Official Journal L 159 , 27/06/2003 P. 0046 - 0094



Direttiva tal-Kummissjoni 2003/63/KE tal-25 ta’ Ġunju 2003 li temenda d-Direttiva 2001/83/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill dwar il-kodiċi Komunitarja li tirrelata għal prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem (Test b’rilevanza għaż-ŻEE) IL-KUMMISSJONI TAL-KOMUNITAJIET EWROPEJ, Wara li kkunsidrat it-Trattat li jistabilixxi l-Komunità Ewropea, Wara li kkunsidrat id-Direttiva 2001/83/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tas-6 ta’ Novembru 2001 dwar il-kodiċi Komunitarja li tirrelata għal prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem [1], kif l-aħħar emendata bid-Direttiva 2002/98/KE [2], u b’mod partikolari l-Artikolu 120 tagħha, Billi: (1) Kull prodott mediċinali għall-użu mill-bniedem li għandu jitqiegeħed fis-suq tal-Komunità Ewropea għandu jingħata awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq mogħtija minn awtorità kompetenti. Bl-iskop li tiġi ottenuta awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq, dossier ta’ applikazzjoni li tikkontjeni dettalji u dokumenti li jirrelataw għar-riżultati tat-testijiet u tal-provi mwettqa fuq dan il-prodott mediċinali għandhom jiġu sottomessi. (2) Il-ħtiġiet xjentifiċi u tekniċi dettaljati ta’ l-Anness I mad-Direttiva 2001/83/KE jeħtieġu li jiġu adattati sabiex jieħdu kont tal-progress xjentifiku u tekniku u b’mod partikolari ta’ sett kbir ta’ ħtiġiet ġodda li jirriżultaw minn leġislazzjoni riċenti. Il-preżentazzjoni u l-kontenut tad-dossier ta’ applikazzjoni għall-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq għandhom jittejbu sabiex jiġu ffaċilitati l-istima u l-użu aħjar ta’ ċerti partijiet tad-dossier li huma komuni għal diversi prodotti mediċinali. (3) Fil-kwadru tal-Konferenza Internazzjonali dwar l-Armonizzazzjoni (KIA) intlaħaq konsensus fl-2000 sabiex jiġu armonizzati format u terminoloġija għal Dokument Tekniku Komuni li permezz tiegħu organizzazzjoni u preżentazzjoni omoġenji ta’ dossier ta’ applikazzjoni għal awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq għal prodotti mediċinali għall-bnedmin jistgħu jintlaħqu. Ħtiġiet standardizzati għal dossier għall-awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq għandhom għalhekk jiġu introdotti sabiex jiġi implimentat id-Dokument Tekniku Komuni mingħajr dewmien. (4) Il-ħtiġiet standardizzati għal dossier għall-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq (format armonizzat) għandhom ikunu applikabbli għal kwalunkwe tip ta’ prodott mediċinali għall-użu mill-bniedem, minkejja l-proċedura għall-għoti ta’ l-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq. Xi prodotti mediċinali jippreżentaw, madankollu, dawk il-fatturi speċifiċi li l-ħtiġiet kollha ma jistgħux jiġu sodisfatti. Sabiex jittieħed kont ta’ dawn is-sitwazzjonijiet partikolari, preżentazzjoni simplifikata ta’ dossier għandha tkun prevista. (5) Is-sigurtà ta’ prodotti bijoloġiċi mediċinali tiddependi fuq kontroll rigoruż tal-materjali oriġnali tagħhom. Ħtiġiet għall-adattabilità ta’ donaturi umani u l-kontroll ta’ donazzjonijiet ta’ materjali oriġinali għal prodotti mediċinali derivati mill-plażma huma stabbiliti bid-Direttiva 2002/98/KE li tistabilixxi standards ta’ kwalità u sigurtà għall-ġbir, l-ittestjar, l-ipproċessar, il-ħażna u d-distribuzzjoni ta’ demm uman u komponenti tad-demm u li temenda d-Direttiva 2001/83/KE. L-Artikolu 109 tad-Direttiva 2001/83/KE ġie emendat. Prodotti mediċinali derivati mill-plażma per se huma prodotti bijoloġiċi mediċinali, li l-fabbrikazzjoni tagħhom hija bbażata fuq it-trattar b’attenzjoni ta’ plażma umana bħala materjal oriġinali. Sabiex jittieħed kont tal-fatt li l-istess materjal ta’ plażma jintuża fil-biċċa l-kbira tal-każijiet għal diversi prodotti mediċinali u, bħala riżultat, li parti sostanzjali tad-dossier għall-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq tista’ tkun komuni għal numru kbir ta’ dossiers oħra għal prodotti mediċinali derivati mill-plażma totalment differenti, huwa approprjat li tiġi stabbilita sistema ġdida mmirata lejn proċeduri ta’ simplifikazzjoni kemm għall-approvazzjoni ta’ u bidliet sussegwenti għal prodotti mediċinali derivati mill-plażma. Għal dan l-iskop il-kunċett ta’ master file tal-plażma (PMF) għandu jiġi introdott, b’mod partikolari sabiex jiġi permess il-ġbir ta’ esperjenza nazzjonali u permezz ta’ kordinazzjoni mill-EMEA ta’ valutazzjoni singola. PMF għandu jservi bħala dokument separat, li huwa separat mid-dossier għall-awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq u li permezz tiegħu kontroll armonizzat ta’ l-informazzjoni rilevanti li tirrigwarda materjal oriġinali wżat għall-fabbrikazzjoni ta’ prodotti mediċinali derivati mill-plażma jista’ jintlaħaq. Is-sistema PMF għandha tikkonsisti fi stima ta’ żewġ passi: l-ewwel, stima tal-PMF imwettqa fuq livell Komunitarju, li r-riżultat tagħha, jiġifieri ċertifikat ta’ konformità mal-leġislazzjoni Komunitarja għal kull PMF, għandu jittieħed kont tiegħu minn kwalunkwe awtorità nazzjonali kompetenti, u tiġi pprevenuta kwalunkwe stima mill-ġdid sussegwenti; it-tieni, stima tal-prodott mediċinali lest derivat mill-plażma li jikkontjeni l-parti modifikata tal-PMF (iż-żewġ partijiet essenzjali tal-kontenut, l-oriġini tal-plażma u s-sigurtà ta’ kwalità tal-plażma). Dan għandu jibqa’ l-kompitu ta’ l-awtorità kompetenti li tat l-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq għall-prodott mediċinali derivat mill-plażma. (6) Fil-każ ta’ tilqim għall-użu mill-bniedem, l-istess antiġenu jista’ jkun komuni għal diversi prodotti mediċinali (tilqimiet), u kwalunkwe bidla għal dak l-antiġenu partikolari, ipso facto, tista’ tkun ta’ impatt, għalhekk, fuq diversi tilqimiet awtorizzati minn proċeduri differenti. Sabiex jiġu simplifikati l-proċeduri eżistenti għall-istima ta’ dawn it-tilqimiet, kemm biex tingħata l-ewwel awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq kif ukoll għal bidliet sussegwenti għaliha dovuti għal modifiki ghall-proċess ta’ fabbrikazzjoni u t-testing ta’ antiġeni individwali involuti f’tilqimiet kombinati, sistema ġdida bbażata fuq il-kunċett ta’ master file ta’ antiġenu ta’ tilqima, il-VAMF għandu jservi bħala parti singolari tad-dossier ta’ awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq li jipprovdi l-informazzjoni rilevanti kollha ta’ natura bijoloġika u kimika relatata għal antiġenu speċifiku wieħed, li jikkostitwixxi waħda mis-sustanzi attivi ta’ tilqima waħda jew diversi kkombinati. (7) Is-sistema VAMF għandha tikkonsisti fi stima ta’ żewġ passi: l-ewwel, stima tal-VAMF imwettqa f’livell Komunitarju, li r-riżultat tagħha, jiġifieri ċertifikat ta’ konformità mal-leġislazzjoni Komunitarja għal kull VAMF, għandu jiġi kkunsidrat minn kwalunkwe awtorità nazzjonali kompetenti, għall-prevenzjoni minn kwalunkwe stima mill-ġdid sussegwenti; it-tieni, stima tal-prodott mediċinali lest (tilqim ikkombinat) li jikkontjeni l-antiġenu modifikat li huwa l-kompitu ta’ l-awtorità kompetenti li tat l-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq tat-tilqima kkombinata. (8) Prodotti erbali mediċinali jvarjaw sostanzjalment minn prodotti mediċinali konvenzjonali sa fejn huma intrinsikament assoċjati man-nozjoni partikolari ta’ sustanzi erbali u preparati erbali. Huwa għalhekk approprjat li jiġu determinati ħtiġiet speċifiċi fir-rigward ta’ dawn il-prodotti fir-rigward tal-ħtiġiet standardizzati għall-awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq. (9) It-trattament ta’ varji disfunzjonijiet patoloġiċi ottenuti jew bħala riżultat ta’ wirt ġenetiku jirrikjedi approċċi novelli bbażati fuq il-kunċett ta’ l-iżvilupp ta’ tekniċi ta’ bioteknoloġija. Dawn ta’ l-aħħar jinvolvu l-użu ta’ prodotti mediċinali ta’ terapija avvanzata ibbażati fuq varji bio-molekuli prodotti mit-trasferiment ta’ ċeni (prodotti mediċinali ta’ terapija tal-ċeni) u ċelloli manipolati jew ipproċessati (prodotti mediċinali ta’ terapija taċ-ċelloli) bħala sustanzi attivi. (10) Sa fejn jottjenu l-azzjoni essenzjali tagħhom permezz ta’ mezzi metaboliċi, fiżjoloġiċi u immunoloġiċi għar-restawr, il-korrezzjoni jew il-modifika ta’ funzjonijiet fiżjoloġiċi fil-bniedem, dawn il-prodotti terapewtiċi novelli kumplessi li jirrappreżentaw kategorija ġdida ta’ prodotti bioloġiċi mediċinali fis-sens ta’ l-Artikolu 1 u 2 tad-Direttiva 2001/83/KE. Il-prinċipji ġenerali diġà applikabbli għal dawn il-prodotti għandhom jiġu speċifikati minn punt xjentifiku u tekniku u l-ħtiġiet speċifiċi fir-rigward tal-ħtiġiet standardizzati ta’ awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq għandhom jiġu determinati. (11) Id-Direttiva 2001/83/KE għandha tiġi emendata kif ġej. (12) Il-miżuri previsti f’din iod-Direttiva huma skond l-opinjoni tal-Kumitat Permanenti għal Prodotti Mediċinali għall-Użu mill-Bniedem, ADOTTAT din id-direttiva: Artikolu 1 Id-Direttiva 2001/83/KE hija emendata kif ġej: (a) fit-tieni paragrafu ta’ l-Artikolu 22 il-kliem "Parti 4 (G)" huma sostitwiti b’dan li ġej:"Parti II, il-punt 6"; (b) L-Anness I huwa sostitwit bit-test fl-Anness ma’ din id-Direttiva. Artikolu 2 L-Istati Membri għandhom iġibu fis-seħħ il-liġijiet, ir-regolamenti, u d-disposizzjonijiet amministrattivi neċessarji sabiex jikkonformaw ma’ din id-Direttiva sa mhux iktar tard mill-31 ta’ Ottubru 2003. Għandhom minnufih jinfurmaw lill-Kummissjoni bihom. Meta l-Istati Membri jadottaw dawk id-disposizzjonijiet, għandhom jikkontjenu referenza għal din id-Direttiva jew ikollhom magħhom din ir-referenza fl-okkażjoni tal-pubblikazzjoni uffiċjali tagħhom. L-Istati Membri għandhom jiddeterminaw kif għandha ssir din ir-referenza. Din id-Direttiva hija applikabbli mill-1 ta’ Lulju 2003. Artikolu 3 Din id-Direttiva għandha tidħol fis-seħħ fit-tielet jum wara dak tal-pubblikazzjoni tagħha fil-Ġurnal Uffiċjali ta’ l-Unjoni Ewropea. Artikolu 4 Din id-Direttiva għandha bħala d-destinatarji tagħha lill-Istati Membri. Magħmula fi Brussel, fil-25 ta’ Ġunju 2003. Għall-Kummissjoni Erkki Liikanen Membru tal-Kummissjoni [1] ĠU L 311, tat-28.11.2001, p. 67. [2] ĠU L 33, tat-8.2.2003, p. 30. -------------------------------------------------- ANNESS " ANNESS I STANDARDS U PROTOKOLLI ANALITIĊI, FARMATOSSIKOLOĠIĊI U KLINIĊI FIR-RIGWARD TAT-TESTING TA’ PRODOTTI MEDIĊINALI TABELLA TAL-KONTENUT Introduzzjoni u prinċipji ġenerali … Parti I: Ħtiġiet standardizzati ta’ dossier għal awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq … 1. Modulu 1: Informazzjoni amministrattiva … 1.1. Tabella tal-kontenut … 1.2. Formola ta’ applikazzjoni … 1.3. Ġabra fil-qosor tal-karatteristiċi, l-ittikkettar u l-fuljett tal-pakkett tal-prodott. … 1.3.1. Ġabra fil-qosor tal-karatteristiċi tal-prodott … 1.3.2. L-Ittikkettar u l-fuljett tal-pakkett … 1.3.3. Mudelli u kampjuni. … 1.3.4. Ġabriet fil-qosor ta’ karatteristiċi tal-prodotti diġà approvati fl-Istati Membri. … 1.4. Informazzjoni dwar l-esperti … 1.5. Ħtiġiet speċifiċi għat-tipi differenti ta’ applikazzjonijiet … 1.6. Stima ambjentali tar-riskju … 2. Modulu 2: Ġabriet fil-qosor … 2.1. Tabella ġenerali tal-kontenut … 2.2. Introduzzjoni … 2.3. Ġabra ġenerali fil-qosor tal-kwalità … 2.4. Kompendju mhux kliniku … 2.5. Kompendju kliniku … 2.6. Ġabra fil-qosor mhux klinika … 2.7. Ġabra fil-qosor klinika … 3. Modulu 3: Informazzjoni kimika, farmàewtika u bijoloġika għal prodotti mediċinali li jikkontjenu sustanzi attivi kimiċi u/jew bijoloġiċi … 3.1. Format u presentazzjoni … 3.2. Kontenut: prinċipji u ħtiġiet bażiċi … 3.2.1. Sustanza(i) attiva(i) … 3.2.1.1. Informazzjoni ġenerali u informazzjoni li tirrelata għall-bidu u għal materjali mhux ipproċessati … 3.2.1.2. Il-proċess ta’ fabbrikazzjoni tas-sustanza(i) attivi … 3.2.1.3. Il-Karatterizzazzjoni tas-sustanza(i) attiva(i) … 3.2.1.4. Il-Kontroll ta’ sustanza(i) attiva(i) … 3.2.1.5. Standards jew materjali ta’ referenza … 3.2.1.6. Il-kontenitur u s-sistema ta’ egħluq tas-sustanza attiva … 3.2.1.7. L-Istabilità tas-sustanza(i) attiva(i) … 3.2.2. Il-Prodott mediċinali lest … 3.2.2.1. Deskrizzjoni u komposizzjoni tal-prodott mediċinali lest … 3.2.2.2. Żvilupp farmaċewtiku … 3.2.2.3. Il-Proċess ta’ fabbrikazzjoni tal-prodott mediċinali lest … 3.2.2.4. Il-Kontroll ta’ eċċipjenti … 3.2.2.5. Il-Kontroll tal-prodott mediċinali lest … 3.2.2.6. Standards jew materjali ta’ referenza … 3.2.2.7. Il-Kontenitur jew l-egħluq tal-prodott mediċinali lest … 3.2.2.8. L-Istabilità tal-prodott mediċinali lest … 4. Modulu 4: Rapporti mhux kliniċi … 4.1. Format u Presentazzjoni … 4.2. Kontenut: prinċipji u ħtiġiet bażiċi … 4.2.1. Farmakoloġija … 4.2.2. Farmakokinetika … 4.2.3. Tossikoloġija … 5. Modulu 5: Rapporti ta’ studju kliniku … 5.1. Format u Presentazzjoni … 5.2. Kontenut: prinċipji u ħtiġiet bażiċi … 5.2.1. Rapporti ta’ studji bijofarmaċewtiċi … 5.2.2. Rapporti ta’ studji pertinenti għal farmakokinetika bl-użu ta’ bio-materjali umani … 5.2.3. Rapporti ta’ studji umani farmakokinetiċi … 5.2.4. Rapporti ta’ studji umani farmakodinamiċi … 5.2.5. Rapporti ta’ studji ta’ effiċjenza u sigurtà … 5.2.5.1. Rapporti ta’ Studju ta’ Studji Kliniċi Kkontrollati Pertinenti għall-Indikazzjoni Mitluba … 5.2.5.2. Rapporti ta’ studju ta’ studji kliniċi mhux kontrollati ta’ analiżi ta’ data minn iktar minn studju wieħed u rapporti oħra kliniċi ta’ studju … 5.2.6. Rapporti ta’ esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq … 5.2.7. Formoli ta’ rapporti tal-każijiet u elenki individwali ta’ patenti … Parti II: Dossiers u ħtiġiet speċifiċi ta’ awtorizzazzjoni ta’ tqegħid fis-suq … 1. Użu mediċinali stabbilit sewwa … 2. Prodotti mediċinali essenzjalment simili … 3. Data addizzjonali meħitieġa f’sitwazzjonijiet speċifiċi … 4. Prodotti mediċinali bijoloġiċi simili … 5. Prodotti mediċinali b’kombinazzjoni fissa … 6. Dokumentazzjoni għal applikazzjonijiet f’ċirkostanzi eċċezzjonali … 7. Applikazzjonijiet imħallta għal awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq … Parti III: Prodotti mediċinali partikolari … 1. Prodotti mediċinali bijoloġiċi … 1.1. Prodott mediċinali derivat mill-plażma … 1.2. Tilqim. … 2. Radju farmaċewtiċi u prekursuri … 2.1. Radju farmaċewtiċi … 2.2. Prekursuri ta’ radjufarmaċewtiċi għal skopijiet ta’ ttikkettar bir-radju … 3. Prodotti mediċinali omeopatiċi … 4. Prodotti mediċinali erbali … 5. Prodotti mediċinali orfani … Parti IV: Prodotti mediċinali ta’ terapija avvanzata … 1. Prodotti mediċinali ta’ terapija tal-ġeni (umani u eteroġeniċi) … 1.1. Diversità ta’ prodotti mediċinali ta’ terapija tal-ġeni … 1.2. Ħtiġiet speċifiċi li jirrigwardaw il-modulu 3 … 2. Prodotti mediċinali ta’ terapija somatika taċ-ċelloli (umani u eteroġeniċi) … 3. Ħtiġiet speċifiċi għal prodotti mediċinali ta’ terapija tal-ġeni u għal terapija somatika taċ-ċelloli (umani u eteroġeniċi) li jirrigwardaw il-Moduli 4 u 5 … 3.1. Modulu 4 … 3.2. Modulu 5 … 3.2.1. Studji ta’ farmakoloġija umana u ta’ effiċjenza … 3.2.2. Sigurtà … 4. Dikjarazzjoni speċifika dwar Prodotti Mediċinali ta’ Xenotrapjant … Introduzzjoni u prinċipji ġenerali (1) Id-dettalji u d-dokumenti li jakkumpanjaw applikazzjoni għal awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq skond l-Artikoli 8 u 10 (1) għandhom jiġu ppreżentati skond il-ħtiġiet stabbiliti f’dan l-Anness u għandhom isegwu l-gwida ppubblikata mill-Kummissjoni fir-Regoli li jirregolaw prodotti mediċinali fil-Komunità Ewropea, Volum 2 B, Modifika lil applikanti, Prodotti Mediċinali għall-użu mill-Bniedem, Prezentazzjoni u kontenut tad-dossier, Dokument Tekniku Komuni (DTK). (2) Id-dettallji u d-dokumenti g]andhom jiġu ppreżentati bħala ħames moduli: Modulu 12 jipprovdi data speċifika amministrattiva tal-Komunità Ewropea; Modulu 2 jipprovdi sommarji ta’ kwalità, mhux kliniċi u kliniċi, Modulu 3 jipprovdi informazzjoni kimika, farmaċewtika u bijoloġika, Modulu 4 jipprovdi rapporti mhux kliniċi u Modulu 5 jipprovdi rapporti kliniċi ta’ studju. Din il-preżentazzjoni timplimenta format komuni għar-reġjuni kollha ICH [1] (Komunità Ewropea, l-Istati Uniti ta’ l-Amerka, il-Ġappun). Dawn il-ħames Moduli għandhom jiġu ppreżentati strettament skond il-format, il-kontenut u s-sitema ta’ enumerazzjoni delineata fid-dettalji fil-Volum 2B tan-Notifika lil Applikanti msemmija fuq. (3) Il-preżentazzjoni DTK tal-Komunità Ewropea hija applikabbli għat-tipi kollha ta’ applikazzjonijiet għal awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq irrispettivament mill-proċedura li għandha tiġi applikata (jiġifieri rikonoxximent ċentralizzat, reċiproku jew nazzjonali) u minn jekk humiex ibbażati fuq applikazzjoni kompleta jew imqassra. Hija wkoll applikabbli għat-tipi kollha ta’ prodotti inklużi entitajiet kimiċi ġodda (EKĠ), radjufarmaċewtiċi, derivativi tal-plażma, tilqim, prodotti mediċinali erbali, eċċ. (4) Meta jiġi assemblat dossier għal applikazzjoni għal awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq, applikanti għandhom ukoll jieħdu kont tal-linji gwida xjentifiċi li jirrelataw għall-kwalità, is-sigurtà u l-effiċjenza ta’ prodotti mediċinali ghal użu mill-bniedem kif adotatti mill-Kumitat għal Prodotti Mediċinali ta Proprjetà (CPMP) u ppubblikati mill-Kummissjoni fil-volumi differenti tar-Regoli li jirregolaw il-prodotti mediċinali fil-Komunità Ewropea. (5) Fir-rigward tal-parti ta’ kwalità (kimika, farmaċewtika u bijoloġika) tad-dossier, il-monografi kollha inklużi monografi ġenerali u kapitoli ġenerali tal-Farmakopeja Ewropea huma applikabbli. (6) Il-proċess ta’ fabbrikazzjoni għandu jikkonforma mal-ħtiġet tad-Direttiva tal-Kummissjoni 91/356/KEE li jistabilixxu l-prinċipji u l-linji gwida ta’ Prattika Tajba ta’ Fabbrikazzjoni (GMP) għal prodotti mediċinali għal użu mill-bniedem [2] u mal-prinċipji u l-linji gwida dwar GMP, ippubblikati mill-Kummissjoni fir-Regoli li jirregolaw prodotti mediċinali fil-Komunità Ewropea, Volum 4. (7) L-informazzjoni kollha, li hija rilevanti għall-valutazzjoni tal-prodott mediċinali kkonċernat, għandha tiġi inkluża fl-applikazzjoni, kemm jekk favorevoli kemm jekk mhux favorevoli għallprodott. B’mod partikolari, id-dettallji kollha rilevanti ghandhom jingħataw dwar kwalunkwe test jew prova klinika farmakotossikoloġika inkomplet jew abbandunat li jirrelata għall-prodott mediċinali u/jew provi kompletati li jikkonċernaw indikazzjonijiet terapewtiċi mhux koperti mill-applikazzjoni. (8) Il-provi kliniċi kollha, mmexxija fil-Komunità Ewropea, għandhom jikkonformaw mal-ħtiġiet tad-Direttiva 2001/20/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill dwar l-approssimazzjoni tal-liġijiet, tar-regolamenti u tad-disposizzjonijiet amministrattivi ta’ l-Istati Membri li jirrelataw għall-implimentazzjoni ta’ prattika klinika tajba fit-tmexxija ta’ provi kliniċi dwar prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem [3]. Għandu jittieħed kont tagħhom tul l-istima ta’ applikazzjoni, provi kliniċi mwettqa barra l-Komunità Ewropea, li jirrelataw għal prodotti mediċinali intiżi sabiex jintużaw fil-Komunità Ewropea, għandhom jiġu ddiżinjati, implimentati u rrappurtati dwar liema prattika klinika tajba u prinċipji etiċi huma kkonċernati, abbażi ta’ prinċipji, li huma ekwivalenti għad-disposizzjonjiet tad-Direttiva 2001/20/KE. Għandhom jitwettqu skond il-prinċipji etiċi li huma riflessi, per eżempju, fid-Dikjarazzjoni ta’ Ħelsinki. (9) Studji mhux kliniċi (farmakotossikoloġiċi) għandhom jitwettqu in konformità mad-disposizzjonijiet relatati għal Prattika Laboratorja Tajba stabbiliti fid-Direttivi tal-Kunsill 87/18/KEE dwar l-armonizzazzjoni ta’ regolamenti u disposizzjonijiet amministrattivi li jirrelataw għall-applikazzjoni tal-prinċipji ta’ prattika laboratorja tajba u l-verifika ta’ l-applikazzjoni tagħhom għal testijiet f’sustanzi kimiċi [4] u 88/320/KEE dwar l-ispezzjoni u l-verifika ta’ prattika laboratorja tajba (GLP) [5]. (10) L-Istati Membri għandhom jassiguraw ukoll li t-testijiet kollha fuq l-annimali jitmexxew skond id-Direttiva tal-Kunsill 86/609/KEE ta’ l-24 ta’ Novembru 1986 dwar l-approssimazzjoni tal-liġijiet, ir-regolamenti u d-disposizzjonjiet amministrattivi ta’ l-Istati Membri li jirrigwardaw il-protezzjoni ta’ annimali għal skopijiet sperimentali u oħrajn xjentifiċi. (11) Sabiex isir monitoraġġ ta’ l-istima tal-benefiċċju/riskju, kwalunkwe informazzjoni ġdida li mhijiex fl-applikazzjoni oriġinali u l-informazzjoni kollha dwar farmakoviġilanza għandha tiġi sottomessa lill-awtorità kompetenti. Wara li tkun ingħatat awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq, kwalunkwe bidla lid-data fid-dossier għandha tiġi sottomessa lill-awtoritajiet kompetenti skond il-ħtiġiet tar-Regolamenti tal-Kummissjoni (KE) Nru 1084/2003 [6] u (KE) Nru 1085/2003 [7] tal-Kummissjoni jew, jekk rilevanti, skond id-disposizzjonijiet nazzjonali, kif ukoll il-ħtiġiet fil-Volum 9 tal-pubblikazzjoni tal-Kummissjoni Ir-regoli li jirregolaw prodotti mediċinali fil-Komunità Ewropea L-Anness huwa maqsum f’erba’ partijiet differenti: - Parti I tiddeskrivi l-format ta’ l-applikazzjoni, il-ġabra fil-qosor tal-karatteristiċi tal-prodott, l-ittikkettar, il-fuljett u l-ħtieġiet ta’ preżentazzjoni għal applikazzjonijiet standard (Moduli 1 sa 5). - Part II tipprovdi deroga għal "Applikazzjonijiet speċifiċi", jiġifieri użu mediċinali stabbilit tajjeb, prodotti essenzjalment simili, kombinazzjonijiet fissi, prodotti bioloġiċi simili, ċirkostanzi eċċezzjonali u applikazzjonijiet imħallta (parti biblijografiċi u parti studji proprji). - Part III titratta "Ħtiġiet Partikolari ta’ Applikazzjoni" għal prodotti bioloġiċ mediċnali (Plasma Master File; Vaccine Antigen Master File), radji-farmaċewtiċi, prodotti mediċinali omeopatiċi, prodotti erbali mediċinali u prodotti orfani mediċinali. - Part IV titratta "Prodotti mediċinali ta’ terapija avvanzata" u tikkonċerna ħtiġiet speċifiċi għal prodotti mediċinali ta’ terapija tal-ġeni (bl-użu tas-sistema umana awtologa jew alloġenerika, jew is-sistema eteroloġika) u prodotti mediċinali ta’ terapija taċ-ċelloli kemm ta’ oriġini mill-bniedem jew oriġini mill-annimali u prodotti mediċinali eteroloġiċi ta’ trapjant. PARTI I ĦTIĠIET STANDARDIZZATI TA’ DOSSIER GĦAL AWTORIZZAZZJONI TA’ TQEGĦID FIS-SUQ 1. MODULU 1: INFORMAZZJONI AMMINISTRATTIVA 1.1. Tabella tal-kontenut Tabella komprensiva tal-kontenut tal-Moduli 1 sa 5 tad-dossier sottomess għal applikazzjoni għal awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq għandha tiġi ppreżentata. 1.2. Formola ta’ applikazzjoni Il-prodott mediċinali, li huwa s-suġġett ta’ l-applikazzjoni, għandu jiġi identifikat bl-isem u bl-isem tas-sustanza(i) attiva(i), flimkien mal-forma farmaċewtika, il-mod ta’ kif jingħata, is-saħħa u l-preżentazzjoni finali, inkluż l-ippakkjar. L-isem u l-indirizz ta’ l-applikant għandhom jingħataw, flimkien ma’ l-isem u l-indirizz tal-fabbrikanti u tas-siti involuti fl-istadji differenti tal-fabbrikazzjoni (inkluż il-fabbrikant tal-prodott lest u l-fabbrikant(i) tas-sustanza(i) attiva, u meta rilevanti l-isem u l-indirizz ta’ l-importatur. L-applikant għandu jidentifika t-tip ta’ applikazzjoni u jindika liema kampjuni, jekk hemm, huma wkoll ipprovduti. L-Annessi mad-data amministrattiva għandhom ikunu kopji ta’ l-awtorizzazzjoni ta’ fabbrikazzjoni kif definit fl-Artikolu 40, flimkien ma’ lista ta’ pajjiżi li fihom l-awtorizzazzjoni ingħatat, kopji tal-ġabriet kollha fil-qosor ta’ karatteristiċi ta’ prodotti skond l-Artikolu 11 kif approvati mill-Istati Membri u lista ta’ pajjiżi li fihom ġiet sottomessa applikazzjoni. Kif spjegat fil-formola ta’ applikazzjoni, l-applikanti għandhom jipprovdu, inter alia, dettallji tas-suġġett tal-prodott mediċinali ta’ l-applikazzjoni, tal-bażi ġuridika ta’ l-applikazzjoni, tat-titolari u tal-fabbrikant(i) propost(i) għall-awtorizzazzjoni tat-tqegħid fis-suq, ta’ informazzjoni dwar l-istatus ta’ prodott mediċinali orfanu, tal-parir xjentifiku utal-programm pedjatriku ta’ żvilupp. 1.3. Ġabra fil-qosor ta’ karatteristiċi ta’ prodotti, l-ittikettar u l-fuljett ta’ l-ippakkjar 1.3.1. Ġabra fil-qosor tal-karatteristiċi tal-prodott L-Applikant ghandu jipproponi ġabra fil-qosor tal-karatteristiċi tal-prodott, skond l-Artikolu 11. 1.3.2. L-Ittikkettar u l-fuljett tal-pakkett Test propost ta’ ttikkettar għal ippakkjar immedjat u fuq barra kif ukoll għall-fuljett tal-pakkett għandu jiġi pprovdut. Dan għandu jkun skond il-partiti mandatorji kollha elenkati fit-Titolu V dwar l-ittikkettar ta’ prodotti mediċinali għal użu mill-bniedem (L-Artikolu 63) u fuq il-fuljett tal-pakkett (L-Artikolu 59). 1.3.3. Mudelli u kampjuni L-Applikant għandu jipprovdi kampjun u/jew mudelli ta’ l-ippakkjar immedjat u fuq barram tat-tikketti u tal-fuljetti mal-pakkett għall-prodott mediċinali kkonċernat. 1.3.4. Ġabriet fil-qosor ta’ karatteristiċi tal-prodott diġà approvati fl-Istati Membri L-Annessi mad-data amministrattiva tal-formola ta’ applikazzjoni għandhom ikunu kopji tal-ġabriet fil-qosor kollha ta’ karatteristiċi tal-prodott skond l-Artikoli 11 u 21 kif approvati mill-Istati Membri, meta applikabbli u lista ta’ pajjiżi fejn l-applikazzjoni ġiet sottomessa. 1.4. Informazzjoni dwar l-esperti Skond l-Artikolu 12(2) esperti għandhom jipprovdu rapporti dettaljati ta’ l-osservazzjonijiet tagħhom dwar id-dokumenti u d-dettallji li jikkostitwixxu d-dossier għal awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq u b’mod partikolari dwar il-Moduli 3, 4 u 5 (dokumentazzjoni kimika, farmaċewtika u bijoloġika, dokumentazzjoni mhux klinika u dokumentazzjoni klinika, rispettivament). L-esperti huma meħtieġa jindirizzaw il-punti kritiċi relatati mal-kwalità tal-prodott mediċinali u ta’ l-investigazzjonijiet imwettqa fuq annimali u bnedmin joħorġu d-data kollha rilevanti għal valutazzjoni. Dawn il-ħtiġiet għandhom jiġu sodisfatti billi tiġi pprovduta ġabra in ġenerali ta’ kwalità, ideja mhux klinika (data minn studji mwettqa fuq annimali) u idea klinika li għandha tinstab fil-Modulu 2 tad-dossier ta’ applikazzjoni ta’ awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq. Dikjarazzjoni ffirmata mill-esperti flimkien ma’ informazzjoni fil-qosor dwar l-isfond edukattiv tagħhom, taħriġ u esperjenza ta’ xogħol għandhom jiġu ppreżentati fil-Modulu 1. L-esperti għandu jkollhom kwalifiki adattati tekniċi jew professjonali. Ir-relazzjoni professjonali ta’ l-espert lejn l-applikant għandha tiġi dikjarata. 1.5. Ħtiġiet speċifiċi għal tipi differenti ta’ applikazzjonijiet Ħtiġiet speċifiċi għal tipi differenti ta’ applikazzjonijiet huma indirizzati fil-Parti II ta’ l-Anness preżenti. 1.6. Stima ambjentali tar-riskju Meta applikabbli, applikazzjonijiet għal awtorizzazzjonijiet ta’ tqegħid fis-suq għandhom jinkludu idea ġenerali ta’ stima tar-riskju li jivvalutaw riskji possibbli għall-ambjent dovuti għall-użu u/jew ir-rimi tal-prodott mediċinali u jagħmlu proposti għal disposizzjonijiet approprjati ta’ ttikkettar. Riskju ambjentali konness mar-rilaxx ta’ prodotti mediċinali li jikkontjenu jew jikkonsistu f’GMO (Organiżmi Ġenetikament Modifikati) fis-sens ta’ l-Artikolu 2 tad-Direttiva 2001/18/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tat-12 ta’ Marzu 2001 dwar ir-rilaxx deliberat fl-ambjent ta’ organiżmi modifikati u li jħassar id-Direttiva tal-Kunsill 90/220/KEE [8] għandhom jiġu indirizzati. Informazzjoni li tappartjeni għar-riskju mabjentali għandha tidher bħala appendiċi mal-Modulu 1. L-Informazzjoni ghandha tiġi ppreżentata skond id-diposizzjonijiet tad-Direttiva 2001/18/KE, b’kont meħud ta’ kwalunkwe dokumenti ta’ gwida ppubblikati mill-Kummissjoni in konnessjoni ma’ l-implimentazzjoni tad-Direttiva msemmija. L-informazzjoni għandha tikkonsisti f’: - introduzzjoni; - kopja ta’ kwalunkwe kunsens jew kunsensi bil-miktub għar-rilaxx deliberat fl-ambjent tal-GMO(s) għal skopijiet ta’ riċerka u żvilupp skond il-parti B tad-Direttiva 2001/18/KE; - l-informazzjoni mitluba fl-Annessi I sa IV tad-Direttiva 2001/18/KE, inkluż l-intraċċar u metodi ta’ identifikazzjoni kif ukoll kodiċi uniku tal-GMO, kif ukol kwalunkwe informazzjoni addizzjonali dwar il-GMO jew il-prodott ta’ rilevanza għall-valutazzjoni tar-riskju ambjentali; - rapport ta’ stima ambjentali tar-riskju (ERA) ippreparat abbażi ta’ l-informazzjoni speċifikata fl-Annessi III u IV tad-Direttiva 2001/18/KE u skond l-Anness II tad-Direttiva 2001/18/KE; - b’kont meħud ta’ l-informazzjoni ta’ hawn fuq u l-ERA, konklużjoni li tipproponi strateġija ta’ ġestjoni approprjata tar-riskju li tinkludi, kif rilevanti għall-GMO u għall-prodott in kwistjoni, pjan ta’ monitoraġġ post tqegħid fis-suq u l-identifikazzjoni ta’ kwalunkwe dettallji speċjali li jeħtieġ li jidhru fis-Sommarju ta’ Karatteristiċi tal-Prodott, fl-ittikkettar u fil-fuljett mal-pakkett; - miżuri approprjati sabiex jiġi infurmat il-pubbliku. Firma datata ta’ l-awtur, informazzjoni dwar l-edukazzjoni, it-taħriġ u l-esperjenza edukazzjonali, u dikjarazzjoni tar-relazzjoni ta’ l-awtur ma’ l-applikant, għandha tiġi inkluża. 2. MODULU 2: ĠABRIET FIL-QOSOR Dan il-Modulu jimmira li jiġbor fil-qosor id-data kimika, farmaċewtika u bijoloġika, id-data mhux klinika u d- data klinika ppreżentata fil-Moduli 3, 4 u 5 tad-dossier għal awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq, u li tipprovi r-raporti u l-ideat ġenerali deskritti fl-Artikolu 12 ta’ din id-Direttiva. Punti kritiċi għandhom jiġi ndirizzati u analizzati. Ġabriet fil-qosor fattwali li inkludu formats tabulari għandhom jiġu pprovduti. Dawk ir-rapporti għandhom jipprovdu referenzi inkroċjati għal formats tabulari jew għall-informazzjoni kontenuta fid-dokumentazzjoni prinċipali ppreżentata fil-modulu 3 (dokumentazzjoni kimika, farmaċewtika u bijoloġika), Modulu 4 (dokumentazzjoni mhux klinika) u Modulu 5 (dokumentazzjoni klinika). Informazzjoni kontenuta fil-Modulu 2 għandha tiġi ppreżentata skond il-format, il-kontenut u s-sistema ta’ enumerazzjoni delineata fil-Volum 2 tan-Notifika lil Applikanti. L-ideat ġenerali u l-ġabriet fil-qosor għandhom jikkonformaw mal-prinċipji bażiċi u mal-ħtiġiet kif stabbiliti hawnhekk: 2.1. Tabella ġenerali tal-kontenut Modulu 2 għandu jikkontjeni tabella ta’ kontenut għad-dokumentazzjoni xjentifika sottomessa fil-Moduli 2 sa 5. 2.2. Introduzzjoni Informazzjoni dwar il-klassi farmakoloġika, il-mezz ta’ azzjoni u l-użu kliniku propost tal-prodott mediċinali li għali hija mitluba awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq għandu jiġi fornit. 2.3. Ġabra fil-qosor ta’ kwalità Reviżjoni ta’ l-informazzjoni relatata mad-data kimika, farmaċewtika u bijoloġika għandha tiġi pprovduta f’ġabra fil-qosor ta’ kwalità. Parametri kritiċi prinċipali u kwistjonijiet relatati ma’ aspetti ta’ kwalità għandhom jiġu emfasizzati kif ukoll ġustifikazzjoni f’każijiet meta linji gwida rilevanti mhumiex segwiti. Dan id-dokument għandu jsegwi l-iskop u l-idea tad-data dettaljata korrispondenti ppreżentata fil-Modulu 3. 2.4. Idea ġenerali mhux klinika Stima integrata u kritika tal-valutazzjoni mhux klinika tal-prodott mediċinali f’annimali/in vitro għandha tkun meħtieġa. Għandhom jiġu inklużi diskussjoni u ġustifikazzjoni ta’ l-istrateġija ta’ testing u ta’ devjazzjoni mil-linji gwida rilevanti. Ħlief għal prodotti bijoloġiċi mediċinali, stima ta’ l-imuritajiet u ta’ prodotti ta’ degradazzjoni għandha tiġi inkluża flimkien ma’ l-effetti tossikoloġiċi u farmakoloġiċi potenzjali tagħħom. L-implikazzjonijiet ta’ kwalunkwe differenzi fil-kiralità, fil-forma kimika, u fil-profil ta’ impurità bejn il-kompost użat fl-istudji mhux kliniċi u l-prodott li għandu jitqiegħed fis-suq għandhom jiġu diskussi. Ghal prodotti bijoloġiċi mediċinali, il-paragunabilità ta’ materjal użat fi studji mhux kliniċi, studji kliniċi, u l-prodott mediċinali għat-tqegħid fis-suq għandha tiġi stmata. Kwalunkwe eċċipjent novell għandu jkun is-suġġett ta’ stima speċifika ta’ sigurtà. Il-karatteristiċi tal-prodott mediċinali, kif muri mill-istudji mhux kliniċi għandhom jiġu definiti u l-implikazzjonijiet tas-sejbiet għas-sigurtà tal-prodott mediċinali għall-użu kliniku maħsub fil-bniedem għandhom jiġu diskussi. 2.5. Idea ġenerali klinika L-idea ġenerali klinika hija maħsuba sabiex tipprovdi analiżi kritika tad-data klinika inkluża fil-gabra fil-qosor klinika u fil-Modulu 5. L-approċċ lejn l-iżvilupp kliniku tal-prodott mediċinali, inkluż diżinn ta’ studju kritiku, deċiżonijiet relatati ma’ u prestazzjoni ta’ l-istudji għandhom jiġu pprovduti. Idea ġenerali fil-qosor tar-riżultati kliniċi, inklużi limitazzjonijiet importanti kif ukoll valutazzjoni ta’ benefiċċji u riskji bbażati fuq il-konklużjonijiet ta’ l-istudji kliniċi għandhom jiġu pprovduti, Interpretazzjoni tal-mod li bih l-effikaċja u r-riżultati ta’ sigurtà jappoġġaw id-doża proposta u l-indikazzjonjiet mira u valutazzjoni ta’ kif il-ġabra fil-qosor tal-karatteristiċi tal-prodott u approċċi oħra jottimizzaw il-benefiċċji u jamministraw ir-riskji meħtieġa. Kwistjonijet ta’ effikaċja jew sigurtà li wieħed jiltaqa’ magħhom fl-iżvilupp u kwistjonijiet mhux riżoluti għandhom jiġu spjegati. 2.6. Ġabra fil-qosor mhux klinika Ir-riżultati ta’ studji ta’ farmakoloġija, farmako kinetika u tossikoloġiċi mwettqa f’annimali/in vitro għandhom jiġu pprovduti bħala ġabriet fil-qosor bil-miktub fattwali u tabulati li għandhom jiġu ppreżentati fl-ordni li ġejja: - Introduzzjoni - Ġabra fil-qosor bil-miktub dwar il-Farmakoloġija - Ġabra fil-qosor Tabukata dwar il-Farmakoloġija - Ġabra fil-qosor bil-miktub dwar il-Farmako-Kinetika - Ġabra fil-qosor Tabulata dwar il-Farmako-kinetika - Ġabra fil-qosor bil-Miktub dwar it-Tossikoloġija - Ġabra fil-qosor Tabulata dwar it-Tossikoloġija 2.7. Ġabra fil-qosor klinika Ġabra fil-qosor dettaljata, fattwali ta’ l-informazzjoni klinika dwar il-prodott mediċinali inkluż fil-Modulu 5 għandha tiġi pprovduta. Dan għandu jinkludi r-riżultati ta’ l-istudji kollha bio-farmaċewtiċi, ta’ l-istudji kliniċi farmakoloġiċi, u ta’ effikaċja klinika u studji ta’ sigurtà. Sinopsi ta’ l-istudji individwali hija meħtieġa. Informazzjoni klinika fil qosor għandha tiġi ppreżentata fl-ordni li ġejja: - Ġabra fil-qosor ta’ Bio-farmaċewtiċi u Metodi Analitiċi Assoċjati - Ġabra fil-qosor ta’ Studji Kliniċi Farmakoloġiċi - Ġabra fil-qosor ta’ Effikaċja Klinika - Ġabra fil-qosor ta’ Sigurtà Klinika - Sinopsi ta’ Studji Individwali 3. MODULU 3: INFORMAZZJONI KIMIKA, FARMAĊEWTIKA U BIJOLOĠIKA GĦAL PRODOTTI MEDIĊINALI LI JIKKONTJENU SUSTANZI ATTIVI KIMIĊI U/JEW BIJOLOĠIĊI 3.1. Format u preżentazzjoni Il-forma ġenerali tal-Modulu 3 hija kif ġej: - Tabella tal-kontenut - Il-Korp tad-data - Is-Sustanza attiva Informazzjoni Ġenerali - In-Nomenklatura - L-Istruttura - Proprjetajiet Ġenerali Il-Fabbrikazzjoni - Il-Fabbrikant(i) - Deskrizzjoni tal-Proċess ta’ Fabbrikazzjoni u ta’ Kontrolli ta’ Proċess - Il-Kontroll ta’ Materjali - Kontrolli ta’ Passi Kritiċi u Intermedji - Il-Validazzjoni u/jew il-Valutazzjoni tal-Proċess - L-Iżvilupp tal-Proċess ta’ Fabbrikazzjoni Il-Karatterizzazzjoni - L-Eluċidazzjoni ta’ l-Istruttura u Karatteristiċi oħra - Impuritajiet Kontroll tas-Sustanza Attiva - L-Ispeċifikazzjoni - Proċeduri Analitiċi - Il-Validazzjoni ta’ Proċeduri Analitiċi - Analiżi ta’ Lottijiet - Ġustifikazzjoni ta’ Speċifikazzjoni Standards jew Materjali ta’ Referenza Sistema ta’ Egħluq tar-Reċipjent Stabbilità - Ġabra fil-qosor u Konklużjonijiet ta’ l-Istabilità - Protokoll post-approvazzjoni ta’ Stabilità u Impenn ta’ Stabilità - Data ta’ Stabbilità - - Il-Prodott Mediċinali Lest Deskrizzjoni u Komposizzjoni tal-Prodott Mediċinali L-Iżvilupp Farmaċewtiku - Komponenti tal-Prodott Mediċinali - Sustanza Attiva - Eċċipjenti - Prodott Mediċinali - L-Iżvilupp tal-Formulazzjoni - Eċċessi - Proprjetajiet Fiżikokimiċi u Bijoloġiċi - L-Iżvilupp tal-Proċess ta’ Fabbrikazzjoni - Sistema ta’ Egħluq tar-Reċipjent - Attributi Mikrobijoloġiċi - Kompatibilità Fabbrikazzjoni - Fabbrikant(i) - Formola tal-Lottijiet - Deskrizzjoni tal-Proċess ta’ Fabbrikazzjoni u tal-Kontrolli tal-Proċess - Kontrolli ta’ Passi Kritiċi u Intermedji - IL-Validazzjoni u/jew il-Valutazzjoni tal-Proċess Il-Kontroll ta’ Eċċipjenti - Speċifikazzjonijiet - Proċeduri Analitiċi - Il-Validazzjoni ta’ Proċeduri Analitiċi - Ġustifikazzjoni ta’ l-Ispeċifikazzjonijiet - Eċċipjenti ta’ Oriġini Umana jew mill-Annimali - Eċċipjenti Novelli Il-Kontroll tal-Prodott Mediċinali Lest - Speċifikazzjoni(jiet) - Proċeduri Analitiċi - Il-Validazzjoni ta’ Proċeduri Analitiċi - Analiżi tal-Lottijiet - Il-Karatterizzazzjoni ta’ Impuritajiet - Il-Ġustifikazzjoni ta’ Speċifikazzjoni(jiet) Standards jew Materjali ta’ referenza Sistema ta’ l-egħluq tar-Reċipjent L-Istabilità - Il-Ġabra fil-qosor u l-Konklużjoni dwar l-Istabilità - Protokoll post-approvazzjoni dwar l-Istabilità u l-Impenn ta’ l-Istabilità - Data ta’ Stabilità - Appendiċi - Faċilitajiet u Tagħmir (Prodotti Bijoloġiċi Mediċinali biss) - Valutazzjoni ta’ Sigurtà ta’ Aġenti Avventużi - Eċċipjenti - Informazzjoni Addizzjonali tal-Komunità Ewropea - Skema ta’ Validazzjoni ta’ Proċess għall-Prodott Mediċinali - Parir Mediku - Ċertifikat(i) ta’ Adattabilità - Prodotti Mediċinali li jikkontjenu jew jużaw fil-proċess ta’ fabbrikazzjoni materjali ta’ oriġini mill-annimali u/jew mill-bniedem (proċedura TSE) - Referenzi Litterarji 3.2. Kontenut: prinċipji u ħtiġiet bażiċi (1) Id-data kimika, farmċewtika u bijoloġika li għandha tiġi pprovduta għandha tinkludi għas-sustanza(i) attiva(i) u għall-prodott mediċinali lest l-informazzjoni rilevanti kollha dwar: l-iżvilupp, il-proċess ta’ fabbrikazzjoni, il-karatterizzazzjoni u proprjetajiet, operazzjonijiet u ħtiġiet tal-kontroll ta’ kwalità, l-istabilità kif ukoll deskrizzjoni tal-komposizzjoni u l-preżentazzjoni tal-prodott mediċinali lest. (2) Żewġ settijiet prinċipali ta’ informazzjoni għandhom jiġu pprovduti, li jitrattaw is-sustanza(i) attiva(i) u l-prodott mediċinali lest, rispettivament. (3) Dan il-Modulu għandu b’żieda jforni informazzjoni dettaljata dwar il-materjali ta’ introduzzjoni u mhux ipproċessati tul l-operazzjonijiet ta’ fabbrikazzjoni tas-sustanza(i) attiva(i) u dwar l-eċċipjenti inkorporati fil-formolazzjoni tal-prodott mediċinali lest. (4) Il-proċeduri u l-metodi kollha wżati għall-fabbrikazzjoni u għall-kontroll tas-sustanza attiva u tal-prodott mediċinali lest għandhom jiġu deskritti f’dettallji suffiċjenti sabiex ikunu jistgħu jiġu ripetutui f’testijiet ta’ kontroll, imwettqa fuq it-talba ta’ l-awtorità kompetenti. Il-proċeduri kollha tat-test għandhom jikkorrispondu għall-istat ta’ progress xjentifiku fil-ħin u għandhom jiġu validati. Riżultati ta’ l-istudji ta’ validazzjoni għandhom jiġu pprovduti. Fil-każ ta’ proċeduri tat-test inklużi fil-Farmakopea Ewropea, dinid-deskrizzjoni għandha tiġi sostitwita bir-referenza dettaljata approprjata għall-monografu(i) u l-kapitolu(i) ġenerali. (5) Il-monografi tal-Farmakopea Ewropea għandhom ikunu applikabbli għas-sustanzi, l-preparati u l-formom farmaċewtiċi kollha li jidhru fiha. Fir-rigward ta’ sustanzi oħra, kull Stat Membru jista’ jeħtieġ osservanza tal-farmakopea proprja nazzjonali. Madankollu, meta materjal fil-Farmakopea Ewropea jew fil-farmakopea ta’ Stat Membru ġie ppreparat b’metodu li x’aktarx iħalli impuritajiet li mhumiex ikkontrollati fil-monografu tal-farmakopea, dawn l-impuritajiet u l-limiti massimi ta’ tolleranza tagħhom għandhom jiġu dikjarati u għandha tiġi deskritta proċedura adattatat ta’ test. F’każijiet meta speċifikazzjoni kontenuta f’monografu tal-Farmakopea Ewropea jew fil-farmakopea nazzjonali ta’ Stat Membru tista’ tkun insuffiċjenti sabiex tiġi assigurata l-kwalità tas-sustanza, l-awtoritajiet kompetenti jistgħu jitolbu speċifikazzjonijiet iktar approprjati mit-titolari ta’ l-awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq. L-awtoritajiet kompetenti għandhom jinfurmaw lill-awtoritajiet responsabbli għall-farmakopea inkwistjoni. It-titolari ta’ l-awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq għandu jipprovdi lill-awtoritajiet ta’ dik il-farmakopea bid-dettallji ta’ l-insuffiċjenza allegata u bl-ispeċifikazzjonijiet addizzjonali applikati. Fil-każ ta’ proċeduri analitiċi inklużi fil-Farmakopea Ewropea, din id-deskrizzjoni għandha tiġi sostitwita f’kull taqsima rilevanti bir-referenza dettaljata approprjata għall-monografu(i) u għall-kapitolu(i) ġenerali. (6) Fil-każ meta materjali ta’ introduzzjoni u mhux ipproċessati, sustanza(i) attiva(i) jew eċċipjent(i) la huma deskritti fil-Farmakopea Ewropea u lanqas fil-farmakopea ta’ Stat Membru, konformità mal-monografu ta’ farmakopea ta’ pajjiż terz tista’ tiġi aċċettata. F’dawn il-każijiet, l-applikant għandu jissottometti kopja tal-monografu b’magħha l-validazzjoni tal-proċeduri analitiċi kontenuti fil-monografu u b’traduzzjoni meta approprjat. (7) Meta s-sustanza attiva u/jew materjal jew eċċipjent(i) mhux ipproċessat(i) u ta’ introduzzjoni huma s-suġġett ta’ monografu tal-Farmakopea Ewropea, l-applikant jista’ japplika għal ċertifikat ta’ adattabilità li, meta mogħti mid-Direttorat Ewropew għall-Kwalità ta’ Mediċini, għandu jiġi ppreżentat fit-taqsima rilevanti ta’ dan il-Modulu. Dawk iċ-ċertifikati ta’ adattabilità tal-monografu tal-Farmakopea Ewropea huma meqjusa li jissostitwixxu d-data rilevanti tat-taqsimiet korrispondenti deskritti f’dan il-Modulu. Il-fabbrikant għandu jagħti assigurazzjoni bil-miktub lilla-pplikant li l-proċess ta’ fabbrikazzjoni ma ġiex modifikat mill-għoti taċ-ċertifikat ta’ adattabilità mid-Direttorat Ewropew għall-Kwalità ta’ Mediċini. (8) Għal sustanza attiva definita tajjeb, il-fabbrikant jew l-applikant tas-sustanza attiva jistgħu jirranġaw għal (i) deskrizzjoni dettaljata tal-proċess ta’ fabbrikazzjoni, (ii) kontroll ta’ kwalità tul il-fabbrikazzjoni, u (iii) validazzjoni tal-proċess biex dawn jiġu forniti f’dokument separat direttament lill-awtoritajiet kompetenti mill-fabbrikant tas-sustanza attiva bħala Master File tas-Sustanza Attiva. F’dan il-każ, il-fabbrikant għandu, madankollu, jipprovdi lill-applikant bid-data kollha, li tista’ tkun neċessarja sabiex dan ta’ l-aħħar jieħu responsabbiltà għall-prodott mediċinali. Il-fabbrikant għandu jikkonferma bil-miktub lill-applikant li għandu jassigura konsistenza minn lott għal lott u li ma jiġux modifikati l-proċess ta’ fabbrikazzjoni jew l-ispeċifikazzjonijiet mingħajr ma jiġi infurmat l-applikant. Dokumenti u dettalji li jappoġġaw l-applikazzjoni għal din il-bidla għandhom jiġu forniti lill-awtoritajiet kompetenti; dawn id-dokumenti u dettallji jiġu wkoll forniti lill-applikanti meta jikkonċernaw il-parti mifutħa tal-master file tas-sustanza attiva. (9) Miżuri speċifiċi li jikkonċernaw il-prevenzjoni tat-trażmissjoni ta’ enċefalopatiji sponġiformi ta’ l-annimali (materjali minn oriġini ruminanti): f’kull pass tal-proċess ta’ fabbrikazzjoni, l-applikant għandu juri l-konformità tal-materjali wżati man-Nota għall-Gwida dwar l-Imminimizzar tar-Riskju ta’ Trażmissjoni ta’ Aġenti Enċefalopatiċi Sponġiformi ta’ l-Annimali permezz ta’ Prodotti Mediċinali u l-aġġornamenti tagħha, ppubblikati mill-Kummissjoni fil-Ġurnal Uffiċjali ta’ l-Unjoni Ewropea. Demostrazzjoni ta’ konformità man-Nota ta’ Gwida msemmija tista’ ssir billi jiġu sottomessi preferibbilment jew ċertifikat ta’ adattabilità mal-monografu rilevanti tal-Farmakopea Erwopea li ingħata mid-Direttorat Ewropew għall-Kwalità ta’ Mediċ ni jew bil-fornitura ta’ data xjentifika sabiex din il-konformità tiġi sostanzjata. (10) Għal aġenti avventizji, informazzjoni li tistma r-riskju fir-rigward ta’ kontaminazzjoni potenzjali ma’ aġenti avventizji, kemm jekk mhumiex virali kif ukoll jekk huma virali, kif stabbiliti fil-linji gwida rilevanti kif ukoll fil-monografu ġenerali rilevanti u kaptiou ġenerali tal-Farmakopea Ewropea, għandhom jiġu pprovduti. (11) Kwalunkwe apparat u tagħmir speċjali, li jista’ jintuża fi kwalunkwe stadju tal-proċess ta’ fabbrikazzjoni u operazzjonijiet ta’ kontroll tal-prodott mediċinali, għandu jiġi deskritt f’dettallji adegwati. (12) Meta applikabbli u jekk meħtieġ, marka KE li hi meħtieġa mil-leġislazzjoni Komunitarja dwar apparat mediku għandha tiġi pprovduta. Għandha tingħata attenzjoni speċjali lill-elementi magħżula li ġejjin. 3.2.1. Sustanza (i) Attiva (i) 3.2.1.1. Informazzjoni ġenerali u informazzjoni relatata mal-materjali ta’ introduzzjoni u mhux ipproċessati (a) Informazzjoni dwar in-nomenklatura tas-sustanza attiva għandha tiġi pprovduta, li tinkludi L-Isem Internazzjonali Mhux Proprjetarju (INN)rakkomandat, l-isem tal-Farmakopea Ewropea jekk rilevanti, l-isem(ijiet) kimiku(i). Il-formola strutturali, inkluża kimika stereo relattiva u assoluta, il-formola molkulari u l-massa molekulari relattiva għandhom jiġu pprovduti. Għal prodotti mediċinali bioteknoloġiċi jekk approprjat, is-sekwenza skematika ta’ l-aminoaċidi u l-massa molekulari relattiva għandhom jiġu pprovduti. Għandha tiġi pprovduta lista ta’ proprjetajiet fiżikokimiċi u oħra rilevanti tas-sustanza attiva, inkluża attività bijoloġika għal prodotti bijoloġiċi mediċinali. (b) Għalliskopijiet ta’ dan l-Anness, materjali ta’ introduzzjoni għandhom ifissru l-materjali kollha li minnhom is-sustanza attiva hija ffabbrikata jew estratta. Għal prodotti bijoloġiċi mediċinali, materjali ta’ introduzzjoni ghandhom ifissru kwalunkwe sustanza ta’ oriġini bijoloġika bħal mikro organiżmi, organi u tessuti ta’ oriġini mill-pjanti jew mill-annimali, ċelloli u fluwidi (inkluż id-demm u l-plażma) ta’ oriġini mill-bniedem jew mill-annimali, u kostrutti ta’ ċelloli bijoteknoloġiċi (substrati ta’ ċelloli, kemm jekk huma rekombinanti kif ukoll jekk le, inklużi ċelloli primarji). Prodott bijoloġiku mediċinali huwa prodott, li s-sustanza attiva tiegħu hija sustanza bijoloġika. Sustanza bijoloġika hija sustanza li hi prodotta minn jew estratta minn fonti bijoloġika u li teħtieġ għall-karatterizzazzjoni tagħha u għad-determinazzjoni tal-kwalità tagħħa kombinazzjoni ta’ testing fiżiko-kimiku-bijoloġiku, flimkien mal-proċess ta’ produzzjoni u l-kontroll tiegħu. Dawn li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati bħala prodotti bijoloġiċi mediċinali: prodotti mediċinali immunoloġiċi u prodotti derivati minn demm uman u minn plażma umana kif definit, rispettivament fil-paragarfi (4) u (10) ta’ l-Artikolu 1; prodotti mediċinali li jaqgħu fil-qasam ta’ applikazzjoni tal-Parti A ta’ l-Anness mar-Regolament (KEE) Nru 2309/93; prodotti mediċinali ta’ terapija avvanzata kif definit fil-Parti IV ta’ dan l-Anness. Kwalunkwe sustanzi oħra wżati għall-fabbrikazzjoni jew l-estrazzjoni tas-sustanza(i) attiva(i) imma li minnhom din is-sustanza attiva mhijiex direttament derivata, bħal riaġenti, medja kulturali, serum tal-fetu ta’ l-għoġiela, additivi, u buffers involuti fil-kromatografija, eċċ huma magħrufa bħala materjali mhux ipproċessati. 3.2.1.2. Il-Proċess ta’ fabbrikazzjoni tas-sustanza (i) attiva (i) (a) Id-deskrizzjoni tal-proċess ta’ fabbrikazzjoni tas-sustanza attiva tirrappreżenta l-impenn ta’ l-applikant għall-fabbrikazzjoni tas-sustanza attiva. Sabiex jiġi deskritt b’mod adegwat il-proċess ta’ fabbrikazzjoni u l-kontrolli ta’ proċess, informazzjoni approprjata kif stabbilit fil-linji gwida ppubblikati mill-Aġenzija għandha tiġi pprovduta. (b) Il-materjali kollha meħtieġa sabiex tiġi/jiġu ffabbrikata/i is-sustanza(i) attiva(i) għandhom jiġu elenkati, u jiġi identifikat fejn kull materjal huwa wżat fil-proċess. Informazzjoni dwar il-kwalità u l-kontroll ta’ dawn il-materjali għandha tiġi pprovduta. Informazzjoni li turi li l-materjali jossidisfaw standards approprjati għall-użu intiż tagħhom għandha tiġi pprovduta. Materjali mhux ipproċessati għandhom jiġu elenkati u l-kwalità u l-kontrolli tagħhom għandhom ukoll jiġu dokumentati. L-isem, l-indirizz, u r-responsabbiltà ta’ kull fabbrikant, inklużi kuntratturi, u kull sit ta’ produzzjoni propost jew faċilità involuta fil-fabbrikazzjoni u fl-ittestjar għandhom jiġu pprovduti. (ċ) Għal prodotti mediċinali bijoloġiċi, għandhom japplikaw il-ħtiġiet addizzjonali li ġejjin. L-oriġini u l-istorja ta’ materjali ta’ introduzzjoni għandhom jiġu deskritti u dokumentati. Fir-rigward tal-miżuri speċifiċi għall-prevenzjoni tat-Trażmissjoni ta’ Enċefalopatiji Sponġiformi ta’ l-annimali, l-applikant għandu juri li s-sustanza attiva tikkonforma man-Nota għal Gwida dwar l-Imminimizzar tar-Riskju tat-Trażmissjoni ta’ Aġenti Enċefalopatiċi Sponġiformi ta’ l-Annimali permezz ta’ Prodotti Mediċinali u l-aggornamenti tagħha, ippubblikata mill-Kummissjoni fil-Ġurnal Uffiċjali ta’ l-Unjoni Ewropea. Meta jintużaw bankijiet taċ-ċelloli, il-karatteristiċi taċ-ċelloli għandhom jintwerew li baqgħu mhux mibdula fil-livell tal-passaġġ użat għall-produzzjoni u lil hinn. Materjali ta’ żerriegħa, bankijiet taċ-ċelloli, pools ta’ serum jew plażma u materjali oħra ta’ oriġini bijoloġika u, kull meta possibbli, il-materjali li minnhom huma derivati għandhom jiġ kkontrollati għal aġenti avventizji. Fil-każ li l-preżenza ta’ aġenzi avventizi potenzjalment patoġeniċi hija inevitabbli, il-materjal korrispondenti għandu jintuża biss meta pproċessar ulterjuri jassigura l-eliminazzjoni tagħhom u/jew l-inattivazzjoni tagħhom, u dan għandu jiġi validat. Kull meta possibbli, il-produzzjoni ta’ tilqim għandha tkun ibbażaya fuq sistema ta’ lottijiet ta’ żerriegħa u fuq bankijiet stabbiliti taċ-ċelloli. Għal tilqim batterjali u virali,il-karatteristiċi ta’ l-aġent infettiv għandhom jintwerew fuq iż-żerriegħa. B’żieda, għal tilqim ħaj, l-istabilità tal-karatteristiċi attenwanti għandha tintwera fuq iż-żerriegħa; fil-każ li din il-prova mhijiex biżżejjed, il-karatteristiċi atenwanti għandhom ukoll jintwerew fl-istadju ta’ produzzjoni. Għal prodotti mediċinali derivati minn demm jew plażma umana, l-oriġini u l-kriterji u l-proċeduri għall-ġbir, it-trasport u l-ħażna tal-materjal ta’ introduzzjoni għandhom jiġu deskritti u dokumentati skond id-disposizzjonijiet stabbiliti fil-Parti III ta’ dan l-Anness. Il-faċilitajiet u t-tagħmir ta’ fabbrikazzjoni għandhom jiġu deskritti. (d) Testijiet u kriterji ta’ aċċettazzjoni mwettqa f’kull pass kritiku, informazzjoni dwar il-kwalità u l-kontroll ta’ intermedji u l-proċess ta’ validazzjoni u/jew studji ta’ valutazzjoni għandhom jiġu pprovduti kiff approprjat. (e) Fil-każ li l-preżenza ta’ aġenti avventizi potenzjalment patoġeniċi hija inevitabbli, il-materjal korrispondenti għandu jintużaq biss meta pproċessar ulterjuri jassigura l-eliminazzjoni u/jew l-inattivazzjoni tagħhom u dan għandu jiġi validat fit-taqsima li titratta l-valutazzjoni tas-sigurtà virali. (f) Deskrizzjoni u diskussjoni tal-bidliet sinifikanti magħmula lill-proċess ta’ fabbrikazzjoni tul l-iżvilupp u/jew is-sit ta’ fabbrikazzjoni tas-sustanza attiva għandhom jiġu pprovduti. 3.2.1.3. Karatterizzazzjoni tas-sustanza (i) attiva Data li temfasizza l-istruttura u karatteristiċi oħra tas-sustanza(i) attiva(i) għandha tiġi pprovduta. Konferma dwar l-istruttura tas-sustanza(i) attiva(i) ibbażata fuq kwalunkwe metodi bijoloġiċi fiżiko-kimiċi u/jew immuno-kimiċi u/jew bijoloġiċi, kif ukoll informazzjoni dwar impuritajiet għandha tiġi pprovduta. 3.2.1.4. Kontroll tas-sustanza (i) attiva Informazzjoni dettaljata dwar l-ispeċifikazzjonijiet użati għal kontroll ta’ rutina tas-sustanza(i) attiva(i), ġustifikazzjoni għall-għażla ta’ dawn l-ispeċifikazzjonijiet, metodi ta’ analiżi u l-validazzjoni tagħhom għandha tiġi pprovduta. Ir-riżultati ta’ kontroll imwettaq fuq lottijiet individwali ffabbrikati tul l-iżvilupp għandhom jiġu ppreżentati. 3.2.1.5. Standards jew materjali ta’ referenza Preparati u standards ta’ referenza għandhom jiġ identifikati u deskritti fid-dettall. Meta rilevanti, materjal ta’ referenza kimika u bijoloġika tal-Farmakopea Ewropea għandu jintuża. 3.2.1.6. Sistema ta’ kontenitur u egħluq tas-sustanza attiva Deskrizzjoni tas-sistema(i) ta’ kontenitur u egħluq u l-ispeċifikazzjonijiet tagħhom għandha tiġi pprovduta. 3.2.1.7. L-Istabilità tas-sustanza (i) attiva (i) (a) It-tipi ta’ studji mmexxija, il-protokolli wżati, u r-riżultati ta’ l-istudji għandhom jinġabru fil-qosor. (b) Riżultati dettaljati ta’ l-istudji ta’ stabilità, inkluża informazzjoni dwar il-proċeduri analitiċi wżati sabiex tiġi ġenerata d-data u l-validazzjoni ta’ dawn il-proċeduri għandhom jiġu ppreżentati f’format aproprjat. (ċ) Il-protokoll ta’ stabilità post-awtorizzazzjoni u l-impenn ta’ stabilità għandhom jiġu pprovduti. 3.2.2. Il-prodott mediċinali lest 3.2.2.1. Deskrizzjoni u komposizzjoni tal-prodott mediċinali lest Deskrizzjoni tal-prodott mediċinali lest u l-komposizzjoni tagħha għandha tiġi pprovduta. L-informazzjoni għandha tinkludi d-deskrizzjoni tal-forma farmaċewtika u tal-komposizzjoni bil-kostitwenti kollha tal-prodott mediċinali lest, l-ammont tagħhom fuq bażi ta’ kull unità, il-funzjoni tal-kostitwenti ta’: - is-sustanza (i) attiva(i), - il-kostitwent(i) ta’ l-eċċipjenti, tkun liema tkun in-natura tagħhom jew il-kwantità wżata, inkluż materjal koloranti, preżervanti, aġġuvanti, stabilizzanti, thickeners, emulsifikanti, sustanzi tat-togma u aromatiċi, eċċ. - il-kostitwenti, maħsuba sabiex jiġu inġerisit jew xort’ oħra amministrati lill-pazjent, tal-kopertura fuq barra tal-prodotti mediċinali (kapsuli iebsa, kapsuli rotob, kapsuli rettali, kapsuli miksija, kapsuli miksija f’film , eċċ.). - dawn id-dettallji għandhom jiġu supplimentati bi kwalunkwe data rilevanti li tikkonċerna t-tip ta’ kontenitur u, meta approprjat, il-mod li bih jingħalaq, flimkien mad-dettallji ta’ l-apparat li bih il-prodott mediċinali jintuża jew jiġi amministrat u li jiġi kkunsinnat mal-prodott mediċinali. It-"terminoloġija tas-soltu", li għandha tintuża fid-deskrizzjoni tal-kostitwenti ta’ prodotti mediċinali, għandha tfisser, minkejja l-applikazzjoni tad-disposizzjonijiet l-oħra fl-Artikolu 8(3)(ċ): - fir-rigward ta’ sustanzi li jidhru fil-Farmakopea Ewropea, jew, fin-nuqqas ta’ din, fil-farmakopea nazzjonali ta’ wieħed mill-Istati Membri, it-titolu prinċipali fir-ras tal-monografu in kwistjoni, b’referenza għall-farmakopea kkonċernata, - fir-rigward ta’ sustanzi oħra, l-isem internazzjonali mhux proprjetarju (INN) rakkomandat mill-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa, jew, fin-nuqqas ta’ dan, id-deżinjazzjon xjentifika eżatta; sustanzi li ma għandhom isem internazzjonali mhux proprjetarju jew deżinjazzjoni xjentifika eżatta għandhom jiġu deskritti b’dikjarazzjoni ta’ kif u minn xiex kienu ppreparati, ssupplimentati, meta approprjat, bi kwalunkwe dettallji rilevanti oħra, - fir-rigward ta’ materjal koloranti, deżinjazzjoni skond il-kodiċi "E" assenjat lilhom fid-Direttiva tal-Kunsill 78/25/KEE tat-12 ta’ Diċembru 1977 dwar l-approssimazzjoni tar-regoli ta’ l-Istati Membri li jikkonċernaw il-materjali koloranti awtorizzati għal użu fi prodotti mediċnali [9] u/jew il-Parlament Ewropew u d-Direttiva tal-Kunsill 94/36/KE tat-30 ta’ Ġunju 1994 dwar kuluri għal użu f’affarijiet ta’ l-ikel [10]. Sabiex tingħata l-"komposizzjoni kwantitattiva" tas-sustanza(i) attiva(i) tal-prodotti mediċinali lesti, huwa neċessarju, skond il-forma farmaċewtika kkonċernata, li tiġi speċifikata l-massa, jew in-numru ta’ unitajiet ta’ attività bijoloġika, jew għal kull unità ta’ dożaġġ jew għal kull unità ta’ massa jew volum, ta’ kull sustanza attiva. Sustanzi attivi preżenti fil-forma ta’ komposti jew derivanti għandhom jiġu deżinjati kwantitattivament bil-massa totali tagħhom, u jekk neċessarju jew rilevanti, skond il-massa ta’ entità jew entitajiet attivi tal-molekula. Għal prodotti mediċinali li jikkontjenu sustanza attiva, li hija s-suġġett ta’ applikazzjoni għal awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq fi kwalunkwe Stat Membru għall-ewwel darba, id-dikjarazzjoni kwantitattiva ta’ sustanza attiva, li hija melħ jew idrat għandha tiġi sistematikament espressa f’termini tal-massa ta’ l-entità jew l-entitajiet attvii fil-molekula. Il-prodotti mediċinali kollha susssegwentement awtorizzati fl-Istati Membri għandu jkollhom il-komposizzjoni kwantitattiva tagħhom dikjarata bl-istess mod għall-istess sustanza attiva. Unitajiet ta’ attività bijoloġika għandhom jintużaw għal sustanzi, li ma jistgħux jiġu defintii molekularment. Meta Unità Internazzjonali ta’ attività bojoloġika ġiet definita mill-Organizzazzjoni Dinjija għas-Saħħa, dan għandu jintuża. Meta ebda Unità Internazzjonali ma ġiet definita, l-unitajiet ta’ attività bijoloġika għandhom jiġu espressi b’tali mod li jipprovdu informazzjoni mhux ambigwa dwar l-attività tas-sustanzi billi jintużaw meta applikabbli l-Unitajiet Ewropej tal-Farmakopea. 3.2.2.2. L-iżvilupp farmaċewtiku Dan il-kapitolu għandu jiġi devot għal informazzjoni dwar l-istudji ta’ żvilupp kondotti sabiex jiġi stabbilit li l-forma tad-dożaġġ, il-formulazzjoni, il-proċess ta’ fabbrikazzjoni, is-sistema ta’ egħluq ta’ kontenitur, attributi mikrobijoloġiċi u istruzzjonijiet dwar l-użu huma approprjati għall-użu maħsub speċifikati fid-dossier ta’ applikazzjoni għal awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq. L-istudji deskritti f’dan il-kapitolu huma distinti minn testijiet ta’ rutina ta’ kontroll kondotti skond l-ispeċifikazzjonijiet. Parametri kritiċi tal-formolazzjoni u attributi tal-proċess li jistgħu jinfluwenzaw ir-riproduċibbiltà tal-lott, il-prestazzjoni tal-prodott mediċinali u l-kwalità tal-prodott mediċinali għandhom jiġu identifikati u deskritti. Data addizzjonali ta’ sostenn, meta approprjat, għandha tiġi referenzjata lill-kapitolu rilevanti tal-Modulu 4 (Rapporti ta’ Studji Mhux Kliniċi) u Modulu 5 (Rapporti ta’ Studju Kliniku) tad-dossier ta’ applikazzjoni għal awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq. (a) Il-kompatibilità tas-sustanza attiva ma’ eċċipjenti, kif ukoll karatteristiċi fiżjokimiċi kjavi tas-sustanza attiva li jistghu jinfluwenzaw il-prestazzjoni tal-prodott lest jew il-kompatibbiltà ta’ sustanzi differenti attivi ma’ xulxin fil-każ ta’ prodotti ta’ kombinazzjoni għandha tiġi dokumentata. (b) L-għażla ta’ eċċipjenti, b’mod partikolari relattivi għall-funzjonijiet u l-konċentrazzjoni rispettivi tagħhom għandha tiġi dokumentata. (ċ) Deskrizzjoni ta’ l-iżvilupp tal-prodott lest għandha tiġi pprovduta, b’konsiderazzjoni għar-rotta proposta ta’ amministrazzjoni u użu. (d) Kwalunkwe eċċessi fil-formulazzjoni(jiet) għandhom jiġu garantiti. (e) Sa fejn huma kkonċernati l-proprjetajiet fiżjokimiċi u bijoloġiċi, kwalunkwe parametri rilevanti għall-prestazzjoni ta’ prodott lest għandhom jiġu indirizzati u dokumentati. (f) L-għażla u l-ottimizzazzjoni tal-proċess ta’ fabbrikazzjoni kif ukoll differenzi bejn il-proċess(i) ta’ fabbrikazzjoni wżati sabiex jiġu prodotti lottijiet kliniċi u l-proċess użat għall-fabbrikazzjoni tal-prodott mediċnali propost lest għandhom jiġu pprovduti. (g) L-adattabilità tas-sistema ta’ kontenitur u egħluq użata għall-ħażna, t-trasbord u l-użu tal-prodott lest għandha tiġi dokumentata. Interazzjoni possibbli bejn prodott mediċinali u kontenitur tista’ teħtieġ li tiġi kkunsidrata. (h) L-attributi mikrobijoloġiċi tal-forma ta’ dożaġġ f’relazzjoni ma’ prodotti mhux sterili u sterili għandhom ikunu skond u jiġu dokumentati kif preskritt fil-Farmakopea Ewropea. (i) Sabiex tiġi pprovduta informazzjoni approprjata u ta’ sostenn l-ittikkettar tal-kompatibilità tal-prodott lest b’diluwent(i) ta’ rikostituzzjoni jew apparat ta’ dożaġġ għandhom jiġu dokumentati. 3.2.2.3. Il-proċess ta’ fabbrikazzjoni tal-prodott mediċinali lest (a) Id-deskrizzjoni tal-metodu ta’ fabbrikazzjoni li jakkumpanja l-applikazzjoni għall-Awtorizzazzjoni għal Tqegħid fis-Suq skond l-Artikolu 8(3)(d), ghandha tiġi abbozzata b’tali mod li tagħti sinopsi adegwata tan-natura ta’ l-operazzjonijiet impjegati. Għal dan l-iskop għandha tinkludi mill-inqas: - semmija ta’ l-istadji varji ta’ fabbrikazzjoni inklużi kontrolli ta’ proċess u kriterji korrispondenti ta’ aċċettazzjoni, sabiex tista’ ssir stima ta’ jekk il-proċessi impjegati fil-produzzjoni tal-forma farmaċewtika setgħux ipproduċew bidla avversa fil-kostitwenti, - fil-każ ta’ barrikazjoni kontinwa, dettallji kompleti li jikkonċernaw prekawzjonijiet meħuda sabiex tiġi assigurata l-omoġeneità tal-prodott lest, - studji sperimentali li jivvalidaw il-proċess ta’ fabbrikazzjoni, meta metodu mhux standard ta’ fabbrikazzjoni huwa wżat jew meta huwa kritiku għall-prodott, - għal prodotti mediċinali sterili, dettallji tal-proċessi ta’ sterilizzazzjoni u/jew proċeduri asettiċi wżati, - formola dettaljata tal-lottijiet. L-isem, l-indirizz, u r-responsabbiltà ta’ kull fabbrikant, inklużi kuntratturi, u kull sit ta’ riduzzjoni propost jew faċilità involuta fil-fabbrikazzjoni t-testing għandhom jiġu pprovduti. (b) Dettallji li jirrelataw għat-testijiet ta’ kontroll tal-prodott li jistgħu jitwettqu fi stadju intermedu tal-proċess ta’ fabbrikazzjoni, bl-iskop li tiġi assigurata l-konsistenza tal-proċess ta’ produzzjoni għandhom jiġu inklużi. Dawn it-testijiet huma essenzjali sabiex tiġi kkontrollata konformità tal-prodott mediċinali mal-formola meta, eċċezzjonalment, applikant jipproponi metodu analitiku għall-ittestjar tal-prodott lest li ma jinkludix prova tas-sustanzi attivi kollha (jew tal-kostitwenti eċċipjenti kollha soġġett għall-istess ħtiġiet bħas-sustanzi attivi). L-istess japplika meta l-kontroll ta’ kwalità tal-prodott lest jiddependi fuq testijiet ta’ kontroll in-process , partikolarment jekk il-prodott mediċinali huwa essenzjalment definit bil-metodu ta’ preparazzjoni tiegħu. (ċ) Deskrizzjoni, dokumentazzjoni, u riżultati ta’ l-istudji ta’ validazzjoni għal passi kritiċi jew provi kritiċi użati fil-proċess ta’ fabbrikazzjoni għandhom jiġ pprovduti. 3.2.2.4. Kontroll ta’ eċċipjenti (a) Il-materjali kollha meħtieġa sabiex jiġi ffabrikat l-eċċipjent(i) għandhom jiġu elenkati u identifikat fej kull materjal jintuża fil-proċess. Informazzjoni dwar il-kwalità u l-kontroll ta’ dawn il-materjali għandha tiġi pprovduta. Informazzjoni li turi li l-materjali jissodisfaw standards approprjati għall-użu intiż tagħhom għandha tiġi pprovduta. Materjal koloranti għandu, fil-każijiet kollha, jissodisfa l-ħtiġiet tad-Direttivi 78/25/KEE u/jew 94/36/KE. B’żieda, materjal koloranti għandu jissodisfa kriterji ta’ purità kif stabbilit fid-Direttiva 95/45/KE, kif emendata. (b) Għal kull eċċipjent, l-ispeċifikazzjonijiet u l-ġustifikazzjonijiet tagħhom għandhom jiġu dettaljati. Il-proċeduri analitiċi għandhom jiġu deskritti u validati kif dovut. (ċ) Attenzjoni speċifika għandha tingħata lil eċċipjenti ta’ oriġini umana jew mill-annimali. Fir-rigward ta’ miżuri speċifiċi għall-prevenzjoni tat-Trażmissjoni ta’ Enċefalopatiji Sponġiformi ta’ l-annimali, l-applikant għandu juri wkoll għal eċċipjenti li l-prodott mediċinali huwa ffabbrikat skond in-Nota għall-Gwida dwar l-Imminimizzar tar-Riskju ta’ Trażmissjoni ta’ Aġenti Enċefalopatiċi Sponġiformi ta’ l-Annimali permezz ta’ Prodotti Mediċinali u l-aġġornamenti tagħha, ppubblikata mill-Kummissjoni fil-Ġurnal Uffiċjali ta’ l-Unjoni Ewropea. Dimostrazzjoni ta’ konformità man-Nota għal Gwida msemmija qabel tista’ ssir billi jiġu sottomessi jew preferibbilment ċertifikat ta’ adattabilità għall-monografu rilevanti dwar Enċefalopatiji Sponġiformi Trażmessibbli tal-Farmakopea Ewropea, jew permezz tal-fornitura ta’ data xjentifika sabiex tiġi sostanzjata din il-konformità. (d) Eċċipjenti novelli: Għal eċċipjent(i) wżat għall-ewwel darba fi prodott mediċinali jew permezz ta’ mod ġdid sabiex jingħata, dettallji kompleti ta’ fabbrikazzjoni, karatterizzazzjoni, u kontrolli, b’referenzi inkorċjati għal data ta’ sigurtà bħala sostenn, kemm klinika kif ukoll mhux klinika, għandhom jiġu pprovduti skond il-format attiv tas-sustanza deskritt preċedentement. Dokument li jikkontjeni informazzjoni dettaljata kimika, farmaċewtika u bijoloġika għandu jiġ ppreżentat. Din l-informazzjoni għandha tiġi formatted bl-istess ordni bħall-kapitolu devot għas-Sustanza(i) Attiva(i) tal-Modulu 3. Informazzjoni dwar eċċipjent(i) novell(i) tista’ tiġi ppreżentata bħala dokument waħdu li jsegwi l-format deskritt fil-paragrafi preċedenti. Meta l-applikant ivarja mill-fabbrikant ta’ l-eċċipjent novell l-imsemmi dokument għandu jkun magħmul disponibblli lill-applikant għal sottomissjoni lill-awtorità kompetenti. Informazzjoni addizzjonali dwar studji ta’ tossiċità ma’ l-eċċipjent novell għandha tiġi pprovduta fil-Modulu 4 tad-dossier. Studji kliniċi għandhom jiġu pprovduti fil-Modulu 5. 3.2.2.5. Kontroll tal-prodott mediċinali lest Għall-kontroll tal-prodott mediċinali lest, lott ta’ prodott mediċinali huwa entità li tinkludi l-untiajiet kollha ta’ forma farmaċewtika li huam magħmula mill-istess kwantità inizjali ta’ materjal u għaddew mill-istess serje ta’ operazzjonijiet ta’ fabbrikazzjoni u/jew sterilizzazzjoni jew, fil-każ ta’ proċess kontinwu ta’ produzzjoni, l-unitajiet kollha ffabbrikati f’perjodu ta’ żmien. Sakemm ma jkunx hemm ġustifikazzjoni approprjata, id-devjazzjoni massima aċċettabbli fil-kontenut tas-sustanza attiva tal-prodott lest m’għandhiex teċċedi +- 5 % fil-ħin tal-fabbrikazzjoni. Informazzjoni dettaljata dwar l-ispeċifikazzjonijiet, (rilaxx u shelf life) ġustifikazzjoni għall-għażla, l-metodi ta’ analiżi u l-validazzjoni tagħhom għandha tiġi pprovduta. 3.2.2.6. Standards u materjali ta’ referenza Preparati u standards ta’ referenza wżati għal testing tal-prodott mediċinali lest għandhom jiġu identifikati u deskritti fid-dettall, jekk mhux preċedentement previsti fit-taqsima relatata mas-sustanza attiva. 3.2.2.7. Kontenitur u egħluq tal-prodott mediċinali lest Deskrizzjoni tal-kontenitur u tas-sistema(i) ta’ egħluq li tinkludi l-identità ta’ kull materjal immedjat ta’ ppakkjar u l-ispeċifikazzjonijiet tagħhom għandha tiġi pprovduta.L-ispeċifikazzjonijiet għandhom jinkludu deskrizzjoni u identifikazzjoni. Metodi li mhumiex farmakopejali (b’validazzjoni) għandhom jiġu inklużi meta approprjat. Għal materjali mhux funzjonali ta’ ppakkjar fuq barra biss deskrizzjoni fil-qosor għandha tiġi pprovduta. Għal materjali funzjonali ta’ ppakkjar fuq barra informazzjoni addizzjonali għandha tiġi pprovduta. 3.2.2.8. L-Istabilità tal-prodott mediċinali lest (a) It-tipi ta’ studji kondotti, protokolli wżati, u r-riżultati ta’ l-istudji għandhom jinġabru fil-qosor; (b) Riżultati dettaljati ta’ l-istudji ta’ stabilità, inkluża informazzjoni dwar il-proċeduri analitiċi wżati sabiex tiġi ġġenerata d-data u l-validazzjoni ta’ dawn il-proċeduri għandhom jiġu ppreżentati f’format approprjat; fil-każ ta’ tilqim, informazzjoni dwar l-istabilità kumulattiva għandha tiġi pprovduta meta approprjat; (ċ) Il-protokoll ta’ stabilità post-awtorizzazzjoni u l-impenn ta’ stabilità għandhom jiġu pprovduti. 4. MODULU 4: RAPPORTI MHUX KLINIĊI 4.1. Il-Format u l-Preżentazzjoni L-idea ġenerali tal-Modulu 4 hija kif ġej: - Tabella tal-kontenut - Rapporti ta’ studju - Farmakoloġija - Farmako dinamiċi primarji - Farmako dinamiċi sekondarji - Farmakoloġija ta’ sigurtà - Interazzjonijiet farmako dinamiċi - Farmako kinetika - Metodi Analitiċi u Rapporti ta’ Validazzjoni - Assorbiment - Distribuzzjoni - Metaboliżmu - Excretion - Interazzjonijiet farmako kinetiċi (mhux kliniċi) - Studji farmako kinetiċi oħra - Tossikoloġija - Tossiċità ta’ Doża singola - Tossoċità ta’ Doża Ripetuta - Ġenotossiċità - In vitro - In vivo (inklużi valutazzjonijiet tossiko kinetiċi ta’ sostenn) - Karċinoġeniċità - Studji għal żmien twil - Studi qosra jew għal żmien medju - Studji oħra - Tossiċità Riproduttiva u ta’ Żvilupp - Żvilupp ta’ fertilità u bikri ta’ l-embrijo - Żvilupp embrijo fetali - Żvilupp prenatali u postnatali - Studji li fihom il-wild (annimali żgħar) huwa dożat u/jew ivvalutat b’mod ulterjuri - Tolleranza lokali - Studji oħra dwar tossiċità - Antiġwniċità - Immunotossiċità - Studji mekkanistiċi - Dipendenza - Metaboliti - Impuritajiet - Oħrajn - Referenzi litterarji 4.2. Kontenut: prinċipji u ħtiġiet bażiċi Attenzjoni speċjali għandha tingħata lill-elementi magħżula li ġejjin. (1) It-testijiet farmakoloġiċi u tossikoloġiċi għandhom juru: (a) it-tossiċità potenzjali tal-prodott u kwalunkwe effetti tossiċi perikolużi jew mhux mixtieqa li jistgħu iseħħu taħt il-kondizzjonijiet proposti ta’ użu fi bnedmin; dawn għandhom jiġu vvalutati fir-rigward tal-kondizzjoni patoloġika kkonċernata; (b) il-proprjetajiet farmakoloġiċi tal-prodott, f’relazzjoni kemm kwaliattiva kif ukoll kwantitattiva għall-użu propost fi bnedmin. Ir-riżultati kollha għandhom ikunu dipendibbli u ta’ applikabiltà ġenerali. Kull meta approprjat, proċeduri matematiċi u statistiċi għandhom jintużaw fid-diżinn tal-metodi sperimentali u fil-valutazzjoni tar-riżultati. B’żieda, huwa neċessarju għal kliniċi li jingħataw informazzjoni dwar il-potenzjal terapewtiku u tossikoloġiku tal-prodott. (2) Għal prodotti bijoloġiċi mediċinali bħal prodotti mediċinali immunoloġiċi u prodotti mediċinali derivati minn demm jew plażma umana, il-ħtiġiet ta’ dan il-Modulu jista’ jkollhom jiġu adattati għal prodotti individwali; għalhekk il-programm ta’ testing imwettaq għandu jiġi ġustifikat mill-applikant. Fl-istabbiliment tal-programm ta’ testing dan li ġej għandu jiġi kkunsidrat: It-testijiet kolha li jeħtieġu li l-prodott jingħata b’mod ripetut għandhom jiġu ddiżnjati u jieħdu kont ta’ l-induzzjoni possibbli ta’, u interferenza minn, antikorpi; Kontroll ta’ funzjoni riproduttiva, ta’ tossiċità embrijo/fetali u peri natali, ta’ potenzjal mutaġeniku u ta’ potenzjal karċinoġeniku għandhom jiġu kkunsidrati. Meta kostitwenti ta’ xort’ oħra mis-sustanza(i) attiva(i) huma inkriminati, validazzjoni tat-tneħħija tagħħom tista’ tissostitwixxi l-istudju. (3) It-tossikoloġija u l-farmako kinetiċi ta’ eċċipjent użat għall-ewwel darba fil-qasam farmaċewtiku għandhom jiġu investigati. (4) Meta hemm possibiltà ta’ degradazzjoni sinifikanti tul il-ħażna tal-prodott mediċinali, it-tossikoloġija ta’ prodotti ta’ degradazzjoni għandha tiġi kkunsidrata. 4.2.1. Farmakoloġija L-istudju farmakoloġiku għandu jsegwi żewġ linji distinti ta’ approċċ. - L-ewwel nett, l-azzjonijiet li jirrelataw għall-użu terapewtiku propost għandhom jiġu investigati u deskritti b’mod adegwat. Meta possibbli, provi rikonoxxuti u validati, kemm in vivo kif ukoll in vitro, għandhom jintużaw. Tekniki sperimentali novelli għandhom jiġu deskritti fid-dettall sabiex jitħallew jiġu riprodotti. Ir-riżultati ghandhom jiġu espressi b’tali dettall li jitħallew jiġu riprodotti. Dawn ir-riżultati għandhom jiġu espressi f’termini kwantitattvi bl-użu, per eżempju, ta’ kuriv dwar l-effett tad-doża, kurvi dwar l-effett taż-żmien, eċċ. Kull meta possibbli, għandhom isiru paraguni ma’ data li tirrelata għal sustanza jew sustanzi b’azzjoni terapewtika simili. - It-tieni, l-applikant għandu jinvestiga l-effetti potenzjali farmako dinamiċi mhux desiderabbli fuq funzjonijiet fiżjoloġiċi. Dawn l-investigazzjonijiet għandhom jitwettqu fuq esposizzjonijiet fil-firxa terapewtika antiċipata u ta’ fuq. It-tekniki sperimentali, sakemm ma jkunux proċeduri standard , għandhom jiġu deskritti fid-dettall sabiex jitħallew jiġu riprodotti, u l-investigatur għandu jistabilixxi l-validità tagħhom. Kwalunkwe modifika suspettata ta’ tweġibiet li jirriżultaw minn amministrazzjoni ripetuta tas-sustanza għandha tiġi investigata. Għall-interazzjoni tal-prodott mediċinali farmako dinamiku, testijiet dwar kombinazzjonijiet ta’ sustanzi attivi jistgħu jiġu instigati jew permezz ta’ postijiet farmakoloġiċi jew permezz ta’ indikazzjonijiet ta’ effett terapewtiku. Fl-ewwel każm l-istudju farmako dinamiku għandu juri dawk l-interazzjonijiet, li jistgħu jagħmlu l-kombinazzjoni ta’ valur f’użu terapewtiku. Fit-tieni każ, meta ġustifikazzjoni xjentifika għall-kombinazzjoni hija mfittxa permezz ta’ kontroll terapewtiku, l-investigazzjoni għandha tiddetermina jekk l-effetti mistennija mill-kombinazzjoni jistgħux jintwerew fl-annimali, u l-importanza ta’ kwalunkwe effetti kollaterali għandha mill-inqas tiġi investigata. 4.2.2. Farmako kinetika Il-Farmako kinetika tfisser l-istudju tad-destin tas-sustanza attiva, u l-metaboliti tagħha, fl-organiżmu, u tkopri l-istudju ta’ l-assorbizzjoni, id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu (bio trasformazzjoni) u l-excretion ta’ dawn is-sustanzi. L-istudju ta’ dawn il-fażijiet differenti jista’ jsir l-iktar permezz ta’ metodi fiżiċi, kimiċi jew possibilment bijoloġiċi, u bl-osservazzjoni ta’l-attività attwali farmako dinamika tas-sustanza proprja. Informazzjoni dwar id-distribuzzjoni u l-eliminazzjoni għandha tkun neċessarja fil-każijiet kollha meta din id-data hija indispensabbli sabiex jiġi determinat id-dożsaġġ għall-bnedimin, u fir-rigward ta’ sustanzi kemo terapewtiċi (antibijotiċi eċċ.) u sustanzi li l-użu tagħhom jiddependi fuq l-effetti farmako dinamiċi tagħhom (e.ċ. aġenti djanjostiċi numerużi, eċċ.). Studji in vitro jistgħu ukoll jitwettqu bil-vantaġġ li jintuża materjal uman għal paragun ma’ materjal ta’ l-annimali (jiġifieri protein binding, metaboliżmu, interazzjoni ta’ mediċina ma’ oħra). Investigazzjoni farmako kinetika tas-sustanzi attivi farmakoloġiċi kollha hija neċessarja. Fil-każ ta’ kombinazzjonijiet ġodda ta’ sustanzi magħrufa, li ġew investigati skond id-disposizzjonijiet ta’ din id-Direttiva, studji farmako kinetiċi ma jistgħux ikunu meħtieġa, jekk it-testijiet ta’ tossiċità u sperimentazzjoni terapewtika jiġġustifikaw l-ommissjoni tagħhom. Il-programm farmako kinetiku għandu jiġi maħsub sabiex jippermetti paragun u estrapolazzjoni bejn annimali u bnedmin. 4.2.3. Tossikoloġija (a) Tossiċità ta’ doża singola Test ta’ tossiċità ta’ doża singola għandu jfisser studju kwalitattiv u kwantitattiv ta’ reazzjonijiet tossiċi, li jista’ jirriżulta minn għoti singoli tas-sustanza jew tas-sustanzi attivi kontenuti fil-prodott mediċinali, fil-proporzjonijiet u l-istat fiżiko kimiku li fih huma preżenti fil-prodott attwali. It-test ta’ tossiċità ta’ doża singola għandu jsir skond il-linji gwida rilevanti ppubblikati mill-Aġenzija. (b) Tossċità ta’ doża ripetuta Testijiet ta’ tossiċità ta’ doża ripetuta huma maħsuba sabiex jirrivelaw kwalunkwe bidliet fiżjoloġiċi u/jew anatomo patoloġiċi instigati b’għoti ripetut tas-sustanza attiva jew kombinazzjoni ta’ sustanzi attivi taħt kontroll, u sabiex jiġi determinat kif dawn il-bidliet huma relatati mad-dożaġġ. Ġeneralment, huwa mixtieq li jitwettqu żewġ testijiet: wieħed qasir, li jsum minn ġimgħatejn sa erba’ ġimgħat, u l-ieħor għal żmien twil. It-tul ta’ dan ta’ l-aħħar għandu jiddependi fuq il-kondizzjonijiet ta’ użu kliniku. L-iskop tiegħu hu li jiddeskrivi effetti potenzjali avversi li għandha tingħatalhom attenzjoni fi studji kliniċi. Id-durata hija definita fil-linji gwida rilevanti ppubblikati mill-Aġenzija. (ċ) Ġeno-tossiċità L-iskopijiet ta’ l-istudji ta’ potenzjal mutaġeniku u klastoġeniku huwa li jiġu rivelati l-bidliet li sustanza tista’ tikakwża fil-materjal ġenetiku ta’ individwi jew ta’ ċelloli. Sustanzi mutaġeniċi jistgħu ikunu ta’ perikolu għas-saħħa ladarba esposizzjoni għal mutaġenu għandha r-riskju li tinstiga mutazzjoni fil-linja tal-ġermi, bil-possibiltà ta’ diżordnijiet li jintirtu, u r-riskju ta’ mutazzjonijiet somatiċi inklużi dawk li jwasslu għall-kanċer. Dawn l-istudji huma obbligatorji għal kwalunkwe sustanza ġdida. (d) Karċinoġeniċità Testijiet sabiex jiġu rivelati effetti karċinoġeniċi għandhom normalment ikunu meħtieġa: 1. Dawn l-istudji għandhom jitwettqu għal kwalunkwe prodott mediċinali li l-użu kliniku mistenni tiegħu huwa għal perjodu prolongat ta’ ħajjar ta’ pazjent, jew kontinwament jew ripetutament b’mod intermittenti. 2. Dawn l-istudji huma rakkomandati għal xi prodotti mediċinali jekk ikun hemm ħsieb dwar il-ptenzjal karċinoġenu tagħhom, eż. minn prodott ta’ l-istess klassi jew struttura simili, jew minn evidenza fi studji ta’ tossiċità b’doża ripetuta. 3. Studji b’komposti ġeno tossiċi inekwivokabbli mhumiex meħtieġa, ladarba huma preżunti li huma karċinoġeni trans-speċje, li jimplikaw perikolu għall-bnedmin. Fil-każ li dan il-prodott mediċnali huwa maħsub sabiex jingħata kronikament lil bnedmin fi studju kroniku jista’ jkun neċessarju li jiġu ntraċċati effetti tumoriġeniċi bikrija. (e) Tossiċità riporduttiva u żviluppanti Investigazzjoni ta’ ħsara possibbli ta’ funzjoni riproduttiva maskili jew femminili kif ukoll efftti ta’ ħsara fuq il-proġeni tista’ ssir b’testijiet approprjati. Dawn it-testijiet jinkludu studji ta’ effett fuq funzjoni riproduttiva adulta maskili jew femminili, studji ta’ effetti tossiċi u teratoġeniċi fl-istadji kollha ta’ żvilupp mill-konċezzjoni sa maturità sesswali kif ukoll effetti latenti, meta l-prodott mediċinali taħt investigazzjoni ingħata lill-mara waqt it-tqala. L-Ommissjoni ta’ dawn it-testijiet għandha tiġi ġustifikata b’mod adegwat. Skond l-użu indikat tal-prodott mediċinali studji addizzjonali li jindirizzaw l-iżvilupp meta jiġi amministrat il-prodott mediċinali tal-wild jista’ jiġi garantit. Studji embrijo/fetali ta’ tossiċità għandhom normalment jitwettqu fuq żewġ speċi mammiferi, li wieħed minn għandu jkun ta’ xort’ oħra minn annimal li jixtarr. Studji perinatali u postnatali għandhom jitwettqu f’mill inqas speċje waħda. Fil-każ li l-metaboliżmu ta’ prodott mediċinali fi speċje partikolari huwa magħruf li huwa simili għal dak fil-bniedem, huwa mixtieq li din l-ispeċje tiġi inkluża. Huwa wkoll mixtieq li xi waħda mill-ispeċje hija l-istess bħal fl-istudji ta’ tossiċità b’doża ripetuta. L-istat ta’ tagħrif xjentifiku fil-ħin meta l-applikazzjoni hija ppreżentata għandu jitqies meta jiġi determinat id-diżinn ta’ l-istudju. (f) Tolleranza lokali L-iskop ta’ studji ta’ tolleranza lokali huwa li jiġi aċċertat jekk prodotti mediċinali (kemm sustanzi attivi u eċċipjenti) huma tollerati f’siti fil-ġisem, li jistgħu jiġu f’kuntatt mal-prodott mediċinali bħala riżultat tal-għoti tiegħu f’użu kliniku. L-istrateġija ta’ kontroll għandha tkun tali li kwalunkwe effetti mekkaniċi ta’ għoti jew azzjonijiet purament fiżiko kimiċi jistgħu jiġu distinti minn dawk tossikoloġiċi jew farmako dinamiċi. Testing ta’ tolleranza lokali għandu jsir bil-preparazzjoni li tiġi żviluppata għal użu mill-bniedem, bl-użu tal-vettura u/jew eċċipjenti fit-trattament tal-grupp(i) ta’ kontroll. Sustanzi pożittivi ta’ kontrolli/referenza għandhom jiġu inklużi meta neċessarju. Id-diżinn ta’ testijiet ta’ tolleranza lokali (għażla ta’ speċji, durata, frekwenza u għoti, dożi) jiddependit fuq il-problema li għandha tiġi investigata u l-kondizzjonijiet proposti ta’ għoti f’użu kliniku. Riversibbiltà ta’ leżjonijiet lokali għandha titwettaq meta rilevanti. Studji f’annimali jistgħu jiġu sostitwiti b’testijiet in vitro validati sakemm ir-riżultati tat-testijiet huma ta’ kwalità u utilità paragunabbli għall-iskop ta’ valutazzjoni ta’ sigurtà. Għal kimika applikata lill-ġilda (eż. dermali, rettali, vaġinali) il-potenzjal ta’ sensitizzazzjoni għandu jiġi vvalutat f’mill-inqas wieħed mis-sistemi tat-test kurrentement disponibbli (il-prova ta’ guinea pig jew il-porva lokali tal-lymph node). 5. MODULU 5: RAPPORTI TA’ STUDJI KLINIĊI 5.1. Il-Format u l-Preżentazzjoni L-idea ġenerali tal-Modulu 5 hija kif ġej: - Tabella tal-kontenut għal rapporti dwar studji kliniċi - Elenkar tabulari ta’ l-istudji kliniċi kollha - Rapporti ta’ studji kliniċi - Rapporti ta’ Studji bio farmaċewtiċi - Rapporti ta’ Studji biodisponibili - Rapporti ta’ Studju Komparattivi ta’ bio disponibbiltà u bio ekwivalenza - Rapport ta’ Studju dwar Korrelazzjoni In vitro - In vivo - Rapporti ta’ metodi bio analitiċi u Analitiċi - Rapporti ta’ Studji Pertinenti għal Farmako kinetika bl-Użu ta’ Bio materjali Umani - Rapporti ta’ Studju dwar Binding ta’ Proteina tal-Plażma - Rapporti ta’ Studji Epatiċi ta’ Metaboliżmu u Interazzjoni - Rapporti ta’ Studji li Jużaw Bio materjali umani oħra - Rapporti ta’ Studji Umani Farmako kinetiċi - Farmako kinetika dwar suġġetti b’saħħithom u Rapporti ta’ Studju ta’ Tolleranza Inizjali - Farmako kinetika tal-pazjenti u Rapporti ta’ Studju ta’ Tolleranza Inizjali - Rapporti at’ Studju dwar Farmako kinetika tal-Fattur Intrinsiku - Rapporti ta’ Studju dwar Farmako kinetika tal-Fattur Estrinsiku - Rapporti ta’ Studju dwar Farmako kinetika tal-Popolazzjoni - Rapporti dwar Studji ta’ Farmako dinamika Umana - Rapporti at’ Studju dwar Farmako dinamika ta’ suġġetti b’saħħithom u Farmako kinetika/Farmako dinamika - Rapporti ta’ Studju ta’ Farmako dinamika tal-Pazjenti u Farmako kinetika/Farmako dinamika - Rapporti ta’ Studju ta’ Effikaċja u Sigurtà - Rapporti ta’ Studju ta’ Studji Kliniċi Kkontrollati Pertinenti għall-Indikazzjoni Dikjarata - Rapporti ta’ Studju ta’ Stji Kliniċi Mhux kontrollati - Rapporti ta’ Analiżi ta’ Data minn Iktar minn Studju Wieħed li jinkludu kwalunkwe analiżi formali integrati, meta analiżi u analiżi ta’ bridging - Rapporti oħra ta’ studju - Rapporti ta’ Esperjenza Post tqegħid fis-suq - Referenzi għal Litteratura 5.2. Kontenut: prinċipji u ħtiġiet bażiċi Attenzjoni speċjali għandha tingħata lill-elementi magħżula li ġejjin. (a) Id-dettallji kliniċi li għandhom jiġu pprovduti skond l-Artikoli 8(3)(i) u 10 (1) għandhom jippermettu li tiġi ffurmata opinjoni b’bażi tajba u speċifikament valida dwar jekk il-prodott mediċinali jissodisfax il-kriterji li jirregolaw l-għoti ta’ awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq. B’ konsegwenza, ħtieġa essenzjali hija li r-riżultati tal-provi kliniċi kolha għandhom jiġu kkomunikati, kemm dawk favorevoli kif ukoll dawk mhux favorevoli. (b) Provi kliniċi għandhom dejjem ikunu preċeduti minn testijiet farmakoloġiċi u tossikoloġiċi adegwati, mwettqa fuq annimali skond il-ħtiġiet tal-Modulu 4 ta’ dan l-Anness. L-investigatur għandu jsir jaf il-konklużjonijiet ifassla minn studji farmakoloġiċi u tossikoloġiċi u b’hekk l-applikant għandu jipprovdih mill-inqas bil-brochure ta’ l-investigatur, li jikkonsisti fl-informazzjoni rilevanti kollha magħrufa qabel il-bidu ta’ prova klinika inkluż data kimika, farmaċewtika u bijoloġika, tossikoloġika, farmako kinetika u farmako dinamika f’annimali u r-riżultati ta’ provi kliniċi iktar bikrija, b’data adegwata sabiex tiġi ġġustifikata n-natura, l-iskala u d-durata tal-prova proposta; ir-rapporti kompleti farmakoloġiċi u tossikoloġiċi għandhom jiġu pprovduti fuq talba. Għal materjali ta’ oriġini umana jew mill-annimali, il-mezzi kollha disponibbli għandhom jintużaw sabiex tiġi assigurata sigurtà minn trażmissjoni ta’ aġenti infettivi qabel il-bidu tal-prova. (ċ) Titolari ta’ awtorizzazzjoni ta’ tqegħid fis-suq għandhom jirranġaw għal dokumenti kliniċi essenzjali tal-prova (inklużi fromoli ta’ rapporti tal-każijiet) ta’ xort’ oħra minn fajls mediċi tas-suġġett, li għandhom jinżammu mis-sidien tad-data: - għal mill-inqas 15-il sena wara l-kompletazzjoni jew l-iskontinwità tal-prova, - jew għal mill-inqas sentejnt wara l-għoti ta’ l-aħħar awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq fil-Komunità Ewropea u meta ma hemm ebda applikazzjonijiet pendenti jew kontemplati għal tqegħid fis-suq fil-Komunità Ewropea, - jew għal mill-inqas sentejn wara skontinwità formali ta’ żvilupp kliniku tal-prodott investigazzjonali. Il-Fajls mediċi tas-suġġett għandhom jinżammu skond il-leġislazzjoni applikabbli u skond il-perjodu massimu permess mill-isptar, mill-istituzzjoni jew mill-prattika privata. Id-dokumenti jistgħu jinżammu għal perjodu itwal, madankollu, jekk meħtieġ mill-ħtiġiet regolatorji applikabbli jew bi ftehim ma’ l-isponsor. Hija r-responsabbiltà ta’ l-isponsor li jinforma lill-isptar, lill-istituzzjoni jew lill-prattika dwar meta dawn id-dokumenti ma jeħtieġux iktar jinżammu. L-isponsor jew sid ieħor tad-data għandu jżomm id-dokumentazzjoni l-oħra kollha li tappartjeni għall-prova sakemm il-prodott huwa awtorizzat. Din id-dokumentazzjoni għandha tinkludi: il-protokoll li jinkludi r-razjonali, l-miri u d-diżinn statistiku u l-metodoloġija tal-prova, bil-kondizzjonijiet li taħthom jitwettaq u jiġi amministrat, u dettallji tal-prodott investigazzjonali, tal-prodott mediċinali ta’ referenza u/jew tal-plaċebo użat; proċeduri standard ta’ operazzjoni; l-opinjonijiet kollha bil-miktub dwar il-protkoll u l-proċeduri; il-brochure ta’ investigazzjoni; fromoli ta’ raporti tal-każijiet dwar kull suġġett tal-prova; rapporti finali; ċertifikat(i) ta’ verifika, jekk disponibbli. Ir-rapport finali għandu jinżamm mill-isponsor jew mis-sid sussegwentim għal ħames snin wara li l-prodot mediċinali ma jkunx iktar awtorizzat. B’żieda għal provi kondotti fil-Komunità ewropea, it-titolari ta’ l-awtorizazzjoni għal tqegħid fis-suq għandu jagħmel kwalunkwe arranġamenti addizzjonali għall-arkivju tad-dokumentazzjoni skond id-disposizzjonijiet tad-Direttiva 2001/20/KE u l-implimentazzjoni ta’ linji gwida dettaljati. Kwalunkwe bidla fis-sidien tad-data għandha tiġi dokumentata. Id-data u d-dokumenti kollha għandhom ikunu magħmula disponibbli jekk mitluba minn awtoritajiet rilevanti. (d) Id-dettallji ta’ kull prova klinika għandhom jikkontjenu dettall suffiċjenti sabiex jippermettu li jsir ġudizzju oġġettiv: - il-protokoll, li jinkludi r-razjonal, il-miri u d-diżinn statistiku u l-metodoloġija tal-prova, bil-kondizzjonijiet li taħthom huma mwettqa u amministrati, u dettalji tal-prodott mediċinali investigazzjonali wżat - ċertifikat(i) ta’ verifika, jekk disponibbli - il-lista ta’ investigatur(i), u kull investigatur għandu jagħti ismu, l-indirizz, l-appuntamenti, il-kwalifiki u dmirijiet kliniċi, jiddikjara meta l-prova twettqet u jiġbor l-informazzjoni fir-rigward ta’ kull pazjent individwalment, li jinkludi formoli ta’ rapporti ta’ każijiet dwar kull suġġett tal-prova. - rapport finali ffirmal mill-investigatur u għa; provi multi ċentriċi, mill-investigaturi kollha jew mill-investigatur (prinċipali) ta’ kordinazzjoni. (e) Id-dettallji ta’ provi kliniċi msemmija fuq għandhom jintbgħatu lill-awtoritajiet kompetenti. Madankollu, bi ftehim ma’ l-awtoritajiet kompetenti, l-applikant jista’ jħalli barra parti minn din l-informazzjoni. Dokumentazzjoni kompleta għandha tingħata fuq talba. L-investigatur għandu, fil-konklużjonijiet tiegħu dwar evidenza sperimentali, jesprimi opinjoni dwar is-sigurtà tal-prodott taħt kondizzjonijiet normali ta’ użu, it-tolleranza tiegħu, l-effiċjenza tiegħu u kwalunkwe informazzjoni utli li tirrelata għal indikazzjonijiet u kontra indikazzjonijiet, dożaġġ u durata medja tat-trattament kif ukoll kwalunkwe prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu tul it-trattament u s-sintomi kliniċi ta’ dożaġġ żejjed. Fir-rappurtar tar-riżultati ta’ studju multi ċentriku, l-investigatur prinċipali għandu, fil-konklużjonijiet tiegħu, jesprimi opinjoni dwar is-sigurtà u l-effiċjenza tal-prodott mediċinali investigazzjonali għan-nom taċ-ċentri kolha. (f) L-osservazzjonijiet kliniċi għandhom jinġabru fil-qosor għal kull prova u jindikaw: 1) in-numru u s-sess tas-suġġetti ttrattati; 2) l-għażla u d-distribuzzjoni ta’ età tal-gruppi ta’ pazjenti li qegħdin jiġu investigati u t-testijiet komparattivi; 3) in-numru ta’ pazjenti rtirati b’mod prematur mill-provi u r-raġunijiet għal dan l-irtirar; 4) meta provi kkontrollati twettqu taħt il-kondizzjonijiet ta’ hawn fuq, jekk il-grupp ta’ kontroll: - ma rċieva ebda trattament - irċieva plaċebo - irċieva prodott mediċinali ieħor ta’ effett magħruf - irċieva trattament ta’ xort’ oħra minn terapija li tuża prodotti mediċinali 5) il-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi osservati; 6) dettalji li jikkonċernaw pazjenti li jistgħu ikunu f’riskju miżjud, eż. anzjani, tfal, nisa waqt it-tqala jew il-mestruazzjoni, jew li l-kondizzjoni fiżjoloġika jew patoloġika tagħhom teħtieġ konsiderazzjoni speċjali; 7) parametri jew kriterji ta’ valutazzjoni ta’ effiċjenza u r-riżultati f’termini ta’ dawn il-parametri; 8) valutazzjoni statistika tar-riżultati meta dan huwa meħtieġ mid-diżinn tal-provi u mill-fatturi varjabbli involuti. (g) B’żieda, l-investigatur għandu dejjem jindika l-osservazzjonijiet tiegħu dwar: 1) kwalunkwe sinjali ta’ abitwazzjoni, dipendenza jew diffikultà biex pazjenti jaqtgħu il-prodott mediċinali; 2) kwalunkwe interazzjonijiet li ġew osservati ma’ prodotti mediċinali oħra mogħtija b’mod konkomitanti; 3) il-kriterji tad-determinazzjoni ta’ l-eskużjoni ta’ ċerti pazjenti mill-provi; 4) kwalunkwe mwiet li seħħew tul il-prova jew fil-perjodu ta’ follow up. (h) Dettallji li jikkonċernaw kombinazzjoni ġdida ta’ sustanzi mediċinali għandhom ikunu identiċi għald awk meħtieġa għal prodotti mediċinali ġodda u għandhom jissostanzjaw is-sigurtà u l-effiċjenza tal-kombinazzjoni. (i) Ommissjoni totali jew parzjali ta’ data għandha tiġi spjegata. Fil-każ li jseħħu riżultati mhux mistennija tul il-provi, testijiet ulterjuri pre kliniċi tossikoloġiċi u farmakoloġiċi għandhom jitwettqu u jiġu riveduti. (j) Fil-każ li l-prodott mediċinali huwa maħsub għal amministrazzjoni għal żmien twil, għandhom jingħataw dettallji ta’ kwalunkwe modifika ta’ l-azzjoni farmakoloġika wara amministrazzjoni ripetuta, kif ukoll l-istabbiliment ta’ dożaġġ għal żmien twil. 5.2.1. Rapporti ta’ studji bio farmaċewtiċi Rapporti ta’ studju ta’ bio disponibbiltà, bio disponibbiltà komparattiva, rapporti ta’ studju dwar bio ekwivalenza, rapporti dwar studju ta’ korrelazzjoni in vitro u in vivo, u metodi bio analitiċi u analitiċi għandhom jiġu pprovduti. B’żieda, stima ta’ bio disponibbiltà għandha ssir meta neċessarju sabiex tintwera bio ekwivalenza għall-prodotti mediċinali msemmija fl-Artikolu 10(1)(a). 5.2.2. Rapporti ta’ studji pertinenti għal farmako kinetika bl-użu ta’ bio materjali umani Għall-iskopijiet ta’ dan l-Anness, bio materjali umani għandom ifissru kwalunkwe proteini, ċelloli, tessuti u materjali relatati derivati minn fonti umani li jintużaw f’in vitro u ex vivo sabiex jiġu stmati l-proprjetajiet farmako kinetiċi ta’ sustanzi ta’ mediċini. F’dan ir-rigward, rapporti ta’ studju binding dwar proteina tal-plażma, studji ta’ metaboliżmu epatiku u sustanzi attivi u studji li jużaw bio materjali umani oħra għandhom jiġu pprovduti. 5.2.3. Rapporti ta’ studji umani farmako kinetiċi (a) Il-karatteristiċi farmako kinetiċi li ġejjin għandhom jiġudeskritti: - assorbiment (rata u limitu), - distribuzzjoni, - metaboliżmu, - excretion. Fatturi kliniċi sinifikanti li jinkludu l-implikazzjoni tad-data kinetika għar-reġimen ta’ dożaġġ speċjalment għal pazjenti taħt riskju, u d-differenzi bejn speċje umana u ta’ l-annimali wċati fi studji pre kliniċi, għandhom jiġu deskritti. B’żieda ma’ studji standard farmako kinetiċi ta’ kampjuni multipli, analiżi farmako kinetiċi ta’ popolazzjoni bbażati fuq kampjunar spars tul studji kliniċi jistgħu ukoll jindirizzaw mistoqsijiet dwar kontribuzzjonijiet ta’ fatturi intrinsiċi u estrinsiċi għall-varjabbiltà fir-relazzjoni ta’ tweġiba fid-doża farmako kinetika. Rapporti ta’ studji ta’ tolleranza farmako kinetika u inizjali f’suġġetti b’saħħithom u f’pazjenti, rapporti ta’ studji farmako kinetiċi għall-istima ta’ effetti ta’ fatturi intrinsiċi u estrinsiċi, u rapporti ta’ studji ta’ popolazzjon farmako kinetiċi għandhom jiġu pprovduti. (b) Fil-każ li l-prodott mediċinali għandu normalment jiġi amministrat b’mod konkomitanti ma’ prodotti mediċinali oħra, għandhom jingħataw dettallji ta’ testijiet konġunti ta’ amministrazzjoni mwettqa sabiex tintwera modifika possibbli ta’ l-azzjoni farmakoloġika. Interazzjonijiet farmako kinetiċi bejn is-sustanza attiva u prodotti mediċinali jew sustanzi oħra għandhom jiġu investigati. 5.2.4. Rapporti ta’ studji umani farmako dinamiċi (a) L-azzjoni farmako dinamika korrelata ma’ l-effiċjenza għandha tintwera li tinkludi: - ir-relazzjoni ta’ reazzjoni għad-doża u l-ħin tagħha, - ġustifikazzjoni għad-dożaġġ u għall-kondizzjonijiet ta’ amministrazzjoni, - il-mod ta’ azzjoni, jekk possibbli. L-azzjoni farmako dinamika mhux relatata ma’ l-effiċjenza għandha tiġi deskritta. Id-dimostrazzjoni ta’ effetti farmako dinamiċi fil-bnedmin m’ghandhiex fiha nfisha tkun suffiċjenti sabiex jiġu ġustifikati konklużjonijiet li jirrigwardaw kwalunkwe effett terapewtiku partikolari potenzjali. (b) Fil-każ li l-prodott mediċinali għandu normalment jiġi amministrat b’mod konkomitanti ma’ prodotti mediċinali oħra, għandhom jingħataw dettallji ta’ testijiet konġunti ta’ amministrazzjoni mwettqa sabiex tintwera modifika possibbli ta’ l-azzjoni farmakoloġika. Interazzjonijiet farmako dinamiċi bejn is-sustanza attiva u prodotti mediċinali jew sustanzi oħra għandhom jiġu investigati. 5.2.5. Rapporti ta’ studji ta’ effiċjenza u sigurtà 5.2.5.1. Rapporti ta’ studju ta’ Studji Kliniċi Kkonstrollati Pertinenti għall-Indikazzjoni Dikjarata In ġenerali, provi kliniċi għandhom isiru bħala "provi kliniċi kkontrollati" jekk possibbli, saltwarji u approprjati versus il-plaċebo u versus prodott mediċinali stabbilit ta’ valur terapewtiku ippruvat; kwalunkwe diċinn ieħor għandu jiġi ġustifikat. It-trattament tal-gruppi ta’ kontroll ivarja minn każ għal każ u jiddependi wkoll fuq konsiderazzjonijiet etiċi u ż-żona terapewtika; għalhekk jista’, f’xi każijiet, ikun iktar pertinenti li tiġi pparagunata l-effiċjenza ta’ prodott mediċinali ġdid ma’ dik ta’ prodott mediċinali ta’ valur terapewtiku ppruvat iktar milli ma’ l-effett tal-plaċebo. (1) Sa fejn possibbli, u partikolarment fi provi meta l-effett tal-prodott ma jistax jitkejjel b’mod oġġettiv, għandhom jittieħdu passi sabiexjiġi evitat preġudizzju, inklużi metodi ta’ saltwarjetà u blinding. (2) Il-protokoll tal-prova għandu jinkludi deskrizzjoni dettaljata tal-metodi statistiċi li għandhom jintużaw, in-numru u r-raġunijiet għall-inklużjoni ta’ pazjenti (inklużi kalkoli tas-saħħa tal-prova), il-livell ta’ sinifikanza li għandha tintuża u deskrizzjoni ta’ l-unità statistika. Miżuri meħuda sabiex jiġi evitat preġudizzju, partikolarment metodi ta’ saltwarjetà, għandhom jiġu dokumentati. L-Inklużjoni ta’ numru kbir ta’ suġġetti fi prova m’għandhiex titqies bħala sostitut adegwat għal prova kkontrollata tajjeb. Id-data ta’ sigurtà għandha tiġi riveduta u tieħu kont ta’ linji gwida ppubblikati mill-Kummissjoni, b’attenzjoni partikolari għal avvenimenti li jirriżultaw f’bidliet ta’ doża jew ħtieġa għal medikazzjoni konkomitanti, avvenimenti kuntrarji serji, avvenimenti li jirriżultaw f’irtirar, u mwiet. Kwalunkwe pazjentijew gruppi ta’ pazjenti f’riskju miżjud għandhom jiġu identifikati u attenzjoni partikolari tingħata lil pazjenti potenzjalment vulnerabbli li jistgħu ikunu preżenti f’numri żgħar, eż. tfal, nisa tqal, anzjani dgħajfa, nies b’anormailtajiet immarkati ta’ metaboliżmu jew excretion eċċ. L-implikazzjoni tal-valutazzjoni ta’ sigurtà għall-utilitajiet possibbli tal-prodott mediċinali għandha tiġi deskritta. 5.2.5.2. Rapporti ta’ studju ta’ rapporti mhux kontrollati ta’ studji kliniżi ta’ analiżi ta’ data minn iktar minn studju wieħed u rapporti oħra ta’ studju kliniku Dawn ir-rapporti għandhom jiġu pprovduti. 5.2.6. Rapporti ta’ esperjenza post tqegħid fis-suq Fil-każ li l-prodott mediċinali huwa diġà awtorizzat f’pajjiżi terzi, għandha tingħata informazzjoni fir-rigward ta’ reazzjonijiet kuntrarji tal-prodott mediċinali kkonċernat u prodotti mediċinali li jikkontjenu l-istess sustanza(i) attiva(i), fir-rigward tar-rati ta’ użu jekk possibbli. 5.2.7. Formoli ta’ rapporti ta’ każijiet u elenki ta’ pazjenti individwali Meta sottomessi skond il-Linja gwida rilevanti ppubblikata mill-Aġenzija, formoli ta’ rapporti ta’ każijiet u elenki ta’ data ta’ pazjenti individwali għandhom jiġu pprovduti u ppreżentati fl-istess ordni bħal rapporti ta’ studju kliniku u indikati skond l-istudju. PARTI II DOSSIERS U ĦTIĠIET SPEĊIFIĊI TA’ AWTORIZZAZZJONI GĦAL TQEGĦID FIS-SUQ Xi prodotti mediċinali jippreżentaw fatturi speċifiċi li uma tali li l-ħtiġiet kollha tad-dossier ta’ applikazzjoni għal awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq kif stabbilit fil-Parti I ta’ dan l-Anness jeħtieġ li jiġu adattati. Sabiex jittieħed kont ta’ dawn is-sitwazzjonijiet partikolari, preżentazzjoni approprjata u adattata għandha tiġi segwita mill-applikanti. 1. UŻU MEDIĊINALI STABBILIT TAJJEB Għal prodotti mediċinali li s-sustanza(i) attiva tagħhom għandha/għandhom "użu stabbilit tajjeb" kif imsemmi fl-Artikolu 10(1)(a)(ii), b’effiċjenza rikonoxxuta u livell aċċettabbli ta’ sigurtà, ir-regoli speċifiċi li ġejjin għandhom japplikaw. L-applikant għandu jissottometti l-Moduli 1, 2 u 3 kif deskritt fil-parti I ta’ dan l-Anness. Għall-Moduli 4 u 5, bibliografija xjentifika dettaljata għandha tindirizza karatteristiċi mhux kliniċi u kliniċi. Ir-regoli speċifiċi li ġejjin għandhom japplikaw sabiex jintwera l-użu mediċinali stabbilit tajjeb: (a) Fatturi li għandhom jitqiesu sabiex jiġi stabbilit użu mediċinali stabbilit tajjeb ta’ kostitwenti ta’ prodotti mediċinali huma: - l-ħin li tulu ġiet użata sustanza, - aspetti kwantitattivi ta’ l-użu tas-sustanza, - il-grad ta’ interess xjentifiku fl-użu tas-sutanza (rifless fil-litteratura xjentifika ppubblikata) u - il-koerenza ta’ stimi xjentifiċi. Għalhekk perjodi differenti ta’ żmien jistgħu ikunu neċessarji sabiex jiġi stabbilit l-użu stabbilit tajjeb ta’ sustanzi differenti. Fi kwalunkwe każ, madankollu, il-perjodu ta’ żmien meħtieġ sabiex jiġi stabbilit użu mediċinali stabbilit tajjeb ta’ kostitwent ta’ prodott mediċinali m’għandux ikun inqas minn għaxar snin mill-ewwel użu sistematiku u dokumentat ta’ dik is-sustanza bħala prodott emdiċinali fil-Komunità. (b) Id-dokumentazzjoni sottomessa mill-applikant għandha tkopri l-aspetti kollha ta’ l-istima ta’ sigurtà u/jew effiċjenza u għandha tinkludi jew tirreferi għal reviżjoni tal-litteratura rilevanti, b’kont meħud ta’ studji qabel u wara t-tqegħid fis-suq u litteratura xjentifika ppubblikata li tikkonċerna esperjenza fil-forma ta’ studji epidemoloġiċi u b’mod partikolari ta’ studji epidemoloġiċi komparattivi. Id-dokumentazzjoni kollha, kemm favorevoli kif ukoll mhux favorevoli, għandha tiġi kkomunikata. Fir-rigward tad-disposizzjonijiet dwar "użu mediċinali stabbilit tajjeb" huwa b’mod partikolari neċessarju li jiġi kkjarifikat li "referenza biografika" għal fonti oħra ta’ evidenza (studji wara t-tqegħid fis-suq, studji epidemoloġiċi, eċċ.) u mhux biss data relatata għal testijiet u provi jistgħu iservu bħala prova valida ta’ sigurtà u effiċjenza ta’ prodott fil-każ li applikazzjoni tispjega u tiġġustifika l-użu ta’ dawn il-fonti ta’ informazzjoni b’mod soddisfaċenti. (ċ) Attenzjoni partikolari għandha tingħata lil kwalunkwe informazzjoni nieqsa u għandha tingħata ġustifikazzjoni għaliex wirja ta’ livell aċċettabbli ta’ sigurtà u/jew effiċjenza tista’ tiġi sostnuta għalkemm xi studji għadhom nieqsa. (d) Ir-reviżjonijiet mhux kliniċi u/jew kliniċi għandhom jispjegaw ir-rilevanza ta’ kwalunkwe data sottomessa li tikkonċerna prodott differenti mill-prodott maħsub għat-tqegħid fis-suq. Għandu jsir ġudizzju dwar jekk il-prodott studjat jista’ jiġi kkunsidrat bħala simili għall-prodott, li għalih applikazzjoni għal awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq saret minkejja d-differenzi eżistenti. (e) Esperjenza post tqegħid fis-suq ma’ prodotti oħra li jikkontjenu l-istess kostitwenti hija ta’ importanza partikolari u applikanti għandhom jagħmlu emfasi speċjali fuq din il-kwistjoni. 2. PRODOTTI MEDIĊINALI ESSENZJALMENT SIMILI (a) Applikazzjonijiet ibbażati fuq l-Artikolu 10(1) (a) (i) (prodotti essenzjalment simili) għandhom jikkontjenu d-data deskritta fil-Moduli 1, 2 u 3 tal-Parti I ta’ dan l-Anness sakemm l-applikant ikun ingħata l-kunsens att-titolari ta’ l-awtorizzazzjoni oriġinali għal tqegħid fis-suq sabiex jirreferi b’mod inkroċjat għall-kontenut tal-Moduli 4 u 5 tiegħu. (b) Applikazzjonijiet ibbażati fuq l-Artikolu 10(1) (a) (iii) (prodotti essenzjalment simili jiġifieri ġenriċi) għandhom jikkontjenu d-data deskritta fil-Moduli 1, 2 u 3 tal-Parti I ta’ dan l-Anness flimkien ma’ data li turi bio disponibbiltà u bio ekwivalenza mal-prodott mediċinali oriġinali sakemm dan ta’ l-aħħar mhuwiex prodott bioloġiku mediċinali (ara l-Parti II, 4 prodotti bioloġiċi mediċinali simili). Għal dawn il-prodotti ir-reviżjonijiet/ġabriet fil-qosor mhux kliniċi/kliniċi għandhom partikolarment jiffukaw fuq l-elementi li ġejjin: - il-bażijiet għal dikjarazzjoni ta’ similarità essenzjali; - ġabra fil-qosor ta’ impuritajiet preżenti f’lottijiet tas-sustanza(i) attiva(i) kfi ukoll dawk tal-prodott mediċinali lest (u meta rilevanti prodotti ta’ dekomposizzjoni li jirriżultaw tul il-ħażna) kif propost għal użu fil-prodott li għandu jitqiegħed fis-suq fl-imkien ma’ valutazzjoni ta’ dawn l-impuritajiet; - valutazzjoni ta’ l-istudji ta’ bio ekwivalenza jew ġustifikazzjoni għaliex studji ma sarux fir-rigward tal-linja gwida dwar "Investigazzjoni ta’ Bio disponibbiltà u Bio ekwivalenza"; - aġġornament ta’ litteratura ppubblikata rilevanti għas-sustanza u għall-applikazzjoni preżenti. Jista’ jkun aċċettabbli għal artikoli f’ġurnali ta’ "reviżjoni tal-pari" li jiġu annotati għal dan l-iskop; - kwalunkwe dikjarazzjoni fil-ġabra fil-qosor tal-karatteristiċi tal-prodotti mhux magħrufa minn jew mifhuma mill-proprjetajiet tal-prodott mediċinali u/jew il-grupp terapewtiku tiegħu għandha tiġi dsikussa fir-reviżjonijiet/ġabriet fil-qosor mhux kliniċi/kliniċi u sostanzjata mill-litteratura ppubblikata u/jew studji addizzjonali. - jekk applikabbli, data addizzjonali sabiex tintwera evidenza dwar l-ekwivalenza ta’ proprjetajie