med deklarationen, när en sökande undantagsvis visar upp en analysmetod för undersökning av den färdiga produkten som inte omfattar haltbestämning av samtliga aktiva substanser eller av samtliga hjälpsubstanser som omfattas av samma krav som de aktiva substanserna.

Detsamma gäller när kontrollen av den färdiga produktens kvalitet är avhängig av processundersökning särskilt i de fall då substansen huvudsakligen definieras genom framställningssättet.

E. KONTROLL AV DEN FÄRDIGA PRODUKTEN

De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 4, andra stycket, punkt 7 och 8 i direktivet 65/65/EEG skall åtfölja ansökan om försäljningstillstånd skall omfatta uppgifter om de kontroller som skall göras av den färdiga produkten. De skall redovisas enligt följande anvisningar:

1. Allmänna kännetecken för de olika läkemedelsformerna

Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna kännetecknen, som kan utföras under tillverkningens gång, skall alltid ingå i kontrollen av slutprodukten.

Som en vägledning och med reservation för eventuella kommande krav i Europeiska farmakopén eller medlemsstaternas nationella farmakopéer anges under punkt 5 nedan de allmänna kännetecken som skall uppges för de olika läkemedelsformerna.

Dessa undersökningar skall i tillämpliga fall avse kontroll av medelvikter med största tillåtna avvikelser för mekaniska, fysikaliska eller mikrobiologiska undersökningar, organoleptiska kännetecken såsom klarhet, färg och smak samt fysikaliska kännetecken, såsom täthet, pH, brytningsindex etc. För vart och ett av dessa kännetecken skall sökanden ange de normer och toleranser som gäller i varje särskilt fall.

2. Identifiering och haltbestämning av den eller de verksamma beståndsdelarna

Beskrivningen av de metoder som skall användas för analys av den färdiga produkten skall vara tillräckligt ingående, så att de lätt kan upprepas, ange tillvägagångssätten för identifiering och haltbestämning av den eller de verksamma beståndsdelarna, antingen i ett representativt prov från tillverkningssatsen eller i ett antal dosenheter som analyserats individuellt.

Genomgående gäller att metoderna måste vara aktuella i fråga om vetenskaplig standard och innefatta förklaringar om analysmetodens standardfel och tillförlitlighet samt om de maximalt tillåtna avvikelserna.

I vissa undantagsfall med särskilt komplexa blandningar, där en haltbestämning av verksamma beståndsdelar som ingår i stort antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva mycket komplicerade undersökningar, något som skulle vara svårt att genomföra för alla tillverkningssatser, kan haltbestämning av en eller flera verksamma beståndsdelar utelämnas på det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på mellansteg i tillverkningsprocessen. Detta undantag får inte utsträckas till att omfatta karakteriseringen av ifrågavarande substanser. Detta förenklade tillvägagångssätt skall kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som möjliggör för den ansvariga myndigheten att försäkra sig om att den farmaceutiska specialitetens sammansättning överensstämmer med den uppgivna deklarationen efter det att den har börjat säljas.

En bestämning av den biologiska aktiviteten är obligatorisk när fysikalisk-kemiska metoder inte är tillräckliga för att ge ett tillfredställande besked om produktens kvalitet.

När uppgifterna enligt B visar att en betydande översatsning av en verksam beståndsdel gjorts vid tillverkningen av den farmaceutiska specialiteten, skall beskrivningen av kontrollmetoden för den färdiga produkten i tillämpliga fall innefatta den kemiska, och om så behövs, den toxikologisk-farmakologiska undersökningen av de förändringar som ifrågavarande beståndsdel har undergått samt, om möjligt, en karakterisering eller haltbestämning av nedbrytningsprodukterna.

3. Identifiering och kvantitativ bestämning av hjälpsubstanserna

Om möjligt skall hjälpsubstanserna åtminstone underkastas karaktäriserande undersökningar.

Metoden som föreslås för identifiering av färgämnen måste kunna göra det möjligt att kontrollera att dessa ämnen är uppförda på den lista som kommer att ingå som bilaga till ett kommande rådsdirektiv om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om färgämnen som får användas i farmaceutiska specialiteter.

En undersökning mot det högsta tillåtna gränsvärdet är obligatoriskt för hjälpsubstanser som omfattas av regler om giftiga ämnen eller som ingår som konserveringsmedel, medan haltbestämning är obligatorisk för beståndsdelar som kan antas påverka fysiologiska funktioner.

4. Undersökning av ofarlighet

Utöver de toxikologisk-farmakologiska undersökningar som redovisats tillsammans med ansökan om försäljningstillstånd skall de analytiska uppgifterna innefatta dokumentation som visar att produkten är ofarlig (inte uppvisar onormal toxicitet) eller uppgifter om lokal tolerans hos djur, i de fall sådan undersökning måste utföras rutinmässigt för att säkerställa produktens kvalitet.

5. Allmänna egenskaper som skall prövas systematiskt på slutprodukten beroende på läkemedelsform

Följande krav har uppställts som en vägledning och med reservation för eventuella kommande bestämmelser i Europeiska farmakopén eller i medlemsstaternas nationella farmakopéer; så t.ex. skall mikrobiologisk kontroll av preparat som är avsedda att tillföras peroralt ske i överensstämmelse med föreskrifterna i Europeiska farmakopén.

Tabletter och piller: färg, vikt och tillåtna dosvariationer, om så erfordras sönderfallstid med angivande av den använda bestämningsmetoden.

Dragerade tabletter: färg, sönderfallstid med angivande av bestämningsmetod, de färdiga tabletternas vikt, tablettkärnans vikt samt tillåten variation per dosenhet.

Kapslar och gelatinkapslar: färg, sönderfallstid med angivande av den använda bestämningsmetoden, innehållets utseende och vikt samt tillåten variation per dosenhet.

Enterodragerade preparat (tabletter, kapslar, gelatinkapslar, granulat): förutom de särskilda kraven för den ifrågavarande läkemedelsformen - resistenstid i konstgjord magsaft jämte använd bestämningsmetod, sönderfallstid i konstgjord tarmsaft jämte den använda bestämningsmetoden.

Preparat försedda med särskilt skyddsöverdrag (tabletter, kapslar, gelatinkapslar, granulat): förutom de särskilda kraven för den ifrågavarande läkemedelsformen, kontroll av höljets effektivitet med hänsyn till den avsedda användningen.

Preparat med gradvis frisättning av de aktiva substanserna: förutom de särskilda kraven för den ifrågavarande läkemedelsformen, krav beträffande den gradvisa frisättningen med angivande av den använda bestämningsmetoden.

Avdelade pulver i kapslar, påsar och oblatkapslar: innehållets art och vikt samt dosvariationer.

Injektionspreparat: färg, nominell volym och tillåtna variationer från denna volym; pH, lösningens klarhet, gränser för partikelstorlek i suspensioner, sterilitetstest med beskrivning av testmetoder; med undantag av speciella fall, kontroll av frihet från pyrogener - med beskrivning av metoden - för preparat som skall ges i enskilda doser på 10 ml eller däröver.

Torrampuller: mängd per ampull och godtagbar dosvariation; krav på sterilitet och kontroll härav.

Drickampuller: färg, utseende, nominell volym och godtagbar dosvariation.

Salvor, krämer etc.: färg och konsistens; vikt och tillåtna avvikelser; typ av läkemedelsbehållare; i vissa fall mikrobiologisk kontroll.

Suspensioner: färg, i fall av bottensats möjlighet att återställa suspensionen.

Emulsioner: färg, typ, stabilitet.

Suppositorier och vagitorier: färg, vikt med godtagbar viktvariation, smälttemperatur eller sönderfallstid med angivande av bestämningsmetod.

Aerosoler: beskrivning av behållare och ventil med angivande av dos per tryckning samt tillåtna gränser för partikelstorlek, om produkten är avsedd för inandning.

Ögondroppar, ögonsalvor, ögonbad: färg, utseende; sterilitetskontroll med beskrivning av den använda metoden, i tillämpliga fall klarhet samt tillåtna gränser för partikelstorlek i suspensionerna, bestämning av pH.

Siraper, vattenlösningar etc.: färg, utseende.

F. HÅLLBARHETSUNDERSÖKNINGAR

De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 4, andra stycket, punkt 6 och 7 i direktivet 65/65/EEG måste åtfölja ansökan om försäljningstillstånd skall uppfylla följande krav:

En redogörelse skall lämnas över de undersökningar enligt vilka hållbarhetstiden har fastställts.

När det färdiga läkemedlet kan ge upphov till toxiska sönderfallsprodukter måste sökanden deklarera dessa och anvisa metoder för karakterisering och analys.

Konklusionerna skall innefatta de analysresultat som legat till grund för beräkningen av hållbarhetstiden under normala eller, när så är lämpligt, under särskilda lagringsbetingelser.

En studie av interaktionen mellan läkemedlet och behållaren skall redovisas om risk anses föreligga för en sådan interaktion, särskilt i fråga om injektionspreparat eller aerosoler avsedda för invärtes bruk.

DEL 2 TOXIKOLOGISKA OCH FARMAKOLOGISKA UNDERSÖKNINGAR

De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 4, andra stycket, punkt 8 i direktivet 65/65/EEG måste åtfölja ansökan om registrering skall uppfylla de krav som uppställts i kapitel I och II nedan.

KAPITEL I

UTFÖRANDE AV UNDERSÖKNINGARNA

A. INTRODUKTION

Av de toxikologiska och farmakologiska undersökningarna måste följande framgå:

1. Den potentiella toxiciteten hos läkemedlet och dess eventuella farliga och oönskade toxiska effekter när det användes för människor enligt föreskrift. Den betydelse som dessa effekter skall tillmätas skall bedömas med hänsyn till hur allvarligt det sjukdomstillstånd är som skall behandlas.

2. Läkemedlets farmakologiska egenskaper både i kvalitativt och kvantitatvt avseende i relation till dess föreslagna användning på människor. Alla resultat måste vara tillförlitliga och allmängiltiga. När så är lämpligt skall matematiska och statistiska metoder användas vid planeringen av försöken och vid utvärderingen av resultaten.

Dessutom är det nödvändigt att delge de läkare som skall utföra den kliniska prövningen uppgifter om läkemedlets användbarhet vid sjukdomsbehandling.

B. TOXICITET

1. Toxicitet efter tillförsel av en enstaka dos (akut toxicitet)

Med undersökning av akut toxicitet avses en kvalitativ och kvantitativ studie av de toxiska reaktioner som kan uppträda efter tillförsel av en enstaka dos av den aktiva substansen eller av de substanser som ingår i den farmaceutiska specialiteten och i de proportioner i vilka de ingår.

Om möjligt bör läkemedlet underkastas undersökning av akut toxicitet i bruksfärdig form.

Denna studie skall omfatta de symtom som observeras och de lokala reaktioner som kan uppträda. Om möjligt bör LD50-värdet med konfidensgränser (95%) bestämmas. Observationstiden för försöksdjuren skall bestämmas av försöksledaren och skall omfatta minst en vecka.

Undersökningen av akut toxicitet måste utföras på minst två djurarter av känd härkomst och normalt skall minst två olika administrationsvägar användas, varav en skall vara detsamma som för den föreslagna användningen för människor och den andra ett sätt som säkerställer systemisk absorption av substansen. Denna undersökning måste utföras på samma antal djur av han- som av honkön.

I fråga om aktiva substanser i kombination måste undersökningen utföras på ett sådant sätt att det kan fastställas om det föreligger potentiering eller ej eller om nya toxiska effekter uppträder.

2. Toxicitet vid upprepad dosering (subakut eller kronisk toxicitet)

Undersökningarna av toxiciteten vid upprepad dosering är avsedda att påvisa de fysiologiska och/eller patologiska förändringar som kan framkallas genom upprepad administration av den aktiva substansen eller den kombination av aktiva substanser som är föremål för undersökning och att fastställa sambandet mellan dessa förändringar och doseringen.

I allmänhet är det önskvärt att utföra två undersökningar: en korttidsstudie omfattande två till fyra veckor och en långtidsstudie. Längden av den senare måste avpassas efter den avsedda kliniska användningen. Dess syfte skall vara att på experimentell väg fastställa det icke-toxiska dosintervallet för läkemedlet och normalt skall studien pågå i tre till sex månader.

I fråga om farmaceutiska specialiteter som skall administreras endast vid enstaka tillfällen till människor skall en enda undersökning med en längd av två till fyra veckor utföras.

Om den ansvarige försöksledaren emellertid med hänsyn till den föreslagna användningstiden på människa väljer att låta studien pågå en längre eller kortare tid än vad som angivits ovan, skall han motivera detta.

Motivering skall även ges för valet av dosering.

Toxicitetsundersökningar vid upprepad dosering skall utföras på två olika däggdjursarter, av vilka en måste vara en icke-gnagare. Administrationsvägen skall väljas med hänsyn tagen till det terapeutiska syftet och möjligheterna till systemisk absorption. Doseringsmetod och -frekvens skall tydligt anges.

Den högsta dosen bör sättas tillräckligt högt för att skadliga verkningar skall framträda. De lägre doserna skall göra det möjligt att bestämma hur väl djuret tolererar läkemedlet.

Om möjligt och alltid vid försök på små gnagare skall försöken och kontrollprocedurerna utformas med hänsyn till det aktuella problemets vidd och möjligheten att fastställa konfidensgränser.

Utvärderingen av de toxiska effekterna skall baseras på observationer av beteende, tillväxt, hematologiska och biokemiska undersökningar, särskilt sådana som berör utsöndringsmekanismerna och dessutom på obduktionsfynd och tillhörande histologiska data. Valet och omfattningen av varje grupp av undersökningar skall anpassas till den djurart som användes och den aktuella vetenskapliga kunskapen.

När det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts i enlighet med bestämmelserna i detta direktiv får långtidsstudierna, med undantag för de fall där undersökningarna av akut och subakut toxicitet visat förekomst av potentiering eller nya toxiska effekter, modifieras på lämpligt sätt av försöksledaren, samtidigt som skälen för en sådan åtgärd skall redovisas. Substanser som har visats vara säkra genom vidsträckt användning under minst tre år vid klinisk behandling av människor och vid kliniska prövningar skall behandlas på samma sätt som kända substanser som redan har undersökts i enlighet med dessa normer och försöksplaner.

Ett hjälpämne som används för första gången i läkemedel skall behandlas som en aktiv beståndsdel.

C. TOXISK EFFEKT PÅ FOSTRET

Denna undersökning omfattar påvisande av toxiska och i synnerhet teratogena effekter som observerats hos fostret efter att den undersökta substansen tillförts hondjuret under dräktigheten.

Även om dessa undersökningar hittills haft endast begränsat värde vad gäller möjligheten att förutsäga sådana effekter genom att överföra resultaten till människa, anses de ge viktiga upplysningar i de fall resultaten visar sådana effekter som resorption av foster och andra avvikelser.

Att utelämna dessa undersökningar, antingen därför att den farmaceutiska specialiteten i normala fall inte kommer att användas av kvinnor i fertil ålder eller av andra skäl måste ges en tillfredsställande motivering.

Dessa undersökningar skall utföras på minst två djurarter: en kaninstam som är känslig för kända teratogena substanser och råttor eller möss (med angivande av stam) eller, om så är lämpligt, på någon annan djurart.

Den detaljerade försöksuppläggningen (antal djur, vilka mängder som tillförts, dosernas fördelning över tiden och kriterierna för utvärdering av resultaten) skall anpassas till den vetenskapliga kunskapen vid den tid när ansökan lämnas in och vilken statistisk signifikansnivå som krävs för resultaten.

D. UNDERSÖKNING AV EFFEKT PÅ FORTPLANTNINGSFUNKTIONEN

Om resultaten av andra undersökningar avslöjar någonting som tyder på skadliga effekter på avkomman eller någon störning av den hanliga eller honliga fortplantningsförmågan, skall detta utredas genom lämpliga undersökningar.

E. CANCERFRAMKALLANDE EFFEKT

Stor vikt skall läggas vid undersökningar för att avslöja cancerframkallande effekter i fråga om substanser:

1. som uppvisar nära kemisk släktskap med substanser om vilka man vet att de kan framkalla cancer eller med substanser som underlättar uppkomst av sådana effekter.

2. som har gett upphov till misstänkta förändringar under undersökningarna av toxicitet vid långvarig tillförsel.

Sådana undersökningar kan också krävas i fråga om substanser som skall ingå i farmaceutiska specialiteter som kan förväntas bli tillförda regelbundet under långa perioder av patientens liv.

F. FARMAKODYNAMIK

Denna rubrik innefattar variationer i de fysiologiska funktionerna som orsakats av substansen, oavsett om dessa funktioner är normala eller har modifierats på experimentell väg.

Denna studie skall planeras utifrån två klart skilda utgångspunkter.

För det första skall de verkningar som den terapeutiska användningen grundar sig på beskrivas på ett tillfredsställande sätt. Resultaten skall uttryckas kvantitativt med användning t.ex. av dos-effektkurvor, tid-effektkurvor etc. och om möjligt i jämförelse med data som hänför sig till substans med känd effekt. När effekten anges vara starkare skall skillnaden påvisas och styrkas genom statistisk signifikans.

För det andra skall den ansvarige forskaren lägga fram en allmän farmakologisk karakteristik av substansen med särskild hänsyn till bieffekter. I allmänhet skall de fysiologiska huvudfunktionerna undersökas. Dessa undersökningar måste göras mer ingående allt eftersom de doser som framkallar biverkningar närmar sig dem som krävs för att uppnå de huvudsakliga effekter som ligger till grund för den föreslagna användningen.

Försökstekniken skall, om det inte är fråga om välkända förfaranden, beskrivas tillräckligt ingående för att kunna upprepas och den ansvarige forskaren måste styrka dess tillämplighet. De experimentella resultaten skall läggas fram på ett överskådligt sätt, och statistisk signifikans skall anges när detta är relevant.

Om inte goda skäl för motsatsen kan anföras skall en undersökning göras för att fastställa om upprepad tillförsel av substansen medför någon kvantitativ ändring av effekterna.

Undersökningar av aktiva substanser i kombination kan vara berättigade att göra antingen på farmakologiska grunder eller på grund av angiven terapeutiskt effekt.

I det första fallet skall den farmakodynamiska studien påvisa interaktioner som skulle kunna göra kombinationen av värde vid terapeutisk användning.

I det senare fallet, när man eftersträvar ett vetenskapligt berättigande för kombinationen genom terapeutiska försök skall det av undersökningen framgå om de effekter som förväntas från kombinationen kan påvisas hos djur och betydelsen av eventuella sidoeffekter skall åtminstone undersökas.

Om det i kombinationen ingår en ny aktiv substans måste denna tidigare ha undersökts ingående.

G. FARMAKOKINETIK

Med farmakokinetik avses studiet av den aktiva substansens öde i organismen och innefattar studiet av substansens absorption, distribution, omvandling i kroppen och elimination.

Studiet av dessa olika faser kan utföras med hjälp av både fysikaliska, kemiska och biologiska metoder och genom observation av den farmakodynamiska aktivitet som substansen besitter.

Uppgifter om distribution och elimination skall vara obligatoriska i samtliga fall där man måste ha tillgång till sådana data för att fastställa doseringen hos människor och i fråga om kemoterapeutiska substanser (antibiotika etc.) och substanser vilkas användning betingas av att de saknar farmakodynamiska effekter (t.ex. många diagnostika).

Farmakokinetisk undersökning av farmakologiskt aktiva substanser är önskvärd.

I fråga om nya kombinationer av kända substanser som har undersökts i enlighet med föreskrifterna i detta direktiv skall farmakokinetiska studier inte krävas om toxicitetsstudierna och de kliniska försöken motiverar att de utelämnas. Samma sak skall gälla beträffande substanser som har visats vara effektiva och oskadliga genom vidsträckt terapeutisk användning under en period av åtminstone tre år och genom kliniska prövningar.

H. LÄKEMEDEL FÖR UTVÄRTES BRUK

När en farmaceutisk specialitet är avsedd för utvärtes bruk måste studier av den systemiska absorptionen utföras samtidigt som hänsyn också måste tas till möjligheten att läkemedlet används på skadad hud. Endast om det är bevisat att den systemiska absorptionen är försumbar under dessa omständigheter får undersökningar av toxicitet genom absorption vid upprepad dosering, fosterskadande effekt och effekten på fortplantningsfunktionen utelämnas.

Om å andra sidan systemisk absorption påvisas i anslutning till kliniska försök skall toxicitetsundersökningar på djur utföras tillsammans med undersökningar av fosterskadande effekt om så är nödvändigt.

I samtliga fall skall undersökningar av hur substansen tolereras lokalt vid upprepad applikation undersökas med särskild omsorg och innefatta histologiska undersökningar. I de fall som avses i avsnitt E skall möjligheten av sensibilisering undersökas tillsammans med eventuell cancerframkallande effekt.

KAPITEL II

PRESENTATION AV UPPGIFTER OCH DOKUMENTATION

Såsom vid allt vetenskapligt arbete skall akten med de toxikologiska och farmakologiska undersökningarna omfatta följande:

a) En introduktion som definierar ämnet, om möjligt åtföljd av en bibliografi över publicerade data.

b) En utförlig prövningsplan som ger en beskrivning av metoderna, vilka apparater och vilket material som använts, uppgifter om djurens art, ras och stam, varifrån de levererats, deras antal och hur de förvarats och utfodrats, varvid bl.a. skall framgå om de varit specifikt patogenfria (SPF) eller ej. I de fall någon av de undersökningar som har räknats upp i det föregående uteslutits skall orsaken till detta anges.

c) Alla viktiga resultat som framkommit, oavsett om de är gynnsamma eller ogynnsamma. Originaldata skall redovisas tillräckligt utförligt för att möjliggöra en kritisk värdering av resultaten oberoende av författarens tolkning av dem. För att förklara och belysa dem kan kopior av kymogram, mikrofotografier etc. bifogas.

d) En statistisk analys av resultaten, när undersökningsprogrammet motiverar detta jämte variansen inom värdena.

e) En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om de toxikologiska och farmakologiska egenskaperna hos substansen, om dess säkerhetsmarginal i förhållande till djuren och om dess möjliga biverkningar, om dess användningsområden och om dess aktiva dosnivåer liksom även tänkbara inkompatibiliteter.

f) Alla uppgifter som behövs för att ge klinikern en så fullständig bild som möjligt av den farmaceutiska specialiteten som omfattas av ansökan och dess användbarhet. Diskussionen skall kompletteras med förslag beträffande vilken behandling som kan komma i fråga vid akuta förgiftningar och biverkningar som kan uppträda hos människor.

g) En sammanfattning tillsammans med noggranna bibliografiska hänvisningar till publicerade data.

DEL 3 KLINISKA PRÖVNINGAR

De uppgifter och den dokumentation som följer med ansökan om försäljningstillstånd i enlighet med punkt 8, artikel 4, andra stycket i direktivet 65/65/EEG skall lämnas i enlighet med vad som föreskrivs i Kapitel I och II nedan.

KAPITEL I

UTFÖRANDE AV PRÖVNINGARNA

1. Kliniska prövningar måste alltid föregås av tillräckliga farmakologiska och toxikologiska undersökningar som utförts på djur i enlighet med de krav som uppställts i detta direktiv för sådana undersökningar. Den kliniker som ansvarar för prövningen måste göra sig förtrogen med de slutsatser som dragits från de farmakologiska och toxikologiska studierna och därför måste sökanden förse honom med fullständiga farmakologiska och toxikologiska rapporter.

2. Kliniska prövningar måste utföras i form av "kontrollerade kliniska försök". Utformningen av prövningarna varierar från fall till fall och är också beroende av etiska överväganden. Sålunda kan det i vissa fall vara mera relevant att jämföra den terapeutiska effekten av en ny farmaceutisk specialitet med effekten av ett etablerat läkemedel, vars terapeutiska värde är känt, hellre än med effekten av placebo.

3. Såvitt möjligt, och i synnerhet vid prövningar där effekten av läkemedlet inte kan mätas objektivt, bör "dubbel-blind"-metoden för kontrollerade studier användas.

4. Om statistiska metoder krävs för att fastställa den terapeutiska effekten, måste de kriterier som ligger till grund för prövningen vara tillräckligt exakta för att göra det möjligt att göra en statistisk analys. Att låta ett stort antal patienter ingå i prövningen kan inte betraktas som en fullgod ersättning för en ordentligt kontrollerad prövning.

KAPITEL II

PRESENTATION AV UPPGIFTER OCH DOKUMENTATION

1. De kliniska uppgifter som skall lämnas enligt punkt 8 i artikel 4, andra stycket, av direktivet 65/65/EEG måste göra det möjligt att bilda sig en tillräckligt välgrundad och vetenskapligt giltig uppfattning om i vad mån den farmaceutiska specialiteten motsvarar de kriterier som ställts upp för att försäljningstillstånd skall kunna meddelas. Följaktligen är det ett viktigt krav att resultaten av alla kliniska prövningar redovisas, både gynnsamma och ogynnsamma.

2. Resultaten av kliniska prövningar skall redovisas i enlighet med följande uppdelning:

A. KLINISK-FARMAKOLOGISKA UPPGIFTER

(Klinisk farmakologi)

1. Om möjligt skall redovisas resultaten av

a) undersökningar som klarlägger de farmakologiska effekterna,

b) undersökningar som klarlägger de farmakodynamiska mekanismer som ligger till grund för den terapeutiska effekten,

c) undersökningar som klarlägger den omvandling som läkemedlet undergår i kroppen och de huvudsakliga farmakokinetiska förloppen.

Om dessa data utelämnas helt eller delvis måste en förklaring ges.

Om oväntade resultat skulle uppträda under undersökningarnas gång måste ytterligare preliminära toxikologiska och farmakologiska undersökningar på djur utföras och granskas.

2. Om den farmaceutiska specialiteten är avsedd att ges under lång tid, skall uppgifter lämnas om eventuella förändringar i den farmakologiska effekten vid upprepad tillförsel.

3. Om läkemedlet är avsett att normalt ges samtidigt med andra läkemedel, skall redovisas undersökningar över kombinerad tillförsel för att klarlägga eventuella förändringar i den farmakologiska effekten.

4. Alla biverkningar som noterats under prövningarna skall beskrivas var för sig.

B. KLINISKA UPPGIFTER

1. Individuella fallbeskrivningar - Journaluppgifter

Uppgifterna om de kliniska prövningarna måste vara tillräckligt detaljerade för att möjliggöra en objektiv bedömning. Som en allmän regel gäller att dessa prövningar bör utföras på en sjukvårdsinrättning.

Syftet med prövningarna skall anges tillsammans med kriterierna, både de gynnsamma och de ogynnsamma, för utvärdering av resultaten.

Varje undersökningsansvarig läkare skall meddela sitt namn, sin adress, sina befattningar, akademiska meriter och kliniska uppgifter, meddela var prövningen ägt rum och ställa samman följande uppgifter med avseende på varje enskild patient:

1. Identifiering av patienten (t.ex. genom hänvisning till hans journalnummer).

2. Kriterierna för att låta patienten ingå i prövningen.

3. Patientens ålder.

4. Patientens kön.

5. Diagnos och indikationer för vilka läkemedlet gavs och patientens anamnes tillsammans med relevanta uppgifter om tidigare sjukdomar.

6. Dosering och administreringssätt för läkemedlet.

7. Doseringsfrekvens och eventuella försiktighetsmått vid tillförandet av läkemedlet.

8. Behandlingens varaktighet och den efterföljande observationsperiodens längd.

9. Uppgifter om läkemedel som administrerats tidigare eller som tillförts samtidigt, dvs. under den period då undersökningen pågått.

10. Dietföreskrifter, om de är av betydelse.

11. Alla resultat av kliniska prövningar (innefattande ogynnsamma eller negativa resultat) tillsammans med en fullständig redogörelse för de kliniska observationerna och resultaten av kliniska undersökningar (såsom röntgenundersökningar, elektroencefalogram, elektrokardiogram, laboratorieanalyser, fysiologiska undersökningar etc.), som krävs för att ta ställning till ansökan. De använda metoderna måste specificeras och signifikanserna för framkomna variationer i resultaten måste förklaras (t.ex. metodens varians, variansen mellan individer och mellan effekter av behandlingen).

12. Alla uppgifter om de biverkningar som observerats, vare sig de är skadliga eller ej och eventuella åtgärder som vidtagits som en följd av dessa. Sambandet mellan orsak och verkan måste undersökas med samma omsorg som normalt ägnas påvisande av terapeutisk effekt.

13. Ett utlåtande om varje enskild patient.

Om någon eller flera av uppgifterna 1-13 saknas, måste en förklaring till detta lämnas.

De uppgifter som nämns ovan måste sändas in till de behöriga myndigheterna.

De behöriga myndigheterna får göra avkall helt eller delvis på dessa krav om dokumentationen är mycket omfattande eller om det föreligger andra giltiga skäl av samma tyngd, dock med det förbehållet att sammanfattningen och slutsatserna enligt punkt 2 nedan måste vila på säker grund.

Den som ansvarar för att släppa ut den farmaceutiska specialiteten på marknaden måste vidta åtgärder för att garantera att de originaldokument som utgjorde grunden för de uppgifter som lämnades - inklusive koderna för att hänföra dokumenten till patienterna i fråga - förvaras i åtminstone fem år efter det att dossierna lämnats över till den behöriga myndigheten.

2. Sammanfattning och slutsatser

1. De kliniska observationer som avses i uppgifterna 1-13 under punkt 1 ovan skall summeras i en sammanfattning av prövningarna och resultaten av dessa, som utvisar

a) antalet patienter jämte kön,

b) urvalet och åldersfördelningen inom de patientgrupper som ingått i undersökningarna och i kontrollgrupperna,

c) antalet patienter som uteslutits ur prövningarna i förtid jämte skälet varför detta skett,

d) när kontrollerade prövningar utförts under ovannämnda betingelser, om kontrollgruppen

- var obehandlad

- gavs placebo

- gavs något annat läkemedel med känd effekt,

e) frekvensen av observerade biverkningar,

f) uppgifter om patienter, som löper förhöjd risk, t.ex. äldre personer, barn, kvinnor under graviditets- eller menstruationsperiod eller patienter, vilkas fysiologiska eller patologiska tillstånd kräver särskilt övervägande,

g) en statistisk värdering av resultaten när detta är motiverat med hänsyn till prövningarnas uppläggning och de variabla faktorer som gör sig gällande.

2. Slutligen skall den för prövningen ansvarige klinikern i de allmänna slutsatserna som kan dras av de experimentella data avge ett utlåtande om läkemedlets säkerhet under normala användningsbetingelser, dess kompatibilitet, dess terapeutiska effekt och all information av värde vad beträffar indikationer och kontraindikationer, dosering och genomsnittlig varaktighet av behandlingen tillsammans med eventuella särskilda försiktighetsmått som bör iakttas under behandlingen och de kliniska symtomen vid överdosering.

C. ALLMÄNNA SYNPUNKTER

1. Den för prövningen ansvarige klinikern skall alltid meddela sina iakttagelser i fråga om

a) tecken på vanebildning, tillvänjning eller svårigheter vid avvänjning,

b) eventuella interaktioner som observerats med andra läkemedel som givits samtidigt,

c) vilka kriterier som legat till grund för uteslutning av patienter från prövningarna.

2. Uppgifter om en ny kombination av läkemedel måste vara identiska med dem som krävs för ett nytt läkemedel och måste styrka kombinationens säkerhet och dess terapeutiska effekt.

KAPITEL III

GRANSKNING AV ANSÖKNINGAR OM FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND

Vid granskningen av en ansökan som inlämnats i enlighet med artikel 4 i direktivet 65/65/EEG skall de ansvariga myndigheterna i medlemsstaterna tillämpa följande principer:

1. Belöningen av ansökan om försäljningstillstånd skall grundas på de kliniska prövningar eller kliniskt-farmakologiska försök som utformats för att fastställa läkemedlets terapeutiska effekt och säkerhet under normal användning med hänsyn till de terapeutiska indikationerna för användning på människor. Terapeutiska fördelar måste uppväga möjliga risker.

2. Kliniska uttalanden om den terapeutiska effekten eller säkerhet hos en farmaceutisk specialitet under normala användningsbetingelser som inte är vetenskapligt underbyggda kan inte accepteras som godtagbara bevis.

3. Påvisande av farmakodynamiska effekter hos människor kan inte i sig självt anses ge tillräckligt underlag för slutsatser om möjligheten av någon speciell terapeutisk effekt.

4. Värdet av data om den terapeutiska effekten av en farmaceutisk specialitet och dess säkerhet under normala användningsbetingelser ökar avsevärt om sådana data insamlas av flera kompetenta forskare som arbetar oberoende av varandra.

5. När sökanden i fråga om en särskild indikation kan visa att han inte är i stånd att få fram utförliga data om den terapeutiska effekten och säkerheten under normala användningsbetingelser på grund av någon av följande orsaker får försäljningstillstånd meddelas på vissa villkor:

a) De indikationer för vilka produkten ifråga är avsedd att användas är så sällsynta att sökanden inte rimligtvis kan förväntas vara i stånd att lägga fram en utförlig dokumentation.

b) Utförlig information med hänsyn till den vetenskapliga kunskapen vid ifrågavarande tidpunkt inte kan framtagas.

c) Att skaffa fram sådan information skulle stå i motsats till allmänt accepterade medicinsk-etiska regler.

De villkor som skall ställas upp för ett försäljningstillstånd är följande:

a) Den ifrågavarande farmaceutiska specialiteten får tillhandahållas enbart mot läkarrecept och får i särskilda fall administreras endast under sträng medicinsk kontroll, om möjligt på sjukhus.

b) På packsedeln och i den medicinska informationen skall läkaren göras uppmärksam på att de uppgifter om den farmaceutiska specialiteten som är tillgängliga för närvarande i vissa särskilt angivna avseenden är otillräckliga.