„PRILOGA II

ZAHTEVE IZ TOČKE (B) ČLENA 8(1)

Kazalo

ODDELEK I SPLOŠNA NAČELA IN ZAHTEVE 11

I.1 Splošna načela 11

I.2 Zahteve glede sestave dokumentacije 11

I.2.1 Del 1: Povzetek dokumentacije 11

I.2.2 Del 2: Dokumentacija o kakovosti (fizikalno-kemijske, biološke ali mikrobiološke informacije) 12

I.2.3 Del 3: Dokumentacija o varnosti (preskusi varnosti in ostankov) 13

I.2.4 Del 4: Dokumentacija o učinkovitosti (predklinične študije in klinična preskušanja) 13

I.2.5 Podrobne zahteve za različne vrste zdravil za uporabo v veterinarski medicini ali dokumentacij vlog za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom 14

ODDELEK II ZAHTEVE ZA ZDRAVILA ZA UPORABO V VETERINARSKI MEDICINI, RAZEN ZA BIOLOŠKA ZDRAVILA ZA UPORABO V VETERINARSKI MEDICINI 14

II.1 Del 1: Povzetek dokumentacije 14

II.2 Del 2: Dokumentacija o kakovosti (fizikalno-kemijske, biološke ali mikrobiološke informacije) 14

II.2A Opis zdravila 14

II.2A1 Kvalitativna in kvantitativna sestava 14

II.2A2 Razvoj zdravila 16

II.2B Opis načina proizvodnje 16

II.2C Proizvodnja in kontrola vhodnih snovi 16

II.2C1 Učinkovine 17

II.2C1.1 Učinkovine, navedene v farmakopejah 18

II.2C1.2 Učinkovine, ki niso navedene v farmakopejah 18

II.2C1.3. Fizikalno-kemijske lastnosti, ki lahko vplivajo na biološko uporabnost 18

II.2C2 Pomožne snovi 19

II.2C3 Ovojnina (vsebniki in njihovi sistemi zapiranja) 19

II.2C3.1 Učinkovina 19

II.2C3.2 Končno zdravilo 19

II.2C4 Snovi biološkega izvora 20

II.2D Kontrolni preskusi, ki se izvajajo za izolirane intermediate med proizvodnim postopkom 20

II.2E Kontrolni preskusi končnega zdravila 20

II.2E1 Splošne značilnosti končnega zdravila 21

II.2E2 Identifikacija in določanje vsebnosti učinkovin 21

II.2E3 Identifikacija in določanje vsebnosti komponent pomožnih snovi 21

II.2E4 Mikrobiološke kontrole 21

II.2E5 Konsistentnost med serijami 21

II.2E6 Druge kontrole 22

II.2F Preskus stabilnosti 22

II.2F1 Učinkovine 22

II.2F2 Končno zdravilo 22

II.2G Druge informacije 23

II.3 Del 3: Dokumentacija o varnosti (preskusi varnosti in ostankov) 23

II.3A Preskusi varnosti 23

II.3A1 Natančna identifikacija zdravila in njegovih učinkovin 24

II.3A2 Farmakologija 24

II.3A2.1. Farmakodinamika 24

II.3A2.2. Farmakokinetika 25

II.3A3 Toksikologija 25

II.3A4 Druge zahteve 26

II.3A.4.1. Posebne študije 26

II.3A.4.2. Ugotovitve pri ljudeh 26

II.3A.4.3. Razvoj odpornosti in povezano tveganje pri ljudeh 27

II.3A5 Varnost za uporabnike 27

II.3A6 Ocena tveganja za okolje 27

II.3B Preskusi ostankov 28

II.3B1 Identifikacija zdravila 28

II.3B2 Deplecija ostankov (metabolizem in kinetika ostankov) 28

II.3B3 Analitska metoda za ostanke 29

II.4 Del 4: Dokumentacija o učinkovitosti (predklinične študije in klinična preskušanja) 29

II.4A Predklinične študije 29

II.4A1 Farmakologija 29

II.4A.1.1 Farmakodinamika 29

II.4A.1.2 Farmakokinetika 29

II.4A2 Razvoj odpornosti in s tem povezano tveganje pri živalih 30

II.4A3 Določitev in potrditev odmerka 30

II.4A4 Toleranca pri ciljni živalski vrsti 30

II.4B Klinična preskušanja 31

II.4B1 Splošna načela 31

II.4B2 Dokumentacija 31

II.4AB2.1 Rezultati predkliničnih študij 31

II.4AB2.2 Rezultati kliničnih preskušanj 32

ODDELEK III ZAHTEVE ZA BIOLOŠKA ZDRAVILA ZA UPORABO V VETERINARSKI MEDICINI 32

ODDELEK IIIa ZAHTEVE ZA BIOLOŠKA ZDRAVILA ZA UPORABO V VETERINARSKI MEDICINI, RAZEN ZA IMUNOLOŠKA ZDRAVILA ZA UPORABO V VETERINARSKI MEDICINI 33

IIIa.1 Del 1: Povzetek dokumentacije 33

IIIa.2 Del 2: Dokumentacija o kakovosti (fizikalno-kemijske, biološke ali mikrobiološke informacije) 33

IIIa.2A Opis zdravila 33

IIIa.2A1 Kvalitativna in kvantitativna sestava 33

IIIa.2A2 Razvoj zdravila 34

IIIa.2A3 Karakterizacija 34

IIIa.2A3.1. Pojasnitev strukture in drugih značilnosti 34

IIIa.2A3.2. Nečistoče 35

IIIa.2B Opis načina proizvodnje 35

IIIa.2C Proizvodnja in kontrola vhodnih snovi 35

IIIa.2C1 Vhodne snovi, navedene v farmakopejah 36

IIIa.2C2 Vhodne snovi, ki niso navedene v farmakopeji 36

IIIa.2C2.1 Vhodne snovi biološkega izvora 36

IIIa.2C2.2 Vhodne snovi nebiološkega izvora 37

IIIa.2D Kontrolni preskusi med proizvodnim postopkom 37

IIIa.2E Kontrolni preskusi končnega zdravila 38

IIIa.2E1 Specifikacija končnega zdravila 38

IIIa.2E2 Opisi metod in potrditev preskusov sproščanja 38

IIIa.2E3. Referenčni standardi ali snovi 39

IIIa.2F Konsistentnost med serijami 39

IIIa.2F1. Učinkovina 39

IIIa.2F2. Končno zdravilo 39

IIIa.2G Preskusi stabilnosti 39

IIIa.2H Druge informacije 40

IIIa.3 Del 3: Dokumentacija o varnosti (preskusi varnosti in ostankov) 40

IIIa.3A Preskusi varnosti 41

IIIa.3A1 Natančna identifikacija zdravila in njegovih učinkovin: 41

IIIa.3A2 Farmakologija 41

IIIa.3A2.1 Farmakodinamika 42

IIIa.3A2.2 Farmakokinetika 42

IIIa.3A3 Toksikologija 42

IIIa.3A3.1 Toksičnost enkratnega odmerka 42

IIIa.3A3.2 Toksičnost pri ponovljenih odmerkih 42

IIIa.3A3.3 Toleranca pri ciljni vrsti 43

IIIa.3A3.4 Reproduktivna toksičnost, vključno z razvojno toksičnostjo 43

IIIa.3A3.5. Genotoksičnost 43

IIIa.3A3.6. Rakotvornost 43

IIIa.3A3.7. Izjeme 43

IIIa.3A4 Druge zahteve 44

IIIa.3A4.1 Posebne študije 44

IIIa.3A4.2 Ugotovitve pri ljudeh 44

IIIa.3A4.3 Razvoj odpornosti in povezano tveganje pri ljudeh 44

IIIa.3A5 Varnost za uporabnike 45

IIIa.3A6 Ocena tveganja za okolje 45

IIIa.3A6.1. Ocena tveganja za okolje pri zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, ki ne vsebujejo gensko spremenjenih organizmov ali niso sestavljena iz njih 45

IIIa.3A6.2. Ocena tveganja za okolje pri zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, ki vsebujejo gensko spremenjene organizme ali so sestavljena iz njih 45

IIIa.3B Preskusi ostankov 46

IIIa.3B1 Identifikacija zdravila 46

IIIa.3B2 Deplecija ostankov 46

IIIa.3B3 Analitska metoda za ostanke 46

IIIa.4 Del 4: Dokumentacija o učinkovitosti (predklinične študije in klinična preskušanja) 47

IIIa.4A Predklinične študije 47

IIIa.4A1 Farmakologija 47

IIIa.4A1.1 Farmakodinamika 47

IIIa.4A1.2 Farmakokinetika 47

IIIa.4A2 Razvoj odpornosti in s tem povezano tveganje pri živalih 48

IIIa.4A3 Določitev in potrditev odmerka 48

IIIa.4A4 Toleranca pri ciljni živalski vrsti 48

IIIa.4B Klinična preskušanja 48

IIIa.4B1. Splošna načela 48

IIIa.4B2. Dokumentacija 49

IIIa.4B2.1. Rezultati predkliničnih študij 49

IIIa.4B2.2. Rezultati kliničnih preskušanj 49

ODDELEK IIIb ZAHTEVE ZA IMUNOLOŠKA ZDRAVILA ZA UPORABO V VETERINARSKI MEDICINI 50

IIIb.1 Del 1: Povzetek dokumentacije 50

IIIb.2 Del 2: Dokumentacija o kakovosti (fizikalno-kemijske, biološke in mikrobiološke informacije) 50

IIIb.2.A Opis zdravila 50

IIIb.2A1 Kvalitativna in kvantitativna sestava 50

IIIb.2A2 Razvoj zdravila 51

IIIb.2B Opis načina proizvodnje 52

IIIb.2C Proizvodnja in kontrola vhodnih snovi 52

IIIb.2C1 Vhodne snovi, navedene v farmakopejah 53

IIIb.2C2 Vhodne snovi, ki niso navedene v farmakopeji 53

IIIb.2C2.1 Vhodne snovi biološkega izvora 53

IIIb.2C2.2 Vhodne snovi nebiološkega izvora 54

IIIb.2D Kontrolni preskusi med proizvodnim postopkom 54

IIIb.2E Kontrolni preskusi končnega zdravila 55

IIIb.2F Konsistentnost med serijami 56

IIIb.2G Preskusi stabilnosti 56

IIIb.2H Druge informacije 57

IIIb.3 Del 3: Dokumentacija o varnosti (preskusi varnosti in ostankov) 57

IIIb.3A Splošne zahteve 57

IIIb.3B Predklinične študije 58

IIIb.3C Klinična preskušanja 60

IIIb.3D Ocena tveganja za okolje 60

IIIb.3E Ocena, ki se zahteva za zdravila za uporabo v veterinarski medicini, ki vsebujejo gensko spremenjene organizme ali so sestavljena iz njih 61

IIIb.3F Preskusi ostankov, ki se vključijo v predklinične študije 61

IIIb.4 Del 4: Dokumentacija o učinkovitosti (predklinične študije in klinična preskušanja) 61

IIIb.4A Splošne zahteve 61

IIIb.4B Predklinične študije 62

IIIb.4C Klinična preskušanja 63

ODDELEK IV ZAHTEVE ZA POSEBNE VLOGE ZA PRIDOBITEV DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM 64

IV.1 Vloge za generična zdravila za uporabo v veterinarski medicini 64

IV.2 Vloge za hibridna zdravila za uporabo v veterinarski medicini 65

IV.3 Vloge za kombinirana zdravila za uporabo v veterinarski medicini 66

IV.4 Vloge na podlagi informirane privolitve 66

IV.5 Vloge na podlagi bibliografskih podatkov 66

IV.6 Vloge za omejene trge 68

IV.7 Vloge v izjemnih okoliščinah 68

ODDELEK V ZAHTEVE ZA VLOGE ZA PRIDOBITEV DOVOLJENJA ZA PROMET ZA DOLOČENA ZDRAVILA ZA UPORABO V VETERINARSKI MEDICINI 68

V.1 Zdravila za uporabo v veterinarski medicini za nove terapije 68

V.1.1 Splošne zahteve 68

V.1.2 Zahteve glede kakovosti 69

V.1.3 Zahteve glede varnosti 70

V.1.4 Zahteve glede učinkovitosti 70

V.1.5 Posebne podatkovne zahteve za določene vrste zdravil za nove terapije 70

V.1.5.1 Načela 70

V.1.5.2 Zdravila za uporabo v veterinarski medicini za gensko terapijo 70

V.1.5.3 Zdravila za uporabo v veterinarski medicini za regenerativno medicino, tkivno inženirstvo in celično terapijo 71

V.1.5.4 Zdravilo za uporabo v veterinarski medicini, posebej zasnovano za bakteriofagno terapijo 72

V.1.5.5 Zdravilo za uporabo v veterinarski medicini, izdelano z nanotehnologijami 72

V.1.5.6 Zdravila za terapijo z negativno usmerjeno RNK in terapijo z RNK-interferenco 73

V.2 Glavni dosje o antigenu cepiva 74

V.3 Dokumentacija za več sevov 75

V.4 Tehnologija platforme za cepiva 75

V.5 Dovoljena homeopatska zdravila za uporabo v veterinarski medicini 76

ODDELEK I

SPLOŠNA NAČELA IN ZAHTEVE

I.1 Splošna načela

I.1.1 Dokumentacija, priložena vlogi za pridobitev dovoljenja za promet v skladu s členi 8 in 18 do 25, se predloži v skladu z zahtevami iz te priloge, pri čemer se upoštevajo smernice, ki jih objavi Komisija, in zahteve glede elektronske oblike, ki jih objavi Agencija.

I.1.2 Predlagatelji pri pripravi dokumentacije za vlogo za pridobitev dovoljenja za promet upoštevajo tudi najsodobnejše znanje na področju veterinarske medicine ter znanstvene smernice v zvezi s kakovostjo, varnostjo in učinkovitostjo zdravil za uporabo v veterinarski medicini, ki jih objavi Agencija.

I.1.3 Pri zdravilih za uporabo v veterinarski medicini se za ustrezne dele dokumentacije uporabljajo vse ustrezne monografije Evropske farmakopeje, vključno s splošnimi monografijami in splošnimi poglavji.

I.1.4 Proizvodni postopki za učinkovine in končna zdravila so v skladu z dobro proizvodno prakso.

I.1.5 V vlogo se vključijo vse za izdelek ugodne ali neugodne informacije, ki so pomembne za oceno zadevnega zdravila za uporabo v veterinarski medicini. Še zlasti se predložijo vsi pomembni podatki za vsako nedokončano ali opuščeno študijo ali preskušanje v zvezi z zdravilom za uporabo v veterinarski medicini.

I.1.6 Farmakološke, toksikološke in predklinične študije ter študije o ostankih se izvedejo v skladu z določbami glede dobre laboratorijske prakse iz direktiv 2004/10/ES ( 1 ) in 2004/9/ES ( 2 ) Evropskega parlamenta in Sveta.

I.1.7 Vsi poskusi na živalih se izvajajo ob upoštevanju načel iz Direktive 2010/63/EU, ne glede na kraj izvajanja poskusov.

I.1.8 Dokumentacija kot ločen dokument vključuje oceno tveganja za okolje v zvezi s sprostitvijo zdravil za uporabo v veterinarski medicini, ki vsebujejo gensko spremenjene organizme (GSO) v smislu člena 2 Direktive 2001/18/ES Evropskega parlamenta in Sveta ali so sestavljena iz njih. Informacije se predložijo v skladu z določbami Direktive 2001/18/ES ob upoštevanju smernic, ki jih objavi Komisija.

I.1.9 Predlagatelj v delu 1 dokumentacije za vlogo za pridobitev dovoljenja za promet potrdi, da za nobene predložene podatke, pomembne za kakovost, varnost in učinkovitost zdravila za uporabo v veterinarski medicini, vključno z javno dostopnimi podatki, ne velja varstvo tehnične dokumentacije.

I.2 Zahteve glede sestave dokumentacije

Vsako dokumentacijo za vlogo za pridobitev dovoljenja za promet za zdravilo za uporabo v veterinarski medicini sestavljajo naslednji deli:

I.2.1 Del 1: Povzetek dokumentacije

Del 1 vključuje upravne informacije, kot so navedene v Prilogi I, kot sledi:

(a) del 1A: točke 1 do 4 in 6.1 do 6.4;

(b) del 1B: točka 5;

(c) del 1C: točka 6.5.

Kar zadeva točko 5.1 dela 1B v povezavi s točko (l) člena 35(1), vloga, v kateri se predlaga razvrstitev zdravila za uporabo v veterinarski medicini med zdravila, ‚za katera ni potreben veterinarski recept‘, vključuje kritičen pregled značilnosti zdravila za utemeljitev primernosti take razvrstitve ob upoštevanju varnosti za ciljne in neciljne živali, javnega zdravja in varstva okolja, kot je opredeljeno v merilih iz točk (a) do (g) člena 34(3).

Vsako kritično izvedensko poročilo se pripravi ob upoštevanju najnovejših znanstvenih spoznanj ob predložitvi vloge. Vsebuje oceno različnih preskusov in preskušanj iz dokumentacije vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom ter obravnava vse vidike, pomembne za oceno kakovosti, varnosti in učinkovitosti zdravila za uporabo v veterinarski medicini. V njem se navedejo podrobni rezultati predloženih preskusov in preskušanj ter natančni bibliografski sklici. Zagotovijo se kopije navedenih bibliografskih sklicev.

Kritična izvedenska poročila podpiše in datira izvedenec, ki je avtor poročila, priložijo pa se tudi informacije o izobrazbi, usposabljanju ter poklicnih izkušnjah izvedenca. Z izjavo se opredeli tudi poslovna povezava med izvedencem in predlagateljem.

Kritična izvedenska poročila in dodatki vsebujejo natančne in jasne navzkrižne sklice na informacije, ki jih vsebuje tehnična dokumentacija.

Kadar se del 2 predloži v obliki skupnega tehničnega dokumenta, se za kritično izvedensko poročilo o kakovosti uporabi splošni povzetek kakovosti.

Pri delih 3 in 4 kritično izvedensko poročilo vključuje tudi v preglednici prikazan povzetek vse tehnične dokumentacije in ustreznih podatkov, ki so bili predloženi.

I.2.2 Del 2: Dokumentacija o kakovosti (fizikalno-kemijske, biološke ali mikrobiološke informacije)

(1) Za učinkovine in končna zdravila za uporabo v veterinarski medicini (fizikalno-kemijskih, bioloških ali mikrobioloških) podatki o farmacevtski kakovosti vključujejo informacije o proizvodnem postopku, karakterizaciji in lastnostih, postopkih in zahtevah za nadzor kakovosti in o stabilnosti ter opis sestave, razvoja in pakiranja zdravila za uporabo v veterinarski medicini.

(2) Uporabljajo se vse monografije, vključno s specifičnimi monografijami, splošnimi monografijami in splošnimi poglavji Evropske farmakopeje. Za imunološka zdravila za uporabo v veterinarski medicini se uporabljajo vse monografije, vključno s specifičnimi monografijami, splošnimi monografijami in splošnimi poglavji Evropske farmakopeje, razen če je utemeljeno drugače. Če ni monografije Evropske farmakopeje, se lahko uporabi monografija farmakopeje države članice. Kadar ni snov opisana niti v Evropski farmakopeji niti v farmakopeji države članice, se lahko sprejme skladnost z monografijo farmakopeje tretje države, če se dokaže njena ustreznost; v takih primerih predlagatelj predloži kopijo monografije in po potrebi njen prevod. Predložijo se podatki, ki dokazujejo, da monografija omogoča ustrezen nadzor kakovosti snovi.

(3) Če se uporabijo preskusi, ki niso navedeni v farmakopeji, se njihova uporaba utemelji z zagotovitvijo dokaza, da bi materiali, če bi bili preskušeni v skladu s farmakopejo, izpolnjevali zahteve glede kakovosti iz ustrezne monografije farmakopeje.

(4) Pri vseh postopkih preskušanja za analizo in nadzor kakovosti se upoštevajo uveljavljene smernice in zahteve. Predložijo se rezultati potrditvenih študij. Vsi postopki preskušanja se opišejo dovolj podrobno, da se lahko obnovijo v kontrolnih preskusih, izvedenih na zahtevo pristojnega organa, in da jih lahko pristojni organ ustrezno oceni. Primerno se opišejo vse posebne naprave in oprema, ki se lahko uporabljajo, po potrebi s shemo. Formulam laboratorijskih reagentov se po potrebi doda metoda priprave. Pri postopkih preskušanja, vključenih v Evropsko farmakopejo ali farmakopejo države članice, se lahko ta opis nadomesti s podrobnim sklicem na zadevno farmakopejo.

(5) Kadar je na voljo, se uporablja kemijska in biološka referenčna snov iz Evropske farmakopeje. Kadar se uporabijo drugi referenčni pripravki in standardi, se opredelijo in podrobno opišejo.

(6) Za učinkovino in/ali končno zdravilo se lahko (fizikalno-kemijski, biološki ali mikrobiološki) podatki o farmacevtski kakovosti v dokumentacijo vključijo v obliki skupnega tehničnega dokumenta.

(7) Za biološka zdravila za uporabo v veterinarski medicini, vključno z imunološkimi zdravili, se v dokumentacijo vključijo informacije o topilih, potrebnih za izdelavo pripravka končnega zdravila. Biološko zdravilo za uporabo v veterinarski medicini se šteje za eno zdravilo, tudi če je potrebnih več topil za pripravo različnih pripravkov končnega zdravila, ki so lahko primerni za uporabo po različnih poteh ali na različne načine. Topila, priložena biološkim zdravilom za uporabo v veterinarski medicini, se lahko pakirajo skupaj s stekleničkami učinkovine ali ločeno.

(8) V skladu z Direktivo 2010/63/EU in Evropsko konvencijo za zaščito vretenčarjev, ki se uporabljajo v poskusne in druge znanstvene namene, se preskusi izvajajo tako, da se uporabi najmanjše število živali in da se povzroči najmanj bolečine, trpljenja, stiske ali trajnih poškodb. Če je na voljo, se uporabi alternativni preskus in vitro , kadar se s tem nadomesti ali zmanjša uporaba živali ali zmanjša trpljenje.

I.2.3 Del 3: Dokumentacija o varnosti (preskusi varnosti in ostankov)

(1) Dokumentacija o študijah o varnosti vključuje: (a) zbirno poročilo o preskusih, ki so bili izvedeni v skladu s tem delom, s podrobnimi sklici na objavljeno literaturo, ki vsebuje objektivno razpravo o vseh dobljenih rezultatih. Opustitev katerega koli navedenega preskusa ali preskušanja in vključitev nadomestne vrste študije se navedeta in obrazložita; (b) po potrebi izjavo o upoštevanju dobre laboratorijske prakse za predklinične študije o varnosti ter razpravo o tem, kako lahko na skupno oceno tveganja vplivajo študije, ki niso skladne z dobro laboratorijsko prakso, in utemeljitev statusa neskladnosti z dobro laboratorijsko prakso.

(2) Dokumentacija vključuje: (a) seznam vseh študij in preskušanj, vključenih v dokumentacijo; (b) utemeljitev izpustitve katere koli vrste študije ali preskušanja; (c) obrazložitev vključitve nadomestne vrste študije ali preskušanja; (d) razpravo o tem, kako lahko na skupno oceno tveganja vplivajo študije ali preskušanja, ki niso skladni z dobro laboratorijsko prakso, in utemeljitev statusa neskladnosti z dobro laboratorijsko prakso.

I.2.4 Del 4: Dokumentacija o učinkovitosti (predklinične študije in klinična preskušanja)

(1) Dokumentacija o učinkovitosti vključuje vso predklinično in klinično dokumentacijo, ugodno ali neugodno za zdravila za uporabo v veterinarski medicini, da se omogoči objektivna skupna ocena razmerja med tveganji in koristmi zdravila.

(2) Dokumentacija o študijah o učinkovitosti vključuje: (a) zbirno poročilo o preskusih, ki so bili izvedeni v skladu s tem delom, s podrobnimi sklici na objavljeno literaturo, ki vsebuje objektivno razpravo o vseh dobljenih rezultatih. Opustitev katerega koli navedenega preskusa ali preskušanja in vključitev nadomestne vrste študije se navedeta in obrazložita; (b) po potrebi izjavo o upoštevanju dobre laboratorijske prakse za predklinične študije o varnosti ter razpravo o tem, kako lahko na skupno oceno tveganja vplivajo študije, ki niso skladne z dobro laboratorijsko prakso, in utemeljitev statusa neskladnosti z dobro laboratorijsko prakso.

(3) Dokumentacija vključuje: (a) seznam vseh študij, vključenih v dokumentacijo; (b) utemeljitev izpustitve katere koli vrste študije; (c) obrazložitev vključitve nadomestne vrste študije.

(4) Namen preskušanj, ki jih opisuje ta del, je dokazati učinkovitost zdravila za uporabo v veterinarski medicini. Vse trditve predlagatelja glede lastnosti, učinkov in uporabe zdravila se v celoti podprejo z rezultati posebnih preskušanj, ki se priložijo vlogi za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom.

(5) Vsa preskušanja učinkovitosti se izvedejo v skladu z dobro premišljenim podrobnim protokolom, ki se pripravi v pisni obliki pred začetkom preskušanja. Dobrobit poskusnih živali je pod veterinarskim nadzorom ter se v celoti upošteva pri pripravi katerega koli protokola preskušanja in pri celotnem izvajanju preskušanja.

(6) Razen če je utemeljeno drugače, se klinična preskušanja (terenska preskušanja) izvajajo v skladu z uveljavljenimi načeli dobre laboratorijske prakse.

(7) Pred začetkom vsakega terenskega preskušanja se pridobi in dokumentira informirana privolitev lastnika živali, ki se uporabljajo v preskušanju. Še zlasti se lastnik živali pisno obvesti o posledicah sodelovanja v preskušanju, in sicer glede poznejše odstranitve zdravljenih živali ali pridobivanja živil iz navedenih živali.

I.2.5 Podrobne zahteve za različne vrste zdravil za uporabo v veterinarski medicini ali dokumentacij vlog za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom

(1) Podrobne zahteve za različne vrste zdravil za uporabo v veterinarski medicini ali posebne vrste dokumentacij vlog za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom so opredeljene v naslednjih oddelkih te priloge: (a) v oddelku II so opisane standardizirane zahteve za vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom za uporabo v veterinarski medicini, razen za biološka zdravila za uporabo v veterinarski medicini; (b) v oddelku III so opisane standardizirane zahteve za vloge za pridobitev dovoljenja za promet z biološkim zdravilom za uporabo v veterinarski medicini: (i) v oddelku IIIa so opisane standardizirane zahteve za vloge za pridobitev dovoljenja za promet z biološkim zdravilom za uporabo v veterinarski medicini, razen za imunološka zdravila za uporabo v veterinarski medicini; (ii) v oddelku IIIb so opisane standardizirane zahteve za vloge za pridobitev dovoljenja za promet z imunološkim zdravilom za uporabo v veterinarski medicini; (c) v oddelku IV so opisane zahteve glede dokumentacije za posebne vrste dokumentacij vlog za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom; (d) v oddelku V so opisane zahteve glede dokumentacije za določene vrste zdravil za uporabo v veterinarski medicini.

ODDELEK II

ZAHTEVE ZA ZDRAVILA ZA UPORABO V VETERINARSKI MEDICINI, RAZEN ZA BIOLOŠKA ZDRAVILA ZA UPORABO V VETERINARSKI MEDICINI

Za zdravila za uporabo v veterinarski medicini, razen za biološka zdravila za uporabo v veterinarski medicini, se uporabljajo naslednje podrobne zahteve, razen kadar je drugače določeno v oddelku IV.

II.1 Del 1: Povzetek dokumentacije

Glej oddelek I.

II.2 Del 2: Dokumentacija o kakovosti (fizikalno-kemijske, biološke ali mikrobiološke informacije)

II.2A Opis zdravila

II.2A1 Kvalitativna in kvantitativna sestava

(1) Podatki o kvalitativni sestavi vseh sestavin zdravila pomenijo navedbo ali opis: (a) učinkovin, (b) pomožnih snovi, sestavin pomožnih snovi, ne glede njihovo vrsto ali uporabljeno količino, vključno z barvili, konzervansi, adjuvanti, stabilizatorji, zgoščevalci, emulgatorji, snovmi za izboljšanje okusa in aromami, (c) drugih sestavin zunanjega ovoja zdravil za uporabo v veterinarski medicini (kapsul, želatinskih kapsul, intraruminalnih naprav), ki jih žival zaužije ali se kako drugače dajejo živalim, (d) vseh ustreznih podatkov o stični ovojnini in po potrebi zunanji ovojnini, in kadar je to ustrezno, načinu zapiranja ovojnine ter podatkov o pripomočkih, s katerimi se zdravilo za uporabo v veterinarski medicini uporablja ali daje in ki bodo priloženi zdravilu.

(2) Običajna terminologija, ki se uporablja pri opisovanju sestavin zdravil za uporabo v veterinarski medicini, ne glede na uporabo drugih določb člena 8 pomeni: (a) pri snoveh, ki so navedene v Evropski farmakopeji ali, v nasprotnem primeru, v farmakopeji ene od držav članic, glavni naslov v glavi zadevne monografije s sklicem na zadevno farmakopejo; (b) pri drugih snoveh mednarodno nelastniško ime (INN), ki ga priporoča Svetovna zdravstvena organizacija, ki ga lahko spremlja drugo nelastniško ime, ali kadar ti imeni ne obstajata, natančno znanstveno oznako; (c) pri sestavinah, ki nimajo mednarodnega nelastniškega imena ali natančne znanstvene oznake, se v izjavi opiše, kako in iz česa so pripravljene, in kadar je to ustrezno, se dodajo še drugi ustrezni podatki; (d) pri barvilih označitev s kodo ‚E‘, ki jim je dodeljena v skladu z Direktivo 2009/35/ES Evropskega parlamenta in Sveta.

(3) Za podrobne podatke o kvantitativni sestavi vseh učinkovin in pomožnih snovi v zdravilu za uporabo v veterinarski medicini je treba glede na zadevno farmacevtsko obliko za vsako zdravilno učinkovino in pomožno snov navesti maso ali število enot biološke aktivnosti na enoto odmerka ali enoto mase ali volumna.

(4) Enote biološke aktivnosti se uporabljajo za snovi, ki jih ni mogoče kemijsko opredeliti. Uporabi se mednarodna enota biološke aktivnosti, če je opredeljena. Če mednarodna enota ni opredeljena, se enote biološke aktivnosti izrazijo tako, da zagotavljajo nedvoumne informacije o aktivnosti snovi, in sicer z enotami Evropske farmakopeje, kadar je to ustrezno.

(5) Kvantitativna sestava se dopolni: (a) pri pripravkih z enkratnim odmerkom: z maso ali enotami biološke aktivnosti za vsako učinkovino v enem vsebniku ob upoštevanju uporabnega volumna zdravila po rekonstituciji, kadar je to ustrezno; (b) pri zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, ki se dajejo po kapljicah: z maso ali enotami biološke aktivnosti za vsako učinkovino, ki jo vsebuje kapljica ali tako število kapljic, ki ustreza 1 ml ali 1 g pripravka; (c) pri farmacevtskih oblikah, ki se dajejo v odmerjenih količinah: z maso ali enotami biološke aktivnosti za vsako učinkovino na odmerjeno količino.

(6) Za učinkovine, ki so prisotne v obliki spojin ali derivatov, se količina izrazi s skupno maso, in če je potrebno ali ustrezno, z maso aktivnega dela ali delov molekule.

(7) Pri zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, ki vsebujejo učinkovino, ki je prvič predmet vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom v Uniji, se količina učinkovine, ki je sol ali hidrat, sistematično izrazi z maso aktivnega dela ali delov molekule. Pri vseh zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, za katera se pozneje pridobi dovoljenje za promet v državah članicah, se kvantitativna sestava za isto učinkovino izrazi na enak način.

II.2A2 Razvoj zdravila

(1) Predloži se obrazložitev izbire sestave, sestavin, ovojnine, predvidene funkcije pomožnih snovi v končnem zdravilu in proizvodnega postopka, vključno z utemeljitvijo izbire postopka in podatki o postopkih sterilizacije in/ali aseptičnih postopkih, uporabljenih pri končnem zdravilu. Obrazložitev se podpre z znanstvenimi podatki o farmacevtskem razvoju. Navede in obrazloži se morebitni presežek. Dokaže se, da mikrobiološke lastnosti (mikrobiološka čistost in protimikrobna aktivnost) in navodila za uporabo ustrezajo predvideni uporabi zdravila za uporabo v veterinarski medicini, kakor je opredeljeno v dokumentaciji vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom.

(2) Študija o medsebojnih vplivih med končnim zdravilom in primarno ovojnino se predloži, če obstaja možnost tveganja za takšne medsebojne vplive, zlasti pri pripravkih za vbrizgavanje.

(3) Predlagane velikosti pakiranj se utemeljijo glede na predlagano pot uporabe, odmerjanje in ciljno vrsto, zlasti za protimikrobne snovi (učinkovine).

(4) Kadar je končnemu zdravilu priložena dozirna naprava, se dokaže točnost odmerkov.

(5) Kadar je pri končnem zdravilu priporočena uporaba spremljevalnega preskusa (npr. diagnostičnega preskusa), se zagotovijo ustrezne informacije o testu.

(6) Pri zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, namenjenih vključitvi v krmo, se predložijo informacije o stopnjah vključitve, homogenosti v krmi in ustreznosti/primernosti krme ter navodila za vključitev.

II.2B Opis načina proizvodnje

(1) Opis načina proizvodnje, ki je priložen vlogi za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom v skladu s členom 8, se pripravi tako, da zagotavlja ustrezen strnjen pregled značilnosti uporabljenih postopkov.

(2) Za ta namen opis vsebuje vsaj: (a) dejansko proizvodno formulo za predlagane velikosti komercialne serije s podrobnimi podatki o kvantitativni sestavi uporabljenih snovi. Navedejo se vse snovi, ki se v proizvodnem postopku lahko izgubijo; navedejo se vsi presežki; (b) opis različnih stopenj proizvodnje z informacijami o operativnih pogojih postopka, in sicer v obliki besedilnega opisa in diagrama poteka postopka; (c) v primeru neprekinjene proizvodnje vse podrobnosti o sprejetih previdnostnih ukrepih za zagotovitev homogenosti končnega zdravila. Zagotovijo se informacije o tem, kako je opredeljena serija (npr. izrazi se s časovnim obdobjem ali količino zdravila, lahko tudi v razponih); (d) seznam medprocesnih kontrol, ki vključuje stopnjo proizvodnje, na kateri se izvedejo, in merila za sprejemljivost; (e) eksperimentalne študije, ki potrjujejo proizvodni postopek, in po potrebi shemo postopka potrditve za serije obsega proizvodnje; (f) pri sterilnih zdravilih, kadar se uporabljajo nefarmakopejski sterilizacijski pogoji, podatke o uporabljenih postopkih sterilizacije in/ali aseptičnih postopkih.

II.2C Proizvodnja in kontrola vhodnih snovi

(1) V tej točki ‚vhodne snovi‘ pomenijo učinkovine, pomožne snovi in ovojnino (stično ovojnino s sistemom zapiranja, in če je to ustrezno, zunanjo ovojnino ter katero koli dozirno napravo, priloženo zdravilu za uporabo v veterinarski medicini).

(2) V dokumentaciji se navedejo specifikacije in informacije o preskusih, ki se izvajajo za nadzor kakovosti vseh serij vhodnih snovi.

(3) Rutinski preskusi, ki se izvajajo za vhodne snovi, se izvajajo enako, kot je navedeno v dokumentaciji.

(4) Kadar je Evropski direktorat za kakovost zdravil in zdravstvenega varstva za vhodno snov, učinkovino ali pomožno snov že izdal potrdilo o ustreznosti, je navedeno potrdilo sklic na ustrezno monografijo Evropske farmakopeje.

(5) V primeru sklica na potrdilo o ustreznosti proizvajalec pisno zagotovi predlagatelju, da se proizvodni postopek ni spremenil, odkar je Evropski direktorat za kakovost zdravil in zdravstvenega varstva izdal potrdilo o ustreznosti. Če je v potrdilu izpolnjeno in podpisano polje ‚okence o dostopu‘, se navedena zahteva šteje za izpolnjeno, ne da bi bilo potrebno dodatno zagotovilo.

(6) Za vhodne snovi se predložijo potrdila o analizi, da se dokaže skladnost z opredeljenimi specifikacijami.

II.2C1 Učinkovine

(1) Zahtevani podatki se predložijo na enega od treh načinov, opredeljenih v točkah 2 do 4.

(2) Predložijo se navedeni podatki: (a) informacije o identiteti in strukturi učinkovine ter seznam njenih fizikalno-kemijskih in drugih pomembnih lastnosti, zlasti fizikalno-kemijskih lastnosti, ki lahko vplivajo na varnost in učinkovitost učinkovine. Kadar je to ustrezno, dokazi o molekulski strukturi vključujejo shematično aminokislinsko zaporedje in relativno molekulsko maso; (b) informacije o proizvodnem postopku vključujejo opis proizvodnega postopka učinkovine, ki je zaveza predlagatelja za proizvodnjo učinkovine. Navede se seznam vseh snovi, potrebnih za proizvodnjo učinkovin, in opredeli, kje v postopku se posamezne snovi uporabljajo. Predložijo se informacije o kakovosti in nadzoru navedenih snovi. Navedejo se informacije, ki dokazujejo, da snovi izpolnjujejo standarde, ustrezne za njihovo predvideno uporabo; (c) informacije o nadzoru kakovosti vključujejo preskuse (vključno z merili za sprejemljivost), izvedene za vsak kritičen korak, informacije o kakovosti in kontroli intermediatov ter študije potrditve postopka in/ali ocenjevanja, kot je ustrezno. Po potrebi vključujejo tudi podatke o potrditvi analitskih metod, ki se uporabljajo za učinkovino; (d) v informacijah o nečistočah se navedejo predvidene nečistoče ter ravni in narava ugotovljenih nečistoč. Kadar je to ustrezno, se navedejo tudi informacije o varnosti navedenih nečistoč.

(3) Glavni dosje o učinkovini Za nebiološko učinkovino lahko predlagatelj uredi, da njen proizvajalec informacije o učinkovini iz točke 2 predloži neposredno pristojnim organom kot glavni dosje o učinkovini. V tem primeru proizvajalec učinkovine predlagatelju zagotovi vse podatke (predlagateljev del glavnega dosjeja o učinkovini), ki bi jih ta lahko potreboval pri prevzemanju odgovornosti za zdravilo za uporabo v veterinarski medicini. Kopija podatkov, ki jih proizvajalec učinkovine zagotovi predlagatelju, se vključi v dokumentacijo zdravila. Proizvajalec učinkovine predlagatelju pisno potrdi, da zagotavlja konsistentnost med serijami ter da ne bo spreminjal proizvodnega postopka ali specifikacij brez obvestila predlagatelju.

(4) Potrdilo o ustreznosti, ki ga izda Evropski direktorat za kakovost zdravil in zdravstvenega varstva Predložijo se potrdilo o ustreznosti in vsi dodatni podatki, pomembni za farmacevtsko obliko, ki ni zajeta v potrdilu o ustreznosti.

II.2C1.1 Učinkovine, navedene v farmakopejah

(1) Za učinkovine, ki izpolnjujejo zahteve Evropske farmakopeje, ali, v nasprotnem primeru, farmakopeje ene od držav članic, se šteje, da v zadostni meri izpolnjujejo pogoje iz člena 8. V tem primeru se opis analitskih metod in postopkov v vsakem ustreznem oddelku nadomesti z ustreznim sklicem na zadevno farmakopejo.

(2) Kadar specifikacija iz monografije Evropske farmakopeje ali nacionalne farmakopeje države članice ne zadostuje za zagotovitev kakovosti snovi, lahko pristojni organi od predlagatelja zahtevajo ustreznejše specifikacije, vključno z merili za sprejemljivost za specifične nečistoče, določenimi s potrjenimi postopki preskušanja.

(3) Pristojni organi obvestijo organe, odgovorne za zadevno farmakopejo. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom organom zadevne farmakopeje predloži podatke o domnevnih pomanjkljivostih in dodatnih uporabljenih specifikacijah.

II.2C1.2 Učinkovine, ki niso navedene v farmakopejah

(1) Učinkovine, ki niso navedene v nobeni farmakopeji, se opišejo v obliki monografije po naslednjih poglavjih: (a) ime sestavine, ki izpolnjuje zahteve iz točke 2 dela II.2A1, se dopolni z morebitno blagovno ali znanstveno sopomenko; (b) opredelitev snovi, opisane v podobni obliki, kot se uporablja v Evropski farmakopeji, spremljajo vse potrebne utemeljitve, zlasti glede molekulske strukture. Kadar se snovi lahko opišejo le z načinom proizvodnje, je opis dovolj podroben, da se lahko opredeli snov s konstantno sestavo in konstantnimi učinki; (c) metode identifikacije se lahko opišejo v obliki celotnih tehnik, kot se uporabljajo za proizvodnjo snovi, ter v obliki preskusov, ki jih je treba izvajati rutinsko; (d) preskusi čistosti se opišejo za vsako posamezno predvidljivo nečistočo, zlasti za tiste, ki imajo lahko škodljiv učinek, in po potrebi tiste, ki bi v kombinaciji snovi, na katere se vloga nanaša, lahko imele škodljiv učinek na stabilnost zdravila ali bi lahko popačile analitske rezultate; (e) opišejo se preskusi in merila za sprejemljivost kontrolnih parametrov, pomembnih za končno zdravilo, kot je sterilnost, po potrebi pa se potrdijo tudi metode; (f) pri kompleksnih snoveh rastlinskega ali živalskega izvora se razlikuje med primeri, ko je zaradi farmakoloških učinkov potrebna kemijska, fizikalna ali biološka kontrola glavnih komponent, in primeri, ko snovi vsebujejo eno ali več skupin učinkovin s podobnim delovanjem, za katere se lahko sprejme enotna metoda analize

(2) Z navedenimi podatki se dokaže, da je predlagani sklop postopkov preskušanja zadosten za nadzor kakovosti učinkovine iz opredeljenega vira.

II.2C1.3. Fizikalno-kemijske lastnosti, ki lahko vplivajo na biološko uporabnost

Kot del splošnega opisa učinkovin se, če je od njih odvisna biološka uporabnost zdravila za uporabo v veterinarski medicini, predložijo naslednji podatki o učinkovinah:

(a) kristalinična oblika in topnost,

(b) velikost delcev,

(c) stopnja vsebnosti vlage,

(d) porazdelitveni koeficient olje/voda,

(e) vrednosti pK/pH.

Točke (a) do (c) se ne uporabljajo za snovi, ki se uporabljajo samo v raztopinah.

II.2C2 Pomožne snovi

(1) Za pomožne snovi, ki izpolnjujejo zahteve Evropske farmakopeje, ali, v nasprotnem primeru, farmakopeje ene od držav članic, se šteje, da v zadostni meri izpolnjujejo pogoje iz člena 8. V tem primeru se opis analitskih metod in postopkov v vsakem ustreznem oddelku nadomesti z ustreznim sklicem na zadevno farmakopejo. Po potrebi zahteve monografije dopolnjujejo dodatni preskusi za kontrolo parametrov, kot so velikost delcev, sterilnost in/ali ostanek topil.

(2) Kadar monografija farmakopeje ne obstaja, se predlaga in utemelji specifikacija. Za učinkovino se upoštevajo zahteve za specifikacije iz točk (a) do (e) dela II.2C1.2(1). Predložijo se predlagane metode in podatki o potrditvi, ki jih podpirajo.

(3) Predloži se izjava, ki potrjuje, da barvila, ki se uporabljajo v zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, izpolnjujejo zahteve iz Direktive 2009/35/ES Evropskega parlamenta in Sveta ( 3 ) , razen kadar se vloga za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom nanaša na nekatera zdravila za uporabo v veterinarski medicini za lokalno uporabo, kot so medicinski ovratniki in ušesne znamke.

(4) Predloži se izjava, ki potrjuje, da uporabljena barvila izpolnjujejo merila čistosti iz Uredbe Komisije (EU) št. 231/2012 ( 4 )

(5) Za nove pomožne snovi, tj. pomožne snovi, ki se v zdravilu za uporabo v veterinarski medicini v Uniji uporabljajo prvič ali imajo novo pot uporabe, se predložijo podatki o proizvodnji, karakterizaciji in kontrolah ter sklici v podporo podatkom o klinični in neklinični varnosti. Za barvila se izjave o skladnosti iz točk 3 in 4 štejejo za zadostne.

II.2C3 Ovojnina (vsebniki in njihovi sistemi zapiranja)

II.2C3.1 Učinkovina

(1) Predložijo se informacije o vsebniku za učinkovino in njegovem sistemu zapiranja, vključno z identiteto vsake stične ovojnine in njenimi specifikacijami. Raven zahtevanih informacij je določena na podlagi fizikalnega stanja učinkovine (tekoče, trdno).

(2) Kadar je predloženo potrdilo o ustreznosti učinkovine iz predlaganega vira in sta v njem opredeljena vsebnik in njegov sistem zapiranja, se lahko podrobne informacije o vsebniku in njegovem sistemu zapiranja za učinkovino iz navedenega vira nadomestijo s sklicem na veljavno potrdilo o ustreznosti.

(3) Kadar je predložen glavni dosje o učinkovini iz predlaganega vira ter sta v njem opredeljena vsebnik in njegov sistem zapiranja, se lahko podrobne informacije o vsebniku in njegovem sistemu zapiranja za učnkovino iz navedenega vira nadomestijo s sklicem na glavni dosje o učinkovini.

II.2C3.2 Končno zdravilo

(1) Predložijo se informacije o vsebniku in njegovem sistemu zapiranja ter kateri koli napravi za končno zdravilo, vključno z identiteto vsake stične ovojnine in njenimi specifikacijami. Raven zahtevanih informacij je določena na podlagi poti uporabe zdravila za uporabo v veterinarski medicini in fizikalnega stanja farmacevtske oblike (tekoče, trdno).

(2) Kadar monografija farmakopeje ne obstaja, se za ovojnine predlaga in utemelji specifikacija.

(3) Za ovojnine, ki se v Uniji uporabljajo prvič in so v stiku z zdravilom, se predložijo informacije o njihovi sestavi, proizvodnji in varnosti.

II.2C4 Snovi biološkega izvora

(1) Predložijo se informacije o izvoru, predelavi, karakterizaciji in nadzoru vseh snovi biološkega izvora (človeškega, živalskega, rastlinskega ali iz mikroorganizmov), uporabljenih pri proizvodnji zdravil za uporabo v veterinarski medicini, vključno s podatki o virusni varnosti, v skladu z zadevnimi smernicami.

(2) Priloži se dokumentacija, ki dokazuje, da so materiali, ki izvirajo iz živalskih vrst, pri katerih lahko pride do prenosa transmisivnih spongiformnih encefalopatij, skladni z Navodili o zmanjšanju tveganja prenosa povzročiteljev živalske spongiformne encefalopatije z zdravili za uporabo v humani in veterinarski medicini ter z ustrezno monografijo Evropske farmakopeje. Kot dokaz o skladnosti se lahko uporabi potrdilo o ustreznosti, ki ga je izdal Evropski direktorat za kakovost zdravil in zdravstvenega varstva, s sklicem na ustrezno monografijo Evropske farmakopeje.

II.2D Kontrolni preskusi, ki se izvajajo za izolirane intermediate med proizvodnim postopkom

(1) V tem oddelku ‚izolirani intermediati‘ pomenijo delno predelano snov, ki se lahko shrani za določen čas in za katero se uporabijo še dodatni koraki predelave, preden postane končno zdravilo.

(2) Za vsak intermediat se določi specifikacija, po potrebi pa se tudi opišejo in potrdijo analitske metode.

(3) Predložijo se informacije o primarni ovojnini vmesnega proizvoda, če je drugačna od primarne ovojnine za končno zdravilo.

(4) Rok uporabnosti in pogoji shranjevanja vmesnega proizvoda se opredelijo na podlagi podatkov, ki izhajajo iz študij o stabilnosti.

II.2E Kontrolni preskusi končnega zdravila

(1) Za kontrolo končnega zdravila obsega serija končnega zdravila vse enote farmacevtske oblike, ki so izdelane iz enake začetne količine snovi in z istimi proizvodnimi postopki in/ali postopki sterilizacije. V primeru neprekinjene proizvodnje se lahko velikost serije izrazi s časovnim obdobjem ali količino zdravila, lahko pa se izrazi tudi v razponih.

(2) Navedejo se preskusi, ki se izvedejo za končno zdravilo. Predloži se utemeljitev predlagane specifikacije. Navede in utemelji se pogostost preskusov, ki se ne izvajajo rutinsko. Navedejo se merila za sprejemljivost za sproščanje.

(3) Dokumentacija vključuje podrobne podatke o kontrolnih preskusih končnega zdravila pri sproščanju in o njihovi potrditvi. Predložijo se v skladu z naslednjimi zahtevami.

(4) Če se uporabljajo drugi postopki preskušanja in merila za sprejemljivost, kot so navedeni v ustreznih monografijah in splošnih poglavjih Evropske farmakopeje ali, v nasprotnem primeru, v farmakopeji države članice, se navedeni postopki in merila utemeljijo s predložitvijo dokaza, da bi končno zdravilo, če bi bilo preskušeno v skladu z navedenimi monografijami, izpolnjevalo zahteve glede kakovosti iz farmakopeje za zadevno farmacevtsko obliko.

II.2E1 Splošne značilnosti končnega zdravila

(1) Nekateri preskusi splošnih značilnosti zdravila se vedno vključijo med preskuse končnega zdravila. Navedeni preskusi se, kadar je to ustrezno, nanašajo na kontrolo povprečnih mas/volumnov in največjih odstopanj, mehanske ali fizikalne preskuse, videz ter fizikalne lastnosti, kot je pH ali velikost delcev. Predlagatelj za vsako od navedenih značilnosti opredeli standarde in merila za sprejemljivost.

(2) Kadar pogoji preskušanja, kadar je to ustrezno, uporabljena oprema/naprave, in standardi niso podani v Evropski farmakopeji ali farmakopeji države članice, se dovolj podrobno opišejo; enako velja v primerih, kadar se ne uporabljajo predpisane metode iz teh farmakopej.

II.2E2 Identifikacija in določanje vsebnosti učinkovin

(1) Identifikacija in določanje vsebnosti učinkovin se izvedeta na reprezentativnem vzorcu proizvodne serije ali na več enotah odmerka, ki se analizirajo posamično.

(2) Pri proizvodnji najvišja dopustna meja odstopanja vsebnosti učinkovine v končnem zdravilu ne presega ± 5 %, razen če za to obstaja ustrezna utemeljitev.

(3) V nekaterih primerih izrazito kompleksnih mešanic in kadar bi bila zaradi številnih učinkovin ali zaradi zelo nizkih vsebnosti za določanje vsebnosti učinkovin potrebna zapletena raziskava, ki bi jo bilo težko izvesti za vsako proizvodno serijo posebej, se lahko izpusti določanje vsebnosti ene ali več učinkovin v končnem zdravilu pod izrecnim pogojem, da se to določanje izvede na vmesnih stopnjah proizvodnega postopka. Navedena poenostavljena tehnika se ne sme razširiti na karakterizacijo zadevnih učinkovin. Dopolni se z metodo kvantitativnega vrednotenja, kar pristojnemu organu omogoča, da preveri skladnost zdravila s specifikacijo po tem, ko je zdravilo že dano v promet.

(4) Biološka analiza in vivo ali in vitro je obvezna, kadar fizikalno-kemijske metode ne morejo zagotoviti ustreznih informacij o kakovosti zdravila. Taka analiza, kadar je le mogoče, vključuje referenčne snovi in statistično analizo, ki omogoča izračunavanje mej zaupanja. Kadar se ti preskusi ne morejo izvesti na končnem zdravilu, se lahko opravijo na vmesni stopnji, in sicer čim pozneje v proizvodnem postopku.

(5) Navedejo se najvišje dopustne ravni posameznih in vseh razgradnih produktov neposredno po proizvodnji. Predloži se obrazložitev te vključitve razgradnih produktov v specifikacijo ali njihove izključitve iz nje.

II.2E3 Identifikacija in določanje vsebnosti komponent pomožnih snovi

Za vsak posamezni protimikrobni konzervans in vsako pomožno snov, ki lahko vpliva na biološko uporabnost učinkovine, sta obvezna identifikacijski preskus ter preskus zgornje in spodnje meje, razen če biološko uporabnost potrjujejo drugi ustrezni preskusi. Identifikacijski preskus in preskus zgornje meje sta obvezna tudi za vse antioksidante in vse pomožne snovi, ki lahko škodljivo vplivajo na fiziološke funkcije, za antioksidante pa je obvezen tudi preskus spodnje meje ob sproščanju.

II.2E4 Mikrobiološke kontrole

V analitske podrobne podatke se vključijo podrobni podatki o mikrobioloških preskusih, kot so preskusi sterilnosti in bakterijskih endotoksinov, kadar se ti preskusi izvajajo rutinsko, da se preveri kakovost zdravila.

II.2E5 Konsistentnost med serijami

Za zagotovitev konsistentne kakovosti zdravila med serijami in za dokaz skladnosti s specifikacijo se predložijo podatki o serijah z rezultati za vse preskuse, na splošno izvedene na [3] serijah, proizvedenih na predlaganih mestih proizvodnje, v skladu z opisanim proizvodnim postopkom.

II.2E6 Druge kontrole

Opravi se kontrola vseh drugih preskusov, ki se štejejo za potrebne za potrditev kakovosti zdravila.

II.2F Preskus stabilnosti

II.2F1 Učinkovine

(1) Določijo se obdobje ponovnega preskušanja in pogoji shranjevanja učinkovine, razen kadar proizvajalec končnega zdravila v celoti ponovno preskusi učinkovino neposredno pred njeno uporabo pri proizvodnji končnega zdravila.

(2) Predložijo se podatki o stabilnosti, da se dokaže, kako se kakovost učinkovine pod vplivom različnih okoljskih dejavnikov s časom spreminja, ter da se podprejo opredeljeno obdobje ponovnega preskušanja in pogoji shranjevanja, če je to ustrezno. Skupaj s podrobnimi rezultati se predložijo vrsta izvedenih študij o stabilnosti, uporabljeni protokoli, uporabljeni analitski postopki in njihova potrditev.

(3) Kadar je za učinkovino na voljo potrdilo o ustreznosti iz predlaganega vira in so v njem opredeljeni obdobje ponovnega preskušanja in pogoji shranjevanja, se lahko podatki o stabilnosti za učinkovino iz navedenega vira nadomestijo s sklicem na veljavno potrdilo o ustreznosti.

(4) Kadar je predložen glavni dosje o učinkovini iz predlaganega vira in so v njem navedeni podatki o stabilnosti, se lahko podrobne informacije o stabilnosti za učinkovino iz navedenega vira nadomestijo s sklicem na veljavni glavni dosje o učinkovini.

II.2F2 Končno zdravilo

(1) Opišejo se raziskave, na podlagi katerih so bili določeni rok uporabnosti, priporočeni pogoji shranjevanja in specifikacije ob izteku roka uporabnosti, ki jih predlaga predlagatelj.

(2) Skupaj s podrobnimi rezultati se predložijo vrsta izvedenih študij o stabilnosti, uporabljeni protokoli, uporabljeni analitski postopki in njihova potrditev.

(3) Kadar je v zvezi s končnim zdravilom potrebna rekonstitucija ali razredčitev pred dajanjem zdravila, se zahtevajo podatki o predlaganem roku uporabnosti za rekonstituirano/razredčeno zdravilo in specifikacija za tako zdravilo, ki jih podpirajo ustrezni podatki o stabilnosti.

(4) Za vsebnike z več odmerki se po potrebi predložijo podatki o stabilnosti, ki utemeljujejo rok uporabnosti zdravila po tem, ko je zamašek prvič predrt ali odprt, določijo pa se tudi specifikacije po odprtju.

(5) Kadar je možno, da bodo v končnem zdravilu nastali razgradni produkti, predlagatelj navede te produkte ter uporabljene metode identifikacije in postopke preskušanja.

(6) Kadar podatki o stabilnosti kažejo zmanjšanje pri določanju vsebnosti učinkovine pri shranjevanju, opis kontrolnih preskusov končnega zdravila, kadar je to ustrezno, vsebuje kemijske in po potrebi toksikološko-farmakološke raziskave sprememb, do katerih je prišlo v tej snovi, in po možnosti še karakterizacijo in/ali določitev vsebnosti razgradnih produktov.

(7) Navede in utemelji se najvišja dopustna raven posameznih in vseh razgradnih produktov ob izteku roka uporabnosti.

(8) Na podlagi rezultatov preskusov stabilnosti se navedejo in utemeljijo preskusi in njihova merila za sprejemljivost, ki se izvedejo za končna zdravila do roka uporabnosti.

(9) Sklepne ugotovitve vsebujejo rezultate analiz, ki utemeljujejo predlagani rok uporabnosti, in če je to ustrezno, rok uporabnosti po odprtju v priporočenih pogojih shranjevanja.

(10) Poleg tega se za zdravila za uporabo v veterinarski medicini, namenjena vključitvi v krmo, predložijo informacije o stabilnosti in predlaganem roku uporabnosti po vključitvi v krmo. Predloži se tudi specifikacija za medicirano krmo, proizvedeno z uporabo navedenih zdravil za uporabo v veterinarski medicini v skladu s priporočenimi navodili za uporabo.

II.2G Druge informacije

V tej točki se lahko v dokumentacijo vključijo informacije o kakovosti zdravila za uporabo v veterinarski medicini, ki niso zajete drugje v tem delu.

II.3 Del 3: Dokumentacija o varnosti (preskusi varnosti in ostankov)

(1) Vsako poročilo o študiji vključuje: (a) kopijo načrta študije (protokola), (b) izjavo o upoštevanju dobre laboratorijske prakse, kadar je to ustrezno, (c) opis uporabljenih metod, naprav in materialov, (d) opis in utemeljitev sistema preskusa, (e) opis dobljenih rezultatov, ki je dovolj podroben, da omogoči neodvisno kritično oceno rezultatov neodvisno od razlage avtorja, (f) statistično analizo rezultatov, kadar je to ustrezno, (g) razpravo o rezultatih s pripombami o ugotovljenih ali neugotovljenih ravneh učinka in o nenavadnih ugotovitvah, (h) ime laboratorija, (i) ime vodje študije, (j) podpis in datum, (k) kraj in obdobje, v katerem je študija potekala, (l) legendo za okrajšave in oznake, ne glede na to, ali so mednarodno sprejete ali ne, (m) opis matematičnih in statističnih postopkov.

(2) Objavljene študije se lahko sprejmejo, če vsebujejo dovolj podatkov in dovolj podrobnosti, da omogočajo neodvisno oceno. Eksperimentalne tehnike se opišejo dovolj podrobno, da jih je mogoče obnoviti, raziskovalec pa dokaže njihovo veljavnost. Povzetki študij, za katere podrobna poročila niso na voljo, se ne sprejmejo kot veljavna dokumentacija. Kadar je bila snov že ocenjena za določitev mejne vrednosti ostankov (v nadaljnjem besedilu: MRL) za izpolnitev nekaterih varnostnih zahtev, se lahko navede sklic na evropska javna poročila o oceni mejne vrednosti ostankov (v nadaljnjem besedilu: poročilo o oceni MRL). Kadar je naveden sklic na poročilo o oceni MRL, ni treba predložiti študij, ki so bile že ocenjene kot del ocene MRL; predložijo se le nove študije, ki za oceno MRL niso bile na voljo. Če način izpostavljenosti (na primer za uporabnika) ni enak načinu, ki se uporablja v skladu z Uredbo Komisije (EU) 2018/782 ( 5 ) , so lahko potrebne nove študije.

II.3A Preskusi varnosti

(1) Dokumentacija o varnosti je ustrezna za oceno: (a) morebitne toksičnosti zdravila za uporabo v veterinarski medicini ter vseh nevarnih ali neželenih učinkov pri ciljnih vrstah, ki se lahko pojavijo pri predlaganih pogojih uporabe; (b) morebitnih tveganj, ki so lahko posledica izpostavljenosti ljudi zdravilu za uporabo v veterinarski medicini, na primer med dajanjem zdravila živali; (c) morebitnih tveganj za okolje, ki so posledica uporabe zdravila za uporabo v veterinarski medicini.

(2) V nekaterih primerih je morda treba testirati metabolite izhodne spojine, če gre za problematične ostanke.

(3) Pomožna snov, ki se v zdravilu za uporabo v veterinarski medicini uporablja prvič ali ima novo pot uporabe, se obravnava enako kot učinkovina.

II.3A1 Natančna identifikacija zdravila in njegovih učinkovin

(a) Mednarodno nelastniško ime (INN);

(b) Mednarodna zveza za čisto in uporabno kemijo (IUPAC);

(c) številka Službe za izvlečke o kemikalijah (CAS);

(d) terapevtska, farmakološka in kemijska klasifikacija;

(e) sopomenke in okrajšave;

(f) strukturna formula;

(g) molekulska formula;

(h) molekulska masa;

(i) stopnja čistosti;

(j) kvalitativna in kvantitativna sestava nečistoč;

(k) opis fizikalnih lastnosti: (i) tališče, (ii) vrelišče, (iii) parni tlak, (iv) topnost v vodi in organskih topilih, izražena v g/l, z navedbo temperature, (v) gostota, (vi) lom svetlobe, optična rotacija itd.;

(l) formulacija zdravila.

II.3A2 Farmakologija

(1) Farmakološke študije so poglavitnega pomena za razumevanje mehanizmov, iz katerih izhajajo terapevtski učinki zdravila za uporabo v veterinarski medicini, zato se vključijo farmakološke študije, ki so bile izvedene za poskusno in ciljno živalsko vrsto. Če je to ustrezno, se lahko navedejo sklici na študije, predložene v delu 4 dokumentacije.

(2) Kadar ima zdravilo za uporabo v veterinarski medicini farmakološke učinke brez toksičnega odziva ali v odmerkih, ki so nižji od tistih, pri katerih se izzove toksičnost, se navedeni farmakološki učinki upoštevajo pri oceni varnosti zdravila za uporabo v veterinarski medicini za uporabnika.

(3) Pred zbiranjem dokumentacije o varnosti se pridobijo podatki o farmakoloških raziskavah v zvezi z laboratorijskimi živalmi ter vse ustrezne informacije, pridobljene med kliničnimi študijami v zvezi s ciljnimi živalmi.

II.3A2.1 Farmakodinamika

Za pomoč pri razumevanju morebitnih škodljivih učinkov pri študijah na živalih se predložijo informacije o mehanizmu delovanja učinkovin ter informacije o primarnih in sekundarnih farmakodinamičnih učinkih. Podrobno poročanje o farmakodinamičnih lastnostih v zvezi s terapevtskim učinkom se zagotovi v delu 4A dokumentacije.

II.3A2.2 Farmakokinetika

Predložijo se podatki o usodi učinkovine in njenih metabolitov pri laboratorijskih živalih, ki zajemajo absorpcijo, porazdelitev, metabolizem in izločanje (ADME). Podatki zajemajo ugotovitve glede odmerka/učinka v farmakoloških in toksikoloških študijah za določitev ustrezne izpostavljenosti.

II.3A3 Toksikologija

(1) Pri pripravi dokumentacije o toksikologiji se upoštevajo smernice, ki jih objavi Agencija, o splošnem pristopu k preskušanju in smernice o določenih študijah. Na splošno se toksikološke študije izvajajo z učinkovinami in ne s formuliranim zdravilom, razen če se izrecno zahteva drugače.

(2) Študije na živalih se izvajajo za uveljavljene seve laboratorijskih živali, za katere so (po možnosti) na voljo podatki iz preteklosti.

(3) Toksičnost enkratnega odmerka Študije toksičnosti enkratnih odmerkov se lahko uporabijo za napoved: (a) mogočih učinkov akutnega prevelikega odmerjanja na ciljno vrsto, (b) mogočih učinkov po nenamerni uporabi pri ljudeh, (c) odmerkov, ki se lahko koristno uporabijo v študijah o ponovljenih odmerkih. Študije toksičnosti enkratnih odmerkov navajajo akutne toksične učinke snovi, čas njihovega nastopa in čas nastopa remisije. Študije, ki se izvedejo, se izberejo za zagotavljanje informacij o varnosti za uporabnika, npr. če se pričakuje, da bo uporabnik zdravila za uporabo v veterinarski medicini znatno izpostavljen z vdihavanjem ali prek kože, se ti načini izpostavljenosti preučijo.

(4) Toksičnost pri ponovljenih odmerkih Preskusi toksičnosti pri ponovljenih odmerkih so namenjeni odkrivanju fizioloških in/ali patoloških sprememb, ki jih povzroča ponavljajoče dajanje učinkovine ali kombinacije učinkovin, ki se preučujejo, ter določanju povezav med navedenimi spremembami in odmerki. Običajno zadostuje študija toksičnosti pri ponovljenih odmerkih za eno vrsto poskusnih živali. Ta študija se lahko nadomesti s študijo, ki se izvede za ciljne živali. Pogostost in pot uporabe ter trajanje študije se izberejo glede na predlagane pogoje klinične uporabe in/ali izpostavljenost uporabnika. Predlagatelj navede razloge za obseg in trajanje študij ter izbrane odmerke.

(5) Toleranca pri ciljni vrsti Predloži se povzetek vseh znakov netolerance, ugotovljenih med študijami za ciljno vrsto, ki so bile izvedene (običajno s končno formulacijo) v skladu z zahtevami iz dela II.4A4 (Toleranca pri ciljni živalski vrsti). Navedejo se zadevne študije, odmerki, pri katerih se je pojavila netoleranca, ter zadevne vrste in pasme. Navedejo se tudi podatki o morebitnih nepričakovanih fizioloških spremembah. V del 4 dokumentacije se vključijo celotna poročila o navedenih študijah.

(6) Reproduktivna toksičnost, vključno z razvojno toksičnostjo Študija o učinkih na razmnoževanje Za zdravila, namenjena uporabi pri plemenskih živalih, se predložijo študije o reproduktivni varnosti v skladu s smernicami VICH GL43. Za oceno učinkov na uporabnika se študije o reproduktivni toksičnosti za laboratorijske živali ne pričakujejo.

(7) Študija o razvojni toksičnosti Za oceno učinkov pri ciljni živalski vrsti niso potrebne študije o razvojni toksičnosti za zdravila, namenjena le uporabi pri neplemenskih živalih. Za druga zdravila se izvede študija o razvojni toksičnosti pri vsaj eni vrsti, ki je lahko ciljna vrsta. Če se študija izvede za ciljno vrsto, se tukaj predloži povzetek, celotno poročilo o študiji pa se vključi v del 4 dokumentacije. Za oceno varnosti za uporabnika se v vseh primerih, kadar se lahko pričakuje znatna izpostavljenost uporabnika, izvede standardno preskušanje razvojne toksičnosti v skladu s standardnimi preskusi na podlagi uveljavljenih smernic (vključno s smernicami VICH GL32 in preskusi OECD).

(8) Genotoksičnost Preskusi genotoksičnosti se izvedejo, da se ugotovijo spremembe, ki jih snov lahko povzroča na genskem materialu celic. Za vsako snov, ki naj bi bila prvič vključena v zdravilo za uporabo v veterinarski medicini, se ocenijo njene genotoksične lastnosti. Za učinkovine se izvede standardni sklop preskusov genotoksičnosti v skladu s standardnimi preskusi na podlagi uveljavljenih smernic (vključno s smernicami VICH GL23 in preskusi OECD).

(9) Rakotvornost Pri odločitvi o tem, ali so potrebni preskusi rakotvornosti, se upoštevajo rezultati preskusov genotoksičnosti, odnosi med strukturo in aktivnostjo ter ugotovitve preskusov toksičnosti pri ponovljenih odmerkih, ki lahko kažejo na možnost hiperplastičnih/neoplastičnih sprememb. Upoštevajo se vsi znani mehanizmi toksičnosti, ki so specifični za vrsto, ter vse razlike v metabolizmu poskusne vrste, ciljne živalske vrste in ljudi. Preskušanje rakotvornosti se izvede v skladu s standardnimi preskusi na podlagi uveljavljenih smernic (vključno s smernicami VICH GL28 in preskusi OECD).

(10) Izjeme Kadar je zdravilo za uporabo v veterinarski medicini namenjeno lokalni uporabi, se pri ciljni živalski vrsti preuči sistemska absorpcija. Če je dokazano, da je sistemska absorpcija zanemarljiva, se lahko preskusi toksičnosti pri ponovljenih odmerkih, preskusi reproduktivne in razvojne toksičnosti ter preskusi rakotvornosti izpustijo, razen če: (a) se lahko pod predvidenimi pogoji uporabe pričakuje, da žival zdravilo za uporabo v veterinarski medicini zaužije oralno, ali (b) se pod predvidenimi pogoji uporabe pričakuje, da je uporabnik zdravila za uporabo v veterinarski medicini zdravilu izpostavljen oralno.

II.3A4 Druge zahteve

II.3A.4.1 Posebne študije

Za določene skupine snovi ali če se v študijah s ponovljenim odmerkom pri živalih pojavijo spremembe v opaženih učinkih, ki nakazujejo na primer imunotoksičnost, nevrotoksičnost ali motnjo hormonske funkcije, se zahtevajo nadaljnji preskusi, kot so študije o senzibilizaciji ali preskusi zapoznele nevrotoksičnosti. Odvisno od narave zdravila je morda treba izvesti dodatne študije za oceno mehanizma, ki povzroča toksični učinek ali lahko draži.

Za proizvode, pri katerih so lahko izpostavljeni koža ali oči, se predložijo študije o dražilnosti in senzibilizaciji. Navedene študije se izvedejo s končno formulacijo.

Pri načrtovanju teh študij in oceni njihovih rezultatov se upoštevajo najnovejša znanstvena spoznanja in uveljavljene smernice.

II.3A.4.2 Ugotovitve pri ljudeh

Predložijo se informacije o tem, ali se farmakološko aktivne snovi v zdravilu za uporabo v veterinarski medicini uporabljajo kot zdravila pri zdravljenju ljudi. Če se uporabljajo, se pripravi poročilo o vseh ugotovljenih učinkih (vključno z neželenimi učinki) pri ljudeh in vzrokih učinkov, ki so lahko pomembni za oceno varnosti zdravila za uporabo v veterinarski medicini, v poročilo pa se, kadar je to ustrezno, vključijo rezultati iz objavljenih študij; kadar se sestavine zdravila za uporabo v veterinarski medicini same kot take ne uporabljajo ali se ne uporabljajo več kot zdravila pri zdravljenju ljudi, se navedejo razlogi, če so javno dostopni.

II.3A.4.3 Razvoj odpornosti in povezano tveganje pri ljudeh

Zahteve glede podatkov, opisane v tej točki, so povezane s protibakterijskimi snovmi in se morda ne uporabljajo v celoti za druge vrste protimikrobnih snovi (in sicer protivirusna zdravila, antimikotike in antiprotozoike), čeprav se lahko načeloma zahteve upoštevajo, kadar je to ustrezno.

Za navedena zdravila so potrebni podatki o morebitnem pojavu odpornih bakterij ali determinantah odpornosti, ki so pomembne za zdravje ljudi in ki so povezane z uporabo zdravil za uporabo v veterinarski medicini. Pri tem je zlasti pomemben mehanizem razvoja in selekcije te odpornosti. Predlagatelj po potrebi predlaga ukrepe za omejitev razvoja odpornosti zaradi predvidene uporabe zdravila za uporabo v veterinarski medicini.

Podatki o odpornosti, pomembni za klinično uporabo zdravila pri ciljnih živalih, se obravnavajo v skladu z delom II.4A2. Kadar je to ustrezno, se navedejo sklici na podatke iz dela II.4A2.

(1) Pri živalih za proizvodnjo živil se ocena tveganja nanaša na: (a) prepoznavanje odpornih bakterij ali determinant odpornosti, ki bi bile lahko povezane z boleznijo ljudi (zoonotskih in/ali komenzalnih bakterij) in ki nastanejo s selekcijo zaradi uporabe protimikrobnih zdravil za uporabo v veterinarski medicini pri ciljnih živalih (prepoznavanje nevarnosti); (b) verjetnost sproščanja prepoznanih nevarnosti iz ciljne živalske vrste zaradi uporabe obravnavanega zdravila za uporabo v veterinarski medicini; (c) verjetnost poznejše izpostavljenosti ljudi prepoznanim nevarnostim s prenosom z živili ali z neposrednim stikom ter njene posledice (škodljivi učinki na zdravje) za zdravje ljudi. Navodila so na voljo v smernicah VICH GL27 in smernicah EU.

(2) Pri hišnih živalih se upoštevanje tveganja za zdravje ljudi ali javno zdravje nanaša na: (a) prepoznavanje odpornih bakterij ali determinant odpornosti, ki bi lahko bile povezane z boleznijo ljudi in ki nastanejo s selekcijo zaradi uporabe protimikrobnih zdravil za uporabo v veterinarski medicini pri ciljnih živalih; (b) oceno izpostavljenosti zoonotskim in komenzalnim bakterijam pri ciljni živalski vrsti na podlagi pogojev uporabe obravnavanega zdravila za uporabo v veterinarski medicini; (c) upoštevanje poznejše izpostavljenosti ljudi mikrobni odpornosti in njenih posledic za zdravje ljudi.

(3) Obravnava se odpornost v okolju.

II.3A5 Varnost za uporabnike

Ta oddelek vključuje oceno učinkov, ugotovljenih v delih II.3A do II.3A4, in navedene učinke povezuje z vrsto in obsegom izpostavljenosti ljudi zdravilu, da se lahko oblikujejo ustrezna opozorila za uporabnike in določijo drugi ukrepi za obvladovanje tveganja.

Varnost za uporabnike se obravnava v skladu s smernicami Odbora za zdravila za uporabo v veterinarski medicini (CVMP).

II.3A6 Ocena tveganja za okolje

(1) Ocena tveganja za okolje se izvede, da se ocenijo morebitni škodljivi učinki, ki jih ima lahko uporaba zdravila za uporabo v veterinarski medicini na okolje, in določi tveganje teh učinkov. V oceni se navedejo tudi vsi previdnostni ukrepi, ki so morda potrebni za zmanjšanje takega tveganja.

(2) Ocena zajema dve stopnji. Prva stopnja ocene je vedno obvezna. Podrobnosti ocene se predložijo v skladu s smernicami, ki jih objavi Agencija. Vključujejo morebitno izpostavljenost okolja zdravilu in stopnjo tveganja zaradi tovrstne izpostavljenosti ob upoštevanju zlasti naslednjih vidikov: (a) ciljne živalske vrste in predlaganega vzorca uporabe, (b) načina dajanja zdravila, zlasti verjetnega obsega neposrednega prehajanja zdravila v okoljske sisteme, (c) morebitnega izločanja zdravila, njegovih učinkovin ali zadevnih metabolitov v okolje prek zdravljenih živali, obstojnosti v takih izločkih, (d) odstranjevanja neuporabljenih zdravil za uporabo v veterinarski medicini ali drugih odpadnih proizvodov.

(3) Na drugi stopnji se v skladu s smernicami, ki jih objavi Agencija, izvedejo nadaljnje specifične raziskave o usodi zdravila in njegovih učinkih na določene ekosisteme. Upoštevajo se obseg izpostavljenosti okolja zdravilu in razpoložljive informacije o fizikalnih/kemijskih, farmakoloških in/ali toksikoloških lastnostih zadevnih snovi, vključno z metaboliti v primeru ugotovljenega tveganja, ki so bile pridobljene pri izvajanju drugih preskusov in preskušanj, ki jih zahteva ta uredba.

(4) Pri zdravilih, namenjenih živalim za proizvodnjo živil, se obstojne, bioakumulativne in strupene ali zelo obstojne in zelo bioakumulativne snovi razvrstijo glede na merila iz Priloge XIII k Uredbi (ES) št. 1907/2006 Evropskega parlamenta in Sveta ( 6 ) (v nadaljnjem besedilu: uredba REACH) ter ocenijo glede na objavljene smernice Agencije za ocenjevanje, koliko so snovi v zdravilih za uporabo v veterinarski medicini obstojne, bioakumulativne in strupene ter zelo obstojne in zelo bioakumulativne.

II.3B Preskusi ostankov

(1) V tej točki se uporabljajo opredelitve iz Uredbe (ES) št. 470/2009.

(2) Namen preučevanja deplecije ostankov iz užitnih tkiv ali jajc, mleka in meda (voska, če je to ustrezno), pridobljenih iz zdravljenih živali, je ugotoviti, pod katerimi pogoji in v kakšni količini lahko ostanki ostanejo v živilih, proizvedenih iz navedenih živali. Poleg tega študije omogočajo določitev karence.

(3) Za zdravila za uporabo v veterinarski medicini, namenjena uporabi pri živalih za proizvodnjo živil, se v dokumentaciji o ostankih navede naslednje: (a) v kolikšni meri in kako dolgo ostanki zdravil za uporabo v veterinarski medicini ali njihovi metaboliti ostanejo v užitnih tkivih zdravljene živali ali v mleku, jajcih in/ali medu (vosku, če je to ustrezno), ki so pridobljeni iz take živali; (b) da je mogoče določiti realistične karence, ki jih je mogoče ugotoviti pod praktičnimi pogoji kmetovanja, da se prepreči tveganje za zdravje potrošnike živil, pridobljenih iz zdravljenih živali; (c) da so analitske metode, uporabljene pri študijah o depleciji ostankov, zadostno potrjene za potrebno zagotovitev, da so predloženi podatki o ostankih primerni za podlago za določanje karence.

II.3B1 Identifikacija zdravila

Predloži se identifikacija zdravil za uporabo v veterinarski medicini, uporabljenih v preskusu, ki vključuje:

(a) sestavo,

(b) rezultate fizikalnih in kemijskih preskusov (potenca in čistost) za ustrezne serije,

(c) identifikacijo serije.

II.3B2 Deplecija ostankov (metabolizem in kinetika ostankov)

(1) Namen teh študij, pri katerih se meri hitrost deplecije ostankov iz ciljne živali po zadnjem dajanju zdravila za uporabo v veterinarski medicini, je omogočiti določitev karenc, potrebnih za zagotovitev, da v živilih, pridobljenih iz zdravljenih živali, ni ostankov, ki so lahko nevarni za potrošnike.

(2) Sporoči se trenutno stanje MRL za komponente zdravila za uporabo v veterinarski medicini pri zadevni ciljni vrsti.

(3) Ravni prisotnih ostankov se določijo z zadostno pogostostjo po tem, ko so preskusne živali prejele zadnji odmerek zdravila za uporabo v veterinarski medicini. Študije za sesalce in ptice se izvedejo v skladu s smernicami VICH GL48 in drugimi ustreznimi smernicami. Študije o ostankih v medu se izvedejo v skladu s smernicami VICH GL56, študije o depleciji pri vodnih vrstah pa v skladu s smernicami VICH GL57.

(4) Na podlagi ocene se obravnava utemeljitev za predlagano karenco.

II.3B3 Analitska metoda za ostanke

Študije o depleciji ostankov, analitske metode in njihove potrditve se izvedejo v skladu s smernicami VICH GL49.

Pri analitski metodi se upoštevajo najnovejša znanstvena in tehnična spoznanja ob predložitvi vloge.

II.4 Del 4: Dokumentacija o učinkovitosti (predklinične študije in klinična preskušanja)

II.4A Predklinične študije

Namen predkliničnih študij je preučiti varnost in učinkovitost zdravila za ciljne živali, potrebne pa so za določitev farmakološke aktivnosti, farmakokinetičnih lastnosti, odmerka in dozirnega intervala, odpornosti (kadar je to ustrezno) ter tolerance zdravila pri ciljni živali.

II.4A1 Farmakologija

II.4A1.1 Farmakodinamika

(1) Opredelijo se farmakodinamični učinki učinkovin v zdravilu za uporabo v veterinarski medicini.

(2) Ustrezno se opišejo način delovanja in farmakološki učinki, na katerih temelji priporočena uporaba v praksi, vključno s sekundarnimi učinki (če obstajajo). Na splošno se preučijo učinki na glavne funkcije organizma. Rezultati se izrazijo kvantitativno (na primer s krivuljami odmerek-učinek in/ali krivuljami čas-učinek) in po možnosti v primerjavi s snovjo, katere aktivnost je dobro znana (kadar se trdi, da je aktivnost večja kot pri snovi, katere aktivnost je dobro znana, se prikaže razlika in dokaže njena statistična značilnost).

(3) Preučijo se vsi učinki drugih značilnosti zdravila (kot je pot uporabe ali formulacija) na farmakološko aktivnost učinkovine.

(4) Eksperimentalne tehnike, razen če gre za standardne postopke, se opišejo dovolj podrobno, da jih je mogoče obnoviti in določiti njihovo veljavnost. Eksperimentalni rezultati se jasno predstavijo; predstavijo se tudi rezultati morebitnih statističnih primerjav.

(5) Razen če so podani utemeljeni nasprotni razlogi, se preučijo tudi vse kvantitativne spremembe odzivov, ki so posledica večkratnega dajanja zdravila.

II.4A1.2 Farmakokinetika

(1) V okviru ocene varnosti za ciljne živali in učinkovitosti zdravila za uporabo v veterinarski medicini pri ciljni vrsti se zahtevajo osnovni farmakokinetični podatki o učinkovini, zlasti če se to nanaša na novo snov ali formulacijo.

(2) Cilji farmakokinetičnih študij za ciljno živalsko vrsto se lahko razdelijo na štiri glavna področja: (a) opisati osnovne farmakokinetične značilnosti (in sicer absorpcijo, porazdelitev, metabolizem in izločanje) učinkovine v formulaciji; (b) uporabiti te osnovne farmakokinetične značilnosti za preučitev razmerij med režimom odmerjanja, plazemsko koncentracijo in koncentracijo v tkivih v odvisnosti od časa ter farmakološkimi, terapevtskimi ali toksičnimi učinki; (c) kadar je to ustrezno, primerjati farmakokinetične parametre pri različnih ciljnih vrstah in preučiti mogoče razlike, povezane z vrsto, ki vplivajo na varnost za ciljne živali in učinkovitost zdravila za uporabo v veterinarski medicini; (d) kadar je to ustrezno, primerjati biološko uporabnost v podporo povezovanju informacij o varnosti in učinkovitosti med različnimi zdravili, farmacevtskimi oblikami, jakostmi ali potmi uporabe ali primerjati vpliv sprememb pri proizvodnji ali sestavi.

(3) Pri ciljni živalski vrsti so farmakokinetične študije načeloma potrebne za dopolnitev farmakodinamičnih študij za podporo določitvi varnih in učinkovitih režimov odmerjanja (pot uporabe in mesto dajanja, odmerek, dozirni interval, število dajanj itd.). Včasih so potrebne dodatne farmakokinetične študije za določitev režimov odmerjanja v skladu z nekaterimi značilnostmi populacije.

(4) Kadar se farmakokinetične študije predložijo v okviru dela 3 dokumentacije, se lahko navedejo sklici na tovrstne študije. Za fiksne kombinacije glej oddelek IV.

II.4A2 Razvoj odpornosti in s tem povezano tveganje pri živalih

(1) Za zadevna zdravila za uporabo v veterinarski medicini (na primer protimikrobna zdravila, antiparazitike) se predložijo informacije o trenutni odpornosti (če je to ustrezno) in morebitnem pojavu odpornosti, ki je klinično pomembna za navedeno indikacijo pri ciljni živalski vrsti. Po možnosti se predložijo informacije o mehanizmih odpornosti, molekulski genski osnovi odpornosti in hitrosti prenosa determinant odpornosti. Kadar je to ustrezno, se predložijo informacije o soodpornosti in navzkrižni odpornosti. Predlagatelj predlaga ukrepe za omejitev razvoja odpornosti pri klinično pomembnih organizmih v zvezi s predvideno uporabo zdravila za uporabo v veterinarski medicini.

(2) Odpornost, pomembna za tveganja za ljudi, se obravnava v skladu s točko 3 dela II.3A4. Kadar je to ustrezno, se navedejo navzkrižni sklici na podatke iz točke 3 dela II.3A4.

II.4A3 Določitev in potrditev odmerka

Zagotovijo se ustrezni podatki za utemeljitev predlaganega odmerka, dozirnega intervala, trajanja zdravljenja in intervala ponovnega zdravljenja.

Za študije, izvedene v terenskih pogojih, se predložijo ustrezne informacije, kot je navedeno v delu II.4B, razen v ustrezno utemeljenih primerih.

II.4A4 Toleranca pri ciljni živalski vrsti

Preučita se lokalna in sistemska toleranca zdravila za uporabo v veterinarski medicini pri ciljni živalski vrsti. Namen študij o varnosti za ciljne živali je opredeliti znake netolerance in določiti ustrezno mejo varnosti pri uporabi priporočenih poti uporabe. To je mogoče doseči s povečevanjem odmerka in/ali podaljševanjem trajanja zdravljenja. Poročila o študijah vključujejo podatke o vseh pričakovanih farmakoloških učinkih in vseh neželenih učinkih. Študije o varnosti za ciljne živali se izvajajo v skladu z mednarodnimi smernicami mednarodnega sodelovanja o harmonizaciji tehničnih zahtev za registracijo zdravil za uporabo v veterinarski medicini (VICH) in ustreznimi smernicami, ki jih objavi Agencija.. Informacije o varnosti za ciljno vrsto se lahko zagotovijo tudi z drugimi predkliničnimi študijami, vključno s študijami iz dela 3, in kliničnimi preskušanji ter pomembnimi informacijami iz objavljene literature. Tu se vključijo študije o razvojni toksičnosti, izvedene za ciljno živalsko vrsto, povzetek pa se predloži v delu 3 dokumentacije.

II.4B Klinična preskušanja

II.4B1 Splošna načela

(1) Klinična preskušanja se načrtujejo, izvajajo in sporočajo ob ustreznem upoštevanju mednarodnih smernic o dobri klinični praksi VICH in ustreznih smernic, ki jih objavi Agencija. Podatki, ki izhajajo iz kliničnih preskušanj, izvedenih zunaj Unije, se lahko pri oceni vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom upoštevajo le, če so dovolj reprezentativni za razmere v Uniji.

(2) Eksperimentalni podatki, kot so raziskovalna/pilotna preskušanja, ali rezultati neeksperimentalnih pristopov se potrdijo s kliničnimi preskušanji, razen če je utemeljeno drugače.

(3) Namen kliničnih preskušanj je v terenskih pogojih preučiti varnost za ciljne živali in učinkovitost zdravila za uporabo v veterinarski medicini v normalnih pogojih reje živali in/ali kot del dobre veterinarske prakse. Z njimi se dokaže učinek zdravila za uporabo v veterinarski medicini po dajanju predvideni ciljni vrsti pri uporabi predlaganega režima odmerjanja in predlaganih poteh uporabe. Preskušanje se načrtuje tako, da je v podporo indikacijam in da se pri njem upoštevajo vse kontraindikacije glede na vrsto, starost, pasmo in spol, navodila za uporabo zdravila za uporabo v veterinarski medicini ter vsi neželeni učinki, ki jih lahko ima.

(4) Vsa veterinarska klinična preskušanja se izvajajo v skladu s podrobnim protokolom preskušanja.

(5) Pri formulacijah, namenjenih uporabi v veterinarskih kliničnih preskušanjih v Uniji, se na oznaki jasno in neizbrisno navede besedilo ‚samo za uporabo v veterinarskem kliničnem preskušanju‘.

(6) Razen če je utemeljeno drugače, se klinična preskušanja izvajajo s kontrolnimi živalmi (kontrolirana klinična preskušanja). Rezultati glede učinkovitosti, dobljeni za novo zdravilo, se primerjajo z rezultati za ciljno živalsko vrsto, ki je prejela zdravilo za uporabo v veterinarski medicini, za katero je bilo izdano dovoljenje za promet v Uniji, za katero je bila dokazana sprejemljiva raven učinkovitosti in ki je bilo odobreno za predlagane indikacije za uporabo pri isti ciljni živalski vrsti, ali ki je prejela placebo ali ni bila zdravljena. Poroča se o vseh pozitivnih ali negativnih rezultatih.

(7) Pri načrtovanju protokola, analizi in ocenjevanju kliničnih preskušanj se uporabljajo uveljavljena statistična načela v skladu z ustreznimi smernicami, ki jih objavi Agencija, razen če je utemeljeno drugače.

II.4B2 Dokumentacija

II.4B2.1 Rezultati predkliničnih študij

Kadar je mogoče, se podajo podrobni podatki o rezultatih:

(a) preskusov, s katerimi se preučuje farmakološka aktivnost, vključno s preskusi, s katerimi se preučujejo farmakodinamični mehanizmi, na katerih temelji terapevtski učinek, in preskusov, s katerimi se preučuje glavni farmakokinetični profil;

(b) preskusov in raziskav odpornosti, kadar je to ustrezno;

(c) preskusov, s katerimi se preučuje varnost za ciljne živali;

(d) preskusov za določitev in potrditev odmerka (vključno z dozirnim intervalom, trajanjem zdravljenja in morebitnim intervalom ponovnega zdravljenja);

Če se med preskusi pojavijo nepričakovani rezultati, se ti rezultati podrobno opišejo. Izpustitev katerih koli takih podatkov se utemelji. V vseh poročilih o predkliničnih študijah se predložijo naslednji podrobni podatki:

(a) povzetek;

(a) protokol študije;

(b) podroben opis ciljev, načrtovanja in izvedbe z vključitvijo uporabljenih metod, naprav in materialov, podatki, kot so vrsta, starost, teža, spol, število, pasma ali sev živali, identifikacija živali, odmerek, pot uporabe in časovni razpored dajanja zdravila;

(c) statistična analiza rezultatov, če je to ustrezno;

(d) objektivna razprava o dobljenih rezultatih s sklepi o učinkovitosti zdravila za uporabo v veterinarski medicini in varnosti za ciljne živali.

II.4B2.2 Rezultati kliničnih preskušanj

Vsak raziskovalec zagotovi vse podrobne podatke pri individualnem zdravljenju kot ločeno individualno poročilo, pri skupinskem zdravljenju pa kot skupno poročilo.

Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom sprejme vse potrebne ukrepe, da zagotovi, da se originalni dokumenti, ki so podlaga za predložene podatke, hranijo vsaj pet let po tem, ko zdravilo za uporabo v veterinarski medicini ni več dovoljeno.

Pri vsakem kliničnem preskušanju se klinične ugotovitve strnejo v povzetek preskušanj in rezultatov, v katerem so navedeni predvsem:

(a) število kontrolnih in poskusnih živali, zdravljenih individualno ali skupinsko, ki so razdeljene glede na vrsto, pasmo ali sev, starost in spol;

(b) število živali, ki so bile predčasno izločene iz preskušanj, in razlogi za izločitev;

(c) za kontrolne živali podatki o tem, ali: (i) niso bile zdravljene, (ii) so prejele placebo ali (iii) so prejele drugo zdravilo za uporabo v veterinarski medicini, dovoljeno v Uniji, za katero je bila dokazana sprejemljiva raven učinkovitosti in ki je bilo odobreno za predlagane indikacije za uporabo pri isti ciljni živalski vrsti, ali (iv) so prejele isto učinkovino, ki se preskuša, v drugačni formulaciji ali po drugi poti;

(d) pogostost ugotovljenih neželenih učinkov;

(e) ugotovitve o vplivu na proizvodnost živali, kadar je to ustrezno;

(f) podatki o poskusnih živalih, pri katerih je tveganje povečano zaradi njihove starosti, načina reje ali hranjenja ali namena njihove uporabe, ali živalih, ki jih je treba posebej obravnavati zaradi njihovega fiziološkega ali patološkega stanja;

(g) statistična ocena rezultatov.

Glavni raziskovalec pripravi splošne sklepne ugotovitve o učinkovitosti zdravila za uporabo v veterinarski medicini in njegovi varnosti za ciljne živali pod predlaganimi pogoji uporabe ter predloži zlasti vse informacije o indikacijah in kontraindikacijah, odmerkih, povprečnem trajanju zdravljenja, in kadar je to ustrezno, o vseh ugotovljenih medsebojnih vplivih z drugimi zdravili za uporabo v veterinarski medicini ali krmnimi dodatki in o posebnih previdnostnih ukrepih, ki jih je treba sprejeti med zdravljenjem, ter kliničnih znakih prevelikega odmerjanja, kadar so ugotovljeni.

ODDELEK III

ZAHTEVE ZA BIOLOŠKA ZDRAVILA ZA UPORABO V VETERINARSKI MEDICINI

Brez poseganja v posebne zahteve iz zakonodaje Unije za nadzor in izkoreninjenje specifičnih nalezljivih živalskih bolezni se za biološka zdravila za uporabo v veterinarski medicini uporabljajo naslednje zahteve, razen kadar so zdravila namenjena uporabi pri nekaterih vrstah ali za posebne indikacije, kot so opredeljene v oddelkih IV in V ter v ustreznih smernicah.

ODDELEK IIIa

ZAHTEVE ZA BIOLOŠKA ZDRAVILA ZA UPORABO V VETERINARSKI MEDICINI, RAZEN ZA IMUNOLOŠKA ZDRAVILA ZA UPORABO V VETERINARSKI MEDICINI

Za biološka zdravila za uporabo v veterinarski medicini, kot so opredeljena v členu 4(6), razen za zdravila, opredeljena v členu 4(5), ali če je v oddelku IV drugače določeno, se uporabljajo naslednje zahteve.

Dovoljena je prožnost glede skladnosti z zahtevami iz tega oddelka, vendar se vsa odstopanja od zahtev iz te priloge znanstveno utemeljijo in temeljijo na posebnih lastnostih biološkega zdravila. Za določene snovi se lahko poleg zahtev iz tega oddelka zahtevajo podatki o varnosti, odvisno od narave zdravila.

IIIa.1 Del 1: Povzetek dokumentacije

Glej oddelek I.

IIIa.2 Del 2: Dokumentacija o kakovosti (fizikalno-kemijske, biološke ali mikrobiološke informacije)

IIIa.2A Opis zdravila

IIIa.2A1 Kvalitativna in kvantitativna sestava

(1) Navedeta se kvalitativna in kvantitativna sestava biološkega zdravila za uporabo v veterinarski medicini. Ta oddelek vključuje informacije o: (a) učinkovinah, (b) sestavinah pomožnih snovi ne glede na njihovo vrsto ali uporabljeno količino, vključno z adjuvanti, konzervansi, stabilizatorji, zgoščevalci, emulgatorji, barvili, snovmi za izboljšanje okusa, aromami, označevalci itd., (c) sestavi, tj. seznam vseh komponent oblike odmerka in njihovih količin na enoto (vključno z morebitnimi presežki), funkcija komponent in sklic na zadevne standarde kakovosti (npr. kompendijske monografije ali specifikacije proizvajalcev), (d) spremljajočih rekonstitucijskih topilih, (e) vrsti vsebnika in njegovega zapiranja, ki se uporabljata pri obliki odmerka ter pri vseh spremljajočih topilih za rekonstitucijo in pripomočkih, če je to ustrezno. Če pripomoček ni priložen biološkemu zdravilu za uporabo v veterinarski medicini, se predložijo ustrezne informacije o njem.

(2) Za podrobne podatke o kvantitativni sestavi vseh učinkovin in pomožnih snovi v zdravilu za uporabo v veterinarski medicini je treba glede na zadevno farmacevtsko obliko za vsako zdravilno učinkovino in pomožno snov navesti maso ali število enot biološke aktivnosti na enoto odmerka ali enoto mase ali volumna.

(3) Kadar je mogoče, se navede biološka aktivnost na enoto mase ali volumna. Uporabi se mednarodna enota biološke aktivnosti, če je opredeljena, razen če je utemeljeno drugače. Če mednarodna enota ni opredeljena, se enote biološke aktivnosti izrazijo tako, da dajejo nedvoumne informacije o aktivnosti snovi, in sicer z enotami Evropske farmakopeje, kadar je to ustrezno.

(4) ‚Običajna terminologija‘, ki se uporablja pri opisovanju sestavin bioloških zdravil za uporabo v veterinarski medicini, ne glede na uporabo drugih določb člena 8 pomeni: (a) pri snoveh, ki so navedene v Evropski farmakopeji, ali, v nasprotnem primeru, v farmakopeji ene od držav članic, glavni naslov zadevne monografije, ki bo obvezna za vse take snovi, s sklicem na zadevno farmakopejo; (b) pri drugih snoveh mednarodno nelastniško ime (INN), ki ga priporoča Svetovna zdravstvena organizacija, ki ga lahko spremlja drugo nelastniško ime, ali kadar ti imeni ne obstajata, natančno znanstveno oznako; pri snoveh, ki nimajo mednarodnega nelastniškega imena ali natančne znanstvene oznake, se v izjavi opiše, kako in iz česa so pripravljene, in kadar je to ustrezno, se dodajo še drugi ustrezni podatki; (c) pri barvilih označitev s kodo ‚E‘, ki jim je dodeljena v skladu z Direktivo 2009/35/ES.

IIIa.2A2 Razvoj zdravila

Predloži se obrazložitev, ki med drugim vključuje:

(a) izbiro sestave in izbiro sestavin, zlasti v zvezi z njihovimi predvidenimi funkcijami in koncentracijami;

(b) vključitev konservansa v sestavo se utemelji;

(c) stično ovojnino ter primernost vsebnika in njegovega sistema zapiranja, ki se uporabljajo za shranjevanje in uporabo končnega zdravila. Študija o medsebojnih vplivih med končnim zdravilom in primarno ovojnino se predloži, če obstaja možnost tveganja za take medsebojne vplive, zlasti pri pripravkih za vbrizgavanje;

(d) mikrobiološke lastnosti (mikrobiološka čistost in protimikrobna aktivnost) in navodila za uporabo;

(e) mogočo nadaljnjo ovojnino, zunanjo ovojnino, če je to ustrezno;

(f) predlagane velikosti pakiranj v zvezi s predlagano potjo uporabe, odmerjanjem in ciljno vrsto;

(g) morebitne presežke v formulaciji za zagotovitev minimalne potence ob izteku roka uporabnosti z utemeljitvijo;

(h) izbiro postopka proizvodnje učinkovine in končnega zdravila;

(i) razpravo o razlikah med proizvodnimi postopki za proizvodnjo serij, uporabljenih v kliničnih preskušanjih, in postopkom, opisanim v vlogi za pridobitev dovoljenja za promet;

(j) kadar je končnemu zdravilu priložena dozirna naprava, se dokaže točnost odmerkov;

(k) kadar je pri končnem zdravilu priporočena uporaba spremljevalnega preskusa (npr. diagnostičnega preskusa), se zagotovijo ustrezne informacije o testu.

(l) Obrazložitev se podpre z znanstvenimi podatki o razvoju zdravila.

IIIa.2A3 Karakterizacija

IIIa.2A3.1 Pojasnitev strukture in drugih značilnosti

(1) Karakterizacija biotehnološke ali biološke snovi (kar vključuje določitev fizikalno-kemijskih lastnosti, biološke aktivnosti, imunokemijskih lastnosti, čistosti in nečistoč) z ustreznimi tehnikami je potrebna, da se omogoči določitev primerne specifikacije. Zgolj sklicevanje na podatke iz literature ni sprejemljivo, razen če je drugače utemeljeno s predhodnim znanjem v zvezi s podobnimi molekulami za spremembe, pri katerih ni pomislekov glede varnosti. Ustrezna karakterizacija se izvede v fazi razvoja in po potrebi po znatnih spremembah postopka.

(2) Predložijo se vse ustrezne informacije, ki so na voljo o primarni in sekundarni strukturi ter strukturi višjega reda, vključno s posttranslacijskimi (npr. glikoforme) in drugimi modifikacijami učinkovine.

(3) Predložijo se podatki o biološki aktivnosti (in sicer posebni sposobnosti ali zmožnosti zdravila, da doseže opredeljen biološki učinek). Biološka aktivnost se običajno določi ali oceni z ustrezno, zanesljivo in kvalificirano metodo. Neobstoj take analize se utemelji. Priznano je, da se obseg podatkov o karakterizaciji med razvojem poveča.

(4) Navede se utemeljitev za izbiro metod, uporabljenih za karakterizacijo, in utemelji njihova primernost.

IIIa.2A3.2 Nečistoče

(1) Obravnavajo se s postopkom povezane nečistoče (npr. beljakovine gostiteljske celice, DNK gostiteljske celice, ostanki gojišč, kolonske izlužnine) in z izdelkom povezane nečistoče (npr. predhodne sestavine, razcepljene oblike, razgradni produkti, agregati). Predložijo se kvantitativne informacije o nečistočah, vključno z največjo količino pri največjem odmerku. Pri nekaterih s postopkom povezanih nečistočah (npr. sredstva proti penjenju), je lahko utemeljena ocena izločanja.

(2) Če se za nekatere nečistoče predložijo samo kvalitativni podatki, se to utemelji.

IIIa.2B Opis načina proizvodnje

(1) Opis načina proizvodnje, ki je priložen vlogi za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom v skladu s členom 8, se pripravi tako, da zagotavlja ustrezen opis značilnosti uporabljenih postopkov.

(2) Navedejo se imena, naslovi in odgovornosti vsakega proizvajalca, vključno s pogodbenimi izvajalci, in vsak predlagani proizvodni obrat ali objekt, vključen v proizvodnjo, preskušanje in sproščanje serij.

(3) Opis proizvodnega postopka vključuje vsaj: (a) različne stopnje proizvodnje, vključno z izdelavo učinkovine in opisom korakov čiščenja; (b) zagotovi se shematski prikaz poteka vseh zaporednih korakov, tako da je mogoče oceniti obnovljivost proizvodnega postopka in tveganja škodljivih učinkov na končna zdravila, kot je mikrobiološka kontaminacija; (c) v primeru neprekinjene proizvodnje vse podrobnosti o sprejetih previdnostnih ukrepih za zagotavljanje homogenosti in konsistentnosti vseh serij končnega zdravila. Predložijo se informacije o tem, kako je opredeljena serija, in o predlaganih velikostih komercialne serije; (d) seznam vseh snovi z ustreznimi koraki, v katerih se uporabijo, vključno s snovmi, ki jih med proizvodnjo ni mogoče reciklirati; (e) podatke o mešanju in podrobne podatke o količini vseh uporabljenih snovi, vključno s primerom za reprezentativno proizvodno serijo; (f) seznam medprocesnih kontrol, ki vključuje stopnjo proizvodnje, na kateri se izvedejo, in merila za sprejemljivost; (g) pri sterilnih zdravilih, kadar se uporabljajo nefarmakopejski sterilizacijski pogoji, podatke o uporabljenih postopkih sterilizacije in/ali aseptičnih postopkih.

(4) Za kritične korake ali kritične analize, uporabljene v proizvodnem postopku (npr. potrditev postopka sterilizacije ali aseptične obdelave ali polnjenja), se predložijo opis, dokumentacija in rezultati študij potrditve in/ali ocenjevanja, potrditev proizvodnega postopka kot celote pa se dokaže s predložitvijo rezultatov za tri zaporedne serije, proizvedene po opisanem postopku.

IIIa.2C Proizvodnja in kontrola vhodnih snovi

(1) V tej točki ‚vhodne snovi‘ pomenijo vse komponente, vključno z učinkovinami, ki so uporabljene pri proizvodnji biološkega zdravila za uporabo v veterinarski medicini. Gojišče, ki se uporablja pri proizvodnji učinkovin, se šteje za eno vhodno snov.

(2) Kvalitativna in kvantitativna sestava se predložita, kadar organi menijo, da so te informacije pomembne za kakovost končnega zdravila in za tveganja, ki jih lahko pomeni.

(3) Če se pri pripravi navedenih gojišč uporabijo snovi živalskega izvora, je treba navesti uporabljene živalske vrste in tkiva, poleg tega pa se dokaže skladnost z ustreznimi monografijami, vključno s splošnimi monografijami in splošnimi poglavji Evropske farmakopeje.

(4) Predlagatelj priloži dokumentacijo, ki dokazuje, da vhodne snovi, vključno s semenskimi materiali, celičnimi semeni, serijami serumov in drugimi materiali, ki izvirajo iz živalskih vrst, pri katerih lahko pride do prenosa transmisivne spongiformne encefalopatije in ki so pomembne pri proizvodnji zdravila za uporabo v veterinarski medicini, izpolnjujejo zahteve iz Navodil o zmanjšanju tveganja prenosa povzročiteljev živalske spongiformne encefalopatije z zdravili za uporabo v humani in veterinarski medicini ter iz ustrezne monografije Evropske farmakopeje.

(5) Kot dokaz o skladnosti se lahko uporabi potrdilo o ustreznosti, ki ga je izdal Evropski direktorat za kakovost zdravil in zdravstvenega varstva, s sklicem na ustrezno monografijo Evropske farmakopeje.

(6) Dokumentacija vključuje specifikacije, informacije o preskusih, ki se izvajajo za nadzor kakovosti vseh serij vhodnih snovi, in rezultate serije za vse uporabljene komponente ter se predloži v skladu z naslednjimi določbami.

(7) Za vhodne snovi se predložijo potrdila o analizi, da se dokaže skladnost z opredeljenimi specifikacijami.

(8) Barvilo v vseh primerih izpolnjuje zahteve iz Direktive 2009/35/ES.

(9) Uporaba antibiotikov med proizvodnjo in konzervansov je v skladu z Evropsko farmakopejo.

(10) Za nove pomožne snovi, tj. pomožne snovi, ki se v zdravilu za uporabo v veterinarski medicini v Uniji uporabljajo prvič ali imajo novo pot uporabe, se predložijo podatki o proizvodnji, karakterizaciji in kontrolah ter sklici v podporo podatkom o klinični in neklinični varnosti. Za barvila se izjave o skladnosti iz točk 3 in 4 dela II.2C2 štejejo za zadostne.

IIIa.2C1 Vhodne snovi, navedene v farmakopejah

(1) Monografije Evropske farmakopeje se uporabljajo za vse vhodne snovi, ki so v njej navedene, razen če je predložena ustrezna utemeljitev.

(2) Za druge snovi lahko vsaka država članica zahteva, da se za zdravila, ki se proizvajajo na njenem ozemlju, upošteva njena nacionalna farmakopeja.

(3) Opis analitskih metod se lahko nadomesti s podrobnim sklicem na zadevno farmakopejo.

(4) Rutinski preskusi, ki se izvajajo za vsako serijo vhodnih snovi, so taki, kot so navedeni v vlogi za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom. Če se uporabljajo preskusi, ki v farmakopeji niso navedeni, se predložijo dokazi, da vhodne snovi izpolnjujejo zahteve glede kakovosti iz navedene farmakopeje.

(5) Kadar specifikacija ali druge določbe iz monografije Evropske farmakopeje ali farmakopeje države članice morda ne zadostujejo za zagotovitev kakovosti snovi, lahko pristojni organi od predlagatelja za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom zahtevajo ustreznejše specifikacije. Domnevna nezadostnost se sporoči organom, pristojnim za zadevno farmakopejo.

IIIa.2C2 Vhodne snovi, ki niso navedene v farmakopeji

IIIa.2C2.1 Vhodne snovi biološkega izvora

(1) Kadar se pri proizvodnji zdravil za uporabo v veterinarski medicini uporabljajo izvorne snovi, kot so mikroorganizmi, tkiva rastlinskega ali živalskega izvora, celice ali tekočine (vključno s krvjo) človeškega ali živalskega izvora ali biotehnološki celični konstrukti, se opišeta in dokumentirata izvor, vključno z geografsko regijo, in zgodovina vhodnih snovi. Navedejo se izvor ter splošno zdravstveno in imunološko stanje živali, uporabljenih pri proizvodnji, ter uporabijo opredeljeni zbiri izvornih snovi.

(2) Za semenske materiale, vključno s celičnimi semeni in zbiri serumov, ter po možnosti za izvorne snovi, iz katerih izhajajo, se odsotnost naključnih snovi (bakterij, mikoplazme, gliv in virusov) dokaže v skladu z Evropsko farmakopejo.

(3) Predložijo se informacije o vseh snoveh biološkega izvora, uporabljenih na kateri koli stopnji proizvodnega postopka. Informacije vključujejo proizvodno strategijo, postopke čiščenja in inaktivacije z njihovo potrditvijo ter vse medprocesne kontrolne postopke za zagotavljanje kakovosti, varnosti in konsistentnosti med serijami končnega zdravila ter podatke o vseh preskusih kontaminacije, izvedenih za vsako serijo snovi. Navedejo se vsi posebni previdnostni ukrepi, ki so morda potrebni med shranjevanjem vhodne snovi, in po potrebi rok trajanja.

(4) Kadar se uporabljajo vhodne snovi živalskega ali človeškega izvora, se opišejo ukrepi, s katerimi se zagotavlja odsotnost naključnih snovi. Če obstaja sum o prisotnosti naključnih snovi ali se ta ugotovi, se zadevni material zavrže ali predela, da se zmanjša tveganje prisotnosti pri potrjenjem zdravljenju. Če se prisotnost ugotovi ali sumi po zdravljenju, se zadevni material uporabi le, kadar nadaljnja predelava zdravila zagotavlja, da se te snovi lahko odstranijo in/ali inaktivirajo; odstranitev in/ali inaktivacija takih naključnih snovi se dokažeta.

(5) Pri uporabi celičnih semen se dokaže, da se lastnosti celic niso spremenile vse do najvišje ravni prenosa, uporabljene pri proizvodnji.

(6) Pri gensko spremenjenih vhodnih snoveh te informacije vsebujejo podatke, kot so opis začetnih celic ali sevov, konstrukcija ekspresijskega vektorja (ime, izvor, funkcija replikona, ojačevalec promotorja ter drugi regulacijski elementi), kontrola zaporedja učinkovito vrinjene DNK ali RNK, oligonukleotidno zaporedje plazmidnega vektorja v celicah, uporabljeni plazmid za kotransfekcijo, dodani ali izbrisani geni, biološke lastnosti končnega konstrukta ter izraženi geni, število kopij in genska stabilnost.

(7) Pri zdravilih za uporabo v veterinarski medicini, ki vsebujejo gensko spremenjene organizme (GSO) ali so sestavljena iz njih, se delu vloge o kakovosti priložijo tudi dokumenti, zahtevani v skladu z Direktivo 2001/18/ES.

(8) Na zahtevo se zagotovijo vzorci biološke vhodne snovi ali reagentov, uporabljenih v postopkih preskušanja, da se pristojnemu organu omogoči izvajanje kontrolnih preskusov.

IIIa.2C2.2 Vhodne snovi nebiološkega izvora

(1) Opis v obliki monografije vključuje: (a) ime vhodne snovi, ki izpolnjuje zahteve iz točke IIIa.2A1(4), se dopolni z morebitno blagovno ali znanstveno sopomenko, (b) opis vhodne snovi v podobni obliki, kot se v Evropski farmakopeji uporablja za opis snovi, (c) funkcijo vhodne snovi, (d) metode identifikacije, (e) navedejo se vsi posebni previdnostni ukrepi, ki so morda potrebni med shranjevanjem vhodne snovi, in po potrebi rok trajanja.

IIIa.2D Kontrolni preskusi med proizvodnim postopkom

(1) Dokumentacija vključuje podrobne podatke o medprocesnih kontrolnih preskusih, ki se izvedejo na vmesnih stopnjah proizvodnje za potrditev konsistentnosti proizvodnega postopka in končnega zdravila. Za vsak kontrolni preskus se določijo specifikacije in opišejo analitske metode. Predloži se potrditev kontrolnih preskusov, razen če je utemeljeno drugače.

(2) V specifikacijah za serije učinkovin se opredelijo merila za sprejemljivost in preskusi, ki se uporabljajo za izvajanje zadostnega nadzora nad kakovostjo učinkovine. Vključi se preskus biološke aktivnosti, razen če je utemeljeno drugače. Za nečistoče se določijo zgornje meje, pri čemer se upoštevajo pomisleki glede varnosti. Opredeli se mikrobiološka kakovost učinkovine. Odsotnost naključnih snovi (bakterij, mikoplazme, gliv in virusov) se dokaže v skladu z Evropsko farmakopejo.

(3) V skladu z Direktivo 2010/63/EU in Evropsko konvencijo za zaščito vretenčarjev, ki se uporabljajo v poskusne in druge znanstvene namene, se preskusi izvajajo tako, da se uporabi najmanjše število živali in da se povzroči najmanj bolečine, trpljenja, stiske ali trajnih poškodb. Če je na voljo, se uporabi alternativni preskus in vitro , kadar se s tem nadomesti ali zmanjša uporaba živali ali zmanjša trpljenje.

IIIa.2E Kontrolni preskusi končnega zdravila

IIIa.2E1 Specifikacija končnega zdravila

Za vse preskuse se za oceno kakovosti navede dovolj podroben opis tehnik, ki se uporabijo pri analizi končnega zdravila.

Kadar obstajajo ustrezne monografije ter če se uporabljajo postopki preskušanja in mejne vrednosti, ki niso navedeni v monografijah Evropske farmakopeje ali, v nasprotnem primeru, v farmakopeji države članice, je treba predložiti dokaz, da bi končno zdravilo, če bi se preskus izvajal v skladu z navedenimi monografijami, izpolnjevalo zahteve glede kakovosti iz farmakopeje za zadevno farmacevtsko obliko. V vlogi za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom se navedejo preskusi, ki se izvajajo na reprezentativnih vzorcih vsake serije končnega zdravila. Kadar je to ustrezno, se navede pogostost preskusov, ki se izvedejo za končno zdravilo v rinfuznem stanju namesto za eno ali več serij, pripravljenih iz njega. Utemelji se pogostost preskusov, ki se ne izvajajo rutinsko. Navedejo in utemeljijo se merila za sprejemljivost za sproščanje. Predloži se potrditev kontrolnih preskusov, ki se izvedejo za končno zdravilo.

Za nečistoče se določijo zgornje meje, pri čemer se upoštevajo pomisleki glede varnosti.

IIIa.2E2 Opisi metod in potrditev preskusov sproščanja

(1) Splošne značilnosti Preskusi splošnih značilnosti se, kadar je to ustrezno, nanašajo na videz končnega zdravila ter na fizikalne ali kemijske preskuse, npr. pH in osmolalnosti. Za vsak posamezni primer predlagatelj za vsako navedeno značilnost navede specifikacije z ustreznimi mejami zaupanja.

(2) Identifikacija in preskus potence Po potrebi se izvede poseben preskus za identifikacijo učinkovine. Kadar je to ustrezno, se lahko preskus za identifikacijo kombinira s preskusom potence. Izvede se preskus aktivnosti ali preskus za določitev količine učinkovine ali preskus za kvantitativno meritev funkcionalnosti (biološka aktivnost/funkcionalni učinek), ki je povezana z ustreznimi biološkimi lastnostmi, da se dokaže, da bo vsaka serija vsebovala ustrezno potenco, da se zagotovita njena varnost in učinkovitost. Biološka analiza je obvezna, kadar fizikalno-kemijske metode ne zagotovijo ustreznih inf