Sentenza del Tribunale di primo grado (Seconda Sezione ampliata) del 26 novembre 2002. - Artegodan GmbH e altri contro Commissione delle Comunità europee. - Medicinali per uso umano - Procedure arbitrali comunitarie - Revoca delle autorizzazioni all'immissione in commercio - Competenza - Criteri di revoca - Anoressizzanti: amfepramone, clobenzorex, fenproporex, norpseudoefedrina, fentermina - Direttive 65/65/CEE e 75/319/CEE. - Cause riunite T-74/00, T-76/00, T-83/00, T-84/00, T-85/00, T-132/00, T-137/00 e T-141/00.



raccolta della giurisprudenza 2002 pagina II-04945



Massima

Parti

Motivazione della sentenza

Decisione relativa alle spese

Dispositivo



Parole chiave

1. Ravvicinamento delle legislazioni - Specialità medicinali - Autorizzazione all'immissione in commercio - Revoca dell'autorizzazione - Autorizzazioni «rilasciate conformemente alle disposizioni del capitolo III» della direttiva 75/319 - Nozione - Autorizzazioni nazionali armonizzate nell'ambito di una procedura basata sull'art. 12 della detta direttiva - Esclusione

(Direttiva del Consiglio 75/319, artt. 12 e 15 bis)

2. Ravvicinamento delle legislazioni - Specialità medicinali - Autorizzazione all'immissione in commercio - Revoca dell'autorizzazione - Motivi stabiliti dalla direttiva 65/65 - Tassatività - Interpretazione conforme al principio generale di priorità della tutela della sanità pubblica

(Direttiva del Consiglio 65/65, artt. 11 e 21)

3. Ravvicinamento delle legislazioni - Specialità medicinali - Autorizzazione all'immissione in commercio - Revoca dell'autorizzazione - Motivi stabiliti dalla direttiva 65/65 - Necessità di dati scientifici nuovi o di informazioni nuove - Portata - Mutamento di un criterio di valutazione - Esclusione

(Direttiva del Consiglio 65/65, art. 11)

Massima

1. L'art. 15 bis, n. 1, della direttiva 75/319, relativa alle specialità medicinali, prevede che la modifica, la sospensione o la revoca delle autorizzazioni all'immissione in commercio «rilasciate conformemente alle disposizioni del [capitolo III]» di tale direttiva, su iniziativa di uno Stato membro al fine di assicurare la tutela della sanità pubblica, rientrano nella competenza esclusiva della Commissione, la quale decide previo parere del Comitato per le specialità medicinali conformemente alle procedure disciplinate dagli artt. 13 e 14 della detta direttiva. Viceversa, la modifica, la sospensione e la revoca delle autorizzazioni che non rientrano nell'ambito di applicazione dell'art. 15 bis restano, in linea di principio, di esclusiva competenza degli Stati membri.

A tale riguardo, la nozione di autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata ai sensi delle disposizioni del capitolo III non può essere interpretata nel senso che essa include anche le autorizzazioni armonizzate previa consultazione del Comitato per le specialità medicinali ai sensi dell'art. 12 della detta direttiva.

Infatti, l'art. 12 instaura, nell'ambito della competenza degli Stati membri, una procedura meramente consultiva, di natura, fra l'altro, facoltativa e che, per giunta, può essere avviata non soltanto dagli Stati membri interessati, ma anche dalla Commissione, dal richiedente o dal titolare di una autorizzazione all'immissione in commercio. In tale contesto, il principio in forza del quale la Comunità agisce nei limiti delle competenze che le sono conferite osta all'interpretazione dell'art. 15 bis nel senso che l'armonizzazione di determinate autorizzazioni all'immissione in commercio, nell'ambito di una procedura basata sull'art. 12, possa avere l'effetto di privare gli Stati membri interessati della loro competenza, comportando l'applicazione della procedura arbitrale prevista dall'art. 15 bis ai fini dell'adozione di qualunque ulteriore decisione sulla sospensione o sulla revoca di tali autorizzazioni.

( v. punti 121, 150, 155 )

2. Le condizioni sostanziali di revoca di un'autorizzazione all'immissione in commercio sono disciplinate esclusivamente dall'art. 11 della direttiva 65/65, relativa alle specialità medicinali, conformemente all'art. 21 di tale direttiva, il quale dispone che l'autorizzazione può essere rifiutata, sospesa o revocata solamente per i motivi enunciati nella detta direttiva. Queste condizioni vanno interpretate conformemente al principio generale secondo il quale la tutela della sanità pubblica deve assumere un'importanza incontestabilmente preponderante rispetto a considerazioni di ordine economico.

( v. punti 171, 173 )

3. La revoca di un'autorizzazione all'immissione in commercio, in applicazione dell'art. 11 della direttiva 65/65, relativa alle specialità medicinali, si giustifica in via di principio solo se l'esistenza di nuovi rischi potenziali o l'ipotesi di inefficacia sono suffragate da dati o informazioni, di ordine medico e/o scientifico, nuovi e oggettivi. A tale riguardo, il semplice mutamento di un criterio di valutazione, quand'anche fosse fondato su un «consenso» della comunità medica, non può giustificare, di per sé, la revoca di un'autorizzazione se esso non si basa su dati scientifici nuovi o informazioni nuove.

( v. punti 194, 211 )

Parti

Nelle cause riunite T-74/00, T-76/00, da T-83/00 a T-85/00, T-132/00, T-137/00 e T-141/00,

Artegodan GmbH, con sede in Lüchow (Germania), rappresentata dall'avv. U. Doepner, con domicilio eletto in Lussemburgo,

ricorrente nella causa T-74/00,

Bruno Farmaceutici SpA, con sede in Roma,

Essential Nutrition Ltd, con sede in Brough (Regno Unito),

Hoechst Marion Roussel Ltd, con sede in Denham (Regno Unito),

Hoechst Marion Roussel SA, con sede in Bruxelles (Belgio),

Marion Merell SA, con sede in Puteaux (Francia),

Marion Merell SA, con sede in Barcellona (Spagna),

Sanova Pharma GmbH, con sede in Vienna (Austria),

Temmler Pharma GmbH & Co. KG, con sede in Marburg (Germania),

rappresentate dagli avv.ti B. Sträter e M. Ambrosius, con domicilio eletto in Lussemburgo,

ricorrenti nella causa T-76/00,

Schuck GmbH, con sede in Schwaig (Germania), rappresentata dagli avv.ti B. Sträter e M. Ambrosius, con domicilio eletto in Lussemburgo,

ricorrente nella causa T-83/00,

Laboratórios Roussel Lda, con sede in Mem Martins (Portogallo), rappresentata dagli avv.ti B. Sträter e M. Ambrosius, con domicilio eletto in Lussemburgo,

ricorrente nelle cause T-84/00 e T-85/00,

Laboratoires Roussel Diamant SARL, con sede in Puteaux (Francia), rappresentata dagli avv.ti B. Sträter e M. Ambrosius, con domicilio eletto in Lussemburgo,

ricorrente nella causa T-84/00,

Roussel Ibérica SA, con sede in Barcellona (Spagna), rappresentata dagli avv.ti B. Sträter e M. Ambrosius, con domicilio eletto in Lussemburgo,

ricorrente nella causa T-85/00,

Gerot Pharmazeutika GmbH, con sede in Vienna (Austria), rappresentata dall'avv. K. Grigkar, con domicilio eletto in Lussemburgo,

ricorrente nella causa T-132/00,

Cambridge Healthcare Supplies Ltd, con sede in Norfolk (Regno Unito), rappresentata dai sigg. D. Vaughan, K. Bacon, barristers, e S. Davis, solicitor, con domicilio eletto in Lussemburgo,

ricorrente nella causa T-137/00,

Laboratoires pharmaceutiques Trenker SA, con sede in Bruxelles, rappresentata dagli avv.ti L. Defalque e X. Leurquin, con domicilio eletto in Lussemburgo,

ricorrente nella causa T-141/00,

contro

Commissione delle Comunità europee, rappresentata dai sigg. H. Støvlbæk e R. Wainwright, in qualità di agenti, assistiti dall'avv. B. Wägenbaur, con domicilio eletto in Lussemburgo,

convenuta,

aventi ad oggetto una domanda di annullamento delle decisioni della Commissione 9 marzo 2000 concernenti la revoca delle autorizzazioni di immissione in commercio dei medicinali per uso umano contenenti, per quanto riguarda le cause T-74/00, T-76/00 e T-141/00, «amfepramone» [C(2000) 453], per quanto riguarda le cause da T-83/00 a T-85/00, in particolare «norpseudoefedrina», «clobenzorex» e «fenproporex» [C(2000) 608] e, per quanto riguarda le cause T-132/00 e T-137/00, «fentermina» [C(2000) 452],

IL TRIBUNALE DI PRIMO GRADO

DELLE COMUNITÀ EUROPEE (Seconda Sezione ampliata),

composto dal sig. R.M. Moura Ramos, presidente, dalla sig.ra V. Tiili, dai sigg. J. Pirrung, P. Mengozzi e A.W.H. Meij, giudici,

cancelliere: sig.ra D. Christensen, amministratore

vista la fase scritta del procedimento e in seguito alla trattazione orale del 7 e 8 maggio 2002,

ha pronunciato la seguente

Sentenza

Motivazione della sentenza

Contesto giuridico

Direttiva 65/65/CEE

1 Il 26 gennaio 1965, il Consiglio ha adottato la direttiva 65/65/CEE, per il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative ai medicinali (GU 1965, n. 22, pag. 369). Tale direttiva è stata modificata a più riprese, segnatamente dalle direttive del Consiglio 26 ottobre 1983, 83/570/CEE (GU L 332, pag. 1), e 14 giugno 1993, 93/39/CEE (GU L 214, pag. 22; in prosieguo: la «direttiva 65/65», come modificata). L'art. 3 di questa direttiva enuncia il principio secondo cui nessun medicinale può essere immesso in commercio in uno Stato membro senza autorizzazione preventiva rilasciata dall'autorità competente di tale Stato membro ai sensi della detta direttiva o senza che sia stata rilasciata un'autorizzazione secondo quanto disposto dal regolamento (CEE) del Consiglio 22 luglio 1993, n. 2309, che stabilisce le procedure comunitarie per l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e veterinario e che istituisce un'Agenzia europea di valutazione dei medicinali (GU L 214, pag. 1).

2 L'art. 4 della direttiva 65/65 stabilisce, in particolare, che, per ottenere il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio (in prosieguo: l'«AIC») prevista dall'art. 3, il responsabile di detta immissione in commercio presenta una domanda all'autorità competente dello Stato membro. Ai sensi dell'art. 5, la detta autorizzazione è rifiutata quando risulta che la specialità farmaceutica è nociva nelle normali condizioni d'impiego, oppure che il suo effetto terapeutico manca o è stato insufficientemente giustificato dal richiedente, oppure che il medicinale non presenta la composizione qualitativa e quantitativa dichiarata, o qualora la documentazione e le informazioni presentate a corredo della domanda non siano conformi alle disposizioni dell'art. 4. Ai sensi dell'art. 4 ter della direttiva 65/65, quando un'AIC è rilasciata in forza dell'art. 3, l'autorità competente dello Stato membro interessato informa il responsabile dell'immissione in commercio del medicinale che essa approva il riassunto delle caratteristiche del prodotto di cui all'art. 4, secondo comma, punto 9, e il cui contenuto è definito all'art. 4 bis.

3 L'art. 10, n. 1, della direttiva 65/65 prevede che l'autorizzazione è valida cinque anni ed è rinnovabile per periodi quinquennali dopo l'esame, da parte dell'autorità competente, di un fascicolo in cui figurano, in particolare, lo stato dei dati della farmacovigilanza e le altre informazioni pertinenti per la sorveglianza del medicinale.

4 L'art. 11, primo comma, della direttiva 65/65 dispone quanto segue:

«Le autorità competenti degli Stati membri sospendono o revocano l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialità medicinale, allorché risulti che la specialità medicinale è nociva nelle normali condizioni d'impiego, allorché manchi l'effetto terapeutico, o allorché la specialità non abbia la composizione qualitativa e quantitativa dichiarata. L'effetto terapeutico manca quando risulta che la specialità medicinale non permette di ottenere risultati terapeutici».

5 Ai sensi dell'art. 21 della direttiva 65/65, l'AIC può essere rifiutata, sospesa o revocata solamente per i motivi enunciati nella direttiva stessa.

Direttiva 75/318/CEE

6 La direttiva del Consiglio 20 maggio 1975, 75/318/CEE, relativa al ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri riguardanti le norme ed i protocolli analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di sperimentazione dei medicinali (GU L 147, pag. 1), la quale è stata modificata a più riprese, in particolare dalle direttive 83/570 e 93/39 (in prosieguo: la «direttiva 75/318», come modificata), stabilisce le regole comuni per la sperimentazione di cui all'art. 4, secondo comma, punto 8, della direttiva 65/65 e precisa le informazioni che debbono essere presentate a corredo della domanda di AIC di un medicinale ai sensi dei punti 3, 4, 6 e 7 del medesimo comma.

7 Il settimo e l'ottavo considerando di tale direttiva recitano come segue:

«considerando che i concetti di "nocività" e di "effetto terapeutico" di cui all'art. 5 della direttiva 65/65/CEE possono essere esaminati solo in relazione reciproca e hanno soltanto un significato relativo, da valutare in base al grado di sviluppo della scienza e tenendo conto della destinazione del medicinale; che dai documenti e dalle informazioni che debbono essere uniti alla domanda d'autorizzazione all'immissione in commercio deve risultare l'aspetto favorevole dell'equilibrio tra efficacia e rischi potenziali; che, in mancanza di ciò, la domanda deve essere respinta;

considerando che la valutazione della nocività e dell'effetto terapeutico può evolvere in seguito a nuove scoperte e che le norme e protocolli dovranno essere adattati al progresso scientifico».

Direttiva 75/319/CEE

8 La seconda direttiva del Consiglio 20 maggio 1975, 75/319/CEE, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative alle specialità medicinali (GU L 147, pag. 13), modificata a più riprese, in particolare dalle direttive 83/570 e 93/39 (in prosieguo: la «direttiva 75/319», come modificata), prevede, al capitolo III, una procedura di mutuo riconoscimento delle AIC nazionali (art. 9) accompagnata da procedure arbitrali comunitarie.

9 Tale direttiva prevede espressamente il deferimento al comitato per le specialità medicinali (Committee for Proprietary Medicinal Products, in prosieguo: il «CPMP») dell'Agenzia europea di valutazione dei medicinali, ai fini dell'applicazione della procedura di cui all'art. 13, qualora uno Stato membro ritenga, nell'ambito della procedura di mutuo riconoscimento prevista dall'art. 9, che vi siano fondati motivi di presumere che l'autorizzazione del medicinale interessato presenti un rischio per la salute e qualora gli Stati membri non pervengano a un accordo nel termine prescritto (art. 10 della detta direttiva), in caso di decisioni divergenti degli Stati membri in merito alla concessione, alla sospensione o alla revoca delle autorizzazioni nazionali (art. 11), e in casi particolari aventi interesse comunitario (art. 12). Peraltro, essa sottopone espressamente la modifica, la sospensione o la revoca delle AIC rilasciate conformemente alle disposizioni del capitolo III all'applicazione delle procedure di cui agli artt. 13 e 14 (artt. 15 e 15 bis). Infine, all'art. 15 ter, essa prevede l'applicazione per analogia degli artt. 15 e 15 bis ai medicinali autorizzati dagli Stati membri, previo parere del CPMP emesso anteriormente al 1° gennaio 1995, in conformità dell'art. 4 della direttiva del Consiglio 22 dicembre 1986, 87/22/CEE, sul ravvicinamento delle disposizioni nazionali concernenti l'immissione in commercio dei medicinali di alta tecnologia, in particolare di quelli derivati dalla biotecnologia (GU L 15, pag. 38). Nel caso di specie, presentano un interesse particolare le procedure di cui agli artt. 12 e 15 bis della direttiva 75/319.

10 L'art. 12 della direttiva 75/319 così dispone:

«In casi particolari aventi interesse comunitario, gli Stati membri o la [Commissione] oppure il richiedente o il titolare dell'autorizzazione possono adire il [CPMP] ai fini dell'applicazione della procedura di cui all'articolo 13 prima che sia stata presa una decisione su una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, sulla sospensione o revoca di un'autorizzazione, oppure su qualsiasi altra modifica delle condizioni di autorizzazione rivelatasi necessaria in particolare per tener conto delle informazioni raccolte (...) [nell'ambito del sistema di farmacovigilanza previsto] al capitolo V bis.

Lo Stato membro interessato o la Commissione specificano chiaramente la questione sottoposta per parere al comitato e ne informano il responsabile dell'immissione in commercio.

Gli Stati membri e il responsabile dell'immissione in commercio trasmettono al comitato tutte le informazioni disponibili riguardanti la questione».

11 L'art. 15 bis della direttiva 75/319 enuncia quanto segue:

«1. Se uno Stato membro ritiene necessario, per la tutela della sanità pubblica, modificare le condizioni di un'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata conformemente alle disposizioni del presente capitolo, oppure sospendere o revocare l'autorizzazione, esso ne informa immediatamente il [CPMP], ai fini dell'applicazione delle procedure di cui agli articoli 13 e 14.

2. Fatto salvo il disposto dell'articolo 12, in casi eccezionali, quando è indispensabile un provvedimento urgente a tutela della sanità pubblica, e fino a quando non sia stata presa una decisione definitiva, uno Stato membro può sospendere l'immissione in commercio e l'uso della specialità medicinale interessata nel suo territorio. Esso informa la Commissione e gli altri Stati membri, non oltre il giorno feriale successivo, dei motivi che lo hanno indotto a prendere tale decisione».

12 L'art. 13 della direttiva 75/319 disciplina la procedura innanzi al CPMP, il quale emette un parere motivato. Il n. 5 di tale articolo prevede che l'Agenzia europea di valutazione dei medicinali trasmette il parere definitivo del CPMP agli Stati membri, alla Commissione e al responsabile dell'immissione in commercio unitamente ad una relazione contenente la valutazione del medicinale e la motivazione delle conclusioni raggiunte.

L'art. 14 della medesima direttiva disciplina la procedura decisionale comunitaria. Ai sensi del n. 1, primo comma, entro trenta giorni dalla ricezione del parere del CPMP, la Commissione elabora un progetto di decisione riguardante la domanda, tenendo conto della normativa comunitaria. Ai sensi del n. 1, terzo comma, «[q]ualora eccezionalmente il progetto di decisione si discosti dal parere dell'[A]genzia [europea di valutazione dei medicinali], la Commissione allega le precise motivazioni delle differenze».

La decisione definitiva è adottata ai sensi della procedura di regolamentazione disciplinata dagli artt. 5 e 7 della decisione del Consiglio 28 giugno 1999, 1999/468/CE, recante modalità per l'esercizio delle competenze di esecuzione conferite alla Commissione (GU L 184, pag. 23). Nell'ambito di tale procedura, la Commissione è assistita dal comitato permanente per i medicinali per uso umano, istituito all'art. 2 ter della direttiva 75/318.

Codice comunitario dei medicinali per uso umano

13 Tutte le direttive relative ai medicinali per uso umano, che disciplinano la «procedura comunitaria decentrata», in particolare le direttive 65/65, 75/318 e 75/319, sono state oggetto di una codificazione ad opera della direttiva del Parlamento europeo e del Consiglio 6 novembre 2001, 2001/83/CE, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (GU L 311, pag. 67; in prosieguo: il «codice»). Sebbene il codice non fosse ancora in vigore al momento dell'adozione delle decisioni impugnate, ove occorra, si deve tenerne conto. Siccome il codice ripropone in un insieme meglio strutturato, senza modificarle, le disposizioni delle direttive 65/65 e 75/319, l'analisi sistematica delle disposizioni del capitolo III di quest'ultima direttiva s'inserisce nel contesto di tale codice.

Fatti all'origine della controversia

14 Le ricorrenti sono titolari di AIC, inizialmente rilasciate dalle competenti autorità nazionali, per medicinali contenenti sostanze anoressizzanti «anfetaminiche». Tali anoressizzanti ad azione centrale - cioè che agiscono a livello di sistema nervoso centrale - accelerano il senso di sazietà e sono usati in alcuni Stati membri da molti anni per il trattamento dell'obesità.

15 Le ricorrenti nelle cause T-74/00, T-76/00 e T-141/00 sono titolari di AIC per medicinali che contengono amfepramone. Le ricorrenti nelle cause T-83/00, T-84/00 e T-85/00 sono beneficiarie, rispettivamente, di AIC per medicinali contenenti norpseudoefedrina, clobenzorex e fenproporex. Le ricorrenti nelle cause T-132/00 e 137/00 sono titolari di AIC per medicinali contenenti fentermina.

16 Il 9 marzo 2000 la Commissione ha adottato, in forza dell'art. 15 bis della direttiva 75/319, tre decisioni (in prosieguo: le «decisioni impugnate»), concernenti la revoca delle AIC dei medicinali per uso umano che contengono, rispettivamente, fentermina [decisione C(2000) 452], amfepramone [decisione C(2000) 453], nonché le sostanze «clobenzorex», «fenbutrazato», «fenproporex», «mazindolo», «mefenorex», «norpseudoefedrina», «fenmetrazina», «fendimetrazina» o «propilesedrina» [decisione C(2000) 608]. All'art. 1 del dispositivo di ognuna di tali decisioni, la Commissione ordina agli Stati membri di revocare «le autorizzazioni nazionali di immissione in commercio di cui all'articolo 3, primo comma, della direttiva 65/65, che si riferiscono ai medicinali [contenenti la sostanza o le sostanze in parola] elencati all'allegato I» della decisione. Essa motiva tale revoca, all'art. 2 di ognuna delle decisioni impugnate, rinviando alle conclusioni scientifiche annesse al parere definitivo del CPMP 31 agosto 1999 relativo a ciascuna sostanza e allegate alla decisione (allegato II). Essa impone agli Stati membri interessati, all'art. 3 di ognuna delle decisioni impugnate, di conformarsi alla decisione entro un termine di trenta giorni dalla notifica.

17 Le sostanze anoressizzanti di cui alle dette decisioni erano già state oggetto della decisione della Commissione 9 dicembre 1996, C(96) 3608 def./1, concernente l'AIC dei medicinali per uso umano contenenti le sostanze seguenti: clobenzorex, norpseudoefedrina, fentermina, fenproporex, mazindolo, amfepramone, fendimetrazina, fenmetrazina, mefenorex (in prosieguo: la «decisione 9 dicembre 1996»), a seguito del parere del CPMP adito ai sensi dell'art. 12 della direttiva 75/319 (v., infra, punti 20-25). Le decisioni impugnate sono state adottate a seguito di un riesame di tali sostanze, ai sensi dell'art. 15 bis della medesima direttiva, su richiesta di numerosi Stati membri.

18 Secondo quanto risposto dalle ricorrenti a un quesito scritto del Tribunale, il periodo di validità di cinque anni - definito dall'art. 10, n. 1, della direttiva 65/65 - delle AIC di taluni fra i medicinali che esse commercializzano e che sono contemplati nelle decisioni impugnate era scaduto prima dell'adozione di tali decisioni. Durante l'udienza, le ricorrenti hanno tuttavia precisato che, al momento di tale adozione, le dette autorizzazioni erano oggetto di procedure di rinnovo presso le autorità competenti degli Stati membri interessati. Tali procedure sono state interrotte per effetto delle decisioni impugnate. Le AIC resterebbero quindi valide, ai sensi delle normative nazionali applicabili, in attesa dell'adozione delle decisioni relative alle domande di rinnovo. Tali dichiarazioni non sono state contestate dalla Commissione.

19 All'udienza le ricorrenti hanno tuttavia aggiunto che, nel frattempo, le AIC per i medicinali di cui trattasi nel caso di specie sono state sospese o revocate in esecuzione delle decisioni impugnate, da parte delle autorità competenti degli Stati membri interessati. Esse hanno confermato, rispondendo a un quesito del Tribunale, che, in caso di annullamento delle decisioni impugnate per incompetenza della Commissione, la ripresa, se del caso, della commercializzazione dei medicinali in parola sarebbe subordinata all'adozione di decisioni positive da parte delle competenti autorità nazionali.

Decisione della Commissione 9 dicembre 1996, C(96) 3608 def./1

20 Il 17 maggio 1995 la Repubblica federale di Germania adiva il CPMP ai sensi dell'art. 12 della direttiva 75/319, manifestando le sue preoccupazioni quanto ai rischi presentati da determinati anoressizzanti che agiscono per via centrale. La domanda riguardava, da una parte, gli anoressizzanti «anfetaminici», commercializzati dalle ricorrenti, che aumentano la neurotrasmissione a livello di neurotrasmettitori (catecolamina) e che solitamente producono un effetto stimolante e, dall'altra, gli anoressizzanti serotoninergici, i quali agiscono aumentando la liberazione e inibendo la ricaduta della serotonina, e che non hanno effetti stimolanti o euforizzanti. L'autorità nazionale competente sospettava che tali medicinali provocassero un'ipertensione arteriosa polmonare primitiva (in prosieguo: la «PPH»).

21 Il CPMP avviava la procedura prevista dall'art. 13 della direttiva 75/319 al fine di esaminare queste due categorie di anoressizzanti.

22 Nella sua relazione di valutazione scientifica 5 febbraio 1996, il relatore, dott. Le Courtois, ha analizzato il rapporto rischi/benefici degli anoressizzanti. In tale contesto egli, da una parte, rilevava il rischio di PPH, «spesso ad esito letale», nonché il fatto che gli anoressizzanti, associati a una dieta, provocano una perdita di peso da 3 a 4 kg e «sono spesso prescritti per un fine estetico a giovani donne che non sono realmente obese». Ne desumeva che talune misure restrittive sull'uso degli anoressizzanti erano giustificate poiché, in mancanza di misure del genere, «i rischi connessi all'uso di anoressizzanti supererebbero palesemente il beneficio terapeutico». Dall'altra parte, egli sottolineava che «quando l'obesità è talmente grave da ridurre la speranza di vita del paziente, l'aggiunta di un trattamento farmacologico è necessaria, nel contesto di un approccio globale che include misure dietetiche, una psicoterapia, esercizio fisico. Gli anoressizzanti oggi rappresentano il solo trattamento farmacologico disponibile, e quindi sono indicati nel trattamento dell'obesità». Il dott. Le Courtois concludeva auspicando un'armonizzazione di taluni dati contenuti nel riassunto delle caratteristiche del prodotto relativamente ai medicinali di cui trattasi.

23 Il 17 luglio 1996 il CPMP emetteva tre pareri definitivi relativi rispettivamente all'amfepramone, alla fentermina e al terzo gruppo di sostanze «anfetaminiche» interessate, composto, in particolare, dal clobenzorex, dal fenproporex e dalla norpseudoefedrina. Esso raccomandava il mantenimento delle AIC, accompagnato da una serie di modifiche relative ai riassunti delle caratteristiche del prodotto per i medicinali contenenti tali sostanze.

24 Nella sua relazione di valutazione 18 luglio 1996, relativa a tutte le sostanze anoressizzanti, il CPMP spiegava segnatamente, in sostanza, che lo studio internazionale sulla PPH (in prosieguo: lo «studio IPPH»), già oggetto di una relazione datata 7 marzo 1995, aveva accertato l'esistenza di un nesso di causalità tra l'assunzione di anoressizzanti e la comparsa di PPH. Il rischio di PPH aumenterebbe qualora la durata del trattamento ecceda i tre mesi. Il CPMP precisava che i casi riportati mostravano che «si tratta di un effetto di classe» riguardante tutti gli anoressizzanti. Per quanto concerne l'efficacia di tali sostanze, il CPMP rilevava che la perdita di peso ottenuta dopo un trattamento a breve termine andava mediamente dai 2 ai 5 kg, che l'efficacia a lungo termine non era stata dimostrata e che immediatamente dopo l'interruzione del trattamento farmacologico si verificava un aumento di peso. Date queste circostanze, esso riteneva che il rapporto rischi/benefici presentato dalle sostanze anoressizzanti fosse favorevole, a condizione che venisse modificato il riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo ai medicinali in parola.

25 Tale procedimento conduceva all'adozione della decisione 9 dicembre 1996 che si basa espressamente sull'art. 14 della direttiva 75/319. Conformemente ai pareri del CPMP 17 luglio 1996, la Commissione intima agli Stati membri interessati di modificare determinati dati clinici figuranti nei riassunti delle caratteristiche del prodotto approvati al momento della concessione delle AIC dei medicinali di cui trattasi. Essa impone di menzionare le seguenti indicazioni cliniche:

«Indicazioni terapeutiche:

Terapia complementare alla dieta in pazienti obesi con BMI superiore od uguale a 30 kg/m2 che non abbiano risposto alla sola restrizione dietetica.

Nota: per quanto riguarda la perdita di peso, sono stati dimostrati esclusivamente gli effetti a breve termine. Non sono ancora disponibili dati significativi su eventuali variazioni di morbilità o mortalità».

«Posologia e metodi di somministrazione:

Si raccomanda di seguire la cura sotto la sorveglianza di medici specializzati nel trattamento dell'obesità. (...)

Il controllo dell'obesità deve essere affrontato adottando un'impostazione globale che preveda il ricorso a metodi nutrizionali, medici e psicoterapeutici. (...)

La durata del trattamento varia da 4 a 6 settimane e non deve comunque prolungarsi al di là dei tre mesi».

«Controindicazioni

- Ipertensione arteriosa polmonare.

- Ipertensione arteriosa grave.

- Anamnesi, passata o presente, di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari.

- Anamnesi, passata o presente, di malattie psichiatriche, incluse l'anoressia nervosa e la depressione.

- Propensione all'abuso di medicinali, alcolismo manifesto.

- Ragazzi al di sotto dei 12 anni.

La terapia medica associata ad altri agenti anoressizzanti ad azione centrale è controindicata a causa del grave rischio di ipertensione arteriosa polmonare potenzialmente letale».

«Avvertenze particolari e precauzioni nell'uso:

Sono stati segnalati casi di ipertensione arteriosa polmonare grave, spesso letale, in pazienti curati con anoressizzanti [di questo tipo]. Uno studio epidemiologico ha mostrato che (...) l'uso di anoressizzanti è fortemente associato con un aumentato rischio di questa reazione avversa. Tenuto conto di questa possibilità rara ma potenzialmente grave (...) è necessario attenersi strettamente alle indicazioni sul trattamento e sulla sua durata massima (...)».

«Effetti non desiderati:

(...) ipertensione arteriosa polmonare (...) L'apparire o l'aggravarsi della dispnea da sforzo è spesso il primo segnale clinico: sospendere immediatamente il trattamento e indirizzare il paziente a un servizio specialistico (...).

Effetti sul sistema nervoso centrale:

- l'uso prolungato di quest[e] sostanze è associato al rischio di assuefazione farmacologica [diminuzione dell'efficacia], farmacodipendenza e sindrome da astinenza;

- gli effetti non desiderati più frequentemente segnalati sono: reazione psicotiche o psicosi, depressione, nervosismo, agitazione, disturbi del sonno, vertigini;

- sono stati segnalati casi di convulsioni.

Effetti sul sistema cardiovascolare:

- le reazioni più frequentemente segnalate sono: tachicardia, palpitazioni, ipertensione, dolori sternali;

- sono stati segnalati alcuni rari casi di incidenti cardiovascolari o cerebrovascolari in pazienti trattati con agenti anoressizzanti, in particolare: ischemia cerebrale, angina, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e arresto cardiaco».

Decisione C(2000) 453, concernente la revoca delle AIC dei medicinali che contengono amfepramone, impugnata nelle cause T-74/00, T-76/00 e T-141/00

26 Con lettera 7 novembre 1997 il Ministero belga degli Affari sociali, della Sanità e dell'Ambiente segnalava al CPMP numerosi casi di disfunzioni della valvola cardiaca osservati in pazienti trattati con medicinali contenenti fenfluramina, in monoterapia o associati a medicinali contenenti fentermina e amfepramone. Il 22 ottobre 1997 era già stata avviata una procedura ai sensi dell'art. 15 bis della direttiva 75/319 per quanto riguarda la fenfluramina e la dexfenfluramina. Il governo belga chiedeva di conseguenza di avviare una procedura del genere relativamente all'amfepramone a alla fentermina.

27 Il 19 novembre 1997 il CPMP avviava la procedura prevista dall'art. 13 della direttiva 75/319 relativamente all'amfepramone usato in monoterapia.

28 Dal 12 al 14 maggio 1998, il progetto di prima relazione scientifica sull'amfepramone (relazione Picon/Abadie) veniva discusso in seno al gruppo di lavoro «farmacovigilanza», composto da esperti nazionali in materia di farmacovigilanza e incaricato di consigliare il CPMP sulle questioni relative alla sicurezza dei medicinali (la vigilanza farmacologica). Nella sua relazione al CPMP, tale gruppo di lavoro conclude: «(...) non si è potuto stabilire un nesso di causalità tra la comparsa di insufficienze valvolari cardiache e l'uso dell'amfepramone. Dal confronto col precedente parere del CPMP risulta che l'efficacia è rimasta invariata. Il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti amfepramone non è cambiato».

29 La relazione Picon/Abadie, stilata il 4 giugno 1998, enuncia: «Non vi sono prove cliniche, epidemiologiche o sperimentali di un qualsiasi nesso tra l'amfepramone e la comparsa di un'insufficienza valvolare cardiaca. (...) L'efficacia dell'amfepramone nel trattamento dell'obesità resta invariata (...)».

30 Con lettera 27 luglio 1998 il CPMP invitava i titolari di AIC di medicinali contenenti amfepramone e fentermina a presentare le proprie osservazioni in particolare sul rapporto rischi/benefici di tali medicinali, alla luce della «Note for Guidance on Clinical Investigation of Drugs used in Weight Control» approvata dal CPMP nel dicembre 1997 ed entrata in vigore nel giugno 1998 (orientamenti sugli studi clinici di medicinali utilizzati nell'ambito del controllo del peso; in prosieguo: gli «orientamenti del CPMP»).

31 In occasione della sua riunione del 17 settembre 1998, il CPMP decideva di continuare le due procedure relative rispettivamente all'amfepramone e alla fentermina separatamente, ma contemporaneamente alla procedura avviata lo stesso giorno relativamente, in particolare, al clobenzorex, al fenproporex e alla norpseudoefedrina (v., infra, punto 62). Nella sua relazione 31 agosto 1999 sulla fentermina (v., infra, punto 55), il CPMP giustifica tale decisione dichiarando, da una parte, che i medicinali sono solo uno dei fattori nel trattamento dell'obesità e che, dall'altra, tutte le sostanze in esame presentano le stesse caratteristiche farmacologiche e hanno le stesse indicazioni.

32 Nell'aprile 1999 veniva elaborata una nuova relazione ad integrazione della relazione Picon/Abadie (relazione Castot/Fosset Martinetti/Saint-Raymond). Quest'ultima conclude: «l'amfepramone non soddisfa i criteri di una terapia efficace nel trattamento dell'obesità. A causa del rischio di assuefazione e di dipendenza fisiologica, l'amfepramone può essere utilizzato solo per un tempo inferiore a tre mesi, circostanza che è in contrasto con gli attuali orientamenti, i quali raccomandano un trattamento di lunga durata. A causa dell'inefficacia terapeutica e dei rischi connessi a un trattamento di lunga durata (oltre tre mesi) l'amfepramone presenta un rapporto rischi/benefici sfavorevole».

33 Il 12 aprile 1999 il prof. Winkler trasmetteva ai membri del CPMP un documento di lavoro che richiama il giudizio negativo del rapporto rischi/benefici delle sostanze in esame, espresso nelle relazioni di valutazione stilate per l'amfepramone (sopramenzionate), per la fentermina (v., infra, punti 47 e segg.) nonché per il clobenzorex, il fenproporex e la norpseudoefedrina (v., infra, punti 61 e segg.), e sintetizza le osservazioni orali dei titolari di AIC interessati. Per quanto riguarda in particolare l'efficacia di tali sostanze, da tale documento di lavoro risulta che, nell'ambito di un primo quesito orale, i detti titolari erano stati invitati a fornire dati che dimostrassero che le sostanze in parola consentono di ottenere o una perdita di peso a lungo termine, e di conseguenza un beneficio terapeutico (cioè una riduzione di morbilità o di mortalità o un miglioramento della qualità della vita), oppure una perdita di peso a breve termine con vantaggi a lungo termine nell'ambito di un programma di trattamento dell'obesità. D'altra parte, in tale documento, il prof. Winkler confuta l'argomento addotto dai titolari delle AIC a proposito della mancanza di nuovi sviluppi in merito alla sicurezza e all'efficacia delle sostanze in parola. Egli richiama l'evoluzione dei criteri di valutazione, basandosi sugli orientamenti del CPMP e sui nuovi orientamenti nazionali, per affermare che ormai vi è un «consenso generale» circa il fatto che il trattamento dell'obesità richiede una perdita di peso significativa a lungo termine (per oltre un anno). I medicinali contenenti sostanze del genere sarebbero quindi efficaci solo se possono essere impiegati a lungo termine o se il loro impiego a breve termine comporta una perdita di peso significativa e duratura. Inoltre, il prof. Winkler rileva che l'immissione sul mercato di nuove sostanze farmaceutiche, ovvero l'«orlistat» e la «sibutramina», apparentemente idonee a un trattamento a lungo termine, conferma che il settore degli anoressizzanti ha subito variazioni in pochi anni. Infine, egli contesta la pertinenza di due nuovi studi, lo «studio Trenker» sull'amfepramone realizzato dal prof. Rottiers (1999) e lo studio realizzato dal prof. Caterson e a., sulla fentermina, diretti a dimostrare l'efficacia a lungo termine di tali sostanze.

34 Il 22 aprile 1999, il CPMP emetteva il suo parere (CPMP/969/99) sulla valutazione scientifica dei medicinali contenenti amfepramone e raccomandava la revoca delle AIC di tali medicinali.

35 Le ricorrenti hanno presentato ricorso amministrativo davanti al CPMP avverso tale parere ai termini dell'art. 13, n. 4, seconda frase, della direttiva 75/319.

36 Nella loro relazione 17 agosto 1999 sull'amfepramone, il relatore e il correlatore nella procedura di ricorso, i proff. Garattini e de Andres-Trelles, raccomandavano il ritiro dal mercato dei medicinali contenenti amfepramone. Essi sottolineavano in particolare che si possono accettare rischi molto elevati quando sono compensati da benefici. Se il beneficio atteso è pressoché insignificante non può essere ammesso alcun livello di rischio potenzialmente grave.

37 Il 27 agosto 1999 le ricorrenti proponevano di effettuare sperimentazioni cliniche supplementari per quanto riguardava l'amfepramone.

38 Nel suo parere definitivo 31 agosto 1999 (CPMP/2163/99), il CPMP respingeva i ricorsi delle ricorrenti raccomandando, sulla base di un'analisi del rapporto rischi/benefici, di revocare le AIC dei medicinali contenenti amfepramone.

39 Nelle sue conclusioni scientifiche allegate a tale parere il CPMP constata:

«L'efficacia terapeutica per il trattamento dell'obesità richiede una riduzione significativa e a lungo termine del peso corporeo (almeno per un anno), come confermano le conoscenze scientifiche acquisite nel corso degli anni e le attuali raccomandazioni mediche; ciò è espresso (...) [negli orientamenti del CPMP], (...) [nella] linea guida scozzese (novembre 1996), [in] una linea guida del Royal College of Physicians (1998) e [in] una linea guida dell'American Society for Clinical Nutrition (1998)».

40 Il CPMP rileva che, secondo la maggior parte degli studi disponibili sull'amfepramone, tale sostanza, associata a una dieta ipocalorica, induce una perdita di peso maggiore del placebo. Tuttavia, l'effetto medio sarebbe modesto non avendo mai superato i 5,1 kg, indipendentemente dalla durata del trattamento. D'altronde, non sarebbero stati dimostrati effetti specifici su fattori di rischio dell'obesità riconosciuti. Inoltre, una volta interrotto il trattamento si verificherebbe un rapido aumento del peso e non vi sarebbero studi controllati che dimostrino che un effetto limitato a breve termine apporti un beneficio clinico nell'ambito di un programma anti-obesità. Per quanto concerne lo «studio Trenker» sull'amfepramone, esso non dimostrerebbe l'efficacia del trattamento con amfepramone per dodici mesi, considerato che, da una parte, il numero di pazienti inclusi era esiguo (29 nel gruppo amfepramone), il tasso di abbandono era stato elevato (25%) e i gruppi non erano equilibrati, e, dall'altra, che la perdita di peso era stata modesta. Il CPMP conclude: «[P]er quanto riguarda l'efficacia, si può asserire che benché attualmente l'obesità sia considerata come una malattia cronica e che il suo trattamento debba essere considerato nell'ambito di una strategia a lungo termine, l'amfepramone ha provocato solo modeste riduzioni di peso a breve termine di dubbia e non provata importanza per quanto concerne l'esito della malattia. I suoi effetti a lungo termine non sono tuttora dimostrati».

41 Quanto alla sicurezza di tale sostanza, il CPMP ricorda essenzialmente gli effetti indesiderati presi già in considerazione nella decisione 9 dicembre 1996.

42 Per quanto riguarda in particolare il rischio di PPH, esso rammenta che, nei suoi pareri 17 luglio 1996 (v., supra, punti 23 e 24), si è basato sullo studio IPPH per giungere alla conclusione che il rischio di manifestazione di PPH può essere dovuto ad un effetto di classe delle sostanze anfetaminiche. Tuttavia, la pubblicazione di ulteriori dati avrebbe mostrato che il detto studio era inconcludente sotto tale aspetto. Nel rilevare che «da segnalazioni spontanee, sono stati osservati vari casi di ipertensione polmonare primaria associata all'amfepramone», esso constata: «attualmente, in mancanza di prove epidemiologiche più formali, la possibilità di un aumento del rischio di PPH in associazione con l'amfepramone non può essere né sostenuta né negata».

43 Infine, dopo aver indicato venticinque segnalazioni spontanee di cardiopatie valvolari associate all'amfepramone, essenzialmente combinato con fenfluramina o dexfenfluramina, esso conclude: «Sembra che l'amfepramone in monoterapia non aumenti il rischio di cardiopatie valvolari ma, come spesso avviene in assenza di studi epidemiologici specifici, la possibilità non può essere categoricamente esclusa».

44 Quanto al rapporto rischi/benefici, il CPMP conviene che «[i]n base alle prove disponibili sull'efficacia [dell'amfepramone], non è più possibile considerare che l'amfepramone abbia un'efficacia terapeutica nel trattamento dell'obesità o (quale conseguenza) che il suo rapporto rischi/benefici sia favorevole».

45 In un'opinione divergente allegata al parere finale 31 agosto 1999 del CPMP, quattro membri di tale comitato, il prof. Hildebrandt, il dott. Haase, il prof. Odlind e il dott. Sjöberg, si sono pronunciati in favore della sospensione piuttosto che della revoca delle AIC dei medicinali contenenti amfepramone, tenuto conto del fatto che «l'obesità rappresenta un rilevante problema di salute». Sottolineando, da una parte, che non sussistono nuove gravi preoccupazioni circa la sicurezza, dopo il parere 17 luglio 1996 del CPMP, e, dall'altra, che non ci sono dati relativi all'efficacia a lungo termine dell'amfepramone, costoro richiamano in particolare la necessità, alla luce dei recenti «orientamenti in materia di trattamento dell'obesità», di effettuare sperimentazioni cliniche, al fine di raccogliere dati a lungo termine (per un periodo superiore a un anno) relativi all'efficacia e alla sicurezza della sostanza di cui trattasi.

46 Il 9 marzo 2000 la Commissione ha adottato l'impugnata decisione C(2000) 453.

Decisione C(2000) 452, concernente la revoca delle AIC dei medicinali che contengono fentermina, impugnata nelle cause T-132/00 e T-137/00

47 Il 19 novembre 1997 il CPMP avviava la procedura prevista dall'art. 13 della direttiva 75/319 relativamente alla fentermina usata in monoterapia, dopo essere stato adito da parte del Ministero belga degli Affari sociali, della Sanità e dell'Ambiente (v., supra, punto 26).

48 Nella sua relazione sulla fentermina elaborata in occasione della riunione tenutasi dal 12 al 14 maggio 1998, nel corso della quale il correlatore, il prof. Hildebrandt, ha presentato il suo progetto di relazione scientifica, il gruppo di lavoro «farmacovigilanza» conclude, come per l'amfepramone (v., supra, punto 28), che la valutazione dell'efficacia di tale sostanza non era cambiata dopo il parere 17 luglio 1996 del CPMP.

49 Nella sua relazione scientifica definitiva sulla fentermina 12 aprile 1999, il correlatore giunge alla conclusione che tale sostanza presenta un rapporto rischi/benefici «non soddisfacente». Per quanto riguarda i benefici, egli rileva che l'efficacia della fentermina come terapia complementare dell'obesità è stata dimostrata in un numero esiguo di studi che includono relativamente pochi pazienti e che non soddisfano più gli attuali criteri. La perdita di peso ottenuta sarebbe modesta e non esisterebbero dati relativi agli effetti a lungo termine della fentermina né, a fortiori, al mantenimento della riduzione ponderale. La maggior parte dei requisiti minimi richiesti negli orientamenti del CPMP non sarebbe quindi soddisfatta.

50 Lo stesso giorno il documento di lavoro del prof. Winkler, citato sopra (punto 33), veniva trasmesso ai membri del CPMP.

51 Nel suo parere 22 aprile 1999 sulla fentermina (CPMP/968/99), il CPMP raccomandava la revoca delle AIC dei medicinali contenenti tale sostanza. Le ricorrenti hanno proposto un ricorso amministrativo dinanzi al CPMP avverso tale parere.

52 Con lettera 13 agosto 1999, le titolari di AIC di medicinali contenenti fentermina proponevano del pari di effettuare sperimentazioni cliniche sull'efficacia a lungo termine di tale sostanza.

53 Nella loro relazione 17 agosto 1999 sulla fentermina, il relatore e il correlatore nella procedura di ricorso, i proff. Garattini e de Andres-Trelles, consigliano di raccomandare la revoca di tali AIC. In particolare essi osservano che la miglior prova disponibile dell'efficacia della fentermina nell'impiego a lungo termine (ma di sole 36 settimane) veniva fornita dalla relazione del dott. Munro e a., del 1968. Tuttavia, secondo tale studio, il calo ponderale sarebbe inferiore al 10 % del peso iniziale, riguarderebbe unicamente una scarsa percentuale dei pazienti e tenderebbe a diminuire col protrarsi del trattamento. Inoltre, l'aumento di peso alla fine del trattamento potrebbe oltrepassare il peso iniziale. Non esisterebbero studi in ordine a un trattamento superiore alle 36 settimane. I risultati disponibili non costituirebbero una prova sufficiente dell'efficacia a lungo termine della fentermina.

54 Il 31 agosto 1999 il CPMP emetteva il suo parere definitivo sulla fentermina, col quale raccomanda di revocare le AIC dei medicinali contenenti tale sostanza perché essa presenta un rapporto rischi/benefici sfavorevole. Esso si basa, essenzialmente, sui medesimi motivi formulati nel suo parere definitivo sull'amfepramone (v., supra, punti 39-44). Tali due pareri hanno dato luogo ad opinioni divergenti simili (v., supra, punto 45).

55 Nelle sue conclusioni scientifiche allegate al suo parere definitivo sulla fentermina, nonché nella sua relazione 31 agosto 1999 relativa a tale sostanza, il CPMP ricorda innanzi tutto essenzialmente che, secondo gli orientamenti più recenti, l'efficacia terapeutica presuppone una riduzione significativa e a lungo termine del peso corporeo (almeno per un anno). Per quanto riguarda più precisamente la fentermina, esso precisa che, in base a una serie di studi a breve termine «con la fentermina è possibile ottenere solo un lieve decremento del peso corporeo». D'altronde, non sarebbero disponibili studi in merito agli effetti della fentermina sui fattori di rischio dell'obesità. Il nuovo studio richiamato da taluni titolari di AIC non fornirebbe ulteriori informazioni pertinenti. Inoltre, una volta interrotto il trattamento si verificherebbe un rapido aumento del peso e non vi sono studi controllati che dimostrino che un effetto limitato a breve termine apporti un beneficio clinico nell'ambito di un programma anti-obesità. Il CPMP, usando termini analoghi a quelli impiegati per l'amfepramone (v., supra, punto 40, in fine), conclude pertanto che la fentermina non è efficace.

56 Per quanto concerne la sicurezza, il CPMP ricorda parimenti gli effetti non desiderati delle sostanze di cui trattasi già presi in considerazione dalla Commissione nella sua decisione 9 dicembre 1996.

57 Tuttavia, per quanto riguarda il rischio di PPH, il CPMP riconosce che la fentermina non rientrava tra le sostanze esaminate nello studio IPPH, sul quale si era basato nel suo parere 17 luglio 1996, e che «pertanto mancano le prove formali di studi epidemiologici». Nel rilevare che sono stati segnalati numerosi casi in associazione alla fentermina, esso suggerisce che, mancando la prova che non vi sia associazione tra la fentermina e tale malattia, «non può essere esclusa la possibilità di un rischio aggravato di (...) PPH».

58 Per quanto riguarda il rischio di cardiopatie valvolari, il CPMP rileva che la Food and Drug Administration (Agenzia americana dell'alimentazione e dei medicinali; in prosieguo: la «FDA») ha comunicato, nel 1997, numerosi casi di cardiopatie valvolari nei pazienti in terapia concomitante con fenfluramina e fentermina, oltre a cinque casi di cardiopatie valvolari associate alla monoterapia con fentermina. In due casi, la durata del trattamento era stata inferiore a tre mesi. Nell'Unione europea sarebbero stati segnalati ai sistemi di farmacovigilanza solamente dieci casi (in Belgio), connessi all'uso combinato di fentermina con altri anoressizzanti. Il CPMP ne deduce che «benché non sussistano prove sufficienti per affermare che la fentermina aumenta il rischio di cardiopatie valvolari, tale ipotesi non può essere attualmente esclusa».

59 Il CPMP conclude, come per l'amfepramone (v., supra, punto 44), che la fentermina presenta un rapporto rischi/benefici sfavorevole, in quanto non è efficace.

60 Il 9 marzo 2000 la Commissione ha adottato l'impugnata decisione C(2000) 452.

Decisione C(2000) 608, concernente la revoca delle AIC dei medicinali che contengono in particolare clobenzorex, fenproporex e norpseudoefedrina, impugnata nelle cause T-83/00, T-84/00 e T-85/00

61 Nella sua lettera 31 agosto 1998 al CPMP, facente seguito al deferimento a tale comitato per quanto riguarda la fentermina e l'amfepramone, di cui sopra (punto 26), il Ministero austriaco del Lavoro, della Sanità e degli Affari sociali rilevava che il clobenzorex, il fenbutrazato, il fenproporex, il mazindolo, il mefenorex, la norpseudoefedrina, la fenmetrazina, la fendimetrazina e la propilesedrina rientrano nella medesima categoria di anoressizzanti affini all'anfetamina. Esso aggiungeva che probabilmente tutte queste sostanze presentano le medesime proprietà e i medesimi effetti secondari, e chiedeva al CPMP di emettere un parere motivato, ai sensi dell'art. 15 bis della direttiva 75/319, per quanto riguarda tutti i medicinali contenenti tali sostanze. Esso osservava che i recenti sviluppi riguardanti l'efficacia degli anoressizzanti (cioè talune decisioni del CPMP relative a nuovi medicinali anti-obesità, gli orientamenti del CPMP e le insufficienze valvolari cardiache segnalate dal governo belga) giustificavano una nuova valutazione del rapporto rischi/benefici di tali sostanze.

62 Il 17 settembre 1998 il CPMP avviava la procedura prevista all'art. 13 della direttiva 75/319, relativamente alle sostanze contemplate dalla domanda austriaca.

63 Il relatore e i correlatori hanno presentato le loro relazioni scientifiche di valutazione in merito a tali sostanze. Il 12 aprile 1999, il documento di lavoro del prof. Winkler, di cui sopra (punto 33), veniva trasmesso ai membri del CPMP.

64 Il 22 aprile 1999 il CPMP emetteva un parere sulle sostanze in parola, con il quale raccomandava la revoca delle AIC dei medicinali contenenti tali sostanze. Le ricorrenti proponevano un ricorso amministrativo dinanzi al CPMP avverso tale parere.

65 Il 27 agosto 1999 le ricorrenti proponevano di effettuare sperimentazioni cliniche supplementari conformemente al «più recente orientamento del CPMP».

66 Nel suo parere definitivo 31 agosto 1999 (CPMP/2164/99), il CPMP respinge i ricorsi delle ricorrenti raccomandando, sulla base di un'analisi del rapporto rischi/benefici, di revocare le AIC dei medicinali contenenti in particolare clobenzorex, fenproporex e norpseudoefedrina. Su tale parere si è formata una opinione divergente simile a quelle allegate ai pareri riguardanti rispettivamente l'amfepramone e la fentermina (v., supra, punto 45).

67 Nelle sue conclusioni scientifiche allegate a tale parere il CPMP ricorda sostanzialmente, negli stessi termini che ricorrono nei suoi pareri riguardanti l'amfepramone e la fentermina (v., supra, punti 39 e 55), che, secondo gli orientamenti più recenti, l'efficacia terapeutica del trattamento dell'obesità presuppone una riduzione significativa e a lungo termine del peso corporeo, almeno per un anno.

68 Esso rileva che un numero molto limitato di studi in doppio cieco con placebo ha dimostrato che gli anfetaminici possono ridurre il peso corporeo almeno per un breve periodo di tempo e in modo limitato. La somministrazione di dosi più elevate aumenterebbe la perdita di peso, ma con significativi effetti non desiderati. Dopo poche settimane di trattamento si svilupperebbe assuefazione farmacologica. Inoltre, una volta interrotto il trattamento si verificherebbe un rapido aumento del peso e non vi sarebbero studi controllati che dimostrino che un effetto limitato a breve termine apporti un beneficio clinico nell'ambito di un trattamento anti-obesità. Peraltro, non sarebbe stato possibile effettuare studi per stabilire se tali sostanze provochino una riduzione ponderale a lungo termine, oltre i tre mesi, in quanto queste sostanze possono indurre dipendenza. Il CPMP conclude che, allo stato delle attuali conoscenze scientifiche e delle «raccomandazioni mediche» in materia di trattamento dell'obesità, le sostanze esaminate non hanno effetto terapeutico se usate per un periodo di tre mesi al massimo. Dato che non può essere consentito prescriverle per un periodo superiore a tre mesi, l'uso a lungo termine di tali sostanze non è pertinente.

69 Per quanto riguarda la sicurezza, il CPMP ricorda gli effetti non desiderati delle sostanze di cui trattasi già riscontrati nella decisione 9 dicembre 1996.

70 Per quanto riguarda più specificamente il rischio di PPH, il CPMP rileva, come per l'amfepramone (v., supra, punto 42), che, secondo altri dati pubblicati, lo studio IPPH, sul quale esso si era basato nel suo parere 17 luglio 1996 per stabilire l'esistenza di un tale rischio, non era significativo sotto tale aspetto. Per quanto riguarda tale rischio, esso afferma: «prendendo in considerazione i dati desunti dalle segnalazioni spontanee e in mancanza di ulteriori prove formali epidemiologiche, attualmente non può essere esclusa la possibilità di un rischio più elevato di PPH associata con tali sostanze attive».

71 Infine, quanto al rischio di cardiopatie valvolari, il CPMP afferma che non sono stati riferiti casi per quanto riguarda le sostanze esaminate nel parere. Esso constata che attualmente non vi sono prove di una correlazione tra le cardiopatie valvolari e la somministrazione di tali sostanze.

72 Il CPMP conclude, come per l'amfepramone e per la fentermina, che le sostanze valutate presentano un rapporto rischi/benefici sfavorevole, in quanto non sono efficaci (v., supra, punto 44).

73 Il 9 marzo 2000 la Commissione ha adottato l'impugnata decisione C(2000) 608.

Procedimento

74 Con atti introduttivi depositati nella cancelleria del Tribunale rispettivamente il 30 marzo, il 3 e il 6 aprile e il 17, il 22 e il 25 maggio 2000, le ricorrenti hanno proposto il presente ricorso.

75 Con atti separati, depositati nella cancelleria del Tribunale lo stesso giorno delle domande principali, esse presentavano otto domande di sospensione dell'esecuzione delle tre decisioni impugnate.

76 Con ordinanza 28 giugno 2000, causa T-74/00 R, Artegodan/Commissione (Racc. pag. II-2583), il presidente del Tribunale disponeva la sospensione dell'esecuzione della decisione C(2000) 453 per quanto riguarda la ricorrente Artegodan. Tale ordinanza non è stata impugnata.

77 Con ordinanza 19 ottobre 2000, causa T-141/00 R, Trenker/Commissione (Racc. pag. II-3313), e con sei ulteriori ordinanze in data 31 ottobre 2000, causa T-76/00 R, Bruno Farmaceutici e a./Commissione (Racc. pag. II-3557); causa T-83/00 R II, Schuck/Commissione (Racc. pag. II-3585); causa T-84/00 R, Roussel e Roussel Diamant/Commissione (Racc. pag. II-3591); causa T-85/00 R, Roussel e Roussel Ibérica/Commissione (Racc. pag. II-3613); causa T-132/00 R, Gerot Pharmazeutika/Commissione (Racc. pag. II-3635), causa T-137/00 R, Cambridge Healthcare Supplies/Commissione (Racc. pag. II-3653), il presidente del Tribunale ha del pari disposto la sospensione dell'esecuzione delle tre decisioni impugnate per quanto riguarda le ricorrenti. Queste sette ordinanze sono state impugnate dalla Commissione. Con ordinanze 11 aprile 2001, causa C-459/00 P(R), Commissione/Trenker (Racc. pag. I-2823); causa C-471/00 P(R), Commissione/Cambridge Healthcare Supplies (Racc. pag. I-2865); causa C-474/00 P(R), Commissione/Bruno Farmaceutici e a. (Racc. pag. I-2909); causa C-476/00 P(R), Commissione/Schuck (Racc. pag. I-2995); causa C-477/00 P(R), Commissione/Roussel e Roussel Diamant (Racc. pag. I-3037); causa C-478/00 P(R), Commissione/Roussel e Roussel Ibérica (Racc. pag. I-3079), e causa C-479/00 P(R), Commissione/Gerot Pharmazeutika (Racc. pag. I-3121), il presidente della Corte ha annullato tali ordinanze del Tribunale e ha respinto le domande di provvedimenti urgenti.

78 Nella causa T-74/00 R, Artegodan/Commissione, citata, la Commissione ha chiesto, con domanda registrata presso la cancelleria del Tribunale il 20 aprile 2001, la revoca, ai sensi dell'art. 108 del regolamento di procedura del Tribunale, dell'ordinanza del presidente del Tribunale 28 giugno 2000, di cui sopra. Con ordinanza 5 settembre 2001 (Racc. pag. II-2367), il presidente del Tribunale ha respinto tale domanda. Il 13 novembre 2001 la Commissione ha impugnato tale ordinanza. Con ordinanza 14 febbraio 2002, la Corte ha annullato tale ordinanza 5 settembre 2001 e ha revocato l'ordinanza 28 giugno 2000, di cui sopra, ponendo così fine alla sospensione dell'esecuzione della decisione impugnata [C(2000) 453], per quanto riguarda la Artegodan [causa C-440/01 P(R), Racc. pag. I-1489].

79 La ricorrente nella causa T-141/00 aveva domandato, nel suo ricorso, la riunione di tale causa con la causa T-76/00. Con ordinanza 23 luglio 2001, il presidente della Seconda Sezione disponeva, dopo aver sentito tutte la parti, la riunione, ai fini della trattazione orale e della sentenza, delle cause T-74/00, T-76/00, T-83/00, T-84/00, T-85/00, T-132/00, T-137/00 e T-141/00.

80 Con decisione 14 marzo 2002, il Tribunale rinviava le cause dinanzi alla Seconda Sezione ampliata, conformemente all'art. 51, n. 1, del suo regolamento di procedura.

81 Con ordinanza 25 aprile 2002, il presidente della Seconda Sezione ampliata disponeva, dopo aver sentito tutte le parti, la riunione delle cause suddette e della causa T-147/00, ai fini della trattazione orale.

82 Su relazione del giudice relatore, il Tribunale (Seconda Sezione ampliata) ha avviato la fase orale. Nell'ambito delle misure di organizzazione del procedimento le parti sono state invitate a rispondere a determinati quesiti scritti del Tribunale e a produrre determinati documenti. Esse hanno ottemperato a tali richieste.

83 Le parti sono state sentite nelle loro difese e nelle loro risposte ai quesiti del Tribunale all'udienza tenutasi il 7 e l'8 maggio 2002. Nel corso di tale udienza, sono stati ascoltati anche i periti che assistevano le parti, in particolare su richiesta di queste ultime.

Conclusioni delle parti

84 Nella causa T-74/00, la ricorrente chiede che il Tribunale voglia:

- annullare la decisione C(2000) 453 della Commissione, del 9 marzo 2000;

- in subordine, annullare tale decisione nella parte in cui essa, all'art. 1 in combinato disposto con l'allegato I della stessa, fa obbligo alla Germania di revocare l'AIC del medicinale «Tenuate Retard», contenente amfepramone, commercializzato dalla ricorrente;

- condannare la convenuta alle spese.

85 Nella causa T-76/00, le ricorrenti chiedono che il Tribunale voglia:

- annullare la decisione C(2000) 453 della Commissione, del 9 marzo 2000;

- in subordine, annullare tale decisione nella parte in cui essa, all'art. 1 in combinato disposto con l'allegato I della stessa, fa obbligo al Belgio, alla Danimarca, alla Germania, al Regno Unito, alla Francia, all'Italia, al Lussemburgo, all'Austria ed alla Spagna di revocare le AIC dei medicinali contenenti amfepramone, commercializzati dalle ricorrenti;

- condannare la convenuta alle spese.

86 Nella causa T-141/00, la ricorrente chiede che il Tribunale voglia:

- annullare la decisione C(2000) 453 della Commissione, del 9 marzo 2000;

- condannare la convenuta alle spese.

87 Nella causa T-83/00 la ricorrente chiede che il Tribunale voglia:

- annullare la decisione C(2000) 608 della Commissione, del 9 marzo 2000;

- in subordine, annullare tale decisione nella parte in cui essa, all'art. 1 in combinato disposto con l'allegato I della stessa, fa obbligo alla Germania di revocare le AIC dei medicinali contenenti norpseudoefedrina, commercializzati dalla ricorrente;

- condannare la convenuta alle spese.

88 Nella causa T-84/00, le ricorrenti chiedono che il Tribunale voglia:

- annullare la decisione C(2000) 608 della Commissione, del 9 marzo 2000;

- in subordine, annullare tale decisione nella parte in cui essa, all'art. 1 in combinato disposto con l'allegato I della stessa, fa obbligo alla Francia e al Portogallo di revocare le AIC dei medicinali contenenti clobenzorex, commercializzati dalle ricorrenti;

- condannare la convenuta alle spese.

89 Nella causa T-85/00 le ricorrenti chiedono che il Tribunale voglia:

- annullare la decisione C(2000) 608 della Commissione, del 9 marzo 2000;

- in subordine, annullare tale decisione nella parte in cui essa, all'art. 1 in combinato disposto con l'allegato I della stessa, fa obbligo alla Spagna e al Portogallo di revocare le AIC dei medicinali contenenti fenproporex, commercializzati dalle ricorrenti;

- condannare la convenuta alle spese.

90 Nella causa T-132/00 la ricorrente chiede che il Tribunale voglia:

- annullare la decisione C(2000) 452 della Commissione, del 9 marzo 2000;

- in subordine, annullare tale decisione nella parte in cui essa, all'art. 1 in combinato disposto con l'allegato I della stessa, fa obbligo all'Austria di revocare le AIC del medicinale «Adipex Retard-Kapseln», contenente fentermina, commercializzato dalla ricorrente;

- condannare la convenuta alle spese.

91 Nella causa T-137/00, la ricorrente chiede che il Tribunale voglia:

- annullare la decisione C(2000) 452 della Commissione, del 9 marzo 2000;

- condannare la convenuta alle spese.

92 Nelle otto cause riunite, la convenuta chiede che il Tribunale voglia:

- respingere il ricorso;

- condannare le ricorrenti alle spese.

In diritto

93 A sostegno delle loro domande di annullamento le ricorrenti invocano una serie di motivi che occorre qualificare e raggruppare come segue: in primo luogo, l'incompetenza della Commissione e, in secondo luogo, la violazione degli artt. 11 e 21 della direttiva 65/65, dell'art. 15 bis della direttiva 75/319 e dei principi di non retroattività, di certezza del diritto e di proporzionalità, nonché la violazione delle forme sostanziali, l'errore manifesto di valutazione e lo sviamento di potere. D'altra parte, le ricorrenti invocano, in terzo luogo, l'asserita modifica dell'oggetto delle procedure arbitrali avviate con la domanda del Belgio; in quarto luogo, l'inosservanza dei termini prescritti dagli artt. 13 e 14 della direttiva 75/319; in quinto luogo, la violazione del diritto delle aziende interessate di essere sentite; in sesto luogo, la violazione di talune disposizioni della direttiva 75/318 e, in settimo luogo, la violazione dell'obbligo di motivazione.

Sul motivo relativo all'incompetenza della Commissione ad adottare le decisioni impugnate

Motivi e argomenti delle parti

94 Tutte le ricorrenti sostengono che la Commissione non era competente ad adottare le decisioni impugnate. Esse affermano che le AIC dei medicinali in parola sono puramente nazionali e pertanto l'art. 15 bis della direttiva 75/319 non fornisce a tale istituzione il fondamento normativo valido per adottare tali decisioni. Infatti, tale articolo permetterebbe a uno Stato membro di avviare la procedura decisionale comunitaria prevista agli artt. 13 e 14 della direttiva 75/319 solo per quanto riguarda le autorizzazioni rilasciate conformemente alle disposizioni del capitolo III di tale direttiva.

95 Le ricorrenti sottolineano a tale proposito che nella Comunità coesistono tre procedure di AIC dei medicinali: la procedura di autorizzazione da parte delle autorità nazionali competenti, prevista dall'art. 3, n. 1, della direttiva 65/65, la procedura comunitaria decentrata, istituita dal capitolo III della direttiva 75/319 e, infine, la procedura comunitaria centralizzata instaurata col regolamento n. 2309/93.

96 Nella fattispecie, contrariamente a quanto sostiene la Commissione, la circostanza che le AIC nazionali in parola siano state integrate con la decisione 9 dicembre 1996, a seguito di una procedura ex art. 12 della direttiva 75/319, non consentirebbe di ritenere che esse siano state rilasciate ai sensi delle disposizioni del capitolo III di tale direttiva e che esse, pertanto, rientrino nell'ambito di applicazione dell'art. 15 bis.

97 Con la decisione 9 dicembre 1996 la Commissione si sarebbe limitata a modificare alcuni dei dati che figurano nei riassunti delle caratteristiche del prodotto. Anche ammettendo che tale decisione abbia parzialmente armonizzato le AIC dei medicinali di cui trattasi, una siffatta armonizzazione non può essere assimilata al rilascio di un'AIC ai sensi delle disposizioni del capitolo III della direttiva 75/319.

98 Le ricorrenti nelle cause T-76/00, T-83/00, T-84/00, T-85/00 e T-132/00, e T-141/00, sostengono che l'art. 15 bis della direttiva 75/319 dispone chiaramente che la procedura arbitrale comunitaria da esso prevista si applica unicamente per quel che riguarda le AIC rilasciate secondo la procedura di mutuo riconoscimento, di cui all'art. 9 di tale direttiva. Nel sistema del capitolo III della direttiva 75/319, l'art. 15 bis sarebbe diretto a garantire che l'armonizzazione raggiunta al momento del rilascio di un'AIC mediante mutuo riconoscimento sarà mantenuta, nel caso in cui a uno Stato membro appaia necessaria una nuova modifica o la revoca di tale AIC, per motivi di tutela della sanità pubblica. In tale sistema le AIC che non sono state oggetto di mutuo riconoscimento sarebbero puramente nazionali e non potrebbero essere quindi in nessun caso sottoposte ad una procedura arbitrale comunitaria ai sensi di tale articolo.

99 La ricorrente nella causa T-74/00 ritiene che l'art. 15 della direttiva 75/319 riguardi le AIC concesse mediante mutuo riconoscimento, conformemente all'art. 9 di tale direttiva, o ai sensi delle procedure previste rispettivamente dagli artt. 10 e 11 della detta direttiva. Per contro, la procedura di consultazione del CPMP prevista dall'art. 12 della medesima direttiva non può sfociare in una «autorizzazione rilasciata conformemente alle disposizioni [del capitolo III]».

100 La ricorrente nella causa T-137/00 ritiene, dal canto suo, che gli artt. 15 e 15 bis della direttiva 75/319 instaurino procedure arbitrali obbligatorie nel caso in cui un'AIC sia stata rilasciata mediante mutuo riconoscimento o a seguito del deferimento al CPMP ai sensi degli artt. 10, 11 o 12 della medesima direttiva. Essa sostiene che, con l'intervento del CPMP, «il rilascio dell'autorizzazione ha già realizzato un certo grado di armonizzazione». Sarebbe dunque logico che l'AIC possa essere modificata, sospesa o revocata unicamente con una decisione uniforme all'interno della Comunità. Per contro, gli Stati membri resterebbero competenti a modificare, sospendere o revocare un'AIC rilasciata a seguito di una procedura puramente nazionale, anche se tale autorizzazione è già stata modificata previo parere del CPMP ai sensi dell'art. 12 della direttiva 75/319. Essi disporrebbero, in tale ambito, della facoltà di adire il CPMP ex artt. 11 e 12 di tale direttiva, per ottenere un parere consultivo.

101 A sostegno delle loro rispettive tesi, le ricorrenti nelle cause T-74/00 e T-137/00 adducono che l'art. 12 della direttiva 75/319 non consente di procedere a un'armonizzazione neppure parziale delle autorizzazioni nazionali di immissione in commercio. Infatti, tale articolo non legittimerebbe la Commissione ad adottare una decisione vincolante. Proprio come gli artt. 10 e 11 della medesima direttiva, esso si limiterebbe a prevedere, espressamente, la consultazione del CPMP ai sensi della procedura prevista dall'art. 13 di tale direttiva. La decisione 9 dicembre 1996 sarebbe quindi illegittima e non potrebbe costituire il fondamento della competenza della Commissione ai termini dell'art. 15 bis della detta direttiva.

102 Rispondendo a un quesito del Tribunale, in sede di udienza, tutte le ricorrenti hanno ricordato che gli artt. 15 e 15 bis della direttiva 75/319 prevedono espressamente l'applicazione delle procedure disciplinate dagli artt. 13 e 14 di tale direttiva. In tale contesto, la mancanza di rinvio, da parte degli artt. 10, 11 e 12 della direttiva 75/319, alla procedura decisionale disciplinata dall'art. 14 non costituirebbe una lacuna redazionale, come attesterebbe la formulazione del tutto identica dei corrispondenti articoli del codice dei medicinali.

103 Inoltre, nella causa T-74/00, la ricorrente aggiunge che, considerati in particolare l'oggetto e lo scopo dell'art. 15 bis della direttiva 75/319, la procedura da esso prevista non è applicabile «per analogia» nel caso di AIC nazionali parzialmente modificate ai sensi dell'art. 12 della detta direttiva. Infatti, nell'ambito della procedura di mutuo riconoscimento prevista dall'art. 9 di tale direttiva, tutte le informazioni e i documenti di cui agli artt. 4, 4 bis e 4 ter della direttiva 65/65 - già inviati all'autorità competente di uno Stato membro per ottenere un'autorizzazione nazionale d'immissione in commercio - sono trasmessi, ai sensi dell'art. 9, n. 1, della direttiva 75/319, alle competenti autorità degli Stati membri alle quali è stata fatta domanda di riconoscimento dell'autorizzazione nazionale iniziale. E' «l'esame concorde» di tale ampia documentazione da parte degli Stati membri che giustifica, secondo la ricorrente, la procedura arbitrale prevista dall'art. 15 bis della direttiva 75/319. Orbene, una giustificazione del genere mancherebbe nel caso di un'autorizzazione puramente nazionale, modificata ai sensi dell'art. 12 di tale direttiva.

104 La Commissione respinge tale argomentazione. Risulterebbe dal tenore dell'art. 15 bis della direttiva 75/319, il quale riguarda esplicitamente le autorizzazioni rilasciate ai sensi delle disposizioni del capitolo III - contenente gli artt. da 8 a 15 ter -, che tale articolo non si riferisce solamente alle AIC concesse secondo la procedura di mutuo riconoscimento prevista all'art. 9 di tale medesima direttiva, ma si applica del pari alle AIC armonizzate ai sensi dell'art. 12 della detta direttiva.

105 Inoltre, l'interpretazione teleologica dell'art. 15 bis della direttiva 75/319 confermerebbe che un'AIC armonizzata ai sensi dell'art. 12 di tale direttiva rientra nell'ambito di applicazione del citato art. 15 bis. Infatti, proprio come gli artt. 15 e 15 ter della medesima direttiva, l'art. 15 bis escluderebbe che provvedimenti nazionali unilaterali rimettano in discussione una valutazione uniforme di determinati medicinali o gruppi di medicinali, al fine di garantire la tutela della sanità pubblica e di salvaguardare il mercato unico.

106 In particolare, l'obiettivo dell'art. 15 bis osterebbe a un'interpretazione restrittiva che escluda le armonizzazioni parziali dall'ambito di applicazione di tale articolo. La Commissione rammenta in proposito di aver precisato, al punto 7 della sua comunicazione 22 luglio 1998, 98/C/229/03, sulle procedure comunitarie di AIC dei medicinali (GU C 229, pag. 4), che «il principio volto a salvaguardare l'armonizzazione realizzata (...) non è limitato ai prodotti che sono stati oggetto di mutuo riconoscimento (...) esso riguarda anche tutti gli altri casi in cui un riassunto delle caratteristiche del prodotto è stato integralmente o parzialmente armonizzato mediante una procedura comunitaria».

107 Nella fattispecie, la decisione 9 dicembre 1996, basata sull'art. 12 della direttiva 75/319, avrebbe parzialmente armonizzato su scala europea le AIC nazionali dei medicinali contenenti sostanze previste dalle decisioni impugnate, facendo obbligo agli Stati membri di modificare sostanzialmente il riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a tali medicinali. Infatti, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, di cui all'art. 4 bis della direttiva 65/65, sarebbe il vero oggetto dell'AIC di un medicinale. In particolare, le informazioni cliniche contenute in tale riassunto, ai sensi dell'art. 4 bis, n. 5, di tale direttiva, rappresenterebbero lo strumento più diretto per assicurare la tutela della sanità pubblica, conformemente all'obiettivo essenziale della direttiva 65/65 (primo considerando). Le autorizzazioni relative ai medicinali di cui trattasi nel caso di specie sarebbero quindi state modificate in modo sostanziale e «radicale» con la decisione 9 dicembre 1996.

108 La Commissione contesta a tale proposito l'argomento delle ricorrenti secondo cui la decisione 9 dicembre 1996 non avrebbe armonizzato le AIC dei medicinali di cui trattasi, asserendo che l'art. 12 della direttiva 75/319 non prevederebbe l'applicazione della procedura decisionale disciplinata dall'art. 14 di tale direttiva. Essa afferma che gli artt. 13 e 14 di tale direttiva instaurerebbero una procedura unica, in quanto l'art. 14, n. 1, prevede che la Commissione elabori un progetto di decisione, dopo aver ricevuto il parere del CPMP che le viene trasmesso ai sensi dell'art. 13, n. 5.

109 All'udienza, la Commissione ha aggiunto, rispondendo a un quesito del Tribunale, che tutte le disposizioni del capitolo III della direttiva 75/319 devono essere interpretate alla luce dell'obiettivo definito all'art. 8 di tale direttiva, che è di agevolare l'adozione di decisioni comuni da parte degli Stati membri riguardo all'autorizzazione dei medicinali. Tale obiettivo si realizzerebbe mediante l'applicazione automatica della procedura decisionale prevista dall'art. 14 della detta direttiva, previa consultazione del CPMP conformemente all'art. 13 di tale direttiva. Tale obiettivo sarebbe rafforzato dal quarto considerando della direttiva 93/39, il quale in sostanza enuncia che, in caso di disaccordo tra Stati membri nella procedura di mutuo riconoscimento, il CPMP deve essere adito per arrivare ad una decisione univoca, e dall'art. 7 bis della direttiva 65/65, che fa obbligo a uno Stato membro che ritenga che l'AIC di un medicinale rilasciata da un altro Stato membro possa presentare un rischio per la sanità pubblica di applicare «la procedura di cui agli articoli da 10 a 14 della direttiva 75/319/CEE». L'indissociabilità delle procedure di cui agli artt. 13 e 14 - così confermata dall'art. 7 bis della direttiva 65/65 e dal quarto considerando della direttiva 93/39, nell'ambito dell'art. 10 della direttiva 75/319 - sussisterebbe parimenti nell'ambito dell'art. 12 di tale direttiva, perché tale articolo riguarda i «casi particolari aventi interesse comunitario». Nel caso di specie, la decisione 9 dicembre 1996 sarebbe stata pertanto validamente adottata.

110 Ad ogni modo, tale decisione non sarebbe stata impugnata dalle ricorrenti in tempo utile, e la sua legittimità non potrebbe, quindi, essere più contestata. L'armonizzazione delle AIC nazionali realizzata nel 1996 dovrebbe pertanto essere mantenuta indipendentemente dalla questione relativa all'interpretazione dell'art. 12 della direttiva 75/319, la quale sarebbe priva di pertinenza nella fattispecie. Date tali circostanze, la revoca di tali autorizzazioni rientrerebbe comunque, secondo quanto risposto dalla Commissione ai quesiti del Tribunale in sede di udienza, nella competenza di tale istituzione in forza dell'art. 15 bis della citata direttiva.

111 Infine, la Commissione sostiene che la tesi delle ricorrenti porterebbe a una situazione in cui, malgrado una decisione di armonizzazione comunitaria ai sensi dell'art. 12 della direttiva 75/319, alcuni medicinali potrebbero continuare a essere autorizzati in determinati Stati membri ed essere oggetto di una decisione di revoca di AIC in altri, il che sarebbe incompatibile con un mercato unico. Inoltre, tale tesi non terrebbe conto del fatto che, comunque, gli Stati membri prendono parte alla procedura istituita dall'art. 15 bis, n. 1, della direttiva 75/319, in quanto sono rappresentati in seno al comitato permanente per i medicinali per uso umano.

Giudizio del Tribunale

112 A titolo preliminare, occorre definire la disciplina da applicare alle AIC dei medicinali di cui alle decisioni impugnate, alla luce dei principi di diritto transitorio, successivamente individuare la portata giuridica della controversia relativa all'incidenza della decisione 9 dicembre 1996, prima di esaminare le disposizioni pertinenti del capitolo III della direttiva 75/319, al fine di stabilire se la revoca delle autorizzazioni di cui trattasi rientrasse nella competenza della Commissione.

Disciplina delle AIC dei medicinali oggetto delle decisioni impugnate alla luce dei principi di diritto transitorio

113 E' pacifico fra le parti che le AIC dei medicinali di cui alle decisioni impugnate sono state rilasciate e, all'occorrenza, rinnovate, in base alle procedure nazionali rispettivamente applicabili nei vari Stati membri interessati, e non in base alla procedura di mutuo riconoscimento accompagnata dalla procedura arbitrale, prevista dal capitolo III della direttiva 75/319.

114 A prescindere dalla decisione 9 dicembre 1996, tali autorizzazioni rivestivano quindi un carattere meramente nazionale. A parte tale decisione, la loro sospensione, modifica o revoca rientravano pertanto, all'epoca dell'adozione delle decisioni impugnate, nella competenza esclusiva degli Stati membri interessati, la quale, in linea di principio, ha carattere residuale dopo l'istituzione della procedura di mutuo riconoscimento ad opera della direttiva 93/39.

115 Infatti, occorre rammentare che, dopo il 1° gennaio 1998, nella Comunità coesistono solamente due procedure autonome e distinte d'autorizzazione e di sorveglianza per i medicinali: la procedura comunitaria centralizzata istituita con regolamento n. 2309/93 e applicabile dal 1° gennaio 1995, da una parte, e la «procedura comunitaria decentrata», secondo la formulazione usata al settimo considerando del regolamento n. 2309/93, dall'altra. Tale ultima procedura, parimenti applicabile dal 1° gennaio 1995, è stata prevista, al capitolo III della direttiva 75/319, in forma di una procedura di mutuo riconoscimento dell'AIC nazionale iniziale del medicinale di cui trattasi - rilasciata dallo Stato membro di riferimento in base ai criteri comuni di qualità, sicurezza ed efficacia di cui alla direttiva 65/65 - accompagnata dalle procedure arbitrali comunitarie, applicabili in caso di insuccesso della procedura di mutuo riconoscimento in ordine alla gestione delle AIC rientranti in tale disciplina.

116 In tale contesto, delimitando il campo di applicazione della procedura di mutuo riconoscimento, l'art. 9 della direttiva 75/319, nonché gli artt. 7 e 7 bis della direttiva 65/65, consentono di definire a contrario l'ambito, in linea di principio residuale, della competenza esclusiva degli Stati membri. Tale competenza esclusiva si limita, dal 1° gennaio 1995, da una parte, al rilascio e alla gestione delle AIC di medicinali commercializzati unicamente in un solo Stato membro e, dall'altra, alla gestione delle autorizzazioni puramente nazionali rilasciate prima di tale data o durante il periodo transitorio compreso tra il 1° gennaio 1995 e il 31 dicembre 1997. Infatti, le disposizioni pertinenti del capitolo III della direttiva 75/319 prevedono espressamente l'applicazione di una procedura comunitaria per la gestione delle sole autorizzazioni rilasciate ai sensi delle disposizioni di tale capitolo. D'altro canto, risulta dall'art. 4 della direttiva 93/39, in combinato disposto con l'art. 7 bis della direttiva 65/65, che, durante il periodo transitorio, gli Stati membri erano competenti a rilasciare le AIC di medicinali già commercializzati in uno o più degli altri Stati membri, allorché il richiedente optava per la procedura nazionale di AIC invece che per la procedura di mutuo riconoscimento.

117 La presente controversia si iscrive nell'ambito della disciplina appena descritta, applicabile dal 1° gennaio 1995. Infatti, in base ai principi di diritto transitorio, tale nuova disciplina era destinata ad applicarsi immediatamente agli effetti futuri e alla gestione ex nunc delle AIC rilasciate in precedenza (v., in tal senso, sentenza della Corte 4 luglio 1973, causa 1/73, Westzucker, Racc. pag. 723, punto 5). Nel caso di specie, le autorizzazioni nazionali di cui trattasi sono state quindi immediatamente sottoposte alle disposizioni pertinenti della direttiva 75/319, come modificate dalla direttiva 93/39.

118 Nella fattispecie, l'incidenza della decisione 9 dicembre 1996 sulla qualifica di tali autorizzazioni e, correlativamente, la competenza della Commissione ad adottare le decisioni impugnate devono, pertanto, essere valutate alla luce di tale normativa.

Portata giuridica della controversia in ordine all'incidenza della decisione 9 dicembre 1996

119 Spetta al Tribunale stabilire se, in seguito alla loro modifica conformemente alla decisione 9 dicembre 1996, le AIC dei medicinali oggetto delle decisioni impugnate rientravano nell'ambito di applicazione dell'art. 15 bis, n. 1, della direttiva 75/319.

120 Al riguardo occorre innanzi tutto constatare che a ragione la Commissione fa valere che tale modifica riguardava un elemento essenziale delle suddette autorizzazioni (v., supra, punto 107). Queste ultime, in pratica, sono state parzialmente armonizzate, a prescindere dal fatto che tale armonizzazione derivasse o meno da una decisione vincolante legittimamente adottata dalla Commissione.

121 L'art. 15 bis, n. 1, della direttiva 75/319 concerne le AIC «rilasciate conformemente alle disposizioni del [capitolo III]» di tale direttiva. Esso prevede in sostanza che la modifica, la sospensione o la revoca di tali autorizzazioni, su iniziativa di uno Stato membro al fine di assicurare la tutela della sanità pubblica, rientrano nella competenza esclusiva della Commissione, la quale decide previo parere del CPMP conformemente alle procedure disciplinate dagli artt. 13 e 14 della direttiva 75/319. Viceversa, la modifica, la sospensione e la revoca delle AIC che non rientrano nell'ambito di applicazione dell'art. 15 bis restano, in linea di principio, di esclusiva competenza degli Stati membri.

122 Nel caso di specie, le ricorrenti sostengono, in sostanza, che autorizzazioni nazionali, armonizzate nell'ambito di una procedura basata sull'art. 12 della direttiva 75/319, continuano a rientrare nella competenza esclusiva degli Stati membri.

123 Quanto alla convenuta, essa si basa in particolare sulla sua comunicazione 22 luglio 1998, per affermare che alla gestione di tali autorizzazioni si applica una procedura arbitrale comunitaria.

124 Orbene, tale comunicazione non può rappresentare un'interpretazione autentica delle disposizioni pertinenti. Essa può unicamente avere lo scopo di far conoscere l'interpretazione della normativa relativa alle procedure comunitarie di AIC dei medicinali, seguita dalla Commissione. E' vero che tale istituzione ha il potere di apportare precisazioni, o anche di integrare talune disposizioni della normativa applicabile per garantirne l'effetto utile, ma, nel caso di una comunicazione del genere, quest'ultima non può tuttavia avere l'effetto di modificare le disposizioni imperative contenute in tale normativa (v., in tal senso, sentenze della Corte 16 giugno 1994, causa C-322/93 P, Peugeot/Commissione, Racc. pag. I-2727, punti 12 e 15, e del Tribunale 22 aprile 1993, causa T-9/92, Peugeot/Commissione, Racc. pag. II-493, punti 44 e 46). In particolare, essa non può sancire l'applicazione di una procedura arbitrale comunitaria che non sia prevista dalla normativa applicabile.

125 Nel caso di specie, il dettato degli artt. 12 e 15 bis della direttiva 75/319 non fornisce indicazioni precise. Occorre, pertanto, verificare se, nel sistema del capitolo III di tale direttiva, e alla luce degli obiettivi da essa perseguiti, l'art. 15 bis, n. 1, possa essere interpretato in combinato disposto con l'art. 12 nel senso che esso concerne anche le AIC nazionali armonizzate nell'ambito dell'art. 12.

126 A tal fine, alla luce dei fatti del caso di specie e dell'argomentazione delle parti, occorre stabilire, in primo luogo, se, come sostiene la Commissione, l'art. 12 istituisca una procedura arbitrale che opera un trasferimento di competenze dagli Stati membri interessati alla Comunità. Nel sistema del capitolo III della direttiva 75/319, la modifica, la revoca e la sospensione di AIC armonizzate nell'ambito di una procedura arbitrale sono infatti necessariamente disciplinate dall'art. 15 bis di tale direttiva. Al riguardo, ove la procedura di mutuo riconoscimento, prevista al capitolo III della direttiva 75/319, sia diretta all'adozione di decisioni comuni, non occorre, per qualificare autorizzazioni del genere alla luce delle condizioni di applicazione dell'art. 15 bis, n. 1, di tale direttiva, distinguere a seconda che l'armonizzazione sia stata realizzata al momento del rilascio delle autorizzazioni iniziali oppure successivamente, in occasione di una loro modifica essenziale.

127 Per contro, se l'art. 12 va interpretato nel senso che esso instaura una semplice procedura consultiva, la decisione 9 dicembre 1996 è privata di fondamento normativo. Nonostante sia definitiva, in quanto non è stata impugnata in tempo utile, tale decisione non può quindi avere l'effetto di modificare la ripartizione delle competenze tra gli Stati membri e la Comunità, quale risulta dalla normativa pertinente in materia di revoca delle AIC. In un'ipotesi del genere, bisogna verificare, in secondo luogo, se AIC nazionali di medicinali, armonizzate per volontà degli Stati membri previo parere del CPMP ex art. 12 della direttiva 75/319, possano essere assimilate ad AIC «rilasciate ai sensi delle disposizioni [del capitolo III]» di tale direttiva.

Autorità competente a decidere previo parere del CPMP ai sensi dell'art. 12 della direttiva 75/319

128 Occorre stabilire se il deferimento al CPMP ai sensi dell'art. 12 della direttiva 75/319 (art. 31 del codice) attribuisca alla Commissione competenza a decidere in base alla procedura decisionale di cui all'art. 14 di tale direttiva, benché l'art. 12 si limiti a prevedere espressamente l'applicazione della procedura consultiva disciplinata dall'art. 13. A tal fine, occorre interpretare l'art. 12 della direttiva 75/319 nel sistema del capitolo III di tale direttiva, dopo avere analizzato le principali disposizioni relative alla procedura di mutuo riconoscimento. Considerata l'imprecisione e la conseguente mancanza di trasparenza di talune disposizioni del capitolo III della direttiva 75/319, l'esame approfondito delle disposizioni relative alla procedura di mutuo riconoscimento, nonostante esse non siano applicabili nel caso di specie, si rende effettivamente indispensabile ai fini dell'interpretazione sistematica dell'art. 12 di tale direttiva.

129 In primo luogo, occorre rammentare che, nella procedura di mutuo riconoscimento istituita dall'art. 9, n. 4, della direttiva 75/319 (art. 28, n. 4, del codice), gli Stati membri interessati riconoscono in linea di principio l'AIC iniziale rilasciata dallo Stato membro di riferimento, entro 90 giorni dalla ricezione della domanda e della relazione di valutazione redatta da tale Stato, tranne nel «caso eccezionale», previsto all'art. 10, n. 1, di tale direttiva (art. 29, n. 1, del codice), in cui uno Stato membro si astenga dal riconoscere l'autorizzazione iniziale.

130 In un'ipotesi del genere, l'art. 10, n. 2, della medesima direttiva (art. 29. n. 2, del codice) prevede una procedura in due fasi. In un primo momento, «[t]utti gli Stati membri interessati si adoperano il più possibile per giungere ad un accordo sulle misure da prendere in merito alla domanda». Qualora essi non giungano a un tale accordo nel termine di cui al precedente punto, essi adiscono, in un secondo momento, il CPMP «ai fini dell'applicazione della procedura di cui all'articolo 13». Tale procedura ha carattere meramente consultivo.

131 Ne risulta che, mentre gli artt. 15 e 15 bis della direttiva 75/319 prevedono esplicitamente l'applicazione della procedure disciplinate dagli artt. 13 e 14 di tale direttiva, l'art. 10, n. 2, non istituisce espressamente una procedura arbitrale comunitaria in caso di fallimento della fase di concertazione fra gli Stati membri. Occorre pertanto interrogarsi sulla portata giuridica da attribuire a tale mancanza di rinvio esplicito alla procedura decisionale di cui all'art. 14, nell'ambito della procedura di mutuo riconoscimento.

132 A tale proposito è giocoforza constatare che lo scopo della procedura di mutuo riconoscimento osta a un'interpretazione letterale dell'art. 10, n. 2, della direttiva 75/319 che escluda l'applicazione della procedura prevista dall'art. 14. Infatti, il dodicesimo considerando del codice, che riprende in sostanza il quarto considerando della direttiva 93/39 che istituisce la procedura di mutuo riconoscimento, recita: «un'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale rilasciata da uno Stato membro deve essere riconosciuta dalle autorità competenti degli altri Stati membri, salvo vi siano fondati motivi di ritenere che l'autorizzazione di detto medicinale presenti un rischio per la sanità pubblica. In caso di disaccordo tra Stati membri in merito alla qualità, sicurezza od efficacia di un medicinale, si dovrà effettuare una valutazione scientifica del problema a livello comunitario per arrivare ad una decisione univoca sull'oggetto del disaccordo, vincolante per gli Stati membri interessati; (...) tale decisione deve essere presa secondo una procedura rapida che garantisca una stretta collaborazione tra la Commissione e gli Stati membri». Inoltre, l'ottavo considerando del regolamento n. 2309/93 conferma che la direttiva 93/39 stabilisce che, in caso di tale disaccordo fra gli Stati membri «il problema sia risolto da una decisione comunitaria cogente basata sulla valutazione scientifica dei vari aspetti da parte [del CPMP]».

133 L'art. 10, n. 2, della direttiva 75/319 va quindi interpretato in combinato disposto con il dodicesimo considerando del codice, nel senso che, qualora gli Stati membri non risolvano le loro divergenze nel termine prescritto, essi sono tenuti ad avviare una procedura arbitrale ricorrendo al CPMP ai fini dell'applicazione delle procedure di cui agli articoli 13 e 14 della detta direttiva. In tale contesto, la stretta collaborazione fra la Commissione e gli Stati membri, evocata al dodicesimo considerando del codice, si concretizza mediante l'attuazione della procedura di regolamentazione, nella quale la Commissione è assistita dal comitato permanente per i medicinali per uso umano, composto da rappresentanti degli Stati membri e presieduto da un rappresentante della Commissione, conformemente all'art. 2 ter della direttiva 75/318.

134 Tale interpretazione è conforme al dettato degli artt. 13 e 14 della direttiva 75/319. Infatti, come osserva la Commissione, l'art. 13, n. 5, prevede la trasmissione del parere del CPMP, al termine della procedura consultiva, non solamente agli Stati membri e ai titolari delle AIC interessati, ma anche alla Commissione. Inoltre, mentre l'art. 13 precisa, al n. 1, che il CPMP delibera ed emette un parere «[q]uando è fatto riferimento alla procedura descritta nel presente articolo», l'art. 14 si limita a stabilire che, entro trenta giorni dalla ricezione del parere, la Commissione elabora un progetto di decisione, e a rinviare alla procedura di regolamentazione ai fini dell'adozione della decisione definitiva. Ne deriva che le procedure di cui agli artt. 13 e 14 della direttiva 75/319 in linea di principio sono dirette a concatenarsi in modo automatico, per sfociare in una decisione comunitaria. Alla luce di quanto esposto, l'interpretazione teleologica e sistematica dell'art. 10, n. 2, di tale direttiva consente di colmare una lacuna nella redazione dell'art. 10, originata dalla mancanza di rinvio esplicito alla procedura di cui all'art. 14.

135 Inoltre, solamente tale interpretazione conferisce un effetto utile alle disposizioni relative alla procedura di mutuo riconoscimento. In particolare, in sede di attuazione della procedura in due fasi prevista dall'art. 10, n. 2, della direttiva 75/319, la seconda fase, avviata proprio in caso di fallimento della concertazione fra gli Stati membri nella prima fase, rischierebbe di rimanere priva di efficacia qualora essa avesse natura meramente consultiva. Per di più, ammettendo tale natura consultiva, mentre la normativa anteriore prevedeva già la consultazione obbligatoria del CPMP in determinati casi, l'istituzione, ad opera della direttiva 93/39, di una prima fase di concertazione precedente al deferimento al CPMP non farebbe che ritardare la consultazione di tale comitato. Nella prospettiva della progressiva armonizzazione delle normative sui medicinali, l'istituzione di una procedura in due fasi si giustifica quindi, logicamente, solo se la seconda fase consiste in un arbitrato vincolante per gli Stati membri.

136 Date tali circostanze, spetta al Tribunale stabilire, in secondo luogo, se alla stregua dell'art. 10, n. 2, l'art. 12 della direttiva 75/319 possa essere interpretato, nel sistema del capitolo III di tale direttiva e alla luce degli obiettivi perseguiti, nel senso che esso prevede implicitamente l'applicazione della procedura di cui all'art. 14.

137 Il citato art. 12 (punto 10), è stato ampiamente modificato con la direttiva 93/39. Nella sua precedente versione (come modificata dalla direttiva 83/570), esso recitava: «In casi particolari che presentino un interesse comunitario le autorità competenti degli Stati membri possono adire il [CPMP] prima di decidere in merito a una domanda, sospensione o revoca d'[AIC]».

138 Le modifiche apportate all'art. 12 dalla direttiva 93/39 non consentono tuttavia di ritenere che tale articolo, così come emendato, istituisca una procedura arbitrale. Esse sono consistite esclusivamente, da una parte, nell'estendere alla Commissione e ai richiedenti o ai titolari di AIC, l'iniziativa del deferimento al CPMP, in precedenza limitata agli Stati membri. Corrispettivamente, non si evince più in maniera esplicita dal dettato dell'art. 12 che la competenza ad adottare la decisione definitiva spetta alle autorità degli Stati membri interessati, il che si può spiegare con esigenze redazionali, considerato l'ampliamento del novero dei legittimati al deferimento al CPMP. Dall'altra parte, l'accento è stato messo sul fatto che il deferimento al CPMP può avvenire in particolare per tener conto delle informazioni raccolte nell'ambito della farmacovigilanza. Inoltre, il deferimento è divenuto possibile non soltanto prima di qualsiasi decisione su una domanda, sulla sospensione o revoca di un'AIC, ma anche prima di qualsiasi modifica delle condizioni di autorizzazione.

139 Date queste circostanze, la Commissione è competente ad adottare decisioni relative ad AIC nazionali, previo deferimento al CPMP ai sensi dell'art. 12 della direttiva 75/319, solamente se tale competenza discende chiaramente dall'obiettivo di tale disposizione o risulta in modo esplicito dal sistema instaurato dal capitolo III di tale direttiva.

140 Orbene, a differenza dell'art. 10, n. 2, della direttiva 75/319, che si riferisce alla procedura di mutuo riconoscimento e, perciò, va interpretato conformemente all'obiettivo di tale procedura, come specificamente definito al dodicesimo considerando del codice, l'art. 12 della direttiva 75/319, proprio come l'art. 11 di tale direttiva, non rientra fra le disposizioni che disciplinano la procedura di mutuo riconoscimento. Quest'ultima è infatti disciplinata in special modo dagli artt. 9 e 10 per quanto concerne il rilascio delle AIC, e dagli artt. 15 e 15 bis per quanto concerne la loro gestione.

141 D'altro canto, contrariamente a quanto sostiene la Commissione, l'art. 8 della direttiva 75/319 non consente di interpretare l'art. 12 di tale direttiva nel senso che esso istituisce una procedura arbitrale comunitaria o che il parere emesso dal CPMP, e comunicato in particolare agli Stati membri, vincola questi ultimi. L'art. 8 si limita, infatti, a enunciare che il CPMP è stato istituito allo scopo di agevolare l'adozione di decisioni comuni da parte degli Stati membri riguardo alle AIC dei medicinali. La versione francese di tale articolo - la quale, riferendosi all'adozione da parte degli Stati membri di «une attitude commune», riproduce il dettato precedente alla modifica di tale articolo ad opera della direttiva 93/39 e diverge sul punto dalle altre versioni linguistiche - comporta, al riguardo, un errore redazionale.

142 Per tutti questi motivi, nel sistema del capitolo III della direttiva 75/319, l'art. 12 di tale direttiva, che non contiene definizioni esplicite circa il suo ambito di applicazione, è destinato ad applicarsi nell'ambito residuale della competenza esclusiva degli Stati membri, oppure in sede di rilascio dell'AIC iniziale di un medicinale da parte dello Stato membro di riferimento (v., supra, punti 115 e 116). Ciò premesso, è logico che tale articolo preveda unicamente la possibilità di consultare il CPMP ai sensi dell'art. 13. Infatti, gli Stati membri, che hanno semplicemente la facoltà di consultare il CPMP, non possono vedersi implicitamente privati della loro competenza se si servono di tale facoltà o se la Commissione, il richiedente o il titolare di un'AIC adiscono il CPMP ai sensi dell'art. 12.

143 Al riguardo, contrariamente a quanto afferma la convenuta, la nozione di «interesse comunitario», che determina l'ambito di applicazione dell'art. 12 della direttiva 75/319 e che già giustificava il deferimento al CPMP ai sensi di tale articolo ancor prima che la direttiva 93/39 istituisse le procedure arbitrali comunitarie, non può legittimare un tale trasferimento di competenza, in assenza di disposizioni esplicite in tal senso.

144 Inoltre, il dettato degli artt. 13, n. 5, e 14, n. 1, della direttiva 75/319, che conferma che la procedura consultiva e la procedura decisionale comunitaria in linea di principio tendono a essere concatenate (v., supra, punto 134), non consente, di per sé, d'interpretare l'art. 12 nel senso che esso istituisce una procedura arbitrale comunitaria. I citati artt. 13 e 14, invocati dalla convenuta, sono infatti disposizioni meramente procedurali. In assenza di disposizioni che prevedano esplicitamente un trasferimento di competenza alla Comunità, essi non forniscono, pertanto, indicazioni sull'interpretazione dell'art. 12 della direttiva 75/319. Nel sistema del capitolo III della direttiva 75/319, il collegamento automatico fra la procedura consultiva e la procedura decisionale, attuato dagli artt. 13, n. 5, e 14, n. 1, di tale dirett