KOMISIJAS PAZIŅOJUMS

Pamatnostādnes par zāļu reti sastopamu slimību ārstēšanai statusa piešķiršanas pieteikumu formātu un saturu un par šā statusa nodošanu no viena iniciatora citam

(2022/C 440/02)

IEVADS

Šajās pamatnostādnēs ir sniegti papildu ieteikumi par to, kāda informācija iniciatoriem jāiekļauj pieteikumā, kurā tiek lūgts zālēm piešķirt zāļu reti sastopamu slimību ārstēšanai jeb bāreņzāļu statusu. Tajās ir aplūkots gan pieteikuma formāts, gan saturs, un tās jāievēro, ja vien netiek norādīts pamatots iemesls to nedarīt.

Šīs pamatnostādnes jālasa kopā ar Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē (1) esošo informāciju un norādēm par pieteikumu formātu. EMA tiešsaistes norādēs ir sīki izskaidrots, kas jādara, pirms EMA IRIS platformā (2) iesniedz tiešsaistes pieteikumu.

Visi pieteikumi par bāreņzāļu statusa piešķiršanu zālēm jāiesniedz EMA, un tajos jāietver šajās pamatnostādnēs aprakstītā informācija.

Pamatnostādņu G iedaļā ir sniegti ieteikumi par bāreņzāļu statusa nodošanu citam iniciatoram un iniciatora nosaukuma vai adreses maiņu.

H iedaļā ir ieteikumi par esošā bāreņzāļu statusa maiņu.

JURIDISKAIS PAMATS

Regulas (EK) Nr. 141/2000 (3) par zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai 5. pantā noteikts, ka Komisijai, apspriežoties ar dalībvalstīm, EMA un ieinteresētajām personām, jāsagatavo sīki izstrādātas pamatnostādnes par šādiem jautājumiem:

— bāreņzāļu statusa pieteikuma obligātais formāts un saturs (5. panta 3. punkts);

— pieteikuma nodot statusu citam iniciatoram forma un saturs (5. panta 11. punkts).

Minētās regulas 4. pantā noteikts, ka viens no Reti sastopamu slimību ārstēšanas zāļu komitejas (COMP) uzdevumiem ir palīdzēt Komisijai sagatavot sīki izstrādātas pamatnostādnes. Komisijas 2000. gada 27. aprīļa Regulā (EK) Nr. 847/2000 (4) ir izklāstīts, kā īstenot bāreņzāļu statusa piešķiršanas kritērijus, un iekļauta atsauce uz papildu pamatnostādnēm, kas sagatavotas saskaņā ar Regulas (EK) Nr. 141/2000 5. panta 3. punktu. Komisijas 2016. gada 18. novembra paziņojumā (2016/C 424/03) (5) ir izklāstīta Komisijas interpretācija par noteiktiem jautājumiem, kas saistīti ar statusa piešķiršanu un tirgus izņēmuma nosacījumiem.

DEFINĪCIJAS

Piemēro definīcijas, kas noteiktas Direktīvā 2001/83/EK, Regulā (EK) Nr. 141/2000 un Komisijas Regulā (EK) Nr. 847/2000.

Šajās pamatnostādnēs izmanto šādas papildu definīcijas:

(a) slimības stāvoklis — jebkāda novirze no normālās ķermeņa uzbūves vai funkcijām, kura izpaužas kā raksturīgu pazīmju un simptomu kopums (parasti tā ir kāda zināma slimība vai sindroms);

(b) rets slimības stāvoklis — slimības stāvoklis, kas definēts iepriekš un atbilst Regulas (EK) Nr. 141/2000 3. pantā izklāstītajiem kritērijiem. Tāpat jānorāda, vai zāles, uz ko attiecas pieteikums statusa piešķiršanai, ir paredzētas slimības stāvokļa diagnosticēšanai, profilaksei vai ārstēšanai;

(c) terapeitiskā indikācija — turpmākajā tirdzniecības atļaujā iekļaujamā ierosinātā(-s) indikācija(-s), kuras(-u) pamatā ir iniciatora prognozes laikā, kad tiek iesniegts pieteikums bāreņzāļu statusa piešķiršanai. Jebkādām turpmākām terapeitiskajām indikācijām jābūt norādītā “retā slimības stāvokļa” tvērumā. Tirdzniecības atļaujā norādītā terapeitiskā indikācija vai paplašinātā, vēlāk norādītā indikācija ir atkarīga no tirdzniecības atļaujas pieteikumā iesniegto kvalitātes, drošuma un iedarbīguma datu novērtējuma rezultātiem. Tā var atšķirties no indikācijas, kas ierosināta bāreņzāļu statusa pieteikuma iesniegšanas laikā.

PIETEIKUMU IESNIEGŠANAS LAIKS

Iniciators bāreņzāļu statusa piešķiršanas pieteikumu var iesniegt jebkurā zāļu izstrādes posmā, pirms iesniedz tirdzniecības atļaujas saņemšanas pieteikumu. Tomēr, ja tas pats iniciators par tām pašām zālēm jau ir iesniedzis tirdzniecības atļaujas pieteikumu kādā ES (6) dalībvalstī vai centralizēti EMA, attiecīgajām zālēm vairs nevar piešķirt bāreņzāļu statusu retas saslimšanas ārstēšanai ar tirdzniecības atļaujas pieteikumā ierosināto terapeitisko indikāciju, pat ja tirdzniecības atļauja vēl nav piešķirta.

Iniciatori tiek mudināti pirms bāreņzāļu statusa piešķiršanas pieteikuma iesniegšanas lūgt tikšanos ar EMA (bez maksas), jo īpaši tad, ja šis ir attiecīgā iniciatora pirmais šāds pieteikums.

Lai bāreņzāļu statusa piešķiršanas pieteikuma izvērtēšana laika ziņā sakristu ar COMP sēdēm, ir noteikti un EMA tīmekļa vietnē publicēti pieteikumu iesniegšanas termiņi.

Iniciators var pieteikties uz bāreņzāļu statusa piešķiršanu jau apstiprinātām zālēm, ja pieteikums attiecas uz citu retu slimības stāvokli, nevis to, kas iekļauts apstiprinātajā terapeitiskajā indikācijā. Ja zālēm jau ir parasta tirdzniecības atļauja, tās turētājam jāpieprasa atsevišķa tirdzniecības atļauja (ar citu piešķirto nosaukumu), kas attieksies tikai uz reto slimības stāvokli.

Vairāk nekā viens iniciators var pieprasīt statusa piešķiršanu tām pašām zālēm, kuras paredzētas viena un tā paša vai cita slimības stāvokļa diagnosticēšanai, profilaksei vai ārstēšanai. Katrs iniciators aizpilda atsevišķu pieteikumu.

VALODA

Visam pieteikumam jābūt angļu valodā. Ja bibliogrāfiskās atsauces ir citās valodās, ja iespējams, jāiekļauj kopsavilkums angļu valodā.

Iesniedzot pieteikumu, tālāk minētā informācija arī jānorāda visās ES oficiālajās valodās, kā arī islandiešu un norvēģu valodā:

— aktīvās vielas nosaukums (starptautiskais bezīpašnieka nosaukums (INN), ja tāds ir, vai vispārpieņemtais nosaukums);

— ierosinātais retais slimības stāvoklis.

SNIEDZAMĀ INFORMĀCIJA

Iniciatoram pieteikums jāparaksta elektroniski, tā apliecinot, ka sniegtā dokumentācija ir pilnīga un pareiza. Zinātniskajiem dokumentiem, kas iesniegti kopā ar pieteikumu (A–E daļa), kopumā jābūt samērā īsiem un kodolīgiem (ne vairāk kā 30 lappušu).

Ja vienām un tām pašām zālēm statuss tiek pieprasīts attiecībā uz vairāk nekā vienu retu slimības stāvokli, par katru reto slimības stāvokli jāiesniedz atsevišķs pieteikums. Šādā gadījumā katru tā paša slimības stāvokļa atšķirīgo diagnozi, ārstēšanu un profilaksi uzskata par atsevišķiem retiem slimības stāvokļiem un statusa piešķiršanai ir jāiesniedz atsevišķi pieteikumi.

Katrā statusa piešķiršanas pieteikumā atbilstoši juridiskajām prasībām un procesuālajiem ieteikumiem, kas publicēti EMA tīmekļa vietnē, jāiekļauj pilnīgas bibliogrāfiskās atsauces.

Topošajiem iniciatoriem jāiepazīstas ar EMA publiskajā tīmekļa vietnē pieejamajiem procesuālajiem ieteikumiem un gadījumā, ja vēl ir kādi neatbildēti jautājumi vai kaut kas palicis neizskaidrots, jāsazinās ar EMA.

PIETEIKUMĀ IEKĻAUJAMĀ INFORMĀCIJA

1. Aktīvās(-o) vielas(-u) nosaukums

Pirms pieteikuma iesniegšanas katra aktīvā viela jāreģistrē kā kontrolēts termins attiecīgajā EMA vielu datu pārvaldības rīkā, izmantojot ieteikto starptautisko bezīpašnieka nosaukumu (INN) un attiecīgā gadījumā norādot šīs vielas sāls vai hidrāta formu. Ja ieteikta INN nav, jāizmanto Eiropas farmakopejā dotais nosaukums. Ja viela nav iekļauta farmakopejā, jāizmanto parastais vispārpieņemtais nosaukums. Ja vispārpieņemtā nosaukuma nav, jānorāda precīzs zinātniskais nosaukums. Ja vielai precīza zinātniskā nosaukuma nav, viela jāapraksta, norādot, no kā un kādā formā tā tika sagatavota, un iekļaujot visas attiecīgās ziņas. Ja aktīvajai vielai ir bioloģiska izcelsme, jānorāda izmantotās šūnas vai ekspresijas sistēma.

Ja aktīvajai vielai ir augu izcelsme, aktīvās vielas deklarācijai jāsaskan ar paziņojumu par norādēm par augu izcelsmes zāļu kvalitāti.

2. Ierosinātais retais slimības stāvoklis

Iniciatoram jāiesniedz sīka informācija par ierosināto reto slimības stāvokli, kam lūdz piešķirt statusu, norādot, vai zāles ir paredzētas stāvokļa diagnosticēšanai, profilaksei vai ārstēšanai. Jāņem vērā, ka ierosinātais retais slimības stāvoklis var būt plašāks nekā ierosinātā terapeitiskā indikācija (sk. definīcijas iepriekš tekstā).

Ja vienām un tām pašām zālēm statuss tiek pieprasīts attiecībā uz vairāk nekā vienu retu slimības stāvokli, par katru stāvokli jāiesniedz atsevišķs pieteikums.

3. Piešķirtais nosaukums, stiprums, zāļu forma un ievadīšanas ceļš

Kad vien iespējams, jāsniedz informācija par bāreņzālēm ierosināto piešķirto nosaukumu, stiprumu (aktīvās vielas skaitliskajām vērtībām), zāļu formu un ievadīšanas ceļu. Ja zāļu izstrāde ir agrīnā posmā, tas var nebūt iespējams.

4. Iniciators/kontaktpersona

Pirms pieteikuma iesniegšanas EMA organizāciju datu pārvaldības rīkā kā kontrolēts termins jānorāda iniciatora vārds vai uzņēmuma nosaukums un juridiskā adrese. Ja pieteikuma iesniedzēji ir vienā uzņēmumu grupā, tie uzskatāmi par vienu iniciatoru.

Iniciatoram jābūt iedibinātam ES, kā arī jāiesniedz dokumentācija, kur norādīta tā pastāvīgā adrese ES.

Pētniecības līgumorganizācija var būt bāreņzāļu iniciators, ja tā ir iedibināta ES, kā noteikts Regulā (EK) Nr. 141/2000.

Iniciatoram jānorāda persona, kas ir pilnvarota tā vārdā sazināties ar EMA statusa piešķiršanas procedūras gaitā. Iniciatoram jānorāda kontaktinformācija (tālruņa numurs ES un e-pasta adrese), kur vērsties ar pacientu, veselības aprūpes speciālistu vai citu ieinteresēto personu jautājumiem pēc statusa piešķiršanas. Šādas saziņas vajadzībām pēc statusa piešķiršanas ieteicams norādīt bezpersonisku/vispārēju uzņēmuma e-pasta adresi, nevis adresi, kas saistīta ar kādu konkrētu personu.

PIETEIKUMA ZINĀTNISKAJĀ DAĻĀ IEKĻAUJAMĀ INFORMĀCIJA

Visos pieteikumos jāiekļauj saīsinājumu saraksts. Jāiekļauj attiecīgās zinātniskās literatūras pārskats ar mijnorādēm uz apstiprinošiem publiski pieejamiem avotiem. Jāsniedz turpmāk norādītā informācija.

A. Slimības stāvokļa apraksts

1. Sīka informācija par reto slimības stāvokli

Jāsniedz skaidrs tās slimības vai slimības stāvokļa apraksts, kuras diagnosticēšanai, profilaksei vai ārstēšanai attiecīgās zāles paredzētas. Šim aprakstam jāpamatojas uz publicētiem literatūras avotiem. Jāsniedz sīka informācija par cēloņiem un simptomiem.

Retais slimības stāvoklis var aptvert plašāku iedzīvotāju daļu nekā to, kas definēta ierosinātajā terapeitiskajā indikācijā. Izplatība jānovērtē, pamatojoties uz šādu plašāku iedzīvotāju daļu.

Statusa piešķiršanas procesā COMP var mainīt pieteikumā norādīto reto slimības stāvokli. Turklāt norādītais retais slimības stāvoklis neskar galīgo(-ās) terapeitisko(-ās) indikāciju(-as), par ko jāvienojas saistībā ar tirdzniecības atļauju.

2. Medicīniskā pamatotība

Šī iedaļa ir jāaizpilda visos pieteikumos, un tajā sīki jāizklāsta loģiskais pamats zāļu izmantošanai ierosinātā retā slimības stāvokļa gadījumā. Jāiekļauj arī zāļu apraksts un jāapraksta zāļu iedarbības mehānisms, ciktāl tas ir zināms. Lai apliecinātu loģisko pamatu izstrādāt ierosinātajam slimības stāvoklim paredzētās zāles, parasti jānorāda neklīniskie vai sākotnējie klīniskie dati. Svarīgi, ciktāl iespējams, iekļaut tādu neklīnisko pētījumu rezultātu iztirzājumu, kuros konkrētās zāles izmanto pieteikumā norādītā konkrētā slimības stāvokļa modeļos, un/vai analīzi par sākotnējiem klīniskajiem datiem, kas iegūti par pacientiem, kam ir attiecīgais slimības stāvoklis. Pieteikumā jāiekļauj iniciatora pētījumu pārskati, ja pieejami, kuros pamatota zāļu izmantošana pieteikumā norādītā slimības stāvokļa gadījumā. Piesakoties jāiesniedz visu attiecīgo pētījumu mērķis, metodika, rezultāti utt.

Ja ierosinātais retais slimības stāvoklis attiecas uz noteikta slimības stāvokļa apakškopu, šajā iedaļā jāpamato, kāpēc ir medicīniski pamatoti izmantot zāles tikai attiecīgajai apakškopai. Tāpat jāapraksta metodes vai kritēriji, ko izmanto šīs cilvēku apakškopas nošķiršanai.

Apsverot, kā slimības stāvokli definēt, jāņem vērā turpmākie punkti. Šie punkti jāņem vērā, nosakot, kāds slimības stāvoklis ir derīgs, kādas slimības stāvokļa apakškopas tiktu uzskatītas par nederīgām un kā šie elementi ir saistīti ar esošiem ārstēšanas veidiem, jaunu ārstēšanas veidu ievērojamo labumu un ierosināto terapeitisko indikāciju.

Vispārīgas prasības

Par derīgiem slimības stāvokļiem vispārēji tiks uzskatīti atzīti atsevišķi medicīniskie stāvokļi. Šādus medicīniskos stāvokļus parasti definē, ņemot vērā to īpašās pazīmes, piemēram, patofizioloģiskās, histopatoloģiskās, ģenētiskā apakštipa / genoma un klīniskās. To vien, ka pastāv pacientu apakškopa, kas no attiecīgo zāļu lietošanas varētu gūt labumu (kā noteikts ierosinātajā terapeitiskajā indikācijā), neuzskatīs par pieņemamu kritēriju atsevišķa slimības stāvokļa definēšanai.

Pēc atsevišķu slimības stāvokli nosakošām pazīmēm jānosaka to pacientu grupa, kam zāļu izstrāde ir pamatota, ņemot vērā slimības stāvokļa patoģenēzi un farmakodinamiskos pierādījumus un pieņēmumus. Dažādas slimības smaguma pakāpes vai stadijas parasti par atsevišķu slimības stāvokli neuzskata. Tieši slimības stāvoklis plašākā nozīmē ir jāņem vērā, lai izpildītu statusa piešķiršanas kritērijus.

Īpaši apsvērumi

(a) Ņemot vērā iepriekš aprakstītās vispārīgās prasības, būs jāsniedz pārliecinoši argumenti, lai pierādītu ierosinātās apakškopas medicīnisko pamatotību un loģisko pamatu plašākas iedzīvotāju grupas izslēgšanai. Tādu slimības stāvokli, kura izplatība kopumā pārsniedz 5 gadījumus uz 10 000 iedzīvotāju, izņēmuma gadījumā varētu uzskatīt par derīgu, ja šīs apakškopas pacientiem ir specifiskas un unikālas izmērāmas pazīmes, kas var ticami būt saistītas ar šo slimības stāvokli, un ja šādas pazīmes ir būtiskas, lai zāles iedarbotos. Konkrēti — ģenētiskajam apakštipam / profilam un/vai patofizioloģiskajām pazīmēm, kas saistītas ar šo apakškopu, jābūt cieši sasaistītiem ar zāļu diagnostisko un/vai profilaktisko, un/vai terapeitisko darbību tā, ka šo pazīmju trūkums padara zāles neiedarbīgas pārējā cilvēku daļā, kam ir šis slimības stāvoklis.

(b) Pacientiem var būt vairāki slimības stāvokļi. Divu (vai vairāku) vienlaicīgu slimības stāvokļu esību neuzskatīs par derīgu slimības stāvokli. Tomēr tas varētu būt pieņemami, ja ir radusies noteikta jauna un izmērāma pazīme, kas ir būtiska farmakoloģiskajai iedarbībai un medicīniskajam iznākumam.

(c) Retos gadījumos var apsvērt īpašu ārstēšanas metodi, lai definētu atsevišķu slimības stāvokli. Tas varētu attiekties uz zālēm, kas vajadzīgas medicīniskās procedūrās neatkarīgi no attiecīgā slimības stāvokļa.

3. Slimības stāvokļu dzīvību apdraudošā vai novājinošā rakstura pamatojums

a) Ja pieteikumu iesniedz saskaņā ar Regulas (EK) Nr. 141/2000 3. panta 1. punkta a) apakšpunkta pirmo daļu, jāiekļauj paziņojums, kurā skaidro slimības stāvokļa dzīvību apdraudošo vai hroniski novājinošo raksturu, un to pamato ar zinātniskām vai medicīniskām atsaucēm.

b) Ja pieteikumu iesniedz saskaņā ar Regulas (EK) Nr. 141/2000 3. panta 1. punkta a) apakšpunkta otro daļu, jāiekļauj paziņojums, kurā pierāda slimības stāvokļa dzīvību apdraudošo vai smagi novājinošo, vai smago un hronisko raksturu, un to pamato ar zinātniskām vai medicīniskām atsaucēm.

B. Slimības stāvokļa (7) izplatība

Ja statuss tiek lūgts saskaņā ar Regulas (EK) Nr. 141/2000 3. panta 1. punkta a) apakšpunkta pirmo daļu, atbilstoši prasībām Komisijas Regulā (EK) Nr. 847/2000 jāsniedz informācija par slimības stāvokļa vai slimības izplatību ES. Pieteikumā jānorāda slimības stāvokļa izplatība (to cilvēku skaits, kuriem noteiktā brīdī konkrētu iedzīvotāju vidū ir attiecīgais slimības stāvoklis) Eiropas Savienībā (8) statusa piešķiršanas pieteikuma iesniegšanas laikā, un tā jāaprēķina par slimības stāvokli, kurš norādīts statusa piešķiršanas pieteikumā. Skaidri jāapraksta aprēķināšanas metodika.

Pirms pabeigt šo pieteikuma iedaļu, iniciatoriem ieteicams iepazīties ar COMP pamatnostādņu dokumentu par to, kas jāņem vērā, aprēķinot un ziņojot par slimības stāvokļa izplatību retas slimības statusa piešķiršanai (9).

1. Retās slimības vai slimības stāvokļa izplatība ES

1.1. Atsauces informācija

Informācijā jāiekļauj visaptverošs tādu autoritatīvu atsauču pārskats (ietverot tādus avotus kā zinātniski recenzēti epidemioloģiski un medicīniski raksti, datubāzes un reģistri), kas pierāda, ka pieteikuma iesniegšanas laikā slimība vai slimības stāvoklis, kam lietos zāles, ietekmē ne vairāk kā piecas no 10 000 personām ES. Šajā informācijā, ciktāl iespējams, ir skaidri jāatspoguļo slimības stāvokļa izplatība ES (pēc iespējas lielākā dalībvalstu skaitā) un jāiekļauj secinājums par aplēsto izplatību uz 10 000 personām ES laikā, kad tiek iesniegts statusa piešķiršanas pieteikums.

Ja zāles ir paredzētas slimības stāvokļa diagnosticēšanai vai profilaksei, izplatības aprēķinam jāpamatojas uz to cilvēku skaitu, kam katru gadu plānots zāles lietot.

Iniciatoram skaidri jāizskaidro, kā ir aprēķināta lēstā izplatība, norādot metodes un rezultātus saistībā ar izejas datu/informācijas noteikšanu (zinātniski recenzēti raksti, datubāzes un reģistri) un izplatības aprēķināšanu (sk. dokumentu par to, kas jāņem vērā, aprēķinot un ziņojot par slimības stāvokļa izplatību retas slimības statusa piešķiršanai) (10).

Atsauces uz medicīniskām un epidemioloģiskām publikācijām, datubāzēm un citiem informācijas avotiem, ko izmanto izplatības noteikšanai, jāapkopo tabulas formātā, norādot visbūtiskākos katra pētījuma datus un rezultātus, piemēram, pētījumā iekļauto cilvēku raksturojumu un skaitu, gadījuma definīciju utt. Ja nav pieejamas jaunākās, uz pierādījumiem balstītās atsauces, iniciatoram jāsniedz skaidrs loģiskais pamats pieņēmumam, ka slimība vai slimības stāvoklis pieteikuma iesniegšanas laikā atbildīs reto slimību izplatības kritērijam. Šā iemesla dēļ iniciatoram jānorāda un jāapraksta, kādas ir tendences laika gaitā attiecībā uz stāvokļa sastopamību vai lielāku ilgumu, pateicoties labākiem ārstēšanas rezultātiem.

1.2. Informācija no retu slimību datubāzēm

Ja tāda ir pieejama, jānorāda informācija no attiecīgajiem datu avotiem, ieskaitot datubāzes un reģistrus ES. Ja esošā datubāzē ir informācija par slimības vai slimības stāvokļa izplatību vienā dalībvalstī, jāizskaidro, kāpēc būtu pamatoti šos datus ekstrapolēt uz citām dalībvalstīm, ņemot vērā iespējamās etniskās un kultūras atšķirības.

Ja ES nav ne epidemioloģisku datu, ne datubāzu un reģistru, bet ir tikai slimības gadījumu apraksti, var atsaukties uz epidemioloģiskajiem datiem un datubāzēm trešās valstīs ar noteikumu, ka tiek sniegts skaidrojums par ekstrapolēšanu uz ES iedzīvotājiem.

2. Slimības stāvokļa izplatība un sastopamība ES

Ja statusa piešķiršana tiek lūgta saskaņā ar 3. panta 1. punkta a) apakšpunkta otro daļu, informatīvos nolūkos iniciatoram jāsniedz dati par slimības stāvokļa izplatību un sastopamību ES statusa piešķiršanas iesnieguma laikā.

C. Iespējamā peļņa no kapitālieguldījuma

Ja pieteikums pamatojas uz Regulas (EK) Nr. 141/2000 3. panta 1. punkta a) apakšpunkta otro daļu, proti, ja ir maz ticams, ka bez stimuliem zāļu tirdzniecība ES spēs dot pietiekamu peļņu, lai attaisnotu nepieciešamās investīcijas, sniegtajai informācijai jāatbilst Komisijas Regulas (EK) Nr. 847/2000 2. panta 2. punktam.

Izmaksas un ieņēmumi sīki jānorāda šādās apakškategorijās.

1. Dotācijas un nodokļu atvieglojumi — dotācijas, nodokļu atvieglojumi vai citas izmaksu atgūšanas formas ES vai trešās valstīs.

2. Līdzšinējās un nākotnes izstrādes izmaksas — sīka informācija par izmaksām, kas jau radušās zāļu izstrādes procesā, kā arī paziņojums un skaidrojums par visām izstrādes izmaksām, kas iniciatora ieskatā varētu rasties pēc pieteikuma iesniegšanas. Informācijai par līdzšinējām izmaksām cita starpā jāiekļauj: preklīniskie pētījumi, klīniskie pētījumi, formulas izstrādes pētījumi, stabilitātes testi, literatūras meklējumi, tikšanās ar regulatīvajām iestādēm, zāļu piegādes izmaksas un pieteikuma sagatavošana. Sniegtajā informācijā jāiekļauj ziņas par katrā gadījumā veikto pētījumu skaitu, katra pētījuma vai darbības ilgumu un laiku, katrā pētījumā vai darbībā iesaistīto pacientu vai dzīvnieku skaitu un nostrādāto stundu skaitu. Ja zāles jau ir reģistrētas izmantošanai noteiktas indikācijas gadījumā vai tās izvērtē izmantošanai vienas vai vairāku citu indikāciju gadījumā, izmaksu paziņojumā skaidri jānorāda un jāizskaidro metode, kura izmantota izstrādes izmaksu sadalīšanai starp dažādajām indikācijām.

3. Ražošanas un tirdzniecības izmaksas — paziņojums un skaidrojums par visām ražošanas un tirdzniecības izmaksām, kas iniciatoram radušās pagātnē un kas iniciatora ieskatā varētu rasties pirmajos 10 gados pēc reģistrācijas.

4. Paredzamie ieņēmumi — aprēķins un skaidrojums par paredzamajiem ieņēmumiem no zāļu pārdošanas ES pirmajos 10 gados pēc reģistrācijas.

5. Reģistrēta grāmatveža sniegts apstiprinājums — parakstīts paziņojums, kurā norādīts, ka visas izmaksas un ieņēmumi ir aprēķināti saskaņā ar vispārpieņemtu grāmatvedības praksi un ka ES reģistrēts grāmatvedis ir tos apstiprinājis.

D. Citas metodes slimības stāvokļa diagnosticēšanai, profilaksei un ārstēšanai

Saskaņā ar Regulas (EK) Nr. 141/2000 3. panta 1. punkta b) apakšpunktu un Komisijas Regulas (EK) Nr. 847/2000 2. panta 3. punktu iniciatora pienākums ir konstatēt, ka nav apmierinošas metodes attiecīgā slimības stāvokļa diagnosticēšanai, profilaksei vai ārstēšanai, vai, ja šāda metode jau ir, ka zāles dos ievērojamu labumu tiem, kam ir šis slimības stāvoklis.

Visos pieteikumos jāaizpilda D.1. iedaļa (“Sīka informācija par esošajām diagnosticēšanas, profilakses un ārstēšanas metodēm”). D.2. iedaļa (“Pamatojums tam, kāpēc metodes nav uzskatāmas par apmierinošām”) un D.3. iedaļa (“Ievērojama labuma pamatojums”) ir savstarpēji izslēdzošas, un ir jāaizpilda tikai viena no tām.

1. Sīka informācija par esošajām diagnosticēšanas, profilakses un ārstēšanas metodēm

Saskaņā ar Komisijas Regulas (EK) Nr. 847/2000 2. panta 3. punkta a) apakšpunktu gadījumā, ja jau pastāv metodes retā slimības stāvokļa diagnosticēšanai, profilaksei vai ārstēšanai, ir jāsniedz pamatojums tam, kāpēc esošās metodes nav uzskatāmas par apmierinošām vai kāpēc jaunās zāles dos ievērojamu labumu personām, kam ir attiecīgais slimības stāvoklis.

Šajā pieteikuma daļā iniciatoram jāapskata ES pieejamās diagnostikas, profilakses un ārstēšanas metodes, sniedzot atsauces uz zinātniskajām un medicīniskajām publikācijām un citu būtisku informāciju.

Ja pašlaik nav citu metožu, tas jānorāda.

Bieži izmantotās diagnosticēšanas, profilakses un ārstēšanas metodes (piem., operācija, staru terapija un medicīniskās ierīces), kuru gadījumā nav tirdzniecības atļaujas, var uzskatīt par apmierinošām, ja attiecīgās jomas klīnicisti ir vienisprātis par šādas ārstēšanas vērtīgumu vai ja ir zinātniski pierādījumi par šādu metožu vērtību. Novērtējot, vai noteiktu metodi var uzskatīt par apmierinošu, jāņem vērā pieredze metodes lietošanā, dokumentētie rezultāti un citi faktori, piemēram, vai metode ir invazīva un vai tās izmantošanai ir vajadzīga hospitalizācija.

Attiecīgā gadījumā apskatā jāiekļauj:

— medicīniskās ierīces (arī aktīvas implantējamas medicīniskās ierīces) ES tirgū atbilstoši esošajam tiesiskajam regulējumam (11);

— formula magistralis vai formula officinalis, ja tās ir labi zināmas un drošas, un attiecīgā prakse ES ir plaši izplatīta (12);

— ja iespējams, citas pieejas attiecīgās slimības vai slimības stāvokļa diagnosticēšanai, profilaksei un ārstēšanai, piemēram, diēta vai fiziskas aktivitātes, ko parasti izmanto ES.

Apskatā jānorāda atsauce uz zinātniskām un medicīniskām publikācijām vai jebkāda cita būtiska informācija, piemēram, Eiropas medicīnisko biedrību klīniskās vadlīnijas, ja tādas ir.

Ja zāles ir reģistrētas, apskatā jāiekļauj zāles, kas reģistrētas vismaz vienā dalībvalstī (decentralizētas vai savstarpējās atzīšanas procedūras) vai ko reģistrējusi Eiropas Komisija (centralizēta procedūra) attiecīgajam slimības stāvoklim pašam par sevi, plašākam slimības stāvoklim, kas ietver stāvokli, uz ko attiecas pieteikums, vai tādam pašam simptomu kopumam. Jāsniedz pārskata tabula ar visām būtiskām reģistrētajām zālēm, norādot šādu informāciju:

— piešķirtais nosaukums,

— dalībvalstis, kurās zāles reģistrētas,

— atļaujas turētājs un

— atļaujā norādītā indikācija.

Medicīnisko ierīču gadījumā jānorāda nosaukums un apstiprinātie lietojumi.

2. Pamatojums tam, kāpēc metodes nav uzskatāmas par apmierinošām

Iniciatoram jāpamato, kāpēc apskatītās metodes nav uzskatāmas par apmierinošām. Šis pamatojums var balstīties uz klīnisko informāciju vai zinātniskām publikācijām.

Ja ir jau reģistrētas kādas zāles, kas izmantojamas ierosinātā retā slimības stāvokļa gadījumā, to uzskata par apmierinošu metodi un iniciatoram jāpierāda ievērojams labums. Ja ir pierādījumi par to, ka formula magistralis vai formula officinalis ir labi zināmas un drošas un tāda ir vispārēja ES prakse, tiek gaidīts, ka iniciators šajā iedaļā apskatīs šīs metodes un aprakstīs, kāpēc tās nav uzskatāmas par apmierinošām. Ja aizpilda šo iedaļu, nav jāaizpilda D.3. iedaļa (“Ievērojama labuma pamatojums”).

3. Ievērojama labuma pamatojums

Ja jau pastāv attiecīgā slimības stāvokļa diagnosticēšanas, profilakses un ārstēšanas metodes, iniciatoram jāpamato pieņēmums, ka zāles, kam pieprasa statusu, dos ievērojamu labumu personām, kurām ir attiecīgais slimības stāvoklis. Šajā pamatojumā jānorāda atsauce uz attiecīgām zinātniskām publikācijām vai galīgu vai sākotnēju salīdzinošo pētījumu rezultātiem. Ja aizpilda šo iedaļu, nav jāaizpilda D.2. iedaļa (“Pamatojums tam, kāpēc metodes nav uzskatāmas par apmierinošām”).

Statusa piešķiršanas laikā pieņēmumu par ievērojamu labumu varētu pamatot ar neklīniskajiem vai sākotnējiem klīniskiem datiem saslimšanas konkrētajā kontekstā. Pieņēmumiem par iespējamo labumu jābūt ticamiem un pēc iespējas jāpamatojas uz saprātīgiem farmakoloģiskiem principiem. Neklīniskie dati un sākotnējie klīniskie dati jāiekļauj kā pamatojoši pierādījumi. Kopumā pierādījumus par lielāku iedarbīgumu un/vai labāku drošuma profilu (proti, klīniski nozīmīgu priekšrocību) var uzskatīt par tādiem, kas pamato ievērojamu labumu. Ja tiek apgalvots, ka radīsies ievērojams labums, dodot būtisku ieguldījumu pacientu aprūpē, jo zāļu formas maiņas dēļ būtiski uzlabosies ārstēšanas ievērošana, jāiekļauj arī nopietnu un dokumentētu grūtību apskats saistībā ar esošo sastāvu, kā arī dati, kas pierāda, ka ar ierosinātajām zālēm var šādas grūtības pārvarēt. Visos gadījumos COMP noteiks, vai šie pieņēmumi ir pamatoti un vai pieteikumā tie ir apliecināti ar atbilstošiem pierādījumiem.

Tā kā daudzi iniciatori pieprasa bāreņzāļu statusa piešķiršanu sākotnējā izstrādes posmā, kad bieži vien nav pieejami salīdzināmi dati,, jāsniedz recenzija, kurā salīdzinātas apmierinošas metodes, skaidrojot, kāpēc var gaidīt ievērojamu labumu. Recenzijā jāapsver pieejamo metožu ierobežojumi un riski un jākoncentrējas uz gaidāmo ieguvumu no ierosinātajām zālēm.

Laikā, kad EMA Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja pieņem lēmumu par bāreņzāļu statusu, visi bāreņzāļu statusa piešķīrumi tiek pārbaudīti, lai nodrošinātu kritēriju ievērošanu pirms tirdzniecības atļaujas izsniegšanas. Šajā posmā, lai saglabātu bāreņzāļu statusu, iniciatoriem būs jāpierāda ievērojams labums salīdzinājumā ar pašreizējām apmierinošām metodēm. Tāpēc COMP pieprasīs augstāka līmeņa datus/pierādījumus nekā sākotnējam piešķīrumam, lai varētu saglabāt bāreņzāļu statusu.

Ļoti ieteicama ir protokola palīdzība, lai nodrošinātu bāreņzāļu pienācīgu klīnisko izstrādi. Protokola palīdzībā būtu arī jāiekļauj norādes par to, kā pierādīt ievērojamu labumu salīdzinājumā ar apmierinošām diagnosticēšanas, profilakses un ārstēšanas metodēm.

Papildu informācija un piemēri ir pieejami Komisijas paziņojumā (2016/C 424/03).

E. Izstrādes posma apraksts

1. Zāļu izstrādes kopsavilkums

Pieteikuma iesniedzējam kodolīgi jāapraksta pašreizējais bāreņzāļu izstrādes statuss ES, piemēram, jāsniedz informācija par sākotnējo pētniecību, īsas ziņas par farmaceitisko izstrādi, tabulas formāta pārskats par preklīnisko izpēti, klīnisko izpēti, tirdzniecības atļaujas lietas galīgo sagatavošanu. Jānorāda sīka informācija par ierosinātajiem izstrādes plāniem attiecībā uz reto slimības stāvokli. Jāsniedz informācija par jebkādu citu ierosināto izstrādi saistībā ar citām indikācijām. Šī informācija jāsniedz kā pētnieka brošūras stila kopsavilkums. Nebūtu jāiesniedz pilnīgi ziņojumi par neklīniskiem un klīniskiem pētījumiem, ja vien tas netiek prasīts.

Šajā iedaļā jāiekļauj arī informācija par to, vai iniciators plāno lūgt EMA protokola palīdzību. Jānorāda arī gaidāmie datumi (ja zināmi), kad lūgs protokola palīdzību un iesniegs tirdzniecības atļaujas pieteikumu.

2. Sīka informācija par pašreizējo regulatīvo statusu un tirdzniecības vēsturi ES un trešās valstīs

Jāsniedz kopsavilkums par zāļu regulatīvo statusu visā pasaulē un zāļu tirdzniecības vēsturi. Piemēram, jāiekļauj klīniskās pārbaudes un tirdzniecības atļaujas statuss, sīka informācija par to, kādām indikācijām zāles ir apstiprinātas trešās valstīs, iepriekšējie tirdzniecības atļaujas pieteikumi un jebkādas nelabvēlīgas regulatīvas darbības, kas jebkurā valstī vērstas pret šīm zālēm.

Šajā iedaļā arī jāiekļauj sīka informācija par to, vai par attiecīgajām zālēm citās valstīs ir iesniegts pieteikums bāreņzāļu statusa piešķiršanai. Ja kādā citā valstī bāreņzāļu statuss ir piešķirts, pieteikumam ir noderīgi pievienot attiecīgā lēmuma kopiju.

F. Bibliogrāfija

Kopā ar pieteikumu jāiesniedz visas tajā minētās publicētās atsauces. Ja informācija ir lejupielādēta vai izgūta no tīmekļa vietnes, jānorāda tīmekļa vietnes atvēršanas datums.

Vēlamais publicētu avotu mijnorāžu formāts ir šāds: galvenais autors un gads (piemēram, Smith u. c., 2002).

G. Bāreņzāļu statusa nodošana citam iniciatoram un iniciatora nosaukuma vai adreses maiņa

1. Bāreņzāļu statusa nodošana citam iniciatoram

Bāreņzāļu statusu var nodot citam iniciatoram saskaņā ar Regulas (EK) Nr. 141/2000 5. panta 11. punktu.

Kad tiek iesniegts tirdzniecības atļaujas pieteikums, iesniedzējam un bāreņzāļu iniciatoram jābūt vienai un tai pašai personai, lai varētu izmantot iespēju maksāt mazāku bāreņzāļu maksu. Ja vajadzīgs, šā iemesla dēļ iniciators nodošanu var pieprasīt, pirms iesniegts pieteikums tirdzniecības atļaujas saņemšanai. Gan pieteikuma iesniedzējam, gan iniciatoram jābūt iedibinātiem ES.

Iesniedzot nodošanas pieteikumu, pašreizējam iniciatoram jāievēro procesuālās norādes, kas pieejamas EMA tīmekļa vietnē. EMA nevarēs sagatavot atzinumu par nodošanu, ja pieteikums nebūs pilnīgs vai pareizi aizpildīts.

30 dienu laikā pēc pieteikuma iesniegšanas EMA nosūtīs atzinumu esošajam iniciatoram un Komisijai.

Ja Komisija nodošanai piekritīs, tā grozīs lēmumu par bāreņzāļu statusa piešķiršanu. Nodošana ir spēkā no datuma, kad Komisija paziņo par grozīto lēmumu. Komisija lēmumu arī publicēs Kopienas bāreņzāļu reģistrā (13).

2. Iniciatora nosaukuma vai adreses maiņa

Ja mainās esošā iniciatora nosaukums vai adrese, nav vajadzīgs jauns tiesību akts, ja fiziskā vai juridiskā persona, kas ir iniciators, nemainās.

Iniciatoram jāiesniedz pieprasījums saskaņā ar procesuālajām norādēm EMA tīmekļa vietnē. Iniciatoram vispirms jāgroza attiecīgie dati kontrolēto terminu sarakstā EMA organizāciju datu pārvaldības rīkā.

Šo informāciju glabā EMA un Eiropas Komisija. Nosaukuma izmaiņas tiek reģistrētas Kopienas bāreņzāļu reģistrā.

H. Esoša statusa grozīšana

Izņēmuma gadījumos norādīto slimības stāvokli var mainīt saskaņā ar Komisijas paziņojumu (2016/C 424/03). Zāļu izstrādes gaitā slimības klasifikācija var mainīties, un norādītais slimības stāvoklis var būt jāmaina, lai labāk atspoguļotu indikāciju, ko iniciators plāno iekļaut tirdzniecības atļaujas pieteikuma iesniegšanas laikā. Grozījumu procedūru izmanto tikai slimības klasifikācijas izmaiņām. To nevar izmantot, lai pēc iniciatora pieprasījuma paplašinātu vai sašaurinātu reto slimības stāvokli. Tālab iniciatoram pārskatīts bāreņzāļu statusa piešķiršanas pieteikums jāiesniedz pirms tirdzniecības atļaujas pieteikuma iesniegšanas. Iniciatoram attiecīgi jāatjaunina visas attiecīgās iedaļas, piemēram, par izplatību. Iniciatoram jānorāda esošā statusa atsauce atbilstoši I.1.3. iedaļai.

Šo procedūru nevar izmantot nekādām citām izmaiņām (piemēram, jauns sāls vai jauns INN), kas neskar slimības stāvokli. Šādos gadījumos jāiesniedz jauns pieteikums.

Pieprasījums mainīt ar esošo statusu saistīto slimības stāvokli tiek vērtēts tāpat kā jauns statusa pieteikums. Pieprasītājam būs jāpierāda, ka ir izpildīti visi statusa piešķiršanas kritēriji. Ja COMP piekritīs grozījuma pieprasījumam, Komisija sagatavos jaunu lēmumu, un sākotnējais lēmums tiks automātiski atcelts.

(1) https://www.ema.europa.eu/en

(2) https://iris.ema.europa.eu/

(3) OV L 18, 22.1.2000., 1. lpp.

(4) OV L 103, 28.4.2000., 5. lpp.

(5) OV C 424, 16.11.2016., 3. lpp.

(6) Visas atsauces uz ES jāsaprot kā tādas, kas ietver ES dalībvalstis, kā arī Islandi, Lihtenšteinu un Norvēģiju.

(7) Regulā ir izmantots termins “saslimšana”.

(8) Bāreņzāļu statusa piešķiršanas nolūkos jāaprēķina skarto cilvēku skaits ES, ņemot vērā ES dalībvalstu, Islandes, Lihtenšteinas un Norvēģijas iedzīvotāju skaitu.

(9) Points to consider on the estimation and reporting on the prevalence of a condition for the purpose of orphan designation, 2019. gada 20. jūnijs, EMA/COMP/436/01, 1. red.

(10) Sk. 7. zemsvītras piezīmi.

(11) Eiropas Parlamenta un Padomes 2017. gada 5. aprīļa Regula (ES) 2017/745, kas attiecas uz medicīniskām ierīcēm, ar ko groza Direktīvu 2001/83/EK, Regulu (EK) Nr. 178/2002 un Regulu (EK) Nr. 1223/2009 un atceļ Padomes Direktīvas 90/385/EEK un 93/42/EEK (OV L 117, 5.5.2017., 1. lpp.).

(12) Sk. Komisijas 2016. gada 18. novembra paziņojumu (2016/C 424/03).

(13) https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/index_en.htm