“ANNESS I

STANDARDS KIMIĊI, FARMAĊEWTIĊI U ANALITIĊI, TESTIJIET TA’ SIGUREZZA U RESIDWI, PROVI LI JSIRU QABEL DAWK KLINIĊI U KLINIĊI LI JIRRIGWARDAW L-ITTESTJAR TA’ PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI

WERREJ

INTRODUZZJONI U PRINĊIPJI ĠENERALI 17

TITOLU I

REKWIŻITI GĦAL PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI GĦAJR IL-PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI IMMUNOLOĠIĊI 18

PARTI 1: SOMMARJU TAD-DOKUMENT 18

A. INFORMAZZJONI AMMINISTRATTIVA 18

B. SOMMARJU TAL-KARATTERISTIĊI TAL-PRODOTT, IT-TIKKETTA U L-FULJETT FIL-PAKKETT 18

Ċ. SOMMARJI DDETTALJATI U KRITIĊI 18

PARTI 2: FARMAĊEWTIKA (INFORMAZZJONI FIŻIKO-KIMIKA, BIJOLOĠIKA JEW MIKROBIJOLOĠIKA (KWALITÀ)) 19

Prinċipji u rekwiżiti bażiċi 19

A. DETTALJI KWALITATTIVI U KWANTITATTIVI TAL-KOSTITWENTI 20

1. Id-dettalji kwalitattivi 20

2. It-terminoloġija użata 20

3. Id-dettalji kwantitattivi 20

4. Il-farmaċewtiċi ta’ żvilupp 21

B. DESKRIZZJONI TAL-METODU TA’ PRODUZZJONI 21

Ċ. KONTROLL FUQ MATERJALI TA’ BIDU 22

1. Ir-rekwiżiti ġenerali 22

1.1. Is-Sustanzi Attivi 22

1.1.1. Is-sustanzi attivi elenkati fil-farmokopej 23

1.1.2. Is-sustanzi attivi li ma jinsabux ġo farmokopea 24

1.1.3. Il-karatteristiċi fiżikokimiċi li jistgħu jaffettwaw il-bijodisponibilità 24

1.2. L-eċċipjenti 24

1.3. Is-sistemi ta’ għeluq f’kontenitur 25

1.3.1. Sustanza attiva 25

1.3.2. Il-prodott lest 25

1.4. Is-sustanzi tal-oriġini bijoloġiċi 25

D. TESTIJIET TA’ KONTROLL MAGĦMULA FI STADJI INTERMEDJARJI TAL-PROĊESS TAL-MANIFATTURA 26

E. TESTIJIET TAL-PRODOTT LEST 26

1. Il-karatteristiċi ġenerali tal-prodott lest 27

2. L-identifikazzjoni u l-valutazzjoni tas-sustanza/i attiva/i 27

3. L-identifikazjoni u l-analiżi tal-komponenti ta’ eċċipjenti 28

4. It-testijiet dwar sikurezza 28

F. TEST TA’ STABBILTÀ 28

1. Is-sustanza(i) attiva(i) 28

2. Il-prodotti lesti 28

G. INFORMAZZJONI OĦRA 29

PARTI 3: SIGUREZZA U TESTIJIET TA’ RESIDWI 29

A. Testijiet ta’ Sigurezza 29

KAPITOLU I: EŻEKUZZJONI TA’ TESTIJIET 29

1. L-identifikazzjoni preċiża tal-prodott u s-sustanza(i) attiva(i) tiegħu/tagħhom 29

2. Il-farmakoloġija 30

2.1. Il-farmakodinamika 30

2.2. Il-farmakokinetika 30

3. It-tossikoloġija 30

3.1. It-tossiċità ta’ doża waħda 31

3.2. It-tossċità ta’ doża ripetuta 31

3.3. It-tolleranza fl-ispeċi magħżula 32

3.4. Tossiċità riproduttiva inkluża t-tossiċità ta’ żvilupp 32

3.4.1. L-istudju dwar l-effetti fuq ir-riproduzzjoni 32

3.4.2. L-istudju dwar it-tossiċità ta’ żvilupp 32

3.5. Il-ġenotossiċità 32

3.6. Il-karċinogeniċità 33

3.7. L-eċċezzjonijiet 33

4. Ir-rekwiżiti oħra 33

4.1. L-istudji speċjali 33

4.2. Il-proprjetajiet mikrobijoloġiċi ta’ residwi 33

4.2.1. L-effetti potenzjali fuq il-flora tal-imsaren tal-bniedem 33

4.2.2. L-effetti potenzjali fuq il-mikro-organiżmi użati għall-ipproċessar industrijali tal-ikel 33

4.3. L-osservazzjonijiet fil-bnedmin 33

4.4. L-iżvilupp ta’ reżistenza 34

5. Is-sikurezza tal-Utent 34

6. Il-valutazzjoni ambjentali tar-riskju 34

6.1. Il-valutazzjoni tar-riskju ambjentali tal-prodotti mediċinali veterinarji li ma jikkonsistux jew li jikkonsistu f’organiżmi ġenetikament modifikati 34

6.2. Il-valutazzjoni tar-riskju ambjentali għall-prodotti mediċinali veterinarji li għandhom jew li jikkonsistu f’organiżmi ġenetikament modifikati 34

KAPITOLU II: PREŻENTAZZJONI TAD-DETTALJI U DOKUMENTI 34

B. Testijiet tar-residwi 35

KAPITOLU I: EŻEKUZZJONI TA’ TESTIJIET 35

1. Introduzzjoni 35

2. Metaboliżmu u kinetiċi residwi 36

2.1. Il-farmakokinetika (assorbiment, distribuzzjoni, metaboliżmu, u tneħħija ta’ ħmieġ) 36

2.2. It-tnaqqis ta’ residwi 36

3. Il-metodu analitiku tar-residwu 36

KAPITOLU II: PREŻENTAZZJONI TAD-DETTALJI U DOKUMENTI 37

1. L-identifikazzjoni tal-prodott 37

PARTI 4: PROVI LI JSIRU QABEL DAWK KLINIĊI U KLINIĊI 38

KAPITOLU I: REKWIŻITI TA’ STUDJI LI JSIRU QABEL DAWK KLINIĊI 38

A. Farmakoloġija 38

A.1. Il-farmakodinamika 38

A.2. L-iżvilupp ta’ reżistenza 38

A.3. Il-farmakokinetika 38

B. Tolleranza fl-ispeċi magħżula ta’ annimali 39

KAPITOLU II: REKWIŻITI KLINIĊI 39

1. Il-prinċipji ġenerali 39

2. It-twettiq tal-provi kliniċi 40

KAPITOLU III: DETTALJI U DOKUMENTI 40

1. Ir-riżultati ta’ provi li jsiru qabel dawk kliniċi 40

2. Ir-riżultati tal-provi kliniċi 41

TITOLU II

REKWIŻITI GĦAL PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI IMMUNOLOĠIĊI 43

PARTI 1: SOMMARJU TAD-DOKUMENT 43

A. INFORMAZZJONI AMMINISTRATTIVA 43

B. SOMMARJU TAL-KARATTERISTIĊI TAL-PRODOTT, IT-TIKKETTA U L-FULJETT FIL-PAKKETT 43

Ċ. SOMMARJI DDETTALJATI U KRITIĊI 43

PARTI 2: INFORMAZZJONI KIMIKA, FARMAĊEWTIKA U BIJOLOĠIKA/MIKROBIJOLOĠIKA (KWALITÀ) 44

A. DETTALJI KWALITATTIVI U KWANTITATTIVI TAL-KOSTITWENTI 44

1. Id-dettalji kwalitattivi 44

2. ‘Terminoloġija tas-soltu’ 44

3. Id-dettalji kwantitattivi 45

4. Il-prodott ta’ żvilupp 45

B. DESKRIZZJONI TAL-METODU TA’ PRODUZZJONI 45

Ċ. PRODUZZJONI U KONTROLL TA’ MATERJALI TA’ BIDU 45

1. Materjali ta’ bidu elenkati fil-Farmakopej 46

2. Il-materjali ta’ bidu mhux elenkati fil-farmakopei 46

2.1. Il-materjali ta’ bidu b’oriġini bijoloġika 46

2.2. Il-materjali ta’ bidu ta’ oriġini mhux bijoloġika 47

D. TESTIJIET TA’ KONTROLL MATUL IL-PROĊESS TA’ MANIFATTURA 47

E. TESTIJIET TA’ KONTROLL TAL-PRODOTT LEST 48

1. Il-karatteristiċi ġenerali tal-prodott lest 48

2. L-identifikazzjoni ta’ sustanza(i) attiva(i) 48

3. L-isem tal-lott jew il-qawwa 48

4. L-identifikazzjoni u l-valutazzjoni ta’ awżiljari 48

5. L-identifikazjoni u analiżi tal-komponenti tal-eċċipjenti 48

6. Testijiet ta’ sigurezza 48

7. It-testijiet dwar sterilità u purità 48

8. L-umdità residwali 49

9. L-inattivazzjoni 49

F. KONSISTENZA MINN LOTT GĦAL LOTT 49

G. TESTIJIET TA’ STABBILTÀ 49

H. INFORMAZZJONI OĦRA 49

PARTI 3: TESTIJIET TA’ SIGUREZZA 49

A. INTRODUZZJONI U REKWIŻITI ĠENERALI 49

B. TESTIJIET TAL-LABORATORJU 50

1. Is-sigurezza tal-għoti ta’ doża waħda 50

2. Is-sigurezza tal-għoti ta’ darba b’doża eċċessiva 50

3. Is-sigurezza għal meta tingħata b’mod ripetut doża waħda 50

4. L-eżaminazzjoni tal-imġiba riproduttiva 51

5. L-eżaminazzjoni ta’ funzjonijiet immunoloġiċi 51

6. Ir-rekwiżiti speċjali għall-vaċċini ħajjin 51

6.1. It-tixrid tal-varjetà tal-vaċċin 51

6.2. It-tixrid fl-annimal imlaqqam 51

6.3. Ir-riverżjoni għal virulenza ta’ vaċċini attenwati 51

6.4. Il-proprjetajiet bijoloġiċi tal-varjetà tal-vaċċin 51

6.5. It-tagħqid mill-ġdid jew l-assortiment ġenomiku mill-ġdid ta’ varjetajiet ta’ mikro-organiżmi 51

7. Is-sigurezza tal-utent 51

8. L-istudju tar-residwi 52

9. L-interazzjonijiet 52

Ċ. STUDJI FIL-KAMP TAL-ATTIVITÀ 52

D. VALUTAZZJONI TAR-RISKJU AMBJENTALI 52

E. VALUTAZZJONI MEĦTIEĠA GĦAL PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI LI GĦANDHOM JEW LI JIKKONSISTU F’ORGANIŻMI ĠENETIKAMENT MODIFIKATI 53

PARTI 4: TESTIJIET TA’ EFFIKAĊJA 53

KAPITOLU I 53

1. Il-prinċipji ġenerali 53

2. Eżekuzzjoni tal-provi 53

KAPITOLU II 53

A. Rekwiżiti ġenerali 53

B. Provi tal-Laboratorju 54

Ċ. Provi fil-post 54

PARTI 5: DETTALJI U DOKUMENTI 55

A. INTRODUZZJONI 55

B. STUDJI TAL-LABORATORJU 55

Ċ. STUDJI FIL-KAMP TAL-ATTIVITÀ 56

PARTI 6: REFERENZI BIBLIJOGRAFIĊI 57

TITOLU III

REKWIŻITI GĦALL-APPLIKAZZJONIJIET TA’ AWTORIZZAZZJONI SPEĊIFIKA GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ 57

1. Il-prodotti mediċinali veterinarji ġeneriċi 57

2. Prodotti mediċinali veterinarji bijoloġiċi simili 57

3. Użu mediċinali veterinarju stabbilit sew 58

4. Il-prodotti mediċinali veterinarji mgħaqqda 59

5. L-applikazzjonijiet informati ta’ kunsens 59

6. Id-dokumentazzjoni għal applikazzjonijiet f’ċirkostanzi eċċezzjonali 59

7. l-Applikazzjonijiet imħallta għall-awtorizzazzjoni tat-tqegħid fis-suq 59

TITOLU IV

REKWIŻITI GĦALL-APPLIKAZZJONIJIET TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ TA’ PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI PARTIKOLARI 59

1. PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI IMMUNOLOĠIĊI 60

2. PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI OMEOPATIĊI 60

INTRODUZZJONI U PRINĊIPJI ĠENERALI

(1) Id-dettalji u d-dokumenti li jakkumpanjaw applikazzjoni ta’ awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq skont l-Artikoli 12 u 13d għandhom jiġu ppreżentati skont ir-rekwiżiti stabbiliti f’dan l-Anness u għandhom jikkunsidraw il-linji gwida ppubblikati mill-Kummissjoni f’Ir-Regoli għall-prodotti mediċinali fl-Unjoni Ewropea, Volum 6 B, Notifika lill-applikanti, Prodotti Mediċinali Veterinarji, Prezentazzjoni u Kontenut tad-Fajl.

(2) Fil-ġbir tal-fajl għall-applikazzjoni ta’ awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq, l-applikanti għandhom jikkunsidraw ukoll l-istat korrenti tal-għerf mediċinali veterinarju u l-linji gwida xjentifiċi relatati mal-kwalità, is-sigurezza u l-effikaċja tal-prodotti mediċinali veterninarji ppubblikati mill-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini (Aġenzija) u l-linji gwida farmaċewtiċi Komunitarji l-oħra ppubblikati mill-Kummissjoni f’volumi differenti ta’ Ir-regoli għall-prodotti mediċinali fl-Unjoni Ewropea.

(3) Huma applikabbli għal prodotti mediċinali veterinarji għajr il-prodotti mediċinali veterinarji immunoloġiċi, fir-rigward tal-kwalità (farmaċewtika) parti (testijiet fiżjokimiċi, bijoloġiċi u mikrobijoloġiċi) tal-fajl, il-monografiji kollha rilevanti inklużi l-monografiji ġenerali u l-kapitoli ġenerali tal-Farmakopea Ewropea. Għal prodotti mediċinali veterinarji immunoloġiċi, fir-rigward tal-partijiet tal-fajl dwar il-kwalità, is-sigurezza u l-effikaċja, huma applikabbli l-monografiji kollha rilevanti inklużi l-monografiji ġenerali u l-kapitoli ġenerali tal-Farmokopea Ewropea.

(4) Il-proċess ta’ manifattura għandu jikkonforma mar-rekwiżiti tad-Direttiva tal-Kummissjoni 91/412/KEE (1) li tistabbilixxi l-prinċipji u l-linji gwida dwar il-prattika ta’ manifattura tajba tal-prodotti mediċinali veterinarji u mal-prinċipji u l-linji gwida ta’ Prattika Tajba ta’ Manifattura (PTM) ippubblikati mill-Kummissjoni f’Ir-Regoli għall-prodotti mediċinali fl-Unjoni Ewropea, Volum 4.

(5) L-informazzjoni kollha li hi rilevanti għall-valutazzjoni tal-prodott mediċinali veterinarju kkonċernat għandha tkun inkluża fl-applikazzjoni, kemm jekk favorevoli għall-prodott kif ukoll jekk le. B’mod partikolari, id-dettalji rilevanti kollha għandhom jingħataw dwar xi test jew prova mhux mitmuma jew abbandunata dwar il-prodott mediċinali veterinarju.

(6) Testijiet farmaċewtiċi, tossikoloġiċi, ta’ residwi u ta’ sigurezza għandhom isiru skont id-dispożizzjonijiet relatati mal-Prattika Tajba ta’ Laboratorju (PTL) stabbilita mid-Direttiva tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill 2004/10/KE (2) u d-Direttiva tal-Parlament Ewropew u Kunsill 2004/9/KE (3).

(7) L-Istati Membri għandhom jiżguraw li l-esperimenti kollha fuq l-annimali jsiru skont id-Direttiva tal-Kunsill 86/609/KEE (4).

(8) Biex isir monitoraġġ tal-valutazzjoni tar-riskju/benefiċċju, kwalunkwe informazzjoni ġdida li mhix fl-applikazzjoni oriġinali u l-informazzjoni kollha dwar farmakoviġilanza għandha tiġi sottomessa lill-awtorità kompetenti. Wara li tingħata l-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq, kull bdil fil-kontenut tal-fajl għandu jiġi ppreżentat lill-awtoritajiet kompetenti skont ir-Regolamenti tal-Kummissjoni (KE) Nru 1084/2003 (5) jew (KE) Nru 1085/2003 (6) għall-prodotti mediċinali veterinarji awtorizzati kif iddefinit fl-Artikolu 1 ta’ dawn ir-Regolamenti, rispettivament.

(9) Il-valutazzjoni tar-riskju ambjentali konness mar-rilaxx ta’ prodotti mediċinali veterinarji li għandhom jew jikkonsistu minn Organiżmi Ġenetikament Modifikati (GMOs) skont it-tifsira tal-Artikolu 2 tad-Direttiva 2001/18/KE (7) tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill għandhom ikunu pprovduti fil-fajl. L-informazzjoni għandha tkun ippreżentata skont id-dispożizzjonijiet tad-Direttiva 2001/18/KE u r-Regolament tal-Parlament Ewropew u l-Kunsill (KE) Nru 726/2004 (8), filwaqt li tikkunsidra dokumenti ta’ linji gwida ppubblikati mill-Kummissjoni.

(10) Jista’ japplika approċċ aktar flessibbli fil-każijiet tal-applikazzjonijiet ta’ awtorizzazzjonijiet għat-tqegħid fis-suq għall-prodotti mediċinali veterinarji għall-ispeċi tal-annimali u indikazzjonijiet li jirrappreżentaw setturi iżgħar tas-suq. F’każijiet bħal dawn, għandhom jiġu kkunsidrati linji gwida xjentifiċi rilevanti u/jew parir xjentifiku.

L-Anness hu maqsum f’erba’ titoli:

It-Titolu I jiddeskrivi r-rekwiżiti standardizzati għall-applikazzjonijiet għall-prodotti mediċinali veterinarji għajr il-prodotti mediċinali veterinarji immunoloġiċi.

It-Titolu II jiddeskrivi r-rekwiżiti standardizzati għall-applikazzjonijiet għall-prodotti mediċinali veterinarji immunoloġiċi.

It-Titolu III jiddeskrivi tipi speċifiċi ta’ fajls u ta’ rekwiżiti għall-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq.

It-Titolu IV jiddeskrivi r-rekwiżiti tal-fajl għal tipi partikolari ta’ prodotti mediċinali veterinarji.

TITOLU I

REKWIŻITI GĦAL PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI GĦAJR IL-PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI IMMUNOLOĠIĊI

Ir-rekwiżiti li ġejjin għandhom japplikaw għal prodotti mediċinali veterinarji għajr il-prodotti mediċinali veterinarji immunoloġiċi, għajr jekk iddefinit mod ieħor fit-Titolu III.

PARTI 1: SOMMARJU TAD-DOKUMENT

A. INFORMAZZJONI AMMINISTRATTIVA

Il-prodott mediċinali veterinarju, li hu soġġett għall-applikazzjoni, għandu jkun identifikat b’ismu u bl-isem tas-sustanza(i) attiva(i), flimkien mal-qawwa, il-forma farmaċewtika, il-mod u l-metodu ta’ kif jingħata (ara l-Artikolu 12(3)(f) tad-Direttiva) u deskrizzjoni tal-preżentazzjoni finali tal-prodott, li tinkludi l-pakkett, it-tikketta u l-fuljett fil-pakkett (ara l-Artikolu 12(3)(1) tad-Direttiva).

L-isem u l-indirizz tal-applikant għandhom jingħataw, flimkien mal-isem u l-indirizz tal-manifatturi u tas-siti involuti fl-istadji differenti tal-manifattura, l-ittestjar u r-rilaxx (inkluż il-manifattur tal-prodott lest u l-manifattur(i) tas-sustanza(i) attiva(i), u meta rilevanti l-isem u l-indirizz tal-importatur.

L-applikant għandu jidentifika n-numru u t-titli ta’ volumi ta’ identifikazzjoni mibgħuta b’sostenn għall-applikazzjoni u jindika liema kampjuni, jekk ikun hemm, ikunu pprovduti wkoll.

Anness mal-informazzjoni amministrattiva għandu jkun hemm dokument li juri li l-manifattur hu awtorizzat li jipproduċi l-prodotti mediċinali veterinarji kkonċernati, kif iddefinit fl-Artikolu 44, flimkien ma’ lista ta’ pajjiżi fejn l-awtorizzazzjoni tkun ġiet mogħtija, kopji tas-sommarji kollha tal-karatteristiċi tal-prodott skont l-Artikolu 14 kif approvat mill-Istati Membri u lista ta’ pajjiżi fejn l-applikazzjoni tkun ġiet ippreżentata jew irrifjutata.

B. SOMMARJU TAL-KARATTERISTIĊI TAL-PRODOTT, IT-TIKKETTA U L-FULJETT FIL-PAKKETT

L-applikant għandu jipproponi sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott, skont l-Artikolu 14 ta’ din id-Direttiva.

Test propost għat-tikketta għat-tqegħid dirett fil-pakkett u fuq barra għandu jkun ipprovdut skont it-Titolu V ta’ din id-Direttiva, flimkien ma’ fuljett fil-pakkett fejn jinħtieġ li jkun hemm wieħed skont l-Artikolu 61. Barra minn hekk, l-applikant għandu jipprovdi kampjun jew kampjuni jew finti tal-preżentazzjoni(jiet) finali tal-prodott mediċinali veterinarju tal-anqas b’waħda mil-lingwi uffiċjali tal-Unjoni Ewropea; il-finta tista’ tiġi pprovduta bl-iswed jew bl-abjad u b’mod elettroniku fejn ftehim prijoritarju jkun ġie akkwistat mingħand l-awtorità kompetenti.

Ċ. SOMMARJI DDETTALJATI U KRITIĊI

Skont l-Artikolu 12(3), sommarji ddettaljati u kritiċi għandhom jiġu pprovduti dwar ir-riżultati tat-testijiet farmaċewtiċi (fiżjokimiċi, bijoloġiċi jew mikrobijoloġiċi), tat-testijiet għas-sigurezza u tat-testijiet ta’ residwu, tal-provi li jsiru qabel dawk kliniċi u kliniċi u tat-testijiet li jivvalutaw ir-riskji potenzjali maħluqa mill-prodott mediċinali veterinarju għall-ambjent.

Kull sommarju ddettaljat u kritiku għandu jkun ippreparat fid-dawl tal-qagħda tal-għerf xjentifiku fil-ħin tal-preżentazzjoni tal-applikazzjoni. Hu għandu jkollu valutazzjoni tad-diversi testijiet u provi, li tikkostitwixxi l-fajl ta’ awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq, u għandu jindirizza l-punti kollha rilevanti għall-valutazzjoni tal-kwalità, is-sigurezza u l-effikaċja tal-prodott mediċinali veterinarju. Hu għandu jagħti riżultati ddettaljati dwar it-testijiet u l-provi ppreżentati u referenzi biblijografiċi preċiżi.

Id-dejta kollha importanti għandha tinġabar f’sommarju f’appendiċi, kull meta possibbli f’forma ta’ skeda jew grafika. Is-sommarji ddettaljati u kritiċi u l-appendiċi għandu jkollhom referenzi inkroċċjati preċiżi għall-informazzjoni li tkun tinsab fid-dokumentazzjoni prinċipali.

Is-sommarji ddettaljati u kritiċi għandhom ikunu ffirmati u ddatati, u għandha tinhemeż informazzjoni dwar il-kompetenza edukattiva, it-taħriġ u l-esperjenza professjonali tal-awtur. Ir-relazzjoni professjonali tal-awtur mal-applikant għandha tiġi ddikjarata.

Fejn is-sustanza attiva ġiet inkluża fil-prodott mediċinali għall-użu mill-bniedem awtorizzat skont ir-rekwiżiti tal-Anness I għad-Direttiva tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill 2001/83/KE (9) s-sommarju ġenerali dwar il-kwalità previst fil-Modulu 2, Taqsima 2.3 tal-Anness jista’ jieħu post is-sommarju li jirrigwardja d-dokumentazzjoni relatata mas-sustanza attiva jew mal-prodott, kif xieraq.

Fejn l-awtorità kompetenti avżat pubblikament li l-informazzjoni kimika, farmaċewtika u bijoloġika/mikrobijoloġika għall-prodott lest għandha mnejn tiġi inkluża fil-fajl bil-format biss tad-Dokument Tekniku Komuni (CTD), is-sommarju ddettaljat u kritiku dwar ir-riżultati tat-testijiet farmaċewtiċi jista’ jiġi ppreżentat fil-format tas-sommarju ġenerali dwar il-kwalità.

Fil-każ ta’ applikazzjoni għall-ispeċijiet ta’ annimali jew għall-indikazzjonijiet li jirrappreżentaw setturi iżgħar tas-suq, is-sommarju ġenerali dwar il-kwalità jista’ jintuża mingħajr il-ftehim minn qabel tal-Awtoritajiet Kompetenti.

PARTI 2: FARMAĊEWTIKA (INFORMAZZJONI FIŻIKO-KIMIKA, BIJOLOĠIKA JEW MIKROBIJOLOĠIKA (KWALITÀ))

Prinċipji u rekwiżiti bażiċi

Id-dettalji u d-dokumenti li għandu jkun hemm mal-applikazzjoni ta’ awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq skont l-ewwel inċiż tal-Artikoli 12(3)(j) għandhom jintbagħtu skont ir-rekwiżiti li ġejjin.

Id-dejta farmaċewtika (fiżikokimika, bijoloġika jew mikrobijoloġika) għandha tkun inkluża għas-sustanza(i) attiva(i) u fl-informazzjoni tal-prodott mediċinali veterinarju lest dwar il-proċess ta’ manifattura, il-karatterizzazzjoni u l-proprjetajiet, il-proċeduri ta’ kontroll tal-kwalità u r-rekwiżiti, l-istabbiltà kif ukoll deskrizzjoni tal-kompożizzjoni, l-iżvilupp u l-preżentazzjoni tal-prodott mediċinali veterinarju.

Huma applikabbli l-monografiji kollha, inklużi l-monografiji ġenerali u l-kapitoli ġenerali tal-Farmakopea Ewropea, jew fin-nuqqas tagħha, tal-Istat Membru.

Il-proċeduri kollha tat-testijiet għandhom jissodisfaw il-kriterji għall-analiżi u l-kontroll tal-kwalità tal-materjali ta’ bidu u tal-prodott lest u għandhom jikkunsidraw linji gwida u rekwiżiti stabbiliti. Ir-riżultati tal-istudji ta’ validazzjoni għandhom ikunu provduti.

Il-proċeduri kollha tat-testijiet għandhom ikunu preċiżament iddettaljati biżżejjed biex ikunu riproduċibbli f’testijiet ta’ kontroll, magħmula fuq talba tal-awtorità kompetenti; kull apparat u tagħmir speċjali li jista’ jintuża għandu jkun deskritt f’dettall adegwat, possibbilment b’dijagramma miegħu. Il-formoli tar-reaġenti tal-laboratorju għandhom ikunu supplimentati, jekk meħtieġ, bil-metodu ta’ preparazzjoni. Fil-każ ta’ proċeduri dwar l-ittestjar inklużi fil-Farmakopea Ewropea jew il-farmakopea ta’ Stat Membru, din id-deskrizzjoni tista’ tkun issostitwita b’referenza ddettaljata għall-farmakopea inkwistjoni.

Meta rilevanti, għandu jintuża materjal ta’ referenza kimika u bijoloġika tal-Farmakopea Ewropea. Preparazzjonijiet u standards ta’ referenza oħra użati, għandhom jiġu identifikati u deskritti fid-dettall.

F’każijiet fejn is-sustanza attiva ġiet inkluża fil-prodott mediċinali għall-użu mill-bniedem awtorizzat skont ir-rekwiżiti tal-Anness I għad-Direttiva 2001/83/KE l-informazzjoni kimika, farmaċewtika u bijoloġika/mikrobijoloġika prevista fil-Modulu 3 ta’ din id-Direttiva tista’ tieħu post id-dokumentazzjoni relatata mas-sustanza attiva jew mal-prodott lest, kif xieraq.

L-informazzjoni kimika, farmaċewtika u bijoloġika/mikrobijoloġika għas-sustanza attiva jew il-prodott lest tista’ tiġi inkluża fil-fajl b’format biss tas-CTD fejn l-awtorità kompetenti pubblikament ħabbret din il-possibbiltà.

Fil-każ ta’ applikazzjoni għall-ispeċijiet ta’ annimali jew għall-indikazzjonijiet li jirrappreżentaw setturi iżgħar tas-suq, is-sommarju ġenerali dwar il-kwalità jista’ jintuża mingħajr il-ftehim minn qabel tal-Awtoritajiet Kompetenti.

A. DETTALJI KWALITATTIVI U KWANTITATTIVI TAL-KOSTITWENTI

1. Id-dettalji kwalitattivi

‘Dettalji kwalitattivi’ tal-kostitwenti kollha tal-prodott mediċinali għandhom ifissru d-denominazzjoni jew id-deskrizzjoni ta’:

— is-sustanza(i) attiva(i);

— il-kostitwenti tal-eċċipjenti, tkun xi tkun in-natura tagħhom jew il-kwantità użata, inklużi l-materja koloranti, il-preżervattivi, l-awżiljari, l-istabbilizzaturi, dawk li jħaxxnu, l-emulsifikanti, is-sustanzi li jagħtu t-togħma jew aromatiċi;

— il-kostitwenti, maħsuba biex jinbelgħu jew li jingħataw b’xi mod ieħor lill-annimali, tal-qoxra ta’ barra tal-kapsoli tal-prodotti mediċinali veterinarji, bħalma huma l-kapsoli, il-kapsoli tal-ġelatina.

Dawn id-dettalji għandhom ikunu supplimentati b’kull dejta rilevanti li tikkonċerna l-ippakkjar immedjat u jekk rilevanti l-ippakkjar sekondarju u, meta adatt, il-metodu ta’ kif jingħalaq, flimkien ma’ dettalji ta’ apparati li bihom il-prodott mediċinali se jintuża jew jiġi se jingħata u li se jkunu fornut mal-prodott mediċinali.

2. It-terminoloġija użata

It-terminoloġija użata li għandha tintuża biex tiddeskrivi l-kostitwenti tal-prodotti mediċinali veterinarji, għandha tfisser, minkejja l-applikazzjoni tad-dispożizzjonijiet l-oħra tal-Artikolu 12(3)(c):

— fir-rigward ta’ kostitwenti li jidhru fil-Farmakopa Ewropea, jew, fin-nuqqas ta’ din, fil-farmakopea nazzjonali ta’ wieħed mill-Istati Membri, it-titolu prinċipali fl-intestatura tal-monografija inkwistjoni, b’referenza għall-farmakopea kkonċernata,

— dwar kostitwenti oħra, l-isem komuni internazzjonali (INN) irrakkomandat mill-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO), li jista’ jkun flimkien ma’ isem komuni ieħor, jew, fin-nuqqas ta’ dawn, id-denominazzjoni xjentifika eżatta; il-kostitwenti li ma għandhomx isem komuni internazzjonali jew denominazzjoni xjentifika eżatta għandhom ikunu deskritti minn dikjarazzjoni ta’ kif u minn xiex kienu preparati, issupplimentata, meta adatt, b’dettalji rilevanti oħra,

— dwar materja koloranti, denominazzjoni bil-kodiċi ‘E’ assenjata lilhom fid-Direttiva tal-Kunsill 78/25/KEE (10).

3. Id-dettalji kwantitattivi

3.1. Biex jingħataw ‘dettalji kwantitattivi’ tas-sustanzi attivi kollha tal-prodotti mediċinali veterinarji, huwa meħtieġ, skont il-forma farmaċewtika kkonċernata, li tkun speċifikata l-massa, jew in-numru ta’ unitajiet ta’ attività bijoloġika, jew għal kull unità ta’ doża jew għal kull unità ta’ massa jew volum, ta’ kull sustanza attiva. Unitajiet ta’ attività bijoloġika għandhom ikunu użati għal sustanzi, li ma jistgħux ikunu definiti kimikament. Meta Unità Internazzjonali ta’ attività bojoloġika ġiet iddefinita mill-Organizzazzjoni Dinjija għas-Saħħa, din għandha tintuża. Meta ebda Unità Internazzjonali ma ġiet definita, l-unitajiet ta’ attività bijoloġika għandhom jiġu espressi b’tali mod li jipprovdu informazzjoni mhux ambigwa dwar l-attività tas-sustanzi billi jintużaw meta applikabbli l-Unitajiet tal-Farmakopea Ewropea. Kull meta possibbli, attività bijoloġika għal kull unità ta’ massa jew volum għandha tkun indikata. Din l-informazzjoni għandha tkun issupplimentata: — dwar preparazzjonijiet ta’ doża waħda, bil-massa jew bl-unitajiet ta’ attività bijoloġika ta’ kull sustanza attiva fil-kontenitur ta’ unità, waqt li jitqies il-volum użabbli tal-prodott, wara r-rikostituzzjoni, meta adatt, — dwar prodotti mediċinali veterinarji li jkunu amministrati permezz ta’ qtar, bil-massa jew bl-unitajiet ta’ attività bijoloġika għal kull sustanza attiva kontenuta f’kull qatra jew kontenuta fin-numru ta’ qtar li jikkorrispondu għal 1 ml jew 1 g tal-preparazzjoni, — dwar ġuleppi, emulsjonijiet, preparazzjonijiet imrammla u forom farmaċewtiċi oħra li għandhom jingħataw fi kwantitajiet imkejla, bil-massa jew bl-unitajiet ta’ attività bijoloġika ta’ kull sustanza attiva għal kull kwantità mkejla.

3.2. Sustanzi attivi preżenti fil-forma ta’ komposti jew derivattivi għandhom ikunu deskritti kwantitattivament bil-massa totali tagħhom, u jekk meħtieġ jew rilevanti, bil-massa tal-entità jew entitajiet attiva/i tal-molekuli.

3.3. Għal prodotti mediċinali veterinarji li għandhom sustanza attiva, li hi s-suġġett ta’ applikazzjoni ta’ awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq fi kwalunkwe Stat Membru għall-ewwel darba, id-dikjarazzjoni kwantitattiva ta’ sustanza attiva, li hi melħ jew idrat għandha tiġi sistematikament espressa f’termini tal-massa tal-entità jew l-entitajiet attivi fil-molekula. Il-prodotti mediċinali veterinarji kollha sussegwentement awtorizzati fl-Istati Membri għandu jkollhom il-kompożizzjoni kwantitattiva tagħhom dikjarata bl-istess mod għall-istess sustanza attiva.

4. Il-farmaċewtiċi ta’ żvilupp

Għandha tingħata spjegazzjoni rigward l-għażla tal-kompożizzjoni, il-kostitwenti, l-ippakkjar immedjat, aktar ippakkjar possibbli, l-ippakkjar fuq barra jekk rilevanti, il-funzjoni intenzjonata tal-eċċipjenti fil-prodott lest u l-metodu ta’ manifattura tal-prodott lest. Din l-ispjegazzjoni għandha tkun sostnuta b’dejta xjentifika dwar farmaċewtiċi ta’ żvilupp. L-eċċess, b’ġustifikazzjoni għalih, għandu jkun iddikjarat. Il-karatteristiċi mikrobijoloġiċi (il-purità mikrobijoloġika u l-attività antimikrobika) u l-istruzzjonijiet ta’ użu għandhom jagħtu prova li huma xierqa għall-użu intenzjonat tal-prodott mediċinali veterinarju kif speċifikat fil-fajl ta’ applikazzjoni għall-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq.

B. DESKRIZZJONI TAL-METODU TA’ PRODUZZJONI

Għandhom jiġu pprovduti l-isem, l-indirizz, u r-responsabbiltà ta’ kull manifattur u kull sit propost ta’ produzzjoni jew faċilità involuta fil-manifattura u fl-ittestjar.

Id-deskrizzjoni tal-metodu tal-manifattura li jkun mal-applikazzjoni ta’ awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq skont l-Artikolu 12(3)(d), għandha tkun abbozzata b’mod li tagħti sommarju adegwat tan-natura tal-operazzjonijiet li saru.

Għal dan l-iskop għandha tinkludi mill-inqas:

— li jissemmew l-istadji diversi tal-manifattura, biex tkun tista’ issir valutazzjoni dwar jekk il-proċessi użati fil-produzzjoni tal-forma farmaċewtika jkunux ipproduċew bidla ħażina fil-kostitwenti,

— fil-każ ta’ manifattura kontinwa, dettalji kompleti li jikkonċernaw prekawzjonijiet meħuda biex tiġi assigurata l-omoġeneità tal-prodott lest,

— il-formola attwali tal-manifattura, bid-dettalji kwantitattivi tas-sustanzi kollha użati, il-kwantitajiet ta’ eċċipjenti, madankollu, jingħataw f’termini approssimattivi safejn il-forma farmaċewtika tagħmel dan meħtieġ; għandha tissemma kull sustanza li tista’ tgħib fil-kors tal-produzzjoni; kull eċċess ghandu jkun indikat u ġustifikat,

— dikjarazzjoni dwar l-istadji ta’ manifattura fejn it-teħid ta’ kampjuni jitwettaq għal testijiet ta’ kontroll ta’ waqt il-proċess u l-limiti applikati, fejn dejta oħra fid-dokumenti li jappoġġaw l-applikazzjoni juru li testijiet bħal dawn huma meħtieġa għall-kontroll tal-kwalità tal-prodott lest,

— l-istudji sperimentali li jivvalidaw il-proċess ta’ manifattura u fejn adatt proċess ta’ skema ta’ validazzjoni għall-iskala ta’ produzzjoni tal-lottijiet.

— għall-prodotti sterili, fejn ma jintużawx kundizzjonijiet standard ta’ sterilizzazzjoni mhux farmakopea, id-dettalji tal-proċessi ta’ sterilizzazzjoni u/jew il-proċeduri asettiċi użati.

Ċ. KONTROLL FUQ MATERJALI TA’ BIDU

1. Ir-rekwiżiti ġenerali

Għall-għanijiet ta’ dan il-paragrafu, ‘materjali ta’ bidu’ għandhom ifissru l-kostitwenti kollha tal-prodott mediċinali veterinarju u, jekk ikun meħtieġ, tal-kontenitur tiegħu inkluż kif ikun ingħalaq, kif imsemmi f’Taqsima A, punt 1, hawn fuq.

Il-fajl għandu jinkludi l-ispeċifikazzjonijiet u l-informazzjoni dwar it-testijiet li għandhom isiru għal kontroll tal-kwalità tal-lottijiet kollha tal-materjali ta’ bidu.

It-testijiet ta’ rutina magħmula fuq kull lott ta’ materjali ta’ bidu jridu jkunu kif iddikjarati fl-applikazzjoni ta’ awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq. Jekk jintużaw testijiet barra minn dawk imsemmija fil-farmakopea, dawn għandhom ikunu ġġustifikati billi tingħata prova li l-materjali ta’ bidu jissodisfaw il-ħtiġijiet ta’ din il-farmakopea.

Fejn jinħareġ Ċertifikat ta’ Adattabilità mid-Direttorat Ewropew għall-Kwalità tal-Mediċini u tal-Kura tas-Saħħa għal materjal ta’ bidu, sustanza jew eċċipjent, dan iċ-Ċertifikat jikkostitwixxi r-referenza għall-monografija rilevanti tal-Farmakopea Ewropea.

Fejn issir referenza għal Ċertifikat ta’ Adattabilità, il-manifattur għandu jagħti assigurazzjoni bil-miktub lill-applikant li l-proċess ta’ manifattura ma ġiex immodifikat mill-għoti taċ-ċertifikat ta’ adattabilità mid-Direttorat Ewropew għall-Kwalità ta’ Mediċini u għall-Kura tas-Saħħa.

Ċertifikati ta’ Analiżi għandhom ikunu ppreżentati għall-materjali ta’ bidu biex tinwera l-komformità mal-ispeċifikazzjoni ddefinita.

1.1. Is-Sustanzi Attivi

Għandhom jiġu indikati l-isem, l-indirizz, u r-responsabbiltà ta’ kull manifattur u kull sit propost ta’ produzzjoni jew faċilità involuta fil-manifattura u fl-ittestjar ta’ sustanza attiva.

Għal sustanza attiva ddefinita b’mod sħiħ, il-manifattur tas-sustanza attiva jew l-applikant jista’ jirranġa biex l-informazzjoni segwenti tkun mogħtija f’dokument separat direttament lill-awtoritajiet kompetenti mill-manifattur tas-sustanza attiva bħala Fajl ta’ Referenza tas-Sustanza Attiva:

(a) id-deskrizzjoni dettaljata tal-proċess ta’ manifattura;

(b) id-deskrizzjoni tal-kontroll ta’ kwalità matul il-manifattura;

(ċ) id-deskrizzjoni tal-validazzjoni tal-proċess.

F’dan il-każ, il-manifattur għandu jagħti xorta waħda lill-applikant id-dejta kollha magħrufa li tista’ tkun meħtieġa biex dan tal-aħħar jieħu responsabbiltà għall-prodott mediċinali veterinarju. Il-manifattur għandu jikkonferma bil-miktub lill-applikant li għandu jassigura konsistenza minn lott għal lott u li ma jiġux immodifikati l-proċess ta’ manifattura jew l-ispeċifikazzjonijiet mingħajr ma jiġi infurmat l-applikant. Id-dokumenti u d-dettalji li jappoġġaw l-applikazzjoni għal tali bidla għandhom jingħataw lill-awtoritajiet kompetenti dawn id-dokumenti u d-dettalji għandhom ukoll jiġu fornuti lill-applikant fejn huma jikkonċernaw il-parti tal-applikant fil-Fajl ta’ Referenza tas-Sustanza Attiva.

Barra minn hekk, għandha tingħata fejn ma jkunx disponibbli Ċertifikat ta’ Adattabilità għas-sustanza attiva l-informazzjoni dwar il-metodu ta’ manifattura, dwar il-kontroll tal-kwalità u dwar l-impuritajiet kif ukoll evidenza tal-istruttura molekulari:

(1) L-informazzjoni dwar il-proċess ta’ manifattura għandha tinkludi deskrizzjoni tal-proċess ta’ manifattura tas-sustanza attiva li jirrappreżenta l-impenn tal-applikant għall-manifattura tas-sustanza attiva. Il-materjali kollha meħtieġa biex tiġi/jiġu mmanifatturata/i s-sustanza(i) attiva(i) għandhom jiġu elenkati, u jiġi identifikat fejn kull materjal huwa użat fil-proċess. Informazzjoni dwar il-kwalità u l-kontroll ta’ dawn il-materjali għandha tiġi pprovduta. Informazzjoni li turi li l-materjali jissodisfaw standards li huma adatti għall-użu intiż tagħhom għandha tiġi pprovduta.

(2) L-informazzjoni dwar il-kontroll tal-kwalità għandu jkollha testijiet (inklużi kriterji ta’ aċċettazzjoni) imwettqa f’kull pass kritiku, informazzjoni dwar il-kwalità u l-kontroll ta’ intermedjati u l-proċess ta’ validazzjoni u/jew studji ta’ valutazzjoni kif xieraq. Fejn xieraq din għandha wkoll ikollha dejta ta’ validazzjoni għal metodi analitiċi applikati għas-sustanza attiva.

(3) L-informazzjoni dwar l-impuritajiet għandha tindika l-impuritajiet li jistgħu jitbassru flimkien mal-livelli u n-natura tal-impuritajiet osservati. Din għandha wkoll ikollha informazzjoni dwar is-sigurezza ta’ dawn l-impuritajiet fejn rilevanti.

(4) Għal prodotti bijoteknoloġiċi mediċinali veterinarji, l-evidenza tal-istruttura molekulari għandha tinkludi s-sikwenza skematika tal-amino aċidi u tal-massa relattiva molekulari.

1.1.1. Is-sustanzi attivi elenkati fil-farmokopej

Il-monografiji ġenerali u speċifiċi tal-Farmakopea Ewropea għandhom ikunu applikabbli għas-sustanzi attivi kollha li jidhru fiha.

Kostitwenti li jissodisfaw il-ħtiġijiet tal-Farmakopea Ewropea jew tal-farmakopea ta’ wieħed mill-Istati Membri għandhom jitqiesu li jikkonformaw biżżejjed mal-Artikolu 12(3)(i). F’dan il-każ id-deskrizzjoni tal-metodi u l-proċeduri analitiċi għandha tkun issostitwita f’kull taqsima rilevanti b’referenza xierqa għall-farmakopea inkwistjoni.

F’każijiet meta speċifikazzjoni kontenuta f’monografija tal-Farmakopea Ewropea jew fil-farmakopea nazzjonali ta’ Stat Membru hi insuffiċjenti biex tiġi żgurata l-kwalità tas-sustanza, l-awtoritajiet kompetenti jistgħu jitolbu speċifikazzjonijiet iktar adatti mingħand l-applikant, inklużi dwar il-limiti għall-impuritajiet speċifiċi bi proċeduri validati ta’ testijiet.

L-awtoritajiet kompetenti għandhom jinfurmaw lill-awtoritajiet responsabbli għall-farmakopea inkwistjoni. It-titolari tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq għandu jipprovdi lill-awtoritajiet ta’ dik il-farmakopea bid-dettalji tal-insuffiċjenza allegata u bl-ispeċifikazzjonijiet addizzjonali applikati.

Fin-nuqqas ta’ monografija ta’ Farmakopea Ewropea għal sustanza attiva, u fejn is-sustanza attiva hi deskritta fil-farmakopea tal-Istat Membru, tista’ tiġi applikata din il-monografija.

F’każijiet fejn sustanza attiva mhix deskritta la fil-Farmakopea Ewropea u lanqas fil-farmakopea ta’ Stat Membru, konformità mal-monografija tal-farmakopea ta’ pajjiż terz hi aċċettabbli jekk tiġi pprovata l-adattabilità tagħha; f’każijiet bħal dawn, l-applikant għandu jissottometti kopja tal-monografija flimkien ma’ traduzzjoni fejn meħtieġ. Għandha tiġi ppreżentata d-dejta li turi l-abbiltà tal-monografija li tikkontrolla adegwatament il-kwalità tas-sustanza attiva.

1.1.2. Is-sustanzi attivi li ma jinsabux ġo farmokopea

Il-kostitwenti li ma jinsabux ġo farmakopea għandhom jiġu deskritti fil-forma ta’ monografija bl-intestaturi li ġejjin:

(a) l-isem tal-kostitwent, li jissodisfa r-rekwiżiti tat-Taqsima A il-punt 2, għandu jkun supplimentat b’kull sinonimu kummerċjali jew xjentifiku,

(b) id-definizzjoni tas-sustanza, preskritta f’forma simili għal dik użata fil-Farmakopea Ewropea, għandha tkun akkumpanjata b’kull evidenza li sservi ta’ spjega meħtieġa, speċjalment dwar l-istruttura molekulari. Meta sustanzi jistgħu jkunu deskritti biss bil-metodu tal-manifattura tagħhom, id-deskrizzjoni għandha tkun dettaljata biżżejjed biex tikkaratterizza sustanza li hi kostanti kemm fil-kompożizzjoni kif ukoll fl-effetti tagħha;

(ċ) il-metodi ta’ identifikazzjoni jistgħu jkunu deskritti fil-forma ta’ tekniki kompleti bħalma jintużaw fil-produzzjoni tas-sustanza, u fil-forma ta’ testijiet li għandhom isiru b’rutina;

(d) it-testijiet għall-purità għandhom ikunu deskritti f’relazzjoni għal kull impurità li tista’ titbassar minn qabel, speċjalment dawk li jistgħu jkollhom effett ħażin, u jekk meħtieġ, dawk li, b’kunsiderazzjoni għat-tagħqid ta’ sustanzi li għalihom l-applikazzjoni tirreferi, jistgħu jaffettwaw ħażin l-istabbiltà tal-prodott mediċinali jew jgħawġu r-riżultati analitiċi;

(e) it-testijiet u l-limiti għal parametri ta’ kontroll rilevanti għall-prodott lest, bħalma huma d-daqs tal-partikula u l-isterilità għandhom jiġu deskritti u l-metodi għandhom jiġu vvalitati fejn meħtieġ.

(f) dwar sustanzi kumplessi li joriġinaw mill-pjanti jew l-annimali, għandha ssir distinzjoni bejn il-każ meta effetti farmakoloġiċi multipli joħolqu l-bżonn ta’ kontroll kimiku, fiżiku jew bijoloġiku tal-komponenti prinċipali, u l-każ ta’ sustanzi li jkun fihom grupp wieħed jew aktar ta’ prinċipji li għandhom l-istess attività, li dwarhom metodu ġenerali ta’ valutazzjoni jista’ jkun aċċettat;

Din id-dejta għandha turi li s-sett propost ta’ proċeduri ta’ ttestjar hu suffiċjenti biex tiġi kkontrollata s-sustanza attiva mis-sors iddefinit.

1.1.3. Il-karatteristiċi fiżikokimiċi li jistgħu jaffettwaw il-bijodisponibilità

Il-punti informattivi li ġejjin dwar sustanzi attivi, kemm jekk huma elenkati jew le fil-farmakopej, għandhom jingħataw bħala parti mid-deskrizzjoni ġenerali tas-sustanzi attivi jekk il-bijodisponibilità tal-prodotti mediċinali veterinarji tiddependi minnhom:

— il-forma kristallina u ko-effiċjenti tas-solubilità,

— il-qies tal-partikula, meta adatt wara polverizzazzjoni,

— l-istat tal-idrazzjoni,

— il-ko-effiċjenti taż-żejt/tal-ilma tal-qsim,

— il-valuri pK/pH.

L-ewwel tliet inċiżi mhumiex applikabbli għal sustanzi użati biss f’soluzzjoni.

1.2. L-eċċipjenti

Il-monografiji ġenerali u speċifiċi tal-Farmakopea Ewropea għandhom ikunu applikabbli għas-sustanzi attivi kollha li jidhru fiha.

L-eċċipjenti għandhom jikkonformaw mar-rekwiżiti tal-monografija Farmakopea Ewropea xierqa. Fejn ma teżistix monografija ta’ din ix-xorta tista’ ssir referenza għall-farmakopea tal-Istat Membru. Fin-nuqqas ta’ monografija bħal din tista’ ssir referenza għall-farmakopea ta’ pajjiż terz. F’dan il-każ għandha tintwera l-adattabilità ta’ din il-monografija. Fejn xieraq, testijiet addizzjonali biex jiġu kkontrollati l-parametri bħad-daqs tal-partikula, l-isterilità, is-solventi residwi għandhom jissupplimentaw ir-rekwiżiti tal-monografija. Fin-nuqqas ta’ monografija tal-farmakopea għandha tiġi proposta u ġġustifikata speċifikazzjoni. Ir-rekwiżiti għall-ispeċifikazzjonijiet stabbiliti fit-Taqsima 1.1.2 (minn a sa e) għas-sustanza attiva għandhom jiġu segwiti. Il-metodi proposti u d-dejta ta’ validazzjoni ta’ appoġġ tagħhom għandhom jiġu ppreżentati.

Materjali koloranti għall-inklużjoni fi prodotti mediċinali veterinarji għandhom jissodisfaw ir-rekwiżiti tad-Direttiva tal-Kunsill 78/25/KEE, ħlief għal ċerti prodotti mediċinali veterinarji għal użu topiku, bħalma huma l-kullari tal-insettiċidi u t-tikketti tal-widnejn, fejn iġġustifikat l-użu ta’ materjali koloranti oħra.

Il-materjali koloranti għandhom jissodisfaw il-kriterji dwar il-purità kif stabbiliti fid-Direttiva tal-Kummissjoni 95/45/KE (11).

Għal eċċipjent(i), jiġifieri eċċipjenti użat għall-ewwel darba fi prodott mediċinali veterinarji jew permezz ta’ mod ġdid biex jingħata, għandhom jiġu pprovduti dettalji ta’ manifattura, karatterizzazzjoni, u kontrolli, b’referenzi inkorċċjati għal dejta ta’ sigurezza bħala sostenn, kemm klinika kif ukoll mhux klinika.

1.3. Is-sistemi ta’ għeluq f’kontenitur

1.3.1. Sustanza attiva

Għandha tingħata informazzjoni dwar is-sistema ta’ għeluq f’kontenitur għas-sustanza attiva. Il-livell ta’ informazzjoni meħtieġa għandu jiġi stabbilit permezz tal-istat fiżiku (likwidu, solidu) tas-sustanza attiva.

1.3.2. Il-prodott lest

Għandha tingħata informazzjoni dwar is-sistema ta’ għeluq f’kontenitur għall-prodott lest. Il-livell ta’ informazzjoni meħtieġ għandu jiġi stabbilit permezz tal-mod kif jingħata l-prodott mediċinali veterinarju u l-istat fiżiku (likwidu, solidu) tal-forma tad-doża.

Il-materjali tal-ippakkjar għandhom jikkonformaw mar-rekwiżiti tal-monografija tal-Farmakopea Ewropea xierqa. Fejn ma teżistix monografija ta’ din ix-xorta tista’ ssir referenza għall-farmakopea tal-Istat Membru. Fin-nuqqas ta’ monografija bħal din tista’ ssir referenza għall-farmakopea ta’ pajjiż terz. F’dan il-każ għandha tintwera l-adattabilità ta’ din il-monografija.

Fin-nuqqas ta’ monografija tal-farmakopea għandha tiġi proposta u ġġustifikata speċifikazzjoni għall-materjal tal-ippakkjar.

Għanda tiġi ppreżentata d-dejta xjentifika dwar l-għażla u l-adattabilità tal-materjal tal-ippakkjar.

Għal materjali ġodda ta’ ppakkjar f’kuntatt mal-prodott, għandha tiġi ppreżentata informazzjoni dwar il-kompożizzjoni, il-manifattura u s-sigurezza tagħhom.

L-ispeċifikazzjonijiet u, jekk meħtieġa, id-dejta dwar l-eżekuzzjoni għandhom jiġu ppreżentati għal kull doża jew strument li tingħata bih fornut mal-prodott mediċinali veterinarju.

1.4. Is-sustanzi tal-oriġini bijoloġiċi

Meta materji primi bħal mikro-organiżmi, tessuti li joriġinaw minn pjanti jew annimali, ċelluli jew fluwidi (inkluż demm) li joriġinaw mill-bniedem jew mill-annimal jew ċelluli bijoteknoloġiċi huma użati fil-manifattura ta’ prodotti mediċinali veterinarji, l-oriġini u l-istorja ta’ materjali ta’ bidu għandhom ikunu deskritti u ddokumentati.

Id-deskrizzjoni tal-materjal ta’ bidu għandha tinkludi l-istrateġija tal-manifattura, il-proċeduri ta’ purifikazzjoni/inattivazzjoni bil-validazzjoni tagħhom u l-proċeduri kollha ta’ kontroll waqt il-proċess, magħmula biex jiżguraw il-kwalità, is-sigurezza u l-konsistenza minn lott għal lott tal-prodott lest.

Meta jintużaw bankijiet taċ-ċelloli, il-karatteristiċi taċ-ċelloli għandhom jintwerew li baqgħu mhux mibdula fil-livell tal-propagazzjoni użata għall-produzzjoni u lil hinn.

Il-materjali ta’ żerriegħa, il-banek taċ-ċelluli, it-taħlit ta’ serum u, kull meta possibbli, il-materji primi li jinkisbu minnhom għandhom ikunu ttestjati għal aġenti estranji.

Meta materjali ta’ bidu li joriġinaw mill-annimal jew persuni huma użati, il-miżuri użati biex jiżguraw ħelsien minn aġenti potenzjalment patoġeniċi għandhom ikunu deskritti.

Jekk il-preżenza ta’ aġenti estranji potenzjalment patoġeniċi hi inevitabbli, il-materjal għandu jintuża biss meta aktar proċessar jiżgura l-eliminazzjoni u/jew inattivazzjoni tagħhom, u dan għandu jkun ivvalidat.

Għandha tingħata dokumentazzjoni biex jintwera li l-materjali ta’ żerriegħa, lottijiet ta’ serum u materjali oħra li joriġinaw mill-ispeċi ta’ annimal rilevanti għat-trasmissjoni tat-TSE li tkun skont in-Nota ta’ Linji Gwida dwar it-tnaqqis tar-riskju li jiġu trasmessi aġenti tal-enċefalopatija sponġiformi tal-annimali permezz ta’ prodotti mediċinali għal bniedem u veterinarji (12), kif ukoll mal-monografija korrispondenti tal-Farmakopea Ewropea. Iċ-Ċertifikati ta’ Adattabilità maħruġin mid-Direttorat Ewropew għall-Kwalità tal-Mediċini u l-Kura tas-Saħħa, b’referenza għall-monografija rilevanti tal-Farmakopea Ewropea, jistgħu jintużaw biex juru l-konformità.

D. TESTIJIET TA’ KONTROLL MAGĦMULA FI STADJI INTERMEDJARJI TAL-PROĊESS TAL-MANIFATTURA

Il-fajl jista’ jinkludi dettalji relatati mat-testijiet ta’ kontroll tal-prodott li jistgħu jitwettqu fi stadju intermedjarju tal-proċess ta’ manifattura, bl-iskop li tiġi żgurata l-konsistenza tal-proċess tal-karatteristiċi tekniċi u l-proċess tal-produzzjoni.

Dawn it-testijiet huma essenzjali biex tkun iċċekkjata l-konformità tal-prodott mediċinali veterinarju mal-formola meta, eċċezzjonalment, xi applikant jipproponi metodu analitiku għall-ittestjar tal-prodott lest li ma jinkludix il-valutazzjoni tas-sustanzi attivi kollha (jew tal-komponenti eċċipjenti kollha bla ħsara għall-istess ħtiġijiet bħas-sustanzi attivi).

L-istess japplika meta l-kontroll tal-kwalità tal-prodott lest jiddependi minn eżamijiet ta’ kontroll ta’ waqt il-proċess, partikolarment jekk is-sustanza tkun essenzjalment iddefinita mill-metodu tal-manifattura tagħha.

Fejn prodott intermedjarju jista’ jinħażen qabel ma jsir aktar ipproċessar jew ġbir primarju, data bl-iskadenza għall-prodottt intermedjarju għandha tiġi ddefinita abbażi tad-dejta li tirriżulta minn studji ta’ stabbiltà.

E. TESTIJIET TAL-PRODOTT LEST

Għall-kontroll tal-prodott lest, lott ta’ prodott lest jikkonsisti fl-unitajiet kollha ta’ forma farmaċewtika li huma magħmula mill-istess kwantità inizjali ta’ materjal u għaddew mill-istess serje ta’ operazzjonijiet ta’ manifattura u/jew sterilizzazzjoni jew, fil-każ ta’ proċess kontinwu ta’ manifattura, l-unitajiet kollha magħmula f’perjodu fissat ta’ żmien.

L-applikazzjoni ta’ awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq għandha telenka dawk it-testijiet li jsiru ta’ rutina fuq kull lott tal-prodott lest. Il-frekwenza ta’ testijiet li ma jsirux ta’ rutina għandha tiġi dikjarata. Limiti ta’ rilaxxament għandhom ikunu indikati.

Il-fajl għandu jinkludi dettalji relatati mat-testijiet ta’ kontroll fuq il-prodott lest waqt ir-rilaxx. Dawn għandhom jintbagħtu skont ir-rekwiżiti li ġejjin.

Id-dispożizzjonijiet tal-monografiji rilevanti u l-kapitoli ġenerali tal-Farmakopea Ewropea, jew fin-nuqqas ta’ din, ta’ xi Stat Membru, għandhom ikunu applikabbli għall-prodotti kollha ddefiniti fihom.

Jekk jintużaw proċeduri għat-testijiet u għal-limiti barra minn dawk imsemmija fil-monografiji rilevanti u l-kapitoli ġenerali tal-Farmakopea Ewropea, jew fin-nuqqas ta’ din, fil-farmakopea nazzjonali ta’ xi Stat Membru, dan għandu jkun iġġustifikat billi tingħata prova li l-prodott lest ikun, jekk ittestjat skont dawn il-monografiji, li jissodisfa r-rekwiżiti ta’ kwalità ta’ din il-farmakopea għall-forma farmaċewtika kkonċernata.

1. Il-karatteristiċi ġenerali tal-prodott lest

Xi testijiet tal-karatteristiċi ġenerali ta’ prodott għandhom dejjem ikunu inklużi mat-testijiet tal-prodott lest. Dawn it-testijiet għandhom, kull fejn applikabbli, ikunu relatati mal-kontroll tal-massi medji u d-devjazzjonijiet massimi, ma’ testijiet mekkaniċi, fiżiċi jew mikrobijoloġiċi, karatteristiċi organoleptiċi, karatteristiċi fiżiċi bħalma huma d-densità, il-pH, l-indiċi rifrattiva. Għal kull waħda minn dawn il-karatteristiċi, limiti ta’ standards u tolleranza għandhom ikunu speċifikati mill-applikant f’kull każ partikolari.

Il-kundizzjonijiet tat-testijiet, meta adatt, l-apparat/tagħmir użat u l-istandards għandhom ikunu deskritti f’dettall preċiż kull meta ma jingħatawx fil-Farmakopea Ewropea jew fil-farmakopea tal-Istati Membri; l-istess għandu japplika f’każijiet meta l-metodi preskritti minn dawn il-farmakopej ma japplikawx.

Barra minn hekk, jekk ma jkunx iġġustifikat b’mod ieħor forom solidi farmaċewtiċi li jridu jingħataw oralment għandhom ikunu soġġetti għal studji in vitro dwar ir-rata tal-liberazzjoni u d-dissoluzzjoni ta’ sustanza jew sustanzi attivi. Dawn l-istudji għandhom isiru wkoll meta jingħataw b’mezzi oħra jekk l-awtoritajiet kompetenti tal-Istat Membru kkonċernat jikkunsidraw li dan meħtieġ.

2. L-identifikazzjoni u l-valutazzjoni tas-sustanza/i attiva/i

L-identifikazzjoni u l-valutazzjoni tas-sustanza/i attiva/i għandhom isiru jew b’kampjun rappreżentattiv mil-lott tal-manifattura jew f’numru ta’ unitajiet ta’ doża analizzati individwalment.

Sakemm ma jkunx hemm ġustifikazzjoni xierqa, id-devjazzjoni massima aċċettabbli fil-kontenut tas-sustanza attiva tal-prodott lest ma għandhiex taqbeż ±5 % fil-ħin tal-manifattura.

Fuq il-bażi tat-testijiet tal-istabbiltà, il-manufattur għandu jipproponi u jiġġustifika limiti ta’ devjazzjoni massima aċċettabbli fil-kontenut tas-sustanza attiva tal-prodott lest sal-aħħar tad-data ta’ skadenza mistennija minnu.

F’ċerti każi ta’ taħlitiet partikolarment komplessi, fejn analiżi tas-sustanzi attivi li huma numerużi ħafna jew preżenti f’ammonti baxxi ħafna jinħtiġilhom investigazzjoni kkomplikata li diffiċli ssir fuq kull lott ta’ produzzjoni, l-analiżi ta’ sustanza attiva waħda jew aktar tal-prodott lest tista’ titneħħa, bil-kundizzjoni espressa li dawn l-analiżi jsiru fi stadji intermedjarji tal-proċess ta’ produzzjoni. Din it-teknika ssimplifikata ma tistax tkun estiża għall-karatterizzazzjoni tas-sustanzi kkonċernati. Din għandha tkun supplimentata b’metodu ta’ valutazzjoni kwantitattiva, li jippermetti lill-awtorità kompetenti li jkollha l-konformità tal-prodott mediċinali bl-ispeċifikazzjonijiet tiegħu vverifikata wara li jkun tqiegħed fis-suq.

Analiżi in vivo jew in vitro bijoloġika għandha tkun obbligatorja meta metodi fiżikokimiċi ma jkunux jistgħu jipprovdu informazzjoni adegwata dwar il-kwalità tal-prodott. Din il-valutazzjoni għandha, kull meta possibbli, tinkludi materjal ta’ referenza u analiżi statistika li jippermettu l-kalkolu tal-limiti ta’ fiduċja. Meta dawn it-testijiet ma jkunux jistgħu jsiru fuq il-prodott lest, jistgħu jkunu magħmula fi stadju intermedjarju, kemm jista’ jkun tard fil-proċess tal-produzzjoni.

Fejn issir degradazzjoni matul il-manifattura tal-prodott lest, għandhom jiġu indikati l-livelli massimi aċċettabbli tal-prodotti individwali u totali ta’ degradazzjoni li immedjatament isegwu l-manifattura.

Meta d-dettalji mogħtija fit-taqsima B juru li eċċess sinifikanti ta’ sustanza attiva hu użat fil-manifattura tal-prodott mediċinali jew fejn id-dejta ta’ stabbiltà turi li l-analiżi tas-sustanza attiva tonqos meta tinħażen, id-deskrizzjoni tat-testijiet tal-kontroll fuq il-prodott lest għandhom jinkludu, meta xieraq, il-kimika u, jekk jinħtieġ, l-investigazzjoni tossikofarmakoloġika tal-bidliet li din is-sustanza tkun għaddiet minnhom, u possibbilment il-karatterizzazzjoni u/jew l-analiżi tal-prodotti ta’ degradazzjoni.

3. L-identifikazjoni u l-analiżi tal-komponenti ta’ eċċipjenti

Test tal-identifikazzjoni u test tal-limitu għoli u baxx għandhom ikunu obbligatorji għal kull preservattiv antimikrobijoloġika u għal kull eċċipjent li jista’ jaffettwa l-bijodisponibilità tas-sustanza attiva, sakemm il-bijodisponibilità ma tkunx garantita permezz ta’ testijiet xierqa oħra. Test tal-identifikazzjoni u test tal-limitu għoli għandhom ikunu obbligatorji għal kull antiossidant u għal kull eċċipjent li jista’ jaffettwa b’mod ħażin l-funzjonijiet fiżjoloġiċi, b’test ukoll tal-limitu baxx inkluż għall-antiossidanti waqt ir-rilaxx.

4. It-testijiet dwar sigurezza

Barra mit-testijiet tossikofarmakoloġiċi mibgħuta mal-applikazzjoni ta’ awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq, dettalji ta’ testijiet ta’ sigurezza, bħall-endotossin ta’ sterilità u batterjali, għandhom ikun inklużi fid-dettalji analitiċi kull meta dawn it-testijiet għandhom ikun magħmula bħala rutina biex jivverifikaw il-kwalità tal-prodott.

F. TEST TA’ STABBILTÀ

1. Is-sustanza(i) attiva(i)

Perjodu ta’ test mill-ġdid u kundizzjonijiet għal ħżin għas-sustanza attiva għandhom jiġu speċifikati ħlief meta jkun il-każ li s-sustanza attiva hi s-suġġett ta’ monografija fil-Farmakopea Ewropea u l-manifattur tal-prodott lest jittestja b’mod sħiħ mill-ġdid is-sustanza attiva immedjatament qabel l-użu tagħha fil-manifattura tal-prodott lest.

Id-dejta ta’ stabbiltà għandha tiġi ppreżentata biex tappoġġa l-perjodu tal-ittestjar mill-ġdid u tal-kundizzjonijiet ta’ ħżin. Għandhom jiġu ppreżentati t-tip ta’ studji ta’ stabbiltà li saru, il-protokolli użati, il-proċeduri analitiċi użati u l-validazzjoni flimkien mar-riżultati ddettaljati. Għandu jkun ipprovdut l-impenn tal-istabbiltà b’sommarju tal-protokoll.

Madankollu, fejn iċ-Ċertifikat ta’ Adattabilità għas-sustanza attiva mis-sors propost hu disponibbli u jispeċifika perjodu ta’ test mill-ġdid u kundizzjonijiet ta’ ħżin, mhix meħtieġa d-dejta ta’ stabbiltà għas-sustanza attiva minn dan is-sors.

2. Il-prodotti lesti

Deskrizzjoni għandha tkun mogħtija tal-investigazzjonijiet li bihom id-data ta’ skadenza għall-ħżin, il-kundizzjonijiet irrakkomandati għall-ħżin u l-ispeċifikazzjonijiet fl-aħħar tad-data ta’ skadenza għall-ħżin proposti mill-applikant ikunu ġew iddeterminati.

Għandhom jiġu ppreżentati t-tip ta’ studji ta’ stabbiltà li saru, il-protokolli użati, il-proċeduri analitiċi użati u l-validazzjoni flimkien mar-riżultati ddettaljati.

Meta prodott lest ikun jeħtieġ rikostituzzjoni jew li tkun dilwit qabel ma jingħata, dettalji dwar id-data proposta ta’ skadenza u speċifikazzjoni għall-prodott rikostitwit/dilwit, ikunu meħtieġa, appoġġati b’dejta rilevanti dwar l-istabbiltà.

Fil-każ ta’ kontenituri b’ħafna dożi, fejn rilevanti, dejta dwar l-istabbiltà għandha tkunu ppreżentat biex tiġġustifika d-data tal-iskadenza għall-prodott wara li jittaqqab għall-ewwel darba u għandha tkun iddefinita l-ispeċifikazzjoni meta jkun qed jintuża.

Meta prodott lest jista’ jagħti bidu għal prodotti degradanti, l-applikant għandu jiddikjarahom u jindika l-metodi ta’ identifikazzjoni u l-proċeduri tat-testijiet.

Il-konklużjonijiet għandu jkun fihom ir-riżultati tal-analiżi, li jiġġustifikaw id-data ta’ skadenza u jekk xieraq, id-data ta’ skadenza wara li jinfetaħ, skont il-kundizzjonijiet rakkomandati ta’ ħżin u l-ispeċifikazzjonijiet tal-prodott lest wara t-tmiem id-data ta’ skadenza tal-prodott lest, u tad-data ta’ skadenza wara li jinfetaħ, tal-prodott lest skont dawn il-kundizzjonijiet irrakkomandati ta’ ħżin.

Għandu jkun indikat il-livell massimu aċċettabbli ta’ prodotti ta’ degradazzjoni individwali u totali fit-tmiem tad-data ta’ skadenza.

Studju tal-interazzjoni bejn il-prodott u l-kontenitur għandu jintbagħat kull meta r-riskju ta’ interazzjoni bħal din hu meqjus bħala possibbli, speċjalment meta huma kkonċernati preparazzjonijiet injettabbli.

Għandu jkun ipprovdut l-impenn tal-istabbiltà b’sommarju tal-protokoll.

G. INFORMAZZJONI OĦRA

Informazzjoni relatata mal-kwalità tal-prodott mediċinali veterinarju mhux kopert fit-taqsimiet preċedenti tista’ tiġi inkluża f’dan il-fajl.

Għal taħlit medikat imħallat minn qabel (il-prodotti intenzjonati għal inkorporazzjoni fl-għalf-ikel immedikat) għandha tiġi pprovduta informazzjoni dwar ir-rati ta’ inklużjoni, l-istruzzjonijiet għall-inkorporazzjoni, l-omoġeneità fl-għalf-ikel, il-kompatibilità/adattabilità tal-għalf-ikel, l-istabbiltà tal-għalf, u d-data proposta ta’ skadenza. Għandha tkun provduta wkoll speċifikazzjoni għall-għalf-ikel immedikat, immanifatturat bl-użu ta’ dan it-taħlit minn qabel skont l-istruzzjonijiet irrakkomandati għall-użu.

PARTI 3: SIGUREZZA U TESTIJIET TA’ RESIDWI

Id-dettalji u d-dokumenti li għandu jkun hemm mal-applikazzjoni ta’ awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq skont it-tieni u r-raba’ inċiżi tal-Artikolu 12(3)(j) għandhom jintbagħtu skont ir-rekwiżiti li ġejjin.

A. Testijiet ta’ Sigurezza

KAPITOLU I: EŻEKUZZJONI TA’ TESTIJIET

Id-dokumentazzjoni dwar sigurezza għandha turi:

(a) it-tossiċità potenzjali tal-prodott mediċinali veterinarju u kull effett perikoluż jew mhux mixtieq li jistgħu jiġru taħt il-kundizzjonijiet ta’ użu proposti għall-annimali; dawn għandhom ikunu vvalutati f’relazzjoni mas-severità tal-kundizzjoni patoloġika kkonċernata;

(b) l-effetti potenzjalment ħżiena għall-bniedem minn residwi tal-prodott mediċinali veterinarju jew sustanza f’prodotti tal-ikel miksuba minn annimali ttrattati u liema diffikultajiet dawn ir-residwi jistgħu joħolqu fl-ipproċessar industrijali ta’ prodotti tal-ikel;

(ċ) ir-riskji potenzjali li jistgħu jirriżultaw għall-persuni li jkunu esposti għall-prodott mediċinali veterinarju, pereżempju waqt li jkun qed jingħata lill-annimal;

(d) ir-riskji potenzjali għall-ambjent li jirriżultaw mill-użu tal-prodott mediċinali veterinarju.

Ir-riżultati kollha għandhom ikunu ta’ min joqgħod fuqhom u ġeneralment validi. Kull meta adatt, proċeduri matematiċi u statistiċi għandhom jintużaw fit-tfassil tal-metodi sperimentali u fil-valutazzjoni tar-riżultati. Barra minn hekk, għandha tingħata informazzjoni dwar il-potenzjal terapewtiku tal-prodott u dwar il-perikli konnessi mal-użu tiegħu.

F’xi każi jista’ jkun meħtieġ li jiġu ttestjati l-metaboliti tal-kompost ġenitur meta dawn jirrappreżentaw ir-residwi li wieħed għandu joqgħod attent għalihom.

Eċċipjent użat fil-qasam farmaċewtiku għall-ewwel darba għandu jkun trattat bħal sustanza attiva.

1. L-identifikazzjoni preċiża tal-prodott u s-sustanza(i) attiva(i) tiegħu/tagħhom

— l-isem komuni internazzjonali (INN),

— l-isem tal-Unjoni Internazzjonali tal-Kimika Pura u Applikata (IUPAC),

— in-numru tas-Servizz tal-Kompendji Kimiċi (CAS)

— il-klassifikazzjoni, terapewtika, farmakoloġika u kimika,

— is-sinonimi u l-abbrevjazzjonijiet,

— il-formola strutturali,

— il-formola molekulari,

— il-piż molekulari,

— il-grad ta’ impurità,

— il-kompożizzjoni kwalitattiva u l-kwantitattiva tal-impuritajiet,

— id-deskrizzjoni tal-proprjetajiet fiżiċi,

— il-punt meta jinħall,

— il-punt meta jagħli,

— il-pressjoni tal-fwar,

— is-solubilità fl-ilma u s-solventi organiċi espressi f’g/l, b’indikazzjoni ta’ temperatura,

— id-densità,

— l-ispettri ta’ rifrezzjoni, ir-rotazzjoni, eċċ,

— il-formulazzjoni tal-prodott

2. Il-farmakoloġija

Studji farmakoloġiċi huma ta’ importanza fundamentali biex jikkjarifikaw il-mekkaniżmi li bihom il-prodott mediċinali veterinarju jipproduċi l-effett terapewtiku tiegħu u għalhekk studji farmakoloġiċi li jsiru fuq speċi sperimentali u magħżula ta’ annimal għandhom ikunu inklużi fil-Parti 4.

Madankollu, studji farmakoloġiċi jistgħu wkoll jgħinu biex ikunu mifhuma aħjar fenomeni tossikoloġiċi. Barra minn hekk, meta prodott mediċinali veterinarju jipproduċi effetti farmakoloġiċi fin-nuqqas ta’ reazzjoni tossika, jew b’dożi inqas minn dawk meħtieġa biex tinkiseb it-tossiċità, dawn l-effetti farmakoloġiċi għandhom jiġu kkunsidrati fil-valutazzjoni tas-sigurezza tal-prodott mediċinali veterinarju.

Għalhekk id-dokumentazzjoni dwar sigurezza għandha dejjem tkun preċeduta b’dettalji dwar l-investigazzjonijiet farmakoloġiċi li jkunu saru fuq annimali tal-laboratorju u l-informazzjoni kollha rilevanti osservata waqt studji kliniċi fl-annimal magħżul.

2.1. Il-farmakodinamika

Informazzjoni dwar il-mekkaniżmu tal-azzjoni tas-sustanza(i) attiva(i) għandha tiġi pprovduta, flimkien ma’ informazzjoni dwar l-effetti farmakodinamiċi primarji u sekondarji biex tassisti ħalli jkunu mifhuma l-effettiv negattivi fl-istudji dwar l-annimali.

2.2. Il-farmakokinetika

Għandha tkun ipprovduta dejta dwar id-destin tas-sustanza attiva u l-metaboliti fl-ispeċi użata fl-istudji tossikoloġiċi, li tkopri l-assorbiment, it-tqassim, il-metaboliżmu u t-tneħħija ta’ ħmieġ (ADME). Id-dejta għandha tkun konnessa mal-iskoperti dwar id-doża/effett fl-istudji farmakoloġiċi u tossikoloġiċi, biex tiġi determinata b’mod adegwat l-espożizzjoni. Il-paragun mad-dejta farmakokinetika akkwistata fl-istudji dwar l-ispeċi magħżula, il-Parti 4, il-Kapitolu I, it-Taqsima A.2 għandha tiġi inkluża fl-Parti 4 biex tiġi stabbilita r-rilevanza tar-riżultati akkwistati fl-istudji tossikoloġiċi għat-tossiċità lill-ispeċi magħżula.

3. It-tossikoloġija

Id-dokumentazzjoni dwar it-tossikoloġija għandha ssegwi l-linji gwida ppubblikati mill-Aġenzija dwar l-approċċ ġenerali għall-ittestjar u l-linji gwida dwar studji partikolari. Dawn il-linji gwida jinkludu:

(1) it-testijiet bażiċi meħtieġa għall-prodotti mediċinali veterinarji ġodda kollha għall-użu fuq annimali li jipproduċu l-ikel biex tiġi vvalutata s-sigurezza ta’ residwi preżenti fl-ikel għal konsum mill-bniedem.

(2) jista’ jkun meħtieġa testijiet addizzjonali dan jiddependi fuq preokkupazzjonijiet tossikoloġiċi speċifiċi bħalma huma dawk assoċjati mal-istruttura, il-klassi, il-mod ta’ azzjoni tas-sustanza(i) attiva(i);

(3) it-testijiet speċjali li jistgħu jassistu fl-interpretazzjoni ta’ dejta akkwistata fit-testijiet bażiċi jew addizzjonali.

L-istudji għandhom isiru fuq is-sustanza(i) attiva(i), mhux fuq il-prodott ifformulat. Fejn studji tal-prodott ifformulat huma meħtieġa, dan hu speċifikat fit-test ta’ hawn taħt.

3.1. It-tossiċità ta’ doża waħda

Studji dwar tossiċità ta’ doża waħedha jistgħu jintużaw biex jitbassru:

— l-effetti possibbli ta’ doża akuta eċċessiva fl-ispeċi magħżula,

— l-effetti possibbli tal-għoti ta’ doża aċċidentali lill-bnedmin,

— id-dożi li jistgħu jintużaw b’mod utli fl-istudji ta’ dożi ripetuti.

Studji dwar tossiċità ta’ doża waħidha għandhom jiżvelaw l-effetti akuti tossiċi tas-sustanza u l-ħin li jieħdu biex jaħdmu u biex jgħaddu.

L-istudji li jridu jsiru għandhom jingħażlu bl-għan li tiġi pprovduta informazzjoni dwar is-sigurezza tal-utent jiġifieri jekk tkun antiċipata espożizzjoni sostanzjali permezz ta’ ġbid ta’ arja fil-pulmun jew ta’ kuntatt mal-ġilda tal-utent tal-prodott mediċinali veterinarju, dawn il-modi għandhom jiġu studjati.

3.2. It-tossċità ta’ doża ripetuta

Testijiet tat-tossiċità minn dożi ripetuti huma maħsuba biex jiżvelaw kull bidliet fiżjoloġiċi u/jew patoloġiċi kkaġunati meta tingħata b’mod ripetut is-sustanza attiva jew ta’ għaqda ta’ sustanzi attivi taħt eżami, u biex jiddeterminaw kif dawn il-bidliet huma relatati mad-doża.

Fil-każ ta’ sustanzi farmakoloġiċi attivi jew prodotti mediċinali veterinarji maħsuba biss għall-użu fuq l-annimali li ma jipproduċux ikel, studju dwar it-tossiċità minn dożi ripetuti fi speċi waħda ta’ annimal sperimentali għandu normalment ikun biżżejjed. Dan l-istudju jista’ jinbidel ma’ studju magħmul fuq l-annimal magħżul. Il-frekwenza u l-mod kif jingħataw il-prodotti, u ż-żmien tal-istudju għandhom jintgħażlu wara li jkunu kkunsidrati l-kundizzjonijiet proposti dwar l-użu kliniku. L-investigatur għandu jagħti r-raġunijiet tiegħu għall-medda u t-tul ta’ żmien tal-provi u d-doża magħżula.

F’każ ta’ sustanzi jew prodotti mediċinali veterinarji intenzjonati għall-użu fuq l-annimali li jipproduċu l-ikel, testijiet ta’ tossiċità dwar doża ripetuta (90 ġurnata) għandhom isiru fuq speċi ta’ ġrieden u fuq speċi mhux ta’ ġrieden biex jiġu identifikati l-organi magħżulin u l-limiti tossikoloġiċi u jiġu identifikati l-ispeċi xierqa u l-livelli ta’ doża li jridu jintużaw fl-ittestjar kroniku tat-tossiċità, jekk meħtieġ.

L-investigatur għandu jagħti r-raġunijiet tiegħu għall-għażla tal-ispeċi, wara li jikkunsidra t-tagħrif disponibbli dwar il-metaboliżmu tal-prodott fl-annimali u l-bniedem. Is-sustanza tat-test għandha tingħata oralment. L-investigatur għandu jiddikjara biċ-ċar u jagħti r-raġunijiet tiegħu dwar il-metodu u l-frekwenza ta’ meta tingħata u t-tul tal-provi.

Id-doża massima għandha normalment tkun magħżula biex jinħarġu sew l-effetti ħżiena. Id-doża l-aktar baxxa ma għandhiex tipproduċi ħjiel ta’ tossiċità.

Il-valutazzjoni tal-effetti tossiċi għandha tkun ibbażata fuq osservazzjoni ta’ kif wieħed iġib ruħu jew jikber, b’testijiet ta’ ematoloġija u fiżjoloġoċi, speċjalment dawk li għandhom x’jaqsmu mal-organi eskritorjali, kif ukoll fuq rapporti ta’ awtopsja u dejta istoloġika li tkun magħhom. L-għażla u l-limiti ta’ kull lott ta’ testijiet jiddependu fuq l-ispeċi ta’ annimal użat u l-istat tat-tagħrif xjentifiku korrenti.

Fil-każ ta’ għaqdiet ġodda ta’ sustanzi magħrufa li ġew investigati skont id-dispożizzjonijiet ta’ din id-Direttiva, it-testijiet b’dożi ripetuti jistgħu, barra meta t-testijiet ta’ tossiċità ikunu wrew potenzjalizzazzjoni jew effetti tossiċi ġodda, ikunu modifikati kif xieraq mill-investigatur, li għandu jgħaddi r-raġunijiet tiegħu għal dawn il-modifikazzjonijiet.

3.3. It-tolleranza fl-ispeċi magħżula

Għandu jingħata sommarju ta’ kull sinjali ta’ intolleranza li ġew osservati waqt studji magħmula, normalment fuq il-formulazzjoni finali, fl-ispeċi magħżula skont ir-rekwiżiti tal-Parti 4, il-Kapitolu I, it-Taqsima B. L-istudji kkonċernati, id-dożi li fihom seħħet l-intolleranza u l-ispeċijiet u r-razez ikkonċernati għandhom ikunu identifikati. Għandhom jingħataw ukoll dettalji dwar kull bidla fiżjoloġika mhux mistennija. Ir-rapporti sħaħ ta’ dawn l-istudji għandhom jiddaħħlu fil-Parti 4.

3.4. Tossiċità riproduttiva inkluża t-tossiċità ta’ żvilupp

3.4.1. L-istudju dwar l-effetti fuq ir-riproduzzjoni

L-iskop ta’ dan l-istudju hu li jidentifika l-possibbiltà ta’ ħsara fil-funzjoni riproduttiva maskili jew femminili jew ta’ effetti ħżiena fuq nisel li jistgħu jirriżultaw meta jingħataw prodotti mediċinali veterinarji jew sustanzi li jkunu qed jiġu investigati.

Fil-każ ta’ sustanzi farmakoloġikament attivi jew prodotti mediċinali veterinarji maħsuba għal użu fuq l-annimali li jipproduċu l-ikel, l-istudju tal-effetti fuq ir-riproduzzjoni għandu jsir fil-forma ta’ studju dwar ir-riproduzzjoni ta’ ġenerazzjonijiet multipliki, intenzjonati biex jinstab kull effett fuq ir-riproduzzjoni mammifera. Dawn jinkludu l-effetti fuq il-fertilità maskili u femminili, it-tgħammir, il-konċepiment, l-implantazzjoni, l-abbiltà li tinżamm it-tqala sa żmienha, it-twelid, it-treddigħ, is-sopravivenza, it-tkabbir u l-iżvilupp tal-wild mit-twelid sal-ftim, il-maturità sesswali u sussegwentement il-funzjoni riproduttiva tal-wild bħala adulti. Mill-anqas tliet livelli ta’ dożi għandhom jintużaw. Id-doża massima għandha tkun magħżula biex toħroġ sew l-effetti ħżiena. Id-doża l-aktar baxxa ma għandhiex tipproduċi ħjiel ta’ tossiċità.

3.4.2. L-istudju dwar it-tossiċità ta’ żvilupp

Fil-każ ta’ sustanzi farmakoloġikament attivi jew prodotti mediċinali veterinarji intenzjonati għall-użu fuq annimali li jipproduċu l-ikel, għandhom isiru testijiet dwar it-tossiċità ta’ żvilupp. It-testijiet għandhom jitfasslu biex jinsabu l-effetti negattivi fuq il-mara tqila u fuq l-iżvilupp tal-embriju u l-fetu konsekwenti għall-espożizzjoni tal-mara mill-implantazzjoni matul il-ġestazzjoni sal-ġurnata ta’ qabel li fiha jkun previst it-twelid. Effetti negattivi bħal dawn jinkludu tossiċità mkabbra relattiva għan-nisa mhux tqal osservati, il-mewt tal-embriju/fetu, it-tkabbir immodifikat tal-fetu, u l-kambjamenti strutturali fil-fetu. Meħtieġ test tat-tossiċità ta’ żvilupp fil-ġurdien. Skont ir-riżultati, jista’ jsir studju fuq speċi oħra, b’konformità mal-linji gwida stabbiliti.

Fil-każ ta’ sustanzi farmakoloġikament attiv jew prodotti mediċinali veterinarji li ma jkunux maħsuba għall-użu fuq l-annimali li jipproduċu l-ikel, studju dwar it-tossiċità ta’ żvilupp għandu jsir f’tal-anqas fi speċi waħda, li tista’ tkun l-ispeċi magħżula, jekk il-prodott ikun maħsub għall-użu fuq annimali nisa li jistgħu jintużaw għat-tgħammir. Madankollu, fejn l-użu ta’ prodott mediċinali veterinarju jirriżulta f’espożizzjoni sinifikanti għall-utenti, għandhom isiru studji standard dwar it-tossiċità ta’ żvilupp.

3.5. Il-ġenotossiċità

Testijiet għal potenzjal ġenotossiku għandhom isiru biex juru bidliet li sustanza tista’ tikkawża fil-materjal ġenetiku taċ-ċelloli. Kull sustanza intenzjonata li tiġi inkluża fi prodott mediċinali veterinarju għall-ewwel darba għandha tkun ivvalutata għal proprjetajiet ġenotossiċi.

Sensiela standard ta’ testijiet ġenotossiċi in vitro u in vivo skont il-linji gwida stabbiliti għandhom normalment jitwettqu fuq is-sustanza(i) attiva(i). F’ċerti każijiet, jista’ jkun meħtieġ ukoll li jiġu ttestjati wieħed jew aktar mill-metaboliti li jidhru bħala residwi fl-prodotti tal-ikel.

3.6. Il-karċinogeniċità

Id-deċiżjoni dwar jekk ittestjar għall-karċinoġeniċità hix meħtieġa għandha tikkunsidra r-riżultati tat-testijiet tal-ġenotossiċità, ir-relazzjonijiet bejn l-istruttura u l-attività u s-sejbiet fit-testijiet sistematiċi tat-tossiċità li jista’ jkunu rilevanti għal leżjonijiet neoplastiċi fi studji b’tul ta’ żmien itwal.

Kull speċifiċità magħrufa ta’ speċi tal-mekkaniżmu tat-tossiċità għandha tiġi kkunsidrata, kif ukoll kull differenza fil-metaboliżmu bejn l-ispeċi tat-test, l-ispeċi magħżula tal-annimal, u l-bnedmin.

Fejn l-ittestjar tal-karċinoġeniċità hu meħtieġ, ġeneralment ikun meħtieġ studju għal sentejn fuq il-firien u studju ta’ 18-il xahar fuq il-ġrieden. B’ġustifikazzjoni xjentifika adatta, studji tal-karċinoġeniċità jista’ jsiru fuq speċi waħda ta’ grieden, preferibbilment il-far.

3.7. L-eċċezzjonijiet

Meta prodott mediċinali veterinarju jkun maħsub għal użu topiku, assorbiment sistematiku għandu jkun investigat fl-ispeċi magħżula ta’ annimali. Jekk ikun ippruvat li l-assorbiment sistematiku hu negliġibbli, it-testijiet ta’ tossiċità b’dożi ripetuti, it-testijiet għat-tossiċità riproduttiva u t-testijiet għall-karċinoġeniċità jistgħu jitneħħew, kemm-il darba:

— bil-kundizzjonijiet intenzjonati tal-użu stabbiliti, l-inġestjoni orali tal-prodott mediċinali veterinarju mill-annimal tkun mistennija, jew

— bil-kundizzjonijiet intenzjonati stabbiliti tal-użu, l-espożizzjoni tal-utent għall-prodott mediċinali veterinarju b’modi oħra għajr dak bil-ġilda hi mistennija, jew

— is-sustanza attiva jew il-metaboliti jistgħu jidħlu fl-prodotti tal-ikel akkwistati minn annimali ttrattati.

4. Ir-rekwiżiti oħra

4.1. L-istudji speċjali

Għal gruppi partikolari ta’ sustanzi jew jekk l-effetti osservati matul studji ta’ dożi ripetuti fuq l-annimali jinkludu bidliet indikattivi ta’ pereżempju l-immunotossiċità, in-newrotossiċità jew, disfunzjoni endokrinali, ikunu meħtieġ aktar ittestjar, pereżempju studji dwar is-sensitizzazzjoni jew testijiet differiti ta’ newrotossiċità Skont in-natura tal-prodott, jista’ jkun meħtieġ li jsiru studji addizzjonali biex jiġi vvalutat il-mekkaniżmu tal-effett tossiku jew il-potenzjal ta’ irritazzjoni. Studji bħal dawn għandhom normalment isiru bil-formulazzjoni finali.

L-istat tal-għerf xjentifiku u l-linji gwida stabbilit għandhom jiġu kkunsidrati meta jitfasslu studji bħal dawn u waqt il-valutazzjoni tar-riżultati tagħhom.

4.2. Il-proprjetajiet mikrobijoloġiċi ta’ residwi

4.2.1. L-effetti potenzjali fuq il-flora tal-imsaren tal-bniedem

Ir-riskju mikrobijoloġiku potenzjali ppreżentat minn residwi ta’ komposti anti-mikrobiċi għall-flora intestinali tal-bniedem għandu jkun investigat skont il-linji gwida stabbiliti.

4.2.2. L-effetti potenzjali fuq il-mikro-organiżmi użati għall-ipproċessar industrijali tal-ikel

F’ċerti każijiet, jista’ jkun meħtieġ li jsiru testijiet biex ikun iddeterminat jekk residwi mikrobijoloġiċi attivi jistgħux jinterferixxu fil-proċessi teknoloġiċi fl-ipproċessar industrijali tal-prodotti tal-ikel.

4.3. L-osservazzjonijiet fil-bnedmin

Għandha tkun provduta informazzjoni li turi jekk is-sustanzi farmakoloġikament attivi tal-prodott mediċinali veterinarji jintużawx bħala prodotti mediċinali f’terapija għall-bniedem; jekk dan ikun il-każ, għandha ssir ġabra tal-effetti kollha osservati (inklużi reazzjonijiet negattivi) fil-bnedmin u dwar il-kawża tagħhom, sal-punt li huma jistgħu jkunu importanti għall-valutazzjoni tal-prodotti mediċinali veterinarji, meta xieraq inklużi r-riżultati minn studji ppubblikati; meta kostitwenti tal-prodotti mediċinali veterinarji jkunu huma stess mhux użati jew ma għadhomx jintużaw aktar bħala prodotti mediċinali fit-terapija tal-bniedem, ir-raġunijiet għandhom ikunu mogħtija.

4.4. L-iżvilupp ta’ reżistenza,

Id-dejta dwar il-preżenza potenzjali ta’ batterji resistenti ta’ rilevanza għas-saħħa tal-bniedem hi neċessarja fil-każ ta’ prodotti mediċinali veterinarji. Il-mekkaniżmu tal-iżvilupp ta’ reżistenza bħal din hu partikolarment importanti f’dan ir-rigward. Fejn meħtieġ, għandhom ikunu proposti miżuri biex jiġi limitat l-iżvilupp ta’ reżistenza mill-użu intenzjonat tal-prodott mediċinali veterinarju.

Reżistenza rilevanti għall-użu kliniku tal-prodott għandha tiġi indirizzata skont il-Parti 4. Fejn rilevanti, għandha ssir referenza inkroċċjata għad-dejta ddefinita fil-Parti 4.

5. Is-sigurezza tal-Utent

Din it-taqsima għandha tinkludi diskussjoni dwar l-effetti misjuba fit-taqsimiet li ġew qabel u jkunu konnessi mat-tip u d-daqs tal-espożizzjoni tal-bniedem għall-prodott bl-għan li jiġu fformulati twissijiet xierqa għall-utent u għall-miżuri oħra għall-immaniġġjar tar-riskju.

6. Il-valutazzjoni ambjentali tar-riskju

6.1. Il-valutazzjoni tar-riskju ambjentali tal-prodotti mediċinali veterinarji li ma jikkonsistux jew li jikkonsistu f’organiżmi ġenetikament modifikati.

Il-valutazzjoni tar-riskju ambjentali għandha ssir biex jiġu vvalutati l-effetti potenzjalment ta’ ħsara, li l-użu tal-prodott mediċinali veterinarju jista’ jikkawża lill-ambjent u biex jiġi identifikat ir-riskju ta’ effetti bħal dawn. Il-valutazzjoni għandha tidentifika wkoll kull miżuri ta’ prekawzjoni li jistgħu jkunu meħtieġa biex jitnaqqas ir-riskju.

Din il-valutazzjoni għandha normalment isir f’żewġ fażijiet. L-ewwel fażi tal-valutazzjoni għandha ssir dejjem. Id-dettalji tal-valutazzjoni għandhom ikunu pprovduti skont il-linji gwida aċċettati. Din għandha tindika l-espożizzjoni potenzjali tal-ambjent għall-prodott u tal-livell ta’ riskju assoċjat ma’ espożizzjoni bħal din filwaqt li tikkunsidra b’mod partikolari l-punti li ġejjin:

— l-ispeċi magħżula tal-annimali, u l-użu propost ta’ użu,

— il-metodu ta’ kif jingħata, b’mod partikolari safejn probabbilment il-prodott jidħol direttament fis-sistemi ambjentali,

— il-possibbiltà tal-prodott, is-sustanzi attivi jew metaboliti rilevanti tiegħu fl-ambjent minn annimali ttrattati; persistenza fit-tneħħija ta’ ħmieġ ta’ din ix-xorta,

— it-tneħħija tal-prodott mediċinali veterinarju mhux użat jew prodott ta’ skart ieħor.

Fit-tieni fażi, għandha ssir, skont il-linji gwida stabbiliti, aktar investigazzjoni speċifika tad-destin u tal-effetti tal-prodott fuq eko-sistemi partikolari. Il-limitu tal-espożizzjoni tal-prodott għall-ambjent, u l-informazzjoni disponibbli dwar il-proprjetajiet fiżiċi/kimiċi, farmakoloġiċi u/jew tossikoloġiċi tas-sustanza(i) ikkonċernata(i), inklużi l-metaboliti f’każ ta’ riskju identifikat, li kienet akkwistata waqt li kienu qed isiru testijiet u provi oħra meħtieġa minn din id-Direttiva għandhom jitqiesu.

6.2. Il-valutazzjoni tar-riskju ambjentali għall-prodotti mediċinali veterinarji li għandhom jew li jikkonsistu f’organiżmi ġenetikament modifikati.

Fil-każ ta’ prodott mediċinali veterinarju li fih jew li jikkonsisti f’organiżmi ġenetikament modifikati l-applikazzjoni għandha wkoll tkun akkumpanjata skont l-Artikolu 2 u l-Parti C tad-Direttiva 2001/18/KE.

KAPITOLU II: PREŻENTAZZJONI TAD-DETTALJI U DOKUMENTI

Il-fajl ta’ testijiet ta’ sigurezza għandu jinkludi dan li ġej:

— indiċi għall-istudji kollha inklużi fil-fajl;

— tiġi inkluża stqarrija li tikkonferma li d-dejta magħrufa mill-applikant waqt il-preżentazzjoni, sew jekk favorevoli sew jekk le;

— ġustifikazzjoni għall-ommissjoni ta’ kull tip ta’ studju;

— spjegazzjoni tal-inklużjoni ta’ kull tip ta’ studju alternattiv;

— diskussjoni dwar il-kontribuzzjoni li kull studju li jkun sar qabel l-istudji li jkunu saru skont prattika tajba ta’ laboratorju (PTL) skont id-Direttiva 2004/10/KE jista’ jagħti lill-valutazzjoni ġenerali tar-riskju.

Kull rapport ta’ studju għandu jinkludi:

— kopja tal-pjan ta’ studju (il-protokoll);

— stqarrija ta’ konformità ma’ prattika tajba tal-laboratorju, fejn applikabbli;

— deskrizzjoni tal-metodi, l-apparati u l-materjali użati;

— deskrizzjoni u ġustifikazzjoni tas-sistema tat-testijiet;

— deskrizzjoni tar-riżultati miksuba, suffiċjentement fid-dettall li jippermetti li r-riżultati li jkunu vvalutati b’mod kritiku indipendentement mill-interpretazzjoni tagħhom mill-awtur;

— analiżi statistika tar-riżultati fejn xieraq;

— diskussjoni tar-riżultati, b’kumment dwar livelli osservati u effetti mhux osservati, u dwar kull skoperta mhux normali;

— deskrizzjoni dettaljata u diskussjoni sħiħa tar-riżultati tal-istudju dwar il-profil ta’ sikurezza tas-sustanza attiva u r-rilevanza tagħha għall-valutazzjoni tar-riskji potenzjali ppreżentati minn residwi għall-bnedmin.

B. Testijiet tar-residwi

KAPITOLU I: EŻEKUZZJONI TA’ TESTIJIET

1. Introduzzjoni

Għall-finijiet ta’ dan l-Anness, għandhom japplikaw id-definizzjonijiet tar-Regolament tal-Kunsill (KEE) Nru 2377/90 (13).

L-għan li jiġi studjat it-tnaqqis tar-residwi mit-tessuti li jittieklu jew mill-bajd, mill-ħalib u mill-għasel meħudin minn annimali ttrattati hu li jiġi stabbilit taħt liema kundizzjonijiet u sa liema limitu jistgħu jippersistu r-residwi fl-prodotti tal-ikel magħmulin minn dawn l-annimali. Barra minn hekk, l-istudji għandhom jagħmluha possibbli li jiġi ddeterminat perjodu ta’ rtirar.

Fil-każ ta’ prodotti mediċinali veterinarji maħsuba għall-użu f’annimali li jipproduċu l-ikel, id-dokumentazzjoni dwar residwi għandha turi:

(1) safejn, u għal kemm żmien, ir-residwi tal-prodott mediċinali veterinarju jew il-metaboliti tiegħu jippersistu fit-tessuti li jittieklu tal-annimali ttrattati jew fil-ħalib, bajd u/jew għasel miksuba minnhom;

(2) li biex ikun evitat kull riskju għas-saħħa tal-konsumatur ta’ prodotti tal-ikel minn annimali trattati, jew diffikultajiet fl-ipproċessar industrijali tal-prodotti tal-ikel, hu possibbli li jkunu stabbiliti perjodi realistiċi ta’ rtirar li jistgħu jkunu osservati taħt kundizzjonijiet prattiċi ta’ trobbija tal-bhejjem;

(3) li l-metodi analitiċi użati fil-istudju dwar it-tnaqqis tar-residwi huma suffiċjentement ivvaliditati biex tiġi pprovduta ż-żgurezza neċessarja li d-dejta tar-residwi ppreżentata hi adatta bħala l-bażi ta’ perjodi ta’ rtirar.

2. Metaboliżmu u kinetiċi residwi

2.1. Il-farmakokinetika (assorbiment, distribuzzjoni, metaboliżmu, u tneħħija ta’ ħmieġ)

Sommarju tad-dejta farmakokinetika għandu jiġi ppreżentat b’referenza inkroċċjata għall-istudji farmakokinetiċi fuq l-ispeċijiet magħżula ppreżentati fil-Parti 4. Ir-rapport sħiħ tal-istudju ma għandux għalfejn ikun ippreżentat.

L-għan ta’ studji farmakokinetiċi dwar residwi ta’ prodotti mediċinali veterinarji hu li jkunu valutati l-assorbiment, id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u t-tneħħija tal-ħmieġ tal-prodott fl-ispeċi magħżula.

Il-prodott finali, jew il-formulazzjoni, li għandu karatteristiċi komparabbli f’termini ta’ bijodisponibilità bħala l-prodott finali, għandu jingħata lill-ispeċi magħżula ta’ annimali bid-doża massima rrakkomandata.

B’kunsiderazzjoni għall-metodu ta’ kif jingħata, il-limitu tal-assorbiment tal-prodott mediċinali veterinarju għandu jkun kompletament deskritt. Jekk jirriżulta li l-assorbiment sistemiku tal-prodotti għal applikazzjoni topika hu negliġibbli, aktar studji dwar residwi ma jkunux meħtieġa.

Id-distribuzzjoni tal-prodott mediċinali veterinarju fl-annimal magħżul għandha tkun deskritta; il-possibbiltà ta’ rbit ta’ proteina tal-plasma, jew il-propagazzjoni fil-ħalib jew fil-bajd u tal-akkumulazzjoni ta’ komposti lipofiliċi għandhom ikunu kkunsidrati.

Il-mogħdijiet tat-tneħħija tal-prodott bħala ħmieġ mill-annimali magħżula għandhom ikunu deskritti. Il-metaboliti prinċipali għandhom ikunu identifikati u kkaratterizzati.

2.2. It-tnaqqis ta’ residwi

L-għan ta’ dawn l-istudji, li jkejlu r-rata li biha r-residwi jonqsu fl-annimal magħżul wara li jingħata għall-aħħar darba l-prodott mediċinali, hu li jippermetti d-determinazzjoni tal-perjodi ta’ rtirar.

F’għadd ta’ drabi suffiċjenti wara li l-annimal tat-test irċieva l-aħħar doża tal-prodott mediċinali veterinarju, il-kwantitajiet ta’ residwi preżenti għandhom ikunu determinati b’metodi analitiċi vvalidati; il-proċeduri tekniċi, il-fiduċja, u s-sensittività tal-metodi użati għandhom ikunu speċifikati.

3. Il-metodu analitiku tar-residwu

Il-metodu(i) analitiku(ċi) użati fl-istudju (studji) tat-tnaqqis tar-residwi u fil-validazzjoni tiegħu (tagħhom) għandu(hom) jkun(ikunu) deskritt(i) fid-dettall.

il-karatteristiċi li ġejjin għandhom ikunu deskritti:

— l-ispeċifiċità,

— l-eżattezza,

— il-preċiżjoni,

— il-limitu ta’ skoperta,

— il-limitu ta’ kwantifikazzjoni,

— il-prattikabilità u l-applikabilità taħt kundizzjonijiet normali ta’ laboratorju,

— is-suxxettibilità għall-interferenza,

— l-istabbiltà ta’ residwi mġarrba.

Kemm ikun addattat jew le l-metodu analitiku propost għandu jkun valutat fid-dawl tal-istat tat-tagħrif xjentifiku u tekniku fil-mument meta l-applikazzjoni tkun mibgħuta.

Il-metodu analitiku għandu jiġi ppreżentat f’format miftiehem internazzjonalment.

KAPITOLU II: PREŻENTAZZJONI TAD-DETTALJI U DOKUMENTI

1. L-identifikazzjoni tal-prodott

L-identifikazzjoni tal-prodott(i) mediċinali veterinarju(i) użata fl-ittestjar għandha tkun ipprovduta, li tinkludi:

— il-kompożizzjoni,

— ir-riżultati tat-testijiet fiżiċi u kimiċi (qawwa u purità) għal-lott(ijiet) rilevanti,

— l-identifikazzjoni tal-lott,

— ir-relazzjoni mal-prodott finali,

— l-attività speċifika u r-radjo-purità ta’ sustanzi ttikkettjati,

— il-pożizzjoni tal-atomi li ngħatalhom tikketta fil-molekula;

Il-fajl tat-test ta’ residwu għandu jinkludi:

— indiċi għall-istudji kollha inklużi fil-fajl;

— tiġi inkluża stqarrija li tikkonferma li d-dejta magħrufa mill-applikant waqt il-preżentazzjoni, sew jekk favorevoli sew jekk le;

— ġustifikazzjoni għall-ommissjoni ta’ kull tip ta’ studju;

— spjegazzjoni tal-inklużjoni ta’ kull tip ta’ studju alternattiv;

— diskussjoni tal-kontribuzzjoni li kull studju li jkun sar qabel il-PTL jista’ jagħti lill-valutazzjoni ġenerali tar-riskju;

— perjodu propost ta’ rtirar.

Kull rapport ta’ studju għandu jinkludi:

— kopja tal-pjan ta’ studju (il-protokoll);

— stqarrija ta’ konformità ma’ prattika tajba tal-laboratorju, fejn applikabbli;

— deskrizzjoni tal-metodi, l-apparati u l-materjali użati;

— deskrizzjoni tar-riżultati miksuba, suffiċjentement fid-dettall li tippermetti li r-riżultati li jkunu vvalutati b’mod kritiku indipendentement mill-interpretazzjoni tagħhom mill-awtur;

— analiżi statistika tar-riżultati fejn xieraq;

— diskussjoni tar-riżultati;

— diskussjoni oġġettiva tar-riżultati akkwistati, u tal-proposti li jikkonċernaw il-perjodi meħtieġa ta’ rtirar biex jiġi żgurat li ebda residwi li jistgħu jikkostitwixxu periklu għal konsumatur ma jkunu preżenti fil-prodotti tal-ikel miksub minn annimali ttrattati.

PARTI 4: PROVI LI JSIRU QABEL DAWK KLINIĊI U KLINIĊI

Id-dettalji u d-dokumenti, li għandu jkun hemm mal-applikazzjonijiet ta’ awtorizzazzjonijiet għat-tqegħid fis-suq skont it-tielet inċiż tal-Artikoli 12(3)(j) għandhom jintbagħtu skont ir-rekwiżiti ta’ hawn taħt.

KAPITOLU I: REKWIŻITI TA’ STUDJI LI JSIRU QABEL DAWK KLINIĊI

Studji pre-kliniċi huma meħtieġa biex tkun stabbilita l-attività farmakoloġika u t-tolleranza tal-prodotti.

A. Farmakoloġija

A.1. Il-farmakodinamika

L-effetti farmakodinamiċi tas-sustanza(i) attiva(i) inklużi fil-prodott mediċinali veterinarju għandhom ikunu kkaratterizzati.

L-ewwel, il-mekkaniżmu ta’ azzjoni u l-effetti farmakaloġiċi li fuqhom l-applikazzjoni rrakkomandata fil-prattika tkun ibbażata għandu jkun adegwatament deskritt. Ir-riżultati għandhom ikunu espressi f’termini kwantitattivi (bl-użu, pereżempju, ta’ kurvaturi ta’ doża-effett, kurvaturi ta’ ħin-effett, eċċ.) u, kull meta possibbli, fi tqabbil ma’ sustanza li l-attività tagħha tkun magħrufa sew. Meta effikaċja akbar tkun mistennija minn sustanza attiva, id-differenza għandha tidher u turi li hi statistikament sinifikanti.

It-tieni, il-valutazzjoni farmakoloġika ġenerali tas-sustanza attiva għandha tkun ipprovduta, b’referenza speċjali għall-possibbiltà ta’ effetti farmakoloġiċi sekondarji. B’mod ġenerali, l-effetti fuq il-funzjonijiet prinċipali tal-ġisem għandhom ikunu investigati.

Kull effett fuq il-karatteristiċi l-oħra tal-prodotti (bħalma huma l-mod li bih jingħataw jew il-formulazzjoni) dwar l-attività farmakoloġika tas-sustanza attiva għandhom ikunu investigati.

L-investigazzjonijiet għandhom ikunu intensifikati meta d-doża rrakkomandata tqarreb lejn doża li probabbilment tista’ tipproduċi reazzjonijiet ħżiena.

It-tekniki sperimentali, sakemm ma jkunux proċeduri standard, għandhom ikunu deskritti f’tali dettall li jippermetti li jkunu riprodotti, u l-investigatur għandu jistabbilixxi l-validità tagħhom. Ir-riżultati sperimentali għandhom jintwerew biċ-ċar, u, għal xi tipi ta’ testijiet, is-sinifikat statistiku tagħhom għandu jkun ikkwotat.

Sakemm ma jingħatawx raġunijiet validi għall-kuntrarju, għandha tkun investigata wkoll kull modifikazzjoni kwantitattiva tar-reazzjonijiet li jirriżultaw minn sustanza li tingħata b’mod ripetut.

It-tagħqid fiss jista’ jkun inkuraġġut jew għal raġunijiet farmakoloġiċi jew permezz ta’ indikazzjonijiet kliniċi. Fl-ewwel każ, l-istudji farmakodinamiċi u/jew farmakokinetiċi għandhom juru dawk l-interazzjonijiet li jistgħu jagħmlu t-tagħqid fih innifsu ta’ valur fl-użu kliniku. Fit-tieni każ, meta ġustifikazzjoni xjentifika għat-tagħqid mediċinali tkun imfittxa permezz ta’ sperimentazzjoni klinika, l-investigazzjoni għandha tiddetermina jekk l-effetti mistennija mit-tagħqid jistgħux jidhru fl-annimali u, għall-anqas, l-importanza ta’ xi reazzjonijiet ħżiena għandha tiġi mistħarrġa. Jekk xi tagħqid ikun jinkludi sustanza ġdida attiva, din tal-aħħar għandha tkun ġiet studjata mill-qiegħ.

A.2. L-iżvilupp ta’ reżistenza

Fejn rilevanti, id-dejta dwar il-preżenza potenzjali ta’ organiżmi reżistenti ta’ rilevanza klinika hi neċessarja għal prodotti mediċinali veterinarji. Il-mekkaniżmu tal-iżvilupp ta’ reżistenza bħal din hu partikolarment importanti f’dan ir-rigward. Għandhom ikunu proposti mill-applikant miżuri li jillimitaw l-iżvilupp ta’ reżistenza mill-użu intenzjonat tal-prodott mediċinali veterinarju.

Fejn rilevanti, għandha ssir referenza inkroċċjata għad-dejta ddefinita fil-Parti 3.

A.3. Il-farmakokinetika

Dejta farmakokinetika bażika li tikkonċerna sustanza attiva ġdida meħtieġa fil-kuntest tal-valutazzjoni tas-sigurezza klinika u tal-effikaċja tal-prodott mediċinali veterinarju.

L-għanijiet tal-istudji farmakokinetiċi fl-ispeċi magħżula ta’ annimali tista’ tinqasam fi tliet oqsma prinċipali:

(i) farmakokinetika deskrittiva li twassal għad-determinazzjoni ta’ parametri bażiċi;

(ii) l-użu ta’ dawn il-parametri biex jiġu investigati r-relazzjonijiet bejn is-sistema ta’ doża, il-plasma u l-konċentrazzjoni tat-tessuti matul iż-żmien u l-effetti farmakoloġiċi, terapewtiċi jew tossiċi;

(iii) fejn adatt, titqabbel il-kinetika bejn id-diversi speċijiet magħżulin u jiġu studjati differenzi possibbli tal-ispeċijiet li jkollhom impatt fuq is-sigurezza tal-annimal magħżul u l-effikaċja tal-prodott mediċinali veterinarju.

Fl-ispeċi magħżula ta’ annimali, studji farmakokinetiċi huma, bħala regola, neċessarji bħala komplement għall-istudji farmakodinamiċi biex jiġi appoġġat it-twaqqif ta’ sistemi effettivi ta’ doża (il-mod u l-post fejn tingħata, id-doża, l-intervall bejn id-dożi, l-għadd li jingħata, eċċ.). Studji farmakokinetiċi addizzjonali għandhom imnejn ikunu meħtieġa biex jiġu stabbiliti sistemi ta’ doża skont il-fatturi ta’ ċerta popolazzjoni.

Fejn studji farmakokinetiċi ġew ippreżentati fil-Parti 3 jista’ jsiru referenzi inkroċċjati għal studji bħal dawn.

Fil-każ ta’ tagħqid ġdid ta’ sustanzi magħrufa li ġie investigat skont id-dispożizzjonijiet ta’ din id-Direttiva, studji farmakokinetiċi tat-tagħqida fissa mhumiex meħtieġa jekk jista’ jkun iġġustifikat li l-għoti tas-sustanzi attivi b’tagħqida fiss ma tbiddilx il-proprjetajiet farmakokinetiċi tagħhom.

Studji xierqa tal-bijodisponibilità għandhom isiru biex tkun stabbilita l-bijoekwivalenza:

— meta prodott mediċinali veterinarju riformulat jitqabbel mal-wieħed eżistenti;

— fejn meħtieġ għall-paragun ta’ metodu ġdid jew mod ta’ kif jingħata ma’ wieħed stabbilit.

B. Tolleranza fl-ispeċi magħżula ta’ annimali

It-tolleranza lokali u sistematika tal-prodott mediċinali veterinarju għandha tiġi investigata fuq l-ispeċi magħżula ta’ annimali. L-għan ta’ dawn l-istudji hu li jiġu kkaratterizzati s-sinjali ta’ intolleranza u li jiġi stabbilit marġni adegwat ta’ sigurezza li juża l-mod(i) irrakkomandat(i) ta’ kif jingħata. Dan jista’ jsir billi tiżdied id-doża terapewtika u/jew it-tul ta’ żmien tat-trattament. Ir-rapport dwar il-provi għandu jkollu dettalji dwar l-effetti farmakoloġiċi mistennija u dwar ir-reazzjonijiet negattivi.

KAPITOLU II: REKWIŻITI KLINIĊI

1. Il-prinċipji ġenerali

L-għan ta’ provi kliniċi hu li juri jew jissostanzja l-effett ta’ prodott mediċinali veterinarju wara li jingħata skont is-sistema proposta ta’ doża permezz tal-mod propost ta’ kif għandu jingħata u, li jispeċifika l-indikazzjonijiet u l-kontra-indikazzjonijiet tiegħu skont l-ispeċi, età, razza u sess, l-istruzzjonijiet dwar l-użu tiegħu kif ukoll kull reazzjoni negattiva li jista’ jkollu.

Dejta sperimentali għandha tkun ikkonfermata b’dejta miksuba f’kundizzjonijiet normali fil-qasam.

Sakemm ma jkunx ġustifikat, provi kliniċi għandhom isiru b’annimali kkontrollati (provi kliniċi kkontrollati). Ir-riżultati tal-effikaċja miksuba għandhom jitqabblu ma’ dawk tal-ispeċi magħżula ta’ annimali li rċevew prodott mediċinali veterinarju awtorizzat fil-Komunità għall-istess indikazzjonijiet ta’ użu fl-istess speċi magħżula ta’ annimali, jew plaċebo jew ebda trattament. Ir-riżultati kollha miksuba, kemm jekk pożittivi u kemm negattivi, għandhom ikunu rrappurtati.

Prinċipji statistiċi stabbiliti għandhom jintużaw fit-tfassil tal-protokoll, fl-analiżi u l-valutazzjoni tal-provi kliniċi, ħlief jekk iġġustifikat.

Fil-każ ta’ prodott mediċinali veterinarju maħsub primarjament għal użu bħala stimulant, għandha tingħata attenzjoni partikolari:

(1) lill-ammont ta’ produzzjoni tal-annimal,

(2) lill-kwalità tal-prodott tal-annimal (kwalitajiet organolettiċi, nutrizzjonali, iġjeniċi u teknoloġiċi),

(3) lill-effikaċja nutrizzjonali u t-tkabbir tal-ispeċi magħżula ta’ annimali,

(4) lill-qagħda ġenerali tas-saħħa tal-ispeċi magħżula ta’ annimali.

2. It-twettiq tal-provi kliniċi

It-testijiet kliniċi veterinarji għandhom isiru skont protokoll iddettaljat ta’ prova.

Provi kliniċi fil-post għandhom isiru skont il-prinċipji stabbiliti tal-prattiċi kliniċi tajba, ħlief jekk iġġustifikat b’mod ieħor.

Qabel ma tibda xi prova fil-post, għandha tinkiseb u tkun dokumentata l-approvazzjoni infurmata tas-sid tal-annimali li għandhom jintużaw fil-prova. B’mod partikolari, is-sid tal-annimali għandu jkun infurmat bil-miktub bil-konsegwenzi tal-parteċipazzjoni fil-prova dwar id-disponiment sussegwenti tal-annimali ttrattati jew it-teħid ta’oġġetti tal-ikel minn annimali ttrattati. Kopja ta’ dan l-avviż, kontro-iffirmata u datata minn sid l-annimal, għandha tkun inkluża fid-dokumentazzjoni tal-prova.

Sakemm il-prova fil-post ma titwettaqx b’intenzjoni għamja, għandhom japplikaw id-dispożizzjonijiet tal-Artikoli 55, 56 u 57 b’analoġija għat-tqegħid tat-tikketti tal-formulazzjonijiet maħsuba għall-użu fi provi kliniċi veterinarji fil-post. Fil-każijiet kollha, il-kliem ‘għall-użu fi provi veterinarji kliniċi fil-post biss’ għandhom jidhru b’mod prominenti u li ma jitħassarx fuq it-tikketta.

KAPITOLU III: DETTALJI U DOKUMENTI

Il-fajl dwar l-effikaċja għandu jinkludi d-dokumentazzjoni li ssir qabel dik klinika u d-dokumentazzjoni klinika u/jew ir-riżultati tal-provi, sew jekk favorevoli jew mhux favorevoli għal prodotti mediċinali veterinarji, biex tkun possibbli valutazzjoni ġenerali oġġettiva tal-bilanċ bejn ir-riskju/benefiċċju tal-prodott.

1. Ir-riżultati ta’ provi li jsiru qabel dawk kliniċi

Fejn possibbli għandhom jingħataw dettalji tar-riżultati ta’:

(a) testijiet li juru azzjonijiet farmakoloġiċi;

(b) testijiet li juru l-mekkaniżmi farmakodinamiċi essenzjali tal-effetti terapewtiċi;

(ċ) testijiet li juru l-profil prinċipali farmakokinetiku.

(d) testijiet li juru s-sigurezza tal-annimal magħżul;

(e) testijiet li jinvestigaw ir-reżistenza.

F’każ ta’ riżultati mhux mistennija waqt li għaddejjin it-testijiet, dawn għandhom ikunu dettaljati.

Barra minn hekk id-dettalji li ġejjin għandhom ikunu provduti fl-istudji kollha li jsiru qabel dawk kliniċi:

(a) sommarju;

(b) protokoll sperimentali dettaljat li jagħti deskrizzjoni tal-metodi, apparat u materjali użati, dettalji bħal l-ispeċi, l-età, il-piż, is-sess, in-numru, ir-razza jew il-varjetà tal-annimali, l-identifikazzjoni tal-annimali, id-doża, il-mod u l-iskeda ta’ kif tingħata;

(ċ) analiżi statistika tar-riżultati, meta rilevanti;

(d) diskussjoni oġġettiva dwar ir-riżultati miksuba, li twassal għal konklużjonijiet dwar l-effikaċja u s-sigurezza tal-prodott mediċinali veterinarju.

L-ommissjoni totali jew parzjali ta’ din id-dejta għandha tkun iġġustifikata.

2. Ir-riżultati tal-provi kliniċi

Id-dettalji kollha għandhom jingħataw minn kull wieħed mill-investigaturi fuq karti individwali ta’ reġistrazzjonijiet fil-każ ta’ trattament individwali u fuq karti ta’ reġistrazzjonijiet kollettivi fil-każ ta’ trattament kollettiv.

Id-dettalji mogħtija għandhom jieħdu l-forma li ġejja:

(a) l-isem, l-indirizz, il-funzjoni u l-kwalifiki tal-investigatur responsabbli;

(b) il-post u d-data tat-trattament; l-isem u l-indirizz ta’ sid l-annimali;

(ċ) id-dettalji tal-protokoll kliniku tal-prova li jagħtu deskrizzjoni tal-metodi użati, inklużi metodi bl-addoċċ u bl-għama, dettalji bħall-mod u l-iskeda ta’ kif tingħata d-doża, id-doża, l-identifikazzjoni ta’ annimali tal-prova, speċi, razez u varjetajiet, età, piż, sess, status fiżjoloġiku;

(d) il-metodu tal-immaniġġjar u għalf tal-annimali, li jiddikjara l-kompożizzjoni tal-għalf u n-natura u l-kwantità ta’ kull addittivi fl-għalf;

(e) l-istorja tal-każ (dettaljata kemm jista’ jkun), inkluża l-okkorrenza u kors ta’ kull mard inter-korrenti;

(f) dijanjosi u mezzi użati biex saret;

(g) is-sinjali kliniċi, jekk possibbli skont kriterji konvenzjonali;

(h) l-identifikazzjoni preċiża tal-formulazzjoni tal-prodott mediċinali veterinarju użat fil-prova klinika u r-riżultati tat-testijiet fiżiċi u kimiċi għal-lott(ijiet) rilevanti

(i) id-doża tal-prodott mediċinali veterinarju, metodu, il-mod u l-frekwenza ta’ meta tingħata u prekawzjonijiet, jekk ikun hemm, meħuda waqt li tingħata (kemm iddum l-injezzjoni, eċċ.);

(j) kemm iddum il-kura u l-perjodu ta’ osservazzjoni ta’ wara;

(k) id-dettalji kollha dwar prodotti mediċinali veterinarji oħra li jkunu ngħataw waqt il-perjodu ta’ eżaminazzjoni, jew qabel jew fl-istess ħin mal-prodott tat-test u, fil-każ tal-aħħar, dettalji dwar kull interazzjoni osservata;

(l) ir-riżultati kollha tal-provi kliniċi, li jiddeskrivu b’mod sħiħ ir-riżultati bbażati fuq il-kriterji ta’ effikaċja u l-punti tal-għanijiet speċifiċi fil-protokoll kliniku tal-provi, inklużi r-riżultati tal-analiżi statistika, jekk xieraq;

(m) id-dettalji kollha dwar okkorrenza mhux maħsuba, kemm jekk ħżiena jew le, u dwar kull miżuri meħuda b’konsegwenza; ir-relazzjoni kawża/effett għandha tkun investigata jekk ikun possibbli;

(n) l-effett tal-imġiba tal-annimali jekk xieraq;

(o) effetti fuq il-kwalità tal-oġġetti tal-ikel miksuba minn annimali trattati, partikolarment fil-każ ta’ prodotti mediċinali veterinarji maħsuba għall-użu bħala stimulanti għall-prestazzjoni;

(p) konklużjoni dwar is-sigurezza u l-effikaċja f’kull każ individwali jew, ġabra fil-qasir f’termini ta’ frekwenzi jew varjabbli adatti oħra fejn hu kkonċernat trattament massiv ieħor.

Tneħħija ta’ oġġett wieħed jew aktar (a) sa (p) għandha tkun iġġustifikata.

Id-detentur ta’ awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq għandu jagħmel l-arranġamenti kollha meħtieġa biex jiżgura li d-dokumenti oriġinali, li ffurmaw il-bażi tad-dejta li ngħata, jinżammu għall-anqas għal ħames snin wara li l-prodott mediċinali veterinarju ma jkunx aktar awtorizzat.

Fir-rigward ta’ kull prova klinika, l-osservazzjonijiet kliniċi għandhom jinġabru fil-qosor f’sinopsi tal-provi u r-riżultati tagħhom, li jindikaw b’mod partikolari:

(a) in-numru tal-kontroll u l-annimali tat-test kemm individwalment jew inkella kollettivament, b’analiżi skont l-ispeċi, ir-razza jew il-varjetà, l-età u s-sess;

(b) in-numru ta’ annimali rtirati qabel iż-żmien tal-provi u r-raġunijiet għal dan l-irtirar;

(ċ) fil-każ ta’ annimali tal-kontroll, jekk: — ma rċevew ebda trattament, jew — irċevew plaċebo, jew — irċevew prodott mediċinali veterinarju ieħor awtorizzat fil-Komunità għall-istess indikazzjoni għal użu fuq l-istess speċi magħżula ta’ annimal, jew — irċevew l-istess is-sustanza attiva taħt investigazzjoni f’formolazzjoni differenti jew b’mod differenti;

(d) il-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi osservati;

(e) l-osservazzjonijiet rigward l-effett fuq l-imġiba tal-annimal, jekk meħtieġ;

(f) iddettalji dwar annimali tat-test li jistgħu jkunu f’riskju akbar minħabba l-età taghhom, il-mod ta’ kif jitrabbew u jingħalfu, jew l-għan li għalih huma magħmula, jew annimali li l-kundizzjoni fiżjoloġika jew patoloġika tagħhom titlob kunsiderazzjoni speċjali;

(g) il-valutazzjoni statistika tar-riżultati.

Fl-aħħar, l-investigatur għandu jasal għal konklużjonijiet ġenerali dwar l-effikaċja u s-sigurezza tal-prodott mediċinali veterinarju fil-kundizzjonijiet proposti ta’ użu, u b’mod partikolari kull informazzjoni utli relatata ma’ indikazzjonijiet u kontra-indikazzjonijiet, doża u tul medju tat-trattament u meta xieraq, kull interazzjoni osservata ma’ prodotti mediċinali veterinarji oħra jew addittivi tal-għalf kif ukoll kull prekawzjoni speċjali li għandha tittieħed waqt it-trattament u s-sintomi kliniċi ta’ doża eċċessiva, meta osservat.

Fil-każ ta’ prodotti ta’ tagħqid fiss, l-investigatur għandu wkoll jiġbed konklużjonijiet dwar is-sigurezza u l-effikaċja tal-prodott meta pparagunat mal-għoti separat tas-sustanzi attivi involuti.

TITOLU II

REKWIŻITI GĦAL PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI IMMUNOLOĠIĊI

Bla ħsara għal rekwiżiti speċifiċi stabbiliti mil-leġislazzjoni Komunitarja għall-kontroll u l-eradikazzjoni ta’ mard speċifiku infettuż tal-annimali, ir-rekwiżiti li ġejjin għandhom japplikaw għall-prodotti mediċinali veterinarji immunoloġiċi, ħlief meta l-prodotti huma intenzjonati għall-użu f’ċerti speċijiet jew b’indikazzjonijiet speċifiċi kif iddefiniti fit-Titolu III u fil-linji gwida rilevanti.

PARTI 1: SOMMARJU TAD-DOKUMENT

A. INFORMAZZJONI AMMINISTRATTIVA

Il-prodott mediċinali veterinarju immunoloġiku, li hu s-suġġett tal-applikazzjoni, għandu jkun identifikat bl-isem u bl-isem tas-sustanza/i attiva/i, flimkien mal-attività, il-qawwa jew konċentrazzjoni u l-forma farmaċewtika, il-mod u l-metodu ta’ kif jingħata u d-deskrizzjoni tal-preżentazzjoni finali tal-prodot, inkluż l-ippakkjar, it-tikketta u l-fuljett. Dilwenti jistgħu jiġu ppakkjati flimkien mal-kunjetti tat-tilqim jew separatament.

Informazzjoni dwar id-dilwenti meħtieġa biex issir il-preparazzjoni finali tat-tilqima għandha tkun inkluża fil-fajl. Prodott mediċinali veterinarju immunoloġiku jitqies bħala prodott wieħed anki meta aktar minn dilwent wieħed hu meħtieġ biex il-preparazzjonijiet differenti tal-prodott finali jkunu jistgħu jiġu ppreparati, li jista’ jingħataw b’modi jew metodi differenti ta’ kif jingħataw.

L-isem u l-indirizz tal-applikant għandhom ikunu mogħtija, flimkien mal-isem u l-indirizz tal-manifattur u s-siti involuti fl-istadji differenti tal-manifattura u l-kontroll (inkluż il-manifattur tal-prodott lest u l-manufattur/i tas-sustanza/i attiva/i u meta rilevanti l-isem u l-indirizz tal-importatur.

L-applikant għandu jidentifika n-numru u t-titoli ta’ volumi ta’ identifikazzjoni mibgħuta b’appoġġ għall-applikazzjoni u jindika liema kampjuni, jekk ikun hemm, ikunu provduti wkoll.

Mehmuża mad-dejta amministrattivi għandu jkun hemm kopji tad-dokument li juri li l-manifattur hu awtorizzat biex jipproduċi prodotti mediċinali veterinarji immunoloġiċi, kif iddefinit fl-Artikolu 44. Barra minn hekk, il-lista ta’ organiżmi li jgħaddu mill-idejn fis-sit tal-produzzjoni għandha tingħata.

L-applikant għandu jippreżenta lista ta’ pajjiżi li fihom ingħatat l-awtorizzazzjoni, u lista ta’ pajjiżi li fihom applikazzjoni ġiet ippreżentata jew rifjutata.

B. SOMMARJU TAL-KARATTERISTIĊI TAL-PRODOTT, IT-TIKKETTA U L-FULJETT FIL-PAKKETT

L-applikant għandu jipproponi sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott, skont l-Artikolu 14.

Test propost għat-tikketta għat-tqegħid dirett fil-pakkett u fuq barra għandu jkun ipprovdut skont it-Titolu V ta’ din id-Direttiva, flimkien ma’ fuljett fil-pakkett fejn jinħtieġ li jkun hemm wieħed skont l-Artikolu 61. Barra minn hekk, l-applikant għandu jipprovdi kampjun jew kampjuni jew finti tal-preżentazzjoni(jiet) finali tal-prodott mediċinali veterinarju tal-anqas b’waħda mil-lingwi uffiċjali tal-Unjoni Ewropea; il-finta tista’ tiġi pprovduta bl-iswed jew bl-abjad u b’mod elettroniku fejn ftehim prijoritarju jkun ġie akkwistat mingħand l-awtorità kompetenti.

Ċ. SOMMARJI DDETTALJATI U KRITIĊI

Kull sommarju ddettaljat u kritiku msemmi fit-tieni subparagrafu tal-Artikolu 12(3) għandu jkun ippreparat fid-dawl tal-qagħda tal-għerf xjentifiku fil-ħin tal-preżentazzjoni tal-applikazzjoni. Hu għandu jkollu valutazzjoni tad-diversi testijiet u provi, li jikkostitwixxi l-fajl ta’ awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq, u għandu jindirizza l-punti kollha rilevanti għall-valutazzjoni tal-kwalità, is-sikurezza u l-effikaċja tal-prodott mediċinali veterinarju immunoloġiku. Hu għandu jagħti r-riżultati ddettaljati dwar it-testijiet u l-provi ppreżentati u r-referenzi biblijografiċi preċiżi.

Id-dejta kollha importanti għandhom jinġabru f’sommarju f’append