INTERROGAZIONE SCRITTA E-2144/01

di Jo Leinen (PSE) alla Commissione

(18 luglio 2001)

Oggetto: Direttiva sui farmaci orfani - autorizzazione alla commercializzazione per la cura della malattia di Fabry

Al momento di elaborare e discutere la direttiva sui farmaci orfani, a quanto pare nessuno ha esaminato la possibilità che due prodotti con le stesse indicazioni potessero essere presentati contemporaneamente. E' quanto sembra essere avvenuto, tuttavia, nel luglio 2000 per la malattia di Fabry. Entrambi i prodotti hanno ricevuto dal COM (Comitato per i farmaci orfani) lo status di farmaci orfani. Inoltre, entrambi hanno ricevuto dallo CPMP (Comitato per i prodotti medicinali), il 29 marzo 2001, un parere positivo per l'ottenimento dell'autorizzazione alla commercializzazione. Fin dalla direttiva 65/65/CE, i criteri in base ai quali un prodotto farmaceutico deve essere valutato per l'autorizzazione alla commercializzazione sono quelli della qualità, della sicurezza e dell'efficacia. L'efficacia di un prodotto farmaceutico e i suoi benefici sotto il profilo clinico devono essere dimostrati mediante studi clinici con punti finali convalidati e non mediante cosiddetti markers di sostituzione non convalidati. In questo caso, uno dei prodotti, il Replagal, ha mostrato benefici sotto il profilo clinico, riducendo il dolore, migliorando le funzioni renali e riducendo la massa cardiaca. Per l'altro prodotto, il Fabrazyme, non si sono potuti documentare benefici clinici, ma solo effetti riguardanti un marker di sostituzione non convalidato. Quest'ultimo dato è stato dichiarato dalla stessa società farmaceutica nonché dal ricercatore principale.

1. Come può un prodotto ricevere per l'autorizzazione alla commercializzazione in Europa un parere positivo basato su markers di sostituzione non convalidati, se non ha dimostrato benefici sotto il profilo clinico? Come può ciò accadere, inoltre, quando per un altro prodotto siano stati invece documentati significativi benefici, con un profilo di sicurezza probabilmente migliore?

2. Come può essere nell'interesse dei pazienti con una malattia orfana debilitante essere curati con un prodotto approvato sulla base di un marker di sostituzione non convalidato, quando devono attendere i risultati di studi futuri per sapere se vi sia un beneficio sotto il profilo clinico, soprattutto nel caso in cui un altro prodotto abbia già dimostrato tali benefici?

3. Perché la lettera della TKT Europa 5S del 21 dicembre 2000, che si occupava di tale materia e che è stata inviata alla direzione della Commissione presso l'Unità farmaceutica e cosmetica, non ha mai ricevuto una risposta ufficiale per quanto riguarda l'uso di markers di sostituzione non convalidati? Non si deve ritenere che una risposta immediata avrebbe contribuito maggiormente alla trasparenza dell'intero processo?

4. Il parere positivo emesso dal CPMP per un prodotto che ha effetti solo sulla base di un marker di sostituzione non convalidato rispecchia forse un cambiamento nella politica di autorizzazione alla commercializzazione in Europa? In tal caso, perché esso non è stato pubblicamente comunicato all'industria e alla comunità medica?

Risposta del signor Liikanen a nome della Commissione

(12 ottobre 2001)

Il regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 dicembre 1999, concernente i medicinali orfani(1) è entrato in vigore il 28 aprile 2001. Ha lo scopo di incentivare la ricerca, lo sviluppo e la disponibilità di medicinali destinati al trattamento di pazienti affetti da malattie rare, che colpiscono meno di 5 persone su 10 000 nella Comunità e per le quali non esistono terapie soddisfacenti. La malattia di Fabry è una di queste e ne è affetta una persona su 400 000 circa. La malattia è caratterizzata da una disfunzione metabolica di origine ereditaria dovuta ad una insufficienza enzimatica che causa un accumulo di taluni sfingolipidi; le conseguenze sono dolori, lesioni ai reni e ad altri organi e una riduzione notevole dell'aspettativa di vita.

La direttiva 65/65/CEE del Consiglio, del 26 gennaio 1965, per il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative alle specialità medicinali(2) dispone che tutti i prodotti farmaceutici siano valutati in base alla documentazione presentata da una casa farmaceutica, che include, tra l'altro, i risultati di prove fisiche, chimiche, biologiche o microbiologiche, farmacologiche e tossicologiche, nonché di test clinici che devono permettere di determinare l'efficacia e la sicurezza del farmaco in condizioni d'uso normali. Per quanto riguarda alcune indicazioni terapeutiche specifiche, in particolare per le malattie rare, nei casi in cui le indicazioni a cui il prodotto è destinato si presentano così raramente che non è ragionevole esigere dal richiedente le prove complete normalmente richieste, l'autorizzazione all'immissione in commercio può essere concessa in circostanze eccezionali (articolo 13, paragrafo 2 del regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio, del 22 luglio 1993, che stabilisce le procedure comunitarie per l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e veterinario e che istituisce un'Agenzia europea di valutazione dei medicinali(3), modificato(4), e parte 4G dell'allegato della direttiva 75/318/CEE del Consiglio, del 20 maggio 1975, relativa al ravvicinamento delle legislazioni degli Stati Membri riguardanti le norme ed i protocolli analitici, tossicofarmacologici e clinici in materia di sperimentazione delle specialità medicinali(5)). Le autorizzazioni all'immissione in commercio concesse in circostanze eccezionali sono soggette a taluni obblighi specifici riesaminati annualmente. Nel caso dei due medicinali in questione pareri scientifici positivi sono stati formulati in base a questa disposizione.

1. Ogni autorizzazione all'immissione in commercio viene valutata in modo indipendente sulla base dei meriti descritti nella documentazione clinica allegata alla domanda. Non è inusuale che le autorizzazioni siano concesse sulla base di indicatori sostitutivi, in particolare se la malattia in questione ha un'evoluzione lunga ed effetti a lungo termine.

Nel caso della malattia di Fabry, si ha un'osservazione istopatologica caratteristica dovuta ad un accumulo di sfingolipidi che è in correlazione con la morbilità e la mortalità. La riduzione di questo accumulo nei pazienti indica un potenziale miglioramento clinico a lungo termine. È stato quindi considerato come scientificamente accettabile assumere come criterio l'accumulo di sfingolipidi nel rene, in base alla patofisiologia di questa grave malattia molto rara e al nesso causale esistente tra l'accumulo degli sfingolipidi e la morbilità e la mortalità.

La patogenesi della malattia di Fabry è basata sulla insufficienza enzimatica, quindi dal punto di vista farmacologico è molto probabile che la somministrazione dell'enzima comporti un beneficio clinico potenziale per i pazienti.

Nonostante la diversità dei piani di sviluppo clinico, compresi i criteri utilizzati per il Fabrazyme e il Replagal, per entrambi i prodotti sono stati forniti dati considerati dal comitato scientifico competente (Comitato per le specialità medicinali) indicativi di benefici a lungo termine. Per quanto riguarda la sicurezza, si è giunti analogamente alla conclusione che entrambi i prodotti hanno un profilo di effetti negativi accettabile. Entrambi i prodotti sono stati esaminati in base alle disposizioni relative a circostanze eccezionali di cui sopra e ad entrambe le case farmaceutiche è stato chiesto di fornire ulteriori dati clinici nel quadro dei loro obblighi specifici.

2. La malattia di Fabry è una malattia rara e debilitante per cui non esiste attualmente alcun trattamento efficace. Si può quindi presumere che l'autorizzazione di questi due nuovi farmaci, che hanno dimostrato risultati indicativi di benefici clinici a lungo termine sulla base di indicatori sostitutivi o di altro tipo, rappresenterà un importante passo in avanti per i pazienti affetti da questa malattia.

3. La Commissione ha ricevuto dalla Transkaryotic Therapies, Inc. (TKT) il documento Application of orphan drug legislation, datato 21 dicembre, a cui ha risposto in data 31 gennaio 2001. Questo documento è stato esaminato in relazione all'interpretazione del regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento e del Consiglio, del 16 dicembre 1999, concernente i medicinali orfani(6) per quanto riguarda i due medicinali oggetto dell'interrogazione. La pertinenza degli indicatori sostitutivi in relazione ad una determinata domanda di autorizzazione all'immissione in commercio è una questione scientifica che deve essere esaminata dall'organismo scientifico competente preposto all'esame della specifica domanda, in questo caso il comitato per le specialità medicinali.

4. A numerosi prodotti per malattie rare e meno rare sono state concesse autorizzazioni all'immissione in commercio in base a indicatori sostitutivi, compresi farmaci per il trattamento del diabete, dell'ipertensione, del morbo di Gaucher e della cistinosi nefropatica. Allo scopo di garantire la trasparenza del processo decisionale a tutti gli interessati (industria, comunità medica e pubblico inclusi), per tutti i prodotti farmaceutici autorizzati in base ad un parere scientifico del comitato per le specialità medicinali (approvati con procedura centralizzata) viene pubblicata, in seguito all'autorizzazione, una relazione di valutazione pubblica europea che riassume i dati presentati e la motivazione dell'autorizzazione.

(1) GU L 18 del 22.1.2000.

(2) GU B 22 del 9.2.1965.

(3) GU L 214 del 24.8.1993.

(4) GU C 335 del 6.11.1997.

(5) GU L 147 del 9.6.1975.

(6) GU L 18 del 22.1.2000.