SL Uradni list Evropske unije C 338/1

SPOROČILO KOMISIJE

Smernica o obliki in vsebini vlog za soglasje ali spremembo načrta pediatričnih raziskav in prošenj za opustitve ali odloge ter preverjanju skladnosti in merilih za ocenjevanje pomembnih študij

(Besedilo velja za EGP)

2014/C 338/01

1. UVOD

1.1 Področje uporabe

Ta smernica, ki nadomešča prejšnjo različico iz leta 2008 (1), določa:

— podrobna pravila glede oblike in vsebine vlog za soglasje ali spremembo načrta pediatričnih raziskav (v nadaljnjem besedilu: NPR) ter prošenj za opustitve in odloge v skladu s členom 10 Uredbe (ES) št. 1901/2006 Evropskega parlamenta in Sveta o zdravilih za pediatrično uporabo (2) (v nadaljnjem besedilu: uredba o pediatričnih zdravilih),

— pravila za preverjanje skladnosti iz člena 23 in člena 28(3) uredbe o pediatričnih zdravilih ter

— v skladu s členom 45(4) Uredbe merila za ocenjevanje pomembnosti študij, ki so se začele izvajati pred začetkom njene veljavnosti in so bile dokončane po začetku njene veljavnosti.

1.2 Opredelitve pojmov

V tej smernici se uporabljajo naslednje opredelitve pojmov:

(a) bolezensko stanje: vsa odstopanja od običajne zgradbe ali funkcije telesa, ki se kažejo z značilnim nizom znakov in simptomov, pri čemer gre navadno za priznano razpoznavno bolezen ali sindrom;

(b) indikacija načrta pediatrične raziskave: predlagana indikacija pri pediatrični populaciji za namene NPR in ob predložitvi NPR v okviru določenega bolezenskega stanja;

(c) predlagana indikacija: indikacija za uporabo pri odraslih, kot jo predlaga vlagatelj ob predložitvi NPR/prošnje za opustitev. V primerih dokončnega ali tekočega razvoja pri odraslih je to začetna točka za opredelitev bolezenskega stanja za možno pediatrično uporabo;

(d) ukrep: vse študije ali druge obveznosti (na primer zahteva glede vzpostavitve registra), ki so vključene v NPR, da se v skladu s členom 15(2) uredbe o pediatričnih zdravilih pridobijo podatki, ki so potrebni za dokazovanje kakovosti, varnosti in učinkovitosti zdravila v pediatrični populaciji;

(e) študija: vsak ukrep, ki je namenjen zagotovitvi odgovora na določeno znanstveno vprašanje in se izvaja v skladu z vnaprej določeno metodologijo. To vključuje na primer intervencijske in neintervencijske študije, neklinične študije, ekstrapolacijske študije, študije modeliranja in simulacije ter razvoj specifičnih pediatričnih farmacevtskih oblik in formulacij;

(f) ekstrapolacijska študija: študija, ki vključuje uporabo ekstrapolacije za podporo uporabe zdravila pri otrocih (3). Ekstrapolacijska študija lahko temelji na skupinah primerov, metaanalizah, sistematičnih pregledih ter študijah modeliranja in simulacije;

(g) študija modeliranja in simulacije: študija, katere cilj je količinska opredelitev zdravila/sistema/načrta preskusa z namenom:

— razumeti in oceniti njegove lastnosti,

— optimizirati in napovedati prihodnje rezultate preskusa ter

— prispevati k predpisom, razvoju zdravila in odločitvam o njegovi uporabi;

(h) ključni elementi: vsak ukrep v NPR lahko vključuje enega ali več določenih ključnih elementov, kot je navedeno v prilogi k tej smernici; ključni elementi so zavezujoči in zagotavljajo podlago za preverjanje skladnosti.

2. OBLIKA IN VSEBINA VLOG ZA SOGLASJE ALI SPREMEMBO NAČRTA PEDIATRIČNIH RAZISKAV IN PROŠENJ ZA OPUSTITVE IN ODLOGE

2.1 Splošna načela in oblika

2.1.1 Struktura vloge

Vlogam za soglasje ali spremembo NPR ali prošnjam za opustitve ali odloge in kombinacije obojega morajo biti v skladu s to smernico priloženi podrobni podatki in dokumenti. Vloge morajo zajemati naslednje rubrike:

del A: administrativni podatki in podatki o izdelku,

del B: celoten razvoj zdravila,

del C: prošnja za opustitev za določen izdelek,

del D: predlagan načrt pediatrične raziskave,

del E: prošnja za odlog,

del F: priloge.

Rubrik in/ali podrubrik, ki se ne nanašajo na določeno vlogo, ni treba izpolniti.

Evropska agencija za zdravila (v nadaljnjem besedilu: Agencija) objavi predloge in spletne obrazce, ki temeljijo na tej smernici. Poleg tega so na spletnem mestu Agencije (www.ema.europa.eu) na voljo postopkovni nasveti.

2.1.2 Dodatne informacije

Vloga mora temeljiti na vseh razpoložljivih informacijah, ki so pomembne za oceno, ne glede na to, ali so ugodne za izdelek in njegov razvoj ali ne. Te informacije vključujejo podrobnosti o vseh nepopolnih ali prekinjenih farmakološko-toksikoloških preskusih ali kliničnih preskušanjih ali drugih študijah, povezanih z zdravilom, in/ali dokončanih preskušanjih v zvezi z indikacijami, ki niso vključene v vlogo.

Količina razpoložljivih informacij, ki se lahko navedejo v vlogah, se zelo razlikuje glede na to, ali je zdravilo v zgodnji fazi kliničnega razvoja ali je že odobreno ter ali se raziskuje za nova ali razširjena področja uporabe. Zato se lahko pričakovana raven podrobnosti v vlogi zelo razlikuje glede na določeno fazo razvoja izdelka ob predložitvi vloge.

2.1.3 Pediatrična populacija

Vloge, za katere veljajo zahteve iz člena 7 ali 8 uredbe o pediatričnih zdravilih, morajo zajemati vse dele pediatrične populacije (4), razen če obstajajo razlogi za opustitev. Pediatrična populacija obsega več delov, kot je opredeljeno na primer v mednarodnih smernicah (5):

— nedonošenčki in novorojenčki, stari od 0 do 27 dni,

— dojenčki (ali malčki), stari od 1 do 23 mesecev,

— otroci, stari od 2 do 11 let, in

— mladostniki, stari od 12 do 18 let.

Če je uporaba drugačnih delov primernejša (na primer na podlagi spola ali stopnje razvoja v puberteti), se lahko dovoli, vendar je treba izbiro delov pojasniti in utemeljiti.

Vloga NPR, namenjena podpori prihodnjega dovoljenja za promet za pediatrično uporabo, je lahko omejena na nekatere pediatrične dele in ni treba, da obravnava vse dele.

2.1.4 Obseg vloge

Enotna vloga mora zajemati predlagani program raziskav in razvoja za prihodnjo enotno vlogo za dovoljenje za promet. Če se izdelek razvija v fazah in za različna bolezenska stanja, lahko vlagatelj predloži vlogo za ločene NPR. Vloge za odobrene izdelke, ki bodo spadale na področje uporabe člena 8 uredbe o pediatričnih zdravilih, morajo zajemati vse obstoječe in nove indikacije, farmacevtske oblike in načine dajanja zdravila, da se doseže soglasje o enotnem celovitem NPR.

Vloga lahko vključuje prošnjo za opustitev za določen izdelek. Poleg tega lahko NPR vključuje prošnjo za odločitev nekaterih ali vseh ukrepov.

2.1.5 Priprava vloge

Priporočeno je, da vlagatelji zaprosijo za sestanek pred predložitvijo, na katerem se obravnava časovni potek predložitve vloge ter olajšata uspešno potrjevanje in ocenjevanje.

Spodbuja se, da se vlagatelji posvetujejo s pediatrično raziskovalno skupnostjo, na primer prek evropskih omrežij za pediatrične raziskave v okviru Agencije, saj lahko zgodnje sodelovanje olajša razvoj NPR.

2.2 Del A: administrativni podatki in podatki o izdelku

Izpolniti je treba vse rubrike dela A. Če informacije niso na voljo, je to treba navesti. Informacije iz dela A je treba predložiti na obrazcu, ki ga objavi Agencija.

2.2.1 Ime ali naziv podjetja ter naslov vlagatelja in kontaktne osebe

Navesti je treba ime in naslov vlagatelja ter kontaktne podatke osebe, ki je pooblaščena za komuniciranje z Agencijo v imenu vlagatelja.

Ker bodo sklepi Agencije javno objavljeni, je priporočljivo, da vlagatelj navede kontaktno točko (telefonsko številko in/ali e-naslov) za vprašanja zainteresiranih strani. Agencija jo bo objavila skupaj s svojimi sklepi. Navajanje osebnih e-naslovov ni priporočljivo.

Če je vlagatelj mikro, malo ali srednje podjetje v smislu Priporočila Komisije 2003/361/ES (6), je to treba navesti.

2.2.2 Ime zdravilne učinkovine

Zdravilno učinkovino je treba navesti z njenim priporočenim mednarodnim nelastniškim imenom (INN), ki ga spremlja navedba soli ali hidratne oblike, če je to ustrezno. Če „priporočeno“ INN ne obstaja, je treba navesti ime iz Evropske farmakopeje, če pa snovi v Evropski farmakopeji ni, običajno splošno ime. Če splošnega imena ni, je treba navesti natančno znanstveno poimenovanje. Snovi, ki nimajo natančnega znanstvenega poimenovanja, je treba opisati z navedbo, kako in iz česa so bile pripravljene, opis pa po potrebi dopolniti z vsemi pomembnimi podrobnostmi.

Vlagatelj lahko poleg splošnega imena ali znanstvenega poimenovanja navede tudi številko družbe ali laboratorijsko oznako.

Predhodna imena se lahko navedejo le, če so potrebna glede na rok za predložitev vlog.

2.2.3 Vrsta izdelka

Natančno je treba opredeliti vrsto izdelka, za katerega se vloga predloži (npr. kemijska molekula, biološki izdelek, cepivo, izdelek za gensko zdravljenje ali zdravilo za somatsko celično zdravljenje). Poleg tega je treba natančno opredeliti farmakološki cilj in mehanizem delovanja, kadar je to možno. Kadar je zdravilo uvrščeno v farmakološko-terapevtsko skupino in ima anatomsko terapevtsko kemijsko (ATC) oznako, je treba to vključiti v vlogo.

2.2.4 Podrobnosti o zdravilu

Navesti je treba informacije o vseh različnih farmacevtskih oblikah, formulacijah, jakostih in načinih dajanja zdravila v razvoju ne glede na prihodnjo uporabo pri pediatrični populaciji. Za razvoj pediatričnega izdelka je treba navesti informacije o predlagani jakosti, farmacevtski obliki, načinih dajanja zdravila in formulaciji (vključno s podrobnostmi o predlaganih pomožnih snoveh).

2.2.5 Status dovoljenja za promet z zdravilom

V tabeli je treba navesti informacije o statusu dovoljenja za promet z zdravilom.

Za zdravila, odobrena v EU, je treba navesti status dovoljenja za promet, vključno z informacijami o vseh odobrenih indikacijah, jakostih, farmacevtskih oblikah in načinih dajanja zdravila, glede statusa dovoljenja zunaj EU pa je treba navesti le informacije o dovoljenjih v zvezi z otroki.

Za izdelke, ki se razvijajo, da bi se zanje pridobila dovoljenja za promet za pediatrično uporabo, je treba navesti informacije o zdravilih, ki so bila odobrena v EU in vsebujejo enako zdravilno učinkovino.

Za zdravila, ki v EU še niso odobrena, je treba navesti status dovoljenja za promet v zvezi z odraslimi in otroki zunaj EU.

Navesti je treba podrobnosti o vseh regulativnih ukrepih, ki iz varnostnih razlogov omejujejo uporabo zdravila znotraj ali zunaj EU. To vključuje začasni preklic, preklic ali nepodaljšanje dovoljenja za promet, prepoved dobave, umik zdravila, novo kontraindikacijo, zmanjšanje priporočenega odmerka ali omejitev indikacij zdravila.

2.2.6 Nasvet katerega koli regulativnega organa, ki je pomemben za razvoj pri pediatrični populaciji

Agenciji je treba predložiti vse sklepe, mnenja ali nasvete (vključno z znanstvenimi nasveti) pristojnih organov, tudi iz držav, ki niso članice EU, o razvoju zdravila za pediatrično uporabo. To mora vključevati vse pisne prošnje za pediatrične informacije, ki jih izda regulativni organ. Vlogi je treba priložiti kopije vseh zadevnih dokumentov.

2.2.7 Status zdravila sirote v EU

Za zdravila, določena kot zdravila sirote, je treba navesti številko iz registra zdravil sirot Evropske unije. Če se za zdravilo poskuša pridobiti določitev za zdravilo siroto, je treba to navesti, za nerešene vloge pa je treba navesti številko postopka pri Agenciji za določitev zdravila sirote.

2.2.8 Načrtovana vloga za dovoljenje za promet / razširitev dovoljenja za promet / spremembo

Načrtovani datum predložitve vloge za dovoljenje za promet (ali naslednjo vlogo za spremembo/razširitev v skladu s členom 8 uredbe o pediatričnih zdravilih, kot je ustrezno) je treba predložiti skupaj z navedbo, ali bo vloga predvidoma predložena prek centraliziranega postopka ali prek postopkov iz Direktive 2001/83/ES (7).

Za zdravila, ki še niso odobrena in za katera bodo veljale zahteve iz člena 7 uredbe o pediatričnih zdravilih, je treba navesti načrtovani ali potrjeni datum dokončanja študij farmakokinetike pri odraslih. Če je vloga predložena več kot šest mesecev po dokončanju takšnih raziskav, je treba v tej rubriki navesti utemeljitev.

2.2.9 Povzetek vloge

Vlogam za NPR ali opustitve je treba priložiti povzetek vloge, ki ni daljši od 1 000 besed in je napisan v skladu s predlogo, ki jo objavi Agencija.

2.2.10 Prevodi sklepov Agencije

Če mora biti sklep Agencije v drugem uradnem jeziku EU in ne v angleščini, je treba ime zdravilne učinkovine, bolezensko stanje, farmacevtsko obliko in način dajanja zdravila navesti v navedenem jeziku.

2.3 Del B: celoten razvoj zdravila

V delu B je treba za vsako obstoječo indikacijo in predlagano bolezensko stanje/indikacijo ter vsak del pediatrične populacije določiti, kako bodo izpolnjene zahteve iz uredbe o pediatričnih zdravilih.

Kadar se zdravilo razvija, da se bo uporabljalo samo pri otrocih, nekatere informacije, zahtevane v delu B, morda niso na voljo. Za izdelke, ki se razvijajo, da bi se zanje pridobila dovoljenja za promet za pediatrično uporabo, je treba obravnavati le zadevne dele pediatrične populacije.

Vlagatelji morajo navesti:

— splošno utemeljitev predložene vloge, vključno z metodologijo, ki je bila izbrana za opredelitev možnih stanj potrebe pri pediatrični populaciji, kadar je to ustrezno,

— opis bolezenskega stanja pri pediatrični populaciji, vključno s podobnostmi med odraslo in pediatrično populacijo ter med različnimi deli pediatrične populacije, razširjenostjo, pojavnostjo, diagnostičnimi metodami in metodami zdravljenja ter alternativnimi zdravljenji,

— podrobnosti o bolezenskem stanju, ki naj bi jih zdravilo diagnosticiralo, preprečevalo ali zdravilo. Diagnosticiranje, preprečevanje in zdravljenje se bodo na splošno štela za ločena stanja. Za splošna in dobro opisana pediatrična bolezenska stanja se lahko navedejo pediatrične strokovne knjige, pri čemer ni treba navajati podrobnih informacij. Podrobnih informacij ni treba navajati za bolezenska stanja pri odraslih,

— kjer je primerno, povezavo z bolezenskim stanjem v skladu z mednarodnim sistemom razvrščanja bolezni, kot je mednarodna klasifikacija bolezni Svetovne zdravstvene organizacije ali drug priznan sistem.

Pri opisu bolezenskega stanja je treba upoštevati naslednje točke. Te točke obravnavajo zlasti, kaj je veljavno bolezensko stanje v nasprotju s tem, kaj se šteje za neveljavne dele v okviru bolezenskega stanja, ter kako so ti elementi povezani z obstoječimi zdravljenji in predlagano indikacijo:

(a) značilnosti, ki opredeljujejo bolezensko stanje, morajo na podlagi patogeneze bolezenskega stanja ter farmakodinamičnih dokazov in predpostavk določiti skupino pacientov, pri katerih je razvoj zdravila možen;

(b) priznane posebne medicinske entitete se na splošno štejejo za veljavna bolezenska stanja. Takšne entitete se na splošno opredelijo v smislu njihovih posebnih značilnosti, npr. patofizioloških, histopatoloških in kliničnih značilnosti;

(c) različne stopnje resnosti ali faze bolezni se običajno ne štejejo za posebno bolezensko stanje;

(d) dejstvo, da obstaja del pacientov, pri katerih naj bi zdravilo kazalo koristi/tveganja, običajno ni dovolj za opredelitev posebnega bolezenskega stanja in

(e) potreba po posebnem načinu zdravljenja (ne glede na osnovno bolezen) se izjemoma lahko šteje za veljavno merilo za opredelitev posebnega bolezenskega stanja, npr. izdelki, ki jih je treba uporabiti pred presaditvami kostnega mozga ali po njih, radiološki ali drugi diagnostični postopki.

2.3.1 Razprava o podobnostih in razlikah v bolezenskem stanju med populacijami in farmakološka utemeljitev

V vlogi je treba na kratko obravnavati vse možne razlike ali podobnosti bolezenskega stanja med odraslo in pediatrično populacijo in/ali med različnimi deli pediatrične populacije.

Obravnavati jih je treba zaradi ekstrapoliranja učinkovitosti in/ali farmakokinetike med odraslimi in otroki ter različnimi deli pediatrične populacije. Kadar je to ustrezno, je treba obravnavati razlike v vzrokih, resnosti, razvoju, prognozi in odzivu na zdravljenje.

Poleg tega morajo vlagatelji navesti:

— dovolj podroben opis farmakoloških lastnosti in znanih ali domnevnih mehanizmov delovanja,

— razpravo o možni pediatrični uporabi izdelka na podlagi njegovih značilnosti pri zadevnih bolezenskih stanjih in

— podatke/predpostavke in razpravo o vplivu vidikov zrelosti farmakokinetike in farmakodinamike, kadar je to ustrezno.

2.3.2 Sedanje metode diagnosticiranja, preprečevanja ali zdravljenja pri pediatričnih populacijah

Za vsako bolezensko stanje, ki ga zajema vloga, je treba opredeliti metode diagnosticiranja, preprečevanja in zdravljenja, ki so na voljo v EU, ter se pri tem sklicevati na znanstveno literaturo ali druge ustrezne informacije. Vključiti je treba tudi neodobrene metode zdravljenja, in sicer farmakološke, kirurške, prehranske ali druge, če pomenijo standardno oskrbo (npr. če so navedene v mednarodno priznanih smernicah za zdravljenje). Navesti jih je treba v tabeli.

V primeru odobrenih zdravil mora seznam opredeljenih razpoložljivih zdravljenj vključevati zdravljenja, ki so jih odobrili nacionalni organi, in zdravljenja, ki so bila odobrena v okviru centraliziranega postopka. To se lahko predstavi v tabeli. Informacij o generičnih zdravilih ni treba predložiti, če je opredeljeno referenčno zdravilo.

Za medicinske pripomočke, ki so v prometu v EU, je treba predložiti izmišljena imena in odobreno uporabo.

Če so bile metode diagnosticiranja, preprečevanja ali zdravljenja zadevnega bolezenskega stanja vključene na seznam terapevtskih potreb, sestavljen v skladu s členom 43 uredbe o pediatričnih zdravilih, je treba te informacije poudariti.

2.3.3 Pomembna terapevtska korist in/ali izpolnjevanje terapevtskih potreb

Odbor za pediatrijo oceni, ali naj bi določeno zdravilo imelo pomembne terapevtske koristi za otroke in/ali izpolnjuje terapevtsko potrebo pri otrocih. Vloga mora vključevati primerjavo zadevnega zdravila s sedanjimi metodami diagnosticiranja, preprečevanja ali zdravljenja bolezenskega stanja, ki so predmet indikacije NPR.

Pri ocenjevanju pomembne terapevtske koristi bo Odbor za pediatrijo upošteval naravo in resnost bolezenskega stanja, ki se bo zdravilo (ali diagnosticiralo ali preprečevalo), ter razpoložljive podatke o zadevnem zdravilu. Pomembna terapevtska korist lahko temelji na eni ali več naslednjih točkah:

(a) utemeljeno pričakovani varnosti in učinkovitosti odobrenega ali novega zdravila za zdravljenje bolezenskega stanja pri otrocih, kadar na trgu ni nobenega odobrenega pediatričnega zdravila;

(b) pričakovani izboljšani učinkovitosti pri pediatrični populaciji v primerjavi s sedanjimi standardi zdravljenja, diagnosticiranja ali preprečevanja zadevnega bolezenskega stanja;

(c) pričakovanem izboljšanju varnosti v zvezi z neželenimi učinki ali mogočimi napakami pri dajanju zdravil pri pediatrični populaciji v primerjavi s sedanjimi standardi zdravljenja;

(d) izboljšanem sistemu odmerjanja ali načinu dajanja zdravila (npr. število odmerkov na dan, oralno dajanje zdravila v primerjavi z intravenoznim, krajši čas zdravljenja), ki izboljša varnost, učinkovitost ali upoštevanje navodil;

(e) razpoložljivosti nove klinično ustrezne in starosti primerne formulacije ali farmacevtske oblike;

(f) drugačnem mehanizmu delovanja z znanstveno razlago možne koristi za pediatrične populacije v smislu izboljšane učinkovitosti ali varnosti;

(g) nezadovoljivi naravi obstoječih zdravljenj in potrebi po alternativnih metodah z izboljšanim pričakovanim razmerjem med koristjo in tveganjem ter

(h) pričakovanem izboljšanju kakovosti življenja otroka.

Ker izkušenj z uporabo zdravila pri pediatrični populaciji morda ni ali so ob predložitvi vloge zelo omejene, lahko pomembna terapevtska korist temelji tudi na dobro utemeljenih predpostavkah. V vlogi je treba te predpostavke proučiti na podlagi utemeljenih argumentov in ustrezne literature.

Če je terapevtska potreba navedena na seznamu terapevtskih potreb v skladu s členom 43 uredbe o pediatričnih zdravilih, je treba v vlogi navesti sklicevanje na ta seznam.

2.4 Del C: vloge za opustitve za določene izdelke

2.4.1 Pregled prošenj za opustitve

Opustitev se lahko izda za samo en ali več določenih delov pediatrične populacije, za samo eno ali več določenih indikacij/bolezenskih stanj ali za kombinacijo obeh. V prošnjah za opustitve za določene izdelke je treba jasno opredeliti njihovo področje uporabe v smislu dela pediatrične populacije in pediatrične indikacije.

Opustitev za določen izdelek ni potrebna, če sta izdelek in predlagana indikacija že zajeta v opustitvi za skupino.

Priporočljivo je, da družbe zaprosijo Agencijo za predhodno potrditev veljavnosti opustitve za skupino za predlagan razvoj zdravila pri enem ali več bolezenskih stanj pri odraslih.

Če nameravajo vlagatelji navesti, da ukrepi pri pediatrični populaciji niso izvedljivi, je treba navedbo ustrezno in podrobno utemeljiti.

2.4.2 Utemeljitev opustitve za določen izdelek

2.4.2.1 Vloge, ki temeljijo na verjetnem pomanjkanju varnosti ali učinkovitosti pri delu ali celotni pediatrični populaciji

V skladu s členom 11(1)(a) uredbe o pediatričnih zdravilih se lahko opustitev odobri, če „določeno zdravilo ali skupina zdravil verjetno ni učinkovita ali varna za del ali za celotno pediatrično populacijo“. Na podlagi tega lahko prošnja za opustitev temelji na farmacevtski utemeljitvi ali (predhodnih) podatkih, ki dokazujejo premajhno učinkovitost ali varnost pri pediatrični populaciji.

V vlogi je treba upoštevati resnost bolezenskega stanja in razpoložljivost drugih metod za različne dele pediatrične populacije, kot je navedeno v delu B. Predložiti je treba vse razpoložljive dokaze, ki kažejo verjetno premajhno učinkovitost pri celotni pediatrični populaciji ali njenih delih. Utemeljitev mora temeljiti na učinkih, ugotovljenih v nekliničnih modelih in študijah, če so na voljo, ali pregledu znanstvene literature.

Utemeljitev opustitve na podlagi verjetnosti ali dokazov, da bo izdelek verjetno škodoval, se razlikuje glede na izkušnje z izdelkom. Utemeljitev opustitve na tej podlagi lahko vključuje farmakološke lastnosti izdelka ali skupine izdelka, rezultate nekliničnih študij, kličnih preskušanj ali podatke po dajanju na trg. Vlagatelj mora sporočiti določena znana ali domnevna vprašanja glede varnosti.

Navedba, da razpoložljivih podatkov o varnosti ali učinkovitosti pri pediatrični populaciji ni, ne bo sprejeta kot edina utemeljitev opustitve.

2.4.2.2 Vloge, ki temeljijo na bolezni ali bolezenskem stanju, ki se ne pojavlja pri določenem delu pediatrične populacije

V skladu s členom 11(1)(b) uredbe o pediatričnih zdravilih se lahko opustitev odobri, če se „bolezen ali stanje, za katero je zdravilo ali skupina zdravil namenjena, pojavlja samo pri odraslih populacijah“. Na podlagi tega lahko utemeljitev opustitve temelji na podrobnem opisu pojavnosti ali razširjenosti bolezenskega stanja pri različnih populacijah. Pri opustitvah, ki zajemajo celotno pediatrično populacijo, mora biti utemeljitev osredotočena zlasti na najzgodnejša leta pojava bolezenskega stanja. Pri opustitvah za določene dele pediatrične populacije mora biti utemeljitev osredotočena na pojavnost ali razširjenost v delih pediatrične populacije, opredeljenih v delu B.

2.4.2.3 Vloge, ki temeljijo na pomanjkanju pomembne terapevtske koristi

V skladu s členom 11(1)(c) uredbe o pediatričnih zdravilih se lahko opustitev odobri, če „določeno zdravilo v okviru obstoječih zdravljenj ne predstavlja posebne terapevtske koristi za pediatrične bolnike“. Na podlagi tega lahko utemeljitev opustitve temelji na pomanjkanju pomembne terapevtske koristi.

Utemeljitev takšne opustitve mora temeljiti na podrobni razpravi o sedanjih metodah zdravljenja. Navede se lahko sklic na razpravo iz točke 2.3.3.

Zlasti če so obstoječa zdravila odobrena za uporabo pri otrocih, morajo vlagatelji, ki nameravajo zaprositi za opustitev na tej podlagi, podrobno utemeljiti, zakaj nov izdelek ne bi imel dovolj pomembnih koristi v primerjavi z obstoječimi zdravljenji.

2.5 Del D: predlagan načrt pediatrične raziskave

Del D se mora osredotočiti na razvoj zdravila za pediatrično populacijo. Čeprav lahko vlagatelji obravnavajo različne možnosti, v vlogi ni treba predlagati ločenega alternativnega razvoja.

2.5.1 Obstoječi podatki in celovita strategija, predlagana za razvoj zdravila za pediatrično uporabo

2.5.1.1 Indikacija načrta pediatričnih raziskav

Indikacijo NPR je treba opisati za dele pediatrične populacije, ki so vključeni v načrt pediatričnih raziskav. V tem delu je treba natančno opredeliti, ali je zdravilo predvideno za diagnosticiranje, preprečevanje ali zdravljenje zadevnih bolezenskih stanj.

2.5.1.2 Izbrani deli pediatrične populacije

Utemeljiti je treba starostna obdobja, ki se bodo proučevala, pri čemer se lahko razlikujejo glede na farmakologijo izdelka, znake bolezenskega stanja v različnih starostnih skupinah in druge dejavnike. Poleg starosti lahko razvrščanje pediatrične populacije temelji na drugih spremenljivkah, kot so nosečnostna starost, stopnje pubertete, spol in delovanje ledvic.

2.5.1.3 Informacije o kakovosti nekliničnih in kliničnih podatkov

V vlogi je treba predstaviti razvoj zdravila, vključno s farmacevtskim razvojem, ki je pomemben za razvoj zdravila za pediatrično populacijo, dokončane klinične študije in rezultate, če so na voljo. Na kratko je treba predstaviti tudi načrtovane študije pri odraslih. Te informacije je treba navesti v tabeli.

Celotnih poročil o dokončanih nekliničnih in kliničnih študij ni treba predložiti, saj sta dovolj povzetek rezultatov in razprava o implikacijah za razvoj za pediatrično populacijo. Celotna poročila je treba dati na voljo na zahtevo. V vlogi je treba upoštevati vse veljavne znanstvene smernice/nasvete in standarden NPR, ki ga objavi Agencija, ter utemeljiti vsako odstopanje pri razvoju za pediatrično populacijo.

Poleg tega je treba v vlogo vključiti pregled vseh informacij o izdelku pri pediatrični populaciji ter se pri tem sklicevati na znanstveno in medicinsko literaturo ali druge pomembne informacije, kot so poročila o uporabi izven okvirov dovoljenja za promet, napakah pri dajanju zdravil, nenamerni izpostavljenosti ali znanih učinkih, ki so skupni določeni skupini zdravil.

2.5.2 Razvoj formulacije za pediatrične namene

2.5.2.1 Splošna strategija

V tej rubriki je treba obravnavati izbrane vidike v zvezi z dajanjem zdravila ustreznim delom pediatrične populacije.

Za pomoč pri odločanju, kateri ukrepi bi lahko bili pomembni v predlagani strategiji, so na voljo smernice za farmacevtski razvoj (8).

Zaradi dodane pediatrične indikacije se lahko zgodi, da je potrebna starosti primerna farmacevtska oblika, npr. disperzibilna oblika namesto velike tablete ali majhna tableta z novo jakostjo, ker je lahko sedanja farmacevtska oblika, pomožna snov ali jakost neprimerna za uporabo v celotni pediatrični populaciji ali delu ustrezne pediatrične populacije. To pomeni, da je treba v NPR obravnavati primernost sedanje formulacije, jakosti in farmacevtske oblike. Obravnavajo se lahko etnične ali kulturne razlike pri sprejemljivosti, načinih dajanja zdravila, sprejemljivih farmacevtskih oblikah in pomožnih snoveh, povezane s posebnimi značilnostmi izdelka.

Pri tem je treba upoštevati sedanji ali predlagani farmacevtski razvoj izdelka ter obravnavati problematična področja, kot so:

— potreba po posebni formulaciji, farmacevtski obliki, jakosti ali načinom dajanja zdravila glede na izbrane dele pediatrične populacije/starostne skupine in koristi izbrane formulacije, farmacevtske oblike, jakosti ali načina dajanja zdravila,

— morebitna vprašanja v zvezi s pomožnimi snovmi in njihovimi (pričakovanimi) ravnmi izpostavljenosti, ki bodo uporabljene pri pediatrični populaciji,

— dajanje zdravila delom pediatrične populacije (npr. sprejemljivost, uporaba posebnih pripomočkov za dajanje zdravil, možnost mešanja s hrano),

— natančnost dajanja odmerka in/ali točnost odmerka katere koli farmacevtske oblike ob upoštevanju predvidenega odmerka za pediatrično populacijo in navedenega starostnega razpona ter

— po potrebi časovni okvir za razvoj starosti primerne formulacije/farmacevtske oblike.

Če na podlagi znanstvenih utemeljitev ni mogoče razviti formulacije/farmacevtske oblike, ki je ustrezna in sprejemljiva za pediatrično uporabo v industrijskem merilu, mora vlagatelj v vlogi navesti, kako namerava olajšati industrijsko preverjeno ali sprotno pripravljanje posamezne za uporabo pripravljene formulacije za pediatrične namene.

2.5.2.2 Pregled vseh načrtovanih in/ali tekočih ukrepov pri farmacevtskem razvoju

V vlogi je treba v tabeli navesti seznam predvidenih in/ali tekočih ukrepov in študij, ki bi naj obravnavali vprašanja iz točke 2.5.2.1. Seznam mora, kot je ustrezno in v skladu s prilogo k tej smernici, vsebovati predlagane ključne elemente, predložiti pa ga je treba na posebnem obrazcu, ki ga objavi Agencija.

Če strategija predvideva izdelavo starosti primerne farmacevtske oblike, formulacije, jakosti ali novega načina dajanja zdravila, se lahko zahtevajo obširnejše študije farmacevtskega razvoja. Predlagani ukrepi, ki so posebno pomembni za razvoj pediatričnih izdelkov, vključujejo:

— združljivost s sistemi za dajanje zdravil pediatrični populaciji, npr. medicinskimi pripomočki, in

— prikrivanje ali sprejemljivost (vključno s sprejemljivostjo okusa).

2.5.3 Neklinične študije

2.5.3.1 Splošna strategija

V tej rubriki je treba obravnavati strategijo za neklinični razvoj, ki je potreben za podporo pediatrične uporabe, poleg klasičnega nekliničnega razvoja ali obstoječih podatkov. Če se podatki o varnosti za ljudi in predhodne študije na živalih ne zdijo zadostni za zagotovitev verjetnega varnostnega profila v predvideni pediatrični starostni skupini, je treba upoštevati posamezne študije na nedoraslih živalih.

Sklicevanje na smernice za neklinični razvoj mora biti pri obravnavanju nekliničnih študij obvezno.

Standardni neklinični razvoj se ne predloži ali obravnava, razen če prispeva pomembne informacije za razvoj za pediatrično uporabo in ni zajet drugje (npr. v priloženi brošuri za raziskovalca).

Poleg veljavnih znanstvenih smernic je treba upoštevati naslednje vidike:

(a) farmakologijo: — potrebo po potrditvi koncepta za uporabo pri pediatričnih populacijah, npr. pri uporabi nekliničnih modelov in vitro in/ali in vivo, — potrebo po študijah farmakodinamike (npr. za določanje razmerja odmerkov za farmakodinamično končno točko, če obstaja zanesljiv živalski model za utemeljitev izbire najustreznejših živalskih vrst za mogoče študije na nedoraslih živalih) in — potrebo po katerih koli podatkih o varnostni farmakologiji, ki so pomembni za pediatrično populacijo (študije, v katerih so uporabljeni neklinični modeli in vitro in/ali in vivo, za raziskovanje posameznih funkcij fiziološkega sistema);

(b) toksikologijo: — potrebo po študijah toksičnosti za obravnavo posameznih končnih točk, npr. nevrotoksičnosti, imunotoksičnosti ali nefrotoksičnosti na posamezni razvojni stopnji.

2.5.3.2 Pregled vseh načrtovanih in/ali tekočih nekliničnih študij

V tabeli je treba navesti seznam predlaganih nekliničnih študij. Seznam mora, kot je ustrezno in v skladu s prilogo k tej smernici, vsebovati predlagane ključne elemente za neklinične študije, predložiti pa ga je treba na posebnem obrazcu, ki ga objavi Agencija.

2.5.4 Pediatrične klinične študije

2.5.4.1 Splošna strategija

V tej rubriki je treba obravnavati in utemeljiti strategijo za klinični pediatrični razvoj v povezavi z razvojem pri odraslih, kadar je to ustrezno, ter v povezavi z obstoječimi podatki in možnostjo ekstrapolacije. Sem je treba vključiti le kritične vidike načrta študije ter prednosti in slabosti predlaganega kliničnega razvoja. Če je ustrezno, se lahko obravnava tudi razširitev preskušanj pri odraslih na pediatrične paciente (npr. mladostnike).

V vlogi je treba v tej rubriki tudi:

— obravnavati možno popolno ali delno ekstrapolacijo podatkov, pridobljenih pri odraslih, na pediatrične paciente in med deli pediatrične populacije,

— pojasniti medsebojno povezanost med razvojem pri odraslih in razvojem pri pediatričnih populacijah v smislu skupnih študij, podatkov in časovnih potekov,

— opisati posebno ekstrapolacijsko študijo z opredeljenim protokolom na seznamu ukrepov, če je ekstrapolacija bistvena sestavina predlaganega razvoja, in

— po potrebi obravnavati, kako se določa in preverja odmerjanje pri mlajših in starejših otrocih.

Kadar je to mogoče, je treba preskušanja opraviti v najmanj ranljivih skupinah (npr. pri odraslih namesto pri otrocih, pri starejših otrocih namesto pri mlajših otrocih). Če rezultatov ni mogoče ekstrapolirati na mlajše skupine, je treba to utemeljiti.

2.5.4.2 Pediatrične študije farmakokinetike/farmakodinamike

Kadar je to ustrezno, je treba upoštevati naslednje vidike:

(a) študije farmakodinamike: — farmakodinamične razlike med odraslimi in pediatričnimi populacijami (npr. vpliv zrelosti receptorjev in/ali sistemov), — uporaba farmakodinamičnega modeliranja in simulacij kliničnega preskušanja, — obravnava vseh bioloških označevalcev za farmakokinetiko/farmakodinamiko in — uporaba farmakodinamičnega pristopa, zlasti če merjenje farmakokinetike ni mogoče, ter

(b) študije farmakokinetike: — možnost uporabe razpršenega farmakokinetičnega vzorčenja, — uporaba farmakokinetičnega modeliranja in simulacij kliničnega preskušanja, — uporaba populacijske farmakokinetike, — obravnava starostnih skupin, za katere so potrebne obširnejše študije, npr. zaradi pričakovane velike kinetične spremenljivosti, in — farmakogenetika.

2.5.4.3 Klinične študije učinkovitosti in varnosti

Kadar je to ustrezno, je treba obravnavati naslednje vidike:

— potrebo po posebnih študijah za ugotavljanje odmerkov,

— izbrane končne točke učinkovitosti in/ali varnosti (primarne ali sekundarne) v vsakem ustreznem delu pediatrične populacije,

— pomembna vprašanja, ki zadevajo vse predlagane študije, kot so uporaba placeba ali aktivnega nadzora, starostna primernost končnih točk, uporaba nadomestnih označevalcev, uporaba alternativnega načrta in analize študije, morebitna potreba po kratkoročnih in dolgoročnih varnostnih študijah ter različna tveganja za posamezno starostno skupino,

— vprašanja v zvezi z izvedljivostjo predlaganih študij (npr. zmožnost pridobivanja),

— možne pomisleke glede dolgoročne varnosti ali učinkovitosti pri pediatrični populaciji in

— posebne ukrepe, predlagane za zaščito pediatrične populacije, ki sodeluje pri razvoju, npr. uporaba manj invazivnih metod.

2.5.4.4 Pregled vseh načrtovanih in/ali tekočih pediatričnih kliničnih študij

V tabeli je treba navesti seznam predlaganih kliničnih študij. Seznam mora, kot je ustrezno in v skladu s prilogo k tej smernici, vsebovati predlagane ključne elemente za klinične študije, predložiti pa ga je treba na posebnem obrazcu, ki ga objavi Agencija.

V tabeli je treba predlagati časovne razporede začetka in dokončanja izvajanja posamezne študije, vključno z določenimi datumi (mesec in leto) ali največ šestmesečnimi razponi, ter navesti, ali je bila oddana prošnja za odlog začetka in/ali dokončanje posameznega ukrepa. Časovni razporedi začetka izvajanja so lahko povezani tudi z dokončanjem izvajanja študije pri odraslih („x mesecev po dokončanju študije y“) ali ukrepom v NPR.

Šteje se, da so klinične študije dokončane na dan zadnjega obiska zadnjega udeleženca študije ali pozneje, kot je določeno v protokolu. Priporočljivo je, da se pri datumih, predlaganih v tabeli, upošteva čas, ki je potreben za dokončanje in analizo študij ter poročanje o njih pristojnim organom.

2.5.4.5 Podrobnosti o načrtovanih in/ali tekočih pediatričnih kliničnih študijah

Vlagatelj lahko za olajšanje pregledovanja predlaganega razvojnega programa poleg predlaganih ključnih elementov predloži podrobnejše informacije, kot je povzetek protokola študije (ali celoten protokol, če je na voljo).

Dodatne informacije, če so na voljo in če je to ustrezno glede na stopnjo razvoja izdelka, je treba predložiti o:

— utemeljitvi vrste študije, načrta študije in metodologije,

— utemeljitvi odmerka predlaganega izdelka in njegovega odmerjanja ter vrsti nadzora (npr. placebo ali aktivni nadzor z odmerkom, ki ga je treba uporabiti),

— opisu velikosti vzorca/izračuna jakosti (kot je ustrezno; s pričakovano velikostjo učinka pri otrocih), uporabljenega za določitev predlaganega števila udeležencev (moških/žensk). Če je mogoče, mora ta razprava vključevati analizo občutljivosti (tabelarični prikaz z različnimi predpostavkami in statističnimi parametri ter posledične velikosti vzorcev),

— utemeljitvi ustreznih starostnih skupin ali delov, vključenih v študijo (in postopnega vključevanja, če je to primerno),

— utemeljitvi predlaganega časa zdravljenja (in časa opazovanja po zdravljenju, če je zajeto v študijo),

— utemeljitvi glavnih meril za vključitev/izključitev,

— utemeljitvi izbranih dobljenih parametrov/končnih točk (primarnih, sekundarnih),

— utemeljitvi in po potrebi podrobnejšem opisu statističnih metod, kot ga vsebujejo ključni elementi, ter

— obravnavi možnosti v primeru težav v zvezi s pridobivanjem.

2.5.5 Druge študije

Če so ekstrapolacija in/ali modeliranje ter simulacijske študije del predlaganega NPR, je treba v tabeli navesti predlagane študije. Seznam mora, kot je ustrezno in v skladu s prilogo k tej smernici, vsebovati predlagane ključne elemente, predložiti pa ga je treba na obrazcu, ki ga objavi Agencija.

Navedene druge študije se štejejo za dokončane, ko je dokončano poročilo o zadevni študiji.

2.6 Del E: prošnja za odlog

Če se ne predvideva, da se bo študija ali drug ukrep v NPR začel izvajati ali dokončal pred predložitvijo ustrezne vloge za dovoljenje za promet pri odraslih, se lahko zaprosi za odlog. Prošnje za odlog je treba utemeljiti znanstveno in tehnično ali glede na javno zdravje.

V skladu z uredbo o pediatričnih zdravilih se odlog odobri, če:

— je primerno študije pri odraslih izvesti pred začetkom izvajanja študij pri pediatrični populaciji ali

— bo izvajanje študij pri pediatrični populaciji trajalo dlje kot izvajanje študij pri odraslih.

V zvezi s časovnim razporedom iz dela D je treba v vsaki prošnji za odlog začetka izvajanja ali dokončanje študij ali ukrepov jasno navesti, na katero študijo/ukrep se odloženi časovni razpored nanaša.

Za časovne razporede je treba navesti mesec in leto ali največ šestmesečni razpon, izraženi pa so lahko tudi časovni razporedi za začetek izvajanja v povezavi z razvojem pri odraslih.

Poseben poudarek je treba nameniti časovnemu poteku ukrepov v primerjavi z razvojem za odrasle, kot je navedeno npr. v smernici E11 ICH.

2.7 Del F: priloge

Vlogi je treba priložiti naslednje, če je na voljo:

— sklicevanja (tj. objavljeno literaturo),

— brošuro za raziskovalca (najnovejšo različico) in protokol navedenih študij,

— najnovejši odobreni povzetek značilnosti izdelka in načrt za obvladovanje tveganj za izdelek, ki je že odobren,

— referenčne številke ali kopije vseh znanstvenih nasvetov, pomembnih za razvoj za pediatrično populacijo (farmacevtski, neklinični in klinični), ki jih zagotovi Agencija,

— kopije vseh znanstvenih nasvetov, pomembnih za razvoj za pediatrično populacijo (farmacevtski, neklinični in klinični), ki jih zagotovi pristojni nacionalni organ,

— kopije vseh pisnih prošenj Urada za živila in zdravila Združenih držav Amerike in/ali kopije vseh nasvetov/mnenj/sklepov o pediatričnih informacijah, ki jih poda regulativna agencija zunaj EU,

— kopije vseh sklepov Komisije o določitvi zdravila kot zdravila sirote in

— referenčne številke ali kopije vseh prejšnjih sklepov Agencije o NPR ali negativnega mnenja Odbora za pediatrijo o teh načrtih.

2.8 Sprememba dogovorjenega načrta pediatričnih raziskav

Člen 22 uredbe o pediatričnih zdravilih določa, da se lahko dogovorjeni načrt po potrebi spremeni. Takšne spremembe so potrebne, kadar ključni elementi NPR niso izvedljivi ali niso več primerni. Prošnja za spremembo dogovorjenega NPR ni potrebna, če sprememba vpliva le na vidike študije ali ukrepa, ki se ne izražajo v nobenem od dogovorjenih ključnih elementov.

Vlagatelji morajo pojasniti neustreznost ali težave z izvedljivostjo, na katerih temeljijo ključni elementi, za katere je bila predložena prošnja za spremembo, ter razpravljati, ali jih je treba obravnavati s spremembo, odlogom ali opustitvijo. Zagotoviti je treba oceno učinka izvedbe in neizvedbe predlagane spremembe.

Predložitev vloge za spremembo NPR bo zlasti pomembna, če bi lahko nove informacije vplivale na vrsto ali časovni razpored dokončanja enega od ključnih elementov v sklepu Agencije o NPR.

Vloge za spremembe morajo imeti enako strukturo kot začetne vloge, vendar je treba izpolniti le rubrike, ki se nanašajo na spremembo. Vlogam mora biti priložen povzetek vloge, ki ni daljši od 500 besed.

3. PREVERJANJE SKLADNOSTI

V skladu s členoma 23 in 24 uredbe o pediatričnih zdravilih pristojni nacionalni organi ali Agencija v različnih fazah preverjajo skladnost z dogovorjenim NPR:

— v skladu s členom 23 bo morda treba skladnost preveriti kot del preverjanja veljavnosti vlog za dovoljenje za promet, njihovih razširitev ali sprememb, ki so zajete v obveznostih iz člena 7, 8 ali 30. Če vloge niso skladne, so neveljavne,

— pri preverjanju veljavnosti vloge postopek preverjanja skladnosti morda ne bo potreben, če se v skladu s časovnim razporedom nobena od študij ali drugih ukrepov v dogovorjenem NPR ne dokonča pred dnem predložitve vloge, in

— če se v skladu s členom 24 med znanstveno oceno veljavne vloge ugotovi neskladnost, se izjava o skladnosti iz člena 28(3) ne vključi v dovoljenje za promet, zdravilo pa ni upravičeno do nagrad in spodbud iz členov 36, 37 in 38.

Zlasti pomembno je preverjanje skladnosti pred preverjanjem veljavnosti vloge za dovoljenje za promet ali hkrati z njim. Člen 23 določa, da lahko Odbor za pediatrijo na zahtevo poda mnenje o skladnosti ter pojasni, kdo lahko zaprosi za takšno mnenje in kdaj. Agencija ali pristojni nacionalni organi lahko na primer zaprosijo za mnenje ob potrjevanju veljavnosti vloge. V skladu z drugim pododstavkom člena 23(3) morajo države članice upoštevati mnenje Odbora za pediatrijo.

S preverjanjem skladnosti se določi:

— ali dokumenti, predloženi v skladu s členom 7(1), zajemajo vse dele pediatrične populacije,

— ali so pri vlogah, ki spadajo na področje uporabe člena 8 uredbe o pediatričnih zdravilih, v dokumentih, predloženih v skladu s členom 7(1), zajete obstoječe in nove indikacije, farmacevtske oblike in načini dajanja zdravila ter

— ali so bili vsi ukrepi iz dogovorjenega NPR izvedeni v skladu s ključnimi elementi, določeni v sklepu o odobritvi NPR.

Študije ali drugi ukrepi, katerih skladnost se preveri, so študije in ukrepi, ki so del bolezenskega stanja, ki zajema indikacijo, za katero je predložena vloga za dovoljenje za promet, ter so morali biti dokončani ob predložitvi. Kadar področje uporabe vloge izjemoma zajema več kot en NPR, se preveri skladnost vseh zadevnih NPR.

Vse potrebne spremembe NPR se morajo izvesti pred predložitvijo vloge za dovoljenje za promet ali spremembo.

Da se olajša delo pristojnih organov in po potrebi Odbora za pediatrijo pri sprejemanju mnenja o skladnosti, je priporočljivo, da vlagatelji ob predložitvi vloge za dovoljenje za promet, razširitev ali spremembo predložijo poročilo o skladnosti. Poleg tega morajo vlagatelji za nacionalno odobrene izdelke zadevnim pristojnim nacionalnim organom predložiti celoten najnovejši sklep Agencije (ki vključuje mnenje s ključnimi elementi in zbirno poročilo).

Pri zdravilih, ki spadajo na področje uporabe člena 7 ali 8, je treba v poročilu o skladnosti v obliki tabele navesti, kako je vsak del pediatrične populacije zajet v dokumentih iz člena 7(1), pri vlogah, ki spadajo na področje uporabe člena 8, pa, kako so v omenjenih dokumentih zajete vse obstoječe in nove indikacije, farmacevtske oblike in načini dajanja zdravila.

Dodati je treba ločeno tabelo, ki zajema stališče vlagatelja glede skladnosti s ključnimi elementi, in če se predloži skupaj z vlogo za dovoljenje za promet, za vsak ključni element NPR navesti navzkrižno sklicevanje na mesto v zadevnem modulu vloge za dovoljenje za promet. Če je bil NPR spremenjen, mora tabela temeljiti na najnovejšem sklepu Agencije.

Upoštevati je treba, da:

— bo zadevni pristojni organ ali Agencija pri vsakem ključnem elementu dogovorjenega NPR preverila, kaj je bilo dejansko predloženo,

— bodo morale biti vloge za dovoljenje za promet ali spremembo skladne z vsakim ključnim elementom,

— manjša odstopanja od ključnih elementov, za katera so zaprosili pristojni organi, ki so odobrili študijo, ne smejo vplivati na skladnost in

— če so v sklepu Agencije uporabljene pogojne strukture, kot je „bi lahko“ ali „tak kot“, se lahko skladnost potrdi, čeprav se ti ukrepi niso upoštevali, kot je bilo predlagano.

Če so morali biti ob predložitvi vloge dokončani le nekateri ukrepi iz sklepa Agencije, bo Agencija ali Odbor za pediatrijo vlagateljem predložil dopis, s katerim bo potrdil skladnost navedenih ukrepov, ali jo bo potrdil kako drugače. Če skladnost ni potrjena, bodo razlogi podrobno navedeni v poročilu.

Preverjanje skladnosti v skladu s členom 23 ne posega v možnost, da pristojni organ pri izvajanju znanstvene ocene veljavne vloge sklene, da študije dejansko niso skladne z dogovorjenim NPR.

Izjava o skladnosti mora biti sestavni del dovoljenja za promet. To se lahko zagotovi tako, da se vključi med druge tehnične informacije, ki so del dovoljenja za promet („tehnična dokumentacija“), pri čemer morajo pristojni nacionalni organi ali Agencija v primeru sprememb ali razširitev centraliziranih dovoljenj za promet imetniku dovoljenja za promet potrditi, da je bilo to storjeno.

Kadar ukrepi v NPR ne vključujejo študij, ki so se začele izvajati pred začetkom veljavnosti uredbe o pediatričnih zdravilih (tj. pred 26. januarjem 2007), se izjava o skladnosti iz člena 28(3) glasi, kot sledi:

„Razvoj tega izdelka je bil v skladu z vsemi ukrepi iz dogovorjenega načrta pediatričnih raziskav [referenčna številka]. Vse študije so bile izvedene po začetku veljavnosti Uredbe (ES) št. 1901/2006.“

Kadar ukrepi v NPR vključujejo študije, ki so se začele izvajati pred začetkom veljavnosti uredbe o pediatričnih zdravilih, se izjava od skladnosti glasi, kot sledi:

„Razvoj tega izdelka je bil v skladu z vsemi ukrepi iz dogovorjenega načrta pediatričnih raziskav [referenčna številka]. Za namen uporabe člena 45(3) Uredbe (ES) št. 1901/2006 so bile pomembne študije iz dogovorjenega načrta pediatričnih raziskav dokončane po začetku veljavnosti navedene uredbe.“

4. MERILA ZA OCENJEVANJE POMEMBNOSTI ŠTUDIJ V SKLADU S ČLENOM 45(3) UREDBE O PEDIATRIČNIH ZDRAVILIH

4.1 Ozadje

Za upravičenost do nagrad in spodbud iz členov 36, 37 in 38 uredbe o pediatričnih zdravilih morajo NPR, ki vključujejo študije, začete in/ali dokončane pred začetkom veljavnosti te uredbe, vključevati „pomembne“ študije, ki so se začele izvajati/so bile dokončane po navedenem datumu (glej člen 45(3)). V izjavi o skladnosti iz člena 28(3) Uredbe bo navedeno, ali se študije štejejo za „pomembne“ v smislu člena 45(3).

Študija se bo štela za dokončano po začetku veljavnosti Uredbe, če je datum zadnjega obiska zadnjega pacienta poznejši od navedenega datuma. Za študije z odprtimi podaljšanji zaradi vzdrževanja zdravljenja za paciente se ne šteje, da se nadaljujejo po začetku veljavnosti Uredbe, če to ni del protokola, predloženega zadevnim pristojnim organom.

4.2 Merila za ocenjevanje

Na splošno ima pri ocenjevanju pomembnosti študij klinična ustreznost podatkov za pediatrično populacijo prednost pred številom študij. Izjemoma se lahko sklop nepomembnih študij šteje za pomembnega, če se za skupne rezultate pričakuje, da bodo zagotovili pomembne in klinično ustrezne informacije.

Agencija ali pristojni organi ocenijo pomembnost vsake študije, predlagane v NPR, za vsak primer posebej. Vendar se spodnji primeri uporabljajo kot smernica za ocenjevanje pomembnosti študij.

Na splošno se za pomembne štejejo naslednje vrste študij:

(a) študije primerljive učinkovitosti (naključni/aktivni nadzor ali placebo);

(b) študije za ugotavljanje odmerkov;

(c) prospektivne študije klinične varnosti, če se pričakuje, da bodo rezultati pomembno prispevali k varni uporabi zdravila pri pediatrični populaciji (vključno s študijami o rasti in razvoju);

(d) študije za pridobitev novih starosti primernih formulacij, če se pričakuje, da bodo te klinično ustrezne za varno in učinkovito uporabo zdravila pri pediatrični populaciji, in

(e) klinične študije farmakokinetike/farmakodinamike, ki bi verjetno zagotovile pomembne podatke, ki bi preprečili potrebo po študiji klinične učinkovitosti in tako zmanjšale število otrok, ki bi jih morda bilo treba vključiti v širše preskušanje.

Da bi se študije štele za pomembne, morajo običajno zajemati več delov pediatrične populacije, razen če je bila odobrena opustitev. Vendar se lahko študije, ki so bile izvedene pri enem delu pediatrične populacije, štejejo za pomembne, če:

— so dovolj obširne ali

— pomembno prispevajo k zdravljenju otrok ali

— so izvedene pri delu pediatrične populacije, katerega proučevanje je posebno težavno, npr. pri novorojenčkih.

Kadar je za enega ali več delov pediatrične populacije že na voljo dovolj podatkov, se je treba izogibati podvajanju študij, zato se nepotrebne študije ne štejejo za pomembne.

(1) UL C 243, 24.9.2008, str. 1.

(2) Uredba (ES) št. 1901/2006 Evropskega parlamenta in Sveta o zdravilih za pediatrično uporabo in spremembah Uredbe (EGS) št. 1768/92, Direktive 2001/20/ES, Direktive 2001/83/ES in Uredbe (ES) št. 726/2004 (UL L 378, 27.12.2006, str. 1).

(3) Glej dokument Concept paper on extrapolation of efficacy and safety in medicine development (Konceptualni dokument o ekstrapolaciji učinkovitosti in varnosti pri razvoju zdravil), na voljo na spletnem mestu: www.ema.europa.eu

(4) Pediatrična populacija je v členu 2 uredbe o pediatričnih zdravilih opredeljena kot „del populacije od rojstva do dopolnjene starosti 18 let“. To pomeni do 18. leta, vendar ne vključno z njim.

(5) Smernica E11 Mednarodne konference o harmonizaciji (ICH), na voljo na spletnem mestu www.ich.org

(6) UL L 124, 20.5.2003, str. 36.

(7) UL L 311, 28.11.2001, str. 67.

(8) Glej dokument Guideline for pharmaceutical development of medicines for paediatric use (Smernica za farmacevtski razvoj zdravil za pediatrično uporabo), na voljo na spletnem mestu www.ema.europa.eu