SCHRIFTELIJKE VRAAG E-2144/01

van Jo Leinen (PSE) aan de Commissie

(18 juli 2001)

Betreft: Weesgeneesmiddelen - behandeling ziekte van Fabry

Bij het opstellen van en de discussie over de richtlijn weesgeneesmiddelen is blijkbaar niet stilgestaan bij de mogelijkheid dat twee producten voor dezelfde aandoening tegelijkertijd zouden kunnen worden aangemeld. Dit is echter in juli 2000 gebeurd met twee geneesmiddelen voor de ziekte van Fabry. Beide producten zijn door het Comité voor weesgeneesmiddelen aangewezen als weesgeneesmiddel. Bovendien heeft het Comité voor farmaceutische specialiteiten op 29 maart 2001 een positief advies afgegeven voor het in de handel brengen hiervan. Overeenkomstig richtlijn 65/65/EEG moeten geneesmiddelen die worden onderworpen aan een evaluatie voor een vergunning voor het in de handel brengen voldoen aan de criteria kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid. De werkzaamheid van een farmaceutisch product moet worden aangetoond op basis van klinische studies met gevalideerde eindpunten voor klinisch nut en mag niet gebaseerd zijn op niet-gevalideerde zogenoemde surrogaatmarkers. In het onderhavige geval biedt één product, Replagal, klinisch nut doordat het pijn vermindert, de werking van de nieren verbetert en de hartmassa vermindert. Een ander product, Fabrazyme, heeft geen klinisch nut kunnen aantonen, maar alleen maar een werking bij een niet-gevalideerde surrogaatmarker. Dit is zowel door de onderneming zelf als door het hoofd onderzoek van dit bedrijf toegegeven.

1. Hoe is het mogelijk dat een product een positief advies krijgt voor het in de handel brengen in Europa op basis van niet-gevalideerde surrogaatmarkers wanneer het geen klinisch nut heeft kunnen aantonen? En wat nog opmerkelijker is, hoe heeft dit kunnen gebeuren terwijl het andere product aanzienlijk klinisch nut heeft kunnen aantonen en wellicht ook veiliger is?

2. Acht de Commissie het in het belang van patiënten die aan een weesziekte lijden dat zij worden behandeld met een product dat is toegelaten op basis van een niet-gevalideerde surrogaatmarker en moeten wachten op de uitkomsten van toekomstige studies om te weten te komen of er een mogelijk klinisch nut is, in het bijzonder wanneer bij een ander product wetenschappelijk bewijs is voor het klinische nut hiervan?

3. Waarom is de brief van TKT Europe 5S van 21 december 2000 aan uw directoraat farmaceutische producten en cosmetica, waarin deze vraagstukken aan de orde zijn gesteld, nooit officieel beantwoord waar het gaat om het gebruik van niet-gevalideerde surrogaatmarkers? Zou de transparantie van de procedure niet gebaat zijn bij een onverwijld antwoord?

4. Weerspiegelt het positieve advies van het Comité voor farmaceutische specialiteiten over een product dat alleen werking heeft op een niet-gevalideerde surrogaatmarker een verandering in het beleid inzake de afgifte van vergunningen in Europa en zo ja, waarom is dit niet openbaar meegedeeld aan de industrie en de medische wereld?

Antwoord van de heer Liikanen namens de Commissie

(12 oktober 2001)

Verordening (EG) nr. 141/2000 van het Europees Parlement en de Raad van 16 december 1999 inzake weesgeneesmiddelen(1) is op 8 april 2000 in werking getreden. Het is de bedoeling van de verordening het onderzoek naar en de ontwikkeling en beschikbaarheid van geneesmiddelen voor lijders aan zeldzame ziekten te stimuleren. Het gaat om ziekten waaraan in de Gemeenschap minder dan 5 per 10 000 personen lijden en waarvoor geen bevredigende behandeling bestaat. De ziekte van Fabry, die bij ongeveer 1 per 400 000 personen voorkomt, is zo'n ziekte. Het gaat bij deze ziekte om een erfelijke stofwisselingsaandoening waarbij een enzymtekort tot een accumulatie van sfingolipiden leidt, wat pijn, schade aan de nieren en andere organen en een veel kortere levensverwachting tot gevolg heeft.

Ingevolge Richtlijn 65/65/EEG van de Raad van 26 januari 1965 betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten(2) moeten alle geneesmiddelen aan de hand van een door een onderneming samengesteld dossier worden beoordeeld. Dit moet onder meer de resultaten van fysisch-chemische, biologische of microbiologische, farmacologische en toxicologische en klinische proeven bevatten. Bij de klinische proeven moeten de doelmatigheid en de veiligheid van de geneesmiddelen onder normale gebruiksomstandigheden worden vastgesteld. Bij bepaalde therapeutische indicaties, en met name bij zeldzame ziekten, wanneer de indicaties waarvoor het product bestemd is zo weinig voorkomen dat van de aanvrager redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat hij een even uitgebreid bewijs levert als normaliter wordt verlangd, kan in uitzonderlijke gevallen toch een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel worden verleend (artikel 13, lid 2, van Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad van 22 juli 1993 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling(3), zoals gewijzigd(4), en deel 4, onder G, van de bijlage bij Richtlijn 75/318/EEG van de Raad van 20 mei 1975 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de lidstaten inzake de analytische, toxicologisch-farmacologische en klinische normen en voorschriften betreffende proeven op farmaceutische specialiteiten(5)). Voor de in uitzonderlijke gevallen verleende vergunningen voor het in de handel brengen gelden bepaalde specifieke verplichtingen die jaarlijks worden herzien. Bij de twee genoemde geneesmiddelen is op basis van deze bepaling een positief wetenschappelijk advies gegeven.

1. Iedere vergunning voor het in de handel brengen wordt enkel en alleen beoordeeld op basis van de eigen waarde van het geneesmiddel in kwestie, zoals dit blijkt uit de in het dossier verstrekte klinische documentatie. Het komt vaker voor dat een vergunning op basis van surrogaateindpunten wordt verleend, vooral wanneer de ziekte zich langzaam ontwikkelt en gevolgen op lange termijn heeft.

Kenmerkend voor de ziekte van Fabry is de accumulatie van sfingolipiden, die tot gevolg heeft dat de patiënt ziek wordt en overlijdt. Wanneer deze accumulatie wordt afgebouwd, kan het de patiënt op lange termijn beter gaan. De keus om de accumulatie van sfingolipiden in de nier als eindpunt te nemen werd daarom op basis van de pathofysiologie van deze zeer zeldzame en ernstige ziekte en het oorzakelijk verband tussen deze accumulatie van sfingolipiden en ziekte en overlijden als wetenschappelijk aanvaardbaar aangemerkt.

De pathogenese van de ziekte van Fabry is gebaseerd op een enzymtekort, zodat er farmacologisch gezien goede gronden zijn om aan te nemen dat toediening van het enzym de patiënt ten goede zal komen.

Hoewel de klinische ontwikkeling en de eindpunten voor Fabrazyme en Replagal verschilden, werden voor beide producten gegevens verstrekt die volgens het bevoegde wetenschappelijke comité, het Comité voor farmaceutische specialiteiten, duidden op klinisch nut op lange termijn. Wat de veiligheid betreft, kwam men voorts tot de conclusie dat de ongewenste bijwerkingen bij beide producten binnen aanvaardbare grenzen bleven. Beide producten werden aan de hand van de bepalingen over uitzonderlijke omstandigheden bekeken, en beide bedrijven werd, als onderdeel van hun specifieke verplichtingen, om aanvullende klinische gegevens gevraagd.

2. De ziekte van Fabry is een zeldzame, slopende ziekte waarvoor nog geen doelmatige behandeling bestaat. De toelating van de twee nieuwe geneesmiddelen, waarvan de resultaten duiden op klinisch nut op lange termijn, of dit nu op echte of op surrogaateindpunten is gebaseerd, is daarom vermoedelijk een belangrijke stap voorwaarts voor lijders aan deze ziekte.

3. De Commissie heeft van Transkaryotic Therapies, Inc. (TKT) een stellingname, getiteld Application of orphan drug legislation, ontvangen. Deze was gedateerd op 21 december 2000. Op 31 januari 2001 is deze brief beantwoord. Deze stellingname werd bestudeerd met het oog op de toepassing van Verordening (EG) nr. 141/2000 van het Europees Parlement en de Raad van 16 december 1999 inzake weesgeneesmiddelen(6) op de twee in de vraag genoemde geneesmiddelen. De relevantie van surrogaatmarkers voor verlening van een individuele vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel is een wetenschappelijke vraag, die moet worden geanalyseerd door de voor de bestudering van een dergelijke toepassing verantwoordelijke wetenschappelijke instantie, in casu het Comité voor farmaceutische specialiteiten.

4. Er zijn voor het in de handel brengen van allerlei geneesmiddelen voor zeldzame en minder zeldzame ziektes al op basis van surrogaateindpunten vergunningen verleend, bijvoorbeeld voor geneesmiddelen voor de behandeling van suikerziekte, hoge bloeddruk, de ziekte van Gaucher en cystine-stapelingsziekte. Voor alle op basis van een wetenschappelijk advies van het Comité voor farmaceutische specialiteiten toegelaten geneesmiddelen (op centraal niveau goedgekeurde producten) wordt nadat de vergunning is verleend een samenvatting van de ingediende gegevens alsmede een overzicht van de gronden waarop de vergunning is gebaseerd, bekendgemaakt in de vorm van een Europees openbaar beoordelingsrapport (EOBR). Dit maakt het besluitvormingsproces doorzichtig voor alle betrokkenen, inclusief het bedrijfsleven, de medische wereld en het grote publiek.

(1) PB L 18 van 22.1.2000.

(2) PB B 22 van 9.2.1965.

(3) PB L 214 van 24.8.1993.

(4) PB C 335 van 6.11.1997.

(5) PB L 147 van 9.6.1975.

(6) PB L 18 van 22.1.2000.