Nota ta' Gwida dwar il-minimizzazzjoni tar-riskju tat-trażmissjoni ta' aġenti tal-enċefalopatija sponġiforma tal-annimali permezz tal-prodotti mediċinali tal-bniedem u dawk veterinarji (EMA/410/01 rev.3)

2011/C 73/01

Din in-nota tipprovdi gwida għall-minimizzazzjoni tar-riskju tat-trażmissjoni ta' aġenti tal-enċefalopatija sponġiforma tal-annimali permezz tal-prodotti mediċinali tal-bniedem u dawk veterinarji.

Din it-tielet reviżjoni teknika tan-Nota ta' Gwida tat-TSE (Enċefalopatija Sponġiforma Trażmissibbli) saret sabiex jiġi kkunsidrat l-iżvilupp tax-xjenza fil-qasam tal-enċefalopatiji sponġiforma trażmissibbli, kif ukoll is-sitwazzjoni li qiegħda tevolvi dwar l-Enċefalopatija Sponġiforma Bovina (ESB) madwar id-dinja.

Għall-klassifikazzjoni tal-pajjiżi jew ir-reġjuni skont ir-riskju ta' ESB tagħhom, in-Nota ta' Gwida riveduta għandha tagħmel referenza għar-regoli stabbiliti mill-Organizzazzjoni Dinjija għas-Saħħa tal-Annimali (OIE), li jissostitwixxu l-klassifikazzjoni GBR ta' qabel. Madankollu, għall-pajjiżi li kienu kklassifikati skont il-kriterji tal-GBR iżda għadhom mhux ikklassifikati skont il-kriterji tal-OIE, għandha tapplika l-klassifikazzjoni GBR eżistenti, bil-kundizzjoni li ma jkun hemm l-ebda evidenza ta' tibdil sinifikanti fir-riskju ta' ESB tagħhom.

Ġew introdotti kriterji ġodda għall-provvista u l-ipproċessar tad-derivati tal-ġelatina u tad-demm tal-annimali bovini użati fil-manifattura tal-prodotti mediċinali għall-użu tal-bniedem jew dak veterinarju, kif ukoll subtaqsima ġdida dwar il-Peptoni.

Din tieħu post ir-reviżjoni ta' qabel tan-Nota ta' Gwida (EMEA/410/01 Rev. 2 ippubblikata f’ Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea C 24, 28.1.2004, p. 6). Id-data proposta tal-applikazzjoni ta' din in-Nota ta' Gwida riveduta hija l-1 ta' Lulju 2011.

1. INTRODUZZJONI

1.1. Sfond xjentifiku

L-Enċefalopatiji Sponġiformi Trażmissibbli (TSE) huwa mard deġenerattiv kroniku tas-sistema nervuża kkaratterizzati bl-akkumulu ta' isoforma anormali ta' glikoproteina ċellulari (magħrufa bħala PrP proteina prion). L-isoforma anormali tal-PrP (PrPTSE) hija differenti mill-PrP normali (PrPc) billi hija reżistenti ħafna għall-protease u t-trattamenti tal-iżnaturar bis-sħana. Il-PrPTSE hija kkunsidrata bħala l–aġent infettiv responsabbli għat-trażmissjoni tal-mard tat-TSE.

Il-mard tat-TSE fl-annimali jinkludi:

Fil-bnedmin, l-enċefalopatiji sponġiformi jinkludu għamliet differenti ta' Mard ta' Creutzfeldt-Jakob (CJD), il-Kuru, is-Sindromu ta' Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), u l-Insomnja Familjali Fatali (FFI).

Ġiet irrapurtata t-trażmissjoni jatroġenika tal-enċefalopatiji sponġiformi. Fin-nagħaġ, l-iscrapie ġiet trażmessa b’mod aċċidentali bl-użu tal-vaċċin Louping Ill imħejji minn moħħ ta' annimali ovini ittrattat bil-formaldehyde flimkien mal-milsa li fiha jkun ġie inkorporat involontarjament materjal min-nagħaġ infettat bl-iscrapie. Barra dan, it-trażmissjoni tal-iscrapie lin-nagħaġ u l-mogħoż seħħet wara l-użu ta' vaċċin diżattivat bil-formol kontra l-agalaktja kontaġġjuża, imħejji mill-omoġenati tal-glandoli tal-moħħ u l-mammarji tan-nagħaġ infettati bil-Mycoplasma agalactiae. Fil-bniedem, ġew irrapurtati każijiet ta' trażmissjoni ta' CJD li ġew attribwiti lill-amministrazzjoni parentali tal-ormoni tal-iżvilupp u l-gonadotropin miksub mill-glandoli pitwitarji kadaveriċi tal-bniedem. Każijiet ta' CJD ġew ukoll attribwiti lill-użu ta' strumenti mniġġsa fil-kirurġija tal-moħħ u bit-trapjant tad-dura mater u l-kornea tal-bniedem.

It-trażmissjoni tat-TSE tal-interspeċi hija ristretta minn numru ta' ostakoli naturali, u t-trażmissibilità hija affettwata mill-ispeċi tal-oriġini, l-isforz ta' prion, id-doża, ir-rotta tal-espożizzjoni u, f’ċerti speċi, l-allele ospitanti tal-ġene tal-PRNP. L-ostakoli tal-ispeċi jistgħu jiġu superati taħt kundizzjonijiet xierqa.

L-ESB ġiet djanjostikata għall-ewwel darba fir-Renju Unit fl-1986 u numru kbir ta' bhejjem u merħliet individwali ġew affettwati. Huwa ċar li l-ESB hija marda li toriġina mill-ikel assoċjat mal-għalf tal-bhejjem (pereżempju l-laħam u l-għadam tal-annimali mfarrka) derivat mill-annimali infettati bit-TSE. Pajjiżi oħra kellhom każijiet ta' ESB, f’annimali importati mir-Renju Unit jew f’annimali indiġeni. Teżisti evidenza konvinċenti sabiex jintwera li l-għamla varjanti ta' CJD (vCJD) tiġi kkawżata mill-aġent li huwa responsabbli għall-ESB fil-bhejjem. Għalhekk, għadu mitlub li jibqa’ jiġi adottat approċċ kawt jekk il-materjali bijoloġiċi minn speċi naturali affettwati minn mard tat-TSE, b’mod speċjali l-ispeċi tal-annimali bovini, jintużaw għall-manifattura ta' prodotti mediċinali.

Matul programmi ta' sorveljanza attiva, żewġ għamliet ta' ESB atipika li qabel ma kinux rikonoxxuti (l-ESB-L, imsemmija wkoll BASE, u l-ESB-H) ġew identifikati f’każijiet rari sporadiċi mill-Ewropa, l-Amerika ta' Fuq, u l-Ġappun. L-“L” u l-“H” jidentifikaw il-pożizzjonijiet elettroforetiċi ta' fuq u t’isfel tal-isoformi tal-PrPTSE reżistenti għall-protease. Ta’ min jinnota li nstabu każijiet atipiċi f’pajjiżi li sa issa ma kellhomx l-ESB klassika, bħall-Isvezja, jew li fihom instabu biss ftit każijiet ta' ESB klassika bħall-Kanada jew l-Istati Uniti. L-aġent tal-ESB atipiku ġie trażmess b’mod sperimentali lil ġrieden transġeniċi li kienu jesprimu l-proteina prion tal-bniedem u lil xadina cynomolgus.

L-iscrapie sseħħ madwar id-dinja kollha u ġiet irrapurtata f’ħafna mill-pajjiżi Ewropej. Ċipru għandha l-ogħla inċidenza. Waqt li l-bnedmin ilhom esposti għall-iscrapie li sseħħ b’mod naturali għal iżjed minn 250 sena, ma hemm l-ebda evidenza epidemjoloġika li tagħmel konnessjoni diretta bejn l-iscrapie u l-enċefalopatiji sponġiformi fil-bnedmin (1). Madankollu, għad hemm riskju teoretiku u attwalment mhux kwantifikabbli li ċertu suppliment tal-proteina mniġġes bl-ESB jista’ jkun li jkun ingħata lin-nagħaġ bħala għalf. Barra dan, wieħed għandu' jassumi li kwalunkwe aġent tal-ESB introdott fil-popolazzjoni tar-ruminanti żgħar permezz ta' għalf tal-bhejjem imniġġes probabbilment se jiġi riċiklat u mkabbar (2).

Hemm interess fl-infezzjoni taċ-ċelluli b’aġenti tat-TSE għall-iżvilupp ta' testijiet u għal raġunijiet xjentifiċi bażiċi. Ġew irrapurtati ċerti suċċessi, ġeneralment iżda mhux dejjem bil-linji taċ-ċelluli newrali. Il-kundizzjonijiet meħtieġa sabiex tiġi infettata ċellula mhumiex mifhuma tajjeb u l-proċess huwa diffiċli u jirrikjedi kombinazzjonijiet partikolari ta' aġenti u ċelluli. Mhijiex ikkunsidrata ħaġa xierqa li jsiru rakkomandazzjonijiet speċifiċi f’termini ta' sustrati ta' ċelluli li għandhom jintużaw għall-produzzjoni ta' sustanzi derivati b'mezzi bijoloġiċi / bijoteknoloġiċi. Madankollu, il-possibilità ta' infezzjoni ta' linji ta' ċelluli b’aġenti tat-TSE għandha tiġi kkunsidrata fil-valutazzjonijiet tar-riskju.

1.2. Konformità Regolatorja

Valutazzjoni tar-riskju– Billi l-użu ta' materjali derivati mill-annimali ma jistax jiġi evitat għall-produzzjoni ta' ċerti prodotti mediċinali u li l-eliminazzjoni totali tar-riskju fis-sors hija rarament possibbli, il-miżuri meħuda għall-ġestjoni tar-riskju tat-trażmissjoni ta' TSEs tal-annimali permezz ta' prodotti mediċinali jirrappreżentaw il-minimizzazzjoni tar-riskju pjuttost milli l-eliminazzjoni tar-riskju. Konsegwentement, il-bażi għall-konformità regolatorja għandha tkun ibbażata fuq valutazzjoni tar-riskju, b’kunsiderazzjoni tal-fatturi pertinenti kollha kif identifikat f’din in-Nota ta' Gwida (ara hawn taħt).

Bażi legali– Din in-Nota ta' Gwida hija ppubblikata mill-Kummissjoni Ewropea wara

l-Anness I, parti I, modulu 3, taqsima 3.2: Kontenut: prinċipji u rekwiżiti bażiċi, punt (9) tad-Direttiva 2001/83/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tas-6 ta' Novembru 2001 dwar il-kodiċi tal-Komunità li għandu x’jaqsam ma' prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem (3), kif emendat u,

l-Anness I, Titolu I, parti 2, taqsima C Produzzjoni u kontroll tal-materjal tal-bidu tad-Direttiva 2001/82/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tas-6 ta' Novembru 2001 dwar il-kodiċi tal-Komunità rigward il-prodotti mediċinali veterinarji (4), kif emendat.

Dawn id-Direttivi jirrikjedu li l-applikanti għal Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni tal-prodotti mediċinali tal-bniedem u dawk veterinarji għandhom juru li l-prodotti mediċinali huma manufatturati skont l-aħħar verżjoni ta' din in-Nota ta' Gwida ppubblikata f'Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea. Dan huwa obbligu li jkompli wara li tingħata l-Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni.

Skont id-definizzjoni, il-prinċipju tal-Materjali Speċifiċi tar-Riskju kif definit fir-Regolament (KE) Nru 999/2001 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill (5) ma japplikax għall-prodotti mediċinali. Madankollu, ir-Regolament (KE) Nru 1774/2002 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill (6), li ilu japplika mill-1 ta' Mejju 2003, li jippreskrivi regoli tas-saħħa li jirrigwardaw prodotti sekondarji ta' l-annimali mhux maħsuba għall-konsum uman. Bħala regola ġenerali, u sakemm ma jkunx ġustifikat b’mod xieraq, il-prodotti sekondarji kollha tal-annimali użati bħala prodotti tal-bidu fil-manifattura tal-prodotti mediċinali għandhom ikunu “materjali tal-Kategorija 3 (jiġifieri sikuri) jew materjali ekwivalenti”, kif definit fir-Regolament (KE) Nru 1774/2002. Il-ġustifikazzjoni għall-użu ta' sustanzi derivati minn materjali oħra b’livell ta' infettività għoli għandha ssegwi valutazzjoni xierqa tal-benefiċċju/riskju (ara iżjed 'l isfel).

Din in-Nota ta' Gwida għandha tinqara flimkien mal-istrumenti legali Ewropej varji tal-UE inklużi d-Deċiżjonijiet tal-Kummissjoni implimentati progressivament sa mill-1991. Fejn huwa xieraq, qegħdin isiru referenzi għal dawn id-Deċiżjonijiet fit-test. Id-dikjarazzjonijiet dwar il-pożizzjoni u n-noti spjegattivi magħmula mill-Kumitat għall-Prodotti Mediċinali għall-Użu tal-Bniedem (CHMP) u l-Kumitat għall-Prodotti Mediċinali għall-Użu Veterinarju (CVMP) għadhom applikabbli għall-fini tal-konformità regolatorja minbarra jekk jiġu sostitwiti b’mod ieħor minn din in-Nota ta' Gwida.

Monografu ġenerali intitolat: “Prodotti bir-riskju ta' trażmissjoni ta' aġenti tal-enċefalopatiji sponġiformi tal-annimali” huwa inkluż fil-Farmakopea Ewropea. Dan il-monografu, li jirreferi għal kapitolu ġenerali tal-Farmakopea Ewropea, huwa identiku għal din in-Nota ta' Gwida. Il-monografu jifforma l-bażi għall-ħruġ ta' Ċertifikati ta' Adattabilità bħala proċedura sabiex tintwera l-konformità tat-TSE għas-sustanzi u l-materjali użati fil-manifattura ta' prodotti mediċinali tal-bniedem u dawk veterinarji.

Kjarifikazzjoni tan-Nota ta' Gwida– Billi l-għarfien xjentifiku dwar it-TSEs, b’mod speċjali l-patoġenesi tal-marda, qed jevolvi, minn żmien għal żmien il-CHMP u l-Grupp ta' Ħidma dwar il-Karatteristiċi Bijoloġiċi tiegħu b’kollaborazzjoni mal-CVMP u l-Grupp ta' Ħidma tal-Karatteristiċi Immunoloġiċi tiegħu jista’ jiġi mitlub fil-ġejjieni li jiżviluppa gwida supplimentari fl-għamla ta' dikjarazzjonijiet ta' pożizzjoni jew noti spjegattivi għall-fini tal-kjarifikazzjoni ta' din in-Nota ta' Gwida. Il-gwida supplimentari għandha tiġi ppubblikata mill-Kummissjoni u fuq il-websajt tal-Aġenzija tal-Mediċini Ewropea u tiġi kkunsidrata kif xieraq bl-għan taċ-ċertifikazzjoni tad-Direttorat Ewropew għall-Kwalità tal-Mediċini u l-Kura tas-Saħħa (EDQM).

2. AMBITU

Speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE– Il-baqar, in-nagħaġ, il-mogħoż u l-annimali li huma suxxettibbli b’mod naturali għal infezzjoni bl-aġenti tal-enċefalopatija sponġiformi trażmissibbli jew suxxettibbli għal infezzjoni permezz tar-rotta orali minbarra l-bnedmin (7) u l-primati mhux umani huma definiti bħala “speċi tal-annimali rilevanti għat-TSE” (8).

Materjali– Din in-Nota ta' Gwida tikkonċerna l-materjali derivati minn “speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE” li jintużaw għat-tħejjija ta’:

sustanzi attivi;

eċċipjenti u sustanzi miżjuda; u

materja prima u tal-bidu u reaġenti użati għall-produzzjoni (pereżempju s-serum tal-albumina bovina; l-enżimi; il-materjal użat għall-koltura inklużi dawk użati għat-tħejjija tal-banek taċ-ċelluli tal-ħidma, jew il-banek ġodda taċ-ċelluli ewlenin għall-prodotti mediċinali li huma soġġetti għal Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni ġdida).

Din in-Nota ta' Gwida hija wkoll applikabbli għall-materjali li jiġu f'kuntatt dirett mat-tagħmir użat fil-manifattura tal-prodott mediċinali jew li jiġu f'kuntatt mal-prodott mediċinali u għalhekk għandhom il-potenzjal għal kontaminazzjoni.

Il-materjali użati fil-kwalifikazzjoni tal-pjanti u t-tagħmir, bħall-materjal użat għall-koltura li jintuża fl-esperimenti tal-mili tal-mezzi għall-validazzjoni tal-proċess tal-mili asettiku, għandhom jiġu kkunsidrati b’konformità ma' din in-Nota ta' Gwida bil-kundizzjoni li l-kostitwent jew il-kostitwenti jiġu derivati minn tessuti bla ebda infettività li tista’ tiġi skoperta (tessuti tal-Kategorija IC), fejn ir-riskju tat-transkontaminazzjoni ma' tessuti potenzjalment infettivi jkun ġie kkunsidrat (ara t-taqsima 3.3) u fejn il-materjali jiġu pprovduti minn pajjiżi b’riskju ta' ESB negliġibbli jew riskju ta' ESB ikkontrollat (il-Kategoriji A u B, rispettivament – ara t-taqsima 3.2). Informazzjoni bħal din għandha tiġi pprovduta fid-dossier għal Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni u vverifikata waqt spezzjoni ta' rutina għall-konformità mal-Prattika ta' Manifattura Tajba (GMP).

Il-materjali l-oħra bħall-aġenti tat-tindif, is-sustanzi tat-trattib u l-lubrikanti li jiġu f’kuntatt mal-prodott mediċinali waqt il-manifattura tar-rutina tiegħu jew fl-istadju fl-aħħar stadju jew fil-bidu tal-proċess ta' ppakkjar jiġu kkunsidrati b'konformità man-Nota ta' Gwida jekk ikunu derivati tax-xaħam ta' dam imħejji bl-użu tal-proċessi fiżjokimiċi rigorużi kif deskritt fit-taqsima 6.

Lottijiet taż-żerriegħa, banek taċ-ċelluli u fermentazzjoni/produzzjoni tar-rutina (9)– Għall-fini tal-konformità regolatorja, iż-żerriegħa ewlenija jew il-banek taż-żerriegħa ewlenija fl-applikazzjonijiet għal Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni sottomessi wara l-1 ta' Lulju 2000 (għall-prodotti mediċinali tal-bniedem) jew l-1 ta' Ottubru 2000 (għall-prodotti mediċinali veterinarji) għandhom jiġu koperti minn din in-Nota ta' Gwida.

Żerriegħa ewlenija u banek taż-żerriegħa ewlenija,

għall-antiġeni tal-vaċċin;

għal prodott mediċinali derivat b’mod bijoteknoloġiku kif deskritt fl-Anness tar-Regolament (KE) 726/2004 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill (10); u

għal prodotti mediċinali oħra bl-użu ta' lottijiet taż-żerriegħa jew sistemi ta' banek taċ-ċelluli fil-manifattura tagħhom,

li diġà ġew approvati għall-manifattura ta' kostitwent ta' prodott mediċinali awtorizzat għandhom jiġu kkunsidrati b'konformità ma' din in-Nota ta' Gwida ukoll jekk ikunu inkorporati fl-applikazzjonijiet għal Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni sottomessi wara l-1 ta' Lulju 2000 (għall-prodotti mediċinali tal-bniedem) jew l-1 ta' Ottubru 2000 (għall-prodotti mediċinali veterinarji).

Il-banek taċ-ċelluli ewlenin u ż-żerriegħa ewlenija stabbiliti qabel l-1 ta' Lulju 2000 (għall-prodotti mediċinali tal-bniedem) jew l-1 ta' Ottubru (għall-prodotti mediċinali veterinarji), iżda li għadhom mhumiex approvati bħala kostitwenti ta' prodott mediċinali awtorizzat għandhom juru li jissodisfaw ir-rekwiżiti ta' din in-Nota ta' Gwida. Jekk, għal ċerta materja prima jew tal-bidu jew reaġenti użati għall-istabbiliment ta' dawn il-banek taċ-ċelluli jew iż-żerriegħa, l-evidenza dokumentarja sħiħa ma tkunx għadha disponibbli, l-applikant għandu jippreżenta valutazzjoni tar-riskju kif deskritt fit-Taqsima 4 ta' din in-Nota ta' Gwida.

Iż-żerriegħa tal-ħidma jew il-banek taċ-ċelluli stabbiliti użati fil-manifattura tal-prodotti mediċinali awtorizzati qabel l-1 ta' Lulju 2000 (għall-prodotti mediċinali tal-bniedem) jew l-1 ta' Ottubru 2000 (għall-prodotti mediċinali veterinarji), li ġew soġġetti għal valutazzjoni tar-riskju mwettqa tajjeb minn Awtorità Kompetenti tal-Istati Membri jew l-Aġenzija tal-Mediċini Ewropea u ddikjarati li huma aċċettabbli, għandhom ukoll jiġu kkunsidrati bħala konformi.

Madankollu, fejn il-materjali miksuba mill-“ispeċi tal-annimali rilevanti għat-TSE” jintużaw fil-fermentazzjoni/il-proċessi rutina tal-produzzjoni jew fl-istabbiliment taż-żerriegħa tal-ħidma u l-banek taċ-ċelluli tal-ħidma, l-applikant għandu juri li jilħqu r-rekwiżiti ta' din in-Nota ta' Gwida.

3. KUNSIDERAZZJONIJIET ĠENERALI

3.1. Prinċipji xjentifiċi għall-minimizzazzjoni tar-riskju

Meta l-fabbrikanti jkollhom għażla l-użu tal-materjali minn “speċi ta' annimali mhux rilevanti għat-TSE” jew li ma joriġinawx mill-annimali huwa preferut. Għandha tingħata r-raġuni tal-użu ta' materjali derivati minn “speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE” minflok il-materjali tal-“ispeċi mhux rilevanti għat-TSE” jew li ma joriġinawx mill-annimali. Jekk ikollhom jintużaw materjali minn “speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE”, għandha tingħata kunsiderazzjoni għall-miżuri kollha meħtieġa għall-minimizzazzjoni tar-riskju ta' trażmissjoni tat-TSE.

TSEs dijanjostiċi lesti sabiex jiġu applikati għall-infettività tat-TSE in vivo għadhom mhumiex disponibbli. Id-dijanjożi hija bbażata fuq konferma post mortem ta' leżjonijiet karatteristiċi fil-moħħ bl-istopatoloġija u/jew l-iskoperta ta' PrPTSE permezz tal-proċedura Western Blot jew l-immuno-analiżi. Id-dimostrazzjoni ta' infettività bl-inokulazzjoni ta' tessut issuspettat bi tniġġis fl-ispeċi fil-mira jew annimali tal-laboratorju tintuża wkoll għall-konferma. Madankollu, minħabba l-perjodi twal ta' inkubazzjoni tat-TSEs kollha, ir-riżultati tat-TSEs in vivo jkunu disponibbli biss wara xhur jew snin.

Ġew żviluppati ħafna TSEs immuno-kimiċi għall-iskoperta tal-PrPTSE f’kampjuni tal-post mortem u xi wħud minnhom issa huma kkunsidrati bħala sensittivi ħafna. Madankollu, l-abilità tagħhom li jiskopru annimal infettat tiddependi fuq il-ħin tal-ġbir tal-kampjun in konnessjoni mal-ħin tal-espożizzjoni, it-tip ta' tessut miġbur u d-doża infettiva meħtieġa, flimkien mal-ħin konsekwenzjali tal-bidu tal-marda klinika. Attwalment ma teżistix informazzjoni biżżejjed dwar kif dan jista’ jiġi affettwat bil-varjazzjonijiet fl-isforz.

Minkejja li l-iskrining ta' annimali użati bħala sors permezz tat-TSEs in vitro jista’ jevita l-użu ta' annimali fl-istadji tal-aħħar tal-inkubazzjoni tal-marda u jista’ jipprovdi informazzjoni dwar l-istat epidemjoloġiku ta' pajjiż jew reġjun speċifiku, l-ebda wieħed mit-TSEs ma huwa kkunsidrat adattat sabiex jikkonferma mingħajr ħjiel ta' ambigwità l-istat negattiv ta' annimal.

Il-minimizzazzjoni tar-riskju tat-trażmissjoni tat-TSE hija bbażata fuq tliet parametri kumplimentari:

3.2. Annimali użati bħala sors

Il-materjali użati bħala sors għall-produzzjoni ta' materjali għall-manifattura ta' prodotti mediċinali għandhom jinkisbu minn annimali tajba għall-konsum tal-bniedem wara spezzjoni ante- u post mortem skont il-kundizzjonijiet tal-UE jew ekwivalenti (pajjiż terz), minbarra l-materjali miksuba minn annimali ħajjin, li għandhom jinstabu b'saħħithom wara eżaminazzjoni klinika.

3.2.1. Provvista ġeografika

3.2.1.1. Materjali bovini

L-Organizzazzjoni Dinjija għas-Saħħa tal-Annimali (OIE) (11) tistabbilixxi l-kriterji għall-valutazzjoni tal-istat tal-pajjiżi fil-kapitolu tal-Kodiċi Internazzjonali dwar is-Saħħa tal-Annimali dwar l-enċefalopatija sponġiforma bovina. Il-pajjiżi jew ir-reġjuni huma kklassifikati kif ġej:

Kif stipulat fir-Regolament tal-Kummissjoni (KE) Nru 999/2001, kif emendat (12), il-klassifikazzjoni tal-pajjiżi jew ir-reġjuni ta' dawn skont ir-riskju ta' ESB tagħhom, ibbażata fuq ir-regoli stabbiliti mill-OIE, bdiet torbot legalment fl-UE mill-1 ta' Lulju 2007. Id-Deċiżjoni tal-Kummissjoni 2007/453/KE (13) kif emendata, tipprovdi l-klassifikazzjoni tal-pajjiżi jew ir-reġjuni skont ir-riskju ta' ESB tagħhom.

Qabel, il-Kumitat għat-Tmexxija Xjentifika tal-Kummissjoni Ewropea (SSC) (14) kien stabbilixxa sistema temporanja għall-klassifikazzjoni tal-pajjiżi skont ir-riskju ta' ESB ġeografiku tagħhom (GBR) (15).

Għall-finijiet ta' din in-Nota ta' Gwida għandha tintuża l-klassifikazzjoni tal-ESB ibbażata fuq ir-regoli tal-OIE. Jekk pajjiż, li qabel kien ikklassifikat skont il-kriterji SSC GBR, għadu ma ġiex ikklassifikat skont ir-regoli OIE, il-klassifikazzjoni GBR tista’ tintuża sakemm issir il-klassifikazzjoni OIE, bil-kundizzjoni li ma jkun hemm l-ebda evidenza ta' tibdil sinifikanti fir-riskju ta' ESB tiegħu (16).

Fejn ikun hemm għażla, l-annimali għandhom jinkisbu minn pajjiżi bl-iżjed riskju baxx possibbli ta' ESB (pajjiżi b’riskju ta' ESB negliġibbli (Kategorija A)) minbarra jekk l-użu ta' materjal minn pajjiżi b’riskju ogħla ta' ESB ikun ġustifikat. Xi wħud mill-materjali identifikati fit-Taqsima 6, “Kundizzjonijiet Speċifiċi” jistgħu jinkisbu minn pajjiżi b'riskju ta' ESB ikkontrollat (Kategorija B) u, f'ċerti każijiet, minn pajjiżi b’riskju ta' ESB mhux determinat (Kategorija C), bil-kundizzjoni li l-kontrolli u r-rekwiżiti kif speċifikati fit-taqsimiet rilevanti ta' hawn taħt jiġu applikati. Minbarra dawn l-eċċezzjonijiet, l-annimali m’għandhomx jiġu provvduti minn pajjiżi b'riskju ta' ESB mhux determinat (Kategorija C), u dejjem għandhom jiġu pprovduti ġustifikazzjonijiet għall-użu ta' annimali minn pajjiżi b'riskju ta' ESB mhux determinat (Kategorija C).

3.2.1.2. Nagħaġ u mogħoż (ruminanti żgħar)

Każijiet ta' scrapie klinika li jseħħu b’mod naturali ġew irrapurtati f’numru ta' pajjiżi madwar id-dinja kollha. Billi l-ESB fin-nagħaġ u l-mogħoż possibilment tista’ tinbidel bi żball mal-iscrapie, bħala miżura prekawzjonali, il-provvista ta' materjali miksuba minn ruminanti żgħar għandha tikkunsidra l-prevalenza kemm tal-ESB kif ukoll tal-iscrapie fil-pajjiż u t-tessuti li minnhom jinkisbu l-materjali.

Il-prinċipji relatati mal-“merħliet bovini b’riskju negliġibbli ta' ESB (magħluqa)” (ara t-taqsima 3.2.2) jistgħu bl-istess mod jiġu applikati fil-kuntest tar-ruminanti żgħar sabiex jiġi żviluppat qafas għad-definizzjoni tal-istat tat-TSE ta' merħla ta' ruminanti żgħar. Għan-nagħaġ, minħabba t-tħassib dwar il-possibilità ta' ESB fin-nagħaġ, l-użu ta' ġenotip(i) li juri r-reżistenza għall-infezzjoni tal-ESB/scrapie jista’ jiġi kkunsidrat meta jiġu stabbiliti merħliet ħielsa mit-TSE (17). Madankollu, il-possibilità li ġenotipi reżistenti għall-iscrapie jistgħu jkunu suxxettibbli għall-ESB (espożizzjoni orali sperimentali) jew scrapie atipika (każijiet naturali) għandha wkoll tiġi kkunsidrata. Il-mogħoż ma ġewx studjati biżżejjed fir-rigward ta' sensittività speċifika għal ġenotip.

Il-materjal li joriġina minn ruminanti żgħar għandu preferibbilment jinkiseb minn pajjiżi bi storja twila ta' assenza ta' scrapie. Għandha tiġi rikjesta ġustifikazzjoni jekk il-materjal jinkiseb minn xi oriġini oħra.

3.2.2. Merħliet tal-bovini b’riskju negliġibbli ta' ESB (magħluq)

L-iżjed provvista sikura hija minn pajjiżi jew reġjuni b’riskju negliġibbli ta' ESB (pajjiżi tal-Kategorija A). Jista’ jkun li pajjiżi oħra għandhom jew kellhom każijiet ta' ESB f’xi żmien u l-kunċett prattiku ta' “Merħliet tal-bovini b'riskju negliġibbli (magħluq)” ġie żviluppat mill-SSC u approvat mill-CHMP u l-CVMP. Il-kriterji biex tiġi stabbilita u għaż-żamma ta' “merħla ta' annimali bovini b’riskju negliġibbli ta' ESB (magħluq)” jinsabu fl-Opinjoni tal-SSC tat-22-23 ta' Lulju 1999 (18).

Għalissa mhuwiex possibbli li jiġi kwantifikat it-tnaqqis tar-riskju tal-ESB ġeografiku għall-bhejjem minn “merħliet tal-annimali bovini b’riskju negliġibbli (magħluqa)” ta' ESB. Madankollu, huwa mistenni li dan it-tnaqqis fir-riskju jkun sostanzjali. Għalhekk, il-provvista minn merħliet tal-bovini magħluqa bħal dawn għandha tiġi kkunsidrata fil-valutazzjoni tar-riskju flimkien mal-klassifikazzjoni tal-OIE tal-pajjiż.

3.3. Partijiet ta' annimali, fluwidi tal-ġisem u tnixxijat bħala materjal tal-bidu

F'annimal infettat bit-TSE, organi u tnixxijat differenti jkollhom livelli differenti ta' infettività. Jekk ikollhom jintużaw materjali minn “speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE”, għandha tingħata kunsiderazzjoni għall-użu ta' materjali tal-kategorija ta' riskju l-iżjed baxx. Fit-tabelli fl-Anness ta' din in-Nota ta' Gwida (19) hemm nota fil-qosor b’dejta attwali dwar id-distribuzzjoni tal-infettività u l-PrPTSE fil-bhejjem b’ESB, u fin-nagħaġ u l-mogħoż bl-iscrapie (20).

L-informazzjoni fit-tabelli hija bbażata esklussivament fuq osservazzjonijiet ta' mard li jseħħ b’mod naturali jew infezzjoni sperimentali primarja permezz tar-rotta orali (fil-bhejjem) iżda ma tinkludix dejta fuq mudelli li jużaw varjanti ta' TSE li ġew adattati għal annimali sperimentali, minħabba li l-fenotipi tal-varjanti magħżula jistgħu jkunu differenti b'mod sinifikanti u mhux prevedibbli minn dawk tal-mard li jseħħ b’mod naturali. Minħabba li ntwera li l-iskoperta tal-immunoħistokimiku u/jew il-western blot tal-proteina disponibbli misfolded (PrPTSE) hija surrogat tal-indikatur ta' infettività, ir-riżultati tal-ittestjar tal-PrPTSE ġew ippreżentati b’mod parallel mad-dejta tal-bijoanaliżi. It-tessuti ġew miġbura fi gruppi fi tliet kategoriji kbar ta' infettività, irrispettivament mill-istadju tal-marda:

It-tessuti u s-sustanzi tal-Kategorija IA miksuba minnhom m’għandhomx jintużaw fil-manifattura tal-prodotti mediċinali, sakemm dan ma jkunx ġustifikat (ara t-Taqsima 5).

Minkejja li l-kategorija tat-tessuti b’infettività iżjed baxxa (tessuti tal-Kategorija IB) kważi ċertament tinkludi ċerti tessuti (pereżempju d-demm) b’riskju iżjed baxx minn oħrajn (pereżempju t-tessuti limforetikulari), id-dejta dwar il-livelli ta' infettività f’dawn it-tessuti hija limitata wisq sabiex il-kategorija tiġi suddiviża f’livelli differenti ta' riskju. Huwa wkoll evidenti li t-tqegħid ta' tessut speċifiku f’kategorija jew oħra jista’ jkun speċifiku għall-mard jew l-ispeċi, u soġġett għal reviżjoni hekk kif issir magħrufa dejta ġdida.

Għall-valutazzjoni tar-riskju (ara t-Taqsima 4), il-fabbrikanti u/jew id-detenturi ta' Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni/applikanti għandhom jikkunsidraw it-tabelli tal-klassifikazzjoni tat-tessuti fl-Anness ta' din in-Nota ta' Gwida.

Il-kategoriji fit-tabelli huma biss indikattivi u huwa iżjed importanti li jiġu nnotati l-punti li ġejjin:

Dawn il-fatturi għandhom jiġu kkunsidrati flimkien mal-klassifikazzjoni OIE/GBR tal-annimali użati bħala sors, l-età tal-annimali fil-każ tal-bhejjem u l-ittestjar post-mortem tal-bhejjem bl-użu ta' metodu validat.

Il-prinċipji sottostanti indikati hawn fuq għandhom jiġu applikati bl-istess mod għan-nagħaġ u l-mogħoż.

Ir-riskju tat-transkontaminazzjoni jiddependi fuq ħafna fatturi supplimentari inkluż:

Il-fabbrikanti jew id-detenturi ta’/l-applikanti għal awtorizzazzjoni għall-kummerċjalizzazzjoni għandhom jikkunsidraw ir-riskju rigward it-transkontaminazzjoni.

3.4. Età tal-annimali

Waqt li l-infettività tat-TSE tkun qiegħda takkumula fl-annimali bovini matul perjodu ta' inkubazzjoni ta' ħafna snin, huwa prudenti li l-provvista ssir minn annimali żgħar.

Il-preżenza ta' materjal infettiv ġiet essenzjalment irrapurtata fis-sistema nervuża ċentrali u t-tessuti relatati, kif ukoll fis-sistema limforetikulari, skont l-aġent tat-TSE (l-ESB fil-bhejjem jew l-iscrapie fin-nagħaġ u l-mogħoż). Il-kors ta' żmien eżatt tal-infettività fil-partijiet rispettivi tal-ġisem u t-tessuti, mid-data tal-infezzjoni, mhuwiex magħruf fiż-żewġ speċi u, għalhekk, huwa diffiċli li tingħata gwida ċara dwar il-limitu ta' età li meta tinqabeż it-tessuti differenti jistgħu jiġu infettati u m'għandhomx jinġabru. Ir-rakkomandazzjoni tal-bidu għall-ġbir tat-tessuti fl-iżgħar età għadha valida. Barra dan, ta' min jinnota li l-kriterji dwar iż-żmien jiddependu wkoll fuq l-oriġini ġeografika. L-età hija parametru iktar importanti għall-materjali minn pajjiżi fejn ir-riskju huwa ogħla (pajjiżi tal-Kategorija B u C), milli minn pajjiżi b’riskju negliġibbli ta' ESB (pajjiżi tal-Kategorija A).

3.5. Proċess tal-manifattura

Il-valutazzjoni tat-tnaqqis ġenerali tar-riskju ta' TSE ta' prodott mediċinali għandha tikkunsidra l-miżuri tal-kontroll istitwiti rigward:

Il-provvista kkontrollata hija kriterju importanti ħafna sabiex tintlaħaq sigurtà aċċettabbli tal-prodott, minħabba r-reżistenza dokumentata tal-aġenti tat-TSE għall-parti l-kbira tal-proċeduri tal-inattivazzjoni.

Għandha titwaqqaf sistema ta' garanzija tal-kwalità, bħaċ-ċertifikazzjoni tal-ISO 9000, HACCP (22) jew GMP, għall-monitoraġġ tal-proċess ta' produzzjoni u għad-delineazzjoni tal-lottijiet (jiġifieri biex jiġi stabbilit il-lott, is-separazzjoni tal-lottijiet, it-tindif bejn il-lottijiet). Għandhom jiġu stabbiliti proċeduri sabiex tiġi żgurata t-traċċabilità kif ukoll l-awtoverifika u għall-verifika tal-fornituri tal-materjali naturali/tal-bidu.

Ċerti proċeduri tal-produzzjoni jistgħu jikkontribwixxu b’mod konsiderevoli għat-tnaqqis tar-riskju tal-kontaminazzjoni minn TSE, pereżempju l-proċeduri użati fil-manifattura tad-derivati tax-xaħam ta' dam (ara t-Taqsima 6). Billi proċessar rigoruż bħal dan ma jistax jiġi applikat għal ħafna prodotti, il-proċessi li jinvolvu t-tneħħija fiżika, bħall-preċipitazzjoni u l-filtrazzjoni għat-tneħħija tal-materjal li jkollu ħafna prion, probabbilment ikunu iżjed approprjati mit-trattamenti kimiċi. Għandha tiġi ppreżentata deskrizzjoni tal-proċess tal-manifattura, inklużi l-kontrolli applikati waqt il-proċess, u l-passi li jistgħu jikkontribwixxu għat-tnaqqis jew l-eliminazzjoni ta' kontaminazzjoni minn TSE għandhom jiġu diskussi. Kull darba li jkunu involuti postijiet differenti tal-manifattura, il-passi mwettqa f’kull post għandhom jiġu identifikati b’mod ċar. Il-miżuri eżistenti sabiex tiġi żgurata t-traċċabilità ta' kull lott tal-produzzjoni sal-materjal użat bħala sors għandhom jiġu deskritti.

Proċess tat-tindif– Il-validazzjoni tat-tindif tat-tagħmir tal-proċess tista’ tkun diffiċli għall-eliminazzjoni tal-aġenti tat-TSE. Huwa rrappurtat li wara espożizzjoni għal preparazzjonijiet b’livell għoli ta' titru tal-aġent tat-TSE, l-infettività li tista’ tiġi skoperta tista’ tibqa' marbuta mal-wiċċ tal-istainless steel. It-tneħħija tal-proteina kollha assorbita bl-użu ta' 1 M ta' diżinfettanti li jirrilaxxaw l-idrossidu tas-sodju jew il-kloru (pereżempju 20 000 ppm. kloru għal siegħa) ġew ikkunsidrati bħala approċċi aċċettabbli fejn it-tagħmir li ma jistax jinbidel ikun ġie espost għal materjal potenzjalment kontaminanti. Intwera li t-trattamenti inqas qawwija b’konċentrazzjonijiet limitati ta' alkali jew bliċ stabilizzat, meta jiġu formulati tajjeb bid-deterġenti u użati f’temperaturi speċifiċi, juru effiċjenza simili għat-tneħħija tal-prions bħal ma għamlu t-trattamenti bil-NaOH jew il-kloru. Sistema bbażata fuq il-perossidu tal-idroġenu vaporizzat ukoll dehret li hija effiċjenti għall-inattivazzjoni tal-aġenti tat-TSE. Dawn it-trattamenti ġodda huma iktar kompatibbli mal-materjali delikati u jistgħu jkunu adattati għall-użu prattiku (23).

Jekk jintużaw materjali ta' riskju fil-manifattura ta' prodott, il-proċeduri tat-tindif, inklużi l-miżuri tal-kontroll, għandhom jiġu stabbiliti sabiex jiġi minimizzat ir-riskju tat-transkontaminazzjoni bejn il-lottijiet tal-produzzjoni. Dan huwa importanti b’mod speċjali jekk il-materjali minn kategoriji tar-riskju differenti jiġu mmaniġġjati fl-istess impjant bl-istess tagħmir. F'każ ta' użu tal-materjali tal-Kategorija IA fil-manifattura tal-prodott, għandu jintuża tagħmir dedikat, sakemm ma jkunx ġustifikat mod ieħor.

Jeħtieġ li ssir iżjed riċerka għall-iżvilupp u l-validazzjoni ta' proċeduri ġodda ta' dekontaminazzjoni sabiex jitnaqqas ir-riskju ta' transkontaminazzjoni għall-materjali u l-istrumenti li mhumiex konformi mal-proċeduri rakkomandati mill-WHO.

Validazzjoni tat-tneħħija/l-inattivazzjoni– L-interpretazzjoni tal-istudji tal-validazzjoni tal-proċeduri tat-tneħħija/l-inativazzjoni għat-TSEs tista’ tkun diffiċli. Huwa meħtieġ li tiġi kkunsidrata n-natura tal-materjal ikkontaminat intenzjonalment u r-rilevanza tiegħu għas-sitwazzjoni naturali, id-disinn tal-istudju (inkluż it-tnaqqis tal-iskala tal-proċessi) u l-metodu tal-iskoperta tal-aġent (analiżi in vitro jew in vivo). Huwa meħtieġ li ssir iżjed riċerka għall-iżvilupp u l-ftehim tal-“preparazzjoni kkontaminata intenzjonalment” l-iżjed xierqa għall-istudji tal-validazzjoni. Għalhekk, attwalment l-istudji tal-validazzjoni ġeneralment mhumiex rikjesti. Madankollu, jekk isiru klejms għas-sigurtà tal-prodott rigward it-TSEs ibbażati fuq l-abilità tal-proċessi tal-manifattura li jneħħu jew jinattivaw l-aġenti tat-TSE, għandhom jiġu sostanzjati bi studji investigattivi xierqa (24).

Minbarra l-provvista xierqa, il-fabbrikanti huma mħeġġa li jkomplu l-investigazzjonijiet tagħhom dwar il-metodi tat-tneħħija u l-inattivazzjoni għall-identifikazzjoni ta' passi/proċessi li jkollhom il-benefiċċju li jiggarantixxu t-tneħħija jew l-inativazzjoni tal-aġenti tat-TSE. Fi kwalunkwe każ, kull fejn huwa possibbli għandu jiġi ddisinjat proċess ta' produzzjoni b’kunsiderazzjoni għall-informazzjoni disponibbli dwar metodi li huma maħsuba li jinattivaw jew ineħħu l-aġenti tat-TSE.

Għal ċertu tipi ta' prodotti (ara t-Taqsima 6.3 Derivati tad-demm tal-annimali bovini), fejn it-tneħħija/inattivazzjoni validata ma tistax tiġi applikata fil-pront, jista’ jkun jeħtieġ li ssir valutazzjoni tal-proċess. Din għandha tkun ibbażata fuq il-materjal tal-bidu u kwalunkwe dejta ppubblikata dwar ir-riskju tat-TSE.

4. VALUTAZZJONI TAR-RISKJU TA' MATERJALI JEW SUSTANZI UŻATI FIL-MANIFATTURA U L-PREPARAZZJONI TA' PRODOTT MEDIĊINALI FIL-KUNTEST TAL-KONFORMITÀ REGOLATORJA

Il-valutazzjoni tar-riskju assoċjat mat-TSE teħtieġ kunsiderazzjoni attenta tal-parametri kollha deskritti fil-qosor fit-Taqsima 3.1 (Prinċipji Xjentifiċi għall-Minimizzazzjoni tar-Riskju).

Kif indikat fl-introduzzjoni għal din in-Nota ta' Gwida, il-konformità regolatorja hija bbażata fuq riżultat pożittiv minn valutazzjoni tar-riskju. Il-valutazzjonijiet tar-riskju, magħmula mill-fabbrikanti u/jew id-detenturi ta' jew l-applikanti għal Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni għall-materjali jew is-sustanzi differenti minn “speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE” użati fil-manifattura ta' prodott mediċinali għandha turi li l-fatturi tar-riskju ta' TSE ikunu ġew ikkunsidrati u, fejn ikun possibbli, ir-riskju jkun ġie minimizzat bl-applikazzjoni ta' prinċipji deskritti f’din in-Nota ta' Gwida. Iċ-ċertifikati tat-TSE tal-adattabilità maħruġa mill-EDQM jistgħu jintużaw mid-detenturi ta' jew applikanti għal Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni bħala l-bażi tal-valutazzjonijiet tar-riskju.

Valutazzjoni tar-riskju ġenerali għall-prodott mediċinali, imwettqa mid-detenturi ta' jew l-applikanti għal Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni, għandha tikkunsidra l-valutazzjonijiet tar-riskju għall-materjali differenti kollha mill-“ispeċi tal-annimali rilevanti għat-TSE” u, fejn xieraq, it-tnaqqis jew l-inattivazzjoni tat-TSE permezz tal-passi tal-manifattura tas-sustanza attiva u/jew il-prodott finali.

Id-determinazzjoni finali tal-konformità regolatorja hija kompetenza tal-Awtorità Kompetenti.

Hija r-responsabilità tal-fabbrikanti u/jew id-detenturi ta' jew l-applikanti għal Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni għall-prodotti mediċinali kemm tal-bniedem kif ukoll dawk veterinarji li jagħżlu u jiġġustifikaw il-miżuri tal-kontroll għal derivat speċifiku ta' “speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE”, b’kunsiderazzjoni tal-aħhar progress xjentifiku u tekniku.

5. VALUTAZZJONI TAL-BENEFIĊĊJU /RISKJU

Minbarra l-parametri kif imsemmi fit-Taqsimiet 3. (li jistgħu jiġu koperti b’Ċertifikat tat-TSE tal-Adattabilità maħruġ mill-EDQM) u 4., l-aċċettabilità ta' prodott mediċinali partikolari li jkun fih materjali derivati minn “speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE”, jew li bħala riżultat tal-manifattura jista’ jkun fih dawn il-materjali, għandha wkoll tikkunsidra l-fatturi li ġejjin:

It-tessuti b’livell għoli ta' infettività (it-tessuti tal-Kategorija IA) u s-sustanzi derivati minn dawn m’għandhomx jintużaw fil-manifattura tal-prodotti mediċinali, il-materjali tal-bidu tagħhom u l-prodotti intermedji (inklużi s-sustanzi, l-eċċipjenti u r-reaġenti attivi), sakemm dan ma jkunx ġustifikat. Għandha tingħata ġustifikazzjoni għaliex l-ebda materjal ieħor ma jista’ jintuża. F’dawn iċ-ċirkostanzi eċċezzjonali u ġustifikati, l-użu ta' tessuti b’livell għoli ta' infettività jista’ jiġi previst għall-manifattura ta' sustanzi attivi, fejn, wara li ssir il-valutazzjoni tar-riskju kif deskritt fit-Taqsima 4 ta' din Nota ta' Gwida, u b'kunsiderazzjoni tal-użu kliniku maħsub, tkun tista' tiġi ppreżentata valutazzjoni pożittiva tal-benefiċċju/riskju min-naħa tal-applikant għal awtorizzazzjoni għall-kummerċjalizzazzjoni. Is-sustanzi minn materjali tal-Kategorija IA, jekk l-użu tagħhom ikun ġustifikat, għandhom jiġu prodotti minn annimali b’riskju ta' ESB negliġibbli (Kategorija A).

6. KUNSIDERAZZJONIJIET SPEĊIFIĊI

Il-materjali li ġejjin imħejjija minn “speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE” huma kkunsidrati konformi ma' din in-Nota ta' Gwida bil-kundizzjoni li jilħqu mill-inqas il-kundizzjonijiet speċifikati hawn taħt: L-informazzjoni rilevanti jew ċertifikat ta' adattabilità mogħtija mill-EDQM għandhom jingħataw mill-applikant/detentur ta' Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni.

6.1. Kollaġen

Il-kollaġen huwa komponent fibruż tal-proteina tat-tessut konnettiv tal-mammarji.

Għall-kollaġen, id-dokumentazzjoni għad-dimostrazzjoni tal-konformità ma' din in-Nota ta' Gwida teħtieġ li tiġi pprovduta billi jiġu kkunsidrati d-dispożizzjonijiet imniżżla fit-Taqsimiet 3 u 5. Barra dan, għandha tingħata kunsiderazzjoni għal dan li ġej:

Il-proċess tal-manifattura tal-kollaġen jista’ jkollu ċerti passi komuni mal-manifattura tal-ġelatina bħat-trattament tal-alkalina u s-sulfat tas-sodju, it-trattamenti tal-idrossidu tal-kalċju u l-idrossidu tas-sodju jew it-trattament tal-enżimi. Madankollu, dawn il-passi komuni wkoll jista’ jkollhom dewmien differenti u kundizzjoni tal-pH li tista’ tirriżulta f’differenzi sinifikanti fil-kapaċità tal-inattivazzjoni tagħhom. Il-fabbrikanti għandhom mill-inqas iwettqu valutazzjoni tal-proċess ibbażata fuq is-similaritajiet tal-passi tal-ipproċessar tal-kollaġen, meta mqabbla ma' passi magħrufa ta' inattivazzjoni fil-manifattura tal-ġelatina, sabiex tiġi appoġġjata s-sigurtà tal-prodott. Minbarra l-ipproċessar, jeżistu wkoll differenzi fl-użu finali tal-materjal u, konsegwentement, fil-valutazzjoni tar-riskju tagħhom; waqt li l-ġelatina tintuża ħafna għall-amministrazzjoni orali, ħafna applikazzjonijiet tal-kollaġen huma fl-għamla ta' tessuti li jiddaħħlu fil-bniedem b’mod kirurġiku. Dan l-aspett għandu jiġi kkunsidrat ukoll fil-valutazzjoni tar-riskju finali.

6.2. Ġelatina

Il-ġelatina hija proteina naturali u solubbli, li tista’ ssir bħal ġel jew le, li tinkiseb bl-idroliżi parzjali tal-kollaġen prodott mill-għadam, il-ġild oħxon u l-ġlud tal-annimali.

Għall-ġelatina, id-dokumentazzjoni sabiex tintwera l-konformità ma' din in-Nota ta' Gwida jeħtieġ li tiġi pprovduta bil-kunsiderazzjoni tad-dispożizzjonijiet imniżżla fit-Taqsimiet 3 sa 5. Barra dan, għandha tingħata kunsiderazzjoni għal dan li ġej (25):

(i) Il-materjal użat bħala sors

Il-ġelatina użata fil-prodotti mediċinali tista’ tiġi manifatturata mill-għadam jew il-ġild oħxon tal-annimali.

— Ġild oħxon tal-annimali bħala materjal tal-bidu- Fuq il-bażi tal-għarfien attwali, il-ġild oħxon tal-annimali użat għall-produzzjoni tal-ġelatina jirrappreżenta materjal użat bħala sors iżjed sikur meta mqabbel mal-għadam. Madankollu, huwa rakkomandat bil-qawwi li jitwaqqfu miżuri sabiex tiġi evitata t-transkontaminazzjoni ma' materjali potenzjalment infettati waqt l-akkwist.

— Għadam bħala materjal tal-bidu- Fejn l-għadam jintuża għall-manifattura tal-ġelatina, jeħtieġ li l-kwalità tal-materjali tal-bidu tiġi kkontrollata bħala parametru addizzjonali sabiex tiġi żgurata s-sigurtà tal-prodott finali. Għalhekk, għandu jiġi applikat dan li ġej:

(ii) Metodi tal-manifattura

— Ġild oħxon tal-annimali- Ma hija rikjesta l-ebda miżura speċifika rigward il-kundizzjonijiet tal-ipproċessar għall-ġelatina prodotta mill-ġild oħxon tal-annimali bil-kundizzjoni li jitwaqqfu miżuri tal-kontroll sabiex tiġi evitata t-transkontaminazzjoni kemm waqt l-akkwist tal-ġild u kif ukoll waqt il-proċess tal-manifattura.

— Għadam- Fejn jintuża l-għadam bħala l-materjal tal-bidu, il-mod tal-manifattura ikun it-tieni parametru li għandu jiżgura s-sigurtà tal-ġelatina.

Il-ġelatina tista’ tiġi manifatturata mill-għadam minn pajjiżi b’riskju ta' ESB negliġibbli, ikkontrollat jew mhux determinat (Kategoriji A, B jew C) li jiġi pprovdut skont il-kundizzjonijiet deskritti fit-Taqsima 6.2. (i), bl-użu tal-proċess tal-manifattura tal-aċidu, l-alkalina jew tas-sħana/il-pressjoni.

Il-proċess tal-manifattura għandu jiġi kkunsidrat meta tkun qiegħda ssir il-valutazzjoni tar-riskju kif deskritt fit-Taqsima 4 ta' din in-Nota ta' Gwida. Kemm il-metodu tal-manifattura tal-aċidu kif ukoll dak tal-alkalina wrew inattivazzjoni/tneħħija ġenerali simili tal-infettività bit-TSE fl-esperimenti tal-validazzjoni tal-ġelatina. Studji wrew li trattament addizzjonali bl-alkalina (pH 13, sagħtejn) tal-għadam/osseina iżid iktar il-kapaċità tal-inattivazzjoni/tneħħija tat-TSE tal-proċess tal-manifattura. Passi oħra tal-ipproċessar bħall-filtrazzjoni, il-kromatografija tal-iskambju tal-joni u l-isterilizzazzjoni tal-UHT jikkontribwixxu wkoll għas-sigurtà tal-ġelatina.

Għal proċess tipiku tal-manifattura tal-alkalina, l-għadam jiġi finalment imfarrak, jitneħħielu x-xaħam bl-ilma sħun u demineralizzat bl-aċidu idrokloriku dilwit (f’minimu ta' 4 % u pH < 1,5) fuq perjodu ta' mill-inqas jumejn sabiex tiġi prodotta l-osseina. Dan jiġi segwit bi trattament tal-alkalina b’soluzzjoni ta' ġir saturat (pH mill-inqas 12,5) għal perjodu ta' mill-inqas 20 jum.

L-għadam tal-annimali bovini jista’ wkoll jiġi ttrattat bi proċess tal-aċidu. Wara l-pass fejn jintuża l-ġir jinbidel bi trattament ta' qabel tal-aċidu fejn l-osseina tiġi ttrattata f’pH < 3,5 għal minimu ta' għaxar sigħat.

Jiġi applikat pass ta' trattament tas-sħana “flaxx” (sterilizzazzjoni) f’temperatura ta' 138 °C għal minimu ta' 4 sekondi kemm għall-proċess tal-manifattura bl-aċidu kif ukoll għal dak bl-alkalina.

Fil-proċess tas-sħana/pressjoni, l-għadam imnixxef, imfarrak u mingħajr xaħam jiġi mfarrak iżjed bil-fwar saturat fi pressjoni ta' iżjed minn 3 bar u temperatura minima ta' 133 °C, għal mill-inqas 20 minuta, u wara ssir estrazzjoni tal-proteina bl-ilma sħun.

Il-passi finali huma simili għall-proċessi tal-alkalina, l-aċidu u s-sħana/pressjoni u jinkludu l-estrazzjoni tal-ġelatina, il-ħasil, il-filtrazzjoni u l-konċentrazzjoni.

6.3. Demm tal-annimali bovini u derivati tad-demm

Is-serum fetali tal-annimali bovini jintuża b’mod komuni fil-kolturi taċ-ċelluli. Is-serum fetali tal-annimali bovini għandu jinkiseb minn feti miksuba f’biċċeriji minn ommijiet ta' annimali b’saħħithom tajbin għall-konsum tal-bniedem u l-ġuf għandu jitneħħa kompletament u d-demm fetali għandu jinżamm fi spazju jew erja apposta permezz ta' titqiba kardijaka f’sistema magħluqa ta' ġbir bl-użu ta' teknika asettika.

Is-serum ta' għoġol li jkun għadu kif twieled minn għoġliet ta' taħt l-20 jum u serum ta' għoġol minn annimali ta' taħt it-12-il xahar. Fil-każ ta' serum ta' annimali bovini donaturi, peress li jista’ jinkiseb minn annimali b’età taħt is-36 xahar, l-istat negattiv tat-TSE tal-merħla donatriċi għandu jiġi definit tajjeb. Fil-każijiet kollha, is-serum għandu jinġabar skont protokolli speċifiċi minn persunal imħarreġ f’dawn il-proċeduri sabiex tiġi evitata t-transkontaminazzjoni ma' tessuti ta' riskju ogħla.

Għad-demm tal-annimali bovini u d-derivati tad-demm, għandha tiġi pprovduta dokumentazzjoni sabiex tintwera l-konformità ma' din in-Nota ta' Gwida b'kunsiderazzjoni tad-dispożizzjonijiet imniżżla fit-Taqsimiet 3 sa 5. Barra dan, għandha tingħata kunsiderazzjoni għal dan li ġej:

(i) Traċċabilità

It-traċċabilità sal-biċċerija għandha tiġi garantita għal kull lott ta' serum jew plasma. Il-biċċeriji għandu jkollhom listi disponibbli ta' rziezet li minnhom ikunu joriġinaw l-annimali. Jekk is-serum jiġi prodott minn annimali ħajjin, għandhom ikunu disponibbli rekords għal kull lott ta' serum li jagħti garanzija tat-traċċabilità sal-irziezet.

(ii) Oriġini ġeografika

Waqt li l-infettività tat-tessuti tal-ESB fil-bhejjem hija iżjed ristretta mill-iscrapie, bħala miżura prekawzjonali d-demm tal-annimali bovini għandu jinkiseb minn pajjiżi tal-Kategorija A. Id-demm tal-annimali bovini minn pajjiżi tal-Kategorija B huwa aċċettabbli wkoll bil-kundizzjoni li ma jkun hemm l-ebda riskju ta' transkontaminazzjoni ta' demm mal-materjal tal-moħħ mill-qtil tal-annimali ta' età ta' iżjed minn 21 xahar (26).

(iii) Metodi ta' sturdament

Jekk jiġi provvist minn annimali maqtula, il-metodu tal-qtil huwa importanti sabiex tiġi garantita s-sigurtà tal-materjal. Intwera li l-isturdament permezz ta' pistola bil-captive bolt bil-“pitching” jew mingħajru kif ukoll permezz ta' pistola pnewmatika, b’mod speċjali jekk tinjetta l-arja, tista’ teqred il-moħħ u xxerred materjal tal-moħħ fiċ-ċirkolazzjoni tad-demm. L-isturdament mhux penetranti m’għadux jiġi kkunsidrat bħala alternattiva għall-isturdament penetranti minħabba li ntwera li din il-proċedura toħloq kontaminazzjoni tad-demm bil-materjal tal-moħħ (27). Jista’ jiġi mistenni riskju negliġibbli mill-elettronarkożi (28), iżda lanqas dan il-metodu ma jipprovdi sigurtà stretta minħabba li, meta ma jirnexxix, jista' jkun li l-annimali jkollhom jiġu sturduti għal darb’oħra. Il-metodi tal-isturdament għandhom għalhekk jiġu deskritti għall-proċess tal-ġbir tad-demm tal-annimali bovini.

Kull darba li riskju ta' transkontaminazzjoni tad-demm bil-materjal tal-moħħ ma jkunx jista’ jiġi evitat fil-qtil ta' rutina f’pajjiżi b’riskju ta' ESB ikkontrollat (Kategorija B), għandhom jiġu applikati miżuri ta' sigurtà bħar-restrizzjoni tal-età tal-bhejjem u/jew it-tnaqqis tal-aġenti infettivi waqt il-manifattura.

(iv) Età

Għall-pajjiżi b’riskju ta' ESB ikkontrollat (Kategorija B), għandu japplika limitu ta' età prekawzjonali ta' 21 xahar għad-demm tal-annimali bovini jew id-derivati tad-demm fejn l-ebda tnaqqis sinifikanti ta' aġenti ta' TSE ma jista’ jiġi mistenni mill-manifattura. Limitu ta' età ta' 30 xahar huwa kkunsidrat biżżejjed għad-derivati tad-demm fejn jista’ jintwera tnaqqis sinifikanti ta' aġenti tat-TSE kif deskritt hawn taħt.

(v) Tnaqqis tal-aġenti tat-TSE waqt il-manifattura

Għad-derivati tad-demm, il-kapaċità tal-proċess tal-manifattura għat-tnaqqis/eliminazzjoni tal-aġenti tat-TSE għandha tiġi stmata minn studji investigattivi. L-istima tista’ tkun ibbażata fuq dejta ppubblikata jew dejta ta' ġewwa kull darba li jista’ jintwera li dejta bħal din hija rilevanti għall-proċess speċifiku tal-manifattura. Jekk ma jkunx jista’ jiġi konkluż li l-kapaċità ta' tnaqqis hija komparabbli, huwa rakkomandat li l-fabbrikanti jagħmlu studji investigattivi speċifiċi għall-prodott. L-investigazzjonijiet li jagħmlu użu minn analiżi bijokimika jistgħu ikunu biżżejjed jekk ikun hemm evidenza xjentifika li l-analiżi tikkorrelata mad-dejta tal-infettività. Il-gwida ġenerali għall-istudji investigattivi dwar it-tnaqqis tal-aġenti tat-TSE ġiet deskritta b’mod ġenerali (29). Il-preparazzjonijiet kkontaminati intenzjonalment miksuba mill-moħħ huma xierqa għall-istudji li jinvestigaw ir-riskju minn demm ikkontaminat minn materjal tal-moħħ.

Tabella 1

Kunċett għall-aċċettazzjoni ta' demm/sera u d-derivati bovini

6.4. Derivati ta' xaħam ta' dam

Ix-xaħam ta' dam huwa xaħam li jinkiseb minn tessuti inklużi postijiet u għadam subkutaneji, addominali u intermuskolari. Ix-xaħam ta' dam użat bħala l-materjal tal-bidu għall-manifattura tad-derivati tax-xaħam ta' dam għandu jkun “materjal tal-Kategorija 3 jew ekwivalenti”, kif definit fir-Regolament (KE) Nru 1774/2002 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tat-3 ta' Ottubru 2002 li jistabbilixxi regoli dwar is-saħħa li jikkonċernaw il-prodotti sekondarji tal-annimali mhux maħsuba għall-konsum tal-bniedem.

Huwa kkunsidrat li d-derivati tax-xaħam ta' dam, bħall-gliċerol u l-aċidi mxaħħmin, manifatturati mix-xaħam ta' dam permezz ta' proċessi rigorużi probabbilment ma jkunux infettużi u kienu soġġetti għal kunsiderzzjoni speċifika mill-CPMP u l-CVMP. Għal din ir-raġuni, materjali bħal dawn manifatturati taħt kundizzjonijiet li jkunu mill-inqas rigorużi daqs dawk imniżżla hawn taħt għandhom jiġu kkunsidrati konformi għal din in-Nota ta' Gwida, irrispettivament mill-oriġini ġeografika u minn natura tat-tessuti li minnhom jinkisbu d-derivati tax-xaħam ta' dam. Eżempji ta' proċessi rigorużi huma:

Id-derivati x-xaħam ta' dam manifatturati skont dawn il-kundizzjonijiet probabbilment ma jippreżentaw l–ebda riskju ta' TSE u għalhekk għandhom jiġu kkunsidrati konformi ma' din in-Nota ta' Gwida.

Id-derivati tax-xaħam ta' dam prodotti bl-użu ta' kundizzjonijiet oħra għandhom juru konformità ma' din in-Nota ta' Gwida.

6.5. Faħam tal-Annimali

Il-faħam tal-annimali jiġi ppreparat bil-karbonizzazzjoni tat-tessuti tal-annimali, bħall-għadam, bl-użu ta' temperaturi ogħla minn 800 °C.

Sakemm ma jkunx ġustifikat mod ieħor, il-materjal tal-bidu għall-manifattura tal-faħam tal-annimali għandu jkun materjal tal-Kategorija 3 jew ekwivalenti, kif definit fir-Regolament (KE) Nru 1774/200228 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tat-3 ta' Ottubru 2002 li jistabbilixxi regoli dwar is-saħħa li jikkonċernaw prodotti sekondarji tal-annimali mhux maħsuba għall-konsum tal-bniedem. Irrispettivament mill-oriġini ġeografika u n-natura tat-tessut, għall-fini tal-konformità regolatorja, il-faħam tal-annimali għandu jiġi kkunsidrat konformi ma' din in Nota ta' Gwida. Huwa improbabbli li l-faħam manifatturat skont dawn il-kundizzjonijiet jippreżenta xi riskju ta' TSE u għalhekk għandu jiġi kkunsidrat konformi ma' din in-Nota ta' Gwida. Il-faħam prodott bl-użu ta' kundizzjonijiet oħra għandu juri konformità ma' din in-Nota ta' Gwida.

6.6. Il-ħalib u d-derivati tal-ħalib

Fid-dawl tal-għarfien xjentifiku attwali u irrispettivament mill-oriġini ġeografika, huwa improbabbli li l-ħalib tal-annimali bovini jippreżenta kwalunkwe riskju ta' kontaminazzjoni ta' TSE (33).

Ċerti materjali, inkluż il-lattosju, jiġu estratti mix-xorrox, il-likwidu eżawrit mill-produzzjoni tal-ġobon wara l-koagulazzjoni. Il-koagulazzjoni tista’ tinvolvi l-użu tat-tames tal-għoġol, estratt mill-abomasum, jew tames derivat minn ruminanti oħra. Il-CHMP/CVMP għamel valutazzjoni tar-riskju għal-lattosju u derivati oħra tax-xorrox prodotti bl-użu tat-tames tal-għoġol u kkonkluda li r-riskju ta' TSE huwa negliġibbli jekk it-tames tal-għoġol jiġi prodott skont il-proċess deskritt fir-rapport tal-valutazzjoni tar-riskju (34). Il-konklużjoni ġiet approvata mill-SSC (35), li wettaq ukoll valutazzjoni tar-riskju ta' TSE tat-tames in ġenerali (36).

Huwa improbabbli li d-derivati tal-ħalib tal-annimali bovini manifatturati skont il-kundizzjonijiet deskritti hawn taħt jippreżentaw kwalunkwe riskju ta' TSE u għalhekk għandhom jiġu kkunsidrati konformi ma' din in-Nota ta' Gwida:

Id-derivati tal-ħalib prodotti bl-użu ta' proċessi oħra jew it-tames derivati minn speċi ta' ruminanti oħra għandhom juru konformità ma' din in-Nota ta' Gwida.

6.7. Derivati tas-suf

Id-derivati tas-suf u x-xagħar tar-ruminanti, bħall-ispirtu tal-lanolina u s-suf derivati mix-xagħar għandhom jiġu kkunsidrati konformi ma' din in-Nota ta' Gwida, bil-kundizzjoni li s-suf u x-xagħar jiġu provvduti minn annimali ħajjin.

Id-derivati tas-suf prodotti mis-suf, li jiġi provvdut minn annimali maqtula ddikjarati “tajba għall-konsum tal-bniedem” u l-proċess tal-manifattura rigward il-pH, it-temperatura u d-dewmien tat-trattament li jilħqu mill-inqas waħda mill-kundizzjonijiet stipulati tal-ipproċessar imniżżla hawn taħt mhumiex probabbli li jippreżentaw kwalunkwe tip ta' riskju ta' TSE u għalhekk għandhom jiġu kkunsidrati konformi ma' din in-Nota ta' Gwida.

Id-derivati tas-suf prodotti bl-użu ta' kundizzjonijiet oħra għandhom juru konformità ma' din in-Nota ta' Gwida.

6.8. Amino-aċidi

L-amino-aċidi jistgħu jinkisbu bl-idroliżi ta' materjali minn sorsi differenti.

Sakemm ma jkunx ġustifikat mod ieħor, il-materjal tal-bidu għall-manifattura tal-amino-aċidi għandu jkun “materjal tal-Kategorija 3 jew ekwivalenti”, kif definit fir-Regolament (KE) Nru 1774/2002 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tat-3 ta' Ottubru 2002 li jippreskrivi regoli tas-saħħa li jirrigwardaw prodotti sekondarji ta' l-annimali mhux maħsuba għall-konsum uman.

L-amino-aċidi mħejjija bl-użu tal-kundizzjonijiet tal-ipproċessar li ġejjin huma improbabbli li jippreżentaw kwalunkwe riskju ta' TSE u għandhom jiġu kkunsidrati konformi ma' din in-Nota ta' Gwida.

L-amino-aċidi li jiġu ppreparati bl-użu ta' kundizzjonijiet oħra għandhom juru konformità ma' din in-Nota ta' Gwida.

6.9. Peptoni

Il-peptoni huma idrolisati parzjali tal-proteina, li jsiru permezz tad-diġestjoni enżimika jew aċida. Jintużaw fil-metodi tal-koltura mikrobijoloġika għall-appoġġ tar-rekwiżiti nutrizzjonali tal-mikro-organiżmi, li jistgħu jintużaw bħala stokkijiet taż-żerriegħa jew fil-fermentazzjonijiet fuq skala industrijali għall-produzzjoni ta' prodotti mediċinali tal-bniedem u dawk veterinarji, inklużi l-vaċċini.Jeżisti interess kunsiderevoli fl-użu tal-proteina veġetali bħala alternattiva għall-proteina miksuba mill-annimali. Madankollu:

(1) Dan qed jiġi attwalment valutat mill-EFSA u l-ECDC. Għal informazzjoni aġġornata, jekk jogħġbok ara l-link li ġej:http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2009-0221

(2) F’Jannar tal-2005, wara l-konferma ta' ESB f’mogħża fi Franza, ittieħdu miżuri leġiżlattivi addizzjonali konnessi mal-monitoraġġ u iktar ittestjar tar-ruminanti żgħar. Is-sorveljanza żejda ma identifikatx każijiet addizzjonali ta' ESB fin-nagħaġ u l-mogħoż fl-UE.

(3) ĠU L 311, 28.11.2001, p. 67.

(4) ĠU L 311, 28.11.2001, p. 1.

(5) ĠU L 147, 31.5.2001, p. 1.

(6) ĠU L 273, 10.10.2002, p. 1. Ir-Regolament (KE) 1774/2002 ġie revokat bir-Regolament (KE) 1069/2009 li għandu japplika mill-4 ta' Marzu 2011 (ĠU L 300, 14.11.2009, p. 1).

(7) Inħarġu gwida regolatorja u dokumenti ta' pożizzjoni mill-Kumitat għall-Prodotti Mediċiali għall-Użu tal-Bniedem u l-Parti ta' Ħidma tal-Karatteristiċi Bijoloġiċi dwar il-prodotti mediċinali miksuba mit-tessuti tal-bniedem rigward il-CJD u l-vCJD. Gwida bħal din tista’ tinstab fuq http://www.ema.europa.eu.

(8) Il-ħnieżer u l-għasafar, li huma speċi ta' annimali ta' interess partikolari għall-produzzjoni ta' prodotti mediċinali, mhumiex suxxettibbli għal infezzjoni b’mod naturali permezz tar-rotta orali. Għalhekk mhumiex speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE kif mifhum fin-Nota ta' Gwida. Lanqas l-klieb, il-fniek u l-ħut ma huma speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE kif mifhum fin-Nota ta' Gwida.

(9) Ara wkoll: Position paper dwar il-valutazzjoni tar-riskju ta' trażmissjoni ta' aġenti tal-enċefalopatija sponġiformi minn materjali taż-żerriegħa ewlenija użati fil-produzzjoni tal-vaċċini veterinarji (EMEA/CVMP/019/01 - Frar 2001 adottati mill-Kumitat għall-prodotti Mediċinali Veterinarji (CVMP) f’Lulju 2001 (ĠU C 286, 12.10.2001, p. 12).

(10) ĠU L 136, 30.4.2004, p. 1.

(11) http://www.oie.int/eng/Status/BSE/en_BSE_free.htm

(12) Regolament (KE) Nru 722/2007 (ĠU L 164, 26.6.2007, p. 7)

(13) ĠU L 172, 30.6.2007, p. 84.

(14) Il-Kumitat għat-Tmexxija Xjentifika stabbilit bid-Deċiżjoni tal-Kummissjoni 97/404/KE (ĠU L 169, 27.6.1997, p. 85) għandu jassisti l-Kummissjoni sabiex tikseb l-aħjar parir xjentifiku disponibbli dwar kwistjonijiet relatati mas-saħħa tal-konsumatur. Minn Mejju 2003, ix-xogħlijiet tiegħu ittieħdu mill-Awtorità Ewropea għas-Sigurtà tal-Ikel (EFSA): http://www.efsa.europa.eu

(15) Il-klassifikazzjoni tal-Kumitat Ewropew għat-Tmexxija Xjentifika għar-riskju ta’ ESB ġeografiku (GBR) tagħti indikazzjoni tal-livell tal-possibiltà ta’ preżenza ta’ bhima waħda jew iżjed minn waħda infettati klinikament jew pre-klinikament bl-ESB f’pajjiż jew reġjun speċifiku. It-Tabella fiha definizzjoni tal-erba’ kategoriji:

Ir-rapporti tal-valutazzjonijiet tal-GBR tal-pajjiżi huma disponibbli fuq il-websajt tal-SSC (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/outcome_en.html).

(16) L-esperti jidhrilhom li s-sistema tal-klassifikazzjoni hija stabbli biżżejjed, għalhekk tista’ tkompli tintuża, waqt il-perjodu interim, sabiex tintwera l-konformità ma' din il-gwida.

(17) Opinjoni tal-Bord Xjentifiku dwar il-Perikli Bijoloġiċi dwar “il-programm ta' trobbija għar-reżistenza kontra t-TSE fin-nagħaġ”: http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620775678.htm

(18) Opinjoni Xjentifika tal-SSC dwar il-kundizzjonijiet relatati mal-“Merħliet tal-Annimali Bovini (Magħluqa) b’Riskju ta' ESB Negliġibbli” adottata fil-laqgħa tat-22-23 ta' Lulju 1999. http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out56_en.html

(19) It-tabelli tal-klassifikazzjoni tat-tessuti huma bbażati fuq il-Linji Gwida l-iżjed reċenti tal-WHO dwar it-Tixrid tal-Infettività tat-Tessuti fl-Enċefalopatiji Sponġiformi Trażmissibbli (2010) http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf

(20) Attwalment opinjoni xjentifika dwar l-infettività tal-ESB/TSE fit-tessuti tar-ruminanti żgħar qiegħda tiġi riveduta mill-EFSA (Mistoqsija Nru EFSA-Q-2010-052). Għal informazzjoni aġġornata jekk jogħġbok segwi dan il-link: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2010-0041

(21) L-Opinjoni tal-SSC dwar il-metodi tal-isturdament u r-riskju ta' ESB (Ir-riskju ta' disseminazzjoni ta' partiċelli tal-moħħ fid-demm u l-karkassi waqt l-applikazzjoni ta' ċerti metodi tal-isturdament), adottata fil-laqgħa tal-10-11 ta' Jannar 2002 http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf.

Rapport tal-Grupp ta' Ħidma EFSA dwar ir-riskju ta' ESB mid-disseminazzjoni tal-partiċelli tal-moħħ fid-demm u l-karkassi.

Mistoqsija Nru EFSA-Q-2003-122, adottata fil-21 ta' Ottubru 2004, http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620777397.htm

(22) Punt tal-Kontroll Kritiku tal-Analiżi tal-Periklu

(23) Linji Gwida tal-WHO dwar it-Tixrid tal-Infettività tat-Tessuti fl-Enċefalopatiji Sponġiformi Trażmissibbli (2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(24) Linja gwida dwar l-investigazzjoni tal-proċess tal-manifattura għall-prodotti mediċinali derivati mill-plasma rigward il-riskju ta' vCJD CPMP/BWP/5136/03

(25) Ibbażat fuq l-Opinjoni tal-Bord Xjentifiku dwar il-Perikli Bijoloġiċi tal-Awtorità Ewropea għas-Sigurtà tal-Ikel dwar il-“Valutazzjoni kwantitattiva tar-riskju ta' ESB tal-bniedem maħluq mill-ġelatina rigward ir-riskju residwu ta' ESB”, Il-Ġurnal tal-EFSA, 312, (1-28). http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620776107.htm

Ir-rekwiżiti għall-għażla u l-manifattura tal-materjal li għandu jintuża bħala sors huma xierqa għall-ġelatina orali jew parenterali għall-użu fil-prodotti mediċinali tal-bniedem u dawk veterinarji.i

(26) Opinjoni tal-Bord Xjentifiku dwar il-Perikli Bijoloġiċi dwar il-valutazzjoni tal-limitu tal-età fil-bhejjem għat-tneħħija ta' ċerti Materjali Speċifiċi ta' Riskju (SRM). Mistoqsija Nru EFSA-Q-2004-146, adottata fit-28 t’April 2005

(27) Linji Gwida tal-WHO dwar it-Tixrid tal-Infettività tat-Tessuti fl-Enċefalopatiji Sponġiformi Trażmissibbli (2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(28) Rapport tal-Grupp ta' Ħidma dwar ir-riskju ta' ESB mid-disseminazzjoni tal-partiċelli tal-moħħ fid-demm u l-karkassa. Mistoqsija Nru EFSA-Q-2003-122, adottata fil-21 ta' Ottubru 2004, http://www.efsa.europa.eu/en/science/biohaz/biohaz_opinions/opinion_annexes/733.html

(29) Gwida dwar l-investigazzjoni tal-proċess ta' manifattura għall-prodotti mediċinali derivati mill-plasma rigward ir-riskju ta' vCJD CPMP/BWP/5136/03.

(30) Meta jinkisbu minn pajjiżi tal-Kategorija B, il-bhejjem għandhom jiġu minn merħliet definiti u dokumentati tajjeb.

(31) Tista’ tiġi permessa età ikbar jekk il-possibilità ta' transkontaminazzjoni tad-demm ma' materjal tal-CNS tkun tista’ tiġi eskluża b’mod ċar (pereżempju l-qtil tal-annimali għal laħamhom).

(32) Jista’ ma jkunx rikjest li jintwera t-tnaqqis tal-prion jekk il-possibilità ta' transkontaminazzjoni tad-demm ma' materjal tal-CNS tkun tista’ tiġi eskluża b’mod ċar (pereżempju l-qtil ta' annimali għal laħamhom).

(33) Għall-ħalib u d-derivati tal-ħalib minn ruminanti żgħar, jekk jogħġbok ara l-opinjoni tal-EFSA dwar il-Mistoqsija Nru EFSA-Q-2008-310, adottata fit-22 ta' Ottubru 2008, http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/scdoc/849.htm

(34) Il-Kumitat għall-Prodotti Mediċinali għall-Użu tal-Bniedem u l-Parti ta' Ħidma dwar il-Karatteristiċi Bijoloġiċi wettaq valutazzjoni tar-riskju u dik regolatorja tal-lattosju ppreparat bl-użu tat-tames tal-għoġol. Il-valutazzjoni tar-riskju kienet tinkludi s-sors tal-annimali, il-qtugħ tal-abomasums u d-disponibilità tal-proċeduri tal-garanzija tal-kwalità definiti tajjeb. Il-kwalità ta' kwalunkwe sostituti tal-ħalib użati bħala għalf għall-annimali li minnhom jinkisbu l-abomasums hija partikolarment importanti. Ir-rapport jista’ jinsab fuq http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/press/pus/057102.pdf

(35) Dikjarazzjoni provviżorja dwar is-sigurtà tat-tames derivat mill-għoġol għall-manifattura tal-lattosju, adottata mill-SSC fil-laqgħa tiegħu tal-4-5 ta' April 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf).

(36) L-SSC ħareġ opinjoni dwar is-sigurtà tat-tames tal-annimali rigward ir-riskji minn TSE u ESB tal-annimali b’mod partikolari, adottata fil-laqgħa tiegħu tas-16 ta' Mejju 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf).

ANNESS

Il-kategoriji ewlenin tal-infettività

It-tabelli ta' hawn taħt huma meħuda mil-Linji Gwidi tal-WHO dwar id-Distribuzzjoni tal-Infettività tat-Tessut fl-Enċefalopatiji Sponġiformi Trażmissibbli (2010).

L-annotazzjonijiet tad-dejta qegħdin jintwerew kif ġej:

+ Preżenza ta' infettività jew PrPTSE – Assenza ta' infettività li tista' tiġi skoperta jew PrPTSE NT Mhux ittestjat ? Riżultati kontroversjali jew inċerti

Kategorija IA: Tessuti b'livell għoli ta' infettività

Tessut Bhejjem Nagħaġ u mogħoż Elk u ċerv ESB Scrapie CWD Infettività (1) PrPTSE Infettività (1) PrPTSE Infettività (1) PrPTSE Moħħ + + + + + + Korda spinali + + + + NT + Retina + NT NT + NT + Nerv ottiku (2) + NT NT + NT + Ganglija tal–għerq dorsali + + + + NT + Ganglija triġeminali + + NT + NT – Glandola pitwitarja (3) – NT + + NT + Dura mater (3) NT NT NT NT NT NT





Kategorija IB: Tessuti b'livell iżjed baxx ta' infettività

Tessut Bhejjem Nagħaġ u mogħoż Elk u ċerv ESB Scrapie CWD Infettività (1) PrPTSE Infettività (1) PrPTSE Infettività (1) PrPTSE Sistema nervuża periferali Nervi periferali |+| + + + NT + Ganglija awtonomika (4) NT + NT + NT + Tessuti linforetikulari Milsa – – + + NT + Nodi linfatiċi – – + + NT + Tunsilli + – + + NT + Membrana niktitanti + – [+] + NT + Timus – NT + + NT – Passaġġ alimentari (5) Osefagu – NT [+] + NT + Stonku ta' quddiem (6) (ruminanti biss) – NT [+] + NT + Stonku/abomasum – NT [+] + NT + Dwodenu – – [+] + NT + Il–musrana ż–żgħira (7) – + [+] + NT NT Ilju (7) + + + + NT + Appendiċi NA NA NA NA NA NA Kolon/il–musrana l–għamja (7) – – + + NT + Rektum NT NT NT + NT + Tessuti riproduttivi Plaċenta (8) – NT + + NT – Ovarji (3) – NT – – NT – Utru (3) – NT – – NT – Tessuti oħra Glandola mammarja/biżla (9) – NT – + NT NT Ġilda (3), (10) – NT – + [+] [+] Tessut mimli xaħam – NT NT NT [+] NT Qalb/perikardju – NT – NT NT + Pulmun – NT – – NT + Fwied (3) – NT + – NT – Kilwa (3), (11) – – [+] + NT + Adrenali [+] + + – NT + Pankreas (3) – NT + NT NT + Mudullun (12) (+) NT + NT NT – Muskolu skeletali (13) [+] NT [+] + [+] – Lsien (14) – NT [+] + NT – Kanali tad–demm – NT NT + NT – Mukoża nażali (15) – NT + + NT + Glandola tar-riq – NT + NT – – Kornea (16) NT NT NT NT NT NT Fluwidi, tnixxijat u eskrezzjonijiet tal-ġisem CSF – NT + – NT NT Demm (17) – ? + ? + ? Riq NT NT – NT + [–] Ħalib (18) – – + [+] NT NT Urina (19) – NT – – –[+] [+] Feċi (19) – NT – NT –[+] NT





Kategorija IB: Tessuti b'livell iżjed baxx ta' infettività

Tessuti Bhejjem Nagħaġ u mogħoż Elk u ċerv ESB Scrapie CWD Infettività (1) PrPTSE Infettività (1) PrPTSE Infettività (1) PrPTSE Tessuti riproduttivi Testikolu – NT – – NT – Prostata/epididimi/bużżieqa seminali – NT – – NT – Semen – NT – – NT NT Fluwidi tal–plaċenta – NT NT NT NT NT Fetu (20) – NT – – NT (–) Embrijuni (20) – NT ? NT NT NT Tessuti muskoloskeletali Għadam – NT NT NT NT NT Tendini – NT NT NT NT NT Tessuti oħra Tessuti ġenġivali NT NT NT NT NT NT Polpa dentali NT NT NT NT NT NT Trakea – NT NT NT NT – Tirojde NT NT – NT NT – Fluwidi, tnixxijat u eskrezzjonijiet tal-ġisem Kolostru (21) (–) – (?) NT NT NT Demm tal–kurdun umbilikali (21) – NT NT NT NT NT Għaraq NT NT NT NT NT NT Dmugħ NT NT NT NT NT NT Mukus nażali NT NT NT NT NT NT Bżieq NT NT NT NT NT NT

(1) Il-bijoanaliżi tal-infettività tat-tessuti tal-bniedem twettqu jew fuq il-primati jew fuq il-ġrieden (jew fuq it-tnejn); il-bijoanaliżi tat-tessuti tal-bhejjem twettqu jew fuq il-bhejjem jew fuq il-ġrieden (jew fuq it-tnejn); u ħafna mill-bijoanaliżi tat-tessuti tan-nagħaġ u/jew il-mogħoż twettqu biss fuq il-ġrieden. Rigward in-nagħaġ u l-mogħoż mhux ir-riżultati kollha huma konsistenti għaż-żewġ speċi; pereżempju, żewġ mogħżiet (iżda l-ebda nagħġa) ġew infettati bl-ESB b'mod naturali [Eurosurveillance, 2005, Jeffrey et al., 2006]. B'mod simili, ħafna mir-riżultati deskritti għall-CWD ġew derivati minn studji fuq iċ-ċerv, u s-sejbiet jistgħu ma jkunux identiċi fl-elk jew annimali oħra fil-familja taċ-ċriev.

(2) Fil-mudelli sperimentali tat-TSE, intwera li n-nerv ottiku huwa rotta ta' newro-invażjoni, u fih hemm titri għoljin ta' infettività.

(3) Ma ġiet irrapurtata l-ebda dejta sperimentali dwar l-infettività fil-glandola pitwitarja jew id-dura mater fil-bnedmin bl-għamliet kollha ta' TSE tal-bnedmin, iżda tbajja' ta' dura mater kataverika, u ormoni tal-iżvilupp derivati minn pitwitarji kataveriċi ttrażmettew mard lil mijiet ta' nies u għalhekk għandhom jiġu inklużi fil-kategorija tat-tessuti ta' riskju għoli. Il-PrPTSE ġiet skoperta permezz tal-metodu tal-immunoblot fid-dura mater ta' pazjent tal-vCJD li miet fl-Istati Uniti wara perjodu ta' inkubazzjoni insolitament twil (ara wkoll it-Tabella IB għal tessuti oħra pożittivi:ġilda, kilwa, fwied, pankreas, ovarji u uteru ) [Notari et al., 2010]. Għandu jintqal li studji preċedenti ta' ħafna każijiet eżaminati fir-Renju Unit irrapurtaw dawn it-tessuti kollha bħala negattivi [Ironside et al., 2002; Head et al., 2004].

(4) Fil-bhejjem, huwa rrapurtat li l-PrPTSE hija preżenti b'mod inkonsistenti fil-pless enteriku fid-distal ileurn, iżda eżaminazzjoni immunoħistokimika tat-tessuti minn każ uniku ta' ESB ta' “stokk li miet” fil-Ġappun issuġġerixxa (għalkemm b'mod ekwivoku) l-involviment ta' plessi mijenteriċi matul l-intestin iż-żgħir u l-kbir [Kimura and Haritani, 2008].

(5) Fil-vCJD, il-PrPTSE hija limitata għall-limfojde assoċjata mal-organi ġewwenin tal-addome u t-tessut tas-sistema nervuża (il-mukoża, il-muskolu, u s-serosa huma negattivi).

(6) L-istonku ta' quddiem tar-ruminanti (ir-retikulum, ir-rumen u l-omasum) jiġu kkunsmati ħafna, kif ukoll l-istonku proprju (abomasum). L-abomasum tal-bhejjem (u xi drabi tan-nagħaġ) huwa wkoll sors ta' tames.

(7) Meta dożi orali kbira ta' ESB intużat sabiex jiġu infettati bhejjem b'mod sperimentali, l-infettività ġiet skoperta fil-musrana ż-żgħira u fil-ġuntura bejn l-ilju u l-musrana s-sajma fil-ġrieden Tg b'espressjoni żejda ta' PrP [ħajr lil Dr. M Groschup]. Il-PrPTSE ġiet skoperta f'inċidenza baxxa fit-tessut tal-limfojdi tal-ilju [Terry et al., 2003] u ġiet skoperta bi frekwenza iżjed baxxa fit-tessut limfojdi tal-musrana ż-żgħira tal-bhejjem li b'mod simili ġew infettati permezz tar-rotta orali [EFSA, 2009].

(8) Rapport uniku ta' trażmissjoni ta' infettività sporadika ta' CJD mill-plaċenta tal-bniedem qatt ma ġie kkonfermat u huwa kkunsidrat bħala improbabbli.

(9) Il-PrPTSE ġiet skoperta fin-nagħaġ infettati bl-iscrapie b'mastite kronika, iżda mhux minn nagħaġ infettat mingħajr il-mastite [Ligios et al., 2005].

(10) Studji fuq il-ħamsters infettati oralment bl-iscrapie urew li d-depożizzjoni tal-PrPTSE fil-ġilda kienet primarjament tinsab fil-fibri ż-żgħar tan-nervituri. Barra minn hekk, “velvet” tal-ġilda apikali mill-qarnijiet imsaġġra ta' ċerv infettat bil-CWD huwa rrapurtat li fih il-PrPTSE u l-infettività [Angers et al., 2009].

(11) Il-PrPTSE skoperta permezz ta' immunoċitokimika fil-pelvi renali ta' nagħaġ infettat bl-iscrapie [Siso et al., 2006]; u fil-follikoli limfojdi fit-tessut konnettiv ħdejn il-pelvi renali fiċ-ċerv raġel infettat bil-CWD [Fox et al., 2006].

(12) Mudullun pożittiv wieħed fit-tentattivi ta' trażmissjoni multipla minn bhejjem li ngħataw doża orali ta' moħħ infettat bl-ESB [Wells et al., 1999; Wells et al., 2005; Sohn et al., 2009].

(13) L-omoġenati tal-muskoli ma ttrażmettewx mard lil primati minn bnedmin b'CJD sporadika, jew lil bhejjem minn bhejjem b'ESB. Madankollu, l-inokulazzjoni intra-ċerebrali ta' omoġenat ta' muskolu tas-semitendinosus (inklużi elementi tan-nervituri u dawk limfatiċi) minn baqra unika bl-ESB klinika ittrażmettiet mard lil ġrieden transġeniċi li jesprimu PrP żejda b'rata indikativa ta' livelli ta' traċċa ta' infettività, [Buschmann and Groschup, 2005]. Barra dan, studji reċenti ppubblikati u mhux ippubblikati rrapurtaw il-preżenza ta' PrPTSE fil-muskoli skeletali f'mudelli sperimentali ta' annimali gerriema ta' scrapie u vCJD [Beekes et al., 2005], f'infezzjonijiet sperimentali u naturali ta' scrapie ta' nagħaġ u mogħoż [Andreoletti et al., 2004], fin-nagħaġ li ingħataw doża orali ta' ESB [Andreoletti, dejta mhux ippubblikata], u fil-bnedmin b'forom sporadiċi, jatroġeniċi u varjanti ta' CJD [Glatzel et al., 2003; Kovacs et al., 2004; Peden et al., 2006]. Bijoanaliżi ta' muskoli fi ġrieden transġeniċi li jesprimu PrP ċervida iddokumentaw infettività fiċ-ċerv raġel infettat bil-CWD [Angers et al, 2006], u qegħdin isiru esperimenti sabiex jiġi determinat jekk PrPTSE li tista' tiġi skoperta f'forom oħra ta' TSE hijiex ukoll assoċjata mal-infettività.

(14) Fil-bhejjem, il-bijoanaliżi tal-infettività fl-ilsien kienet negattiva, iżda l-preżenza ta' infettività fit-tunsilla palatina qajmet tħassib dwar il-possibilità ta' infettività fit-tessut tunsillari lingwali fil-bażi tal-ilsien li ma tistax titneħħa mal-qtil [Wells et al., 2005; EFSA, 2008]. Fin-nagħaġ infettati b'mod naturali bl-iscrapie, sebgħa minn għaxar annimali kellhom PrPTSE li tista' tiġi skoperta fl-ilsien [Casalone et al., 2005; Corona et al., 2006].

(15) Limitat prinċipalment għar-reġjuni involuti fir-riċezzjoni sensorja olfattiva.

(16) Minħabba li każ wieħed biss ta' CJD jatroġenika ġie attribwit b'mod ċert lil trapjant tal-kornea fost mijiet ta' eluf ta' reċipjenti (każ wieħed addizzjonali huwa kkunsidrat bħala probabbli, u każ ieħor huwa kkunsidrat biss bħala possibbli), il-kornea ġiet kategorizzata bħala tessut ta' riskju baxx; tessuti oħra tal-kavità anterjuri (il-lenti, l-aqueous humor, l-iris, il-konġuntiva) ġew ittestjati b'riżultat negattiv kemm fil-vCJD kif ukoll f'TSEs oħra tal-bniedem, u ma hemm l-ebda evidenza epidemjoloġika li ġew assoċjati mat-trażmissjoni ta' mard jatoġeniku.

(17) Ammont kbir ta' dejta minn studji dwar l-infettività tad-demm f'mudelli sperimentali ta' annimali gerriema ta' TSE ġie estiż permezz ta' studji reċenti li jiddokumentaw l-infettività fid-demm tan-nagħaġ bi scrapie li sseħħ b'mod naturali u f'nagħaġ li ġew trasfużi b'demm minn bhejjem infettati bl-ESB [Houston et al., 2008]; ta' ċerv b'CWD li sseħħ fihom b'mod naturali [Mathiason et al., 2006]; u (minn osservazzjonijiet epidemjoloġiċi) fil-frazzjon taċ-ċellula l-ħamra (li tinkludi ammonti sinifikanti kemm ta' plasma kif ukoll ta' lewkoċiti) ta' erba' donaturi tad-demm fil-fażi pre-klinika tal-infezzjonijiet tal-vCJD [rivist fi Brown, 2006; Hewitt et al., 2006]. L-amministrazzjoni ta' Plasma ta' Fattur IV ukoll kien potenzjalment implikat f'każ sub-kliniku ta' vCJD f'pazjent bl-emofilja [Peden et al., 2010]. Ma ntweriex li d-demm jittrażmetti l-mard minn bnedmin bi kwalunkwe forma ta' TSE “klassika” [Dorsey et al., 2009], jew mill-bhejjem bl-ESB (inkluż id-demm fetali tal-għoġol). Numru ta' laboratorji li jużaw metodi ġodda ta' sensittività għolja għall-iskoperta tal-PrPTSE qegħdin jirrapurtaw suċċessi f'varjetà ta' TSEs tal-annimali u l-bnedmin. Madankollu, ħafna sabu diffikultajiet sabiex jiksbu riżultati riproduċibbli fil-plasma, u għadu mhuwiex ċar li riżultati pożittivi jimplikaw potenzjal għal-trażmissibilità tal-mard, jew minħabba r-riżultati pożittivi foloz, jew minħabba r-riżultati pożittivi “veri” li huma attribbwibbli għal konċentrazzjonijiet sottotrażmissibbli ta' PrPTSE. Minħabba dawn il-kunsiderazzjonijiet (u minħabba l-fatt li l-ebda dejta dwar l-ittestjar fortuwitu ta' kampjuni minn bnedmin jew annimali li huma infettati b'mod naturali ma hija sa issa disponibbli) il-grupp ta' esperti ħass li għadu kmieni wisq sabiex issir valutazzjoni tal-validità ta' dawn it-TSEs b'fiduċja biżżejjed li tippermetti konklużjoni negattiva jew pożittiva.

(18) Evidenza li l-infettività mhijiex preżenti fil-ħalib minn bovini infettati bl-ESB tinkludi osservazzjonijiet epidemjoloġiċi spazju-temporali li jonqsu milli jiskopru trażmissjoni materna lill-għoġliet imreddgħa għal perjodi twal; osservazzjonijiet kliniċi ta' iżjed minn mitt għoġol imreddgħa minn baqar infettat li ma żviluppawx l-ESB; u osservazzjonijiet sperimentali li l-ħalib minn baqar infettat imrobbi sa ma jilħaq età li taqbeż il-perjodu minimu ta' inkubazzjoni ma ttrażmettiex mard meta ġie amministrat bil-metodu interċerebrali jew orali lill-ġrieden [Middleton and Barlow, 1993; Taylor et al., 1995]. Barra dan, il-PrPTSE ma ġietx skoperta fil-ħalib tal-baqar użati għall-inkubazzjoni tal-ESB wara prova orali sperimentali [SEAC, 2005]. Madankollu, livelli baxxi (μg sa ng/L) ta' PrP normali ġew skoperti fil-ħalib kemm tal-annimali kif ukoll tal-bnedmin [Franscini et al., 2006]. Il-PrPTSE ġiet skoperta fil-glandoli mammarji tan-nagħaġ b'mastite kronika infettat bl-iscrapie [Ligios et al., 2005], u reċentement ħafna ġie rrapurtat li l-ħalib (li f'ċerti każijiet kellu wkoll il-kolostru) minn nagħaġ infettat bl-iscrapie ttrażmetta mard lil annimali b'saħħithom [Konold et al., 2008; Lacroux et al., 2008].

(19) Inokulu mħallat ta' urina u feċi minn ċerv infettat b'mod naturali bil-CWD ma ttrażmettiex mard waqt perjodu ta' osservazzjoni ta' 18-il xahar wara l-inokulazzjoni ta' ċerv b'saħħtu b'ġenotip eterożigu ta' (96 G/S) PRNP [Mathiason et al., 2006]. Madankollu, bijoanaliżi reċenti fil-ġrieden Tg ittrażmettew mard kemm mill-urina [Haley et al., 2009] kif ukoll mill-feċi [Tamgüney et al., 2009]. Barra dan, il-ġrieden bil-lewkoċite nefritis li ġew infettati b'mod sperimentali bl-iscrapie irmew kemm PrPTSE kif ukoll infettività fl-urina, meta ġew bijoanalizzati fil-ġrieden Tg [Seeger et al., 2005]. Livelli baxxi ħafna ta' infettività ġew ukoll skoperti fl-urina (u kliewi istoloġikament normali) tal-ħamsters infettati b'mod sperimentali bl-iscrapie [Gregori and Rohwer, 2007; Gonzalez-Romero et al., 2008]. Finalment, f'mudell sperimentali ta' ħamster bl-iscrapie, id-dożaġġ orali irriżulta f'feċi infettat meta ġie bijoanalizzat fil-ġrieden Tg li jesprimu livell ta' PrP żejjed [Safar et al., 2008].

(20) Embrijuni minn bhejjem affettwat mill-ESB ma ttrażmettewx mard lill-ġrieden, iżda l-ebda kejl ta' infettività ma sar fuq tessuti fetali tal-għoġol minbarra d-demm (bijoanaliżi tal-ġurdien negattiva) [Fraser and Foster, 1994]. L-għoġliet imwielda minn dams li rċevew embrijuni minn bhejjem affettwati mill-ESB baqgħu ħajjin għal perjodi ta' osservazzjoni li waslu sa seba' snin, u l-eżaminazzjoni tal-imħuħ kemm tad-dams mhux affettwati kif ukoll tal-wild tagħhom ma żvelaw l-ebda enċefalopatija sponġiformi jew PrPTSE [Wrathall et al., 2002].

(21) Rapporti bikrija ta' trażmissjoni sporadika ta' infettività ta' CJD minn demm ta' kurdun umbilikali u kolostru tal-bniedem qatt ma ġew ikkonfermati u huma kkunsidrati improbabbli. Bijoanaliżi minn baqra b'ESB fi ġrieden transġeniċi li jesprimu livell żejjed ta' PrP tgħat riżultat negattiv [Buschmann and Groschup, 2005]; u l-PrPTSE ma ġietx skoperta fil-kolostru minn bhejjem użati għall-inkubazzjoni tal-ESB wara prova orali sperimentali [SEAC, 2005].