“II PIELIKUMS

PRASĪBAS, KAS MINĒTAS 8. PANTA 1. PUNKTA B) APAKŠPUNKTĀ

Satura rādītājs

I IEDAĻA VISPĀRĪGIE PRINCIPI UN PRASĪBAS 11

I.1. Vispārīgie principi 11

I.2. Prasības attiecībā uz dokumentācijas sastāvu 11

I.2.1. 1. daļa. Dokumentācijas kopsavilkums 11

I.2.2. 2. daļa. Kvalitātes dokumentācija (fizikāli ķīmiskā, bioloģiskā vai mikrobioloģiskā informācija) 12

I.2.3. 3. daļa. Drošības dokumentācija (drošuma un atliekvielu noteikšanas testi) 13

I.2.4. 4. daļa. Iedarbīguma dokumentācija (preklīniskie pētījumi un klīniskais(-ie) izmēģinājums(-i)) 13

I.2.5. Sīkas prasības attiecībā uz dažādu veidu veterinārajām zālēm vai tirdzniecības atļaujas dokumentāciju 14

II IEDAĻA PRASĪBAS ATTIECĪBĀ UZ VETERINĀRAJĀM ZĀLĒM, KAS NAV BIOLOĢISKAS IZCELSMES VETERINĀRĀS ZĀLES 14

II.1. 1. DAĻA. Dokumentācijas kopsavilkums 14

II.2. 2. DAĻA. Kvalitātes dokumentācija (fizikāli ķīmiskā, bioloģiskā vai mikrobioloģiskā informācija) 14

II.2.A. Produkta apraksts 14

II.2.A1. Kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs 14

II.2.A2. Produkta izstrāde 16

II.2.B. Ražošanas metodes apraksts 16

II.2.C. Izejvielu ražošana un kontrole 16

II.2.C1. Aktīvā(-ās) viela(-as) 17

II.2.C1.1. Farmakopejās norādītās aktīvās vielas 18

II.2.C1.2. Aktīvās vielas, kas nav norādītas farmakopejā 18

II.2.C1.3. Fizikāli ķīmiskās īpašības, kas var ietekmēt bioloģisko pieejamību 18

II.2.C2. Palīgvielas 19

II.2.C3. Iepakojums (iepakojumi un noslēgšanas sistēmas) 19

II.2.C3.1. Aktīvā viela 19

II.2.C3.2. Gatavais produkts 19

II.2.C4. Bioloģiskas izcelsmes vielas 20

II.2.D. Kontroltesti, ko veic izolētiem starpproduktiem ražošanas procesā 20

II.2.E. Gatavā produkta kontroltesti 20

II.2.E1. Gatavā produkta vispārīgās īpašības 21

II.2.E2. Aktīvās(-o) vielas(-u) identificēšana un analīze 21

II.2.E3. Tādu komponentu identificēšana un analīze, kas ir palīgvielas 21

II.2.E4. Mikrobioloģiskās kontroles 21

II.2.E5. Visu partiju atbilstība 21

II.2.E6. Citas kontroles 22

II.2.F. Stabilitātes tests 22

II.2.F1. Aktīvā(-s) viela(-s) 22

II.2.F2. Gatavais produkts 22

II.2.G. Cita informācija 23

II.3. 3. DAĻA. Drošības dokumentācija (drošuma un atliekvielu noteikšanas testi) 23

II.3.A. Drošuma testi 23

II.3A1. Produkta un tā aktīvās(-o) vielas(-u) precīza identifikācija 24

II.3.A2. Farmakoloģija 24

II.3A2.1. Farmakodinamika 24

II.3A2.2. Farmakokinētika 25

II.3.A3. Toksikoloģija 25

II.3A4. Citas prasības 26

II.3A.4.1. Īpaši pētījumi 26

II.3A.4.2. Novērojumi attiecībā uz cilvēkiem 26

II.3A.4.3. Rezistences attīstība un saistītie riski cilvēkiem 27

II.3.A5. Lietotāju drošība 27

II.3.A6. Vidiskā riska novērtējums 27

II.3.B. Atliekvielu noteikšanas testi 28

II.3.B1. Produkta identifikācija 28

II.3.B2. Atliekvielu izzušana (metabolisms un atliekvielu kinētika) 28

II.3.B3. Atliekvielu analītiskā metode 29

II.4. 4. DAĻA. Iedarbīguma dokumentācija (preklīniskie pētījumi un klīniskais(-ie) izmēģinājums(-i)) 29

II.4.A. Preklīniskie pētījumi 29

II.4.A1. Farmakoloģija 29

II.4.A.1.1. Farmakodinamika 29

II.4.A.1.2. Farmakokinētika 29

II.4.A2. Rezistences attīstība un saistītie riski dzīvniekiem 30

II.4.A3. Devu noteikšana un apstiprināšana 30

II.4.A4. Tolerance mērķa dzīvnieku sugās 30

II.4.B. Klīniskais(-ie) izmēģinājums(-i) 31

II.4.B1. Vispārīgie principi 31

II.4.B2. Dokumentācija 31

II.4.AB2.1. Preklīnisko pētījumi rezultāti 31

II.4.AB2.2. Klīnisko izmēģinājumu rezultāti 32

III IEDAĻA. PRASĪBAS ATTIECĪBĀ UZ BIOLOĢISKAS IZCELSMES VETERINĀRĀM ZĀLĒM 32

III.a IEDAĻA. PRASĪBAS ATTIECĪBĀ UZ BIOLOĢISKAS IZCELSMES VETERINĀRĀM ZĀLĒM, KAS NAV IMUNOLOĢISKAS VETERINĀRĀS ZĀLES 33

III.a.1. 1. DAĻA. Dokumentācijas kopsavilkums 33

III.a.2. 2. DAĻA.Kvalitātes dokumentācija (fizikāli ķīmiskā, bioloģiskā vai mikrobioloģiskā informācija) 33

III.a.2.A. Produkta apraksts 33

III.a.2.A1. Kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs 33

III.a.2.A2. Produkta izstrāde 34

III.a.2.A3. Raksturošana 34

IIIa.2A3.1. Struktūras un citu raksturīgo pazīmju noskaidrošana 34

IIIa.2A3.2. Piemaisījumi 35

III.a.2.B. Ražošanas metodes apraksts 35

III.a.2.C. Izejvielu ražošana un kontrole 35

III.a.2.C1. Farmakopejās norādītās izejvielas 36

III.a.2.C2. Izejvielas, kas nav uzskaitītas farmakopejā 36

III.a.2.C2.1. Bioloģiskas izcelsmes izejvielas 36

III.a.2.C2.2. Nebioloģiskas izcelsmes izejvielas 37

III.a.2.D. Kontroltesti ražošanas procesa gaitā 37

III.a.2.E. Gatavā produkta kontroltesti 38

IIIa.2E1 Gatavā produkta specifikācija 38

III.a.2.E2. Metožu apraksti un izlaišanas testu validācija 38

IIIa.2E3. References standarti vai materiāli 39

III.a.2.F. Visu partiju atbilstība 39

IIIa.2F1. Aktīvā viela 39

IIIa.2F2. Gatavais produkts 39

III.a.2.G. Stabilitātes testi 39

III.a.2.H. Cita informācija 40

III.a.3. 3. DAĻA. Drošības dokumentācija (drošuma un atliekvielu noteikšanas testi) 40

III.a.3.A. Drošuma testi 41

III.a.3.A1. Produkta un tā aktīvās(-o) vielas(-u) precīza identifikācija: 41

III.a.3.A2. Farmakoloģija 41

III.a.3.A2.1. Farmakodinamika 42

III.a.3A2.2. Farmakokinētika 42

III.a.3.A3. Toksikoloģija 42

III.a.3.A3.1. Vienreizējas devas toksiskums 42

III.a.3.A3.2. Atkārtotas devas toksiskums 42

III.a.3.A3.3. Tolerance mērķsugās 43

III.a.3.A3.4. Reproduktīvais toksiskums, ieskaitot ontoģenētisko toksicitāti 43

IIIa.3A3.5. Genotoksicitāte 43

IIIa.3A3.6. Kancerogenitāte 43

IIIa.3A3.7. Izņēmumi 43

III.a.3.A4. Citas prasības 44

III.a.3.A4.1. Īpaši pētījumi 44

III.a.3.A4.2. Novērojumi attiecībā uz cilvēkiem 44

III.a.3.A4.3. Rezistences attīstība un saistītie riski cilvēkiem 44

III.a.3.A5. Lietotāju drošība 45

III.a.3.A6. Vidiskā riska novērtējums 45

IIIa.3A6.1. Veterināro zāļu, kas nesatur ģenētiski modificētus organismus vai nesastāv no tiem, vidiskā riska novērtējums 45

IIIa.3A6.2. Veterināro zāļu, kas satur ģenētiski modificētus organismus vai sastāv no tiem, vidiskā riska novērtējums 45

III.a.3.B. Atliekvielu noteikšanas testi 46

III.a.3.B1. Produkta identifikācija 46

III.a.3.B2. Atliekvielu izzušana 46

III.a.3.B3. Atliekvielu analītiskā metode 46

III.a.4. 4. DAĻA. Iedarbīguma dokumentācija (preklīniskie pētījumi un klīniskais(-ie) izmēģinājums(-i)) 47

III.a.4.A. Preklīniskie pētījumi 47

III.a.4.A1. Farmakoloģija 47

III.a.4.A1.1. Farmakodinamika 47

III.a.4.A1.2. Farmakokinētika 47

III.a.4.A2. Rezistences attīstība un saistītie riski dzīvniekiem 48

III.a.4.A3. Devu noteikšana un apstiprināšana 48

III.a.4.A4. Tolerance mērķa dzīvnieku sugās 48

III.a.4.B. Klīniskie izmēģinājumi 48

IIIa.4B1. Vispārīgie principi 48

IIIa.4B2. Dokumentācija 49

IIIa.4B2.1. Preklīnisko pētījumi rezultāti 49

IIIa.4B2.2. Klīnisko izmēģinājumu rezultāti 49

III.b IEDAĻA. PRASĪBAS ATTIECĪBĀ UZ IMUNOLOĢISKĀM VETERINĀRĀM ZĀLĒM 50

III.b.1. 1. DAĻA. Dokumentācijas kopsavilkums 50

III.b.2. 2. DAĻA. Kvalitātes dokumentācija (fizikāli ķīmiskā, bioloģiskā un mikrobioloģiskā informācija) 50

III.b.2.A. Produkta apraksts 50

III.b.2A1. Kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs 50

IIIb.2A2. Produkta izstrāde 51

III.b.2.B. Ražošanas metodes apraksts 52

III.b.2.C. Izejvielu ražošana un kontrole 52

III.b.2.C1. Farmakopejās norādītās izejvielas 53

III.b.2.C2. Izejvielas, kas nav uzskaitītas farmakopejā 53

III.b.2.C2.1. Bioloģiskas izcelsmes izejvielas 53

III.b.2.C2.2. Nebioloģiskas izcelsmes izejvielas 54

III.b.2.D. Kontroltesti ražošanas procesa gaitā 54

III.b.2.E. Gatavā produkta kontroltesti 55

III.b.2.F. Visu partiju atbilstība 56

III.b.2.G. Stabilitātes testi 56

III.b.2.H. Cita informācija 57

III.b.3. 3. DAĻA. Drošības dokumentācija (drošuma un atliekvielu noteikšanas testi) 57

III.b.3.A. Vispārīgās prasības 57

III.b.3.B. Preklīniskie pētījumi 58

III.b.3.C. Klīniskie izmēģinājumi 60

III.b.3.D. Vidiskā riska novērtējums 60

III.b.3.E. Novērtējums, kas jāveic veterinārajām zālēm, kuras satur ģenētiski modificētus organismus vai sastāv no tiem 61

III.b.3.F. Atliekvielu noteikšanas testi, kas jāiekļauj preklīniskajos pētījumos 61

III.b.4. 4. DAĻA. Iedarbīguma dokumentācija (preklīniskie pētījumi un klīniskais(-ie) izmēģinājums(-i)) 61

III.b.4.A. Vispārīgās prasības 61

III.b.4.B. Preklīniskie pētījumi 62

III.b.4.C. Klīniskie izmēģinājumi 63

IV IEDAĻA PRASĪBAS ATTIECĪBĀ UZ ĪPAŠIEM TIRDZNIECĪBAS ATĻAUJAS PIETEIKUMIEM 64

IV.1. Pieteikumi attiecībā uz ģenēriskām veterinārām zālēm 64

IV.2. Pieteikumi attiecībā uz veterinārajām hibrīdzālēm 65

IV.3. Pieteikumi attiecībā uz kombinētām veterinārajām zālēm 66

IV.4. Pieteikumi, kas balstās uz apzinātu piekrišanu 66

IV.5. Pieteikumi, kas balstās uz bibliogrāfiskiem datiem 66

IV.6. Ierobežotiem tirgiem paredzēti pieteikumi 68

IV.7. Ārkārtas apstākļos iesniegti pieteikumi 68

V IEDAĻA PRASĪBAS ATTIECĪBĀ UZ TIRDZNIECĪBAS ATĻAUJAS PIETEIKUMIEM SAISTĪBĀ AR KONKRĒTĀM VETERINĀRAJĀM ZĀLĒM 68

V.1. Jauno terapiju veterinārās zāles 68

V.1.1. Vispārīgās prasības 68

V.1.2. Kvalitātes prasības 69

V.1.3. Drošuma prasības 70

V.1.4. Iedarbīguma prasības 70

V.1.5. Īpašas datu prasības attiecībā uz konkrētu veidu jauno terapiju produktiem 70

V.1.5.1. Principi 70

V.1.5.2. Gēnu terapijas veterinārās zāles 70

V.1.5.3. Reģeneratīvā medicīna, audu inženierija un šūnu terapijas veterinārās zāles 71

V.1.5.4. Veterinārās zāles, kas īpaši paredzētas fāgu terapijai 72

V.1.5.5. Veterinārās zāles, kas iegūtas, izmantojot nanotehnoloģijas 72

V.1.5.6. RNS antisensu terapijas un RNS interferences terapijas produkti 73

V.2. Vakcīnas antigēnu pamatlieta 74

V.3. Daudzcelmu dokumentācija 75

V.4. Vakcīnu platformas tehnoloģija 75

V.5. Apstiprinātas homeopātiskas veterinārās zāles 76

I IEDAĻA

VISPĀRĪGIE PRINCIPI UN PRASĪBAS

I.1. Vispārīgie principi

I.1.1. Dokumentāciju, ko pievieno tirdzniecības atļaujas pieteikumam atbilstoši 8. un 18.–25. pantam, noformē atbilstoši šajā pielikumā izklāstītajām prasībām un ņemot vērā Komisijas publicētos norādījumu dokumentus un Aģentūras publicētās prasības attiecībā uz elektronisko formātu.

I.1.2. Sagatavojot dokumentāciju tirdzniecības atļaujas pieteikumam, pieteikuma iesniedzēji ņem vērā arī jaunākās veterinārās zināšanas un Aģentūras publicētās zinātniskās pamatnostādnes saistībā ar veterināro zāļu kvalitāti, drošumu un iedarbīgumu.

I.1.3. Veterināro zāļu gadījumā attiecībā uz atbilstošajām dokumentācijas daļām ir piemērojamas visas attiecīgās Eiropas farmakopejas monogrāfijas, tostarp vispārīgās monogrāfijas un vispārīgās nodaļas.

I.1.4. Aktīvās(-o) vielas(-u) un gatavā produkta ražošanas procesi atbilst labai ražošanas praksei (LRP).

I.1.5. Pieteikumā iekļauj visu informāciju, kam ir būtiska nozīme attiecīgo zāļu novērtēšanā, neatkarīgi no tā, vai šī informācija ir vai nav zālēm labvēlīga. Jo īpaši norāda visas ziņas par jebkādu tādu veterināro zāļu pētījumu vai izmēģinājumu, kas ir nepilnīgs vai nav pabeigts.

I.1.6. Farmakoloģiskos, toksikoloģiskos, atliekvielu un preklīniskos pētījumus veic atbilstoši noteikumiem, kas saistīti ar labu laboratorijas praksi (LLP) un paredzēti Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvās 2004/10/EK ( 1 ) un 2004/9/EK ( 2 )

I.1.7. Visus eksperimentus ar dzīvniekiem veic, ņemot vērā Direktīvā 2010/63/ES noteiktos principus, neatkarīgi no eksperimentu norises vietas.

I.1.8. Dokumentācijā kā atsevišķu dokumentu iekļauj novērtējumu attiecībā uz vides risku, kas saistīts ar tādu veterināro zāļu laišanu apgrozībā, kuras satur ģenētiski modificētus organismus (ĢMO) vai sastāv no tiem Direktīvas 2001/18/EK 2. panta nozīmē. Informāciju sniedz saskaņā ar Direktīvas 2001/18/EK noteikumiem, ņemot vērā Komisijas publicētās nostādnes.

I.1.9. Pieteikuma iesniedzējs tirdzniecības atļaujas pieteikuma dokumentācijas 1. daļā apstiprina, ka uz visiem iesniegtajiem datiem saistībā ar veterināro zāļu kvalitāti, drošumu un iedarbīgumu, tostarp publiski pieejamiem datiem, neattiecas tehniskās dokumentācijas aizsardzība.

I.2. Prasības attiecībā uz dokumentācijas sastāvu

Visa veterināro zāļu tirdzniecības atļaujas pieteikuma dokumentācija sastāv no tālāk uzskaitītajām daļām.

I.2.1. 1. daļa. Dokumentācijas kopsavilkums

Dokumentācijas 1. daļā iekļauj administratīvu informāciju, kā izklāstīts I pielikumā, šādi:

a) 1.A daļa: 1.–4. un 6.1.–6.4. punkts;

b) 1.B daļa: 5. punkts;

c) 1.C daļa: 6.5. punkts.

Attiecībā uz 1.B daļas 5.1. punktu saistībā ar 35. panta 1. punkta l) apakšpunktu pieteikumā, kurā veterinārās zāles ierosina klasificēt kā “tādas, kurām nav vajadzīga veterinārā recepte”, iekļauj produkta īpašību kritisku izvērtējumu, lai pamatotu šādas klasifikācijas piemērotību, ņemot vērā drošumu mērķa un nemērķa dzīvniekiem, sabiedrības veselību, kā arī vides drošību, kā izklāstīts kritērijos, kas noteikti 34. panta 3. punkta a)–g) apakšpunktā.

Katru kritisko ekspertu ziņojumu sagatavo, ņemot vērā zinātnes atziņas, kas pieejamas pieteikuma iesniegšanas brīdī. Tajā iekļauj to dažādo testu un izmēģinājumu novērtējumu, kas veido tirdzniecības atļaujas dokumentāciju, un aplūko visus aspektus, kas attiecas uz veterināro zāļu kvalitātes, drošuma un iedarbīguma novērtējumu. Tajā norāda sīki izstrādātus iesniegto testu un izmēģinājumu rezultātus un precīzas bibliogrāfiskas atsauces. Iesniedz citēto bibliogrāfisko atsauču kopijas.

Kritiskos ekspertu ziņojumus paraksta un datē ziņojumu autors, kā arī tiem pievieno informāciju par autora izglītību, apmācību un darba pieredzi. Atspoguļo autora un pieteikuma iesniedzēja profesionālās attiecības.

Kritiskajos ekspertu ziņojumos un papildinājumos iekļauj precīzas un skaidras savstarpējās norādes uz tehniskajā dokumentācijā ietverto informāciju.

Ja 2. daļu sagatavo, izmantojot kopīgā tehniskā dokumenta (KTD) formātu, kritiskajam ekspertu ziņojumam par kvalitāti izmanto vispārējo kvalitātes kopsavilkumu (VKK).

Attiecībā uz 3. un 4. daļu kritiskajā ekspertu ziņojumā iekļauj arī visas tehniskās dokumentācijas attiecīgo iesniegto datu kopsavilkumu.

I.2.2. 2. daļa. Kvalitātes dokumentācija (fizikāli ķīmiskā, bioloģiskā vai mikrobioloģiskā informācija)

1) Par aktīvo(-ajām) vielu(-ām) un gatavajām veterinārajām zālēm farmaceitiskās kvalitātes (fizikāli ķīmiskajos, bioloģiskajos vai mikrobioloģiskajos) datos iekļauj informāciju par veterināro zāļu ražošanas procesu, raksturojumu un īpašībām, kvalitātes kontroles procedūrām un prasībām, stabilitāti, kā arī sastāva aprakstu, izstrādi un izskatu.

2) Ir piemērojamas visas monogrāfijas, tostarp īpašās monogrāfijas, vispārīgās monogrāfijas un Eiropas farmakopejas vispārīgās nodaļas. Attiecībā uz imunoloģiskajām veterinārajām zālēm ir piemērojamas visas monogrāfijas, tostarp īpašās monogrāfijas, vispārīgās monogrāfijas un Eiropas farmakopejas vispārīgās nodaļas, ja vien nav pamatots citādi. Ja nav Eiropas farmakopejas monogrāfijas, var izmantot dalībvalsts farmakopejas monogrāfiju. Ja viela nav aprakstīta nedz Eiropas farmakopejā, nedz dalībvalsts farmakopejā, var atzīt atbilstību trešās valsts farmakopejas monogrāfijai, ja tiek pierādīta tās atbilstība; šādos gadījumos pieteikuma iesniedzējs, ja nepieciešams, iesniedz monogrāfijas kopiju un tulkojumu. Iesniedz datus, kas pierāda monogrāfijas spēju atbilstoši uzraudzīt vielas kvalitāti.

3) Ja izmanto testus, kas nav minēti farmakopejā, šādu testu izmantošanu pamato, iesniedzot pierādījumus, ka materiāli, ja tos testē saskaņā ar farmakopeju, atbilst attiecīgās farmakopejas monogrāfijas kvalitātes prasībām.

4) Visās testa procedūrās attiecībā uz analīzi un kvalitātes kontroli ņem vērā noteiktos norādījumus un prasības. Iesniedz apstiprināšanas pētījumu rezultātus. Visas testa procedūras apraksta pietiekami sīki, lai tās varētu atkārtot kontroltestos, ko veic pēc kompetentās iestādes pieprasījuma, un lai kompetentā iestādes tās varētu pienācīgi novērtēt. Pienācīgi apraksta visu speciālo aparatūru un iekārtas, ko var izmantot, attiecīgā gadījumā pievienojot diagrammu. Vajadzības gadījumā laboratorijas reaģentu formulas papildina ar pagatavošanas metodi. Gadījumā, ja testa procedūras ir iekļautas Eiropas farmakopejā vai dalībvalsts farmakopejā, šo aprakstu var aizstāt ar sīku atsauci uz attiecīgo farmakopeju.

5) Izmanto Eiropas farmakopejas ķīmisko un bioloģisko references materiālu, ja tas ir pieejams. Ja izmanto citus references preparātus un standartus, tos nosaka un sīki apraksta.

6) Dokumentācijā kopīgā tehniskā dokumenta (KTD) formātā var iekļaut farmaceitiskās kvalitātes (fizikāli ķīmiskos, bioloģiskos vai mikrobioloģiskos) datus par aktīvo vielu un/vai gatavo produktu.

7) Attiecībā uz bioloģiskas izcelsmes veterinārajām zālēm, tostarp imunoloģiskajām, dokumentācijā iekļauj informāciju par šķīdinātājiem, kas vajadzīgi galīgā produkta preparāta pagatavošanai. Bioloģiskas izcelsmes veterinārās zāles uzskata par vienu produktu, pat ja vajadzīgs vairāk nekā viens šķīdinātājs, lai no gatavā produkta varētu izgatavot dažādus preparātus, kas var būt paredzēti lietošanai, izmantojot dažādus ievadīšanas veidus vai metodes. Šķīdinātājus, ko piegādā kopā ar bioloģiskas izcelsmes veterinārajām zālēm, var iepakot kopā ar aktīvo vielu kivetēm vai atsevišķi.

8) Saskaņā ar Direktīvu 2010/63/ES un Eiropas Konvenciju par izmēģinājumos un citos zinātniskos nolūkos izmantojamo mugurkaulnieku aizsardzību testus veic tā, lai izmantotu minimālu dzīvnieku skaitu un izraisītu mazākās iespējamās sāpes, ciešanas, diskomfortu vai ilgstošu kaitējumu. Izmanto alternatīvu in vitro testu, ja tas ir pieejams un ja tādējādi var aizstāt vai samazināt dzīvnieku izmantošanu vai mazināt to ciešanas.

I.2.3. 3. daļa. Drošības dokumentācija (drošuma un atliekvielu noteikšanas testi)

1) Dokumentācijā par drošuma pētījumiem iekļauj šādas ziņas: a) to testu sintēze, kas veikti atbilstoši šai daļai, ar sīkām atsaucēm uz publicēto literatūru, kurā ietverts visu iegūto rezultātu objektīvs izklāsts. Norāda un argumentē jebkuru uzskaitīto testu vai izmēģinājumu izlaidumus un alternatīva pētījuma veida iekļaušanu; b) paziņojums par atbilstību labai laboratorijas praksei attiecībā uz preklīniskajiem pētījumiem, ja tie pieejami, kopā ar izklāstu par jebkura labai laboratorijas praksei neatbilstoša pētījuma iespējamo ieguldījumu vispārējā riska novērtējumā, un neatbilstības labai laboratorijas praksei statusa pamatojums.

2) Dokumentācijā iekļauj šādas ziņas: a) visu dokumentācijā iekļauto pētījumu un izmēģinājumu rādītājs; b) pamatojums kāda pētījuma un izmēģinājuma neiekļaušanai; c) paskaidrojums par alternatīva pētījuma vai izmēģinājuma iekļaušanu; d) izklāsts par jebkura labai laboratorijas praksei neatbilstoša pētījuma vai izmēģinājuma iespējamo ieguldījumu vispārējā riska novērtējumā un neatbilstības labai laboratorijas praksei statusa pamatojums.

I.2.4. 4. daļa. Iedarbīguma dokumentācija (preklīniskie pētījumi un klīniskais(-ie) izmēģinājums(-i))

1) Lai nodrošinātu objektīvu produkta vispārējo riska un ieguvumu līdzsvara izvērtējumu, iedarbīguma dokumentācijā iekļauj visu preklīnisko un klīnisko dokumentāciju neatkarīgi no tā, vai tā ir labvēlīga vai nelabvēlīga veterinārajām zālēm.

2) Dokumentācijā par iedarbīguma pētījumiem iekļauj šādas ziņas: a) to testu sintēze, kas veikti atbilstoši šai daļai, ar sīkām atsaucēm uz publicēto literatūru, kurā ietverts visu iegūto rezultātu objektīvs izklāsts. Norāda un argumentē jebkuru uzskaitīto testu vai izmēģinājumu izlaidumus un alternatīva pētījuma veida iekļaušanu; b) paziņojums par atbilstību labai laboratorijas praksei attiecībā uz preklīniskajiem pētījumiem, ja tie pieejami, kopā ar izklāstu par jebkura labai laboratorijas praksei neatbilstoša pētījuma iespējamo ieguldījumu vispārējā riska novērtējumā, un neatbilstības labai laboratorijas praksei statusa pamatojums.

3) Dokumentācijā iekļauj šādas ziņas: a) visu dokumentācijā iekļauto pētījumu rādītājs; b) pamatojums kāda pētījuma neiekļaušanai; c) paskaidrojums par alternatīva pētījuma iekļaušanu.

4) Šajā daļā aprakstīto izmēģinājumu mērķis ir pierādīt veterināro zāļu iedarbīgumu. Visiem pieteikuma iesniedzēja apgalvojumiem par produkta īpašībām, iedarbību un lietošanu pilnā apmērā pievieno speciālo izmēģinājumu rezultātus, kas ietverti tirdzniecības atļaujas pieteikumā.

5) Visus iedarbīguma izmēģinājumus veic saskaņā ar pilnībā noteiktu sīki izklāstītu izmēģinājuma protokolu, ko reģistrē rakstiski pirms izmēģinājuma sākšanas. Izmēģinājuma dzīvnieku labturības nolūkos tie ir pakļauti veterinārajai uzraudzībai, un to pilnībā ievēro, sagatavojot jebkādu izmēģinājuma protokolu un veicot izmēģinājumu.

6) Ja nav pamatots citādi, klīniskos izmēģinājumus (lauka izmēģinājumus) veic saskaņā ar noteiktiem labas klīniskās prakses principiem.

7) Pirms jebkura lauka izmēģinājuma sākšanas saņem un dokumentē izmēģinājumā izmantojamo dzīvnieku īpašnieka apzinātu piekrišanu. Konkrētāk, dzīvnieku īpašnieku rakstiski informē, ko piedalīšanās izmēģinājumā nozīmē attiecībā uz apstrādāto dzīvnieku vēlāku likvidēšanu vai pārtikas produktu ieguvi no apstrādātajiem dzīvniekiem.

I.2.5. Sīkas prasības attiecībā uz dažādu veidu veterinārajām zālēm vai tirdzniecības atļaujas dokumentāciju

1) Sīkas prasības attiecībā uz dažādiem veterināro zāļu veidiem vai īpašiem tirdzniecības atļaujas dokumentācijas veidiem ir izklāstītas šā pielikuma turpmākajās iedaļās: a) II iedaļā ir aprakstītas standarta prasības tādu veterināro zāļu pieteikumiem, kas nav bioloģiskas izcelsmes veterinārās zāles; b) III iedaļā ir aprakstītas standarta prasības bioloģiskas izcelsmes veterināro zāļu pieteikumiem; i) III.a iedaļā ir aprakstītas standarta prasības tādu bioloģiskas izcelsmes veterināro zāļu pieteikumiem, kas nav imunoloģiskas veterinārās zāles; ii) III.b iedaļā ir aprakstītas standarta prasības imunoloģisko veterināro zāļu pieteikumiem; c) IV iedaļā ir aprakstītas dokumentācijas prasības īpašiem tirdzniecības atļaujas dokumentācijas veidiem; d) V iedaļā ir aprakstītas dokumentācijas prasības īpašiem veterināro zāļu veidiem.

II IEDAĻA

PRASĪBAS ATTIECĪBĀ UZ VETERINĀRAJĀM ZĀLĒM, KAS NAV BIOLOĢISKAS IZCELSMES VETERINĀRĀS ZĀLES

Tālāk sīki izklāstītās prasības attiecas uz veterinārajām zālēm, kas nav bioloģiskas izcelsmes veterinārās zāles, izņemot gadījumus, kad IV iedaļā noteikts citādi.

II.1. 1. daļa. Dokumentācijas kopsavilkums

Lūdzu skatīt I iedaļu.

II.2. 2. daļa. Kvalitātes dokumentācija (fizikāli ķīmiskā, bioloģiskā vai mikrobioloģiskā informācija)

II.2.A. Produkta apraksts

II.2.A1. Kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs

1) Zāļu visu komponentu kvalitatīvā sastāva jēdziens ietver sevī to, ka tiek nosaukta(-as) un aprakstīta(-as): a) aktīvā(-ās) viela(-as); b) palīgvielas, palīgvielu komponenti neatkarīgi no to veida un izmantotā daudzuma, ieskaitot krāsvielas, konservantus, adjuvantus, stabilizatorus, biezinātājus, emulgatorus, garšas un aromātiskās vielas; c) citi zāļu ārējā apvalka, tādu kā kapsulu, želatīna kapsulu, intraruminālo ierīču, komponenti, ko paredzēts caur gremošanas traktu vai kā citādi ievadīt dzīvniekiem; d) visi attiecīgie dati par tiešo iepakojumu un, ja nepieciešams, par ārējo iepakojumu, un attiecīgā gadījumā par tā aizvēršanas veidu kopā ar datiem par veterināro zāļu lietošanas vai ievadīšanas ierīcēm, ko piegādā kopā ar veterinārajām zālēm.

2) Terminoloģija, kas parasti lietojama, aprakstot veterināro zāļu komponentus, neatkarīgi no 8. panta pārējo noteikumu piemērošanas: a) attiecībā uz vielām, kas ierakstītas Eiropas farmakopejā vai, ja tā nav, kādas dalībvalsts farmakopejā, – galvenais nosaukums attiecīgās monogrāfijas augšdaļā, ar atsauci uz attiecīgo farmakopeju; b) attiecībā uz citām vielām – Pasaules Veselības organizācijas (PVO) ieteiktais starptautiskais nepatentētais nosaukums (SNN), kam var būt pievienots kāds cits nepatentēts nosaukums, vai, ja tāda nav, precīzs zinātniskais nosaukums; c) sastāvdaļas, kam nav starptautiska nepatentēta nosaukuma vai precīza zinātniskā nosaukuma, apraksta, izklāstot, kā un no kā tās pagatavotas, un attiecīgā gadījumā papildinot ar citām svarīgām ziņām; d) attiecībā uz krāsvielu – apzīmējums ar “E” kodu, kas tai noteikts Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvā 2009/35/EK.

3) Lai sniegtu veterināro zāļu visu aktīvo vielu un palīgvielu kvantitatīvā sastāva informāciju, atkarībā no attiecīgās zāļu formas jānosaka katras aktīvās vielas un palīgvielas masa vai bioloģiskās aktivitātes vienību skaits vai nu devas vienībā, vai masas vai tilpuma vienībā.

4) Bioloģiskās aktivitātes vienību izmanto vielām, ko nevar noteikt ķīmiski. Ja ir noteikta starptautiska bioloģiskās aktivitātes vienība, lieto to. Ja starptautiska vienība nav noteikta, tad bioloģiskās aktivitātes vienības izsaka tā, lai sniegtu nepārprotamu informāciju par vielu aktivitāti, attiecīgā gadījumā izmantojot Eiropas farmakopejas vienības.

5) Kvantitatīvā sastāva informāciju papildina: a) attiecībā uz vienas devas preparātiem – ar katras aktīvās vielas masu vai bioloģiskās aktivitātes vienībām vienas vienības trauciņā, vajadzības gadījumā ņemot vērā produkta lietojamo apjomu pēc sagatavošanas; b) attiecībā uz veterinārajām zālēm, ko ievada pilienos – ar katras aktīvās vielas masu vai bioloģiskās aktivitātes vienībām, kas ir vienā pilienā vai tādā pilienu skaitā, kurš atbilst 1 ml vai 1 g pagatavojuma; c) attiecībā uz zāļu formām, kas ievadāmas izmērāmos daudzumos – ar katras aktīvās vielas masu vai bioloģiskās aktivitātes vienībām izmērāmā daudzumā.

6) Aktīvās vielas, kas ir savienojumu vai atvasinājumu veidā, apraksta kvantitatīvi attiecībā uz to kopējo masu un, vajadzības gadījumā un ja ir lietderīgi, attiecībā uz molekulas aktīvā elementa vai elementu masu.

7) Veterinārajām zālēm, kas satur aktīvo vielu, uz kuru Savienībā pirmo reizi attiecas tirdzniecības atļaujas pieprasījums, aktīvās vielas – sāls vai hidrāta – kvantitātes paziņojumu sistemātiski izsaka molekulas aktīvā elementa vai elementu masas veidā. Visām vēlāk atļautajām veterinārajām zālēm dalībvalstīs to kvantitatīvo sastāvu attiecībā uz vienu un to pašu aktīvo vielu norāda vienā un tajā pašā veidā.

II.2.A2. Produkta izstrāde

1) Sniedz paskaidrojumu par sastāva izvēli, sastāvdaļām, iepakojumu, palīgvielu paredzēto funkciju gatavajā produktā un ražošanas metodi, tostarp pamatojot metodes izvēli, un informāciju izmantotajiem gatavā produkta sterilizēšanas procesiem un/vai aseptiskām procedūrām. Šo paskaidrojumu pamato ar zinātniskiem datiem par farmaceitisku preparātu izstrādi. Nosaka devas palielinājumu, to pamatojot. Pierāda, ka mikrobioloģiskās īpašības (mikrobioloģiskā tīrība un antimikrobiālā aktivitāte) un lietošanas pamācības atbilst veterināro zāļu paredzētajam lietojumam, kas noteikts tirdzniecības atļaujas pieteikuma dokumentācijā.

2) Iesniedz pētījumu par gatavā produkta un primārā iepakojuma mijiedarbību, ja šādas mijiedarbības risku uzskata par iespējamu, un tas jo īpaši attiecas uz injicējamiem preparātiem.

3) Ierosinātie iepakojuma izmēri ir pamatoti attiecībā pret paredzēto ievadīšanas veidu, posoloģiju un mērķsugām, jo īpaši attiecībā uz antimikrobiālajām (aktīvajām) vielām.

4) Ja kopā ar gatavo produktu tiek nodrošināta dozēšanas ierīce, pierāda devas(-u) precizitāti.

5) Ja ir ieteicams gatavajam produktam veikt kompanjontestu, sniedz attiecīgu informāciju par šo testu.

6) Attiecībā uz veterinārajām zālēm, ko paredzēts iestrādāt barībā, sniedz informāciju par iestrādāto procentuālo daudzumu, iekļaušanas norādījumiem, barošanas viendabīgumu un saderību/piemērotu barību.

II.2.B. Ražošanas metodes apraksts

1) Ražošanas metodes aprakstu, ko pievieno tirdzniecības atļaujas pieteikumam, ievērojot 8. pantu, sagatavo tā, lai sniegtu pienācīgu kopsavilkumu par izmantoto darbību īpatnībām.

2) Šajā nolūkā tajā iekļauj vismaz: a) faktisko ražošanas formulu attiecībā uz ierosināto(-ajiem) komerciālās partijas lielumu(-iem), ar kvantitatīvu informāciju par visām izmantotajām vielām. Norāda visas vielas, kas ražošanas laikā var pazust; norāda devas palielināšanu; b) aprakstu par dažādajiem ražošanas posmiem ar informāciju par procesa darbības apstākļiem izklāsta veidā, kam pievieno procesa plūsmkarti; c) ja ražošana ir nepārtraukta – pilnīgas ziņas par piesardzības pasākumiem, kas veikti, lai nodrošinātu gatavā produkta viendabīgumu. Sniedz informāciju par to, kā nosaka partiju (piemēram, izsakot kā laika periodu vai produkta daudzumu; var izteikt arī kā diapazonus); d) ražošanas gaitā veikto kontroļu sarakstu, norādot arī ražošanas posmu, kurā tās veiktas, un pieņemamības kritērijus; e) eksperimentālus pētījumus, kas validē ražošanas procesu, un – attiecīgos gadījumos – procesa validācijas programmu partiju ražošanas apjomiem; f) attiecībā uz steriliem produktiem, ja izmantoti farmakopejās nenoteikti standarta sterilizēšanas nosacījumi, – datus par izmantoto sterilizēšanas procesu un/vai aseptikas procedūrām.

II.2.C. Izejvielu ražošana un kontrole

1) Šajā punktā “izejvielas” ir aktīvās vielas, palīgvielas un iepakojums (tiešais iepakojums ar tā aizvēršanas sistēmu un, ja piemērojams, ārējais iepakojums un jebkādas dozēšanas ierīces, ko piegādā kopā ar veterinārajām zālēm).

2) Dokumentācijā iekļauj specifikācijas un informāciju par kvalitātes kontroltestiem, kas jāveic visām izejvielu partijām.

3) Izejvielu regulāros testus veic tādā pašā veidā, kā noteikts dokumentācijā.

4) Ja Eiropas Zāļu kvalitātes un veselības aprūpes direktorāts ir izdevis izejvielas, aktīvās vielas vai palīgvielas piemērotības sertifikātu, šis sertifikāts veido atsauci uz attiecīgo Eiropas farmakopejas monogrāfiju.

5) Atsaucoties uz piemērotības sertifikātu, ražotājs pieteikuma iesniedzējam sniedz rakstveida apstiprinājumu, ka ražošanas process nav mainīts, kopš Eiropas Zāļu kvalitātes un veselības aprūpes direktorāts izdevis piemērotības sertifikātu. Ja sertifikātā ir aizpildīts un parakstīts lauks “ piekļuves lodziņš ”, minēto prasību uzskata par izpildītu bez vajadzības pēc papildu pierādījumiem.

6) Lai pierādītu atbilstību noteiktajai specifikācijai, iesniedz izejvielu analīzes sertifikātus.

II.2.C1. Aktīvā(-ās) viela(-as)

1) Prasītos datus iesniedz vienā no 3 veidiem, kas sīki aprakstīti 2.–4. punktā.

2) Iesniedz šādas ziņas: a) sniedz informāciju par identitāti, struktūru un iesniedz aktīvās vielas fizikāli ķīmisko un citu attiecīgu īpašību sarakstu, jo īpaši norādot fizikāli ķīmiskās īpašības, kas var ietekmēt aktīvās vielas drošumu un iedarbīgumu. Attiecīgā gadījumā molekulārās struktūras apliecinājumā norāda shematisko aminoskābju secību un relatīvo molekulāro masu; b) informācijā par ražošanas procesu iekļauj aktīvās vielas ražošanas procesa aprakstu, kas atspoguļo pieteikuma iesniedzēja saistības aktīvās vielas ražošanai. Uzskaita visus aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanai vajadzīgos materiālus, norādot, kā katru materiālu izmanto procesā. Sniedz informāciju par šo materiālu kvalitāti un kontroli. Sniedz informāciju, kas pierāda, ka materiāli atbilst paredzētās izmantošanas standartiem; c) informācijā par kvalitātes kontroli ietver katrā no izšķirošajiem posmiem veiktos testus (tostarp pieņemamības kritērijus), informāciju par starpproduktu kvalitāti un kontroli un attiecīgā gadījumā par procesa validācijas un/vai novērtēšanas pētījumiem. Attiecīgā gadījumā tajā ietver arī validēšanas datus par aktīvajai vielai izmantotajām analītiskajām metodēm; d) informācijā par piemaisījumiem norāda paredzamos piemaisījumus kopā ar novēroto piemaisījumu līmeni un īpatnībām. Attiecīgā gadījumā tajā ietver arī informāciju par šo piemaisījumu drošumu.

3) Aktīvās vielas pamatlieta Attiecībā uz aktīvo vielu, kas nav bioloģiska aktīvā viela, pieteikuma iesniedzējs var vienoties, ka informāciju par aktīvo vielu, kas minēta 2. punktā, aktīvās vielas ražotājs iesniegs tieši kompetentajām iestādēm atsevišķa dokumenta formā kā aktīvās vielas pamatlietu. Šādā gadījumā aktīvās vielas ražotājs sniedz pieteikuma iesniedzējam visus datus (aktīvās vielas pamatlietas datus, kas attiecas uz pieteikuma iesniedzēju), kas tam varētu būt vajadzīgi, lai uzņemtos atbildību par veterinārajām zālēm. To datu kopiju, kurus aktīvās vielas ražotājs sniedz pieteikuma iesniedzējam, iekļauj zāļu dokumentācijā. Aktīvās vielas ražotājs rakstiski apstiprina pieteikuma iesniedzējam, ka tas nodrošina visu partiju atbilstību paraugam un ka tas bez pieteikuma iesniedzēja ziņas nemaina ražošanas procesu vai specifikācijas.

4) Piemērotības sertifikāts, ko izdod Eiropas Zāļu kvalitātes un veselības aprūpes direktorāts Iesniedz piemērotības sertifikātu un visus papildu datus, kas saistīti ar zāļu formu, uz kuru neattiecas piemērotības sertifikāts.

II.2.C1.1. Farmakopejās norādītās aktīvās vielas

1) Uzskata, ka aktīvās vielas, kas atbilst Eiropas farmakopejas vai – ja Eiropas farmakopejas monogrāfijas nav, – kādas dalībvalsts farmakopejas prasībām, pietiekami atbilst 8. pantam. Šādā gadījumā analīzes metožu un procedūru aprakstus katrā attiecīgā iedaļā aizstāj ar atbilstošu atsauci uz konkrēto farmakopeju.

2) Gadījumos, kad ar specifikāciju, kas ietverta Eiropas farmakopejā vai attiecīgās dalībvalsts farmakopejā, nepietiek vielas kvalitātes nodrošināšanai, kompetentās iestādes pieteikuma iesniedzējam var pieprasīt atbilstīgākas specifikācijas, tostarp noteiktu piemaisījumu pieņemamības kritērijus ar validētām testa procedūrām.

3) Kompetentās iestādes informē iestādes, kas ir atbildīgas par attiecīgo farmakopeju. Tirdzniecības atļaujas turētājs sniedz šo farmakopeju pārzinošajām iestādēm sīkas ziņas par varbūtējo nepietiekamību un par papildus izmantotajām specifikācijām.

II.2.C1.2. Aktīvās vielas, kas nav norādītas farmakopejā

1) Aktīvās vielas, kas nav norādītas nevienā farmakopejā, apraksta monogrāfijas formātā, izmantojot šādas sadaļas: a) sastāvdaļas nosaukumam, kas atbilst II.2.A1. daļas 2. punkta prasībām, pievieno komerciālos vai zinātniskos sinonīmus; b) vielas definīcijai, ko sniedz līdzīgā formā tai, kura izmantota Eiropas farmakopejā, pievieno nepieciešamos skaidrojošos pierādījumus, jo īpaši par molekulāro struktūru. Ja vielas var aprakstīt tikai pēc to ražošanas metodes, tad apraksts ir pietiekami precīzs, lai raksturotu tādu vielu, kas ir konstanta gan tās sastāva, gan iedarbības ziņā; c) identifikācijas metodes var aprakstīt kā pilnās metodes, ko izmanto vielas ražošanai, un kā regulāri veicamus testus; d) tīrības testus apraksta saistībā ar to kopējo daudzumu, ko veido prognozētie piemaisījumi, īpaši tādi, kam var būt kaitīgas sekas, un, ja nepieciešams, tie, kas, ņemot vērā vielu salikumu, uz kuru attiecas pieteikums, varētu negatīvi ietekmēt zāļu stabilitāti vai izkropļot analīzes rezultātus; e) apraksta testus un pieņemamības kritērijus, lai uzraudzītu attiecīgā gatavā produkta parametrus, piemēram, sterilitāti, un metodes attiecīgā gadījumā ir validētas; f) attiecībā uz kompleksām augu vai dzīvnieku izcelsmes vielām norāda atšķirību starp gadījumu, kad daudzveidīgas farmakoloģiskās iedarbības dēļ vajadzīga galveno sastāvdaļu ķīmiska, fizikāla vai bioloģiska kontrole, un gadījumu, kad vielās ir viena vai vairākas galveno vielu grupas ar līdzīgu darbību, attiecībā uz kurām var akceptēt vispārēju novērtējuma metodi.

2) Šie dati pierāda, ka ierosināto testa procedūru kopums ir pietiekams, lai uzraudzītu definēto avotu aktīvo vielu kvalitāti.

II.2.C1.3. Fizikāli ķīmiskās īpašības, kas var ietekmēt bioloģisko pieejamību

Aktīvo vielu vispārīgajā aprakstā sniedz šādus datus par aktīvajām vielām, ja no tām ir atkarīga veterināro zāļu bioloģiskā pieejamība:

a) kristāliska forma un šķīdība;

b) daļiņas izmērs;

c) hidrācijas stāvoklis;

d) eļļas/ūdens sašķelšanās koeficients;

e) pK/pH vērtības.

Minēto a)–c) punktu nepiemēro attiecībā uz vielām, ko lieto tikai šķīdumos.

II.2.C2. Palīgvielas

1) Uzskata, ka palīgvielas, kas atbilst Eiropas farmakopejas vai – ja nav Eiropas farmakopejas monogrāfijas – kādas dalībvalsts farmakopejas prasībām, pietiekami atbilst 8. pantam. Šādā gadījumā analīzes metožu un procedūru aprakstus katrā attiecīgajā iedaļā aizstāj ar atbilstošu atsauci uz konkrēto farmakopeju. Attiecīgā gadījumā papildu testi tādu parametru kontrolei kā, piemēram, daļiņu lielums, sterilitāte un/vai šķīdinātāju atlikumi, papildina monogrāfijas prasības.

2) Farmakopejas monogrāfijas neesības gadījumā specifikāciju ierosina un pamato. Ievēro prasības attiecībā uz specifikācijām, kas norādītas II.2C1.2. daļas 1. punkta a)–e) apakšpunktā par aktīvo vielu. Norāda ierosinātās metodes un validācijas datus, kas pamato šīs metodes.

3) Iesniedz deklarāciju, kas apstiprina, ka iekļaušanai veterinārajās zālēs paredzētās krāsvielas atbilst Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvas 2009/35/EK ( 3 ) prasībām, izņemot gadījumus, kad tirdzniecības atļaujas pieteikums attiecas uz kādām veterinārajām zālēm lokālai lietošanai, piemēram, ar zālēm piesūcinātām kakla siksnām un krotālijām.

4) Iesniedz deklarāciju, kas apstiprina, ka izmantotās krāsvielas atbilst Komisijas Regulā (ES) Nr. 231/2012 ( 4 ) noteiktajiem tīrības kritērijiem.

5) Attiecībā uz jaunām palīgvielām, t. i., palīgvielu(-ām), ko Savienībā veterinārajās zālēs izmanto pirmo reizi, vai, ja zāļu ievadīšanas veids ir jauns, sniedz sīku informāciju par palīgvielu ražošanu, raksturojumu un kontroli, sniedzot savstarpējas norādes uz klīniskajiem un neklīniskajiem drošuma datiem. Attiecībā uz krāsvielām par pietiekamām uzskata 3. un 4. punktā minētās atbilstības deklarācijas.

II.2.C3. Iepakojums (iepakojumi un noslēgšanas sistēmas)

II.2.C3.1. Aktīvā viela

1) Sniedz informāciju par aktīvās vielas iepakojumu un tā noslēgšanas sistēmu, tostarp katra tiešā iepakojuma materiāla identitāti un to specifikācijām. Vajadzīgās informācijas līmeni nosaka aktīvās vielas fizikālais stāvoklis (šķidrs, ciets).

2) Ja iesniedz piemērotības sertifikātu par aktīvo vielu no ierosinātā avota un tajā norāda iepakojumu un tā noslēgšanas sistēmu, sīki izklāstīto informāciju par iepakojumu un tā noslēgšanas sistēmu aktīvajai vielai no minētā avota var aizstāt ar atsauci uz derīgo piemērotības sertifikātu.

3) Ja iesniedz aktīvās vielas pamatlietu no ierosinātā avota un tajā norāda iepakojumu un tā noslēgšanas sistēmu, sīki izklāstīto informāciju par iepakojumu un tā noslēgšanas sistēmu aktīvajai vielai no minētā avota var aizstāt ar atsauci uz aktīvās vielas pamatlietu.

II.2.C3.2. Gatavais produkts

1) Sniedz informāciju par gatavā produkta iepakojumu un tā noslēgšanas sistēmu un jebkuru ierīci, tostarp katra tiešā iepakojuma materiāla identitāti un to specifikācijām. Vajadzīgās informācijas līmeni nosaka atbilstoši veterināro zāļu ievadīšanas veidam un zāļu formas fizikālajam stāvoklim (šķidrs, ciets).

2) Farmakopejas monogrāfijas neesības gadījumā iepakojuma materiāla specifikāciju ierosina un pamato.

3) Attiecībā uz iepakojuma materiāliem, ko Savienībā izmanto pirmo reizi un kas ir saskarē ar produktu, sniedz informāciju par to sastāvu, ražošanu un nekaitīgumu.

II.2.C4. Bioloģiskas izcelsmes vielas

1) Sniedz informāciju par visu to bioloģiskas (cilvēku, dzīvnieku, augu vai mikroorganismu) izcelsmes materiālu avotu, apstrādi, raksturojumu un kontroli, kuri izmantoti veterināro zāļu ražošanā, tostarp virālās drošības datus, saskaņā ar attiecīgajām pamatnostādnēm.

2) Iesniedz dokumentāciju, lai pierādītu, ka dzīvnieku sugu izcelsmes materiāli, kas attiecas uz transmisīvo sūkļveida encefalopātiju (TSE) pārnešanu, atbilst Norādījumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar cilvēkiem paredzētajām un veterinārajām zālēm, kā arī attiecīgajai Eiropas farmakopejas monogrāfijai. Lai pierādītu atbilstību, var izmantot Eiropas Zāļu kvalitātes un veselības aprūpes direktorāta izsniegtos atbilstības sertifikātus ar atsauci uz attiecīgo Eiropas farmakopejas monogrāfiju.

II.2.D. Kontroltesti, ko veic izolētiem starpproduktiem ražošanas procesā

1) Šajā iedaļā “izolēti starpprodukti” ir daļēji apstrādāts materiāls, ko var uzglabāt noteiktu laikposmu un kam veic turpmākas apstrādes posmu(-us), pirms tas kļūst par gatavo produktu.

2) Nosaka specifikāciju katram starpproduktam, un apraksta un attiecīgā gadījumā validē analītiskās metodes.

3) Sniedz informāciju par starpprodukta primāro iepakojumu, ja tas atšķiras no gatavā produkta primārā iepakojuma.

4) Pamatojoties uz datiem, kas iegūti stabilitātes pētījumos, nosaka starpprodukta glabāšanas laiku un uzglabāšanas apstākļus.

II.2.E. Gatavā produkta kontroltesti

1) Veicot gatavās produkcijas kontroli, ar gatavās produkcijas partiju saprot kādas zāļu formas visas vienības, kas izgatavotas no viena un tā paša sākotnējā materiāla daudzuma un kam veikta vienu un to pašu ražošanas un/vai sterilizācijas operāciju virkne. Nepārtrauktas ražošanas gadījumā partijas lielumu var izteikt kā laika periodu vai produkta daudzumu; var izteikt arī kā diapazonus.

2) Testus, ko veic gatavajam produktam, uzskaita. Sniedz ierosinātās specifikācijas pamatojumu. Norāda un pamato to testu biežumu, ko neveic regulāri. Norāda pieņemamības kritērijus izlaišanai.

3) Dokumentācijā ietver datus par gatavā produkta kontroltestiem, ko veic izlaides brīdī, un to validāciju. Tos iesniedz saskaņā ar tālāk izklāstītajām prasībām.

4) Ja lieto citas testēšanas procedūras un pieņemamības kritērijus, nevis tos, kas minēti Eiropas farmakopejas attiecīgajās monogrāfijās un vispārīgajās sadaļās vai – ja tādu nav – dalībvalsts farmakopejā, minētās procedūras un kritērijus pamato, iesniedzot pierādījums par to, ka gatavais produkts, ja to testētu saskaņā ar šīm monogrāfijām, atbilstu šādas farmakopejas kvalitātes prasībām attiecībā uz konkrēto zāļu formu.

II.2.E1. Gatavā produkta vispārīgās īpašības

1) Noteiktus produkta vispārīgo īpašību testus vienmēr iekļauj gatavā produkta testos. Minētie testi attiecīgā gadījumā attiecas uz vidējās masas/tilpuma un maksimālo noviržu kontroli, uz mehāniskiem, fiziskiem testiem, vizuālo izskatu, fizikālajām īpašībām, piemēram, pH, vai daļiņu lielumu. Par katru no minētajām īpašībām pieteikuma iesniedzējs nosaka standartus un pieņemamības kritērijus.

2) Testu apstākļus, attiecīgā gadījumā – izmantotās iekārtas/aparatūru un standartus apraksta pietiekami sīki, ja vien tie nav norādīti Eiropas farmakopejā vai dalībvalsts farmakopejā; tas pats attiecas uz gadījumiem, kad minētajās farmakopejās paredzētās metodes nav piemērojamas.

II.2.E2. Aktīvās(-o) vielas(-u) identificēšana un analīze

1) Aktīvās(-o) vielas(-) identificēšanu un analīzi veic vai nu produkcijas sērijas raksturīgā paraugā, vai arī virknē devas vienību, ko analizē individuāli.

2) Ja nav attiecīga pamatojuma, tad gatavā produkta aktīvās vielas satura maksimālā pieļaujamā novirze ražošanas laikā nepārsniedz ± 5 %.

3) Dažos gadījumos, ja maisījums ir ļoti sarežģīts un aktīvo vielu ir ļoti daudz vai to daudzumi ir ļoti nelieli, un analīzes veikšanai būtu vajadzīga sarežģīta izpēte, ko grūti īstenot attiecībā uz katru zāļu sēriju, vienas vai vairāku aktīvo vielu analīzi var izlaist, ar nosacījumu, ka attiecīgās analīzes veic ražošanas procesa starpposmos. Šo vienkāršoto paņēmienu nedrīkst attiecināt uz attiecīgo vielu aprakstu. To papildina ar kvantitātes novērtēšanas metodi, kas ļauj kompetentajai iestādei pārbaudīt zāļu atbilstību tā specifikācijām pēc laišanas tirgū.

4) Ja fizikāli ķīmiskās metodes nevar sniegt pienācīgu informāciju par produkta kvalitāti, obligāti jāizmanto in vivo vai in vitro biotestēšana. Ja iespējams, minētajā testēšanā iekļauj atsauces materiālus un statistisko analīzi, kas ļauj aprēķināt ticamības robežas. Ja gatavajam produktam nevar veikt minētos testus, tos jāveic starpposmā – pēc iespējas tuvāk ražošanas procesa beigām.

5) Norāda maksimālos pieļaujamos individuālo un kopējo sabrukšanas produktu līmeņus tūlīt pēc ražošanas. Sniedz pamatojumu sabrukšanas produktu iekļaušanai vai neiekļaušanai specifikācijā.

II.2.E3. Tādu komponentu identificēšana un analīze, kas ir palīgvielas

Identifikācijas tests un augšējās un apakšējās robežas tests ir obligāts katram individuālam antimikrobiālajam konservantam un palīgvielai, kas var ietekmēt aktīvās vielas bioloģisko pieejamību, ja vien bioloģisko pieejamību negarantē citi atbilstīgi testi. Identifikācijas tests un augšējās robežas tests ir obligāts jebkuram antioksidantam un jebkurai palīgvielai, kas var negatīvi ietekmēt fizioloģiskās funkcijas, ietverot arī apakšējās robežas testu antioksidantiem to izlaišanas laikā.

II.2.E4. Mikrobioloģiskās kontroles

Analīzes datos iekļauj ziņas par mikrobioloģiskajiem testiem, piemēram, attiecībā uz sterilitāti un bakteriālajiem endotoksīniem, ja šādus testus veic regulāri, lai nodrošinātu produkta kvalitāti.

II.2.E5. Visu partiju atbilstība

Lai nodrošinātu, ka produkta kvalitāte ir vienāda visās partijās, un lai pierādītu atbilstību specifikācijām, iesniedz partiju datus, kuros norāda visu to testu rezultātus, kas veikti kopumā [3] partijām, kuras izgatavotas ierosinātajā(-ās) ražotnē(-ēs) atbilstoši aprakstītajam ražošanas procesam.

II.2.E6. Citas kontroles

Visus citus testus, ko uzskata par nepieciešamiem, lai apstiprinātu zāļu kvalitāti, kontrolē.

II.2.F. Stabilitātes tests

II.2.F1. Aktīvā(-ās) viela(-as)

1) Norāda aktīvās vielas atkārtota testa laiku un uzglabāšanas apstākļus, izņemot, ja gatavā produkta ražotājs nekavējoties pilnībā veic aktīvās vielas atkārtotu testu pirms tās izmantošanas gatavā produkta ražošanā.

2) Sniedz stabilitātes datus, lai pierādītu, kā dažādu vides faktoru ietekmē laika gaitā mainās aktīvās vielas kvalitāte, un lai atbalstītu noteikto atkārtota testa laiku un uzglabāšanas apstākļus, ja piemērojams. Sniedz veikto stabilitātes pētījumu, izmantoto protokolu, izmantoto analītisko procedūru un to validācijas veidu kopā ar detalizētiem rezultātiem.

3) Ja ir pieejams piemērotības sertifikāts par aktīvo vielu no ierosinātā avota un tajā ir norādīts atkārtota testa laiks un uzglabāšanas apstākļi, stabilitātes datus par aktīvo vielu no šā avota var aizstāt ar atsauci uz derīgo piemērotības sertifikātu.

4) Ja ir iesniegta aktīvās vielas pamatlieta no ierosinātā avota un tajā ir norādīti stabilitātes dati, sīki izklāstīto informāciju par aktīvās vielas stabilitāti no šā avota var aizstāt ar atsauci uz aktīvās vielas pamatlietu.

II.2.F2. Gatavais produkts

1) Iesniedz aprakstu par pētījumiem, kuros ir noteikts pieteikuma iesniedzēja ieteiktais glabāšanas laiks, ieteiktie uzglabāšanas apstākļi un specifikācijas glabāšanas laika beigās.

2) Sniedz veikto stabilitātes pētījumu, izmantoto protokolu, izmantoto analītisko procedūru un to validācijas veidu kopā ar detalizētiem rezultātiem.

3) Ja pirms ievadīšanas ir paredzēts gatavo produktu sagatavot lietošanai vai atšķaidīt, vajadzīgas sīkas ziņas par lietošanai sagatavotā/atšķaidītā produkta ieteicamo glabāšanas laiku un specifikāciju, kam pievieno atbilstošus stabilitātes datus.

4) Vairāku devu trauku gadījumā attiecīgā situācijā sniedz stabilitātes datus, lai pamatotu produkta glabāšanas laiku pēc tā attaisīšanas vai pirmās atvēršanas reizes, un nosaka izmantošanas specifikāciju.

5) Ja no gatavā produkta var rasties sabrukšanas produkti, pieteikuma iesniedzējs tos dara zināmus un norāda izmantotās identifikācijas metodes un testa procedūras.

6) Ja stabilitātes dati liecina, ka aktīvās vielas analīze uzglabāšanās laikā samazinās, gatavā produkta kontroltestu aprakstā attiecīgā gadījumā iekļauj minētās vielas pārmaiņu ķīmisko izpēti un vajadzības gadījumā – toksikofarmakoloģisko izpēti, kā arī, iespējams, sabrukšanas produktu raksturojumu un/vai analīzi.

7) Norāda un pamato maksimālo pieļaujamo individuālo un kopējo sabrukšanas produktu līmeni glabāšanas laika beigās.

8) Pamatojoties uz stabilitātes testa rezultātiem, uzskaita un pamato testus, kas veikti gatavajam produktam glabāšanas laikā, un to pieņemamības kritērijus.

9) Slēdzienos iekļauj analīžu rezultātus, kas pamato piedāvāto glabāšanas laiku un, ja piemērojams, izmantošanas termiņu ieteiktajos uzglabāšanas apstākļos.

10) Turklāt attiecībā uz veterinārajām zālēm, ko paredzēts iestrādāt barībā, sniedz informāciju par stabilitāti un ierosināto glabāšanas laiku pēc iestrādāšanas barībā. Sniedz arī specifikāciju zāles saturošu barību, kuras ražošanā izmantotas minētās veterinārās zāles, saskaņā ar ieteiktajiem lietošanas norādījumiem.

II.2.G. Cita informācija

Dokumentācijā atbilstoši šim punktam var iekļaut ar veterināro zāļu kvalitāti saistīto informāciju, kas nav ietverta citur šajā daļā.

II.3. 3. daļa. Drošības dokumentācija (drošuma un atliekvielu noteikšanas testi)

1) Katrā pētījuma ziņojumā iekļauj: a) pētījuma plāna kopiju (protokolu); b) attiecīgā gadījumā – apliecinājumu par atbilstību labai laboratoriju praksei; c) izmantoto metožu, aparatūras un materiālu aprakstu; d) testa sistēmas aprakstu un pamatojumu; e) pietiekami sīku iegūto rezultātu aprakstu, lai tos varētu kritiski izvērtēt neatkarīgi no tā, kā tos interpretējis autors; f) attiecīgā gadījumā – rezultātu statistisku analīzi; g) rezultātu izklāstu ar komentāriem par novērotajiem un nenovērotajiem ietekmes līmeņiem un jebkādiem neparastiem konstatējumiem; h) laboratorijas nosaukumu; i) pētījuma vadītāja vārdu, uzvārdu; j) parakstu un datumu; k) pētījuma veikšanas vietu un laiku; l) saīsinājumu un kodu atšifrējumu neatkarīgi no tā, vai tie ir vai nav starptautiski atzīti; m) matemātisko un statistisko procedūru aprakstu.

2) EPMAR ). Ja sniedz atsauci uz EPMAR , nav vajadzības iesniegt pētījumus, kas jau novērtēti MAL novērtējuma ietvaros; iesniedz tikai jaunus pētījumus, kas nav pieejami par MAL novērtējumu. Ja eksponētības ceļš (piemēram, attiecībā uz lietotāju) nav identisks tam, ko izmanto saskaņā ar Komisijas Regulu (ES) 2018/782 Pieņemami var būt publicēti pētījumi, ja tie satur pietiekami daudz datu un pietiekamas ziņas, lai varētu veikt neatkarīgu novērtējumu. Eksperimentālos paņēmienus apraksta tik sīki, lai tos varētu reproducēt, un pētnieks nosaka to derīgumu. Tādu pētījumu kopsavilkumus, par kuriem nav pieejami sīki sagatavoti ziņojumi, neatzīst kā derīgu dokumentāciju. Ja viela iepriekš ir novērtēta maksimālā atlieku līmeņa (MAL) noteikšanai, lai ņemtu vērā noteiktas drošības prasības, var sniegt atsauci uz Eiropas publiskajiem MAL novērtējuma ziņojumiem (). Ja sniedz atsauci uz, nav vajadzības iesniegt pētījumus, kas jau novērtēti MAL novērtējuma ietvaros; iesniedz tikai jaunus pētījumus, kas nav pieejami par MAL novērtējumu. Ja eksponētības ceļš (piemēram, attiecībā uz lietotāju) nav identisks tam, ko izmanto saskaņā ar Komisijas Regulu (ES) 2018/782 ( 5 ) , var būt vajadzīgi jauni pētījumi.

II.3.A. Drošuma testi

1) Drošības dokumentācija ir pietiekama, lai varētu novērtēt: a) veterināro zāļu iespējamo toksiskumu un jebkuras bīstamas vai nevēlamas blakusparādības mērķsugām, kas varētu rasties apstākļos, kādos tās iesaka lietot; b) potenciālos riskus, kas var rasties, ja cilvēks ir pakļauts veterināro zāļu iedarbībai, piemēram, tā lietošanas laikā dzīvniekam; c) potenciālo apdraudējumu videi, kas izriet no veterināro zāļu lietošanas.

2) Dažos gadījumos var būt nepieciešams testēt sākumsavienojumu metabolītus, ja tie veido nozīmīgas atliekas.

3) Palīgvielu, ko pirmo reizi izmanto veterinārajās zālēs vai izmantojot jaunu ievadīšanas veidu, apstrādā tāpat kā aktīvo vielu.

II.3A1. Produkta un tā aktīvās(-o) vielas(-u) precīza identifikācija

a) Starptautiskais nepatentētais nosaukums (SNN);

b) Starptautiskās Teorētiskās un lietišķās ķīmijas savienības (IUPAC) nosaukums;

c) Informatīvā ķīmijas dienesta (CAS) numurs;

d) terapeitiskā, farmakoloģiskā un ķīmiskā klasifikācija;

e) sinonīmi un saīsinājumi;

f) struktūrformula;

g) molekulārā formula;

h) molekulmasa;

i) tīrības pakāpe;

j) piemaisījumu kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs;

k) fizikālo īpašību apraksts: i) kušanas punkts; ii) viršanas punkts; iii) tvaika spiediens; iv) šķīdība ūdenī un organiskos šķīdinātājos, ko izsaka g/l, norādot temperatūru; v) blīvums; vi) gaismas refrakcija, optiskā rotācija u. c.;

l) produkta preparatīvā forma.

II.3.A2. Farmakoloģija

1) Farmakoloģiskiem pētījumiem ir būtiska nozīme, noskaidrojot mehānismus, kādos veterinārās zāles gūst savu terapeitisko iedarbību, un tādēļ iekļauj farmakoloģiskos pētījumus, kas veikti ar izmēģinājuma dzīvniekiem un ar mērķsugām. Attiecīgā gadījumā var sniegt savstarpējas norādes uz pētījumiem, kas ietverti dokumentācijas 4. daļā.

2) Ja veterinārās zāles rada farmakoloģisku iedarbību, tajā pašā laikā neparādoties toksiskai reakcijai, vai arī pie tik zemām devām, kas nevar izraisīt toksisku reakciju, šo farmakoloģisko iedarbību ņem vērā, novērtējot drošumu veterināro zāļu lietotājam.

3) Pirms dokumentācijas iesniegšanas par drošumu vienmēr iesniedz sīkas ziņas par farmakoloģiskajiem pētījumiem, kas veikti ar laboratorijas dzīvniekiem, un visu attiecīgo informāciju, kas gūta, veicot klīniskos pētījumus ar mērķa dzīvnieku.

II.3.A2.1. Farmakodinamika

Sniedz informāciju par aktīvās(-o) vielas(-u) darbības mehānismu kopā ar informāciju par primārās un sekundārās farmakodinamikas iedarbību, lai sekmētu izpratni par jebkādu kaitīgo ietekmi, kas ir novērojama pētījumos ar dzīvniekiem. Sīkas ziņas par farmakodinamiskajām īpašībām, kas saistītas ar terapeitisko iedarbību, sniedz dokumentācijas 4.A daļā.

II.3.A2.2. Farmakokinētika

Sniedz datus par aktīvās vielas un tās metabolītu darbību laboratorijas dzīvniekos, aptverot uzsūkšanos, izplatīšanos, vielmaiņu un izdalīšanos (ADME). Dati ir saistīti devu/ietekmes konstatējumiem farmakoloģiskajos un toksikoloģiskajos pētījumos, lai noteiktu atbilstošu pakļautību iedarbībai.

II.3.A3. Toksikoloģija

1) Toksikoloģijas dokumentācija atbilst Aģentūras publicētajiem norādījumiem par vispārīgo pieeju testu veikšanai un norādījumiem par konkrētiem pētījumiem. Parasti toksiskuma pētījumus veic ar aktīvo(-ajām) vielu(-ām), nevis ar formulēto produktu, ja vien nav īpaši noteikts citādi.

2) Pētījumus ar dzīvniekiem veic, izmantojot vispāratzītas izmēģinājumu dzīvnieku dzimtas, par kurām (vēlams) ir pieejami vēsturiski dati.

3) Vienreizējas devas toksiskums Pētījumus par vienreizējas devas toksiskumu var izmantot, lai prognozētu: a) iespējamās sekas akūtas pārdozēšanas gadījumā mērķsugai; b) iespējamās sekas gadījumā, kad to nejauši kļūmīgi ievada cilvēkam; c) devas, ko var lietderīgi izmantot pētījumiem par atkārtoto devu. Pētījumos par vienreizējas devas toksiskumu atklāj vielas akūto toksisko iedarbību, kā arī tās iestāšanās un izzušanas laiku. Veicamos pētījumus atlasa ar nolūku sniegt informāciju par lietotāja drošumu, piemēram, ja ir paredzama lietotāja būtiska saskarsme ar veterinārajām zālēm inhalācijas vai ādas kontakta veidā, izpēta šos lietošanas veidus.

4) Atkārtotas devas toksiskums Atkārtotas devas toksiskuma testi ir paredzēti, lai atklātu jebkādas fizioloģiskās un/vai patoloģiskās pārmaiņas, ko rada pētāmās aktīvās vielas vai aktīvo vielu kombinācijas atkārtota lietošana, un lai noteiktu šīs pārmaiņas atkarībā no dozēšanas. Parasti pietiek ar atkārtotas devas toksiskuma pētījumu vienai eksperimentālo dzīvnieku sugai. Šā pētījuma vietā var veikt pētījumu ar mērķa dzīvnieku. Ievadīšanas veidu un biežumu, kā arī pētījuma ilgumu izvēlas, ievērojot paredzētos klīniskos lietošanas apstākļus un/vai iedarbību uz lietotāju. Pieteikuma iesniedzējs argumentē pētījumu apjoma un ilguma, kā arī devu izvēli.

5) Tolerance mērķsugās Sniedz kopsavilkumu par jebkādām nepanesības pazīmēm, kas novērotas, veicot – parasti ar galējo preparatīvo formu – pētījumu mērķsugai saskaņā ar II.4.A4. daļas prasībām (Tolerance mērķa dzīvnieku sugās). Norāda attiecīgo pētījumu, devas, pie kurām bija vērojama nepanesība, un attiecīgās sugas un šķirnes. Turklāt sniedz arī ziņas par jebkādām negaidītām fizioloģiskām pārmaiņām. Pilnus ziņojumus par šiem pētījumiem iekļauj dokumentācijas 4. daļā.

6) Reproduktīvais toksiskums, ieskaitot ontoģenētisko toksicitāti Pētījums par ietekmi uz reproduktivitāti Par produktiem, ko paredzēts izmantot vaislas dzīvniekiem, iesniedz reproduktīvās drošības pētījumus atbilstoši VICH GL43. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar laboratorijas dzīvniekiem nav vajadzīgi, lai novērtētu iedarbību uz lietotāju.

7) Ontoģenētiskās toksicitātes pētījums Lai novērtētu ietekmi uz dzīvnieku mērķsugām, ontoģenētiskās toksicitātes pētījumi nav vajadzīgi produktiem, ko paredzēts izmantot tikai dzīvniekiem, kuri nav vaislas dzīvnieki. Attiecībā uz citiem produktiem ontoģenētiskās toksicitātes pētījumus veic vismaz vienai sugai, kas var būt mērķsuga. Ja pētījumu veic mērķsugām, sniedz kopsavilkumu un pilnu pētījuma ziņojumu iekļauj dokumentācijas 4. daļā. Lai novērtētu drošumu lietotājam, visos gadījumos, kad ir paredzama būtiska iedarbība uz lietotāju, veic standarta ontoģenētiskās toksicitātes testēšanu saskaņā ar standarta testiem, pamatojoties uz noteiktajām pamatnostādnēm (tostarp VICH GL32 un ESAO testiem).

8) Genotoksicitāte Genotoksicitātes potenciāla testus veic, lai atklātu izmaiņas, ko viela var izraisīt šūnu ģenētiskajā materiālā. Jebkurai vielai, ko ir paredzēts pirmo reizi iekļaut zālēs, novērtē genotoksiskās īpašības. Aktīvajai(-ām) vielai(-ām) veic standarta genotoksicitātes testu kopumu saskaņā ar standarta testiem, kas balstīti uz noteiktām pamatnostādnēm (tostarp VICH GL23 un ESAO testiem).

9) Kancerogenitāte Pieņemot lēmumu par to, vai ir vajadzīga kancerogenitātes testēšana, ņem vērā genotoksicitātes testu rezultātus, struktūras un aktivitātes sakarību un konstatējumus atkārtotas devas toksiskuma testos, kas var apliecināt hiper-/neoplastisku izmaiņu potenciālu. Ņem vērā jebkādai zināmai sugai specifisko toksiskuma mehānismu, kā arī jebkādas atšķirības vielmaiņā starp testa sugām, dzīvnieku mērķsugām un cilvēkiem. Kancerogenitātes testēšanu veic saskaņā ar standarta testiem, kas balstīti uz noteiktām pamatnostādnēm (tostarp VICH GL28 un ESAO testiem).

10) Izņēmumi Ja veterinārās zāles paredzēts lietot lokāli, veic pētījumu par sistēmisko absorbciju dzīvnieku mērķsugā. Ja tiek pierādīts, ka sistēmiskā absorbcija ir nenozīmīga, tad var neveikt atkārtotas devas toksiskuma testus, reproduktīvās toksicitātes un ontoģenētiskās toksicitātes testus un kancerogenitātes testus, izņemot, ja: a) saskaņā ar paredzētajiem lietošanas nosacījumiem ir paredzams, ka dzīvnieks uzņems veterinārās zāles orāli, vai b) saskaņā ar paredzētajiem lietošanas nosacījumiem ir paredzama veterināro zāļu orāla iedarbība uz lietotāju.

II.3.A4. Citas prasības

II.3.A.4.1. Īpaši pētījumi

Konkrētām vielu grupām vai tad, ja dzīvniekiem veiktajos atkārtotās devas pētījumos novērotā iedarbība ietver izmaiņas, kas norāda uz, piemēram, imūntoksiskumu, neirotoksiskumu vai endokrīno disfunkciju, ir nepieciešami turpmāki testi, piemēram, sensibilitātes pētījumi vai novēlota neirotoksiskuma pētījumi. Atkarībā no produkta būtības var būt nepieciešams veikt papildu pētījumus, lai novērtētu toksiskās iedarbības vai iespējamā kairinājuma pamatā esošo mehānismu.

Attiecībā uz produktiem, kas var kairināt ādu un acis, iesniedz kairinājuma un sensibilitātes pētījumus. Minētos pētījumus veic ar galējo preparatīvo formu.

Veicot šos pētījumus un izvērtējot to rezultātus, ņem vērā jaunākās zinātnes atziņas un noteiktās pamatnostādnes.

II.3.A.4.2. Novērojumi attiecībā uz cilvēkiem

Sniedz informāciju par to, vai veterināro zāļu farmakoloģiski aktīvās vielas tiek izmantotas cilvēkiem paredzētās zālēs. Ja tā ir, tad sniedz pārskatu par visu novēroto iedarbību (tostarp blakusparādībām) uz cilvēkiem un to cēloni, ciktāl tai var būt būtiska nozīme, novērtējot veterināro zāļu drošumu, attiecīgā gadījumā iekļaujot rezultātus no publicētiem pētījumiem; ja veterināro zāļu komponentus neizmanto vai vairs neizmanto kā zāles cilvēku ārstniecībā, norāda iemeslus, ja tie ir publiski pieejami.

II.3.A.4.3. Rezistences attīstība un saistītie riski cilvēkiem

Šajā punktā aprakstītās datu prasības ir saistītas ar antibakteriālām vielām un var nebūt pilnībā attiecināmas uz citiem antimikrobiālo līdzekļu veidiem (proti, pretvīrusu, pretsēnīšu un pretprotozoju līdzekļiem), lai gan principā šīs prasības attiecīgā gadījumā var ievērot.

Attiecībā uz šiem produktiem ir vajadzīgi dati par rezistentu baktēriju rašanos vai rezistenci noteicošiem faktoriem, kas ir būtiski cilvēku veselībai un ir saistīti ar veterināro zāļu lietošanu. Šajā saistībā ļoti svarīgs ir šādas rezistences attīstības un atlases mehānisms. Vajadzības gadījumā pieteikuma iesniedzējs ierosina pasākumus, lai ierobežotu veterināro zāļu paredzētā lietojuma rezistences attīstību.

Rezistences datus, kas attiecas uz produkta klīnisko izmantošanu mērķa dzīvniekiem, aplūko saskaņā ar II.4A2. daļu. Attiecīgā gadījumā sniedz savstarpēju norādi uz II.4.A2. daļā izklāstītajiem datiem.

1) Attiecībā uz produktīvajiem dzīvniekiem riska novērtējumā pievēršas šādiem aspektiem: a) to rezistento baktēriju vai rezistences noteicošo faktoru identifikācija, kuri var būt saistīti ar cilvēku slimībām (zoonotiskas un/vai komensālas baktērijas) un kurus atlasa, izmantojot veterinārās antimikrobiālās zāles mērķa dzīvniekiem (apdraudējuma identifikācija); b) varbūtība, ka attiecīgo veterināro zāļu lietošanas rezultātā identificētais(-ie) apdraudējums(-i) varētu izdalīties no dzīvnieku mērķsugām; c) varbūtība, ka identificētais(-ie) apdraudējums(-i) vēlāk varētu iedarboties uz cilvēkiem ar uzņemto pārtiku vai tiešā kontaktā, un izrietošās sekas (nelabvēlīgā ietekme uz veselību) cilvēku veselībai. Norādījumi ir pieejami VICH GL27 un ES pamatnostādnēs.

2) Attiecībā uz lolojumdzīvniekiem, izvērtējot risku cilvēku vai sabiedrības veselībai, pievēršas šādiem aspektiem: a) to rezistento baktēriju vai rezistences noteicošo faktoru identifikācija, kuri varētu būt saistīti ar cilvēku slimībām un kurus atlasa, izmantojot veterinārās antimikrobiālās zāles mērķa dzīvniekiem; b) aplēse par zoonotisko un komensālo baktēriju iedarbību uz dzīvnieku mērķsugām, pamatojoties uz attiecīgo veterināro zāļu lietošanas nosacījumiem; c) iespējamā turpmākā cilvēku rezistence pret antimikrobiāliem līdzekļiem (AMR) un izrietošās sekas cilvēku veselībai.

3) Ņem vērā rezistenci apkārtējā vidē.

II.3.A5. Lietotāju drošība

Šajā iedaļā novērtē II.3.A. un II.3.A4. daļā konstatēto ietekmi un saista to ar veidu, kādā produkts iedarbojas uz cilvēkiem un cik lielā mērā tas notiek, lai izstrādātu atbilstošus brīdinājumus lietotājiem un sagatavotu citus riska pārvaldības pasākumus.

Lietotāju drošību novērtē saskaņā ar Veterināro zāļu komitejas (CVMP) pamatnostādnēm.

II.3.A6. Vidiskā riska novērtējums

1) Veic vidiskā riska novērtējumu, lai novērtētu iespējamo kaitīgo ietekmi uz vidi, kas var rasties, lietojot veterinārās zāles, un noteiktu šādas ietekmes risku. Novērtējumā arī identificē visus piesardzības pasākumus, kas var būt nepieciešami šāda riska mazināšanai.

2) Šis novērtējums sastāv no diviem posmiem. Novērtējuma pirmo posmu veic vienmēr. Ziņas par novērtējumu sniedz saskaņā ar Aģentūras publicētajiem norādījumiem. Tajā norāda veterināro zāļu iespējamo ietekmi uz vidi un ar jebkādu šādu ietekmi saistīto riska līmeni, jo īpaši ņemot vērā šādus jautājumus: a) dzīvnieku mērķsugas un ierosinātais lietošanas modelis; b) lietošanas veids, jo īpaši – apjoms, kādā zāles varētu iekļūt tieši vides sistēmās; c) produkta, tā aktīvo vielu vai attiecīgo metabolītu iespējamā izdalīšanās no apstrādāto dzīvnieku organisma vidē; to noturība šādos ekskrētos; d) neizlietoto veterināro zāļu vai cita veida atkritumproduktu likvidēšana.

3) Otrajā posmā saskaņā ar Aģentūras publicētajiem norādījumiem veic sīkāku specifisku izpēti attiecībā uz zāļu apriti konkrētās ekosistēmās un ietekmi uz tām. Ņem vērā zāļu ietekmes uz vidi apjomu un pieejamo informāciju par attiecīgās(-o) vielas(-u) fizikālajām/ķīmiskajām, farmakoloģiskajām un/vai toksikoloģiskajām īpašībām, ieskaitot metabolītus apzināta riska gadījumā, kura iegūta, veicot citus testus un izmēģinājumus, ko nosaka šī regula.

4) PBT ) vai ļoti noturīgas un ļoti bioakumulatīvas ( vPvB ) vielas klasificē atbilstoši kritērijiem, kas noteikti Eiropas Parlamenta un Padomes Regulas (EK) Nr. 1907/2006 REACH regula) XIII pielikumā, un novērtē atbilstoši Aģentūras publicētajiem norādījumiem attiecībā uz PBT un vPvB vielu novērtēšanu veterinārajās zālēs. Attiecībā uz produktiem, kas paredzēti produktīvajām sugām, noturīgas, bioakumulatīvas un toksiskas () vai ļoti noturīgas un ļoti bioakumulatīvas () vielas klasificē atbilstoši kritērijiem, kas noteikti Eiropas Parlamenta un Padomes Regulas (EK) Nr. 1907/2006 ( 6 ) regula) XIII pielikumā, un novērtē atbilstoši Aģentūras publicētajiem norādījumiem attiecībā uzunvielu novērtēšanu veterinārajās zālēs.

II.3.B. Atliekvielu noteikšanas testi

1) Šā punkta nolūkā piemēro Padomes Regulā (EEK) Nr. 470/2009 sniegtās definīcijas.

2) Atliekvielu izzušanas no ēdamajiem audiem vai no apstrādātajiem dzīvniekiem iegūtām olām, piena un medus pētījumu nolūks ir noteikt, kādos apstākļos un cik lielā mērā atlikumi var saglabāties pārtikas produktos, kas iegūti no šiem dzīvniekiem. Pētījumi papildus ļauj noteikt zāļu izdalīšanās laika posmu.

3) Tādu veterināro zāļu gadījumā, kas paredzētas lietošanai produktīvajiem dzīvniekiem, atliekvielu dokumentācijā atspoguļo: a) to, kādā mērā un cik ilgi veterināro zāļu vai to metabolītu atliekas saglabājas apstrādātā dzīvnieka audos, kurus lieto pārtikā, vai no tā iegūtajā pienā, olās un/vai medū (attiecīgā gadījumā – vaskā); b) to, ka nolūkā novērst jebkādu risku apstrādātā dzīvnieka pārtikas produkta patērētāja veselībai, ir iespējams noteikt izpildāmus zāļu izdalīšanās periodus, ko iespējams ievērot praktiskas lauksaimniecības apstākļos; c) to, ka atlieku izzušanas pētījumos izmantotā(-ās) analītiskā(-ās) metode(-es) ir pietiekami validēta(-sa), lai gūtu nepieciešamo pārliecību, ka iesniegtie atlieku dati ir derīgi par pamatu zāļu izdalīšanās perioda noteikšanai.

II.3.B1. Produkta identifikācija

Sniedz testēšanā izmantoto veterināro zāļu identifikāciju, iekļaujot:

a) sastāvu;

b) attiecīgās(-o) partijas(-u) fizikālo un ķīmisko testu (aktivitātes un tīrības) rezultātus;

c) partijas identifikāciju.

II.3.B2. Atliekvielu izzušana (metabolisms un atliekvielu kinētika)

1) Šajos pētījumos, kuros novērtē, kādā ātrumā atliekvielas izzūd mērķa dzīvniekā pēc pēdējās veterināro zāļu ievadīšanas, mērķis ir ļaut noteikt zāļu izdalīšanās periodus, kas nepieciešami, lai nodrošinātu, ka no apstrādātajiem dzīvniekiem iegūtajā pārtikā nav atlieku, kas var radīt apdraudējumu patērētājiem.

2) Norāda MAL pašreizējo statusu attiecībā uz veterināro zāļu komponentiem attiecīgajās mērķsugās.

3) Klātesošo atliekvielu līmeņus nosaka pietiekamu reižu skaitu pēc tam, kad testa dzīvnieki saņēmuši veterināro zāļu pēdējo devu. Pētījumus ar zīdītājiem un putniem veic saskaņā ar VICH GL48 un citām attiecīgām pamatnostādnēm. Pētījumus par atliekvielām medū veic saskaņā ar VICH GL56 , un atliekvielu izzušanas pētījumus ar ūdenī mītošām sugām veic saskaņā ar VICH GL57 .

4) Pamatojoties uz novērtējumu, izklāsta pamatojumu ierosinātajam izdalīšanās periodam.

II.3.B3. Atliekvielu analītiskā metode

Atlieku izzušanas pētījumu (pētījumus), analītisko metodi vai metodes un to validāciju veic saskaņā ar VICH GL49.

Analītiskajā metodē ņem vērā zinātnes attīstības un tehnisko zināšanu līmeni laikā, kad tiek iesniegts pieteikums.

II.4. 4. daļa. Iedarbīguma dokumentācija (preklīniskie pētījumi un klīniskais(-ie) izmēģinājums(-i))

II.4.A. Preklīniskie pētījumi

Preklīnisko pētījumu mērķis ir izpētīt produkta drošumu un iedarbīgumu mērķa dzīvniekiem, un tie ir vajadzīgi, lai noteiktu produkta farmakoloģisko aktivitāti, farmakokinētiskās īpašības, devas un intervālu starp devām, rezistenci (ja piemērojams) un toleranci mērķa dzīvniekiem.

II.4.A1. Farmakoloģija

II.4.A.1.1. Farmakodinamika

1) Raksturo veterinārajās zālēs iekļautās(-o) aktīvās(-o) vielas(-u) farmakodinamisko iedarbību.

2) Pienācīgi apraksta darbības veidu un farmakoloģisko iedarbību, uz kuriem ierosinātais pieteikums ir balstīts praksē, tostarp sekundāro ietekmi (ja tāda ir). Kopumā izpēta iedarbību uz galvenajām ķermeņa funkcijām. Rezultātus izsaka kvantitatīvi (piemēram, izmantojot devas ietekmes līknes un/vai laika ietekmes līknes), un, kad vien iespējams, tos salīdzina ar vielu, kuras aktivitāte ir labi zināma (ja aktivitāte ir lielāka salīdzinājumā ar vielu, kuras aktivitāte ir labi zināma, atšķirību parāda un pierāda, ka tā ir statistiski nozīmīga).

3) Izpēta citu produktu īpašību (piemēram, ievadīšanas veida vai preparatīvā formas) iedarbību uz aktīvās vielas farmakoloģisko aktivitāti.

4) Eksperimenta metodes, ja vien tās nav standarta procedūras, apraksta tik sīki, lai tās varētu reproducēt un noteikt to derīgumu. Eksperimenta rezultātus skaidri izklāsta, un norāda jebkādu statistisku salīdzinājumu iznākumu.

5) Ja nav pietiekama pamatojuma par pretējo, izpēta arī visas kvantitatīvās modifikācijas attiecībā uz reakciju, kas rodas no vielas atkārtotas ievadīšanas.

II.4.A.1.2. Farmakokinētika

1) Farmakokinētiskie pamatdati par aktīvo vielu ir vajadzīgi saistībā ar veterināro zāļu drošuma un iedarbīguma novērtēšanu mērķa dzīvnieku sugām, jo īpaši, ja runa ir par jaunu vielu vai preparatīvo formu.

2) Mērķa dzīvnieku sugu farmakokinētisko pētījumu mērķus var iedalīt četrās galvenajās jomās: a) raksturot aktīvās vielas galvenās farmakokinētiskās īpašības (proti, uzsūkšanos, izplatīšanos, metabolismu un izdalīšanos) preparātā; b) izmantot šīs galvenās farmakokinētiskās īpašības, lai izpētītu saistību starp devu režīmu, plazmas un audu koncentrāciju laika gaitā un farmakoloģisku, terapeitisku vai toksisku iedarbību; c) attiecīgā gadījumā salīdzināt farmakokinētiskos parametrus starp dažādām mērķsugām un izpētīt iespējamās atšķirības starp sugām, kas ietekmē mērķa dzīvnieku drošumu un veterināro zāļu iedarbību; d) attiecīgā gadījumā salīdzināt bioloģisko pieejamību, lai atbalstītu drošuma un iedarbīguma informācijas sasaisti starp dažādiem produktiem, zāļu formām, stiprumu un ievadīšanas veidiem vai salīdzinātu ražošanas vai sastāva izmaiņu ietekmi.

3) Mērķa dzīvnieku sugām farmakokinētiskie pētījumi ir nepieciešami kā papildinājums farmakodinamiskajiem pētījumiem, lai veicinātu droša un iedarbīga dozēšanas režīma noteikšanu (ievadīšanas veids un vieta, deva, intervāls starp devām, ievadīšanas reižu skaits utt.). Atbilstīgi noteiktiem populācijas mainīgajiem lielumiem var būt nepieciešami papildu farmakokinētiskie pētījumi, lai noteiktu dozēšanas režīmu.

4) Ja farmakokinētiskie pētījumi iesniegti atbilstīgi dokumentācijas 3. daļai, var sniegt savstarpēju norādi uz šādiem pētījumiem. Attiecībā uz fiksētām kombinācijām sk. IV iedaļu.

II.4.A2. Rezistences attīstība un saistītie riski dzīvniekiem

1) Attiecībā uz būtiskām veterinārajām zālēm (piemēram, antimikrobiālajiem līdzekļiem, pretparazītu līdzekļiem) sniedz informāciju par pašreizējo rezistenci (attiecīgā gadījumā) un par tādas rezistences iespējamo rašanos, kas ir klīniski nozīmīga attiecībā uz indikāciju mērķa dzīvnieku sugām, uz kuru attiecas pieteikums. Ja iespējams, sniedz informāciju par rezistences mehānismu(-iem), rezistences molekulārās ģenētikas pamatu un rezistences noteicošo faktoru pārnešanas ātrumu. Attiecīgā gadījumā sniedz informāciju par līdzrezistenci un šķērsrezistenci. Pieteikuma iesniedzējs ierosina pasākumus, lai ierobežotu veterināro zāļu paredzētā lietojuma rezistences attīstību klīniski nozīmīgos organismos.

2) Rezistenci, kas ir būtiska attiecībā uz risku cilvēkiem, apraksta saskaņā ar II.3.A4. daļas 3. punktu. Attiecīgā gadījumā sniedz savstarpēju atsauci uz II.3.A4. daļas 3. punktā izklāstītajiem datiem.

II.4.A3. Devu noteikšana un apstiprināšana

Iesniedz atbilstošus datus, lai pamatotu ierosināto devu, intervālu starp devām, ārstēšanas ilgumu un jebkādu atkārtotas ārstēšanas intervālu.

Ja vien nav pamatots citādi, par pētījumiem, kas veikti lauka apstākļos, sniedz attiecīgu informāciju, kas izklāstīta II.4.B daļā.

II.4.A4. Tolerance mērķa dzīvnieku sugās

Pēta veterināro zāļu lokālo un sistēmisko toleranci mērķa dzīvnieku sugās. Mērķa dzīvnieku sugu pētījumu mērķis ir raksturot intolerances pazīmes un noteikt atbilstošu drošuma rezervi, izmantojot ieteikto(-os) ievadīšanas veidu(-us). To var panākt, palielinot devu un/vai ārstēšanas ilgumu. Pētījuma ziņojumā iekļauj ziņas par visām sagaidāmajām farmakoloģiskajām iedarbībām un blakusparādībām. Mērķa dzīvnieku drošuma pētījumus veic saskaņā ar Starptautiskās sadarbības veterināro zāļu reģistrācijas tehnisko prasību saskaņošanā (VICH) starptautiskajām pamatnostādnēm un attiecīgajām Aģentūras publicētajām pamatnostādnēm. Arī citi preklīniskie pētījumi, to vidū 3. daļā paredzētie pētījumi, un klīniskie izmēģinājumi kopā ar attiecīgu informāciju no publicētās literatūras var sniegt informāciju par drošumu mērķsugām. Šeit iekļauj ontoģenētiskās toksicitātes pētījumus, kas veikti mērķa dzīvnieku sugām, un dokumentācijas 3. daļā sniedz kopsavilkumu.

II.4.B. Klīniskais(-ie) izmēģinājums(-i)

II.4.B1. Vispārīgie principi

1) Klīniskos izmēģinājumus izstrādā, veic un par tiem ziņo, pienācīgi ņemot vērā VICH starptautiskās pamatnostādnes par labu klīnisko praksi un attiecīgos Aģentūras publicētos norādījumus. Datus, kas izriet no klīniskajiem izmēģinājumiem, kuri veikti ārpus Savienības, var ņemt vērā tirdzniecības atļaujas pieteikuma novērtēšanā tikai tad, ja dati ir pietiekami reprezentatīvi attiecībā uz Savienības situāciju.

2) Eksperimentālus datus, piemēram, izpētes izmēģinājumus/pilotizmēģinājumus, vai rezultātus no neeksperimentālām pieejām apstiprina ar klīniskiem izmēģinājumiem, ja vien nav pamata rīkoties citādi.

3) Klīnisko izmēģinājumu mērķis ir lauka apstākļos izpētīt veterināro zāļu drošumu un iedarbīgumu mērķa dzīvniekiem normālos dzīvnieku audzēšanas apstākļos un/vai kā daļu no labas veterinārās prakses. Tie parāda veterināro zāļu iedarbību pēc to ievadīšanas paredzētajām mērķsugām, izmantojot ierosināto dozēšanas režīmu un ierosināto(-os) ievadīšanas veidu(-us). Izmēģinājumu plāno tā, lai pamatotu indikācijas un ņemtu vērā jebkādas kontrindikācijas atbilstīgi sugai, vecumam, šķirnei un dzimumam, zāļu lietošanas norādījumus, kā arī jebkādas to iespējamās blakusparādības.

4) Visus veterināros klīniskos izmēģinājumus veic saskaņā ar sīki izstrādātu izmēģinājuma protokolu.

5) Uz to formu etiķetēm, kuras paredzēts izmantot veterinārajos klīniskajos izmēģinājumos Savienībā, skaidri un neizdzēšami norāda vārdus “tikai veterināriem klīniskiem izmēģinājumiem”.

6) Ja vien nav pamatots citādi, klīniskos izmēģinājumus veic ar kontroles dzīvniekiem (kontrolētie klīniskie izmēģinājumi). Ar jauno produktu iegūtos iedarbīguma rezultātus salīdzina ar to mērķa dzīvnieku sugu rezultātiem, kuri saņēmuši veterinārās zāles, kas apstiprinātas Savienībā un kas apliecinājušas pieņemamu iedarbīguma līmeni un ir apstiprinātas ierosinātajai(-ām) indikācijai(-ām) izmantošanai tai pašai mērķa dzīvnieku sugai, vai placebo vai neārstējošās zāles. Ziņo par visiem iegūtajiem rezultātiem neatkarīgi no tā, vai tie ir pozitīvi vai negatīvi.

7) Ja vien nav pamatots citādi, klīnisko izmēģinājumu protokolu izstrādē, analīzē un izvērtēšanā izmanto noteiktos statistiskos principus saskaņā ar attiecīgajiem Aģentūras publicētajiem norādījumiem.

II.4.B2. Dokumentācija

II.4.B2.1. Preklīnisko pētījumi rezultāti

Pēc iespējas jāsniedz sīkas ziņas par rezultātiem, kas iegūti:

a) testos, kas demonstrē farmakoloģisko aktivitāti, tostarp testos, kas demonstrē terapeitiskās iedarbības pamatā esošos farmakodinamiskos mehānismus, un testos, kas demonstrē galveno farmakokinētisko profilu;

b) testos un pētījumos par rezistenci (attiecīgā gadījumā);

c) testos, kas demonstrē mērķa dzīvnieka drošumu;

d) testos, kurus veic, lai noteiktu un apstiprinātu devu (tostarp intervālu starp devām, ārstēšanas ilgumu un jebkādu atkārtotas ārstēšanas intervālu).

Ja testu gaitā tiek iegūti neparedzēti rezultāti, tos detalizēti raksturo. Šo datu nesniegšanu pamato. Visos preklīniskajos pētījumos turklāt sniedz arī šādas ziņas:

a) kopsavilkums;

b) pētījuma protokols;

c) sīks apraksts par mērķiem, plānojumu un norisi, iekļaujot izmantotās metodes, aparatūru un materiālus, tādas ziņas kā suga, vecums, svars, dzimums, skaits, dzīvnieku šķirne vai līnija, dzīvnieku identifikācija, deva, lietošanas veids un grafiks;

d) rezultātu statistiska analīze (attiecīgā gadījumā);

e) objektīvs iegūto rezultātu iztirzājums, kas noved pie secinājumiem attiecībā uz veterināro zāļu iedarbīgumu un drošumu mērķsugai.

II.4.B2.2. Klīnisko izmēģinājumu rezultāti

Katrs pētnieks iesniedz visas ziņas uz individuālām protokola lapām gadījumā, ja notiek individuāla apstrāde, un uz kolektīvām protokola lapām, ja notiek kolektīva apstrāde.

Tirdzniecības atļaujas turētājs veic visus nepieciešamos pasākumus, lai nodrošinātu to, ka oriģinālos dokumentus, kas veidoja iesniegto datu pamatu, glabā vismaz piecus gadus pēc tam, kad veterinārās zāles vairs nav atļautas.

Attiecībā uz katru klīnisko izmēģinājumu klīniskos novērojumus apkopo izmēģinājumu un to rezultātu kopsavilkumā, jo īpaši norādot:

a) pārbaužu skaitu, testa dzīvnieku skaitu, kas apstrādāti vai nu individuāli, vai kolektīvi, sadalījumā pa sugām, šķirnēm vai līnijām, pēc vecuma un dzimuma;

b) to dzīvnieku skaitu, kas priekšlaicīgi izņemti no izmēģinājumiem, un šādas izņemšanas iemeslus;

c) kontroles dzīvniekiem – to, vai tie: i) nav saņēmuši ārstēšanu; ii) ir saņēmuši placebo vai iii) ir saņēmuši citas veterinārās zāles, kas atļautas Savienībā un ir parādījušas pieņemamu iedarbīguma līmeni un kas apstiprinātas ierosinātajai(-ām) indikācijai(-ām) lietošanai tai pašai mērķa dzīvnieku sugai, vai iv) saņēmuši to pašu pētāmo aktīvo vielu citā preparatīvajā formā vai citā lietošanas veidā;

d) novēroto blakusparādību biežumu;

e) attiecīgā gadījumā – novērojumus par ietekmi uz dzīvnieku uzvedību;

f) datus par testa dzīvniekiem, kam var būt paaugstināts risks sakarā ar to vecumu, to audzēšanas vai barošanas veidu, vai nolūku, kam tie paredzēti, vai dzīvniekiem, par kuru fizioloģisko vai patoloģisko stāvokli jālemj īpaši;

g) rezultātu statistisku novērtējumu.

Galvenais pētnieks izdara vispārīgus secinājumus par veterināro zāļu drošumu un iedarbīgumu mērķa dzīvniekiem piedāvātajos lietošanas apstākļos un jo īpaši par jebkādu informāciju saistībā ar indikācijām un kontrindikācijām, devām un vidējo ārstēšanas ilgumu, un attiecīgi jebkādām novērotajām mijiedarbībām ar citām veterinārām zālēm vai barības piedevām, kā arī par jebkādiem īpašiem piesardzības pasākumiem, kas jāievēro ārstēšanas laikā, un par pārdozēšanas klīniskajām pazīmēm, ja tādas novēro.

III IEDAĻA

PRASĪBAS ATTIECĪBĀ UZ BIOLOĢISKAS IZCELSMES VETERINĀRĀM ZĀLĒM

Neskarot Savienības tiesību aktos noteiktās īpašās prasības specifisku dzīvnieku infekcijas slimību uzraudzībai un apkarošanai, turpmākās prasības attiecas uz bioloģiskas izcelsmes veterinārām zālēm, izņemot gadījumus, kad produktus paredzēts lietot dažām sugām vai ar specifiskām indikācijām, kā noteikts IV un V iedaļā un atbilstošās pamatnostādnēs.

III.a IEDAĻA

PRASĪBAS ATTIECĪBĀ UZ BIOLOĢISKAS IZCELSMES VETERINĀRĀM ZĀLĒM, KAS NAV IMUNOLOĢISKAS VETERINĀRĀS ZĀLES

Turpmākās prasības attiecas uz bioloģiskas izcelsmes veterinārajām zālēm, kas definētas 4. panta 6. punktā, izņemot produktus, kas definēti 4. panta 5. punktā, vai ja IV iedaļā noteikts citādi.

Ir pieļaujams elastīgums attiecībā uz atbilstību šajā iedaļā norādītajām prasībām, tomēr jebkurām atkāpēm no šajā pielikumā noteiktajām prasībām jābūt zinātniski pamatotām un balstītām uz bioloģiskā produkta konkrētajām īpašībām. Attiecībā uz konkrētām vielām papildus šajā iedaļā uzskaitītajām prasībām var būt vajadzīgi drošuma dati atkarībā no produkta būtības.

III.a.1. 1. daļa. Dokumentācijas kopsavilkums

Lūdzu, skatīt I iedaļu.

III.a.2. 2. daļa. Kvalitātes dokumentācija (fizikāli ķīmiskā, bioloģiskā vai mikrobioloģiskā informācija)

III.a.2.A. Produkta apraksts

III.a.2.A1. Kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs

1) Norāda bioloģiskas izcelsmes veterināro zāļu kvalitatīvo un kvantitatīvo sastāvu. Šajā iedaļā iekļauj informāciju par: a) aktīvo(-ajām) vielu(-ām); b) palīgvielu komponentu(-iem) neatkarīgi no to veida vai lietotā daudzuma, ietverot adjuvantus, konservantus, stabilizatorus, emulgatorus, krāsvielas, garšas un aromātiskās vielas, kontrastvielas u. tml., c) sastāvu, proti, visu zāļu formas komponentu sarakstu un to daudzumu vienā vienībā (attiecīgā gadījumā iekļaujot devas palielinājumu), komponentu funkciju un atsauci uz to kvalitātes standartiem (piemēram, kompendiju monogrāfijām vai ražotāja specifikācijām); d) pievienoto(-ajiem) šķīdinātāju(-iem), ko izmanto, lai zāles sagatavotu lietošanai; e) iepakojuma un tā noslēgšanas veidu, kas izmantots zāļu formai un – attiecīgā gadījumā – pievienotajiem šķīdinātājiem un ierīcēm, ko izmanto, lai zāles sagatavotu lietošanai. Ja ierīci nepiegādā kopā ar bioloģiskas izcelsmes veterinārajām zālēm, sniedz attiecīgu informāciju par ierīci.

2) Lai sniegtu veterināro zāļu visu aktīvo vielu un palīgvielu kvantitatīvā sastāva informāciju, atkarībā no attiecīgās zāļu formas jānosaka katras aktīvās vielas un palīgvielas masa vai bioloģiskās aktivitātes vienību skaits vai nu devas vienībā, vai masas vai tilpuma vienībā.

3) Kad vien iespējams, norāda bioloģisko aktivitāti masas vai tilpuma vienībā. Ja ir noteikta starptautiska bioloģiskās aktivitātes vienība, lieto to, ja vien nav pamatots citādi. Ja nav noteikta starptautiska vienība, bioloģiskās aktivitātes vienības izsaka tā, lai sniegtu nepārprotamu informāciju par vielu aktivitāti, attiecīgā gadījumā izmantojot Eiropas farmakopejas vienības.

4) “Parastā terminoloģija”, kas lietojama, aprakstot bioloģiskas izcelsmes veterināro zāļu komponentus, neatkarīgi no pārējo 8. panta noteikumu piemērošanas, nozīmē: a) attiecībā uz vielām, kas ierakstītas Eiropas farmakopejā vai, ja tā nav, kādas dalībvalsts farmakopejā, – attiecīgās monogrāfijas galveno nosaukumu, kas ir obligāts visām šīm vielām, ar atsauci uz attiecīgo farmakopeju; b) attiecībā uz pārējām vielām – PVO ieteikto SNN, kam var būt pievienots kāds cits nepatentēts nosaukums vai, ja tāda nav, precīzs zinātniskais nosaukums; vielas, kam nav starptautiska nepatentēta nosaukuma vai precīza zinātniskā nosaukuma, apraksta, izklāstot, kā un no kā tās pagatavotas, attiecīgi papildinot ar citām svarīgām ziņām; c) attiecībā uz krāsvielu – apzīmējums ar “E” kodu, kas tām noteikts Direktīvā 2009/35/EK.

III.a.2.A2. Produkta izstrāde

Sniedz skaidrojumu cita starpā par:

a) sastāva izvēli un sastāvdaļu izpēti, jo īpaši attiecībā uz paredzētajām to funkcijām un to attiecīgajām koncentrācijām;

b) pamato konservanta iekļaušanu sastāvā;

c) tiešo iepakojumu un iepakojuma un tā noslēgšanas sistēmas piemērotību gatavā produkta glabāšanai un izmantošanai. Iesniedz pētījumu par gatavā produkta un primārā iepakojuma mijiedarbību, ja šādas mijiedarbības risku uzskata par iespējamu, un tas jo īpaši attiecas uz injicējamiem preparātiem;

d) mikrobioloģiskajām īpašībām (mikrobioloģiskā tīrība un antimikrobiālā aktivitāte) un lietošanas norādījumiem;

e) attiecīgā gadījumā – iespējamu turpmāku iepakojumu, ārējo iepakojumu;

f) ierosinātajiem iepakojuma izmēriem attiecībā pret paredzēto ievadīšanas veidu, posoloģiju un mērķsugām;

g) jebkādu devas palielinājumu, lai garantētu minimālu potenci glabāšanas laika beigās, to pamatojot;

h) izvēlēto aktīvās vielas un gatavā produkta ražošanas procesu;

i) izklāsta atšķirības starp ražošanas procesu(-iem), ko izmanto klīniskajos izmēģinājumos izmantoto partiju ražošanai, un procesu, kas aprakstīts tirdzniecības atļaujas pieteikumā;

j) ja kopā ar gatavo produktu tiek nodrošināta dozēšanas ierīce, pierāda devas(-u) precizitāti;

k) ja ir ieteicams gatavajam produktam veikt papildtestu (piemēram, diagnostikas testu), sniedz attiecīgu informāciju par šo testu.

l) Šis skaidrojumu pamato ar zinātniskiem datiem par produkta izstrādi.

III.a.2.A3. Raksturošana

III.a.2.A3.1. Struktūras un citu raksturīgo pazīmju noskaidrošana

1) Lai varētu noteikt piemērotu specifikāciju, ir nepieciešams raksturot biotehnoloģisku vai bioloģisku vielu (tostarp nosakot fizikāli ķīmiskās īpašības, bioloģisko aktivitāti, imūnķīmiskās īpašības, tīrību un piemaisījumus), izmantojot atbilstošas metodes. Atsauce tikai uz literatūras datiem nav pieejama, ja vien to citādi nepamato iepriekšējas zināšanas par līdzīgām molekulām modifikāciju veikšanai, ja nepastāv bažas par drošumu. Pienācīgu raksturošanu veic izstrādes posmā un attiecīgā gadījumā pēc būtiskām procesa izmaiņām.

2) Sniedz visu pieejamo būtisko informāciju par primāro, sekundāro un augstākas kārtas struktūru, tostarp aktīvās vielas pēctranslācijas (piemēram, glikoformas) un citām modifikācijām.

3) Iesniedz datus par bioloģisko aktivitāti (proti, produkta specifisko spēju panākt noteiktu bioloģisko iedarbību). Bioloģisko aktivitāti parasti nosaka vai izvērtē, izmantojot atbilstošu, uzticamu un kvalificētu metodi. Šādas analīzes neiekļaušanu pamato. Ir atzīts, ka izstrādes laikā raksturošanas dati palielināsies.

4) Pamato raksturošanai izmantoto metožu izvēli un to piemērotību.

III.a.2.A3.2. Piemaisījumi

1) Apraksta ar procesu saistītos piemaisījumus (piemēram, saimniekšūnu proteīnus, saimniekšūnu DNS, barotnes atlikumus, kolonnas ekstraktvielas) un ar produktu saistītos piemaisījumus (piemēram, prekursorus, šķeltās formas, sadalīšanās produktus, agregātus). Sniedz kvantitatīvu informāciju par piemaisījumiem, tostarp maksimālo apjomu vislielākajai devai. Attiecībā uz dažiem ar procesu saistītiem piemaisījumiem (piemēram, putu slāpētājiem) pamatota var būt klīrensa aplēse.

2) Ja par konkrētiem piemaisījumiem sniedz tikai kvalitatīvus datus, to pamato.

III.a.2.B. Ražošanas metodes apraksts

1) Ražošanas metodes aprakstu, ko atbilstīgi 8. pantam pievieno tirdzniecības atļaujas pieteikumam, sagatavo tā, lai tas sniegtu pietiekamu pārskatu par izmantoto darbību raksturu.

2) Norāda katra ražotāja, arī darbuzņēmēju, un katras ierosinātās ražotnes vai ražošanā, testēšanā un partiju izlaišanā iesaistītā objekta nosaukumu, adresi un atbildību.

3) Ražošanas procesa aprakstā iekļauj vismaz šādu informāciju: a) dažādie ražošanas posmi, tostarp aktīvās vielas ražošana un attīrīšanas posmu apraksts; b) norāda visu secīgo posmu procesa plūsmkarti, lai varētu veikt novērtējumu attiecībā uz ražošanas procedūras atkārtojamību un blakusparādību risku gatavajos produktos, piemēram, mikrobioloģiskā piesārņojuma risku; c) nepārtrauktās ražošanas gadījumā – pilnīgus datus par piesardzības pasākumiem, kas veikti, lai nodrošinātu visu gatavā produkta partiju homogēnumu un viendabību. Sniedz informāciju par to, kā nosaka partiju, un par ierosināto(-ajiem) komerciālo partiju izmēru(-iem); d) visu to vielu sarakstu, kas izmantotas atbilstošos posmos, tostarp arī tādas, kuras nav iespējams reģenerēt ražošanas gaitā; e) ziņas attiecībā uz samaisīšanu, sniedzot kvantitatīvus datus par visām izmantotajām vielām, iekļaujot reprezentatīvas produkcijas partijas piemēru; f) ražošanas gaitā veikto kontroļu sarakstu, norādot arī ražošanas posmu, kurā tās veiktas, un pieņemamības kritērijus; g) attiecībā uz steriliem produktiem, ja izmantoti farmakopejās nenoteikti standarta sterilizēšanas nosacījumi, – datus par izmantoto sterilizēšanas procesu un/vai aseptikas procedūrām.

4) Sniedz aprakstu, dokumentāciju un rezultātus par validācijas un/vai novērtēšanas pētījumiem attiecībā uz kritiskajiem posmiem vai kritiskajām analīzēm, kas izmantotas ražošanas procesā (piemēram, sterilizācijas procesa vai aseptiskās apstrādes vai iepildīšanas validācija), un visa ražošanas procesa validāciju pierāda, iesniedzot rezultātus par trīs secīgām partijām, kas saražotas, izmantojot aprakstīto metodi.

III.a.2.C. Izejvielu ražošana un kontrole

1) Šajā punktā “izejvielas” nozīmē visas sastāvdaļas, tostarp aktīvās vielas, ko izmanto bioloģiskas izcelsmes veterināru zāļu ražošanā. Aktīvo vielu ražošanā izmantotās kultivēšanas barotnes uzskata par vienu izejvielu.

2) Kvalitatīvo un kvantitatīvo sastāvu atspoguļo tādā apmērā, ciktāl iestādes šo informāciju uzskata par attiecināmu uz gatavā produkta kvalitāti un iespējamu risku.

3) Ja minēto kultivēšanas barotņu sagatavošanā izmanto dzīvnieku izcelsmes materiālus, jānorāda izmantotās dzīvnieku sugas un audi, kā arī pierāda atbilstību attiecīgajām monogrāfijām, tostarp Eiropas farmakopejas vispārīgajām monogrāfijām un vispārīgajām nodaļām.

4) Pieteikuma iesniedzējs iesniedz dokumentāciju, kas apliecina, ka izejvielas, tostarp sējmateriāli, šūnu uzsējumi, seruma partijas un citi dzīvnieku izcelsmes materiāli, kas attiecas uz TSE pārnešanu, un veterināro zāļu ražošana atbilst Norādījumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar cilvēkiem paredzētajām un veterinārajām zālēm, kā arī attiecīgās Eiropas farmakopejas monogrāfijas prasībām.

5) Lai pierādītu atbilstību, var izmantot Eiropas Zāļu kvalitātes un veselības aprūpes direktorāta izsniegtos atbilstības sertifikātus ar atsauci uz attiecīgo Eiropas farmakopejas monogrāfiju.

6) Dokumentācijā iekļauj specifikācijas, informāciju par visiem izejvielu partijām veicamajiem kvalitātes kontroltestiem un rezultātus par visu izmantoto komponentu partiju, un to iesniedz saskaņā ar tālāk izklāstītajiem noteikumiem.

7) Lai pierādītu atbilstību noteiktajai specifikācijai, iesniedz izejvielu analīzes sertifikātus.

8) Krāsvielas visos gadījumos atbilst Direktīvas 2009/35/EK prasībām.

9) Antibiotiku izmantošana ražošanas laikā un konservanti atbilst Eiropas farmakopejai.

10) Par jaunu(-ām) palīgvielu(-ām), ko Savienībā veterinārajās zālēs izmanto pirmo reizi, vai ja zāļu lietošanas veids ir jauns, sniedz sīku informāciju par palīgvielu ražošanu, raksturojumu un kontroli, sniedzot savstarpējas norādes uz drošuma datiem, kas iegūti gan klīniskajā, gan preklīniskajā izpētē. Attiecībā uz krāsvielām par pietiekamām uzskata II.2.C2. daļas 3. un 4. punktā minētās atbilstības deklarācijas.

III.a.2.C1. Farmakopejās norādītās izejvielas

1) Eiropas farmakopejas monogrāfijas ir piemērojamas visiem izejmateriāliem, kas tajā minēti, ja vien netiek sniegts pienācīgs pamatojums.

2) Attiecībā uz citām vielām katra dalībvalsts var pieprasīt savas farmakopejas ievērošanu saistībā ar tās teritorijā ražotiem produktiem.

3) Analīzes metožu aprakstu var aizstāt ar sīku atsauci uz attiecīgo farmakopeju.

4) Tirdzniecības atļaujas pieteikumā norāda regulāros testus, ko veic katrai izejvielu partijai. Ja izmanto citus testus, kas nav minēti farmakopejā, iesniedz pierādījumus, ka izejvielas atbilst attiecīgās farmakopejas kvalitātes prasībām.

5) Ja specifikācija vai citi noteikumi, kas ierakstīti Eiropas farmakopejas vai dalībvalsts farmakopejas monogrāfijā, varētu nebūt pietiekami, lai nodrošinātu vielas kvalitāti, kompetentās iestādes var pieprasīt no tirdzniecības atļaujas pieteikuma iesniedzēja piemērotākas specifikācijas. Par varbūtējo nepilnību tiek informētas iestādes, kas ir atbildīgas par attiecīgo farmakopeju.

III.a.2.C2. Izejvielas, kas nav uzskaitītas farmakopejā

III.a.2.C2.1. Bioloģiskas izcelsmes izejvielas

1) Ja veterināro zāļu ražošanā izmanto tādus avota materiālus kā mikroorganismi, augu vai dzīvnieku izcelsmes audi, šūnas vai šķidrumi (ieskaitot asinis), kas iegūti no dzīvniekiem vai cilvēkiem, vai biotehnoloģiskas šūnu struktūras, apraksta un dokumentē izejvielu izcelsmi, tostarp ģeogrāfisko reģionu, un vēsturi. Norāda ražošanā izmantoto dzīvnieku izcelsmi, vispārējo veselības stāvokli un imunoloģisko statusu, un izmanto noteiktus avota materiālu kopumus.

2) Pierāda svešas izcelsmes ierosinātāju (baktēriju, mikoplazmas, sēnīšu un vīrusu) neesību atbilstoši Eiropas farmakopejai attiecībā uz sējmateriāliem, tostarp šūnu uzsējumiem un seruma fondiem un, kad vien iespējams, avotmateriāliem, no kuriem tie iegūti.

3) Sniedz informāciju par visām bioloģiskas izcelsmes vielām, ko izmanto katrā ražošanas procesa posmā. Informācijā norāda ražošanas stratēģiju, attīrīšanas un inaktivācijas procedūras ar to validāciju un visas procesa iekšējās kontroles procedūras, kuru mērķis ir nodrošināt gatavā produkta kvalitāti, drošumu un partiju viendabīgumu, kā arī sniedz sīkas ziņas par jebkādiem testiem, ko veic katrai vielas partijai attiecībā uz piesārņojumu. Norāda jebkādus īpašus piesardzības pasākumus, kas var būt nepieciešami izejvielu uzglabāšanai, un, vajadzības gadījumā, maksimāli pieļaujamo uzglabāšanas laikposmu.

4) Ja izmanto dzīvnieku vai cilvēku izcelsmes izejvielas, apraksta pasākumus, ar kuru palīdzību nepieļauj svešas izcelsmes ierosinātāju klātbūtni. Ja ir atklāta svešas izcelsmes ierosinātāju klātbūtne vai ir aizdomas par to, attiecīgo materiālu utilizē vai apstrādā, lai mazinātu klātbūtnes risku validētā apstrādē. Ja pēc apstrādes tiek konstatēta klātbūtne vai ir aizdomas par to, attiecīgo materiālu izmanto tikai tad, ja produkta turpmākā apstrādē tiek nodrošināta šādu patogēnu likvidācija un/vai inaktivācija; šādu svešas izcelsmes ierosinātāju likvidēšanu un/vai inaktivāciju pierāda.

5) Ja izmanto šūnu uzsējumus, atspoguļo to, ka šūnu raksturlielumi palikuši nemainīgi līdz pat augstākajam ražošanā lietotās pasāžas līmenim.

6) Attiecībā uz gēnu inženierijas izejvielām šajā informācijā iekļauj tādas ziņas kā izejas šūnu vai celmu apraksts, vektora uzbūves apraksts (nosaukums, izcelsme, replikona funkcija, aktivatora paātrinātājs un citi regulējošie elementi), efektīvi iekļauta DNS vai RNS sekvences kontrole, plazmīdu vektora oligonukleotīdās sekvences šūnās, kotransfekcijā izmantotās plazmīdas, pievienotie vai izņemtie gēni, gatavās struktūras un izdalīto gēnu bioloģiskās īpašības, pavairojumu skaits un ģenētiskā stabilitāte.

7) Ja veterinārās zāles satur ģenētiski modificētus organismus (ĢMO) vai sastāv no tiem, pieteikuma daļai, kas attiecas uz kvalitāti, pievieno dokumentus, kas prasīti saskaņā ar Direktīvu 2001/18/EK.

8) Pēc pieprasījuma iesniedz bioloģisko izejvielu vai testēšanas procedūrā izmantoto reaģentu paraugus, lai kompetentā iestāde varētu vienoties par pārbaudes testu veikšanu.

III.a.2.C2.2. Nebioloģiskas izcelsmes izejvielas

1) Aprakstu sniedz monogrāfijas veidā ar šādām pozīcijām: a) izejvielas nosaukumam, kas atbilst III.a.2A1. punkta 4. punkta prasībām, pievieno komerciālos vai zinātniskos sinonīmus; b) izejvielas apraksts, kas izklāstīts līdzīgā veidā, kā to veic Eiropas farmakopejas apraksta punktā; c) izejvielas funkcija; d) identifikācijas metodes; e) norāda jebkādus īpašos piesardzības pasākumus, kas var būt nepieciešami izejvielu uzglabāšanai, un, vajadzības gadījumā, maksimāli pieļaujamo uzglabāšanas laikposmu.

III.a.2.D. Kontroltesti ražošanas procesa gaitā

1) Dokumentācijā iekļauj ziņas par procesa kontroltestiem, kas veikti ražošanas starpposmos, lai nodrošinātu ražošanas procesa un gala produkta atbilstību. Nosaka specifikācijas katram kontroltestam, un apraksta analītiskās metodes. Iesniedz kontroltestu validāciju, ja vien nav pamatots citādi.

2) Aktīvās vielas partijas(-u) specifikācijā nosaka pieņemamības kritērijus kopā ar testiem, kas izmantoti, lai īstenotu pietiekamu aktīvās vielas kvalitātes kontroli. Iekļauj bioloģiskās aktivitātes testu, ja vien nav pamatots citādi. Piemaisījumiem nosaka augšējās robežas, ņemot vērā drošuma apsvērumus. Norāda aktīvās vielas mikrobioloģisko aktivitāti. Pierāda svešas izcelsmes ierosinātāju (baktēriju, mikoplazmas, sēnīšu un vīrusu) neesību atbilstoši Eiropas farmakopejai.

3) Saskaņā ar Direktīvu 2010/63/ES un Eiropas Konvenciju par izmēģinājumos un citos zinātniskos nolūkos izmantojamo mugurkaulnieku aizsardzību testus veic tā, lai izmantotu minimālu dzīvnieku skaitu un izraisītu mazākās iespējamās sāpes, ciešanas, diskomfortu vai ilgstošu kaitējumu. Izmanto alternatīvu in vitro testu, ja tas ir pieejams un ja tādējādi var aizstāt vai samazināt dzīvnieku izmantošanu vai mazināt to ciešanas.

III.a.2.E. Gatavā produkta kontroltesti

III.a.2E1. Gatavā produkta specifikācija

Attiecībā uz visiem testiem gatavā produkta analīzes metodes aprakstu kvalitātes novērtēšanas nolūkā izklāsta pietiekami sīki.

Ja, pastāvot atbilstīgām monogrāfijām, lieto citas testēšanas procedūras un robežlielumus, nevis tos, kas ierakstīti Eiropas farmakopejas monogrāfijās vai – ja tādu nav – dalībvalsts farmakopejā, tad ir jāsniedz pierādījums par to, ka gatavais produkts tā testēšanas gadījumā saskaņā ar šīm monogrāfijām atbilstu šādas farmakopejas kvalitātes prasībām attiecībā uz konkrēto zāļu formu. Tirdzniecības atļaujas pieteikumā uzskaita tos testus, ko veic katras gatavā produkta partijas reprezentatīviem paraugiem. Attiecīgā gadījumā norāda to testu biežumu, kurus veic visai gala produkcijai, nevis partijai vai partijām, kas sagatavotas no tās. Norāda to testu biežumu, kurus neveic regulāri. Norāda un pamato pieņemamības kritērijus izlaišanai. Iesniedz gatavajam produktam veikto kontroltestu validāciju.

Piemaisījumiem nosaka augšējās robežas, ņemot vērā drošuma apsvērumus.

III.a.2.E2. Metožu apraksti un izlaišanas testu validācija

1) Vispārīgas iezīmes Vispārējo iezīmju testi, kad vien piemērojams, attiecas uz gatavā produkta izskatu un uz fizikāliem vai ķīmiskiem testiem, piemēram, pH, osmolalitāti utt. Par katru no šīm iezīmēm pieteikuma iesniedzējs katrā individuālā gadījumā nosaka specifikācijas ar pienācīgām ticamības robežām.

2) Identifikācijas un potences tests Vajadzības gadījumā veic īpašu aktīvās vielas identificēšanas testu. Attiecīgā gadījumā identifikācijas testu var apvienot ar potences testu. Veic aktivitātes testu vai testu aktīvās vielas daudzuma noteikšanai, vai testu, lai kvantitatīvi izmērītu funkcionalitāti (bioloģisko aktivitāti/funkcionālo iedarbību), kas saistīts ar attiecīgajām bioloģiskajām īpašībām, lai parādītu, ka katrā partijā ir ietverta atbilstošā potence tās drošuma un iedarbīguma nodrošināšanai. Ja fizikāli ķīmiskās metodes nesniedz pienācīgu informāciju par produkta kvalitāti, obligāta ir biotestēšana. Ja iespējams, minētajā testēšanā iekļauj atsauces materiālus un statistisko analīzi, kas ļauj aprēķināt ticamības robežas. Ja minētos testus nav iespējams veikt gatavajam produktam, tos var veikt starpposmā – pēc iespējas tuvāk ražošanas procesa beigām. Ja gatavā produkta ražošanas procesā ir novērojama sabrukšana, norāda maksimāli pieļaujamos līmeņus individuāliem un kopējiem sabrukšanas produktiem tūlīt pēc ražošanas.

3) Tādu komponentu identificēšana un analīze, kas ir palīgvielas Ciktāl nepieciešams, vismaz veic palīgvielu(-as) identifikācijas testus. Obligāti jāveic augšējās un apakšējās robežas tests attiecībā uz konservantiem. Augšējās robežas tests ir obligāts attiecībā uz jebkādu citu palīgvielas sastāvdaļu, kas varētu izraisīt blakusparādības. Ja piemērojams, pārbauda adjuvanta un tā sastāvdaļu daudzumu un veidu gatavajā produktā, ja vien nav pamatots citādi.

4) Sterilitātes un tīrības testi Pierāda svešas izcelsmes ierosinātāju (baktēriju, mikoplazmas, sēnīšu un – attiecīgā gadījumā – bakteriāla endotoksīna) neesību atbilstoši Eiropas farmakopejai. Veic attiecīgus testus, lai pārliecinātos par to, ka nav piesārņojuma ar citām vielām, atbilstīgi bioloģiskas izcelsmes veterināro zāļu veidam, ražošanas metodei un apstākļiem. Ja katrai partijai regulāri veic mazāk testu, nekā to nosaka attiecīgā Eiropas farmakopeja, veiktajiem testiem ir būtiska nozīme, lai nodrošinātu atbilstību monogrāfijai. Jāiesniedz pierādījums par to, ka bioloģiskās izcelsmes veterinārās zāles atbilstu prasībām, ja tās pilnībā testētu saskaņā ar monogrāfiju.

5) Atlikuma mitrums Katru liofilizēta produkta partiju pārbauda attiecībā uz atlikuma mitrumu.

6) Iepildes tilpums Veic atbilstošus testus, lai pierādītu pareizo iepildes tilpumu.

III.a.2.E3. References standarti vai materiāli

Sniedz informāciju par ražošanas procesu, kas izmantots, lai noteiktu references materiālu. Ja produkta izstrādes laikā konkrētam testam ir izmantots vairāk nekā viens references standarts, iesniedz kvalifikācijas vēsturi, aprakstot, kā tika uzturēta attiecība starp dažādajiem standartiem.

Ja izmanto citus references preparātus un standartus, nevis tos, kas norādīti Eiropas farmakopejā, tos identificē un sīki apraksta.

III.a.2.F. Visu partiju atbilstība

III.a.2.F1. Aktīvā viela

Lai nodro