EVROPSKA KOMISIJA Bruselj, 26.10.2017 COM(2017) 626 final POROČILO KOMISIJE EVROPSKEMU PARLAMENTU IN SVETU Stanje na področju pediatričnih zdravil v EU – 10 let od začetka veljavnosti uredbe EU o pediatriji



1.Uvod Splošno razširjeno mnenje je, da si otroci zaslužijo dostop do zdravil, ki so bila posebej razvita in raziskana za uporabo pri mladih bolnikih. Vendar razvoj in preskušanje pediatričnih zdravil do nedavnega še zdaleč nista bila zadovoljiva. Zdravniki so otrokom veliko zdravil predpisovali in dajali na podlagi lastnih izkušenj namesto na podlagi rezultatov kliničnih raziskav. Poleg tega zdravila pogosto niso bila na voljo v farmacevtski obliki, primerni za otroke. Pediatri so morali uporabljati zdravila, odobrena za odrasle, s prilagojenim odmerjanjem in obliko, na primer tako, da so zdrobili tablete za odrasle in uporabili le njihov del. Ta nenamenska uporaba zdravil za odrasle lahko pri otrocih povzroči neučinkovitost in/ali neželene učinke. Stranski učinki, ki na odrasle morda ne bodo vplivali, so lahko za otroke znatni in resni. Raziskave so pokazale, da je bila nenamenska uporaba razširjena na mnogih terapevtskih področjih in je pogosto zajemala več kot 50 %. Opazna izjema je bilo otroško cepljenje kot ena od zgodb o uspehu sodobne medicine. Razlogov za to, da se je razvoj pediatrične medicine zelo zanemarjal, je več. Do osemdesetih let 20. stoletja se je pogosto zatrjevalo, da bi morali biti otroci iz etičnih razlogov zaščiteni pred kliničnimi raziskavami. Od takrat se je postopno oblikovalo sedanje mnenje, da si otroci zaslužijo enako raven zdravstvenega varstva kot vse druge starostne skupine, vključno s predpisovanjem zdravil na podlagi dokazov. K temu, da podjetja niso proaktivno vlagala v ta sektor, so prispevali tudi ekonomski dejavniki. Ker otroci rastejo in se razvijajo, niso enotna podskupina. Novorojenčki se po potrebah ter bioloških in fizioloških značilnostih zelo razlikujejo od najstnikov. Zato so pogosto potrebne dodatne raziskave za primerne starosti, ki zapletajo proces razvoja pediatričnih zdravil. Za odpravo te težave je bila sprejeta uredba o pediatriji (v nadaljnjem besedilu: Uredba). Zakonodajno posredovanje se je zdelo potrebno, da bi obrnili prejšnje trende. Zakonodaja je bila oblikovana na podlagi večletnega procesa posvetovanj in razprav. Temeljila je tudi na razvoju v ZDA, ki so v poznih devetdesetih letih 20. stoletja oblikovale zakonodajne pristope k obravnavanju razvoja pediatričnih zdravil. Leto 2017 zaznamuje deseta obletnica Uredbe. V tem poročilu so v skladu s členom 50(3) Uredbe predstavljeni njeni dosežki tako z vidika javnega zdravja kot z ekonomskega vidika ter analiza obsega, v katerem so bili doseženi njeni cilji. Čeprav 10-letno obdobje zagotavlja bogato podatkovno zbirko izkušenj, je razmeroma kratko glede na dolge razvojne cikle zdravil, ki pogosto trajajo skoraj desetletje. To poročilo temelji na desetletnem poročilu, ki sta ga pripravila Evropska agencija za zdravila (EMA, v nadaljnjem besedilu: Agencija) in njen Odbor za pediatrijo, zunanji študiji o vplivu Uredbe, ki jo je naročila Komisija, ter javnem posvetovanju in razpravah z državami članicami, Evropskim parlamentom, bolniki, podjetji, zainteresiranimi stranmi in zunanjimi partnerji o izkušnjah glede vpliva Uredbe. 2.Uredba o pediatriji Uredba temelji na treh glavnih ciljih: ·spodbuditi in omogočiti visokokakovostne raziskave za razvoj zdravil za otroke, ·sčasoma zagotoviti, da bo večina zdravil za uporabo pri otrocih za tako uporabo posebej odobrena, njihova oblika in pripravki pa bodo primerni starosti, in ·povečati razpoložljivost visokokakovostnih informacij o zdravilih za uporabo pri otrocih. Za doseganje teh ciljev Uredba vzpostavlja sistem obveznosti, nagrad in spodbud ter določa ukrepe za zagotavljanje rednega raziskovanja, razvoja in odobritve zdravil, da bodo izpolnjevala terapevtske potrebe otrok. Temelji na preprosti zamisli, da bi moralo podjetje vsako zdravilo, ki ga razvija, pregledati za morebitno uporabo pri otrocih, s čimer bi postopno povečalo število zdravil s pediatričnimi indikacijami. V skladu z Uredbo se morajo podjetja že v zgodnji razvojni fazi z Agencijo dogovoriti o pediatričnem raziskovalnem in razvojnem programu (v nadaljnjem besedilu: načrt pediatričnih raziskav). Uredba neposredno vpliva na izdatke podjetij za raziskave in razvoj, saj od njih zahteva naložbe v pediatrične raziskave. Če podjetje ne upošteva dogovora, se lahko onemogoči izdaja ustreznega dovoljenja za promet (z zdravilom za uporabo pri odraslih). Uredba torej presega mehanizme, vzpostavljene z zakonodajo o zdravilih za redke bolezni (uredba o zdravilih sirotah), ki zagotavlja samo spodbude za podjetja. Obveznost, določeno v Uredbi, dopolnjujejo drugi ukrepi, zlasti: ·sistem opustitev za zdravila, za katera ni verjetno, da bodo koristila otrokom, in sistem odlogov v zvezi s časovnim potekom izvajanja pediatričnih ukrepov; ·nagrada za izpolnjevanje obveznosti: šestmesečno podaljšanje veljavnosti dodatnega varstvenega certifikata; ·posebna nagrada za zdravila sirote: dodatni dve leti tržne ekskluzivnosti poleg obstoječega desetletnega obdobja, odobrenega v skladu z uredbo o zdravilih sirotah; ·nov tip dovoljenja za promet, tj. dovoljenje za promet za pediatrično uporabo, za spodbuditev razvoja pediatričnih indikacij za zdravila brez patenta;

·strokovni odbor Agencije, tj. Odbor za pediatrijo, in ·sistem brezplačnega znanstvenega svetovanja za industrijo, ki ga zagotavlja Agencija. Poleg tega Uredba spodbuja visokokakovostne informacije in raziskave z drugimi ukrepi, kot so: ·mreža mrež raziskovalcev na ravni EU in centri za preskuse, ki izvajajo pediatrične raziskave (Enpr-EMA); ·seznam terapevtskih potreb EU; ·javna zbirka podatkov pediatričnih študij in ·zahteva, da morajo podjetja regulativnim organom v pregled predložiti vse obstoječe pediatrične študije o odobrenih zdravilih. Eden od dosežkov Uredbe je nedvomno usmeritev večje pozornosti in več finančnih naložb v razvoj pediatričnih zdravil. Podjetja so bila dejansko prisiljena v vzpostavitev pediatrične infrastrukture in razvoj strokovnega znanja za zagotovitev ustreznih zmogljivosti za pediatrične raziskave, da bi podprla razvoj svojih zdravil. Leta 2013 je Komisija objavila prvo poročilo o vplivu Uredbe, v katerem je ugotovila, da se obeta napredek. Ugotovila pa je tudi, da bo zaradi dolgotrajnega razvoja zdravil potrebnih vsaj 10 let, da bomo lahko popolnoma razumeli stanje na tem področju. Komisija mora v skladu s členom 50(3) Uredbe drugo poročilo objaviti leta 2017. V drugem poročilu mora obravnavati tudi vprašanje, ali bi bilo treba razmisliti o spremembi Uredbe. 3.Več zdravil za otroke Podatki kažejo, da je Uredba znatno vplivala na razvoj pediatričnih zdravil v EU. Farmacevtska podjetja razvoj pediatričnih zdravil zdaj obravnavajo kot sestavni del splošnega razvoja zdravil, čeprav nekatera izmed njih pediatrične raziskave še vedno izvajajo zaradi zakonskih obveznosti in ne zaradi strategije podjetja. V obdobju 2007–2016 je bilo odobrenih več kot 260 novih zdravil za uporabo pri otrocih (nova dovoljenja za promet in nove indikacije), od katerih jih je bila večina povezana z zahtevami iz Uredbe. Število dogovorjenih načrtov pediatričnih raziskav je leta 2017 preseglo 1 000, pri čemer jih je bilo 131 izvedenih do konca leta 2016. Število izvedenih načrtov pediatričnih raziskav se jasno povečuje, saj jih je bilo v zadnjih treh letih dokončanih več kot 60 %. Poleg tega so presoje pediatričnih študij, ki so jih pred začetkom uporabe Uredbe izvedli pristojni organi (člen 45), pomagale utrditi že obstoječe dokaze in dopolniti podatke o zdravilih s pediatričnimi podatki. Primerjava stanja pred začetkom uporabe Uredbe in po njem kaže njen jasen pozitivni vpliv v smislu novih odobrenih zdravil. Enako velja za mednarodne primerjave med pravnimi sistemi s posebno zakonodajo o pediatriji in tistimi brez: pravni sistemi z vzpostavljenimi zakonodajnimi določbami imajo bistveno večje število novih pediatričnih zdravil. Zgornja kvantitativna analiza kaže jasen napredek. Ti podatki o proizvodnji so tudi v skladu s pričakovanji, ki upoštevajo, da lahko dajanje zdravila v promet traja do 10 let, kar poudarja dodatno spremembo, ki jo zagotavlja Uredba. Pri tem je treba poudariti, da izdaja dovoljenja za promet ali dodajanje pediatričnih informacij v obstoječa dovoljenja za promet ne pomeni samodejno, da bo zdravilo takoj na voljo vsem pediatričnim bolnikom v EU. Razlog za to so lahko odločitve o povračilih na nacionalni ravni, ki še niso bile sprejete, ali navade predpisovanja, pri katerih zdravniki ne preidejo takoj na novo odobrena zdravila. Po oceni večine anketirancev v anketi, na kateri temelji to poročilo, se je delež dostopnih zdravil povečal med 5 in 10 %. V zvezi z navadami predpisovanja je 58 % anketirancev navedlo, da zdravniki zaradi Uredbe odobrena zdravila čedalje pogosteje predpisujejo glede na njihovo dovoljeno indikacijo za otroke. To kaže pozitiven trend, vendar poudarja tudi določeno mero nedejavnosti. Zmanjšanje nenamenske uporabe pri otrocih nazadnje ni odvisno le od večjega števila odobrenih pediatričnih zdravil, temveč od njihove dejanske dostopnosti in uporabe pri bolnikih. Pri tem je bilo ugotovljeno, da se podjetja pogosto zanašajo na postopno uvajanje novih zdravil, ki povzroča zamude pri dokončni zagotovitvi njihove dostopnosti po vsej EU. Tega ni mogoče povsem preprečiti, tudi če Uredba vključuje več instrumentov, ki zagotavljajo, da bo pediatrično zdravilo po izvedbi načrta pediatričnih raziskav in odobritvi dano v promet. Nagrada v obliki dodatnega varstvenega certifikata iz člena 36 bo na primer dodeljena le, če je zdravilo odobreno v vseh državah članicah. Člen 33 vsebuje tudi obveznost, da se zdravilo da v promet v dveh letih po datumu odobritve nove pediatrične indikacije. Na pravočasno dostopnost pediatričnih zdravil lahko vpliva tudi pozna izvedba pediatričnih študij v primerjavi z dokončnim oblikovanjem in odobritvijo ustreznega zdravila za odrasle. Uredba vključuje določbe o odlogu začetka ali dokončanja izvajanja nekaterih ali vseh ukrepov, določenih v načrtu pediatričnih raziskav (člen 20), da se zagotovi izvedba raziskav samo, če je to varno in etično. Cilj odloga je tudi preprečiti onemogočanje ali zadrževanje odobritve zdravil za odraslo populacijo. Glede na izkušnje se odlog pogosto uporablja. V praksi skoraj vsi načrti pediatričnih raziskav za nova zdravila, ki so povezani z razvojem zdravil za odrasle, vključujejo odlog enega ali več ukrepov. Odlog je načeloma uporabno in ustrezno orodje. Poleg tega ni dokazov, da pediatrične zahteve zadržujejo obdelavo vlog za izdajo dovoljenja za uporabo pri odraslih. Vendar se je Odbor za pediatrijo v nekaterih primerih dogovoril za zelo dolge odloge. To lahko povzroči nejevoljo pri kliničnih zdravnikih in bolnikih, zlasti če to pomeni, da bo neko obetavno pediatrično zdravilo dostopno šele nekaj let po izdaji dovoljenja za uporabo pri odraslih. Če se začetek pediatričnega preskušanja prestavi na obdobje po izdaji dovoljenja za uporabo pri odraslih, to poleg tega po izkušnjah oteži pridobivanje bolnikov za pediatrična preskušanja. Starši verjetno ne bodo videli dodane vrednosti v tem, da privolijo v sodelovanje svojega otroka v kliničnih raziskavah, če se pri otrocih že lahko (nenamensko) uporablja zdravilo za odrasle. Odlogi so bili v nekaterih primerih povezani tudi s prepozno predložitvijo načrta pediatričnih raziskav. Čeprav se število prepoznih predložitev zmanjšuje (trenutno znaša 10–20 %), bi bilo v teh primerih morda treba dogovor o odlogu natančneje pregledati za zagotovitev, da te prepozne predložitve ne bodo ogrozile hitrega napredka na področju pediatričnih terapij. Zato Agencija in njen Odbor za pediatrijo pregledujeta prejšnje prakse, da bi zagotovila skladnost in preprečila dolge odloge. Glede na razvoj znanosti je mogoče trditi, da privolitev v dolge odloge pomeni, da je vprašljiva posebna terapevtska korist razvoja zdravila za pediatrične bolnike v primerjavi z obstoječimi zdravljenji. V teh primerih je lahko dodana vrednost pediatričnih študij zelo majhna. Poleg tega lahko dolgi odlogi ogrozijo izvršljivost pediatričnih zahtev in razpoložljivost nagrad, zlasti če se odlog konča po izteku obdobij varstva za zdravila.

4.Boljša zdravila za otroke Zaradi Uredbe je bil v zadnjih 10 letih dosežen precejšen napredek v dostopnosti zdravil za otroke na nekaterih terapevtskih področjih. Kot glavni primeri se pogosto navajajo revmatološke ali nalezljive bolezni. Znatno povečanje števila novih metod zdravljenja za otroke z revmatološkimi boleznimi po izvedbi načrtov pediatričnih raziskav je preoblikovalo sektor, ki se je prej zanemarjal. Ta pozitiven razvoj dogodkov pa ni strateško načrtovan, ampak je pogosto povezan z razvojem dogodkov na trgih zdravil za odrasle. Ker večina načrtov pediatričnih raziskav temelji na raziskovalnem in razvojnem programu za odrasle, je napredek na pediatričnem področju odvisen od razvoja zdravil za odrasle v podjetjih, nanj pa vplivajo tudi predvideni prihodki v določenem tržnem segmentu. Kadar se potrebe odraslih ali tržna pričakovanja prekrivajo s pediatričnimi potrebami, bodo imeli otroci neposredno korist. Vendar se številne bolezni pri odraslih in otrocih biološko razlikujejo, pri čemer gre za drugačno breme bolezni, ali pa se pojavljajo samo pri otrocih. Pri teh boleznih ima mehanizem, uveden z Uredbo, včasih težave z znanstvenimi, kliničnimi in tržnimi razmerami. To deluje v obe smeri. Nedavni primer, pri katerem lahko val razvoja novih zdravil za odrasle preobremeni sistem, je diabetes tipa 2; ta bolezen je od osemdesetih let 20. stoletja pri odraslih čedalje bolj razširjena. V zadnjih letih so se na to terapevtsko področje osredotočila mnoga podjetja, zaradi česar so se znatno okrepili njihove dejavnosti in razvoj novih zdravil. Ti vali so vzporedno prispevali k povečanju števila pediatričnih raziskovalnih programov, čeprav bi glede na to, da je pojavnost diabetesa tipa 2 pri otrocih še vedno sorazmerno redka, z vidika terapevtskih potreb verjetno zadostovalo manjše število takih programov. Neskladje v bremenu bolezni pri odraslih in otrocih lahko povzroči tudi težave z izvedljivostjo pediatričnih preskušanj, saj za vključitev v študije v okviru načrtov pediatričnih raziskav morda preprosto ne bo na voljo dovolj mladih bolnikov. Podjetjem je bilo predlagano, naj se za odpravo teh težav vključijo v skupne raziskave, da bi bolje izkoristila omejen nabor bolnikov. Vendar se podjetja obotavljajo, zlasti če gre za razvoj potencialno uspešnega zdravila za odrasle. Pri tem je treba poudariti, da Odbor za pediatrijo ne more prednostno razvrščati načrtov pediatričnih raziskav za isto terapevtsko področje. Pogosto gre za paradoksne razmere, saj lahko Odbor za pediatrijo zdravilne učinkovine, ki naj bi zagotovile najbolj obetavne rezultate pri otrocih, izbere le na podlagi rezultatov kliničnih preskušanj. Intervencija Odbora za pediatrijo in dogovor o načrtu pediatričnih raziskav se navadno izvedeta, preden so ti rezultati na voljo, saj je cilj načrta pediatričnih raziskav opredeliti študije, ki jih je treba izvesti, in se dogovoriti o njih. Na drugi strani obstajajo bolezni, ki so edinstvene za pediatrično populacijo, pri čemer je razvoj pediatričnih zdravil tipično odvisen od strateške odločitve podjetja, da bo v to področje vlagalo neodvisno od katerega koli tekočega programa za odrasle. To zlasti velja za redke bolezni otrok, kot je rak pri otrocih. Analiza dogovorjenih načrtov pediatričnih raziskav spodbudno kaže, da ti načrti pokrivajo širok razpon terapevtskih področij, pri čemer so v ospredju nalezljive bolezni (12 %), onkološke bolezni (10 %) in endokrinološke/metabolične bolezni (9 %), vendar ne prevladuje nobeno posebno področje. Na splošno je to dober znak, saj kaže, da pediatrične dejavnosti zajemajo široko paleto bolezni. Vendar visoko število dogovorjenih načrtov pediatričnih raziskav ne pomeni samodejno visokega števila izvedenih načrtov. Zdravstvena stanja z najvišjim številom izvedenih načrtov pediatričnih raziskav so imunološke/revmatološke bolezni (14 %), nalezljive bolezni (14 %), bolezni srca in ožilja ter cepiva (po 10 %), medtem ko je bilo za onkološke in endokrinološke/metabolične bolezni izvedenih le 7 % načrtov pediatričnih raziskav. Poleg tega razvoj z vidika dogovorjenih in izvedenih načrtov pediatričnih raziskav ne ustreza nujno bremenu pediatričnih bolezni, kar poudarja dejstvo, da razvoj pediatričnih zdravil pogosto temelji na razvoju zdravil za odrasle. Možnosti Uredbe za usmerjanje dejavnosti v določena terapevtska področja so omejene. Ima pomembno omogočitveno vlogo, toda njen kvalitativni vpliv je še vedno odvisen od tržnih sil, gonil rast in strateških razmislekov podjetij. V razpravi o pediatričnih potrebah se pediatrična onkologija pogosto uporablja kot študija primera nezadostnega napredka na področju, na katerem so pediatrične potrebe v veliki meri neizpolnjene. Čeprav je rak pri otrocih redek, je še vedno glavni vzrok smrti zaradi bolezni po prvem letu življenja kljub izboljšanim stopnjam preživetja za nekatere vrste raka v zadnjih desetletjih. Razprava o pediatrični onkologiji je pogosto povezana s pojmom opustitve iz člena 11 Uredbe, ki določa, da je mogoče v posebnih okoliščinah opustiti zahtevo glede načrta pediatričnih raziskav za določeno zdravilo ali skupino zdravil. To se zgodi, če zdravilo verjetno ni učinkovito ali varno za otroke ali v okviru obstoječih zdravljenj nima posebne terapevtske koristi. Obveznost se opusti tudi, če se bolezen ali stanje, za katero je zdravilo namenjeno, pojavlja samo pri odraslih populacijah. Cilj opustitve je preprečiti nepotrebne ali celo neetične raziskave in področje uporabe obveznosti postaviti v ustrezen okvir, pri čemer se opustitev šteje za ustrezen instrument. V obdobju 2007–2016 je Agencija odobrila nekaj opustitev za skupino in 486 opustitev za določeno zdravilo za uporabo pri enem ali več zdravstvenih stanjih. Opustitev pediatričnih študij je na splošno ustrezna, če ciljna bolezen pri otrocih ne obstaja, vendar je lahko zdravilna učinkovina zanje še vedno koristna, toda pri drugem zdravstvenem stanju. Na primer, mnoge vrste raka pri otrocih so biološko podobne raku pri odraslih, vendar se pojavljajo v različnih organih in se zato navadno štejejo za različna zdravstvena stanja. Zato je lahko podjetje upravičeno do opustitve, tudi če sta lahko mehanizem delovanja zdravilne učinkovine, razvite za odrasle, in njen molekularni cilj učinkovita tudi pri zdravljenju nekaterih vrst raka pri otrocih. V zadnjih nekaj letih se je na trgu zelo povečala količina inovativnih zdravil za raka pri odraslih, pri čemer so nekatera prvorazredna, kar ustvarja boljše možnosti zdravljenja in višje stopnje preživetja. Zdravila za zdravljenje raka so trenutno največja kategorija novih zdravil, tudi z vidika morebitnih prihodkov. Pričakuje se, da bodo nadalje preoblikovala terapevtsko področje. Približno četrtina vseh zdravil, ki so trenutno v pozni razvojni fazi, je zdravil za zdravljenje raka. En kazalnik stalnega velikega zanimanja za razvoj zdravil za raka je tudi uredba o zdravilih sirotah, v skladu s katero zdravila za zdravljenje raka spadajo med zdravila, ki so najpogosteje določena kot zdravila sirote, kar kaže na trend ozko osredotočenih zdravil. Ta hitrost napredka, opažena pri zdravilih za odrasle, pa se doslej ni pokazala pri pediatričnih bolnikih. Najpogosteje uporabljana zdravila za nekatere vrste raka pri otrocih, če sploh obstajajo, so bila razvita v devetdesetih letih 20. stoletja. Vendar je Uredba pustila svoj odtis in prispevala k odobritvi novih zdravil proti raku. Izvedenih je bilo sedem načrtov pediatričnih raziskav, ki so omogočili zdravljenje gliomov visoke stopnje, rabdomiosarkoma, astrocitoma in akutne limfoblastne levkemije. Zaradi visokega števila dogovorjenih načrtov pediatričnih raziskav za zdravila proti raku (68), ki zajemajo več kot 30 različnih mehanizmov delovanja, se v prihodnosti obetajo dodatna izboljšanja. Nekateri od teh načrtov pediatričnih raziskav temeljijo na načelu mehanizma delovanja, kar pomeni, da si je podjetje, čeprav bi lahko uporabilo orodje opustitve, prizadevalo za pediatrične raziskave, da bi odkrilo morebitno korist zdravilne učinkovine za zdravljenje raka pri otrocih. K tem prizadevanjem so morda prispevali sekundarni vplivi Uredbe, ki je po definiciji spodbujala podjetja k utrditvi strokovnega znanja na področju razvoja pediatričnih zdravil. To je verjetno vplivalo na strateške odločitve podjetij v korist izpolnjevanja pediatričnih potreb, zlasti z uporabo inovativnih oblik preskušanj, kot so preskušanja, pri katerih se zdravilna učinkovina preskusi pri več vrstah raka (angl. basket trials), da bi lahko opravili zgodnjo selekcijo najbolj obetavnega razvoja. Poleg tega EU zagotavlja ciljno usmerjeno financiranje raziskav raka, tudi v okviru Evropskega sklada za strateške naložbe. Navedeni rezultati so neenakomerni, zaradi česar nekateri zagovarjajo večjo uporabo načela mehanizma delovanja in zakonodajne spremembe pojma opustitve, da bi podjetja prisilili v večje vlaganje v razvoj zdravil za raka pri otrocih. To pa bi lahko vplivalo na predvidljivost področja uporabe načrta pediatričnih raziskav in povzročilo, da bi podjetja ponovno razmislila o splošnem razvoju zdravila. Agencija je leta 2015 ob upoštevanju načela mehanizma delovanja pregledala sklep o opustitvi za skupino zdravil in omejila njegovo področje uporabe. Ta pristop lahko olajša sodelovanje s podjetji, ki razvijajo zdravila proti raku. Če ta podjetja še vedno želijo uporabiti opustitev, jo morajo utemeljiti v vlogi, ki jo predložijo neposredno Odboru za pediatrijo (prek opustitve za določeno zdravilo). Kljub tej vlogi za opustitev proces omogoča neposredno razpravo, namenjeno poudarjanju pediatričnega potenciala. Prav tako bo to podjetja prisililo, da že v zgodnji razvojni fazi vzpostavijo stik z odborom, da jim pojasni zahteve v skladu z Uredbo. Vplivi tega pregleda opustitve za skupino zdravil še niso vidni, saj mora še poteči triletno prehodno obdobje, vendar lahko ta pristop zagotovi večjo podporo podjetij kot zakonsko predpisana pravila. Poleg tega še ni popolnoma jasno, zakaj podjetja ugodnosti uredbe o zdravilih sirotah v zvezi z rakom pri otrocih ne izkoriščajo podobno, kot jih izkoriščajo v zvezi z rakom pri odraslih. Spodbude uredbe o zdravilih sirotah prispevajo k precejšnjemu številu novih zdravil za raka pri odraslih, kar pa ne velja za raka pri otrocih, čeprav se v skladu z navedeno uredbo obe vrsti uvrščata med redke. 5.Pospešitev razvoja popolnoma pediatričnih zdravil Pozitiven vpliv Uredbe in sprememba kulture, ki jo je spodbudila, sta najopaznejša pri vključevanju razvoja pediatričnih zdravil v splošni razvoj novih zdravil. Manj očitna sta pri razvoju popolnoma pediatričnih zdravil, ki niso derivati zdravila za odrasle, temveč si podjetje prizadeva za razvoj zdravil izključno za otroke in za določeno pediatrično bolezen. Razpoložljivi podatki ne zagotavljajo dovolj dokazov za sprejetje trdnega sklepa. Vseeno nekateri trdijo, da načrtovanje pediatričnih raziskav zdravil, namenjenih izključno otrokom, še bolj zapleta razvoj zdravila, namenjenega zdravljenju otrok, in lahko podaljša časovne okvire za razvoj. Čeprav Agencija in Odbor za pediatrijo še vedno zagotavljata uporabne smernice in bosta zagotovila razvoj, ki bo zajemal vse ustrezne dele pediatrične populacije, je vpliv veliko manjši kot pri razvoju zdravil za otroke na podlagi zdravil za odrasle. Glede na to so podjetja vsaj v prvih letih izvajanja Uredbe pediatričnim projektom, povezanim z razvojem zdravil za odrasle, verjetno dajala prednost pred izključno pediatričnim projektom, da bi zagotovila njeno pravočasno izvedbo. Čeprav bi se to sčasoma lahko spremenilo, zlasti za redke pediatrične bolezni, je treba nujno bolje razumeti skupni vpliv uredbe o zdravilih sirotah in uredbe o pediatriji ter to, kako sta povezani, da bi lahko ocenili dodano vrednost teh zakonodajnih aktov za izključno pediatrične bolezni.

Uredba želi za eno kategorijo razvoja izključno pediatričnih zdravil spodbuditi posebno zanimanje, vendar ji to doslej ni uspelo. Uvedla je pojem dovoljenja za promet za pediatrično uporabo. Glavni cilj pojma dovoljenja za promet za pediatrično uporabo (člen 30) je spodbuditi raziskave obstoječih zdravilnih učinkovin brez patenta in/ali pomagati preoblikovati znano nenamensko uporabo v odobreno uporabo, ki je varnejša in bolje urejena z dovoljenjem za promet. Ko je dovoljenje za promet za pediatrično uporabo enkrat odobreno, ima proizvajalec na voljo desetletno obdobje tržne zaščite, v katerem v promet ne smejo biti dane generične kopije. Doslej so bila odobrena samo tri dovoljenja za promet za pediatrično uporabo. To število je znatno nižje od pričakovanih ravni, glede na to, da so se za zdravila brez patenta več let zagotavljala namenska sredstva EU iz sedmega okvirnega programa. Čeprav se je Agencija dogovorila o več kot 20 načrtih pediatričnih raziskav, da bi predložila dovoljenje za promet za pediatrično uporabo, še vedno ni gotovo, koliko načrtov bo dejansko izvedenih in bodo prispevali h komercializaciji novega zdravila. Pri poskusu spodbuditve dodatnega zanimanja sta Komisija in Agencija leta 2014 pojasnili, da ni nujno, da načrt pediatričnih raziskav za izdajo dovoljenja za promet za pediatrično uporabo zajema vse starostne skupine, vendar je bil dosedanji vpliv omejen. Čeprav lahko to podjetjem omogoči, da raziskave usmerijo v najbolj prevladujoče dele pediatrične populacije, lahko dodatno zmanjša ciljno populacijo in morebitne prihodke. Pojem dovoljenja za promet za pediatrično uporabo se srečuje s podobnimi težavami kot vsak program za spodbujanje podjetij k vlaganju v dodatne raziskave znanih zdravilnih učinkovin, ki so že dolgo na trgu (spreminjanje namena uporabe). Razvijalci zdravil se bojijo, da dovoljenje za promet za pediatrično uporabo zdravnikom ne bo nujno preprečilo nadaljnje uporabe konkurenčnih zdravil, ki vsebujejo enako zdravilno učinkovino, vendar so odobrena za druge nenamenske indikacije in so cenejša, pa tudi cenejše nadomestke zdravil na ravni lekarn. Poleg tega plačniki nacionalnih zdravstvenih storitev na splošno niso pripravljeni plačati višje cene za taka zdravila. Glede na trenutno omejeno število odobrenih dovoljenj za promet za pediatrično uporabo ni mogoče preveriti niti tega, ali so ta tveganja utemeljena, niti ekonomske vrednosti nagrade v obliki dovoljenja za promet za pediatrično uporabo. Razpoložljivi podatki sicer kažejo, da so bile za zdravila, odobrena v okviru dovoljenj za promet za pediatrično uporabo, v več državah članicah sprejete pozitivne odločitve o povračilih in da so ta zdravila dobri poslovni primeri, vendar je to lahko le izjema od pravila, ki jo je mogoče delno utemeljiti na podlagi lastnosti zdravil in ne samo na podlagi pojma dovoljenja za promet za pediatrično uporabo. To kaže, da je tržni uspeh dovoljenja za promet za pediatrično uporabo odvisen od zapletenih dejavnikov, ki jih je težko obravnavati na ravni EU. Zadevajo odločanje na nacionalni ravni, ki je nižje v prodajni verigi in ne spada na področje uporabe prava EU. Zakonodajne spodbude ne morejo nadomestiti gospodarske uspešnosti. Po trditvah nekaterih bi bilo lahko dovoljenje za promet za pediatrično uporabo učinkovito v primeru, ko je potreben pripravek ali farmacevtska oblika, prilagojena otrokom. Čeprav je ta hipoteza teoretično utemeljena, oznaka dovoljenja za promet za pediatrično uporabo po izkušnjah ne jamči, da zdravniki ne bodo več predpisovali zdravil, ki niso prilagojena otrokom. 6.Stroški pediatričnih zdravil Uredba dodatno obremenjuje farmacevtska podjetja z zahtevo po izvajanju pediatričnih raziskav, ki jih drugače verjetno ne bi izvedla. To zahteva dodatne naložbe in spremljanje skladnosti. Vendar pa to obveznost povezuje s sistemom nagrad, da bi podjetjem omogočila kritje dodatnih predhodnih stroškov, ki so jih imela zaradi izpolnjevanja te obveznosti, z daljšimi obdobji varstva. V tem smislu se sistem EU razlikuje od sistema ZDA, v skladu s katerim pediatrične zahteve, ki jih naloži Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA), niso nagrajene, razen kadar podjetje na podlagi ustrezne pisne zahteve Uprave ZDA za hrano in zdravila prostovoljno izvede dodatne raziskave. Nagrada je na voljo, ko je načrt pediatričnih raziskav izveden, njegovi rezultati pa so navedeni v ustreznem dovoljenju za promet. Podjetje je do nagrade upravičeno, tudi če rezultati pediatričnih študij nazadnje ne utemeljijo pediatrične uporabe zdravilne učinkovine, saj je cilj nagrade nadomestiti stroške raziskav in ne njihovega določenega rezultata. Uredba razlikuje med dvema glavnima nagradama, tj. nagrado v obliki dodatnega varstvenega certifikata in nagrado za zdravila sirote. Nagradi se medsebojno izključujeta in imata različna namena, obe pa zavlačujeta vstop konkurenčnih zdravil na trg. Dodatni prihodek, ki ga nagradi zagotavljata, torej nazadnje krijejo plačniki nacionalnih zdravstvenih storitev in/ali bolniki, saj družba v času trajanja podaljšanja ekskluzivnosti nima koristi od povečane konkurence in nižjih cen. V skladu s členom 36 Uredbe lahko podjetje pridobi šestmesečno podaljšanje veljavnosti dodatnega varstvenega certifikata. Dodatni varstveni certifikat je avtonomna pravica sui generis, povezana z obstojem osnovnega patenta. Imetniku patenta nadomesti dolgotrajno obdobje za pridobitev dovoljenja za promet, v katerem patenta ne sme komercialno izkoriščati. Dodatni varstveni certifikat torej zagotavlja položaj, podoben patentni pravici, ki traja različno dolgo (od nič do največ pet let). To obdobje se lahko z dodatnim varstvenim certifikatom podaljša ali pa se njegovo trajanje spremeni v pozitivno, če je bilo prej negativno. Zanimivo je, da je zakonodajalec izbral zunanji sistem nagrad, povezan s patentnim statusom zdravila, in ne farmacevtsko specifičnega sistema nagrad v okviru zaščite regulatornih podatkov. Nagrada za zdravila sirote (člen 37) zajema dvoletno podaljšanje obdobja tržne ekskluzivnosti za zdravila sirote, tako da skupaj traja do 12 let. Eden od razlogov za uvedbo nagrade za zdravila sirote je bil ta, da je bila v času razprave o zakonodajnem predlogu uredbe večina zdravil, določenih kot zdravila sirote, brez patenta. Zato se je zdelo ustrezno, da se oblikuje alternativna nagrada, da bi dostop do nadomestila zagotovili tudi proizvajalcem zdravil sirot. Sistem Uredbe temelji na domnevi, da bi morala biti pediatrična zdravila, za katere je treba izvesti načrt pediatričnih raziskav, upravičena do nagrade po koncu postopka njihovega razvoja. Dejansko pa vsa podjetja nagrade niso uspela pridobiti. Podatki kažejo, da je bila nagrada doslej dodeljena le na podlagi 55 % izvedenih načrtov pediatričnih raziskav. Večina nagrad je bila v obliki podaljšanja veljavnosti dodatnega varstvenega certifikata. V nekaj primerih je bilo odobreno obdobje tržne ekskluzivnosti za zdravila sirote. Po pričakovanjih naj bi se sčasoma povečal delež zdravil, za katera bo dodeljena nagrada, saj podjetja tako svoje pediatrične raziskave začnejo bolje in prej načrtovati, vendar stopnja uspešnosti verjetno nikoli ne bo dosegla 100 %. 6.1.Nagrada v obliki dodatnega varstvenega certifikata Podaljšanje veljavnosti dodatnega varstvenega certifikata se pogosto šteje za najdragocenejšo nagrado. Do konca leta 2016 je bila nagrada v obliki dodatnega varstvenega certifikata podeljena za več kot 40 zdravil, podjetja pa so za ustrezne certifikate vložila prijavo na nacionalni ravni. Število podaljšanj veljavnosti dodatnega varstvenega certifikata, odobrenih v zadnjih 10 letih (več kot 500), kaže, da podjetjem nacionalni patentni uradi, pri katerih vložijo prijavo, nagrado redno dodeljujejo. Sistem nagrad torej deluje. Uporaba zunanjega sistema nagrad, povezanega z drugim pravnim instrumentom, pa hkrati povzroča zaplete in neučinkovitost. Dodatni varstveni certifikati so na primer nacionalni instrumenti, kar pomeni, da mora podaljšanje njihove veljavnosti odobriti nacionalni patentni urad v vsaki državi članici, v kateri je ta certifikat na voljo. Po mnenju nekaterih je ta postopek preveč zapleten. Poleg tega je treba prijavo za podaljšanje veljavnosti dodatnega varstvenega certifikata vložiti dve leti pred iztekom veljavnosti certifikata. V nekaterih primerih so bila podjetja zaradi tega prikrajšana za nagrado, saj niso pravočasno izvedla načrta pediatričnih raziskav. Na drugi strani ta rok podjetja spodbuja k pospešitvi izvedbe pediatričnih raziskav in zagotavlja, da se proizvajalci konkurenčnih generičnih zdravil dovolj vnaprej seznanijo z morebitnim podaljšanjem obdobja varstva, ki lahko vpliva na dajanje v promet generičnih kopij. Komisija je začela izvajati oceno uredbe o dodatnem varstvenem certifikatu, da bi ugotovila koristnost instrumenta. Njeni rezultati in posledice za prihodnost sistema dodatnega varstvenega certifikata še niso znani, vendar naj bi bili v prihodnjih mesecih. Vsaka posodobitev ali ponovno umerjanje lahko odpravi nekatere neučinkovitosti sistema dodatnega varstvenega certifikata, vendar lahko tudi neposredno vpliva na delovanje sistema nagrad za pediatrična zdravila in s tem tudi na samo Uredbo. Zato je treba rezultate te ocene upoštevati pri vsaki politični odločitvi o Uredbi. Denarna vrednost nagrad v obliki dodatnega varstvenega certifikata je močno odvisna od splošnega prihodka, ki ga neko zdravilo ustvari v obdobju, v katerem je zaščiteno z dodatnim varstvenim certifikatom. Konkurenca generičnih zdravil bo odložena za celotno zdravilo (tudi za uporabo pri odraslih), kar bo imetniku dovoljenja za promet zagotovilo dodatno obdobje prihodkov od premij. Doslej je to obdobje sovpadalo z obdobjem vrhunca prodaje. Novi tržni trendi pa lahko povzročijo skrajšanje obdobij donosnosti prihodkov. Tržni položaj zdravila lahko sčasoma oslabi zaradi vstopa novih inovativnih zdravil iz istega terapevtskega razreda na trg. Da bi lahko ocenili gospodarsko korist nagrade za podjetja, je treba najprej določiti regulativne stroške podjetij zaradi izvajanja načrta pediatričnih raziskav. Na podlagi zunanje študije, ki jo je naročila Komisija, skupni stroški Uredbe za vso industrijo po ocenah znašajo 2,1 milijarde EUR na leto. Ta podatek je izpeljan iz ekstrapolacije na podlagi 85 dejanskih načrtov pediatričnih raziskav. Skupni stroški za raziskave in razvoj v povprečju znašajo 18,9 milijona EUR na načrt pediatričnih raziskav, pri čemer vsak načrt v povprečju vključuje tri klinične študije. Poleg tega imajo podjetja splošne stroške v višini približno 720 000 EUR, povezane s prvo predložitvijo načrta pediatričnih raziskav in poznejšimi spremembami. Čeprav ta povprečja temeljijo na sorazmerno zanesljivi velikosti vzorca, ni mogoče popolnoma izključiti tveganj precenjevanja ali podcenjevanja. Poleg tega so ocene na podlagi povprečij povezane z odstopanji, zlasti v zvezi s stroški kliničnih preskušanj (fazi II in III), ki zajemajo največji delež stroškov za raziskave in razvoj. Kljub temu ti podatki kažejo, da dodatni stroški industrije zaradi Uredbe le nekoliko povišujejo skupne stroške razvoja zdravil.

Da bi te stroške primerjali z vrednostjo nagrade v obliki dodatnega varstvenega certifikata, je bilo posebej analiziranih osem zdravil. Ta izbor vključuje zdravila, za katera je bilo odobreno podaljšanje veljavnosti dodatnega varstvenega certifikata in ki jim je varstvo poteklo pred koncem leta 2014. Velikost vzorca je seveda precej majhna, saj je izključne pravice doslej izgubil le majhen del zdravil, za katera so bili izvedeni načrti pediatričnih raziskav, zato so bili podatki o vplivu take izgube na prihodke izpeljani na njihovi podlagi. Čeprav je treba podatke za ta zdravila razlagati z določeno mero previdnosti, zagotavljajo zanimiv vpogled v ekonomsko vrednost nagrade s primerjavo dejanskih prihodkov zaradi podaljšanja veljavnosti dodatnega varstvenega certifikata s hipotetičnimi prihodki brez tega podaljšanja. Pri tem je treba upoštevati, da so podjetja v prvih letih verjetno dajala prednost zdravilom z najvišjo ocenjeno donosnostjo naložb, ki izhaja iz podaljšanja veljavnosti dodatnega varstvenega certifikata. Podatki kažejo, da se cene zdravil z blagovno znamko pogosto začnejo nižati v prvem četrtletju po izgubi ekskluzivnosti, vendar v omejenem obsegu (do 20 %), nato pa se še dodatno znižajo. Med zdravili in državami so velike razlike, ki so najverjetneje povezane s konkurenčnostjo določenega terapevtskega trga in/ali nacionalnimi politikami za spodbujanje nadomestnih generičnih zdravil ter povzročajo znatno nihanje ekonomske vrednosti podaljšanja veljavnosti dodatnega varstvenega certifikata kot odstotka skupnega prihodka (med 10 in 93 %). Prilagojena ekonomska vrednost nagrade v obliki dodatnega varstvenega certifikata za zadevnih osem zdravil skupaj znaša 926 milijonov EUR, pri čemer prihodki izvirajo večinoma iz nekaj uspešnih zdravil, vključenih v vzorec. Medtem ko je ta podatek mogoče primerjati s povprečnimi stroški za raziskave in razvoj za posamezen načrt pediatričnih raziskav (18,9 milijona EUR), se lahko s podrobnejšim pristopom osredotočimo na razmerje med koristmi in stroški za vsako od osmih zdravil. To pomeni primerjavo ocenjenih koristi za družbo in zdravje otrok, ki izhajajo iz okrepljenega razvoja pediatričnih zdravil, s stroški za družbo zaradi dodatne monopolne rente, ki jo podjetje prejme v okviru sistema nagrad. Taka primerjava je raziskovalna, saj je treba pri njej opredeliti tako monetarno vrednost pozitivnega vpliva v smislu boljšega zdravljenja otrok in zmanjšanja nenamenske uporabe kot tudi možnost neželenih učinkov zdravil. Na podlagi modela, ki je bil razvit kot del ekonomske študije, dve od osmih zdravil kažeta zelo ugodno razmerje med koristmi in stroški za zdravstvene sisteme, izračunano za desetletno obdobje. To pomeni, da so koristi za družbo in zdravje v denarnem smislu večje od dodatnih stroškov zaradi dodatne monopolne rente. Vsa ostala zdravila za desetletno obdobje izkazujejo negativno razmerje med koristmi in stroški, zlasti zdravila, pri katerih izvedeni načrti pediatričnih raziskav niso privedli do nove pediatrične indikacije. Čeprav je še vedno koristno zagotovo vedeti, da se zdravilo za odrasle ne bi smelo uporabljati pri otrocih, je ekonomska vrednost take informacije bistveno manjša v primerjavi z zdravili, ki pediatričnim bolnikom zagotavljajo nove nadomestne metode zdravljenja. Te rezultate za posamezna zdravila pa bi bilo morda treba uskladiti z rezultati za zdravila, za katera je bilo treba izvesti načrt pediatričnih raziskav, vendar jim v ustreznem obdobju ni uspelo pridobiti nagrade (približno 45 %). Ti so zagotovili dragocene pediatrične informacije, ne da bi bilo treba družbi prispevati k stroškom, ki so nastali zaradi dodatnih monopolnih rent. Če se ta zdravila vključijo v enačbo, se rezultati izboljšajo, vendar razmerje med koristmi in stroški ostane negativno. Poleg tega lahko Uredba ustvari ekonomske učinke prelivanja zaradi dodatnih naložb v raziskave in razvoj novih in izboljšanih zdravil, ki spodbujajo dodatne naložbe in prispevajo k ustvarjanju delovnih mest, rasti in inovativni dejavnosti v številnih sektorjih. Bolj previdno ocenjena stopnja donosa letnih naložb v raziskave in razvoj pediatričnih zdravil v višini 2,1 milijarde EUR bi lahko po 10 letih ustvarila skupno družbeno korist v višini 6 milijard EUR. Ta ocenjena družbena korist je bistveno večja od ekonomske vrednosti podaljšanja veljavnosti dodatnega varstvenega certifikata, torej so koristi Uredbe za družbo v denarnem smislu večje od stroškov dodatne monopolne rente. 6.2.Nagrada za zdravila sirote Nagrado za zdravila sirote v obliki dveh dodatnih let tržne ekskluzivnosti je doslej prejelo sedem zdravil, od tega prvo leta 2014. V nekaterih primerih pa so podjetja prostovoljno opustila določitev zdravila kot zdravila sirote, da bi bilo zdravilo upravičeno do nagrade v obliki dodatnega varstvenega certifikata. To lahko pojasnimo z dejstvom, da nagrada v obliki dodatnega varstvenega certifikata ščiti vso skupino zdravil z določeno zdravilno učinkovino za različne terapevtske indikacije, medtem ko je nagrada za zdravila sirote omejena na zaščito uporabe zdravil sirot. Kadar se torej zdravila uporabljajo za pogosta in redka zdravstvena stanja, so lahko prihodki v času šestmesečnega podaljšanja veljavnosti dodatnega varstvenega certifikata višji kot v dodatnih dveh letih tržne ekskluzivnosti za zdravila sirote. K temu morda prispeva dejstvo, da ima vse več novo odobrenih zdravil sirot patentno zaščito (trenutno več kot 90 %), kar je pozitivna novica, saj kaže, da sistem iz uredbe o zdravilih sirotah privablja inovativna zdravila, ki temeljijo na novih raziskavah. Na drugi strani pa poudarja slabosti nagrade za zdravila sirote, ki je usmerjena predvsem v zdravila brez patenta in nima vgrajene prilagodljivosti, ki bi podjetjem omogočila ohranitev statusa zdravila kot zdravila sirote, medtem ko bi se potegovala za nagrado v obliki dodatnega varstvenega certifikata. V tej fazi in brez dodatnih študij ni mogoče oceniti ekonomske vrednosti nagrade za zdravila sirote na podlagi podobne velikosti vzorca kot za nagrado v obliki dodatnega varstvenega certifikata, glede na to, da je večina zdravil še vedno zaščitenih. Zato tudi ni mogoče analizirati dejanskega vpliva izgube ekskluzivnosti na prihodke. Glede na redkost bolezni in omejeno velikost ustreznega trga na primer ni zagotovljeno, da bodo generična zdravila na trg vstopala z enako hitrostjo kot zdravila, ki niso določena kot zdravila sirote, ali da bodo na trg sploh vstopila. Kljub temu se lahko za oceno ekonomske vrednosti uporabi ekonomski model, ki je podoben pristopu, ki se uporablja za izračun nagrade v obliki dodatnega varstvenega certifikata, z glavno razliko, da odlog namesto šest mesecev traja dve leti. 7.Izboljšano izvajanje Agencija in njen Odbor za pediatrijo sta v skladu z Uredbo primarno odgovorna za upravljanje načrtov pediatričnih raziskav, odlogov in opustitev. Zato ima Agencija ključno vlogo pri izvajanju Uredbe. Prizadeva si za to, da bi se učili iz izkušenj v prvih letih izvajanja in poenostavili mnenja o načrtih pediatričnih raziskav, da bi zmanjšali potrebo po njihovi spremembi, če se program bistveno ne spremeni. Čeprav podatki kažejo, da se je načrt pediatričnih raziskav v povprečju vsaj enkrat spremenil, so ta prizadevanja pomagala zmanjšati skupni delež sprememb. Najpogostejši vzroki za spremembo so časovni okviri (43 %) ali število otrok, vključenih v študijo (14 %). Poleg tega so bili na podlagi revizije smernic Komisije o obliki in vsebini načrtov pediatričnih raziskav iz leta 2014 uvedeni ukrepi za poenostavitev postopka sprejemanja načrtov. Agencija je leta 2015 uvedla tudi sestanke za zgodnjo interakcijo s podjetji, da bi omogočila vključevanje pediatričnih potreb v zgodnje faze razvoja zdravil. Na podlagi te izkušnje se ponovno proučuje pojem sodelovanja v razpravi o razvoju, usmerjenem v projekt, da bi omogočili razpravo o ustreznem časovnem poteku in vključitev pediatričnih ukrepov v okvir splošnega razvoja. Zagotavljanje razprave in izmenjave znanja o zdravilih z različnimi odbori in delovnimi skupinami v okviru njihove ustrezne pristojnosti je bistveni del funkcije usklajevanja, ki jo ima Agencija. Na področju razvoja pediatričnih zdravil to zlasti zadeva sodelovanje Odbora za pediatrijo z drugimi znanstvenimi odobri ali svetovalnimi delovnimi skupinami. Da bi omogočili tako sodelovanje, se izvajajo dejavnosti stalnega izboljševanja. Za poglobitev sodelovanja med regijami je bil leta 2007 oblikovan forum za razpravo („pediatrični grozd“), ki je namenjen redni izmenjavi informacij predvsem prek telekonferenc in v katerem sodelujejo člani Uprave ZDA za hrano in zdravila ter Agencije. Od takrat so se grozdu pridružile japonska agencija za zdravila in medicinske pripomočke (PMDA), Health Canada in avstralska uprava za terapevtske proizvode (TGS) kot opazovalka. Leta 2013 sta Agencija in njena partnerica v ZDA uvedli tako imenovane skupne komentarje o načrtih razvoja pediatričnih zdravil, ki so bili predloženi obema agencijama, tj. Agenciji in Upravi za hrano in zdravila, zato jih tudi obe pregledujeta. Čeprav ti komentarji in razprave med agencijama niso formalni in zavezujoči, so prispevali k uskladitvi stališč in preprečevanju nasprotujočih si zahtev o programu razvoja pediatričnih zdravil. Vseeno se Agencija in njen Odbor za pediatrijo pa tudi podjetja srečujejo s izzivom obravnavanja ključnih vidikov razvoja zdravil, kadar neke informacije še niso znane ter razprave še vedno temeljijo na domnevah in pomanjkljivih podatkih. To drži zlasti zato, ker je eden od ciljev načrtov razvoja pediatričnih zdravil vzpostaviti pravno varnost glede pričakovanj regulativnih organov od podjetij. Na drugi strani pa le zgodnje načrtovanje omogoča nemoteno vključevanje razvoja pediatričnih zdravil v splošni razvoj zdravil, namesto da bi se obravnaval postransko. Načeloma bi moralo prispevati tudi k (stroškovno) učinkovitejšim raziskavam in razvoju, saj na primer omogoča vključevanje pediatričnih bolnikov (npr. mladostnikov) v preskušanja za odrasle in v zgodnje načrtovanje razvoja farmacevtske oblike in sestave zdravil, s čimer bi zmanjšali skupne stroške razvoja. 8.Več kliničnih preskušanj pri otrocih Cilj Uredbe je zagotoviti, da se pred uporabo zdravila pri otrocih zberejo dokazi o njegovi kakovosti, varnosti in učinkovitosti. To pomeni več kliničnih raziskav pri otrocih pred odobritvijo zdravil. Razpoložljivi podatki kažejo precejšnje povečanje. Delež kliničnih preskušanj, ki vključujejo otroke, v zbirki podatkov Evropske unije o kliničnih preskušanjih (EudraCT) se je v obdobju 2007–2016 povečal za 50 %, in sicer z 8,25 % na 12,4 %. Poleg tega so se bistveno okrepile raziskave pri pediatričnih podpopulacijah, ki so se prej zanemarjale. Pred Uredbo se v okviru razvoja zdravil raziskave pri novorojenčkih skoraj niso izvajale. Z zakonodajo EU je na splošno mogoče ustrezno zagotoviti, da so pediatrične raziskave znanstveno utemeljene in etično dopustne. Teh vidikov ne upošteva le Odbor za pediatrijo pri Agenciji v presoji načrtov pediatričnih raziskav, temveč tudi nacionalni odbori za etiko in regulativni organi, odgovorni za odobritev posameznih kliničnih preskušanj. Uredba je spodbudila strokovno razpravo o optimalnem načrtu pediatričnih preskušanj. To vključuje pobude, povezane z izmenjavo dobre prakse, in razvoj novih znanstvenih smernic. K temu je prispevala vzpostavitev mreže raziskovalnih mrež pri Agenciji (Enpr-EMA), ki se je zaradi uspešnega dela razširila preko evropskih meja, saj so bile registrirane ameriške, kanadske in japonske nacionalne in multispecialistične mreže.

Spodbudila je tudi nadaljnji razvoj inovativnih konceptov preskušanj ter strategije modeliranja in simulacije za zmanjšanje števila potrebnih udeležencev v študiji. Poleg tega je Uredba usmerila pozornost v razpravo o vlogi, ki bi jo morali imeti otroci pri odločitvah o raziskavah. Pobude segajo od vzpostavitve svetovalnih skupin za mlade, razprave o ustreznih informacijah glede kliničnih študij za bolnike in starše do praktičnih vprašanj, kot so obrazci za soglasje. Vseeno pa so pediatrična preskušanja še vedno povezana s posebnimi izzivi. Težave pri pridobivanju udeležencev na primer pogosto povzročajo zamude pri opravljanju in končni izvedbi preskušanj. Poleg tega se pediatrična preskušanja pogosto izvajajo v več centrih in je na kraju preskušanj včasih prisotnih samo nekaj bolnikov, kar lahko povzroči operativne izzive, tudi v zvezi z ohranjanjem potrebnega osebja in strokovnjakov na kraju samem. Da bi dodatno podprli infrastrukturo za pediatrična klinična preskušanja, se je v okviru javno-zasebnega partnerstva, imenovanega „pobuda za inovativna zdravila“, ki ga financira EU, ob koncu leta 2016 začel izvajati projekt za vzpostavitev trajnostne vseevropske mreže za pediatrična klinična preskušanja. Poleg tega Komisija z nedavno pobudo za vzpostavitev evropskih referenčnih mrež podpira virtualne mreže, ki izvajalce zdravstvenih storitev po vsej Evropi povezujejo za zdravljenje kompleksnih ali redkih bolezni in zdravstvenih stanj, ki zahtevajo visoko specializirano obravnavo ter združitev znanja in virov. Nekatere tematske mreže, vključene v projekt, so posebej usmerjene v redke pediatrične bolezni. Spodbujale bodo sodelovanje in utrle pot dodatnim kliničnim raziskavam, ki prej morda niso bile izvedljive. Na splošno je Uredba spodbudila pediatrične raziskave. Priznano pa je, da so take raziskave usmerjene v razvoj zdravil. Razumevanje nekaterih osnovnih bolezni ali terapevtskih področij je še vedno pomanjkljivo. Dodatne osnovne raziskave samih bolezni bi torej pomagale omogočiti razvoj ustreznih zdravil in zagotoviti podlago zanj. Tega ni mogoče zagotoviti z Uredbo, temveč so potrebna dodatna prizadevanja in financiranje iz javnih in zasebnih virov. 9.Prihodnji izzivi Način razvoja zdravil se lahko zaradi znanstvenega napredka, tehnološkega razvoja in spreminjajočih se poslovnih modelov sčasoma spremeni. Najnovejši trend je med drugim personaliziran razvoj zdravil ali pojem personaliziranih zdravil, namenjen optimizaciji uporabe zdravil z njihovo usmeritvijo v posamezne gene bolnikov, tako da se bodo dejansko odzivali na zdravljenje. Eden od trendov je tudi večji vstop tehnoloških podjetij na trg, da bi prispevala k zdravljenju s tehnološko podprto podporo in storitvami za bolnike. Čeprav se zdi, da je večina teh novih razvojnih paradigem popolnoma združljiva z mehanizmom, uvedenim z Uredbo, lahko vplivajo na to, kako podjetja določajo prednostne naložbe in načrtujejo klinična preskušanja. Kratkoročno ti trendi verjetno ne bodo vplivali na Uredbo, saj je število novih zdravil v pozni razvojni fazi izredno veliko in bo do leta 2021 vsako leto danih v promet predvidoma 45 novih zdravilnih učinkovin. Vseeno je treba pri načrtovanju pediatričnih raziskav poskrbeti za potrebno prilagodljivost za uvedbo teh trendov, hkrati pa otrokom omogočiti, da te nove pojme, kot so personalizirana zdravila, v celoti izkoristijo. Na bolj razčlenjeni ravni je treba upoštevati tudi to, da je izvajanje Uredbe povezano s precejšnjim vlaganjem virov Agencije pa tudi držav članic, in sicer z imenovanjem članov v Odbor za pediatrijo in prispevanjem k presoji načrtov pediatričnih raziskav ali rezultatov prejšnjih ali novih pediatričnih preskušanj, ki so jih predložila podjetja. Uredba navaja, da lahko vlagatelji te postopke izkoriščajo, ne da bi jim bile zaračunane pristojbine, kar je del spodbud za omogočanje razvoja pediatričnih zdravil. Dokler ni dokazov, da je odsotnost pristojbin doslej negativno vplivala na kakovost presoje, dolgoročni vpliv na ustrezno delovanje sistema ostaja neznan. Komisija bo pri oceni sistema pristojbin Agencije, ki jo trenutno izvaja, preverila tudi stroške presojanja načrtov pediatričnih raziskav. 10.Sklep Uredba o pediatriji je znatno vplivala na razvoj pediatričnih zdravil v EU. Poskrbela je za to, da je razvoj pediatričnih zdravil postal sestavni del splošnega razvoja zdravil. Ta rezultat ne bi bil dosežen brez posebne zakonodaje in poudarja njen nadaljnji pomen. Poleg tega so ukrepi, sprejeti za izboljšanje njenega izvajanja, sčasoma okrepili njeno učinkovitost. V ekonomskem smislu Uredba zagotavlja na splošno pozitivne rezultate s socialno-ekonomskega vidika, kar kaže, da je ta neposredna naložba v izboljšanje dostopnosti pediatričnih zdravil ustrezna. Zdi se, da kombinacija obveznosti in nagrad učinkovito preusmerja pozornost v razvoj pediatričnih zdravil. Vseeno je bila uporaba nagrad omejena na 55 % izvedenih načrtov pediatričnih raziskav in obstajajo primeri prevelikih ali premajhnih nadomestil, kar poudarja določene omejitve obstoječega sistema. Uspešen ni bil niti pojem dovoljenja za promet za pediatrično uporabo, ki vključuje posebno nagrado. Povečanje pediatričnih raziskav in števila novih zdravil s posebnimi pediatričnimi indikacijami je spodbudno in bo sčasoma prispevalo k zmanjšanju nenamenske uporabe zdravil za odrasle pri pediatrični populaciji. Ti pozitivni rezultati pa niso enakomerno razporejeni po vseh terapevtskih področjih, temveč so osredotočeni le na nekatere, kjer so raziskave pogosto prednostno usmerjene v odrasle namesto otroke. Glede na to je Uredba najučinkovitejša na področjih, na katerih se potrebe odraslih in pediatričnih bolnikov prekrivajo. Zlasti za bolezni, ki so pri otrocih redke in/ali edinstvene in ki so v veliko primerih podprte tudi z zakonodajo na področju zdravil sirot, se pomembni terapevtski napredki doslej pogosto še niso pokazali v praksi. Vprašanji, zakaj je temu tako in zakaj nagrada za zdravila sirote v nekaterih primerih razvoja pediatričnih zdravil ne more spodbuditi podobno kot razvoja zdravil sirot za odrasle, je treba dodatno proučiti. Zato in pred predlaganjem kakršnih koli sprememb namerava Komisija podrobneje proučiti skupne učinke uredbe o zdravilih sirotah in uredbe o pediatriji s skupno oceno teh dveh pravnih instrumentov, namenjenih podpiranju razvoja zdravil za podpopulacije, ki jih še posebno potrebujejo. Glede na to, da so pomanjkljivosti, opredeljene v tem poročilu, pogosto povezane s pediatričnimi boleznimi, ki se uvrščajo med redka zdravstvena stanja, bo le tako skupno prizadevanje po potrebi zagotovilo prilagajanje ustreznih parametrov. To poročilo ne zaznamuje konca, temveč pomemben vmesni korak v razpravi o skupni viziji glede prihodnjih parametrov za pediatrična zdravila in zdravila sirote. Cilj dodatne ocene v podporo temu procesu je do leta 2019 zagotoviti rezultate, na podlagi katerih bo lahko naslednja Komisija sprejela informirano odločitev o morebitnih možnostih politike. Omogočila bo tudi upoštevanje prihodnjih rezultatov ocene dodatnega varstvenega certifikata za prihodnost uredbe o pediatriji. Medtem si Komisija prizadeva za oblikovanje pozitivne agende konkretnih ukrepov, da bi skupaj z Agencijo po potrebi poenostavila obstoječo uporabo in izvajanje. To vključuje: ·zagotavljanje dodatne preglednosti odobrenih novih zdravil s pediatričnimi indikacijami; ·analizo izkušenj z uporabo odlogov in upoštevanje sprememb v praksi, da bi zagotovili hitrejšo izvedbo načrtov pediatričnih raziskav; ·ponovno proučitev procesov in pričakovanj v zvezi z obravnavanjem vlog za načrte pediatričnih raziskav in po potrebi prilagoditev ustrezne smernice Komisije; ·proučitev možnosti za razpravo o pediatričnih potrebah v odprtem in preglednem dialogu, ki bo vključeval vse ustrezne zainteresirane strani, kot so akademiki, izvajalci zdravstvenih storitev, bolniki/izvajalci oskrbe, mreže za pediatrična klinična preskušanja, industrija in regulativni organi;