PROTOCOL BIJ DE EUROPESE OVEREENKOMST betreffende de uitwisseling van geneesmiddelen van menselijke oorsprong

DEEL I ALGEMENE VOORSCHRIFTEN

A. ETIKETTERING

Elk receptaculum of toedieningssysteem dient voor de verzending te worden voorzien van een in de Engelse en de Franse taal gedrukt etiket, volgens het geëigende model aangegeven in de bijlagen 2 tot en met 10 van dit Protocol.

B. VERPAKKING EN VERZENDING

Volledig menselijk bloed behoort steeds in een zodanige verpakking te worden verzonden dat, gedurende de gehele periode van het transport een temperatuur van 4 C tot 6 C gehandhaafd wordt.

Deze voorwaarde is geen vereiste voor de verder in het Protocol genoemde uit bloed bereide produkten.

C. PRODUKTEN EN APPARATUUR

De in deel II van dit Protocol genoemde produkten en apparatuur dienen steriel, pyrogeenvrij en niettoxisch te zijn.

Het verdient aanbeveling bij elke zending het toedieningssysteem zowel als de voor gedroogde produkten benodigde oplosmiddelen mede te zenden.

D. ONSCHADELIJKHEID VAN DE PLASTIC BLOEDTRANSFUSIEAPPARATUUR

De apparatuur dient te voldoen aan de eisen genoemd in bijlage 11 bij dit Protocol.

DEEL II BIJZONDERE VOORSCHRIFTEN

1. VOLLEDIG MENSELIJK BLOED

Onder volledig menselijk bloed wordt verstaan bloed dat is afgenomen van een gezond mens en dat is gemengd met een daartoe geschikt anti-stollingsmiddel.

Het bloed wordt niet afgenomen van een mens:

a) van wie bekend is dat hij lijdende is of geleden heeft aan syfilis of hepatitis,

b) bij wie de serologische reacties op syfilis geen negatieve uitkomsten hebben opgeleverd,

of

c) die niet vrij is van enigerlei ziekte die door bloedtransfusie kan worden overgebracht, voor zover dit is na te gaan door een eenvoudig medisch onderzoek en door bestudering van de anamnese.

Het bloed wordt aseptisch afgenomen en door een gesloten en steriel systeem van buizen in een steriel receptaculum geleid waarin, vóór de sterilisatie van het receptaculum, het anti-stollingsmiddel is gebracht. De gebruikte apparatuur moet pyrogeenvrij zijn. Nadat het bloed is afgenomen, wordt het receptaculum onmiddellijk afgesloten en gekoeld tot een temperatuur van 4 C tot 6 C. Het receptaculum wordt daarna niet meer geopend tot het ogenblik waarop het bloed moet worden toegediend.

Het bloed wordt opgevangen in een zure citraatglucose oplossing. Antiseptische of bacteriostatische stoffen mogen niet worden toegevoegd. Het volume van de antistollingsoplossing mag niet meer bedragen dan 220 ml per liter volledig menselijk bloed ; het haemoglobinegehalte mag niet lager zijn dan 97 g per liter.

Bloedgroepen

De bloedgroep van het AB0-systeem moet bepaald zijn door onderzoek van de rode bloedcellen en van het serum : die van het Rhesus-systeem door onderzoek van de rode bloedcellen, waarvoor een afzonderlijk bloedspecimen van de donor wordt gebruikt.

Wanneer er een nationaal gestandaardiseerde of aanbevolen techniek bestaat voor bloedgroepen, dient deze techniek te worden toegepast.

De term "Rhesus negatief" mag alleen worden gebruikt wanneer specifieke proeven de afwezigheid van de antigenen C, D, Du en E in het bloed hebben aangetoond. Al het andere bloed dient van het etiket "Rhesus positief" te worden voorzien.

Het ingevolge deze Overeenkomst uitgewisselde bloed mag alleen worden overgebracht op ontvangers behorende tot de overeenkomstige AB0-groep.

Wijze van bewaren

Volledig menselijk bloed wordt bewaard in een steriel receptaculum dat zodanig is afgesloten dat daarin geen micro-organismen kunnen binnendringen ; het bloed wordt bewaard bij een temperatuur van 4 C tot 6 C totdat het voor gebruik nodig is, met uitzondering van de perioden die nodig zijn voor onderzoek en transport bij hogere temperaturen ; deze perioden mogen echter niet langer dan 30 minuten duren ; daarna dient het bloed onmiddellijk weer te worden gekoeld tot 4 C tot 6 C.

Etikettering

Op het etiket van het receptaculum dienen alle gegevens te worden vermeld die voorkomen op het modeletiket (bijlage 2). De Rhesus-factor dient te worden aangegeven met "Positief" of "Negatief", of afgekort, met "POS" of "NEG".

1 bis. CONCENTRATEN VAN MENSELIJKE RODE BLOEDCELLEN

Concentraat van menselijke rode bloedcellen is een eenheid volledig menselijk bloed, waarvan het grootste gedeelte van het plasma is verwijderd.

Het bevat alle rode bloedcellen van de eenheid waaruit het is bereid ; de overige celelementen kunnen aanwezig zijn of kunnen gedeeltelijk zijn verwijderd.

De vloeibare inhoud van het concentraat bestaat hetzij uit het overblijvende plasma, hetzij uit een geëigende isotonische artificiële oplossing die is toegevoegd nadat het plasma is verwijderd. Het volume rode bloedcellen zou tussen 65 en 75 % van het totale volume van het produkt moeten liggen, maar bij een hogere concentratie van de rode bloedcellen, moet het benaderende volumepercentage van erythrocyten (hematocriet) op het etiket zijn vermeld.

De voor de bereiding noodzakelijke bewerkingen moeten aseptisch worden verricht. De decanteringen moeten in een steriel systeem worden verricht en steeds door compressie. Antiseptica of bacteriostatica mogen niet worden toegevoegd.

Bloedgroep en wijze van bewaren

Deze zijn dezelfde als voor volledig menselijk bloed.

Etikettering

Op het etiket van het receptaculum dienen alle gegevens te worden vermeld die voorkomen op het modeletiket (bijlage 2 bis). De Rhesus-factor dient te worden aangegeven met "Positief" of "Negatief" of, afgekort, met "POS" of "NEG".

Wordt een artificiële oplossing toegevoegd, dan dienen op het etiket bovendien volumen en samenstelling ervan te worden vermeld.

2. GEDROOGD MENSELIJK BLOEDPLASMA

Gedroogd menselijk bloedplasma wordt bereid door de bovenstaande vloeistof, die van menselijk bloed door centrifugeren of sedimenteren wordt verkregen, te drogen.

Tijdens de bereiding mogen geen antiseptica of bacteriostatica of andere stoffen worden toegevoegd.

Gedroogd menselijk bloedplasma wordt verkregen door gebruik te maken van de vriesdroogmethode, of op elke andere wijze die geen denaturatie van de eiwitten veroorzaakt. Het gedroogde produkt dient gemakkelijk oplosbaar te zijn in een hoeveelheid water die gelijk is aan de hoeveelheid vloeistof waaruit de droge stof werd bereid. De op deze wijze verkregen oplossing moet ten minste 45 gram eiwit per liter bevatten en mag geen enkel zichtbaar teken van produkten van haemolyse vertonen. De haemagglutinetiter mag niet hoger zijn dan 1 : 32.

Gedroogd menselijk bloedplasma bereid uit het bloed van een of twee donors

Bloed, waarvan is aangetoond dat het een gevaarlijk gehalte aan isohaemolysinen bevat (hetgeen wordt bepaald in een vers serummonster) of waarin immunihaemagglutininen voorkomen, mag niet worden gebruikt. Tenzij het plasma wordt vermengd en bevroren binnen 48 uur nadat het bloed is afgenomen, dient de steriliteit van iedere eenheid te worden gecontroleerd door ten minste 10 ml daarvan te kweken.

Gedroogd menselijk bloedplasma bereid uit mengsels van bloed van meer dan twee donors

Mengsels die gevaarlijke hoeveelheden immunihaemagglutininen of isohaemolysinen blijken te bevatten, mogen niet worden gebruikt. Om schadelijke reacties ten gevolge van produkten van bacteriegroei in het plasma te vermijden, mag geen enkele fles bloed die verschijnselen vertoont van bacteriële besmetting worden gebruikt voor de bereiding van plasma, en wordt van ieder plasmamengsel een steriliteitsproef verricht, door ten minste 10 ml hiervan te kweken. Ten einde het risico van overbrenging van serumhepatitis te beperken, dient het plasma te worden bereid uit mengsels die zijn samengesteld uit het plasma van ten hoogste twaalf donors, of dient een andere methode te worden toegepast, waarvan is bewezen dat deze het risico in dezelfde mate beperkt.

Oplosbaarheid in water

Wanneer een hoeveelheid water gelijk aan het volume van de vloeistof waaruit het monster werd bereid aan het plasma wordt toegevoegd, behoort de droge stof binnen tien minuten bij een temperatuur van 15 C tot 20 C volledig te zijn opgelost.

Identificatie

Wanneer een gegeven hoeveelheid van het produkt wordt opgelost in een hoeveelheid water gelijk aan het volume van de vloeistof waaruit deze hoeveelheid water werd bereid, dient de oplossing aan de volgende proeven te beantwoorden:

i) door middel van precipitatietechnieken met specifieke antisera mogen uitsluitend menselijke plasma-eiwitten worden aangetoond;

ii) door toevoeging van een geëigende hoeveelheid thrombine of calciumchloride aan 1 ml plasma, treedt stolling op, die kan worden versneld door incubatie bij 37 C.

Gewichtsverlies door droging

Indien gedroogd boven fosforpentoxyde bij ten hoogste 0,02 mm kwikdruk gedurende 24 uur, mag gedroogd menselijk bloedplasma niet meer dan 0,5 % aan gewicht verliezen.

Steriliteit

Het opgeloste eindprodukt moet steriel zijn, indien dit bacteriologisch wordt onderzocht volgens een geëigende methode.

Wijze van bewaren

Gedroogd menselijk bloedplasma dient te worden bewaard onder stikstof of in vacuo, in een steriele fles, die zodanig is afgesloten, dat geen micro-organismen kunnen binnendringen en dat voor zover mogelijk de inhoud is gevrijwaard tegen vocht ; het plasma wordt beschermd tegen licht en bewaard bij een temperatuur lager dan 20 C.

Etikettering

Op het etiket van de fles dienen alle gegevens te worden vermeld die voorkomen op het modeletiket (bijlage 3).

3. MENSELIJK ALBUMINE EN GEPASTEURISEERDE PLASMA-EIWITOPLOSSING

Menselijk albumine en gepasteuriseerde plasma-eiwitoplossing zijn produkten bestaande uit die eiwitcomponent die ongeveer 60 % van het totale eiwitgehalte van plasma bereid uit menselijk bloed uitmaakt.

Het bereidingsproces dient zodanig te zijn dat het eindprodukt voldoet aan de hierna volgende eisen.

Onverschillig of het eindprodukt vloeibaar is of gedroogd, dient het preparaat na toevoeging van een daartoe geëigende stabilisator of van daartoe geëigende stabilisatoren, in vloeibare staat in de laatste fles gedurende tien uur op 60 C ± 0,5 C te zijn verhit, ten einde de verwekker van serumhepatitis te inactiveren. Tijdens het bereidingsproces mogen geen antiseptica of bacteriostatica worden toegevoegd.

In preparaten van menselijk albumine moet ten minste 95 % van de aanwezige eiwitten uit albumine bestaan. In gepasteuriseerde plasma-eiwitoplossing moet ten minste 85 % van het eiwit uit albumine bestaan. In geen van beide preparaten mag meer dan 10 mg immunoglobuline G per gram produkt aanwezig zijn.

Indien het eindprodukt volgens de vriesdroogmethode is gedroogd, dient het ten minste 950 mg eiwit per gram produkt te bevatten.

Indien gepasteuriseerde plasma-eiwitoplossing

wordt bereid in de vorm van een oplossing, dient de totale eiwitconcentratie 45 tot 50 gram per liter te bedragen. Indien menselijk albumine in de vorm van een oplossing wordt bereid, dient de totale eiwitconcentratie ten minste 45 gram per liter te bedragen.

Oplosbaarheid van het produkt

Na toevoeging van de aanbevolen hoeveelheid water moet het produkt volledig oplosbaar zijn.

Stabiliteit

Door vergelijking van de oplossingen vóór en na verhitting mag niets wijzen op een duidelijke denaturatie van de eiwitten in de oplossing, zoals kan worden bepaald door middel van viscositeits- en troebelheidsmetingen, ultracentrifugering en elektroforese.

De oplossing mag absoluut geen zichtbare deeltjes bevatten na gedurende zes uur bij 57 C mechanisch te zijn geschud.

Identificatie

1. Door middel van precipitatietechnieken met specifieke antisera mogen in de beide produkten uitsluitend menselijke plasma-eiwitten worden getoond.

2. Bij onderzoek onder aanvaardbare en geëigende omstandigheden met behulp van de vrije elektroforesetechniek moet blijken dat het percentage eiwitten die de loopsnelheid van de albuminecomponent van normaal menselijk bloedplasma hebben, ten minste 95 % bedraagt in preparaten van menselijk albumine, of ten minste 85 % in preparaten van gepasteuriseerde plasma-eiwitoplossing.

Natriumgehalte

Het natriumgehalte van zoutarm menselijk albumine mag niet hoger zijn dan 0,61 millimol natrium per gram albumine. In andere produkten van menselijk albumine en in gepasteuriseerde plasma-eiwitoplossing mag het natriumgehalte niet hoger zijn dan 0,15 mol per liter oplossing of opgelost gedroogd produkt.

Kaliumgehalte

Het kaliumgehalte van menselijk albumine en gepasteuriseerde plasma-eiwitoplossing mag niet hoger zijn dan 2 millimol per liter oplossing of opgelost gedroogd produkt.

Zuurgraad

De pH van beide produkten moet 6,8 ± 0,2 bedragen bij meting bij een temperatuur van 15 C tot 25 C, in een oplossing die is verdund tot een concentratie van 10 gram eiwit en 0,15 mol natriumchloride per liter.

Gewichtsverlies bij droging

Indien gedroogd boven fosforpentoxide, bij ten hoogste 0,02 mm kwikdruk gedurende 24 uur, mag in gedroogde produkten niet meer dan 0,5 % gewichtsverlies optreden.

Steriliteit

Het eindprodukt moet steriel zijn, indien dit bacteriologisch wordt onderzocht volgens een geëigende methode.

Wijze van bewaren

Gedroogd menselijk albumine dient te worden bewaard onder stikstof of in vacuo, in een steriele fles, die zodanig is afgesloten dat geen micro-organismen kunnen binnendringen en dat, voor zover mogelijk, de inhoud is gevrijwaard tegen vocht ; het albumine wordt beschermd tegen licht en bewaard bij een temperatuur lager dan 20 C. Oplossingen van menselijk albumine en gepasteuriseerde plasma-eiwitoplossing dienen te worden bewaard in steriele flessen, die zodanig zijn afgesloten dat geen micro-organismen kunnen binnendringen ; de produkten worden beschermd tegen licht en bewaard bij een temperatuur van 4 C tot 6 C.

Etikettering

Op het etiket van de fles dienen alle gegevens te worden vermeld, die voorkomen op het modeletiket (bijlage 4). Wat oplossingen betreft, wordt als de datum van bereiding aangehouden de datum van de warmtebehandeling in de laatste fles.

4. MENSELIJK NORMAAL IMMUNOGLOBULINE

Menselijk normaal immunoglobuline in een eiwitprodukt, bereid uit menselijk bloed, dat de antistoffen bevat die normaal in het bloed van volwassenen voorkomen. Het wordt verkregen uit een mengsel van vloeibaar plasma afkomstig van ten minste 1 000 donors.

Het bereidingsproces behoort zodanig te zijn dat het produkt voldoet aan de hierna volgende eisen en dat het eindprodukt geen serumhepatitis overbrengt.

Bovendien moet de bereidingsmethode zodanig zijn dat de antistoffen die in het oorspronkelijke produkt aanwezig zijn in voldoende mate in het eindprodukt worden geconcentreerd. Voor elk eindprodukt moet worden aangetoond dat de gebruikte methode in dit opzicht bevredigend is door in het oorspronkelijke produkt en het eindprodukt de antistoffen tegen ten minste één virus en één bacteriële toxine te titreren.

Hiervoor worden antistoffen gekozen, waarvoor erkende titreermethoden bestaan.

Tijdens het bereidingsproces mogen geen antiseptica of bacteriostatica worden toegevoegd. Ter handhaving van de bacteriële steriliteit en de stabiliteit van het eindprodukt, kan daaraan een passend conserveermiddel en een passende stabilisator worden toegevoegd.

Het eindprodukt wordt uitgegeven in de vorm van een oplossing waarvan de immunoglobulineconcentratie 100 tot 170 g per liter moet zijn.

Identificatie:

i) Door middel van precipitatietechnieken met specifieke antisera moet worden aangetoond dat het produkt uitsluitend menselijke plasmaeiwitten bevat.

ii) Bij onderzoek onder aanvaardbare en geëigende omstandigheden met behulp van de vrije elektroforesetechniek moet blijken dat ten minste 90 % der eiwitten een loopsnelheid heeft gelijk aan die van de gamma-component der globulinen uit normaal menselijk plasma.

Stabiliteit

Zowel vóór als na verhitting gedurende zeven dagen bij 37 C mag de eindoplossing geen zichtbare tekenen van neerslag of troebeling vertonen. Aanbevolen wordt ook controle-onderzoekingen met behulp van een ultracentrifuge te verrichten om na te gaan in hoeverre het produkt wordt afgebroken tot bestanddelen van lager moleculair gewicht. De gebruikte methode moet één van de methoden zijn die zijn goedgekeurd door de nationale controleinstantie.

Zuurgraad

De pH van de eindoplossing, gemeten bij een temperatuur van 15 C tot 25 C na verdunning tot 10 gram eiwit per liter met natriumchlorideoplossing 0,15 mol per liter, moet 6,8 ± 0,4 zijn.

Steriliteit

Het eindprodukt moet steriel zijn, indien dit bacteriologisch wordt onderzocht volgens een geëigende methode.

Wijze van bewaren

Oplossingen van menselijk normaal immunoglobuline dienen te worden bewaard in een steriele fles, die zodanig is afgesloten dat geen micro-organismen kunnen binnendringen, beschermd tegen licht en bij een temperatuur van 4 C tot 6 C.

Etikettering

Op het etiket van het receptaculum dienen alle gegevens te worden vermeld die voorkomen op het modeletiket (bijlage 5). De datum van bereiding is die van het vullen van de fles waarin de oplossing wordt bewaard.

5. MENSELIJKE SPECIFIEKE IMMUNOGLOBULINEN

Menselijke specifieke immunoglobulinen bevatten antistoffen tegen bepaalde virale of bacteriële agentia. Derhalve kunnen zij worden bereid uit mengsels van bloedplasma afkomstig van een beperkt aantal donors.

De volgende menselijke specifieke immunoglobulinen zijn in deze eisen opgenomen:

- menselijk anti-tetanus immunoglobuline,

- menselijk anti-vaccinia immunoglobuline.

Andere specifieke menselijke immunoglobulinen kunnen worden ontwikkeld en wanneer er een daarop betrekking hebbende internationale standaard bestaat, dienen zij op basis van die standaard te worden onderzocht en moet hun activiteit in internationale eenheden worden uitgedrukt.

Menselijk anti-vaccinia immunoglobuline mag niet minder dan 500 IE per ml vaccinia antistoffen bevatten, hetgeen dient te worden bepaald door middel van een neutralisatietest op chorio-allantoïsche membranen of in een weefselkweek. Menselijk anti-tetanus immunoglobuline mag niet minder dan 50 IE per ml tetanus antitaxine bevatten, hetgeen dient te worden bepaald door middel van een neutralisatietest bij dieren.

Menselijke specifieke immunoglobulinen moeten bovendien voldoen aan de eisen omschreven in punt 4 - menselijk normaal immunoglobuline.

Afhankelijk van het gehalte aan antistoffen, kan de immunoglobuline-concentratie van de eindoplossing variëren tussen 100 en 170 gram per liter.

Etikettering

Het etiket op het receptaculum dient alle gegevens te vermelden die voorkomen op het modeletiket (bijlage 5). Bovendien dient op het etiket de activiteit te worden vermeld, uitgedrukt in internationale eenheden, in vergelijking met de desbetreffende internationale standaard of het internationale referentiepreparaat.

6. GEDROOGD MENSELIJK FIBRINOGEEN

Gedroogd menselijk fibrinogeen is een gedroogd produkt dat het oplosbare bestanddeel bevat van vloeibaar menselijk bloedplasma dat door toevoeging van thrombine wordt omgezet in fibrine.

De toe te passen bereidingsmethode dient zodanig te zijn dat een produkt wordt verkregen dat aan de hieronder genoemde eisen voldoet en dat het gevaar van overbrenging van serumhepatitis tot een minimum terugbrengt. Plasmamengsels, die gebruikt worden voor het bereiden van fibrinogeen, dienen te zijn samengesteld uit het bloedplasma afkomstig van een zo gering mogelijk aantal donors.

Tijdens het bereidingsproces mogen geen antiseptica of bacteriostatica worden toegevoegd. Het eindprodukt dient te worden gedroogd volgens de vriesdroogmethode.

Oplosbaarheid

Bij toevoeging van de aanbevolen hoeveelheid water dient het gedroogde produkt volledig oplosbaar te zijn. Binnen een tijdsduur van 60 minuten na het oplossen mag zich geen neerslag vormen.

Identificatie:

i) Door middel van precipitatietechnieken met specifieke antisera mogen uitsluitend menselijke plasma-eiwitten worden aangetoond.

ii) Het pas opgeloste produkt heeft de eigenschap te stollen door toevoeging van thrombine. Indien thrombine wordt toegevoegd aan een oplossing van menselijk fibrinogeen van dezelfde concentratie als die van vers normaal bloedplasma, dient stolling op te treden binnen een tijdsduur die niet langer is dan het dubbele van de tijd waarin stolling optreedt in vers normaal bloedplasma na toevoeging van thrombine.

iii) Stolbaar eiwit. Ten minste 50 % van het totale eiwitgehalte dient door thrombine tot stolling te kunnen worden gebracht.

Gewichtsverlies door droging

Indien gedroogd boven fosforpentoxyde, bij ten hoogste 0,02 mm kwikdruk gedurende 24 uur, mogen preparaten niet meer dan 0,5 % aan gewicht verliezen.

Steriliteit

Het opgeloste eindprodukt moet steriel zijn, indien dit bacteriologisch wordt onderzocht volgens een geëigende methode.

Wijze van bewaren

Menselijk fibrinogeen dient te worden bewaard onder stikstof of in vacuo, in een steriele fles, die zodanig is afgesloten dat geen micro-organismen kunnen binnendringen en dat, voor zover mogelijk, de inhoud is gevrijwaard tegen vocht ; het plasma wordt beschermd tegen licht en bewaard bij de daarvoor aanbevolen temperatuur.

Etikettering

Op het etiket van de fles dienen alle gegevens te worden vermeld die voorkomen op het modeletiket (bijlage 6). De bereidingsdatum is die waarop het produkt voor het laatst werd opgelost vóór het vriesdroogproces.

7. DIEPGEVROREN OF GEDROOGDE MENSELIJKE COAGULATIEFACTOR VIII

I. Van de donors vereiste kwalificaties De donor moet in goede gezondheid verkeren en in het bijzonder vrij zijn van elke ziekte die kan worden overgebracht, zulks volgens de voor droog menselijk plasma vastgestelde criteria.

II. Voor de preparaten gestelde eisen

Steriliteit en atoxiciteit

Het eindprodukt moet steriel en pyrogeenvrij zijn. Bij cryoprecipitatie in plastic zakken mag het produkt geen organische oplosmiddelen of andere vreemde, in het koelmiddel aanwezige stoffen bevatten ; de doorgang van dergelijke produkten via de wand van de plastic zak dient te worden verhinderd door deze in een tweede waterdichte zak te plaatsen gedurende de duur van de onderdompeling. Het risico dat scheuren optreden tijdens het bewaren in diepgevoren staat in plastic zakken dient te worden beperkt door elke zak in een beschermende doos te plaatsen.

Erythrocyten, leukocyten en plaatjes De centrifugatie dient zodanig te zijn dat de bloedlichaampjes zo vroeg en zo volledig mogelijk na het afnemen van het bloed worden verwijderd.

Oplosbaarheid

De toevoeging van de aangegeven hoeveelheid van het geëigende oplosmiddel moet tot de volledige oplossing van het gedroogde produkt in minder dan 30 minuten bij 37 C leiden. Er kunnen kleine aggregaten van fibrinogeen blijven bestaan die gemakkelijk los te maken zijn.

Stabiliteit

De bij 20 C bewaarde bereiding mag geen enkele vorm van precipitatie vertonen gedurende de drie uur die op de oplossing volgen.

Activiteit

De opgeloste bereiding dient de aangegeven minimumhoeveelheid factor VIII te bevatten, een eenheid die overeenstemt met de activiteit van 1 ml gemiddeld normaal vers plasma, welke activiteit wordt gemeten met een door de bevoegde nationale autoriteit goedgekeurde methode.

Afwezigheid van onregelmatige antilichamen en, indien de bereiding bestemd is voor patiënten van ongeacht welke AB0-groep, titer van anti-A- en anti-B-antilichamen van niet meer dan 32.

Identificatie

De precipitatietests met specifieke antisera wijzen erop dat het produkt slechts menselijke plasma-eiwitten bevat.

Gewichtsverlies door droging

Indien het eindprodukt wordt gevriesdroogd, mag bij het drogen boven fosforperpentoxide, bij ten hoogste 0,02 mm kwikdruk gedurende 24 uur, niet meer dan 1,5 % gewichtsverlies optreden.

Wijze van bewaren

De menselijke factor VIII moet bewaard worden bij een temperatuur van minder dan -30 C voor de diepgevroren bereiding, minder dan 5 C voor de gevriesdroogde bereiding en beschermd tegen licht. De gedroogde bereiding dient te worden bewaard onder stikstof of in vacuo, in een steriele fles, die zodanig is afgesloten dat geen micro-organismen kunnen binnendringen en dat, voor zover mogelijk, de inhoud is gevrijwaard tegen vocht. Het produkt mag niet meer dan zes maanden in diepgevroren staat en niet meer dan één jaar in gedroogde staat worden bewaard, tenzij de vereiste minimumactiviteit opnieuw is nagegaan.

III. Etikettering

Op het etiket van de bereiding dienen alle gegevens te worden vermeld die voorkomen op het modeletiket (bijlage 7).

8. GEDROOGDE MENSELIJKE COAGULATIEFACTOR IX

I. Van de donors vereiste kwalificaties

De donor moet in goede gezondheid verkeren en in het bijzonder vrij zijn van elke ziekte die kan worden overgebracht, zulke volgens de voor droog menselijk plasma vastgestelde criteria.

II. Voor concentraat gestelde eisen

Steriliteit en atoxiciteit

Het eindprodukt, beproefd volgens geeigende methodes, moet steriel zijn, pyrogeenvrij, en vrij van ongewenste effecten op de ademhaling. De afwezigheid van vaso-depressieve effecten moet bij de hond of de kat worden beproefd.

Oplosbaarheid

De toevoeging van de aangegeven hoeveelheid van het oplosmiddel moet tot de volledige oplossing in tien minuten bij 37 C leiden.

Thromboplastine-activiteit en afwezigheid van vrij thrombine De bij 37 C gemeten recalcificatietijd van een normaal plasma in aanwezigheid van een gelijk volume van diverse oplossingen van het opgeloste produkt mag niet minder dan 40 seconden bedragen. Het opgeloste produkt waaraan een gelijk volume fibrinogeen (3 g/l) is toegevoegd, mag gedurende zes uur bij 37 C niet coaguleren.

Activiteit

Het opgeloste preparaat dient de aangegeven minimumhoeveelheid factor IX te bevatten, een eenheid die overeenstemt met de activiteit van 1 ml gemiddeld normaal vers plasma, welke activiteit wordt gemeten met een door de bevoegde nationale autoriteit goedgekeurde methode.

Rendement en stabiliteit in vivo

De bereidingsmethode moet zodanig zijn dat de snelle intraveneuze toediening van een dosis van 50 eenheden per kg lichaamsgewicht, van meerdere batches van het produkt bij meerdere patiënten, bepaald in afwezigheid van een specifieke inhibitor en in basale voorwaarden, een gemiddelde stijging na 15 minuten van ten minste 300 eenheden per liter plasma zal veroorzaken en de persistentie na 24 uur van een gemiddelde stijging van ten minste 60 eenheden per liter plasma.

Identificatie

Bij precipitatie op specifieke antisera moet blijken dat het produkt uitsluitend menselijke plasma-eiwitten bevat.

Gewichtsverlies door droging

Indien gedroogd boven fosforpentoxide, bij ten hoogste 0,02 mm kwikdruk gedurende 24 uur, mag niet meer dan 1,5 % gewichtsverlies optreden.

Wijze van bewaren

De preparaten moeten gedroogd worden bewaard bij een temperatuur van minder dan 5 C. De bewaringsperiode mag niet meer bedragen dan twee jaar, tenzij opnieuw de activiteit van de bereiding is nagegaan.

III. Etikettering

Op het etiket van de bereiding dienen alle gegevens te worden vermeld die voorkomen op het modeletiket (bijlage 8).

BIJLAGE 1 BIJ HET PROTOCOL RAAD VAN EUROPA EUROPESE OVEREENKOMST BETREFFENDE DE UITWISSELING VAN GENEESMIDDELEN VAN MENSELIJKE OORSPRONG

BIJLAGE 2 BIJ HET PROTOCOL RAAD VAN EUROPA EUROPESE OVEREENKOMST BETREFFENDE DE UITWISSELING VAN GENEESMIDDELEN VAN MENSELIJKE OORSPRONG

BIJLAGE 2 BIS BIJ HET PROTOCOL RAAD VAN EUROPA EUROPESE OVEREENKOMST BETREFFENDE DE UITWISSELING VAN GENEESMIDDELEN VAN MENSELIJKE OORSPRONG

BIJLAGE 3 BIJ HET PROTOCOL RAAD VAN EUROPA EUROPESE OVEREENKOMST BETREFFENDE DE UITWISSELING VAN GENEESMIDDELEN VAN MENSELIJKE OORSPRONG

BIJLAGE 4 BIJ HET PROTOCOL RAAD VAN EUROPA EUROPESE OVEREENKOMST BETREFFENDE DE UITWISSELING VAN GENEESMIDDELEN VAN MENSELIJKE OORSPRONG

BIJLAGE 4 (eerste vervolg) RAAD VAN EUROPA EUROPESE OVEREENKOMST BETREFFENDE DE UITWISSELING VAN GENEESMIDDELEN VAN MENSELIJKE OORSPRONG

BIJLAGE 4 (tweede vervolg) RAAD VAN EUROPA EUROPESE OVEREENKOMST BETREFFENDE DE UITWISSELING VAN GENEESMIDDELEN VAN MENSELIJKE OORSPRONG

BIJLAGE 5 BIJ HET PROTOCOL RAAD VAN EUROPA EUROPESE OVEREENKOMST BETREFFENDE DE UITWISSELING VAN GENEESMIDDELEN VAN MENSELIJKE OORSPRONG

BIJLAGE 6 BIJ HET PROTOCOL RAAD VAN EUROPA EUROPESE OVEREENKOMST BETREFFENDE DE UITWISSELING VAN GENEESMIDDELEN VAN MENSELIJKE OORSPRONG

BIJLAGE 7 BIJ HET PROTOCOL RAAD VAN EUROPA EUROPESE OVEREENKOMST BETREFFENDE DE UITWISSELING VAN GENEESMIDDELEN VAN MENSELIJKE OORSPRONG

BIJLAGE 8 BIJ HET PROTOCOL RAAD VAN EUROPA EUROPESE OVEREENKOMST BETREFFENDE DE UITWISSELING VAN GENEESMIDDELEN VAN MENSELIJKE OORSPRONG

BIJLAGE 9 BIJ HET PROTOCOL RAAD VAN EUROPA EUROPESE OVEREENKOMST BETREFFENDE DE UITWISSELING VAN GENEESMIDDELEN VAN MENSELIJKE OORSPRONG

BIJLAGE 10 BIJ HET PROTOCOL RAAD VAN EUROPA EUROPESE OVEREENKOMST BETREFFENDE DE UITWISSELING VAN GENEESMIDDELEN VAN MENSELIJKE OORSPRONG

BIJLAGE 11 BIJ HET PROTOCOL RAAD VAN EUROPA EUROPESE OVEREENKOMST BETREFFENDE DE UITWISSELING VAN GENEESMIDDELEN VAN MENSELIJKE OORSPRONG AFWEZIGHEID VAN TOXICITEIT BIJ PLASTIC BLOEDTRANSFUSIEAPPARATUUR

I. CHEMISCHE PROEVEN

De proeven dienen te worden uitgevoerd op plastic bloedtransfusieapparatuur.

Deze apparatuur bestaat in hoofdzaak uit:

1. plastic receptacula bestemd voor de inzameling, de scheiding en de bewaring van het bloed en de bloedprodukten;

2. plastic apparatuur voor de afneming en toediening van bloed.

Het materiaal dient aan de proeven te worden onderworpen nadat het is gesteriliseerd volgens de methode die bij de definitieve sterilisatie van de apparatuur zal worden gebruikt. Dit materiaal dient te omvatten:

1. het plastic materiaal dat voor de vervaardiging van de receptacula wordt gebruikt;

2. de slangen die zich in de receptacula bevinden;

3. de apparatuur voor de afneming en toediening van het bloed.

De receptacula dienen aan de proeven te worden onderworpen voor zij met de anti-stollingsoplossing worden gevuld.

Indien de proeven evenwel worden uitgevoerd op receptacula die met de anti-stollingsoplossing zijn gevuld, moet bij de evaluatie van de resultaten van de reacties waaraan het receptaculum is onderworpen rekening worden gehouden met de grensreacties op de anti-stollingsoplossing zelf, die zijn voorgeschreven in hoofdstuk III.

De vervaardiger van transfusie-apparatuur is gehouden de bevoegde gezondheidsautoriteiten tot in bijzonderheden mededeling te doen van de samenstelling van het plastic materiaal en van iedere andere stof die bij de vervaardiging van de apparatuur wordt gebruikt, alsmede de oorsprong aan te duiden van de bestanddelen van het materiaal en de wijze waarop zij zijn vervaardigd (of bij gebreke daarvan, de referentienummers van de bestanddelen), tot in bijzonderheden de wijze aan te geven waarop de apparatuur is vervaardigd, de aard van alle tijdens de produktie gebruikte toegevoegde stoffen en kleefmiddelen en de wijze van sterilisatie te vermelden. In bovenstaande gegevens mogen geen wijzigingen worden aangebracht zonder voorafgaande mededeling aan en goedkeuring door de bevoegde gezondheidsautoriteit.

Elke partij grondstof die wordt gebruikt bij de vervaardiging van de apparatuur wordt aangeduid met een nummer (batchnummer) dat door de vervaardiger van de apparatuur wordt geregistreerd te zamen met de identificatienummers van alle partijen ("batches") transfusieapparatuur die uit deze grondstof wordt vervaardigd en de resultaten van alle proeven waaraan deze partijen zijn onderworpen.

In ieder stadium van vervaardiging dienen alle mogelijke voorzorgsmaatregelen te worden genomen om het risico van toevallige besmetting te verminderen.

A. Bereiding van eluaat en controlevloeistof

a) Voor een volledige proef zoals hieronder wordt beschreven, is 1 250 cm2 plastic nodig (totale oppervlakte van de beide zijden van een plastic proefplaat van 625 cm2). Het monster, waarop geen aanduiding of etiket staat, wordt in stukken van maximal 10 cm2 geknipt.

De lengte (L) in cm van de slangen wordt als volgt berekend:

D1 = inwendige doorsnede in cm,

D2 = uitwendige doorsnede in cm.

De slangen dienen over de lengte in stukken van ongeveer 10 cm te worden geknipt. Voor de elutie wordt 10 ml water per 50 cm2 gebruikt.

b) De stukken plastic folie of slang worden geplaatst in een fles van borosilicaatglas met 250 ml gedistilleerd water uit een goede distillatieapparatuur met glazen condensor en glazen opvangbuizen (1). De hals van de fles wordt afgedekt met een omgekeerd bekerglas en de fles wordt vervolgens 30 min. lang verhit in verzadigde stoom van 110 C (in autoclaaf) en daarna snel afgekoeld tot kamertemperatuur. Er behoeft geen rekening te worden gehouden met het eventueel enigszins aan elkaar kleven van de plastic monsters.

(1) Indien de plastic stoffen in aanraking zijn geweest met een anti-stollingsmiddel, moeten de stukken eerst in een zelfde fles met koud gedistilleerd water (100 ml) worden geplaatst en enige keren geschud. Dit moet één keer worden herhaald.

Plastic stoffen die geen hoge temperaturen kunnen verdragen, kunnen 72 uur op een temperatuur van 70 C worden gehouden, in plaats van in een autoclaaf te worden verhit.

Op overeenkomstige wijze wordt een controlevloeistof bereid zonder de plastic stoffen.

B. Proeven met eluaat

1. Oxydeerbare stoffen

Bij 20 ml eluaat in een Erlenmeyer-kolf van borosilicaatglas voegt men 20 ml van een oplossing van 2 millimol kaliumpermanganaat per liter en 1,0 ml zwavelzuur van 1 mol per liter en laat het mengsel drie minuten koken. Men laat de oplossing snel afkoelen en voegt 100 mg kaliumjodide en 5 druppels stijfseloplossing toe. Vervolgens titreren met een oplossing van 10 millimol natriumthiosulfaat per liter. Te gelijker tijd voegt men een blanco titratie uit. Het verschil in hoeveelheid thiosulfaat dat bij beide titraties wordt gebruikt is niet meer dan 2,00 ml van een oplossing van 10 millimol natriumthiosulfaat per liter.

2. Chloride

Het eluaat moet voldoen aan een geëigende grensreactie op chloride, overeenkomend met ten hoogste 11,2 mol chloride per liter.

3. Ammoniak

Het eluaat moet voldoen aan een geëigende grensreactie op ammoniak, overeenkomend met ten hoogste 120 mol NH3 per liter.

4. Fosforzuur-fosfaat

Het eluaat moet voldoen aan de grensreactie op fosfaat.

Grensreactie op fosfaat

Verdamp 25 ml eluaat in een Kjeldahl-kolf tot bijna droog, laat de rest afkoelen en voeg 2 druppels zwavelzuur en 1 ml salpeterzuur toe ; verhit het mengsel totdat een witte damp wordt ontwikkeld en laat vervolgens afkoelen.

Voeg een druppel perchloorzuur toe en verwarm het mengsel matig gedurende een half uur. Laat de rest afkoelen en voeg water tot 25 ml toe. Giet vervolgens 10 ml van de oplossing over in een titreerkolfje van 25 ml en voeg toe 8 ml van een ammoniummolybdaatzwavelzuuroplossing, alsmede 2 ml van een versbereide oplossing met een concentratie van 100 g ascorbinezuur per liter. Houd de oplossing gedurende 30 minuten met behulp van een waterbas op een temperatuur van 50 C. Koel vervolgens af en verdun het mengsel tot 25 ml. De groene of blauwe kleur van de oplossing is niet donkerder dan die welke wordt verkregen indien 25 ml van de controlevloeistof op dezelfde wijze wordt behandeld.

5. Zuurgraad

10 ml eluaat mag niet rood kleuren na toevoegen van 2 druppels fenolftaleïne-oplossing, terwijl na niet meer dan 0,4 ml van een oplossing van 10 millimol natriumhydroxyde een rode kleur moet ontstaan.

Na toevoeging van 0,8 ml van een oplossing van 10 millimol zoutzuur per liter ontstaat met 5 druppels van een methylrood-oplossing een rode of oranje-rode kleur.

6. Verdampingsrest

Verdamp 100 ml eluaat op een waterbad en droog bij een temperatuur van 105 C tot constant gewicht. De rest mag niet meer dan 5,0 mg bedragen.

7. Helderheid en kleur

Vergeleken met de controlevloeistof is het eluaat bij een doorzichtlengte van 5 cm helder en kleurloos.

8. Smaak en geur

In vergelijking met de controlevloeistof is het eluaat reukloos en smaakloos.

9. Bijzondere elementen

Het eluaat voldoet aan de geëigende grensreacties voor

i) ongeacht welk van de volgende elementen : arsenicum, chroom, koper, lood, silicium, zilver en tin, overeenkomende met 1,0 ¶g/g,

ii) cadmium, overeenkomend met 0,1 ¶g/g.

10. Asrest

Na verassen van 1,0 g van het plastic materiaal tot constant gewicht mag de rest niet meer bedragen dan 1 mg.

11. Zware metalen

Los de asrest op in de kleinst mogelijke hoeveelheid van een oplossing van 2 mol zoutzuur per liter, indien nodig onder verwarming. Voer een geëigende grensreactie uit op zware metalen. Het plastic materiaal moet voldoen aan een grens overeenkomend met maximaal 5 microgram, berekend als Pb.

II. BIOLOGISCHE PROEVEN

1. Een onderzoek op giftigheid wordt uitgevoerd bij de eerste analyse van de samenstellingen van de voor de vervaardiging van de flessen en van de toestellen voor de afneming en de toediening bestemde plastic materialen, met behulp van eluaat A, en voor elke nieuwe partij materialen van de goedgekeurde samenstelling, met behulp van eluaat B, volgens de in de nationale farmacopee voorgeschreven procedure of volgens een methode die is goedgekeurd door de nationale toezichthoudende autoriteit. (De samenstelling van de eluaten A en B is aangegeven in de hierna volgende noot.)

2. Controle op de afwezigheid van pyrogenen wordt verricht bij de eerste analyse van de samenstellingen van de voor de vervaardiging van de flessen en de toestellen voor afneming en toediening van bloed bestemde plastic materialen, met behulp van eluaat A, en voor elke nieuwe partij materialen van de goedgekeurde samenstelling, met behulp van eluaat C en bij de routinecontrole van de flessen en toestellen voor afneming en toediening, met behulp van eluaat C, volgens de in de nationale farmacopee voorgeschreven procedure of volgens een methode die is goedgekeurd door de nationale toezichthoudende autoriteit.

De invloed van controles op de afwezigheid van pyrogenen met behulp van eluaat C zal door de met de controle belaste nationale autoriteit worden bepaald. (De samenstelling van de eluaten A en C is aangegeven in de noot hieronder.)

3. Een test ter bepaling van haemolytische effecten in gebufferde systemen wordt verricht bij de eerste analyse van de samenstellingen van de voor de vervaardiging van de receptacula en de apparatuur voor de afneming en de toediening van bloed bestemde plastic materialen en wordt op elke nieuwe partij materiaal dat beantwoordt aan de goedgekeurde samenstellingen met behulp van het onder I.A hierboven vermelde eluaat verricht. (Voor de methode en aanvaardbare limieten, zie het aanhangsel van deze bijlage.)

4. Een test ter bepaling van de overlevingsduur in vivo van erythrocyten wordt verricht bij de eerste analyse van de samenstellingen van de voor de vervaardiging van receptacula voor het bewaren van bloed bestemde plastic materialen.

Indien een wijziging wordt aangebracht in de overeengekomen samenstelling, wordt de proef herhaald. (Voor voorgestelde methoden en aanvaardbare limieten, zie het aanhangsel van deze bijlage.)

Noot:

Eluaat A

aan het in I.A hierboven beschreven eluaat pyrogeenvrij natriumchloride toevoegen tot men een concentratie van 9 gram natriumchloride per liter verkrijgt.

Eluaat B

Transfusieapparaat : vul een transfusieapparaat zo goed mogelijk met een steriele en pyrogeenvrije oplossing van 9 gram natriumchloride per liter, maak de uiteinden zorgvuldig dicht en leg het gevulde apparaat een uur in water waarvan de temperatur op 85 C wordt gehouden. Verzamel vervolgens de inhoud van het apparaat.

Receptaculum van plastic materiaal : indien het receptaculum met een anti-stollingsmiddel is gevuld, dient ze te worden geledigd en tweemaal gespoeld met 250 ml steriel en pyrogeenvrij gedistilleerd water bij een temperatuur van 20 C. Vul het receptaculum met 100 ml steriele en pyrogeenvrije oplossing van 9,0 gram natriumchloride per liter, sluit ze zorgvuldig af en leg ze een uur horizontaal in water waarvan de temperatuur op 85 C wordt gehouden. Verzamel vervolgens de inhoud van de fles.

Eluaat C

Transfusieapparaat : voer 40 ml van een steriele pyrogeenvrije natriumchloride-oplossing met een concentratie van 9,0 gram per liter, op kamertemperatuur, door ten minste tien transfusieapparaten met een snelheid van ± 10 ml per minuut en vang het filtraat op. Onderzoek de aldus verkregen oplossing.

Receptaculum van plastic materiaal : ledig de fles : voer 100 ml steriele en pyrogeenvrije oplossing van 9,0 gram natriumchloride per liter, op kamertemperatuur, door de aftapslangen van ten minste vier receptacula van plastic materiaal, laat rusten in de receptacula gedurende 10 minuten en verzamel het filtraat door het via de transportslangen af te voeren.

Receptaculum van plastic materiaal dat een anti-stollingsmiddel bevat (zie deel III).

III. VOORSCHRIFTEN WAT BETREFT HET ANTISTOLLINGSMIDDEL DAT ZICH IN RECEPTACULA VAN PLASTIC MATERIAAL BEVINDT

Elk receptaculum dient de hoeveelheid anti-stollingsmiddel te bevatten die op het etiket voor het volume af te nemen bloed is gespecificeerd ; de samenstelling van deze oplossing dient die te zijn welke op het etiket voor genoemd volume bloed is aangegeven.

Het anti-stollingsmiddel en/of de produkten die bij de bereiding ervan worden gebruikt, moeten voldoen aan de eisen van de nationale farmacopee van het betrokken land.

Het anti-stollingsmiddel moet voldoen aan de eisen van de nationale farmacopee van het betrokken land met betrekking tot de limieten voor zware metalen, de afwezigheid van vaste stoffen, de onschadelijkheid en het pyrogeenvrij zijn.

Aanhangsel

BIOLOGISCHE ANALYSE : LIMIETEN EN METHODEN

A. Onderzoek op giftigheid

(Zie deel II, punt 1, van voorgaande bijlage) : limiet als voorgeschreven in de nationale farmacopee.

B. Controle op de afwezigheid van pyrogenen

(Zie deel II, punt 2, van voorgaande bijlage) : limiet als voorgeschreven in de nationale farmacopee.

C. Test ter bepaling van haemolitische effecten in gebufferde

systemen

(Zie deel II, punt 3, van voorgaande bijlage):

a) Limiet:

Een oplossing van 5,0 gram natriumchloride per liter mag geen haemolysewaarde opleveren die hoger is dan 10 % en de haemolysewaarde van een zoutoplossing van 4,0 gram natriumchloride per liter mag niet meer dan 10 % verschillen van de waarde verkregen bij de overeenkomstige controlevloeistof.

b) Methode:

D. Test ter bepaling van de overlevingsduur in vivo van erythrocyten

(Zie II, 4 van bijlage hierboven):

a) Limiet:

70 % van de erythrocyten uit volledig menselijk bloed, opgevangen in een ACD-anti-stollingsmiddel en gedurende 21 dagen bewaard bij 4 C tot 6 C, moet 24 uur na transfusie nog in leven zijn. Dit kan worden bepaald aan de hand van een van de hierna onder b) voorgestelde methodes:

b) Voorgestelde methodes:

1. Methode van ISO/TC/76/WGD/3, ap. E.

2. Ashby Technique-Ashby, W. The determination of the length of life of transfused blood corpuscules in man.

J. Exp. Med. 29 : 267-82, 1919.

Young, L.E., Platzer, R.F., and Rafferty, J.A.

Differential agglutination of human erythrocytes.

J. Lab. Clin. Med. 32 : 489-501, 1947.

3. The Gibson-Scheitlin method-Gibson, J.G. and Scheitlin, W.A. A method employing radio-active chromium for assaying the viability of human erythrocytes returned to the circulation after refrigerated storage.

J. Lab. Clin. Med. 46 : 679-88, 1955.

4. The Strumia method-Strumia, M.M., Taylor, L., Sample A.B., Colwell, L.S. and Dugan, A. Uses and limitations of survival studies of erythrocytes tagged with C-51.

Blood 10 : 429-40, 1955.

5. Cr51 - l125 technique-Button, L.N., Gibson, J.G. and Walter, C.W. Simultaneous determination of the volume of red cells and plasma for survival studies of stored blood.

Transfusion 5 : 143-148, 1965.

6. Recommended Method for Radioisotope Red Cell Survical Studies Brit.

J. Haemat. 21 : 241, 1971.

Gedaan te Straatsburg, 19 april 1982.

Franz ARASEK

Secretaris-generaal

Voor eensluidend gewaarmerkt afschrift van het oorspronkelijke enige exemplaar in de Engelse en de Franse taal, neergelegd in de archieven van de Raad van Europa

Erik HARREMOES

Directeur Juridische Zaken van de Raad van Europa