Official Journal L 037 , 07/02/1987 P. 0004 - 0028

Finnish special edition: Chapter 11 Volume 11 P. 0349

Swedish special edition: Chapter 11 Volume 11 P. 0349



Protokoll għall-ftehim ewropew dwar l-Iskambju ta' Sustanzi Terapewtiċi ta' Oriġini Umana L-EWWEL PARTI DISPOSIZZJONIJIET ĠENERALI A. TIKKETTJAR Tikketta stampata bl-Ingliż u l-Franċiż ibbażata fuq il-mudell xieraq li jinsab fl-Annessi 2 sa 10 tal-Protokoll, għandha titwaħħal ma' kull kontenitur jew giving-set. B. IPPAKKJAR U DISPAĊĊ Demm uman sħiħ għandu jintbagħat f'kontenituri li għandha tinżamm fihom temperatura ta' 4 sa 6 °C matul il-perjodu ta' trasport. Din il-kondizzjoni mhix meħtieġa għad-derivati msemmija fil-Protokoll. Ċ. PRODOTTI U APPARAT Il-Prodotti u l-apparat imsemmija fit-tieni Parti ta' dan il-Protokoll għandhom ikunu sterili , mhux piroġeniċi u mhux tossiċi. Huwa rakkomandat li l-giving-set, kif ukoll is-solventi meħtieġa għall-prodotti mnixxfa, għandhom jintbgħatu ma' kull kunsinna. D. ĦELSIEN MINN TOSSIĊITÀ TA' TAGĦMIR TAL-PLASTIK GĦAT-TRASFUSJONI TAD-DEMM It-Tagħmir għandu jħares id-dispożizzjonijiet dikjarati fl-Anness 11 ta' dan il-Protokoll. IT-TIENI PARTI DISPOSIZZJONIJIET SPEĊIFIĊI 1. DEMM UMAN SĦIĦ Demm uman sħiħ huwa demm li tħallat ma' sustanza adattata kontra l-koagulazzjoni tad-demm, wara li tittieħed minn persuna umana li tinsab f'kondizzjoni normali ta' saħħa. Id-demm ma għandux jinkiseb minn persuna umana: (a) li huwa magħruf li qed isofri jew sofra mill-marda tas-sifilide jew (b) li d-demm tiegħu ma kienx ittestjat b'riżultati negattivi bħala prova ta' infezzjoni tas-sifilide; jew (ċ) li mhuwiex, sa fejn jista jkun aċċertat wara eżami mediku u l-istudju tal-antenati tiegħu, ħieles minn mard li jista jiġi trasmess permezz ta' trasfusjoni tad-demm. Id-demm għandu jinġabar f'soluzzjoni taċ-ċitrat ta' reazzjoni aċiduża li fih jinsab id-destrożi. L-ebda sustanza antisettika jew batterostatika ma għandha tiżdied. Il-volum tas-sustanza kontra l-koagulazzjoni tad-demm ma għandhiex teċċedi l-220 ml kull litru tad-demm sħiħ uman u l-konċentrazzjoni tal-haemoglobin ma għandhiex tkun inqas minn 97 gramma kull litru. Grupp tad-demm Il-grupp tad-demm taħt is-sistema AB0 għandha tkun diġà stabbilita permezz ta' eżami ta' kemm il-corpuscles u s-serum u dik taħt is-sistema Rh b'eżami tal-corpuscles, bl-użu ta' kampjun separat tad-demm tad-donatur. Meta jkun hemm standard nazzjonali, jew metodu ta' teknika ta' blood grouping irrakomandata nazzjonalment, dik il-metodu ta' teknika għandha tintuża. It-terminu Rh negative huwa wżat biss meta testijiet speċifiċi wrew n-nuqqas tal-antigens C, D, Du u E. Id-demm kollu l-ieħor għandu jkun ittikketjat Rh positive. L-iskambju ta' demm taħt dan il-Ftehim għandu jintuża biss għal riċevituri tal-grupp AB0 korrispondenti. Magażżinaġġ Demm uman sħiħ għandu jinżamm f'kontenitur sterili sabiex jiġu esklużi mikro-organiżmi u jinħażnu f'temperatura ta' 4 sa 6 °C sakemm ikun hemm il-bżonn ta' l-użu tagħhom, minbarra matul kull perjodu neċessarju għall-eżami u trasport f'temperaturi aktar għoljin, kull perjodu bħal dan m'għandux jeċċedi 30 minuta li wara dan d-demm għandu jiġi mkessaħ immedjatament għal darb'oħra għat-temperatura ta' 4 sa 6 °C. Tikkettjar It-tikketta fuq il-kontenitur għandha jkollha l-informazzjoni kollha murija fuq it-tikketta wżata bħala mudell (l-Anness 2). Il-grupp Rhesus għandu jinkiteb bħala "Posittiv" jew "Negattiv" jew, f'forma mqassra, "POS" jew "NEG". 1a. KONĊENTRAT TA' ĊELLOLI ĦOMOR UMANI Konċentrat ta' ċelloli umani ħomor hija unit minn liema tneħħiet il-biċċa l-kbira tal-plasma. Ikollha fiha l-biċċa l-kbira taċ-ċelloli ħomor tal-unit minn liema ġiet ippreparata; komponenti ta' ċelloli oħra jistgħu jkunu preżenti jew setgħu kienu parzjalment imneħħija. Il-kontenut likwidu tal-konċentrat ikun jikkonsisti jew mill-plasma residwali, jew minn soluzzjoni isotonika artifiċjali akwea xierqa miżjuda wara li tneħħiet il-plasma. Il-volum taċ-ċelloli ħomor għandu jikkostitwixxi bejn 65 u 75 % tal-volum totali tal-prodott, imma jekk konċentrazzjoni ta' ċelloli ħomor akbar hija applikata l-persentaġġ approssimattiv tal-volum tal-erythrocyte (haematocrit) għandha tiġi indikata fuq it-tikketta. Kull operat meħtieġ fil-preparazzjoni għandha ssir taħt kondizzjonijiet assettiċi: dekantazzjoni għandha ssir bl-użu ta' sistema sterili u magħluqa u bi pressjoni biss. L-ebda aġenti antisettiċi jew bakterjostatiċi m'għandhom jiżdiedu. Grupp ta' demm u magazzinaġġ għad-demm sħiħ uman. Tikkettjar It-tikketta fuq il-kontenitur għandha tagħti l-informazzjoni kollha murija fuq it-tikketta wżata bħala mudell (Anness 2a). Il-grupp Rhesus għandu jinkiteb bħala "Posittiv" jew "Negattiv" jew, f'forma mqassra, "POS" jew "NEG". Jekk ġiet miżjuda soluzzjoni artifiċjali akwea, it-tikketta għandha tindika wkoll il-volum tagħha u l-kompożizzjoni. 2. PLASMA UMANA MNIXXFA Plasma umana mnixxfa hija ppreparata billi jitnixxfu l-fluwidi supernatant li jiġu separati permezz ta' ċentrifuga jew sedimentazzjoni minn kwantitajiet ta' demm uman sħiħ. Matul il-preparazzjoni m'għandha tiżdied ebda sustanza antisettika jew batterjostatika. Plasma umana mnixxfa għandha tinkiseb permezz ta' freeze-drying jew b'kull metodu ieħor li jevita d-denaturazzjoni ta' proteini. Il-prodott imnixxef għandu jinħall faċilment fi kwantità ta' ilma ekwivalenti għall-volum tal-likwidu minn liema s-sustanza ġiet ippreparata. Il-konċentrazzjoni tas-soluzzjoni miksuba b'hekk m'għandhiex tkun inqas minn 45 gramma kull litru, u m'għandhiex turi evidenza visibbli tal-prodotti ta' haemolysis. It-titru tal-haemaglutinin m'għandux ikun aktar minn 1: 32. Plasma umana mnixxfa ppreparata minn donazzjoni ta' demm waħda jew tnejnDonazzjonijiet li jidher li fihom jinsabu livelli perikolużi ta' isohaemolysins (dan jiġi stabbilit bl-użu ta' kampjun ta' serum frisk) jew kull haemaglutinin immun għandu jkun eskluż. Jekk kemm-il darba l-plasma tinġabar u ffriżata fi 48 siegħa mill-ġbir tad-demm, l-isterilità ta' kull unit għandha tiġi ttestjata billi tiġi kkulturata mhux inqas minn 10 ml. Plasma umana mnixxfa ppreparata minn għaddajjar ta' aktar minn żewġ donazzjonijiet Għaddajjar li jidhru li jinsab fihom livelli perikolużi ta' haemaglutinins immun jew ta' isohaemolysins għandhom jiġu esklużi. Sabiex jiġu evitati effetti mhux mixtieqa minħabba tkabbir batterjoloġiku fil-plasma l-ebda donazzjoni individwali m'għandha tintuża jekk ikun hemm evidenza ta' kontaminazzjoni batterjoloġika u l-isterilità ta' kull għadira għandha tiġi ttestjata billi tiġi kkulturata mhux inqas minn 10 ml. Biex jiġi minimizzat ir-riskju li tiġi trasmessa serum hepatitis, plasma għandha tiġi ppreparata minn għadajjar li fihom ikun jinsab mhux aktar minn 12-il donazzjoni, jew b'kull metodu ieħor li juri li jnaqqas ir-riskju b'manjiera komparabbli. Kemm jinħall malajr fl-ilma Żid kwantità ta' ilma ekwivalenti għall-volum tal-forma tal-likwidu minn liema ġie ppreparat il-kampjun; is-sustanza tinħall kompletament f'10 minuti fit-temperatura ta' 15 sa 20 °C. Identifikazzjoni Ħoll kwantità magħrufa tal-prodott f'volum ta' ilma ekwivalenti għall-volum tal-likwidu minn liema kien preparat; is-soluzzjoni tgħaddi mit-testijiet li ġejjin: (i) permezz ta' testijiet ta' preċipitazzjoni b'antiserumijiet speċifiċi, għandu jintwera li fih jinsabu biss proteini tal-plasma umani; (ii) mall-millilitru żid ammont addattat ta' thrombin jew klorid tal-kalċju; koagulazzjoni sseħħ li tista' tkun aċċellerata b'inkubazzjoni ta' 37 °C. Telf ta' massa waqt it-tnixxif Meta mnixxfa fuq pentossid tal-fosfru bi pressjoni li ma teċċedix 0,02 mm ta' merkurju għall-24 siegħa, plasma mnixxfa umana ma' tistax titlef aktar minn 0,5 % tal-piż tagħha. Sterilità Il-prodott finali, wara rikostituzzjoni, għandu jkun sterili meta eżaminat b'metodu batterjoloġiku addattat. Magażżinaġġ Plasma umana mnixxfa trid tinżamm f'atmosfera ta' nitroġenu jew f'vakwu f'kontenitur sterili ssiġillat sabiex jiġu esklużi mikro-organiżmi u, sa fejn ikun possibbli, umdità, protett mid-dawl u maħżun f'temperatura anqas minn 20 °C. Tikkettjar It-tikketta fuq il-kontenitur għandha jkollha l-informazzjoni kollha murija fuq it-tikketta użata bħala mudell (Anness 3). 3. ALBUMINA UMANA U PLASMA PROTEIN FRACTION UMANA Albumina umana u plasma protein fraction umana huma preparazzjonijiet ta' dak il-komponent ta' proteina li jifforma xi 60 % tal-massa totali tal-proteina fil-plasma ta' demm sħiħ uman. Il-metodu tal-preparazzjoni użat għandu jkun wieħed li jipproduċi materjal li jissodisfa l-ħtiġijiet hawnhekk imsemmija. Mingħajr ma jingħata każ jekk il-prodott finali huwiex likwidu jew imnixxef, il-preparazzjoni, wara ż-żieda ta' aġent jew aġenti adattati li jistabbilizzaw, irid ikun imsaħħan fl-istat likwidu fil-kontenitur finali fit-temperatura ta' 60 °C ± 0,5 °C għal 10 siegħat, sabiex ikun inattivat l-aġent li jikkaġuna serum hepatitis. Matul il-preparazzjoni l-ebda sustanza antisettika jew batterjostatika m'għandha tiġi miżjuda. Fil-preparazzjonijiet ta' albumina umana, mhux inqas minn 95 % tal-massa tal-proteini presenti għandha tkun albumina. Fil-preparazzjonijiet ta' plasma protein fraction umana, mhux inqas minn 85 % tal-massa tal-proteini preżenti għandha tkun albumina. Fiż-żewġ preparazzjonijiet, aktar minn 10 milligrammi ta' immunoglobulina G kull gramma ta' prodott għandha tkun preżenti. Meta l-prodott finali huwa freeze-dried, għandu jkollu fih mhux anqas minn 950 milligramma ta' proteina kull gramma ta' prodott. Meta plasma protein fraction umana hija ppreparata bħala soluzzjoni għandu jkollha konċentrazzjoni totali ta' proteina bejn 45 u 50 gramma kull litru. Meta albumina umana hija ppreparata bħala soluzzjoni għandu jkollha konċentrazzjoni totali ta' proteina ta' mhux anqas minn 45 gramma kull litru. Solubbilità tal-prodott imnixxef Żid ilma sal-volum rakkomandat; il-preparazzjoni mnixxfa trid tkun tinħall kompletament. Stabbilità Permezz ta' paragun tas-soluzzjonijiet qabel u wara trattament ta' sħana l-ebda evidenza ta' denaturazzjoni sinifikanti tal-proteini fis-soluzzjoni għandha tiġi notata kif stmat permezz ta' kejl ta' viskożità u turbidity, ultracentrifugation u electrophoresis. Is-soluzzjoni għandha tkun sostanzjalment ħielsa minn partikoli viżibbli wara li tissaħħan għat-temperatura ta' 57 °C u wara li titħawwad f'shaker mekkaniku għall-sitt siegħat f'din it-temperatura. Identifikazzjoni (i) Permezz ta' testijiet ta' preċipitazzjoni b'antiserumijiet speċifiċi, iż-żewġ preparazzjonijiet għandhom jintwerew li fihom proteini tal-plasma umani biss; (ii) Permezz ta' electrophoresis, billi jintuża l-metodu ta' teknika tal-moving boundary taħt kondizzjonijiet aċċettabbli u xierqa, għandha tintwera li l-frazzjon tal-proteina li għandha l-mobbilità tal-komponent tal-albumina ta' plasma umana normali, m'hijiex anqas minn 95 % tal-massa tal-proteina f'preparazzjonijiet ta' albumina umana, jew mhux anqas minn 85 % tal-massa tal-proteina f'preparazzjonijiet ta' plasma protein fraction umana. Kontenut tas-sodju u konċentrazzjoni tas-sodju Il-kontenut tas-sodju tal-albumina umana nieqsa mill-melħ m'għandux jeċċedi 0,61 millimoles kull gramma ta' albumina. Fi preparazzjonijiet oħra ta' albumina umana u fil-plasma protein fraction umana, il-konċentrazzjoni tas-sodju m'għandhiex teċċedi il-0,15 moles kull litru ta' soluzzjoni jew prodott mnixxef rikostitwit. Konċentrazzjoni ta' potassju Il-konċentrazzjoni ta' potassju ta' plasma protein fraction umana m'għandhiex teċċedi iż-2 millimoles kull litru ta' soluzzjoni jew prodott imnixxef rikostitwit. Aċidità Il-pH taż-żewġ preparazzjonijiet għandha tkun 6,8 ± 0,2 meta mkejjla f'temperatura ta' 15 sa 25 °C f'soluzzjoni dilwita għal konċentrazzjoni ta' proteina ta' 10 grammi kull litru permezz ta' soluzzjoni li fiha jkun jinsab 0,15 moles kloridu tas-sodju kull litru. Telf ta' massa waqt it-tnixxif Preparazzjonijiet imnixxfa fuq pentossid tal-fosfru bi pressjoni li ma teċċedix 0,02 mm ta' merkurju għall-24 siegħa, m' għandhomx jitilfu aktar minn 0,5 % tal-piż tagħhom. Sterilità Il-prodott finali, għandu jkun sterili meta eżaminat b'metodu batterjoloġiku addattat. Magażżinaġġ Albumina umana mnixxfa trid tinżamm f'atmosfera ta' nitroġenu jew f'vakwu f'kontenitur sterili ssiġillat sabiex jiġu esklużi mikro-organiżmi u, sa fejn ikun possibbli, umdità, protett mid-dawl u maħżun f'temperatura anqas minn 20 °C. Soluzzjonijiet ta' albumina umana u plasma protein fraction umana għandhom jinżammu f'kontenituri sterili sabiex jiġu esklużi mikro-organiżmi, ikunu protetti mid-dawl u maħżuna f'temperatura ta' 4 sa 6 °C. Tikkettjar It-tikketta fuq il-kontenitur għandha jkollha l-informazzjoni kollha murija fuq it-tikketta xierqa użata bħala mudell (Anness 4). Għal soluzzjonijiet, id-data tal-preparazzjoni hija d-data tat-trattament tas-sħana fil-kontenituri finali. 4. IMMUNOGLOBULINA UMANA NORMALI Immunoglobulina umana normali hija preparazzjoni tal-proteini tal-plasma ppreparata minn demm uman sħiħ, li fiha jkun jinsab l-antibodies ta' adulti normali. Tinkiseb minn plasma likwida umana miġbura flimkien minn mhux anqas minn 1000 donatur. Il-metodu ta' preparazzjoni użat għandu jkun wieħed li jipproduċi materjal li jilħaq il-ħtiġijiet hawnhekk preskritti u li jipprevjeni t-trasmissjoni ta' serum hepatitis mill-prodott finali. B'żieda ma' dan il-metodu ta' preparazzjoni għandha tkun dik li l-antibodies li jkunu jinsabu fil-materjal tal-bidu għandhom ikunu kkonċentrati f'ammont xieraq fil-prodott finali. Il-proċedura għandha tintwera, f'kull proċedura finali, li hija sodisfaċenti f'dan ir-rigward permezz ta' titrating fil-materjal tal-bidu u fl-antibodies tal-prodott finali sa tal-inqas virus wieħed u tossin batteriku wieħed. L-antibodies magħżula għandhom ikunu dawk li għalihom hemm metodi magħrufa ta' titration. Matul preparazzjoni l-ebda sustanza antisettika jew batterjostatika għandha tiżdied; preservattiv adattat u aġent li jistabbilizza jistgħu jiżdiedu mal-preparazzjoni finali sabiex tinżamm sterilità batterjoloġiku u stabbilità tal-prodott finali. Il-prodott finali jinħareġ bħala soluzzjoni li ġo fih il-konċentrazzjoni immunoglobulina għandha tkun bejn 100 u 170 gramma kull litru. Identifikazzjoni (i) Permezz ta' testijiet ta' preċipitazzjoni b'antiserumijiet speċifiċi, għandu jintwera li jinsabu fih proteini tal-plasma umani biss; (ii) Permezz ta' electrophoresis, billi jintuża l-metodu ta' teknika tal-moving boundary taħt kondizzjonijiet aċċettabbli u xierqa, mhux anqas minn 90 % tal-massa tal-proteini għandhom il-mobbilità tal-komponent gamma tal-globulini ta' plasma normali umana. Stabbilità Kemm qabel u wara li s-soluzzjoni finali tissaħħan fit-temperatura ta' 37 °C għal sebat ijiem m'għandux ikun hemm evidenza visibbli ta' preċipitazzjoni jew turbidity. Jingħata l-parir ukoll li jsiru testijiet bl-użu ta' metodu ta' ultracentrifugation sabiex jistabbilixxu sakemm u safejn id-degradazzjoni tal-prodott f'komponenti ta' piż molekulari iżgħar. Il-metodu wżat għandu jkun wieħed approvat mill-awtorità ta' kontroll nazzjonali. AċiditàIl-pH tas-soluzzjoni finali għandha tkun 6,8 ± 0,4 meta mkejjla f'temperatura ta 15 sa 25 °C f'soluzzjoni dilwita għal konċentrazzjoni ta' proteina ta' 10 grammi kull litru permezz ta' soluzzjoni li fiha jkun jinsab 0,15 moles klorur tas-sodju kull litru. Stabbilità Il-prodott finali, għandu jkun sterili meta eżaminat b'metodu batterjoloġiku addattat. Magazzinaġġ Soluzzjonijiet ta' immunoglobulina umana għandhom jinżammu f'kontenituri sterili, issiġillati sabiex jiġu esklużi mikro-organiżmi, ikunu protetti mid-dawl u maħżuna f'temperatura ta' 4 sa 6 C. Tikkettjar It-tikketta fuq il-kontenitur għandha jkollha l-informazzjoni kollha murija fuq it-tikketta wżata bħala mudell (Anness 5). Id-data tal-preparazzjoni hija d-data li fiha jimtela' il-kontenitur finali. 5. IMMUNOGLOBULINI UMANI SPEĊIFIĊI Immunoglobulini umani speċifiċi jkollhom fihom antibodies kontra aġenti virali jew batterjoloġiċi nnominati. Għalhekk jistgħu jiġu ppreparati minn għaddajjar ta' numru ta' donazzjonijiet limitati. L-immunoglobulini speċifiċi umani li ġejjin huma inklużi f'dawn il-ħtiġijiet: - Immunoglobulina umana anti-tetanus - Immunoglobulina umana anti-vaccinia. Immunoglobulini speċifiċi oħra jistgħu jiġu żviluppati u meta l-istandard internazzjonali xieraq isir eżistenti, għandhom jiġu attakkati f'dak li għandhom x'jaqsmu ma dak l-istandard u l-qawwa tagħhom espressa f'units internazzjonali. Immunoglobulina umana anti-vaccinia għandu jkollha mhux anqas minn 500 UI kull ml ta' vaccinia antibody kif stabbilit permezz ta' test ta' newtralizzazzjoni fuq chorio-allantoic membranes jew f'kultura tat-tessut. Immunoglobulina umana anti-tetanus għandu jkollha fiha mhux anqas minn 50 UI kull ml ta' tetanus antitoxin kif stabbilit permezz ta' test ta' newtralizzazzjoni fuq l-annimali. Immunoglobulini speċifiċi umani għandhom ukoll jissodisfaw il-ħtiġijiet kif deskritti f'sezzjoni 4, Immunoglobulina umana normali. Skond il-kontenut ta' l-antibody, il-konċentrazzjoni tal-immunoglobulina tas-soluzzjoni finali għandha tvarja bejn 100 u 170 gramma kull litru. Tikkettjar It-tikketta fuq il-kontenitur għandha jkollha l-informazzjoni kollha murija fuq it-tikketta wżata bħala mudell (Anness 5). Barra minn hekk it-tikketta għandha tistqarr il-qawwa f'units internazzjonali f'termini tal-Istandard Internazzjonali xieraq u l-Preparazzjoni ta' Referenza Internazzjonali. 6. FIBRINOGEN UMANA MNIXXFA Fibrinogen umana mnixxfa hija preprarazzjoni li jkollha fiha kostitwent li jinħall ta' plasma umana likwida li, meta jiżdied it-thrombin, hija trasformata f'fibrin. Il-metodu ta' preparazzjoni wżat għandu jkun wieħed li jipproduċi materjal li jilħaq il-ħtiġijiet hawnhekk preskritti u li jimminimizza r-riskju tat-trasmissjoni ta' serum hepatitis. Għaddajjar tal-plasma wżati fil-preparazzjoni ta' fibrinogen għandu jkollhom fihom mill-anqas donazzjonijiet possibbli. Matul il-preparazzjoni l-ebda sustanza antisettika jew batterjostatika m'għandha tiġi miżjuda. Il-prodott finali għandu jiġi freeze-dried. Solubbilità Żid ilma sal-volum rakkomandat; il-preparazzjoni mnixxfa trid tkun tinħall kompletament. L-ebda preċipitazzjoni m'għandha tiġri f'60 minuta mir-rikostituzzjoni. Identifikazzjoni (i) Permezz ta' testijiet ta' preċipitazzjoni b'antiserumijiet speċifiċi, għandu jintwera li jinsabu fih proteini tal-plasma umani biss; (ii) Il-prodott frisk rikostitwit għandu l-proprjetà ta' clotting meta jiżdied thrombin. Meta thrombin hija miżjuda mas-soluzzjoni ta' fibrinogen umana tal-istess konċentrazzjoni bħal dik ta' plasma normali, clotting għandha tiġri f'mhux aktar mid-doppju tal-ħin meħud biex clotting jiġri f'plasma friska normali wara li tiġi miżjuda it-thrombin. (iii) Proteina clottable. Mhux iktar minn 50 % tal-proteina totali għandha tkun clottable permezz ta' thrombin. Telf ta' massa waqt it-tnixxif Preparazzjonijiet, meta mnixxfa fuq pentossid tal-fosfru bi pressjoni.li ma teċċedix 0,02 mm ta' merkurju għall-24 siegħa, m'għandhomx jitilfu aktar minn 0,3 % tal-piż tagħhom. Sterilità Il-prodott finali, wara rikostituzzjoni, għandu jkun sterili meta eżaminat b'metodu batterjoloġiku adattat. Magazzinaġġ Fibrinogen umana trid tinżamm f'atmosfera ta' nitroġenu jew f'vakwu f'kontenitur sterili ssiġillat sabiex jiġu esklużi mikro-organiżmi u, sa fejn ikun possibbli, umdità, protett mid-dawl u maħżun fit-temperatura rrakkomandata. Tikkettjar It-tikketta fuq il-kontenitur għandu jkollha l-informazzjoni kollha murija fuq it-tikketta wżata bħala mudell (Anness 6). Id-data tal-preparazzjoni hija d-data li fiha tqiegħdet is-soluzzjoni finali qabel il-freeze-drying. 7. FATTUR TA' KOAGULAZZJONI VIII UMANA MNIXXFA JEW IFFRIŻATA I. Ħtiġijiet li japplikaw għad-donaturi Id-donaturi għandhom ikunu fi stat ta' saħħa tajba u, b'partikolarment, ħielsa minn kull marda li tittieħed, bi qbil mal-kriterji adottati għall-plasma umana mnixxfa. II. Ħtiġijiet li japplikaw għall-preparazzjonijiet Sterilità u atoxicity Il-prodott finali għandu jkun sterili u ħieles minn piroġeni. Fejn cryoprecipitation hija magħmula f'boroż tal-plastik, il-prodott m'għandux ikollu fih solventi organiċi jew sustanzi oħra barranin preżenti fit-taħlita li qed tiffriża. Il-passaġġ ta' dawn il-prodotti mill-ħitan tal-borża tal-plastik jista jiġi pprevenut billi l-borża titpoġġa f'borża oħra li ma jgħaddix ilma minnha matul il-perjodu sħiħ ta' immersjoni. Ir-riskju li titqatta l-borża tal-plastik waqt li tkun maħżuna fl-istat iffriżat jista' jitnaqqas billi kull borża tinżamm f'kaxxa protettiva. Erythrocytes, leukocytes u platelets Għandu jkun hemm ċetrifuga tant li jelimina l-elementi tad-demm iffurmati kemm jista' jkun kompletament malajr wara l-ġbir tiegħu. Solubbilità Iż-żieda tal-kwantità indikata tas-solvent xieraq għandha tirriżulta f'soluzzjoni kompleta tal-prodott mnixxef f'anqas minn 30 minuta fit-temperatura ta' 37 °C. Aggregates ta' fibrinogen żgħar u li jisseparaw malajr jistgħu jippersistu. Stabbilità Il-preparazzjoni kkonservata fit-temperatura ta' 20 °C, m'għandhiex turi xi sinjal ta' preċipitazzjoni fil-ħin ta' tliet siegħat minn meta ġiet maħlula. Qawwa Il-preparazzjoni rikostitwita għandu jkollha fiha l-kwantità minima ndikata ta' factor VIII, unit wieħed jikkorispondi għall-qawwa ta' 1 ml ta' plasma normali friska medja, il-qawwa tiġi stabbilita permezz ta' metodu approvat mill-awtorità nazzjonali kompetenti. Nuqqas ta' antibodies irregolari u, jekk il-preparazzjoni hija maħsuba għall-pazjenti ta' xi grupp AB0, titru ta' anti-A u anti-B antibodies ma jeċċedix 32. Identifikazzjoni Testijiet ta' preċipitatazzjoni b'antiserumijiet speċifiċi għandhom juru li l-prodotti jikkontjenu biss proteini tal-plasma umani. Telf ta' massa waqt it-tnixxif Preparazzjonijiet freeze-dried, meta mnixxfa fuq pentossid tal-fosfru bi pressjoni li ma teċċedix 0,02 mm ta' merkurju għall-24 siegħa, m'għandhomx jitilfu aktar minn 1,5 % tal-piż tagħhom. Magazzinaġġ Fattur VIII uman għandu jinħażen fl-istat deepfrozen f'temperatura ta' taħt - 30 °C, u fl-istat freeze-dried taħt il-5 °C, u protett mid-dawl. Il-preparazzjoni mnixxfa għandha tinżamm f'atmosfera ta' nitroġenu, jew f'vakwu, f'kunjett sterili, magħluq b'tapp sabiex jiġu esklużi l-mikro-organiżmi kollha u, sa fejn ikun possibbli, l-umdità kollha. M'għandux jaqbeż is-sitt xhur meta maħżun fl-istat iffriżat, sena fl-istat mnixxef, kemm-il darba l-preparazzjoni reġgħet ġiet ttestjata għall-qawwa minima meħtieġa. III. Tikkettjar It-tikketta fuq il-preparazzjoni għandha jkollha l-informazzjoni kollha murija fuq it-tikketta wżata bħala mudell (Anness 7). 8. FATTUR TAL-KOAGULAZZJONI IX UMANA MNIXXFA I. Ħtiġijiet li japplikaw għad-donaturi Id-donaturi għandhom ikunu fi stat ta' saħħa tajba u, partikolarment, ħielsa minn kull marda li tittieħed, bi qbil mal-kriterji adottati għall-plasma umana mnixxfa. II. Ħtiġijiet li japplikaw għall-konċentrat Sterilità u atoxicity Il-prodott finali, ttestjat minn metodi xierqa għandu jkun sterili, ħieles minn piroġeni u ħieles minn effetti vaso-depressor mhux mixtieqa jew respiratorji. It-test tal-assenza ta' effetti vaso-depressor għandhom isiru fuq kelb jew qattus. Solubbilità Iż-żieda tal-kwantità indikata tas-solvent għandha tirrisulta f'soluzzjoni kompleta f'10 minuti fit-temperatura ta' 37 °C. Attività ta' thromboplastin u assenza ta' thrombin ħieles Il-ħin ta' rikalċifikazzjoni ta' plasma normali mkejjla fit-temperatura ta' 37 C fil-preżenza ta' volum ekwivalenti ta' taħlit varju tal-prodott rikostitwit, m'għandux ikun anqas minn 40 sekonda. Il-prodott rikostitwit, b'volum ekwivalenti ta' fibrinogen (3 g/l) miżjud fih, m' għandux jikkoagula f'sitt siegħat fit-temperatura ta' 37 °C. Qawwa Il-preparazzjoni rikostitwita għandu jkollha fiha l-kwantità minima indikata ta' fattur IX, unit wieħed jikkorispondi għall-qawwa ta' 1 ml ta' plasma normali friska medja, il-qawwa tiġi stabbilita permezz ta' metodu approvat mill-awtorità kompetenti nazzjonali. Produzzjoni u stabbilità in vivo Il-metodu ta' preparazzjoni għandha tkun dik li l-injezzjoni ta' dosa ta' 50 unit kull kg tal-piż tal-ġisem, amministrata bil-ħeffa intravenously, bl-użu ta' numru ta' lottijiet ta' materjal mgħoti lill-numru ta' pazjenti, għandha tikkaġuna, fi 15-il minuta, fl-assenza ta' inibitur speċifiku u f'kondizzjonijiet ba żiku, żieda medja ta' mhux anqas minn 300 unit kull litru ta' plasma, u tal-persistenza, wara 24 siegħa; ta' żieda medja ta' mhux anqas minn 60 unit kull litru ta' plasma. Identifikazzjoni Testijiet ta' preċipitatazzjoni b'antiserumijiet speċifiċi għandhom juru li l-prodott ikollu fih biss proteini tal-plasma umani. Telf ta' massa waqt it-tnixxif Meta mnixxef fuq pentossid tal-fosfru bi pressjoni li ma teċċedix 0,02 mm ta' merkurju għall-24 siegħa, il-prodott m'għandux jitlef aktar minn 1,5 % tal-piż tagħha. Magazzinaġġ Il-preparazzjonijiet iridu jinżammu niexfa f'temperatura ta' taħt il-5 °C. Il-perjodu ta' ħażna ma tridx teċċedi sentejn, kemm-il darba l-qawwa tal-preparazzjoni reġgħet ġiet ittestjata. III. Tikkettjar It-tikketta fuq il-preparazzjoni għandha jkollha l-informazzjoni kollha murija fuq it-tikketta wżata bħala mudell (Anness 8). -------------------------------------------------- ANNESS 1 GĦALL-PROTOKOLL KUNSILL TA' L-EWROPA FTEHIM EWROPEW DWAR L-ISKAMBJU TA' SUSTANZI TERAPEWTIĊI TA' ORIĠINI UMANA (Artiklu 4) ĊERTIFIKAT MA GĦANDUX JIĠI SEPARAT MIlL-KONSENJA … (post) | …19… (data) | Numru ta' pakketti | Li hawn taħt iffirmat jiċċertifika li l-konsenja speċifikata fil-margin | | … | … | | … | … | | Immarkat | Ippreparata taħt ir-responsabbilità ta'… | | … | … | | … | … | | Nru tal-grupp | wieħed mil-korpi msemmija fl-Artikolu 6 tal-Ftehim, huwa f'konformità ma' l-ispeċifikazzjonijiet tal-Protokoll tal-Ftehim u jista' jitwassal immedjatament lid-destinatarju | | … | … | | …(isem u post)… | | … | | … (timbru) | … (firma) | … (titru) | | | -------------------------------------------------- L-ANNESS 2 GĦALL-PROTOKOLL KUNSILL TA' L-EWROPA FTEHIM EWROPEW DWAR L-ISKAMBJU TA' SUSTANZI TERAPEWTIĊI TA' ORIĠINI UMANA 1. Isem u ndirizz tal-produttur… 2. Demm uman sħiħ… 3. Numru tar-referenza… 4. Grupp tad-demm… 5. Grupp Rh… … ml | soluzjoni antikoagulanti | … g | (glukożi/l) | … mole | disodju ċitrat/l | … ml | ta' demm | Titru iso-haemolysin | (diterminat) | (mhux diterminat) | 8. Data ta' kollezzjoni… Data ta' skadenza… 9. Aħżen f'4 sa 6 °C 10. Ma għandux jintuża jekk ikun hemm evidenza visibbli ta' deterjorazzjoni. -------------------------------------------------- ANNESS 2a GĦALL-PROTOKOLL KUNSILL TA' L-EWROPA FTEHIM EWROPEW DWAR L-ISKAMBJU TA' SUSTANZI TERAPEWTIĊI TA' ORIĠINI UMANA 1 Isem u indirizz tal-produttur… 2 Konċentrat ta' ċellola umana ħamra… 3 Numru tar-referenza… 4 Grupp tad-demm… 5 Grupp Rh.… 6 …ml preparat …min…ml ta' demm 7 Volum u komposizzjoni ta' anti-koagulanti użat… 8 Data ta' ġbir… Data ta' preparazzjoni… Data ta' skadenza… 9 Aħżen f'4 sa 6 °C Soluzzjoni atifiċjali akwea miżjuda | komposizzjoni… | -------------------------------------------------- ANNESS 3 GĦALL-PROTOKOLL KUNSILL TA' L-EWROPA FTEHIM EWROPEW DWAR L-ISKAMBJU TA' SUSTANZI TERAPEWTIĊI TA' ORIĠINI UMANA 1. Isem u ndirizz tal-produttur:… 2. Plasma niexfa umana:… 3. Numru tar-referenza:… 4. Rikostitwit … b'…ml sterili, pyrogen-free, ilma distillat. 5. Il-plasma rikostitwita jkollha fiha: …g | glukożi/l | …mole | disodju ċitrat | …g/l | konċentrat ta' proteina (mill-inqas) | 6. Numru ta' donazzjonijiet individwali fl-għadira:… 7. Data tal-preparazzjoni:… Data ta' skadenza:… 8. Aħżen, protett mid-dawl, taħt l-20 °C. 9. Biex jintużaw immedjatament wara r-rikostituzzjoni. -------------------------------------------------- ANNESS 4 GĦALL-PROTOKOLL KUNSILL TA' L-EWROPA FTEHIM EWROPEW DWAR L-ISKAMBJU TA' SUSTANZI TERAPEWTIĊI TA' ORIĠINI UMANA 1. Isem u indirizz tal-produttur:… 2. Albumina umana niexfa… 3. Numru tal-lott:… Albumina | …g | Stabilizzatur: … | natura …, …g/l | (f'soluzjoni rikostitwita) | …Sodju …mmol/g | (albumina) | 5. Data tal-preparazzjoni:… Data ta' skadenza:… 6. Rikostitwit …b'… ml sterili, ħieles minn piroġeni, ilma distillat. 7. Aħżen, protett mid-dawl, taħt l-20 °C. 8. Biex jintużaw immedjatament wara r-rikostituzzjoni. -------------------------------------------------- ANNESS 4 (ikompli 1) KUNSILL TA' L-EWROPA FTEHIM EWROPEW DWAR L-ISKAMBJU TA' SUSTANZI TERAPEWTIĊI TA' ORIĠINI UMANA 1. Isem u indirizz tal-produttur:… Soluzzjoni ta' albumina umana | …ml | 3. Numru tal-lott:… Albumina | …g | Stabilizzatur: | natura …, … …g/l | Sodju … mmol/g | (albumina) | 5. Data tal-preparazzjoni:… Data ta' skadenza:… 6. Aħżen, protett mid-dawl, f'temperatura ta' 4 sa 6 °C. 7. M'għandux jintuża jekk ma jkunx ċar u ħieles minn depositi. -------------------------------------------------- ANNESS 4 (ikompli 2) KUNSILL TA' L-EWROPA FTEHIM EWROPEW DWAR L-ISKAMBJU TA' SUSTANZI TERAPEWTIĊI TA' ORIĠINI UMANA 1. Isem u indirizz tal-produttur… Frazzjon ta' proteina tal plasma | …ml | 3. Numru tal-lott… Albumina | …g | Stabbilizzatur:… | natura …, … …g/l | Sodju…mmol/g… | (albumina) | 5. Data tal-preparazzjoni… Data ta' skadenza… 6 Aħżen, protett mid-dawl, f'temperatura ta' 4 sa 6 °C. 7. M'għandux jintuża jekk ma jkunx ċar u ħieles minn depositi. -------------------------------------------------- ANNESS 5 GĦALL-PROTOKOLL KUNSILL TA' L-EWROPA FTEHIM EWROPEW DWAR L-ISKAMBJU TA' SUSTANZI TERAPEWTIĊI TA' ORIĠINI UMANA 1. Isem u indirizz tal-produttur:… 2. Immjunoglobulina umana normali… 3. Numru tal-lott:… Proteina totali | … g/l | Materjali oħra introdotti: | natura …, … …g/l | Volum totali: | … ml | 5. Data tal-preparazzjoni:… Data ta' skadenza:… 6 Aħżen, protett mid-dawl, f'temperatura ta' 4 sa 6 °C. 7. Mhux għal injezzjoni intravenuża. -------------------------------------------------- ANNESS 6 GĦALL-PROTOKOLL KUNSILL TA' L-EWROPA FTEHIM EWROPEW DWAR L-ISKAMBJU TA' SUSTANZI TERAPEWTIĊI TA' ORIĠINI UMANA 1. Isem u indirizz tal-produttur:… 2. Fibrinogen niexfa umana: 3. Numru tal-lott:… Proteina clottable: | …g | Materjali oħra introdotti: | natura…,…g/l | soluzzjoni rikostitwita. | 5. Data tal-preparazzjoni:… Data ta' skadenza:… 6. Rikostitwit … b'…ml sterili, ħieles minn piroġeni , ilma distillat. Numru ta' donazzjonijiet individwali fl għadira: | … | 8. Aħżen, protett mid-dawl, taħt l-20 °C. 9. Biex jintużaw immedjatament wara r-rikostituzzjoni. -------------------------------------------------- ANNESS 7 GĦALL-PROTOKOLL KUNSILL TA' L-EWROPA FTEHIM EWROPEW DWAR L-ISKAMBJU TA' SUSTANZI TERAPEWTIĊI TA' ORIĠINI UMANA 1. Isem u indirizz tal-produttur:… Koagulazzjoni umana ffriżata fattur VIII, | jew | Koagulazzjoni umana niexfa fattur VIII | | 2. Metodu ta' preparazzjoni:… 3. Numru tal-lott:… 4. Kwantità minima ta' fattur VIII, kwantità ta' proteini totali, natura u kwantità ta' xi sustanza miżjuda:… 5. Natura u volum tas-solvent:… 6. Numru ta' donaturi kull lott:… 7. Titru tal-haemaglutinin mhux iktar minn 1: 32 jew grupp tad-demm ABO 8. Data tal-preparazzjoni:… 9. Data ta' skadenza:… 10. Aħżen, protett mid-dawl u ffriżat f'temperatura inqas minn – 30 °C jew fi stat niexef f'temperatura inqas minn 5 °C. 11. Wara r-rikostituzjoni tal-prodott, injetta b'mod intravenuż, immedjatament jew l-iktar wara 3 siegħat ta' ħażna f'temperatura ta' 20 °C. -------------------------------------------------- ANNESS 8 GĦALL-PROTOKOLL KUNSILL TA' L-EWROPA FTEHIM EWROPEW DWAR L-ISKAMBJU TA' SUSTANZI TERAPEWTIĊI TA' ORIĠINI UMANA 1. Isem u indirizz tal-produttur:… … 2. Koagulazzjoni umana niexfa fattur IX: … Fatturi oħra ta' koagulazzjoni tad-demm preżenti:… Metodu ta' preparazzjoni:… 3. Numru tal-lott:… 4. Kwantità minima ta' fattur VIII, kwantità ta' proteini totali, natura u kwantità ta' xi sustanza miżjuda:… 5. Natura u volum tas-solvent:… 6. Numru ta' donaturi kull lott:… 7. Data tal-preparazzjoni:… 8. Data ta' skadenza:… 9. Aħżen, protett mid-dawl u f'temperatura inqas minn 5 °C. 10. Wara r-rikostituzjoni tal-prodott, injetta b'mod intravenuż immedjatament. -------------------------------------------------- ANNESS 9 GĦALL-PROTOKOLL KUNSILL TA' L-EWROPA FTEHIM EWROPEW DWAR L-ISKAMBJU TA' SUSTANZI TERAPEWTIĊI TA' ORIĠINI UMANA 1. Isem u indirizz tal-produttur:… 2. lma distillat, sterili u ħieles minn piroġeni. Għar-rikostituzzjoni ta' plasma umana niexfa ta' | albumina umana niexfa ta' fibrinogen umana niexfa jew koagulazzjoni umana niexfa fattur VIII u IX | Kwantità: | … ml | -------------------------------------------------- ANNESS 10 GĦALL-PROTOKOLL KUNSILL TA' L-EWROPA FTEHIM EWROPEW DWAR L-ISKAMBJU TA' SUSTANZI TERAPEWTIĊI TA' ORIĠINI UMANA 1. Isem u indirizz tal-produttur:… 2. Giving-set Giving-set għall-amministrazzjoni tad-demm uman kollu, plasma umana niexfa rikostitwita, albumina umana, frazzjoni plasma proteina umana, fibrinogen uman jew ta' koagulazzjoni umana ffriżata fattur VIII jew koagulazzjoni umana niexfa fattur IX. -------------------------------------------------- ANNESS II GĦALL-PROTOKOLL KUNSILL TA' L-EWROPA FTEHIM EWROPEW DWAR L-ISKAMBJU TA' SUSTANZI TERAPEWTIĊI TA' ORIĠINI UMANA ĦELSIEN MINN TOSSIĊITÀ TA' TAGĦMIR TA' TRASFUSJONI TAD-DEMM TAL-PLASTIK I. TESTIJIET KLINIĊI It-testijiet huma maħsuba li japplikaw għal-tagħmir ta' trasfusjoni tad-demm tal-plastik. Dan it-tagħmir jikkonsisti f'żewġ kategoriji prinċipali: 1. kontenituri tal-plastik għall-ġbir, separazzjoni u ħażna ta' demm u prodotti tad-demm; 2. settijiet tal-plastik sabiex jittieħed u jingħata d-demm. It-testijiet għandhom isiru fuq il-materjali wara li dawn ikunu sterilizzati bil-metodu li jrid jintuża fl-isterilizzazzjoni tat-tagħmir. Dawn il-materjali għandhom jinkludu: 1. Il-plastik użat biex isiru l-kontenituri; 2. it-tubi wżati fil-kontenituri; u 3. settijiet biex jittieħed u jingħata d-demm. It-testijiet fuq il-kontenituri għandhom isiru qabel mal-kontenituri jimtlew bis-soluzzjoni antikoagulanti. Madankollu, jekk it-testijiet isiru fuq il-kontenituri li ġew mimlija b'soluzzjoni ta' antikoagulanti, it-testijiet tal-limiti f'Sezzjoni III dwar is-soluzzjoni tal-antikoagulant innifsu għandhom jitqiesu meta r-riżultati ta' testijiet fuq il-kontenituri jiġu evalwati. Il-fabbrikant tat-tagħmir tat-trasfusjoni huwa meħtieġ li jiżvela lill-awtoritajiet tas-saħħa xierqa l-formulazzjonijiet dettaljati tal-materjal jew materjali tal-plastik u materjali oħra wżati fil-manifattura tat-tagħmir, is-sors tal-komponenti tal-materjal jew materjali u l-metodi tal-manifattura tagħhom (jew alternattivament, in-numri ta' referenza komposti), dettalji tal-manifattura tat-tagħmir, in-natura ta' kull adittiv li jipproċessa u adeżivi u l-metodu ta' sterilizzazzjoni. L-ebda bidla m'għandha tiġi permessa f'xi wieħed minn dawk imsemmija fuq mingħajr sottomissjoni qabel u approvazzjoni mill-awtorità tas-saħħa xierqa. Kull lott ta' materja prima wżata fil-fabbrikazzjoni tat-tagħmir għandha tiġi identifikata b'numru ta' grupp, li għandu jiġi rrekordjat mill-fabbrikant tat-tagħmir flimkien man-numri ta' identifikazzjoni tal-lottijiet kollha tat-tagħmir tat-trasfusjoni magħmulin minnha u r-risultati tat-testijiet relevanti għal dawn il-lottijiet. Kull prekawzjoni prattikabbli trid tittieħed biex jitnaqqas ir-riskju ta' kontaminazzjoni aċċidentali f'kull stadju tal-proċess ta' fabbrikazzjoni. A. Preparazzjoni ta' estratt u blank (a) Test totali kif deskritt hawn taħt jeħtieġ 1250 ċm2 plastik (it-total taż-żona tal-wiċċ, iż-żewġ naħat, ta' kampjun tal-plastik fil-forma ta' karta b'żona tal-wiċċ ta' 625 ċm2). Il-kampjun - mingħajr stampar jew tikketta fuqha - għandu jitqatta f'biċċiet ta' mhux aktar minn 10 ċm2. Għal tubi t-tul (T) f'ċm huwa kkalkulat kif ġej: L = 12503,14 D1 + D2 Fejn: D1 = dijametru ta’ ġewwa f’ċm, D2 = dijametru ta' barra f'ċm. It-tubi għandhom jitqattgħu mit-tul f'sezzjonijiet ta' approssimament 10 ċm. Għall-estrazzjoni 10 ml ta' ilma huwa wżat kull 50 ċm2 ta' żona tal-wiċċ. (b) Il-biċċiet ta' film jew tubi tal-plastik għandhom jitqiegħdu f'kontenitur ta' borosilicate glass b'250 ml ilma distillat ħieles mill-piroġeni li jinkiseb minn still effiċjenti li għandu wċuħ ta' kondensazzjoni tal-ħġieġ u tubi tal-ġbir [1]. Il-fetħa tal-kontenitur huwa kopert b'beaker maqlub u l-kontenitur huwa mbagħad imsaħħan fi fwar saturat fit-temperatura ta' 110° C għal 30 minuta (autoclaving) u mbagħad imkessaħ malajr għat-temperatura tal-kamra u l-volum jiġi aġġustat għal 250 ml b'ilma ddistillat ħieles minn piroġeni. M'huwiex sinifikattiv jekk il-kampjuni tal-plastik jeħlu xi ftit flimkien. Materjal tal-plastik li huwa sensittiv għas-sħana, minflok ma jissaħħan f'autoclave, jista jissaħħan f'temperatura ta' 70 °C għal 72 siegħa. Preparazzjoni blank hija magħmula f'manjera li tikkorrispondi imma jitħalla barra il-plastik. B. Testijiet fuq l-estratt 1. Materja oxidizable Ma' 20 ml tal-estratt f'Erlenmeyer flask ta' borosilicate glass żid 20 ml ta' 2 millimole soluzzjoni ta' permanganat tal-potassju kull litru u 1,0 ml ta' 1 mole aċidu sulfiriku kull litru u għalli t-taħlita għal tliet minuti. Kessaħ is-soluzzjoni malajr kemm jista' jkun u żid 0,1 g ta' jodju tal-potassju u ħames taqtiriet ta' soluzzjoni ta' lamtu. Titrate b'soluzzjoni li fiha jkun jinsab 10 millimole sodium thiosulphate kull litru. Fl-istess ħin għamel blank titration. Id-differenza fil-volum tat-thiosulphate użat fiż-żewġ titrations ma teċċedix 2,00 ml ta' soluzzjoni li fiha jkun jinsab 10 millimole sodium thiosulphate kull litru. 2. Klorid L-estratt iħares test tal-limitu addattat għall-kloridu ekwivalenti għal mhux aktar minn 11,2 μmole kloridu kull litru. 3. Ammonja L-estratt iħares test tal-limitu addattat għall-ammonja ekwivalenti għal mhux aktar minn 120 μmole NH3 kull litru. 4. Aċidu fosforiku - fosfat L-estratt iħares it-test tal-limitu għal fosfat. Test tal-limitu għal fosfat Evapora 25 ml tal-estratt sakemm ikun kważi nixef f'Kjeldahl flask, kessaħ il-fdal, żid żewġ taqtiriet aċidu sulfuriku u 1 ml nitric acid, saħħan it-taħlita sakemm fumes bojod jidhru, imbagħad kessaħ. Żid taqtira waħda ta' perchloric acid u saħħan bil-mod għal nofs siegħa. Kessaħ il-fdal u żid l-ilma għal 25 ml. Ittrasferixxi 10 ml tas-soluzzjoni għal ġo 25 ml titration flask, żid 8 ml soluzzjoni ta' ammonium molybdate-sulphuric acid u 2 ml ta' soluzzjoni ppreparata friska ta' aċidu assorbiku, li għandu konċentrazzjoni ta' 100 g/l. Saħħan fuq banju marija fit-temperatura ta' 50 C għal 30 minuta, kessaħ u ħallat it-taħlita għal 25 ml. Il-kulur aħdar jew blu tas-soluzzjoni m'hijex iktar intensa minn dik miksuba billi s-soluzzjoni blank ta' 25ml tiġi ttratata bl-istess mod. 5. Aċidità jew alkalinità 10 ml tal-estratt m'huwiex ikkulurit aħmar meta jiġu miżjuda żewġ taqtiriet ta' soluzzjoni ta' phenolphthalein u jeħtieġ mhux aktar minn 0,4 ml ta' soluzzjoni li fiha jkun jinsab 10 millimole sodju idroksidu kull litru biex jiġi prodott kulur aħmar. Wara t-tneħħija tal-kulur biż-żieda ta' 0,08 ml ta' soluzzjoni li fiha jkun jinsab 10 millimole hydrochloric acid kull litru, iż-żieda ta' ħames taqtiriet ta' soluzzjoni methyl red tipproduċi kulur aħmar jew aħmar fl-oranġjo. 6. Fdal wara evaporazzjoni Evapora 100 ml ta' l-estratt sakemm jinxef fuq banju marija u nixxef fit-temperatura ta' 105 °C sakemm jilħaq piż kostanti. Il-fdal jiżen mhux aktar minn 5,0 mg. 7. Ċarezza u kulur L-estratt meta tħares lejħ minn ħxuna ta' 5 ċm huwa ċar u bla kulur meta mqabbel mal-blank. 8. Togħma u riħa L-estratt meta mqabbel mal-blank huwa bla riħa u bla togħma. 9. Elementi speċjali L-estratt iħares it-test tal-limitu adattat għal: (i) kull wieħed mill-elementi li ġejjin: arseniku, kromju, ram, ċomb, siliku, fidda u landa, ekwivalenti għal 1 μg/g; (ii) kadmju, ekwivalenti għal 0,1 μg/g. 10. Fdal wara ignition 1,0 g tal-materjal tal-plastik meta ignited għall-piż kostanti jħalli mhux aktar minn 1 mg ta' fdal. 11. Metalli tqal Ħoll il-fdal li jibqa wara ignition fil-kwantità minima ta' soluzzjoni ta' 2 mole hydrochloric acid kull litru, saħħan jekk ikun neċssarju. Mexxi test tal-limitu adattat għall-metalli tqal. Il-materjal tal-plastik iħares limitu li ma jeċċedix il-5 mikrogrammi kull gramma kif ikkalkulat bħala Pb. II. TESTIJIET BIOLOĠIĊI 1. Test għal tossiċità mhux xierqa għandu jitwettaq fl-evalwazzjoni inizjali ta' formulazzjonijiet tal-plastik maħsuba għall-fabbrikazzjoni ta' kontenituri u settijiet għat-teħid u l-għoti tad-demm, billi jintuża estratt A, u fuq kull grupp ġdid ta' materjali tal-formulazzjonijiet approvati, billi jintuża estratt B, permezz tal-proċedura speċifikata fil-farmakopea nazzjonali jew xi metodu ieħor approvat mill-awtorità ta' kontroll nazzjonali. (Estratti A u B huma definiti fin-nota hawn taħt.) 2. Test għal ħelsien minn piroġeni għandu jitwettaq fl-evalwazzjoni inizjali ta' formulazzjonijiet tal-plastik maħsuba għall-fabbrikazzjoni ta' kontenituri u settijiet għat-teħid u l-għoti tad-demm, billi jintuża estratt A, u fuq kull grupp ġdid ta' materjali tal-formulazzonijiet approvati, bill jintuża estratt Ċ, u fil-kontroll ta' rutina ta' kontenituri u settijiet tat-teħid u l-għoti tad-demm, bl-użu ta' estratt Ċ, permezz tal-proċedura speċifikata fil-farmakopea nazzjonali jew xi metodu ieħor approvat mill-awtorità ta' kontroll nazzjonali. L-inċidenza tal-ittestjar tal-piroġeni, bl-użu ta' estratt Ċ, għandu jiġi deċiż mill-awtorità ta' kontroll nazzjonali. (Estratti A u Ċ huma definiti fin-nota hawn taħt.) 3. Test għall-effetti emolitiċi f'sistemi protetti għandhom isiru fl-evalwazzjoni inizjali ta' formulazzjonijiet tal-plastik maħsuba għall-fabbrikazzjoni ta' kontenituri u settijiet tat-teħid u l-għoti tad-demm u fuq kull grupp ġdid ta' materjali tal-formulazzjonijiet approvati bl-użu tal-estratt deskrit fil-paragrafu I. A hawn fuq. (Għall-metodu u limitu aċċettabbli, ara l-Appendiċi għall-Anness preżenti.) 4. Test għas-sopravivenza in vivo ta' ċelloli ħomor għandu jsir fl-evalwazzjoni inizjali ta' formulazzjonijiet tal-plastik maħsuba għall-fabbrikazzjoni tal-kontenituri tad-demm. Jekk xi bidla ssir fil-formulazzjoni miftiehma, it-test irid jiġi ripetut. (Għall-metodu ssuġġeriti u limiti aċċettabbli, ara l-Appendiċi għall-Anness preżenti.) Nota: Estratt A: huwa ppreparat billi jiġi miżjud lill-estratt deskritt f'I. A klorur tas-sodju ħieles minn piroġeni sa konċentrazzjoni finali ta' 9 grammi kull litru. Estratt B: Sett ta' Trasfusjoni. Imla sett ta' trasfusjoni kemm jista' jkun kompletament b'soluzzjoni sterili ħieles minn piroġeni li fih ikun jinsab 9 grammi klorur tas-sodju kull litru, ikklampja t-trufijiet sew u daħħal is-sett mimli kompletament fl-ilma miżmum f'temperatura ta' 85 °C għal siegħa. Kontenitur tal-plastik. Jekk il-kontenitur huwa mimli b'soluzzjoni anti-koagulanti għandu jitbattal u mlaħħlaħ darbtejn b'porzjonijiet ta' 250-ml ta' ilma ddistillat sterili ħieles minn piroġeni f'temperatura ta' 20 °C. Imla l-kontenitur b'100 ml ta' soluzzjoni sterili ħieles minn piroġeni li jikkontjeni 9 grammi klorur tas-sodju kull litru, għalqu fis-sod u daħħlu għal siegħa f'pożizzjoni orizzontali f'ilma miżmum f'temperatura ta' 85 °C. Iġbor il-kontenuti tal-kontenitur. Estratt Ċ: Sett ta' trasfusjoni. Għaddi porzjonijiet ta' 40 ml ta' klorur tas-sodju sterili ħieles minn piroġeni ta' konċentrazzjoni ta' 9 grammi kull litru, f'temperatura tal-kamra minn mhux anqas minn 10 settijiet tat-trasfusjoni b'rata ta' tnixxjia ta' approssimament 10 ml kull minuta u poġġi l-effluents f'għaddajjar. Ittestja s-soluzzjoni miksuba. Kontenitur tal-plastik. Vojt. Għaddi porzjonijiet ta' 100-ml ta' soluzzjoni sterili ħieles minn piroġeni li jkollha fiha 9,0 grammi klorur tas-sodju kull litru, f'temperatura tal-kamra minn tubi tal-ġbir ta' mhux anqas minn erba' kontenituri tal-plastik, ħalliehom jibqgħu fil-kontenituri għal 10 minuti u iġbor l-effluent permezz ta' discharging minn tubi ta' trasferiment. Ittestja s-soluzzjoni miksuba. Kontenitur tal-plastic b' anti-koagulanti (Ara paragrafu III). III. ĦTIĠIJIET GĦALL-SOLUZZJONIJIET ANTIKOAGULANTI F'KONTENITURI TAL-PLASTIK Kull kontenitur għandu jikkontjeni l-kwantità u formulazzjoni ta' soluzzjoni anti-koagulant indikata fuq it-tikketta għall-volum tad-demm li jrid jinġabar. Is-soluzzjoni anti-koagulanti u/jew l-ingredjenti wżati fil-preparazzjoni tiegħu għandhom jissodisfaw il-ħtiġijiet tal-farmakopea nazzjonali tal-pajjiż ikkonċernat. Is-soluzzjoni anti-koagulanti għandha tissodisfa l-ħtiġijiet tal-farmakopea nazzjonali ta' pajjiż ikkonċernat rigward il-limiti għall-metalli tqal, l-assenza ta' materja partikolari, ħelsien minn tossiċità u piroġeniċità. [1] Jekk il-plastik kien f'kuntatt ma' soluzzjoni antikoagulanti, il-biċċiet għandhom l-ewwel jitqiegħdu f'kontenitur simili li fih ilma kiesaħ distillat (100 ml) u jitħawwad numru ta' drabi. Dan għandu jiġi ripetut darba. -------------------------------------------------- Appendiċi TEST BIJOLOĠIKU: LIMITI U METODI A. Test għall-tossiċità mhux xierqa (Ara Item II, 1 tal-Anness fuq): limitu kif speċifikat fil-farmakopea nazzjonali. B. Test għal ħelsien minn piroġeni (Ara Item II, 2 tal-Anness fuq): limitu kif speċifikat fil-farmakopea nazzjonali. Ċ. Test għal effetti emolitiċi f'sistemi buffered (Ara Item II, 3 tal-Anness fuq): (a) Limitu: Soluzzjoni tal-melħ ekwivalenti għal soluzzjoni li jkollha fiha 5,0 grammi NaCl kull litru, sa fejn hija kkonċernata azzjoni osmotika ta' electrolye, m'għandhiex tipproduċi valur ta' haemolysis aktar għoli minn 10 % u soluzzjoni tal-melħ ta' 4,0 grammi kull litru m'għandhiex tvarja b'aktar minn 10 % f'valur ta' haemolysis minn dik ikkaġunata bis-soluzzjoni ta' kontroll korrispondenti. (b) Metodu: Mill-buffer stock solution primarja għal haemolysis tliet soluzzjonijiet huma ppreparati: 30 ml buffer stock solution u 10 ml ilma (soluzzjoni a), 30 ml buffer stock solution u 20 ml ilma (soluzzjoni b) u 15 ml buffer stock solution u 85 ml (soluzzjoni ċ). Lil kull wieħed mit-tubi ta' ċentrifuga (1, 2 u 3), 1,40 ml ta' estratt huwa miżjud. Lil tubu 1 huwa miżjud 0,10 ml a, lil tubu 2, 0,10 ml b u lil tubu 3 0,10 ml ċ, b'hekk jinkisbu soluzzjonijiet tal-melħ ekwivalenti għal soluzzjonijiet li fihom jkun jinsab 5,0 (tubu 1), 4,0 (tubu 2) and 1,0 grammi NaCl kull litru (tubu 3) sakemm l-azzjoni electrolyte osmoitic hija kkonċernata. Lil kull tubu huwa miżjud 20 μl demm uman heparinized li huwa frisk u mħawwad tajjeb. It-tubi huma mqiegħda banju marija f'temperatura ta' 30 °C (± 1 °C) għal 40 minuta. Wara tliet soluzzjonijiet huma ppreparati li għandhom 3,0 ml a u 12,0 ml ilma (soluzzjoni α1), 4,0 ml b u 11,0 ml ilma (soluzzjoni β1), 4,75 ml b u 10,25 ml (soluzzjoni γ1). E × 100 E 100 % L-estinzjoni f'540 nm tas-saff tal-likwidu hija mkejjla. Soluzzjoni ta' Buffer Stock għal haemolysis hija wżata bħala blank. Il-valur tal-haemolysis persentaġġ huwa mkejjel skond il-formula li ġejja: fejn E 100 % = estinzjoni għall-soluzzjonijiet li għandhom ekwivalenti ta' 1,0 grammi kull litru. u Eexp = estinzjoni għall-soluzzjonijiet li għandhom ekwivalenti ta' 4,0 u 5,0 grammi melħ kull litru rispettivament. Soluzzjoni ta' Buffer Stock għal haemolysis 90,0 g Klorur tas-sodju, 13,7 g anhydrous disodium phosphate u 1,90 g anhydrous monosodium phosphate huma maħlula f'ilma distillat u miżjuda sa 1 000,0 ml. D. Test għas-sopravivenza in vivo ta' ċelloli ħomor (Ara Item II, 4 tal-Anness fuq): (a) Limitu: Mill-erythrocytes tad-demm sħiħ uman b'ACD anti-koagulanti, maħżun għal 21 ġurnata f'temperatura ta' 4 sa 6 °C, għall-inqas 70 % għandu jkollhom ħin ta' sopravivenza wara trasfusjoni ta' 24 siegħa. Dan jista' jiġi stabbilit skond wieħed mill-metodi proposti f'(b) hawn isfel. (b) Metodi ssuġġeriti: 1. Metodu ta' ISO/TC/76/WGD/3, App. E. 2. Metodu ta' teknika ta' Ashby - Ashby, W. J. Exp. Med. 29: 267-82.1919. Young, L. E., Platzer, R. F., u Rafferty, J. A. Differential agglutination of human erythrocytes. J. Lab. Clin. Med. 32: 489-501,1947. 3. Il-metodu Gibson-Scheitlin - Gibson, J. G. u Scheitlin, W. A.. J. Lab. Clin. Med. 46: 679-88,1955. 4. Il-metodu Strumia - Strumia, M. M., Taylor, L., Sample A. B., Colwell, L. S. u Dugan, A. Uses and limitations of survival studies of erythrocytes tagged with Cr 51. Blood 10: 429-40,1955. 5. Cr51 - I125 technique - Button, L. N., Gibson,J. G. and Walter, C. W. Simultaneous determination of the volume of red cells and plasma for survival studies of stored blood. Transfusion 5: 143-48,1965. 6. Recommended method for radioisotope red cell survival studies Brit. J. Haemat. 21: 241,1971. Magħmula fi Strasbourg, din id-19-il ġurnata ta' April 1982. Franz Arasek Segretarju Ġenerali Kopja vera attestata tad-dokument uniku oriġinali bl-Ingliż u bil-Franċiż, ddepositat fl-Arkivji tal-Kunsill ta' l-Ewropa. Erik Harremoes Direttur tal-Affarijiet Legali tal-Kunsill ta' l-Ewropa --------------------------------------------------