DIREKTIVA KOMISIJE 1999/12/ES

z dne 8. marca 1999

o drugi prilagoditvi tehničnemu napredku Priloge k Direktivi Sveta 88/320/EGS o inšpekcijskih pregledih in preverjanju dobre laboratorijske prakse (DLP)

(Besedilo velja za EGP)

KOMISIJA EVROPSKIH SKUPNOSTI JE

ob upoštevanju Pogodbe o ustanovitvi Evropske skupnosti,

ob upoštevanju Direktive Sveta 88/320/EGS z dne 9. junija 1988 o inšpekcijskih pregledih in preverjanju dobre laboratorijske prakse (DLP) [1], kakor je bila spremenjena z Direktivo Komisije 90/18/EGS [2], in zlasti člena 7(2) Direktive,

ker je Svet OECD 9. marca 1995 sprejel sklep o spremembi prilog k sklepu - priporočilu Sveta o skladnosti z načeli dobre laboratorijske prakse, ki vpliva na besedilo v Prilogi k Direktivi 88/320/EGS;

ker je treba drugič prilagoditi Prilogo k Direktivi 88/320/EGS, da se upošteva Sklep Sveta OECD dne 9. marca 1995 in da se z objavo celotnega besedila prilog o inšpekcijskih pregledih in preverjanju dobre laboratorijske prakse pripomore k njeni enotni razlagi,

ker so ukrepi, predvideni s to direktivo, v skladu z mnenjem Odbora za prilagajanje tehničnemu napredku direktiv o odpravi tehničnih ovir pri trgovanju z nevarnimi snovmi in pripravki -

SPREJELA NASLEDNJO DIREKTIVO:

Člen 1

Priloga k Direktivi 88/320/EGS se nadomesti s Prilogo k tej direktivi.

Člen 2

1. Države članice sprejmejo zakone in druge predpise, potrebne za uskladitev s to direktivo, najpozneje do 30. septembra 1999 in o tem takoj obvestijo Komisijo.

2. Države članice se v sprejetih predpisih sklicujejo na to direktivo ali pa sklic nanjo navedejo ob njihovi uradni objavi. Postopek sklicevanja določijo države članice.

Člen 3

Ta direktiva je naslovljena na države članice.

V Bruslju, 8. marca 1999

Za Komisijo

Martin BANGEMANN

Član Komisije

PRILOGA

Določbe za inšpekcijsko pregledovanje in preverjanje DLP, ki jih vsebujeta del A in B, so enake tistim iz prilog I (Vodila za postopke nadzora skladnosti za dobro laboratorijsko prakso) in II (Navodila za izvajanje inšpekcij laboratorijev in presoj študij) Sklepa - Priporočila Sveta OECD o skladnosti z načeli dobre laboratorijske prakse [C(89)87(dokončen)] z dne 2. oktobra 1989, kakor je bil popravljen s Sklepom Sveta OECD o spremembi prilog k Sklepu - Priporočilu Sveta o skladnosti z načeli dobre laboratorijske prakse z dne 9. marca 1995 [C(95)8(dokončen)].

DEL A

REVIDIRANA VODILA ZA POSTOPKE NADZORA SKLADNOSTI ZA DOBRO LABORATORIJSKO PRAKSO

Da se olajša vzajemno sprejemanje podatkov o preskusih, pridobljenih za predložitev regulativnim organom držav članic OECD, je nujna uskladitev postopkov, sprejetih za nadzor skladnosti z dobro laboratorijsko prakso, ter primerljivost njihove kakovosti in strogosti. Cilj tega dela priloge je državam članicam zagotoviti podrobna praktična navodila o strukturi, mehanizmih in postopkih, ki jih morajo sprejeti pri vzpostavljanju nacionalnih programov nadzora skladnosti z dobro laboratorijsko prakso, tako da so ti programi lahko mednarodno sprejemljivi.

Države članice bodo sprejele načela DLP in določile postopke nadzora skladnosti, v skladu z nacionalno pravno in upravno prakso in v skladu s prednostjo, ki jo namenjajo, na primer, obsegu začetne in nadaljnje vključitve kategorij kemikalij in tipov preskušanja. Ker lahko države članice zaradi svojih pravnih okvirov za nadzor nad kemikalijami določijo več organov za spremljanje dobre laboratorijske prakse, se lahko vzpostavi tudi več programov skladnosti z dobro laboratorijsko prakso. Napotki, navedeni v naslednjih odstavkih, se nanašajo na vsakega od teh organov oziroma programov skladnosti.

Opredelitve izrazov

Za ta del Priloge se uporabljajo opredelitve izrazov iz načel dobre laboratorijske prakse OECD, sprejete v členu 1 Direktive Sveta 87/18/EEC [3]. Dodatno se uporabljajo še naslednje opredelitve:

- Načela DLP: načela dobre laboratorijske prakse, ki so skladna z načeli dobre laboratorijske prakse OECD, kakor so se sprejela v členu 1 Direktive 87/18/EGS,

- Nadzor skladnosti z DLP: periodični inšpekcijski pregled preskuševalnih laboratorijev in/ali presoja študij, z namenom preveriti zavezanost načelom DLP,

- (Nacionalni) program skladnosti z DLP: poseben sistem, ki ga z inšpekcijskimi pregledi in presojami študij vzpostavi država članica za spremljanje skladnosti preskuševalnih laboratorijev na njenem ozemlju z dobro laboratorijsko prakso,

- (Nacionalni) Nadzorni organ za DLP: organ, ustanovljen v državi članici, s pristojnostjo za spremljanje skladnosti preskuševalnih laboratorijev na njenem ozemlju z dobro laboratorijsko prakso in za izvajanje drugih takih nalog, povezanih z dobro laboratorijsko prakso, kakor so določene na nacionalni ravni. Razume se, da se lahko v državi članici ustanovi več takšnih organov,

- Inšpekcijskipregled preskuševalnih laboratorijev: pregled postopkov in dela v preskuševalnem laboratoriju na kraju samem, da se oceni stopnja skladnosti z načeli DLP. V času inšpekcijskih pregledov se preverijo upravljavske strukture in operativni postopki preskuševalnega laboratorija, opravijo se pogovori s ključnim tehničnim osebjem, oceni se kakovost in celovitost podatkov, ki jih laboratorij pridobiva, ter se o njih poroča,

- Presoja študije: primerjava neobdelanih podatkov in povezanih zapisov z vmesnim ali zaključnim poročilom, da se ugotovi ali se je o neobdelanih podatkih pravilno poročalo, da se ugotovi ali je bilo preskušanje izvedeno skladno z načrtom študije in standardnimi operativnimi postopki, da se pridobijo dodatne informacije, ki niso navedene v poročilu ter ugotovi ali se je pri pripravi podatkov uporabil način dela, ki bi zmanjšal njihovo veljavnost.

- Ocenjevalec: oseba, ki izvede inšpekcijski pregled preskuševalnega laboratorija in presojo študij v imenu (nacionalnega) nadzornega organa za DLP,

- Stanje usklajenosti z DLP: stopnja zavezanosti načelom DLP v preskuševalnem laboratoriju, kakor jo oceni (nacionalni) organ za spremljanje DLP,

- Regulativni organ: nacionalni organ, pravno pristojen za nadzor nad kemikalijami.

Elementi postopkov spremljanja skladnosti z dobro laboratorijsko prakso

Upravljanje

Za (nacionalni) program skladnosti z DLP bi moral biti pristojen ustrezno ustanovljen, pravno prepoznaven organ, ki ima ustrezno osebje in deluje v določenem upravnem okviru.

Države članice bi morale:

- zagotoviti, da je (nacionalni) nadzorni organ za DLP neposredno pristojen za ustrezno "skupino" ocenjevalcev, ki imajo potrebno tehnično/strokovno znanje in izkušnje ali je na zadnji stopnji pristojen za takšno skupino,

- izdajati dokumente, ki se nanašajo na sprejetje načel DLP na njihovem ozemlju,

- izdajati dokumente s podrobnostmi o (nacionalnih) programih skladnosti z DLP, vključno z informacijami o pravnih ali upravnih okvirih, znotraj katerih deluje program in referencami na objavljene predpise, normativne dokumente (na primer uredbe, pravila o ravnanju), priročnike za preglede, pisne napotke, periodičnost inšpekcijskih pregledov in/ali merila za program pregledov, itd.,

- hraniti zapise o pregledanih preskuševalnih laboratorijih (in njihovem stanju usklajenosti z DLP) ter o presojah študij, tako za nacionalne kot za mednarodne namene.

Tajnost

(Nacionalni) nadzorni organ za DLP bo imel dostop do podatkov s komercialno vrednostjo, včasih pa bo morda celo odnesel komercialno občutljive dokumente iz preskuševalnega laboratorija ali se nanje podrobno skliceval v svojih poročilih.

Države članice bi morale:

- sprejeti določbe za ohranjanje tajnosti, ne le s strani ocenjevalcev, ampak tudi s strani drugih oseb, ki pridobijo dostop do zaupnih podatkov zaradi nadzora skladnosti z DLP,

- zagotoviti, da so poročila o pregledih preskuševalnih laboratorijev in presojah študij na voljo le regulativnim organom in, kadar je to primerno, inšpekcijsko pregledanim preskuševalnim laboratorijem ali preskuševalnim laboratorijem, kjer se izvaja presoja študij in/ali naročnikom študij, razen če so bili iz njih odstranjeni vsi komercialno občutljivi in zaupni podatki.

Osebje in usposabljanje

(Nacionalni) nadzorni organ za DLP bi moral:

- zagotoviti, da je na voljo zadostno število ocenjevalcev.

Potrebno število ocenjevalcev bo odvisno od:

(a) števila preskuševalnih laboratorijev, vključenih v (nacionalni) program skladnosti z DLP;

(b) pogostnosti ocenjevanja stanja skladnosti preskuševalnih laboratorijev z DLP;

(c) števila in kompleksnosti študij, ki jih ti preskuševalni laboratoriji izvajajo;

(d) števila posebnih inšpekcijskih pregledov ali presoj, ki jih zahteva regulativni organ,

- zagotoviti, da so ocenjevalci ustrezno kvalificirani in usposobljeni.

Ocenjevalci bi morali biti kvalificirani in imeti praktične izkušnje na znanstvenih področjih, ki so pomembna za preskušanje kemikalij. (Nacionalni) nadzorni organi za DLP bi morali:

(a) zagotoviti ustrezno usposabljanje ocenjevalcev DLP, upoštevajoč kvalifikacije in izkušnje vsakega posameznika;

(b) vzpodbujati posvetovanja, vključno s skupnim usposabljanjem, kadar je to primerno, z osebjem (nacionalnih) organov za spremljanje DLP v drugih državah članicah OECD, da se pospeši mednarodno usklajevanje razlag in uporabe načel DLP, ter nadzor skladnosti s temi načeli,

- zagotoviti, da ocenjevalno osebje, vključno s pogodbenimi strokovnjaki, nima finančnih ali drugih interesov, povezanih z pregledovanimi preskuševalnimi laboratoriji ali presojanimi študijami ali podjetji, ki so naročniki teh študij,

- ocenjevalcem priskrbeti primerna sredstva identifikacije (kot npr. osebno izkaznico).

Ocenjevalci so lahko:

- stalno osebje (nacionalnega) nadzornega organa za DLP,

- stalno osebje organa, ločenega od (nacionalnega) nadzornega organa za DLP, ali

- zaposleni po pogodbi ali na drug način pri (nacionalnemu) nadzornemu organu za DLP za izvajanje inšpekcijskih pregledov preskuševalnih laboratorijev ali presojo študij.

V zadnjih dveh primerih bi moral biti (nacionalni) nadzorni organ za DLP na zadnji stopnji pristojen za ugotavljanje stanja skladnosti preskuševalnega laboratorija z DLP in kakovosti/sprejemljivosti presoje študij ter za ukrepanje na podlagi rezultatov inšpekcijskih pregledov preskuševalnih laboratorijev ali presoj študij, ki so morda potrebni.

(Nacionalni) programi skladnosti z DLP

Namen spremljanja skladnosti z DLP je ugotoviti, ali preskuševalni laboratoriji uveljavljajo načela DLP pri študijah in ali so sposobni zagotoviti, da so pridobljeni podatki ustrezne kakovosti. Kot je navedeno zgoraj, bi morale države članice objaviti podrobnosti o svojih (nacionalnih) programih skladnosti z DLP. Te informacije bi morale:

- definirati okvir in obseg programa.

(Nacionalni) program skladnosti z DLP lahko vključuje le omejen niz kemikalij, na primer industrijske kemikalije, pesticide, farmacevtske proizvode, itd., ali pa vključuje vse kemikalije. Obseg spremljanja skladnosti bi moral biti določen tako glede na kategorije kemikalij kot tudi glede na tipe preskušanja, na primer, fizikalna, kemijska, toksikološka in/ali ekotoksikološka,

- navesti mehanizem, s katerim preskuševalni laboratoriji vstopijo v program

Uporaba načel DLP je lahko obvezna za zdravstvene in okoljske varnostne podatke, pridobljene za regulativne namene. Vzpostavljen mora biti mehanizem, s katerim ustrezni (nacionalni) nadzorni organ za DLP spremlja skladnost preskuševalnih laboratorijev,

- zagotoviti informacije o kategorijah inšpekcijskih pregledov preskuševalnih laboratorijev/presoj študij.

(Nacionalni) program skladnosti z DLP bi moral vključevati:

(a) določbe o inšpekcijskih pregledih preskuševalnih laboratorijev. Ti pregledi vključujejo tako splošen pregled preskuševalnega laboratorija kot presojo študije za eno ali več študij, ki potekajo ali so že zaključene;

(b) določbe o posebnih inšpekcijskih pregledih laboratorijev/presojah študij na zahtevo regulativnega organa, na primer zaradi vprašanj, ki izhajajo iz podatkov, predloženih regulativnemu organu,

- opredeliti pooblastila ocenjevalcev za vstop v preskuševalne laboratorije in dostop do podatkov, s katerimi razpolagajo preskuševalni laboratoriji (vključno s primerki, SOP (standardnimi operativnimi postopki), ostalo dokumentacijo, itd.).

Običajno ocenjevalci ne bodo želeli vstopiti v preskuševalni laboratorij proti volji uprave laboratorija, vendar pa lahko nastanejo okoliščine, ko sta vstop v preskuševalni laboratorij in dostop do podatkov ključnega pomena za varovanje zdravja ljudi ali okolja. Opredeliti je treba pooblastila, ki jih ima (nacionalni) nadzorni organ za DLP na voljo v takih primerih,

- opisati postopke inšpekcijskih pregledov preskuševalnih laboratorijev in presoj študij za preverjanje skladnosti z DLP.

Dokumentacija bi morala navajati postopke, ki se bodo uporabljali za pregled organizacijskih postopkov in pogojev, pod katerimi se študije načrtujejo, izvajajo, spremljajo in zapisujejo. Napotki za takšne postopke so na voljo v delu B te priloge,

- opisati ukrepe, ki lahko pomenijo nadaljnje inšpekcijske preglede preskuševalnega laboratorija in presoje študij.

Ukrepi, ki sledijo inšpekcijskim pregledom preskuševalnega laboratorija in presojam študij

Ko sta pregled preskuševalnega laboratorija ali presoja študije zaključena, bi moral ocenjevalec pripraviti pisno poročilo o ugotovitvah.

Države članice bi morale ukrepati, če se med ali po inšpekcijskem pregledu preskuševalnega laboratorija ali presoji študije odkrijejo odstopanja od načel DLP. Ustrezni ukrepi bi se morali opisati v dokumentih (nacionalnega) nadzornega organa za DLP.

Če inšpekcijski pregled preskuševalnega laboratorija ali presoja študije pokaže le majhna odstopanja od načel DLP, bi se od laboratorija moralo zahtevati, da ta odstopanja odpravi. Ocenjevalec se morda mora, če je to potrebno, po ustreznem času vrniti v laboratorij, da preveri, ali so se popravki primerno izvedli.

Kadar se odstopanja ne odkrijejo, ali pa so le majhna, lahko (nacionalni) nadzorni organ za DLP:

- izda izjavo, da je bil preskuševalni laboratorij inšpekcijsko pregledan in je bilo ugotovljeno, da deluje skladno z načeli DLP. V izjavo bi bilo treba vključiti datum inšpekcijskega pregleda in, če je primerno, kategorijo preskusov, takrat izvedenih v preskuševalnem laboratoriju. Takšne izjave se lahko uporabljajo kot informacija (nacionalnim) nadzornim organom za DLP v drugih državah članicah OECD,

in/ali

- regulativnemu organu, ki je zahteval presojo študije, zagotovi podrobno poročilo o ugotovitvah.

Kadar se ugotovijo znatna odstopanja, bodo ukrepi (nacionalnih) nadzornih organov za DLP odvisni od posebnih okoliščin vsakega primera in od pravnih ali upravnih določb, s katerimi je bilo vzpostavljeno spremljanje skladnosti z DLP v njihovih državah. Ukrepi, ki se lahko sprejmejo, vključujejo, vendar pa niso omejeni na, naslednje:

- izdaja izjave, ki navaja podrobnosti o ugotovljenih nepravilnostih ali napakah, ki bi lahko vplivale na veljavnost študij, ki se izvajajo v preskuševalnem laboratoriju,

- izdaja priporočila regulativnemu organu, naj se študija zavrne,

- začasna prekinitev inšpekcijskih pregledov preskuševalnega laboratorija ali presoj študij in, na primer kadar je to administrativno mogoče, izločitev preskuševalnega laboratorija iz (nacionalnega) programa skladnosti z DLP ali iz seznamov ali registrov preskuševalnih laboratorijev, ki se inšpekcijsko pregledujejo po načelih DLP,

- zahteva, da se posebnim poročilom o študiji doda izjava, ki podrobno navaja odstopanja,

- ukrepi preko sodišč, kadar okoliščine to omogočajo in kadar pravni/upravni postopki to dovoljujejo.

Pritožbeni postopki

Problemi ali razlike v mnenjih med ocenjevalci in upravljavci preskuševalnega laboratorija se bodo običajno razrešili med potekom inšpekcijskega pregleda preskuševalnega laboratorija ali presoje študije. Vendar pa vedno ni mogoče doseči dogovora. Zagotoviti bi bilo treba postopek, po katerem lahko preskuševalni laboratorij poda svoja stališča v zvezi z izidom inšpekcijskega pregleda preskuševalnega laboratorija ali presoje študije za spremljanje skladnosti z DLP in/ali v zvezi z ukrepi, ki jih v ta namen predlaga nadzorni organ za DLP.

DEL B

REVIDIRANA NAVODILA ZA IZVAJANJE INŠPEKCIJSKIH PREGLEDOV PRESKUŠEVALNIH LABORATORIJEV IN PRESOJ ŠTUDIJ

Uvod

Namen tega dela Priloge je podati napotke za izvajanje inšpekcijskih pregledov preskuševalnih laboratorijev in presoj študij, ki bi bili vzajemno sprejemljivi za države članice OECD. V glavnem se nanaša na inšpekcijske preglede preskuševalnih laboratorijev, ki predstavljajo večji del dejavnosti ocenjevalcev DLP. Inšpekcijski pregled preskuševalnega laboratorija bo običajno vključeval presojo ali pregled študije, kot del inšpekcijskega pregleda, vendar se bodo presoje študij občasno izvajale tudi na zahtevo, na primer, regulativnega organa. Splošni napotki za izvajanje presoj študij se nahajajo na koncu te priloge.

Inšpekcijski pregledi preskuševalnih laboratorijev se izvajajo zato, da se določi stopnja skladnosti preskuševalnih laboratorijev in študij z načeli DLP ter da se določi celovitost podatkov in s tem zagotovi kakovost pridobljenih podatkov, ki zadostuje za ocenjevanje in odločanje regulativnih organov. Rezultat inšpekcijskih pregledov so poročila, ki opisujejo stopnjo zavezanosti načelom DLP v preskuševalnem laboratoriju. Za pridobitev in vzdrževanje zapisov o stanju usklajenosti preskuševalnega laboratorija z DLP, se inšpekcijski pregledi izvajajo rutinsko in redno.

Dodatna razlaga mnogih točk tega dela priloge je na voljo v dokumentih OECD o soglasju o DLP (npr. o vlogi in odgovornosti vodje študije).

Opredelitve pojmov

Za ta del priloge se uporabljajo opredelitve pojmov v načelih dobre laboratorijske prakse OECD, sprejetih v členu 1 Direktive 87/18/EGS in v delu A priloge k tej direktivi.

Inšpekcijski pregledi preskuševalnega laboratorija

Inšpekcijski pregled skladnosti z načeli DLP se lahko opravi v vsakem preskuševalnem laboratoriju, kjer se za regulativne namene pridobivajo podatki o varovanju zdravja in okolja. Od ocenjevalcev se lahko zahteva presoja podatkov o fizikalnih, kemijskih, toksikoloških in ekotoksikoloških lastnostih snovi ali pripravkov. V nekaterih primerih ocenjevalci lahko potrebujejo pomoč strokovnjakov z določenega področja.

Velika raznolikost laboratorijev (v fizičnem razporedu in v upravljavski strukturi) ter različne vrste študij, s katerimi se ocenjevalci srečujejo, pomeni, da morajo ocenjevalci uporabljati lastno presojo, da ocenijo stopnjo in obseg skladnosti z načeli DLP. Vendar pa si morajo ocenjevalci prizadevati za enoten pristop pri vrednotenju ali je bila v nekem preskuševalnem laboratoriju ali študiji dosežena zadostna stopnja skladnosti z vsakim od načel DLP.

V naslednjih oddelkih so podani napotki za različne vidike preskuševalnega laboratorija, ki jih običajno ocenjevalec pregleda, vključno z osebjem in postopki. V vsakem oddelku sta navedena namen in opisni seznam posebnih postavk, ki naj bi se upoštevale med inšpekcijskim pregledom preskuševalnega laboratorija. Ti seznami niso popolni in se ne smejo šteti za take.

Ocenjevalci se ne ukvarjajo z znanstvenim pristopom k študiji niti z razlaganjem ugotovitev študije glede tveganja za zdravje ljudi in okolje. Za te vidike so pristojni tisti regulativni organi, katerim se ti podatki pošljejo za regulativne namene.

Inšpekcijski pregledi preskuševalnih laboratorijev in presoje študij neizogibno motijo normalno delo v laboratoriju. Delo ocenjevalcev mora zato biti skrbno načrtovano in, če je le mogoče, se morajo upoštevati želje upravljavcev preskuševalnega laboratorija glede časa obiskov v določenih oddelkih laboratorija.

Ocenjevalci bodo imeli med izvajanjem inšpekcijskega pregleda preskuševalnega laboratorija in presoje študije dostop do zaupnih, komercialno pomembnih informacij. Nujno je, da zagotovijo, da imajo do takšnih informacij dostop le pooblaščene osebe. Njihova odgovornost v tem pogledu je določena v njihovem (nacionalnem) programu skladnosti z DLP.

Postopki inšpekcijskih pregledov

Predhodni inšpekcijski pregled

Namen: seznanitev ocenjevalca s preskuševalnim laboratorijem, ki bo pregledan, glede upravljavske strukture, fizičnega razporeda poslopij in vrsta študij.

Pred izvedbo inšpekcijskega pregleda preskuševalnega laboratorija ali presoje študije se ocenjevalci seznanijo z laboratorijem, ki ga bodo obiskali. Pregledajo vse obstoječe informacije o laboratoriju. To so lahko poročila o prejšnjih inšpekcijskih pregledih, razpored prostorov, organizacijske sheme, poročila o študijah, zapisniki in curricula vitae osebja. Ti dokumenti vsebujejo informacije o:

- vrsti in velikosti laboratorija ter razporeditvi prostorov,

- vrstah študij, s katerimi se bodo predvidoma srečali med pregledom,

- upravljavski strukturi laboratorija.

Ocenjevalci bi morali biti še posebej pozorni na pomanjkljivosti iz prejšnjih inšpekcijskih pregledov preskuševalnega laboratorija. Kadar prejšnjih pregledov ni bilo, se lahko opravi predhodni inšpekcijski pregled, za pridobitev pomembnih podatkov.

Preskuševalni laboratoriji se lahko obvestijo o datumu in času prihoda ocenjevalca ter namenu in predvidenem trajanju njihovega obiska v laboratoriju. To omogoča preskuševalnemu laboratoriju, da zagotovi prisotnost ustreznega osebja in razpoložljivo dokumentacijo. Kadar je treba pregledati posebne dokumente ali zapise, je priporočljivo o njih pred obiskom v naprej obvestiti preskuševalni laboratorij, tako da bodo med inšpekcijskim pregledom preskuševalnega laboratorija ti dokumenti takoj na voljo.

Začetni sestanek

Namen: obvestiti upravo in osebje laboratorija o razlogih za inšpekcijski pregled preskuševalnega laboratorija ali presojo študije, ki jo bodo ocenjevalci opravili, in določiti prostore, študijo(-e), izbrano(-e) za presojo, dokumente in osebje, ki bodo verjetno vključeni.

O administrativnih in praktičnih podrobnostih inšpekcijskega pregleda preskuševalnega laboratorija ali presoje študije bi se bilo treba dogovoriti z upravo laboratorija na začetku obiska. Na začetnem sestanku bi morali ocenjevalci:

- očrtati namen in obseg obiska,

- opisati dokumentacijo, ki bo potrebna za inšpekcijski pregled preskuševalnega laboratorija, kot npr. sezname študij v teku in končanih študij, načrte študij, standardne operativne postopke, poročila o študijah, itd. Hkrati se dogovorijo o dostopu do dokumentov in, po potrebi, kopiranju pomembnih dokumentov,

- razjasniti ali zahtevati podatke o upravljavski strukturi (organizaciji) in osebju laboratorija,

- zahtevati informacije o študiji, za katere ne veljajo načela DLP in se izvajajo v istih prostorih kakor študije DLP,

- v začetku določiti, kateri deli laboratorija se bodo inšpekcijsko pregledali,

- opisati dokumente in vzorce, ki bodo potrebni za presojo izbrane(-ih) študije(-) v teku ali dokončane(-ih) študije(-),

- najaviti zaključni sestanek po opravljenem inšpekcijskem pregledu.

Pred nadaljevanjem inšpekcijskega pregleda preskuševalnega laboratorija je priporočljivo, da ocenjevalci vzpostavijo stik z enoto za zagotavljanje kakovosti (ZK) preskuševalnega laboratorija.

V splošnem je ocenjevalcu v pomoč, če ga med pregledom spremlja član enote za zagotavljanje kakovosti.

Ocenjevalci lahko zaprosijo za poseben prostor, ki bo namenjen pregledu dokumentov in drugim dejavnostim.

Organizacija in osebje

Namen: ugotoviti, ali ima preskuševalni laboratorij na razpolago dovolj usposobljenega osebja, sodelavcev in spremljevalnih služb za raznovrstnost in število študij, ki jih izvaja; ali je organizacijska struktura primerna in ali je uprava uvedla primerno politiko strokovnega izpopolnjevanja osebja ter nadzora njihovega zdravstvenega stanja, glede na študije, ki se izvajajo v laboratoriju.

Upravo bi bilo treba zaprositi za nekatere dokumente, kot so:

- tlorisi nadstropij,

- organizacijske sheme upravne in strokovne organizacije laboratorija,

- curriculum vitae osebja, vključenega v vrste študij, izbranih za presojo,

- seznam(-e) tekočih in dokončanih študij z informacijami o vrsti študije, datumih začetka/dokončanja študije, preskusnem sistemu, načinu uporabe preskušane snovi in imenu vodje študije,

- politika zdravstvenega nadzora osebja,

- opisi delovnih mest ter programi in zapisi o usposabljanju osebja,

- seznam standardnih operativnih postopkov (SOP) laboratorija,

- posebne SOP v zvezi s študijami ali postopki, ki se inšpekcijsko pregledujejo ali presojajo,

- seznam(-e) vodij študij in naročnikov, povezanih s študijo(-ami), ki se presoja(-jo).

Ocenjevalec bi moral še posebej preveriti:

- sezname tekočih in dokončanih študij, da ugotovi obseg dela, ki ga preskuševalni laboratorij opravlja,

- identiteto in kvalifikacije vodje(-ij) študije(-), vodje enote za zagotavljanje kakovosti in drugega osebja,

- obstoj SOP za vsa pomembna področja preskušanja.

Program zagotavljanja kakovosti

Namen: ugotoviti, ali so mehanizmi, ki vodstvu zagotavljajo, da se študije izvajajo v skladu z načeli DLP, zadostni.

Pozvati je treba vodjo enote za zagotavljanje kakovosti (ZK), da prikaže sisteme in metode za preglede ZK in spremljanje študij ter sistem za zapisovanje opažanj med spremljanjem ZK. Ocenjevalci bi morali preveriti:

- kvalifikacije vodje enote ZK in vsega osebja ZK,

- da enota ZK deluje neodvisno od osebja, vključenega v študije,

- kako enota ZK načrtuje in izvaja inšpekcijske preglede, kako spremlja ugotovljene kritične faze v študiji in kakšna sredstva so na voljo za preglede ZK in spremljanje,

- da obstaja režim za spremljanje na podlagi vzorcev, kadar so študije tako kratkotrajne, da je spremljanje posamezne študije neizvedljivo,

- obseg in intenzivnost spremljanja ZK med praktičnimi fazami študije,

- obseg in intenzivnost spremljanja ZK za rutinske postopke v preskuševalnem laboratoriju,

- postopek ZK za preverjanje zaključnega poročila, da se zagotovi usklajenost poročila z neobdelanimi podatki,

- da uprava prejema poročila enote ZK o problemih, ki lahko vplivajo na kakovost ali integriteto študije,

- ukrepe ZK, kadar se pojavijo odstopanja,

- vlogo enote ZK, če obstaja, pri študijah ali delih študij, ki se izvajajo v pogodbenih laboratorijih,

- vlogo enote ZK, če obstaja, pri pregledih, revizijah in posodabljanju SOP.

Laboratoriji

Namen: ugotoviti, ali je preskuševalni laboratorij, tako notranji kot terenski, primerno velik, primerno načrtovan ter na primerni lokaciji, da lahko zadosti zahtevam študij, ki jih izvaja.

Ocenjevalec bi moral preveriti, da:

- projektna zasnova omogoča ustrezno stopnjo ločevanja, da se npr. preskusne snovi, živali, hrana, patološki vzorci, itd., ki so uporabljeni pri eni študiji, ne pomešajo s tistimi iz druge študije,

- obstajajo postopki za kontrolo in spremljanje stanja okolja in da ustrezno delujejo na kritičnih območjih, npr. v prostorih za preskusne živali in ostale biološke sisteme, v skladiščih preskusnih snovi, v laboratorijih,

- sta splošni red in čistoča v raznih prostorih primerna in da, če je potrebno, obstajajo postopki za obvladovanje škodljivih organizmov.

Oskrba, namestitev in zadrževanje bioloških preskusnih sistemov

Namen: ugotoviti, ali ima preskuševalni laboratorij, ki pri svojih študijah uporablja živali ali druge biološke preskusne sisteme, ustrezne pomožne prostore in pogoje za njihovo oskrbo, namestitev in zadrževanje, da prepreči stres in druge probleme, ki bi lahko vplivali na preskusne sisteme in s tem na kakovost podatkov.

Preskuševalni laboratorij lahko izvaja študije, ki zahtevajo različne vrste živali ali rastlin, kot tudi mikrobiološke ali druge celične ali podcelične sisteme. Vrsta uporabljenih preskusnih sistemov bo določila vidike, ki se nanašajo na oskrbo, namestitev in zadrževanje, ki jih bo spremljal ocenjevalec. Glede na vrsto preskusnega sistema bo ocenjevalec po svoji presoji preveril, da:

- so na voljo prostori, primerni za uporabljeni preskusni sistem in za potrebe preskusa,

- obstaja in zadovoljivo deluje režim karantene živali in rastlin, vnesenih v laboratorij,

- obstaja možnost izolacije živali (ali drugih elementov preskusnega sistema, če je potrebno), za katere se ve ali sumi, da so bolne, ali da prenašajo bolezni,

- obstajata primerno spremljanje in zapisovanje zdravstvenega stanja, obnašanja ali drugih vidikov, ustrezno preskusnemu sistemu,

- je oprema za vzdrževanje okoljskih razmer, ki ga posamezni preskusni sistem zahteva, primerna, dobro vzdrževana in učinkovita,

- so živalske kletke, jasli, akvariji in druge posode, kot tudi dodatna oprema, zadovoljivo čisti,

- se v skladu z zahtevami analizirajo okoljske razmere in pomožni sistemi,

- obstajajo objekti za odstranjevanje in odlaganje živalskih odpadkov in odpadkov preskusnih sistemov in da se ti uporabljajo tako, da zmanjšujejo možnost infeciranja s škodljivimi organizmi, neprijetne vonjave, tveganja bolezni in onesnaževanje okolja,

- so zagotovljena skladišča za živalsko krmo ali enakovredne materiale za vse preskusne sisteme; da se ti prostori ne uporabljajo za shranjevanje drugih materialov, kot so preskusne snovi, kemikalije za obvladovanje škodljivih organizmov ali razkužila ter da so ločeni od območij, kjer so nastanjene živali ali se hranijo drugi biološki preskusni sistemi,

- sta shranjena krma in stelja zaščiteni pred razpadanjem zaradi neugodnih okoljskih razmer, škodljivih organizmov ali onesnaženja.

Naprave, material, reagenti in vzorci

Namen: ugotoviti, ali ima preskuševalni laboratorij zadostno količino primerno nameščenih in ustrezno zmogljivih delovnih naprav, da so izpolnjene zahteve preskušanj, ki jih izvaja, ter da so material, reagenti in vzorci pravilno označeni, uporabljani in shranjeni.

Ocenjevalec bi moral preveriti, da:

- je naprava čista in v dobrem delovnem stanju,

- se hranijo zapisi o delovanju, vzdrževanju, preverjanju, kalibraciji in validaciji merilne opreme in naprav (skupaj z računalniškimi sistemi),

- so material in kemični reagenti pravilno označeni in shranjeni na primerni temperaturi in da se upoštevajo roki trajanja. Oznake reagentov bi morale vključevati njihov vir, ime in koncentracijo in/ali druge ustrezne informacije,

- so vzorci ustrezno opredeljeni glede na preskusni sistem, študijo, naravo in datum odvzema,

- uporabljene naprave in materiali ne vplivajo znatno na preskusne sisteme.

Preskusni sistemi

Namen: ugotoviti, ali obstajajo primerni postopki za ravnanje z različnimi preskusnimi sistemi, ki jih zahtevajo študije, izvajane v laboratoriju, in njihovo kontrolo, na primer s kemičnimi in fizikalnimi sistemi, celičnimi in mikrobnimi sistemi, rastlinami ali živalmi.

Fizikalni in kemični sistemi

Ocenjevalec bi moral preveriti, da:

- je bila, če to zahteva načrt študije, določena stabilnost preskusnih in referenčnih snovi in da so se uporabile referenčne snovi, opredeljene v načrtu študije,

- so pri avtomatiziranih sistemih podatki v obliki grafov, izpisov iz pisalnikov ali računalniških izpisov dokumentirani kot neobdelani podatki in se arhivirajo.

Biološki preskusni sistemi

Upoštevajoč ustrezne, zgoraj navedena vidike oskrbe, namestitve in zadrževanja bioloških preskusnih sistemov, bi moral ocenjevalec preveriti, da:

- so preskusni sistemi taki, kot je določeno v načrtih študij,

- so preskusni sistemi primerno in po potrebi enoznačno označeni med vso študijo in da obstajajo zapisi o prejemu preskusnih sistemov, ki popolnoma dokumentirajo število prejetih, uporabljenih, zamenjanih ali zavrženih preskusnih sistemov,

- so bivališča ali posode za preskusne sisteme pravilno označeni z vsemi potrebnimi informacijami,

- so študije, ki se izvajajo na enakih živalskih vrstah (ali enakih bioloških preskusnih sistemih) vendar z različnimi snovmi, primerno ločene,

- so živalske vrste (in drugi biološki preskusni sistemi) primerno ločeni, prostorsko ali časovno,

- je okolje biološkega preskusnega sistema takšno, kot je navedeno v načrtu študije ali v SOP, glede npr. temperature ali ciklusov svetloba/tema,

- je zapisovanje o prejemu, ravnanju, bivališčih ali zaprtih sistemih, oskrbi in ocenjevanju zdravstvenega stanja primerno za preskusni sistem,

- se hranijo pisni zapisi o pregledovanju, karanteni, obolevnosti, smrtnosti, obnašanju, diagnosticiranju in obravnavanju živalskih in rastlinskih preskusnih sistemov ali o drugih podobnih vidikih, kakor je primerno za posamezen biološki preskusni sistem,

- so sprejete določbe za ustrezno odstranjevanje preskusnih sistemov po končanih preskusih.

Preskusne in referenčne snovi

Namen: ugotoviti, ali ima preskuševalni laboratorij postopke, namenjene (i) zagotavljanju skladnosti identitete, delovanja, količine in sestave preskusnih in referenčnih snovi z njihovimi specifikacijami in (ii) pravilnemu prevzemanju in hranjenju preskusnih in referenčnih snovi.

Ocenjevalec bi moral preveriti, da:

- obstajajo pisni zapisi o prejemu (skupaj z imenom odgovorne osebe) ter obravnavanju, vzorčenju, uporabi in shranjevanju preskusnih in referenčnih snovi,

- so posode s preskusnimi in referenčnimi snovmi primerno označene,

- so pogoji shranjevanja primerni za ohranjanje koncentracije, čistosti in stabilnosti preskusnih in referenčnih snovi,

- obstajajo pisni zapisi o določitvi identitete, čistosti, sestave, stabilnosti in o preprečevanju kontaminacije preskusnih in referenčnih snovi, kjer je primerno,

- obstajajo postopki za določanje homogenosti in stabilnosti zmesi, ki vsebujejo preskusne in referenčne snovi, kjer je primerno,

- so posode, ki vsebujejo zmesi (ali razredčine) preskusnih in referenčnih snovi, označene in da se vodijo zapisi o homogenosti in stabilnosti njihove vsebine, kjer je primerno,

- so se, kadar preskus traja dlje od štirih tednov, odvzeli vzorci iz vsake šarže preskusnih in referenčnih snovi za namene analize ter se primeren čas hranili,

- so postopki za mešanje snovi pripravljeni tako, da se preprečijo napake pri identifikaciji ali navzkrižna kontaminacija.

Standardni operativni postopki

Namen: ugotoviti, ali ima laboratorij pisne SOP za vse pomembne vidike svoje dejavnosti, upoštevajoč, da je ena od najpomembnejših tehnik vodenja za obvladovanje dela v laboratoriju, uporaba pisnih SOP. Ti se nanašajo neposredno na rutinske elemente preskusov, ki se izvajajo v laboratoriju.

Ocenjevalec bi moral preveriti, da:

- ima vsak del preskuševalnega laboratorija takoj na voljo ustrezne, odobrene kopije SOP,

- obstajajo postopki za revizijo in posodabljanje SOP,

- je vsaka dopolnitev ali sprememba SOP odobrena in datirana,

- se ohranja kronološka zbirka SOP,

- so na voljo SOP (vendar ne samo) za spodaj naštete dejavnosti:

(i) prejem; določitev identitete, čistosti, sestave in stabilnosti; označevanje; ravnanje; vzorčenje; uporaba; in shranjevanje preskusnih in referenčnih snovi;

(ii) uporaba, vzdrževanje, čiščenje, kalibracija in validacija merilnih naprav, računalniških sistemov in opreme za kontrolo okolja;

(iii) priprava reagentov in način doziranja;

(iv) vodenje zapisov, poročanje, shranjevanje in dostop do prejšnjih zapisov in poročil;

(v) priprava in kontrola okolja v območjih s preskusnimi sistemi;

(vi) prejem, prenos, lokacija, karakterizacija, identifikacija in oskrba preskusnih sistemov;

(vii) ravnanje s preskusnimi sistemi pred študijo, med njo in ob koncu študije;

(viii) odstranjevanje preskusnih sistemov;

(ix) uporaba sredstev za obvladovanje škodljivih organizmov in čistilnih sredstev;

(x) delovanje programa za zagotavljanje kakovosti.

Izvajanje študije

Namen: preveriti, da obstaja pisni načrt študije in da so načrti ter izvajanje študije v skladu z načeli DLP.

Ocenjevalec bi moral preveriti, da:

- je načrt študije podpisal njen vodja,

- je vsako spremembo načrta študije podpisal in datiral vodja študije,

- je zapisan datum, ko je naročnik odobril načrt študije (kjer je primerno),

- so bile meritve, opazovanja in pregledi v skladu z načrtom študije in ustreznimi SOP,

- so rezultati teh meritev, opazovanj in pregledov zapisani neposredno, nemudoma, točno in čitljivo ter so podpisani (ali parafirani) in datirani,

- je kakršna koli sprememba neobdelanih podatkov, vključno s spremembami, shranjenimi v računalnikih, naveden razlog zanjo, da sprememba ni izbrisala prejšnjih zapisov, in da so jo odgovorne osebe podpisale ter datirale,

- so računalniško pridobljeni ali shranjeni podatki prepoznavni in da so postopki za njihovo zaščito pred nepooblaščenimi spremembami ali izgubo ustrezni,

- so računalniški sistemi, uporabljeni med študijo, zanesljivi, točni in so se validirali,

- so se vsi nepredvideni dogodki, zapisani v neobdelanih podatkih, preiskali in ovrednotili,

- so rezultati, prikazani v poročilih študije (vmesnih ali končnem), dosledni, popolni in pravilno odražajo neobdelane podatke.

Poročanje o rezultatih študij

Namen: ugotoviti, ali so zaključna poročila pripravljena v skladu z načeli DLP.

Pri pregledu zaključnega poročila bi moral ocenjevalec preveriti, da:

- ga je vodja študije podpisal in datiral ter s tem izkazal prevzem odgovornost za veljavnost študije in potrdil, da se je študija opravila v skladu z načeli DLP,

- so ga podpisali in datirali drugi vodilni znanstveniki, če so priložena poročila sodelujočih strok,

- je v poročilo vključena izjava o zagotavljanju kakovosti ter da je podpisana in datirana,

- je vsa dopolnila izvedlo pristojno osebje,

- navaja podatke o lokaciji arhiva vseh vzorcev, primerkov in neobdelanih podatkov.

Shranjevanje in hranjenje zapisov

Namen: ugotoviti, ali je laboratorij izdelal zadovoljive zapise in poročila ter sprejel ustrezne določbe za varno shranjevanje in hranjenje zapisov in materialov.

Ocenjevalec bi moral preveriti:

- da se določi oseba, odgovorna za arhiv,

- arhiv za shranjevanje načrtov študij, neobdelanih podatkov (tudi iz prekinjenih študij DLP), zaključnih poročil, vzorcev in primerkov ter zapisov o izobraževanju in usposabljanju osebja,

- postopke za dostop do arhiviranega materiala,

- postopke, s katerimi je dostop do arhivov dovoljen le pooblaščenim osebam in se vodijo zapisi osebja, ki je imelo dostop do neobdelanih podatkov, diapozitivov, itd.,

- da se hrani evidenca o materialih, vzetih iz arhiva in vrnjenih vanj,

- da se zapisi in materiali hranijo zahtevan ali primeren čas in da so zaščiteni pred izgubo ali poškodbami zaradi ognja, neprimernih okoljskih razmer, itd.

Presoje študij

Inšpekcijski pregled preskuševalnega laboratorija bo na splošno vključeval, med drugim, tudi presoje študij, s katerimi se pregledajo tekoče ali dokončane študije. Regulativni organi pogosto zahtevajo posebne presoje študij, ki se lahko izvajajo neodvisno od inšpekcijskih pregledov preskuševalnih laboratorijev. Zaradi velike raznolikosti študij, ki se lahko presojajo, je primerno navesti le splošne smernice, ocenjevalci in drugi, ki v njih sodelujejo, pa morajo vselej sami presoditi pravo naravo in obseg svojih pregledov. Cilj bi moral biti rekonstrukcija študije, tako da se primerja zaključno poročilo z načrtom študije, ustreznimi SOP, neobdelanimi podatki in drugim arhiviranim materialom.

V nekaterih primerih lahko ocenjevalci za učinkovito presojo študije potrebujejo pomoč drugih strokovnjakov, na primer, kadar je treba pregledati dele tkiva pod mikroskopom.

Pri presoji študije bi moral ocenjevalec:

- pridobiti podatke o imenih, opisih del in povzetku usposabljanja ter izkušenj izbranega osebja, vključenega v študijo(-je), kot so, vodja študije in glavni znanstveniki,

- preveriti, da je dovolj osebja, usposobljenega za ustrezna področja izvajanih študij,

- identificirati posamezne dele naprav ali posebne opreme, uporabljene pri študiji in pregledati zapise o kalibraciji, vzdrževanju in servisiranju opreme,

- pregledati zapise, ki se nanašajo na stabilnost preskusnih snovi, analize preskusnih snovi in receptur, analize hrane, itd.,

- poskušati, če je mogoče, iz razgovorov ugotoviti delovne naloge izbranih posameznikov, ki sodelujejo v študiji, da bi ugotovil, ali so te osebe imele dovolj časa za dokončanje nalog, določenih v načrtu študije ali poročilu,

- pridobiti kopije vse dokumentacije o kontrolnih postopkih ali tiste, ki je sestavni del študije, skupaj z:

(i) načrtom študije;

(ii) SOP, uporabljanimi v času izvedbe študije;

(iii) dnevniki, laboratorijskimi zapiski, kartotekami, delovnimi listi, izpisi računalniško hranjenih podatkov, itd.; preveriti izračune, kjer je primerno;

(iv) zaključnim poročilom.

Pri študijah, kjer se uporabijo živali (npr. glodalci ali drugi sesalci), bi moral ocenjevalec spremljati določen odstotek posameznih živali od njihovega prihoda v laboratorij do avtopsije. Posebej pozoren bi moral biti na zapise, ki se nanašajo na:

- telesno težo živali, porabo hrane/vode, pripravo in način dajanja odmerka, itd.,

- klinična opažanja in izsledke avtopsije,

- klinično kemijo,

- patologijo.

Dokončanje inšpekcijskega pregleda ali presoje študije

Ko je inšpekcijski pregled laboratorija ali presoja študije dokončan, bi moral biti ocenjevalec pripravljen na razpravo o svojih ugotovitvah s predstavniki preskusnega laboratorija na zaključnem sestanku ter pripraviti pisno poročilo, tj. poročilo o inšpekcijskem pregledu.

Inšpekcijski pregled velikega laboratorija bo verjetno pokazal vrsto manjših odstopanj od načel DLP, toda ta običajno ne bodo dovolj resna, da bi znatno vplivala na veljavnost študij, opravljenih v tem preskusnem laboratoriju. V takih primerih je smiselno, da ocenjevalec v svojem poročilu navede, da laboratorij deluje v skladu z načeli DLP glede na merila, ki jih je določil (nacionalni) nadzorni organ za DLP. Vendar pa mora preskusnemu laboratoriju sporočiti podrobnosti o opaženih nepravilnostih ali napakah in dobiti zagotovila vodstva, da bodo sprejeti ukrepi za njihovo odpravo.

Če je potrebno, lahko ocenjevalec po določenem času ponovi obisk v laboratoriju, da preveri, ali so bili potrebni ukrepi sprejeti.

Če se pri inšpekcijskem pregledu preskusnega laboratorija ali presoji študijeugotovijo znatna odstopanja od načel DLP, ki bi po mnenju ocenjevalca lahko vplivala na veljavnost navedene študije ali drugih študij, opravljenih v tem laboratoriju, bi moral ocenjevalec o tem poročati (nacionalnemu) nadzornemu organu za DLP. Ukrepi, ki jih po potrebi sprejme ta organ in/ali regulativni organ, so odvisni od narave in obsega neskladnosti ter pravnih in/ali upravnih določb v programu skladnosti z DLP.

Kadar se je presoja študije opravila na zahtevo regulativnega organa, bi se moralo pripraviti celotno poročilo o ugotovitvah in se poslati preko pristojnega (nacionalnega) nadzornega organa za DLP.

[1] UL L 145, 11.6.1988, str. 35.

[2] UL L 11, 13.1.1-990, str. 37.

[3] UL L 15, 17.1.1987, str. 29.