SL Uradni list Evropske unije C 73/1

Navodila o zmanjšanju tveganja prenosa povzročiteljev živalske spongiformne encefalopatije z zdravili za uporabo v humani in veterinarski medicini (EMA/410/01 rev. 3)

2011/C 73/01

Ta navodila zagotavljajo smernice za zmanjšanje tveganja prenosa živalske spongiformne encefalopatije z zdravili za uporabo v humani in živalski medicini.

Namen te tretje tehnične revizije navodil za TSE (prenosna spongiformna encefalopatija) je bil upoštevati napredek znanosti na področju prenosnih spongiformnih encefalopatij in širjenja goveje spongiformne encefalopatije („BSE“) po svetu.

Za razvrstitev držav ali regij v skladu s tveganjem za BSE se revidirana navodila sklicujejo na pravila, ki jih je določila Svetovna organizacija za zdravje živali (OIE), in nadomeščajo prejšnjo razvrstitev GBR. Kljub temu za države, ki so bile razvrščene glede na merila GBR, vendar še niso bile razvrščene v skladu z merili OIE, velja obstoječa razvrstitev GBR, če ni nobenega dokaza o bistveni spremembi glede njihovega tveganja za BSE.

Uvedena so bila nova merila za pridobivanje in proizvodnjo želatine in derivatov krvi goveda, ki se uporabljajo pri proizvodnji zdravil za humano ali veterinarsko uporabo, ter nov pododdelek o peptonih.

Nadomešča prejšnjo revizijo Navodil (EMEA/410/01 rev. 2, objavljena v Uradnem listu Evropske unije C 24, 28.1.2004, str. 6). Predlagani datum začetka uporabe teh revidiranih navodil je 1. julij 2011.

1. UVOD

1.1 Znanstveno ozadje

Prenosne spongiformne encefalopatije (TSE) so kronične degenerativne bolezni živčnega sistema, ki jih povzroča kopičenje neobičajne izoforme celičnega glikoproteina, znanega kot PrP ali prionski protein. Neobičajna izoforma PrP (PrPTSE) se razlikuje od običajnega PrP (PrPc) po tem, da je izredno odporna proti proteazi in toplotni denaturaciji. PrPTSE je povzročitelj okužbe, s katerim se prenaša bolezen TSE.

Bolezni TSE pri živalih vključujejo:

— spongiformno encefalopatijo (BSE) pri govedu,

— praskavca pri ovcah in kozah,

— bolezen kroničnega hiranja (CWD) pri jelenjadi (jelen in vapiti),

— prenosno encefalopatijo (TME) pri gojenih minkih,

— spongiformno encefalopatijo (FSE) pri mačkah (zlasti domačih mačkah in velikih mačkah v ujetništvu), in

— spongiformno encefalopatijo pri eksotičnih parkljarjih v živalskih vrtovih.

Spongiformne encefalopatije pri ljudeh vključujejo različne oblike Creutzfeldt-Jakobove bolezni (CJD), kuru, Gerstmann-Sträussler-Scheinkerjev sindrom (GSS) in usodno družinsko nespečnost (FFI).

Priglašen je bil prenos spongiformnih encefalopatij z zdravniškim posegom. Pri ovcah je bil praskavec nenamerno prenesen s cepivom Louping Ill, pripravljenim iz uskladiščenih ovčjih možganov in vranice, tretiranih s formaldehidom, v katere je bila po naključju vnesena snov iz ovce, okužene s praskavcem. Prav tako je prišlo do prenosa praskavca na ovce in koze pri uporabi cepiva, inaktiviranega s formalinom, za proti nalezljivi agalakciji, pripravljeni iz ovčjih možganov in homogenatov mlečnih žlez ovac, okuženih z Mycoplasma agalactiae. Pri človeku so bili priglašeni primeri prenosa CJD, ki jih pripisujejo parenteralnemu vnosu rastnega hormona in gonadotropina, pridobljenega iz hipofiz človeških trupel. Primere CJD gre pripisati tudi uporabi okuženih instrumentov pri operaciji možganov ter presaditvi človeške možganske ovojnice in roženice.

Prenos TSE med vrstami omejujejo številne naravne ovire, na prenosljivost pa vplivajo izvorne vrste, prionski sev, odmerek zdravila, način izpostavljenosti in pri nekaterih vrstah alel gostitelj gena PRNP. Ovire med vrstami je pod ustreznimi pogoji mogoče premostiti pod ustreznimi pogoji.

BSE je bila prvič ugotovljena v Združenem kraljestvu leta 1986, ko je bilo okuženega veliko goveda in posameznih čred. Jasno je, da je BSE bolezen, ki se prenaša s krmo (meso in kostna moka), pridobljeno iz živali, okuženih s TSE. Tudi druge države so imele primere BSE, bodisi pri živalih, uvoženih iz Združenega kraljestva, bodisi pri domačih živalih. Obstaja prepričljiv dokaz, da variantno CJD (vCJD) povzroča povzročitelj, ki je odgovoren za BSE pri govedu. Zato je še naprej potreben previden pristop, če se biološke snovi iz vrst, naravno okuženih z boleznimi TSE, zlasti goveda, uporabljajo za proizvodnjo zdravil.

V okviru aktivnih programov za nadzor sta bili v redkih posameznih primerih v Evropi, Severni Ameriki in na Japonskem opredeljeni dve prej neznani obliki neznačilne BSE (BSE-L, imenovana tudi BASE, in BSE-H). „L“ in „H“ opredeljujeta višji in nižji elektroforetski položaj njunih proti proteazi odpornih PrPTSE izoform. Navesti je treba, da so bili neznačilni primeri ugotovljeni v državah, ki do tedaj niso imele klasičnih primerov BSE, kot je Švedska, ali v državah, v katerih so bili ugotovljeni le redki primeri klasične BSE, kot je Kanada ali ZDA. Neznačilni povzročitelj BSE je bil eksperimentalno prenesen na transgene miši z izraženim človeškim prionskim proteinom in javanskega makaka.

Praskavec se pojavlja po vsem svetu in je bil priglašen v večini evropskih držav. Najbolj pogost je na Cipru. Medtem ko smo ljudje že več kot 250 let izpostavljeni praskavcu naravnega izvora, ni epidemiološkega dokaza, ki bi praskavca neposredno povezoval s spongiformnimi encefalopatijami pri ljudeh (1). Vendar ostaja teoretično in trenutno neopredeljivo tveganje, da so bile s kakšnim proteinskim dodatkom, okuženim z BSE, morda krmljene ovce. Potrebno je tudi domnevati, da se bo vsak povzročitelj BSE, ki je vnesen v populacijo majhnih prežvekovalcev z okuženo krmo, verjetno preoblikoval in množil (2).

Obstaja interes za okužbo celic s povzročitelji TSE za razvoj testov in v osnovne raziskovalne namene. Poročalo se je o določenem uspehu, ki je bil običajno, vendar ne vedno, dosežen z uporabo linij živčnih celic. Pogoji, potrebni za okužbo celice, niso popolnoma jasni in postopek je težak, saj zahteva določene kombinacije povzročitelja in celice. Posebna priporočila glede celičnih substratov, ki bi jih bilo treba uporabiti pri proizvodnji biološko/biotehnološko pridobljenih snovi, se ne zdijo primerna. Kljub temu bi bilo treba pri ocenah tveganja upoštevati možnost okužbe linij celic s povzročitelji TSE.

1.2 Skladnost z zakonodajo

Ocena tveganja– Ker je uporaba snovi, pridobljenih iz živali, za proizvodnjo nekaterih zdravil neizbežna in je popolna odprava tveganja pri izvoru le redko mogoča, ukrepi za nadzor tveganja prenosa živalskih prenosnih spongiformnih encefalopatij z zdravili tveganje zmanjšujejo, ne pa odpravljajo. Podlaga za skladnost z zakonodajo mora tako temeljiti na oceni tveganja, ob upoštevanju vseh ustreznih dejavnikov, kot so opredeljeni v teh navodilih (glej spodaj).

Pravna podlaga– Ta navodila je izdala Evropska Komisija v skladu s

Prilogo I, del I, modul 3, oddelek 3.2: Vsebina: temeljna načela in zahteve, točka (9) Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini (3), kakor je bila spremenjena, in

Prilogo I, naslov I, del 2, oddelek C Izdelava in kontrola prvotnih sestavin Direktive 2001/82/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v veterinarski medicini (4), kakor je bila spremenjena.

V skladu s tema direktivama morajo prosilci dovoljenja za promet z zdravili za uporabo v humani in veterinarski medicini dokazati, da so zdravila izdelana v skladu z najnovejšo različico teh navodil, objavljenih v Uradnem listu Evropske unije. Ta obveznost se nadaljuje po odobritvi dovoljenja za promet.

Po definiciji načelo snovi s specifičnim tveganjem, kot je opredeljeno v Uredbi Evropskega parlamenta in Sveta (ES) št. 999/2001 (5), ne velja za zdravila. Vendar Uredba (ES) št. 1774/2002 (6) Evropskega parlamenta in Sveta, ki velja od 1. maja 2003, določa zdravstvena pravila za živalske stranske proizvode, ki niso namenjeni prehrani ljudi. Na splošno, in razen če je ustrezno utemeljeno, morajo biti živalski stranski proizvodi, ki se uporabljajo kot prvotne sestavine pri proizvodnji zdravil, praviloma snovi „kategorije 3 (tj. varne) ali enakovredne“, kot je opredeljeno v Uredbi (ES) št. 1774/2002. Po ustrezni oceni učinkovitosti/tveganja (glej spodaj), je treba utemeljiti uporabo drugih sestavin, pridobljenih iz drugih snovi z visoko stopnjo nalezljivosti.

Ta navodila je treba brati v povezavi z različnimi evropskimi pravnimi instrumenti EU, vključno s sklepi in odločbami Komisije, postopoma izvajanimi po letu 1991. Kadar je to primerno, se besedilo sklicuje nanje. Izjave o stališčih in pojasnila Odbora za zdravila v humani medicini (CHMP) in Odbora za zdravila za uporabo v veterinarski medicini (CVMP) se še vedno uporabljajo zaradi skladnosti z zakonodajo, če jih ta navodila ne nadomeščajo drugače.

Splošna monografija z naslovom: „Proizvodi s tveganjem prenosa povzročiteljev živalske spongiformne encefalopatije“ je vključena v Evropski farmakopeji. Ta monografija, ki se nanaša na splošno poglavje Evropske farmakopeje, je enaka tem navodilom. Monografija predstavlja podlago za izdajo certifikatov ustreznosti kot postopek za dokaz skladnosti TSE za sestavine in snovi, ki se uporabljajo pri proizvodnji zdravil za uporabo v humani in veterinarski medicini.

Pojasnitev navodil– Ker se znanstveno razumevanje prenosnih spongiformnih encefalopatij, zlasti patogeneza bolezni, razvija, bosta CHMP in njegova biološka delovna skupina v sodelovanju s CVMP in njegovo imunološko delovno skupino morda v prihodnosti občasno morala sestaviti dodatna navodila v obliki izjav o stališčih ali pojasnil, da bi razjasnila ta navodila. Dodatna navodila se objavijo s strani Komisije in na spletni strani Evropske agencije za vrednotenje zdravil ter se skladno s tem upoštevajo v okviru področja uporabe certifikata Evropskega direktorata za kakovost zdravil in zdravstva (EDQM).

2. PODROČJE UPORABE

Živalske vrste, ki jih TSE najbolj ogroža– Govedo, ovce, koze in živali, ki so po naravi dovzetne za okužbo s povzročitelji prenosne spongiformne encefalopatije ali dovzetne za okužbo po oralni poti ter niso ljudje (7) in nečloveški primati, so opredeljeni kot „živalske vrste, ki jih TSE najbolj ogroža“ (8).

Snovi– Ta navodila zadevajo snovi, ki so pridobljene iz „živalskih vrst, ki jih TSE najbolj ogroža“ in se uporabljajo za pripravo:

aktivnih sestavin,

pomožnih snovi in dodatkov ter

surovih in prvotnih sestavin ter reagentov, ki se uporabljajo pri proizvodnji (npr. goveji serumski albumin, encimi, gojišča kulture, vključno s tistimi, ki se uporabljajo za pripravo delujočih celičnih bank ali novih izhodiščnih celičnih bank za zdravila, ki so predmet novega dovoljenja za promet).

Ta navodila se uporabljajo tudi za snovi, ki pridejo v neposredni stik z opremo, uporabljeno pri proizvodnji zdravila, ali pridejo v stik z zdravilom in se zato lahko okužijo.

Snovi, ki se uporabljajo pri kvalificiranju naprav in opreme, kot so gojišča kulture, ki se uporabljajo pri preskusih polnjenja gojišč za potrditev aseptičnega postopka polnjenja, so v skladu s temi navodili, če so njihove sestavine pridobljene iz tkiv, pri katerih nalezljivost ni odkrita (tkiva kategorije IC), ob upoštevanju tveganja navzkrižne okužbe s tkivi z možno nalezljivostjo (glej oddelek 3.3) in če te snovi izvirajo iz držav z zanemarljivim tveganjem za BSE ali nadzorovanim tveganjem za BSE (kategorija A oziroma B – glej oddelek 3.2). Take informacije se zagotovijo v dokumentaciji za dovoljenje za promet, med rednim inšpekcijskim pregledom pa se preveri, ali so v skladu z dobro proizvodno prakso („GMP“).

Druge snovi, kot so čistila, mehčala in maziva, ki pridejo v stik z zdravilom med njegovo redno proizvodnjo, v zaključni fazi ali med primarnim embaliranjem, so v skladu s temi navodili, če so derivati loja, pripravljeni s strogimi fizikalno-kemijskimi postopki, kot so opisani v oddelku 6.

Partije semena, celične banke in redna fermentacija/proizvodnja (9)– Zaradi skladnosti z zakonodajo so izhodiščni sevi cepnega virusa ali izhodiščne celične banke v vlogah za pridobitev dovoljenja za promet, vloženih po 1. juliju 2000 (za zdravila za uporabo v humani medicini) ali 1. oktobru 2000 (za zdravila za uporabo v veterinarski medicini), zajeti v teh navodilih.

Izhodiščni sevi cepnega virusa in izhodiščne celične banke za

antigene cepiva,

biotehnološko pridobljeno zdravilo, opisano v Prilogi k Uredbi (ES) št. 726/2004 Evropskega parlamenta in Sveta (10), in

druga zdravila, za katera se pri proizvodnji uporabljajo partije semena ali sistemi celičnih bank,

ki so že bile odobrene za proizvodnjo sestavine odobrenega zdravila, so v skladu s temi navodili, čeprav so vključene v vlogah za pridobitev dovoljenja za promet, vloženih po 1. juliju 2000 (za zdravila za uporabo v humani medicini) ali 1. oktobru 2000 (za zdravila za uporabo v veterinarski medicini).

Pri izhodiščnih celičnih bankah in izhodiščnih sevih cepnega virusa, ki so bili pridobljeni pred 1. julijem 2000 (za zdravila za uporabo v humani medicini) ali 1. oktobrom 2000 (za zdravila za uporabo v veterinarski medicini), vendar še niso bili odobreni kot sestavina odobrenega zdravila, je treba dokazati, da izpolnjujejo zahteve teh navodil. Če za kakšne surovine, prvotne sestavine ali reagente, uporabljene za pridobitev teh celičnih bank ali sevov celičnega virusa, dokumentarna dokazila niso več na voljo v celoti, mora prosilec predložiti oceno tveganja, kot je opisano v oddelku 4 teh navodil.

Pridobljeni delujoči sevi cepnega virusa ali celične banke, ki se uporabljajo pri proizvodnji zdravil, odobrenih pred 1. julijem 2000 (zdravila za uporabo v humani medicini) ali 1. oktobrom 2000 (zdravila za uporabo v veterinarski medicini), in za katere pristojni organ držav članic ali Evropska agencija za vrednotenje zdravil opravi ustrezno oceno tveganja in jih sprejme, so tudi v skladu z navodili.

Če pa se snovi, pridobljene iz „živalskih vrst, ki jih TSE najbolj ogroža“, uporabijo v postopkih fermentacije/redne proizvodnje ali pri pridobivanju delujočih sevov cepnega virusa in delujočih celičnih bank, mora prosilec dokazati, da izpolnjujejo zahteve teh navodil.

3. SPLOŠNI VIDIKI

3.1 Znanstvena načela za zmanjšanje tveganja

Kadar proizvajalci lahko izbirajo, ima prednost uporaba snovi, ki niso pridobljene iz „živalskih vrst, ki jih TSE najbolj ogroža“ ali ki niso živalskega izvora. Uporabo snovi, pridobljenih iz „živalskih vrst, ki jih TSE najbolj ogroža“, in ne snovi, ki niso pridobljene iz „vrst, ki jih TSE najbolj ogroža“ ali ki niso živalskega izvora, je treba utemeljiti. Če je potrebna uporaba snovi iz „živalskih vrst, ki jih TSE najbolj ogroža“, je treba obravnavati vse potrebne ukrepe za zmanjšanje tveganja prenosa TSE.

Hitri diagnostični testi nalezljivosti TSE in vivo še niso na voljo. Diagnoza temelji na potrditvi značilnih možganskih okvar s histopatološkim pregledom pri avtopsiji in/ali odkritjem PrPTSE z metodo western blot ali imunskim testom. Za potrditev se uporablja tudi dokaz nalezljivosti z inokulacijo preiskovanega tkiva v ciljne vrste ali laboratorijske živali. Vendar so rezultati testov in vivo zaradi dolge inkubacijske dobe vseh prenosnih spongiformnih encefalopatij na voljo šele po več mesecih ali letih.

Za odkrivanje PrPTSE v obdukcijskih vzorcih je bilo razvitih več imunokemijskih testov in za nekatere se šteje, da so zelo občutljivi. Vendar je njihova zmožnost odkrivanja okužene živali odvisna od zbiranja vzorcev glede na časovni okvir okužbe, vrsto zbranega tkiva in pridobljenega infekcijskega odmerka, skupaj s posledičnim časovnim okvirom pojava klinične bolezni. Trenutno je premalo informacij o tem, kako na to vplivajo spremembe seva.

Čeprav s pregledom izvornih živali s testi in vitro preprečimo uporabo živali v poznejših fazah inkubacije bolezni in morda zagotovimo podatke o epidemiološkem stanju zadevne države ali regije, se noben od testov ne šteje za ustreznega za nedvoumno potrditev negativnega statusa živali.

Zmanjšanje tveganj prenosa TSE temelji na treh dopolnilnih merilih:

— izvorne živali in njihovo geografsko poreklo,

— lastnosti živalske snovi, uporabljene pri proizvodnji in kakršnih koli postopkih, ki so na voljo

— za preprečitev navzkrižne okužbe s snovmi z večjim tveganjem,

— proizvodni postopek ali postopki, vključno s sistemom zagotavljanja kakovosti, ki so na voljo za zagotovitev skladnosti in sledljivosti proizvodov.

3.2 Živalski izvor

Izvorne snovi, ki se uporabljajo za pridobivanje snovi za proizvodnjo zdravil, so pridobljene iz živali, primernih za prehrano ljudi po inšpekcijskem pregledu pred poginom in po njem v skladu s pogoji EU ali enakovrednimi pogoji (tretjih držav), razen v primeru snovi, pridobljenih iz živih živali, ki morajo biti po kliničnem pregledu spoznane za zdrave.

3.2.1 Geografsko poreklo

3.2.1.1 Snovi goveda

Svetovna organizacija za zdravje živali (OIE) (11) določa merila za oceno statusa držav v poglavju Mednarodnega kodeksa zdravstvenega varstva živali o goveji spongiformni encefalopatiji. Države ali regije so razvrščene kot:

A. države ali regije z zanemarljivim tveganjem za BSE;

B. države ali regije z nadzorovanim tveganjem za BSE;

C. države ali regije z nejasnim tveganjem za BSE.

Kot je določeno v Uredbi Komisije (ES) št. 999/2001, kakor je bila spremenjena (12), je razvrstitev držav ali njihovih regij glede na njihovo tveganje za BSE, na podlagi pravil, ki jih je določila OIE, v EU pravno zavezujoča od 1. julija 2007. Odločba Komisije 2007/453/ES (13), kakor je bila spremenjena, določa razvrstitev držav ali regij v skladu z njihovim tveganjem za BSE.

Pred tem je Znanstveni usmerjevalni odbor Evropske komisije (SSC) (14) vzpostavil začasni sistem razvrstitev držav glede na njihovo geografsko tveganje za BSE (GBR) (15).

Za namene teh navodil je treba uporabljati razvrstitev BSE na podlagi pravil OIE. Če država, ki je bila prej razvrščena v skladu z razvrstitvijo GBR Znanstvenega usmerjevalnega odbora, še ni bila razvrščena glede na pravila OIE, se lahko uporablja razvrstitev GBR, dokler ni izvedena razvrstitev OIE, če ni nobenega dokaza o bistveni spremembi glede njihovega tveganja za BSE (16).

Kadar je možna izbira, morajo živali izvirati iz držav z najnižjim možnim tveganjem za BSE (države z zanemarljivim tveganjem za BSE (kategorija A)), razen, če je uporaba snovi iz držav z večjim tveganjem za BSE upravičena. Nekatere snovi, opredeljene v oddelku 6 „Posebni pogoji“, lahko izvirajo iz držav z nadzorovanim tveganjem za BSE (kategorija B) in v nekaterih primerih držav z nejasnim tveganjem za BSE (kategorija C), če se uporabljajo nadzori in zahteve, kot so navedeni v zadevnih oddelkih spodaj. Razen teh izjem živali ne smejo izvirati iz držav z nejasnim tveganjem za BSE (kategorija C), uporabo živali iz držav z nejasnim tveganjem za BSE (kategorija C) pa je treba vedno utemeljiti.

3.2.1.2 Ovce in koze (majhni prežvekovalci)

Primeri kliničnega praskavca naravnega izvora so bili priglašeni v številnih državah po vsem svetu. Ker je BSE pri ovcah in kozah mogoče zamenjati s praskavcem, se pri zbiranju snovi, pridobljenih iz majhnih prežvekovalcev, kot previdnostni ukrep upošteva razširjenost tako BSE kot praskavca v državi, ter tkiva, iz katerih so pridobljene snovi.

Načela, ki se nanašajo na „ (zaprte) goveje črede z zanemarljivim tveganjem za pojav BSE“ (glej oddelek 3.2.2), se lahko uporabijo tudi v primeru majhnih prežvekovalcev z namenom razvoja okvira za opredelitev statusa TSE v čredi majhnih prežvekovalcev. Pri ovcah se lahko zaradi skrbi, da bi se pojavil BSE, pri oblikovanju črede brez TSE uporabi genotip, ki je odporen na okužbo z BSE/praskavcem (17). Vendar bi bilo treba upoštevati tudi možnost, da so genotipi, odporni na okužbo s praskavcem, dovzetni za okužbo z BSE (oralna izpostavljenost pri poskusu) ali neznačilnim praskavcem (naravni primeri). Občutljivost določenih genotipov pri kozah ni dovolj preučena.

Najbolje je, da je snov iz majhnih prežvekovalcev pridobljena iz držav z dolgoletno odsotnostjo praskavca. Snovi drugega porekla je treba utemeljiti.

3.2.2 (Zaprte) goveje črede z zanemarljivim tveganjem za razvoj BSE

Najbolj varno je pridobivanje snovi iz držav z zanemarljivim tveganjem za BSE (držav kategorije A). Druge države morda imajo ali so imele primere BSE in SSC je razvil praktični koncept „ (zaprte) goveje črede z zanemarljivim tveganjem“, ki sta ga potrdila CPMP in CVMP. Merila za oblikovanje in ohranjanje „ (zaprte) goveje črede z zanemarljivim tveganjem za razvoj BSE“ so navedena v mnenju SSC z dne 22.–23. julija 1999 (18).

Količinska opredelitev zmanjšanja geografskega tveganja BSE pri govedu iz „ (zaprtih) govejih čred z zanemarljivim tveganjem za razvoj BSE“ zaenkrat še ni mogoča. Vendar se pričakuje znatno zmanjšanje tega tveganja. Pridobivanje snovi iz zaprtih govejih čred se zato upošteva pri oceni tveganja v povezavi z razvrstitvijo OIE v državi.

3.3 Deli živali, telesne tekočine in sekreti kot prvotne sestavine

Pri živali, okuženi s TSE, imajo različni organi in sekreti različno stopnjo nalezljivosti. Če je treba uporabiti snovi iz „živalskih vrst, ki jih TSE najbolj ogroža“, je treba uporabiti snovi z najnižjo stopnjo tveganja. Preglednice v Prilogi teh navodil (19) so povzetek trenutnih podatkov o porazdelitvi nalezljivosti in PrPTSE pri govedu z BSE ter pri ovcah in kozah s praskavcem (20).

Informacije v preglednicah temeljijo izključno na opazovanju bolezni naravnega izvora ali primarni eksperimentalni okužbi po oralni poti (pri govedu), vendar ne vključujejo podatkov o vzorcih s sevi TSE, ki so bili prilagojeni za poskusne živali, saj se lahko fenotipi vbrizganih sevov močno in nepredvidljivo razlikujejo od fenotipov bolezni naravnega izvora. Ker se je odkritje nepravilno zvitega proteina gostitelja (PrPTSE) z imunohistokemijo in/ali metodo western blot izkazalo za nadomestnega pokazatelja nalezljivosti, so rezultati testov PrPTSE prikazani vzporedno s podatki bioloških testov. Tkiva so razdeljena v tri glavne kategorije nalezljivosti, ne glede na stadij bolezni:

Kategorija IA : Tkiva z visoko stopnjo nalezljivosti: tkiva centralnega živčnega sistema (CNS), ki dosežejo visok titer nalezljivosti v poznejših stadijih vseh prenosnih spongiformnih encefalopatij, in nekatera tkiva, ki so anatomsko povezana s CNS. Kategorija IB : Tkiva z nizko stopnjo nalezljivosti: periferna tkiva, s pozitivnim testom nalezljivosti in/ali PrPTSE pri vsaj eni obliki TSE. Kategorija IC : Tkiva, pri katerih nalezljivost ni odkrita: tkiva, pri katerih je bila preverjena nalezljivost in ni bila odkrita, in/ali PrPTSE z negativnimi rezultati.

Tkiva kategorije IA in snovi, pridobljene iz teh tkiv, se ne uporabljajo pri proizvodnji zdravil, razen če je to upravičeno (glej oddelek 5).

Čeprav kategorija tkiv z nizko stopnjo nalezljivosti (tkiva kategorije IB) skoraj zagotovo vključuje nekatera tkiva (npr. kri) z manjšim tveganjem od drugih (npr. limforetikularna tkiva), so podatki o stopnjah nalezljivosti pri teh tkivih preveč omejeni, da bi kategorijo razdelili v različne stopnje tveganja. Razvidno je tudi, da je uvrstitev določenega tkiva v eno ali drugo kategorijo lahko odvisna od bolezni in vrste ter jo je treba ob pridobitvi novih podatkov revidirati.

Pri oceni tveganja (glej oddelek 4) proizvajalci in/ali imetniki/prosilci dovoljenja za promet upoštevajo preglednice z razvrstitvijo tkiv v Prilogi k tem navodilom.

Kategorije v preglednicah so zgolj okvirne, zato je treba upoštevati naslednje točke:

— V določenih razmerah lahko pride do navzkrižne okužbe tkiv različnih kategorij nalezljivosti. Na možno tveganje vplivajo okoliščine, v katerih so bila tkiva odstranjena, zlasti stik tkiv z nizko stopnjo nalezljivosti ali tkiv, pri katerih nalezljivost ni odkrita, (tkiva kategorij IB in IC) s tkivi z visoko stopnjo nalezljivosti (tkiva kategorije IA). Možnost navzkrižne okužbe nekaterih tkiv se torej lahko poveča, če so okužene živali zaklane z omamljanjem možganov (penetracijskim ali nepenetracijskim) ali s prerezom možganov ali hrbtenjače. Tveganje navzkrižne okužbe se zmanjša, če so telesne tekočine zbrane ob minimalni poškodbi tkiva in so odstranjene celične komponente in če je fetalna kri zbrana brez okužbe z drugimi materinskimi ali fetalnimi tkivi, vključno s posteljico ter amnijsko in alantoisno tekočino. Pri nekaterih tkivih je zelo težko ali nemogoče preprečiti navzkrižno okužbo s tkivi kategorije IA (npr. lobanja). To je treba upoštevati pri oceni tveganja.

— Pri nekaterih razredih snovi so uporabljene tehnike omamljanja/zakola lahko pomembne za določanje možnega tveganja (21) zaradi verjetnosti raznosa drobcev možganov v periferne organe, zlasti pljuča. Potreben je opis tehnik omamljanja/zakola in postopkov odstranjevanja tkiv z visoko stopnjo nalezljivosti. Treba je tudi podrobno opisati postopke zbiranja živalskih tkiv/organov, ki se bodo uporabili, ter ukrepe, ki so na voljo za preprečitev navzkrižne okužbe s snovmi z večjim tveganjem.

— Tveganje za okužbo tkiv in organov z nalezljivostjo BSE, ki je lahko prisotna v snovi centralnega živčevja kot posledica metode omamljanja, ki se uporablja za zakol goveda, je odvisno od naslednjih dejavnikov: — stopnje nalezljivosti BSE v možganih zaklane živali, — stopnje možganske okvare, — raznosa drobcev možganov v telo živali.

Te dejavnike je treba upoštevati v povezavi z razvrstitvijo OIE/GBR izvornih živali, starostjo živali v primeru goveda in testiranjem goveda po poginu s potrjeno metodo.

Zgoraj navedena temeljna načela se uporabljajo tudi pri ovcah in kozah.

Tveganje, ki ga predstavlja navzkrižna okužba, je odvisno od nekaj dopolnilnih dejavnikov, vključno z:

— ukrepi, sprejetimi za preprečitev okužbe med zbiranjem tkiv (glej zgoraj),

— stopnjo okužbe (količina okuženih tkiv),

— količino in vrsto istočasno zbranih snovi.

Proizvajalci ali imetniki/prosilci dovoljenja za promet morajo upoštevati tveganje za navzkrižno okužbo.

3.4 Starost živali

Ker se nalezljivost TSE v govedu kopiči v inkubacijski dobi več let, je primerno, da se kot izvorne snovi uporabijo mlade živali.

Prisotnost okužene snovi je bila ugotovljena v osrednjem živčnem sistemu in povezanih tkivih, pa tudi v limforetikularnem sistemu, odvisno od povzročitelja TSE (BSE pri govedu ali praskavec pri ovcah in kozah). Točen časovni potek nalezljivosti v zadevnih delih telesa in tkivih od dneva okužbe pri obeh vrstah še ni znan in zato je težko dati jasne napotke glede starosti, od katere so lahko različna tkiva okužena in se jih ne bi smelo zbirati. Prvotno priporočilo o zbiranju tkiv v zgodnji mladosti še vedno velja. Poleg tega je treba navesti, da je merilo glede starosti odvisno tudi od geografskega porekla. Starost je pomembnejši parameter za snovi iz držav, kjer je tveganje večje (države kategorije B in C) kot iz držav z zanemarljivim tveganjem za BSE (države kategorije A).

3.5 Proizvodni postopek

Pri oceni skupnega zmanjšanja tveganja prenosa TSE pri zdravilu upoštevamo nadzorne ukrepe, sprožene glede na:

— izvor surovin/prvotnih sestavin in

— proizvodni postopek.

Nadzorovan izvor je zelo pomembno merilo za dosego zadovoljive varnosti proizvoda, saj je dokumentirano, da so povzročitelji TSE odporni proti večini postopkov inaktiviranja.

Uvesti je treba sistem zagotavljanja kakovosti, kot so certifikat ISO 9000, HACCP (22) ali GMP (dobra proizvodna praksa), za spremljanje proizvodnega postopka in razmejitev serij (tj. opredelitev serij, ločevanje serij in čiščenje med serijami). Uvedejo se postopki za zagotovitev sledljivosti ter samonadzora in nadzora dobaviteljev surovin/prvotnih sestavin.

Nekateri proizvodni postopki lahko znatno pripomorejo k zmanjšanju tveganja okužbe s TSE, npr. postopki, ki se uporabljajo pri proizvodnji derivatov loja (glej oddelek 6). Ker se taki strogi postopki lahko uporabljajo le pri nekaterih proizvodih, so postopki, ki vključujejo fizično odstranitev, kot sta obarjanje in filtriranje za odstranitev snovi, bogate s prioni, verjetno primernejši od kemičnih obdelav. Predloži se opis proizvodnega postopka, vključno z izvajanimi medfaznimi nadzori, in potrebna je razprava o ukrepih, ki bi lahko pripomogli k zmanjšanju ali odpravi okužbe s TSE. Pri različnih proizvodnih obratih je treba jasno opredeliti ukrepe, izvajane v posameznem obratu. Potreben je opis ukrepov, ki so na voljo za zagotovitev sledljivosti vsake proizvodne serije do izvorne snovi.

Postopek čiščenja– S čiščenjem proizvodne opreme je težko zagotoviti odstranitev povzročiteljev TSE. Po izpostavljenosti pripravkom z visokim titrom povzročitelja TSE lahko odkrita nalezljivost ostane na podlagi iz nerjavečega jekla. Odstranitev vsega vezanega proteina z uporabo 1 M natrijevega hidroksida ali razkužil, ki sproščajo klor (npr. 20 000 ppm klora na uro), je sprejemljiv pristop, če je bila nenadomestljiva oprema izpostavljena potencialno okuženi snovi. Blažja obdelava z omejenimi koncentracijami alkalijskih snovi ali stabiliziranim belilom, kadar je ustrezno sestavljeno z detergenti in uporabljeno pri določenih temperaturah, je pokazala podobno učinkovitost pri odstranjevanju prionov kot klasična obdelava z NaOH ali klorom. Sistem na podlagi uparjenega vodikovega peroksida se je prav tako izkazal za učinkovitega pri inaktiviranju povzročiteljev TSE. Ti novi načini obdelave so bolj združljivi z občutljivimi materiali in so lahko primerni za praktično uporabo (23).

V primeru uporabe snovi s tveganjem pri proizvodnji izdelka se uvedejo postopki čiščenja, vključno z nadzornimi ukrepi, za zmanjšanje tveganja navzkrižne okužbe med proizvodnimi serijami na najmanjšo možno mero. To je posebej pomembno, če se snovi različnih kategorij tveganja uporabijo na isti napravi z isto opremo. V primeru uporabe snovi kategorije IA pri proizvodnji izdelka se uporabi namenska oprema, če ni utemeljeno drugače.

Potrebne so nadaljnje raziskave za razvoj in potrditev novih postopkov dekontaminacije za zmanjšanje tveganja navzkrižne okužbe za material in naprave, ki niso združljive s postopki, ki jih priporoča SZO.

Validacija odstranjevanja/inaktiviranja– Validacijske študije postopkov odstranjevanja/inaktiviranja za prenosne spongiformne encefalopatije je težko pojasniti. Potrebno je upoštevati lastnosti zmešane snovi in njen pomen za naravne razmere, zasnovo študije (tudi omejevanje postopkov) ter metodo odkrivanja povzročitelja (test in vitro ali in vivo). Potrebna je nadaljnja raziskava za pojasnitev najprimernejšega „zmešanega pripravka“ za validacijske študije. Validacijske študije zato trenutno načeloma niso potrebne. Vendar če so vloženi zahtevki za varnost proizvoda glede na prenosne spongiformne encefalopatije, ki temeljijo na uspešnosti proizvodnih postopkov pri odstranjevanju ali inaktiviranju povzročiteljev TSE, morajo biti utemeljeni z ustreznimi raziskovalnimi študijami (24).

Proizvajalci naj poleg ustreznega pridobivanja snovi nadaljujejo svoje raziskave metod odstranjevanja in inaktiviranja, da bi opredelili ukrepe/postopke, ki bi zagotavljali odstranitev ali inaktivacijo povzročiteljev TSE. V vsakem primeru se proizvodni postopek, če je to mogoče, oblikuje ob upoštevanju razpoložljivih informacij o metodah, ki naj bi inaktivirale ali odstranile povzročitelje TSE.

Za določene vrste izdelkov (glej oddelek 6.3 Derivati krvi goveda), pri katerih potrjeni postopki odstranjevanja/inaktiviranja še niso na voljo, bo morda potrebna ocena postopka. Ta bi morala temeljiti na prvotnih sestavinah in objavljenih podatkih o tveganjih za TSE.

4. OCENA TVEGANJA PRI SNOVEH ALI SESTAVINAH, KI SE UPORABLJAJO PRI PROIZVODNJI IN PRIPRAVI ZDRAVIL, V OKVIRU SKLADNOSTI Z ZAKONODAJO

Pri oceni tveganja, povezanega s TSE, je treba temeljito preučiti vse parametre iz oddelka 3.1 (Znanstvena načela za zmanjšanje tveganja).

Kot je navedeno v uvodnem delu teh navodil, skladnost z zakonodajo temelji na ugodnem izidu ocene tveganja. Ocene tveganja, opravljene s strani proizvajalcev in/ali imetnikov ali prosilcev dovoljenja za promet za različne snovi ali sestavine iz „živalskih vrst, ki jih TSE najbolj ogroža“, ki se uporabljajo pri proizvodnji zdravila, kažejo, da so bili upoštevani vsi dejavniki tveganja prenosa TSE in je bilo tveganje, kadar je bilo mogoče, kar najbolj zmanjšano z uporabo načel iz teh navodil. Certifikate ustreznosti glede TSE, ki jih izdaja EDQM, lahko imetniki ali prosilci dovoljenja za promet uporabljajo kot podlago za ocene tveganja.

Pri oceni skupnega tveganja za zdravilo, ki ga opravijo imetniki ali prosilci dovoljenja za promet, se upoštevajo ocene tveganja za vse različne snovi iz „živalskih vrst, ki jih TSE najbolj ogroža“ in, če je to primerno, zmanjšanje ali inaktivacija povzročiteljev TSE s proizvodnimi ukrepi pri aktivni sestavini in/ali končnem proizvodu.

Za končno ugotovitev skladnosti z zakonodajo je odgovoren pristojni organ.

Proizvajalci in/ali imetniki ali prosilci dovoljenja za promet za zdravila za uporabo v humani in veterinarski medicini so ob upoštevanju najnovejšega znanstvenega in tehnološkega napredka dolžni izbrati in utemeljiti nadzorne ukrepe za določen derivat iz „živalskih vrst, ki jih TSE najbolj ogroža“.

5. OCENA UČINKOVITOSTI / TVEGANJA

Poleg parametrov iz oddelkov 3 (ki je lahko zajet v TSE-certifikatu ustreznosti, ki ga izda EDQM) in 4, se pri ugotavljanju sprejemljivosti določenega zdravila, ki vsebuje snovi, pridobljene iz „živalskih vrst, ki jih TSE najbolj ogroža“, ali bi kot rezultat proizvodnje lahko vsebovalo take snovi, upoštevajo tudi naslednji dejavniki:

— način vnosa zdravila,

— količina živalske snovi, uporabljene v zdravilu,

— največji terapevtski odmerek (dnevni odmerek in trajanje zdravljenja),

— predvidena uporaba zdravila in njegova klinična učinkovitost,

— prisotnost ovire med vrstami.

Tkiva z visoko stopnjo nalezljivosti (tkiva kategorije IA) ter sestavine, pridobljene iz teh tkiv, se ne uporabljajo pri proizvodnji zdravil, njihovih prvotnih sestavin in vmesnih proizvodov (vključno z aktivnimi sestavinami, pomožnimi snovmi in reagenti), razen če je to upravičeno. Predloži se utemeljitev, zakaj ni mogoče uporabiti drugih snovi. V teh izjemnih in utemeljenih okoliščinah se za proizvodnjo aktivnih sestavin lahko predvidi uporaba tkiv z visoko stopnjo nalezljivosti, če lahko prosilec dovoljenja za promet po opravljeni oceni tveganja, kakor je opisana v oddelku 4 teh navodil, ter ob upoštevanju predvidene klinične uporabe, predloži pozitivno oceno učinkovitosti/tveganja. Snovi iz kategorije IA, če je njihova uporaba upravičena, morajo biti proizvedene iz živali iz držav z zanemarljivim tveganjem za BSE (kategorija A).

6. POSEBNI VIDIKI

Naslednje snovi, pripravljene iz „živalskih vrst, ki jih TSE najbolj ogroža“, so v skladu s temi navodili, če izpolnjujejo vsaj spodaj navedene pogoje. Prosilec/imetnik dovoljenja za promet zagotovi ustrezne informacije ali certifikat ustreznosti, ki ga podeli EDQM.

6.1 Kolagen

Kolagen je vlaknasta beljakovina v vezivnem tkivu sesalcev.

Za kolagen je treba zagotoviti dokumentacijo, ki dokazuje skladnost s temi navodili, ob upoštevanju določb iz oddelkov od 3 do 5. Poleg tega je treba upoštevati naslednje:

— Za kolagen, proizveden iz kosti, se uporabljajo pogoji, navedeni za želatino (glej spodaj). Pri postopku proizvodnje kolagena je pričakovana učinkovitost pri inaktiviranju manjša kot pri postopku proizvodnje želatine. Zato je izvor pomemben vidik, ki ga je treba upoštevati.

— Kolagen, proizveden iz tkiv, kot so kože, kite in tetive, običajno ne predstavlja merljivega tveganja prenosa TSE, če je med njegovim pridobivanjem preprečena okužba s potencialno okuženimi snovmi, na primer, razlitje krvi in/ali tkiv centralnega živčevja. Zato kože predstavljajo varnejšo surovino za človeške vsadke, pridobljene iz kolagena. Vendar bi bilo težko odstraniti navzkrižno okužbo z možgansko snovjo med procesom klanja, ki se je morda posušila na površini kože. To je še en vidik, ki ga je treba upoštevati pri oceni varnosti te izvorne snovi.

Postopek proizvodnje kolagena in postopek proizvodnje želatine imata lahko nekaj istih faz, kot je npr. obdelava z alkalno raztopino in raztopino natrijevega sulfata, raztopino kalcijevega hidroksida in natrijevega hidroksida ali encimska obdelava. Vendar se lahko tudi te faze razlikujejo glede trajanja in pH, kar se lahko odraža v znatnih razlikah glede učinkovitosti pri inaktiviranju. Da bi podprli varnost izdelka, bi morali proizvajalci izvesti vsaj oceno postopka na podlagi podobnosti postopkov predelave kolagena glede na znane faze za inaktivacijo pri proizvodnji želatine. Poleg predelave obstajajo razlike tudi pri končni rabi materiala in, posledično, pri njihovi oceni tveganja; medtem ko se želatina široko uporablja za oralni vnos, so številne uporabe kolagena v obliki kirurških vsadkov. Te vidike bi bilo treba prav tako upoštevati pri končni oceni tveganja.

6.2 Želatina

Želatina je naravna, vodotopna beljakovina, ki želira ali ne, pridobljena z delno hidrolizo kolagena, proizvedenega iz kosti in kož živali.

Za želatino je treba zagotoviti dokumentacijo, ki dokazuje skladnost s temi navodili, ob upoštevanju določb iz oddelkov od 3 do 5. Poleg tega je treba upoštevati naslednje (25):

(i) Uporabljena izvorna snov

Želatino, ki se uporablja v zdravilih, je mogoče proizvesti iz kosti ali kož.

— Kože kot prvotna sestavina- Na podlagi sedanjih dognanj so kože, ki se uporabljajo pri proizvodnji želatine, v primerjavi s kostmi varnejša izvorna snov. Vendar je zelo priporočljiva uvedba ukrepov za preprečitev okužbe s potencialno okuženimi snovmi med pridobivanjem snovi.

— Kosti kot prvotna sestavina- Kadar se pri proizvodnji želatine uporabljajo kosti, mora biti kakovost prvotnih sestavin nadzorovana kot dodatno merilo, za zagotavljanje varnosti končnega proizvoda. Uporabljati je treba torej naslednje:

(ii) Proizvodne metode

— Kože- Za želatino, proizvedeno iz kož, niso potrebni posebni ukrepi v zvezi s proizvodnimi pogoji, če so uvedeni nadzorni ukrepi za preprečitev navzkrižne okužbe med nabavljanjem kož in proizvodnim postopkom.

— Kosti- Kadar se kot prvotna sestavina uporabljajo kosti, je način proizvodnje drugo merilo za zagotavljanje varnosti želatine.

Želatino je mogoče proizvesti iz kosti v državah z zanemarljivim, nadzorovanim ali nejasnim tveganjem za BSE (kategorije A, B ali C), pridobljenimi v skladu s pogoji iz oddelka 6.2 (i), s kislinskim, alkalnim ali toplotnim/tlačnim proizvodnim postopkom.

Proizvodni postopek se upošteva pri ocenjevanju tveganja, kot je opisano v oddelku 4 teh navodil. Kislinska in alkalna proizvodna metoda kažeta podobno učinkovitost pri inaktiviranju/odstranjevanju nalezljivosti TSE. Študije so pokazale, da dodatna alkalna obdelava (pH 13, 2 uri) kosti/kostnega tkiva še poveča učinkovitost kislinskega proizvodnega postopka pri inaktiviranju/odstranjevanju TSE. Drugi postopki predelave, kot so filtracija, kromatografija z ionskimi izmenjevalci in sterilizacija UHT, prav tako prispevajo k varnosti želatine.

Pri običajnem alkalnem proizvodnem postopku se kosti fino zdrobijo, razmastijo z vročo vodo in demineralizirajo z razredčeno klorovodikovo kislino (z najmanjšo koncentracijo 4 % in pH < 1,5), kar traja najmanj dva dni, da dobimo kostno tkivo. Temu sledi alkalna obdelava z nasičeno apneno raztopino (pH najmanj 12,5), ki traja najmanj 20 dni.

Goveje kosti je mogoče obdelati tudi s kislinskim postopkom. Obdelavo z apneno raztopino se tu nadomesti s kislinsko predobdelavo, pri kateri je kostno tkivo v obdelavi vsaj 10 ur pri pH < 3,5.

Pri kislinskem in alkalnem proizvodnem postopku se uporabi „hitra“ toplotna obdelava (sterilizacija) pri 138 °C, ki traja vsaj 4 sekunde.

Pri toplotnem/tlačnem postopku se suhe, razmaščene zdrobljene kosti avtoklavirajo z nasičeno paro pri tlaku najmanj 3 bare in najnižji temperaturi 133 °C, kar traja najmanj 20 minut, temu pa sledi ekstrakcija beljakovine z vročo vodo.

Zaključne faze so pri alkalnem, kislinskem in toplotnem/tlačnem postopku podobne ter vključujejo ekstrakcijo želatine, pranje, filtracijo in zgostitev.

6.3 Kri goveda in derivati krvi

Fetalni goveji serum se običajno uporablja v celičnih kulturah. Fetalni goveji serum je treba pridobiti iz plodov, pridobljenih v klavnicah iz zdravih mater samic, primernih za prehrano ljudi, maternico je treba povsem odstraniti in fetalno kri s prebodom srca v namenskem prostoru ali površini spraviti v zaprt zbiralni sistem z aseptično tehniko.

Serum novorojenega teleta se pridobiva iz telet, mlajših od 20 dni, telečji serum pa iz živali, mlajših od 12 mesecev. V primeru seruma govejega dajalca, če je pridobljen iz živali, mlajših od 36 mesecev, se negativni status TSE črede dajalke natančno opredeli in dokumentira. V vseh primerih serum v skladu z določenimi protokoli pridobi osebje, izurjeno v teh postopkih, da se prepreči navzkrižna okužba s tkivi z večjim tveganjem.

Za kri goveda in derivate krvi je treba predložiti dokumentacijo, ki dokazuje skladnost s temi navodili, ob upoštevanju določb iz oddelkov od 3 do 5. Poleg tega je treba upoštevati naslednje:

(i) Sledljivost

Sledljivost do klavnice mora biti zagotovljena za vsako serijo seruma ali plazme. Klavnice morajo imeti na voljo sezname farm, od koder izvirajo živali. Če je serum proizveden iz živih živali, morajo biti na voljo zapisi za vsako serijo seruma, kar zagotavlja sledljivost do farm.

(ii) Geografsko poreklo

Čeprav je nalezljivost BSE pri tkivih goveda bolj omejena kot nalezljivost praskavca, mora biti kri goveda kot previdnostni ukrep pridobljena iz držav kategorije A. Sprejemljiva je tudi kri goveda iz držav kategorije B, če ni tveganja za navzkrižno okužbo krvi z možgansko snovjo zaklanih živali, starejših od 21 mesecev (26).

(iii) Metode omamljanja

Če je vzorec vzet iz zaklanih živali, je metoda zakola pomembna za zagotovitev varnosti snovi. Dokazano je, da lahko omamljanje s pištolo z vezanim klinom z vbodom v hrbtni mozeg ali brez njega ter s pnevmatičnim pripomočkom, zlasti če vbrizgava zrak, uniči možgane in raznese možgansko snov v kri. Nepenetracijsko omamljanje se ne šteje več za alternativo penetracijskemu omamljanju, saj je bila dokazana okužba krvi z možgansko snovjo. Pri elektroanesteziji (27) je moč pričakovati zanemarljivo tveganje, vendar ne zagotavlja stroge varnosti, saj je treba živali, če v prvo ne uspe, dodatno omamiti. Za postopek zbiranja krvi goveda je torej treba opisati metode omamljanja.

Kadar pri rutinskem zakolu v državah z nadzorovanim tveganjem za BSE (kategorija B) ni mogoče preprečiti tveganja navzkrižne okužbe krvi, morajo biti uporabljeni varnostni ukrepi, kot sta omejitev starosti goveda in/ali zmanjšanje povzročiteljev bolezni med proizvodnjo.

(iv) Starost

Pri državah z nadzorovanim tveganjem za BSE (kategorija B) velja previdnostna starostna meja 21 mesecev za kri goveda ali derivate krvi, kadar pri proizvodnji ni mogoče pričakovati znatnega zmanjšanja števila povzročiteljev TSE. Starostna meja 30 mesecev zadošča za derivate krvi, pri katerih se lahko število povzročiteljev TSE znatno zmanjša, kot je opisano v nadaljevanju.

(v) Zmanjšanje števila povzročiteljev TSE med proizvodnjo

Pri derivatih krvi je treba zmogljivost proizvodnega postopka, da zmanjša/odstrani povzročitelje TSE, oceniti s pomočjo raziskovalnih študij. Ocena lahko temelji na objavljenih ali notranjih podatkih, kadar se lahko dokaže, da so takšni podatki pomembni za določen proizvodni postopek. Če ni mogoče skleniti, da je zmogljivost zmanjšanja primerljiva, se proizvajalcem priporoča, da izvedejo raziskovalne študije po posameznem izdelku. Raziskave z biološkimi testi so lahko nezadostne, če obstajajo znanstveni dokazi, da se test ujema s podatki o nalezljivosti. Začrtane so bile splošne smernice za raziskovalne študije o zmanjšanju števila povzročiteljev TSE (28). Zmešani pripravki na podlagi možganske snovi so primerni za študije, ki raziskujejo tveganje zaradi krvi, okužene z možgansko snovjo.

Razpredelnica 1

Koncept za sprejem krvi goveda/seruma in derivatov

Izdelek Fetalni goveji serum Serum teleta dajalca Serum odraslega goveda dajalca Serum teleta Serum / plazma odraslega goveda Serum / plazma / derivat seruma odraslega goveda Derivat seruma odraslega goveda Derivat seruma odraslega goveda Geografsko poreklo goveda Kat. A in B Kat. A in B Kat. A in B (29) Kat. A in B Kat. A Kat. B Cat. A Kat. B Starost goveda nerojen <1 leta <36 mesecev <1 leta Ni omejitve <21 mesecev (30) Ni omejitve <30 mesecev Zakol / navzkrižna okužba krvi s snovjo centralnega živčnega sistema Ni tveganja zaradi navzkrižne okužbe Tveganje zaradi navzkrižne okužbe Prikaz zmanjšanja prionov med proizvodnjo Ne Ne Da (31)

6.4 Derivati loja

Loj je maščoba, pridobljena iz tkiv, ki vključujejo podkožni, trebušni in medmišični predel ter kosti. Loj, ki se uporablja kot prvotna sestavina za proizvodnjo derivatov loja, je „snov kategorije 3 ali enakovredna snov“, kot je opredeljeno v Uredbi (ES) št. 1774/2002 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 3. oktobra 2002 o določitvi zdravstvenih pravil za živalske stranske proizvode, ki niso namenjeni prehrani ljudi.

Derivati loja, kot so glicerol in maščobne kisline, proizvedeni iz loja s strogimi postopki, naj najverjetneje ne bi bili nalezljivi in so predmet posebne obravnave CPMP in CVMP. Take snovi, ki so proizvedene pod vsaj tako strogimi pogoji, kot so navedeni spodaj, so zato skladne s temi navodili, ne glede na geografsko poreklo in lastnosti tkiv, iz katerih so derivati loja pridobljeni. Primeri strogih postopkov so:

— transesterifikacija ali hidroliza pri najmanj 200 °C, pod tlakom najmanj 20 minut (proizvodnja glicerola, maščobnih kislin in estrov maščobnih kislin),

— saponifikacija z NaOH 12 M (proizvodnja glicerola in mila), — serijski postopek: pri najmanj 95 °C najmanj 3 ure, — neprekinjen postopek: pri najmanj 140 °C, pod tlakom najmanj 8 minut ali v enakovrednih pogojih,

— destilacija pri 200 °C.

Derivati loja, proizvedeni v skladu s temi pogoji, najverjetneje ne predstavljajo tveganja prenosa TSE in so torej v skladu s temi navodili.

Pri derivatih loja, proizvedenih pod drugačnimi pogoji, je treba dokazati skladnost s temi navodili.

6.5 Živalsko oglje

Živalsko oglje se izdeluje s karbonizacijo živalskih tkiv, kot so kosti, ob temperaturi, višji od 800 °C. Če ni utemeljeno drugače, je prvotna sestavina za proizvodnjo živalskega oglja snov kategorije 3 ali enakovredna snov, kot je opredeljeno v Uredbi (ES) št. 1774/2002 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 3. oktobra 2002 o določitvi zdravstvenih pravil za živalske stranske proizvode, ki niso namenjeni prehrani ljudi. Ne glede na geografsko poreklo in lastnosti tkiva se šteje, da je za namen skladnosti z zakonodajo živalsko oglje v skladu s temi navodili.

Oglje, proizvedeno v skladu s temi pogoji, najverjetneje ne predstavlja tveganja prenosa TSE in je torej v skladu s temi navodili. Pri oglju, proizvedenem pod drugačnimi pogoji, je treba dokazati skladnost s temi navodili.

6.6 Mleko in mlečni derivati

Glede na sedanja znanstvena dognanja in ne glede na geografsko poreklo goveje mleko najverjetneje ne predstavlja tveganja okužbe s TSE (32).

Nekatere snovi, vključno z laktozo, se ekstrahirajo iz sirotke, tekočine, ki nastane pri proizvodnji sira po koagulaciji. Koagulacija lahko vključuje uporabo telečjega sirišča, ekstrakta siriščnika, ali sirišča, pridobljenega iz drugih prežvekovalcev. CHMP/CVMP sta opravila oceno tveganja za laktozo in druge derivate sirotke, proizvedene s telečjim siriščem, ter ugotovila, da je tveganje prenosa TSE zanemarljivo, če je telečje sirišče proizvedeno v skladu s postopkom, opisanim v poročilu o oceni tveganja (33). Ugotovitev je potrdil SSC (34), ki je tudi podal oceno tveganja prenosa TSE pri sirišču na splošno (35).

Goveji mlečni derivati, proizvedeni v skladu s spodaj opisanimi pogoji, najverjetneje ne predstavljajo tveganja prenosa TSE in so torej v skladu s temi navodili:

— mleko je pridobljeno od zdravih živali pod enakimi pogoji kot mleko za prehrano ljudi in

— nobena druga snov iz prežvekovalcev, razen telečjega sirišča, se ne uporablja pri pripravi takih derivatov (npr. razgradnje kazeina s pankreatičnimi encimi).

Pri mlečnih derivatih, proizvedenih z drugimi postopki, ali sirišču, pridobljenem iz drugih vrst prežvekovalcev, je treba dokazati skladnost s temi navodili.

6.7 Derivati volne

Derivati volne in dlake prežvekovalcev, kot so lanolin in alkoholi, pridobljeni iz dlake, so v skladu s temi navodili, če sta volna in dlaka pridobljeni od živih živali.

Derivati volne, proizvedeni iz volne, ki je pridobljena od zaklanih živali, spoznanih za „primerne za prehrano ljudi“, s proizvodnim postopkom, ki je glede na pH, temperaturo in trajanje obdelave v skladu z vsaj enim izmed določenih proizvodnih pogojev, navedenih spodaj, najverjetneje ne predstavljajo tveganje prenosa TSE in so torej v skladu s temi navodili:

— obdelava pri pH a 13 (začetna; ustreza koncentraciji NaOH najmanj 0,1 M NaOH) pri 1 60 °C najmanj 1 uro. To se običajno zgodi med refluksno fazo organsko-alkalne obdelave,

— molekularna destilacija pri m 220 °C pod zmanjšanim tlakom.

Pri derivatih volne, proizvedenih pod drugačnimi pogoji, je treba dokazati skladnost s temi navodili.

6.8 Aminokisline

Aminokisline je mogoče pridobiti s hidrolizo snovi različnega izvora.

Če ni utemeljeno drugače, je loj, ki se uporablja kot prvotna sestavina za proizvodnjo aminokislin, „snov kategorije 3 ali enakovredna snov“, kot je opredeljeno v Uredbi (ES) št. 1774/2002 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 3. oktobra 2002 o določitvi zdravstvenih pravil za živalske stranske proizvode, ki niso namenjeni prehrani ljudi.

Aminokisline, pripravljene z naslednjimi proizvodnimi pogoji, najverjetneje ne predstavljajo tveganja prenosa TSE in so v skladu s temi navodili.

— aminokisline, proizvedene iz kož s postopkom, ki vključuje izpostavljenost snovi pH v vrednosti 1 do 2, nato vrednosti pH > 11 in toplotno obdelavo pri 140 °C in 3 barih, ki traja najmanj 30 minut,

— dobljene aminokisline ali peptide se po proizvodnji prefiltrira in

— opravi se analiza z odobreno in občutljivo metodo za nadzor katerih koli preostalih nespremenjenih makromolekul, pri čemer se določi ustrezna meja.

Pri aminokislinah, pripravljenih pod drugačnimi pogoji, je treba dokazati skladnost s temi navodili.

6.9 Peptoni

Peptoni so delni hidrolizati proteina, doseže pa se jih z raztapljanjem z encimi ali kislino. Uporablja se jih v mikrobioloških gojiščih kulture za podporo prehranskih potreb mikroorganizmov, ki se jih lahko uporabi kot semena ali fermentacijo na industrijski ravni za proizvodnjo zdravil za uporabo v humani in veterinarski medicini, vključno s cepivi. Obstaja velik interes za uporabo rastlinskega proteina kot nadomestila proteina živalskega izvora. Vendar:

— kadar je kot izvorna snov proteina uporabljena želatina, je naveden sklic na oddelek 6.2, Želatina, teh navodil,

— kadar je kot izvorna snov proteina uporabljen kazein, je naveden sklic na oddelek 6.6, Mleko in mlečni derivati, teh navodil,

— kadar je kot izvorna snov proteina uporabljeno tkivo živalskih vrst, ki jih TSE najbolj ogroža, mora biti tkivo pridobljeno od živali, primernih za prehrano (glej oddelek 3.2, Izvorne živali, teh navodil), pri čemer je lahko govedo iz držav z nadzorovanim tveganjem za BSE (kategorija B) staro največ 30 mesecev. Starost živali ni zaskrbljujoč dejavnik pri živalih iz držav z zanemarljivim tveganjem za BSE (kategorija A).

(1) To trenutno ocenjujeta EFSA in ECDC. Posodobljene informacije so na voljo na spletni povezavi: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2009-0221

(2) Januarja 2005 so bili po potrditvi BSE pri kozi v Franciji sprejeti dodatni zakonodajni ukrepi za nadzor in povečano testiranje na drobnici. S povečanim nadzorom ni bilo ugotovljenih nadaljnjih primerov BSE pri ovcah in kozah v EU.

(3) UL L 311, 28.11.2001, str. 67.

(4) UL L 311, 28.11.2001, str. 1.

(5) UL L 147, 31.5.2001, str. 1.

(6) UL L 273, 10.10.2002, str. 1. Uredba (ES) 1774/2002 je bila razveljavljena z Uredbo (ES) 1069/2009, ki bo veljala od 4. marca 2011 (UL L 300, 14.11.2009, str. 1).

(7) Regulativna navodila in dokumente o stališču glede zdravil, pridobljenih iz človeških tkiv, v zvezi s CJD in vCJD objavljata Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini in njegova biološka delovna skupina. Taka navodila so na voljo na spletni strani http://www.ema.europa.eu

(8) Prašiči in ptice, živalske vrste, ki so zlasti pomembni za proizvodnjo zdravil, niso naravno dovzetni za okužbo po oralni poti. Torej niso živalske vrste, ki jih TSE najbolj ogroža v smislu teh navodil. Tudi psi, zajci in ribe niso živalske vrste, ki jih TSE najbolj ogroža v smislu teh navodil.

(9) Glej tudi: Dokument o stališču glede ocene tveganja prenosa povzročiteljev živalske spongiformne encefalopatije s snovmi izhodiščnega seva cepnega virusa, uporabljenih pri proizvodnji cepiv za uporabo v veterinarski medicini (EMEA/CVMP/019/01 - februar 2001), sprejet s strani Odbora za zdravila za uporabo v veterinarski medicini (CVMP) julija 2001, UL C 286, 12.10. 2001, str. 12.

(10) UL L 136, 30.4.2004, str. 1.

(11) http://www.oie.int/eng/Status/BSE/en_BSE_free.htm

(12) Uredba (ES) št. 722/2007 (UL L 164, 26.6.2007, str. 7).

(13) UL L 172, 30.6.2007, str. 84.

(14) Znanstveni usmerjevalni odbor, ustanovljen z Odločbo Komisije 97/404/ES (UL L 169, 27.6.1997, str. 85), Komisiji pomaga pri iskanju najboljših znanstvenih nasvetov, ki so na voljo o zadevah v zvezi z zdravjem potrošnikov. Z majem 2003 je njegove naloge prevzela Evropska agencija za varno hrano (EFSA): http://www.efsa.europa.eu

(15) Razvrstitev Evropskega usmerjevalnega odbora glede na geografsko tveganje za BSE („GBR“) kaže stopnjo verjetnosti za prisotnost enega goveda ali več goved, klinično ali predklinično okuženih z BSE v zadevni državi ali regiji. V preglednici so opredeljene štiri kategorije:

Stopnja GBR Prisotnost enega goveda ali več goved, klinično ali predklinično okuženih z BSE v geografski regiji/državi I Zelo malo verjetno II Malo verjetno, vendar ni izključeno III Verjetno, vendar ni potrjeno ali je potrjeno na nižji stopnji IV Potrjeno na višji stopnji (≥ 100 primerov/1 milijon odraslih goved letno)

Poročila o oceni GBR so na voljo na spletni strani SSC (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/outcome_en.html).

(16) Strokovnjaki menijo, da je sistem razvrščanja GBR dovolj stabilen, da se lahko med vmesnim obdobjem še naprej uporablja za dokaz o skladnosti s temi navodili.

(17) Mnenje Znanstvenega odbora za biološke nevarnosti o „programu za rejo za odpornost ovc“: http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620775678.htm

(18) Znanstveno mnenje SSC o pogojih v zvezi z „ (zaprtimi) govejimi čredami z zanemarljivim tveganjem za pojav BSE“, sprejeto na srečanju z dne 22.–23. julija 1999. http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out56_en.html

(19) Preglednice z razvrstitvijo tkiv temeljijo na najnovejših smernicah SZO o porazdelitvi nalezljivosti prenosne spongiformne encefalopatije v tkivih (2010) http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf

(20) Znanstveno mnenje o nalezljivosti TSE/BSE v tkivih majhnih prežvekovalcev trenutno pregleduje EFSA (vprašanje št. EFSA-Q-2010-052). Posodobljene informacije so na voljo na spletni povezavi: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2010-0041

(21) Mnenje SSC o metodah omamljanja in tveganju za BSE (Tveganje raznosa drobcev možganov v kri in trup ob uporabi določenih metod omamljanja), sprejeto na srečanju z dne 10.–11. januarja 2002 http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf

Poročilo delovne skupine EFSA o tveganju za BSE zaradi raznosa drobcev možganov v kri in trup.

Vprašanje št. EFSA-Q-2003-122, sprejeto 21. oktobra 2004, http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620777397.htm

(22) Analiza tveganj in kritičnih nadzornih točk.

(23) Smernice SZO o porazdelitvi nalezljivosti prenosne spongiformne encefalopatije v tkivih (2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(24) Smernice o raziskavah proizvodnega postopka za zdravila, pridobljena iz človeške plazme, v zvezi s tveganjem zaradi vCJD CPMP/BWP/5136/03.

(25) Na podlagi mnenja Znanstvenega odbora za biološke nevarnosti Evropske agencije za varno hrano o oceni „Kvantitativna ocena tveganja za ljudi glede BSE, ki ga predstavlja želatina zaradi ostankov BSE“, The EFSA Journal, 312, (1–28). http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620776107.htm

Zahteve glede izbire izvorne snovi in proizvodnje so primerne za oralno in parenteralno želatino v zdravilih za humano in veterinarsko uporabo.

(26) Mnenje Znanstvenega odbora za biološke nevarnosti o oceni starostne meje pri govedu za odstranitev nekaterih snovi s specifičnim tveganjem (SST). Vprašanje št. EFSA-Q-2004-146, sprejeto 28. aprila 2005.

(27) Poročilo delovne skupine EFSA o tveganju BSE zaradi raznosa drobcev možganov v kri in trup. Vprašanje št. EFSA-Q-2003-122, sprejeto 21. oktobra 2004, http://www.efsa.europa.eu/en/science/biohaz/biohaz_opinions/opinion_annexes/733.html

(28) Smernice o raziskavah proizvodnega postopka za zdravila, pridobljena iz človeške plazme, v zvezi s tveganjem glede vCJD CPMP/BWP/5136/03.

(29) Kadar govedo izvira iz držav kategorije B, mora biti iz natančno opredeljenih in dokumentiranih čred.

(30) Lahko je dovoljena višja starost, če je mogoče jasno izključiti navzkrižno okužbo krvi s snovjo centralnega živčnega sistema (npr. zakol po postopku halal).

(31) Prikaz zmanjšanja prionov ni potreben, če je mogoče jasno izključiti navzkrižno okužbo krvi s snovjo centralnega živčnega sistema (npr. zakol po postopku halal).

(32) Za mleko in mlečne derivate majhnih prežvekovalcev glej mnenje EFSA o vprašanju št. EFSA-Q-2008-310, sprejeto 22. oktobra 2008, http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/scdoc/849.htm

(33) Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini in njegova biološka delovna skupina sta opravila oceno tveganja in regulativno oceno za laktozo, pripravljeno s telečjim siriščem. Ocena tveganja je vključevala izvor živali, izrez pravih želodcev in razpoložljivost jasno opredeljenih postopkov zagotavljanja kakovosti. Zlasti pomembna je kakovost vseh mlečnih nadomestkov, ki se uporabljajo kot krma za živali, iz katerih so pridobljeni siriščniki. Poročilo je na voljo na spletni povezavi http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/press/pus/057102.pdf

(34) Začasna izjava o varnosti telečjega sirišča za proizvodnjo laktoze, ki jo je sprejela SSC na srečanju 4.–5. aprila 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf).

(35) SSC je izdal mnenje o varnosti živalskega sirišča glede na tveganje prenosa živalske TSE in zlasti BSE, sprejeto na seji 16. maja 2002. (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf).