02013R0283 — MT — 17.11.2014 — 001.003

Dan it-test hu maħsub purament bħala għodda ta’ dokumentazzjoni u m’għandu l-ebda effett legali. L-istituzzjonijiet tal-Unjoni m'għandhom l-ebda responsabbiltà għall-kontenut tiegħu. Il-verżjonijiet awtentiċi tal-atti rilevanti, inklużi l-preamboli tagħhom, huma dawk ippubblikati fil-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea u disponibbli f’EUR-Lex. Dawk it-testi uffiċjali huma aċċessibbli direttament permezz tal-links inkorporati f’dan id-dokument

►B REGOLAMENT TAL-KUMMISSJONI (UE) Nru 283/2013 tal-1 ta’ Marzu 2013 li jistipula r-rekwiżiti tad-dejta għas-sustanzi attivi, skont ir-Regolament (KE) Nru 1107/2009 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill dwar it-tqegħid fis-suq ta’ prodotti għall-protezzjoni tal-pjanti (Test b’relevanza għaż-ŻEE) (ĠU L 093 3.4.2013, p. 1)

Emendat bi:









▼B

REGOLAMENT TAL-KUMMISSJONI (UE) Nru 283/2013

tal-1 ta’ Marzu 2013

li jistipula r-rekwiżiti tad-dejta għas-sustanzi attivi, skont ir-Regolament (KE) Nru 1107/2009 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill dwar it-tqegħid fis-suq ta’ prodotti għall-protezzjoni tal-pjanti

(Test b’relevanza għaż-ŻEE)







Artikolu 1

Rekwiżiti tad-dejta għas-sustanzi attivi

Ir-rekwiżiti tad-dejta għas-sustanzi attivi stabbiliti fl-Artikolu 8(1)(b) tar-Regolament (KE) Nru 1107/2009 għandhom ikunu kif stipulat fl-Anness ma' dan ir-Regolament.

Artikolu 2

Revoka

Ir-Regolament (UE) Nru 544/2011 qed jitħassar.

Ir-referenzi għar-Regolament imħassar għandhom jiġu interpretati bħala referenzi għal dan ir-Regolament

Artikolu 3

Miżuri tranżitorji rigward il-proċeduri li jikkonċernaw is-sustanzi attivi

Rigward is-sustanzi attivi, ir-Regolament (UE) Nru 544/2011 għandu jkompli japplika fir-rigward ta' dan li ġej:

(a) il-proċeduri li jikkonċernaw l-approvazzjoni ta’ sustanza attiva jew emenda għall-approvazzjoni ta’ sustanza bħal din skont l-Artikolu 13 tar-Regolament (KE) Nru 1107/2009 li għaliha l-fajls ipprovduti fl-Artikolu 8(1) u (2) tiegħu, ikunu tressqu sal-31 ta’ Diċembru 2013;

(b) il-proċeduri rigward it-tiġdid ta’ approvazzjoni ta’ sustanza attiva skont l-Artikolu 20 tar-Regolament (KE) Nru 1107/2009 li għaliha l-fajls supplementari msemmija fl-Artikolu 9 tar-Regolament tal-Kummissjoni (UE) Nru 1141/2010 ( 1 ) jkunu tressqu sal-31 ta' Diċembru 2013.

Artikolu 4

Miżuri tranżitorji rigward il-proċeduri li jikkonċernaw il-prodotti għall-ħarsien tal-pjanti

▼M1

1. Fil-każ ta' applikazzjonijiet għal awtorizzazzjoni, kif imsemmi fl-Artikolu 28 tar-Regolament (KE) Nru 1107/2009, li jikkonċerna prodotti għall-protezzjoni tal-pjanti li fihom sustanza attiva waħda jew aktar, li għalihom ġew preżentati dossiers f'konformità mal-Artikolu 3 jew li għalihom l-approvazzjoni ma tkunx ġiet imġedda skont l-Artikolu 14 tar-Regolament (KE) Nru 1107/2009 u skont ir-Regolament ta' Implimentazzjoni tal-Kummissjoni (UE) Nru 844/2012 ( 2 ), ir-Regolament (UE) Nru 544/2011 għandu jkompli japplika għas-sottomissjoni ta' dejta dwar dan/dawn tas-sustanza/i attiva/i.

▼B

2. B'deroga mill-paragrafu 1, mill-1 ta’ Jannar 2014 l-applikanti jistgħu jagħżlu li japplikaw ir-rekwiżiti tad-dejta, kif stipulat fl-Anness ma' dan ir-Regolament. Din l-għażla għandha ssir bil-miktub meta titressaq l-applikazzjoni u għandha tkun irrevokabbli.

Artikolu 5

Dħul fis-seħħ u data tal-applikazzjoni

1. Dan ir-Regolament għandu jidħol fis-seħħ fl-20 jum wara l-pubblikazzjoni tiegħu f'Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea.

2. Għal proċeduri dwar it-tiġdid tal-approvazzjoni ta' sustanzi attivi li l-approvazzjoni tagħhom tiskadi fl-1 ta’ Jannar 2016 jew aktar tard, dan ir-Regolament għandu japplika hekk kif jidħol fis-seħħ.

Rigward il-proċeduri l-oħrajn kollha, għandu japplika mill-1 ta’ Jannar 2014.

Dan ir-Regolament għandu jorbot fl-intier tiegħu u japplika direttament fl-Istati Membri kollha.









ANNESS

INTRODUZZJONI

Informazzjoni li trid tiġi ppreżentata, il-ġenerazzjoni u l-preżentazzjoni tagħha

1. L-informazzjoni ppreżentata għandha tissodisfa r-rekwiżiti li ġejjin. 1.1. L-informazzjoni għandha tkun biżżejjed biex jiġu evalwati r-riskji prevedibbli, kemm dawk immedjati kif ukoll dawk posposti, li s-sustanza attiva tista’ tinvolvi għall-bniedem, inklużi gruppi vulnerabbli, l-annimali u l-ambjent u bħala minimu jkun fiha l-informazzjoni u r-riżultati tal-istudji msemmija f’dan l-Anness. 1.2. Għandha tkun inkluża kull informazzjoni dwar effetti potenzjalment dannużi tas-sustanza attiva, il-metaboliti u l-impuritajiet tagħha fuq saħħet il-bniedem u l-annimali jew fuq l-ilma ta’ taħt l-art. 1.3. Għandha tkun inkluża kull informazzjoni dwar effetti potenzjalment inaċċettabbli tas-sustanza attiva, il-metaboliti u l-impuritajiet tagħha fuq l-ambjent, il-pjanti u l-prodotti tal-pjanti. 1.4. L-informazzjoni għandha tinkludi d-dejta relevanti kollha mill-qari xjentifiku miftuħ revedut bejn il-pari dwar is-sustanza attiva, il-metaboliti u l-prodotti tad-diżintegrazzjoni jew tar-reazzjoni u l-prodotti għall-protezzjoni tal-pjanti li fihom is-sustanza attiva u li tikkonċerna l-effetti sekondarji fuq is-saħħa, l-ambjent u speċi mhux fil-mira. Għandu jiġi pprovdut sommarju ta’ din id-dejta. 1.5. L-informazzjoni għandha tinkludi rapport sħiħ u bla preġudizzji dwar l-istudji mwettqa kif ukoll deskrizzjoni sħiħa tagħhom. Din l-informazzjoni ma għandhiex tkun meħtieġa, meta tkun issodisfata waħda mill-kondizzjonijiet li ġejjin: (a) ma tkunx meħtieġa minħabba l-għamla tal-prodott jew l-użi proposti tiegħu, jew ma tkunx xjentifikament meħtieġa; (b) ma jkunx teknikament possibbli li din tiġi pprovduta. F’każ bħal dan, għandha tiġi pprovduta ġustifikazzjoni. 1.6. L-użu simultanju tas-sustanza attiva bħala bijoċida jew fil-mediċina veterinarja għandu jiġi rrapportat. Jekk l-applikant għas-sustanza attiva fil-prodott għall-protezzjoni tal-pjanti jkun identiku għal dak responsabbli għan-notifika tas-sustanza attiva bħala bijoċida jew bħala mediċina veterinarja, għandu jiġi ppreżentat sommarju tad-dejta relevanti kollha sottomessa għall-approvazzjoni tal-bijoċida jew il-mediċina veterinarja. Dan is-sommarju għandu jinkludi valuri tossikoloġiċi ta’ referenza u proposti ta’ MRL, filwaqt li jieħu f’kunsiderazzjoni kwalunkwe espożizzjoni kumulattiva possibbli minħabba użi differenti tal-istess sustanza fuq il-bażi ta’ metodi xjentifiċi aċċettati mill-awtoritajiet kompetenti Ewropej, flimkien ma’ sommarju tar-residwi u dejta tossikoloġika u informazzjoni dwar l-użu tal-prodott. Jekk l-applikant għas-sustanza attiva fil-prodott għall-protezzjoni tal-pjanti ma jkunx identiku għal dak responsabbli għan-notifika tas-sustanza attiva bħala bijoċida jew fil-mediċina veterinarja, għandu jiġi ppreżentat sommarju tad-dejta kollha disponibbli. 1.7. Meta tkun relevanti, l-informazzjoni għandha tiġi ġġenerata bl-użu ta’ metodi ta’ ttestjar, li huma inklużi fil-lista msemmija fil-punt 6. Fin-nuqqas ta’ linji gwida xierqa dwar l-ittestjar ivvalidati fil-livell internazzjonali u nazzjonali, għandhom jintużaw il-linji gwida tat-test aċċettati mill-awtorità kompetenti Ewropea. Kwalunkwe devjazzjoni għandha tiġi spjegata u ġġustifikata. 1.8. L-informazzjoni għandha tinkludi deskrizzjoni sħiħa tal-metodi ta’ ttestjar użati. 1.9. L-informazzjoni għandha tinkludi lista ta’ punti aħħarin għas-sustanza attiva. 1.10. Fejn ikun relevanti, l-informazzjoni għandha tiġi ġġenerata skont id-Direttiva 2010/63/UE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill ( 3 ). 1.11. L-informazzjoni dwar is-sustanza attiva, meħuda flimkien mal-informazzjoni dwar prodott wieħed jew iktar ta’ protezzjoni tal-pjanti li fihom is-sustanza attiva u flimkien mal-informazzjoni, jekk tkun xierqa, dwar antidoti agronomiċi u sinerġisti u komponenti oħra tal-prodott għall-protezzjoni tal-pjanti, għandha tkun biżżejjed sabiex: (a) tippermetti li ssir valutazzjoni tar-riskji għall-bniedem, assoċjati mal-immaniġġar u l-użu ta’ prodotti għall-protezzjoni tal-pjanti li fihom is-sustanza attiva; (b) tippermetti li ssir valutazzjoni tar-riskji għal saħħet il-bniedem u l-annimali, li jirriżultaw minn residwi tas-sustanza attiva u l-metaboliti, l-impuritajiet, il-prodotti tad-diżintegrazzjoni u tar-reazzjoni tagħha li jifdal fl-ilma, l-arja, l-ikel u l-għalf; (c) tbassar id-distribuzzjoni, l-eżitu u l-imġiba fl-ambjent tas-sustanza attiva u l-metaboliti, il-prodotti tad-diżintegrazzjoni u tar-reazzjoni, fejn dawn ikunu ta’ importanza tossikoloġika jew ambjentali, kif ukoll il-perjodi ta’ żmien involuti; (d) tippermetti li ssir valutazzjoni tal-impatt fuq speċijiet mhux fil-mira (flora u fawna), inkluż l-impatt fuq l-imġiba tagħhom, li jkunu probabbli li jiġu esposti għas-sustanza attiva, il-metaboliti, il-prodotti tad-diżintegrazzjoni u tar-reazzjoni tagħha, meta dawn ikunu ta’ importanza tossikoloġika jew ambjentali. L-impatt jista’ jirriżulta minn espożizzjoni ta’ darba, fit-tul jew ripetuta u jista’ jkun dirett jew indirett, riversibbli jew irriversibbli; (e) tevalwa l-impatt fuq il-bijodiversità u l-ekosistema; (f) tidentifika speċijiet u popolazzjonijiet mhux fil-mira li għalihom ifeġġu perikli minħabba espożizzjoni potenzjali; (g) tippermetti li ssir stima tar-riskji għal perjodu qasir jew fit-tul għal speċijiet, popolazzjonijiet, komunitajiet u proċessi mhux fil-mira; (h) tikklassifika s-sustanza attiva fir-rigward tal-periklu skont ir-Regolament (KE) Nru 1272/2008 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill ( 4 ); (i) tispeċifika il-pittogrammi, il-kliem ta’ senjalazzjoni, u d-dikjarazzjonijiet ta’ periklu u ta’ prekawzjoni relevanti għall-protezzjoni tal-bniedem, speċijiet mhux fil-mira u l-ambjent, li għandhom jintużaw għal skopijiet ta’ tikkettar; (j) tistabbilixxi, fejn ikun relevanti, livell ta’ teħid aċċettabbli ta’ kuljum (ADI — acceptable daily intake) għall-bniedem; (k) jiġu stabbiliti livelli aċċettabbli ta’ espożizzjoni tal-operatur (AOEL — acceptable operator exposure levels); (l) tiġi stabbilita, fejn tkun relevanti, doża ta’ referenza akuta, (ARfD — acute reference dose) għall-bniedem; (m) jiġu identifikati miżuri tal-ewwel għajnuna relevanti kif ukoll il-miżuri djanjostiċi u terapewtiċi xierqa li għandhom jiġu segwiti f’każ ta’ avvelenament fil-bniedem; (n) tiġi stabbilita l-kompożizzjoni isometrika u l-konverżjoni metabolika possibbli tal-isomeri, fejn ikunu relevanti; (o) jiġu stabbiliti definizzjonijiet tar-residwi li jkunu adatti għall-valutazzjoni tar-riskji; (p) jiġu stabbiliti definizzjonijiet tar-residwi li jkunu adatti għall-finijiet ta’ monitoraġġ u infurzar; (q) tippermetti li ssir valutazzjoni tar-riskju tal-espożizzjoni tal-konsumaturi, inkluża, fejn tkun relevanti, valutazzjoni kumulattiva tar-riskju derivata mill-espożizzjoni għal iktar minn sustanza attiva waħda; (r) tippermetti li tinħareġ stima tal-espożizzjoni għall-operaturi, il-ħaddiema, ir-residenti u persuni fil-viċin li tinkludi, fejn tkun relevanti, l-espożizzjoni kumulattiva għal iktar minn sustanza attiva waħda; (s) jiġu stabbiliti livelli massimi ta’ residwu u fatturi ta’ konċentrazzjoni/dilwizzjoni skont ir-Regolament (KE) Nru 396/2005 ( 5 ); (t) tkun tista’ ssir valutazzjoni fir-rigward tan-natura u l-kobor tar-riskji għall-bniedem, l-annimali (speċi li normalment jiġu magħlufa u jinżammu mill-bniedem jew annimali li jipproduċu l-ikel) u tar-riskji għal speċijiet vertebrati oħra mhux fil-mira; (u) jiġu identifikati l-miżuri meħtieġa biex jiġi minimizzat it-tniġġis tal-ambjent u l-impatt fuq speċijiet mhux fil-mira; (v) jiġi deċiż jekk is-sustanza attiva għandhiex titqies bħala pollutant organiku persistenti (POP - persistent organic pollutant), sustanza persistenti, bijoakkumulanti u tossika (PBT — persistent, bio accumulative and toxic) jew sustanza persistenti ħafna u bijoakkumulanti ħafna (vPvB — very persistent and very bio accumulative) skont il-kriterji stabbiliti fl-Anness II għar-Regolament (KE) Nru 1107/2009; (w) jiġi deċiż jekk is-sustanza attiva għandhiex titqies bħala kandidat għal sostituzzjoni skont il-kriterji stabbiliti fl-Anness II għar-Regolament (KE) Nru 1107/2009; (x) jiġi deċiż jekk is-sustanza attiva għandhiex titqies bħala sustanza attiva b’riskju baxx skont il-kriterji stabbiliti fl-Anness II għar-Regolament (KE) Nru 1107/2009; (y) jiġi deċiż jekk is-sustanza attiva għandhiex tiġi approvata; (z) jiġu speċifikati l-kondizzjonijiet jew ir-restrizzjonijiet li għandhom ikunu assoċjati ma’ kwalunkwe approvazzjoni. 1.12. Fejn dan ikun relevanti, għandhom jitfasslu testijiet u d-dejta tiġi analizzata bl-użu ta’ metodi statistiċi xierqa. 1.13. Il-kalkoli tal-espożizzjoni għandhom jirreferu għall-metodi xjentifiċi aċċettati mill-Awtorità Ewropea dwar is-Sigurtà fl-Ikel, (l-Awtorità), meta jkunu disponibbli. Meta jintużaw metodi oħrajn, dawn għandhom jiġu ġġustifikati. 1.14. Għal kull sezzjoni tar-rekwiżiti tad-dejta, għandu jiġi ppreżentat sommarju tad-dejta, l-informazzjoni u l-valutazzjonijiet kollha li jkunu saru. Dan għandu jinkludi valutazzjoni dettaljata u kritika skont id-dispożizzjonijiet tal-Artikolu 4 tar-Regolament (KE) Nru 1107/2009.

2. Ir-rekwiżiti stabbiliti f’dan ir-Regolament għandhom jirrappreżentaw id-dejta minima li trid tiġi ppreżentata. F’ċirkustanzi speċifiċi, jistgħu jkunu meħtieġa rekwiżiti addizzjonali fuq livell nazzjonali, jiġifieri xenarji speċifiċi, mudelli ta’ użu differenti minn dawk ikkunsidrati għall-approvazzjoni. Għandha tingħata attenzjoni bir-reqqa għall-kondizzjonijiet ambjentali, klimatiċi u agronomiċi meta t-testijiet jiġu stabbiliti u approvati mill-awtoritajiet kompetenti.

3. Prattika tal-laboratorju tajba (GLP — good laboratory practice) 3.1. It-testijiet u l-analiżijiet għandhom jitwettqu skont il-prinċipji stabbiliti fid-Direttiva 2004/10/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill ( 6 ) fejn l-ittestjar isir sabiex tinkiseb dejta dwar il-karatteristiċi jew is-sikurezza fir-rigward ta’ saħħet il-bniedem jew l-annimali jew l-ambjent. 3.2. B’deroga mill-punt 3.1: 3.2.1. Għal sustanzi attivi li fihom mikro-organiżmi jew vajrusis, it-testijiet u l-analiżijiet magħmula sabiex tinkiseb dejta dwar il-karatteristiċi u s-sikurezza fir-rigward ta’ aspetti oħra għajr saħħet il-bniedem, jistgħu jitwettqu minn faċilitajiet jew organizzazzjonijiet tal-ittestjar uffiċjali jew rikonoxxuti b’mod uffiċjali li bħala minimu jissodisfaw ir-rekwiżiti tal-punti 3.2 u 3.3 tal-introduzzjoni tal-Anness għar-Regolament tal-Kummissjoni (UE) Nru 284/2013 ( 7 ). 3.2.2. Għat-testijiet u l-analiżijiet li jkunu saru biex tinkiseb dejta għal għelejjel minuri meħtieġa skont il-punti 6.3 u 6.5.2 tal-Parti A: — jista’ jkun li l-fażi ta’ fuq il-post twettqet minn faċilitajiet jew organizzazzjonijiet tal-ittestjar uffiċjali jew rikonoxxuti b’mod uffiċjali li bħala minimu jissodisfaw ir-rekwiżiti kif stabbiliti fil-punti 3.2 u 3.3 tal-introduzzjoni tal-Anness għar-Regolament (UE) Nru 284/2013; — il-fażi analitika, jekk ma tkunx saret skont ir-rekwiżiti tal-GLP, għandha ssir minn laboratorji akkreditati għall-metodu relevanti skont l-istandard Ewropew EN ISO/IEC 17025 “Rekwiżiti ġenerali għall-kompetenza tal-laboratorji tal-ittestjar u l-kalibrazzjoni”. 3.2.3. L-istudji mwettqa qabel l-applikazzjoni ta’ dan ir-Regolament, għad li mhumiex konformi kompletament mar-rekwiżiti tal-GLP jew mal-metodi ta’ ttestjar attwali, jistgħu jiġu integrati fil-valutazzjoni, meta jkunu aċċettati mill-awtoritajiet kompetenti bħala xjentifikament validi, u b’hekk jitneħħa l-bżonn ta’ ripetizzjoni tat-testijiet fuq l-annimali, speċjalment għal studji dwr il-karċinoġeniċità u r-reprotossiċità. Din id-deroga tapplika għall-istudji fuq l-ispeċi vertebrati kollha.

4. Materjal tat-test 4.1. Għandha tiġi pprovduta deskrizzjoni dettaljata (speċifikazzjoni) tal-materjal użat. Meta t-testijiet isiru bl-użu tas-sustanza attiva, il-materjal użat għandu jikkonforma mal-ispeċifikazzjoni li tkun sejra tintuża fil-manifattura tal-prodotti għall-protezzjoni tal-pjanti għall-approvazzjoni, minbarra meta jintuża materjal radju-ttikkettat jew is-sustanza attiva ppurifikata. 4.2. Meta l-istudji jitwettqu bl-użu ta’ sustanza attiva maħluqa fil-laboratorju jew f’sistema pilota tal-produzzjoni, l-istudji għandhom jiġu ripetuti bl-użu tas-sustanza attiva kif immanifatturata, sakemm l-applikant ma jurix li l-materjal tat-test użat ikun essenzjalment l-istess, għall-finijiet ta’ testijiet u valutazzjonijiet tossikoloġiċi, ekotossikoloġiċi, ambjentali u tar-residwi. F’każijiet ta’ inċertezza, għandhom jiġu ppreżentati studji komparattivi sabiex iservu ta’ bażi għal deċiżjoni dwar il-ħtieġa possibbli ta’ ripetizzjoni tal-istudji. 4.3. Meta l-istudji jitwettqu bl-użu ta’ sustanza attiva b’purità differenti jew li jkun fiha impuritajiet differenti jew livelli differenti ta’ impuritajiet mill-ispeċifikazzjoni teknika jew meta s-sustanza attiva tkun taħlita ta’ komponenti, l-importanza tad-differenzi għandha tiġi indirizzata minn każ xjentifiku jew ta’ dejta. F’każijiet ta’ inċertezza, għandhom jiġu ppreżentati studji li jużaw is-sustanza attiva kif immanifatturata għall-produzzjoni kummerċjali biex iservu ta’ bażi għal deċiżjoni. 4.4. Fil-każ ta’ studji li fihom id-dożaġġ jestendi fuq perjodu (pereżempju studji dwar dożi ripetuti), id-dożaġġ għandu jsir bl-użu ta’ lott wieħed tas-sustanza attiva, jekk l-istabilità tippermetti. Kull meta studju jimplika l-użu ta’ dożi differenti, għandha tiġi rrapportata r-relazzjoni bejn id-doża u l-effett avvers. 4.5. Meta t-testijiet ikunu jridu jsiru bl-użu tas-sustanza attiva ppurifikata (≥980 g/kg) tal-ispeċifikazzjoni speċifikata, il-purità ta’ dak il-materjal tat-test għandha l-iżjed għolja li tista’ tinkiseb bl-użu tal-aqwa teknoloġija disponibbli u din għandha tiġi rrapportata. Għandha tiġi pprovduta ġustifikazzjoni f’każijiet fejn il-grad ta’ purità miksuba jkun inqas minn 980 g/kg. Din il-ġustifikazzjoni għandha turi li ntużaw il-possibbiltajiet tekniċi kollha fattibbli u raġonevoli għall-produzzjoni tas-sustanza attiva purifikata. 4.6. Meta jintuża materjal tat-test radju-ttikkettat, ir-radju-tikketti għandhom jitqiegħdu f’postijiet (wieħed jew aktar skont il-bżonn) partikolari biex jiffaċilitaw l-iċċarar tal-mogħdijiet metaboliċi u ta’ trasformazzjoni u biex jiffaċilitaw l-investigazzjoni tad-distribuzzjoni tas-sustanza attiva u tal-metaboliti, il-prodotti tar-reazzjoni u tad-diżintegrazzjoni tagħha.

5. Testijiet fuq annimali vertebrati 5.1. It-testijiet fuq annimali vertebrati għandhom isiru biss meta ma jkunx hemm disponibbli metodi validati oħra. Metodi alternattivi li għandhom jiġu kkunsidrati għandhom jinkludu metodi in vitro u metodi in silico. Għandhom jiġu mħeġġa wkoll metodi ta’ tnaqqis u rfinar għal testijiet in vivo sabiex in-numru ta’ annimali użati fit-testijiet jinżamm għall-inqas possibbli. 5.2. Il-prinċipji ta’ sostituzzjoni, tnaqqis u rfinar tal-użu ta’ annimali għandhom jiġu kkunsidrati fit-tfassil tal-metodi tal-ittestjar, b’mod partikolari meta jkunu disponibbli metodi xierqa validati li jieħdu post, inaqqsu jew jirfinaw it-testijiet fuq l-annimali. 5.3. Għall-finijiet ta’ dan ir-Regolament, m’għandhomx jitwettqu testijiet li jinvolvu l-għoti intenzjonali tas-sustanza attiva jew tal-prodott għall-protezzjoni tal-pjanti lil bnedmin u primati mhux umani. 5.4. Għal raġunijiet etiċi, it-tifsiliet tal-studji għandhom jiġu kkunsidrati bir-reqqa, billi tiġi kkunsidrata l-possibbiltà ta’ tnaqqis, irfinar u sostituzzjoni ta’ testijiet fuq l-annimali. Pereżempju, billi jiġi inkluż grupp wieħed jew iktar addizzjonali ta’ dożi jew punti ta’ żmien għat-teħid ta’ kampjuni tad-demm fi studju wieħed, jista’ jkun possibbli li jiġi evitat il-bżonn ta’ studju ieħor.

6. Għall-finijiet ta’ informazzjoni u ta’ armonizzazzjoni, il-lista tal-metodi ta’ ttestjar u d-dokumenti ta’ gwida relevanti għall-implimentazzjoni ta’ dan ir-Regolament għandha tiġi ppubblikata f'Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea. Din il-lista għandha tiġi aġġornata b’mod regolari.

PARTI A

SUSTANZI KIMIĊI ATTIVI

WERREJ TAQSIMA 1. Identità tas-sustanza attiva 1.1. L-applikant 1.2. Il-fabbrikant 1.3. L-isem komuni propost jew aċċettat mill-ISO u sinonimi 1.4. L-isem kimiku (nomenklatura tal-IUPAC u tas-CA) 1.5. In-numri tal-kodiċi tal-iżvilupp tal-produttur 1.6. In-numri tas-CAS, tal-KE u tas-CIPAC 1.7. Il-formula molekulari u strutturali, massa molari 1.8. Il-metodu tal-fabbrikazzjoni (mogħdija tas-sintesi) tas-sustanza attiva 1.9. L-ispeċifikazzjoni tal-purità tas-sustanza attiva fi g/kg 1.10. L-identità u l-kontenut tal-addittiv (bħal stabbilizzaturi) u l-impuritajiet 1.10.1. Addittivi 1.10.2. Impuritajiet importanti 1.10.3. Impuritajiet relevanti 1.11. Il-profil analitiku tal-lottijiet TAQSIMA 2. Karatteristiċi fiżiċi u kimiċi tas-sustanza attiva 2.1. Il-punt ta’ tidwib u ta’ togħlija 2.2. Il-pressjoni tal-fwar, volatilità 2.3. Id-dehra (stat fiżiku, kulur) 2.4. L-ispettri (UV/VIS, IR, NMR, MS), estinzjoni molari fil-frekwenzi relevanti, purità ottika 2.5. Is-solubilità fl-ilma 2.6. Is-solubilità f’solventi organiċi 2.7. Il-koeffiċjent tas-sehem ta’ n-octanol/ilma 2.8. Id-dissoċjazzjoni fl-ilma 2.9. Il-fjammabbilità u l-awtotisħin 2.10. Il-punt ta’ fjammabbiltà 2.11. Karatteristiċi splussivi 2.12. It-tensjoni tal-wiċċ 2.13. Il-karatteristiċi ossidanti 2.14. Studji oħrajn TAQSIMA 3. Iktar informazzjoni dwar is-sustanza attiva 3.1. L-użu tas-sustanza attiva 3.2. Il-funzjoni 3.3. L-effetti fuq organiżmi dannużi 3.4. Il-firxa tal-użu mbassra 3.5. L-organiżmi dannużi kkontrollati u l-għelejjel jew il-prodotti protetti jew ittrattati 3.6. Il-modalità tal-azzjoni 3.7. Informazzjoni dwar l-okkorrenza jew l-okkorrenza possibbli tal-iżvilupp tar-reżistenza u strateġiji ta’ ġestjoni xierqa 3.8. Il-metodi u l-prekawzjonijiet rakkomandati li jikkonċernaw il-manipulazzjoni, il-ħżin, it-trasport jew in-nar 3.9. Il-proċeduri għall-qerda jew id-dekontaminazzjoni 3.10. Il-miżuri ta’ emerġenza fil-każ ta’ inċident TAQSIMA 4. Metodi analitiċi Introduzzjoni 4.1. Il-metodi użati għall-ġenerazzjoni ta’ dejta ta’ qabel l-approvazzjoni 4.1.1. Il-metodi għall-analiżi tas-sustanza attiva kif iffabbrikata 4.1.2. Il-metodi għall-valutazzjoni tar-riskju 4.2. Il-metodi għal skopijiet ta’ kontroll u monitoraġġ ta’ wara l-approvazzjoni TAQSIMA 5. L-istudji tossikoloġiċi u tal-metaboliżmu Introduzzjoni 5.1. Studji dwar l-assorbiment, id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u t-tneħħija fil-mammiferi 5.1.1. L-assorbiment, id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u t-tneħħija wara espożizzjoni mir-rotta orali 5.1.2. L-assorbiment, id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u t-tneħħija wara espożizzjoni minn rotot oħra 5.2. Tossiċità akuta 5.2.1. Orali 5.2.2. Dermali 5.2.3. Teħid man-nifs 5.2.4. Irritazzjoni tal-ġilda 5.2.5. Irritazzjoni tal-għajnejn 5.2.6. Is-sensitizzazzjoni tal-ġilda 5.2.7. Fototossiċità 5.3. It-tossiċità fuq perjodu qasir 5.3.1. L-istudju orali ta’ 28 ġurnata 5.3.2. L-istudju orali ta’ 90 ġurnata 5.3.3. Rotot oħrajn 5.4. Ittestjar tal-ġenotossiċità 5.4.1. Studji in vitro 5.4.2. Studji in vivo f’ċelloli somatiċi 5.4.3. Studji in vivo f’ċelloli ġerminali 5.5. It-tossiċità fuq perjodu twil u l-karċinoġeniċità 5.6. It-tossiċità għar-riproduzzjoni 5.6.1. Studji fuq ħafna ġenerazzjonijiet 5.6.2. Studji tal-effett tossiku fuq l-iżvilupp 5.7. Studji tan-newrotossiċità 5.7.1. Studji tan-newrotossiċità f’annimali li jgerrmu 5.7.2. Studji tal-polinewropatija ttardjata 5.8. Studji tossikoloġiċi oħrajn 5.8.1. Studji tossikoloġiċi tal-metaboliti 5.8.2. Studji addizzjonali dwar is-sustanza attiva 5.8.3. Karatteristiċi li jfixklu l-endokrina 5.9. Dejta medika 5.9.1. Sorveljanza medika fuq il-persunal tal-impjanti tal-fabbrikazzjoni u studji dwar il-monitoraġġ 5.9.2. Id-dejta miġbura dwar bnedmin 5.9.3. Osservazzjonijiet diretti 5.9.4. Studji epidemjoloġiċi 5.9.5. Dijanjosi tal-avvelenament (stabbiliment tas-sustanza attiva, il-metaboliti), sinjali speċifiċi ta’ avvelenament, testijiet kliniċi 5.9.6. Trattament propost: miżuri tal-ewwel għajnuna, antidoti, kura medika 5.9.7. Effetti mistennija tal-avvelenament TAQSIMA 6. Residwi fil-prodotti, l-ikel jew l-għalf ittrattati jew fuqhom 6.1. L-istabilità tar-residwi matul il-ħażna 6.2. Il-metaboliżmu, id-distribuzzjoni u l-espressjoni tar-residwi 6.2.1. Pjanti 6.2.2. Tjur 6.2.3. Ruminanti li jaħilbu 6.2.4. Ħnieżer 6.2.5. Ħut 6.3. Il-kobor tal-provi tar-residwi fil-pjanti 6.4. Studji dwar l-għalf 6.4.1. Tjur 6.4.2. Ruminanti 6.4.3. Ħnieżer 6.4.4. Ħut 6.5. L-effetti tal-ipproċessar 6.5.1. In-natura tar-residwu 6.5.2. Id-distribuzzjoni tar-residwu fil-qoxra u l-polpa mhux tal-ikel 6.5.3. Il-kobor tar-residwi fi prodotti pproċessati 6.6. Ir-residwi fl-għelejjel ta’ rotazzjoni 6.6.1. Il-metaboliżmu fl-għelejjel ta’ rotazzjoni 6.6.2. Il-kobor tar-residwi fl-għelejjel ta’ rotazzjoni 6.7. Id-definizzjonijiet proposti ta’ residwu u l-livelli massimi ta’ residwu 6.7.1. Id-definizzjonijiet proposti ta’ residwu 6.7.2. Livelli massimi ta’ residwu proposti (MRLs) u ġustifikazzjoni tal-aċċettabilità tal-livelli proposti 6.7.3. Livelli massimi ta’ residwu proposti (MRLs) u ġustifikazzjoni tal-aċċettabilità tal-livelli proposti għal prodotti importati (tolleranza tal-importazzjoni) 6.8. Intervalli proposti tas-sigurtà 6.9. Stima tal-espożizzjoni potenzjali u reali permezz tad-dieta u sorsi oħra 6.10. Studji oħrajn 6.10.1. Il-livell ta’ residwu fl-għabra tad-dakra u l-prodotti tan-naħal TAQSIMA 7. Destin u mġiba fl-ambjent 7.1. Destin u mġiba fil-ħamrija 7.1.1. Ir-rotta tad-degradazzjoni fil-ħamrija 7.1.1.1. Id-degradazzjoni aerobika 7.1.1.2. Id-degradazzjoni anaerobika 7.1.1.3. Il-fotoliżi tal-ħamrija 7.1.2. Ir-rata ta’ degradazzjoni fil-ħamrija 7.1.2.1. Studji tal-laboratorji 7.1.2.1.1. Id-degradazzjoni aerobika tas-sustanza attiva 7.1.2.1.2. Id-degradazzjoni aerobika tal-metaboliti, il-prodotti tad-diżintegrazzjoni u tar-reazzjoni 7.1.2.1.3. Id-degradazzjoni anaerobika tas-sustanza attiva 7.1.2.1.4. Id-degradazzjoni anaerobika tal-metaboliti, il-prodotti tad-diżintegrazzjoni u tar-reazzjoni 7.1.2.2. Studji fuq il-post 7.1.2.2.1. Studji tat-tifrix fil-ħamrija 7.1.2.2.2. Studji tal-akkumulazzjoni fil-ħamrija 7.1.3. Assorbiment u dissorbiment fil-ħamrija 7.1.3.1. Assorbiment u dissorbiment 7.1.3.1.1. Assorbiment u dissorbiment tas-sustanza attiva 7.1.3.1.2. Assorbiment u dissorbiment tal-metaboliti, il-prodotti tad-diżintegrazzjoni u tar-reazzjoni 7.1.3.2. Sorbiment li għadda ż-żmien fuqu 7.1.4. Mobilità fil-ħamrija 7.1.4.1. Studji ta’ lissija fuq kolonna 7.1.4.1.1. Lissija fuq kolonna tas-sustanza attiva 7.1.4.1.2. Lissija fuq kolonna tal-metaboliti, il-prodotti tad-diżintegrazzjoni u tar-reazzjoni 7.1.4.2. Studji lisimetriċi 7.1.4.3. Studji tal-lissija fil-post 7.2. Destin u mġiba fl-ilma u s-sediment 7.2.1. Ir-rotta u r-rata ta’ degradazzjoni fis-sistemi akkwatiċi (degradazzjoni kimika u fotokimika) 7.2.1.1. Id-degradazzjoni idrolitika 7.2.1.2. Id-degradazzjoni fotokimika diretta 7.2.1.3. Id-degradazzjoni fotokimika indiretta 7.2.2. Ir-rotta u r-rata ta’ degradazzjoni bijoloġika fis-sistemi akkwatiċi 7.2.2.1. “Bijodegradabilità immedjata” 7.2.2.2. Mineralizzazzjoni aerobika fl-ilma tal-wiċċ 7.2.2.3. Studju tal-ilma/is-sediment 7.2.2.4. Studju tal-ilma/sediment irradjat 7.2.3. Degradazzjoni fiż-żona ta’ saturazzjoni 7.3. Destin u mġiba fl-arja 7.3.1. Ir-rotta u r-rata ta’ degradazzjoni fl-arja 7.3.2. Trasport bl-arja 7.3.3. Effetti lokali u globali 7.4. Definizzjoni tar-residwu 7.4.1. Id-definizzjoni tar-residwu għall-valutazzjoni tar-riskju 7.4.2. Id-definizzjoni tar-residwu għall-monitoraġġ 7.5. Dejta dwar il-monitoraġġ TAQSIMA 8. Studji ekotossikoloġiċi Introduzzjoni 8.1. Effetti fuq l-għasafar u vertebrati terrestri oħrajn 8.1.1. Effetti fuq l-għasafar 8.1.1.1. Tossiċità orali akuta għall-għasafar 8.1.1.2. Tossiċità dijatetika għall-għasafar fuq perjodu qasir 8.1.1.3. Tossiċità subkronika u riproduttiva għall-għasafar 8.1.2. Effetti fuq vertebrati terrestri li mhumiex għasafar 8.1.2.1. Tossiċità orali akuta għall-mammiferi 8.1.2.2. Tossiċità riproduttiva u fit-tul għall-mammiferi 8.1.3. Bijokonċentrazzjoni tas-sustanza attiva fil-priża ta’ għasafar u mammiferi 8.1.4. Effetti fuq l-annimali vertebrati terrestri (għasafar, mammiferi, rettili u amfibji) 8.1.5. Karatteristiċi li jfixklu l-endokrina 8.2. Effetti fuq organiżmi akkwatiċi 8.2.1. Tossiċità akuta għall-ħut 8.2.2. Tossiċità kronika u fit-tul għall-ħut 8.2.2.1. Test tat-tossiċità fi stadju bikri tal-ħajja tal-ħut 8.2.2.2. Test taċ-ċiklu sħiħ tal-ħajja tal-ħut 8.2.2.3. Il-bijokonċentrazzjoni fil-ħut 8.2.3. Karatteristiċi li jfixklu l-endokrina 8.2.4. Tossiċità akuta għall-invertebrati akkwatiċi 8.2.4.1. Tossiċità akuta għad-Daphnia magna 8.2.4.2. Tossiċità akuta għal speċi ta’ invertebrat akkwatiku addizzjonali 8.2.5. Tossiċità kronika u fit-tul għall-invertebrati akkwatiċi 8.2.5.1. Effett tossiku fuq ir-riproduzzjoni u l-iżvilupp għad-Daphnia magna 8.2.5.2. Effett tossiku fuq ir-riproduzzjoni u l-iżvilupp għal speċi invertebrata akkwatika addizzjonali 8.2.5.3. L-iżvilupp u t-tfaċċar fi Chironomus riparius 8.2.5.4. Organiżmi li jgħixu fis-sediment 8.2.6. Effetti fuq it-tkabbir tal-alga 8.2.6.1. Effetti fuq it-tkabbir tal-alga ħadra 8.2.6.2. Effetti fuq it-tkabbir ta’ speċi oħrajn ta’ alga 8.2.7. Effetti fuq il-makrofiti akkwatiċi 8.2.8. Iktar ittestjar fuq organiżmi akkwatiċi 8.3. Effetti fuq l-artropodi 8.3.1. Effetti fuq in-naħal 8.3.1.1. Tossiċità akuta għan-naħal 8.3.1.1.1. Tossiċità orali akuta 8.3.1.1.2. Tossiċità akuta minn kuntatt 8.3.1.2. Tossiċità kronika għan-naħal 8.3.1.3. Effetti fuq l-iżvilupp tan-naħal tal-għasel u stadji tal-ħajja oħrajn tan-naħal tal-għasel 8.3.1.4. Effetti subletali 8.3.2. Effetti fuq antropodi mhux fil-mira għajr in-naħal 8.3.2.1. Effetti fuq Aphidius rhopalosiphi 8.3.2.2. Effetti fuq Typhlodromus pyri 8.4. Effetti fuq mesofawna u makrofawna tal-ħamrija li mhumiex fil-mira 8.4.1. Il-ħanex — l-effetti subletali 8.4.2. Effetti fuq mesofawna u makrofawna tal-ħamrija li mhumiex fil-mira (minbarra l-ħniex) 8.4.2.1. Ittestjar tal-livell tal-ispeċi 8.5. Effetti fuq it-trasformazzjoni tan-nitroġenu tal-ħamrija 8.6. Effetti fuq pjanti terrestri ogħla li mhumiex fil-mira 8.6.1. Sommarju tad-dejta ta’ tgħarbil 8.6.2. Ittestjar fuq pjanti mhux fil-mira 8.7. Effetti fuq organiżmi terrestri oħra (flora u fawna) 8.8. Effetti fuq metodi bijoloġiċi għat-trattament tad-drenaġġ 8.9. Dejta dwar il-monitoraġġ TAQSIMA 9. Dejta mil-letteratura TAQSIMA 10. Klassifikazzjoni u ttikkettar

TAQSIMA 1.

Identità tas-sustanza attiva

L-informazzjoni pprovduta għandha tkun biżżejjed biex tidentifika bi preċiżjoni kull sustanza attiva u tiddefiniha f’termini tal-ispeċifikazzjoni u l-għamla tagħha.

1.1. L-applikant

Għandhom jiġu pprovduti l-isem u l-indirizz tal-applikant, kif ukoll l-isem, l-inkarigu, it-telefon, l-indirizz tal-posta elettronika u n-numru tat-telefax ta’ punt ta’ kuntatt.

1.2. Il-fabbrikant

Għandhom jiġu pprovduti l-isem u l-indirizz tal-fabbrikant tas-sustanza attiva, kif ukoll l-isem u l-indirizz ta’ kull impjant tal-fabbrikazzjoni li fih tiġi ffabbrikata s-sustanza attiva. Għandu jiġi pprovdut punt ta’ kuntatt (isem, telefon, indirizz tal-posta elettronika u numru tat-telefax). Fejn wara l-approvazzjoni tas-sustanzi attivi jkun hemm bidliet fil-post jew fin-numru ta’ fabbrikanti, l-informazzjoni meħteġa għandha terġa’ tiġi nnotifikata lill-Kummissjoni, lill-Awtorità u lill-Istati Membri.

1.3. L-isem komuni propost jew aċċettat mill-ISO u s-sinonimi

Għandhom jiġu pprovduti l-isem komuni tal-Organizzazzjoni Internazzjonali għall-Istandardizzazzjoni (ISO — International Organization for Standardization), jew l-isem komuni propost tal-ISO u fejn ikunu relevanti, ismijiet komuni oħra proposti jew aċċettati (sinonimi), inkluż l-isem (titlu) tal-awtorità tan-nomenklatura kkonċernata.

1.4. L-isem kimiku (nomenklatura tal-IPUAC U tas-CA)

Fejn applikabbli, għandu jiġi pprovdut l-isem tas-sustanza kimika kif mogħti fil-Parti III tal-Anness VI għar-Regolament (KE) Nru 1272/2008, jew, jekk ma jkunx inkluż f’dak ir-Regolament, skont in-nomenklatura tal-Unjoni Internazzjonali tal-Kimika Pura u Applikata (IUPAC — International Union of Pure and Applied Chemistry) u tal-Estratti Kimiċi (CA — Chemical Abstracts).

1.5. In-numri tal-kodiċi tal-żvilupp tal-produttur

Matul ix-xogħol tal-iżvilupp għandhom jiġu rrapportati n-numri tal-kodiċi użati biex jidentifikaw is-sustanza attiva, u, fejn applikabbli, formulazzjonijiet li fihom is-sustanza attiva. Għal kull numru tal-kodiċi rrapportat, għandhom jiġu rrapportati l-materjal relatat miegħu, il-perjodu li ntuża fih, u l-Istati Membri jew pajjiżi oħrajn li fihom intuża u għadu qiegħed jintuża.

1.6. In-numri tas-CAS, tal-KE u tas-CIPAC

Għandhom jiġu rrapportati n-numri tas-Servizz tal-Estratti Kimiċi (CAS — Chemical Abstracts Service ), tal-Kummissjoni Ewropea (KE) u tal-Kunsill Internazzjonali, Kollaborattiv u Analitiku tal-Pestiċidi (CIPAC — Collaborative International Pesticides Analytical Council), jekk ikunu jeżistu.

1.7. Il-formula molekulari u strutturali, massa molari

Għandhom jiġu pprovduti l-formula molekulari, il-massa molari u l-formula strutturali tas-sustanza attiva, u fejn tkun relevanti, il-formula strutturali ta’ kull isomeru preżenti fis-sustanza attiva.

Għall-estratti tal-pjanti, jista’ jittieħed approċċ differenti jekk jiġi ġġustifikat b’mod adegwat.

1.8. Il-metodu tal-fabbrikazzjoni (mogħdija tas-sintesi) tas-sustanza attiva

Għal kull impjant tal-fabbrikazzjoni għandhom jiġu pprovduti l-metodu tal-fabbrikazzjoni, f’termini tal-identità (isem, numru tas-CAS, formula strutturali) u l-purità tal-metalli tal-bidu u jekk humiex disponibbli fuq livell kummerċjali, il-mogħdijiet kimiċi involuti, u l-identità tal-impuritajiet preżenti fil-prodott finali. Għandha tingħata informazzjoni dettaljata dwar l-oriġini ta’ dawk l-impuritajiet. Kull impurità għandha tiddaħħal f’kategorija bħala riżultat ta’ reazzjoni sekondarja, l-impuritajiet fil-materjal tal-bidu, sustanzi intermedji ta’ reazzjoni jew materjali tal-bidu li jifdal. Għandha tiġi indirizzata r-relevanza tossikoloġika, ekotossikoloġika u ambjentali tagħhom. Din l-informazzjoni għandha tinkludi wkoll l-impuritajiet li ma nstabux iżda li fit-teorija jistgħu jifformaw ruħhom. Ġeneralment ma tkunx meħtieġa informazzjoni dwar l-inġinerija tal-proċess.

Meta tiġi pprovduta l-informazzjoni meħtieġa għal sistema pilota tal-produzzjoni, dik l-informazzjoni għandha terġa’ tiġi pprovduta ladarba jkunu saru stabbli l-metodi u l-proċeduri ta’ produzzjoni fuq skala industrijali. Fejn tkun disponibbli, id-dejta dwar l-iskala industrijali għandha tiġi pprovduta qabel l-approvazzjoni skont ir-Regolament (KE) Nru 1107/2009. Meta d-dejta dwar il-produzzjoni fuq skala industrijali ma tkunx għad-dispożizzjoni, għandha tiġi pprovduta ġustifikazzjoni.

1.9. L-ispeċifikazzjoni tal-purità tas-sustanza attiva fi g/kg

Għandu jiġi rrapportat il-kontenut minimu fi g/kg ta’ sustanza attiva pura fil-materjal manifatturat użat għall-produzzjoni ta’ prodotti għall-protezzjoni tal-pjanti. Għandha tiġi pprovduta ġustifikazzjoni għall-kontenut minimu propost fl-ispeċifikazzjoni; din għandha tinkludi analiżi statistika tad-dejta dwar mill-anqas ħames lottijiet rappreżentattivi, kif imsemmi fil-punt 1.11. Tista’ tiġi pprovduta dejta ta’ sostenn addizzjonali biex tkompli tiġġustifika l-ispeċifikazzjoni teknika.

Meta tiġi pprovduta l-informazzjoni meħtieġa għal sistema pilota tal-produzzjoni, dik l-informazzjoni għandha terġa’ tiġi pprovduta ladarba jkunu saru stabbli l-metodi u l-proċeduri ta’ produzzjoni fuq skala industrijali. Meta tkun disponibbli, id-dejta dwar l-iskala industrijali għandha tiġi pprovduta qabel l-approvazzjoni skont ir-Regolament (KE) Nru 1107/2009. Meta d-dejta dwar il-produzzjoni fuq skala industrijali ma tkunx disponibbli, għandha tiġi pprovduta ġustifikazzjoni.

Jekk is-sustanza attiva tiġi ffabbrikata bħala konċentrat tekniku (TK — Technical Concentrate), għandu jingħata l-kontenut minimu u massimu tas-sustanza attiva pura flimkien mal-kontenut tagħha fil-materjal bil-piż niexef teoriku.

Jekk is-sustanza attiva tkun taħlita ta’ isomeri, għandhom jiġu pprovduti l-proporzjon jew il-medda tal-proporzjon tal-kontenut ta’ isomeri. Għandha tiġi rrapportata l-attività bijoloġika relattiva ta’ kull isomeru, kemm f’termini ta’ effikaċja kif ukoll ta’ tossiċità.

Għall-estratti tal-pjanti, jista’ jittieħed approċċ differenti jekk jiġi ġġustifikat b’mod adegwat.

1.10. L-identità u l-kontenut tal-addittiv (bħal stabbilizzaturi) u l-impuritajiet

Għandu jiġi pprovdut il-kontenut minimu u massimu fi g/kg ta’ kull addittiv.

Għandu jiġi pprovdut il-kontenut massimu fi g/kg ta’ kull komponent ieħor li mhuwiex addittiv.

Jekk is-sustanza attiva tkun iffabbrikata bħala konċentrat tekniku (TK), għandu jiġi pprovdut il-kontenut massimu ta’ kull impurità, flimkien mal-kontenut tagħha fil-materjal bil-piż niexef teoriku.

L-isomeri li mhumiex parti mill-isem komuni tal-ISO jitqiesu bħala impuritajiet.

Meta l-informazzjoni pprovduta ma tidentifikax bis-sħiħ komponent (pereżempju kondensati), għandha tiġi pprovduta informazzjoni dettaljata dwar il-kompożizzjoni għal kull tali komponent.

Meta tiġi pprovduta l-informazzjoni meħtieġa għal sistema pilota tal-produzzjoni, dik l-informazzjoni għandha terġa’ tiġi pprovduta ladarba jkunu saru stabbli l-metodi u l-proċeduri ta’ produzzjoni fuq skala industrijali. Meta tkun disponibbli, id-dejta dwar l-iskala industrijali għandha tiġi pprovduta qabel l-approvazzjoni skont ir-Regolament (KE) Nru 1107/2009. Meta d-dejta dwar il-produzzjoni fuq skala industrijali ma tkunx disponibbli, għandha tiġi pprovduta ġustifikazzjoni.

Għall-estratti tal-pjanti, jista’ jittieħed approċċ differenti jekk jiġi ġġustifikat b’mod adegwat.

1.10.1. Addittivi

Għandu jiġi pprovdut ukoll l-isem kummerċjali tal-komponenti miżjuda mas-sustanza attiva, qabel il-fabbrikazzjoni tal-prodott għall-protezzjoni tal-pjanti, biex iżommu l-istabilità u jiffaċilitaw l-immaniġġar, li minn hawn ’il quddiem sejrin jissejħu ‘addittivi’. Meta tkun relevanti, għandha tiġi pprovduta l-informazzjoni li ġejja għal tali addittivi:

(a) l-isem kimiku skont in-nomenklatura tal-IUPAC u tas-CA;

(b) l-isem komuni tal-ISO jew l-isem komuni propost tal-ISO jekk ikunu disponibbli;

(c) in-numru tas-CAS, in-numru tal-KE;

(d) il-formula molekulari u strutturali;

(e) il-massa molari;

(f) il-kontenut minimu u massimu fi g/kg; u

(g) il-funzjoni (pereżempju stabbilizzatur).

1.10.2. Impuritajiet importanti

L-impuritajiet preżenti fi kwantitajiet ta’ 1 g/kg jew iktar għandhom jitqiesu importanti. Għall-impuritajiet importanti, fejn tkun relevanti, għandha tiġi pprovduta l-informazzjoni li ġejja:

(a) l-isem kimiku skont in-nomenklatura tal-IUPAC u tas-CA;

(b) l-isem komuni jew l-isem komuni propost tal-ISO, jekk ikun disponibbli;

(c) in-numru tas-CAS, in-numru tal-KE;

(d) il-formula molekulari u strutturali;

(e) il-massa molari; u

(f) il-kontenut massimu fi g/kg.

Għandha tiġi pprovduta informazzjoni dwar kif ġiet determinata l-identità strutturali tal-impuritajiet.

1.10.3. Impuritajiet relevanti

L-impuritajiet li huma partikolarment mhux mixtieqa minħabba l-karatteristiċi tossikoloġiċi, ekotossikoloġiċi jew ambjentali tagħhom, għandhom jitqiesu relevanti. Għall-impuritajiet relevanti għandha tiġi pprovduta l-informazzjoni li ġejja, meta tkun relevanti:

(a) l-isem kimiku skont in-nomenklatura tal-IUPAC u tas-CA;

(b) l-isem komuni jew l-isem komuni propost tal-ISO jekk ikunu disponibbli;

(c) in-numru tas-CAS, in-numru tal-KE;

(d) il-formula molekulari u strutturali;

(e) il-massa molari; u

(f) il-kontenut massimu fi g/kg.

Għandha tiġi rrapportata informazzjoni dwar kif ġiet determinata l-identità strutturali tal-impuritajiet.

1.11. Il-profil analitiku tal-lottijiet

Għandhom jiġu analizzati mill-inqas ħames lottijiet rappreżentattivi minn produzzjoni riċenti u kurrenti fuq skala industrijali tas-sustanza attiva għall-kontenut ta’ sustanza attiva pura, impuritajiet, addittivi u kull komponent ieħor li mhuwiex addittiv, kif ikun xieraq. Kull wieħed mil-lottijiet rappreżentattivi jrid ikun sar matul l-aħħar ħames snin ta’ fabbrikazzjoni. Meta ma tkunx disponibbli dejta mill-aħħar ħames snin ta’ produzzjoni, għandha tiġi pprovduta ġustifikazzjoni. Ir-riżultati analitiċi rrapportati għandhom jinkludu dejta kwantitattiva, f’termini ta’ kontenut fi g/kg, għall-komponenti kollha li jkunu preżenti fil-kwantitajiet ta’ 1 g/kg jew iktar u tipikament għandhom jammontaw għal mill-inqas 980 g/kg tal-materjal analizzat. Għall-estratti tal-pjanti u semjokimiċi (bħal feromoni), jista’ jkun hemm eżenzjonijiet ġustifikati. Għandha tiġi spjegata l-bażi statistika għall-kontenut propost fl-ispeċifikazzjoni teknika (pereżempju: il-livell massimu misjub fil-prattika, il-medja flimkien ma’ tliet devjazzjonijiet standard tal-livelli misjuba fil-prattika, eċċ.). Tista’ tiġi pprovduta dejta ta’ sostenn biex tkompli tiġġustifika l-ispeċifikazzjoni teknika. Il-kontenut attwali tal-komponenti partikolarment mhux mixtieqa minħabba l-karatteristiċi tossikoloġiċi, ekotossikoloġiċi jew ambjentali tagħhom għandu jiġi stabbilit u rrapportat anki jekk ikun preżenti fi kwantitajiet iżgħar minn 1 g/kg. Id-dejta rrapportata tinkludi r-riżultati tal-analiżi tal-kampjuni individwali u s-sommarju ta’ dik id-dejta, biex turi l-kontenut minimu, massimu u medju ta’ kull komponent relevanti.

Meta sustanza attiva tiġi prodotta f’impjanti differenti, l-informazzjoni stabbilita fl-ewwel paragrafu għandha tiġi pprovduta għal kull wieħed mill-impjanti separati.

Barra minn hekk, fejn ikun rilevanti, għandhom jiġu analizzati kampjuni tas-sustanza attiva prodotti fuq skala tal-laboratorji jew f’sistemi pilota tal-produzzjoni, jekk tali materjal ikun intuża fil-ġenerazzjoni ta’ dejta tossikoloġika jew ekotossikoloġika. Jekk din id-dejta ma tkunx disponibbli, għandha tiġi pprovduta ġustifikazzjoni.

Meta l-informazzjoni pprovduta tkun relatata ma’ sistema pilota tal-produzzjoni, l-informazzjoni meħtieġa għandha terġa’ tiġi pprovduta ladarba jkunu saru stabbli l-metodi u l-proċeduri ta’ produzzjoni fuq skala industrijali. Meta tkun disponibbli, id-dejta dwar l-iskala industrijali għandha tiġi pprovduta qabel l-approvazzjoni skont ir-Regolament (KE) Nru 1107/2009. Meta d-dejta dwar il-produzzjoni fuq skala industrijali ma tkunx disponibbli, għandha tiġi pprovduta ġustifikazzjoni.

TAQSIMA 2.

Karatteristiċi fiżiċi u kimiċi tas-sustanza attiva

2.1. Il-punt ta’ tidwib u ta’ togħlija

Il-punt ta’ tidwib jew, meta jkun xieraq, il-punt tal-iffriżar jew tas-solidifikazzjoni tas-sustanza attiva ppurifikata għandu jiġi stabbilit u rrapportat. Il-kejl għandu jsir sa 360 °C.

Il-punt ta’ togħlija tas-sustanza attiva ppurifikata għandu jiġi stabbilit u rrapportat. Il-kejl għandu jsir sa 360 °C.

Meta l-punt ta’ tidwib jew il-punt ta’ togħlija ma jkunux jistgħu jiġu stabbiliti minħabba d-dekompożizzjoni jew is-sublimazzjoni, għandha tiġi rrapportata t-temperatura li fiha sseħħ id-dekompożizzjoni jew is-sublimazzjoni.

2.2. Il-pressjoni tal-fwar, volatilità

Għandha tiġi rrapportata l-pressjoni tal-fwar tas-sustanza attiva ppurifikata f’temperatura ta’ 20 °CC jew 25 °C. Meta l-pressjoni tal-fwar tkun inqas minn 10-5 Pa f’temperatura ta’ 20 °C, il-pressjoni tal-fwar f’temperatura ta’ 20 °C jew 25 °C għandha tiġi stmata permezz ta’ kurva tal-pressjoni tal-fwar b’kejl f’temperaturi ogħla.

Fil-każ ta’ sustanzi attivi li huma solidi jew likwidi, il-volatilità (il-kostanti tal-liġi ta’ Henry) tas-sustanza attiva ppurifikata għandha tiġi stabbilita jew ikkalkolata mis-solubilità tal-ilma u l-pressjoni tal-fwar tagħha u tiġi rrapportata (f’Pa × m3 × mol–1).

2.3. Id-dehra (stat fiżiku, kulur)

Għandha tiġi pprovduta dekrizzjoni kemm tal-kulur, jekk ikun hemm, kif ukoll tal-istat fiżiku kemm tas-sustanza attiva kif iffabbrikata kif ukoll tas-sustanza attiva ppurifikata.

2.4. L-ispettri (UV/VIS, IR, NMR, MS), il-qerda molari fil-frekwenzi relevanti, purità ottika

Għandhom jiġu stabbiliti u rrapportati l-ispettri li ġejjin, inkluża tabella tal-karatteristiċi tas-sinjali metieġa għall-interpretazzjoni: ultravjola/viżibbli (UV/VIS), infraħamra (IR), reżonanza manjetika nukleari (NMR — nuclear magnetic resonance) u spettri tal-massa (MS — mass spectra) tas-sustanza attiva ppurifikata.

Għandha tiġi stabbilita u rrapportata l-qerda molari fil-frekwenzi relevanti (ε f’L × mol–1 × cm–1). Il-frekwenzi relevanti jinkludi l-massimi kollha fl-ispettru ta’ assorbiment tal-UV/viżibbli, kif ukoll il-medda tal-frekwenza ta’ 290-700 nm.

Fil-każ tas-sustanzi attivi li huma isomeri ottiċi solvuti, għandha titkejjel u tiġi rrapportata l-purità ottika.

Fejn ikun meħtieġ għall-identifikazzjoni tal-impuritajiet meqjusa bħala ta’ importanza tossikoloġika, ekotossikoloġika jew ambjentali, għandhom jiġu stabbiliti u rrapportati l-ispettri ta’ assorbiment tal-UV/viżibbli, l-ispettri tal-IR, NMR u MS.

2.5. Is-solubilità fl-ilma

Għandha tiġi determinata s-solubilità fl-ilma tas-sustanzi attivi ppurifikati taħt pressjoni atmosferika u jiġi rrapportat valur għal 20 °C. Dawn id-determinazzjonijiet tas-solubilità fl-ilma għandhom isiru fil-medda newtrali (jiġifieri f’ilma distillat f’ekwilibriju mad-dijossidu tal-karbonju atmosferiku). Jekk il-pKa ikun bejn 2 u 12, anki s-solubilità fl-ilma għandha tiġi stabbilita fil-medda aċiduża (pH 4 sa 5) u fil-medda alkalina (pH 9 sa 10). Meta l-istabilità tas-sustanza attiva f’mezzi milwiena tkun tali li s-solubilità fl-ilma ma tkunx tista’ tiġi determinata, għandha tiġi pprovduta ġustifikazzjoni fuq il-bażi tad-dejta tat-test.

2.6. Is-solubilità f’solventi organiċi

Għandha tiġi stabbilita s-solubilità tas-sustanzi attivi kif iffabbrikati jew is-sustanza attiva ppurifikata fis-solventi organiċi li ġejjin f’temperatura ta’ 15 sa 25 °C u trid tiġi rrapportata jekk tkun inqas minn 250 g/L; it-temperatura applikata għandha tiġi speċifikata. Ir-riżultati għandhom jiġu rrapportati bħala g/L.

(a) idrokarbonju alifatiku: preferibbilment eptan;

(b) idrokarbonju aromatiku: preferibbilment toluwen;

(c) idrokarbonju aloġenat: preferibbilment diklorometan;

(d) alkoħol: preferibbilment metanol jew alkoħol isopropil;

(e) keton: preferibbilment aċetun;

(f) ester: preferibbilment aċitat etiliku.

Jekk għal sustanza attiva partikolari, wieħed mis-solventi jew iktar ma jkunux adattati (pereżempju jirreaġixxi mal-materjal tat-test), jistgħu minflok jintużaw solventi alternattivi. F’dawn il-każijiet, l-għażla tas-solventi għandha tiġi ġġustifikata f’termini tal-istruttura u l-polarità tagħhom.

2.7. Il-koeffiċjent tas-sehem ta’ n-octanol/ilma

Il-koeffiċjent tas-sehem ta’ n-octanol/ilma (Kow jew log Pow) tas-sustanza attiva ppurifikata u tal-komponenti kollha tad-definizzjoni tar-residwu għall-valutazzjoni tar-riskju għandu jiġi stabbilit u rrapportat għal temperatura ta’ 20 °C jew 25 °C. L-effett tal-pH (4 sa 10) għandu jiġi investigat meta s-sustanza attiva jkollha valur ta’ pKa ta’ bejn 2 u 12.

2.8 Id-dissoċjazzjoni fl-ilma

Meta sseħħ dissoċjazzjoni fl-ilma, għandhom jiġu stabbiliti u rrapportati l-kostanti ta’ dissoċjazzjoni (valuri tal-pKa) tas-sustanza attiva ppurifikata għal 20 °C. Għandha tiġi rrapportata l-identità tal-ispeċi dissoċjata ffurmata, fuq il-bażi ta’ konsiderazzjonijiet teoretiċi. Jekk is-sustanza attiva tkun melħ, għandu jingħata l-valur pKa tal-forma mhux dissoċjata tas-sustanza attiva.

2.9. Il-fjammabbilità u l-awtotisħin

Għandhom jiġu stabbiliti u rrapportati l-fjammabbilità u l-awtotisħin tas-sustanzi attivi kif iffabbrikati. Għandha tiġi aċċettata stima teoretika bbażata fuq l-istruttura jekk din tilħaq il-kriterji stabbiliti fl-Appendiċi 6 tar-Rakkomandazzjonijiet tan-Nazzjonijiet Uniti dwar it-Trasport ta’ Oġġetti Perikolużi: Manwal ta’ Testijiet u Kriterji ( 8 ). F’każijiet iġġustifikati, tista’ tintuża d-dejta għas-sustanza attiva ppurifikata.

2.10. Il-punt ta’ fjammabbiltà

Għandu jiġi stabbilit u rrapportat il-punt ta’ fjammabbiltà tas-sustanzi attivi kif iffabbrikati b’punt ta’ tidwib taħt temperatura ta’ 40 °C. F’każijiet iġġustifikati, tista’ tintuża d-dejta għas-sustanza attiva ppurifikata.

2.11. Karatteristiċi splussivi

Għandhom jiġu stabbiliti u rrapportati l-karatteristiċi splussivi tas-sustanzi attivi kif iffabbrikati. Għandha tiġi aċċettata stima teoretika bbażata fuq l-istruttura jekk din tilħaq il-kriterji stabbiliti fl-Appendiċi 6 tar-‘Rakkomandazzjonijiet tan-Nazzjonijiet Uniti dwar it-Trasport ta’ Oġġetti Perikolużi: Manwal ta’ Testijiet u Kriterji’. F’każijiet iġġustifikati, tista’ tintuża d-dejta għas-sustanza attiva ppurifikata.

2.12. It-tensjoni tal-wiċċ

Għandha tiġi stabbilita u rrapportata t-tensjoni tal-wiċċ tas-sustanza attiva ppurifikata.

2.13. Il-karatteristiċi ossidanti

Għandhom jiġu stabbiliti u rrapportati l-karatteristiċi ossidanti tas-sustanzi attivi kif iffabbrikati. Għandha tiġi aċċettata stima teoretika bbażata fuq l-istruttura jekk din tilħaq il-kriterji stabbiliti fl-Appendiċi 6 tar-‘Rakkomandazzjonijiet tan-Nazzjonijiet Uniti dwar it-Trasport ta’ Oġġetti Perikolużi: Manwal ta’ Testijiet u Kriterji’. F’każijiet iġġustifikati, tista’ tintuża d-dejta għas-sustanza attiva ppurifikata.

2.14. Studji oħrajn

Studji supplimentari meħtieġa għall-klassifikazzjoni tas-sustanza attiva skont il-periklu għandhom jitwettqu skont ir-Regolament (KE) 1272/2008.

TAQSIMA 3.

Iktar informazzjoni dwar is-sustanza attiva

3.1. L-użu tas-sustanza attiva

L-informazzjoni pprovduta trid tiddeskrivi l-għanijiet maħsuba li għalihom ikunu qegħdin jintużaw jew ikunu sejrin jintużaw il-prodotti għall-protezzjoni tal-pjanti li fihom is-sustanza attiva, u d-doża u l-mod ta’ kif jintużaw jew kif ikun propost li jintużaw.

3.2. Il-funzjoni

Il-funzjoni għandha tiġi speċifikata minn fost dawn li ġejjin:

(a) akariċida;

(b) batteriċida;

(c) funġiċida;

(d) erbiċida;

(e) insettiċida;

(f) molluskiċida;

(g) nematiċida;

(h) regolatur tat-tkabbir tal-pjanti;

(i) repellent;

(j) rodentiċida;

(k) semjokimiċi;

(l) talpiċida;

(m) viriċida;

(n) oħrajn (għandhom jiġu speċifikati mill-applikant).

3.3. L-effetti fuq organiżmi dannużi

Trid tiġi ddikjarata n-natura tal-effetti fuq l-organiżmi dannużi:

(a) azzjoni ta’ kuntatt;

(b) azzjoni fuq l-istonku;

(c) azzjoni mat-teħid tan-nifs;

(d) azzjoni funġitossika;

(e) azzjoni funġistatika;

(f) desikkant;

(g) inibitur tar-riproduzzjoni;

(h) oħrajn (għandhom jiġu speċifikati mill-applikant).

Irid jiġi ddikjarat jekk is-sustanza attiva tiġix traslokata jew le fil-pjanti u fejn ikun rilevanti, jekk tali traslokazzjoni tkunx apoplastika, simplastika jew it-tnejn.

3.4. Il-firxa tal-użu mbassra

Il-firxiet tal-użu, eżistenti u proposti, għall-prodotti għall-protezzjoni tal-pjanti li jkun fihom is-sustanza attiva għandhom jiġu speċifikati minn fost dawn li ġejjin:

a) użu tal-għalqa, bħalma huma l-agrikultura, l-ortikultura, il-forestrija u l-vitikultura;

b) għelejjel protetti;

c) kumditajiet;

d) kontroll tal-ħaxix ħażin fiż-żoni mhux ikkultivati;

e) ġardinaġġ tad-djar;

f) pjanti tad-dar;

g) il-prattika tal-ħażna tal-prodotti mill-pjanti;

h) oħrajn (għandhom jiġu speċifikati mill-applikant).

3.5. L-organiżmi dannużi kkontrollati u l-għelejjel jew il-prodotti protetti jew ittrattati

Għandhom jiġu pprovduti dettalji dwar l-użu eżistenti u l-użu maħsub f’termini ta’ għelejjel, gruppi ta’ għelejjel, pjanti jew prodotti ta’ pjanti ttrattati u, fejn relevanti, protetti.

Fejn ikunu relevanti, għandhom jiġu pprovduti dettalji dwar l-organiżmi dannużi li kontrihom ingħatat protezzjoni.

Fejn ikunu relevanti, għandom jiġu rrapportati l-effetti miksubin, bħat-trażżin tan-nebbieta, l-ittardjar tal-maturità, it-tnaqqis fit-tul taz-zokk u titjib fil-fertilizzazzjoni.

3.6. Il-modalità tal-azzjoni

Safejn ġie spjegat, għandha tiġi pprovduta dikjarazzjoni dwar il-modalità tal-azzjoni tas-sustanza attiva f’termini, fejn relevanti, tal-mekkaniżmi fiżjoloġiċi u l-mogħdijiet bijokimiċi involuti. Fejn ikunu disponibbli, għandhom jiġu rrapportati r-riżultati tal-istudji sperimentali relevanti.

Fejn ikun magħruf li biex toħloq l-effett intiż tagħha, is-sustanza attiva trid tiġi konvertita f’metabolit jew fi prodott tad-diżintegrazzjoni wara l-applikazzjoni jew l-użu ta’ prodotti għall-protezzjoni tal-pjanti li fihom lilha, trid tiġi pprovduta l-informazzjoni li ġejja għall-prodotti attivi tal-metabolizzazzjoni jew tad-diżintegrazzjoni:

(a) l-isem kimiku skont in-nomenklatura tal-IUPAC u tas-CA;

(b) l-isem komuni jew l-isem komuni propost tal-ISO;

(c) in-numru tas-CAS, in-numru tal-KE;

(d) il-formula molekulari u strutturali; u

(e) il-massa molari.

L-informazzjoni msemmija fil-punti (a) sa (e) għandu jkun hemm referenzi trasversali għaliha u tkun ibbażata fuq l-informazzjoni pprovduta fit-Taqsimiet 5 sa 8, fejn rilevanti.

Għandha tiġi pprovduta l-informazzjoni disponibbli relatata mal-formazzjoni ta’ metaboliti attivi u prodotti tad-diżintegrazzjoni. Din l-informazzjoni għandha tinkludi:

— il-proċessi, il-mekkaniżmi u r-reazzjonijiet involuti,

— dejta kinetika u dejta oħra li tikkonċerna r-rata ta’ konverżjoni u jekk ikun magħruf, il-pass li jillimita r-rata,

— il-fatturi ambjentali u fatturi oħra li jaffettwaw ir-rata u l-firxa tal-konverżjoni.

3.7. Informazzjoni dwar l-okkorrenza jew l-okkorrenza possibbli tal-iżvilupp tar-reżistenza u strateġiji ta’ ġestjoni xierqa

Meta tkun disponibbli, għandha tiġi pprovduta informazzjoni dwar l-okkorrenza jew l-okkorrenza possibbli tal-iżvilupp ta’ reżistenza jew ta’ kross-reżistenza.

Għandhom jiġu indirizzati strateġiji xierqa ta’ ġestjoni tar-riskji għal żoni nazzjonali/reġjonali.

3.8. Il-metodi u l-prekawzjonijiet rakkomandati li jikkonċernaw il-manipulazzjoni, il-ħżin, it-trasport jew in-nar

Għandha tiġi pprovduta skeda informattiva dwar is-sigurtà skont l-Artikolu 31 tar-Regolament (KE) Nru 1907/2006 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill ( 9 ) għas-sustanzi attivi kollha.

L-istudji, id-dejta u l-informazzjoni ppreżentati, flimkien ma’ studji, dejta u informazzjoni relevanti oħra, iridu kemm jispeċifikaw kif ukoll jiġġustifikaw il-metodi u l-prekawzjonijiet li għandhom jiġu segwiti f’każ ta’ ħruq. Għandhom jiġu stmati l-prodotti possibbli tal-kombustjoni f’każ ta’ ħruq, fuq il-bażi tal-istruttura kimika u l-karatteristiċi kimiċi u fiżiċi tas-sustanza attiva.

3.9. Il-proċeduri għall-qerda jew id-dekontaminazzjoni

F’ħafna każijiet, il-mezz ippreferut jew uniku biex jintremew b’mod sikur is-sustanzi attivi, il-materjali kkontaminati, jew l-imballaġġ ikkontaminat huwa inċinerazzjoni kkontrollata f’inċineratur liċenzjat. Din l-inċinerazzjoni għandha ssir skont il-kriterji stabbiliti fid-Direttiva tal-Kunsill 94/67/KE ( 10 ).

Fejn ikunu proposti metodi oħrajn għar-rimi tas-sustanza attiva, l-imballaġġ ikkontaminat u l-materjali kkontaminati, dawn għandhom jiġu spjegati b’mod sħiħ. Trid tiġi pprovduta dejta dwar dawn il-metodi sabiex jiġu stabbiliti l-effikaċja u s-sikurezza tagħhom.

3.10. Il-miżuri ta’ emerġenza fil-każ ta’ inċident

Għandhom jiġu pprovduti proċeduri għad-dekontaminazzjoni tal-ilma u l-ħamrija f’każ ta’ aċċident.

L-istudji, id-dejta u l-informazzjoni ppreżentati, flimkien ma’ studji, dejta u informazzjoni relevanti oħra, għandhom juru l-adegwatezza għall-użu tal-miżuri proposti f’sitwazzjonijiet ta’ emerġenza.

TAQSIMA 4.

Metodi analitiċi

Introduzzjoni

Id-dispożizzjonijiet ta’ din it-Taqsima jkopru l-metodi analitiċi użati għall-ġenerazzjoni ta’ dejta ta’ qabel l-approvazzjoni u meħtieġa għall-finijiet ta’ kontroll u monitoraġġ ta’ wara l-approvazzjoni.

Għandhom jiġu pprovduti deskrizzjonijiet tal-metodi u dawn għandhom jinkludu dettalji dwar it-tagħmir, il-materjali u l-kondizzjonijiet użati.

Meta jintalbu, għandhom jiġu pprovduti dawn li ġejjin:

(a) l-istandards analitiċi tas-sustanza attiva ppurifikata;

(b) kampjuni tas-sustanza attiva kif iffabbrikata;

(c) l-istandards analitiċi tal-metaboliti relevanti u l-komponenti l-oħra kollha inklużi fid-definizzjonijiet kollha ta’ residwu tal-monitoraġġ;

(d) kampjuni tas-sustanzi ta’ referenza għall-impuritajiet relevanti.

Fejn ikun possibbli, l-istandards msemmija fil-punti (a) u (ċ) għandhom ikunu kummerċjalment disponibbli u, meta jintalab, għandu jingħata l-isem tal-kumpanija ta’ distribuzzjoni.

4.1. Il-metodi użati għall-ġenerazzjoni ta’ dejta ta’ qabel l-approvazzjoni

4.1.1. Il-metodi għall-analiżi tas-sustanza attiva kif iffabbrikata

Għandhom jiġu pprovduti metodi, b’deskrizzjoni sħiħa, sabiex jiġu stabbiliti:

(a) is-sustanza attiva pura fis-sustanza attiva kif iffabbrikata u speċifikata fid-dossier ippreżentat b’appoġġ għall-approvazzjoni skont ir-Regolament (KE) Nru 1107/2009;

(b) l-impuritajiet u l-addittivi importanti u relevanti (bħall-istabbilizzaturi) fis-sustanza attiva kif iffabbrikata.

L-applikabilità tal-metodi eżistenti tas-CIPAC trid tiġi valutata u rrapportata. Jekk jintuża metodu tas-CIPAC, ma għandux ikun hemm bżonn ta’ iktar dejta ta’ validazzjoni, iżda jridu jiġu ppreżentati eżempji ta’ kromatogrammi, jekk ikunu disponibbli.

L-ispeċifiċità tal-metodi trid tiġi determinata u rrapportata. Barra minn hekk, trid tiġi determinata l-firxa tal-interferenza minn sustanzi oħra preżenti fis-sustanza attiva kif iffabbrikata (bħal impuritajiet jew addittivi).

Trid tiġi stabbilita u rrapportata l-linearità tal-metodi. Il-firxa tal-kalibrazzjoni trid testendi (b’tal-inqas 20 %) lil hinn mill-ogħla jew l-inqas kontenut nominali tal-analit fis-soluzzjonijiet analitiċi relevanti. Iridu jsiru jew determinazzjonijiet doppji fi tliet konċentrazzjonijiet jew iktar jew inkella determinazzjonijiet waħdiena f’ħames konċentrazzjonijiet jew iktar. Trid tiġi rrapportata l-ekwazzjoni tal-linja ta’ kalibrazzjoni u l-koeffiċjent tal-korrelazzjoni u għandha tiġi ppreżentata plott tipika tal-kalibrazzjoni. Fil-każijiet li fihom jintuża rispons mhux lineari, dan għandu jiġi ġġustifikat mill-applikant.

Trid tiġi stabbilita u rrapportata l-preċiżjoni (ripetibilità) tal-metodi. Għandhom isiru tal-inqas ħames determinazzjoniijet ta’ kampjuni replikati u jridu jiġu rrapportati l-medja, id-devjazzjoni standard relattiva u n-numru ta’ determinazzjonijiet.

Sabiex jiġi stabbilit il-kontenut tas-sustanza attiva, għandha ssir valutazzjoni tal-preċiżjoni tal-metodu permezz ta’ valutazzjoni tal-interferenza u l-preċiżjoni.

Fir-rigward tal-addittivi u l-impuritajiet importanti u relevanti:

— il-preċiżjoni tal-metodi għandha tiġi stabbilita f’mill-anqas żewġ kampjuni rappreżentattivi f’livelli xierqa għad-dejta tal-lott u l-ispeċifikazzjoni tal-materjal. Għandhom jiġu rrapportati l-medja u d-devjazzjoni standard relattiva tal-irkupri.

— m’għandux ikun meħtieġ l-istabbiliment sperimentali tal-limitu ta’ kwantifikazzjoni (LOQ — limit of quantification). Madankollu, għandu jintwera li l-metodi huma preċiżi biżżejjed biex janalizzaw l-impuritajiet importanti f’livelli xierqa għall-ispeċifikazzjoni tal-materjal u l-impuritajiet relevanti b’konċentrazzjoni ekwivalenti għal mill-anqas 20 % inqas mil-limitu tal-ispeċifikazzjoni.

4.1.2. Il-metodi għall-valutazzjoni tar-riskju

Għandhom jiġu ppreżentati metodi, b’deskrizzjoni sħiħa, għall-istabbiliment ta’ residwi mhux ittikkettati isotopi fil-partijiet kollha tad-dossier, kif spjegat fid-dettall fil-punti li ġejjin:

(a) fil-ħamrija, l-ilma, is-sediment, l-arja u kwalunkwe matriċi addizzjonali użati b’appoġġ għall-istudji dwar id-destin ambjentali;

(b) fil-ħamrija, l-ilma u kwalunkwe matriċi addizzjonali użati b’appoġġ għall-istudji dwar l-effikaċja;

(c) fl-għalf, il-fluwidi u t-tessuti tal-ġisem, l-arja u kwalunkwe matriċi addizzjonali użati b’appoġġ għall-istudji tossikoloġiċi;

(d) fil-fluwidi tal-ġisem, l-arja u kwalunkwe matriċi addizzjonali użati b’appoġġ għall-istudji dwar l-espożizzjoni tal-operaturi, il-ħaddiema, ir-residenti u n-nies fil-viċin;

(e) ġewwa jew fuq pjanti, prodotti tal-pjanti, komoditajiet ta’ ikel ipproċessat, ikel ġej mill-pjanti u l-annimali, għalf u kwalunkwe matriċi addizzjonali użati b’appoġġ għall-istudji dwar ir-residwi;

(f) fil-ħamrija, l-ilma, is-sediment, l-għalf u kwalunkwe matriċi addizzjonali użati b’appoġġ għall-studji ekotossikoloġiċi;

(g) fl-ilma, soluzzjonijiet ta’ buffer, solventi organiċi u kwalunkwe matriċi addizzjonali użata mit-testijiet tal-karatteristiċi fiżiċi u kimiċi.

Għandha tiġi stabbilita u rrapportata l-ispeċifiċità tal-metodi. Jekk ikun xieraq, għandhom jiġu ppreżentati metodi konfermatorji vvalidati.

Għandhom jiġu stabbiliti u rrapportati l-linearità, l-irkupru u l-preċiżjoni (ripetibilità) tal-metodi.

Għandha tiġi ġġenerata dejta fl-LOQ (limit of quantification) u fil-livelli ta’ residwu probabbli jew għaxar darbiet l-LOQ. Fejn ikun relevanti, l-LOQ għandu jiġi stabbilit u rrapportat għal kull analit.

4.2. Metodi għal skopijiet ta’ kontroll u monitoraġġ ta’ wara l-approvazzjoni

Għandhom jiġu ppreżentati metodi b’deskrizzjoni sħiħa għal:

(a) l-istabbiliment tal-komponenti kollha inklużi fid-definizzjoni ta’ residwu tal-monitoraġġ kif ippreżentata skont id-dispożizzjonijiet tal-punt 6.7.1 sabiex l-Istati Membri jkunu jistgħu jistabbilixxu l-konformità mal-livelli massimi ta’ residwu (MRLs) stabbiliti; għandhom ikopru r-residwi ġewwa jew fuq ikel u għalf derivat mill-pjanti u l-annimali;

(b) l-istabbiliment tal-komponenti kollha inklużi għall-finijiet ta’ monitoraġġ fid-definizzjonijiet ta’ residwu għall-ħamrija u l-ilma kif ippreżentati skont id-dispożizzjonijiet tal-punt 7.4.2;

(c) l-analiżi fl-arja tas-sustanza attiva u l-prodotti tad-diżintegrazzjoni relevanti fformati matul jew wara l-applikazzjoni, sakemm l-applikant ma jurix li l-espożizzjoni tal-operaturi, il-ħaddiema, ir-residenti jew in-nies fil-qrib hija waħda negliġibbli;

(d) l-analiżi fil-fluwidi u t-tessuti tal-ġisem għas-sustanzi attivi u l-metaboliti relevanti.

Sa fejn huwa prattikabbli, dawn il-metodi għandhom jużaw l-iktar approċċ sempliċi, jinvolvu l-inqas spejjeż, u jeħtieġu l-użu ta’ tagħmir li jinstab b’mod komuni.

Trid tiġi stabbilita u rrapportata l-ispeċifiċità tal-metodi. Din għandha tippermetti li jiġu stabbiliti l-komponenti kollha inklużi fid-definizzjoni ta’ residwu tal-monitoraġġ. Jekk ikun xierq, għandhom jiġu ppreżentati metodi ta’ konferma vvalidati.

Għandhom jiġu stabbiliti u rrapportati l-linearità, l-irkupru u l-preċiżjoni (ripetibilità) tal-metodi.

Għandha tiġi ġġenerata dejta fl-LOQ u fil-livelli ta’ residwu probabbli jew għaxar darbiet l-LOQ. L-LOQ għandu jiġi stabbilit u rrapportat għal kull komponent inkluż fid-definizzjoni ta’ residwu tal-monitoraġġ.

Għar-residwi ġewwa jew fuq l-ikel u l-għalf ta’ oriġini mill-pjanti u mill-annimali u residwi fl-ilma tax-xorb, ir-riproduċibilità tal-metodu għandha tiġi stabbilita permezz ta’ validazzjoni minn laboratorju indipendenti (ILV — independent laboratory validation) u mbagħad irrapportata.

TAQSIMA 5.

L-istudji tossikoloġiċi u tal-metaboliżmu

Introduzzjoni

1. Ir-relevanza tal-ġenerazzjoni ta’ dejta dwar it-tossiċità f’mudelli tal-annimali bi profili metaboliċi dissimili għal dawk li jinstabu fil-bniedem għandha tiġi indirizzata, jekk tali informazzjoni metabolika tkun disponibbli, u din għandha tittieħed f’kunsiderazzjoni għat-tfassil ta’ studji u l-valutazzjoni tar-riskju.

2. Għandu jiġi rrapportat kull effett potenzjalment avvers li jinstab matul l-investigazzjonijiet tossikoloġiċi (inklużi l-effetti fuq organi/sistemi bħas-sistema immuni, is-sistema nervuża, jew is-sistema endokrinarja). Jistgħu jkunu meħtieġa studji oħra biex jiġu investigati l-mekkaniżmi fl-isfond tal-effetti li jistgħu jkunu vitali għall-identifikazzjoni tal-perikli jew il-valutazzjoni tar-riskju.

Għandha tiġi rrapportata d-dejta u l-informazzjoni bijoloġika disponibbli kollha relevanti għall-valutazzjoni tal-profil tossikoloġiku tas-sustanza attiva ttestjata, inkluż l-immudellar.

3. Fejn disponibbli, għandha tiġi pprovduta b’mod regolari dejta storika dwar il-kontroll. Id-dejta ppreżentata għandha tkun għall-punti aħħarin li jistgħu jirrappreżentaw effetti avversi kritiċi, u għandha tkun speċifika għar-razez u mil-laboratorju li wettaq l-istudju tal-indiċi. Din għandha tkopri perjodu ta’ ħames snin, iffokata kemm jista’ jkun fuq id-data tal-istudju tal-indiċi.

4. Matul it-tħejjija ta’ pjan ta’ studju, għandha tiġi kkunsidrata d-dejta disponibbli dwar is-sustanza tat-test, bħall-karatteristiċi fiżiko-kimiċi tagħha (bħall-volatilità), il-purità, ir-reattività (bħar-rata ta’ idroliżi, elettrofiliċità) u r-relazzjonijiet struttura-attività tal-analogi kimiċi.

5. Għall-istudji kollha għandha tiġi rrapportata d-doża miksuba f’mg/kg piż tal-ġisem, kif ukoll f’unitajiet konvenjenti oħra (bħal mg/L teħid man-nifs, mg/cm2 dermali).

6. Il-metodi analitiċi li għandhom jintużaw fl-istudji tat-tossiċità għandhom ikunu speċifiċi għall-entità li trid tiġi mkejla u għandhom ikunu vvalidati b’mod adegwat. L-LOQ għandu jkun adegwat għall-kejl tal-firxa ta’ konċentrazzjoni prevista li sseħħ fil-ġenerazzjoni tad-dejta tossikokinetika.

7. Meta, minħabba l-metaboliżmu jew proċessi oħra ġewwa jew fuq pjanti ttrattati, fl-annimali li jipproduċu l-ikel, fil-ħamrija, fl-ilma ta’ taħt l-art, fl-arja miftuħa, jew, minħabba l-ipproċessar ta’ prodotti ttrattati, ir-residwu terminali li għalih sejjer ikun espost il-bniedem ikun fih sustanza li ma tkunx is-sustanza attiva minnha nfisha u li ma tkunx identifikata bħala metabolit importanti fil-mammiferi, l-istudji tat-tossiċità, jekk ikun teknikament possibbli, għandhom jitwettqu fuq dik is-sustanza sakemm ma jkunx jista’ jintwera li l-espożizzjoni tal-bniedem għal dik is-sustanza ma tikkostitwix riskju relevanti għal saħħtu.

L-istudji tossikokinetiċi u tal-metaboliżmu relatati mal-metaboliti u l-prodotti tad-diżintegrazzjoni għandhom ikunu meħtieġa biss jekk is-sejbiet dwar it-tossiċità tal-metabolit ma jkunux jistgħu jiġu evalwati mir-riżultati disponibbli relatati mas-sustanza attiva.

8. Jekk tkun prattika, għandha dejjem tintuża r-rotta orali. F’każijiet fejn l-espożizzjoni tal-bnedmin tkun primarjament mill-fażi gassuża, jista’ jkun iktar xieraq li wħud mill-istudji jitwettqu permezz tat-teħid man-nifs.

9. Għall-għażla tad-dożi, għandha tiġi kkunsidrata dejta tossikokinetika bħas-saturazzjoni tal-assorbiment imkejla permezz tad-disponibilità sistemika tas-sustanza u/jew tal-metaboliti.

5.1. Studji dwar l-assorbiment, id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u t-tneħħija fil-mammiferi

L-informazzjoni dwar il-konċentrazzjoni fid-demm u t-tessuti, tas-sustanza attiva u l-metaboliti relevanti, pereżempju qrib iż-żmien li fih tintlaħaq il-konċentrazzjoni massima fil-plażma (Tmax), għandha tiġi ġġenerata fi studji fuq perjodu qasir u fit-tul dwar speċi relevanti biex jittejjeb il-valur tad-dejta tossikoloġika ġġenerata f’termini ta’ fehim tal-istudji tat-tossiċità.

L-għan ewlieni tad-dejta tossikokinetika huwa li tiddeskrivi l-espożizzjoni sistemika miksuba fl-annimali u r-relazzjoni tagħha mal-livelli tad-dożi u l-perjodu ta’ żmien tal-istudji tat-tossiċità.

Għanijiet oħrajn huma:

(a) biex tirrelata l-espożizzjoni miksuba fl-istudji tat-tossiċità mas-sejbiet tossikoloġiċi u tikkontribwixxi għall-valutazzjoni tar-relevanza ta’ dawn is-sejbiet għal saħħet il-bniedem, b’enfasi partikolari fuq il-gruppi vulnerabbli;

(b) biex tappoġġja t-tifsila ta’ studju tat-tossiċità (l-għażla tal-ispeċi, ir-reġimen tat-trattament, l-għażla tal-livelli tad-doża) fir-rigward tal-kinetika u l-metaboliżmu;

(c) biex tipprovdi informazzjoni li, fir-rigward tas-sejbiet tal-istudji tat-tossiċità, tikkontribwixxi għat-tifsila ta’ studji supplimentari tat-tossiċità kif stipulat fil-punt 5.8.2;

(d) biex tqabbel il-metaboliżmu tal-firien mal-metaboliżmu tal-annimali li jipproduċu l-ikel kif stipulat fil-punt 6.2.4.

5.1.1. L-assorbiment, id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u t-tneħħija wara espożizzjoni mir-rotta orali

Jista’ jkun li dejta limitata ristretta għal speċi waħda ttestjata in vivo (normalment il-far) tkun biżżejjed fir-rigward tal-assorbiment, id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u t-tneħħija wara espożizzjoni mir-rotta orali. Din id-dejta tista’ tipprovdi informazzjoni utli fit-tifsila u l-interpretazzjoni ta’ testijiet sussegwenti dwar it-tossiċità. Madankollu, għandu jiġi mfakkar li l-informazzjoni dwar id-differenzi bejn l-ispeċi hija kruċjali fl-estrapolazzjoni tad-dejta dwar l-annimali għall-bnedmin u l-informazzjoni dwar il-metaboliżmu wara l-għoti minn rotot oħrajn tista’ tkun utli fil-valutazzjonijiet tar-riskju għall-bniedem.

Mhuwiex possibbli li jiġu speċifikati r-rekwiżiti dettaljati tad-dejta fl-oqsma kollha, peress li r-rekwiżiti eżatti se jkunu jiddependu fuq ir-riżultati miksuba għal kull sustanza partikolari ttestjata.

L-istudji għandhom jipprovdu biżżejjed informazzjoni dwar il-kinetika tas-sustanza attiva u l-metaboliti tagħha fi speċi relevanti wara li jkunu ġew esposti għal dan li ġej:

(a) doża orali waħda (livelli baxxi u għoljin tad-doża);

(b) doża preferibbilment ġol-vina jew, jekk tkun disponibbli, doża orali waħda b’valutazzjoni tat-tneħħija biljari (livell baxx tad-doża); u

(c) doża ripetuta.

Parametru importanti huwa l-bijodisponibilità sistemika (F), miksuba permezz ta’ tqabbil taż-żona ta’ taħt il-kurva (AUC — area under the curve) wara dożaġġ orali u ġol-vina.

Għandha tingħata ġustifikazzjoni meta ma jkunx possibbli d-dożaġġ ġol-vina.

It-tifsila tal-istudji kinetiċi meħtieġa għandha tinkludi:

(a) valutazzjoni tar-rata u l-firxa tal-assorbiment orali inkluża l-konċentrazzjoni massima fil-plażma (Cmax), AUC, Tmax u parametri xierqa oħrajn, bħall-bijodisponibilità;

(b) il-potenzjal ta’ bijoakkumulazzjoni;

(c) il-half-lives fil-plażma;

(d) id-distribuzzjoni fl-organi u t-tessuti ewlenin;

(e) informazzjoni dwar id-distribuzzjoni fiċ-ċelloli tad-demm;

(f) l-istruttura kimika u l-kwantifikazzjoni tal-metaboliti fil-fluwidi u t-tessuti bijoloġiċi;

(g) il-mogħdijiet metaboliċi differenti;

(h) ir-rotta u l-perjodu ta’ żmien tat-tneħħija tas-sustanza attiva u l-metaboliti;

(i) investigazzjonijiet dwar jekk isseħħx ċirkolazzjoni enteroepatika u l-firxa tagħha.

Għandhom isiru studji komparattivi in vitro dwar il-metaboliżmu fuq speċi ta’ annimali li għandhom jintużaw fl-istudji pivitali u fuq materjal uman (mikrożomi jew sistemi ta’ ċelloli intatti) sabiex tiġi ddeterminata r-relevanza tad-dejta tossikoloġika tal-annimali u biex iservu ta’ gwida fl-interpretazzjoni tas-sejbiet u fid-definizzjoni ulterjuri tal-istrateġija ta’ ttestjar.

Għandha tingħata spjegazzjoni jew għandhom isiru testijiet oħrajn dwar meta metabolit jinstab in vitro f’materjal uman u mhux fl-ispeċi tal-annimali ttestjati.

5.1.2. L-assorbiment, id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u t-tneħħija wara espożizzjoni minn rotot oħrajn

Għandha tiġi pprovduta dejta dwar l-assorbiment, id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u t-tneħħija (ADME — absorption, distribution, metabolism and excretion) wara espożizzjoni mir-rotta dermali meta t-tossiċità wara espożizzjoni dermali tkun ta’ tħassib meta mqabbla ma’ dik wara espożizzjoni orali. Qabel ma ssir investigazzjoni tal-ADME in vivo wara espożizzjoni dermali, għandu jsir studju in vitro tal-penetrazzjoni dermali biex jiġi valutat id-daqs probabbli u r-rata ta’ bijodisponibilità dermali.

L-assorbiment, id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u t-tneħħija wara espożizzjoni mir-rotta dermali għandha tiġi kkunsidrata fuq il-bażi tal-informazzjoni msemmija hawn fuq, sakemm is-sustanza attiva ma tikkaġunax irritazzjoni tal-ġilda li xxekkel l-eżitu tal-istudju.

L-istima tal-assorbiment dermali mid-dejta ġġenerata f’dawn l-istudji dwar is-sustanza attiva għandha tiġi vvalutata b’mod kritiku għar-relevanza għall-bniedem. Il-kejl tal-assorbiment dermali tal-prodott għall-protezzjoni tal-pjanti huwa kkunsidrat b’mod speċifiku fil-punt 7.3 tal-Parti A tal-Anness għar-Regolament (UE) Nru 284/2013.

Għal sustanzi attivi volatili (pressjoni tal-fwar >10–2 Pascal), l-assorbiment, id-distribuzzjoni, il-metaboliżmu u t-tneħħija wara espożizzjoni bit-teħid man-nifs jistgħu jkunu utli fil-valutazzjonijiet tar-riskju għall-bniedem.

5.2. Tossiċità akuta

L-istudji, id-dejta u l-informazzjoni li jridu jiġu pprovduti u evalwati għandhom ikunu biżżejjed biex jippermettu li ssir l-identifikazzjoni tal-effetti wara espożizzjoni ta’ darba għas-sustanza attiva, u b’mod partikolari biex jiġu stabbiliti, jew indikati:

(a) it-tossiċità tas-sustanza attiva;

(b) il-perjodu ta’ żmien u l-karatteristiċi tal-effetti b’dettalji sħaħ dwar il-bidliet fl-imġiba, is-sinjali kliniċi, fejn ikunu evidenti, u sejbiet patoloġiċi kbar possibbli fil-fażi post-mortem;

(c) il-ħtieġa possibbli li jiġi kkunsidrat li jiġu stabbiliti dożi akuti ta’ referenza (bħal ARfD, aAOEL ( 11 ));

(d) meta tkun possibbli, il-modalità tal-azzjoni tossika;

(e) il-periklu relattiv assoċjat mar-rotot differenti ta’ espożizzjoni.

Filwaqt li l-enfasi għandha tkun fuq l-istima tal-meded tat-tossiċità involuti, l-informazzjoni ġġenerata għandha tippermetti wkoll li s-sustanza attiva tiġi kklassifikata skont ir-Regolament (KE) Nru 1272/2008. L-informazzjoni ġġenerata permezz tat-testijiet tat-tossiċità akuta hija ta’ importanza partikolari fil-valutazzjoni tal-perikli li huma probabbli li jfeġġu f’sitwazzjonijiet ta’ aċċidenti.

5.2.1. Orali

Iċ-ċirkostanzi li fihom huwa meħtieġ l-istudju

It-tossiċità orali akuta tas-sustanza attiva dejjem għandha tiġi rrapportata.

5.2.2. Dermali

Iċ-ċirkostanzi li fihom huwa meħtieġ l-istudju

It-tossiċità dermali akuta mis-sustanza attiva għandha tiġi rrapportata sakemm ir-rinunzja ma tkunx iġġustifikata b’mod xjentifiku (pereżempju fejn LD50 ( 12 ) orali tkun ikbar minn 2 000 mg/kg). Għandhom jiġu investigati kemm l-effetti lokali kif ukoll dawk sistemiċi.

Għandhom jintużaw is-sejbiet ta’ irritazzjoni severa tal-ġilda (eritema jew edema tal-Grad 4) fl-istudju dermali minflok ma jitwettaq studju speċifiku dwar l-irritazzjoni.

5.2.3. Teħid man-nifs

Iċ-ċirkostanzi li fihom huwa meħtieġ l-istudju

It-tossiċità akuta mit-teħid man-nifs tas-sustanza attiva għandha tiġi rrapportata meta tkun tapplika waħda minn dawn li ġejjin:

— is-sustanza attiva jkollha pressjoni tal-fwar ta’ > 1 × 10 –2 Pa f’20 °C,

— is-sustanza attiva tkun trab li fih proporzjon notevoli ta’ partikuli b’dijametru < 50 μm ( >1 % fuq il-bażi tal-piż),

— is-sustanza attiva tkun inkluża fi prodotti li huma trab jew applikati permezz ta’ sprej.

Għandha tintuża biss l-espożizzjoni tar-ras/imnieħer, sakemm ma tkunx iġġustifikata espożizzjoni għall-ġisem kollu.

5.2.4. Irritazzjoni tal-ġilda

Ir-riżultati tal-istudju għandhom jipprovdu informazzjoni dwar il-potenzjal ta’ irritazzjoni tal-ġilda mis-sustanza attiva, inkluża, fejn relevanti, ir-riversibilità potenzjali tal-effetti osservati.

Qabel ma jitwettqu studji in vivo għall-korrużjoni/irritazzjoni tas-sustanza attiva, għandha ssir analiżi tal-piż tal-evidenza fuq id-dejta relevanti eżistenti. Meta ma jkunx hemm biżżejjed dejta disponibbli, din tista’ tiġi żviluppata permezz tal-applikazzjoni ta’ ttestjar f’sekwenzi.

L-istrateġija tal-ittestjar għandha ssegwi approċċ gradwali:

1) il-valutazzjoni tal-korrużività dermali bl-użu ta’ metodu ta’ ttestjar in vitro vvalidat;

2) il-valutazzjoni tal-irritazzjoni dermali bl-użu ta’ metodu ta’ ttestjar in vitro vvalidat (bħal mudelli tal-ġilda tal-bniedem rikostitwita);

3) studju in vivo inizjali dwar l-irritazzjoni dermali bl-użu ta’ annimal wieħed, u fejn ma jiġux osservati effetti avversi;

4) ittestjar ta’ konferma bl-użu ta’ annimal jew tnejn addizzjonali.

Iċ-ċirkostanzi li fihom huwa meħtieġ l-istudju

L-istudju dwar l-irritazzjoni tal-ġilda mis-sustanza attiva dejjem għandu jiġi pprovdut. Meta jkun disponibbli, għandu jintuża studju tat-tossiċità dermali muri li ma jipproduċix irritazzjoni tal-ġilda fil-livell limitu tad-doża tat-test ta’ 2 000 mg/kg piż tal-ġisem sabiex jiġi rinunzjat il-bżonn ta’ kwalunkwe studju dwar l-irritazzjoni dermali.

5.2.5. Irritazzjoni tal-għajnejn

Ir-riżultati tal-istudju għandhom jipprovdu l-potenzjal ta’ irritazzjoni tal-għajnejn mis-sustanza attiva inkluża, fejn tkun relevanti, ir-riversibilità potenzjali tal-effetti osservati.

Qabel ma jsiru studji in vivo għall-korrużjoni/irritazzjoni tal-għajnejn mis-sustanza attiva, għandha ssir analiżi tal-piż tal-evidenza fuq id-dejta relevanti eżistenti. Meta d-dejta disponibbli titqies li mhijiex biżżejjed, tista’ tiġi żviluppata iktar dejta permezz tal-applikazzjoni ta’ ttestjar f’sekwenzi.

L-istrateġija tal-ittestjar għandha ssegwi approċċ gradwali:

1) l-użu ta’ test in vitro tal-irritazzjoni/korrużjoni dermali biex tiġi mbassra l-irritazzjoni/korrużjoni tal-għajnejn;

2) it-twettiq ta’ studju in vitro vvalidat jew aċċettat dwar l-irritazzjoni tal-għajnejn biex jiġu identifikati irritanti/korrużivi severi tal-għajnejn (bħat-test tal-Opaċità u l-Permeabilità tal-Kornea tal-Bovini (BCOP), it-test tal-Għajn Iżolata tat-Tiġieġa (ICE), it-test tal-Għajn Iżolata tal-Fenek (IRE), it-Test tal-Bajd tal-Qroqqa — il-Membrana Korjo-Allantojdea (HET-CAM)), u meta jinkisbu riżultati negattivi, il-valutazzjoni tal-irritazzjoni tal-għajnejn bl-użu ta’ metodu ta’ ttestjar in vitro għall-identifikazzjoni ta’ non-irritanti jew irritanti, u meta ma jkunx disponibbli;

3) studju in vivo inizjali dwar l-irritazzjoni tal-għajnejn bl-użu ta’ annimal wieħed, u meta ma jiġi osservat l-ebda effett avvers;

4) ittestjar għall-konferma bl-użu ta’ annimal jew tnejn addizzjonali.

Iċ-ċirkostanzi li fihom huwa meħtieġ l-istudju

L-irritazzjoni tal-għajnejn mis-sustanza attiva dejjem għandha tiġi ttestjata, ħlief meta jkun probabbli li jistgħu jiġu prodotti effetti severi fuq l-għajnejn fuq il-bażi tal-kriterji elenkati fil-metodi ta’ ttestjar.

5.2.6. Is-sensitizzazzjoni tal-ġilda

L-istudju għandu jipprovdi biżżejjed informazzjoni biex jiġi stmat il-potenzjal tas-sustanza attiva li tipprovoka reazzjonijiet ta’ sensitizzazzjoni tal-ġilda.

Iċ-ċirkostanzi li fihom huwa meħtieġ l-istudju

L-istudju dejjem għandu jsir, ħlief meta s-sustanza attiva tkun sensitizzatur magħruf. Għandu jintuża t-test tan-nodu tal-limfa lokali (LLNA — local lymph node assay), u fejn xieraq, anki l-varjant imnaqqas tat-test. F’każ li ma jkunx jista’ jsir LLNA, għandha tiġi pprovduta ġustifikazzjoni u għandu jsir it-Test ta’ Massimizzazzjoni fuq il-Fniek tal-Indi. Meta jkun disponibbli test fuq il-fniek tal-Indi (Massimizzazzjoni jew Buehler), li jilħaq il-linji gwida tal-OECD u li jipprovdi riżultat ċar, ma għandhomx isiru iktar testijiet għal raġunijiet ta’ benesseri tal-annimali.

Peress li sustanza attiva identifikata bħala sensitizzatur tal-ġilda tista’ potenzjalment tinduċi reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva, għandha tiġi kkunsidrata s-sensitizzazzjoni respiratorja potenzjali meta jkunu disponibbli t-testijiet xierqa jew meta jkun hemm indikazzjonijiet ta’ effetti ta’ sensitizzazzjoni respiratorja.

5.2.7. Fototossiċità

L-istudju għandu jipprovdi informazzjoni dwar l-effetti potenzjali ta’ ċerti sustanzi attivi sabiex jinduċu ċ-ċitotossiċità flimkien mad-dawl, pereżempju sustanzi attivi li huma fototossiċi in vivo wara espożizzjoni u distribuzzjoni sistemika fil-ġilda, kif ukoll sustanzi attivi li jaġixxu bħala fotoirritanti wara applikazzjoni dermali. Għandu jintuża riżultat pożittiv meta tiġi kkunsidrata espożizzjoni potenzjali għall-bniedem.

Iċ-ċirkostanzi li fihom huwa meħtieġ l-istudju

L-istudju in vitro għandu jkun meħtieġ meta s-sustanza attiva tassorbi radjazzjoni elettromanjetika fil-medda ta’ 290-700 nm u jkollha l-possibilità li tilħaq l-għajnejn jew iż-żoni tal-ġilda esposti għad-dawl, jew b’kuntatt dirett jew permezz ta’ distribuzzjoni sistemika.

Jekk il-koeffiċjent tal-qerda molari/assorbiment Ultravjola/viżibbli tas-sustanza attiva jkun inqas minn 10 L × mol–1 × cm–1, ma jkun hemm bżonn ta’ ebda testijiet tat-tossiċità.

5.3. It-tossiċità fuq perjodu qasir

Għandhom jitfasslu studji tat-tossiċità fuq perjodu qasir sabiex jipprovdu informazzjoni dwar l-ammont tas-sustanza attiva li jista’ jiġi ttollerat mingħajr effetti avversi fil-kondizzjonijiet tal-istudju u biex jispjegaw il-perikli għas-saħħa li jseħħu f’livelli ta’ doża ogħla. Dawn l-istudji jipprovdu dejta utli dwar ir-riskji għal dawk li jmissu jew jużaw prodotti għall-protezzjoni tal-pjanti li fihom is-sustanza attiva, fost gruppi esposti possibbli oħra. B’mod partikolari, l-istudji fuq perjodu qasir jipprovdu tagħrif essenzjali dwar azzjonijiet ripetuti possibbli tas-sustanza attiva u r-riskji għall-bnedmin li jistgħu jkunu esposti. Barra minn hekk, l-istudji fuq perjodu qasir jipprovdu informazzjoni utli fit-tifsila ta’ studji dwar it-tossiċità kronika.

L-istudji, id-dejta u l-informazzjoni li jridu jiġu pprovduti u evalwati għandhom ikunu biżżejjed sabiex jippermettu li ssir l-identifikazzjoni tal-effetti wara espożizzjoni ripetuta għas-sustanza attiva, u b’mod partikolari biex jiġu stabbiliti jew identifikti ulterjorment:

(a) ir-relazzjoni bejn id-doża u l-effetti avversi;

(b) it-tossiċità tas-sustanza attiva, inkluż, fejn possibbli, il-Livell Bla Effett Ħażin Osservat (NOAEL — No Observed Adverse Effect Level);

(c) l-organi fil-mira, fejn relevanti (inklużi s-sistema immuni, nervuża u endokrinarja);

(d) il-perjodu ta’ żmien u l-karatteristiċi tal-effetti avversi b’dettalji sħaħ dwar il-bidliet fl-imġiba u s-sejbiet patoloġiċi possibbli fil-fażi post-mortem;

(e) l-effetti avversi u l-bidliet patoloġiċi speċifiċi li jiġu prodotti;

(f) jekk relevanti, il-persistenza u r-riversibilità ta’ ċerti effetti avversi osservati, wara l-waqfien mid-dożaġġ;

(g) jekk possibbli, il-modalità tal-azzjoni tossika;

(h) il-periklu relattiv assoċjat mar-rotot differenti tal-espożizzjoni;

(i) punti aħħarin kritiċi relevanti fil-punti taż-żmien xierqa għat-tfassil ta’ valuri ta’ referenza, meta jkunu meħtieġa.

Fl-istudji fuq perjodu qasir għandha tiġi inkluża dejta tossikokinetika (jiġifieri tal-konċentrazzjoni fid-demm). Sabiex jiġi evitat użu ikbar tal-annimali, id-dejta tista’ tinġieb minn studji ta’ sejbien tal-medda.

Jekk is-sistema nervuża, is-sistema immuni jew is-sistema endokrinarja jkunu miri speċifiċi fl-istudji fuq perjodu qasir f’livelli ta’ doża li ma jipproduċux tossiċità mmarkata, għandhom isiru studji addizzjonali, inklużi testijiet funzjonali (ara l-punt 5.8.2).

5.3.1. L-istudju orali ta’ 28 ġurnata

Iċ-ċirkostanzi li fihom huwa meħtieġ l-istudju

Meta jkunu disponibbli, għandhom jiġu rrapportati l-istudji ta’ 28 ġurnata.

5.3.2. L-istudju orali ta’ 90 ġurnata

Iċ-ċirkostanzi li fihom huwa meħtieġ l-istudju

It-tossiċità orali fuq perjodu qasir (90 ġurnata) tas-sustanza attiva għall-annimali gerriema, ġeneralment il-far, speċi oħra ta’ annimali gerriema trid tiġi ġustifikata, u annimali mhux gerriema (studju tat-tossiċità fuq 90 ġurnata fil-klieb), trid dejjem tiġi rrapportata.

Fl-istudju ta’ 90 ġurnata, għandhom jiġu indirizzati bir-reqqa l-effetti newrotossiċi u immunotossiċi potenzjali, il-ġenotossiċità permezz tal-formazzjoni ta’ mikronuklei u l-effetti potenzjalment relatati ma’ bidliet fis-sistema ormonali.

5.3.3. Rotot oħrajn

Iċ-ċirkostanzi li fihom huwa meħtieġ l-istudju

Għall-istima tar-riskju għall-bniedem, għandhom jiġu kkunsidrati studji dermali oħrajn fuq bażi ta’ każ b’każ, sakemm is-sustanza attiva ma tkunx irritant sever.

Għal sustanzi attivi volatili (pressjoni tal-fwar >10–2 Pascal), għandha tkun meħtieġa deċiżjoni esperta (pereżempju fuq il-bażi ta’ dejta kinetka speċifika għar-rotta) biex jiġi deċiż jekk l-istudji fuq perjodu qasir għandhomx jitwettqu b’espożizzjoni mit-teħid man-nifs.

5.4. Ittestjar tal-ġenotossiċità

L-iskop tal-ittestjar tal-ġenotossiċità għandu jkun li:

— ibassar il-potenzjal ġenotossiku,

— jidentifika l-karċinoġeni ġenotossiċi fi stadju bikri,

— jiċċara l-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ xi karċinoġeni.

Għandhom jintużaw livelli xierqa ta’ dożi, skont ir-rekwiżiti tat-test, jew f’testijiet in vitro jew in vivo. Għandu jiġi adottat approċċ gradwali, bl-għażla ta’ testijiet ta’ grad ogħla li tkun tiddependi fuq l-interpretazzjoni tar-riżultati f’kull stadju.

Rekwiżiti speċjali tal-ittestjar fir-rigward tal-fotomutaġeniċità jistgħu jkunu indikati mill-istruttura ta’ molekula. Jekk il-koeffiċjent tal-qerda molari/assorbiment Ultravjola/viżibbli tas-sustanza attiva u l-metaboliti ewlenin tagħha jkun inqas minn 1 000 L x mol–1 × cm–1, it-testijiet tal-fotomutaġeniċità ma jkunux meħtieġa.

5.4.1. Studji in vitro

Iċ-ċirkostanzi li fihom huwa meħtieġ l-istudju

Għandhom isiru t-testijiet in vitro tal-mutaġeniċità li ġejjin: test tal-batterji għal mutazzjoni tal-ġeni, test ikkombinat għal devjazzjonijiet strutturali u numeriċi fil-kromosomi f’ċelloli tal-mammiferi u test għal mutazzjoni tal-ġeni f’ċelloli tal-mammiferi.

Madankollu, jekk jinstabu mutazzjoni tal-ġeni u klastoġeniċità/anewplojdija f’sett ta’ testijiet li jikkonsistu f’Ames u mikronukleu in vitro (IVM — in vitro micronucleus), ma jkun hemm bżonn li jsir l-ebda test in vitro ieħor.

Jekk ikun hemm indikazzjonijiet ta’ formazzjoni ta’ mikronuklei f’test in vitro tal-mikronuklei, għandhom isiru iktar testijiet bil-proċeduri tat-tilwin xierqa sabiex jiġi ċċarat jekk hemmx rispons anewġeniku jew klastoġeniku. Tista’ tiġi kkunsidrata investigazzjoni ulterjuri tar-rispons anewġeniku sabiex jiġi determinat jekk hemmx biżżejjed evidenza għal mekkaniżmu tal-limitu u konċentrazzjoni limitu għar-rispons anewġeniku (speċjalment għal nondisġunzjoni).

Is-sustanzi attivi li juru karatteristiċi batterjostatiċi ħafna kif muri f’test ta’ sejbien tal-medda għandhom jiġu ttestjati f’żewġ testijiet in vitro taċ-ċelluli mammiferi għal mutazzjoni tal-ġeni. In-nuqqas ta’ twettiq tat-test Ames għandu jiġi ġġustifikat.

Għas-sustanzi attivi li jkollhom twissijiet strutturali u li jkunu taw riżultati negattivi fis-sett ta’ testijiet standard, jista’ jkun hemm bżonn ta’ iktar testijiet jekk it-testijiet standard ma jkunux ġew ottimizzati għal dawn it-twissijiet. L-għażla ta’ studju addizzjonali jew modifiki fil-pjan ta’ studju tiddependi fuq l-għamla kimika, ir-reattività magħrufa u d-dejta dwar il-metaboliżmu dwar is-sustanza attiva bi twissijiet strutturali.

5.4.2. Studji in vivo f’ċelloli somatiċi

Iċ-ċirkostanzi li fihom huwa meħtieġ l-istudju

Jekk ir-riżultati kollha tal-istudji in vitro jkunu negattivi, għandu jsir mill-inqas studju wieħed in vivo b’dimostrazzjoni tal-espożizzjoni għat-tessut tat-test (bħall-effett tossiku fuq iċ-ċelloli jew dejta tossikokinetika), sakemm ma tiġix iġġenerata dejta mikronuklea in vivo valida fi studju b’dożi ripetuti u t-test mikronukleu in vivo jkun it-test xieraq li jrid jitwettaq biex jindirizza dan ir-rekwiżit ta’ informazzjoni.

Riżultat negattiv fl-ewwel test in vivo f’ċelloli somatiċi għandu jipprovdi garanzija suffiċjenti għas-sustanzi attivi li jirriżultaw negattivi fit-tliet testijiet in vitro.

Għas-sustanzi attivi li għalihom jinkiseb riżultat tat-test pożittiv fi kwalunkwe test in vitro, in-natura tat-testijiet addizzjonali meħtieġa għandha tiġi kkunsidrata fuq bażi ta’ każ b’każ billi titqies l-informazzjoni relevanti kollha bl-użu tal-istess punt aħħari bħal fit-test in vitro.

Jekk it-test in vitro tad-devjazzjoni tal-kromosomi tal-mammiferi jew it-test in vitro tal-mikronukleu jkun pożittiv għall-klastoġeniċità, għandu jsir test in vivo għall-klastoġeniċità bl-użu ta’ ċelloli somatiċi bħall-analiżi tal-metafażi f’test tal-mudullun ta’ annimali gerriema jew test mikronukleu f’annimali gerriema.

Jekk it-test mikronukleu in vitro għal devjazzjonijiet numeriċi tal-kromosomi fuq ċelloli tal-mammiferi jkun pożittiv jew it-test in vitro tal-kromosomi tal-mammiferi jkun pożittiv għal bidliet numeriċi fil-kromosomi, għandu jsir test in vivo mikronukleu. Fil-każ ta’ riżultat pożittiv fit-test tal-mikronukleu in vivo, għandha tintuża proċedura ta’ tilwim xierqa bħal ibridazzjoni fluworexxenti in-situ (FISH — fluorescence in-situ hybridisation) sabiex jiġi identifikat rispons anewġeniku u/jew klastoġeniku.

Jekk wieħed mit-testijiet in vitro tal-mutazzjoni tal-ġeni jkun pożittiv, għandu jsir test in vivo biex tiġi investigata l-induzzjoni ta’ mutazzjoni tal-ġeni, bħat-Test Somatiku ta’ Annimali Transġeniċi li Jgerrmu u ta’ Mutazzjoni tal-Ġeni taċ-Ċelloli Ġerminali (Transgenic Rodent Somatic and Germ Cell Gene Mutation Assay).

Meta jsiru studji in vivo tal-ġenotossiċità, għandhom jintużaw biss rotot u metodi ta’ espożizzjoni relevanti (bħal taħlit mad-dieta, xorb ta’ ilma, applikazzjoni fuq ġilda, teħid man-nifs u tmigħ b’sonda). Għandu jkun hemm evidenza konvinċenti li t-tessut relevanti sejjer jintlaħaq mir-rotta ta’ espożizzjoni u l-metodu ta’ applikazzjoni magħżulin. Tekniki ta’ espożizzjoni oħrajn (bħal injezzjoni għal ġol-peritonew jew taħt il-ġilda) li aktarx li jirriżultaw f’kinetika, distribuzzjoni u metaboliżmu anormali għandhom jiġu ġġustifikati.

Għandu jiġi kkunsidrat it-twettiq ta’ test in vivo bħala parti minn wieħed mill-istudji tat-tossiċità fuq perjodu qasir deskritt fil-punt 5.3.

5.4.3. Studji in vivo f’ċelloli ġerminali

Iċ-ċirkostanzi li fihom huwa meħtieġ l-istudju

Il-bżonn li jitwettqu dawn it-testijiet għandu jiġi kkunsidrat fuq bażi ta’ każ b’każ, filwaqt li titqies l-informazzjoni dwar it-tossikokinetika, l-użu u l-espożizzjoni antiċipata.

Għal ħafna mis-sustanzi attivi rikonoxxuti bħala mutaġeni taċ-ċelloli somatiċi in vivo ma għandux ikun hemm bżonn ta’ iktar testijiet tal-ġenotossiċità peress li dawn se jitqiesu li huma karċinoġeni ġenotossiċi potenzjali u mutaġeni potenzjali taċ-ċelloli ġerminali.

Madankollu, f’xi każijiet speċifiċi jistgħu jsiru studji taċ-ċelloli ġerminali biex jintwera jekk mutaġenu ta’ ċellola somatika huwiex mutaġenu ta’ ċellola ġerminali jew le.

It-tip ta’ mutazzjoni prodotta fi studji iktar bikrin, speċjalment ta’ bidliet fil-ġeni, bidliet numeriċi u strutturali fil-kromosomi, għandha tiġi kkunsidrata meta jintgħażel it-test xieraq.

Jista’ jiġi kkunsidrat ukoll studju għall-preżenza ta’ adducts tad-DNA f’ċelloli gonadi.

5.5. It-tossiċità fuq perjodu twil u l-karċinoġeniċità

Ir-riżultati tal-istudji fit-tul imwettqa u rrapportati, meħuda flimkien ma’ dejta u informazzjoni relevanti oħra dwar is-sustanza attiva, għandhom ikunu biżżejjed biex jippermettu l-identifikazzjoni tal-effetti, wara espożizzjoni ripetuta għas-sustanza attiva, u b’mod partikolari għandhom ikunu biżżejjed biex:

— jiġu identifikati l-effetti avversi li jirriżultaw minn espożizzjoni fit-tul għas-sustanza attiva,

— jiġu identifikati l-organi fil-mira, fejn relevanti,

— tiġi stabbilita ir-relazzjoni doża-rispons,

— jiġi stabbilit l-NOAEL u, jekk ikun hemm bżonn, punti ta’ referenza xierqa oħrajn.

B’mod korrispondenti, ir-riżultati tal-istudji tal-karċinoġeniċità meħuda flimkien ma’ dejta u informazzjoni relevanti oħra dwar is-sustanza attiva, għandhom ikunu biżżejjed biex jippermettu li ssir valutazzjoni tal-perikli għall-bniedem, wara espożizzjoni ripetuta għas-sustanza attiva, u b’mod partikolari għandhom ikunu biżżejjed:

(a) biex jiġu identifikati effetti karċinoġeniċi minn espożizzjoni fit-tul għas-sustanza attiva;

(b) biex jiġu stabbiliti l-ispeċi, is-sess, u l-ispeċifiċità għall-organi tat-tumuri indotti;

(c) biex tiġi stabbilita r-relazzjoni doża-rispons;

(d) fejn possibbli, biex tiġi identifikata d-doża massima li ma ġġib l-ebda effett karċinoġenu;

(e) fejn possibbli, biex tiġi stabbilita l-modalità tal-azzjoni u r-relevanza għall-bniedem tar-rispons karċinoġeniku identifikat.

Iċ-ċirkostanzi li fihom huwa meħtieġ l-istudju

Għandhom jiġu stabbiliti t-tossiċità fuq perjodu twil u l-karċinoġeniċità tas-sustanzi attivi kollha. Jekk f’ċirkostanzi eċċezzjonali jiġi ddikjarat li tali ttestjar ma jkunx meħtieġ, dik id-dikjarazzjoni tkun trid tiġi ġġustifikata b’mod sħiħ.

Kondizzjonijiet tat-test

Għandu jsir studju tat-tossiċità orali fit-tul u studju tal-karċinoġeniċità fit-tul (sentejn) tas-sustanza attiva bl-użu tal-far bħala speċi ttestjata; fejn possibbli, dawn l-istudji għandhom ikunu kkombinati.

Għandu jsir it-tieni studju tal-karċinoġeniċità tas-sustanza attiva bl-użu tal-ġurdien bħala speċi ttestjata, sakemm ma jkunx jista’ jiġi ġġustifikat b’mod xjentifiku li dan mhuwiex meħtieġ. F’dawn il-każijiet, jistgħu jintużaw mudelli alternattivi xjentifikament ivvalidati tal-karċinoġeniċità minflok ma jsir it-tieni studju tal-karċinoġeniċità.

Jekk id-dejta komparattiva dwar il-metaboliżmu tindika li jew il-ġurdien jew il-far ma jkunux mudell adattat għall-istima tar-riskju ta’ kanċer fil-bniedem, għandha tiġi kkunsidrata speċi alternattiva.

Għandha tiġi pprovduta dejta sperimentali, inkluż l-iċċarar tal-modalità ta’ azzjoni possibbli involuta u r-relevanza għall-bniedem, meta l-modalità tal-azzjoni għall-karċinoġeniċità titqies li mhijiex ġenotossika.

Meta tiġi ppreżentata, id-dejta storika ta’ kontroll għandha tkun mill-istess speċi u razza, miżmuma f’kondizzjonijiet simili fl-istess laboratorju u għandha tkun ġejja minn studji kontemporanji. Dejta storika ta’ kontroll addizzjonali minn laboratorji oħrajn tista’ tiġi rrapportata b’mod separat bħala informazzjoni supplementari.

L-informazzjoni dwar id-dejta storika ta’ kontroll ipprovduta għandha tinkludi:

(a) l-identifikazzjoni tal-ispeċi u r-razza, isem il-fornitur, u l-identifikazzjoni tal-kolonja speċifika, jekk il-fornitur ikollu iktar minn post ġeografiku wieħed;

(b) isem il-laboratorju u d-dati ta’ meta sar l-istudju;

(c) deskrizzjoni tal-kondizzjonijiet ġenerali li fihom inżammu l-annimali, inkluż it-tip jew id-ditta tad-dieta u, fejn possibbli, l-ammont ikkunsmat;

(d) l-età bejn wieħed u ieħor, f’jiem, u l-piż tal-annimali ta’ kontroll fil-bidu tal-istudju u fi żmien il-qatla jew il-mewt;

(e) deskrizzjoni tal-mudell tal-mortalità tal-grupp ta’ kontroll matul u fi tmiem l-istudju, u osservazzjonijiet pertinenti oħra (bħal mard, infezzjonijiet);

(f) isem il-laboratorju u tax-xjenzati eżaminaturi responsabbli għall-ġbir u l-interpretazzjoni tad-dejta patoloġika mill-istudju;

(g) dikjarazzjoni dwar in-natura tat-tumuri li setgħu ġew ikkombinati biex tiġi prodotta xi dejta tal-inċidenza.

Id-dejta storika ta’ kontroll għandha tiġi ppreżentata fuq bażi ta’ studju bi studju billi tagħti valuri assoluti flimkien ma’ perċentwal u valuri relattivi jew trasformati fejn dawn ikunu ta’ għajnuna fil-valutazzjoni. Jekk tiġi ppreżentata d-dejta kkombinata jew f’sommarju, din għandu jkun fiha informazzjoni dwar il-medda tal-valuri, il-medja, il-medjan u, jekk applikabbli, id-devjazzjoni standard.

Id-dożi ttestjati, inkluża l-ogħla doża ttestjata, għandhom jintgħażlu fuq il-bażi tar-riżultati tat-testijiet fuq perjodu qasir u meta disponibbli, fi żmien l-ippjanar tal-istudji kkonċernati, fuq il-bażi tad-dejta tossikokinetika u dwar il-metaboliżmu. L-għażla tad-doża għandha tikkunsidra dejta tossikokinetika bħas-saturazzjoni tal-assorbiment imkejla mid-disponibilità sistemika tas-sustanza attiva u/jew tal-metaboliti.

Id-dożi li jikkaġunaw tossiċità eċċessiva ma għandhomx jitqiesu relevanti għall-valutazzjonijiet li jridu jsiru. Fl-istudji fit-tul għandu jiġi kkunsidrat l-istabbiliment tal-konċentrazzjoni fid-demm tas-sustanza attiva (pereżempju madwar Tmax).

Fil-ġbir tad-dejta u l-kumpilazzjoni tar-rapporti, l-inċidenza tat-tumuri beninni u malinni ma għandhiex tiġi kkombinata. Tumuri dissimili u mhux assoċjati, kemm jekk beninni kif ukoll jekk malinni, li jseħħu fl-istess organu, ma għandhomx jiġu kkombinati għall-finijiet ta’ rapportar.

Sabiex jiġi evitat it-taħwid, fin-nomenklatura u r-rapportar tat-tumuri għandha tintuża t-terminoloġija istopatoloġika konvenzjonali użata b’mod komuni meta jitwettaq l-istudju bħal dik ippubblikata mill-Aġenzija Internazzjonali għar-Riċerka dwar il-Kanċer. Għandha tiġi identifikata s-sistema użata.

Il-materjal bijoloġiku magħżul għall-eżami istopatoloġiku għandu jinkludi materjal magħżul biex tiġi pprovduta informazzjoni ulterjuri dwar leżjonijiet identifikati matul analiżi patoloġika kbira. Fejn ikunu relevanti għall-iċċarar tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni u meta jkunu disponibbli, tekniki istoloġiċi (bit-tbajja’), tekniċi istokimiċi u analiżijiet mikroskopiċi bl-elettroni, jistgħu jkunu utli, u meta jitwettqu, dawn għandhom jiġu rrapportati.

5.6. It-tossiċità għar-riproduzzjoni

Għandhom jiġu investigati u rrapportati l-effetti possibbli fuq il-fiżjoloġija riproduttiva u l-iżvilupp tal-wild fir-rigward tal-aspetti li ġejjin:

— L-indeboliment tal-funzjonijiet jew il-kapaċitajiet riproduttivi tal-irġiel u n-nisa, pereżempju minn effetti fuq iċ-ċiklu estru, l-imġiba sesswali, kwalunkwe aspett ta’ spermatoġenesi jew ooġenesi, jew attività ormonali jew rispons fiżjoloġiku li jxekkel il-kapaċità li persuna tiffertilizza, il-fertilizzazzjoni nnifisha jew l-iżvilupp tal-bajda fertilizzata sa, u inkluż, l-impjant.

— L-effetti dannużi fuq il-wild, pereżempju kwalunkwe effett li jxekkel l-iżvilupp normali, kemm qabel kif ukoll wara t-twelid. Dawn jinkludu malformazzjonijiet morfoloġiċi bħad-distanza anoġenitali, ritenzjoni tal-beżżula, u disturbi funzjonali (bħal effetti riproduttivi u newroloġiċi).

Għandhom jiġu rrapportati l-effetti enfasizzati fuq ġenerazzjonijiet.

Is-sustanza attiva u l-metaboliti relevanti tagħha għandhom jitkejlu fil-ħalib bħala investigazzjoni tat-tieni grad meta jiġu osservati effetti relevanti fil-wild jew ikunu mistennija (pereżempju minn studju ta’ sejbien tal-medda).

L-effetti newrotossiċi u immunotossiċi potenzjali u l-effetti potenzjalment relatati ma’ bidliet fis-sistema ormonali għandhom jiġu indirizzati bir-reqqa u rrapportati.

L-investigazzjonijiet għandhom iqisu d-dejta kollha disponibbli u relevanti, inklużi r-riżultati tal-istudji tat-tossiċità ġenerali jekk ikunu inklużi l-parametri relevanti (bħall-analiżi tal-isperma, iċ-ċikliċità tal-estru, l-istopatoloġija tal-organi riproduttivi), kif ukoll l-għarfien dwar analogi strutturali għas-sustanza attiva.

Filwaqt li l-punt ta’ referenza standard għar-risponsi tat-trattament għandu jkun id-dejta ta’ kontroll simultanja, id-dejta storika ta’ kontroll tista’ tkun utli fl-interpretazzjoni ta’ studji partikolari dwar ir-riproduzzjoni. Meta tiġi ppreżentata, id-dejta storika ta’ kontroll għandha tkun mill-istess speċi u razza, miżmuma f’kondizzjonijiet simili fl-istess laboratorju u tkun ġejja minn studji kontemporanji.

L-informazzjoni dwar id-dejta storika ta’ kontroll għandha tinkludi:

(a) l-identifikazzjoni tal-ispeċi u r-razza, isem il-fornitur, u l-identifikazzjoni tal-kolonja speċifika, jekk il-fornitur ikollu iktar minn post ġeografiku wieħed;

(b) isem il-laboratorju u d-dati ta’ meta sar l-istudju;

(c) deskrizzjoni tal-kondizzjonijiet ġenerali li fihom inżammu l-annimali, inkluż it-tip jew id-ditta tad-dieta u, fejn possibbli, l-ammont ikkunsmat;

(d) l-età bejn wieħed u ieħor, f’jiem, u l-piż tal-annimali ta’ kontroll fil-bidu tal-istudju u fi żmien il-qatla jew il-mewt;

(e) deskrizzjoni tal-mudell tal-mortalità tal-grupp ta’ kontroll matul u fi tmiem l-istudju, u osservazzjonijiet pertinenti oħra (bħal mard, infezzjonijiet);

(f) isem il-laboratorju u x-xjenzati eżaminaturi responsabbli għall-ġbir u l-interpretazzjoni tad-dejta patoloġika mill-istudju.

Id-dejta storika ta’ kontroll għandha tiġi ppreżentata fuq bażi ta’ studju bi studju billi tagħti valuri assoluti flimkien ma’ perċentwali u valuri relattivi jew trasformati fejn dawn ikunu ta’ għajnuna fl-valutazzjoni. Jekk tiġi ppreżentata dejta kkombinata jew f’sommarju, din għandu jkun fiha informazzjoni dwar il-medda tal-valuri, il-medja, il-medjan u, jekk applikabbli, id-devjazzjoni standard.

Sabiex tiġi pprovduta informazzjoni utli fit-tfassil u l-interpretazzjoni tal-istudji tat-tossiċità tal-iżvilupp, l-informazzjoni dwar il-konċentrazzjoni fid-demm tas-sustanza attiva fil-ġenituri u l-fetu/wild tista’ tiġi inkluża fi studji ta’ grad ogħla u mbagħad tiġi rrapportata.

5.6.1. Studji fuq ħafna ġenerazzjonijiet

L-istudji rrapportati fuq ħafna ġenerazzjonijiet, meħuda flimkien ma’ dejta u informazzjoni relevanti oħra dwar is-sustanza attiva, għandhom ikunu biżżejjed biex jippermettu li jiġu identifikati l-effetti fuq ir-riproduzzjoni, wara espożizzjoni ripetuta għas-sustanza attiva, u b’mod partikolari għandhom ikunu biżżejjed