Predlog UREDBA EVROPSKEGA PARLAMENTA IN SVETA o kliničnem preskušanju zdravil za uporabo v humani medicini in razveljavitvi Direktive 2001/20/ES /* COM/2012/0369 final - 2012/0192 (COD) */





OBRAZLOŽITVENI MEMORANDUM 1. OZADJE PREDLOGA Klinična preskušanja, kot so opredeljena v Direktivi 2001/20/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 4. aprila 2001 o približevanju zakonov in drugih predpisov držav članic v zvezi z izvajanjem dobre klinične prakse pri kliničnem preskušanju zdravil za ljudi[1], so raziskave zdravil na ljudeh, kjer se zdravila ne uporabljajo v skladu z običajno klinično prakso, ampak na podlagi protokola raziskave. Klinična preskušanja se izvajajo v mnogih različnih okoliščinah. Vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom in publikacije v medicinskih revijah temeljijo na podatkih iz kliničnih preskušanj. Zato so klinična preskušanja nepogrešljiv del kliničnih raziskav, ki so bistvene za razvoj zdravil in izboljšanje zdravljenja. Brez kliničnih preskušanj ne bi bilo novih zdravil, nadaljnjega razvoja že obstoječih zdravil in izboljšanja postopkov zdravljenja z zdravili zaradi novih dokazov. V EU/EGP je letno oddanih približno 4 400 vlog za klinična preskušanja[2]. Približno 60 % kliničnih preskušanj sponzorira farmacevtska industrija, 40 % pa druge zainteresirane strani, na primer akademski krogi. Približno 24 % vseh kliničnih preskušanj, za katera so bile v EU oddane vloge, je mednarodnih, kar pomeni, da gre za klinična preskušanja, ki naj bi bila izvedena v vsaj dveh državah članicah. Čeprav se zdi, da gre za razmeroma majhen delež, sodeluje v teh 24 % kliničnih preskušanj okoli 67 % vseh udeležencev kliničnih preskušanj. To pomeni, da je v povprečju klinično preskušanje, v katerem sodeluje več kot 40 oseb, izvedeno v več državah članicah. Klinična preskušanja, ki potekajo samo v eni državi, so večinoma manjše študije z majhnim številom udeležencev. Direktiva 2001/20/ES je uvedla pomembne izboljšave glede varnosti in etične neoporečnosti kliničnih preskušanj v EU ter glede zanesljivosti podatkov iz kliničnih preskušanj. Vendar pa je direktiva o kliničnih preskušanjih zelo verjetno del zakonodaje EU s področja farmacevtskih izdelkov, ki je deležna največ kritik. Kritike prihajajo od vseh zainteresiranih strani – pacientov, industrije in akademskih krogov. Podatki, ki so na voljo, potrjujejo to kritiko: · število vlog za klinična preskušanja se je od leta 2007 do 2011 zmanjšalo za 25 %[3]; · stroški izvedbe kliničnih preskušanj so se povečali. Komercialni sponzorji potrebujejo danes dvakrat toliko osebja (+107 %) za obravnavo postopka odobritve kliničnega preskušanja kot pred uporabo Direktive 2001/20/ES; pri majhnih podjetjih pa so se stroški še bolj povečali. Upravni stroški nekomercialnih sponzorjev so se zaradi povečanja upravnih zahtev kot posledice uporabe Direktive 2001/20/ES povečali za 98 %. Poleg tega so se od začetka izvajanja Direktive 2001/20/ES zavarovalne premije za komercialne sponzorje povečale za 800 %; · povprečni zamik pri začetku kliničnih preskušanj se je povečal za 90 % in zdaj znaša 152 dni. Upad števila kliničnih preskušanj seveda ni zgolj in izključno posledica uporabe Direktive 2001/20/ES. Vendar pa je Direktiva 2001/20/ES v mnogočem neposredno vplivala na stroške in izvedljivost kliničnih preskušanj, kar je povzročilo upad števila kliničnih preskušanj v EU. Poleg tega so se zaradi regulativnih zahtev Direktive 2001/20/ES in posledičnih stroškov okrepili tudi drugi dejavniki za dvig stroškov (na primer stroški plač in potreba po izvedbi mednarodnih študij zaradi zagotavljanja potrebnega števila udeležencev). Zato se zdi, da so obstoječe določbe Direktive 2001/20/ES ovirale izvedbo kliničnih preskušanj v Evropi. Komisija mora zato ukrepati. 2. REZULTATI POSVETOVANJ Z ZAINTERESIRANIMI STRANMI IN OCENA UČINKA Med pripravo ocene učinka za ta predlog je Komisija opravila javni posvetovanji, prvo od 9. oktobra 2009 do 8. januarja 2010 in drugo od 9. februarja do 13. maja 2011. Pri obeh javnih posvetovanjih so bila izpolnjena vsa „splošna načela in minimalni standardi za posvetovanje Komisije z zainteresiranimi stranmi“. Komisija je objavila odzive in njihov povzetek. Komisija se je od leta 2009 večkrat sestala z zainteresiranimi stranmi in prisluhnila njihovi oceni delovanja direktive o kliničnih preskušanjih ter z njimi razpravljala o vplivu morebitnih možnosti politik. 31. marca 2011 je organizirala obsežno delavnico z zainteresiranimi stranmi, na kateri je pojasnila nekatere točke iz koncepta, predloženega v javno posvetovanje. Pripravila je tudi oceno učinka v skladu s svojimi smernicami za oceno učinka in rezultate objavila v poročilu o oceni učinka. 3. PRAVNI ELEMENTI PREDLOGA 3.1. Področje uporabe (poglavji 1 in 2 predlagane uredbe) Področje uporabe predlagane uredbe je skoraj povsem enako področju uporabe Direktive 2001/20/ES. Področje uporabe je omejeno na klinične raziskave zdravil, vendar je zelo široko, saj izključuje le klinične študije, ki ne vključujejo „intervencije“ (npr. raziskave med zdravniki brez dodatne intervencije ali „iskanja vzorcev v podatkih“). Pravila za „neintervencijske študije“, ki so študije o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet in jih prostovoljno ali v skladu z obveznostmi, ki jih nalaga pristojni organ za promet z zdravili, začne, vodi ali financira imetnik dovoljenja za promet z zdravilom, so določena v Direktivi 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini[4]. 3.2 Postopek odobritve in dokumentacija vloge (oddaja, ocena, sklep; poglavja 2, 3, 14 in 15 predlagane uredbe) V predlogu je predstavljen nov postopek odobritve kliničnih preskušanj na podlagi naslednjih smernic: · usklajene dokumentacije vloge, v kateri so delno kodificirane obstoječe smernice Komisije iz zvezka 10 EudraLex; · enotnega portala za oddajo vlog za izvedbo kliničnega preskušanja, povezanega s podatkovno zbirko EU. Ta portal upravlja Evropska komisija in je za sponzorje brezplačen; · prilagodljivega in hitrega postopka ocenjevanja brez vzpostavljanja nove, centralne birokracije. Ta postopek v glavnem nadzirajo države članice. Pri oceni sodelujejo vse države članice, v katerih namerava sponzor izvesti klinično preskušanje; · jasnega mehanizma za določitev „države članice poročevalke“; · jasnih rokov s konceptom tihe odobritve, da se zagotovi skladnost; · koordinacijskega in svetovalnega foruma, v okviru katerega bi se reševale morebitne težave pri postopku odobritve. Ta forum upravlja in mu predseduje Komisija. · jasne razmejitve med vidiki, pri katerih države članice sodelujejo pri ocenjevanju, in značilno etičnimi ali nacionalnimi/lokalnimi vidiki, ki jih države članice ocenjujejo posamično; · možnosti, da lahko država članica v nekaterih natančno opredeljenih primerih odstopi od sklepov ocene vloge za izvedbo kliničnega preskušanja („kvalificiran odstop“); · vsaka država članica sama določi organizacijsko strukturo in notranje pristojnosti za oceno odobritve kliničnega preskušanja, če pri tem upošteva mednarodne smernice o neodvisnosti ocenjevalcev; · hitrega postopka za „razširitev“ kliničnega preskušanja v dodatno državo članico; · če se klinično preskušanje po odobritvi spremeni, je za spremembo potrebna odobritev samo, če ta znatno vpliva na varnost ali pravice udeležencev ali na zanesljivost in ponovljivost podatkov iz kliničnega preskušanja. Bistveni element pravil za odobritev kliničnega preskušanja je jasna razlika med vidiki, pri katerih države članice sodelujejo pri ocenjevanju vloge za odobritev kliničnega preskušanja (člen 6 predlagane uredbe), in vidiki, ki jih države članice same ocenjujejo (člen 7 predlagane uredbe). To so značilno nacionalni (na primer odškodninska odgovornost), etični (na primer prostovoljna privolitev po poučitvi) ali lokalni (na primer primernost mest kliničnega preskušanja) vidiki. Vendar pa to razlikovanje ne posega v delo organa, ki v državi članici ocenjuje vlogo. Predlog ne posega v notranjo organizacijo organov države članice, ki so vključeni v odobritev (ali neodobritev) kliničnega preskušanja. Države članice same določijo organizacijsko strukturo za uskladitev s postopkom odobritve iz te uredbe. Zato predlagana uredba v nasprotju z Direktivo 2001/20/ES ne določa, kateri organ ali organi v državi članici odobrijo (ali ne odobrijo) klinično preskušanje. Predlagana uredba zato ne ureja ali usklajuje natančnega delovanja odborov za etična vprašanja, ne predpisuje sistematičnega sodelovanja na operativni ravni med odbori za etična vprašanja v EU niti ne omejuje njihovega dela na ocenjevanje izključno etičnih vprašanj (znanosti in etike ni mogoče ločiti). Predlog zato prepušča posameznim državam članicam, da same določijo dodelitev nalog različnim nacionalnim organom. Pomembno je le, da države članice v rokih, določenih v zakonodaji, zagotovijo neodvisno, visokokakovostno oceno. Poleg tega je nujno zagotoviti preglednost glede vprašanj, ki se obravnavajo v sodelovanju med državami članicami, in tistimi vprašanji, ki jih države članice obravnavajo posamično vsaka zase zaradi njihovega značilno nacionalnega, lokalnega ali etičnega značaja. Tako predlagana uredba še vedno določa, da mora vsako vlogo za klinično preskušanje skupno oceniti ustrezno število neodvisnih oseb, ki so skupaj ustrezno usposobljene in imajo izkušnje z vseh ustreznih področij, vključno s pogledi nestrokovnjakov. Predlog je tako še vedno usklajen z mednarodnimi smernicami in zagotavlja temeljito, neodvisno in visokokakovostno oceno vloge za klinično preskušanje po celi EU, ne da bi pri tem posegal v pristojnosti držav članic za določitev svojih notranjih postopkov odločanja o vlogi za odobritev kliničnega preskušanja. 3.3. Povezava z „znanstvenim svetovanjem“ Neodvisno od ureditve kliničnih preskušanj so lahko regulativni organi vključeni v pripravljalno fazo preskušanja kot pomoč pri pripravi protokola[5], načrta pediatričnih raziskav[6], znanstvenega svetovanja[7] in študij o varnosti/učinkovitosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet[8] (v nadaljnjem besedilu: znanstveno svetovanje). Predlagana uredba iz dveh razlogov ločuje znanstveno svetovanje od odobritve kliničnega preskušanja: · sodelovanje regulativnih organov pri znanstvenem svetovanju se vsebinsko popolnoma razlikuje od odobritve kliničnega preskušanja; pri prvem gre namreč za določitev želenih kliničnih podatkov za morebitno odobritev ali poznejšo potrditev dovoljenja za promet z zdravilom, pri drugem pa za ugotovitev sprejemljivosti kliničnega preskušanja glede varnosti in pravic pacientov ter zanesljivosti in ponovljivosti podatkov. Povsem razumljivo je (in to se je v preteklosti že zgodilo), da pride pri teh dveh pristopih do nasprotujočih si rezultatov: čeprav je s stališča prihodnjega imetnika dovoljenja za promet z zdravilom morda zaželeno pridobiti nekatere klinične podatke na podlagi preskusov na ljudeh, pa navedena klinična preskušanja morda niso sprejemljiva s stališča zaščite udeležencev; · zakonodaja o kliničnih preskušanjih v EU obravnava klinična preskušanja teoretično, tj. neodvisno od tega, ali se bodo rezultati uporabljali za prihodnje vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom ali za drug namen (denimo izboljšanje strategij zdravljenja, primerjavo zdravljenja z drugimi zdravili in drugo). Ta razlika se običajno obravnava pri primerjavi „komercialnih“ in „akademskih“ kliničnih preskušanj. Slednje predstavljajo približno 40 % kliničnih preskušanj, za katera so bile v EU oddane vloge. Zato koncept združevanja znanstvenega svetovanja in odobritev kliničnih preskušanj ne bi bil primeren za več kot tretjino vseh kliničnih preskušanj. Namen predloga pa je spodbuditi prav ta „akademska“ klinična preskušanja. 3.4. Zaščita udeležencev in prostovoljna privolitev po poučitvi (poglavje 5 predlagane uredbe) V skladu s členom 3(2)a Listine EU o temeljnih pravicah se noben poseg na področju medicine in biologije ne sme izvesti brez svobodne in prostovoljne privolitve zadevne osebe po poučitvi. Pravo EU mora biti usklajeno s tem načelom. O pravilih za zaščito udeležencev in prostovoljni privolitvi po poučitvi se je veliko razpravljajo med zakonodajnim postopkom za sprejetje Direktive 2001/20/ES. Predlagana uredba ne spreminja vsebine teh pravil, razen ko gre za klinična preskušanja v nujnih primerih (glej spodnji odstavek). Vendar pa so bile pri pripravi predlagane uredbe nekatere določbe zaradi jasnosti prerazporejene in po potrebi skrajšane. Določbe o postopku odobritve so bile na primer premaknjene v poglavji 2 in 3 predlagane uredbe, določbe o odškodninah pa v poglavje 12 predlagane uredbe. Direktiva 2001/20/ES ne obravnava kliničnih preskušanj v nujnih primerih, v katerih zaradi nujnosti zdravljenja ni mogoče pridobiti svobodne in prostovoljne privolitve udeleženca ali njegovega zakonitega zastopnika po poučitvi („klinična preskušanja v nujnih primerih“), zato so bile dodane posebne določbe o kliničnih preskušanjih v nujnih primerih v skladu z obstoječimi mednarodnimi smernicami o teh vprašanjih. Poleg tega se glede varovanja osebnih podatkov uporabljajo določbe Direktive 95/46/ES[9] in Uredbe (ES) št. 45/2001[10]. V podatkovni zbirki EU se ne bodo hranili nobeni osebni podatki udeležencev v kliničnem preskušanju. Pomembno je, da se osebni podatki raziskovalcev, ki so morda shranjeni v podatkovni zbirki EU, hranijo v skladu z izjemo iz člena 17(3)(b) predloga uredbe Evropskega parlamenta in Sveta o varstvu posameznikov pri obdelavi osebnih podatkov in o prostem pretoku takih podatkov (splošna uredba o varstvu podatkov). Če se pri kliničnem preskušanju ugotovijo primeri kršitev, bi bilo pomembno slediti vsem kliničnim preskušanjem, pri katerih so sodelovali isti raziskovalci, tudi več let po koncu teh kliničnih preskušanj. 3.5. Varnostna poročila (poglavje 7 predlagane uredbe) V pravilih za varnostna poročila so upoštevana načela veljavnih mednarodnih smernic. V primerjavi z Direktivo 2001/20/ES so bila naslednja pravila racionalizirana, poenostavljena in posodobljena: · možnost neporočanja raziskovalca sponzorju o neželenih dogodkih, če je tako določeno v protokolu; · sponzor neposredno vnaša podatke o sumu na nepričakovane resne neželene učinke v evropsko podatkovno zbirko EudraVigilance; · poenostavljena predložitev sponzorjevega letnega varnostnega poročila. Letnega varnostnega poročila ni treba predložiti za odobrena zdravila v preskušanju, ki se uporabljajo v skladu z odobreno indikacijo. Za ta zdravila se uporabljajo običajna pravila o farmakovigilanci. Podrobnosti o pravilih za varnostna poročila, v katerih so delno kodificirane obstoječe smernice Komisije[11], so navedene v prilogi k predlagani uredbi. S tem se bo olajšalo posodabljanje obstoječih pravil z delegiranimi akti glede na tehnološki napredek ali mednarodne uskladitve predpisov. Evropska podatkovna zbirka EudraVigilance za namene dejavnosti farmakovigilance v skladu z Direktivo 2001/83/ES in Uredbo (ES) št. 726/2004 že obstaja, vzdržuje in upravlja pa jo Evropska agencija za zdravila. Že Direktiva 2001/20/ES se sklicuje na to podatkovno zbirko in na vlogo Evropske agencije za zdravila pri njenem upravljanju. Predlagana uredba glede tega ne uvaja nobenih sprememb. 3.6. Izvedba preskušanja (poglavje 8 predlagane uredbe) Direktiva 2001/20/ES vključuje razmeroma malo pravil o dejanskem izvajanju preskušanj. Ta pravila so delno že zajeta v Direktivi Komisije 2005/28/ES z dne 8. aprila 2005 o načelih in podrobnih smernicah za dobro klinično prakso v zvezi z zdravili v preskušanju za humano uporabo ter o zahtevah za pridobitev dovoljenja za proizvodnjo ali uvoz takšnih izdelkov[12], delno pa v smernicah Komisije. V predlagani uredbi so ta pravila združena. 3.7. zdravila v preskušanju in pomožna zdravila, proizvodnja, označevanje (poglvja 9 do 10 predlagane uredbe) Zdravila za raziskave in razvojna preskušanja ne sodijo na področje uporabe Direktive 2001/83/ES, vključno s pravili za proizvodnjo, uvoz in označevanje. Pravila so vključena v Direktivo 2001/20/ES, Direktivo 2005/28/ES in smernice Komisije. V predlagani uredbi so ta pravila združena. Nova pravila še naprej temeljijo na pojmu „zdravila v preskušanju“. Vendar pa so predlagana nova pravila jasnejša glede tega, da so lahko zdravila v preskušanju odobrena, kar pomeni, da so v skladu z Direktivo 2001/83/ES že bila dana v promet. Poleg tega pa so izkušnje z uporabo Direktive 2001/20/ES pokazale potrebo po jasni opredelitvi zdravil, ki se uporabljajo pri kliničnem preskušanju in niso zdravila v preskušanju. Za ta „pomožna zdravila“ (v izvedbenih smernicah Komisije so poimenovana „zdravila, ki niso v preskušanju“) bodo veljala sorazmerna pravila o proizvodnji in označevanju. 3.8. Sponzorji, sosponzorstvo, kontaktna oseba v EU (poglavje 11 predlagane uredbe) Vsako klinično preskušanje mora imeti „sponzorja“, tj. pravno ali fizično osebo, ki je zadolžena za začetek in upravljanje kliničnega preskušanja. Vendar se ta „odgovornost“ ne sme zamenjevati z „odškodninsko odgovornostjo“ za škodo, ki jo je utrpel pacient. Pravila o odškodninski odgovornosti temeljijo na veljavni nacionalni zakonodaji s področja odškodninske odgovornosti in so neodvisna od odgovornosti sponzorja. Zaradi „odgovornosti“ sponzorja se tako priporoča samo en sponzor na posamezno klinično preskušanje. Z enim „glavnim sponzorjem“ se namreč najučinkoviteje zagotavlja, da so vse informacije o celotnem kliničnem preskušanju predložene organom za nadzor kliničnega preskušanja in da se sprejmejo vsi ustrezni ukrepi. Vendar pa klinična preskušanja vse pogosteje načrtujejo razmeroma nepovezane skupine znanstvenikov ali znanstvenih organizacij v eni ali več državah članicah. Te skupine se v nekaterih primerih zaradi praktičnih ali pravnih razlogov težko odločijo, kdo med njimi bo „glavni sponzor“. Te skupine imajo lahko tudi praktične ali pravne težave pri skupnem oblikovanju enega pravnega subjekta, ki bo imel vlogo „glavnega sponzorja“. Zaradi odpravljanja te težave in hkratnega zagotavljanja učinkovitosti nadzora kliničnega preskušanja uvaja predlagana uredba pojem „sosponzorstva“. Na začetku so vsi sosponzorji odgovorni za celotno klinično preskušanje. Vendar pa predlagana uredba omogoča, da si sosponzorji med sabo „razdelijo“ odgovornosti za klinična preskušanja. Tudi če si sosponzorji med sabo razdelijo odgovornosti, so vsi sosponzorji še vedno zadolženi za določitev sponzorja, ki lahko sprejme ukrepe na zahtevo države članice in lahko daje informacije o kliničnem preskušanju kot celoti. Obveznosti sponzorja niso odvisne od kraja, kjer ima sedež – v EU ali v tretji državi. Če ima sponzor sedež v tretji državi, mora predložiti podatke o kontaktni osebi v EU, da se zagotovi učinkovit nadzor kliničnega preskušanja. Komunikacija z navedeno kontaktno osebo se šteje kot komunikacija s sponzorjem. 3.9. Odškodnine (poglavje 12 predlagane uredbe) Direktiva 2001/20/ES je uvedla „obvezno zavarovanje/odškodninski mehanizem“. Zaradi tega obveznega zavarovanja/odškodninskega mehanizma so se znatno povečali stroški in upravno breme pri izvajanju kliničnih preskušanj, vendar ni dokazov, da so se število odškodnin ali zneski zanje povečali z začetkom veljavnosti Direktive. Predlagana uredba priznava, da klinična preskušanja v vseh primerih ne pomenijo dodatnega tveganja za udeležence v primerjavi z zdravljenjem v skladu z običajno klinično prakso. Zato v primerih, kadar ni dodatnega tveganja ali je to zanemarljivo, ni treba zagotoviti posebnega nadomestila za škodo (bodisi iz zavarovanja ali odškodninskega mehanizma) za klinično preskušanje. V teh primerih zavarovanje odškodninske odgovornosti zdravnika, ustanove ali zdravila zagotavlja zadostno kritje. Če pa klinični preskus pomeni dodatno tveganje, predlagana uredba zavezuje sponzorja, da zagotovi nadomestilo – bodisi iz zavarovanja ali odškodninskega mehanizma. V zvezi s tem predlagana uredba zavezuje države članice, da vzpostavijo nacionalni neprofitni odškodninski mehanizem. To bo še posebno koristno za „nekomercialne sponzorje“, saj jim bo tako zagotovljeno kritje za morebitna nadomestila. Ti nekomercialni sponzorji so imeli od uvedbe obveznega zavarovanja/odškodninskega mehanizma z Direktivo 2001/20/ES veliko težav pri kritju nadomestil. 3.10. Nadzor (poglavje 13 predlagane uredbe) Določbe o uradnem nadzoru temeljijo predvsem na Direktivi 2001/20/ES. Predlagana uredba za namene nadzora določa pravno podlago, ki osebju Komisije omogoča, da v državah članicah in v tretjih državah opravlja nadzor v okviru pravnega reda EU na področju zdravil za uporabo v humani medicini in kliničnih preskušanj. 3.11. Razveljavitve in začetek veljavnosti (poglavje 19 predlagane uredbe) Predlagana uredba obravnava vidike, ki jih ureja Direktiva 2001/20/ES. Navedena direktiva se zato razveljavi. Zaradi zagotovitve nemotenega prehoda z določb (prenesene) Direktive 2001/20/ES na to uredbo se tri leta po datumu začetka uporabe te uredbe uporabljajo določbe obeh aktov. To bo zlasti glede postopka odobritve olajšalo prehod. 3.12 Poenostavitev bistvenih pravil za klinična preskušanja odobrenih zdravil in klinična preskušanja z minimalno intervencijo Uredba o kliničnih preskušanjih obravnava dve vrsti tveganj: tveganje za varnost udeležencev in tveganje glede zanesljivosti podatkov. Prva vrsta tveganja se lahko zelo razlikuje, odvisno od vrste dejavnikov, zlasti naslednjih: · obsega znanja in predhodnih izkušenj z zdravilom v preskušanju (zlasti glede tega, ali je zdravilo v preskušanju odobreno v EU) ter · vrste intervencije (od preprostega odvzema krvnega vzorca do zahtevnejše biopsije). Direktiva 2001/20/ES je deležna precej kritik, ker v zadostni meri ne upošteva teh razlik pri tveganju. Obveznosti in omejitve iz Direktive 2001/20/ES se namreč večinoma uporabljajo ne glede na tveganje za varnost udeleženca. Ta vidik je natančno obravnavan v poročilu o oceni učinka. Na podlagi te ocene učinka so bili v celotni predlagani uredbi natančno upoštevani vidiki sorazmernosti tveganja. 3.13. Pravna oblika uredbe Predlagano pravno besedilo ima obliko uredbe in nadomešča Direktivo 2001/20/ES. Pravna oblika uredbe zagotavlja usklajen postopek za oddajo vlog za odobritev kliničnih preskušanj in njihovih bistvenih sprememb. Izkušnje kažejo, do kakšnih težav lahko pride, če se države članice pri sodelovanju opirajo na „podobne, vendar različne“ prenesene nacionalne predpise. Samo pravna oblika uredbe zagotavlja, da države članice vloge za odobritev kliničnega preskušanja ocenjujejo na podlagi enakega besedila in ne na podlagi različnih prenesenih nacionalnih ukrepov. To ne velja samo za celoten postopek odobritve, ampak tudi za vsa druga vprašanja, ki so obravnavana v tej uredbi, denimo varnostna poročila med kliničnimi preskušanji in zahteve glede označevanja zdravil, ki se uporabljajo pri kliničnem preskušanju. Poleg tega so izkušnje pokazale, da so države članice zlorabile postopek prenosa v nacionalno zakonodajo za uvajanje dodanih postopkovnih zahtev. Pravna oblika uredbe pomeni tudi pomembno poenostavitev. Nadomestitev prenesenih ukrepov na nacionalni ravni omogoča, da ustrezni akterji načrtujejo in izvajajo klinična preskušanja, vključno z mednarodnimi kliničnimi preskušanji, na podlagi enega regulativnega okvira, ne pa na podlagi mozaika 27 nacionalnih okvirov v prenesenih predpisih držav članic. Kljub pravni obliki uredbe pa bo regulativni okvir na ravni EU na nekaterih področjih dopolnjen z nacionalnimi predpisi: denimo s pravili o določitvi „zakonitega zastopnika“ udeleženca ter bistvenimi pravili o odškodninski odgovornosti za škodo. 3.14. Pristojnosti, dvojna pravna podlaga in subsidiarnost Predlagana uredba tako kot Direktiva 2001/20/ES temelji na členu 114 Pogodbe o delovanju Evropske unije (PDEU). Predlagana uredba temelji tudi na členu 168(4)(c) PDEU. Predlagana uredba temelji na členu 114 PDEU, saj je njen namen uskladiti regulativni okvir za klinična preskušanja. Poleg tega je cilj predlagane uredbe prispevati k uskladitvi pravil za farmacevtske izdelke, dane v promet, vključno z dovoljenji za promet z njimi. Nazadnje je cilj predlagane uredbe uskladiti pravila za zdravila, ki se uporabljajo v kliničnem preskušanju, tako da bo omogočen njihov prost pretok v Uniji. Glede uskladitve pravil o kliničnih preskušanjih je treba upoštevati, da se praktično vsako večje klinično preskušanje izvaja v več državah članicah. Rezultati kliničnega preskušanja pa se lahko uporabijo kot osnova za druga klinična preskušanja. Zaradi tega je nujno uskladiti pravila o pravicah in varnosti pacienta ter zanesljivosti in ponovljivosti podatkov, da se tako zagotovi njihovo priznavanje po celi Uniji. Glede usklajevanja pravil za zdravila na splošno pa bodo usklajena pravila o kliničnih preskušanjih omogočila sklicevanje na rezultate in ugotovitve kliničnih preskušanj v vlogah za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom v Uniji, vključno z naknadnimi spremembami in podaljšanjem dovoljenja. V zvezi z usklajevanjem pravil za zdravila, ki se uporabljajo pri kliničnem preskušanju, pa je treba opozoriti, da zdravila za raziskave in razvojna preskušanja niso vključena v zakonik Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini. Vendar so lahko taka zdravila izdelana v drugi državi članici od tiste, v kateri se izvaja klinično preskušanje. Zato za ta zdravila ne veljajo določbe sekundarne zakonodaje Unije, ki zagotavljajo njihov prost pretok in hkrati visoko stopnjo zdravstvenega varstva ljudi. Poleg tega predlagana uredba temelji na členu 168(4)(c) PDEU, saj je njen cilj določiti visoke standarde kakovosti in varnosti za zdravila. V skladu s členom 168(4) in členom 4(2)(k) PDEU je ta pristojnost Unije – tako kot člen 114 PDEU – deljena pristojnost, ki se izvaja s sprejetjem predlagane uredbe. Cilj predlagane uredbe je postaviti visoke standarde kakovosti in varnosti zdravil v dveh pogledih: · zagotoviti zanesljivost in ponovljivost podatkov iz kliničnih preskušanj, s čimer se zagotovi, da temeljijo postopki zdravljenja in zdravila, ki naj bi bila za pacienta varnejša, na zanesljivih in ponovljivih kliničnih podatkih. Samo če so podatki, na katerih temeljijo te odločitve, zanesljivi in ponovljivi, lahko regulativni organi, znanstveniki, industrija in javnost sprejmejo ustrezne odločitve za zagotovitev visokih standardov kakovosti in varnosti zdravil. Določbe glede tega se zlasti nanašajo na postopek odobritve, na pravila o izvedbi kliničnega preskušanja, vključno s pravili o spremljanju in nadzoru s strani držav članic; · določiti visoke standarde za zagotavljanje kakovosti in varnosti zdravil, danih udeležencem v kliničnem preskušanju (čeprav je taka zagotovitev zaradi pomanjkljivih spoznanj le delno mogoča, kar je tudi značilnost kliničnih preskušanj): to se med drugim zagotavlja s postopkom odobritve, določenim v predlagani uredbi, ter s pravili o proizvodnji zdravil, ki so uporabljena pri kliničnih preskušanjih, varnostnih poročilih in uradnem nadzoru. Člen 168(4)(c) PDEU ne more biti edina pravna podlaga; treba jo je dopolniti s členom 114 PDEU zaradi naslednjih razlogov: · kot je bilo navedeno, je cilj predlagane uredbe v enaki meri vzpostavitev in delovanje notranjega trga ter določitev visokih standardov kakovosti in varnosti zdravil; · namen predlagane uredbe je določitev visokih standardov kakovosti in varnosti, pa tudi učinkovitosti zdravil za uporabo v humani medicini: glede varnosti zagotavlja udeležencem v kliničnem preskušanju dostop do učinkovitih zdravil/zdravljenja. Njen cilj je tudi zagotoviti zanesljivost in ponovljivost podatkov iz kliničnega preskušanja, ne samo glede kakovosti in varnosti, ampak tudi glede učinkovitosti zdravila. Ta vidik učinkovitosti pa ni izrecno obravnavan v členu 168(4)(c) PDEU. Ta vidik javnega zdravja je natančneje obravnavan v členu 114(3) PDEU (visoka stopnja varovanja zdravja). Podobni primeri do začetka veljavnosti Direktive 2001/20/ES niso bili zadovoljivo obravnavani. Zakonodaja, predpisi in upravni akti so se v vsaki državi članic razlikovali. Zaradi teh razlik so bili imetniki dovoljenj za promet z zdravili prisiljeni prilagoditi vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom. Ovirana je bila tudi distribucija teh zdravil. To je neposredno vplivalo na vzpostavitev in delovanje notranjega trga. Cilj zakonodaje EU o kliničnih preskušanjih je izpolniti to potrebo. Na ravni Unije določa namreč postopkovna pravila za odobritev in izvedbo kliničnih preskušanj, varnostna poročila, proizvodnjo in označevanje zdravil, ki se uporabljajo pri kliničnem preskušanju. Pri urejanju kliničnih preskušanj izvaja Unija svojo deljeno pristojnost v skladu s členom 4(2) PDEU. Če bi države članice spremenile ta pravila, bi bilo to v nasprotju z zahtevami Pogodbe, saj lahko ta pravila spreminja samo Unija. Ob upoštevanju tega pa Pogodba za urejanje kliničnih preskušanj določa omejitve pri usklajevanju etičnih vidikov odobritve in urejanju kliničnih preskušanj. Etični vidiki se zlasti nanašajo na potrebno pridobitev „prostovoljne privolitve udeleženca ali njegovega zakonitega zastopnika po poučitvi“. Ne glede na morebitno tveganje za pacienta pri kliničnem preskušanju je že zaradi dejstva, da gre za zdravljenje, ki je del preskusa, iz etičnega vidika treba pridobiti prostovoljno privolitev udeleženca po poučitvi. Zato vidikov, povezanih s „prostovoljno privolitvijo po poučitvi“, ne ocenjujejo države članice s sodelovanjem, ampak jih oceni vsaka država članica posebej. Ocenjuje se tudi več vidikov, ki so značilno nacionalnega značaja: · pravila za določitev „zakonitega zastopnika“ udeleženca, ki sam ne more dati prostovoljne privolitve po poučitvi (na primer otroka): ta pravila se po celotni EU med sabo zelo razlikujejo glede na nacionalno tradicijo in prakso; · pravila o obsegu in pogojih za odškodninsko odgovornost za škodo, ki jo utrpi udeleženec: ta pravila so globoko zakoreninjena v nacionalnem civilnem pravu na področju medicinske odgovornosti; to ne velja samo za stopnjo malomarnosti (na primer objektivne odgovornosti), ampak tudi za pravila za dokazno breme in izračun obsega in višine škode. Zato je treba upoštevati omejitve iz pogodb, čeprav sta urejanje kliničnih preskušanj in zlasti sprememba Direktive 2001/20/ES v skladu z načelom subsidiarnosti. 4. PRORAČUNSKE POSLEDICE Proračunske posledice tega predloga: · stroški podatkovnih zbirk (enkratni stroški in vzdrževanje); · osebje Komisije za upravljanje delovanja Uredbe; · stroški srečanj predstavnikov držav članic za zagotavljanje pravilnega izvajanja postopka odobritve iz te uredbe; · osebje Komisije in drugi stroški za kontrolo in nadzor s strani Unije. Podrobni stroški so predstavljeni v oceni finančnih posledic zakonodajnega predloga. Temeljita razprava o stroških je navedena v poročilu o oceni učinka. Stroški bodo kriti iz sredstev programa Zdravje za rast za obdobje 2014–2020. 2012/0192 (COD) Predlog UREDBA EVROPSKEGA PARLAMENTA IN SVETA o kliničnem preskušanju zdravil za uporabo v humani medicini in razveljavitvi Direktive 2001/20/ES (Besedilo velja za EGP) EVROPSKI PARLAMENT IN SVET EVROPSKE UNIJE STA – ob upoštevanju Pogodbe o delovanju Evropske unije ter zlasti člena 114 in člena 168(4)(c) Pogodbe, ob upoštevanju predloga Evropske komisije[13], po posredovanju osnutka zakonodajnega akta nacionalnim parlamentom, ob upoštevanju mnenja Evropskega ekonomsko-socialnega odbora[14], ob upoštevanju mnenja Odbora regij[15], po posvetovanju z Evropskim nadzornikom za varstvo podatkov[16], v skladu z rednim zakonodajnim postopkom[17], ob upoštevanju naslednjega: (1) Pri kliničnem preskušanju bi bilo treba zagotoviti varnost udeležencev in zaščititi njihove pravice, pridobljeni podatki pa bi morali biti zanesljivi in ponovljivi. (2) Zaradi zagotavljanja neodvisnega nadzora nad upoštevanjem teh načel bi morala biti za klinično preskušanje potrebna predhodna odobritev. (3) Obstoječo opredelitev kliničnega preskušanja iz Direktive 2001/20/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 4. aprila 2001 o približevanju zakonov in drugih predpisov držav članic v zvezi z izvajanjem dobre klinične prakse pri kliničnem preskušanju zdravil za ljudi[18] bi bilo treba razjasniti. Zato bi bilo treba pojem kliničnega preskušanja natančneje opredeliti z uvedbo širšega pojma „klinična študija“, saj je klinično preskušanje ena od njenih zvrsti. Navedeno zvrst bi bilo treba opredeliti na podlagi posebnih meril. Ta pristop upošteva mednarodne smernice in je v skladu z zakonodajo EU o zdravilih, ki temelji na razlikovanju med „kliničnim preskušanjem“ in „neintervencijsko študijo“. (4) Cilj Direktive 2001/20/ES sta bili poenostavitev in uskladitev upravnih določb, ki urejajo klinična preskušanja v Evropski uniji. Vendar pa izkušnje kažejo, da je bil usklajen pristop k ureditvi kliničnih preskušanjih le delno dosežen. Zaradi tega je zlasti težko izvesti klinično preskušanje v več državah članicah. Na podlagi razvoja znanosti pa je mogoče sklepati, da bodo klinična preskušanja v prihodnosti usmerjena na točno določene skupine pacientov, ki bodo na primer izbrani zaradi svojega genskega zapisa. Zaradi zagotavljanja zadostnega števila udeležencev za takšna preskušanja bo morda nujno vključiti več ali vse države članice. Z novimi postopki za odobritev kliničnih preskušanj bi se morala spodbujati vključitev čim več držav članic. Zato bi bilo treba zaradi poenostavitve postopkov oddaje vlog odpraviti večkratno predložitev večinoma istih informacij in bi namesto tega zadostovala predložitev ene vloge za odobritev preskušanja prek enotnega portala za vse zadevne države članice. (5) Na podlagi izkušenj z Direktivo 2001/20/ES se je tudi pokazalo, da cilja poenostavitve in uskladitve upravnih določb za klinična preskušanja v Uniji ni mogoče doseči s pravno obliko direktive, ampak samo s pravno obliko uredbe. Samo pravna oblika uredbe namreč zagotavlja, da države članice vloge za odobritev kliničnega preskušanja ocenjujejo na podlagi enakih meril, ne pa na podlagi različnih prenesenih nacionalnih ukrepov. To ne velja samo za celoten postopek odobritve, ampak tudi za vsa druga vprašanja, ki jih obravnava ta uredba, denimo za varnostna poročila med kliničnimi preskušanji in zahteve glede označevanja zdravil, ki se uporabljajo pri kliničnem preskušanju. (6) Zadevne države članice bi morale sodelovati pri ocenjevanju vloge za odobritev kliničnega preskušanja. To sodelovanje ne bi smelo vključevati značilno nacionalnih in etičnih vidikov kliničnega preskušanja, kot je na primer prostovoljna privolitev po poučitvi. (7) Postopek bi moral biti prilagodljiv in učinkovit, da bi se preprečile upravne zamude pri začetku kliničnega preskušanja. (8) Roki za oceno dokumentacije vloge za klinična preskušanja bi morali biti dovolj dolgi, da se oceni dokumentacija, hkrati pa bi tudi morali omogočati hiter dostop do novih in inovativnih postopkov zdravljenja ter ohraniti zanimanje za izvajanje kliničnih preskušanj v Evropski uniji. Zaradi tega je Direktiva 2001/20/ES uvedla koncept tihe odobritve. Ta koncept bi bilo treba ohraniti, da se zagotovi upoštevanje rokov. V primeru kriznih razmer na področju javnega zdravja bi morala imeti država članica možnost hitro oceniti in odobriti vlogo za klinično preskušanje. Zato se minimalnih rokov za odobritev ne bi smelo določiti. (9) Tveganje za varnost udeležencev v kliničnem preskušanju v glavnem izhaja iz dveh virov: zdravila v preskušanju in intervencije. Vendar pa je pri mnogih kliničnih preskušanjih dodatno tveganje za varnost udeležencev v primerjavi z običajno klinično prakso minimalno. Zlasti kadar gre za zdravilo v preskušanju z dovoljenjem za promet (pri katerem so kakovost, varnost in učinkovitost že bile ocenjene v postopku za pridobitev dovoljenja za promet) in kadar intervencija pomeni le zelo omejeno dodatno tveganje za udeleženca v primerjavi z običajno klinično prakso. Klinična preskušanja z minimalno intervencijo so pogosto izredno pomembna za oceno standardnih postopkov zdravljenja in diagnosticiranja, ker se tako optimizira uporaba zdravila, kar prispeva k višji ravni javnega zdravja. Za ta preskušanja bi morala veljati manj stroga pravila, na primer krajši roki za odobritev. (10) Pri oceni vloge za klinično preskušanje bi bilo treba upoštevati zlasti pričakovane koristi pri zdravljenju in za javno zdravje („relevantnost“) ter tveganje in neprijetnosti za udeleženca. Pri relevantnosti bi bilo treba upoštevati številne vidike, tudi to, ali so klinično preskušanje priporočili ali zahtevali regulativni organi, pristojni za ocenjevanje in izdajo dovoljenj za dajanje zdravil v promet. (11) Postopek odobritve bi moral omogočati odložitev ocene, s čimer bi se sponzorju omogočilo, da odgovori na vprašanja ali pripombe, ki so se pojavila pri ocenjevanju dokumentacije vloge. Najdaljše trajanje odložitve bi moralo biti odvisno od tega, ali gre za klinično preskušanje z minimalno intervencijo ali ne. Poleg tega bi bilo treba zagotoviti, da je po koncu odložitve še vedno dovolj časa za oceno dodatnih predloženih informacij. (12) Nekateri vidiki v vlogi za klinično preskušanje se nanašajo značilno nacionalna vprašanja ali etične vidike kliničnega preskušanja. Teh vprašanj se ne bi smelo ocenjevati v sodelovanju z vsemi zadevnimi državami članicami. (13) Pri odobritvi kliničnega preskušanja bi bilo treba upoštevati vse vidike zaščite udeležencev ter zanesljivost in ponovljivost podatkov. Za dovoljenje za izvajanje kliničnega preskušanja bi zato morala zadoščati ena sama upravna odločba zadevne države članice. (14) Zato bi morala zadevna država članica sama določiti ustrezen organ ali organe, ki bodo sodelovali pri tej oceni. Ta odločitev pa je stvar notranje organizacije vsake države članice. Države članice bi morale pri določanju ustreznega organa ali organov zagotoviti sodelovanje nestrokovnjakov in pacientov. Zagotoviti bi morale tudi potrebno strokovno znanje. V vsakem primeru in v skladu z mednarodnimi smernicami pa bi vlogo moralo skupaj ocenjevati ustrezno število oseb, ki imajo skupaj potrebne kvalifikacije in izkušnje. Osebe, ki ocenjujejo vlogo, bi morale biti neodvisne od sponzorja, ustanove, v kateri poteka preskušanje, in vključenih raziskovalcev ter tudi v drugih pogledih nepristranske. (15) V praksi sponzorji pri oddaji vloge za odobritev kliničnega preskušanja vedno ne vedo zagotovo, v kateri državi se bo izvajalo klinično preskušanje. Sponzorjem bi morali biti omogočeno, da oddajo vlogo samo na podlagi dokumentov, ki so jih skupno ocenile države članice, v katerih se bo morda izvajalo klinično preskušanje. (16) Sponzor bi moral imeti možnost umika vloge za odobritev kliničnega preskušanja. Zaradi zagotavljanja zanesljivosti postopka odobritve pa bi bilo treba vlogo za odobritev kliničnega preskušanja umakniti samo za celotno klinično preskušanje. Sponzor bi moral po umiku vloge imeti možnost oddaje nove vloge za odobritev kliničnega preskušanja. (17) V praksi bi morda sponzorji po osnovni odobritvi kliničnega preskušanja zaradi zagotavljanja ustreznega števila udeležencev ali iz drugih razlogov želeli razširiti klinično preskušanje v dodatno državo članico. Za to razširitev bi bilo treba predvideti mehanizem odobritve, pri katerem vsem zadevnim državam članicam, ki so sodelovale pri osnovnem postopku odobritve kliničnega preskušanja, ne bi bilo treba ponovno ocenjevati vloge. (18) Klinična preskušanja se po odobritvi običajno še precej spremenijo. Take spremembe se lahko nanašajo na izvajanje, načrtovanje, metodologijo, zdravila v preskušanju ali pomožna zdravila ali na raziskovalca ali mesto preskušanja. Kadar take spremembe bistveno vplivajo na varnost ali pravice udeležencev ali na zanesljivost in ponovljivost podatkov iz kliničnega preskušanja, bi zanje moral biti potreben postopek odobritve, podobnem osnovnemu. (19) Vsebina dokumentacije vloge za odobritev kliničnega preskušanja bi morala biti usklajena zaradi zagotavljanja, da imajo vse države članice na voljo iste informacije in da se poenostavi postopek oddaje vlog za klinična preskušanja. (20) Zaradi povečanja preglednosti na področju kliničnih preskušanj bi morali podatki o kliničnem preskušanju, ki so priloženi vlogi za odobritev kliničnega preskušanja, temeljiti samo na podatkih kliničnih preskušanjih iz javno dostopne zbirke podatkov. (21) Države članice bi same morale določiti jezik dokumentacije vloge. Za nemoten postopek ocenjevanja vlog za odobritev kliničnega preskušanja bi morale države članice pretehtati možnost dopustitve splošno razumljivega jezika na zdravstvenem področju za dokumentacijo, ki ni namenjena udeležencu. (22) V Listini Evropske unije o temeljnih pravicah sta priznana človekovo dostojanstvo in pravica do osebne celovitosti. Listina zlasti določa, da se nobene intervencije na področju biologije in medicine ne sme izvesti brez svobodne in prostovoljne privolitve po poučitvi. Direktiva 2001/20/ES vključuje obsežen sklop pravil za zaščito udeležencev. Ta pravila bi bilo treba ohraniti. Pravila za določitev zakonitega zastopnika oseb, ki niso sposobne odločati o sebi, in mladoletnikov se v državah članicah razlikujejo. Zato bi morale države članice same določiti zakonitega zastopnika oseb, ki niso sposobne odločati o sebi, in mladoletnikov. (23) Ta uredba bi morala določati jasna pravila glede prostovoljne privolitve po poučitvi v nujnih primerih. To so na primer primeri, ko se denimo pri pacientu pojavi nenadno življenjsko nevarno zdravstveno stanje kot posledica več poškodb, možganskih ali srčnih kapi, pri katerih je potrebna takojšnja medicinska intervencija. V takih primerih je morda upravičena intervencija v okviru potekajočega že odobrenega kliničnega preskušanja. Vendar pa v določenih okoliščinah zaradi nezavesti pacienta in dejstva, da zakoniti zastopnik ni takoj na voljo, pred intervencijo ni mogoče pridobiti prostovoljne privolitve po poučitvi. Ta uredba bi zato morala določiti jasna pravila, v skladu s katerimi bi bilo take paciente dovoljeno v preskušanje vključiti le pod zelo strogimi pogoji. Poleg tega bi moralo biti navedeno klinično preskušanje neposredno povezano z zdravstvenim stanjem, zaradi katerega pacient ni mogel dati prostovoljne privolitve po poučitvi. Upoštevati je treba vsako pacientovo prej izraženo nasprotovanje, prostovoljno privolitev udeleženca ali zakonitega zastopnika po poučitvi pa bi bilo treba čim prej pridobiti. (24) V skladu z mednarodnimi smernicami bi moral udeleženec svobodno in prostovoljno privolitev po poučitvi dati v pisni obliki, razen v izjemnih primerih. Privolitev bi morala temeljiti na jasnih, ustreznih in udeležencu razumljivih informacijah. (25) Da bi pacienti lahko ocenili možnosti za svoje sodelovanje v kliničnem preskušanju in da se omogoči učinkovito nadziranje kliničnega preskušanja s strani zadevnih držav članic, bi bilo treba začetek kliničnega preskušanja, konec postopka pridobivanja udeležencev za klinično preskušanje in konec kliničnega preskušanja priglasiti. V skladu z mednarodnimi standardi bi bilo treba o rezultatih kliničnega preskušanja obvestiti pristojne organe največ eno leto po koncu kliničnega preskušanja. (26) Raziskovalec bi moral sponzorja obvestiti o vseh resnih neželenih dogodkih, da bi lahko sponzor nato ocenil vse informacije o varnosti, ki so morda pomembne. (27) Sponzor bi moral oceniti informacije, ki jih prejeme od raziskovalca, in o varnostnih informacijah o resnih neželenih dogodkih, pri katerih obstaja sum na nepričakovane resne neželene učinke, obvestiti Agencijo. (28) Agencija bi morala te informacije posredovati državam članicam, da jih ocenijo. (29) Člani Mednarodne konference o usklajevanju tehničnih zahtev za registracijo zdravil za uporabo v humani medicini (ICH) so se dogovorili o podrobnih smernicah za dobro klinično prakso, ki so zdaj mednarodno sprejeti standardi za načrtovanje, izvajanje, evidentiranje kliničnih preskušanj in poročanje o njih; te smernice so skladne z načeli iz Helsinške deklaracije Svetovne zdravniške organizacije. Pri načrtovanju, izvajanju in evidentiranju kliničnih preskušanjih ter poročanju o njih se lahko pojavijo podrobna vprašanja glede ustreznega standarda kakovosti. V takem primeru bi bilo treba smernice ICH o dobri klinični praksi uporabiti kot smernice za uporabo pravil iz te uredbe, če ni drugih posebnih navodil Komisije in če navedene smernice ne posegajo v to uredbo. (30) Sponzor bi moral ustrezno spremljati izvajanje kliničnega preskušanja, da se zagotovita zanesljivost in ponovljivost rezultatov. Spremljanje lahko tudi prispeva k varnosti udeleženca, pri čemer se upoštevajo značilnosti kliničnega preskušanja in spoštujejo temeljne pravice udeležencev. Pri določitvi obsega spremljanja bi bilo treba upoštevati značilnosti kliničnega preskušanja. (31) Posamezniki, ki so vključeni v izvajanje kliničnega preskušanja, zlasti raziskovalci in drugi zdravstveni delavci, bi morali biti ustrezno usposobljeni za izvajanje nalog v kliničnem preskušanju, prostori, v katerih se klinično preskušanje izvaja, pa bi morali biti primerni za klinično preskušanje. (32) Glede na okoliščine kliničnega preskušanja bi bilo treba omogočiti sledenje zdravila v preskušanju in nekaterih pomožnih zdravil, da se zagotovijo varnost udeležencev ter zanesljivost in ponovljivost podatkov. Iz istih razlogov bi bilo treba navedena zdravila po potrebi uničiti in glede na okoliščine kliničnega preskušanja primerno shraniti. (33) Sponzor morda med kliničnim preskušanjem ugotovi hude kršitve pravil za izvajanje kliničnega preskušanja. O tem bi moral obvestiti zadevne države članice, da glede tega po potrebi ukrepajo. (34) Sponzor bi moral zadevnim državam članicam poleg sumov na nepričakovane resne neželene učinke pravočasno sporočiti tudi druge pomembne dogodke glede razmerja med koristmi in tveganji. (35) Kadar je zaradi nepričakovanih dogodkov potrebna nujna sprememba kliničnega preskušanja, bi bilo treba sponzorju in raziskovalcu omogočiti, da brez predhodne odobritve sprejmeta nujne varnostne ukrepe. (36) Zaradi zagotavljanja skladnosti izvajanja kliničnega preskušanja s protokolom in zaradi obveščanja raziskovalcev o danih zdravilih v preskušanju bi moral sponzor raziskovalcem zagotoviti brošuro za raziskovalca. (37) Informacije iz kliničnega preskušanja bi bilo treba evidentirati, obdelati in ustrezno shraniti zaradi zagotavljanja pravic in varnosti udeležencev, zanesljivosti in ponovljivosti podatkov iz kliničnega preskušanja, natančnega poročanja in razlaganja, učinkovitega spremljanja s strani sponzorja ter učinkovitega nadzora s strani držav članic ali Komisije. (38) Zaradi dokazovanja skladnosti s protokolom in s to uredbo bi morala sponzor in raziskovalec shraniti glavno dokumentacijo kliničnega preskušanja zdravila z ustreznimi informacijami za učinkovito nadziranje (spremljanje s strani sponzorja ter nadzor s strani držav članic in Komisije). Glavno dokumentacijo kliničnega preskušanja zdravila bi bilo treba ustrezno arhivirati, da se omogoči nadzor po koncu kliničnega preskušanja. (39) Zdravila za raziskave in razvojna preskušanja ne spadajo na področje uporabe Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini[19]. To so na primer zdravila, ki se uporabljajo pri kliničnem preskušanju. Za ta zdravila bi morala veljati posebna pravila, ki bi upoštevala njihove posebnosti. Pri določanju teh pravil bi bilo treba razlikovati med zdravili v preskušanju (preskušano zdravilo in primerjalna zdravila, vključno s placebom) in pomožnimi zdravili (zdravila, ki se uporabljajo pri kliničnih preskušanjih, vendar ne kot zdravila v preskušanju), kot so zdravila za osnovno zdravljenje, snovi, ki izzovejo določeno reakcijo, reševalna zdravila ali zdravila, ki se uporabljajo za oceno spremenljivk ob koncu kliničnega preskušanja. Pomožna zdravila ne bi smela vključevati zdravil za hkratno zdravljenje, tj. zdravil, ki niso povezana s kliničnim preskušanjem in niso pomembna za načrtovanje kliničnega preskušanja. (40) Da se zagotovijo varnost udeležencev ter zanesljivost in ponovljivost podatkov iz kliničnega preskušanja ter da bi se omogočila distribucija zdravil v preskušanju in pomožnih zdravil do mest po celotni Uniji, kjer potekajo klinična preskušanja, bi bilo treba določiti pravila za proizvodnjo in uvoz zdravil v preskušanju in pomožnih zdravil. Navedena pravila bi morala odražati obstoječa pravila o dobrih proizvodnih praksah za zdravila, ki jih zajema Direktiva 2001/83/ES, kar za Direktivo 2001/20/ES že velja. V nekaterih posebnih primerih bi bilo treba dovoliti odstopanja od navedenih pravil, da bi se olajšalo izvajanje kliničnega preskušanja. Zato bi morala veljavna pravila omogočiti nekaj prilagodljivosti, če pri tem varnost udeležencev ter zanesljivost in ponovljivost podatkov, pridobljenih pri kliničnem preskušanju, niso ogrožene. (41) Zdravila v preskušanju in pomožna zdravila bi bilo treba ustrezno označiti, da se zagotovijo varnost udeležencev ter zanesljivost in ponovljivost podatkov iz kliničnega preskušanja ter da se omogoči distribucija teh zdravil do mest po celotni Uniji, ker potekajo klinična preskušanja. Pravila za označevanje bi bilo treba prilagoditi tveganjem za varnost udeležencev ter zanesljivost in ponovljivost podatkov iz kliničnega preskušanja. Če so zdravila v preskušanju ali pomožna zdravila že pridobila dovoljenje za promet v skladu z Direktivo 2001/83/ES, dodatno označevanje praviloma ne bi bilo potrebno za odprta klinična preskušanja. Pri nekaterih posebnih zdravilih, denimo pri radiofarmakih, ki se uporabljajo kot zdravila v preskušanju za diagnosticiranje, so splošna pravila o označevanju neustrezna glede na zelo nadzorovane pogoje uporabe radiofarmakov v kliničnih preskušanjih. (42) Zaradi določitve jasnih odgovornosti je bil z Direktivo 2001/20/ES v skladu z mednarodnimi smernicami vpeljan pojem „sponzorja“ kliničnega preskušanja. Ta pojem bi bilo treba ohraniti. (43) V praksi lahko klinično preskušanje skupaj vodijo razmeroma nepovezane, neformalne skupine raziskovalcev ali raziskovalnih ustanov. Tem skupinam bi bilo treba omogočiti sosponzorstvo kliničnega preskušanja. Če ima klinično preskušanje več sponzorjev, bi morali vsi izpolnjevati obveznosti sponzorja iz te uredbe, da pomen odgovornosti v kliničnem preskušanju ne bi oslabel. Vendar bi si morali sosponzorji s pogodbenim sporazumom med sabo razdeliti odgovornosti sponzorja. (44) Sponzor kliničnega preskušanja ima lahko sedež v tretji državi. Zaradi lažjega nazora bi moral sponzor iz tretje države določiti kontaktno osebo v Uniji, s katero bi lahko pristojni organ zadevne države članice komunicirali. Navedena kontaktna oseba je lahko pravna ali fizična oseba. (45) Če je zaradi škode, ki jo utrpi udeleženec med kliničnim preskušanjem, sponzor ali raziskovalec civilno ali kazensko odgovoren, bi morala pogoje za odškodninsko odgovornost v takih primerih, vključno z vprašanji vzročne zveze in višino odškodnin ter stopnjo sankcij, še naprej urejati nacionalna zakonodaja. (46) Pri kliničnih preskušanj neodobrenih zdravil v preskušanju ali kadar intervencija ne pomeni zgolj zanemarljivega tveganja za varnost udeleženca, bi bilo treba zagotoviti nadomestilo za škodo, ki je bila v skladu z veljavno zakonodajo dokazana. (47) Trenutno se taka odškodnina zagotavlja z zavarovanjem. To zavarovanje lahko pokriva odškodnino, ki jo morata sponzor in raziskovalec plačati udeležencu v primeru njune ugotovljene odgovornosti. Prav tako se lahko iz tega zavarovanja udeležencu neposredno izplača odškodnina brez predhodnega ugotavljanja odgovornosti sponzorja ali raziskovalca. Izkušnje kažejo, da je zavarovalniški trg majhen, stroški zavarovanja pa nesorazmerno visoki. Ker se ureditve odškodninske odgovornosti v državah članicah zelo razlikujejo, je za sponzorja mednarodnega kliničnega preskušanja težko in obremenjujoče skleniti zavarovanje v skladu z nacionalno zakonodajo. Zato bi morala vsaka država članica ustanoviti nacionalni odškodninski mehanizem, iz katerega bi se udeležencem v skladu z zakonodajo posamezne države članice izplačevale odškodnine. (48) Zadevna država članica bi morala imeti možnost predčasne ustavitve, odložitve ali spremembe kliničnega preskušanja. (49) Zaradi zagotavljanja skladnosti s to uredbo bi morale države članice imeti možnost izvajanja uradnega nadzora in za to potrebne vire. (50) Komisiji bi moral biti omogočen nadzor nad tem, ali države članice pravilno nadzirajo skladnost s to uredbo. Poleg tega bi morala imeti Komisija možnost nadzora nad tem, ali regulativni sistemi v tretjih državah zagotavljajo skladnost s posebnimi določbami te uredbe in Direktive 2001/83/ES glede kliničnih preskušanj, ki se izvajajo v tretjih državah. (51) Zaradi poenostavitve in lažjega pretoka informacij med sponzorji in državami članicami ter med samimi državami članicami bi morala Komisija vzpostaviti in vzdrževati podatkovno zbirko, dostopno prek portala. (52) Podatkovna zbirka bi morala vsebovati vse relevantne informacije v zvezi s kliničnim preskušanjem. V podatkovni zbirki se ne bi smeli hranili nobeni osebni podatki udeležencev v kliničnem preskušanju. Informacije v podatkovni zbirki bi morale biti javne, razen če ni zaradi posebnih razlogov potrebno, da se določene informacije ne objavijo zaradi zaščite pravice posameznika do zasebnega življenja in pravice do varstva osebnih podatkov, ki sta zagotovljeni v členih 7 in 8 Listine Evropske unije o temeljnih pravicah. (53) V državi članici je lahko več organov vključenih v odobritev kliničnih preskušanj. Za uspešno in učinkovito sodelovanje med državami članicami bi morala vsaka država članica imenovati eno kontaktno točko. (54) Postopek odobritve, določen v tej uredbi, večinoma nadzirajo države članice. Kljub temu bi morala Komisija v skladu s to uredbo podpirati neoviran potek tega postopka. (55) Za izvajanje dejavnosti iz te uredbe bi bilo treba državam članicam dovoliti zaračunavanje taks. Vendar pa države članice ne bi smele zahtevati plačila taks več različnim organom, ki v dani državi članici ocenjujejo vloge za odobritev kliničnega preskušanja. (56) Zaradi zagotavljanja enotnih pogojev izvajanja te uredbe bi bilo treba izvedbena pooblastila za sprejetje izvedbenih aktov v zvezi z nadzorom podeliti Komisiji. Ta pooblastila bi bilo treba izvajati v skladu z Uredbo (EU) št. 182/2011 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 16. februarja 2011 o določitvi splošnih pravil in načel, na podlagi katerih države članice nadzirajo izvajanje izvedbenih pooblastil Komisije[20]. (57) Zaradi zagotavljanja, da informacije in dokumentacija iz vloge za odobritev kliničnega preskušanja ali bistvene spremembe omogočajo oceno vloge glede na tehnični napredek in splošne regulativne zahteve, in zaradi zagotavljanja visoke stopnje zaščite udeležencev ter zanesljivosti in ponovljivosti podatkov iz kliničnega preskušanja z dobro delujočim sistemom varnostnih poročil in podrobnimi zahtevami za proizvodnjo in označevanje zdravil, ki se uporabljajo v kliničnem preskušanju, bi bilo treba Komisijo v skladu s členom 290 Pogodbe o delovanju Evropske unije pooblastiti za sprejemanje delegiranih aktov za spremembo seznama dokumentacije in informacij, ki jih je treba priložiti vlogi za odobritev kliničnega preskušanja ali bistvene spremembe, za spremembo tehničnih vidikov za varnostna poročila med kliničnim preskušanjem, za sprejem podrobnih zahtev za dobro proizvodno prakso ter za spremembo seznama informacij, ki jih je treba navesti na ovojnini zdravil, ki se uporabljajo pri kliničnem preskušanju. Zlasti je pomembno, da se Komisija med svojim pripravljalnim delom ustrezno posvetuje, tudi z ustreznimi strokovnjaki. Komisija bi morala pri pripravi in oblikovanju delegiranih aktov zagotoviti hkratno, pravočasno in ustrezno predložitev zadevnih dokumentov Evropskemu parlamentu in Svetu. (58) Člen 4(5) Direktive 2001/83/ES določa, da navedena direktiva in vse uredbe, ki so navedene v njej, načeloma ne bi smele vplivati na nacionalno zakonodajo, ki prepoveduje ali omejuje uporabo kakršne koli posebne vrste človeških ali živalskih celic. Prav tako ta uredba ne bi smela vplivati na nacionalno zakonodajo, ki prepoveduje ali omejuje uporabo kakršne koli posebne vrste človeških ali živalskih celic. Kot je določeno v Direktivi 2001/83/ES, bi morale države članice o teh nacionalnih predpisih obvestiti Komisijo. (59) Direktiva Evropskega parlamenta in Sveta 95/46/ES z dne 24. oktobra 1995 o varstvu posameznikov pri obdelavi osebnih podatkov in o prostem pretoku takih podatkov[21] se uporablja za obdelavo osebnih podatkov v državah članicah pod nadzorom pristojnih organov držav članic, zlasti javnih neodvisnih organov, ki jih imenujejo države članice, Uredbo (ES) št. 45/2001 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 18. decembra 2000 o varstvu posameznikov pri obdelavi osebnih podatkov v institucijah in organih Skupnosti in o prostem pretoku takih podatkov[22] pa Komisija in Agencija pod nadzorom Evropskega nadzornika za varstvo podatkov uporabljata pri obdelavi osebnih podatkov v okviru te uredbe. (60) Brez poseganja v nacionalne sisteme za stroške in povračilo stroškov zdravljenja udeleženci ne bi smeli plačevati zdravil v preskušanju. (61) Postopek odobritve iz te uredbe bi se moral začeti uporabljati čim prej, da bodo sponzorji lahko izkoristili prednosti poenostavljenega postopka odobritve. Kljub temu pa bi bilo pred začetkom uporabe te uredbe primerno predvideti dovolj dolgo obdobje za vzpostavitev obsežnih funkcionalnosti informacijske tehnologije na ravni Unije, potrebnih za postopek odobritve. (62) Direktivo 2001/20/ES bi bilo treba razveljaviti, da se zagotovi uporaba samo enega sklopa pravil za izvajanje kliničnih preskušanj v Uniji. Zaradi lažjega prehoda na pravila iz te uredbe bi bilo treba sponzorjem v prehodnem obdobju omogočiti, da začnejo in izvajajo klinično preskušanje v skladu z Direktivo 2001/20/ES. (63) Ta uredba je v skladu z glavnimi mednarodnimi smernicami o kliničnih preskušanjih, kot so najnovejša različica (iz leta 2008) Helsinške deklaracije Svetovne zdravniške organizacije, in smernicami za dobro klinično prakso, ki prav tako temeljijo na Helsinški deklaraciji. (64) Ta uredba temelji na dvojni pravni podlagi člena 114 in člena 168(4)(c) PDEU. Njen cilj je vzpostavitev notranjega trga za klinična preskušanja in zdravila za uporabo v humani medicini na visoki stopnji varovanja zdravja. Hkrati ta uredba določa visoke standarde kakovosti in varnosti zdravil zaradi zagotavljanja skupnih potreb po varnosti za ta zdravila. Gre za doseganje obeh ciljev hkrati. Oba cilja sta neločljivo povezana in nobeden od njiju ni drugotnega pomena: glede člena 114 PDEU usklajuje ta uredba pravila za izvajanje kliničnih preskušanj v EU in tako zagotavlja delovanje notranjega trga glede izvajanja kliničnega preskušanja v več državah članicah, sprejemljivosti podatkov, pridobljenih v kliničnih preskušanjih in priloženih vlogi za odobritev drugega kliničnega preskušanja ali vlogi za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom, v celotni Uniji ter prost pretok zdravil, ki se uporabljajo pri kliničnem preskušanju. Glede člena 168(4)(c) PDEU določa ta uredba visoke standarde kakovosti in varnosti zdravil, tako da zagotavlja zanesljivost in ponovljivost podatkov iz kliničnega preskušanja, s čimer se zagotovi, da temeljijo postopki zdravljenja in zdravila, s katerimi naj bi se izboljšalo zdravljenje pacientov, na zanesljivih in ponovljivih podatkih. Poleg tega ta uredba določa visoke standarde kakovosti in varnosti zdravil, ki se uporabljajo pri kliničnem preskušanju, s čimer se zagotovi varnost udeležencev v kliničnem preskušanju. (65) Ta uredba spoštuje temeljne pravice in upošteva načela, ki jih priznava zlasti Listina Evropske unije o temeljnih pravicah, med njimi zlasti človekovo dostojanstvo, pravico do osebne celovitosti, pravice otroka, spoštovanje zasebnega in družinskega življenja, varstvo osebnih podatkov in svobodo umetnosti in znanosti. Države članice bi morale to uredbo uporabljati v skladu z navedenimi pravicami in načeli. (66) Ker države članice ne morejo zadovoljivo doseči ciljev te uredbe, tj. v celotni Uniji zagotoviti zanesljivost in ponovljivost podatkov iz kliničnega preskušanja ter hkrati varnost in pravice udeležencev, in jih je zaradi obsega ukrepov lažje doseči na ravni Unije, lahko Unija sprejme ukrepe v skladu z načelom subsidiarnosti iz člena 5 Pogodbe o Evropski uniji. V skladu z načelom sorazmernosti iz navedenega člena ta uredba ne presega tistega, kar je potrebno za doseganje navedenega cilja – SPREJELA NASLEDNJO UREDBO: Poglavje I Splošne določbe Člen 1 Področje uporabe Ta uredba se uporablja za klinična preskušanja, ki se izvajajo v Uniji. Ne uporablja se za neintervencijske študije. Člen 2 Opredelitve pojmov V tej uredbi se uporabljajo opredelitve pojmov „zdravilo“, „radiofarmak“, „neželen učinek“, „resen neželen učinek“, „stična ovojnina“ in „zunanja ovojnina“ iz člena 1(2), (6), (11), (12), (23) in (24) Direktive 2001/83/ES. Poleg tega se uporabljajo naslednje opredelitve: (1) „klinična študija“: katera koli raziskava na ljudeh, namenjena: (a) ugotavljanju ali preverjanju kliničnih, farmakoloških ali drugih farmakodinamičnih učinkov enega ali več zdravil; (b) ugotavljanju morebitnih neželenih učinkov enega ali več zdravil ali (c) preučevanju absorpcije, porazdelitve, metabolizma in izločanja enega ali več zdravil zaradi zagotovitve njihove varnosti ali učinkovitosti; (2) „klinično preskušanje“: klinična študija, ki izpolnjuje katerega koli od naslednjih pogojev: (a) zdravila v preskušanju nimajo dovoljenja za promet; (b) v skladu s protokolom klinične študije se zdravila v preskušanju ne uporabljajo v skladu s pogoji dovoljenja za promet z zdravili v zadevni državi članici; (c) strategija zdravljenja je za udeleženca določena že vnaprej in ni v skladu z običajno klinično prakso zadevne države članice; (d) odločitev o predpisovanju zdravil v preskušanju in odločitev o vključitvi udeleženca v klinično študijo se sprejmeta istočasno; (e) za udeležence so predvidene dodatne preiskave ali spremljanje, ki ne sodijo v običajno klinično prakso; (3) „klinično preskušanje z minimalno intervencijo“: klinična študija, ki izpolnjuje vse naslednje pogoje: (a) zdravila v preskušanju imajo dovoljenje za promet; (b) v skladu s protokolom kliničnega preskušanja se zdravila v preskušanju uporabljajo v skladu s pogoji dovoljenja za promet z zdravili ali pa je njihova uporaba del običajnega zdravljenja v kateri koli zadevni državi članici; (c) dodatne preiskave ali spremljanje predstavljajo le minimalno dodatno tveganje za varnost udeleženca ali minimalno dodatno ogrožanje varnosti udeleženca v primerjavi z običajno klinično prakso v kateri koli zadevni državi članici; (4) „neintervencijska študija“: klinična študija, ki ni klinično preskušanje; (5) „zdravilo v preskušanju“: zdravilo, ki se v kliničnem preskušanju preskuša ali uporablja kot primerjalno zdravilo, vključno s placebom; (6) „običajna klinična praksa“: režim zdravljenja, ki se običajno uporablja za zdravljenje, preprečevanje ali diagnosticiranje bolezni ali motnje; (7) „zdravilo za napredno zdravljenje v preskušanju“: zdravilo v preskušanju, ki je zdravilo za napredno zdravljenje, kot je opredeljeno v členu 2(1) Uredbe (ES) št. 1394/2007 Evropskega parlamenta in Sveta[23]; (8) „pomožno zdravilo“: zdravilo, ki se uporablja pri kliničnem preskušanju, vendar ne kot zdravilo v preskušanju; (9) „odobreno zdravilo v preskušanju“: zdravilo, odobreno v skladu z Uredbo (ES) št. 726/2004 ali v skladu z Direktivo 2001/83/ES v kateri koli zadevni državi članici, ne glede na spremembe v označevanju zdravila, ki se uporablja kot zdravilo v preskušanju; (10) „odobreno pomožno zdravilo“: zdravilo, odobreno v skladu z Uredbo (ES) št. 726/2004 ali v skladu z Direktivo 2001/83/ES v kateri koli zadevni državi članici, ne glede na spremembe v označevanju zdravila, ki se uporablja kot pomožno zdravilo; (11) „zadevna država članica“: država članica, v kateri je bila v skladu s poglavji II in III te uredbe vložena vloga za odobritev kliničnega preskušanja ali bistvene spremembe; (12) „bistvena sprememba“: vsaka sprememba katerega koli vidika kliničnega preskušanja, do katere pride po obvestilu o sklepu iz členov 8, 14, 19, 20 in 23 in ki lahko bistveno vpliva na varnost ali pravice udeležencev ali na zanesljivost in ponovljivost podatkov iz kliničnega preskušanja; (13) „sponzor“: posameznik, podjetje, ustanova ali organizacija, ki prevzame odgovornost za začetek in vodenje kliničnega preskušanja; (14) „raziskovalec“: posameznik, odgovoren za izvajanje kliničnega preskušanja na mestu preskušanja; (15) „udeleženec“: posameznik, ki sodeluje v kliničnem preskušanju kot prejemnik zdravila v preskušanju ali kot član kontrolne skupine; (16) „mladoletnik“: udeleženec, ki v skladu z zakonodajo zadevne države članice še ni pridobil popolne poslovne sposobnosti za dajanje prostovoljne privolitve po poučitvi; (17) „oseba, ki ni sposobna odločati o sebi“: udeleženec, ki zaradi drugih razlogov, ne starosti, v skladu z zakonodajo zadevne države članice ni sposoben dati prostovoljne privolitve po poučitvi; (18) „zakoniti zastopnik“: fizična ali pravna oseba, organ ali telo, ki v skladu z nacionalno zakonodajo zadevne države članice da prostovoljno privolitev po poučitvi v imenu udeleženca, ki ni sposoben odločati o sebi ali je mladoletnik; (19) „prostovoljna privolitev po poučitvi“: postopek, pri katerem udeleženec prostovoljno potrdi svojo pripravljenost za sodelovanje v določenem kliničnem preskušanju, potem ko je bil obveščen o vseh vidikih preskušanja, ki so pomembni pri njegovi odločitvi za sodelovanje; (20) „protokol“: dokument, ki opisuje cilje, načrt, metodologijo, statistično obdelavo in organizacijo kliničnega preskušanja; (21) „proizvodnja“: celotna in delna proizvodnja ter različni postopki delitve zdravila na manjše enote, pakiranja, označevanja (vključno z zakrivanjem); (22) „začetek kliničnega preskušanja“: pridobitev prvega morebitnega udeleženca, razen če ni v protokolu določeno drugače; (23) „konec kliničnega preskušanja“: zadnji obiska zadnjega udeleženca, razen če ni v protokolu določeno drugače; (24) „začasna ustavitev kliničnega preskušanja“: sponzorjeva začasna prekinitev izvajanja kliničnega preskušanja, ki ga sponzor namerava pozneje nadaljevati; (25) „odložitev kliničnega preskušanja“: prekinitev izvajanja kliničnega preskušanja s strani države članice; (26) „dobra klinična praksa“: sklop podrobnih etičnih in znanstvenih zahteve glede kakovosti za načrtovanje, vodenje, izvajanje, spremljanje, preverjanje, evidentiranje, analizo kliničnih preskušanjih in poročanje o njih, ki zagotavljajo zaščito pravic udeležencev, njihovo varnost in dobrobit ter zanesljivost in ponovljivost podatkov iz kliničnih preskušanj; (27) „nadzor“: dejanje, ki ga opravi organ, pristojen za uraden pregled dokumentov, prostorov, evidenc, sistemov za zagotavljanje kakovosti in katerih koli drugih virov, za katere pristojni organ meni, da so povezani s kliničnim preskušanjem, in ki se lahko nahajajo na mestu preskušanja, v prostorih sponzorja in/ali pogodbene raziskovalne organizacije ali v drugih ustanovah, za katere se pristojnemu organu zdi ustrezno, da jih pregleda; (28) „neželen dogodek“: kakršen koli neugoden medicinski pojav, ki ni nujno vzročno povezan s tem zdravljenjem, pri udeležencu, ki je dobil zdravilo; (29) „resen neželen dogodek“: kakršen koli neugoden medicinski pojav, ki pri kakršnem koli odmerku zahteva bolnišnično zdravljenje ali podaljšanje bolnišničnega zdravljenja, povzroči trajno ali izrazito invalidnost ali nezmožnost, prirojeno anomalijo ali motnjo ter neposredno življenjsko ogroženost ali smrt; (30) „nepričakovan resen neželen učinek“: resen neželen učinek, katerega vrsta, resnost ali izid ni v skladu z referenčnimi informacijami o varnosti. V tej uredbi se udeleženec, za katerega veljata opredelitev „mladoletnika“ in opredelitev „osebe, ki ni sposobna odločati o sebi“, šteje za osebo, ki ni sposobna odločati o sebi. Člen 3 Splošno načelo Klinično preskušanje se lahko izvaja samo, če – so zaščitene pravice udeležencev ter sta zagotovljeni njihova varnost in dobrobit; ter – bodo podatki iz kliničnega preskušanja zanesljivi in ponovljivi. Poglavje II Postopek odobritve kliničnega preskušanja Člen 4 Predhodna odobritev Za klinično preskušanje je potrebno dovoljenje v skladu s tem poglavjem. Člen 5 Oddaja vloge 1. Za pridobitev dovoljenja sponzor vlogo dokumentacije predloži zadevni državi članici prek portala iz člena 77 (v nadaljnjem besedilu: portal EU). Sponzor eno od zadevnih držav članic predlaga kot državo članico poročevalko. Kadar predlagana država članica ne želi biti poročevalka, se z drugo zadevno državo članico dogovori, da bo ta postala država članica poročevalka. Če nobena zadevna država članica ne želi biti poročevalka, se za poročevalko določi prvo predlagano državo članico. 2. V šestih dneh od predložitve dokumentacije vloge predlagana država članica poročevalka prek portala EU obvesti sponzorja o naslednjem: (a) ali je ona sama država članica poročevalka oziroma ali je to nalogo prevzela katera druga zadevna država članica; (b) ali spada klinično preskušanje na področje uporabe te uredbe; (c) ali je vloga popolna v skladu s Prilogo I; (d) ali gre dejansko za klinično preskušanje z minimalno intervencijo, če tako trdi sponzor. 3. Kadar predlagana država članica poročevalka v roku iz odstavka 2 sponzorja ne obvesti o navedenem, se šteje, da spada klinično preskušanje, za katero je oddana vloga, na področje uporabe te uredbe, vloga se šteje za popolno, klinično preskušanje za klinično preskušanje z minimalno intervencijo, če tako trdi sponzor, predlagana država članica poročevalka pa postane država članica poročevalka. 4. Kadar predlagana država članica poročevalka meni, da vloga ni popolna, da klinično preskušanje, za katerega je oddana vloga, ne sodi na področje uporabe te uredbe ali da ne gre za klinično preskušanje z minimalno intervencijo, čeprav tako trdi sponzor, o tem obvesti sponzorja prek portala EU ter mu da na voljo največ šest dni za pripombe ali dopolnitev vloge prek portala EU. Če sponzor ne predloži pripomb niti ne dopolni vloge v roku iz prvega pododstavka, se vloga šteje za umaknjeno. Kadar predlagana država članica poročevalka sponzorja ne obvesti v skladu s točkami (a) do (d) odstavka 2 v treh dneh od prejema pripomb ali dopolnitve vloge, se šteje, da je vloga popolna, da sodi klinično preskušanje na področje uporabe te uredbe, klinično preskušanje se šteje za klinično preskušanje z minimalno intervencijo, če tako trdi sponzor, predlagana država članica poročevalka pa postane država članica poročevalka. 5. V tem poglavju se dan, ko je sponzor obveščen v skladu z odstavkom 2, šteje za datum potrditve vloge. Če sponzor ni obveščen, se za datum potrditve šteje zadnji dan rokov iz odstavkov 2 in 4. Člen 6 Poročilo o oceni – vidiki, obravnavani v delu I 1. Država članica poročevalka oceni vlogo glede na naslednje vidike: (a) skladnost s poglavjem V glede naslednjega: (i) pričakovanih koristi pri zdravljenju in koristi za javno zdravje, pri čemer se upoštevajo: – značilnosti zdravil v preskušanju in znanje o njih; – pomen kliničnega preskušanja ob upoštevanju trenutnih znanstvenih spoznanj in dejstva, ali so klinično preskušanje priporočili ali zahtevali regulativni organi, pristojni za ocenjevanje in izdajo dovoljenj za promet z zdravili; – zanesljivost in ponovljivost podatkov iz kliničnega preskušanja ob upoštevanju statistične obdelave, načrtovanja preskušanja in metodologije (vključno z velikostjo vzorca in randomizacijo, primerjalnim zdravilom in merili učinkovitosti); (ii) tveganj in neprijetnosti za udeleženca, pri čemer se upoštevajo: – značilnosti zdravil v preskušanju in pomožnih zdravil ter znanje o njih; – značilnosti intervencije v primerjavi z običajno klinično prakso; – varnostni ukrepi, vključno z ukrepi za zmanjšanje tveganja, spremljanje, varnostna poročila in varnostni načrt; – tveganje za zdravje udeleženca, ki je posledica zdravstvenega stanja, za zdravljenje katerega se zdravilo v preskušanju raziskuje; (b) skladnost z zahtevami glede proizvodnje in uvoza zdravil v preskušanju ter pomožnih zdravil iz poglavja IX; (c) skladnost z zahtevami glede označevanja iz poglavja X; (d) popolnost in primernost brošure za raziskovalca. 2. Država članica poročevalka pripravi poročilo o oceni. Ocena vidikov iz odstavka 1 je obravnavana v delu I poročila o oceni. 3. Poročilo o oceni vključuje eno od naslednjih ugotovitev v zvezi z vidiki iz dela I poročila o oceni: (a) izvajanje kliničnega preskušanja je sprejemljivo glede na zahteve iz te uredbe; (b) izvajanje kliničnega preskušanja je sprejemljivo glede na zahteve iz te uredbe, vendar mora biti v skladu s posebnimi pogoji, ki so izrecno navedeni v navedeni ugotovitvi; (c) izvajanje kliničnega preskušanja ni sprejemljivo glede na zahteve iz te uredbe. 4. Država članica poročevalka predloži sponzorju in drugim zadevnim državam članicam del I poročila o oceni skupaj s svojo ugotovitvijo v naslednjih rokih: (a) za klinična preskušanja z minimalno intervencijo v 10 dneh od datuma potrditve; (b) za klinična preskušanja, ki niso preskušanja z minimalno intervencijo, v 25 dneh od datuma potrditve; (c) za katera koli klinična preskušanja zdravil za napredno zdravljenje v preskušanju v 30 dneh od datuma potrditve. V tem poglavju se za datum ocene šteje datum predložitve poročila o oceni sponzorju in drugim zadevnim državam članicam. 5. Do datuma ocene lahko vsaka zadevna država članica sporoči državi članici poročevalki vse pomisleke v zvezi z vlogo. Država članica poročevalka ustrezno upošteva navedene pomisleke. 6. Samo država članica poročevalka lahko v obdobju od datuma potrditve do datuma ocene od sponzorja zahteva dodatna pojasnila, pri čemer upošteva pomisleke iz odstavka 5. Zaradi pridobitve navedenih dodatnih pojasnil lahko država članica poročevalka začasno prekine rok iz odstavka 4 za največ 10 dni za klinična preskušanja z minimalno intervencijo in za največ 20 dni za preskušanja, ki niso klinična preskušanja z minimalno intervencijo. Če je po prejemu dodatnih pojasnil preostali rok za predložitev dela I poročila o oceni v primeru kliničnih preskušanj z minimalno intervencijo krajši od treh dni ter v primeru kliničnih preskušanj, ki niso preskušanja z minimalno intervencijo, krajši od petih dni, se ta rok podaljša na tri oziroma pet dni. Če sponzor ne predloži dodatnih pojasnil v roku, ki ga določi država članica poročevalka v skladu z drugim pododstavkom, se vloga šteje za umaknjeno. Zahteva za dodatna pojasnila in sama dodatna pojasnila se predložijo preko portala EU. 7. Sponzor lahko na lastno pobudo spremeni vsebino vloge samo v obdobju od datuma potrditve do datuma ocene ter samo zaradi ustrezno utemeljenih razlogov. V tem primeru lahko država članica poročevalka glede na obseg spremembe vsebine vloge začasno prekine rok iz odstavka 4 za največ 60 dni. Člen 7 Poročilo o oceni – vidiki, obravnavani v delu II 1. Vsaka zadevna država članica za svoje ozemlje oceni vlogo glede na naslednje vidike: (a) skladnost z zahtevami za prostovoljno privolitev po poučitvi iz poglavja V; (b) skladnost ureditve izplačila plačil ali nadomestil za raziskovalce in udeležence z zahtevami iz poglavja V; (c) skladnost ureditve glede pridobivanja udeležencev z zahtevami iz poglavja V; (d) skladnost z Direktivo 95/46/ES; (e) skladnost s členom 46; (f) skladnost s členom 47; (g) skladnost s členom 72; (h) skladnost z veljavnimi pravili za zbiranje, shranjevanje in prihodnjo uporabo bioloških vzorcev udeležencev. Ocena vidikov iz prvega pododstavka sestavlja del II poročila o oceni. 2. Vsaka zadevna država članica mora oceno končati v desetih dneh od datuma potrditve. Iz utemeljenih razlogov lahko samo v navedenem obdobju od sponzorja zahteva dodatna pojasnila glede vidikov iz odstavka 1. 3. Zaradi pridobitve dodatnih pojasnil od sponzorja lahko zadevna država članica začasno prekine rok iz odstavka 2 za največ deset dni. Če je po prejemu dodatnih pojasnil preostali rok za pripravo ocene iz odstavka 1 krajši od petih dni, se podaljša na pet dni. Če sponzor ne predloži dodatnih pojasnil v roku, ki ga določi država članica v skladu s prvim pododstavkom, se vloga šteje za umaknjeno. Umik vloge se uporablja samo za zadevne države članice. Zahteva za dodatna pojasnila in sama dodatna pojasnila se predložijo prek portala EU. Člen 8 Sklep o kliničnem preskušanju 1. Vsaka zadevna država članica obvesti sponzorja prek portala EU o tem, ali je klinično preskušanje odobreno, pogojno odobreno ali zavrnjeno. Sponzorja obvesti z enim sklepom v desetih dneh od datuma ocene ali zadnjega dneva ocenjevanja iz člena 7, kar koli je pozneje. 2. Kadar država članica poročevalka ugotovi, da je izvedba kliničnega preskušanja glede dela I poročila o oceni sprejemljiva ali pogojno sprejemljiva, je ugotovitev zadevne države članice enaka ugotovitvi države članice poročevalke. Ne glede na prvi pododstavek pa se lahko zadevna država članica z ugotovitvijo države članice poročevalke ne strinja le na podlagi naslednjih razlogov: (a) pomembne razlike v običajni klinični praksi med zadevno državo članico in državo članico poročevalko, zaradi katerih bi prišlo do slabšega zdravljenja udeleženca kot pri običajni klinični praksi; (b) kršitev nacionalne zakonodaje iz člena 86. Če se zadevna država članica ne strinja z ugotovitvijo na podlagi točke (a) drugega pododstavka, o tem prek portala EU obvesti Komisijo, vse države članice in sponzorja ter priloži podrobno utemeljitev z znanstvenimi in družbeno-ekonomskimi argumenti ter povzetkom tega. 3. Kadar je klinično preskušanje glede dela I poročila o oceni sprejemljivo ali pogojno sprejemljivo, zadevna država članica vključi v sklep svoje ugotovitve glede dela II poročila o oceni. 4. Če zadevna država članica sponzorja ni obvestila o svojem sklepu v rokih iz odstavka 1, se ugotovitev glede dela I poročila o oceni šteje za sklep zadevne države članice o vlogi za odobritev kliničnega preskušanja. 5. Zadevne države članice po datumu ocene od sponzorja ne smejo zahtevati dodatnih pojasnil. 6. V tem poglavju se za datum obvestila šteje datum, ko je sponzor obveščen o tem sklepu iz odstavka 1. Če sponzor ni obveščen v skladu z odstavkom 1, se za datum obvestila šteje zadnji dan roka iz odstavka 1. Člen 9 Osebe, ki ocenjujejo vlogo 1. Države članice zagotovijo, da osebe, ki preverjajo in ocenjujejo vlogo, nimajo nasprotnih interesov, so neodvisne od sponzorja, ustanove, v kateri poteka preskušanje, in raziskovalcev, ki sodelujejo pri preskušanju, ter so tudi sicer nepristranske. 2. Države članice zagotovijo, da pri oceni sodeluje ustrezno število oseb, ki imajo skupaj potrebne kvalifikacije in izkušnje. 3. Pri ocenjevanju se upošteva mnenje vsaj ene osebe, ki primarno ni znanstvenik. Upošteva se tudi mnenje vsaj enega pacienta. Člen 10 Posebna obravnava občutljivejših skupin prebivalstva 1. Če so udeleženci mladoletne osebe, se pri ocenjevanju vloge za odobritev kliničnega preskušanja zlasti upošteva strokovno znanje s področja pediatrije ali se vključi posvetovanje o kliničnih, etičnih in psihosocioloških težavah na področju pediatrije. 2. Če so udeleženci osebe, ki niso sposobne odločati o sebi, se pri ocenjevanju vloge za odobritev kliničnega preskušanja zlasti upošteva strokovno znanje o ustrezni bolezni in zadevni populaciji pacientov ali se vključi posvetovanje o kliničnih, etičnih in psihosocioloških vprašanjih v zvezi z ustrezno boleznijo in zadevno populacijo pacientov. 3. V vlogah za odobritev kliničnih preskušanj iz člena 32 se zlasti upoštevajo okoliščine izvajanja kliničnega preskušanja. Člen 11 Oddaja in ocenjevanje vlog glede vidikov, obravnavanih v delu I poročila o oceni Vlogo za odobritev kliničnega preskušanja, njeno oceno in sklep o njej se omeji na vidike, ki so obravnavani v delu I poročila o oceni, če sponzor tako zahteva. Po obvestilu o sklepu glede vidikov, obravnavanih v delu I poročila o oceni, lahko sponzor zaprosi za odobritev, ki je omejena na vidike, obravnavane v delu II poročila o oceni. V tem primeru se vloga oceni v skladu s členom 7, zadevna država članica pa svoj sklep glede dela II poročila o oceni sporoči v skladu s členom 8. Člen 12 Umik Sponzor lahko kadar koli do datuma ocene umakne vlogo. V takem primeru se lahko vloga umakne le za vse zadevne države članice. Člen 13 Ponovna oddaja vloge To poglavje ne posega v možnost sponzorja, da po zavrnitvi vloge za odobritev ali po umiku vloge ponovno odda vlogo za odobritev v kateri koli zadevni ciljni državi članici. Navedena vloga se šteje za novo vlogo za odobritev drugega kliničnega preskušanja. Člen 14 Naknadna vključitev zadevne države članice 1. Če želi sponzor razširiti odobreno klinično preskušanje v drugo državo članico (v nadaljnjem besedilu: druga zadevna država članica), prek portala EU predloži dokumentacijo vloge navedeni državi članici. Vloga se lahko odda samo po datumu obvestila o sklepu o osnovni odobritvi. 2. Država članica poročevalka za vlogo iz odstavka 1 je država članica, ki je to nalogo opravljala tudi v postopku osnovne odobritve. 3. Dodatna zadevna država članica prek portala EU z enim sklepom obvesti sponzorja o odobritvi kliničnega preskušanja, pogojni odobritvi kliničnega preskušanja ali zavrnitvi kliničnega preskušanja, in sicer v naslednjih rokih: (a) za klinična preskušanja z minimalno intervencijo v 25 dneh od datuma oddaje vloge iz odstavka 1; (b) za klinična preskušanja, ki niso preskušanja z minimalno intervencijo, v 35 dneh od datuma oddaje vloge iz odstavka 1; (c) za vsa klinična preskušanja zdravil za napredno zdravljenje v preskušanju v 40 dneh od datuma oddaje vloge iz odstavka 1. 4. Kadar država članica poročevalka ugotovi, da je izvedba kliničnega preskušanja glede dela I poročila o oceni sprejemljiva ali pogojno sprejemljiva, je ugotovitev dodatne zadevne države članice enaka ugotovitvi države članice poročevalke iz člena 6(3). Ne glede na prvi pododstavek pa se lahko dodatna zadevna država članica z ugotovitvami države članice poročevalke ne strinja le na podlagi naslednjih razlogov: (a) pomembne razlike v običajni klinični praksi med zadevno državo članico in državo članico poročevalko, zaradi katerih bi prišlo do slabšega zdravljenja udeleženca kot pri običajni klinični praksi; (b) kršitev nacionalne zakonodaje iz člena 86. Če se zadevna dodatna država članica ne strinja z ugotovitvijo na podlagi točke (a) drugega pododstavka, o tem prek portala EU obvesti Komisijo, vse države članice in sponzorja ter priloži podrobno utemeljitev z znanstvenimi in družbeno-ekonomskimi argumenti ter povzetkom tega. 5. V obdobju od datuma oddaje vloge iz odstavka 1 in iztekom ustreznega roka iz odstavka 3 lahko dodatna zadevna država članica sporoči državi članici poročevalki vse pomisleke v zvezi z vlogo. 6. Samo država članica poročevalka lahko v obdobju od datuma oddaje vloge iz odstavka 1 in iztekom ustreznega roka iz odstavka 3 od sponzorja zahteva dodatna pojasnila o delu I poročila o oceni, pri čemer upošteva pomisleke iz odstavka 5. Zaradi pridobitve navedenih dodatnih pojasnil lahko država članica poročevalka začasno prekine ustrezen rok iz odstavka 3 za največ 10 dni za klinična preskušanja z minimalno intervencijo in za največ 20 dni za preskušanja, ki niso klinična preskušanja z minimalno intervencijo. Če je po prejemu dodatnih pojasnil preostali rok za obvestilo o sklepu iz odstavka 4 v primeru kliničnih preskušanj z minimalno intervencijo krajši od treh dni ter v primeru kliničnih preskušanj, ki niso preskušanja z minimalno intervencijo, krajši od petih dni, se ta rok podaljša na tri oziroma pet dni. Če sponzor ne predloži dodatnih pojasnil v roku, ki ga določi država članica poročevalka v skladu z drugim pododstavkom, se vloga šteje za umaknjeno. Zahteva za dodatna pojasnila in sama dodatna pojasnila se predložijo prek portala EU. 7. Dodatna zadevna država članica v desetih dneh od datuma oddaje vloge iz odstavka 1 za svoje ozemlje oceni vidike, obravnavane v delu II poročila o oceni. V tem obdobju lahko od sponzorja iz utemeljenih razlogov zahteva dodatna pojasnila glede vidikov, obravnavanih v delu II poročila o oceni, in sicer v zvezi s svojim ozemljem. 8. Zaradi pridobitve dodatnih pojasnil lahko dodatna zadevna država članica začasno prekine rok iz odstavka 7 za največ deset dni. Če je po prejemu dodatnih pojasnil preostali rok za oceno vidikov iz dela II poročila o oceni krajši od petih dni, se podaljša na pet dni. Zahteva za dodatna pojasnila in sama dodatna pojasnila se predložijo prek portala EU. 9. Kadar je klinično preskušanje glede dela I poročila o oceni sprejemljivo ali pogojno sprejemljivo, dodatna zadevna država članica vključi v sklep svoje ugotovitve glede dela II poročila o oceni. 10. Če dodatna zadevna država članica sponzorja ni obvestila o svojem sklepu v ustreznih rokih iz odstavka 3, se ugotovitev glede dela I poročila o oceni šteje za sklep dodatne zadevne države članice o vlogi za odobritev kliničnega preskušanja. 11. Če postopek iz poglavja III v zvezi z navedenim kliničnim preskušanjem še ni končan, sponzor ne sme oddati vloge v skladu s tem členom. Poglavje III Postopek odobritve bistvene spremembe kliničnega preskušanja Člen 15 Splošna načela Bistvena sprememba se lahko izvede samo, če je bila odobrena v skladu s postopkom iz tega poglavja. Člen 16 Oddaja vloge Za odobritev vloge sponzor zadevnim državam članicam prek portala EU predloži dokumentacijo vloge. Člen 17 Potrditev vloge za odobritev bistvene spremembe vidika iz dela I poročila o oceni 1. Država članica poročevalka za odobritev bistvene spremembe je država, ki je to nalogo opravljala že v osnovnem postopku odobritve. 2. V štirih dneh od predložitve dokumentacije vloge država članica poročevalka prek portala EU obvesti sponzorja o naslednjem: (a) ali se bistvena sprememba nanaša na vidik, obravnavan v delu I poročila o oceni; (b) ali je vloga popolna v skladu s Prilogo II; (c) ali je klinično preskušanje z minimalno intervencijo po bistveni spremembi še vedno klinično preskušanje z minimalno intervencijo, če gre za tako preskušanje. 3. Če država članica poročevalka v roku iz odstavka 2 ni obvestila sponzorja, se šteje, da se bistvena sprememba, za katero je bila oddana vloga, nanaša na vidik iz dela I poročila o oceni, da je vloga popolna in, če gre za klinično preskušanje z minimalno intervencijo, da to tako tudi ostane po bistveni spremembi. 4. Kadar država članica poročevalka ugotovi, da se vloga ne nanaša na vidik iz dela I poročila o oceni, da vloga ni popolna ali da klinično preskušanje po bistveni spremembi v nasprotju s trditvami sponzorja ne bo več preskušanje z minimalno intervencijo, o tem obvesti sponzorja prek portala EU ter sponzorju da na voljo največ šest dni za pripombe ali dopolnitev vloge prek portala EU. Če sponzor ne predloži pripomb niti ne dopolni vloge v roku iz prvega pododstavka, se vloga šteje za umaknjeno. Če država članica poročevalka sponzorja ne obvesti v skladu s točkami od (a) do (c) odstavka 2 v treh dneh po prejemu pripomb ali dopolnitvi vloge, se šteje, da je vloga popolna in, če gre za klinično preskušanje z minimalno intervencijo, da bo tako tudi ostalo po bistveni spremembi. 5. V členih 18, 19 in 22 se za datum potrditve vloge šteje dan, ko je sponzor obveščen v skladu z odstavkom 2. Če sponzor ni obveščen, se za datum potrditve šteje zadnji dan rokov iz odstavkov 2 in 4. Člen 18 Ocena bistvene spremembe vidika iz dela I poročila o oceni 1. Država članica poročevalka oceni vlogo in pripravi poročilo o oceni. 2. Poročilo o oceni vključuje eno od naslednjih ugotovitev v zvezi z vidiki iz dela I poročila o oceni: (a) bistvena sprememba je sprejemljiva glede na zahteve iz te uredbe; (b) bistvena sprememba je sprejemljiva glede na zahteve iz te uredbe, vendar mora biti v skladu s posebnimi pogoji, ki so izrecno navedeni v navedeni ugotovitvi; (c) bistvena sprememba ni sprejemljiva glede na zahteve iz te uredbe. 3. Država članica poročevalka predloži sponzorju in drugim zadevnim državam članicam del I poročila o oceni, vključno s svojo ugotovitvijo, v 15 dneh od datuma potrditve. V tem členu ter členih 19 in 23 se za datum ocene šteje datum predložitve poročila o oceni sponzorju in drugim zadevnim državam članicam. 4. Do datuma ocene lahko vsaka zadevna država članica sporoči državi članici poročevalki vse pomisleke v zvezi z vlogo. Država članica poročevalka ustrezno upošteva navedene pomisleke. 5. Samo država članica poročevalka lahko v obdobju od datuma potrditve do datuma ocene od sponzorja zahteva dodatna pojasnila, pri čemer upošteva pomisleke iz odstavka 4. Zaradi pridobitve dodatnih pojasnil lahko država članica poročevalka začasno prekine rok iz odstavka 4 za največ 10 dni. Če je po prejemu dodatnih pojasnil preostali rok za predložitev dela I poročila o oceni krajši od petih dni, se podaljša na pet dni. Če sponzor ne predloži dodatnih pojasnil v roku, ki ga določi država članica poročevalka v skladu z drugim pododstavkom, se vloga šteje za umaknjeno. Zahteva za dodatna pojasnila in sama dodatna pojasnila se predložijo prek portala EU. 6. Sponzor lahko na lastno pobudo spremeni vsebino vloge samo v obdobju od datuma potrditve do datuma ocene ter samo zaradi ustrezno utemeljenih razlogov. V tem primeru lahko država članica poročevalka glede na obseg spremembe vsebine vloge začasno prekine rok iz odstavka 3 za največ 60 dni. Člen 19 Sklep o bistveni spremembi vidika iz dela I poročila o oceni 1. Vsaka zadevna država članica obvesti sponzorja prek portala EU o tem, ali je bistvena sprememba kliničnega preskušanja odobrena, pogojno odobrena ali pa je prošnja za odobritev zavrnjena. Sponzorja obvesti z enim sklepom v desetih dneh od datuma ocene. 2. Kadar država članica poročevalka ugotovi, da je bistvena sprememba sprejemljiva ali pogojno sprejemljiva, je ugotovitev zadevne države članice enaka ugotovitvi države članice poročevalke. Ne glede na prvi pododstavek pa se lahko zadevna država članica z navedeno ugotovitvijo države članice poročevalke ne strinja le na podlagi naslednjih razlogov: (a) pomembne razlike v običajni klinični praksi med zadevno državo članico in državo članico poročevalko, zaradi katerih bi prišlo do slabšega zdravljenja udeleženca kot pri običajni klinični praksi; (b) kršitev nacionalne zakonodaje iz člena 86. Če se zadevna država članica ne strinja z ugotovitvijo na podlagi točke (a) drugega pododstavka, o tem prek portala EU obvesti Komisijo, vse države članice in sponzorja ter priloži podrobno utemeljitev z znanstvenimi in družbeno-ekonomskimi argumenti ter povzetkom tega. 3. Če zadevna država članica sponzorja ni obvestila o svojem sklepu v roku iz odstavka 1, se ugotovitev iz poročila o oceni šteje za sklep zadevne države članice o vlogi za odobritev bistvene spremembe. Člen 20 Potrditev, ocena in sklep o bistveni spremembi vidika iz dela II poročila o oceni 1. V štirih dneh od predložitve dokumentacije vloge zadevna država članica prek portala EU obvesti sponzorja o naslednjem: (a) ali se bistvena sprememba nanaša na vidik iz dela II poročila o oceni ter (b) ali je vloga popolna v skladu s Prilogo II. 2. Če zadevna država članica ne obvesti sponzorja v roku iz odstavka 1, se šteje, da bistvena sprememba, za katero je bila oddana vloga, zadeva vidik iz dela II poročila o oceni in da je vloga popolna. 3. Če zadevna država članica ugotovi, da se bistvena sprememba ne nanaša na vidik iz dela II poročila o oceni ali da vloga ni popolna, o tem prek portala EU obvesti sponzorja ter da sponzorju na voljo največ šest dni, da prek portala EU predloži pripombe ali dopolni vlogo. Če sponzor ne predloži pripomb niti ne dopolni vloge v roku iz prvega pododstavka, se vloga šteje za umaknjeno. Če zadevna država članica ne obvesti sponzorja v skladu s točkama (a) in (b) odstavka 1 v treh dneh po prejemu pripomb ali dopolnitvi vloge, se šteje, da bistvena sprememba zadeva vidik iz dela II poročila o oceni in da je vloga popolna. 4. V tem členu se za datum potrditve vloge šteje dan, ko je sponzor obveščen v skladu z odstavkom 1. Če sponzor ni obveščen, se za datum potrditve šteje zadnji dan rokov iz odstavkov 1 in 3. 5. Zadevna država članica oceni vlogo in sponzorja prek portala EU obvesti o tem, ali je bistvena sprememba kliničnega preskušanja odobrena, pogojno odobrena ali pa je prošnja za odobritev zavrnjena. Sponzorja obvesti z enim sklepom v desetih dneh od datuma potrditve. 6. Zadevna država članica lahko v roku iz drugega pododstavka odstavka 5 iz utemeljenih razlogov od sponzorja zahteva dodatna pojasnila glede bistvene spremembe v zvezi z svojim ozemljem. Zaradi pridobitve dodatnih pojasnil lahko zadevna država članica začasno prekine rok iz drugega pododstavka odstavka 5 za največ deset dni. Če je po prejemu dodatnih pojasnil preostali rok za obvestilo o sklepu iz drugega pododstavka odstavka 5 krajši od petih dni, se rok podaljša na pet dni. Če sponzor ne predloži dodatnih pojasnil v roku, ki ga določi država članica v skladu s prvim in drugim pododstavkom, se vloga šteje za umaknjeno. Zahteva za dodatna pojasnila in sama dodatna pojasnila se predložijo prek portala EU. 7. Če zadevna država članica v rokih iz odstavkov 5 in 6 sponzorja ni obvestila o svojem sklepu, se bistvena sprememba šteje za odobreno. Člen 21 Bistvena sprememba vidikov iz delov I in II poročila o oceni 1. Če se bistvena sprememba nanaša na vidike iz delov I in II poročila o oceni, se vloga za odobritev navedene bistvene spremembe potrdi v skladu s členom 17. 2. Vidiki iz dela I poročila o oceni se ocenijo v skladu s členom 18, vidiki iz dela II poročila o oceni pa v skladu s členom 22. Člen 22 Ocena bistvene spremembe vidikov iz delov I in II poročila o oceni – ocena vidikov iz dela II poročila o oceni 1. Vsaka zadevna država članica v desetih dneh od datuma potrditve za svoje ozemlje oceni vidike bistvene spremembe iz dela II poročila o oceni. 2. Zadevna država članica lahko v roku iz odstavka 1 iz utemeljenih razlogov od sponzorja zahteva dodatna pojasnila glede te bistvene spremembe v zvezi s svojim ozemljem. 3. Zaradi pridobitve dodatnih pojasnil od sponzorja lahko zadevna država članica začasno prekine rok iz odstavka 1 za največ deset dni. Če je po prejemu dodatnih pojasnil preostali rok za pripravo ocene iz odstavka 1 krajši od petih dni, se podaljša na pet dni. Če sponzor ne predloži dodatnih pojasnil v roku iz prvega in drugega pododstavka, se vloga šteje za umaknjeno. Zahteva za dodatna pojasnila in sama dodatna pojasnila se predložijo prek portala EU. Člen 23 Sklep o bistveni spremembi vidikov iz dela I in II poročila o oceni 1. Vsaka zadevna država članica obvesti sponzorja prek portala EU o tem, ali je bistvena sprememba kliničnega preskušanja odobrena, pogojno odobrena ali zavrnjena. Sponzorja obvesti z enim sklepom v desetih dneh od datuma ocene ali zadnjega dneva ocenjevanja iz člena 22, kar koli je pozneje. 2. Kadar država članica poročevalka ugotovi, da je bistvena sprememba iz dela I poročila o oceni sprejemljiva ali pogojno sprejemljiva, je ugotovitev zadevne države članice enaka ugotovitvi države članice poročevalke. Ne glede na prvi pododstavek pa se lahko zadevna država članica z ugotovitvijo države članice poročevalke ne strinja le na podlagi naslednjih razlogov: (a) pomembne razlike v običajni klinični praksi med zadevno državo članico in državo članico poročevalko, zaradi katerih bi prišlo do slabšega zdravljenja udeleženca kot pri običajni klinični praksi; (b) kršitev nacionalne zakonodaje iz člena 86. Če se zadevna država članica ne strinja z ugotovitvijo glede bistvene spremembe vidikov iz dela I poročila o oceni na podlagi točke (a) drugega pododstavka, o tem prek portala EU obvesti Komisijo, vse države članice in sponzorja ter priloži podrobno utemeljitev z znanstvenimi in družbeno-ekonomskimi argumenti ter povzetkom tega. 3. Kadar je bistvena sprememba vidikov iz dela I poročila o oceni sprejemljiva ali pogojno sprejemljiva, zadevna država članica vključi v sklep svoje ugotovitve glede bistvene spremembe vidikov iz dela II poročila o oceni. 4. Če zadevna država članica sponzorja ni obvestila o svojem sklepu v rokih iz odstavka 1, se ugotovitev glede bistvene spremembe vidikov iz dela I poročila o oceni šteje za sklep zadevne države članice o vlogi za odobritev bistvene spremembe. Člen 24 Osebe, ki ocenjujejo vlogo Za ocene iz tega poglavja se uporablja člen 9. Poglavje IV Dokumentacija vloge Člen 25 Podatki v dokumentaciji vloge 1. V dokumentaciji vloge za odobritev kliničnega preskušanja so vsi dokumenti in informacije, ki so potrebni za potrditev in oceno iz poglavja II ter se nanašajo na: (a) izvajanje preskušanja, vključno z znanstvenim ozadjem in sprejetimi ukrepi, (b) sponzorja, raziskovalce, morebitne udeležence, udeležence in mesta preskušanja; (c) zdravila v preskušanju in po potrebi pomožna zdravila, zlasti na njihove lastnosti, označevanje, proizvodnjo in nadzor; (d) ukrepe za zaščito udeležencev. Seznam dokumentacije in informacij je določen v Prilogi I. 2. V dokumentaciji vloge za odobritev bistvene spremembe so vsi naslednji dokumenti in informacije, ki so potrebni za potrditev in oceno iz poglavja III: (a) sklicevanje na klinično preskušanje ali klinična preskušanja, ki so bistveno spremenjena; (b) jasen opis bistvene spremembe; (c) po potrebi predstavitev podatkov in dodatnih informacij v podporo bistveni spremembi; (d) jasen opis posledic bistvene spremembe za pravice in varnost udeleženca ter zanesljivost in ponovljivost podatkov iz kliničnega preskušanja. Seznam dokumentacije in informacij je določen v Prilogi II. 3. Predloženi neklinični podatki v dokumentaciji vloge morajo temeljiti na študijah, izvedenih v skladu z zakonodajo Unije, veljavno v času izvajanja navedenih študij, o načelih dobre laboratorijske prakse ali enakovrednih standardih. 4. Podatki, na katere se sklicuje dokumentacija vloge, morajo izvirati iz kliničnih preskušanj, izvedenih v skladu s to uredbo. 5. Če je bilo klinično preskušanje izvedeno zunaj Unije, mora biti v skladu z načeli, ki so glede pravic in varnosti udeležencev ter zanesljivosti in ponovljivosti podatkov iz kliničnega preskušanja enakovredna načelom iz te uredbe. 6. Podatki o kliničnem preskušanju v dokumentaciji vloge morajo temeljiti na kliničnih preskušanjih, ki so bila pred začetkom vnesena v javni register, ki je glavni register sistema mednarodnih registrov kliničnih preskušanj Svetovne zdravstvene organizacije. 7. Podatki v dokumentaciji vloge, ki niso v skladu z odstavki 3 do 6, se ne upoštevajo pri oceni vloge za odobritev kliničnega preskušanja ali bistvene spremembe. Člen 26 Jezikovne zahteve Jezik dokumentacije vloge ali njenih delov določi zadevna država članica. Države članice pri uporabi prvega odstavka pretehtajo možnost dopustitve splošno razumljivega jezika na zdravstvenem področju za dokumentacijo, ki ni namenjena udeležencu. Člen 27 Posodobitev z delegiranimi akti Komisiji se podeli pooblastilo za sprejetje delegiranih aktov v skladu s členom 85 za spreminjanje prilog I in II zaradi njihovega prilagajanja tehničnemu napredku ali zaradi upoštevanja sprememb v mednarodnem ureditvenem okviru. Poglavje V Zaščita udeležencev in prostovoljna privolitev po poučitvi Člen 28 Splošna pravila 1. Klinično preskušanje se lahko izvede samo v primeru, če so izpolnjeni vsi naslednji pogoji: (a) pričakovane koristi pri zdravljenju in koristi za javno zdravje upravičujejo predvidena tveganja in neprijetnosti; (b) nenehna skladnost s točko (a); (c) udeleženec ali njegov zakoniti zastopnik, če udeleženec ni sposoben dati prostovoljne privolitve po poučitvi, je dal prostovoljno privolitev po poučitvi; (d) je imel udeleženec ali, če ta ne more dati prostovoljne privolitve po poučitvi, njegov zakoniti zastopnik priložnost, da se je v predhodnem pogovoru z raziskovalcem ali članom raziskovalne skupine seznanil s cilji, tveganji in neprijetnostmi klin