LV Eiropas Savienības Oficiālais Vēstnesis C 73/1

Norādījumi dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar cilvēkiem paredzētajām un veterinārajām zālēm (EMA/410/01 rev. 3)

2011/C 73/01

Norādījumi sniedz ieteikumus dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar cilvēkiem paredzētajām un veterinārajām zālēm.

Šī TSE (transmisīvās sūkļveida encefalopātijas) norādījumu 3. tehniskā pārskatīšana ir veikta, lai ņemtu vērā jaunākos zinātnes sasniegumus transmisīvo encefalopātiju jomā, kā arī govju sūkļveida encefalopātijas (GSE) attīstību visā pasaulē.

Attiecībā uz valstu vai reģionu klasifikāciju pēc to GSE riska pārskatītajos norādījumos tiks ietvertas atsauces uz Pasaules Dzīvnieku veselības organizācijas (OIE) pieņemtajiem noteikumiem, kuri aizstāj iepriekšējo ģeogrāfiskā GSE riska (ĢGR) klasifikāciju. Tomēr valstīm, kuras tika klasificētas atbilstīgi ĢGR kritērijiem, bet pagaidām vēl nav klasificētas atbilstīgi OIE kritērijiem, būtu jāpiemēro pašreizējā ĢGR klasifikācija ar nosacījumu, ka šajās valstīs nav notikušas būtiskas izmaiņas to GSE riska līmenī.

Ar norādījumiem tiek ieviesti jauni kritēriji cilvēkiem paredzēto un veterināro zāļu ražošanā izmantotā želatīna un liellopu asins preparātu izcelsmes noteikšanai un pārstrādei, kā arī ir iekļauta jauna apakšsadaļa par peptoniem.

Šis pārskatītais variants aizstāj norādījumu iepriekšējos grozījumus (EMEA/410/01 rev. 2, publicēti Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī C 24, 28.1.2004., 6. lpp.). Pārskatītos norādījumus ierosināts piemērot no 2011. gada 1. jūlija.

1. IEVADS

1.1. Zinātniskais pamats

Transmisīvās sūkļveida encefalopātijas (TSE) ir hroniskas deģeneratīvas nervu sistēmas slimības, ko raksturo celulāra glikoproteīna, ko pazīst kā PrP jeb prionu proteīnu, anormālas izoformas uzkrāšanās. PrP anormālā izoforma (PrPTSE) atšķiras no normāla PrP (PrPc) ar to, ka ir ļoti rezistenta pret apstrādi ar proteāzēm un denaturāciju ar pietiekami augstu temperatūru. PrPTSE uzskata par infekcijas ierosinātāju, kas ir atbildīgs par TSE slimības izplatīšanu.

TSE slimības dzīvniekiem ir:

— govju sūkļveida encefalopātija (GSE) liellopiem,

— skrepi slimība aitām un kazām,

— hroniskā novājēšanas slimība (HNS) briežu dzimtas dzīvniekiem (briežiem un aļņiem),

— transmisīvā ūdeļu encefalopātija (TME) fermā audzētām ūdelēm,

— kaķu sūkļveida encefalopātija (FSE) kaķu dzimtas dzīvniekiem (īpaši mājas kaķiem un nebrīvē turētajiem lielajiem kaķiem), un

— sūkļveida encefalopātija eksotiskajiem nagaiņiem zooloģiskajos dārzos.

Cilvēkiem sūkļveida encefalopātijas izpaužas kā dažādas Kreicfelda–Jakoba slimības formas (CJD), Kuru, Gerstmana-Štrauslera-Šeinkera (GSS) sindroms un Fatālais ģimenes bezmiegs (FFI).

Ir ziņots par jatrogēnu sūkļveida encefalopātiju pārnešanu. Aitām skrepi slimība tika nejauši pārnesta, lietojot Louping Ill vakcīnu, ko izgatavoja no apkopotām, ar formaldehīdu apstrādātām aitu smadzenēm un liesas, kurās nejauši iekļāva materiālu no aitām, kas inficētas ar skrepi slimību. Skrepi slimības pārnešana aitām un kazām notika arī pēc formalīna inaktivētas vakcīnas pret kontagiozo agalaktiju lietošanas, ko izgatavoja no aitu, kas inficētas ar Mycoplasma agalactiae, smadzeņu un piena dziedzeru homogenātiem. Cilvēkam ir novērota CJD pārnešana, ko saista ar parenterāli lietotiem augšanas hormoniem un gonadotropīniem, kas iegūti no mirušu cilvēku hipofīzēm. CJD gadījumi ir skaidroti arī ar nesterilu instrumentu izmantošanu smadzeņu ķirurģijā, kā arī cilvēka smadzeņu cietā apvalka un radzenes transplantācijā.

TSE pārnešanu starp sugām ierobežo vairākas dabiskas barjeras, pārnesamību ietekmē izcelsmes sugas, prionu celmi, devas, saskarsmes veids un dažām sugām PRNP gēna saimnieka alēle. Atbilstošos apstākļos var pārkāpt sugu barjeras.

Govju sūkļveida encefalopātiju (GSE) pirmo reizi identificēja Apvienotajā Karalistē 1986. gadā, un tā skāra lielu daudzumu liellopu un individuālo ganāmpulku. GSE nepārprotami ir uztura izraisīta slimība, kas saistīta ar produktu (piemēram, gaļas un kaulu), kas iegūti no TSE skartiem dzīvniekiem, izmantošanu barībā. Citās valstīs GSE gadījumi ir novēroti vai nu no Apvienotās Karalistes eksportētajos dzīvniekos, vai arī vietējos dzīvniekos. Eksistē pārliecinoši pierādījumi tam, ka CJD paveidu (vCJD) rada ierosinātājs, kas izraisa GSE liellopiem. Tādēļ vēl arvien ir jārīkojas piesardzīgi katru reizi, kad zāļu ražošanai izmanto bioloģiskus materiālus no sugām, īpaši liellopiem, kas dabiskos apstākļos slimo ar TSE slimībām.

Aktīvo uzraudzības programmu laikā retos sporādiskos gadījumos Eiropā, Ziemeļamerikā un Japānā ir identificētas divas agrāk nepazīstamas atipiskā GSE formas (GSE-L saukta arī par BASE un GSE-H). Burti “L” un “H” apzīmē pret proteāzēm rezistento PrPTSE izoformu augstāko un zemāko elektroforētisko stāvokli. Jānorāda, ka atipiskie gadījumi ir konstatēti valstīs, kurās līdz šim nebija sastopama klasiskā GSE, piemēram, Zviedrijā, vai kurās konstatēti tikai daži klasiskās GSE gadījumi, piemēram, Kanādā vai ASV. Atipiskā GSE ierosinātājs eksperimentāli transmisijas ceļā ir pārnests uz transgēnām pelēm ar cilvēka prionu proteīniem un uz garastes makaku.

Skrepi slimība ir sastopama visā pasaulē, un ziņojumi par saslimšanas gadījumiem ir saņemti lielākajā daļā Eiropas valstu. Vislielākā saslimstība ar skrepi slimību ir Kiprā. Lai gan cilvēki ar dabiskas izcelsmes skrepi slimību ir saskārušies ilgāk nekā 250 gadus, nav epidemioloģisku pierādījumu, kas tieši saistītu skrepi slimību ar cilvēku sūkļveida encefalopātijām (1). Tomēr pastāv teorētisks un šobrīd neizvērtēts risks, ka aitas ar barību var būt saņēmušas dažas ar GSE piesārņotas proteīnu piedevas. Turklāt ir jāpieņem, ka visi GSE ierosinātāji, kas ar piesārņotu barību nonāk mazo atgremotāju populācijā, var tikt pārstrādāti un pavairoti (2).

Pastāv interese par šūnu inficēšanu ar TSE ierosinātājiem testu veikšanai, kā arī zinātnisku pamatiemeslu dēļ. Ir ziņots par atsevišķiem sasniegumiem, kas parasti, bet ne vienmēr saistīti ar nervu šūnu līnijām. Apstākļi, kas izraisa šūnas inficēšanos, nav skaidri zināmi un procesu apgrūtina tas, ka ir nepieciešamas konkrētas ierosinātāja un šūnas kombinācijas. Tiek uzskatīts par nelietderīgu pieņemt īpašus ieteikumus attiecībā uz bioloģiski/biotehnoloģiski iegūtu vielu ražošanā izmantojamajiem šūnu substrātiem. Riska novērtējumā tomēr jāņem vērā šūnu līniju inficēšanās iespējamība ar TSE ierosinātājiem.

1.2. Atbilstība juridiskajām normām

Riska novērtējums– tā kā dažu zāļu ražošanā nav iespējams izvairīties no dzīvnieku izcelsmes materiālu lietošanas, un riska pilnīga novēršana izejvielu atlasē ir reti īstenojama, pasākumi, lai kontrolētu dzīvnieku TSE pārnešanas risku ar zālēm, drīzāk ir paredzēti riska samazināšanai, nevis riska novēršanai. Līdz ar to atbilstība juridiskajām normām ir jābalsta uz riska novērtējumu, ņemot vērā visus nozīmīgos faktorus, kas ir identificēti šajos norādījumos (skatīt turpmāk).

Juridiskais pamats– Eiropas Komisija publicē šos norādījumus, ņemot vērā:

Eiropas Parlamenta un Padomes 2001. gada 6. novembra Direktīvas 2001/83/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm (3), ar grozījumiem, I pielikuma, I daļas, 3. moduļa, 3.2. sadaļas “Saturs: pamatprincipi un pamatprasības” 9. punktu, un

Eiropas Parlamenta un Padomes 2001. gada 6. novembra Direktīvas 2001/82/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz veterinārajām zālēm (4), ar grozījumiem, I pielikuma, I sadaļas, 2. nodaļas, C sadaļu “Izejmateriālu ražošana un kontrole”.

Šīs direktīvas nosaka, ka pieteikuma iesniedzējiem, lai saņemtu tirdzniecības atļauju cilvēkiem paredzētajām un veterinārajām zālēm, ir jāpierāda, ka zāles ir ražotas saskaņā ar šo norādījumu jaunāko versiju, kas ir publicēta Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī. Šis pienākums saglabājas pēc tirdzniecības atļaujas saņemšanas.

Saskaņā ar definīciju īpaša riska materiālu princips, kas ir definēts Eiropas Parlamenta un Padomes Regulā (EK) Nr. 999/2001 (5), neattiecas uz zālēm. Tomēr Eiropas Parlamenta un Padomes Regula (EK) Nr. 1774/2002 (6), ko piemēro no 2003. gada 1. maija, nosaka veselības aizsardzības noteikumus attiecībā uz dzīvnieku izcelsmes blakusproduktiem, kas nav paredzēti lietošanai pārtikā. Parasti, ja nav noteikts citādi, visiem dzīvnieku izcelsmes blakusproduktiem, ko izmanto kā izejmateriālus zāļu ražošanā, ir jābūt “3. kategorijas (tas ir nekaitīgiem) materiāliem vai līdzvērtīgiem”, kā definēts Regulā (EK) Nr. 1774/2002. Pamatojumam, lai izmantotu citas vielas, kas iegūtas no citiem, izteikti infekcioziem materiāliem, ir jābūt balstītam uz atbilstoša ieguvuma/riska novērtējumu (skatīt turpmāk).

Šie norādījumi ir jāskata kopā ar dažādiem Eiropas Savienības juridiskajiem instrumentiem, tostarp Komisijas lēmumiem, kurus pakāpeniski īstenoja kopš 1991. gada. Tekstā pēc vajadzības ir sniegtas atsauces uz šiem lēmumiem. Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (CHMP) un Veterināro zāļu komitejas (CVMP) viedokļi un skaidrojumi vēl aizvien ir izmantojami, risinot atbilstību juridiskajām normām, ja vien tos nav aizstājuši šie norādījumi.

Vispārīgā monogrāfija “Produkti, kas var pārnest dzīvnieku sūkļveida encefalopātiju ierosinātājus” ir iekļauta Eiropas farmakopejā. Šī monogrāfija ar atsauci uz Eiropas farmakopejas vispārīgo sadaļu ir identiska šiem norādījumiem. Monogrāfija veido pamatu atbilstības sertifikātu izsniegšanai, kas ļauj pierādīt cilvēkiem paredzēto zāļu un veterināro zāļu ražošanā izmantoto vielu un materiālu TSE atbilstību.

Norādījumu skaidrojums– tā kā TSE zinātniskā izpratne, īpaši par slimību patoģenēzi, turpina attīstīties, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejai (CHMP) un tās Biotehnoloģijas darba grupai sadarbībā ar Veterināro zāļu komiteju (CVMP) un tās Imunoloģisko vielu darba grupu laiku pa laikam iespējams būs jāizstrādā papildu norādījumi ar viedokļiem vai skaidrojumiem šo norādījumu paskaidrošanai. Papildu norādījumus publicē Komisija, kā arī tie ir pieejami Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē un norādījumus īsteno saskaņā ar Eiropas Zāļu kvalitātes un veselības aprūpes direktorāta (EDQM) sertifikācijas jomu.

2. DARBĪBAS JOMA

Dzīvnieku sugas, kas uzņēmīgas pret TSE– liellopi, aitas, kazas un dzīvnieki, kas var dabiski inficēties ar transmisīvās sūkļveida encefalopātijas ierosinātājiem vai arī var inficēties orāli, izņemot cilvēkus (7) un primātus, kas nav cilvēkveidīgie primāti, ir definēti kā “dzīvnieku sugas, kas uzņēmīgas pret TSE” (8).

Materiāli– šie norādījumi attiecas uz materiāliem, kas ir iegūti no “dzīvnieku sugām, kas uzņēmīgas pret TSE” un kurus izmanto, lai sagatavotu:

aktīvās vielas,

palīgvielas un adjuvantus, kā arī

izejvielas, izejmateriālus un reaģentus, ko izmanto ražošanā (piemēram, liellopu seruma albumīnu; fermentus; barotnes, tostarp tās, kuras izmanto darba šūnu banku sagatavošanā vai jaunas pirmšūnu bankas zāļu izgatavošanai un uz kurām attiecas jaunā tirdzniecības atļauja).

Norādījumi ir arī piemērojami materiāliem, kas nonāk tiešā saskarē ar iekārtām, kuras izmanto zāļu ražošanā, vai kas nonāk saskarē ar zālēm un tādēļ var būt potenciāli piesārņoti.

Iekārtu un aprīkojuma novērtēšanā izmantotos materiālus, tādus kā barotnes, ko izmanto barotņu uzpildīšanas eksperimentos, lai validētu aseptisko uzpildīšanas procesu, uzskata par atbilstošiem šiem norādījumiem, ja to sastāvdaļa vai sastāvdaļas ir iegūtas no audiem, kuriem nepiemīt nosakāma infekciozitāte (IC kategorijas audi), ja ir ņemts vērā krusteniskās kontaminācijas risks no potenciāli infekcioziem audiem (skatīt 3.3. sadaļu), un ja materiāli ir iegūti no valstīm ar nenozīmīgu GSE risku vai kontrolētu GSE risku (A un B kategorija, attiecīgi skatīt 3.2. sadaļu). Šī informācija ir jāiekļauj tirdzniecības atļaujas dokumentācijā un jāapstiprina, regulāri pārbaudot atbilstību labai ražošanas praksei (LRP).

Citus materiālus, tādus kā tīrītāji, mīkstinātāji un eļļošanas materiāli, kas nonāk saskarē ar zālēm to ražošanas laikā, ražošanas beigās vai tiešajā iesaiņojumā, uzskata par atbilstošiem šiem norādījumiem, ja tie ir kausētu tauku produkti, kas iegūti, izmantojot 6. sadaļā izklāstītos stingros fizikāli ķīmiskos procesus.

Sēklas partijas, šūnu bankas un parastā fermentācija/ražošana (9)– vērtējot atbilstību juridiskajām normām, šie norādījumi attiecas uz pirmsēklām vai pirmšūnu bankām, kas norādītas tirdzniecības atļaujas pieteikumos, kas iesniegti pēc 2000. gada 1. jūlija (cilvēkiem paredzētajām zālēm) vai pēc 2000. gada 1. oktobra (veterinārajām zālēm).

Pirmsēklas un pirmšūnu bankas:

vakcīnu antigēniem,

biotehnoloģiskas izcelsmes zālēm, kā norādīts Eiropas Parlamenta un Padomes Regulas (EK) Nr. 726/2004 (10) pielikumā, un

citām zālēm, kuru ražošanai izmanto sēklas partijas vai šūnu banku sistēmu,

kas jau ir apstiprinātas atļautu zāļu sastāvdaļas ražošanai, uzskata par atbilstošām šiem norādījumiem pat tad, ja tās ir iekļautas pieteikumos tirdzniecības atļaujas saņemšanai, kurus iesniedza pēc 2000. gada 1. jūlija (cilvēkiem paredzētajām zālēm) vai pēc 2000. gada 1. oktobra (veterinārajām zālēm).

Attiecībā uz pirmšūnu bankām un pirmsēklām, kas izveidotas līdz 2000. gada 1. jūlijam (cilvēkiem paredzētajām zālēm) vai līdz 2000. gada 1. oktobrim (veterinārajām zālēm), taču vēl nav apstiprinātas par atļautu zāļu sastāvdaļu, jāpierāda, ka tās atbilst šo norādījumu prasībām. Ja par kādu no šo šūnu banku vai sēklu izveidošanai izmantotajām izejvielām, izejmateriāliem vai reaģentiem vairs nav pieejami pilnīgi dokumentēti pierādījumi, pieteikuma iesniedzējam ir jāiesniedz riska novērtējums saskaņā ar šo norādījumu 4. sadaļu.

Par atbilstošām uzskata arī izveidotas darba sēklu vai šūnu bankas, ko izmanto tādu zāļu ražošanai, kas tika atļautas līdz 2000. gada 1. jūlijam (cilvēkiem paredzētām zālēm) vai līdz 2000. gada 1. oktobrim (veterinārām zālēm), kurām dalībvalsts kompetentā iestāde vai EMA veica atbilstošu riska novērtējumu un atzina par atbilstošām.

Tomēr, ja fermentācijā/parastajos ražošanas procesos vai darba sēklu un darba šūnu banku izveidošanā izmanto materiālus, kas ir iegūti no “dzīvnieku sugām, kas uzņēmīgas pret TSE”, pieteikuma iesniedzējam ir jāpierāda, ka tie atbilst šo norādījumu prasībām.

3. VISPĀRĪGI APSVĒRUMI

3.1. Zinātniskie principi riska samazināšanai

Ja ražotājiem ir izvēles iespēja, ieteicams izvēlēties tādus materiālus, kas iegūti no “dzīvnieku sugām, kas uzņēmīgas pret TSE” vai materiālus, kas nav dzīvnieku izcelsmes materiāli. Izvēloties materiālus, kas ir iegūti no “dzīvnieku sugām, kas uzņēmīgas pret TSE”, nevis materiālus no “dzīvnieku sugām, kas nav uzņēmīgas pret TSE”, vai materiālus, kas nav dzīvnieku izcelsmes materiāli, sava izvēle ir loģiski jāpamato. Ja jāizmanto materiāli no “dzīvnieku sugām, kas uzņēmīgas pret TSE”, jāveic visi vajadzīgie pasākumi, lai samazinātu TSE pārnešanas risku.

Viegli izmantojami diagnostiskie testi TSE infekciozitātes noteikšanai in vivo vēl nav pieejami. Diagnoze ir balstīta uz pēckaušanas histopatoloģiski apstiprinātiem dzīvnieku smadzeņu bojājumiem un/vai PrPTSE noteikšanu ar Western Blot vai imunoloģisko testu. Apstiprināšanai izmanto arī infekciozitātes pierādīšanu, aizdomīgos audus ievadot mērķa sugu īpatņiem vai laboratorijas dzīvniekiem. Tomēr, tā kā visām TSE ir garš inkubācijas periods, in vivo testu rezultāti ir pieejami tikai pēc vairākiem mēnešiem vai gadiem.

Vairāki imunoķīmiskie testi ir izstrādāti, lai dzīvnieku pēckaušanas paraugos noteiktu PrPTSE, un daži no tiem šobrīd tiek uzskatīti par ārkārtīgi jutīgiem. Tomēr inficēta dzīvnieka noteikšanas iespēja, izmantojot šos testus, ir atkarīga no paraugu ievākšanas laika attiecībā pret infekcijas iedarbības laika ilgumu, savākto audu veida un iegūtās infekciozās devas apmēra kopā ar klīniskās slimības sākuma laiku. Šobrīd ir pieejama nepietiekama informācija par infekciozitātes noteikšanu, pielietojot celma izmaiņas.

Lai gan izejas dzīvnieku skrīnings, izmantojot in vitro testus, var novērst dzīvnieku ar slimības inkubāciju vēlīnā stadijā izmantošanu un var sniegt informāciju par konkrētas valsts vai reģiona epidemioloģisko statusu, neviens no testiem nav uzskatāms par atbilstošu, lai nepārprotami apstiprinātu dzīvnieka negatīvo statusu.

TSE pārnešanas risku samazināšana ir balstīta uz trim savstarpēji saistītiem kritērijiem:

— izcelsmes dzīvnieki un to ģeogrāfiskā izcelsme,

— ražošanā izmantotā dzīvnieka materiāla veids un visas procedūras, ko pielieto, lai izvairītos no.

— krusteniskās kontaminācijas ar augstāka riska materiāliem,

— ražošanas process(-i), tostarp kvalitātes nodrošināšanas sistēma, ko izmanto, lai nodrošinātu produkta atbilstību un izsekojamību.

3.2. Dzīvnieka izcelsme

Izejmateriāli, ko izmanto materiālu izgatavošanai, kas paredzēti zāļu ražošanā, ir jāiegūst no dzīvniekiem, kas pēc pirmskaušanas apskates un pēckaušanas veterinārās ekspertīzes saskaņā ar ES vai līdzvērtīgiem (trešās valsts) nosacījumiem ir atzīti par derīgiem lietošanai cilvēka uzturā, izņemot materiālus, kas ir iegūti no dzīviem dzīvniekiem, kuri ir jāatzīst par veseliem pēc klīniskas izmeklēšanas.

3.2.1. Ģeogrāfiskās izcelsmes noteikšana

3.2.1.1. Liellopu materiāli

Pasaules Dzīvnieku veselības organizācija (OIE) (11) Starptautiskā Dzīvnieku veselības kodeksa nodaļā par govju sūkļveida encefalopātiju noteikusi kritērijus valsts statusa novērtēšanai. Valstis vai reģionus klasificē šādi:

A) valstis vai reģioni ar nenozīmīgu GSE risku;

B) valstis vai reģioni ar kontrolētu GSE risku;

C) valstis vai reģioni ar nenoteiktu GSE risku.

Kā noteikts Komisijas Regulā (EK) Nr. 999/2001 ar grozījumiem (12), valstu vai reģionu klasifikācija pēc to GSE riska, kuras pamatā ir OIE apstiprinātie noteikumi, ES teritorijā ir juridiski saistoša sākot ar 2007. gada 1. jūliju. Valstu vai reģionu klasifikāciju pēc to GSE riska paredz Komisijas Lēmums 2007/453/EK (13) ar grozījumiem.

Eiropas Komisijas Zinātniskās vadības komiteja (ZVK) (14) ir izveidojusi pagaidu sistēmu valstu klasifikācijai pēc to ģeogrāfiskā GSE riska (ĢGR) (15).

Šo norādījumu piemērošanai jālieto GSE klasifikācija, kuras pamatā ir OIE noteikumi. Ja valsts, kura iepriekš tikusi klasificēta saskaņā ar Zinātniskās vadības komitejas (ZVK) ĢGR kritērijiem, vēl nav klasificēta atbilstīgi OIE noteikumiem, ĢGR klasifikāciju var izmantot, kamēr nav tikusi piemērota OIE klasifikācija, ja nav pieejami pierādījumi par būtiskām izmaiņām tās GSE riskā (16).

Ja pastāv izvēles iespēja, dzīvnieki jāiegūst no valstīm ar viszemāko iespējamo GSE risku (nenozīmīga GSE riska valstis (A kategorija)), ja vien netiek pamatota materiāla izmantošana no valstīm ar augstāku GSE risku. Dažus no 6. sadaļā “Īpaši nosacījumi” identificētajiem materiāliem var iegūt no valstīm ar kontrolētu GSE risku (B kategorija) un dažos gadījumos – no valstīm ar nenoteiktu GSE risku (C kategorija), ja tiek piemērotas kontroles un prasības, kas ir noteiktas attiecīgajās sadaļās turpmāk. Neatkarīgi no šiem izņēmumiem dzīvniekus nedrīkst iegūt no valstīm ar nenoteiktu GSE risku (C kategorija) un vienmēr ir jānorāda pamatojums dzīvnieku izmantošanai, kas ievesti no valstīm ar nenoteiktu GSE risku (C kategorija).

3.2.1.2. Aitas un kazas (mazie atgremotāji)

Par dabiskas izcelsmes klīniskās skrepi slimības gadījumiem ir ziņots daudzās valstīs visā pasaulē. Tā kā aitām un kazām GSE iespējams sajaukt ar skrepi slimību, sagādājot no mazajiem atgremotājiem iegūstamos materiālus, profilaktiskos nolūkos ir jāņem vērā, ka valstī un audos, no kuriem iegūti materiāli, ir izplatīta gan GSE, gan skrepi slimība.

Principus, kas attiecas uz “Nenozīmīga GSE riska (slēgtiem) liellopu ganāmpulkiem” (skatīt 3.2.2. sadaļu), var vienlīdz lielā mērā piemērot mazo atgremotāju kontekstā, lai izveidotu shēmu mazo atgremotāju ganāmpulka TSE statusa definēšanai. Tā kā pastāv bažas par GSE iespējamību aitām, veidojot no TSE brīvus ganāmpulkus, ir jādomā par GSE/skrepi slimības rezistenta genotipa(-u) izmantošanu (17). Tomēr jāņem vērā arī iespēja, ka skrepi slimības rezistenti genotipi varētu būt uzņēmīgi pret GSE (eksperimentāli orālā ceļā) vai atipisko skrepi slimību (dabiskā ceļā). Pētījumos nav pietiekami izpētīta kazu genotipa specifiskā uzņēmība.

Mazo atgremotāju izcelsmes materiālu būtu ieteicams iegūt no valstīm, kurās ilgu laika periodu nav konstatēta skrepi slimība. Izmantojot citas izcelsmes materiālu, izvēle ir jāpamato.

3.2.2. Nenozīmīga GSE riska (slēgti) liellopu ganāmpulki

Visdrošākā izejvielu iegūšana ir no valstīm vai reģioniem ar nenozīmīgu GSE risku (A kategorijas valstis). Tā kā citās valstīs kādā noteiktā laika periodā var būt vai iespējams bija GSE saslimšanas gadījumi, ZVK izstrādāja praktisku jēdzienu “nenozīmīga riska (slēgtu) liellopu ganāmpulki”, ko apstiprināja CHMP un CVMP. Kritēriji “nenozīmīga GSE riska (slēgtu) liellopu ganāmpulku” izveidošanai un uzturēšanai ir izklāstīti ZVK 1999. gada 22.–23. jūlija atzinumā (18).

Šobrīd nav iespējams kvantificēt ģeogrāfiskā GSE riska samazinājumu liellopiem no nenozīmīga GSE riska (slēgtiem) liellopu ganāmpulkiem. Tomēr šim riska samazinājumam jābūt vērā ņemamam. Tādēļ riska novērtējumā ir jāņem vērā izejvielu iegūšana no šādiem slēgtiem liellopu ganāmpulkiem kopā ar valsts OIE klasifikāciju.

3.3. Dzīvnieku ķermeņu daļas, ķermeņu šķidrumi un sekrēti kā izejmateriāli

Dažādiem ar TSE inficētu dzīvnieku orgāniem un sekrētiem ir atšķirīgs infekciozitātes līmenis. Ja jālieto materiāli, kas izgatavoti no “dzīvnieku sugām, kas uzņēmīgas pret TSE”, jāapsver iespēja izmantot viszemākā riska kategorijas materiālus. Šo norādījumu pielikuma tabulās (19) apkopoti esošie dati par infekciozitātes un PrPTSE sadalījumu liellopos ar GSE, kā arī aitās un kazās ar skrepi slimību (20).

Tabulās norādītā informācija ir iegūta, tikai un vienīgi novērojot dabiskas saslimšanas gadījumus vai primārās eksperimentālās orālās infekcijas (liellopiem), taču tajās nav iekļauti dati par modeļiem, kuros izmanto eksperimentāliem dzīvniekiem adaptētus TSE celmus, jo pasāžām pakļauto celmu fenotipi var būtiski un neprognozējami atšķirties no dabiskas izcelsmes ierosinātāju fenotipiem. Tā kā ir pierādīts, ka imūnhistoķīmiskā un/vai Western blot testos kļūdaini veidotā saimnieka proteīna (PrPTSE) noteikšana ir infekciozitātes surogātmarķieris, PrPTSE testu rezultāti ir uzrādīti kopā ar bioloģisko pārbaužu datiem. Audi ir iedalīti trīs galvenajās infekciozitātes kategorijās, neatkarīgi no slimības stadijas.

IA kategorija : Izteikti infekciozi audi – centrālās nervu sistēmas (CNS) audi, kas iegūst augstu infekciozitātes titru visu TSE vēlīnajās stadijās, kā arī atsevišķi audi, kas ir anatomiski saistīti ar CNS. IB kategorija : Mazāk infekciozi audi – perifērie audi, kuriem, veicot infekciozitātes un/vai PrPTSE testus, iegūti pozitīvi rezultāti vismaz vienā TSE formā. IC kategorija : Audi, kuriem nepiemīt nosakāma infekciozitāte – audi bez nosakāmas infekciozitātes, kuriem veikta infekciozitātes un/vai PrPTSE pārbaude, iegūstot negatīvus rezultātus.

IA kategorijas audus un no tiem iegūtās vielas nedrīkst izmantot zāļu ražošanā, nepamatojot savu izvēli (skatīt 5. sadaļu).

Lai gan mazāk infekciozajos audos (IB kategorijas audi) gandrīz noteikti ietilpst daži audi (piemēram, asinis), kuru bīstamība ir mazāka nekā citiem (piemēram, limfātiskās sistēmas audi), ir pārāk maz datu par šo audu infekciozitātes līmeņiem, lai šo kategoriju iedalītu atšķirīgos riska līmeņos. Ir arī skaidrs, ka attiecīgo audu iekļaušana vienā vai otrā kategorijā var būt atkarīga no slimības veida un dzīvnieku sugām, un tā ir jāpārskata, tiklīdz ir radušies jauni fakti.

Veicot riska novērtējumu (skatīt 4. sadaļu), ražotājiem un/vai tirdzniecības atļauju turētājiem/pieteikumu iesniedzējiem, ir jāņem vērā šo norādījumu pielikumā iekļautās audu klasifikācijas tabulas.

Tabulās skaidrotās kategorijas ir tikai orientējošas un ir svarīgi ņemt vērā šādus faktus.

— Dažās situācijās ir iespējama krusteniskās kontaminācijas izplatīšanās starp audiem ar atšķirīgām infekciozitātes kategorijām. Iespējamais risks ir atkarīgs no apstākļiem, kādos audi tika atdalīti, īpaši, ja tā laikā mazāk infekciozi audi vai audi, kam nepiemīt nosakāma infekciozitāte (IB kategorijas un IC kategorijas audi), ir saskārušies ar izteikti infekcioziem audiem (A kategorijas audi). Tādēļ dažu audu krusteniskā kontaminācija var pieaugt, ja inficētie dzīvnieki tiek nokauti, izmantojot smadzeņu apdullināšanas metodi (ar caururbjošiem vai necaururbjošiem apdullināšanas līdzekļiem), vai arī, ja galvas smadzenes un/vai muguras smadzenes tiek sazāģētas. Krusteniskās kontaminācijas risks samazinās, ja ķermeņa šķidrumus savāc pēc iespējas mazāk bojājot audus, kā arī aizvāc šūnu komponentus, un ja augļa asinis savāc tās nepiesārņojot ar citiem mātes vai augļa audiem, tostarp placentu, amnija un alantoja šķidrumiem. Atsevišķu audu (piemēram, galvaskausa) krustenisko kontamināciju ar IA kategorijas audiem novērst ir ļoti grūti vai pat neiespējami. Tas ir jāņem vērā riska novērtējumā.

— Dažu vielu klasēm potenciālā riska noteikšanai var būt svarīgas izmantotās apdullināšanas/kaušanas metodes (21), kas ir saistīts ar smadzeņu daļiņu iespējamo izplatīšanos perifērajos orgānos, īpaši plaušās. Apdullināšanas/kaušanas metodes ir jāapraksta, tāpat kā paņēmieni izteikti infekciozu audu atdalīšanai. Tāpat ir sīki jāapraksta dzīvnieku audu/orgānu savākšanai izmantotie paņēmieni un pasākumi, ko izmanto, lai novērstu krustenisko kontamināciju ar augstāka riska materiāliem.

— Audu un orgānu piesārņošanas risks ar centrālās nervu sistēmas materiālā iespējami esošo GSE infekciozitāti, kas radusies liellopu kaušanā izmantotās apdullināšanas metodes dēļ, ir atkarīgs no šādiem faktoriem: — nokautā dzīvnieka smadzenēs esošās GSE infekciozitāte, — smadzeņu bojājumu apjoms, — smadzeņu daļiņu izplatīšanās dzīvnieka ķermenī.

Šie faktori ir jāapsver, ņemot vērā izcelsmes dzīvnieku OIE/ĢGR klasifikāciju, dzīvnieku vecumu liellopiem un liellopu pēckaušanas pārbaudi, izmantojot validētu metodi.

Iepriekš izklāstītie pamatprincipi vienlīdz lielā mērā attiecas uz aitām un kazām.

Krusteniskās kontaminācijas radītais risks ir atkarīgs no vairākiem papildu faktoriem, tostarp:

— pasākumiem, kas pieņemti, lai novērstu piesārņošanu audu savākšanas laikā (skatīt iepriekš),

— piesārņojuma līmeņa (piesārņojošo audu apjoma),

— vienlaicīgi ievāktā materiāla apjoma un veida.

Ražotājiem vai tirdzniecības atļauju turētājiem/pieteikumu iesniedzējiem ir jāņem vērā krusteniskās kontaminācijas risks.

3.4. Dzīvnieku vecums

Tā kā akumulācijas rezultātā TSE inficētspēja liellopiem parādās pēc dažu gadu inkubācijas perioda, ir lietderīgi materiālu iegūt no jaunlopiem.

Par infekcioza materiāla esamību īpaši norāda pazīmes centrālajā nervu sistēmā un ar to saistītajos audos, kā arī limfātiskajā sistēmā atkarībā no TSE ierosinātāja (GSE liellopiem vai skrepi slimība aitām un kazām). Precīzs infekcijas perioda ilgums attiecīgajās ķermeņa daļās un audos no inficēšanās sākuma abām sugām nav zināms un tādēļ ir grūti sniegt skaidrus norādījumus attiecībā uz dzīvnieku vecuma ierobežojumiem, kad dažādi audi varētu būt inficēti un kurus tādēļ nevajadzētu savākt. Joprojām ir spēkā sākotnējais ieteikums no dzīvniekiem savākt audus to agrīnā vecumā. Papildus ir lietderīgi norādīt, ka vecuma kritēriji ir atkarīgi arī no ģeogrāfiskās izcelsmes. Dzīvnieku vecums ir būtiskāks parametrs materiāliem, kas ņemti valstīs ar augstāku risku (B un C kategorijas valstis), nekā materiāliem, kas ņemti valstīs ar nenozīmīgu GSE risku (A kategorijas valstis).

3.5. Ražošanas process

Vispārējā novērtējumā par TSE riska samazināšanu ar zālēm ir jāņem vērā kontroles pasākumi, kas ierosināti attiecībā uz:

— izejvielu/izejmateriālu izcelsmes noteikšanu, un

— ražošanas procesu.

Tā kā ir dokumentēta TSE ierosinātāju rezistence pret lielāko daļu inaktivēšanas paņēmienu, kontrolēta izejvielu izcelsmes noteikšana ir ļoti svarīgs kritērijs produkta atbilstīgas drošības sasniegšanai.

Ražošanas procesa uzraudzībai un partiju veidošanai (tas ir, partiju definēšanai, partiju nodalīšanai, tīrīšanai starp partijām) ir jāievieš kvalitātes nodrošināšanas sistēma, piemēram, ISO 9000, HACCP (22) vai GMP. Ir jāievieš procedūras, lai nodrošinātu izsekojamību un paškontroli, kā arī kontrolētu izejvielu/izejmateriālu piegādātājus.

Daži ražošanas paņēmieni var būtiski veicināt TSE piesārņojuma riska samazināšanu, piemēram, kausētu tauku produktu ražošanā izmantotie paņēmieni (skatīt 6. sadaļu). Tā kā daudziem produktiem tik stingru pārstrādi piemērot nevar, metodes, kas paredz fizisku atdalīšanu, piemēram, izgulsnēšana un filtrācija, lai atdalītu ar prioniem bagātu materiālu, būs piemērotākas nekā ķīmiskā apstrāde. Ir jāiesniedz ražošanas procesa apraksts, tostarp izmantotās procesa iekšējās kontroles, un ir jāapspriež pasākumi, kas var samazināt vai novērst TSE piesārņojumu. Izmantojot vairākas ražošanas vietas, ir precīzi jāidentificē katrā vietā veicamie darbi. Ir jāapraksta izmantotie pasākumi, kuru nolūks ir nodrošināt katras produkta partijas izsekojamību līdz izejmateriālam.

Tīrīšanas process– iekārtu tīrīšanas process var būt grūti validējams attiecībā uz TSE ierosinātāju iznīcināšanu. Ir ziņots, ka pēc saskarsmes ar augsta titra TSE ierosinātāju preparātiem, nosakāma infekciozitāte var saglabāties uz nerūsējošā tērauda virsmas. Visa adsorbētā proteīna notīrīšanu, izmantojot 1 M nātrija hidroksīdu vai hloru izdalošus dezinfekcijas līdzekļus (piemēram, 20 000 ppm hlora 1 stundu), uzskata par pieņemamu metodi gadījumos, kad iekārtas, ko nevar nomainīt, ir nonākušas saskarē ar iespējami piesārņotu materiālu. Vieglāka apstrāde ar sārmu vai stabilizētu hlorkaļķi ierobežotā koncentrācijā, ja tie atbilstoši iekļauti mazgāšanas līdzekļos un tiek lietoti noteiktās temperatūrās, ir parādījuši līdzīgu efektivitāti prionu likvidēšanā kā klasiskais NaOH vai apstrāde ar hloru. Sistēma, kuras pamatā ir iztvaicēts ūdeņraža peroksīds, arī ir izrādījusies pietiekami efektīva TSE ierosinātāju inaktivēšanai. Šie jaunie apstrādes veidi ir atbilstošāki darbībām ar jutīgiem materiāliem un tie var būt piemēroti praktiskai lietošanai (23).

Ja produkta ražošanā izmanto riska materiālus, ir jāizmanto tīrīšanas paņēmieni, tostarp kontroles pasākumi, lai samazinātu krusteniskās kontaminācijas izplatīšanās risku starp produktu partijām. Tas ir īpaši svarīgi, ja vienā rūpnīcā ar vienu iekārtu apstrādā atšķirīgu riska kategoriju materiālus. Ja produkta ražošanā izmanto IA kategorijas materiālus, jālieto īpašas iekārtas, ja vien nav pamatota pretēja izvēle.

Turpmāki pētījumi ir vajadzīgi jaunu tīrīšanas paņēmienu izstrādāšanai un validēšanai, lai samazinātu krusteniskās kontaminācijas risku materiāliem un ierīcēm, kas neatbilst Pasaules Veselības organizācijas (WHO) ieteiktajām procedūrām.

Atdalīšanas/inaktivēšanas validācija– validācijas pētījumi par TSE atdalīšanas/inaktivēšanas paņēmieniem var būt grūti interpretējami. Ir jāņem vērā standartizētā materiāla veids un tā nozīme dabiskajā situācijā, pētījuma uzbūve (tostarp procesu sašaurināšana) un ierosinātāja noteikšanai izmantotā metode (in vitro vai in vivo pārbaude). Papildu pētījumi ir nepieciešami, lai pieaugtu izpratne par vispiemērotāko standartizēto paraugu validācijas pētījumiem. Tādēļ šobrīd validācijas pētījumi kopumā netiek pieprasīti. Tomēr, ja tiek apgalvots, ka produkts ir TSE drošs, un apgalvojums pamatots ar ražošanas procesa spēju atdalīt vai inaktivēt TSE ierosinātājus, tas ir jāpamato ar atbilstošiem pētījumiem (24).

Papildus atbilstošas izcelsmes noteikšanai ražotājus aicina turpināt pētījumus par atdalīšanas un inaktivēšanas metodēm, lai identificētu paņēmienus/procesus, kas veicinātu TSE ierosinātāju atdalīšanas vai inaktivēšanas nodrošināšanu. Jebkurā gadījumā ražošanas process pēc iespējas ir jāveido, ņemot vērā pieejamo informāciju par metodēm, kuras uzskata par spējīgām inaktivēt vai atdalīt TSE ierosinātājus.

Dažiem produktu veidiem (skatīt 6.3. iedaļu “Liellopu asinis un asins produkti”), kuriem validētā atdalīšana/inaktivēšana nav tūlītēji piemērojama, varētu būt nepieciešams procesa izvērtējums. Tam jābalstās uz izejmateriāla veidu un visiem publicētajiem datiem par TSE risku.

4. ZĀĻU RAŽOŠANĀ UN SAGATAVOŠANĀ IZMANTOTO MATERIĀLU VAI VIELU RISKA NOVĒRTĒJUMS SAISTĪBĀ AR ATBILSTĪBU JURIDISKAJĀM NORMĀM

Veicot ar TSE saistītā riska novērtējumu, rūpīgi jāņem vērā visi 3.1. sadaļā “Zinātniskie principi riska samazināšanai” izklāstītie parametri.

Kā norādīts šo norādījumu ievadā, atbilstība juridiskajām normām ir balstīta uz labvēlīgu riska novērtējuma rezultātu. Riska novērtējumos, ko veic ražotāji un/vai tirdzniecības atļaujas turētāji vai tirdzniecības atļaujas pieteikumu iesniedzēji par dažādu zāļu ražošanā izmantotu materiālu vai vielu, kas iegūtas no “dzīvnieku sugām, kas uzņēmīgas pret TSE”, ir jāparāda, ka ir ņemti vērā visi TSE riska faktori un, ja iespējams, risks ir samazināts, īstenojot šajos norādījumos aprakstītos principus. Tirdzniecības atļaujas turētāji vai pieteikumu iesniedzēji par pamatu riska novērtējumam var izmantot EDQM izsniegtos TSE atbilstības sertifikātus.

Zāļu vispārējā riska novērtējumā, ko veic tirdzniecības atļaujas turētāji vai tirdzniecības atļaujas pieteikumu iesniedzēji, ir jāņem vērā visi no “dzīvnieku sugām, kas uzņēmīgas pret TSE” iegūto atšķirīgo materiālu riska novērtējumi un, ja nepieciešams, aktīvo vielu un/vai galaprodukta ražošanā izmantoto paņēmienu īstenotā TSE samazināšana vai inaktivēšana.

Galīgais lēmums par atbilstību juridiskajām normām jāpieņem kompetentajai iestādei.

Kā cilvēkiem paredzēto zāļu, tā veterināro zāļu ražotāju un/vai tirdzniecības atļaujas turētāju vai tirdzniecības atļaujas pieteikumu iesniedzēju pienākums ir izvēlēties un pamatot kontroles pasākumus konkrētajam produktam, kas iegūts no “dzīvnieku sugām, kas uzņēmīgas pret TSE”, ņemot vērā jaunākos sasniegumus zinātnes un tehnoloģijas attīstībā.

5. IEGUVUMA/RISKA IZVĒRTĒJUMS

Papildus 3. sadaļā izklāstītajiem parametriem (kas var būt ietverti EDQM izsniegtajā TSE piemērotības sertifikātā) un 4. sadaļā izklāstītajiem parametriem, izvērtējot konkrētu zāļu atbilstību, kas iegūtas no “dzīvnieku sugām, kas uzņēmīgas pret TSE” izcelsmes materiāliem vai kas ražošanas procedūru rezultātā varētu saturēt šādus materiālus, jāņem vērā arī šādi faktori:

— zāļu lietošanas veids,

— zālēm izmantotā dzīvnieku izcelsmes materiāla daudzums,

— maksimālā terapeitiskā deva (dienas deva un ārstēšanas ilgums),

— zāļu paredzētais lietojums un to klīniskais ieguvums,

— sugu barjera.

Izteikti infekciozus audus (IA kategorijas audi) un no tiem iegūtās vielas nedrīkst izmantot zāļu, to izejmateriālu un starpproduktu (tostarp aktīvo vielu, palīgvielu un reaģentu) ražošanā, ja vien šāda izmantošana nav pamatota. Ir jāiesniedz pamatojums, kāpēc nevar izmantot citus materiālus. Šādos pamatotos izņēmuma gadījumos izteikti infekciozu audu izmantošanu aktīvo vielu ražošanai varētu atļaut, ja, veicot riska novērtējumu saskaņā ar šo norādījumu 4. sadaļu un ņemot vērā paredzēto klīnisko lietojumu, tirdzniecības atļaujas pieteikuma iesniedzējs var uzrādīt pozitīvu ieguvuma/riska novērtējumu. No IA kategorijas materiāliem iegūtas vielas, ja to izmantošana ir pamatota, ir jāizgatavo no to valstu dzīvniekiem, kurās ir nenozīmīgs GSE risks (A kategorija).

6. ĪPAŠI NOSACĪJUMI

Turpmāk minētie materiāli, kas sagatavoti no “dzīvnieku sugām, kas uzņēmīgas pret TSE”, ir uzskatāmi par atbilstošiem šiem norādījumiem, ja tie atbilst vismaz turpmāk izklāstītajiem nosacījumiem. Tirdzniecības atļaujas pieteikuma iesniedzējam/tirdzniecības atļaujas turētājam ir jāiesniedz nepieciešamā informācija vai EDQM piešķirtais TSE atbilstības sertifikāts.

6.1. Kolagēns

Kolagēns ir šķiedraina, proteīna izcelsmes zīdītāju saistaudu sastāvdaļa.

Lai pierādītu kolagēna atbilstību šiem norādījumiem, ir jāiesniedz dokumentācija, ņemot vērā normas, kas ir izklāstītas no 3. līdz 5. sadaļā. Turklāt ir jāņem vērā šādi faktori:

— no kauliem ražotam kolagēnam ir spēkā želatīnam piemērojamie nosacījumi (skatīt turpmāk). Kolagēna ražošanas procesā ir sagaidāma zemāka inaktivēšanas kapacitāte nekā želatīna ražošanas procesā. Tādēļ izcelsmes noteikšanas aspekts iegūst vēl būtiskāku vērā ņemamu nozīmi,

— kolagēns, ko ražo no tādiem audiem kā apstrādātas un neapstrādātas ādas, cīpslas un stiegras parasti nerada nosakāmu TSE risku, ja to sagādes laikā nenotiek piesārņošana ar iespējami inficētiem materiāliem, piemēram, asiņu un/vai centrālās nervu sistēmas audu šļakatām. Tādēļ apstrādātas ādas ir nekaitīgāki izejmateriāli cilvēku implantiem, kas iegūti no kolagēna. Tomēr būtu grūti novērst krustenisko kontamināciju ar smadzeņu materiālu, kas izdalījies kaušanas procesa laikā un kas varētu būt izžuvis uz apstrādātu ādu virspuses. Tas ir vēl viens aspekts, kas jāņem vērā, izvērtējot šā izejmateriāla nekaitīgumu.

Dažus kolagēna ražošanas procesa paņēmienus var arī izmantot želatīna ražošanas procesā, piemēram, apstrādi ar sārmu un nātrija sulfātu, apstrādi ar kalcija hidroksīdu un nātrija hidroksīdu vai apstrādi ar fermentiem. Tomēr arī šie kopīgie paņēmieni var atšķirties pēc apstrādes ilguma un pH stāvokļa, kas rezultātā var radīt būtiskas atšķirības to inaktivācijas spējā. Lai atbalstītu produkta drošību, ražotājiem vismaz būtu jāveic procesa izvērtēšana, balstoties uz līdzību starp kolagēna pārstrādes paņēmieniem un zināmajiem inaktivācijas paņēmieniem, ko izmanto želatīna ražošanā. Papildus esošajām atšķirībām pārstrādes procesā atšķirības pastāv arī materiāla galīgajā pielietojumā un tādējādi to riska novērtējumā: ja želatīns tiek plaši izmantots lietošanai iekšķīgi, tad daudzi kolagēna pielietojuma veidi ir ķirurģiskos implantos. Šis aspekts arī ir jāņem vērā galīgajā riska novērtējumā.

6.2. Želatīns

Želatīns ir dabīgs, šķīstošs, želējošs vai neželējošs proteīns, ko iegūst daļēji hidrolizējot no dzīvnieku kauliem, apstrādātām un neapstrādātām ādām ražoto kolagēnu.

Lai pierādītu želatīna atbilstību šiem norādījumiem, ir jāiesniedz dokumentācija, ņemot vērā normas, kas ir izklāstītas no 3. līdz 5. sadaļā. Turklāt ir jāņem vērā šādi faktori (25):

i) Izmantotais izejmateriāls

Zālēm izmantojamo želatīnu var ražot no kauliem vai apstrādātām ādām.

— Apstrādātas ādas kā izejmateriāli– balstoties uz esošajām zināšanām, apstrādātas ādas ir daudz nekaitīgāks izejmateriāls želatīna ražošanai nekā kauli. Tomēr ir ļoti ieteicams īstenot pasākumus, lai sagādes laikā novērstu krustenisko kontamināciju no potenciāli inficētiem materiāliem.

— Kauli kā izejmateriāli– izmantojot želatīna ražošanā kaulus, izejmateriālu kvalitāte ir jākontrolē kā papildu parametrs, lai nodrošinātu galaprodukta nekaitīgumu. Tādēļ ir jāveic šādi pasākumi.

ii) Ražošanas metodes

— Apstrādātas ādas– no apstrādātām ādām ražotam želatīnam nav nepieciešamas specifiskas ražošanas metodes, ja tiek īstenoti kontroles pasākumi, lai novērstu krustenisko kontamināciju gan apstrādātu ādu sagādes, gan ražošanas laikā.

— Kauli– ja kaulus izmanto kā izejmateriālu, ražošanas veids ir otrs parametrs, kas nodrošina želatīna nekaitīgumu.

Želatīnu var ražot no kauliem, kas ievesti no valstīm ar nenozīmīgu, kontrolētu vai nenoteiktu GSE risku (A, B vai C kategorija), kas iegūti saskaņā ar 6.2. sadaļas i) iedaļā aprakstītajiem nosacījumiem, izmantojot skābes, sārma vai karstuma/spiediena ražošanas metodi.

Veicot riska novērtējumu saskaņā ar šo norādījumu 4. sadaļu, ir jāņem vērā ražošanas process. Želatīna validācijas eksperimentos gan skābes, gan sārma ražošanas metodes ir parādījušas līdzīgu vispārējo TSE inaktivācijas/atdalīšanas infekciozitāti. Pētījumi ir parādījuši, ka kaulu/oseīna papildu apstrāde ar sārmu (pH 13, 2 stundas) palielina sārmainam ražošanas procesam piemītošo TSE inaktivēšanas/atdalīšanas spēju. Citi pārstrādes paņēmieni, piemēram, filtrācija, jonu apmaiņas hromatogrāfija un sterilizācija sevišķi augstā temperatūrā (UHT) arī veicina želatīna nekaitīgumu.

Tipiskā sārmainā ražošanas procesā kaulus rūpīgi sasmalcina, attauko ar karstu ūdeni un demineralizē ar atšķaidītu sālsskābi (minimālā koncentrācija 4 % un pH līmenis mazāks par 1,5) vismaz divas dienas, lai iegūtu oseīnu. Tam seko apstrāde ar sārmu, izmantojot piesātinātu kaļķu šķīdumu (pH vismaz 12,5), vismaz 20 dienas.

Liellopu kaulus var apstrādāt arī ar skābo metodi. Tādā gadījumā apstrādi ar kaļķi aizstāj ar skābes pirmapstrādi, kurā oseīnu vismaz 10 stundas apstrādā ar šķīdumu, kura pH līmenis ir mazāks par 3,5.

“Ātrais” karstuma apstrādes (sterilizācijas) paņēmiens vismaz 138 °C temperatūrā ne mazāk kā 4 sekundes tiek izmantots gan skābā, gan sārmainā ražošanas procesā.

Karstuma/spiediena procesā izžāvētus, attaukotus, sasmalcinātus kaulus vismaz 20 minūtes apstrādā autoklāvā ar piesātinātu tvaiku, spiedienā, kas pārsniedz 3 bārus un vismaz 133 °C temperatūrā, kam seko proteīnu ekstrakcija ar karstu ūdeni.

Beidzamās manipulācijas līdzinās apstrādes procesam ar sārmu, skābi un karstumu/spiedienu un ietver želatīna ekstrakciju, mazgāšanu, filtrēšanu un koncentrēšanu.

6.3. Liellopu asinis un asins produkti

Liellopu embrija serumu parasti izmanto šūnu kultūrām. Liellopu embrija serums ir jāiegūst no embrijiem, kas ievākti kautuvēs no veselām mātītēm, kas ir derīgas lietošanai cilvēka uzturā, dzemde ir pilnībā jāizņem un augļa asinis jāsavāc īpaši paredzētā telpā vai vietā, kurā veic sirds punktēšanu, slēgtā savākšanas sistēmā, izmantojot aseptiskas metodes.

Jaundzimuša teļa serumu iegūst no teļiem, kas ir jaunāki par 20 dienām, bet teļa serumu – no dzīvniekiem, kas ir jaunāki par 12 mēnešiem. Attiecībā uz liellopu donora serumu, ņemot vērā, ka to var iegūt no dzīvniekiem, kas ir jaunāki par 36 mēnešiem, donoru ganāmpulka TSE negatīvajam statusam jābūt rūpīgi definētam un dokumentētam. Lai novērstu krustenisko kontamināciju ar augstāka riska audiem, serumu saskaņā ar konkrētiem protokoliem vienmēr savāc darbinieki, kas ir apmācīti veikt šo procedūru.

Lai pierādītu liellopu asiņu un asins produktu atbilstību šiem norādījumiem, ir jāiesniedz dokumentācija, ņemot vērā normas, kas ir izklāstītas no 3. līdz 5. sadaļā. Turklāt ir jāņem vērā šādi faktori.

i) Izsekojamība

Katrai seruma vai plazmas partijai ir jānodrošina izsekojamība līdz kautuvei. Kautuvēs ir jābūt pieejamiem sarakstiem ar lauku saimniecībām, no kurām ir iegūti dzīvnieki. Ja serums ir iegūts no dzīviem dzīvniekiem, jābūt informācijai par katru seruma partiju, kas nodrošinātu izsekojamību līdz lauku saimniecībām.

ii) Ģeogrāfiskā izcelsme

Lai gan audu GSE infekciozitāte liellopiem nav tik plaši izplatīta kā skrepi slimība, piesardzības nolūkos liellopu asinis ir jāiegūst A kategorijas valstīs. Atļauts izmantot arī liellopu asinis, kas ievestas no B kategorijas valstīm, taču ar nosacījumu, ka nepastāv asiņu un smadzeņu materiāla krusteniskās kontaminācijas risks no nokautiem dzīvniekiem, kas vecāki par 21 mēnesi (26).

iii) Apdullināšanas paņēmieni

Ja asinis iegūst no nokautiem dzīvniekiem, kaušanas metode ir svarīga, lai nodrošinātu materiāla nekaitīgumu. Ir pierādīts, ka apdullināšana ar triecienpistoli, ar vai bez muguras smadzeņu caurduršanas, kā arī ar pneimatisko apdullināšanas ierīci, īpaši, ja tā injicē gaisu, var sagraut smadzenes un izplatīt smadzeņu materiālu asins straumē. Necaururbjošu apdullināšanas līdzekļu izmantošana vairs netiek uzskatīta par alternatīvu caururbjošajiem apdullināšanas līdzekļiem, jo ir pierādīta asins piesārņošana ar smadzeņu materiālu (27). Nenozīmīgs risks var rasties izmantojot elektronarkozi (28), taču šī metode nenodrošina pilnīgu drošību, jo neveiksmīgas apdullināšanas gadījumā dzīvniekus iespējams jāapdullina atkārtoti. Tādēļ liellopu asiņu savākšanas procesā ir jāapraksta apdullināšanas metodes.

Visos gadījumos, kuros nav iespējams izvairīties no asins un smadzeņu krusteniskās kontaminācijas riska regulārās kaušanas laikā valstīs ar kontrolētu GSE risku (B kategorija), ir jāpiemēro tādi drošības pasākumi kā liellopu vecuma ierobežojums un/vai infekciozo ierosinātāju samazināšana ražošanas laikā.

iv) Vecums

Valstīs ar kontrolētu GSE risku (B kategorija) piesardzības nolūkos piemēro 21 mēneša vecuma ierobežojumu liellopu asinīm vai asins produktiem, ja nevar panākt būtisku TSE ierosinātāju samazinājumu ražošanas laikā. Asins produktu iegūšanai par atbilstošu ir uzskatāms 30 mēnešu vecuma ierobežojums, ja var pierādīt būtisku TSE ierosinātāju samazinājumu atbilstoši turpmāk norādītajam.

v) TSE ierosinātāju samazināšana ražošanas laikā

Ražošanas jauda asins produktiem, lai samazinātu/iznīcinātu TSE ierosinātājus, būtu jānosaka, ņemot vērā pētījumos iegūtos datus. Aprēķinus var pamatot ar publicētajiem datiem vai vietējo laboratoriju datiem, ja var parādīt, ka dati atbilst konkrētajam ražošanas procesam. Ja nav iespējams secināt, ka samazinājuma apmērs ir salīdzināms, ražotājiem ieteicams uzsākt konkrēta produkta izpēti. Pētījumi, kuros pielietota bioķīmiskā pārbaude, var būt pietiekami, ja tiek zinātniski pierādīts, ka šī pārbaude un infekciozitātes dati ir savstarpēji atbilstīgi. Ir izstrādāti vispārīgi norādījumi pētījumiem par TSE ierosinātāju samazināšanu (29). No smadzenēm iegūti standartizēti preparāti ir piemēroti pētījumiem, lai veiktu riska, ko rada ar smadzenēm piesārņotas asinis, izpēti.

1. tabula

Koncepcija liellopu asins/seruma un to produktu atzīšanai

Produkts Liellopu embrija serums Teļu donoru asins serums Pieaugušu liellopu donoru asins serums Teļu asins serums Pieaugušu liellopu asins serums/plazma Pieaugušu liellopu asins serums/plazma/seruma produkts Pieaugušu liellopu asins seruma produkts Pieaugušu liellopu asins seruma produkts Liellopu ģeogrāfiskā izcelsme A un B kategorija A un B kategorija A un B kategorija (30) A un B kategorija A kategorija B kategorija A kategorija B kategorija Liellopu vecums Nedzimis Ne vecāki par 1 gadu Ne vecāki par 36 mēnešiem Ne vecāki par 1 gadu Bez vecuma ierobežojuma Ne vecāki par 21 mēnesi (31) Bez vecuma ierobežojuma Ne vecāki par 30 mēnešiem Kaušana/asins un CNS materiāla krusteniskā kontaminācija Nav krusteniskās kontaminācijas riska Krusteniskās kontaminācijas risks Prionu samazināšanās pierādīta ražošanas laikā Nē Nē Jā (32)

6.4. Kausētu tauku produkti

Kausēti tauki ir tauki, kas iegūti no zemādas, vēdera dobuma un starpmuskuļu audiem un kauliem. Kausēti tauki, ko izmanto par izejmateriālu tauku produktu ražošanā, ir “trešās kategorijas materiāls vai līdzvērtīgs materiāls”, kā definēts Eiropas Parlamenta un Padomes 2002. gada 3. oktobra Regulā (EK) Nr. 1774/2002, ar ko nosaka veselības aizsardzības noteikumus attiecībā uz dzīvnieku izcelsmes blakusproduktiem, kuri nav paredzēti cilvēku uzturam.

Ir maz ticams, ka kausētu tauku produkti, tādi kā glicerīns un taukskābes, kas ražoti no kausētiem taukiem, izmantojot stingras metodes, būtu infekciozi un tiem būtu jāvelta īpaša CHMP un CVMP uzmanība. Tādēļ šādi materiāli, kas ir ražoti vismaz tikpat stingros apstākļos kā turpmāk norādītie, ir jāuzskata par atbilstošiem šiem norādījumiem neatkarīgi no ģeogrāfiskās izcelsmes un audu veida, no kā iegūti kausēti tauku produkti. Šādu stingru metožu piemēri ir:

— transesterifikācija vai hidrolīze ne mazāk kā 200 °C temperatūrā vismaz 20 minūtes zem spiediena (glicerīna, taukskābju un taukskābju esteru ražošana),

— pārziepjošana ar 12 M NaOH (glicerīna un ziepju ražošana): — pārtraukts process – ne mazāk kā 95 °C temperatūrā vismaz 3 stundas, — nepārtraukts process – ne mazāk kā 140 °C temperatūrā, zem spiediena vismaz 8 minūtes vai līdzīgos apstākļos,

— destilācija 200 °C temperatūrā.

Ir maz ticams, ka kausētu tauku produkti, kas ir ražoti saskaņā ar šiem nosacījumiem, var radīt TSE risku un tādēļ tos ir jāuzskata par atbilstošiem šiem norādījumiem.

Attiecībā uz kausētiem tauku produktiem, kas iegūti, izmantojot citas metodes, ir jāpierāda to atbilstība šiem norādījumiem.

6.5. Dzīvnieku izcelsmes ogle

Dzīvnieku izcelsmes ogle tiek sagatavota, sadedzinot dzīvnieku audus, piemēram, kaulus, temperatūrā, kas augstāka par 800 °C. Ja nav pamatots citādi, izejmateriāls dzīvnieku izcelsmes ogles ražošanai ir “trešās kategorijas materiāls vai līdzvērtīgs materiāls”, kā definēts Eiropas Parlamenta un Padomes 2002. gada 3. oktobra Regulā (EK) Nr. 1774/2002, ar ko nosaka veselības aizsardzības noteikumus attiecībā uz dzīvnieku izcelsmes blakusproduktiem, kuri nav paredzēti cilvēku uzturam. Neatkarīgi no audu ģeogrāfiskās izcelsmes un veida, vērtējot atbilstību juridiskajām normām, dzīvnieku izcelsmes ogli uzskata par atbilstošu šiem norādījumiem.

Ir maz ticams, ka ogle, kas ir ražota saskaņā ar šiem nosacījumiem, var radīt TSE risku, un tādēļ tā ir jāuzskata par atbilstošu šiem norādījumiem. Attiecībā uz ogli, kas iegūta, izmantojot citas metodes, ir jāpierāda tās atbilstība šiem norādījumiem.

6.6. Piens un piena produkti

Ņemot vērā jaunākās zinātnes atziņas un neatkarīgi no ģeogrāfiskās izcelsmes ir maz ticams, ka liellopu piens rada TSE piesārņojuma risku (33).

Atsevišķus materiālus, tostarp laktozi, iegūst no sūkalām – šķidruma, kas pēc koagulācijas paliek pāri siera ražošanā. Koagulācijai var izmantot no teļiem iegūtu siera fermentu, kas ir glumenieka ekstrakts, vai arī siera fermentu, kas ir iegūts no citiem atgremotājiem. CHMP/CVMP ir veikušas riska novērtējumu laktozei un citiem sūkalu produktiem, kas ir ražoti, izmantojot no teļiem iegūtu siera fermentu, un secinājušas, ka TSE risks ir nenozīmīgs, ja no teļiem iegūtais siera ferments ir ražots saskaņā ar riska novērtējuma ziņojumā izklāstīto metodi (34). Slēdzienu apstiprināja VZK (35), kas bija arī veikusi vispārīgu siera fermenta radītā TSE riska novērtējumu (36).

Ir maz ticams, ka liellopu piena produkti, kas ir ražoti saskaņā ar tālāk izklāstītajiem nosacījumiem, var radīt TSE risku, un tādēļ tie ir jāuzskata par atbilstošiem šiem norādījumiem:

— piens ir iegūts no veseliem dzīvniekiem ar tādām pašām metodēm kā piens, kas ir paredzēts lietošanai cilvēku uzturā, un

— šo produktu gatavošanā nav izmantoti citu atgremotāju materiāli, izņemot no teļiem iegūti siera fermenti (piemēram, aizkuņģa dziedzera fermenta kazeīna produkti).

Attiecībā uz piena produktiem, kas iegūti, izmantojot citas metodes, vai siera fermentu, kas ir iegūts no citu atgremotāju sugu dzīvniekiem, ir jāpierāda to atbilstība šiem norādījumiem.

6.7. Vilnas produkti

Atgremotāju vilnas un apmatojuma produktus, tādus kā lanolīnu un no apmatojuma iegūtos vilnas spirtus, uzskata par atbilstošiem šiem norādījumiem, ja vilna un apmatojums ir iegūti no dzīviem dzīvniekiem.

Ir maz ticams, ka vilnas produkti, kuri izgatavoti no vilnas, kas iegūta no nokautiem dzīvniekiem, kuri atzīti par “derīgiem lietošanai cilvēka uzturā” un ražošanas procesa pH, temperatūra un apstrādes ilgums atbilst vismaz vienam no tālāk izklāstītajiem ražošanas nosacījumiem, var radīt TSE risku, un tādēļ tie ir jāuzskata par atbilstošiem šiem norādījumiem.

— Apstrāde ar pH 13 vai lielāku (sākotnējā, kas atbilst NaOH koncentrācijai vismaz 0,1 M NaOH) 60 °C vai lielākā temperatūrā vismaz 1 stundu. Tas parasti ir raksturīgs organisko vielu apstrādes ar sārmu atplūdu stadijai.

— Molekulārā destilācija 220 °C samazinātā spiedienā.

Attiecībā uz vilnas produktiem, kas iegūti, izmantojot citas metodes, ir jāpierāda to atbilstība šiem norādījumiem.

6.8. Aminoskābes

Aminoskābes var iegūt, hidrolizējot dažādas izcelsmes materiālus.

Ja nav noteikts citādi, izejmateriāls aminoskābju iegūšanai ir “trešās kategorijas materiāls vai līdzvērtīgs materiāls”, kā definēts Eiropas Parlamenta un Padomes 2002. gada 3. oktobra Regulā (EK) Nr. 1774/2002, ar ko nosaka veselības aizsardzības noteikumus attiecībā uz dzīvnieku izcelsmes blakusproduktiem, kuri nav paredzēti cilvēku uzturam.

Ir maz ticams, ka aminoskābes, kas ir iegūtas saskaņā ar šiem nosacījumiem, var radīt TSE risku, un tādēļ tās ir jāuzskata par atbilstošām šiem norādījumiem.

— Aminoskābes, kas ražotas no apstrādātām un neapstrādātām ādām, materiālu pakļaujot pH 1–2, pēc tam ar lielāku par pH 11, kam seko termiskā apstrāde 140 °C temperatūrā 30 minūtes 3 bāru spiedienā,

— iegūtās aminoskābes vai peptīdi pēc ražošanas ir jāfiltrē, un

— jāveic analīzes, izmantojot validētu un jutīgu metodi, lai kontrolētu, vai atlikušo neskarto makromolekulu skaits atbilst noteiktajam ierobežojumam.

Attiecībā uz aminoskābēm, kas iegūtas, izmantojot citas metodes, ir jāpierāda to atbilstība šiem norādījumiem.

6.9. Peptoni

Peptoni ir daļēji proteīna hidrolizāti, kas iegūti fermentatīvās šķelšanas vai skābās hidrolīzes reakcijas rezultātā. Tos izmanto mikrobioloģiskajās kultūrās, lai sekmētu tādu mikroorganismu uzturēšanas prasības, kurus varētu izmantot par sēklu celmiem vai rūpnieciskas ražošanas fermentācijas procesos cilvēkiem paredzēto un veterināro zāļu, tostarp vakcīnu ražošanai. Ievērojama interese tiek izrādīta par dārzeņu proteīnu, ko var izmantot kā alternatīvu dzīvnieku izcelsmes proteīnam. Tomēr:

— ja par proteīna izcelsmes materiālu tiek izmantots želatīns, ir jāņem vērā šo norādījumu 6.2. sadaļā “Želatīns” norādītais,

— ja par proteīna izcelsmes materiālu tiek izmantots kazeīns, ir jāņem vērā šo norādījumu 6.6. sadaļā “Piens un piena produkti” norādītais,

— ja proteīna izcelsmes materiāls ir audi, ka iegūti no “dzīvnieku sugām, kas uzņēmīgas pret TSE”, audi ir jāiegūst no dzīvniekiem, kas ir atzīti par derīgiem lietošanai cilvēka uzturā (skatīt šo norādījumu 3.2. sadaļu “Dzīvnieku izcelsme”) un kas ir ne vairāk kā 30 mēnešus veci liellopi, kuri ievesti no valstīm ar kontrolētu GSE risku (B kategorija). Dzīvnieku vecums nav obligāts priekšnosacījums dzīvniekiem, kas ievesti no valstīm ar nenozīmīgu GSE risku (A kategorija).

(1) To patlaban novērtē Eiropas Pārtikas nekaitīguma iestāde (EFSA) un Eiropas Slimību profilakses un kontroles centrs (ECDC). Atjauninātā informācija ir pieejama šeit: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2009-0221

(2) 2005. gada janvārī, kad apstiprinājās kazu saslimstības gadījumi ar GSE Francijā, tika veikti papildu likumdošanas pasākumi attiecībā uz mazo atgremotāju uzraudzību un testēšanas biežuma palielināšanu. Pastiprinātās uzraudzības laikā papildu saslimšanas gadījumi ar GSE aitām un kazām ES netika konstatēti.

(3) OV L 311, 28.11.2001., 67. lpp.

(4) OV L 311, 28.11.2001., 1. lpp.

(5) OV L 147, 31.5.2001., 1. lpp.

(6) OV L 273, 10.10.2002., 1. lpp. Regula (EK) Nr. 1774/2002 atcelta ar Regulu (EK) Nr. 1069/2009, ko piemēros no 2011. gada 4. marta (OV L 300, 14.11.2009., 1. lpp.).

(7) Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja un tās Biotehnoloģijas darba grupa ir izdevusi reglamentējošus norādījumus un nostājas dokumentus par zālēm, kas iegūtas no cilvēku izcelsmes audiem, saistībā ar CJD un vCJD. Šie norādījumi pieejami: http://www.ema.europa.eu

(8) Cūkas un putni, kas ir tās dzīvnieku sugas, kurām pievērsta īpaša interese zāļu ražošanā, nav dabiski uzņēmīgi pret infekciju orālā ceļā. Tādēļ tās nav uzskatāmas par “dzīvnieku sugām, kas uzņēmīgas pret TSE” šo norādījumu nozīmē. Arī suņi, truši un zivis nav uzskatāmas par “dzīvnieku sugām, kas uzņēmīgas pret TSE” šo norādījumu nozīmē.

(9) Skatīt arī “Nostājas dokumentu par riska novērtējumu dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju pārnešanai ar pirmsēklu materiāliem, ko izmanto veterināro vakcīnu ražošanā” (EMEA/CVMP/019/01 – 2001. gada februāris), ko Veterināro zāļu komiteja (CVMP) pieņēmusi 2001. gada jūlijā (OV C 286, 12.10.2001., 12. lpp.).

(10) OV L 136, 30.4.2004., 1. lpp.

(11) http://www.oie.int/eng/Status/BSE/en_BSE_free.htm

(12) Regula (EK) Nr. 722/2007 (OV L 164, 26.6.2007., 7. lpp.).

(13) OV L 172, 30.6.2007., 84 lpp.

(14) Zinātniskās vadības komiteja, ko izveidoja ar Komisijas Lēmumu 97/404/EK (OV L 169, 27.6.1997., 85. lpp.), palīdz Komisijai iegūt visatbilstošāko zinātnisko ieteikumu, kas pieejams ar patērētāju veselības aizsardzību saistītajos jautājumos. Kopš 2003. gada maija tās uzdevuma īstenošanu ir pārņēmusi Eiropas Pārtikas nekaitīguma iestāde (EFSA): http://www.efsa.europa.eu

(15) Eiropas Zinātniskās vadības komitejas klasifikācija pēc ģeogrāfiskā GSE riska (ĢGR) sniedz norādes par iespējamo viena vai vairāku ar GSE klīniski vai preklīniski inficētu liellopu esamības riska līmeni konkrētā valstī vai reģionā. Tabulā sniegtas četru kategoriju definīcijas:

ĢGR līmenis Viena vai vairāku ar GSE klīniski vai preklīniski inficētu liellopu esamība ģeogrāfiskajā reģionā/valstī I Ļoti maz ticams II Maz ticams, taču nav izslēgts III Ticams, bet nav apstiprināts vai apstiprināts zemākajā līmenī IV Apstiprināts augstākajā līmenī (100 gadījumi un vairāk/1 miljons pieaugušu liellopu gadā)

Ziņojumi par valstu ĢGR novērtējumu ir pieejami ZVK tīmekļa vietnē: (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/outcome_en.html).

(16) Eksperti uzskata, ka ĢGR klasifikācijas sistēma ir pietiekami stabila, un tādēļ to var turpināt izmantot pārejas periodā, lai pierādītu atbilstību šiem norādījumiem.

(17) Bioloģiskās bīstamības zinātnes ekspertu grupas atzinums par “TSE rezistences palielināšanas programmu aitām”: http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620775678.htm

(18) ZVK zinātniskais atzinums attiecībā uz “nenozīmīga GSE riska (slēgtu) liellopu ganāmpulku” veidošanas nosacījumiem, kas pieņemts 1999. gada 22.–23. jūlija sanāksmē http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out56_en.html

(19) Audu klasifikācijas tabulu pamatā ir Pasaules Veselības organizācijas (WHO) visjaunākās vadlīnijas par audu infekciozitātes izplatīšanos ar transmisīvajām sūkļveida encefalopātijām http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf

(20) EFSA patlaban atkārtoti izskata zinātnisko atzinumu par GSE/TSE infekciozitāti mazo atgremotāju audos (Jautājums Nr. EFSA-Q-2010-052). Atjauninātā informācija pieejama: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2010-0041

(21) ZVK atzinums par apdullināšanas metodēm un GSE risku (smadzeņu daļiņu izplatīšanās risks asinīs un liemenī, izmantojot dažas apdullināšanas metodes) pieņemts 2002. gada 10.–11. janvāra sanāksmē http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf

EFSA darba grupas ziņojums par GSE risku, ko rada smadzeņu daļiņu izplatīšanās asinīs un liemenī.

Jautājums Nr. EFSA-Q-2003-122, pieņemts 2004. gada 21. oktobrī, http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620777397.htm

(22) Riska analīze un kritiskais kontrolpunkts.

(23) WHO vadlīnijas par audu infekciozitātes izplatīšanos ar transmisīvajām sūkļveida encefalopātijām (2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(24) Vadlīnijas par ražošanas procesa izvērtēšanu no plazmas iegūtām zālēm attiecībā uz vCJD risku (CPMP/BWP/5136/03).

(25) Tie balstīti uz Eiropas Pārtikas nekaitīguma iestādes Bioloģiskās bīstamības zinātnes ekspertu grupas atzinumu “Cilvēka GSE riska, ko rada želatīns, kvantitatīvais novērtējums saistībā ar reziduālo GSE risku”, EFSA Vēstnesis, 312, (1.–28. lpp.): http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620776107.htm

Prasības izejmateriāla izvēlei un ražošanai ir piemērotas arī attiecībā uz želatīnu, ko paredzēts izmantot cilvēkiem paredzētajās un veterinārajās zālēs lietošanai orāli vai parenterāli.

(26) Bioloģiskās bīstamības zinātnes ekspertu grupas atzinums par vecuma ierobežojuma liellopiem novērtējumu dažu konkrētu riska materiālu (KRM) atdalīšanai. Jautājums Nr. EFSA-Q-2004-146, pieņemts 2005. gada 28. aprīlī.

(27) Audu klasifikācijas tabulu pamatā ir Pasaules Veselības organizācijas (WHO) visjaunākās vadlīnijas par audu infekciozitātes izplatīšanos ar transmisīvajām sūkļveida encefalopātijām http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf

(28) EFSA darba grupas ziņojums par GSE risku, ko rada smadzeņu daļiņu izplatīšanās asinīs un liemenī. Jautājums Nr. EFSA-Q-2003-122, pieņemts 2004. gada 21. oktobrī: http://www.efsa.europa.eu/en/science/biohaz/biohaz_opinions/opinion_annexes/733.html

(29) Vadlīnijas par ražošanas procesa izvērtēšanu no plazmas iegūtām zālēm attiecībā uz vCJD risku (CPMP/BWP/5136/03).

(30) Ja liellopu izcelsme ir B kategorijas valstīs, tiem jābūt no precīzi noteiktiem un dokumentētiem ganāmpulkiem.

(31) Ir atļauts izmantot vecākus dzīvniekus, ja var skaidri izslēgt asins un CNS materiāla krusteniskās kontaminācijas iespēju (piemēram, izmantojot halal kaušanas metodi).

(32) Prionu samazināšanās pierādīšana nav obligāta, ja var skaidri izslēgt asins un CNS materiāla krusteniskās kontaminācijas iespēju (piemēram, izmantojot halal kaušanas metodi).

(33) Attiecībā uz pienu un piena produktiem, kas iegūti no mazajiem atgremotājiem, skatīt EFSA atzinumu par Jautājumu Nr. EFSA-Q-2008-310, pieņemts 2008. gada 22. oktobrī, http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/scdoc/849.htm

(34) Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja un tās Biotehnoloģijas darba grupa vadīja riska un juridisko normu novērtējumu laktozei, kas sagatavota, izmantojot no teļa iegūta siera fermentu. Riska novērtējums aptvēra dzīvnieku izcelsmi, glumenieku izgriešanu un atbilstoši definētu kvalitātes nodrošināšanas procedūru pieejamību. Jebkura piena aizstājēja kvalitāte, ko izmanto dzīvnieku uzturā, no kuriem iegūti glumenieki, ir īpaši svarīgs jautājums. Šis ziņojums ir pieejams: http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/press/pus/057102.pdf

(35) Provizorisks paziņojums par siera fermenta, kas iegūts no teļa, nekaitīgumu laktozes ražošanā, ko ZVK pieņēma 2002. gada 4.–5. aprīļa sanāksmē (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf).

(36) ZVK atzinums par dzīvnieku izcelsmes siera fermenta nekaitīgumu, jo īpaši attiecībā uz riskiem, ko rada dzīvnieku TSE un GSE, pieņemts 2002. gada 16. maija sanāksmē (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf).