Celkovo 88 % respondentov uviedlo, že by určite alebo pravdepodobne nahlásili nežiaduci účinok v prípade lieku označeného čiernym trojuholníkom (t. j. podliehajúceho ďalšiemu monitorovaniu). Z uvedených skúseností s nahlasovaním nežiaducich účinkov liekov, z 227 respondentov, ktorí nahlásili nežiaduci účinok lieku označeného čiernym trojuholníkom, 37 % uviedlo, že čierny trojuholník bol ovplyvňujúcim faktorom. Dôvody na nenahlásenie nežiaduceho účinku lieku boli tieto: nežiaduci účinok bol už zaradený do zoznamu (28 %); nebol vážny (15 %); nebolo isté, či sa nežiaduci účinok vyskytol v dôsledku užitia lieku (13 %); praktické/technické/iné dôvody (18 %).

Bezpečnostný signál je informácia o novej alebo známej nežiaducej udalosti, ktorá môže byť spôsobená liekom a ktorá si vyžaduje ďalšie prešetrenie. Agentúra EMA skúmala, či zaradenie lieku do zoznamu ďalšieho monitorovania ovplyvnilo odhaľovanie a riadenie bezpečnostných signálov, ktoré sa ho týkajú. V období od apríla 2013 do decembra 2016 výbor PRAC vyhodnotil 269 signálov, z ktorých 58 sa týkalo len účinných látok v liekoch, ktoré podliehali ďalšiemu monitorovaniu, zatiaľ čo 26 signálov zahŕňalo niekoľko liekov, z ktorých niektoré boli na zozname ďalšieho monitorovania.

V správe agentúry EMA/siete HMA sa uvádza záver, „Ak by analýzy preukázali výrazné a konzistentné zvýšenie miery nahlasovania nežiaducich účinkov liekov, potom by bolo odôvodnené dospieť k záveru, že ďalšie monitorovanie zvyšuje mieru nahlasovania v prípade týchto liekov. Nekonzistentné a marginálne výsledky však spoločne so známymi, nesúrodými externými vplyvmi na nahlasovanie nežiaducich účinkov liekov naznačujú, že aj keby bola k dispozícii väčšia vzorka a dlhšie obdobie sledovania, potenciál s istotou preukázať príčinnú súvislosť medzi ďalším monitorovaním a zvýšenou mierou nahlasovania je nepravdepodobný.“

Agentúra EMA oznámila, že spôsoby, akým sa nahlasovanie nežiaducich účinkov liekov po ich zaradení do zoznamu zmenilo, boli heterogénne. Po zaradení do zoznamu preukázali štatisticky významné zvýšenie miery nahlasovania nežiaducich účinkov liekov dva z piatich liekov obsahujúcich novú účinnú látku; ostatné lieky nevykazovali významné zmeny. Spomedzi šiestich liekov zahrnutých v dôsledku štúdie PASS sa nezistili žiadne zmeny v nahlasovaní v prípade troch liekov, pričom v prípade troch liekov došlo k výraznému zníženiu miery nahlasovania nežiaducich účinkov liekov.

Agentúra EMA použila na identifikáciu liekov určených na analýzu zoznam ďalšieho monitorovania z decembra 2015, keďže to umožnilo aspoň 12-mesačné sledovanie nahlasovania nežiaducich účinkov liekov v rámci ďalšieho monitorovania. Konečná analýza sa obmedzila na lieky, v prípade ktorých bolo z EHP nahlásených aspoň 10 správ o nežiaducich účinkoch liekov za mesiac. Agentúra EMA analyzovala nahlasovanie nežiaducich účinkov v prípade 11 liekov za obdobie 12 mesiacov pred a 12 mesiacov po ich zaradení do zoznamu ďalšieho monitorovania.

Hlavným cieľom ďalšieho monitorovania je podporiť nahlasovanie vedľajších účinkov (nežiaducich účinkov). Agentúra EMA skúmala, či po zaradení lieku do zoznamu ďalšieho monitorovania došlo k zmene v miere nahlasovania nežiaducich účinkov do databázy EudraVigilance.

V decembri 2016 tento zoznam obsahoval celkovo 2 099 liekov (273 centrálne povolených liekov a 1 826 iných liekov) rozdelených do hlavného zoznamu 301 liekov a 13 príloh obsahujúcich 1 798 liekov. Každá príloha obsahovala lieky s rovnakou účinnou látkou, v prípade ktorých bola v dôsledku únijnej kontroly bezpečnosti príslušných účinných látok uložená povinnosť poskytnúť štúdiu PASS. Dôvody na ich zaradenie do zoznamu boli tieto: nová účinná látka (9 %), nový biologický liek (2 %), uložená povinnosť poskytnúť štúdiu PASS (88 %), povolenie na uvedenie na trh udelené za výnimočných okolností alebo podmienené povolenie na uvedenie na trh (1 %). Ak sa však každá z príloh považuje za jednu položku v hlavnom zozname (celkovo 314 liekov), dôvody zaradenia by boli tieto: nová účinná látka (63 %), nový biologický liek (15 %), uložená povinnosť poskytnúť štúdiu PASS (18 %), povolenie na uvedenie na trh udelené za výnimočných okolností alebo podmienené povolenie na uvedenie na trh (5 %). Väčšina (87 %) liekov uvedených v zozname z decembra 2016 boli iné lieky ako centrálne povolené lieky z dôvodu vysokého počtu vnútroštátne povolených liekov podliehajúcich povinnosti poskytnúť štúdiu PASS.

Na základe skúseností z obdobia od apríla 2013 do decembra 2016 agentúra EMA analyzovala, či zaradenie lieku do zoznamu ďalšieho monitorovania malo vplyv na nahlasovanie nežiaducich účinkov liekov.

5.Vnútroštátne skúsenosti s ďalším monitorovaním

5.1.Skúsenosti členských štátov

Jednotná akcia SCOPE preskúmala skúsenosti členských štátov so zberom informácií o nahlasovaní nežiaducich účinkov liekov, ako aj s ďalším monitorovaním. Uvádza, že 60 % členských štátov osobitne neidentifikuje nahlasovanie nežiaducich účinkov v prípade liekov, ktoré podliehajú ďalšiemu monitorovaniu.

V samostatnom prieskume v roku 2017 agentúra EMA požiadala členské štáty o ich skúsenosti s ďalším monitorovaním. Na prieskum reagovalo dvadsaťšesť príslušných vnútroštátnych orgánov, pričom všetky vykonali aspoň jednu činnosť na podporu koncepcie ďalšieho monitorovania. Dvadsaťpäť príslušných vnútroštátnych orgánov malo takéto iniciatívy v roku 2013, t. j. približne v čase, keď bol do informácií o lieku zahrnutý čierny trojuholník a sprievodné vyhlásenie. V rokoch 2014 – 2017 priemerne osem príslušných vnútroštátnych orgánov za rok uvádzalo, že vykonáva nové komunikačné činnosti.

Dvadsať príslušných vnútroštátnych orgánov uviedlo, že došlo k nárastu pracovného zaťaženia súvisiaceho so zavedením symbolu ďalšieho monitorovania. Ak orgány uviedli odhady tejto práce navyše, odhadovaný rozsah bol približne od 0,02 do 1 ekvivalentu plného pracovného času, hoci neboli k dispozícii žiadne informácie o počiatočnom základnom množstve zdrojov. Hlavnými uvedenými dôvodmi zvýšenia pracovného zaťaženia boli administratívne a regulačné úlohy, ako napríklad: činnosti spojené s odhaľovaním signálu; správa nežiaducich účinkov liekov; zvýšenie miery nahlasovania nežiaducich účinkov liekov; aktualizácia webovej lokality; vybavovanie žiadostí; iné regulačné úlohy (napr. zmeny v povoleniach na uvedenie na trh, preskúmanie vzdelávacích materiálov).

V prieskume predložili dodatočné pripomienky tri príslušné vnútroštátne orgány. Jeden orgán uviedol, že existujú náznaky, že niektorí pacienti sa môžu vyhýbať užívaniu liekov, ktoré podliehajú ďalšiemu monitorovaniu. Jeden orgán uviedol, že zaznamenal povedomie medzi zdravotníckymi pracovníkmi o čiernom symbole a že zdravotnícki pracovníci osobitne nahlasujú nežiaduce účinky liekov, ktoré podliehajú ďalšiemu monitorovaniu. Dva príslušné vnútroštátne orgány vyjadrili výhrady v súvislosti s užitočnosťou systému, najmä v prípade liekov s uloženou povinnosťou poskytnúť štúdiu PASS.

5.2.Názory Výboru pre hodnotenie farmakovigilančných rizík

Návrh správy agentúry EMA/siete HMA o skúsenostiach s ďalším monitorovaním bol prekonzultovaný s výborom PRAC. Počas tejto konzultácie niektorí členovia vyjadrili znepokojenie nad tým, že uložením povinnosti poskytnúť štúdiu PASS vzniká zároveň povinnosť zaradiť liek do zoznamu. Výbor poznamenal, že dodatočné farmakovigilačné činnosti, ako napríklad štúdia PASS, sa ukladajú, ak bežné činnosti, ako napríklad spontánne nahlasovanie, v dostatočnej miere neriešia otázku bezpečnosti. Výbor PRAC takisto poznamenal, že by sa mohli vyskytnúť prípady, keď by sa štúdia PASS vyžadovala od jedného lieku, zatiaľ čo v prípade iných podobných liekov sa táto štúdia PASS nevyžaduje. V takýchto prípadoch by sa do zoznamu ďalšieho monitorovania zahrnul len liek so štúdiou PASS. Bolo uvedené, že niektoré príslušné vnútroštátne orgány sa stretli so situáciou, keď pacienti vyjadrili obavy z nedostatku konzistentnosti, napríklad v tom, že medzi liekmi s rovnakou účinnou látkou sú niektoré vnímané ako „bezpečnejšie“, pretože nie sú označené čiernym trojuholníkom. Výbor PRAC usúdil, že takáto nekonzistentnosť môže oslabiť dôveru vo farmakovigilačný systém vo všeobecnosti a konkrétne dôveru v ďalšie monitorovanie.

Navrhol, aby sa štatút ďalšieho monitorovania ukladal skôr na úrovni účinnej látky, a nie na úrovni jednotlivých liekov, čím by sa zabránilo situáciám, keď niekoľko liekov obsahujúcich tú istú účinnú látku má iný štatút ďalšieho monitorovania. Takisto uviedol, že ak by sa usúdilo, že ďalšie monitorovanie na úrovni látky vedie k ďalším problémom, potom mnohé z ťažkostí by sa mohli vyriešiť odstránením štatútu ďalšieho monitorovania v prípade liekov, v súvislosti s ktorými bola uložená povinnosť poskytnúť štúdiu.

5.3.Celkové závery prezentované v správe siete HMA/agentúry EMA

Celkové závery prezentované v správe siete HMA/agentúry EMA o skúsenostiach s ďalším monitorovaním tak, ako to naznačujú výsledky, sú tieto:

·na zvýšenie povedomia o ďalšom monitorovaní, ako aj na nahlasovanie nežiaducich účinkov liekov vo všeobecnosti treba viac času a intenzívnejšiu komunikáciu. Z výsledkov prieskumu agentúry EMA vyplýva, že povedomie o ďalšom monitorovaní je v niektorých skupinách vyššie než v iných a že tieto údaje by sa mohli použiť na zacielenie obsahu a intenzity komunikácie,

·analýza na základe databázy EudraVigilance, ktorá skúmala vplyv zahrnutia do zoznamu ďalšieho monitorovania na nahlasovanie nežiaducich účinkov liekov nebola presvedčivá a známe, nesúrodé vplyvy na nahlasovanie nežiaducich účinkov liekov vyvolávajú pochybnosti o tom, či dlhšie obdobie sledovania a väčšia vzorka by umožnili zistiť dosah ďalšieho monitorovania na nahlasovanie nežiaducich účinkov liekov a na odhaľovanie signálu, ak takýto vplyv existuje,

·zahrnutie povinnosti poskytnúť štúdiu PASS ako povinného dôvodu na zaradenie do ďalšieho monitorovania vedie k tomu, že sa do zoznamu dostáva veľký počet etablovaných liekov, pričom má obmedzenú hodnotu,

·štatút ďalšieho monitorovania na úrovni liekov v spojení so zahrnutím povinnosti poskytnúť štúdiu PASS ako dôvodu na povinné zaradenie do ďalšieho monitorovania boli vyzdvihnuté ako hlavné problémy s koncepciou ďalšieho monitorovania. Vedú totiž k nesprávnemu pochopeniu pacientov a zdravotníckych pracovníkov v situáciách, keď viaceré lieky obsahujúce rovnakú účinnú látku majú odlišný štatút ďalšieho monitorovania. Väčšina prípadov tejto nekonzistentnosti by sa mohla vyriešiť odstránením povinnosti poskytnúť štúdiu PASS ako dôvodu na povinné udelenie štatútu ďalšieho monitorovania,

·výbor PRAC by podporil prehodnotenie rozsahu ďalšieho monitorovania, najmä povinného zahrnutia liekov, na ktoré sa vzťahuje povinnosť poskytnúť štúdiu PASS.

6.Závery a odporúčania

Správa, ktorú predložila sieť HMA/agentúra EMA o skúsenostiach členských štátov a agentúry EMA v súvislosti s ďalším monitorovaním, poskytuje prehľad skúseností z troch rokov od zavedenia čierneho trojuholníka v roku 2013.

V čase zahrnutia čierneho trojuholníka do informácií o dotknutých liekoch príslušné vnútroštátne orgány organizovali činnosti na podporu koncepcie ďalšieho monitorovania a významu nahlasovania nežiaducich účinkov liekov vo všeobecnosti.

Pokiaľ ide o povedomie o ďalšom monitorovaní, z uvedených skúseností s ďalším monitorovaním vyplýva, že skúmané skupiny vrátane pacientov a zdravotníckych pracovníkov mali povedomie o koncepcii ďalšieho monitorovania, hoci miera pochopenia bola rôzna. Z prieskumu u pacientov a zdravotníckych pracovníkov vyplýva, že dôvody, pre ktoré liek podlieha ďalšiemu monitorovaniu, nie sú správne pochopené. V správe siete HMA/agentúry EMA sa navrhuje, že na zvýšenie povedomia o ďalšom monitorovaní a dôvodoch zaradenia lieku do zoznamu treba viac času a komunikačných činností.