POROČILO KOMISIJE EVROPSKEMU PARLAMENTU IN SVETU v skladu s členom 25 Uredbe (ES) št. 1394/2007 Evropskega parlamenta in Sveta o zdravilih za napredno zdravljenje ter o spremembi Direktive 2001/83/ES in Uredbe (ES) št. 726/2004 /* COM/2014/0188 final */





POROČILO KOMISIJE EVROPSKEMU PARLAMENTU IN SVETU v skladu s členom 25 Uredbe (ES) št. 1394/2007 Evropskega parlamenta in Sveta o zdravilih za napredno zdravljenje ter o spremembi Direktive 2001/83/ES in Uredbe (ES) št. 726/2004 (Besedilo velja za EGP) 1. Uvod Znanstveni napredek je prispeval k nastanku nove vrste zdravil na podlagi genskega zdravljenja, somatsko celičnega zdravljenja ali tkivnega inženirstva. Za vzpostavitev skupnega okvira za dajanje tako imenovanih zdravil za napredno zdravljenje (advanced therapy medicinal products; v nadaljnjem besedilu: ATMP) v promet je bila leta 2007 sprejeta Uredba (ES) št. 1394/2007 Evropskega parlamenta in Sveta o zdravilih za napredno zdravljenje (v nadaljnjem besedilu: uredba o ATMP)[1]. Namen uredbe o ATMP je zagotoviti visoko raven varstva zdravja ljudi in prostega pretoka ATMP v EU. Njena temeljna zahteva je, da je treba pred dajanjem ATMP v promet pridobiti dovoljenje za promet. Dovoljenje za promet pa se po drugi strani lahko izda samo, če se po opravljeni znanstveni oceni kakovosti, učinkovitosti in varnostnega profila dokaže, da koristi prevladajo nad tveganji. Vlogo za pridobitev dovoljenja za promet je treba poslati Evropski agenciji za zdravila (v nadaljnjem besedilu: Agencija), končno odločitev pa sprejme Komisija. Ta postopek zagotavlja, da izdelke oceni strokovni organ (Odbor za napredno zdravljenje; v nadaljnjem besedilu: odbor CAT) in da je dovoljenje za promet veljavno v vseh državah članicah EU. Uredba o ATMP je Agencijo pooblastila za pripravo znanstvenih priporočil o tem, ali bi bilo treba dani izdelek obravnavati kot ATMP (v nadaljnjem besedilu: razvrstitve). Poleg tega je bil v njej določen nov instrument, t.i. postopek za potrjevanje, ki naj bi bil spodbuda za mala in srednja podjetja (v nadaljnjem besedilu: MSP), ki so bila vključena v prve faze razvoja ATMP, vendar niso imela dovolj sredstev za izvedbo kliničnih preskušanj. Zlasti se je pričakovalo, da bo potrjevanje skladnosti kakovosti in predkliničnih vidikov razvoja z ustreznimi zakonskimi zahtevami pomagalo MSP privabiti kapital in olajšalo prenos raziskovalnih dejavnosti na subjekte, ki imajo zmogljivosti za dajanje zdravil v promet. Uredba o ATMP se uporablja od 30. decembra 2008, vendar je bilo za tista ATMP, ki so bila v času njenega sprejetja že na trgu EU, določeno prehodno obdobje. Zlasti je bilo treba do 30. decembra 2011 z navedeno uredbo uskladiti gensko in somatsko celično zdravljenje, pripravke tkivnega inženirstva pa je bilo treba z novimi zahtevami uskladiti do 30. decembra 2012. Komisija s tem poročilom, ki je bilo pripravljeno v skladu s členom 25 uredbe o ATMP, ocenjuje stanje ATMP v EU in analizira vpliv uredbe o ATMP na napredne oblike zdravljenja. Poročilo upošteva rezultat javnega posvetovanja o uporabi uredbe o ATMP, ki so ga organizirale službe Komisije (v nadaljnjem besedilu: javno posvetovanje)[2]. 2. Raziskovalne in razvojne dejavnosti na področju naprednih oblik zdravljenja v EU: trenutne razmere V EU se izvaja zelo veliko raziskav na področju naprednih oblik zdravljenja. Samo v obdobju 2004−2010 se je v zbirko podatkov EudraCT[3] vneslo kar 250 različnih ATMP. Večino raziskav na področju naprednih oblik zdravljenja izvajajo mala podjetja in neprofitni subjekti. Zato je skoraj 70 % sponzorjev kliničnih preskušanj ATMP, ki so vnesena v zbirko podatkov EudraCT, neprofitnih organizacij ali MSP; velike farmacevtske družbe predstavljajo manj kot 2 % vseh sponzorjev. Podobno tudi večino prošenj za znanstveno svetovanje odboru CAT pošiljajo prav MSP (glej oddelek 3.5). Splošen izziv pomeni prenos raziskovalnih dejavnosti na zdravila, ki so dostopna bolnikom. Le majhen del molekul, ki so bile vključene v preskušanje kot potencialna zdravila, na koncu pridobijo dovoljenje za promet. Večina molekul, ki so vključene v preskušanje, iz različnih razlogov niti ne pride do faze preskušanja na ljudeh (npr. ker predvidena dejavnost molekule ali mehanizem delovanja ni potrjen ali ker predklinične študije kažejo, da varnostni profil ni sprejemljiv). Poleg tega se ocenjuje, da se dovoljenje za promet v povprečju izda za manj kot četrtino molekul, ki so vključene v klinična preskušanja. Pot od opredelitve aktivne snovi do odobritve zdravila običajno lahko traja več kot deset let. Zaradi posebnih značilnosti naprednih oblik zdravljenja pa se razvijalci ATMP soočajo tudi z drugimi težavami. Zaradi spremenljivosti surovin je na primer težko dokazati homogenost izdelka. Podobno se lahko zgodi, da obsežno preskušanje ni mogoče zaradi majhne velikosti serij, ki so običajno na voljo in imajo kratek rok uporabe (od nekaj ur do nekaj dni). Tudi izvajanje randomiziranih kontroliranih kliničnih raziskav ni vedno izvedljivo, če je na primer za dajanje izdelka potreben kirurški postopek (npr. večina pripravkov tkivnega inženirstva) ali kadar druge oblike zdravljenja niso na voljo. Razvoj ATMP pa dodatno ovira dejstvo, da raziskovalci običajno nimajo ustreznih finančnih sredstev in znanja o regulativnih postopkih za uspešno pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom. Negotovosti glede donosnosti naložbe pa so glavni odvračilni dejavnik za vložnike. 3. Pregled uporabe uredbe o ATMP od 1. januarja 2009 do 30. junija 2013 Uredba o ATMP je pomemben korak pri zaščiti bolnikov pred znanstveno nezanesljivimi oblikami zdravljenja. Poleg tega uredba o ATMP določa skupen okvir za oceno naprednih oblik zdravljenja v EU. Še vedno smo na začetni stopnji razvoja naprednih oblik zdravljenja, dovoljenje za promet pa so pridobila samo štiri ATMP. Toda bistveno okrepljena dejavnost odbora CAT na področju znanstvenega svetovanja in razvrščanja ter številna klinična preskušanja, ki vključujejo ATMP, sta znak za dinamičen raziskovalni sektor. 3.1. Strokovni organ in prilagojen regulativni okvir Ustanovitev odbora CAT v skladu s členom 20 uredbe o ATMP je glavni mejnik pri njenem izvajanju. V odboru so zbrani nekateri najboljši strokovnjaki iz EU, ki so na voljo, da ocenjujejo kakovost, varnost in učinkovitost ATMP. Odbor se je prvič sestal januarja 2009. Poleg tega so odbor CAT in priglašeni organi za medicinske pripomočke novembra 2010 oblikovali sodelovalno skupino, ki opravlja naloge svetovalne skupine odbora CAT v zvezi s kombiniranimi ATMP[4]. Uredba o ATMP je Komisijo pooblastila za sprejemanje posebnih zahtev glede vsebine vlog za pridobitev dovoljenja za promet, dobrih proizvodnih praks, dobre klinične prakse in sledljivosti ATMP. Nekatere zahteve glede vsebine vlog za pridobitev dovoljenja za promet z ATMP so bile prilagojene po spremembi dela IV Priloge k Direktivi 2001/83/ES z dne 14. septembra 2009[5]. Od 31. januarja 2013 se tudi uporabljajo spremenjene smernice dobre proizvodne prakse, ki vsebujejo posebne prilagoditve za ATMP[6]. Še vedno pa niso bile sprejete posebne zahteve glede dobre klinične prakse in sledljivosti, saj naj bi bile za boljše razumevanje zahtevanih prilagoditev potrebne dodatne izkušnje[7]. Z Uredbo Komisije (ES) št. 668/2009 z dne 24. julija 2009 so bile sprejete posebne določbe, ki urejajo postopek potrjevanja[8]. 3.2. Dovoljenja za promet Agencija je do 30. junija 2013 prejela deset vlog za pridobitev dovoljenja za promet z ATMP. Pet se jih je nanašalno na izdelke, ki so že bili na trgu EU. Od desetih vlog za pridobitev dovoljenja za promet so postopek uspešno zaključile štiri vloge, na podlagi katerih je Komisija izdala dovoljenje za promet: – ChondroCelect, pripravek tkivnega inženirstva, indiciran za zdravljenje posameznih simptomatskih okvar hrustanca femoralnega kondila kolena pri odraslih[9]; – Glybera, zdravilo za gensko zdravljenje, indicirano za odrasle bolnike z diagnozo družinskega pomanjkanja lipoproteinske lipaze (LPLD) in multiplimi napadi pankreatitisa kljub omejevanju vnosa maščobe s hrano[10]; – MACI, kombinirano ATMP, indicirano za popravljanje simptomatskih okvar kolenskega hrustanca po vsej debelini (III. in IV. stopnje Modificirane lestvice Outerbridge, angl. Modified Outierbridge Scale) v obsegu 3–20 cm2 pri odraslih bolnikih z zrelim okostjem[11]; – Provenge, zdravilo za somatsko celično zdravljenje asimptomatskega ali minimalno simptomatskega metastatskega (nevisceralnega), na kastracijo odpornega raka prostate pri odraslih moških, pri katerih kemoterapija še ni klinično indicirana[12]. Štiri vloge za pridobitev dovoljenja za promet niso bile uspešne. Ena od teh vlog se je nanašala na izdelek ki je bil na trgu že pred začetkom veljavnosti uredbe o ATMP. Dve vlogi za pridobitev dovoljenja za promet je odbor CAT 30. junija 2013 še obravnaval. 3.3. Razvrstitve Odbor CAT je do 30. junija 2013 prejel 87 zahtevkov in izdal 81 priporočil za razvrstitev[13]. Skoraj polovico vseh prejetih zahtevkov za razvrstitev so predložila MSP, dodatnih 15 % zahtevkov pa neprofitni sektor. Zahtevki za razvrstitev iz velikih farmacevtskih družb so predstavljali približno 5 % vseh vlog. 3.4. Potrdila Agencija je do 30. junija 2013 prejela samo tri prošnje za izdajo potrdil. Dve sta se nanašali izključno na podatke o kakovosti, tretja pa na kakovost in neklinične podatke. Odbor CAT je izdal potrdilo v vseh treh primerih. 3.5. Znanstveno svetovanje Agencija je do 30. junija 2013 zagotovila znanstveno svetovanje o ATMP v 93 primerih; nasveti so se nanašali na 65 različnih izdelkov. Več kot 60 % prošenj za znanstveno svetovanje so predložila MSP, dodatnih 6 % pa univerze. Prošnje iz velikih farmacevtskih družb so predstavljale manj kot 10 % vseh prošenj. Poleg tega je sedem od desetih vložnikov vloge za pridobitev dovoljenja za promet pred tem že zaprosilo za znanstveno svetovanje. 4. Analiza Prispevek uredbe o ATMP k javnemu zdravju se lahko izmeri na podlagi dveh parametrov: (1) obsega dostopnosti novih ATMP v EU in (2) obsega, v okviru katerega so odobrena ATMP učinkovita in varna. Medtem ko prav nič ne kaže, da zahteve iz uredbe o ATMP ne bi bile dovolj stroge za zagotovitev dobre kakovosti, učinkovitosti in varnostnega profila odobrenih izdelkov, je treba proučiti, ali obstaja možnost, da visoko raven varstva javnega zdravja, ki jo uredba želi doseči, ogroža dajanje v promet izdelkov, ki sicer kažejo značilnosti ATMP, zunaj okvira uredbe o ATMP (npr. na podlagi regulativnega okvira, ki velja za tkiva in celice, medicinske pripomočke ali drugo). Proučiti pa je treba tudi vprašanje, ali je na voljo dovolj prostora za to, da bi se bolnikom olajšal dostop do večjega števila ATMP. 4.1. Vpliv ATMP na dostopnost obstoječih ATMP 4.1.1 Napredne oblike zdravljenja v EU pred uredbo o ATMP Natančne podatke o številu zdravil za napredno zdravljenje, ki so bila na trgu EU še pred začetkom veljavnosti uredbe o ATMP, je težko pridobiti. To je mogoče delno pojasniti z neločljivo povezanimi težavami glede uporabe opredelitve pojma „ATMP“ (glej oddelek 4.3). Države članice so poročale o 31 ATMP, ki so bila zakonito na trgu EU že pred začetkom veljavnosti uredbe o ATMP[14]. Ta podatek pa je treba jemati previdno, saj na eni strani obstaja možnost, da je o istem izdelku poročalo več držav članic, na drugi pa dejstvo, da vse države članice niso imele možnosti poročanja. Prav tako ni izključeno, da so nekatere države članice, ki so o teh zdravilih poročale, sporočile nepopolne podatke, saj obstaja možnost, da so bili nekateri izdelki dani v promet kot tkiva/celice ali medicinski pripomočki kljub temu, da bi lahko bili zajeti v opredelitvi ATMP. Treba je opozoriti, da je več držav članic navedlo, da na njihovem ozemlju pred začetkom veljavnosti uredbe o ATMP ni bilo na voljo nobenih ATMP, pri čemer je nedostopnost teh izdelkov pogostejša v manjših državah članicah. 4.1.2 Napredne terapije po začetku veljavnosti uredbe o ATMP Majhno število vlog za pridobitev dovoljenja za promet, ki jih je prejela Agencija (glej oddelek 3.2), kaže, da veliko razvijalcev ATMP, ki so bila dana v promet še pred začetkom veljavnosti uredbe o ATMP, te vloge ni predložilo. V skladu s podatki, ki so jih posredovale države članice, je bilo do aprila 2012 odobrenih približno 60 odstopanj od obveznosti pridobitve dovoljenja za promet pred dajanjem naprednih oblik zdravljenja v promet[15]. Odstopanja so bila odobrena v skladu s členom 3(7) Direktive 2001/83 (tako imenovana „izjema za bolnišnice“) in na podlagi drugih določb Direktive, zlasti člena 5[16]. Na podlagi tega je učinke začetka veljavnosti uredbe o ATMP na dostopnost predhodno dostopnih oblik zdravljenja v praksi težko opredeliti. Po eni strani se veliko obstoječih ATMP še vedno uporablja, kadar ni dovoljenj za promet na podlagi odstopanj, ki jih odobrijo države članice (izjeme za bolnišnice). Po drugi strani pa je bila večina ATMP, o katerih so poročale države članice kot o zdravilih, ki so bila dana v promet na njihovem ozemlju pred začetkom veljavnosti uredbe o ATMP, zdravila s hondrociti (16 od 31). Ker je dovoljenje za promet, izdano na podlagi uredbe o ATMP, veljavno v vseh državah članicah in ker sta dve dovoljenji za promet izdani za zdravila s hondrociti, je možno, da se je z uporabo uredbe o ATMP dejansko zajelo širše ozemlje EU v zvezi s temi izdelki. 4.2. Izjema za bolnišnice Uredba o ATMP je države članice pooblastila za odobritev uporabe posamičnih ATMP, ki so pripravljena nerutinsko, kadar dovoljenje za promet ni bilo izdano, če se zdravilo uporablja za posamezne bolnike v bolnišnici ob izključni poklicni odgovornosti zdravnika[17]. Pri tako imenovani izjemi za bolnišnice se zahteva uporaba nacionalnih zahtev za kakovost, sledljivost in farmakovigilanco, ki so enakovredne zahtevam v zvezi z odobrenimi zdravili. Izjema za bolnišnice omogoča bolnikom, da prejmejo ATMP v nadzorovanih pogojih, ko ni na voljo nobenega odobrenega zdravila. Prav tako se s to izjemo olajšajo raziskave in razvoj na področju naprednih oblik zdravljenja v neprofitnih organizacijah (kot so univerze in bolnišnice), hkrati pa je lahko tudi dragoceno orodje za pridobivanje informacij pred oddajo vloge za pridobitev dovoljenja za promet. Izkušnje, pridobljene v času veljavnosti uredbe o ATMP, pa kažejo, da obstaja tveganje, da bi preširoka uporaba izjeme za bolnišnice lahko mnoge odvrnila od predložitve takšnih vlog. Stroški za razvoj in vzdrževanje so za ATMP z dovoljenjem za promet višji od stroškov za ATMP, ki se zagotovijo na podlagi izjeme za bolnišnice, saj so dovoljenja za promet z zdravilom povezana s strožjimi zahtevami glede podatkov in obveznostmi po dajanju zdravila v promet. Razvijalci, ki predložijo vlogo za pridobitev dovoljenja za promet, se torej znajdejo v slabšem konkurenčnem položaju v primerjavi s tistimi, ki dajejo izdelke v promet na podlagi izjeme za bolnišnice. Če bi izjema za bolnišnice postala običajen način za dajanje zdravil za napredne oblike zdravljenja v promet, bi to imelo škodljive posledice za javno zdravje. Prvič, klinična preskušanja so še vedno glavno sredstvo pridobivanja zanesljivih informacij o učinkovitosti in varnostnem profilu zdravila, sistematično dajanje kompleksnih zdravil bolnikom brez izvajanja ustreznih kliničnih preskušanj pa bi lahko ogrožalo bolnike . Drugič, zbiranje podatkov o učinkovitosti in varnosti zdravljenja bi bilo močno ovirano, saj bi vsaka stran pridobivala informacije na podlagi majhnega števila bolnikov, poleg tega pa se informacije ne bi več prenašale organom drugih držav članic, kjer bi se ista vrsta izdelka lahko uporabljala tudi na podlagi izjeme za bolnišnice. Zdravljenje tudi ne bi bilo na voljo vsem bolnikom v celotni EU. Zato je treba poiskati ravnovesje med potrebo po zagotovitvi, da bodo ATMP na voljo bolnikom šele, ko se ustrezno dokaže njihova kakovost, učinkovitost in varnost, ter potrebo po olajšanju zgodnjega dostopa do novih oblik zdravljenja v primeru neizpolnjenih zdravstvenih potreb. Zaskrbljenost zaradi neusklajenosti v zvezi s pogoji, ki jih zahtevajo države članice za uporabo izjem, je bila izražena tudi na javnem posvetovanju. Uporaba te izjeme se med državami članicami močno razlikuje, delno tudi zaradi različnih pristopov v zvezi s pomenom pojma „nerutinski“. Medtem ko je razlaga pojma „nerutinski“ v nekaterih državah članicah z nespremenljivim najvišjim številom bolnikov ozka, v drugih na primer ni nobene omejitve, izjema pa se določi od primera do primera. Pojasnitev pogojev, v katerih se lahko uporabi izjema za bolnišnice, in z njimi povezanih zahtev, bi lahko prispevala k izboljšanju delovanja notranjega trga na področju naprednih oblik zdravljenja. V tem okviru je treba ustrezno proučiti poročanje rezultatov, zlasti negativnih, da bolniki ne bi bili po nepotrebnem izpostavljeni nevarnim/neučinkovitim oblikam zdravljenja. Druga vprašanja, ki bi jih bilo koristno dodatno pojasniti, vključujejo: – vlogo določb o odstopanjih Direktive 2001/83/ES, razen izjeme za bolnišnice (zlasti člen 5(1) Direktive) v okviru ATMP, in – vlogo podatkov, pridobljenih pri uporabi izdelka na podlagi izjeme za bolnišnice v okviru vloge za pridobitev dovoljenja za promet. 4.3. Področje uporabe Uredbe in razvrstitev ATMP 4.3.1. Področje uporabe uredbe o ATMP Uredba o ATMP obravnava tri vrste zdravil: zdravila za gensko zdravljenje, zdravila za somatsko celično zdravljenje in pripravke tkivnega inženirstva. Ocena o tem, ali se izdelek uvršča v katero od teh kategorij, lahko vključuje zapletene znanstvene presoje. Zlasti je težko odgovoriti na vprašanje, ali je treba manipulacijo z živim materialom šteti za bistveno. V nekaterih primerih je lahko izziv tudi vprašanje, ali bodo imele celice ali tkiva enake funkcije pri prejemniku kot pri darovalcu (npr. kostni mozeg). Izkušnje pri uporabi opredelitev različnih kategorij ATMP v odboru CAT kažejo, da bi se nekateri vidiki opredelitve lahko dodatno pojasnili, da bi se zagotovilo boljše ujemanje pravnih opredelitev z dejansko znanstveno podlago. Ker so napredne oblike zdravljenja področje, na katerem se odvija hiter znanstveni napredek, je treba opredelitve genskega zdravljenja, somatsko celičnega zdravljenja in pripravke tkivnega inženirstva tudi neprestano obravnavati. Pojavljajo se novi inovativni izdelki, ki jih obstoječe določbe niso povsem jasno zajele. Ob razvoju pripomočkov, ki omogočajo zbiranje celic ali tkiv, njihovo obdelavo v zaprtem okolju in ponovno vbrizgavanje v darovalca v okviru istega postopka, se na primer postavljajo vprašanja, kako naj se takšne oblike zdravljenja uredijo (zlasti v primeru nehomologne uporabe). 4.3.2. Razvrstitev Čedalje večje število inovativnih bioloških izdelkov kaže značilnosti, ki bi jih lahko zajele različne regulativne ureditve (npr. zdravila, medicinski pripomočki, kozmetični izdelki ali tkiva in celice). Jasnost ureditve, ki se uporablja za nove izdelke, je ključna za doseganje ustrezne ravni varstva javnega zdravja. Poleg tega morajo tudi razvijalci jasno razumeti regulativni okvir, ki se bo uporabljal za njihove izdelke, da bi se razvojni proces lahko prilagodil ustreznim zahtevam. Vendar se je poročalo o primerih, v katerih so pristojni organi držav članic sprejeli različne sklepe o tem, ali je treba nek izdelek šteti za ATMP ali ne. Tudi zaradi razhajanj glede razvrstitve ATMP, ki obstajajo po vsej EU, je bila izražena zaskrbljenost na javnem posvetovanju služb Komisije v okviru priprave tega poročila. Možnost, da lahko za isti izdelek v EU veljajo različne zahteve, pomeni, da se raven varstva javnega zdravja razlikuje glede na kraj stalnega prebivališča bolnika. To, da se enak izdelek lahko daje v promet v različnih regulativnih ureditvah, ni samo nezaželeno z vidika javnega zdravja, temveč tudi zmanjšuje spodbude za razvoj ATMP. Prvič, negotovost glede tržnega potenciala izdelkov odvrača naložbe. Drugič, različne razvrstitve istega izdelka izkrivljajo konkurenco med razvijalci. Uporaba različnih regulativnih zahtev v EU pa ovira prosti pretok teh izdelkov. Uredba o ATMP je Agenciji zaupala nalogo, da zagotovi znanstvena priporočila o razvrščanju naprednega zdravljenja. Svetovanje se zagotavlja brezplačno in ni zavezujoče. Mehanizem razvrstitve, ki je določen v uredbi o ATMP, ima dve prednosti. Prvič, centralizirana ocena zagotavlja en sam vidik v celotni EU in gotovost. Drugič, brezplačno izvajanje storitve je spodbudilo mala podjetja k uporabi tega mehanizma (glej oddelek 3.3). Po mnenju Komisije je to pozitiven rezultat, saj lahko pomaga zagotoviti, da se bo razvojni proces teh izdelkov oblikoval v zgodnji fazi na način, ki bo čim bolj povečal možnosti za pridobitev dovoljenja za promet. Vendar ima sedanji mehanizem razvrstitve tudi nekatere slabosti. Razvijalec, ki namerava izdelek dati v promet, ne da bi pridobil podatke o njegovi učinkovitosti in varnosti in/ali brez upoštevanja zahtev za kakovost in farmakovigilanco, ki so značilne v primeru zdravil, se lahko odloči, da ne bo upošteval sklepa odbora CAT, da nek izdelek sodi med ATMP. Druga omejitev sedanjega sistema pa je, da pristojni organi držav članic nimajo možnosti, da bi pridobili mnenje odbora CAT, kadar se soočijo z vprašanjem, ali bi bilo treba nek izdelek šteti za ATMP. 4.4. Zahteve za dovoljenje za promet z ATMP 4.4.1. Splošne ugotovitve Uredba o ATMP temelji na postopkih, okvirih in zahtevah za zdravila na kemijski osnovi. Vendar pa imajo ATMP zelo različne značilnosti. Razen tega raziskave na področju naprednih oblik zdravljenja v nasprotju s kemijskimi zdravili, vsaj v večini primerov, izvajajo univerze, neprofitne organizacije in MSP, ki imajo na voljo omejena finančna sredstva in pogosto ne poznajo natančno regulativnega sistema, ki ureja zdravila. Direktiva Komisije 2009/120/ES določa prilagojene zahteve glede informacij, ki jih morajo vložniki predložiti v vlogi za pridobitev dovoljenja za promet z ATMP. Predvidena je tudi možnost uporabe pristopa, ki temelji na analizi tveganja, da se določijo kakovost ter neklinični in klinični podatki. Javno posvetovanje pa kaže, da obstaja splošno mnenje, da bi bilo treba zlasti pri kakovosti zagotoviti dodatno prožnost, s čimer bi se zagotovilo, da bodo zahteve za vloge za pridobitev dovoljenja za promet ustrezno upoštevale znanstveni napredek in posebne značilnosti ATMP. S tem se strinjajo tudi anketiranci, ki predstavljajo industrijo, bolnike, bolnišnice, univerze in neprofitne organizacije. Poleg možnih posebnih prilagoditev zahtev za podatke o kakovosti ali učinkovitosti/varnosti je predlagano tudi, da bi bilo treba proučiti drugačne pristope za zmanjšanje regulativnih stroškov, s čimer bi se omogočil začetek izvajanja naprednih oblik zdravljenja. Več anketirancev je v okviru javnega posvetovanja zato predlagalo uvedbo dovoljenja za promet, ki bi se izdalo na podlagi omejenih podatkov, izdelek pa bi se uporabljal v omejenem okolju, zlasti v primerih neizpolnjenih zdravstvenih potreb. Zbrani podatki o uporabi v omejenem okolju bi se lahko naknadno uporabili za razširitev dovoljenja za promet do te mere, da bi postalo standardno dovoljenje. 4.4.2. Primer avtolognih ATMP V primeru avtolognih izdelkov se celice/tkiva odvzamejo bolniku, se nato tretirajo ali ekspandirajo in nato vrnejo istemu bolniku. Začetni material (tj. celice/tkivo) je različen za vsakega bolnika, zaradi česar ima sam proces izdelave teh izdelkov posebne lastnosti v primerjavi z drugimi zdravili. Kljub temu za vse avtologne izdelke ne veljajo enaki izzivi pri izdelavi. Zato je treba razlikovati med dvema scenarijema. Na eni strani obstajajo avtologni izdelki, pri katerih se celice/tkivo bolnika odpelje v farmacevtsko družbo, v bolnišnico pa se dostavi končno zdravilo za vsaditev/vbrizganje v istega bolnika. Primeri takšnih avtolognih ATMP, ki so pridobili dovoljenje za promet s centraliziranim postopkom, so ChondroCelect, MACI in Provenge. Na drugi strani pa obstajajo primeri, v katerih se manipulacija celic/tkiva opravi v bolnišnici (npr. z medicinskimi pripomočki za ločevanje in manipulacijo celic) pred njihovim ponovnim dajanjem istemu bolniku. Nekateri anketiranci so v okviru javnega posvetovanja izrazili mnenje, da se avtolognih ATMP ne bi smelo urejati kot zdravila. S tem pristopom bi se sicer zmanjšali razvojni stroški, povezani z uporabo teh izdelkov, vendar bi potreba po zagotovitvi ustrezne ravni varstva javnega zdravja po mnenju Komisije morala prevladati nad gospodarskimi vidiki. Ureditev teh izdelkov kot zdravil zagotavlja, da je razmerje med njihovimi tveganji in koristmi pozitivno po mnenju neodvisnega in visoko specializiranega organa, da se bolnike spremlja tudi po zdravljenju in da so zdravstveni delavci seznanjeni s trajnimi učinki zdravljenja (tako v smislu varnosti kot učinkovitosti). Vendar je pomembno, da so zahteve, ki veljajo za avtologne izdelke, sorazmerne in prilagojene posebnim značilnostim teh izdelkov. Zahteva, da je treba pri avtolognih izdelkih, ki so izdelani v bolnišnici, nato pa se dajo bolniku, upoštevati zahteve za kontrolo kakovosti in izdelavo, ki veljajo za standardizirana zdravila na kemijski osnovi, bi preprečila razvoj teh oblik zdravljenja v praksi, saj bi se za vsako posamezno zdravljenje zahtevalo potrdilo o dovoljenju za serijo, vsaka posamezna bolnišnica pa bi morala imeti dovoljenje za izdelavo. 4.4.3. Primer kombiniranih ATMP Kombinirano ATMP je ATMP, ki vsebuje žive celice ali tkiva in vključuje enega ali več medicinskih pripomočkov, ki so sestavni del izdelka. ATMP, ki vključujejo pripomoček, vendar vsebujejo nežive celice ali tkiva, so tudi kombinirana ATMP, če je učinek celic/tkiv na človeško telo primaren glede na učinek pripomočka. V skladu s sedanjimi predpisi končno znanstveno oceno kombiniranega ATMP opravi odbor CAT. Vendar se mora Agencija za tisti del izdelka, ki je pripomoček, zanesti na oceno priglašenih organov (če je na voljo). Če priglašeni organi ne predložijo nobene ocene, se mora Agencija načeloma posvetovati z enim od njih, razen če odbor CAT meni, da to ni potrebno. Javno posvetovanje je pokazalo, da ločeno ocenjevanje medicinskega pripomočka in zdravila na splošno velja za preveliko breme, kadar pripomoček ni dan v promet ločeno. Zato je bila izražena močna podpora načelu ene same ocene (ki jo opravi odbor CAT) v primeru ATMP, kadar je pripomoček sestavni del izdelka (tj. v primeru vseh kombiniranih ATMP). Na javnem posvetovanju pa se je pokazalo tudi, da imajo deležniki težave z razumevanjem vzajemnega delovanja med Agencijo in priglašenimi organi v praksi. Opredeljeno je bilo tudi tveganje, da sedanji okvir spodbuja razvijalce k uporabi že licenciranih medicinskih pripomočkov (čeprav za uporabo, ki se razlikuje od načrtovane uporabe pri kombiniranih ATMP), namesto da bi razvili nove, bolje usmerjene pripomočke. Takšno ravnanje lahko temelji na mnenju, da bo izbira pripomočka z oznako CE olajšala regulativni postopek. 4.5. Postopek za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom Uredba o ATMP zahteva, da se vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom za napredno zdravljenje predložijo Agenciji. V njihovo znanstveno vrednotenje je vključenih največ pet odborov. Zlasti: (i) odbor CAT prouči vlogo za pridobitev dovoljenja in sporoči mnenje Odboru za zdravila za uporabo v humani medicini (v nadaljnjem besedilu: odbor CHMP); (ii) odbor CHMP sprejme mnenje, ki ga posreduje Komisiji; (iii) Odbor za oceno tveganja na področju farmakovigilance posreduje odboru CHMP priporočila o vprašanjih, povezanih s farmakovigilanco; (iv) Odbor za pediatrijo posreduje pri vidikih, povezanih z obveznostmi na podlagi Uredbe (ES) št. 1901/2006 Evropskega parlamenta in Sveta[18]; in (v) Odbor za zdravila sirote posreduje Komisiji znanstvena mnenja o vidikih, povezanih s spodbudami za uporabo zdravil sirot (ta odbor se torej vključi samo, če vložnik zaprosi za podelitev statusa zdravila sirote). V praksi se je pokazalo, da je upravljanje sedanjega postopka za pridobitev dovoljenja za promet zapleteno, obenem pa je ta postopek tudi zahteven za potencialne vložnike, ki so običajno subjekti, ki ne poznajo natančno centraliziranega postopka za pridobitev dovoljenja za promet. V tem smislu je javno posvetovanje pokazalo, da postopek vrednotenja ATMP pri Agenciji velja za premalo prožnega, zlasti za MSP in neprofitne organizacije. Izkušnje, pridobljene od začetka veljavnosti uredbe o ATMP, torej kažejo, da je še dovolj prostora za racionalizacijo postopka vrednotenja ATMP. Poenostavitev tega postopka ne bi koristila samo potencialnim vložnikom, temveč bi tudi zagotovila utemeljeno oceno teh zapletenih izdelkov in jasno porazdelitev odgovornosti znotraj Agencije v zvezi s to nalogo. 4.6. Potrjevanje Potrjevanje kakovosti in nekliničnih podatkov, ki ga izvaja Agencija, je bil nov instrument, ki je bil oblikovan zato, da bi se MSP pomagalo pritegniti naložbe/ustvariti prihodek za razvoj ATMP. Po analogiji z znižanji v primeru znanstvenega svetovanja je Agencija uporabila 90-odstotno znižanje pristojbine za prošnje za izdajo potrdil, ki jih predložijo MSP[19]. Vendar je zelo nizko število prejetih vlog za izdajo potrdil razočaralo. Nizko uporabo postopka potrjevanja je delno mogoče pojasniti z izključitvijo nekomercialnih subjektov iz sistema potrjevanja. Razširitev kategorije vložnikov, ki bi lahko zaprosili za izdajo potrdila, bi torej lahko pomagala povečati vrednost tega instrumenta. Poleg tega rezultat javnega posvetovanja in poizvedba, ki jo je opravila agencija EMA[20], kažeta, da bi se vrednost potrjevanja lahko povečala na podlagi nekaterih sprememb, kot je pojasnitev povezave med potrjevanjem in postopkom za pridobitev dovoljenja za promet ali razširitev sistema potrjevanja na druge dele dokumentacije (tj. klinične vidike). 4.7. Znanstveno svetovanje Zgodnji stiki med razvijalci ATMP in organi so pomembni za zagotovitev, da so dejavnosti razvoja načrtovane na najboljši možni način, in s tem možnosti pridobitve dovoljenja za promet čim večje. Za razvijalce, ki ne poznajo postopkov za pridobitev dovoljenja za promet, je zlasti pomembno, da že v zgodnji fazi razvoja razumejo zahteve, ki so potrebne, da bi se dokazala učinkovitost in varnost izdelka. V uredbi o ATMP je bilo določeno znatno znižanje pristojbin za znanstveno svetovanje, kar naj bi razvijalce ATMP spodbudilo, da se o razvoju svojih izdelkov posvetujejo z Agencijo. V primeru MSP je znižanje kar 90-odstotno. Veliko število prošenj za znanstveno svetovanje, ki jih je Agencija prejela v obdobju, obravnavanem v tem poročilu, je pozitiven napredek, ki lahko prispeva k uspešnemu prenosu rezultatov raziskav v prakso na področju zdravil. Posebnega pomena je dejstvo, da so večino prošenj za znanstveno svetovanje poslala MSP (glej oddelek 3.5). Veliko znižanje pristojbin za MSP se je torej izkazalo za učinkovito. Nasprotno pa je bilo izvzetje nekaterih neprofitnih organizacij iz spodbud s pristojbinami na javnem posvetovanju označeno kot pomanjkljivost. Nizek odstotek prošenj za znanstveno svetovanje z univerz (6 %) pomeni, da bi znižanje pristojbine, ki bi bilo enakovredno znižanju za MSP, lahko spodbudilo raziskovalce iz akademskega ali drugih oblik neprofitnega okolja, da zaprosijo Agencijo za znanstveni nasvet. 4.8. Spodbude s pristojbinami v zvezi z vlogami za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom in obveznostmi po dajanju zdravila v promet Pristojbine, povezane z vlogo za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom in dejavnostmi po dajanju zdravila v promet (v prvem letu po izdaji dovoljenja) so se znižale za 50 % za MSP in bolnišnice, če je bil zadevni ATMP v interesu javnega zdravja. Ta znižanja pristojbin pa so bila časovno omejena in se več ne uporabljajo. Težko je sprejeti splošne sklepe o vplivu teh spodbud s pristojbinami, saj sta bili v času veljavnosti tega znižanja izdani samo dve dovoljenji za promet. Na splošno pa so lahko stroški, povezani z dejavnostmi po dajanju zdravila v promet, precej visoki, zlasti v primeru velikega števila obveznosti po dajanju zdravila v promet. Obstaja možnost, da si mala podjetja teh stroškov ne bodo mogla privoščiti, zlasti dokler zdravilo ne bo začelo ustvarjati prihodek (tj. pred soglasjem nacionalnih organov, pristojnih za postopke povračil). 5. Sklepi Napredne oblike zdravljenja so lahko za bolnike zelo koristne. Vendar obstaja še veliko neznank, zato je pomembno, da se vzpostavi ustrezen nadzor, da bi se preprečile škodljive posledice za javno zdravje. Uredba o ATMP varuje bolnike, saj zahteva, da najboljši strokovnjaki v EU opravijo neodvisno oceno ATMP v skladu s standardi kakovosti, učinkovitosti in varnosti, še preden je izdelek na voljo bolnikom. Vendar bi lahko prestroge zahteve imele škodljive posledice za javno zdravje, saj bi se z njimi lahko preprečile oblike zdravljenja, ki se uporabljajo v primeru neizpolnjenih zdravstvenih potreb. Ureditev na tem področju bi morala prispevati k ustvarjanju pogojev, ki bi olajšali prihod novih zdravil ob hkratnem zagotavljanju visoke ravni varstva javnega zdravja. Enako pomembno je, da se regulativni okvir prilagodi hitremu znanstvenemu napredku. Na podlagi izkušenj, pridobljenih od začetka veljavnosti uredbe o ATMP, je mogoče opredeliti nekatere možnosti, ki bi lahko pomagale pri prenosu rezultatov raziskav v prakso na področju ATMP, ki so na voljo bolnikom po vsej EU, hkrati pa bi ohranjale visoko raven varstva javnega zdravja; take možnosti med drugim vključujejo: – pojasnitev področja uporabe uredbe o ATMP s podrobno določitvijo sedanjih opredelitev ATMP in premislekom o ustreznem regulativnem okviru za nove inovativne izdelke, ki v veljavnih določbah morda niso zajeti; – upoštevanje ukrepov za izogibanje razlikam v razvrstitvi ATMP v EU; – pojasnitev pogojev za uporabo izjeme v bolnišnicah in vloge podatkov, pridobljenih v bolnišnicah, v okviru postopka za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom; − sprememba zahtev za odobritev ATMP, da bi bile veljavne zahteve sorazmerne in dobro prilagojene posebnim značilnostim teh zdravil, ob posebnem upoštevanju avtolognih izdelkov; − racionalizacija postopkov za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom; − razširitev postopka potrjevanja in pojasnitev povezave med potrjevanjem in postopkom za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom; − ustvarjanje ugodnejšega okolja za razvijalce ATMP, ki so zaposleni na univerzah ali neprofitnih organizacijah, med drugim tudi s podpiranjem zgodnjih stikov z organi prek prošenj za znižanje pristojbin za znanstveno svetovanje in z razširitvijo sistema potrjevanja na te razvijalce; − upoštevanje možnih spodbud s pristojbinami, da se zmanjša finančni vpliv obveznosti po dajanju zdravila v promet. [1] Uredba (ES) št. 1394/2007 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 13. novembra 2007 o zdravilih za napredno zdravljenje ter o spremembi Direktive 2001/83/ES in Uredbe (ES) št. 726/2004 (UL L 324, 10.12.2007, str. 121). [2] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/2013_04_03_pc_summary.pdf [3] Zbirka podatkov o vseh kliničnih preskušanjih, ki so se začela izvajati v EU po 1. maju 2004. [4] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/12/WC500099532.pdf [5] Direktiva Komisije 2009/120/ES o spremembi Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini v zvezi z zdravili za napredno zdravljenje (UL L 242, 15.9.2009, str. 3). [6] http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/vol4-an2__2012-06_en.pdf [7] Službe Komisije so že objavile nekaj priporočil za dobro klinično prakso za ATMP (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/2009_11_03_guideline.pdf) [8] Uredba Komisije (ES) št. 668/2009 o izvajanju Uredbe (ES) št. 1394/2007 Evropskega parlamenta in Sveta v zvezi z vrednotenjem ter potrjevanjem kakovosti in nekliničnih podatkov o zdravilih za napredno zdravljenje, ki so jih razvila mikro, mala in srednje velika podjetja (UL L 194, 25.7.2009, str. 7). [9] Dovoljenje za promet izdano na podlagi Odločbe Komisije C(2009)7726 z dne 5. oktobra 2009. [10] Dovoljenje za promet izdano na podlagi Izvedbenega sklepa Komisije C(2012)7708 z dne 25. oktobra 2012. [11] Dovoljenje za promet izdano na podlagi Izvedbenega sklepa Komisije C(2013)4190 z dne 27. junija 2013. [12] Dovoljenje za promet izdano na podlagi Izvedbenega sklepa Komisije C(2013)5841 z dne 6. septembra 2013. [13] Postopek razvrstitve za preostalih šest vlog je še potekal. [14] Združeni podatki iz anket, ki jih je opravila agencija EMA v letih 2007 in 2009. [15] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/07_2_pc_atmp_2013.pdf [16] Člen 5(1) Direktive 2001/83 določa, da lahko država članica izvzame iz določb te direktive tista zdravila, ki se izdajajo v odgovor na prostovoljno naročilo v dobri veri, pripravljena v skladu s specifikacijami pooblaščenega zdravstvenega strokovnjaka, ki jih bodo posamezni bolniki uporabljali na njegovo neposredno osebno odgovornost. [17] Člen 28(2) uredbe o ATMP, ki spreminja člen 3 Direktive 2001/83. [18] Uredba (ES) št. 1901/2006 Evropskega parlamenta in Sveta o zdravilih za pediatrično uporabo in spremembah Uredbe (EGS) št. 1768/92, Direktive 2001/20/ES, Direktive 2001/83/ES in Uredbe (ES) št. 726/2004 (UL L 378, 27.12.2006, str. 1). [19] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/07/WC500146978.pdf [20] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/02/WC500138476.pdf