OBVESTILO KOMISIJE

Smernica o obliki in vsebini vlog za določitev zdravil kot zdravil sirot in o prenosu določitev z enega sponzorja na drugega

(2022/C 440/02)

UVOD

Ta smernica vsebuje dodatne nasvete o informacijah, ki jih morajo zagotoviti sponzorji pri vložitvi vloge za določitev zdravila kot zdravila sirote. Zajema tako obliko kot tudi vsebino vloge in bi jo bilo treba upoštevati, razen če so podani utemeljeni razlogi za odstopanje od nje.

To smernico bi bilo treba brati v povezavi z obstoječimi informacijami in smernicami o obliki vlog, ki so na voljo na spletnem mestu Evropske agencije za zdravila (EMA) (1). Spletne smernice agencije EMA podrobno pojasnjujejo korake, ki jih je treba izvesti pred vložitvijo spletne vloge prek platforme IRIS agencije EMA (2).

Vsako vlogo za določitev zdravila kot zdravila sirote je treba predložiti agenciji EMA in mora vsebovati informacije, opredeljene v tej smernici.

Oddelek G te smernice vsebuje nasvete za prenos določitve zdravila sirote na drugega sponzorja in spremembo imena ali naslova sponzorja.

Oddelek H vsebuje nasvete o spreminjanju obstoječe določitve zdravila sirote.

PRAVNA PODLAGA

V skladu s členom 5 Uredbe (ES) št. 141/2000 (3) o zdravilih sirotah mora Komisija po posvetovanju z državami članicami, agencijo EMA in zainteresiranimi strankami pripraviti podrobne smernice o:

— zahtevani obliki in vsebini vlog za določitev zdravil kot zdravil sirot (člen 5(3)) ter

— obliki in vsebini vlog za prenos določitve na drugega sponzorja (člen 5(11)).

Člen 4 iste uredbe določa, da je ena od nalog Odbora za zdravila sirote (COMP) pomoč Komisiji pri pripravi podrobnih smernic. Uredba Komisije (ES) št. 847/2000 z dne 27. aprila 2000 (4) opredeljuje načine izvajanja meril za določitev zdravil sirot in se sklicuje na nadaljnja navodila iz člena 5(3) Uredbe (ES) št. 141/2000. V Obvestilu Komisije (2016/C 424/03) z dne 18. novembra 2016 (5) so navedene razlage Komisije o nekaterih zadevah v zvezi z izvajanjem določb o določitvi in tržni ekskluzivnosti.

OPREDELITVE POJMOV

Uporabljajo so opredelitve pojmov iz Direktive 2001/83/ES, Uredbe (ES) št. 141/2000 in Uredbe Komisije (ES) št. 847/2000.

V tej smernici se uporabljajo naslednje dodatne opredelitve pojmov:

(a) bolezen: vsako odstopanje od običajne zgradbe ali funkcije telesa, ki se kaže z značilnim sklopom znakov in simptomov (običajno priznana razpoznavna bolezen ali sindrom);

(b) redka bolezen: bolezen, kot je opredeljena zgoraj in izpolnjuje merila iz člena 3 Uredbe (ES) št. 141/2000. Navesti je treba tudi, ali je zdravilo v vlogi za določitev namenjeno diagnosticiranju, preprečevanju ali zdravljenju bolezni;

(c) terapevtska indikacija: predlagane indikacije za prihodnje dovoljenje za promet z zdravilom, ki temeljijo na pričakovanjih sponzorja ob vložitvi vloge za določitev zdravila sirote. Vse prihodnje terapevtske indikacije morajo biti povezane z določeno „redko boleznijo“. Terapevtska indikacija, ki je odobrena v dovoljenju za promet, ali razširjena indikacija, ki je bila odobrena pozneje, bosta odvisni od rezultata ocene podatkov o kakovosti, varnosti in učinkovitosti, predloženih z vlogo za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom. Lahko se razlikuje od indikacije, ki je bila predlagana ob vložitvi vloge za določitev zdravila sirote.

ČASOVNI OKVIR VLOG

Sponzor lahko vlogo za določitev zdravila kot zdravila sirote vloži na kateri koli stopnji razvoja zdravila, preden vloži vlogo za dovoljenje za promet. Vendar se, če je isti sponzor za isto zdravilo že vložil vlogo za pridobitev dovoljenja za promet v kateri koli državi članici EU (6) ali centralno prek agencije EMA, zdravilo ne more več določiti kot zdravilo za redko bolezen, ki v vlogi za pridobitev dovoljenja za promet vključuje predlagano terapevtsko indikacijo, čeprav dovoljenje za promet še ni bilo izdano.

Sponzorjem se močno priporoča, da pri agenciji EMA zaprosijo za brezplačen sestanek pred vložitvijo vloge za določitev zdravila sirote, zlasti če je to njihova prva vloga za določitev zdravila sirote.

Da bi bilo ocenjevanje vlog za določitev zdravil sirot usklajeno s sestanki odbora COMP, so bili določeni roki za vložitev vlog, ki so objavljeni na spletnem mestu agencije EMA.

Sponzor lahko vloži vlogo za določitev zdravila sirote za zdravilo, ki je že bilo odobreno, če se vloga nanaša na drugo redko bolezen, ki ni bila navedena v odobreni terapevtski indikaciji. Če je bilo za zdravilo že izdano dovoljenje za promet, ki ni dovoljenje za promet z zdravilom siroto, mora imetnik dovoljenja vložiti vlogo za ločeno dovoljenje za promet (z drugačnim izmišljenim imenom), ki bo zajemalo le redko bolezen.

Vlogo za določitev za isto zdravilo, namenjeno diagnosticiranju, preprečevanju ali zdravljenju iste ali različne bolezni, lahko vloži več sponzorjev. Vsak sponzor mora izpolniti ločeno vlogo.

JEZIK

Celotna vloga bi morala biti v angleščini. Kjer je to mogoče, bi moral biti pri bibliografskih virih v drugih jezikih vključen povzetek v angleščini.

Pri vložitvi vloge bi bilo treba v vseh uradnih jezikih EU, vključno z islandščino in norveščino, zagotoviti tudi naslednji informaciji:

— ime učinkovine (mednarodno nelastniško ime (INN), če je na voljo, ali splošno ime);

— predlagano redko bolezen.

INFORMACIJE, KI JIH JE TREBA ZAGOTOVITI

Vlogo bi moral elektronsko podpisati sponzor, s čimer potrdi, da je predložena dokumentacija popolna in pravilna. Znanstveni dokument, predložen skupaj z vlogo (deli A–E), bi moral biti na splošno razmeroma kratek in jedrnat (največ 30 strani).

Če se določitev zahteva za isto zdravilo za več redkih bolezni, bi bilo treba vložiti ločene vloge za vsako redko bolezen. Za te namene se vsaka različna „diagnoza“, „zdravljenje“ in „preprečevanje“ za isto bolezen štejejo za ločene redke bolezni, zato bi bilo treba za določitev vložiti ločene vloge.

Vsaka vloga za določitev mora vključevati celotne bibliografske vire v skladu z zakonskimi zahtevami in postopkovnimi nasveti, objavljenimi na spletnem mestu agencije EMA.

Potencialni sponzorji bi morali upoštevati postopkovne nasvete, ki so na voljo na javnem spletnem mestu agencije EMA, in se v primeru nerešenih vprašanj ali za pojasnila obrniti na agencijo EMA.

INFORMACIJE, KI JIH JE TREBA VKLJUČITI V VLOGO

1. Ime učinkovin

Pred vložitvijo vloge bi bilo treba vsako učinkovino registrirati kot nadzorovan izraz v ustrezni storitvi upravljanja podatkov o snoveh agencije EMA in pri tem uporabiti njeno priporočeno mednarodno nelastniško ime (INN) ter navesti njeno sol ali hidratno obliko, če je to ustrezno. Če ne obstaja nobeno priporočeno ime INN, bi bilo treba uporabiti ime iz Evropske farmakopeje ali, če snovi v farmakopeji ni, običajno splošno ime. Če splošnega imena ni, bi bilo treba navesti natančno znanstveno poimenovanje. Snovi, ki nimajo natančnega znanstvenega poimenovanja, bi bilo treba opisati z navedbo, kako in iz česa so bile pripravljene, vključno z vsemi pomembnimi podrobnostmi. Če je učinkovina biološkega izvora, navedite uporabljene celice ali sistem za izražanje genov.

Če je učinkovina rastlinskega izvora, bi morala biti izjava o učinkovini v skladu z opombo v zvezi z navodili o kakovosti zdravil rastlinskega izvora.

2. Predlagana redka bolezen

Sponzor bi moral predložiti podrobnosti o predlagani redki bolezni, za katero se zahteva določitev, in pri tem navesti, ali je zdravilo namenjeno diagnosticiranju, preprečevanju ali zdravljenju bolezni. Opozoriti je treba, da je lahko predlagana redka bolezen določena širše kot predlagana terapevtska indikacija (glej opredelitve zgoraj).

Če se za isto zdravilo vloži vloga za več redkih bolezni, bi bilo treba vložiti ločene vloge za vsako bolezen.

3. Izmišljeno ime, jakost, farmacevtska oblika in pot uporabe

Podrobnosti o predlaganem izmišljenem imenu, jakosti (količinska sestava učinkovine), farmacevtski obliki in poti uporabe zdravila sirote bi morale biti zagotovljene, kjer je to mogoče. Za zdravila v zgodnjih fazah razvoja to morda ne bo mogoče.

4. Sponzor/kontaktna oseba

Pred vložitvijo vloge morajo biti ime ali ime podjetja in prijavljeni naslov sponzorja navedeni kot nadzorovan izraz v storitvi upravljanja podatkov o organizacijah agencije EMA. Vložniki, ki pripadajo isti skupini podjetij, se štejejo za enega sponzorja.

Sponzor mora imeti sedež v EU in mora predložiti dokumentacijo, iz katere je razviden njegov stalni naslov v EU.

Sponzor zdravila sirote je lahko pogodbena raziskovalna organizacija, če ima sedež v EU, kot se to zahteva z Uredbo (ES) št. 141/2000.

Sponzor mora navesti osebo, ki je pooblaščena, da med postopkom določitve v njegovem imenu komunicira z agencijo EMA. Sponzor bi moral navesti kontaktne podatke (telefonsko številko v EU in elektronski naslov) za vsa vprašanja, ki bi jih po določitvi imeli pacienti, zdravstveni delavci ali druge zainteresirane stranke. Za to komunikacijo po določitvi je priporočljivo navesti neoseben/splošen elektronski naslov podjetja in ne naslov, povezan z določeno osebo.

INFORMACIJE, KI JIH JE TREBA VKLJUČITI V ZNANSTVENI DEL VLOGE

V vsako vlogo mora biti vključen seznam okrajšav. Vključen bi moral biti pregled ustrezne znanstvene literature, ki je podprt z objavljenimi viri in se nanje sklicuje. Zagotoviti bi bilo treba naslednje informacije:

A. Opis bolezni

1. Podrobnosti o redki bolezni

Zagotoviti bi bilo treba jasen opis bolezni, ki naj bi se z zdravilom diagnosticirala, preprečevala ali zdravila. Ta opis bi moral temeljiti na objavljenih virih. Navedene bi morale biti podrobnosti o vzrokih in simptomih.

Redka bolezen lahko zajema širšo populacijo, kot je populacija, ki je opredeljena s predlagano terapevtsko indikacijo. Ocena razširjenosti bi morala temeljiti na tej širši populaciji.

Med postopkom določitve lahko odbor COMP spremeni redko bolezen, za katero je bila vložena vloga. Poleg tega določena redka bolezen ne vpliva na končne terapevtske indikacije, ki bodo določene v pogojih dovoljenja za promet.

2. Medicinska verodostojnost

V tem oddelku, ki ga je treba izpolniti v vseh vlogah, bi morala biti navedena podrobna utemeljitev za uporabo zdravila pri predlagani redki bolezni. V njem bi morala biti vključena opis zdravila in razprava o njegovem mehanizmu delovanja, kolikor je znan. Na splošno so za utemeljitev razvoja zdravila za predlagano bolezen potrebni neklinični ali predhodni klinični podatki. Kolikor je to mogoče, je pomembno vključiti razpravo o rezultatih nekliničnih študij o določenem zdravilu v modelih določene bolezni, ki je navedena v vlogi, in/ali razpravo o predhodnih kliničnih podatkih o pacientih, obolelih za to boleznijo. Če so na voljo, bi morala vloga vključevati poročila o študijah sponzorja, ki podpirajo uporabo zdravila za bolezen, za katero je bila vložena vloga. Cilj, metodologija, rezultati vseh ustreznih študij itd. bi morali biti predloženi ob vložitvi vloge.

Kadar se predlagana redka bolezen nanaša na podskupino posamezne bolezni, bi bilo v tem oddelku treba utemeljiti, zakaj je omejitev uporabe zdravila na to podskupino medicinsko verodostojna. Opisani bi morali biti tudi metode ali merila, ki so bili uporabljeni za določitev te podskupine populacije.

Pri razmisleku, kako bolezen opredeliti, bi bilo treba upoštevati naslednje točke. V teh točkah se obravnava zlasti, kaj je veljavna bolezen, kaj bi se znotraj bolezni štelo za neveljavne podskupine bolezni in kako so ti elementi povezani z obstoječimi zdravljenji, pomembno koristjo novih zdravljenj ter predlagano terapevtsko indikacijo.

Splošne zahteve

Priznane posebne medicinske entitete se na splošno štejejo za veljavne bolezni. Take entitete se na splošno opredelijo v smislu njihovih posebnih značilnosti, npr. patofizioloških, histopatoloških in kliničnih značilnosti ter značilnosti genetskega podtipa in genomskih značilnosti. Sam obstoj podskupine pacientov, za katere se pričakuje, da jim bo zdravilo koristilo (kot je to opredeljeno v predlagani terapevtski indikaciji), na splošno ne bi bil sprejemljivo merilo za opredelitev razpoznavne bolezni.

Z značilnostmi, ki opredeljujejo razpoznavno bolezen, bi se morala na podlagi patogeneze bolezni in farmakodinamičnih dokazov ter predpostavk določiti skupina pacientov, pri katerih je razvoj zdravila možen. Različne stopnje resnosti ali faze bolezni se na splošno ne štejejo za razpoznavne bolezni. Za izpolnitev meril za določitev bi se morala upoštevati širše določena bolezen.

Posebni preudarki

(a) Ob upoštevanju navedenih splošnih zahtev bi morali biti predstavljeni prepričljivi argumenti, ki bi dokazovali medicinsko verodostojnost katere koli predlagane podskupine in utemeljitev za izključitev večje populacije. Podskupina bolezni, katere razširjenost, kadar se upošteva kot celota, je večja od pet na 10 000, bi se lahko izjemoma štela za veljavno bolezen, če bi pacienti iz te podskupine kazali razpoznavne in edinstvene značilnosti, ki jih je mogoče ovrednotiti in so verodostojno povezane z boleznijo, pri čemer morajo biti takšne značilnosti bistvene za delovanje zdravila. Zlasti genetski podtip/profil in/ali patofiziološke značilnosti, ki se nanašajo na to podskupino, bi morali biti tako tesno povezani z diagnostičnim in/ali preprečevalnim in/ali zdravilnim delovanjem zdravila, da bi bilo zdravilo ob odsotnosti teh značilnosti pri ostali populaciji, ki jo je bolezen prizadela, neučinkovito.

(b) Pacienti lahko obolijo za več boleznimi. Na splošno se soobstoj dveh (ali več) interkurentnih bolezni ne šteje za veljavno bolezen. Vendar bi bilo to lahko sprejemljivo, če bi privedlo do nove značilnosti, ki jo je mogoče ovrednotiti ter ki je bistvena za farmakološki učinek in medicinski izid.

(c) V redkih primerih bi se lahko pri opredelitvi razpoznavne bolezni upoštevala določena metoda zdravljenja. To bi lahko veljalo za zdravila, ki so potrebna za medicinske postopke, ne glede na določeno osnovno bolezen.

3. Utemeljitev življenjsko nevarne in izčrpavajoče narave bolezni

(a) Za vloge, vložene v skladu s prvim odstavkom člena 3(1)(a) Uredbe (ES) št. 141/2000, bi bilo treba predložiti izjavo, ki pojasnjuje življenjsko nevarno in kronično izčrpavajočo naravo bolezni ter je podprta z znanstvenimi ali medicinskimi viri.

(b) Za vloge, vložene v skladu z drugim odstavkom člena 3(1)(a) Uredbe (ES) št. 141/2000, bi bilo treba predložiti izjavo, ki dokazuje življenjsko nevarno, resno izčrpavajočo ali hudo in kronično naravo bolezni ter je podprta z znanstvenimi ali medicinskimi viri.

B. Razširjenost bolezni (7)

Če se določitev zahteva v skladu s prvim odstavkom člena 3(1)(a) Uredbe (ES) št. 141/2000, bi bilo treba v skladu z zahtevami iz Uredbe Komisije (ES) št. 847/2000 zagotoviti informacije o razširjenosti bolezni v EU. V vlogi mora biti navedena razširjenost bolezni (število obolelih ljudi v določenem trenutku v določeni populaciji) v EU (8) ob vložitvi vloge ter bi morala biti izračunana za bolezen, za katero je vložena vloga za določitev. Metodologija za izračun bi morala biti jasno opisana.

Pred izpolnitvijo tega oddelka vloge se sponzorjem svetuje, da si preberejo smernice odbora COMP „Točke, ki jih je treba upoštevati pri oceni in poročanju o razširjenosti bolezni za določitev zdravila sirote“ (9).

1. Razširjenost redke bolezni v EU

1.1. Informacije o virih

Te informacije bi morale vključevati celovit pregled uglednih virov (vključno z viri, kot so strokovno pregledani epidemiološki in medicinski članki, podatkovne zbirke ter registri), ki dokazujejo, da za boleznijo, za katero bi se zdravilo uporabljalo, ob vložitvi vloge ne zboli več kot pet od 10 000 oseb v EU. Kolikor je to mogoče, bi morale te informacije jasno ponazarjati razširjenost bolezni v EU (v čim več državah članicah) in vsebovati sklep o ocenjeni razširjenosti na 10 000 oseb v EU ob vložitvi vloge za določitev.

Za zdravila, namenjena diagnosticiranju ali preprečevanju bolezni, bi moral izračun razširjenosti temeljiti na populaciji, za katero se pričakuje, da bo zdravilo prejemala vsako leto.

Sponzor bi moral jasno pojasniti, kako je bila ocenjena razširjenost izračunana, ter pri tem navesti metode in rezultate tako za opredelitev izvornih podatkov/informacij (strokovno pregledani članki, podatkovne zbirke in registri) kot tudi za izračun razširjenosti (glej „Točke, ki jih je treba upoštevati pri oceni in poročanju o razširjenosti bolezni za določitev zdravila sirote“) (10).

Viri za medicinsko in epidemiološko literaturo, podatkovne zbirke, registri ter drugi viri informacij, uporabljeni pri ocenjevanju razširjenosti, bi morali biti povzeti v obliki preglednice ter za vsako študijo navajati najpomembnejše informacije in rezultate, kot so značilnosti in velikost populacije v študiji, opredelitev primera itd. Če viri, ki temeljijo na posodobljenih dokazih, niso na voljo, bi moral sponzor navesti jasno utemeljitev za predpostavko, da bo bolezen ob vložitvi vloge izpolnjevala merila razširjenosti za redke bolezni. V ta namen bi moral sponzor predstaviti in obravnavati trende skozi čas v smislu pojavnosti ali daljšega trajanja bolezni zaradi izboljšanja rezultatov zdravljenja.

1.2. Informacije iz podatkovnih zbirk za redke bolezni

Zagotoviti bi bilo treba informacije iz ustreznih podatkovnih virov, vključno s podatkovnimi zbirkami in registri v EU, če so na voljo. Če se obstoječa podatkovna zbirka nanaša na razširjenost bolezni v eni državi članici, bi bilo treba pojasniti, zakaj je mogoče te podatke prenesti na druge države članice ob upoštevanju morebitnih etničnih in kulturnih razlik.

Če so za bolezen v EU na voljo le poročila o primerih brez epidemioloških podatkov ali podatkovnih zbirk in registrov, se je mogoče sklicevati na epidemiološke podatke in podatkovne zbirke iz držav nečlanic EU pod pogojem, da se pojasni ekstrapolacija na prebivalstvo EU.

2. Razširjenost in pojavnost bolezni v EU

Kadar se zahteva določitev v skladu z drugim odstavkom člena 3(1)(a), bi moral sponzor za namene obveščanja zagotoviti podatke o razširjenosti in pojavnosti bolezni v EU v času vložitve vloge za določitev.

C. Možnost za donosnost naložbe

Za vloge v skladu z drugim odstavkom člena 3(1)(a) Uredbe (ES) št. 141/2000, tj. ko je verjetno, da brez spodbud promet z zdravilom v EU ne bo dovolj donosen za upravičenje potrebne naložbe, bi bilo treba zagotoviti informacije v skladu s členom 2(2) Uredbe Komisije (ES) št. 847/2000.

Stroški in prihodki bi morali biti podrobno opisani v pododdelkih, navedenih spodaj.

1. Subvencije in davčne spodbude – subvencije, davčne spodbude ali drugi ukrepi za povračilo stroškov, ki jih je sponzor prejel v EU ali državah nečlanicah EU.

2. Pretekli in prihodnji stroški razvoja – podrobnosti o stroških, ki so že nastali pri razvoju zdravila, ter izjava o vseh stroških razvoja, ki bodo po sponzorjevih pričakovanjih nastali po vložitvi vloge, in njihova obrazložitev. Podrobnosti o preteklih stroških bi morale med drugim vključevati: predklinične študije, klinične študije, študije o formulaciji, študije stabilnosti, iskanja literature, sestanke z regulativnimi organi, stroške dobave zdravila in pripravo vloge. Predložene informacije bi morale vključevati število študij ali raziskav, ki so bile izvedene v vsakem primeru, trajanje in časovni načrt vsake študije ali aktivnosti, število pacientov ali živali, vključenih v vsako študijo ali aktivnost, ter število opravljenih delovnih ur. Če je bilo za zdravilo že izdano dovoljenje za indikacijo ali je zdravilo v obravnavi za eno ali več indikacij, bi morala izjava o stroških vključevati jasno izjavo o metodi, uporabljeni za porazdelitev stroškov razvoja po različnih indikacijah, in njeno obrazložitev.

3. Stroški proizvodnje in prometa – izjava o vseh stroških proizvodnje in prometa, ki so sponzorju nastali v preteklosti in bodo po njegovih pričakovanjih nastali v prvih desetih letih po izdaji dovoljenja, ter njihova obrazložitev.

4. Pričakovani prihodki – ocena in obrazložitev pričakovanih prihodkov od prodaje zdravila v EU v prvih desetih letih po izdaji dovoljenja.

5. Potrdilo registriranega računovodje – podpisana izjava o tem, da so bili vsi podatki o stroških in prihodkih izračunani v skladu s splošno sprejeto računovodsko prakso, potrdil pa jih je računovodja, registriran v EU.

D. Druge metode diagnosticiranja, preprečevanja ali zdravljenja bolezni

V skladu s členom 3(1)(b) Uredbe (ES) št. 141/2000 in členom 2(3) Uredbe Komisije (ES) št. 847/2000 mora sponzor dokazati, da ni nobene zadovoljive metode diagnosticiranja, preprečevanja ali zdravljenja zadevne bolezni, ali, če taka metoda je, da bo zdravilo pomembno koristilo obolelim za to boleznijo.

Oddelek D.1 („Podrobni podatki o vseh obstoječih metodah diagnosticiranja, preprečevanja ali zdravljenja“) mora biti izpolnjen v vseh vlogah. Oddelek D.2 („Utemeljitev, zakaj se metode ne štejejo za zadovoljive“) in oddelek D.3 („Utemeljitev pomembne koristi“) se medsebojno izključujeta, zato bi bilo treba izpolniti le enega.

1. Podrobni podatki o vseh obstoječih metodah diagnosticiranja, preprečevanja ali zdravljenja

V skladu s členom 2(3)(a) Uredbe Komisije (ES) št. 847/2000 bi bilo treba v primeru, ko že obstaja zdravilo za diagnosticiranje, preprečevanje ali zdravljenje redke bolezni, predložiti utemeljitev, zakaj se obstoječe metode ne štejejo za zadovoljive ali zakaj bo novo zdravilo pomembno koristilo obolelim za boleznijo.

V tem delu vloge bi moral sponzor pregledati metode diagnosticiranja, preprečevanja ali zdravljenja, ki so na voljo v EU, z napotitvijo na znanstveno in medicinsko literaturo ali druge ustrezne informacije.

Če drugih metod trenutno ni, bi bilo treba to navesti.

Običajno uporabljene metode diagnosticiranja, preprečevanja ali zdravljenja (npr. operacija, radioterapija ali medicinski pripomočki) brez dovoljenja za promet se lahko štejejo za zadovoljive, če med zdravniki iz določene stroke obstaja soglasje o vrednosti takih zdravljenj ali če obstajajo znanstveni dokazi o vrednostih takih metod. Pri oceni zadovoljivosti določene metode bi bilo treba upoštevati izkušnje z metodo, dokumentirane rezultate in druge dejavnike, vključno s tem, ali je metoda invazivna ali ne oziroma ali zahteva sprejem v bolnišnico ali ne.

Pregled bi moral, kjer je to ustrezno, vključevati:

— medicinske pripomočke (vključno z aktivnimi medicinskimi pripomočki za vsaditev) na trgu EU v skladu z ustreznim pravnim okvirom (11);

— magistralna ali galenska zdravila, če so dobro znana in varna ter je to splošna praksa v EU (12);

— kjer je to mogoče, druge pristope k diagnosticiranju, preprečevanju ali zdravljenju zadevne bolezni, kot so prehrana ali fizikalna sredstva, ki se običajno uporabljajo v EU.

Pri pregledu bi bilo treba upoštevati znanstveno in medicinsko literaturo ali druge ustrezne informacije, npr. klinične smernice evropskih medicinskih društev, če so na voljo.

V zvezi z odobrenimi zdravili bi moral pregled vključevati zdravila, ki so bila nacionalno odobrena v vsaj eni državi članici (decentralizirani postopki in postopki medsebojnega priznavanja) ali ki jih je odobrila Evropska komisija (centraliziran postopek) za bolezen kot tako, bolezen, ki je določena širše in vključuje bolezen, na katero se nanaša vloga, ali za enak sklop simptomov. Predložiti bi bilo treba pregledno tabelo z vsemi ustreznimi odobrenimi zdravili, vključno z:

— izmišljenim imenom;

— državo članico odobritve;

— imetnikom dovoljenja in

— odobreno indikacijo.

Za medicinske pripomočke bi bilo treba navesti ime in odobreno uporabo.

2. Utemeljitev, zakaj metode niso zadovoljive

Sponzor bi moral navesti utemeljitev, zakaj se pregledane metode ne štejejo za zadovoljive. Ta lahko temelji na kliničnih informacijah ali znanstveni literaturi.

Če so bila zdravila za predlagano redko bolezen že odobrena, bi se štela za „zadovoljive metode“, sponzor pa bi moral utemeljiti „pomembno korist“. Če obstajajo dokazi, da so magistralna ali galenska zdravila dobro znana in varna ter je to splošna praksa v EU, se od sponzorja pričakuje, da bo navedene metode obravnaval v tem oddelku in razpravljal o tem, zakaj se ne štejejo za „zadovoljive“. Če se izpolni ta oddelek, ni treba izpolniti oddelka D3 („Utemeljitev pomembne koristi“).

3. Utemeljitev pomembne koristi

Če že obstajajo metode diagnosticiranja, preprečevanja ali zdravljenja zadevne bolezni, bi moral sponzor navesti utemeljitev domneve, da bo zdravilo, za katero se zahteva določitev, pomembno koristilo obolelim za boleznijo. Pri tej utemeljitvi bi bilo treba upoštevati ustrezno znanstveno literaturo ali rezultate končnih in predhodnih primerjalnih študij. Če se izpolni ta oddelek, ni treba izpolniti oddelka D2 („Utemeljitev, zakaj se metode ne štejejo za zadovoljive“).

Ob določitvi bi lahko domneva pomembne koristi temeljila na nekliničnih ali predhodnih kliničnih podatkih v določenem okviru bolezni. Domneve pomembnih koristi bi morale biti verjetne in temeljiti na trdnih farmakoloških načelih, kjer je to mogoče. Neklinične in predhodne klinične podatke bi bilo treba dodati kot podporne dokaze. Na splošno bi se lahko za dokaz o večji učinkovitosti in/ali izboljšanem varnostnem profilu (tj. klinična prednost) štelo, da podpira pojem pomembne koristi. Če se pomembna korist utemeljuje z glavnim prispevkom k oskrbi pacienta, ki temelji na znatno izboljšanem upoštevanju zdravljenja zaradi spremembe farmacevtske oblike, bi morali biti temu priloženi razprava o resnih in dokumentiranih težavah z obstoječo formulacijo ter podatki, ki dokazujejo, da lahko predlagano zdravilo te težave odpravi. V vseh primerih bo odbor COMP določil, ali so te domneve verodostojne in v vlogi podprte z ustreznimi dokazi ali ne.

Ker bo veliko sponzorjev vlogo za določitev zdravila sirote vložilo v zgodnji fazi razvoja, ko primerjalni podatki pogosto niso na voljo, bi bilo treba predložiti kritični pregled, v katerem se primerjajo zadovoljive metode in pojasni, zakaj se lahko domneva pomembna korist. Pri tem pregledu bi bilo treba upoštevati omejitve in tveganja razpoložljivih metod ter se osredotočiti na pričakovano korist predlaganega zdravila.

Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini agencije EMA pregleda vse določitve zdravil sirot za zagotovitev, da so merila pred izdajo dovoljenja za promet ob sprejetju še vedno izpolnjena. Na tej stopnji bodo morali sponzorji zdravila, določenega kot zdravilo sirota, dokazati pomembno korist v primerjavi s trenutno zadovoljivimi metodami, da se ohrani status zdravila kot zdravila sirote. V ta namen bo odbor COMP zahteval višjo raven podatkov/dokazov za ohranitev statusa zdravila kot zdravila sirote, kot je bila potrebna za prvotno določitev.

Za zagotovitev ustreznega kliničnega razvoja zdravila sirote je zelo priporočljiva pomoč pri pripravi protokola. Pomoč pri pripravi protokola bi morala vključevati tudi smernice za dokazovanje pomembne koristi v primerjavi z zadovoljivimi metodami diagnosticiranja, preprečevanja ali zdravljenja.

Več informacij in primerov je na voljo v Obvestilu Komisije (2016/C 424/03).

E. Opis stopnje razvoja

1. Povzetek razvoja zdravila

Vložnik bi moral jedrnato opisati trenutno stopnjo razvoja zdravila sirote v EU, npr. predhodne raziskave, kratki opisi farmacevtskega razvoja, predklinične raziskave v obliki preglednice, klinične raziskave, končna priprava dokumentacije za dovoljenje za promet. Navesti bi bilo treba podrobnosti o predlaganih načrtih za razvoj za redko bolezen. Zagotoviti bi bilo treba informacije o kakršnem koli predlaganem razvoju za druge indikacije. Te informacije bi bilo treba predložiti kot povzetek v obliki „brošure za raziskovalca“. Celotnih poročil o nekliničnih in kliničnih študijah ni treba predložiti, razen če se to zahteva.

Ta oddelek bi moral vključevati tudi informacije o tem, ali namerava sponzor agencijo EMA zaprositi za pomoč pri pripravi protokola. Navesti bi bilo treba pričakovana datuma vložitve prošnje za pomoč pri pripravi protokola in vložitve vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom, če sta znana.

2. Podrobnosti o trenutnem regulativnem statusu in pretekli prisotnosti zdravila na trgu v EU in državah nečlanicah EU

Predložiti bi bilo treba povzetek o regulativnem statusu in pretekli prisotnosti zdravila na trgu na svetovni ravni. To bi moralo vključevati, na primer, klinična preskušanja in status vloge za dovoljenje za promet, podrobnosti o indikacijah, za katere je bilo zdravilo odobreno v državah nečlanicah EU, predhodno vložene vloge za pridobitev dovoljenja za promet ter vse regulativne ukrepe proti zdravilu v kateri koli državi.

Ta oddelek bi moral vključevati tudi podrobnosti o tem, ali je bila za zdravilo v drugih državah vložena vloga za podelitev statusa zdravila sirote in ali je bil ta status tam podeljen. Če je bil status zdravila sirote podeljen drugje, je koristno vlogi priložiti kopijo sklepa o določitvi zdravila sirote.

F. Bibliografija

Vsi objavljeni viri, na katere se sklicuje vloga, bi morali biti predloženi skupaj z vlogo. Če so bile informacije prenesene ali pridobljene s spletnega mesta, bi bilo treba navesti datum dostopa do spletnega mesta.

Zaželeni način sklicevanja na objavljeno literaturo v vlogi je, da se navedeta glavni avtor in leto, npr. (Smith et al, 2002).

G. Prenos določitve zdravila sirote na drugega sponzorja in sprememba imena ali naslova sponzorja

1. Prenos določitve zdravila sirote na drugega sponzorja

Določitev zdravila sirote se lahko prenese na drugega sponzorja v skladu s členom 5(11) Uredbe (ES) št. 141/2000.

Ob vložitvi vloge za pridobitev dovoljenja za promet morata biti vložnik vloge za pridobitev dovoljenja za promet in sponzor zdravila sirote ista, da se lahko dodeli spodbuda v obliki zmanjšanja pristojbin za zdravila sirote. V ta namen lahko sponzor po potrebi zaprosi za prenos pred vložitvijo vloge za pridobitev dovoljenja za promet. Tako vložnik kot tudi sponzor morata imeti sedež v EU.

Pri vložitvi vloge za prenos bi moral trenutni sponzor upoštevati postopkovna navodila s spletnega mesta agencije EMA. Agencija EMA ne bo mogla podati mnenja o prenosu, če je vloga nepopolna ali nepravilno izpolnjena.

Agencija EMA bo v 30 dneh od vložitve zahtevka poslala svoje mnenje trenutnemu sponzorju in Komisiji.

Če se bo Komisija strinjala s prenosom, bo spremenila sklep o odobritvi določitve zdravila sirote. Prenos velja od datuma, ko Komisija pošlje obvestilo o spremenjenem sklepu. Komisija bo sklep objavila tudi v Registru zdravil sirot Skupnosti (13).

2. Sprememba imena ali naslova sponzorja

Za spremembo imena ali naslova obstoječega sponzorja ni potreben nov pravni akt, če sponzor ostaja ista oseba ali pravni subjekt.

Sponzor bi moral zahtevek vložiti v skladu s postopkovnimi navodili s spletnega mesta agencije EMA. Še posebno mora sponzor najprej spremeniti ustrezne podatke na seznamu nadzorovanih izrazov v storitvi upravljanja podatkov o organizacijah agencije EMA.

Te informacije hranita agencija EMA in Evropska komisija. Spremembe imena so evidentirane v Registru zdravil sirot Skupnosti.

H. Sprememba obstoječe določitve

V izjemnih primerih se lahko določena bolezen spremeni v skladu z Obvestilom Komisije (2016/C 424/03). Med razvojem zdravila se lahko spremeni klasifikacija bolezni, zato bo določeno bolezen morda treba spremeniti, da bo bolje odražala indikacijo, za katero namerava sponzor zaprositi ob izdaji dovoljenja za promet. Postopek spremembe se uporablja le za spremembe klasifikacije bolezni. Ni ga mogoče uporabiti, da se na sponzorjevo zahtevo redka bolezen določi širše ali ožje. V ta namen bi moral sponzor pred vložitvijo vloge za izdajo dovoljenja za promet predložiti revidirano vlogo za določitev zdravila sirote. Sponzor bi moral skladno s tem posodobiti vse ustrezne oddelke, npr. razširjenost. Sponzor bi moral v oddelku I.1.3 navesti sklic na obstoječo določitev.

Tega postopka ni mogoče uporabiti za nobene druge spremembe (npr. nova sol ali nov INN), ki ne vplivajo na bolezen. Za to je treba vložiti novo vlogo.

V zvezi z zahtevkom za spremembo obstoječe določene bolezni se opravi isti postopek ocenjevanja kot za novo določitev. Vložnik bo moral dokazati, da so vsa merila za določitev še vedno izpolnjena. Če se odbor COMP strinja z zahtevo za spremembo, bo Komisija izdala nov sklep, prvotni sklep pa bo samodejno razveljavljen.

(1) https://www.ema.europa.eu/en

(2) https://iris.ema.europa.eu/

(3) UL L 18, 22.1.2000, str. 1.

(4) UL L 103, 28.4.2000, str. 5.

(5) UL C 424, 16.11.2016, str. 3.

(6) Sklicevanje na EU bi bilo treba razlagati tako, da vključuje države članice EU ter Islandijo, Lihtenštajn in Norveško.

(7) V Uredbi se uporablja beseda „bolezen“.

(8) Za namene določitve zdravila sirote bi bilo treba število obolelih ljudi v EU izračunati na podlagi prebivalstva držav članic EU, vključno s prebivalstvom Islandije, Lihtenštajna in Norveške.

(9) Točke, ki jih je treba upoštevati pri oceni in poročanju o razširjenosti bolezni za določitev zdravila sirote. 20. junij 2019, EMA/COMP/436/01 Rev. 1.

(10) Glej opombo 7.

(11) Uredba (EU) 2017/745 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 5. aprila 2017 o medicinskih pripomočkih, spremembi Direktive 2001/83/ES, Uredbe (ES) št. 178/2002 in Uredbe (ES) št. 1223/2009 ter razveljavitvi direktiv Sveta 90/385/EGS in 93/42/EGS (UL L 117, 5.5.2017, str. 1).

(12) Glej Obvestilo Komisije (2016/C 424/03) z dne 18. novembra 2016.

(13) https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/index_en.htm