3.2.2.

Il-prodott mediċinali lest 3.2.2.1. Deskrizzjoni u komposizzjoni tal-prodott mediċinali lest Deskrizzjoni tal-prodott mediċinali lest u l-komposizzjoni tagħha għandha tiġi pprovduta. L-informazzjoni għandha tinkludi d-deskrizzjoni tal-forma farmaċewtika u tal-komposizzjoni bil-kostitwenti kollha tal-prodott mediċinali lest, l-ammont tagħhom fuq bażi ta’ kull unità, il-funzjoni tal-kostitwenti ta’: — is-sustanza (i) attiva(i), — il-kostitwent(i) ta’ l-eċċipjenti, tkun liema tkun in-natura tagħhom jew il-kwantità wżata, inkluż materjal koloranti, preżervanti, aġġuvanti, stabilizzanti, thickeners, emulsifikanti, sustanzi tat-togma u aromatiċi, eċċ. — il-kostitwenti, maħsuba sabiex jiġu inġerisit jew xort’ oħra amministrati lill-pazjent, tal-kopertura fuq barra tal-prodotti mediċinali (kapsuli iebsa, kapsuli rotob, kapsuli rettali, kapsuli miksija, kapsuli miksija f’film , eċċ.). — dawn id-dettallji għandhom jiġu supplimentati bi kwalunkwe data rilevanti li tikkonċerna t-tip ta’ kontenitur u, meta approprjat, il-mod li bih jingħalaq, flimkien mad-dettallji ta’ l-apparat li bih il-prodott mediċinali jintuża jew jiġi amministrat u li jiġi kkunsinnat mal-prodott mediċinali. It-“terminoloġija tas-soltu”, li għandha tintuża fid-deskrizzjoni tal-kostitwenti ta’ prodotti mediċinali, għandha tfisser, minkejja l-applikazzjoni tad-disposizzjonijiet l-oħra fl-Artikolu 8(3)(ċ): — fir-rigward ta’ sustanzi li jidhru fil-Farmakopea Ewropea, jew, fin-nuqqas ta’ din, fil-farmakopea nazzjonali ta’ wieħed mill-Istati Membri, it-titolu prinċipali fir-ras tal-monografu in kwistjoni, b’referenza għall-farmakopea kkonċernata, — fir-rigward ta’ sustanzi oħra, l-isem internazzjonali mhux proprjetarju (INN) rakkomandat mill-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa, jew, fin-nuqqas ta’ dan, id-deżinjazzjon xjentifika eżatta; sustanzi li ma għandhom isem internazzjonali mhux proprjetarju jew deżinjazzjoni xjentifika eżatta għandhom jiġu deskritti b’dikjarazzjoni ta’ kif u minn xiex kienu ppreparati, ssupplimentati, meta approprjat, bi kwalunkwe dettallji rilevanti oħra, — fir-rigward ta’ materjal koloranti, deżinjazzjoni skond il-kodiċi “E” assenjat lilhom fid-Direttiva tal-Kunsill 78/25/KEE tat-12 ta’ Diċembru 1977 dwar l-approssimazzjoni tar-regoli ta’ l-Istati Membri li jikkonċernaw il-materjali koloranti awtorizzati għal użu fi prodotti mediċnali ( 42 ) u/jew il-Parlament Ewropew u d-Direttiva tal-Kunsill 94/36/KE tat-30 ta’ Ġunju 1994 dwar kuluri għal użu f’affarijiet ta’ l-ikel ( 43 ). Sabiex tingħata l-“komposizzjoni kwantitattiva” tas-sustanza(i) attiva(i) tal-prodotti mediċinali lesti, huwa neċessarju, skond il-forma farmaċewtika kkonċernata, li tiġi speċifikata l-massa, jew in-numru ta’ unitajiet ta’ attività bijoloġika, jew għal kull unità ta’ dożaġġ jew għal kull unità ta’ massa jew volum, ta’ kull sustanza attiva. Sustanzi attivi preżenti fil-forma ta’ komposti jew derivanti għandhom jiġu deżinjati kwantitattivament bil-massa totali tagħhom, u jekk neċessarju jew rilevanti, skond il-massa ta’ entità jew entitajiet attivi tal-molekula. Għal prodotti mediċinali li jikkontjenu sustanza attiva, li hija s-suġġett ta’ applikazzjoni għal awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq fi kwalunkwe Stat Membru għall-ewwel darba, id-dikjarazzjoni kwantitattiva ta’ sustanza attiva, li hija melħ jew idrat għandha tiġi sistematikament espressa f’termini tal-massa ta’ l-entità jew l-entitajiet attvii fil-molekula. Il-prodotti mediċinali kollha susssegwentement awtorizzati fl-Istati Membri għandu jkollhom il-komposizzjoni kwantitattiva tagħhom dikjarata bl-istess mod għall-istess sustanza attiva. Unitajiet ta’ attività bijoloġika għandhom jintużaw għal sustanzi, li ma jistgħux jiġu defintii molekularment. Meta Unità Internazzjonali ta’ attività bojoloġika ġiet definita mill-Organizzazzjoni Dinjija għas-Saħħa, dan għandu jintuża. Meta ebda Unità Internazzjonali ma ġiet definita, l-unitajiet ta’ attività bijoloġika għandhom jiġu espressi b’tali mod li jipprovdu informazzjoni mhux ambigwa dwar l-attività tas-sustanzi billi jintużaw meta applikabbli l-Unitajiet Ewropej tal-Farmakopea. 3.2.2.2. L-iżvilupp farmaċewtiku Dan il-kapitolu għandu jiġi devot għal informazzjoni dwar l-istudji ta’ żvilupp kondotti sabiex jiġi stabbilit li l-forma tad-dożaġġ, il-formulazzjoni, il-proċess ta’ fabbrikazzjoni, is-sistema ta’ egħluq ta’ kontenitur, attributi mikrobijoloġiċi u istruzzjonijiet dwar l-użu huma approprjati għall-użu maħsub speċifikati fid-dossier ta’ applikazzjoni għal awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq. L-istudji deskritti f’dan il-kapitolu huma distinti minn testijiet ta’ rutina ta’ kontroll kondotti skond l-ispeċifikazzjonijiet. Parametri kritiċi tal-formolazzjoni u attributi tal-proċess li jistgħu jinfluwenzaw ir-riproduċibbiltà tal-lott, il-prestazzjoni tal-prodott mediċinali u l-kwalità tal-prodott mediċinali għandhom jiġu identifikati u deskritti. Data addizzjonali ta’ sostenn, meta approprjat, għandha tiġi referenzjata lill-kapitolu rilevanti tal-Modulu 4 (Rapporti ta’ Studji Mhux Kliniċi) u Modulu 5 (Rapporti ta’ Studju Kliniku) tad-dossier ta’ applikazzjoni għal awtorizzazzjoni għal tqegħid fis-suq. (a) Il-kompatibilità tas-sustanza attiva ma’ eċċipjenti, kif ukoll karatteristiċi fiżjokimiċi kjavi tas-sustanza attiva li jistghu jinfluwenzaw il-prestazzjoni tal-prodott lest jew il-kompatibbiltà ta’ sustanzi differenti attivi ma’ xulxin fil-każ ta’ prodotti ta’ kombinazzjoni għandha tiġi dokumentata. (b) L-għażla ta’ eċċipjenti, b’mod partikolari relattivi għall-funzjonijiet u l-konċentrazzjoni rispettivi tagħhom għandha tiġi dokumentata. (ċ) Deskrizzjoni ta’ l-iżvilupp tal-prodott lest għandha tiġi pprovduta, b’konsiderazzjoni għar-rotta proposta ta’ amministrazzjoni u użu. (d) Kwalunkwe eċċessi fil-formulazzjoni(jiet) għandhom jiġu garantiti. (e) Sa fejn huma kkonċernati l-proprjetajiet fiżjokimiċi u bijoloġiċi, kwalunkwe parametri rilevanti għall-prestazzjoni ta’ prodott lest għandhom jiġu indirizzati u dokumentati. (f) L-għażla u l-ottimizzazzjoni tal-proċess ta’ fabbrikazzjoni kif ukoll differenzi bejn il-proċess(i) ta’ fabbrikazzjoni wżati sabiex jiġu prodotti lottijiet kliniċi u l-proċess użat għall-fabbrikazzjoni tal-prodott mediċnali propost lest għandhom jiġu pprovduti. (g) L-adattabilità tas-sistema ta’ kontenitur u egħluq użata għall-ħażna, t-trasbord u l-użu tal-prodott lest għandha tiġi dokumentata. Interazzjoni possibbli bejn prodott mediċinali u kontenitur tista’ teħtieġ li tiġi kkunsidrata. (h) L-attributi mikrobijoloġiċi tal-forma ta’ dożaġġ f’relazzjoni ma’ prodotti mhux sterili u sterili għandhom ikunu skond u jiġu dokumentati kif preskritt fil-Farmakopea Ewropea. (i) Sabiex tiġi pprovduta informazzjoni approprjata u ta’ sostenn l-ittikkettar tal-kompatibilità tal-prodott lest b’diluwent(i) ta’ rikostituzzjoni jew apparat ta’ dożaġġ għandhom jiġu dokumentati. 3.2.2.3. Il-proċess ta’ fabbrikazzjoni tal-prodott mediċinali lest (a) Id-deskrizzjoni tal-metodu ta’ fabbrikazzjoni li jakkumpanja l-applikazzjoni għall-Awtorizzazzjoni għal Tqegħid fis-Suq skond l-Artikolu 8(3)(d), ghandha tiġi abbozzata b’tali mod li tagħti sinopsi adegwata tan-natura ta’ l-operazzjonijiet impjegati. Għal dan l-iskop għandha tinkludi mill-inqas: — semmija ta’ l-istadji varji ta’ fabbrikazzjoni inklużi kontrolli ta’ proċess u kriterji korrispondenti ta’ aċċettazzjoni, sabiex tista’ ssir stima ta’ jekk il-proċessi impjegati fil-produzzjoni tal-forma farmaċewtika setgħux ipproduċew bidla avversa fil-kostitwenti, — fil-każ ta’ barrikazjoni kontinwa, dettallji kompleti li jikkonċernaw prekawzjonijiet meħuda sabiex tiġi assigurata l-omoġeneità tal-prodott lest, — studji sperimentali li jivvalidaw il-proċess ta’ fabbrikazzjoni, meta metodu mhux standard ta’ fabbrikazzjoni huwa wżat jew meta huwa kritiku għall-prodott, — għal prodotti mediċinali sterili, dettallji tal-proċessi ta’ sterilizzazzjoni u/jew proċeduri asettiċi wżati, — formola dettaljata tal-lottijiet. L-isem, l-indirizz, u r-responsabbiltà ta’ kull fabbrikant, inklużi kuntratturi, u kull sit ta’ riduzzjoni propost jew faċilità involuta fil-fabbrikazzjoni t-testing għandhom jiġu pprovduti. (b) Dettallji li jirrelataw għat-testijiet ta’ kontroll tal-prodott li jistgħu jitwettqu fi stadju intermedu tal-proċess ta’ fabbrikazzjoni, bl-iskop li tiġi assigurata l-konsistenza tal-proċess ta’ produzzjoni għandhom jiġu inklużi. Dawn it-testijiet huma essenzjali sabiex tiġi kkontrollata konformità tal-prodott mediċinali mal-formola meta, eċċezzjonalment, applikant jipproponi metodu analitiku għall-ittestjar tal-prodott lest li ma jinkludix prova tas-sustanzi attivi kollha (jew tal-kostitwenti eċċipjenti kollha soġġett għall-istess ħtiġiet bħas-sustanzi attivi). L-istess japplika meta l-kontroll ta’ kwalità tal-prodott lest jiddependi fuq testijiet ta’ kontroll in-process , partikolarment jekk il-prodott mediċinali huwa essenzjalment definit bil-metodu ta’ preparazzjoni tiegħu. (ċ) Deskrizzjoni, dokumentazzjoni, u riżultati ta’ l-istudji ta’ validazzjoni għal passi kritiċi jew provi kritiċi użati fil-proċess ta’ fabbrikazzjoni għandhom jiġ pprovduti. 3.2.2.4. Kontroll ta’ eċċipjenti (a) Il-materjali kollha meħtieġa sabiex jiġi ffabrikat l-eċċipjent(i) għandhom jiġu elenkati u identifikat fej kull materjal jintuża fil-proċess. Informazzjoni dwar il-kwalità u l-kontroll ta’ dawn il-materjali għandha tiġi pprovduta. Informazzjoni li turi li l-materjali jissodisfaw standards approprjati għall-użu intiż tagħhom għandha tiġi pprovduta. Materjal koloranti għandu, fil-każijiet kollha, jissodisfa l-ħtiġiet tad-Direttivi 78/25/KEE u/jew 94/36/KE. B’żieda, materjal koloranti għandu jissodisfa kriterji ta’ purità kif stabbilit fid-Direttiva 95/45/KE, kif emendata. (b) Għal kull eċċipjent, l-ispeċifikazzjonijiet u l-ġustifikazzjonijiet tagħhom għandhom jiġu dettaljati. Il-proċeduri analitiċi għandhom jiġu deskritti u validati kif dovut. (ċ) Attenzjoni speċifika għandha tingħata lil eċċipjenti ta’ oriġini umana jew mill-annimali. Fir-rigward ta’ miżuri speċifiċi għall-prevenzjoni tat-Trażmissjoni ta’ Enċefalopatiji Sponġiformi ta’ l-annimali, l-applikant għandu juri wkoll għal eċċipjenti li l-prodott mediċinali huwa ffabbrikat skond in-Nota għall-Gwida dwar l-Imminimizzar tar-Riskju ta’ Trażmissjoni ta’ Aġenti Enċefalopatiċi Sponġiformi ta’ l-Annimali permezz ta’ Prodotti Mediċinali u l-aġġornamenti tagħha, ppubblikata mill-Kummissjoni fil-Ġurnal Uffiċjali ta’ l-Unjoni Ewropea. Dimostrazzjoni ta’ konformità man-Nota għal Gwida msemmija qabel tista’ ssir billi jiġu sottomessi jew preferibbilment ċertifikat ta’ adattabilità għall-monografu rilevanti dwar Enċefalopatiji Sponġiformi Trażmessibbli tal-Farmakopea Ewropea, jew permezz tal-fornitura ta’ data xjentifika sabiex tiġi sostanzjata din il-konformità. (d) Eċċipjenti novelli: Għal eċċipjent(i) wżat għall-ewwel darba fi prodott mediċinali jew permezz ta’ mod ġdid sabiex jingħata, dettallji kompleti ta’ fabbrikazzjoni, karatterizzazzjoni, u kontrolli, b’referenzi inkorċjati għal data ta’ sigurtà bħala sostenn, kemm klinika kif ukoll mhux klinika, għandhom jiġu pprovduti skond il-format attiv tas-sustanza deskritt preċedentement. Dokument li jikkontjeni informazzjoni dettaljata kimika, farmaċewtika u bijoloġika għandu jiġ ppreżentat. Din l-informazzjoni għandha tiġi formatted bl-istess ordni bħall-kapitolu devot għas-Sustanza(i) Attiva(i) tal-Modulu 3. Informazzjoni dwar eċċipjent(i) novell(i) tista’ tiġi ppreżentata bħala dokument waħdu li jsegwi l-format deskritt fil-paragrafi preċedenti. Meta l-applikant ivarja mill-fabbrikant ta’ l-eċċipjent novell l-imsemmi dokument għandu jkun magħmul disponibblli lill-applikant għal sottomissjoni lill-awtorità kompetenti. Informazzjoni addizzjonali dwar studji ta’ tossiċità ma’ l-eċċipjent novell għandha tiġi pprovduta fil-Modulu 4 tad-dossier. Studji kliniċi għandhom jiġu pprovduti fil-Modulu 5. 3.2.2.5. Kontroll tal-prodott mediċinali lest Għall-kontroll tal-prodott mediċinali lest, lott ta’ prodott mediċinali huwa entità li tinkludi l-untiajiet kollha ta’ forma farmaċewtika li huam magħmula mill-istess kwantità inizjali ta’ materjal u għaddew mill-istess serje ta’ operazzjonijiet ta’ fabbrikazzjoni u/jew sterilizzazzjoni jew, fil-każ ta’ proċess kontinwu ta’ produzzjoni, l-unitajiet kollha ffabbrikati f’perjodu ta’ żmien. Sakemm ma jkunx hemm ġustifikazzjoni approprjata, id-devjazzjoni massima aċċettabbli fil-kontenut tas-sustanza attiva tal-prodott lest m’għandhiex teċċedi +- 5 % fil-ħin tal-fabbrikazzjoni. Informazzjoni dettaljata dwar l-ispeċifikazzjonijiet, (rilaxx u shelf life) ġustifikazzjoni għall-għażla, l-metodi ta’ analiżi u l-validazzjoni tagħhom għandha tiġi pprovduta. 3.2.2.6. Standards u materjali ta’ referenza Preparati u standards ta’ referenza wżati għal testing tal-prodott mediċinali lest għandhom jiġu identifikati u deskritti fid-dettall, jekk mhux preċedentement previsti fit-taqsima relatata mas-sustanza attiva. 3.2.2.7. Kontenitur u egħluq tal-prodott mediċinali lest Deskrizzjoni tal-kontenitur u tas-sistema(i) ta’ egħluq li tinkludi l-identità ta’ kull materjal immedjat ta’ ppakkjar u l-ispeċifikazzjonijiet tagħhom għandha tiġi pprovduta.L-ispeċifikazzjonijiet għandhom jinkludu deskrizzjoni u identifikazzjoni. Metodi li mhumiex farmakopejali (b’validazzjoni) għandhom jiġu inklużi meta approprjat. Għal materjali mhux funzjonali ta’ ppakkjar fuq barra biss deskrizzjoni fil-qosor għandha tiġi pprovduta. Għal materjali funzjonali ta’ ppakkjar fuq barra informazzjoni addizzjonali għandha tiġi pprovduta. 3.2.2.8. L-Istabilità tal-prodott mediċinali lest (a) It-tipi ta’ studji kondotti, protokolli wżati, u r-riżultati ta’ l-istudji għandhom jinġabru fil-qosor; (b) Riżultati dettaljati ta’ l-istudji ta’ stabilità, inkluża informazzjoni dwar il-proċeduri analitiċi wżati sabiex tiġi ġġenerata d-data u l-validazzjoni ta’ dawn il-proċeduri għandhom jiġu ppreżentati f’format approprjat; fil-każ ta’ tilqim, informazzjoni dwar l-istabilità kumulattiva għandha tiġi pprovduta meta approprjat; (ċ) Il-protokoll ta’ stabilità post-awtorizzazzjoni u l-impenn ta’ stabilità għandhom jiġu pprovduti.