LV Eiropas Savienības Oficiālais Vēstnesis C 338/1

KOMISIJAS PAZIŅOJUMS

Pamatnostādnes, kas reglamentē pediatrijas pētījumu plāna apstiprināšanas vai modificēšanas pieprasījumu un atbrīvojumu vai termiņa atlikšanas līgumu formu un saturu un attiecas uz atbilstības pārbaužu darbību un būtisku pētījumu novērtēšanas kritērijiem

(Dokuments attiecas uz EEZ)

2014/C 338/01

1. IEVADS

1.1. Darbības joma

Šajās pamatnostādnēs, ar kurām tiek aizstāta iepriekšējā 2008. gada redakcija (1), ir izklāstīti:

— saskaņā ar Parlamenta un Padomes Regulas (EK) Nr. 1901/2006 par pediatrijā lietojamām zālēm (2) (turpmāk – “Pediatrijas regula”) 10. pantu detalizēti izstrādāti noteikumi attiecībā uz formu un saturu, kas jāievēro pediatrijas pētījumu plāna (PPP) apstiprināšanas vai grozīšanas pieteikumos un atbrīvojuma un termiņa atlikšanas lūgumos,

— noteikumi par Pediatrijas regulas 23. pantā un 28. panta 3. punktā minēto atbilstības pārbaužu darbību un

— saskaņā ar regulas 45. panta 4. punktu izstrādāti kritēriji, pēc kuriem novērtē to pētījumu būtiskumu, kas sākti pirms šīs regulas stāšanās spēkā un pabeigti pēc tās.

1.2. Definīcijas

Šajās pamatnostādnēs piemēro šādas definīcijas:

a) “stāvoklis”– jebkura novirze no ķermeņa normālās uzbūves vai funkcijām, kas izpaužas ar raksturīgu pazīmju un simptomu kopas starpniecību, parasti konkrēta atzīta slimība vai sindroms;

b) “pediatrijas pētījumu plāna indikācija”– konkrētam medicīniskam stāvoklim PPP vajadzībām un PPP iesniegšanas laikā proponētā indikācija bērnu mērķgrupā;

c) “proponētā indikācija”– tāda zāļu lietošanas indikācija pieaugušajiem, ko PPP / atbrīvojuma pieteikuma iesniegšanas laikā proponējis pieteikuma iesniedzējs. Gadījumos, kur ir izstrādātas vai tiek izstrādātas zāles pieaugušajiem, proponētā indikācija ir izejpunkts, no kura sāk apzināt, kādam medicīniskam stāvoklim zāles var potenciāli lietot pediatrijā;

d) “pasākums”– jebkādi pienākumi veikt pētījumus vai citi pienākumi (piemēram, prasība izveidot reģistru), kas ir iekļauti PPP, lai nodrošinātu, ka saskaņā ar Pediatrijas regulas 15. panta 2. punktu ir ģenerēti vajadzīgie dati, lai apliecinātu zāļu kvalitāti, drošumu un iedarbīgumu bērnu mērķgrupā;

e) “pētījums”– jebkurš pasākums, kas izstrādāts tā, lai gūtu atbildi uz konkrētu zinātnisku jautājumu, un tiek veikts saskaņā ar iepriekš noteiktu metodiku. Tas aptver, piemēram, iejaukšanās un beziejaukšanās pētījumus, neklīniskos pētījumus, ekstrapolācijas pētījumus, modelēšanas un simulācijas pētījumus, īpašu pediatrisku zāļu formu un formulu izstrādi;

f) “ekstrapolācijas pētījums”– pētījums, kurā, lai pamatotu zāļu lietošanu bērniem (3), izmanto ekstrapolāciju. Estrapolācijas pētījuma pamatā var būt gadījumu sērijas, metaanalīzes, sistemātiski pārskati, kā arī modelēšanas un simulācijas pētījumi;

g) “modelēšanas un simulācijas pētījums”– pētījums ar mērķi zāles / sistēmu / eksperimentālo plānu kvantificēt, lai:

— izprastu un skaitliski raksturotu to īpašības,

— optimizētu un paredzētu turpmākos eksperimentālos rezultātus un

— palīdzētu lemt par reglamentāciju, zāļu izstrādi un lietošanu;

h) “pamatelementi”– kā norādīts šo pamatnostādņu pielikumā, katrā PPP iekļautajā pasākumā var būt viens vai vairāki specifiski pamatelementi; pamatelementi ir saistoši, un uz tiem pamatojas atbilstības pārbaude.

2. PEDIATRIJAS PĒTĪJUMU PLĀNA APSTIPRINĀŠANAS VAI GROZĪŠANAS PIETEIKUMU UN ATBRĪVOJUMA UN TERMIŅA ATLIKŠANAS LŪGUMU FORMĀTS UN SATURS

2.1. Vispārīgie principi un formāts

2.1.1. Pieteikuma struktūra

Saskaņā ar šīm pamatnostādnēm PPP apstiprināšanas vai grozīšanas pieteikumiem un atbrīvojuma vai termiņa atlikšanas lūgumiem un to apvienojumiem ir jāpievieno ziņas un dokumenti. Pieteikumā ir šādas sadaļas:

A daļa. Administratīvā informācija un ziņas par zālēm

B daļa. Zāļu vispārējā izstrāde

C daļa. Pieteikumi atbrīvojuma saņemšanai attiecībā uz konkrētām zālēm

D daļa. Proponētais pediatrijas pētījumu plāns

E daļa. Lūgums par termiņa atlikšanu

F daļa. Pielikumi

Sadaļas un/vai apakšsadaļas, kas neattiecas uz konkrēto pieteikumu, drīkst neaizpildīt.

Eiropas Zāļu aģentūra (turpmāk – “Aģentūra”) publicē veidnes un tiešsaistes veidlapas, pamatojoties uz šīm pamatnostādnēm. Ar procedūru saistīti ieteikumi turklāt ir pieejami Aģentūras tīmekļa vietnē (www.ema.europa.eu).

2.1.2. Papildu informācija

Pieteikumam vajadzētu būt pamatotam ar visu pieejamo izvērtēšanai būtisko informāciju neatkarīgi no tā, vai tā zālēm un to izstrādei ir labvēlīga vai nelabvēlīga. Šāda būtiska informācija ir arī detalizēts apraksts par jebkādiem nepilnīgiem vai pārtrauktiem farmakotoksikoloģiskiem testiem vai klīniskām pārbaudēm vai citiem ar zālēm saistītiem pētījumiem, un/vai pabeigtām pārbaudēm, kas veiktas attiecībā uz pieteikumā neietvertām indikācijām.

Pieteikumiem būtiskās pieejamās informācijas apjoms ievērojami atšķirsies atkarībā no tā, vai zāles ir agrīnā klīniskās izstrādes posmā vai jau atļautas un tiek pētītas jaunam vai paplašinātam lietojumam. Tāpēc atkarībā no pieteikuma iesniegšanas brīdī sasniegtā konkrētā zāļu izstrādes posma pieteikumos sniedzamā informācija pēc detalizācijas pakāpes var būtiski atšķirties.

2.1.3. Bērnu mērķgrupa

Pieteikumiem, uz kuriem attiecas Pediatrijas regulas 7. vai 8. panta prasības, būtu jāaptver visas bērnu mērķgrupas apakšgrupas (4), izņemot gadījumus, kad ir pamats piešķirt atbrīvojumu. Bērnu mērķgrupa aptver vairākas apakšgrupas, kas noteiktas, piemēram, starptautiskajās pamatnostādnēs (5):

— 0–27 dienas veci priekšlaicīgi dzimuši un laikā dzimuši jaundzimušie,

— 1–23 mēnešus veci zīdaiņi (vai mazbērni),

— 2–11 gadus veci bērni,

— 12–18 gadus veci pusaudži.

Ja uzskata, ka piemērotākas ir citas apakšgrupas (piemēram, pēc dzimuma vai pubertātes posma), tas var būt pieņemami, tomēr apakšgrupu izvēle ir jāizskaidro un jāpamato.

PPP pieteikumu, ar ko paredzēts pamatot tirdzniecības atļauju turpmāk pediatrijā lietojamām zālēm (PUMA), var attiecināt tikai uz dažām bērnu apakšgrupām; tam nav jāattiecas uz visām apakšgrupām.

2.1.4. Pieteikuma tvērums

Ja tiek plānots iesniegt pieteikumu uz vienu tirdzniecības atļauju, ir jāiesniedz viens proponētās pētniecības un izstrādes programmas pieteikums. Ja zāles tiek izstrādātas pakāpeniski un ir paredzētas dažādiem medicīniskajiem stāvokļiem, pieteikuma iesniedzējs var pieteikties uz atsevišķiem PPP. Pieteikumiem uz atļautām zālēm, uz kurām attiecas Pediatrijas regulas 8. pants, ir jāaptver visas esošās un jaunās indikācijas, zāļu formas un ievadīšanas ceļi, orientējoties uz to, ka tiks apstiprināts vienots visaptverošs PPP.

Pieteikumā var lūgt attiecībā uz konkrētām zālēm piešķirt atbrīvojumu. Turklāt pediatrijas pētījumu plānā var lūgt kādam pasākumam vai tiem visiem pagarināt termiņu.

2.1.5. Pieteikuma sagatavošana

Pieteikuma iesniedzējiem ir ieteikts pirms iesniegšanas pieprasīt tikšanos, kurā pārrunā pieteikuma iesniegšanas laiku un to, kā sekmīgāk panākt apstiprināšanu un novērtēšanu.

Pieteikumu iesniedzējiem ieteikts apspriesties ar pētnieku aprindām, piemēram, izmantojot Aģentūras Eiropas pediatriskās pētniecības sadarbības tīmekļus, jo agrīna iesaiste var atvieglot PPP izstrādi.

2.2. A daļa. Administratīvā informācija un ziņas par zālēm

Ir jāaizpilda visas A daļas sadaļas. Ja informācija nav pieejama, tas ir jānorāda. A daļā sniedzamā informācija ir jāiesniedz, izmantojot Aģentūras publicēto veidlapu.

2.2.1. Pieteikuma iesniedzēja un kontaktpersonas vārds vai uzņēmuma nosaukums un adrese

Ir jāiesniedz pieteikuma iesniedzēja vārds vai nosaukums un adrese, kā arī tās personas kontaktinformācija, kura pieteikuma iesniedzēja vārdā ir pilnvarota sazināties ar Aģentūru.

Tā kā Aģentūras lēmumi tiks publicēti, pieteikuma iesniedzējam ir ieteikts norādīt kontaktpersonu (tālruņa numuru un/vai e-pasta adresi), pie kuras ieinteresētās personas var vērsties ar jautājumiem. Aģentūra to publicēs kopā ar lēmumiem. Nevajadzētu norādīt personīgās e-pasta adreses.

Ja pieteikuma iesniedzējs ir uzskatāms par mikrouzņēmumu, mazo vai vidējo uzņēmumu Komisijas Ieteikuma 2003/361/EK (6) izpratnē, tas būtu jānorāda.

2.2.2. Aktīvās vielas nosaukums

Aktīvā viela jānorāda, izmantojot tās rekomendēto starptautisko nepatentēto nosaukumu (SNN), attiecīgā gadījumā norādot arī tās sāļu vai hidrātu formu. Ja “rekomendēta” SNN nav, ieteicams norādīt Eiropas Farmakopejā minēto nosaukumu vai, ja viela Eiropas Farmakopejā nav iekļauta, izmantot parasto vispārpieņemto nosaukumu. Ja aktīvajai vielai nav vispārpieņemtā nosaukuma, ir jānorāda precīzs zinātnisks apzīmējums. Par vielām bez precīza zinātniskā nosaukuma būtu jādeklarē, kā un no kā tās pagatavotas, šo informāciju attiecīgā gadījumā papildinot ar citām būtiskām ziņām.

Papildus vispārpieņemtajam nosaukumam vai zinātniskajam nosaukumam pieteikuma iesniedzējs var iesniegt arī uzņēmuma vai laboratorijas kodu.

Provizoriskus nosaukumus var iesniegt tikai tad, ja tas vajadzīgs sakarā ar pieteikuma iesniegšanas termiņu.

2.2.3. Zāļu veids

Ir jānorāda, par kāda veida zālēm pieteikums tiek iesniegts (piemēram, ķīmisks savienojums, bioloģiskas zāles, vakcīna, gēnu terapijas zāles, somatisko šūnu terapijas zāles). Turklāt, ja iespējams, jānorāda farmakoloģiskais mērķis un darbības mehānisms. Pieteikumā jānorāda arī zāļu farmakoterapeitiskā grupa un anatomiski terapeitiski ķīmiskais (ATĶ) kods, ja tie ir noteikti.

2.2.4. Detalizētas ziņas par zālēm

Informācija ir jāsniedz par visām dažādajām zāļu formām, zāļu formulām, to stiprumiem un ievadīšanas ceļiem, kas tiek izstrādāti, neatkarīgi no tā, vai tos turpmāk lietos bērnu mērķgrupai. Attiecībā uz izstrādājamām pediatrijā lietojamām zālēm ir jāinformē par proponēto stiprumu, zāļu formu, to ievadīšanas ceļu un formulu (tostarp jāsniedz detalizētas ziņas par proponētajām palīgvielām).

2.2.5. Zāļu tirdzniecības atļaujas statuss

Informācija par zāļu tirdzniecības atļaujas statusu ir jāsniedz tabulā.

Attiecībā uz ES atļautām zālēm ir jāsniedz informācija par tirdzniecības atļaujas statusu, tostarp ziņas par visām apstiprinātajām indikācijām, stiprumiem, zāļu formām un ievadīšanas ceļiem. Attiecībā uz atļaujas statusu ārpus ES ir jāinformē tikai par atļaujām lietošanai bērniem.

Attiecībā uz izstrādājamām zālēm, kuru lietošanai paredzēts saņemt PUMA, ir jāinformē par Eiropas Savienībā atļautām zālēm, kas satur identiskas aktīvās vielas.

Par Eiropas Savienībā vēl neatļautām zālēm ir jāinformē, kāds attiecībā uz lietošanu pieaugušajiem un bērniem ir šo zāļu tirdzniecības statuss ārpus ES.

Ir jāsniedz detalizētas ziņas par jebkādiem regulatīviem pasākumiem, ar kuriem Eiropas Savienībā vai ārpus tās robežām zāļu lietošana ir ierobežota drošuma iemeslu dēļ. Šādu pasākumu vidū ir tirdzniecības atļaujas darbības apturēšana, atcelšana vai neatjaunošana, piegādes aizliegšana, zāļu atsaukšana, jaunas kontrindikācijas noteikšana, ieteicamās devas samazināšana vai zāļu indikāciju ierobežošana.

2.2.6. Būtiski regulatīvo iestāžu ieteikumi par lietošanai bērnu mērķgrupā paredzētu zāļu izstrādi

Aģentūrai jāiesniedz informācija par visiem lēmumiem, atzinumiem vai ieteikumiem (tostarp zinātniskajiem ieteikumiem), ko par pediatrijā lietojamu zāļu izstrādi sniegušas kompetentās iestādes, arī valstīs, kas nav ES dalībvalstis. To vidū vajadzētu būt visiem jebkādu regulatīvu iestāžu iesniegtajiem rakstiskajiem pieprasījumiem pēc pediatriskas informācijas. Pieteikumam jāpievieno visu attiecīgo dokumentu kopijas.

2.2.7. Reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzēto zāļu statuss Eiropas Savienībā

Attiecībā uz zālēm, kam piešķirts reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzētu zāļu statuss, ir jānorāda to numurs ES Zāļu reti sastopamu slimību ārstēšanai reģistrā. Ja ir iesniegts pieteikums uz reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzētu zāļu statusa iegūšanu, tas jānorāda, un izskatīšanas procesā esošu pieteikumu gadījumā ir jānorāda retu slimību ārstēšanai paredzētu zāļu statusa piešķiršanas procedūras numurs, ko izsniegusi Aģentūra.

2.2.8. Tirdzniecības atļaujas saņemšanas / tirdzniecības atļaujas pagarināšanas / izmaiņu veikšanas plānotais pieteikums

Ir jānorāda datums, kad plānots iesniegt tirdzniecības atļaujas pieteikumu (vai attiecīgi saskaņā ar Pediatrijas regulas 8. pantu – pieteikumu uz nākamajām izmaiņām vai pagarinājumu), un tas, vai pieteikumu paredzēts iesniegt centralizētajā procedūrā vai saskaņā ar Direktīvā 2001/83/EK (7) paredzētajām procedūrām.

Attiecībā uz zālēm, kuras vēl nav atļautas un uz kurām attieksies Pediatrijas regulas 7. pants, ir jāiesniedz plānotais vai apstiprinātais datums, kad plānots pabeigt ar pieaugušajiem veiktos farmakokinētiskos pētījumus. Ja pieteikums ir iesniegts vēlāk nekā sešus mēnešus pēc šādu pētījumu pabeigšanas, šajā sadaļā būtu jāsniedz attaisnojums.

2.2.9. Pieteikuma kopsavilkums

Pieteikumiem uz PPP vai uz atbrīvojumu jāpievieno pieteikuma kopsavilkums, kas nepārsniedz 1 000 vārdu un ir sagatavots saskaņā ar Aģentūras publicēto veidni.

2.2.10. Aģentūras lēmuma tulkojumi

Ja Aģentūras lēmumu pieprasīts sniegt kādā no oficiālajām ES valodām, kas nav angļu valoda, informācija par aktīvās vielas nosaukumu, stāvokli, zāļu formu un ievadīšanas ceļu ir jāsniedz šajā valodā.

2.3. B daļa. Zāļu vispārējā izstrāde

B daļā par katru esošo indikāciju un proponēto stāvokli/indikāciju, kā arī par katru bērnu mērķgrupas apakšgrupu ir jāinformē, kā tiks izpildītas Pediatrijas regulā paredzētās prasības.

Ja zāles tiek izstrādātas tikai lietošanai bērniem, B daļā pieprasītā informācija var daļēji nebūt pieejama. Ja par izstrādājamām zālēm paredzēts saņemt PUMA, informācija jāaizpilda tikai par attiecīgajām bērnu mērķgrupas apakšgrupām.

Pieteikumu iesniedzējiem ir jāiesniedz:

— vispārīgs iesniegtā pieteikuma pamatojums, attiecīgā gadījumā arī informācija par metodiku, ar kuru ir apzināti potenciālie medicīniskie stāvokļi, attiecībā uz kuriem pediatrijā pastāv vajadzības,

— apraksts par medicīnisko stāvokli bērnu mērķgrupā, tostarp par līdzībām, kas pastāv starp pieaugušo un bērnu mērķgrupām, kā arī dažādās bērnu mērķgrupas apakšgrupās, par tā izplatību, saslimstību ar to, tā diagnosticēšanas un ārstēšanas metodēm, kā arī alternatīviem ārstēšanas veidiem,

— detalizētas ziņas par stāvokli, kura diagnosticēšanai, profilaksei vai ārstēšanai zāles ir paredzētas. Diagnosticēšanu, profilaksi un ārstēšanu parasti traktē kā atsevišķus stāvokļus. Attiecībā uz plaši sastopamiem, labi raksturotiem pediatriskajiem stāvokļiem var atsaukties uz pediatrijas mācību grāmatām, nesniedzot detalizētu informāciju. Nav detalizēti jāinformē par stāvokli pieaugušo mērķgrupām,

— attiecīgā gadījumā atsauce uz stāvokli saskaņā ar starptautisku slimību klasifikācijas sistēmu, piemēram, PVO Starptautisko slimību klasifikatoru (SSK), vai ar citu plaši atzītu sistēmu.

Stāvoklis būtu jāapraksta, ņemot vērā turpmāk minētos punktus. Konkrētāk, šajos punktos paskaidrots, kāds stāvoklis uzskatāms par pieņemamu, un pretstatā – kuri medicīniskie stāvokļi uzskatāmi par kāda medicīniska stāvokļa nepieņemamām apakšgrupām, kā arī šo elementu sakars ar esošiem medikamentozās ārstēšanas līdzekļiem un ar proponēto indikāciju:

a) pēc kāda medicīniskā stāvokļa definējošām īpašībām būtu jānosaka pacientu grupa, kuras vajadzībām būtu attaisnojami izstrādāt zāles, pamatojoties uz šā stāvokļa patoģenēzi un farmakodinamiskajiem pierādījumiem un pieņēmumiem;

b) par pieņemamiem stāvokļiem parasti uzskata noteiktus atzītus medicīniskus esumus. Šādus esumus (entitātes) parasti definē pēc to īpatnībām, piemēram, patofizioloģiskajām, histopatoloģiskajām un klīniskajām īpatnībām;

c) par atsevišķiem stāvokļiem parasti neuzskata slimības smaguma pakāpes vai posmus;

d) atsevišķa stāvokļa definēšanai parasti nepietiek ar faktu, ka ir pacientu apakšgrupa, attiecībā uz kuru gaidāms pozitīvs zāļu ieguvumu un riska samērs;

e) izņēmuma kārtā par pieņemamu kritēriju kāda atsevišķa stāvokļa definēšanai var uzskatīt nepieciešamību pēc īpaša veida medikamentozās ārstēšanas (neatkarīgi no pamatslimībām), piemēram, tas attiecas uz zālēm, kas jālieto pirms kaulu smadzeņu transplantācijas, radioloģiskajām vai citām diagnostiskajām procedūrām vai to laikā.

2.3.1. Stāvokļa līdzību un atšķirību aplūkojums pa atšķirīgām mērķgrupām un farmakoloģiskais pamatojums

Pieteikumā būtu īsumā jāaplūko visas iespējamās medicīniskā stāvokļa atšķirības un līdzības pieaugušo mērķgrupā attiecībā pret bērnu mērķgrupu un/vai bērnu mērķgrupas dažādās apakšgrupās.

Šīs atšķirības un līdzības būtu jāaplūko tā, lai pieaugušo un bērnu, kā arī dažādu bērnu mērķgrupas apakšgrupu salīdzinājumā ekstrapolētu iedarbīgumu un/vai farmakokinētiku. Attiecīgā gadījumā jāaplūko atšķirības, kas vērojamas etioloģijā, smagumā, simptomos, attīstībā, prognozēs un medikamentozā ārstēšanā iegūtajās atbildes reakcijās.

Papildus tam pieteikumu iesniedzējiem ir:

— pietiekami detalizēti jāapraksta farmakoloģiskās īpatnības un zināmais vai domājamais iedarbības mehānisms,

— pamatojoties uz zāļu īpatnībām, jāapskata to iespējamais lietojums pediatrijā attiecīgiem stāvokļiem un

— attiecīgā gadījumā jāsniedz dati/pieņēmumi un apskats par maturācijas ietekmi uz farmakokinētiku un farmakodinamiku.

2.3.2. Pašreizējās diagnosticēšanas, profilakses vai medikamentozās ārstēšanas metodes bērnu mērķgrupā

Par katru pieteikumā iekļauto stāvokli, atsaucoties uz zinātnisko literatūru un citu attiecīgu informāciju, ir jānorāda Eiropas Savienībā diagnosticēšanā, profilaksē un ārstēšanā pieejamās intervences. Šeit būtu jāietilpst aprūpes standartam atbilstošām (piemēram, starptautiski atzītās ārstniecības pamatnostādnēs minētām) ārstēšanas metodēm, par kurām nav piešķirta atļauja (tās var būt farmakoloģiskas, ķirurģiskas, ar īpašu diētu saistītas vai citas). Šī informācija būtu jāsniedz tabulā.

No identificētām pieejamām medikamentozās ārstēšanas metodēm, kurās lieto atļautas zāles, sarakstā būtu jāiekļauj dalībvalsts iestāžu līmenī atļautā medikamentozā ārstēšana un centralizētās procedūras kārtībā atļautā medikamentozā ārstēšanā. Šo informāciju var sniegt pārskata tabulā. Ja ir norādītas references zāles, informācija par ģenēriskām zālēm nav jāsniedz.

Attiecībā uz ES tirgotajām medicīniskajām ierīcēm ir jānorāda tām piešķirtais nosaukums un apstiprinātais lietojums.

Ja stāvokļa diagnosticēšanas, profilakses vai ārstēšanas metodes ir iekļautas saskaņā ar Pediatrijas regulas 43. pantu izveidotajā terapeitisko vajadzību sarakstā, šī informācija būtu jāizceļ.

2.3.3. Nozīmīgs terapeitiskais ieguvums un/vai terapeitisko vajadzību apmierināšana

Pediatrijas komiteja novērtēs, vai no konkrētajām zālēm bērnu ārstēšanā gaidāmi būtiski terapeitiski ieguvumi un/vai kādas terapeitiskas vajadzības apmierināšana. Interesējošās zāles pieteikumā būtu jāsalīdzina ar pašreizējām tādu stāvokļu diagnosticēšanas, profilakses vai ārstēšanas metodēm, uz kuriem attiecas PPP indikācija.

Novērtējot nozīmīgu terapeitisko ieguvumu, Pediatrijas komiteja ņems vērā ārstējamā (diagnosticējamā vai novēršamā) pediatriskā stāvokļa raksturu un smagumu, kā arī par attiecīgajām zālēm pieejamos datus. Nozīmīgu terapeitisku ieguvumu varētu pamatot ar vienu vai vairākiem šādiem faktoriem:

a) situācijā, kur atļautas pediatrijā izmantojamas zāles tirgū nav pieejamas, – pamatotas gaidas, ka attiecīgās atļautās vai jaunās zāles būs drošas un iedarbīgas pediatriska stāvokļa ārstēšanā;

b) salīdzinājumā ar pašreizējo aprūpes standartu attiecīgā stāvokļa ārstēšanā, diagnosticēšanā vai profilaksē bērnu mērķgrupā gaidāms labāks iedarbīgums;

c) salīdzinājumā ar pašreizējo aprūpes standartu bērnu mērķgrupā gaidāms augstāks drošums attiecībā uz blakusparādībām vai iespējamām ārstniecības kļūdām;

d) uzlabota devu došanas shēma vai lietošanas veids (piemēram, devu skaits dienā, orālais ievadīšanas ceļš salīdzinājumā ar intravenozu ievadīšanas ceļu), kura rezultātā paaugstinās drošums, iedarbīgums vai pacientu līdzestība;

e) jaunas klīniski svarīgas un vecumam atbilstošas zāļu formulas vai formas pieejamība;

f) atšķirīgs iedarbības mehānisms kopā ar zinātnisku paskaidrojumu par bērnu mērķgrupā gūstamām potenciālām iedarbīguma vai drošuma priekšrocībām;

g) esošo ārstēšanas metožu trūkumi un nepieciešamība pēc alternatīvām metodēm, kas, paredzams, labāk līdzsvaros ieguvumus un risku; un

h) gaidāms bērna dzīves kvalitātes uzlabojums.

Tā kā pieteikuma iesniegšanas laikā, iespējams, vēl nav pieredzes ar zāļu izmantošanu bērnu mērķgrupā vai varbūt šī pieredze ir ļoti ierobežota, būtisku terapeitisko ieguvumu var pamatot arī ar labi pamatotiem pieņēmumiem. Pieteikumā šie pieņēmumi būtu jāaplūko, pamatojoties uz loģiskiem argumentiem un attiecīgu literatūru.

Ja terapeitiskā vajadzība ir iekļauta Pediatrijas regulas 43. pantā minētajā terapeitisko vajadzību sarakstā, pieteikumā būtu jāsniedz atsauce uz sarakstu.

2.4. C daļa. Pieteikumi uz atbrīvojumiem specifiskām zālēm

2.4.1. Pārskats par atbrīvojuma pieprasījumu

Atbrīvojumu var izdot par vienu vai vairākām noteiktām bērnu mērķgrupas apakšgrupām vai vienu vai vairākām norādītām indikācijām/stāvokļiem, vai par to abu kombināciju. Pieprasījumos uz atbrīvojumiem specifiskām zālēm ir skaidri jānorāda šo atbrīvojumu tvērums bērnu mērķgrupas apakšgrupās un attiecībā uz indikācijām.

Ja zāles un proponēto indikāciju jau aptver klases atbrīvojums, atbrīvojums specifiskām zālēm nebūs vajadzīgs.

Uzņēmumiem ir ieteikts lūgt, lai Aģentūra sniedz iepriekšēju apstiprinājumu par to, vai proponētajā zāļu izstrādē attiecībā uz vienu vai vairākiem pieaugušo stāvokļiem ir piemērojams kāds uz zāļu klasi attiecināms atbrīvojums.

Ja pieteikuma iesniedzēji paredzējuši apgalvot, ka pasākumi bērnu mērķgrupā nav īstenojami, šis apgalvojums ir pienācīgi un detalizēti jāpamato.

2.4.2. Pamatojums atbrīvojumam specifiskām zālēm

2.4.2.1. Pieteikumi, kuru pamatā ir varbūtīgs nedrošums vai iedarbīguma trūkums bērnu mērķgrupas daļās vai visā grupā

Atbrīvojumu saskaņā ar Pediatrijas regulas 11. panta 1. punkta a) apakšpunktu var piešķirt tad, ja “specifiskas zāles vai zāļu grupas bērnu mērķgrupas daļā vai visā grupā, iespējams, būs neefektīvas vai nedrošas”. Uz šā pamata atbrīvojuma pieprasījumu var argumentēt ar farmaceitisku pamatojumu vai ar (provizoriskiem) datiem, kas liecina par nepietiekamu iedarbīgumu vai drošumu bērnu mērķgrupā.

Pieteikumā attiecībā uz dažādajām bērnu mērķgrupas apakšgrupām būtu jāņem vērā stāvokļa smagums un citu metožu pieejamība, kā norādīts B daļā. Lai ilustrētu varbūtīgu iedarbīguma trūkumu visā bērnu mērķgrupā vai tās apakšgrupās, par to būtu jāsniedz visi pieejamie pierādījumi. Pamatojums būtu jāizstrādā, pamatojoties uz neklīniskiem modeļiem un pētījumos novērotiem zāļu efektiem, ja šādi modeļi un pētījumi ir pieejami, vai uz zinātniskās literatūras apskatu.

Atkarībā no pieredzes, kas gūta ar zālēm, var atšķirties atbrīvojuma pamatojums, kura pamatā ir zāļu radīta kaitējuma iespējamība vai pierādījums par to. Uz šā pamata atbrīvojuma pieprasījumu var pamatot, tajā iekļaujot zāļu vai zāļu grupas farmakoloģiskās īpatnības, neklīnisku pētījumu vai klīnisku pārbaužu datus vai datus par laiku pēc zāļu laišanas tirdzniecībā. Pieteikuma iesniedzējam būtu jāziņo par konkrētām zināmām vai varbūtējām drošuma problēmām.

Vienīgais atbrīvojuma pamatojums nevar būt tāds, ka nav pieejami dati par drošumu vai iedarbīgumu bērnu mērķgrupā.

2.4.2.2. Pieteikumi, kuru pamatā ir tas, ka slimība vai stāvoklis norādītā bērnu mērķgrupas apakšgrupā nav sastopami

Atbrīvojumu saskaņā ar Pediatrijas regulas 11. panta 1. punkta b) apakšpunktu var piešķirt tad, ja “slimība vai stāvoklis, kuram zāles vai zāļu grupa ir paredzēta, sastopama tikai pieaugušo mērķgrupā”. Atbrīvojumu uz šā pamata var argumentēt ar detalizētu aprakstu par saslimstību ar šo stāvokli vai tā izplatību dažādās mērķgrupās. Pamatojot atbrīvojumus attiecībā uz mērķgrupu, kurā ietilpst visi bērni, īpaša uzmanība jāpievērš jaunākajam vecumam, kurā konkrētais stāvoklis ir novērojams. Pamatojot atbrīvojumus attiecībā uz konkrētām bērnu mērķgrupas apakšgrupām, īpaša uzmanība būtu jāpievērš saslimstībai ar šo stāvokli un tā izplatībai B daļā noteiktajās bērnu mērķgrupas apakšgrupās.

2.4.2.3. Pieteikumi, kuru pamatā ir nozīmīga terapeitiskā ieguvuma trūkums

Atbrīvojumu saskaņā ar Pediatrijas regulas 11. panta 1. punkta c) apakšpunktu var piešķirt, ja “specifiskās zāles nedod labumu salīdzinājumā ar esošajiem pediatrijas pacientu ārstniecības līdzekļiem”. Atbrīvojumu uz šā pamata var argumentēt ar nepietiekamu terapeitisko ieguvumu.

Šāda atbrīvojuma pamatojumā būtu jāietver esošo ārstniecības metožu detalizēts apskats. Var atsaukties uz 2.3.3. punktā minēto apskatu.

Gadījumos, kur esošas zāles atļauts lietot bērniem, pieteikuma iesniedzējiem, kas plāno pieprasīt atbrīvojumu ar šo pamatojumu, būtu detalizēti jāpamato, kāpēc salīdzinājumā ar esošajām terapijas metodēm jaunās zāles nesniegtu būtiskus ieguvumus.

2.5. D daļa. Proponētais pediatrijas pētījumu plāns

D daļā galvenā uzmanība būtu jāvelta bērnu mērķgrupai paredzētu zāļu izstrādei. Lai gan pieteikuma iesniedzēji var aplūkot iespējamās izvēles, pieteikumā nav vajadzības proponēt atsevišķas alternatīvas izstrādes.

2.5.1. Esošie dati un bērniem paredzēto zāļu izstrādē ierosinātā vispārējā stratēģija

2.5.1.1. Pediatrijas pētījumu plāna indikācija

Būtu jāapraksta PPP indikācija attiecībā uz pediatrijas pētījumu plānā iekļautajām bērnu mērķgrupas apakšgrupām. Šajā daļā būtu jānorāda, vai zāles ir paredzētas diagnozes noteikšanai, profilaksei vai attiecīgo stāvokļu ārstēšanai.

2.5.1.2. Izraudzītās bērnu mērķgrupas apakšgrupas

Pētāmie vecuma diapazoni būtu jāpamato, un tie var atšķirties atkarībā no zāļu farmakoloģijas, stāvokļa izpaušanās dažādās vecuma grupās un citiem faktoriem. Papildus vecumam bērnu mērķgrupas klasifikācijas pamatā var būt citi mainīgie rādītāji, piemēram, intrauterīnais vecums, pubertātes posmi, dzimums un nieru funkcija.

2.5.1.3. Informācija par kvalitāti, neklīniskie un klīniskie dati

Pieteikumā būtu jāapraksta zāļu izstrāde, arī pediatrijā lietojamu zāļu izstrādei būtiska farmaceitiskā izstrāde, pabeigti klīniskie pētījumi ar pieaugušajiem un rezultāti, ja tie ir pieejami. Būtu arī īsi jāizklāsta plānotie pētījumi ar pieaugušajiem. Šo informāciju var sniegt tabulā.

Pilni ziņojumi par pabeigtiem neklīniskiem un klīniskiem pētījumiem nav jāsniedz; pietiktu ar rezultātu kopsavilkumu un to nozīmīgumu bērniem paredzētu zāļu izstrādē. Pilni ziņojumu teksti būtu jānodrošina pēc pieprasījuma. Pieteikumā būtu jāņem vērā visas esošās zinātniskās norādes/ieteikumi un Aģentūras publicētais standarta PPP, kā arī jāpamato jebkādas atkāpes attiecībā uz pediatrijā lietojamo zāļu izstrādi.

Turklāt pieteikumā, atsaucoties uz zinātnisko un medicīnisko literatūru vai citu attiecīgu informāciju, būtu jāiekļauj pārskats ar visu informāciju par zālēm bērnu mērķgrupā, piemēram, ar ziņojumiem par zāļu lietošanu, ko neparedz tirdzniecības atļaujas noteikumi, medikamentozās ārstniecības kļūdām, neparedzētas ekspozīcijas gadījumiem vai zināmām zāļu grupas blakusparādībām.

2.5.2. Pediatrijā lietojamas zāļu formulas izstrāde

2.5.2.1. Vispārīgā stratēģija

Šajā sadaļā būtu jāaplūko atsevišķi aspekti, kas saistīti ar zāļu lietošanu attiecīgām bērnu mērķgrupas apakšgrupām.

Lai pieņemtu lēmumu par to, kādi varētu būt attiecīgie pasākumi ierosinātajā stratēģijā, būtu jāskata Pamatnostādnes par farmaceitisko izstrādi (8).

Ja tiek pievienota pediatriska indikācija, var rasties vajadzība nodrošināt vecumam atbilstošu zāļu formu, piemēram, šķīdināmu formu, nevis lielu tableti, vai nelielu jauna stipruma tableti, jo iespējams, ka esošā zāļu forma, palīgvielas un stiprums lietošanai visā bērnu mērķgrupā vai tās daļā nav piemēroti. Tas nozīmē, ka pediatrijas pētījumu plānā būtu jāaplūko esošās zāļu formulas, to stipruma un formas piemērotība. Domājot par zāļu specifiskajām īpašībām, var apsvērt etniskās vai kultūru atšķirības, kas saistītas ar zāļu pieņemamību, ievadīšanas ceļu, pieņemamām dozējuma formām un palīgvielām.

Aplūkojumā būtu jāņem vērā zāļu esošā vai proponētā farmaceitiskā izstrāde un jāiztirzā būtiski jautājumi, piemēram:

— ar izraudzītajām bērnu mērķgrupas apakšgrupām / vecuma grupām saistītā nepieciešamība pēc specifiskas zāļu formulas, zāļu formas, to stipruma vai ievadīšanas ceļa, kā arī ieguvumi no izraudzītās zāļu formulas, zāļu formas, to stipruma vai ievadīšanas ceļa,

— iespējamās problēmas attiecībā uz palīgvielām un ar tām saistītajiem (gaidāmajiem) ekspozīcijas līmeņiem, kas tiks izmantoti bērnu mērķgrupām,

— zāļu lietošanas veids bērnu mērķgrupās (piemēram, pieņemamība, īpašu ievadīšanas ierīču izmantošana, iejaucamība ēdienā),

— jebkurai zāļu formai – devas piegādes precizitāte un/vai devas pareizība attiecībā uz paredzamo pediatrijā lietojamo devu un doto vecuma diapazonu un

— vajadzības gadījumā vecumam atbilstošas zāļu formulas / zāļu formas izstrādes termiņš.

Ja ir zinātniski pamatots, ka zāļu formulu / zāļu formu, kas būtu piemērota un pieņemama lietošanai pediatrijā, rūpnieciskā mērogā izstrādāt nav iespējams, pieteikuma iesniedzējam būtu jānorāda, kā tas plāno atvieglot lietošanai gatavu bērniem paredzētu zāļu individuālas formulas izgatavošanu nozarē verificētā veidā vai pēc receptes.

2.5.2.2. Kopsavilkums par visiem farmaceitiskajā izstrādē plānotajiem un/vai notiekošajiem pasākumiem

Pieteikumā vajadzētu būt tabulai ar to plānoto un/vai notiekošo pasākumu un pētījumu sarakstu, kas paredzēti 2.5.2.1. punktā aplūkoto problēmu risināšanai. Sarakstam vajadzētu sastāvēt no proponētajiem pamatelementiem, kas ir būtiski šo pamatnostādņu pielikuma sakarā un saskan ar to, un tas būtu jāiesniedz, izmantojot īpašo Aģentūras publicēto veidlapu.

Ja stratēģija paredz izstrādāt vecumam piemērotas zāļu formas, zāļu formulas, to stiprumu vai jaunu ievadīšanas ceļu, var būt nepieciešami plašāki farmaceitiskās izstrādes pētījumi. Ierosinātie pasākumi, kas pediatrijā lietojamu zāļu izstrādē ir īpaši svarīgi, ir arī:

— saderība ar pediatriskām ievadīšanas sistēmām, piemēram, medicīniskām ierīcēm, un

— garšas nomākšana un pieņemamība (tostarp tīkamība).

2.5.3. Neklīniskie pētījumi

2.5.3.1. Vispārīgā stratēģija

Šajā sadaļā būtu jāaplūko tādas neklīniskās izstrādes stratēģija, kas papildus klasiskajai neklīniskajai izstrādei vai esošajiem datiem ir vajadzīga, lai pamatotu izmantošanu pediatrijā. Ja tiek uzskatīts, ka ar datiem par drošumu cilvēkam un iepriekšējiem pētījumiem ar dzīvniekiem nepietiek, lai kliedētu bažas par varbūtīgo drošuma profilu paredzētajā bērnu vecuma grupā, katrā atsevišķā gadījumā būtu jāapsver, vai neveikt pētījumus ar dzīvnieku mazuļiem.

Paskaidrojot neklīniskos pētījumus, vajadzības gadījumā jāatsaucas uz neklīniskās izstrādes vadlīnijām.

Nebūtu jāsniedz vai jāaplūko informācija par standarta neklīnisko izstrādi, izņemot gadījumus, kur no tās gūstama pediatrijā lietojamo zāļu izstrādei būtiska informāciju un tā nav sniegta citviet (piemēram, pievienotajā pētnieka brošūrā).

Ņemot vērā esošos zinātniskos norādījumus, būtu jāaplūko šādi aspekti:

a) farmakoloģijā: — vajadzība pierādīt koncepciju attiecībā uz lietošanu bērnu mērķgrupās, izmantojot, piemēram, neklīniskus in vitro un/vai in vivo modeļus, — vajadzība pēc farmakodinamiskajiem pētījumiem (piemēram, jānosaka devas un atbildes reakcijas sakarība kādam farmakodinamiskajam mērķparametram vai jānoskaidro uzticams dzīvnieka modelis, lai pamatotu piemērotākās sugas izvēli potenciālajiem pētījumiem ar dzīvnieku mazuļiem) un — vajadzība pēc jebkādiem pediatrijā būtiskiem drošuma farmakoloģijas datiem (pētījumi, kuros izmanto neklīniskus in vitro un/vai in vivo modeļus, lai pētītu konkrētas fizioloģiskās sistēmas funkcijas);

b) toksikoloģijā: — vajadzība pēc toksicitātes pētījumiem, kuros aplūko konkrētus mērķparametrus, piemēram, neirotoksicitāti, imunotoksicitāti vai nefrotoksicitāti konkrētā attīstības posmā.

2.5.3.2. Visu plānoto un/vai notiekošo neklīnisko pētījumu kopsavilkums

Būtu jāsniedz tabulveida saraksts ar proponētajiem neklīniskajiem pētījumiem. Tabulā jābūt proponētajiem neklīnisko pētījumu pamatelementiem, kas ir būtiski šo pamatnostādņu pielikuma sakarā un saskan ar to, un tā jāiesniedz, izmantojot īpašo Aģentūras publicēto veidlapu.

2.5.4. Klīniskie pētījumi pediatrijā

2.5.4.1. Vispārīgā stratēģija

Bērniem paredzētu zāļu klīniskās izstrādes stratēģija šajā sadaļā attiecīgā gadījumā būtu jāaplūko un jāpamato kopsakarā ar pieaugušajiem paredzētu zāļu izstrādi, kā arī kopsakarā ar esošiem datiem un ekstrapolēšanas iespēju. Tajā būtu jāiekļauj tikai pētījuma plāna kritiskie aspekti un jāizklāsta proponētās klīniskās izstrādes stiprās puses, priekšrocības un trūkumi. Attiecīgā gadījumā var apsvērt, vai ar pieaugušajiem veikto pārbaužu tvērumu nepaplašināt, tajā iekļaujot arī pediatrijas pacientus (piemēram, pusaudžus).

Šajā pieteikuma sadaļā būtu arī:

— jāaplūko iespēja datus par pieaugušajiem pilnīgi vai daļēji ekstrapolēt uz pediatrijas pacientiem un starp pediatrijas mērķgrupas apakšgrupām,

— jāpaskaidro kopīgos pētījumos, datos un grafikos atspoguļota mijatkarība starp zāļu izstrādi pieaugušo mērķgrupai un bērnu mērķgrupai,

— ja būtisks komponents proponētajā zāļu izstrādē ir ekstrapolācija, pasākumu sarakstā jāapraksta konkrēts ekstrapolācijas pētījums ar noteiktu protokolu un

— ja nepieciešams, jāaplūko, kā ir noteikta un verificēta maziem un ļoti maziem bērniem paredzēto devu noteikšana.

Ja iespējams, pārbaudes jāveic ar grupām, kuras ir pakļautas vismazākajam riskam (t. i., ar pieaugušajiem, nevis ar bērniem, un vecākiem bērniem, nevis maziem bērniem). Ja rezultātus nav iespējams ekstrapolēt uz jaunākām grupām, tas būtu jāpamato.

2.5.4.2. Pediatrijas farmakokinētiskie/farmakodinamiskie pētījumi

Attiecīgā gadījumā būtu jāaplūko šādi aspekti:

a) farmakodinamiskajos pētījumos: — farmakodinamiskās atšķirības starp pieaugušo un bērnu mērķgupām (piemēram, receptoru un/vai sistēmu maturācijas ietekme), — farmakodinamiskās modelēšanas un klīnisko pārbaužu simulāciju izmantojums, — farmakokinētikas/farmakodinamikas biomarķieru apskats un — farmakodinamiskās pieejas izmantojums, jo īpaši gadījumos, kur farmakokinētiku nav iespējams izmērīt; un

b) farmakokinētiskajos pētījumos: — iespēja farmakokinētikā ņemt retinātus paraugus, — farmakokinētiskās modelēšanas un klīnisko pārbaužu simulāciju izmantojums, — mērķgrupas farmakokinētikas izmantojums, — tādu vecuma grupu apskats, kurās jāveic plašāki pētījumi, piemēram, gaidāmās augstās kinētiskās mainības dēļ, un — farmakoģenētika.

2.5.4.3. Klīniskā iedarbīguma un drošuma pētījumi

Attiecīgā gadījumā jāaplūko šādi aspekti:

— īpašu devu noteikšanas pētījumu nepieciešamība,

— izraudzītie iedarbīguma un/vai drošuma mērķparametri (primārie un sekundārie) katrā attiecīgajā bērnu mērķgrupas apakšgrupā,

— ar proponētajiem pētījumiem saistīti nozīmīgi jautājumi, piemēram, placebo vai aktīvās kontroles izmantošana, mērķparametru vecumatbilstība, surogātmarķieru izmantošana, alternatīva pētījumu plāna un analīzes izmantošana, iespējama vajadzība pēc īstermiņa un ilgtermiņa drošuma pētījumiem un pa vecuma grupām atšķirīgi riski,

— ar proponēto pētījumu īstenojamību saistīti jautājumi (piemēram, pētāmo personu vervēšanas iespējas),

— visas iespējamās bažas attiecībā uz ilgtermiņa drošumu vai iedarbīgumu bērnu mērķgrupām,

— īpaši pasākumi, kas ierosināti, lai aizsargātu izstrādē iesaistīto bērnu mērķgrupu, piemēram, mazāk invazīvu metožu izmantošana.

2.5.4.4. Visu plānoto un/vai notiekošo pediatrijas klīnisko pētījumu kopsavilkums

Būtu jāsniedz tabulveida saraksts ar proponētajiem klīniskajiem pētījumiem. Tajā būtu jāietver proponēto klīnisko pētījumu pamatelementi, kas ir būtiski šo pamatnostādņu pielikuma sakarā un saskan ar to, un tas būtu jāiesniedz, izmantojot īpašo Aģentūras publicēto veidlapu.

Tabulā būtu jāieraksta katra pētījuma sākšanas un pabeigšanas termiņi, norādot vai nu konkrētus datumus (mēnesi un gadu), vai līdz sešiem mēnešiem ilgus periodus, kā arī par katru pasākumu jānorāda, vai ir pieprasīts pagarināt tā sākšanas vai pabeigšanas termiņu. Pētījumu sākšanas laiku var sasaistīt arī ar to, kad pabeidz pētījumu ar pieaugušajiem (“x mēnešus pēc y pētījuma pabeigšanas”) vai kādu PPP paredzētu pasākumu.

Klīniskos pētījumus uzskata par pabeigtiem pēdējās pētījumā iesaistītās personas pēdējā apmeklējuma dienā vai vēlāk, kā noteikts protokolā. Vēlams, lai tabulā proponēto datumu kontekstā būtu ņemts vērā laiks, kas vajadzīgs, lai pabeigtu un analizētu pētījumus un ziņotu par tiem kompetentajām iestādēm.

2.5.4.5. Detalizētas ziņas par plānotajiem un/vai notiekošajiem klīniskajiem pētījumiem pediatrijā

Lai atvieglotu proponētās izstrādes programmas pārbaudi, pieteikuma iesniedzējs papildus proponētajiem pamatelementiem var sniegt detalizētāku informāciju, piemēram, pētījuma protokola rezumējumu (vai pilnu protokolu, ja tas pieejams).

Ja ir pieejama papildu informācija, tā atbilstoši zāļu izstrādes posmam būtu jāsniedz par šādiem faktoriem:

— pētījuma veida, pētījuma plāna un metodikas pamatojums,

— proponēto zāļu devas un dozēšanas režīma, kā arī kontroles veida (piemēram, placebo vai aktīvā kontrole, norādot izmantojamo devu) pamatojums,

— apraksts par paraugkopas lielumu / statistiskā spēka aprēķinu (atbilstoši situācijai; norādot gaidāmo efekta lielumu bērnu mērķgrupā), kas izmantots, lai noteiktu proponēto subjektu (sieviešu/vīriešu dzimuma) skaitu. Ja iespējams, būtu jāaplūko jutīguma analīze (tabula ar dažādiem pieņēmumiem un statistiskajiem parametriem, kā arī izrietošajiem paraugkopas lielumiem),

— pamatojums par pētījumā iekļautajām attiecīgajām vecuma grupām vai apakšgrupām (un attiecīgā gadījumā – pakāpenisku iekļaušanu),

— proponētā medikamentozās ārstēšanas ilguma (un pēc ārstēšanas veiktās novērošanas ilguma, ja tāda pētījumā ir iekļauta) pamatojums,

— galveno iekļaušanas/izslēgšanas kritēriju pamatojums,

— iznākuma parametru/mērķparametru (primāro, sekundāro) izvēles pamatojums,

— statistikas metožu pamatojums un vajadzības gadījumā to apraksts, kas ir detalizētāks nekā pamatelementos sniegtais apraksts, un

— risinājumu apraksts ar pētāmo personu vervēšanu saistītu problēmu gadījumā.

2.5.5. Citi pētījumi

Ja proponētajā PPP ietilpst ekstrapolācijas un/vai modelēšanas un simulācijas pētījumi, būtu jāsniedz tabulveida saraksts ar proponētajiem pētījumiem. Tam būtu jāsastāv no proponētajiem pamatelementiem, kas ir būtiski šo pamatnostādņu pielikuma sakarā un saskan ar to, un jāiesniedz, izmantojot Aģentūras publicēto veidlapu.

Šos citus pētījumus uzskata par pabeigtiem tad, kad pabeigta būtiskā pētījuma ziņojuma izstrāde.

2.6. E daļa. Lūgums par termiņa atlikšanu

Ja pētījumu vai citu PPP iekļautu pasākumu nav plānots sākt vai pabeigt, pirms iesniedz attiecīgās tirdzniecības atļaujas pieteikumu attiecībā uz pieaugušajiem, var lūgt termiņa atlikšanu. Termiņa atlikšanas pieprasījumā jānorāda zinātnisks vai tehnisks pamatojums vai ar sabiedrības veselību saistīts pamatojums.

Saskaņā ar Pediatrijas regulu termiņa atlikšana tiks piešķirta, ja:

— pirms sākt pētījumus bērnu mērķgrupā, ir atbilstīgi veikt pētījumus ar pieaugušajiem vai

— pētījumi bērnu mērķgrupā aizņems vairāk laika nekā pētījumi ar pieaugušajiem.

Visos pieprasījumos par pētījumu vai citu pasākumu sākšanas vai pabeigšanas termiņu atlikšanu būtu, atsaucoties uz D daļā minētajiem termiņiem, skaidri jānorāda, uz kuru pētījumu/pasākumu atliktais termiņš attiecas.

Attiecībā uz termiņiem vai nu jānorāda konkrēti mēneši un gadi, vai secīgi jānorāda mēneši, bet ne vairāk kā pusgads; sākšanas termiņus var norādīt arī attiecībā pret pieaugušajiem paredzēto zāļu izstrādi.

Īpaša uzmanība būtu jāvelta pasākumu laika plānojumam salīdzinājumā ar pieaugušajiem paredzēto zāļu izstrādi, piemēram, kā izklāstīts SSK pamatnostādnē E11.

2.7. F daļa. Pielikumi

Pieteikuma pielikumos būtu jāsniedz šāda informācija, ja tā ir pieejama:

— norādes (t. i., publicētā literatūra),

— pētnieka brošūra (jaunākā versija) un sarakstā norādīto pētījumu protokols,

— attiecībā uz jau atļautām zālēm – apstiprinātais zāļu apraksts un riska pārvaldības plāns,

— norādot numuru vai pievienojot kopiju – jebkādi Aģentūras zinātniskie ieteikumi, kas būtiski bērniem paredzētu zāļu farmaceitiskā, neklīniskā vai klīniskā izstrādē,

— kopijas no jebkādiem valsts kompetentās iestādes zinātniskajiem ieteikumiem, kas būtiski bērniem paredzētu zāļu farmaceitiskā, neklīniskā vai klīniskā izstrādē,

— kopijas no jebkādiem Amerikas Savienoto Valstu Pārtikas un zāļu pārvaldes rakstiskiem pieprasījumiem un/vai jebkādiem ieteikumiem/atzinumiem/lēmumiem, kas saistīti ar pediatrisku informāciju, kuru sniegušas ārpus ES dalībvalstīm darbojošās regulatīvās aģentūras,

— kopijas no jebkādiem Komisijas lēmumiem par retu slimību ārstēšanai paredzētu zāļu statusa piešķiršanu un

— kopijas no jebkādiem iepriekš pieņemtiem Aģentūras lēmumiem par PPP vai no Pediatrijas komitejas negatīviem atzinumiem par šādiem plāniem.

2.8. Apstiprinātā pediatrijas pētījumu plāna grozījumi

Pediatrijas regulas 22. pantā ir paredzēts, ka vajadzības gadījumā apstiprinātajā plānā iespējams veikt izmaiņas. Šādas izmaiņas ir vajadzīgas gadījumos, kad PPP pamatelementi ir nelietojami vai vairs nav atbilstīgi. Ja izmaiņas skar tikai pētījuma vai pasākuma aspektus, kas nav atspoguļoti nevienā apstiprinātajā pamatelementā, pieprasījums par izmaiņu veikšanu apstiprinātajā PPP nav vajadzīgs.

Par visiem pamatelementiem, attiecībā uz kuriem tiek prasīts veikt izmaiņas, pieteikuma iesniedzējiem būtu jāpaskaidro, kāda ir neatbilstība vai kādas ir īstenojamības grūtības, un jāaplūko, vai šī problēma būtu risināma, ieviešot izmaiņas, atliekot termiņus vai pieprasot atbrīvojumu. Būtu jāsniedz novērtējums par ietekmi, ko radītu ierosināto izmaiņu veikšana un, pretēji, neveikšana.

Iesniegt pieteikumu par izmaiņu veikšanu pediatrijas pētījumu plānā būs īpaši svarīgi tad, ja jaunā informācija var ietekmēt kāda Aģentūras lēmumā par PPP figurējoša pamatelementa raksturu vai attiecībā uz šo pamatelementu veicamo darbību pabeigšanas termiņu.

Izmaiņu veikšanas pieteikums būtu jāstrukturē tāpat kā sākotnējais pieteikums, bet jāaizpilda tikai sadaļas, kas attiecas uz izmaiņām. Pieteikumiem jāpievieno pieteikuma kopsavilkums, kas nepārsniedz 500 vārdu.

3. ATBILSTĪBAS PĀRBAUDES DARBĪBA

Saskaņā ar Pediatrijas regulas 23. un 24. pantu kompetentās iestādes vai Aģentūra dažādos posmos pārbauda atbilstību apstiprinātajam PPP:

— saskaņā ar 23. pantu atbilstība var būt jāpārbauda, kad tiek apstiprināts 7., 8. vai 30. pantam atbilstošs pieteikums, kas iesniegts, lai saņemtu tirdzniecības atļauju, to pagarinātu vai veiktu izmaiņas; neatbilstības gadījumā pieteikumu neapstiprina,

— pieteikuma apstiprināšanai atbilstības pārbaude var nebūt nepieciešama, ja nevienam no pētījumiem vai citiem pasākumiem apstiprinātajā PPP nav tādu pabeigšanas termiņu, kas ir pirms pieteikuma iesniegšanas datuma, un

— saskaņā ar 24. pantu gadījumā, ja, zinātniski izvērtējot tirdzniecības atļaujas pieteikumu, kas atzīts par derīgu, tiek konstatēta neatbilstība, tirdzniecības atļaujā netiks iekļauts 28. panta 3. punktā minētais atbilstības apliecinājums; uz zālēm nevarēs attiecināt 36., 37. un 38. pantā paredzēto atlīdzību vai veicināšanas pasākumus.

Īpaši svarīga ir atbilstības pārbaude pirms tirdzniecības atļaujas apstiprināšanas vai tās laikā. Pediatrijas regulas 23. pantā ir paredzēts, ka Pediatrijas komiteja pēc pieprasījuma var sniegt atzinumu par atbilstību, un šajā pantā ir precizēts, kurš un kad var pieprasīt šādu atzinumu. Piemēram, Aģentūra vai kompetentās valsts iestādes atzinumu var pieprasīt, apstiprinot pieteikumu. Saskaņā ar 23. panta 3. punkta otro daļu dalībvalstīm ir jāņem vērā Pediatrijas komitejas atzinums.

Atbilstības pārbaudēs tiks noteikts, vai:

— saskaņā ar 7. panta 1. punktu iesniegtie dokumenti aptver visas bērnu mērķgrupas apakšgrupas,

— attiecībā uz pieteikumiem, kas ietilpst Pediatrijas regulas 8. panta darbības jomā, saskaņā ar 7. panta 1. punktu iesniegtie dokumenti aptver spēkā esošās un jaunās indikācijas, zāļu formas un ievadīšanas ceļus, un

— visi apstiprinātajā PPP ietilpstošie pasākumi ir veikti saskaņā ar pamatelementiem, kas norādīti lēmumā, ar kuru apstiprina PPP.

Pārbauda tādu pētījumu vai citu pasākumu atbilstību, kuri attiecas uz stāvokli, kas saistīts ar tirdzniecības atļaujas pieteikuma indikāciju, un kuriem bija jābūt veiktiem, iesniedzot pieteikumu. Ja izņēmuma kārtā uz pieteikuma tvērumu attiecas vairāk nekā viens PPP, pārbauda visu attiecīgo PPP atbilstību.

Visām vajadzīgajām pediatrijas pētījumu plāna izmaiņām vajadzētu būt veiktām, pirms iesniedz tirdzniecības atļaujas vai izmaiņu pieteikumu.

Lai kompetentajām iestādēm un attiecīgā gadījumā Pediatrijas komitejai palīdzētu vieglāk nonākt pie atzinuma par atbilstību, pieteikuma iesniedzēji tiek rosināti kopā ar tirdzniecības atļaujas, pagarinājuma vai izmaiņu pieteikumu iesniegt ziņojumu par atbilstību. Turklāt attiecībā uz nacionālā līmenī atļautām zālēm pieteikumu iesniedzējiem attiecīgajām kompetentajām valsts iestādēm būtu jāiesniedz jaunākais pilnīgais Aģentūras lēmums (proti, atzinums ar pamatelementiem, kā arī kopsavilkuma ziņojums).

Attiecībā uz zālēm, kas ir 7. vai 8. panta darbības jomā, ziņojumā par atbilstību būtu tabulā jānorāda, kā 7. panta 1. punktā minētajos dokumentos ir aptverta katra bērnu mērķgrupas apakšgrupa, un attiecībā uz pieteikumiem, ko reglamentē 8. pants, – visas esošās un jaunās indikācijas, zāļu formas un ievadīšanas ceļi.

Būtu jāpievieno atsevišķa tabula, kurā atspoguļota pieteikuma iesniedzēja panāktā atbilstība pamatelementiem, un tad, ja to iesniedz kopā ar tirdzniecības atļaujas pieteikumu, par katru PIP pamatelementu sniegtas norādes uz tā atrašanās vietu tirdzniecības atļaujas pieteikuma attiecīgajā modulī. Ja PPP ir izmainīts, tabulas pamatā vajadzētu būt Aģentūras jaunākajam lēmumam.

Jāņem vērā, ka:

— attiecīgā kompetentā iestāde vai Aģentūra detalizēti pārbaudīs katra apstiprinātā PPP pamatelementa atbilstību faktiski iesniegtajai informācijai,

— tirdzniecības atļaujas vai izmaiņu pieteikumu iesniedzējiem būs jānodrošina atbilstība visiem pamatelementiem,

— atbilstību nevajadzētu ietekmēt pētījuma apstiprinātājas kompetentās iestādes pieprasītām nebūtiskām atkāpēm no pamatelementiem un

— ja Aģentūras lēmumā ir izmantota nosacīta valoda, piemēram, “varētu” vai “tāds kā”, atbilstību iespējams apstiprināt pat tad, ja šie pasākumi nav īstenoti atbilstoši ieteikumiem.

Ja pieteikuma iesniegšanas laikā bija jāizpilda tikai daži no Aģentūras lēmumā minētajiem pasākumiem, Aģentūra vai Pediatrijas komiteja pieteikuma iesniedzējam izsniegs vēstuli, kurā apstiprināta šo pasākumu atbilstība vai kas citāds. Ja atbilstība nav apstiprināta, pamatojums tiks detalizēti aprakstīts ziņojumā.

Saskaņā ar 23. pantu veiktā atbilstības pārbaude neskar iespēju, ka kompetentā iestāde, izdarot derīga pieteikuma zinātnisko izvērtējumu, secinās, ka pētījumi neatbilst apstiprinātajam PPP.

Atbilstības paziņojums būtu jāiekļauj tirdzniecības atļaujā. To var izdarīt, paziņojumu pievienojot citai tehniskajai informācijai, kas ir daļa no tirdzniecības atļaujas (“tehniskā dokumentācija”), un tādā gadījumā valsts kompetentajām iestādēm vai Aģentūrai centralizētu tirdzniecības atļauju izmaiņu vai pagarināšanas gadījumā ir jāapstiprina tirdzniecības atļaujas turētājam, ka tas ir izdarīts.

Ja PPP pasākumos nav neviena pētījuma, kas sākts pirms Pediatrijas regulas stāšanās spēkā (t. i., 2007. gada 26. janvāra), 28. panta 3. punktā minētais atbilstības paziņojums būs formulēts šādi:

“Šo zāļu izstrādē ir nodrošināta atbilstība visiem pasākumiem, kas minēti apstiprinātajā pediatrijas pētījumu plānā [numurs]. Visi pētījumi tika veikti pēc Regulas (EK) Nr. 1901/2006 stāšanās spēkā.”

Ja PPP pasākumos ir kādi pētījumi, kas sākti pirms Pediatrijas regulas stāšanas spēkā, atbilstības paziņojums būs formulēts šādi:

“Šo zāļu izstrādē ir nodrošināta atbilstība visiem pasākumiem, kas minēti apstiprinātajā pediatrijas pētījumu plānā [numurs]. Kas attiecas uz Regulas (EK) Nr. 1901/2006 45. panta 3. punkta piemērošanu, būtiski pētījumi, kas paredzēti apstiprinātajā pediatrijas pētījumu plānā, tika pabeigti pēc šīs regulas stāšanas spēkā.”

4. KRITĒRIJI PĒTĪJUMU BŪTISKUMA NOVĒRTĒŠANAI SASKAŅĀ AR PEDIATRIJAS REGULAS 45. PANTA 3. PUNKTU

4.1. Pamatinformācija

Lai tiktu piešķirta Pediatrijas regulas 36., 37. un 38. pantā paredzētā atlīdzība un veicināšanas pasākumi, pediatrijas pētījumu plānā, kurā ietilpst pirms regulas stāšanās spēkā sākti un/vai pabeigti pētījumi, ir jābūt “būtiskiem” pētījumiem, kas sākti un/vai pabeigti pēc spēkā stāšanās datuma (sk. 45. panta 3. punktu). Regulas 28. panta 3. punktā minētajā atbilstības paziņojumā tiks norādīts, vai pētījumi tiek uzskatīti par “būtiskiem” 45. panta 3. punkta izpratnē.

Tiks uzskatīts, ka pētījums ir pabeigts pirms regulas stāšanās spēkā, ja pēdējā pacienta pēdējais apmeklējums noticis pēc šā datuma. Par turpināšanos pēc spēkā stāšanās netiks uzskatīti pētījumu beztermiņa pagarinājumi, kuru laikā pacientiem uztur medikamentozo ārstēšanu, ja tie nav paredzēti attiecīgajām kompetentajām iestādēm iesniegtajos protokolos.

4.2. Novērtēšanas kritēriji

Parasti pētījumu būtiskumu nosaka, ņemot vērā nevis pētījumu skaitu, bet par bērnu mērķgrupu ģenerēto datu klīnisko nozīmību. Izņēmuma gadījumos par būtisku var uzskatīt nebūtisku pētījumu kopumu, ja paredzams, ka to apkopotie rezultāti sniegs svarīgu un klīniski nozīmīgu informāciju.

Aģentūra vai kompetentās iestādes katrā atsevišķā gadījumā novērtēs katra pediatrijas pētījumu plānā proponētā pētījuma būtiskumu. Tomēr turpmāk sniegtie piemēri ir sniegti kā ceļvedis pētījumu būtiskuma novērtēšanā.

Parasti par būtiskiem tiks uzskatīti šāda veida pētījumi:

a) salīdzinošie iedarbīguma pētījumi (nejaušināta kontrole / aktīva kontrole vai placebo);

b) devas noteikšanas pētījumi;

c) perspektīvi klīniski drošuma pētījumi, ja paredzams, ka rezultāti sniegs būtisku ieguldījumu zāļu drošas lietošanas panākšanā bērnu mērķgrupā (tostarp pētījumi par augšanu un attīstību);

d) pētījumi, kuru nolūks ir iegūt vecumam piemērotu jaunu zāļu formulu, ja tiek uzskatīts, ka tai būs klīniska nozīme zāļu drošas un iedarbīgas lietošanas panākšanā bērnu mērķgrupām; un

e) farmakokinētiski/farmakodinamiski klīniskie pētījumi, kuri, paredzams, varētu nodrošināt vērā ņemamus datus, kas izslēgtu vajadzību veikt klīnisku iedarbīguma pētījumu un tādējādi samazinātu to bērnu skaitu, kuru dalība būtu vajadzīga plašākā pārbaudē.

Lai pētījumi tiktu uzskatīti par būtiskiem, tiem parasti būtu jāaptver vairākas bērnu apakšgrupas, izņemot gadījumus, kad ir piešķirts atbrīvojums. Tomēr pētījumus, kas veikti vienā bērnu mērķgrupas apakšgrupā, varētu uzskatīt par būtiskiem, ja:

— tie ir pietiekami plaši vai

— tie sniedz svarīgu ieguldījumu bērnu ārstniecībā, vai

— tie ir veikti apakšgrupā, kuras izpēti uzskata par īpaši sarežģītu, piemēram, jaundzimušo apakšgrupā.

Ja par vienu vai vairākām bērnu apakšgrupām jau ir pieejams pietiekams datu apjoms, būtu jānovērš izpētes dublēšanās un nevajadzīgi pētījumi netiks uzskatīti par būtiskiem.

(1) OV C 243, 24.9.2008., 1. lpp.

(2) Eiropas Parlamenta un Padomes 2006. gada 12. decembra Regula (EK) Nr. 1901/2006 par pediatrijā lietojamām zālēm un par grozījumiem Regulā (EEK) Nr. 1768/92, Direktīvā 2001/20/EK, Direktīvā 2001/83/EK un Regulā (EK) Nr. 726/2004 (OV L 378, 27.12.2006., 1. lpp.).

(3) Skatīt Koncepcijas dokumentu par iedarbīgumu un drošumu zāļu izstrādē, pieejams: www.ema.europa.eu

(4) Pediatrijas regulas 2. pantā bērnu mērķgrupa ir definēta kā “iedzīvotāju daļa no dzimšanas līdz 18 gadiem”. Ar to saprot iedzīvotāju daļu vecumā līdz 18 gadiem, neieskaitot tajā 18 gadus vecus iedzīvotājus.

(5) SSK E11 pamatnostādne, pieejama www.ich.org

(6) OV L 124, 20.5.2003., 36. lpp.

(7) OV L 311, 28.11.2001., 67. lpp.

(8) Skatīt Pamatnostādnes par bērniem paredzētu zāļu farmaceitisko izstrādi, pieejamas www.ema.europa.eu