Smernica Komisie 2001/79/ES zo 17. septembra 2001, ktorou sa mení a dopĺňa smernica Rady 87/153/EHS, ktorou sa stanovujú pravidlá na vyhodnotenie doplnkových látok vo výžive zvieratText s významom pre EHP



Úradný vestník L 267 , 06/10/2001 S. 0001 - 0026

CS.ES Kapitola 3 Zväzok 33 S. 429 - 454

ET.ES Kapitola 3 Zväzok 33 S. 429 - 454

HU.ES Kapitola 3 Zväzok 33 S. 429 - 454

LT.ES Kapitola 3 Zväzok 33 S. 429 - 454

LV.ES Kapitola 3 Zväzok 33 S. 429 - 454

MT.ES Kapitola 3 Zväzok 33 S. 429 - 454

PL.ES Kapitola 3 Zväzok 33 S. 429 - 454

SK.ES Kapitola 3 Zväzok 33 S. 429 - 454

SL.ES Kapitola 3 Zväzok 33 S. 429 - 454



Smernica Komisie 2001/79/ES zo 17. septembra 2001, ktorou sa mení a dopĺňa smernica Rady 87/153/EHS, ktorou sa stanovujú pravidlá na vyhodnotenie doplnkových látok vo výžive zvierat (Text s významom pre EHP) KOMISIA EURÓPSKYCH SPOLOČENSTIEV, so zreteľom na Zmluvu o založení Európskeho spoločenstva, so zreteľom na smernicu Rady 70/524/EHS z 23. novembra 1970 o doplnkových látkach v krmivách [1], naposledy zmenenú a doplnenú smernicou 2001/46/ES Európskeho parlamentu a Rady [2], najmä na jej článok 5, keďže: (1) Smernica Rady 87/153/EHS zo 16. februára 1987, ktorou sa stanovujú smernice na vyhodnotenie doplnkových látok vo výžive [3], naposledy zmenená a doplnená smernicou 95/11/ES [4], by sa mala zmeniť a doplniť na základe pokroku v oblasti vedeckých a technických znalostí. (2) Je zrejmé, že neustále zvyšovanie počtu baktérií rezistentných voči antibiotikám sa stáva hlavným záujmom zdravotníctva. Rezistencia v dôsledku používania antibiotík ako doplnkových látok v krmivách prispieva k celkovej úrovni odolnosti týchto baktérií. Smernice pre doplnkové látky iné ako mikroorganizmy a enzýmy sa preto s cieľom zabezpečenia bezpečnosti používania takýchto doplnkových látok doplnia o zavedenie požiadavky, aby dokumentácia zahrňovala vyhodnotenie rizík vyvolania a/alebo prenosu rezistencie voči antibiotikám a vyhodnotenie akéhokoľvek zvýšeného pretrvávania a šírenia enteropatogénov. Na tento účel sa tiež stanovia údaje potrebné na vyhodnotenie rizík a metodiky aplikácie. (3) Dokumentácia sa doplní o zavedenie kritérií na vyhodnotenie rizík pre spotrebiteľa, ktoré by mu mohli vyplynúť z konzumácie potravín obsahujúcich rezíduá doplnkových látok alebo ich metabolity. Na základe výskumov rezíduí sa zavedú, kde je to vhodné, najvyššie prípustné limity rezíduí (MRL’s) a ochranné doby. (4) Vplyv kŕmnych doplnkových látok na životné prostredie je dôležitý, keďže doplnkové látky sa zvyčajne používajú dlhodobo a smernice spomenuté vyššie by sa preto mali doplniť o zavedenie kritérií na vyhodnotenie rizík plynúcich z doplnkových látok, ktoré nepriaznivo vplývajú na životné prostredie priamo alebo cez účinky produktov z nich odvodených, či už priamym pôsobením alebo výlučkami zvierat do životného prostredia. Pri určovaní tohto vplyvu sa postupuje podľa krokového prístupu, ktorý sa zakladá na prvom a druhom štádiu výskumov. (5) Smernice sa doplnia o viac informácií o možnostiach vystavenia pracovníkov a používateľov účinkom doplnkovej látky. Na účel prijatia adekvátnych opatrení sa zabezpečí vyhodnotenie tohto vystavenia. (6) Dôvera v kvalitu a objektívnosť dokumentácie by sa zlepšila, ak by sa táto dokumentácia doplnila o kritický posudok od nezávislej osoby, odborne spôsobilej v príslušnom odbore. Otázky, ktoré vyhodnotí takýto posudok, stanovia smernice. (7) Skúsenosti preukázali, že smernice by sa mali doplniť o viac osobitných kritérií vzhľadom na skúšanie účinnosti. (8) Článok 9b (1) smernice Rady 70/524/EHS ustanovuje, že doplnková látka, na ktorú sa vzťahuje článok 2 aaa) smernice, sa po prvýkrát povolí na 10 rokov, po ich uplynutí osoba majúca povolenie môže predložiť žiadosť o obnovenie povolenia na ďalších 10 rokov. Je potrebné, aby sa zostavili smernice vyznačujúce informácie, ktoré takáto žiadosť o obnovenie povolenia a jej sprevádzajúca dokumentácia musia obsahovať. (9) Článok 9c (3) smernice Rady 70/524/EHS ustanovuje, že po 10 rokoch po prvom povolení látky sa v prospech iných osôb žiadajúcich o povolenie uvedenia danej látky do obehu môžu použiť nálezy z celého alebo z časti vyhodnotenia údajov a informácií obsiahnutých v dokumentácii, ktorá bola predložená k počiatočnému povoleniu. Je preto potrebné, aby sa zostavili smernice označujúce informácie, ktoré sa predsa do takejto žiadosti a jej sprevádzajúcej dokumentácie musia zahrnúť. (10) Zohľadnia sa vedecké a technické poznatky. (11) Z dôvodov prehľadnosti je vhodné, aby sa smernice rozdelili na smernice uplatniteľné na doplnkové látky iné ako mikroorganizmy a enzýmy a smernice uplatniteľné na mikroorganizmy a enzýmy. (12) Tieto pravidlá sa zriadili na základe správy Vedeckého výboru pre výživu zvierat o revízií smerníc na vyhodnotenie doplnkových látok vo výžive zvierat (prijatej ku dňu 22. októbra 1999). (13) Opatrenia stanovené v tejto smernici sú v súlade so stanoviskom Stáleho výboru pre krmivá, PRIJALA TÚTO SMERNICU: Článok 1 Príloha k smernici 87/153/EHS sa mení a dopĺňa takto: Za nadpisom sa vloží text uvedený v prílohe k tejto smernici. Článok 2 Členské štáty prijmú zákony, iné právne predpisy a administratívne opatrenia potrebné na dosiahnutie súladu s touto smernicou, a to najneskôr do 1. januára 2002. Bezodkladne budú o tom informovať Komisiu. Keď členské štáty prijmú takéto opatrenia, tieto budú obsahovať odkaz na túto smernicu alebo ich bude takýto odkaz sprevádzať pri príležitosti ich úradného uverejnenia. Spôsob vykonania tohto odkazu ustanovia členské štáty. Článok 3 Táto smernica nadobúda účinnosť dvadsiaty deň od jej uverejnenia v Úradnom vestníku Európskych spoločenstiev. Článok 4 Táto smernica je adresovaná členským štátom. V Bruseli 17. septembra 2001 Za Komisiu David Byrne člen Komisie [1] Ú. v. ES L 270, 14.12.1970, s. 1. [2] Ú. v. ES L 234, 1.9.2001, s. 55. [3] Ú. v. ES L 64, 7.3.1987, s. 19. [4] Ú. v. ES L 106, 11.5.1995, s. 23. -------------------------------------------------- PRÍLOHA ČASŤ I DOPLNKOVÉ LÁTKY INÉ AKO MIKROORGANIZMY A ENZÝMY VŠEOBECNÁ CHARAKTERISTIKA Tento dokument je určený ako smernica pri zostavení dokumentácie o látkach a prípravkoch, ktorá sa predkladá so žiadosťou o povolenie týchto látok a prípravkov ako doplnkových látok v krmivách alebo o nové použitie povolenej doplnkovej látky. Pod termínom "doplnková látka", ako ho používajú tieto smernice, sa rozumie účinná chemicky definovaná látka alebo prípravok obsahujúci účinné látky v stave, v akom sa zapracujú do premixov a krmív. Dokumentácia musí umožniť vyhodnotenie doplnkových látok na základe súčasného stavu poznatkov a umožniť, aby zabezpečila súlad so základnými princípmi ustanovenými na ich povolenie, ktoré sú predmetom ustanovení článku 3a smernice Rady 70/524/EHS. Ak sa dokumentácia týka doplnkovej látky pozostávajúcej alebo obsahujúcej geneticky upravené organizmy v zmysle článku 2 (1) a (2) smernice Rady 2001/18/ES [1], dokumentácia, okrem informácií vyžadovaných týmito smernicami, musí obsahovať dodatočné informácie, ako ich upresňuje článok 7a (1) smernice 70/524/EHS. Dokumentácia zahŕňa podrobné správy zo všetkých vykonaných výskumných prác v poradí a s očíslovaním, ako ich navrhujú tieto smernice. Tiež zahrnú odkazy na všetky publikované vedecké údaje a ich kópie, ktoré sú významné pre vyhodnotenie doplnkovej látky. Sprístupní sa elektronická verzia dokumentácie. Výskumy sú určené na preukázanie bezpečnosti použitia doplnkovej látky vo vzťahu k: a) cieľovým druhom zvierat pri navrhnutých množstvách zapracovania doplnkovej látky do krmiva; b) osobám, ktoré pravdepodobne budú vystavené pôsobeniu doplnkovej látky cestou vdýchnutia, iných kontaktov so sliznicou, očami alebo cestou kožného kontaktu počas narábania so samotnou doplnkovou látkou alebo pri jej zapracovávaní do premixov alebo krmív; c) spotrebiteľom, ktorí požijú potravinové výrobky zo zvierat kŕmených doplnkovou látkou, ktoré by mohli obsahovať rezíduá doplnkovej látky alebo jej metabolity; tento aspekt sa všeobecne zabezpečí stanovením najvyšších prípustných limitov rezíduí (MRLs) a stanovením ochrannej doby; d) zvieratám a ľuďom ohľadne výberu a šírenia antimikrobiálnych génov odolnosti; e) životnému prostrediu, ohľadne účinkov, ktoré vyplývajú z pôsobenia samotnej doplnkovej látky alebo produktov z nej odvodených, priamo a/alebo výlučkami zvierat. Spravidla sa musia zabezpečiť výskumy na ustanovenie identity, podmienok použitia, fyzikálno-chemických vlastností, metód určenia a účinnosti doplnkovej látky a taktiež jej metabolizmu a rezíduí, fyziologických a toxikologických účinkov na cieľové druhy zvierat. Ak je doplnková látka určená pre kategóriu zvierat, ktoré patria do určitého druhu, výskumy účinnosti a rezíduí sa vykonajú na tejto cieľovej kategórii. Výskumy, potrebné na vyhodnotenie rizík vzhľadom na ľudské zdravie alebo životné prostredie, závisia hlavne od charakteru doplnkovej látky a okolností jej použitia. Vzhľadom na túto skutočnosť sa neuplatňuje žiadne presne vymedzené pravidlo. Ak je to potrebné, vyžiadajú sa dodatočné informácie. Pri vynechaní akéhokoľvek údaju, ktorý predpisujú tieto smernice, sa uvedú dôvody na jeho vynechanie. Najmä výskumy mutagenity, karcinogenity a reprodukčnej toxicity sa môžu vynechať iba vtedy, ak chemické zloženie, skúsenosti z praxe alebo iné hľadiská dokážu takéto účinky v zásadnej miere vylúčiť. Výskumy sa vykonajú a opíšu podľa vhodných štandardov kvality (napr. dobrej laboratórnej praxe (GLP) v zmysle smernice Rady 87/18/EHS z 18. decembra 1986 o harmonizácii zákonov, nariadení a administratívnych opatrení vzťahujúcich sa na uplatnenie princípov dobrej laboratórnej praxe a overenie ich uplatnenia pri skúškach chemických látok [2]). Zabezpečí sa odborný posudok ohľadne kvality, účinnosti a bezpečnosti. Autori týchto posudkov budú v danej oblasti uznanými odborníkmi s príslušnou odbornou kvalifikáciu, a nebudú osobne zapojení do výkonu skúšok zahrnutých v dokumentácii. Posudky musia zabezpečiť kritické ohodnotenie dokumentácie, ktorú poskytol žiadateľ; faktické zhrnutie nepostačuje. Určenie fyzikálno-chemických, toxikologických a eko-toxikologických vlastností sa prevedie v súlade s metódami, ako ich ustanovuje smernica Rady 67/548/EHS z 27. júna 1967 o aproximácií zákonov, nariadení a administratívnych opatrení vzťahujúcich sa na triedenie, balenie a označovanie nebezpečných látok [3], naposledy zmenená a doplnená smernicou Komisie 2000/33/ES [4], alebo v súlade s aktualizovanými metódami uznanými medzinárodnou vedeckou obcou. Použitie iných metód treba zdôvodniť. Každá dokumentácia bude obsahovať adekvátne zhrnutie, priložený návrh a môže tiež obsahovať monografiu. Dokumentáciu, ktorá sa týka antibiotík, kokcidiostatík, ostatných liečivých látok a rastových stimulátorov, musí sprevádzať monografia v súlade so vzorom z oddielu V, ktorá umožní identifikáciu a charakteristiku danej doplnkovej látky v súlade s článkom 9n smernice 70/524/EHS. Pre všetky doplnkové látky sa musí zabezpečiť identifikačná správa, ktorá je v súlade so vzorom z oddielu VI. Nie vždy bude potrebné, aby sa doplnkové látky určené výlučne do krmív pre spoločenské zvieratá podrobili takému náročnému programu skúšania chronickej toxicity, mutagenity, reprodukčnej toxicity a karcinogenity, ako je to potrebné v prípade doplnkových látok určených na kŕmenie hospodárskych zvierat, z ktorých sa vyrábajú výrobky pre ľudskú spotrebu. Výskumy rezíduí v spoločenských zvieratách nie sú potrebné. Výskum metabolickej premeny doplnkovej látky v cieľových zvieratách produkujúcich potraviny a v laboratórnych zvieratách používaných pri skúškach toxicity je potrebný s cieľom: a) zabezpečenia adekvátnych údajov o toxicite pôvodnej doplnkovej látky a každého metabolitu vyprodukovaného v cieľových druhoch zvierat, ktorým môže byť spotrebiteľ vystavený. V tomto zmysle je dôležité porovnanie metabolickej premeny doplnkových látok v cieľových a laboratórnych druhoch zvierat použitých pri skúškach toxicity; b) identifikácie a kvantifikácie vhodného/-ých markéra/-ov rezídua/-í, ktorý/-é sa použije/-ú na ustanovenie MRL (najvyšší prípustný limit rezíduí) markéra rezídua a ochrannej doby finálneho výrobku. OBSAH 1. | Oddiel I: Zhrnutie údajov dokumentácie | 434 | 2. | Oddiel II: Identita, charakteristika a podmienky použitia doplnkovej látky; metódy kontroly | 434 | 2.1. | Identita doplnkovej látky | 434 | 2.2. | Charakterizácia účinnej/-ých látky/-ok | 434 | 2.3. | Charakterizácia doplnkovej látky: Fyzikálno-chemické a technologické vlastnosti. | 434 | 2.4. | Podmienky použitia doplnkovej látky | 435 | 2.5. | Metódy kontroly | 435 | 3. | Oddiel III: Výskumy týkajúce sa účinnosti doplnkovej látky | 436 | 3.1. | Výskumy účinkov na krmivá | 436 | 3.2. | Výskumy účinkov na zvieratá | 436 | 3.3. | Výskumy akosti živočíšnych produktov | 437 | 3.4. | Výskumy účinkov na charakteristiku živočíšnych odpadov | 438 | 4. | Oddiel IV: Výskumy týkajúce sa bezpečnosti použitia doplnkovej látky | 438 | 4.1. | Výskumy na cieľových druhoch zvierat | 439 | 4.2. | Výskumy na laboratórnych zvieratách | 441 | 4.3. | Vyhodnotenie bezpečnosti pre spotrebiteľa | 443 | 4.4. | Vyhodnotenie bezpečnosti pre pracovníkov | 445 | 4.5. | Vyhodnotenie rizík pre životné prostredie | 446 | 5. | Oddiel V: Forma monografie | 449 | 5.1. | Identita doplnkovej látky | 449 | 5.2. | Špecifikácie týkajúce sa účinnej látky | 449 | 5.3. | Fyzikálno-chemické, technologické a biologické vlastnosti doplnkovej látky | 450 | 5.4. | Kontrolné metódy | 450 | 5.5. | Biologické vlastnosti doplnkovej látky | 450 | 5.6. | Podrobnosti o množstve a kvalite rezíduí v cieľových tkanivách, ak sa tu nejaké vyskytnú, zistené v živočíšnych produktoch po predpokladanom použití doplnkovej | 450 | 5.7. | Ak je to vhodné, udávajú sa hodnoty ADI, MRL a ochrannej doby doplnkovej látky | 450 | 5.8. | Ostatné charakteristiky vhodné na identifikáciu doplnkovej látky | 451 | 5.9. | Podmienky použitia | 451 | 5.10. | Dátum | 451 | 6. | Oddiel VI: Forma identifikačnej správy | 451 | 7. | Oddiel VII: Obnovenie povolenia doplnkových látok predložených na schválenie, viazaného k určitej obchodnej značke | 452 | 8. | Oddiel VIII: Nový žiadateľ opierajúci sa o prvé povolenie doplnkovej látky | 453 | 1. Oddiel I: Zhrnutie údajov dokumentácie Súhrn musí byť usporiadaný podľa smernice a jednotlivé časti uvedené s odkazom na príslušné strany dokumentácie. Súhrn má obsahovať návrh, ktorý obsiahne všetky podmienky, na ktoré sa žiada povolenie. 2. Oddiel II: Identita, charakteristika a podmienky použitia doplnkovej látky; metódy kontroly 2.1 Identita doplnkovej látky 2.1.1 Navrhnutý/-é názov (názvy) 2.1.2 Typ doplnkovej látky podľa jej hlavnej funkcie. Ak je to možné, priloží sa dôkaz o spôsobe účinkovania. Akékoľvek iné spôsoby používania účinnej látky treba uviesť. 2.1.3 Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie (účinná látka, ostatné zložky, nečistoty, variabilita šarží). Ak je účinná látka zmesou účinných zložiek, kde každá z nich je zreteľne definovateľná, opíšu sa hlavné zložky jednotlivo a ich pomer v danej zmesi. 2.1.4 Fyzikálny stav, rozloženie veľkosti častíc, tvar častíc, hustota, objemová hmotnosť; pri kvapalinách: viskozita, povrchové napätie. 2.1.5 Výrobný proces vrátane každého špecifického výrobného postupu. 2.2 Charakterizácia účinnej/-ých látky/-ok 2.2.1 Všeobecný názov, chemický názov podľa IUPAC nomenklatúry (Medzinárodná únia pre teoretickú a aplikovanú chémiu), ostatné všeobecné medzinárodné názvy a skratky. Číslo CAS (Chemical abstracts service). 2.2.2 Štrukturálny vzorec, molekulový vzorec a molekulová hmotnosť. Pri účinných látkach, ktoré sú produktom fermentácie: mikrobiálny pôvod (názov a miesto zbierky mikroorganizmov, ktorá je uznaným medzinárodným depozitným orgánom, predovšetkým v Európskej únii, kde je uložený kmeň, katalógové číslo a všetky príslušné morfologické, fyziologické, genetické a molekulárne charakteristiky na jeho identifikáciu). Pri geneticky upravených kmeňoch sa musia zabezpečiť informácie o genetickej úprave. 2.2.3 Čistota Identifikácia a kvantifikácia vyskytujúcich sa chemických a mikrobiálnych nečistôt a toxických látok, potvrdenie neprítomnosti produkčných organizmov. 2.2.4 Dôležité vlastnosti Fyzikálne vlastnosti chemicky definovaných látok: disociačná konštanta, pKa, elektrostatické vlastnosti, bod topenia, bod varu, hustota, tlak pary, rozpustnosť vo vode a v organických rozpúšťadlách, Kow a Koc, hmotnostné a absorpčné spektrum, NMR údaje, možné izoméry a všetky ostatné vhodné fyzikálne vlastnosti. 2.2.5 Výroba, čistiace procesy, použité prostriedky a pri fermentačných produktoch aj variabilita jednotlivých šarží. 2.3 Charakterizácia doplnkovej látky: Fyzikálno-chemické a technologické vlastnosti 2.3.1 Stabilita každej formy doplnkovej látky pri vystavení podmienkam životného prostredia, ako sú svetlo, teplota, pH, vlhkosť, kyslík a obalový materiál. Očakávaná doba použiteľnosti doplnkovej látky pri obchodovaní s ňou. 2.3.2 Stabilita každej formy doplnkovej látky počas prípravy a skladovania premixov a krmív, najmä stabilita pri očakávaných podmienkach spracovania/skladovania (teplo, vlhkosť, tlak/rezanie, čas a obalový materiál). Možná degradácia alebo rozklad produktov. Očakávaná doba použiteľnosti doplnkovej látky. 2.3.3 Ostatné vhodné fyzikálno-chemické alebo technologické vlastnosti s cieľom získania a udržania homogénnych zmesí v premixoch a krmivách, anti-prachové a elektrostatické vlastnosti, rozptýlenie v tekutinách. 2.3.4 Neznášanlivosti alebo interakcie, ktoré by mohli nastať v spojení s krmivami, nosičmi, ostatnými schválenými doplnkovými látkami alebo liečivými produktmi. 2.4 Podmienky použitia doplnkovej látky 2.4.1 Ak má doplnková látka významné technologické ako i zootechnické účinky, musí splniť požiadavky pre obidve takéto tvrdenia. Tvrdenia o každej doplnkovej látke sa musia identifikovať a zdôvodniť. 2.4.2 Navrhnuté technologické použitie vo výrobe krmív alebo, ak je to vhodné, v surovinách. 2.4.3 Navrhnutý spôsob použitia vo výžive zvierat (napr. druhy alebo kategórie zvierat a vek skupiny/stupeň produkcie zvierat, typ krmiva a kontraindikácie). 2.4.4 Navrhnutý spôsob a množstvo zapracovania do premixov a krmív alebo, kde je tovhodné, do surovín, vyjadrený ako hmotnostný podiel doplnkovej látky a chemicky definovaných látok v premixe, v krmive alebo, kde je to vhodné, v surovine s navrhnutou dávkou vo finálnom krmive a navrhnutou dobou podávania a, kde je to vhodné, s uvedením ochrannej doby. 2.4.5 Musia sa zabezpečiť údaje o ostatných známych spôsoboch používania účinnej látky (napr. v potravinách, v humánnej alebo veterinárnej medicíne, poľnohospodárstve a priemysle). 2.4.6 Návrh bezpečnostnej karty, podľa smernice Komisie 91/155/EHS [5], ktorou sa určujú a stanovujú podrobné opatrenia systému osobitných informácií, ktoré sa vzťahujú na nebezpečné prípravky pri zavedení článku 10 smernice 88/379/EHS [6] a, ak je to potrebné, navrhnuté opatrenia na prevenciu rizík na pracovisku a na ochranné prostriedky počas výroby, manipulácie, používania a odstránenia. 2.5 Kontrolné metódy 2.5.1 Opis metód použitých pri určení kritérií uvedených pod položkami 2.1.3., 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 a 2.3.4. 2.5.2 Opis kvalitatívnych a kvantitatívnych analytických metód na rutinnú kontrolu účinnej látky v premixoch a krmivách. Táto metóda musí byť potvrdená v kruhovom teste, do ktorého sa zapoja aspoň štyri laboratória alebo vo vlastnom laboratóriu pri dodržaní medzinárodných zharmonizovaných smerníc na interné overenie analytickej metódy [7] vzhľadom na nasledujúce parametre: aplikácia, selektívnosť, kalibrácia, správnosť, presnosť, rozsah, hranica stanovenia, hranica kvantitatívnej citlivosti, sila a použiteľnosť v praxi. Sprístupní sa dôkaz o tom, že tieto charakteristiky boli vyhodnotené (2.5.4). 2.5.3 Opis kvalitatívnych a kvantitatívnych analytických metód na určenie markéra rezídua/-í [8] účinnej látky v cieľových tkanivách a živočíšnych produktoch. 2.5.4 Metódy uvedené podľa 2.5.2. a 2.5.3. majú sprevádzať informácie o použitej metóde odberu vzoriek, percento návratnosti, špecifickosti, správnosti, presnosti, hraniciach stanovenia, hraniciach kvantifikácie a o použitom postupe overovania. Referenčné štandardy účinnej látky a/alebo markéra rezídua/-í sa sprístupnia, ako i informácie o optimálnych podmienkach skladovania týchto referenčných štandardov. Pri navrhovaní metód sa zohľadní fakt, že ich hranice kvantifikácie musia byť pod hranicami MRL. Naviac sa musí zohľadniť ich vhodnosť na rutinnú analýzu. 3. Oddiel III: Výskum účinnosti doplnkovej látky 3.1 Výskum účinkov na krmivá Tieto výskumy sa týkajú technických doplnkových látok, ako napríklad antioxidantov, konzervačných látok, viažucich látok, emulzných látok, stabilizátorov, želírovacích látok, pH modifikátorov atď., ktoré sú určené na zlepšenie alebo stabilizáciu charakteristík premixov a krmív, ale nemajú žiadny priamy biologický účinok na živočíšnu produkciu. Všetky uvedené druhy pôsobenia alebo účinky doplnkovej látky sa zdôvodnia vedeckými informáciami. Dôkaz účinnosti doplnkovej látky sa zabezpečí pomocou vhodných kritérií podľa uznaných a akceptovateľných metód v podmienkach, ktoré sú navrhované na použitie v porovnaní s vhodnými kontrolnými krmivami. Tieto výskumy sa usporiadajú a vykonajú tak, aby umožnili štatistické vyhodnotenie. Zabezpečia sa úplné informácie o preskúmaných účinných látkach, prípravkoch, premixoch a krmivách, referenčné číslo šarže, podrobné podmienky ošetrenia a skúšania. Priaznivé a nepriaznivé technologické, ako i biologické účinky sa opíšu pri každom pokuse. 3.2 Výskum účinkov na zvieratá Výskumy zootechnických doplnkových látok sa vykonajú na cieľových druhoch/kategóriách zvierat, pre ktoré je doplnková látka určená v porovnaní s negatívnymi kontrolnými skupinami (bez antibiotík, rastových stimulátorov alebo iných liečivých látok) a podľa možnosti i so skupinami kŕmenými s krmivami, ktoré obsahujú doplnkové látky schválené v EÚ o známej účinnosti, v odporúčaných dávkach (pozitívna kontrola). Použité zvieratá musia byť zdravé, a pokiaľ možno z homogénnych skupín. Výskumy musia umožniť vyhodnotenie účinnosti doplnkovej látky podľa podmienok poľnohospodárskej praxe v EÚ. Kde je to možné, pre všetky skúšky treba používať obdobnú úpravu protokolu, aby sa eventuálne mohla otestovať homogenita údajov a aby sa údaje mohli zhrnúť na štatistické vyhodnotenie (ak tak naznačia skúšky). Smernice nenavrhujú žiadnu jednotnú úpravu. Flexibilita v tomto smere dáva priestor vedeckému uváženiu pri úprave a výkone výskumov. Použitá forma experimentu musí byť odôvodnená na preukázanie tvrdenia o použití doplnkovej látky a musí zabezpečiť adekvátne štatistické spracovanie podkladov. 3.2.1 Pri kokcidiostatikách a iných liečivých látkach Dôraz sa kladie hlavne na dôkaz osobitných účinkov (napr. potlačené druhy, ovplyvnené štádiom životného cyklu) a najmä na preventívne vlastnosti (napr. chorobnosť, úmrtnosť, počet oocytov a počet lézií). Zabezpečia sa informácie o vplyve na účinnosť krmiva a prírastky živej hmotnosti. Požadované údaje o účinnosti zahŕňajú tri stupne výskumov na cieľových zvieratách: a) pokusy vedené v klietkach (zámerné infikovanie s jednotlivými druhmi a zmesou oocyst); b) pokusy vedené na hlbokej podstielke (simulácia podmienok použitia); c) pokusy vedené v prevádzkových podmienkach (skutočné podmienky použitia). Zároveň by sa v rámci skúšok účinnosti mali zaznamenať dodatočné údaje, kde je to významné, ktoré umožnia vyhodnotenia interferencie s rastom a konverziou krmiva (výkrm hydiny, zámena nosníc a králikov), účinky na oplodnenie vajec a liahnivosť vajec (plemenná hydina). 3.2.2 Pri ostatných zootechnických doplnkových látkach Poskytujú sa informácie o účinkoch na príjem krmiva, telesnú hmotnosť, účinnosť krmiva (prednostne na báze sušiny), kvalitu produktu, výťažnosť a na akékoľvek iné parametre, ktoré sú prospešné pre zvieratá, životné prostredie, výrobcu alebo spotrebiteľa. Výskumy zahrnú informácie o vzťahu medzi dávkovaním/reakciou na neho, kde je to vhodné. 3.2.3 Experimentálne podmienky Pokusy sa vykonajú aspoň na dvoch rôznych miestach. Vyhodnotia sa jednotlivo pri udaní podrobností o ich vedení a o každom experimentálnom zásahu. Protokol o pokuse sa svedomito vypracuje s opisom nasledovných všeobecných údajov: 3.2.3.1 Stádo alebo kŕdeľ: umiestnenie a veľkosť; kŕmne a chovné podmienky, metóda kŕmenia; pri vodných druhoch, veľkosť a počet nádrží alebo ohrád na farme a kvalita vody. 3.2.3.2 Zvieratá: druhy (pri vodných druhoch určených na ľudskú spotrebu sa vykoná identifikácia podľa ich všeobecného názvu, za ktorým sa v zátvorkách uvedie latinský názov alebo opis podľa Linneho), plemeno, vek, pohlavie, identifikačný postup,fyziologický stav a všeobecný zdravotný stav. 3.2.3.3 Počet pokusných a kontrolných skupín, počet zvierat v každej skupine. Počet zvierat zahrnutých do pokusu musí umožniť štatistickú analýzu. Treba uviesť metódy štatistického vyhodnotenia. Uvedený vplyv má byť preukázaný najmenej v troch nezávislých porovnávacích pokusoch na každej určenej cieľovej kategórii zvierat na úrovni p < 0,05. Ak ide o prežúvavce, môže sa prijať nižšia úroveň pravdepodobnosti p < 0,10. Správa zahrnie všetky zvieratá alebo experimentálne jednotky, ktoré boli zapojené do pokusov. Prípady, ktoré nemožno vyhodnotiť vzhľadom na nedostatok alebo stratu údajov, by mali byť uvedené v správe a ich rozloženie v rámci skupín zvierat klasifikované. 3.2.3.4 Krmivá: opis výroby a kvantitatívneho zloženia krmiva (krmív) podľa použitých zložiek, príslušných živín (analyzované hodnoty) a energie. Záznamy o príjme krmiva. 3.2.3.5 Koncentrácia účinnej látky (a kde je to vhodné, látok použitých na účely porovnania) v krmivách sa určí kontrolnou analýzou s použitím vhodnej uznanej metódy. Referenčné číslo/-a) šarží. 3.2.3.6 Dátum a presné trvanie pokusu. Dátum a druh vykonaných skúšok. 3.2.3.7 Výskumy na určenie dávky: účelom týchto výskumov je objasniť dôvody výberu dávky alebo rozpätia dávky uvedenej ako optimálne účinná. Určenie dávky sa zakladá na kontrole (bez antibiotík, stimulátorov rastu alebo iných liečivých látok) a aspoň na troch pokusných hladinách odlišných od nuly na cieľových zvieratách. 3.2.3.8 Čas prejavu a rozšírenie akýchkoľvek nežiadúcich následkov ošetrenia u jednotlivých zvierat alebo v celých skupinách musí byť opísaný (uveďte podrobnosti pozorovacieho programu použitého vo výskume). 3.2.3.9 Všetky doplnkové látky skúmané v prevádzkových podmienkach musia mať dobrý vedecký dôkaz o bezpečnosti vzhľadom na používateľa, spotrebiteľa, zviera a životné prostredie. Ak doplnková látka nespĺňa požiadavky bezpečnosti pre spotrebiteľa, výskum, ktorý sa tu vykoná, sa usporiada tak, aby sa zabránilo zaradeniu živočíšnych produktov z pokusných zvierat do potravinového reťazca. 3.3 Výskumy týkajúce sa akosti živočíšnych produktov Živočíšne produkty, ak je to vhodné, sa preskúmajú na zistenie organoleptickej, nutričnej, hygienickej a technologickej kvality. 3.4 Výskumy účinkov na charakteristiku živočíšnych odpadov Ak je doplnková látka určená na úpravu niektorých charakteristík živočíšneho odpadu (napr. dusík, fosfor, pach, objem), potom sa požadujú výskumy preukazujúce tieto vlastnosti. 4. Oddiel IV: Výskumy týkajúce sa bezpečnosti používania doplnkovej látky Výskumy vytýčené v tomto oddieli sú určené na umožnenie vyhodnotenia: - bezpečnosti použitia doplnkovej látky v prípade cieľových druhoch, - akéhokoľvek rizika spojeného s vyvolaním a/alebo prenosom odolnosti voči antibiotikám a so zvýšenou trvácnosťou a rozšírením enteropatogénov, - rizík hroziacich spotrebiteľovi, ktoré by mohli vzniknúť z konzumácie potravín obsahujúcich rezíduá doplnkovej látky alebo jej metabolity, - rizík z respiračného, slizničného, očného alebo kožného kontaktu hroziacich osobám,ktoré pravdepodobne budú narábať so samotnou doplnkovou látkou alebo s premixami alebo s krmivami, do ktorých je zapracovaná, - rizík nepriaznivých účinkov na životné prostredie, hroziacich zo samotnej doplnkovej látky alebo produktov z nej odvodených, priamym pôsobením a/alebo výlučkami zvierat. Pozornosť sa má venovať známej neznášanlivosti a/alebo interakciám medzi doplnkovou látkou a veterinárnymi liečivami a/alebo zložkami krmiva dôležitými pre dané druhy zvierat. Tieto výskumy sa normálne vyžadujú v celom rozsahu pre každú doplnkovú látku, pokiaľ smernica neupresňuje osobitnú výnimku alebo úpravu. Predloženie žiadosti v menšom rozsahu údajov bude bežne akceptované na navrhované rozšírenie povoleného použitia pre tie druhy zvierat, ktoré sú fyziologicky a metabolicky blízke niektorému druhu, pre ktorý sa použitie doplnkovej látky už povolilo. Takéto znížené množstvo údajov musí preukázať bezpečnosť pre nové druhy zvierat a neprítomnosť významných rozdielov v látkovom metabolizme a rezíduách v jedlých tkanivách. Navrhnuté MRL a ochranná doba sa zdôvodnia pre tieto druhy zvierat. Na vyhodnotenie rizík hroziacich spotrebiteľovi a následne určenie MRL a ochrannej doby sa zabezpečia nasledovné informácie: - chemická štruktúra účinnej látky, - metabolizmus v navrhnutých cieľových druhoch zvierat, - charakter rezíduí v týchto cieľových druhoch zvierat, - výskum odbúravania rezíduí v tkanivách, - údaje o biologických účinkoch účinnej látky spolu s jej metabolitmi. Poznatky o biovyužiteľnosti rezíduí (viazaných, ako i voľných) môžu byť užitočné zvlášť v prípadoch, kde sa vyprodukuje veľa metabolitov, ale nie sú informácie o markéroch rezíduí (pozri oddiel 4.1.3.3). Naviac sa vyžadujú poznatky o zložení a fyzikálno-chemických a biologických vlastnostiach hlavných vylúčených látok odvodených z doplnkovej látky na určenie rozsahu výskumov potrebných na vyhodnotenie rizík nepriaznivých účinkov na životné prostredie alebo ich pretrvávanie v životnom prostredí (pozri odsek 4.5.). 4.1 Výskumy na cieľových druhoch zvierat 4.1.1 Tolerančné skúšky na cieľových druhoch/kategóriách zvierat Účel skúšok je určiť mieru bezpečnosti (t. j. rozpätie medzi maximálnou navrhnutou dávkou v krmivách a minimálnym množstvom, ktoré má za následok nepriaznivé účinky). Miera bezpečnosti o faktore aspoň 10 sa však považuje za dostatočnú a nevyžaduje žiadne ďalšie skúšky. Takáto tolerančná skúška sa vykoná na cieľovom druhu/kategórií zvierat, pokiaľ možno počas celej doby produkčného obdobia, i keď skúšobná doba jedného mesiaca je zvyčajne prijateľná. Toto vyžaduje aspoň vyhodnotenie klinických príznakov a ostatných parametrov na zistenie účinkov na zdravie cieľového zvieraťa. Zahrnie sa negatívna kontrolná skupina (bez antibiotík, stimulátorov rastu alebo iných liečivých látok). Vzhľadom na toxikologický profil možno vyžiadať dodatočné parametre. Akékoľvek negatívne účinky zistené počas skúšok účinnosti sa opíšu v tomto oddiele. Ak je produkt určený na kŕmenie zvierat, ktoré možno použiť na plemenný chov, vykonajú sa výskumy na identifikáciu možného zhoršenia všeobecných samčích a samičích reprodukčných funkcií alebo škodlivých účinkov na potomstvo, vyplývajúcich z podávania skúmanej doplnkovej látky. 4.1.2 Mikrobiologická bezpečnosť doplnkovej látky. 4.1.2.1 Všetky výskumy sa vykonajú pri najvyššom odporúčanom množstve dávkovania 4.1.2.2 Ak má účinná látka antimikrobiálnu aktivitu v takej koncentrácii, ako sa skrmuje, podľa štandardizovaných postupov sa určí minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) na vhodných patogénnych a nepatogénnych, endogénnych a exogénnych baktériách. 4.1.2.3 Skúšky určenia schopnosti doplnkovej látky: - spôsobiť krížovú rezistenciu voči príslušným antibiotikám, - vyselektovať kmene rezistentných baktérií v prevádzkových podmienkach na cieľovom druhu zvierat a, ak tak nastane, výskumy genetických mechanizmov prenosu rezistentných génov. 4.1.2.4 Skúšky určenia účinku doplnkovej látky: - na počet príležitostných patogénov prítomných v tráviacej sústave (napr. enterobaktérie, enterokoky, a klostrídiá), - na šírenie alebo vylučovanie príslušných nákazlivých mikroorganizmov, napr. salmonela spp, campylobacter spp. 4.1.2.5 V prípadoch, kde účinná látka vykazuje antimikrobiálnu činnosť, zabezpečia sa prevádzkové pokusy na monitorovanie bakteriálnej rezistencie voči doplnkovej látke. 4.1.3 Výskum metabolizmu a rezíduí 4.1.3.1 Účelom výskumov je: - stanoviť metabolické cesty účinnej látky ako základ na jej toxikologické vyhodnotenie, - identifikovať rezíduá a stanoviť ich kinetiku v jedlých tkanivách a produktoch (mlieko, vajcia), - identifikovať vylúčené látky ako predpoklad na vyhodnotenie ich dosahu na životné prostredie. Občas, ako napríklad pri doplnkových látkach z fermentačnej výroby, bude potrebné rozšírenie výskumov na iné látky pridávané alebo vyprodukované počas fermentačného procesu. Toxicita, ktorá je významná vo vzťahu ku toxicite účinnej/-ých zložky/-iek doplnkovej látky môže potvrdiť túto okolnosť. 4.1.3.2 Farmakokinetika Plánovanie a experimentálne usporiadanie výskumov musia zohľadniť anatomické, fyziologické (vek, typ, pohlavie) a environmentálne zvláštnosti cieľovej populácie vrátane zootechnických kategórií. Kde je to vhodné, tiež sa zohľadní vplyv na črevnú a bachorovú mikroflóru, enterohepatálny obeh alebo atrofiu slepého čreva. Testovaný režim dávkovania musí zodpovedať tomu, ktorý je určený na použitie alebo násobku tejto dávky, ak je to odôvodnené. Účinná látka (vrátane značkovanej látky) sa musí zapracovať do krmiva, pokiaľ sa nezdôvodní iný postup. Vyžadované výskumy sú: - metabolická bilancia a kinetika v plazme/krvi po jednorázovej dávke s cieľom vyhodnotenia miery a rozsahu absorpcie, rozloženia a vylúčenia (močom, výkalmi,žiabrami, žlčou, vydychovaným vzduchom, mliekom alebo vajciami), - identifikácia hlavných metabolitov vo výlučkoch (v množstve > 10 %); okrem prípadov, kde sa metabolity menšieho množstva (< 10 %) javia ako toxické, - rozloženie značkovanej látky v tkanivách a produktoch po jednorázovej dávke podanej zvieratám, ktoré sa nachádzajú v rovnovážnom stave, dosiahnutom pomocou neznačkovanej doplnkovej látky. Výskumy uvedené v 4.1.3.1. a 4.1.3.2. by mali zahrnúť metódu izotopového indikátora alebo príslušnú alternatívnu metódu. 4.1.3.3 Výskum rezíduí - identifikácia tých rezíduí (pôvodná zlúčenina, metabolity, produkty rozkladu, viazané rezíduá [9]), ktoré predstavujú viac ako 10 % celkových rezíduí (okrem prípadov, kde sa metabolity menšieho množstva javia ako toxické) v jedlých tkanivách a produktoch (mlieko, vajcia) pri metabolickej rovnováhe, t. j. po podaní niekoľkých dávok značkovanej látky; podiel markéra rezídua na celkovom obsahu rezíduí, - výskum kinetiky rezíduí v tkanivách (vrátane mlieka a vajec, kde je to vhodné) počas vylučovacej periódy rezíduí po dosiahnutí rovnovážneho stavu a s použitím najvyššej hladiny navrhnutého metabolického profilu, identifikácia cieľového tkaniva [10] a markéra rezídua, - výskum vylučovania markéra rezídua z cieľových tkanív (vrátane mlieka a vajec, kde je to vhodné) po vynechaní doplnkovej látky, po jej opakovanom podávaní podľa navrhnutých podmienok použitia a dostatočne dlho na dosiahnutie rovnovážneho stavu s cieľom určenia ochrannej doby na základe stanoveného MRL, ochranná doba nesmie byť kratšia, ako je čas potrebný na pokles koncentrácie markéra rezídua určeného v cieľovom tkanive pod hodnotu MRL (95 % hranicou významnosti).Za minimálnu požiadavku sa považuje vhodná voľba rozloženia časových bodov podľa štádia klesania účinnej látky a jej metabolitov a aspoň štyri zvieratá na každý bod v závislosti na druhu (veľkosť, genetická variabilita) [11]. 4.2 Výskumy na laboratórnych zvieratách Tieto výskumy sa vykonajú s účinnou látkou za použitia medzinárodne uznaných štandardných testovacích metód, ako ich opisujú Smernice OECD pre metodologické podklady, alebo ako ich uvádza smernica 67/548/EHS a podľa princípov dobrej laboratórnej praxe (GLP). Dodatočné výskumy jednotlivých metabolitov vyprodukovaných cieľovým druhom zvierat môžu byť potrebné, ak sa tieto metabolity nevytvoria vo významnom množstve v laboratórnych pokusných druhoch. Taktiež, ak sa takéto údaje nachádzajú v prípade človeka, tieto sa zohľadnia pri rozhodovaní o type dodatočných výskumov. 4.2.1 Akútna toxicita Výskumy akútnej orálnej toxicity sa vykonajú aspoň na dvoch druhoch cicavcov. Jeden laboratórny druh možno nahradiť, kde je to vhodné, cieľovým druhom zvierat. Netreba identifikovať presné LD50; približné určenie minimálnej smrteľnej dávky zvyčajne postačuje. Na zníženie počtu a utrpenia pokusných zvierat maximálna dávka nemá prekročiť 2000 mg/kg telesnej hmotnosti a odporúčajú sa alternatívne metódy (skúška limitu, metóda pevnej dávky, skupinová metóda akútnej toxicity). Riziká hroziace pracovníkom sa zhodnotia v sérií výskumov pri použití produktu (aktívna látka plus nosič vo forme, v akej bude dostupný na trhu). Prevedú sa výskumy podráždenia kože a, ak tieto vykážu pozitívne výsledky, vyhodnotí sa podráždenie slizničnej membrány (napr. oka). Vyhodnotí sa alergický potenciál – potenciál kožnej citlivosti. Výskumy akútnej inhalácie sa prevedú, ak produkt pravdepodobne vytvorí dýchateľný prach alebo hmlu. 4.2.2 Výskumy genotoxicity vrátane mutagenity Vykoná sa výberová kombinácia aspoň troch rôznych skúšok genotoxicity na identifikáciu účinných látok a, kde je to vhodné, ich metabolitov a produktov rozkladu s mutagénnymi a genotoxickými vlastnosťami. Zostava skúšok bežne zahŕňa prokaryotické a eukaryotické systémy skúšok vrátane systémov skúšok na cicavcoch in vitro a in vivo. Kde je to vhodné, skúšky sa vykonajú bez aktivácie a s metabolickou aktiváciou cicavcov. Treba zdôvodniť voľbu skúšok vzhľadom na ich spoľahlivosť pri vyhodnocovaní genotoxických účinkov na rôznych úrovniach genetických koncových bodov génu, chromozómu a genómu. Dodatočné skúšky možno požadovať vo vzťahu ku konečnému výsledku skúšok a pri zohľadnení celkového profilu toxicity látky ako i určeného použitia. Skúšky sa musia vykonať podľa platných, aktualizovaných a potvrdených postupov. Ak je cieľom skúšky kostná dreň, v prípade negatívnych výsledkov sa vyžaduje dôkaz vystavenia buniek testovacej látke. 4.2.3 Výskumy subchronickej (90 dňovej) orálnej toxicity Skúšky musia trvať aspoň 90 dní. V prípade doplnkových látok, určených na použitie pre živočíšne druhy produkujúce potraviny, sa vykonajú výskumy na dvoch živočíšnych druhoch, z ktorých jeden nemá byť druhom hlodavca, ktorý môže byť cieľovým druhom. V prípade doplnkových látok, určených na použitie pre zvieratá mimo ľudskej spotreby, postačujú výskumy na cieľovom druhu: účinná látka sa musí dávkovať orálne aspoň na troch úrovniach, v porovnaní s kontrolnou skupinou, s cieľom získania reakcie na dávku. Maximálna dávka má bežne preukázať škodlivé účinky. Najnižšia hladina dávky by nemala spôsobovať žiadny prejav toxicity. 4.2.4 Výskumy chronickej orálnej toxicity (vrátane výskumov karcinogenity) Výskum chronickej toxicity, ktorý môže zahrnúť preskúmanie karcinogenity, sa vykoná aspoň na jednom druhu hlodavca. Výskumy karcinogenity nebudú potrebné, ak účinná látka a jej metabolity: - vykazujú trvalé negatívne výsledky vo vhodnom rozsahu skúšok genotoxicity, - štrukturálne nesúvisia so známymi karcinogénmi, a - nevykazujú žiadne účinky naznačujúce možnú (pre)neopláziu v skúškach chronickej toxicity. 4.2.5 Výskumy reprodukčnej toxicity vrátane teratogenity 4.2.5.1 Výskum reprodukčnej toxicity - Výskumy reprodukčnej funkčnosti sa vykonajú a rozšíria na aspoň dve filiálne generácie (F1, F2) a môžu sa skombinovať s výskumom teratogenity. Skúmaná látka sa podá samcom a samiciam vo vhodnom čase pred párením. S podávaním dávky sa pokračuje až do odstavu mláďat F2 generácie. - Pozorne sa sledujú a opíšu všetky príslušné údaje o plodnosti, gravidite, pôrode,materinskom správaní, dojčení, raste a vývine mláďat F1 generácie od oplodnenia až po zrelosť a vývin F2 mláďat až do ich odstavu. 4.2.5.2 Výskum teratogenity Výskum teratogenity pokrýva embryo a fetotoxicitu. Vykoná sa aspoň na dvoch druhoch. 4.2.6 Výskumy metabolizmu a dispozície Musia sa vykonať výskumy na absorpciu, rozloženie v telesných tekutinách a tkanivách, cesty vylučovania. Metabolický výskum zahrňujúci metabolickú bilanciu a identifikáciu hlavných metabolitov v moči a výkaloch sa vykoná na zvieratách oboch pohlaví a rovnakého druhu, ako boli zvieratá použité pri toxikologických výskumoch. Jednorazová dávka značkovaných molekúl (pozri 4.1.3.) sa podá pri rovnovážnom stave dosiahnutom s použitím neznačkovanej zlúčeniny pri dávke obdobnej najvyššej hladine navrhnutej na použitie pre cieľové zvieratá. 4.2.7 Biovyužiteľnosť rezíduí Vyhodnotenie rizika pre spotrebiteľa, ktoré sa vzťahuje na určité rezíduá obsiahnuté v živočíšnych produktoch, hlavne viazané rezíduá, môže zohľadniť dodatočný bezpečnostný faktor založený na určení biovyužiteľnosti týchto rezíduí s použitím vhodných laboratórnych zvierat a uznaných metód. 4.2.8 Ostatné osobitné toxikologické a farmakologické výskumy Ďalšie výskumy poskytujúce dodatočné informácie potrebné pri vyhodnotení bezpečnosti účinnej látky a jej rezíduí sa vykonajú v prípade akéhokoľvek dôvodu na ich vykonanie. 4.2.9 Určenie NOEL (hladiny nespozorovaného účinku) Všetky zistenia uvedené vyššie so všetkými príslušnými publikovanými údajmi (vrátane vhodných informácií o účinkoch účinnej látky na ľuďoch) a, kde je to vhodné, informácie o chemických štruktúrach, ktoré sú v úzkom vzťahu s účinnou látkou, sa zohľadnia pri identifikácií NOEL vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti na deň. Zvolí sa najnižšia hodnota NOEL. Hodnota NOEL určená na výpočet ADI sa však podľa vhodnosti zvolí na základe toxikologických alebo farmakologických účinkov. V prípade niektorých doplnkových látok, ako napr. doplnkových látok s antibakteriálnym účinkom, ADI možno lepšie stanoviť na základe účinkov na ľudskej črevnej mikroflóre. Ak neexistujú medzinárodne prijaté a potvrdené metódy na opísanie črevnej flóry, postačia účinky na vybrané a citlivé črevné bakteriálne kmene pochádzajúce z človeka. 4.3 Vyhodnotenie bezpečnosti pre ľudského spotrebiteľa 4.3.1 Návrh prípustného denného príjmu (ADI) doplnkovej látky ADI sa navrhne, kde je to vhodné. ADI (vyjadrená v mg doplnkovej látky alebo látky príbuznej s doplnkovou látkou na osobu na deň) sa vypočíta vydelením NOEL vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti vhodným bezpečnostným faktorom a vynásobením priemernou telesnou hmotnosťou ľudí o 60 kg. Takáto NOEL vyjadrená v mg/kg telesnej hmotnosti na deň sa zvolí na základe toxikologických alebo farmakologických zistení. V niektorých prípadoch môže byť dôležitejšia hodnota ADI založenej na mikrobiologických vlastnostiach doplnkovej látky. Výber závisí na vlastnosti, ktorá je najpodstatnejšia vzhľadom na zdravotné ohrozenie spotrebiteľa. Bezpečnostný faktor použitý na určenie ADI pre určitú doplnkovú látku sa zvolí pri zohľadnení nasledovných skutočností: - povaha biologického účinku použitého na identifikáciu NOEL, - význam tohto účinku vo vzťahu k človeku a reverzibilita tohto účinku, - rozsah a kvalita údajov použitých na identifikáciu NOEL, - každý poznatok o účinku/-och zložiek rezídua. Zvyčajne sa pri výpočte ADI používa bezpečnostný faktor aspoň 100 (t. j. faktor desať na vytvorenie priestoru pre potenciálne medzidruhové variácie a ďalší faktor desať na vytvorenie priestoru pre možné odlišnosti v reakciách medzi jednotlivými ľuďmi). Ak sú údaje o účinnej látke, vzťahujúce sa na ľudí dostupné, potom je prípustný nižší bezpečnostný faktor. 4.3.2 Návrh najvyšších prípustných limitov rezíduí (MRLs) doplnkovej látky Pri výpočte MRL sa očakáva, že príjem výrobkov z jedlých tkanív, mlieka a vajec je jediným zdrojom potenciálneho vystavenia ľudí. Ak toto neplatí, treba zvážiť i ostatné zdroje. Niektoré z týchto látok sa použili ako kŕmne doplnkové látky a pri iných aplikáciách. V takom prípade sa očakáva, že vypočítané MRLs budú rovnaké. Taktiež môže nastať situácia, kde sa na základe precízneho vedeckého zváženia vypočítajú rôzne MRLs pre každé použitie zvlášť, ak sa spôsob, množstvo, frekvencia a dĺžka doby dávkovania závažne odlišujú od tých, ktoré sú stanovené ako vhodné na použitie kŕmnej doplnkovej látky a kde existujú dôkazy o tom, že kinetika a/alebo metabolizmus môže vyústiť do odlišných profilov rezíduí. Za týchto okolností sa odporúča, aby sa uplatnila najprísnejšia hodnota MRL. Na určenie MRL sa musí určiť chemická povaha materiálu súvisiaceho s doplnkovou látkou, ktorý je určený na použitie pri určovaní hladín rezíduí v tkanivách. Tento sa označuje ako markér rezídua. Takáto zložka rezídua nemusí byť vždy závažná z toxikologického hľadiska, ale musí sa zvoliť ako vhodný ukazovateľ, ktorý zastupuje celkové množstvo významných rezíduí. Pomery markéra rezídua/celkových rezíduí v spojení s ADI (t. j. pomer markéra rezídua/celkových rádioaktívnych rezíduí, markéra rezídua/celkových biologicky aktívnych rezíduí) by sa mal určiť v každom časovom bode počas trvania výskumu vylučovania rezíduí. Tento pomer by sa mal predovšetkým určiť v každom časovom bode potrebnom na presnom vypracovaní MRLs. Sprístupní sa tiež vhodná analytická metóda pre markéra rezídua na zabezpečenie súladu s MRL. Pri stanovení MRLs (vyjadrené v g/kg markéra rezídua na kg jedlého tkaniva alebo produktu v pôvodnej sušine) na základe ADI sa uplatnia nasledujúce hodnoty ľudskej dennej spotreby potravín: | Cicavce | Hydina | Ryby | Svalovina | 300 g | 300 g | 300 g [12] | Pečeň | 100 g | 100 g | | Oblička | 50 g | l0 g | | Tuk | 50 g [13] | 90 g [14] | | + Mlieko | 1500 g | | | + Vajcia | | 100 g | | Jednotlivé MRLs v rôznych tkanivách majú odzrkadliť kinetiku vylučovania rezíduí v tých tkanivách živočíšnych druhov, ktoré sú určené na použitie. Vyžaduje sa analytická metóda s limitom stanovenia pod MRL (pozri oddiel II bod 2.5.3.). Ak látka môže zanechať rezíduá v tkanivách a v produktoch, MRLs sa navrhnú tak, aby celkové množstvo toxikologicky (alebo mikrobiologicky) závažných rezíduí požitých [15] denne bolo nižšie ako ADI (pozri tabuľku). MRL sa ustanoví iba po uvážení a zahrnutí všetkých ostatných potenciálnych zdrojov vystavenia spotrebiteľa zložkám rezíduí. V prípade určitých doplnkových látok sa rezíduá môžu vyskytnúť pod hodnotou MRL v mlieku, vajciach alebo mäse, ktoré by však mohli ovplyvňovať kvalitu potravín v určitých postupoch spracovania potravín, napr. pri použití mlieka vo výrobe syrov. Pri takýchto doplnkových látkach by mohlo byť vhodné, popri stanovení hodnôt MRL, zvážiť "najvyššie prípustné rezíduum zlučiteľné so spracovaním potravinových produktov". V niektorých situáciách sa MRL nevyžaduje: - rezíduá nie sú biovyužiteľné a nie sú žiadne škodlivé účinky na tráviaci trakt ľudí vrátane jeho mikroflóry, - úplný rozklad na živiny alebo na neškodné látky v cieľových druhoch zvierat, - ADI "nie je určené" kvôli nízkej toxicite v testoch na zvieratách, - v prípadoch, kde sa použitie obmedzuje iba na kŕmenie spoločenských zvierat, - kde je látka schválená tiež ako potravinová doplnková látka [16], MRL sa zvyčajne nevyžaduje, ak markér rezídua je hlavne pôvodnou doplnkovou látkou a skladá sa len z nevýznamných zlomkov ADI potravinovej doplnkovej látky. 4.3.3 Návrh ochrannej doby doplnkovej látky Ochranná doba doplnkovej látky sa stanoví na základe MRLs. Ochranná doba predstavuje dobu po ukončení podávania doplnkovej látky v navrhovanej forme, ktorá je potrebná nato, aby hladiny rezíduí klesli pod MRLs (95 % hranicou významnosti). Pri určovaní ochrannej doby možno identifikovať určité jedlé tkanivo ako zástupcu ostatných tkanív, často označované ako cieľové tkanivo. 4.4 Vyhodnotenie bezpečnosti pracovníkov Pracovníci môžu byť vystavení najmä prostredníctvom inhalácie alebo priamo počas výroby alebo manipulácie, alebo používania doplnkovej látky, napríklad poľnohospodári sú potenciálne vystavení pri narábaní alebo miešaní doplnkovej látky. Zabezpečia sa dodatočné informácie o spôsobe narábania s látkami. Zahrnie sa vyhodnotenie rizík hroziacich pracovníkom. Skúsenosti vo výrobných podnikoch sú často dôležitým zdrojom informácií pri vyhodnotení rizík z vystavenia samotnej doplnkovej látke hroziacich pracovníkom tak vzdušnou, ako aj priamou cestou. Zvláštna pozornosť sa venuje doplnkovým látkam/krmivu s obsahom doplnkovej látky a/alebo živočíšnym výlučkom, ktoré sa nachádzajú vo forme prášku alebo sa môžu zmeniť na formu suchého prachu a kŕmnym doplnkovým látkam, ktoré môžu mať alergizujúci potenciál. 4.4.1 Vyhodnotenie toxikologických rizík pre bezpečnosť pracovníkov 4.4.1.1 Účinky na dýchaciu sústavu Zabezpečí sa dôkaz o tom, že hladiny prachu vo vzduchu nepredstavujú nebezpečenstvo pre zdravie pracovníkov. Takýto dôkaz zahrnie, kde je to potrebné: inhalačné skúšky na laboratórnych zvieratách, publikované epidemiologické údaje a/alebo vlastné údaje žiadateľov o ich podnikoch a/alebo skúšky dráždivosti a citlivosti dýchacej sústavy. 4.4.1.2 Účinky na oči a kožu Kde je to možné, mal by sa zabezpečiť priamy dôkaz o neprítomnosti podráždenia a/alebo citlivosti na základe známych situácií s ľuďmi. Toto sa doplní nálezmi z potvrdených skúšok na zvieratách na podráždenie kože a očí a na potenciál citlivosti pri použití vhodnej doplnkovej látky. 4.4.1.3 Systémová toxicita Údaje o toxicite vytvorené na splnenie bezpečnostných požiadaviek (vrátane testov toxicity opakovaných dávok, mutagenity, karcinogenity a reprodukčných testov) sa použijú pri vyhodnotení ostatných aspektov bezpečnosti pracovníkov. Pritom si treba pamätať, že kontaminácia kože a/alebo inhalácia doplnkovej látky sú najčastejšími cestami vystavenia. 4.4.2 Vyhodnotenie vystavenia Poskytnú sa informácie o tom, aký spôsob používania doplnkovej látky pravdepodobne spôsobí vznik vystaveniu všetkými cestami – inhaláciou, cez kožu alebo požitím. Tieto informácie zahrnú kvantitatívne vyhodnotenie, kde je to možné, ako napríklad typickej koncentrácie vo vzduchu, kožnej kontaminácie alebo požitia. Ak kvantitatívne informácie nie sú dostupné, musia sa poskytnúť dostatočné informácie na umožnenie primeraného vyhodnotenia vystavenia. 4.4.3 Opatrenia na kontrolu vystavenia S použitím informácií z toxikologického vyhodnotenia a vyhodnotenia vystavenia by sa mal vypracovať záver o rizikách pre zdravie používateľov (systémové riziko, riziko toxicity, podráždenia alebo citlivosti) pri použití opatrení na kontrolu vystavenia, ktoré sú za daných okolností primerané. Ak je riziko neprijateľné, potom by sa mali prijať preventívne opatrenia na kontrolu alebo elimináciu vystavenia. Preformulovanie produktu alebo upravenie výrobných postupov produktu, použitia a/alebo odstránenia doplnkovej látky sú uprednostňované riešenia. Používanie prostriedkov osobnej ochrany by sa malo považovať len ako opatrenie poslednej možnosti, ako sa chrániť pred akýmkoľvek reziduálnym rizikom, ak už je prijatie ochranných opatrení na mieste. 4.5 Vyhodnotenie rizík pre životné prostredie Zváženie environmentálneho vplyvu kŕmnych doplnkových látok je dôležité, keďže podávanie kŕmnych doplnkových látok je zvyčajne dlhodobé (dokonca počas celého života), môže pokrývať veľké skupiny zvierat a mnoho doplnkových látok je slabo absorbovaných, a preto v značnom množstve vylúčených v nedotknutom stave. V mnohých prípadoch však potreba environmentálneho vyhodnotenia môže byť ohraničená. Nie je vhodné, aby sa ohľadom tohto v týchto všeobecných smerniciach stanovili prísne pravidlá. Pri určovaní environmentálneho vplyvu doplnkovej látky v krmivách treba postupovať krokovým prístupom (pozri strom rozhodovania), kde v prvom štádiu môžu byť identifikované doplnkové látky, ktoré nevyžadujú žiadne ďalšie testovanie. V prípade ostatných doplnkových látok je potrebné druhé štádium výskumov (štádium IIA) na zabezpečenie dodatočných informácií, na ktorých základe možno zvážiť, či sú potrebné ďalšie výskumy (štádium IIB). Výskumy, kde je to vhodné, sa vykonajú podľa smernice Rady 67/548/EHS. 4.5.1 Vyhodnotenie v štádiu I Účelom vyhodnotenia v štádiu I je určenie, či je, alebo nie je pravdepodobný výskyt závažných environmentálnych účinkov doplnkovej látky alebo jej metabolitov, ktoré sa zakladá najmä na údajoch už získaných na iné účely. Oslobodenie od vyhodnotenia v štádiu II môže nastať na základe jedného z dvoch kritérií: a) Chemická povaha a biologický účinok doplnkovej látky a jej použitie naznačujú, že vplyv je zanedbateľný: t. j., ak doplnková látka a/alebo jej hlavný/-é (viac ako 20 %celkových rezíduí vo výlučkoch) metabolit/-y sú: - fyziologické/prírodné látky (napr. vitamín alebo minerálna látka), ktoré nezmenia svoju koncentráciu v životnom prostredí, ak nie je jasný dôvod na obavy (napr. meď), - doplnková látka je určená pre spoločenské zvieratá (okrem koňov). b) Najhorší prípad odhadovanej environmentálnej koncentrácie (PEC) je príliš nízky na vzbudenie obáv. Najhorší prípad PEC v pôde nastane pravdepodobne dôsledkom hnojenia pôdy, hnojom vyprodukovaným počas obdobia najvyššej exkrécie hlavných zložiek rezíduí (doplnkovej látky a/alebo jej hlavných metabolitov). PEC sa vyhodnotí pre každú hlavnú zložku rezídua v hnoji a v každej oblasti, ktorej sa to týka. Ak ide o oblasť suchozemskú, kde PEC neprevýši 100 μg/kg celkového obsahu hlavných rezíduálnych zložiek v hnoji, alebo ak sa hlavné rezíduálne zložky v hnoji rozkladajú ľahko (čas rozkladu DT 50 < 30 dní) (v prípade, že sú tieto údaje dostupné) na prírodné zložky alebo na koncentrácie nižšie ako 100 μg/kg, alebo ak hodnota PEC v pôde (5 cm hlbokej) je nižšia ako μg/kg, potom sa žiadne ďalšie vyhodnotenie nevyžaduje. Najhorší prípad PEC pre vodu môže nastať buď z priameho prenosu rozsypaného krmiva, alebo výlučkov obsahujúcich doplnkovú látku a jej metabolity do vodných telies alebo z presakovania materiálu z výlučkov alebo z pôdy do podzemných vôd. Ak sa PEC pre znečistenie vodných telies alebo podzemných vôd spoľahlivo odhadne na menej ako 0,1 μg na liter, potom vyhodnotenie v štádiu IIA environmentálneho vplyvu doplnkovej látky, týkajúce sa prostredia vody nie je potrebné. Ak žiadateľ nemôže preukázať, že navrhnutá doplnková látka spadá do jednej z týchto kategórii výnimiek, alebo ak sa doplnková látka vypúšťa priamo do životného prostredia (napr. akvakultúry), zvyčajne sa vyžaduje vyhodnotenie v štádiu II. VYHODNOTENIE RIZÍK HROZIACICH Z KŔMNYCH DOPLNKOVÝCH LÁTOK Strom rozhodovania v štádiu I +++++ TIFF +++++ 4.5.2 Vyhodnotenie v štádiu II Vyhodnotenie v štádiu II sa vykoná v dvoch častiach: štádium IIA a štádium IIB. Vyhodnotí sa bioakumulačný potenciál doplnkovej látky a/alebo jej hlavných metabolitov a jej vplyv na odhadovanú mieru bezpečnosti. Bioakumulácia sa nepovažuje za potenciálne závažnú, ak napr. Kow (koeficient rozpadu) je < 3. Vhodné výskumy v štádiu IIB sú všeobecne potrebné, ak sa takéto bezpečnostné hranice nedajú určiť. 4.5.2.1 Štádium IIA Účelom vyhodnotenia v štádiu IIA je identifikácia rizika hroziaceho životnému prostrediu prostredníctvom: - spresnením výpočtu/-ov PEC, - určením vzťahu medzi vystavením, hladinami doplnkovej látky a/alebo hlavných metabolitov a krátkodobých nepriaznivých účinkov u príslušných zástupcov živočíšnych a rastlinných druhov v jednotlivých oblastiach životného prostredia, - s použitím týchto zistení, určenie odhadovaných hodnôt koncentrácií bez účinku (PNEC). Pri určovaní tohto rizika sa odporúča nasledujúci postup: a) Ak sa PEC nedokončí v štádiu I, vypočíta sa presnejšie PEC pre každú oblasť životného prostredia. Pri získavaní PEC by sa mali zobrať do úvahy nasledujúce body: - koncentrácia doplnkovej látky a/alebo jej hlavných metabolitov v hnoji po podávaní doplnkovej látky zvieratám v navrhnutej dávke. Tento výpočet musí vziať do úvahy objem výlučkov a mieru dávkovania, - potenciálne zriedenie vylúčeného materiálu súvisiaceho s doplnkovou látkou, vzhľadom na bežnú prax spracovania hnoja a jeho uskladnenia pred jeho rozložením na pôdu, - adsorpcia/desorpcia doplnkovej látky a jej metabolitov do pôdy, pretrvávanie rezíduí v pôde (DT50 a DT90); usadenie v prípade akvakultúry, - ostatné faktory, ako napr. fotolýza, hydrolýza, vyparovanie, rozklad v pôde alebo vo vodných sedimentačných systémoch, zriedenie pomocou orby atď. Na účely vyhodnotenia rizík na úrovni IIA sa prijmú najvyššie hodnoty pre PEC dosiahnuté týmito výpočtami pre každú oblasť životného prostredia, ktorej sa to týka. Ak sa pri ustálenom stave očakáva vysoké pretrvávanie v pôde (DT90 > 1 rok) pri koncentráciách presahujúcich 10 g/kg pôdy, bude potrebné vyhodnotenie na IIB úrovni. b) Ako nasledovné sa určia hladiny spôsobujúce vážne krátkodobé nepriaznivé účinky na rôznych úrovniach výživy v oblastiach životného prostredia, ktorej sa to týka (pôda,voda). Tieto skúšky postupujú podľa OECD [17] smerníc alebo podobne osvedčených smerníc. Vhodné skúšky suchozemského životného prostredia zahŕňajú: toxicita vo vzťahu k dážďovkám (50 % letálnej koncentrácie, hodnoty LC50), fytotoxicita (50 % účinnej koncentrácie, hodnoty EC50) v rastlinách rastúcich na zemi, účinky na pôdne mikroorganizmy (napr. EC50 pre účinky na metanogenézu a spútavanie dusíka). Pre vodné životné prostredie: ryby: 96 hodinový výskum LC50; Daphnia magna: 48 hodinový výskum EC50; riasy: výskum LC50 a výskum toxicity na organizmoch usadenín. c) Vykoná sa výpočet hodnoty PNEC pre každú oblasť životného prostredia, ktorej sa to týka. Táto sa zvyčajne odvodí tak, že sa vezme najnižšia zistená hodnota (t. j.:výsledok pri najcitlivejšom druhu) pre nepriaznivý účinok v skúškach ekotoxicity a vydelí sa bezpečnostným faktorom aspoň 100 v závislosti od ukazovateľa a od počtu použitých testovaných druhov. d) Vypočítané hodnoty PEC a PNEC sa porovnajú. Prípustný pomer hodnôt PEC a PNEC závisí od povahy použitých výsledkov testov pri určovaní PNEC. Obyčajne je to medzi 1 a 0,1. Ak sa zistia výrazne užšie pomery ako tieto, pravdepodobne nebude treba vykonať ďalšie ekotoxikologické skúšky, okrem prípadov, v ktorých sa očakáva bioakumulácia. Naopak, širšie pomery vyžadujú niektoré skúšky zo štádia IIB. 4.5.2.2 Štádium IIB (podrobnejšie toxikologické výskumy) Tie doplnkové látky, pri ktorých po vyhodnotení v štádiu IIA pretrvávajú pochybnosti vzhľadom na ich vplyv na životné prostredie, si vyžadujú podrobnejšie výskumy účinkov na biologické druhy v oblasti/-iach životného prostredia, v ktorej/-ých výskumy štádia IIA naznačili možné obavy. V tomto prípade sú potrebné ďalšie skúšky na určenie chronických a špecifickejších účinkov na vhodné druhy zvierat, rastlín a mikroorganizmov. Táto situácia môže nastať, keď sa vo vyhodnotení v štádiu IIA nadhodnotia hodnoty PEC. Pri dokazovaní tohto faktu pravdepodobne bude treba vykonať merania environmentálnych koncentrácií a pretrvávania doplnkovej látky a/alebo jej hlavných metabolitov pri použití v prevádzkových podmienkach. Vhodné dodatočné skúšky ekotoxicity opisuje niekoľko publikácií, ako napr. OECD smernice. Možno bude treba zvážiť tri kategórie environmentálnych druhov: zvieratá, rastliny a mikroorganizmy. Treba zabezpečiť starostlivú voľbu týchto skúšok, aby boli vhodné k situácií, v ktorej sa doplnková látka a/alebo jej metabolity môže vypustiť a rozšíriť do životného prostredia. Vyhodnotenie vplyvu na suchozemskú oblasť zahrnie: - subletálny výskum účinkov na dážďovky, ďalšie výskumy vplyvu na pôdnu mikroflóru, skúšky fytotoxicity na škále ekonomicky významných rastlinných druhoch, výskumy lúčnych bezstavovcov vrátane hmyzu a voľne žijúcich vtákov, - NB: osobitné vyhodnotenie toxicity na cicavcoch pravdepodobne nebude potrebné, keďže tento aspekt s pravdepodobnosťou pokryjú skúšky toxicity na cicavcoch vykonaných na určenie ADI. Vyhodnotenie vplyvu na vodnú oblasť životného prostredia pravdepodobne: - zahrnie skúšky chronickej toxicity na najcitlivejších vodných organizmoch identifikovaných vo vyhodnotení v štádiu IIA, napr.: skúška ranného štádia života rýb, reprodukčné skúšky na dafniách, 72 hodinové skúšky na riasach a výskumy biologickej akumulácie, - zahrnie a musí zabezpečiť v prípadoch, kde nemožno stanoviť vhodnú mieru bezpečnosti medzi hodnotami PEC a PNEC, identifikáciu účinných zmierňujúcich opatrení na obmedzenie vplyvu na životné prostredie. 5. Oddiel V: Forma monografie 5.1 Identita doplnkovej látky 5.1.1 Navrhnutý/-é názov (názvy) 5.1.2 Typ doplnkovej látky podľa jej hlavnej funkcie. Všetky ostatné použitia účinnej látky treba upresniť. 5.1.3 Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie (účinná látka, ostatné zložky, nečistoty, variabilita šarže). Ak je účinná látka zmesou účinných zložiek, kde každá z nich je zreteľne definovateľná, opíšu sa hlavné zložky jednotlivo a ich pomer v danej zmesi. 5.1.4 Fyzikálny stav, rozloženie veľkosti častíc, tvar častíc, hustota, objemová hmotnosť; pri kvapalinách: viskozita, povrchové napätie. 5.1.5 Výrobný proces vrátane každého špecifického výrobného postupu. 5.2 Požiadavky týkajúce sa účinnej látky 5.2.1 Všeobecný názov, chemický názov podľa Iupac nomenklatúry, ostatné všeobecné medzinárodné názvy a skratky. Číslo CAS (Chemical Abstract Service). 5.2.2 Štrukturálny vzorec, molekulárny vzorec a molekulárna hmotnosť. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie hlavných zložiek, mikrobiálny pôvod (názov a miesto zbierky kultúry, kde je kmeň uložený), ak je účinná látka fermentačným produktom. 5.2.3 Čistota Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie účinných látok a vyskytujúcich sa sprievodných nečistôt a toxických látok, potvrdenie neprítomnosti produkčných organizmov. 5.2.4 Dôležité vlastnosti Fyzikálne vlastnosti chemicky definovaných látok: disociačná konštanta, pKa, elektrostatické vlastnosti, bod topenia, bod varu, hustota, tlak pary, rozpustnosť vo vode a v organických rozpúšťadlách, Kow a Koc, hmotnostné a absorpčné spektrum, NMR údaje, možné izoméry a všetky ostatné vhodné fyzikálne vlastnosti. 5.3 Fyzikálno-chemické, technologické a biologické vlastnosti doplnkovej látky 5.3.1 Stabilita doplnkovej látky pri vystavení podmienkam životného prostredia, ako sú svetlo, teplota, pH, vlhkosť a kyslík. Návrh doby použiteľnosti. 5.3.2 Stabilita počas prípravy premixov a krmív, najmä stabilita pri očakávaných podmienkach spracovania (teplo, vlhkosť, tlak/rezanie a čas). Možná degradácia alebo rozklad produktov. 5.3.3 Stabilita počas skladovania premixov a spracovaných krmív v definovaných podmienkach. Návrh doby použiteľnosti. 5.3.4 Ostatné vhodné fyzikálno-chemické, technologické alebo biologické vlastnosti, ako napr. rozptýlenie za priaznivých podmienok s cieľom získania a udržania homogénnych zmesí v premixoch a krmivách, anti-prachové a elektrostatické vlastnosti, rozptýlenie v tekutinách. 5.4 Kontrolné metódy 5.4.1 Opis metód použitých pri určení kritérií uvedených pod položkami 2.1.3., 2.1.4., 2.2.3., 2.2.4., 2.3.1., 2.3.2., 2.3.3. a 2.3.4. 5.4.2 Opis kvalitatívnych a kvantitatívnych analytických metód na určenie markéra rezídua účinnej látky v cieľových tkanivách a v živočíšnych produktoch. 5.4.3 Ak boli uvedené metódy uverejnené, postačia odkazy na literatúru a poskytnutie kópie zodpovedajúceho vydania. 5.4.4 Informácia o optimálnych podmienkach skladovania referenčných štandardov. 5.5 Biologické vlastnosti doplnkovej látky 5.5.1 Podrobnosti o profylaktických účinkoch pre kokcidiostatiká a ostatné liečivé látky (napr. chorobnosť, úmrtnosť, počet oocytov a počet lézií). 5.5.2 Pre zootechnické doplnkové látky iné, ako tie vymenované v 5.5.1., sa zabezpečia podrobnosti o účinkoch na príjem krmiva, telesnú hmotnosť, využiteľnosť krmiva, kvalita produktu a výťažnosť a každý iný parameter úžitkovosti v prospech zvieraťa, životného prostredia, výrobcu alebo spotrebiteľa. 5.5.3 Pri technických doplnkových látkach, dôležité technologické účinky. 5.5.4 Všetky nepriaznivé účinky, kontraindikácie alebo varovania (cieľové zviera, spotrebiteľ,životné prostredie) vrátane biologických interakcií, s podrobnosťami o ich zdôvodnení.Všetky ADI alebo MRLs stanovené pre ostatné použitia účinnej látky sa musia uviesť. 5.6 Podrobnosti o kvantitatívnych a kvalitatívnych rezíduách v cieľových tkanivách, ak sa tu nejaké vyskytnú, zistené v živočíšnych produktoch po plánovanom použití doplnkovej látky 5.7 Ak je to vhodné, poskytnú sa ADI, ustanovená hodnota MRLs a ochranná doba 5.8 Ostatné charakteristiky vhodné na identifikáciu doplnkovej látky 5.9 Podmienky použitia 5.10 Dátum 6. Oddiel VI: Forma identifikačnej správy 1. Identita doplnkovej látky 1.1 Druh doplnkovej látky 1.2 Fyzikálny stav 1.3 Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie 1.4 Metóda analýzy doplnkovej látky a rezíduí 1.5 Registračné číslo spoločenstva (ES číslo) 1.6 Balenie 2. Požiadavky týkajúce sa účinnej látky 2.1 Všeobecný názov, chemický názov, CAS číslo - Všeobecný názov - Chemický názov (IUPAC) - CAS číslo 2.2 Empirický vzorec 3. Fyzikálno-chemické, technologické a biologické vlastnosti doplnkovej látky 3.1 Stabilita doplnkovej látky 3.2 Stabilita počas prípravy premixov a krmív 3.3 Stabilita počas skladovania premixov a krmív 3.4 Iné vlastnosti 4. Podmienky použitia 4.1 Druh alebo kategória zvierat, najvyšší prípustný vek, ak je upresnený 4.2 Najnižší a najvyšší obsah v krmive 4.3 Kontraindikácie, interakcie 4.4 Varovania 5. Osoba zodpovedná za uvedenie do obehu 5.1 Meno 5.2 Adresa 5.3 Registračné číslo 6. Výrobca 6.1 Meno 6.2 Adresa 6.3 Číslo schválenia alebo registrácie, pridelené podniku alebo sprostredkovateľovi. 7. Dátum 7. Oddiel VII: Obnovenie povolenia doplnkových látok, ktorej povolenie sa viaže k osobe zodpovednej za ich uvedenie do obehu 1. Všeobecne Aktualizovaná dokumentácia a monografia sa pripravia podľa najnovších smerníc a zoznamu všetkých variácií každého typu od udelenia povolenia na uvedenie do obehu alebo od posledného obnovenia tohto povolenia. Musí sa potvrdiť adaptácia monografie a bezpečnostných súborov na zahrnutie všetkých nových významných informácií o doplnkovej látke alebo tých, ktoré sa vyžadujú teraz v dôsledku zmeny týchto smerníc. Musia sa tiež zabezpečiť informácie o stave schvaľovania a o objeme predaja v celosvetovom merítku. 2. Identita účinnej látky a doplnkovej látky Predloží sa dôkaz, ktorý preukáže, že zloženie, čistota alebo účinnosť doplnkovej látky sa nezmenilo alebo neupravilo vzhľadom na doplnkovú látku, ktorej sa pôvodné povolenie udelilo. Opíše sa každá zmena vo výrobnom procese. 3. Účinnosť Predloží sa dôkaz, ktorý preukáže, že doplnková látka v čase žiadosti o obnovenie povolenia a za podmienok živočíšnej výroby bežnej v Európskej únii si uvedenú účinnosť zachovala. Tento dôkaz zahrnie odpočet všeobecných skúseností z používania doplnkovej látky a monitoring úžitkovosti. 4. Mikrobiológia Osobitná pozornosť sa musí venovať možnému vývoju antimikrobiálnej rezistencie počas dlhodobého užívania v praktických podmienkach. Preto sa skúšky musia vykonať v prevádzkových podmienkach na farmách, kde sa doplnková látka bežne používala čo najdlhšiu dobu. Vybrané bežné črevné baktérie sa použijú ako pokusné organizmy a tento výber zahrnie príslušné endogenické a exogenické, grampozitívne ako i gramnegatívne organizmy. Ak skúšky vykážu zmenu v rezistencii vzorky v porovnaní s pôvodným stavom, rezistentná baktéria sa vyšetrí na krížovú rezistenciu voči významným antibiotikám používaným na liečenie infekčných ochorení človeka a zvierat. Najdôležitejšími sú antibiotiká patriace do tej istej skupiny ako doplnková látka, ale do testu sa zaradia tiež ostatné skupiny antibiotík. Výsledky vhodných monitorovacích programov sa uvedú. 5. Bezpečnosť Predloží sa dôkaz o tom, že na základe súčasných poznatkov je doplnková látka za schválených podmienok stále bezpečná pre cieľový druh, spotrebiteľov, pracovníkov a životné prostredie. Aktualizácia dokumentácie ohľadne bezpečnosti za obdobie od udelenia povolenia na uvedenie doplnkovej látky do obehu alebo od jeho posledného obnovenia sa predloží s nasledovnými informáciami: - správy o nepriaznivých účinkoch vrátane náhodných udalostí (predtým neznámych účinkoch, závažných účinkoch akéhokoľvek typu, zvýšený výskyt známych účinkov) u cieľových zvierat, pracovníkov a v životnom prostredí. Správa o nepriaznivom účinku by mala zahŕňať povahu účinku, počet ovplyvnených jednotlivcov/organizmov, záver, podmienky použitia,vyhodnotenie príčin, - správy o predtým neznámych interakciách a krížových kontamináciách, - údaje z pozorovania rezíduí, kde je to vhodné, - ostatné informácie týkajúce sa bezpečnosti doplnkovej látky. Ak sa nezabezpečia žiadne ďalšie informácie o ani jednom z týchto faktorov, zreteľne sa identifikujú príčiny tejto situácie. 8. Oddiel VIII: Nový žiadateľ opierajúci sa o prvé povolenie doplnkovej látky, ktorého povolenie sa viaže na osobu zodpovednú za uvedenie tejto látky do obehu Keďže sa možno opierať o vyhodnotenie údajov dodaných k prvému povoleniu, dokumentácia pripravená vo vzťahu k žiadosti v zmysle článku 9c (3) musí vytvárať súlad len s nasledovnými požiadavkami. Doplnkovú látku možno na tento účel považovať za identickú, ak kvalitatívne a kvantitatívne zloženie a čistota účinných a neúčinných zložiek sú v podstate obdobné, príprava je rovnaká a podmienky použitia sa tiež zhodujú. Pri takýchto produktoch zvyčajne netreba opakovať farmakologické a toxikologické výskumy, ani výskum účinnosti a môže sa predložiť skrátená žiadosť. Táto musí obsahovať odborný posudok. - Musí sa predložiť úplná dokumentácia podľa oddielu II a monografia. - Musia sa zabezpečiť údaje naznačujúce, že špecifikácia rozsahu fyzikálnych,chemických charakteristík doplnkovej látky sú v podstate rovnaké s hodnotami produktu už povoleného. - Musí sa potvrdiť, že nové vedecké poznatky o doplnkovej látke z dostupnej literatúry nezmenili pôvodné vyhodnotenie účinnosti pôvodnej doplnkovej látky od udelenia povolenia na jej uvedenie do obehu. - Osobitná pozornosť sa musí venovať možnému vývoju antimikrobiálnej rezistencie počas dlhodobého užívania účinnej látky v praktických podmienkach. Preto sa skúšky musia vykonať v prevádzkových podmienkach na farmách, kde sa účinná látka bežne používala čo najdlhšiu dobu. Vybrané bežné črevné baktérie sa použijú ako pokusné organizmy a tento výber zahrnie dôležité endogénne a exogénne, grampozitívne, ako i gramnegatívne organizmy. - Ak skúšky vykážu zmenu v rezistencii vzorky v porovnaní s pôvodným stavom,rezistentná baktéria sa vyšetrí na krížovú rezistenciu voči dôležitým antibiotikám používaným na liečbu infekčných ochorení človeka a zvierat. Najdôležitejšími sú antibiotiká patriace do tej istej skupiny ako doplnková látka, ale do testu sa zaradia tiežostatné skupiny antibiotík. - Predloží sa dôkaz o tom, že na základe súčasných vedeckých poznatkov z dostupnej literatúry je doplnková látka za schválených podmienok stále bezpečná pre cieľový druh, spotrebiteľov, pracovníkov a životné prostredie. - Súlad ochrannej doby s MRL sa musí ustanoviť. ČASŤ II MIKROORGANIZMY A ENZÝMY [18] [1] Ú. v. ES L 106, 17.4.2001, s. 1. [2] Ú. v. ES L 15, 17.1.1987, s. 29. [3] Ú. v. ES L 196, 16.8.1967, s. 1. [4] Ú. v. ES L 136, 8.6.2000, s. 90. [5] Ú. v. ES L 76, 22.3.1991, s. 35. [6] Ú. v. ES L 187, 16.7.1988, s. 14. [7] Overenie metódy – A Laboratory Guide (Laboratórna príručka), Eurachem Secretariat, Laboratory of the Government Chemist, Teddington, Spojené kráľovstvo, 1996. [8] Markérové rezíduum je rezíduum, ktorého koncentrácia je v známom vzťahu s mierou, pri ktorej koncentrácia celkového rezídua v cieľovom tkanive klesne na MRL. [9] Viazané rezíduá predstavujú tkanivové rezíduálne frakcie, ktoré sú nevylúčiteľné použitím fyzikálno – chemických alebo biologických prostriedkov. Pochádzajú z kovalentných väzieb metabolitov zlúčeniny s celulárnymi makromolekulami. [10] Cieľové tkanivo je jedlé tkanivo vybrané na pozorovanie celkového rezídua v cieľovom zvierati. [11] Na určenie ochrannej doby sú navrhnuté tieto minimálne počty zdravých zvierat vzorkovaných pri každom zabití alebo v každom časovom bode počas výskumu: - dojnice v laktácii, osem, vrátane zvierat na druhej a na ďalších laktáciách (štyri kusy vysoko produkčných dojníc v rannom štádiu laktácie a štyri kusy nízko produkčných dojníc na konci laktácie), - ostatné veľké zvieratá, štyri pri každom vzorkovaní, - hydina, šesť pri každom vzorkovaní, - hydina v znáške, desať vajec v každom časovom bode, - ryby, desať pri každom vzorkovaní. [12] Svalovina a koža v prirodzenom pomere. [13] Ak ide o ošípané, 50 g tuku a kože v prirodzenom pomere. [14] Tuk a koža v prirodzenom pomere. [15] Navrhnutý výpočet: (500 g mäsa (ktoré obsahuje 300 g svaloviny, 100 g pečene, 50 g obličky, 50 g tuku) alebo 500 g hydiny (ktoré obsahuje 300 g svaloviny, 100 g pečene, 10 g obličky, 90 g tuku) alebo 300 g ryby) + 1500 g mlieka + 100 g vajca. [16] V súlade so smernicou Rady 89/107/EHS z 21. decembra 1988 o aproximácií zákonov členský štátov, ktoré sa týkajú potravinových doplnkových látok na ich použitie ako potravín určených pre ľudskú spotrebu (Ú. v. ES L 40, 11.2.1989, s. 27). [17] OECD smernice testovania chemikálií. [18] Pozri smernicu Komisie 94/40/ES (Ú. v. ES L 208, 11.8.1994, s. 15), zmenenú a doplnenú smernicou 95/11/ES. --------------------------------------------------