02021R0805 — MT — 21.05.2021 — 000.001

Dan it-test hu maħsub purament bħala għodda ta’ dokumentazzjoni u m’għandu l-ebda effett legali. L-istituzzjonijiet tal-Unjoni m'għandhom l-ebda responsabbiltà għall-kontenut tiegħu. Il-verżjonijiet awtentiċi tal-atti rilevanti, inklużi l-preamboli tagħhom, huma dawk ippubblikati fil-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea u disponibbli f’EUR-Lex. Dawk it-testi uffiċjali huma aċċessibbli direttament permezz tal-links inkorporati f’dan id-dokument

►B REGOLAMENT DELEGAT TAL-KUMMISSJONI (UE) 2021/805 tat-8 ta’ Marzu 2021 li jemenda l-Anness II tar-Regolament (UE) 2019/6 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill (Test b’rilevanza għaż-ŻEE) (ĠU L 180 21.5.2021, p. 3)





Ikkoreġut bi:









▼B

REGOLAMENT DELEGAT TAL-KUMMISSJONI (UE) 2021/805

tat-8 ta’ Marzu 2021

li jemenda l-Anness II tar-Regolament (UE) 2019/6 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill

(Test b’rilevanza għaż-ŻEE)







Artikolu 1

L-Anness II tar-Regolament (UE) 2019/6 huwa sostitwit bit-test fl-Anness ta’ dan ir-Regolament.

Artikolu 2

Dan ir-Regolament għandu jidħol fis-seħħ fl-għoxrin jum wara dak tal-pubblikazzjoni tiegħu f’Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea.

Għandu japplika mit-28 ta’ Jannar 2022.

Dan ir-Regolament għandu jorbot fl-intier tiegħu u japplika direttament fl-Istati Membri kollha.









ANNESS









“ANNESS II

REKWIŻITI MSEMMIJA FL-ARTIKOLU 8(1), IL-PUNT (B)

Werrej TAQSIMA I PRINĊIPJI ĠENERALI U REKWIŻITI I.1. Prinċipji ġenerali I.2. Rekwiżiti tal-kompożizzjoni tal-fajl I.2.1. Parti 1: Sommarju tal-fajl I.2.2. Parti 2: Dokumentazzjoni dwar il-kwalità (informazzjoni fiżikokimika, bijoloġika jew mikrobijoloġika) I.2.3. Parti 3: Dokumentazzjoni dwar ►C1 is-sikurezza ◄ (testijiet ►C1 tas-sikurezza ◄ u tar-residwi) I.2.4. Parti 4: Dokumentazzjoni dwar l-effikaċja (studji prekliniċi u prova(i) klinika(ċi)) I.2.5. Rekwiżiti dettaljati għal tipi differenti ta’ prodotti mediċinali veterinarji jew fajls tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq TAQSIMA II REKWIŻITI GĦAL PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI GĦAJR PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI BIJOLOĠIĊI II.1. Parti 1: Sommarju tal-fajl II.2. Parti 2: Dokumentazzjoni dwar il-kwalità (informazzjoni fiżikokimika, bijoloġika jew mikrobijoloġika) II.2 A. Deskrizzjoni tal-prodott II.2A1. Kompożizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva II.2A2. Żvilupp tal-prodott II.2B. Deskrizzjoni tal-metodu ta’ manifattura II.2C. Produzzjoni u kontroll tal-materjal tal-bidu II.2C1. Sustanza(i) attiva(i) II.2C1.1. Sustanzi attivi elenkati fil-farmakopej II.2C1.2. Sustanzi attivi mhux elenkati f’farmakopea II. 2C1.3. Karatteristiċi fiżikokimiċi li jistgħu jaffettwaw il-bijodisponibbiltà II.2C2. Eċċipjenti II.2C3. Imballaġġ (kontenituri u sistemi ta’ għeluq) II. 2C3.1. Sustanza attiva II. 2C3.2. Prodott lest II.2C4. Sustanzi ta’ oriġini bijoloġika II.2D. Testijiet ta’ kontroll imwettqa fuq prodotti intermedji iżolati matul il-proċess tal-manifattura II.2E. Testijiet ta’ kontroll fuq il-prodott lest II.2E1. Karatteristiċi ġenerali tal-prodott lest II. 2E2. Identifikazzjoni u assaġġ tas-sustanza(i) attiva(i) II. 2E3. Identifikazzjoni u assaġġ tal-komponenti tal-eċċipjenti II. 2E4. Kontrolli mikrobijoloġiċi II. 2E5. Konsistenza minn lott għall-ieħor II. 2E6. Kontrolli oħra II.2F. Test tal-istabbiltà II.2F1. Sustanza(i) attiva(i) II.2F2. Prodott lest II.2G. Informazzjoni oħra II.3 Parti 3: Dokumentazzjoni dwar ►C1 is-sikurezza ◄ (testijiet ►C1 tas-sikurezza ◄ u tar-residwi) II.3 A. Testijiet dwar ►C1 is-sikurezza ◄ II.3A1. Identifikazzjoni preċiża tal-prodott u tas-sustanza(i) attiva(i) tiegħu II.3A2. Farmakoloġija II.3A 2.1 Farmakodinamika II.3A 2.2 Farmakokinetika II.3A3. Tossikoloġija II.3A4. Rekwiżiti oħrajn II.3A.4.1 Studji speċjali II.3A.4.2. Osservazzjonijiet fil-bnedmin II.3 A. 4.3. Żvilupp tar-reżistenza u r-riskju relatat fil-bnedmin II.3A5. ►C1 Sikurezza ◄ tal-utent II.3A6. Valutazzjoni tar-riskju ambjentali II.3B. Testijiet tar-residwi II.3B1. Identifikazzjoni tal-prodott II.3B2. Tnaqqis tar-residwi (metaboliżmu u kinetika tar-residwi) II.3B3. Metodu analitiku tar-residwi II.4. Parti 4: Dokumentazzjoni dwar l-effikaċja (studji prekliniċi u prova(i) klinika(ċi)) II.4 A. Studji prekliniċi II.4A1. Farmakoloġija II.4 A.1.1. Farmakodinamika II.4 A.1.2. Farmakokinetika II.4A2. Żvilupp tar-reżistenza u r-riskju relatat fl-annimali II.4A3. Determinazzjoni u konferma tad-doża II.4A4. Tolleranza fl-ispeċijiet ta’ annimali fil-mira II.4B. Prova(i) klinika(ċi) II.4B1. Prinċipji ġenerali II.4B2. Dokumentazzjoni II.4B2.1. Riżultati tal-istudji prekliniċi II.4B2.2. Riżultati tal-provi kliniċi TAQSIMA III REKWIŻITI GĦALL-PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI BIJOLOĠIĊI TAQSIMA IIIa REKWIŻITI GĦAL PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI BIJOLOĠIĊI GĦAJR PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI IMMUNOLOĠIĊI IIIa.1. Parti 1: Sommarju tal-fajl IIIa.2. Parti 2: Dokumentazzjoni dwar il-kwalità (informazzjoni fiżikokimika, bijoloġika jew mikrobijoloġika) IIIa.2 A. Deskrizzjoni tal-prodott IIIa.2A1. Kompożizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva IIIa.2A2. Żvilupp tal-prodott IIIa.2A3. Karatterizzazzjoni IIIa.2A3.1. Eluċidazzjoni tal-istruttura u karatteristiċi oħra IIIa.2A3.2. Impuritajiet IIIa.2B. Deskrizzjoni tal-metodu ta’ manifattura IIIa.2C. Produzzjoni u kontroll tal-materjali tal-bidu IIIa.2C1. Materjali tal-bidu elenkati fil-farmakopej IIIa.2C2. Materjali tal-bidu mhux elenkati f’farmakopea IIIa.2C2.1. Materjali tal-bidu ta’ oriġini bijoloġika IIIa.2C2.2. Materjali tal-bidu ta’ oriġini mhux bijoloġika IIIa.2D. Testijiet ta’ kontroll matul il-proċess tal-manifattura IIIa.2E. Testijiet ta’ kontroll fuq il-prodott lest IIIa.2E1 Speċifikazzjoni tal-Prodott lest IIIa.2E2 Deskrizzjonijiet tal-metodu u validazzjoni tat-testijiet tar-rilaxx IIIa.2E3. Standards jew materjali ta’ referenza IIIa.2F. Konsistenza minn lott għall-ieħor IIIa.2F1. Sustanza attiva IIIa.2F2. Prodott lest IIIa.2G. Testijiet tal-istabbiltà IIIa.2H. Informazzjoni oħra IIIa.3. Parti 3: Dokumentazzjoni dwar ►C1 is-sikurezza ◄ (testijiet ►C1 tas-sikurezza ◄ u tar-residwi) IIIa.3A. Testijiet dwar ►C1 is-sikurezza ◄ IIIa.3A1. Identifikazzjoni preċiża tal-prodott u tas-sustanza(i) attiva(i) tiegħu: IIIa.3A2. Farmakoloġija IIIa.3A2.1. Farmakodinamika IIIa.3A2.2. Farmakokinetika IIIa.3A3. Tossikoloġija IIIa.3A3.1. Tossiċità b’doża waħda IIIa.3A3.2. Tossiċità b’doża ripetuta IIIa.3A3.3. Tolleranza fl-ispeċi fil-mira IIIa.3A3.4. Tossiċità riproduttiva li tinkludi t-tossiċità tal-iżvilupp IIIa.3A3.5. Ġenotossiċità IIIa.3A3.6. Karċinoġeniċità IIIa.3A3.7. Eċċezzjonijiet IIIa.3A4. Rekwiżiti oħrajn IIIa.3A4.1. Studji speċjali IIIa.3A4.2. Osservazzjonijiet fil-bnedmin IIIa.3A4.3. Żvilupp tar-reżistenza u r-riskju relatat fil-bnedmin IIIa.3A5. ►C1 Sikurezza ◄ tal-utent IIIa.3A6. Valutazzjoni tar-riskju ambjentali IIIa.3A6.1. Valutazzjoni tar-riskju ambjentali ta’ prodotti mediċinali veterinarji li ma fihomx jew li ma jikkonsistux minn organiżmi ġenetikament modifikati IIIa.3A6.2. Valutazzjoni tar-riskju ambjentali għal prodotti mediċinali veterinarji li fihom jew li jikkonsistu minn organiżmi ġenetikament modifikati IIIa.3B. Testijiet tar-residwi IIIa.3B1. Identifikazzjoni tal-prodott IIIa.3B2. Tnaqqis tar-residwi IIIa.3B3. Metodu analitiku tar-residwi IIIa.4. Parti 4: Dokumentazzjoni dwar l-effikaċja (studji prekliniċi u prova(i) klinika(ċi)) IIIa.4 A. Studji prekliniċi IIIa.4A1. Farmakoloġija IIIa.4A1.1. Farmakodinamika IIIa.4A1.2. Farmakokinetika IIIa.4A2. Żvilupp tar-reżistenza u r-riskju relatat fl-annimali IIIa.4A3. Determinazzjoni u konferma tad-doża IIIa.4A4. Tolleranza fl-ispeċijiet ta’ annimali fil-mira IIIa.4B. Provi kliniċi IIIa.4B1. Prinċipji ġenerali IIIa.4B2. Dokumentazzjoni IIIa.4B2.1. Riżultati tal-istudji prekliniċi IIIa.4B2.2. Riżultati tal-provi kliniċi TAQSIMA IIIb REKWIŻITI GĦALL-PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI IMMUNOLOĠIĊI IIIb.1. Parti 1: Sommarju tal-fajl IIIb.2. Parti 2: Dokumentazzjoni dwar il-kwalità (informazzjoni fiżikokimika, bijoloġika u mikrobijoloġika) IIIb.2.A. Deskrizzjoni tal-prodott IIIb.2A1. Kompożizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva IIIb.2A2. Żvilupp tal-prodott IIIb.2B. Deskrizzjoni tal-metodu ta’ manifattura IIIb.2C. Produzzjoni u kontroll tal-materjali tal-bidu IIIb.2C1. Materjali tal-bidu elenkati fil-farmakopej IIIb.2C2. Materjali tal-bidu mhux elenkati f’farmakopea IIIb.2C2.1. Materjali tal-bidu ta’ oriġini bijoloġika IIIb.2C2.2. Materjali tal-bidu ta’ oriġini mhux bijoloġika IIIb.2D. Testijiet ta’ kontroll matul il-proċess tal-manifattura IIIb.2E. Testijiet ta’ kontroll fuq il-prodott lest IIIb.2F. Konsistenza minn lott għall-ieħor IIIb.2G. Testijiet tal-istabbiltà IIIb.2H. Informazzjoni oħra IIIb.3. Parti 3: Dokumentazzjoni dwar ►C1 is-sikurezza ◄ (testijiet ►C1 tas-sikurezza ◄ u tar-residwi) IIIb.3A. Rekwiżiti ġenerali IIIb.3B. Studji prekliniċi IIIb.3C. Provi kliniċi IIIb.3D. Valutazzjoni tar-riskju ambjentali IIIb.3E. Valutazzjoni meħtieġa għal prodotti mediċinali veterinarji li fihom jew li jikkonsistu minn organiżmi ġenetikament modifikati IIIb.3F. Testijiet tar-residwi li għandhom jiġu inklużi fl-istudji prekliniċi IIIb.4. Parti 4: Dokumentazzjoni dwar l-effikaċja (studji prekliniċi u prova(i) klinika(ċi)) IIIb.4A. Rekwiżiti ġenerali IIIb.4B. Studji prekliniċi IIIb.4C. Provi kliniċi TAQSIMA IV REKWIŻITI GĦAL APPLIKAZZJONIJIET GĦALL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ SPEĊIFIĊI IV.1. Applikazzjonijiet għal prodotti mediċinali veterinarji ġeneriċi IV.2. Applikazzjonijiet għal prodotti mediċinali veterinarji ibridi IV.3. Applikazzjonijiet għal prodotti mediċinali veterinarji kkombinati IV.4. Applikazzjonijiet ibbażati fuq kunsens infurmat IV.5. Applikazzjonijiet ibbażati fuq data bibljografika IV.6. Applikazzjonijiet għal swieq limitati IV.7. Applikazzjonijiet f’ċirkostanzi eċċezzjonali TAQSIMA V REKWIŻITI GĦALL-APPLIKAZZJONIJIET GĦALL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ GĦAL PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI PARTIKOLARI V.1. Prodotti mediċinali veterinarji għal terapiji ġodda V.1.1 Rekwiżiti ġenerali V.1.2. Rekwiżiti tal-kwalità V.1.3. Rekwiżiti ta’ ►C1 sikurezza ◄ V.1.4. Rekwiżiti tal-effikaċja V.1.5. Rekwiżiti speċifiċi ta’ data għal tipi partikolari ta’ prodotti għal terapija ġdida V.1.5.1. Prinċipji V.1.5.2. Prodotti mediċinali veterinarji għal terapija tal-ġeni V.1.5.3. Prodotti mediċinali veterinarji għal mediċina riġenerattiva, inġinerija tat-tessuti u terapija taċ-ċelloli V.1.5.4. Prodott mediċinali veterinarju ddisinjat speċifikament għall-fagoterapija V.1.5.5. Prodott mediċinali veterinarju maħruġ min-nanoteknoloġiji V.1.5.6. Prodotti ta’ terapija bl-RNA antisens jew ta’ terapija ta’ interferenza tal-RNA V.2. Master File tal-Antiġen tal-Vaċċin V.3. Fajl b’aktar minn razza waħda V.4. Teknoloġija ta’ pjattaforma vaċċinali V.5. Prodotti mediċinali veterinarji omeopatiċi awtorizzati

TAQSIMA I

PRINĊIPJI ĠENERALI U REKWIŻITI

I.1. Prinċipji ġenerali

I.1.1. Id-dokumentazzjoni li takkumpanja applikazzjoni għal awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq skont l-Artikoli 8, u minn 18 sa 25 għandha tiġi ppreżentata skont ir-rekwiżiti stabbiliti f’dan l-Anness u għandha tqis id-dokumenti ta’ gwida ppubblikati mill-Kummissjoni u r-rekwiżiti għall-format elettroniku ppubblikati mill-Aġenzija.

I.1.2. Meta jkunu qed jiġbru l-fajl għall-applikazzjoni għal awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq, l-applikanti għandhom iqisu wkoll l-għarfien mediċinali veterinarju l-aktar aġġornat u l-linji gwida xjentifiċi relatati mal-kwalità, ►C1 is-sikurezza ◄ u l-effikaċja tal-prodotti mediċinali veterinarji ppubblikati mill-Aġenzija.

I.1.3. Għall-prodotti mediċinali veterinarji, il-monografiji rilevanti kollha tal-Farmakopea Ewropea, inklużi l-monografiji ġenerali u l-kapitoli ġenerali, huma applikabbli għall-partijiet xierqa tal-fajl.

I.1.4. Il-proċessi tal-manifattura għas-sustanza(i) attiva(i) u għall-prodott lest għandhom jikkonformaw mal-Prassi Tajba ta’ Manifattura (PTM).

I.1.5. L-informazzjoni kollha li tkun rilevanti għall-evalwazzjoni tal-prodott mediċinali veterinarju kkonċernat għandha tiġi inkluża fl-applikazzjoni, kemm jekk tkun favorevoli kif ukoll jekk ma tkunx favorevoli għall-prodott. B’mod partikolari, għandhom jingħataw id-dettalji rilevanti kollha relatati ma’ kwalunkwe studju jew prova mhux kompluti jew abbandunati relatati mal-prodott mediċinali veterinarju.

I.1.6. L-istudji farmakoloġiċi, tossikoloġiċi, tar-residwi u prekliniċi għandhom jitwettqu f’konformità mad-dispożizzjonijiet relatati mal-Prattika Tajba tal-Laboratorju (GLP) stabbiliti fid-Direttivi 2004/10/KE ( 1 ) u 2004/9/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill ( 2 ).

I.1.7. L-esperimenti kollha fuq l-annimali għandhom jitwettqu b’kont meħud tal-prinċipji stabbiliti fid-Direttiva 2010/63/UE, irrispettivament mill-post tat-twettiq tal-esperimenti.

I.1.8. Il-valutazzjoni tar-riskju ambjentali marbuta mar-rilaxx ta’ prodotti mediċinali veterinarji li fihom Organiżmi Ġenetikament Modifikati (OĠM) jew li jikkonsistu minnhom skont it-tifsira tal-Artikolu 2 tad-Direttiva 2001/18/KE għandha tiġi pprovduta fil-fajl bħala dokument separat. L-informazzjoni għandha tiġi ppreżentata skont id-dispożizzjonijiet tad-Direttiva 2001/18/KE, b’kont meħud tal-gwida ppubblikata mill-Kummissjoni.

I.1.9. L-applikant għandu jikkonferma fil-Parti 1 tal-fajl għal applikazzjoni għall-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq li d-data kollha ppreżentata rilevanti għall-kwalità, ►C1 is-sikurezza ◄ u l-effikaċja tal-prodott mediċinali veterinarju, inkluża d-data pubblikament disponibbli, ma tkunx soġġetta għall-protezzjoni tad-dokumentazzjoni teknika.

I.2. Rekwiżiti tal-kompożizzjoni tal-fajl

Kwalunkwe fajl għal applikazzjoni għall-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq għal prodott mediċinali veterinarju għandu jikkonsisti mill-partijiet li ġejjin:

I.2.1. Parti 1: Sommarju tal-fajl

Il-Parti 1 għandha tinkludi informazzjoni amministrattiva kif deskritt fl-Anness I, kif ġej:

(a) Parti 1 A: il-punti 1 sa 4 u 6.1 sa 6.4;

(b) Parti 1B: il-punt 5;

(c) Parti 1C: il-punt 6.5.

Fir-rigward tal-Parti 1B, il-punt 5.1, b’rabta mal-Artikolu 35(1), il-punt (l), applikazzjoni li tipproponi l-klassifikazzjoni ta’ prodott mediċinali veterinarju bħala “mhux suġġett għal riċetta veterinarja” għandha tinkludi rieżami kritiku tal-karatteristiċi tal-prodott sabiex tiġġustifika l-idoneità ta’ tali klassifikazzjoni b’kont meħud ►C1 tas-sikurezza ◄ tal-annimali fil-mira u mhux fil-mira, is-saħħa pubblika kif ukoll ►C1 is-sikurezza ◄ ambjentali, kif deskritt fil-kriterji mogħtija fl-Artikolu 34 (3), il-punti (a) sa (g).

Kull rapport kritiku tal-esperti għandu jitħejja fir-rigward tal-istat tal-għarfien xjentifiku fiż-żmien tas-sottomissjoni tal-applikazzjoni. Dan għandu jinkludi evalwazzjoni tad-diversi testijiet u provi li jikkostitwixxu l-fajl tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq, u għandu jindirizza l-aspetti kollha rilevanti għall-valutazzjoni tal-kwalità, ►C1 is-sikurezza ◄ u l-effikaċja tal-prodott mediċinali veterinarju. Huwa għandu jagħti riżultati dettaljati tat-testijiet u l-provi ppreżentati u referenzi biblijografiċi preċiżi. Għandhom jiġu pprovduti kopji tar-referenzi bibljografiċi kkwotati.

Ir-rapporti kritiċi tal-esperti għandhom jiġu ffirmati u datati mill-awtur ta’ dawk ir-rapporti, u għandha tiġi mehmuża informazzjoni dwar l-isfond edukattiv, it-taħriġ u l-esperjenza professjonali tal-awtur. Għandha tiġi ddikjarata r-relazzjoni professjonali tal-awtur mal-applikant.

Ir-rapporti kritiċi tal-esperti u l-appendiċijiet għandu jkun fihom kontroreferenzi preċiżi u ċari għall-informazzjoni kontenuta fid-dokumentazzjoni teknika.

Meta l-Parti 2 tiġi ppreżentata bl-użu tal-format tad-Dokument Tekniku Komuni (CTD), għandu jintuża s-sommarju ġenerali tal-kwalità (QOS) għar-rapport kritiku tal-esperti dwar il-kwalità.

Għall-Partijiet 3 u 4, ir-rapport kritiku tal-esperti għandu jinkludi wkoll sommarju tabulat tad-dokumentazzjoni teknika u d-data rilevanti kollha ppreżentata.

I.2.2. Parti 2: Dokumentazzjoni dwar il-kwalità (informazzjoni fiżikokimika, bijoloġika jew mikrobijoloġika)

(1) Id-data dwar il-kwalità farmaċewtika (fiżikokimika, bijoloġika jew mikrobijoloġika) għandha tinkludi għas-sustanza(i) attiva(i) u għall-prodott mediċinali veterinarju lest, informazzjoni dwar il-proċess tal-manifattura, il-karatterizzazzjoni u l-proprjetajiet, il-proċeduri u r-rekwiżiti tal-kontroll tal-kwalità, l-istabbiltà kif ukoll deskrizzjoni tal-kompożizzjoni, l-iżvilupp u l-preżentazzjoni tal-prodott mediċinali veterinarju.

(2) Huma applikabbli l-monografiji kollha, inklużi monografiji speċifiċi, monografi ġenerali u kapitoli ġenerali tal-Farmakopea Ewropea. Għall-prodotti mediċinali veterinarji immunoloġiċi, huma applikabbli l-monografiji kollha, inklużi monografiji speċifiċi, monografi ġenerali u kapitoli ġenerali tal-Farmakopea Ewropea, sakemm ma jkunx iġġustifikat mod ieħor. Fin-nuqqas ta’ monografija tal-Farmakopea Ewropea, tista’ tiġi applikata l-monografija tal-farmakopea ta’ Stat Membru. F’każijiet fejn sustanza ma tkun deskritta la fil-Farmakopea Ewropea u lanqas fil-farmakopea ta’ Stat Membru, tista’ tiġi aċċettata l-konformità mal-monografija ta’ farmakopea ta’ pajjiż terz jekk tintwera l-idoneità tagħha; f’każijiet bħal dawn, l-applikant għandu jissottometti kopja tal-monografija akkumpanjata minn traduzzjoni fejn dan ikun xieraq. Għandha tiġi ppreżentata data li turi l-kapaċità tal-monografija li tikkontrolla adegwatament il-kwalità tas-sustanza.

(3) Jekk jintużaw testijiet differenti minn dawk imsemmija fil-farmakopea, l-użu ta’ dawn it-testijiet għandu jiġi ġġustifikat billi tingħata prova li l-materjali, jekk jiġu ttestjati skont il-farmakopea, jissodisfaw ir-rekwiżiti tal-kwalità tal-monografija tal-farmakopea rilevanti.

(4) Il-proċeduri kollha tal-ittestjar għall-analiżi u l-kontroll tal-kwalità għandhom iqisu l-gwida u r-rekwiżiti stabbiliti. Għandhom jiġu pprovduti r-riżultati tal-istudji ta’ validazzjoni. Il-proċedura(i) kollha tal-ittestjar għandhom jiġu deskritti f’dettall suffiċjenti sabiex ikunu riproduċibbli f’testijiet ta’ kontroll, imwettqa fuq talba tal-awtorità kompetenti u sabiex jiġu valutati b’mod xieraq mill-awtorità kompetenti. Kwalunkwe apparat u tagħmir speċjali, li jista’ jintuża għandu jiġi deskritt b’mod adegwat, akkumpanjat minn dijagramma, jekk ikun rilevanti. Il-formuli tar-reaġenti tal-laboratorju għandhom jiġu supplimentati, jekk ikun meħtieġ, bil-metodu ta’ preparazzjoni. Fil-każ ta’ proċeduri ta’ ttestjar inklużi fil-Farmakopea Ewropea jew fil-farmakopea ta’ Stat Membru, din id-deskrizzjoni tista’ tiġi sostitwita b’referenza dettaljata għall-farmakopea inkwistjoni.

(5) Meta jkun disponibbli, għandu jintuża materjal ta’ referenza kimika u bijoloġika tal-Farmakopea Ewropea. Jekk jintużaw preparazzjonijiet u standards oħra ta’ referenza, dawn għandhom jiġu identifikati u deskritti fid-dettall.

(6) Id-data dwar il-kwalità farmaċewtika (fiżikokimika, bijoloġika jew mikrobijoloġika) għas-sustanza attiva u/jew għall-prodott lest tista’ tiġi inkluża fil-fajl fil-format tad-Dokument Tekniku Komuni (CTD).

(7) Għall-prodotti mediċinali veterinarji bijoloġiċi, inklużi l-immunoloġiċi, l-informazzjoni dwar is-solventi meħtieġa biex issir il-preparazzjoni tal-prodott finali għandha tiġi inkluża fil-fajl. Prodott mediċinali veterinarju bijoloġiku jitqies bħala prodott wieħed anki meta jkun meħtieġ aktar minn solvent wieħed sabiex ikunu jistgħu jiġu ppreparati preparazzjonijiet differenti tal-prodott finali, li jistgħu jkunu għall-amministrazzjoni permezz ta’ rotot jew metodi differenti ta’ amministrazzjoni. Is-solventi fornuti mal-prodotti mediċinali veterinarji bijoloġiċi jistgħu jiġu ppakkjati flimkien mal-kunjetti tas-sustanza attiva jew separatament.

(8) Skont id-Direttiva 2010/63/UE u l-Konvenzjoni Ewropea għall-Protezzjoni tal-Annimali Vertebrati Użati għal Skopijiet Sperimentali u Skopijiet Xjentifiċi Oħra, it-testijiet għandhom jitwettqu b’mod li jużaw l-anqas għadd ta’ annimali u jikkawżaw l-anqas uġigħ, tbatija, skonfort jew ħsara dejjiema. Jekk ikun disponibbli, għandu jintuża test in vitro alternattiv meta dan iwassal għas-sostituzzjoni jew it-tnaqqis fl-użu tal-annimali jew għat-tnaqqis tat-tbatija.

I.2.3. Parti 3: Dokumentazzjoni dwar ►C1 is-sikurezza ◄ (testijiet ►C1 tas-sikurezza ◄ u tar-residwi)

(1) Il-fajl dwar l-istudji dwar ►C1 is-sikurezza ◄ għandu jinkludi dan li ġej:

(a) sinteżi tat-testijiet li twettqu f’konformità ma’ din il-Parti, b’referenzi dettaljati għal-letteratura ppubblikata li tinkludi diskussjoni oġġettiva tar-riżultati kollha miksuba. It-tħollija barra ta’ kwalunkwe test jew prova elenkata u l-inklużjoni ta’ tip alternattiv ta’ studju għandhom jiġu indikati u diskussi;

(b) dikjarazzjoni ta’ konformità ma’ prattika tajba tal-laboratorju għall-istudji prekliniċi, fejn applikabbli, flimkien ma’ diskussjoni dwar il-kontribut li jista’ jagħti kwalunkwe studju mhux ta’ GLP għall-valutazzjoni ġenerali tar-riskju, u ġustifikazzjoni tal-istatus mhux ta’ GLP.

(2) Il-fajl għandu jinkludi dan li ġej:

(a) indiċi tal-istudji u l-provi kollha inklużi fil-fajl;

(b) ġustifikazzjoni għat-tħollija barra ta’ kwalunkwe tip ta’ studju u prova;

(c) spjegazzjoni tal-inklużjoni ta’ tip alternattiv ta’ studju jew prova;

(d) diskussjoni tal-kontribut li kwalunkwe studju jew prova mhux ta’ GLP jistgħu jagħtu għall-valutazzjoni ġenerali tar-riskju u l-ġustifikazzjoni tal-istatus mhux ta’ GLP.

I.2.4. Parti 4: Dokumentazzjoni dwar l-effikaċja (studji prekliniċi u prova(i) klinika(ċi))

(1) Il-fajl dwar l-effikaċja għandu jinkludi d-dokumentazzjoni kollha preklinika u klinika, kemm jekk favorevoli kif ukoll jekk le għall-prodotti mediċinali veterinarji, sabiex tkun tista’ ssir valutazzjoni ġenerali oġġettiva tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott.

(2) Il-fajl dwar l-istudji dwar l-effikaċja għandu jinkludi dan li ġej:

(a) sinteżi tat-testijiet li twettqu f’konformità ma’ din il-Parti, b’referenzi dettaljati għal-letteratura ppubblikata li tinkludi diskussjoni oġġettiva tar-riżultati kollha miksuba. It-tħollija barra ta’ kwalunkwe test jew prova elenkata u l-inklużjoni ta’ tip alternattiv ta’ studju għandhom jiġu indikati u diskussi;

(b) dikjarazzjoni ta’ konformità ma’ prattika tajba tal-laboratorju għall-istudji prekliniċi, fejn applikabbli, flimkien ma’ diskussjoni dwar il-kontribut li jista’ jagħti kwalunkwe studju mhux ta’ GLP għall-valutazzjoni ġenerali tar-riskju, u ġustifikazzjoni tal-istatus mhux ta’ GLP.

(3) Il-fajl għandu jinkludi dan li ġej:

(a) indiċi tal-istudji kollha inklużi fil-fajl;

(b) ġustifikazzjoni għat-tħollija barra ta’ kwalunkwe tip ta’ studju;

(c) spjegazzjoni tal-inklużjoni ta’ tip alternattiv ta’ studju.

(4) L-għan tal-provi deskritti f’din il-Parti huwa li juru l-effikaċja tal-prodott mediċinali veterinarju. Id-dikjarazzjonijiet kollha magħmula mill-applikant fir-rigward tal-proprjetajiet, l-effetti u l-użu tal-prodott għandhom ikunu appoġġati b’mod sħiħ mir-riżultati ta’ provi speċifiċi kontenuti fl-applikazzjoni għall-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq.

(5) Il-provi kollha tal-effikaċja għandhom jitwettqu skont protokoll dettaljat ikkunsidrat b’mod sħiħ, li għandu jiġi rreġistrat bil-miktub qabel ma tinbeda l-prova. It-trattament xieraq tal-annimali tal-provi għandu jkun soġġett għal superviżjoni veterinarja u għandu jitqies b’mod sħiħ matul l-elaborazzjoni ta’ kwalunkwe protokoll ta’ prova u matul it-twettiq tal-prova.

(6) Il-provi kliniċi (provi fuq il-post) għandhom jitwettqu skont il-prinċipji stabbiliti ta’ prassi klinika tajba, sakemm ma jkunx iġġustifikat mod ieħor.

(7) Qabel ma tinbeda kwalunkwe prova fuq il-post, għandu jinkiseb u jiġi dokumentat il-kunsens infurmat tas-sid tal-annimali li jkunu se jintużaw fil-prova. B’mod partikolari, sid l-annimali għandu jiġi infurmat bil-miktub dwar il-konsegwenzi tal-parteċipazzjoni fil-prova għar-rimi sussegwenti tal-annimali ttrattati jew għat-teħid ta’ prodotti tal-ikel mill-annimali ttrattati.

I.2.5. Rekwiżiti dettaljati għal tipi differenti ta’ prodotti mediċinali veterinarji jew fajls tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq

(1) Ir-rekwiżiti dettaljati għal tipi differenti ta’ prodotti mediċinali veterinarji jew tipi speċifiċi ta’ fajls tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq huma deskritti fit-Taqsimiet li ġejjin ta’ dan l-Anness:

(a) It-Taqsima II tiddeskrivi r-rekwiżiti standardizzati għall-applikazzjonijiet għal prodotti mediċinali veterinarji għajr prodotti mediċinali veterinarji bijoloġiċi;

(b) It-Taqsima III tiddeskrivi r-rekwiżiti standardizzati għall-applikazzjonijiet għal prodotti mediċinali veterinarji bijoloġiċi: (i) It-Taqsima IIIa tiddeskrivi r-rekwiżiti standardizzati għall-applikazzjonijiet għal prodotti mediċinali veterinarji bijoloġiċi għajr prodotti mediċinali veterinarji immunoloġiċi; (ii) It-Taqsima IIIb tiddeskrivi r-rekwiżiti standardizzati għall-applikazzjonijiet għal prodotti mediċinali veterinarji immunoloġiċi;

(c) It-Taqsima IV tiddeskrivi r-rekwiżiti tal-fajl għal tipi speċifiċi ta’ fajls tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq;

(d) It-Taqsima V tiddeskrivi r-rekwiżiti tal-fajl għal tipi partikolari ta’ prodotti mediċinali veterinarji.

TAQSIMA II

REKWIŻITI GĦAL PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI GĦAJR PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI BIJOLOĠIĊI

Ir-rekwiżiti dettaljati li ġejjin għandhom japplikaw għal prodotti mediċinali veterinarji għajr prodotti mediċinali veterinarji bijoloġiċi, ħlief fejn stipulat mod ieħor fit-Taqsima IV.

II.1. Parti 1: Sommarju tal-fajl

Jekk jogħġbok irreferi għat-Taqsima I.

II.2. Parti 2: Dokumentazzjoni dwar il-kwalità (informazzjoni fiżikokimika, bijoloġika jew mikrobijoloġika)

II.2 A. Deskrizzjoni tal-prodott

II.2A1. Kompożizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva

(1) Il-kompożizzjoni kwalitattiva tal-kostitwenti kollha tal-prodott mediċinali għandha tfisser id-denominazzjoni jew id-deskrizzjoni ta’:

(a) is-sustanza(i) attiva(i);

(b) l-eċċipjenti, il-kostitwenti tal-eċċipjenti, tkun xi tkun in-natura tagħhom jew il-kwantità użata, inklużi s-sustanzi kuluranti, il-preservattivi, l-aġġuvanti, l-istabbilizzaturi, is-sustanzi li jħaxxnu, l-emulsjonanti, is-sustanzi li jagħtu t-togħma u aromatiċi;

(c) kostitwenti oħra, maħsuba biex jinbelgħu jew jingħataw mod ieħor lill-annimali, tal-kisja ta’ barra tal-prodotti mediċinali veterinarji, bħal kapsuli, kapsuli tal-ġelatina, apparati li jerħu l-mediċina fil-kirxa ta’ bhima li tixtarr;

(d) kwalunkwe data rilevanti li tikkonċerna l-imballaġġ primarju u jekk rilevanti l-imballaġġ ta’ barra u, fejn ikun xieraq, il-mod tal-għeluq tiegħu, flimkien ma’ dettalji tal-apparati li bihom il-prodott mediċinali veterinarju jkun se jintuża jew jingħata u li se jiġu fornuti mal-prodott mediċinali.

(2) It-terminoloġija normali li għandha tintuża biex tiddeskrivi l-kostitwenti tal-prodotti mediċinali veterinarji tfisser, minkejja l-applikazzjoni tad-dispożizzjonijiet l-oħra tal-Artikolu 8:

(a) fir-rigward tas-sustanzi li jidhru fil-Farmakopea Ewropea jew, fin-nuqqas ta’ dan, fil-farmakopea nazzjonali ta’ wieħed mill-Istati Membri, it-titolu prinċipali fir-ras tal-monografija inkwistjoni, b’referenza għall-farmakopea kkonċernata;

(b) dwar sustanzi oħra, l-isem komuni internazzjonali (INN) irrakkomandat mill-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO), li jista’ jkun flimkien ma’ isem komuni ieħor, jew, fin-nuqqas ta’ dawn, id-denominazzjoni xjentifika eżatta;

(c) il-kostitwenti li ma jkollhomx denominazzjoni internazzjonali komuni jew denominazzjoni xjentifika eżatta għandhom jiġu deskritti permezz ta’ dikjarazzjoni ta’ kif u minn xiex ġew ippreparati, supplimentata, fejn ikun xieraq, bi kwalunkwe dettall rilevanti ieħor;

(d) fir-rigward tas-sustanzi kuluranti, id-denominazzjoni bil-kodiċi “E” assenjat lilhom mid-Direttiva 2009/35/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill.

(3) Sabiex tingħata l-kompożizzjoni kwantitattiva tas-sustanzi attivi u tal-eċċipjenti kollha tal-prodotti mediċinali veterinarji, huwa neċessarju, skont il-forma farmaċewtika kkonċernata, li tiġi speċifikata l-massa, jew l-għadd ta’ unitajiet ta’ attività bijoloġika, għal kull unità ta’ dożaġġ jew għal kull unità ta’ massa jew volum, ta’ kull sustanza attiva u eċċipjent.

(4) L-unitajiet ta’ attività bijoloġika għandhom jintużaw għal sustanzi li ma jistgħux jiġu definiti kimikament. Meta unità internazzjonali ta’ attività bijoloġika tkun ġiet definita, din għandha tintuża. Meta ma tkun ġiet definita l-ebda unità internazzjonali, l-unitajiet ta’ attività bijoloġika għandhom jiġu espressi b’mod li jipprovdu informazzjoni mhux ambigwa dwar l-attività tas-sustanzi billi jintużaw fejn applikabbli l-Unitajiet tal-Farmakopea Ewropea.

(5) Il-kompożizzjoni kwantitattiva għandha tiġi supplimentata:

(a) fir-rigward tal-preparazzjonijiet f’doża waħda: bil-massa jew l-unitajiet ta’ attività bijoloġika ta’ kull sustanza attiva fil-kontenitur tal-unità, b’kont meħud tal-volum li jista’ jintuża tal-prodott, wara r-rikostituzzjoni, fejn ikun xieraq;

(b) fir-rigward ta’ prodotti mediċinali veterinarji li għandhom jingħataw permezz ta’ qtar: bil-massa jew l-unitajiet ta’ attività bijoloġika ta’ kull sustanza attiva li tinsab f’kull qatra jew li tinsab fl-għadd ta’ qatriet li jikkorrispondu għal 1 ml jew 1 g tal-preparazzjoni;

(c) fir-rigward ta’ forom farmaċewtiċi li għandhom jingħataw fi kwantitajiet imkejla: bil-massa jew l-unitajiet ta’ attività bijoloġika ta’ kull sustanza attiva għal kull kwantità mkejla.

(6) Is-sustanzi attivi preżenti fil-forma ta’ komposti jew derivattivi għandhom jiġu deskritti b’mod kwantitattiv bil-massa totali tagħhom, u jekk ikun meħtieġ jew rilevanti, bil-massa tal-entità jew entitajiet attivi tal-molekula.

(7) Għall-prodotti mediċinali veterinarji li jkun fihom sustanza attiva li tkun is-suġġett ta’ applikazzjoni għall-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq fl-Unjoni għall-ewwel darba, id-dikjarazzjoni kwantitattiva ta’ sustanza attiva li tkun melħ jew idrat għandha tiġi espressa b’mod sistematiku f’termini tal-massa tal-entità jew entitajiet attivi fil-molekula. Il-prodotti mediċinali veterinarji kollha sussegwentement awtorizzati fl-Istati Membri għandu jkollhom il-kompożizzjoni kwantitattiva tagħhom iddikjarata bl-istess mod għall-istess sustanza attiva.

II.2A2. Żvilupp tal-prodott

(1) Għandha tiġi pprovduta spjegazzjoni fir-rigward tal-għażla tal-kompożizzjoni, il-kostitwenti, l-imballaġġ, il-funzjoni maħsuba tal-eċċipjenti fil-prodott lest u l-metodu tal-manifattura li jinkludi ġustifikazzjoni tal-għażla tal-metodu u dettalji tal-proċessi ta’ sterilizzazzjoni u/jew tal-proċeduri asettiċi użati tal-prodott lest. Din l-ispjegazzjoni għandha tkun appoġġata minn data xjentifika dwar il-farmaċewtiċi ta’ żvilupp. Għandu jiġi ddikjarat kwalunkwe ammont żejjed, bil-ġustifikazzjoni għalih. Il-karatteristiċi mikrobijoloġiċi (il-purità mikrobijoloġika u l-attività antimikrobika) u l-istruzzjonijiet dwar l-użu għandhom jiġu ppruvati li jkunu xierqa għall-użu maħsub tal-prodott mediċinali veterinarju kif speċifikat fil-fajl tal-applikazzjoni għall-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq.

(2) Għandu jiġi ppreżentat studju tal-interazzjoni bejn il-prodott lest u l-imballaġġ primarju kull meta r-riskju ta’ interazzjoni bħal din jitqies bħala possibbli, speċjalment fir-rigward ta’ preparazzjonijiet injettabbli.

(3) Id-daqsijiet proposti tal-pakketti għandhom ikunu ġġustifikati fir-rigward tal-metodu propost ta’ amministrazzjoni, il-pożoloġija u l-ispeċi fil-mira, b’mod partikolari għas-sustanzi (attivi) antimikrobiċi.

(4) Meta jiġi pprovdut apparat ta’ dożaġġ mal-prodott lest, għandha tintwera l-preċiżjoni tad-doża(i).

(5) Meta jiġi rakkomandat test ta’ akkumpanjament biex jintuża mal-prodott lest (eż. test dijanjostiku), għandha tiġi pprovduta l-informazzjoni rilevanti dwar it-test.

(6) Għall-prodotti mediċinali veterinarji maħsuba biex jiġu inkorporati fl-għalf, għandha tiġi pprovduta informazzjoni dwar ir-rati ta’ inklużjoni, l-istruzzjonijiet għall-inkorporazzjoni, l-omoġeneità fl-għalf u l-kompatibbiltà/għalf adattat.

II.2B. Deskrizzjoni tal-metodu ta’ manifattura

(1) Id-deskrizzjoni tal-metodu ta’ manifattura li takkumpanja l-applikazzjoni għall-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq skont l-Artikolu 8 għandha tkun imfassla b’mod li tagħti sommarju adegwat tan-natura tal-operazzjonijiet użati.

(2) Għal dak il-għan, hija għandha tinkludi mill-anqas:

(a) il-formula reali tal-manifattura għad-daqs(ijiet) kummerċjali proposti tal-lott, bid-dettalji kwantitattivi tas-sustanzi kollha użati. Għandha tiġi ddikjarata kwalunkwe sustanza li tista’ tgħib matul il-manifattura; għandu jiġi indikat kwalunkwe ammont żejjed;

(b) deskrizzjoni tad-diversi stadji tal-manifattura b’informazzjoni dwar il-kundizzjonijiet operattivi tal-proċess, b’mod narrattiv akkumpanjat minn dijagramma sekwenzjali tal-proċess;

(c) fil-każ ta’ manifattura kontinwa, id-dettalji sħaħ tal-prekawzjonijiet meħuda biex tiġi żgurata l-omoġeneità tal-prodott lest. Għandha tiġi pprovduta informazzjoni dwar kif ikun definit lott (eżempju, espress f’termini ta’ perjodu ta’ żmien jew kwantità tal-prodott, u jista’ jiġi espress bħala meded);

(d) lista tal-kontrolli waqt il-proċess, inkluż l-istadju tal-manifattura li fih jitwettqu u l-kriterji ta’ aċċettazzjoni;

(e) l-istudji sperimentali li jivvalidaw il-proċess tal-manifattura u, fejn ikun xieraq, skema ta’ validazzjoni tal-proċess għal-lottijiet fuq skala ta’ produzzjoni;

(f) għall-prodotti sterili, meta jintużaw kundizzjonijiet ta’ sterilizzazzjoni mhux tal-farmakopea, id-dettalji tal-proċessi ta’ sterilizzazzjoni u/jew tal-proċeduri asettiċi użati.

II.2C. Produzzjoni u kontroll tal-materjal tal-bidu

(1) Għall-finijiet ta’ dan il-punt, il-“materjali tal-bidu” għandhom ifissru s-sustanzi attivi, l-eċċipjenti u l-imballaġġ (l-imballaġġ primarju bis-sistema tal-għeluq tiegħu u, jekk applikabbli, l-imballaġġ ta’ barra u kwalunkwe strument ta’ dożaġġ fornut mal-prodott mediċinali veterinarju).

(2) Il-fajl għandu jinkludi l-ispeċifikazzjonijiet u l-informazzjoni dwar it-testijiet li għandhom jitwettqu għall-kontroll tal-kwalità tal-lottijiet kollha tal-materjali tal-bidu.

(3) It-testijiet ta’ rutina mwettqa fuq il-materjali tal-bidu għandhom jitwettqu bl-istess mod kif iddikjarat fil-fajl.

(4) Fejn ikun inħareġ ċertifikat ta’ idoneità mid-Direttorat Ewropew għall-Kwalità tal-Mediċini u tal-Kura tas-Saħħa għal materjal tal-bidu, sustanza attiva jew eċċipjent, dak iċ-ċertifikat jikkostitwixxi r-referenza għall-monografija rilevanti tal-Farmakopea Ewropea.

(5) Meta ssir referenza għal ċertifikat ta’ idoneità, il-manifattur għandu jagħti assigurazzjoni bil-miktub lill-applikant li l-proċess tal-manifattura ma jkunx ġie modifikat mill-għoti taċ-ċertifikat ta’ idoneità mid-Direttorat Ewropew għall-Kwalità tal-Mediċini u tal-Kura tas-Saħħa. F’każ li t-taqsima “kaxxa ta’ aċċess” fiċ-ċertifikat tkun mimlija u ffirmata, dak ir-rekwiżit għandu jitqies li jkun issodisfat mingħajr il-ħtieġa ta’ garanziji addizzjonali.

(6) Għandhom jiġu ppreżentati ċertifikati tal-analiżi għall-materjali tal-bidu sabiex tintwera l-konformità mal-ispeċifikazzjoni definita.

II.2C1. Sustanza(i) attiva(i)

(1) Id-data meħtieġa għandha tiġi ppreżentata b’wieħed mit-tliet modi kif spjegat fil-punti (2) sa (4).

(2) Għandhom jiġu ppreżentati d-dettalji li ġejjin:

(a) għandha tiġi pprovduta informazzjoni dwar l-identità, l-istruttura u lista tal-proprjetajiet fiżikokimiċi u proprjetajiet rilevanti oħra tas-sustanza attiva, b’mod partikolari l-proprjetajiet fiżikokimiċi li potenzjalment jaffettwaw ►C1 is-sikurezza ◄ u l-effikaċja tas-sustanza attiva. Fejn ikun rilevanti, l-evidenza tal-istruttura molekulari għandha tinkludi s-sekwenza skematika tal-aċidu amminiku u l-massa molekulari relattiva;

(b) l-informazzjoni dwar il-proċess tal-manifattura għandha tinkludi deskrizzjoni tal-proċess tal-manifattura tas-sustanza attiva li tirrappreżenta l-impenn tal-applikant għall-manifattura tas-sustanza attiva. Għandhom jiġu elenkati l-materjali kollha meħtieġa biex tiġi manifatturata s-sustanza attiva, u jiġi identifikat fejn jintuża kull materjal fil-proċess. Għandha tiġi pprovduta informazzjoni dwar il-kwalità u l-kontroll ta’ dawk il-materjali. Għandha tiġi pprovduta informazzjoni li turi li l-materjali jissodisfaw standards li jkunu xierqa għall-użu maħsub tagħhom;

(c) l-informazzjoni dwar il-kontroll tal-kwalità għandha tinkludi t-testijiet (inklużi l-kriterji ta’ aċċettazzjoni) imwettqa f’kull fażi kritika, informazzjoni dwar il-kwalità u l-kontroll tal-prodotti intermedji u l-validazzjoni tal-proċess u/jew l-istudji ta’ evalwazzjoni kif jixraq. Hija għandha tinkludi wkoll id-data ta’ validazzjoni għall-metodi analitiċi applikati għas-sustanza attiva, fejn ikun xieraq;

(d) l-informazzjoni dwar l-impuritajiet għandha tindika l-impuritajiet prevedibbli flimkien mal-livelli u n-natura tal-impuritajiet osservati. Għandu jkun fiha wkoll informazzjoni dwar ►C1 is-sikurezza ◄ ta’ dawk l-impuritajiet fejn ikun rilevanti.

(3) Master File tas-Sustanza Attiva

Għal sustanza attiva mhux bijoloġika, l-applikant jista’ jirranġa biex l-informazzjoni dwar is-sustanza attiva fil-punt (2) tingħata direttament lill-awtoritajiet kompetenti mill-manifattur tas-sustanza attiva bħala Master File tas-Sustanza Attiva. F’dan il-każ, il-manifattur tas-sustanza attiva għandu jipprovdi lill-applikant id-data kollha (il-parti tal-applikant tal-Master File tas-Sustanza Attiva) li tista’ tkun meħtieġa biex dan tal-aħħar jieħu r-responsabbiltà għall-prodott mediċinali veterinarju. Kopja tad-data pprovduta mill-manifattur tas-sustanza attiva lill-applikant għandha tiġi inkluża fil-fajl tal-prodott mediċinali. Il-manifattur tas-sustanza attiva għandu jikkonferma bil-miktub lill-applikant li huwa għandu jiżgura l-konsistenza minn lott għall-ieħor u ma jimmodifikax il-proċess tal-manifattura jew l-ispeċifikazzjonijiet mingħajr ma jinforma lill-applikant.

(4) Ċertifikat ta’ idoneità maħruġ mid-Direttorat Ewropew għall-Kwalità tal-Mediċini u tal-Kura tas-Saħħa

Għandu jiġi pprovdut iċ-ċertifikat ta’ idoneità u kwalunkwe data addizzjonali rilevanti għall-forma tad-dożaġġ mhux koperta miċ-ċertifikat ta’ idoneità.

II.2C1.1. Sustanzi attivi elenkati fil-farmakopej

(1) Is-sustanzi attivi li jissodisfaw ir-rekwiżiti tal-Farmakopea Ewropea jew, fin-nuqqas ta’ monografija tal-Farmakopea Ewropea, il-farmakopea ta’ wieħed mill-Istati Membri, għandhom jitqiesu li jikkonformaw b’mod suffiċjenti mal-Artikolu 8. F’dan il-każ id-deskrizzjoni tal-metodi u l-proċeduri analitiċi għandha tiġi sostitwita f’kull taqsima rilevanti b’referenza xierqa għall-farmakopea inkwistjoni.

(2) F’każijiet fejn speċifikazzjoni kontenuta f’monografija tal-Farmakopea Ewropea jew fil-farmakopea nazzjonali ta’ Stat Membru ma tkunx suffiċjenti biex tiżgura l-kwalità tas-sustanza, l-awtoritajiet kompetenti jistgħu jitolbu aktar speċifikazzjonijiet xierqa mill-applikant, inklużi l-kriterji ta’ aċċettazzjoni għal impuritajiet speċifiċi bi proċeduri ta’ ttestjar ivvalidati.

(3) L-awtoritajiet kompetenti għandhom jinfurmaw lill-awtoritajiet responsabbli għall-farmakopea inkwistjoni. Id-detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq għandu jipprovdi lill-awtoritajiet ta’ dik il-farmakopea bid-dettalji tal-insuffiċjenza allegata u l-ispeċifikazzjonijiet addizzjonali applikati.

II.2C1.2. Sustanzi attivi mhux elenkati f’farmakopea

(1) Is-sustanzi attivi li ma jkunu elenkati fl-ebda farmakopea għandhom jiġu deskritti fil-forma ta’ monografija taħt l-intestaturi li ġejjin:

(a) l-isem tal-kostitwent, li jissodisfa r-rekwiżiti tal-Parti II.2A1, il-punt (2) għandu jiġi supplimentat bi kwalunkwe sinonimu kummerċjali jew xjentifiku;

(b) id-definizzjoni tas-sustanza, stabbilita f’forma simili għal dik użata fil-Farmakopea Ewropea, għandha tkun akkumpanjata bi kwalunkwe evidenza ta’ spjegazzjoni neċessarja, b’mod partikolari dwar l-istruttura molekulari. Fejn is-sustanzi jkunu jistgħu jiġu deskritti biss bil-metodu tal-manifattura tagħhom, id-deskrizzjoni għandha tkun dettaljata b’mod suffiċjenti biex tikkaratterizza sustanza li tkun kostanti kemm fil-kompożizzjoni kif ukoll fl-effetti tagħha;

(c) il-metodi ta’ identifikazzjoni jistgħu jiġu deskritti fil-forma ta’ tekniki kompleti kif użati għall-produzzjoni tas-sustanza, u fil-forma ta’ testijiet li għandhom jitwettqu bħala rutina;

(d) it-testijiet tal-purità għandhom jiġu deskritti fir-rigward ta’ kull impurità prevedibbli individwali, speċjalment dawk li jista’ jkollhom effett ta’ ħsara, u, jekk ikun meħtieġ, dawk li, meta titqies il-kombinazzjoni tas-sustanzi li għalihom tirreferi l-applikazzjoni, jistgħu jaffettwaw b’mod avvers l-istabbiltà tal-prodott mediċinali jew jgħawġu r-riżultati analitiċi;

(e) fejn ikun rilevanti, it-testijiet u l-kriterji ta’ aċċettazzjoni għall-parametri ta’ kontroll rilevanti għall-prodott lest, bħall-isterilità, għandhom jiġu deskritti u l-metodi għandhom jiġu validati;

(f) fir-rigward ta’ sustanzi kumplessi li joriġinaw minn pjanti jew minn annimali, għandha ssir distinzjoni bejn il-każ fejn l-effetti farmakoloġiċi multipli jrendu neċessarju l-kontroll kimiku, fiżiku jew bijoloġiku tal-komponenti prinċipali, u l-każ ta’ sustanzi li jkun fihom grupp wieħed jew aktar ta’ prinċipji li jkollhom attività simili, li fir-rigward tagħhom jista’ jiġi aċċettat metodu ġenerali ta’ assaġġ.

(2) Dik id-data għandha turi li s-sett propost ta’ proċeduri ta’ ttestjar huwa suffiċjenti biex tiġi kkontrollata l-kwalità tas-sustanza attiva mis-sors definit.

II. 2C1.3. Karatteristiċi fiżikokimiċi li jistgħu jaffettwaw il-bijodisponibbiltà

Id-data li ġejja dwar is-sustanzi attivi għandha tiġi pprovduta bħala parti mid-deskrizzjoni ġenerali tas-sustanzi attivi jekk il-bijodisponibbiltà tal-prodott mediċinali veterinarju tkun tiddependi fuqhom:

(a) il-forma kristallina u s-solubilità;

(b) id-daqs tal-partiċelli;

(c) l-istat ta’ idratazzjoni;

(d) il-koeffiċjent ta’ partizzjoni żejt/ilma;

(e) il-valuri pK/pH.

Il-punti (a) sa (c) ma japplikawx għal sustanzi li jintużaw biss f’soluzzjoni.

II.2C2. Eċċipjenti

(1) L-eċċipjenti li jissodisfaw ir-rekwiżiti tal-Farmakopea Ewropea jew, fin-nuqqas ta’ monografija tal-Farmakopea Ewropea, il-farmakopea ta’ wieħed mill-Istati Membri, għandhom jitqiesu li jikkonformaw b’mod suffiċjenti mal-Artikolu 8. F’dak il-każ, id-deskrizzjoni tal-metodi u l-proċeduri analitiċi għandha tiġi sostitwita f’kull taqsima rilevanti b’referenza xierqa għall-farmakopea inkwistjoni. Fejn ikun xieraq, testijiet addizzjonali biex jiġu kkontrollati parametri bħad-daqs tal-partiċelli, l-isterilità, u/jew is-solventi residwi, għandhom jissupplimentaw ir-rekwiżiti tal-monografija.

(2) Fin-nuqqas ta’ monografija tal-farmakopea, għandha tiġi proposta u ġustifikata speċifikazzjoni. Għandhom jiġu segwiti r-rekwiżiti għall-ispeċifikazzjonijiet kif stabbiliti fil-Parti II.2C1.2(1), il-punti (a) sa (e) għas-sustanza attiva. Għandhom jiġu ppreżentati l-metodi proposti u d-data ta’ validazzjoni li tappoġġahom.

(3) Għandha tiġi ppreżentata dikjarazzjoni li tikkonferma li s-sustanzi kuluranti għall-inklużjoni fi prodotti mediċinali veterinarji jissodisfaw ir-rekwiżiti tad-Direttiva 2009/35/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill ( 3 ) ħlief fejn l-applikazzjoni għal awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq tkun tikkonċerna ċerti prodotti mediċinali veterinarji għal użu topiku, bħall-kullari medikati u ċ-ċomb tal-widnejn.

(4) Għandha tiġi ppreżentata dikjarazzjoni li tikkonferma li s-sustanzi kuluranti li jintużaw jissodisfaw il-kriterji ta’ purità stabbiliti fir-Regolament tal-Kummissjoni (UE) Nru 231/2012 ( 4 ).

(5) Għall-eċċipjenti ġodda, jiġifieri eċċipjent(i) użat(i) għall-ewwel darba fl-Unjoni fi prodott mediċinali veterinarju jew b’rotta ġdida ta’ amministrazzjoni, għandhom jiġu pprovduti d-dettalji tal-manifattura, il-karatterizzazzjoni, u l-kontrolli, b’kontroreferenzi biex jappoġġaw id-data kemm klinika kif ukoll dik mhux klinika dwar ►C1 is-sikurezza ◄ . Għas-sustanzi kuluranti, id-dikjarazzjonijiet ta’ konformità fil-punti (3) u (4) għandhom jitqiesu bħala suffiċjenti.

II.2C3. Imballaġġ (kontenituri u sistemi ta’ għeluq)

II. 2C3.1. Sustanza attiva

(1) Għandha tingħata informazzjoni dwar il-kontenitur u s-sistema ta’ għeluq tiegħu għas-sustanza attiva, inkluża l-identità ta’ kull materjal tal-imballaġġ primarju u l-ispeċifikazzjonijiet tagħhom. Il-livell ta’ informazzjoni meħtieġ għandu jiġi determinat mill-istat fiżiku (likwidu, solidu) tas-sustanza attiva.

(2) Meta jiġi ppreżentat ċertifikat ta’ idoneità għas-sustanza attiva mis-sors propost u dan jispeċifika kontenitur u sistema ta’ għeluq tiegħu, l-informazzjoni dettaljata dwar dawn għas-sustanza attiva minn dak is-sors tista’ tiġi sostitwita b’referenza għaċ-ċertifikat validu tal-idoneità.

(3) Fejn jiġi ppreżentat Master File tas-Sustanza Attiva mis-sors propost u dan jispeċifika kontenitur u sistema ta’ għeluq tiegħu, l-informazzjoni dettaljata dwar dawn għas-sustanza attiva minn dak is-sors tista’ tiġi sostitwita b’referenza għall-Master File tas-Sustanza Attiva.

II. 2C3.2. Prodott lest

(1) Għandha tingħata informazzjoni dwar il-kontenitur u s-sistema ta’ għeluq tiegħu u dwar kwalunkwe strument għall-prodott lest, inkluża l-identità ta’ kull materjal tal-imballaġġ primarju u l-ispeċifikazzjonijiet tagħhom. Il-livell ta’ informazzjoni meħtieġ għandu jiġi determinat mir-rotta ta’ amministrazzjoni tal-prodott mediċinali veterinarju u l-istat fiżiku (likwidu, solidu) tal-forma tad-dożaġġ.

(2) Fin-nuqqas ta’ monografija tal-farmakopea, għandha tiġi proposta u ġustifikata speċifikazzjoni għall-materjal tal-imballaġġ.

(3) Għall-materjali tal-imballaġġ li jintużaw għall-ewwel darba fl-Unjoni u li jkunu f’kuntatt mal-prodott, għandha tiġi ppreżentata informazzjoni dwar il-kompożizzjoni, il-manifattura u ►C1 s-sikurezza ◄ tagħhom.

II.2C4. Sustanzi ta’ oriġini bijoloġika

(1) Għandha tiġi pprovduta informazzjoni dwar is-sors, l-ipproċessar, il-karatterizzazzjoni u l-kontroll tal-materjali kollha ta’ oriġini bijoloġika (umana, mill-annimali, erbali jew minn mikroorganiżmi) użati fil-manifattura tal-prodotti mediċinali veterinarji, inkluża data dwar ►C1 is-sikurezza ◄ virali, skont il-linji gwida rilevanti.

(2) Għandha tiġi pprovduta dokumentazzjoni li turi li l-materjali li joriġinaw minn speċijiet ta’ annimali rilevanti għat-trażmissjoni ta’ enċefalopatiji sponġiformi trażmissibbli (TSE) jikkonformaw man-Nota ta’ Gwida dwar il-minimizzazzjoni tar-riskju tat-trażmissjoni ta’ aġenti tal-enċefalopatija sponġiformi tal-annimali permezz ta’ prodotti mediċinali umani u veterinarji, kif ukoll mal-monografija korrispondenti tal-Farmakopea Ewropea. Iċ-Ċertifikati ta’ Idoneità maħruġin mid-Direttorat Ewropew għall-Kwalità tal-Mediċini u tal-Kura tas-Saħħa, b’referenza għall-monografija rilevanti tal-Farmakopea Ewropea, jistgħu jintużaw biex tintwera l-konformità.

II.2D. Testijiet ta’ kontroll imwettqa fuq prodotti intermedji iżolati matul il-proċess tal-manifattura

(1) Għall-finijiet ta’ din it-taqsima, “prodott intermedju iżolat” għandu jfisser materjal parzjalment ipproċessat li jista’ jinħażen għal ammont definit ta’ żmien u li għandu jgħaddi minn aktar stadju(i) ta’ pproċessar qabel ma jsir prodott lest.

(2) Għandha tiġi stabbilita speċifikazzjoni għal kull prodott intermedju u għandhom jiġu deskritti u validati l-metodi analitiċi, jekk applikabbli.

(3) Għandha tiġi pprovduta informazzjoni dwar l-imballaġġ primarju tal-prodott intermedju jekk ikun differenti minn dak għall-prodott lest.

(4) Il-ħajja fuq l-ixkaffa u l-kundizzjonijiet tal-ħżin għall-prodott intermedju għandhom jiġu definiti abbażi tad-data li tirriżulta mill-istudji dwar l-istabbiltà.

II.2E. Testijiet ta’ kontroll fuq il-prodott lest

(1) Għall-kontroll tal-prodott lest, lott ta’ prodott lest jinkludi l-unitajiet kollha ta’ forma farmaċewtika li jkunu magħmula mill-istess kwantità inizjali ta’ materjal u li jkunu għaddew mill-istess sensiela ta’ operazzjonijiet ta’ manifattura u/jew sterilizzazzjoni. Fil-każ ta’ manifattura kontinwa, id-daqs tal-lott jista’ jiġi espress f’termini ta’ perjodu ta’ żmien jew kwantità tal-prodott, u jista’ jiġi espress bħala meded.

(2) It-testijiet li jitwettqu fuq il-prodott lest għandhom jiġu elenkati. Għandha tiġi pprovduta ġustifikazzjoni għall-ispeċifikazzjoni proposta. Il-frekwenza tat-testijiet li ma jitwettqux bħala rutina għandha tiġi ddikjarata u ġġustifikata. Għandhom jiġu indikati l-kriterji ta’ aċċettazzjoni għar-rilaxx.

(3) Il-fajl għandu jinkludi d-dettalji relatati mat-testijiet ta’ kontroll fuq il-prodott lest fil-mument tar-rilaxx u l-validazzjoni tagħhom. Dawn għandhom jiġu ppreżentati skont ir-rekwiżiti li ġejjin.

(4) Jekk jintużaw proċeduri ta’ ttestjar u kriterji ta’ aċċettazzjoni differenti minn dawk imsemmija fil-monografiji rilevanti u l-kapitoli ġenerali tal-Farmakopea Ewropea, jew fin-nuqqas ta’ dan, fil-farmakopea ta’ Stat Membru, dawk il-proċeduri u l-kriterji għandhom jiġu ġġustifikati billi tingħata prova li l-prodott lest, jekk jiġi ttestjat skont dawk il-monografiji, jissodisfa r-rekwiżiti tal-kwalità ta’ dik il-farmakopea għall-forma farmaċewtika kkonċernata.

II.2E1. Karatteristiċi ġenerali tal-prodott lest

(1) Ċerti testijiet tal-karatteristiċi ġenerali ta’ prodott għandhom dejjem jiġu inklużi fost it-testijiet fuq il-prodott lest. Dawk it-testijiet għandhom, kull fejn ikun applikabbli, jirrigwardaw il-kontroll tal-mases/volumi medji u d-devjazzjonijiet massimi, it-testijiet mekkaniċi, fiżiċi, id-dehra viżwali, karatteristiċi fiżiċi bħall-pH jew id-daqs tal-partiċelli. Għal kull waħda minn dawk il-karatteristiċi, l-applikant għandu jispeċifika l-istandards u l-kriterji ta’ aċċettazzjoni.

(2) Il-kundizzjonijiet tat-testijiet, fejn ikun xieraq, it-tagħmir/apparat użat u l-istandards għandhom ikunu deskritti f’dettall suffiċjenti kull meta ma jkunux mogħtija fil-Farmakopea Ewropea jew fil-farmakopea ta’ Stat Membru; l-istess għandu japplika f’każijiet fejn il-metodi preskritti minn dawn il-farmakopej ma japplikawx.

II. 2E2. Identifikazzjoni u assaġġ tas-sustanza(i) attiva(i)

(1) L-identifikazzjoni u l-assaġġ tas-sustanza(i) attiva(i) għandhom jitwettqu f’kampjun rappreżentattiv mil-lott tal-produzzjoni jew f’għadd ta’ unitajiet tad-dożaġġ analizzati individwalment.

(2) Sakemm ma jkunx hemm ġustifikazzjoni xierqa, id-devjazzjoni massima aċċettabbli fil-kontenut tas-sustanza attiva tal-prodott lest ma għandhiex taqbeż ± 5 % fil-ħin tal-manifattura.

(3) F’ċerti każijiet ta’ taħlitiet partikolarment kumplessi, fejn l-assaġġ ta’ sustanzi attivi li jkunu numerużi ħafna jew preżenti f’ammonti baxxi ħafna jkun jeħtieġ investigazzjoni kumplessa li diffiċli titwettaq fir-rigward ta’ kull lott tal-produzzjoni, l-assaġġ ta’ sustanza attiva waħda jew aktar fil-prodott lest jista’ jitħalla barra, bil-kundizzjoni ċara li dawk l-assaġġi jsiru fi stadji intermedji fil-proċess tal-produzzjoni. Dik it-teknika simplifikata ma tistax tiġi estiża għall-karatterizzazzjoni tas-sustanzi kkonċernati. Hija għandha tiġi supplimentata b’metodu ta’ evalwazzjoni kwantitattiva, li jippermetti lill-awtorità kompetenti li jkollha l-konformità tal-prodott mediċinali mal-ispeċifikazzjoni tiegħu vverifikata wara li jkun tqiegħed fis-suq.

(4) Assaġġ bijoloġiku in vivo jew in vitro għandu jkun obbligatorju meta l-metodi fiżikokimiċi ma jkunux jistgħu jipprovdu informazzjoni adegwata dwar il-kwalità tal-prodott. Assaġġ bħal dan għandu, kull meta jkun possibbli, jinkludi materjali ta’ referenza u analiżi statistika li jippermettu l-kalkolu tal-limiti ta’ kunfidenza. Meta dawk it-testijiet ma jkunux jistgħu jitwettqu fuq il-prodott lest, huma jistgħu jitwettqu fi stadju intermedju, kemm jista’ jkun tard fil-proċess tal-manifattura.

(5) Għandhom jiġu indikati l-livelli massimi aċċettabbli tal-prodotti ta’ degradazzjoni individwali u totali immedjatament wara l-manifattura. Għandu jiġi ppreżentat ir-raġunament għall-inklużjoni jew l-esklużjoni tal-prodotti ta’ degradazzjoni fl-ispeċifikazzjoni.

II. 2E3. Identifikazzjoni u assaġġ tal-komponenti tal-eċċipjenti

Test ta’ identifikazzjoni u test tal-limitu massimu u minimu għandhom ikunu obbligatorji għal kull preservattiv antimikrobiku individwali u għal kwalunkwe eċċipjent li jista’ jaffettwa l-bijodisponibbiltà tas-sustanza attiva, sakemm il-bijodisponibbiltà ma tkunx garantita b’testijiet xierqa oħra. Test ta’ identifikazzjoni u test tal-limitu massimu għandhom ikunu obbligatorji għal kwalunkwe antiossidant u għal kwalunkwe eċċipjent li jista’ jaffettwa ħażin il-funzjonijiet fiżjoloġiċi, b’test tal-limitu minimu jiġi inkluż ukoll għall-antiossidanti fil-ħin tar-rilaxx.

II. 2E4. Kontrolli mikrobijoloġiċi

Id-dettalji tat-testijiet mikrobijoloġiċi, bħall-isterilità u l-endotossini batteriċi, għandhom jiġu inklużi fid-dettalji analitiċi kull meta dawk it-testijiet ikunu jridu jitwettqu bħala rutina sabiex tiġi verifikata l-kwalità tal-prodott.

II. 2E5. Konsistenza minn lott għall-ieħor

Sabiex jiġi żgurat li l-kwalità tal-prodott tkun konsistenti minn lott għall-ieħor u biex tintwera l-konformità mal-ispeċifikazzjoni, għandha tiġi pprovduta data dwar il-lott li tagħti r-riżultati għat-testijiet kollha mwettqa b’mod ġenerali fuq [3] lottijiet immanifatturati fis-sit(i) tal-manifattura propost(i) skont il-proċess ta’ produzzjoni deskritt.

II. 2E6. Kontrolli oħra

Għandu jiġi kkontrollat kwalunkwe test ieħor meqjus neċessarju biex tiġi kkonfermata l-kwalità tal-prodott mediċinali.

II.2F. Test tal-istabbiltà

II.2F1. Sustanza(i) attiva(i)

(1) Għandhom jiġu speċifikati perjodu ta’ ttestjar mill-ġdid u l-kundizzjonijiet tal-ħżin għas-sustanza attiva ħlief meta l-manifattur tal-prodott lest jerġa’ jittestja kompletament is-sustanza attiva immedjatament qabel l-użu tagħha fil-manifattura tal-prodott lest.

(2) Għandha tiġi ppreżentata data dwar l-istabbiltà biex tipprovdi evidenza dwar kif il-kwalità ta’ sustanza attiva tvarja maż-żmien taħt l-influwenza ta’ varjetà ta’ fatturi ambjentali u biex tappoġġa l-perjodu ta’ ttestjar mill-ġdid u l-kundizzjonijiet tal-ħżin definiti, jekk applikabbli. Għandhom jiġu ppreżentati t-tip ta’ studji tal-istabbiltà mwettqa, il-protokolli użati, il-proċeduri analitiċi użati u l-validazzjoni tagħhom flimkien mar-riżultati dettaljati.

(3) Meta jkun disponibbli ċertifikat ta’ idoneità għas-sustanza attiva mis-sors propost u dan jispeċifika perjodu ta’ ttestjar mill-ġdid u l-kundizzjonijiet tal-ħżin, id-data dwar l-istabbiltà għas-sustanza attiva minn dak is-sors tista’ tiġi sostitwita b’referenza għaċ-ċertifikat validu tal-idoneità.

(4) Fejn jiġi ppreżentat Master File tas-Sustanza Attiva mis-sors propost u dan jispeċifika d-data dwar l-istabbiltà, l-informazzjoni dettaljata dwar l-istabbiltà għas-sustanza attiva minn dak is-sors tista’ tiġi sostitwita b’referenza għall-Master File tas-Sustanza Attiva.

II.2F2. Prodott lest

(1) Għandha tingħata deskrizzjoni tal-investigazzjonijiet li bihom ikunu ġew determinati l-perjodu ta’ stabilità, il-kundizzjonijiet tal-ħżin rakkomandati u l-ispeċifikazzjonijiet fit-tmiem il-ħajja fuq l-ixkaffa proposta mill-applikant.

(2) Għandhom jiġu ppreżentati t-tip ta’ studji tal-istabbiltà mwettqa, il-protokolli użati, il-proċeduri analitiċi użati u l-validazzjoni tagħhom flimkien mar-riżultati dettaljati.

(3) Meta prodott lest ikun jeħtieġ rikostituzzjoni jew dilwizzjoni qabel l-għoti, ikunu meħtieġa dettalji tal-ħajja fuq l-ixkaffa proposta u l-ispeċifikazzjoni għall-prodott rikostitwit/dilwit, appoġġati b’data rilevanti dwar l-istabbiltà.

(4) Fil-każ ta’ kontenituri b’ħafna dożi, fejn ikun rilevanti, għandha tiġi ppreżentata d-data dwar l-istabbiltà biex tiġġustifikaħajja fuq l-ixkaffa għall-prodott wara li jkun ittaqqab jew infetaħ għall-ewwel darba u għandha tiġi definita speċifikazzjoni waqt l-użu.

(5) Meta prodott lest jista’ jwassal għal prodotti ta’ degradazzjoni, l-applikant għandu jiddikjara dawk il-prodotti u jindika l-metodi ta’ identifikazzjoni u l-proċeduri ta’ ttestjar użati.

(6) Meta d-data dwar l-istabbiltà turi li l-assaġġ tas-sustanza attiva jonqos mal-ħżin, id-deskrizzjoni tat-testijiet ta’ kontroll fuq il-prodott lest għandha tinkludi, fejn ikun xieraq, l-investigazzjoni kimika u, jekk ikun meħtieġ, l-investigazzjoni tossikofarmakoloġika tal-bidliet li tkun għaddiet minnhom din is-sustanza, u possibbilment il-karatterizzazzjoni u/jew l-assaġġ tal-prodotti ta’ degradazzjoni.

(7) Għandu jiġi indikat u ġġustifikat il-livell massimu aċċettabbli tal-prodotti ta’ degradazzjoni individwali u totali fit-tmiem tal-ħajja fuq l-ixkaffa.

(8) Abbażi tar-riżultati tat-testijiet tal-istabbilità, it-testijiet u l-kriterji ta’ aċċettazzjoni tagħhom, li jitwettqu fuq il-prodott lest matul il-ħajja fuq l-ixkaffa għandhom jiġu elenkati u ġustifikati.

(9) Il-konklużjonijiet għandhom jinkludu r-riżultati tal-analiżijiet, li jiġġustifikaw il-perjodu propost ta’ stabbilità u jekk ikun xieraq, il-ħajja fuq l-ixkaffa waqt l-użu, fil-kundizzjonijiet tal-ħżin rakkomandati.

(10) Barra minn hekk, għall-prodotti mediċinali veterinarji maħsuba biex jiġu inkorporati fl-għalf, għandha tiġi pprovduta informazzjoni dwar l-istabbilità u l-ħajja fuq l-ixkaffa proposta wara l-inkorporazzjoni fl-għalf. Għandha tiġi pprovduta wkoll speċifikazzjoni għall-għalf medikat immanifatturat bl-użu ta’ dawk il-prodotti mediċinali veterinarji skont l-istruzzjonijiet rakkomandati għall-użu.

II.2G. Informazzjoni oħra

L-informazzjoni relatata mal-kwalità tal-prodott mediċinali veterinarju li mhijiex koperta xi mkien ieħor f’din il-Parti tista’ tiġi inkluża fil-fajl taħt dan il-punt.

II.3 Parti 3: Dokumentazzjoni dwar ►C1 is-sikurezza ◄ (testijiet ►C1 tas-sikurezza ◄ u tar-residwi)

(1) Kull rapport ta’ studju għandu jinkludi:

(a) kopja tal-pjan tal-istudju (protokoll);

(b) dikjarazzjoni ta’ konformità mal-prattika tajba tal-laboratorju, fejn applikabbli;

(c) deskrizzjoni tal-metodi, l-apparat u l-materjali użati;

(d) deskrizzjoni u ġustifikazzjoni tas-sistema tat-test;

(e) deskrizzjoni tar-riżultati miksuba, f’dettall suffiċjenti, biex tippermetti li r-riżultati jkunu jistgħu jiġu evalwati b’mod kritiku indipendentement mill-interpretazzjoni tagħhom mill-awtur;

(f) analiżi statistika tar-riżultati fejn ikun xieraq;

(g) diskussjoni tar-riżultati, b’kumment dwar il-livelli ta’ effetti osservati u mhux osservati, u dwar kwalunkwe riżultat mhux tas-soltu;

(h) l-isem tal-laboratorju;

(i) l-isem tad-direttur tal-istudju;

(j) il-firma u d-data;

(k) il-post u l-perjodu ta’ żmien li matulu sar l-istudju;

(l) il-kjavi għall-abbrevjazzjonijiet u l-kodiċijiet, irrispettivament minn jekk ikunux aċċettati internazzjonalment jew le;

(m) deskrizzjoni tal-proċeduri matematiċi u statistiċi.

(2) L-istudji ppubblikati jistgħu jiġu aċċettati jekk ikun fihom ammont suffiċjenti ta’ data u dettalji suffiċjenti biex jippermettu valutazzjoni indipendenti. It-tekniki sperimentali għandhom jiġu deskritti f’dettall tali li jkunu jistgħu jiġu riprodotti, u l-investigatur għandu jistabbilixxi l-validità tagħhom. Is-sommarji ta’ studji li għalihom ma jkunux disponibbli rapporti dettaljati m’għandhomx jiġu aċċettati bħala dokumentazzjoni valida. Meta s-sustanza tkun ġiet evalwata qabel għall-istabbiliment tal-limitu massimu ta’ residwi (“MRL”) biex jiġu indirizzati ċerti rekwiżiti ►C1 tas-sikurezza ◄ , tista’ ssir referenza għar-rapporti pubbliċi Ewropej ta’ valutazzjoni tal-MRLs (“EPMARs”). Meta ssir referenza għall-EPMAR, ma jkunx hemm bżonn li jiġu ppreżentati studji diġà evalwati bħala parti mill-evalwazzjoni tal-MRL; għandhom jiġu pprovduti biss l-istudji ġodda mhux disponibbli għall-valutazzjoni tal-MRL. Jekk ir-rotta tal-esponiment (pereżempju, għall-utent) ma tkunx identika għar-rotta użata skont ir-Regolament tal-Kummissjoni (UE) 2018/782 ( 5 ), jistgħu jkunu meħtieġa studji ġodda.

II.3 A. Testijiet dwar ►C1 is-sikurezza ◄

(1) Id-dokumentazzjoni dwar ►C1 is-sikurezza ◄ għandha tkun adegwata għall-valutazzjoni ta’:

(a) it-tossiċità potenzjali tal-prodott mediċinali veterinarju u kwalunkwe effett perikoluż jew mhux mixtieq fl-ispeċi fil-mira, li jista’ jseħħ fil-kundizzjonijiet proposti tal-użu;

(b) ir-riskji potenzjali li jistgħu jirriżultaw mill-esponiment tal-bnedmin għall-prodott mediċinali veterinarju, pereżempju, waqt l-għoti tiegħu lill-annimal;

(c) ir-riskji potenzjali għall-ambjent li jirriżultaw mill-użu tal-prodott mediċinali veterinarju.

(2) F’xi każijiet jista’ jkun meħtieġ li jiġu ttestjati l-metaboliti tal-kompost oriġinarju meta dawn jirrappreżentaw ir-residwi ta’ tħassib.

(3) Eċċipjent użat għall-ewwel darba fi prodott mediċinali veterinarju jew b’rotta ġdida ta’ amministrazzjoni għandu jiġi ttrattat bl-istess mod bħal sustanza attiva.

II.3A1. Identifikazzjoni preċiża tal-prodott u tas-sustanza(i) attiva(i) tiegħu

(a) id-Denominazzjoni Internazzjonali Komuni (INN);

(b) l-Isem tal-Unjoni Internazzjonali tal-Kimika Pura u Applikata (IUPAC);

(c) in-numru tal-Chemical Abstract Service (CAS);

(d) il-klassifikazzjoni terapewtika, farmakoloġika u kimika;

(e) is-sinonimi u l-abbrevjazzjonijiet;

(f) il-formula strutturali;

(g) il-formula molekulari,

(h) il-piż molekulari;

(i) il-grad ta’ purità;

(j) il-kompożizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva tal-impuritajiet;

(k) deskrizzjoni tal-proprjetajiet fiżiċi: (i) il-punt tat-tidwib, (ii) il-punt tat-togħlija, (iii) il-pressjoni tal-fwar, (iv) is-solubilità fl-ilma u s-solventi organiċi espressi f’g/l, b’indikazzjoni tat-temperatura, (v) id-densità, (vi) ir-rifrazzjoni tad-dawl, ir-rotazzjoni ottika, eċċ.;

(l) il-formulazzjoni tal-prodott.

II.3A2. Farmakoloġija

(1) L-istudji farmakoloġiċi huma ta’ importanza fundamentali biex jiġu ċċarati l-mekkaniżmi li bihom il-prodott mediċinali veterinarju jipproduċi l-effetti terapewtiċi tiegħu, u għalhekk għandhom jiġu inklużi l-istudji farmakoloġiċi li jitwettqu fuq speċijiet ta’ annimali sperimentali u fuq speċijiet ta’ annimali fil-mira. Tista’ ssir kontroreferenza, jekk applikabbli, għall-istudji ppreżentati fil-Parti 4 tal-fajl.

(2) Meta prodott mediċinali veterinarju jipproduċi effetti farmakoloġiċi fin-nuqqas ta’ rispons tossiku, jew b’dożi aktar baxxi minn dawk meħtieġa biex tiġi kkawżata t-tossiċità, dawk l-effetti farmakoloġiċi għandhom jiġu kkunsidrati matul l-evalwazzjoni ►C1 tas-sikurezza ◄ għall-utent tal-prodott mediċinali veterinarju.

(3) Id-dokumentazzjoni dwar ►C1 is-sikurezza ◄ għandha dejjem tkun preċeduta mid-dettalji tal-investigazzjonijiet farmakoloġiċi mwettqa fuq annimali tal-laboratorju u l-informazzjoni rilevanti kollha osservata matul l-istudji kliniċi fuq l-annimal fil-mira.

II.3A2.1 Farmakodinamika

Għandha tiġi pprovduta informazzjoni dwar il-mekkaniżmu ta’ azzjoni tas-sustanza(i) attiva(i), flimkien ma’ informazzjoni dwar l-effetti farmakodinamiċi primarji u sekondarji sabiex tgħin fil-fehim ta’ kwalunkwe effett avvers fl-istudji fuq l-annimali. Ir-rappurtar dettaljat tal-proprjetajiet farmakodinamiċi relatati mal-effett terapewtiku għandu jiġi rrappurtat fil-Parti 4 A tal-fajl.

II.3A2.2 Farmakokinetika

Għandha tiġi pprovduta data dwar id-destin tas-sustanza attiva u tal-metaboliti tagħha fl-annimali tal-laboratorju, li tkopri l-assorbiment, id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u l-eskrezzjoni (ADME). Id-data għandha tkun relatata mas-sejbiet dwar id-doża/effett fl-istudji farmakoloġiċi u tossikoloġiċi, biex jiġi determinat l-esponiment adegwat.

II.3A3. Tossikoloġija

(1) Id-dokumentazzjoni dwar it-tossikoloġija għandha ssegwi l-gwida ppubblikata mill-Aġenzija dwar l-approċċ ġenerali għall-ittestjar u l-gwida dwar studji partikolari. Ġeneralment, l-istudji dwar it-tossiċità għandhom jitwettqu bis-sustanza(i) attiva(i), u mhux bil-prodott ifformulat, sakemm ma jkunx meħtieġ speċifikament mod ieħor.

(2) L-istudji fuq l-annimali għandhom jitwettqu f’razez stabbiliti ta’ annimali tal-laboratorju li għalihom (preferibbilment) tkun disponibbli data storika.

(3) Tossiċità b’doża waħda

L-istudji dwar it-tossiċità b’doża waħda jistgħu jintużaw biex ibassru:

(a) l-effetti possibbli ta’ doża eċċessiva akuta fl-ispeċi fil-mira;

(b) l-effetti possibbli ta’ amministrazzjoni aċċidentali lill-bnedmin;

(c) id-dożi li jistgħu jintużaw b’mod utli fl-istudji b’dożi ripetuti.

L-istudji dwar it-tossiċità b’doża waħda għandhom jiżvelaw l-effetti tossiċi akuti tas-sustanza u ż-żmien għall-bidu u r-remissjoni tagħhom.

L-istudji li għandhom jitwettqu għandhom jintgħażlu bil-ħsieb li tiġi pprovduta informazzjoni dwar ►C1 is-sikurezza ◄ tal-utent, pereżempju, jekk ikun antiċipat esponiment sostanzjali permezz ta’ inalazzjoni jew kuntatt dermali tal-utent tal-prodott mediċinali veterinarju, għandhom jiġu studjati dawk ir-rotot ta’ esponiment.

(4) Tossiċità b’doża ripetuta

It-testijiet tat-tossiċità b’dożi ripetuti huma maħsuba biex jiżvelaw kwalunkwe bidla fiżjoloġika u/jew patoloġika kkawżata mill-għoti ripetut tas-sustanza attiva jew ta’ kombinazzjoni tas-sustanzi attivi taħt eżami, u biex jiddeterminaw kif dawk il-bidliet huma relatati mad-dożaġġ.

Studju dwar it-tossiċità b’doża ripetuta fi speċi waħda ta’ annimal sperimentali normalment għandu jkun biżżejjed. Dan l-istudju jista’ jiġi sostitwit bi studju mwettaq fl-annimal fil-mira. Il-frekwenza u r-rotta ta’ amministrazzjoni, u t-tul tal-istudju għandhom jintgħażlu b’kont meħud tal-kundizzjonijiet proposti tal-użu kliniku u/jew tal-esponiment tal-utent. L-applikant għandu jagħti r-raġunijiet tiegħu għall-firxa u t-tul tal-istudji u d-dożaġġi magħżula.

(5) Tolleranza fl-ispeċi fil-mira

Għandu jiġi pprovdut sommarju ta’ kwalunkwe sinjal ta’ intolleranza li jkun ġie osservat matul l-istudji mwettqa, normalment bil-formulazzjoni finali, fl-ispeċi fil-mira skont ir-rekwiżiti tal-Parti II.4A4 (Tolleranza fl-ispeċi fil-mira). Għandhom jiġu identifikati l-istudji kkonċernati, id-dożaġġi li bihom tkun seħħet l-intolleranza, u l-ispeċijiet u r-razez ikkonċernati. Għandhom jiġu pprovduti wkoll id-dettalji ta’ kwalunkwe bidla fiżjoloġika mhux mistennija. Ir-rapporti sħaħ ta’ dawk l-istudji għandhom jiġu inklużi fil-Parti 4 tal-fajl.

(6) Tossiċità riproduttiva li tinkludi t-tossiċità tal-iżvilupp

Studju tal-effetti fuq ir-riproduzzjoni

Għall-prodotti maħsuba biex jintużaw f’annimali għat-tnissil, għandhom jiġu pprovduti studji dwar ►C1 is-sikurezza ◄ riproduttiva f’konformità mal-VICH GL43. Mhumiex mistennija studji dwar it-tossiċità riproduttiva f’annimali tal-laboratorju għall-evalwazzjoni tal-effetti fuq l-utent.

(7) Studju tat-tossiċità tal-iżvilupp

Għall-evalwazzjoni tal-effetti fl-ispeċijiet ta’ annimali fil-mira, mhumiex meħtieġa studji dwar it-tossiċità tal-iżvilupp għal prodotti maħsuba biss biex jintużaw f’annimali mhux għat-tnissil. Għal prodotti oħra, għandu jsir studju dwar it-tossiċità tal-iżvilupp f’mill-anqas speċi waħda, li tista’ tkun l-ispeċi fil-mira. Għandu jingħata sommarju hawnhekk jekk l-istudju jitwettaq fl-ispeċijiet fil-mira, u r-rapport sħiħ tal-istudju għandu jiġi inkluż fil-Parti 4 tal-fajl.

Għall-evalwazzjoni ►C1 tas-sikurezza ◄ tal-utent, għandu jsir ittestjar standard tat-tossiċità tal-iżvilupp skont it-testijiet standard ibbażati fuq gwida stabbilita (inkluża l-VICH GL32 u t-testijiet tal-OECD) fil-każijiet kollha fejn jista’ jkun mistenni esponiment sinifikanti tal-utent.

(8) Ġenotossiċità

Għandhom jitwettqu testijiet għall-potenzjal ġenotossiku biex jiġu żvelati l-bidliet li sustanza tista’ tikkawża fil-materjal ġenetiku taċ-ċelloli. Kwalunkwe sustanza maħsuba biex tiġi inkluża fi prodott mediċinali veterinarju għall-ewwel darba għandha tiġi valutata għall-proprjetajiet ġenotossiċi.

Għandha titwettaq sensiela standard ta’ testijiet tal-ġenotossiċità skont testijiet standard ibbażati fuq gwida stabbilita (inklużi l-VICH GL23 u t-testijiet tal-OECD) fuq is-sustanza(i) attiva(i).

(9) Karċinoġeniċità

Id-deċiżjoni dwar jekk ikunx meħtieġ ittestjar tal-karċinoġeniċità għandha tqis ir-riżultati tat-testijiet tal-ġenotossiċità, ir-relazzjonijiet bejn l-istruttura u l-attività u s-sejbiet f’testijiet tat-tossiċità b’dożi ripetuti li jistgħu juru l-potenzjal għal bidliet iper-/neoplastiċi.

Għandha tiġi kkunsidrata kwalunkwe speċifiċità magħrufa għall-ispeċi tal-mekkaniżmu ta’ tossiċità, kif ukoll kwalunkwe differenza fil-metaboliżmu bejn l-ispeċi tat-test, l-ispeċi ta’ annimal fil-mira, u l-bnedmin.

L-ittestjar tal-karċinoġeniċità għandu jitwettaq skont testijiet standard ibbażati fuq gwida stabbilita (inklużi l-VICH GL28 u t-testijiet tal-OECD).

(10) Eċċezzjonijiet

Meta prodott mediċinali veterinarju jkun maħsub għal użu topiku, l-assorbiment sistemiku għandu jiġi investigat fl-ispeċijiet ta’ annimali fil-mira. Jekk jiġi ppruvat li l-assorbiment sistemiku jkun negliġibbli, it-testijiet tat-tossiċità b’doża ripetuta, it-testijiet għat-tossiċità riproduttiva u tal-iżvilupp u t-testijiet tal-karċinoġeniċità jistgħu jitħallew barra, sakemm:

(a) fil-kundizzjonijiet maħsuba tal-użu, wieħed jistenna l-inġestjoni orali tal-prodott mediċinali veterinarju mill-annimal, jew

(b) fil-kundizzjonijiet maħsuba tal-użu, wieħed jistenna l-esponiment orali tal-utent tal-prodott mediċinali veterinarju.

II.3A4. Rekwiżiti oħrajn

II.3A.4.1 Studji speċjali

Għal gruppi partikolari ta’ sustanzi jew jekk l-effetti osservati waqt studji b’dożi ripetuti fl-annimali jinkludu bidliet indikattivi ta’, pereżempju, immunotossiċità, newrotossiċità jew disfunzjoni endokrinali, għandu jkun meħtieġ ittestjar ulterjuri, pereżempju, studji ta’ sensitizzazzjoni jew testijiet ta’ newrotossiċità ttardjata. Skont in-natura tal-prodott, jista’ jkun meħtieġ li jsiru studji addizzjonali biex jiġi valutat il-mekkaniżmu sottostanti tal-effett tossiku jew il-potenzjal ta’ irritazzjoni.

Għall-prodotti li għalihom jista’ jkun hemm esponiment għall-ġilda u l-għajnejn, għandhom jiġu pprovduti studji dwar l-irritazzjoni u s-sensitizzazzjoni. Dawk l-istudji għandhom jitwettqu bil-formulazzjoni finali.

Fit-tfassil ta’ dawn l-istudji u fl-evalwazzjoni tar-riżultati tagħhom għandhom jiġu kkunsidrati l-istat tal-aħħar għarfien xjentifiku u l-gwida stabbilita.

II.3A.4.2. Osservazzjonijiet fil-bnedmin

Għandha tiġi pprovduta informazzjoni li turi jekk is-sustanzi farmakoloġikament attivi tal-prodott mediċinali veterinarju jintużawx bħala prodotti mediċinali fit-terapija tal-bniedem. Jekk dan ikun il-każ, għandha ssir kumpilazzjoni tal-effetti kollha osservati (inklużi r-reazzjonijiet avversi) fil-bnedmin u tal-kawża tagħhom, sa fejn dawn jistgħu jkunu importanti għall-valutazzjoni ►C1 tas-sikurezza ◄ tal-prodott mediċinali veterinarju, u fejn ikun xieraq jiġu inklużi r-riżultati mill-istudji ppubblikati; meta l-kostitwenti tal-prodotti mediċinali veterinarji ma jintużawx jew ma jkunux għadhom jintużaw bħala prodotti mediċinali fit-terapija tal-bniedem, għandhom jingħataw ir-raġunijiet, jekk ikunu disponibbli għall-pubbliku.

II.3 A.4.3. Żvilupp tar-reżistenza u r-riskju relatat fil-bnedmin

Ir-rekwiżiti tad-data deskritti f’dan il-punt huma relatati ma’ sustanzi antibatteriċi u jistgħu ma jkunux applikabbli b’mod sħiħ għal tipi oħra ta’ antimikrobiċi (jiġifieri antivirali, antifungali u aġenti antiprotożoarji) għalkemm, fil-prinċipju, ir-rekwiżiti jistgħu jiġu segwiti, fejn applikabbli.

Għal dawk il-prodotti hija neċessarja data dwar it-tfaċċar potenzjali ta’ batterji reżistenti jew id-determinanti tar-reżistenza ta’ rilevanza għas-saħħa tal-bniedem u li jkunu assoċjati mal-użu ta’ prodotti mediċinali veterinarji. Il-mekkaniżmu tal-iżvilupp u tal-għażla ta’ din ir-reżistenza huwa partikolarment importanti f’dan ir-rigward. Fejn ikun meħtieġ, l-applikant għandu jipproponi miżuri biex jiġi limitat l-iżvilupp ta’ reżistenza mill-użu maħsub tal-prodott mediċinali veterinarju.

Id-data dwar ir-reżistenza rilevanti għall-użu kliniku tal-prodott fl-annimali fil-mira għandha tiġi indirizzata skont il-Parti II.4A2. Fejn ikun rilevanti, għandha ssir kontroreferenza għad-data stabbilita fil-Parti II.4A2.

(1) Fil-każ tal-annimali li jipproduċu l-ikel, il-valutazzjoni tar-riskju għandha tindirizza:

(a) l-identifikazzjoni ta’ batterji reżistenti jew ta’ determinanti tar-reżistenza li jistgħu jkunu assoċjati ma’ mard tal-bniedem (batterji żoonotiċi u/jew kommensali) u jintgħażlu bl-użu tal-prodott mediċinali veterinarju antimikrobiku fl-annimali fil-mira (identifikazzjoni tal-periklu);

(b) il-probabbiltà ta’ rilaxx tal-periklu(i) identifikat(i) mill-ispeċi ta’ annimal fil-mira bħala riżultat tal-użu tal-prodott mediċinali veterinarju li jkun qed jiġi eżaminat;

(c) il-probabbiltà ta’ esponiment sussegwenti tal-bniedem għall-periklu(i) identifikat(i) permezz tal-ikel jew permezz ta’ kuntatt dirett, u l-konsegwenzi li jirriżultaw (effetti avversi fuq is-saħħa) għas-saħħa tal-bniedem. Hemm gwida disponibbli fil-VICH GL27 u fl-EU GLs.

(2) Għall-annimali tal-kumpanija, il-konsiderazzjoni tar-riskju għas-saħħa tal-bniedem jew għas-saħħa pubblika għandha tindirizza:

(a) l-identifikazzjoni ta’ batterji reżistenti jew ta’ determinanti tar-reżistenza li jistgħu jkunu assoċjati ma’ mard tal-bniedem u jintgħażlu bl-użu tal-prodott mediċinali veterinarju antimikrobiku fl-annimali fil-mira;

(b) stima tal-esponiment tal-batterji żoonotiċi u kommensali fl-ispeċijiet ta’ annimali fil-mira abbażi tal-kundizzjonijiet tal-użu tal-prodott mediċinali veterinarju li jkun qed jiġi eżaminat;

(c) il-konsiderazzjoni tal-esponiment sussegwenti tal-bniedem għar-reżistenza għall-antimikrobiċi (AMR), u l-konsegwenzi li jirriżultaw għas-saħħa tal-bniedem.

(3) Għandha tiġi indirizzata r-reżistenza fl-ambjent.

II.3A5. ►C1 Sikurezza ◄ tal-utent

Din it-taqsima għandha tinkludi valutazzjoni tal-effetti misjuba fil-Parti II.3 A sa II.3A4 u torbotha mat-tip u l-firxa ta’ esponiment tal-bniedem għall-prodott bil-għan li jiġu fformulati twissijiet xierqa għall-utent u miżuri oħra għall-ġestjoni tar-riskju.

►C1 Is-sikurezza ◄ tal-utent għandha tiġi indirizzata skont il-linji gwida tal-Kumitat għall-Prodotti Mediċinali għall-Użu Veterinarju (CVMP).

II.3A6. Valutazzjoni tar-riskju ambjentali

(1) Għandha titwettaq valutazzjoni tar-riskju ambjentali biex jiġu valutati l-effetti potenzjali ta’ ħsara li l-użu tal-prodott mediċinali veterinarju jista’ jikkawża lill-ambjent u biex jiġi identifikat ir-riskju ta’ tali effetti. Il-valutazzjoni għandha tidentifika wkoll kwalunkwe miżura ta’ prekawzjoni li tista’ tkun meħtieġa biex jitnaqqas dan ir-riskju.

(2) Din il-valutazzjoni tikkonsisti minn żewġ fażijiet. L-ewwel fażi tal-valutazzjoni għandha dejjem titwettaq. Id-dettalji tal-valutazzjoni għandhom jiġu pprovduti skont il-gwida ppubblikata mill-Aġenzija. Din għandha tindika l-esponiment potenzjali tal-ambjent għall-prodott u l-livell ta’ riskju assoċjat ma’ kwalunkwe esponiment bħal dan, billi jitqiesu b’mod partikolari l-elementi li ġejjin:

(a) l-ispeċijiet ta’ annimali fil-mira, u l-mudell propost tal-użu;

(b) il-metodu ta’ amministrazzjoni, b’mod partikolari kemm ikun probabbli li l-prodott jidħol direttament fis-sistemi ambjentali;

(c) l-eskrezzjoni possibbli tal-prodott, is-sustanzi attivi tiegħu jew il-metaboliti rilevanti fl-ambjent mill-annimali ttrattati; il-persistenza f’dawn l-eskrementi;

(d) ir-rimi ta’ prodott mediċinali veterinarju mhux użat jew prodott ieħor ta’ skart.

(3) Fit-tieni fażi, għandha ssir aktar investigazzjoni speċifika tad-destin u l-effetti tal-prodott fuq ekosistemi partikolari, skont il-gwida ppubblikata mill-Aġenzija. Għandhom jiġu kkunsidrati l-firxa tal-esponiment tal-prodott għall-ambjent, u l-informazzjoni disponibbli dwar il-proprjetajiet fiżiċi/kimiċi, farmakoloġiċi u/jew tossikoloġiċi tas-sustanza(i) kkonċernata(i), inklużi l-metaboliti fil-każ ta’ riskju mhux identifikat, li tkun inkisbet matul it-twettiq tat-testijiet u l-provi l-oħra meħtieġa minn dan ir-Regolament.

(4) Fil-każ ta’ prodotti maħsuba għal speċijiet li jipproduċu l-ikel, is-sustanzi persistenti, bijoakkumulattivi u tossiċi (PBT) jew persistenti ħafna u bijoakkumulattivi ħafna (vPvB) għandhom jiġu kklassifikati skont il-kriterji fl-Anness XIII tar-Regolament (KE) Nru 1907/2006 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill ( 6 ) (ir-Regolament REACH) u valutati skont il-gwida għall-valutazzjoni PBT u vPvB tas-sustanzi fil-mediċini veterinarji ppubblikata mill-Aġenzija.

II.3B. Testijiet tar-residwi

(1) Għall-finijiet ta’ dan il-punt, għandhom japplikaw id-definizzjonijiet tar-Regolament (KE) Nru 470/2009.

(2) L-għan li jiġi studjat it-tnaqqis tar-residwi mit-tessut li jittiekel jew mill-bajd, il-ħalib u l-għasel (ix-xama’, jekk ikun xieraq) derivati minn annimali ttrattati huwa li jiġi stabbilit f’liema kundizzjonijiet u sa liema punt ir-residwi jistgħu jippersistu f’oġġetti tal-ikel prodotti minn dawk l-annimali. Barra minn hekk, l-istudji għandhom jippermettu d-determinazzjoni ta’ perjodu tal-irtirar.

(3) Fil-każ ta’ prodotti mediċinali veterinarji maħsuba għall-użu f’annimali li jipproduċu l-ikel, id-dokumentazzjoni dwar ir-residwi għandha turi:

(a) sa fejn, u għal kemm żmien ir-residwi tal-prodott mediċinali veterinarju jew il-metaboliti tiegħu jippersistu fit-tessuti li jittieklu tal-annimal ittrattat jew fil-ħalib, il-bajd u/jew l-għasel (ix-xama’, jekk ikun xieraq) miksuba minnu;

(b) li sabiex jiġi evitat kwalunkwe riskju għas-saħħa tal-konsumatur ta’ oġġetti tal-ikel minn annimali ttrattati, huwa possibbli li jiġu stabbiliti perjodi realistiċi tal-irtirar li jistgħu jiġu osservati f’kundizzjonijiet prattiċi ta’ biedja;

(c) li l-metodi analitiċi użati fl-istudju dwar it-tnaqqis tar-residwi jkunu validati b’mod suffiċjenti biex jipprovdu l-garanziji neċessarji li d-data ppreżentata dwar ir-residwi hija adatta bħala bażi għal perjodu tal-irtirar.

II.3B1. Identifikazzjoni tal-prodott

Għandha tiġi pprovduta identifikazzjoni tal-prodott(i) mediċinali veterinarju(i) użat(i) fl-ittestjar, li tinkludi:

(a) il-kompożizzjoni;

(b) ir-riżultati tat-testijiet fiżiċi u kimiċi (potenza u purità) għal-lott(ijiet) rilevanti;

(c) l-identifikazzjoni tal-lott.

II.3B2. Tnaqqis tar-residwi (metaboliżmu u kinetika tar-residwi)

(1) L-għan ta’ dawn l-istudji, li jkejlu r-rata li biha r-residwi jonqsu fl-annimal fil-mira wara l-aħħar għoti tal-prodott mediċinali veterinarju, huwa li jippermettu d-determinazzjoni tal-perjodi tal-irtirar neċessarji biex jiġi żgurat li ma jkun hemm l-ebda residwu li jista’ jikkostitwixxi periklu għall-konsumaturi fl-oġġetti tal-ikel miksuba mill-annimali ttrattati.

(2) Għandu jiġi rrappurtat l-istatus attwali tal-MRL għall-komponenti tal-prodott mediċinali veterinarju fl-ispeċi fil-mira rilevanti.

(3) Il-livelli tar-residwi preżenti għandhom jiġu determinati f’għadd suffiċjenti ta’ punti ta’ żmien wara li l-annimali tat-test ikunu rċevew id-doża finali tal-prodott mediċinali veterinarju. L-istudji fuq il-mammiferi u t-tjur għandhom jitwettqu skont il-VICH GL48 u linji gwida rilevanti oħra. L-istudji dwar ir-residwi fl-għasel għandhom jitwettqu skont il-VICH GL56 u l-istudji dwar it-tnaqqis fl-ispeċijiet akkwatiċi skont il-VICH GL57.

(4) Fuq il-bażi tal-evalwazzjoni, għandu jiġi indirizzat ir-raġunament għall-perjodu tal-irtirar propost.

II.3B3. Metodu analitiku tar-residwi

L-istudju (studji) dwar it-tnaqqis tar-residwi, il-metodi analitiċi u l-validazzjoni tiegħu (tagħhom) għandhom jitwettqu skont il-VICH GL49.

Il-metodu analitiku għandu jikkunsidra l-istat tal-għarfien xjentifiku u tekniku fil-mument li tiġi ppreżentata l-applikazzjoni.

II.4. Parti 4: Dokumentazzjoni dwar l-effikaċja (studji prekliniċi u prova(i) klinika(ċi))

II.4 A. Studji prekliniċi

L-istudji prekliniċi għandhom l-għan li jinvestigaw ►C1 is-sikurezza ◄ u l-effikaċja tal-prodott fl-annimali fil-mira u huma meħtieġa li jistabbilixxu l-attività farmakoloġika, il-proprjetajiet farmakokinetiċi, id-doża u l-intervall tad-dożaġġ, ir-reżistenza (jekk applikabbli) u t-tolleranza tal-prodott tal-annimali fil-mira.

II.4A1. Farmakoloġija

II.4 A.1.1. Farmakodinamika

(1) Għandhom jiġu kkaratterizzati l-effetti farmakodinamiċi tas-sustanza(i) attiva(i) inkluża/inklużi fil-prodott mediċinali veterinarju.

(2) Il-mod ta’ azzjoni u l-effetti farmakoloġiċi li fuqhom tkun ibbażata l-applikazzjoni rakkomandata fil-prattika għandhom jiġu deskritti b’mod adegwat, inklużi l-effetti sekondarji (jekk ikun hemm). B’mod ġenerali, għandhom jiġu investigati l-effetti fuq il-funzjonijiet prinċipali tal-ġisem. Ir-riżultati għandhom jiġu espressi f’termini kwantitattivi (pereżempju, bl-użu ta’ kurvi tal-effett skont id-doża u/jew ta’ kurvi tal-effett mal-ħin) u, kull fejn ikun possibbli, bi tqabbil ma’ sustanza li l-attività tagħha tkun magħrufa sewwa (fejn l-attività tingħad li tkun ogħla meta mqabbla mas-sustanza li l-attività tagħha tkun magħrufa sewwa, id-differenza għandha tiġi dimostrata u murija li tkun statistikament sinifikanti).

(3) Għandu jiġi investigat kwalunkwe effett tal-karatteristiċi l-oħra tal-prodotti (bħar-rotta ta’ amministrazzjoni jew il-formulazzjoni) fuq l-attività farmakoloġika tas-sustanza attiva.

(4) It-tekniki sperimentali, sakemm ma jkunux proċeduri standard, għandhom jiġu deskritt f’dettall tali li jippermettilhom li jiġu riprodotti, u li tiġi stabbilita l-validità tagħhom. Ir-riżultati sperimentali għandhom jiġu stabbiliti b’mod ċar u għandu jiġi ppreżentat ir-riżultat ta’ kwalunkwe tqabbil statistiku.

(5) Sakemm ma jingħatawx raġunijiet tajba għall-kuntrarju, għandha tiġi investigata wkoll kwalunkwe modifika kwantitattiva tar-risponsi li jirriżultaw minn amministrazzjoni ripetuta tas-sustanza.

II.4 A.1.2. Farmakokinetika

(1) Hija meħtieġa data farmakokinetika bażika dwar is-sustanza attiva fil-kuntest tal-valutazzjoni ►C1 tas-sikurezza ◄ tal-annimali fil-mira u l-effikaċja tal-prodott mediċinali veterinarju fl-ispeċijiet fil-mira, b’mod partikolari jekk dan jikkonċerna sustanza jew formulazzjoni ġdida.

(2) L-objettivi tal-istudji farmakokinetiċi fl-ispeċijiet ta’ annimali fil-mira jistgħu jinqasmu f’erba’ oqsma ewlenin:

(a) li jiddeskrivu l-karatteristiċi farmakokinetiċi bażiċi (jiġifieri l-assorbiment, id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u l-eskrezzjoni) tas-sustanza attiva fil-formulazzjoni;

(b) l-użu ta’ dawn il-karatteristiċi farmakokinetiċi bażiċi biex jiġu investigati r-relazzjonijiet bejn ir-reġim tad-dożaġġ, il-konċentrazzjoni fil-plażma u fit-tessuti mal-ħin u l-effetti farmakoloġiċi, terapewtiċi jew tossiċi;

(c) fejn ikun xieraq, li jqabblu l-parametri farmakokinetiċi bejn speċijiet fil-mira differenti u li jesploraw differenzi possibbli bejn l-ispeċijiet li jkollhom impatt fuq ►C1 is-sikurezza ◄ u l-effikaċja tal-prodott mediċinali veterinarju fl-annimali fil-mira;

(d) fejn ikun xieraq, li jqabblu l-bijodisponibbiltà biex jappoġġaw ir-rabta tal-informazzjoni dwar ►C1 is-sikurezza ◄ u l-effikaċja bejn prodotti, forom farmaċewtiċi, qawwiet jew rotot ta’ amministrazzjoni differenti, jew li jqabblu l-impatt tal-bidliet fil-manifattura jew il-kompożizzjoni.

(3) Fl-ispeċijiet ta’ annimali fil-mira, l-istudji farmakokinetiċi huma, bħala regola, neċessarji bħala komplement għall-istudji farmakodinamiċi biex jappoġġaw l-istabbiliment ta’ reġimi ta’ dożaġġ siguri u effettivi (rotta u sit ta’ amministrazzjoni, doża, intervall tad-dożaġġ, numru ta’ amministrazzjonijiet, eċċ.). Jistgħu jkunu meħtieġa studji farmakokinetiċi addizzjonali biex jiġu stabbiliti reġimi ta’ dożaġġ skont ċerti varjabbli tal-popolazzjoni.

(4) Fejn ikunu ġew ippreżentati studji farmakokinetiċi taħt il-Parti 3 tal-fajl, tista’ ssir kontroreferenza għal dawk l-istudji. Għall-kombinazzjonijiet fissi, jekk jogħġbok irreferi għall-Parti IV.

II.4A2. Żvilupp tar-reżistenza u r-riskju relatat fl-annimali

(1) Għall-prodotti mediċinali veterinarji rilevanti (pereżempju, antimikrobiċi, antiparassitiċi), għandha tiġi pprovduta informazzjoni dwar ir-reżistenza attwali (jekk applikabbli) u dwar it-tfaċċar potenzjali ta’ reżistenza ta’ rilevanza klinika għall-indikazzjoni msemmija fl-ispeċijiet ta’ annimali fil-mira. Fejn ikun possibbli, għandha tiġi ppreżentata informazzjoni dwar il-mekkaniżmu(i) ta’ reżistenza, il-bażi ġenetika molekulari tar-reżistenza, u r-rata ta’ trasferiment tad-determinanti tar-reżistenza. Kull fejn ikun rilevanti, għandha tiġi ppreżentata informazzjoni dwar il-koreżistenza u r-reżistenza inkroċjata. L-applikant għandu jipproponi miżuri biex jiġi limitat l-iżvilupp tar-reżistenza f’organiżmi ta’ rilevanza klinika għall-użu maħsub tal-prodott mediċinali veterinarju.

(2) Ir-reżistenza rilevanti għar-riskji għall-bnedmin għandha tiġi indirizzata skont il-Parti II.3A4, il-punt (3). Fejn ikun rilevanti, għandha ssir kontroreferenza għad-data stabbilita fil-Parti II.3A4, il-punt (3).

II.4A3. Determinazzjoni u konferma tad-doża

Għandha tiġi pprovduta data xierqa biex tiġġustifika d-doża proposta, l-intervall tad-dożaġġ, it-tul tat-trattament u kwalunkwe intervall għat-trattament mill-ġdid.

Għall-istudji mwettqa fil-kundizzjonijiet proprja tal-użu, għandha tiġi pprovduta informazzjoni rilevanti kif spjegat fil-Parti II.4B, sakemm ma jkunx ġustifikat kif xieraq.

II.4A4. Tolleranza fl-ispeċijiet ta’ annimali fil-mira

Għandha tiġi investigata t-tolleranza lokali u sistemika tal-prodott mediċinali veterinarju fl-ispeċijiet ta’ annimali fil-mira. L-għan tal-istudji dwar ►C1 is-sikurezza ◄ tal-annimali fil-mira huwa li jikkaratterizzaw is-sinjali ta’ intolleranza u li jistabbilixxu marġini adegwat ta’ ►C1 sikurezza ◄ bl-użu tar-rotta/rotot rakkomandata(i) ta’ amministrazzjoni. Dan jista’ jinkiseb billi tiżdied id-doża u/jew billi jiżdied it-tul tat-trattament. Ir-rapport(i) tal-istudji għandu jkun fihom dettalji tal-effetti farmakoloġiċi mistennija kollha u r-reazzjonijiet avversi kollha. It-twettiq tal-istudji dwar ►C1 is-sikurezza ◄ tal-annimali fil-mira għandu jsir skont il-linji gwida internazzjonali tal-Kooperazzjoni Internazzjonali dwar l-Armonizzazzjoni tal-Ħtiġiet Tekniċi għar-Reġistrazzjoni ta’ Prodotti Veterinarji (“VICH”) u l-linji gwida rilevanti ppubblikati mill-Aġenzija.. Studji prekliniċi oħrajn, inklużi studji pprovduti fil-parti 3 u provi kliniċi, flimkien ma’ informazzjoni rilevanti mil-letteratura ppubblikata, jistgħu jipprovdu wkoll informazzjoni dwar ►C1 is-sikurezza ◄ fl-ispeċijiet fil-mira. L-istudji dwar it-tossiċità tal-iżvilupp imwettqa fl-ispeċijiet ta’ annimali fil-mira għandhom jiġu inklużi hawnhekk, u għandu jingħata sommarju fil-Parti 3 tal-fajl.

II.4B. Prova(i) klinika(ċi)

II.4B1. Prinċipji ġenerali

(1) Il-provi kliniċi għandhom jitfasslu, jitwettqu u jiġi rrappurtati b’kont meħud tal-linji gwida internazzjonali dwar il-prassi klinika tajba tal-VICH u l-gwida rilevanti ppubblikata mill-Aġenzija. Id-data li toħroġ minn provi kliniċi mwettqa barra mill-Unjoni tista’ tiġi kkunsidrata għall-valutazzjoni ta’ applikazzjoni għall-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq biss jekk id-data tkun rappreżentattiva b’mod suffiċjenti għas-sitwazzjoni tal-Unjoni.

(2) Id-data sperimentali bħall-provi esploratorji/pilota, jew ir-riżultati minn approċċi mhux sperimentali għandhom jiġu kkonfermati minn provi kliniċi, sakemm ma jkunx iġġustifikat mod ieħor.

(3) L-għan tal-provi kliniċi huwa li jeżaminaw f’kundizzjonijiet normali tal-użu, ►C1 is-sikurezza ◄ u l-effikaċja ta’ prodott mediċinali veterinarju għall-annimali fil-mira f’kundizzjonijiet normali ta’ trobbija tal-annimali u/jew bħala parti minn prattika veterinarja tajba. Huma għandhom juru l-effett tal-prodott mediċinali veterinarju wara li jingħata lill-ispeċi fil-mira bl-użu tar-reġim ta’ dożaġġ propost u bir-rotta/rotot proposti ta’ amministrazzjoni. It-tfassil tal-prova għandu jkollu l-għan li jappoġġa l-indikazzjonijiet u li jqis kwalunkwe kontraindikazzjoni skont l-ispeċi, l-età, ir-razza u s-sess, l-istruzzjonijiet għall-użu tal-prodott mediċinali veterinarju kif ukoll kwalunkwe reazzjoni avversa li jista’ jkollu.

(4) Il-provi kliniċi veterinarji kollha għandhom jitwettqu skont protokoll dettaljat tal-prova.

(5) Fil-każ ta’ formulazzjonijiet maħsuba għall-użu fi provi kliniċi veterinarji fl-Unjoni, il-kliem “għall-użu fi provi kliniċi veterinarji biss” għandu jidher b’mod prominenti u li ma jitħassarx fuq it-tikketta.

(6) Sakemm ma jkunx iġġustifikat mod ieħor, il-provi kliniċi għandhom jitwettqu b’annimali ta’ kontroll (provi kliniċi kkontrollati). Ir-riżultati tal-effikaċja miksuba bil-prodott il-ġdid għandhom jitqabblu ma’ dawk mill-ispeċijiet ta’ annimali fil-mira li jkunu rċevew prodott mediċinali veterinarju awtorizzat fl-Unjoni li jkun wera livell aċċettabbli ta’ effikaċja u li jkun ġie approvat għall-indikazzjoni(jiet) proposta(i) għall-użu fl-istess speċijiet ta’ annimali fil-mira, jew plaċebo jew l-ebda trattament. Għandhom jiġu rrappurtati r-riżultati kollha miksuba, kemm pożittivi kif ukoll negattivi.

(7) Fit-tfassil, l-analiżi u l-evalwazzjoni tal-provi kliniċi għandhom jintużaw il-prinċipji statistiċi stabbiliti skont il-gwida rilevanti ppubblikata mill-Aġenzija, sakemm ma jkunx iġġustifikat mod ieħor.

II.4B2. Dokumentazzjoni

II.4B2.1. Riżultati tal-istudji prekliniċi

Kull fejn ikun possibbli, għandhom jingħataw dettalji tar-riżultati ta’:

(a) it-testijiet li juru l-attività farmakoloġika, inklużi t-testijiet li juru l-mekkaniżmi farmakodinamiċi sottostanti għall-effett terapewtiku u t-testijiet li juru l-profil farmakokinetiku prinċipali;

(b) it-testijiet u l-investigazzjonijiet dwar ir-reżistenza, jekk applikabbli;

(c) it-testijiet li juru ►C1 s-sikurezza ◄ tal-annimali fil-mira;

(d) it-testijiet biex tiġi determinata u kkonfermata d-doża (inkluż l-intervall tad-doża, it-tul tat-trattament u kwalunkwe intervall għat-trattament mill-ġdid).

Meta matul it-testijiet iseħħu riżultati mhux mistennija, dawk ir-riżultati għandhom jiġu deskritti fid-dettall. It-tħollija barra ta’ kwalunkwe data minn din għandha tiġi ġġustifikata. Id-dettalji li ġejjin għandhom jiġu pprovduti fir-rapporti kollha tal-istudji prekliniċi:

(a) sommarju;

(b) protokoll tal-istudju;

(c) deskrizzjoni dettaljata tal-għanijiet, it-tfassil u t-twettiq li għandha tinkludi l-metodi, l-apparat u l-materjali użati, dettalji bħall-ispeċi, l-età, il-piż, is-sess, in-numru, ir-razza jew il-varjetà tal-annimali, l-identifikazzjoni tal-annimali, id-doża, ir-rotta u l-iskeda ta’ amministrazzjoni;

(d) analiżi statistika tar-riżultati, jekk applikabbli;

(e) diskussjoni oġġettiva tar-riżultati miksuba, li twassal għal konklużjonijiet dwar l-effikaċja u ►C1 s-sikurezza ◄ tal-prodott mediċinali veterinarju fl-annimali fil-mira.

II.4B2.2. Riżultati tal-provi kliniċi

Id-dettalji kollha għandhom jiġu pprovduti minn kull wieħed mill-investigaturi fuq folji ta’ rekords individwali fil-każ ta’ trattament individwali u fuq folji ta’ rekords kollettivi fil-każ ta’ trattament kollettiv.

Id-detentur tal-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq għandu jagħmel l-arranġamenti kollha neċessarji biex jiżgura li d-dokumenti oriġinali, li kienu jiffurmaw il-bażi tad-data pprovduta, jinżammu għal mill-anqas ħames snin wara li l-prodott mediċinali veterinarju ma jibqax awtorizzat.

Fir-rigward ta’ kull prova klinika, l-osservazzjonijiet kliniċi għandhom jinġabru fil-qosor f’sinopsi tal-provi u r-riżultati tagħhom, li tindika b’mod partikolari:

(a) l-għadd ta’ annimali ta’ kontroll u annimali tat-test ittrattati individwalment jew kollettivament, bi tqassim skont l-ispeċi, ir-razza jew il-varjetà, l-età u s-sess;

(b) l-għadd ta’ annimali rtirati qabel iż-żmien mill-provi u r-raġunijiet għal dak l-irtirar;

(c) fil-każ tal-annimali ta’ kontroll, jekk: (i) ma rċevew l-ebda trattament, (ii) irċevew plaċebo, jew (iii) irċevew prodott mediċinali veterinarju ieħor awtorizzat fl-Unjoni li wera livell aċċettabbli ta’ effikaċja u li ġie approvat għall-indikazzjoni(jiet) proposta(i) għall-użu fl-istess speċijiet ta’ annimali fil-mira, jew (iv) irċevew l-istess sustanza attiva li tkun qed tiġi investigata, f’formulazzjoni differenti jew minn rotta differenti;

(d) il-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi osservati;

(e) osservazzjonijiet dwar l-effett fuq il-prestazzjoni tal-annimali, jekk ikun xieraq;

(f) dettalji dwar l-annimali tat-test li jistgħu jkunu f’riskju akbar minħabba l-età tagħhom, il-mod ta’ trobbija jew l-għalf tagħhom, jew l-iskop li għalih ikun maħsuba, jew annimali li l-kundizzjoni fiżjoloġika jew patoloġika tagħhom tkun tirrikjedi konsiderazzjoni speċjali;

(g) evalwazzjoni statistika tar-riżultati.

L-investigatur prinċipali għandu jislet konklużjonijiet ġenerali dwar l-effikaċja u ►C1 s-sikurezza ◄ tal-prodott mediċinali veterinarju għall-annimali fil-mira fil-kundizzjonijiet proposti tal-użu u b’mod partikolari kwalunkwe informazzjoni relatata mal-indikazzjonijiet u l-kontraindikazzjonijiet, id-dożaġġ u t-tul medju tat-trattament u, fejn ikun xieraq, kwalunkwe interazzjoni osservata ma’ prodotti mediċinali veterinarji oħra jew addittivi tal-għalf kif ukoll kwalunkwe prekawzjoni speċjali li għandha tittieħed waqt it-trattament u s-sinjali kliniċi ta’ doża eċċessiva, meta tiġi osservata.

TAQSIMA III

REKWIŻITI GĦALL-PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI BIJOLOĠIĊI

Mingħajr preġudizzju għar-rekwiżiti speċifiċi stabbiliti fil-leġiżlazzjoni tal-Unjoni għall-kontroll u l-eradikazzjoni ta’ mard infettiv speċifiku tal-annimali, ir-rekwiżiti li ġejjin għandhom japplikaw għall-prodotti mediċinali veterinarji bijoloġiċi, ħlief meta l-prodotti jkunu maħsuba għall-użu f’xi speċijiet jew b’indikazzjonijiet speċifiċi kif definiti fit-Taqsimiet IV u V u fil-linji gwida rilevanti.

TAQSIMA IIIa

REKWIŻITI GĦAL PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI BIJOLOĠIĊI GĦAJR PRODOTTI MEDIĊINALI VETERINARJI IMMUNOLOĠIĊI

Ir-rekwiżiti li ġejjin għandhom japplikaw għall-prodotti mediċinali veterinarji bijoloġiċi kif definiti fl-Artikolu 4(6), ħlief għall-prodotti definiti fl-Artikolu 4(5) jew fejn stabbilit mod ieħor fit-Taqsima IV.

Hija permessa flessibbiltà fir-rigward tal-konformità mar-rekwiżiti speċifikati f’din it-Taqsima, iżda kwalunkwe devjazzjoni mir-rekwiżiti f’dan l-Anness għandha tkun iġġustifikata xjentifikament u bbażata fuq proprjetajiet speċifiċi tal-prodott bijoloġiku. Għal sustanzi partikolari, tista’ tkun meħtieġa data dwar ►C1 is-sikurezza ◄ minbarra r-rekwiżiti elenkati f’din it-Taqsima skont in-natura tal-prodott.

IIIa.1. Parti 1: Sommarju tal-fajl

Jekk jogħġbok irreferi għat-Taqsima I.

IIIa.2. Parti 2: Dokumentazzjoni dwar il-kwalità (informazzjoni fiżikokimika, bijoloġika jew mikrobijoloġika)

IIIa.2 A. Deskrizzjoni tal-prodott

IIIa.2A1. Kompożizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva

(1) Għandha tiġi ddikjarata l-kompożizzjoni kwalitattiva u kwantitattiva tal-prodott mediċinali veterinarju bijoloġiku. Din it-taqsima għandha tinkludi informazzjoni dwar:

(a) is-sustanza(i) attiva(i);

(b) il-kostitwent(i) tal-eċċipjenti, tkun xi tkun in-natura tagħhom jew il-kwantità użata, inklużi l-aġġuvanti, il-preservattivi, l-istabbilizzaturi, is-sustanzi li jħaxxnu, l-emulsjonanti, is-sustanzi kuluranti, is-sustanzi li jagħtu t-togħma u aromatiċi, il-markaturi, eċċ.;

(c) il-kompożizzjoni, jiġifieri, lista tal-komponenti kollha tal-forma tad-dożaġġ u l-ammont tagħhom fuq bażi ta’ kull unità (inklużi l-ammonti żejda, jekk ikun hemm), il-funzjoni tal-komponenti, u referenza għall-istandards tal-kwalità tagħhom (pereżempju, monografiji kompendjarji jew speċifikazzjonijiet tal-manifattur);

(e) ►C1 it-tip ta’ kontenitur u l-għeluq tiegħu użati għall-forma tad-dożaġġ u għal kwalunkwe solvent u apparat ta’ akkumpanjament għar-rikostituzzjoni, jekk applikabbli. ◄ Jekk l-apparat ma jiġix fornut flimkien mal-prodott mediċinali veterinarju bijoloġiku, għandha tiġi pprovduta informazzjoni rilevanti dwar l-apparat.

(2) Sabiex tingħata l-kompożizzjoni kwantitattiva tas-sustanzi attivi u tal-eċċipjenti kollha tal-prodotti mediċinali veterinarji, huwa neċessarju, skont il-forma farmaċewtika kkonċernata, li tiġi speċifikata l-massa, jew l-għadd ta’ unitajiet ta’ attività bijoloġika, għal kull unità ta’ dożaġġ jew għal kull unità ta’ massa jew volum, ta’ kull sustanza attiva u eċċipjent.

(3) Fejn ikun possibbli, għandha tiġi indikata l-attività bijoloġika għal kull unità ta’ massa jew volum. Meta unità internazzjonali ta’ attività bijoloġika tkun ġiet definita, din għandha tintuża, sakemm ma jkunx iġġustifikat mod ieħor. Meta ma tkun ġiet definita l-ebda unità internazzjonali, l-unitajiet ta’ attività bijoloġika għandhom jiġu espressi b’mod li jipprovdu informazzjoni mhux ambigwa dwar l-attività tas-sustanzi billi jintużaw, fejn applikabbli, l-Unitajiet tal-Farmakopea Ewropea.

(4) It-“terminoloġija normali” li għandha tintuża biex tiddeskrivi l-kostitwenti tal-prodotti mediċinali veterinarji bijoloġiċi minkejja l-applikazzjoni tad-dispożizzjonijiet l-oħra tal-Artikolu 8, għandha tfisser:

(a) fir-rigward tas-sustanzi li jidhru fil-Farmakopea Ewropea jew, fin-nuqqas ta’ dan, fil-farmakopea ta’ wieħed mill-Istati Membri, it-titolu prinċipali tal-monografija inkwistjoni, li jkun obbligatorju għal dawn is-sustanzi kollha, b’referenza għall-farmakopea kkonċernata;

(b) fir-rigward ta’ sustanzi oħra, l-INN rakkomandata mid-WHO, li tista’ tkun akkumpanjata minn denominazzjoni komuni oħra jew, fin-nuqqas ta’ dawn, id-denominazzjoni xjentifika eżatta; is-sustanzi li ma jkollhomx denominazzjoni internazzjonali komuni jew denominazzjoni xjentifika eżatta għandhom jiġu deskritti permezz ta’ dikjarazzjoni ta’ kif u minn xiex ġew ippreparati, supplimentata, fejn ikun xieraq, bi kwalunkwe dettall rilevanti ieħor;

(c) fir-rigward tas-sustanzi kuluranti, id-denominazzjoni bil-kodiċi “E” assenjat lilhom fid-Direttiva 2009/35/KE.

IIIa.2A2. Żvilupp tal-prodott

Għandha tiġi pprovduta spjegazzjoni li tinkludi iżda li mhijiex limitata għal:

(a) l-għażla tal-kompożizzjoni u l-għażla tal-kostitwenti, b’mod partikolari fir-rigward tal-funzjonijiet maħsuba tagħhom u l-konċentrazzjonijiet rispettivi tagħhom;

(b) għandha tingħata ġustifikazzjoni għall-inklużjoni ta’ preservattiv fil-kompożizzjoni;

(c) l-imballaġġ primarju u l-idoneità tal-kontenitur u tas-sistema ta’ għeluq tiegħu użati għall-ħażna u l-użu tal-prodott lest. Għandu jiġi ppreżentat studju tal-interazzjoni bejn il-prodott lest u l-imballaġġ primarju kull meta r-riskju ta’ interazzjoni bħal din jitqies bħala possibbli, speċjalment fir-rigward ta’ preparazzjonijiet injettabbli;

(d) il-karatteristiċi mikrobijoloġiċi (il-purità mikrobijoloġika u l-attività antimikrobika) u l-istruzzjonijiet dwar l-użu;

(e) l-imballaġġ ulterjuri possibbli, l-imballaġġ ta’ barra, jekk rilevanti;

(f) id-daqsijiet proposti tal-pakkett relatati mar-rotta proposta ta’ amministrazzjoni, il-pożoloġija u l-ispeċijiet fil-mira;

(g) kwalunkwe ammont(i) żejda fil-formulazzjoni biex tiġi garantita l-potenza minima fi tmiem il-ħajja fuq l-ixkaffa b’ġustifikazzjoni;

(h) l-għażla tal-proċess ta’ manifattura tas-sustanza attiva u tal-prodott lest;

(i) għandhom jiġu diskussi d-differenzi bejn il-proċess(i) tal-manifattura użati għall-produzzjoni tal-lottijiet użati fil-provi kliniċi u l-proċess deskritt fl-applikazzjoni għall-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq;

(j) meta jiġi pprovdut apparat ta’ dożaġġ mal-prodott lest, għandha tintwera l-preċiżjoni tad-doża(i);

(k) meta jiġi rakkomandat test ta’ akkumpanjament biex jintuża mal-prodott lest (eż. test dijanjostiku), għandha tiġi pprovduta l-informazzjoni rilevanti dwar it-test.

(l) Din l-ispjegazzjoni għandha tkun appoġġata minn data xjentifika dwar l-iżvilupp tal-prodott.

IIIa.2A3. Karatterizzazzjoni

IIIa.2A3.1. Eluċidazzjoni tal-istruttura u karatteristiċi oħra

(1) Il-karatterizzazzjoni ta’ sustanza bijoteknoloġika jew bijoloġika (li tinkludi d-determinazzjoni tal-proprjetajiet fiżikokimiċi, l-attività bijoloġika, il-proprjetajiet immunokimiċi, il-purità u l-impuritajiet) permezz ta’ tekniki xierqa hija neċessarja biex tkun tista’ tiġi stabbilita speċifikazzjoni xierqa. Ir-referenza għad-data tal-letteratura biss mhijiex aċċettabbli, sakemm ma jkunx iġġustifikat mod ieħor mill-għarfien preċedenti minn molekuli simili għal modifiki fejn ma jkun hemm l-ebda tħassib dwar ►C1 is-sikurezza ◄ . Għandha ssir karatterizzazzjoni adegwata