UREDBA KOMISIJE (EU) št. 283/2013

z dne 1. marca 2013

o določitvi zahtevanih podatkov o aktivnih snoveh v skladu z Uredbo (ES) št. 1107/2009 Evropskega parlamenta in Sveta o dajanju fitofarmacevtskih sredstev v promet

(Besedilo velja za EGP)

EVROPSKA KOMISIJA JE –

ob upoštevanju Pogodbe o delovanju Evropske unije,

ob upoštevanju Uredbe (ES) št. 1107/2009 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 21. oktobra 2009 o dajanju fitofarmacevtskih sredstev v promet in razveljavitvi direktiv Sveta 79/117/EGS in 91/414/EGS (1), ter zlasti člena 78(1)(b) Uredbe,

ob upoštevanju naslednjega:

V skladu s členom 8(4) Uredbe (ES) št. 1107/2009 je bila sprejeta Uredba Komisije (EU) št. 544/2011 z dne 10. junija 2011 o izvajanju Uredbe (ES) št. 1107/2009 Evropskega parlamenta in Sveta glede zahtevanih podatkov o aktivnih snoveh (2) . V njej so navedene zahteve glede dokumentacije, ki jo je treba predložiti za odobritev aktivnih snovi v skladu s Prilogo II k Direktivi Sveta 91/414/EGS z dne 15. julija 1991 o dajanju fitofarmacevtskih sredstev v promet (3) .

Da se bodo lahko države članice in zainteresirane strani pripravile na izpolnjevanje novih zahtev, je primerno določiti prehodne ukrepe glede podatkov, ki jih je treba predložiti za vloge za odobritev, podaljšanje odobritve ali spremembo pogojev za odobritev aktivnih snovi, ter podatkov, ki jih je treba predložiti za vloge za registracijo, podaljšanje registracije in spremembo registracije fitofarmacevtskih sredstev.

Ukrepi iz te uredbe so v skladu z mnenjem Stalnega odbora za prehranjevalno verigo in zdravje živali, Evropski parlament in Svet pa jim nista nasprotovala –

SPREJELA NASLEDNJO UREDBO:

Člen 1

Zahtevani podatki o aktivnih snoveh

V Prilogi k tej uredbi se določijo zahtevani podatki o aktivni snovi, kakor so določeni v členu 8(1)(b) Uredbe (ES) št. 1107/2009.

Člen 2

Razveljavitev

Uredba (EU) št. 544/2011 se razveljavi.

Sklicevanja na razveljavljeno uredbo se štejejo za sklicevanja na to uredbo.

Člen 3

Prehodni ukrepi glede postopkov v zvezi z aktivnimi snovmi

Uredba (EU) št. 544/2011 se v zvezi z aktivnimi snovmi še naprej uporablja na področju za:

postopke za odobritev aktivne snovi ali spremembo odobritve takšne snovi v skladu s členom 13 Uredbe (ES) št. 1107/2009, za katero je dokumentacija iz člena 8(1) in (2) navedene uredbe predložena do 31. decembra 2013;

Člen 4

Prehodni ukrepi glede postopkov v zvezi s fitofarmacevtskimi sredstvi

1. Uredba (EU) št. 544/2011 se še naprej uporablja za postopke za registracijo fitofarmacevtskega sredstva iz člena 28 Uredbe (ES) št. 1107/2009, če je zadevna vloga predložena do 31. decembra 2015, fitofarmacevtsko sredstvo pa vsebuje vsaj eno aktivno snov, za katero je bila v skladu s členom 3 predložena dokumentacija ali dopolnilna dokumentacija.

2. Vlagatelji se lahko z odstopanjem od odstavka 1 od 1. januarja 2014 odločijo za uporabo zahtevanih podatkov iz Priloge k tej uredbi. Ta odločitev se pisno navede ob predložitvi vloge in je nepreklicna.

Člen 5

Začetek veljavnosti in datum uporabe

1. Ta uredba začne veljati dvajseti dan po objavi v Uradnem listu Evropske unije.

2. Za postopke za podaljšanje odobritve aktivnih snovi, katerih odobritev poteče 1. januarja 2016 ali pozneje, se ta uredba uporablja od začetka veljavnosti.

Za vse druge postopke se uporablja od 1. januarja 2014.

(1) UL L 309, 24.11.2009, str. 1.

(2) UL L 155, 11.6.2011, str. 1.

(3) UL L 230, 19.8.1991, str. 1.

(4) UL L 322, 8.12.2010, str. 10.

PRILOGA

UVOD

Informacije, ki jih je treba predložiti, njihovo pridobivanje in predstavitev

1. Predložene informacije izpolnjujejo naslednje zahteve.

1.1 Informacije zadostujejo za oceno predvidljivih tveganj, bodisi takojšnjih ali zapoznelih, ki jih aktivna snov lahko pomeni za ljudi, vključno z ranljivimi skupinami, živali in okolje, in vsebujejo vsaj informacije in rezultate študij iz te priloge.

1.2 Vključijo se vse informacije o možnih škodljivih učinkih aktivne snovi, njenih metabolitov in nečistoč na zdravje ljudi in živali ali podtalnico.

1.3 Vključijo se vse informacije o možnih nesprejemljivih učinkih aktivne snovi, njenih metabolitov in nečistoč na okolje, rastline in rastlinske proizvode.

1.4 Informacije vključujejo vse ustrezne podatke iz strokovno pregledane javno dostopne znanstvene literature o aktivni snovi, metabolitih, razgradnih ali reakcijskih produktih in fitofarmacevtskih sredstvih, ki vsebujejo aktivno snov, in podatke, ki obravnavajo stranske učinke na zdravje, okolje in neciljne vrste. Zagotovi se povzetek teh podatkov.

1.5 Informacije vključujejo popolno in nepristransko poročilo o izvedenih študijah ter popoln opis teh študij. Te informacije niso potrebne, če je izpolnjen eden od naslednjih pogojev: (a) niso potrebne zaradi narave ali predlaganih načinov uporabe proizvoda ali pa niso znanstveno potrebne; (b) tehnično jih ni mogoče zagotoviti. V takem primeru se predloži utemeljitev.

1.6 Navede se sočasna uporaba aktivne snovi kot biocida ali v zdravilu za uporabo v veterinarski medicini. Če je vlagatelj za aktivno snov v fitofarmacevtskem sredstvu hkrati vlagatelj, odgovoren za uradno obvestilo o aktivni snovi, ki se uporablja kot biocid ali zdravilo za uporabo v veterinarski medicini, se predloži povzetek vseh ustreznih podatkov, predloženih za odobritev biocida ali zdravila za uporabo v veterinarski medicini. Ta povzetek vključuje toksikološke referenčne vrednosti in predloge za MRL ob upoštevanju kakršne koli možne kumulativne izpostavljenosti zaradi različnih načinov uporabe iste snovi na podlagi znanstvenih metod, ki so jih sprejeli evropski pristojni organi, skupaj s povzetkom podatkov o ostankih in toksikoloških podatkov ter informacij o uporabi proizvoda. Če vlagatelj za aktivno snov v fitofarmacevtskem sredstvu ni hkrati vlagatelj, odgovoren za uradno obvestilo o aktivni snovi, ki se uporablja kot biocid ali v zdravilu za uporabo v veterinarski medicini, se predloži povzetek vseh podatkov, ki so na voljo.

1.7 Kadar je ustrezno, se informacije pridobijo s preskusnimi metodami, navedenimi na seznamu iz točke 6. Če niso na voljo ustrezne mednarodno ali nacionalno potrjene smernice za preskušanje, se uporabijo smernice za preskušanje, ki jih je sprejel evropski pristojni organ. Vsa odstopanja se navedejo in utemeljijo.

1.8 Informacije vključujejo popoln opis uporabljenih preskusnih metod.

1.9 Informacije vključujejo seznam končnih točk za aktivno snov.

1.10 Kadar je ustrezno, se informacije pridobijo v skladu z Direktivo 2010/63/EU Evropskega parlamenta in Sveta (1).

1.11 Informacije o aktivni snovi skupaj z informacijami o enem ali več fitofarmacevtskih sredstvih, ki vsebujejo aktivno snov, in po potrebi skupaj z informacijami o varovalih in sinergistih ter drugih sestavinah fitofarmacevtskega sredstva, zadoščajo za: (a) oceno tveganj za ljudi, povezane z uporabo fitofarmacevtskih sredstev, ki vsebujejo aktivno snov, in ravnanjem z njimi; (b) oceno tveganj za zdravje ljudi in živali zaradi ostankov aktivne snovi in njenih metabolitov, nečistoč, razgradnih in reakcijskih produktov v vodi, zraku, hrani in krmi; (c) predvidevanje porazdelitve, končnega stanja in obnašanja aktivne snovi, metabolitov, razgradnih in reakcijskih produktov v okolju, kadar so toksikološko ali okoljsko pomembni, ter tudi časovnih potekov v teh procesih; (d) oceno učinka na neciljne vrste (rastlinske in živalske vrste), vključno z učinkom na njihovo vedenje, ki so lahko izpostavljene aktivni snovi, njenim metabolitom, razgradnim in reakcijskim produktom, če so toksikološko ali okoljsko pomembni. Učinek je lahko posledica enkratne, dolgotrajne ali ponavljajoče se izpostavljenosti, pri čemer je lahko neposreden ali posreden, reverzibilen ali nereverzibilen; (e) ovrednotenje učinka na biotsko raznovrstnost in ekosistem; (f) opredelitev neciljnih vrst in populacij, ki so lahko ogrožene zaradi morebitne izpostavljenosti; (g) oceno kratkoročnih in dolgoročnih tveganj za neciljne vrste, populacije, skupnosti in procese; (h) razvrstitev aktivne snovi glede na nevarnost v skladu z Uredbo (ES) št. 1272/2008 Evropskega parlamenta in Sveta (2); (i) določitev piktogramov, opozorilnih besed ter ustreznih stavkov o nevarnosti in previdnostnih stavkov za zaščito ljudi, neciljnih vrst in okolja, ki jih je treba uporabljati za označevanje; (j) določitev sprejemljivega dnevnega vnosa za ljudi (ADI), kadar je ustrezno; (k) določitev dopustne izpostavljenosti izvajalca tretiranja (AOEL); (l) določitev akutnega referenčnega odmerka (ARfD) za ljudi, kadar je ustrezno; (m) opredelitev ustreznih ukrepov prve pomoči ter ustreznih diagnostičnih in terapevtskih ukrepov v primeru zastrupitve ljudi; (n) določitev izomer in možne presnovne pretvorbe izomer, kadar je ustrezno; (o) določitev opredelitev ostankov, primernih za oceno tveganja; (p) določitev opredelitev ostankov, primernih za spremljanje in izvajanje; (q) oceno učinka o izpostavljenosti potrošnikov, vključno s kumulativno oceno tveganja, ki temelji na izpostavljenosti več kot eni aktivni snovi, kadar je ustrezno; (r) oceno izpostavljenosti izvajalcev tretiranja, delavcev, prebivalcev in drugih navzočih oseb, vključno s kumulativno izpostavljenostjo več kot eni aktivni snovi, kadar je ustrezno; (s) določitev mejnih vrednosti ostankov in faktorjev koncentracije/redčenja v skladu z Uredbo (ES) št. 396/2005 Evropskega parlamenta in Sveta (3); (t) oceno glede vrste in obsega tveganja za ljudi in živali (vrste, ki jih običajno krmijo in redijo ljudje, ter živali, namenjene za proizvodnjo hrane) ter tveganj za druge neciljne vrste vretenčarjev; (u) določitev ukrepov, potrebnih za zmanjšanje onesnaževanja okolja in vpliva na neciljne vrste; (v) odločitev, ali je treba aktivno snov v skladu z merili iz Priloge II k Uredbi (ES) št. 1107/2009 šteti za obstojno organsko onesnaževalo (POP), snov, ki je obstojna, se kopiči v organizmu in je strupena (PBT), ali snov, ki je zelo obstojna in ki se zelo kopiči v organizmu (vPvB); (w) odločitev, ali je treba aktivno snov šteti za kandidatko za zamenjavo v skladu z merili iz Priloge II k Uredbi (ES) št. 1107/2009; (x) odločitev, ali je treba aktivno snov šteti za aktivno snov z majhnim tveganjem v skladu z merili iz Priloge II k Uredbi (ES) št. 1107/2009; (y) odločitev o odobritvi aktivne snovi; (z) opredelitev pogojev ali omejitev v zvezi z vsako odobritvijo.

1.12 Kadar je ustrezno, se za načrtovanje preskusov in analizo podatkov uporabljajo ustrezne statistične metode.

1.13 Izračuni izpostavljenosti se sklicujejo na znanstvene metode, ki jih je sprejela Evropska agencija za varnost hrane (v nadaljnjem besedilu: Agencija), kadar so na voljo. Kadar se uporabljajo dodatne metode, se utemeljijo.

1.14 Za vsak oddelek zahtevanih podatkov se predloži povzetek vseh podatkov, informacij in izvedenih ocen. To zajema podrobno in kritično oceno v skladu z določbami člena 4 Uredbe (ES) št. 1107/2009.

2. Zahteve iz te uredbe določajo najmanjši obseg podatkov, ki jih je treba predložiti. V posebnih okoliščinah, tj. posebnih scenarijih, vzorcih uporabe, ki se ne upoštevajo pri odobritvi, so lahko potrebne dodatne zahteve na nacionalni ravni. Pristojni organi pri oblikovanju in odobritvi preskusov upoštevajo zlasti okoljske, podnebne in kmetijske razmere.

3. Dobra laboratorijska praksa (DLP)

3.1 Preskusi in analize se izvajajo v skladu z načeli iz Direktive 2004/10/ES Evropskega parlamenta in Sveta (4), kadar je namen preskušanja pridobiti podatke o lastnostih ali varnosti za zdravje ljudi ali živali ali okolje.

3.2 Z odstopanjem od točke 3.1 velja: 3.2.1 V zvezi z aktivnimi snovmi, ki so sestavljene iz mikroorganizmov ali virusov, lahko preskuse in analize za pridobivanje podatkov o lastnostih in varnosti v zvezi z vidiki, ki niso povezani z zdravjem ljudi, izvajajo uradni ali uradno priznani preskuševalni laboratoriji ali organizacije, ki izpolnjujejo vsaj zahteve iz točk 3.2 in 3.3 uvoda v Prilogi k Uredbi Komisije (EU) št. 284/2013 (5). 3.2.2 Za preskuse in analize za pridobivanje podatkov za manj pomembne kulture, ki so potrebni v skladu s točkama 6.3 in 6.5.2 dela A, velja: — terensko fazo lahko izvedejo uradni ali uradno priznani preskuševalni laboratoriji ali organizacije, ki izpolnjujejo vsaj zahteve iz točk 3.2 in 3.3 uvoda v Prilogi k Uredbi Komisije (EU) št. 284/2013, — fazo analize, če se ne izvaja v skladu z zahtevami DLP, izvajajo laboratoriji, ki so akreditirani za ustrezno metodo v skladu z evropskim standardom EN ISO/IEC 17025 „Splošne zahteve za usposobljenost preskuševalnih in kalibracijskih laboratorijev“. 3.2.3 Študije, ki so bile izvedene pred začetkom uporabe te uredbe, se lahko, čeprav niso popolnoma skladne z zahtevami DLP ali sedanjimi preskusnimi metodami, vključijo v oceno, če jih pristojni organi potrdijo kot znanstveno veljavne, s čimer preskusov na živalih, zlasti za študije rakotvornosti in reproduktivne toksičnosti, ni treba ponoviti. To odstopanje se uporablja za študije na vseh vrstah vretenčarjev.

4. Preskusna snov

4.1 Navede se podroben opis (specifikacija) uporabljene snovi. Kadar se izvajajo preskusi z aktivno snovjo, se uporabi snov, skladna s specifikacijo, ki se bo uporabljala pri proizvodnji fitofarmacevtskih sredstev, ki jih je treba registrirati, razen če se uporabi snov, označena z radioaktivnimi markerji, ali čista aktivna snov.

4.2 Kadar se izvajajo študije z aktivno snovjo, proizvedeno v laboratoriju ali poskusni proizvodnji, jih je treba ponoviti s tehnično aktivno snovjo, razen če vlagatelj dokaže, da je uporabljena preskusna snov glede preskušanja ostankov ter toksikološkega, ekotoksikološkega in okoljskega preskušanja in ocene enaka. V primeru negotovosti se predložijo povezovalne študije, na katerih temelji odločitev o možnosti ponovitve študij.

4.3 Kadar se izvajajo študije z aktivno snovjo, katere stopnja čistosti, nečistoče ali stopnje nečistoč se razlikujejo od tehnične specifikacije, ali kadar je aktivna snov mešanica sestavin, se pomen razlik obravnava na podlagi podatkov ali znanstvene utemeljitve. V primeru negotovosti se kot podlaga za odločitev predložijo primerne študije, pri katerih se tehnična aktivna snov uporablja za komercialno proizvodnjo.

4.4 Za študije o določanju odmerkov, ki potekajo daljše obdobje (na primer študije s ponavljajočim odmerkom), se uporabi aktivna snov iz ene same serije, če njena stabilnost to omogoča. Kadar se pri študiji uporabljajo različni odmerki, se navede razmerje med odmerkom in škodljivim učinkom.

4.5 Kadar se izvajajo preskusi s specificirano čisto aktivno snovjo (≥ 980 g/kg), se navede čistost te preskusne snovi, ki je najvišja, ki jo je mogoče doseči z najboljšo razpoložljivo tehnologijo. Kadar je dosežena stopnja čistosti manjša od 980 g/kg, se to utemelji. Iz utemeljitve mora biti razvidno, da so bile izčrpane vse tehnično izvedljive možnosti za proizvodnjo čiste aktivne snovi.

4.6 Kadar se uporablja preskusna snov, označena z radioaktivnimi markerji, se radioaktivni markerji postavijo na enega ali (po potrebi) več mest, ki omogočajo pojasnitev poti presnove in transformacije ter preiskavo porazdelitve aktivne snovi, njenih metabolitov, reakcijskih in razgradnih produktov.

5. Preskusi na vretenčarjih

5.1 Preskusi na vretenčarjih se izvedejo le, kadar niso na voljo druge potrjene metode. Nadomestne metode, ki jih je treba upoštevati, vključujejo metode in vitro ter in silico. Poleg tega se pri preskusih in vivo spodbuja uporaba metod za zmanjšanje in izboljšanje, da se čim bolj zmanjša število živali, ki se uporabljajo pri preskusih.

5.2 Načela nadomestitve, zmanjšanja in izboljšanja uporabe živali se upoštevajo pri načrtovanju preskusnih metod, zlasti če so na voljo ustrezne potrjene metode, ki lahko nadomestijo, zmanjšajo ali izboljšajo preskuse na živalih.

5.3 Preskusi, ki vključujejo namerno uporabo aktivne snovi ali fitofarmacevtskega sredstva na ljudeh ali primatih razen človeka, se ne izvajajo za namene te uredbe.

5.4 Načrti študij se zaradi etičnih razlogov skrbno preučijo, pri čemer se upošteva možnost zmanjšanja, izboljšanja in nadomestitve preskusov na živalih. Druge študije morda ni treba izvesti, kadar se na primer ena ali več dodatnih skupin odmerka ali intervalov za odvzem vzorcev krvi vključijo v eno študijo.

6. Zaradi obveščanja in usklajevanja se seznam preskusnih metod in smernic, ki so pomembne za izvajanje te uredbe, objavi v Uradnem listu Evropske unije. Ta seznam se redno posodablja.

DEL A

KEMIJSKE AKTIVNE SNOVI

KAZALO

ODDELEK 1 Opredelitev aktivne snovi

1.1 Vlagatelj

1.2 Proizvajalec

1.3 Predlagano ali sprejeto splošno ime po ISO in sinonimi

1.4 Kemijsko ime (po nomenklaturah IUPAC in CA)

1.5 Proizvajalčeve razvojne šifre

1.6 Številke CAS, ES in CIPAC

1.7 Molekulska in strukturna formula, molska masa

1.8 Način proizvodnje (sinteza) aktivne snovi

1.9 Specifikacija čistosti aktivne snovi v g/kg

1.10 Opredelitev in vsebnost aditivov (na primer stabilizatorjev) in nečistoč

1.10.1 Aditivi

1.10.2 Pomembne nečistoče

1.10.3 Relevantne nečistoče

1.11 Analitske lastnosti serij

ODDELEK 2 Fizikalne in kemijske lastnosti aktivne snovi

2.1 Tališče in vrelišče

2.2 Parni tlak, hlapnost

2.3 Videz (agregatno stanje, barva)

2.4 Spektri (UV/VIS, IR, NMR, MS), molekulska ekstinkcija pri ustreznih valovnih dolžinah, optična čistost

2.5 Topnost v vodi

2.6 Topnost v organskih topilih

2.7 Porazdelitveni koeficient n-oktanol/voda

2.8 Disociacija v vodi

2.9 Vnetljivost in samosegrevanje

2.10 Plamenišče

2.11 Eksplozivne lastnosti

2.12 Površinska napetost

2.13 Oksidacijske lastnosti

2.14 Druge študije

ODDELEK 3 Dodatne informacije o aktivni snovi

3.1 Uporaba aktivne snovi

3.2 Delovanje

3.3 Vplivi na škodljive organizme

3.4 Predvideno področje uporabe

3.5 Škodljivi organizmi, ki se jih zatira, in kulture ali proizvodi, ki se varujejo ali tretirajo

3.6 Način delovanja

3.7 Podatki o pojavu ali možnem pojavu razvoja odpornosti in ustrezne strategije ravnanja

3.8 Metode in varnostni ukrepi v zvezi z ravnanjem, skladiščenjem, prevozom ali požarom

3.9 Postopki uničenja ali dekontaminacije

3.10 Nujni ukrepi v primeru nesreče

ODDELEK 4 Analitske metode

Uvod

4.1 Metode za pridobivanje podatkov pred odobritvijo

4.1.1 Metode za analizo tehnične aktivne snovi

4.1.2 Metode za oceno tveganja

4.2 Metode za namene nadzora in spremljanja po odobritvi

ODDELEK 5 Toksikološke študije in študije o presnovi

Uvod

5.1 Študije o absorpciji, porazdelitvi, presnovi in izločanju pri sesalcih

5.1.1 Absorpcija, porazdelitev, presnova in izločanje po oralni izpostavljenosti

5.1.2 Absorpcija, porazdelitev, presnova in izločanje po drugih načinih izpostavljenosti

5.2 Akutna toksičnost

5.2.1 Oralna

5.2.2 Dermalna

5.2.3 Inhalacijska

5.2.4 Draženje kože

5.2.5 Draženje oči

5.2.6 Preobčutljivost kože

5.2.7 Fototoksičnost

5.3 Kratkotrajna toksičnost

5.3.1 28-dnevna oralna študija

5.3.2 90-dnevna oralna študija

5.3.3 Drugi načini

5.4 Preskušanje genotoksičnosti

5.4.1 Študije in vitro

5.4.2 Študije in vivo na somatskih celicah

5.4.3 Študije in vivo na kličnih celicah

5.5 Dolgotrajna toksičnost in rakotvornost

5.6 Reproduktivna toksičnost

5.6.1 Generacijske študije

5.6.2 Študije o vplivu toksičnosti na razvoj potomcev

5.7 Študije nevrotoksičnosti

5.7.1 Študije nevrotoksičnosti na glodalcih

5.7.2 Študije o zapozneli polinevropatiji

5.8 Druge toksikološke študije

5.8.1 Študije o toksičnosti metabolitov

5.8.2 Dodatne študije o aktivni snovi

5.8.3 Lastnosti, ki lahko povzročijo motnje endokrinega sistema

5.9 Zdravstveni podatki

5.9.1 Zdravstveni nadzor delavcev v proizvodnih obratih in študije spremljanja

5.9.2 Podatki, pridobljeni v okviru raziskav, opravljenih na ljudeh

5.9.3 Neposredna opazovanja

5.9.4 Epidmiološke študije

5.9.5 Diagnoza zastrupitve (določitev aktivne snovi, metabolitov), posebni znaki zastrupitve, klinični preskusi

5.9.6 Predlagano zdravljenje: ukrepi prve pomoči, protistrupi, zdravstvena oskrba

5.9.7 Pričakovane posledice zastrupitve

ODDELEK 6 Ostanki v tretiranih proizvodih, živilih in krmi ali na njih

6.1 Stabilnost ostankov med shranjevanjem

6.2 Presnova, porazdelitev in izražanje ostankov

6.2.1 Rastline

6.2.2 Perutnina

6.2.3 Molznice pri prežvekovalcih

6.2.4 Prašiči

6.2.5 Ribe

6.3 Obseg poskusov za določitev ostankov pri rastlinah

6.4 Študije o krmljenju

6.4.1 Perutnina

6.4.2 Prežvekovalci

6.4.3 Prašiči

6.4.4 Ribe

6.5 Učinki predelave

6.5.1 Vrsta ostanka

6.5.2 Porazdelitev ostankov v neužitni lupini in mesu

6.5.3 Obseg ostankov v predelanih proizvodih

6.6 Ostanki v kulturah, ki sledijo v kolobarju

6.6.1 Presnova pri kulturah, ki sledijo v kolobarju

6.6.2 Obseg ostankov v kulturah, ki sledijo v kolobarju

6.7 Predlagane opredelitve ostankov in mejne vrednosti ostankov

6.7.1 Predlagane opredelitve ostankov

6.7.2 Predlagane mejne vrednosti ostankov (MRL) in utemeljitev sprejemljivosti predlaganih vrednosti

6.7.3 Predlagane mejne vrednosti ostankov (MRL) in utemeljitev sprejemljivosti predlaganih vrednosti za uvožene izdelke (uvozna toleranca)

6.8 Predlagane karenčne dobe

6.9 Ocene možne in dejanske izpostavljenosti prek prehrane in drugih virov

6.10 Druge študije

6.10.1 Vrednost ostankov v pelodu in čebeljih proizvodih

ODDELEK 7 Končno stanje in obnašanje v okolju

7.1 Končno stanje in obnašanje v tleh

7.1.1 Pot razgradnje v tleh

7.1.1.1 Aerobna razgradnja

7.1.1.2 Anaerobna razgradnja

7.1.1.3 Fotoliza tal

7.1.2 Stopnja razgradnje v tleh

7.1.2.1 Laboratorijske študije

7.1.2.1.1 Aerobna razgradnja aktivne snovi

7.1.2.1.2 Aerobna razgradnja metabolitov ter razgradnih in reakcijskih produktov

7.1.2.1.3 Anaerobna razgradnja aktivne snovi

7.1.2.1.4 Anaerobna razgradnja metabolitov ter razgradnih in reakcijskih produktov

7.1.2.2 Terenske študije

7.1.2.2.1 Študije o razpadu v tleh

7.1.2.2.2 Študije o kopičenju v tleh

7.1.3 Adsorpcija in desorpcija v tleh

7.1.3.1 Adsorpcija in desorpcija

7.1.3.1.1 Adsorpcija in desorpcija aktivne snovi

7.1.3.1.2 Adsorpcija in desorpcija metabolitov ter razgradnih in reakcijskih produktov

7.1.3.2 Stara sorpcija

7.1.4 Mobilnost v tleh

7.1.4.1 Študije o izpiranju v kolonah

7.1.4.1.1 Izpiranje aktivne snovi v kolonah

7.1.4.1.2 Izpiranje metabolitov ter razgradnih in reakcijskih produktov v kolonah

7.1.4.2 Študije z lizimetrom

7.1.4.3 Terenske študije o izpiranju

7.2 Končno stanje in obnašanje v vodi in usedlini

7.2.1 Pot in stopnja razgradnje v vodnih sistemih (kemijska in fotokemijska razgradnja)

7.2.1.1 Hidrolizna razgradnja

7.2.1.2 Neposredna fotokemijska razgradnja

7.2.1.3 Posredna fotokemijska razgradnja

7.2.2 Pot in stopnja biološke razgradnje v vodnih sistemih

7.2.2.1 „Hitra biorazgradljivost“

7.2.2.2 Aerobna mineralizacija v površinskih vodah

7.2.2.3 Študija o vodi/usedlini

7.2.2.4 Študija o obsevani vodi/usedlini

7.2.3 Razgradnja v nasičenem območju

7.3 Končno stanje in obnašanje v zraku

7.3.1 Pot in stopnja razgradnje v zraku

7.3.2 Prenos po zraku

7.3.3 Lokalni in globalni učinki

7.4 Opredelitev ostanka

7.4.1 Opredelitev ostanka za oceno tveganja

7.4.2 Opredelitev ostanka za spremljanje

7.5 Podatki o spremljanju

ODDELEK 8 Ekotoksikološke študije

Uvod

8.1 Učinki na ptice in druge kopenske vretenčarje

8.1.1 Učinki na ptice

8.1.1.1 Akutna oralna toksičnost za ptice

8.1.1.2 Kratkotrajna toksičnost pri vnosu s hrano za ptice

8.1.1.3 Subkronična in reproduktivna toksičnost za ptice

8.1.2 Učinki na kopenske vretenčarje, razen ptic

8.1.2.1 Akutna oralna toksičnost za sesalce

8.1.2.2 Dolgotrajna in reproduktivna toksičnost za sesalce

8.1.3 Biokoncentracija aktivne snovi v plenu ptic in sesalcev

8.1.4 Učinki na prostoživeče kopenske vretenčarje (ptice, sesalce, plazilce in dvoživke)

8.1.5 Lastnosti, ki lahko povzročijo motnje endokrinega sistema

8.2 Učinki na vodne organizme

8.2.1 Akutna toksičnost za ribe

8.2.2 Dolgotrajna in kronična toksičnost za ribe

8.2.2.1 Preskus toksičnosti za ribe v zgodnji fazi življenja

8.2.2.2 Preskus v celotnem življenjskem ciklu rib

8.2.2.3 Biokoncentracija pri ribah

8.2.3 Lastnosti, ki lahko povzročijo motnje endokrinega sistema

8.2.4 Akutna toksičnost za vodne nevretenčarje

8.2.4.1 Akutna toksičnost za vodno bolho ( Daphnia magna )

8.2.4.2 Akutna toksičnost za druge vrste vodnih nevretenčarjev

8.2.5 Dolgotrajna in kronična toksičnost za vodne nevretenčarje

8.2.5.1 Reproduktivna in razvojna toksičnost za vodno bolho ( Daphnia magna )

8.2.5.2 Reproduktivna in razvojna toksičnost za dodatne vrste vodnih nevretenčarjev

8.2.5.3 Razvoj in pojav pri vrsti Chironomus riparius

8.2.5.4 Organizmi, ki živijo v usedlinah

8.2.6 Učinki na rast alg

8.2.6.1 Učinki na rast zelenih alg

8.2.6.2 Učinki na rast dodatnih vrst alg

8.2.7 Učinki na vodne makrofite

8.2.8 Dodatni preskusi na vodnih organizmih

8.3 Učinek na členonožce

8.3.1 Učinki na čebele

8.3.1.1 Akutna toksičnost za čebele

8.3.1.1.1 Akutna oralna toksičnost

8.3.1.1.2 Akutna kontaktna toksičnost

8.3.1.2 Kronična toksičnost za čebele

8.3.1.3 Učinki na razvoj čebele in njene druge življenjske faze

8.3.1.4 Subletalni učinki

8.3.2 Učinki na neciljne členonožce, razen čebel

8.3.2.1 Učinki na vrsto Aphidius rhopalosiphi

8.3.2.2 Učinki na vrsto Typhlodromus pyri

8.4 Učinki na neciljno mezofavno in makrofavno v tleh

8.4.1 Deževniki – subletalni učinki

8.4.2 Učinki na neciljno mezofavno in makrofavno v tleh (razen deževnikov)

8.4.2.1 Preskusi na ravni vrste

8.5 Učinki na transformacijo dušika v tleh

8.6 Učinki na kopenske neciljne višje rastline

8.6.1 Povzetek podatkov v zvezi s presejalnimi pregledi

8.6.2 Preskusi na neciljnih rastlinah

8.7 Učinki na druge kopenske organizme (flora in favna)

8.8 Učinki na biološke metode v postopkih čiščenja odplak

8.9 Podatki o spremljanju

ODDELEK 9 Podatki iz literature

ODDELEK 10 Razvrščanje in označevanje

ODDELEK 1

Opredelitev aktivne snovi

Predložene informacije zadoščajo za natančno opredelitev posamezne aktivne snovi ter določitev njene specifikacije in narave.

1.1 Vlagatelj

Navedejo se ime in naslov vlagatelja ter ime, položaj, telefonska številka, e-poštni naslov in številka telefaksa osebe za stike.

1.2 Proizvajalec

Navedejo se ime in naslov proizvajalca aktivne snovi ter ime in naslov vseh proizvodnih obratov, v katerih se aktivna snov proizvaja. Navede se oseba za stike (ime, telefonska številka, e-poštni naslov in številka telefaksa). Kadar se po odobritvi aktivnih snovi spremeni lokacija ali število proizvajalcev, se zahtevane informacije ponovno posredujejo Komisiji, Agenciji in državam članicam.

1.3 Predlagano ali sprejeto splošno ime po ISO in sinonimi

Navedejo se splošno ali predlagano ime po Mednarodni organizaciji za standardizacijo (ISO) in, kadar je ustrezno, druga predlagana ali sprejeta splošna imena (sinonimi), vključno z imenom (nazivom) zadevnega organa za nomenklaturo.

1.4 Kemijsko ime (po nomenklaturah IUPAC in CA)

Kadar je primerno, se navede kemijsko ime iz dela III Priloge VI k Uredbi (ES) št. 1272/2008 ali, kadar ime ni vključeno v navedeno uredbo, v skladu z nomenklaturama Mednarodne zveze za čisto in uporabno kemijo (IUPAC) ter Službe za izmenjavo kemijskih izvlečkov (CA).

1.5 Proizvajalčeve razvojne šifre

Navedejo se šifre, ki se med razvojem uporabljajo za opredelitev aktivne snovi, in, kadar so na voljo, formulacije, ki vsebujejo aktivno snov. Za vsako navedeno šifro se navedejo snov, na katero se nanaša, obdobje, v katerem se je uporabljala, in države članice ali druge države, v katerih se je uporabljala in se še uporablja.

1.6 Številke CAS, ES in CIPAC

Navedejo se številke Službe za izmenjavo kemijskih izvlečkov (CAS), Evropske komisije (ES) in Kolaborativnega mednarodnega sveta za analizo pesticidov (CIPAC), kadar obstajajo.

1.7 Molekulska in strukturna formula, molska masa

Navedejo se molekulska formula, molska masa in strukturna formula aktivne snovi ter, kadar je ustrezno, strukturna formula vsakega izomera, prisotnega v aktivni snovi.

Za rastlinske izvlečke se lahko uporabi drugačen pristop, ki se ustrezno utemelji.

1.8 Način proizvodnje (sinteza) aktivne snovi

Za vsak proizvodni obrat se navedejo način proizvodnje, ki vključuje opredelitev (ime, številka CAS, strukturna formula) in čistost začetnih snovi ter njihovo razpoložljivost na trgu, uporabljenih kemijskih postopkov ter opredelitev nečistoč v končnem proizvodu. Navedejo se podrobne informacije o izvoru teh nečistoč. Nečistoče se razvrstijo kot produkti stranskih reakcij, nečistoče v začetni snovi, reakcijski vmesni produkti ali začetne snovi. Obravnava se njihov toksikološki in ekotoksikološki učinek ter vpliv na okolje. Te informacije zajemajo tudi nečistoče, ki niso zaznane, vendar bi teoretično lahko nastale. Podatki o tehnoloških postopkih na splošno niso potrebni.

Kadar se zahtevane informacije predložijo za poskusno proizvodnjo, se te informacije ponovno predložijo po tem, ko se metode in postopki industrijske proizvodnje stabilizirajo. Podatki o industrijski proizvodnji, kadar so na voljo, se predložijo pred odobritvijo v skladu z Uredbo (ES) št. 1107/2009. Če podatki o industrijski proizvodnji niso na voljo, se to utemelji.

1.9 Specifikacija čistosti aktivne snovi v g/kg

Navede se najmanjša vsebnost čiste aktivne snovi, v g/kg, v tehnični snovi, ki se uporablja pri proizvodnji fitofarmacevtskih sredstev. Zagotovi se utemeljitev najmanjše vsebnosti iz specifikacije, pri čemer utemeljitev vključuje statistično analizo podatkov o najmanj petih reprezentativnih serijah, kot je navedeno v točki 1.11. Za dodatno utemeljitev tehnične specifikacije se lahko predložijo dodatni podporni podatki.

Kadar se zahtevane informacije predložijo za poskusno proizvodnjo, se te informacije ponovno predložijo po tem, ko se metode in postopki industrijske proizvodnje stabilizirajo. Podatki o industrijski proizvodnji, kadar so na voljo, se predložijo pred odobritvijo v skladu z Uredbo (ES) št. 1107/2009. Če podatki o industrijski proizvodnji niso na voljo, se to utemelji.

Kadar se aktivna snov proizvaja kot tehnični koncentrat (TK), se navedejo najmanjša in največja vsebnost čiste aktivne snovi ter njena vsebnost v teoretični suhi snovi.

Če je aktivna snov mešanica izomerov, se navede razmerje ali obseg razmerja vsebnosti izomerov. Navede se relativna biološka aktivnost vsakega izomera glede učinkovitosti in toksičnosti.

Za rastlinske izvlečke se lahko uporabi drugačen pristop, ki se ustrezno utemelji.

1.10 Opredelitev in vsebnost aditivov (na primer stabilizatorjev) in nečistoč

Navedeta se najmanjša in največja vsebnost, v g/kg, vsakega aditiva.

Navede se tudi največja vsebnost, v g/kg, vsake druge sestavine, razen aditivov.

Kadar se aktivna snov proizvaja kot tehnični koncentrat (TK), se navedeta največja vsebnost vsake nečistoče in njena vsebnost v teoretični suhi snovi.

Izomeri, ki niso del splošnega imena po ISO, se obravnavajo kot nečistoče.

Kadar v predloženih informacijah sestavina (na primer kondenzati) ni v celoti opredeljena, se za vsako tako sestavino navedejo podrobne informacije o sestavi.

Kadar se zahtevane informacije predložijo za poskusno proizvodnjo, se te informacije ponovno predložijo po tem, ko se metode in postopki industrijske proizvodnje stabilizirajo. Podatki o industrijski proizvodnji, kadar so na voljo, se predložijo pred odobritvijo v skladu z Uredbo (ES) št. 1107/2009. Kadar podatki o industrijski proizvodnji niso na voljo, se to utemelji.

Za rastlinske izvlečke se lahko uporabi drugačen pristop, ki se ustrezno utemelji.

1.10.1 Aditivi

Navede se tudi trgovsko ime sestavin, ki se dodajo aktivni snovi pred proizvodnjo fitofarmacevtskega sredstva za ohranjanje njegove stabilnosti in lažje ravnanje pri uporabi (v nadaljnjem besedilu: aditivi). Kadar je ustrezno, se za take aditive navedejo naslednje informacije:

(a) kemijsko ime po nomenklaturah IUPAC in CA;

(b) splošno ali predlagano splošno ime po ISO, kadar je na voljo;

(c) številka CAS, številka ES;

(d) molekulska in strukturna formula;

(e) molska masa;

(f) najmanjša in največja vsebnost v g/kg ter

(g) delovanje (na primer stabilizator).

1.10.2 Pomembne nečistoče

Nečistoče, prisotne v količinah, večjih od 1 g/kg, se štejejo za pomembne. Kadar je ustrezno, se za pomembne nečistoče navedejo naslednje informacije:

(a) kemijsko ime po nomenklaturah IUPAC in CA;

(b) splošno ali predlagano splošno ime po ISO, kadar je na voljo;

(c) številka CAS, številka ES;

(d) molekulska in strukturna formula;

(e) molska masa in

(f) največja vsebnost v g/kg.

Navedejo se informacije o načinu določanja strukturne identitete nečistoč.

1.10.3 Relevantne nečistoče

Nečistoče, ki so posebno nezaželene zaradi svoje toksičnosti, ekotoksičnosti ali vplivov na okolje, se štejejo za relevantne. Kadar je ustrezno, se za relevantne nečistoče navedejo naslednje informacije:

(a) kemijsko ime po nomenklaturah IUPAC in CA;

(b) splošno ali predlagano splošno ime po ISO, kadar je na voljo;

(c) številka CAS, številka ES;

(d) molekulska in strukturna formula;

(e) molska masa in

(f) največja vsebnost v g/kg.

Navedejo se informacije o načinu določanja strukturne identitete nečistoč.

1.11 Analitske lastnosti serij

Glede vsebnosti čiste aktivne snovi, nečistoč, aditivov in vsake druge sestavine, razen aditivov, se, kadar je primerno, analizira najmanj pet reprezentativnih serij iz nedavne in sedanje industrijske proizvodnje aktivne snovi. Vse reprezentativne serije morajo biti proizvedene v zadnjih petih letih. Kadar podatki za zadnjih pet let proizvodnje niso na voljo, se to utemelji. Predloženi rezultati analiz vključujejo podatke o količini (vsebnost v g/kg) vseh sestavin, prisotnih v količinah, enakih ali večjih od 1 g/kg, kar naj bi predstavljalo vsaj 980 g/kg analizirane snovi. Za rastlinske izvlečke in semiokemikalije (na primer feromone) lahko veljajo utemeljene izjeme. Pojasni se statistična podlaga za vsebnost, ki je predlagana v tehnični specifikaciji (na primer: zgornja mejna vrednost iz prakse, povprečje plus trije standardni odmiki mejnih vrednosti iz prakse itd.). Za dodatno utemeljitev tehnične specifikacije se lahko predložijo podporni podatki. Dejanska vsebnost sestavin, ki so posebno nezaželene zaradi svoje toksičnosti, ekotoksičnosti ali vplivov na okolje, se določi in navede, tudi če so prisotne v količinah, manjših od 1 g/kg. Predloženi podatki vključujejo rezultate analize posameznih vzorcev ter povzetek navedenih podatkov, iz katerega je razvidna najmanjša, največja in povprečna vsebnost vsake relevantne sestavine.

Kadar se aktivna snov proizvaja v različnih obratih, se informacije iz prvega odstavka navedejo ločeno za vsak obrat.

Kadar je ustrezno, se analizirajo vzorci aktivne snovi, proizvedene v laboratoriju ali v poskusni proizvodnji, če so se te snovi uporabljale za pridobitev toksikoloških ali ekotoksikoloških podatkov. Če navedeni podatki niso na voljo, se to utemelji.

Kadar se predložene informacije nanašajo na poskusno proizvodnjo, se zahtevane informacije ponovno predložijo po tem, ko se metode in postopki industrijske proizvodnje stabilizirajo. Podatki o industrijski proizvodnji, kadar so na voljo, se predložijo pred odobritvijo v skladu z Uredbo (ES) št. 1107/2009. Če podatki o industrijski proizvodnji niso na voljo, se to utemelji.

ODDELEK 2

Fizikalne in kemijske lastnosti aktivne snovi

2.1 Tališče in vrelišče

Določi in navede se tališče ali, kadar je primerno, ledišče ali točka strjevanja čiste aktivne snovi. Meritve potekajo do 360 °C.

Določi in navede se vrelišče čiste aktivne snovi. Meritve potekajo do 360 °C.

Kadar tališča ali vrelišča zaradi razgradnje ali sublimacije ni mogoče določiti, se navede temperatura, pri kateri nastopi razgradnja ali sublimacija.

2.2 Parni tlak, hlapnost

Navede se parni tlak čiste aktivne snovi pri 20 °C ali 25 °C. Kadar je parni tlak pri 20 °C manjši od 10–5 Pa, se pri temperaturi 20 °C ali 25 °C oceni s krivuljo parnega tlaka z meritvami pri višjih temperaturah.

Hlapnost čiste aktivne snovi v trdni ali tekoči obliki se določi ali izračuna (konstanta Henryjevega zakona) iz njene topnosti v vodi in parnega tlaka, pri čemer se navedejo rezultati (v Pa × m3 × mol–1).

2.3 Videz (agregatno stanje, barva)

Opišeta se barva, če obstaja, in agregatno stanje tehnične aktivne snovi in čiste aktivne snovi.

2.4 Spektri (UV/VIS, IR, NMR, MS), molekulska ekstinkcija pri ustreznih valovnih dolžinah, optična čistost

Določijo in navedejo se naslednji spektri in preglednica značilnosti signalov, ki je potrebna za razlago: ultravijolični/vidni (UV/VIS), infrardeči (IR), nuklearna magnetna resonanca (NMR) in masni spekter (MS) čiste aktivne snovi.

Določi in navede se molekulska ekstinkcija pri ustreznih valovnih dolžinah (ε v L × mol–1 × cm–1). Ustrezne valovne dolžine vključujejo vse najvišje vrednosti absorpcijskih spektrov UV/VIS ter valovne dolžine 290–700 nm.

Kadar so aktivne snovi ločeni optični izomeri, se izmeri in navede njihova optična čistost.

Za opredelitev nečistoč, ki so pomembne s toksikološkega ali ekotoksikološkega vidika ali zaradi vpliva na okolje, se določijo in navedejo njihovi absorpcijski spektri UV/VIS ter spektri IR, NMR in MS.

2.5 Topnost v vodi

Določi in navede se topnost čistih aktivnih snovi v vodi pri atmosferskem tlaku in pri 20 °C. Topnost v vodi se določi v nevtralnem območju (tj. v destilirani vodi v ravnovesju z atmosferskim ogljikovim dioksidom). Če vrednost pKa znaša 2–12, se topnost v vodi določi tudi v kislem (pH 4 do 5) in alkalnem območju (pH 9 do 10). Kadar je aktivna snov v vodnem okolju stabilna, tako da topnosti v vodi ni mogoče določiti, se predloži utemeljitev na podlagi podatkov preskusa.

2.6 Topnost v organskih topilih

Če je topnost tehnične aktivne snovi ali čiste aktivne snovi manjša od 250 g/l, se določi in navede pri 15 °C do 25 °C v naslednjih organskih topilih; navede se tudi temperatura, pri kateri se je topnost določala. Rezultati se navedejo v g/l.

(a) alifatski ogljikovodik: po možnosti heptan;

(b) aromatski ogljikovodik: po možnosti toluen;

(c) halogenirani ogljikovodik: po možnosti diklorometan;

(d) alkohol: po možnosti metanol ali izopropil alkohol;

(e) keton: po možnosti aceton;

(f) ester: po možnosti etil acetat.

Kadar je za posamezno aktivno snov eno ali več navedenih topil neprimernih (npr. reagirajo s preskusno snovjo), se namesto njih lahko uporabijo druga topila. V takem primeru se izbira topil utemelji glede na njihovo strukturo in polarnost.

2.7 Porazdelitveni koeficient n-oktanol/voda

Porazdelitveni koeficient n-oktanol/voda (v nadaljnjem besedilu: Kow ali log Pow) za čisto aktivno snov in vse sestavine iz opredelitve ostankov za oceno tveganja se določijo in navedejo pri 20 °C ali 25 °C. Vpliv vrednosti pH (4 do 10) se preuči, kadar je vrednost pKa snovi med 2 in 12.

2.8 Disociacija v vodi

Kadar čista aktivna snov v vodi disociira, se določijo in navedejo konstante disociacije (vrednosti pKa) čiste aktivne snovi pri 20 °C. Na podlagi teoretičnih predpostavk se opredelijo in navedejo nastali razgradni produkti. Če je aktivna snov sol, se navede vrednost pKa nedisociirane oblike aktivne sestavine.

2.9 Vnetljivost in samosegrevanje

Določita in navedeta se vnetljivost in samosegrevanje tehničnih aktivnih snovi. Sprejemljiva je teoretična ocena na podlagi strukture, če izpolnjuje merila iz Dodatka 6 k Priporočilom Združenih narodov o prevozu nevarnega blaga: Priročnik preskusov in meril (6). V utemeljenih primerih se lahko uporabijo podatki za čisto aktivno snov.

2.10 Plamenišče

Določi in navede se plamenišče tehničnih aktivnih snovi, ki imajo tališče pod 40 °C. V utemeljenih primerih se lahko uporabijo podatki za čisto aktivno snov.

2.11 Eksplozivne lastnosti

Določijo in navedejo se eksplozivne lastnosti tehničnih aktivnih snovi. Sprejemljiva je teoretična ocena na podlagi strukture, če izpolnjuje merila iz Dodatka 6 k Priporočilom Združenih narodov o prevozu nevarnega blaga: Priročnik preskusov in meril. V utemeljenih primerih se lahko uporabijo podatki za čisto aktivno snov.

2.12 Površinska napetost

Določi in navede se površinska napetost čiste aktivne snovi.

2.13 Oksidacijske lastnosti

Določijo in navedejo se oksidacijske lastnosti tehničnih aktivnih snovi. Sprejemljiva je teoretična ocena na podlagi strukture, če izpolnjuje merila iz Dodatka 6 k Priporočilom Združenih narodov o prevozu nevarnega blaga: Priročniku preskusov in meril. V utemeljenih primerih se lahko uporabijo podatki za čisto aktivno snov.

2.14 Druge študije

Dodatne študije, ki so potrebne za razvrstitev aktivne snovi glede na nevarnost, se izvedejo v skladu z Uredbo (ES) 1272/2008.

ODDELEK 3

Dodatne informacije o aktivni snovi

3.1 Uporaba aktivne snovi

V predloženih informacijah se opiše, za kakšne namene se fitofarmacevtska sredstva, ki vsebujejo aktivno snov, uporabljajo ali se bodo uporabljala, ter odmerek in način njihove uporabe ali predlagane uporabe.

3.2 Delovanje

Delovanje se določi glede na naslednje:

(a) akaricid;

(b) baktericid;

(c) fungicid;

(d) herbicid;

(e) insekticid;

(f) moluskicid;

(g) nematicid;

(h) regulator rasti rastlin;

(i) repelent;

(j) rodenticid;

(k) semio-kemikalija;

(l) talpicid;

(m) viricid;

(n) drugo (določi vlagatelj).

3.3 Vplivi na škodljive organizme

Navede se način delovanja na škodljive organizme:

(a) kontaktno delovanje;

(b) želodčno delovanje;

(c) inhalacijsko delovanje;

(d) fungitoksično delovanje;

(e) fungistatično delovanje;

(f) desikant;

(g) zaviralec procesov razmnoževanja;

(h) drugo (določi vlagatelj).

Navede se, ali se aktivna snov v rastlinah premešča (translocira) in, kadar je ustrezno, ali je translokacija apoplastna, simplastna ali oboje.

3.4 Predvideno področje uporabe

Za fitofarmacevtska sredstva, ki vsebujejo aktivno snov, se obstoječa ali predlagana področja uporabe določijo glede na naslednje:

(a) na prostem, npr. v poljedelstvu, hortikulturi, gozdarstvu in vinogradništvu;

(b) zavarovani prostori;

(c) okrasne in rekreacijske površine;

(d) zatiranje plevela na nekmetijskih površinah;

(e) urejanje hišnih vrtov;

(f) sobne rastline;

(g) skladiščenje rastlinskih proizvodov;

(h) drugo (določi vlagatelj).

3.5 Škodljivi organizmi, ki se jih zatira, in kulture ali proizvodi, ki se varujejo ali tretirajo

Navedejo se podrobne informacije o obstoječi in predvideni uporabi v obliki podatkov o tretiranih in, kadar je ustrezno, varovanih kulturah, skupinah kultur, rastlinah ali rastlinskih proizvodih.

Kadar je ustrezno, se navedejo podrobne informacije o škodljivih organizmih, pred katerimi je zagotovljena zaščita.

Kadar je ustrezno, se navedejo podatki o doseženih učinkih, kot so zaviranje kaljenja, zakasnitev zorenja, skrajšanje stebla, boljši učinki pognojevanja.

3.6 Način delovanja

Predloži se izjava o načinu delovanja aktivne snovi glede, kadar je ustrezno, biokemijskih in fizioloških mehanizmov delovanja ter vpletenih biokemijskih poti, če je način delovanja aktivne snovi pojasnjen. Kadar so na voljo, se navedejo rezultati ustreznih eksperimentalnih študij.

Kadar je znano, da se mora aktivna snov za doseganje predvidenih učinkov po nanosu ali uporabi fitofarmacevtskih sredstev, ki jo vsebujejo, pretvoriti v metabolit ali razgradni produkt, se za aktivni metabolit ali razgradne produkte navedejo naslednje informacije:

(a) kemijsko ime po nomenklaturah IUPAC in CA;

(b) splošno ali predlagano splošno ime po ISO;

(c) številka CAS, številka ES;

(d) molekulska in strukturna formula ter

(e) molska masa.

Informacije iz točk (a) do (e) se pridobijo po navzkrižnem preverjanju in preučevanju informacij iz oddelkov 5 do 8, kadar je ustrezno.

Navedejo se razpoložljive informacije o tvorbi aktivnih metabolitov in razgradnih produktov. Te informacije vključujejo:

— zadevne postopke, mehanizme in reakcije,

— kinetične in druge podatke o hitrosti pretvorbe in načinu za zmanjšanje hitrosti, če je znan,

— okoljske in druge dejavnike, ki vplivajo na hitrost in obseg pretvorbe.

3.7 Podatki o pojavu ali možnem pojavu razvoja odpornosti in ustrezne strategije obvladovanja

Kadar so na voljo, se navedejo informacije o pojavu ali možnem pojavu razvoja odpornosti ali navzkrižne odpornosti.

Pripravijo se ustrezne strategije za obvladovanje tveganja na nacionalnih/regionalnih območjih.

3.8 Metode in varnostni ukrepi v zvezi z ravnanjem, skladiščenjem, prevozom ali požarom

Za vse aktivne snovi se predloži varnostni list v skladu s členom 31 Uredbe (ES) št. 1907/2006 Evropskega parlamenta in Sveta (7).

V predloženih študijah, podatkih in informacijah, skupaj z drugimi ustreznimi študijami, podatki in informacijami, se podrobno določijo in utemeljijo metode in varnostni ukrepi v primeru požara. Na podlagi kemijske strukture ter kemijskih in fizikalnih lastnosti aktivne snovi se ocenijo možni produkti gorenja v primeru požara.

3.9 Postopki uničenja ali dekontaminacije

Najprimernejši ali edini način varnega uničenja aktivnih snovi in kontaminiranih snovi ali embalaže je pogosto nadzorovani sežig v sežigalni napravi, ki ima za to uradno dovoljenje. Navedeni sežig se izvede v skladu z merili iz Direktive Sveta 94/67/ES (8).

Natančno se opišejo drugi postopki uničenja aktivne snovi, kontaminirane embalaže in kontaminiranih snovi, kadar se to predlaga. Za takšne postopke se navedejo podatki za določitev njihove učinkovitosti in varnosti.

3.10 Nujni ukrepi v primeru nesreče

Navedejo se postopki za dekontaminacijo vode in tal v primeru nesreče.

V predloženih študijah, podatkih in informacijah, skupaj z drugimi ustreznimi študijami, podatki in informacijami, se dokaže primernost predlaganih ukrepov za uporabo v izrednih razmerah.

ODDELEK 4

Analitske metode

Uvod

V določbah tega oddelka so obravnavane analitske metode, ki se uporabljajo za pridobivanje podatkov pred odobritvijo in so potrebne za namene nadzora in spremljanja po odobritvi.

Navedejo se opisi metod, ki vključujejo podrobnosti o uporabljeni opremi, materialih in pogojih.

Na zahtevo se predložijo:

(a) analitski standardi čiste aktivne snovi;

(b) vzorci tehnične aktivne snovi;

(c) analitski standardi relevantnih metabolitov in vseh drugih sestavin, ki so navedene v vseh opredelitvah ostankov za spremljanje;

(d) vzorci referenčnih snovi relevantnih nečistoč.

Kadar je to mogoče, se zagotovi razpoložljivost standardov iz točk (a) in (c) na trgu, pri čemer se na zahtevo imenuje distribucijsko podjetje.

4.1 Metode za pridobivanje podatkov pred odobritvijo

4.1.1 Metode za analizo tehnične aktivne snovi

V celoti se opišejo metode za določitev:

(a) čiste aktivne snovi v tehnični aktivni snovi, ki je navedena v dokumentaciji za odobritev v skladu z Uredbo (ES) št. 1107/2009;

(b) pomembnih in relevantnih nečistoč ter aditivov (na primer stabilizatorjev) v tehnični aktivni snovi.

Oceni in navede se uporabnost obstoječih metod CIPAC. Če se uporabi metoda CIPAC, niso potrebni dodatni podatki o potrditvi, predložijo pa se primeri kromatogramov, kadar so na voljo.

Določi in navede se specifičnost metod. Poleg tega se določi obseg motenj drugih snovi v tehnični aktivni snovi (na primer nečistoč ali aditivov).

Določi in navede se linearnost metod. Kalibracijsko območje presega (za najmanj 20 %) najvišjo in najnižjo nominalno vsebnost analita v ustreznih analitskih raztopinah. Izvedeta se dve določitvi pri treh ali več koncentracijah ali ena sama določitev pri petih ali več koncentracijah. Navedejo se izenačitev kalibracijske krivulje, korelacijski koeficient in običajen umeritveni graf. Vlagatelj utemelji primere, v katerih se uporabi nelinearen odziv.

Določi in navede se natančnost (ponovljivost) metod. Izvede se najmanj pet ponovitvenih določitev vzorca, pri čemer se navedejo povprečje, relativni standardni odmik in število določitev.

Točnost metode za določitev vsebnosti aktivne snovi se ovrednoti z oceno motenj in natančnosti.

V zvezi z aditivi ter pomembnimi in relevantnimi nečistočami:

— se točnost metod določi na najmanj dveh reprezentativnih vzorcih pri vrednostih, ki ustrezajo podatkom o seriji in specifikaciji snovi. Navedeta se povprečje in relativni standardni odmik izkoristkov,

— eksperimentalna določitev meje določanja (LOQ) ni potrebna. Vendar se dokaže, da so metode dovolj natančne za analizo pomembnih nečistoč pri vrednostih, ki ustrezajo specifikaciji snovi, in relevantnih nečistoč v koncentraciji, ki je najmanj 20 % manjša od meje specifikacije.

4.1.2 Metode za oceno tveganja

V celoti se v vseh delih dokumentacije opišejo naslednje metode za določanje ostankov, ki niso izotopno označeni:

(a) v tleh, vodi, usedlini, zraku in vseh dodatnih matriksih, ki se uporabljajo za utemeljitev študij končnega stanja v okolju;

(b) v tleh, vodi in vseh dodatnih matriksih, ki se uporabljajo za utemeljitev študij učinkovitosti;

(c) v krmi, telesnih tekočinah in tkivih, zraku in vseh dodatnih matriksih, ki se uporabljajo za utemeljitev toksikoloških študij;

(d) v telesnih tekočinah, zraku in vseh dodatnih matriksih, ki se uporabljajo za utemeljitev študij izpostavljenosti izvajalcev tretiranja, delavcev, prebivalcev in drugih navzočih oseb;

(e) v ali na rastlinah, rastlinskih proizvodih, predelanih živilskih proizvodih, živilih rastlinskega in živalskega izvora, krmi in vseh dodatnih matriksih, ki se uporabljajo za utemeljitev študij o ostankih;

(f) v tleh, vodi, usedlini, krmi in vseh dodatnih matriksih za utemeljitev ekotoksikoloških študij;

(g) v vodi, pufrskih raztopinah, organskih topilih in vseh dodatnih matriksih, ki se uporabljajo v preskusih fizikalnih in kemijskih lastnosti.

Določi in navede se specifičnost metod. Po potrebi se navedejo potrjene potrditvene metode.

Določijo in navedejo se linearnost, izkoristek in natančnost (ponovljivost) metod.

Podatki se pridobijo pri LOQ in verjetnih vrednostih ostankov ali 10-kratni vrednosti LOQ. Kadar je ustrezno, se določi in navede LOQ za vsak analit.

4.2 Metode za namene nadzora in spremljanja po odobritvi

V celoti se opišejo metode za:

(a) določitev vseh sestavin iz opredelitve ostankov za spremljanje, predložene v skladu z določbami točke 6.7.1, da lahko države članice ugotovijo skladnost z uveljavljenimi mejnimi vrednostmi ostankov; to vključuje ostanke v ali na živilih ter krmi rastlinskega in živalskega izvora;

(b) določitev vseh sestavin, ki so za namene spremljanja zajete v opredelitve ostankov za tla in vodo, predložene v skladu z določbami točke 7.4.2;

(c) analizo aktivne snovi in ustreznih razgradnih produktov v zraku, ki nastanejo med nanašanjem ali po njem, razen če vlagatelj dokaže, da je izpostavljenost izvajalcev tretiranja, delavcev, prebivalcev in drugih navzočih oseb zanemarljiva;

(d) analizo telesnih tekočin in tkiv za določitev aktivnih snovi in relevantnih metabolitov.

Kolikor je to mogoče, se za izvajanje teh metod uporabi najenostavnejši pristop, s katerim so povezani najnižji stroški in pri katerem se uporabi splošno dostopna oprema.

Določi in navede se specifičnost metod. Metode omogočajo določitev vseh sestavin iz opredelitve ostankov za spremljanje. Po potrebi se navedejo potrjene potrditvene metode.

Določijo in navedejo se linearnost, izkoristek in natančnost (ponovljivost) metod.

Podatki se pridobijo pri LOQ in verjetnih vrednostih ostankov ali 10-kratni vrednosti LOQ. Določi in navede se LOQ vsake sestavine iz opredelitve ostankov za spremljanje.

V zvezi z ostanki v ali na živilih ter krmi rastlinskega in živalskega izvora in ostanki v pitni vodi se reproduktibilnost metode določi na podlagi potrditve neodvisnega laboratorija in se navede.

ODDELEK 5

Toksikološke študije in študije o presnovi

Uvod

1. Ustreznost pridobitve podatkov o toksičnosti na živalskih modelih z drugačnim metaboličnim profilom kot pri ljudeh, če so te informacije o presnovi na voljo, se obravnava in upošteva pri načrtovanju študij in oceni tveganj.

2. Navedejo se vsi morebitni škodljivi učinki, ugotovljeni med toksikološkimi preiskavami (vključno z učinki na organe/sisteme, kot je imunski sistem, živčni sistem ali endokrini sistem). Potrebne so lahko dodatne študije za preučitev mehanizmov, na katerih temeljijo učinki, ki bi lahko bili zelo pomembni za opredelitev nevarnosti ali oceno tveganj. Navedejo se vsi dostopni biološki podatki in informacije, ki so pomembni za oceno toksikološkega profila preskušane aktivne snovi, vključno z modeliranjem.

3. Sistematično se navedejo predhodno pridobljeni kontrolni podatki, kadar so na voljo. Navedeni podatki so za končne točke, ki bi lahko pomenile pomembne škodljive učinke, so specifični za sev ter izhajajo iz laboratorija, ki je izvedel študijo o kazalcih. Zajemajo petletno obdobje, ki je čim bližje datumu študije o kazalcih.

4. Pri pripravi načrta študije se upoštevajo razpoložljivi podatki o preskusni snovi, na primer fizikalno-kemijske lastnosti (kot je hlapnost), čistost, reaktivnost (kot je stopnja hidrolize, elektrofilnost) ter razmerje med strukturo in aktivnostjo kemijskih analogov.

5. Za vse študije se navede dejansko dosežen odmerek v mg/kg telesne teže ali drugih primernih enotah (na primer mg/l inhalacijsko, mg/cm2 dermalno).

6. Analitske metode, ki jih je treba uporabljati pri študijah o toksičnosti, so specifične za subjekt, ki ga je treba izmeriti, in ustrezno potrjene. LOQ je primerna za merjenje območja koncentracije, ki se pričakuje pri pridobivanju toksikokinetičnih podatkov.

7. Kadar končni ostanek, ki mu bodo izpostavljeni ljudje in ki zaradi presnove ali drugih procesov v tretiranih rastlinah ali na njih, v živini, tleh, podtalnici, na prostem ali zaradi predelave tretiranih proizvodov vsebuje snov, ki ni aktivna snov sama in ni opredeljena kot pomemben metabolit pri sesalcih, se, kadar je tehnično izvedljivo, izvedejo študije o toksičnosti navedene snovi, razen če se lahko dokaže, da izpostavljenost človeka navedeni snovi ne predstavlja pomembnega tveganja za zdravje. Toksikokinetične študije in študije o presnovi v zvezi z metaboliti in razgradnimi produkti se izvedejo le, če ugotovitev o toksičnosti metabolita ni mogoče oceniti na podlagi razpoložljivih rezultatov o aktivni snovi.

8. Oralni vnos se uporabi vedno, če je izvedljiv. Kadar so ljudje izpostavljeni zlasti plinski fazi, je morda primerneje izvesti nekatere inhalacijske študije.

9. Pri izbiri odmerka se upoštevajo toksikokinetični podatki, na primer nasičenost absorpcije, izmerjena s sistemsko razpoložljivostjo snovi in/ali metabolitov.

5.1 Študije o absorpciji, porazdelitvi, presnovi in izločanju pri sesalcih

Informacije o koncentraciji aktivne snovi in relevantnih metabolitov v krvi in tkivih, na primer približno v trenutku, ko se doseže najvišja koncentracija v plazmi (Tmax), se pridobijo v kratkotrajnih in dolgotrajnih študijah na ustreznih vrstah, da se lahko pridobljeni toksikološki podatki bolje uporabijo pri razumevanju študij o toksičnosti.

Glavni cilj toksikokinetičnih podatkov je opisati sistemsko izpostavljenost, doseženo pri živalih, ter njeno povezavo z odmerki in časovnim potekom študij o toksičnosti.

Drugi cilji so:

(a) povezati doseženo izpostavljenost pri študijah o toksičnosti s toksikološkimi ugotovitvami in prispevati k oceni pomena teh ugotovitev za zdravje ljudi, pri čemer se upoštevajo zlasti ranljive skupine;

(b) podpreti načrtovanje študije o toksičnosti (izbira vrste, način tretiranja, izbira odmerkov) v zvezi s kinetiko in presnovo;

(c) zagotoviti informacije, ki skupaj z ugotovitvami študij o toksičnosti prispevajo k načrtovanju dodatnih študij o toksičnosti iz točke 5.8.2;

(d) primerjati presnovo podgan s presnovo živine, kakor je opisano v točki 6.2.4.

5.1.1 Absorpcija, porazdelitev, presnova in izločanje po oralni izpostavljenosti

V zvezi z absorpcijo, porazdelitvijo, presnovo in izločanjem po oralni izpostavljenosti so lahko potrebni samo podatki, ki so omejeni na eno preskusno vrsto in vivo (običajno podgano). Ti podatki lahko zagotavljajo informacije, uporabne pri načrtovanju in razlagi poznejših preskusov toksičnosti. Vendar se pri tem upošteva, da so informacije o razlikah med vrstami ključne pri ekstrapolaciji podatkov o živalih na človeka, informacije o presnovi pri drugih načinih vnosa pa so lahko uporabne pri ocenah tveganj za človeka.

Vseh zahtevanih podrobnih podatkov na vseh področjih ni mogoče opredeliti, ker je natančnejša opredelitev zahtev odvisna od rezultatov, pridobljenih za posamezne preskusne snovi.

S študijami se zagotovi dovolj informacij o kinetiki aktivne snovi in njenih metabolitov, potem ko je bila ustrezna vrsta izpostavljena:

(a) enkratnemu peroralnemu odmerku (majhni in veliki odmerki);

(b) po možnosti intravenoznemu odmerku ali, kadar je na voljo, enkratnemu peroralnemu odmerku z oceno izločanja z žolčem (majhen odmerek) in

(c) ponavljajočemu odmerku.

Pomemben parameter je sistemska biološka razpoložljivost (F), ki se ugotovi s primerjavo območja pod krivuljo (AUC) po peroralnem in intravenoznem odmerku.

Kadar intravenozno odmerjanje ni izvedljivo, se to utemelji.

Načrtovanje potrebnih kinetičnih študij zajema:

(a) oceno stopnje in obsega oralne absorpcije, vključno z najvišjo koncentracijo v plazmi (Cmax), AUC, Tmax in drugimi ustreznimi parametri, kot je biološka razpoložljivost;

(b) možnost za kopičenje v organizmih;

(c) razpolovne dobe snovi v plazmi;

(d) porazdelitev v večjih organih in tkivih;

(e) informacije o porazdelitvi v krvnih celicah;

(f) kemijsko strukturo in količinsko določitev metabolitov v bioloških tekočinah in tkivih;

(g) različne presnovne poti;

(h) pot in časovni potek izločanja aktivne snovi in metabolitov;

(i) preiskave, ali poteka enterohepatični obtok in v kakšnem obsegu poteka.

Primerjalne študije o presnovi in vitro se izvedejo na živalski vrsti kot osrednje študije in na človeških snoveh (mikrosomih ali sistemih intaktnih celic), da se ugotovi ustreznost toksikoloških podatkov o živalih ter prispeva k razlagi ugotovitev in nadaljnji opredelitvi strategije preskušanja.

Kadar se metabolit zazna in vitro v človeških snoveh, v preskušani živalski vrsti pa ne, se navede razlaga ali izvedejo dodatni preskusi.

5.1.2 Absorpcija, porazdelitev, presnova in izločanje po drugih načinih izpostavljenosti

Podatki o absorpciji, porazdelitvi, presnovi in izločanju po dermalni izpostavljenosti se navedejo, kadar je toksičnost po dermalni izpostavljenosti pomembna v primerjavi s toksičnostjo po oralni izpostavljenosti. Pred preiskavo absorpcije, porazdelitve, presnove in izločanja in vivo po dermalni izpostavljenosti se izvede študija prodiranja skozi kožo in vitro, s katero se ocenita verjeten obseg in stopnja dermalne biološke razpoložljivosti.

Absorpcija, porazdelitev, presnova in izločanje po dermalni izpostavljenosti se obravnavajo na podlagi zgoraj navedenih informacij, razen če aktivna snov povzroča draženje kože, ki bi ogrozilo rezultate študije.

Kritično se oceni pomen ocene dermalne absorpcije, ki je bila izvedena na podlagi podatkov, pridobljenih v teh študijah o aktivni snovi, za ljudi. Meritev dermalne absorpcije fitofarmacevtskega sredstva je podrobneje obravnavana v točki 7.3 dela A Priloge k Uredbi (EU) št. 284/2013.

Pri hlapnih aktivnih snoveh (parni tlak > 10–2 Pa) so lahko absorpcija, porazdelitev, presnova in izločanje po inhalacijski izpostavljenosti uporabne pri ocenah tveganj za človeka.

5.2 Akutna toksičnost

Študije, podatki in informacije, ki jih je treba navesti in oceniti, zadoščajo za določitev učinkov po enkratni izpostavljenosti aktivni snovi in zlasti za določitev ali navedbo:

(a) toksičnosti aktivne snovi;

(b) časovnega poteka in značilnosti učinkov z vsemi podrobnostmi o vedenjskih spremembah, kliničnih znakih, kadar so vidni, in možnih makroskopskih patoloških ugotovitvah pri obdukciji;

(c) morebitne potrebe po razmisleku o določitvi akutnih referenčnih odmerkov (na primer ARfD, aAOEL (9));

(d) načina toksičnega delovanja, kadar je to mogoče;

(e) relativne nevarnosti, povezane z različnimi načini izpostavljenosti.

Poudarek je na oceni razponov toksičnosti, pridobljene informacije pa omogočajo tudi razvrstitev aktivne snovi v skladu z Uredbo (ES) št. 1272/2008. Informacije, pridobljene s preskusi akutne toksičnosti, so koristne zlasti pri ocenjevanju nevarnosti, ki se lahko pojavijo pri nesrečah.

5.2.1 Oralna

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Akutna oralna toksičnost aktivne snovi se vedno navede.

5.2.2 Dermalna

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Akutna dermalna toksičnost aktivne snovi se navede, razen če je odstopanje znanstveno utemeljeno (na primer kadar je oralna LD50 (10) večja od 2 000 mg/kg). Preučijo se lokalni in sistemski učinki.

Uporabijo se ugotovitve o hudem draženju kože (eritem ali edem stopnje 4) pri dermalni študiji, pri čemer ni treba izvesti posebne študije draženja.

5.2.3 Inhalacijska

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Akutna inhalacijska toksičnost aktivne snovi se navede, kadar je izpolnjen kateri koli od naslednjih pogojev:

— parni tlak aktivne snovi je > 1 × 10–2 Pa pri 20 °C,

— aktivna snov je prašek z znatnim deležem delcev premera < 50 μm (> 1 mas. %),

— aktivno snov vsebujejo proizvodi, ki so v obliki praška ali se nanašajo s škropljenjem in pršenjem.

Obravnava se samo izpostavljenost glave/nosu, razen če je mogoče utemeljiti izpostavljenost celega telesa.

5.2.4. Draženje kože

Z rezultati študije se zagotovijo informacije o možni dražilnosti aktivne snovi za kožo ter, kadar je ustrezno, možni reverzibilnosti opaženih učinkov.

Pred izvedbo študij o jedkosti/dražilnosti aktivne snovi in vivo se izvede analiza tehtnosti dokazov iz obstoječih ustreznih podatkov. Kadar ni na voljo dovolj podatkov, se lahko pridobijo z zaporednim preskušanjem.

Pri strategiji preskušanja se uporabi večstopenjski pristop:

1. ocena jedkosti za kožo s potrjeno preskusno metodo in vitro;

2. ocena draženja kože s potrjeno preskusno metodo in vitro (na primer modeli rekonstituirane človeške kože);

3. začetna študija draženja kože in vivo na eni živali, in kadar niso ugotovljeni škodljivi učinki;

4. potrjevalno preskušanje na eni ali dveh dodatnih živalih.

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Študija dražilnosti aktivne snovi za kožo se vedno navede. Kadar je na voljo, se uporabi študija dermalne toksičnosti, med katero se pri mejnem preskusnem odmerku 2 000 mg/kg telesne teže ne pojavi draženje kože, tako da ni treba izvesti študij draženja kože.

5.2.5 Draženje oči

Z rezultati študije se zagotovijo informacije o možni dražilnosti aktivne snovi za oči ter, kadar je ustrezno, možni reverzibilnosti opaženih učinkov.

Pred izvedbo študij o jedkosti za oči/dražilnosti aktivne snovi in vivo se izvede analiza tehtnosti dokazov iz obstoječih ustreznih podatkov. Kadar se podatki, ki so na voljo, štejejo za nezadostne, se lahko dodatni podatki pridobijo z zaporednim preskušanjem.

Pri strategiji preskušanja se uporabi večstopenjski pristop:

1. uporaba preskusa draženja kože/jedkosti za kožo in vitro, da se predvidi draženje oči/jedkost za oči;

2. izvedba potrjene ali sprejete študije draženja oči in vitro, da se opredelijo zelo dražilne/jedke snovi za oči (na primer preskus za določanje motnjave in prepustnosti roženice goveda (BCOP), preskus na izoliranih očeh piščancev (ICE), preskus na izoliranih očeh zajcev (IRE), preskus na kokošjem jajcu – preskus na horioalantoični membrani (HET-CAM)) in, v primeru negativnih rezultatov, ocena draženja oči s preskusno metodo in vitro za opredelitev nedražilnih ali dražilnih snovi, ter kadar ni na voljo;

3. začetna študija draženja oči in vivo na eni živali, in kadar niso ugotovljeni škodljivi učinki;

4. potrjevalno preskušanje na eni ali dveh dodatnih živalih.

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Preskus dražilnosti aktivne snovi za oči se izvede vedno, razen kadar obstaja možnost hudih poškodb oči na podlagi meril iz preskusnih metod.

5.2.6 Preobčutljivost kože

S študijo se zagotovi dovolj informacij za oceno možnosti, da aktivna snov povzroča reakcije preobčutljivosti kože.

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Študija se vedno izvede, razen kadar je aktivna snov znan povzročitelj preobčutljivosti. Uporabi se analiza lokalnih bezgavk (LLNA), vključno z omejeno različico analize, kadar je primerno. Če LLNA ni mogoče izvesti, se to utemelji in izvede maksimizacijski preskus na morskih prašičkih. Kadar je na voljo preskus na morskih prašičkih (maksimizacijski ali Buehlerjev), ki izpolnjuje smernice OECD in zagotavlja jasen rezultat, se zaradi dobrega počutja živali ne izvedejo drugi preskusi.

Ker lahko aktivna snov, ki je opredeljena kot povzročitelj preobčutljivosti, povzroči reakcijo preobčutljivosti kože, se upošteva možnost preobčutljivosti pri vdihavanju, kadar so na voljo ustrezni preskusi ali obstajajo znaki učinkov preobčutljivosti pri vdihavanju.

5.2.7 Fototoksičnost

S študijo se zagotovijo informacije o možnosti določenih aktivnih snovi, da v kombinaciji s svetlobo povzročijo citotoksičnost, na primer aktivne snovi, ki so fototoksične in vivo po sistemski izpostavljenosti kože in porazdelitvi po njej, ter aktivne snovi, ki delujejo kot fotoiritanti po nanosu na kožo. Pozitivni rezultat se upošteva pri obravnavi možne izpostavljenosti človeka.

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Študijo in vitro je treba izvesti, kadar aktivna snov vpija elektromagnetno sevanje valovne dolžine 290–700 nm in bi lahko prek neposrednega stika ali sistemske porazdelitve dosegla oči ali dele kože, ki so izpostavljeni svetlobi.

Če je koeficient UV/vidne molekulske ekstinkcije/absorpcije aktivne snovi manjši od 10 l × mol–1 × cm–1, preskušanje toksičnosti ni potrebno.

5.3 Kratkotrajna toksičnost

Študije kratkotrajne toksičnosti se načrtujejo tako, da se zagotovijo informacije o količini aktivne snovi, ki v pogojih študije nima škodljivih učinkov, in pojasni nevarnost za zdravje, ki se pojavi pri večjih odmerkih. S takimi študijami se zagotovijo uporabni podatki o tveganjih za osebe, ki ravnajo s fitofarmacevtskimi sredstvi, ki vsebujejo aktivno snov, in takšna fitofarmacevtska sredstva uporabljajo, in druge skupine, ki bi jim lahko bile izpostavljene. S kratkotrajnimi študijami se ugotovijo zlasti možno večkratno delovanje aktivne snovi in tveganja za ljudi, ki so lahko izpostavljeni. Poleg tega zagotavljajo informacije, koristne pri načrtovanju študij o kronični toksičnosti.

Študije, podatki in informacije, ki jih je treba navesti ter oceniti, zadoščajo za določitev učinkov po ponavljajoči se izpostavljenosti aktivni snovi in zlasti za določitev ali navedbo:

(a) razmerja med odmerkom in škodljivimi učinki;

(b) toksičnosti aktivne snovi, vključno z ravnjo brez opaženega škodljivega učinka (NOAEL), kadar je to mogoče;

(c) ciljnih organov (vključno z imunskim, živčnim in endokrinim sistemom), kadar je ustrezno;

(d) časovnega poteka in značilnosti škodljivih učinkov z vsemi podrobnostmi o vedenjskih spremembah in možnih patoloških ugotovitvah pri obdukciji;

(e) posebnih škodljivih učinkov in povzročenih patoloških sprememb;

(f) trajnosti in reverzibilnosti nekaterih opaženih škodljivih učinkov po prekinitvi dajanja odmerkov, kadar je ustrezno;

(g) načina toksičnega delovanja, kadar je to mogoče;

(h) relativne nevarnosti, povezane z različnimi načini izpostavljenosti;

(i) po potrebi ustreznih kritičnih končnih točk v ustreznih intervalih za določanje referenčnih vrednosti.

V kratkotrajne študije se vključijo toksikokinetični podatki (tj. koncentracija v krvi). Da se prepreči pogostejša uporaba živali, se lahko podatki pridobijo s študijami za ugotavljanje območja.

Če so specifični cilji kratkotrajnih študij pri odmerkih, ki ne povzročijo znatne toksičnosti, živčni sistem, imunski sistem ali endokrini sistem, se izvedejo dodatne študije, vključno s funkcionalnimi preskusi (glej točko 5.8.2).

5.3.1 28-dnevna oralna študija

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Kadar so na voljo, se navedejo 28-dnevne študije.

5.3.2 90-dnevna oralna študija

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Študija kratkotrajne oralne toksičnosti aktivne snovi na glodalcih (90-dnevna), običajno podgani (druga vrsta glodalcev se utemelji), in neglodalcih (90-dnevna študija toksičnosti za pse) se vedno navede.

Z 90-dnevno študijo se skrbno preučijo možni nevrotoksični in imunotoksični učinki, genotoksičnost s tvorbo mikrojeder in učinki, ki so lahko povezani s spremembami hormonskega sistema.

5.3.3 Drugi načini

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Pri oceni tveganj za človeka se za vsak primer posebej preučijo dodatne dermalne študije, razen če je aktivna snov zelo dražilna.

Pri hlapnih aktivnih snoveh (parni tlak > 10–2 Pa) je obvezna strokovna ocena (na primer na podlagi kinetičnih podatkov, specifičnih za način vnosa), ali je treba izvesti kratkotrajne inhalacijske študije izpostavljenosti.

5.4 Preskušanje genotoksičnosti

Cilj preskušanja genotoksičnosti je:

— predvideti možno genotoksičnost,

— zgodaj ugotoviti genotoksične rakotvorne snovi,

— pojasniti mehanizem delovanja nekaterih rakotvornih snovi.

Pri preskusih in vitro ali in vivo se ob upoštevanju preskusnih zahtev uporabijo ustrezni odmerki. Uporabi se večstopenjski pristop, pri čemer je izbira preskusov na višji stopnji odvisna od razlage rezultatov na posamezni stopnji.

Zaradi strukture molekule so morda potrebne posebne preskusne zahteve v zvezi s fotomutagenostjo. Če je koeficient UV/vidne molekulske ekstinkcije/absorpcije aktivne snovi in njenih pomembnih metabolitov manjši od 1 000 l × mol–1 × cm–1, preskušanje fotomutagenosti ni potrebno.

5.4.1 Študije in vitro

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Izvedejo se naslednji preskusi mutagenosti in vitro: preskus genskih mutacij na bakterijah, kombinirani preskus strukturnih in številčnih kromosomskih aberacij v celicah sesalcev ter preskus genskih mutacij v celicah sesalcev.

Če sta v sistemu preskusov, ki je sestavljen iz Amesovega preskusa ter preskusa mikronukleusov in vitro (IVM), ugotovljeni genska mutacija in klastogenost/anevploidija, ni treba izvesti dodatnih preskusov in vitro.

Če so pri preskusu mikronukleusov in vitro ugotovljeni znaki tvorbe mikrojeder, se izvedejo dodatni preskusi z ustreznimi postopki barvanja, da se pojasni, ali je prišlo do anevgenega ali klastogenega odziva. Preuči se možnost nadaljnje preiskave anevgenega odziva, s katero se opredeli, ali je dovolj dokazov za mejni mehanizem in mejno koncentracijo za anevgeni odziv (zlasti za nerazdvajanje).

Pri aktivnih snoveh, ki so v skladu s preskusom za ugotavljanje območja zelo bakteriostatične, se izvedeta dva različna preskusa genskih mutacij v celicah sesalcev in vitro. Če Amesov preskus ni izveden, se to utemelji.

Za aktivne snovi z opozorilnimi strukturami, za katere so rezultati v standardnem sistemu preskusov negativni, so lahko potrebni dodatni preskusi, če standardni preskusi niso prilagojeni tem opozorilom. Odločitev o dodatni študiji ali spremembah načrta za študijo je odvisna od kemijske oblike, znane reaktivnosti in podatkov o presnovi aktivne snovi s strukturnimi opozorili.

5.4.2 Študije in vivo na somatskih celicah

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Če so vsi rezultati študij in vitro negativni, se izvede najmanj ena študija in vivo z dokazano izpostavljenostjo preskusnega tkiva (na primer podatki o toksičnosti v celicah ali toksikokinetični podatki), razen če se s študijami s ponavljajočim odmerkom pridobijo veljavni podatki in vivo o mikrojedrih, pri čemer je za pridobitev teh zahtevanih informacij najustreznejši preskus mikronukleusov in vivo.

Z negativnim rezultatom prvega preskusa in vivo na somatskih celicah se zagotovi zadostna gotovost glede aktivnih snovi, ki so negativne v vseh treh preskusih in vitro.

Za aktivne snovi, za katere je rezultat pri katerem koli preskusu in vitro dvoumen ali pozitiven, se vrsta dodatnih preskusov, ki jih je treba izvesti, obravnava za vsak primer posebej, pri čemer se upoštevajo vse ustrezne informacije in uporabijo iste končne točke, kot pri preskusu in vitro.

Če se s preskusom kromosomskih aberacij pri sesalcih in vitro ali preskusom mikronukleusov in vitro potrdi klastogenost, se izvede preskus klastogenosti s somatskimi celicami in vivo, na primer metafazna analiza v kostnem mozgu glodalcev ali preskus mikronukleusov na glodalcih.

Če je preskus mikronukleusov in vitro za številčne kromosomske aberacije na celicah sesalcev pozitiven ali se s preskusi kromosomov pri sesalcih in vitro potrdijo številčne kromosomske aberacije, se izvede preskus mikronukleusov in vivo. Če so rezultati preskusa mikronukleusov in vivo pozitivni, se anevgen ali klastogen odziv ugotovi z ustreznim postopkom barvanja, na primer fluorescentno hibridizacijo in situ (FISH).

Če je kateri koli od preskusov genskih mutacij in vitro pozitiven, se izvede preskus in vivo za preučitev indukcije genske mutacije, na primer preskus genskih mutacij na somatskih in kličnih celicah transgenih glodalcev.

Pri izvajanju študij genotoksičnosti in vivo se uporabljajo samo ustrezni načini in metode izpostavljenosti (na primer dodajanje hrani, pitni vodi, nanos na kožo, vdihavanje, gavaža). Obstajajo trdni dokazi, da se ustrezno tkivo doseže z izbranim načinom izpostavljenosti in metodo nanosa. Druge tehnike izpostavljenosti (na primer intraperitonealno ali subkutano injiciranje), ki bi lahko povzročile neobičajno kinetiko, porazdelitev in presnovo, se utemeljijo.

Preuči se možnost, da se preskus in vivo izvede v okviru ene od študij kratkotrajne toksičnosti iz točke 5.3.

5.4.3 Študije in vivo na kličnih celicah

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Potreba po izvedbi teh preskusov se preuči za vsak primer posebej, pri čemer se upoštevajo informacije v zvezi s toksikokinetiko, uporabo in pričakovano izpostavljenostjo.

Pri večini aktivnih snovi, za katere je bilo ugotovljeno, da so mutagene za somatske celice in vivo, niso potrebni dodatni preskusi genotoksičnosti, ker so obravnavane kot možne genotoksične rakotvorne snovi in možne mutagene snovi za klične celice.

Vendar se lahko v nekaterih specifičnih primerih študije na kličnih celicah izvedejo, da se ugotovi, ali so snovi, ki so mutagene za somatske celice, mutagene za klične celice ali ne.

Pri izbiri ustreznega preskusa se upošteva vrsta mutacije, ki je nastala pri predhodnih študijah, in sicer genske, številčne kromosomske ali strukturne kromosomske spremembe.

Preuči se lahko tudi študija prisotnosti aduktov DNK v spolnih celicah.

5.5 Dolgotrajna toksičnost in rakotvornost

Rezultati opravljenih in navedenih dolgotrajnih študij, skupaj z drugimi ustreznimi podatki in informacijami o aktivni snovi, zadoščajo za določitev učinkov ponavljajoče se izpostavljenosti aktivni snovi in zlasti za:

— določitev škodljivih učinkov dolgotrajne izpostavljenosti aktivni snovi,

— določitev ciljnih organov, kadar je ustrezno,

— določitev razmerja med odmerkom in odzivom,

— določitev NOAEL in po potrebi drugih ustreznih referenčnih točk.

Rezultati študij o rakotvornosti, skupaj z drugimi ustreznimi podatki in informacijami o aktivni snovi, zadoščajo za oceno nevarnosti za ljudi pri ponavljajoči se izpostavljenosti aktivni snovi in zlasti za:

(a) določitev rakotvornih učinkov dolgotrajne izpostavljenosti aktivni snovi;

(b) ugotovitev vrste, spola in organa, na katerem nastajajo tumorji;

(c) določitev razmerja med odmerkom in odzivom;

(d) določitev največjega odmerka, ki nima rakotvornega učinka, kadar je to mogoče;

(e) opredelitev načina delovanja in pomen kakršnega koli ugotovljenega rakotvornega odziva za človeka, kadar je to mogoče.

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Določita se dolgotrajna toksičnost in rakotvornost vseh aktivnih snovi. Če se v izjemnih okoliščinah navede, da takšno preskušanje ni potrebno, se ta trditev v celoti utemelji.

Preskusni pogoji

Študiji o dolgotrajni oralni toksičnosti in dolgotrajni rakotvornosti (dve leti) aktivne snovi se izvedeta na podgani kot preskusni vrsti; ti dve študiji se združita, kadar je to mogoče.

Druga študija rakotvornosti aktivne snovi se izvede na miši kot preskusni vrsti, razen če se lahko znanstveno utemelji, da to ni potrebno. V teh primerih se lahko namesto druge študije rakotvornosti uporabijo drugi znanstveno potrjeni modeli za rakotvornost.

Če primerjalni podatki o presnovi kažejo, da podgana ali miš ni primeren model za oceno tveganja za raka pri človeku, se obravnava druga vrsta.

Podatki o poskusu, vključno s pojasnitvijo možnega načina delovanja in pomen pri človeku, se navedejo, kadar način delovanja pri rakotvornosti ni genotoksičen.

Kadar se predložijo predhodno pridobljeni kontrolni podatki, ti izhajajo iz sočasnih študij, izvedenih na isti vrsti in rodovni liniji ter v primerljivih pogojih v istem laboratoriju. Kot dopolnilne informacije se lahko ločeno navedejo dodatni predhodno pridobljeni kontrolni podatki iz drugih laboratorijev.

Informacije o predloženih predhodno pridobljenih kontrolnih podatkih vključujejo:

(a) določitev vrste in rodovne linije, ime dobavitelja in izvor preskusnih živali, če ima dobavitelj več vzrejnih lokacij;

(b) naziv laboratorija in datume izvedbe študije;

(c) opis splošnih pogojev vzdrževanja živali, vključno z vrsto ali znamko zaužite hrane in zaužito količino, kadar je to mogoče;

(d) približno starost kontrolnih živali v dnevih in njihovo težo na začetku študije in ob usmrtitvi ali poginu;

(e) opis vzorca smrtnosti kontrolne skupine, opaženega med študijo ali na koncu študije, in druge pomembne ugotovitve (npr. bolezni, okužbe);

(f) naziv laboratorija ter ime in priimek raziskovalcev, ki so študijo izvedli ter so odgovorni za zbiranje in razlago patoloških podatkov študije;

(g) izjavo o vrsti tumorjev, ki bi lahko skupaj vplivali na podatke o pojavnosti.

Predhodno pridobljeni kontrolni podatki se predložijo za vsako študijo posebej, pri čemer se navedejo absolutne ter odstotne in relativne ali transformirane vrednosti, kadar so uporabne pri oceni. Če se predložijo združeni ali povzeti podatki, vključujejo informacije o razponu vrednosti, povprečju, središčni vrednosti in, kadar je primerno, standardnem odmiku.

Preskušeni odmerki, vključno z najvišjim, se izberejo na podlagi rezultatov preskušanja kratkotrajne toksičnosti ter podatkov o presnovi in toksikokinetičnih podatkov, kadar so ob načrtovanju zadevnih študij na voljo. Pri izbiri odmerka se upoštevajo toksikokinetični podatki, na primer nasičenost absorpcije, izmerjena s sistemsko razpoložljivostjo aktivne snovi in/ali metabolitov.

Odmerki, ki povzročajo povečano toksičnost, za ocenjevanje niso primerni. Določitev koncentracije aktivne snovi v krvi (na primer približno Tmax) se upošteva pri dolgotrajnih študijah.

Pojavnost benignih in malignih tumorjev se pri zbiranju podatkov in pripravi poročil ne združi. V poročilih se ne združujejo različni, nepovezani benigni ali maligni tumorji, ki se pojavljajo na istem organu.

Zaradi preglednosti in jasnosti se pri nomenklaturi in poročanju o pojavu tumorjev uporablja konvencionalna histopatološka terminologija, ki se običajno uporablja pri študijah, na primer terminologija, ki jo je objavila Mednarodna agencija za raziskave raka. Navede se uporabljeni sistem.

Biološki material, izbran za histopatološko preiskavo, vključuje material, ki zagotavlja nadaljnje informacije o poškodbah, ugotovljenih z makroskopskim patološkim pregledom. Kadar je za pojasnitev mehanizmov delovanja primerno, se izvedejo in navedejo posebni histološki (barvanje) in histokemijski postopki ter preiskave z elektronskim mikroskopom.

5.6 Reproduktivna toksičnost

Možni učinki na reproduktivno fiziologijo in razvoj potomcev se raziščejo in navedejo z naslednjih vidikov:

— zmanjšanje sposobnosti ali zmožnosti za razmnoževanje pri samcih in samicah, na primer zaradi učinkov na pojatveni ciklus, spolno vedenje, kateri koli vidik nastanka semenčic ali jajčec ali hormonsko aktivnost ali fiziološki odziv, ki bi lahko negativno vplivala na zmožnost oploditve, oploditev samo ali razvoj oplojenega jajčeca vključno do ugnezdenja,

— škodljivi učinki na potomce, na primer kakršen koli učinek, ki vpliva na običajni razvoj pred rojstvom in po njem. To vključuje morfološke malformacije, na primer zadnjično-genitalno razdaljo, nerazvite prsne bradavice in funkcionalne motnje (na primer učinki na razmnoževanje in nevrološki učinki).

Navedejo se učinki, ki se pojavijo pri poznejših generacijah.

Vsebnost aktivne snovi in relevantnih metabolitov v mleku se izmeri v okviru preiskave na drugi stopnji, kadar se na potomcih opazijo ali pričakujejo ustrezni učinki (na primer pri študiji za ugotavljanje območja).

Možni nevrotoksični in imunotoksični učinki ter učinki, ki bi bili lahko povezani s spremembami hormonskega sistema, se skrbno preučijo in navedejo.

Pri preiskavah se upoštevajo vsi razpoložljivi in ustrezni podatki, vključno z rezultati študij splošne toksičnosti, če so vključeni ustrezni parametri (npr. analiza sperme, pojatvena cikličnost, histopatologija spolnih organov), ter znani podatki o strukturnih analogih aktivne snovi.

Če standardna referenčna točka za odzive na tretiranja hkrati predstavlja kontrolne podatke, lahko predhodno pridobljeni kontrolni podatki pomagajo pri razlagi posebnih študij razmnoževanja. Kadar se predložijo predhodno pridobljeni kontrolni podatki, ti izhajajo iz sočasnih študij, izvedenih na isti vrsti in rodovni liniji ter v primerljivih pogojih v istem laboratoriju.

Informacije o predloženih predhodno pridobljenih kontrolnih podatkih vključujejo:

(a) določitev vrste in rodovne linije, ime dobavitelja in izvor preskusnih živali, če ima dobavitelj več vzrejnih lokacij;

(b) naziv laboratorija in datume izvedbe študije;

(c) opis splošnih pogojev vzdrževanja živali, vključno z vrsto ali znamko zaužite hrane in zaužito količino, kadar je to mogoče;

(d) približno starost kontrolnih živali v dnevih in njihovo težo na začetku študije in ob usmrtitvi ali poginu;

(e) opis vzorca smrtnosti kontrolne skupine, opaženega med študijo ali na koncu študije, in druge pomembne ugotovitve (npr. bolezni, okužbe);

(f) naziv laboratorija ter ime in priimek raziskovalcev, ki so študijo izvedli ter so odgovorni za zbiranje in razlago patoloških podatkov študije.

Predhodno pridobljeni kontrolni podatki se predložijo za vsako študijo posebej, pri čemer se navedejo absolutne ter odstotne in relativne ali transformirane vrednosti, kadar so uporabne pri oceni. Če se predložijo združeni ali povzeti podatki, vključujejo informacije o razponu vrednosti, povprečju, središčni vrednosti in, kadar je primerno, standardnem odmiku.

Zaradi zagotovitve uporabnih informacij za načrtovanje in razlago študij o vplivu toksičnosti na razvoj potomcev se lahko v študije višje stopnje vključijo in v njih navedejo informacije o koncentraciji aktivne snovi v krvi staršev in zarodkov/potomcev.

5.6.1 Generacijske študije

Navedene generacijske študije, skupaj z drugimi ustreznimi podatki in informacijami o aktivni snovi, zadoščajo za določitev učinkov ponavljajoče se izpostavljenosti aktivni snovi na razmnoževanje in zlasti za:

(a) določitev neposrednih in posrednih učinkov izpostavljenosti aktivni snovi na razmnoževanje;

(b) določitev morebitnih škodljivih učinkov, ki niso povezani z razmnoževanjem in se pojavljajo pri nižjih odmerkih kot med preskušanjem kratkotrajne in kronične toksičnosti;

(c) določitev NOAEL za toksičnost za starše, zanositev in razvoj potomcev.

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Navede se študija reproduktivne toksičnosti na najmanj dveh generacijah podgan.

Razširjena študija OECD o reproduktivni toksičnosti na eni generaciji se lahko preuči kot alternativa študiji na več generacijah.

Kadar je potrebno za boljšo razlago vplivov na razmnoževanje in če te informacije še niso na voljo, je morda treba izvesti dodatne študije za pridobitev informacij o prizadetem spolu in možnih mehanizmih.

5.6.2 Študije o vplivu toksičnosti na razvoj potomcev

Navedene študije o vplivu toksičnosti na razvoj potomcev, skupaj z drugimi ustreznimi podatki in informacijami o aktivni snovi, zadoščajo za oceno učinkov ponavljajoče se izpostavljenosti aktivni snovi na razvoj zarodka in plodu in zlasti za:

(a) določitev posrednih in neposrednih učinkov izpostavljenosti aktivni snovi na razvoj zarodka in plodu;

(b) določitev toksičnosti aktivne snovi pri materi;

(c) ugotovitev razmerja med opaženimi odzivi in odmerkom pri samici in mladičih;

(d) določitev NOAEL za toksičnost pri materi in razvoj potomcev;

(e) zagotovitev dodatnih informacij o škodljivih učinkih pri brejih samicah v primerjavi s samicami, ki niso breje;

(f) zagotovitev dodatnih informacij o vsakem povečanju splošnih toksičnih učinkov na breje živali.

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Študije o vplivu toksičnosti na razvoj potomcev se vedno izvedejo.

Preskusni pogoji

Toksičnost za razvoj potomcev se določa na podgani in zajcu z oralnim vnosom; študija na podgani se ne izvede, če je bila toksičnost za razvoj potomcev ustrezno ocenjena v okviru razširjene študije reproduktivne toksičnosti na eni generaciji.

Dodatni načini vnosa so lahko koristni pri oceni tveganj za človeka. Malformacije in odstopanja se navedejo ločeno in združijo tako, da se na kratko opišejo vse ustrezne spremembe, ki se pri posameznih zarodkih pojavijo v značilnih vzorcih, ali spremembe, ki predstavljajo različne stopnje resnosti iste vrste sprememb.

Diagnostična merila za malformacije in odstopanja se navedejo v poročilu. Kadar je mogoče, se upošteva terminološki glosar, ki ga pripravlja Mednarodna zveza združenj za teratologijo.

Na podlagi ugotovitev drugih študij ali načina delovanja preskusne snovi so lahko potrebne dodatne študije ali informacije, s katerimi se zagotovijo podatki o izražanju učinkov po rojstvu, na primer nevrotoksičnost za razvoj potomcev.

5.7 Študije nevrotoksičnosti

5.7.1 Študije nevrotoksičnosti na glodalcih

S študijami nevrotoksičnosti na glodalcih se zagotovi dovolj podatkov za oceno možne nevrotoksičnosti aktivne snovi (nevrološko-vedenjski in nevropatološki učinki) po enkratni in ponavljajoči se izpostavljenosti.

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Te študije se izvajajo za aktivne snovi, ki imajo podobno ali sorodno strukturo kot snovi, ki lahko povzročijo nevrotoksičnost, ter aktivne snovi, ki v študijah toksičnosti pri odmerkih, ki niso povezani z znatno splošno toksičnostjo, povzročijo specifične znake možne nevrotoksičnosti, nevrološke znake ali nevropatološke poškodbe. Izvedba teh študij se preuči tudi za snovi, ki imajo nevrotoksično pesticidno delovanje.

Preuči se vključitev preiskav nevrotoksičnosti v rutinske toksikološke študije.

5.7.2 Študije o zapozneli polinevropatiji

S študijami o zapozneli polinevropatiji se zagotovi dovolj podatkov za oceno zapoznele polinevropatije po akutni in ponavljajoči se izpostavljenosti aktivni snovi. Študije ponavljajoče se izpostavljenosti ni treba izvesti, razen če obstajajo znaki, da se približno pri vrednosti LD50 za kokoši, ki je določena s preskusom toksičnosti enkratnega odmerka, snov kopiči in se pojavi znatna inhibicija nevropatske ciljne esteraze ali klinični/histopatološki znaki zapoznele polinevropatije.

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Te študije se izvedejo za aktivne snovi s primerljivo ali sorodno strukturo, kot jo imajo snovi, ki lahko povzročijo zapoznelo polinevropatijo, na primer organofosforne spojine.

5.8 Druge toksikološke študije

5.8.1 Študije o toksičnosti metabolitov

Dodatne študije, ki se nanašajo na snovi, ki niso aktivne snovi, običajno niso potrebne. Odločitve o potrebnih dodatnih študijah se sprejmejo za vsak primer posebej.

Kadar se zaradi presnove ali drugih procesov metaboliti iz rastlin ali živalskih proizvodov, tal, podtalnice in zraka razlikujejo od metabolitov v živalih, ki se uporabljajo pri toksikoloških študijah, ali so v majhnih deležih zaznani v živalih, se izvedejo dodatni preskusi za vsak primer posebej, pri čemer se upoštevata količina metabolita in njegova kemijska struktura v primerjavi z osnovnim metabolitom.

5.8.2 Dodatne študije o aktivni snovi

Dodatne študije se izvedejo, kadar so potrebne za dodatno pojasnitev opaženih učinkov ob upoštevanju rezultatov razpoložljivih toksikoloških študij in študij o presnovi ter najpomembnejših oblik izpostavljenosti. Takšne študije lahko vključujejo:

(a) študije o absorpciji, porazdelitvi, izločanju in presnovi pri drugi vrsti;

(b) študije o možnih imunotoksikoloških učinkih;

(c) specifično študijo toksičnosti enkratnega odmerka za opredelitev ustreznih akutnih referenčnih vrednosti (ARfD, aAOEL);

(d) študije o drugih načinih vnosa;

(e) študije o možnih rakotvornih učinkih;

(f) študije o učinkih mešanic.

Potrebne študije se načrtujejo posamično glede na parametre, ki jih je treba preučiti, in zastavljene cilje.

5.8.3 Lastnosti, ki lahko povzročijo motnje endokrinega sistema

Če obstajajo dokazi, da ima lahko aktivna snov lastnosti, ki lahko povzročijo motnje endokrinega sistema, so potrebne dodatne informacije ali posebne študije:

— za pojasnitev načina/mehanizma delovanja,

— za zagotovitev zadostnih dokazov glede pomembnih škodljivih učinkov.

Potrebne študije se načrtujejo posamično in ob upoštevanju smernic, dogovorjenih na ravni Unije ali mednarodni ravni, glede na parametre, ki jih je treba preučiti, in zastavljene cilje.

5.9 Zdravstveni podatki

Brez poseganja v člen 10 Direktive Sveta št. 98/24/ES (11) se, kadar so na voljo, predložijo praktični podatki in informacije, pomembni za prepoznavanje simptomov zastrupitve in za učinkovito prvo pomoč ter terapevtske ukrepe. Takšni podatki in informacije vključujejo poročila o vseh študijah, ki preučujejo protistrupe v farmakologiji ali varnostni farmakologiji. Kadar je ustrezno, se preuči in navede učinkovitost možnih protistrupov.

Kadar so na voljo podatki in informacije v zvezi z učinki izpostavljenosti človeka, se uporabijo za potrditev veljavnosti izdelanih ekstrapolacij in ugotovitev glede ciljnih organov, razmerja med odmerkom in odzivom ter reverzibilnosti škodljivih učinkov. Takšni podatki se lahko pridobijo na podlagi naključne izpostavljenosti, izpostavljenosti pri delu ali namerne samozastrupitve in se predložijo, kadar so na voljo.

5.9.1 Zdravstveni nadzor delavcev v proizvodnih obratih in študije spremljanja

Predložijo se poročila o programih nadzora zdravja pri delu in študij o spremljanju, ki so jim priložene podrobne informacije o načrtu programa, številu izpostavljenih oseb, ki so vključene v program, vrsti njihove izpostavljenosti aktivni snovi ter njihovi izpostavljenosti drugim morebitno nevarnim snovem. Poročila vključujejo, kadar je to izvedljivo, podatke v zvezi z načinom delovanja aktivne snovi. Poročila vključujejo tudi podatke o osebah, izpostavljenih v proizvodnih obratih ali med nanašanjem aktivne snovi ali po njej (npr. na podlagi študij o spremljanju pri izvajalcih tretiranja, delavcih, prebivalcih, drugih navzočih osebah ali žrtvah nesreč), kadar so ti na voljo. Zagotovijo se razpoložljive informacije o škodljivih učinkih na zdravje, vključno s pojavom alergij pri delavcih in drugih osebah, izpostavljenih aktivni snovi, pri čemer so, kadar je ustrezno, vključeni podatki o posameznem primeru. Predložene informacije, kadar so na voljo, vključujejo podrobne podatke o pogostosti, stopnji in trajanju izpostavljenosti, ugotovljenih simptomih in druge pomembne klinične podatke.

5.9.2 Podatki, pridobljeni v okviru raziskav, opravljenih na ljudeh

Kadar so na voljo, se predložijo poročila o študijah na ljudeh, kot so preskusi toksikokinetike in presnove ali preskusi draženja ali preobčutljivosti kože.

Na splošno referenčne vrednosti temeljijo na študijah na živalih, če pa so na voljo ustrezni znanstveno veljavni in etično pridobljeni podatki o ljudeh, ki kažejo, da so ljudje občutljivejši, in so razlog za nižje predpisane mejne vrednosti, imajo ti podatki prednost pred podatki, pridobljenimi na živalih.

5.9.3 Neposredna opazovanja

Predložijo se razpoložljiva poročila, pripravljena na podlagi razpoložljivih strokovnih člankov ali uradnih poročil o kliničnih primerih in primerih zastrupitve, ter poročila o drugih nadaljnjih študijah. Takšna poročila vsebujejo popoln opis vrste, stopnje in trajanja izpostavljenosti, ugotovljenih kliničnih simptomov, izvedenih ukrepov prve pomoči in terapevtskih ukrepov ter opravljenih meritev in ugotovitev, kadar je to na voljo.

Dokumentacija, podprta s potrebnimi podrobnimi podatki, se uporabi pri potrjevanju veljavnosti ekstrapolacij podatkov z živali na človeka in pri ugotavljanju nepričakovanih škodljivih učinkov, specifičnih za človeka.

5.9.4 Epidemiološke študije

Predložijo se ustrezne epidemiološke študije, kadar so na voljo.

5.9.5 Diagnoza zastrupitve (določitev aktivne snovi, metabolitov), posebni znaki zastrupitve, klinični preskusi

Kadar so na voljo, se predložijo podroben opis kliničnih znakov in simptomov zastrupitve, vključno z zgodnjimi znaki in simptomi zastrupitve ter vsemi podatki o kliničnih preskusih, pomembnih za postavitev diagnoze, ter podrobni podatki o časovnih potekih v zvezi z zaužitjem, dermalno ali inhalacijsko izpostavljenostjo različnim količinam aktivne snovi.

5.9.6 Predlagano zdravljenje: ukrepi prve pomoči, protistrupi, zdravstvena oskrba

Zagotovijo se ukrepi prve pomoči, ki se uporabljajo v primerih (dejanske ali domnevne) zastrupitve in kontaminacije oči. V celoti se opišejo postopki zdravljenja v primeru zastrupitve ali kontaminacije oči, vključno z uporabo protistrupov, kadar so na voljo. Kadar je ustrezno, se zagotovijo informacije o učinkovitosti alternativnih načinov zdravljenja, ki temeljijo na praktičnih izkušnjah, kadar obstajajo in so na voljo, v drugih primerih pa se zagotovijo takšne informacije, ki temeljijo na teoretičnih izhodiščih. Opišejo se kontraindikacije, povezane z določenimi pogoji in postopki zdravljenja, še posebej tistimi, ki se nanašajo na „splošne zdravstvene težave“.

5.9.7 Pričakovane posledice zastrupitve

Kadar so pričakovane posledice zastrupitve znane, se opišejo, pri čemer se navede njihovo trajanje. Opis vključuje vpliv:

— vrste, stopnje in trajanja izpostavljenosti ali zaužitja ter

— različnih časovnih obdobij med izpostavljenostjo ali zaužitjem in začetkom zdravljenja.

ODDELEK 6

Ostanki v tretiranih proizvodih, živilih in krmi ali na njih

6.1 Stabilnost ostankov med shranjevanjem

S študijami o stabilnosti ostankov med shranjevanjem se preuči stabilnost ostankov v rastlinah, rastlinskih proizvodih in proizvodih živalskega izvora med shranjevanjem pred analizo.

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Če so vzorci zamrznjeni v 24 urah po vzorčenju, razen ko je sicer znano, da je spojina hlapna ali nestabilna, podatki o stabilnosti niso potrebni za vzorce, ekstrahirane in analizirane v 30 dneh po vzorčenju (šest mesecev, če gre za snov, označeno z radioaktivnimi markerji).

Stabilnost izvlečkov se preuči, če niso analizirani takoj.

Preskusni pogoji

Študije z aktivnimi snovmi, ki niso označene z radioaktivnimi markerji, se izvedejo na reprezentativnih substratih. Izvedejo se lahko na vzorcih iz tretiranih kultur ali živali z izpostavljenimi ostanki ali s poskusi na dodanih ostankih. V zadnjem primeru se enakim delom pripravljenih kontrolnih vzorcev primeša znana količina kemikalije, preden se jih shrani v običajnih pogojih shranjevanja.

Študije obravnavajo stabilnost posameznih sestavin iz opredelitve ostankov, ki so pomembne za oceno tveganja, zaradi česar je morda treba zmešati različne vzorce z različnimi analiti. V primeru različnih analitskih ciljev (na primer obravnavanje ene sestavine ali splošnega dela) je lahko potreben več kot en sklop podatkov o stabilnosti med shranjevanjem.

Trajanje študij o stabilnosti ustreza dolžini shranjevanja vzorcev ali izvlečkov v ustreznih študijah.

Navedejo se podrobne informacije o pripravi vzorcev ter pogojih shranjevanja (temperatura in trajanje) vzorcev ter izvlečkov. Kadar je razgradnja med shranjevanjem znatna (več kot 30-odstotna), se obravnava sprememba pogojev shranjevanja ali neshranjevanje vzorcev pred analizo. Vse študije, pri katerih pogoji shranjevanja niso bili zadovoljivi, se ponovijo.

Predložiti je treba tudi podatke o stabilnosti med shranjevanjem z uporabo izvlečkov vzorcev, razen če so vzorci analizirani v 24 urah po ekstrakciji.

Rezultati se navedejo kot absolutne vrednosti v mg/kg, pri čemer se ne prilagajajo glede na izkoristek, in kot delež nominalne povečane vrednosti.

6.2 Presnova, porazdelitev in izražanje ostankov

Zagotovijo se podatki o presnovi, ki je reprezentativna za obstoječe ali predvidene dobre kmetijske prakse, ter shema presnovnih poti pri rastlinah in živalih s kratko razlago porazdelitve in vključenih kemijskih reakcij. Te študije se izvedejo z eno ali več oblikami aktivne snovi, ki so označene z radioaktivnimi markerji, ter, kadar je ustrezno, stereoizomernimi oblikami aktivne snovi in njenih metabolitov. Za rastlinske izvlečke se lahko uporabi drugačen pristop, ki se ustrezno utemelji.

Cilji teh študij v zvezi z rastlinami so:

(a) zagotoviti oceno skupnih končnih ostankov v ustreznem delu kultur ob spravilu po predlaganem tretiranju;

(b) določiti glavne sestavine skupnih končnih ostankov;

(c) navesti porazdelitev ostankov med ustreznimi deli kultur;

(d) količinsko določiti glavne sestavine ostanka in prikazati učinkovitost ekstrakcijskih postopkov za te sestavine;

(e) opredeliti lastnosti in količine konjugiranih in vezanih ostankov;

(f) navesti sestavine, ki jih je treba analizirati v študijah o količinski določitvi ostankov (študije o ostankih v kulturah).

Cilji teh študij v zvezi z živalmi za proizvodnjo hrane so:

(a) zagotoviti oceno skupnih končnih ostankov v užitnih proizvodih živalskega izvora;

(b) določiti glavne sestavine skupnih končnih ostankov v užitnih proizvodih živalskega izvora;

(c) navesti porazdelitev ostankov med ustreznimi užitnimi proizvodi živalskega izvora;

(d) zagotoviti dokaze za razvrstitev ostanka v kategorijo snovi, topnih v maščobi, ali ne;

(e) količinsko določiti skupne ostanke pri nekaterih proizvodih živalskega izvora (mleko ali jajca) ter izločkih;

(f) količinsko določiti glavne sestavine ostanka in prikazati učinkovitost ekstrakcijskih postopkov za te sestavine;

(g) opredeliti lastnosti in količine konjugiranih in vezanih ostankov;

(h) navesti sestavine, ki jih je treba analizirati v študijah o količinski določitvi ostankov (študije o krmljenju živine);

(i) pridobiti podatke, na podlagi katerih je mogoče sprejeti odločitev o potrebi po študijah o krmljenju živali za proizvodnjo hrane.

Rezultati študije o presnovi, izvedene na perutnini, običajno kokoših nesnicah, se ekstrapolirajo na vso perutnino za proizvodnjo hrane, rezultati študije o presnovi, izvedene na prežvekovalcih, običajno kozah molznicah, in po potrebi prašičih, pa se ekstrapolirajo na vse sesalce za proizvodnjo hrane.

Metaboliti, ki niso ugotovljeni v študijah o absorpciji, porazdelitvi, presnovi in izločanju ali jih ni mogoče pojasniti kot vmesne produkte, vendar so opredeljeni v študijah o presnovi ali transformaciji (rastline, živali za proizvodnjo hrane, predelovalne kulture in kulture, ki sledijo v kolobarju), se štejejo za pomembne za oceno tveganja za potrošnika, razen če je mogoče znanstveno dokazati (npr. z razmerjem med strukturo in aktivnostjo, toksikološkimi povezovalnimi študijami), da tudi ob upoštevanju njihove koncentracije ne pomenijo morebitnega tveganja za potrošnika.

6.2.1 Rastline

Okoliščine, v katerih je izvedba potrebna

Študije o rastlinah se opravijo, razen če noben del rastlin ali rastlinskih proizvodov ne bo uporabljen kot živilo ali krma ali če velja načelo „ničelnih“ ostankov (kot so vabe).

Preskusni pogoji

Pri načrtovanju študij o presnovi se upoštevajo predvidena metoda nanašanja (kot so tretiranje semen, talno ali foliarno škropljenje in pršenje, namakanje in zamegljevanje) in lastnosti aktivne snovi (kot so sistemske lastnosti ali hlapnost). V študije o presnovi morajo biti vključ