PROTOKOLL TILL DET EUROPEISKA AVTALET om utbyte av terapeutiska ämnen från människa

DEL I ALLMÄNNA BESTÄMMELSER

A. MÄRKNING

etikett tryckt på engelska och franska enligt tillämplig mall i bilaga 2-10 till protokollet skall fästas på varje behållare eller infusionsset.

B. PAKETERING OCH FÖRSÄNDELSE

blod av människa skall försändas i behållare i vilka en temperatur på 4-6 °C skall hållas under hela transporten.

Detta krav gäller inte de derivat som omnämns i protokollet.

C. PRODUKTER OCH UTRUSTNING

De produkter och den utrustning som avses i del II i detta protokoll skall vara sterila, pyrogenfria och icke-toxiska.

Det är tillrådligt att infusionssetet liksom de lösningsmedel som krävs för torkade produkter sänds tillsammans med varje parti.

D. ICKE-TOXICITET I BLODTRANSFUSIONSUTRUSTNING AV PLAST

Utrustningen skall följa bestämmelserna i bilaga II till detta protokoll.

DEL II SÄRSKILDA BESTÄMMELSER

1. HELBLOD AV MÄNNISKA

Heblod av människa är blod som har blandats med ett lämpligt antikoaguleringsmedel sedan det tappats från en person vid normal hälsa.

Blod skall inte tas från personer

a) som man vet lider av eller har lidit av syfilis, eller

b) vars blod inte har syfilistestats med negativt resultat, eller

c) om det vid läkarundersökning och vid granskning av sjukdomshistorian inte kan säkerställas att personen är fri från sjukdomar som kan överföras vid blodtransfusion.

Blodet skall tappas antiseptiskt via ett slutet system av sterila tuber till en steril behållare i vilken antikoaguleringsmedlet har placerats innan behållaren steriliserades. Utrustningen måste vara pyrogenfri. När tappningen är avslutad skall behållaren genast förslutas och kylas till 4-6 °C och inte öppnas förrän strax innan blodet skall användas.

Blodet samlas upp i en sur citratlösning som innehåller dextros. Inga antiseptiska eller bakteriostatiska ämnen skall tillsättas. Antikoaguleringsmedlets volym får inte överskrida 220 ml per liter helblod och hemaglobinkoncentrationen får inte vara lägre än 97 g per liter.

Blodgrupp

Blodgruppen enligt AB0-systemet skall ha fastställts genom undersökning av både blodkroppar och serum och blodgruppen enligt Rh-systemet genom undersökning av blodkropparna, varvid ett separat prov av donatorns blod används. Om det finns en nationell norm eller en nationellt rekommenderad teknik för blodgruppering skall den tekniken användas.

Termen Rh-negativ skall endast användas när särskilda prov har visat frånvaron av antigenerna C, D, Du och E. Allt annat blod måste märkas Rh-positivt.

Ett blodutbyte enligt detta avtal skall endast användas för mottagare i motsvarande AB0-grupp.

Lagring

Helblod av människa skall förvaras i en steril behållare som förslutits för att utestänga mikroorganismer och lagras vid en temperatur av 4-6 °C tills det skall användas, med undantag av perioder för undersökning och transport vid högre temperaturer; en sådan period får inte överskrida 30 minuter och därefter måste blodet omedelbart åter kylas till 4-6 °C.

Märkning

Etiketten på behållaren skall ange samtliga de uppgifter som visas i etikettmallen (bilaga 2). Rhesus-gruppen skall anges som "positiv" eller "negativ" eller i förkortad form "POS" eller "NEG".

1a KONCENTRAT AV RÖDA BLODKROPPAR AV MÄNNISKA

Ett koncentrat av röda blodkroppar av människa är en enhet helblod av människa från vilket större delen av plasman har avlägsnats.

Det innehåller de flesta av de röda blodkropparna från den enhet varifrån det har framställts. Övriga cellbeståndsdelar kan finnas kvar eller har avlägsnats delvis.

Koncentratets vätskeinnehåll består antingen av resterande plasma eller av en lämplig artificiell isotonisk vattenlösning som tillsatts efter det att plasman avlägsnats. De röda blodkropparna bör utgöra 65-75 % av produktens totala volym, men om koncentrationen röda blodkroppar är större skall den ungefärliga procentandelen röda blodkroppar (hematocrit) anges på etiketten.

Samtliga moment vid framställningen skall utföras under antiseptiska förhållanden. Avlägsning av plasma skall göras med hjälp av ett slutet, sterilt system och endast under tryck. Inga antiseptiska eller bakteriostatiska ämnen bör tillsättas.

Blodgrupp och lagring

vad avser helblod av människa.

Märkning

Etiketten på behållaren skall ange alla de uppgifter som visas i etikettmallen (bilaga 2a). Rhesus-gruppen skall anges som "positiv" eller "negativ" eller i förkortad form "POS" eller "NEG". Om en artificiell vattenlösning har tillsatts skall även dess volym och sammansättning anges på etiketten.

2. TORKAD PLASMA AV MÄNNISKA

Torkad plasma av människa bereds genom torkning av de supernatanter som separeras från helblod av människa genom centrifugering eller sedimentering.

Vid framställningen skall inga antiseptiska, bakteriostatiska eller andra ämnen tillsättas. Torkad plasma av människa skall framställas genom frystorkning eller genom någon annan metod med vilken denaturering av proteiner undviks. Den torkade produkten skall vara lättlöslig i en kvantitet vatten som motsvarar den vätskemängd från vilken plasman framställdes. Proteinhalten i den sålunda erhållna lösningen får inte vara lägre än 45 g per liter och får inte visa synliga spår av hemolysprodukterna. Hemagglutinens normalstyrka skall vara högst 1:32.

Torkad plasma av människa framställd av en eller två blodportioner

Blodportioner som visar sig innehålla farliga nivåer isohemolysiner (som fastställs genom ett prov färskt serum) eller immuna hemagglutiner skall inte användas. Om inte plasman samlas ihop och fryses inom 48 timmar efter donationen skall varje enhets sterilitet testas genom odling av minst 10 ml.

Torkad plasma av människa framställd av blandningar eller från fler än en blodportion

Blandningar som visar sig innehålla farliga nivåer av immuna hemagglutiner eller isohemolysiner skall inte användas. För att undvika negativa effekter på produkterna på grund av bakterieförekomst i plasman skall ingen individuell blodportion användas om det finns bevis för bakteriesmitta, och varje blandnings sterilitet skall testas genom odling av minst 10 ml. För att minimera risken för överföring av serumhepatit bör plasma framställas av blandningar som inte bör innehålla mer än 12 blodportioner, eller genom någon annan metod som har visat sig undanröja risken på jämförbart sätt.

Löslighet

Tillsätt en mängd vatten som är lika med den vätskevolym av vilken provet framställdes. Substansen upplöses fullständigt inom 10 minuter vid 15-20 °C.

Identifiering

Lös upp en känd kvantitet av produkten i en mängd vatten som är lika med den vätskevolym av vilken produkten framställdes. Lösningen skall passera följande tester:

i) Utfällningstest med särskilda antisera; preparatet måste visa sig innehålla endast proteiner av människoplasma.

ii) Till 1 ml tillsätt en lämplig mängd trombin eller kalciumklorid; koagulering sker, och den kan accelereras genom inkubation vid 37 °C.

Viktförlust vid torkning

När torkad plasma av människa torkas över fosforpentoxid vid ett tryck som inte överstiger 0,02 mm kvicksilver i 24 timmar får den inte förlora mer än 0,5 procent av sin vikt.

Sterilitet

Efter rekonstituering skall slutprodukten vara steril när den undersöks genom en lämplig bakteriologisk metod.

Lagring

Torkad plasma av människa måste förvaras i kväveatmosfär eller i en steril vakuumbehållare som försluts för att utestänga mikroorganismer och i möjligaste mån fukt, skyddas från ljus och lagras vid en temperatur under 20 °C.

Märkning

Etiketten på behållaren skall ange samtliga de uppgifter som visas i etikettmallen (bilaga 3).

3. ALBUMIN OCH PLASMAPROTEINFRAKTIONER AV MÄNNISKA

Albumin och plasmaproteinfraktion av människa är preparat framställda av den proteinbeståndsdel som utgör cirka 60 % av det totala proteininnehållet i plasma av helblod av människa.

Den framställningsmetod som används skall ge ett material som uppfyller de krav som beskrivs här. Oavsett huruvida slutprodukten är flytande eller torkad måste preparatet efter tillsats av lämpliga stabilisatorer ha hettats upp i flytande form i slutbehållaren vid 60 °C ± 0,5 °C i 10 timmar för att desaktivera det smittämne som orsakar serumhepatit. Under framställningen skall inga antiseptiska eller bakteriostatiska ämnen tillsättas.

Vid framställning av albumin av människa skall minst 95 % av den befintliga proteinmassan utgöra albumin. Vid framställning av plasmaproteinfraktioner skall minst 85 % av proteinmassan utgöra albumin. Vid båda typerna av framställning skall minst 10 mg immunglobulin G per gram produkt förekomma.

När slutprodukten frystorkas måste den innehålla minst 950 mg protein per gram produkt.

När plasmaproteinfraktion framställs som en lösning skall den ha en total proteinkoncentration på mellan 45 och 50 g per liter. När albumin av människa framställs som en lösning skall den ha en total proteinkoncentration på minst 45 g per liter.

Den torkade produktens löslighet

Tillsätt den rekommenderade volymen vatten; det torkade preparatet måste vara fullständigt lösligt.

Stabilitet

Vid jämförelse av lösningarna före och efter värmebehandlingen skall ingen väsentlig denaturering av proteinerna i lösningen spåras, beräknad genom mätning av klibbighet och grumlighet, ultracentrifugering och elektrofores. Lösningen skall vara huvudsakligen fri från synliga partiklar efter uppvärmning till 57 °C och efter omrörning vid den temperaturen i en mekanisk shaker i sex timmar.

Identifiering

i) Utfällningstest med särskilda antisera; båda preparaten måste visa sig innehålla endast proteiner av människoplasma.

ii) Genom elektrofores (moving boundary-tekniken) under lämpliga och acceptabla förhållanden måste det visas att proteinfraktionen, som har rörligheten hos albuminbeståndsdelen i normal plasma av människa, utgör minst 95 % av proteinmassan i preparat framställda av albumin av människa eller minst 85 % av proteinmassan i preparat framställda av plasmaproteinfraktion.

Natriuminnehåll och natriumkoncentration

Natriuminnehållet i saltfattig albumin av människa får inte överskrida 0,61 millimol per gram albumin. I andra preparat framställda av albumin av människa och i plasmaproteinfraktion får natriumkoncentrationen inte överskrida 0,15 mol per liter lösning eller rekonstituerad torkad produkt.

Kaliumkoncentration

Kaliumkoncentrationen i proteinfraktion av människoplasma får inte överskrida 2 millimol per liter lösning eller rekonstituerad torkad produkt.

Surhetsgrad

Vardera preparatets pH skall vara 6,8 ± 0,2 när den mäts vid en temperatur av 15-25 °C i en lösning som spätts till en proteinkoncentration av 10 g per liter genom ett lösningsmedel som innehåller 0,15 mol natriumklorid per liter.

Viktförlust vid torkning

När torkad plasma av människa torkas över fosforpentoxid vid ett tryck som inte överstiger 0,02 mm kvicksilver i 24 timmar får den inte förlora mer än 0,5 procent av sin vikt.

Sterilitet

Slutprodukten skall vara steril när den undersöks genom en lämplig bakteriologisk metod.

Lagring

Torkat albumin av människa måste förvaras i kväveatmosfär eller i en steril vakuumbehållare som försluts för att utestänga mikroorganismer och i möjligaste mån fukt, skyddas från ljus och lagras vid en temperatur under 20 °C.

Lösningar av albumin och plasmaproteinfraktion av människa måste förvaras i sterila behållare som förslutits för att utestänga mikroorganismer, skyddas från ljus och lagras vid en temperatur av 4-6 °C.

Märkning

Etiketten på behållaren skall ange samtliga de uppgifter som visas i etikettmallen (bilaga 4). För lösningar är framställningsdagen den dag då värmebehandling görs i slutbehållaren.

4. NORMALT IMMUNGLOBULIN AV MÄNNISKA

Normalt immunglobulin är ett preparat framställt av de plasmaproteiner som framställts av helblod av människa och som innehåller en normal vuxen människas antikroppar. Det framställs av blandad flytande plasma från minst 1 000 donatorer.

Den framställningsmetod som används bör ge ett material som uppfyller de krav som beskrivs här och som förhindrar överföring av serumhepatit genom slutprodukten. Därutöver bör framställningsmetoden vara sådan att de antikroppar som finns i utgångsmaterialet skall vara koncentrerade i lämplig mängd i slutprodukten. För varje slutframställning skall förfarandet konstateras vara tillfredsställande i detta avseende genom att antikropparna i utgångsmaterialet och i slutprodukten titreras till minst ett virus och en bakteriologisk toxin. De antikroppar som väljs skall vara de för vilka det finns erkända titreringsmetoder.

Vid framställningen skall inga antiseptiska eller bakteriologiska ämnen tillsättas. En lämplig konserverande stabilisator får tillsättas till slutberedningen för att bibehålla bakteriell stabilitet och slutproduktens stabilitet.

Slutprodukten anges som en lösning i vilken immunglobulinkoncentrationen skall vara mellan 100 och 170 g per liter.

Identifiering

i) Utfällningstest med särskilda antisera; båda preparaten måste visa sig innehålla endast proteiner av människoplasma.

ii) Genom elektrofores (moving boundary-tekniken) under lämpliga och acceptabla förhållanden, skall minst 90 % av proteinmassan i preparaten ha samma rörlighet som gammabeståndsdelen i globuliner av normal människoplasma.

Stabilitet

Både före och efter värmebehandling av slutprodukten vid 37 °C i sju dagar bör inga synliga spår finnas av utfällning eller grumlighet. Det är tillrådligt att också utföra tester med användning av en ultracentrifugeringsmetod för att fastställa nedbrytningsgraden hos produkten till beståndsdelar med lägre molekylvikt.

Surhetsgrad

Vardera preparatets pH skall vara 6,8 ± 0,4 när det mäts vid en temperatur av 15-25 °C i en lösning som spätts till en proteinkoncentration av 10 g per liter genom ett lösningsmedel som innehåller 0,15 mol natriumklorid per liter.

Sterilitet

Slutprodukten skall vara steril när den undersöks genom en lämplig bakteriologisk metod.

Lagring

Lösningar av immunglobulin måste förvaras i sterila behållare som förslutits för att utestänga mikroorganismer, skyddas från ljus och lagras vid en temperatur av 4-6 °C.

Märkning

Etiketten på behållaren skall ange samtliga de uppgifter som visas i etikettmallen (bilaga 5). Framställningsdagen är den dag då slutbehållaren fylls.

5. SÄRSKILDA IMMUNGLOBULINER AV MÄNNISKA

Särskilda immunglobuliner innehåller antikroppar mot vissa angivna virus- eller bakterieämnen. Därför får de beredas av blandningar av ett begränsat antal blodportioner.

Följande särskilda immunglobuliner av människa omfattas av dessa krav:

- Immunglobulin av människa mot tetanus.

- Immunglobulin av människa mot vaccinia.

Andra särskilda immunglobuliner får utvecklas och när det föreligger en lämplig internationell norm bör de utvärderas i förhållande till den normen och deras styrka uttryckas i internationella enheter.

Immunglobulin mot vaccinia skall innehålla minst 500 IE antikroppar mot vaccinia enligt ett neutraliseringstest på chorio-allantoiska membran eller vävkultur. Immunglobulin mot tetanus skall innehålla minst 50 IE per ml tetanus-antitoxin enligt ett neutraliseringstest på djur.

Särskilda immunglobuliner måste vidare uppfylla de krav som anges i avsnitt 4, normalt immunglobulin av människa.

Beroende på innehållet antikroppar får immunglobulinkoncentrationen i slutlösningen variera mellan 100 och 170 g per liter.

Märkning

Etiketten på behållaren skall ange samtliga de uppgifter som visas i etikettmallen (bilaga 5). Dessutom skall etiketten ange styrkan i internationella enheter enligt lämplig internationell norm eller ett lämpligt internationellt referenspreparat.

6. TORKAT FIBRINOGEN AV MÄNNISKA

Torkat fibrinogen av människa är ett torkat preparat som innehåller den lösliga beståndsdelen av flytande människoplasma som vid tillsats av trombin omvandlas till fibrin. Den framställningsmetod som används bör ge ett material som uppfyller de krav som beskrivs här och som förhindrar överföring av serumhepatit. Plasmablandningar som används vid framställning av fibrinogen bör innehålla så få blodportioner som möjligt.

Vid framställningen skall inga antiseptiska eller bakteriostatiska ämnen tillsättas. Slutprodukten skall frystorkas.

Löslighet

Tillsätt den rekommenderade mängden vatten; det torkade preparatet måste vara fullständigt lösligt. Ingen utfällning får förekomma under 60 minuters rekonstituering.

Identifiering

i) Utfällningstest med särskilda antisera; båda preparaten måste visa sig innehålla endast proteiner av människoplasma.

ii) Den nyss rekonstituerade produkten har egenskapen att koagulera vid tillsats av trombin. När trombin tillsätts en lösning fibrinogen av människa av samma koncentration som den i färsk normal plasma skall koagulering inträffa inom högst två gånger den tid som krävs för koagulering i färsk normal plasma efter tillsats av trombin.

iii) Koagulerande protein. Minst 50 % av allt protein skall koagulera genom trombin.

Viktförlust vid torkning

När preparat torkas över fosforpentoxid vid ett tryck som inte överstiger 0,02 mm kvicksilver i 24 timmar får det inte förlora mer än 0,5 procent av sin vikt.

Sterilitet

Slutprodukten efter rekonstituering skall vara steril när den undersöks genom en lämplig bakteriologisk metod.

Lagring

Fibrinogen av människa måste förvaras i kväveatmosfär eller i en steril vakuumbehållare som försluts för att utestänga mikroorganismer och i möjligaste mån fukt, skyddas från ljus och som lagras vid rekommenderad temperatur.

Märkning

Etiketten på behållaren skall ange samtliga de uppgifter som visas i etikettmallen (bilaga 6). Beredningsdagen är dagen för den sista lösningsbehandlingen före frystorkning.

7. TORKAD ELLER FRYST KOAGULERINGSFAKTOR VIII AV MÄNNISKA

I. Krav avseende donatorerna

Donatorerna måste vara vid god hälsa, särskilt fria från smittsamma sjukdomar i enlighet med de kriterier som antagits för torkad människoplasma.

II. Krav avseende preparat

Sterilitet och antitoxicitet

Slutprodukten måste vara steril och pyrogenfri. När kryoprecipitering utförs i plastpåsar får produkten inte innehålla organiskt lösningsmedel eller andra främmande ämnen som finns i frysblandningen. Att sådana produkter tränger genom plastpåsens väggar kan förhindras genom att påsen läggs i en annan ogenomtränglig påse under hela nedsänkningstiden. Risken för att plastpåsen går sönder under lagring i fryst tillstånd kan minskas genom att varje påse förvaras i ett skyddande hölje.

Erytrocyter, leukocyter och trombicyter

Centrifugering bör ske på ett sådant sätt att blodets formade element försvinner så snart som möjligt efter blodtappningen.

Löslighet

Tillsats av den angivna mängden lämpligt lösningsmedel måste leda till fullständig upplösning av den torkade produkten på mindre än 30 minuter vid 37 °C. Små fibrinogenklumpar som lätt kan avskiljas får finnas kvar.

Stabilitet

Efter upplösning av preparatet får det vid förvaring i tre timmar vid 20 °C inte finnas tecken på utfällning.

Styrka

Det rekonstituerade preparatet skall innehålla den angivna minimimängden av faktor VIII, genom att en enhet motsvarar styrkan av 1 ml normal genomsnittsplasma. Styrkan bestäms genom en metod som godkänts av den behöriga nationella myndigheten.

Frånvaro av oregelbundna antikroppar och, när preparatet är avsett för patienter med AB0-typ, en normalstyrka av anti-A och anti-B antikroppar på högst 32.

Identifiering

Utfällningstest med särskilda antisera skall visa att produkten endast innehåller proteiner av människoplasma.

Viktförlust vid torkning

När preparat torkas över fosforpentoxid vid ett tryck som inte överstiger 0,02 mm kvicksilver i 24 timmar får den inte förlora mer än 1,5 procent av sin vikt.

Lagring

Humanfaktor VIII skall i djupfryst tillstånd förvaras vid en temperatur på under -30 °C, i frystorkat tillstånd vid en temperatur under 5 °C samt skyddas mot ljus. Det torkade preparatet skall förvaras i vakuum eller i kväveatmosfär i sterilt glas med lock som förhindrar att mikroorganismer och, i möjligaste mån, fukt tränger in. Förvaring i fryst tillstånd får inte överskrida sex månader och i torkat tillstånd inte ett år, om inte preparatet testas med avseende på styrka.

III. Märkning

Preparatets etikett skall ange alla de uppgifter som visas i etikettmallen (bilaga 7).

8. TORKAD KOAGULERINGSFAKTOR IX AV

MÄNNISKA

I. Krav avseende donatorerna

Donatorerna måste vara vid god hälsa och särskilt fri från smittsamma sjukdomar i enlighet med de kriterier som har antagits för torkad människoplasma.

II. Krav avseende preparaten

Sterilitet och antitoxicitet

Slutprodukten skall vid kontroll genom lämpliga metoder vara steril och pyrogenfri och får inte innehålla oönskade vasodepressiva eller respirationsaktiva ämnen. Kontroll av frånvaro av vasodepressiva ämnen görs på hund eller katt.

Löslighet

Tillsats av den angivna mängden lämpligt lösningsmedel måste leda till fullständig upplösning av den torkade produkten på mindre än 10 minuter vid 37 °C.

Tromboplastinaktivitet och frånvaro av fritt trombin

Normal plasmas rekalcifieringstid mätt vid 37 °C efter tillsats av en lika stor volym olika förtunningsmedel av den rekonstituerade produkten får inte vara mindre än 40 sekunder. Den rekonstituerade produkten får efter tillsats av en lika stor volym fibrinogen (3 g/l) inte koagulera inom loppet av sex timmar vid 37 °C.

Styrka

Det rekonstituerade preparatet skall innehålla den angivna minimimängden av faktor IX, genom att en enhet motsvarar styrkan av 1 ml normal genomsnittsplasma. Styrkan bestäms genom en metod som godkänts av den behöriga nationella myndigheten.

Kapacitet och stabilitet

Den framställningsmetod som används skall vara sådan att den snabba intravenösa blodgivningen av en dos på 50 enheter per kilo kroppsvikt, av flera produktpartier hos flera mottagare, vilken fastställs i frånvaro av särskild inhibitor och under basala förhållanden, skall åstadkomma en genomsnittsökning efter 15 minuter på minst 300 enheter per liter plasma, och ett ihållande efter 24 timmar av en genomsnittsökning på minst 60 enheter per liter plasma.

Identifiering

Utfällningstest med särskilda antisera skall visa att produkten endast innehåller proteiner av människoplasma.

Viktförlust vid torkning

När preparat torkas över fosforpentoxid vid ett tryck som inte överstiger 0,02 mm kvicksilver i 24 timmar får det inte förlora mer än 1,5 procent av sin vikt.

Lagring

Preparaten skall förvaras torrt vid en temperatur på under 5 °C. De får inte lagras i mer än två år om inte deras styrka kontrolleras.

III. Märkning

Preparatets etikett skall ange alla de uppgifter som visas i etikettmallen (bilaga 8).

BILAGA 1 TILL PROTOKOLLET

EUROPARÅDET EUROPEISKT AVTAL OM UTBYTE AV TERAPEUTISKA ÄMNEN FRÅN MÄNNISKA FÖRKLARING (artikel 4)

>Start Grafik>

SKALL MEDFÖLJA FÖRSÄNDELSEN

..........

(ort)

.......... 19 ......

(datum)

Antal paket

Undertecknad förklarar att den i marginalen angivna försändelsen

..........

..........

Märkt

Märkt för vars framställning det ansvariga laboratoriet är ..........

..........

..........

..........

..........

Parti nr

(ett referenslaboratorium som nämns i avtalets artikel 6) överensstämmer med protokollet till avtalet och kan levereras till mottagaren omedelbart

..........

..........

..........

(namn och adress) ..........

..........

..........

..........

(stämpel)

..........

(underskrift)

..........

(befattning)>Slut Grafik>

BILAGA 2 TILL PROTOKOLLET

EUROPARÅDET

EUROPEISKT AVTAL OM UTBYTE AV TERAPEUTISKA ÄMNEN FRÅN MÄNNISKA

>Start Grafik>

1. Framställarens namn och adress: ..........

..........

2. Helblod av människa:

3. Referensnummer: ..........

4. Blodgrupp: ..........

5. Rh-typ: ..........

6. .................... ml antikoaguleringslösning,

.................... g glukos/l,

.................... mol dinatriumcitrat/l,

.................... ml blod.

7. Isohemolysintiter bestämd

inte bestämd

8. Tappningsdag: ..........

Sista förbrukningsdag: ..........

9. Förvaras vid 2-6 °C.

10. Får inte användas vid synliga tecken påkvalitetsförsämring.>Slut Grafik>

A ÄMNEN FRÅN MÄNNISKA

>Start Grafik>

1. Framställarens namn och adress: ..........

..........

2. Koncentrat av röda blodkroppar av människa.

..........

3. Referensnummer: ..........

4. Blodgrupp: ..........

5. Rh-typ: ..........

6. ................ ml framställt av ............. ml blod.

7. Volym och sammansättning på det använda koaguleringsmedlet: ..........

..........

8. Tappningsdag: ..........

Framställningsdag: ..........

Sista förbrukningsdag: ..........

9. Förvaras vid 2-6 °C.

..........

10. Tillsatta artificicella vattenlösningar, volym: ..........

sammansättning: ..........>Slut Grafik>

BILAGA 3 TILL PROTOKOLLET

EUROPARÅDET EUROPEISKT AVTAL OM UTBYTE AV TERAPEUTISKA ÄMNEN FRÅN MÄNNISKA

>Start Grafik>

1. Framställarens namn och adress: ..........

..........

2. Koncentrat av röda blodkroppar av människa.

3. Referensnummer: ..........

4. Rekonstitueras med ................ ml sterilt pyrogenfritt destillerat vatten.

5. Den rekonstituerade plasman innehåller:

.................... g glukos/l,

.................... mol dinatriumcitrat/l,

.................... g/l (lägsta) proteinkoncentration.

6. Antal individuella portioner i blandningen: ..........

7. Framställningsdag: ..........

Sista förbrukningsdag: ..........

8. Förvaras vid högst 20 °C, skyddas mot ljus.

9. Används omedelbart efter rekonstituering.>Slut Grafik>

BILAGA 4 TILL PROTOKOLLET

EUROPARÅDET EUROPEISKT AVTAL OM UTBYTE AV TERAPEUTISKA ÄMNEN FRÅN MÄNNISKA

>Start Grafik>

1. Framställarens namn och adress: ..........

..........

2. Torkat albumin av människa.

3. Parti nr: ..........

4. Albumin .................. g.

Stabilisator: .................. g/l i den rekonstituerade lösningen.

Natrium: .................. mmol/gf albumin.

5. Framställningsdag: ..........

Sista förbrukningsdag: ..........

6. Rekonstitueras med ................. ml sterilt pyrogenfritt destillerat vatten.

7. Förvaras vid högst 20 °C, skyddas mot ljus.

8. Används omedelbart efter rekonstituering.>Slut Grafik>

BILAGA 4 (forts. 1) EUROPARÅDET EUROPEISKT AVTAL OM UTBYTE AV TERAPEUTISKA ÄMNEN AV MÄNNISKA

>

Start Grafik>

1. Framställarens namn och adress: ..........

..........

2. Lösning av albumin av människa: ml.

3. Parti nr: ..........

4. Albumin .............. g/l.

Stabilisator: ................... g/l i den rekonstituerade lösningen.

Natrium: ................. mmol/g albumin.

5. Framställningsdag: ..........

Sista förbrukningsdag: ..........

6. Förvaras vid 4-6 °C, skyddas mot ljus.

7. Får endast användas om det är klart och utan bottenfällning.>Slut Grafik>

BILAGA 4 (forts. 2) EUROPARÅDET EUROPEISKT AVTAL OM UTBYTE AV TERAPEUTISKA ÄMNEN FRÅN MÄNNISKA

>

Start Grafik>

1. Framställarens namn och adress: ..........

..........

2. Plasmaproteinfraktion: ........ ml.

3. Parti nr: ...................................

4. Albumin ................ g/l.

Stabilisator: ................. g/l i den rekonstituerade lösningen.

Natrium: ..................... mmol/g albumin.

5. Framställningsdag: ..........

Sista förbrukningsdag: ..........

6. Förvaras vid 4-6 °C, skyddas mot ljus.

7. Får endast användas om det är klart och utan bottenfällning.>Slut Grafik>

BILAGA 5 TILL PROTOKOLLET

EUROPARÅDET EUROPEISKT AVTAL OM UTBYTE AV TERAPEUTISKA ÄMNEN FRÅN MÄNNISKA

>Start Grafik>

1. Framställarens namn och adress: ..........

..........

2. Normalt immunglobulin av människa.

3. Parti nr: ..........

4. Proteininnehåll totalt: ........................ g/l.

Andra tillsatta ämnen: .................... g/l.

Volym totalt: ................... ml.

5. Framställningsdag: ..........

Sista förbrukningsdag: ..........

6. Förvaras vid 4-6 °C, skyddas mot ljus.

7. Får inte användas intravenöst.>Slut Grafik>

BILAGA 6 TILL PROTOKOLLET

EUROPARÅDET EUROPEISKT AVTAL OM UTBYTE AV TERAPEUTISKA ÄMNEN FRÅN MÄNNISKA

>Start Grafik>

1. Framställarens namn och adress: ..........

..........

2. Normalt immunglobulin av människa.

3. Parti nr: ..........

4. Koagulerbart protein: ................... g.

Andra tillsatta ämnen: ................ g/l rekonstituerad lösning.

5. Framställningsdag: ..........

Sista förbrukningsdag: ..........

6. Rekonstitueras med ........... ml sterilt pyrogenfritt destillerat vatten.

7. Antal individuella portioner i blandningen: ..........

8. Förvaras vid högst 20 °C, skyddas mot ljus.

9. Används omedelbart efter rekonstituering.>Slut Grafik>

BILAGA 7 TILL PROTOKOLLET

EUROPARÅDET EUROPEISKT AVTAL OM UTBYTE AV TERAPEUTISKA ÄMNEN FRÅN MÄNNISKA

>Start Grafik>

1. Framställarens namn och adress: ..........

..........

2. Fryst koaguleringsfaktor VIII av människa, eller torkad koaguleringsfaktor VIII

Framställningsmetod: ..........

3. Parti nr: ..........

4. Lägsta mängd faktor VIII, total proteinmängd samt art och mängd av tillsatta ämnen: ..........

..........

..........

5. Art och volym av lösningsmedel: ..........

6. Antal donatorer per parti: ..........

7. Hemagglutiniter högst 1:32 eller

AB0-typ

8. Framställningsdag: ..........

9. Sista förbrukningsdag: ..........

10. Förvaras fryst vid högst -30 °C eller torkat vid under 5 °C, skyddas från ljus.

11. Produkten injiceras intravenöst omedelbart efter rekonstituering eller senast efter tre timmars förvaring vid 20 °C.>Slut Grafik>

BILAGA 8 TILL PROTOKOLLET

EUROPARÅDET EUROPEISKT AVTAL OM UTBYTE AV TERAPEUTISKA ÄMNEN FRÅN MÄNNISKA

>Start Grafik>

1. Framställarens namn och adress: ..........

..........

2. Fryst koaguleringsfaktor IX av människa.

Andra förekommande blodkoaguleringsfaktorer: ..........

Framställningsmetod: ..........

3. Parti nr: ..........

4. Lägsta mängd faktor IX, total proteinmängd samt art och mängd av tillsatta ämnen: ..........

..........

..........

5. Art och volym av lösningsmedel: ..........

6. Antal donatorer per parti: ..........

7. Framställningsdag: ..........

8. Sista förbrukningsdag: ..........

9. Förvaras vid högst 5 °C, skyddas mot ljus.

10. Produkten injiceras intravenöst omedelbart efter rekonstituering.>Slut Grafik>

BILAGA 9 TILL PROTOKOLLET

EUROPARÅDET EUROPEISKT AVTAL OM UTBYTE AV TERAPEUTISKA ÄMNEN FRÅN MÄNNISKA

>Start Grafik>

1. Framställarens namn och adress: ..........

..........

2. Sterilt pyrogenfritt destillerat vatten.

Till rekonstituering av torkad plasma av människa

torkat albumin av människa

torkat fibrinogen av människa eller

torkat koaguleringsfaktor VIII och IX av människa

3. Mängd: ............... ml.>Slut Grafik>

BILAGA 10 TILL PROTOKOLLET

EUROPARÅDET EUROPEISKT AVTAL OM UTBYTE AV TERAPEUTISKA ÄMNEN FRÅN MÄNNISKA

>Start Grafik>

1. Framställarens namn och adress: ..........

..........

2. Infusionsset.

Infusionsset för infusion av helblod av människa, rekonstituerad torkad plasma av människa, albumin av människa, plasmaproteinfraktion av människa, fibrinogen av människa, torkad eller fryst koaguleringsfaktor VIII av människa eller torkad koaguleringsfaktor IX av människa.>Slut Grafik>

BILAGA 11 TILL PROTOKOLLET

EUROPARÅDET EUROPEISKT AVTAL OM UTBYTE AV TERAPEUTISKA ÄMNEN FRÅN MÄNNISKA ICKE TOXICITET HOS BLODTRANSFUSIONSUTRUSTNING AV PLAST

I. KEMISK UNDERSÖKNING

Undersökningen är avsedd för blodtransfusionsutrustning av plast. Utrustningen indelas i två huvudgrupper:

1. Plastbehållare till tappning, separation och förvaring av blod och blodderivater.

2. Plastset till blodtappning och blodgivning.

Provtagningarna skall utföras på material som har steriliserats med hjälp av den metod som skall användas för slutsteriliseringen av utrustningen.

Följande material skall undersökas:

1. Den plast som används för tillverkning av behållarna.

2. De slangar som används i behållarna.

3. Set för blodtappning och blodgivning.

Behållarna undersöks innan de fylls med antikoaguleringsmedel. Om undersökningen emellertid görs med behållare som redan är fyllda med antikoaguleringsmedel skall vid bedömning av undersökningen av behållaren hänsyn tas till resultaten av det i avsnitt III nämnda gränsvärdetestet av antikoaguleringsmedlet i sig.

Tillverkare av transfusionsutrustning skall till den behöriga hälsovårdsmyndigheten lämna detaljerade uppgifter om plastmaterialets eller -materialens sammansättning och andra material som används vid tillverkningen av utrustningen, varifrån materialets eller materialens beståndsdelar kommer och hur de framställs (eller ange i stället kontakternas referensnummer), en beskrivning av tillverkningsmetoden för utrustningen, arten av använda tillsatser och adhesiver samt steriliseringsmetod. Ovan nämnda får inte ändras i något avseende utan anmälan till och godkännande från den behöriga hälsovårdsmyndigheten.

Varje råvaruparti som används till tillverkning av utrustningen skall betecknas med ett partinummer som utrustningens tillverkare registrerar tillsammans med numren på samtliga de partier med transfusionsutrustning som tillverkas av råvarupartiet och resultaten av samtliga undersökningar avseende dessa partier.

Alla tänkbara åtgärder skall vidtas för att minska risken för smitta utifrån under varje stadium av tillverkningsprocessen.

A. Framställning av extrakt och blindprover

a) Till hela den nedan beskrivna provtagningen behövs 1 250 cm² plast (den sammanlagda ytan på båda sidor av ett plastfolieprov på 625 cm² ). Provet, som inte får vara försett med tryck eller etikett, skärs eller klipps till bitar på högst 10 cm².

Längden (L) av slangarna beräknas i cm enligt följande formel:

L =

>NUM>1 250 >DEN>3,14 (D1+ D2)

varvid D1 = invändig diameter i cm,

D2 = utvändig diameter i cm.

Slangen skärs eller klipps i cirka 10 cm långa bitar. Till extraheringen används 10 ml vatten för varje yta på 50 cm².

b) Plastfolie- eller slangbitarna läggs i en behållare av borsilikat med 250 ml porygenfritt destillerat vatten som är framställt i en effektiv destillationsapparat med kondensationsytor och uppsamlingsrör av glas(1). Behållarens öppning täcks med ett uppochnervänt bägarglas och värms sedan i mättad fuktighet vid 110 °C i 30 minuter (autoklavering), varefter behållaren snabbt kyls ned till rumstemperatur och volymen justeras till 250 ml med pyrogenfritt destillerat vatten. Det har ingen betydelse om plastämnena klibbar lätt fast vid varandra.

Värmekänslig plast kan värmas till 70 °C i 72 timmar i stället för att värmas i autoklav.

Ett blindprov framställs på samma sätt genom att plastmaterialet utelämnas.

B. Undersökning av extraktet

1. Oxiderande ämnen

20 ml extrakt överförs till en Erlenmeyerkolv av borsilikatglas. Tillsätt 20 ml 2 mmol kaliumpermanganatlösning och 1 ml 1 mol svavelsyra, varefter blandningen kokas i tre minuter. Lösningen kyls snabbt. Tillsätt 0,1 g kaliumjodid och fem droppar stärkelselösning. Titrera med en 10 mmol natriumtiosulfatlösning. Samtidigt utförs en blindtitrering. Skillnaden i den mängd tiosulfat som går åt till de två titreringarna överskrider inte 2,00 ml av en 10 mmol natriumtiosulfatlösning.

2. Klorid

Extraktet uppfyller kraven i ett lämpligt gränsvärdetest för klorid som motsvarar högst 11,2 ìmol klorid per liter.

3. Ammoniak

Extraktet uppfyller kraven i ett lämpligt gränsvärdetest för ammoniak som motsvarar högst 120 ìmol NH3 per liter.

4. Fosforsyra - fosfat

Extraktet uppfyller kraven i gränsvärdetestet för fosfat.

Gränsvärdetest för fosfat

25 ml av extraktet torkas nästan helt torrt i en Kjeldahlkolv och residuet kyls. Tillsätt två droppar svavelsyra och 1 ml salpetersyra. Blandningen värms tills det uppstår en vit rök, varefter blandningen kyls. Residuet kyls. Fyll på vatten till 25 ml. 10 ml av lösningen överförs till en 25 ml titreringskolv. Tillsätt 8 ml ammoniummolybdensvavelsyralösning och 2 ml av en nyss framställd askorbinsyralösning med en koncentration av 100 g/l. Blandningen värms i vattenbad vid 50 °C i 30 minuter, kyls och förtunnas till 25 ml. Lösningens gröna eller blå färg är inte starkare än den som uppstår vid behanding av 25 ml av blindprovet på samma sätt.

5. Surhets- eller alkaligrad

10 ml av extraktet blir inte rödfärgat vid tillsats av två droppar fenolftaleinlösning och behöver inte mer än 0,4 ml av en 10 mmol natriumhydroxidlösning för att bli rödfärgat.

När färgen avlägsnats genom tillsats av 0,8 ml av en 10 mmol saltsyrelösning framkallar tillsats av fem droppar metylrött en röd eller orangeröd färg.

6. Residuum vid torkning

100 ml av extraktet torkas torrt på vattenbad och torkas sedan vid 105 °C till konstant vikt. Residuet väger högst 5,0 mg.

7. Klarhet och färg

När extraktet betraktas genom 5 cm vätska är det vid jämförelse med blindprovet klart och färglöst.

8. Lukt och smak

Jämfört med blindprovet har extraktet varken lukt eller smak.

9. Särskilda grundämnen

Extraktet uppfyller lämpliga gränsvärdetester av

i) samtliga grundämnena arsenik, krom, koppar, bly, silikon, silver och tenn, motsvarande 1 ìg/g,

ii) kadmium, motsvarande 0,1 ìg/g.

10. Glödresiduum

Antändning av 1,0 g av plastmaterialet ger ett residuum som väger högst 1 mg.

11. Tungmetaller

Glödresiduet upplöses i minsta möjliga mängd 2 mol saltsyrelösning, vid behov genom uppvärmning. Ett lämpligt gränsvärdetest av tungmetaller utförs. Plastmaterialet ligger under en gräns på 5 ìg/g, beräknad som Pb.

II. BIOLOGISK UNDERSÖKNING

1. Ett test av onödig toxicitet skall vid den första bedömningen av plastmaterial avsett för tillverkning av behållare samt blodtappnings- och blodgivningsset utföras på extrakt A och för varje nytt parti av det godkända materialet skall extrakt B testas på samma sätt, enligt de förfaranden som föreskrivs i den nationella farmakopén eller någon annan metod som är godkänd av den behöriga nationella myndigheten. (Extrakt A och B definieras i anmärkningen nedan).

2. Ett test av pyrogenfrihet skall vid den första bedömningen av plastmaterial avsett för tillverkning av behållare samt blodtappnings- och blodgivningsset utföras på extrakt A och för varje nytt parti av det godkända materialet skall extrakt C testas på samma sätt, enligt de förfaranden som föreskrivs i den nationella farmakopén eller någon annan metod som är godkänd av den behöriga nationella myndigheten.

Den behöriga nationella myndigheten fastställer hur ofta pyrogentest på extrakt C skall utföras. (Extrakt A och C definieras i anmärkningen nedan).

3. Ett test av hemolytiska effekter i buffertsystemen skall utföras på det extrakt som beskrivs i avsnitt I.A ovan vid den första bedömningen av plastmaterial avsett för tillverkning av behållare samt blodtappnings- och blodgivningsset. (För metod och acceptabelt gränsvärde, se bilagan till den här bilagan).

4. De röda blodkropparnas in vivo-överlevnad skall undersökas vid den första bedömningen av plastmaterial avsett för tillverkning av blodbehållare. Undersökningen skall utföras om ändringar görs i det godkända materialets sammansättning. (För föreslagna metoder och acceptabla gränsvärden, se tillägg till denna bilaga).

Anmärkning

Extrakt A

framställs genom att till de i I.A beskrivna extrakten tillsätta pyrogenfri natriumklorid till en slutlig koncentration av 9 g per liter.

Extrakt B

Transfusionsset. Ett transfusionsset fylls så mycket som möjligt med en steril pyrogenfri lösning innehållande 9 g natriumklorid per liter. Ändarna tillsluts ordentligt och det fyllda setet sänks ned fullständigt i ett vattenbad på 85 °C i en timme, varefter setets innehåll tas ut.

Plastbehållare. Om behållaren är fylld med antikoaguleringsmedel töms den och sköljs två gånger med 250 ml sterilt pyrogenfritt destillerat vatten med en temperatur på 20 °C. Behållaren fylls med 100 ml av en steril pyrogenfri lösning innehållande 9 g natriumklorid per liter, tillsluts ordentligt och sänks ned i vågrät ställning i ett vattenbad på 85 °C i en timme. Behållarens innehåll tas ut.

Extrakt C

Tranfusionsset. 40 ml steril pyrogenfri natriumkloridlösning med en koncentration på 9 g per liter leds vid rumstemperatur genom minst 10 transfusionsset med en hastighet av cirka 10 ml per minut. Den erhållna lösningen testas.

Tom plastbehållare. Minst fyra plastbehållare fylls med 100 ml steril pyrogenfri lösning innehållande 9,0 g natriiumklorid per liter genom ingångsslangarna. Efter tio minuter töms lösningen genom utgångsslangarna. Lösningen undersöks.

Plastbehållare med antikoaguleringsmedel (se avsnitt III).

III. KRAV AVSEENDE ANTIKOAGULERANDE MEDEL I PLASTBEHÅLLARE

Varje behållare skall innehålla antikoaguleringsmedel i den mängd och med den sammansättning som enligt etiketten motsvarar den mängd blod som skall tappas.

Antikoaguleringsmedlet och/eller de beståndsdelar av vilket det är framställt skall uppfylla kraven i det berörda landets nationella farmakopé.

Antikoaguleringsmedlet skall uppfylla kraven i det berörda landets nationella farmakopé med avseende på tungmetallinnehåll, innehåll av partiklar, ogiftighet och innehåll av pyrogener.

Tillägg

BIOLOGISK UNDERSÖKNING: GRÄNSVÄRDEN OCH METODER

A. Undersökning av onödig toxicitet

(Jfr punkt II.1 i bilagan ovan); gränsvärden fastställda i den nationella farmakopén.

B. Undersökning av frånvaro av pyrogen

(Jfr punkt II.2 i bilagan ovan); gränsvärden fastställda i den nationella farmakopén.

C. Undersökning av hemolytiska effekter i buffertsystem

(Jfr punkt II.3 i bilagan ovan).

a) Gränsvärden:

En saltlösning som med avseende på osmotisk effekt motsvarar en lösning innehållande 5,0 g natriumklorid per liter får inte leda till mer än 10 % hemolys, och hemolysen i en saltlösning innehållande 4,0 g per liter får inte avvika mer än 10 % från hemolysen i motsvarande kontrollösning.

b) Metod:

Av den primära buffertstamlösningen till hemolys förbereds tre lösningar: 30 ml bufferstamlösning och 10 ml vatten (lösning ao), 30 mul buffertstamlösning och 20 ml vatten (lösning bo) samt 15 ml bufferstamlösning och 85 ml vatten (lösning co).

1,40 ml extrakt överförs till vart och ett av de tre centrifugeringsglasen (1, 2 och 3). I glas 1 tillsätts 0,10 ml ao, till glas 2 0,10 ml bo och till glas 3 0,10 ml co, varvid saltlösningar uppstår som med avseende på osmotisk effekt motsvarar till lösningar innehållande 5,0 (glas 1), 4,0 (glas 2) och 1,0 g NaCl per liter (glas 3). I varje glas tillsätts 20 ml färsk väl omrört heparinblod av människa. Glasen placeras i vattenbad vid 30 °C (± 1 °C) i 40 minuter.

Därefter framställs tre lösningar som innehåller 3,0 ml ao och 12,0 ml vatten (lösning a1), 4,0 ml bo och 11,0 ml vatten (lösning b1 respektive 4,75 ml bo och 10,25 ml vatten (lösning c1).

I det första glaset tillsätts 1,50 ml a1, i det andra glaset 1,50 b1 och i det tredje 1,50 ml c1. Glasen centrifugeras i fem minuter vid 2 0000-2 500 v/m i en swing-out-centrifug. Samtidigt framställs till varje koncentration en kontrollösning där extraterna ersätts med vatten.

Centrifugatets extinktion mäts vid 540 nm. Som blindprov används bufferstamlösningarna till hemolys.

Hemolysvärdena i procent beräknas enligt följande formel:

>NUM>Eexp × 100

>DEN>E100 %

varvid

E100 % = extinktionen av den lösning som har ett innehåll motsvarande 1,0 g salt per liter.

Eexp = extinktionen av de lösningar som har ett innehåll motsvarande 4,0 respektive 5,0 g salt per liter.

Buffertstamlösning till hemolys

90,0 g natriumklorid, 13,7 g vattenfritt dinatriumfosfat och 1,90 g vattenfritt mononatriumfosfat löses i destillerat vatten upp till 1 000,0 ml.

D. Undersökning av röda blodkroppars in vivoöverlevnad

(Jfr punkt II.4 i bilagan ovan).

a) Gränsvärden:

Av erytrocyterna i helblod av människa med ACD-antikoagulant som har förvarats vid 4-6 °C i 21 dagar skall minst 70 % ha en överlevnadstid efter transfusion på 24 timmar. Detta kan bestämmas genom en av de i b nedan föreslagna metoderna.

b) Föreslagna metoder:

1. Metod enligt ISO/TC/76/WGD/3, bil. E.

2. Ashby Technique - Ashby, W. The determination of the length of life of transfused blood corpuscules in man.

J. Exp. Med. 29: 267-82, 1919.

Young, L. E., Platzer, R. F. and Rafferty, J. A. Differential agglutination of human erthyrocytes.

J. Lab. Clin. Med. 32: 489-501, 1947.

3. The Gibson-Scheitlin method - Gibson, J. G. and Scheitlin, W. A. A method employing radio-active chromium for assaying the viability of human erythrocytes returned to the circulation after refrigerated storage.

J. Lab. Clin. Med. 46: 679-88, 1955.

4. The Strumia method - Strumia, M. M., Taylor, L., Sample A. B., Colwell, L. S. and Dugan, A. Uses and limitations of survival studies of erythrocytes tagged with Cr 51.

Blood 10: 429-40, 1955.

5. Cr51 - 1125 technique - Button, L. N., Gibson, J. G. and Walter, C. W. Simultaneous determination of

the volume of red cells and plasma för survival studies of stored blood.

Transfusion 5: 143-148, 1965.

6. Recommended Method for Radioisotope Red Cell Survival Studies Brit. J. Haemat. 21: 241, 1971.

Utfärdat i Strasbourg den 19 april 1982.

Franz KARASEK

Generalsekreterare

Det intygas att denna kopia överensstämmer med det franska och engelska originalet som är deponerat i Europarådets arkiv.

Erik HARREMOES

Europarådets direktör för juridiska frågor

(1) Om plastmaterialet har varit i kontakt med ett antikoaguleringsmedel läggs bitarna först i en liknande behållare med kallt destillerat vatten (100 ml) som skakas om flera gånger. Förfarandet upprepas en gång.