Id-Direttiva tal-Kummissjoni 2001/79/KE tas-17 ta’ Settembru 2001 li temenda d-Direttiva tal-Kunsill 87/153/KEE li tiffissa l-linji ta’ gwida għall-istima ta’ l-addittivi fin-nutriment ta’ l-annimaliTest b’rilevanza għaż-ŻEE



Official Journal L 267 , 06/10/2001 P. 0001 - 0026

CS.ES Chapter 3 Volume 33 P. 429 - 454

ET.ES Chapter 3 Volume 33 P. 429 - 454

HU.ES Chapter 3 Volume 33 P. 429 - 454

LT.ES Chapter 3 Volume 33 P. 429 - 454

LV.ES Chapter 3 Volume 33 P. 429 - 454

MT.ES Chapter 3 Volume 33 P. 429 - 454

PL.ES Chapter 3 Volume 33 P. 429 - 454

SK.ES Chapter 3 Volume 33 P. 429 - 454

SL.ES Chapter 3 Volume 33 P. 429 - 454



Id-Direttiva tal-Kummissjoni 2001/79/KE tas-17 ta’ Settembru 2001 li temenda d-Direttiva tal-Kunsill 87/153/KEE li tiffissa l-linji ta’ gwida għall-istima ta’ l-addittivi fin-nutriment ta’ l-annimali (Test b’rilevanza għaż-ŻEE) IL-KUMMISSJONI TAL-KOMUNITAJIET EWROPEJ, Wara li kkunsidrat it-Trattat li jistabbilixxi l-Komunitajiet Ewropej, Wara li kkunsidrat id-Direttiva tal-Kunsill 70/524/KEE tat-23 ta’ Novembru 1970 li tikkonċerna l-addittivi fl-għalf [1], kif emendat l-aħħar bid-Direttiva 2001/46/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill [2], u b’mod partikolari l-Artikolu 5 miġjub fiha, Billi: (1) Id-Direttiva tal-Kunsill 87/153/KEE tas-16 ta’ Frar 1987 li tiffissa l-gwidi għall-istima ta’ l-addittivi fin-nutriment ta’ l-annimali [3], kif emendat l-aħħar bid-Direttiva 84/11/KE [4], għandha tiġi emendata fid-dawl ta’ l-avvanzi fl-għarfien xjentifiku u tekniku. (2) Sar apparenti li l-prevalenza tiżdied ta’ bakterja li tirreżisti l-antibijotiċi hija ta’ inkiet kbir lis-saħħa pubblika. Ir-reżistenza kkawżata mill-użu ta’ antibijotiċi bħala addittivi fl-għalf jikkontribwixxi fil-livelli kollha ta’ reżistenza. Il-gwidi għal addittivi altru minn mikro-organiżmi u enżimi għandhom għalhekk jiġu supplimentati mit-twaqqif ta’ ħtieġa għad-dokument li jinkludi stima tar-riskju tas-selezzjoni ta’ u/jew it-trasferiment ta’ reżistenza lill-antibijotiċi u dwar kull persistenza tiżdied u r-rimi ta’ enteropathoegens sabiex tkun żgurata s-sigurtà fl-użu ta’ dawk l-addittivi. Għal dan il-għan, id-data meħtieġa għall-istima tar-riskju u l-metodoloġija li għandha tiġi applikata għandha titwaqqaf ukoll. (3) Għandhom ikunu supplimentati mit-twaqqif ta’ kriterja għall-istima tar-riskju lill-konsumatur li jista’ jirriżulta mill-konsum ta’ ikel li jkun fih fdal ta’ l-addittiv jew il-metabolites tiegħu. Ibbażat fuq l-istudji tar-residwi, għandhom ikunu mwaqqfa, fejn xieraq, il-limiti massimi tar-residwi (LMR) u l-perjodi ta’ irtirar. (4) L-impatt ambjentali ta’ l-addittivi fl-għalf huwa importanti minħabba li l-addittivi ġenerlament jintużgħu f’perjodu twil, u l-gwidi msemmija hawn fuq għandhom għalhekk jiġu supplimentati mit-twaqqif ta’ kriterja għall-istima tar-riskju ta’ l-addittiv li jkollu effett ħażin fuq l-ambjent, jew direttament u/jew bħala riżultat ta’ l-effett tal-prodotti miksuba minnu, sew direttament u sew imneħħija mill-annimali għal ġo l-ambjent. Għad-determinazzjoni ta’ dan l-impatt għandu jiġi segwit taqrib f’forma ta’ passi abbażi ta’ l-ewwel u t-tieni fażi ta’ l-istudji. (5) Il-gwidi għandhom jiġu supplimentati minn aktar informazzjoni dwar kif il-ħaddiema u l-utenti jistgħu jiġu esposti mill-addittiv. Għandha tkun provduta stima ta’ l-esposizzjoni sabiex jittieħdu l-miżuri adekwati. (6) Il-kunfidenza fil-kwalità u l-oġġettività tad-dokumenti titjieb jekk jiġu supplimentati minn valutazzjoni kritika minn persuna indipendenti magħrufa li hija espert fil-qasam relevanti. L-argumenti li għandhom jiġu stmati f’dan ir-rapport għandhom jitwaqqfu fil-gwidi. (7) L-esperjenza wriet li l-gwidi għandhom jiġu supplimentati minn kriterja aktar speċifika li tikkonċerna l-provi ta’ effiċjenza. (8) L-Artikolu 9b(1) tad-Direttiva tal-Kunsill 70/524/KEE jipprovdi li addittiv li saret referenza għalih fl-Artikolu 2(aaa) ta’ dik id-Direttiva għandu jiġi awtorizzat inizzjalment għal 10 snin, wara dak iż-żmien, il-persuna li għandu l-awtorizzazzjoni jista’ ifittex li jġedded l-awtorizzazzjoni għal perjodu ta’ 10 snin oħra. Huwa meħtieġ li jitwaqqfu gwidi li jindikaw l-informazzjoni li għandha tiġi inkluża f’din l-applikazzjoni għat-tiġdid u d-dokument li jakkumpanjaha. (9) L-Artikolu 9ċ(3) tad-Direttiva tal-Kunsill 70/524/KEE jipprovdi li 10 snin wara li sustanza tkun ġiet awtorizzata għall-ewwel darba, is-sejbiet ta’ l-evalwazzjoni tad-data kollha jew parti minnha u l-informazzjoni li tinsab fid-dokument fornut għall-awtorizzazzjoni inizzjali tista’ tintuża għall-benefiċċju ta’ dawk il-persuni l-oħra li jfittxu l-awtorizzazzjoni sabiex idaħħlu dik is-sustanza fiċ-ċirkulazzjoni. Huwa meħtieġ għalhekk li jitwaqqfu gwidi li jindikaw l-informazzjoni li għandha madankollu tkun inkluża f’applikazzjoni u fid-dokument li jakkumpanjaha. (10) L-għarfien xjentifiku u tekniku għandu jiġi kkunsidrat. (11) Għal raġunijiet ta’ ċarezza, huwa xieraq li l-gwidi jinqasmu f’dawk applikabbli għal adittivi altru minn mikro-organiżmi u enżimi u dawk applikabbli lill-mikro organiżmi u enżimi. (12) Dawk il-gwidi twaqqfu abbażi tar-Rapport tal-Kumitat Xjentifiku dwar in-Nutriment ta’ l-Annimali fuq ir-reviżjoni tal-gwidi għall-istima ta’ l-addittivi fin-nutriment ta’ l-annimali (adottat fit-22 ta’ Ottubru 1999). (13) Il-miżuri li hemm provdut għalihom f’din id-Direttiva huma f’konformità ma’ l-opinjoni tal-Kumitat Wieqaf għall-Għalf, ADOTTA DIN ID-DIRETTIVA: Artikolu 1 L-Anness lid-Direttiva 87/153/KEE jiġi emendat kif ġej: Wara t-titolu tiegħu, għandu jiddaħħal it-test imqiegħed fl-Anness lil din id-Direttiva. Artikolu 2 L-Istati Membri għandhom idaħħlu fis-seħħ il-liġijiet, regolamenti jew dispożizzjonijiet amministrattivi meħtieġa sabiex jikkonformaw ma’ din id-Direttiva sal-aktar tard l-1 ta’ Jannar 2002. Għandhom jgħarrfu bihom lill-Kummissjoni fil-pront. Meta l-Istati Membri jadottaw dawn id-dispożizzjonijiet, għandhom jikkontjenu referenza lil din id-Direttiva u għandhom ikunu akkumpanjati minn din ir-referenza fl-okkażjoni tal-pubblikazzjoni uffiċjali tagħhom. L-Istati Membri għandhom jistabilixxu kif għandha ssir din ir-referenza. Artikolu 3 Din id-Direttiva għandha tidħol fis-seħħ fl-għoxrin jum wara li tkun ippublikata fil-Ġurnal Uffiċjali tal-Komunitajiet Ewropej. Artikolu 4 Din id-Direttiva hija indirizzata lill-Istati Membri. Magħmul fil-Brussel, fis-17 ta’ Settembru 2001. Għall-Kummissjoni David Byrne Membru tal-Kummissjoni [1] ĠU L 270, ta’ l-14.12.1970, p. 1. [2] ĠU L 234, ta’ l-1.9.2001, p. 55. [3] ĠU L 64, tas-7.3.1987, p. 19. [4] ĠU L 106, tal-11.5.1995, p. 23. -------------------------------------------------- ANNESS PARTI I ADDITIVI MINBARRA MIKRO-ORGANIŻMI U ENŻIMI ASPETTI ĠENERALI Dan id-dokument huwa maħsub bħala linja ta'gwida biex tiġi stabbilita dokumentazzjoni dwar sustanzi u preparati li qegħdin jitressqu għal awtorizzazzjoni bħala additivi f'għalf jew użu ġdid ta' additiv awtorizzat. It-terminu "additiv" kif jintuża f'dawn il-linji gwida jirreferi għas-sustanzi attivi kimikament speċifikati jew għall-preparati li jkun fihom sustanzi attivi fl-istat li fih ikunu sa jiġu inkorporati fil-premisturi u l-għalf. Id-dokumentazzjoni għandha tagħmilha possibli biex issir stima dwar l-additivi bbażata fuq l-istat preżenti ta' tagħrif u tagħmilha possibli li tiġi żgurata l-konformità tagħhom mal-prinċipji fundamentali mqiegħda għall-awtorizzazzjoni tagħhom, li huma s-suġġett tad-disposizzjonijiet ta'l-Artikolu 3a tad-Direttiva tal-Kunsill 70/524/KEE. Meta dokumentazzjoni tkun tikkonċerna additiv li jkun magħmul jew li jkun fih organiżmi modifikati ġenetikament fis-sens ta'l-Artikoli 2(1) u (2) tad-Direttiva tal-Kunsill 2001/18/KE [1], id-dokument għandu jinkludi informazzjoni addizzjonali speċifikata fl-Artikolu 7°(1) tad-Direttiva 70/524/KEE, b'żieda ma'l-informazzjoni meħtieġa minn dawn il-linji gwida. Id-dokumentazzjoni għandha tinkludu rapporti dettaljati dwar l-istudji kollha li jkunu saru, ippreżentati fl-ordni u skond in-numerazzjoni proposta f'dawn il-linji gwida. Dawn għandu jkun fihom referenzi u kopji tad-data xjentifika kollha ppubblikata relevanti għall-valutazzjoni ta'l-additiv. Għandha ssir disponibbli verżjoni elettronika tad-dokument. L-istudji huma maħsuba biex juru s-sigurtà ta'l-użu ta'l-additiv f'relazzjoni ma': (a) l-ispeċi mistħarrġa fil-livelli proposti ta' inkorporazzjoni fl-għalf; (b) dawk li x'aktarx sa jkunu esposti għall-additiv permezz ta' kuntatt respiratorju, kuntatt ieħor mal-mukus, l-għajnejn jew il-ġilda waqt li jkun qed jiġi mmanipulat l-istess additiv jew waqt li jkun qed jiġi inkorporat fi premisturi jew għalf; (ċ) klijenti li jibilgħu prodotti ta'l-ikel miksuba minn annimali li jkunu rċevew l-additiv, li jista' jkun fih residwi ta'l-additiv, jew il-metaboliti tiegħu; dan għandu ġeneralemnt jiġi żgurat billi jiġu stabbiliti limiti massimi tar-residwi (LMR) u perjodi ta' rtirar; (d) l-annimali u l-bnedmin permezz ts-selezzjoni u l-firxa ta' ġene li jirreżistu l-mikrobi; (e) l-ambjient li jirriżulta mill-additiv innifsu jew minn prodotti miksuba mill-additiv, jew direttament u/jew ippurgati mill-annimali. Bħala regola ġenerali, għandhom jiġu pprovduti studji biex tiġi stabbilita l-identità, il-kondizzjonijiet ta'l-użu, il-proprjetajiet fiżjo-kimiċi, il-metodi ta'l-identifikazzjoni u l-effiċjenza ta'l-additiv, kif ukoll fejn jispiċċa fil-metaboliżmu u r-residwi tiegħu, l-effetti fiżjoloġiċi u tossikoloġiċi fuq speċi mistħarrġa. Meta l-additiv ikun maħsub għal kategorija ta' annimali li jagħmlu parti minn speċi definiti, l-istudji dwar l-effikaċja u r-residwi għandhom isiru fuq din il-kategorija mistħarrġa. L-istudji meħtieġa għall-valutazzjoni ta' riskji għas-saħħa tal-bniedem jew l-ambjent għandhom jiddependu essenzalment fuq in-natura ta'l-additiv u ċ-ċirkustanzi ta'l-użu tiegħu. F'dan ir-rigward, ma tgħodd l-ebda regola stretta. Jekk ikun meħtieġ, għandha tintalab iżjed informazzjoni. Għandhom jingħataw raġunijiet għat-tħollija barra mid-dokumentazzjoni ta' kwalunkwe data preskritta f'dawn il-linji gwida. B'mod partikolari, studji dwar mutaġeneċità, karċinoġeneċità u studji dwar tossiċità fir-riproduzzjoni jistgħu ma jsirux jekk il-komposizzjoni kimika, l-esperjenza prattika, jew xi konsiderazzjonijiet oħra jkunu jistgħu b'mod raġonevoli jeskludu dawn l-effetti. L-istudji għandhom isiru u jiġu rrapportati skond l-istandards ta' kwalità approprjata (e.ż. prattika tajba fil-laboratorji (PTL) skond id-Direttiva tal-Kunsill 87/18/KEE tat-18 ta' Diċembru 1986, dwar l-armonizzazzjoni tal-liġijiet, ir-regolamenti u d-disposizzjonijiet amministrattivi relatati ma'l-applikazzjoni tal-prinċipji ta' prattika tajba fil-laboratorji u l-verifika ta'l-applikazzjoni tagħhom għal testijiet fuq sustanzi kimiċi [2]). Għandhom jiġu pprovduti rapporti ta' esperti dwar il-kwalità, l-effiċjenza u s-sigurtà. L-awturi tagħhom, li għandu jkollhom il-kwalifiki relevanti u jkunu esperti magħrufa fil-qasam konċernat, m'għandhomx ikunu involuti personalment fit-tmexxija tat-testijiet inklużi fid-dokument. Ir-rapporti għandhom jipprovdu stima kritika tad-dokumentazzjoni pprovduta mill-applikant; sommarju fattwali ma jkunx biżżejjed. L-identifikazzjoni ta' proprjetajiet fiżio-kimiċi, tossikoloġiċi u eko-tossikoloġiċi għandha ssir skond il-metodi stabbiliti mid-Direttiva tal-Kunsill 67/548/KEE tas-27 ta' Ġunju 1967 dwar l-approssimazzjoni tal-liġijiet, ir-regolamenti u d-disposizzjonijiet amministrattivi relatati mal-klassifika, l-imballaġġ u t-tikkettjar ta' sustanzi perikolużi [3], kif emendata l-aħħar mid-Direttiva tal-Kummissjoni 2000/33/MKE [4], jew b'metodi aġġornati magħrufa minn korpi xjentifiċi internazzjonali. L-użu ta' metodi oħra minbarra dawn għandu jiġi ġġustifikat. Kull dokument għandu jkollu fih sommarju adegwat, proposta ta' anness u jista' jkun fih monografu. Id-dokumentazzjoni relatata ma' antibijotiċi, koċċidjostati u sustanzi mediċinali oħra u ma' sustanzi li jippromwovu t-tkabbir għandu jkun hemm magħhom monografu, li jikkonforma mal-mudell previst fis-Sezzjoni V, li jagħmilha possibbli li l-additiv ikkonċernat jiġi identifikt u kkaratterizzat b'konformità ma'l-Artikolu 9n tad-Direttiva 70/524/KEE. Nota ta' identifikazzjoni li tikkonforma mal-mudell fis-Sezzjoni VI għandha tiġi pprovduta għall-additivi kollha. Għal additivi maħsuba esklussivament għall-ikel ta' annimali domestiċi jista' ma jkunx dejjem meħtieġ li l-additivi jgħaddu minn programm ta' ttestjar daqhekk eżawrjenti għat-tossiċità kronika, il-mutaġeneċità, u t-tossiċità riproduttiva u ttestjar għall-karċinoġeniċità bħal ma hu meħtieġ għal additivi maħsuba biex jiġu mitmugħa lill-annimali li minnhom jinkisbu prodotti għall-konsum tal-bniedem. Studji tar-residwi f'annimali domestiċi m'humiex meħtieġa. L-istudju ta' xi jsir minnu fl-metaboliżmu mill-additiv f'annimali mistħarrġa biex jipproduċu l-ikel u fi speċi tal-laboratorji li jintużaw għall-ittestjar għat-tossiċità, huwa meħtieġ biex: (a) jiġi żgurat li jkun hemm biżżejjed data dwar it-tossiċità fl-additiv ġenitur u dwar xi metaboliti prodotti fl-ispeċi mistħarrġa li jista' jiġi espost għalihom il-konsumatur. Għal dan il-għan, tqabbil dwar xi jsir mill-additiv fil-metaboliżmu fl-ispeċi ta' annimali mistħarrġa u dawk tal-laboratorji li jintużaw fl-ittestjar għat-tossiċità huwa importanti; (b) jiġi identifikat u kkwantifikat ir-residwu(i) ta indikaturi approprjati li għandhom jintużaw biex jitwaqqaf l-LMR għar-residwu indikatur u għall-perjodi tal-fatma għall-prodott finali. KONTENUTI 1. | Sezzjoni I: Sommarju tad-data fid-dokumentazzjoni | 434 | 2. | Sezzjoni II: Identità, karatterizzazzjoni u kondizzjonijiet għall-użu ta'l-additivi; metodi ta' kontroll | 434 | 2.1. | Protezzjoni ta'l-additiv | 434 | 2.2. | Karatterizzazzjoni tas-sustanza(i) attivi | 434 | 2.3. | Karatterizzazzjoni ta'l-additiv: Karatteristiċi fiżio-kimiċi u tekonoloġiċi | 434 | 2.4. | Kondizzjonijiet ta'l-additiv | 435 | 2.5. | Metodi ta' kontroll | 435 | 3. | Sezzjoni III: Studji dwar l-effikaċja ta'l-additiv | 436 | 3.1. | Studji fuq l-effetti fuq l-għalf | 436 | 3.2. | Studji fuq l-effetti fuq l-annimali | 436 | 3.3. | Studji fuq l-effetti fuq il-prodott mill-annimali | 437 | 3.4. | Studji fuq l-effetti fuq il-karattersitiċi ta' skart mill-annimali | 438 | 4. | Sezzjoni IV: Studji dwar is-sigurtà fl-użu ta'l-additiv | 438 | 4.1. | Studji fuq l-ispeċi li qed jiġu mistħarrġa | 439 | 4.2. | Studji fuq l-effetti fuq l-annimali | 441 | 4.3. | Valutazzjoni tas-sigurtà għall-konsumatur uman | 443 | 4.4. | Stima dwar is-sigurtà tal-ħaddiema | 445 | 4.5. | Stima dwar il-periklu ambjentali | 446 | 5. | Sezzjoni V: Forma ta' monografu | 449 | 5.1. | Identità ta'l-additiv | 449 | 5.2. | Speċifiċi rigward is-sustanza additiva | 449 | 5.3. | Karattersitiċi fiżio-kimiċi, tekonoloġiċi u bijoloġiċi ta'l-additiv | 450 | 5.4. | Metodi ta' kontroll | 450 | 5.5. | Karattersitiċi bijoloġiċi ta'l-additiv | 450 | 5.6. | Dettalji dwar ir-residwi kwalitattivi u kwantitattivi fit-tessuti mistħarrġa, jekk ikun hemm, misjuba fil-prodott ta'l-annimal wara l-użu maħsub ta'l-additiv | 450 | 5.7. | L-AdI, l-LMR stabbiliti u l-perjodu tal-fatma għandhom jingħataw, jekk ikun approprjat | 450 | 5.8. | Karatteristiċi oħra adattati għall-identifikazzjoni ta'l-additiv | 451 | 5.9. | Kondizzjonijiet għal-użu | 451 | 5.10. | Data | 451 | 6. | Sezzjoni VI: Forma tan-nota ta'l-identifikazzjoni. | 451 | 7. | Sezzjoni VII: Tiġdid ta'l-awtorizzazzjoni ta'l-additivi mressqa għall-approvazzjoni skond id-ditta | 452 | 8. | Sezzjoni VIII: Applikant ġdid li jiddependi mill-ewwel awtorizzazzjoni ta' additiv li l-awtorizzazzjoni tiegħu hija marbuta ma' persuna responsabbli biex toħroġhom għaċ-ċirkolazzjoni | 453 | 1. Sezzjoni I: Sommarju tad-data fid-dokument Is-sommarju għandu jsegwi l-ordni tal-linji gwida u jindirizza d-diversi partijiet kollha b'referenza għall-paġni relevanti tad-dokument. Għandu jkun fih proposta li tkopri l-kondizzjonijiet kollha għall-awtorizzazzjoni mitluba. 2. Sezzjoni II: Identità, karatterizzazzjoni u kondizzjonijiet għall-użu ta'l-additiv, metodi ta' kontroll 2.1 Identità ta'l-additiv 2.1.1 Isem(Ismijiet) proprjetarji proposti 2.1.2 Tip ta' additiv skond il-funzjoni ewlenija tiegħu. Meta jkun possibbli, għandha tiġi inkluża evidenza tal-mod(i) ta' azzjoni. Kull użu ieħor tas-sustanza attiva għandu jiġi speċifikat. 2.1.3 Komposizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva (sustanza attiva, komponenti oħra, impuritajiet, varjazzjoni minn partita għal oħra). Jekk is-sustanza attiva tkun taħlita ta' komponenti attivi, li kull waħda minnhom tiġi stabbilita b'mod ċar, il-komponenti ewlenin għandhom jiġu deskritti separatament u għandhom jingħataw il-proporzjonijiet fit-taħlita. 2.1.4 Stat fiżiku, distribuzzjoni tad-daqs tal-partiċelli, forma tal-partiċelli, densità, densità tal-massa; għal likwidi: viskożità, tensjoni tal-wiċċ. 2.1.5 Proċess ta' fabbrikazzjoni li jinkudi xi proċeduri speċifiċi ta'l-ipproċessar. 2.2 Karatterizzazzjoni tas-sustanza(i) attiva(i) 2.2.1 Isem ġeneriku, isem kimiku, skond in-nomenklatura UIKPA(Unjoni Internatzzjonali tal-Kimika Pura u Applikata), ismijiet u taqsiriet oħra ġeneriċi internazzjonali. Numru tas-servizz ta'l-astratti kimiċi (NSAK). 2.2.2 Formula strutturali, formula molekulari u piż molekulari. Għal sustanzi attivi li jkunu prodotti tal-fermentazzjoni: l-oriġini mikrobika (l-isem u l-post tal-ġabra tal-kultura magħrufa bħala awtorità depositarja internazzjonali, preferibbilment fl-Unjoni Ewropea, fejn tiġi ddepożitata r-razza, in-numru ta'l-adeżjoni u l-karattestiċi relevanti morfoloġiċi, fiżjoloġiċi, ġenetiċi u molekulari kollha għall-identifikazzjoni tagħha). Għal razez modifikati ġenetikament, l-informazzjoni dwar il-modifikazzjoni ġenetika għandha tingħata. 2.2.3 Purità Identifikazzjoni u kwantifikazzjoni ta' impuritajiet kimiċi u mikrobiċi u sustanzi tossiċi li jkun hemm, konferma ta'l-assenza ta' organiżmi tal-produzzjoni. 2.2.4 Proprjetajiet relevanti Proprjetajiet fiżiċi tas-sustanzi speċifikati kimikament: kostant tad-dissoċjazzjoni, pKA, proprjetajiet elettrostatiċi, punt tat-tidwib, punt tat-togħlija, densità, pressjoni tal-fwar, solubilità fl-ilma u solventi organiċi, Kow u Koc, spektra tal-massa u ta'l-assorbiment, data ta'l-NMR, isomeri possibbli u kull proprjetà oħra fiżika approprjata. 2.2.5 Proċessi ta' fabbrikazzjoni, purifikazzjoni, medja wżata u, għall-prodotti tal-fermentazzjoni, il-varjazzjoni minn partita għal partita. 2.3 Karatterizzazzjoni ta'l-additiv: Proprjetajiet fiżio-kimiċi u teknoloġiċi 2.3.1 Stabbiltà ta' kull formulazzjoni ta'l-additiv meta jiġi espost għal kondizzjonijiet ambjentali bħalma huma d-dawl, it-temperatura, il-pH, l-umdità, l-ossiġnu u l-materjal ta'l-imballaġġ. Kemm mistenni li jibqa' tajjeb l-additiv kif jiġi marketed. 2.3.2 Stabbiltà ta' kull formulazzjoni ta'l-additiv waqt is-sajran u l-ħażna ta' premisturi u għalf, b'mod partikolari l-istabbiltà fil-kondizzjonijiet tal-proċess/ħażna antiċipati (sħana, umdità, pressjoni(ijiet), żmien u materjal ta'l-imballaġġ). Prodotti ta' degradazzjoni jew dekomposizzjoni possibbli. Kemm mistenni li jibqa' tajjeb l-additiv. 2.3.3 Proprjetajiet oħra fiżio-kimiċi jew teknoloġiċi approprjati biex jinkisbu u jinżammu taħlitiet omoġenei fi premisturi u għalf, proprjetajiet kontra t-trab u dawk elettrostatiċi, potenzal għat-tixrid fil-likwidi.ċ 2.3.4 Inkompatibilitajiet jew interazzjonijiet li wieħed jista' jistenna ma' materjali ta' għalf, ma'portaturi, ma' additivi oħra approvati jew ma' prodotti mediċinali. 2.4 Kondizzjonijiet għall-użu ta'l-additiv 2.4.1 Meta additiv ikollu effetti teknoloġiċi u żootekniċi sinifikanti dan għandu jilħaq il-ħtiġijiet taż-żewġ pretensjonijiet. Il-pretensjonijiet għal kull additiv għandhom jiġu identifikati u ġġustifikati. 2.4.2 Użu teknoloġiku propost fil-fabbrikazzjoni ta'l-għalf ta'l-annimali jew jekk ikun approprjat fil-materji primi. 2.4.3 Mod ta' użu propost fin-nutriment ta'l-annimali (e.ż speċi jew kategoriji ta' annimali u tal-grupp skond l-eta/stadju tal-produzzjoni ta'l-annimali, tip ta' għalf u kontra-indikazzjonijiet). 2.4.4 Metodu u livell ta' inklużjoni proposti fil-premisturi u l-għalf jew fil-materji primi jekk ikun approprjat espressi bħala proporzjon ta'l-additiv u sustanzi kimikament speċifikati skond il-piż għall-premisturi, għall-għalf jew għall-materji primi jekk ikun approprjat, bid-doża proposta fl-għalf aħħari u kemm ikun propost li jdum jingħata u kemm tkun proposta li ddum il-fatma jekk ikun approprjat. 2.4.5 Data minn użi oħra magħrufa tas-sustanza attiva (e.g. fl-ikel, fil-mediċina umana jew dik veterinarja, fl-agrikoltura jew fl-industrija) għandha tingħata. 2.4.6 Tabella bid-data dwar is-sigurtà tal-materjal kif prevista mid-Direttiva tal-Kummissjoni 91/155/KEE [5] li tiddefinixxi u tistabilixxi l-arranġamenti dettaljati għas-sistema ta'l-informazzjoni speċifika rigward preparati perikolużi bi twettiq ta'l-Artikolu 10 tad-Direttiva 88/379/KEE [6] u, jekk ikun meħtieġ, il-miżuri proposti għall-prevenzjoni tar-riskji fuq ix-xogħol u mezzi ta' protezzjoni waqt il-fabbrikazzjoni, il-manipulazzjoni, l-użu u r-rimi. 2.5 Metodi ta' kontroll 2.5.1 Deskrizzjoni tal-metodi li jintużaw biex jiġu stabiliti l-kriterji elenkati taħt l-artikoli 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 u 2.3.4. 2.5.2 Deskrizzjoni tal-metodi analitiċi kwalitattivi u kwantitattivi għall-kontroll ta' rutina tas-sustanza attiva fil-premisturi u fl-għalf. Dan il-metodu għandu jiġi kkonfermat f'ring test li jinvolvi talanqas erba' laboratorji jew għandu jiġi kkonfermat internament billi jiġu segwiti l-linji gwida armonizzati internazzjonali li ġejjin għall-konferma interna ta' medoti ta' analiżi [7] fir-rigward tal-parametri li ġejjin: applikabilità, selettività, kalibrazzjoni, eżattezza, preċiżjoni, varjazzjoni, limitu ta' identifikazzjoni, limitu ta' sensittività ta' kwantifikazzjoni, saħħa u prattikabilità. L-evidenza li dawn il-karatteristiċi ġew stmati għandha tkun disponibbli(2.5.4). 2.5.3 Deskrizzjoni tal-metodi analitiċi kwalitattivi u kwantitattivi biex jiġu stabiliti r-residwu(i) indikatur(i) [8] tas-sustanza attiva fit-tessuti imistħarrġa u l-prodotti mill-annimali. 2.5.4 Il-metodi msemmijin taħt 2.5.2 u 2.5.3 għandu jkollhom magħhom informazzjoni rigward il-metodu li jintuża għat-teħid tal-kampjuni, il-perċentwal ta' rkupru, l-ispeċifiċità, l-eżattezza, il-preċiżjoni, il-limiti ta'l-identifikazzjoni, il-limiti tal-kwantifikazzjoni u l-proċedura tal-validazzjoni wżata.L-istandards ta' referenza tas-sustanza attiva u/jew tar-residwu(i) indikatur(i) għandhom ikunu disponibbli kif ukoll l-informazzjoni dwar l-aħjar kondizzjonijiet ta' ħażna għal dawn l-istandards ta' referenza. Meta jkunu qed jiġu maħsuba l-metodi, għandu jitqies il-fatt li l-limiti ta' kwantifikazzjoni tagħhom għandhom ikunu anqas mill-MRLs. Barra minn hekk, għandu jitqies jekk dawn ikunux tajbin għal analiżi ta' rutina. 3. Sezzjoni III: Studji rigward l-effiċjenza ta'l-additiv 3.1 Studji dwar l-effetti fuq l-għalf Dawn l-istudji jikkonċernaw additivi tekonoloġiċi bħalma huma antiossidanti, preservattivi, kollanti, emulsifikanti, stabilizzanti, aġenti tal-ġel, modifikaturi tal-pH eċċ., li jkunu maħsuba biex itejbu jew jistabilizzaw il-karatteristiċi tal-premisturi u l-għalf iżda m'għandhom l-ebda effett bijoloġiku dirett fuq il-produzzjoni ta'l-annimali. L-attivitajiet jew l-effetti kollha pretiżi ta'l-additiv għandhom jiġu ġġustifikati permezz ta' informazzjoni xjentifika. Għandha tiġi pprovduta l-evidenza ta'l-effikaċja ta'l-additiv permezz ta' kriterji approprjati kif riflessi f'metodi rikonoxxuti aċċettabbli, taħt il-kondizzjonijiet maħsuba għall-użu meta mqabbla mal-kontroll approprjat ta'l-għalf. Dawn l-investigazjzonijiet għandhom jiġu ddisinjati u mwettqa biex jippermettu valutazzjoni statistika. Għandha tiġi pprovduta informazzjoni sħiħa dwar is-sustanzi attivi, il-preparati, il-premisturi, u l-għalf eżaminati, in-numru ta'referenza tal-gruppi, il-kondizzjonijiet dettaljati tat-trattament u ta'l-ittestjar. L-effetti pożittivi u negattivi, sew teknoloġiċi kif ukoll bijoloġiċi, għandhom jiġu deskritti għal kull esperiment. 3.2 Studji dwar l-effetti fuq l-annimali Studji dwar additivi żootekniċi għandhom isiru fuq speċi/kategoriji ta' annimali mistħarrġa li għalihom l-additiv ikun maħsub meta mqabbla ma' gruppi ta' kontroll negattiv (mingħajr antibijotiċi, promuturi tat-tkabbir jew sustanzi mediċinali oħra) u, possibilment, ma' gruppi li jirċievu l-għalf li fihom additivi approvati mill-UE li jkollhom effettività magħrufa li jintużaw fid-dożi rakkommandati (kontroll pożittiv). L-annimali li jintużaw għandhom ikunu f'saħħithom u preferebbilment minn grupp omoġenew. L-istudji għandhom jippermettu l-valutazzjoni ta'l-effiċjenza ta'l-additiv skond il-prattika tal-biedja fl-UE. Proġetti simili ta' protokoll għandhom, fejn ikun posibbli, jintużaw għall-provi kollha biex eventwalment, id-data tkun tiġi tista' tiġi ttestjata għall-omoġeneità u indirizzati (jekk it-testijiet hekk jindikaw) għal valutazzjoni statistika. Ebda proġett wieħed m'huwa rrakommendat, filwaqt li tiġi pprovduta l-flessibilità biex tippermetti diskrezzjoni xjentifika fil-proġett u t-twettiq ta'l-istudji. Il-proġett sperimentali li jintuża għandu jkun ġustifikat skond il-pretensjoni għall-użu ta'l-additiv u għandu jinkludi konsiderazzjoni ta' poter statistiku approprjat. 3.2.1 Għall-coccidiostati u sustanzi mediċinali oħra Importanza għandha l-ewwel u qabel kollox tingħata lil evidenza ta'l-effetti speċifiċi (e.ż. speċi kontrollati, stadju(i) taċ-ċiklu tal-ħajja effettwata/i) u partikolarment lill-proprjetajiet profilattiċi (e.ż. il-morbidità, il-mortalità, l-oocyst count u l-lesion score). Għandha tingħata informazzjoni dwar leffett fuq l-effiċjenza ta'l-għalf u ż-żieda fil-piż ta'l-annimal ħaj. Id-data dwar l-effikaċja meħtieġa tinvolvi tliet stadji ta' sperimentazzjoni fuq annimali mistħarrġa: (a) esperimenti kkontrollati f'gaġeġ-batteriji (infezzjonijiet singoli u imħallta); (b) studji kontrollati f'imqajel (kondizzjonijiet ta' użu simulat); (ċ) provi kkontrollati f'mergħat (kondizzjonijiet ta' użu attwali). Simultanjament u meta jkun relevanti, waqt il-provi dwar l-effikaċja, għandha tiġi rreġistrata data addizzjonali biex tippermetti valutazzjoni dwar l-interferenza fl-iżvilupp u t-twetija ta'l-għalf (tajr tas-simna, għewietaq għas-sostituzzjoni, u fniek), effetti fuq il-fertilità tal-bajd u potenzal għat-tifqis (għasafar tat-tgħammir). 3.2.2 Għal additivi żootekniċi oħra Għandha tingħata informazzjoni dwar l-effetti fuq l-inġestjoni ta'l-għalf, il-piż tal-ġisem, l-effiċjenza ta'l-għalf, preferibbilment fuq bażi ta' materja xotta), il-kwalità u r-rendiment tal-prodott u kull parametru ieħor li jkun ta' benefiċċju għall-annimal, għall-ambjent, għall-produttur jew għall-konsumatur. Dawn l-istudji għandhom jinkludu indikazzjoni ta' relazzjoni bejn doża/rispons meta approprjat. 3.2.3 Kondizzjonijiet sperimentali Il-provi għandhom isiru talanqas f'żewġ postijiet differenti. Dawn għandhom jiġu rrapportati individwalment, billi jingħataw dettalji tal-kontrolli u kull trattament sperimentali. Il-protokoll tal-provi għandu jitħejja b'kawtela fir-rigward tad-data deskrittiva ġenerali kif ġej: 3.2.3.1 Merħla jew qatgħa: lok u daqs; kondizzjonijiet ta' tmiegħ u tkabbir, metodu ta' tmiegħ; għal speċi akkwatiċi, daqs u numru ta' tankijiet jew imqajel fir-razzett u l-kwalità ta'l-ilma. 3.2.3.2 Annimali: speċi (għal speċi akkwatiċi maħsuba għall-konsum uman għandha ssir identifikazzjoni permezz ta'l-isem popolari tagħhom segwit mill-isem Latin jew id-deskrizzjoni ta' Linnaeus f'parentesi), razza, eta, sess, proċedura ta' identfikazzjoni, stadju fiżjoloġiku u stat ta' saħħa ġenerali. 3.2.3.3 Numru ta' gruppi tat-test u l-kontroll, numru ta' annimali f'kull grupp. In-numru ta' annimali involuti fil-provi għandu jippermetti analiżi statistika. Il-metodi ta' valutazzjoni statistika li jintużaw għandhom jiġu ddikjarati. Għandhom jiġu pprovduti mill-inqas tliet provi komparattivi indipendenti fil-livell ta' p < 0,05 f'kull wieħed mill-kategorija(i) ta' annimali mitluba biex jintwera l-effett li għalih tkun qiegħda ssir referenza. Fil-każ ta' annimali li jixtarru jista' jiġi aċċettat livell ta' probabbiltà aktar baxx p < 0,10. Ir-rapport għandu jinkludi l-annimali kollha jew l-unitajiet sperimentali involuti fil-provi. Każijiet li ma jistgħux jiġu stmati minħabba nuqqas jew telf ta' data għandhom jiġu rrapportati u d-distribuzzjoni tagħhom fi ħdan il-gruppi ta' annimali għandha tiġi kklassifikata. 3.2.3.4 Dieti: Deskrizzjoni tal-fabbrikazzjoni u l-komposizzjoni kwantitattiva tad-dieta(i) f'termini ta' ingredjenti li ntużaw, nutrijenti relevanti (valuri analizzati) u enerġija. Notamenti dwar inġestjoni ta' għalf. 3.2.3.5 Għandha tiġi stabilita l-konċentrazzjoni tas-sustanza attiva (u, fejn ikun il-każ, is-sustanzi li jintużaw għal għanijiet komparattivi) fl-għalf permezzs ta' analiżi ta' kontroll, bl-użu tal-metodu approprjat rikonoxxut. Numru(i) ta' referenza tal-gruppi. 3.2.3.6 Data u tul eżatt ta'l-ittestjar. Data u natura ta'l-ittestjar li jkun sar. 3.2.3.7 Studji biex tiġi stabilita d-doża: l-għan ta' dawn l-istudji huwa li tiġi spjegata r-raġuni fundamentali għall-għażla ta' doża jew il-varjazzjoni ta' dożi li dwarhom ikun hemm pretensjoni li huma mill-aktar effettivi. Biex tiġi stabilita d-doża għandu jittieħed bħala bażi l-kontroll (mingħajr antibijotiċi, promotur ta'l-iżvilupp jew sustanzi mediċinali oħra) u talanqas tliet livelli li ma jkunux żero f'annimali mistħarrġa. 3.2.3.8 Il-waqt u l-prevalenza ta' kull konsegwenza mhux mixieqa ta' kura f'individwi jew fi grippi għandha tiġi rrapportata (agħti dettalji tal-programm ta' l-osservazzjoni li ntużaw fl-istudju). 3.2.3.9 L-additivi kollha studjati f'kondizzjonijiet ta' razzett għandu jkollhom evidenza ta' sigurtà xjentifika tajba għall-utent, il-konsumatur, l-annimal u l-ambjent. Fejn additiv ma jilħaqx il-ħtiġiet tas-sigurtà tal-konsumatur kull studju li jkun sar għandu jkun immirat biex jipprevjeni li prodotti ta'l-annimali miksuba mill-annimali ttestjati milli jidħlu fil-katina ta'l-ikel uman. 3.3 Studji dwar il-kwalità tal-prodott ta'l-annimali. Il-prodotti ta'l-annimali għandhom jiġu eżaminati għal kwalitajiet organoleptiċi, nutrizzjonali, iġjeniċi u teknoloġiċi kif ikun approprjat. 3.4 Studji fuq l-effetti tal-karatteristiċi ta'l-iskart ta'l-annimali Jekk l-additiv ikun maħsub biex jimmodifika xi karatteristiċi ta'l-iskart ta'l-annimali (e.ż nitroġenu, fosfru, riħa, volum), allura huma meħtieġa studji li juru dawn il-proprjetajiet. 4. Sezzjoni IV: Studji rigward is-sigurtà fl-użu ta'l-additiv L-istudji msemmija f'din is-sezzjoni huma maħsuba biex jippermettu stima ta': - is-sigurtà fl-użu ta'l-additiv fl-ispeċi mistħarrġa, - kull riskju assoċjat ma'l-għażla u/jew it-trasferiment ta' reżistenza għall-antibijotiċi u persistenza awmentata u tneħħija ta' enteropatoġeni, - ir-riskju għall-konsumatur li jista' jirriżulta mill-konsum ta' ikel li jkun fih fdal ta'l-additiv jew tal-metaboliti tiegħu, - ir-riskji minn kuntatt respiratorju, u oħrajn tal-mukus, ta'l-għajnejn jew tal-ġilda fil-każ ta' persuni li x'aktarx jimmanipulaw l-additiv kif inhu jew meta jiġi inkorporat fi premisturi jew f'għalf, - ir-riskji ta' effetti ħżiena fuq l-ambjent, mill-additiv innifsu jew minn prodotti miksuba mill-additiv, kemm direttament kif ukoll/jew ippurgati mill-annimali. Għandhhom jitqiesu l-inkompatibilitajiet u/jew l-interazzjonijiet magħrufa bejn l-additiv u mediċini veterinarji u/jew komponenti tad-dieta relevanti għall-ispeċi kkonċernata. Dawn l-istudji normalment ikunu meħtieġa kollha kemm huma għal kull additiv kemm-il darba ma tiġix speċifikata esklużjoni jew modifikazzjoni fid-Direttiva. Sottomissjoni aktar limitata normalment tiġi aċċettata għal estensjoni proposta ta'l-użu awtorizzat għal speċi li jkunu fiżjoloġikament u metoblikament viċin ta' waħda li għaliha l-użu ta'l-additiv ikun diġà ġie approvat. Dan is-sett ta' data mnaqqsa għandu juri s-sigurtà għall-ispeċi l-ġodda u n-nuqqas ta' differenzi sinifikanti dwar fejn dan jispiċċa fil-metaboliżmu u fir-residwi f'tessuti li jittieklu. L-MRL u l-perjodu tal-fatma proposti għall-ispeċi għandu jkun ġustifikat. Biex issir stima tar-riskji għall-konsumatur u konsewentement biex jiġu stabbiliti l-MRLs u l-perjodu tal-fatma għandha tiġi pprovduta l-informazzjoni li ġejja: - l-istruttura kimika tas-sustanza attiva, - il-metaboliżmu fl-ispeċi mistħarrġa proposti, - in-natura tar-residwi f'dawn l-ispeċi mistħarrġa, - studju dwar ir-riduzzjoni tat-tessuti mir-residwi - data dwar l-effetti bijoloġiċi tas-sustanza attiva flimkien mal-metabloliti tagħha. Għarfien tal-biodisponibilità tar-residwi (kemm dawk marbutin kif ukoll dawk mhux marbutin) jista' jkun utli wkoll speċjalment meta jinħolqu ħafna metaboliti u ma jkunu jidhru l-ebda residwi indikaturi (ara s-sezzjoni 4.1.3.3). Barra minn hekk, huwa meħtieġ għarfien tal-komposizzjoni u tal-proprjetatjiet fiżio-kimiċi u bijoloġiċi tal-materjali prinċipali ppurgati li jinkisbu mill-additiv biex jiġi stabbilit l-ambitu ta'l-istudji meħtieġa għall-istima tar-riskju ta'l-effetti ħżiena fuq l-ambjent jew il-persistenza fl-ambjent (ara l-paragrafu 4.5.). 4.1 Studji fuq speċi mistħarrġa 4.1.1 Testijiet ta' tolleranza fuq speċi mistħarrġa/kategoriji ta' annimali L-għan huwa li jiġi stabilit marġini ta' sigurtà (i.e. marġini bejn il-livell massimu tad-doża proposta fl-għalf u l-livell minimu li jirriżulta f'effetti mhux favorevoli). Iżda marġini ta' sigurtà ta' fattur ta' mill-inqas 10 huwa kkunsidrat bħala biżżejjed biex ma jkunx meħtieġ aktar testjar. Test ta' tolleranza bħal dan għandu jsir fl-ispeċi mistħarrġa/fil-kategoriji ta' annimali preferibbilment matul il-medda kollha tal-perjodu tal-produzzjoni għalkemm perjodu ta' ttestjar ta' xahar normalment ikun aċċettabbli. Dan jeħtieġ mill-inqas l-istima tas-sinjali kliniċi u parametri oħra biex jiġu aċċertati l-effetti fuq is-saħħa ta'l-annimali mistħarrġa. Grupp ta' kontroll negattiv (mingħajr antibijotiċi, promutur ta'l-iżvilupp jew sustanzi mediċinali oħra) għandu jiġi inkluż. Waqt li jiddependi mill-profil tossikoloġiku jistgħu jkunu meħtieġa parametri addizzjonali. Kull effett ħażin innotat waqt il-provi ta'l-effikaċja għandhom jiġu rrapportati f'din is-sezzjoni. Kull meta l-prodott ikun maħsub għall-użu f'annimali li jistgħu jintużaw għat-tgħammir, għandhom isiru studji biex jidentifikaw il-possibiltà ta' riduzzjoni fil-funzjonament riproduttiv ġenerali maskili u feminili jew effetti ta' ħsara għall-wild li jirriżulta mill-għoti ta'l-additiv li jkun qed jiġi investigat. 4.1.2 Sigurtà mikrobijoloġika ta'l-additiv. 4.1.2.1 L-istudji kollha għandhom isiru bl-ogħla livell ta' doża propost. 4.1.2.2 Jekk is-sustanza attiva jkollha attività antimikrobika fil-livell tal-konċentrazzjoni waqt l-għalf, il-konċentrazzjoni inibitorja minima (KIM) għandha tiġi stabilita f'bakterja patoġenika, u mhux patoġenika, endoġenika u eżoġenika, skond il-proċeduri standardizzati. 4.1.2.3 Testijiet biex tiġi stabilita l-kapaċità ta'l-addittiv biex: - iħajjar il-kontro-reżistenza għal antibijotiċi relevanti,ċ - jagħżel razez ta' bakterja reżistenti f'kondizzjonijiet ta' għalqa fl-ispeċi mistħarrġa u, jekk ikun il-każ, investigazzjonijiet dwar il-mekkaniżmi ġenetiċi għat-trasferiment tal-ġeni tar-reżistenza. 4.1.2.4 Testijiet biex jiġi stabilit l-effett ta'l-additiv: - fuq numru ta' patoġeni opportunisti preżenti fil-kanal diġestiv (e.ż. enterobacteriaceae, enterococci u clostridia). - dwar it-tneħħija jew l-ippurgar ta' mikroorganiżmi żoonotiċi relevanti, e.ż. salmonella spp, campylobacter spp. 4.1.2.5 F'każi fejn is-sustanza attiva turi azzjoni antimikrobika, għandhom jiġu pprovduti studji fuq il-post biex tiġi ssorveljata r-reżistenza tal-batterja għall-additiv. 4.1.3 Studji dwar il-metaboliżmu u r-residwi 4.1.3.1 Il-mira ta'l-istudji hija li: - tistabilixxi l-passaġġi metaboliċi tas-sustanza attiva bħala bażi tal-valutazzjoni tossikoloġika tagħha, - tidentifika r-residwi u tistabilixxi l-kinetiċi tagħhom fit-tessuti u fil-prodotti li jittieklu (il-ħalib, il-bajd), - tidentifika s-sustanzi ppurgati bħala prerekwiżit biex issir stima ta'l-impatt tagħhom fuq l-ambjent. Xi minn daqqiet, e.ż., għal additivi miksuba mill-fermentazzjoni, jista' jkun meħtieġ li dawn l-istudji jiġu estiżi għal sustanzi oħra miżjuda jew miksuba waqt il-proċess tal-fermentazzjoni. Il-pussess ta' tossiċità sinifikanti f'relazzjoni ma' dak tal-komponent(i) attiv(i) ta'l-additiv għandu jkun ta' eżempju għal din iċ-ċirkustanza. 4.1.3.2 Farmakokinetiċi L-ippjanar u l-proġett esperimentali ta'l-istudji għandu jikkunsidra l-pekularitajiet anatomiċi, fiżjoloġiċi (età, tip, sess), kategorija żooteknika u ambjentali tal-popolazzjoni mistħarrġa. Meta jkun approprjat, l-influwenza tal-mikroflora fl-imsaren jew fir-ruminal, għandha tiġi kkunsidrata ċirkulazzjoni enteroħepatika jew caecotrofija. Is-sistema tad-doża ttestjata għandha tiġi dik maħsub għall-użu u possibilment multiplu ta' dik id-doża jekk tiġi ġustifikata. Is-sustanza attiva (inkluża s-sustanza ttikkettjata) għandha tiġi inkorporata fl-għalf sakemm ma jkunx hemm ġustifikazzjoni biex dan ma jsirx. L-istudji meħtieġa huma dawn li ġejjin: - bilanċ metaboliku u kienetiċi fil-plażma/fid-demm wara l-għoti ta' doża waħda biex tiġi stmata r-rata u l-ammont ta'l-assorbiment, is-distribuzzjoni u l-ippurgar (l-urina, il-ħmieġ, il-garġi, il-bili, l-arja wżata, il-ħalib jew il-bajd), - identifikazzjoni tal-metaboliti prinċipali (> 10 %) fl-ippurgar; ħlief jekk metabolit minuri (< 10 %) jkun jidher li jkun ta' tħassib tossikoloġiku, - distribuzzjoni ta' materja ttikketjata f'tessuti u prodotti li jsegwu l-għoti ta' doża waħda lil annimali diġà f'ekwilibriju ta' stabbiltà sħiħa miksub minn additiv mhux ittikkettjat. L-istudji msemmija f'4.1.3.1 u 4.1.3.2 għandhom jinkludu indikatur ta'l-isotop jew metodi alternattivi relevanti. 4.1.3.3 Studju tar-residwi - identifikazzjoni ta' dawk ir-residwi (kompost parentali, metaboliti, prodotti ta' degradazzjoni, residwi marbutin [9]) li jirrappreżentaw aktar minn 10 % tat-total tar-residwu (ħlief meta metabolit minuri jkun jidher li hu ta' tħassib tossikoloġiku) fit-tessuti u l-prodotti li jistgħu jittieklu (ħalib, bajd) waqt ekwilibriju metaboliku, i.e. wara għoti ta' ħafna dożi tas-sustanza ttikkettjata; il-proporzjon tar-residwu indikatur mat-totali tar-residwi, - studju kinetiku tar-residwi fit-tessuti (inkluż il-ħalib u l-bajd meta approprjat) waqt il-perjodu tar-riduzzjoni wara l-kisba ta' stabbiltà sħiħa u bl-użu ta'l-ogħla livell ta' profiling metaboliku propost, identifikazzjoni tat-tessut mistħarreġ [10] u tar-residwu indikatur, - studju tar-riduzzjoni tar-residwu indikatur mit-tessuti mistħarrġa (li jinkludu il-ħalib u l-bajd jekk ikun approprjat) wara l-fatma mill-additiv wara li jingħata b'mod repetittiv skond il-kondizzjonijiet ta'l-użu proposti u biżżejjed biex ikun laħaq stabbilta sħiħa, biex jiġi stabbilit perjodu ta' fatma abbażi tal-MRL stabilit, il-perjodu tal-fatma għall-additiv m'għandux ikun anqas miż-żmien meħtieġ biex il-konċentrazzjoni tar-residwu indikatur stabilit fit-tessut mistħarreġ tinżel taħt il-valur tal-MRL (95 % limitu ta' konfidenza). Punti ta' żmien spazjati, magħżula b'mod approprjat permezz ta' referenza għall-fażi tas-sustanza attiva u l-metaboliti tiegħu, u mill-inqas erba' annimali għal kull punt skond l-ispeċi (id-daqs, il-varjabilità ġenetika) għandhom jitqiesu bħala ħtieġa minima [11]. 4.2 Studji fuq annimali fil-laboratorji Dawn l-istudji għandhom isiru bis-sustanza attiva billi jintużaw metodi ta' ttestjar standard rikonoxxuti internazzjonalment kif deskritt fil-Linji Gwida ta'l-OECD rigward dettalji metodoloġiċi jew fid-Direttiva 67/548/KEE, u skond il-prinċipji tal-prattika tajba fil-laboratorju (PTL). Studji addizzjonali fuq metaboliti partikolari prodotti mill-ispeċi mistħarrġa jistgħu jkunu meħieġa jekk dawn ma jkunux ġew iffurmati b'mod sinifikanti fl-ispeċi li jiġu ttestjati fil-laboratorji. Anke, fejn hemm data fil-bniedem, din tista' tiġi kkunsidrata meta jkun qiegħed jiġi deċiż liema studji addizzjonali għandhom isiru. 4.2.1 Tossiċità akuta Studji ta' tossiċità orali akuta għandhom isiru f'mill-inqas żewġ speċi mammiferi. Speċi waħda tal-laboratorju tista' titbiddel, jekk ikun approprjat, ma' speċi mistħarrġa. M'għandux ikun meħtieġ li jiġi identifikat LD50 preċiż; li tiġi stabbilita b'mod approssimattiv id-doża minima letali jkun normalment biżżejjed. Biex jitnaqqas in-numru u t-tbatija ta'l-annimali involuti, id-doża massima m'għandhiex tkun aktar minn 2000 mg/kg tal-piż tal-ġisem u huma rakommandati metodi alternattivi (limitu tat-test, metodu ta' doża fissa, metodu ta' klassi ta' tossiċità akuta). Ir-riskji għall-ħaddiema għandhom jiġu stmati f'serje ta' studji billi jintuża l-prodott (is-sustanza attiva biż-żieda tal-portatur fil-forma li biha jkun ser isir disponibbli kummerċjalment). Għandhom isiru studji dwar l-irritazzjoni fil-ġilda u jekk dawn jagħtu riżultati pożittivi, għandha tiġi stmata l-irritazzjoni fil-membrana mukoża (e.ż. fl-għajn). Il-potenzal allerġiku - il-potenzal għas-sensitizzazzjoni tal-ġilda għandu jiġi stmat ukoll. Għandhom isiru studji ta' ġbid akut man-nifs jekk il-prodott x'aktarx li jkun jifforma trab jew raxx li jista' jinġibed man-nifs. 4.2.2 Studji dwar il-ġenotossiċità li jinkludu l- mutaġeniċità Biex jiġu identifikati s-sustanzi attivi u, jekk approprjat, il-metaboliti u l-prodotti tad-degradazzjoni tagħhom bi proprjetajiet mutaġeniċi u ġenotossiċi, għandha ssir taħlita magħżula ta' mill-inqas tliet testijiet differenti ta' ġenotossiċità. Il-batterija tat-test għandha normalment tinkludi sistemi prokaryotiċi u eukaryotiċi li jinkludu sistemi ta' testijiet ta' mammiferi in vitro u in vivo. Jekk ikun approprjat, it-testijiet għandhom isiru bl-attivazzjoni metabolika ta' mammiferi kif ukoll mingħajrha. Għandhom jingħataw raġunijiet għall-għażla tat-testijiet fir-rigward ta'l-affidabilità tagħhom biex jistmaw l-effetti ġenotossiċi fuq endopunti ġenetiċi fil-ġene, kif ukoll il-livell tal-kromosomi u l-genomju. Jistgħu jkunu indikati aktar testijiet skond ir-riżultat tat-testijiet u billi jitqies il-profil sħiħ ta' tossiċità tas-sustanza kif ukoll l-użu maħsub. Għandhom isiru testijiet skond proċeduri konvalidati stabiliti u aġġornati. Meta t-test ta' stħarriġ ikun il-mudullun ta'l-għadam, tkun meħtieġa prova ta'l-esposizzjoni taċ-ċelluli għas-sustanza tat-test fil-każ ta' riżultat negattiv. 4.2.3 Studji ta' tossiċità orali subkronika (90-jum) It-tul tat-testijiet għandu jkun talanqas ta' 90 jum. Għal additivi maħsuba biex jintużaw fi speċi ta' annimali li jipproduċu l-ikel, l-istudji għandhom isiru fuq żewġ speċi differenti ta' annimali, li wieħed minnhom għandu jkun ta' speċi li ma tkunx ta' annimali li jgerrmu, li tista' tkun l-ispeċi mistħarrġa. Għal additivi maħsuba għall-użu f'annimali mhux għall-konsum uman l-istudji fuq l-ispeċi mistħarrġa jkunu biżżejjed:ċ is-sustanza attiva għandha tingħata mill-ħalq talanqas fi tliet livelli barra minn grupp ta' kontroll biex jinkiseb rispons għad-doża. Id-doża massima għandha normalment tikxef evidenza ta' effetti li jagħmlu l-ħsara. L-aktar doża baxxa m'għandha tipproduċi ebda evidenza ta' tossiċità. 4.2.4 Studji dwar it-tossiċità kronika orali (inklużi studji dwar il-karċinoġenità) studju ta' it-tossiċità kronika, li jista' jinkludi eżami tal-karċinoġenità għandu jsir talanqas fi speċi waħda ta' annimal gerriemi. L-istudji dwar il-karċinoġeniċità jistgħu ma jkunux meħtieġa jekk is-sustanza attiva u l-metaboliti tagħha: - jagħtu konsistentement riżultati negattivi f'varjetà approprjata ta' testijiet ta' ġenotossiċità, - ma jkunux relatati strutturalment ma' karċinoġeni magħrufa, u - ma jagħtu l-ebda effetti li jindikaw (pre)neoplasja potenzali f'analiżi tat-tossiċità kronika. 4.2.5 Studji ta' tossiċità fir-riproduzzjoni li jinkludu t-teratoġeniċità 4.2.5.1 Studju tat-tossiċità fir-riproduzzjoni fuq żewġ ġenerazzjonijiet. - Għandhom isiru studji dwar il-funzjoni riproduttiva u jestendu talanqas fuq żewġ ġenerazzjonijiet filjali (F1, F2) u jistgħu jkunu magħquda ma' studju dwar it-teratoġeniċità. Is-sustanza li tkun tiġi investigata għandha tingħata lil irġiel u nisa fi żmien approprjat qabel dawn jitgħammru. Din għandha tkompli tingħata għandha tkompli sakemm tinfatam il-ġenerazzjoni F2. - Il-fertilità kollha relevanti, kif ukoll it-tqala, il-ħlas, imġieba materna, it-treddiegħ it-tkabbir u l-iżvilupp tal-wild F1 mill-fertilizzazzjoni sal-maturità u l-iżvilup tal-wild F2 sakemm dan jinfatam għandhom jiġu osservati u rrapportati b'attenzjoni. 4.2.5.2 Studju dwar it-teratoġeniċità L-istudju dwar it-teratoġeniċità jkopri l-embriju u l-foetotossiċità. Dan għandu jsir talanqas fuq żewġ speċi. 4.2.6 Studji dwar il-metaboliżmu u d-disposizzjoni Għandhom isiru studji dwar l-assorbiment, id-distribuzzjoni fil-fluwidi u tessuti tal-ġisem, ir-rotot ta'l-ippurgar. Għandu jsir studju metaboliku li jinkludi l-bilanċ u l-identifikazzjoni tal-metaboliti prinċipali fl-urina u fil-ħmieġ f'annimali taż-żewġ sessi u ta'l-istess razez bħal dawk li jintużaw fl-istudji tossikoloġiċi. Għandha tingħata doża waħda tal-molekula ttikkettjata (ara 4.1.3) f'ekwilibriju ta' stabbiltà sħiħa milħuqa billi jintuża kompost mhux tikkettjat f'doża simili għal dik ta'l-ogħla livell propost għall-użu fl-annimal mistħarreġ. 4.2.7 Biodisponibilità tar-residwi L-istima tar-riskju għall-konsumaturi relatat ma' ċerti residwi li jinsabu fil-prodotti ta'l-annimali, jiġifieri residwi marbutin, tista' tqis fattur addizzjonali ta' sigurtà bbażat fuq id-determinazzjoni tal-biodisponibilità tagħhom bl-użu ta' annimali approprjati tal-laboratorju u metodi magħrufa. 4.2.8 Studji tossikoloġiċi u famakoloġiċi speċifiċi oħra. Aktar studji li jipprovdu informazzjoni addizzjonali għall-istima tas-sigurtà tas-sustanza attiva u r-residwi tagħha għandhom isiru jekk ikun hemm xi raġuni għal tħassib. 4.2.9 Determinazzjoni ta'livell ta' effett mhux osservat (LEMO) Is-sejbiet ta' hawn fuq kollha flimkien mad-data kollha relevanti ppubblikata (inkluża kull informazzjoni approprjata dwar l-effetti tas-sustanza attiva fil-bniedem) u informazzjoni, fejn approprjat, dwar strutturi kimiċi relatati mill-qrib għandhom jitqiesu meta tkun qed tiġi identifikata l-LEMO espressa bħala mg/kg tal-piż tal-ġisem għal kull ġurnata. Għandu jingħażel l-aktar LEMO baxx. Iżda l-aktar LEMO li għandu jintuża għall-kalkolu ta'l-ADI għandu jiġi magħżul abbażi ta'l-effetti tossikoloġiċi jew farmakoloġiċi kif approprjat. Għal xi additivi, eż antibatterjali, ADI jista' jitwaqqaf aħjar abbażi ta'l-effetti fuq il-mikroflora fl-imsaren tal-bniedem. Fl-assenza ta' metodi aċċettati u ġustifikati internazzjonalment għad-deskrizzjoni tal-flora ta'l-imsaren, l-effetti fuq razez ta' bakterja magħżula u sensittiva li jinsabu fl-imsaren tal-bniedem jistgħu jkunu aktar approprjati. 4.3 Valutazzjoni tas-sigurtà għall-konsumatur uman 4.3.1 Proposta għall-inġestjoni aċċetabbli ta' kuljum (ADI) għall-additiv. ADI meta jkun approprjat għandu jiġi propost. L-ADI (espress bħala mg ta' additiv jew materjal relatat ma'l-additiv għal kull persuna għal kull ġurnata) tinkiseb billi l-LEMO mg/kg għall-piż tal-ġisem jiġi diviż minn fattur approprjat tas-sigurtà u mmultiplikat b'piż medju ta' ġisem uman ta' 60 kg. Dan il-LEMO espress bħala mg/kg għall-piż tal-pisem għal kull jum jista' jingħażel billi jintużaw sejbiet tossikoloġiċi u farmakoloġiċi. F'ċerti każi ADI bbażat fuq il-proprjetajiet mikrobijoloġiċi ta'l-additivi jista' jkun aktar relevanti. L-għażla għandha tiddependi fuq liema proprjetà tiġi l-aktar relevanti f'termini ta' perikolu għas-saħħa tal-konsumatur. Il-fattur tas-sigurtà li jintuża biex jiġi stabilit l-ADI għal additiv partikolari għandu jingħażel, waqt li wieħed iżomm f'moħħu dawn li ġejjin: - in-natura ta'l-effett bijoloġiku li jintuża biex jiġi identifikat il-LEMO, - ir-relevanza ta' dan l-effett għall-bniedem u r-reversibilità ta'l-effett, - il-varjetà u kwalità tad-data li tintuża biex tiġi identifikata il-LEMO, - kull għarfien ta'l-effett(i) tal-kostitwenti tar-residwi. Is-soltu jintuża fattur tas-sigurtà ta' mill-inqas 100 fil-kalkolazzjoni ta'l-ADI (i.e. fattur ta' għaxra biex jippermetti għal varjazzjoni potenzali bejn l-ispeċi u fattur ieħor ta' għaxra biex jippermetti għal differenzi possibbli bejn individwi umani). Meta tkun disponibbli data dwar is-sustanza attiva għall-bnedmin, jista' jiġi aċċettat fattur aktar baxx ta' sigurtà. 4.3.2 Proposta tal-limiti massimi tar-residwi (LMR) ta'l-additiv Huwa preżunt li waqt il-kalkolazzjoni tal-LMR li l-inġestjoni ta' tessut li jittiekel, il-prodotti tal-ħalib u tal-bajd huwa l-għajn ewlienija ta' esposizzjoni potenzali għall-bniedem. Jekk dan ma jkunx il-każ għandha titħalla possibiltà għal għejun oħra. Għadd minn dawn is-sustanzi intużaw bħala additivi ma'l-għalf u għal applikazzjonijiet oħra. F'każijiet bħal dawn, l-MRLs għandhom ikunu mistennija li jkunu l-istess. Jista' jkun hemm xi każi fejn fuq konsiderazzjonijiet xjentifiċi stretti jiġu kkalkolati diversi MRL għal kull użu meta r-rotta, l-ammont, il-frekwenza tad-doża u kemm iddum tingħata d-doża, ikunu differenti biżżejjed minn dawk approprjati biex jintużaw bħala additiv ma'l-għalf, li hemm xhieda li jindikaw li l-kinetiċi u/jew il-metaboliżmu jistgħu jirriżultaw fi profili ta' residwi differenti. F'dawn iċ-ċirkustanzi huwa mistenni li tiġi applikata l-aktar MRL stretta. Biex titwaqqaf MRL, għandha tiġi stabilita n-natura kimika tal-materjal relatat mad-droga li tiġi maħsuba biex tintuża biex jiġu speċifikati l-livelli tar-residwu tat-tessut. Dan jissejjaħ ir-residwu indikatur. Dan il-kostitwent tar-residwu m'għandux neċessarjament ikun ir-residwu tossikoloġikament relevanti iżda għandu jintgħażel bħala indikatur approprjat biex jirrappreżentar-residwu sinifikanti totali. Il-proporzjonijiet tar-residwu indikatur/ir-residwi totali f'konnessjoni ma'l-ADI (i.e. il-proporzjon tar-residwu indikatur/ir-residwi radjoattivi totali, residwu indikatur/ir-residwi bijoloġikament attivi kollha) għandhom jiġu stabiliti fit-total ta' ċerti waqtiet waqt l-istudji ta'riduzzjoni. B'mod partikolari, dan il-proporzjon għandu jkun magħruf f'ċertu waqt miżmum biex jiġu elaborati l-MRLs. Għandu jkun disponibbli wkoll metodu analitiku għal dan ir-residwu biex jiżgura konformità ma'l-MRL. Fi twaqqif ta' MRLs (imfissra bħala g/kg tar-reżidwu tal-marka kull kg tat-tessut niedi li jittikel jew prodott) fuq il-bażi ta' ADI, il-valuri li ġejjin tal-konsum ta' l-ikel ta' kuljum mill-bniedem għandom jiġu applikati. | Mammali | Għasafar | Ħut | Muskolu | 300 g | 300 g | 300 g [12] | Fwied | 300 g | 300 g | | Kilwa | 50 g | 10 g | | Grass | 50 g [13] | 90 g [14] | | +Ħalib | 1500 | | | +Bajda | | 100 g | | L-MRLs individwali fid-diversi tessuti għandhom jirriflettu l-kinetiċi tar-riduzzjoni tar-residwi ġo dawk it-tessuti fl-ispeċi ta' annimali maħsuba għall-użu. Huwa meħtieġ metodu analitiku b'limitu ta' kwantifikazzjoni anqas mill-MRL (ara s-sezzjoni II punt 2.5.3). Jekk sustanza tiġi tista' tirriżulta f'residwu fit-tessuti u fil-prodott, l-MRLs għandhom jiġu proposti b'tali mod li l-ammont totali tar-residwu tossikoloġikament (jew mikrobijoloġikament) sinifikanti li jiġi inġestit kuljum [15] għandu jkun anqas mill-ADI (ara t-tabella ta' hawn fuq). L-MRL għandu jiġi stabilit biss wara li jitqies u jiġi inkluż kwalunkwe għajn potenzali oħra ta' esposizzjonijiet tal-konsumatur għal komponenti tar-residwi. Għal ċerti additivi jistgħu jitfaċċaw residwi taħt il-valuri tal-MRL fil-ħalib, fil-bajd jew fil-laħam li jistgħu madankollu jtiefsu l-kwalità ta'l-ikel b'mod partikolari l-proċeduri għall-ipproċessar ta'l-ikel, e.ż, l-użu tal-ħalib meta jsir il-ġobon. Għal dawn l-additivi, jista' jkun approprjat li wieħed iqis "residwu massimu kompatibbli ma'l-iproċessar (ta' prodott ta'l-ikel)" barra milli jiġu stabiliti l-valuri tal-MRL. Hemm xi ċirkustanzi meta l-MRL ma tkunx meħtieġa per eżempju f'każ ta': - nuqqas ta' bijodisponibbilità tar-residwi u l-ebda effett ta' ħsara fl-imsaren tal-bniedem inkluża l-mikroflora tagħhom, - degrad komplut fin-nutrimenti jew fis-sustanzi li ma jagħmlux ħsara fl-ispeċi mistħarrġa, - l-ADI "mhux speċifikat" minħabba tossiċità baxxa fit-testijiet fuq l-annimali - meta l-użu jkun ristrett kollu kemm hu għal għalf ta' annimali domestiċi. - meta sustanza tiġi approvata wkoll bħala additiv ta'l-ikel [16], l-MRL ma jkunx normalment meħtieġ jekk ir-residwu indikatur ikun is-sustanza ġenitriċi ewlenija u tkun tikkostitwixxi biss frazzjoni insinifikanti ta'l-ADI ta'l-additiv ta'l-għalf. 4.3.3 Proposta tal-perjodu tal-fatma għall-additiv Il-perjodu tal-fatma għandu jiġi stabilit abbażi tal-MRLs. Iż-żmien tal-fatma huwa magħmul mill-perjodu wara t-twaqqif ta'l-għoti tal-formulazzjoni proposta ta'l-additiv li tkun meħtieġa biex tagħmilha possibli li l-livelli tar-residwi jinżlu taħt l-MRLs (limitu ta' konfidenza ta' 95 %). Biex jiġi stabilit perjodu tal-fatma, jista' jiġi identifikat tessut partikolari li jittiekel bħala sostitut għal oħrajn, ħafna drabi msejjaħ it-tessut mistħarreġ. 4.4 Stima tas-sigurtà tal-ħaddiema Il-ħaddiema jistgħu jkunu esposti l-aktar permezz ta' ġbid ta' nifs jew esposizzjoni topika waqt il-fabbrikazzjoni jew il-manipulazzjoni jew l-użu ta'l-additiv e.ż ħaddiema fl-irziezet jiġu potenzalment esposti meta jkunu jimmanipulaw jew iħalltu l-additiv. Għandha tiġi pprovduta informazzjoni addizzjonali dwar kif għandhom jiġu mmanipulati s-sustanzi. Għandha tiġi inkluża wkoll stima dwar ir-riskju għall-ħaddiema. L-esperjenza fl-impjant tal-fabbrikazzjoni ħafna drabi tkun għajn ta' informazzjoni importanti waqt il-valutazzjoni tar-riskji għall-ħaddiema mill-esposizzjoni għall-istess additiv kemm permezz ta' rotot mill-arjq kif ukoll minn dawk topiċi. Ta' tħassib partikolari huma l-additivi/l-għalf ittrattat b'additiv u/jew l-ippurgar ta'l-annimali, li jkunu huma stess jew li jistgħu jqajmu forma ta' trab xott u additivi ta'l-għalf li jista' jkollhom potenzal allerġeniku. 4.4.1 Stima ta' riskju tossikoloġiku għas-sigurtà tal-ħaddiem 4.4.1.1 Effetti fuq is-sistema respiratorja Għandha tiġi pprovduta xhieda li l-livelli ta' trab mill-arja ma jkunux jikkostitwixxu periklu għas-saħħa tal-ħaddiema. Din ix-xhieda għandha tinkludi fejn meħtieġ: testijiet tal-ġbid tan-nifs minn annimali fil-laboratorji, data epidemoloġika ppublikata u/jew id-data ta'l-applikant stess fl-impjant tax-xogħol tiegħu stess u/jew testijiet dwar l-irritazzjoni u s-sensitizzazzjoni tas-sistema tan-nifs. 4.4.1.2 Effetti fuq l-għajnejn u l-ġilda Meta disponibbli, għandha tiġi pprovduta xhieda ta' assenza ta' irritazzjoni u/jew sensitizzazzjoni minn sitwazzjonijiet umani magħrufa. Dan għandu jkun miżjud minn kixfiet minn testijiet ġustifikati fuq l-annimali għall-irritazzjoni ta'l-għajn u l-ġilda u għal potenzal ta' sensitizzazzjoni billi jintuża l-additiv approprjat. 4.4.1.3 Tossiċ ċsistemika Id-data tat-tossiċità magħmulha biex taderixxi mal-ħtiġiet tas-saħħa (li jinkludu t-tossiċità ta' doża ripetuta, il-mutaġeniċità, il-karċinoġeniċità u l-ittestjar riproduttiv) għandhom jintużaw biex jiġu stmati aspetti oħra tas-sigurtà tal-ħaddiema. Meta jsir dan, wieħed għandu jiftakar li l-kontaminazzjoni tal-ġilda u/jew il-ġbid tan-nfs ta'l-additiv huma l-aktar rotot possibbli ta'l-esposizzjoni. 4.4.2 Stima dwar l-esposizzjoni Għandha tiġi pprovduta informazzjoni dwar kif l-użu ta'l-additiv x'aktarx jikkawża esposizzjoni mir-rotot kollha - mill-ġbid tan-nifs, minn ġol-ġilda jew bl-inġestjoni. Din l-informazzjoni għandha tinkludi stima kwantitattiva, fejn tkun disponibbli, bħal ma hi l-konċentrazzjoni tipika fl-arja, il-kontaminazzjoni tal-ġilda jew l-inġestjoni. Fejn ma tkunx disponibbli informazzjoni kwantitattiva, għandha tingħata biżżejjed informazzjoni biex tagħmilha possibli li ssir stima adegwata ta'l-esposizzjoni. 4.4.3 Miżuri biex tiġi kkontrollata l-esposizzjoni Waqt li tintuża l-informazzjoni miksuba mill-istima dwar it-tossikoloġija u l-esposizzjoni, għandha titħejja konklużjoni dwar ir-riskji lis-saħħa ta'l-utenti (sistemika, tossiċità, irritazzjoni jew sensitizzazzjoni) meta jkunu qegħdin jintużaw miżuri biex jikkontrollaw l-esposizzjoni, li jkunu raġonevoli, fiċ-ċirkustanzi. Jekk ir-riskju ma jkunx aċċettabbli, għandhom jittieħdu miżuri ta' prekawzjoni biex tiġi kkontrollata jew eliminata l-esposizzjoni.Ir-riformulazzjoni tal-prodott jew il-modifika tal-proċeduri għall-produzzjoni, l-użu u/jew ir-rimi ta'l-additiv huma s-soluzzjonijiet preferuti. L-użu ta' tagħmir prottettiv personali għandu jiġi kkunsidrat biss li jkun l-aħħar miżura biex jipproteġi kontra kull riskju minn residwi la darba l-miżuri ta' kontroll ikunu qegħdin f'posthom. 4.5 Stima ta' riskju ambjentali Il-konsiderazzjoni ta'l-impatt ambjentali minn additivi ta'l-għalf hija importanti minħabba li l-għoti ta' additivi ta'l-għalf isir tipikament matul perjodu twil (anke matul il-ħajja kollha), jistgħu jkunu involuti gruppi kbar ta' annimali u ħafna additivi ma jiġux assorbiti tajjeb u għalhekk jiġu ppurgati sħaħ mill-ġisem bi kwantità konsiderevoli. Madankollu, f'għadd ta' każi, il-bżonn ta' stima ambjentali jista' jkun limitat. Ma jkunx approprjat li jitwaqqfu regoli stretti f'din il-gwida ġenerali. Bħala għajnuna biex jiġi stabilit l-impatt ambjentali ta' additiv ta'l-għalf, għandu jiġi segwit approċ pass pass (ara s-siġra tad-deċiżjonijiet), fejn fl-ewwel fażi, jistgħu jiġu identifikati b'mod ċar l-additivi li ma kollhomx bżonn aktar testijiet. Għal additivi oħra tkun meħtieġa fażi oħra ta' studji (Fażi IIA) biex tipprovdi informazzjoni addizzjonali, li fuq il-bażi tagħha aktar studji (Fażi IIB) jistgħu jiġu kkunsidrati li jkunu meħtieġa. L-istudji, meta jkunu japplikaw, għandhom isiru skond id-Direttiva tal-Kunsill 67/548/KEE. 4.5.1 Stima tal-fażi I L-għan ta'l-istima tal-Fażi I huwa li jistabilixxi jekk huwiex mistenni jew le li jkun hemm effett ambjentali sinifikanti ta' additiv jew il-metaboliti tiegħu, l-aktar fuq il-bażi ta' data li diġà tkun ġiet stabilita għal għanijiet oħrajn. Tista' ssir eżenzjoni mill-Fażi II ta'l-istima fuq waħda minn żewġ kriterji: (a) In-natura kimika u l-effett bijoloġiku ta'l-additiv u l-użu tiegħu jindikaw li l-impatt ser ikun ftit li xejn: i.e. fejn l-impatt u/jew il-metabolit(i) prinċipali tiegħu (aktar minn 20 % tar-residwi totali fl-ippurgar) ikunu: - sustanzi fiżjoloġiċi/naturali (e.ż. vitamina, jew mineral) li ma jibdlux il-konċentrazzjoni fl-ambjent, kemm-il darba ma jkunx hemm raġuni evidenti għal tħassib (e.ż. ram), - additivi maħsuba għal annimali ta' kumpannija (minbarra ż-żwiemel). (b) L-agħar każ ta' konċentrazzjoni ambjentali prevista (KAP) ikun baxx wisq biex ikun ta' tħassib. L-agħar każ ta' KAP għall-ħamrija aktarx li jiġri bħala riżultat ta' demel iġġenerat waqt l-ippurgar massimu tal-kostitwenti tar-residwi prinċipali (l-additiv u/jew il-metaboliti prinċipali tiegħu), li jitferrxu ma'l-art. Il-KAP għandu jkun stmat għal kull kostitwent prinċipali ta' residwu fid-demel u għal kull kompartiment ta' tħassib. Għall-kompartiment ta'l-art, jekk il-KAP ma jaqbiżx il-100 μg/kg għall-ammont tal-kostitwenti prinċipali tar-residwi fid-demel, jew jekk il-kostitwenti prinċipali tar-residwi fid-demel jiddegrada malajr (żmien tad-degradazzjoni ta' DT 50 < 30 jum) (fil-każ li din id-data tkun disponibbli) għal kostitwenti naturali jew għal konċentrazzjonijiet ta' anqas minn 100 μg/kg, jew jekk il-KAP fil-ħamrija (fond ta' 5 ċm) anqas minn μg/kg, allura ma tkun meħtieġa ebda stima oħra. L-agħar każ ta' KAP għall-ilma jista' jitqajjem jew minn trasferiment dirett ta' għalf imxerred jew minn ippurgar li jkun fih l-additiv u l-metaboliti tiegħu f'korpi ta'l-ilma jew minn skular ta' materjal fl-ippurgar jew fil-ħamrija għal ġo l-ilma ġieri. Jekk il-KAP għat-tniġġis tal-volumi ta'l-ilma jew ta'l-ilma ġieri jiġi stmat b'mod affidabbli li jkun anqas minn 0,1 μg għal kull litru ma tkun meħtieġa ebda stima tal-Fażi IIA ta'l-impatt ambjentali ta'l-additiv fuq kompartiment ta'l-ilma. Jekk l-applikant ma jkunx jista' juri li l-additiv propost jaqa' f'xi waħda minn dawn il-kategoriji ta' eżenzjoni jew meta l-additiv jinħeles direttament fl-ambjent (eż. fl-akkwakultura), normalment għandha tkun meħtieġa stima tat-Tieni Fażi. RISKJU AMBJENTALI MILL-ADDITIVI TA'L-GĦALF Siġra ta' deċiżjonijiet L-Ewwel Fażi +++++ TIFF +++++ 4.5.2 Stima tat-Tieni Fażi L-istima tal-Fażi II hija f'żewġ partijiet: Fażi II A u Fażi IIB. Il-potenzal għal bijoakkumulazzjoni ta'l-additiv u/jew tal-metaboliti ewlenin tiegħu u l-influwenza li għandu fuq il-marġni ta' sigurtà prevista għandu jiġi stmat. Il-bijoakkumulazzjoni m'hijiex ikkunsidrata li hija potenzalment sinifikanti jekk e.ż Kow (il-koeffiċjent tad-diviżjoni) jkun < 3. Ġeneralment ikunu meħtieġa studji approprjati tal-Fażi IIB jekk dawn il-marġni tas-sigurtà ma jkunux jistgħu jiġu stabiliti. 4.5.2.1 Fażi II A L-għan ta'l-istima tal-Fażi II A huwa li jidentifika r-riskju għall-ambjent permezz ta': - irfinar tal-kalkolazzjoni tal-KAP(i), - l-identifikazzjoni tar-relazzjoni bejn l-esposizzjoni, il-livelli ta'l-additiv u/jew tal-metaboliti prinċipali u l-effetti ħżiena fuq medda qasira ta'żmien fi speċi sostituti relevanti ta' annimali u pjanti għall-kompartiment(i) ambjentali ta' tħassib, - billi jintużaw dawn is-sejbiet biex jiġi(u) stabilit(i) l-valur(i) ta' konċentrazzjoni(jiet) li ma jkollhomx effett (PNEC). Il-proċedura sekwenzali li ġejja hija rakommendata biex tistabilixxi r-riskju: (a) Jekk ma tkunx diġà saret fil-Fażi I, għandha tiġi kkalkolata KAP aktar raffinata għal kull kompartiment ambjentali ta' tħassib. Meta jkun jiġi aċċertat il-KAP għandha titqies: - il-konċentrazzjoni ta'l-additiv u/jew tal-metaboliti prinċipali tiegħu fid-demel wara l-għoti ta'l-additiv lill-annimali fil-livell ta' doża proposta. Dan il-kalkolu għandu jinkludi konsiderazzjoni ta' volumi ta' ppurgar u rati ta' dożaġġ, - kemm jista' ikun maħlul il-materjal relatat ma'l-additiv ippurgat minħabba l-prattika normali ta'l-ipproċessar u l-ħażna tad-demel qabel ma dan jintefa' fuq l-art, - l-assorbiment/in-nuqqas ta' assorbiment ta'l-additiv u l-metaboliti tiegħu fil-ħamrija, il-persistenza tar-residwi fil-ħamrija (DT50 u DT90); il-ħama fil-każ ta'l-akkwakultura, - fatturi oħra bħalma huma l-fotoliżi, l-idroliżi, l-evaporazzjoni, is-sistemi tad-degredazzjoni fil-ħamrijajew fil-ħama ta'l-ilma, it-taħlil permezz ta' ħart eċċ. L-ogħla valur tal-KAP miksub minn dawn il-kalkoli għal kull kompartiment ambjentali ta' tħassib għandu jiġi adottat għall-għanijiet ta'l-istima tar-riskju tal-livell IIA. Jekk tkun mistennija persistenza għolja (DT90 > sena) f'konċentrazzjonijiet ta' aktar minn 10 g/kg ġo ħamrija fi stat stabbli, tista' tkun meħtieġa stima fil-livell IIB. (b) Il-livelli li jipproduċu effetti ħżiena serji fuq medda qasira ta' żmien għal diversi livelli trofiċi fil-kompartamenti ambjentali ta' tħassib (il-ħamrija, l-ilma) għandhom imbagħad jiġu stabiliti. Dawn it-testijiet għandhom isegwu l-OECD [17]) jew linji gwida simili li jiġu stabbiliti. Testijiet approprjati għall-ambjent ta'l-art jinkludu: tossiċità għall-ħanex (50 % konċentrazzjoni letali, valur LC50), fitotossiċità (konċentrazzjoni effettiva ta' 50 %, valur EC50) fi pjanti ta'l-art, effetti fuq il-mikro-organiżmi tal-ħamrija (e.ż EC50 għal effetti fuq metanoġenesi u ffissar tan-nitroġenu). Għall-ambjent akkwatiku: ħut: studju ta' 96 siegħa LC50; Daphnia magna: studju ta' 48 siegħa KE50; alġi: studju LC50 u studju dwar it-tossiċità għall-organiżmi tal-ħama. (ċ) Għandu jsir kalkolu tal-valur PNEC għal kull komparitment ta' tħassib. Dan jinkiseb normalment billi jittieħed l-aktar valur baxx osservat (i.e.: ir-riżultat fl-aktar speċi sensittivi) għal effett ħażin fit-testijiet ta' ekotossiċità ta' hawn fuq u jiġu diviżi b'fattur ta' sigurtà ta' mill-inqas 100 skond l-indikatur u n-numru ta' speċi li jintużaw għat-test. (d) Il-valuri ta' KAP u PNEC ikkalkolati għandhom jitqabblu. Il-proporzjon aċettabbli tal-KAP għall-valur ta' PNEC għandu jiddependi fuq in-natura tar-riżultat tat-test li jintuża biex jistabilixxi l-PNEC. Normalment dan ikun bejn 1 u 0,1. Jekk jiġu identifikati proporzjonijiet aktar baxxi b'mod sinifikanti minn dawk, x'aktarx li ma jkunux meħtieġa aktar testijiet ekotossikoliġiċi sakemm ma tkunx mistennija bijoakkumulazzjoni. Għall-kuntrarju, proporzjonijiet ogħla jeħtieġu xi ftit aktar ittestjar tal-Fażi IIB. 4.5.2.2 Fażi IIB (studji tossikoloġiċi aktar dettaljati) Għal dawk l-additivi li, wara l-istima tal-Fażi IIA, jibqa' dubju rigward l-impatt ambjentali tagħhom, ikunu meħtieġa studji aktar dettaljati dwar l-effetti fuq l-ispeċi bijoloġiċi fil-kompartament(i) ambjentali li fihom l-istudji tal-Fażi IIA jindikaw il-possibiltà ta' tħassib. F'din is-sitwazzjoni, ikunu meħtieġa aktar testijiet biex jistabilixxu l-effetti kroniċi u aktar speċifiċi fuq l-ispeċi approprjati ta' annimali, pjanti u mikrobiċi. Jista' jkun li fl-istima tal-Fażi IIA, il-valur tal-KAP ikun ġie stmat għoli wisq. Biex dan jiġi ppruvat jista' jkun metħieġ li jsir kejl tal-konċentrazzjonijiet ambjentali u, tal-persistenza ta'l-additiv u/jew tal-metaboliti prinċipali tiegħu fis-sitwazzjonijiet ta'l-użu fl-għalqa. Testijiet addizzjonali approprjati ta'l-ekotossiċità huma deskritti f'numru ta' pubblikazzjonijiet, eż fil-linji gwida ta'l-OECD. Jista'jkun hemm bżonn li jiġu kkunsidrati tliet kategoriji ta' speċi ambjentali, annimali, pjanti u mikro-organiżmi. Ikunu meħtieġa għażla bir-reqqa ta' dawn it-testijiet biex jiġi żgurat li jkunu approprjati għas-sitwazzjoni li fihom jistgħu jinħelsu u jixterdu fl-ambjent l-additiv u/jew il-metaboliti tiegħu.ċ L-istima ta'l-impatt fuq il-kompartiment ta'l-art tista' tinkludi: - studju subletali ta'l-effetti fuq il-ħanex, aktar studji ta'l-impatt fuq il-mikroflora tal-ħamrija, testijiet ta' fitotossiċità fuq varjetà ta' speċi ta' pjanti ekonomikament importanti, studji fuq invertebrati li jinsabu f'art miksija ħaxix li jinkludu insetti u għasafar ferali, - NB: valutazzjoni separata tat-tossiċità mammifera tista' ma tkunx meħtieġa, minħabba li dan l-aspett x'aktarx ikun indirizzat mill-ittestjar għat-tossiċità mammifera li ssir biex jiġi stabbilit l-ADI. L-istima ta' impatt fuq il-kompartiment akkwatiku tista: - tinkludi ttestjar għat-tossiċità kronika fl-aktar organiżmi akkwatiċi sensittivi identifikati fl-istima tal-Fażi IIA, e.ż.: it-test fuq il-ħut fi stadju bikri tal-ħajja, it-test dwar ir-riproduzzjoni tad-Daphnia, it-testijiet ta' 72 siegħa fuq l-alġi u studju dwar il-bijoakkumulazzjoni. - jinkludu, meta mariġni tas-sigurtà adegwata bejn il-valuri ta' KAP u PNEC ma tkunx tista' tiġi stabbilita, għandha tiġi pprovduta l-identifikazzjoni ta' miżuri effettivi li jtaffu biex jillimitaw l-impatt ambjentali. 5. Sezzjoni V: Forma ta' monografu 5.1 Identità ta'l-additiv 5.1.1 Isem(Ismijiet) proprjetarji proposti 5.1.2 Tip ta' additiv skond il-funzjoni ewlenija tiegħu. Kull użu ieħor tas-sustanza attiva għandu jiġi speċifikat. 5.1.3 Komposizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva (sustanza attiva, komponenti oħra, impuritajiet, varjazzjoni minn partita għal partita). Jekk is-sustanza attiva tkun taħlita ta' komponenti attivi, li kull wieħed minnhom ikun definit b'mod ċar, il-komponenti ewlenin għandhom jiġu deskritti separatament u jingħataw il-proporzjonijiet fit-taħlita. 5.1.4 Stat fiżiku, distribuzzjoni tad-daqs tal-partiċelli, forma tal-partiċelli, densità, densità tal-massa; għall-likwidi: viskożità, tensjoni tal-wiċċ. 5.1.5 Proċess tal-fabbrikazzjoni li jinkudi kull proċedura speċifika għall-ipproċessar. 5.2 Speċifikazzjonijiet li jikkonċernaw is-sustanza attiva 5.2.1 Isem ġeneriku, isem kimiku skond in-nomenklatura IUPAC, ismijiet ġeneriċi internazzjonali oħra u taqsiriet. Numru tas-Servizz ta'l-Astratti Kimiċi (NSAK0. 5.2.2 Formula strutturali, formula molekulari u piż molekulari. Komposizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva tal-komponenti ewlenin, oriġini mikrobika (isem u post tal-ġbir tal-kultura fejn ir-razza tkun depożitata), jekk is-sustanza attiva tkun prodott tal-fermentazzjoni. 5.2.3 Purità Komposizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva tas-sustanzi attivi u impuritajiet li jitfaċċaw magħhom u sustanzi tossiċi, konferma ta'l-assenza ta'l-organiżmi tal-produzzjoni. 5.2.4 Proprjetajiet relevanti Proprjetajiet fiżiċi tas-sustanzi speċifikati kimikament: kostant tad-diżassoċjazzjoni, pKA, proprjetajiet elettrostatiċi, punt ta' tidwib, punt ta' togħlija, densità, pressjoni tal-fwar, solubilità fl-ilma u solventi organiċi, Kow u Koc, spektra tal-massa u ta'l-assorbiment, data ta'l-NMR, isomeri possibbli u kull proprjetà oħra fiżika approprjata. 5.3 Proprjetajiet fiżio-kimiċi, teknoloġiċi u bijoloġiċi ta'l-additiv 5.3.1 Stabbiltà ta'l-additiv meta jiġi espost għal kondizzjonijiet ambjentali bħalma huma d-dawl, it-temperatura, il-pH, l-umdità u l-ossiġnu. Proposta għal tul ta' ħajja fuq l-ixkaffa. 5.3.2 Stabbiltà waqt il-preparazzjoni ta' premisturi u għalf, b'mod partikolari stabbiltà għal kondizzjonijiet antiċipati tal-proċess (sħana, umdità, pressjoni/stress u ħin). Prodotti possibbli mid-degredazzjoni jew mid-dekomposizzjoni. 5.3.3 Stabbiltà waqt il-ħażna ta' premisturi u għalf proċessat taħt kondizzjonijiet definiti. Proposta għal tul ta' ħajja fuq l-ixkaffa. 5.3.4 Proprjetajiet oħra fiżio-kimiċi, teknoloġiċi jew bijoloġiċi approprjati bħalma huma l-kapaċità għat-tixrid f'kondizzjonijiet favorevoli biex jinkisbu u jinżammu taħlitiet omoġenei fi premisturi u għalf, proprjetajiet kontra t-trab u dawk elettrostatiċi, kapaċità għat-tixrid fil-likwidi. 5.4 Metodi ta' kontroll 5.4.1 Deskrizzjoni tal-metodi li jintużawbiex jiġu stabiliti l-kriterji elenkati taħt l-artikoli 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 u 2.3.4. 5.4.2 Deskrizzjoni tal-metodi ta' analiżi kwalitattiv u kwantitattiv biex jiġi stabilit ir-residwu indikatur tas-sustanza attiva f'tessuti mistħarrġa u l-prodotti ta'l-annimali.ċ 5.4.3 Jekk il-metodi msemmija jkunu ġew ippubblikati, ir-referenza tal-letteratura tista' tkun biżżejjed u għandhom jingħataw ir-reprints li jikkorrispondu magħhom. 5.4.4 L-informazzjoni dwar l-aħjar kondizzjonijiet ta' ħażna għal standards ta' referenza. 5.5 Proprjetajiet bijoloġiċi ta'l-additiv. 5.5.1 Dettalji ta'l-effetti profilattiċi għall-coccidiostati u sustanzi mediċinali oħra (e.ż. morbidità, mortalità, oocyst count u lesion score). 5.5.2 Għal additivi żootekniċi minbarra dawk elenkati f'5.5.1 dettalji ta'l-effetti fuq l-inġestjoni ta'l-għalf, piż tal-ġisem, effiċjenza ta'l-għalf, kwalità tal-prodott u kull parametru ieħor li jkun ta' benefiċċju għall-annimal, għall-ambjent, għall-produttur jew għall-konsumatur. 5.5.3 Għal additivi teknoloġiċi, l-effetti teknoloġiċi relevanti. 5.5.4 L-effetti ħżiena kollha, il-kontra-indikazzjonijiet jew it-twissijiet (l-annimal mistħarreġ, il-konsumatur, l-ambjent) li jindkludu l-interazzjonijiet bijoloġiċi, b'dettalji tal-ġustifikazzjoni tagħhom. Xi AID jew MRL stabiliti għal użi oħra tas-sustanza attiva għandhom ikunu speċifikati. 5.6 Dettalji tar-residwi kwantitattivi u kwalitattivi fit-tessuti mistħarrġa, jekk ikun hemm, li jinsabu fil-prodott ta' annimali wara l-użu maħsub ta'l-additiv. 5.7 L-ADI, l-MRLs stabiliti u l-perjodu tal-fatma għandhom jingħataw, jekk ikun approprjat. 5.8 Karatteristiċi oħra approprjati għall-identifikazzjoni ta'l-additiv. 5.9 Kondizzjonijiet ta'l-użu 5.10 Data 6. Sezzjoni VI: Forma ta' nota ta'l-identifkazzjoni 1. Identità ta'l-additiv 1.1 Tip ta' additiv 1.2 Stat fiżiku 1.3 Komposizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva 1.4 Metodu ta' analiżi ta'l-additiv u r-residwi 1.5 Numru tar-reġistrazzjoni tal-Komunitàċ (numru tal-KE) 1.6 Imballaġġ 2. Speċifikazzjonijiet rigward is-sustanza attiva 2.1 Isem ġeneriku, isem kimiku, Numru tas-SAK - Isem ġeneriku - Isem kimku (IUPAC) - Numru tas-SAK 2.2 Formula empirika 3. Proprjetajiet fiżio-kimiċi, teknoloġiċi u bijoloġiċi ta'l-additiv 3.1 Stabbiltà ta'l-additiv 3.2 Stabbiltà waqt il-preparazzjoni tal-premisturi u l-għalf 3.3 Stabbiltà waqt il-ħażna tal-premisturi u l-għalf 3.4 Proprjetajiet oħra 4. Kondizzjonijiet ta'l-użu 4.1 Speċje jew kategorija ta' l-annimali, età massima jekk tkun speċifikata 4.2 Kontenut minimu u massimu fl-għalf 4.3 Kontra-indikazzjonijiet, interazzjonijiet 4.4 Twissijiet 5. Persuna risponsabbli biex iddaħħlu fiċ-ċirkulazzjoni 5.1 Isem 5.2 Indirizz 5.3 Numru tar-reġistrazzjoni 6. Fabbrikant: 6.1 Isem 6.2 Indirizz 6.3 Numru ta'l-approvazzjoni jew numru tar-reġistrazzjoni assenjat lill-istabbiliment jew lill-intermedjarju. 7. Data 7. Sezzjoni VII: Tiġdid ta'l-awtorizzazzjoni ta' additivi li l-awtorizzazzjoni tagħhom tkun konnessa ma' persuna risponsabbli biex tqigħedhom fiċ-ċirkulazzjoni. 1. Ġenerali Għandhom jitħejjew dokumentazzjoni u monografu aġġornati skond l-aktar linji gwida aġġornati u għandha tiġi pprovduta lista tal-varjazzjonijiet kollha ta' kull tip mindu tkun saret l-awtorizzazzjoni biex il-prodott jiddaħħal fiċ-ċirkulazzjoni jew mindu jkun sar l-aħħar tiġdid. Għandu jiġi kkonfermat li l-monografu u l-fajl tas-sigurtà jkunu ġew adattati biex jinkludu l-informazzjoni ġdida kollha relevanti għall-additiv jew li issa jkunu meħtieġa minħabba tibdil f'dawn il-linji gwida. Għandha tiġi pprovduta informazzjoni wkoll dwar l-istat ta'l-awtorizzazzjoni fid-dinja kollha u l-volum tal-bejgħ. 2. Identità tas-sustanza attiva u ta'l-additiv Għandha tiġi ppreżentata xhiedha li turi li l-additiv ma jkunx inbidel fil-komposizzjoni, fil-purità jew fl-attività fir-rigward ta'l-additiv awtorizzat. Kull tibdil fil-proċess tal-fabbrikazzjoni għandu jiġi rrapportat. 3. Effiċjenza Għandha tiġi ppreżentata xhieda biex turi li l-additiv għad għandu l-effiċjenza pretiża taħt il-kondizzjonijiet tal-produzzjoni kurrenti ta'l-annimali fl-Unjoni Ewropea fil-waqt ta'l-applikazzjoni għat-tiġdid ta'l-awtorizzazzjoni. Dan għandu jinkludi rendkont ta' l-esperjenza ġenerali fl-użu ta'l-additiv u l-monitoraġġ ta'l-andament.ċ 4. Mikrobijoloġija Għandu jtiqies b'mod speċjali l-iżvilupp tar-reżistenza għall-animikrobiċi possibbli waqt l-użu fuq medda twila ta' żmien taħt kondizzjonijiet prattiċi. B'hekk it-testijiet għandhom isiru f'irziezet taħt kondizzjonijiet li jinsabu fuq il-post, fejn l-additiv ikun intuża regolarment għal żmien twil kemm jista' jkun. Għandha tintuża selezzjoni ta' bakterja komuni ta'l-imsaren bħala organiżmi għat-test, u s-selezzjoni għandha tinkludi organiżmi relevanti endoġeni u eżogeni gram-pożittivi kif ukoll gram-negattivi. Jekk it-testijiet juru bidla fil-modalità tar-reżistenza meta mqabbla mal-figuri oriġinali, il-bakterja reżistenti għandha tiġi eżeminata għal reżistenza ta' waħda għall-oħra ta' antibijotiċi relevanti li jintużaw fil-kura ta' mard li jittieħed fil-bniedem u fl-annimali. L-aktar importanti huma l-antibijotiċi li jkunu ta'l-istess grupp ta'l-additiv, iżda fil-prova għandhom jiġu inklużi wkoll gruppi oħra ta' antibijotiċi. Ir-riżultati ta' programmi approprjati ta' monitoraġġ għandhom jiġu rrapportati. 5. Sigurtà Għandha tiġi ppreżentata xhieda li fid-dawl tat-tagħrif fil-preżent l-additiv jibqa' sigur fil-kondizzjonjiet approvati għall-ispeċi mistħarrġa, għall-konsumaturi, għall-ħaddiema u għall-ambjent. Għandu jiġi ppreżentat aġġornament tas-sigurtà għall-perjodu minn mindu tkun saret l-awtorizzazzjoni għad-dħul fiċ-ċirkolazzjoni jew mill-aħħar tiġdid ma' informazzjoni dwar l-artikoli li ġejjin: - rapporti dwar effetti ħżiena li jinkludu inċidenti (effetti li ma kinux magħrufa qabel, effetti severi ta' kull tip, żieda fl-inċidenza ta' effetti magħrufa) għall-annimali mistħarrġa, għall-ħaddiema u għall-ambjent. Ir-rapport dwar l-effetti ħżiena għandu jinkludi n-natura ta'l-effett, in-numru ta' individwi/organiżmi effettwati, ir-riżultat, il-kondizzjonijiet għall-użu, l-istima tal-kawżalità. - rapporti dwar interazzjonijiet li ma kinux magħrufa qabel u kontaminazzjonijiet minn waħda għal oħra: - data mill-monitoraġġ tar-residwu fejn approprjat; - kull informazzjoni oħra li tikkonċerna s-sigurtà ta'l-additiv. Jekk ma tiġi pprovduta ebda informazzjoni oħra dwar xi waħda minn dawn il-fatturi, ir-raġuni għal dan għandha tiġi identifikata b'mod ċar. 8. Sezzjoni VIII: Applikant ġdid li jiddependi mill-ewwel awtorizzazzjoni ta' additiv li l-awtorizzazzjoni tiegħu tkun marbuta ma' persuna li tkun responsabbli biex idaħħalhom fiċ-ċirkolazzjoni. Peress li wieħed jista' jogħod fuq l-istima tad-data fornuta għall-awtorizzazzjoni inizjali dokumentazzjoni mħejjija f'relazzjoni ma' applikazzjoni taħt l-Artikolu 9ċ(3) ikollha bżonn tikkonforma biss mal-ħtiġiet li ġejjin. Additiv jista' jitqies li jkun identiku għal dan il-għan jekk il-komposizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva u l-purità tal-komposizzjonijiet attivi u inattivi jkunu essenzalment simili, il-preparazzjoni tkun l-istess u l-kondizzjonijiet ta'l-użujkunu identiċi. Għal dawn il-prodotti ġeneralment ma jkunx meħtieġ li jiġu ripetuti l-istudji farmakoloġiċi, tossikoloġiċi u ta'l-effikaċja u tista' tiġi sottomessa applikazzjoni qasira. Din għandha tinkludi rapporti ta'l-esperti. - Għandha tingħata s-Sezzjoni II kompluta u monografu. - Għandha tiġi pprovduta data li tindika li l-varjazzjoni ta' speċifikazzjoni tal-karatteristiċi fiżiċi, kimiċi ta'l-additiv ikunu essenzalment simili għal dak ta' prodott stabbilit. - Għandu jiġi kkonfermat li aktar tagħrif xjentifiku fil-letteratura disponibbli dwar l-additiv ma tkunx bidlet l-istima oriġinali dwar l-effikaċja mindu saret l-awtorizzazzjoni biex l-additiv oriġinali jiddaħħal fiċ-ċirkolazzjoni. - Għandu jitqies l-iżvilupp possibli ta' reżistenza għall-animikrobiċi waqt l-użu fit tul tas-sustanza attiva taħt kondizzjonijiet prattiċi. It-testijiet għandhom isiru għalhekk taħt kondizzjonijiet fi rziezet bil-kondizzjonijiet tal-post, fejn is-sustanza attiva tkun intużat regolarment għal żmien twil kemm jista' jkun. Għandha tintuża selezzjoni ta' bakterja komuni ta'l-imsaren bħala organiżmi għat-test, u s-selezzjoni għandha tinkludi organiżmi relevanti endoġeni u eżoġeni gram-pożittivi kif ukoll gram-negattivi. - Jekk it-testijiet juru bidla fil-modalità tar-reżistenza meta mqabbla mal-figuri oriġinali, il-bakterja reżistenti għandha tiġi eżaminata għar-reżistenza ta' waħda għal oħra għal antibijotiċi relevanti li jintużaw għall-kura ta' mard li jittieħed fil-bniedem u fl-annimali. L-aktar importanti huma l-antibijotiċi li jkunu ta'l-istess grupp ta'l-additiv, iżda fil-prova għandhom jiġu inklużi wkoll gruppi oħra ta' antibijotiċi. - Għandha tiġi ppreżentata xhieda li fid-dawl ta' tagħrif xjentifiku preżenti fil-letteratura disponibbli l-additiv jibqa' sigur fil-kondizzjonjiet approvati għall-ispeċi mistħarrġa, għall-konsumaturi, għall-ħaddiema u għall-ambjent. - Għandha tiġi stabilita l-konformità tal-perjodu tal-fatma ma'l-MRL. PARTI II MIKRO-ORGANIŻMI U ENŻIMI [18] [1] ĠU Nru L 106, tas-17.4.2001, p. 1. [2] ĠU Nru L 15, tas-17.1.1987, p. 29. [3] ĠU Nru L 196, tas-16.8.1967, p. 1. [4] ĠU Nru L 136,tat-8.6.2000, p. 90. [5] ĠU Nru L 76, tat-22.3.1991, p. 35. [6] ĠU Nru L 187, tas-16.7.1988, p. 14. [7] Metodu ta' Tisħiħ - Laboratory Guide, Eurachem Secretariat, Laboratory of the Government Chemist, Teddington, United Kingdom, 1996. [8] Ir-residwu indikatur huwa residwu li l-konċentrazzjoni tiegħu tkun f'relazzjoni magħrufa mar-rata li biha l-konċentrazzjoni tar-residwu totali fit-tessut mistħarreġ jirriduċi ruħu għall-MRL. [9] Residwi marbutin jikkorrispondu mal-frazzjoni residwali tat-tessut li ma tistax tiġi estratta b'mezzi fiżio-kimiċi jew bijoloġiċi. Dawn jinkisbu mir-rabta kovalenti ta' metabolit tal-kompost ma' makromolekuli ċellulari. [10] It-tessut mistħarreġ huwa t-tessut li jista' jittiekel magħżul biex jagħmel monitoraġġ għar-residwu totali fl-annimal mistħarreġ. [11] Biex jiġi stabilit perjodu tal-fatma, in-numri minimi ssuġġeriti ta' annimali f'saħħithom meħudha bħala kampjun f'kull qatla jew f'ċertu waqt huma dawn li ġejjin: - baqar li jaħilbu, tmienja, li jinkludu annimali fit-tieni ħalba jew taħlib sussegwenti (erba' baqar li jipproduċu ħafna ħalib fi stadju bikri ta' taħlib u erba' baqar li jipproduċu ftit ħalib fi stadju tard ta' taħlib), - annimali kbar oħra, erba' għal kull żmien ta' teħid ta' kampjuni, - tjur, sitta għal kull żmien ta' teħid ta' kampjuni, - għasafar li jbidu, għaxar bajdiet għal kull waqt stabilit, - ħut, għaxra għal kull żmien ta' teħid ta' kampjuni. [12] Muskolu u ġilda fi proporzjonijiet naturali. [13] Għal majjali 50g ta' grass fi proporzjonijiet naturali. [14] Grass u ġilda fi proporzjonijiet naturali. [15] Kalkolu propost: (500 g laħam (li jikkonsisti minn 300 g muskolu, 100 g fwied, 50 g kilwai, 50 g grass) jew 500 g laħam tat-tjur (li jikkonsisti minn 300 g muskolu, 100 g fwied, 10g kilwa, 90 g grass) + 1500 g ħalib + 100 g bajd. [16] B'konformità mad-Direttiva tal-Kunsill 89/107/KEE tal-21 ta' Diċembru 1988 dwar l-approssimazzjoni tal-liġijiet ta'l-Istati Membri li jikkonċernaw l-additivi ta'l-ikel biex jintużaw bħala ikel maħsub għall-konsum uman (ĠU L 40, tal-11.2.1989, p.27). [17] Linji gwida ta'l-OECD għall-Ittestjar tal-Kimiċi. [18] Ara d-Direttiva tal-Kummissjoni 94/40/KE (ĠU L 208, tal-11.8.1994, p.15) kif emendata mid-Direttiva 95/11/KE. --------------------------------------------------