EIROPAS KOMISIJA Briselē, 26.10.2017 COM(2017) 626 final KOMISIJAS ZIŅOJUMS EIROPAS PARLAMENTAM UN PADOMEI Pediatrisko zāļu situācija Eiropas Savienībā 10 gadus pēc ES Regulas par pediatrijā lietojamām zālēm pieņemšanas



1.Ievads Mūsdienās pastāv liela vienprātība par to, ka bērniem vajadzētu būt pieejamām tādām zālēm, kas ir speciāli pētītas un izstrādātas, lai tās lietotu gados jauni pacienti. Tomēr vēl nesen pediatrijā lietojamo zāļu izstrāde un testēšana bija tālu no vēlamā. Daudzas bērniem lietojamās zāles tika izrakstītas un dotas, pamatojoties uz ārstu pieredzi, nevis klīnisko pētījumu rezultātiem. Turklāt bieži vien zāles nebija pieejamas bērniem piemērotā farmaceitiskā formā. Pediatri bija spiesti izraudzīties zāles, kas apstiprinātas lietošanai pieaugušajiem, pielāgojot to devu un formu. Piemēram, sasmalcinot pieaugušo tabletes un izmantojot tikai daļu no tām. Šī pieaugušajiem paredzēto zāļu ārpusindikāciju ordinēšana ir saistīta ar risku, ka zāles var neiedarboties un/vai radīt bērniem blakusparādības. Blakusparādības, kas, iespējams, neietekmē pieaugušos, var nopietni un smagi skart bērnus. Aptaujas liecināja, ka ārpusindikāciju ordinēšana ir plaši izplatīta daudzās terapeitiskās jomās, bieži vien rādītājiem pārsniedzot 50 %. Bērnu imunizācija bija acīmredzams izņēmums un viens no mūsdienu medicīnas veiksmes stāstiem. Ir vairāki iemesli, kādēļ pediatrijā lietojamo zāļu izstrāde lielā mērā bija atstāta novārtā. Līdz 20. gadsimta astoņdesmitajiem gadiem tika bieži apgalvots, ka ētisku apsvērumu dēļ bērni būtu jāsargā no klīniskiem pētījumiem. Kopš tā laika pakāpeniski ir panākta vienprātība, ka bērnu veselības aprūpes līmenis — tostarp uz pierādījumiem pamatota zāļu izrakstīšana — ir tāds pats kā jebkurai citai vecuma grupai. Arī ekonomiskie apsvērumi veicināja to, ka uzņēmumi atturējās aktīvi investēt šajā nozarē. Bērnu augšana un nobriešana ir par iemeslu tam, ka viņus nevar iekļaut vienā apakšgrupā. Salīdzinājumā ar pusaudžiem jaundzimušo vajadzības, kā arī bioloģiskās un fizioloģiskas īpašības ļoti atšķiras. Tādēļ nereti ir jāveic papildu pētījumi atbilstīgi vecuma grupām, un tas šo pediatrijā lietojamo zāļu izstrādes procesu padara vēl sarežģītāku. Šīs problēmas risināšanai tika pieņemta Pediatrijas regula (“Regula”). Tika uzskatīts, ka šis likumdošanas pasākums ir vajadzīgs, lai varētu mainīt iepriekšējās tendences. Minētā tiesību akta pamatā bija apspriežu un diskusiju process, kas ilga vairākus gadus. Tā izstrādi veicināja arī norises Amerikas Savienotajās Valstīs (ASV), kas deviņdesmito gadu beigās sāka īstenot likumdošanas iniciatīvas, lai risinātu jautājumus saistībā ar pediatrijā lietojamo zāļu izstrādi. 2017. gadā tiek atzīmēta šīs Regulas desmitā gadadiena. Saskaņā ar Regulas 50. panta 3. punktu šajā ziņojumā ir sniegts pārskats par tās sasniegumiem gan sabiedrības veselības, gan ekonomikas kontekstā un analīze par to, cik lielā mērā sasniegti tās mērķi. Lai gan 10 gados ir gūta bagātīga pieredze, tas joprojām ir salīdzinoši īss laika sprīdis, ņemot vērā ilgos zāļu izstrādes ciklus, kas nereti ilgst pat līdz 10 gadiem. Šā ziņojuma pamatā ir Eiropas Zāļu aģentūras (European Medicines Agency — EMA) un tās Pediatrijas komitejas sagatavotais 10 gadu pārskats, Komisijas pasūtītais ārējais pētījums par Regulas ietekmi, sabiedriskas apspriedes un diskusijas ar dalībvalstīm un Eiropas Parlamentu, kā arī pacientu, uzņēmumu, ieinteresēto personu un ārējo partneru pieredze saistībā ar Regulas ietekmi. 2.Pediatrijas regula Regulā ir izvirzīti trīs galvenie mērķi: ·veicināt un nodrošināt augstas kvalitātes pētniecību saistībā ar bērniem paredzētu zāļu izstrādi, ·laika gaitā nodrošināt, ka vairums zāļu, ko lieto bērni, ir īpaši apstiprinātas šādai lietošanai un tām ir vecumam piemērotas formas un sastāvs, un ·uzlabot augstas kvalitātes informācijas pieejamību par zālēm, ko lieto bērni. Izvirzīto mērķu sasniegšanai ar šo Regulu ir izveidota pienākumu, atlīdzības un stimulēšanas pasākumu sistēma un ieviesti pasākumi, lai nodrošinātu zāļu regulāru izpēti, izstrādi un apstiprināšanu bērnu terapeitisko vajadzību nodrošināšanai. Minētās sistēmas pamatā ir vienkārša ideja, ka uzņēmumam būtu pienākums katras zāles, ko tas izstrādā, pārbaudīt potenciālai lietošanai bērnu ārstēšanā, tādējādi pakāpeniski palielinot to zāļu skaitu, kam ir pediatriskas indikācijas. Regulā paredzēts, ka uzņēmumiem jau zāļu izstrādes agrīnā posmā ir jāsaskaņo ar EMA pediatriskā izpētes un izstrādes programma (“pediatrijas pētījumu plāns”). Regulai ir tieša ietekme uz uzņēmumu pētniecības un izstrādes izdevumiem, jo tā paredz ieguldījumus pediatriskos pētījumos. Ja uzņēmums vienošanos nepilda, attiecīgā (pieaugušajiem paredzēto zāļu) tirdzniecības atļauja var tikt bloķēta. Tāpēc šajā Regulā ir iekļauts vairāk mehānismu nekā tiesību aktā par zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai (“Regula par zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai”), kurā uzņēmumiem noteikti tikai stimulējoši pasākumi. Šo Regulā paredzēto pienākumu papildina citi pasākumi, jo īpaši: ·atbrīvojumu sistēma attiecībā uz zālēm, kuras, visticamāk, neradītu labumu bērniem, un atlikšanas sistēma attiecībā uz veicamo pediatrisko pasākumu termiņu, ·atlīdzība par saistību izpildi, proti, papildu aizsardzības sertifikāta (PAS) termiņa pagarināšana par sešiem mēnešiem, ·īpaša atlīdzība par zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai, proti, pašreizējā 10 gadu ilgā tirgus ekskluzivitātes termiņa — ko piešķir atbilstīgi Regulai par zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai — pagarināšana par diviem gadiem, ·jauna veida tirdzniecības atļauja — tirdzniecības atļauja lietošanai pediatrijā (TALP) —, lai veicinātu pediatrisko indikāciju izstrādi attiecībā uz pēcpatentaizsardzības zālēm,

·ekspertu komiteja, EMA Pediatrijas komiteja (PDCO) un ·sistēma, kas paredz sniegt attiecīgajai nozarei EMA bezmaksas zinātniskās konsultācijas. Turklāt ar Regulu tiek nodrošināta augstas kvalitātes informācija un augstas kvalitātes pētniecība, izmantojot citus līdzekļus, piemēram: ·ES mēroga tīklu, kas ietver tādu pētnieku un izmēģinājuma centru tīklus, kuri veic pētījumus pediatrijas jomā (Enpr-EMA), ·pediatrijas vajadzību ES mēroga sarakstu, ·publisku pediatrisko pētījumu datubāzi un ·prasību uzņēmumiem iesniegt visus pašreizējos pediatriskos pētījumus par apstiprinātajām zālēm, lai regulatīvās iestādes varētu veikt pārbaudi. Viens no Regulas neapstrīdamajiem sasniegumiem ir tas, ka pediatrijā lietojamo zāļu izstrādei tiek pievērsta arvien lielāka uzmanība un tajā tiek ieguldīti arvien lielāki finanšu līdzekļi. Uzņēmumi būtībā bija spiesti izveidot pediatrijas vajadzībām piemērotu infrastruktūru un paaugstināt savu kompetenci, lai nodrošinātu atbilstošas pediatriskās pētniecības iespējas, kas atbalsta zāļu izstrādi. Komisija 2013. gadā publicēja pirmo ziņojumu par Regulas ietekmi un secināja, ka ir vērojamas vairākas daudzsološas progresa pazīmes. Tomēr tā uzskatīja, ka ilgās zāļu izstrādes dēļ paies vismaz 10 gadi, lai varētu gūt pilnīgu priekšstatu par situāciju. Regulas 50. panta 3. punktā paredzēts, ka Komisijai 2017. gadā jāpublicē otrs ziņojums. Minētajā ziņojumā būtu arī jāapsver, vai būtu vajadzīgi Regulas grozījumi. 3.Vairāk zāļu bērniem Dati liecina, ka Regulai ir bijusi ievērojama ietekme uz pediatrijā lietojamo zāļu izstrādi Eiropas Savienībā (ES). Pašlaik farmācijas uzņēmumi uzskata pediatrijā lietojamo zāļu izstrādi par neatņemamu vispārējās zāļu izstrādes sastāvdaļu, lai gan daži no tiem pediatriskos pētījumus joprojām uztver kā tādus, kuri noteikti regulatīvā kārtā, nevis kurus virza uzņēmums. Laikposmā no 2007. gada līdz 2016. gadam tika apstiprinātas vairāk nekā 260 jaunas bērniem paredzētas zāles (jaunas tirdzniecības atļaujas un jaunas indikācijas), vairums no kurām saistītas ar Regulas prasībām. Saskaņoto pediatrijas pētījumu plānu (PPP) skaits 2017. gadā pārsniedza 1000, no tiem 131 plāns tika pabeigts 2016. gada beigās. Skaidri vērojama pieauguma tendence attiecībā uz pabeigtajiem PPP — pēdējos trijos gados ir finalizēti vairāk nekā 60 % plānu. Turklāt kompetento iestāžu veiktie to pediatrisko pētījumu novērtējumi, kas veikti pirms Regulas (45. panta) stāšanās spēkā, ir palīdzējuši konsolidēt jau iegūtos pierādījumus un papildināt zāļu informāciju ar pediatrijas datiem. Situācijas salīdzinājums pirms un pēc Regulas stāšanās spēkā skaidri liecina par Regulas pozitīvo ietekmi, kas izpaužas kā jaunas apstiprinātas zāles. Tas pats attiecas uz situāciju, ja starptautiskā līmenī salīdzina tiesību sistēmas, kurās ir izstrādāti tiesību akti pediatrijas jomā un kurās nav, proti, tiesiskajās sistēmās ar izstrādātām tiesību normām ir ievērojami lielāks skaits jaunu pediatrijā lietojamu zāļu. Iepriekš veiktā kvantitatīvā analīze liecina par skaidru progresu. Šie rezultāti — ņemot vērā, ka zāļu laišana tirgū var ilgt pat 10 gadus — atbilst arī prognozēm un norāda uz Regulas nodrošinātajām pakāpeniskajām pārmaiņām. Vienlaikus jāsaprot, ka tirdzniecības atļaujas izsniegšana vai pediatriskās informācijas pievienošana spēkā esošām tirdzniecības atļaujām automātiski nenozīmē, ka šīs zāles ir tūlīt pieejamas visiem pediatrijas pacientiem ES. Tas varētu būt skaidrojams ar valsts līmenī vēl nepieņemtiem izdevumu atlīdzināšanas lēmumiem vai recepšu izrakstīšanas paradumiem, saskaņā ar kuriem ārsti nedrīkst uzreiz sākt izmantot tikko apstiprinātas zāles. Atbildot uz aptaujas jautājumiem, kas nodrošināja datus šim ziņojumam, lielākā daļa respondentu lēsa, ka pieejamo zāļu pieaugums ir 5–10 % robežās. Attiecībā uz recepšu izrakstīšanas paradumiem 58 % respondentu norādīja, ka Regulas dēļ ārsti aizvien biežāk izraksta apstiprinātas zāles atbilstīgi to licencētajām indikācijām bērniem. Tas liecina par pozitīvu tendenci, taču norāda arī uz zināmu kūtrumu. Galu galā samazināta zāļu ārpusindikāciju ordinēšana bērniem ir atkarīga ne tikai no apstiprināto pediatrijā lietojamo zāļu skaita, bet arī no reālas to pieejamības un izmantojuma slimības laikā. Šajā sakarā ir novērots, ka uzņēmumi bieži vien paļaujas uz jaunu zāļu pakāpenisku ieviešanu, vilcinoties tik ilgi, kamēr šīs zāles galu galā ir pieejamas visā ES. To nevar pilnībā novērst, lai gan Regulā ir iekļauti vairāki instrumenti, kas nodrošina, ka pediatrijā lietojamās zāles tiek laistas tirgū, tiklīdz PPP ir pabeigts un zāles apstiprinātas. Piemēram, papildu aizsardzības sertifikāta atlīdzību, kas paredzēta 36. pantā, piešķir tikai tādā gadījumā, ja zāles ir apstiprinātas visās dalībvalstīs. Arī 33. pantā ir iekļauts pienākums laist zāles tirgū divu gadu laikā no dienas, kad ir apstiprināta jaunā pediatriskā indikācija. Pediatrijā lietojamo zāļu laicīgu pieejamību var ietekmēt arī novilcināta pediatrisko pētījumu pabeigšana salīdzinājumā ar attiecīgo pieaugušajiem paredzēto zāļu pabeigšanu un apstiprināšanu. Regulā ir iekļauti noteikumi par dažu vai visu PPP iekļauto pasākumu uzsākšanas vai pabeigšanas termiņu atlikšanu (20. pants), lai nodrošinātu, ka pētījumi tiek veikti tikai tad, ja tie ir droši un ētiski. Turklāt tas ir paredzēts, lai nebloķētu vai neaizkavētu pieaugušajiem paredzēto zāļu apstiprināšanu. Pieredze liecina, ka šāda termiņu atlikšana ir plaši izmantots instruments. Praksē gandrīz visos PPP attiecībā uz jaunām zālēm, kas saistītas ar pieaugušajiem paredzēto zāļu izstrādi, ir ietverta viena vai vairāku pasākumu termiņu atlikšana. Principā termiņu atlikšana ir lietderīgs un atbilstīgs instruments un nav pierādījumu, ka pediatrijas prasības ir aizkavējušas pieaugušajiem paredzēto zāļu pieteikumu apstrādi. Tomēr atsevišķos gadījumos Pediatrijas komiteja piekrita atlikt termiņus uz ļoti ilgu laiku. Tas var izraisīt neapmierinātību starp praktizējošiem ārstiem un pacientiem, jo īpaši, ja tas nozīmē, ka daudzsološas pediatrijā lietojamās zāles būs pieejamas tikai vairākus gadus pēc pieaugušajiem paredzēto zāļu apstiprināšanas. Turklāt pieredze liecina, ka tad, ja pediatriskā pētījuma sākums ir atlikts līdz laikam, kad tiks apstiprinātas pieaugušajiem paredzētās zāles, kļūst sarežģītāka pacientu iesaistīšana pediatriskajos pētījumos. Ja bērnu ārstēšanā var jau lietot (ārpusindikāciju kārtā) pieaugušajiem paredzētās zāles, vecāki var neredzēt pievienoto vērtību, kas rodas, ja viņi piekrīt sava bērna dalībai klīniskā pētījumā. Atsevišķos gadījumos termiņu atlikšana bija saistīta arī ar PPP novēlotu iesniegšanu. Lai gan tendence novēloti iesniegt PPP samazinās (pašreiz 10–20 %), vienošanās par termiņu atlikšanu šādos gadījumos var prasīt rūpīgāku pārbaudi, lai nepieļautu, ka minētie novēlotas iesniegšanas gadījumi aizkavē pediatrijas terapijas metožu straujo progresu. Ņemot vērā iepriekš minēto, EMA un tās Pediatrijas komiteja pašlaik pārskata iepriekšējo praksi, lai nodrošinātu konsekvenci un novērstu būtiskus termiņu atlikšanas gadījumus. Ņemot vērā to, kā attīstās zinātne, var apgalvot, ka vienošanās par termiņu atlikšanu uz ilgu laiku ir pielīdzināma tam, ka tiek apšaubīts šo zāļu izstrādes būtiskais terapeitiskais labums salīdzinājumā ar esošajiem pediatrijas pacientu ārstniecības līdzekļiem. Šādos gadījumos pediatriskajiem pētījumiem varētu būt neliela pievienotā vērtība. Turklāt termiņu atlikšana uz ilgu laiku var apdraudēt pediatrijas prasību izpildāmību un jebkādas atlīdzības pieejamību, jo īpaši, ja šis atliktais termiņš beidzas pēc tam, kad ir beigušies attiecīgo zāļu aizsardzības laikposmi.

4.Labākas zāles bērniem Pēdējo 10 gadu laikā Regulas dēļ dažās terapijas jomās ir vērojams diezgan būtisks progress saistībā ar bērniem paredzēto zāļu pieejamību. Reimatoloģija vai infekcijas slimības bieži vien tiek minētas kā spilgtākie piemēri. Pēc PPP pabeigšanas būtiski pieauga to jauno ārstniecības līdzekļu skaits, kas paredzēti bērniem ar reimatoloģiskām slimībām, un šis apstāklis ir pārvērtis iepriekš novārtā atstāto nozari. Vienlaikus šīs pozitīvās tendences ir radušās nevis stratēģiska plāna rezultātā, bet drīzāk saistībā ar norisēm pieaugušajiem paredzēto zāļu tirgos. Tā kā vairuma PPP sākumpunkts ir pieaugušajiem paredzēto zāļu pētniecības un attīstības programma, pediatrijas jomā progress ir atkarīgs no uzņēmumos izstrādē esošām pieaugušajiem paredzētām zālēm un to ietekmē peļņas prognozes konkrētā tirgus segmentā. Ja pieaugušo vajadzības vai tirgus prognozes sakritīs ar pediatrijas vajadzībām, tad tiešie ieguvēji būs bērni. Tomēr pastāv daudzas slimības, kas pieaugušajiem un bērniem bioloģiski atšķiras — gan saslimstības smaguma ziņā, gan tajā, ka tās apdraud tikai bērnus. Attiecībā tieši uz šīm slimībām ar Regulu ieviestais mehānisms reizēm palīdz tikt galā ar zinātniskajām, klīniskajām un tirgus reālijām. Tam ir gan pozitīvās, gan negatīvās puses. Jaunākais piemērs, kad jaunu pieaugušajiem paredzētu zāļu izstrādes pieaugums draud pārslogot sistēmu, ir II tipa diabēts — slimība, kuru kopš 20. gadsimta astoņdesmitajiem gadiem raksturo tās arvien pieaugošā izplatība pieaugušo vidū. Pēdējo gadu laikā daudzi uzņēmumi ir pievērsušies šai terapeitiskajai jomai, palielinot savu aktivitāti un pilnveidojot jaunu zāļu izstrādi. Šāds aktivitātes pieaugums vienlaikus izraisa pediatrisko pētījumu programmu skaita pieaugumu, lai gan — skatoties no terapeitisko vajadzību viedokļa — pietiktu arī ar mazāk programmām, ņemot vērā to, ka II tipa diabēts joprojām ir salīdzinoši reta slimība bērniem. Neatbilstība starp saslimstību pieaugušo un bērnu vidū var radīt problēmas arī saistībā ar pediatrisko pētījumu īstenošanas iespējām, jo vienkārši var nebūt pietiekami daudz gados jaunu pacientu, kas iesaistāmi PPP pētījumos. Šo problēmu risināšanai ir ierosināts, ka uzņēmumiem būtu jāiesaistās kopīgos pētījumos, lai lietderīgāk izmantotu pacientu nelielo skaitu. Tomēr uzņēmumi vēl vilcinās to darīt, jo īpaši, ja tas ir saistīts ar tādu zāļu izstrādi, kas potenciāli varētu būt ļoti pieprasītas pieaugušo pacientu vidū. Vienlaikus Pediatrijas komiteja nav spējīga izcelt prioritāros PPP kādā konkrētā terapeitiskajā jomā. Bieži vien tā ir neatrisināma situācija, jo tikai klīnisko pārbaužu rezultāti varētu sniegt Pediatrijas komitejai informāciju, lai tā izraudzītos, kuri savienojumi bērnu ārstēšanā var nodrošināt daudzsološākos rezultātus. Tomēr Pediatrijas komitejas iesaistīšanās un pediatrijas pētījumu plāna saskaņošana parasti notiek, pirms ir pieejami minētie rezultāti, jo PPP mērķis ir identificēt un saskaņot veicamos pētījumus. No otras puses, pastāv slimības, kuras raksturīgas tikai bērnu populācijai, un ar šīm slimībām saistītā pediatrijā lietojamo zāļu izstrāde parasti ir atkarīga no uzņēmuma stratēģiskā lēmuma veikt ieguldījumus šajā jomā neatkarīgi no programmām, kas sāktas attiecībā uz pieaugušajiem. Tas jo īpaši attiecas uz bērniem reti sastopamām slimībām, piemēram, pediatrisko vēzi. Saskaņoto PPP analīze pārliecinoši liecina, ka tie aptver daudzas terapeitiskās jomas, no kurām kā galvenās — lai gan nav tādas jomas, kas dominētu pār citām — var minēt infekcijas slimības (12 %), onkoloģiju (10 %) un endokrinoloģijas/vielmaiņas slimības (9 %). Kopumā tā ir laba zīme, jo pierāda, ka pasākumi pediatrijas jomā aptver plašu slimību loku. Tomēr daudzi saskaņotie PPP automātiski nenozīmē daudzus pabeigtus PPP. Patlaban visvairāk PPP ir pabeigts tādās jomās kā imunoloģija/reimatoloģija (14 %), infekcijas slimības (14 %), sirds un asinsvadu slimības un vakcīnas (10 % katrā), bet saistībā ar onkoloģiju un endokrinoloģijas/vielmaiņas slimībām ir pabeigti tikai 7 % PPP. Turklāt zāļu izstrāde, ņemot vērā saskaņotus un pabeigtus PPP, ne vienmēr atbilst bērnu saslimstībai, tādējādi skaidri norādot uz to, ka pediatrijā lietojamo zāļu izstrādi bieži vien virza pieaugušajiem paredzēto zāļu izstrāde. Regulas iespējas novirzīt darbības uz konkrētām terapeitiskām jomām ir ierobežotas. Regula ir svarīgs faktors, taču kvalitatīva ietekme joprojām ir atkarīga no tirgus spēkiem, izaugsmes virzītājspēkiem un uzņēmumu stratēģiskajiem apsvērumiem. Diskusijās par pediatrijas vajadzībām bērnu onkoloģija bieži tiek izmantota kā tipisks nepietiekama progresa piemērs jomā ar īpaši nenodrošinātām pediatriskajām vajadzībām. Lai gan bērnu vēzis ir reti sastopama slimība, tā bērniem pēc zīdaiņa vecuma joprojām ir galvenais nāves cēlonis slimības dēļ, neraugoties uz to, ka pēdējās desmitgadēs ir uzlabojušies izdzīvotības rādītāji saistībā ar atsevišķiem vēža veidiem. Diskusijas par bērnu onkoloģiju nereti ir saistītas ar atbrīvojuma jēdzienu, kas minēts Regulas 11. pantā, kurā paredzēts, ka īpašos apstākļos prasību par PPP izstrādi var neievērot attiecībā uz specifiskām zālēm vai zāļu grupām. Tas notiek tad, ja zāles, iespējams, ir neefektīvas vai nedrošas bērniem vai tās nedod būtisku terapeitisko labumu salīdzinājumā ar esošajiem ārstniecības līdzekļiem. Atbrīvojumu no pienākuma piešķir arī tad, ja slimība vai stāvoklis, kuriem zāles paredzētas, ir sastopami tikai pieaugušo mērķgrupā. Šis atbrīvojums paredzēts, lai izvairītos no nevajadzīgiem vai pat neētiskiem pētījumiem un pareizi noteiktu pienākumu apjomu, un ir uzskatāms par piemērotu instrumentu. Laikposmā no 2007. gada līdz 2016. gadam EMA piešķīra vairākus atbrīvojumus zāļu grupām un 486 atbrīvojumus konkrētām zālēm attiecībā uz zāļu lietošanu vienas vai vairāku slimību gadījumā. Lai gan principā ir lietderīgi atteikties no pediatriskiem pētījumiem, ja mērķslimība bērnus neapdraud, tomēr nav izslēgts, ka konkrētais savienojums joprojām var dot labumu bērniem, kaut arī citas slimības gadījumā. Piemēram, lai gan daudziem bērnu vēža veidiem piemīt bioloģiska līdzība ar pieaugušo vēža veidiem, tie sastopami dažādos orgānos un tādēļ parasti tiek uzskatīti par dažādām slimībām. Tādējādi uzņēmums var būt tiesīgs saņemt atbrīvojumu, lai gan pieaugušajiem izstrādātā savienojuma darbības mehānisms un tā molekulārais mērķis var būt efektīvi arī konkrētu bērnu vēža veidu ārstēšanā. Pēdējos gados ir vērojama strauja novatorisku, pieaugušajiem paredzētu pretvēža zāļu — no kurām dažas ir labākās savā grupā — laišana tirgū, radot lielākas ārstēšanas iespējas un uzlabojot pacientu rezultātus un izdzīvotības rādītājus. Pašlaik vēža ārstēšanas līdzekļi, ņemot vērā arī to peļņas potenciālu, veido lielāko jauno zāļu kategoriju. Un ir paredzams, ka tie turpinās mainīt terapeitisko situāciju. Aptuveni ceturtā daļa no visām zālēm, kas pašlaik atrodas pēdējā izstrādes posmā, ir vēža ārstēšanai paredzētie līdzekļi. Viens no rādītājiem, kas liecina par nezūdoši augstu ieinteresētību vēža zāļu izstrādē, ir arī Regula par zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai, kurā saistībā ar reti sastopamām slimībām visbiežāk ir norādīti vēža terapijas veidi, tādējādi norādot uz tendenci izstrādāt šauri specifiskas zāles. Tomēr tas attīstības temps, kas vērojams pieaugušo terapijā, līdz šim nav atspoguļojies attiecībā uz pediatrijas pacientiem. Saistībā ar atsevišķiem bērnu vēža veidiem visbiežāk lietotās zāles ir izstrādātas — ja tādas vispār ir — vēl 20. gadsimta deviņdesmitajos gados. Vienlaikus arī Regula ir ietekmējusi un veicinājusi jaunu pretvēža zāļu apstiprināšanu. PPP ietvaros ir pabeigta septiņu zāļu izstrāde, nodrošinot iespējas augstas malignitātes pakāpes gliomas, rabdomiosarkomas, astrocitomas un akūtas limfoblastiskas leikozes ārstēšanai. Daudzie saskaņotie PPP attiecībā uz pretvēža zālēm (68), kas aptver vairāk nekā 30 dažādus darbības mehānismus, turpmāk nodrošinās vēl būtiskākus uzlabojumus. Dažu minēto PPP pamatā ir darbības principa mehānisms, t. i., lai gan uzņēmums potenciāli varēja izmantot atbrīvojumu, tas veica pediatriskos pētījumus, ņemot vērā iespējamo savienojuma devumu bērnu vēža veidu ārstēšanā. Šo saistību veicinošs faktors var būt Regulas sekundārā ietekme, kas pilnīgi noteikti mudina uzņēmumus stiprināt savu kompetenci saistībā ar pediatrijā lietojamo zāļu izstrādi. Tas var ietekmēt uzņēmumu stratēģiskos lēmumus par labu pediatrijas vajadzību nodrošināšanai, jo īpaši, izmantojot novatoriskus pētījumu veidus, piemēram, “groza” pētījumus, kuros savienojumu testē attiecībā uz vairākiem vēža veidiem, lai varētu laicīgi izvēlēties daudzsološāko zāļu izstrādes veidu. Turklāt vēža pētniecībai ES nodrošina mērķfinansējumu, tostarp izmantojot Eiropas Stratēģisko investīciju fondu. Iepriekš minētie rezultāti nav viennozīmīgi, un tas ir licis rosināt plašāk izmantot darbības principu mehānismu un tiesību aktu grozījumus attiecībā uz atbrīvojuma jēdzienu, lai piespiestu uzņēmumus ieguldīt vairāk līdzekļu bērnu vēža zāļu izstrādē. Tomēr tas varētu ietekmēt PPP darbības jomas paredzamību un būt par iemeslu tam, ka uzņēmumiem jāpārskata vispārējā zāļu izstrāde. 2015. gadā, ņemot vērā darbības principa mehānismu, EMA pārskatīja savu lēmumu par zāļu grupas atbrīvojumu, ierobežojot tā darbības jomu. Šī pieeja var palīdzēt sadarboties ar uzņēmumiem, kas izstrādā pretvēža zāles. Ja šie uzņēmumi joprojām vēlas izmantot atbrīvojumu, tiem tas ir jāpamato, iesniedzot pieteikumu tieši Pediatrijas komitejai (izmantojot atbrīvojumu konkrētām zālēm). Šī kārtība, neraugoties uz atbrīvojuma pieteikumu, ļauj tiešā diskusijā izcelt pediatrijas potenciālu. Tā arī liks uzņēmumiem sazināties ar komiteju agrākā zāļu izstrādes posmā, lai gūtu skaidrību par Regulā izvirzītajām prasībām. Šīs zāļu grupas atbrīvojuma pārskatīšanas ietekme vēl tikai būs redzama, jo vēl nav beidzies trīs gadu pārejas periods, taču šī pieeja nodrošina uzņēmumiem daudz jūtamāku atbalstu, nekā tiesību aktos noteiktās prasības. Turklāt joprojām īsti nav skaidrs, kāpēc attiecībā uz bērnu vēža veidiem uzņēmumi atturas izmantot Reti sastopamo slimību regulas priekšrocības līdzīgā veidā, kā attiecībā uz pieaugušo vēža veidiem. Daudzas jaunas pieaugušajiem paredzētas pretvēža zāles gūst labumu no Reti sastopamo slimību regulā paredzētajiem stimuliem, turpretim par bērnu vēža veidiem to pašu nevar teikt, lai gan atbilstīgi minētajai regulai visus šos veidus uzskata par reti sastopamām slimībām. 5.Tikai pediatrijā lietojamo zāļu izstrādes veicināšana Regulas pozitīvā ietekme un tās sekmētās pārmaiņas kultūrā ir vislabāk pamanāmas saistībā ar pediatrijā lietojamo zāļu izstrādes integrāciju vispārējā jaunu zāļu izstrādē. Šī ietekme un pārmaiņas nav tik acīmredzamas tikai pediatrijā lietojamo zāļu izstrādē, proti, tādā izstrādē, kura neietilpst pieaugušajiem paredzēto zāļu izstrādes projektā, bet kurā uzņēmuma mērķis ir izstrādāt tikai bērniem paredzētas zāles kādai konkrētai bērnu slimībai. Pieejamie dati nenodrošina pietiekamus pierādījumus, lai varētu izdarīt skaidrus secinājumus. Tomēr attiecībā uz tikai bērniem paredzētām zālēm tiek apgalvots, ka PPP procedūra rada papildu sarežģījumus zālēm, kas paredzētas bērnu ārstēšanai, potenciāli pagarinot zāļu izstrādes termiņus. Lai gan EMA un Pediatrijas komiteja joprojām var sniegt lietderīgus norādījumus un nodrošināt zāļu izstrādi, kas aptver visas attiecīgās bērnu mērķgrupas apakšgrupas, to ietekme ir mazāk būtiska salīdzinājumā ar pieaugušajiem paredzēto zāļu izstrādi. Tas nozīmē, ka vismaz Regulas pirmajos gados uzņēmumi, lai nodrošinātu projektu laicīgu pabeigšanu, par prioritāriem var uzskatīt nevis atsevišķus pediatrijas projektus, bet tos pediatrijas projektus, kas saistīti ar pieaugušajiem paredzēto zāļu izstrādi. Lai gan laika gaitā tas var mainīties, jo īpaši reti sastopamu bērnu slimību gadījumā, šķiet, ir nepieciešams labāk izprast Reti sastopamo slimību regulas un Pediatrijas regulas kopējo ietekmi un abu regulu korelācijas veidu, lai varētu novērtēt pievienoto vērtību, ko rada šie normatīvie instrumenti tikai bērnu slimību jomā.

Ir viena tikai pediatrijā lietojamo zāļu izstrādes kategorija, attiecībā uz kuru Regula cenšas radīt īpašu interesi, taču līdz šim šie centieni ir bijuši neveiksmīgi. Ar Regulu ir ieviesta koncepcija par tirdzniecības atļauju lietošanai pediatrijā (TALP). TALP koncepcijas galvenais mērķis (30. pants) ir veicināt pēcpatentaizsardzības savienojumu pētniecību un/vai palīdzēt nomainīt zināmo zāļu ārpusindikāciju ordinēšanu pret apstiprinātu zāļu lietošanu, kas ir drošāka un labāk formulēta tirdzniecības atļaujā. Pēc apstiprinājuma saņemšanas ar TALP ražotājam tiek nodrošināts desmit gadu ilgs tirdzniecības aizsardzības laikposms, kura laikā tirgū nevar laist ģenērisko zāļu kopijas. Līdz šim ir piešķirtas tikai trīs TALP. Tas ir krietni mazāk, nekā bija paredzēts, ņemot vērā, ka ES finansējums, kas ieplānots Septītajā pamatprogrammā, pēcpatentaizsardzības zālēm ir nodrošināts vairākiem gadiem. Lai gan EMA saskaņoja vairāk nekā 20 PPP ar mērķi izsniegt TALP, joprojām nav skaidrs, cik daudz jaunu zāļu vispār tiks pabeigts un laists tirdzniecībā. Mēģinot radīt papildu interesi, Komisija un EMA 2014. gadā paskaidroja, ka PPP, kas paredzēti TALP saņemšanai, ne vienmēr jāaptver visas vecuma grupas, taču šā pasākuma ietekme līdz šim ir bijusi ierobežota. Lai gan tas var ļaut uzņēmumiem īpašu vērību pievērst prevalējošajām pediatriskajām apakškopām, pastāv risks vēl vairāk samazināt attiecīgo mērķgrupu un potenciālo peļņu. TALP koncepcija palīdz novērst līdzīgas problēmas, piemēram, jebkuru shēmu, kas paredzēta, lai iedrošinātu uzņēmumus ieguldīt papildu līdzekļus tādu zināmu savienojumu pētniecībā, kas tirgū ir bijuši jau ilgu laiku (zāļu pārprofilēšana). Zāļu izstrādātāji uztraucas, ka TALP ne vienmēr atturēs ārstus no tādu lētāku konkurējošo zāļu izmantošanas, kuras satur to pašu aktīvo vielu, bet kuras apstiprinātas citām indikācijām, ne arī novērsīs to, ka farmācijas uzņēmumu līmenī notiek zāļu aizstāšana ar lētākām zāļu formām. Turklāt valstu veselības aprūpes sistēmas parasti vilcinās piekrist maksāt augstu cenu par šīm zālēm. Ņemot vērā pašreiz piešķirto TALP nelielo skaitu, nav iespējams pārbaudīt nedz minēto risku pamatotību, nedz TALP atlīdzības ekonomisko vērtību. Lai gan pieejamie dati liecina, ka vairākās dalībvalstīs par TALP ietvaros apstiprinātām zālēm ir pieņemti pozitīvi izdevumu atlīdzināšanas lēmumi un ka to ražošana ir ekonomiski pamatota, tie vienkārši var būt izņēmuma gadījumi, kas drīzāk daļēji pamatojami ar šo zāļu specifiku, nevis tikai ar TALP koncepciju. Tas parāda, ka TALP komerciālos panākumus ietekmē sarežģīti faktori, kurus grūti ņemt vērā ES līmenī. Šie faktori attiecas uz pakārtotu lēmumu pieņemšanas procesu valsts līmenī, kas netiek regulēts ar ES tiesību aktiem. Tiesību aktos paredzēti stimuli nevar aizstāt ekonomiskus panākumus. Ir bijuši pieņēmumi par to, ka TALP varētu būt efektīva gadījumos, kad ir vajadzīgs bērniem specifisks zāļu sastāvs vai forma, taču — lai gan teorētiski šie pieņēmumi nav nepatiesi — pieredze liecina, ka TALP marķējums pilnīgi neizslēdz tādu iespēju, ka ārsti turpinās ordinēt bērniem nepielāgotas zāles. 6.Pediatrijā lietojamo zāļu izmaksas Ar Regulu farmācijas uzņēmumiem ir uzlikts papildu slogs, liekot tiem veikt pediatriskos pētījumus, kurus tie citādi, iespējams, nebūtu veikuši. Tajā ir noteikts pienākums veikt papildu ieguldījumus un atbilstības kontroli. Tomēr Regulā šis pienākums ir saistīts ar atlīdzības sistēmu, kas ilgajos aizsardzības laikposmos ļauj uzņēmumiem atgūt sākotnējās papildizmaksas, kuras tiem šajā sakarā radušās. Šajā ziņā ES sistēma atšķiras no ASV sistēmas, kurā par ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes (Food and Drug Administration — FDA) pediatrijas prasību izpildi netiek piešķirta atlīdzība, izņemot tos gadījumus, kad uzņēmums brīvprātīgi iesaistās papildu izpētē pēc atbilstoša ASV FDA “rakstiska pieprasījuma” saņemšanas. Atlīdzība kļūst pieejama, tiklīdz PPP ir pabeigts un tā rezultāti atspoguļoti attiecīgajā tirdzniecības atļaujā. Uzņēmumam ir tiesības uz atlīdzību, pat ja pediatrisko pētījumu rezultāti galu galā nepamato attiecīgā savienojuma izmantošanu pediatrijā, jo šī atlīdzība ir paredzēta, lai kompensētu nevis kādu īpašu rezultātu, bet pētniecības izdevumus kā tādus. Regulā tiek nošķirtas divas galvenās atlīdzības — PAS atlīdzība un atlīdzība par zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai. Tās savstarpēji izslēdz viena otru un tiek izmantotas dažādiem mērķiem, taču abas var aizkavēt konkurējošu zāļu ienākšanu tirgū. Tādēļ atlīdzībās paredzētos papildu ienākumus galu galā nodrošina valstu veselības aprūpes maksātāji un/vai pacienti, jo ekskluzivitātes termiņa pagarinājuma laikā sabiedrība negūst labumu no lielākas konkurences un zemākām cenām. Saskaņā ar Regulas 36. pantu uzņēmums var saņemt PAS termiņa pagarinājumu uz sešiem mēnešiem. PAS ir autonomas sui generis tiesības, kas saistītas ar spēkā esošo pamatpatentu. Šie sertifikāti patenta turētājam kompensē ilgstošos tirdzniecības atļaujas saņemšanas laikposmus, kuros patenta īpašnieks nevar komerciāli izmantot patentu. Tāpēc PAS nodrošina patenttiesībām līdzīgas tiesības uz dažādiem termiņiem (no nulles līdz maksimums pieciem gadiem). Tieši šis laikposms tiks pagarināts, piešķirot PAS atlīdzību, vai var tikt pārvērsts par pozitīvu termiņu, ja iepriekš tas bija negatīvs. Būtu jānorāda, ka likumdevējs izraudzījās ārēju atlīdzības sistēmu, kas saistīta ar zāļu patentu statusu, nevis farmācijai raksturīgu atlīdzības sistēmu regulatīvai datu aizsardzībai. Atlīdzība par zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai (37. pants) ir reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzēto zāļu tirgus ekskluzivitātes perioda pagarinājums par diviem gadiem, proti, līdz 12 gadiem. Viens no iemesliem, kādēļ ieviest atlīdzību par zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai, bija tāds, ka tajā laikā, kad tika apspriests juridiskais priekšlikums Regulai, vairums zāļu reti sastopamu slimību ārstēšanai bija pēcpatentaizsardzības zāles. Tāpēc šķita lietderīgi paredzēt alternatīvu atlīdzību, lai nodrošinātu, ka reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzēto zāļu ražotājiem arī ir pieejama kompensācija. Regulas sistēmas pamatā ir pieņēmums, ka zālēm, uz kurām attiecas PPP prasība, vajadzētu būt tiesīgām saņemt atlīdzību, tiklīdz ir pabeigta pediatrijā lietojamo zāļu izstrāde. Tomēr patiesībā ne visi uzņēmumi varēja saņemt atlīdzību. Dati liecina, ka līdz šim tikai 55 % no pabeigtajiem PPP ir saņēmuši atlīdzību. Vairumā gadījumu saņemtā atlīdzība bija PAS termiņa pagarinājums. Dažos gadījumos tika piešķirts reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzēto zāļu tirgus ekskluzivitātes termiņš. Lai gan sagaidāms, ka laika gaitā to zāļu īpatsvars, par kurām tiek saņemta atlīdzība, pieaugs — jo uzņēmumi sāk labāk un laicīgāk plānot savus pediatriskos pētījumus —, ir maz ticams, ka panākumu līmenis kādreiz sasniegs 100 %. 6.1.Papildu aizsardzības sertifikāta atlīdzība PAS termiņa pagarinājumu nereti uzskata par vērtīgāko atlīdzību. Līdz 2016. gada beigām PAS atlīdzība tika piešķirta vairāk nekā 40 zālēm un uzņēmumi iesniedza pieteikumus attiecīgo sertifikātu saņemšanai valsts līmenī. To PAS termiņa pagarinājumu skaits, kas piešķirti pēdējos 10 gados (vairāk nekā 500), liecina, ka uzņēmumi regulāri saņem atlīdzību no valstu patentu birojiem, kuriem tie iesniedz pieteikumus. Tas norāda uz to, ka atlīdzības sistēma funkcionē. Vienlaikus tādas ārējas atlīdzības sistēmas izmantošana, kas saistīta ar citu juridisko instrumentu, rada sarežģījumus un nav efektīva. Piemēram, PAS ir valstu pārziņā, un tas nozīmē, ka termiņa pagarinājums jāsaņem no tās dalībvalsts patentu biroja, kurā PAS pastāv, tādēļ daži to uzskata par pārāk sarežģītu procedūru. Turklāt pieteikumi PAS termiņa pagarinājuma saņemšanai jāiesniedz divus gadus pirms sertifikāta termiņa beigām. Dažos gadījumos uzņēmumi ir zaudējuši atlīdzību, jo nebija laicīgi pabeiguši PPP. No otras puses, šis termiņš mudina uzņēmumus paātrināt pediatrisko pētījumu pabeigšanu un nodrošina, ka ģenērisko zāļu ražošanas konkurenti pietiekami laicīgi uzzina par jebkuru aizsardzības laikposma pagarinājumu, kas var ietekmēt zāļu ģenērisko kopiju laišanu tirgū. Pašlaik Komisija ir sākusi PAS regulas novērtēšanu, lai noteiktu šā instrumenta lietderību. Tās rezultāti un faktori, kas turpmāk ietekmēs PAS sistēmu, vēl nav zināmi, taču ir gaidāmi tuvākajos mēnešos. Jebkura modernizācija vai atkārtota pielāgošana var novērst atsevišķas PAS sistēmas nepilnības, bet var arī tieši ietekmēt pediatrijas atlīdzības sistēmas darbību un tādējādi arī pašu Regulu. Tādēļ ir svarīgi ņemt vērā šāda novērtējuma rezultātus ikvienā politikas lēmumā par Regulu. PAS atlīdzības lielums naudas izteiksmē lielā mērā atkarīgs no tiem kopējiem ieņēmumiem, kurus konkrētās zāles nodrošina laikā, kad ir aizsargātas ar PAS. Ar ģenēriskām zālēm saistītā konkurence tiks atlikta attiecībā uz visām zālēm (tostarp pieaugušajiem paredzētajām zālēm), nodrošinot tirdzniecības atļaujas turētājam papildu laikposmu ienākumu gūšanai. Parasti šis periods atbilst laikam, kad sasniegts pārdošanas apjomu maksimums. Tomēr jaunās tirgus tendences reizēm var būt par iemeslu peļņas samazinājumam. Zāļu tirgus pozīcija, ienākot tirgū jaunām, novatoriskām zālēm, kas ir tajā pašā terapeitiskajā grupā, laika gaitā var vājināties. Lai aplēstu ekonomisko labumu, ko uzņēmumi gūst no atlīdzības, vispirms ir jānosaka regulatīvās izmaksas, kas radušās uzņēmumiem saistībā ar PPP prasību ievērošanu. Pamatojoties uz Komisijas pasūtītu ārēju pētījumu, ir aplēsts, ka Regulas kopējās izmaksas visai nozarei ir EUR 2,1 miljardi gadā. Šis skaitlis izriet no ekstrapolācijas, kas pamatojas uz 85 reāliem PPP. Kopējās pētniecības un izstrādes izmaksas vienam PPP vidēji sasniedz EUR 18,9 miljonus, un katrā plānā caurmērā ir iekļauti trīs klīniskie pētījumi. Turklāt uzņēmumiem rodas pieskaitāmās izmaksas aptuveni EUR 720 000 apmērā saistībā ar PPP sākotnējā pieteikuma iesniegšanu un tā turpmākiem grozījumiem. Lai gan šie vidējie rādītāji pamatojas uz samērā stabilu izlasi, nevar pilnībā izslēgt pārvērtēšanas vai nenovērtēšanas riskus. Turklāt, ja aplēšu pamatā ir vidējie rādītāji, tas nozīmē, ka pastāv atkāpes, jo īpaši attiecībā uz klīnisko pētījumu (II un III posma) izmaksām, kas veido lielāko daļu no pētniecības un izstrādes izmaksām. Tomēr šie skaitļi liecina, ka tās papildu izmaksas, ko nozare sedz saistībā ar Regulu, tikai nedaudz palielina zāļu izstrādes kopējās izmaksas.

Šo izmaksu un PAS atlīdzības apmēru salīdzināšanai ir speciāli analizētas astoņas zāles. Šajā izlasē ietvertas zāles, kas saņēma PAS termiņa pagarinājumu un zaudēja aizsardzību līdz 2014. gada beigām. Šī izlase, protams, ir samērā maza, jo tikai daļa no zālēm ar pabeigtu PPP līdz šim ir zaudējušas ekskluzivitātes tiesības un tādējādi nodrošina datus par šāda zaudējuma ietekmi uz ieņēmumiem. Lai gan dati par šīm zālēm jāvērtē ar zināmu piesardzību — ņemot vērā, ka pirmajos gados uzņēmumi par prioritārām var uzskatīt zāles ar augstāko aplēsto ienākumu no ieguldījumiem, ko rada PAS termiņa pagarināšana —, tie sniedz zināmu priekšstatu par atlīdzības ekonomisko vērtību, salīdzinot faktiskos ienākumus, ko rada PAS termiņa pagarinājums, ar hipotētiskiem ienākumiem, ja šāda pagarinājuma nav. Šie dati liecina, ka patentētām zālēm cenu samazinājums bieži vien sākas pirmajā ceturksnī pēc ekskluzivitātes zaudējuma, sākumā cenām samazinoties nedaudz (līdz 20 %), bet pēc tam samazinoties vēl vairāk. Starp zālēm un valstīm pastāv ievērojamas atšķirības, kuras, visticamāk, saistītas ar konkrēto terapeitisko līdzekļu tirgus konkurētspēju un/vai valstu politikas virzieniem, kas sekmē patentētu zāļu aizstāšanu ar ģenēriskām zālēm, un kuras ir par iemeslu PAS termiņa pagarinājuma ekonomiskās vērtības (kas izteikta kā daļa no kopējiem ieņēmumiem) krasajām svārstībām (no 10 % līdz 93 %). Kopumā PAS atlīdzības koriģētā ekonomiskā vērtība attiecīgajām astoņām zālēm ir EUR 926 miljoni, ienākumus galvenokārt gūstot tikai no dažām izlasē iekļautām ļoti pieprasītām zālēm. Lai gan šo rādītāju var salīdzināt ar viena PPP vidējām pētniecības un izstrādes izmaksām (EUR 18,9 miljoni), sīkāk izstrādātā pieejā īpašu vērību var pievērst šo astoņu zāļu izstrādes izmaksu un ieguvumu attiecībai. Tas nozīmē salīdzināt aplēstos sabiedrības un bērnu veselības ieguvumus, kurus rada ar Regulu noteiktā pediatrijā lietojamo zāļu izstrāde, ar izmaksām, kas rodas sabiedrībai no papildu monopolrentes, kuru gūst uzņēmums ar atlīdzības sistēmas starpniecību. Šāds salīdzinājums pēc būtības ir pētniecisks, jo tajā naudas vērtība ir jāpieskaita pie pozitīvajiem faktoriem, kas izpaužas kā uzlabota bērnu ārstēšana un zāļu ārpusindikāciju ordinēšanas un iespējamo blakusparādību novēršana. Pamatojoties uz modeli, kas izstrādāts ekonomikas pētījuma ietvaros, divas no astoņām zālēm attiecībā uz veselības sistēmām uzrāda ļoti labvēlīgu izmaksu un ieguvumu attiecību, kas aprēķināta 10 gadus ilgam laikposmam, t. i., ieguvumi sabiedrībai un veselībai naudas izteiksmē pārsniedz papildu izmaksas saistībā ar papildu monopolrenti. Visām pārējām zālēm 10 gadu laikā ir negatīva izmaksu un ieguvumu attiecība, jo īpaši tām, kurām pēc PPP pabeigšanas neapstiprināja jaunu pediatrisku indikāciju. Lai gan joprojām ir lietderīgi skaidri zināt, ka pieaugušajiem paredzētās zāles nebūtu jālieto bērniem, šādas informācijas ekonomiskā vērtība ir daudz mazāka salīdzinājumā ar zālēm, kas nodrošina jaunas ārstēšanas alternatīvas pediatrijas pacientiem. Tomēr šie ar zālēm saistītie rezultāti būtu jākoriģē, ņemot vērā tās zāles, uz kurām attiecās PPP pienākums, bet kuras attiecīgajā laikposmā nespēja saņemt atlīdzību (aptuveni 45 %). Saistībā ar šīm zālēm tika gūta vērtīga pediatriskā informācija, kas kļuva pieejama bez sabiedrības ieguldījuma to izmaksu segšanā, kas radās saistībā ar papildu monopolrentēm. Ja šīs zāles ir daļa no vienādojuma, tad rezultāti uzlabojas, taču izmaksu un ieguvumu attiecība joprojām ir negatīva. Turklāt Regula var labvēlīgi ietekmēt ekonomiku, paredzot papildu ieguldījumus pētniecībā un izstrādē tādu jaunu un uzlabotu zāļu ieguvei, kas veicina turpmākus ieguldījumus, darbvietu radīšanu, izaugsmi un novatoriskas darbības dažādās nozarēs. Piesardzīgāka aplēstā peļņas norma no ikgadējā EUR 2,1 miljardu lielā ieguldījuma pediatriskajā pētniecībā un izstrādē pēc 10 gadiem varētu nodrošināt kopējo sabiedrības peļņu aptuveni EUR 6 miljardu apmērā. Šī aplēstā sabiedrības peļņa būtiski pārsniedz PAS termiņa pagarināšanas ekonomisko vērtību, liecinot par to, ka naudas izteiksmē Regulas ieguvumi sabiedrībai atsver ar papildu monopolrenti saistītās izmaksas. 6.2.Atlīdzība par zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai Līdz šim, sākot no 2014. gada, atlīdzība par zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai, proti, tirgus ekskluzivitātes termiņa pagarināšana par diviem gadiem, ir piešķirta septiņām zālēm. Tomēr dažos gadījumos uzņēmumi brīvprātīgi atteicās no reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzētu zāļu statusa iegūšanas, lai to zāles būtu tiesīgas saņemt PAS atlīdzību. Tas skaidrojams ar to, ka PAS atlīdzība aizsargā visu konkrētā savienojuma zāļu grupu saistībā ar dažādām terapeitiskām indikācijām, savukārt atlīdzība par zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai attiecas tikai uz reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzēto zāļu lietošanas aizsardzību. Tādēļ, ja zāles ir paredzētas gan parastu, gan retu slimību ārstēšanai, ienākumi no PAS termiņa pagarināšanas par sešiem mēnešiem varētu pārsniegt ienākumus no tirgus ekskluzivitātes termiņa pagarināšanas par diviem gadiem saistībā ar reti sastopamām slimībām. Veicinošs faktors var būt tas, ka arvien vairāk nesen apstiprinātu zāļu, kas paredzētas reti sastopamu slimību ārstēšanai, ir aizsargātas ar patentu (pašlaik vairāk nekā 90 %), un tās ir pozitīvas ziņas, jo liecina par to, ka Reti sastopamo slimību regulā paredzētā sistēma piesaista novatoriskas zāles, kas pamatojas uz jauniem pētījumiem. No otras puses, tas norāda uz trūkumiem, kas piemīt atlīdzībai par zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai, kura galvenokārt vērsta uz pēcpatentaizsardzības zālēm un kurā nav paredzētas elastīguma iespējas, kas ļautu uzņēmumiem saglabāt savām zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzēto zāļu statusu, lai gan tie ir izvēlējušies PAS atlīdzību. Šajā posmā un bez papildu pētījumiem nav iespējams aplēst ekonomisko vērtību, kas piemīt atlīdzībai par zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai, pamatojoties uz izlasi, kas pēc lieluma ir līdzīga PAS atlīdzības izlasei, ņemot vērā, ka vairums zāļu joprojām ir aizsargātas. Tādēļ nav iespējams izanalizēt ekskluzivitātes zaudējuma faktisko ietekmi uz ienākumiem. Piemēram, nav garantijas, ka ģenēriskās zāles ienāks tirgū tikpat ātri kā zāles, kas nav paredzētas reti sastopamu slimību ārstēšanai, un ka tās vispār ienāks tirgū, ņemot vērā šo slimību reto sastopamību un attiecīgā tirgus nelielo apmēru. Tomēr ekonomiskās vērtības aplēšanai līdzīgu ekonomikas modeli varētu izmantot kā PAS atlīdzības aprēķināšanai izmantojamu pieeju, kura galvenokārt atšķirsies ar to, ka termiņa kavējums ilgs nevis sešus mēnešus, bet divus gadus. 7.Regulas īstenošanas uzlabošana Regulā EMA un tās Pediatrijas komitejai ir noteikta galvenā atbildība par PPP, atbrīvojumu un termiņu atlikšanas pārvaldību. Tādēļ EMA ir būtiska nozīme Regulas īstenošanā. Ir veikti pasākumi, lai novērtētu pieredzi, kas gūta Regulas īstenošanas pirmajos gados, un vienkāršotu PPP atzinumus, tādējādi samazinot vajadzību veikt grozījumus, ja programmā ieviestas tikai nebūtiskas pārmaiņas. Šie pasākumi ir palīdzējuši samazināt veikto grozījumu kopējo attiecību, lai gan skaitļi liecina, ka caurmērā katrs PPP ir grozīts vismaz vienu reizi. Biežākais minēto grozījumu iemesls ir termiņi (43 %) vai pētījumā iesaistīto bērnu skaits (14 %). Turklāt, pārskatot Komisijas pamatnostādnes par pediatrisko pētījumu plānu formu un saturu 2014. gadā, tika veikti pasākumi, lai vienkāršotu šo plānu saskaņošanas procesu. Turklāt 2015. gadā EMA organizēja agrīnās mijiedarbības sanāksmes ar uzņēmumiem, lai veicinātu to, ka pediatrijas vajadzības tiek ņemtas vērā jau agrīnajos zāļu izstrādes posmos. Pamatojoties uz šo pieredzi, pašlaik no jauna tiek izskatīta koncepcija par iesaistīšanos projekta ietvaros veiktās zāļu izstrādes diskusijā, lai dotu iespēju apspriest piemērotākos termiņus un pediatrijas pasākumu integrāciju vispārējā zāļu izstrādē. Zāļu apspriešanas un pieredzes apmaiņas nodrošināšana starp dažādām komitejām un darba grupām atbilstīgi to kompetencei ir viena no būtiskākajām EMA koordinācijas funkcijām. Pediatrijā lietojamo zāļu izstrādes jomā tas jo īpaši attiecas uz Pediatrijas komitejas sadarbību ar citām zinātniskajām komitejām vai konsultatīvajām darba grupām. Šādas sadarbības veicināšanai pastāvīgi tiek īstenoti dažādi uzlabošanas pasākumi. Lai uzlabotu sadarbību starp reģioniem, 2007. gadā tika izveidots diskusiju forums (“pediatrijas kopa”), kurā galvenokārt ar telekonferenču starpniecību regulāri notiek pieredzes apmaiņa, to skaitā arī starp ASV FDA un EMA dalībniekiem. Kopš tā laika šai kopai ir pievienojušās Japānas Farmācijas preču un medicīnisko ierīču aģentūra (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency — PMDA) un Kanādas Veselības ministrija, un kā novērotājs — Austrālijas Terapeitisko preču pārvalde (Therapeutic Goods Administration — TGA). EMA un tās ASV kolēģi 2013. gadā sāka sniegt tā dēvētos “kopējos komentārus” par pediatrijā lietojamo zāļu izstrādes plāniem, kuri iesniegti gan EMA, gan FDA un kurus tādēļ pārskata abas aģentūras. Lai gan šie komentāri un diskusijas starp abām aģentūrām ir neformāli un nesaistoši, tie ir palīdzējuši saskaņot viedokļus, lai novērstu pretrunīgas prasības attiecībā uz pediatrijā lietojamo zāļu izstrādes programmu. Tomēr EMA un tās Pediatrijas komitejai, kā arī uzņēmumiem joprojām ir grūtības izvērtēt galvenos zāļu izstrādes aspektus, ja vēl nav zināma konkrēta informācija un ja diskusiju pamatā joprojām ir pieņēmumi un nepietiekami dati. Tā ir taisnība jo īpaši tādēļ, ka viens no pediatrijā lietojamo zāļu izstrādes plānu mērķiem ir radīt juridisku noteiktību attiecībā uz regulatīvo iestāžu prasībām uzņēmumiem. No otras puses, tikai agrīna plānošana paver iespēju vispārējā zāļu izstrādē integrēt pediatrijā lietojamo zāļu izstrādi kā neatņemamu sastāvdaļu, nevis mazsvarīgu elementu. Principā ar agrīnu plānošanu būtu jāpanāk arī (izmaksu ziņā) lietderīgāka pētniecība un izstrāde, jo tā ļauj, piemēram, izvērtēt pediatrijas pacientu (piemēram, pusaudžu) integrēšanu pieaugušo pētījumos un agrīnos zāļu sastāva izstrādes plānos, tādējādi samazinot vispārējās zāļu izstrādes izmaksas. 8.Vairāk klīnisko pētījumu ar bērniem Regulas mērķis ir nodrošināt, ka pierādījumi par zāļu kvalitāti, drošumu un iedarbīgumu tiek sagatavoti, pirms zāles sāk lietot bērni. Tas nozīmē, ka pirms zāļu apstiprināšanas ir jāveic vairāk klīnisku pētījumu ar bērniem. Pieejamie dati liecina, ka šādu pētījumu skaits ir būtiski palielinājies. ES klīnisko pētījumu datubāzē EudraCT par 50 % ir palielinājies to klīnisko pētījumu īpatsvars, kuros iesaistīti bērni, proti, laikposmā no 2007. gada līdz 2016. gadam no 8,25 % līdz 12,4 %. Turklāt ir būtiski pieaudzis to pētījumu skaits, kuros ir iesaistītas tādas pediatrijas pacientu apakšgrupas, kam iepriekš tika pievērsts mazāk uzmanības. Pirms Regulas ieviešanas zāļu izstrādē netika veikts gandrīz neviens pētījums ar jaundzimušajiem. Vispārīgi runājot, ES tiesību akti ir izstrādāti pietiekami labi, lai nodrošinātu to, ka pediatriskie pētījumi ir zinātniski pamatoti un ētiski pareizi. Šos aspektus ņem vērā ne tikai EMA Pediatrijas komiteja savā PPP novērtējumā, bet arī valstu ētikas komitejas un regulatīvās iestādes, kas ir atbildīgas par atsevišķu klīnisku pētījumu apstiprināšanu. Regula ir veicinājusi ekspertu diskusiju par optimālāko pediatrisko pētījumu veidu. Apspriestas ir arī iniciatīvas saistībā ar paraugprakses apmaiņu un jaunu zinātnisku pamatnostādņu izstrādi. Veicinošs faktors ir bijusi EMA pētniecības sadarbības tīmekļa (Enpr-EMA) izveide, kurš, pateicoties sekmīgam darbam, tagad ir paplašināts, piereģistrējot ne tikai Eiropas, bet arī Amerikas, Kanādas un Japānas valsts un specializētos tīklus.

Tika veicināta arī novatorisku pētījumu koncepciju sīkāka izstrāde, kā arī stratēģiju modelēšana un simulācija, lai samazinātu pētījumā iesaistāmo dalībnieku skaitu. Turklāt Regula deva ierosmi debatēm par to nozīmi, kas pētniecības lēmumu pieņemšanā būtu piešķirama bērniem. Iniciatīvas aptver gan jauniešu konsultatīvo grupu izveidi, lai apspriestu atbilstošu informāciju par klīniskajiem pētījumiem, kas paredzēta pacientiem un vecākiem, gan praktiskus jautājumus, piemēram, piekrišanas apliecinājuma veidlapas. Tomēr klīniskie pētījumi ir saistīti ar konkrētām problēmām. Piemēram, pētījumu veikšanu un pabeigšanu bieži vien kavē sarežģījumi saistībā ar dalībnieku iesaistīšanu. Turklāt pediatriskos pētījumus mēdz veikt vairākos centros, reizēm vienā vietā pētot tikai dažus pacientus, un tas var radīt darbības problēmas, tostarp saistībā ar vajadzīgā personāla un uz vietas esošo ekspertu uzturēšanu. Lai arī turpmāk atbalstītu pediatrisko klīnisko pētījumu infrastruktūru, ES finansētā publiskā un privātā sektora partnerība “Ierosme novatorisku zāļu jomā” 2016. gada beigās sāka projektu ar mērķi izveidot ilgtspējīgu Eiropas Pediatrijas klīnisko pētījumu tīklu. Turklāt ar savu neseno iniciatīvu izveidot Eiropas references tīklus arī Komisija atbalsta virtuālos tīklus, kas apvieno veselības aprūpes sniedzējus no visas Eiropas ar mērķi risināt jautājumus saistībā ar sarežģītām vai retām slimībām vai stāvokļiem, kuru gadījumā ir nepieciešama ļoti specializēta ārstēšana, kā arī zināšanu un resursu koncentrācija. Vairāki no projektā ietvertajiem tematiskajiem tīkliem īpašu vērību pievērš reti sastopamām bērnu slimībām. Tie veicinās sadarbību un radīs priekšnoteikumus papildu klīniskajai izpētei, kas iepriekš nebūtu bijusi iespējama. Kopumā Regula ir veicinājusi pētniecību pediatrijas jomā. Tomēr tiek atzīts, ka šie pētījumi galvenokārt ir vērsti uz zāļu izstrādi. Vairāku slimību vai terapeitisko jomu gadījumā joprojām nav pietiekamas izpratnes par pamatslimību. Tāpēc, lai veicinātu piemērotu zāļu izstrādi un nodrošinātu šādai izstrādei informāciju, būtu lietderīgi papildus veikt fundamentālus pētījumus par pašām slimībām. To var garantēt nevis ar Regulas starpniecību, bet ar vajadzīgajiem papildu pasākumiem un finansējumu no publiskiem un privātiem avotiem. 9.Turpmākie uzdevumi Laika gaitā zāļu izstrādes veids var mainīties zinātnes sasniegumu, tehnoloģiju attīstības un mainīgu darījumdarbības modeļu dēļ. Jaunākās tendences liecina par zāļu stratificētu izstrādi vai personalizētās medicīnas koncepciju, kuras mērķis ir optimizēt zāļu lietošanu, pielāgojot zāles pacienta individuālajiem gēniem, lai nodrošinātu, ka tie patiešām reaģē uz ārstēšanu. Tās liecina arī par tādu tehnoloģiju uzņēmumu aktīvu ienākšanu tirgū, kas atbalsta terapijas veidus, ar tehnoloģiju palīdzību nodrošinot pacientu atbalstu un pakalpojumus. Lai gan vairums no šīm jaunajām zāļu izstrādes paradigmām šķiet ideāli saderīgas ar mehānismu, kas ieviests ar Regulu, tās var ietekmēt veidu, kā uzņēmumi lemj par ieguldījumu prioritātēm un veic klīniskos pētījumus. Īstermiņā ir maz ticams, ka šīs tendences ietekmēs Regulu, jo to jauno zāļu skaits, kas ir pēdējā izstrādes posmā, parasti ir liels, proti, sagaidāms, ka katru gadu līdz 2021. gadam tiks sākta 45 jauno aktīvo vielu plānošana. Tomēr, lai pielāgotos šīm tendencēm, jāparedz PPP procesam nepieciešamā elastība, vienlaikus nodrošinot, ka bērni gūst maksimālu labumu no jaunajām koncepcijām, piemēram, personalizētās medicīnas. Detalizētākā līmenī jāņem vērā tas, ka Regulas īstenošana paredz, ka ne tikai EMA, bet arī dalībvalstīm jāveic būtiski resursu ieguldījumi, ieceļot PDCO locekļus un veicinot uzņēmumu iesniegtu pediatrijas pētījumu plānu vai iepriekšēju vai jaunu pediatrisko pētījumu rezultātu novērtēšanu. Regulā norādīts, ka pieteikuma iesniedzēji var gūt labumu no šīm procedūrām bez jebkādas maksas, jo tas ietilpst pediatrijā lietojamo zāļu izstrādes stimulēšanas pasākumos. Lai gan nav pierādījumu, ka maksas neesība līdz šim būtu negatīvi ietekmējusi novērtēšanas kvalitāti, ilgtermiņa ietekme uz sistēmas pareizu darbību pagaidām nav zināma. Pašlaik notiekošajā EMA maksājumu sistēmas novērtēšanā Komisija pārbaudīs arī PPP novērtēšanas izmaksas. 10.Secinājums Pediatrijas regulai ir bijusi būtiska ietekme uz pediatrijā lietojamo zāļu izstrādi ES. Tā nodrošināja, ka pediatrijā lietojamo zāļu izstrāde ir neatņemama vispārējās zāļu izstrādes sastāvdaļa. Šis rezultāts nebūtu sasniegts bez īpašiem tiesību aktiem, tādēļ ir lietderīgi turpināt tos īstenot. Turklāt pasākumi, kas veikti, lai uzlabotu minēto tiesību aktu īstenošanu, laika gaitā ir stiprinājuši to efektivitāti. No sociālekonomiskā viedokļa Regula kopumā nodrošina pozitīvus rezultātus, apliecinot šā tiešā ieguldījuma piemērotību pediatrijā lietojamo zāļu pieejamības uzlabošanā. Šķiet, ka pienākumu un atlīdzību kombinācija efektīvi pievērš uzmanību pediatrijā lietojamo zāļu izstrādei. Tomēr atlīdzība tika izmantota tikai saistībā ar 55 % pabeigto PPP un ir gadījumi, kad tika piešķirta pārmērīga vai nepietiekama kompensācija, tādējādi norādot uz konkrētiem pašreizējās sistēmas trūkumiem. Turklāt TALP koncepcija ar tās īpašo atlīdzību ir bijusi neveiksmīga. Pediatrisko pētījumu un jaunu zāļu ar konkrētām pediatriskām indikācijām skaita pieaugums ir daudzsološs un nodrošinās, ka laika gaitā tiks samazināta pieaugušajiem paredzēto zāļu ārpusindikāciju ordinēšana bērniem. Tomēr šie pozitīvie rezultāti ir nevis vienmērīgi sadalīti starp visām terapeitiskajām jomām, bet galvenokārt koncentrējušies dažās atsevišķās jomās, un bieži vien tas ir saistīts ar to, ka prioritāri ir pētījumi ar pieaugušajiem, nevis bērniem. Tas liecina par to, ka Regula labāk darbojas tajās jomās, kur pieaugušo un pediatrijas pacientu vajadzības pārklājas. Jo īpaši saistībā ar slimībām, kuras ir reti sastopamas un/vai raksturīgas tikai bērniem un kuras daudzos gadījumos tiek atbalstītas arī ar tiesību aktiem par zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai, būtiski terapijas sasniegumi nereti vēl nav īstenoti dzīvē. Lai noskaidrotu to, kādi tam ir iemesli un kādēļ atlīdzība par zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai dažos gadījumos nav spējīga veicināt pediatrijā lietojamo zāļu izstrādi līdzīgā veidā, kā tas notiek saistībā ar reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzēto zāļu izstrādi pieaugušajiem, ir vajadzīga rūpīgāka pārbaude. Tādēļ, pirms jebkādu grozījumu ierosināšanas, Komisija plāno pievērst vairāk uzmanības Reti sastopamo slimību regulas un Pediatrijas regulas kopējai ietekmei, novērtējot kopīgi šos divus juridiskos instrumentus, kuru mērķis ir atbalstīt zāļu izstrādi tām apakšgrupām, kam tas ir īpaši vajadzīgs. Ņemot vērā to, ka šajā ziņojumā konstatētās nepilnības bieži vien ir saistītas ar bērnu slimībām, kas kvalificējamas kā reti sastopamas slimības, tikai šādi kopēji pasākumi vajadzības gadījumā garantēs pareizo parametru koriģēšanu. Šis ziņojums ir nevis beigu, bet gan būtisks starpposma pasākums saistībā ar debatēm par pediatrijā lietojamu zāļu un reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzētu zāļu turpmāko parametru kopēju redzējumu. Šā procesa atbalstam paredzētā turpmākā novērtējuma mērķis ir apkopot rezultātus līdz 2019. gadam, lai nākamā Komisija varētu pieņemt pārdomātus lēmumus par iespējamiem politikas risinājumiem. Tas ļaus ņemt vērā arī PAS novērtējuma jaunākos rezultātus attiecībā uz Pediatrijas regulas turpmāko izmantošanu. Savukārt Komisija kopā ar EMA ir apņēmusies īstenot lietderīgu programmu ar konkrētiem pasākumiem lai vajadzības gadījumā pilnveidotu Regulas pašreizējo piemērošanu un īstenošanu. Minētie pasākumi ir: ·nodrošināt papildu pārredzamību jaunām zālēm, kas apstiprinātas ar pediatrisko indikāciju, ·analizēt pieredzi, kas gūta saistībā ar termiņu atlikšanas izmantošanu, un apsvērt pārmaiņas praksē, lai nodrošinātu PPP ātrāku pabeigšanu, ·pārskatīt kārtību un prasības saistībā ar PPP pieteikumu izskatīšanu un vajadzības gadījumā pielāgot Komisijas attiecīgās pamatnostādnes, ·izpētīt iespējas apspriest pediatrijas vajadzības atklātā un pārredzamā dialogā, iesaistot visas attiecīgās ieinteresētās personas, piemēram, akadēmiskās aprindas, veselības aprūpes pakalpojumu sniedzējus, pacientus/aprūpētājus, pediatrijas klīnisko pētījumu tīklus, nozares pārstāvjus un regulatorus,