Id-Direttiva tal-Kummissjoni 2000/32/KE

tad-19 ta' Mejju 2000

li taddatta għall-progress tekniku għas-26 darba d-Direttiva tal-Kunsill 67/548/KEE rigward l-approssimazzjoni tal-liġijiet, tar-regolamenti u tad-disposizzjonijiet amministrattivi dwar il-klassifikazzjoni, l-imballaġġ u l-ittikkettjar ta'sustanzi perikolużi [1]

(Test b'rilevanza għaż-ZEE)

IL-KUMMISSJONI TAL-KOMUNITAJIET EWROPEJ,

Wara li kkunsidrat it-Trattat li jistabbilixxi l-Komunità Ewropea,

Wara li kkunsidrat id-Direttiva tal-Kunsill 67/548/KEE tas-27 ta' Gunju 1967 rigward l-approssimazzjoni tal-liġijiet, tar-regolamenti u tad-disposizzjonijiet amministrattivi dwar il-klassifikazzjoni, l-imballaġġ u l-ittikkettjar ta'sustanzi perikolużi [2], kif l-aħħar emendata mill-Parlament Ewropew u d-Direttiva tal-Kunsill 1999/33/KE [3], u partikolarment l-Artikolu 28 tagħha,

Billi:

(1) L-Anness I tad-Direttiva 67/548/KEE għandu lista ta' sustanzi perikolużi, flimkien ma' dettalji tal-klassifikazzjoni u l-ittikkettjar ta' kull sustanza. L-għarfien xjentifiku u tekniku preżenti wera li l-lista ta' sustanzi perikolużi f'dak l-Anness għandha tkun adattata. Certi versjonijiet lingwistiċi tad-Direttiva jeħtieġu korrezzjonijiet f'sezzjonijiet speċifiċi tad-daħla u tat-Tabella A fl-Anness I.

(2) L-Anness III tad-Direttiva 67/548/KEE għandu lista ta' frażijiet li tindika n-natura ta' riskji speċjali attribwiti lis-sustanzi u preparazzjonijiet perikolużi. L-Anness IV tad-Direttiva 67/548/KEE għandu lista ta' frażijiet li tindika pariri fuq is-sigurtà dwar sustanzi u preparazzjonijiet perikolużi. L-Anness VI tad-Direttiva 67/548/KEE għandu gwida għall-klassifikazzjoni u l-ittikkettjar ta' sustanzi u preparazzjonijiet perikolużi. Certi versjonijiet lingwistiċi tad-Direttiva jeħtieġu korrezzjonijiet f'sezzjonijiet speċifiċi ta' l-Anness III, IV u VI.

(3) L-Anness V tad-Direttiva 67/548/KEE tistipula l-metodi għad-determinazzjoni tal-proprjetajiet fisiko-kimiċi, tat-tossiċità u l-ekotossiċità ta' sustanzi u preparazzjonijiet. Jeħtieġ li dak l-Anness ikun adattat għall-progress tekniku.

(4) L-Anness IX tad-Direttiva 67/548/KEE għandu d-disposizzjonijiet dwar il-qfil li ma jistax jinfetaħ mit-tfal. Dawk id-disposizzjonijiet għandhom ikunu addattati u aġġornati. Jeħtieġ li jkun estiż l-iskop ta' l-użu ta' qfil li ma jistax jinfetaħ mit-tfal.

(5) Il-miżuri previsti f'din id-Direttiva huma skond l-opinjoni tal-Kumitat għall-Addattament għall-Progress Tekniku tad-Direttivi għat-Tneħħija ta' Ostakoli Tekniċi għall-Kummerċ fis-Sustanzi u Preparazzjonijiet Perikolużi.

ADOTTAT DIN ID-DIRETTIVA:

Artikolu 1

Id-Direttiva 67/548/KEE hija b'dan emendata kif ġej:

1. L-Anness I huwa emendat kif ġej:

(a) In-Nota Q fl-Anness 1A ta' din id-Direttiva tieħu post in-nota korrispondenti fid-Daħla.

(b) Ir-ringieli fl-Anness 1B ta' din id-Direttiva jieħdu post ir-ringieli korrispondenti fit-Tabella A.

(ċ) L-iskrizzjonijiet fl-Anness 1C ta' din id-Direttiva jieħdu post l-iskrizzjonijiet korrispondenti.

(d) Jiżdiedu l-iskrizzjonijiet fl-Anness 1D ta' din id-Direttiva;

2. Il-frażi tar-riskju fl-Anness 2 ta' din id-Direttiva tieħu post il-frażi korrispondenti fl-Anness III.

3. L-Anness IV huwa emendat kif ġej:

(a) Il-frażijiet ta' sigurtà fl-Anness 3 A ta' din id-Direttiva jieħdu post il-frazijiet korrispondenti fl-Anness IV.

(b) Il-frażijiet ta' sigurtà kombinati fl-Anness 3 B ta' din id-Direttiva jieħdu post il-frazijiet korrispondenti fl-Anness IV.

4. Parti B ta' l-Anness V hija emendat kif ġej:

(a) It-test fl-Anness 4A f'din id-Direttiva jieħu post il-Kapitolu B.10.

(b) It-test fl-Anness 4B f'din id-Direttiva jieħu post il-Kapitolu B.11.

(ċ) It-test fl-Anness 4C f'din id-Direttiva jieħu post il-Kapitolu B0.12.

(d) It-test fl-Anness 4D f'din id-Direttiva jieħu post il-Kapitolu B.13. u B.14.

(e) It-test fl-Anness 4E f'din id-Direttiva jieħu post il-Kapitolu B.17.

(f) It-test fl-Anness 4F f'din id-Direttiva jieħu post il-Kapitolu B.23. It-Titolu tal-Kapitolu B.23 fin-nota spjegattiva jinbidel kif xieraq.

(g) Jiżdied it-test fl-Anness 4G f'din id-Direttiva.

5. Jitħassar ir-raba' inċiż ta' l-introduzzjoni ġenerali fil-Parti C ta' L-Anness V.

6. (a) It-testi fl-Anness 5 ta' din id-Direttiva jieħdu post it-testi korrispondenti fl-Anness VI.

7. L-Anness IX huwa emendat kif provdut fl-Anness 6 ta' din id-Direttiva.

Artikolu 2

1. L-Istati Membri għandhom idaħħlu fis-seħħ il-liġijiet, ir-regolamenti u d-disposizzjonijiet amministrattivi meħtieġa sabiex jikkonformaw ma' din id-Direttiva mhux aktar tard mill-1 ta' Ġunju 2001. Għandhom jinfurmaw lill-Kummissjoni b'dan minnufih.

Meta l-Istati Membri jadottaw dawn il-miżuri, għandu jkollhom riferenza għal din id-Direttiva jew għandhom ikunu akkumpanjati b'riferenza bħal din fl-okkażjoni tal-pubblikazzjoni uffiċjali tagħhom. L-Istati Membri għandhom jistabbilixxu kif għandha ssir din ir-referenza.

2. L-Istati Membri għandhom jikkomunikaw lill-Kummissjoni id-disposizzjonijiet prinċipali tal-liġi nazzjonali li huma jadottaw fil-qasam kopert minn din id-Direttiva u tabella ta' korrelazzjoni bejn din id-Direttiva u d-disposizzjonijiet nazzjonali adottati.

Artikolu 3

Din id-Direttiva għandha tidħol fis-seħħ fit-tielet jum ta' wara l-pubblikazzjoni tagħha fil-Ġurnal Uffiċjali tal-Komunitajiet Ewropej.

Artikolu 4

Din id-Direttiva hija indirizzata lill-Istati Membri.

Magħmula fi Brussel, fid-19 ta' Mejju 2000.

Għall-Kummissjoni

Margot Wallström

Membru tal-Kummissjoni

[1] Adottata wara is-27 adattament.

[2] ĠU C 196, tas-16.8.1967, pġ. 1.

[3] ĠU L 199, tat-30.7.1999, pġ. 57.

--------------------------------------------------

Anness 1A

KELMTEJN TA' QABEL L-ANNESS I

Spjegazzjoni tan-noti li għandhom x'jaqsmu ma' l-identifikazzjoni, il-klassifikazzjoni u t-tikkettjar ta' sustanzi

DA:

Nota Q:

- en kortvarig biopersistensprøve ved inhalation har vist, at fibre, der er længere end 20 μm, har en vægtet halveringstid på mindre end 10 dage

- en kortvarig biopersistensprøve ved intratrakeal instillation har vist, at fibre, der er længere end 20 μm, har en vægtet halveringstid på mindre end 40 dage

- en egnet intra-peritoneal prøve ikke har vist kræftfremkaldende virkning, eller

- en egnet langvarig inhalationsprøve ikke har vist relevante sygdomsfremkaldende virkninger eller neoplastiske forandringer.

SV:

Nota Q:

- ett korttidstest för att bestämma den biologiska beständigheten vid inhalation har visat att fibrer längre än 20 μm har en viktad halveringstid på mindre än 10 dagar

- ett korttidstest för att bestämma den biologiska beständigheten vid intratrakeal instillation har visat att fibrer längre än 20 μm har en viktad halveringstid på mindre än 40 dagar

- ett lämpligt intraperitonealt test har inte givit belägg för förhöjd cancerogenitet

- frånvaro av relevant patogenitet eller neoplastiska förändringar i ett lämpligt långtids inhalationstest.

(M'għandux x'jaqsam mal-verżjoni ES)

(M'għandux x'jaqsam mal-verżjoni DE)

(M'għandux x'jaqsam mal-verżjoni EL)

(M'għandux x'jaqsam mal-verżjoni EN)

(M'għandux x'jaqsam mal-verżjoni FR)

(M'għandux x'jaqsam mal-verżjoni IT)

(M'għandux x'jaqsam mal-verżjoni NL)

(M'għandux x'jaqsam mal-verżjoni PT)

(M'għandux x'jaqsam mal-verżjoni FI)

--------------------------------------------------

ANNESS 1B

"TABELLA A

Z | Simbolu | ES | DA | DE | EL | EN | FI | FR | IT | NL | PT | SV |

18 | Ar | Argón | Argon | Argon | Αργό | Argon | Argon | Argon | Argon | Argon | Árgon | Argon |

64 | Gd | Gadolinio | Gadolinium | Gadolinium | Γαδολίνιο | Gadolinium | Gadolinium | Gadolinium | Gadolinio | Gadolinium | Gadolínio | Gadolinium" |

--------------------------------------------------

ANNESS 1Ċ

Numru ta' l-indiċi | Isem kimiku | Noti li għandhom x'jaqsmu ma' sustanzi | Nru. KE | Nru SAK | Klassifikazzjoni | Tikkettjar | Limiti tal-konċentrazzjoni | Noti li għandhom x'jaqsmu mal-preparazzjonijiet |

006-011-00-7 | Karbaril (ISO) 1-naftil -metilkarbamat | | 200-555-0 | 63-25-2 | Karċ.kat. 3; R40 Xn; R22 N; R50 | Xn; N R: 22-40-50 S: (2-)22-24-36/37-46-61 | | |

006-013-00-8 | Sodju tal-metam (ISO) Sodju tal-metilditjokarbamat | | 205-293-0 | 137-42-8 | Xn; R22 R31 C; R34 R43 N; R50-53 | C; N R: 22-31-34-43-50/53 S: (1/2-)26-36/37/39-45-60-61 | | |

006-015-00-9 | Djuron (ISO) 3-(3,4-diklorofenil)-1,1-dimetilurea | | 206-354-4 | 330-54-1 | Karc. Kat. 3; R40 Mut. Kat. 3; R40 Xn< R22-48/22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-40-48/22-50/53 S: (2-)13-22-23-37-46-60-61 | | |

006-016-00-4 | Propoxur (ISO) 2-izopropossifenil N-metilkarbamat2- izopropossifenil metilkarbamat | | 204-043-8 | 114-26-1 | T; R25 N; R50-53 | T; N R: 25-50/53 S: (1/2-)37-45-60-61 | | |

006-017-00-X | Aldikarb (ISO) 2-metil-2-(metiltjo)propanol-O-(N-metilkarbamojl)ossim | | 204-123-2 | 116-06-3 | T+; R26/28 T; R24 N; R50-53 | T+; N R: 24-26/28-50/53 S: (1/2-)22-36/37-45-60-61 | | |

006-018-00-5 | Aminokarb (ISO) 4-Dimetilamino-3-tolil-metil-karbamat | | 217-990-7 | 2032-59-9 | T; R24/25 N; R50-53 | T; N R: 24/25-50/53 S: (1/2-)28-36/37-45-60-61 | | |

006-019-00-0 | Dijallat (ISO) S-(2,3-diklorallil)-N,N-diisopropiltijokarbamat | | 218-961-1 | 2303-16-4 | Karc. Kat. 3; R40 Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-40-50/53 S: (2-)25-36/37-60-61 | | |

006-020-00-6 | Barban (ISO) 4-klorbut-2-inil-N-(3-klorfenil)karbamat | | 202-930-4 | 101-27-9 | Xn; R22 R43 N; R50-53 | Xn; N R: 22-43-50/53 S: (2-)24-36/37-60-61 | | |

006-023-00-2 | merkaptodimetur (ISO) metjokarb 3,5-dimetil-4-metiltjofenil N-metilkarbamat | | 217-991-2 | 2032-65-7 | T; R25 N; R50-53 | T; N R: 25-50/53 S: (1/2-)22-37-45-60-61 | | |

006-024-00-8 | Proxan-sodju (ISO) Sodju O-isopropilditjokarbamat | | 205-443-5 | 140-93-2 | Xn; R22 Xi; R38 N; R51-53 | Xn; N R: 22-38-51/53 S: (2-)13-61 | | |

006-026-00-9 | Karbofuran (ISO) 2,3-dijidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il N-metilkarbamat | | 216-353-0 | 1563-66-2 | T+; R26/28 N; R50-53 | T+; N R: 26/28-50/53 S: (1/2-)36/37-45-60-61 | | |

006-028-00-X | Dinobuton (ISO) Karbonat 2-(1-Metilpropil)-4,6-dinitrofenil–isopropil | | 213-546-1 | 973-21-7 | T; R25 N; R50-53 | T; N R: 25-50/53 S: (1/2-)37-45-60-61 | | |

006-029-00-5 | Dijossakarb (ISO) 2-(1,3-dijossolan-2-il)fenil N-metilkarbamat | | 230-253-4 | 6988-21-2 | T; R25 N; R51-53 | T; N R: 25-51/53 S: (1/2-)37-45-61 | | |

006-033-00-7 | Metossuron (ISO) 3-(3-Kloro-4-metossifenil)-1,1-dimetilurea | | 243-433-2 | 19937-59-8 | N; R50-53 | N R: 50/53 S: 60/61 | | |

006-034-00-2 | Pebulat (ISO) N-Butil-N-etil-S-propiltijokarbamat | | 214-215-4 | 1114-71-2 | Xn; R22 N; R51-53 | Xn; N R: 22-51/53 S: (2-)23-61 | | |

006-035-00-8 | Pirimikarb (ISO) 5,6-Dimetil-2-dimetilamino-pirimidin-4-il-N,N-dimetilkarbamat | | 245-430-1 | 23103-98-2 | T; R25 N; R50-53 | T; N R: 25-50/53 S: (1/2-)22-37-45-60-61 | | |

006-037-00-9 | Promekarb (ISO) 3-isopropil-5-metilfenil N-metilkarbamat | | 220-113-0 | 2631-37-0 | T; R25 N; R50-53 | T; N R: 25-50/53 S: (1/2-)24-37-45-60-61 | | |

006-038-00-4 | Sulfallat (ISO) 2-klorallil –N,N-dimetilditijokarbamat | | 202-388-9 | 95-06-7 | Karc. Kat. 2; R45 Xn; R22 N; R50-/53 | T; N R: 45-22-50/53 S: 53-45-60-61 | | |

006-039-00-X | Tri-allat (ISO) S-(2,3,3-triklorallil)- dijisopropil-tijokarbamat | | 218-962-7 | 2303-17-5 | Xn; R22-48/22 R43 N; R50-53 | Xn; N R: 22-43-48/22-50/53 S: (2-)24-37-60-61 | | |

006-042-00-6 | Monuron (ISO) 3-(4-Klorfenil)-1,1-dimetilurea | | 205-766-1 | 150-68-5 | Karc. Kat. 3; R40 Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-40-50/53 S: (2-)36/37-60-61 | | |

006-043-00-1 | Monuron-TCA 3-(4-Klorfenil)-1,1-dimetiluronju trikloroaċetat | | — | 140-41-0 | Xi; R36/38 Karc. Kat. 3; R40 N; R50-53 | Xn; N R: 36/38-40-50/53 S: (2-)36/37-60-61 | | |

006-045-00-2 | Metomil (ISO) 1-(metiltjo)etilideneamino N-metilkarbamat | | 240-815-0 | 16752-77-5 | T+; R28 N: R50-53 | T+; N R: 28-50/53 S: (1/2-)22-36/37-45-60-61 | | |

006-046-00-8 | Bendjokarb (ISO) 2,2-Dimetil-1,3-benżodjossol-4-il-N-metilkarbamat | | 245-216-8 | 22781-23-3 | T; R23/25 Xn; R21 N; R50-53 | T; N R: 21-23/25-50/53 S: (1/2-)22-36/37-45-60-61 | | |

006-047-00-3 | Bufenkarb (ISO) Taħlita ta' 3-(1-Metilbutil)fenil-N-metilkarbamat u 3-(1-Etilpropil)fenil-N-metilkarbamat | | — | 8065-36-9 | T; R24/25 N; R50-53 | T; N R: 24/25-50/53 S: (1/2-)28-36/37-45-60-61 | | |

006-048-00-9 | Etjofenkarb (ISO) 2-(Etiltjometil)fenil-N-metilkarbamat | | 249-981-9 | 29973-13-5 | Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-50/53 S: (2-)60-61 | | |

006-050-00-X | Fenuron-TCA 1,1-Dimetil-3-feniluronju trikloroaċetat | | — | 4482-55-7 | Xi; R38 N; R50-53 | Xi; N R: 38-50/53 S: (2-)60-61 | | |

006-053-00-6 | Isoprokarb (ISO) 2-isopropilfenil-N-metilkarbamat | | 220-114-6 | 2631-40-5 | Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-50/53 S: (2-)60-61 | | |

006-054-00-1 | Messakarbat (ISO) 3,5-Dimetil-4-dimetilaminofenil N-metilkarbamat | | 206-249-3 | 315-18-4 | T+; R28 Xn; R21 N; R50-53 | T+; N R: 21-28-50/53 S: (1/2-)36/37-45-60-61 | | |

006-057-00-8 | Nitrapirin (ISO) 2-Kloru-6-triklorometilpiridina | | 217-682-2 | 1929-82-4 | Xn; R22 N; R51-53 | Xn; N R: 22-51/53 S: (2-)24-61 | | |

006-060-00-4 | Ossikarbossin (ISO) 2,3-Dijidro-6-metil-5-(N-fenilkarbamojl)-1-4-ossotijina 4,4-dijossidu | | 226-066-2 | 5259-88-1 | Xn; R22 R52-53 | Xn; R: 22-52/53 S: (2-)61 | | |

006-069-00-3 | Tijofanat-metil (ISO) 1,2-di(3-metossikarbonil-2-tijourejdo)benżina | | 245-740-7 | 23564-05-8 | Muta. Kat, 3; R40 N; R50-53 | Xn; N R: 40-50/53 S: (2-)36/37-60-61 | | |

006-070-00-9 | Furmeċikloss N-Cikloessil-N-metossi-2,5-dimetil-3-furamid | | 262-302-0 | 60568-05-0 | Karc. Kat. 3; R40 N; R50-53 | Xn; N R: 40-50/53 S: (2-)36/37-60-61 | | |

006-088-00-7 | Benfurakarb (ISO) Etil-N-(2,3-dijidro-2,2-dimetilbenżofuran-7-il-ossikarbonil(metil)aminotjo)-N-isopropil-ß-alalinat | | — | 82560-54-1 | T; R23/25 N; 50-53 | T; N R: 23/25-50/53 S: (1/2-)36/37-45-60-61 | | |

007-012-00-5 | N,N-Dimetilidrażina 1,1-Dimetilidrażina | E | 200-316-0 | 57-14-7 | F; R11 Karc. Kat. 2; R45 T; R23/25 C; R34 N; R51-53 | F; T; N R: 45-11-23/25-34-51/53 S: 53-45-61 | | |

007-013-00-0 | N,N-Dimetilidrażina 1,2-Dimetilidrażina | E | — | 540-73-8 | Karc. Kat. 2; R45 T; R23/24/25 N; R51-53 | T; N R: 45-23/24/25-51/53 S: 53-45-61 | C≥25 %: T; R45-23/24/25 3 %≤C<25 %: T; R45-20/21/22 0,01 %≤C<3 %: T; R45 | |

009-003-00-1 | Aċidu idrofloworiku…% | B | 231-634-8 | 7664-39-3 | T+; R26/27/28 C; R35 | T+; C R: 26/27/28-35 S: (1/2-)7/9-26-36/37-45 | C≥7 %: T+; C; R26/27/28-35 1 %≤C<7 %: T; R23/24/25-34 0,1 %≤C<1 %: Xn; R20/21/22-36/37/38 | |

015-039-00-9 | Ażinfos-metil (ISO) O,O-Dimetil 4-ossobenżotrijażin-3-ilmetil fosforoditjoat | | 201-676-1 | 86-50-0 | T+; R26/28 T; R24 R43 N; R50-53 | T+; N R: 24-26/28-43-50/53 S: (1/2-)28-36/37-45-60-61 | | |

015-048-00-8 | Fentjon (ISO) O,O-dimetil-O-(4-metiltio-m-tolil)fosforotijoat | | 200-231-9 | 55-38-9 | Muta. Kat. 3; R40 T; R23-48/25 Xn; R21/22 N; R50-53 | T; N R: 21/22-23-40-48/25-50/53 S: (1/2-)36/37-45-60-61 | | |

015-056-00-1 | Ażinfos-etil (ISO) O,O-dietil 4-ossobenżotrijażin-3-ilmetilfosforoditijoat | | 220-147-6 | 2642-71-9 | T+; R28 T: R24 N; R50-53 | T+; N R: 24-28-50/53 S: (1/2-)28-36/37-45-60-61 | | |

015-140-00-8 | Trijażofos (ISO) O,O-dietil-O-(1-fenil-1H-1,2,4-trijażol-3-ilfosforotijoat | | 245-986-5 | 24107-47-8 | T; R23/25 Xn; R21 N; R50-53 | T; N R: 21-23/25-50/53 S: (1/2-)36/37-45-60-61 | | |

016-013-00-X | Dikloridu sulfuriku | | 234-129-0 | 10545-99-0 | R14 C: R34 N:R50 | C; N R: 14-34-50 S: (1/2-)26-36/37/39-45-61 | C≥10 %: C; R34 5 %≤C<10 %: Xi; R36/37/38 | |

016-014-00-5 | Tetrakloridu sulfuriku | | — | 13451-08-6 | R14 C; R34 N; R50 | C; N R: 14-34-50 S: (1/2-)26-36/37/39-45-61 | C≥10 %: C; R34 5 %≤C<10 %: Xi; R36/37/38 | |

016-023-00-4 | Sulfat tad-dimetil | E | 201-058-1 | 77-78-1 | Karc. Kat. 2; R45 Muta. Kat. 3; R40 T+; R26 T; R25 C; R24 R43 | T+ R: 45-25-26-34-43 S: 53-45 | C≥25 %: T+; R45-25-26-34-43 10 %≤C<25 %: T+; R45-22-26-34-43 7 %≤C<10 %: T+; R45-22-26-36/37/38-43 5 %≤C<7 %: T; R45-22-23-36/37/38-43 3 %≤C<5 %: T; R45-22-23-43 1 %≤C<3 %: T; R45-23-43 0,1 %≤C<1 %: T; R45-20 0,01 %≤C<0,1 %: T; R45 | |

016-024-00-X | Dimessanu (ISO) Bis(metossitijokarbonil)-disulfid | | 215-993-8 | 1468-37-7 | Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-50/53 S: (2-)60-61 | | |

016-071-00-6 | Trisodju-3-amino-6,13-dikloro-10-((3-((4-kloro-6-(sulfofenilamino)-1,3,5-trijażin-2-il)-amino)propil)amino)-4,11-trifenossidijossażinedisulfonat | | 410-130-3 | 136248-03-8 | R43 | Xi R: 43 S: (2-)22-24-37 | | |

022-001-00-5 | Tetraklorid tat-tintanju | | 231-441-9 | 7550-45-0 | R14 C; R34 | C R: 14-34 S: (1/2-)7/8-26-36/37/39-45 | C≥10 %: C; R34 5 %≤C<10 %: Xi; R36/37/38 | |

030-004-00-8 | Żingu dimetil (1) Żingu dijetil (2) | | 208-884-1 209-161-3 | 544-97-8 557-20-0 | R14 F; R17 C; R34 N; R50-53 | F; C; N R: 14-17-34-50/53 S: (1/2-)16-43-45-60-61 | | |

050-002-00-0 | Ċjessatin (ISO) idrossitriċikloessilstannan tri(ċikloessil)tin idrossidu | | 236-049-1 | 13121-70-5 | Xn; R20/21/22 N; R50-53 | Xn; N R: 20/21/22-50/53 S: (2-)13-60-61 | | |

050-012-00-5 | Tetraċikloessilstannan (1) Klorotriċikloessilstannan (2) Butiltriċikloessilstannan (3) | | 215-910-5 221-437-5 230-358-5 | 1449-55-4 3091-32-5 7067-44-9 | Xn; R20/21/22 N; R50-53 | Xn; N R: 20/21/22-50/53 S: (2-)26-28-60-61 | C≥1 %: Xn; R20/21/22 | 1 |

050-017-00-2 | Ossidu tal-fenbutatin (ISO) bis(tris(2-metil-2-fenilpropil)żingu)ossidu | | 236-407-7 | 13356-08-6 | T+; R26 Xi; R36/38 N; R50/53 | T+; N R: 26-36/38-50/53 S: (1/2-)28-36/37-45-60-61 | | |

082-009-00-X | ċomb sulfokromat, isfar C.I. Pigment Isfar 34 (Din is-sustanza hi identifikata fl-Indiċi tal-Kulur bin-Numru tal-Kostituzzjoni ta' l-Indiċi tal-Kulur C.I.77603) | | 215-693-7 | 1344-37-2 | Karc. Kat. 3; R40 Repr. Kat. 1; R61 Repr. Kat. 3; R62 R33 N; R50-53 | T; N R: 61-33-40-50/53-62 S: 53-45-60-61 | | 1 |

082-010-00-5 | Ċomb kromat molibdat sulfat aħmar C.I. Pigment aħmar 104 (Din is-sustanza hi identifikata fl-Indiċi tal-Kulur bin-Numru tal-Kostituzzjoni ta' l-Indiċi tal-Kulur C.I.77605) | | 235-759-9 | 12656-85-8 | Karc. Kat. 3; R40 Repr. Kat. 1; R61 Repr. Kat. 3; R62 R33 N; R50-53 | T; N R: 61-33-40-50/53-62 S: 53-45-60-61 | | 1 |

601-024-00-X | Kumina (1) Propilbenżina (2) | | 202-704-5 203-132-9 | 98-82-8 103-65-1 | R10 Xn; R65 Xi; R37 N; R51-53 | Xn; N R: 10-37-51/53-65 S: (2-)24-37-61-62 | | 4 |

601-032-00-3 | Benżo(a)pirene Benżo(def)kriżene | | 200-028-5 | 50-32-8 | Karc. Kat. 2; R45 Muta. Kat. 2; R46 Repr. Kat. 2; R60-61 N; R50-53 | T; N R: 45-46-60-61-50/53 S: 53-45-60-61 | | |

601-034-00-4 | Benżo(e)aċefenantrilena | | 205-911-9 | 205-99-2 | Karc. Kat. 2; R45 N; R50-53 | T; N R: 45-50/53 S: 53-45-60-61 | | |

602-035-00-2 | 1,4-Diklorobenżina p-Diklorobenżina | | 203-400-5 | 106-46-7 | Xi; R36 N; R50-53 | Xi; N R: 36-50/53 S: (2-)24/25-46-60-61 | | |

602-054-00-6 | 3-Jodproprna Allil-jodid | | 209-130-4 | 556-56-9 | R10 C; R34 | C R: 10-34 S: (1/2-)7-26-45 | | |

603-076-00-9 | But-2-ine-1,4-djol 2-Butine-1,4-djol | | 203-788-6 | 110-65-6 | T: R23/25 Xn; R21-48/22 C; R34 | T R: 21-23/25-34-48/22 S: (1/2-)26-36/37/39-45 | C≥50 %: T; R21-23/25-34-48/22 25 %≤C<50 %: T; R21-23/25-36/38-48/22 10 %≤C<25 %: Xn; R20/22-48/22 3 %≤C<10 %: Xn; R20/22 | |

603-091-00-0 | esso-1-Metil-4-(1-metiletil)-7-ossabi-ċiklo(2.2.1)eptan-2-ol | | 402-470-6 | 87172-89-2 | O; R8 Xn; R22 Xi; R36 | O; Xn R: 8-22-36 S: (2-)26 | | |

603-093-00-1 | Esso-(+/-)metil-4-(1-metiletil)-2-((2-metilfenil)metossi)-7-ossabiċiklo(2.2.1)eptan | | 402-410-9 | 87818-31-3 | Xn; R20 N; R51-53 | Xn; N R: 20-51/53 S: (2-)23-61 | | |

603-097-00-3 | 1,1',1″-Nitrilotripropan-2-ol, 1,1',1″-trijisoprapolamina | | 204-528-4 | 122-20-3 | Xi; R36 R52-53 | Xi R: 36-52/53 S: (2-)26-61 | | |

603-117-00-0 | Propan-2-ol Isopropil-alkohol Isopropanol | | 200-661-7 | 67-63-0 | F; R11 Xi; R36 R67 | F; Xi R: 11-36-67 S: (2-)7-16-24/25-26 | | 6 |

604-020-00-6 | Bifenil-2-ol 2-iidrossibifenil 2-Fenilfenol (ISO) | | 201-993-5 | 90-43-7 | Xi; R36/37/38 N; R50 | Xi; N R: 36/37/38-50 S: (2-)22-61 | | |

604-021-00-1 | Melħ tas-sodju 2-Fenilfenol Sodju 2-bifenilat | | 205-055-6 | 132-27-4 | Xn; R22 Xi: R37/38-41 N; R50 | Xn; N R: 37/38-41-50 S: (2-)22-26-61 | | |

604-024-00-8 | 4,4'-Isobutiletilidenedifenol (alt.): 2,2-bis(4'iidrossifenil)-4-metilpentan | | 401-720-1 | 6807-17-6 | Repr. Kat. 2; R60 Xi; R36 N; R50-53 | T; N R: 60-36-50/53 S: 53-45-60-61 | | |

604-041-00-0 | ċcifluworfen (1) sodju ta' l-aċifluworfen (2) 5-(2-Kloro-4-(trifluwormetil)fenoxi)-aċidu 2-nitrobenżojiku (1) sodju-5-(2-kloro-4-(trifluwormetil) fenoxi)-2-nitrobenżoat (2) | | 256-634-5 263-560-7 | 50594-66-6 62476-59-9 | Xn; R22 Xi;R38-41 N; R50-53 | Xn; N R: 22-38-41-50/53 S: (2-)24-39-60-61 | | |

604-043-00-1 | Monobenżon Etere 4-idrossifenil-benżil Etere idrokwinone monobenżil | | 203-083-3 | 103-16-2 | Xi; R36 R43 | Xi R: 36-43 S: (2-)24/25-26–37 | | |

604-044-00-7 | mekwinol 4-Metossifenol Etere idrokwinone monometil | | 205-769-8 | 150-76-5 | Xn; R22 Xi; R36 R43 | Xn R: 22-36-43 S: (2-)24/25-26-377/39-46 | | |

605-016-00-7 | Glijossal …% Etandijal …% | B | 203-474-9 | 107-22-2 | Muta. Kat. 3; R40 Xn; R20 Xi; R36/38 R43 | Xn R: 20-36/38-40-43 S: (2-)36/37 | C≥10 %: Xn; R20-36/38-40-43 1 %≤C<10 %: Xn; R40-43 | |

606-016-00-X | Pindon (ISO) 2-Pivalojlindan-1,3-djon | | 201-462-8 | 83-26-1 | T; R25-48/25 N; R50-53 | T; N R: 25-48/25-50/53 S: (1/2-)37-45-60-61 | | |

606-018-00-0 | Diklon (ISO) 2,3-Dikloro-1,4-naftokwinone | | 204-210-5 | 117-80-6 | Xn; R22 Xi; R36/38 N; R50-53 | Xn; N R: 22-36/38-50/53 S: (2-)26-60-61 | | |

606-019-00-6 | Klordekone (ISO) Perkloropentaċiklo(5,3,0,02,6,03,9,04,8)dekan-5-one dekakloropentaċiklo(5,2,1,02,6,03,9,05,8)dekan-4-one | | 205-601-3 | 143-50-0 | Karc. Kat. 3; R40 T; R24/25 N; R50-53 | T; N R: 24/25-40-50/53 S: (1/2-)22-36/37-45-60-61 | | |

606-034-00-8 | Metribużin (ISO) 4-Amino-6-tert-butil-3-metiltio-1,2,4-trijażin-5(4H)-one 4-amino-4,5-dijidro-6-(1,1-dimetiletil)-3-metiltjo-1,2,4-trijażin-5-one | | 244-209-7 | 21087-64-9 | Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-50/53 S: (2-)60-61 | | |

606-035-00-3 | Kloridażon (ISO) 5-Amino-4-kloro-2-fenilpiridażin-3(2H)-one pirażon | | 216-920-2 | 1698-60-8 | R43 N; R50-53 | Xi; N R: 43-50/53 S: (2-)24-37-60-61 | | |

606-036-00-9 | kwinometjonat kinometjonat (ISO) 6-metil-1,3-ditjolo(4,5-b)kwinossalin-2-one | | 219-455-3 | 2439-01-2 | Repr. Kat. 3; R62 Xn; R20/21/22-48/22 Xi; R36 R43 N; R50-53 | Xn; N R: 20/21/22-36-43-48/22-50/53-62 S: (2-)24-37-60-61 | | |

606-037-00-4 | Trijadimefon (ISO) 1-(4-Klorfenossi)-3,3-dimetil-1-(1,2,4-trijażol-1-il)butanone | | 256-103-8 | 43121-43-3 | Xn; R22 N; R51-53 | Xn; N R: 22-51/53 S: (2-)61 | | |

606-044-00-2 | 2,4,6-Trimetilbenżofenone | | 403-150-9 | 954-16-5 | Xn; R22 Xi; R36 N; R50-53 | Xn; N R: 22-36-50/53 S: (2-)26-60-61 | | |

607-043-00-X | dikamba (ISO) aċidu 2,5-Dikloro-6-metossibenżojku aċidu 3,6-Dikloro-2-metossibenżojku | | 217-635-6 | 1918-00-9 | Xn; R22 Xi; R41 R52-53 | Xn; N R: 22-41-52/53 S: (2-)26-61 | | |

607-057-00-6 | Kumaklor (ISO) 3-(1-(4-Klorfenil)-3-ossobutil)-4-idrossi-kumarin | | 201-378-1 | 81-82-3 | Xn; R48/22 R52-53 | Xn R: 48/22-52/53 S: (2-)37-61 | | |

607-058-00-1 | Kumafuril (ISO) fumarin (RS)-3-(1-(2-Furil)-3-ossibutil)-4-idrossi-kumarin 4-idrossi-3-(3-osso-1-(2-furil)butil)kumarin | | 204-195-5 | 117-52-2 | T; R25-48/25 R52-53 | T R: 25-48/25-52/53 S: (1/2-)37-45-61 | | |

607-079-00-6 | Kelevan (ISO) Etil-5-(perkloro-5-idrossipentaċiklo (5,3,0,02,6,03,9,04,8)dekan-5-il)-4-ossopentanoat etil-5-(1,2,3,5,6,7,8,9,10-dekakloro-4-idrossipentaċiklo(5,2,1,02,6,03,9,05,8)deċ-4-il)-4-ossovalerat | | — | 4234-79-1 | T; R24 Xn R22 N; R51-53 | T; N R: 22-24-51/53 S: (1/2-)36/37-45-61 | | |

607-097-00-4 | Benżina-1,2,4-trikarbossiliku aċidu 1,2-anidrid Anidrid Trimellitiku | | 209-008-0 | 552-30-7 | Xi; R37-41 R42/43 | Xn R: 37-41-42/43 S: (2-)22-26-36/37/39 | | |

607-143-00-3 | Aċidu valeriku | | 203-677-2 | 109-52-4 | C; R34 R52-53 | C R: 34-52/53 S: (1/2-)26-36-45-61 | | |

607-152-00-2 | 2,3,6-TBA (ISO) aċidu 2,3,6-triklorobenżoiku | | 200-026-4 | 50-31-7 | Xn; R22 N; R51-53 | Xn; N R: 22-51/53 S: (2-)61 | | |

607-153-00-8 | Benażolin (ISO) 4-kloro-2,3-dijidro-2-osso-1,3-benżotijażol-aċidu 3-ilaċediku | | 223-297-0 | 3813-05-6 | Xi; R36/38 R52-53 | Xi R: 36/38-52/53 S: (2-)22-61 | | |

607-156-00-4 | Klorfenson (ISO) 4-Klorofenil-4-klorobenżenesulfonat | | 201-270-4 | 80-33-1 | Xn; R22 Xi; R38 N; R50-53 | Xn; N R: 22-38-50/53 S: (2-)37-60-61 | | |

607-158-00-5 | Melħ tas-sodju ta' l-aċidu kloroaċetiku Sodju kloroaċetat | | 223-498-3 | 3926-62-3 | T; R25 Xi; R38 N; R50 | T; N R: 25-38-50 S: (1/2-)22-37-45-61 | | |

607-159-00-0 | Klorobenżilat (ISO) Etil-2,2-di(4-klorofenil)-2-idrossiaċetat Etil-4,4'-diklorobenżilat | | 208-110-2 | 510-15-6 | Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-50/53 S: (2-)60-61 | | |

607-176-00-3 | Taħlita ta: ά-3-(3-(2H-Benżotrjażol-2-il)-5-tert-butil-4-idrossifenil)-propjonil-ώ-idrossipoli(ossietilena); ά-3-(3-(2H-benżotrijażol-2-il)-5-tert-butil-4-idrossifenil)propjonil-ώ -3-(3-(2H-benżotrijażol-2-il)-5-tert-butil-4-idrossifenil)-propjonilossipoli(ossietilena) | | 400-830-7 | — | R43 N; R51-53 | Xi; N R: 43-51/53 S: (2-)36/37-61 | | |

607-188-00-9 | Sodju ta' l-ideo(enu N-karbossilatoetil-N-ottadek-9-enilmaleamat | | 402-970-4 | — | R43 N; R51-53 | Xi; N R: 43-51/53 S: (2-)24/37-61 | | |

607-209-00-1 | Taħlita ta: 0,0'-di(1-metiletil)tritijo-bis-tijoformat; O,O'-di(1-metiletil)tetratijo-bis-ditijoformat; O,O'-di(1-metiletil)pentatjo)-bis-ditijoformat | | 403-030-6 | — | Xn; R22 R43 N; R50-53 | Xn; N R: 22-43-50/53 S: (2-)36/37-60-61 | | |

607-213-00-3 | Etil-3,3-bis((1,1-dimetilpropil)perossi) butirat | | 403-320-2 | 67567-23-1 | E; R2 O; R7 R10 N; R51-53 | E; N R: 2-7-10-51/53 S: (2-)3/7-14-33-36/37/39-61 | | |

607-217-00-5 | 2-Etossijetil-2-(4-(2,6-dijidro-2,6-djosso-7-fenil-1,5-dijossajndaċen-3-il)fenossi)aċetat | | 403-960-2 | — | R43 R53 | Xi R: 43-53 S: (2-)24-37-61 | | |

607-243-00-7 | Sodju 3,6-dikloro-o-aniżat (1) Aċidu 3,6-dikloro-o-aniżiku, kompost ma' 2,2'-iminodijetanol (1:1) (2) aċidu 3,6-dikloro-o-aniżiku, kompost ma' 2-aminoetanol(1:1) (3) | | 217-846-3 246-590-5 258-527-9 | 1982-69-0 25059-78-3 53404-28-7 | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

607-248-00-4 | Sodju tan-naftalam Sodju N-naft-1-ilftalamat | | 205-073-4 | 132-67-2 | Xn; R22 | Xn R: 22 S: (2) | | |

607-249-00-X | (1-metil-1,2-etandeijil)bis(ossi(metil-2,1-etanedijil)dijakrilat tripropilena glikol dijakrilat TPGDA | | 256-032-2 | 42978-66-5 | Xi; R36/37/38 R43 N; R51-53 | Xi; N R: 36/37/38-43-51/53 S: (2-)24-37-61 | C≥10 %; Xi; R36/37/38-43 1 %≤C<10 %: Xi; R43 | |

607-252-00-6 | Lambda-sijalotrin (ISO) Taħlita 1:1 ta' (S)- ά -ċijano-3-fenossibenżil-(Z)-(1R)-ċis-3-(2-kloro-3,3,3-trifluworopropenil)-2,2-dimetilċiklopropanekarbossilat u (R)- ά -ċijano-3-fenossibenżil-(Z)-(1S)-ċis-3-(2-kloro-3,3,3-trifluworopropenil)-2,2-dimetilċiklopropanekarbossilat | | 415-130-7 | 91465-08-6 | T+; R26 T: R25 Xn; R21 N; R50-53 | T+; N R: 21-25-26-50/53 S: (1/2-)28-36/37/39-38-45-60-61 | | |

607-255-00-2 | flurossipir (ISO) 4-amino-3,5-dikloro-6-fluworo-aċidu 2-piridilossjaċetiku | | — | 69377-81-7 | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

608-003-00-4 | Akrilonitril | D E | 203-466-5 | 107-13-1 | F; R11 Karc. Kat. 2; R45 T; R23/24/25 Xi< R37/38-41 R43 N; R51-53 | F; T; N R: 45-11-23-/24/25-37/38-41-43-51/53 S: 9-16-53-45-61 | C≥20 %: T; R45-23/24/25-37/38-41-43 10 %≤C<20 %: T; R45-23/24/25-41-43 5 %≤C<10 %: T; R45-23/24/25-36-43 1 %≤C<5 %: T; R45-23/24/25-43 0,2 %≤C<1 %: T; R45-20/21/22 0,1 %≤C<0,2 %: T; R45 | |

608-016-00-5 | 1,4-Diċijano-2,3,5,6-tetra-kloro-benżina | | 401-550-8 | 1897-41-2 | R43 N; R50-53 | Xi; N R: 43-50/53 S: (2-)24-37-60-61 | | |

609-030-00-4 | Dinoterb (ISO) 2-tert-Butil-4,6-dinitrofenol | E | 215-813-8 | 1420-07-1 | Repr. Kat. 2; R61 T+; R28 T; R24 R44 N; R50-53 | T+; N R: 61-24-28-44-50/53 S: 53-45-60-61 | | |

609-040-00-9 | Nitrofen (ISO) Etere 2,4-Diklorofenil-4-nitrofenil | E | 217-406-0 | 1836-75-5 | Karc. Kat. 2; R45 Repr. Kat. 2; R61 Xn; R22 N; R50-53 | T; N R: 45-61-22-50/53 S: 53-45-60-61 | | |

609-044-00-0 | Teknażen (ISO) 1,2,4,5-Tetrakloro-3-nitrobenżina | | 204-178-2 | 117-18-0 | Xn; R22 R43 N; R50-53 | Xn; N R: 22-43-50/53 S: (2-)24-37-60-61 | | |

611-008-00-4 | 4-Aminoażobenżina 4-Fenilażoanilina | | 200-453-6 | 60-09-3 | Karc. Kat. 2; R45 N; R50-53 | T; N R: 45-50/53 S: 53-45-60-61 | | |

611-013-00-1 | trilitiu 1-idrossi-7-(3-sulfonatoanilin)-2-(3-metil-4-(2-metossi-4-(3-sulfonatofenilażo)fenilażo)fenilażo)naftalina-3-sulfonat | | 403-650-7 | 117409-78-6 | E; R2 N; R51-53 | E; N R: 2-51/53 S: (2-)35-61 | | |

611-031-00-X | 4,4'-(4-Imonoċikloessa-2,5-dijenilidenmetilena) dianilina-idroklorid C.I. Aħmar Bażiku 9 | | 209-321-2 | 569-61-9 | Karc. Kat. 2; R45 | T R: 45 S: 53-45 | | |

612-035-00-4 | 2-Metossianilina o-Anisidina | E | 201-963-1 | 90-04-0 | Karc. Kat. 2; R45 Muta. Kat. 3; R40 T; R23/24/25 | T R: 45-23/24/25 S: 53-45 | | |

612-042-00-2 | Benżidina 1,1'-Bifenil-4,4'-dijamina 4,4'-Djaminobifenil Bifenil-4,4'-ilenedjamina | E | 202-199-1 | 92-87-5 | Karc. Kat. 1; R45 Xn; R22 N; R50-53 | T; N R: 45-22-50/53 S: 53-45-60-61 | C≥25 %: T; R45-22 0,01 %≤C<25 %: T; R45 | |

612-051-00-1 | 4,4'-Dijaminodifenilmetan 4,4'-Metilenedjanilina | E | 202-974-4 | 101-77-9 | Karc. Kat. 2; R45 Muta. Kat. 3; R40 T;R39/23/24/25 Xn; R48/20/21/22 R43 N; R51-53 | T; N R: 45-39/23/24/25-43-48/20/21/22-51/53 S: 53-45-61 | | |

612-081-00-5 | Mluħ ta' 4,4'-di-o-tolujdina Mluħ ta' 3,3'-dimetilbenżidina Mluħ ta' o-tolidina | A E | 210-322-5 265-294-7 277-985-0 | 612-82-8 64969-36-4 74753-18-7 | Karc. Kat. 2; R45 Xn; R22 N; R51-53 | T; N R: 45-22-51/53 S: 53-45-61 | | |

612-099-00-3 | 4-metil-m-fenilenedjamina 2,4-tolouenedjamina | E | 202-453-1 | 95-80-7 | Karc. Kat. 2; R45 T; R25 Xn; R21 Xi; R36 R43 N; R51-53 | T; N R: 45-21-25-36-43-51/53 S: 53-45-61 | | |

612-105-00-4 | 2-Piperażin-1-iletilamina | | 205-411-0 | 140-31–8 | Xn; R21/22 C; R34 R43 R52-53 | C R: 21/22-34-43-52/53 S: (1/2-)26-36/37/39-45-61 | | |

612-111-00-7 | 2-Metil-m-fenilenedjamina 2,6-Toluoldjamina | | 212-513-9 | 823-40-5 | Muta. Kat. 3; R40 Xn; R21/22 R43 N; R51-53 | Xn; N R: 21/22-40-43-51/53 S: (2-)24-36/37-61 | | |

612-125-00-3 | 2-Metil-p-fenilenedjamina 2,5- Toluoldjamina | | 202-442-1 | 95-70-5 | T; R25 Xn; R20/21 R43 N; R51-53 | T; N R: 20/21-25-43-51/53 S: (1/2-)24-37-45-61 | | |

612-144-00-7 | Flumetralin (ISO) N-(2-Kloro-6-fluworobenżil)-N-etil-α,α,α-trifluworo-2,6-dinitro-p-toluidina | | — | 62924-70-3 | Xi; R36/38 R43 N; R50-53 | Xi; N R: 36/38-43-50/53 S: (2-)36/37-60-61 | | |

612-151-00-5 | Djaminotoluena | E | 246-910-3 | 25376-45-8 | Karc. Kat. 2; R45 T; R25 Xn; R20/21 Xi; R36 R43 N; R51-53 | T; N R: 45-20/21-25-36-43-51/53 S: 53-45-61 | | |

613-018-00-4 | Morfamkwat (ISO) 1,1'-Bis(3,5-dimetilmorfolinokarbonil-metil)-4,4'-bipiridilju jon | | — | 7411-47-4 | Xn; R22 Xi; R36/37/38 R52-53 | Xn R: 22-36/37/38-52/53 S: (2-)22-36-61 | | |

613-031-00-5 | Simklożene Aċidu triklorojsoċjanuriku trikloro-1,3,5-trijażinetrjon | | 201-782-8 | 87-90-1 | O; R8 Xn; R22 R31 Xi; R36/37 N; R50-53 | O; Xn; N R: 8-22-31-36/37-50/53 S: (2-)8-26-41-60-61 | | |

613-038-00-3 | 6-Fenil-1,3,5-trijażina-2,4-dijildjamina 6-Fenil-1,3,5-trijażina-2,4 dijamina Benżogwanamina | | 202-095-6 | 91-76-9 | Xn; R22 R52-53 | Xn R: 22-52/53 S: (2-)61 | | |

613-042-00-5 | Imażalil (ISO) 1-(2-(Allilossi)-2-(2,4-diklorofenil)etil)-1H-imidażol | | 252-615-0 | 35554-44-0 | Xn; R20/22 N; R41 N; R50-53 | Xn; N R: 20/22-41-50/53 S: (2-)26-39-60-61 | | |

613-043-00-0 | Sulfat ta' l-imażalil (ISO) 1-(2-(Allilossi)etil-2-(2,4-diklorofenil))- 1H-imidażolju sulfat ta' l-idroġenu (±)-1-(2-(Allilossi)etil-2-(2,4-diklorofenil))-1H-imidażolju sulfat ta' l-idroġenu | | 261-351-5 281-291-3 | 58594-72-2 83918-57-4 | Xn; R20/22 Xi; R41 N; R50-53 | Xn; N R: 20/22-41-50/53 S: (2-)26-39-60-61 | | |

613-066-00-6 | Terbumeton (ISO) 2-tert-butilamino-4-etilamino-6-metossi-1,3,5-triażin | | 251-637-8 | 33693-04-8 | Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-50/53 S: (2-)60-61 | | |

613-091-00-2 | Dikloridu tal-morfamkwat (1) Sulfat tal-morfamkwat (2) | | 225-062-8 | 4636-83-3 29873-36-7 | Xn; R22 Xi; R36/37/38 R52-53 | Xn; R: 22-36/37/38-52/53 S: (2-)22-36-61 | | |

613-098-00-0 | 1-Oktil-2-pirrolidon | | 403-700-8 | 2687-94-7 | C; R34 N; R51-53 | C; N R: 34-51/53 S: (1/2-)23-26-36/37/39-45-61 | | |

613-130-00-3 | Essakonażol (ISO) (RS)-2-(2,4-Diklorofenil)-1-(1H-1,2,4-triajżol-1-il)essan-2-ol | | — | 79983-71-4 | R43 N; R51-53 | Xi; N R: 43-51/53 S: (2-)24-37-61 | | |

613-131-00-9 | Pirokwilon (ISO) 1,2,5,6-Tetrajdropirrolo(3,2,1-ij)kwinolin-4-on | | — | 57369-32-1 | Xn; R22 R52-53 | Xn R: 22-52/53 S: (2-)61 | | |

613-134-00-5 | Miklobutanil (ISO) 2-(4-Klorofenil)-2-(1H-1,2,4-trijażol-1-ilmetil)essanenitril | | — | 88671-89-0 | Repr. Kat. 3; R63 Xn; R22 Xi; R36 N; R51-53 | Xn; N R: 22-36-51/53-63 S: (2-)36/37-46-61 | | |

613-137-00-1 | Metabenżtijażuron (ISO) 1-(1,3-Benżotijażol-2-il) 1,3-dimetilurea | | 242-505-0 | 18691-97-9 | N; R50-53 | N R: 50/53 S: 60–61 | | |

613-139-00-2 | Metsulfuron-metil metil 2-(4-Metossi-6-metil-1,3,5-trijażin-2-ilkarbomojl-sulfamojl) benżoat | | — | 74223-64-6 | N; R50-53 | N R: 50/53 S: 60–61 | | |

614-001-00-4 | Nikotina (ISO) (S)-3-(1-Metil-2-pirrolidinil)piridin | | 200-193-3 | 54-11-5 | T+; R27 T; R25 N; R51-53 | T+; N R: 25-27-51/53 S: (1/2-)36/37-45–61 | | |

614-006-00-1 | Bruċina 2,3-Dimetossi-striknina | | 206-614-7 | 357-57-3 | T+; R26/28 R52-53 | T+ R: 26/28-52/53 S: (1/2-)13-45-61 | | |

614-007-00-7 | Sulfat tal-bruċina (1) Nitrat tal-bruċina (2) 2,3-Dimetossi-striknidina-10-one-mono((R)-1-metileptil-1,2-benżenedikarbossilat (3) 2,3-Dimetossi-striknidina-10-one compost ma' (S)mono((R)-1-metileptil-1,2-benżenedikarbossilat (1:1) | | 225-432-9 227-317-9 269-439-5 269-710-8 | 4845-99-2 5786-97-0 68239-26-9 68310-42-9 | T+; R26/28 R52-53 | T+ R: 26/28-52/53 S: (1/2-)13-45-61 | | |

615-006-00-4 | 2-Metil-m-fenilina dijisoċjanat (1) 4- Metil-m-fenilina dijisoċjanat (2) m-Tolilidina dijisoċjanat (3) Toluene 2,6-di-isoċjanat (1) Toluene 2,4-di- isoċjanat (2) Toluene dijisoċjanat (3) | C | 202–039-0 (1) 209-544-5 247-722-4 | 91–08-7 (1) 584-84-9 26471-62-5 | Karc. Kat. 3; R40 T+; R26 Xi; R36/37/38 R42/43 R52-53 | T+ R: 26-36/37/38-40-42/43-52/53 S: (1/2-)23-36/37-45-61 | C≥20 %: T+; R26-36/37/38-40-42/43 7 %≤C<20 %: T+; R26-40-42/43 1 %≤C<7 %: T; R23-40-42/43 0,1 %≤C<1 %: Xn; R20-42 | 2 |

616-010-00-9 | Sodju tat-tosilkloramide | | 204-854-7 | 127-65-1 | Xn; R22 R31 C; R34 R42 | C R: 22-31-34-42 S: (1/2-)7-22-26-36/37/39-45 | | |

616-034-00-X | Pirakarbolid (ISO) 3,4-Dijidro-6-metil-2H-piran-5-karbossanilide | | 246-419-4 | 24691-76-6 | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

616-035-00-5 | Ċimossanil 2-ċjano-N((etilamino)karbonil)-2-(metossijimino)aċetamide | | 261-043-0 | 57966-95-7 | Xn; R22 R43 N; R50-53 | Xn; N R: 22-43-50/53 S: (2-)36/37-60-61 | | |

617-004-00-9 | 1,2,3,4-Tetraidro-1-naftil-idroperossidu | | 212-230-0 | 771-29-9 | O; R7 Xn; R22 C; R34 N; R50-53 | O; C; N R: 7-22-34-50/53 S: (1/2-)3/7-14-26-36/37/39-45-60-61 | C≥25 %: C; R22-34 10 %≤C<25 %: C; R34 5 %≤C<10 %: Xi; R36/37/38 | |

617-006-00-X | Bisz(α,α-dimetilbenżil) perossidu | | 201-279-3 | 80-43-3 | O; R7 Xi; R36/38 N; R51-53 | O; Xi; N R: 7-36/38-51/53 S: (2-)3/7-14-36/37/39-61 | | |

617-008-00-0 | Persoosidu tad-dibenżojl Perossidu tal-benzojl | | 202-327-6 | 94-36-0 | E; R2 Xi; R36 R43 | E; Xi; R: 2-36-43 S: (2-)3/7-14-36/37/39 | | |

650-007-00-3 | Klordimeform (ISO) N'-(4-Kloro-2-o-tolil)-N',N'-dimetil-formamidina | | 228-200-5 | 6164-98-3 | Karc. Kat. 3; R40 Xn; R21/22 N; R50-53 | Xn; N R: 21/22-40-50/53 S: (2-)22-36/37-60-61 | | |

650-008-00-9 | Drażossolon (ISO) 4-(2-klorfenilidrażon)-3-metil-5-iżossażalon | | 227-197-8 | 5707-69-7 | T; R25 N; R50-53 | T; N R: 25-50/53 S: (1/2-)22–24-36/37-45-60-61 | | |

650-009-00-4 | Idrokloridu tal-klordimeform N'-(4-klór-o-tolil)-N,N- dimetilformamidinemonojdrokloridu N2-(4-kloro-o-tolil)-N1,N1-dimetilformamidinejdrokloridu | | 243-269-1 | 19750-95-9 | Karc. Kat. 3; R40 Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-40-50/53 S: (2-)22-36/37-60-61 | | |

650-033-00-5 | Esfenvalerat (ISO) (S)-α-ċjano-3-fenossibenżil-(S)-2-(4-klorofenil)-3-metilbutirat | | — | 66230-04-4 | T; R23/25 R43 N; R50-53 | T; N R: 23/25-43-50/53 S: (1/2-)24-36/37/39-45-60-61 | | |

650-041-00-9 | Trijasulfuron (ISO) 1-(2-(2-Kloroetossi)fenilsulfonil)-3-(4-metossi-6-metil-1,3,5-trjażin-2-il) urea | | — | 82097-50-5 | N; R50-53 | N R: 50/53 S: 60-61 | | |

--------------------------------------------------

Anness 1D

Numru ta' l-indiċi | Isem kimiku | Noti li għandhom x'jaqsmu ma' sustanzi | Nru. KE | Nru SAK | Klassifikazzjoni | Tikkettjar | Limiti tal-konċentrazzjoni | Noti li għandhom x'jaqsmu mal-preparazzjonijiet |

006-090-00-8 | 2-(3-jodprop-2-in-1-ilossi)etil fenilkarbamat | | 408-010-0 | 88558-41-2 | Xn; R20 Xi; R41 R52–53 | Xn R: 20-41-52/53 S: (2-)22-26-39-61 | | |

014-016-00-0 | Taħlita ta': 1,3-dihess-5-en-1-il-1,1,3,3-tetrametil-disilossan; 1,3-dihess-n-en-1-il-1,1,3,3-tetrametildisilossan | | 406-490-6 | — | N; R51-53 | N R: 51/53 S: 61 | | |

015-164-00-9 | Kalċju-P,P'-(1-idrossjetilena)bis(idroġenufosfonat)dijidrat | | 400-480-5 | 36669-85-9 | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

015-165-00-4 | Taħlita ta; tijobis(4,1-fenilena)-S,S,S',S'-tetrafenil-disulfonju-bisessafluworo-fosfat; difenil (4-feniltjofenil)sulfonju essafluworofosfat | | 404-986-7 | — | Xi; R41 N; R50-53 | Xi; N R: 41-50/53 S: (2-)15-26-39-60-61 | | |

015-166-00-X | 3,9-bis(2,6-di-tert-butil-4-metilfenossi)-2,4,8,10-tetraossa-3,9-difosfaspiro(5,5) undekan | | 410-290-4 | 80693-00-1 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

015-167-00-5 | 3-(idrossifenilfosfinil) aċidu propanojku | | 411-200-6 | 14657-64-8 | Xi; R41 | Xi R: 41 S: (2-)26-39 | | |

601-050-00-1 | Benżina, C10-13-derivati ta' l-a;kil | | 267-051-0 | 67774-74-7 | N; R50 | N R: 50 S: 61 | | |

601-051-00-7 | 4-fenilbut-1-ene | | 405-980-7 | 768-56-9 | Xi; R38 N; R51-53 | Xi; N R: 38-51/53 S: (2-)37-61 | | |

602-083-00-4 | Etere difenil, pentabromu Etere derivate mill-pentabromodifenil | | 251-084-2 | 32534-81-9 | Xn; R48/21/22 R64 N; R50-53 | Xn; N R: 48/21/22-50/53-64 S: (1/2-)36/37-45-60–61 | | |

602-084-00-X | 1,1-Dikloro-1-fluworetan | | 404-080-1 | 1717-00-6 | N; R52-53-59 | N R: 52/53-59 S: 59-61 | | |

603-128-00-0 | 2-(fenilmetossi)naftalina | | 405-490-3 | 613-62-7 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

603-129-00-6 | 1-tert-butossipropan-2-ol | | 406-180-0 | 57018-52-7 | R10 Xi; R41 | Xi R: 10-41 S: (2-)26-39 | | |

603-130-00-1 | Taħ;lita ta' isomeri ta': α-((dimetil)bifenil)-ω-idrosspoli (ossjetilena) | | 406-325-8 | — | Xn; R22 R52-53 | Xn R: 22-52/53 S: (2-)39-61 | | |

603-131-00-7 | Taħlita 3:1 ta': 1-deossi-1-(metil-(1-ossododeċil)amino)-D-gluċitol; 1-deossi-1-(metil-(1-ossotetradeċil) amino)-D-gluċitol | | 407-290-1 | — | Xi; R41 | Xi R:41 S: (2-)26-39 | | |

603-132-00-2 | 2-idrossimetil-9-metil-6-(1-metiletil)-1,4-dijossaspirol(4,5)dekan | | 408-200-3 | 63187-91-7 | Xi; R38-41 R52-53 | Xi R: 38-41-52/53 S: (2-)26-37/39-61 | | |

603-133-00-8 | Taħlita ta': 3-(4-amino-2-kloro-5-nitrofenil)amino)-propan-1,2-djol; 3,3'-(2-kloro-5-nitro-1,4-fenilenedijimino)bis(propan-1,2-djol) | | 408-240-1 | — | Xn; R22 R52-53 | Xn R: 22-52/53 S: (2-)22-36-61 | | |

603-134-00-3 | Taħlita ta' eteri difenil sostituti dodeċil u/jew tetradeċil. Is-sustanza tinkiseb bir-reazzjoni tal-Friedel Crafts. Il-katalist jitneħħa mill-prodott tar-reazzjoni. Etere tad-difenil jiġi sostitwit bi gruppi ta' l-alkil C1-C10. Il-gruppi ta' l-alkil jingħaqdu flimkien mingħajr metodu bejn C1 u C6. Tintuża l-lineari C12 u C14, 50/50. | | 410-450-3 | — | R53 | R: 53 S: 61 | | |

603-135-00-9 | bis((2,2',2″-nitrilotris(etanolat))-1-N,O)bis(2-(2-metossietossi)etossi)-titanju | | 410-500-4 | — | Xi; R41 N; R51-53 | Xi; N R: 41-51/53 S: (2-)26-39-61 | | |

603-136-00-4 | 3-((4-bis(2-idrossietil)amino)-2-nitrofenil)amino)-1-propanol | | 410-910-3 | 104226-19-9 | R43 R52-53 | Xi R: 43-52/53 S: (2-)24-37-61 | | |

603-137-00-X | Taħlita ta': 1-deossi-1-(metil-(1-ossohessadeċil(amino)-D-gluċitol; 1-deossi-1-(metil-(1-ossooktadeċil)amino)-D-gluċitol | | 411-130-6 | — | Xi; R41 | Xi R: 41 S: (2-)26-39 | | |

603-138-00-5 | 3-(2,2-dimetil-3-idrossipropil)toluene alt.): 2,2-dimetil-3-(3-metilfenil)propanol | | 403-140-4 | 103694-68-4 | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

604-050-00-X | 4-kloro-o-kreżol 4-kloro-2-metil fenol | | 216-381-3 | 1570-64-5 | T; R23 C; R35 N; R50 | T; C; N R: 23-35-50 S: (1/2-)26-36/37/39-45-61 | C≥25 %:T;C;R23-35 10 %≤C<25 %: C; R20-35 5 %≤C<10 %: C; R20-34 3 %≤C<5 %: Xn; R20-36/37/38 1 %≤C<3 %: Xi; R36/37/38 | |

604-051-00-5 | 3,5-bis((3,5-di-tertr-butil-4-idrossi) benżil)-2,4,6-trimetilfenol | | 401-110-5 | 87113-78-8 | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

604-052-00-0 | 2,2'-metilenbis(5-(2H-benżotrijażol-2-il)-4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)fenol | | 403-800-1 | 103597-45-1 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

604-053-00-6 | 2-metil-4-(1,1-dimetiletil)-6-(1-metil-pentadeċil)-fenol | | 410-760-9 | 1577661-93-3 | Xi; R38 R43 N; R50-53 | Xi; N R: 38-43-50/53 S: (2-)24-37-60-61 | | |

604-054-00-1 | Taħlita ta': 2-metossi-4-(tetraidro-4-metilena-2H-piran-2-il)-fenol; 4-(3,6-dijidro-4-metil-2H-piran-2-il)-2-metossifenol | | 412-020-0 | — | R43 R52-53 | Xi R: 43-52/53 S: (2-)22-36-37 | | |

604-055-00-7 | 2,2'-((3,5',5,5'-tetrametil-(1,1'-bifenil)-4,4'-dijil)-bis(ossimetilena))-bis-ossiran | | 413-900-7 | 85954-11-6 | Muta. Kat. 3; R40 | Xn R: 40 S: (2-)22-36-37 | | |

605-027-00-7 | Taħlita ta': 3a,4,5,6,7,7a-essaidro-4,7-metano-1H-indene-6-karbossaldejid; 3a,4,5,6,7,7a-essaidro-4,7-metano-1H-indene-5-karbossaldejid | | 410-480-7 | — | R43 N; R51-53 | Xi; N R: 43-51/53 S: (2-)24-37-61 | | |

606-051-00-0 | 4-pentilċikloessanon | | 406-670-4 | 61203-83-6 | N; R51-53 | N R: 51/53 S: 61 | | |

606-052-00-6 | 4-(N,N-dibutilamino)-2-idrossi-2'-karbossibenżofenone | | 410-410-5 | 54574-82-2 | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

607-272-00-5 | fluworossipir-meptil (ISO) (1) fluworossipir -butometil (ISO) (2) metileptil, O-((4-amino-3,5-dikloro-6-fluworo-2-piridilossi) aċetat (1) 2-butossi-1-metiletil, O-(4-amino-3,5-dikloro-6-fluworo-2-piridilossi) aċetat (2) | | 279-752-9 (1) — | 81406-37-3 (1) 154486-27-8 (2) | N; R50-53 | N R: 50/53 S: 60-61 | | |

607-273-00-0 | ammonju-7-(2,6-dimetil-8-(2,2-dimetil-butirilossi)-1,2,6,7,8,8a-essaidro-1-naftil)-3,5-dijidrossi-eptanoat | | 404-520-2 | — | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

607-274-00-6 | 2-(N-benżil-N-metilamino)etil-3-amino-2-butanoat | | 405-350-1 | 54527-73-0 | R43 N; R51-53 | Xi; N R: 43-51/53 S: (2-)24-37-61 | | |

607-275-00-1 | Sodju benżojlossibenżina-4-szulfonat | | 405-450-5 | 66531-87-1 | R43 | Xi R: 43 S: (2-)24-37 | | |

607-276-00-7 | bis(1-metilimidażol)-(2-etilessanoat)), kumpless taż-żingu | | 405-635-0 | — | Xi; R38-41 N; R50-53 | Xi; N R: 38-41-50/53 S: (2-)26-37/39-60-61 | | |

607-277-00-2 | Taħlita ta': 2-(essiltjo)etilamin idrokloridu; sodju tal-propjonat | | 405-720-2 | — | Xn R22 Xi; R41 R43 N; R51-53 | Xn; N R: 22-41-43-51/53 S: (2-)24-26-37/39-61 | | |

607-278-00-8 | Taħlita ta' isomeri tas-sodju fenetilnaftalinasulfonat; sodju naftiletilbenżenesulfonat | | 405-760-0 | — | Xi; R41 R43 R52-53 | Xi R: 41-43-52/53 S: (2-)24-26-37/39-61 | | |

607-279-00-3 | Taħlita ta' n-ottadeċilaminodijetil bis(idroġenu maleat); n-ottadeċilaminodietil idroġenu maleat idroġenu ftalat | | 405-960-8 | — | R43 N; R51–53 | Xi; N R: 43-51/53 24-37-61 | | |

607-280-00-9 | Sodju 4-kloro-1-idrossibutan-1-sulfonat | | 406-190-5 | 54322-20-2 | Xn; R22 Xi; R36 R43 | Xn R: 22-36-43 S: (2-)22-26-36/37 | | |

607-281-00-4 | Taħlita ta' alkil C7-C9 minn fieg)i u lineari 3-(3-(2H-benżotrijażol-2-il)-5-(1,1-dimetil-etil)-4-idrossifenil)propjonati | | 407-000-3 | 127519-17-9 | N; R51-53 | N R: 51/53 S: 61 | | |

607-282-00-X | 2-aċetossimetil-4-benżilossibut-1-il aċetat | | 407-140-5 | 131266-10-9 | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

607-283-00-5 | E-etil-4-osso-4-fenilkrotonat | | 408-040-4 | 15121-89-8 | Xn; R21/22 Xi; R38-41 R43 N; R50-53 | Xn; N R: 21/22-38-41-43-50/53 S: (2-)26-36-37/39-60-61 | | |

607-284-00-0 | Taħlita 9:1 ta': sodju 3,3'-(1,4-fenilenebis(karbonilimino-3,1-propane-dijilimino))bis(10-amino-6,13-dikloro)-4,11-trifenodijossażinedisulfonat): litju 3,3'-(1,4-fenilenebis-(karbomilimino-3,1-propanedijil-imino))bis(10-amino-6,13-dikloro)-4-11-trifenodijossażinediszulfonat | | 410-040-4 | 136213-76-8 | N; R51-53 | N R: 51/53 S: 61 | | |

607-285-00-6 | Taħlita ta': 7-(((3-aminofenil)sulfonil)amino)-naftalina-1,3-aċidu disulfoniku; sodju 7-(((3-aminofenil)sulfonil)amino)-naftalina-1,3-disulfonat; potassju 7-(((3-aminofenil)sulfonil)amino)-naftalina-1,3-disulfonat | | 410-065-0 | — | R43 | Xi R: 43 S: (2-)22-24-37 | | |

607-286-00-1 | Taħlita ta': sodju/potassju 7-(((3-((4-((2-idrossi-naftil)ażo)fenil)ażo) fenil)sulfonil)amino)-naftalina-1,3-disulfonat | | 410-070-8 | 141880-36-6 | R43 R52-53 | Xi R: 43-52/53 S: (2-)22-24-37-61 | | |

607-287-00-7 | O'-metil O-(1-metil-2-metakrilojlossietil)-1,2,3,6-tetraidro-ftalat | | 410-140-8 | — | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

607-288-00-2 | Tetrasodju (c-(3-(1-(3-(e-6-dikloro-5-ċjano-pirimidin-f-il(metil)amino)propil-1,6-dijidro-2-idrossi-4-metil-6-osso-3-piridilażo)-4-sulfonatofenilsulfamojl) ftaloċjanina-a,b,d-trisulfonato(6-)) nikelato (II), fejn a huwa 1 jew 2, jew 3 jew 4, b huwa 8 jew 9 jew 10 jew 11, c huwa 15 jew 16 jew 17 jew 18, d huwa 22 jew 23 jew 24 jew 25 u fejn e u f flimkien huma 2 u 4, jew 4 u 2, rispettivament. | | 410-160-7 | 148732-74-5 | Xi; R36 R43 R52-53 | Xi R: 36-43-52/53 S: (2-)22-26-36/37-61 | | |

607-288-00-8 | 3-(3-(4-(2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenossi) butilaminokarbonil-4-idrossi-1-naftalinil) tijo) aċidu propanojku | | 410-370-9 | 105488-33-3 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

607-290-00-3 | Taħlita (proporzjoni mhiex magħrufa) ta': ammonju 1-C14-C18-alkilossikarbonil-2-(3-allilossi-2-idrossipropossikarbonil)etan-1-sulfonat; ammonju 2-C14-C18-akilossikarbonil-1-(3-allilossi-2-idrossipropossikarbonil)etan-1-sulfonat | | 410-540-2 | — | Xi; R38 R43 N; R50-53 | Xi; N R: 38-43-50/53 S: (2-)24-37-60-61 | | |

607-291-00-9 | Dodeċil-ω-(C5/6-ċikloalkil)alkil karbossilat | | 410-630-1 | 104051-92-5 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

607-292-00-4 | Taħlita ta': (1-(metossimetil)-2-(C12-alkossi)-etossi) aċidu aċetiku; (1-(metossimetil)-2-(C14-alkossi)-etossi) aċidu aċetiku | | 410-640-6 | — | Xi; R38-41 N; R50-53 | Xi; N R: 38-41-50/53 S: (2-)26-37/39-60-61 | | |

607-293-00-X | Taħlita ta': N-aminoetilpiperażonju mono-2,4-6-trimetilnonildifenil etere di-sulfonat; N-aminoetilpiperażonju di-2,4,6-trimetil-nonildifenil etere disulfonat | | 410-650-0 | — | XI; R41 R43 N; R51-53 | Xi; N R: 41-43-51/53 S: (2-)26-36/37/39-61 | | |

607-294-00-5 | sodju-2-benżojlossi-1-idrossjetan-sulfonat | | 410-680-4 | — | R43 | Xi R: 43 S: (2-)24-37 | | |

607-295-00-0 | Taħlita ta': tetrasodju fosfonoetan-1,2-dikarbossilat; essasodju fosfonobutan-1,2,3,4-tetrakarbossilat | | 410-800-5 | — | R43 N; R51-53 | Xi; N R: 43-51/53 S: (2-)24-37-61 | | |

607-296-00-6 | Taħlita ta': tetraesteri tal-pentaeritrol ma' aċidu eptanojku u aċidu 2-etilessanojku | | 410-830-9 | — | R53 | R: 53 S: 61 | | |

607-297-00-1 | (E-E)-3,3'-(1,4-fenilenedimetilidena)bis (2-ossobornan-10-aċidu sulfoniku) | | 410-960-6 | 92761-26-7 | Xi; R41 | Xi R: 41 S: (2-)26-39 | | |

607-298-00-7 | 2-(trimetilammonju)etossikarbossibenżina-4-sulfonat | | 411-010-3 | — | R43 | Xi R: 43 S: (2-)22-36/37 | | |

607-299-00-2 | metil 3-(aċetiltjo)-2-metil-propanoat | | 411-040-7 | 97101-46-7 | Xn; R22 R43 N; R50-53 | Xn; N R: 22-43-50/53 S: (2-)24-37-60-61 | | |

607-300-00-6 | trisodju (2-(5-kloro-2,6-difluworpirimidin-4-ilamino)-5-(b-sulfamojl-c,d-sulfonat-ftaloċjanin-a-il-K4,N29,N30,N31,N32-sufonilamino)benzoato(5-)(kuprat (II) fejn a = 1, 2, 3, 4 b = 8, 9, 10, 11 c = 15, 16, 17, 18 d = 22, 23, 24, 25 | | 411-430-7 | — | R43 | Xi R: 43 S: (2-)22-24-37 | | |

607-301-00-1 | Taħlita ta': aċidu dodekanojku; esters poli(1-7)laktat ta' aċidu dodekanojku | | 411–860-5 | — | Xi; R38-41 R43 N; R51-53 | Xi; N R: 38-41-43-51/53 S: (2-)24-26-37/39-61 | | |

607-302-00-7 | Taħlita ta': aċidu tetradekanojku; esters poli(1-7)laktat ta' aċidu tetradekanojku | | 411-910-6 | — | Xi; R38-41 R43 N; R51-53 | Xi; N R: 38-41-43-51/53 S: (2-)24-26-37/39-61 | | |

607-303-00-2 | 1-ċiklopropil-6,7-difluworo-1,4-dijidro-4-ossikwinolin-aċidu 3-karbossil | | 413-760-7 | 931077-30-3 | Szap. Kat. 3; R62 R52-53 | Xn R: 62-52/53 S: (2-)22-36/37-61 | | |

608-023-00-3 | 4-(4-klorofenil)-2-fenil-2-((1H-1,2,4-trijażol-1-il)metil)butanenitril | | 406-140-2 | 114369-43-6 | N; R50-53 | N R: 50/53 S: 60-61 | | |

608-024-00-9 | 2-(4-(N-butil-N-fenetilamino)fenil)etilene-1,1,2-trikarbonitril | | 407-650-8 | 97460-76-9 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

608-025-00-4 | 2-nitro-4,5-bis(benżilossi)fenilaċetonitril | | 410-970-0 | 117568-27-1 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

609-053-00-X | Idrażin-tri-nitrometan | | 414-850-9 | — | E; R3 O; R8 Karc. Kat. 2; R45 T; R23/25 R43 | E; T R: 45-3-8-23/25-43 S: 53-45 | | |

610-010-00-2 | 2-bromo-1-(2-furil)-2-nitroetilene | | 406-110-9 | 35950-52-8 | Xn; R22-48/22 C; R34 R43 N; R50-53 | C; N R: 22-34-43-48/22-50/53 S: (1/2-)22-26-36/37/39-45-60-61 | | |

611-043-00-5 | Taħlita 2:1:1 ta' trisodju N(1')-N(2):N(1″)-N(2″)-η-6-(2-amino-4-(jew 6)-idrossi-(jew 4-amino-2-idrossi) fenilażo)-6″(1-karbanilojl-2-idrossiprop-1-enilażo)-5',5‴-disulfamojl-3,3″-disulfonato-bis(naftalina-2,1'-ażobenzżina-1,2'-diolato-O(1),O(2'))-kromat; trisodju N(1')-N(2):N(1‴)-N(2″)-η-6,6″-bis(1-karbanilojl-2-idrossiprop-1–eni-lażo)-5',5‴-disulfamojl-3,3″-disulfonato-bis(naftalina-2,1' ażobenżina-1,2'-dijolato O(1),O(2'))-kromat; trisodju N(1')-N(2):N(1‴)-N(2″)-η-6,6″-bis(2-amino-4-(jew 6)-idrossi-(jew 4-amino-2-idrossi)fenilażo)5,5‴-disulfamojl-3,3″-disulfonatobis(naftalina-2,1'-ażobenżina-1,2'-dijolato-O(1),O(2'))-kromat | | 402-850-1 | | Xi; R41 52-53 | Xi R: 41-52/53 S: (2-)26-39-61 | | |

611-044-00-0 | Taħlita ta': tert-alkil (C12-C14)ammonju-bis(1-((2-idrossi-5-nitrofenil)ażo)-2-naftalinolato(2-))-kromat(1-); tert alkil (C12-C14) ammonju bis(1-((2-idrossi-4-nitrofenil) ażo)-2-naftalinolato(2-))-kromat(1-); tert-alkil(C12-C14)ammonju (1-((5(1,1-dimetilpropil)-2-idrossi-3-nitrofenil)ażo)-2-naftalinolato(2-))-kromat (1-); tert alkil(C12-C14)ammonju-((1-((2-idrossi-5-nitrofenil)ażo)-2-naftalinolato(2-))-(1(2-idrossi-5-nitrofenil) ażo)-2-naftalinolato(2-)))-kromat(1-); tert-alkil(C12-C14)ammonju-((1-((5-(1,1-dimetilpropil)-2-idrossi-3-nitrofenil) ażo)-2-naftalinolato(2-))-(1-(2-idrossi-5-nitrofenil)ażo)-2-naftalinolato(2-)))-kromat (1-); tert-alkil(C12-C14)ammonju ((1-4(jew 5)-nitro-2-ossidofenilażo)-2-naftolato) (1-(3-nitro-2-ossido-5-pentil-fenilażo)-2-naftolato))kromat(1-) | | 403-720-7 | 117527-94-3 | N; R51-53 | N R: 51/53 S:61 | | |

611-045-00-6 | 2-(4-(N-(4-aċetossibutil)-N-etil)amino-2-metilfenilażo)-3-eċetil-5-nitrotjofene | | 404-830-8 | — | R53 | R: 53 S: 61 | | |

611-046-00-1 | 4,4'-diamino-2-metilażobenżina | | 407-590-2 | 43151-99-1 | T; R25 Xn; R48/22 R43 N; R50-53 | T; N R: 25-43-48/22-50/53 S: (1/2-)22-28-36/37-45–60-61 | | |

611-047-00-7 | Taħlita 1:1 ta': 2-((4-(N-etil-N-(2-aċetossjetil)amino)fenil) ażo)-5,6-diklorobenżotijażol; 2-((4-(N-etil-N-(2-aċetossjetil)amino)fenil)ażo)-6,7-diklorobenżotijażol | | 407-890-3 | 111381-11-4 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

611-048-00-2 | Taħlita 1:1 ta': 2-((4-(bis(2-aċetossjetil)amino)fenil)ażo)-5,6-diklorobenżotijażol; 2-((4-(bis(2-aċetossjetil)amino)fenil)ażo)-6,7-diklorobenżotijażol | | 407-900-6 | 111381-12-5 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

611-049-00-8 | 7-(4-(3-dijetilaminopropilamino)-6-(3-dijetilammonjopropilamino)-1,3,5-trijażin-2-ilamino)-4-idrossi-3-(4-fenilażofanilażo)-naftalina-2-sufonat, aċidu aċetiku, aċidu lattiku (2:1:1) | | 408-000-6 | 118658-98-3 | Xn; R48/22 R43 R52-53 | Xn R: 43-48/22-52/53 S: (2-)22-36/37-61 | | |

611-051-00-9 | 2-(4-N-etil-N-(2-idrossi)etil)amino-2-metilfenil)ażo-6-metossi-3-metilbenżotijażolju kloridu | | 411-110-7 | 136213-74-6 | N; R50-53 | N R: 50/53 S: 60-61 | | |

611-052-00-4 | Monosodju aqua-(5-((2,4-dijidrossi-5-((2-idrossi-3,5-dinitrofenil)ażo)fenil)ażo)-2-naftalenesulfonat) kumpless tal-ħadid | | 400-720-9 | — | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

612-156-00-2 | Taħlita ta': trijessadeċilmetilammonju kloridu; dijessadeċildimetilammonju kloridu | | 405-620-9 | — | Xi; R41 N; R50-53 | Xi; N R: 41-50/53 S: (2-)26-39-60-61 | | |

612-157-00-8 | (Z)-1-benżo(b)tijen-2-iletanon ossim idrokloridu | | 410-780-8 | — | Xn; R22-48/22 Xi; R41 R43 N; R51-53 | Xn; N R: 22-41-43-48/22-51/53 S: (2-)22-26-36/37/39-61 | | |

612-158-00-3 | Taħlita ta': bis(5-dodeċil-2-idrossibenzaldossimat) ramm (II) grupp C12-alkil huwa maqsum f'fergħat; 4-dodeċilsaliċilaldossim | | 410-820-4 | — | R53 | R: 53 S: 61 | | |

612-159-00-9 | Prodotti min trazzjoni ta': dijamina ta' trimetilessametilena (taħlita ta' 2,2,4-trimetil-1,6-essandijamina u 2,4,4-trimetil-1,6-essadijamina, elenkati fl-EINECS), Epossidi 8 (mono((C10-C16-alkilossi)metil) derivati ta' l-ossiran) u p-toluene aċidu sulfoniku | | 410-880-1 | — | Xn; R22 C; R34 N; R50-53 | C; N R: 22-34-50/53 S: (1/2-)23-26-36/37/39-45-60-61 | | |

613-149-00-7 | 2-tert-butil-5-(4-tert-butilbenżiltjo)-4-kloropiridażin-3(2H)-one | | 405-700-3 | 96489-71-3 | T; R23/25 N; R50-53 | T; N R: 23/25-50/53 S: (1/2-)36/37-45-60-61 | | |

613-150-00-2 | 2,2'-(3,3'-(piperażina-1,4-dijil)dipropil)bis (1H-benżimidażo(2,1-b)benżo(1,m,n) (3,8) fenantrolina-1,3,6-trijon | | 406-295-6 | — | R53 | R: 53 S: 61 | | |

613-151-00-8 | 1-(3-mesilossi-5-tritilossimetil-2-D-treofuril) timina | | 406-360-9 | 104218-44-2 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

613-152-00-3 | fenil N-(4,6-dimetossipirimidin-2-il) karbama | | 406-600-2 | 89392-03-0 | R43 N; R51-53 | Xi; N R: 43-51/53 S: (2-)24-37-61 | | |

613-153-00-9 | 2,3,5-trikloroidina | | 407-270-2 | 16063-70-0 | R52-53 | R: 52/53 S: 61 | | |

613-154-00-4 | 2-amino-4-kloro-6-metossipirimidina | | 410-050-9 | 5734-64-5 | Xn; R22 | Xn R: 22 S: (2-)22 | | |

613-155-00-X | 5-kloro-2,3-difluworopiridina | | 410-090-7 | 89402-43-7 | R10 Xn; R22 R52-53 | Xn R: 10-22-52/53 S: (2-)23-36-61 | | |

613-156-00-5 | 2-butil-4-kloro-5-formilimidażol | | 410-260-0 | 83857-96-9 | R43 N; R51-53 | Xi; N R: 43-51/53 S: (2-)24-37-61 | | |

613-157-00-0 | 2,4-dijamino-5-metossimetilpirimidina | | 410-330-0 | 54236-98-5 | Xn; R22-48/22 Xi; R36 | Xn R: 22-36-48/22 S: (2-)22-26-36 | | |

613-158-00-6 | 2,3-dikloro-5-trifluworometilpiridina | | 410-340-5 | 69045-84-7 | Xn; R20/22 Xi; R41 R43 N; R51-53 | Xn; N R: 20/22-41-43-51/53 S: (2-)24-26-37/39-61 | | |

613-159-00-1 | 4-(2-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-etossi) kwinażolina | | 410-580-0 | 120928-09-8 | T; R25 Xn; R20 N; R50-53 | T; N R: 20-25-50/53 S: (1/2-)37-45-60-61 | | |

613-160-00-7 | (IS)-2-metil-2,5-dijażobiċiklo(2,2,1)eptan dijidrobromid | | 411-000-9 | 125224-62-6 | R43 | Xi R: 43 S: (2-)24-37 | | |

615-022-00-1 | metil 3-isoċjanatosulfonil-2-tiofene-karbossilat | | 410-550-7 | 79277-18-2 | E; R2 R14 Xn; R48/22 R42/43 | E; Xn R: 2-14-42/43-48/22 S: (2-)22-30-35-36/37 | | |

615-023-00-7 | 2-(isoċjanátosulfonilmetil) aċidu benżojku ester metil; (alt.): metil 2-(isoċjanatosulfonilmetil)benzoat | | 410-900-9 | 83056-32-0 | R10 R14 Muta. Kat. 3; R40 Xn; R20-48/22 Xi; R41 R42 | Xn R: 10-14–20-40-41-42-48/22 S: (2-)23-26-36/37/39 | | |

616-044-00-4 | N-(3,5-dikloro-4-etil-2-idrossifenil)-2-(3-pentadeċilfenossi)-butanamide | | 402-510-2 | — | N; R51-53 | N R: 51/53 S: 61 | | |

616-045-00-X | 2'-(4-kloro-3-ċjano-5-formil-2-tijenilażo)-5'-dijetilamino-2-metossiaċetanilide | | 405-190-2 | 122371-93-1 | R43 R53 | Xi R: 43-53 S: (2-)22-24-37-61 | | |

616-046-00-5 | N-(2-(6-kloro-7-metilpirażolo(1,5-b)-1,2,4-trijażol-4-il)propil)-2-(2,4-di-tert-pentilfenossi)ottanamide | | 406-390-2 | — | N; R50-53 | N R: 50/53 S: 60-61 | | |

616-047-00-0 | Taħlita ta': 2,2',2″,2‴-(etilenedinitrilotetrakis-N-N-di(C16) alkilaċetamide; 2,2',2″-2‴-etilenedinitrilotetrakis-N,N-di(C18) alkilaċetamide | | 406-640-0 | — | R43 | Xi R: 43 S: (2-)24-37 | | |

616-048-00-6 | 3'-trifluwormetilidrobutilanilide | | 406-740-4 | 1939-27-1 | Xn; R48/22 N; R51-53 | Xn; N R: 48/22-51/53 S: (2-)22-36-61 | | |

616-049-00-1 | 2-(2,4-bis(1,1-dimetiletil)fenossi)-N-(3,5-dikloro-4-etil-2-idrossifenil)-essanamide | | 408-150-2 | 99141-89-6 | R53 | R: 53 S: 61 | | |

616-050-00-7 | N-(2,5-dikloro-4-(1,1,2,3,3,3-essafluworo-propossi)-fenil-aminokarbonil)-2,6-difluworobenżamide | | 410-690-9 | 103055-07-8 | R43 N; R50-53 | Xi; N R: 43-50/53 S: (2-)24-37-60-61 | | |

616-051-00-2 | Taħlita ta': 2,4-bis(N'-(4-metilfenil)-urejdo)-toluene; 2,6-bis(N'-(4-metilfenil)-urejdo)-toluene | | 411-070-0 | — | R53 | R: 53 S: 61 | | |

617-015-00-9 | Perossidu bis(4-metilbenżojl) | | 407-950-9 | 895-85-2 | E; R2 O; R7 N; R50-53 | E; N R: 2-7-50/53 S: (2-)7-14-36/37/39-47–60-61 | | |

650-032-00-X | ċiprokonażol (ISO) (2RS,3RS;2RS,3SR)-2-(4-klorofenil)-3-ċiklopropil-1-(1H-1,2,4-trijażol-1-il)butan-2-ol | | — | 94361-06-5 | Szap. Kat. 3; R63 Xn; R22 N; R50-53 | Xn; N R: 22-50/53-63 S: (2-)36/37-60-61 | | |

--------------------------------------------------

ANNESS 2

Ara d-Direttiva tal-Kummisjoni 2001/59/KE, ĠU L 332, tat-28.12.2000, p.

--------------------------------------------------

ANNESS 3A

Ara d-Direttiva tal-Kummisjoni 2001/59/KE, ĠU L 332, tat-28.12.2000, p.

--------------------------------------------------

ANNESS 3B

Ara d-Direttiva tal-Kummisjoni 2001/59/KE, ĠU L 332, tat-28.12.2000, p.

--------------------------------------------------

Anness 4A

"B.10. MUTAĠENIĊITÀ - TEST IN VITRO DWAR ANORMALITÀ FIL-KROMOŻOMI TAL-MAMMIFERI

1. METODU

Dan il-metodu huwa replika tat-Test OECD TG 473, Test in Vitro dwar Anormalità fil-Kromożomi tal-Mammiferi (1997).

1.1. INTRODUZZJONI

L-għan tat-test in vitro dwar anormalità fil-kromożomi huwa biex jiġu identifikati aġenti li jikkawżaw anormalitajiet strutturali fil-kromożomi f'kulturi ta' ċelluli tal-mammiferi (1) (2) (3). Anormalitajiet strutturali jistgħu jkunu ta' żewġ tipi, kromożomi jew kromatidi. Fil-maġġoranza ta' mutaġeni kimiċi, anormalitajiet imġiegħela huma tat-tip kromatidu, iżda jirrikorru wkoll anormalitajiet tat-tip ta' kromożomi. Żieda fil-poliplojdi tista' tindika li kimika għandha l-potenzal li ġġib magħha anormalitajiet numeriċi. Madankollu, dan il-metodu mhux maħsub biex iqis anormalitajiet numeriċi u ma jintużax normalment għal dak il-għan. Mutazzjonijiet fil-kromożomi u ġrajjiet relatati huma l-kawża ta' ħafna mard ġenetiku fil-bniedem u hemm xhieda sostanzjali li mutazzjonijiet fil-kromożomi u ġrajjiet relatati li jikkawżaw alterazzjonijiet f'onkoġeni u f'ġeni ta' ċelluli somatiċi li jrażżnu t-tumuri huma involuti fil-ħolqien tal-kanċer fil-bniedem u annimali sperimentali.

It-test in vitro ta' anormalità fil-kromożomi jista' jagħmel użu minn kulturi ta' linji ta' ċelluli stabbiliti, tipi ta' ċelluli, jew kulturi ta' ċelluli primarji. Iċ-ċelluli jingħażlu fuq bażi ta' kemm jistgħu jikbru fil-kultura, l-istabbilità tal-karjotip, għadd ta' kromożomi, diversità ta' kromożomi u frekwenza spontanea ta' anormalitajiet fil-kromożomi.

Testijiet magħmula in vitro ġeneralment jeħtieġu l-użu ta' għejun essoġenu ta' attivazzjoni metabolika. Din is-sistema ta' attivazzjoni metabolika ma tistax kompletament tkun bħall-kondizzjonijiet in vivo tal-mammiferi. Għandha tingħata attenzjoni biex jiġu evitati kondizzjonijiet li jwasslu għal riżultati pożittivi li ma jirriflettux mutaġeneċità intrinsika u jistgħu jinħolqu minn bidliet fil-pH, osmolalità jew livelli għoljin ta' ċitotossiċità (4) (5).

It-test jintuża biex jiġi kontrollat hemmx mutaġeni jew karċinoġeni fil-mammiferi. Ħafna komposti li huma pożittivi f'dan it-test huma karċinoġeni fil-mammiferi; madankollu ma hemmx korrelazzjoni perfetta bejn dan it-test u l-karċinoġeniċità. Il-korrelazzjoni tiddependi fuq il-klassi kimika u hemm xiedha dejjem tikber li jeżistu karċinoġeni li ma jiġux żvelati b'dan it-test għax jidher li jaġixxu permezz ta' mekkaniżmi li huma differenti minn ħsara diretta fid-DNA.

Ara ukoll l-Introduzzjoni Ġenerali Taqsima B.

1.2. TIFSIRIET

Anormalità tat-tip kromatidu : ħsara strutturali fil-kromożomi espressa bħala ksur ta' kromatidi singoli jew ksur u għaqda mill-ġdid bejn kromatidi.

Anormalità tat-tip tal-kromożomi : ħsara strutturali fil-kromożomi espressa bħala ksur, jew ksur u għaqda mill-ġdid, taż-żewġ kromatidi f'sit identiku.

Endoreduplikazzjoni : proċess li fih wara perjodu S ta' replikazzjoni ta' DNA, in-nukleu ma jispiċċax f'mitożi iżda jerġa' jibda perjodu ieħor S. Ir-riżultat hu kromożomi bi 4, 8, 16,… kromatidi.

Vojt : leżjoni akromatika iżgħar mill-wisgħa ta' kromatid wieħed, u b'misallinjament minimu tal-kromatidi.

Indiċi mitotiku : il-paragun ta' ċelluli fil-metafażi diviżi min-numru totali ta' ċelluli osservati f'popolazzjoni ta' ċelluli; indikazzjoni tal-livell ta' profilerazzjoni ta' dik il-popolazzjoni.

Anormalità numerika : bidla fin-numru ta' kromożomi min-numru karatteristku normali ta' ċelluli utilizzati.

Poliplojdi : multiplu tan-numru aplojdu ta' kromożomi (n) minbarra n-numru diplojdu (jiġifieri 3n, 4n, eċċetera).

Anormalità strutturali : bidla fl-istruttura tal-kromożomi li wieħed jinduna biha bl-eżami mikroskopiku ta' l-istadju metafażiku tad-diviżjoni ta' ċelluli, osservati bħala tħassir u biċċiet, bidliet minn ġewwa u bidliet bejniethom.

1.3. PRINĊIPJU TAL-METODU TAT-TEST

Kulturi ta' ċelluli huma esposti għas-sustanza tat-test kemm bl-attivazzjoni metabolika kif ukoll mingħajrha. F'intervalli predeterminati wara l-esposizzjoni ta' kulturi ta' ċelluli għas-sustanza tat-test, jiġu ttrattati b'sustanza li twaqqaf il-metafażi (eż. Colcemid® jew kolċiċina), ċelluli maħsudin, mtebbgħin u matafażiċi jiġu analizzati taħt mikroskopju għall-preżenza ta' anormalitajiet fil-kromożomi.

1.4. DESKRIZZJONI TAL-METODU TAT-TEST

1.4.1. Preparazzjonijiet

1.4.1.1. Ċelluli

Jistgħu jintużaw varjetà ta' linji ta' ċelluli, tipi ta' ċelluli jew kulturi primarji ta' ċelluli, inklużi ċelluli umani (eż. fibroblasti ta' Chinese hamster, limfoċiti tad-demm umani jew periferali mal-mammiferi oħrajn).

1.4.1.2. Il-kondizzjonijiet tal-medjum u tal-kulturi

Għandhom jintużaw medjum xieraq ta' kulturi, u kondizzjonijiet ta' inkubazzjoni (kontenituri għall-kulturi, konċentrazzjoni CO2, temperatura u umdità) sabiex jinżammu l-kulturi. Linji u tipi ta' ċelluli stabbiliti għandhom jiġu kontrollati kull tant żmien għall-istabbilità fl-għadd ta' kromożomi modali u għan-nuqqas ta' kontaminazzjoni minn mikoplasma u m'għandhomx jintużaw jekk ikunu kontaminati. Għandu jkun magħruf ukoll il-perjodu normali ta' ċiklu ta' ċellula għaċ-ċelluli u għall-kondizzjonijiet tal-kulturi.

1.4.1.3. Preparazzjoni tal-kulturi

Linji u tipi ta' ċelluli stabbiliti: iċ-ċelluli huma mnisslin minn ħażniet ta' kulturi, miżrugħa f'medjum ta' kulturi f'dik id-densità li tiżgura li l-kulturi ma jilħqux konfluwenza qabel il-ħsad, u inkubati f'teperatura ta' 37 °Ċ.

Limfoċiti: demm sħiħ trattat b'antikoagulant (eż. heparin) jew limfoċiti separati miksubin minn suġġetti b'saħħithom jiżdiedu mal-madju tal-kulturi li jkun fih mitoġenu (eż. fitohaemagglutinin) u inkubati f'temperatura ta' 37 °Ċ.

1.4.1.4. Attivazzjoni metabolika

Iċ-ċelluli għandhom jiġu esposti għas-sustanza tat-test kemm fil-preżenza kif ukoll fin-nuqqas ta' sistema xierqa ta' attivazzjoni metabolika. Is-sistema li l-aktar tintuża huja dik tal-cofactor-supplemented post-mitochondrial fraction (S9) preparata mill-fwied ta' annimali gerriema trattat b'aġenti li jġibu l-enżimi bħal ma huma l-Aroclor 1254 (6) (7) (8) (9), jew taħlita ta' fenobarbitone u β-naftoflavone (10) (11) (12).

Il-frazzjon post-mitochondrial tintuża ġeneralment f'konċentrazzjonijiet fil-medda minn 1-10 % v/v fil-medju finali tat-test. Is-sistema ta' attivazzjoni metabolika tista' tiddependi fuq il-klassi tal-kimika li qed tiġi ttestjata. F'ċerti każijiet jista' jkun xieraq li tintuża aktar minn konċentrazzjoni waħda għall-frazzjon post-mitochondrial.

Numru ta' żviluppi, inkluż il-ħolqien ta' linji ta' ċelluli ġenetikament iġġenerati li jesprimu enżimi attivanti speċifiċi, jistgħu jkunu ta' potenzal għal attivazzjoni endoġenea. L-għażla tal-linji ta' ċelluli użati għandha tkun ġustifikata xjentifikament (eż. bir-rilevanza tal-ċitikromu P450 isoenzim għall-metaboliżmu tas-sustanza tat-test).

1.4.1.5. Sustanza tat-test/Preparazzjoni

Sustanzi tat-test solidi għandhom jiġu mdewwbin jew sospiżi f'solventi jew kontenituri xierqa u dilwiti, jekk ikun xieraq, qabel it-trattament taċ-ċelluli. Jistgħu jiżdiedu sustanzi likwidi tat-test direttament mas-sistemi tat-test u/jew dilwiti qabel it-trattament. Għandhom jintużaw preparazzjonijiet ġodda għas-sustanza tat-test kemm-il darba l-informazzjoni dwar l-istabbilità ma turix l-aċċettabbilità tal-ħażna.

1.4.2. Kondizzjonijiet tat-test

1.4.2.1. Solvent/mezz

Ma għandu jkun hemm l-ebda suspett ta' reazzjoni kimika bejn is-solvent/mezz u s-sustanza tat-test, u s-solvent/mezz għandu jkun kompatibbli mas-sopravivenza taċ-ċelluli u l-attività S9. Jekk jintużaw solventi/mezzi oħra minflok dawk l-aktar magħrufa, l-inklużjoni tagħhom għandha tkun appoġġata b'informazzjoni li tindika l-kompatibilità tagħhom. Hu rakkomandat li kemm jista' jkun, l-ewwel jiġi kkunsidrat l-użu ta' solvent/mezz akwuż. Meta jiġu ttestjati sustanzi li mhumiex stabbli fl-ilma, is-solventi organiċi li jintużaw għandhom jkunu mingħajr ilma. L-ilma jista' jitneħħa billi jintuża passatur molekulari.

1.4.2.2. Konċentrazzjonijiet ta' esposizzjoni

Fost il-kriterji li għandhom jitqiesu biex tiġi stabbilita l-ogħla konċentrazzjoni hemm iċ-ċitotossiċità, is-solubbilità fis-sistema tat-test u bidliet fil-pH jew osmolalità.

Iċ-ċitossiċità għandha tiġi stabbilita kemm b'attivazzjoni metabolika, kif ukoll mingħajrha, fl-esperiment prinċipali billi tintuża indikazzjoni xierqa ta' l-integrità u tkabbir taċ-ċelluli, bħal ma huma gradi ta' konfluwenza, għadd ta' ċelluli vijabbli, jew indiċi mitotiku. Jista' jkun utli li jiġu stabbiliti ċ-ċitossiċità u s-solubbilità f'esperiment preliminari.

Għandhom jintużaw għall-inqas tliet konċentrazzjonijiet analizzabbli. Fejn ikun hemm iċ-ċitossiċità, dawn il-konċentrazzjonijiet għandhom ikopru medda mill-massimu għal ftit tossiċità jew xejn; ġeneralment dan ifisser li l-konċentrazzjonijiet għandhom jiġu separati b'xejn aktar minn fattur bejn 2 u√10. Fiż-żmien tal-ħsad, l-ogħla konċentrazzjoni għandha turi riduzzjoni sinjifikanti fil-livell ta' konfluwenza, fgħadd ta' ċelluli jew indiċi mitotiku (kollha ogħla minn 50 %). L-indiċi mitotiku huwa biss miżura indiretta ta' l-effetti ċitotossiċi/ċitostatiċi u jiddependi fuq il-ħin wara t-trattament. Madankollu, l-indiċi mitotiku huwa aċċettabbli għal kulturi ta' sospensjoni li fihom qisien tossiċi oħra jistgħu jkunu diffiċli u mhux prattiċi. Bħala informazzjoni supplimentari tista' tintuża informazzjoni dwar kinetika taċ-ċiklu taċ-ċelluli, bħal ma huwa ż-żmien medju ta' ġenerazzjoni (AGT). Iżda l-AGT huwa medja totali li mhux dejjem tiżvela l-eżistenza ta' subpopolazzjonijiet li għadhom ma jidhrux, u żidiet minimi wkoll fiż-żmien medju ta' ġenerazzjoni jistgħu jiġu assoċjati ma' dewmien sostanzjali fil-ħin ta' l-aħjar riżultati dwar anormalitajiet.

Għal sustanzi li relativament mhumiex ċitotossiċi, l-konċentrazzjoni massima tat-test għandha tkun 5μl/ml, 5 mg/ml jew 0,01 M, liema minnhom ikun l-anqas.

Għal sustanzi li relativament mhumiex solubbli li mhumiex tossiċi f'konċentrazzjonijiet anqas mill-konċentrazzjoni li mhix solubbli,, l-ogħla doża li tintuża għandha tkun konċentrazzjoni ogħla mil-limitu ta' solubbilità fil-medjum finali tal-kultura fl-aħħar tal-perjodu ta' trattament. F'ċerti każijiet (eż. meta t-tossiċità tirrikorri biss fuq livell ogħla mill-anqas konċentrazzjoni li mhix solubbli), hu tajjeb li jsir test b'aktar minn konċentrazzjoni waħda bi preċipitazzjoni viżibbli. Jista' jkun utli li ssir stima tas-solubbilità fil-bidu u fl-aħħar tat-trattament, għax is-solubbilità tista' tinbidel waqt l-esposizzjoni fis-sistema tat-test minħabba fil-preżenza ta' ċelluli, serum S9, eċċ. L-insolubbilità tista' tintnebah bil-vista mingħajr ebda għajnuna. Dak li jippreċipita m'għandux ifixkel l-għadd.

1.4.2.3. Kontrolli negattivi u pożittivi

Għandhom jiġu inklużi f'kull esperiment kontrolli pożittivi u negattivi fl-isterss ħin (solvent jew mezz), kemm b'attivazzjoni metabolika kif ukoll mingħajrha. Meta tintuża l-attivazzjoni metabolika, l-kimika ta' kontroll pożittiv għandha tkun dik li teħtieġ l-attivazzjoni biex tagħti riżultati mutaġeniċi.

Il-kontrolli pożittivi għandhom jagħmlu użu minn elastoġen magħruf f'livelli ta' esposizzjoni li huma mistennija li jagħtu żieda riproduċibbli u li tingħaraf fuq l-isfond li juri s-sensitività tas-sistema tat-test.

Għandhom jingħażlu konċentrazzjonijiet ta' kontrolli pożittivi sabiex l-effetti jkunu ċari iżda ma jiżvelawx immedjatament l-identità tad-dijappożittivi kodifikati għal min jaqrahom. Eżempji ta' sustanzi pożittivi ta' kontroll jinkludu:

Kondizzjoni ta' attivazzjoni metabolika | Sustanza | Nru SAK | Nru Einecs |

Nuqqas ta' attivazzjoni essoġenea metabolika | Metil metanesulfonat | 66-27-3 | 200-625-0 |

Etil metanesulfonat | 62-50-0 | 200-536-7 |

Etil nitrosourea | 759-73-9 | 212-072-2 |

Mitomiċina C | 50-07-7 | 200-008-6 |

4-Nitrokwinolina-N-ossidu | 56-57-5 | 200-281-1 |

Preżenza ta' attivazzjoni essoġenea metabolika | Benżo(a)pirene | 50-32-8 | 200-028-5 |

Ċiklofosfamide | 50-18-0 | 200-015-4 |

Ċiklofosfamide monojdrat | 6055-19-2 | |

Jistgħu jintużaw sustanzi oħra ta' kontroll pożittiv xieraq. Għandu jiġi kkunsidrat l-użu ta' kimiċi ta' kontroll pożittiv li huma relatati mal-klassi tal-kimika, meta dan hu disponibbli.

F'kull żmien ta' ħsad għandhom jiġu inklużi kontrolli negattivi, li jikkonsistu f'soilvent jew mezz biss fil-medjum tat-trattament, u ttrattati bl-istess mod bħal kulturi ta' trattament. Barra minn dan, għandhom jintużaw ukoll kontrolli mhux trattati sakemm ikun hemm informazzjoni storika ta' kontrolli li turi li ma jkunx hemm effetti ta' ħsara jew mutaġeniċi mill-użu tas-solvent magħżul.

1.4.3. Procedura

1.4.3.1. Trattament bis-sustanza tat-test

Celluli li jipproliferaw huma ttrattati bis-sustanza tat-test fil-preżenza u fin-nuqqas ta' sistema ta' attivazzjoni metabolika. It-trattament ta' limfoċiti għandu jibda madwar 487 siegħa wara l-istimulazzjoni mitoġenika.

1.4.3.2. Normalment jintużaw kulturi duplikati f'kull konċentrazzjoni, u dan huwa rakkomandat bil-qawwi għal kulturi ta' kontroll negattiv/solvent. Billi varjazzjoni minima bejn kulturi duplikati tista' tidher (13) (14), mill-informazzjoni storika, jista' jkun aċċettabbli li jintużaw kulturi singoli f'kull konċentrazzjoni.

Sustanzi gassużi jew volatili għandhom jiġu ttestjati b'metodi xierqa, bħal ma huma mezzi ta' kulturi magħluqin (15) (16).

1.4.3.3. Żmien tal-ħsad tal-kulturi

Fl-ewwel esperiment, iċ-ċelluli għandhom jiġu esposti għas-sustanza tat-test, kemm bl-attivazzjoni metabolika kif ukoll mingħajrha, għal 3-6 siegħat, u jittieħed kampjun f'ħin ekwivalenti għal madwar 1,5 it-tul taċ-ċiklu ta' ċellula normali wara li jkun beda t-trattament (12). Jekk dan il-protokoll jagħti riżultati negattivi kemm bl-attivazzjoni kif ukoll mingħajrha, għandu jsir esperiment addizzjonali mingħajr attivazzjoni, bi trattament kontinwu sakemm jittieħed kampjun f'ħin ekwivalenti għal 1,5 it-tul taċ-ċiklu ta' ċellula normali. Ċerti kimiċi jistgħu jintnebħu aktar faċilment b'ħinijiet ta' trattament/teħid ta' kampjuni itwal minn 1,5 it-tul taċ-ċiklu. Riżultati negattivi b'attivazzjoni metabolika għandhom jiġu konfermati għal kull każ partikolari. F'dawk il-każijiet fejn mhux meqjus neċessarju li jkun hemm konferma tar-riżultati negattivi, għandha tingħata ġustifikazzjoni.

1.4.3.4. Preparazzjoni tal-kromożomi

Il-kulturi taċ-ċelluli jiġu ttrattati bi Colcemid® jew kolċiċina normalment għal 1-3 siegħat qabel il-ħsad. Kull kultura ta' ċellula tinħasad u tiġi proċessata separatament għall-preparazzjoni tal-kromożomi. Il-preparazzjoni tal-kromożomi tinvolvi t-trattament ipotoniku ta' ċelluli, il-fissazzjoni u li jingħataw kulur.

1.4.3.5. Analiżi

Id-dijapożittivi kollha, inklużi dawk ta' kontrolli pożittivi u negattivi, għandhom jiġu kodifikati indipendentement qabel l-analiżi mikroskopika. Peress li l-proċeduri ta' fissazzjoni ta' spiss jirriżultaw fil-ksur ta' għadd ta' ċelluli metafażiċi bit-telf ta' kromożomi, iċ-ċelluli li jingħaddu għandu għalhekk ikollhom numru ta' ċentromeri ekwivalenti għan-numru modali ≠ 2 għat-tipi kollha ta' ċelluli. Għandhom jingħaddu għall-inqas 200 metafażi mifruxa sew għal kull konċentrazzjoni u kontroll, maqsumin b'mod ugwali bejn id-duplikati, jekk ikun applikabbli. Dan in-numru jista' jitnaqqas meta jiġi osservat numru akbar ta' anormalitajiet.

Għalkemm l-għan tat-test huwa biex jinkixfu anormalitajiet strutturali fil-kromożomi, u importanti li wieħed jirreġistra poliplojdi u endoreduplikazzjoni meta wieħed jinduna b'dawn.

2. INFORMAZZJONI

2.1. TRATTAMENT TAR-RIŻULTATI

L-unità sperimentali hija ċ-ċellula, u għalhekk għandha ssir valutazzjoni tal-perċentwali ta' ċelluli b'anormalità (jiet) strutturali fil-kromożomi. Għandhom jiġu elenkati t-tipi differenti ta' anormalitajiet strutturali fil-kromożomi bl-għadd u l-frekwenzi tagħhom għal kulturi ta' esperimenti u ta' kontroll. Il-vojt jiġi reġistrat separatament u jsir rapport dwaru iżda ġeneralment ma jiġix inkluż fil-frekwenza totali ta' l-anormalità.

Għandhom jiġu reġistrati ukoll miżuri ta' ċitotossiċità li jittieħdu fl-istess ħin għall-kulturi kollha ta' kontroll trattati u negattivi fl-esperimenti prinċipali dwar l-anormalitajiet.

Għandha tingħata l-informazzjoni dwar kultura individwali. Barra minn dan, l-informazzjoni għandha tingħata sommarjament f'forma ta' tabella.

Ma hemm l-ebda ħtieġa għall-verifika ta' riżultat pożittiv ċar. Riżultati ekwivoċi għandhom jiġu ċċarati b'testijiet oħra preferibbilment billi jkun hemm modifika tal-kondizzjonijiet sperimentali. Il-ħtieġa li riżultati negattivi jiġu konfermati ġiet diskussa fi 1.4.3.3. Il-modifika ta' parametri ta' studju biex tiġi estiża l-medda tal-kondizzjonijiet stmati għandha tiġi kkunsidrata f'esperimenti li jsiru wara. Il-parametri ta' studju li jistgħu jiġu modifikati jinkludu l-ispazju tal-konċentrazzjoni u l-kondizzjonijiet ta' attivazzjoni metabolika.

2.2. VALUTAZZJONI U INTERPRETAZZJONI TAR-RIŻULTATI

Hemm ħafna kriterji biex jiġi stabbilit riżultat pożittiv, bħal ma hi żieda relatata mal-konċentrazzjoni jew żieda riproduċibbli f'għadd ta' ċelluli b'anormalitajiet fil-kromożomi. L-ewwel għandha tiġi kkunsidrata r-rilevanza bijoloġika tar-riżultati. Bħala għajnuna fil-valutazzjoni tar-riżultati tat-testijiet (3) (13), jistgħu jintużaw metodi ta' statistika. L-importanza ta' l-istatistika ma għandhiex tkun l-uniku fattur determinanti għal riżultat pożittiv.

Żieda fin-numru ta' ċelluli poliplojdi tista' tindika li s-sustanza tat-test għandha l-potenzal li twaqqaf il-proċessi mitotiċi u li twassal għal anormalitajiet numeriċi fil-kromożomi. Żieda fl-għadd ta' ċelluli bi kromożomi endoreduplikati tista' tindika li s-sustanza tat-test għandha l-potenzal li twaqqaf il-progressjoni taċ-ċiklu taċ-ċelluli (17) (18).

Sustanza ta' test li dwarha r-riżultati ma jilħqux il-kriterji fuq imsemmija titqies bħala mhux mutaġenika f'din is-sistema.

Għalkemm kważi l-esperimenti kollha jagħtu riżultati ċari pożittivi jew negattivi, f'każijiet rari l-informazzjoni ssettjata ma tippermettix li jsir ġudizzju definittiv dwar l-attività ta' sustanza tat-test. Ir-riżultati jistgħu jibqgħu ekwivoċi u inċerti irrispettivament min-numru ta' drabi li jirrepeti ruħu l-esperiment.

Ir-riżultati pożittivi minn test in vitro ta' anormalitajiet fil-kromożomi jindikaw li s-sustanza tat-test toħloq anormalitajiet strutturali fil-kromożomi f'ċelluli somatiċi ta' kulturi ta' mammiferi. Ir-riżultati negattivi jindikaw li, taħt il-kondizzjonijiet tat-test, is-sustanza tat-test ma toħloqx anormalitajiet fil-kromożomi f'ċelluli somatiċi ta' kulturi ta' mammiferi.

3. RAPPURTAR

RAPPORT TAT-TEST

Ir-rapport tat-test għandu jkun fih l-informazzjoni li ġejja:

Solvent/mezz:

- ġustifikazzjoni dwar l-għażla tal-mezz,

- solubbilità u stabbilità tas-sustanza tat-test fis-solvent/mezz, jekk magħrufa.

Ċelluli:

- tip u għejun taċ-ċelluli,

- karatteristiċi karjotipiċi u adattibilità tat-tip ta' ċellula użata,

- nuqqas ta' mikoplasma, jekk ikun applikabbli,

- informazzjoni dwar it-tul taċ-ċiklu taċ-ċellula,

- sess ta' min jagħti d-demm, demm sħiħ jew limfoċiti separati, nitroġenu użat,

- numru ta' passaġġi, jekk ikun applikabbli,

- metodi għall-manutenzjoni tal-kulturi taċ-ċelluli, jekk jkun applikabbli,

- għadd modali ta' kromożomi.

Kondizzjonijiet tat-test:

- identità tas-sustanza li twaqqaf il-metafażi, il-konċentrazzjoni tagħha u kemm iddum l-esposizzjoni taċ-ċellula,

- raġuni prinċipali għall-għażla tal-konċentrazzjonijiet u għadd ta' kulturi inklużi, eż. informazzjoni dwar ċitotossiċità u limitazzjonijiet dwar solubbilità, jekk ikunu disponibbli,

- komposizzjoni tal-medja, konċentrazzjoni CO2 jekk tkun applikabbli,

- konċentrazzjoni tas-sustanza tat-test,

- volum tal-mezz u sustanza tat-test miżjuda,

- temperatura ta' l-inkubazzjoni,

- perjodu ta' inkubazzjoni,

- kemm idum it-trattament,

- densità taċ-ċellula fiż-żriegħ, jekk ikun xieraq,

- tip u komposizzjoni tas-sistema ta' attivazzjoni metabolika, inklużi krierji ta' aċċettabilità,

- kontrolli pożittivi u negattivi,

- metodi ta' preparazzjoni ta' dijapożitivi,

- kriterji għall-għadd ta' anormalitajiet,

- numru ta' metafażijiet analizzati,

- metodi biex titqies it-tossiċità,

- kriterji biex l-istudji jitqiesu bħala pożittivi, negattivi jew ekwivoċi,

Riżultati:

- sinjali ta' tossiċità, eż. grad ta' konfluwenza, informazzjoni dwar iċ-ċiklu taċ-ċellula, għadd ta' ċelluli, indiċi mitotiku,

- sinjali ta' preċipitazzjoni,

- informazzjoni dwar pH u l-osmolalità tal-medjum tat-trattament, jekk ikun stabbilit,

- definizzjoni għall-anormalitajiet, inkluż il-vojt,

- numru ta' ċelluli b'anormalitajiet fil-kromożomi u tip ta' anormalitajiet fil-kromożomi mogħtija separatament għal kull kultura trattata u ta' kontroll,

- bidliet fil-plojdi, jekk jidhru,

- relazzjoni bejn id-doża u r-rispons, fejn ikun possibbli,

- analiżi statistiċi, jekk ikun hemm,

- informazzjoni dwar kontroll fl-istess ħin negattiv (solvent/mezz) u pożittiv,

- informazzjoni storika dwar kontroll negattiv (solvent/mezz) u pożittiv, bil-meded, mezzi u devjazzjonijiet standard.

Diskussjoni dwar ir-riżultati.

Konklużjonijiet.

4. REFERENZI

(1) Evans, H. J. (1976), Cytological Methods for Detecting Chemical Mutagens, in: Chemical mutagens, Principles and Methods for their Detection, Vol. 4, Hollaender, A. (ed) Plenum Press, New York and London, pp. 1-29.

(2) Ishidate, M. Jr. and Sofumi, T. (1985), The In Vitro Chromosomal Aberration Test Using Chinese Hamster Lung (CHL) Fibroblast Cells in Culture, in: Progress in Mutation Research, Vol. 5, Ashby, J. et al., (eds) Elsevier Science Publishers, Amsterdam-New York-Oxford, pp. 427-432.

(3) Galloway, S. M., Armstrong, M. J., Reuben, C., Colman, S., Brown, B., Cannon, C., Bloom, A. D., Nakamura, F., Ahmed, M., Duk, S., Rimpo, J., Margolin, G. H., Resnick, M. A., Anderson, G. and Zeiger E. (1978), Chromosome aberration and sister chromatic exchanges in Chinese hamster ovary cells: Evaluation of 108 chemicals, Environs, Molec. Mutagen 10 (suppl.10), pp. 1-175.

(4) Scott, D., Galloway, S. M., Marshall, R. R., Ishidate, M. Jr., Brusick, D., Ashby, J. and Myhr, B. C. (1991), Genotoxicity under Extreme Culture Conditions. A report from ICPEMC Task Group 9, Mutation Res., 257, pp. 147-204.

(5) Morita, T., Nagaki, T., Fukuda, I. and Okumura, K., (1992), Clastogenicity of low pH to Various Cultured Mammalian Cells, Mutation Res., 268, pp. 297-305.

(6) Ames, B. N., McCann, J. and Yamasaki, E. (1975), Methods for Detecting Carcinogens and Mutagens with the Salmonella/Mammalian Microsome Mutagenicity Test, Mutation Res., 31, pp. 347-364.

(7) Maron, D. M. and Ames, B. N. (1983), Revised Methods for the Salmonella Mutagenicity Test, Mutation Res., 113, pp. 173-215.

(8) Natarajan, A. T., Tates, A. D., van Buul, P. P. W., Meijers, M. and de Vogel, N. (1976), Cytogenetic Effects of Mutagen/Carcinogens after Activation in a Mircrosomal System In Vitro, I. Induction of Chromosome Aberrations and Sister Chromatid Exchange by Diethylnitrosamine (DEN) and Dimethylnitrosamine (DMN) in CHO Cells in the Presence of Rat-Liver Microsomes, Mutation Res., 37, pp. 83-90.

(9) Matsuoka, A., Hayashi, M. and Ishidate, M. Jr. (1979), Chromosomal Aberration Tests on 29 Chemicals Combined with S9 Mix In Vitro, Mutation Res., 66, pp. 277-290.

(10) Elliot, B. M., Combes, R. D., Elcombe, C. R., Gatehouse, D. G., Gibson, G. G., Mackay, J. M. and Wolf, R. C. (1992), Report of UK Environmental Mutagen Society Working Party. Alternative to Aroclor 1254-induced S9 in In Vitro Genotoxicity Assays, Mutagenesis, 7, pp. 175-177.

(11) Matsushima, T., Sawamura, M., Hara, K. and Sugimura, T. (1976), A. Safe Substitute for Polychlorinated Biphenyls as an Inducer of Metabolic Activation Systems, in: de Serres, F. J. Fouts, J. R. Bend, J. R. and Philpot, R. M. (eds), In VitroMetabolic Activation in Mutagenesis Testing, Elsevier, North-Holland, pp. 85-88.

(12) Galloway, S. M., Aardema, M. J., Ishidate, M. Jr., Ivett, J. L., Kirkland, D. J. Morita, T., Mosesso, P., Sofumi, T. (1994), Report from Working Group on in In Vitro Tests for Chromosomal Aberrations, Mutation Res., 312, pp. 241-261.

(13) Richardson, C., Williams, D. A., Allen, J.A., Amphlett, G., Chanter, D. O. and Phillips, B. (1989), Analysis of Data from In Vitro Cytogenetic Assays, in: Statistical Evaluation of Mutagenicity Test Data, Kirkland, D. J., (cd) Cambridge University Press, Cambridge, pp. 141-154.

(14) Soper, K. A. and Galloway, S. M. (1994), Replicate Flasks are not Necessary for In Vitro Chromosome Aberration Assays in CHO Cells, Mutation Res., 312, pp. 139-149.

(15) Krahn, D. F., Barsky, F. C. and McCooey, K. T. (1982), CHO/HGPRT Mutation Assay: Evaluation of Gases and Volatile Liquids, in: Tice, R. R., Costa, D. L., Schaich, K. M. (eds), Genotoxic Effects of Airborne Agents, New York, Plenum, pp. 91-103.

(16) Zamora, P. O., Benson, J. M., Li, A. P. and Brooks, A. L. (1983), Evaluation of an Exposure System Using Cells Grown on Collagen Gels for Detecting Highly Volatile Mutagens in the CHO/HGPRT Mutation Assay, Environmental Mutagenesis, 5, pp. 795-801.

(17) Locke-Huhle, C. (1983), Endoreduplication in Chinese hamster cells during alpha-radiation induced G2 arrest, Mutation Res., 119, pp. 403-413.

(18) Huang, Y., Change, C. and Trosko, J. E. (1983), Aphidicolin-induced endoreduplication in Chinese hamster cells, Cancer Res., 43, pp. 1362-1364."

--------------------------------------------------

ANNESS 4B

"B.11. MUTAĠENIĊITÀ - TEST IN VIVO DWAR ANORMALITÀ FIL-KROMOŻOMI TAL-MUDULLUN TAL-MAMMIFERI

1. METODU

Dan il-metodu huwa replika tat-Test OECD TG 475, Test dwar Anormalità fil-Kromożomi tal-Mudullun tal-Mammiferi (1997).

1.1. INTRODUZZJONI

It-test in vivo dwar anormalitajiet fil-kromożomi tal-mammiferi jintuża biex jinstabu anormalitajiet strutturali fil-kromożomi miġjuba mis-sustanza tat-test fiċ-ċelluli tal-mudullun ta' annimali, normalment annimali gerriema (1) (2) (3)(4). Anormalitajiet strutturali fil-kromożomi jistgħu jkunu ta' żewġ tipi, kromożomi jew kromatidi. Żieda fil-poliplojdi tista' tindika li kimika għandha l-potenzal li ġġib magħha anormalitajiet numeriċi. Fil-maġġoranza ta' mutaġeni kimiċi, anormalitajiet imġiegħela huma tat-tip kromatidu, iżda jirrikorru wkoll anormalitajiet tat-tip ta' kromożomi. Mutazzjonijiet fil-kromożomi u ġrajjiet relatati huma l-kawża ta' ħafna mard ġenetiku fil-bniedem u hemm xhieda sostanzjali li mutazzjonijiet fil-kromożomi u ġrajjiet relatati li jikkawżaw alterazzjonijiet f'onkoġeni u f'ġeni li jrażżnu t-tumuri huma involuti fil-ħolqien tal-kanċer fil-bniedem u sistemi sperimentali.

Annimali gerriema jintużaw generalment f'dan it-test. Il-mudullun huwa t-tessut immirat f'dan it-test, għax huwa tessut vaskularizzat immense, u fih popolazzjoni ta' ċelluli li jiċċiklaw rapidament li jistgħu jkunu faċilment iżolati u proċessati. Speċi oħra u tessuti mmirati mhumiex is-suġġett ta' dan il-metodu.

Dan it-test ta' anormalitajiet fil-kromożomi huwa rilevanti speċjalment fil-valutazzjoni ta' perikli mutaġeniċi għax jippermetti l-konsiderazzjoni ta' fatturi ta' metaboliżmu in vivo, farmakokinetika u proċessi ta' tiswija ta' DNA għalkemm dawn jistgħu jvarjaw fost l-ispeċi u fost it-tessuti. Test in vivo huwa utli ukoll għal investigazzjoni ulterjuri ta' effett mutaġeniku żvelat minn test in vitro.

Jekk hemm xiedha li s-sustanza tat-test, jew metabolit reattiv, ma jwasslux għat-tessut immirat, mhux xieraq li jintuża dan it-test.

Ara ukoll Introduzzjoni ġenerali Taqsima B.

1.2. TIFSIRIET

Anormalità tat-tip kromatidu : ħsara strutturali fil-kromożomi espressa bħala ksur ta' kromatidi singoli jew ksur u għaqda mill-ġdid bejn kromatidi.

Anormalità tat-tip tal-kromożomi : ħsara strutturali fil-kromożomi espressa bħala ksur, jew ksur u għaqda mill-ġdid, taż-żewġ kromatidi f'sit identiku.

Endoreduplikazzjoni : proċess li fih wara perjodu S ta' replikazzjoni ta' DNA, in-nukleu ma jispiċċax f'mitożi iżda jerġa' jibda perjodu ieħor S. Ir-riżultat hu kromożomi bi 4, 8, 16,… kromatidi.

Vojt : leżjoni akromatika iżgħar mill-wisgħa ta' kromatid wieħed, u b'misallinjament minimu tal-kromatidi.

Anormalità numerika : bidla fin-numru ta' kromożomi min-numru karatteristku normali ta' ċelluli utilizzati.

Poliplojdi : multiplu tan-numru aplojdu ta' kromożomi (n) minbarra n-numru diplojdu (jiġifieri 3n, 4n, eċċetera).

Anormalità strutturali : bidla fl-istruttura tal-kromożomi li wieħed jinduna biha bl-eżami mikroskopiku ta' l-istadju metafażiku tad-diviżjoni ta' ċelluli, osservati bħala tħassir u biċċiet, bidliet minn ġewwa u bidliet bejniethom.

1.3. PRINĊIPJU TAL-METODU TAT-TEST

Annimali huma esposti għas-sustanza tat-test b'rotta xierqa ta' esposizzjoni u huma sakrifikati f'ħinijiet xierqa wara t-trattament. Qabel ma jiġu sakrifikati, l-annimali huma ttrattati b'aġent li jwaqqaf l-metafażi (eż. kolċiċina jew Colcemid®). Imbagħad isiru preparazzjonijiet ta' kromożomi miċ-ċelluli tal-mudullun u jiġu mtebbgħin, u ċ-ċelluli metafażiċi jiġu analizzati għal anormalitajiet fil-kromożomi.

1.4. DESKRIZZJONI TAL-METODU TAT-TEST

1.4.1. Preparazzjonijiet

1.4.1.1. Selezzjoni ta' l-ispeċi ta' l-annimali

Normalment jintużaw far, ġrieden u Chinese hamsters, iżda jista' jintuża kull annimal xieraq ta' l-ispeci tal-mammiferi. Għandhom jintużaw razez, li komunement jintużaw fil-laboratorji, ta' annimali adulti b'saħħithom u żgħar. Fil-bidu ta' l-istudju, il-varjazzjoni fil-piż ta' l-annimali għandha tkun minima u ma teċċedix ± 20 % tal-medja tal-piż ta' kull sess.

1.4.1.2. Kondizzjonijiet ta' fejn jinżammu u x'jieklu

Għandhom japplikaw il-kondizzjonijiet ġenerali msemmija fl-Introduzzjoni ġenerali għat-Taqsima B iżda l-mira dwar l-umdità għandha tkun 50-60 %.

1.4.1.3. Preparazzjoni ta' l-annimali

Annimali adulti żgħar u b'saħħithom jiġu assenjati mingħajr skema għall-gruppi ta' kontroll u trattament. Il-gaġeġ għandhom jitqiegħdu b'tali mod li jiġu minimizzati effetti possibbli li jirriżultaw minn kif jitqiegħdu l-gaġeġ. L-annimali jiġu identifikati wieħed wieħed. L-annimali jiġu akklimatizzati għall-kondizzjonijiet tal-laboratorju għall-inqas għal ħamest ijiem.

1.4.1.4. Preparazzjoni tad-dożi

Sustanzi tat-test solidi għandhom jiġu mdewwbin jew sospiżi f'solventi jew kontenituri xierqa u dilwiti, jekk ikun xieraq, qabel it-trattament ta' l-annimali. Sustanzi likwidi tat-test jistgħu jiġu ttrattati direttament jew dilwiti qabel it-trattament. Għandhom jintużaw preparazzjonijiet ġodda għas-sustanza tat-test kemm-il darba l-informazzjoni dwar l-istabbilità ma turix l-aċċettabbilità tal-ħażna.

1.4.2. Kondizzjonijiet tat-test

1.4.2.1. Solvent/mezz

Is-solvent/mezz ma għandux jipproduċi effetti tossiċi fil-livelli ta' doża użata, u ma għandu jkun hemm l-ebda suspett ta' reazzjoni kimika mas-sustanza tat-test. Jekk jintużaw solventi/mezzi oħra minflok dawk l-aktar magħrufa, l-inklużjoni tagħhom għandha tkun appoġġata b'informazzjoni li tindika l-kompatibilità tagħhom. Hu rakkomandat li kemm jista' jkun, l-ewwel jiġi kkunsidrat l-użu ta' solvent/mezz akwuż.

1.4.2.2. Kontrolli

Għandhom jiġu inklużi għal kull wieħed mis-sessi f'kull test kontrolli pożittivi u negattivi fl-isterss ħin (solvent/mezz). Ħlief għat-trattament bis-sustanza tat-test, l-annimali fil-gruppi tal-kontroll għandhom jiġu trattati bl-istess mod bħall-annimali fil-grupp ta' trattament.

Il-kontrolli pożittivi għandhom jipproduċu anormalitajiet strutturali in vivo f'livelli ta' esposizzjoni li huma mistennija li jagħtu żieda li tkun tidher fuq l-isfond. Trattamenti ta' kontroll pożittiv għandhom jingħażlu sabiex l-effetti jkunu ċari iżda ma jiżvelawx l-identità tad-dijapożitivi kodifikati lil min jaqrahom. Huwa aċċettat li l-kontroll pożittiv jiġi somministrat minn rotta differenti minn dik tas-sustanza tat-test u jittieħed kampjun darba waħda biss. Jista' jiġi kkunsidrat l-użu ta' kimiċi ta' kontroll pożittivi relatati mal-klassi ta' kimiċi, meta dawn ikunu disponibbli. Eżempji ta' sustanzi ta' kontroll pożittivi jinkludu:

Sustanza | Nru SAK | Nru Einecs |

Etil metansulfonat | 62-50-0 | 200-536-7 |

Etil nitrosourea | 759-73-9 | 212-072-2 |

Mitomiċina C | 50-07-7 | 200-008-6 |

Ciklofosfamide | 50-18-0 | 200-015-4 |

Ciklofosfamide monojdrat | 6055-19-2 | |

Trijetilenemelamina | 51-18-3 | 200-083-5 |

Il-kontrolli negattivi, trattati biss bis-solvent jew bil-mezz, u mod ieħor trattati bl-istess mod bħall-gruppi tat-trattament, għandhom jiġu inklużi għal kull perjodu ta' teħid ta' kampjuni, sakemm ma jkunux disponibbli varjabbilità aċċettabbli bejn l-annimali u frekwenżi ta' ċelluli b'anormalitajiet fil-kromożomi mill-informazzjoni storika tal-kontroll. Jekk jiġi applikat it-teħid ta' kampjun singolu, l-aktar żmien xieraq huwa l-ewwel darba li jittieħed il-kampjun. Barra minn dan, għandhom jintużaw ukoll kontrolli mhux trattati sakemm ma jkunx hemm informazzjoni ta' kontroll pubblikata u storika li turi li jkun hemm effetti ta' ħsara u mutaġeniċi bl-uzu tas-solvent/mezz magħżul.

1.5. PROĊEDURA

1.5.1. Numru u sess ta' l-annimali

Kull grupp ta' trattament u ta' kontroll għandu jinkludi fih għall-inqas ħames annimali analizzabbli għal kull sess. Jekk fiż-żmien ta' l-istudju jkun hemm informazzjoni disponibbli minn studji fl-istess speċi u bl-użu ta' l-istess rotta ta' esposizzjoni li juru li ma hemm l-ebda differenzi sostanzjali fit-tossiċità bejn is-sessi, allura jkun suffiċjenti li l-ittestjar isir fuq sess wieħed. Fejn l-esposizzjoni umana għall-kimiċi tista' tiddependi fuq is-sess, bħal per eżempju b'ċerti aġenti farmaċewtiċi, it-test għandu jitwettaq b'annimali tas-sess xieraq.

1.5.2. Skeda tat-trattament

Is-sustanzi tat-test huma preferibbilment somministrati bħala trattament singolu. Is-sustanzi tat-test jistgħu wkoll jiġu somministrati bħala doża maqsuma, jiġifieri żewġ trattamenti fl-istess ġurnata separati b'mhux aktar minn ftit sigħat, biex tiġi faċilitata s-somministrazzjoni ta' volum qawwi ta' materjal. Reġimi ta' dożi oħra għandhom ikunu ġustifikati xjentifikament.

Il-kampjuni għandhom jittieħdu f'żewġ ħinijiet separati wara t-trattament f'ġurnata waħda. Għal annimali ġerriema l-ewwel intervall bejn it-teħid ta' kampjuni huwa ta' tul ta' 1,5 iċ-ċiklu normali ta' ċellula (dan ta' l-aħħar huwa normalment ta' 12-18-il siegħa) wara t-trattament. Ladarba l-ħin meħtieġ għall-bidu u l-metaboliżmu tas-sustanza tat-test kif ukoll l-effetti tiegħu fuq il-kinetika taċ-ċikli taċ-ċelluli jistgħu jaffettwaw iż-żmien ottimali biex wieħed jintnebaħ bl-anormalitajiet fil-kromożomi, huwa rakkomandat li jittieħed kampjun ieħor 24 siegħa wara li jkun ttieħed l-ewwel kampjun. Jekk jintużaw metodi ta' dożi ta' aktar minn ġurnata waħda, għandu jkun hemm ħin ta' teħid ta' kampjun wieħed f'tulijiet ta' 1,5 iċ-ċikli normali ta' ċellula wara l-aħħar trattament.

Qabel is-sagrifiċċju, l-annimali huma injettati intraperitonalment b'doża xierqa ta' aġent li jwaqqaf l-metafażi (eż. Colcemid® jew kolċiċina). Wara dan, jittieħed kampjun mill-annimali f'intervalli xierqa. Għall-ġrieden dan l-intervall huwa ta' madwar 3-5-il-siegħa; għal Chinese hamsters dan l-intervall huwa ta' madwar 4-5-il siegħa. Iċ-ċelluli jinħasdu mill-mudullun u jiġu analizzati għal anormalitajiet fil-kromożomi.

1.5.3. Livelli ta' doża

Jekk jitwettaq studju biex tiġi skoperta l-medda għax ma jkunx hemm disponibbli informazzjoni xierqa, dan għandu jsir fl-istess laboratorju, jintużaw l-istess speċi, razza, sess u metodu ta' trattament li għandhom jintużaw fl-istudju prinċipali (5). Jekk ikun hemm tossiċità, jintużaw tliet livelli ta' doża għall-ewwel perjodu ta' teħid ta' kampjuni. Dawn il-livelli ta' doża għandhom jkopru medda mill-massimu għal ftit jew l-ebda tossiċità. L-ogħla doża hija mfissra bħala s-sinjali ta' tossiċità li jipproduċu d-dożi hekk li livelli ogħla tad-doża, bbażati fuq l-istess reġim ta' dożaġġ, huma mistennija li jikkawżaw il-mewt. Is-sustanzi b'attivitajiet bijoloġiċi speċifiċi f'dożi baxxi mhux tossiċi (bħal ma huma ormoni u nitroġeni) jistgħu jkunu eċċezzjonijiet għall-kriterji ta' l-issettjar tad-dożi u għandhom jiġu valutati fuq bażi ta' każ b'każ. L-ogħla doża tista' ukoll tfisser id-doża li tipproduċi xi indikazzjoni ta' tossiċità fil-mudullun (eż. ogħla minn riduzzjoni ta' 50 % fl-indiċi mitotiku).

1.5.4. Test tal-limitu

Jekk test ta' doża waħda ta' livell ta' għall-inqas 2000 mg/kg piż tal-ġisem meta jitwettaq trattament wieħed, jew bħala żewġ trattamenti fl-istess ġurnata, ma jipproduċix effetti tossiċi li wieħed jinduna bihom, u jekk ma tkun mistennija l-ġenotossiċità fuq il-bażi ta' l-informazzjoni minn sustanzi strutturalment relatati, allura ma jitqiesx li jkun neċessarju li jsir studju komplet bl-użu ta' tliet livelli ta' dożaġġ. Għal studji li jdumu aktar, il-limitu tad-doża huwa 2000 mg/kg/piż tal-ġisem/jum għal trattament sa 14-il ġurnata, u 1000 mg/kg/piż tal-ġisem/jum għal trattament ta' aktar minn 14-il ġurnata. L-esposizzjoni umana mistennija tista' tindika l-ħtieġa ta' livell ogħla ta' doża li għandu jintuża fit-test tal-limitu.

1.5.5. Somministrazzjoni ta' dożi

Normalment is-sustanza tat-test tiġi somministrata b'gavage billi jintuża tubu għall-istonku jew cannula xierqa ta' intubazzjoni, jew bl-injezzjoni intraperitonali. Fejn ikunu ġustifikati, jistgħu jiġu aċċettati rotot oħra ta' esposizzjoni. Il-volum massimu ta' likwidu li jista' jiġi somministrat b'gavage jew b'injezzjoni f'ħin wieħed jiddependi fuq il-qies ta' l-annimal tat-test. Il-volum m'għandux ikun aktar minn 2 ml/100g piż tal-ġisem. L-użu ta' volumi ogħla minn dawn għandu jkun ġustifikat. Ħlief fil-każ ta' sustanzi li jirritaw jew korrożivi li normalment juru effetti aggravati b'konċentrazzjonijiet ogħla, il-varjabbilita fil-volum tat-test għandha titnaqqas bl-aġġustament tal-konċentrazzjoni biex jiġi żgurat volum kostanti fuq il-livelli kollha tad-doża.

1.5.6. Preparazzjoni tal-kromożomi

Minnufih wara s-sagrifiċċju, il-mudullun jiġi miksub, espost għal soluzzjoni ipotonika u ffissat. Iċ-ċelluli imbagħad jinfirxu fuq dijapożitivi u jingħataw kulur.

1.5.7. Analiżi

L-indiċi mitotiku għandu jiġi stabbilit bħala miżura ta' ċitotossiċita f'għall-inqas 1000 ċellula għal kull annimal għal kull annimal trattat (inklużi kontrolli pożittivi) u annimali kontrollati negativament mhux trattati.

Għandhom jiġu analizzati għall-inqas 100 ċellula għal kull annimal. Dan in-numru jista' jitnaqqas meta jiġi nnotat għadd kbir ta' anormalitajiet. Id-dijapożitivi kollha, inklużi dawk ta' kontrolli pożittivi u negattivi, għandhom jiġu kodifikati indipendentement qabel l-analiżi mikroskopika. Billi l-proċeduri tal-preparazzjoni ta' dijapożitivi jirriżultaw ħafna drabi fil-ksur ta' għadd ta' metafażi bit-telf ta' kromożomi, iċ-ċelluli li jingħaddu għandu għalhekk ikun fihom numru ta' ċentromeri ugwali għan-numru 2n ± 2.

2. INFORMAZZJONI

2.1. TRATTAMENT TAR-RIŻULTATI

L-informazzjoni dwar annimali individwali għandha tingħata f'forma ta' tabella. L-unità sperimentali hija l-annimal. Għal kull annimal għandhom jiġu valutati n-numru ta' ċelluli li jingħaddu, in-numru ta' anormalitajiet f'kull ċellula u l-perċentwali ta' ċelluli b'anormalità (jiet) strutturali fil-kromożomi. Għandhom jiġu elenkati t-tipi differenti ta' anormalitajiet strutturali fil-kromożomi bl-għadd u l-frekwenzi tagħhom għal gruppi ta' trattament u ta' kontroll. Il-vojt jiġi reġistrat separatament u jsir rapport dwaru iżda ġeneralment ma jiġix inkluż fil-frekwenza totali ta' l-anormalità. Jekk ma hemmx xiehda ta' differenza fir-riżultat bejn iż-żewġ sessi, l-informazzjoni dwar iż-żewġ sessi tista' tingħaqad għall-analiżi statistika.

2.2. VALUTAZZJONI U INTERPRETAZZJONI TAR-RIŻULTATI

Hemm ħafna kriterji biex jiġi stabbilit riżultat pożittiv, bħal ma hi żieda relatata mad-doża fl-għadd relattiv ta' ċelluli b'anormalitajiet fil-kromożomi jew żieda ċara fin-numru ta' ċelluli b'anormalitajiet fi grupp singolu ta' trattament fi żmien singolu ta' teħid ta' kampjuni. L-ewwel għandha tiġi kkunsidrata r-rilevanza bijoloġika tar-riżultati. Bħala għajnuna fil-valutazzjoni tar-riżultati tat-testijiet (6), jistgħu jintużaw metodi ta' statistika. L-importanza ta' l-istatistika ma għandhiex tkun l-uniku fattur determinanti għal riżultat pożittiv. Riżultati ekwivoċi għandhom jiġu ċċarati b'testijiet ulterjuri preferibilment billi tintuża modifika tal-kondizzjonijiet ta' l-esperiment.

Żieda fil-poliplojdi tista' tindika li s-sustanza tat-test għandha l-potenzal li twassal għal anormalitajiet numeriċi fil-kromożomi. Żieda fl-endoreduplikazzjoni tista' tindika li s-sustanza tat-test għandha l-potenzal li twaqqaf il-progressjoni taċ-ċiklu taċ-ċelluli (7) (8).

Sustanza ta' test li dwarha r-riżultati ma jilħqux il-kriterji fuq imsemmija titqies bħala mhux mutaġenika f'dan it-test.

Għalkemm kważi l-esperimenti kollha jagħtu riżultati ċari pożittivi jew negattivi, f'każijiet rari l-informazzjoni ssettjata ma tippermettix li jsir ġudizzju definittiv dwar l-attività ta' sustanza tat-test. Ir-riżultati jistgħu jibqgħu ekwivoċi u inċerti irrispettivament min-numru ta' drabi li jirrepeti ruħu l-esperiment.

Ir-riżultati pożittivi minn test in vivo ta' anormalitajiet fil-kromożomi jindikaw li s-sustanza tat-test toħloq anormalitajiet strutturali fil-kromożomi fil-mudullun ta' l-ispeċi ttestjata. Ir-riżultati negattivi jindikaw li, taħt il-kondizzjonijiet tat-test, is-sustanza tat-test ma toħloqx anormalitajiet fil-mudullun ta' l-ispeċi ttestjata.

Għandha tiġi diskussa l-probabilità li s-sustanza tat-test jew il-metaboliti tagħha jilħqu ċ-ċirkolazzjoni ġenerali jew speċifikatament it-tessut immirat (eż. tossiċità sistemika).

3. RAPPURTAR

RAPPORT TAT-TEST

Ir-rapport tat-test għandu jkun fih l-informazzjoni li ġejja:

Solvent/mezz:

- ġustifikazzjoni dwar l-għażla tal-mezz,

- solubbilità u stabbilità tas-sustanza tat-test fis-solvent/mezz, jekk magħrufa.

Annimali ttestjati:

- speċi/razza użati,

- numru, età u sess ta' l-annimali,

- għejun, kondizzjonijiet dwar fejn jinżammu, dieta, eċċ.,

- piż individwali ta' l-annimali fil-bidu tat-test, inkluża l-medda ta' piż tal-ġisem, mezzi u devjazzjoni standard għal kull grupp.

Kondizzjonijiet tat-test:

- kontrolli pożittivi u negattivi (mezz/solvent),

- informazzjoni mill-istudju dwar il-medda, jekk ikun sar,

- raġuni prinċipali għall-għażla tad-doża,

- dettalji dwar il-preparazzjoni tas-sustanza tat-test,

- dettalji dwar is-somministrazzjoni tas-sustanza tat-test,

- raġuni prinċipali dwar ir-rotta ta' somministrazzjoni,

- metodi biex jiġi verifikat li s-sustanz