Návrh NARIADENIE EURÓPSKEHO PARLAMENTU A RADY o klinickom skúšaní liekov na humánne použitie, ktorým sa zrušuje smernica 2001/20/ES /* COM/2012/0369 final - 2012/0192 (COD) */





DÔVODOVÁ SPRÁVA 1. KONTEXT NÁVRHU Klinické skúšanie v zmysle smernice 2001/20/ES Európskeho Parlamentu a Rady zo 4. apríla 2001 o aproximácii zákonov, iných právnych predpisov a správnych opatrení členských štátov týkajúcich sa uplatňovania dobrej klinickej praxe počas klinických pokusov s humánnymi liekmi[1] je skúšanie liekov na ľuďoch, pri ktorom sa lieky používajú mimo bežnej klinickej praxe na báze výskumného protokolu. Klinické skúšanie sa vykonáva v mnohých rôznych súvislostiach. Žiadosti o povolenie na uvedenie na trh a publikovanie v lekárskych odborných časopisoch vychádzajú z údajov získaných pri klinickom skúšaní. Klinické skúšanie je neodmysliteľnou súčasťou klinického výskumu, ktorý je naopak absolútne potrebný pre vývoj liekov a zlepšenie lekárskej starostlivosti. Bez klinického skúšania by neboli nové lieky, ďalej by sa nevyvíjali existujúce lieky a nedochádzalo by k zlepšeniu medikamentóznej liečby založenému na dôkazoch. V EÚ/EHS je každý rok požiadané približne o 4 400 prípadov klinického skúšania[2]. Asi 60 % prípadov klinického skúšania financuje farmaceutický priemysel a 40 % iné zainteresované strany, ako napr. vedecké kruhy. Asi 24 % všetkých prípadov klinického skúšania, o ktoré je požiadané v EÚ, predstavuje medzinárodné klinické skúšanie, t. j. klinické skúšanie, ktoré sa má vykonávať v minimálne dvoch členských štátoch. Hoci tento podiel sa môže zdať relatívne malý, týchto 24 % prípadov klinického skúšania zahŕňa približne 67 % všetkých subjektov zúčastňujúcich sa na klinickom skúšaní. Znamená to, že v priemere sa každé klinické skúšanie s viac ako 40 subjektmi vykonáva vo viac ako jednom členskom štáte. V prípade klinického skúšania, ktoré sa vykonáva len v jednom členskom štáte, ide väčšinou o menšie štúdie s malým počtom subjektov. Smernica 2001/20/ES priniesla významné zlepšenie bezpečnosti a etickej obhájiteľnosti klinického skúšania v EÚ a spoľahlivosti údajov týkajúcich sa klinického skúšania. Smernica o klinickom skúšaní je však preukázateľne najviac kritizovaným právnym aktom EÚ v oblasti liekov. Kritika prichádza od všetkých zainteresovaných strán – pacientov, výrobného odvetvia a vedeckého výskumu. Dostupné údaje túto kritiku podporujú: · počet žiadostí o klinické skúšanie klesol od roku 2007 do roku 2011 o 25 %[3], · náklady na vykonávanie klinického skúšania sa zvýšili. Zadávatelia z výrobného odvetvia potrebujú dnes dvakrát vyšší počet personálu (107 %) na spracovanie postupu povoľovania klinického skúšania než pred zavedením smernice 2001/20/ES; v prípade malých spoločností ide ešte o výraznejšie zvýšenie. V prípade nekomerčných zadávateľov viedlo sprísnenie administratívnych požiadaviek vyplývajúcich zo smernice 2001/20/ES k zvýšeniu administratívnych nákladov o 98 %. Okrem toho sa od zavedenia smernice 2001/20/ES poistné pre zadávateľov z výrobného odvetvia zvýšilo o 800 %, · priemerný čas pred začatím klinického skúšania sa predĺžil o 90 % na 152 dní. Bolo by nesprávne prisudzovať zníženie aktivity v oblasti klinického skúšania len a výlučne smernici 2001/20/ES. Smernica 2001/20/ES však mala v mnohých smeroch priamy účinok na náklady a uskutočniteľnosť klinického skúšania, ktoré naopak viedli k zníženiu aktivity v oblasti klinického skúšania v EÚ. Okrem toho sa v dôsledku regulačných požiadaviek smernice 2001/20/ES a z nich vyplývajúcich nákladov prehĺbili iné dôvody (ako napr. mzdové náklady a potreba vykonávať medzinárodné štúdie na dosiahnutie cieľov v oblasti náboru). Zdá sa teda, že existujúce ustanovenia smernice 2001/20/ES sťažili vykonávanie klinického skúšania v Európe. Komisia musí preto konať. 2. VÝSLEDKY KONZULTÁCIÍ SO ZAINTERESOVANÝMI STRANAMI A POSÚDENIE VPLYVU Pri príprave posúdenia vplyvu tohto návrhu Komisia viedla dve verejné konzultácie, prvú od 9. októbra 2009 do 8. januára 2010 a druhú od 9. februára do 13. mája 2011. V obidvoch verejných konzultáciách boli dodržané všetky „Všeobecné zásady a minimálne štandardy pre konzultácie Komisie so zainteresovanými stranami“. Komisia zverejnila odpovede a ich zhrnutie. Komisia mala okrem toho od roku 2009 viaceré stretnutia so zainteresovanými stranami, aby si vypočula ich posúdenie fungovania smernice o klinickom skúšaní a aby prediskutovala vplyv potenciálnych politických možností. 31. marca 2011 sa uskutočnil veľký seminár zainteresovaných strán, ktorého cieľom bolo objasniť rôzne body navrhnuté v koncepčnom dokumente predloženom na verejné konzultácie. Komisia vykonala posúdenie vplyvu v súlade so svojimi usmerneniami pre posúdenie vplyvu a výsledky zverejnila v správe o posúdení vplyvu. 3. PRÁVNE ASPEKTY NÁVRHU 3.1. Rozsah pôsobnosti (kapitoly 1 a 2 navrhovaného nariadenia) Rozsah pôsobnosti navrhovaného nariadenia je v zásade rovnaký ako v prípade smernice 2001/20/ES. Rozsah pôsobnosti je obmedzený na klinický výskum liekov, ale je veľmi široký z toho dôvodu, že vylučuje len klinické štúdie, ktoré nevyžadujú „intervenciu“ (napr. prieskum medzi lekármi bez ďalšej intervencie alebo hĺbkovej analýzy údajov). Pre „neintervenčné štúdie“, v prípade ktorých ide o štúdie o bezpečnosti lieku po uvedení na trh, ktoré iniciuje, riadi alebo financuje držiteľ povolenia na uvedenie na trh dobrovoľne alebo na základe povinností uložených príslušným orgánom pre povolenia na uvedenie na trh, sú pravidlá stanovené v smernici Európskeho parlamentu a Rady 2001/83/ES zo 6. novembra 2001, ktorou sa ustanovuje zákonník Spoločenstva o humánnych liekoch[4]. 3.2 Povoľovanie a dokumentácia k žiadosti (predkladanie, posúdenie, rozhodnutie; kapitoly 2, 3, 14 a 15 navrhovaného nariadenia) Návrhom sa zavádza nové povoľovanie klinického skúšania na základe nasledovného: · harmonizovaná dokumentácia k žiadosti, ktorou sa čiastočne kodifikuje existujúce usmernenie Komisie, ktoré sa nachádza vo zväzku 10 EudraLex, · „centrálny portál“ prepojený s databázou EÚ na podanie žiadosti o vykonanie klinického skúšania. Tento portál spravuje Európska komisia a pre zadávateľov je bezplatný, · flexibilné a rýchle povoľovanie bez vybudovania nového centrálneho správneho aparátu. Toto posudzovanie je do veľkej miery pod kontrolou členských štátov. Do posudzovania sú zapojené všetky členské štáty, v ktorých chce zadávateľ vykonávať klinické skúšanie, · jasný mechanizmus na určovanie spravodajského členského štátu, · jasné lehoty zahŕňajúce koncept tichého súhlasu v záujme zabezpečenia zhody, · koordinačné a poradné fórum, na ktorom sa riešia problémy, ktoré môžu vzniknúť pri povoľovaní. Toto fórum vedie Komisia, ktorá mu aj predsedá, · jasné rozlíšenie medzi aspektmi, na ktorých členské štáty pri posudzovaní spolupracujú, a aspektmi jednoznačne etickej alebo národnej/miestnej povahy, ktoré jednotlivé členské štáty posudzujú samostatne, · možnosť pre členské štáty nepripojiť sa v určitých presne definovaných prípadoch k záverom posúdenia žiadosti o vykonanie klinického skúšania („kvalifikovaná výnimka“), · je na každom členskom štáte, aby stanovil interný postup a kompetencie na posudzovanie žiadostí o klinické skúšanie za predpokladu, že sú dodržané medzinárodné usmernenia o nezávislosti posudzovateľov, · rýchly postup na „rozšírenie“ klinického skúšania na ďalšie členské štáty, · ak dôjde k zmene klinického skúšania po jeho povolení, musí sa táto zmena povoliť len vtedy, ak má zmena podstatný vplyv na bezpečnosť alebo práva subjektu alebo na spoľahlivosť a robustnosť údajov získaných pri klinickom skúšaní. Kľúčovým prvkom pravidiel povoľovania klinického skúšania je jasné rozlíšenie medzi aspektmi, v prípade ktorých členské štáty pri posudzovaní žiadosti o povolenie klinického skúšania spolupracujú (článok 6 navrhovaného nariadenia), a aspektmi, ktoré jednotlivé členské štáty posudzujú samostatne (článok 7 navrhovaného nariadenia). Medzi druhé uvedené patria aspekty, ktoré majú prirodzene národnú povahu (napríklad právna zodpovednosť), etickú povahu (napríklad informovaný súhlas) alebo miestnu (napríklad vhodnosť pracoviska klinického skúšania) povahu. Toto rozlíšenie však nemá žiadny vplyv na výber orgánu, ktorý je v členskom štáte zodpovedný za posudzovanie. Návrh nezasahuje do interného postupu orgánov členského štátu, ktoré rozhodujú o povolení (alebo zamietnutí) klinického skúšania. Členské štáty samy určujú, ako musí vyzerať organizačná štruktúra, aby zodpovedala povoľovaniu uvedenému v tomto nariadení. V dôsledku toho navrhované nariadenie na rozdiel od smernice 2001/20/ES nestanovuje, ktorý orgán alebo orgány v rámci členského štátu klinické skúšanie povoľujú (alebo zamietajú). Navrhované nariadenie teda nereguluje ani neharmonizuje presné fungovanie etických komisií, neukladá systematickú spoluprácu na operatívnej úrovni medzi etickými komisiami v EÚ a ani neobmedzuje pôsobnosť etických komisií na skutočne etické otázky (vedu a etiku nie je možné oddeliť). Návrh skôr ponecháva na členských štátoch, aby úlohy prideľovali rôznym interným orgánom. V skutočnosti je najdôležitejšie, aby členské štáty zabezpečili nezávislé, kvalitné posúdenie v lehotách stanovených v právnych predpisoch. Okrem toho je mimoriadne dôležité objasniť, ktoré otázky sa riešia v spolupráci medzi členskými štátmi a ktoré otázky riešia jednotlivé členské štáty samostatne na základe ich prirodzene národnej, miestnej alebo etickej povahy. Pri tomto prístupe sa však v navrhovanom nariadení zachováva zásada, že každú žiadosť o klinické skúšanie bude musieť spoločne posúdiť primeraný počet osôb, ktoré sú nezávislé a ako kolektív majú potrebnú kvalifikáciu a skúsenosti vo všetkých príslušných oblastiach, pričom sú zastúpené aj názory laikov. Návrh preto zostáva v súlade s medzinárodnými usmerneniami a zabezpečuje dôkladné, nezávislé a kvalitné posúdenie žiadosti o klinické skúšanie v celej EÚ bez zasahovania do kompetencií členských štátov organizovať svoje vnútroštátne rozhodovanie týkajúce sa žiadosti o povolenie klinického skúšania. 3.3. Rozhranie s „vedeckým poradenstvom“ Nezávisle od nariadenia o klinickom skúšaní môžu byť regulačné orgány zapojené do prípravnej fázy skúšania, napr. podporou pri príprave protokolu[5], prostredníctvom pediatrického plánu výskumu[6], vedeckého poradenstva[7] a v rámci štúdií o bezpečnosti/účinnosti lieku po uvedení na trh[8] (ďalej len „vedecké poradenstvo“). V navrhovanom nariadení sa aspekt vedeckého poradenstva oddeľuje od aspektu povolenia klinického skúšania z dvoch dôvodov: · zapojenie regulačných orgánov do vedeckého poradenstva je pojmovo niečo úplne iné ako povolenie klinického skúšania: zatiaľ čo v rámci vedeckého poradenstva sa stanovuje, ktoré klinické údaje sú žiaduce, aby sa povolenie na uvedenie na trh v neskoršej fáze mohlo udeliť alebo zachovať, v povolení sa stanovuje, či je klinické skúšanie prijateľné s ohľadom na práva a bezpečnosť pacienta, ako aj na spoľahlivosť a robustnosť údajov. Je úplne možné (a príležitostne k tomu v minulosti došlo), že tieto dva prístupy vedú k protichodným výsledkom: hoci pre budúce úspešné povolenie na uvedenie na trh môže byť žiaduce získať určité klinické údaje na základe pokusov na ľuďoch, môže sa stať, že toto klinické skúšanie nebude prijateľné z hľadiska ochrany subjektu, · právne predpisy EÚ týkajúce sa klinického skúšania sa klinickým skúšaním zaoberajú v abstraktnej rovine, t. j. nezávisle od toho, či sa výsledky majú použiť v budúcej žiadosti o povolenie na uvedenie na trh alebo na iné účely (napr. zlepšenie terapeutických stratégií, porovnanie terapie s rôznymi liekmi atď.). Keď sa diskutuje o tomto rozdiele, je to obvykle podľa modelu „komerčné“ verzus „akademické“ klinické skúšanie. Asi 40 % prípadov klinického skúšania, o ktoré bolo požiadané v EÚ, patrí do druhej kategórie. Preto by myšlienka „miešania“ vedeckého poradenstva a povolenia klinického skúšania mohla fungovať len v jednej tretine všetkých prípadov klinického skúšania. Týmto návrhom sa však má podporiť najmä uvedené „akademické“ klinické skúšanie. 3.4. Ochrana subjektov a informovaný súhlas (kapitola 5 navrhovaného nariadenia) V súlade s článkom 3 ods. 2 písm. a) Charty základných práv EÚ nie je možné vykonať žiadne intervencie v oblasti medicíny a biológie bez slobodného a informovaného súhlasu príslušnej osoby. Právne predpisy EÚ musia túto zásadu dodržiavať. Pravidlá týkajúce sa ochrany subjektov a slobodného a informovaného súhlasu boli podrobne prediskutované v rámci legislatívneho procesu vedúcemu k prijatiu smernice 2001/20/ES. S výnimkou otázky klinického skúšania v núdzových situáciách (pozri odsek ďalej) navrhované nariadenie tieto pravidlá v podstate nemení. Z redakčných dôvodov sa však v záujme jasnosti niektoré ustanovenia usporiadali inak a podľa možnosti skrátili. Napríklad ustanovenia týkajúce sa povoľovania sa presunuli do kapitol 2 a 3 navrhovaného nariadenia a ustanovenia vzťahujúce sa na náhradu škody sa presunuli do kapitoly 12 navrhovaného nariadenia. Pokiaľ ide o klinické skúšanie v núdzových situáciách, smernica 2001/20/ES neupravuje osobitné situácie, keď pre naliehavosť situácie nie je možné získať slobodný a informovaný súhlas subjektu alebo právneho zástupcu („klinické skúšanie v núdzových situáciách“). Aby sa táto situácia vyriešila, boli pridané osobitné ustanovenia o klinickom skúšaní v núdzových situáciách v súlade s existujúcimi medzinárodnými usmerneniami k tejto téme. Na ochranu osobných údajov okrem toho platia ustanovenia smernice 95/46/ES[9] a nariadenia (ES) č. 45/2001[10]. V databáze EÚ sa nebudú zbierať žiadne osobné údaje o subjektoch zúčastňujúcich sa na klinickom skúšaní. Je dôležité, aby sa osobné údaje o zadávateľoch, ktoré sa môžu zbierať v databáze EÚ, uchovávali v súlade s výnimkou uvedenou v článku 17 ods. 3 písm. b) návrhu nariadenia Európskeho parlamentu a Rady o ochrane fyzických osôb pri spracovaní osobných údajov a voľnom pohybe týchto údajov (všeobecné nariadenie o ochrane údajov). Ak sa zistia prípady pochybenia v klinickom skúšaní, je dôležité, aby sa napríklad aj niekoľko rokov od skončenia tohto klinického skúšania dalo vysledovať, na ktorých ďalších klinického skúšaniach sa ten istý skúšajúci zúčastnil. 3.5. Podávanie správ o bezpečnosti (kapitola 7 navrhovaného nariadenia) Pravidlá týkajúce sa podávania správ o bezpečnosti zodpovedajú zásadám platných medzinárodných usmernení. V porovnaní so smernicou 2001/20/ES sa pravidlá zredukovali, zjednodušili a zmodernizovali takto: · Možnosť vylúčenia podávania správ skúšajúcim zadávateľovi o nežiaducich účinkoch, ak je to stanovené v protokole, · priame hlásenie suspektných neočakávaných a závažných nežiaducich účinkov zadávateľom do európskej databázy EudraVigilance, · zjednodušené podávanie výročnej správy o bezpečnosti zadávateľom. Okrem toho sa výročná správa o bezpečnosti nepredkladá za povolené skúšané lieky, ktoré sa používajú na ich povolenú indikáciu. Pre tieto prípravky platia bežné farmakovigilančné pravidlá. Podrobnosti o pravidlách podávania správ o bezpečnosti, ktoré čiastočne kodifikujú existujúce usmernenia Komisie[11], obsahuje príloha k navrhovanému nariadeniu. To uľahčí aktualizáciu existujúcich pravidiel prostredníctvom delegovaných aktov s ohľadom na technický pokrok alebo globálne zbližovanie právnych predpisov. Pokiaľ ide o európsku databázu EudraVigilance, táto databáza už existuje na účely farmakovigilančných činností v súlade so smernicou 2001/83/ES a nariadením (ES) č. 726/2004 a udržiava ju a spravuje Európska agentúra pre lieky. Na túto databázu a úlohu Európskej agentúry pre lieky pri jej spravovaní sa odkazovalo už v smernici 2001/20/ES. Navrhované nariadenie neobsahuje v tejto súvislosti žiadne zmeny. 3.6. Vykonávanie skúšania (kapitola 8 navrhovaného nariadenia) Smernica 2001/20/ES obsahuje relatívne málo pravidiel týkajúcich sa vlastného vykonávania skúšania. Tieto pravidlá čiastočne obsahuje smernica Komisie 2005/28/ES z 8. apríla 2005, ktorou sa ustanovujú zásady a podrobné usmernenia pre správnu klinickú prax týkajúcu sa skúmaných liekov humánnej medicíny, ako aj požiadavky na povolenie výroby alebo dovozu takýchto liekov[12], a čiastočne usmerňujúce dokumenty Komisie. V navrhovanom nariadení sa tieto pravidlá zlučujú. 3.7. skúšané a sprievodné lieky, výroba, označovanie (kapitoly 9 až 10 navrhovaného nariadenia) Lieky určené na skúšanie v oblasti výskumu a vývoja sú vylúčené z rozsahu pôsobnosti smernice 2001/83/ES; to platí aj pre pravidlá výroby, dovozu a označovania. Tieto pravidlá obsahuje smernica Komisie 2001/20/ES, smernica 2005/28/ES a usmernenia Komisie. V navrhovanom nariadení sa tieto pravidlá zlučujú. Nové pravidlá naďalej vychádzajú z pojmu „skúšaný liek“. Z nových navrhovaných pravidiel však jasnejšie vyplýva, že skúšané lieky už môžu byť povolené, t. j. že už boli uvedené na trh v súlade so smernicou 2001/83/ES. Okrem toho skúsenosť s uplatňovaním smernice 2001/20/ES svedčí o potrebe spresniť situáciu v súvislosti s tými liekmi používanými v rámci klinického skúšania, ktoré nie sú skúšanými liekmi. Pre takéto „sprievodné lieky“ (doteraz vo vykonávacích usmerneniach Komisie označované ako „neskúšané lieky“) budú platiť primerané pravidlá výroby a označovania. 3.8. Zadávatelia, spoločné zadávanie, kontaktná osoba v EÚ (kapitola 11 navrhovaného nariadenia) Každé klinické skúšanie musí mať „zadávateľa“, t. j. právnickú alebo fyzickú osobu, ktorá je zodpovedná za začatie a riadenie klinického skúšania. Táto „zodpovednosť“ sa nesmie zamieňať s otázkami „právnej zodpovednosti“ za škodu spôsobenú pacientovi. Pravidlá týkajúce sa právnej zodpovednosti závisia od platných vnútroštátnych právnych predpisov o právnej zodpovednosti a sú nezávislé od zodpovednosti zadávateľa. Pokiaľ ide o „zodpovednosť“, je zjavne najlepšie, ak má každé klinické skúšanie len jedného zadávateľa. „Jediný zadávateľ“ je najlepšou zárukou toho, že sa orgánom vykonávajúcim dohľad nad klinickým skúšaním poskytujú všetky údaje týkajúce sa celého klinického skúšania a že sa prijímajú všetky potrebné opatrenia. Klinické skúšanie však stále častejšie iniciujú voľné siete vedcov alebo vedecké inštitúcie v jednom členskom štáte alebo v niekoľkých členských štátoch. Tieto siete majú v niektorých prípadoch z praktických alebo právnych dôvodov problém stanoviť, ktorá z nich bude vystupovať ako „jediný zadávateľ“. Tieto siete môžu mať okrem toho praktický alebo právny problém s vytvorením jedného právneho subjektu, ktorý by vystupoval ako „jediný zadávateľ“. Aby sa tento problém vyriešil a pritom sa neohrozil účinný dohľad nad klinickým skúšaním, navrhovaným nariadením sa zavádza pojem „spoločné zadávanie“. Na začiatku sú všetci spoluzadávatelia zodpovední za celé klinické skúšanie. Navrhované nariadenie však spoluzadávateľom umožňuje, aby si zodpovednosť za klinické skúšanie medzi sebou „rozdelili“. Aj keď sa spoluzadávatelia delia o zodpovednosť, sú všetci spoluzadávatelia naďalej zodpovední za určenie zadávateľa, ktorý môže prijímať opatrenia vyžadované členským štátom a ktorý môže poskytovať informácie o klinickom skúšaní ako celku. Povinnosti zadávateľa sú nezávislé od toho, kde má zadávateľ sídlo, či v EÚ alebo mimo nej. Ak má zadávateľ sídlo v tretej krajine, musí sa v záujme zabezpečenia účinného dohľadu nad klinickým skúšaním určiť kontaktná osoba v EÚ. Komunikácia s uvedenou kontaktnou osobou sa považuje za komunikáciu so zadávateľom. 3.9. Náhrada škody (kapitola 12 navrhovaného nariadenia) Smernica 2001/20/ES zaviedla „povinné poistenie/odškodnenie“. Povinné poistenie/odškodnenie výrazne zvýšili náklady a administratívne zaťaženie spojené s vykonávaním klinického skúšania, ale neexistuje dôkaz, že počet škôd alebo ich výška by s nadobudnutím účinnosti smernice stúpli. V navrhovanom nariadení sa uznáva, že nie všetky prípady klinického skúšania sú spojené so zvýšeným rizikom pre subjekty v porovnaní s liečbou v bežnej klinickej praxi. Preto sa v prípade klinického skúšania, pri ktorom dodatočné riziko neexistuje alebo je zanedbateľné, nemusí na klinické skúšanie plánovať žiadna osobitná náhrada škody (či ide o poistenie alebo odškodnenie). V týchto prípadoch ponúka poistenie lekára, inštitúcie alebo poistenie zodpovednosti poskytovateľa za výrobok dostatočnú ochranu. V prípadoch, keď klinické skúšanie skutočne predstavuje dodatočné riziko, zadávateľ je podľa navrhovaného nariadenia povinný zabezpečiť náhradu – či už prostredníctvom poistenia alebo iného systému odškodňovania. Podľa navrhovaného nariadenia musia členské štáty zriadiť národný systém odškodňovania, ktorý funguje na neziskovej báze. To poskytne najmä „nekomerčným zadávateľom“ možnosť získať krytie pre prípadné náhrady škody. Títo nekomerční zadávatelia mali od zavedenia „povinného poistenia/odškodnenia“ smernicou 2001/20/ES veľké problémy so získavaním zodpovedajúceho krytia. 3.10. Inšpekcie (kapitola 13 navrhovaného nariadenia) Ustanovenia o inšpekciách sú do veľkej miery založené na smernici 2001/20/ES. Pokiaľ ide o inšpekčné kapacity, navrhované nariadenie predstavuje právny základ, ktorý umožňuje zamestnancom Komisie vykonávať kontroly v členských štátoch a v tretích krajinách na základe acquis EÚ v oblasti liekov na humánne použitie a klinického skúšania. 3.11. Zrušenie a nadubudnutie účinnosti (kapitola 19 navrhovaného nariadenia) Navrhované nariadenie sa zaoberá aspektmi, ktoré doteraz upravovala smernica 2001/20/ES. Uvedená smernica sa preto zrušuje. Aby sa umožnil hladký prechod od pravidiel (transponovanej) smernice 2001/20/ES k tomuto nariadeniu, oba súbory pravidiel budú platiť paralelne tri roky od dátumu uplatňovania tohto nariadenia. Uľahčí sa prechod najmä v prípade aspektov týkajúcich sa povoľovania. 3.12 Zjednodušenie podstatných pravidiel pre klinické skúšanie už povolených liekov a nízkointervenčné klinické skúšanie Regulácia klinického skúšania sa zaoberá dvomi rozdielnymi rizikami: rizikom pre bezpečnosť subjektu a rizikom týkajúcim sa spoľahlivosti údajov. Riziká pre bezpečnosť subjektu sú rôzne a závisia od mnohých faktorov, medzi ktoré patrí najmä: · rozsah znalostí a predchádzajúce skúsenosti so skúšaným liekom (najmä to, či je skúšaný liek povolený v EÚ alebo nie) a · druh intervencie (od jednoduchého odberu krvi až po komplikovanú biopsiu). Smernica 2001/20/ES je veľmi kritizovaná za to, že tieto rozdiely v rizikách dostatočne nezohľadnila. Namiesto toho platia do veľkej miery povinnosti a obmedzenia stanovené v smernici 2001/20/ES bez ohľadu na riziko pre bezpečnosť subjektu. Týmto aspektom sa podrobne zaoberá správa o posúdení vplyvu. Na základe tohto posúdenia vplyvu sa v celom navrhovanom nariadení dbalo na primerané zohľadnenie aspektov riziko/proporcionalita. 3.13. Právna forma nariadenia Navrhovaný právny text má formu nariadenia a nahrádza smernicu 2001/20/ES. Právna forma nariadenia zabezpečuje jednotný postup podávania žiadostí o povolenie klinického skúšania a jeho podstatných zmien. Zo skúsenosti skutočne vyplýva, že problémy vznikajú vtedy, keď členské štáty pri svojej spolupráci vychádzajú z „podobných, ale rozdielnych“ transponujúcich vnútroštátnych predpisov. Len prostredníctvom právneho aktu vo forme nariadenia sa zabezpečí, aby členské štáty pri svojom posudzovaní žiadostí o povolenie klinického skúšania vychádzali z toho istého textu a nie z rozchádzajúcich sa vnútroštátnych transpozičných opatrení. Platí to nielen pre celý postup povoľovania, ale aj pre všetky ostatné záležitosti, ktoré upravuje toto nariadenie, napr. podávanie správ o bezpečnosti počas klinického skúšania a požiadavky na označovanie liekov používaných v rámci klinického skúšania. Okrem toho skúsenosť ukázala, že členské štáty zneužili proces transpozície na zavedenie ďalších procedurálnych požiadaviek. Právny akt vo forme nariadenia má okrem toho vplyv na výrazné zjednodušenie. Nahradenie transpozičných opatrení na vnútroštátnej úrovni umožňuje príslušným aktérom plánovať a vykonávať klinické skúšanie vrátane medzinárodného klinického skúšania na základe jedného regulačného rámca, a nie na základe „zmesi“ 27 vnútroštátnych rámcov, ktorá vyplýva z transpozície v členských štátoch. Napriek tomu, že sa zvolila právna forma nariadenia, naďalej existujú niektoré oblasti, v ktorých sa regulačný rámec na úrovni EÚ doplní vnútroštátnymi právnymi predpismi: príkladom sú pravidlá určovania toho, kto je „právnym zástupcom“ subjektu, ako aj zásadné pravidlá týkajúce sa právnej zodpovednosti v prípade vzniku škody. 3.14. Kompetencie, dvojitý právny základ a subsidiarita Navrhované nariadenie je rovnako ako smernica 2001/20/ES založené na článku 114 Zmluvy o fungovaní Európskej únie (ZFEÚ). Navrhované nariadenie je okrem toho založené na článku 168 ods. 4 písm. c) ZFEÚ. Navrhované nariadenie je založené na článku 114 ZFEÚ, keďže jeho cieľom je zharmonizovať regulačný rámec pre klinické skúšanie. Okrem toho má navrhované nariadenie prispieť k harmonizácii pravidiel pre lieky uvádzané na trh vrátane povolenia na ich uvedenie na trh. Cieľom navrhovaného nariadenia je okrem toho harmonizovať pravidlá pre lieky používané v rámci klinického skúšania a tým umožniť ich voľný pohyb v EÚ. Pokiaľ ide o harmonizáciu pravidiel týkajúcich sa klinického skúšania, prakticky každé väčšie klinické skúšanie sa vykonáva vo viac ako jednom členskom štáte. Okrem toho výsledky získané pri klinickom skúšaní sa môžu použiť ako základ pre iné klinické skúšanie. V tejto súvislosti je mimoriadne dôležité zabezpečiť harmonizáciu pravidiel týkajúcich sa práv a bezpečnosti pacientov a spoľahlivosti a robustnosti údajov, aby sa uznávali v celej Únii. Pokiaľ ide o harmonizované pravidlá o liekoch vo všeobecnosti, v prípade žiadostí o povolenie na uvedenie lieku na trh Únie vrátane jeho neskorších zmien a rozšírení otvárajú harmonizované pravidlá o klinickom skúšaní možnosť odkazovať na výsledky a zistenia klinického skúšania. Pokiaľ ide o harmonizáciu pravidiel pre lieky používané v rámci klinického skúšania, treba pripomenúť, že lieky určené na skúšanie v oblasti výskumu a vývoja sú vylúčené z kódexu Spoločenstva pre lieky na humánne použitie. Takéto lieky sa však môžu vyrábať v inom členskom štáte než je štát, v ktorom sa vykonáva klinické skúšanie. Preto tieto lieky nie sú zahrnuté v sekundárnom práve Únie, ktoré by zabezpečilo ich voľný pohyb a zároveň zachovávalo vysokú úroveň ochrany ľudského zdravia. Okrem toho je navrhované nariadenie založené na článku 168 ods. 4 písm. c) ZFEÚ, keďže jeho cieľom je stanoviť vysoké štandardy kvality a bezpečnosti liekov. Podľa článku 168 ods. 4 a článku 4 ods. 2 písm. k) ZFEÚ ide v prípade tejto právomoci Únie – ako aj podľa článku 114 ZFEÚ – o spoločnú právomoc, ktorá sa vykonáva prijatím navrhovaného nariadenia. Okrem toho je cieľom navrhovaného nariadenia stanovenie vysokých štandardov kvality a bezpečnosti liekov v dvoch ohľadoch: · zabezpečuje, aby boli údaje získané pri klinickom skúšaní spoľahlivé a robustné, a tým sa zaisťuje, že liečby a lieky, ktoré sa pokladajú za „bezpečnejšie“ pre pacienta, sú založené na spoľahlivých a robustných údajoch. Len vtedy, ak sú údaje, na základe ktorých sa prijímajú tieto rozhodnutia, spoľahlivé a robustné, môžu regulačné orgány, vedeckí pracovníci, výrobné odvetvie a verejnosť prijímať správne rozhodnutia na zabezpečenie vysokého štandardu kvality a bezpečnosti liekov. Ustanovenia, ktoré to zabezpečujú, sa týkajú najmä povoľovania, pravidiel vykonávania klinického skúšania vrátane pravidiel monitorovania a dohľadu zo strany členských štátov, · cieľom navrhovaného nariadenia je stanovenie vysokých štandardov kvality a bezpečnosti liekov podávaných subjektom v rámci klinického skúšania (aj keď sa uznáva, že je to možné len v rámci obmedzení spočívajúcich v nedostatku znalostí, ktorý je typický pre klinické skúšanie): toto sa zabezpečuje okrem iného povoľovaním stanoveným v navrhovanom nariadení, ako aj pravidlami o výrobe liekov používaných v rámci klinického skúšania, podávaním správ o bezpečnosti a inšpekciami. Článok 168 ods. 4 písm. c) ZFEÚ sa nemôže použiť ako jediný právny základ, ale musí sa doplniť o právny základ, ktorým je článok 114 ZFEÚ, a to z týchto dôvodov: · ako je uvedené v predchádzajúcom texte, navrhovaným nariadením sa sleduje v rovnakej miere vytvorenie a fungovanie vnútorného trhu a stanovenie vysokých štandardov kvality a bezpečnosti liekov, · navrhovaným nariadením sa sleduje stanovenie vysokých štandardov nielen pre kvalitu a bezpečnosť liekov, ale aj pre účinnosť liekov na humánne použitie: nezaisťuje sa len bezpečnosť subjektov zúčastňujúcich sa na klinickom skúšaní, ale aj to, že môžu dostať účinný liek/účinnú liečbu. Okrem toho je jeho cieľom zabezpečiť, aby boli údaje získané pri klinickom skúšaní spoľahlivé a robustné, nielen pokiaľ ide o kvalitu a bezpečnosť, ale aj pokiaľ ide o účinnosť lieku. Tento aspekt účinnosti sa však v článku 168 ods. 4 písm. c) ZFEÚ výslovne neuvádza. Týmto aspektom verejného zdravia sa zaoberá skôr článok 114 ods. 3 ZFEÚ (vysoká úroveň ochrany zdravia). Situácie, ako je táto, sa riešili neuspokojivo až do nadobudnutia účinnosti smernice 2001/20/ES. Zákony, nariadenia a administratívne akty boli v každom členskom štáte iné. Tieto rozdiely nútili držiteľov povolenia na uvedenie na trh vždy zodpovedajúcim spôsobom prispôsobiť svoje žiadosti o povolenie na uvedenie lieku na trh. Bránili aj distribúcii týchto liekov. Malo to priamy vplyv na dotvorenie a fungovanie vnútorného trhu. Tento problém sa má odstrániť právnymi predpismi EÚ o klinickom skúšaní. Stanovujú sa v nich na úrovni Únie pravidlá postupu, ktoré sa musia dodržiavať, pokiaľ ide o aspekty, ako je napr. povolenie a vykonanie klinického skúšania, podávanie správ o bezpečnosti, výroba a označovanie liekov používaných v rámci klinického skúšania. Regulovaním klinického skúšania Únia vykonáva svoju spoločnú právomoc v súlade s článkom 4 ods. 2 ZFEÚ. Prípadné zmeny týchto pravidiel zo strany členských štátov by boli v rozpore s požiadavkami zmluvy, keďže zmeniť a doplniť ich môže iba Únia. Treba však dodať, že predpisom o klinickom skúšaní stanovuje zmluva hranice týkajúce sa harmonizácie etických aspektov v súvislosti s povoľovaním a reguláciou klinického skúšania. Medzi etické aspekty patrí najmä potreba získať od subjektu alebo právneho zástupcu „informovaný súhlas“. Bez ohľadu na riziko, ktoré môže klinické skúšanie pre pacienta predstavovať, už samotná skutočnosť, že ide o liečbu v rámci pokusu, je z etického hľadiska potrebné získať informovaný súhlas subjektu. Preto nie je posúdenie aspektov súvisiacich s „informovaným súhlasom“ súčasťou spolupráce medzi členskými štátmi, ale posudzujú ich jednotlivé členské štáty samostatne. Existuje tiež niekoľko aspektov, ktoré majú prirodzene národnú povahu, najmä: · pravidlá určovania toho, kto je „právnym zástupcom“ subjektu, ktorý nemôže dať informovaný súhlas (napríklad preto, že subjektom je dieťa): tieto pravidlá sú v jednotlivých krajinách EÚ veľmi rozdielne v závislosti od národných tradícií a praxe, · pravidlá týkajúce sa rozsahu a predpokladov právnej zodpovednosti za škody spôsobené subjektu: tieto pravidlá sú hlboko zakotvené v ustanoveniach vnútroštátneho občianskeho práva o lekárskej zodpovednosti. Netýka sa to len stupňa zanedbania (napr. právna zodpovednosť bez zavinenia alebo objektívna právna zodpovednosť), ale aj pravidiel týkajúcich sa dôkazného bremena a výpočtu rozsahu škody. Preto hoci je regulácia klinického skúšania a najmä revízia smernice 2001/20/ES v súlade so zásadou subsidiarity, zmluvami sú stanovené určité hranice, ktoré sa musia zohľadniť. 4. VPLYV NA ROZPOČET Vplyv tohto návrhu na rozpočet je takýto: · náklady na databázy (jednorazové a prevádzkové náklady), · zamestnanci Komisie zodpovední za fungovanie nariadenia, · náklady na zasadnutia členských štátov s cieľom zabezpečiť správne fungovanie povoľovania stanoveného v tomto nariadení, · zamestnanci Komisie a iné náklady na vykonávanie kontrol a inšpekcií zo strany Únie. Presnejšie údaje o nákladoch sú stanovené v legislatívnom finančnom výkaze. Podrobnú diskusiu o nákladoch obsahuje správa o posúdení vplyvu. Náklady sa budú hradiť z finančných prostriedkov vyčlenených na program Zdravie a rast 2014 − 2020. 2012/0192 (COD) Návrh NARIADENIE EURÓPSKEHO PARLAMENTU A RADY o klinickom skúšaní liekov na humánne použitie, ktorým sa zrušuje smernica 2001/20/ES (Text s významom pre EHP) EURÓPSKY PARLAMENT A RADA EURÓPSKEJ ÚNIE, so zreteľom na Zmluvu o fungovaní Európskej únie, a najmä na jej článok 114 a článok 168 ods. 4 písm. c), so zreteľom na návrh Komisie[13], po postúpení návrhu legislatívneho aktu národným parlamentom, so zreteľom na stanovisko Európskeho hospodárskeho a sociálneho výboru[14], so zreteľom na stanovisko Výboru regiónov[15], po porade s Európskym dozorným úradníkom pre ochranu údajov[16], konajúc v súlade s riadnym legislatívnym postupom[17], keďže: (1) Pri klinickom skúšaní sa má ochraňovať bezpečnosť a práva subjektov a generované údaje by mali byť hodnoverné a spoľahlivé. (2) S cieľom umožniť nezávislú kontrolu zameranú na to, či sú dodržiavané tieto zásady, by malo klinické skúšanie podliehať schváleniu vopred. (3) Malo by sa objasniť vymedzenie klinického skúšania, ako sa uvádza v smernici Európskeho Parlamentu a Rady 2001/20/ES zo 4. apríla 2001 o aproximácii zákonov, iných právnych predpisov a správnych opatrení členských štátov týkajúcich sa uplatňovania dobrej klinickej praxe počas klinických pokusov s humánnymi liekmi[18]. Na tento účel by sa mal pojem klinického skúšania presnejšie vymedziť zavedením širšieho pojmu „klinická štúdia“, ktorý zahŕňa klinické skúšanie ako jednu z kategórií. Uvedená kategória by sa mala vymedziť na základe osobitných kritérií. Tento prístup plne zohľadňuje medzinárodné usmernenia a je v súlade s právnymi predpismi EÚ týkajúcimi sa liekov, ktoré rozlišujú medzi „klinickým skúšaním“ a „neintervenčnou štúdiou“. (4) Cieľom smernice 2001/20/ES bolo zjednodušiť a harmonizovať administratívne ustanovenia, ktorými sa riadi klinické skúšanie v Európskej únii. Zo skúseností však vyplýva, že harmonizovaný prístup k regulácii klinického skúšania bol dosiahnutý len do určitej miery. Z toho dôvodu je obzvlášť náročné vykonávať klinické skúšanie vo viacerých členských štátoch. Na základe vedeckého vývoja sa však dá predpokladať, že klinické skúšanie v budúcnosti bude zamerané na konkrétnejšie populácie pacientov, ako napr. podskupiny identifikované na základe genomických informácií. S cieľom zahrnúť do takéhoto skúšania dostatočný počet pacientov môže byť nevyhnutné zapojiť mnohé, alebo aj všetky členské štáty. Nové postupy povoľovania klinického skúšania by mali stimulovať k zapojeniu čo najväčšieho počtu členských štátov. Preto by sa malo v záujme zjednodušenia postupov predkladania predísť viacnásobnému predkladaniu z veľkej časti identických informácií a nahradiť ho predložením jednej dokumentácie k žiadosti prostredníctvom jediného portálu slúžiaceho na predkladanie žiadostí všetkým príslušným členským štátom. (5) Zo skúseností so smernicou 2001/20/ES takisto vyplýva, že cieľ zjednodušenia a harmonizácie administratívnych ustanovení, ktorými sa riadi klinické skúšanie v Únii, sa nedá dosiahnuť pomocou smernice ako právnej formy, ale dá sa dosiahnuť jedine prostredníctvom nariadenia. Len prostredníctvom právnej formy nariadenia sa zabezpečí, aby členské štáty zakladali svoje posudzovanie žiadostí o povolenie klinického skúšania na totožných kritériách a nie na rozchádzajúcich sa vnútroštátnych transpozičných opatreniach. To sa týka nielen celého postupu schvaľovania, ale tiež ostatných záležitostí, na ktoré sa vzťahuje toto nariadenie, napr. predkladania správ o bezpečnosti počas klinického skúšania a požiadaviek označovania liekov používaných v súvislosti s klinickým skúšaním. (6) Príslušné členské štáty by mali spolupracovať pri posudzovaní žiadosti o povolenie klinického skúšania. Táto spolupráca by nemala zahŕňať aspekty v princípe vnútroštátnej povahy, ani etické aspekty klinického skúšania, ako napr. informovaný súhlas. (7) Postup by mal byť pružný a efektívny s cieľom vyhnúť sa administratívnym omeškaniam pre začatie klinického skúšania. (8) Lehota na posúdenie dokumentácie k žiadosti o klinické skúšanie by mala byť dostatočne dlhá na posúdenie žiadosti pri súčasnom zabezpečení rýchlej dostupnosti novej, inovatívnej liečby a toho, aby Únia zostala atraktívnou pre vykonávanie klinického skúšania. Z tohto dôvodu bol smernicou 2001/20/ES zavedený koncept tichého povolenia. Tento koncept by sa mal ponechať s cieľom zabezpečiť dodržiavanie lehôt. V prípade krízy verejného zdravia by mali mať členské štáty možnosť rýchleho posúdenia žiadosti o klinické skúšanie a jeho povolenia. Preto by sa nemali stanoviť žiadne minimálne lehoty. (9) Riziko ohrozenia bezpečnosti subjektu pri klinickom skúšaní vychádza primárne z dvoch zdrojov: skúšaný liek a intervencia. Mnohé klinické skúšania však predstavujú iba minimálne dodatočné riziko pre bezpečnosť subjektu v porovnaní s bežnou klinickou praxou. Platí to predovšetkým v prípade, že liek bol povolený na uvedenie na trh (t. j. kvalita, bezpečnosť a účinnosť boli posúdené už pri schvaľovacom postupe pre uvedenie na trh), a v prípade, že intervencia predstavuje pre subjekt len veľmi obmedzené dodatočné riziko v porovnaní s bežnou klinickou praxou. Uvedené „nízkointervenčné klinické skúšanie“ má často kľúčový význam pre posúdenie štandardnej liečby a diagnostiky a prispieva tak k optimalizácii používania liekov a teda aj k vysokej úrovni verejného zdravia. Malo by podliehať menej prísnym pravidlám, ako napr. kratším termínom na schválenie. (10) Posúdenie žiadosti o klinické skúšanie by sa malo týkať predovšetkým predpokladaných terapeutických výhod a prínosov z hľadiska verejného zdravia („relevantnosť“), ako aj rizika a nevýhod pre subjekt. Pokiaľ ide o relevantnosť, zohľadniť by sa mali viaceré aspekty vrátane toho, či klinické skúšanie bolo odporučené alebo nariadené regulačnými orgánmi poverenými posudzovaním a schvaľovaním uvádzania liekov na trh. (11) Schvaľovací postup by mal umožňovať pozastavenie posudzovania s cieľom umožniť zadávateľovi vyriešiť otázky alebo pripomienky vznesené pri posudzovaní dokumentácie k žiadosti. Maximálne trvanie pozastavenia posudzovania by malo závisieť od toho, či ide o nízkointervenčné klinické skúšanie alebo nie. Navyše by sa malo zabezpečiť, aby po ukončení pozastavenia posudzovania bol vždy dostatočný časový priestor na posúdenie predložených dodatočných informácií. (12) Niektoré aspekty v žiadosti o klinické skúšanie sa týkajú záležitostí v princípe vnútroštátnej povahy alebo etických aspektov klinického skúšania. Uvedené záležitosti by sa nemali posudzovať v spolupráci medzi všetkými členskými štátmi. (13) Povolenie klinického skúšania by malo riešiť všetky aspekty týkajúce sa ochrany subjektu a spoľahlivosti a robustnosti údajov. Povolenie vykonať klinické skúšanie by preto malo byť obsiahnuté v jedinom správnom rozhodnutí príslušného členského štátu. (14) Stanovenie príslušného orgánu alebo orgánov zapojených do posudzovania by malo byť vecou príslušného členského štátu. Toto rozhodnutie je záležitosťou vnútornej organizácie každého členského štátu. Členské štáty by mali pri určovaní príslušného orgánu alebo orgánov zabezpečiť zapojenie laikov a pacientov. Takisto by mali zabezpečiť dostupnosť potrebnej odbornosti. V každom prípade by však v súlade s medzinárodnými usmerneniami posúdenie mal vykonať primeraný počet osôb, ktoré ako kolektív disponujú potrebnými kvalifikáciami a skúsenosťami. Osoby posudzujúce žiadosť by mali byť nezávislé od zadávateľa, zdravotníckeho zariadenia pracoviska klinického skúšania a zapojených skúšajúcich a nemali by byť nijakým spôsobom nenáležite ovplyvniteľné. (15) V praxi zadávatelia pri predkladaní žiadosti o povolenie klinického skúšania nemajú vždy úplnú istotu o tom, v ktorých členských štátoch sa klinické skúšanie nakoniec vykoná. Pre zadávateľov by malo byť možné predložiť žiadosť výlučne na základe dokumentov posudzovaných spoločne tými členskými štátmi, v ktorých sa klinické skúšanie možno vykoná. (16) Zadávateľovi by malo byť umožnené stiahnuť žiadosť o povolenie klinického skúšania. S cieľom zabezpečiť spoľahlivé fungovanie postupu posudzovania by sa však žiadosť o povolenie klinického skúšania mala stiahnuť len pre celé klinické skúšanie. Pre zadávateľa by malo byť po stiahnutí žiadosti možné predložiť novú žiadosť o povolenie klinického skúšania. (17) V praxi môžu mať zadávatelia v záujme dosiahnutia náborových cieľov, alebo z iných dôvodov po prvotnom povolení klinického skúšania záujem rozšíriť ho na ďalšie členské štáty. Mal by sa stanoviť mechanizmus povoľovania umožňujúci takéto rozšírenie bez toho, aby bolo nutné podrobovať žiadosti opätovnému posudzovaniu všetkými príslušnými členskými štátmi, ktoré boli zapojené do prvotného povoľovania klinického skúšania. (18) Klinické skúšanie prechádza po schválení viacerými zmenami. Uvedené zmeny sa môžu týkať jeho vykonávania, formy, metodiky, skúšaného alebo sprievodného lieku, príp. skúšajúceho alebo pracoviska klinického skúšania. V prípade, že uvedené zmeny majú podstatný vplyv na bezpečnosť alebo práva subjektov alebo na spoľahlivosť a robustnosť údajov generovaných pri klinickom skúšaní, mali by podliehať schvaľovaciemu postupu podobnému prvotnému schvaľovaciemu postupu. (19) Obsah dokumentácie k žiadosti o povolenie klinického skúšania by mal byť harmonizovaný s cieľom zabezpečiť, aby všetky členské štáty disponovali tými istými informáciami a aby sa postup v súvislosti so žiadosťami o klinické skúšanie zjednodušil. (20) S cieľom zvýšiť transparentnosť v oblasti klinického skúšania by sa údaje týkajúce sa klinického skúšania predložené na podporu žiadosti o klinické skúšanie mali zakladať len na klinickom skúšaní zaznamenanom vo verejne dostupnej databáze. (21) Stanovenie jazykových požiadaviek v súvislosti s dokumentáciou k žiadosti by malo byť vecou členských štátov. V záujme zabezpečenia hladkého fungovania posudzovania žiadosti o povolenie klinického skúšania by mali členské štáty zvážiť pre dokumentáciu neurčenú subjektu akceptáciu lingvistických prostriedkov bežne používaných v medicíne. (22) V Charte základných práv Európskej únie sa uznáva ľudská dôstojnosť a právo na nedotknuteľnosť osoby. Predovšetkým sa v Charte požaduje, aby nebolo možné vykonať žiadne zásahy v oblasti biológie a medicíny bez slobodného a informovaného súhlasu príslušnej osoby. Smernica 2001/20/ES obsahovala rozsiahly súbor pravidiel na ochranu subjektov. Tieto pravidlá by sa mali zachovať. Pokiaľ ide o pravidlá týkajúce sa stanovenia právneho zástupcu pre právne nespôsobilé osoby a maloletých, tieto sa v jednotlivých členských štátoch líšia. Stanovenie právneho zástupcu pre právne nespôsobilé osoby a maloletých by malo byť preto vecou členských štátov. (23) Týmto nariadením by sa mali stanoviť jasné pravidlá v súvislosti s informovaným súhlasom v núdzových situáciách. Tieto situácie sa týkajú prípadov, keď sa pacient napríklad z dôvodu viacnásobných tráum, mozgových mŕtvic alebo infarktov myokardu náhle dostal do stavu ohrozujúceho život, ktorý si vyžaduje lekársky zásah. V takýchto prípadoch môže byť vhodná intervencia v rámci prebiehajúceho klinického skúšania, ktoré už bolo povolené. Za určitých okolností však nie je z dôvodu bezvedomia pacienta a nedostupnosti právneho zástupcu možné získať informovaný súhlas pred samotnou intervenciou. Nariadením by sa preto mali stanoviť jasné pravidlá, podľa ktorých by za veľmi prísnych podmienok mohli byť takíto pacienti zapojení do klinického skúšania. Okrem toho by sa uvedené klinické skúšanie malo priamo týkať indikácie, ktorá znemožnila pacientovi poskytnúť informovaný súhlas. Pritom musí byť rešpektovaná akákoľvek predtým vyjadrená výhrada pacienta a informovaný súhlas subjektu alebo právneho zástupcu by sa mal vyžiadať čo najskôr. (24) V súlade s medzinárodnými usmerneniami by slobodný a informovaný súhlas subjektu mal byť s výnimkou výnimočných situácií písomný. Mal by byť založený na informáciách, ktoré sú jasné, relevantné a pre subjekt zrozumiteľné. (25) S cieľom umožniť pacientom posúdiť možnosti účasti na klinickom skúšaní a umožniť účinný dohľad príslušného členského štátu nad klinickým skúšaním, mal by byť oznámený začiatok klinického skúšania, koniec náboru subjektov pre klinické skúšanie, ako aj koniec klinického skúšania. V súlade s medzinárodnými normami by sa výsledky klinického skúšania mali nahlasovať príslušným orgánom do jedného roka od skončenia klinického skúšania. (26) Aby zadávateľ posúdil všetky potenciálne relevantné bezpečnostné informácie, skúšajúci by mu mal nahlasovať všetky závažné nežiaduce udalosti. (27) Zadávateľ by mal posúdiť informácie poskytnuté skúšajúcim a nahlásiť agentúre bezpečnostné informácie o závažných nežiaducich udalostiach, ktoré vyvolávajú podozrenie na neočakávaný a závažný nežiaduci účinok. (28) Agentúra by mala tieto informácie zaslať členským štátom v záujme ich posúdenia. (29) Členovia Medzinárodnej konferencie o harmonizácii technických požiadaviek na registráciu liekov na humánne použitie (ICH) sa dohodli na podrobnom súbore usmernení pre správnu klinickú prax, ktoré v súčasnosti predstavujú medzinárodne prijatú normu pri príprave, vykonávaní, zaznamenávaní klinického skúšania a podávania správ o ňom, zlučiteľnú so zásadami, ktoré boli vypracované v rámci Helsinskej deklarácie Svetovej asociácie lekárov. Pri príprave, vykonávaní, zaznamenávaní klinického skúšania a podávania správ o ňom sa môžu vynoriť podrobné otázky týkajúce sa vhodnej kvalitatívnej normy. V takomto prípade by sa na účely uplatňovania pravidiel stanovených týmto nariadením mali použiť usmernenia ICH pre správnu klinickú prax za predpokladu, že Komisia nevydala žiadne iné osobitné usmernenie a že uvedenými usmerneniami nie je dotknuté toto nariadenie. (30) Vykonávanie klinického skúšania by mal zadávateľ primeraným spôsobom monitorovať s cieľom zabezpečiť spoľahlivosť a robustnosť výsledkov. Monitorovanie môže tiež prispieť k bezpečnosti subjektu, s prihliadnutím na vlastnosti klinického skúšania a rešpektovanie základných práv subjektov. Pri stanovovaní rozsahu monitoringu by mali byť zohľadnené vlastnosti klinického skúšania. (31) Osoby zapojené do vykonávania klinického skúšania, predovšetkým skúšajúci a ostatní zdravotnícki pracovníci, by mali mať dostatočnú kvalifikáciu na vykonávanie svojich úloh v rámci klinického skúšania, a zariadenia, v ktorých sa má klinické skúšanie vykonávať, by mali byť vhodné na klinické skúšanie. (32) V závislosti od okolností klinického skúšania by malo byť možné vysledovať skúšané a určité sprievodné lieky s cieľom zabezpečiť bezpečnosť subjektu a spoľahlivosť a robustnosť údajov. Z tých istých dôvodov by v prípade potreby mali byť uvedené lieky zničené a v závislosti od okolností klinického skúšania by sa na ne mali vzťahovať osobitné podmienky uchovávania. (33) Počas klinického skúšania môže zadávateľ zistiť závažné porušenia pravidiel týkajúcich sa vykonávania klinického skúšania. To by sa malo nahlásiť príslušným členským štátom, aby mohli podniknúť prípadné opatrenia. (34) Okrem nahlasovania podozrení na neočakávané a závažné nežiaduce účinky sa môžu vyskytnúť iné udalosti, ktoré sú relevantné z pohľadu vyváženosti prínosu a rizika a ktoré by mali byť včas nahlásené príslušným členským štátom. (35) Ak je z dôvodu neočakávaných udalostí potrebná urgentná zmena klinického skúšania, zadávateľ a skúšajúci by mali byť schopní prijať naliehavé bezpečnostné opatrenia bez schválenia vopred. (36) S cieľom zabezpečiť súlad vykonávania klinického skúšania s protokolom a v záujme informovanosti skúšajúcich o podávaných skúšaných liekoch by mal zadávateľ dodať skúšajúcim príručku pre skúšajúceho. (37) Informácie získané pri klinickom skúšaní by sa mali vhodne zaznamenávať, malo by sa s nimi vhodne zaobchádzať a mali by byť vhodne uchovávané na účely zabezpečenia práv a bezpečnosti subjektu, spoľahlivosti a robustnosti údajov získaných pri klinickom skúšaní, náležitého podávania správ a ich výkladu, účinného monitorovania zadávateľom a účinnej kontroly zo strany členských štátov a Komisie. (38) Aby bolo možné preukázať dodržanie protokolu a tohto nariadenia, zadávateľ a skúšajúci by mali uchovávať hlavný súbor klinického skúšania obsahujúci príslušnú dokumentáciu umožňujúcu účinný dohľad (monitorovanie zadávateľom a kontrolu zo strany členských štátov a Komisie). Hlavný súbor klinického skúšania by mal byť náležite archivovaný s cieľom umožniť dohľad po skončení klinického skúšania. (39) Na lieky určené na výskumné a vývojové skúšanie sa smernica Európskeho parlamentu a Rady 2001/83/ES zo 6. novembra 2001, ktorou sa ustanovuje Zákonník Spoločenstva o humánnych liekoch[19], nevzťahuje. Takéto lieky zahŕňajú lieky používané v súvislosti s klinickým skúšaním. Mali by sa na ne vzťahovať osobitné pravidlá zohľadňujúce ich osobitosti. Pri stanovovaní týchto pravidiel by sa malo rozlíšiť medzi skúšanými liekmi (testovaný liek a referenčné lieky k nemu vrátane placieb) a sprievodnými liekmi (lieky používané v súvislosti s klinickým skúšaním, nie však ako skúšané lieky), akými sú napr. lieky používané na základnú liečbu, látky na vyvolanie fyziologickej odpovede, lieky na záchrannú liečbu alebo lieky používané na posúdenie ukazovateľov pri klinickom skúšaní. Sprievodné lieky by nemali zahŕňať konkomitantnú liečbu, t. j. liečbu nesúvisiacu s klinickým skúšaním a nepodstatnú z hľadiska prípravy klinického skúšania. (40) S cieľom zabezpečiť bezpečnosť subjektu a spoľahlivosť a robustnosť údajov získaných pri klinickom skúšaní a s cieľom umožniť distribúciu skúšaných a sprievodných liekov na pracoviská klinického skúšania v celej Únii by sa mali stanoviť pravidlá výroby a dovozu tak skúšaných, ako aj sprievodných liekov. Podobne ako v prípade smernice 2001/20/ES, uvedené pravidlá by mali zohľadňovať pravidlá správnej výrobnej praxe pre lieky, na ktoré sa vzťahuje smernica 2001/83/ES. V určitých osobitných prípadoch by malo byť možné umožniť odchýlky k uvedeným pravidlám s cieľom uľahčiť vykonanie klinického skúšania. Preto by sa uplatniteľnými pravidlami mala umožniť istá pružnosť za predpokladu, že nedôjde k ohrozeniu bezpečnosti subjektu a ani hodnovernosti a spoľahlivosti údajov získaných pri klinickom skúšaní. (41) Skúšané a sprievodné lieky by mali byť primerane označené s cieľom zabezpečiť bezpečnosť subjektu a spoľahlivosť a robustnosť údajov získaných pri klinickom skúšaní a v záujme umožnenia distribúcie uvedených liekov na pracoviská klinického skúšania v celej Únii. Pravidlá označovania by sa mali prispôsobiť rizikám pre bezpečnosť subjektu a pre spoľahlivosť a robustnosť údajov získaných pri klinickom skúšaní. V prípade, že skúšaný alebo sprievodný liek už boli uvedené na trh ako povolené lieky v súlade so smernicou 2001/83/ES, vo všeobecnosti by sa v prípadoch otvoreného skúšania už nemalo vyžadovať žiadne dodatočné označovanie. Okrem toho existujú aj osobitné lieky, ako sú rádioaktívne lieky používané ako diagnostické skúšané lieky, v prípade ktorých sú všeobecné pravidlá týkajúce sa označovania nevhodné vzhľadom na veľkú mieru kontroly pri používaní rádioaktívnych liekov pri klinickom skúšaní. (42) S cieľom zabezpečiť jasné zadelenie zodpovednosti sa v súlade s medzinárodnými usmerneniami zaviedol v smernici 2001/20/ES pojem „zadávateľ“. Tento pojem by sa mal používať aj naďalej. (43) V praxi môžu existovať voľné, neformálne siete výskumníkov a výskumných inštitúcií, ktoré spoločne vedú klinické skúšanie. Uvedené siete by mali mať možnosť fungovať ako spoluzadávatelia klinického skúšania. Aby koncept zodpovednosti pri klinickom skúšaní neutrpel v prípadoch, keď má klinické skúšanie viacerých zadávateľov, všetci by mali byť viazaní povinnosťami zadávateľa v zmysle tohto nariadenia. Spoluzadávatelia by však mali mať možnosť rozdeliť si zodpovednosť zadávateľa formou zmluvnej dohody. (44) Zadávateľ klinického skúšania môže mať sídlo v tretej krajine. V záujme uľahčenia dohľadu a kontroly by zadávateľ so sídlom v tretej krajine mal stanoviť kontaktnú osobu v Únii, čo by umožnilo príslušnému orgánu príslušného členského štátu komunikovať so zadávateľom. Uvedenou osobou môže byť právnická alebo fyzická osoba. (45) V prípade, že počas klinického skúšania dôjde k poškodeniu subjektu vedúcemu k občianskej alebo trestnej zodpovednosti skúšajúceho alebo zadávateľa, podmienky zodpovednosti v takýchto prípadoch vrátane záležitostí týkajúcich sa príčinných súvislostí a miery škôd a sankcií by sa naďalej mali riadiť vnútroštátnymi právnymi predpismi. (46) Pri klinickom skúšaní so skúšanými liekmi bez povolenia na uvedenie na trh alebo v prípadoch, keď intervencia predstavuje viac ako nepatrné riziko pre bezpečnosť subjektu, mala by sa zabezpečiť náhrada úspešne vynárokovaných škôd v súlade s platnými právnymi predpismi. (47) V súčasnosti takáto náhrada škody je zabezpečovaná prostredníctvom poistenia. Toto poistenie môže pokrývať škody, ktoré majú zadávateľ a skúšajúci nahradiť subjektu v prípade uznanej zodpovednosti. Jeho prostredníctvom je tiež možné poskytnúť subjektu priamu náhradu bez predchádzajúceho uznania zodpovednosti zadávateľa alebo skúšajúceho. Zo skúseností vyplýva, že poistný trh je malý a náklady na poistné krytie sú neprimerane vysoké. Navyše, keďže sa režimy zodpovednosti medzi členskými štátmi významne odlišujú, pre zadávateľa klinického skúšania prebiehajúceho vo viacerých štátoch je ťažké a náročné získať poistenie podľa uvedených rozličných právnych predpisov. Každý členský štát by si preto mal stanoviť národný systém odškodňovania, ktorý by poskytoval náhrady subjektom v súlade s právnymi predpismi daného členského štátu. (48) Príslušný členský štát by mal mať právomoc predčasne ukončiť, pozastaviť alebo zmeniť klinické skúšanie. (49) V záujme zabezpečenia dodržiavania tohto nariadenia by mali byť členské štáty schopné vykonávať inšpekcie a mali by mať na to primeranú kapacitu. (50) Komisia by mala mať možnosť kontrolovať, či členské štáty správne dohliadajú na dodržiavanie tohto nariadenia. Komisia by mala mať okrem toho možnosť kontrolovať, či regulačné systémy tretích krajín zabezpečujú dodržiavanie osobitných ustanovení tohto nariadenia a smernice 2001/83/ES, pokiaľ ide o klinické skúšanie vykonávané v tretích krajinách. (51) S cieľom zjednodušiť a uľahčiť tok informácií medzi zadávateľmi a členskými štátmi, ako aj medzi členskými štátmi, by Komisia mala zriadiť a spravovať databázu s prístupom cez portál. (52) Databáza by mala obsahovať všetky relevantné informácie, pokiaľ ide o klinické skúšanie. Do databázy by sa nemali nahrávať žiadne osobné údaje subjektov zúčastňujúcich sa na klinickom skúšaní. Informácie v databáze by mali byť verejné, pokiaľ osobitné dôvody nevyžadujú, aby sa nejaká informácia nezverejnila v záujme ochrany práva jednotlivca na súkromný život a práva na ochranu osobných údajov, uznaných v článkoch 7 a 8 Charty základných práv Európskej únie. (53) V rámci členského štátu môžu byť do povoľovania klinického skúšania zapojené viaceré orgány. S cieľom umožniť účinnú a efektívnu spoluprácu medzi členskými štátmi by každý členský štát mal určiť jeden kontaktný bod. (54) Postup povoľovania stanovený v tomto nariadení je do veľkej miery kontrolovaný členskými štátmi. Komisia by však mala podporovať dobré fungovanie tohto postupu v súlade s týmto nariadením. (55) V záujme vykonávania činností stanovených v tomto nariadení by členské štáty mali mať možnosť vyberať poplatky. Členské štáty by však nemali vyžadovať paralelné platby rozličným orgánom posudzujúcim v danom členskom štáte žiadosť o povolenie klinického skúšania. (56) S cieľom zabezpečiť jednotné podmienky vykonávania tohto nariadenia by sa Komisii mali udeliť vykonávacie právomoci v súvislosti s prijímaním vykonávacích právnych predpisov týkajúcich sa inšpekcií. Dané právomoci by sa mali vykonávať v súlade s nariadením Európskeho parlamentu a Rady (EÚ) č. 182/2011 zo 16. februára 2011, ktorým sa ustanovujú pravidlá a všeobecné zásady mechanizmu, na základe ktorého členské štáty kontrolujú vykonávanie vykonávacích právomocí Komisie[20]. (57) S cieľom zabezpečiť, aby informácie a dokumentácia predložené v žiadosti o povolenie klinického skúšania alebo o jeho podstatnú zmenu umožňovali posúdenie žiadosti vzhľadom na technický pokrok a všeobecné regulačné požiadavky, a v záujme zabezpečenia vysokej úrovne ochrany subjektu a hodnovernosti a spoľahlivosti údajov získaných pri klinickom skúšaní prostredníctvom správne fungujúceho postupu podávania správ o bezpečnosti a prostredníctvom podrobných požiadaviek na výrobu a označovanie liekov používaných v súvislosti s klinickým skúšaním, by Komisia mala mať právomoc prijímať delegované právne predpisy v súlade s článkom 290 Zmluvy o fungovaní Európskej únie s cieľom meniť a dopĺňať zoznam dokumentácie a informácií, ktoré sa majú predložiť v žiadosti o povolenie klinického skúšania alebo o jeho podstatnú zmenu, meniť a dopĺňať technické aspekty podávania správ o bezpečnosti v súvislosti s klinickým skúšaním, prijímať podrobné požiadavky správneho výrobného postupu a meniť a dopĺňať zoznam informácií, ktoré majú byť obsiahnuté na označení liekov používaných v súvislosti s klinickým skúšaním. Je mimoriadne dôležité, aby Komisia počas svojich prípravných prác uskutočnila náležité konzultácie, a to aj na úrovni expertov. Pri príprave a vypracúvaní delegovaných právnych predpisov by Komisia mala zaistiť súbežné, včasné a vhodne riešené predkladanie príslušných dokumentov Európskemu parlamentu a Rade. (58) V článku 4 ods. 5 smernice 2001/83/ES sa stanovuje, že na vnútroštátne právne predpisy zakazujúce alebo obmedzujúce používanie akéhokoľvek špecifického druhu ľudských alebo živočíšnych buniek by nemala mať uvedená smernica a ani v nej uvedené nariadenia v zásade žiaden vplyv. Podobne ani toto nariadenie by nemalo mať vplyv na vnútroštátne právne predpisy zakazujúce alebo obmedzujúce používanie akéhokoľvek druhu ľudských alebo živočíšnych buniek. Ako pri smernici 2001/83/ES, členské štáty by mali oznámiť uvedené vnútroštátne ustanovenia Komisii. (59) Smernica Európskeho parlamentu a Rady 95/46/EHS z 24. októbra 1995 o ochrane fyzických osôb pri spracovaní osobných údajov a voľnom pohybe týchto údajov[21] sa vzťahuje na spracovávanie osobných údajov uskutočňované v členských štátoch pod dohľadom príslušných orgánov členských štátov, predovšetkým verejných nezávislých orgánov určených členskými štátmi, a nariadenie Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 45/2001 z 18. decembra 2000 o ochrane jednotlivcov so zreteľom na spracovanie osobných údajov inštitúciami a orgánmi Spoločenstva a o voľnom pohybe takýchto údajov[22] sa vzťahuje na spracovávanie osobných údajov uskutočňované Komisiou a agentúrou v rámci tohto nariadenia, pod dohľadom Európskeho dozorného úradníka pre ochranu údajov. (60) Bez toho, aby tým boli dotknuté vnútroštátne systémy nákladov a uhrádzania zdravotných ošetrení, subjekty by nemali mať povinnosť platiť za skúšané lieky. (61) Postup povoľovania stanovený týmto nariadením by sa mal uplatňovať čo najskôr, aby mohli zadávatelia využívať výhody zjednodušeného schvaľovacieho postupu. Aby však bolo možné nainštalovať na úrovni EÚ rozsiahle IT funkcie potrebné pre postup povoľovania, je vhodné poskytnúť dostatočné časové obdobie pred tým, ako sa začne toto nariadenie uplatňovať. (62) Smernica 2001/20/ES by sa mala zrušiť, aby sa zabezpečilo, že na vykonávanie klinického skúšania v Únii sa bude vzťahovať len jeden súbor pravidiel. S cieľom uľahčiť prechod na pravidlá stanovené v tomto nariadení, zadávatelia by mali mať možnosť začať a vykonávať klinické skúšanie počas prechodného obdobia v súlade so smernicou 2001/20/ES. (63) Toto nariadenie je v súlade s hlavnými medzinárodnými usmerňujúcimi dokumentmi o klinickom skúšaní, napr. s najnovšou verziou (2008) Helsinskej deklarácie Svetovej asociácie lekárov a so správnou klinickou praxou, ktorá má svoj pôvod v Helsinskej deklarácii. (64) Toto nariadenie je založené na dvojitom právnom základe článkov 114 a 168 ods. 4 písm. c) ZFEÚ. Jeho cieľom je dosiahnuť vnútorný trh, pokiaľ ide o klinické skúšanie a lieky na humánne použitie, ktorého základom bude vysoká úroveň ochrany zdravia. Týmto nariadením sa súčasne stanovujú vysoké normy kvality a bezpečnosti liekov s cieľom riešiť všeobecné bezpečnostné obavy v súvislosti s liekmi. Oba ciele sú sledované súčasne. Oba ciele sú neoddeliteľne prepojené a ani jeden nie je podradený tomu druhému: Pokiaľ ide o článok 114 ZFEÚ, týmto nariadením sa harmonizujú pravidlá vykonávania klinického skúšania v EÚ, čím sa zabezpečuje fungovanie vnútorného trhu vzhľadom na vykonávanie klinického skúšania vo viacerých členských štátoch, na prijateľnosť údajov získaných pri klinickom skúšaní a predložených v žiadosti o povolenie iného klinického skúšania alebo uvedenia lieku na trh a na voľný obeh liekov používaných v súvislosti s klinickým skúšaním v celej Únii. Pokiaľ ide o článok 168 ods. 4 písm. c) ZFEÚ, týmto nariadením sa stanovujú vysoké normy kvality a bezpečnosti liekov, pričom sa zabezpečuje spoľahlivosť a robustnosť údajov získaných pri klinickom skúšaní. Tým sa zaisťuje, aby liečby a lieky, ktoré sa pokladajú za zlepšenie v liečbe pacientov, vychádzali zo spoľahlivých a robustných údajov. Okrem toho sa týmto nariadením stanovujú vysoké normy kvality a bezpečnosti liekov používaných v súvislosti s klinickým skúšaním, čím sa zabezpečuje bezpečnosť subjektov pri klinickom skúšaní. (65) Toto nariadenie rešpektuje základné práva a dodržiava zásady uznané predovšetkým v Charte základných práv Európskej únie, najmä pokiaľ ide o ľudskú dôstojnosť, nedotknuteľnosť osoby, práva dieťaťa, rešpektovanie súkromného a rodinného života, ochranu osobných údajov a slobodu umenia a vedy. Členské štáty by mali toto nariadenie uplatňovať v súlade s uvedenými právami a zásadami. (66) Keďže cieľ tohto nariadenia, ktorým je zabezpečiť spoľahlivosť a robustnosť údajov z klinického skúšania pri súčasnom zabezpečení bezpečnosti a práv subjektov v rámci celej Únie, nie je možné uspokojivo dosiahnuť na úrovni jednotlivých členských štátov a je možné ho z dôvodu rozsahu opatrenia ľahšie dosiahnuť na úrovni Únie, môže Únia prijať opatrenia v súlade so zásadou subsidiarity podľa článku 5 Zmluvy o Európskej únii. V súlade so zásadou proporcionality stanovenou v uvedenom článku toto nariadenie nepresahuje rámec toho, čo je potrebné na dosiahnutie uvedeného cieľa, PRIJALI TOTO NARIADENIE: Kapitola I Všeobecné ustanovenia Článok 1 Rozsah pôsobnosti Toto nariadenie sa uplatňuje na klinické skúšanie vykonávané v Únii. Neuplatňuje sa na neintervenčné štúdie. Článok 2 Vymedzenie pojmov Na účely tohto nariadenia sa uplatňuje vymedzenie pojmov „liek“, „rádioaktívna látka“, „nežiaduci účinok“, „závažný nežiaduci účinok“, „vnútorný obal“ a „vonkajší obal“ v článku 1 ods. 2, 6, 11, 12, 23 a 24 smernice 2001/83/ES. Uplatňuje sa aj toto vymedzenie pojmov: (1) „Klinická štúdia“: každý výskum v súvislosti s ľudskými bytosťami zameraný a) na zistenie alebo overenie klinických, farmakologických alebo iných farmakodynamických účinkov jedného alebo viacerých liekov; b) na zistenie akýchkoľvek nežiaducich účinkov na jeden alebo viaceré lieky; alebo c) na štúdium absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania jedného alebo viacerých liekov; s cieľom zistiť ich neškodnosť a účinnosť. (2) „Klinické skúšanie“: klinická štúdia, ktorá spĺňa ktorúkoľvek z týchto podmienok: a) skúšané lieky nie sú povolené; b) podľa protokolu klinickej štúdie sa skúšané lieky nepoužívajú v súlade s povolením na uvedenie na trh vydaným v príslušnom členskom štáte; c) zaradenie subjektu do konkrétnej terapeutickej stratégie sa určuje vopred a nespadá do bežnej klinickej praxe v príslušnom členskom štáte; d) rozhodnutie predpísať skúšaný liek sa prijíma spolu s rozhodnutím o zaradení subjektu do klinickej štúdie; e) subjekt sa podrobuje okrem bežnej klinickej praxe ďalším diagnostickým a terapeutickým postupom. (3) „Nízkointervenčné klinické skúšanie“: klinické skúšanie, ktoré spĺňa všetky tieto podmienky: a) skúšané lieky sú povolené; b) podľa protokolu klinického skúšania sa skúšané lieky používajú v súlade s podmienkami povolenia na uvedenie na trh alebo ich používanie je súčasťou štandardnej liečby v príslušnom členskom štáte; c) dodatočné diagnostické alebo monitorovacie postupy nepredstavujú väčšie ako minimálne dodatočné riziko ani ohrozenie bezpečnosti subjektov v porovnaní s bežnou klinickou praxou v ktoromkoľvek príslušnom členskom štáte. (4) „Neintervenčná štúdia“: klinická štúdia iná ako klinické skúšanie; (5) „Skúšaný liek“: liek, ktorý sa pri klinickom skúšaní testuje alebo používa ako referenčný liek, vrátane placeba; (6) „Bežná klinická prax“: liečebný režim typicky dodržiavaný s cieľom liečiť chorobu alebo poruchu, predchádzať im, alebo ich diagnostikovať; (7) „Skúšaný liek na inovatívnu liečbu“: skúšaný liek, ktorý je liekom na inovatívnu liečbu v zmysle jeho vymedzenia v článku 2 ods. 1 nariadenia Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007[23]; (8) „Sprievodný liek“: liek používaný v súvislosti s klinickým skúšaním, ale nie ako skúšaný liek; (9) „Povolený skúšaný liek“: liek povolený v súlade s nariadením (ES) č. 726/2004 alebo v ktoromkoľvek príslušnom členskom štáte v súlade so smernicou 2001/83/ES, bez ohľadu na zmeny v označení lieku, ktorý je používaný ako skúšaný liek; (10) „Povolený sprievodný liek“: liek povolený v súlade s nariadením (ES) č. 726/2004 alebo v ktoromkoľvek príslušnom členskom štáte v súlade so smernicou 2001/83/ES, bez ohľadu na zmeny v označení lieku, ktorý je používaný ako sprievodný liek; (11) „Príslušný členský štát“: členský štát, v ktorom bola podaná žiadosť o povolenie klinického skúšania alebo o podstatnú zmenu podľa kapitol II a III tohto nariadenia; (12) „Podstatná zmena“: akákoľvek zmena akéhokoľvek aspektu klinického skúšania, ktorá sa vykoná po oznámení rozhodnutia uvedeného v článkoch 8, 14, 19 a 23 a ktorá bude mať pravdepodobne podstatný vplyv na bezpečnosť alebo práva subjektov alebo spoľahlivosť a robustnosť údajov získaných pri klinickom skúšaní; (13) „Zadávateľ“: osoba, spoločnosť, inštitúcia alebo organizácia, ktorá preberá zodpovednosť za iniciáciu a riadenie klinického skúšania; (14) „Skúšajúci“: osoba zodpovedná za vykonávanie klinického skúšania na pracovisku klinického skúšania; (15) „Subjekt“: osoba, ktorá sa zúčastňuje na klinickom skúšaní buď ako osoba, ktorej je skúšaný liek podávaný, alebo ako kontrola; (16) „Maloletý subjekt“: subjekt, ktorý je podľa právnych predpisov príslušného členského štátu pod vekovou hranicou právnej zodpovednosti na poskytnutie informovaného súhlasu; (17) „Právne nespôsobilý subjekt“: subjekt, ktorý z iných dôvodov ako vekových nie je právne spôsobilý poskytnúť informovaný súhlas podľa právnych predpisov príslušného členského štátu; (18) „Právny zástupca“: fyzická alebo právnická osoba, úrad alebo orgán, ktorá/-ý podľa právnych predpisov príslušného členského štátu poskytuje informovaný súhlas za subjekt, ktorý je právne nespôsobilý alebo maloletý; (19) „Informovaný súhlas“: postup, v priebehu ktorého subjekt z vlastnej vôle potvrdzuje ochotu zúčastniť sa na konkrétnom klinickom skúšaní po tom, čo bol informovaný o všetkých aspektoch tohto skúšania relevantných pre rozhodnutie subjektu o vlastnej účasti; (20) „Protokol“: dokument, ktorý opisuje ciele, formu, metodiku, štatistické okolnosti a organizáciu klinického skúšania; (21) „Výroba“: celková alebo čiastočná výroba, ako aj rozličné postupy rozdeľovania, balenia, označovania (vrátane zaslepovania); (22) „Začatie klinického skúšania“: prvý krok k získaniu potenciálneho subjektu, pokiaľ nie je v protokole vymedzené inak; (23) „Skončenie klinického skúšania“: posledná návšteva posledného subjektu, pokiaľ nie je v protokole vymedzené inak; (24) „Dočasné zastavenie klinického skúšania“: prerušenie vykonávania klinického skúšania zadávateľom s úmyslom (zadávateľa) neskôr v ňom pokračovať; (25) „Pozastavenie klinického skúšania“: prerušenie vykonávania klinického skúšania členským štátom; (26) „Správna klinická prax“: súbor podrobných etických a vedeckých kvalitatívnych požiadaviek na formu, vykonávanie, plnenie, monitorovanie, kontrolovanie, zaznamenávanie, analyzovanie klinického skúšania a na podávanie správ o ňom pri súčasnom zabezpečení ochrany práv, bezpečnosti a celkovej duševnej a fyzickej pohody subjektov a spoľahlivosti a robustnosti údajov získaných pri klinickom skúšaní; (27) „Inšpekcia“: úkon príslušného orgánu vykonávajúceho oficiálne prehodnotenie dokumentov, zariadenia, záznamov, opatrení zabezpečenia kvality a iných zdrojov, ktoré sa podľa príslušného orgánu týkajú klinického skúšania a ktoré môžu byť umiestnené na pracovisku klinického skúšania, v zariadení zadávateľa a/alebo zmluvnej výskumnej organizácie alebo v iných zariadeniach, ktorých inšpekciu považuje príslušný orgán za vhodnú; (28) „Nežiaduca udalosť“: akýkoľvek neočakávaný lekársky nález u subjektu, ktorému sa podáva liek, ktorý nie je nevyhnutne zapríčinený touto liečbou; (29) „Závažná nežiaduca udalosť“: akýkoľvek neočakávaný lekársky nález, ktorý po podaní akejkoľvek dávky vyžaduje neodkladnú hospitalizáciu alebo predĺženie existujúcej hospitalizácie, má za následok trvalé alebo významné zdravotné postihnutie alebo práceneschopnosť, alebo je kongenitálnou anomáliou alebo vrodenou chybou, či predstavuje ohrozenie na živote alebo vyústi do úmrtia; (30) „Neočakávaný závažný nežiaduci účinok“: závažný nežiaduci účinok, ktorého povaha, intenzita alebo dôsledok sú v rozpore s referenčnými informáciami týkajúcimi sa bezpečnosti. Na účely tohto nariadenia sa subjekt, na ktorý sa vzťahuje vymedzenie pojmu „maloletý subjekt“ a „právne nespôsobilý subjekt“, považuje za právne nespôsobilý subjekt. Článok 3 Všeobecná zásada Klinické skúšanie sa smie vykonať, len ak – sú ochránené práva, bezpečnosť a celková duševná a fyzická pohoda subjektov; a – údaje získané pri klinickom skúšaní budú hodnoverné a spoľahlivé. Kapitola II Postup povoľovania klinického skúšania Článok 4 Povolenie vopred Klinické skúšanie podlieha povoľovaniu v súlade s touto kapitolou. Článok 5 Podanie žiadosti 1. S cieľom získať povolenie zadávateľ predkladá dokumentáciu k žiadosti vybraným príslušným členským štátom prostredníctvom portálu uvedeného v článku 77 (ďalej len „portál EÚ“). Zadávateľ navrhuje jeden z príslušných členských štátov ako spravodajský členský štát. Ak navrhovaný spravodajský členský štát si neželá byť spravodajským členským štátom, dohodne sa s iným príslušným členským štátom, aby bol spravodajským členským štátom. Ak žiaden príslušný členský štát neprijme úlohu spravodajského členského štátu, spravodajským členským štátom je navrhovaný spravodajský členský štát. 2. Do šiestich dní po predložení dokumentácie k žiadosti oznamuje prostredníctvom portálu EÚ navrhovaný spravodajský členský štát zadávateľovi tieto informácie: a) či je spravodajským členským štátom, alebo či iný príslušný členský štát je spravodajským členským štátom; b) či klinické skúšanie patrí do rozsahu pôsobnosti tohto nariadenia; c) či je žiadosť úplná v súlade s prílohou I; d) či klinické skúšanie je nízkointervenčným klinickým skúšaním, ak ho zadávateľ tak kvalifikoval. 3. V prípade, že navrhovaný spravodajský členský štát neinformoval zadávateľa v časovej lehote uvedenej v odseku 2, klinické skúšanie, na ktoré bola podaná žiadosť, sa považuje za patriace do rozsahu pôsobnosti tohto nariadenia, žiadosť sa považuje za úplnú, klinické skúšanie sa považuje za nízkointervenčné klinické skúšanie, ak ho zadávateľ tak kvalifikoval, a spravodajským členským štátom je navrhovaný spravodajský členský štát. 4. Ak navrhovaný spravodajský členský štát zistí, že žiadosť nie je úplná, že klinické skúšanie nepatrí do rozsahu pôsobnosti tohto nariadenia, alebo že klinické skúšanie nie je nízkointervenčným klinickým skúšaním, hoci ho zadávateľ tak kvalifikoval, informuje o tom zadávateľa prostredníctvom portálu EÚ a stanovuje maximálne šesť dní na to, aby zadávateľ predložil svoje pripomienky, alebo aby doplnil žiadosť prostredníctvom portálu EÚ. Ak zadávateľ nepredložil pripomienky, ani nedoplnil žiadosť do časovej lehoty uvedenej v prvom pododseku, žiadosť sa považuje za stiahnutú. V prípade, že navrhovaný spravodajský členský štát neinformoval zadávateľa podľa odseku 2 písm. a) až d) do troch dní od doručenia pripomienok alebo doplnenia žiadosti, žiadosť sa považuje za úplnú, klinické skúšanie sa považuje za klinické skúšanie patriace do rozsahu pôsobnosti tohto nariadenia, klinické skúšanie sa považuje za nízkointervenčné klinické skúšanie, ak ho zadávateľ tak kvalifikoval, a spravodajským členským štátom je navrhovaný spravodajský členský štát. 5. Na účely tejto kapitoly je dátumom validácie žiadosti dátum doručenia oznámenia zadávateľovi v súlade s odsekom 2. V prípade, že zadávateľovi nie je oznámenie doručené, dátumom validácie je posledný deň časových lehôt uvedených v odsekoch 2 a 4. Článok 6 Správa z posúdenia – aspekty, na ktoré sa vzťahuje časť I 1. Spravodajský členský štát posudzuje žiadosť s ohľadom na tieto aspekty: a) Súlad s kapitolou V s ohľadom na tieto skutočnosti: i) predpokladané terapeutické výhody a výhody týkajúce sa verejného zdravia s prihliadnutím na: – vlastnosti skúšaných liekov a poznatky o nich; – relevantnosť klinického skúšania vzhľadom na súčasný stav vedeckých poznatkov a na to, či klinické skúšanie bolo odporučené alebo nariadené regulačnými orgánmi poverenými posudzovaním liekov a vydávaním povolení na ich uvedenie na trh; – spoľahlivosť a robustnosť údajov získaných pri klinickom skúšaní, s prihliadnutím na štatistické prístupy, formu skúšania a metodiku (vrátane veľkosti vzorky a randomizácie, komparátora a sledovaných ukazovateľov); ii) Riziká a nevýhody pre subjekt s prihliadnutím na: – vlastnosti skúšaných a sprievodných liekov a poznatky o nich; – povahu intervencie v porovnaní s bežnou klinickou praxou; – bezpečnostné opatrenia vrátane ustanovení pre opatrenia na zníženie rizika, monitorovanie, podávanie správ o bezpečnosti a bezpečnostný plán; – riziko, ktoré pre zdravie subjektu predstavuje indikácia, pre ktorú sa skúšaný liek skúša; b) Súlad s požiadavkami týkajúcimi sa výroby a dovozu skúšaných a sprievodných liekov, stanovenými v kapitole IX; c) Súlad s požiadavkami týkajúcimi sa označovania stanovenými v kapitole X; d) Úplnosť a primeranosť príručky pre skúšajúceho. 2. Spravodajský členský štát vypracúva správu z posúdenia. Posúdenie aspektov uvedených v odseku 1 predstavuje časť I správy z posúdenia. 3. Správa z posúdenia obsahuje jeden z týchto záverov týkajúcich sa aspektov, ktoré sú predmetom časti I správy z posúdenia: a) vykonanie klinického skúšania je prijateľné vzhľadom na požiadavky stanovené v tomto nariadení; b) vykonanie klinického skúšania je prijateľné vzhľadom na požiadavky stanovené v tomto nariadení, ale podlieha osobitným podmienkam špecificky uvedeným v uvedenom závere; c) vykonanie skúšania je prijateľné vzhľadom na požiadavky stanovené v tomto nariadení. 4. Spravodajský členský štát predkladá časť I správy z posúdenia vrátane záveru zadávateľovi a ostatným príslušným členským štátom v rámci týchto časových lehôt: a) do 10 dní od dátumu validácie v prípade nízkointervenčného klinického skúšania; b) do 25 dní od dátumu validácie v prípade klinického skúšania iného typu ako klinické skúšanie s nízkou mierou intervencie; c) do 30 dní od dátumu validácie v prípade akéhokoľvek klinického skúšania so skúšaným liekom na inovatívnu liečbu. Na účely tejto kapitoly je dátumom posúdenia dátum predloženia správy z posúdenia zadávateľovi a ostatným príslušným členským štátom. 5. Až do dátumu posúdenia môže ktorýkoľvek príslušný členský štát adresovať akékoľvek svoje poznámky v súvislosti so žiadosťou spravodajskému členskému štátu. Spravodajský členský štát uvedené poznámky plne zohľadňuje. 6. Výlučne spravodajský členský štát môže medzi dátumom validácie a dátumom posúdenia vyžiadať od zadávateľa dodatočné vysvetlenia s ohľadom na poznámky uvedené v odseku 5. Na účely získania uvedených dodatočných vysvetlení môže spravodajský členský štát pozastaviť plynutie časovej lehoty uvedenej v odseku 4 na maximálne 10 dní v prípade nízkointervenčného klinického skúšania a na maximálne 20 dní v prípade klinického skúšania iného ako nízkointervenčné klinické skúšanie. V prípade, že pri doručení dodatočných vysvetlení z časovej lehoty na predloženie časti I správy z posúdenia zostáva menej ako tri dni v prípade nízkointervenčného klinického skúšania a menej ako päť dní v prípade klinického skúšania iného ako nízkointervenčné klinické skúšanie, daná časová lehota sa predĺži na tri resp. päť dní. Ak zadávateľ neposkytne dodatočné vysvetlenia v časovej lehote stanovenej spravodajským členským štátom v súlade s druhým pododsekom, žiadosť sa považuje za stiahnutú. Žiadosť o dodatočné vysvetlenia sa predkladá prostredníctvom portálu EÚ, rovnako ako dodatočné vysvetlenia. 7. Zadávateľ môže z vlastnej iniciatívy zmeniť obsah žiadosti len medzi dátumom validácie a dátumom posúdenia a len v náležite odôvodnených prípadoch. V tomto prípade môže spravodajský členský štát v závislosti od rozsahu zmeny obsahu žiadosti pozastaviť plynutie lehoty uvedenej v odseku 4 na maximálne 60 dní. Článok 7 Správa z posúdenia – aspekty, na ktoré sa vzťahuje časť II 1. Každý príslušný členský štát posudzuje za svoje vlastné územie žiadosť s ohľadom na tieto aspekty: a) súlad s požiadavkami týkajúcimi sa informovaného súhlasu stanovenými v kapitole V; b) súlad podmienok odmeňovania alebo náhrad pre skúšajúcich a subjekty s požiadavkami stanovenými v kapitole V; c) súlad podmienok náboru subjektov s požiadavkami stanovenými v kapitole V; d) súlad so smernicou 95/46/ES; e) súlad s článkom 46; f) súlad s článkom 47; g) súlad s článkom 72; h) súlad s platnými pravidlami odberu, uchovávania a ďalšieho využívania biologických vzoriek subjektu. Posúdenie aspektov uvedených v prvom pododseku predstavuje časť II správy z posúdenia. 2. Každý príslušný členský štát vyhotovuje svoje posúdenie do desiatich dní od dátumu validácie. Jedine v rámci uvedenej časovej lehoty si môže od zadávateľa v odôvodnených prípadoch vyžiadať dodatočné vysvetlenia, pokiaľ ide o aspekty uvedené v odseku 1. 3. Na účely získania dodatočných vysvetlení od zadávateľa môže príslušný členský štát pozastaviť plynutie lehoty uvedenej v odseku 2 na maximálne desať dní. V prípade, že pri doručení dodatočných vysvetlení z časovej lehoty na dokončenie posúdenia uvedeného v odseku 1 zostáva menej ako päť dní, daná časová lehota sa predĺži na päť dní. Ak zadávateľ neposkytne dodatočné vysvetlenia v časovej lehote stanovenej členským štátom v súlade s prvým pododsekom, žiadosť sa považuje za stiahnutú. Toto stiahnutie žiadosti sa vzťahuje len na príslušný členský štát. Žiadosť sa predkladá prostredníctvom portálu EÚ, rovnako ako dodatočné vysvetlenia. Článok 8 Rozhodnutie o klinickom skúšaní 1. Každý príslušný členský štát oznamuje prostredníctvom portálu EÚ zadávateľovi, či je klinické skúšanie povolené, či je podmienečne povolené, alebo či je zamietnuté. Oznámenie sa dáva prostredníctvom jediného rozhodnutia do desiatich dní od dátumu posúdenia alebo posledného dňa posúdenia uvedeného v článku 7 podľa toho, ktorý dátum je neskorší. 2. Ak je záver spravodajského členského štátu, pokiaľ ide o časť I správy z posúdenia, taký, že vykonanie klinického skúšania je prijateľné alebo podmienečne prijateľné, záver príslušného členského štátu je ten istý, ako záver spravodajského členského štátu. Bez ohľadu na prvý pododsek, príslušný členský štát môže nesúhlasiť so záverom spravodajského členského štátu jedine z týchto príčin: a) významné rozdiely v bežnej klinickej praxi medzi príslušným členským štátom a spravodajským členským štátom, ktoré by viedli k menejcennej liečbe subjektu v porovnaní s tou, aká by bola poskytnutá v rámci bežnej klinickej praxe; b) porušenie vnútroštátnych právnych predpisov uvedených v článku 86. V prípade, že príslušný členský štát nesúhlasí so záverom na základe písm. a) druhého pododseku, oznámi svoj nesúhlas prostredníctvom portálu EÚ Komisii, všetkým členským štátom a zadávateľovi, spolu s podrobným opodstatnením založeným na vedeckých a socio–ekonomických argumentoch a priloží k nemu aj zhrnutie. 3. V prípade, že je s ohľadom na časť I správy z posúdenia klinické skúšanie prijateľné alebo podmienečne prijateľné, príslušný členský štát zahŕňa do svojho rozhodnutia svoj záver k časti II správy z posúdenia. 4. V prípade, že príslušný členský štát neoznámil zadávateľovi svoje rozhodnutie v rámci časových lehôt uvedených v odseku 1, záver k časti I správy z posúdenia sa považuje za rozhodnutie príslušného členského štátu týkajúce sa žiadosti o povolenie klinického skúšania. 5. Príslušné členské štáty nežiadajú po dátume posúdenia zadávateľa o dodatočné vysvetlenia. 6. Na účely tejto kapitoly je dátumom oznámenia dátum, kedy sa rozhodnutie uvedené v odseku 1 oznámi zadávateľovi. V prípade, že zadávateľovi nebolo doručené oznámenie v súlade s odsekom 1, dátumom oznámenia je posledný deň časovej lehoty stanovenej v odseku 1. Článok 9 Osoby posudzujúce žiadosť 1. Členské štáty zabezpečujú, aby osoby validujúce a posudzujúce žiadosť neboli osobami s konfliktom záujmov, aby boli nezávislé od zadávateľa, zdravotníckeho zariadenia pracoviska klinického skúšania a zapojených skúšajúcich, a aby neboli nijakým spôsobom nenáležite ovplyvniteľné. 2. Členské štáty zabezpečujú, aby posúdenie vykonával spoločne primeraný počet osôb, ktoré ako kolektív disponujú potrebnými kvalifikáciami a skúsenosťami. 3. V posúdení sa zohľadňuje názor aspoň jednej osoby, ktorej základná oblasť záujmu nemá vedecký charakter. Zohľadňuje sa názor aspoň jedného pacienta. Článok 10 Osobitné zretele týkajúce sa zraniteľných skupín 1. V prípade, že subjektmi sú maloleté osoby, osobitné uváženie sa venuje posúdeniu žiadosti o povolenie klinického skúšania na základe pediatrickej expertízy, príp. po konzultácii týkajúcej sa klinických, etických a psychosociálnych problémov v oblasti pediatrie. 2. V prípade, že subjektmi sú právne nespôsobilé osoby, osobitné uváženie sa venuje posúdeniu žiadosti o povolenie klinického skúšania na základe expertízy týkajúcej sa príslušnej choroby a príslušnej populácie pacientov, príp. po konzultácii týkajúcej sa klinických, etických a psychosociálnych otázok v oblasti príslušnej choroby a príslušnej populácie pacientov. 3. Pri žiadostiach o povolenie klinického skúšania uvedeného v článku 32 sa osobitné uváženie venuje okolnostiam vykonania klinického skúšania. Článok 11 Podávanie a posudzovanie žiadostí obmedzených na aspekty, na ktoré sa vzťahuje časť I správy z posúdenia V prípade, že zadávateľ o to požiada, žiadosť o povolenie klinického skúšania, jej posúdenie a rozhodnutie o nej sa obmedzujú na aspekty, na ktoré sa vzťahuje časť I správy z posúdenia. Po oznámení rozhodnutia týkajúceho sa aspektov, na ktoré sa vzťahuje časť I správy z posúdenia, zadávateľ môže požiadať o povolenie obmedzené na aspekty, na ktoré sa vzťahuje časť II správy z posúdenia. V tomto prípade sa uvedená žiadosť posudzuje v súlade s článkom 7 a príslušné členské štáty oznamujú svoje rozhodnutie s ohľadom na časť II správy z posúdenia v súlade s článkom 8. Článok 12 Stiahnutie žiadosti Zadávateľ môže stiahnuť žiadosť kedykoľvek do dátumu posúdenia. V takomto prípade je žiadosť možné stiahnuť len s ohľadom na všetky príslušné členské štáty. Článok 13 Opätovné podanie žiadosti Touto kapitolou nie je dotknutá možnosť zadávateľa podať po odmietnutí udeliť povolenie alebo po stiahnutí žiadosti žiadosť o povolenie ktorémukoľvek vybranému príslušnému členskému štátu. Uvedená žiadosť sa považuje za novú žiadosť o povolenie iného klinického skúšania. Článok 14 Následné pridanie príslušného členského štátu 1. Ak si zadávateľ želá rozšíriť povolené klinické skúšanie na iný členský štát (ďalej len „pridaný príslušný členský štát“), zadávateľ predkladá uvedenému členskému štátu prostredníctvom portálu EÚ dokumentáciu k žiadosti. Žiadosť sa môže podať len po dátume oznámenia rozhodnutia o prvotnom povolení klinického skúšania. 2. Spravodajským členským štátom pre žiadosť uvedenú v odseku 1 je spravodajský členský štát pre postup prvotného povoľovania. 3. Pridaný príslušný členský štát oznamuje prostredníctvom portálu EÚ a jediného rozhodnutia zadávateľovi, či je klinické skúšanie povolené, či je podmienečne povolené, alebo či je zamietnuté, a to v rámci týchto časových lehôt: a) 25 dní od dátumu podania žiadosti uvedenej v odseku 1 v prípade nízkointervenčného klinického skúšania; b) 35 dní od dátumu podania žiadosti uvedenej v odseku 1 v prípade klinického skúšania iného ako nízkointervenčné klinické skúšanie; c) 40 dní od dátumu podania žiadosti uvedenej v odseku 1 v prípade akéhokoľvek klinického skúšania so skúšaným liekom na inovatívnu liečbu. 4. Ak je záver spravodajského členského štátu, pokiaľ ide o časť I správy z posúdenia, taký, že vykonanie klinického skúšania je prijateľné alebo podmienečne prijateľné, záver pridaného príslušného členského štátu je ten istý, ako záver spravodajského členského štátu uvedený v článku 6 ods. 3. Bez ohľadu na prvý pododsek, pridaný príslušný členský štát môže nesúhlasiť so záverom spravodajského členského štátu jedine z týchto príčin: a) významné rozdiely v bežnej klinickej praxi medzi príslušným členským štátom a spravodajským členským štátom, ktoré by viedli k menejcennej liečbe subjektu v porovnaní s tou, aká by bola poskytnutá v rámci bežnej klinickej praxe; b) porušenie vnútroštátnych právnych predpisov uvedených v článku 86. V prípade, že pridaný príslušný členský štát nesúhlasí so záverom na základe písm. a) druhého pododseku, oznámi svoj nesúhlas prostredníctvom portálu EÚ Komisii, všetkým členským štátom a zadávateľovi, spolu s podrobným opodstatnením založeným na vedeckých a socio–ekonomických argumentoch a priloží k nemu aj zhrnutie. 5. Medzi dátumom podania žiadosti uvedenej v odseku 1 a vypršaním časovej lehoty uvedenej v odseku 3 môže pridaný príslušný členský štát adresovať akékoľvek svoje poznámky v súvislosti so žiadosťou spravodajskému členskému štátu. 6. Jedine spravodajský členský štát si môže medzi dátumom podania žiadosti uvedenej v odseku 1 a vypršaním príslušnej časovej lehoty uvedenej v odseku 3 vyžiadať od zadávateľa dodatočné vysvetlenia týkajúce sa časti I správy z posúdenia, s ohľadom na poznámky uvedené v odseku 5. Na účely získania uvedených dodatočných vysvetlení môže spravodajský členský štát pozastaviť plynutie príslušnej časovej lehoty uvedenej v odseku 3 na maximálne 10 dní v prípade nízkointervenčného klinického skúšania a na maximálne 20 dní v prípade klinického skúšania iného ako nízkointervenčné klinické skúšanie. V prípade, že pri doručení dodatočných vysvetlení z časovej lehoty na oznámenie rozhodnutia uvedeného v odseku 4 zostáva menej ako tri dni v prípade nízkointervenčného klinického skúšania a menej ako päť dní v prípade klinického skúšania iného ako nízkointervenčné klinické skúšanie, daná časová lehota sa predĺži na tri resp. päť dní. Ak zadávateľ neposkytne dodatočné vysvetlenia v časovej lehote stanovenej spravodajským členským štátom v súlade s druhým pododsekom, žiadosť sa považuje za stiahnutú. Žiadosť sa predkladá prostredníctvom portálu EÚ, rovnako ako dodatočné vysvetlenia. 7. Pridaný príslušný členský štát posudzuje do desiatich dní od dátumu podania žiadosti uvedenej v odseku 1 za svoje vlastné územie aspekty týkajúce sa časti II správy z posúdenia. V rámci tejto časovej lehoty si môže od zadávateľa v odôvodnených prípadoch v súvislosti s vlastným územím vyžiadať dodatočné vysvetlenia, pokiaľ ide o aspekty týkajúce sa časti II správy z posúdenia. 8. Na účely získania dodatočných vysvetlení môže pridaný príslušný členský štát pozastaviť plynutie lehoty uvedenej v odseku 7 na maximálne desať dní. V prípade, že pri doručení dodatočných vysvetlení z časovej lehoty na posúdenie aspektov týkajúcich sa časti II správy z posúdenia zostáva menej ako päť dní, daná časová lehota sa predĺži na päť dní. Žiadosť o dodatočné vysvetlenia sa predkladá prostredníctvom portálu EÚ, rovnako ako dodatočné vysvetlenia. 9. V prípade, že je s ohľadom na časť I správy z posúdenia klinické skúšanie prijateľné alebo podmienečne prijateľné, pridaný príslušný členský štát zahŕňa do svojho rozhodnutia svoj záver k časti II správy z posúdenia. 10. V prípade, že pridaný príslušný členský štát neoznámil zadávateľovi svoje rozhodnutie v rámci príslušnej časovej lehoty uvedenej v odseku 3, záver k časti I správy z posúdenia sa považuje za rozhodnutie pridaného príslušného členského štátu týkajúce sa žiadosti o povolenie klinického skúšania. 11. Zadávateľ nepodáva žiadosť v súlade s týmto článkom, ak nie je postup uvedený v kapitole III, pokiaľ ide o klinické skúšanie, ukončený. Kapitola III Postup povoľovania podstatnej zmeny klinického skúšania Článok 15 Všeobecné zásady Podstatná zmena sa môže vykonať len v prípade, že bola povolená v súlade s postupom stanoveným v tejto kapitole. Článok 16 Podanie žiadosti S cieľom získať povolenie zadávateľ predkladá dokumentáciu k žiadosti príslušným členským štátom prostredníctvom portálu EÚ. Článok 17 Validácia žiadosti o povolenie podstatnej zmeny aspektu, na ktorý sa vzťahuje časť I správy z posúdenia 1. Spravodajským členským štátom pre žiadosť o podstatnú zmenu je spravodajský členský štát pre postup prvotného povoľovania. 2. Do štyroch dní po predložení dokumentácie k žiadosti oznamuje prostredníctvom portálu EÚ spravodajský členský štát zadávateľovi tieto informácie: a) či sa podstatná zmena týka aspektu, na ktorý sa vzťahuje časť I správy z posúdenia; b) či je žiadosť úplná v súlade s prílohou II; c) či je klinické skúšanie nízkointervenčným klinickým skúšaním, či zostane nízkointervenčným klinickým skúšaním aj po jeho podstatnej zmene. 3. V prípade, že spravodajský členský štát neinformoval zadávateľa v rámci príslušnej časovej lehoty uvedenej v odseku 2, žiadaná podstatná zmena sa považuje za zmenu týkajúcu sa aspektu, na ktorý sa vzťahuje časť I správy z posúdenia, žiadosť sa považuje za úplnú a v prípade, že ide o nízkointervenčné klinické skúšanie, považuje sa za skúšanie, ktoré aj po jeho podstatnej zmene zostane nízkointervenčným klinickým skúšaním. 4. V prípade, že členský štát zastáva názor, že žiadosť sa netýka aspektu, na ktorý sa vzťahuje časť I správy z posúdenia, že žiadosť nie je úplná, alebo že klinické skúšanie nebude viac nízkointervenčným klinickým skúšaním po jeho významnej zmene, v rozpore s tým, čo tvrdí zadávateľ, informuje o tom zadávateľa prostredníctvom portálu EÚ a stanoví maximálne šesť dní na to, aby zadávateľ poskytol svoje pripomienky alebo doplnil žiadosť prostredníctvom portálu EÚ. Ak zadávateľ nepredložil pripomienky, ani nedoplnil žiadosť do časovej lehoty uvedenej v prvom pododseku, žiadosť sa považuje za stiahnutú. V prípade, že spravodajský členský štát neinformoval zadávateľa podľa odseku 2 písm. a) až c) do troch dní od doručenia pripomienok alebo doplnenia žiadosti, žiadosť sa považuje za úplnú a v prípade, že ide o nízkointervenčné klinické skúšanie, považuje sa za skúšanie, ktoré zostane nízkointervenčným klinickým skúšaním aj po jeho podstatnej zmene. 5. Na účely článkov 18, 19 a 22 je dátumom validácie žiadosti dátum doručenia oznámenia zadávateľovi v súlade s odsekom 2. V prípade, že zadávateľovi nie je oznámenie doručené, dátumom validácie je posledný deň časových lehôt uvedených v odsekoch 2 a 4. Článok 18 Posúdenie podstatnej zmeny aspektu, na ktorý sa vzťahuje časť I správy z posúdenia 1. Spravodajský členský štát posudzuje žiadosť a vypracúva správu z posúdenia. 2. Správa z posúdenia obsahuje jeden z týchto záverov týkajúcich sa aspektov, ktoré sú predmetom časti I správy z posúdenia: a) podstatná zmena je prijateľná vzhľadom na požiadavky stanovené v tomto nariadení; b) podstatná zmena je prijateľná vzhľadom na požiadavky stanovené v tomto nariadení, ale podlieha osobitným podmienkam špecificky uvedeným v uvedenom závere; c) podstatná zmena nie je prijateľná vzhľadom na požiadavky stanovené v tomto nariadení. 3. Spravodajský členský štát predkladá časť I správy z posúdenia vrátane záveru zadávateľovi a ostatným príslušným členským štátom do 15 dní od dátumu validácie. Na účely tohto článku a článkov 19 a 23 je dátumom posúdenia dátum predloženia správy z posúdenia zadávateľovi a ostatným príslušným členským štátom. 4. Až do dátumu posúdenia môže ktorýkoľvek príslušný členský štát adresovať akékoľvek svoje poznámky v súvislosti so žiadosťou spravodajskému členskému štátu. Spravodajský členský štát uvedené poznámky plne zohľadňuje. 5. Výlučne spravodajský členský štát môže medzi dátumom validácie a dátumom posúdenia vyžiadať od zadávateľa dodatočné vysvetlenia s ohľadom na poznámky uvedené v odseku 4. Na účely získania uvedených dodatočných vysvetlení môže spravodajský členský štát pozastaviť plynutie lehoty uvedenej v odseku 4 na maximálne 10 dní. V prípade, že pri doručení dodatočných vysvetlení z časovej lehoty na predloženie časti I správy z posúdenia zostáva menej ako päť dní, daná časová lehota sa predĺži na päť dní. Ak zadávateľ neposkytne dodatočné vysvetlenia v časovej lehote určenej spravodajským členským štátom v súlade s druhým pododsekom, žiadosť sa považuje za stiahnutú. Žiadosť sa predkladá prostredníctvom portálu EÚ, rovnako ako dodatočné vysvetlenia. 6. Zadávateľ môže z vlastnej iniciatívy zmeniť obsah žiadosti len medzi dátumom validácie a dátumom posúdenia a len v náležite odôvodnených prípadoch. V tomto prípade môže spravodajský členský štát v závislosti od rozsahu zmeny obsahu žiadosti pozastaviť plynutie lehoty uvedenej v odseku 3 na maximálne 60 dní. Článok 19 Rozhodnutie o podstatnej zmene aspektu, na ktorý sa vzťahuje časť I správy z posúdenia 1. Každý príslušný členský štát oznamuje prostredníctvom portálu EÚ zadávateľovi, či je podstatná zmena povolená, či je podmienečne povolená, alebo či je zamietnutá. Oznámenie sa vykonáva jediným rozhodnutím do desiatich dní od dátumu posúdenia. 2. Ak je záver spravodajského členského štátu taký, že podstatná zmena je prijateľná alebo podmienečne prijateľná, záver príslušného členského štátu je ten istý, ako záver spravodajského členského štátu. Bez ohľadu na prvý pododsek, príslušný členský štát môže nesúhlasiť s uvedeným záverom spravodajského členského štátu jedine z týchto príčin: a) významné rozdiely v bežnej klinickej praxi medzi príslušným členským štátom a spravodajským členským štátom, ktoré by viedli k menejcennej liečbe subjektu v porovnaní s tou, aká by bola poskytnutá v rámci bežnej klinickej praxe; b) porušenie vnútroštátnych právnych predpisov uvedených v článku 86. V prípade, že príslušný členský štát nesúhlasí so záverom na základe písm. a) druhého pododseku, oznámi svoj nesúhlas prostredníctvom portálu EÚ Komisii, všetkým členským štátom a zadávateľovi, spolu s podrobným opodstatnením založeným na vedeckých a socio–ekonomických argumentoch a priloží k nemu aj zhrnutie. 3. V prípade, že príslušný členský štát neoznámil zadávateľovi svoje rozhodnutie v rámci časovej lehoty uvedenej v odseku 1, záver správy z posúdenia sa považuje za rozhodnutie príslušného členského štátu týkajúce sa žiadosti o podstatnú zmenu. Článok 20 Validácia, posúdenie a rozhodnutie týkajúce sa podstatnej zmeny aspektu, na ktorý sa vzťahuje časť II správy z posúdenia 1. Do štyroch dní po predložení dokumentácie k žiadosti oznamuje prostredníctvom portálu EÚ príslušný členský štát zadávateľovi tieto informácie: a) či sa podstatná zmena týka aspektu, na ktorý sa vzťahuje časť II správy z posúdenia; a b) či je žiadosť úplná v súlade s prílohou II. 2. V prípade, že príslušný členský štát neinformoval zadávateľa v rámci časovej lehoty uvedenej v odseku 1, žiadaná podstatná zmena sa považuje za zmenu týkajúcu sa aspektu, na ktorý sa vzťahuje časť II správy z posúdenia, a žiadosť sa považuje za úplnú. 3. V prípade, že príslušný členský štát zastáva názor, že podstatná zmena sa netýka aspektu, na ktorý sa vzťahuje časť II správy z posúdenia, alebo že žiadosť nie je úplná, informuje o tom zadávateľa prostredníctvom portálu EÚ a stanoví maximálne šesť dní na to, aby zadávateľ poskytol svoje pripomienky alebo doplnil žiadosť prostredníctvom portálu EÚ. Ak zadávateľ nepredložil pripomienky, ani nedoplnil žiadosť do časovej lehoty uvedenej v prvom pododseku, žiadosť sa považuje za stiahnutú. V prípade, že príslušný členský štát neinformoval zadávateľa podľa odseku 1 písm. a) a b) do troch dní od doručenia pripomienok alebo doplnenia žiadosti, podstatná zmena sa považuje za zmenu týkajúcu sa aspektu, na ktorý sa vzťahuje časť II správy z posúdenia, a žiadosť sa považuje za úplnú. 4. Na účel tohto článku je dátumom validácie žiadosti dátum doručenia oznámenia zadávateľovi v súlade s odsekom 1. V prípade, že zadávateľovi nie je oznámenie doručené, dátumom validácie je posledný deň časových lehôt uvedených v odsekoch 1 a 3. 5. Príslušný členský štát posudzuje žiadosť a oznamuje prostredníctvom portálu EÚ zadávateľovi, či je podstatná zmena povolená, či je podmienečne povolená, alebo či je zamietnutá. Oznámenie sa vykonáva jediným rozhodnutím do desiatich dní od dátumu validácie. 6. V časovej lehote uvedenej v druhom pododseku odseku 5 si môže príslušný členský štát v odôvodnených prípadoch v súvislosti s vlastným územím vyžiadať od zadávateľa dodatočné vysvetlenia týkajúce sa podstatnej zmeny. Na účely získania dodatočných vysvetlení môže príslušný členský štát pozastaviť plynutie lehoty uvedenej v druhom pododseku odseku 5 na maximálne desať dní. V prípade, že pri doručení dodatočných vysvetlení z časovej lehoty na oznámenie rozhodnutia uvedeného v druhom pododseku odseku 5 zostáva menej ako päť dní, daná časová lehota sa predĺži na päť dní. Ak zadávateľ neposkytne dodatočné vysvetlenia v časovej lehote stanovenej členským štátom v súlade s prvým a druhým pododsekom, žiadosť sa považuje za stiahnutú. Žiadosť sa predkladá prostredníctvom portálu EÚ, rovnako ako dodatočné vysvetlenia. 7. V prípade, že príslušný členský štát neoznámil zadávateľovi svoje rozhodnutie v rámci časových lehôt stanovených v odsekoch 5 a 6, podstatná zmena sa považuje za schválenú. Článok 21 Podstatná zmena aspektov, na ktoré sa vzťahujú časti I a II správy z posúdenia 1. V prípade, že podstatná zmena sa týka aspektov, na ktoré sa vzťahujú časti I a II správy z posúdenia, žiadosť o povolenie uvedenej podstatnej zmeny sa validuje v súlade s článkom 17. 2. Aspekty, na ktoré sa vzťahuje časť I správy z posúdenia, sa posudzujú v súlade s článkom 18, a aspekty, na ktoré sa vzťahuje časť II správy z posúdenia, sa posudzujú v súlade s článkom 22. Článok 22 Posúdenie podstatnej zmeny aspektov, na ktoré sa vzťahujú časti I a II správy z posúdenia – posúdenie aspektov, na ktoré sa vzťahuje časť II správy z posúdenia 1. Každý príslušný členský štát posudzuje za svoje územie aspekty podstatnej zmeny, na ktoré sa vzťahuje časť II správy z posúdenia, do desiatich dní od dátumu validácie. 2. V časovej lehote uvedenej v odseku 1 si môže príslušný členský štát od zadávateľa v odôvodnených prípadoch v súvislosti s vlastným územím vyžiadať dodatočné vysvetlenia týkajúce sa tejto podstatnej zmeny. 3. Na účely získania dodatočných vysvetlení od zadávateľa môže príslušný členský štát pozastaviť plynutie časovej lehoty uvedenej v odseku 1 na maximálne desať dní. V prípade, že pri doručení dodatočných vysvetlení z časovej lehoty na posúdenie uvedené v odseku 1 zostáva menej ako päť dní, daná časová lehota sa predĺži na päť dní. Ak zadávateľ neposkytne dodatočné vysvetlenia v časovej lehote uvedenej v prvom a druhom pododseku, žiadosť sa považuje za stiahnutú. Žiadosť sa predkladá prostredníctvom portálu EÚ, rovnako ako dodatočné vysvetlenia. Článok 23 Rozhodnutie o podstatnej zmene aspektov, na ktoré sa vzťahujú časti