02013R0283 — SK — 21.11.2022 — 002.002

Tento text slúži výlučne ako dokumentačný nástroj a nemá žiadny právny účinok. Inštitúcie Únie nenesú nijakú zodpovednosť za jeho obsah. Autentické verzie príslušných aktov vrátane ich preambúl sú tie, ktoré boli uverejnené v Úradnom vestníku Európskej únie a ktoré sú dostupné na portáli EUR-Lex. Tieto úradné znenia sú priamo dostupné prostredníctvom odkazov v tomto dokumente

►B NARIADENIE KOMISIE (EÚ) č. 283/2013 z 1. marca 2013, ktorým sa v súlade s nariadením Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1107/2009 o uvádzaní prípravkov na ochranu rastlín na trh stanovujú požiadavky na údaje o účinných látkach (Text s významom pre EHP) (Ú. v. ES L 093 3.4.2013, s. 1)

Zmenené a doplnené:





Opravené a doplnené:









▼B

NARIADENIE KOMISIE (EÚ) č. 283/2013

z 1. marca 2013,

ktorým sa v súlade s nariadením Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1107/2009 o uvádzaní prípravkov na ochranu rastlín na trh stanovujú požiadavky na údaje o účinných látkach

(Text s významom pre EHP)







Článok 1

Požiadavky na údaje o účinných látkach

Požiadavky na údaje o účinnej látke uvedené v článku 8 ods. 1 písm. b) nariadenia (ES) č. 1107/2009 sa stanovujú v prílohe k tomuto nariadeniu.

Článok 2

Zrušenie

Nariadenie (EÚ) č. 544/2011 sa zrušuje.

Odkazy na zrušené nariadenie sa považujú za odkazy na toto nariadenie.

Článok 3

Prechodné opatrenia, pokiaľ ide o postupy týkajúce sa účinných látok

Vo vzťahu k účinným látkam sa naďalej uplatňuje nariadenie (EÚ) č. 544/2011, a to pokiaľ ide o:

a) postupy týkajúce sa schvaľovania účinnej látky alebo zmeny a doplnenia schválenia takejto látky podľa článku 13 nariadenia (ES) č. 1107/2009, v prípade ktorej bola dokumentácia uvedená v článku 8 ods. 1 a 2 uvedeného nariadenia predložená k 31. decembru 2013;

b) postupy týkajúce sa obnovenia schválenia účinnej látky podľa článku 20 nariadenia (ES) č. 1107/2009, v prípade ktorej bola doplňujúca dokumentácia uvedená v článku 9 nariadenia Komisie (EÚ) č. 1141/2010 ( 1 ) predložená k 31. decembru 2013.

Článok 4

Prechodné opatrenia, pokiaľ ide o postupy týkajúce sa prípravkov na ochranu rastlín

▼M1

1. V prípade žiadostí o autorizáciu podľa článku 28 nariadenia (ES) č. 1107/2009, ktoré sa týkajú prípravkov na ochranu rastlín s obsahom jednej alebo viacerých účinných látok, pre ktoré bola predložená dokumentácia v súlade s článkom 3 alebo ktorých schválenie nebolo obnovené v súlade s článkom 14 nariadenia (ES) č. 1107/2009 a v súlade s vykonávacím nariadením Komisie (EÚ) č. 844/2012 ( 2 ), sa nariadenie (EÚ) č. 544/2011 naďalej uplatňuje na predloženie údajov týkajúcich sa tejto účinnej látky (týchto účinných látok).

▼B

2. Odchylne od odseku 1 sa žiadatelia môžu od 1. januára 2014 rozhodnúť uplatňovať požiadavky na údaje stanovené v prílohe k tomuto nariadeniu. Toto rozhodnutie sa predkladá v písomnej forme pri podávaní žiadosti a nie je možné ho následne zmeniť.

Článok 5

Nadobudnutie účinnosti a dátum uplatňovania

1. Toto nariadenie nadobúda účinnosť dvadsiatym dňom po jeho uverejnení v Úradnom vestníku Európskej únie .

2. Na postupy týkajúce sa obnovenia schválenia účinných látok, platnosť schválenia ktorých sa skončí 1. januára 2016 alebo neskôr, sa toto nariadenie uplatňuje odo dňa nadobudnutia účinnosti.

Pokiaľ ide o všetky ostatné postupy, uplatňuje sa od 1. januára 2014.

Toto nariadenie je záväzné v celom rozsahu a priamo uplatniteľné vo všetkých členských štátoch.









PRÍLOHA

▼M2

ÚVOD

Informácie, ktoré treba predložiť, ich tvorba a prezentácia

Predkladá sa dokumentácia v súlade s časťou A, ak je účinná látka:

a) chemickou látkou (vrátane semiochemikálií, ako aj extraktov z biologického materiálu) alebo

b) metabolitom vyprodukovaným mikroorganizmom, ak: — je metabolit očistený od mikroorganizmu alebo — metabolit nie je očistený od produkujúceho mikroorganizmu, ktorý už nie je schopný replikácie ani prenosu genetického materiálu.

Predkladá sa dokumentácia v súlade s časťou B, ak je účinná látka:

a) mikroorganizmom, a to buď jediným kmeňom, alebo kvalitatívne vymedzenou kombináciou prirodzene sa vyskytujúcich alebo umelo vyprodukovaných kmeňov alebo

b) mikroorganizmom, a to buď jediným kmeňom, alebo kvalitatívne vymedzenou kombináciou prirodzene sa vyskytujúcich alebo umelo vyprodukovaných kmeňov a jedným alebo viacerými metabolitmi produkovanými mikroorganizmom, o ktorom(-ých) sa tvrdí, že prispieva(-jú) k rastlinolekárskemu účinku [teda vtedy, keď by aplikácia metabolitu(-ov) očisteného(-ých) od mikroorganizmu neviedla k tvrdenému rastlinolekárskemu účinku].

1. Na účely tejto prílohy sa uplatňuje toto vymedzenie pojmov:

1. „účinnosť“ je miera celkového účinku prípravku na ochranu rastlín po jeho aplikácii v poľnohospodárskej výrobe, kde sa používa (t. j. zahŕňa pozitívne účinky ošetrenia, pokiaľ ide o realizáciu požadovanej rastlinolekárskej aktivity, ako aj negatívne účinky, ako sú vznik rezistencie, fytotoxicita alebo zníženie kvalitatívneho či kvantitatívneho výnosu);

2. „relevantná nečistota“ je chemická nečistota, ktorá vzbudzuje obavy, pokiaľ ide o ľudské zdravie, zdravie zvierat alebo životné prostredie;

3. „priama účinnosť“ je schopnosť prípravku na ochranu rastlín mať pozitívny účinok, pokiaľ ide o požadovanú rastlinolekársku aktivitu;

4. „toxicita“ je stupeň poranenia alebo poškodenia organizmu spôsobeného toxínom alebo toxickou látkou;

5. „toxín“ je látka, ktorá sa produkuje v živých bunkách alebo organizmoch a ktorá je schopná poraniť alebo poškodiť živý organizmus.

Predložené informácie musia spĺňať požiadavky stanovené v bodoch 1.1 až 1.14.

1.1. Informácie musia postačovať na vyhodnotenie predvídateľných rizík, bezprostredných alebo neskorších, ktoré účinná látka môže predstavovať pre ľudí vrátane zraniteľných skupín, pre zvieratá a životné prostredie, a musia zahŕňať prinajmenšom informácie a výsledky štúdií uvedených v tejto prílohe.

1.2. Musia sa zahrnúť všetky informácie vrátane údajov o všetkých známych, potenciálne škodlivých účinkoch účinnej látky, jej metabolitov a nečistôt na ľudské zdravie a zdravie zvierat alebo akýchkoľvek vedomostí o ich možnej prítomnosti v podzemnej vode.

1.3. Musia sa zahrnúť informácie o všetkých známych, potenciálne neprijateľných účinkoch účinnej látky, jej metabolitov a nečistôt na životné prostredie, rastliny a rastlinné produkty.

1.4. Tieto informácie musia zahŕňať všetky relevantné údaje z verejne dostupnej, odborne recenzovanej vedeckej literatúry o účinnej látke, relevantných metabolitoch a prípadne produktoch rozkladu alebo reakcie, ako aj o prípravkoch na ochranu rastlín, ktoré obsahujú danú účinnú látku, a musia sa týkať vedľajších účinkov na ľudské zdravie, zdravie zvierat, životné prostredie a necieľové druhy. Musí sa predložiť zhrnutie týchto údajov.

1.5. Informácie musia zahŕňať úplnú a nezaujatú správu o vykonaných štúdiách, ako aj ich úplný opis. Takéto informácie sa nevyžadujú, ak sa poskytne odôvodnenie, z ktorého vyplýva, že:

a) nie sú potrebné vzhľadom na povahu prípravku na ochranu rastlín alebo jeho navrhované použitia, resp. nie sú potrebné z vedeckého hľadiska alebo

b) ich poskytnutie nie je možné z technických dôvodov.

1.6. Nahlási sa súčasné použitie účinnej látky ako biocídneho výrobku alebo vo veterinárnej medicíne. Ak je žiadateľ v prípade žiadosti o schválenie účinnej látky v prípravku na ochranu rastlín identický so žiadateľom zodpovedným za oznámenie účinnej látky ako biocídneho výrobku alebo veterinárneho lieku, musí sa predložiť zhrnutie všetkých relevantných údajov predložených na schválenie daného biocídneho výrobku alebo veterinárneho lieku. V relevantných prípadoch musí toto zhrnutie obsahovať toxikologické referenčné hodnoty a navrhované MRL a zároveň sa v ňom musí zohľadniť akákoľvek možná kumulatívna expozícia spôsobená rôznymi použitiami tej istej látky na základe vedeckých metód prijatých príslušnými orgánmi Únie, spolu s informáciami o rezíduách, toxikologickými údajmi a použitím prípravku na ochranu rastlín. Ak žiadateľ v prípade žiadosti o schválenie účinnej látky v prípravku na ochranu rastlín nie je identický so žiadateľom zodpovedným za oznámenie účinnej látky ako biocídneho výrobku alebo veterinárneho lieku, musí sa predložiť zhrnutie všetkých dostupných údajov.

1.7. V relevantných prípadoch sa informácie získavajú prostredníctvom testovacích metód, ktoré sú zahrnuté v zozname uvedenom v oddiele 6.

Ak neexistujú vhodné medzinárodne alebo vnútroštátne validované usmernenia k testom, použije sa testovací protokol prerokovaný s príslušnými orgánmi Únie a nimi prijatý. Akékoľvek odchýlky od usmernení k testovaniu sa opíšu a zdôvodnia.

1.8. Informácie musia zahŕňať úplný opis použitých testovacích metód.

1.9. Informácie musia v relevantnom prípade zahŕňať aj zoznam sledovaných parametrov pre danú účinnú látku.

1.10. V relevantných prípadoch sa informácie získavajú v súlade so smernicou Európskeho parlamentu a Rady 2010/63/EÚ ( 3 ).

1.11. Informácie týkajúce sa účinnej látky spolu s informáciami týkajúcimi sa jedného alebo viacerých prípravkov na ochranu rastlín s obsahom danej účinnej látky, a ak je to vhodné, s informáciami týkajúcimi sa safenerov a synergentov a ďalších zložiek prípravku na ochranu rastlín, musia byť dostatočné na to, aby umožnili:

a) posúdenie rizík pre ľudí, ktoré sú spojené s manipuláciou a používaním prípravkov na ochranu rastlín s obsahom účinnej látky;

b) v prípade chemických účinných látok: posúdenie rizík pre ľudské zdravie a zdravie zvierat vyplývajúcich z rezíduí účinnej látky a jej relevantných metabolitov, nečistôt a prípadne produktov rozkladu a reakcie zostávajúcich vo vode, vzduchu, v potravinách a krmive;

c) v prípade účinných látok, ktoré sú mikroorganizmami: posúdenie rizík pre ľudské zdravie a zdravie zvierat vyplývajúcich z rezíduí metabolitov vzbudzujúcich obavy, ktoré sú prítomné vo vode, vzduchu, v potravinách a krmive;

d) v prípade chemických účinných látok: prognózu distribúcie, osudu a správania účinnej látky a metabolitov, produktov rozkladu a reakcie v životnom prostredí, ak majú toxikologický alebo environmentálny význam, spolu s prognózou príslušného časového priebehu;

e) posúdenie vplyvu na necieľové druhy (flóru a faunu), pri ktorých existuje pravdepodobnosť expozície účinnej látke, jej relevantným metabolitom, a prípadne produktom rozkladu a reakcie, ak majú význam z hľadiska toxikológie, patogenity či životného prostredia vrátane vplyvu na správanie daných druhov. Vplyv môže byť výsledkom jednorazovej, predĺženej alebo opakovanej expozície a môže byť priamy alebo nepriamy, vratný alebo nevratný;

f) hodnotenie vplyvu na biodiverzitu a ekosystém;

g) identifikáciu necieľových druhov a populácie, pre ktoré vznikajú riziká vzhľadom na potenciálnu expozíciu;

h) hodnotenie krátkodobých a dlhodobých rizík pre necieľové druhy, populácie, spoločenstvá a procesy;

i) klasifikáciu účinnej chemickej látky z hľadiska nebezpečenstva v súlade s nariadením Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1272/2008 ( 4 );

j) špecifikáciu piktogramov, výstražných slov a príslušných výstražných a bezpečnostných upozornení, ktoré sa majú používať na účely označovania v záujme ochrany ľudského zdravia, necieľových druhov a životného prostredia;

k) stanovenie, ak je to relevantné, príslušnej hladiny prijateľného denného príjmu (acceptable daily intake, ďalej len „ADI“) pre ľudí;

l) stanovenie, ak je to relevantné, prijateľných úrovní expozície operátorov (acceptable operator exposure level, ďalej len „AOEL“);

m) stanovenie, ak je to relevantné, akútnej referenčnej dávky (acute reference dose, ďalej len ARfD) pre ľudí;

n) určenie príslušných opatrení prvej pomoci, ako aj vhodných diagnostických a terapeutických opatrení, ktoré treba dodržiavať v prípade otravy alebo infekcie u ľudí;

o) v prípade chemických účinných látok: stanovenie štruktúry a možnej metabolickej konverzie izomérov, ak je to relevantné;

p) stanovenie definícií rezíduí vhodných na posúdenie rizika, ak je to relevantné;

q) stanovenie definícií rezíduí vhodných na účely monitorovania a presadzovania, ak je to relevantné;

r) posúdenie rizika expozície spotrebiteľov vrátane prípadného posúdenia kumulatívneho rizika vyplývajúceho z expozície viac ako jednej účinnej látke;

s) odhad expozície operátorov, pracovníkov, obyvateľov a okolostojacich osôb vrátane prípadnej kumulatívnej expozície viac ako jednej účinnej látke;

t) stanovenie, v relevantných prípadoch, maximálnych hladín rezíduí a faktorov koncentrácie/riedenia v súlade s nariadením Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 396/2005 ( 5 );

u) vyhodnotenie povahy a rozsahu rizík pre ľudí, zvieratá (druhy, ktoré sú bežne kŕmené a chované ľuďmi, alebo zvieratá určené na produkciu potravín) a rizík pre ostatné necieľové druhy stavovcov;

v) určenie opatrení potrebných na zmiernenie identifikovaných rizík pre ľudské zdravie a zdravie zvierat, životné prostredie a/alebo necieľové druhy;

w) v prípade chemických účinných látok: rozhodnutie o tom, či sa účinná látka musí alebo nemusí považovať za perzistentnú organickú znečisťujúcu látku (persistent organic pollutant, ďalej len „POP“), za perzistentnú, bioakumulatívnu a toxickú (PBT) alebo za veľmi perzistentnú a veľmi bioakumulatívnu látku (vPvB) v súlade s kritériami stanovenými v prílohe II k nariadeniu (ES) č. 1107/2009;

x) rozhodnutie o schválení alebo neschválení účinnej látky;

y) v prípade chemických účinných látok: rozhodnutie o tom, či sa účinná látka musí alebo nemusí považovať za látku, ktorá sa má nahradiť, v súlade s kritériami stanovenými v prílohe II k nariadeniu (ES) č. 1107/2009;

z) rozhodnutie o tom, či sa účinná látka musí alebo nemusí považovať za účinnú látku s nízkym rizikom v súlade s kritériami stanovenými v prílohe II k nariadeniu (ES) č. 1107/2009;

aa) špecifikovanie podmienok alebo obmedzení, ktoré majú byť súčasťou každého schválenia.

1.12. Ak je to relevantné, návrh testov a analýza údajov sa musia vykonať s použitím vhodných štatistických metód. O podrobnostiach štatistickej analýzy sa musí informovať transparentne.

1.13. Výpočty expozície musia odkazovať na vedecké metódy akceptované Európskym úradom pre bezpečnosť potravín, ak sú k dispozícii. Ak sa použijú ďalšie metódy, ich použitie sa musí odôvodniť.

1.14. V prípade každého oddielu tejto prílohy sa predkladá zhrnutie všetkých údajov, informácií a vykonaného hodnotenia. Musí v ňom byť zahrnuté aj podrobné a kritické posúdenie podľa ustanovení článku 4 nariadenia (ES) č. 1107/2009.

2. Požiadavky stanovené v tejto prílohe predstavujú minimálny súbor údajov, ktoré sa majú predložiť. Členské štáty môžu na vnútroštátnej úrovni stanoviť dodatočné požiadavky na riešenie osobitných okolností, špecifických expozičných scenárov a osobitných spôsobov použitia, ktoré nie sú zohľadnené pri schvaľovaní. Žiadateľ venuje náležitú pozornosť environmentálnym, klimatickým a agronomickým podmienkam pri stanovovaní testov, ktoré podliehajú schváleniu členským štátom, v ktorom bola žiadosť predložená.

3. Správna laboratórna prax (good laboratory practice, ďalej len „GLP“)

3.1. V prípade, že sa testovanie vykonáva s cieľom získať údaje o vlastnostiach alebo bezpečnosti, pokiaľ ide o ľudské zdravie či zdravie zvierat alebo životné prostredie, musia sa testy a analýzy vykonávať v súlade so zásadami stanovenými v smernici Európskeho parlamentu a Rady 2004/10/ES ( 6 ).

3.2. Odchylne od bodu 3.1:

a) v prípade účinných látok, ktoré sú mikroorganizmami, môžu testy a analýzy na účely získania údajov o ich vlastnostiach a bezpečnosti, pokiaľ ide o iné aspekty ako ľudské zdravie, vykonávať oficiálne alebo úradne uznané skúšobné zariadenia alebo organizácie, ktoré spĺňajú prinajmenšom požiadavky stanovené v úvode prílohy k nariadeniu Komisie (EÚ) č. 284/2013 ( 7 ), konkrétne v bodoch 3.2 a 3.3.

b) v prípade testov a analýz na získanie údajov o minoritných plodinách vyžadovaných podľa časti A bodov 6.3 a 6.5.2: — Poľnú fázu mohli vykonať oficiálne alebo úradne uznané skúšobné zariadenia alebo organizácie, ktoré spĺňajú požiadavky stanovené v úvode prílohy k nariadeniu (EÚ) č. 284/2013, konkrétne v bodoch 3.2 a 3.3. — analytickú časť, ak sa neuskutočňuje v súlade so zásadami GLP, vykonávajú laboratóriá, ktoré sú akreditované v súvislosti s príslušnou metódou v súlade s európskou normou EN ISO/IEC 17025 „Všeobecné požiadavky na kompetentnosť skúšobných a kalibračných laboratórií“;

c) štúdie vykonané pred začiatkom uplatňovania tohto nariadenia môžu byť zahrnuté do posúdenia, aj keď nie sú úplne v súlade so zásadami GLP alebo aktuálnymi testovacími metódami, za predpokladu, že sú vykonávané podľa vedecky validovaných usmernení k testovaniu, a teda aj zásady vyhýbať sa opakovaniu testov na zvieratách, najmä na účely štúdií karcinogenity a reprodukčnej toxicity. Táto odchýlka od bodu 3.1 sa uplatňuje najmä na štúdie druhov patriacich k stavovcom.

4. Testovaný materiál

4.1. Musí sa poskytnúť podrobný opis (špecifikácia) použitého testovaného materiálu. Ak sa pri testoch používa účinná látka, materiál použitý na testy musí byť v súlade so špecifikáciou, ktorá sa použije pri výrobe prípravkov na ochranu rastlín, v prípade ktorých sa žiada o autorizáciu, okrem testov, pri ktorých sa použijú chemikálie označené rádioaktívnym izotopom alebo prečistená chemická účinná látka.

4.2. Ak sa štúdie realizujú s použitím účinnej látky vyprodukovanej v laboratóriu alebo v rámci pilotného systému pestovania rastlín, štúdie sa zopakujú s použitím technickej účinnej látky, pokiaľ žiadateľ nepreukáže, že testovaný materiál použitý na účely toxikologického, patologického, ekotoxikologického, environmentálneho a reziduálneho testovania a posúdenia je v podstate ten istý. V prípade neistoty sa predložia premosťovacie štúdie, ktoré budú slúžiť ako základ pre rozhodnutie o prípadnej potrebe štúdie zopakovať.

4.3. Ak sa štúdie vykonávajú s použitím účinnej látky rôznej čistoty alebo účinnej látky, ktorá obsahuje rôzne nečistoty alebo rôzny obsah nečistôt v porovnaní s technickou špecifikáciou, alebo ak je účinná látka zmesou zložiek, je potrebné, aby sa významnosť rozdielov odrazila buď v údajoch, alebo vo vedeckom zdôvodnení. V prípade pochybností sa predložia vhodné štúdie s použitím technickej účinnej látky na komerčnú výrobu, ktoré budú slúžiť ako základ pre rozhodnutie.

4.4. V prípade štúdií, v ktorých dávkovanie trvá istý čas (napríklad štúdií s opakovanými dávkami), sa používa tá istá šarža účinnej látky, ak to jej stabilita dovoľuje. Vždy, keď sa v rámci štúdie predpokladá použitie rôznych dávok, musí sa uviesť vzťah medzi dávkou a nežiaducim účinkom.

4.5. Ak sa pri testovaní chemických účinných látok použije prečistená chemická účinná látka (≥ 980 g/kg) uvedenej špecifikácie, čistota takéhoto testovaného materiálu musí byť čo najvyššia pri použití najlepšej dostupnej technológie a jej stupeň sa musí uviesť. V prípadoch, keď je stupeň dosiahnutej čistoty menší ako 980 g/kg, sa musí poskytnúť odôvodnenie. Takýmto odôvodnením sa musí preukázať, že boli vyčerpané všetky technicky vykonateľné a prijateľné možnosti na produkciu prečistenej chemickej účinnej látky.

4.6. Ak sa pri testovaní použije ako materiál chemická účinná látka označená rádioaktívnym izotopom, dané označenie sa umiestni na také miesta (podľa potreby na jedno alebo viac), ktoré uľahčia objasnenie metabolických a transformačných ciest, ako aj preskúmanie distribúcie účinnej látky a jej metabolitov, produktov rozkladu a reakcie.

5. Testy na stavovcoch

5.1. Testy na stavovcoch sa vykonávajú len v prípade, že nie sú k dispozícii žiadne iné validované metódy. Medzi alternatívne metódy patria metódy in vitro alebo metódy in silico. Okrem toho sa pri testovaní in vivo musia v záujme použitia čo najmenšieho počtu pokusných zvierat podporovať metódy obmedzenia a zdokonalenia.

5.2. Pri navrhovaní testovacích metód sa musia v plnej miere zohľadňovať zásady nahradenia, obmedzenia a zdokonalenia, pokiaľ ide o používanie stavovcov, a to predovšetkým vtedy, keď sú k dispozícii vhodné validované metódy, ktorými sa môže testovanie na zvieratách nahradiť, obmedziť alebo zdokonaliť.

5.3. Návrhy štúdií sa dôkladne zvážia z etického hľadiska, pričom sa zohľadní priestor na obmedzenie, zdokonalenie a nahradenie testov na zvieratách. Potrebe uskutočnenia ďalšej štúdie možno predísť napríklad tým, že sa do jednej štúdie zaradí jedna alebo viac ďalších dávkových skupín alebo časov odberu vzoriek krvi.

6. Na účely informovania a harmonizácie sa zoznam testovacích metód a usmerňujúcich dokumentov relevantných z hľadiska vykonávania tohto nariadenia zverejní v Úradnom vestníku Európskej únie. Uvedený zoznam sa pravidelne aktualizuje.

▼B

ČASŤ A

Chemické účinné látky

OBSAH ODDIEL 1. Identita účinnej látky 1.1. Žiadateľ 1.2. Výrobca 1.3. Bežný názov navrhnutý alebo prijatý ISO a synonymá 1.4. Chemický názov (názvoslovie IUPAC a CA) 1.5. Vývojové kódové čísla výrobcu 1.6. Čísla CAS, ES a CIPAC 1.7. Molekulový a štruktúrny vzorec, molekulová hmotnosť 1.8. Výrobná metóda (postup syntézy) účinnej látky 1.9. Špecifikácia čistoty účinnej látky v g/kg 1.10. Identita a obsah prídavných látok (napr. stabilizátorov) a nečistôt 1.10.1. Prídavné látky 1.10.2. Významné nečistoty 1.10.3. Relevantné nečistoty 1.11. Analytický profil šarží ODDIEL 2. Fyzikálne a chemické vlastnosti účinnej látky 2.1. Bod topenia a bod varu 2.2. Tlak pary, prchavosť 2.3. Vzhľad (fyzikálny stav, farba) 2.4. Spektrá (UV/VIS, IR, NMR, MS), molekulárna extinkcia pri relevantných vlnových dĺžkach, optická čistota 2.5. Rozpustnosť vo vode 2.6. Rozpustnosť v organických rozpúšťadlách 2.7. Rozdeľovací koeficient n-oktanol/voda 2.8. Disociácia vo vode 2.9. Horľavosť a samovoľné vznietenie 2.10. Bod vzplanutia 2.11. Výbušnosť 2.12. Povrchové napätie 2.13. Oxidačné vlastnosti 2.14. Iné štúdie ODDIEL 3. Ďalšie informácie o účinnej látke 3.1. Použitie účinnej látky 3.2. Funkcia 3.3. Účinky na škodlivé organizmy 3.4. Plánovaná oblasť použitia 3.5. Regulované škodlivé organizmy a chránené alebo ošetrované plodiny alebo produkty 3.6. Spôsob pôsobenia 3.7. Informácie o vzniku alebo možnom vzniku vývoja rezistencie a o vhodných stratégiách riadenia 3.8. Metódy a bezpečnostné opatrenia týkajúce sa manipulácie, skladovania, prepravy alebo požiaru 3.9. Postupy na zneškodnenie alebo dekontamináciu 3.10. Mimoriadne opatrenia v prípade nehody ODDIEL 4. Analytické metódy Úvod 4.1. Metódy použité na tvorbu údajov pred schválením 4.1.1. Metódy analýzy technickej účinnej látky 4.1.2. Metódy hodnotenia rizika 4.2. Metódy na účely kontroly a monitorovania po schválení ODDIEL 5. Toxikologické a metabolické štúdie Úvod 5.1. Štúdie absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania u cicavcov 5.1.1. Absorpcia, distribúcia, metabolizmus a vylučovanie po expozícii orálnou cestou 5.1.2. Absorpcia, distribúcia, metabolizmus a vylučovanie po expozícii inými cestami 5.2. Akútna toxicita 5.2.1. Orálna 5.2.2. Dermálna 5.2.3. Inhalačná 5.2.4. Dráždenie kože 5.2.5. Dráždenie očí 5.2.6. Senzibilizácia kože 5.2.7. Fototoxicita 5.3. Krátkodobá toxicita 5.3.1. Orálna 28-dňová štúdia 5.3.2. Orálna 90-dňová štúdia 5.3.3. Iné cesty 5.4. Skúšanie génotoxicity 5.4.1. Štúdie in vitro 5.4.2. Štúdie in vivo v somatických bunkách 5.4.3. Štúdie in vivo v zárodočných bunkách 5.5. Dlhodobá toxicita a karcinogénnosť 5.6. Reprodukčná toxicita 5.6.1. Viacgeneračné štúdie 5.6.2. Štúdie vývojovej toxicity 5.7. Štúdie neurotoxicity 5.7.1. Štúdie neurotoxicity u hlodavcov 5.7.2. Štúdie oneskorenej polyneuropatie 5.8. Iné toxikologické štúdie 5.8.1. Štúdie toxicity metabolitov 5.8.2. Doplňujúce štúdie týkajúce sa účinnej látky 5.8.3. Vlastnosti narušujúce endokrinný systém 5.9. Lekárske údaje 5.9.1. Lekársky dohľad nad pracovníkmi výrobného podniku a monitorovacie štúdie 5.9.2. Údaje získané na ľuďoch 5.9.3. Priame pozorovania 5.9.4. Epidemiologické štúdie 5.9.5. Diagnostika otravy (určenie účinnej látky, metabolitov), špecifické príznaky otravy, klinické testy 5.9.6. Navrhovaná liečba: opatrenia prvej pomoci, protijedy, lekárske ošetrenie 5.9.7. Očakávané účinky otravy ODDIEL 6. Rezíduá v ošetrených produktoch, potravinách a krmivách alebo na ošetrených produktoch, potravinách a krmivách 6.1. Stabilita rezíduí počas skladovania 6.2. Metabolizmus, distribúcia a vyjadrenie rezíduí 6.2.1. Rastliny 6.2.2. Hydina 6.2.3. Prežúvavce produkujúce mlieko 6.2.4. Ošípané 6.2.5. Ryby 6.3. Pokusy na rastlinách týkajúce sa množstva rezíduí 6.4. Skrmovacie štúdie 6.4.1. Hydina 6.4.2. Prežúvavce 6.4.3. Ošípané 6.4.4. Ryby 6.5. Účinky spracovania 6.5.1. Povaha rezídua 6.5.2. Distribúcia rezídua v nejedlej šupke a dužine 6.5.3. Množstvo rezíduí v spracovaných komoditách 6.6. Rezíduá v následných plodinách 6.6.1. Metabolizmus v následných plodinách 6.6.2. Množstvo rezíduí v následných plodinách 6.7. Navrhnuté definície rezíduí a maximálne hladiny rezíduí 6.7.1. Navrhnuté definície rezíduí 6.7.2. Navrhnuté maximálne hladiny rezíduí (maximum residue levels – MRLs) a odôvodnenie prijateľnosti navrhnutých hladín 6.7.3. Navrhnuté maximálne hladiny rezíduí (MRL) a odôvodnenie prijateľnosti navrhnutých hladín v dovezených produktoch (tolerancia pri dovoze) 6.8. Navrhované ochranné obdobia 6.9. Odhad potenciálnej a skutočnej expozície prostredníctvom potravy a iných zdrojov 6.10. Iné štúdie 6.10.1. Hladina rezíduí v peli a včelích produktoch ODDIEL 7. Osud a správanie v životnom prostredí 7.1. Osud a správanie v pôde 7.1.1. Spôsob degradácie v pôde 7.1.1.1. Aeróbna degradácia 7.1.1.2. Anaeróbna degradácia 7.1.1.3. Fotolýza v pôde 7.1.2. Rýchlosť degradácie v pôde 7.1.2.1. Laboratórne štúdie 7.1.2.1.1. Aeróbna degradácia účinnej látky 7.1.2.1.2. Aeróbna degradácia metabolitov, produktov rozkladu a produktov reakcie 7.1.2.1.3. Anaeróbna degradácia účinnej látky 7.1.2.1.4. Anaeróbna degradácia metabolitov, produktov rozkladu a produktov reakcie 7.1.2.2. Poľné štúdie 7.1.2.2.1. Štúdie rozptylu v pôde 7.1.2.2.2. Štúdie akumulácie v pôde 7.1.3. Adsorpcia a desorpcia v pôde 7.1.3.1. Adsorpcia a desorpcia 7.1.3.1.1. Adsorpcia a desorpcia účinnej látky 7.1.3.1.2. Adsorpcia a desorpcia metabolitov, produktov rozkladu a produktov reakcie 7.1.3.2. Sorpcia vystarnutých rezíduí 7.1.4. Mobilita v pôde 7.1.4.1. Štúdie vyplavovania na kolónach 7.1.4.1.1. Vyplavovanie účinnej látky na kolónach 7.1.4.1.2. Vyplavovanie metabolitov, produktov rozkladu a produktov reakcie na kolónach 7.1.4.2. Lyzimetrické štúdie 7.1.4.3. Poľné štúdie priesaku 7.2. Osud a správanie vo vode a v sedimente 7.2.1. Cesta a rýchlosť degradácie vo vodných systémoch (chemická a fotochemická degradácia) 7.2.1.1. Hydrolytická degradácia 7.2.1.2. Priama fotochemická degradácia 7.2.1.3. Nepriama fotochemická degradácia 7.2.2. Cesta a rýchlosť biologickej degradácie vo vodných systémoch 7.2.2.1. „Ľahká biologická odbúrateľnosť“ 7.2.2.2. Aeróbna mineralizácia v povrchových vodách 7.2.2.3. Štúdia vody/sedimentu 7.2.2.4. Štúdia ožiarená voda/sediment 7.2.3. Degradácia v nasýtenej zóne 7.3. Osud a správanie v ovzduší 7.3.1. Spôsob a rýchlosť degradácie v ovzduší 7.3.2. Prenos vzduchom 7.3.3. Lokálne a globálne účinky 7.4. Definícia rezídua 7.4.1. Definícia rezídua na účely hodnotenia rizika 7.4.2. Definícia rezídua na monitorovanie 7.5. Údaje získané monitorovaním ODDIEL 8. Ekotoxikologické štúdie Úvod 8.1. Účinky na vtáctvo a iné suchozemské stavovce 8.1.1. Účinky na vtáky 8.1.1.1. Akútna orálna toxicita pre vtáky 8.1.1.2. Krátkodobá toxicita pre vtáky pri prijatí v potrave 8.1.1.3. Subchronická a reprodukčná toxicita pre vtáky 8.1.2. Účinky na suchozemské stavovce okrem vtákov 8.1.2.1. Akútna orálna toxicita pre cicavce 8.1.2.2. Dlhodobá a reprodukčná toxicita pre cicavce 8.1.3. Biokoncentrácia účinnej látky v koristi vtákov a cicavcov 8.1.4. Účinky na voľne žijúce suchozemské stavovce (vtáky, cicavce, plazy a obojživelníky) 8.1.5. Vlastnosti narušujúce endokrinný systém 8.2. Účinky na vodné organizmy 8.2.1. Akútna toxicita pre ryby 8.2.2. Dlhodobá a chronická toxicita pre ryby 8.2.2.1. Skúška toxicity v ranom štádiu života rýb 8.2.2.2. Skúška počas celého životného cyklu rýb 8.2.2.3. Biokoncentrácia u rýb 8.2.3. Vlastnosti narušujúce endokrinný systém 8.2.4. Akútna toxicita pre vodné bezstavovce 8.2.4.1. Akútna toxicita pre Daphnia magna 8.2.4.2. Akútna toxicita pre ďalší druh vodných bezstavovcov 8.2.5. Dlhodobá a chronická toxicita pre vodné bezstavovce 8.2.5.1. Reprodukčná a vývojová toxicita pre Daphnia magna 8.2.5.2. Reprodukčná a vývojová toxicita pre ďalšie druhy vodných bezstavovcov 8.2.5.3. Vývoj a liahnutie v druhoch Chironomus riparius 8.2.5.4. Organizmy sedimentov 8.2.6. Účinky na rast rias 8.2.6.1. Účinky na rast zelených rias 8.2.6.2. Účinky na rast ďalších druhov rias 8.2.7. Účinky na vodné makrofyty 8.2.8. Ďalšie skúšky na vodných organizmoch 8.3. Účinok na článkonožce 8.3.1. Účinky na včely 8.3.1.1. Akútna toxicita pre včely 8.3.1.1.1. Akútna orálna toxicita 8.3.1.1.2. Akútna kontaktná toxicita 8.3.1.2. Chronická toxicita pre včely 8.3.1.3. Účinky na vývoj včiel medonosných a ďalšie štádiá života včiel medonosných 8.3.1.4. Subletálne účinky 8.3.2. Účinky na necieľové článkonožce iné ako včely 8.3.2.1. Účinky na Aphidius rhopalosiphi 8.3.2.2. Účinky na Typhlodromus pyri 8.4. Účinky na necieľovú pôdnu mezofaunu a makrofaunu 8.4.1. Subletálne účinky na dážďovky 8.4.2. Účinky na necieľovú pôdnu mezofaunu a makrofaunu (okrem dážďoviek) 8.4.2.1. Skúšanie na úrovni druhov 8.5. Účinky na transformáciu dusíka v pôde 8.6. Účinky na suchozemské necieľové vyššie rastliny 8.6.1. Zhrnutie údajov zo skríningu 8.6.2. Skúšanie na necieľových rastlinách 8.7. Účinky na ďalšie suchozemské organizmy (flóra a fauna) 8.8. Účinky na biologické metódy čistenia odpadových vôd 8.9. Údaje získané monitorovaním ODDIEL 9. Údaje z literatúry ODDIEL 10. Klasifikácia a označovanie

ODDIEL 1.

Identita účinnej látky

Poskytnuté informácie musia postačovať na presnú identifikáciu každej účinnej látky a jej vymedzenie, pokiaľ ide o jej špecifikáciu a povahu.

1.1. Žiadateľ

Musí sa uviesť meno/názov a adresa žiadateľa a meno/názov, funkcia, telefónne číslo, emailová adresa a telefaxové číslo príslušného kontaktného miesta.

1.2. Výrobca

Musí sa uviesť meno/názov a adresa výrobcu účinnej látky, ako aj meno/názov a adresa každého z výrobných závodov, v ktorých sa účinná látka vyrába. Musí sa uviesť kontaktné miesto (meno/názov, telefónne číslo, emailová adresa a telefaxové číslo). Ak po schválení účinných látok nastanú zmeny v umiestnení alebo v počte výrobcov, požadované informácie sa znovu oznámia Komisii, úradu a členským štátom.

1.3. Bežný názov navrhnutý alebo prijatý ISO a synonymá

Musí sa uviesť bežný názov podľa Medzinárodnej organizácie pre normalizáciu (ISO) alebo navrhnutý bežný názov podľa ISO, prípadne ďalšie navrhnuté alebo prijaté bežné názvy (synonymá) vrátane názvu príslušnej inštitúcie zodpovednej za názvoslovie.

1.4. Chemický názov (názvoslovie IUPAC a CA)

Musí sa uviesť chemický názov, ako je uvedený v časti III prílohy VI k nariadeniu Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1272/2008 ( 8 ), alebo v prípade, ak nie je zahrnutý v uvedenom nariadení, názov podľa názvoslovia tak Medzinárodnej únie pre čistú a aplikovanú chémiu (IUPAC), ako aj podľa chemického časopisu Chemical Abstract (CA).

1.5. Vývojové kódové čísla výrobcu

Musia sa uviesť kódové čísla používané v priebehu vývojových prác na identifikáciu účinnej látky, prípadne prípravkov obsahujúcich účinnú látku. Pri každom nahlásenom kódovom čísle sa uvedie materiál, ku ktorému sa vzťahuje, obdobie, počas ktorého bolo číslo používané, a členské štáty alebo iné krajiny, v ktorých bolo a je používané.

1.6. Čísla CAS, EC a CIPAC

Ak existujú, uvedú sa čísla podľa služby Chemical Abstracs Service (CAS), Európskej komisie (EC) a Rady pre spoluprácu pri medzinárodných analýzach pesticídov (CIPAC).

1.7. Molekulový a štruktúrny vzorec, molekulová hmotnosť

Musí sa uviesť molekulový vzorec, molekulová hmotnosť a štruktúrny vzorec účinnej látky, a ak je to relevantné, štruktúrny vzorec každého z izomérov prítomných v účinnej látke.

V prípade rastlinných výťažkov sa môže zvoliť iný prístup, ak je primerane odôvodnený.

1.8. Výrobná metóda (postup syntézy) účinnej látky

V prípade každého z výrobných závodov sa musí uviesť metóda výroby, t. j. identita (názov, číslo CAS, štruktúrny vzorec) a čistota východiskových materiálov a či sú komerčne dostupné, použité chemické postupy a identita nečistôt prítomných v konečnom prípravku. Musia sa poskytnúť podrobné informácie o pôvode uvedených nečistôt. Každá nečistota sa musí kategorizovať ako nečistota vyplývajúca z vedľajších reakcií, z nečistôt vo východiskovom materiáli, zo zvyškov reakčných medziproduktov alebo zo zvyškov východiskového materiálu. Musí sa posúdiť ich relevantnosť z toxikologického, ekotoxikologického a environmentálneho hľadiska. Tieto informácie musia tiež zahŕňať informácie o nečistotách, ktoré sa nezistili, ale ktoré by sa mohli teoreticky vytvoriť. Vo všeobecnosti sa nevyžadujú informácie o procesnom inžinierstve.

Ak sa požadované informácie týkajú pilotného výrobného systému, musia byť poskytnuté znovu po ustálení priemyselných výrobných metód a postupov. Údaje z priemyselnej výroby, ak sú k dispozícii, sa musia poskytnúť pred schválením podľa nariadenia (ES) č. 1107/2009. Ak údaje z priemyselnej výroby nie sú k dispozícii, musí sa poskytnúť odôvodnenie.

1.9. Špecifikácia čistoty účinnej látky v g/kg

Musí sa uviesť minimálny obsah čistej účinnej látky (v g/kg) vo vyrobenom materiáli použitom na výrobu prípravkov na ochranu rastlín. Pokiaľ ide o minimálny obsah navrhnutý v špecifikácii, musí sa poskytnúť odôvodnenie, ktoré musí zahŕňať štatistickú analýzu údajov v prípade prinajmenšom piatich reprezentatívnych šarží, ako je uvedené v odseku 1.11. Na ďalšie odôvodnenie technickej špecifikácie sa môžu poskytnúť doplňujúce podporné údaje.

Ak sa požadované informácie týkajú pilotného výrobného systému, musia byť poskytnuté znovu po ustálení priemyselných výrobných metód a postupov. Údaje z priemyselnej výroby, ak sú k dispozícii, sa poskytnú pred schválením podľa nariadenia (ES) č. 1107/2009. Ak údaje z priemyselnej výroby nie sú k dispozícii, poskytne sa odôvodnenie.

Ak je účinná látka vyrobená ako technický koncentrát (TK), musí sa uviesť minimálny a maximálny obsah čistej účinnej látky spolu s jej obsahom v teoretickej sušine.

Ak je účinná látka zmesou izomérov, musí sa poskytnúť pomer alebo rozsah pomeru obsahu izomérov. Musí sa uviesť relatívna biologická aktivita každého izoméru, pokiaľ ide o účinnosť a toxicitu.

V prípade rastlinných výťažkov sa môže zvoliť iný prístup, ak je primerane odôvodnený.

1.10. Identita a obsah prídavných látok (napr. stabilizátorov) a nečistôt

V prípade každej prídavnej látky sa musí poskytnúť minimálny a maximálny obsah v g/kg.

Takisto sa musí uviesť maximálny obsah (v g/kg) každej ďalšej zložky inej ako prídavné látky.

Ak je účinná látka vyrobená ako technický koncentrát (TK), musí sa uviesť maximálny obsah každej nečistoty spolu s jej obsahom v teoretickej sušine.

Izoméry, ktoré nie sú súčasťou bežného názvu podľa ISO, sa považujú za nečistoty.

Ak nie je na základe poskytnutých informácií možné presne identifikovať nejakú zložku (napr. kondenzáty), musia sa uviesť podrobné informácie o zložení každej takejto zložky.

Ak sa požadované informácie týkajú pilotného výrobného systému, musia byť poskytnuté znovu po ustálení priemyselných výrobných metód a postupov. Údaje z priemyselnej výroby, ak sú k dispozícii, sa musia poskytnúť pred schválením podľa nariadenia (ES) č. 1107/2009. Ak údaje z priemyselnej výroby nie sú k dispozícii, musí sa poskytnúť odôvodnenie.

V prípade rastlinných výťažkov sa môže zvoliť iný prístup, ak je primerane odôvodnený.

1.10.1. Prídavné látky

Ak sa k účinnej látke pred výrobou prípravku na ochranu rastlín pridávajú ďalšie zložky s cieľom udržania stability a uľahčenia manipulácie, musí sa takisto uviesť obchodný názvov týchto zložiek (ďalej len „prídavné látky“). Ak je to relevantné, v prípade takýchto prídavných látok sa musia uviesť tieto informácie:

a) chemický názov podľa názvoslovia IUPAC a CA;

b) bežný názov podľa ISO alebo navrhnutý (e) bežný názov, ak je k dispozícii;

c) číslo CAS, číslo EK;

d) molekulový a štruktúrny vzorec;

e) molekulová hmotnosť;

f) minimálny a maximálny obsah v g/kg a

g) funkcia (napríklad stabilizátor).

1.10.2. Významné nečistoty

Nečistoty prítomné v množstvách 1g/kg alebo viac sa považujú za významné. V prípade významných nečistôt sa musia, ak je to relevantné, poskytnúť tieto informácie:

a) chemický názov podľa názvoslovia IUPAC a CA;

b) bežný názov podľa ISO alebo navrhnutý bežný názov, ak je k dispozícii;

c) číslo CAS, číslo EK;

d) molekulový a štruktúrny vzorec;

e) molekulová hmotnosť a

f) maximálny obsah v g/kg.

Musia sa uviesť informácie o tom, ako sa stanovila štruktúrna identita nečistôt.

1.10.3. Relevantné nečistoty

Nečistoty, ktoré sú obzvlášť nežiaduce z hľadiska ich toxikologických, ekotoxikologických alebo environmentálnych vlastností, sa považujú za relevantné. V prípade relevantných nečistôt sa musia, ak je to relevantné, poskytnúť tieto informácie:

a) chemický názov podľa názvoslovia IUPAC a CA;

b) bežný názov podľa ISO alebo navrhnutý bežný názov, ak je k dispozícii;

c) číslo CAS, číslo EC;

d) molekulový a štruktúrny vzorec;

e) molekulová hmotnosť a

f) maximálny obsah v g/kg.

Musia sa oznámiť informácie o tom, ako sa stanovila štruktúrna identita nečistôt.

1.11. Analytický profil šarží

Musí sa analyzovať prinajmenšom päť reprezentatívnych šarží z nedávnej a súčasnej priemyselnej výroby účinnej látky, a to pokiaľ ide o obsah čistej účinnej látky, nečistôt, prídavných látok a prípadne každej ďalšej zložky inej ako prídavné látky. Všetky z reprezentatívnych šarží musia byť vyrobené v posledných piatich rokoch. Ak údaje z posledných piatich rokov výroby nie sú k dispozícii, musí sa poskytnúť odôvodnenie. Oznámené výsledky analýz musia obsahovať kvantitatívne údaje o obsahu vyjadrenom v g/kg v prípade všetkých zložiek prítomných v množstvách 1 g/kg alebo viac a obvykle by sa mali vzťahovať najmenej na 980 g/kg analyzovaného materiálu. V prípade rastlinných výťažkov a semiochemikálií (ako sú feromóny) sa môžu uplatniť odôvodnené výnimky. Štatistický základ pre obsah navrhnutý v technickej špecifikácii sa musí vysvetliť (napríklad: maximálny obsah vyskytujúci sa v praxi, priemer obsahu plus trikrát smerodajná odchýlka obsahu vyskytujúceho sa v praxi atď.). V záujme ďalšieho odôvodnenia technickej špecifikácie sa môžu poskytnúť podporné údaje. Skutočný obsah zložiek, ktoré sú obzvlášť nežiaduce z hľadiska ich toxikologických, ekotoxikologických alebo environmentálnych vlastností, sa musí stanoviť a uviesť, aj v prípade, že sú prítomné v množstvách nižších ako 1 g/kg. Predkladané údaje musia zahŕňať výsledky analýzy jednotlivých vzoriek a zhrnutie uvedených údajov, z ktorých vyplýva najnižší, najvyšší a priemerný obsah každej z relevantných zložiek.

Ak bola účinná látka vyrobená v rôznych závodoch, informácie uvedené v prvom odseku sa musia poskytnúť v prípade každého závodu zvlášť.

Okrem toho, ak je to relevantné, sa musia analyzovať vzorky účinnej látky vyrobenej v laboratórnych podmienkach alebo v rámci pilotného výrobného systému, ak bol takýto materiál použitý na generovanie toxikologických alebo ekotoxikologických údajov. Ak tieto údaje nie sú k dispozícii, musí sa uviesť odôvodnenie.

Ak sa poskytnuté informácie týkajú pilotného výrobného systému, musia byť požadované informácie poskytnuté znovu po ustálení priemyselných výrobných metód a postupov. Údaje z priemyselnej výroby, ak sú k dispozícii, sa musia poskytnúť pred schválením podľa nariadenia (ES) č. 1107/2009. Ak údaje z priemyselnej výroby nie sú k dispozícii, musí sa poskytnúť odôvodnenie.

ODDIEL 2.

Fyzikálne a chemické vlastnosti účinnej látky

2.1. Bod topenia a bod varu

Musí sa stanoviť a uviesť bod topenia alebo prípadne bod zmrazenia alebo bod tuhnutia prečistenej účinnej látky. Merania sa vykonávajú až do teploty 360 °C.

Musí sa stanoviť a uviesť bod varu prečistenej účinnej látky. Merania sa vykonávajú až do teploty 360°C.

Ak bod topenia alebo bod varu nemožno stanoviť z dôvodu rozkladu alebo sublimácie, musí sa uviesť teplota, pri ktorej dochádza k rozkladu alebo sublimácii.

2.2. Tlak pary, prchavosť

Musí sa uviesť tlak pary prečistenej účinnej látky pri 20 °C alebo 25 °C. Ak je tlak pary pri 20 °C nižší ako 10-5 Pa, tlak pary pri 20 °C alebo 25 °C sa musí stanoviť odhadom z krivky tlaku pary počas meraní pri vyšších teplotách.

V prípade účinných látok, ktoré sú pevnými látkami alebo kvapalinami, musí byť prchavosť (Henryho konštanta) prečistenej účinnej látky stanovená alebo vypočítaná na základe jej rozpustnosti vo vode a tlaku pary a musí sa uviesť (v Pa × m3 x mol–1).

2.3. Vzhľad (fyzikálny stav, farba)

Musí sa uviesť opis farby, ak má látka farbu, aj fyzikálny stav tak technickej účinnej látky, ako aj prečistenej účinnej látky.

2.4. Spektrá (UV/VIS, IR, NMR, MS), molekulárna extinkcia pri relevantných vlnových dĺžkach, optická čistota

Musia sa stanoviť a uviesť tieto spektrá vrátane tabuľky charakteristík signálu potrebných na interpretáciu: ultrafialové/viditeľné (UV/VIS), infračervené (IR), nukleárna magnetická rezonancia (NMR) a hmotnostné spektrum (MS) prečistenej účinnej látky.

Musí sa stanoviť a uviesť molekulárna extinkcia pri príslušných vlnových dĺžkach (ε in L × mol–1 × cm–1). Relevantné vlnové dĺžky zahŕňajú všetky maximá v absorpčnom spektre v UV/viditeľnej oblasti, ako aj rozsah vlnových dĺžok 290 – 700 nm.

V prípade účinných látok pozostávajúcich z optických izomérov sa musí zmerať a uviesť optická čistota.

Ak je to potrebné na identifikáciu nečistôt považovaných za významné z toxikologického, ekotoxikologického alebo environmentálneho hľadiska, musia sa stanoviť a uviesť absorpčné spektrá v UV/viditeľnej oblasti, IR, NMR a MS spektrá.

2.5. Rozpustnosť vo vode

Musí sa stanoviť rozpustnosť prečistených účinných látok vo vode pri atmosférickom tlaku a uviesť hodnota pri 20 °C. Tieto stanovenia rozpustnosti vo vode sa musia vykonať v neutrálnom prostredí (t. j. v destilovanej vode v rovnovážnom stave s atmosférickým oxidom uhličitým). Ak je pKa v rozmedzí 2 až 12, rozpustnosť vo vode sa musí tiež stanoviť v kyslom prostredí (rozsah pH 4 až 5) a v alkalickom prostredí (rozsah pH 9 až 10). Ak je stabilita účinnej látky vo vodných médiách taká, že rozpustnosť vo vode nemožno stanoviť, musí sa poskytnúť odôvodnenie založené na údajoch zo skúšania.

2.6. Rozpustnosť v organických rozpúšťadlách

Musí sa stanoviť a uviesť rozpustnosť technických účinných látok alebo prečistenej účinnej látky v ďalej uvedených organických rozpúšťadlách pri teplote 15 °C až 25 °C, a to ak je nižšia ako 250 g/L; použitá teplota sa musí špecifikovať. Výsledky sa musia uviesť v g/L.

a) alifatický uhľovodík: prednostne heptán;

b) aromatický uhľovodík: prednostne toluén;

c) halogénovaný uhľovodík: prednostne dichlórmetán;

d) alkohol: prednostne metanol alebo izopropylalkohol;

e) ketón: prednostne acetón;

f) ester: prednostne etylacetát.

Ak nie je v prípade určitej účinnej látky vhodné jedno alebo viacero z uvedených rozpúšťadiel (napr. reaguje so skúšaným materiálom), možno namiesto nich použiť alternatívne rozpúšťadlá. V takýchto prípadoch musí byť voľba rozpúšťadiel odôvodnená z hľadiska ich štruktúry a polarity.

2.7. Rozdeľovací koeficient n-oktanol/voda

Musí sa stanoviť a uviesť rozdeľovací koeficient (Kow alebo log Pow) n-oktanol/voda prečistenej účinnej látky a všetkých zložiek, ktoré sú uvedené v definícii rezíduí na hodnotenie rizika, a to pri 20 °C alebo 25 °C. Ak je hodnota pKa účinnej látky v rozmedzí 2 až 12, musí sa preskúmať vplyv pH (4 až 10).

2.8. Disociácia vo vode

Ak dochádza k disociácii vo vode, musia sa stanoviť a uviesť disociačné konštanty (hodnoty pKa) prečistenej účinnej látky pri 20°C. Musí sa uviesť identita vytvorených druhov disociácie založená na teoretických úvahách. Ak je účinnou látkou soľ, musí sa uviesť hodnota pKa nedisociovanej formy účinnej látky.

2.9. Horľavosť a samovoľné vznietenie

Musí sa stanoviť a uviesť horľavosť a samovoľné vznietenie technických účinných látok. Teoretický odhad na základe štruktúry sa akceptuje, ak spĺňa kritériá stanovené v prílohe 6 k Odporúčaniam OSN pre prepravu nebezpečného tovaru, Príručka skúšok a kritérií („Recommendations on the Transport of Dangerous Goods, Manual of Tests and Criteria“) ( 9 ). V odôvodnených prípadoch sa môžu použiť údaje týkajúce sa prečistenej účinnej látky.

2.10. Bod vzplanutia

Musí sa stanoviť a uviesť bod vzplanutia technických účinných látok s bodom topenia nižším ako 40 °C. V odôvodnených prípadoch sa môžu použiť údaje týkajúce sa prečistenej účinnej látky.

2.11. Výbušnosť

Musí sa stanoviť a uviesť výbušnosť technických účinných látok. Teoretický odhad na základe štruktúry sa akceptuje, ak spĺňa kritériá stanovené v prílohe 6 k „Odporúčaniam OSN pre prepravu nebezpečného tovaru, Príručka skúšok a kritérií“. V odôvodnených prípadoch sa môžu použiť údaje týkajúce sa prečistenej účinnej látky.

2.12. Povrchové napätie

Musí sa stanoviť a uviesť povrchové napätie prečistenej účinnej látky.

2.13. Oxidačné vlastnosti

Musia sa stanoviť a uviesť oxidačné vlastnosti technických účinných látok. Teoretický odhad na základe štruktúry sa akceptuje, ak spĺňa kritériá stanovené v prílohe 6 k „Odporúčaniam OSN pre prepravu nebezpečného tovaru, Príručka skúšok a kritérií“. V odôvodnených prípadoch sa môžu použiť údaje týkajúce sa prečistenej účinnej látky.

2.14. Iné štúdie

Doplňujúce štúdie potrebné na klasifikáciu účinnej látky podľa nebezpečenstva sa vykonajú v súlade s nariadením (ES) č. 1272/2008.

ODDIEL 3.

Ďalšie informácie o účinnej látke

3.1. Použitie účinnej látky

Poskytnuté informácie musia opisovať, na aké účely sú prípravky na ochranu rastlín obsahujúce danú účinnú látku použité alebo na aké účely majú byť používané, a dávkovanie a spôsob ich použitia alebo ich navrhnutého použitia.

3.2. Funkcia

Funkcia sa musí špecifikovať výberom spomedzi týchto možností:

a) akaricíd;

b) baktericíd;

c) fungicíd;

d) herbicíd;

e) insekticíd;

f) moluskocíd;

g) nematocíd;

h) regulátor rastu rastlín;

i) repelent;

j) rodenticíd;

k) semiochemikália;

l) talpicíd;

m) viricíd;

n) iné (špecifikuje žiadateľ).

3.3. Účinky na škodlivé organizmy

Musí sa uviesť povaha účinkov na škodlivé organizmy:

a) dotykový účinok;

b) žalúdočný účinok;

c) inhalačný účinok;

d) fungitoxický účinok;

e) fungistatický účinok;

f) desikant;

g) inhibítor reprodukcie;

h) iné (špecifikuje žiadateľ).

Musí sa uviesť, či je účinná látka v rastlinách translokovaná alebo nie je, prípadne či je táto translokácia apoplastická, symplastická, alebo oboje.

3.4. Plánovaná oblasť použitia

Existujúce a navrhované oblasti použitia prípravkov na ochranu rastlín obsahujúcich danú účinnú látku sa musia špecifikovať výberom spomedzi týchto možností:

a) poľné použitie, ako je poľnohospodárstvo, záhradníctvo, lesníctvo a vinohradníctvo;

b) plodiny pestované v chránenom prostredí;

c) okrasná zeleň;

d) boj proti burinám na neobhospodarovaných plochách;

e) domáce záhradkárstvo;

f) izbové rastliny;

g) skladovanie rastlinných produktov;

h) iné (špecifikuje žiadateľ).

3.5. Regulované škodlivé organizmy a chránené alebo ošetrované plodiny alebo produkty

Musia sa poskytnúť podrobné údaje o existujúcom a zamýšľanom použití, pokiaľ ide o ošetrované, a ak je to relevantné, chránené plodiny, skupiny plodín, rastliny alebo rastlinné produkty.

Ak je to relevantné, musia sa poskytnúť podrobné údaje o škodlivých organizmoch, proti ktorým je ochrana zameraná.

Ak je to relevantné, musia sa uviesť dosiahnuté účinky, ako je potlačenie klíčenia, spomalenie dozrievania, skrátenie dĺžky stonky, zvýšenie plodnosti.

3.6. Spôsob pôsobenia

V rozsahu, v akom je známy, musí byť uvedený spôsob pôsobenia účinnej látky, ak je to relevantné, pokiaľ ide o biochemické a fyziologické mechanizmy a biochemické cesty. Musia sa uviesť výsledky relevantných experimentálnych štúdií, ak sú k dispozícii.

Ak je známe, že ak má dôjsť k zamýšľanému účinku, musí po aplikácii alebo použití prípravkov na ochranu rastlín obsahujúcich účinnú látku dôjsť k premene účinnej látky na metabolit alebo produkt rozkladu, musia sa o účinnom metabolite alebo produktoch rozkladu uviesť tieto informácie:

a) chemický názov podľa názvoslovia IUPAC a CA;

b) bežný názov podľa ISO alebo navrhnutý bežný názov;

c) číslo CAS, číslo EC;

d) molekulový a štruktúrny vzorec a

e) molekulová hmotnosť.

Ak je to relevantné, informácie uvedené v písm. a) až e) musia byť uvedené s odkazom na informácie poskytnuté v oddieloch 5 až 8 a musia z nich vychádzať.

Musia sa poskytnúť dostupné informácie o tvorbe aktívnych metabolitov a produktov rozkladu. Takéto informácie musia zahŕňať:

— príslušné procesy, mechanizmy a reakcie,

— kinetické parametre a ďalšie údaje týkajúce sa rýchlosti premeny, a ak je známy, rýchlosť určujúci krok,

— faktory prostredia a ďalšie faktory, ktoré ovplyvňujú rýchlosť a rozsah premeny.

3.7. Informácie o vzniku alebo možnom vzniku vývoja rezistencie a o vhodných stratégiách riadenia

Musia sa poskytnúť informácie o rezistencii alebo o možnom vývoji rezistencie alebo krížovej rezistencie, ak sú k dispozícii.

Pre vnútroštátne/regionálne oblasti sa musia navrhnúť vhodné stratégie riadenia rizika.

3.8. Metódy a bezpečnostné opatrenia týkajúce sa manipulácie, skladovania, prepravy alebo požiaru

V prípade všetkých účinných látok sa musí poskytnúť karta bezpečnostných údajov podľa článku 31 nariadenia Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1907/2006 ( 10 ).

Predložené štúdie, údaje a informácie spoločne s inými relevantnými štúdiami, údajmi a informáciami musia obsahovať tak špecifikáciu, ako aj odôvodnenie metód a bezpečnostných opatrení, ktoré majú byť dodržané v prípade požiaru. Možné spaliny vznikajúce v prípade požiaru sa musia odhadnúť na základe chemickej štruktúry a chemických a fyzikálnych vlastností účinnej látky.

3.9. Postupy na zneškodnenie alebo dekontamináciu

V mnohých prípadoch je uprednostňovaným alebo jediným prostriedkom na bezpečnú likvidáciu účinných látok, kontaminovaných materiálov alebo kontaminovaných obalov riadené spaľovanie v licencovaných spaľovniach. Takéto spaľovanie sa musí vykonávať v súlade s kritériami stanovenými v smernici Rady 94/67/ES ( 11 ).

Ak sú navrhnuté ďalšie metódy likvidácie účinnej látky, kontaminovaných obalov a kontaminovaných materiálov, musia byť presne opísané. Na účely stanovenia účinnosti a bezpečnosti takýchto metód sa musia poskytnúť údaje o nich.

3.10. Mimoriadne opatrenia v prípade nehody

Musia sa uviesť postupy dekontaminácie vody a pôdy v prípade nehody.

Prostredníctvom predložených štúdií, údajov a informácií spoločne s inými relevantnými štúdiami, údajmi a informáciami sa musí preukázať vhodnosť opatrení navrhnutých na použitie v mimoriadnych situáciách.

ODDIEL 4.

Analytické metódy

Úvod

Ustanovenia tohto oddielu sa týkajú analytických metód používaných na účely získavania údajov pred schválením a požadovaných na účely kontroly a monitorovania po schválení.

Musí sa predložiť opis metód, ktorý musí zahŕňať podrobné údaje o použitom zariadení, použitých materiáloch a podmienkach.

Na vyžiadanie sa musia poskytnúť:

a) analytické štandardy prečistenej účinnej látky;

b) vzorky technickej účinnej látky;

c) analytické štandardy relevantných metabolitov a všetkých ďalších zložiek zahrnutých do definícií rezíduí na účely monitorovania;

d) vzorky referenčných látok v prípade relevantných nečistôt.

V prípadoch, keď je to možné, štandardy uvedené v písm. a) a c) sa musia komerčne sprístupniť a na požiadanie sa musí uviesť názov distribučnej spoločnosti.

4.1. Metódy používané na tvorbu údajov pred schválením

4.1.1. Metódy analýzy technickej účinnej látky

Musia sa uviesť metódy, s ich úplným opisom, na stanovenie:

a) čistej účinnej látky v technickej účinnej látke špecifikovanej v dokumentácii predloženej ako podklad na schválenie podľa nariadenia (ES) č. 1107/2009;

b) významných a relevantných nečistôt a prídavných látok (ako napr. stabilizátory) v technickej účinnej látke.

Musí sa posúdiť a uviesť uplatniteľnosť existujúcich metód CIPAC. V prípade použitia metódy CIPAC sa nemusia predložiť ďalšie validačné údaje, ale musia sa predložiť vzorové chromatogramy, ak sú k dispozícii.

Musí sa stanoviť a uviesť špecifickosť metód. Okrem toho sa musí stanoviť rozsah interferencie iných látok prítomných v technickej účinnej látke (napr. nečistôt alebo prídavných látok).

Musí sa stanoviť a uviesť lineárnosť metód. Rozsah kalibrácie musí presahovať (najmenej o 20 %) najvyšší a najnižší nominálny obsah analytu v príslušných analytických roztokoch. Musia sa vykonať buď dve paralelné stanovenia pri troch alebo viacerých koncentráciách alebo jedno stanovenie pri piatich alebo viacerých koncentráciách. Musí sa uviesť rovnica kalibračnej krivky a korelačný koeficient a predložiť typický kalibračný graf. V prípadoch, keď sa použije nelineárna odozva, žiadateľ musí jej použitie odôvodniť.

Musí sa stanoviť a uviesť presnosť (opakovateľnosť) metód. Musí sa vykonať minimálne päť opakovaných stanovení vzorky a musí sa uviesť priemerná odchýlka, relatívna smerodajná odchýlka a počet stanovení.

Na stanovenie obsahu účinnej látky sa musí vykonať hodnotenie správnosti metódy prostredníctvom hodnotenia interferencie a presnosti.

Pokiaľ ide o prídavné látky a významné a relevantné nečistoty:

— správnosť metód sa stanoví na prinajmenšom dvoch reprezentatívnych vzorkách pri hladinách zodpovedajúcich údajom o šarži a špecifikácii materiálu. Musí sa uviesť priemerná a relatívna smerodajná odchýlka výťažnosti.

— experimentálne stanovenie medze stanoviteľnosti (LOQ) sa nevyžaduje. Musí sa však preukázať, že metódy sú dostatočne presné na analýzu významných nečistôt pri hladinách zodpovedajúcich špecifikácii materiálu a relevantných nečistôt pri koncentrácii prinajmenšom o 20 % nižšej ako medza uvedená v špecifikácii.

4.1.2. Metódy hodnotenia rizika

Musia sa predložiť metódy, s ich úplným opisom, ktorými sa vo všetkých oblastiach dokumentačného súboru údajov podrobne uvedených v nasledujúcich odsekoch stanovia rezíduá neoznačené izotopom:

a) v pôde, vo vode, v sedimente, vo vzduchu a vo všetkých ďalších matriciach použitých na účely štúdií o osude v životnom prostredí;

b) v pôde, vo vode, a vo všetkých ďalších matriciach použitých na účely štúdií účinnosti;

c) v krmive, telesných tekutinách a tkanivách a vo všetkých ďalších matriciach použitých na účely toxikologických štúdií;

d) v telesných tekutinách, vo vzduchu a vo všetkých ďalších matriciach použitých na účely štúdií expozície operátorov, pracovníkov, obyvateľov a okolostojacich osôb;

e) v alebo na rastlinách, rastlinných produktoch, spracovaných potravinárskych komoditách, potravinách rastlinného a živočíšneho pôvodu, krmive a všetkých ďalších matriciach použitých na účely reziduálnych štúdií;

f) v pôde, vo vode, v sedimentoch, v krmive a vo všetkých ďalších matriciach použitých na účely ekotoxikologických štúdií;

g) vo vode, v tlmivých roztokoch, organických rozpúšťadlách a vo všetkých ďalších matriciach používaných pri skúškach fyzikálnych a chemických vlastností.

Musí sa stanoviť a uviesť špecifickosť metód. Ak je to vhodné, musia sa predložiť validované metódy potvrdzovania.

Musí sa stanoviť a uviesť linearita, výťažnosť a presnosť (opakovateľnosť) metód.

Údaje sa musia vytvoriť na úrovni medze stanoviteľnosti a buď na pravdepodobných hladinách rezíduí alebo na úrovni desaťnásobku medze stanoviteľnosti. Ak je to relevantné, medza stanoviteľnosti sa stanoví a uvedie v prípade každého analytu.

4.2. Metódy na účely kontroly a monitorovania po schválení

Musia sa predložiť metódy, s ich úplným opisom, na:

a) stanovenie všetkých zložiek zahrnutých v definícii rezíduí na účely monitorovania predloženej v súlade s ustanoveniami odseku 6.7.1, aby členské štáty boli schopné stanoviť súlad so stanovenými maximálnymi hladinami rezíduí (MRL); musia zahŕňať rezíduá v potravinách a krmivách rastlinného a živočíšneho pôvodu alebo na nich;

b) stanovenie všetkých zložiek zahrnutých na účely monitorovania do definícií rezíduí v pôde a vode, ktoré boli predložené v súlade s ustanoveniami odseku 7.4.2;

c) analýzu účinnej látky a relevantných produktov rozkladu vo vzduchu, ktoré vznikli počas aplikácie alebo po nej, pokiaľ žiadateľ nepreukáže, že expozícia operátorov, pracovníkov, obyvateľov alebo okolostojacich osôb je zanedbateľná;

d) analýzu účinných látok a relevantných metabolitov v telesných tekutinách a tkanivách.

Pokiaľ je to prakticky možné, musia byť tieto metódy čo najjednoduchšie a musia si vyžadovať čo najmenšie náklady a bežne dostupné zariadenie.

Musí sa stanoviť a uviesť špecifickosť metód. Musí to umožniť určenie všetkých zložiek zahrnutých v definícii rezíduí na účely monitorovania. Ak je to vhodné, musia sa predložiť validované metódy potvrdzovania.

Musí sa stanoviť a uviesť linearita, výťažnosť a presnosť (opakovateľnosť) metód.

Údaje sa musia vytvoriť na úrovni medze stanoviteľnosti a buď na pravdepodobných hladinách rezíduí alebo na úrovni desaťnásobku medze stanoviteľnosti. Medza stanoviteľnosti sa musí určiť a uviesť v prípade každej zložky zahrnutej v definícii rezíduí na účely monitorovania.

V prípade rezíduí v potravinách a krmivách rastlinného a živočíšneho pôvodu alebo na nich a rezíduí v pitnej vode sa musí stanoviť reprodukovateľnosť metód prostredníctvom validácie nezávislým laboratóriom (independent laboratory validation – ILV) a musí sa uviesť.

ODDIEL 5.

Toxikologické a metabolické štúdie

Úvod

1. Musí sa posúdiť relevantnosť generovania údajov o toxicite v živočíšnych modeloch s metabolickými profilmi odlišujúcimi sa od metabolických profilov vyskytujúcich sa u ľudí, ak sú takéto metabolické informácie k dispozícii, a musí sa zohľadniť pri návrhu štúdie a hodnotení rizika.

2. Musia sa uviesť všetky potenciálne škodlivé účinky zistené počas toxikologických pokusov (vrátane účinkov na orgány/systémy ako imunitný systém, nervový systém alebo endokrinný systém). Môžu byť potrebné dodatočné štúdie na preskúmanie základných mechanizmov, ktoré by mohli byť rozhodujúce z hľadiska stanovenia nebezpečenstva alebo hodnotenia rizika.

Musia sa uviesť všetky dostupné biologické údaje a informácie, ktoré sú relevantné z hľadiska hodnotenia toxikologického profilu testovanej účinnej látky vrátane modelovania.

3. Ak sú k dispozícii historické kontrolné údaje, musia sa pravidelne poskytovať. Predložené údaje sa musia týkať referenčných hodnôt, ktoré by mohli predstavovať závažné škodlivé účinky, a musia byť špecifické pre daný kmeň/kmeňovo špecifické a pochádzať z laboratória, ktoré vykonalo indexovú štúdiu. Musia zahŕňať päťročné obdobie a podľa možností byť sústredené čo najbližšie k dátumu štúdie.

4. Pri príprave plánu štúdie sa musia zohľadniť dostupné údaje o skúšanej látke, ako jej fyzikálno–chemické vlastnosti (ako prchavosť), čistota, reaktivita (ako rýchlosť hydrolýzy, elektrofilita) a vzťah medzi štruktúrou a aktivitou chemicky analogických látok.

5. V prípade všetkých štúdií sa musí uviesť skutočná dosiahnutá dávka v mg/kg telesnej hmotnosti, ako aj v iných vyhovujúcich jednotkách (ako napr. mg/L pri inhalačnej expozícii, mg/cm2 pri dermálnej expozícii).

6. Analytické metódy, ktoré sa majú použiť pri štúdiách toxicity, musia byť špecifické pre meranú entitu a adekvátne validované. Medza stanoviteľnosti musí byť adekvátna na meranie rozsahu koncentrácie, ktorej výskyt sa očakáva pri generovaní toxikokinetických údajov.

7. Ak v dôsledku metabolizmu alebo iných procesov v ošetrovaných rastlinách alebo na nich, v dobytku, pôde, podzemnej vode, vo vzduchu alebo v dôsledku spracúvania ošetrovaných produktov konečné rezíduum, ktorému budú ľudia vystavení, obsahuje látku, ktorá sama osebe nie je účinnou látkou a nie je identifikovaná ako významný metabolit v cicavcoch, musia sa, ak je to technicky možné, vykonať štúdie toxicity na uvedenej látke, pokiaľ nemožno preukázať, že expozícia ľudí uvedenej látke nepredstavuje vážne riziko pre zdravie.

Toxikokinetické a metabolické štúdie týkajúce sa metabolitov a produktov rozkladu sa musia vyžadovať iba vtedy, ak výsledky týkajúce sa toxicity metabolitu nemožno vyhodnotiť prostredníctvom dostupných výsledkov týkajúcich sa účinnej látky.

8. Ak je praktická, vždy sa musí použiť orálna cesta. V prípadoch, keď k expozícii ľudí dochádza hlavne v plynnej fáze, by mohlo byť vhodnejšie uskutočniť niektoré štúdie prostredníctvom inhalácie.

9. Pri voľbe dávky sa musia zohľadniť toxikokinetické údaje ako saturácia absorpcie meraná prostredníctvom systémovej dostupnosti látky a/alebo metabolitov.

5.1. Štúdie absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania u cicavcov

Informácie o koncentrácii účinnej látky a relevantných metabolitov v krvi a tkanivách, napríklad približne v čase dosiahnutia maximálnej koncentrácie plazmy (Tmax), sa musia získať v rámci krátkodobých a dlhodobých štúdií na relevantných druhoch, aby bolo možné zvýšiť hodnotu toxikologických údajov z hľadiska pochopenia štúdií toxicity.

Hlavným cieľom toxikokinetických údajov je opísať systémovú expozíciu dosiahnutú u zvierat a jej vzťah k úrovniam dávky a časovému priebehu štúdií toxicity.

Ďalšie ciele sú:

a) uviesť dosiahnutú expozíciu v štúdiách toxicity do súvislosti s toxikologickými zisteniami a prispieť k hodnoteniu relevantnosti týchto zistení pre ľudské zdravie, s osobitným ohľadom na zraniteľné skupiny.

b) podporiť návrh štúdie toxicity (výber druhov, postup ošetrenia, výber úrovní dávok) s ohľadom na kinetiku a metabolizmus;

c) poskytnúť informácie, ktoré vo vzťahu k zisteniam štúdií toxicity prispievajú k návrhu doplňujúcich štúdií toxicity v odseku 5.8.2;

d) porovnať metabolizmus potkanov s metabolizmom v prípade hospodárskych zvierat, ako je uvedené v odseku 6.2.4.

5.1.1. Absorpcia, distribúcia, metabolizmus a vylučovanie po expozícii orálnou cestou

Pokiaľ ide o absorpciu, distribúciu, metabolizmus a vylučovanie po expozícii orálnou cestou, môžu postačovať limitované údaje obmedzené na jeden druh testovaný in vivo (zvyčajne potkany). Tieto údaje môžu poskytnúť informácie užitočné pri navrhovaní a interpretácii následných skúšok toxicity. Je však nutné pripomenúť, že informácie o rozdieloch medzi jednotlivými druhmi sú rozhodujúce pri extrapolácii údajov získaných v prípade zvierat na ľudí a informácie o metabolizme po podaní inými cestami môžu byť užitočné pri hodnotení rizika pre ľudí.

Nie je možné špecifikovať podrobné požiadavky na údaje vo všetkých oblastiach, keďže presné požiadavky budú závisieť od výsledkov dosiahnutých v prípade každej konkrétnej skúšanej látky.

Štúdie musia poskytnúť dostatočné informácie o kinetike účinnej látky a jej metabolitov v relevantných druhoch po expozícii:

a) jednorazovej orálnej dávke (nízke a vysoké úrovne dávky)

b) pokiaľ je to možné, intravenóznej dávke, alebo, ak je k dispozícii, jednorazovej orálnej dávke s posúdením vylučovania žlčou (nízka hladina dávky) a

c) opakovanej dávke.

Kľúčovým parametrom je systémová biodostupnosť (F) získaná porovnaním plochy pod krivkou (AUC) po orálnom a intravenóznom dávkovaní.

Ak intravenózne dávkovanie nie je uskutočniteľné, musí sa uviesť odôvodnenie.

Návrh vyžadovaných kinetických štúdií musí zahŕňať:

a) hodnotenie rýchlosti a rozsahu orálnej absorpcie vrátane maximálnej koncentrácie v plazme (Cmax), AUC, Tmax a ďalších príslušných parametrov, ako je biodostupnosť;

b) potenciál bioakumulácie;

c) biologické polčasy v plazme;

d) distribúciu v hlavných orgánoch a tkanivách;

e) informácie o distribúcii v krvinkách;

f) chemickú štruktúru a kvantifikáciu metabolitov v biologických tekutinách a tkanivách;

g) rôzne metabolické cesty;

h) cesty a časový priebeh vylučovania účinnej látky a metabolitov;

i) výskumy, či a v akom rozsahu dochádza k enterohepatickej cirkulácii.

Komparatívne in vitro štúdie metabolizmu sa musia vykonávať na druhoch zvierat, ktoré sa majú použiť v pivotných štúdiách a na ľudskom materiáli (mikrozómy a intaktné bunkové systémy) s cieľom stanoviť relevantnosť toxikologických údajov získaných na zvieratách a poskytnúť usmernenie k výkladu zistení a ďalšiemu vymedzeniu stratégie skúšania.

Ak sa metabolit zistí in vitro v ľudskom materiáli a nie v skúšaných druhoch zvierat, musí sa uviesť vysvetlenie alebo sa musia vykonať ďalšie skúšky.

5.1.2. Absorpcia, distribúcia, metabolizmus a vylučovanie po expozícii inými cestami

Ak toxicita po dermálnej expozícii vyvoláva znepokojenie v porovnaní s toxicitou po orálnej expozícii, musia sa poskytnúť údaje o absorpcii, distribúcii, metabolizme a vylučovaní (ADME) po expozícii dermálnou cestou. Pred zisťovaním ADME in vivo po dermálnej expozícii sa musí vykonať štúdia prenikania pokožkou in vitro s cieľom posúdiť pravdepodobný rozsah a rýchlosť dermálnej biodostupnosti.

Absorpcia, distribúcia, metabolizmus a vylučovanie po expozícii dermálnou cestou sa musia posudzovať na základe informácií uvedených vyššie, pokiaľ účinná látka nespôsobuje podráždenie kože, ktoré by ohrozilo výsledok štúdie.

Odhad dermálnej absorpcie získaný na základe údajov generovaných v týchto štúdiách o účinnej látke musí byť kriticky posúdený, pokiaľ ide o relevantnosť pre ľudí. Meranie dermálne absorpcie prípravku na ochranu rastlín sa osobitne posudzuje v odseku 7.3 časti A prílohy k nariadeniu (EÚ) č. 284/2013.

V prípade prchavých účinných látok (tlak pary >10–2 Pascal) môže byť pri hodnoteniach rizika pre ľudí užitočné zohľadniť absorpciu, distribúciu, metabolizmus a vylučovanie po expozícii inhaláciou.

5.2. Akútna toxicita

Štúdie, údaje a informácie, ktoré sa majú poskytnúť a vyhodnotiť, musia postačovať na to, aby bolo možné identifikovať účinky po jednorazovej expozícii účinnej látke, a najmä zistiť alebo indikovať:

a) toxicitu účinnej látky,

b) časový priebeh a charakteristiku účinkov s vyčerpávajúcimi podrobnosťami o zmenách správania, klinických príznakoch, ak sú evidentné, a o prípadných závažných postmortálnych patologických nálezoch;

c) možnú potrebu zvážiť stanovenie akútnych referenčných dávok [ako ARfD, aAOEL ( 12 )];

d) ak je to možné, spôsob toxického pôsobenia;

e) relatívne nebezpečenstvo spojené s rôznymi cestami expozície.

Hoci sa musí klásť dôraz na odhad príslušných rozpätí toxicity, získané informácie musia umožniť aj klasifikáciu účinnej látky v súlade s nariadením (ES) č. 1272/2008. Informácie získané prostredníctvom skúšania akútnej toxicity majú mimoriadnu hodnotu pri posudzovaní nebezpečenstiev, ktoré môžu vzniknúť v prípadoch nehody.

5.2.1. Orálna

Okolnosti, za akých sa vyžaduje

Akútna orálna toxicita účinnej látky sa musí uviesť vždy.

5.2.2. Dermálna

Okolnosti, za akých sa vyžaduje

Akútna dermálna toxicita účinnej látky sa musí uviesť, pokiaľ jej neuvedenie nie je vedecky odôvodnené (napríklad ak je LD50 ( 13 ) pri orálnej expozícii vyššia ako 2 000 mg/kg). Musia sa preskúmať lokálne aj systémové účinky.

Namiesto vykonania samostatnej štúdie dermálnej dráždivosti sa použijú výsledky silného podráždenia kože (erytém alebo edém 4. stupňa) z dermálnej štúdie.

5.2.3. Inhalačná

Okolnosti, za akých sa vyžaduje

Akútna inhalačná toxicita účinnej látky sa musí uviesť, ak platí ktorákoľvek z týchto podmienok:

— účinná látka má tlak pary > 1 × 10 –2 Pa pri 20 °C;

— účinná látka je prášok obsahujúci významný podiel častíc s priemerom < 50 μm (> 1 % podiel hmotnosti);

— účinná látka je obsiahnutá v prípravkoch, ktoré majú formu prášku alebo ktoré sa aplikujú postrekom.

Pokiaľ nie je možné odôvodniť expozíciu celého tela, použije sa iba expozícia hlavy/nosa.

5.2.4. Dráždenie kože

Z výsledkov štúdie musia vyplynúť informácie o potenciáli účinnej látky dráždiť kožu vrátane, ak je to relevantné, potenciálnej vratnosti pozorovaných účinkov.

Pred vykonaním štúdií in vivo na poleptanie/dráždenie kože účinnou látkou sa vykoná dôkladná analýza existujúcich relevantných údajov. Ak sa dostupné údaje nepovažujú za dostatočné, môžu sa ďalšie údaje získať uplatnením sekvenčného skúšania.

V rámci stratégie skúšania sa musí uplatňovať viacúrovňový prístup:

1. posúdenie potenciálu poleptať kožu s použitím validovanej skúšobnej metódy in vitro;

2. posúdenie potenciálu dráždiť kožu s použitím validovanej skúšobnej metódy in vitro (ako sú napríklad modely s rekonštituovanou ľudskou kožou);

3. počiatočná in vivo štúdia dráždivosti kože s použitím jedného zvieraťa, a v prípade, ak sa nezaznamenajú žiadne škodlivé účinky;

4. potvrdzujúce skúšky s použitím jedného alebo dvoch ďalších zvierat.

Okolnosti, za akých sa vyžaduje

Štúdia dráždivosti kože účinnou látkou sa musí poskytnúť vždy. Na účely preukázania, že štúdie dráždivosti kože nie je potrebné vykonať, sa musí použiť štúdia dermálnej toxicity, pri ktorej sa preukázalo, že medzná hladina skúšobnej dávky 2 000 mg/kg telesnej hmotnosti nespôsobuje dráždenie kože, ak je takáto štúdia k dispozícii.

5.2.5. Dráždenie očí

Z výsledkov štúdie musí vyplynúť potenciál účinnej látky dráždiť oči vrátane, ak je to relevantné, potenciálnej vratnosti pozorovaných účinkov.

Pred vykonaním štúdií in vivo na poleptanie/dráždenie očí účinnou látkou sa vykoná dôkladná analýza existujúcich relevantných údajov. Ak sa dostupné údaje nepovažujú za dostatočné, môžu sa ďalšie údaje získať uplatnením sekvenčného skúšania.

V rámci stratégie skúšania sa musí uplatňovať viacúrovňový prístup:

1. použitie in vitro skúšky na dráždenie/poleptanie kože na predpovedanie potenciálu dráždiť /poleptať oči;

2. vykonanie validovanej alebo akceptovanej in vitro štúdie dráždivosti pre oči s cieľom identifikovať dráždivé/leptajúce látky s vážnym účinkom na oči [napr. test zákalu a priepustnosti bovinnej rohovky (BCOP), test izolovaného oka kury domácej (ICE), test izolovaného oka králika domáceho (IRE), test kuracie embryo – chorioalantoidná membrána (HET-CAM)] a v prípade negatívnych výsledkov vyhodnotenie potenciálu účinnej látky dráždiť oči s použitím skúšobnej metódy in vitro na stanovenie látok nedráždiacich alebo dráždiacich oči, a ak nie je k dispozícii;

3. počiatočná in vivo štúdia dráždivosti očí s použitím jedného zvieraťa a v prípade, ak sa nezaznamenajú žiadne škodlivé účinky;

4. potvrdzujúce testy s použitím jedného alebo dvoch ďalších zvierat.

Okolnosti, za akých sa vyžaduje

Dráždivosť očí účinnou látkou sa musí skúšať vždy, s výnimkou prípadu, keď je na základe kritérií uvedených v metódach skúšania pravdepodobné, že môže dôjsť k vážnym účinkom na oči.

5.2.6. Senzibilizácia kože

Štúdia musí poskytnúť dostatočné informácie na posúdenie potenciálu účinnej látky vyvolať reakcie senzibilizácie kože.

Okolnosti, za akých sa vyžaduje

Štúdia sa musí uskutočniť vždy, s výnimkou prípadu, keď je daná účinná látka známa ako senzibilizátor. Musí sa použiť lokálna skúška lymfatických uzlín (local lymph node assay, LLNA) vrátane, pokiaľ je to vhodné, redukovaného variantu skúšky. V prípade, že LLNA nemožno vykonať, musí sa poskytnúť odôvodnenie a uskutočniť maximalizačný test na morčatách. Ak je k dispozícii test na morčatách (maximalizačný alebo Bühlerov) spĺňajúci usmernenia OECD a poskytujúci jasný výsledok, z dôvodov dobrých životných podmienok zvierat sa ďalšie skúšky nevykonávajú.

Vzhľadom na to, že účinná látka identifikovaná ako senzibilizátor kože môže potenciálne vyvolať hypersenzitívnu reakciu, sa musí v prípadoch, keď sú k dispozícii vhodné skúšky alebo ak existujú indikácie účinkov respiračnej senzibilizácie, vziať do úvahy potenciálna respiračná senzibilizácia.

5.2.7. Fototoxicita

Štúdia musí poskytnúť informácie o potenciáli určitých účinných látok vyvolať cytotoxicitu v kombinácii so svetlom, ide napríklad o účinné látky, ktoré sú fototoxické in vivo po systémovej expozícii a distribúcii do kože, ako aj účinné látky, ktoré pôsobia ako fotodráždivé látky po dermálnej aplikácii. Pri posudzovaní potenciálnej expozície ľudí sa musí zohľadniť pozitívny výsledok.

Okolnosti, za akých sa vyžaduje

Štúdia in vitro sa vyžaduje, ak účinná látka absorbuje elektromagnetické žiarenie v rozmedzí 290 – 700 nm a mohla byť sa dostať do očí alebo na svetlu vystavené oblasti kože, a to buď priamym kontaktom alebo prostredníctvom systémovej distribúcie.

Pokiaľ je koeficient molekulárnej extinkcie/absorpcie pre ultrafialové/viditeľné spektrum účinnej látky menší ako 10 L × mol–1 × cm–1, nevyžaduje sa skúšanie toxicity.

5.3. Krátkodobá toxicita

Štúdie krátkodobej toxicity musia byť navrhnuté tak, aby poskytovali informácie týkajúce sa množstva účinnej látky, ktoré v podmienkach štúdie možno tolerovať bez škodlivých účinkov, a aby objasnili ohrozenia zdravia, ktoré sa objavujú pri vyšších úrovniach dávky. Okrem informácií o ďalších možných vystavených skupinách takéto štúdie poskytujú užitočné údaje o rizikách pre osoby, ktoré manipulujú s prípravkami na ochranu rastlín obsahujúcimi danú účinnú látku a používajú ich. Štúdie krátkodobej toxicity umožňujú najmä preniknúť do mechanizmu možného opakovaného pôsobenia účinnej látky, ako aj rozpoznať riziká pre ľudí, ktorí jej môžu byť vystavení. Okrem toho štúdie krátkodobej toxicity poskytujú informácie užitočné pre navrhovanie štúdií chronickej toxicity.

Štúdie, údaje a informácie, ktoré sa majú uviesť a vyhodnotiť, musia postačovať na to, aby umožňovali identifikovať účinky po opakovanej expozícii účinnej látke, a najmä na ďalšie stanovenie alebo uvedenie:

a) vzťahu medzi dávkou a nepriaznivými účinkami;

b) toxicity účinnej látky vrátane, ak je to možné, úrovne expozície, pri ktorej sa nepozorujú žiadne škodlivé účinky (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL);

c) ak je to relevantné, cieľových orgánov (vrátane imunitného, nervového a endokrinného systému);

d) časového priebehu a charakteristiky škodlivých účinkov s podrobnými údajmi o zmenách v správaní a možných postmortálnych patologických nálezoch;

e) vzniknuté špecifické škodlivé účinky a patologické zmeny;

f) ak je to relevantné, perzistencie a vratnosti určitých pozorovaných škodlivých účinkov po prerušení dávkovania;

g) ak je to možné, spôsobu toxického pôsobenia;

h) relatívneho rizika spojeného s rôznymi cestami expozície;

i) ak je to potrebné, relevantné kritické referenčné hodnoty pri vhodnom časovom rozvrhu na stanovenie referenčných hodnôt.

Do štúdií krátkodobej toxicity sa musia zahrnúť toxikokinetické údaje (t. j. koncentrácia krvi). S cieľom vyhnúť sa zvýšenému využívaniu zvierat môžu byť údaje v štúdiách zaoberajúcich sa stanovením rozsahu odvodené.

Ak sú krátkodobé štúdie pri úrovniach dávkovania nespôsobujúcich výraznú toxicitu špecificky zamerané na nervový, imunitný alebo endokrinný systém, musia sa vykonať doplňujúce štúdie vrátane funkčného skúšania (pozri odsek 5.8.2).

5.3.1. Orálna 28-dňová štúdia

Okolnosti, za akých sa vyžaduje

Musia sa uviesť 28-dňové štúdie, ak sú k dispozícii.

5.3.2. Orálna 90-dňová štúdia

Okolnosti, za akých sa vyžaduje

Vždy sa musí uviesť krátkodobá orálna toxicita účinnej látky v prípade hlodavcov (90 dní), zvyčajne v prípade potkanov (použitie iného druhu hlodavcov sa musí odôvodniť), a v prípade nehlodavcov (90-dňová štúdia toxicity v prípade psov).

V 90-dňovej štúdii sa musia starostlivo posúdiť potenciálne neurotoxické a imunotoxické účinky, genotoxicita v podobe tvorby mikrojadier a účinky potenciálne súvisiace so zmenami hormonálneho systému.

5.3.3. Iné cesty

Okolnosti, za akých sa vyžaduje

Pri hodnotení rizika pre ľudí sa musia v závislosti od konkrétneho prípadu zvážiť doplňujúce dermálne štúdie, pokiaľ účinná látka nemá významné dráždivé účinky.

V prípade prchavých účinných látok (tlak pary > 10–2 Pascal) sa vyžaduje znalecký posudok (napríklad na základe kinetických údajov špecifických pre danú cestu) s cieľom rozhodnúť, či sa krátkodobé štúdie musia uskutočniť inhalačnou expozíciou.

5.4. Skúšanie génotoxicity

Cieľom skúšania génotoxicity je:

— predpovedanie génotoxického potenciálu,

— skorá identifikácia génotoxických karcinogénov,

— objasnenie mechanizmu pôsobenia niektorých karcinogénov.

Buď pri pokusoch in vitro alebo pri pokusoch in vivo sa musia používať vhodné úrovne dávkovania, v závislosti od požiadaviek skúšok. Musí sa prijať viacúrovňový prístup, pri ktorom bude výber skúšok vyššej úrovne závisieť od výkladu výsledkov na každej úrovni.

Zo štruktúry molekuly môžu vyplynúť osobitné požiadavky na skúšky v súvislosti s fotomutagenicitou. Pokiaľ je koeficient molekulárnej extinkcie/absorpcie pre ultrafialové/viditeľné spektrum účinnej látky a jej hlavných metabolitov menší ako 1 000 L × mol–1 × cm–1, nevyžaduje sa skúšanie fotomutagenicity.

5.4.1. Štúdie in vitro

Okolnosti, za akých sa vyžaduje

Musia sa vykonať tieto skúšky mutagenicity in vitro: bakteriálna skúška na génovú mutáciu, kombinovaná skúška štruktúrnych a numerických chromozómových aberácií v bunkách cicavcov a skúška na génovú mutáciu v bunkách cicavcov.

Ak sa však v sústave skúšok pozostávajúcej z Amesovho testu a skúšok na prítomnosť mikrojadier in vitro (IVM) zistí génová mutácia a klastogenita/aneuploidia, nie je potrebné vykonávať ďalšie skúšky in vitro.

Ak zo skúšky mikrojadier in vitro vyplývajú náznaky tvorby mikrojadier, musia sa vykonať ďalšie skúšky s vhodnými postupmi farbenia s cieľom objasniť, či dochádza k aneugénnej alebo klastogénnej reakcii. Je možné zvážiť vykonanie ďalšieho skúmania aneugénnej reakcie s cieľom stanoviť, či existujú dostatočné dôkazy existencie mechanizmu prahovej hodnoty a prahovej koncentrácie pre aneugénnu reakciu (najmä pre nondisjunkciu).

Účinné látky, ktoré podľa výsledkov skúšok zaoberajúcich sa stanovením rozsahu vykazujú vysoké baktériostatické vlastnosti, sa musia testovať v rámci dvoch rôznych skúšok in vitro na génové mutácie v bunkách cicavcov. Nevykonanie Amesovho testu sa musí odôvodniť.

V prípade účinných látok so štrukturálnymi rizikami, pri ktorých sa v štandardnej sústave skúšok dosiahli negatívne výsledky, sa môže vyžadovať dodatočné skúšanie, pokiaľ neboli štandardné skúšky optimalizované z hľadiska týchto rizík. Výber dodatočnej štúdie alebo zmeny plánu štúdie závisia od chemickej povahy, známej reaktivity a metabolických údajov o štrukturálne rizikovej účinnej látke.

5.4.2. Štúdie in vivo v somatických bunkách

Okolnosti, za akých sa vyžaduje

Ak sú všetky výsledky štúdií in vitro negatívne, musí sa vykonať prinajmenšom jedna štúdia in vivo s preukázaním expozície skúšanému tkanivu (ako bunková toxicita alebo toxikokinetické údaje); to neplatí v prípade, keď sú v rámci štúdie s opakovanými dávkami získané platné in vivo údaje o mikrojadrách, pričom na splnenie tejto informačnej požiadavky je vhodnou skúškou skúška mikrojadier in vivo.

V prípade účinných látok, ktoré sú negatívne v troch skúškach in vitro je dodatočným uistením negatívny výsledok v prvej skúške in vivo v somatických bunkách.

V prípade účinných látok, pri ktorých sa pri ľubovoľnej skúške in vitro dosiahol nejednoznačný alebo pozitívny výsledok, sa musí povaha dodatočných skúšok, ktoré sú potrebné, zvážiť v závislosti od konkrétneho prípadu, pričom sa zohľadnia všetky relevantné informácie a použije sa rovnaká referenčná hodnota ako pri skúške in vitro.

Ak je skúška na chromozómové aberácie u cicavcov in vitro alebo skúška mikrojadier in vitro pozitívna, pokiaľ ide o klastogenitu, musí sa vykonať skúška klastogenity in vivo s použitím somatických buniek, ako je analýza metafázy v kostnej dreni hlodavcov alebo skúška mikrojadier na hlodavcoch.

Ak je skúška mikrojadier na numerické chromozómové aberácie na bunkách cicavcov in vitro pozitívna alebo ak je skúška chromozómov u cicavcov in vitro pozitívna na numerické chromozomálne zmeny, musí sa vykonať skúška mikrojadier in vivo. V prípade pozitívneho výsledku skúšky mikrojadier in vivo sa musí použiť vhodný postup farbenia ako fluorescenčná hybridizácia in situ (FISH) s cieľom určiť aneugénnu a/alebo klastogénnu reakciu.

Ak je niektorá zo skúšok génovej mutácie in vitro pozitívna, musí sa s cieľom preskúmať indukciu génovej mutácie vykonať skúška in vivo, ako je transgénna skúška génovej mutácie na somatických bunkách hlodavcov a skúška génovej mutácie na zárodočných bunkách.

Pri vykonávaní štúdií genotoxicity in vivo sa musia použiť iba relevantné expozičné cesty a metódy (napr. pridanie do stravy, pitná voda, aplikácia na kožu, inhalácia a podávanie cez sondu). Musia existovať presvedčivé dôkazy o tom, že prostredníctvom zvolenej cesty expozície a metódy aplikácie bude zasiahnuté príslušné tkanivo. Ďalšie postupy expozície (napr. intraperitoneálna alebo subkutánna injekcia), ktoré pravdepodobne povedú k abnormálnej kinetike, distribúcii a metabolizmu, sa musia odôvodniť.

Musí sa zvážiť vykonanie skúšky in vivo ako súčasti jednej z štúdií krátkodobej toxicity opísaných v ods. 5.3.

5.4.3. Štúdie in vivo v zárodočných bunkách

Okolnosti, za akých sa vyžaduje

Potreba uskutočniť tieto skúšky sa musí zvážiť v závislosti od konkrétneho prípadu, pričom sa zohľadnia informácie o toxikokinetike, použití a očakávanej expozícii.

V prípade väčšiny účinných látok uznávaných za mutagény somatických buniek in vivo sa nemusia vykonávať žiadne ďalšie skúšky genotoxicity, keďže sa budú považovať za potenciálne genotoxické karcinogény a potenciálne mutagény zárodočných buniek.

V niektorých špecifických prípadoch sa však štúdie zárodočných buniek môžu vykonať s cieľom preukázať, či mutagén somatických buniek je alebo nie je mutagénom zárodočných buniek.

Pri výbere vhodnej skúšky sa musí zohľadniť typ mutácie vyvolanej v predchádzajúcich štúdiách, konkrétne génové, numerické alebo štruktúrne chromozómové zmeny.

Môže sa tiež zvážiť vykonanie štúdie na prítomnosť aduktov DNA v bunkách gonád.

5.5. Dlhodobá toxicita a karcinogénnosť

Výsledky dlhodobých štúdií, ktoré sa uskutočnili a boli oznámené, musia spolu s ostatnými relevantnými údajmi a informáciami o účinnej látke postačovať na to, aby bolo možné identifikovať účinky po opakovanej expozícii účinnej látke, a najmä musia postačovať na:

— stanovenie škodlivých účinkov v dôsledku dlhodobej expozície účinnej látke,

— stanovenie cieľových orgánov, ak je to relevantné,

— stanovenie vzťahu medzi dávkou a odozvou,

— stanovenie NOAEL, a ak je to potrebné, iných vhodných referenčných bodov.

Podobne musia výsledky štúdií karcinogénnosť spolu s ostatnými relevantnými údajmi a informáciami o účinnej látke postačovať na to, aby bolo možné posúdiť riziká pre ľudí po opakovanej expozícii účinnej látke, a najmä musia postačovať na:

a) stanovenie karcinogénnych účinkov v dôsledku dlhodobej expozície účinnej látke;,

b) stanovenie druhovej, pohlavnej a orgánovej špecifickosti vyvolaných tumorov;

c) stanovenie vzťahu medzi dávkou a odozvou;

d) v možných prípadoch, určenie maximálnej dávky, ktorá nevyvoláva žiadny karcinogénny účinok;

e) v možných prípadoch, stanovenie spôsobu pôsobenia a relevantnosť pre ľudí, pokiaľ ide o každú zistenú karcinogénnu reakciu.

Okolnosti, za akých sa vyžaduje

Musí sa stanoviť dlhodobá toxicita a karcinogénnosť všetkých účinných látok. Ak sa za výnimočných okolností vyhlási, že takéto skúšanie nie je potrebné, takéto vyhlásenie sa musí podrobne odôvodniť.

Podmienky skúšok

Štúdia dlhodobej orálnej toxicity a štúdia dlhodobej karcinogénnosti (dva roky) účinnej látky sa musí uskutočniť s použitím potkanov ako pokusného druhu; v prípadoch, keď je to možné, sa tieto štúdie musia kombinovať.

Druhá štúdia karcinogénnosti účinnej látky sa musí vykonať s použitím myší ako pokusného druhu, pokiaľ nie je možné vedecky odôvodniť, že to nie je potrebné. V takých prípadoch sa namiesto druhej štúdie karcinogénnosti môžu použiť vedecky validované alternatívne modely karcinogénnosti.

Ak z komparatívnych údajov o metabolizme vyplýva, že buď potkan alebo myš nie sú vhodným modelom na hodnotenie rizika rakoviny v prípade ľudí, musí sa zvážiť použitie alternatívneho druhu.

V prípade, keď sa spôsob pôsobenia z hľadiska karcinogénnosti považuje za negenotoxický, sa musia predložiť experimentálne údaje vrátane objasnenia možného súvisiaceho spôsobu pôsobenia a relevantnosti pre ľudí.

Ak sa predložia historické kontrolné údaje, musia byť získané z rovnakého druhu a kmeňa chovaného za podobných podmienok v tom istom laboratóriu a mali by pochádzať zo súčasných štúdií. Dodatočné historické kontrolné údaje z iných laboratórií sa môžu uviesť osobitne ako doplňujúce informácie.

Informácie o historických kontrolných údajoch musia zahŕňať:

a) identifikáciu druhu a kmeňa, názov dodávateľa a identifikáciu špecifickej kolónie, ak má dodávateľ viac ako jednu geografickú oblasť;

b) názov laboratória a dátumy realizácie štúdie;

c) opis všeobecných podmienok, za akých sa zvieratá chovali vrátane typu alebo druhu potravy, a ak je to možné, skonzumované množstvo,

d) približný vek (v dňoch) a hmotnosť kontrolných zvierat na začiatku štúdie a v čase zabitia alebo uhynutia;

e) opis pozorovanej vzorky úmrtnosti kontrolnej skupiny v priebehu alebo na konci štúdie a iné relevantné pozorovania (napr. ochorenia, infekcie);

f) názov laboratória a mená vedcov uskutočňujúcich skúmanie, ktorí sú zodpovední za zhromažďovanie a interpretáciu patologických údajov zo štúdie;

g) špecifikáciu povahy nádorov, ktoré sa mohli skombinovať, aby sa získali všetky údaje o výskyte.

Historické kontrolné údaje sa musia predkladať v závislosti od konkrétnej štúdie a musia sa v nich uvádzať absolútne hodnoty a percentuálne údaje a relatívne alebo transformované hodnoty, pokiaľ sú prospešné na hodnotenie. Ak sú predložené kombinované alebo súhrnné údaje, musia obsahovať informácie o rozsahu hodnôt, priemernej, strednej, a ak je to uplatniteľné, smerodajnej odchýlke.

Skúšané dávky vrátane najvyšších skúšaných dávok sa musia vyberať na základe výsledkov krátkodobého skúšania a na základe metabolických a toxikokinetických údajov, ak sú v čase plánovania príslušných štúdií k dispozícii. Pri voľbe dávky by sa mali zohľadniť toxikokinetické údaje, ako je saturácia absorpcie meraná systémovou dostupnosťou účinnej látky a/alebo metabolitov.

Dávky zapríčiňujúce nadmernú toxicitu sa nepovažujú za relevantné na hodnotenie, ktoré sa má uskutočniť. V dlhodobých štúdiách sa musí zvážiť stanovenie koncentrácie účinnej látky v krvi (napríklad približne Tmax).

Pri zhromažďovaní údajov a zostavovaní správ sa nesmie spájať výskyt zhubných a nezhubných nádorov. Na účely podávania správ sa nesmú spájať rozdielne, nesúvisiace nádory, či už nezhubné alebo zhubné, ktoré sa vyskytujú v tom istom orgáne.

Aby sa predišlo nejasnostiam, musí sa v názvosloví a pri podávaní správ o nádoroch používať tradičná histopatologická terminológia bežne používaná pri vykonávaní štúdií, napríklad štúdií uverejňovaných Medzinárodnou agentúrou pre výskum rakoviny. Musí sa uviesť, ktorý systém sa použil.

Biologický materiál vybraný na histopatologické vyšetrenie musí zahŕňať materiál vybraný s cieľom poskytnúť ďalšie informácie o léziách zistených pri makroskopickom patologickom vyšetrení. Ak je to relevantné z hľadiska objasnenia mechanizmu pôsobenia, môže byť prospešné využiť špeciálne histologické (škvrnové) techniky, histochemické metódy a elektromikroskopické vyšetrenia, ak sú k dispozícii, ktoré sa v prípade vykonania musia oznámiť.

5.6. Reprodukčná toxicita

Musia sa preskúmať a uviesť možné účinky na reprodukčnú fyziológiu a vývoj potomstva, pokiaľ ide o tieto aspekty:

— poškodenie mužskej a ženskej reprodukčnej funkcie alebo schopnosti, napr. v dôsledku účinkov na estrálny cyklus, sexuálne správanie, akýkoľvek aspekt spermatogenézy alebo tvorby a zrenia vajíčok, ďalej na hormonálnu aktivitu alebo fyziologické odozvy, ktoré by narušovali schopnosť oplodnenia, samotné oplodnenie alebo vývoj oplodneného vajíčka vrátane implantácie.

— škodlivé účinky na potomstvo, napríklad akýkoľvek účinok narušujúci normálny vývoj tak pred, ako aj po narodení. Patria sem morfologické deformácie, napr. zmena anogenitálnej vzdialenosti, retenčná mliečna cysta a funkčné poruchy (napr. reprodukčné a neurologické účinky).

Musia sa uviesť účinky, ktoré sa z generácie na generáciu zosilňujú.

V prípade, že pozorujú alebo očakávajú relevantné účinky na potomstvo (napríklad na základe štúdie zaoberajúcej sa určením rozsahu), musí sa ako výskum druhej úrovne vykonať meranie účinnej látky a jej relevantných metabolitov v mlieku.

Musia sa starostlivo posúdiť a uviesť potenciálne neurotoxické a imunotoxické účinky a účinky potenciálne súvisiace so zmenami hormonálneho systému.

Pri výskumoch sa musia zohľadniť všetky dostupné a relevantné údaje vrátane výsledkov všeobecných štúdií toxicity, ak obsahujú príslušné parametre (ako analýza spermy, estrálny cyklus, histopatológia reprodukčného orgánu), ako aj vedomosti týkajúce sa látkach štrukturálne analogických účinnej látke.

Zatiaľ čo štandardným referenčným bodom pre odozvy na ošetrenie musia byť súčasné kontrolné údaje, historické kontrolné údaje môžu byť nápomocné pri interpretácii konkrétnych reprodukčných štúdií. Ak sa predkladajú historické kontrolné údaje, musia byť získané z rovnakého druhu a kmeňa chovaného za podobných podmienok v tom istom laboratóriu a mali by pochádzať zo súčasných štúdií.

Informácie o historických kontrolných údajoch musia zahŕňať:

a) identifikáciu druhu a kmeňa, názov dodávateľa a identifikáciu špecifickej kolónie, ak má dodávateľ viac ako jednu zemepisnú oblasť;

b) názov laboratória a dátumy realizácie štúdie;

c) opis všeobecných podmienok, za akých sa zvieratá chovali, vrátane typu alebo druhu potravy, a ak je to možné, skonzumované množstvo,

d) približný vek (v dňoch) a hmotnosť kontrolných zvierat na začiatku štúdie a v čase zabitia alebo uhynutia;

e) opis pozorovanej vzorky úmrtnosti kontrolnej skupiny v priebehu a na konci štúdie a iné sprievodné pozorovania (napr. ochorenia, infekcie);

f) názov laboratória a mená vedcov uskutočňujúcich skúmanie, ktorí sú zodpovední za zhromažďovanie a interpretáciu patologických údajov zo štúdie.

Historické kontrolné údaje sa musia predkladať pre každú štúdiu zvlášť a musia sa v nich uvádzať absolútne hodnoty a percentuálne údaje a relatívne alebo transformované hodnoty, pokiaľ sú prospešné pre hodnotenie. Ak sú predložené kombinované alebo súhrnné údaje, musia obsahovať informácie o rozsahu hodnôt, priemernej, strednej, a ak je to uplatniteľné, smerodajnej odchýlke.

S cieľom uviesť v návrhu a interpretácii štúdií vývojovej toxicity užitočné informácie môžu byť v štúdiách vyššej úrovne zahrnuté a uvedené informácie o koncentrácii účinnej látky v krvi u rodičov a plodu/potomstva.

5.6.1. Viacgeneračné štúdie

Viacgeneračné štúdie spolu s ostatnými relevantnými údajmi a informáciami o účinnej látke musia byť dostatočné na to, aby umožnili identifikáciu účinkov na reprodukciu po opakovanej expozícii účinnej látke, a najmä musia byť dostatočné na:

a) určili priame a nepriame účinky na reprodukciu v dôsledku expozície účinnej látke;

b) určili akékoľvek nereprodukčné škodlivé účinky vyskytujúce sa pri nižších dávkach ako pri skúšaní krátkodobej a chronickej toxicity;

c) stanovili NOAEL v prípade toxicity u rodičov, dôsledky na reprodukciu a vývoja mláďaťa.

Okolnosti, za akých sa vyžaduje

Musí sa uviesť štúdia reprodukčnej toxicity na potkanoch počas najmenej dvoch generácií.

Za alternatívny prístup k viacgeneračnej štúdii sa môže považovať rozšírená jednogeneračná štúdia reprodukčnej toxicity OECD.

Ak je to potrebné na lepšiu interpretáciu účinkov na reprodukciu a pokiaľ nie sú takéto informácie ešte k dispozícii, môže byť potrebné vykonať doplňujúce štúdie na účely poskytnutia informácií o zasiahnutom pohlaví a možných mechanizmoch.

5.6.2. Štúdie vývojovej toxicity

Štúdie vývojovej toxicity spolu s ostatnými relevantnými údajmi a informáciami o účinnej látke musia byť dostatočné na to, aby umožňovali vyhodnotiť účinky na embryonálny a fetálny vývoj po opakovanej expozícii účinnej látke, a musia byť dostatočné najmä na to, aby:

a) určili priame a nepriame účinky na embryonálny a fetálny vývoj v dôsledku expozície účinnej látke;

b) určili akúkoľvek materskú toxicitu;

c) stanovili vzťah medzi pozorovanými reakciami a dávkou u matky aj u potomka;

d) určili NOAEL v prípade materskej toxicity a vývoja mláďaťa;

e) poskytli doplňujúce informácie o škodlivých účinkoch na tehotné ženy v porovnaní so ženami, ktoré nie sú tehotné;

f) poskytli doplňujúce informácie o akomkoľvek zvýšení všeobecných toxických účinkov na gravidné zvieratá.

Okolnosti, za akých sa vyžaduje

Štúdie vývojovej toxicity sa musia vykonávať vždy.

Podmienky skúšok

Vývojová toxicita v prípade potkanov a zajacov sa musí stanoviť orálnou cestou; štúdie na potkanoch sa nevykonávajú, ak bola vývojová toxicita primerane posúdená v rámci rozšírenej jednogeneračnej štúdie reprodukčnej toxicity.

Pri hodnotení rizika pre ľudí môžu byť užitočné ďalšie cesty. Vývojové vady a odchýlky sa musia uviesť osobitne a kombinovať tak, aby boli všetky relevantné zmeny, ktoré sa u jednotlivých plodov vyskytujú v charakteristických schémach, alebo zmeny, ktoré možno považovať za zmeny predstavujúce rôzne stupne závažnosti toho istého typu zmeny, uvádzané súhrnným spôsobom.

Diagnostické kritériá v prípade vývojových vád a odchýlok sa musia uviesť v správe. Pokiaľ je to možné, musí sa zohľadniť terminologický glosár vyvíjaný Medzinárodnou federáciou teratologických spoločností (International Federation of Teratology Societies).

Pokiaľ je to indikované na základe pozorovaní v iných štúdiách alebo na základe spôsobu pôsobenia skúšanej látky, môžu sa vyžadovať doplňujúce štúdie alebo informácie na účely poskytnutia informácií postnatálnych prejavoch účinkov, ako je vývojová neurotoxicita.

5.7. Štúdie neurotoxicity

5.7.1. Štúdie neurotoxicity u hlodavcov

Štúdie neurotoxicity u hlodavcov musia poskytovať dostatočné údaje na vyhodnotenie potenciálnej neurotoxicity účinnej látky (neurobehaviorálne a neuropatologické účinky) po jednorazovej a opakovanej expozícii.

Okolnosti, za akých sa vyžaduje

Takéto štúdie sa musia vykonávať v prípade účinných látok so štruktúrami, ktoré sú podobné alebo príbuzné štruktúram schopným vyvolávať neurotoxicitu, a v prípade účinných látok, ktoré v rámci štúdií toxicity s úrovňami dávky nespájanými s výraznou všeobecnou toxicitou vyvolávajú špecifické prejavy potenciálnej neurotoxicity, neurologické príznaky alebo neuropatologické lézie. Vykonávanie takýchto štúdií sa tiež musí zvážiť v prípade látok s neurotoxickým pesticídnym účinkom.

Musí sa zvážiť zahrnutie výskumov neurotoxicity do rutinných toxikologických štúdií.

5.7.2. Štúdie oneskorenej polyneuropatie

Štúdie oneskorenej polyneuropatie musia poskytovať dostatočné údaje na vyhodnotenie toho, či by akútna a opakovaná expozícia účinnej látke mohli vyvolať oneskorenú polyneuropatiu. Štúdia opakovanej expozície sa nemusí vykonať, pokiaľ neexistujú náznaky akumulácie zlúčeniny a pokiaľ pri približne LD50 v prípade sliepok stanovenej v skúške jednorazovej dávky nedochádza k výskytu významnej inhibície špecifickej esterázy v nervovom tkanive alebo klinických/histopatologických príznakov oneskorenej polyneuropatie.

Okolnosti, za akých sa vyžaduje

Tieto štúdie sa musia vykonávať v prípade účinných látok, ktoré majú podobnú alebo príbuznú štruktúru ako látky, ktoré sú schopné vyvolať oneskorenú polyneuropatiu, napr. organofosforové zlúčeniny.

5.8. Iné toxikologické štúdie

5.8.1. Štúdie toxicity metabolitov

Doplňujúce štúdie týkajúce sa látok iných ako príslušná účinná látka sa bežne nevyžadujú. Rozhodnutia o potrebe doplňujúcich štúdií sa musia prijímať zvlášť pre každý konkrétny prípad.

Keď sa v dôsledku metabolizmu alebo iných procesov metabolity z rastlín alebo v živočíšnych produktoch, pôde, podzemnej vode a otvorenom priestore líšia od metabolitov v zvieratách používaných na účely toxikologických štúdií, alebo sú v zvieratách zistené v malom rozsahu, musí sa v závislosti od konkrétnych prípadov vykonať ďalšie skúšanie, pričom sa zohľadní množstvo metabolitu a chemická štruktúra metabolitu v porovnaní s rodičom.

5.8.2. Doplňujúce štúdie týkajúce sa účinnej látky

Doplňujúce štúdie týkajúce sa účinnej látky sa musia vykonať, ak sú potrebné na ďalšie objasnenie pozorovaných účinkov, pričom sa zohľadnia výsledky dostupných toxikologických a štúdií metabolizmu a najdôležitejšie cesty expozície. Takéto štúdie môžu zahŕňať:

a) štúdie absorpcie, distribúcie, vylučovania a metabolizmu v ďalšom druhu;

b) štúdie imunotoxického potenciálu;

c) cielenú štúdiu s jednorazovou dávkou s cieľom odvodiť vhodné akútne referenčné hodnoty (ARfD, aAOEL);

d) štúdie iných ciest podania;

e) štúdie karcinogénneho potenciálu;

f) štúdie týkajúce sa účinkov zmesí.

Požadované štúdie sa musia navrhovať individuálne s ohľadom na konkrétne parametre, ktoré sa majú preskúmať, a s ohľadom na ciele, ktoré sa majú dosiahnuť.

5.8.3. Vlastnosti narušujúce endokrinný systém

Ak existujú dôkazy, že účinná látka môže mať vlastnosti narušujúce endokrinný systém, musia sa predložiť ďalšie informácie alebo špecifické štúdie:

— na účely objasnenia spôsobu/mechanizmu pôsobenia;

— na účely poskytnutia dostatočných dôkazov významných škodlivých účinkov.

Požadované štúdie sa musia navrhovať individuálne a pri zohľadnení usmernení dohodnutých na úrovni Únie alebo na medzinárodnej úrovni a v súvislosti s konkrétnymi parametrami ktoré sa majú preskúmať, a cieľmi, ktoré sa majú dosiahnuť.

5.9. Lekárske údaje

Ak je to možné a bez toho, aby tým bol dotknutý článok 10 smernice Rady 98/24/ES ( 14 ), musia sa predložiť praktické údaje a informácie, ktoré sú relevantné na rozpoznanie symptómov otravy, ako aj údaje a informácie o účinnosti prvej pomoci a terapeutických opatrení. K takýmto údajom a informáciám patria správy o akýchkoľvek štúdiách zaoberajúcich sa antitoxickou farmakológiou alebo bezpečnostnou farmakológiou. Ak je to relevantné, musí sa preskúmať a uviesť účinnosť potenciálnych protijedov.

Údaje a informácie, ktoré sú relevantné, pokiaľ ide o účinky expozície človeka, ak sú k dispozícii, sa musia použiť na potvrdenie validity realizovaných extrapolácií a dosiahnutých záverov, pokiaľ ide o cieľové orgány, vzťahy medzi dávkou a odozvou a vratnosť škodlivých účinkov. Takéto údaje sa môžu zhromažďovať po náhodnej expozícii, expozícii v zamestnaní alebo v prípadoch zámernej sebaotravy, a musia sa uviesť, ak sú k dispozícii.

5.9.1. Lekársky dohľad nad pracovníkmi výrobného podniku a monitorovacie štúdie

Musia sa predložiť správy o programoch ochrany zdravia pri práci a štúdie monitorovania, doložené podrobnými informáciami o návrhu programu, počte vystavených osôb zahrnutých do programu, povahe ich expozície účinnej látke a ich expozícii ďalším potenciálne nebezpečným látkam. Kde je to možné, takéto správy musia zahŕňať údaje týkajúce sa mechanizmu pôsobenia účinnej látky. Tieto správy musia zahŕňať údaje získané od osôb vystavených vo výrobných podnikoch, alebo počas aplikácie alebo po aplikácii účinnej látky (napríklad údaje z monitorovacích štúdií, pokiaľ ide o operátorov, pracovníkov, obyvateľov, okolostojace osoby alebo obete nehôd), ak sú takéto údaje dostupné. Musia sa predložiť dostupné informácie o škodlivých zdravotných účinkoch vrátane alergických reakcií pracovníkov a ostatných osôb vystavených účinnej látke, a kde je to relevantné, podrobné údaje o každom prípade. Poskytnuté informácie musia zahŕňať podrobné údaje, ak sú k dispozícii, o frekvencii, hladine a trvaní expozície, pozorovaných symptómoch, ako aj iné relevantné klinické informácie.

5.9.2. Údaje získané na ľuďoch

Ak sú k dispozícii, musia sa predložiť správy zo štúdií na ľuďoch, ako sú skúšky toxikokinetiky a metabolizmu alebo skúšky dráždenia kože či senzibilizácie kože.

Vo všeobecnosti musia byť referenčné hodnoty založené na štúdiách na zvieratách, ale ak sú k dispozícii vhodné vedecky validované a eticky vygenerova