SK Úradný vestník Európskej únie C 338/1

OZNÁMENIE KOMISIE

Usmernenie týkajúce sa formy a obsahu žiadostí o schválenie alebo zmenu výskumného pediatrického plánu a žiadostí o výnimky alebo odklady, ako aj overovania súladu a kritérií hodnotenia významu štúdií

(Text s významom pre EHP)

2014/C 338/01

1. ÚVOD

1.1. Rozsah pôsobnosti

V tomto usmernení, ktorým sa nahrádza predchádzajúca verzia z roku 2008 (1), sa stanovujú:

— podrobné opatrenia týkajúce sa formy a obsahu žiadostí o schválenie alebo zmenu výskumného pediatrického plánu a žiadostí o výnimky alebo odklady v súlade s článkom 10 nariadenia Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 o liekoch na pediatrické použitie (2) (ďalej len „pediatrické nariadenie“),

— opatrenia na overovanie súladu podľa článku 23 a článku 28 ods. 3 pediatrického nariadenia a

— kritériá hodnotenia významu štúdií začatých pred nadobudnutím účinnosti pediatrického nariadenia a ukončených po nadobudnutí účinnosti tohto nariadenia, v súlade s článkom 45 ods. 4 nariadenia.

1.2. Vymedzenia pojmov

Na účely tohto usmernenia sa uplatňujú tieto vymedzenia pojmov:

a) stav: akákoľvek odchýlka od normálnej stavby alebo funkcie tela prejavujúca sa typickým súborom príznakov a symptómov; zvyčajne uznané samostatné ochorenie alebo syndróm;

b) indikácia výskumného pediatrického plánu: navrhovaná indikácia v detskej populácii na účely výskumného pediatrického plánu a v čase jeho predloženia v rámci konkrétneho stavu;

c) navrhovaná indikácia: indikácia na použitie u dospelých osôb navrhovaná žiadateľom v čase predloženia výskumného pediatrického plánu/žiadosti o udelenie výnimky. V prípadoch dokončeného alebo prebiehajúceho vývoja u dospelých ide o východisko pri identifikácii stavu pre možné pediatrické použitie;

d) opatrenie: akákoľvek štúdia alebo iný záväzok (napríklad požiadavka vytvoriť register) uvedený vo výskumnom pediatrickom pláne s cieľom zabezpečiť, aby sa v súlade s článkom 15 ods. 2 pediatrického nariadenia vytvorili potrebné údaje na preukázanie kvality, bezpečnosti a účinnosti lieku v detskej populácii;

e) štúdia: akékoľvek opatrenie vytvorené na zodpovedanie konkrétnej vedeckej otázky, ktoré sa vykonáva v súlade s vopred určenou metodológiou. Patria sem napríklad intervenčné a neintervenčné štúdie, neklinické štúdie, extrapolačné štúdie, modelovacie a simulačné štúdie, vývin konkrétnych pediatrických liekových foriem a zložení;

f) extrapolačná štúdia: štúdia, v rámci ktorej sa na podporu použitia lieku u detí využije extrapolácia (3). Extrapolačná štúdia môže vychádzať z prípadových štúdií, metaanalýz, systematického preskúmania a modelovacích a simulačných štúdií;

g) modelovacia a simulačná štúdia: štúdia, ktorej cieľom je kvantifikovať plán lieku/systému/pokusu, aby bolo možné:

— porozumieť ich vlastnostiam a odhadnúť ich,

— optimalizovať a predvídať budúce výsledky pokusov a

— pomôcť v oblasti regulácie, vývoja liekov a rozhodovania o ich použití;

h) hlavné prvky: každé opatrenie v rámci výskumného pediatrického plánu môže obsahovať jeden alebo viac konkrétnych hlavných prvkov z prílohy k tomuto usmerneniu; hlavné prvky sú záväzné a predstavujú základ pre overovanie súladu.

2. FORMA A OBSAH ŽIADOSTÍ O SCHVÁLENIE ALEBO ZMENU VÝSKUMNÉHO PEDIATRICKÉHO PLÁNU A ŽIADOSTÍ O VÝNIMKY A ODKLADY

2.1. Všeobecné zásady a forma

2.1.1. Štruktúra žiadosti

K žiadosti o schválenie alebo zmenu výskumného pediatrického plánu alebo k žiadosti o výnimku alebo odklad a k ich kombináciám by sa mali priložiť podrobné informácie a dokumenty podľa tohto usmernenia. Žiadosti by mali pozostávať z týchto častí:

Časť A: Administratívne informácie a informácie o lieku

Časť B: Celkový vývoj lieku

Časť C: Žiadosť o výnimku pre konkrétny liek

Časť D: Navrhovaný výskumný pediatrický plán

Časť E: Žiadosť o odklad

Časť F: Prílohy

Oddiely a/alebo pododdiely, ktoré nie sú podstatné pre konkrétnu žiadosť, môžu ostať nevyplnené.

Európska agentúra pre lieky (ďalej len „agentúra“) uverejňuje vzory a on-line formuláre vychádzajúce z tohto usmernenia. Okrem toho je na webovej stránke agentúry (www.ema.europa.eu) k dispozícii pomoc pri procedurálnych otázkach.

2.1.2. Podporné informácie

Žiadosť by mala vychádzať zo všetkých dostupných informácií podstatných pre hodnotenie, či už sú tieto informácie voči lieku a jeho vývoju priaznivé alebo nepriaznivé. To znamená, že by mala obsahovať podrobnosti o akomkoľvek neúplnom alebo pozastavenom farmakologicko-toxikologickom teste alebo o klinických skúškach či o iných štúdiách súvisiacich s liekom alebo o dokončených skúškach týkajúcich sa indikácií nezahrnutých v žiadosti.

Množstvo dostupných informácií vzťahujúcich sa na žiadosti je výrazne odlišné podľa toho, či je liek vo fáze raného klinického vývoja alebo už bol povolený a skúma sa na nové alebo rozšírené použitie. Očakávaná úroveň podrobností v žiadosti sa preto môže výrazne líšiť v súlade s konkrétnou fázou vývoja lieku v čase predloženia žiadosti.

2.1.3. Detská populácia

Žiadosti, ktoré podliehajú požiadavkám článku 7 alebo 8 pediatrického nariadenia, by sa mali týkať všetkých podskupín detskej populácie (4), pokiaľ neexistujú dôvody na výnimku. Detská populácia zahŕňa niekoľko podskupín, ako sú vymedzené napr. v medzinárodných usmerneniach (5):

— novorodenci narodení predčasne a v riadnom termíne vo veku od 0 do 27 dní,

— dojčatá (alebo batoľatá) vo veku od 1 do 23 mesiacov,

— deti vo veku od 2 do 11 rokov a

— dospievajúci vo veku od 12 do 18 rokov.

Ak sa však považuje za vhodnejšie použiť iné podskupiny (napr. na základe pohlavia alebo štádia pubertálneho vývinu), je možné použiť aj takéto rozdelenie, no voľbu podskupín je potrebné vysvetliť a zdôvodniť.

Žiadosť o výskumný pediatrický plán na podporu budúcej registrácie lieku na pediatrické použitie (PUMA) sa môže týkať len určitých podskupín detskej populácie, nemusí preto zahŕňať všetky podskupiny.

2.1.4. Rozsah uplatňovania

V jednej žiadosti by mal byť zahrnutý navrhovaný program výskumu a vývoja na účely budúcej žiadosť o jednu registráciu. Ak sa liek vyvíja vo fázach a je určený na odlišné stavy, žiadateľ sa môže uchádzať o samostatný výskumný pediatrický plán. Žiadosti týkajúce sa povolených liekov, ktoré spadajú do rozsahu pôsobnosti článku 8 pediatrického nariadenia, by sa mali vzťahovať na všetky súčasné a nové indikácie, liekové formy a cesty podania lieku s cieľom dohodnúť sa na jednom komplexnom výskumnom pediatrickom pláne.

Žiadosť môže obsahovať požiadavku o výnimku pre konkrétny liek. Výskumný pediatrický plán môže navyše obsahovať požiadavku o odklad niektorých alebo všetkých opatrení.

2.1.5. Príprava žiadosti

Žiadateľom sa odporúča, aby požiadali o stretnutie pred podaním žiadosti s cieľom prediskutovať jej načasovanie a uľahčiť úspešné potvrdenie a hodnotenie.

Žiadateľom sa odporúča, aby sa poradili so zástupcami vedeckej pediatrickej komunity, napríklad prostredníctvom európskych sietí pediatrického výskum v agentúre, keďže včasné zapojenie sa môže uľahčiť vznik výskumného pediatrického plánu.

2.2. Časť A: Administratívne informácie a informácie o lieku

Vyplniť treba všetky oddiely časti A a v prípade, že niektoré informácie nie sú k dispozícii, treba túto skutočnosť uviesť. Informácie v časti A by sa mali predložiť pomocou formulára poskytnutého agentúrou.

2.2.1. Meno alebo názov spoločnosti, adresa žiadateľa a kontaktná osoba

Treba uviesť meno a adresu žiadateľa spoločne s kontaktnými údajmi osoby poverenej komunikáciou s agentúrou v mene žiadateľa.

Keďže rozhodnutia agentúry sa uverejňujú, žiadateľovi sa odporúča, aby poskytol kontaktné údaje (telefónne číslo alebo e-mailovú adresu) určené na otázky zainteresovaných strán. Agentúra túto informáciu zverejní spoločne so svojimi rozhodnutiami. Treba sa vyhnúť poskytnutiu osobnej e-mailovej adresy.

Ak žiadateľ spĺňa podmienky ako mikropodnik, malý alebo stredný podnik v zmysle odporúčania Komisie 2003/361/ES (6), treba túto skutočnosť uviesť.

2.2.2. Názov účinnej látky (liečiva)

V prípade účinných látok je potrebné uviesť ich odporúčaný medzinárodný nechránený názov (INN) spolu s uvedením jeho solí alebo hydrátov, ak existujú. Ak neexistuje žiaden „odporúčaný“ INN názov, mal by sa uviesť názov podľa Európskeho liekopisu, alebo ak nie je látka uvedená v Európskom liekopise, použije sa bežný jednotný názov. Ak jednotný názov neexistuje, je potrebné uviesť presné vedecké označenie. V prípade látok, ktoré nemajú presné vedecké označenie, je potrebné uviesť vyhlásenie o tom, ako a z čoho boli pripravené, ktoré sa v prípade potreby doplní o všetky príslušné podrobnosti.

Žiadateľ môže popri všeobecnom názve alebo vedeckom označení predložiť aj kód spoločnosti alebo laboratória.

V závislosti od konečného termínu predloženia žiadostí sa v prípade potreby môžu poskytnúť len predbežné názvy.

2.2.3. Druh lieku

Je potrebné špecifikovať druh lieku, ktorého sa žiadosť týka (napr. chemická látka, biologický liek, vakcína, liek na génovú terapiu, liek na somatickú bunkovú terapiu). Okrem toho je potrebné podľa možnosti uviesť farmakologický cieľ a mechanizmus účinku. Ak bola pridelená farmakoterapeutická skupina a anatomicko-terapeuticko-chemický kód (ATC), mali by sa uviesť.

2.2.4. Podrobnosti o lieku

Treba poskytnúť informácie o všetkých rozličných liekových formách, zloženiach, silách a cestách podania vo vývoji, a to bez ohľadu na budúce použitie v detskej populácii. Pri vývoji lieku na pediatrické použitie treba poskytnúť informácie o navrhovanej sile, liekovej forme, ceste podania a zložení (vrátane podrobností o navrhovaných pomocných látkach).

2.2.5. Stav registrácie lieku

Informácie o stave registrácie lieku je potrebné poskytnúť vo forme tabuľky.

V prípade liekov povolených v EÚ by sa mali poskytnúť informácie o stave ich registrácie vrátane informácií o všetkých povolených indikáciách, silách, liekových formách a cestách podania, pričom v prípade stavu registrácie mimo EÚ stačí uviesť len informácie o povoleniach v prípade detí.

Pokiaľ ide o lieky vyvíjané na účely ich registrácie na pediatrické použitie, je potrebné poskytnúť informácie o liekoch povolených v EÚ, ktoré obsahujú rovnakú účinnú látku.

V prípade liekov, ktoré ešte nie sú povolené v EÚ, treba poskytnúť informácie o stave ich registrácie v prípade dospelých a detí mimo EÚ.

Je potrebné poskytnúť podrobnosti o prípadných regulačných opatreniach, ktorými bolo z bezpečnostných dôvodov obmedzené používanie lieku v EÚ alebo mimo nej. Týka sa to pozastavenia, zrušenia alebo nepredĺženia platnosti registrácie, zákazu vydávať liek, stiahnutia lieku, novej kontraindikácie, zníženia odporúčanej dávky alebo obmedzenia indikácií lieku.

2.2.6. Odporúčanie regulačného orgánu týkajúce sa vývoja v detskej populácii

Agentúre by sa mali poskytnúť všetky rozhodnutia, stanoviská alebo odporúčania (vrátane vedeckých odporúčaní) vydané príslušnými orgánmi, vrátane orgánov krajín mimo EÚ, ktoré sa týkajú vývoja lieku na pediatrické použitie. Platí to aj pre všetky písomné žiadosti o pediatrické informácie vydané regulačným orgánom. Kópie všetkých príslušných dokumentov treba priložiť k žiadosti.

2.2.7. Postavenie lieku ako lieku na zriedkavú chorobu v EÚ

Pokiaľ ide o lieky označené za lieky na zriedkavé choroby, je potrebné uviesť ich číslo v Registri Európskej únie pre lieky na zriedkavé choroby. Pokiaľ sa žiada o označenie lieku za liek na zriedkavé choroby, je potrebné to uviesť, a pokiaľ ide o už podané žiadosti, je potrebné poskytnúť číslo pridelené v rámci agentúrneho postupu na zaradenie lieku medzi lieky na zriedkavé choroby.

2.2.8. Plánovaná žiadosť o registráciu/rozšírenie/zmenu registrácie

Treba poskytnúť dátum plánovaného predloženia žiadosti o registráciu (prípadne o ďalšiu zmenu/rozšírenie podľa článku 8 pediatrického nariadenia) spoločne s informáciou o tom, či bude žiadosť predložená prostredníctvom centralizovaného postupu alebo postupov stanovených v smernici 2001/83/ES (7).

Pokiaľ ide o doposiaľ nepovolené lieky, na ktoré sa budú vzťahovať požiadavky uvedené v článku 7 pediatrického nariadenia, je potrebné uviesť plánovaný alebo potvrdený dátum ukončenia farmakokinetických štúdií na dospelých osobách. Ak sa žiadosť predkladá viac ako šesť mesiacov po dokončení takýchto štúdií, treba v tomto oddiele uviesť odôvodnenie.

2.2.9. Zhrnutie žiadosti

K žiadostiam o výskumný pediatrický plán alebo o výnimky by sa malo priložiť zhrnutie žiadosti v rozsahu maximálne 1 000 slov napísané v súlade so vzorom uverejneným agentúrou.

2.2.10. Preklady rozhodnutia agentúry

Ak sa vyžaduje rozhodnutie agentúry v inom úradnom jazyku EÚ ako v angličtine, je potrebné uviesť názov účinnej látky, stav, liekovú formu a cestu podávania v tomto jazyku.

2.3. Časť B: Celkový vývoj lieku

V časti B by mal byť pre každú existujúcu indikáciu a navrhovaný stav/indikáciu a pre každú podskupinu detskej populácie stanovený spôsob, akým sa budú plniť požiadavky pediatrického nariadenia.

Ak je liek vyvinutý výlučne na pediatrické použitie, niektoré informácie požadované v časti B nemusia byť k dispozícii. V prípade liekov vyvíjaných na účely ich registrácie na pediatrické použitie je potrebné uviesť len príslušné podskupiny detskej populácie.

Žiadatelia by mali poskytnúť:

— všeobecné odôvodnenie predloženej žiadosti, prípadne aj vrátane zvolenej metodológie na určenie pravdepodobných stavov pediatrickej potreby,

— opis stavu v detskej populácii vrátane podobností medzi dospelou a detskou populáciou a v rámci jednotlivých podskupín detskej populácie, ich prevalencie, výskytu, diagnostických a liečebných metód a alternatívnych spôsobov liečby,

— podrobné údaje o stave, na ktorého diagnostiku, prevenciu alebo liečbu je liek určený. Diagnóza, prevencia a liečba sa vo všeobecnosti považujú za samostatné stavy. V prípade bežných, dobre opísaných stavov u detí možno použiť odkazy na pediatrické učebnice bez predloženia podrobných informácií. Podrobné informácie netreba poskytovať pri stavoch u dospelých,

— v odôvodnených prípadoch odkaz na stav podľa systému medzinárodnej klasifikácie chorôb, ako je Medzinárodná klasifikácia chorôb WHO, alebo podľa iného všeobecne uznávaného systému.

Pri opise stavu treba zohľadniť nasledujúce body, v ktorých sa uvádza najmä opis toho, čo predstavuje platný stav v porovnaní s tým, čo sa považuje za neplatné podskupiny v rámci stavu, ako aj to, ako sú tieto prvky prepojené s existujúcimi spôsobmi liečby a s navrhovanou indikáciou:

a) vlastnosti vymedzujúce stav by mali na základe patogenézy stavu a farmakodynamických dôkazov a predpokladov určovať skupinu pacientov, u ktorých je vývoj lieku možný;

b) uznané, jasne rozlíšené ochorenia možno vo všeobecnosti považovať za platné stavy. Takéto ochorenia sa vo všeobecnosti vymedzujú v zmysle ich konkrétnych charakteristík, napr. patofyziologických, histopatologických, klinických vlastností;

c) odlišné úrovne závažnosti alebo štádií choroby sa vo všeobecnosti nebudú považovať za samostatné stavy;

d) skutočnosť, že existuje podskupina pacientov, u ktorých sa očakáva, že sa pri lieku prejaví priaznivý pomer prínosu a rizika, vo všeobecnosti nestačí na vymedzenie samostatného stavu a

e) potrebu konkrétnej metódy liečby (bez ohľadu na samotné choroby) možno výnimočne považovať za platné kritérium na vymedzenie samostatného stavu, napr. lieky, ktoré sa majú používať pred transplantáciou kostnej drene, rádiologickými alebo inými diagnostickými postupmi alebo počas nich.

2.3.1. Diskusia o podobnostiach a rozdieloch stavu medzi populáciami a farmakologické zdôvodnenie

V žiadosti by sa mali stručne uviesť všetky možné rozdiely alebo podobnosti stavu medzi dospelou a detskou populáciou a/alebo medzi rozličnými podskupinami detskej populácie.

O týchto rozdieloch a podobnostiach treba diskutovať, pokiaľ ide o extrapoláciu účinnosti a/alebo farmakokinetických vlastností medzi dospelými a deťmi a medzi rôznymi podskupinami detskej populácie. V prípade potreby je treba riešiť aj rozdiely týkajúce sa etiológie, závažnosti, symptómov, vývinu, prognózy a reakcie na liečbu.

Žiadatelia by okrem toho mali poskytnúť:

— dostatočne podrobný opis farmakologických vlastností a známeho alebo predpokladaného mechanizmu pôsobenia,

— diskusiu o možnom pediatrickom použití lieku na základe jeho vlastností v rámci príslušných stavov a

— prípadne údaje/predpokladané závery a diskusiu o vplyve prvkov vývoja farmakokinetických a farmakodynamických vlastností.

2.3.2. Súčasné metódy diagnostiky, prevencie alebo liečby v detských populáciách

Pre každý stav uvedený v žiadosti treba identifikovať diagnostické, preventívne a liečebné zákroky dostupné v EÚ s odkazom na vedeckú literatúru alebo iné relevantné informácie. Zahrnuté by mali byť liečebné metódy bez povolenia, či už farmakologické, chirurgické, dietetické alebo iné, v prípade, že predstavujú štandardnú starostlivosť (napríklad ak sú uvedené v medzinárodne uznaných liečebných usmerneniach). Tieto údaje sa uvádzajú vo forme tabuľky.

V prípade povolených liekov by zoznam určených dostupných spôsobov liečby mal obsahovať spôsoby povolené vnútroštátnymi orgánmi a spôsoby povolené v rámci centralizovaného postupu. Tento zoznam je možné predložiť vo forme súhrnnej tabuľky. Ak bol určený referenčný liek, informácie o generických liekoch netreba poskytovať.

Pri zdravotníckych pomôckach predávaných v EÚ treba uviesť vymyslený názov a schválené použitie.

Ak sa metódy diagnostiky, prevencie alebo liečby príslušného stavu uviedli v zozname liečebných potrieb vytvoreného v súlade s článkom 43 pediatrického nariadenia, je potrebné túto informáciu zdôrazniť.

2.3.3. Významný terapeutický prínos a/alebo naplnenie terapeutických potrieb

Pediatrický výbor posúdi, či sa pri konkrétnom lieku očakáva významný terapeutický prínos pre deti a/alebo či naplní liečebné potreby u detí. Žiadosť by mala obsahovať porovnanie príslušného lieku s aktuálnymi metódami diagnostiky, prevencie alebo liečby stavov, na ktoré sa vzťahuje indikácia výskumného pediatrického plánu.

Pediatrický výbor pri posudzovaní významného terapeutického prínosu zohľadní povahu a závažnosť stavu u detí, ktorý je predmetom liečby (alebo diagnostiky či prevencie), ako aj dostupné údaje o príslušnom lieku. Významný terapeutický prínos môže spočívať v jednom alebo vo viacerých z týchto aspektov:

a) primerané očakávanie, pokiaľ ide o bezpečnosť a účinnosť povoleného alebo nového lieku na liečbu stavu u detí, pre ktorý na trhu neexistuje žiaden povolený pediatrický liek;

b) očakávané zvýšenie účinnosti v detskej populácii v porovnaní s existujúcou štandardnou starostlivosťou pri liečbe, diagnostike alebo prevencii príslušného stavu;

c) očakávané zvýšenie bezpečnosti, pokiaľ ide o nežiaduce účinky alebo možné chyby v medikácii u detskej populácie v porovnaní s existujúcou štandardnou starostlivosťou;

d) lepší režim dávkovania alebo spôsob podávania (napr. počet dávok denne, perorálne namiesto intravenózneho podávania, skrátená doba liečby) vedúce k zvýšeniu bezpečnosti, účinnosti alebo súladu;

e) dostupnosť nového klinicky relevantného zloženia alebo liekovej formy primeraných veku;

f) odlišný mechanizmus pôsobenia s vedeckým objasnením možnej výhody pre detskú populáciu z hľadiska vyššej účinnosti alebo bezpečnosti;

g) nevyhovujúca povaha existujúcich spôsobov liečby a potreba alternatívnych metód, od ktorých sa očakáva lepší pomer prínosu a rizika a

h) očakávané zlepšenie kvality života dieťaťa.

Keďže v čase predloženia žiadosti nemusia byť skúsenosti s použitím lieku v detskej populácii dostupné alebo môžu byť veľmi obmedzené, významný terapeutický prínos sa môže zakladať aj na riadne odôvodnených predpokladaných záveroch. Žiadosť by tieto závery mala vyhodnotiť na základe odôvodnených tvrdení a príslušnej literatúry.

Ak je liečebná potreba zahrnutá do zoznamu liečebných potrieb podľa článku 43 pediatrického nariadenia, v žiadosti musí byť uvedený odkaz na tento zoznam.

2.4. Časť C: Žiadosti o výnimku pre konkrétny liek

2.4.1. Prehľad požiadavky o výnimku

Výnimka sa môže udeliť s ohľadom na jednu alebo viaceré konkrétne podskupiny detskej populácie, alebo na jednu alebo viacero konkrétnych indikácií/stavov alebo s ohľadom na ich kombináciu. V žiadostiach o výnimku pre konkrétny liek by mal byť jasne stanovený rozsah výnimky v súvislosti s podskupinou detskej populácie a indikáciou.

Výnimka pre konkrétny liek sa nevyžaduje, ak sa na liek a navrhovanú indikáciu už vzťahuje výnimka pre triedu.

Spoločnostiam sa odporúča, aby požiadali agentúru o predbežné potvrdenie použiteľnosti výnimky pre triedu pre navrhovaný vývoj lieku v prípade jedného alebo viacerých stavov u dospelých.

Ak má žiadateľ v úmysle vyhlásiť, že opatrenia v detskej populácii nie sú uskutočniteľné, treba na podporu tohto tvrdenia poskytnúť primerané a podrobné odôvodnenie.

2.4.2. Odôvodnenie výnimky pre konkrétny liek

2.4.2.1. Žiadosti založené na pravdepodobnom nedostatku bezpečnosti alebo účinnosti v prípade časti alebo celej detskej populácie

V súlade s článkom 11 ods. 1 písm. a) pediatrického nariadenia možno výnimku povoliť v prípade, ak „konkrétny liek alebo trieda liekov nebudú pravdepodobne účinné alebo bezpečné pre časť alebo celú detskú populáciu“. Vychádzajúc z uvedeného môže byť žiadosť o výnimku založená na farmaceutickom odôvodnení alebo na (predbežných) údajoch svedčiacich o nedostatočnej účinnosti alebo bezpečnosti u detskej populácie.

Vzhľadom na jednotlivé podskupiny detskej populácie by sa v žiadosti mala zohľadniť závažnosť stavu a dostupnosť iných metód uvedených v časti B. Je potrebné predložiť všetky dostupné dôkazy na dokázanie nedostatočnej účinnosti u detskej populácie ako celku, prípadne v podskupinách. Odôvodnenie by sa malo zakladať na účinkoch pozorovaných v neklinických modeloch a štúdiách, ak sú k dispozícii, alebo na prehľade vedeckej literatúry.

Odôvodnenie výnimky založené na pravdepodobnosti alebo dôkazoch o tom, že liek môže spôsobiť škodu, sa môže líšiť v závislosti od skúseností s liekom. Odôvodnenie výnimky z uvedených dôvodov môže zahŕňať farmakologické vlastnosti lieku alebo triedy liekov, výsledky neklinických štúdií, klinické skúšky alebo údaje získané po uvedení na trh. Žiadateľ by mal poukázať na konkrétne známe alebo predpokladané sporné otázky týkajúce sa bezpečnosti.

Neexistencia dostupných údajov o bezpečnosti alebo účinnosti v detskej populácii nebude uznaná ako jediné odôvodnenie výnimky.

2.4.2.2. Žiadosti založené na ochorení alebo stave, ktoré sa nevyskytujú v danej podskupine detskej populácie

V súlade s článkom 11 ods. 1 písm. b) pediatrického nariadenia možno výnimku povoliť v prípade, ak „ochorenie alebo stav, pre ktorý je konkrétny liek alebo trieda určená, sa vyskytuje len v dospelých populáciách“. Vychádzajúc z uvedeného sa odôvodnenie pre výnimku môže zakladať na podrobnom opise výskytu alebo prevalencie stavu v jednotlivých populáciách. Pokiaľ ide o výnimky vzťahujúce sa na celú detskú populáciu, odôvodnenie by sa malo zamerať najmä na najskorší vek, v ktorom dochádza k prepuknutiu stavu. Pokiaľ ide o výnimky pre konkrétne podskupiny detskej populácie, odôvodnenie by sa malo zamerať na výskyt alebo prevalenciu v podskupinách detskej populácie vymedzených v časti B.

2.4.2.3. Žiadosti založené na neexistencii významného terapeutického prínosu

V súlade s článkom 11 ods. 1 písm. c) pediatrického nariadenia možno výnimku povoliť v prípade, ak „špecifický liek nepredstavuje významný terapeutický prínos k existujúcim spôsobom liečby detských pacientov“. Vychádzajúc z uvedeného sa odôvodnenie pre výnimku môže zakladať na neexistencii významného terapeutického prínosu.

Odôvodnenie pre takúto výnimku by malo vychádzať z podrobnej diskusie o existujúcich liečebných metódach. Možno sa pritom odvolať na diskusiu v rámci bodu 2.3.3.

Najmä ak existujúce lieky boli povolené na použitie u detí, žiadatelia, ktorí majú v úmysle požiadať z tohto dôvodu o výnimku, by mali podrobne odôvodniť, prečo nový liek nemá významný prínos v porovnaní s existujúcimi spôsobmi liečby.

2.5. Časť D: Navrhovaný výskumný pediatrický plán

Časť D by mala byť zameraná na vývoj lieku pre detskú populáciu. Hoci žiadatelia môžu diskutovať o možných voľbách, nemusia v žiadosti navrhovať samostatný alternatívny vývoj.

2.5.1. Existujúce údaje a celková stratégia navrhovaná pre vývoj v oblasti pediatrie

2.5.1.1. Indikácia výskumného pediatrického plánu

Je potrebné opísať indikáciu výskumného pediatrického plánu pre podskupiny detskej populácie uvedené vo výskumnom pediatrickom pláne. V tejto časti by sa malo podrobne uviesť, či je liek určený na diagnostiku, prevenciu alebo liečbu príslušných stavov.

2.5.1.2. Vybrané podskupiny detskej populácie

Vekové rozpätia, ktoré majú byť predmetom skúmania, musia byť zdôvodnené a môžu sa líšiť v závislosti od farmakológie lieku, prejavu daného stavu v rôznych vekových skupinách a od iných faktorov. Okrem veku môže byť klasifikácia detskej populácie založená na ďalších premenných, ako napríklad gestačný vek, pubertálne obdobia, pohlavie a funkcia obličiek.

2.5.1.3. Informácie o kvalite, neklinické a klinické údaje

V žiadosti by mal byť opísaný vývoj lieku vrátane farmaceutického vývoja, ktorý je významný pre vývoj v oblasti pediatrie, ukončené klinické štúdie u dospelých a v prípade, že sú k dispozícii, aj výsledky. Takisto je potrebné poskytnúť stručný prehľad plánovaných štúdií u dospelých. Tieto informácie možno poskytnúť vo forme tabuľky.

Úplné správy o dokončených neklinických a klinických štúdiách nie je potrebné poskytovať; postačovať by malo zhrnutie výsledkov a diskusia o dosahu vývoja v oblasti pediatrie. Úplné správy by sa mali sprístupniť na požiadanie. V žiadosti by sa mali zohľadniť akékoľvek existujúce vedecké usmernenia/odporúčania a štandardný výskumný pediatrický plán uverejnený agentúrou a takisto zdôvodniť akékoľvek odchýlky vo vývoji v oblasti pediatrie.

Okrem toho by žiadosť mala zahŕňať prehľad všetkých informácií o lieku v detskej populácii s odkazom na vedeckú a lekársku literatúru alebo iné relevantné informácie, ako napríklad správy o použití nad rámec podmienok registrácie, o chybách v medikácii, o náhodnej expozícii alebo o známych účinkoch triedy.

2.5.2. Vývoj pediatrického zloženia

2.5.2.1. Všeobecná stratégia

Tento oddiel by mal byť venovaný vybraným aspektom súvisiacim s podávaním lieku príslušným podskupinám detskej populácie.

Pri rozhodovaní o tom, ktoré opatrenia by mohli byť relevantné v rámci navrhovanej stratégie, je možné si prečítať usmernenie o farmaceutickom vývoji (8).

Doplnenie pediatrickej indikácie môže mať za následok potrebu liekovej formy primeranej veku, napríklad disperzná forma namiesto veľkej tablety, alebo minitableta s novou silou, keďže existujúca lieková forma, pomocné látky alebo sila nemusia byť vhodné na použitie v celej príslušnej detskej populácii alebo jej časti. To znamená, že vhodnosť existujúceho zloženia, sily a liekovej formy by mala byť vo výskumnom pediatrickom pláne vždy prediskutovaná. Pozornosť by sa mala venovať akýmkoľvek etnickým alebo kultúrnym rozdielom týkajúcim sa prijateľnosti, cesty podania, prijateľných foriem dávkovania a pomocných látok v súvislosti s konkrétnymi vlastnosťami lieku.

V diskusii by sa mal zohľadniť existujúci alebo navrhovaný farmaceutický vývoj lieku a mal by ponúkať odpovede na dôležité otázky, ako napr.:

— potreba konkrétneho zloženia, liekovej formy, sily alebo cesty podania v súvislosti s vybranými podskupinami detskej populácie/vekovými skupinami a prínos zvoleného zloženia, liekovej formy, sily alebo cesty podania,

— možné problémy v súvislosti s pomocnými látkami a ich (očakávanými) úrovňami expozície, ktoré sa použijú v detskej populácii,

— podávanie lieku podskupinám detskej populácie (napr. prijateľnosť, použitie osobitného zariadenia na podávanie, možnosť zmiešania lieku s potravou),

— presné podanie dávky a/alebo presnosť dávkovania každej liekovej formy s ohľadom na očakávanú dávku u detí a uvedené vekové rozpätie a

— v prípade, že sa vyžaduje, aj časový rámec pre vývoj zloženia/liekovej formy primeranej veku.

V prípade, že na základe vedeckých odôvodnení nie je možné vyvinúť zloženie/liekovú formu, ktorá je relevantná a vhodná na pediatrické použitie v priemyselnom meradle, žiadateľ by mal uviesť, ako plánuje uľahčiť priemyselnú alebo individuálnu prípravu (v lekárni) konkrétneho pediatrického zloženia pripraveného na použitie.

2.5.2.2. Súhrn všetkých plánovaných a/alebo aktuálnych opatrení v rámci farmaceutického vývoja

Žiadosť by mala vo forme tabuľky obsahovať zoznam plánovaných a/alebo aktuálnych opatrení a štúdií určených na riešenie otázok uvedených v bode 2.5.2.1. Tento zoznam by mal pozostávať z navrhovaných hlavných prvkov, podľa potreby a v súlade s prílohou k tomuto usmerneniu, a mal by sa predložiť pomocou osobitného formulára uverejneného agentúrou.

Ak je stratégiou vytvorenie liekovej formy, zloženia, sily alebo novej cesty podania primeraných veku, potom potrebné štúdie farmaceutického vývoja budú asi musieť byť rozsiahlejšie. Medzi navrhované opatrenia osobitného významu pre vývoj liekov na pediatrické použitie zahŕňajú:

— zlučiteľnosť so systémami podávania liekov deťom, napr. zdravotníckymi pomôckami, a

— maskovanie chuti a prijateľnosť (vrátane príjemnej chuti).

2.5.3. Neklinické štúdie

2.5.3.1. Všeobecná stratégia

Tento oddiel by sa mal zaoberať stratégiou neklinického vývoja, ktorý je potrebný na podporu pediatrického použitia popri klasickom neklinickom vývoji alebo už existujúcich údajoch. Ak sa údaje o bezpečnosti pre človeka a predchádzajúce štúdie na zvieratách nepovažujú za dostatočné na zabezpečenie pravdepodobného profilu bezpečnosti v určenej detskej vekovej skupine, je potrebné v jednotlivých prípadoch zvážiť štúdie na mladých zvieratách.

V prípade potreby treba pri diskusii o neklinických štúdiách uviesť odkaz na usmernenia o neklinickom vývoji.

Bežný neklinický vývoj by sa nemal predkladať alebo by sa o ňom nemalo diskutovať, pokiaľ k pediatrickému vývoju nepridáva dôležité informácie a nie je uvedený inde (napr. v priloženej brožúre pre skúšajúceho).

Je potrebné prediskutovať tieto aspekty, pričom sa zohľadnia existujúce vedecké usmernenia:

a) farmakológia: — potreba overenia koncepcie na použitie v detskej populácii, napríklad pomocou neklinických modelov in vitro a/alebo in vivo, — potreba farmakodynamických štúdií (napr. stanovenie vzťahu dávky pre farmakodynamický sledovaný parameter (koncový bod), ak existuje spoľahlivý model pri zvieratách na odôvodnenie výberu najvhodnejšieho druhu pre možné štúdie na mladých zvieratách) a — potreba akýchkoľvek farmakologických bezpečnostných údajov relevantných pre oblasť pediatrie (štúdie využívajúce neklinické modely in vitro a/alebo in vivo na preskúmanie konkrétnych funkcií fyziologického systému);

b) toxikológia: — potreba toxikologických štúdií zameraných na konkrétne koncové body, napr. neurotoxicita, imunotoxicita alebo nefrotoxicita v určitom vývojovom štádiu.

2.5.3.2. Súhrn všetkých plánovaných a/alebo aktuálnych neklinických štúdií

Treba poskytnúť tabuľkový zoznam s navrhovanými neklinickými štúdiami. Tento zoznam by mal pozostávať z navrhovaných hlavných prvkov pre neklinické štúdie, podľa potreby a v súlade s prílohou k tomuto usmerneniu, a mal by sa predložiť pomocou osobitného formulára uverejneného agentúrou.

2.5.4. Pediatrické klinické štúdie

2.5.4.1. Všeobecná stratégia

V tomto oddiele by sa žiadateľ mal v prípade potreby zaoberať stratégiou pre klinický vývoj v oblasti pediatrie vo vzťahu k vývoju u dospelých, ako aj vo vzťahu k existujúcim údajom a potenciálu extrapolácie a mal by ju zdôvodniť. Je potrebné zahrnúť len rozhodujúce aspekty plánu štúdie a predstaviť silné stránky, výhody a nevýhody navrhovaného klinického vývoja. V prípade potreby možno zvážiť rozšírenie skúšania u dospelých na detských pacientov (napr. na dospievajúcich).

V tomto oddiele by žiadosť mala:

— obsahovať diskusiu o možnej úplnej alebo čiastočnej extrapolácii z údajov pre dospelých na detských pacientov a medzi podskupiny detskej populácie,

— obsahovať vysvetlenie vzájomného vzťahu, pokiaľ ide o spoločné štúdie, údaje a časové lehoty medzi vývojom v dospelej a detskej populácii,

— obsahovať opis špecifickej extrapolačnej štúdie s určeným protokolom v zozname opatrení, ak je extrapolácia podstatnou zložkou navrhovaného vývoja a

— v prípade potreby obsahovať diskusiu o tom, ako určovať a overovať dávkovanie u veľmi malých a malých detí.

Podľa možnosti by sa skúšania mali realizovať v čo možno najmenej zraniteľných skupinách (t. j. uprednostniť dospelé osoby pred deťmi a staršie deti pred mladšími). Ak výsledky nie je možné extrapolovať na mladšie skupiny, je potrebné to zdôvodniť.

2.5.4.2. Pediatrické farmakokinetické/farmakodynamické štúdie

Je potrebné zohľadniť tieto aspekty, pokiaľ sú relevantné:

a) farmakodynamické štúdie: — farmakodynamické rozdiely medzi dospelou a detskou populáciou (napr. vplyv dozrievania receptorov a/alebo systémov), — použitie farmakodynamických modelov a simulácií klinického skúšania, — prediskutovanie prípadných biomarkerov pre farmakokinetiku/farmakodynamiku a — uplatnenie farmakodynamického prístupu najmä v prípade, ak nie je možné farmakokinetiku merať a

b) farmakokinetické štúdie: — možnosť využiť zriedkavé farmakokinetické vzorky, — použitie farmakokinetických modelov a simulácií klinického skúšania, — použitie populačnej farmakokinetiky, — prediskutovanie vekových skupín, pre ktoré sú potrebné rozsiahlejšie štúdie napr. z dôvodu očakávanej vysokej kinetickej variability a — farmakogenetika.

2.5.4.3. Klinické štúdie účinnosti a bezpečnosti

Je potrebné zohľadniť tieto aspekty, pokiaľ sú relevantné:

— potreba osobitných štúdií zameraných na stanovenie výšky dávky,

— vybrané koncové body účinnosti alebo bezpečnosti (primárne alebo sekundárne) v každej z relevantných podskupín detskej populácie,

— relevantné otázky k navrhovaným štúdiám, napríklad použitie placeba alebo aktívnej kontroly, primeranosť koncových bodov so zreteľom na vek, použitie náhradných markerov, použitie alternatívneho plánu štúdie a analýzy, možná potreba štúdií o krátkodobej a dlhodobej bezpečnosti a možné rozdielne riziká podľa vekových skupín,

— otázky týkajúce sa uskutočniteľnosti navrhovaných štúdií (napr. náborová kapacita),

— všetky možné obavy, pokiaľ ide o dlhodobú bezpečnosť alebo účinnosť v prípade detskej populácie a

— osobitné opatrenia navrhnuté na ochranu detskej populácie zapojenej do vývoja, napr. použitie menej invazívnych metód.

2.5.4.4. Súhrn všetkých plánovaných a/alebo aktuálnych pediatrických klinických štúdií

Treba poskytnúť tabuľkový zoznam s navrhovanými klinickými štúdiami. Tento zoznam by mal pozostávať z navrhovaných hlavných prvkov pre klinické štúdie, podľa potreby a v súlade s prílohou k tomuto usmerneniu, a mal by sa predložiť pomocou osobitného formulára uverejneného agentúrou.

Tabuľka by mala obsahovať návrh harmonogramu pre začiatok a ukončenie každej štúdie, vrátane buď konkrétnych údajov (mesiac a rok) alebo údajov v rozpätí šiestich mesiacov, a treba v nej uviesť, či sa odklad požaduje pre začatie alebo ukončenie každého opatrenia. Prípadne je možné prepojiť harmonogramy pre začiatok štúdie s jej dokončením u dospelých („x mesiacov po dokončení štúdie y“) alebo s niektorým z opatrení vo výskumnom pediatrickom pláne.

Klinické štúdie sa považujú za dokončené v deň poslednej návštevy posledného subjektu štúdie alebo neskôr, ako sa uvádza v protokole. Odporúča sa, aby sa pri dátumoch navrhnutých v tabuľke zohľadnil čas potrebný na dokončenie, analýzu a oznámenie štúdií príslušným orgánom.

2.5.4.5. Podrobnosti o plánovaných a/alebo prebiehajúcich pediatrických klinických štúdiách

Na uľahčenie kontroly navrhovaného programu vývoja môže žiadateľ popri navrhovaných hlavných prvkoch poskytnúť podrobnejšie informácie, ako je zhrnutie protokolu o štúdii (alebo úplné znenie protokolu, ak je k dispozícii).

Mali by sa poskytnúť aj ďalšie informácie, ak sú k dispozícii a sú vhodné pre dané štádium vývoja lieku, o týchto skutočnostiach:

— odôvodnenie druhu štúdie, plánu štúdie a metodológie,

— odôvodnenie dávkovania navrhovaného lieku a jeho riadenia a typu kontroly (napr. placebo alebo aktívna kontrola s dávkou na použitie),

— opis výpočtu veľkosti vzorky/sily (podľa potreby, s očakávanou veľkosťou účinku u detí) použitých na určenie navrhovaného počtu subjektov (muž/žena). Ak je to možné, súčasťou tejto diskusie by mala byť aj analýza citlivosti (zostavenie tabuľky s meniacimi sa predpokladmi a štatistickými parametrami a výslednými veľkosťami vzorky),

— odôvodnenie príslušných vekových skupín alebo podskupín zaradených do štúdie (a v prípade potreby odstupňovaného zaraďovania),

— odôvodnenie navrhovanej dĺžky liečby (a dĺžky pozorovania po ukončení liečby, ak je súčasťou štúdie),

— odôvodnenie hlavných kritérií zaradenia/vylúčenia,

— odôvodnenie výberu výsledných parametrov/cieľov (primárnych, sekundárnych),

— odôvodnenie a v prípade potreby aj podrobnejší opis štatistických metód, ako je ten pri hlavných prvkoch a

— diskusia o možnostiach v prípade problémov s náborom.

2.5.5. Ďalšie štúdie

Ak je súčasťou navrhovaného výskumného pediatrického plánu extrapolačná štúdia a/alebo modelovacia a simulačná štúdia, je potrebné poskytnúť tabuľkový zoznam s navrhovanými štúdiami. Tento zoznam by mal pozostávať z navrhovaných hlavných prvkov, podľa potreby a v súlade s prílohou k tomuto usmerneniu, a mal by sa predložiť pomocou formulára uverejneného agentúrou.

Tieto ďalšie štúdie sa považujú za ukončené po dokončení správy o príslušnej štúdii.

2.6. Časť E: Žiadosť o odklad

Ak nie je naplánované, že štúdia alebo iné opatrenie vo výskumnom pediatrickom pláne sa začne alebo dokončí pred predložením príslušnej žiadosti o registráciu lieku pre dospelých, je možné požiadať o odklad. Žiadosti o odklad by mali byť odôvodnené vedeckými a technickými dôvodmi alebo dôvodmi súvisiacimi s verejným zdravím.

V súlade s pediatrickým nariadením sa odklad povolí, keď:

— je vhodné pred začatím štúdií na detskej populácii vykonať štúdie na dospelých osobách, alebo

— štúdie na detskej populácii budú trvať dlhšie ako vykonanie štúdií na dospelých osobách.

S odkazom na lehoty v časti D musí každá žiadosť o odklad začatia alebo ukončenia štúdií alebo iných opatrení jasne uvádzať, ktorej štúdie/opatrenia sa odklad lehoty týka.

Pri lehotách by sa mal uviesť buď konkrétny mesiac a rok, alebo by sa malo poskytnúť rozpätie až do šiestich mesiacov. Lehoty pre začatie je tiež možné vyjadriť vo vzťahu k vývoju v rámci dospelej populácie.

Osobitný dôraz by sa mal klásť na načasovanie opatrení v porovnaní s vývojom pre dospelé osoby, ako je uvedené napríklad v usmernení ICH E11.

2.7. Časť F: Prílohy

Prílohy k žiadosti by mali obsahovať tieto doklady, pokiaľ sú k dispozícii:

— zoznam použitej literatúry,

— brožúru pre skúšajúceho (najnovšia verzia) a protokol štúdií uvedených v zozname,

— najnovší schválený súhrn charakteristických vlastností lieku a plán riadenia rizík pre liek, ktorý už je povolený,

— referenčné číslo alebo kópiu akejkoľvek vedeckej konzultácie, ktorá má význam pre vývoj v oblasti pediatrie (farmaceutická, neklinická a klinická) poskytnutej agentúrou,

— kópiu akejkoľvek vedeckej konzultácie, ktorá má význam pre vývoj v oblasti pediatrie (farmaceutická, neklinická a klinická) poskytnutej príslušným vnútroštátnym orgánom,

— kópiu akejkoľvek písomnej žiadosti predloženej americkým Úradom pre potraviny a lieky (FDA) a/alebo konzultácie/stanoviska/rozhodnutia týkajúceho sa pediatrických informácií, ktoré vydal regulačný orgán mimo EÚ,

— kópiu všetkých rozhodnutí Komisie o označení lieku za liek na zriedkavé choroby a

— referenčné číslo alebo kópiu všetkých predchádzajúcich rozhodnutí agentúry o výskumných pediatrických plánoch alebo záporných stanovísk pediatrického výboru k týmto plánom.

2.8. Zmena schváleného výskumného pediatrického plánu

V článku 22 pediatrického nariadenia sa ustanovuje možnosť schválený plán v prípade potreby zmeniť. Takéto zmeny sú potrebné vtedy, keď hlavné prvky výskumného pediatrického plánu nie sú uskutočniteľné alebo viac nie sú aktuálne. Žiadosť o zmenu schváleného výskumného pediatrického plánu nie je nevyhnutná, ak sa zmena týka len tých aspektov štúdie alebo opatrenia, ktoré nesúvisia so žiadnym schváleným hlavným prvkom.

Žiadatelia by mali vysvetliť nedostatočnú aktuálnosť alebo uskutočniteľnosť každého hlavného prvku, pre ktorý sa žiada o zmenu, a diskutovať o tom, či by sa táto otázka mala riešiť zmenou, odkladom alebo výnimkou. Malo by sa zabezpečiť posúdenie účinkov tak vykonania, ako aj nevykonania navrhovanej zmeny.

Predloženie žiadosti o zmenu výskumného pediatrického plánu je obzvlášť dôležité, ak nové informácie môžu mať vplyv na povahu alebo časové lehoty dokončenia jedného z hlavných prvkov v rozhodnutí agentúry o výskumnom pediatrickom pláne.

V žiadostiach o zmenu by sa mala dodržať rovnaká štruktúra ako v pôvodných žiadostiach, ale vyplniť by sa mali len oddiely týkajúce sa zmeny. K žiadostiam by sa malo priložiť zhrnutie žiadosti v rozsahu maximálne 500 slov.

3. OVEROVANIE SÚLADU

V súlade s článkami 23 a 24 pediatrického nariadenia príslušné vnútroštátne orgány alebo agentúra overujú v rôznych štádiách súlad so schváleným výskumným pediatrickým plánom:

— podľa článku 23 môže byť potrebné overiť súlad v rámci kontroly žiadostí o registráciu, ich predĺžení alebo zmien, ktoré sú povinné v zmysle článkov 7, 8 alebo 30; nesúlad vedie k nepotvrdeniu žiadosti,

— potvrdenie žiadosti si nemusí vyžadovať overenie súladu v prípade, ak žiadna zo štúdií alebo iných opatrení v schválenom výskumnom pediatrickom pláne nemá lehotu dokončenia, ktorá predchádza dátumu predloženia žiadosti a

— v súlade s článkom 24 zistenie nesúladu pri vedeckom posudzovaní platnej žiadosti povedie k tomu, že v rozhodnutí o registrácii nebude zahrnuté vyhlásenie o súlade uvedené v článku 28 ods. 3, a preto sa na daný liek nebudú vzťahovať odmeny a stimuly stanovené v článkoch 36, 37 a 38.

Mimoriadne dôležité je overenie súladu vykonané pred potvrdením žiadosti o registráciu alebo v čase jej potvrdenia. V článku 23 sa uvádza, že pediatrický výbor môže na požiadanie vydať stanovisko o súlade, ako aj to, kto a kedy môže o toto stanovisko požiadať. O stanovisko môže požiadať napríklad agentúra alebo príslušné vnútroštátne orgány pri potvrdzovaní žiadosti. Podľa druhého pododseku odseku 3 článku 23 členské štáty musia stanovisko pediatrického výboru zohľadniť.

Pri overovaní súladu sa určuje:

— či sa dokumenty predložené v súlade s článkom 7 ods. 1 vzťahujú na všetky podskupiny detskej populácie,

— či sa v prípade žiadostí spadajúcich do rozsahu pôsobnosti článku 8 pediatrického nariadenia dokumenty predložené v súlade s článkom 7 ods. 1 vzťahujú na súčasné a nové indikácie, liekové formy a cesty podania a

— či boli všetky opatrenia v schválenom výskumnom pediatrickom pláne vykonané v súlade s hlavnými prvkami uvedenými v rozhodnutí o schválení výskumného pediatrického plánu.

Štúdie alebo iné opatrenia, ktoré prešli overením súladu, sú tie, ktoré tvoria súčasť stavu vzťahujúceho sa na indikáciu, pre ktorú bola žiadosť o registráciu podaná, a ktoré sa museli dokončiť v čase jej predloženia. V prípade, že sa rozsah žiadosti výnimočne vzťahuje na viac ako jeden výskumný pediatrický plán, overí sa súlad všetkých príslušných výskumných pediatrických plánov.

Všetky nevyhnutné zmeny vo výskumnom pediatrickom pláne by sa mali urobiť pred podaním žiadosti o registráciu alebo o zmenu.

S cieľom uľahčiť prácu príslušných orgánov, prípadne pediatrického výboru pri vypracovaní stanoviska k súladu sa žiadateľom odporúča, aby v čase podania žiadosti o registráciu, predĺženie alebo zmenu predložili aj správu o súlade. Okrem toho by žiadatelia v prípade liekov povolených v jednotlivých štátoch mali príslušným vnútroštátnym orgánom predložiť najnovšie úplné rozhodnutie agentúry (ktoré obsahuje stanovisko s hlavnými prvkami a súhrnnú správu).

Pokiaľ ide o lieky, ktoré spadajú do rozsahu pôsobnosti článku 7 alebo článku 8, správa o súlade by mala vo forme tabuľky uvádzať, ako sa dokumenty uvedené v článku 7 ods. 1 vzťahujú na jednotlivé podskupiny detskej populácie, a pokiaľ ide o žiadosti, ktoré spadajú do článku 8, ako sa vzťahujú na súčasné a nové indikácie, liekové formy a cesty podania.

Je potrebné vypracovať osobitnú tabuľku so stanoviskom žiadateľa k súladu s hlavnými prvkami, a v prípade predloženia spolu so žiadosťou o registráciu aj s krížovým odkazom na miesto v príslušnom module v žiadosti o registráciu, ktorý bude uvedený pri každom hlavnom prvku. V prípade zmien vo výskumnom pediatrickom pláne by tabuľka mala vychádzať z posledného rozhodnutia agentúry.

Je potrebné uviesť, že:

— príslušný orgán alebo agentúra vykoná podrobné overenia súladu medzi každým hlavným prvkom schváleného výskumného pediatrického plánu a tým, čo bolo v skutočnosti predložené,

— žiadatelia o registráciu alebo o zmenu budú musieť každý hlavný prvok dodržať,

— menšie odchýlky od hlavných prvkov vyžiadané príslušným orgánom, ktorý štúdiu schválil, by nemali súlad ovplyvniť a

— ak sa v rozhodnutí agentúry použije podmieňovací spôsob napr. „mohol by“ alebo „ako je“, súlad možno potvrdiť aj vtedy, keď tieto opatrenia neboli dodržané tak, ako sa navrhovalo.

Keď mali byť v čase predloženia žiadosti dokončené len niektoré opatrenia uvedené v rozhodnutí agentúry, agentúra alebo pediatrický výbor pošle žiadateľovi list potvrdzujúci súlad alebo nesúlad týchto opatrení. Ak nebol potvrdený súlad, odôvodnenie sa podrobne opíše v správe.

Kontrola súladu podľa článku 23 nemá vplyv na možnosť, že príslušný orgán pri vykonávaní vedeckého posúdenia platnej žiadosti dospeje k záveru, že štúdie v skutočnosti nie sú v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom.

Vyhlásenie o súlade by malo byť súčasťou rozhodnutia o registrácii. To možno vykonať priložením vyhlásenia k ďalším technickým informáciám tvoriacim súčasť rozhodnutia o registrácii (technická dokumentácia) a v takom prípade príslušné vnútroštátne orgány alebo agentúra v prípade zmien či predĺžení centralizovaných rozhodnutí o registrácii musia držiteľovi rozhodnutia o registrácii potvrdiť, že tak vykonali.

Ak opatrenia vo výskumnom pediatrickom pláne neobsahujú žiadnu štúdiu, ktorá bola začatá pred nadobudnutím účinnosti pediatrického nariadenia (t. j. 26. januára 2007), vyhlásenie o súlade uvedené v článku 28 ods. 3 bude mať takéto znenie:

„Vývoj tohto lieku je v súlade so všetkými opatreniami v schválenom výskumnom pediatrickom pláne (referenčné číslo). Všetky štúdie boli vykonané po nadobudnutí účinnosti nariadenia (ES) č. 1901/2006.“

Ak opatrenia vo výskumnom pediatrickom pláne obsahujú niektoré štúdie, ktoré boli začaté pred nadobudnutím účinnosti pediatrického nariadenia, vyhlásenie o súlade bude mať takéto znenie:

„Vývoj tohto lieku je v súlade so všetkými opatreniami v schválenom výskumnom pediatrickom pláne (referenčné číslo). Na účely uplatňovania článku 45 ods. 3 nariadenia (ES) č. 1901/2006 boli významné štúdie v schválenom výskumnom pediatrickom pláne ukončené po nadobudnutí účinnosti uvedeného nariadenia.“

4. KRITÉRIÁ HODNOTENIA VÝZNAMU ŠTÚDIÍ V SÚLADE S ČLÁNKOM 45 ODS. 3 PEDIATRICKÉHO NARIADENIA

4.1. Súvislosti

Na získanie odmien a stimulov uvedených v článkoch 36, 37 a 38 pediatrického nariadenia musia výskumné pediatrické plány, ktoré obsahujú štúdie začaté a/alebo dokončené pred nadobudnutím jeho účinnosti, obsahovať „významné“ štúdie, ktoré boli začaté a/alebo dokončené po tomto dátume (pozri článok 45 ods. 3). Vo vyhlásení o súlade uvedenom v článku 28 ods. 3 nariadenia sa uvedie, či sa štúdie považujú za „významné“ v zmysle článku 45 ods. 3

Štúdia sa bude považovať za dokončenú po nadobudnutí účinnosti nariadenia, ak je dátum poslednej návštevy posledného pacienta po tomto dátume. Neukončené predĺženie štúdií spočívajúce v udržiavacej liečbe pacientov sa nepovažuje za štúdiu pokračujúcu po nadobudnutí účinnosti nariadenia, pokiaľ predĺženie nebolo súčasťou protokolu predloženého príslušným orgánom.

4.2. Kritériá hodnotenia

Vo všeobecnosti sa význam štúdií stanovuje skôr podľa klinického významu údajov získaných pre detskú populáciu ako podľa počtu štúdií. Vo výnimočných prípadoch je možné považovať súbor nevýznamných štúdií za významný, pokiaľ sa očakáva, že výsledky ako celok poskytnú dôležité a klinicky významné informácie.

Agentúra alebo príslušné orgány posúdia jednotlivo význam každej štúdie navrhovanej vo výskumnom pediatrickom pláne. Uvedené príklady však majú slúžiť skôr ako pomôcka pri posudzovaní významu štúdií.

Tieto druhy štúdií sa vo všeobecnosti považujú za významné:

a) porovnávacie štúdie účinnosti (náhodná/aktívna kontrola alebo placebo);

b) štúdie zamerané na stanovenie primeranej dávky;

c) výhľadové štúdie klinickej bezpečnosti, ak sa očakáva, že výsledky významne prispejú k bezpečnému použitiu lieku v detskej populácii (patrí sem aj štúdia rastu a vývoja);

d) štúdie zamerané na získanie nového zloženia primeraného veku, pokiaľ sa očakáva, že bude mať klinický význam pre bezpečné a účinné použitie lieku v detskej populácii a

e) farmakokinetické/farmakodynamické klinické štúdie, pri ktorých je pravdepodobné, že poskytnú významné údaje, ktoré zabránia potrebe uskutočnenia štúdie klinickej účinnosti, a znížia tak počet detí, ktoré by museli byť predmetom rozsiahlejšieho skúšania.

Aby sa štúdie považovali za významné, mali by sa obyčajne vzťahovať na niekoľko podskupín detskej populácie, pokiaľ pre ne nebola udelená výnimka. Štúdie vykonané v rámci jedinej podskupiny detskej populácie však možno považovať za významné:

— ak sú dostatočne rozsiahle, alebo

— ak významne prispievajú k liečbe detí, alebo

— ak sú uskutočnené v rámci podskupiny považovanej za mimoriadne náročnú na účely štúdie, napr. u novorodencov.

Ak už sú k dispozícii dostatočné údaje pre jednu alebo viac podskupín detskej populácie, je potrebné zamedziť duplikácii štúdií, preto sa nepotrebné štúdie nebudú považovať za významné.

(1) Ú. v. EÚ C 243, 24.9.2008, s. 1.

(2) Nariadenie Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 o liekoch na pediatrické použitie, ktorým sa mení a dopĺňa nariadenie (EHS) č. 1768/92, smernica 2001/20/ES, smernica 2001/83/ES a nariadenie (ES) č. 726/2004 (Ú. v. EÚ L 378, 27.12.2006, s. 1).

(3) Pozri Koncepčný dokument o extrapolácii účinnosti a bezpečnosti pri vývoji liekov, k dispozícii na adrese: www.ema.europa.eu

(4) Detská populácia je vymedzená v článku 2 pediatrického nariadenia ako „časť populácie vo veku od narodenia do 18 rokov“. Rozumie sa tým až do veku 18 rokov, nie však vrátane.

(5) Usmernenie ICH E11 dostupné na: www.ich.org

(6) Ú. v. EÚ L 124, 20.5.2003, s. 36.

(7) Ú. v. ES L 311, 28.11.2001, s. 67.

(8) Pozri Usmernenie o farmaceutickom vývoji liekov na pediatrické použitie, dostupné na adrese www.ema.europa.eu