KOMISIJOS ATASKAITA EUROPOS PARLAMENTUI IR TARYBAI remiantis Europos Parlamento ir Tarybos reglamento (EB) Nr. 1394/2007 dėl pažangiosios terapijos vaistinių preparatų, iš dalies keičiančio Direktyvą 2001/83/EB ir Reglamentą (EB) Nr. 726/2004, 25 straipsniu /* COM/2014/0188 final */





KOMISIJOS ATASKAITA EUROPOS PARLAMENTUI IR TARYBAI remiantis Europos Parlamento ir Tarybos reglamento (EB) Nr. 1394/2007 dėl pažangiosios terapijos vaistinių preparatų, iš dalies keičiančio Direktyvą 2001/83/EB ir Reglamentą (EB) Nr. 726/2004, 25 straipsniu (Tekstas svarbus EEE) 1. Įžanga Dėl mokslinės pažangos buvo sukurti naujų rūšių vaistai, grindžiami genų terapija, somatinių ląstelių terapija arba audinių inžinerijos terapija. 2007 m. buvo priimtas Europos Parlamento ir Tarybos reglamentas (EB) Nr. 1394/2007 dėl pažangiosios terapijos vaistinių preparatų[1] (toliau – reglamentas dėl pažangiosios terapijos vaistų) siekiant sukurti pažangiosios terapijos vaistų prekiavimo bendrą sistemą. Reglamentas dėl pažangiosios terapijos vaistų buvo skirtas užtikrinti aukšto lygio žmonių sveikatos apsaugą ir pažangiosios terapijos vaistų laisvą judėjimą ES. Reglamento esminė nuostata – rinkodaros leidimas privalo būti gautas prieš pradedant prekiauti pažangiosios terapijos vaistais. Savo ruožtu rinkodaros leidimas gali būti suteiktas tik jeigu atlikus mokslinį kokybės, veiksmingumo ir saugumo profilio vertinimą įrodoma, kad nauda yra didesnė už riziką. Rinkodaros leidimų paraiškos turi būti teikiamos Europos vaistų agentūrai (toliau - agentūra), o galutinį sprendimą priima Komisija. Pagal šią procedūrą užtikrinama, kad šiuos vaistus vertintų specializuota įstaiga (Pažangiosios terapijos komitetas) ir kad rinkodaros leidimas galiotų visose ES valstybėse narėse. Reglamentas dėl pažangiosios terapijos vaistų įgalino agentūrą teikti mokslines rekomendacijas dėl to, ar konkretus vaistas turėtų būti laikomas pažangiosios terapijos vaistu (toliau – klasifikavimas). Be to, jame nustatyta nauja priemonė, vadinamoji sertifikavimo procedūra – tai skatinamoji priemonė, skirta mažosioms ir vidutinėms įmonėms (toliau – MVĮ), kurios dalyvavo pirmaisiais pažangiosios terapijos vaistų kūrimo etapais, bet neturėjo lėšų atlikti klinikinius tyrimus. Konkrečiai, buvo tikimasi, kad atlikus sertifikavimą ir įrodžius, kad kokybė ir ikiklinikiniai kūrimo etapo aspektai atitinka susijusius teisės aktų reikalavimus, bus padėta MVĮ pritraukti kapitalo ir sudaryti palankesnes sąlygas perkelti mokslinių tyrimų veiklą subjektams, kurie yra pajėgūs prekiauti vaistais. Reglamentas dėl pažangiosios terapijos vaistų taikomas nuo 2008 m. gruodžio 30 d. Tačiau priimant reglamentą buvo numatytas pereinamasis laikotarpis dėl pažangiosios terapijos vaistų, kurie jau buvo pateikti ES rinkai. Konkrečiai, reikalauta, kad nuo 2011 m. gruodžio 30 d. genų terapija ir somatinių ląstelių terapija atitiktų reglamento reikalavimus, ir reikalauta, kad audinių inžinerijos preparatai naujus reikalavimus atitiktų nuo 2012 m. gruodžio 30 d. Komisija šią ataskaitą parengė vadovaudamasi reglamento dėl pažangiosios terapijos vaistų 25 straipsniu, joje apžvelgiama ES pažangiosios terapijos vaistų padėtis ir analizuojamas reglamento poveikis pažangiajai terapijai. Ataskaitoje atsižvelgiama į Komisijos tarnybų surengtų viešųjų konsultacijų dėl reglamento dėl pažangiosios terapijos vaistų rezultatus (toliau – viešosios konsultacijos)[2]. 2. ES tyrimų ir plėtros veikla pažangiosios terapijos srityje. Esama padėtis ES vykdoma daug pažangiosios terapijos srities mokslinių tyrimų. 2004–2010 m. duomenų bazėje EudraCT[3] buvo užregistruota iki 250 atskirų pažangiosios terapijos vaistų. Didžiąją dalį mokslinių tyrimų pažangiosios terapijos srityje atlieka mažos bendrovės ir subjektai, kurie veiklą vykdo ne pelno tikslais. Todėl beveik 70 % rėmėjų, finansuojančių EudraCT užregistruotų pažangiosios terapijos vaistų klinikinius tyrimus, yra ne pelno organizacijos arba MVĮ, didelės farmacijos bendrovės sudaro mažiau nei 2 % visų rėmėjų. MVĮ taip pat pateikia Pažangiosios terapijos komitetui ir daugumą mokslinių rekomendacijų prašymų (žr. 3.5 skirsnį). Paprastai kelias nuo mokslinių tyrimų pradžios iki pacientams tinkamo vaisto sukūrimo yra labai sudėtingas. Rinkodaros leidimas suteikiamas tik labai mažai daliai molekulių, kurios tiriamos kaip potencialūs vaistai. Dauguma tiriamų molekulių net nepasiekia bandymų su žmonėmis etapo, taip nutinka dėl įvairiausių priežasčių (pvz., nepatvirtinus numanomo molekulės veikimo būdo arba veikimo mechanizmo arba kai ikiklinikiniai tyrimai parodo, kad saugumo profilis nėra priimtinas). Be to, nustatyta, kad rinkodaros leidimai suteikiami vidutiniškai mažiau nei ketvirtadaliui visų molekulių, su kuriomis atliekami klinikiniai tyrimai. Paprastai procesas nuo veikliosios medžiagos nustatymo iki vaisto leidimo suteikimo gali trukti ilgiau nei dešimt metų. Dėl specifinių pažangiosios terapijos vaistų charakteristikų šių vaistų kūrėjams kyla papildomų sunkumų. Pavyzdžiui, dėl pirminių medžiagų įvairovės sunku įrodyti, kad vaistai yra vienalyčiai. Taip pat dėl to, kad gaunamų vaistų partijų dydis paprastai būna mažas, o jų galiojimas laikas – trumpas (nuo kelių valandų iki kelių dienų) gali būti neįmanoma atlikti išsamių bandymų. Be to, ne visuomet gali būti įmanoma atlikti randomizuotus kontroliuojamus klinikinius tyrimus, jeigu norint vaistą panaudoti reikia atlikti chirurginę operaciją (t. y., daugeliu audinių inžinerijos preparatų atveju) arba kai nesama alternatyvių gydymo šaltinių. Kurti pažangiosios terapijos vaistus trukdo ir tai, kad tyrėjai paprastai negauna tinkamo finansavimo ir neturi pakankamai žinių apie reglamentavimo sistemą, kad galėtų sėkmingai praeiti visas rinkodaros leidimo gavimo procedūras. O investuotojus savo ruožtu labiausiai atbaido kylantys neaiškumai dėl investicijų grąžos. 3. Reglamento dėl pažangiosios terapijos vaistų taikymo 2009 m. sausio 1 d.– 2013 m. birželio 30 d. apžvalga Reglamentas dėl pažangiosios terapijos vaistų yra svarbus žingsnis siekiant apsaugoti pacientus nuo moksliškai nepagrįstų gydymo metodų. Be to, reglamentu dėl pažangiosios terapijos vaistų buvo sukurta bendra pažangiosios terapijos vertinimo ES sistema. Mes vis dar esame ankstyvame pažangiosios terapijos kūrimo etape ir kol kas rinkodaros leidimas buvo suteiktas tik dėl keturių pažangiosios terapijos vaistų. Tačiau žymiai intensyvesnė Pažangiosios terapijos komiteto veikla, susijusi su mokslinėmis rekomendacijomis ir klasifikavimu, o didelis skaičius su pažangiosios terapijos vaistais atliekamų klinikinių tyrimų rodo mokslinių tyrimų sektoriaus aktyvumą. 3.1. Specializuota institucija ir pakeista reglamentavimo sistema Pažangiosios terapijos komiteto įkūrimas, kaip nustatyta Reglamento 20 straipsnyje, leido gerokai pasistūmėti įgyvendinant reglamentą dėl pažangiosios terapijos vaistų. Šiam komitetui priklauso vieni pačių geriausių ES ekspertų, kurie vertina pažangiosios terapijos vaistų kokybę, saugumą ir veiksmingumą. 2009 m. sausio mėn. įvyko pirmas jo posėdis. Be to, 2010 m. lapkričio mėn. buvo įsteigta Pažangiosios terapijos komiteto ir medicinos prietaisų srities paskelbtųjų įstaigų bendradarbiavimo grupė kaip Pažangiosios terapijos komiteto patariamoji grupė sudėtinių pažangiosios terapijos vaistų klausimais[4]. Reglamentu dėl pažangiosios terapijos vaistų Komisija įgaliota priimti specifinius reikalavimus dėl rinkodaros leidimo paraiškų turinio, gerosios gamybos praktikos, gerosios klinikinės praktikos ir pažangiosios terapijos vaistų atsekamumo. 2009 m. rugsėjo 14 d. priimtas Direktyvos 2001/83/EB priedo IV dalies dalinis pakeitimas, kuriuo buvo pakeisti kai kurie reikalavimai dėl pažangiosios terapijos vaistų rinkodaros leidimų paraiškų turinio[5]. O nuo 2013 m. sausio 31 d. galioja peržiūrėtos Gerosios gamybos praktikos gairės, į kurias įtraukti su pažangiosios terapijos vaistais susiję pakeitimai[6]. Tačiau dar nepavirtinti specifiniai reikalavimai dėl gerosios klinikinės praktikos ir atsekamumo, nes nustatyta, kad reikia papildomos patirties, kad būtų galima geriau suprasti, kokio pobūdžio pakeitimai yra reikalingi[7]. 2009 m. liepos 24 d. reglamentu (EB) Nr. 668/2009[8] buvo priimtos specifinės nuostatos, reglamentuojančios sertifikavimo procedūrą. 3.2. Rinkodaros leidimai Iki 2013 m. birželio 30 d. agentūrai buvo pateikta dešimt rinkodaros leidimų paraiškų dėl pažangiosios terapijos vaistų. Penkios iš jų pateiktos dėl vaistų, kurie anksčiau jau yra buvę ES rinkoje. Iš dešimties rinkodaros leidimų paraiškų su keturiomis paraiškomis procedūra buvo sėkmingai baigta ir Komisija suteikė rinkodaros leidimus: – ChondroCelect, audinių inžinerijos preparatas, skirtas suaugusiųjų kelio srityje esančių šlaunikaulių krumplių vienkartiniams simptominiams kremzlės pažeidimams šalinti;[9] – Glybera, genų terapijos vaistas, skirtas suaugusiems pacientams, kuriems diagnozuotas paveldimas lipoproteinų lipazės trūkumas ir kuriuos, nepaisant riebalų kiekio ribojimo vartojamame maiste, ištinka sunkūs arba kartotiniai pankreatito priepuoliai;[10] – MACI, sudėtinis pažangiosios terapijos vaistas, skirtas suaugusių pacientų, kurių skeletas yra subrendęs, simptominiams 3-20 cm2 dydžio kelio kremzlės pažeidimams (III ir IV laipsnio pagal modifikuotą Outerbridge skalę), apimantiems visą jos storį, šalinti;[11] – Provenge, somatinių ląstelių terapijos vaistas, skirtas suaugusių vyrų besimptomiam arba su minimaliais simptomais (nevisceraliniam) kastracijai atspariam prostatos vėžiui gydyti, kai dar nėra klinikinių indikacijų taikyti chemoterapiją.[12] Palyginimui, buvo atmestos keturios rinkodaros leidimų paraiškos. Viena iš šių paraiškų pateikta dėl vaisto, kuris buvo pateiktas rinkai prieš įsigaliojant reglamentui dėl pažangiosios terapijos vaistų. 2013 m. birželio 30 d. Pažangiosios terapijos komitetas tebevykdė dviejų rinkodaros leidimų paraiškų vertinimą. 3.3. Klasifikavimas Iki 2013 m. birželio 30 d. Pažangiosios terapijos komitetas buvo gavęs 87 prašymus ir buvo pateikęs 81 rekomendaciją dėl klasifikavimo.[13] MVĮ pateikė beveik pusę visų prašymų dėl klasifikavimo, o papildomus 15 % prašymų pateikė ne pelno sektoriaus subjektai. Stambių farmacijos bendrovių pateiktų prašymų dalis siekė 5 % visų pateiktų prašymų. 3.4. Sertifikavimas Iki 2013 m. agentūrai buvo pateikta tik trys prašymai dėl sertifikavimo. Du iš prašymų buvo susiję vien tik su duomenimis apie kokybę, o trečias prašymas buvo susijęs su duomenimis apie kokybę ir neklinikiniais duomenimis. Visais trim atvejais Pažangiosios terapijos komitetas sertifikatus suteikė. 3.5. Mokslinės rekomendacijos Iki 2013 m. birželio 30 d. agentūra pateikė 93 mokslines rekomendacijas dėl pažangiosios terapijos vaistų, rekomendacijos buvo susijusios su 65 skirtingais vaistais. MVĮ pateikė daugiau kaip 60 % prašymų dėl mokslinių rekomendacijų, o papildomus 15 % prašymų pateikė akademinė bendruomenė. Stambių farmacijos bendrovių pateiktų prašymų dalis siekė mažiau kaip 10 % visų pateiktų prašymų. Be to, pažymėtina, kad iš dešimties rinkodaros leidimų prašytojų septyni anksčiau yra kreipęsi dėl mokslinių rekomendacijų. 4. Analizė Reglamento dėl pažangiosios terapijos vaistų indėlis į visuomenės sveikatą galėtų būti įvertintas pagal du parametrus: 1) naujų pažangiosios terapijos vaistų prieinamumo ES laipsnį ir 2) pažangiosios terapijos vaistų, kuriems suteiktas leidimas, veiksmingumo ir saugumo laipsnį. Nors nėra požymių, rodančių, kad reglamento dėl pažangiosios terapijos vaistų reikalavimai nėra pakankamai patikimi siekiant užtikrinti vaistų, kuriems suteikti leidimai, profilio kokybę, veiksmingumą ir saugumą, būtina pasvarstyti, ar aukštam visuomenės sveikatos apsaugos lygiui, kuriam pasiekti buvo parengtas minėtas reglamentas, nekelia pavojaus tai, kad prekiaujama vaistais, kurie pasižymi charakteristikomis, būdingomis pažangiosios terapijos vaistams, kuriais prekiaujama ne pagal reglamento dėl pažangiosios terapijos vaistų nustatytą sistemą (pvz., pagal reglamentavimo sistemą, taikoma audiniams, ląstelėms, medicinos prietaisams ir kt.). Be to, būtina pasvarstyti, ar galima sudaryti palankesnes sąlygas tam, kad pacientai galėtų gauti daugiau pažangiosios terapijos vaistų. 4.1. Pažangiosios terapijos vaistų poveikis galimybei gauti esamų pažangiosios terapijos vaistų 4.1.1 Pažangiosios terapijos vaistai, kurių Europos Sąjungoje buvo galima gauti prieš įsigaliojant reglamentui dėl pažangiosios terapijos vaistų Buvo sunku gauti tikslių duomenų apie pažangiosios terapijos vaistų, kurių buvo pateikti ES rinkai prieš įsigaliojant reglamentui dėl pažangiosios terapijos vaistų, skaičių. Iš dalies tai paaiškintina tuo, kad sunku taikyti pačią pažangiosios terapijos vaistų apibrėžtį (žr. 4.3 skirsnį). Valstybės narės nurodė, kad prieš įsigaliojant reglamentui dėl pažangiosios terapijos vaistų ES rinkai buvo teisėtai pateiktas 31 pažangiosios terapijos vaistas[14]. Šį skaičių reikia vertinti atsargiai, nes, viena vertus. apie tą patį vaistą galėjo pranešti daugiau nei viena valstybė narė, o, kita vertus, duomenis pateikė ne visos valstybės narės. Negalima atmesti galimybės, kad net ir duomenis pateikusios valstybės narės galėjo nurodyti nepakankamai išsamią informaciją, nes kai kurie vaistai galėjo būti pateikti rinkai kaip audiniai / ląstelės ar medicinos prietaisai, nors juos galėjo aprėpti pažangiosios terapijos vaistų apibrėžtis. Pažymėtina, kad keletas valstybių narių nurodė, kad jų teritorijoje buvo galima gauti pažangiosios terapijos vaistų prieš įsigaliojant reglamentui dėl pažangiosios terapijos vaistų, o tokių vaistų įsigyti dažniausiai buvo neįmanoma mažesnėse valstybėse narėse. 4.1.2 Pažangiosios terapijos vaistai po reglamento dėl pažangiosios terapijos vaistų įsigaliojimo Mažas agentūrai pateiktų rinkodaros leidimų paraiškų skaičius (žr. 3.2 skirsnį) rodo, kad didelė dalis pažangiosios terapijos vaistų, kurie prieš įsigaliojant reglamentui dėl pažangiosios terapijos vaistų jau buvo pateikti rinkai, kūrėjų nepateikė rinkodaros leidimų paraiškų. Remiantis valstybių narių pateiktais duomenimis, iki 2012 m. balandžio mėn. buvo suteikta apie 60 išimčių, leidžiančių nukrypti nuo prievolės gauti rinkodaros leidimą prieš pradedant prekiauti pažangiosios terapijos vaistais[15]. Išimtys suteiktos pagal Direktyvos 2001/83 3 straipsnio 7 dalį (vadinamoji išimtis ligoninėms) ir pagal kitas direktyvos nuostatas, ypač 5 straipsnį[16]. Iš to išplaukia, kad praktikoje sunku nustatyti reglamento dėl pažangiosios terapijos vaistų įsigaliojimo poveikį galimybei taikyti ankstesnius gydymo metodus. Viena vertus, remiantis valstybių narių suteiktomis išimtimis (išimtis ligoninėms ir pan.) didelis skaičius esamų pažangiosios terapijos vaistų toliau naudojamas neturint rinkodaros leidimo. Kita vertus, daugelis valstybių narių teritorijoje prieš įsigaliojant reglamentui dėl pažangiosios terapijos vaistų parduodamų pažangiosios terapijos vaistų, apie kuriuos valstybės narės pranešė, buvo vaistai, kurių sudėtyje yra chondrocitų (16 iš 31). Kadangi pagal reglamentą dėl pažangiosios terapijos vaistų rinkodaros leidimas galioja visose valstybėse narėse ir kadangi vaistams, kurių sudėtyje yra chondrocitų, buvo suteikti du rinkodaros leidimai, dėl reglamento dėl pažangiosios terapijos vaistų taikymo šie vaistai pradėti naudoti didesnėje ES teritorijos dalyje. 4.2. Išimtis ligoninėms Pagal reglamentą dėl pažangiosios terapijos vaistų valstybėms narėms suteikiama teisė leisti, nesant rinkodaros leidimo, naudoti pagal užsakymą neįprastine tvarka pagamintus pažangiosios terapijos vaistus, jeigu vaistai išimtine medicinos specialisto profesine atsakomybe naudojami ligoninėje konkretiems pacientams[17]. Pagal vadinamąją išimtį ligoninėms reikalaujama taikyti nacionalinius reikalavimus dėl kokybės, atsekamumo ir farmakologinio budrumo, kurie yra lygiaverčiai reikalavimams, nustatytiems vaistams, kuriems suteikti leidimai. Pagal išimtį ligoninėms pacientai gali gauti pažangiosios terapijos vaistų kontroliuojamomis sąlygomis tais atvejais, kai nėra jokių vaistų, kuriems suteiktas leidimas. Be to, ją taikant ne pelno organizacijoms (akademinėms institucijoms ir ligoninėms) paprasčiau atlikti pažangiosios terapijos vaistų mokslinius tyrimus ir kurti tokius vaistus ir ji gali būti naudinga siekiant gauti informacijos prieš pateikiant paraišką dėl rinkodaros leidimo. Tačiau po reglamento įsigaliojimo sukaupta patirtis rodo, kad esama rizikos, kad per platus ligoninėms skirtos išimties taikymas gali paskatinti neteikti rinkodaros leidimų paraiškas. Konkrečiai, dėl pažangiosios terapijos vaistų, kuriems suteiktas rinkodaros leidimas, patiriama daugiau kūrimo ir priežiūros išlaidų nei dėl pažangiosios terapijos vaistų, kuriuos galima naudoti pagal išimtį ligoninėms, kadangi suteikiant rinkodaros leidimą taikomi griežtesni duomenims keliami reikalavimai ir nustatytos griežtesnės prievolės po pateikimo rinkai. Todėl vaistų kūrėjai, siekiantys gauti rinkodaros leidimą, atsiduria konkurenciniu požiūriu prastesnėje padėtyje nei tie, kurie prekiauja vaistais pagal išimtį ligoninėms. Jeigu išimtis ligoninėms taptų įprastu būdu prekiauti pažangiosios terapijos vaistais, visuomenės sveikatai būtų padarytas neigiamas poveikis. Pirma, klinikiniai tyrimai toliau lieka pagrindine priemone gauti patikimos informacijos apie vaistų veiksmingumą ir saugumą, o jeigu nesant tinkamų klinikinių tyrimų būtų pradėta sistemingai naudoti sudėtingus vaistus, pacientams galėtų kilti rizika. Antra, būtų smarkiai pablogintos duomenų apie gydymo veiksmingumą ir saugumą rinkimo sąlygos, nes iš kiekvienos vietos būtų atsiųsta informacijos tik apie mažą skaičių pacientų ir duomenys nebūtų perduodami institucijoms iš kitų valstybių narių, kuriose taip pat gali būti naudojamas tokios pačios rūšies vaistas pagal išimtį ligoninėms. Be to, gydymas nebūtų prieinamas visiems pacientams visoje ES. Todėl būtina rasti pusiausvyrą tarp būtinybės užtikrinti, kad pažangiosios terapijos vaistus būtų galima naudoti pacientams tik tinkamai įrodžius, kad jie yra kokybiški, veiksmingi ir saugūs, ir būtinybės sudaryti palankesnes sąlygas ankstyvuoju laikotarpiu naudoti naujus gydymo metodus, jeigu nėra patenkinami medicininiai poreikiai. Per viešąsias konsultacijas taip pat buvo konstatuota, kad valstybėse narėse nustatytos išimties taikymo sąlygos nėra pakankamai suderintos. Skirtingose valstybėse narėse šia išimtimi naudojamasi labai skirtingai, iš dalies todėl, kad skirtingai traktuojama „neįprastinės tvarkos“ sąvoka. Pavyzdžiui, kai kuriose valstybės narėse „neįprastinės tvarkos“ sąvoka suvokiama siaurai nustatant didžiausią pacientų skaičių, o kitose valstybėse narėse toks ribinis skaičius nėra nustatytas ir išlyga taikoma atsižvelgiant į kiekvieną atskirą atvejį. Sąlygų, pagal kurias galima taikyti išimtį ligoninėms, ir su ja susijusių reikalavimų patikslinimai galėtų leisti pagerinti pažangiosios terapijos vaistų vidaus rinką. Tokiomis aplinkybėmis reikėtų tinkamai apsvarstyti rezultatų teikimą, ypač neigiamų rezultatų, kad pacientams nebūtų be reikalo taikomas nesaugus / neveiksmingas gydymas. Taip pat reikėtų papildomai patikslinti šiuos dalykus: – kaip svarbios yra Direktyvoje 2001/83/EB esančios nukrypti leidžiančios nuostatos, išskyrus išimtį ligoninėms (ypač jos 5 straipsnio 1 dalis) pažangiosios terapijos vaistų atveju ir – kaip svarbūs yra duomenys, gauti naudojant vaistus, kuriems suteikta ligoninėms skirta išimtis, pateikiant rinkodaros leidimų paraiškas. 4.3. Reglamento taikymo sritis ir pažangiosios terapijos vaistų klasifikavimas 4.3.1. Reglamento dėl pažangiosios terapijos vaistų taikymo sritis Pažangiosios terapijos vaistais laikomi trijų tipų vaistai: genų terapijos, somatinių ląstelių terapijos vaistai ir audinių inžinerijos preparatai. Norint nustatyti, ar vaistą galima priskirti vienai iš šių kategorijų, gali būti atliekamas sudėtingas mokslinis vertinimas. Konkrečiai, gali būti sunku nustatyti, ar su gyvųjų organizmų medžiaga atlikta manipuliacija gali būti laikoma esmine. Kai kuriais atvejais gali būti net sunku atsakyti į klausimą, ar ląstelės arba audiniai skirti atlikti tą pačią funkciją donoro ir recipiento organizme (pvz., kaulų čiulpų medžiaga). Pažangiosios terapijos komiteto patirtis taikant įvairių kategorijų pažangiosios terapijos vaistų apibrėžtis rodo, kad galima būtų labiau patikslinti kai kuriuos apibrėžčių aspektus siekiant užtikrinti, kad teisiškai apibrėžtos sąvokos geriau atitiktų esamą mokslinę tikrovę. Be to, kadangi pažangiosios terapijos srityje sparčiai daroma mokslinė pažanga, būtina nuolat peržiūrėti genų terapijos, somatinių ląstelių terapijos vaistų ir audinių inžinerijos preparatų apibrėžtis. Atsiranda kitokių naujoviškų vaistų, kurių dabartinės nuostatos aiškiai neaprėpia. Pvz., dėl prietaisų, kurie skirti rinkti ląsteles arba audinius, kūrimo, ląstelių ir audinių apdorojimo uždaroje aplinkoje ir jų pakartotinio įterpimo į donorą taikant tokią pačią procedūrą iškyla klausimas, kaip reikėtų reglamentuoti tokius gydymo būdus (ypač nehomologinio naudojimo atveju). 4.3.2. Klasifikavimas Vis daugiau naujoviškų biologinių vaistinių preparatų pasižymi tokiomis charakteristikomis, pagal kurias juos aprėptų skirtingos reglamentavimo sistemos (skirtos, pvz., vaistams, medicinos prietaisams, kosmetikai, arba audiniams ir ląstelėms). Siekiant užtikrinti tinkamą visuomenės sveikatos apsaugos lygį labai svarbu aiškiai žinoti, kokia reglamentavimo sistema taikoma naujiems vaistams. Be to, kūrėjams taip pat reikia aiškiai žinoti, kokia reglamentavimo sistema bus taikoma šiems vaistams, kad kūrimo procesas būtų pritaikytas prie atitinkamų reikalavimų. Tačiau buvo pranešta apie atvejus, kai valstybių narių kompetentingos institucijos padarė skirtingas išvadas dėl to, ar vaistas turėtų būti laikomas pažangiosios terapijos vaistu ar ne. Per viešąsias konsultacijas, kurias Komisijos tarnybos suorganizavo rengdamos šią ataskaitą, buvo nustatyta, kad susirūpinimą kelia taip pat ir tai, kad įvairiose ES šalyse pažangiosios terapijos vaistai klasifikuojami skirtingai. Tai, kad tam pačiam vaistui skirtingose ES šalyse gali būti taikomi skirtingi reikalavimai, reiškia, kad visuomenės sveikatos apsaugos lygis skiriasi priklausomai nuo paciento gyvenamosios vietos. Visuomenės sveikatos sumetimais nėra pageidautina, kad tuo pačiu vaistu būtų prekiaujama pagal skirtingas reglamentavimo sistemas, be to, tokia praktika taip pat sumenkina paskatas kurti pažangiosios terapijos vaistus. Pirma, neaiškumai dėl vaisto rinkos potencialo neskatina investuoti. Antra, dėl skirtingo to paties vaisto klasifikavimo iškraipoma konkurencija tarp kūrėjų. Galiausiai, skirtingose ES šalyse taikant skirtingus reglamentavimo reikalavimus sudaromos kliūtys laisvam tokių vaistų judėjimui. Pagal reglamentą dėl pažangiosios terapijos vaistų agentūrai buvo paskirta užduotis teikti mokslines rekomendacijas dėl pažangiosios terapijos vaistų klasifikavimo. Rekomendacijos teikiamos nemokamai ir jų nėra privaloma laikytis. Reglamente dėl pažangiosios terapijos vaistų numatytas klasifikavimo mechanizmas turi dvi stiprias puses. Pirma, centralizuotas vertinimas suteikia aiškumo ir užtikrina, kad būtų laikomasi vienodo požiūrio visose ES šalyse. Antra, mažos įmonės pradėjo naudotis šiuo mechanizmu, nes paslauga teikiama nemokamai (žr. 3.3 skirsnį). Komisijos nuomone, tai yra teigiamas postūmis, galintis padėti užtikrinti, kad šių vaistų kūrimo procesas būtų parengtas ankstyvuoju etapu ir tai leistų kuo labiau padidinti galimybes gauti rinkodaros leidimą. Tačiau dabartinis klasifikavimo mechanizmas turi ir tam tikrų trūkumų. Pirma, vaistų kūrėjas gali nekreipti dėmesio į Pažangiosios terapijos komiteto išvadą, kad vaistas yra pažangiosios terapijos vaistas, ir jis gali nuspręsti prekiauti vaistu neparengdamas duomenų apie veiksmingumą ir saugumą, ir (arba) nesilaikydamas kokybės ir farmakologinio budrumo reikalavimų, kurie paprastai taikomi vaistams. Kitas dabartinės sistemos trūkumas – valstybių narių kompetentingos institucijos neturi galimybės kreiptis į Pažangiosios terapijos komitetą dėl jo nuomonės, kai joms iškyla klausimas, ar konkretus vaistas turėtų būti laikomas pažangiosios terapijos vaistu. 4.4. Reikalavimai dėl pažangiosios terapijos vaistų rinkodaros leidimų 4.4.1. Bendrosios pastabos Reglamentas dėl pažangiosios terapijos vaistų grindžiamas procedūromis, sąvokomis ir reikalavimais, kurie skirti vaistams, kurių pagrindą sudaro cheminės medžiagos. Tačiau pažangiosios terapijos vaistai pasižymi labai skirtingomis charakteristikomis. Be to, didžiąją dalį pažangiosios terapijos vaistų mokslinių tyrimų, priešingai nei vaistų, kurių pagrindą sudaro cheminės medžiagos, moksliniai tyrimai, atlieka akademinė bendruomenė, ne pelno organizacijos ir MVĮ, kurių finansiniai ištekliai riboti ir kurios dažnai nebūna turėjusios patirties taikant vaistų reglamentavimo sistemą. Komisijos direktyvoje 2009/120/EB numatyta keisti reikalavimus dėl informacijos, kurią paraiškų teikėjai privalo pateikti kreipdamiesi dėl pažangiosios terapijos vaistų rinkodaros leidimų. Taip pat numatyta galimybė taikyti rizika grindžiamą metodą, skirtą įvertinti duomenis apie kokybę, neklinikiniais ir klinikiniais duomenimis. Tačiau visuomenės konsultacijos rodo esant paplitusią nuomonę, kad būtina taikyti lankstesnes sąlygas, ypač kokybės srityje, siekiant užtikrinti, kad rinkodaros leidimų paraiškoms taikomuose reikalavimuose būtų tinkamai atsižvelgiama į mokslinę pažangą ir pažangiosios terapijos vaistų specifines charakteristikas. Tokios nuomonės laikosi ir viešosiose konsultacijose dalyvavę pramonės, ligoninių, akademinės bendruomenės, nevyriausybinių organizacijų ir pacientų atstovai. Pasiūlyta, kad, siekiant suteikti postūmį pažangiosios terapijos vaistų kūrimui, be duomenims apie kokybę arba veiksmingumą / saugumą nustatytų reikalavimų galimų pakeitimų, reikėtų paieškoti alternatyvių metodų, kaip sumažinti reglamentavimo išlaidas. Todėl per viešąsias konsultacijas keletas respondentų pasiūlė rinkodaros leidimus pradėti suteikti remiantis ribotais duomenimis, naudotinais apribotomis sąlygomis, ypač tais atvejais, kai nėra patenkinami medicininiai poreikiai. Duomenys, surinkti apie naudojimą apribotomis sąlygomis, vėliau galėtų būti naudojami siekiant išplėsti rinkodaros leidimo aprėptį tiek, kad jis taptų standartiniu leidimu. 4.4.2. Autologiniai pažangiosios terapijos vaistai Autologinių vaistų atveju ląstelės / audiniai paimami iš paciento, tada apdorojami arba atliekama jų ekspansija, ir galiausiai jie įterpiami atgal į to paties paciento organizmą. Kiekvieno paciento atveju pradinė medžiaga (t. y. ląstelės / audiniai) yra skirtinga ir dėl to šių vaistų gamybos procesas skiriasi palyginti su kitų vaistų gamybos procesais. Nepaisant to, gamybos sunkumų atsiranda ne visų autologinių vaistų atveju. Šiuo atveju tikslinga išskirti du scenarijus. Viena vertus, esama autologinių vaistų, kai paciento ląstelės / audiniai transportuojami į farmacijos bendrovę ir galutinis vaistas grąžinamas atgal į ligoninę, kad būtų implantuotas / sušvirkštas tam pačiam pacientui. ChondroCelect, MACI ir Provenge yra tokių autologinių pažangiosios terapijos vaistų, kuriems buvo suteiktas centralizuotas rinkodaros leidimas, pavyzdžiai. Antra vertus, pasitaikė atvejų, kai su paciento ląstelėmis / audiniais manipuliacijos atliekamos ligoninėje (pvz., naudojant medicinos prietaisus, kurie sukurti ląstelėms atskirti ir manipuliuoti) prieš juos pakartotinai panaudojant tam pačiam pacientui. Viešųjų konsultacijų metu kai kurie respondentai pareiškė, kad autologiniai pažangiosios terapijos vaistai neturėtų būti reglamentuojami kaip įprasti vaistai. Nors tokiu atveju sumažėtų kūrimo išlaidos, susijusios su šių vaistų naudojimu, Komisija mano, kad pirmenybę reikėtų teikti būtinybei užtikrinti tinkamą visuomenės sveikatos apsaugos lygį, o ne vadovautis ekonominiais sumetimais. Kai šiuos vaistus aprėpia reglamentavimo sistema, pagal kurią jie traktuojami kaip įprasti vaistai, užtikrinama, kad nepriklausomų ir itin specializuotų įstaigų atliekamos rizikos ir naudos analizės rezultatai būtų teigiami, pacientams būtų suteikiamas tolesnis gydymas, o sveikatos priežiūros specialistai turėtų galimybę gauti informacijos apie ilgalaikį gydymo poveikį (atsižvelgiant ne tik į saugumą, bet ir veiksmingumą). Tačiau svarbu, kad autologiniams vaistams taikomi reikalavimai būtų proporcingi ir pritaikyti prie jų specifinių charakteristikų. Reikalaujant, kad autologiniams vaistams, kurie pagaminami ligoninėje prieš juos panaudojant pacientui, būtų taikomi kokybės kontrolės ir gamybos reikalavimai, kurie taikomi standartizuotiems vaistams, kurių pagrindą sudaro cheminės medžiagos, būtų užkirstas kelias praktiškai kurti šiuos gydymo būdus, nes kiekvieno gydymo atveju būtų reikalingas partijos išleidimo sertifikatas, o ligoninėms būtų privaloma turėti gamybos licenciją. 4.4.3. Sudėtiniai pažangiosios terapijos vaistai Sudėtinis pažangiosios terapijos vaistas – tai pažangiosios terapijos vaistas, kuriame yra gyvybingų ląstelių ar audinių ir kurio neatsiejama dalis yra jame esantis vienas arba daugiau medicinos prietaisų. Pažangiosios terapijos vaistai, kuriuose yra prietaisų ir negyvybingų ląstelių arba audinių, irgi yra sudėtiniai pažangiosios terapijos vaistai, jeigu ląstelių / audinių veikimas, atsižvelgiant į prietaisą, žmogaus organizme yra pirminis. Pagal dabartines taisykles sudėtinių pažangiosios terapijos vaistų galutinį mokslinį vertinimą atlieka Pažangiosios terapijos vaistų komitetas. Tačiau prietaisų vertinimą agentūra yra patikėjusi paskelbtosioms įstaigoms (jeigu jų yra). Jeigu paskelbtosios įstaigos nėra pateikusios vertinimo, iš esmės reikalaujama, kad agentūra su viena iš jų pasikonsultuotų, nebent Pažangiosios terapijos vaistų komitetas nusprendžia, kad tai nėra būtina. Viešosios konsultacijos parodė, kad atskiras medicinos prietaiso ir vaisto vertinimas dažniausiai laikomas pernelyg didele našta, kai prietaisu neprekiaujama atskirai. Todėl Pažangiosios terapijos vaistų komitetas labai parėmė pažangiosios terapijos vaistų vieno vertinimo principą, kai prietaisas yra neatsiejama vaisto dalis (t. y. visų sudėtinių pažangiosios terapijos vaistų atveju). Be to, viešosios konsultacijos parodė, kad suinteresuotiesiems subjektams sunku suprasti, kaip praktikoje vykdomas agentūros ir paskelbtųjų įstaigų bendradarbiavimas. Taip pat nustatyta rizika, kylanti dėl to, kad pagal dabartinę sistemą kūrėjai skatinami naudoti medicinos prietaisus, kuriems jau išduotos licencijos (net jeigu jos išduotos naudoti pagal paskirtį, kuri skiriasi, kai jie naudojami sudėtiniuose pažangiosios terapijos vaistuose). Taip elgtis gali skatinti manymas, kad pasirinkus ženklu CE pažymėtą prietaisą supaprastės reglamentavimo procedūra. 4.5. Rinkodaros leidimų suteikimo procedūra Pagal reglamentą dėl pažangiosios terapijos vaistų reikalaujama, kad rinkodaros leidimų paraiškos dėl pažangiosios terapijos vaistų būtų teikiamos agentūrai. Mokslinį vertinimą atlieka iki penkių komitetų: i) Pažangiosios terapijos vaistų komitetas vertina rinkodaros leidimų paraiškas ir pateikia savo nuomonę Žmonėms skirtų vaistų komitetui; ii) Žmonėms skirtų vaistų komitetas priima nuomonę ir ją perduoda Komisijai; iii) Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetas teikia Žmonėms skirtų vaistų komitetui rekomendacijas farmakologinio budrumo klausimais; iv) Pediatrijos komitetas nagrinėja aspektus, susijusius su įsipareigojimais, nustatytais Europos Parlamento ir Tarybos reglamentu (EB) Nr. 1901/2006[18], ir v) Retųjų vaistų komitetas teikia Komisijai mokslines nuomones apie aspektus, susijusius su paskatomis kurti retuosius vaistus (todėl šis komitetas dalyvauja tik tada, kai paraiškų teikėjai kreipiasi dėl retųjų vaistų statuso gavimo). Paaiškėjo, kad praktikoje sudėtinga vykdyti dabartinę rinkodaros leidimų suteikimo procedūrą, ji sukelia sunkumų ir potencialiems paraiškų teikėjams – tai dažniausiai būna subjektai, neturintys patirties centralizuotos rinkodaros leidimų suteikimo procedūros srityje. Šiuo atveju viešosios konsultacijos parodė, kad visų pirma MVĮ ir ne pelno organizacijos agentūroje atliekamą pažangiosios terapijos vaistų vertinimo procedūrą laiko pernelyg sudėtinga. Apibendrinant, nuo reglamento dėl pažangiosios terapijos vaistų įsigaliojimo įgyta patirtis rodo, kad pažangiosios terapijos vaistų vertinimo procedūrą būtų galima dar labiau supaprastinti. Supaprastinus šią procedūrą naudą pajustų ne tik potencialūs paraiškų teikėjai – būtų užtikrintas patikimas šių sudėtingų vaistų vertinimas, o agentūroje būtų aiškiai paskirstyta su šia užduotimi susijusi atsakomybė. 4.6. Sertifikavimas Agentūros atliekamas duomenų apie kokybę ir neklinikinių duomenų sertifikavimas buvo nauja priemonė, skirta padėti MVĮ pritraukti investicijų / gauti pajamų pažangiosios terapijos vaistų kūrimui. Panašiai kaip ir mokslinėms rekomendacijoms taikomų nuolaidų atveju, agentūra taikė 90 % nuolaidą mokesčiui už MVĮ pateiktus prašymus dėl sertifikavimo[19]. Tačiau nuvilia tai, kad vėliau buvo gautas labai mažas skaičius prašymų dėl sertifikavimo. Tai, kad sertifikavimo procedūra naudojamasi retai, paaiškintina tuo, kad į sertifikavimo schemą nėra įtraukti nekomerciniai subjektai. Todėl šios priemonės vertė galėtų padidėti, jeigu būtų išplėsta paraiškų teikėjų, galinčių kreiptis dėl sertifikavimo, kategorija. Be to, viešųjų konsultacijų ir EMA[20] atliktos apklausos rezultatai rodo, kad sertifikavimo vertė galėtų padidėti, jeigu būtų padaryti tam tikri pakeitimai, pvz., būtų patikslintas ryšys tarp sertifikavimo ir rinkodaros leidimų suteikimo procedūros, būtų išplėsta sertifikavimo schema, kad aprėptų kitus dokumentų rinkinio elementus (t. y. klinikinius aspektus). 4.7. Mokslinės rekomendacijos Labai svarbu, kad pažangiosios terapijos vaistų kūrėjai ir valdžios institucijos užmegztų ryšį ankstyvuoju laikotarpiu siekiant užtikrinti, kad kūrimo veikla būtų vykdoma kuo tinkamiau ir taip būtų maksimaliai padidinta galimybė gauti rinkodaros leidimą. Vaistų kūrėjams, nesusipažinusiems su rinkodaros leidimų suteikimo procedūra, itin svarbu jau ankstyvuoju vaistų kūrimo etapu suprasti reikalavimus, kuriuos reikia įvykdyti norint įrodyti vaisto veiksmingumą ir saugumą. Siekiant paskatinti pažangiosios terapijos vaistų kūrėjus aparti savo vaistų kūrimą su agentūra, reglamente dėl pažangiosios terapijos vaistų numatyta gerokai sumažinti mokestį už pateikiamus prašymus dėl mokslinių rekomendacijų. MVĮ atveju padaryta iki 90 % nuolaida. Tai, kad šioje ataskaitoje nagrinėjamu laikotarpiu agentūra gavo didelį skaičių prašymų dėl mokslinių rekomendacijų yra teigiamas poslinkis, galintis paskatinti sėkmingą perėjimą nuo mokslinių tyrimų prie vaistų kūrimo. Ypač svarbu tai, kad daugumą prašymų dėl mokslinių rekomendacijų pateikė MVĮ (žr. 3.5 skirsnį). Todėl MVĮ taikoma didelė nuolaida buvo veiksminga. Palyginimui, viešųjų konsultacijų metu kaip trūkumas įvardytas faktas, kad mokesčio lengvatos netaikomos tam tikroms ne pelno organizacijoms. Maža iš akademinės bendruomenės gautų prašymų dėl mokslinių rekomendacijų dalis (6 %) rodo, kad, jeigu joms būtų taikomas toks pat mokesčio sumažinimas kaip ir MVĮ atveju, akademinėje srityje (arba kitoje ne pelno struktūroje) dirbantys tyrėjai galėtų būti paskatinti kreiptis į agentūrą dėl mokslinių rekomendacijų. 4.8. Mokesčių lengvatos, taikomos rinkodaros leidimų paraiškoms, ir prievolės po pateikimo rinkai MVĮ ir ligoninėms nustatyti mokesčiai, susiję su rinkodaros leidimų paraiškomis ir veikla po pateikimo rinkai (pirmaisiais metais po leidimo suteikimo), buvo sumažinti 50 %, jeigu pažangiosios terapijos vaistai atitiko visuomenės sveikatos interesus. Tačiau šie mokesčių sumažinimai galiojo ribotą laką ir jau yra panaikinti. Sunku daryti platesnius apibendrinimus apie šių mokesčių lengvatų poveikį, nes jų galiojimo laikotarpiu buvo suteikti tik du rinkodaros leidimai. Tačiau apskritai su veikla po pateikimo rinkai susijusios išlaidos gali būti labai didelės, ypač jeigu nustatoma daug prievolių po pateikimo rinkai. Šios išlaidos mažoms įmonėms gali būti nepakeliamos, ypač iki to laiko, kol už vaistą pradedama gauti pajamų (t. y. iki susitarimo su nacionalinėmis įstaigomis, atsakingomis už kompensavimo procedūras, sudarymą). 5. Išvados Pažangiosios terapijos vaistai gali suteikti pacientams daug naudos. Tačiau dar yra daug neaiškumų, todėl būtina įdiegti tinkamas kontrolės priemones, leisiančias išvengti neigiamų pasekmių visuomenės sveikatai. Pagal reglamentą dėl pažangiosios terapijos vaistų pacientai yra apsaugomi, nes juo reikalaujama, kad patys geriausi ES ekspertai atliktų nepriklausomą pažangiosios terapijos vaistų peržiūrą vadovaujantis kokybės, veiksmingumo ir saugumo standartais, prieš sudarant sąlygas naudoti vaistus pacientams. Tačiau pernelyg sudėtingi reikalavimai galėtų turėti neigiamų pasekmių visuomenės sveikatai, nes galėtų būti užkirstas kelias kurti veiksmingus gydymo būdus, atsižvelgiant į nepatenkintus medicininius poreikius. Šios srities reglamentas turėtų padėti sudaryti sąlygas paprasčiau kurti naujus vaistus tuo pačiu užtikrinant aukštą visuomenės sveikatos apsaugos lygį. Taip pat svarbu pritaikyti reglamentavimo sistemą prie sparčios mokslinės pažangos. Remiantis nuo reglamento dėl pažangiosios terapijos vaistų įsigaliojimo įgyta patirtimi, galima įvardyti keletą galimų būdų, kaip pereiti nuo mokslinių tyrimų prie pacientams tinkamų pažangiosios terapijos vaistų kūrimo visose ES šalyse, tuo pačiu išlaikant aukštą visuomenės sveikatos apsaugos lygį: – paaiškinti reglamento dėl pažangiosios terapijos vaistų taikymo sritį, patikslinant dabartines pažangiosios terapijos vaistų apibrėžtis ir apsvarstant tinkamą reguliavimo sistemą, skirtą kuriamiems naujoviškiems vaistams, kurių dabartinės nuostatos gali neaprėpti; – pasvarstyti, kokių priemonių reikėtų imtis siekiant išvengti, kad pažangiosios terapijos vaistai nebūtų skirtingai klasifikuojami įvairiose ES šalyse; – paaiškinti, kokiomis sąlygomis taikoma išimtis ligoninėms, ir kokia svarba tenka tokiu būdu gautiems duomenims, atsižvelgiant į rinkodaros leidimų suteikimo procedūras; – peržiūrėti reikalavimus dėl pažangiosios terapijos vaistų leidimų, siekiant užtikrinti, kad taikomi reikalavimai būtų proporcingi ir gerai pritaikyti prie specifinių vaistų charakteristikų, ypatingai atsižvelgiant į autologinius vaistus; – supaprastinti rinkodaros leidimų suteikimo procedūras; – išplėsti sertifikavimo procedūrą ir patikslinti sąsają tarp sertifikavimo ir rinkodaros leidimų suteikimo procedūros; – sukurti palankesnę aplinką pažangiosios terapijos vaistų kūrėjams, dirbantiems akademinėje srityje arba ne pelno struktūroje, taip pat skatinti ankstyvuoju laikotarpiu užmegzti ryšius su valdžios institucijomis taikant sumažintą mokestį už mokslines rekomendacijas ir išplečiant sertifikavimo schemą, kad ji aprėptų šiuos vaistų kūrėjus; – apsvarstyti mokesčių sumažinimo galimybę, kad būtų sumažintas prievolių po pateikimo rinkai finansinis poveikis. [1] 2007 m. lapkričio 13 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamentas (EB) Nr. 1394/2007 dėl pažangiosios terapijos vaistinių preparatų, iš dalies keičiantis Direktyvą 2001/83/EB ir Reglamentą (EB) Nr. 726/2004 (OL L 324, 2007 12 10, p. 121). [2] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/2013_04_03_pc_summary.pdf [3] Duomenų bazė, skirta visiems klinikiniams tyrimams, kurie buvo pradėti ES po 2014 m. gegužės 1 d. [4] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/12/WC500099532.pdf [5] Komisijos direktyva 2009/120/EB, iš dalies keičiančia Europos Parlamento ir Tarybos direktyvą 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus, dėl pažangiosios terapijos vaistų (OL L 242, 2009 9 15, p. 3). [6] http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/vol4-an2__2012-06_en.pdf [7] Tačiau Komisijos tarnybos paskelbė tam tikras rekomendacijas dėl gerosios klinikinės praktikos, susijusios su pažangiosios terapijos vaistais (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/2009_11_03_guideline.pdf). [8] Komisijos reglamentas (EB) Nr. 668/2009, kuriuo įgyvendinamos Europos Parlamento ir Tarybos reglamento (EB) Nr. 1394/2007 nuostatos dėl kokybės ir neklinikinių duomenų, susijusių su labai mažų, mažų ir vidutinių įmonių sukurtais pažangiosios terapijos vaistiniais preparatais, vertinimo ir sertifikavimo (OL L 194, 2009 7 25, p. 7). [9] Rinkodaros leidimas, suteiktas 2009 m. spalio 5 d. Komisijos sprendimu C (2009) 7726. [10] Rinkodaros leidimas, suteiktas 2012 m. spalio 25 d. Komisijos sprendimu C (2012) 7708. [11] Rinkodaros leidimas, suteiktas 2013 m. birželio 27 d. Komisijos sprendimu C (2013) 4190. [12] Rinkodaros leidimas, suteiktas 2013 m. rugsėjo 6 d. Komisijos sprendimu C (2013) 5841. [13] Su likusiomis šešiomis paraiškomis susijusi klasifikavimo procedūra tebevykdoma. [14] Suvestiniai apklausų, kurias 2007 ir 2009 m. atliko EMA, duomenys. [15] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/07_2_pc_atmp_2013.pdf [16] Direktyvos 2001/83 5 straipsnio 1 dalyje nustatyta, kad valstybė narė gali netaikyti šios direktyvos nuostatų vaistams, tiekiamiems pagal tikrą, ne per tarpininkus pateiktą užsakymą, kuris yra suformuluotas pagal teisę turinčio medicinos specialisto nurodymus ir skirtas jo individualiems pacientams, už kuriuos jis tiesiogiai ir asmeniškai yra atsakingas. [17] Reglamento dėl pažangiosios terapijos vaistų 28 straipsnio 2 dalis, kuria savo ruožtu buvo iš dalies pakeistas Direktyvos 2001/83 3 straipsnis. [18] 2006 m. gruodžio 12 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamentas (EB) Nr. 1901/2006 dėl pediatrijoje vartojamų vaistinių preparatų, iš dalies keičiantis Reglamentą (EEB) Nr. 1768/92, Direktyvą 2001/20/EB, Direktyvą 2001/83/EB ir Reglamentą (EB) Nr. 726/2004 (OL L378, 2006 12 27, p. 1). [19] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/07/WC500146978.pdf [20] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/02/WC500138476.pdf