PRILOGA II

ZAHTEVE IZ TOČKE (B) ČLENA 8(1) (*1)

UVOD IN SPLOŠNA NAČELA

1. Podrobni podatki in dokumenti, ki spremljajo vlogo za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom v skladu s členi 12 do 13d, se predložijo v skladu z zahtevami iz te priloge ter ob upoštevanju navodil, ki jih je Komisija objavila v Pravilih, ki urejajo zdravila v Evropski uniji, zvezek 6 B, Obvestilo vlagateljem, Zdravila za uporabo v veterinarski medicini, Predložitev in vsebina vloge.

2. Pri pripravi vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom predlagatelji upoštevajo trenutno raven znanja na področju veterinarske medicine in znanstvene smernice glede kakovosti, varnosti in učinkovitosti zdravil za uporabo v veterinarski medicini, ki jih je objavila Evropska agencija za zdravila (v nadaljnjem besedilu: Agencija), in druge farmacevtske smernice Skupnosti, ki jih je Komisija objavila v različnih zvezkih Pravil, ki urejajo zdravila v Evropski uniji.

3. Za zdravila za uporabo v veterinarski medicini, razen imunoloških zdravil za uporabo v veterinarski medicini, se v zvezi s (farmacevtskim) delom vloge o kakovosti (fizikalno-kemijski, biološki in mikrobiološki preskusi) uporabljajo vse ustrezne monografije, vključno s splošnimi monografijami in splošnimi poglavji Evropske farmakopeje. Za imunološka zdravila za uporabo v veterinarski medicini se za del vloge o kakovosti, varnosti in učinkovitosti uporabljajo vse monografije, vključno s splošnimi monografijami in splošnimi poglavji Evropske farmakopeje.

4. Proizvodni postopek izpolnjuje zahteve iz Direktive Komisije 91/412/EGS ( 1 ) o določitvi načel in smernic dobre proizvodne prakse za zdravila za uporabo v veterinarski medicini ter je v skladu z načeli in smernicami dobre proizvodne prakse, ki jih je Komisija objavila v zvezku 4 Pravil, ki urejajo zdravila v Evropski uniji.

5. V vlogo se vključijo vse ugodne in neugodne informacije, ki so pomembne za oceno zadevnega zdravila za uporabo v veterinarski medicini. Še zlasti se predložijo vsi pomembni podatki za vsak nedokončan ali opuščen preskus ali preskušanje v zvezi z zdravilom za uporabo v veterinarski medicini.

6. Farmakološki in toksikološki preskusi ter preskusi ostankov in varnosti se izvedejo v skladu z določbami dobre laboratorijske prakse (DLP) iz Direktive 2004/10/ES Evropskega parlamenta in Sveta ( 2 ) in Direktive 2004/9/ES Evropskega Parlamenta in Sveta ( 3 )

7. Države članice zagotovijo, da se vsi poskusi na živalih izvajajo v skladu z Direktivo Sveta 86/609/EGS ( 4 )

8. Za spremljanje ocene razmerja med koristjo in tveganjem se pristojnemu organu predložijo vse nove informacije, ki niso v prvotni vlogi, ter vse informacije o farmakovigilanci. Po izdaji dovoljenja za promet z zdravilom se zahteva za kakršno koli spremembo dokumentacije odobrenih zdravil za uporabo v veterinarski medicini, kakor so opredeljena v členu 1 Uredbe Komisije (ES) št. 1084/2003 ( 5 ) ali členu 1 Uredbe Komisije (ES) št. 1085/2003 ( 6 ) , predloži pristojnim organom v skladu z navedenima uredbama.

9. Vloga vključuje oceno tveganja za okolje v zvezi s sproščanjem zdravil za uporabo v veterinarski medicini, ki vsebujejo gensko spremenjene organizme (GSO) ali so iz njih sestavljena v smislu člena 2 Direktive 2001/18/ES ( 7 ) Evropskega parlamenta in Sveta. Informacije se predložijo v skladu z določbami Direktive 2001/18/ES in Uredbe (ES) št. 726/2004 Evropskega parlamenta in Sveta ( 8 ) in ob upoštevanju smernic, ki jih je objavila Komisija.

10. Pri vlogah za pridobitev dovoljenja za promet z zdravili za uporabo v veterinarski medicini, namenjenimi živalskim vrstam in indikacijam, ki predstavljajo manjše tržne sektorje, se lahko uporabi prožnejši pristop. V teh primerih je treba upoštevati ustrezne znanstvene smernice in/ali znanstvene predloge. Ta priloga je razdeljena na štiri dele: v naslovu I so opisane standardne zahteve za vloge za pridobitev dovoljenj za promet z zdravili za uporabo v veterinarski medicini, razen imunoloških zdravil za uporabo v veterinarski medicini. V naslovu II so opisane standardne zahteve za vloge za pridobitev dovoljenja za promet z imunološkimi zdravili za uporabo v veterinarski medicini. V naslovu III so opisane posebne vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom in posebne zahteve. V naslovu IV so opisane zahteve za vloge za pridobitev dovoljenja za promet s posebnimi vrstami zdravil za uporabo v veterinarski medicini.

NASLOV I

Zahteve za zdravila za uporabo v veterinarski medicini, razen za imunološka zdravila za uporabo v veterinarski medicini

Naslednje zahteve se uporabljajo za zdravila za uporabo v veterinarski medicini, razen za imunološka zdravila za uporabo v veterinarski medicini, razen kadar je drugače določeno v naslovu III.

DEL 1

Povzetek vloge

A. UPRAVNE INFORMACIJE

Zdravilo za uporabo v veterinarski medicini, na katerega se nanaša vloga, se identificira s svojim imenom, imeni učinkovin, jakostjo, farmacevtsko obliko, potjo in načinom uporabe (glej člen 12(3)(f) Direktive) ter opisom končnega pakiranja zdravila, vključno z ovojnino, oznakami in navodilom za uporabo (glej člen 12(3)(l) Direktive).

Predložijo se ime in naslov predlagatelja, ime in naslov proizvajalcev in obratov, vključenih v različne stopnje proizvodnje, preskušanja in sproščanja (vključno z proizvajalcem končnega zdravila ter proizvajalci učinkovin), ter, kadar je potrebno, ime in naslov uvoznika.

Predlagatelj navede število in naslove zvezkov dokumentacije, ki je priložena vlogi, ter kateri vzorci, če ti obstajajo, so priloženi.

K upravnim informacijam se priloži dokument, ki dokazuje, da proizvajalec ima dovoljenje za izdelavo zadevnih zdravil za uporabo v veterinarski medicini, opredeljenih v členu 44, seznam držav, v katerih je bilo dovoljenje izdano, kopije vseh povzetkov glavnih značilnosti zdravila v skladu s členom 14, kot so ga odobrile države članice, ter seznam držav, v katerih je bila vloga vložena ali zavrnjena.

B. POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA, OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO

Predlagatelj predlaga povzetek glavnih značilnosti zdravila v skladu s členom 14 te direktive.

Predlagano besedilo oznake na stični in zunanji ovojnini ter navodilo za uporabo, kadar je zahtevano v skladu s členom 61, se pripravita v skladu z naslovom V te direktive. Poleg tega predlagatelj predloži enega ali več vzorcev ali osnutkov končnih pakiranj zdravila za uporabo v veterinarski medicini v vsaj enem uradnem jeziku Evropske unije; osnutek je lahko črno-bel in v elektronski obliki, kadar je bilo pridobljeno soglasje pristojnega organa.

C. PODROBNI IN KRITIČNI POVZETKI

V skladu s členom 12(3) se predložijo podrobni in kritični povzetki rezultatov farmacevtskih (fizikalno-kemijskih, bioloških ali mikrobioloških) preskusov, preskusov varnosti in ostankov, predkliničnih in kliničnih preskušanj ter preskusov, ki ocenjujejo mogoča tveganja zdravila za uporabo v veterinarski medicini za okolje.

Vsak podroben in kritičen povzetek se pripravi ob upoštevanju trenutnih znanstvenih spoznanj ob predložitvi vloge. Povzetek vsebuje oceno raznih preskusov in preskušanj iz vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom ter obravnava vse točke v zvezi z oceno kakovosti, varnosti in učinkovitosti zdravila za uporabo v veterinarski medicini. V njem se navedejo podrobni rezultati predloženih preskusov in preskušanj ter natančna bibliografska sklicevanja.

Vsi pomembni podatki se povzamejo v dodatku, če je le mogoče v obliki tabel ali grafov. Podrobni in kritični povzetki ter dodatki vsebujejo natančna sklicevanja na informacije, ki jih vsebuje glavna dokumentacija.

Podrobni in kritični povzetki se podpišejo in datirajo ter se priložijo informacije o izobrazbi, usposabljanju ter poklicnih izkušnjah izvedenca. Z izjavo se opredeli tudi poslovna povezava med izvedencem in predlagateljem.

Kadar je učinkovina vključena v zdravilo za uporabo v humani medicini, odobreno v skladu z zahtevami iz Priloge I k Direktivi 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta (9), se lahko celoten povzetek o kakovosti zdravila iz modula 2 oddelka 2.3 navedene priloge nadomesti s povzetkom dokumentacije o učinkovini ali zdravilu, kakor je primerno.

Kadar je pristojni organ javno objavil, da se lahko kemijske, farmacevtske in biološke/mikrobiološke informacije končnega zdravila vključijo v vlogo v obliki skupnega tehničnega dokumenta (STD), se lahko podroben in kritičen povzetek rezultatov farmacevtskih preskusov predloži v obliki celotnega povzetka o kakovosti zdravila.

Pri vlogi za zdravilo, ki je namenjeno živalskim vrstam ali indikacijam, ki predstavljajo manjše tržne sektorje, se lahko celoten povzetek o kakovosti zdravila uporabi brez predhodnega dovoljenja pristojnega organa.

DEL 2

Farmacevtske (fizikalno-kemijske, biološke ali mikrobiološke informacije (kakovost))

Temeljna načela in zahteve

Podrobni podatki in dokumenti, ki se priložijo vlogi za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom v skladu s prvo alineo člena 12(3)(j), se predložijo v skladu s spodaj navedenimi zahtevami.

Za učinkovine in končna zdravila za uporabo v veterinarski medicini se poleg farmacevtskih (fizikalno-kemijskih, bioloških ali mikrobioloških) podatkov navedejo informacije o proizvodnem postopku, lastnostih in značilnostih, postopkih in zahtevah za nadzor kakovosti, stabilnosti ter opis sestave, razvoja in pakiranja zdravila za uporabo v veterinarski medicini.

Uporabljajo se vse monografije, vključno s splošnimi monografijami in splošnimi poglavji iz Evropske farmakopeje ali, kadar ta ne obstaja, farmakopeje države članice.

Vsi postopki preskušanja izpolnjujejo merila za analizo in nadzor kakovosti vhodnih snovi in končnih zdravil ter upoštevajo uveljavljene smernice in zahteve. Predložijo se rezultati potrditvenih študij.

Vsi postopki preskušanja se opišejo natančno, da se lahko ponovijo v kontrolnih preskusih, ki jih lahko zahteva pristojni organ. Ustrezno podrobno se opišejo kakršne koli posebne naprave in oprema, po možnosti s shemo. Dodajo se formule laboratorijskih reagentov in po potrebi metoda priprave. Pri postopkih preskušanja, vključenih v Evropsko farmakopejo ali farmakopejo države članice, se lahko ta opis nadomesti s podrobnim sklicem na zadevno farmakopejo.

Kadar je ustrezno, se uporablja kemijska in biološka referenčna snov iz Evropske farmakopeje. Kadar se uporabijo drugi referenčni pripravki in standardi, se opredelijo in podrobno opišejo.

Kadar je učinkovina vključena v zdravilo za uporabo v humani medicini, odobreno v skladu z zahtevami iz Priloge I k Direktivi 2001/83/ES, lahko kemijske, farmacevtske in biološke/mikrobiološke informacije iz modula 3 navedene direktive nadomestijo dokumentacijo o učinkovini ali končnem zdravilu, kakor je primerno.

Kemijske, farmacevtske in biološke/mikrobiološke informacije o učinkovini ali končnem zdravilu se lahko vključijo v dokumentacijo v obliki skupnega tehničnega dokumenta le, kadar je pristojni organ javno objavil to možnost.

Pri vlogi za zdravilo, ki je namenjeno živalskim vrstam ali indikacijam, ki predstavljajo manjše tržne sektorje, se lahko oblika skupnega tehničnega dokumenta uporabi brez predhodnega dovoljenja pristojnega organa.

A. PODROBNI PODATKI O KAKOVOSTNI IN KOLIČINSKI SESTAVI ZDRAVILA

1. Podatki o kakovostni sestavi

„Podrobni podatki o kakovostni sestavi“ vseh sestavin zdravila pomenijo navedbo ali opis:

— učinkovin,

— sestavin pomožnih snovi, ne glede na lastnosti ali uporabljeno količino, vključno z barvili, konzervansi, dodatki, stabilizatorji, zgoščevalci, emulgatorji, snovmi za izboljšanje okusa in aromami,

— sestavin, ki jih žival zaužije ali se kako drugače dajejo živalim, ki jih vsebuje zunanji del zdravil za uporabo v veterinarski medicini – kapsul, želatinskih kapsul.

Ti podrobni podatki se dopolnijo z vsemi ustreznimi podatki o zunanji ovojnini in po potrebi sekundarni ovojnini in, kadar je to primerno, načinu zapiranja ovojnine, ter podatki o pripomočkih, s katerimi se zdravilo uporablja ali daje in bodo priloženi zdravilu.

2. Običajna terminologija

„Običajna terminologija“, ki se uporablja pri opisovanju sestavin zdravil za uporabo v veterinarski medicini, pomeni ne glede na uporabo drugih določb člena 12(3)(c):

— pri sestavinah, ki so navedene v Evropski farmakopeji ali, kadar ta ne obstaja, farmakopeji ene od držav članic, glavni naslov v zadevni monografiji s sklicem na zadevno farmakopejo,

— pri ostalih sestavinah, mednarodno nelastniško ime (INN), ki ga priporoča Svetovna zdravstvena organizacija, ki ga lahko spremlja drugo nelastniško ime, ali če tega ni, natančna znanstvena oznaka; pri sestavinah, ki nimajo mednarodnega nelastniškega imena ali natančne znanstvene oznake, se opiše, kako in iz česa so pripravljene, in kadar je ustrezno, se dodajo še drugi ustrezni podatki,

— barvila s kodami iz Direktive Sveta 78/25/EGS (10) se označijo s kodo „E“.

3. Podatki o količinski sestavi

3.1 Za „podrobne podatke o količinski sestavi“ vseh učinkovin v zdravilu za uporabo v veterinarski medicini je treba glede na zadevno farmacevtsko obliko za vsako učinkovino navesti maso ali število enot biološke aktivnosti na enoto odmerka ali enoto mase ali volumna. Enote biološke aktivnosti se uporabljajo za snovi, ki jih ni mogoče kemijsko opredeliti. Kadar je Svetovna zdravstvena organizacija opredelila mednarodno enoto biološke aktivnosti, se ta uporablja. Kadar mednarodna enota ni opredeljena, se enote biološke aktivnosti izrazijo tako, da nedvoumno izražajo aktivnost učinkovin s pomočjo enot Evropske farmakopeje, kadar je to primerno. Kadar koli je mogoče, se označi biološka aktivnost na enoto mase ali volumna. Ti podatki se dopolnijo: — pri pripravkih z enkratnim odmerkom z maso ali z enotami biološke aktivnosti za vsako učinkovino v enem vsebniku, ob upoštevanju uporabnega volumna zdravila po rekonstituciji, kadar je primerno, — pri zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, ki se dajejo po kapljicah, z maso ali enotami biološke aktivnosti za vsako učinkovino, ki jo vsebuje kapljica ali tako število kapljic, ki ustreza 1 ml ali 1 g pripravka, — pri sirupih, emulzijah, granulatih ter drugih farmacevtskih oblikah, ki se dajejo v odmerjenih količinah, z maso ali enotami biološke aktivnosti za vsako učinkovino na odmerjeno količino.

3.2 Za učinkovine, ki so prisotne v obliki spojin ali derivatov, se količina izrazi s celotno maso, in če je potrebno ali ustrezno, z maso aktivnega dela ali delov molekule.

3.3 Pri zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, ki vsebujejo učinkovino, ki je prvič predmet vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom v kateri koli državi članici, se količina učinkovine, ki je sol ali hidrat, sistematično izrazi z maso aktivnega dela ali delov molekule. Pri vseh zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, ki pozneje pridobijo dovoljenje za promet v državah članicah, se količinska sestava za isto učinkovino izrazi na enak način.

4. Farmacevtski razvoj

Predloži se obrazložitev izbire sestave, sestavin, stične ovojnine, mogočih nadaljnjih ovojnin, zunanje ovojnine, če je ustrezno, predvidene funkcije pomožnih snovi v končnem zdravilu in proizvodnem postopku končnega proizvoda. Obrazložitev se podpre z znanstvenimi podatki o farmacevtskem razvoju. Navede in obrazloži se presežek. Dokaže se, da mikrobiološke lastnosti (mikrobiološka čistost in protimikrobna aktivnost) in navodila za uporabo ustrezajo predvideni uporabi zdravila za uporabo v veterinarski medicini, kakor je opredeljeno v vlogi za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom.

B. OPIS NAČINA PROIZVODNJE

Navedejo se ime, naslov in odgovornost vsakega proizvajalca ter vsak predlagani obrat izdelave ali objekt, vključen v proizvodnjo in preskušanje.

Opis proizvodnega postopka, ki spremlja vlogo za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom v skladu z členom 12(3)(d), se pripravi tako, da poda ustrezen strnjen pregled značilnosti uporabljenih postopkov.

V ta namen opis vsebuje najmanj:

— navedbo različnih stopenj proizvodnje, tako da se lahko pripravi ocena, ali bi uporabljeni postopek pri izdelavi farmacevtske oblike lahko povzročil neželeno spremembo sestavin,

— v primeru neprekinjene proizvodnje podrobne podatke o izvajanih varnostnih ukrepih, ki zagotavljajo homogenost končnega zdravila,

— dejansko proizvodno formulo s podrobnimi podatki o količini vseh uporabljenih snovi, količini pomožnih snovi ali s približnimi navedki, če tako zahteva farmacevtska oblika; navedejo se vse snovi, ki se v postopku proizvodnje zdravila lahko izgubijo; navedejo in utemeljijo se vsi presežki,

— navedbo stopenj proizvodnje, pri katerih se opravi vzorčenje za kontrolne preskuse med izdelavo, in uporabljenih omejitev, kadar drugi podatki v dokumentih, ki spremljajo vlogo, kažejo, da so ti preskusi potrebni za nadzor kakovosti končnega proizvoda,

— eksperimentalne študije, ki potrjujejo proizvodni postopek, in po potrebi shemo postopka potrditve za serije obsega proizvodnje,

— pri sterilnih zdravilih, kadar se uporabljajo standardne sterilizacijske razmere, ki niso navedene v farmakopeji, podrobne podatke o uporabljenih postopkih sterilizacije in/ali postopkih asepse.

C. KONTROLA VHODNIH SNOVI

1. Splošne zahteve

V tem odstavku so „vhodne snovi“ vse sestavine zdravila za uporabo v veterinarski medicini in po potrebi sestavine njegovega vsebnika, vključno s sistemom zapiranja, kakor je navedeno v točki 1 oddelka A zgoraj.

V vlogi se navedejo specifikacije in informacije o preskusih, ki se izvajajo za nadzor kakovosti vseh serij vhodnih snovi.

Rutinski preskusi, ki se izvajajo za vsako serijo vhodnih snovi, morajo biti taki, kot so navedeni v vlogi za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom. Če se uporabljajo še preskusi, ki niso navedeni v farmakopeji, se predložijo dokazi, da vhodne snovi izpolnjujejo zahteve glede kakovosti iz te farmakopeje.

Kadar Evropska direkcija za kakovost zdravil in zdravstva za vhodno snov, učinkovino ali pomožno snov že izda certifikat o ustreznosti, je ta certifikat sklic na ustrezno monografijo Evropske farmakopeje.

Kadar se uporabi sklic na certifikat o ustreznosti, proizvajalec pisno zagotovi predlagatelju, da se proizvodni postopek ni spremenil od izdaje certifikata o ustreznosti s strani Evropske direkcije za kakovost zdravil in zdravstva.

Za vhodne snovi se predloži certifikat o analizi, da se potrdi izpolnjevanje opredeljenih specifikacij.

1.1 Učinkovine

Navedejo se ime, naslov in odgovornost vsakega proizvajalca in vsak predlagani obrat izdelave ali objekt, vključen v proizvodnjo in preskušanje.

Za dobro opredeljeno učinkovino lahko proizvajalec učinkovine ali predlagatelj uredi, da proizvajalec učinkovine v ločenem dokumentu predloži naslednje informacije neposredno pristojnemu organu kot glavno datoteko o učinkovini:

(a) podroben opis proizvodnega postopka;

(b) opis nadzora kakovosti med proizvodnjo;

(c) opis postopka potrditve.

V tem primeru proizvajalec zagotovi predlagatelju vse potrebne podatke, ki bi mu lahko bili potrebni pri prevzemanju odgovornosti za zdravilo za uporabo v veterinarski medicini. Proizvajalec predlagatelju pisno potrdi, da zagotavlja konsistentnost med serijami ter da ne bo spreminjal proizvodnega postopka ali specifikacij brez obvestila predlagatelju. Dokumenti in podrobni podatki, ki podpirajo vlogo za takšno spremembo, se predložijo pristojnim organom; dokumenti in podrobni podatki se zagotovijo predlagatelju, kadar zadevajo njegovo vlogo pri glavni datoteki o učinkovini.

Kadar ni na voljo certifikat o ustreznosti učinkovine, se predložijo informacije o načinu proizvodnje, nadzoru kakovosti, nečistočah ter dokazi o molekularni strukturi.

(1) Informacije o proizvodnem postopku vključujejo opis proizvodnega postopka učinkovine, ki je zaveza predlagatelja za proizvodnjo učinkovine. Navede se seznam vseh snovi, potrebnih za proizvodnjo učinkovine ali učinkovin, ter opredeli, na kateri stopnji postopka se posamezne snovi uporabljajo. Predložijo se informacije o kakovosti in kontroli teh snovi. Navedejo se informacije, ki dokazujejo, da snovi izpolnjujejo standarde, ustrezne za predvideno uporabo.

(2) Informacije o nadzoru kakovosti vključujejo preskuse (vključno s preskusi sprejemljivosti), izvedene pri vsaki pomembni stopnji, informacije o kakovosti in kontroli vmesnih stopenj ter študije postopka potrditve in/ali ocenjevanja, kakor je primerno. Po potrebi vključujejo tudi podatke o potrditvi analitskih metod, ki se uporabljajo za učinkovino.

(3) V informacijah o nečistočah se navedejo predvidene nečistoče ter ravni in narava ugotovljenih nečistoč. Kadar je primerno, se navedejo tudi informacije o varnosti teh nečistoč.

(4) Za biotehnološka zdravila za uporabo v veterinarski medicini se pri podatkih o molekularni strukturi navedejo shematična zaporedja aminokislin in relativna molekulska masa.

1.1.1 Učinkovine, navedene v farmakopejah

Splošne in specifične monografije Evropske farmakopeje se uporabljajo za vse učinkovine, ki so v njej objavljene.

Za sestavine, ki izpolnjujejo zahteve Evropske farmakopeje ali farmakopeje ene od držav članic, se šteje, da v zadostni meri izpolnjujejo pogoje iz člena 12(3)(i). V tem primeru se lahko opis analitskih metod in postopkov nadomesti s pravilnim sklicem na ustrezno farmakopejo v vsakem ustreznem oddelku.

Kadar je specifikacija iz monografije Evropske farmakopeje ali nacionalne farmakopeje države članice nezadostna za zagotovitev kakovosti snovi, lahko pristojni organi od predlagatelja zahtevajo ustreznejše specifikacije, vključno z omejitvami specifičnih nečistoč, določenimi s potrjenimi postopki preskušanja.

Pristojni organi obvestijo organe, pristojne za to farmakopejo. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom organom te farmakopeje predloži podatke o domnevnih pomanjkljivostih ter o dodatnih uporabljenih specifikacijah.

Kadar je učinkovina opisana v farmakopeji države članice, ne pa v monografiji Evropske farmakopeje, se uporablja farmakopeja države članice.

Kadar učinkovina ni opisana niti v Evropski farmakopeji niti v farmakopeji države članice, se lahko sprejme skladnost z monografijo farmakopeje tretje države, če se dokaže njena ustreznost; v teh primerih predlagatelj predloži kopijo monografije ter po potrebi njen prevod. Predložijo se podatki, ki dokazujejo, da je monografija ustrezna za kontrolo učinkovine.

1.1.2 Učinkovine, ki niso navedene v farmakopejah

Sestavine, ki niso navedene v farmakopeji, se opišejo v obliki monografije po naslednjih poglavjih:

(a) ime sestavine, ki izpolnjuje zahteve iz točke 2 oddelka A, se lahko nadomesti z blagovnimi ali znanstvenimi sopomenkami;

(b) opredelitev snovi, opisane v podobni obliki, kot jo uporablja Evropska farmakopeja, spremljajo vse potrebne obrazložitve, še posebno glede molekulske strukture. Kadar se snovi lahko opišejo le z načinom proizvodnje, je opis dovolj podroben, da se lahko opredelijo konstantna sestava in konstantni učinki snovi;

(c) metode identifikacije se lahko opišejo v obliki celotnih tehnik, ki se uporabljajo za izdelavo snovi, ter v obliki preskusov, ki jih je treba izvajati rutinsko;

(d) preskusi čistosti se opišejo za vsako posamezno predvideno nečistočo, zlasti za tiste, ki imajo lahko škodljiv učinek, in po potrebi tiste, ki bi v kombinaciji snovi, na katere se vloga nanaša, lahko imele neželen učinek na stabilnost zdravila ali bi popačile analitske rezultate;

(e) preskusi in omejitve kontrolnih parametrov, pomembnih za končno zdravilo, kot sta velikost delca in sterilnost, se opišejo in po potrebi se potrdijo tudi metode;

(f) pri kompleksnih snoveh rastlinskega ali živalskega izvora je treba razlikovati med primeri, kjer je zaradi farmakoloških učinkov potrebna kemijska, fizikalna ali biološka kontrola glavnih sestavin, in primeri, kjer snovi vsebujejo eno ali več skupin učinkovin s podobnim delovanjem, za katere se lahko sprejme enotna metoda določanja vsebnosti.

Navedeni podatki dokažejo, da so predlagani postopki preskušanja zadostni za nadzor kakovosti učinkovine iz opredeljenega vira.

1.1.3 Fizikalno-kemijske lastnosti, ki lahko vplivajo na biološko dostopnost

Kot del splošnega opisa učinkovin, če je od njih odvisna biološka uporabnost zdravila za uporabo v veterinarski medicini, se predložijo naslednji podatki o učinkovinah, ne glede na to, ali so opisane v farmakopejah ali ne:

— kristalinična oblika in koeficient raztapljanja,

— velikost delcev, po potrebi po upraševanju,

— stopnja vsebnosti vlage,

— porazdelitveni koeficient olje/voda,

— vrednosti pK/pH.

Prve tri alinee se ne uporabljajo pri snoveh, ki se uporabljajo samo v raztopinah.

1.2 Pomožne snovi

Splošne in specifične monografije Evropske farmakopeje se uporabljajo za vse snovi, ki so v njej objavljene.

Pomožne snovi izpolnjujejo zahteve ustrezne monografije Evropske farmakopeje. Kadar monografija ne obstaja, se lahko uporabi sklic na farmakopejo države članice. Kadar sklic na monografijo ne obstaja, se lahko uporabi sklic na farmakopejo tretje države. V tem primeru se dokaže ustreznost te monografije. Po potrebi zahteve monografije dopolnjujejo dodatni preskusi za kontrolo parametrov, kot so velikost delcev, sterilnost in topnost ostankov. Kadar ne obstaja monografija farmakopeje, se predlaga in utemelji specifikacija. Za učinkovino se upoštevajo zahteve za specifikacije iz oddelka 1.1.2 (a do e). Predložijo se predlagane metode in podatki, ki podpirajo njihove potrditve.

Barvila, za katera se predlaga vključitev med zdravila za uporabo v veterinarski medicini, izpolnjujejo zahteve iz Direktive 78/25/EGS, razen nekatera zdravila za uporabo v veterinarski medicini za lokalno uporabo, kot so insekticidni ovratniki in ušesne znamke, pri katerih je upravičena uporaba drugih barvil.

Barvila izpolnjujejo merila čistosti iz Direktive Komisije 95/45/ES (11).

Za nove pomožne snovi, tj. pomožne snovi, ki se v zdravilu za uporabo v veterinarski medicini uporabljajo prvič ali je nova pot uporabe, se predložijo podatki o proizvodnji, opis lastnosti in kontrol ter sklicevanja na spremljajoče podatke o klinični in neklinični varnosti.

1.3 Sistem zapiranja vsebnika

1.3.1 Učinkovina

Predložijo se informacije o sistemu zapiranja vsebnika za učinkovino. Raven zahtevanih informacij je določena na podlagi fizikalnega stanja učinkovine (tekoče, trdno).

1.3.2 Končni proizvod

Predložijo se informacije o sistemu zapiranja vsebnika za končno zdravilo. Raven zahtevanih informacij je določena na podlagi poti uporabe zdravila za uporabo v veterinarski medicini in fizikalnega stanja oblike odmerka (tekoče, trdno).

Ovojnine izpolnjujejo zahteve iz ustrezne monografije Evropske farmakopeje. Kadar monografija ne obstaja, se lahko uporabi sklic na farmakopejo države članice. Kadar sklic na monografijo ne obstaja, se lahko uporabi sklic na farmakopejo tretje države. V tem primeru se dokaže ustreznost te monografije.

Kadar ne obstaja monografija farmakopeje, se za ovojnine predlaga in utemelji specifikacija.

Predložijo se znanstveni podatki o izbiri in ustreznosti ovojnine.

Za nove ovojnine, ki pridejo v stik z zdravilom, se predložijo informacije o njihovi sestavi, proizvodnji in varnosti.

Za vsak pripomoček za odmerjanje ali dajanje, ki se priloži zdravilu za uporabo v veterinarski medicini, se predložijo specifikacije in po potrebi podatki o uporabnosti.

1.4 Snovi biološkega izvora

Kadar se pri proizvodnji zdravil za uporabo v veterinarski medicini uporabljajo izvorni materiali, kot so mikroorganizmi, tkiva rastlinskega ali živalskega izvora, celice ali tekočine (vključno s krvjo) človeškega ali živalskega izvora ali biotehnološko spremenjene celice, se opišeta in dokumentirata izvor in zgodovina izvornih materialov.

Opis vhodnih snovi vsebuje strategijo proizvodnje, postopke čiščenja/inaktivacije, postopke potrditve ter vse kontrolne postopke med proizvodnjo, ki zagotavljajo kakovost, varnost in konsistentnost med serijami končnega proizvoda.

Kadar se uporabljajo celične banke, se dokaže, da so lastnosti celic ostale nespremenjene v času prenosa v izdelavo in tudi pozneje.

Pri matičnih materialih, celičnih bankah, zbirkah serumov in po potrebi izvornih materialih, iz katerih se te snovi pridobivajo, se ugotavlja prisotnost naključnih snovi.

Kadar se uporabljajo snovi živalskega ali človeškega izvora, se opišejo ukrepi, s katerimi se zagotavlja odsotnost mogočih patogenih snovi.

Če se ni mogoče izogniti prisotnosti mogočih patogenih naključnih snovi, se material uporabi le, kadar nadaljnja obdelava zagotavlja njihovo odstranitev in/ali inaktivacijo, kar pa je treba potrditi.

Priloži se dokumentacija, ki dokazuje, da matični materiali, celične linije, serije serumov in drugi materiali, ki izvirajo iz živalskih vrst, pri katerih lahko pride do prenosa transmisivne spongiformne encefalopatije, izpolnjujejo Navodila o zmanjšanju tveganja prenosa povzročiteljev živalske spongiformne encefalopatije z zdravili za uporabo v humani in veterinarski medicini (12) in ustrezne monografije Evropske farmakopeje. Kot dokaz izpolnjevanja zahtev se lahko uporabi certifikat o ustreznosti, ki ga izda Evropska direkcija za kakovost zdravil in zdravstva, s sklicem na ustrezno monografijo Evropske farmakopeje.

D. KONTROLNI PRESKUSI, KI SE IZVAJAJO V VMESNIH STOPNJAH PROIZVODNEGA POSTOPKA

V vlogo se vključijo podrobni podatki v zvezi s kontrolnimi preskusi zdravila, ki se lahko izvajajo med katero koli vmesno stopnjo proizvodnega postopka, da se zagotovi konsistentnost tehničnih značilnosti in postopka izdelave.

Ti preskusi so ključnega pomena za preverjanje skladnosti zdravila za uporabo v veterinarski medicini s sestavo, ko predlagatelj izjemoma predlaga analitsko metodo za preskušanje končnega zdravila, ki ne vključuje določanja vsebnosti vseh učinkovin (ali vseh sestavin pomožnih snovi, za katere veljajo enake zahteve kot za učinkovine).

Enako velja za končne proizvode, kadar so za nadzor kakovosti ključni kontrolni preskusi med stopnjami proizvodnje, zlasti če je učinkovina v bistvu opredeljena z načinom proizvodnje.

Kadar se lahko vmesni proizvod pred nadaljnjo obdelavo ali primarnim sestavljanjem shrani, se na podlagi podatkov iz študij stabilnosti določi rok uporabnosti.

E. PRESKUSI KONČNEGA ZDRAVILA

Za kontrolo končnega proizvoda obsega serija končnega proizvoda vse enote farmacevtske oblike, ki so izdelane iz enake začetne količine snovi in z istimi proizvodnimi postopki in/ali sterilizacije, ali v primeru neprekinjenega postopka izdelave vse enote, ki so bile proizvedene v določenem časovnem obdobju.

V vlogi za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom se navede seznam navedenih preskusov, ki se opravljajo rutinsko pri vsaki seriji končnega zdravila. Navede se pogostost preskusov, ki se ne opravljajo rutinsko. Navedejo se meje za sproščanje.

Vloga vključuje podrobne podatke o kontrolnih preskusih končnega zdravila pri sproščanju. Predložijo se v skladu z naslednjimi zahtevami.

Določbe iz ustreznih monografij in splošnih poglavij Evropske farmakopeje ali, kadar ta ne obstaja, farmakopeje države članice se uporabljajo za vsa zdravila, ki so tam navedena.

Če se uporabljajo postopki preskušanja ter mejne vrednosti, ki se razlikujejo od tistih, ki so navedeni v ustreznih monografijah in splošnih poglavjih Evropske farmakopeje ali, kadar ta ne obstaja, farmakopeji države članice, se utemeljijo s predložitvijo dokaza, da bi končno zdravilo, če bi bilo preskušano v skladu z navedenimi monografijami, ustrezalo zahtevam kakovosti iz farmakopeje za zadevno farmacevtsko obliko.

1. Splošne lastnosti končnega proizvoda

Nekateri preskusi splošnih lastnostih zdravila se vedno vključijo med preskuse končnega zdravila. Ti preskusi po možnosti zadevajo kontrolo povprečne mase in največjih odstopanj, mehanske, fizikalne ali mikrobiološke preskuse, organoleptične lastnosti in fizikalne lastnosti, kot so gostota, pH in lomni količnik. Pri vsakem posameznem primeru predlagatelj navede standarde in meje tolerance za vsako od teh lastnosti.

Kadar pogoji preskušanja, uporabljena oprema/instrumenti, kakor je ustrezno, in standardi niso opisani v Evropski farmakopeji ali farmakopeji države članice, se natančno opišejo; enako velja v primerih, kadar se ne uporabljajo predpisane metode iz teh farmakopej.

Poleg tega se za trdne farmacevtske oblike za peroralno dajanje izvedejo in vitro študije o sproščanju in hitrosti raztapljanja učinkovin, razen če za to ni ustrezne utemeljitve. Navedene študije se prav tako izvedejo, ko se zdravilo daje na kak drug način, če pristojni organi zadevne države članice menijo, da je to potrebno.

2. Identifikacija in določanje vsebnosti učinkovin

Identifikacija in določanje vsebnosti učinkovin se izvede na reprezentativnem vzorcu proizvodne serije ali na več enotah odmerka, ki se analizirajo posamično.

Pri proizvodnji največja dopustna meja odstopanja vsebnosti učinkovine v končnem zdravilu ne sme presegati ± 5 %, razen če za to obstaja ustrezna utemeljitev.

Na podlagi preskusov stabilnosti proizvajalec do izteka predlaganega roka uporabnosti predloži ter utemelji največje dopustne meje odstopanja vsebnosti učinkovine v končnem zdravilu.

V nekaterih primerih izrazito kompleksnih mešanic in kadar bi bila zaradi številnih učinkovin ali zaradi nizkih vsebnosti potrebna zapletena raziskava, ki bi jo bilo težko izvesti za vsako serijo posebej, se lahko opusti določanje vsebnosti ene ali več učinkovin v končnem zdravilu, pod izrecnim pogojem, da se določanje teh količin izvede na vmesnih stopnjah proizvodnega postopka. Ta poenostavljena metoda se ne sme razširiti na opredelitev zadevnih učinkovin. Dopolni se z metodo količinskega vrednotenja, kar pristojnemu organu omogoča, da preveri skladnost zdravila s specifikacijo po tem, ko je zdravilo že dano v promet.

Biološko določanje vsebnosti in vivo ter in vitro je obvezno, kadar fizikalno-kemijske metode ne morejo zagotoviti ustreznih informacij o kakovosti zdravila. Tako določanje vsebnosti, kadar je le mogoče, vključuje referenčne snovi ter statistične analize, ki omogočajo izračunavanje mej zaupanja. Kadar se ti preskusi ne morejo izvesti na končnem zdravilu, se lahko opravijo na vmesni stopnji, in sicer čim pozneje v proizvodnem postopku.

Kadar pri proizvodnji končnega proizvoda pride do razgradnje, se navedejo največje dovoljene ravni posameznih in vseh razgradnih proizvodov neposredno po proizvodnji.

Kadar podrobni podatki iz oddelka B kažejo, da je bil pri proizvodnji zdravila uporabljen znaten presežek učinkovine, ali kadar podatki stabilnosti kažejo, da se je vsebnost učinkovine pri shranjevanju zmanjšala, opis kontrolnih preskusov končnega zdravila po možnosti vsebuje kemijske in po potrebi toksikološko-farmakološke raziskave sprememb, do katerih je prišlo v tej snovi, in po možnosti še opis lastnosti in/ali določitev vsebnosti razgradnih produktov.

3. Identifikacija in določanje vsebnosti pomožnih snovi

Za vsak posamezni protimikrobni konzervans in vsako pomožno snov, ki lahko vpliva na biološko uporabnost učinkovine, sta obvezna preskus identifikacije in preskus zgornje in spodnje meje, razen če biološko uporabnost potrjujejo drugi ustrezni preskusi. Preskus identifikacije in preskus zgornje in spodnje meje sta obvezna tudi za vse antioksidante in vse pomožne snovi, ki škodljivo vplivajo na fiziološke funkcije, za antioksidante pa je obvezen tudi preskus spodnje meje ob sproščanju.

4. Varnostni testi

Poleg toksikološko-farmakoloških preskusov, ki spremljajo vlogo za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom, se povsod tam, kjer so ti preskusi obvezni kot rutinski, da se preveri kakovost zdravila, v analitske podatke vključijo tudi podrobni podatki o preskusih varnosti, kot so preskusi sterilnosti in bakterijskih endotoksinov.

F. PRESKUS STABILNOSTI

1. Učinkovine

Določijo se obdobje ponovnega preskušanja in pogoji shranjevanja učinkovine, razen kadar je učinkovina opisana v monografiji Evropske farmakopeje in kadar je proizvajalec končnega zdravila v celoti ponovno preskusil učinkovino, tik preden jo je uporabil pri proizvodnji končnega zdravila.

Predložijo se podatki o stabilnosti, ki podpirajo določeno obdobje ponovnega preskušanja in pogoje shranjevanja. Skupaj s podrobnimi rezultati se predložijo vrsta izvedenih študij stabilnosti, uporabljeni protokoli, uporabljeni analitski postopki in njihova potrditev. Skupaj s povzetkom protokola se predloži zaveza o spremljanju stabilnosti.

Kadar pa je na voljo certifikat o ustreznosti učinkovine iz predlaganega vira in so v njem določeni obdobje ponovnega preskušanja in pogoji shranjevanja, podatki o stabilnosti učinkovine iz navedenega vira niso potrebni.

2. Končni proizvod

Opišejo se raziskave, na podlagi katerih je bil določen rok uporabnosti, priporočeni pogoji shranjevanja ter specifikacije po izteku roka uporabnosti, ki jih predlaga predlagatelj.

Skupaj s podrobnimi rezultati se predložijo vrsta izvedenih študij stabilnosti, uporabljeni protokoli, uporabljeni analitski postopki in njihova potrditev.

Kadar končno zdravilo zahteva rekonstitucijo ali razredčitev pred dajanjem zdravila, se zahtevajo podatki o predlaganem roku uporabnosti za rekonstituirano/razredčeno zdravilo, ki jih podpirajo ustrezni podatki o stabilnosti.

Za vsebnike z večkratnim odmerkom se po potrebi predložijo podatki o stabilnosti, ki upravičujejo rok uporabnosti za zdravilo po tem, ko je zamašek prvič predrt, in določijo se specifikacije po odprtju.

Kadar je verjetno, da bodo v končnem zdravilu nastali razgradni produkti, predlagatelj to navede in navede tudi metode identifikacije ter postopke preskušanja.

Sklepne ugotovitve vsebujejo rezultate analiz, ki utemeljujejo predlagani rok uporabnosti in po potrebi rok uporabnosti po odprtju v priporočenih pogojih shranjevanja ter specifikacije končnega zdravila ob izteku roka uporabnosti in po potrebi roka uporabnosti po odprtju v priporočenih pogojih shranjevanja.

Navedejo se najvišja dopustna meja posameznih in vseh razgradnih produktov ob izteku roka uporabnosti.

Študija o medsebojnih vplivih med zdravilom in vsebnikom se predloži, če obstaja možnost tveganja za takšne medsebojne vplive, zlasti pri pripravkih za vbrizgavanje.

Skupaj s povzetkom protokola se predloži zaveza o spremljanju stabilnosti.

G. DRUGE INFORMACIJE

V vlogo se lahko vključijo informacije o kakovosti zdravila za uporabo v veterinarski medicini, ki niso zajete v predhodnih oddelkih.

Za medicirane premikse (zdravila, namenjena vključitvi v medicirano krmo) se predložijo informacije o stopnjah vključitve, homogenosti krme, ustreznosti/primernosti krme, stabilnosti krme ter navodila za vključitev in predlagani rok uporabnosti krme. Predloži se tudi specifikacija medicirane krme, proizvedene z uporabo teh premiksov v skladu s priporočenimi navodili.

DEL 3

Preskusi varnosti in ostankov

Podrobni podatki in dokumenti, ki so priloženi vlogi za pridobitev dovoljenja za promet v skladu z drugo in četrto alineo člena 12(3)(j), se predložijo v skladu s spodaj naštetimi zahtevami.

A. VARNOSTNI TESTI

Poglavje I

Izvajanje preskusov

Dokumentacija o varnosti izkazuje:

(a) mogočo toksičnost zdravila za uporabo v veterinarski medicini ter vse nevarne in neželene učinke, do katerih lahko pride pri predlaganih pogojih uporabe pri živalih; te je treba oceniti glede na resnost posameznega patološkega stanja;

(b) mogoče škodljive učinke ostankov zdravila za uporabo v veterinarski medicini ali snovi iz živil, ki se pridobivajo iz zdravljenih živali, za človeka ter težave, ki jih ti ostanki lahko povzročijo pri industrijski predelavi živil;

(c) mogoča tveganja, ki so lahko posledica izpostavljenosti človeka zdravilu za uporabo v veterinarski medicini, na primer med dajanjem zdravila živali;

(d) mogoča tveganja za okolje, ki so posledica uporabe zdravila za uporabo v veterinarski medicini;

Vsi rezultati so zanesljivi in splošno veljavni. Kadar to ustreza, se pri načrtovanju eksperimentalnih metod in pri oceni rezultatov uporabljajo matematični in statistični postopki. Poleg tega se predložijo informacije o terapevtskem potencialu proizvoda ter o nevarnostih, povezanih z njegovo uporabo.

V nekaterih primerih je morda treba testirati metabolite izhodne spojine, če gre za problematične ostanke.

Pomožna snov, ki se prvič uporablja na farmacevtskem področju, se obravnava kot učinkovina.

1. Natančna identifikacija zdravila in njegovih učinkovin

— mednarodno nelastniško ime (INN),

— Mednarodna zveza za čisto in uporabno kemijo (IUPAC),

— številka Službe za izmenjavo kemijskih izvlečkov (CAS),

— terapevtska, farmakološka in kemijska klasifikacija,

— sopomenke in kratice,

— strukturna formula,

— molekulska formula,

— molekulska masa,

— stopnja nečistosti,

— kakovostna in količinska sestava nečistoč,

— opis fizikalnih lastnosti,

— točka tališča,

— točka vrelišča,

— parni tlak,

— topnost v vodi ter organskih topilih, izražena v g/l, z navedbo temperature,

— gostota,

— refrakcijski spektri, rotacija itd.,

— formulacija zdravila.

2. Farmakologija

Farmakološke študije so poglavitnega pomena za razumevanje mehanizmov, iz katerih izhajajo terapevtski učinki zdravila za uporabo v veterinarski medicini, zato se v del 4 vključijo farmakološke študije, ki so bile opravljene na poskusni in ciljni živalski vrsti.

Farmakološke študije lahko pomagajo tudi pri razumevanju toksikoloških pojavov. Kadar ima zdravilo za uporabo v veterinarski medicini farmakološke učinke tudi brez toksičnega odziva ali v odmerkih, ki so nižji od tistih, pri katerih se izzove toksičnost, se ti farmakološki učinki upoštevajo pri oceni varnosti zdravila za uporabo v veterinarski medicini.

Zato se pred zbiranjem dokumentacije o varnosti pridobijo podatki o farmakoloških raziskavah na laboratorijskih živalih ter vsi ustrezni podatki, pridobljeni med kliničnimi študijami na ciljni živali.

2.1 Farmakodinamika

Predložijo se informacije o mehanizmu delovanja učinkovin in informacije o primarnih in sekundarnih farmakodinamičnih učinkih za pomoč pri razumevanju morebitnih neželenih učinkov pri študijah na živalih.

2.2 Farmakokinetika

Predložijo se podatki o vplivu učinkovine in njenih metabolitov v uporabljeni vrsti pri toksikoloških študijah, ki zajemajo absorpcijo, porazdelitev, presnovo in izločanje (ADME). Podatki zajemajo ugotovitve glede odmerka/učinka v farmakoloških in toksikoloških študijah za določitev ustrezne izpostavljenosti. Primerjava s farmakokinetičnimi podatki, pridobljenimi v študijah na ciljni vrsti, iz dela 4 poglavja I oddelka A.2, se vključi v del 4, da se določi pomembnost rezultatov toksikoloških študij za toksičnost ciljne vrste.

3. Toksikologija

Pri pripravi dokumentacije o toksičnosti se upoštevajo smernice, ki jih objavi Agencija, o splošnem pristopu k preskušanju, in smernice o posebnih študijah. Te smernice zajemajo:

(1) osnovne preskuse, ki so potrebni pri vseh novih zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, ki se bodo uporabljali pri živalih za proizvodnjo živil, da se določi varnost morebitnih ostankov, navzočih v živilih za prehrano ljudi;

(2) dodatne preskuse, ki so morda potrebni glede na posebno zaskrbljenost v zvezi s toksičnostjo, kot so struktura, razred in način delovanja učinkovin;

(3) posebne preskuse, ki lahko pomagajo pri razlagi podatkov osnovnih ali dodatnih preskusov.

Študije se izvajajo z učinkovinami in ne s formuliranim zdravilom. Kadar so zahtevane študije o formuliranem zdravilu, je to posebej opredeljeno v spodnjem besedilu.

3.1 Toksičnost pri enkratnem odmerku

Študije toksičnosti enkratnih odmerkov se lahko uporabijo za napoved:

— mogočih učinkov akutnega prevelikega odmerjanja na ciljno vrsto,

— mogočih učinkov po nenamernem zaužitju pri človeku,

— odmerkov, ki se lahko koristno uporabijo v študijah o ponovljenih odmerkih.

Študije toksičnosti enkratnih odmerkov morajo pokazati akutne toksične učinke snovi, čas njihovega nastopa ter čas nastopa remisije.

Študije, ki se izvedejo, se izberejo za zagotavljanje informacij o varnosti uporabnika, npr. če se pričakuje, da bo uporabnik zdravila za uporabo v veterinarski medicini znatno izpostavljen z vdihavanjem ali prek kože, se ti načini preučijo.

3.2 Toksičnost pri večkratnih odmerkih

Preskusi toksičnosti pri večkratnih odmerkih so namenjeni odkrivanju fizioloških in/ali patoloških sprememb, ki jih povzroča večkratno dajanje učinkovine ali kombinacije učinkovin, ki se preučujejo, ter določanje povezav med spremembami in odmerki.

Pri farmakoloških učinkovinah ali zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, ki se uporabljajo izključno za uporabo pri živalih, ki niso namenjene za proizvodnjo živil, navadno zadostuje študija toksičnosti pri večkratnih odmerkih na eni eksperimentalni živalski vrsti. Ta študija se lahko nadomesti s študijo, ki se izvede na ciljni živali. Pogostost in pot uporabe ter trajanje študije se izberejo glede na predlagane pogoje klinične uporabe. Raziskovalec poda razloge za obseg in trajanje poskusov ter izbrane odmerke.

Pri snoveh ali zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, ki se uporabljajo pri živalih za proizvodnjo živil, se preskušanje z večkratnim odmerkom (90 dni) opravi pri vrsti glodavcev ali neglodavcev, da se določijo ciljni organi in ciljna toksikološka mesta ter da se določijo ustrezne vrste in ravni odmerkov, ki se po potrebi uporabijo pri preskušanju kronične toksičnosti.

Raziskovalec poda svoje razloge za izbor živalskih vrst, pri čemer upošteva dostopno znanje o presnovi zdravila pri živalih in človeku. Preskušana snov se daje oralno. Raziskovalec jasno opredeli razloge za izbor metode, pogostost dajanja snovi in dolžino poskusa.

Največji odmerek se običajno izbere zato, da se ugotovijo škodljivi učinki. Pri najnižji stopnji odmerka se ne sme pokazati noben znak toksičnosti.

Ocena toksičnih učinkov temelji na opazovanju obnašanja, rasti, hematoloških in fizioloških preskusih, zlasti tistih, ki se nanašajo na organe izločanja, ter na obdukcijskih poročilih ter spremljajočih histoloških podatkih. Izbor ter obseg preskusov za vsako skupino je odvisen od vrste živali ter trenutnih znanstvenih spoznanj.

Pri novih kombinacijah znanih snovi, ki so bile raziskane v skladu z določbami te direktive, lahko raziskovalec preskuse pri večkratnih odmerkih primerno spremeni in navede razloge za spremembe, razen če so preskusi toksičnosti izkazali potenciranje toksičnih učinkov ali nove toksične učinke.

3.3 Toleranca pri ciljni vrsti

Predloži se povzetek kakršnih koli znakov netolerance, ugotovljenih med študijami s končno formulacijo na ciljni vrsti, ki so bile izvedene v skladu z zahtevami dela 4 poglavja I oddelka B. Navedejo se študije, odmerki, pri katerih se je pojavila netoleranca, vrsta ter pasma. Navedejo se tudi podrobni podatki o nepričakovanih fizioloških spremembah. V del 4 se vključijo cela poročila o teh študijah.

3.4 Reproduktivna toksičnost, vključno z razvojno toksičnostjo

3.4.1 Študija učinkov na razmnoževanje

Namen te študije je identificirati mogočo prizadetost sposobnosti razmnoževanja pri samcih ali samicah ali škodljive učinke na potomcih, ki so posledica dajanja zdravila za uporabo v veterinarski medicini ali snovi, ki je v postopku raziskave.

Pri farmakoloških učinkovinah ali zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, ki so namenjeni za uporabo pri živalih za proizvodnjo živil, se izvede raziskava učinkov na razmnoževanje, in sicer v obliki večgeneracijskih študij za ugotavljanje učinkov na razmnoževanje sesalcev. Ti vključujejo učinke na plodnost samcev in samic, parjenje, zanositev, vgnezdenje, zmožnost donositve, skotitev, dojenje, preživetje, rast in razvoj potomcev od rojstva do odstavitve, spolno zrelost in nadaljnjo sposobnost razmnoževanja potomcev kot odraslih živali. Uporabijo se najmanj tri stopnje odmerkov. Največji odmerek je treba izbrati tako, da se pokažejo škodljivi učinki. Pri najnižji stopnji odmerka se ne sme pokazati noben znak toksičnosti.

3.4.2 Študija razvojne toksičnosti

Za farmakološke učinkovine ali zdravila za uporabo v veterinarski medicini, ki so namenjeni za uporabo pri živalih za proizvodnjo živil, se izvedejo preskusi razvojne toksičnosti. Ti preskusi se oblikujejo tako, da odkrijejo neželene učinke na breje samice in razvoj zarodka ali ploda zaradi izpostavitve samic od vgnezdenja do dneva pred predvideno skotitvijo. Ti neželeni učinki vključujejo toksičnost, ki je višja od tiste, ugotovljene pri nebrejih samicah, smrt zarodkov in plodov, spremenjeno rast ploda in strukturne spremembe ploda. Zahtevan je preskus razvojne toksičnosti pri podganah. Glede na rezultate je morda potrebno v skladu z uveljavljenimi smernicami izvesti študijo na še eni vrsti.

Za farmakološke učinkovine ali zdravila za uporabo v veterinarski medicini, ki niso namenjena za uporabo pri živalih za proizvodnjo živil, se izvede študija razvojne toksičnosti na vsaj eni vrsti, ki je lahko ciljna vrsta, če je proizvod namenjen za uporabo pri samicah, ki se bodo morda uporabljale za vzrejo. Kadar pa bi uporaba zdravila za uporabo v veterinarski medicini pomenila znatno izpostavitev uporabnikov, se izvede standardna študija razvojne toksičnosti.

3.5 Genotoksičnost

Preskusi genotoksičnosti se izvedejo z namenom, da se ugotovijo spremembe, ki jih snov lahko povzroča na genskem materialu celic. Za vsako snov, ki se namerava prvič vključiti med zdravila za uporabo v veterinarski medicini, se morajo oceniti njene genotoksične značilnosti.

Običajno se na učinkovinah izvede standardni sklop in vitro ter in vivo preskusov genotoksičnosti v skladu z uveljavljenimi smernicami. V nekaterih primerih je morda potrebno preskusiti tudi enega ali več metabolitov, ki se pojavljajo v živilih kot ostanki.

3.6 Rakotvornost

Pri odločitvi o tem, ali so potrebni preskusi rakotvornosti, se upoštevajo rezultati preskusov genotoksičnosti in razmerij med strukturo in dejavnostjo ter ugotovitve sistemskih preskusov toksičnosti, ki so morda relevantni za neoplastične lezije v dolgoročnih študijah.

Upoštevajo se mehanizmi toksičnosti, ki so specifični za vrsto, ter vse razlike v presnovi poskusne vrste, ciljne živalske vrste in ljudi.

Kadar so potrebni preskusi rakotvornosti, se na splošno izvedeta dveletna študija na podganah in 18-mesečna študija na miših. Študije rakotvornosti se lahko z ustrezno znanstveno utemeljitvijo izvedejo na eni vrsti glodavcev, po možnosti na podgani.

3.7 Izjeme

Kadar je zdravilo za uporabo v veterinarski medicini namenjeno za lokalno uporabo, se pri ciljni živalski vrsti preuči sistemska absorpcija. Če je dokazano, da je sistemska absorpcija zanemarljiva, se lahko izpustijo preskus toksičnosti pri večkratnih odmerkih, preskus toksičnosti za razmnoževanje ter preskus rakotvornosti, razen če:

— se pod predvidenimi pogoji predpisane uporabe lahko pričakuje, da žival zdravilo za uporabo v veterinarski medicini zaužije skozi usta, ali

— se pod predvidenimi pogoji predpisane uporabe lahko pričakuje, da je uporabnik zdravila za uporabo v veterinarski medicini zdravilu izpostavljen po poteh, ki niso kožna pot, ali

— učinkovina ali metabolit lahko vstopi v živilo, pridobljeno iz zdravljene živali.

4. Druge zahteve

4.1 Posebne študije

Za posebne skupine snovi ali če se v študijah z večkratnim odmerkom pri živalih pojavijo spremembe, ki nakazujejo npr. imunotoksičnost, nevrotoksičnost ali motnjo hormonske funkcije, so zahtevani nadaljnji preskusi, kot so študije občutljivosti ali preskusi pozne nevrotoksičnosti. Glede na naravo zdravila je morda treba izvesti dodatne študije za oceno mehanizma, ki povzroča toksični učinek ali lahko draži. Te študije se običajno izvedejo s končno formulacijo.

Pri načrtovanju teh študij ter oceni rezultatov se upoštevajo trenutna znanstvena spoznanja in uveljavljene smernice.

4.2 Mikrobiološke lastnosti ostankov

4.2.1 Mogoči učinki na črevesno floro človeka

V skladu z uveljavljenimi smernicami se preuči mogoče mikrobiološko tveganje, ki ga za črevesno floro človeka predstavljajo ostanki protimikrobnih spojin.

4.2.2 Mogoči učinki na mikroorganizme, ki se uporabljajo v industrijski predelavi živil

V nekaterih primerih je morda treba izvesti preskuse za ugotovitev, ali mikrobiološki aktivni ostanki morda vplivajo na tehnološke postopke v industrijski predelavi živil.

4.3 Ugotovitve pri ljudeh

Predložijo se informacije o tem, ali se farmakološke učinkovine v zdravilu za uporabo v veterinarski medicini uporabljajo kot zdravila pri zdravljenju ljudi; če je tako, se pripravi poročilo o vseh ugotovljenih učinkih (vključno s neželenimi reakcijami) pri ljudeh ter o vzrokih učinkov, ki je lahko pomembno za oceno varnosti zdravila za uporabo v veterinarski medicini, in v katerega se po potrebi vključijo rezultati iz objavljenih študij; kadar se sestavine zdravila za uporabo v veterinarski medicini same ne uporabljajo ali se ne uporabljajo več kot zdravila pri zdravljenju ljudi, se navedejo razlogi za to.

4.4 Razvoj odpornosti

Za zdravila za uporabo v veterinarski medicini so potrebni podatki o mogočem razvoju odpornih bakterij, pomembnih za zdravje ljudi. Pri tem je zlasti pomemben mehanizem razvoja te odpornosti. Po potrebi se predlagajo ukrepi za omejitev razvoja odpornosti zaradi predvidene uporabe zdravila za uporabo v veterinarski medicini.

V skladu z delom 4 se preuči odpornost, ki je pomembna za klinično uporabo zdravila. Po potrebi se navedejo sklicevanja na podatke iz dela 4.

5. Varnost uporabnikov

Ta oddelek vključuje razpravo o učinkih, ugotovljenih v predhodnih oddelkih, povezanih z vrsto in obsegom izpostavljenosti ljudi zdravilu, da se lahko oblikuje ustrezno opozorilo uporabnikom in določijo drugi ukrepi za obvladovanje tveganja.

6. Ocena tveganja za okolje

6.1 Ocena tveganja za okolje pri zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, ki ne vsebujejo gensko spremenjenih organizmov ali niso iz njih sestavljena

Ocena tveganja za okolje se izvede, da se ocenijo mogoči škodljivi učinki, ki jih ima lahko uporaba zdravila za uporabo v veterinarski medicini na okolje, in določi tveganje teh učinkov. V oceni se navedejo vsi previdnostni ukrepi, ki so morda potrebni za zmanjšanje takega tveganja.

Ocena se po navadi izvede v dveh stopnjah. Prva stopnja ocene je vedno obvezna. Podrobnosti ocene se predložijo v skladu s sprejetimi smernicami. Vključujejo mogočo izpostavljenost okolja zdravilu in stopnjo tveganja zaradi tovrstne izpostavljenosti ob upoštevanju zlasti naslednjih točk:

— ciljne živalske vrste in predlaganega vzorca uporabe,

— načina uporabe, še zlasti verjetnega obsega, v katerem bo zdravilo neposredno prišlo v okoljske sisteme,

— možnega izločanja zdravila, njegovih učinkovin ali ustreznih metabolitov v okolje prek zdravljenih živali; obstojnosti v teh izločkih,

— odstranjevanja neuporabljenih zdravil za uporabo v veterinarski medicini ali drugih odpadnih proizvodov.

Na drugi stopnji se v skladu z uveljavljenimi smernicami izvedejo nadaljnje specifične raziskave o vplivu in učinkih proizvoda na posebne ekosisteme. Upoštevajo se obseg izpostavitve okolja zdravilu in razpoložljive informacije o fizikalno/kemijskih, farmakoloških in/ali toksikoloških lastnosti zadevnih snovi, vključno z metaboliti v primeru ugotovljenega tveganja, ki so bile pridobljene pri izvajanju drugih preskusov in preskušanj, ki jih zahteva ta direktiva.

6.2 Ocena tveganja za okolje pri zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, ki vsebujejo gensko spremenjene organizme ali so iz njih sestavljena

Vlogi za pridobitev dovoljenja z zdravilom za uporabo v veterinarski medicini, ki vsebuje gensko spremenjene organizme ali je iz njih sestavljeno, se priložijo dokumenti, ki so zahtevani v skladu s členom 2 in delom C Direktive 2001/18/ES.

Poglavje II

Predložitev podrobnih podatkov in dokumentov

Dokumentacija o preskusih varnosti vključuje:

— navedbo vseh študij, vključenih v dokumentacijo,

— izjavo, ki potrjuje, da je predlagatelj vključil vse ugodne in neugodne podatke, za katere ve ob predložitvi,

— utemeljitev izpustitve katere koli vrste študije,

— obrazložitev vključitve nadomestne vrste študije,

— razpravo o tem, kako na celotno oceno tveganja vplivajo študije, ki so bile izvedene pred študijami, izvedenimi v skladu z dobro laboratorijsko prakso (DLP) v skladu z Direktivo 2004/10/ES.

Vsako poročilo o študiji vključuje:

— kopijo načrta študije (protokola),

— po potrebi izjavo o upoštevanju dobre laboratorijske prakse,

— opis uporabljenih metod, naprav in materialov,

— opis in utemeljitev sistema preskusa,

— opis dobljenih rezultatov, ki je dovolj podroben, da omogoči neodvisno kritično oceno ne glede na razlago avtorja,

— po potrebi statistično analizo rezultatov,

— razpravo o rezultatih s pripombami o ugotovljenih ali neugotovljenih ravneh učinka in o nenavadnih ugotovitvah,

— podroben opis ter temeljito razpravo o rezultatih študije o varnosti učinkovine ter njeni pomembnosti za oceno mogočih tveganj, ki jih predstavljajo ostanki za ljudi.

B. TESTI OSTANKOV

Poglavje I

Izvajanje preskusov

1. Uvod

V tej prilogi se uporabljajo opredelitve iz Uredbe Sveta (EGS) št. 2377/90 (13).

Namen preučevanja izločanja ostankov iz užitnih tkiv ali jajc, mleka in meda, pridobljenih od zdravljenih živali, je ugotoviti, pod katerimi pogoji in v kakšni količini lahko ostanki ostanejo v živilih, proizvedenih od teh živali. Poleg tega je namen študij določiti karenco.

Za zdravila za uporabo v veterinarski medicini, namenjena za uporabo pri živalih za proizvodnjo živil, se v dokumentaciji o ostankih navede naslednje:

(1) količina ostankov in kako dolgo ostanki zdravil za uporabo v veterinarski medicini ali njihovi metaboliti ostanejo v tkivih zdravljene živali ali v mleku, jajcih in/ali medu, ki so pridobljeni iz te živali;

(2) da je mogoče določiti realno karenco, ki jo je mogoče ugotoviti pod praktičnimi pogoji kmetovanja, zato da se prepreči tveganje za zdravje potrošnika živil, pridobljenih od zdravljenih živali, ali težave pri industrijski predelavi živil;

(3) da so analitske metode, uporabljene pri študijah izločanja ostankov, zadostno potrjene, tako da se lahko z zadostno gotovostjo potrdi primernost uporabe predloženih podatkov o ostankih kot podlage za določanje karence.

2. Metabolizem in kinetika ostankov

2.1 Farmakokinetika (absorpcija, porazdelitev, metabolizem, izločanje)

Povzetek farmakokinetičnih podatkov se predloži s sklicevanjem na farmakokinetične študije na ciljni vrsti, navedene v delu 4. Celega poročila o študiji ni treba predložiti.

Namen farmakokinetičnih študij ostankov zdravil za uporabo v veterinarski medicini je ocena absorpcije, porazdelitve, presnove ter izločanja zdravila v ciljni vrsti.

Končno zdravilo ali formulacija, ki ima primerljive lastnosti glede biološke uporabnosti, se ciljni živalski vrsti daje v največjem priporočenem odmerku.

Glede na način uporabe zdravila se podrobno opiše obseg absorpcije zdravila za uporabo v veterinarski medicini. Če se dokaže, da je sistemska absorpcija zdravil za lokalno uporabo zanemarljiva, nadaljnje študije o ostankih niso potrebne.

Opiše se porazdelitev zdravila za uporabo v veterinarski medicini v ciljni živali; upoštevajo se možnost vezave na plazemske beljakovine, prenos v mleko ali jajca ter kopičenje lipofilnih spojin.

Opišejo se poti izločanja zdravila iz ciljne živali. Navedejo se glavni metaboliti in opišejo se njihove lastnosti.

2.2 Izločanje ostankov

Namen tovrstnih študij, ki merijo hitrost izločanja ostankov iz ciljne živali po zadnjem dajanju zdravila, je določitev karence.

S potrjeno analitsko metodo se z zadostno pogostostjo določi količina ostankov, prisotnih v preskusni živali po tem, ko je prejela zadnji odmerek zdravila za uporabo v veterinarski medicini; opišejo se tehnični postopki ter zanesljivost in občutljivost uporabljenih metod.

3. Analitska metoda za ostanke

Podrobno se opišejo analitske metode, uporabljene v študijah izločanja ostankov, in njihove potrditve.

Opišejo se naslednje lastnosti:

— specifičnost,

— natančnost,

— točnost,

— meja zaznavnosti,

— meja določljivosti,

— praktičnost in uporabnost v običajnih laboratorijskih pogojih,

— dovzetnost za motnje,

— stabilnost nastalih ostankov.

Primernost predlaganih analitskih metod se oceni glede na trenutna znanstvena in tehnična spoznanja ob predložitvi vloge.

Analitska metoda se predloži v mednarodno dogovorjeni obliki.

Poglavje II

Predložitev podrobnih podatkov in dokumentov

1. Identifikacija zdravila

Predloži se identifikacija zdravil za uporabo v veterinarski medicini, ki vključuje:

— sestavo,

— rezultate fizikalnih in kemijskih preskusov (potenca in čistost) za ustrezne serije,

— identifikacijo serije,

— povezanost s končnim zdravilom,

— specifično aktivnost ter radiokemijsko čistost označenih snovi,

— lego označenih atomov v molekuli.

Dokumentacija o preskusih ostankov vključuje:

— navedbo vseh študij, vključenih v dokumentacijo,

— izjavo, ki potrjuje, da je predlagatelj vključil vse ugodne in neugodne podatke, ki so mu bili znani ob predložitvi,

— utemeljitev izpustitve katere koli vrste študije,

— obrazložitev vključitve nadomestne vrste študije,

— razpravo o tem, kako na celotno oceno tveganja vplivajo študije, ki so bile izvedene pred začetkom veljavnosti dobre laboratorijske prakse,

— predlog za karenco.

Vsako poročilo o študiji vključuje:

— kopijo načrta študije (protokola),

— po potrebi izjavo o upoštevanju dobre laboratorijske prakse,

— opis uporabljenih metod, naprav in materialov,

— opis dobljenih rezultatov, ki je dovolj podroben, da omogoči neodvisno kritično oceno ne glede na razlago avtorja,

— po potrebi statistično analizo rezultatov,

— razpravo o rezultatih,

— objektivno razpravo o dobljenih rezultatih in predlogih karence, ki so potrebni za zagotovitev, da v živilih, pridobljenih od zdravljenih živali, ni ostankov, ki bi lahko bili nevarni za potrošnike.

DEL 4

Predklinična in klinična preskušanja

Podrobni podatki in dokumenti, ki so priloženi vlogam za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom v skladu s tretjo alineo člena 12(3)(j), se predložijo v skladu s spodaj naštetimi zahtevami.

Poglavje I

Predklinične zahteve

Predklinične študije so zahtevane za določitev farmakološke aktivnosti in tolerance zdravila.

A. FARMAKOLOGIJA

A.1 Farmakodinamika

Opredelijo se farmakodinamični učinki učinkovin v zdravilu za uporabo v veterinarski medicini.

Prvič, ustrezno se opišejo mehanizem delovanja ter farmakološki učinki, na katerih temelji priporočena praktična uporaba. Rezultati se izrazijo kvantitativno (na primer z uporabo krivulje učinek-odmerek, krivulje čas-učinek itd.) ter po možnosti v primerjavi s snovjo, katere aktivnost je dobro znana. Kadar se trdi, da je učinkovina bolj učinkovita, se prikaže razlika in dokaže statistična značilnost.

Predloži se celovita farmakološka ocena učinkovine, s posebnim poudarkom na mogočih sekundarnih farmakoloških učinkih. Na splošno se preučijo učinki na glavne funkcije organizma.

Preučijo se vplivi lastnosti zdravila (kot je pot uporabe ali formulacija) na farmakološko aktivnost učinkovine.

Preiskave se okrepijo, kadar se priporočeni odmerek približuje tistemu, ki bi lahko povzročil neželene učinke.

Eksperimentalne tehnike, razen če gre za standardne postopke, se opišejo natančno, tako da jih je mogoče ponoviti, in preiskovalec določi njihovo veljavnost. Eksperimentalni rezultati se jasno predstavijo, za nekatere vrste preskusov pa se navede statistična značilnost.

Razen če so podani utemeljeni nasprotni razlogi, se preučijo kvantitativne spremembe odzivov, ki so posledica večkratnega dajanja zdravila.

Fiksne kombinacije se lahko razvijejo na podlagi farmakoloških temeljev ali kliničnih indikacij. V prvem primeru farmakodinamične in/ali farmakokinetične študije izkazujejo tiste medsebojne vplive, zaradi katerih bi lahko bila kombinacija klinično uporabna. V drugem primeru, kadar se ugotavlja znanstvena razlaga za farmacevtske kombinacije s kliničnimi eksperimenti, raziskava določi, ali bodo pričakovani učinki kombinacije lahko prikazani na živalih, in preveri se vsaj pomembnost neželenih učinkov. Če kombinacija vključuje novo učinkovino, se ta zdravilna učinkovina predhodno natančno preuči.

A.2. Razvoj odpornosti

Kadar je ustrezno, je treba za zdravila za uporabo v veterinarski medicini zagotoviti podatke o mogočem nastanku odpornih organizmov, ki so klinično pomembni. Pri tem je zlasti pomemben mehanizem razvoja te odpornosti. Predlagatelj predlaga ukrepe za omejitev razvoja odpornosti zaradi predvidene uporabe zdravila za uporabo v veterinarski medicini.

Kadar je ustrezno, se navedejo sklicevanja na podatke iz dela 3.

A.3 Farmakokinetika

Pri oceni klinične varnosti in učinkovitosti zdravila za uporabo v veterinarski medicini so zahtevani osnovni farmakokinetični podatki nove učinkovine.

Cilji farmakokinetičnih študij na ciljni živalski vrsti se lahko razdelijo na tri glavna področja:

(i) opisna farmakokinetika prispeva k določanju osnovnih parametrov;

(ii) uporaba teh parametrov za raziskavo razmerij med režimom odmerjanja, plazemsko koncentracijo ter koncentracijo v tkivih ter farmakološkimi, terapevtskimi ali toksičnimi učinki;

(iii) kadar je ustrezno, primerjava kinetike pri različnih ciljnih vrstah in ugotavljanje mogočih razlik v vrsti, ki vplivajo na varnost ciljne živali in učinkovitost zdravila za uporabo v veterinarski medicini pri ciljni živali.

Pri ciljni živalski vrsti so študije farmakokinetike po pravilu potrebne za dopolnitev farmakodinamičnih študij za podporo določitvi učinkovitih režimov odmerjanja (način in mesto dajanja, odmerek, časovni interval med dajanji, število dajanj itd.). Dodatne farmakokinetične študije so včasih potrebne za določitev režimov odmerjanja v skladu z nekaterimi značilnostmi populacije.

Kadar se farmakokinetične študije predložijo v skladu z delom 3, se lahko navedejo sklicevanja na tovrstne študije.

Pri novih kombinacijah znanih snovi, ki so bile preučevane v skladu z določbami te direktive, se farmakokinetične študije fiksnih kombinacij ne zahtevajo, če se lahko utemelji, da dajanje učinkovin v fiksni kombinaciji ne spreminja njihovih farmakokinetičnih lastnosti.

Za določitev bioekvivalence se izvedejo ustrezne študije biološke uporabnosti:

— kadar se primerja reformulirano zdravilo za uporabo v veterinarski medicini z že obstoječim,

— kadar so potrebne za primerjavo nove metode ali poti uporabe z že obstoječim.

B. TOLERANCA PRI CILJNI ŽIVALSKI VRSTI

Preuči se lokalna in sistemska toleranca zdravila za uporabo v veterinarski medicini pri ciljni živalski vrsti. Namen teh študij je opredeliti znake netolerance in določiti ustrezno mejo varnosti pri uporabi priporočenih poti uporabe. To se lahko doseže s povečevanjem terapevtskega odmerka in/ali trajanja zdravljenja. Poročilo o preskušanju vključuje podrobne podatke o vseh predvidenih farmakoloških učinkih in vseh neželenih učinkih.

Poglavje II

Klinične zahteve

1. Splošna načela

Namen kliničnih preskušanj je dokazati ali podkrepiti učinek zdravila za uporabo v veterinarski medicini pri dajanju zdravila v priporočenih odmerkih in po priporočenih poteh ter določiti indikacije in kontraindikacije glede na vrsto, starost, pasmo in spol, navodila za uporabo ter neželene učinke.

Podatki iz poskusov se potrdijo s podatki, pridobljenimi v normalnih pogojih na terenu.

Razen če je utemeljeno drugače, se klinična preskušanja izvedejo s kontrolnimi živalmi (kontrolirana klinična preskušanja). Dobljene rezultate učinkovitosti je treba primerjati z rezultati, dobljenimi na ciljni živalski vrsti, ki je prejela zdravilo za uporabo v veterinarski medicini, odobreno v Skupnosti za enake indikacije uporabe pri isti ciljni živalski vrsti, ali placebo ali ni bila zdravljena. Poroča se o vseh pozitivnih ali negativnih rezultatih.

Pri načrtovanju protokola, analizi in oceni kliničnih preskušanj se uporabljajo uveljavljena statistična načela, sicer je treba to utemeljiti.

Pri zdravilu za uporabo v veterinarski medicini, namenjenemu primarno za spodbujanje proizvodnosti, se pozornost nameni predvsem:

(1) donosnosti živalskega proizvoda;

(2) kakovosti živalskega proizvoda (organoleptična, hranilna, higienska in tehnološka kakovost);

(3) hranilni učinkovitosti ter rasti ciljne živalske vrste;

(4) splošnemu zdravstvenemu stanju ciljne živalske vrste.

2. Izvajanje kliničnih preskušanj

Vsa veterinarska klinična preskušanja se izvajajo v skladu s podrobnim protokolom preskušanja.

Razen če je utemeljeno drugače, se klinična terenska preskušanja izvajajo v skladu z uveljavljenimi načeli dobre laboratorijske prakse.

Pred začetkom vsakega terenskega preskušanja se pridobi in dokumentira informirana privolitev lastnika živali, ki se uporabljajo v preskušanju. Še zlasti se o posledicah sodelovanja v preskušanju pisno obvesti lastnika živali, in sicer glede poznejše odstranitve zdravljenih živali ali pridobivanja živil iz tako zdravljenih živali. Kopija tega obvestila, ki ga lastnik živali podpiše in datira, se vključi v dokumentacijo o preskušanju.

Razen če se preskušanje izvaja s slepim preskusom, se za označevanje formulacij, namenjenih za uporabo v veterinarskih terenskih preskušanjih, uporabljajo določbe členov 55, 56 in 57. V vseh primerih mora biti na oznaki jasno in neizbrisno navedeno „samo za veterinarsko terensko preskušanje“.

Poglavje III

Podrobni podatki in dokumenti

Dokumentacija o učinkovitosti vključuje vso predklinično in klinično dokumentacijo in/ali rezultate preskušanj, ugodne ali neugodne za zdravila za uporabo v veterinarski medicini, da se omogoči objektivna celotna ocena tveganj/koristi zdravila.

1. Rezultati predkliničnih preskušanj

Kadar je mogoče, se podajo podrobni podatki o rezultatih:

(a) preskusov, ki preučujejo farmakološka delovanja;

(b) preskusov, ki preučujejo farmakodinamične mehanizme, ki podpirajo terapevtske učinke;

(c) preskusov, ki preučujejo glavni farmakokinetični profil;

(d) preskuse, ki preučujejo varnost ciljne živali;

(e) preskuse, ki preučujejo odpornost.

Če se med preskusi pojavijo nepričakovani rezultati, jih je treba natančno opisati.

Poleg tega se predložijo naslednji podrobni podatki za vse predklinične študije:

(a) povzetek;

(b) podroben eksperimentalni protokol z opisom uporabljenih metod, opreme in materialov, podatke, kot so vrsta, starost, teža, spol, število, pasma ali rod živali, identifikacija živali, odmerek, način ter načrt dajanja zdravila;

(c) kadar je ustrezno, statistična analiza rezultatov;

(d) objektivna razprava pridobljenih rezultatov s sklepom o učinkovitosti in varnosti zdravila za uporabo v veterinarski medicini.

Popolna ali delna opustitev teh podatkov se utemelji.

2. Rezultati kliničnih preskušanj

Vsak preiskovalec poda vse podrobne podatke pri individualnem zdravljenju kot ločeno individualno poročilo, pri skupinskem zdravljenju pa kot skupno poročilo.

Navedejo se naslednji podrobni podatki:

(a) ime, naslov, funkcija in izobrazba pooblaščenega preiskovalca;

(b) kraj in datum zdravljenja; ime in naslov lastnika živali;

(c) podatki o protokolu kliničnega preskušanja z opisom uporabljenih metod, vključno z metodami naključnega izbora ter slepega preskušanja, podatki o poti uporabe, časovnem razporedu dajanja zdravila, odmerkih, identifikaciji poskusnih živali, vrsti, pasmi ali rodu, starosti, teži, spolu, fiziološkem stanju;

(d) metoda gospodarjenja z živalmi ter njihovega hranjenja z navedbo sestave krme ter lastnosti in količine vseh krmnih dodatkov;

(e) zgodovina primera (čim bolj izčrpno), vključno s pojavom in potekom trenutne bolezni;

(f) diagnoza ter sredstva, uporabljena za postavitev diagnoze;

(g) klinični znaki, po možnosti v skladu z uveljavljenimi načeli;

(h) natančen opis formulacije zdravila za uporabo v veterinarski medicini, uporabljenega v kliničnem preskušanju, ter fizikalnih in kemijskih rezultatov poskusa za ustrezne serije;

(i) odmerek zdravila za uporabo v veterinarski medicini, način, pot in pogostost uporabe zdravila ter morebitni previdnostni ukrepi, ki so bili sprejeti med dajanjem zdravila (trajanje vbrizgavanja itd.);

(j) trajanje zdravljenja ter čas opazovanja po zdravljenju;

(k) vsi podatki o drugih zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, ki so bila uporabljena med preskušanjem, pred ali sočasno s preskušanim zdravilom, ter v slednjem primeru podrobne podatke o morebitnih ugotovljenih medsebojnih vplivih;

(l) vsi rezultati kliničnih preskušanj, ki v celoti opisujejo rezultate na podlagi meril učinkovitosti in končnih točk, opredeljenih v protokolu kliničnega preskusa, ter po potrebi rezultati statističnih analiz;

(m) vsi podrobni podatki o morebitnih nenamernih učinkih, škodljivih ali ne, ter o vseh posledičnih ukrepih; če je mogoče, se razišče povezava med vzroki in posledicami;

(n) po potrebi učinek na proizvodnost živali;

(o) učinki na kakovost živil, pridobljenih iz zdravljenih živali, zlasti v primeru zdravil za uporabo v veterinarski medicini, ki so namenjena uporabi kot spodbujevalci proizvodnosti;

(p) sklep o varnosti in učinkovitosti v vsakem posameznem primeru ali povzetek pogostosti ali drugih ustreznih parametrov, ki zadevajo specifično skupinsko zdravljenje.

Opustitev ene ali več postavk od (a) do (p) se utemelji.

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom zagotovi, da se originalni dokumenti, ki predstavljajo podlago za predložene podatke, hranijo vsaj pet let po tem, ko zdravilo za uporabo v veterinarski medicini ni več odobreno.

Pri vsakem kliničnem preskusu se klinične ugotovitve strnejo v povzetek preskusov in rezultatov, v katerem so navedeni predvsem:

(a) število kontrolnih in preskusnih živali, zdravljenih posamezno ali skupinsko, razdeljenih glede na vrsto, pasmo ali rod, starost in spol;

(b) število živali, ki so bile predčasno izločene iz preskušanj ter razlogi za izločitev;

(c) za kontrolne živali podatki o tem, ali: — niso prejele ničesar ali — so prejele placebo ali — so prejele drugo zdravilo za uporabo v veterinarski medicini, odobreno v Skupnosti za uporabo za isto indikacijo pri isti ciljni živalski vrsti, ali — so prejele isto učinkovino, ki se preskuša, v drugačni formulaciji ali na drugačen način;

(d) pogostost ugotovljenih neželenih učinkov;

(e) ugotovitve o vplivu na proizvodnost živali, kadar je ustrezno;

(f) podatki o poskusnih živalih, pri katerih je tveganje povečano zaradi njihove starosti, načina gojenja ali hranjenja ali namena njihove uporabe, ali živalih, pri katerih fiziološko ali patološko stanje zahteva posebno obravnavo;

(g) statistična analiza rezultatov.

Na koncu preiskovalec pripravi splošne sklepne ugotovitve o učinkovitosti in varnosti zdravila za uporabo v veterinarski medicini pod predlaganimi pogoji uporabe in predloži vse informacije o indikacijah in kontraindikacijah, odmerkih, povprečnem trajanju zdravljenja, kadar je ustrezno, vseh ugotovljenih medsebojnih vplivih z drugimi zdravili za uporabo v veterinarski medicini ali krmnimi dodatki, ter o posebnih previdnostnih ukrepih, ki jih je treba upoštevati med zdravljenjem, ter kliničnih simptomih prevelikega odmerjanja, kadar so ugotovljeni.

Pri zdravilih s fiksno kombinacijo preiskovalec pripravi tudi sklepne ugotovitve o varnosti in učinkovitosti zdravila v primerjavi z ločenim dajanjem zadevnih učinkovin.

NASLOV II

Zahteve za imunološka zdravila za uporabo v veterinarski medicini

Brez poseganja v posebne zahteve iz zakonodaje Skupnosti za nadzor in izkoreninjenje posebnih nalezljivih živalskih bolezni se za imunološka zdravila za uporabo v veterinarski medicini naslednje zahteve, razen ko so zdravila namenjena uporabi pri nekaterih vrstah ali za posebne indikacije, opredeljene v naslovu III in ustreznih smernicah.

DEL 1

Povzetek vloge

A. UPRAVNE INFORMACIJE

Imunološko zdravilo za uporabo v veterinarski medicini, ki je predmet vloge, se opredeli z lastnim imenom in imeni učinkovin, biološko aktivnostjo, potenco ali titrom, farmacevtsko obliko, načinom uporabe zdravila, kadar je ustrezno, ter opisom končnega pakiranja zdravila, ki vključuje ovojnino, oznake in navodila za uporabo. Razredčila se lahko pakirajo skupaj s stekleničko cepiva ali ločeno.

Informacije o topilih, potrebne za pripravo končnega pripravka cepiva, se vključijo v vlogo. Imunološko zdravilo za uporabo v veterinarski medicini se šteje kot eno zdravilo, tudi če je potrebnih več razredčil za pripravo različnih pripravkov končnega proizvoda, ki so lahko primerni za uporabo po različnih poteh ali na različne načine.

Predloži se ime in naslov predlagatelja, ime in naslov proizvajalca in obratov, vključenih v različne stopnje proizvodnje in kontrole (vključno s proizvajalcem končnega zdravila in proizvajalci učinkovin), in kadar je ustrezno, ime in naslov uvoznika.

Predlagatelj navede število in naslove zvezkov dokumentacije, ki je priložena vlogi, ter kateri vzorci, če ti obstajajo, so priloženi.

K upravnim informacijam se priložijo kopije dokumentov, ki dokazujejo, da ima proizvajalec dovoljenje za izdelavo imunoloških zdravil za uporabo v veterinarski medicini, kakor to določa člen 44. Poleg tega se predloži seznam organizmov, ki so bili uporabljeni v obratu izdelave.

Predlagatelj predloži seznam držav, ki so mu izdale dovoljenje, in seznam držav, v katerih je bila vloga vložena ali zavrnjena.

B. POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA, OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO

Predlagatelj predlaga povzetek glavnih značilnosti zdravila v skladu s členom 14.

Predlagano besedilo oznake na stični in zunanji ovojnini ter navodilo za uporabo, kadar je zahtevano v skladu s členom 61, se pripravita v skladu z naslovom V te direktive. Poleg tega predlagatelj predloži enega ali več vzorcev ali osnutkov končnih pakiranj zdravila za uporabo v veterinarski medicini v vsaj enem uradnem jeziku Evropske unije; osnutek je lahko črno-bel in v elektronski obliki, kadar je bilo pridobljeno soglasje pristojnega organa.

C. PODROBNI IN KRITIČNI POVZETKI

Vsak podroben in kritičen povzetek, kakor je opredeljen v drugem pododstavku člena 12(3), se pripravi ob upoštevanju znanstvenih spoznanj ob predložitvi vloge. Povzetek vsebuje oceno raznih preskusov in preskušanj iz vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom ter obravnava vse točke v zvezi z oceno kakovosti, varnosti in učinkovitosti imunološkega zdravila za uporabo v veterinarski medicini. V njem se navedejo podrobni rezultati predloženih preskusov in preskušanj ter natančna bibliografska sklicevanja.

Vsi pomembni podatki se povzamejo v dodatku k podrobnim in kritičnim povzetkom, če je to le mogoče v obliki tabel ali grafov. Podrobni in kritični povzetki vsebujejo natančna sklicevanja na informacije, ki jih vsebuje glavna dokumentacija.

Podrobni in kritični povzetki se podpišejo in datirajo ter se priložijo informacije o izobrazbi, usposabljanju ter poklicnih izkušnjah izvedenca. Z izjavo se opredeli tudi poslovna povezava med izvedencem in predlagateljem.

DEL 2

Kemijske, farmacevtske in biološke/mikrobiološke informacije (kakovost)

Vsi postopki preskušanja izpolnjujejo potrebna merila za analizo in nadzor kakovosti vhodnih snovi in končnih zdravil ter so potrjeni. Predložijo se rezultati potrditvenih študij. Ustrezno podrobno se opišejo kakršne koli posebne naprave in oprema, po možnosti s shemo. Dodajo se formule laboratorijskih reagentov in, kadar je ustrezno, način proizvodnje.

Pri postopkih preskušanja, vključenih v Evropsko farmakopejo ali farmakopejo države članice, se lahko ta opis nadomesti s podrobnim sklicem na zadevno farmakopejo.

Kadar je na voljo, se uporablja kemijska in biološka referenčna snov iz Evropske farmakopeje. Kadar se uporabijo drugi referenčni pripravki in standardi, se opredelijo in podrobno opišejo.

A. PODROBNI PODATKI O KAKOVOSTNI IN KOLIČINSKI SESTAVI ZDRAVILA

1. Podatki o kakovostni sestavi

„Podrobni podatki o kakovostni sestavi“ vseh sestavin imunološkega zdravila za uporabo v veterinarski medicini pomenijo navedbo ali opis:

— učinkovin,

— sestavin dodatkov,

— sestavin pomožnih snovi ne glede na njihovo vrsto ali uporabljeno količino, vključno s konzervansi, stabilizatorji, emulgatorji, barvili, snovmi za izboljšanje okusa, aromami, označevalci itd.,

— sestavin farmacevtske oblike, ki se daje živalim.

Ti podrobni podatki se dopolnijo s kakršnimi koli ustreznimi podatki o vsebniku, in kadar je ustrezno, načinu zapiranja vsebnika, s podatki o pripomočkih, s katerimi se bo zdravilo za uporabo v veterinarski medicini uporabljalo ali dajalo in ki se bodo dostavili skupaj z zdravilom. Če pripomoček ni priložen imunološkemu zdravilu za uporabo v veterinarski medicini, se priložijo ustrezne informacije o pripomočku, kadar je to primerno za oceno zdravila.

2. „Običajna terminologija“

„Običajna terminologija“, ki se uporablja pri opisovanju sestavin imunoloških zdravil za uporabo v veterinarski medicini, pomeni ne glede na uporabo drugih določb člena 12(3)(c):

— pri snoveh, ki so navedene v Evropski farmakopeji ali, kadar ta ne obstaja, farmakopeji ene od držav članic, glavni naslov v zadevni monografiji, ki bo obvezen za vse takšne snovi, s sklicem na zadevno farmakopejo,

— pri drugih snoveh mednarodno nelastniško ime, ki ga priporoča Svetovna zdravstvena organizacija, ki ga lahko spremlja neko drugo nelastniško ime, ali, kadar ti imeni ne obstajata, natančna znanstvena oznaka; pri snoveh, ki nimajo mednarodnega nelastniškega imena ali natančne znanstvene oznake, se opiše, kako in iz česa so pripravljene, in kadar je ustrezno, se dodajo še drugi ustrezni podatki,

— barvila s kodami iz Direktive 78/25/EGS se označijo s kodo ‚E‘.

3. Podatki o količinski sestavi

Za „podrobne podatke o količinski sestavi“ učinkovin imunoloških zdravilih za uporabo v veterinarski medicini je treba, če je to le mogoče, opredeliti število organizmov, vsebnost specifičnih beljakovin, maso, število mednarodnih enot (IE) ali enot biološke aktivnosti na enoto odmerka ali volumna, pri dodatkih in pomožnih snoveh pa maso ali volumen, ob upoštevanju podatkov iz oddelka B.

Kadar je določena mednarodna enota biološke aktivnosti, se uporabi.

Enote biološke aktivnosti, za katere ne obstajajo objavljeni podatki, se izrazijo na način, da zagotavljajo nedvoumno informacijo o aktivnosti sestavin, npr. z navedbo imunološkega učinka, na podlagi katerega se določa odmerek.

4. Razvoj proizvoda

Predloži se obrazložitev glede sestave, sestavin in vsebnika, ki jo podpirajo znanstveni podatki o razvoju zdravila. Navede in obrazloži se presežek.

B. OPIS NAČINA PROIZVODNJE

Opis načina proizvodnje, ki je priložen vlogi za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom v skladu s členom 12(3)(d), se pripravi tako, da ustrezno opisuje naravo uporabljenih postopkov.

V ta namen opis vsebuje najmanj:

— različne stopnje proizvodnje (vključno s postopki izdelave antigena in postopki čiščenja), tako da je mogoče oceniti ponovljivost postopka izdelave in tveganje neželenih učinkov na končna zdravila, kot je na primer mikrobiološka onesnaženost; prikaže se postopek potrditve ključnih stopenj postopka izdelave in postopek potrditve celotnega postopka izdelave ob upoštevanju rezultatov 3 zaporednih serij, dobljenih pri opisani metodi,

— v primeru neprekinjene proizvodnje vse podrobne podatke o sprejetih previdnostnih ukrepih za zagotavljanje homogenosti in konsistentnosti med serijami končnega zdravila,

— seznam vseh snovi, uporabljenih v ustreznih stopnjah, vključno s tistimi, ki jih med proizvodnjo ni mogoče reciklirati,

— podatke o mešanju in podrobne podatke o količini vseh uporabljenih snovi,

— navedbo stopenj proizvodnje, v katerih se opravi vzorčenje za kontrolne preskuse med izdelavo.

C. IZDELAVA IN KONTROLA VHODNIH SNOVI

V tem odstavku so „vhodne snovi“ vse sestavine, uporabljene pri izdelavi imunološkega zdravila za uporabo v veterinarski medicini. Gojišče za celične kulture, ki je sestavljeno iz številnih sestavin in se uporablja pri izdelavi učinkovine, se šteje kot ena vhodna snov. Kakovostna in količinska sestava katerega koli gojišča za celične kulture se predloži, kadar organi menijo, da je ta informacija pomembna za kakovost končnega zdravila in za tveganja, ki jih lahko predstavlja. Če se pri pripravi gojišča za celične kulture uporabijo snovi živalskega izvora, se navedejo uporabljene živalske vrste in tkiva.

Vloga vključuje specifikacije, informacije o preskusih, ki se izvajajo za nadzor kakovosti vseh serij vhodnih snovi, in rezultate serije za vse sestavine ter se predloži v skladu z naslednjimi določbami.

1. Vhodne snovi, navedene v farmakopejah

Monografije Evropske farmakopeje se uporabljajo za vse vhodni snovi, ki so v njej navedene.

Za druge snovi lahko vsaka država članica zahteva, da se upošteva njena nacionalna farmakopeja, kadar gre za zdravila, ki se proizvajajo na njenem ozemlju.

Za sestavine, ki izpolnjujejo zahteve Evropske farmakopeje ali farmakopeje ene od držav članic, se šteje, da v zadostni meri izpolnjujejo pogoje iz člena 12(3)(i). V tem primeru se lahko opis analitskih metod nadomesti s podrobnim sklicem na zadevno farmakopejo.

Barvilo v vseh primerih izpolnjuje zahteve iz Direktive 78/25/EGS.

Rutinski preskusi, ki se izvajajo za vsako serijo vhodnih snovi, morajo biti taki, kot so bili navedeni v vlogi za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom. Če se uporabljajo še drugi preskusi, ki niso navedeni v farmakopeji, se morajo predložiti dokazi, da vhodne snovi izpolnjujejo zahteve glede kakovosti iz navedene farmakopeje.

Kadar so specifikacija ali druge določbe iz monografije Evropske farmakopeje ali farmakopeje države članice nezadostne za zagotovitev kakovosti snovi, lahko pristojni organi od predlagatelja vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom zahtevajo ustreznejše specifikacije. Domnevna nezadostnost se sporoči organom, pristojnim za zadevno farmakopejo.

Kadar vhodna snov ni opisana niti v Evropski farmakopeji niti v farmakopeji države članice, se lahko sprejme skladnost z monografijo farmakopeje tretje države; v takih primerih predlagatelj predloži kopijo monografije, po potrebi potrditev postopkov preskušanj, ki jih monografija navaja, ter, kadar je to potrebno, prevod.

Kadar se uporabljajo vhodne snovi živalske izvora, so v skladu z ustreznimi monografijami, vključno s splošnimi monografijami in splošnimi poglavji Evropske farmakopeje. Preskusi in kontrole, ki se izvajajo, morajo biti primerni za vhodno snov.

Predlagatelj predloži dokumentacijo, ki dokazuje, da vhodne snovi in proizvodnja zdravila za uporabo v veterinarski medicini izpolnjuje zahteve iz Navodil o zmanjšanju tveganja prenosa povzročiteljev živalske spongiformne encefalopatije z zdravili za uporabo v humani in veterinarski medicini ter zahteve iz ustreznih monografij Evropske farmakopeje. Kot dokaz izpolnjevanja zahtev se lahko uporabi certifikat o ustreznosti, ki ga je izdala Evropska direkcija za kakovost zdravil in zdravstva, s sklicem na ustrezno monografijo Evropske farmakopeje.

2. Vhodne snovi, ki niso navedene v farmakopeji

2.1 Vhodne snovi biološkega izvora

Opišejo se v obliki monografije.

Kadar koli je mogoče, temelji izdelava cepiva na sistemu matične serije ter na vzpostavljenih celičnih serijah. Pri izdelavi imunoloških zdravil za uporabo v veterinarski medicini, sestavljenih iz serumov, se navedejo izvor ter splošno zdravstveno in imunološko stanje proizvodne živali, uporabljajo pa se opredeljeni zbiri izvornih snovi.

Opiše in dokumentira se izvor vhodnih snovi, vključno z zemljepisno regijo, in njihova zgodovina. Pri gensko pridobljenih vhodnih snoveh ta informacija vsebuje podrobne podatke, kot so opis začetnih celic ali sevov, priprava ekspresijskega vektorja (ime, izvor, funkcija replikona, ojačevalec promotorja ter drugi regulacijski elementi), kontrola zaporedja učinkovito vrinjene DNK ali RNK, oligonukleotidno zaporedje plazmidnega vektorja v celicah, uporabljeni plazmid za kotransfekcijo, dodani ali izbrisani geni, biološke lastnosti končno spremenjenih celic ter izraženi geni, število kopij in genska stabilnost.

Pri matičnem materialu, vključno s celičnimi linijami ter surovim serumom za proizvodnjo anti-seruma, se preskusi istovetnost in prisotnost naključnih snovi.

Predložijo se informacije o vseh snoveh biološkega izvora, uporabljenih pri kateri koli stopnji proizvodnega postopka. Te informacije vključujejo:

— podatke o izvoru snovi,

— podatke o predelavi, čiščenju, inaktivaciji, potrditvi teh postopkov ter kontrol med izdelavo,

— podatke o kakršnih koli preskusih onesnaženosti, opravljenih na vsaki seriji snovi.

Če se ugotovi ali sumi na prisotnost naključnih snovi, se ustrezni material zavrže ali uporabi v izjemnih okoliščinah le, kadar nadaljnja predelava zdravila zagotavlja, da se te snovi lahko odstranijo in/ali inaktivirajo; odstranitev in/ali inaktivacija takšnih naključnih snovi se dokaže.

Pri uporabi celičnih linij se dokaže, da se lastnosti celic niso spremenile vse do najvišje ravni prenosa med postopkom izdelave.

Pri živih oslabljenih cepivih je treba podati dokaz o stabilnih lastnosti oslabljenega matičnega materiala.

Priloži se dokumentacija, ki dokazuje, da matični materiali, celične linije, serije serumov in drugi materiali, ki izvirajo iz živalskih vrst, pri katerih lahko pride do prenosa transmisivne spongiformne encefalopatije, izpolnjujejo Navodila o zmanjšanju tveganja prenosa povzročiteljev živalske spongiformne encefalopatije z zdravili za uporabo v humani in veterinarski medicini in ustrezne monografije Evropske farmakopeje. Kot dokaz izpolnjevanja zahtev se lahko uporabi certifikat o ustreznosti, ki ga je izdala Evropska direkcija za kakovost zdravil in zdravstva, s sklicem na ustrezno monografijo Evropske farmakopeje.

Na zahtevo se zagotovijo vzorci biološke vhodne snovi ali reagentov, uporabljenih v postopkih preskušanja, da se pristojnemu organu omogoči preverjanje preskusov.

2.2 Vhodne snovi nebiološkega izvora

Opis v obliki monografije vključuje:

— ime vhodne snovi, ki izpolnjuje zahteve iz točke 2 dela A, se dopolni s kakršno koli blagovno ali znanstveno sopomenko,

— opis vhodne snovi v podobni obliki, kakor jo Evropska farmakopeja uporablja za opis snovi,

— funkcija vhodne snovi,

— metode identifikacije,

— navedejo se vsi posebni previdnostni ukrepi, ki so morda potrebni med shranjevanjem vhodne snovi, in po potrebi rok uporabnosti.

D. KONTROLNI PRESKUSI MED PROIZVODNIM POSTOPKOM

(1) Vloga vključuje podrobne podatke o kontrolnih preskusih, ki se izvedejo na vmesnih zdravilih za potrditev konsistentnosti proizvodnega postopka končnega zdravila.

(2) Pri inaktiviranih ali detoksificiranih cepivih se inaktivacija ali detoksifikacija preskusi med vsakim postopkom izdelave neposredno po postopku inaktivacije ali detoksifikacije in po nevtralizaciji, če do nje pride, vendar pred naslednjim postopkom izdelave.

E. KONTROLNI PRESKUSI KONČNEGA ZDRAVILA

Za vse preskuse se za oceno kakovosti pripravijo dovolj podrobni opisi metod, ki se uporabijo pri analizi končnega zdravila.

Vloga vključuje podrobne podatke o kontrolnih preskusih končnega zdravila. Kadar obstajajo ustrezne monografije in če se uporabljajo postopki preskušanja ter mejne vrednosti, ki niso navedeni v monografiji Evropske farmakopeje ali, kadar ta ne obstaja, farmakopeji države članice, je treba predložiti dokaz, da bi končno zdravilo, če bi se preskus izvajal v skladu z navedenimi monografijami, lahko ustrezal zahtevam iz farmakopeje za zadevno farmacevtsko obliko. V vlogi za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom se navedejo preskusi, ki se izvajajo na reprezentativnih vzorcih za vsako serijo končnega zdravila. Navede se pogostost preskusov, ki se ne izvajajo na vsaki seriji. Navedejo se meje za sproščanje.

Kadar je na voljo, se uporablja kemijska in biološka referenčna snov iz Evropske farmakopeje. Kadar se uporabijo drugi referenčni pripravki in standardi, se opredelijo in podrobno opišejo.

1. Splošne lastnosti končnega proizvoda

Preskusih splošnih lastnosti se, kadar je mogoče, nanašajo na povprečno maso in največja odstopanja, mehanske, fizikalne ali kemijske preskuse ter fizikalne lastnosti, kot so gostota, pH, viskoznost itd. Pri vsakem posameznem primeru predlagatelj za vsako lastnost navede specifikacije z ustreznimi mejami zaupanja.

2. Identifikacija učinkovin

Kadar je treba, se izvede specifičen preskus identifikacije.

3. Titer ali potenca serije

Določanje količine učinkovine se izvede za vsako serijo, da se dokaže, da je v vsaki seriji ustrezna potenca ali titer in se tako zagotovi njena varnost in učinkovitost.

4. Identifikacija in določanje vsebnosti adjuvantov

Če so postopki preskušanja na voljo, se potrdi količina in lastnosti dodatkov ter njihovih sestavin v končnem zdravilu.

5. Identifikacija in določanje vsebnosti pomožnih snovi

Če je treba, se opravi vsaj preskus identifikacije pomožnih snovi.

Pri konzervansih je obvezen preskus zgornje in spodnje mejne vrednosti. Preskus zgornje mejne vrednosti je obvezen za katero koli drugo pomožno snov, ki bi lahko povzročila neželene učinke.

6. Varnostni testi

Poleg rezultatov preskusov, ki se predložijo v skladu z delom 3 tega naslova (Preskusi varnosti), se predložijo podrobni podatki o preskusih varnosti serije. Prednostno so to študije o prevelikem odmerjanju, ki se izvedejo na najmanj eni od najbolj občutljivih ciljnih vrst ter vsaj za tisto priporočeno pot uporabe, ki predstavlja največje tveganje. Rutinsko izvajanje preskusa varnosti serije se lahko opusti zaradi boljšega počutja živali, ko je bilo pregledanih zadostno število zaporednih proizvodnih serij in ko je bilo ugotovljeno, da so te serije v skladu s preskusom.

7. Testi sterilnosti in čistosti

Izvedejo se ustrezni preskusi, da se dokaže odsotnost naključnih snovi ali drugih snovi glede na naravo imunološkega zdravila za uporabo v veterinarski medicini ter metode in pogoje proizvodnje. Če se pri vsaki seriji rutinsko izvaja manj preskusov, kot jih zahteva ustrezna Evropska farmakopeja, so ti preskusi v skladu z monografijo. Predloži se dokaz, da bi imunološko zdravilo za uporabo v veterinarski medicini izpolnjevalo zahteve, če bi bilo v celoti preskušeno v skladu z monografijo.

8. Rezidualna vlaga

Pri vsaki seriji lipofiliziranega zdravila se določi rezidualna vlaga.

9. Inaktivacija

Za inaktivirana cepiva se izvede preskus potrditve inaktivacije zdravila v končnem vsebniku, razen če je bil izveden v poznejših stopnjah izdelave.

F. KONSISTENTNOST MED SERIJAMI

Za zagotovitev konsistentnosti kakovosti zdravila med serijami in za dokaz izpolnjevanja specifikacij se predloži celoten protokol o treh zaporednih serijah z rezultati vseh preskusov, opravljenih med izdelavo ali na končnem zdravilu.

G. TESTI STABILNOSTI

Podrobni podatki in dokumentacija, ki so priloženi vlogi za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom v skladu s členom 12(3)(f) in (i), se predložijo v skladu z naslednjimi zahtevami.

Opišejo se preskusi za potrditev predlaganega roka uporabnosti. Ti preskusi se vedno izvajajo v dejanskem času; izvedejo se na zadostnem številu serij, pripravljenih v skladu z opisanim postopkom izdelave, ter na zdravilih v končnih vsebnikih; vključujejo preskuse biološke in fizikalno-kemijske stabilnosti.

V sklepnih ugotovitvah se navedejo rezultati analiz, ki utemeljujejo predlagani rok uporabnosti pod vsemi predlaganimi pogoji shranjevanja.

Kadar se zdravila dajejo s krmo, se po potrebi predložijo informacije o roku uporabnosti zdravila v različnih stopnjah mešanja, kadar se vmešavajo v skladu s priporočenimi navodili.

Kadar je treba končno zdravilo pred dajanjem rekonstituirati ali se daje v pitni vodi, so zahtevani podatki o predlaganem roku uporabnosti za zdravilo, rekonstituirano v skladu s priporočili. Predložijo se podatki, ki podpirajo predlagani rok uporabnosti za rekonstituirano zdravilo.

Podatki o stabilnosti, pridobljeni na kombiniranih zdravilih, se lahko uporabijo kot predhodni podatki za izvedena zdravila, ki vsebujejo eno ali več istih sestavin.

Predlagani rok uporabnosti po odprtju se utemelji.

Dokaže se učinkovitost kakršnega koli sistema konzerviranja.

Informacije o učinkovitosti konzervansov v drugih podobnih imunoloških zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, ki jih predloži isti proizvajalec, morda zadoščajo.

H. DRUGE INFORMACIJE

V dokumentacijo se lahko vključijo informacije o kakovosti imunološkega zdravila za uporabo v veterinarski medicini, ki niso zajete v predhodnih oddelkih.

DEL 3

Preskusi varnosti

A. UVOD IN SPLOŠNE ZAHTEVE

Preskusi varnosti obravnavajo mogoča tveganja zaradi uporabe imunološkega zdravila za uporabo v veterinarski medicini pod predlaganimi pogoji uporabe pri živalih: tveganja se ocenijo glede na mogoče koristi zdravila.

Kadar imunološka zdravila za uporabo v veterinarski medicini vsebujejo žive organizme, zlasti tiste, ki bi se lahko razširili prek cepljenih živali, je treba oceniti možna tveganja za necepljene živali iste živalske vrste ali za druge morebitno izpostavljene živalske vrste.

Študije varnosti se izvedejo na ciljni vrsti. Odmerek, ki se uporabi, je količina zdravila, ki je priporočena za uporabo, serija, ki se uporabi pri preskušanju varnosti, pa je ena od serij, pripravljenih v skladu s proizvodnim postopkom, opisanim v delu 2 vloge.

Kadar imunološko zdravilo za uporabo v veterinarski medicini vsebuje živ organizem, je odmerek, ki se uporabi v laboratorijskih preskusih, opisanih v oddelkih B.1 in B.2, količina zdravila, ki vsebuje najvišji titer. Koncentracija antigena se po potrebi prilagodi, da se doseže zahtevan odmerek. Pri inaktiviranih cepivih je odmerek, ki se uporabi, količina, ki je priporočena za uporabo z najvišjim antigenom, razen če je drugače utemeljeno.

Dokumentacija o varnosti se uporabi za oceno mogočih tveganj, ki so lahko posledica izpostavitve človeka zdravilu za uporabo v veterinarski medicini, na primer med dajanjem zdravila živali.

B. LABORATORIJSKI PRESKUSI

1. Varnost dajanja enega odmerka

Imunološko zdravilo za uporabo v veterinarski medicini se daje v priporočenem odmerku ter po predlagani poti za vsako živalsko vrsto in kategorijo, ki ji je zdravilo namenjeno, vključno z živalmi z najnižjo starostjo. Živali se opazujejo ter pregledujejo na znake sistemskih in lokalnih reakcij. Kadar je ustrezno, vključujejo te študije podrobne post-mortem makroskopske in mikroskopske preiskave mesta vbrizgavanja. Zabeležijo se tudi druga objektivna merila, kot so rektalna temperatura in meritve proizvodnosti.

Živali se opazujejo in pregledujejo, dokler se reakcije ne pričakujejo več, vendar mora biti v vseh primerih doba opazovanja in pregledovanja najmanj 14 dni po dajanju zdravila.

Ta študija je lahko del študije z večkratnimi odmerki iz točke 3 ali se opusti, če rezultati študije prevelikega odmerjanja iz točke 2 niso pokazali znakov ali simptomov sistemskih ali lokalnih reakcij.

2. Varnost dajanja zdravila v enkratnem prevelikem odmerku

Preskušanje prevelikega odmerjanja je zahtevano le za živa imunološka zdravila za uporabo v veterinarski medicini.

Preveliki odmerek imunološkega zdravila za uporabo v veterinarski medicini se daje po priporočeni poti živalim iz najbolj občutljivih kategorij ciljne vrste, razen če je utemeljen izbor najbolj občutljivih poti izmed različnih podobnih poti. Kadar se imunološka zdravila za uporabo v veterinarski medicini vbrizgavajo, se pri določanju odmerkov in poti uporabe upoštevajo najvišji volumni, ki se lahko dajo na katerem koli mestu vbrizgavanja. Živali se opazujejo in pregledujejo na znake sistemskih ali lokalnih reakcij najmanj 14 dni po dajanju zdravila. Zabeležijo se tudi druga merila, kot so rektalna temperatura ter meritve proizvodnosti.

Kadar je ustrezno, vključujejo te študije podrobne post-mortem makroskopske in mikroskopske preiskave mesta vbrizgavanja, če to ni bilo storjeno pri točki 1.

3. Varnost pri ponovljenem dajanju enega odmerka

Kadar se imunološko zdravilo za uporabo v veterinarski medicini daje večkrat kot del osnovne sheme cepljenja, se izvede študija ponovljenega dajanja enega odmerka, da se ugotovijo k