CONCLUSIONI DELL’AVVOCATO GENERALE

HENRIK SAUGMANDSGAARD ØE

presentate il 25 luglio 2018 ( 1 )

Causa C‑29/17

Novartis Farma SpA

contro

Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA),

Roche Italia SpA,

Consiglio Superiore di Sanità,

nei confronti di

Ministero della Salute,

Regione Veneto,

Società Oftalmologica Italiana (SOI),

Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI),

Regione Emilia-Romagna

[domanda di pronuncia pregiudiziale proposta dal Consiglio di Stato (Italia)]

«Rinvio pregiudiziale – Medicinali – Direttiva 2001/83/CE – Ambito di applicazione – Esclusione – Articolo 3, punto 1 – Facoltà di deroga – Articolo 5, paragrafo 1 – Autorizzazione all’immissione in commercio – Articolo 6, paragrafo 1 – Autorizzazione alla fabbricazione – Articolo 40, paragrafi 1 e 2 – Regolamento (CE) n. 726/2004 – Autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata al termine della procedura centralizzata – Articolo 3, paragrafo 1 – Rimborsabilità a carico del regime nazionale di assicurazione malattia di un medicinale utilizzato per un trattamento non indicato nell’autorizzazione all’immissione in commercio (off-label)»

I. Introduzione

1. Con la presente domanda di pronuncia pregiudiziale, il Consiglio di Stato (Italia) chiede alla Corte di pronunciarsi sull’interpretazione dell’articolo 3, punto 1, dell’articolo 5, paragrafo 1, e dell’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE ( 2 ), degli articoli 3, 25 e 26 in combinato disposto con l’allegato del regolamento (CE) n. 726/2004 ( 3 ), nonché dell’articolo 1, paragrafo 3, della direttiva 89/105/CEE ( 4 )

2. Tale domanda è stata presentata nell’ambito di una controversia che oppone la società Novartis Farma Spa all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alla legittimità delle decisioni con le quali quest’ultima ha incluso nell’elenco delle specialità medicinali erogabili a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) (Italia) un medicinale impiegato per indicazioni terapeutiche che non figurano nella sua autorizzazione all’immissione in commercio (in prosieguo: «AIC»)

3. Detto medicinale, l’Avastin, è stato autorizzato per il trattamento di determinati tipi di tumori. È anche utilizzato per il trattamento di una malattia estesa della retina, la degenerazione maculare correlata all’età (AMD – dall’inglese «age-related macular degeneration»), sebbene l’AIC di tale medicinale non faccia riferimento a tale indicazione terapeutica. Tale uso, detto «off-label», necessita che l’Avastin sia estratto dalla fiala di origine e riconfezionato in un dosaggio, una presentazione e per una via di somministrazione neanche questi contemplati dall’AIC.

4. Nel solco delle cause che hanno dato luogo alle sentenze Novartis Pharma ( 5 ) e F. Hoffmann-La Roche e a. ( 6 ), la presente causa porta, per la terza volta, all’attenzione della Corte questioni che traggono origine da tale utilizzo «off-label» dell’Avastin. Le questioni sollevate dal giudice del rinvio riguardano, in buona sostanza, la compatibilità della presa a carico del SSN di tale farmaco nel suo utilizzo «off-label» con le regole derivanti dalla normativa farmaceutica dell’Unione europea in materia di immissione in commercio dei medicinali. Tale giudice interroga, inoltre, la Corte sulla ripartizione delle competenze tra le autorità nazionali e quelle dell’Unione in materia di farmacovigilanza per i medicinali sottoposti alla procedura centralizzata di autorizzazione prevista dal regolamento n. 726/2004.

II. Contesto normativo

A. Diritto dell’Unione

1. Direttiva 2001/83

5. Secondo l’articolo 2, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, tale direttiva «si applica ai medicinali per uso umano destinati ad essere immessi in commercio negli Stati membri, preparati industrialmente o nella cui fabbricazione interviene un processo industriale».

6. L’articolo 3 di tale direttiva recita: «La presente direttiva non si applica a quanto segue: 1) ai medicinali preparati in farmacia in base ad una prescrizione medica destinata ad un determinato paziente (detti formula magistrale); (…)».

7. L’articolo 5, paragrafo 1, della direttiva prevede inoltre che «uno Stato membro può, conformemente alla legislazione in vigore e per rispondere ad esigenze speciali, escludere dall’ambito di applicazione della presente direttiva i medicinali forniti per rispondere ad un’ordinazione leale e non sollecitata, elaborati conformemente alle prescrizioni di un operatore sanitario autorizzato e destinati ad un determinato paziente sotto la sua personale e diretta responsabilità».

8. L’articolo 6, paragrafo 1, della medesima direttiva enuncia quanto segue: «Nessun medicinale può essere immesso in commercio in uno Stato membro senza un’autorizzazione all’immissione in commercio delle autorità competenti di detto Stato membro rilasciata a norma della presente direttiva oppure senza un’autorizzazione a norma del regolamento [n. 726/2004] (…) Quando per un medicinale è stata rilasciata una [AIC] iniziale ai sensi del primo comma, ogni ulteriore dosaggio, forma farmaceutica, via di somministrazione e presentazione, nonché le variazioni ed estensioni sono parimenti autorizzati ai sensi del primo comma o sono inclusi nell’[AIC] iniziale. Tutte le [AIC] in questione sono considerate facenti parte della stessa autorizzazione (…) globale (…)».

9. L’articolo 8, paragrafo 3, della direttiva 2001/83 precisa le informazioni ed i documenti da presentare insieme alla domanda di AIC. In particolare, la lettera j) di tale disposizione fa riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto. In conformità all’articolo 11 di detta direttiva, tale documento contiene, fra l’altro, il dosaggio e la forma farmaceutica del medicinale, la composizione qualitativa e quantitativa di tutti i suoi componenti, le indicazioni terapeutiche, la posologia e le modalità di somministrazione del medicinale.

10. L’articolo 40 della medesima direttiva così dispone: «1. Gli Stati membri prendono tutte le opportune disposizioni affinché la fabbricazione dei medicinali sul loro territorio sia subordinata al possesso di un’autorizzazione (…). 2. L’autorizzazione di cui al paragrafo 1 è richiesta sia per la fabbricazione totale o parziale sia per le operazioni di divisione, di confezionamento o di presentazione. Tale autorizzazione non è richiesta per le preparazioni, le divisioni, i cambiamenti di confezione o di presentazione, eseguiti soltanto per la fornitura al dettaglio, da farmacisti in farmacia, o da altre persone legalmente autorizzate negli Stati membri ad eseguire dette operazioni».

2. Direttiva 89/105

11. L’articolo 1, paragrafo 3, della direttiva 89/105/CE dispone che «[n]essun elemento della presente direttiva consente la commercializzazione di una specialità medicinale per cui non è stata rilasciata l’autorizzazione di cui all’articolo [6, paragrafo 1] della direttiva [2001/83]».

3. Regolamento n. 726/2004

12. Il regolamento n. 726/2004 istituisce una procedura centralizzata per l’autorizzazione dei medicinali a livello dell’Unione europea.

13. In conformità all’articolo 3, paragrafo 1, di tale regolamento, «[n]essun medicinale contemplato nell’allegato può essere immesso in commercio [nell’Unione] senza un’[AIC] rilasciata [dall’Unione] secondo il disposto del presente regolamento». Il punto 1 di tale allegato include i medicinali derivanti da determinati procedimenti biotecnologici.

14. Secondo l’articolo 13, paragrafo 1, del medesimo regolamento, l’AIC rilasciata al termine della procedura centralizzata è valida in tutta l’Unione e conferisce, in ogni Stato membro, gli stessi diritti e obblighi derivanti da un’AIC rilasciata da tale Stato membro a norma dell’articolo 6 della direttiva 2001/83.

15. L’articolo 16, paragrafo 2, del regolamento n. 726/2004 dispone che il titolare di un’AIC rilasciata al termine della procedura centralizzata deve fornire immediatamente all’Agenzia europea per i medicinali (EMA), alla Commissione europea e agli Stati membri tutte le informazioni nuove che possano implicare modifiche delle informazioni o dei documenti di cui, segnatamente, all’articolo 8, paragrafo 3, della direttiva 2001/83/CE. Le informazioni da fornire «comprendono i risultati positivi e negativi degli studi clinici o di altri studi per tutte le indicazioni e per tutti i gruppi di pazienti, presenti o non presenti nell’[AIC], nonché i dati relativi a usi del medicinale non conformi alle indicazioni contenute nell’[AIC]».

16. Inoltre, gli articoli da 21 a 29 di detto regolamento prevedono un sistema di farmacovigilanza per i medicinali autorizzati a livello dell’Unione.

17. Tale sistema include, ai sensi dell’articolo 24, paragrafo 1, del medesimo regolamento, l’istituzione e la gestione da parte dell’EMA, in collaborazione con gli Stati membri e con la Commissione, di una banca dati al fine di raccogliere informazioni, in particolare «sui sospetti effetti collaterali negativi nell’uomo in caso di uso dei medicinali conforme alle indicazioni contenute nell’[AIC] e di usi non conformi alle indicazioni contenute nell’[AIC]».

18. A norma dell’articolo 25 del medesimo regolamento, «[l’EMA] predispone, in collaborazione con gli Stati membri, modelli di schede strutturate per la segnalazione tramite Internet di sospetti effetti collaterali negativi da parte degli operatori sanitari e dei pazienti (…)».

19. Ai sensi dell’articolo 26 del regolamento n. 726/2004, l’EMA, in collaborazione con gli Stati membri e con la Commissione, crea e gestisce un portale web europeo dei medicinali per la diffusione di informazioni sui medicinali autorizzati nell’Unione.

B. Diritto italiano

20. L’articolo 1, comma 4, del decreto legge del 21 ottobre 1996, n. 536, convertito, senza modificazioni, dalla legge del 23 dicembre 1996, n. 648 (in prosieguo la «legge n. 648/96»), dispone quanto segue: «Qualora non esista valida alternativa terapeutica, sono erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale [SSN], a partire dal 1o gennaio 1997, i medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale, i medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica e i medicinali da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, inseriti in apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato dalla Commissione unica del farmaco [in prosieguo: la “lista 648”], conformemente alle procedure ed ai criteri adottati dalla stessa (…)».

21. Ai sensi dell’articolo 3, comma 2, del decreto legge del 20 marzo 2014, n. 36, convertito, con modificazioni, dalla legge del 16 maggio 2014, n. 79 (in prosieguo: la «legge n. 79/2014»), l’articolo 1 della legge n. 648/96 è stato completato con un comma 4 bis, il quale dispone quanto segue: «Anche se sussista altra alternativa terapeutica nell’ambito dei medicinali autorizzati, previa valutazione dell’[AIFA], sono inseriti [nella lista 648], con conseguente erogazione a carico del [SSN], i medicinali che possono essere utilizzati per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, purché tale indicazione sia nota e conforme a ricerche condotte nell’ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di economicità e appropriatezza. In tal caso l’AIFA attiva idonei strumenti di monitoraggio a tutela della sicurezza dei pazienti ed assume tempestivamente le necessarie determinazioni».

III. Procedimento principale, questioni pregiudiziali e procedimento dinanzi alla Corte

22. Una società del gruppo Novartis è titolare di un’AIC per un medicinale biotecnologico, denominato Lucentis, la cui sostanza attiva è il ranibizumab. Tale AIC è stata rilasciata all’esito della procedura centralizzata prevista dal regolamento n. 726/2004. Essa copre il trattamento dell’AMD. Il Lucentis è distribuito sotto forma di fiala contenente 0,23 ml di soluzione medicinale. Ogni fiala è utilizzabile per una sola iniezione intravitreale di 0,05 ml. Il Lucentis è erogabile a carico del SSN.

23. Una società del gruppo Roche dispone di un’AIC per un altro farmaco biotecnologico, l’Avastin, il cui sostanza attiva è il bevacizumab. Tale medicinale presenta alcune differenze di tipo strutturale e farmacologico rispetto al Lucentis. L’Avastin è stato autorizzato, anche nell’ambito della procedura centralizzata, per indicazioni terapeutiche in oncologia. Esso si presenta sotto forma di una fiala contenente 4 ml di soluzione medicinale concentrata da diluire per flebo.

24. Inoltre, alcuni medici prescrivono l’Avastin per il trattamento dell’AMD sebbene la sua AIC non includa tale indicazione terapeutica. Risulta dall’ordinanza di rinvio che il diritto italiano autorizza l’uso off-label di un farmaco quando il medico, nell’esercizio della libertà di scelta terapeutica propria della sua professione, lo ritenga utile per la salute del suo paziente. L’Avastin deve allora essere riconfezionato con l’estrazione della sostanza medicinale dalla fiala di origine e il suo frazionamento in siringhe monouso, di 0,1 ml ciascuna, per iniezione intravitreale.

25. Sulla base dell’articolo 1, comma 4 bis, della legge n. 648/96 e in conformità con il parere del Consiglio Superiore di Sanità (Italia) del 15 aprile 2014, l’AIFA ha adottato la determina n. 622 del 24 giugno 2014 (in prosieguo la «determina n. 622/2014») recante inserimento del medicinale «bevacizumab – Avastin» nella lista 648 (elenco dei medicinali con erogazione a carico del SSN ( 7 )) per il trattamento dell’AMD ( 8 ).

26. Il giudice del rinvio precisa che la scelta del legislatore italiano di consentire l’inserimento nella lista 648 era probabilmente dettata da motivi puramente economici. Secondo le indicazioni fornite dal Consiglio Superiore di Sanità nel succitato parere, una fiala di Lucentis ha, per il SSN, un costo pari a EUR 902 rispetto al costo di EUR 82 per la dose di Avastin necessaria ad un’iniezione intravitreale. In detto parere, tale istituto ha ritenuto che l’allestimento del bevacizumab ad uso intravitreale costituisce una «preparazione galenica magistrale sterile».

27. L’articolo 2, comma 1, della determina n. 622/2014 dispone che: «L’erogazione del medicinale bevacizumab – Avastin deve essere effettuata secondo le seguenti condizioni, finalizzate alla tutela del paziente nell’uso del suddetto farmaco per un’indicazione non registrata: a) allo scopo di garantire la sterilità, il confezionamento in monodose del farmaco “bevacizumab” per l’uso intravitreale dovrà essere effettuato esclusivamente da parte di farmacie ospedaliere in possesso dei necessari requisiti, nel rispetto delle norme di buona preparazione; b) la somministrazione del bevacizumab per uso intravitreale dovrà essere riservata a centri oculistici ad alta specializzazione presso ospedali pubblici individuati dalle Regioni; c) la somministrazione del farmaco potrà avvenire solo previa sottoscrizione da parte del paziente del consenso informato che contenga le motivazioni scientifiche accompagnate da adeguate informazioni sull’esistenza di alternative terapeutiche approvate seppur ad un costo più elevato a carico del SSN; d) attivazione di un registro di monitoraggio al quale sia allegata la scheda di segnalazione delle reazioni avverse».

28. Ai sensi dell’articolo 3 della stessa determina, «[l]a prescrizione del farmaco, a carico del Servizio Sanitario Nazionale, da parte dei centri utilizzatori deve essere effettuata per singolo paziente mediante la compilazione della scheda di prescrizione informatizzata (…)».

29. L’articolo 4 di detta determina prevede che «[l]’AIFA si riserva di assumere ogni diversa valutazione e ogni più opportuna determinazione a tutela della sicurezza dei pazienti [...] a seguito dell’analisi dei dati raccolti attraverso il monitoraggio o di ogni ulteriore evidenza scientifica che dovesse rendersi disponibile».

30. La determina n. 622/2014 è stata modificata dalla determina n. 79 del 30 gennaio 2015 (in prosieguo: la «determina n. 79/2015» e, insieme con la determina n. 622/2014, le «determine dell’AIFA») per quanto riguarda i soggetti addetti alla somministrazione del medicinale. Detta somministrazione non è più riservata ai soli centri oculistici ad alta specializzazione presso ospedali pubblici individuati dalle Regioni ma a tutti i centri ospedalieri ad alta specializzazione individuati dalle Regioni ( 9 ).

31. Del resto, il giudice del rinvio indica che le farmacie procedono alla preparazione dell’Avastin per il suo uso oftalmologico sulla base di prescrizioni mediche individuali. Tali prescrizioni non sono tuttavia personalizzate in funzione di esigenze individuali specifiche, cosicché la preparazione in questione risulta realizzata in maniera identica per ogni paziente in modo seriale e ripetuto ( 10 ).

32. La Novartis Farma ha contestato la legittimità delle determine dell’AIFA davanti al Tribunale amministrativo regionale per il Lazio (Italia). Secondo la Novartis Farma tali determine sono idonee a favorire la società concorrente, la Roche Italia, riducendo sensibilmente la quota di mercato conseguita dal Lucentis per il trattamento dell’AMD.

33. Tale ricorso è stato respinto con sentenza del 13 gennaio 2016. La Novartis Farma ha proposto appello contro detta sentenza dinanzi al Consiglio di Stato.

34. Nell’ambito del suo ricorso in appello, la Novartis Farma deduce l’illegittimità «di rimbalzo» delle determine dell’AIFA in quanto l’articolo 3, comma 2, della legge n. 79/2014, con cui è stato introdotto un comma 4 bis nell’articolo 1 della legge n. 648/96, che costituisce la base giuridica di tali determine, sarebbe in contrasto con il diritto dell’Unione poiché autorizza l’inserimento nella lista 648 di medicinali utilizzati per indicazioni terapeutiche non coperte dalla loro AIC, anche in presenza di medicinali autorizzati per tali indicazioni.

35. La Novartis Farma sostiene che tale disposizione viola l’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, secondo cui qualsiasi modifica, in particolare, delle indicazioni terapeutiche, del dosaggio, della via di somministrazione o della presentazione di un medicinale, deve essere oggetto di una nuova AIC o di una modifica dell’AIC esistente. Tale disposizione non ammetterebbe deroghe se non ai sensi dell’articolo 3, punto 1, o dell’articolo 5, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 – i quali non sarebbero applicabili al presente caso. La violazione dell’articolo 6, paragrafo 1, di tale direttiva comporterebbe anche una violazione dell’articolo 1, paragrafo 3, della direttiva 89/105.

36. La Novartis Farma deduce, inoltre, che l’articolo 3, comma 2, della legge n. 79/2014, nella parte in cui attribuisce all’AIFA una competenza di monitoraggio sull’uso di medicinali off-label, interferisce con le competenze che il regolamento n. 726/2004 attribuisce all’EMA in materia di autorizzazione all’immissione in commercio di medicinali e in materia di farmacovigilanza.

37. Nelle sue memorie difensive, l’AIFA sostiene, in particolare, che la preparazione dell’Avastin per il suo uso oftalmologico non riveste carattere industriale. Pertanto, il medicinale che ne risulta non rientrerebbe nell’ambito di applicazione della direttiva 2001/83 e costituirebbe una «formula magistrale» ai sensi del suo articolo 3, punto 1. Inoltre, la Repubblica italiana potrebbe avvalersi della facoltà di deroga alle disposizioni di tale direttiva ai sensi del suo articolo 5, paragrafo 1. In ogni caso, l’AIFA ritiene, in primo luogo, che la controversia oggetto del procedimento principale riguardi non già l’immissione in commercio di un medicinale ma solo il suo uso off-label. In secondo luogo, l’articolo 40, paragrafo 2, secondo comma, della citata direttiva consentirebbe di effettuare le operazioni contestate senza autorizzazione alla fabbricazione. Inoltre, la competenza di monitoraggio riconosciuta all’AIFA non interferirebbe in alcun modo con le competenze dell’EMA.

38. Sulla scorta di tali circostanze, il Consiglio di Stato ha deciso di sospendere il procedimento e di sottoporre alla Corte le seguenti questioni pregiudiziali: «1) Se le disposizioni di cui alla direttiva [2001/83], e segnatamente gli articoli 5 e 6, in relazione anche al secondo considerando della direttiva stessa, ostino all’applicazione di una legge nazionale [...] che, al fine di perseguire finalità di contenimento di spesa, incentivi, attraverso l’inclusione nella lista dei medicinali rimborsabili dal [SSN], l’utilizzazione di un farmaco al di fuori della indicazione terapeutica autorizzata nei confronti della generalità dei pazienti, indipendentemente da qualsiasi considerazione delle esigenze terapeutiche del singolo paziente e nonostante l’esistenza e la disponibilità sul mercato di farmaci autorizzati per la specifica indicazione terapeutica; 2) se l’articolo 3, punto 1, della direttiva [2001/83] possa applicarsi nel caso in cui la preparazione del prodotto farmaceutico, benché eseguita in farmacia sulla base di una prescrizione medica destinata ad un singolo paziente, sia comunque effettuata serialmente, in modo eguale e ripetuto, senza tener conto delle specifiche esigenze del singolo paziente, con dispensazione del prodotto alla struttura ospedaliera e non al paziente (tenuto conto che il farmaco è classificato in classe H‑OSP [medicinali utilizzabili esclusivamente in strutture ospedaliere]), e con utilizzazione in una struttura anche diversa da quella in cui è stato operato il confezionamento; 3) se le disposizioni di cui al regolamento [n. 726/2004], e segnatamente i suoi articoli 3, 25 e 26, nonché l’allegato, che assegnano all’[EMA] la competenza esclusiva a valutare i profili di qualità, sicurezza ed efficacia dei medicinali aventi come indicazione terapeutica il trattamento di patologie oncologiche, sia nell’ambito della procedura di rilascio dell’[AIC] (procedura centralizzata obbligatoria), sia al fine del monitoraggio e del coordinamento delle azioni di farmacovigilanza successive all’immissione del farmaco sul mercato, ostino all’applicazione di una legge nazionale che riservi all’autorità regolatoria nazionale (AIFA) la competenza ad assumere determinazioni in merito ai profili di sicurezza dei medicinali, connessi al loro uso off-label, la cui autorizzazione rientra nella competenza esclusiva della [Commissione], in considerazione delle valutazioni tecnico scientifiche effettuate dall’[EMA]; 4) se le disposizioni di cui alla direttiva [89/105], e segnatamente l’articolo 1, paragrafo 3, ostino all’applicazione di una legge nazionale che consenta allo Stato membro, nell’ambito delle proprie decisioni in materia di rimborsabilità delle spese sanitarie sostenute dall’assistito, di prevedere la rimborsabilità di un farmaco utilizzato al di fuori delle indicazioni terapeutiche precisate nell’[AIC] rilasciata dalla [Commissione], o da un’Agenzia specializzata europea, all’esito di una procedura di valutazione centralizzata, senza che ricorrano i requisiti previsti dagli articoli 3 e 5 della direttiva [2001/83]».

39. Hanno presentato osservazioni scritte la Novartis Farma, la Roche Italia, la Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) (SOI-AMOI), la Regione Emilia-Romagna (Italia), la Regione Veneto (Italia), l’Irlanda, i governi italiano, ellenico, polacco, finlandese e svedese nonché la Commissione.

40. All’udienza del 26 aprile 2018 sono comparsi la Novartis Farma, la Roche Italia, la SOI-AMOI, le Regioni Emilia-Romagna e Veneto, i governi italiano e polacco nonché la Commissione europea.

IV. Analisi

A. Sulle questioni prima e seconda

1. Considerazioni preliminari

41. Con la prima questione, il Consiglio di Stato chiede, sostanzialmente, se la normativa dell’Unione in materia farmaceutica si opponga a una disposizione normativa nazionale, come l’articolo 1, comma 4 bis, della legge n. 648/96, la quale consente il rimborso di medicinali utilizzati per indicazioni terapeutiche off-label al solo fine di contenere le spese del regime nazionale di assicurazione sanitaria, allorché esistano medicinali la cui AIC comprende tali indicazioni. Secondo detto giudice, tale possibilità di rimborso contribuisce ad incentivare gli usi off-label a prescindere dalle esigenze terapeutiche del singolo paziente.

42. Il primo aspetto della questione riguarda la conformità di una disposizione di questo tipo con l’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83. Detto articolo subordina l’immissione in commercio di medicinali negli Stati membri al previo ottenimento di un’AIC. Quando per un medicinale è stata rilasciata un’AIC iniziale, ogni ulteriore modifica o aggiunta, in particolare nel dosaggio, nella via di somministrazione, nella presentazione o nelle indicazioni terapeutiche, deve essere autorizzata con una nuova AIC o essere inclusa nell’AIC iniziale ( 11 ).

43. Il giudice del rinvio vorrebbe sapere (si veda il secondo aspetto della sua prima questione), se - nel caso in cui una disposizione come l’articolo 1, comma 4 bis, della legge n. 648/96 fosse incompatibile con le regole stabilite dall’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 - l’articolo 5, paragrafo 1, di tale direttiva consenta ad uno Stato membro di derogare a tali regole in una situazione come quella esposta nel procedimento principale.

44. Tale giudice ritiene che la non conformità alla direttiva 2001/83 dell’articolo 1, comma 4 bis, della legge n. 648/96 comporterebbe l’illegittimità delle determine con le quali l’AIFA ha, in applicazione di tale disposizione, iscritto l’Avastin nell’elenco dei medicinali rimborsabili per il trattamento dell’AMD, specificando al contempo le condizioni alle quali tale medicinale può essere riconfezionato e somministrato ai pazienti.

45. A tale proposito, occorre sottolineare che, ai sensi dell’articolo 168, paragrafo 7, TFUE, l’organizzazione e la gestione dei servizi sanitari, come pure l’assegnazione delle risorse loro destinate, rientrano nella sfera di competenza degli Stati membri. Tale competenza nazionale è riaffermata nell’articolo 4, paragrafo 3, della direttiva 2001/83 e nell’articolo 1, secondo comma, del regolamento n. 726/2004, secondo i quali le disposizioni di tali strumenti si applicano «ferme restando le competenze delle autorità degli Stati membri sia in materia di fissazione dei prezzi dei medicinali sia per quanto concerne la loro inclusione nell’ambito d’applicazione dei sistemi nazionali di assicurazione malattia, sulla base di condizioni sanitarie, economiche e sociali».

46. Come risulta dalla giurisprudenza, gli Stati membri rimangono altresì competenti a disciplinare, oltre al rimborso dei medicinali nell’interesse dell’equilibrio finanziario dei loro regimi di assicurazione malattia ( 12 ), le condizioni alle quali i farmaci possono essere prescritti dai medici ( 13 ). Spetta pertanto ai soli Stati membri, se del caso, regolamentare l’esercizio, da parte dei medici, della loro libertà terapeutica ( 14 ).

47. Tuttavia, la Corte ha ripetutamente statuito che nell’esercizio di tali competenze gli Stati membri devono rispettare il diritto dell’Unione ( 15 ). Ne consegue, a mio avviso, che il diritto dell’Unione non osta all’erogazione a carico dei sistemi di assicurazione sanitaria degli Stati membri di un medicinale utilizzato off-label, a condizione, tuttavia, che tale medicinale sia, in particolare, immesso in commercio e fabbricato nel rispetto della normativa dell’Unione in materia farmaceutica. Uno Stato membro non può legittimamente avallare, attraverso la propria politica di rimborso dei medicinali, l’immissione in commercio o la fabbricazione di medicinali che non dispongano delle autorizzazioni richieste da tale normativa, senza togliere ogni effetto utile a detta normativa.

48. L’articolo 1, comma 4 bis, della legge n. 648/96, nella misura in cui riconosce all’AIFA la facoltà di prevedere l’erogazione a carico del SSN di medicinali utilizzati off-label, anche in caso di alternativa terapeutica già autorizzata, non è, quindi, in quanto tale contrario al diritto dell’Unione – indipendentemente dal fatto che detta erogazione a carico del SSN sia o meno percepita come un incentivo alla prescrizione di tali medicinali ( 16 ). Il rimborso deve, tuttavia, essere limitato ai medicinali che sono fabbricati e commercializzati in conformità con la normativa dell’Unione in materia farmaceutica.

49. Alla luce delle suesposte considerazioni, occorre, al fine di proporre una risposta utile al giudice del rinvio ( 17 ), fornirgli elementi che gli consentano di stabilire se le determine la cui legittimità è discussa nel procedimento principale, con le quali l’AIFA ha esercitato la facoltà prevista dall’articolo 1, comma 4 bis, della legge n. 648/96, riguardino tale tipo di medicinali. Ricordo, a tal proposito, che le determine dell’AIFA hanno ad oggetto medicinali che risultano dal riconfezionamento, eseguito da farmacie nel rispetto delle condizioni stabilite dalle stesse determine, di fiale di Avastin in siringhe contenenti unicamente la dose necessaria per una iniezione intravitreale e che tali siringhe sono consegnate ai centri ospedalieri per essere poi somministrate ai pazienti.

50. Un provvedimento di questo tipo comporta, in primo luogo, la necessità di esaminare se tali medicinali rientrino nell’ambito di applicazione della direttiva 2001/83 (sub 2). Tale problematica è altresì oggetto della seconda questione sollevata dal giudice del rinvio. Anche supponendo che tale direttiva si applichi a detti medicinali, occorrerà, in secondo luogo, precisare il contenuto delle regole da essa previste per l’immissione in commercio e la fabbricazione dei medicinali in una fattispecie come quella del procedimento principale (sub 3). Nell’eventualità in cui tali regole non siano state rispettate, bisognerà, in terzo luogo, esaminare se lo Stato membro in causa sia tuttavia autorizzato a derogarvi a norma dell’articolo 5, paragrafo 1, di detta direttiva (sub 4).

51. La sentenza Novartis Pharma ( 18 ) ha già ampiamente tracciato il ragionamento da seguire per rispondere a tali domande. Il contesto di fatto della controversia che ha dato luogo a tale sentenza si distingue tuttavia da quello del procedimento principale in quanto detta causa riguardava il riconfezionamento dell’Avastin da parte di una società che distribuiva poi le monodosi risultanti alle farmacie che le avevano ordinate. In particolare, dal momento che il riconfezionamento non era stato effettuato da una farmacia, l’applicabilità dell’articolo 3, punto 1, della direttiva 2001/83 era esclusa sin dall’inizio, di modo che la Corte non ha esaminato tale aspetto. Infatti, tale disposizione riguarda unicamente i medicinali preparati in farmacia in base ad una prescrizione medica destinata ad un determinato paziente, comunemente detti «formula magistrale». La situazione qui in esame riguarda, invece, il riconfezionamento dell’Avastin da parte di farmacie per consentirne la fornitura agli ospedali.

2. Sull’inclusione dell’Avastin come preparato per il trattamento dell’AMD nell’ambito di applicazione della direttiva 2001/83

52. Con la seconda questione, il giudice del rinvio chiede se un medicinale come quello risultante dalle operazioni di divisione e riconfezionamento dell’Avastin, effettuate a norma delle determine dell’AIFA ai fini di un suo utilizzo oftalmologico, sia escluso dall’ambito di applicazione della direttiva 2001/83 ai sensi del suo articolo 3, punto 1.

53. Tale giudice chiede, in particolare, se la nozione di «formula magistrale» ai sensi di tale disposizione includa un simile medicinale allorché le operazioni di cui trattasi, benché eseguite in farmacia sulla base di prescrizioni mediche individuali, siano effettuate serialmente secondo un dosaggio identico per ogni paziente. Esso chiede inoltre alla Corte quanto incida, in tale contesto, il fatto che il medicinale sia somministrato in una struttura diversa da quella in cui si sono svolte siffatte operazioni.

54. Inoltre, sebbene la seconda questione pregiudiziale non menzioni in modo specifico tale problematica, la Regione Veneto, la SOI-AMOI e il governo ellenico sostengono che la divisione e il riconfezionamento dell’Avastin ai fini del trattamento dell’AMD non presenta carattere industriale. Di conseguenza, il prodotto che ne risulta, oltre a rientrare comunque nell’esclusione dall’ambito di applicazione della direttiva 2001/83 prevista al suo articolo 3, punto 1, sarebbe sottratto all’ambito di applicazione della medesima direttiva quale positivamente definito dal suo articolo 2, paragrafo 1 ( 19 ).

55. Sottolineo sin d’ora che, se fosse data una risposta affermativa alla seconda questione sottoposta dal giudice del rinvio, tale prodotto sarebbe quindi sottratto non soltanto alle regole in materia di immissione in commercio e di fabbricazione, ma anche a tutte le ulteriori regole previste da detta direttiva – ivi inclusi quelli relativi alla farmacovigilanza. Le disposizioni del titolo II della direttiva 2001/83, tra le quali figurano gli articoli 2 e 3, delimitano, infatti, l’ambito di applicazione di tale direttiva nel suo complesso.

56. A mio avviso, la risposta da dare a tale questione dipende, in primo luogo, dalla questione se il prodotto ottenuto dopo il prelievo dell’Avastin dalla sua fiala di origine e il suo travaso in varie siringhe monodose per uso oftalmologico debba o meno essere considerato, ai fini dell’applicazione di tale direttiva, come un medicinale diverso dal medicinale Avastin, sviluppato dal gruppo Roche e coperto da un’AIC per indicazioni terapeutiche in oncologia ( 20 ).

57. Ricordo, in proposito, che l’allestimento dell’Avastin per il trattamento dell’AMD comporta delle modifiche concernenti il dosaggio, il confezionamento e la via di somministrazione di tale medicinale. Non risulta, invece, né dall’ordinanza di rinvio né dal fascicolo sottoposto alla Corte, che tale preparazione modificherebbe la sostanza medicinale stessa. Al contrario, le determine dell’AIFA si limitano a consentire il riconfezionamento dell’Avastin in monodosi, in condizioni destinate a garantirne la sterilità ( 21 ).

58. In tali condizioni, risulta già dagli insegnamenti tratti dalla sentenza Novartis Pharma ( 22 ) che il medicinale così riconfezionato non può essere considerato un prodotto diverso dal medicinale Avastin, ai fini dell’applicazione della direttiva 2001/83 ( 23 ).

59. In tale sentenza, la Corte ha esaminato se le attività di una società che consistevano nella divisione e nel riconfezionamento delle fiale di Avastin in siringhe contenenti unicamente la dose necessaria per un’iniezione intravitreale, come stabilita dalla prescrizione del medico, e nella consegna di tali siringhe alle farmacie che le avevano ordinate, richiedessero l’ottenimento di un’AIC da parte di tale società. Secondo la Corte, a condizione che tali operazioni non determinino una modifica del prodotto medicinale e siano effettuate unicamente sulla base di prescrizioni mediche individuali, le attività di detta società non sarebbero assimilabili a una nuova immissione in commercio di un medicinale di cui al punto 1 dell’allegato del regolamento n. 726/2004, cosicché un’AIC non sarebbe necessaria. La Corte ha rimesso al giudice nazionale il compito di verificare la sussistenza di tali condizioni ( 24 ), posto che detto giudice si era fondato, nella decisione di rinvio, sull’assunto secondo cui la divisione e il riconfezionamento dell’Avastin non modificavano la composizione del medicinale ( 25 ).

60. Tale approccio faceva, mi sembra, perno sull’idea secondo la quale, purché la sostanza medicinale stessa non venisse alterata, le modifiche del dosaggio, del confezionamento e della via di somministrazione dell’Avastin per il suo uso off-label non davano luogo alla creazione di un prodotto diverso ai fini dell’applicazione della normativa dell’Unione in materia farmaceutica ( 26 ).

61. A mio parere, quando il riconfezionamento in monodosi di un medicinale rientrante nell’ambito di applicazione della direttiva 2001/83 non comporta alcuna modifica della sostanza medicinale, il farmaco così riconfezionato resta disciplinato da tale direttiva. Di conseguenza, esso continua, in particolare, ad essere sottoposto al sistema di farmacovigilanza istituito dalla medesima direttiva ( 27 ).

62. Infatti, come risulta dal tenore letterale degli articoli 2 e 3 della direttiva 2001/83, l’applicazione di quest’ultima è determinata non già in funzione di ogni operazione effettuata su un medicinale, bensì di ogni medicinale considerato in quanto tale. Come ha, in sostanza, fatto valere l’Irlanda, dal momento in cui un medicinale rientra nell’ambito di applicazione della suddetta direttiva, tutte le operazioni da esso subite – tra cui la sua fabbricazione iniziale, la sua immissione in commercio, nonché, se del caso, le successive operazioni di divisione e di riconfezionamento – sono disciplinate da tale direttiva.

63. In tale prospettiva, il considerando 35 della direttiva 2001/83 stabilisce che quest’ultima mira a garantire il controllo su tutta la catena di distribuzione dei medicinali, dalla loro fabbricazione fino alla fornitura al pubblico (restando inteso che gli obblighi di farmacovigilanza si applicano dopo detta fornitura al pubblico). Tale obiettivo sarebbe compromesso se l’intervento di una farmacia per adattare il dosaggio e il confezionamento di un medicinale al fine di consentirne la somministrazione ai pazienti – sia nell’ambito di un utilizzo off-label che di un trattamento rientrante nell’AIC di tale medicinale ( 28 ) – avesse l’effetto di interrompere detta catena di controllo.

64. Ciò avverrebbe anche se le operazioni di divisione e di riconfezionamento del medicinale in questione, considerate isolatamente, non presentassero carattere industriale e fossero effettuate da farmacie sulla base di prescrizioni individuali.

65. Tale circostanza è, invece, atta ad incidere sul contenuto delle condizioni alle quali la direttiva 2001/83 subordina tali operazioni e la fornitura del medicinale così riconfezionato agli ospedali. Essa sarà quindi rilevante per stabilire se le farmacie debbano disporre, da un lato, di un’autorizzazione alla fabbricazione ai sensi dell’articolo 40, paragrafo 1, di tale direttiva per riconfezionare una fiala di Avastin in varie siringhe monouso e, dall’altro, di un’AIC ai sensi dell’articolo 6, paragrafo 1, di tale direttiva al fine di fornire tali siringhe agli ospedali ( 29 ).

66. A questo riguardo, preciso sin d’ora che l’articolo 40, paragrafo 2, secondo comma, della direttiva 2001/83/CE precisa che un’autorizzazione alla fabbricazione non è richiesta per le preparazioni, le divisioni, i cambiamenti di confezione o di presentazione di un medicinale, eseguiti soltanto per la fornitura al dettaglio, da farmacisti in farmacia o da altre persone legalmente autorizzate negli Stati membri ad eseguire dette operazioni. Tale deroga specifica sarebbe privata di effetto utile se il fatto che una farmacia divida e riconfezioni un medicinale dietro presentazione di prescrizioni individuali comportasse l’uscita del prodotto dall’ambito di applicazione di tale direttiva – e, pertanto, la sottrazione a priori di tali operazioni al rispetto della regola secondo cui, in linea di principio, occorre un’autorizzazione alla fabbricazione.

67. A fini di completezza, aggiungo che, invece, nel caso in cui una farmacia effettuasse, su un medicinale esistente e dotato di un’AIC, operazioni tali da modificarne la sostanza medicinale ( 30 ), il prodotto risultante dovrebbe essere considerato come un nuovo medicinale ai fini dell’applicazione della normativa dell’Unione in materia farmaceutica. Sarebbe allora opportuno verificare se tale prodotto rientri o meno nell’ambito d’applicazione della direttiva 2001/83 e, in particolare, se esso ne sia escluso in forza dell’articolo 3, punto 1.

68. Nella sentenza Abcur ( 31 ), la Corte ha dichiarato che l’applicazione di tale disposizione impone unicamente la sussistenza cumulativa delle condizioni ivi espressamente previste. Essa ha altresì precisato che la condizione secondo cui la farmacia deve aver preparato il medicinale di cui trattasi «in base ad una prescrizione medica destinata ad un determinato paziente» implica che tale prescrizione sia redatta anteriormente a detta preparazione. Quest’ultima deve essere pertanto specificamente realizzata per un paziente previamente identificato.

69. La Corte non ha, peraltro, richiesto che le prescrizioni mediche fossero personalizzate per ogni paziente in funzione di esigenze terapeutiche distinte. Quindi, il fatto che sia prescritto un dosaggio identico per tutti i pazienti, conformemente ad un protocollo medico standardizzato, non osterebbe all’applicazione dell’articolo 3, punto 1, della direttiva 2001/83 ( 32 ). È pure irrilevante che il medicinale in questione sia o meno somministrato in una struttura distinta dalla farmacia che ha preparato tale medicinale, poiché una siffatta condizione non è prevista da tale disposizione.

3. Sulle prescrizioni in materia di immissione in commercio e di produzione

a) Sulla necessità di un’AIC

70. Risulta dall’ordinanza di rinvio che le farmacie che riconfezionano fiale di Avastin in siringhe monouso e le forniscono agli ospedali non dispongono di un’AIC a tal fine. Il trattamento dell’AMD nonché il dosaggio, la via di somministrazione e la presentazione richiesti per tale indicazione terapeutica non sono quindi coperti né dall’AIC dell’Avastin di cui è titolare una società del gruppo Roche, né da nuove AIC che avrebbero ottenuto tali farmacie.

71. Come ho esposto in precedenza, la Corte ha già dichiarato, nella sentenza Novartis Pharma ( 33 ), che una società può dividere e riconfezionare le fiale di Avastin e fornire alle farmacie le siringhe monouso risultanti senza ottenere preliminarmente un’AIC, a condizione, in primo luogo, che la divisione e il riconfezionamento non determinino una modifica della sostanza medicinale e, in secondo luogo, che dette operazioni siano effettuate sulla base di prescrizioni mediche individuali.

72. La prima delle condizioni enunciate in tale sentenza, già esaminata in precedenza, sembra essere soddisfatta nel caso di specie ( 34 ). La seconda condizione è, a sua volta, soddisfatta, purché il medicinale in questione sia preparato unicamente dietro presentazione di prescrizioni mediche individuali, senza che sia necessario, in aggiunta, che ciascuna di queste prescrizioni preveda un dosaggio personalizzato. Infatti, nel caso che ha dato luogo alla suddetta sentenza, la Corte non ha considerato la circostanza che la società in questione producesse serialmente dosi standardizzate di Avastin per uso oftalmologico ostativa alla realizzazione della seconda condizione.

73. L’approccio della Corte si è basato piuttosto sulla considerazione che le attività di divisione e riconfezionamento del medicinale sulla base di prescrizioni mediche si collocano a valle della sua immissione in commercio e corrispondono agli atti che, senza l’intervento della società in questione, «potrebbero essere o avrebbero potuto essere comunque effettuati, sotto la loro responsabilità, dai medici che hanno prescritto i medicinali, ovvero dalle stesse farmacie nei loro laboratori o, ancora, negli istituti ospedalieri» ( 35 ). In altre parole, tali operazioni derivano da una logica non tanto di immissione in commercio destinata a un insieme di persone indeterminate, quanto da una logica di consegna a singoli pazienti identificati in precedenza dal medico curante. Nel caso odierno, la divisione e il riconfezionamento dell’Avastin devono essere effettuate, in particolare, a norma delle determine dell’AIFA, da farmacie ospedaliere ( 36 ).

74. Di conseguenza, l’attività delle farmacie, autorizzate a tal fine dalle determine dell’AIFA, consistente nel dividere e riconfezionare fiale di Avastin sulla base di prescrizioni mediche individuali, senza che la sostanza medicinale subisca alterazioni, e nel consegnare poi le monodosi risultanti dalle suddette operazioni agli ospedali che le somministreranno ai pazienti non necessita di un’AIC.

75. Come ha sottolineato la Corte nella sentenza Novartis Pharma ( 37 ), l’Avastin, nella sua preparazione ai fini del trattamento dell’AMD, rimane in ogni caso disciplinato dalle disposizioni della direttiva 2001/83, in particolare per quanto riguarda la sua fabbricazione. In tale ottica, è necessario verificare se la divisione e il riconfezionamento dell’Avastin richiedano un’autorizzazione alla fabbricazione ai sensi dell’articolo 40, paragrafo 1, di tale direttiva. Sebbene il giudice del rinvio non abbia citato tale disposizione nella formulazione dei suoi quesiti, un siffatto esame appare necessario per fornire una risposta utile. La Roche Italia, le Regioni Emilia-Romagna e Veneto, la SOI-AMOI, il governo polacco e la Commissione hanno, peraltro, presentato alla Corte osservazioni scritte in merito.

b) Sulla necessità di un’autorizzazione alla fabbricazione

76. L’articolo 40, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 obbliga gli Stati membri a subordinare la fabbricazione dei medicinali che rientrano nell’ambito di applicazione di tale direttiva al rilascio di un’autorizzazione in forza dei rispettivi diritti nazionali. A norma dell’articolo 40, paragrafo 2, primo comma, della citata direttiva, tale autorizzazione è richiesta sia per la fabbricazione totale o parziale sia per le operazioni di divisione, di confezionamento o di presentazione di un medicinale (le quali possono intervenire, come nella fattispecie, successivamente all’immissione in commercio di tale medicinale).

77. Gli articoli da 41 a 53 della direttiva 2001/83 stabiliscono le condizioni che devono essere soddisfatte da tali regimi nazionali di autorizzazione. In particolare, il produttore interessato deve presentare una domanda a sostegno della quale fornisce una serie di informazioni ( 38 ). L’autorità competente dello Stato membro interessato rilascia l’autorizzazione alla fabbricazione soltanto dopo essersi accertata dell’esattezza di queste informazioni ( 39 ). L’autorizzazione alla fabbricazione presuppone dunque, oltre al semplice rispetto dei requisiti previsti dalla normativa nazionale in materia di fabbricazione dei medicinali, la concessione di un atto individuale specifico che abilita il suo titolare a produrre medicinali.

78. Nel caso di specie, le determine dell’AIFA prevedono che solo le «farmacie ospedaliere in possesso dei necessari requisiti, nel rispetto delle norme di buona preparazione» possono procedere alla divisione e al riconfezionamento dell’Avastin ai fini dell’utilizzo oftalmologico ( 40 ). Non risulta invece né da tali determine né da altri elementi inseriti nel fascicolo sottoposto alla Corte che tali farmacie debbano essere in possesso di un’autorizzazione alla fabbricazione. All’udienza, il governo italiano ha dichiarato che, secondo le indicazioni di cui dispone, dette operazioni non sono oggetto di autorizzazioni alla fabbricazione ai sensi dell’articolo 40, paragrafo 1, della direttiva 2001/83.

79. Supponendo che il giudice del rinvio confermasse che le farmacie autorizzate a procedere alla divisione e al riconfezionamento dell’Avastin in forza delle determine dell’AIFA non detengono dette autorizzazioni, tali operazioni potrebbero, tuttavia, rientrare nella deroga di cui all’articolo 40, paragrafo 2, secondo comma, di tale direttiva ( 41 ).

80. L’attribuzione di tale deroga presuppone, in primo luogo, che le operazioni di cui trattasi siano effettuate «da farmacisti in farmacia, o da altre persone legalmente autorizzate negli Stati membri». Questa condizione dovrebbe essere considerata soddisfatta nella misura in cui tali operazioni siano effettuate nel rispetto del quadro stabilito dalle determine dell’AIFA.

81. Occorre ancora verificare, in secondo luogo, se la divisione e il riconfezionamento dell’Avastin siano effettuati «soltanto per la fornitura al dettaglio».

82. La nozione di «fornitura al dettaglio» non è definita nella direttiva 2001/83. Essa indica, nel suo significato usuale, la fornitura al pubblico di prodotti all’unità o in piccoli quantitativi. Nella sentenza Caronna ( 42 ), la Corte ha inteso tale nozione in opposizione a quella di «distribuzione all’ingrosso». Quest’ultima è definita all’articolo 1, punto 17, della direttiva 2001/83 che la distingue, in particolare, dalla fornitura di medicinali al pubblico ( 43 ).

83. Come risulta dalla sentenza Novartis Pharma ( 44 ), il rispetto di tale condizione non richiede che i medicinali che hanno subito operazioni di divisione e di riconfezionamento siano forniti direttamente ai pazienti cui sono destinati ( 45 ). In effetti, nella causa che ha dato luogo a tale sentenza, le siringhe monodose ottenute a partire da una fiala di Avastin erano fornite alle farmacie che le avevano ordinate. La Corte non ha considerato che tale circostanza impedisse che fosse soddisfatta detta condizione, la quale implicherebbe soltanto che le operazioni di cui trattasi rientrino effettivamente in una logica di fornitura al dettaglio da parte delle farmacie. Essa ha, in proposito, attribuito particolare importanza alla questione di sapere se tali operazioni fossero effettuate soltanto sulla base di prescrizioni mediche individuali ( 46 ).

84. Nella fattispecie, come emerge dall’ordinanza di rinvio, l’Avastin è diviso e riconfezionato su presentazione di prescrizioni di questo tipo. Le monodosi così preparate vengono fornite agli ospedali in cui sono successivamente somministrate ai pazienti interessati. L’Avastin appartiene, del resto, alla classe di medicinali che possono essere somministrati soltanto in ambito ospedaliero, di modo che non potrebbe essere fornito direttamente ai pazienti. In tale contesto, il frazionamento e il riconfezionamento dell’Avastin non richiedono, secondo me, un’autorizzazione alla fabbricazione.

85. La Roche Italia ha, tuttavia, segnalato alla Corte che talune farmacie aperte al pubblico riconfezionerebbero l’Avastin su larga scala, senza ricevere preventivamente prescrizioni mediche individuali, come previsto dal diritto italiano e dal diritto dell’Unione. Inoltre, dette farmacie fornirebbero il medicinale così riconfezionato a medici oculisti per essere somministrato nel proprio studio medico privato, mentre la normativa nazionale richiede che quest’ultima abbia luogo esclusivamente in ambiente ospedaliero.

86. A mio avviso, anche ammesso che sia dimostrato, il fatto che talune farmacie predispongano e forniscano tale medicinale in violazione delle regole derivanti dal diritto italiano e dal diritto dell’Unione non è rilevante al fine di risolvere le questioni sottoposte alla Corte dal giudice del rinvio. Tali pratiche esulerebbero, infatti, dal quadro stabilito dalle determine dell’AIFA e dall’articolo 1, paragrafo 4 bis, della legge n. 648/96 che ne costituisce la base giuridica. Esse non possono quindi inficiarne la legittimità. Come sottolineato dalla SOI-AMOI, dal governo italiano e dalla Commissione europea all’udienza, spetta alle autorità italiane sanzionare siffatte eventuali pratiche illegali ( 47 ).

87. Tenuto conto delle considerazioni che precedono, le operazioni di divisione e riconfezionamento dell’Avastin, quando sono effettuate sulla base di prescrizioni individuali da farmacie autorizzate a tal fine ai sensi delle determine dell’AIFA, non necessitano di un’autorizzazione alla fabbricazione ex articolo 40, paragrafo 1, della direttiva 2001/83. La fornitura ai centri ospedalieri dei prodotti così ottenuti ai fini della loro somministrazione ai pazienti non deve, a sua volta, essere oggetto di un’AIC ex articolo 6, paragrafo 1, di tale direttiva, in combinato disposto con l’articolo 3, paragrafo 1, del regolamento n. 726/2004.

88. Dato che attività come quelle oggetto delle determine dell’AIFA rispettano le regole derivanti dalle disposizioni della direttiva 2001/83 relative all’immissione in commercio e alla fabbricazione dei medicinali, la legittimità di tali determine non dipende dalla risposta alla questione – oggetto del secondo aspetto della prima questione pregiudiziale – di sapere se la Repubblica italiana abbia la facoltà di derogare alle disposizioni di detta direttiva in forza del suo articolo 5, paragrafo 1.

89. Esaminerò nondimeno tale questione per scrupolo di completezza, dato che la risposta ad essa potrebbe risultare necessaria alla soluzione della controversia nel procedimento principale qualora la Corte dovesse dichiarare che le suddette attività non rispettano le regole.

4. Sull’applicabilità dell’articolo 5, paragrafo 1, della direttiva 2001/83

90. Il secondo aspetto della prima questione pregiudiziale riguarda l’applicazione, in una situazione come quella del procedimento principale, della facoltà conferita agli Stati membri dall’articolo 5, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, di esonerare, in virtù delle loro legislazioni nazionali, determinati medicinali dall’applicazione delle disposizioni di tale direttiva ( 48 ).

91. L’esercizio di tale facoltà presuppone la presenza di due requisiti. In primo luogo, lo Stato membro in questione deve mirare a soddisfare «esigenze speciali»; in secondo luogo, i medicinali devono essere forniti per «rispondere ad un’ordinazione leale e non sollecitata, elaborati conformemente alle prescrizioni di un operatore sanitario autorizzato e destinati ad un determinato paziente sotto la sua personale e diretta responsabilità».

92. Nella sentenza Commissione/Polonia ( 49 ), la Corte ha esaminato in quale misura l’articolo 5, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 consentiva che un medicinale fosse immesso in commercio in uno Stato membro senza essere coperto da un’AIC ai sensi dell’articolo 6, paragrafo 1, di tale direttiva.

93. Dopo aver precisato che l’articolo 5, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 deve essere interpretato restrittivamente alla luce del suo carattere derogatorio, la Corte ha dichiarato, in primo luogo, che la nozione di «esigenze speciali», menzionata in tale disposizione, si riferisce unicamente a situazioni individuali giustificate da considerazioni mediche e presuppone che il medicinale sia necessario per rispondere ai bisogni dei pazienti. In secondo luogo, il requisito che il medicinale sia fornito per rispondere ad un’«ordinazione leale e non sollecitata» significa che il medicinale deve essere stato prescritto dal medico al termine di un esame effettivo dei suoi pazienti e basandosi su considerazioni puramente terapeutiche ( 50 ).

94. La Corte ha concluso che la facoltà prevista da tale disposizione non può che riguardare situazioni in cui il medico ritiene che lo stato di salute di suoi pazienti specifici richieda la somministrazione di un medicinale di cui non esiste l’equivalente autorizzato – vale a dire un prodotto autorizzato avente le stesse sostanze attive, lo stesso dosaggio e la stessa forma – sul mercato nazionale o che non è disponibile su detto mercato ( 51 ).

95. Inoltre, la Corte ha precisato che considerazioni finanziarie non possono, di per sé, indurre a riconoscere l’esistenza di siffatte esigenze speciali. Essa ha espressamente escluso la possibilità per uno Stato membro di invocare l’articolo 5, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, la cui applicazione deve rimanere eccezionale, al solo scopo di garantire l’equilibrio finanziario del proprio regime nazionale di assicurazione sanitaria o per permettere a pazienti che beneficiano soltanto di mezzi finanziari limitati di accedere a cure di cui avrebbero bisogno ( 52 ).

96. Nella sentenza Novartis Pharma ( 53 ), la Corte ha applicato tali principi al fine di precisare a quali condizioni l’articolo 5, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 consenta di esentare le operazioni di divisione e riconfezionamento dell’Avastin ai fini dell’utilizzo oftalmologico dalla necessità di ottenere un’autorizzazione alla fabbricazione ai sensi dell’articolo 40, paragrafo 1, di tale direttiva.

97. La Corte ne ha dedotto che, poiché i principi attivi dell’Avastin e del Lucentis sono diversi, «un medico, di fronte a una determinata patologia e basandosi unicamente su considerazioni terapeutiche adeguate ai propri pazienti, nonché con riferimento alle modalità di somministrazione del medicinale, può ritenere che un trattamento che non richiede un’AIC, secondo la forma galenica e la posologia che ritiene adeguata e con l’Avastin che dispone di un’AIC comunitaria, sia preferibile a un trattamento con il Lucentis» ( 54 ).

98. Alla luce di tale giurisprudenza, uno Stato membro può invocare la deroga di cui all’articolo 5, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 per sottrarre l’Avastin così come preparato ai fini del trattamento dell’AMD alle prescrizioni di tale direttiva – siano esse relative all’immissione in commercio o alla fabbricazione di medicinali – soltanto nell’ipotesi in cui un paziente non possa essere curato con un medicinale autorizzato per tale indicazione terapeutica ( 55 ). Ciò si verifica nel caso in cui i medicinali la cui AIC include il trattamento dell’AMD, come il Lucentis, siano inefficaci o controindicati per un determinato paziente oppure indisponibili sul mercato di uno Stato membro.

99. Invece, contrariamente a quanto hanno fatto valere in sostanza la Regione Emilia Romagna e il governo italiano, tale ipotesi non comprende la situazione in cui il medico scelga di utilizzare il medicinale off-label per motivi attinenti unicamente al contenimento dei costi a carico del regime di assicurazione sanitaria. Anche se tale medicinale fosse altrettanto efficace e sicuro quanto i medicinali la cui AIC copre il trattamento dell’AMD, una tale motivazione non giustifica il ricorso alla deroga di cui all’articolo 5, paragrafo 1, della direttiva 2001/83.

100. Il fatto che, ai sensi dell’articolo 1, paragrafo 4 bis, della legge n. 648/96, l’AIFA abbia inserito l’Avastin nella lista 648 per il trattamento dell’AMD verificando preventivamente l’efficacia terapeutica e la sicurezza di tale medicinale, non sarebbe quindi sufficiente a soddisfare le condizioni di cui all’articolo 5, paragrafo 1, della direttiva 2001/83.

101. Compete al giudice del rinvio, ove occorra, valutare se, in forza del diritto nazionale, l’Avastin può essere utilizzato off-label solo nei casi in cui, per motivi puramente terapeutici, il medico ritenga che un determinato paziente non possa essere curato con un medicinale autorizzato per il trattamento dell’AMD e disponibile sul mercato nazionale ( 56 ).

B. Sulla terza questione

102. Con la terza questione, il giudice del rinvio chiede se la competenza che l’articolo 1, comma 4 bis, della legge n. 648/96 conferisce all’AIFA per «attiva[re] idonei strumenti di monitoraggio a tutela della sicurezza dei pazienti ed assume[re] tempestivamente le necessarie determinazioni» quando un medicinale utilizzato off-label è iscritto nella lista 648, sconfini nella competenza esclusiva dell’EMA a valutare i profili di qualità, sicurezza ed efficacia dei medicinali al fine del rilascio di un’AIC per i medicinali soggetti alla procedura centralizzata di autorizzazione ai sensi dell’articolo 3 del regolamento n. 726/2004. Esso chiede inoltre se tale competenza dell’AIFA sia incompatibile con le competenze dell’EMA in materia di farmacovigilanza, quali enunciate in particolare agli articoli 25 e 26 di tale regolamento.

103. Non vi è alcun dubbio, a mio avviso, che tali questioni debbano essere risolte negativamente.

104. Infatti, la competenza esclusiva che il regolamento n. 726/2004 riconosce all’EMA riguarda solo le valutazioni effettuate per il rilascio dell’AIC di un medicinale da parte della Commissione ( 57 ). Orbene, la competenza di monitoraggio di cui è investita l’AIFA non è in alcun modo connessa a tali valutazioni.

105. Siffatta competenza dell’AIFA non ostacola neppure l’esercizio, da parte dell’EMA, delle sue competenze in materia di farmacovigilanza successivamente al rilascio dell’AIC. Come risulta in particolare dagli articoli 25 e 26 di tale regolamento, il sistema di farmacovigilanza è attuato dall’EMA in coordinamento con le autorità nazionali. L’articolo 1, paragrafo 4 bis, della legge n. 648/96 non interferisce in alcun modo con le competenze dell’EMA, in quanto conferisce all’AIFA una competenza di monitoraggio, complementare a quella esercitata dall’EMA, riguardo all’uso off-label di medicinali.

C. Sulla quarta questione

106. Con la quarta questione, il giudice del rinvio chiede, in sostanza, alla Corte se le determine dell’AIFA siano compatibili con l’articolo 1, paragrafo 3, della direttiva 89/105, ai sensi del quale nessun elemento della direttiva consente l’immissione in commercio di un medicinale per cui non sia stata rilasciata l’AIC prevista dall’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83.

107. Non occorre rispondere a tale questione, poiché ritengo che le considerazioni sopra esposte consentono di concludere che le farmacie, all’uopo autorizzate dalle determine dell’AIFA, possono consegnare agli ospedali l’Avastin, diviso e riconfezionato sulla base di prescrizioni mediche individuali senza disporre di un’AIC.

108. In ogni caso, l’articolo 1, paragrafo 3, della direttiva 89/105 si limita, a mio parere, unicamente a precisare che tale direttiva non pregiudica l’applicazione della normativa dell’Unione che disciplina l’immissione in commercio dei medicinali. Tale disposizione non può essere interpretata nel senso che essa osti, di per sé, ad una normativa nazionale che prevede l’erogazione di un medicinale a carico del regime di assicurazione sanitaria, anche qualora gli obblighi derivanti da tale normativa non fossero stati rispettati.

V. Conclusione

109. Alla luce dell’insieme delle considerazioni che precedono, propongo alla Corte di rispondere alle questioni pregiudiziali sollevate dal Consiglio di Stato (Italia) nei seguenti termini: 1) L’articolo 3, punto 1, della direttiva n. 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano, come modificata dalla direttiva 2012/26/UE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 25 ottobre 2012, non si applica a un medicinale oggetto di un’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) sul quale siano state effettuate, a valle della sua immissione in commercio, operazioni di divisione e di riconfezionamento da parte di farmacie senza che la sostanza medicinale di cui è costituito risulti modificata. 2) L’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, in combinato disposto con l’articolo 3, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l’Agenzia europea per i medicinali, come modificato dal regolamento (UE) n. 1027/2012 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 25 ottobre 2012, non osta all’applicazione di una normativa nazionale che, al solo scopo di ridurre gli oneri finanziari del regime di assicurazione sanitaria, permetta l’erogazione a carico di tale regime di un medicinale utilizzato per un’indicazione terapeutica non coperta dalla sua AIC, nonostante la disponibilità sul mercato di medicinali la cui AIC include tale indicazione terapeutica, a condizione che il medicinale di cui trattasi sia stato immesso in commercio e fabbricato in conformità con le disposizioni di tale regolamento e di tale direttiva. A tal riguardo, attività mediante cui farmacie legalmente autorizzate a tal fine effettuano la divisione e il riconfezionamento di un medicinale in varie monodosi, sulla base di prescrizioni mediche individuali e senza che la sostanza medicinale risulti modificata, e forniscono tali monodosi agli ospedali presso i quali saranno somministrate ai pazienti interessati, non richiedono l’ottenimento di un’AIC ai sensi dell’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, in combinato disposto con l’articolo 3, paragrafo 1, del regolamento n. 724/2006. A norma dell’articolo 40, paragrafo 2, secondo comma, della direttiva 2001/83, tali attività non richiedono neppure l’ottenimento di un’autorizzazione alla fabbricazione ai sensi dell’articolo 40, paragrafo 1, di tale direttiva. 3) L’articolo 5, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 consente a uno Stato membro di sottrarre un medicinale all’applicazione delle disposizioni di tale direttiva nei soli casi in cui il medico, al termine di un esame effettivo dei suoi pazienti e basandosi su considerazioni puramente terapeutiche, ritenga che il trattamento con tale medicinale sia necessario per rispondere alle esigenze terapeutiche specifiche di tali pazienti, esigenze che non possono essere soddisfatte da alcun medicinale dotato delle necessarie autorizzazioni ai sensi di detta direttiva e disponibile sul mercato nazionale. Pertanto, l’articolo 5, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 osta a che uno Stato membro si avvalga della facoltà prevista da tale disposizione per motivi di natura esclusivamente finanziaria. 4) Nessuna delle disposizioni del regolamento n. 726/2004 osta a una normativa nazionale che attribuisca a un’autorità nazionale una competenza per l’adozione di decisioni in materia di sicurezza dei medicinali relativamente alla loro utilizzazione per indicazioni terapeutiche off-label.

( 1 ) Lingua originale: il francese.

( 2 ) Direttiva del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (GU 2001, L 311, pag. 67), come modificata dalla direttiva 2012/26/UE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 25 ottobre 2012 (GU 2012, L 299, pag. 1).

( 3 ) Regolamento del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l’agenzia europea per i medicinali (GU 2004, L 136, pag. 1), come modificato dal regolamento (UE) n. 1027/2012, del Parlamento europeo e del Consiglio, del 25 ottobre 2012 (GU 2012, L 316, pag. 38).

( 4 ) Direttiva del Consiglio, del 21 dicembre 1988, riguardante la trasparenza delle misure che regolano la fissazione dei prezzi delle specialità medicinali ad uso umano e la loro inclusione nei regimi nazionali di assicurazione malattia (GU 1989, L 40, pag. 8).

( 5 ) Sentenza dell’11 aprile 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226).

( 6 ) Sentenza del 23 gennaio 2018 (C‑179/16, EU:C:2018:25).

( 7 ) V. paragrafo 21 delle presenti conclusioni.

( 8 ) Sebbene il giudice del rinvio non abbia reiterato tali precisazioni concrete nel presente procedimento, ritengo utile rammentare che, come precisato dalla Corte nella sentenza del 23 gennaio 2018, F. Hoffmann-La Roche e a. (C‑179/16, EU:C:2018:25, punti da 27 a 29), l’uso off-label dell’Avastin è iniziato prima dell’immissione in commercio di medicinali autorizzati per il trattamento dell’AMD. Nel 2007 l’AIFA aveva iscritto l’Avastin nella lista 648 per il trattamento dell’AMD sulla base dell’articolo 1, comma 4, della legge n. 648/96, dal momento che non esisteva all’epoca alcuna terapia alternativa autorizzata per tale indicazione terapeutica. A seguito dell’inserimento in detta lista, nel 2008, del Lucentis e di altri medicinali autorizzati per tale indicazione terapeutica, l’AIFA aveva poi escluso l’Avastin dal rimborso per il trattamento dell’AMD. L’introduzione del comma 4 bis nell’articolo 1 della legge n. 648/96 ha permesso all’AIFA di reinserire l’Avastin nella lista 648 per il trattamento dell’AMD malgrado la presenza sul mercato di medicinali la cui AIC comprende tale indicazione terapeutica.

( 9 ) Come risulta dal fascicolo sottoposto alla Corte, la determina n. 79/2015 è, a sua volta, stata modificata dalla determina n. 799 del 28 aprile 2017 (nel prosieguo: la «determina n. 799/2017») per quanto riguarda l’indicazione delle persone che possono effettuare il riconfezionamento in monodose dell’Avastin. Detta operazione può ormai essere effettuata non più esclusivamente da parte di farmacie ospedaliere ma da tutte le farmacie - ivi comprese le farmacie aperte al pubblico - in possesso dei necessari requisiti. L’AIFA ha adottato tale determina a seguito di una sentenza del 9 gennaio 2017, inserita nel fascicolo della presente causa, con la quale il Consiglio di Stato ha annullato l’articolo 2, paragrafo 1, lettera a), della determina n. 622/2014, nella parte in cui riservava alle sole farmacie ospedaliere la facoltà di effettuare tale riconfezionamento. La Roche Italia SpA avrebbe proposto opposizione di terzo avverso tale sentenza.

( 10 ) Dette circostanze risultano dalla formulazione della seconda questione pregiudiziale.

( 11 ) Sebbene l’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 non lo indichi specificatamente, ogni modifica riguardante le indicazioni terapeutiche deve essere considerata come una «modifica» ai sensi della stessa disposizione, come risulta dal punto 2, lettera a), dell’allegato II al regolamento (CE) n. 1234/2008 della Commissione, del 24 novembre 2008, concernente l’esame delle variazioni dei termini delle [AIC] di medicinali per uso umano e di medicinali veterinari (GU 2008, L 334, pag. 7)

( 12 ) V., in tal senso, sentenze del 2 aprile 2009, A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite e a. (da C‑352/07 a C‑356/07, da C‑365/07 a C‑367/07 e C‑400/07, EU:C:2009:217, punto 19); del 22 aprile 2010, Association of the British Pharmaceutical Industry (C‑62/09, EU:C:2010:219, punto 36), e del 29 marzo 2012, Commissione/Polonia (C‑185/10, EU:C:2012:181, punto 47).

( 13 ) V., a tal proposito, sentenza del 23 gennaio 2018, F. Hoffmann-La Roche e a. (C‑179/16, EU:C:2018:25, punto 59). V., anche, sentenza dell’11 giugno 2015, Laboratoires CTRS/Commissione (T‑452/14, non pubblicata, EU:T:2015:373, punto 79).

( 14 ) Al punto 56 della sentenza del 23 gennaio 2018, F. Hoffmann-La Roche e a. (C‑179/16, EU:C:2018:25), la Corte ha statuito che un medico può prescrivere un medicinale off-label nei casi in cui l’articolo 5, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 prevede la facoltà di deroga all’ambito di applicazione di detta direttiva. Tale punto non può essere inteso come una limitazione alla libertà terapeutica del medico di prescrivere un simile medicinale solo in questi casi eccezionali. Significa solo, a mio parere, che, anche qualora un medicinale fosse immesso in commercio o fabbricato senza rispettare le regole stabilite nella direttiva 2001/83, uno Stato membro può, in determinate circostanze specifiche, escludere tale medicinale dall’ambito di applicazione di detta direttiva al fine di permettere al medico di esercitare la sua libertà terapeutica nell’interesse dei suoi pazienti (cfr. paragrafi 90 e segg. delle presenti conclusioni)

( 15 ) V., in particolare, sentenze del 2 aprile 2009, A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite e a. (da C‑352/07 a C‑356/07, da C‑365/07 a C‑367/07 e C‑400/07, EU:C:2009:217, punto 20) e del 29 marzo 2012, Commissione/Polonia (C‑185/10, EU:C:2012:181, punto 47).

( 16 ) La Regione Emilia-Romagna, la Regione Veneto, la SOI-AMOI nonché i governi italiano e polacco contestano il postulato che risulta dalla formulazione della prima questione pregiudiziale, secondo il quale l’articolo 1, comma 4 bis, della legge n. 648/96 incentiverebbe i medici a prescrivere medicinali off-label. Secondo quest’ultimi, tale disposizione si limita a rendere effettiva la libertà terapeutica dei medici. A tale riguardo, rilevo che, in ogni caso, la Corte ha considerato nella sentenza del 22 aprile 2010, Association of the British Pharmaceutical Industry (C‑62/09, EU:C:2010:219, punti da 32 a 37) che, nel rispetto della normativa dell’Unione in materia farmaceutica, è consentito alle autorità nazionali responsabili della sanità disciplinare il consumo di medicinali nell’interesse dell’equilibrio finanziario dei loro regimi di assicurazione sanitaria, se del caso mediante un sistema di incentivi finanziari alla prescrizione, a condizione che tale sistema risponda a criteri oggettivi e che non sia operata alcuna discriminazione tra i medicinali nazionali e quelli provenienti da altri Stati membri.

( 17 ) Nell’ambito della procedura prevista dall’articolo 267 TFUE, spetta alla Corte fornire al giudice nazionale una risposta utile che gli consenta di dirimere la controversia di cui è stato investito, riformulando, se necessario, le questioni che le sono sottoposte [V., in particolare, la sentenza del 22 febbraio 2018, SAKSA (C‑185/17, EU:C:2018:108, punto 28 e giurisprudenza ivi citata)].

( 18 ) Sentenza dell’11 aprile 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226).

( 19 ) La Corte ha precisato nella sentenza del 16 luglio 2015, Abcur (C‑544/13 e C‑545/13, EU:C:2015:481, punto 39) e ribadito nella sentenza del 26 ottobre 2016, Hecht-Pharma (C‑276/15, EU:C:2016:801, punto 29) che un medicinale, per poter ricadere nell’ambito di applicazione della direttiva 2001/83, deve, da un lato, rispondere ai requisiti fissati dall’articolo 2, paragrafo 1, della direttiva medesima e, dall’altro, non essere coperto da una delle deroghe espressamente previste all’articolo 3 della menzionata direttiva.

( 20 ) È pacifico che il medicinale Avastin sia un medicinale biotecnologico di cui al punto 1 dell’allegato del regolamento n. 726/2004. Tale medicinale è stato immesso in commercio dopo che è stata ottenuta un’AIC a norma dell’articolo 3, paragrafo 1, di tale regolamento. Non è neppure contestato che l’Avastin rientri nell’ambito di applicazione della direttiva 2001/83, in quanto medicinale preparato industrialmente, destinato ad essere immesso in commercio negli Stati membri e non rientrante in una delle deroghe previste all’articolo 3 di tale direttiva.

( 21 ) V. paragrafo 27 delle presenti conclusioni.

( 22 ) Sentenza dell’11 aprile 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226, punti da 40 a 42).

( 23 ) Le determine dell’AIFA sembrano riflettere lo stesso punto di vista dal momento che hanno inserito il medicinale «bevacizumab-Avastin» nella lista 648.

( 24 ) Tale giudice, cioè il Landgericht Hamburg (Tribunale del Land di Amburgo, Germania), ha statuito che le operazioni in questione modificavano il prodotto dal momento che non erano conformi ai termini dell’AIC dell’Avastin [sentenza del 14 gennaio 2014 (416 HKO 78/11), punto 117]. Tale sentenza è stata modificata su questo punto in appello dall’Oberlandesgericht Hamburg (Tribunale superiore del Land di Amburgo, Germania) [sentenza del 18 dicembre 2015 (3 U 43/14), punto 210]. Il giudice d’appello ha affermato che la condizione relativa all’assenza di modifica del prodotto medicinale, enunciata nella sentenza dell’11 aprile 2013, Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226, punti da 40 a 42), richiedeva unicamente che la composizione del medicinale rimanesse invariata.

( 25 ) . Sentenza dell’11 aprile 2013, Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226, punti 28 e 41).

( 26 ) Sulla stessa linea, la Corte, nella sentenza del 23 gennaio 2018, F. Hoffmann-La Roche e a. (C‑179/16, EU:C:2018:25, punti 55 e 58), ha considerato la situazione in questione come riguardante il riconfezionamento dell’Avastin per consentirne l’iniezione intravitreale. Essa non ha qualificato il prodotto risultante da tale riconfezionamento come un nuovo medicinale, distinto da quello già dotato di un’AIC.

( 27 ) A norma dell’articolo 16, paragrafo 2, e dell’articolo 24, paragrafo 1, del regolamento n. 726/2004, nonché dell’articolo 23, paragrafo 2, secondo comma, e dell’articolo 101, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, gli obblighi di farmacovigilanza a carico dei titolari di AIC, dell’EMA e delle autorità sanitarie nazionali hanno ad oggetto anche gli usi off-label dei medicinali che rientrino nell’ambito d’applicazione di tali strumenti.

( 28 ) A tal proposito, la Regione Emilia Romagna ha osservato, in udienza, che la maggior parte dei medicinali la cui somministrazione è riservata agli ospedali, compreso l’Avastin quando è utilizzato in oncologia, devono essere preparati in farmacia ai fini di adattare il dosaggio al singolo paziente.

( 29 ) . V paragrafi 70 e segg. delle presenti conclusioni.

( 30 ) Siffatta ipotesi include il caso in cui una farmacia spacchettasse un medicinale che rientra nell’ambito di applicazione della direttiva 2001/83 al fine di estrarne i principi attivi e di creare a partire da essi un medicinale diverso dal punto di vista della sua composizione.

( 31 ) Sentenza del 16 luglio 2015 (C‑544/13 e C‑545/13, EU:C:2015:481, punti 55 e 71).

( 32 ) Come risulta dal punto 42 della sentenza del 16 luglio 2015, Abcur (C‑544/13 e C‑545/13, EU:C:2015:481), è stato sostenuto dinanzi al giudice nazionale che uno dei medicinali in questione era stato fabbricato in modo standardizzato. La Corte non ha considerato che tale circostanza potesse, di per sé, ostare all’applicazione dell’articolo 3, punto 1, della direttiva 2001/83.

( 33 ) Sentenza dell’11 aprile 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226, punti da 41 a 43).

( 34 ) V. paragrafi da 57 a 60 delle presenti conclusioni.

( 35 ) Sentenza dell’11 aprile 2013, Novartis Pharma, (C‑535/11, EU:C:2013:226, punto 43).

( 36 ) Attualmente, in forza della determina n. 799/2017, tali operazioni possono anche essere effettuate in farmacie aperte al pubblico che siano in possesso dei necessari requisiti (v. nota a piè di pagina 9 delle presenti conclusioni)

( 37 ) Sentenza dell’11 aprile 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226, punto 44).

( 38 ) V. articolo 41, secondo comma, della direttiva 2001/83.

( 39 ) V. articolo 42, paragrafo 1, della direttiva 2001/83.

( 40 ) V. paragrafi 27 e 30delle presenti conclusioni. A seguito dell’entrata in vigore della determina n. 799/2017, anche le farmacie aperte al pubblico possono effettuare tali operazioni.

( 41 ) V. sentenze dell’11 aprile 2013, Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226, punto 52) e del 23 gennaio 2018, F. Hoffmann-La Roche e a. (C‑179/16, EU:C:2018:25, punto 58).

( 42 ) Sentenza del 28 giugno 2012 (C‑7/11, EU:C:2012:396, punti 35 e 36).

( 43 ) L’articolo 1, punto 17, della direttiva 2001/83 definisce la «distribuzione all’ingrosso di medicinali» come «qualsiasi attività consistente nel procurarsi, detenere, fornire o esportare medicinali, salvo la fornitura di medicinali al pubblico; queste attività sono svolte con fabbricanti o loro depositari, con importatori, altri distributori all’ingrosso o con i farmacisti e le persone autorizzate, nello Stato membro interessato, a fornire medicinali al pubblico» (il corsivo è mio).

( 44 ) Sentenza dell’11 aprile 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226, punto 53).

( 45 ) D’altronde, quando il legislatore ha inteso subordinare l’applicazione di una disposizione della direttiva 2001/83 alla condizione che il medicinale in questione fosse fornito direttamente ai pazienti, come ha fatto per quanto riguarda l’esclusione delle formule officinali prevista all’articolo 3, punto 2, di tale direttiva, esso ha espressamente enunciato tale condizione [v., in tal senso, sentenza del 16 luglio 2015, Abcur (C‑544/13 e C‑545/13, EU:C:2015:481, punti 69 e 70)].

( 46 ) Da ciò non deriva però che il beneficio della deroga prevista all’articolo 40, paragrafo 2, secondo comma, della direttiva 2001/83 sia sempre riservato ad operazioni effettuate sulla base di prescrizioni mediche. Tale disposizione può infatti applicarsi anche ad operazioni relative a medicinali forniti senza prescrizione.

( 47 ) All’udienza, la Roche Italia ha, del resto, fatto riferimento a una sentenza del 7 marzo 2018 con cui il Tribunale amministrativo regionale per la Lombardia (Italia) ha confermato la legittimità delle sanzioni amministrative irrogate ad una farmacia per preparazione illegale di Avastin per uso oftalmologico.

( 48 ) Come ha sottolineato l’avvocato generale Jääskinen nelle sue conclusioni nella causa Commissione/Polonia (C‑185/10, EU:C:2011:622, paragrafo 27), l’articolo 5, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 fornisce agli Stati membri una certa flessibilità che consente loro «di far fronte in modo efficace a circostanze individuali e a talune situazioni di emergenza, in cui il tempo riveste un ruolo fondamentale».

( 49 ) Sentenza del 29 marzo 2012 (C‑185/10, EU:C:2012:181).

( 50 ) Sentenza del 29 marzo 2012, Commissione/Polonia (C‑185/10, EU:C:2012:181, punti 31, 34 e 35).

( 51 ) Sentenza del 29 marzo 2012, Commissione/Polonia (C‑185/10, EU:C:2012:181, punti 36 e 37). V., inoltre, sentenze del 16 luglio 2015, Abcur (C‑544/13 e C‑545/13, EU:C:2015:481, punti 56 e 57) e del 23 gennaio 2018, F. Hoffmann-La Roche e a. (C‑179/16, EU:C:2018:25, punto 57).

( 52 ) Sentenza del 29 marzo 2012, Commissione/Polonia (C‑185/10, EU:C:2012:181, punti 38 e da 46 a 48).

( 53 ) Sentenza dell’11 aprile 2013 (C‑535/11, EU:C:2013:226), punto 46.

( 54 ) Sentenza dell’11 aprile 2013, Novartis Pharma, (C‑535/11, EU:C:2013:226, punto 48).

( 55 ) Il Consiglio di Stato (Francia) ha seguito tale approccio nella sua sentenza n. 392459 del 24 febbraio 2017 (FR:CECHR:2017:392459.20170224, punti da 12 a 17), richiamata dalla Roche Italia nelle sue osservazioni.

( 56 ) Come risulta dall’ordinanza di rinvio, le determine dell’AIFA non sembrano limitare il rimborso dell’Avastin a tali fattispecie [v. in particolare, l’articolo 2, comma 1, lettera c), della determina n. 622/2014] e l’adozione dell’articolo 1, comma 4 bis, della legge n. 648/96 rispondeva probabilmente a necessità di natura finanziaria (v. paragrafi 26 e 27 delle presenti conclusioni). A fronte di ciò, la Novartis Farma, la Roche Italia, la SOI-AMOI, e il governo italiano hanno osservato che, secondo la legislazione italiana, i medici possono prescrivere un medicinale off-label solo se il paziente non può essere curato con un medicinale utilizzato in modo conforme alla sua AIC. Questi ultimi fanno riferimento, in particolare, all’articolo 3 del decreto legge del 17 febbraio 1998, n. 23, convertito con modifiche nella legge 8 aprile 1998, n. 94 (cosiddetta «legge Di Bella»). Il giudice del rinvio, dal canto suo, ha affermato che i medici possono prescrivere un medicinale off-label qualora lo ritengano utile per la salute dei propri pazienti, senza precisare se tale situazione presupponga l’assenza di terapie alternative autorizzate e adatte al trattamento del paziente in questione (v. paragrafo 24 delle presenti conclusioni). Nel caso in cui tale giudice confermasse che la legislazione relativa alla prescrizione off-label imponga una tale condizione, spetterebbe al medesimo giudice valutare se da una lettura combinata di tale normativa e delle determine dell’AIFA risulta che, ai sensi del diritto italiano, l’Avastin può essere utilizzato, e a fortiori rimborsato, esclusivamente per rispondere alle esigenze terapeutiche di determinati pazienti.

( 57 ) V., in particolare, articoli da 5 a 9 del regolamento 726/2004.