KOMMISSIONENS FÖRORDNING (EG) nr 542/95 av den 10 mars 1995 om prövning av ändringar av villkoren för försäljningstillstånd för läkemedel som omfattas av rådets förordning (EEG) nr 2309/93

EUROPEISKA GEMENSKAPERNAS KOMMISSION HAR ANTAGIT DENNA FÖRORDNING

med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska gemenskapen,

med beaktande av rådets förordning (EEG) nr 2309/93 (1), av den 22 juli 1993, om gemenskapsförfaranden för godkännande för försäljning av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet, särskilt artikel 15.4 och 37.4 i denna, och

med beaktande av följande:

Lämpliga bestämmelser bör antas för prövning av ändringar av villkoren för godkännande för försäljning av läkemedel i enlighet med förordning (EEG) nr 2309/93.

Det är lämpligt att föreskriva i synnerhet ett anmälningsförfarande och administrativa förfaranden gällande ändringar av mindre betydelse och att man för detta ändamål lämpligen noggrant bör definiera vad som avses med "ändring av mindre betydelse".

Det är dessutom lämpligt att, bland de ändringar som inte kan kvalificeras såsom varande av mindre betydelse, urskilja dem som fordrar inlämnande av en ny ansökan om godkännande, eftersom de innebär en grundläggande förändring rörande läkemedlets kvalitet, säkerhet eller effektivitet.

Åtgärderna i denna förordning är förenliga med yttrandena från Ständiga kommittén för humanläkemedel och Ständiga kommittén för veterinärmedicinska specialiteter.

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

Räckvidd och definitioner

Artikel 1

1) I denna förordning fastställs prövningssätten för ansökningar om ändringar av villkoren för ett tillstånd för försäljning tidigare utfärdat i enlighet med rådets förordning (EEG) nr 2309/93.

2) Denna förordning påverkar inte möjligheten för innehavaren av försäljningstillståndet att tillfälligt vidta brådskande begränsningsåtgärder av säkerhetsskäl, då fara föreligger för människors eller djurs hälsa. Innehavaren skall genast informera myndigheten om detta. Om inte myndigheten kommer med invändningar inom ett dygn, får dessa begränsningsåtgärder verkställas och ansökan om motsvarande ändring omgående inlämnas till myndigheten i enlighet med artiklarna 6 och 7 i denna förordning.

Artikel 2

I denna förordning avses med

1. "ändring av villkor för ett försäljningstillstånd": en ändring av innehållet i de dokument som åsyftas i artikel 6.1 och 6.2 eller artikel 28.1 och 28.2 i rådets förordning (EEG) nr 2309/93, sådana de framlades då beslutet om försäljningstillstånd meddelades enligt artikel 10 eller artikel 32 i samma förordning, eller efter varje redan godkänd ändring, så vitt inte inlämnandet av en ny ansökan om försäljningstillstånd inbegärts i kraft av bilaga II till denna förordning.

2. "brådskande begränsningsåtgärd av säkerhetsskäl": att innehavaren av försäljningstillståndet tillfälligt ändrar informationen om produkterna för att begränsa läkemedlets föreskrifter, dosering eller de arter som är målgrupper, eller lägger till en föreskrift som står i strid med den förra eller en varning som blivit nödvändig på grund av nya uppgifter om säkerheten vid användandet av läkemedlet.

Artikel 3

1. a) Med ändring av mindre betydelse (eller av typ I) menas en ändring sådan den definieras i artikel 2 och som förekommer i bilaga I till denna förordning, följaktligen att de villkor som står uppställda i samma bilaga för ifrågavarande ändring är uppfyllda.

b) Med ändring av större betydelse (eller av typ II) menas en ändring sådan den definieras i artikel 2, och som inte kan anses tillhöra typ I enligt föregående paragraf.

2. Vid tillämpningen av denna förordning anses inte överlåtelsen av försäljningstillstånd till en ny innehavare på andra villkor än de föreskrivna i punkt 3 i bilaga I till denna förordning, liksom ändring av maximal gräns för bottensatser, (LMR) som ändringar enligt artikel 2.1.

Förfarande vid tillkännagivande tillämpligt på ändringar av mindre betydelse

Artikel 4

1. I avsikt att utverka en ändring av typ I skall innehavaren av försäljningstillståndet lämna in en ansökan till myndigheten åtföljd av handlingar som bestyrker att de föreskrivna villkoren i bilaga I till denna förordning är uppfyllda och att samtliga tillhörande dokument följaktligen ändrats.

2. En ansökan enligt punkt 1 får bara gälla en ändring i försäljningstillståndet. Då flera ändringar anförs i samma försäljningstillstånd lämnar innehavaren av detta tillstånd in lika många ansökningar enligt punkt 1 som önskade ändringar, och påpekar i var och en av dessa existensen av övriga ansökningar.

3. Trots bestämmelserna i punkt 2 då en ändring av ett försäljningstillstånd på grund av sin karaktär förutsätter ytterligare en eller flera ändringar, kan denna serie ändringar vara föremål för en enda ansökan. Denna enda ansökan bör beskriva sambandet mellan huvudändringen och de ändringar som är en följd av denna.

4. För att vara giltig bör varje ansökan enligt punkt 1 stämma överens med samtliga åtgärder i denna artikel och åtföljas av motsvarande avgift i enlighet med relevanta gemenskapsbestämmelser.

Artikel 5

1. Om myndigheten inom de 30 dagar som följer på mottagandet av en i enlighet med artikel 4 giltig ansökan, inte till innehavaren av försäljningstillståndet ställer ett utlåtande som strider mot meningen av punkt 4 i denna artikel, anses den begärda ändringen godkänd.

2. Under den tidsfrist som nämns i föregående punkt skall myndigheten informera kommissionen om den ändring som anförs i villkoren för försäljningstillståndet. Vid behov skall kommissionen ändra beslut fattat i enlighet med artikel 10 eller 32 i rådets förordning (EEG) nr 2309/93. Beslut som ändrats på detta sätt träder retroaktivt i kraft dagen efter den tidsfrist som föreskrivs i punkt 1.

3. Vid behov utförs en nödvändig uppdatering av det gemenskapsregister över läkemedel som avses i artiklarna 12 och 34 i rådets förordning (EEG) nr 2309/93.

4. Då ansökan enligt myndighetens mening inte kan godkännas skickar den ett negativt utlåtande till innehavaren av försäljningstillståndet inom den tidsfrist som föreskrivs i punkt 1 där man nämner de sakliga skälen till detta utlåtande,

a) inom de 30 dagar som följer på mottagandet av detta utlåtande, kan innehavaren av försäljningstillståndet ändra ansökan så att han tar vederbörlig hänsyn till åberopade skäl; i detta fall tillämpas åtgärderna i punkterna 1-3 i denna artikel på den ändrade ansökan,

b) om innehavaren inte ändrar eller inte kan ändra ansökan i den mening som föreskrivs i a anses denna ansökan avslagen.

Förfarande vid godkännande av ändringar av större betydelse

Artikel 6

1. I avsikt att utverka en ändring av typ II skall innehavaren av tillståndet lämna in en ansökan till myndigheten, åtföljd av tillhörande upplysningar och handlingar som anges i artikel 2.1 i denna förordning.

Till ansökan skall även följande bifogas:

- Uppgifter som rättfärdigar den ändring man ansöker om.

- Samtliga handlingar som ändrats i enlighet med ansökan.

- Tillägg eller uppdatering i befintligt expertutlåtande/befintliga expertutlåtanden för att ta hänsyn till den begärda ändringen.

2. En ansökan enligt punkt 1 får bara gälla en ändring i försäljningstillståndet. Då flera ändringar anförs i samma försäljningstillstånd lämnar innehavaren av detta tillstånd in lika många ansökningar enligt punkt 1 som önskade ändringar, och påpekar i var och en av dessa existensen av övriga ansökningar.

3. Trots bestämmelserna i punkt 2, då en ändring av ett försäljningstillstånd på grund av sin karaktär förutsätter ytterligare en eller flera ändringar, kan denna serie ändringar vara föremål för en enda ansökan. Denna enda ansökan bör beskriva sambandet mellan huvudändringen och de ändringar som är en följd av denna.

4. För att vara giltig bör varje ansökan enligt punkt 1 stämma överens med samtliga åtgärder i denna artikel och åtföljas av motsvarande avgift i enlighet med relevanta gemenskapsbestämmelser.

Artikel 7

1. Inom de 60 dagar som följer på mottagandet av enligt artikel 6 giltig ansökan lämnar den behöriga kommittén inom myndigheten ett utlåtande.

2. Under denna period kan den behöriga kommittén endast en gång begära att innehavaren av tillståndet lämnar upplysningar som kompletterar dem som redan har lämnats i enlighet med artikel 6. I detta fall medges en extra tidsfrist på 60 dagar. Denna tidsfrist kan av den behöriga kommittén förlängas med ett antal dagar som kommittén på eget initiativ eller på tillståndsinnehavarens begäran beslutar om.

Artikel 8

1. När den behöriga kommittén lämnar ett positivt utlåtande informerar myndigheten omedelbart tillståndsinnehavaren och kommissionen om detta, samt meddelar den senare de ändringar som skall göras i villkoren för försäljningstillståndet och bifogar handlingar som har begärts in i enlighet med artikel 9.3 eller artikel 31.3 i rådets förordning (EEG) nr 2309/93.

2. När den behöriga kommittén lämnar ett negativt utlåtande skall det föreskrivna överklagningsförfarandet i artikel 9.1 och 9.2 eller artikel 31.1 och 31.2 i rådets förordning (EEG) nr 2309/93 tillämpas.

3. Beslut som ändrar villkoren för försäljningstillstånd skall godkännas enligt det förfarande som finns föreskrivet i artiklarna 10 eller 32 i rådets förordning (EEG) nr 2309/93.

4. Vid behov utförs en nödvändig uppdatering av Gemenskapsregistret över läkemedel enligt artikel 12 och 34 i rådets förordning (EEG) nr 2309/93.

Artikel 9

Denna förordning träder i kraft den tredje dagen efter det att den har offentliggjorts i Europeiska gemenskapernas officiella tidning.

Denna förordning är till alla delar bindande och direkt tillämplig i alla medlemsstater.

Utfärdad i Bryssel den 10 mars 1995.

På kommissionens vägnar

Martin BANGEMANN

Ledamot av kommissionen

(1) EGT nr L 214, 24.8.1993, s. 1.

BILAGA I

ÄNDRINGAR AV MINDRE BETYDELSE (TYP I) AV ETT FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND ENLIGT VILLKOREN I ARTIKEL 3.1

Preliminära indikationer

A. Som undantag skall för de läkemedel som omfattas av direktiv 89/342/EEG (1), 89/381/EEG (2) eller 90/677/EEG (3), eller som anses omfattas av lista A i annexet till rådets förordning (EEG) nr 2309/93, det förfarande tillämpas som fastställs i artiklarna 6 och 7 i denna förordning vid ändringar av mindre betydelse nr 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 24, 25 och 30 som beskrivs nedan.

B. När en ändring kräver uppdatering av information om produkten (sammanfattning av produktens karakteristika, etikettering, presentation) betraktas denna som beståndsdel i ändringen och beslut om tidsfrist för att utföra denna uppdatering bör fattas i samråd med Läkemedelsmyndigheten då ändringen godkänns.

1. Ändring av innehåll i tillverkningstillstånd

Villkor: det nya tillverkningstillståndet, som godkänts av den behöriga övervakningsmyndigheten bör vara underkastat Läkemedelsmyndigheten.

2. Ändring av läkemedlets benämning (kommersiell eller allmän)

Villkor att uppfylla: man måste undvika förväxlingar med benämningar på andra befintliga läkemedel eller med allmän internationell benämning; då det handlar om en allmän benämning bör ändringen utföras enligt följande ordning: från allmän benämning till farmakopéns benämning eller till den allmänna internationella benämningen.

3. Ändring av försäljningstillståndsinnehavarens namn eller adress (se artikel 4.a i rådets direktiv 65/65/EEG (4) eller artikel 5.a i rådets direktiv 81/851/EEG (5)).

Villkor: innehavaren av försäljningstillståndet måste förbli samma person.

4. Ersättning av ett bindemedel med ett jämförbart bindemedel (med undantag av adjuvanser för vaccin och bindemedel av biologiskt ursprung).

Villkor: samma funktionella karakteristika, ingen förändring av löslighetskurvan för de produkter som framställs i fast form.

5. Uteslutning av ett färgämne eller ersättning av ett färgämne med ett annat

6. Tillsats, uteslutning eller ersättning av ett smakämne.

Villkor: det föreslagna smakämnet måste överensstämma med bestämmelserna i rådets direktiv 88/388/EEG (6).

7. Ändring av vikten på tablettöverdrag eller vikten på tomma kapslar

Villkor: ingen ändring av löslighetskurvan.

8. Kvalitativ förändring av materialsammansättningen i originalförpackningen

Villkor: material till föreslagen förpackning måste åtminstone vara likvärdigt med det material som godkänts, vad gäller det senares fastslagna egenskaper, och ändringen gäller inte sterila produkter.

9. Uteslutning av en indikation

Villkor: uppgifter om biverkningsrapportering, förklinisk säkerhet och kvalitet har inte visat sig vara oroande vad beträffar bibehållandet av säkerheten vid läkemedlets användning. Denna försäkran måste verifieras.

10. Uteslutning av administreringssätt

Villkor: uppgifter om biverkningsrapportering, förklinisk säkerhet och kvalitet har inte visat sig vara oroande vad beträffar bibehållandet av säkerheten vid läkemedelsbruket. Denna försäkran måste verifieras.

11. Ändring av den verksamma beståndsdelens tillverkare

Villkor: specifikationer, sammansättning och tillvägagångssätt vid kvalitetskontroll är de samma som de redan godkända, eller också inlämnas ett intyg om överensstämmelse med den verksamma beståndsdelen/de verksamma beståndsdelarna i den europeiska farmakopén.

12. Mindre ändring i tillverkningsprocessen gällande den verksamma beståndsdelen

Villkor: specifikationerna har inte ändrats ingen ändring av fysiska egenskaper, inga nya föroreningar eller förändringar i föroreningsnivån som kräver nya kvalificeringar i säkerhetsundersökningar.

13. Ändring av storleken på den verksamma beståndsdelens andel

Villkor: uppgifter rörande andelen bör visa att ändringen inte påverkar vare sig produktens homogenitet eller fysiska egenskaper.

14. Ändring av specifikationer rörande den verksamma beståndsdelen

Villkor: specifikationerna måste styrkas antingen av nya försök eller nysatta gränsvärden.

15. Mindre ändringar i tillverkningen av läkemedlet

Villkor: specifikationerna gällande läkemedlet har inte ändrats; den nya metoden bör medge tillverkningen av en produkt som är den gamla likvärdig i alla avseenden rörande kvalitet, säkerhet och effektivitet.

16. Ändring av slutproduktens mängd

Villkor att uppfylla: ändringen påverkar inte produktens homogenitet.

17. Ändringar av specifikationer rörande läkemedel

Villkor: specifikationerna måste styrkas antingen av nya försök eller nysatta gränsvärden.

18. Ändring av sammansättning eller utvinning av bindemedel som inte förekommer i farmakopén och som finns beskrivna i originaldossién

Villkor: specifikationerna har inte ändrats; inga nya föroreningar eller ändring av nivån på föreningar nödvändiggör nya kvalificeringar i säkerhetsundersökningarna; inga ändringar av fysiska eller kemiska egenskaper.

19. Ändring av specifikationer rörande bindemedel i läkemedlet (med undantag av adjuvanser i vaccin)

Villkor: specifikationerna måste styrkas antingen av nya försök eller nysatta gränsvärden.

20. Förlängning av hållbarhetstid föreskriven vid utfärdandet av tillståndet

Villkor: hållbarhetsundersökningar har utförts enligt det protokoll som godkänts vid utfärdandet av försäljningstillståndet; undersökningarna bör visa att godkända specifikationer rörande hållbarhetstidens utgång fortfarande respekteras; hållbarhetstiden överskrider inte fem år.

21. Ändring av hållbarhetstid efter öppnande

Villkor: undersökningar måste visa att godkända specifikationer rörande hållbarhetstidens utgång fortfarande respekteras.

22. Ändring av hållbarhetstid efter rekonstituering

Villkor: undersökningen måste visa att den rekonstituerade produkten alltid överensstämmer med godkända specifikationer vad hållbarhetstidens utgång beträffar.

23. Ändring av lagringsförhållanden

Villkor: hållbarhetsundersökningar har utförts enligt det protokoll som godkänts vid utfärdandet av försäljningstillståndet; undersökningen måste visa att godkända specifikationer rörande hållbarhetstidens utgång fortfarande respekteras.

24. Ändring av tillvägagångssätt vid försök rörande den verksamma beståndsdelen

Villkor: Resultaten vid metodens godkännande visar att det nya försöksförfarandet åtminstone är det gamla likvärdigt.

25. Ändring av försöksförfarandet rörande läkemedlet

Villkor: specifikationer rörande läkemedlet har inte ändrats; resultaten vid metodens godkännande visar att det nya försöksförfarandet åtminstone är det gamla likvärdigt.

26. Ändring i avsikt att överensstämma med farmakopéernas bilagor (7)

Villkor: ändringen verkställs enbart för att tillämpa nya bestämmelser i berörda bilagor.

27. Ändring av förfarande vid försök tillämpade på bindemedel som inte förekommer i farmakopén

Villkor: resultaten vid metodens godkännande visar att det nya försöksförfarandet åtminstone är det gamla likvärdigt.

28. Ändring av förfarande vid försök rörande originalförpackning

Villkor: resultaten vid metodens godkännande visar att det nya försöksförfarandet åtminstone är det gamla likvärdigt.

29. Ändring av förfarande vid försök rörande administreringssätt.

Villkor: resultaten vid metodens godkännande visar att det nya försöksförfarandet åtminstone är det gamla likvärdigt.

30. Ändring av storleken på förpackningen till ett veterinärmedicinskt läkemedel

Villkor: specifikationerna rörande läkemedlet påverkas inte, det nya formatet är anpassat efter den dosering och den medicineringstid som är godkänt i sammanställningen av produktens karakteristika; ändringen berör inte parenterala preparat.

31. Ändringen av formen på originalförpackningen

Villkor: ingen förändring i kvaliteten och beständigheten av förpackningens innehåll, ingen ändring av interaktionen mellan förpackning och produkt.

32. Ändring av tryck i form av fördjupning eller relief och andra markeringar (med undantag av den förstansade skåran i delbara tabletter) som finns på tabletter eller i tryck på kapslar

Villkor: nya markeringar medför ingen sammanblandning med andra tabletter eller kapslar.

33. Ändring av dimensionen på tabletter, kapslar, stolpiller och vagitorier utan förändring av den kvantitativa sammansättningen och genomsnittliga massan

Villkor: ingen förändring av löslighetskurvan.

(1) EGT nr L 142, 25.5.1989, s. 14.

(2) EGT nr L 181, 28.6.1989, s. 44.

(3) EGT nr L 373, 31.12.1990, s. 26.

(4) EGT nr 22, 9.2.1965, s. 369/65.

(5) EGT nr L 317, 6.11.1981, s. 7.

(6) EGT nr L 184, 15.7.1988, s. 61.

(7) I de fall där dossién åberopar den aktuella utgåvan av farmakopén krävs inget tillkännagivande, under förutsättning att ändringen blir gjord under de sex månader som följer på monografins godkännande.

BILAGA II

Ändringar av försäljningstillståndet som kräver att en ny ansökan om tillstånd inlämnas i enlighet med artikel 2.

Vissa ändringar i ett försäljningstillstånd bör betraktas såsom grundläggande ändringar i villkoren för detta tillstånd, och kan följaktligen inte betraktas som ändringar enligt artiklarna 15.4 eller 37.4 i förordning (EEG) nr 2309/93. Vad beträffar dessa ändringar, som finns på nedanstående lista, bör en ny ansökan om försäljningstillstånd lämnas in. Föreliggande bilaga har upprättats oberoende av bestämmelserna i artikel 4 i direktiv 65/65/EEG och artikel 5 i direktiv 81/851/EEG.

Vid prövningen av den nya ansökan om tillstånd kontrollerar myndigheten även om det finns anledning att, i enlighet med gemenskapslagstiftningen, dra in det gamla försäljningstillståndet.

Ändringar som kräver en ny ansökan

1. Ändringar av verksam(ma) beståndsdel(ar):

i) tillsats av en eller flera verksamma beståndsdelar, inbegripet sådana som stimulerar till antikroppsbildning i vaccin;

ii) uteslutande av en eller flera verksamma beståndsdelar, inbegripet komponenter som stimulerar till antikroppsbildning i vaccin;

iii) ändring av verksam(ma) beståndsdel(ar)s mängd;

iv) ersättning av en eller flera verksamma beståndsdelar med ett annat salt, andra sammansättningar av estrar eller en annan derivat (med samma terapeutiska fraktion);

v) ersättning av en verksam beståndsdel med en isomer eller en blandning av olika isomerer, ersättning av en blandning med en enda isomer (t ex ersättning av en racemat med en enda enantiomer);

vi) ersättning av en biologisk beståndsdel eller av en produkt framställd på bioteknisk väg med en annan med annorlunda molekylstruktur; ändring av vektorn som används för att producera antikropparna eller det ursprungliga ämnet, i synnerhet en modercellbank av ett annat ursprung;

vii) en ny ligand eller bindningstyp i ett radioaktiv läkemedel.

2. Ändringar av terapeutiska indikationer (1):

i) tillägg av en indikation inom ett annat terapeutiskt område, antingen det rör sig om behandling, diagnostik eller profylax;

ii) överförande av indikationen till ett annat terapeutiskt område, antingen det handlar om behandling, diagnostik eller profylax;

3. Ändringar av dosering, läkemedelsform och administreringssätt (2):

i) ändring av den biologiska tillgängligheten;

ii) ändring av farmakokinetiken, d.v.s. ändring av den tid det tar att eliminera läkemedlet;

iii) tillägg av en ny dosering;

iv) ändring av läkemedelsform eller tillägg av ytterligare en;

v) tillägg av ett nytt administreringssätt.

4. Andra ändringar specifika för veterinärmedicinska läkemedel avsedda att ges till djur som används för livsmedelsproduktion:

i) tillägg eller ändring av de arter som är målgrupper;

ii) förkortande av väntetiden.

(1) Det terapeutiska området definieras som den tredje nivån i den anatomiska, terapeutiska och kemiska kodexen (Anatomical Therapeutic Chemical code, A.T.C./A.T.C. vet.).

(2) Vid parenteralt administreringssätt bör man skilja på intraarteriell, intravenös, intermuskulär och subkutan väg samt andra vägar. Vid administrering till fåglar betraktas luftvägarna, den orala och den okulära vägen (sprejning) som likvärdiga administreringssätt.