CONCLUSIONI DELL’AVVOCATO GENERALE

LAILA MEDINA

presentate il 6 ottobre 2022 ( 1 )

Cause riunite da C‑438/21 P a C‑440/21 P

Commissione europea (C‑438/21 P),

Biogen Netherlands BV (C‑439/21 P),

Agenzia europea per i medicinali (C‑440/21 P)

contro

Pharmaceutical Works Polpharma S.A.

«Impugnazione – Medicinali per uso umano – Domanda volta ad ottenere un’autorizzazione all’immissione in commercio di una versione generica del medicinale Tecfidera – Decisione dell’EMA di diniego di convalida della domanda – Decisione anteriore della Commissione europea in cui si riteneva che il Tecfidera non rientrasse nella stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale del Fumaderm – Eccezione di illegittimità – Direttiva 2001/83 – Articolo 6, paragrafo 1, secondo comma – Nozione di “autorizzazione all’immissione in commercio globale” e suoi obiettivi – Articolo 10, paragrafo 1 – Periodo di tutela regolamentare dei dati – Regolamento (CE) n. 726/2004 – Applicazione decentralizzata della normativa farmaceutica dell’Unione – Principio del mutuo riconoscimento»

I. Introduzione

1. Le presenti conclusioni riguardano tre impugnazioni proposte dalla Commissione europea, dalla Biogen Netherlands (in prosieguo: la «Biogen») e dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA), dirette all’annullamento della sentenza del 5 maggio 2021, Pharmaceutical Works Polpharma/EMA (T‑611/18, EU:T:2021:241) (in prosieguo: la «sentenza impugnata»). Con tale sentenza, il Tribunale ha annullato la decisione dell’EMA del 30 luglio 2018 (in prosieguo: la «decisione controversa») di diniego di convalida della domanda presentata dalla Pharmaceutical Works Polpharma S.A. (in prosieguo: la «Polpharma») al fine di ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio di una versione generica del medicinale Tecfidera – dimetilfumarato (in prosieguo: il «Tecfidera»).

2. La Corte ha richiesto l’esame di due questioni giuridiche, che sono, in larga misura, comuni alle tre cause. Le presenti conclusioni saranno quindi incentrate sui motivi di impugnazione vertenti sulla nozione di «autorizzazione all’immissione in commercio globale», ai sensi dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 ( 2 ), e sul criterio elaborato dal Tribunale per valutare se i due medicinali di cui trattasi nella fattispecie facessero parte oppure no della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale. In sostanza, tale criterio avrebbe obbligato la Commissione, sulla base della valutazione scientifica condotta dall’EMA, a verificare il contributo terapeutico dei componenti di un medicinale precedentemente autorizzato da un’autorità nazionale competente al fine di determinare se un prodotto di nuova concezione rientri oppure no nella stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale.

3. L’impugnazione in esame offre alla Corte l’occasione per chiarire i requisiti applicabili, rispettivamente, all’approvazione dell’immissione in commercio di un medicinale nell’Unione europea e alla valutazione della questione se due medicinali facciano parte oppure no della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale. La causa consente altresì alla Corte di definire, nell’ambito di tale valutazione, la correlazione fra le competenze della Commissione, dell’EMA e delle autorità degli Stati membri nonché il grado di (de)centralizzazione che discende dalla direttiva 2001/83 e dal regolamento n. 726/2004 ( 3 ) per quanto attiene all’applicazione della normativa farmaceutica dell’Unione.

II. Contesto normativo

A. Direttiva 2001/83

4. I considerando 9 e 12 della direttiva 2001/83 così recitano: «(9) L’esperienza ha dimostrato la necessità di precisare ancora meglio i casi in cui non è necessario fornire i risultati delle prove tossicologiche, farmacologiche e/o cliniche ai fini dell’autorizzazione di un medicinale essenzialmente simile a un medicinale già autorizzato, senza peraltro svantaggiare le ditte innovatrici. (…) (12) Ad eccezione dei medicinali soggetti alla procedura di autorizzazione comunitaria centralizzata, istituita con il [regolamento n. 2309/93] ( 4 ), un’autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale rilasciata da uno Stato membro deve essere riconosciuta dalle autorità competenti degli altri Stati membri, salvo vi siano fondati motivi di ritenere che l’autorizzazione di detto medicinale presenti un rischio per la sanità pubblica. In caso di disaccordo tra Stati membri in merito alla qualità, sicurezza od efficacia di un medicinale, si dovrà effettuare una valutazione scientifica del problema a livello comunitario per arrivare ad una decisione univoca sull’oggetto del disaccordo, vincolante per gli Stati membri interessati; che tale decisione deve essere presa secondo una procedura rapida che garantisca una stretta collaborazione tra la Commissione e gli Stati membri».

5. L’articolo 1 della direttiva 2001/83 fornisce le seguenti definizioni dei termini «medicinale» e «sostanza attiva»: «(…) 2) medicinale: a) ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane; b) ogni sostanza o associazione di sostanze che possa essere utilizzata sull’uomo o somministrata all’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica. (…) 3 bis) sostanza attiva: qualsiasi sostanza o miscela di sostanze destinata a essere usata nella fabbricazione di un medicinale e che diventa, se impiegata nella produzione di quest’ultimo, un principio attivo di detto medicinale inteso a esercitare un’azione farmacologica, immunologica o metabolica al fine di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche ovvero a stabilire una diagnosi medica. (…)».

6. L’articolo 6 della direttiva 2001/83 così dispone: «1. Nessun medicinale può essere immesso in commercio in uno Stato membro senza un’autorizzazione all’immissione in commercio delle autorità competenti di detto Stato membro rilasciata a norma della presente direttiva oppure senza un’autorizzazione a norma del [regolamento n. 726/2004] (...). Quando per un medicinale è stata rilasciata una autorizzazione iniziale all’immissione in commercio ai sensi del primo comma, ogni ulteriore dosaggio, forma farmaceutica, via di somministrazione e presentazione, nonché le variazioni ed estensioni sono parimenti autorizzati ai sensi del primo comma o sono inclusi nell’autorizzazione all’immissione in commercio iniziale. Tutte le autorizzazioni all’immissione in commercio in questione sono considerate facenti parte della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale, in particolare ai fini dell’applicazione dell’articolo 10, paragrafo 1. (…)».

7. L’articolo 8 della direttiva 2001/83 prevede quanto segue: «(…) 3. La domanda è corredata delle informazioni e dei documenti seguenti, presentati in conformità dell’allegato I: (…) c) composizione qualitativa e quantitativa di tutti i componenti del medicinale, comprendente la menzione della sua denominazione comune internazionale (DCI) raccomandata dall’OMS, quando esiste, oppure la menzione della pertinente denominazione chimica; (…)».

8. L’articolo 10 della direttiva 2001/83 così dispone: «1. In deroga all’articolo 8, paragrafo 3, lettera i), e fatto salvo il diritto sulla tutela della proprietà industriale e commerciale, il richiedente non è tenuto a fornire i risultati delle prove precliniche e delle sperimentazioni cliniche se può dimostrare che il medicinale è un medicinale generico di un medicinale di riferimento che è o è stato autorizzato a norma dell’articolo 6 per almeno otto anni in uno Stato membro o [nell’Unione]. Un medicinale generico autorizzato ai sensi della presente disposizione non può essere immesso in commercio finché non sono trascorsi dieci anni dall’autorizzazione iniziale del medicinale di riferimento. (…) Il periodo di dieci anni di cui al secondo comma è esteso ad un massimo di undici anni se durante i primi otto anni di tale decennio il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ottiene un’autorizzazione per una o più indicazioni terapeutiche nuove che, in occasione della valutazione scientifica ai fini dell’autorizzazione, sono ritenute portatrici di un beneficio clinico significativo rispetto alle terapie esistenti. 2. Ai fini del presente articolo si intende per: a) “medicinale di riferimento”: un medicinale autorizzato a norma dell’articolo 6, ai sensi delle disposizioni dell’articolo 8; b) “medicinale generico”: un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità. I vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o derivati di una sostanza attiva sono considerati la stessa sostanza attiva se non presentano differenze significative delle proprietà relative alla sicurezza e/o efficacia. In tal caso il richiedente deve trasmettere informazioni supplementari destinate a fornire la prova della sicurezza e/o efficacia dei vari sali, esteri o derivati di una sostanza attiva autorizzata. Le varie forme farmaceutiche orali a rilascio immediato sono considerate una stessa forma farmaceutica. Non è necessario richiedere al richiedente studi di biodisponibilità se egli può provare che il medicinale generico soddisfa i criteri pertinenti definiti nelle appropriate linee direttrici dettagliate».

9. L’articolo 11 della direttiva 2001/83 prevede quanto segue: «Il riassunto delle caratteristiche del prodotto contiene nell’ordine indicato in appresso le seguenti informazioni: (…) 2. composizione qualitativa e quantitativa in termini di sostanze attive e componenti dell’eccipiente, la cui conoscenza sia necessaria per una corretta somministrazione del medicinale. Sono utilizzate la denominazione comune usuale o la descrizione chimica (…)».

10. L’articolo 30 della direttiva 2001/83 così dispone: «1. Quando uno stesso medicinale è stato oggetto di due o più domande di autorizzazione all’immissione in commercio, presentate a norma dell’articolo 8 e degli articoli 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater e 11, e gli Stati membri hanno adottato decisioni divergenti in merito all’autorizzazione di detto medicinale, alla sospensione o alla revoca della stessa, uno Stato membro o la Commissione o il richiedente o il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio possono adire il comitato per i medicinali ad uso umano, in seguito denominato “il comitato”, affinché si applichi la procedura di cui agli articoli 32, 33 e 34».

11. L’articolo 31 della direttiva 2001/83 prevede quanto segue: «1. In casi particolari che coinvolgono gli interessi dell’Unione, gli Stati membri, la Commissione, il richiedente o il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deferiscono la questione al comitato affinché si applichi la procedura di cui agli articoli 32, 33 e 34 prima che sia presa una decisione sulla domanda, sulla sospensione o sulla revoca dell’autorizzazione all’immissione in commercio, oppure su qualsiasi altra variazione dell’autorizzazione all’immissione in commercio che appaia necessaria. (…)».

12. L’allegato 1, parte II, punto 3, della direttiva 2001/83 così dispone: «Qualora la sostanza attiva di un medicinale essenzialmente simile contenga la stessa parte terapeuticamente attiva del medicinale originale autorizzato associata ad un diverso sale/estere composto/derivato, occorre comprovare che non vi sono cambiamenti della farmacocinetica della parte attiva, della farmacodinamica e/o della tossicità che potrebbero mutarne il profilo di sicurezza/efficacia. Se ciò non si verifica, tale associazione va considerata come nuova sostanza attiva».

B. Regolamento n. 726/2004

13. I considerando 9 e 19 del regolamento 726/2004 sono così formulati: «(9) Nel campo dei medicinali per uso umano, dovrebbe essere previsto l’accesso facoltativo alla procedura centralizzata anche quando il ricorso a una procedura unica porti netti vantaggi ai pazienti. Tale procedura dovrebbe restare facoltativa per i medicinali che, pur non appartenendo alle categorie summenzionate, rappresentano innovazioni terapeutiche. È opportuno consentire di accedere a questa procedura anche per medicinali che, benché non “innovativi”, possono essere utili alla società o ai pazienti (come taluni medicinali cedibili senza ricetta medica) se autorizzati sin dall’inizio a livello comunitario. Tale opzione può essere estesa ai medicinali generici autorizzati dalla Comunità, qualora venga imperativamente preservata l’armonizzazione acquisita all’atto della valutazione del medicinale di riferimento nonché i risultati di quest’ultima. (…) (19) Il principale compito dell’[EMA] dovrebbe essere quello di fornire alle istituzioni comunitarie e agli Stati membri pareri scientifici del più alto livello per consentire loro l’esercizio dei poteri loro conferiti dalla normativa comunitaria sui medicinali per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali. Solo quando l’[EMA] avrà proceduto ad una valutazione scientifica unica del più alto livello della qualità, sicurezza ed efficacia dei medicinali ad alta tecnologia, la Comunità dovrebbe rilasciare un’autorizzazione all’immissione in commercio con una procedura rapida che assicuri una stretta cooperazione tra Commissione e Stati membri».

14. L’articolo 3 del regolamento n. 726/2004 così dispone: «(…) 2. Qualsiasi medicinale non contemplato nell’allegato può essere oggetto di autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata dalla Comunità secondo il disposto del presente regolamento, qualora: (…) b) il richiedente dimostri che tale medicinale costituisce un’innovazione significativa sul piano terapeutico, scientifico o tecnico o che il rilascio di un’autorizzazione secondo il presente regolamento è nell’interesse dei pazienti o della sanità animale a livello comunitario. (…) 3. Un medicinale generico di un medicinale di riferimento autorizzato dalla Comunità può essere autorizzato dalle autorità competenti degli Stati membri a norma della direttiva 2001/83/CE e della direttiva 2001/82/CE ( 5 ), [a determinate] condizioni(…) (…)».

15. L’articolo 14 del regolamento n. 726/2004 prevede quanto segue: «(…) 11. Fatto salvo il diritto relativo alla protezione della proprietà industriale e commerciale, i medicinali per uso umano autorizzati ai sensi del presente regolamento beneficiano di una protezione dei dati per la durata di otto anni e di una protezione della commercializzazione per la durata di dieci anni, che è prolungata, nell’ultimo caso, fino ad un massimo 11 anni se, durante i primi otto anni di tale periodo decennale, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ottiene un’autorizzazione per una o più nuove indicazioni terapeutiche le quali, nel corso della valutazione scientifica precedente alla loro autorizzazione, sono considerate apportare un beneficio clinico significativo rispetto alle terapie esistenti».

16. L’articolo 57 del regolamento n. 726/2004 enuncia quanto segue: «1. L’[EMA] fornisce agli Stati membri e alle istituzioni comunitarie pareri scientifici del più alto livello su ogni questione inerente alla valutazione della qualità, della sicurezza e dell’efficacia dei medicinali per uso umano o veterinario che le venga sottoposta in forza della normativa comunitaria relativa ai medicinali. (…)».

17. L’articolo 60 del regolamento n. 726/2004 così dispone: «A richiesta della Commissione, l’[EMA] raccoglie, per quanto riguarda i medicinali autorizzati, tutte le informazioni disponibili sui metodi adottati dalle autorità competenti degli Stati membri per determinare il valore terapeutico aggiunto di ogni nuovo medicinale».

III. Fatti e procedimento

A. Fatti all’origine della controversia

18. I fatti all’origine della controversia sono descritti ai punti da 1 a 51 della sentenza impugnata. Ai fini delle presenti conclusioni, il contesto fattuale può essere riassunto nei fatti non contestati esposti nel prosieguo, pertinenti ai fini dell’impugnazione.

19. Il Fumaderm è un medicinale che nel 1994, in Germania, ha ottenuto un’autorizzazione all’immissione in commercio da parte del Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (Istituto federale per i medicinali e i dispositivi medici, Germania; in prosieguo: il «BfArM»). Esso era indicato per il trattamento della psoriasi, come associazione fissa di dimetilfumarato (in prosieguo: «DMF») e vari sali di monoetil-fumarato (in prosieguo: «MEF»). L’autorizzazione era stata richiesta dalla Fumapharm AG, impresa acquisita dalla Biogen nel 2006. Conformemente all’articolo 10, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, il periodo di tutela regolamentare dei dati del Fumaderm è terminato nel 2004. Tuttavia, la sua autorizzazione all’immissione in commercio è stata rinnovata dal BfArM nel giugno del 2013.

20. Il Tecfidera è un medicinale monosostanza, che contiene soltanto DMF, e non MEF. Su richiesta della Biogen, il 30 gennaio 2014 il Tecfidera è stato autorizzato dalla Commissione per il trattamento della sclerosi a placche in virtù della decisione di esecuzione C(2014) 601 final che accorda a norma del regolamento n. 726/2004 l’autorizzazione ad immettere in commercio il Tecfidera – dimetilfumarato, un medicinale per uso umano (in prosieguo: la «decisione del 2014»).

21. In sede di valutazione della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio del Tecfidera, la Commissione, al fine di definire lo status di tutela regolamentare dei dati di tale medicinale, ha chiesto al comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA (in prosieguo: il «CHMP») di valutare se il Tecfidera e il Fumaderm, entrambi di proprietà della Biogen, fossero medicinali diversi.

22. A tal riguardo, il CHMP ha ritenuto che il DMF e il MEF fossero sostanze attive diverse, poiché non condividevano la stessa parte attiva terapeutica. Inoltre, il CHMP ha ritenuto che il Tecfidera, composto unicamente da DMF, e il Fumaderm, costituito da un’associazione di DMF e di MEF, avessero una composizione qualitativa diversa. Il CHMP ha quindi concluso che il Fumaderm e il Tecfidera erano medicinali diversi.

23. Sulla base delle constatazioni scientifiche del CHMP, la Commissione ha dichiarato, nella decisione del 2014, che il Tecfidera rispondeva ai requisiti previsti dalla direttiva 2001/83 e che si doveva autorizzarne l’immissione in commercio. La Commissione ha altresì precisato che il Tecfidera non faceva parte della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale del Fumaderm, ai sensi dell’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83. A tal riguardo, il considerando 3 della decisione del 2014 era così formulato: «Il dimetilfumarato (DMF), vale a dire la sostanza attiva del “Tecfidera – Dimetilfumarato”, rientra nella composizione del medicinale autorizzato Fumaderm [che] è costituito dal DMF e dal sale di calcio del fumarato di etile, dal sale di magnesio dell’etil-idrogeno-fumarato e dal sale di zinco dell’etil-idrogeno-fumarato (sali del monoetilfumarato – MEF), appartenenti allo stesso titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Il [CHMP] ha concluso che il MEF e il DMF sono entrambi attivi e che non sono la stessa sostanza attiva in quanto non rientrano nello stesso gruppo funzionale terapeutico. Si ritiene pertanto che il Tecfidera contenente il DMF sia diverso dal Fumaderm, l’altro medicinale già autorizzato costituito dal DMF e dai sali del MEF. Il “Tecfidera – Dimetilfumarato”, la cui domanda di autorizzazione si fondava sull’articolo 8, paragrafo 3, della direttiva [2001/83], e il medicinale già autorizzato Fumaderm non fanno pertanto parte della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale, come descritto all’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva [2001/83]».

24. Per effetto della decisione del 2014, al Tecfidera è stato concesso un periodo di tutela regolamentare dei dati autonomo, a decorrere dalla data di notifica di tale decisione. Altre imprese non potevano quindi fare riferimento ai dati relativi alle prove precliniche e alle sperimentazioni cliniche contenuti nel fascicolo del Tecfidera per un periodo di 8 anni, né commercializzare una versione generica del Tecfidera per un periodo di altri 2 anni.

25. Nel 2017 la Polpharma, una società farmaceutica che sviluppa e commercializza medicinali, ha chiesto un’autorizzazione all’immissione in commercio di una versione generica del Tecfidera. Nella sua domanda, la Polpharma ha sostenuto che il periodo di tutela regolamentare dei dati del Tecfidera era già terminato, dato che la sua autorizzazione doveva essere considerata rientrante nella stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale del Fumaderm.

26. Con la decisione controversa, l’EMA ha negato la convalida della domanda della Polpharma. In particolare, l’EMA ha affermato che, ai sensi della decisione del 2014, il Tecfidera e il Fumaderm non facevano parte della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale, in ragione della loro diversa composizione qualitativa in termini di sostanze attive. L’EMA ha inoltre richiamato l’affermazione contenuta nel considerando 3 della decisione del 2014 e ha negato la convalida della domanda di immissione in commercio presentata dalla Polpharma, a motivo del fatto che il periodo di tutela regolamentare dei dati del Tecfidera non era terminato.

B. Ricorso di annullamento dinanzi al Tribunale e sentenza impugnata

27. Con atto introduttivo depositato presso la cancelleria del Tribunale, la Polpharma ha proposto un ricorso diretto all’annullamento della decisione controversa.

28. A sostegno del suo ricorso di annullamento, la Polpharma ha dedotto un motivo unico, sostenendo che la decisione del 2014 era illegittima e doveva pertanto essere dichiarata inapplicabile ai sensi dell’articolo 277 TFUE. In sostanza, essa ha sostenuto che, per stabilire se il Tecfidera e il Fumaderm differissero ai fini dell’autorizzazione all’immissione in commercio globale, la Commissione e l’EMA avrebbero dovuto valutare non soltanto la composizione qualitativa, in termini di sostanze attive, del Fumaderm rispetto al Tecfidera, ma anche l’esistenza di un rilevante contributo terapeutico del MEF nel Fumaderm. Di conseguenza, essa ha sostenuto che la decisione controversa, con la quale si negava la convalida della domanda di immissione in commercio di una versione generica del Tecfidera, era priva di base giuridica e doveva essere annullata.

29. Nella sentenza impugnata il Tribunale ha statuito, in primo luogo, che l’eccezione di illegittimità sollevata dalla Polpharma avverso la decisione del 2014 era ricevibile.

30. Nella sua motivazione il Tribunale ha indicato, in particolare, che la Polpharma non era legittimata a proporre un ricorso diretto di annullamento della decisione del 2014, poiché non soddisfaceva i criteri pertinenti stabiliti all’articolo 263, quarto comma, TFUE. A tal riguardo, il Tribunale ha considerato, da un lato, che la Polpharma non era individualmente interessata dalla decisione del 2014. Dall’altro, esso ha statuito che la decisione era un atto regolamentare che comportava misure di esecuzione. In ogni caso, il Tribunale ha osservato che l’interesse della Polpharma a ottenere l’annullamento della decisione del 2014 non era concreto e attuale, come richiesto da una giurisprudenza costante, bensì futuro e incerto, per quanto attiene alla data in cui essa sarebbe stata legittimata a proporre un ricorso di annullamento avverso tale decisione.

31. In secondo luogo, il Tribunale ha accolto l’eccezione di illegittimità e ha considerato che, in quanto fondata sulla decisione del 2014, la decisione controversa era priva di fondamento e doveva essere annullata.

32. In primo luogo, il Tribunale ha esaminato la nozione di «autorizzazione all’immissione in commercio globale» e i suoi obiettivi. Esso ha altresì osservato che, nell’adottare la decisione del 2014, la Commissione ha affrontato, per la prima volta a livello dell’Unione, la questione se un’associazione fissa di sostanze medicinali autorizzata, da un lato, e un medicinale monosostanza basato su un componente di tale associazione fissa, dall’altro, facessero parte oppure no della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale. Inoltre, esso ha dichiarato che la Commissione doveva tener conto del fatto che lo stato del diritto dell’Unione per quanto attiene alle associazioni di sostanze medicinali e lo stato delle conoscenze scientifiche erano notevolmente diversi nel 1994, quando il BfArM ha rilasciato l’autorizzazione a favore del Fumaderm. In tale contesto, secondo il Tribunale, la Commissione ha giustamente chiesto al CHMP di valutare se l’unica sostanza attiva del Tecfidera fosse diversa da quella del Fumaderm.

33. In secondo luogo, il Tribunale ha osservato che, in casi particolari che presentano un interesse per l’Unione europea, gli Stati membri, la Commissione, un richiedente o il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deferiscono la questione al CHMP, che ha il compito di condurre, a livello di Unione, la propria valutazione del medicinale interessato, indipendente rispetto quella compiuta dalle autorità nazionali. Secondo il Tribunale, nell’ambito delle procedure di autorizzazione all’immissione in commercio, l’EMA e la Commissione svolgono, quindi, una funzione particolare, non paragonabile a quella delle autorità nazionali. A tal riguardo, il principio di mutuo riconoscimento non potrebbe ostare a che il CHMP esamini le valutazioni già effettuate da un’autorità nazionale o proceda a una valutazione indipendente. Ciò si verificherebbe, in particolare, qualora sia presentata a livello di Unione una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di una sostanza rientrante in un’associazione di sostanze medicinali autorizzata 15 anni prima a livello nazionale. Infatti, la questione se il Tecfidera rientrasse nella stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale del Fumaderm costituiva un caso che presentava un particolare interesse per l’Unione, alla luce degli obiettivi perseguiti dalla direttiva 2001/83, in generale, e dalla nozione di autorizzazione all’immissione in commercio globale, in particolare.

34. In terzo luogo, il Tribunale ha rilevato che, al momento dell’adozione della decisione del 2014, l’EMA e la Commissione disponevano o potevano disporre di dati tali da privare di plausibilità l’ipotesi che il MEF, contenuto nel Fumaderm ma non nel Tecfidera, svolgesse un ruolo nel Fumaderm. Pertanto, secondo il Tribunale, la Commissione non poteva legittimamente concludere che il Tecfidera rientrava in un’autorizzazione all’immissione in commercio globale distinta rispetto al Fumaderm, senza aver verificato o chiesto al CHMP di verificare il ruolo svolto dal MEF nel Fumaderm. In mancanza di siffatta verifica e tenuto conto del fatto che la Commissione non aveva analizzato il complesso dei dati rilevanti che dovevano essere presi in considerazione per stabilire che il Tecfidera e il Fumaderm non rientravano nella stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale, il Tribunale ha concluso che la decisione del 2014 era viziata da un errore manifesto di valutazione.

IV. Conclusioni delle parti dinanzi alla Corte

35. Con le loro rispettive impugnazioni, la Commissione, la Biogen e l’EMA chiedono alla Corte di annullare la sentenza impugnata, di respingere il ricorso proposto in primo grado e di condannare la Polpharma alle spese. Ove necessario, qualora lo stato degli atti non consenta alla Corte di statuire sulla controversia, la Biogen chiede altresì il rinvio della causa dinanzi al Tribunale ai fini della decisione.

36. La Polpharma chiede alla Corte di respingere l’impugnazione, di confermare la sentenza impugnata e di condannare le ricorrenti alle spese delle impugnazioni.

V. Analisi

37. A sostegno delle loro impugnazioni, rispettivamente nelle cause C‑438/21 P, C‑439/21 P e C‑440/21 P, la Commissione, la Biogen e l’EMA deducono quattro motivi, il cui contenuto è pressoché identico.

38. In sostanza, i motivi di impugnazione vertono, in primo luogo, sullo snaturamento dei fatti della causa e, in particolare, sull’omessa deduzione delle corrette conseguenze giuridiche dalla valutazione effettuata dal BfArM in sede di rinnovo dell’autorizzazione all’immissione in commercio del Fumaderm, nel 2013; in secondo luogo, sulla violazione dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83, per quanto concerne la nozione di «autorizzazione all’immissione in commercio globale» e i suoi obiettivi, come interpretati dalla giurisprudenza della Corte; in terzo luogo, sulla violazione del sistema decentralizzato di applicazione della normativa farmaceutica dell’Unione, quale definito dalla direttiva 2001/83 e dal regolamento n. 726/2004, nonché del principio della fiducia reciproca; in quarto luogo, sulla violazione del livello di controllo giurisdizionale per quanto riguarda le valutazioni scientifiche e le prove scientifiche.

39. La Biogen deduce altresì una violazione dell’articolo 277 TFUE per quanto riguarda il riconoscimento, da parte del Tribunale, in primo grado, della ricevibilità dell’eccezione di illegittimità dedotta dalla Polpharma avverso la decisione del 2014.

40. Conformemente alla richiesta della Corte, la mia analisi si concentrerà, in primo luogo, sull’interpretazione della nozione di «autorizzazione all’immissione in commercio globale» e dei suoi obiettivi, come previsti all’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, ai quali si riferiscono il secondo motivo di impugnazione nelle cause C‑438/21 P e C‑439/21 P, e il terzo motivo nella causa C‑440/21 P. Inoltre, poiché la decisione su tali motivi dipende dalle conseguenze giuridiche da dedurre dal rinnovo, da parte del BfArM, dell’autorizzazione all’immissione in commercio del Fumaderm, nel 2013, nella mia analisi mi occuperò della questione se il Tribunale abbia fondato il suo ragionamento su una premessa di fatto errata, tale da incidere sulla conclusione finale della sentenza impugnata, come sostenuto dalle tre ricorrenti. Si tratta di una questione connessa al primo motivo di impugnazione nelle cause C‑438/21 P e C‑440/21 P, nonché al terzo motivo nella causa C‑439/21 P.

41. In secondo luogo, esaminerò la questione se il Tribunale potesse legittimamente statuire, alla luce delle disposizioni della direttiva 2001/83 e del regolamento n. 726/2004 e del principio del mutuo riconoscimento, che la Commissione e l’EMA erano competenti a valutare nuovamente l’autorizzazione all’immissione in commercio, rilasciata da un’autorità nazionale competente, di un’associazione fissa di sostanze medicinali quando chiamata a decidere se un medicinale monosostanza, composto da una delle sostanze di tale associazione fissa, facesse parte oppure no della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale. Tale questione si riferisce, rispettivamente, al terzo motivo di impugnazione nella causa C‑438/21 P, al quarto motivo della causa C‑439/21 P e al secondo motivo nella causa C‑440/21 P.

A. Motivi di impugnazione vertenti sulla violazione dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 e sulla correttezza della premessa di fatto adottata dal Tribunale

42. Nella sentenza impugnata il Tribunale ha concluso che, «dal momento che, malgrado le circostanze particolari del caso di specie, né il CHMP né la Commissione hanno valutato il ruolo svolto dal MEF in seno al Fumaderm o chiesto informazioni al BfArM al riguardo», la decisione del 2014 «[era] viziata da errore manifesto di valutazione» ( 6 ).

43. Tale conclusione si fonda, in particolare, sul seguente ragionamento, risultante dal punto 282 della detta sentenza: «tenuto conto [i] degli obiettivi dell’autorizzazione all’immissione in commercio globale, [ii] del diritto dell’Unione applicabile alle associazioni di sostanze medicinali nel 1994 e dell’evoluzione delle conoscenze scientifiche tra il 1994 e il 2014, [iii] della funzione particolare svolta dall’EMA e dalla Commissione, nonché [iv] dei dati di cui disponevano o potevano disporre queste ultime e che erano tali da privare di plausibilità l’ipotesi che il MEF svolgesse un ruolo in seno al Fumaderm (...), si deve ritenere che la Commissione non potesse legittimamente concludere che il Tecfidera rientrava in un’autorizzazione all’immissione in commercio globale diversa rispetto al Fumaderm precedentemente autorizzato senza aver verificato o chiesto al CHMP di verificare se, ed eventualmente come, il BfArM avesse valutato il ruolo del MEF in seno al Fumaderm e senza neppure aver chiesto al CHMP di verificare il ruolo svolto dal MEF in seno al Fumaderm».

44. Le ricorrenti sostengono che tale conclusione del Tribunale è viziata da diversi errori di diritto, poiché presuppone che la Commissione e l’EMA avrebbero dovuto valutare nuovamente il contributo terapeutico del MEF nel Fumaderm, un medicinale autorizzato a livello nazionale, al fine di decidere se il Tecfidera facesse parte oppure no della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale.

45. In sostanza, esse sostengono che tale obbligo di nuova valutazione non è suffragato dalla formulazione dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 né dagli obiettivi legislativi sottesi alla nozione di «autorizzazione all’immissione in commercio globale». Ai sensi di tale disposizione un confronto della composizione qualitativa di due medicinali, come stabilito nelle loro rispettive decisioni di autorizzazione all’immissione in commercio, sarebbe opportuno per determinare se i due prodotti rientrino nella medesima autorizzazione all’immissione in commercio globale. A tal proposito, esse sostengono altresì che, nella sentenza impugnata, il Tribunale ha illegittimamente utilizzato una valutazione pertinente ai fini dell’approvazione dell’immissione in commercio di un medicinale come base per la valutazione della questione se due medicinali facciano parte della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale. Inoltre, l’approccio del Tribunale creerebbe due nozioni divergenti di «autorizzazione all’immissione in commercio», a seconda che l’autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale sia concessa a livello nazionale oppure dell’Unione. Infine, le ricorrenti contestano l’esistenza di un rischio di abuso, da parte degli innovatori, all’atto della domanda di autorizzazione di medicinali composti da sostanze prive di un reale contributo terapeutico, rendendo possibile l’ottenimento di un’estensione del periodo di tutela regolamentare dei dati mediante la rimozione di tali sostanze da un futuro medicinale.

46. La Polpharma contesta gli argomenti dedotti dalle ricorrenti. Essa ritiene che il Tribunale abbia correttamente concluso che, al fine di stabilire se il Tecfidera e il Fumaderm fossero medicinali diversi, la Commissione era tenuta a valutare il contributo terapeutico del MEF nel Fumaderm. Inoltre, la Polpharma sostiene che, dinanzi a una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di una sostanza attiva facente parte di un’associazione di sostanze medicinali già autorizzata, la valutazione dell’esistenza o meno di una differenza tra tale associazione e la sostanza attiva isolata dipende dalla questione se le singole sostanze attive presenti nell’associazione forniscano un contributo terapeutico significativo e rilevante all’interno di tale associazione. A tal riguardo, la Polpharma sostiene che non è corretto considerare due medicinali come «diversi» per il solo fatto che uno di essi contiene un composto particolare dotato di un certo tipo di effetto farmaceutico che non è presente nel prodotto con il quale è confrontato. Diversamente, sarebbe troppo facile per il titolare di un’autorizzazione all’immissione in commercio ottenere un lungo periodo di tutela regolamentare aggiuntiva dei dati aggiungendo o rimuovendo, all’atto dell’aggiunta al medicinale di una nuova indicazione terapeutica, una sostanza farmacologicamente attiva, ma non rilevante sul piano clinico.

1. Formulazione dell’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83

47. Per quanto riguarda la questione se la formulazione dell’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 convalidi l’interpretazione adottata dal Tribunale, devo ricordare, anzitutto, che il primo comma di tale disposizione stabilisce, come condizione preliminare all’immissione in commercio di un medicinale in uno Stato membro, il rilascio di un’autorizzazione all’immissione in commercio. Tale autorizzazione può essere rilasciata dalle autorità nazionali competenti, conformemente alla direttiva 2001/83, o dalla Commissione, ai sensi del regolamento n. 726/2004.

48. A sua volta, l’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 enuncia che, «quando per un medicinale è stata rilasciata una autorizzazione iniziale all’immissione in commercio ai sensi del primo comma, ogni ulteriore dosaggio, forma farmaceutica, via di somministrazione e presentazione, nonché le variazioni ed estensioni sono parimenti autorizzati ai sensi del primo comma o sono inclusi nell’autorizzazione all’immissione in commercio iniziale. Tutte le autorizzazioni all’immissione in commercio in questione sono considerate facenti parte della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale, in particolare ai fini dell’applicazione dell’articolo 10, paragrafo 1 [della direttiva 2001/83]».

49. Risulta quindi dall’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 che, oltre a prevedere l’obbligo di ottenere un’autorizzazione per l’immissione in commercio di un medicinale nell’Unione europea, tale disposizione definisce i tipi di sviluppi successivi di un medicinale iniziale, le cui autorizzazioni sono considerate facenti parte della stessa «autorizzazione all’immissione in commercio globale». Ciò implica, perlopiù, che a tali sviluppi si applica un unico periodo di tutela regolamentare dei dati, quale previsto all’articolo 10, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, a partire dalla data di autorizzazione del primo prodotto ( 7 ).

50. Un elemento distintivo della nozione di «autorizzazione all’immissione in commercio globale» è, quindi, il suo stretto collegamento con lo status della tutela regolamentare dei dati attribuito ai medicinali e alle loro modifiche ( 8 ). Infatti, l’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 è stato inserito in tale direttiva ( 9 ) al fine di codificare la giurisprudenza esistente della Corte sulle categorie di autorizzazioni che non danno luogo a un medicinale distinto, ma devono invece essere considerate rientranti nel periodo di tutela regolamentare dei dati determinato dall’autorizzazione iniziale di un medicinale ( 10 ). A tal riguardo, lo scopo di tale disposizione è di impedire l’estensione del periodo di tutela regolamentare dei dati di un prodotto esistente sulla base di semplici varianti che non meritano tale beneficio.

51. Ai fini della presente causa, è importante sottolineare che la modifica della composizione qualitativa, in termini di sostanze attive, di un medicinale autorizzato non sembra rientrare nelle categorie specifiche di autorizzazione previste all’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83, vale a dire ulteriore dosaggio, forma farmaceutica, via di somministrazione, presentazione o variazioni ed estensioni.

52. In primo luogo, tali categorie devono essere considerate parte di un elenco tassativo. Il considerando 9 della direttiva 2001/83 evidenzia che l’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, di quest’ultima mira a «precisare ancora meglio i casi» in cui non è necessario fornire i risultati delle prove cliniche ai fini dell’ottenimento dell’autorizzazione di un medicinale essenzialmente simile a un medicinale autorizzato. Considerazioni di certezza del diritto hanno dunque motivato l’adozione di tale disposizione, che induce ad un’interpretazione secondo cui essa definisce un numerus clausus di autorizzazioni che non beneficiano di un periodo autonomo di tutela regolamentare dei dati.

53. Inoltre, è evidente che una differenza nella composizione qualitativa di due medicinali non costituisce un «ulteriore dosaggio», espressione che, come risulta dall’articolo 1, punto 22, della direttiva 2001/83, si riferisce al «tenore, in sostanze attive, espresso in quantità per unità di dose, per unità di volume o di peso in funzione della presentazione». Essa non costituisce neppure una «forma farmaceutica», che indica il modo in cui un medicinale è presentato – in forma di compressa, capsula, soluzione iniettabile, crema, e così via ( 11 ). Non si riferisce neppure a una «via di somministrazione» o a una «presentazione», termini che riguardano rispettivamente la modalità di assunzione di un medicinale – oralmente, per via endovenosa, sottocutanea, e così via ( 12 ) – e le differenze nella forma farmaceutica, nel dosaggio o nella dimensione della confezione di un medicinale – ad esempio il numero di pillole nella confezione ( 13 ).

54. Inoltre, le modifiche della composizione qualitativa di un medicinale non possono essere qualificate come «variazioni ed estensioni» ai sensi dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83.

55. A tal riguardo, osservo che il regolamento n. 1234/2008 ( 14 ) descrive le modifiche di un medicinale che devono essere qualificate come variazioni o estensioni dell’autorizzazione all’immissione in commercio iniziale ( 15 ). In particolare, per quanto riguarda le modifiche dei principi attivi, il punto 1, lettera a), dell’allegato I, di tale regolamento stabilisce che l’estensione di un’autorizzazione all’immissione in commercio è determinata dalla «sostituzione di un principio attivo con un derivato o un complesso diverso a base di sali o esteri (con la stessa azione terapeutica), qualora le caratteristiche di efficacia/sicurezza non siano significativamente diverse» ( 16 ).

56. Da tale definizione risulta che, affinché la modifica di un medicinale possa essere riconosciuta come un’estensione – e non come un nuovo prodotto soggetto a un’autorizzazione all’immissione in commercio autonoma – la sostanza o le sostanze attive di tale medicinale non possono essere sostituite da un’altra sostanza o da altre sostanze aventi un’azione terapeutica diversa ( 17 ).

57. A tal riguardo, potrebbe essere utile osservare, in primo luogo, che l’articolo 1 della direttiva 2001/83 definisce il termine «sostanza attiva» come qualsiasi sostanza o miscela di sostanze destinata a essere usata nella fabbricazione di un medicinale e che diventa, se impiegata nella produzione di quest’ultimo, un principio attivo di detto medicinale. Secondo la medesima definizione, sostanze attive sono quelle intese a esercitare un’azione farmacologica, immunologica o metabolica al fine di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche ovvero a stabilire una diagnosi medica. Ne deriva che un componente di un medicinale può essere considerato una sostanza attiva se apporta un contributo terapeutico al medicinale.

58. Inoltre, conformemente alle osservazioni delle ricorrenti, l’azione terapeutica di una sostanza attiva costituisce la parte della molecola di tale sostanza che, dopo la somministrazione al paziente, è responsabile della sua azione fisica o farmacologica ( 18 ). Per tale ragione, le sostanze attive che non condividono la stessa azione terapeutica sono, per definizione, diverse. Inoltre, quando la modifica di una sostanza attiva espone un paziente a un’azione terapeutica diversa, si ritiene che sia stato creato un nuovo medicinale, diverso dal precedente. Ciò significa anche che i medicinali che differiscono per quanto attiene alla loro sostanza o alle loro sostanze attive sono medicinali diversi.

59. La Corte si è già pronunciata sull’importanza dell’azione terapeutica al fine di accertare la diversità delle sostanze attive nella causa SmithKline Beecham ( 19 ). Inoltre, altre norme dell’Unione utilizzano il criterio della parte terapeuticamente attiva per determinare l’identità o la diversità dei medicinali ( 20 ).

60. Dalle considerazioni che precedono risulta che una modifica della composizione qualitativa di un medicinale in termini di sostanze attive non può essere sussunta in alcuna delle categorie di autorizzazioni previste all’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83. Di conseguenza, i medicinali che presentano una differenziazione qualitativa non rientrano nella stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale.

61. L’interpretazione che precede è chiaramente avallata dalle conclusioni dell’avvocato generale Bobek nella causa Novartis, che condivido ( 21 ).

62. In tali conclusioni, l’avvocato generale Bobek ha sottolineato che la nozione di «autorizzazione all’immissione in commercio globale» si fonda sull’identità di due elementi: del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e della sostanza o delle sostanze attive ( 22 ). A suo avviso, qualora muti il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o la sostanza attiva non trova più applicazione la stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale ( 23 ). Egli ha affermato altresì che un’autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata per un medicinale a base di una sostanza attiva diversa rispetto al medicinale originale non può essere considerata come uno sviluppo di un medicinale esistente, ma, trattandosi di un’innovazione, merita un periodo di tutela regolamentare dei dati autonomo. Infine, facendo riferimento alla guida ad uso dei richiedenti autorizzazioni per medicinali ( 24 ), egli ha individuato la separazione di una sostanza attiva da una precedente associazione come una situazione cui non si applicherebbe la stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale ( 25 ).

63. A differenza della posizione accolta nella sentenza impugnata ( 26 ), ritengo che, nella sentenza nella causa Novartis, la Corte abbia avallato la tesi secondo cui la nozione di «autorizzazione all’immissione in commercio globale» non include modifiche nella composizione qualitativa di un medicinale. La Corte, certo, non si è pronunciata su una situazione concernente un’associazione fissa di sostanze medicinali e un medicinale monosostanza. I medicinali in questione in tale causa contenevano una sola sostanza attiva che, peraltro, era la stessa ( 27 ). Tuttavia, la Corte ha sottolineato che un cambiamento nell’indicazione terapeutica della stessa sostanza attiva doveva essere considerata una variazione ai sensi di tale regolamento, che comportava, ai sensi dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83, che entrambi i medicinali rientrassero nella medesima autorizzazione all’immissione in commercio globale ( 28 ). Si può dedurre dalla sentenza della Corte che due medicinali aventi una composizione qualitativa diversa non possono essere considerati una variazione e, di conseguenza, non possono essere considerati nemmeno facenti parte della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale.

64. Alla luce di quanto precede, devo concludere che dalla formulazione dell’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 risulta che la nozione di «autorizzazione all’immissione in commercio globale» non si applica alle modifiche di medicinali consistenti in una modifica della loro composizione qualitativa in termini di sostanze attive. Razionalmente, ciò vale per un medicinale monosostanza, composto da un’unica sostanza attiva, e per un’associazione fissa di sostanze medicinali, composta da almeno due sostanze attive con azione terapeutica diversa. Un confronto delle loro composizioni qualitative appare quindi un metodo idoneo a stabilire se due medicinali rientrino o meno nella stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale ai sensi del secondo comma di tale disposizione.

2. Obiettivi delle autorizzazioni all’immissione in commercio globali

65. Secondo una giurisprudenza costante, ai fini dell’interpretazione di una disposizione del diritto dell’Unione si deve tenere conto non solo dei suoi termini, ma anche del suo contesto e degli obiettivi della normativa di cui essa fa parte ( 29 ). Per quanto riguarda la nozione di«autorizzazione all’immissione in commercio globale» – e il periodo di tutela regolamentare dei dati ad essa sotteso – l’obiettivo fondamentale è garantire un giusto equilibrio tra la tutela degli interessi delle società innovatrici e l’interesse generale alla commercializzazione di medicinali generici. Come indicato nella sentenza impugnata, tale obiettivo sarebbe compromesso ( 30 ) se il produttore di un medicinale iniziale potesse estendere in maniera indefinita il periodo di protezione regolamentare dei dati, impedendo in tal modo ai produttori di medicinali generici di utilizzarlo come medicinale di riferimento.

66. A tal riguardo, è opportuno sottolineare, anzitutto, che gli approcci classici all’interpretazione, diversi da quello letterale, quali l’approccio contestuale o teleologico di una norma, devono essere adottati quando l’interpretazione testuale è ambigua o conduce a risultati illogici ( 31 ). Non è possibile rimodellare la formulazione di una norma chiara al punto di pregiudicare la certezza e la prevedibilità del diritto.

67. Nella presente causa, poiché nessun elemento della formulazione dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 suggerisce che la nozione di «autorizzazione all’immissione in commercio globale» si applichi a medicinali che presentano una differenziazione qualitativa in termini di sostanze attive, non è possibile, a mio avviso, ricorrere agli obiettivi di tale disposizione per richiedere più di un confronto qualitativo di tali medicinali nel valutare se essi rientrino nella stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale. Non è nemmeno possibile ricorrere a tali obiettivi per determinare in capo alla Commissione e all’EMA un obbligo di valutare nuovamente la composizione qualitativa di un medicinale già autorizzato da un’autorità competente nazionale.

68. In ogni caso, concordo con le ricorrenti sul fatto che fondarsi sugli obiettivi dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 non può giustificare l’aggiunta della procedura espressamente prevista dalla normativa farmaceutica dell’Unione per l’autorizzazione iniziale dei medicinali nell’Unione europea alla sfera delle autorizzazioni all’immissione in commercio globali.

69. Infatti, la composizione qualitativa di un medicinale in termini di sostanze attive fa parte del fascicolo che il richiedente un’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare all’autorità competente, conformemente all’articolo 8, paragrafo 3, lettera c), della direttiva 2001/83. Tale disposizione obbliga il richiedente un’autorizzazione all’immissione in commercio a presentare la «composizione qualitativa e quantitativa di tutti i componenti del medicinale» di cui trattasi. La composizione figura altresì nel riassunto delle caratteristiche del prodotto – noto anche come RCP – del medicinale, che è allegato alla sua autorizzazione all’immissione in commercio, ai sensi dell’articolo 11, paragrafo 2, della direttiva 2001/83, e che, secondo la giurisprudenza, deve essere approvato congiuntamente all’autorizzazione all’immissione in commercio ( 32 ).

70. La valutazione della composizione qualitativa di un medicinale in termini di sostanze attive, ivi compresa l’azione farmacologica e il contributo terapeutico di tali sostanze, spetta quindi all’autorità competente a livello nazionale o dell’Unione. Tale autorità ha l’obbligo di esaminare l’asserzione del richiedente secondo cui la sostanza o le sostanze attive di un prodotto, come definite all’articolo 1 della direttiva 2001/83 ( 33 ) producono un effetto farmacologico, immunologico o metabolico che può essere dimostrato. Diversamente, l’autorizzazione all’immissione in commercio di cui trattasi non è rilasciata.

71. Nel caso di un’associazione fissa di sostanze medicinali, ciò implica la valutazione della questione se le sue sostanze attive abbiano o meno un contributo terapeutico documentato all’interno dell’associazione, il che implica altresì la necessità di dimostrare che le sostanze attive presenti nell’associazione non sono le stesse. Come fanno valere le ricorrenti, in assenza di tale dimostrazione, un prodotto non è autorizzato come associazione fissa di sostanze medicinali, bensì come medicinale contenente una sola sostanza attiva.

72. Ne consegue che nuova valutazione della composizione qualitativa in termini di sostanze attive di un medicinale autorizzato, nonché del contributo terapeutico documentato di ciascuna sostanza attiva in un’associazione fissa di sostanze medicinali, non sembra essere imposta dagli obiettivi sottesi all’analisi della questione se due medicinali facciano parte oppure no della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale. Se è vero, come sottolinea la Commissione, che tale analisi dipende dal fatto che le autorità competenti abbiano identificato correttamente le sostanze attive di ciascuno di tali prodotti, ciò non significa che, nella valutazione dell’applicabilità di un’autorizzazione all’immissione in commercio globale, debba essere effettuata una verifica sulla composizione del medicinale iniziale in termini di sostanza o sostanze attive.

73. La Polpharma sostiene che, ai fini della valutazione se un’associazione fissa di sostanze medicinali e un medicinale monosostanza facciano parte della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale, non si dovrebbe dimostrare solo l’esistenza di un mero contributo terapeutico di ciascuno dei componenti del primo prodotto. Gli obiettivi dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 richiederebbero che tale contributo sia «significativo e rilevante» da un punto di vista clinico. Tuttavia, a questo proposito, vorrei sottolineare che, nella sentenza impugnata, il Tribunale non ha concluso che la decisione del 2014 fosse viziata da un errore manifesto a causa della mancata valutazione da parte del BfArM di un contributo terapeutico «significativo» o «rilevante» del MEF nel Fumaderm. Il Tribunale ha solo dichiarato che, a causa delle particolari circostanze del caso, non era certo che l’autorità nazionale tedesca avesse effettivamente stabilito l’esistenza di un ruolo del MEF in tale medicinale. In tale contesto, il Tribunale ha concluso che la Commissione avrebbe dovuto valutare il ruolo svolto dal MEF all’interno del Fumaderm o, almeno, chiedere informazioni al BfArM a tale riguardo. Per questo motivo, ritengo che l’argomento della Polpharma non abbia alcuna rilevanza nell’ambito della presente impugnazione, dato che il Tribunale non ha accolto la sua tesi in primo grado.

74. A mio avviso, le considerazioni che precedono si applicano nonostante il possibile rischio, individuato dal Tribunale, che un’impresa farmaceutica aggiunga una sostanza attiva priva di rilevanza clinica a un prodotto composto da un’associazione, per poi rimuoverla al fine di creare un nuovo prodotto che benefici di un periodo di tutela regolamentare dei dati distinto. Al di là del fatto che si tratta di un’ipotesi teorica nel caso di specie, posta l’assenza di una prova concreta in tal senso, si deve presumere che le autorità competenti siano in grado di gestire domande di autorizzazione all’immissione in commercio viziate o abusive. Di conseguenza, tale rischio di manipolazione non può giustificare un discostamento dalla chiara formulazione dell’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, né una critica al sistema di autorizzazione decentralizzato e fondato sul mutuo riconoscimento previsto da tale direttiva e dal regolamento n. 726/2004, come illustrerò nel prosieguo.

75. Alla luce delle considerazioni che precedono, non ritengo che gli obiettivi delle autorizzazioni all’immissione in commercio globali possano servire da base per richiedere più di un confronto qualitativo di due medicinali nel valutare se essi facciano parte della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale o per giustificare la conclusione che una nuova valutazione della composizione qualitativa di un medicinale autorizzato dalla Commissione o dall’EMA è richiesta allorché occorre stabilire se un nuovo prodotto faccia parte oppure no della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale.

3. Sulle «circostanze particolari» menzionate dal Tribunale

76. A mio avviso, la conclusione raggiunta dal Tribunale nella sentenza impugnata non contrasta necessariamente, in linea di principio, con la summenzionata interpretazione della formulazione e degli obiettivi dell’articolo 6, paragrafo 1, della direttiva 2001/83. Come indicato sopra, dal combinato disposto dei punti 282 e 293 della sentenza impugnata risulta che il Tribunale ha ritenuto che la presente causa fosse caratterizzata da «circostanze particolari», segnatamente nel senso che, alla luce del diritto dell’Unione applicabile alle associazioni di sostanze medicinali in vigore nel 1994, non era certo se il BfArM avesse valutato o meno il contributo terapeutico del MEF nel Fumaderm in sede di rilascio dell’autorizzazione. Ciò significa essenzialmente che, per il Tribunale, rimaneva il dubbio se l’autorità nazionale tedesca avesse valutato nel 1994 se i MEF fossero effettivamente una sostanza attiva, presentante un contributo terapeutico documentato all’interno di tale medicinale ( 34 ).

77. Tuttavia, supponendo che le premesse fondamentali di tale conclusione siano corrette, considero che le ricorrenti sostengono, a ragione, che il Tribunale non ha tenuto conto di un elemento, contenuto nel fascicolo della causa ( 35 ), che avrebbe avuto un impatto decisivo nella motivazione della sentenza impugnata.

78. Infatti, l’ultima valutazione concernente il Fumaderm non è stata effettuata dal BfArM all’atto della sua autorizzazione, nel 1994, bensì in occasione del rinnovo dell’autorizzazione all’immissione in commercio, nel giugno 2013. Ne consegue che, in contrasto con quanto presupposto dal Tribunale nella sentenza impugnata, una nuova valutazione scientifica dell’efficacia e della sicurezza del Fumaderm è stata effettuata prima della decisione del 2014 e in un contesto normativo diverso da quello applicabile all’epoca.

79. È opportuno sottolineare che il quadro applicabile nel 2013 al rinnovo dell’autorizzazione all’immissione in commercio del Fumaderm comprende, ad esempio, l’articolo 24 della direttiva 2001/83, che pone in capo alle autorità nazionali competenti l’obbligo di esaminare, in occasione di tale valutazione, una «versione consolidata del documento relativo al profilo di qualità, di sicurezza e di efficacia, comprensiva della valutazione dei dati contenuti nei rapporti sui sospetti effetti collaterali negativi e nei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza presentati a norma del titolo IX, e le informazioni su tutte le variazioni introdotte dopo il rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio» ( 36 ). Inoltre, ai sensi dell’articolo 117, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, le autorità nazionali competenti sono tenute a vietare e a ritirare dal commercio qualsiasi medicinale la cui composizione qualitativa e quantitativa non corrisponda a quella dichiarata. Infine, nella Notice to applicants (avviso ai richiedenti) applicabile al momento del rinnovo dell’autorizzazione all’immissione in commercio per il Fumaderm si affermava che il rinnovo delle autorizzazioni all’immissione in commercio doveva essere effettuato «sulla base di una nuova valutazione del rapporto rischio/beneficio», ai fini della quale il titolare era tenuto a fornire «all’autorità nazionale competente una versione consolidata del documento relativo al profilo di qualità, di sicurezza e di efficacia». ( 37 )

80. Pertanto, come sostengono la Commissione e l’EMA, nel corso del rinnovo dell’autorizzazione all’immissione in commercio del Fumaderm nel 2013, il BfArM era tenuto a prendere in considerazione tutti i dati scientifici pertinenti emersi tra il 1994 e il giugno 2013 e a utilizzare gli strumenti di valutazione dei dati scientifici discendenti dai criteri del giugno 2013, e non del 1994. Inoltre, il BfArM era tenuto ad applicare lo stesso quadro normativo applicabile alla decisione del 2014, ossia gli orientamenti del 1996 «Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products», aggiornati nel 2009 ( 38 ). Nella sentenza impugnata, peraltro, il Tribunale cita tali orientamenti, per dimostrare che la normativa dell’Unione ha previsto l’obbligo di stabilire un contributo terapeutico documentato delle sostanze attive in un’associazione fissa soltanto dopo l’autorizzazione del Fumaderm, nel 1994 ( 39 ). Pertanto, nel 2013, il BfArM avrebbe dovuto valutare se il MEF avesse un contributo terapeutico documentato nel Fumaderm, come richiesto da detto quadro normativo.

81. A tal riguardo, per ragioni di completezza, è utile rilevare che il rinnovo di un’autorizzazione all’immissione in commercio da parte del BfArM è disciplinato dall’articolo 31, paragrafo 3, dell’Arzneimittelgesetz (legge tedesca sui medicinali) ( 40 ), ai sensi del quale «[l’autorizzazione all’immissione in commercio] (...) è prorogata su richiesta (...) a condizione che non sussistano motivi di diniego ai sensi [dell’articolo 25, paragrafo 2, punto 5a]». A sua volta, l’articolo 25, paragrafo 2, punto 5a della legge tedesca sui medicinali dispone che «l’autorità federale superiore competente può rifiutare di rilasciare l’autorizzazione all’immissione in commercio soltanto se: (...) nel caso di un medicinale contenente più di una sostanza attiva, non sono forniti motivi sufficienti a dimostrare che ciascuna sostanza attiva contribuisce alla valutazione positiva del medicinale, nella quale le caratteristiche speciali del medicinale in questione dovrebbero essere considerate in una valutazione del rischio».

82. Ne consegue che, a differenza di quanto affermato dal Tribunale nella sentenza impugnata, non vi era alcun motivo per dubitare che il BfArM avesse preso in considerazione, all’atto del rinnovo dell’autorizzazione all’immissione in commercio del Fumaderm, nel 2013, i criteri normativi applicabili al momento del rinnovo, sicché si poteva stabilire che la composizione qualitativa di tale medicinale era stata adeguatamente verificata.

83. Secondo una giurisprudenza consolidata, in caso di impugnazione la Corte non è competente, in linea di principio, ad accertare i fatti né ad esaminare le prove sulle quali il Tribunale ha basato il proprio accertamento dei fatti. Tuttavia, si applicano eccezioni a questo principio quando gli accertamenti di una sentenza impugnata si basano su un’inesattezza materiale che emerge chiaramente dai documenti che sono stati presentati in primo grado. Tale inesattezza deve risultare manifestamente dagli atti di causa, senza necessità di effettuare una nuova valutazione dei fatti e delle prove ( 41 ).

84. Nella presente causa, per le ragioni sopra esposte, invito la Corte a segnalare l’assenza di qualsivoglia analisi del rinnovo dell’autorizzazione all’immissione in commercio del Fumaderm nel 2013, poiché la motivazione della sentenza impugnata si basa sulla premessa di fatto secondo cui tale medicinale è stato valutato per la prima e unica volta nel 1994. Di conseguenza, invito altresì la Corte a considerare che la presente causa non è caratterizzata da «circostanze particolari», come accertate dal Tribunale, sulla base delle quali si possa ritenere che la valutazione del BfArM per quanto concerne il Fumaderm potesse essere obsoleta o viziata dall’omessa applicazione dei criteri normativi pertinenti.

85. Infine, poiché la conclusione cui è giunto il Tribunale al punto 293 della sentenza impugnata ( 42 ) non può essere giustificata alla luce delle «circostanze particolari» della presente causa, né fondata sul tenore letterale o sugli obiettivi delle «autorizzazioni all’immissione in commercio globali», ritengo che il secondo motivo di impugnazione nelle cause C‑438/21 P e C‑439/21 P, e il terzo motivo nella causa C‑440/21 P, da un lato, e il primo motivo di impugnazione nelle cause C‑438/21 P e C‑440/21 P e il terzo motivo nella causa C‑439/21 P, dall’altro, debbano essere accolti.

B. Motivo vertente sulla violazione del principio di attribuzione delle competenze e del principio del mutuo riconoscimento

86. Come già rilevato, al punto 282 della sentenza impugnata il Tribunale ha considerato che, «tenuto conto (…) della funzione particolare svolta dall’EMA e dalla Commissione» ( 43 ), queste ultime avrebbero dovuto chiedere al CHMP di verificare il ruolo svolto dal MEF nel Fumaderm, autonomamente o tramite il BfArM.

87. Tale conclusione discende dall’analisi esposta ai punti da 219 a 238 della sentenza impugnata, in cui il Tribunale ha esaminato diversi considerando e disposizioni della direttiva 2001/83 e del regolamento n. 726/2004 a sostegno della conclusione secondo cui, a suo avviso, la Commissione e l’EMA svolgono una funzione particolare, che avrebbe dovuto obbligarle a chiedere una verifica dell’effetto terapeutico del MEF nel Fumaderm.

88. Negli stessi punti, il Tribunale afferma che il «principio di mutuo riconoscimento, fatto valere dall’EMA, non può (…) ostare a che, in seguito alla presentazione di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio nell’ambito della procedura centralizzata, il CHMP esamini le valutazioni precedentemente operate da un’autorità nazionale o proceda direttamente a una valutazione indipendente».

89. Le ricorrenti contestano entrambi gli accertamenti. Esse sostengono, in primo luogo, che il ragionamento della sentenza impugnata è manifestamente errato alla luce delle disposizioni della direttiva 2001/83 e del regolamento n. 726/2004, che sono state invocate dal Tribunale. In secondo luogo, fanno valere che la legislazione e la giurisprudenza dell’Unione in materia riconoscono espressamente il principio del mutuo riconoscimento delle valutazioni scientifiche precedenti, in particolare, da parte delle autorità nazionali competenti; le conclusioni del Tribunale pregiudicano e contraddicono direttamente tale circostanza.

90. A sua volta, la Polpharma ritiene che gli accertamenti del Tribunale non siano in alcun modo incompatibili con il funzionamento del sistema di applicazione decentralizzata della normativa farmaceutica dell’UE. Essa afferma che la decisione del Tribunale non equivale a mettere in discussione la valutazione condotta dal BfArM in relazione al Fumaderm, in quanto tale autorità nazionale non ha mai effettuato alcuna valutazione relativa all’ambito dell’autorizzazione all’immissione in commercio globale di tale medicinale. Inoltre, essa sostiene che le affermazioni delle ricorrenti si basano su una lettura rigorosa delle disposizioni della direttiva 2001/83 e del regolamento n. 726/2004, come citate dal Tribunale.

1. Disposizioni della direttiva 2001/83 e del regolamento n. 726/2004 richiamate dal Tribunale

91. È importante anzitutto chiarire che, al fine di evitare condotte ultra vires, qualsiasi istituzione o agenzia dell’Unione europea deve trarre le proprie competenze da un atto giuridico e indicare la base giuridica delle decisioni da adottare. Nella sentenza impugnata il Tribunale si è basato su tre serie di disposizioni al fine di stabilire l’obbligo di riesaminare o verificare, nell’ambito di un’autorizzazione all’immissione in commercio globale, la correttezza della valutazione, da parte di un’autorità nazionale, della composizione qualitativa, in termini di sostanze attive, del medicinale iniziale. Tali serie di disposizioni sono le seguenti: – in primo luogo, il considerando 12 e l’articolo 30, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, nonché il considerando 17 del regolamento n. 726/2004, che concerne il cosiddetto «deferimento ad arbitrato»; – in secondo luogo, l’articolo 31 della direttiva 2001/83, che riguarda la procedura di deferimento all’Unione, e – in terzo luogo, il considerando 19, l’articolo 57, paragrafo 1, e l’articolo 60 del regolamento n. 726/2004, che vertono sull’obbligo dell’EMA di fornire pareri scientifici del più alto livello e sul potere conferito alla Commissione di raccogliere informazioni presso gli Stati membri sul «valore terapeutico aggiunto» di nuovi medicinali.

92. A mio avviso, in assenza di un’espressa attribuzione di competenze alla Commissione e all’EMA, ai sensi della direttiva 2001/83 o del regolamento n. 726/2004, le disposizioni citate dal Tribunale non possono essere invocate – neppure in combinato disposto – per sostenere che la Commissione fosse competente, nel caso di specie, a riesaminare la valutazione qualitativa condotta dal BfArM in sede di autorizzazione del medicinale Fumaderm e ancor meno in sede di rinnovo di tale autorizzazione nel 2013.

93. La prima serie di considerando e di disposizioni citata – ossia il considerando 12 e l’articolo 30, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, nonché il considerando 17 del regolamento n. 726/2004 – fanno riferimento all’importanza di risolvere, mediante un sistema di valutazione e di decisione centralizzato, qualsiasi disaccordo che possa sorgere tra gli Stati membri quanto all’autorizzazione di un determinato medicinale nell’ambito della procedura di mutuo riconoscimento e della procedura decentralizzata. Più precisamente, tali disposizioni riguardano la situazione in cui gli Stati membri sono in disaccordo quanto al rilascio di un’autorizzazione all’immissione in commercio da parte di un’autorità nazionale di un altro Stato membro a motivo di un possibile rischio grave per la salute pubblica. Soltanto nel caso in cui, in presenza di una minaccia per la salute pubblica, gli Stati membri interessati non riescano a raggiungere un accordo la questione deve essere sottoposta all’EMA sulla base dell’articolo 29, paragrafo 4, della direttiva 2001/83.

94. La presente causa riguarda, invece, un medicinale autorizzato soltanto in uno Stato membro. Non si è svolta, quindi, alcuna procedura di mutuo riconoscimento o procedura decentralizzata né vi era alcuna controversia quanto agli effetti sulla salute umana del Fumaderm o un disaccordo tra gli Stati membri tale da giustificare l’applicazione dell’articolo 29, paragrafo 4, della direttiva 2001/83.

95. Sulla base della seconda serie di disposizioni citata, il Tribunale ha richiamato l’articolo 31, paragrafo 1, della direttiva 2001/83, che disciplina la procedura di deferimento nell’interesse dell’Unione europea. Come spiegato dalla Commissione e dall’EMA nelle loro osservazioni scritte, tale procedura riguarda prodotti autorizzati in più di uno Stato membro. Essa può essere attivata «[i]n casi particolari che coinvolgono gli interessi dell’Unione», quando «gli Stati membri, la Commissione, il richiedente o il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deferiscono la questione al [CHMP] (...) prima che sia presa una decisione sulla domanda, sulla sospensione o sulla revoca dell’autorizzazione all’immissione in commercio, oppure su qualsiasi altra variazione dell’autorizzazione all’immissione in commercio che appaia necessaria».

96. Osservo che l’ambito di applicazione dell’articolo 31, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 è stato oggetto della sentenza del Tribunale nella causa August Wolff e Remedia/Commissione ( 44 ), nella quale esso ha dichiarato che la nozione di «interessi dell’Unione» esplica pienamente il suo ruolo soltanto quando sono rilasciate autorizzazioni di uno stesso medicinale in più Stati membri e sussistono dubbi quanto alla sostanza attiva. Tale nozione è applicabile in situazioni in cui un medicinale è autorizzato in più di uno Stato membro. Un deferimento a norma dell’articolo 31, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 non può essere operato per prodotti autorizzati soltanto in uno Stato membro.

97. Nella presente causa non ritengo che il collegamento operato dal Tribunale tra l’articolo 31, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 e la competenza della Commissione a verificare il documento concernente un prodotto autorizzato soltanto in uno Stato membro sia suffragato da tale disposizione.

98. Per quanto riguarda la terza serie di disposizioni citata dal Tribunale, si fa riferimento all’articolo 60 del regolamento n. 726/2004, che è collegato alla raccolta di informazioni di cui dispongono gli Stati membri al fine di valutare il valore terapeutico aggiunto di un nuovo medicinale per quanto concerne questioni relative alla fissazione del prezzo e al rimborso. A mio avviso, è evidente che tale disposizione non attribuisce alla Commissione il potere di verificare una valutazione scientifica effettuata a livello nazionale, condotta ai fini dell’immissione in commercio di un medicinale nel territorio di tale Stato membro.

99. Infine, e analogamente, il considerando 19 e l’articolo 57, paragrafo 1, del regolamento n. 726/2004 non depongono a favore di un’attribuzione di tale potere, da parte del Tribunale, alla Commissione e all’EMA. La prima frase del considerando 19 si limita ad indicare che l’EMA deve «fornire alle istituzioni [dell’Unione] e agli Stati membri pareri scientifici del più alto livello». Tale frase impone quindi all’agenzia di conformarsi a un criterio di eccellenza scientifica all’atto dell’adozione dei suoi pareri nell’ambito delle procedure che le attribuiscono tale competenza. Tuttavia, essa non attribuisce all’EMA, a tal riguardo, alcun potere nei confronti degli Stati membri. A sua volta, l’articolo 57, paragrafo 1, del regolamento n. 726/2004 prevede il criterio dell’eccellenza, nonché un obbligo di fornire consulenza su questioni inerenti alla valutazione della qualità, della sicurezza e dell’efficacia dei medicinali. Tuttavia, il tenore letterale di tale disposizione chiarisce che il criterio e l’obbligo si applicano a «ogni questione (…) che le venga sottoposta in forza della normativa [dell’Unione] relativa ai medicinali», il che implica la necessità di un’espressa attribuzione di competenza da parte del regolamento n. 726/2004 affinché l’articolo 57, paragrafo 1, di quest’ultimo trovi applicazione.

100. Per tutte le ragioni sopra esposte, il Tribunale non era legittimato, secondo me, a concludere che la Commissione e l’EMA svolgono una «funzione particolare», che consentirebbe loro – o addirittura le obbligherebbe – nello specifico, a riesaminare l’autorizzazione all’immissione in commercio di un’associazione fissa di sostanze medicinali rilasciata da un’autorità nazionale competente a seguito dell’adozione di una decisione sulla questione se un medicinale monosostanza composto da una delle sostanze di tale associazione fissa faccia parte della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale.

2. Principio del mutuo riconoscimento di valutazioni scientifiche anteriori di medicinali

101. In secondo luogo, è importante rilevare che, come ha dichiarato il Tribunale stesso nella sua giurisprudenza, la direttiva 2001/83 e il regolamento n. 726/2004 «formano un regime uniforme ed armonizzato per quanto riguarda il diritto sostanziale applicabile alle autorizzazioni dei medicinali», per cui «indipendentemente dal tipo di procedura [– a livello nazionale o dell’Unione –] i medicinali devono soddisfare le stesse esigenze sostanziali e possono pretendere la medesima tutela» ( 45 ). Infatti, il principio di mutuo riconoscimento di valutazioni scientifiche anteriori di medicinali deriva dal fatto che sia le autorità dell’Unione sia le autorità nazionali competenti sono sottoposte alle stesse norme pienamente armonizzate, allo scopo, come sottolineato dall’EMA, di creare un mercato comune dei medicinali.

102. Osservo, inoltre, che, indipendentemente dalla procedura seguita per l’autorizzazione di un medicinale – nazionale o centralizzata – il carattere uniformizzato della normativa farmaceutica dell’Unione si riflette nel considerando 14 del regolamento n. 726/2004. Tale considerando enuncia che «per i medicinali autorizzati [dall’Unione], occorrerebbe applicare i criteri di qualità, sicurezza ed efficacia previsti dalle [direttive 2001/83 e 2001/82] e prevedere che la valutazione del rapporto rischio/beneficio di tutti i prodotti medicinali avvenga tanto all’atto della loro immissione in commercio quanto al momento del rinnovo dell’autorizzazione e in qualsiasi altro momento ritenuto appropriato dalla competente autorità».

103. Per quanto riguarda il principio del mutuo riconoscimento di valutazioni scientifiche anteriori, è opportuno rilevare, in linea con le osservazioni dell’EMA, che il considerando 9 del regolamento n. 726/2004 dichiara che la Commissione può autorizzare medicinali generici, a livello centralizzato, qualora il medicinale di riferimento sia stato autorizzato dalla Commissione, mediante la procedura centralizzata, o da un’autorità nazionale competente, mediante la procedura di mutuo riconoscimento o la procedura decentralizzata. Nell’ambito dell’autorizzazione centralizzata di un medicinale generico, tale medesimo considerando richiede che la Commissione debba astenersi dal pregiudicare l’armonizzazione raggiunta al momento del rilascio dell’autorizzazione, sia a livello centrale che nazionale, del medicinale di riferimento.

104. Il principio del mutuo riconoscimento di valutazioni scientifiche anteriori era anche l’oggetto delle sentenze rese dalla Corte nelle cause Synthon ( 46 ) e Astellas ( 47 ). Nella prima di tali sentenze, la Corte ha statuito che non può essere accolta l’interpretazione secondo cui lo Stato membro che abbia ricevuto una domanda di mutuo riconoscimento sarebbe in condizione, anche al di fuori dell’ipotesi di un rischio per la sanità pubblica di cui all’articolo 29 [della direttiva 2001/83], di procedere ad una nuova valutazione dei dati relativi all’analogia essenziale che hanno portato lo Stato membro di riferimento ad accettare una domanda abbreviata. Secondo la Corte, non soltanto un’interpretazione del genere sarebbe in contrasto con la formulazione stessa degli articoli 28 e 29 della direttiva 2001/83, ma essa priverebbe tali disposizioni del loro effetto utile. Infatti, qualora uno Stato membro, chiamato a riconoscere un’autorizzazione già concessa da un altro Stato membro, potesse subordinare tale riconoscimento ad una seconda valutazione di tutta o di parte della richiesta di autorizzazione, ciò equivarrebbe a privare di qualsiasi senso la procedura di mutuo riconoscimento istituita dal legislatore dell’Unione e a compromettere seriamente il conseguimento degli obiettivi della direttiva 2001/83 ( 48 ). Sebbene, tuttavia, tale sentenza derivasse da una controversia concernente le autorità nazionali di diversi Stati membri, la medesima interpretazione dovrebbe essere applicata ove siano coinvolte la Commissione e l’EMA.

105. Inoltre, come risulta dalla sentenza nella causa Astellas i giudici competenti di Stati membri non dispongono del potere di valutare, su domanda di un produttore di medicinali generici, la compatibilità con la direttiva 2001/83 di una decisione di autorizzazione all’immissione in commercio adottata in un altro Stato membro. Un approccio parallelo deve essere seguito, a fortiori, per gli organismi dell’Unione europea, segnatamente la Commissione e l’EMA, che, salvo espressa disposizione in tal senso nella normativa applicabile, non dovrebbero contestare le decisioni adottate dagli Stati membri. Infatti, come sostenuto dalla Commissione, la giurisprudenza Astellas invita ad adottare l’interpretazione secondo cui una società produttrice di medicinali generici che richieda l’autorizzazione all’immissione in commercio del suo prodotto, a livello nazionale o dell’Unione, può contestare la decisione di autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale iniziale dinanzi ai giudici nazionali dello Stato membro nel cui territorio l’autorizzazione è stata concessa. Tale possibilità esiste anche per quanto concerne la decisione di rinnovo dell’autorizzazione all’immissione in commercio adottata dalle autorità nazionali, il che consente di contestare la valutazione effettuata da tale autorità in merito alla composizione qualitativa del medicinale di cui trattasi.

106. Sulla base delle considerazioni che precedono, è evidente che non solo le autorità degli Stati membri ma anche gli organismi dell’Unione europea dovrebbero essere tenuti a riconoscere le valutazioni scientifiche anteriori relative ad un determinato medicinale, salvo che esistano ragioni specifiche legate alla salute pubblica – ad esempio dubbi relativi alla sicurezza del prodotto – che determinerebbero l’avvio di una nuova valutazione. Come già indicato, questa considerazione si basa sull’esistenza dello stesso quadro legislativo e normativo, che è destinato a portare allo stesso risultato e che elimina, per questo motivo, la necessità di verificare la valutazione anteriore delle autorità competenti.

107. Per tutte le ragioni summenzionate, ritengo che il principio del mutuo riconoscimento debba essere interpretato, nel caso di specie, nel senso che esso osta a che il Tribunale imponga alla Commissione e all’EMA un obbligo di verificare la rilevanza terapeutica del MEF nel Fumaderm, dato che ciò implicherebbe una nuova valutazione della composizione qualitativa di tale medicinale, per la quale il BfArM ha già rilasciato un’autorizzazione all’immissione in commercio.

108. Inoltre, tenuto conto, da un lato, dell’assenza di una competenza espressa riconosciuta dalla direttiva 2001/83 o del regolamento n. 1974/2006, concludo che il Tribunale non poteva legittimamente statuire che la Commissione e l’EMA fossero competenti a valutare nuovamente l’autorizzazione all’immissione in commercio di un’associazione fissa di sostanze medicinali, rilasciata da un’autorità nazionale competente, a seguito della decisione sulla questione se un medicinale monosostanza composto da una delle sostanze di tale associazione fissa facesse parte oppure no della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale.

109. La Corte dovrebbe pertanto accogliere il terzo motivo di impugnazione nella causa C‑438/21 P, il quarto motivo nella causa C‑439/21 P e il secondo motivo nella causa C‑440/21 P.

C. Osservazioni conclusive

110. Ai paragrafi 85 e 109 delle presenti conclusioni propongo alla Corte di accogliere i motivi di impugnazione presentati dalle ricorrenti basati, da un lato, sulla violazione dell’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 e sull’assenza di circostanze particolari che giustifichino la conclusione adottata dal Tribunale nella sentenza impugnata e, dall’altro, sulla violazione del principio di attribuzione delle competenze e del mutuo riconoscimento. Di conseguenza, la sentenza impugnata deve essere annullata.

111. Ai sensi dell’articolo 61, primo comma, dello Statuto della Corte di giustizia dell’Unione europea, in caso di annullamento della decisione del Tribunale, la Corte può statuire definitivamente sulla controversia qualora lo stato degli atti lo consenta. Questa è la mia posizione nel caso di specie. In assenza delle violazioni accertate, il Tribunale avrebbe ritenuto che la Commissione avesse correttamente concluso nella decisione del 2014 che il Fumaderm e il Tecfidera, in quanto medicinali diversi, non facevano parte della stessa autorizzazione all’immissione in commercio globale. Di conseguenza, l’eccezione di illegittimità invocata dalla Polpharma in primo grado sarebbe stata respinta e la decisione impugnata non sarebbe stata annullata.

112. Infine, ai sensi dell’articolo 184, paragrafo 2, del regolamento di procedura della Corte di giustizia, la Corte statuisce sulle spese quando l’impugnazione è accolta e la Corte stessa statuisce definitivamente sulla controversia. Conformemente all’articolo 138, paragrafo 1, di tale regolamento, reso applicabile al procedimento di impugnazione in forza dell’articolo 184, paragrafo 1, di quest’ultimo, la parte soccombente è condannata alle spese se ne è stata fatta domanda. Nel caso di specie, poiché la Polpharma è rimasta, a mio avviso, soccombente, occorrerebbe condannarla alle proprie spese e a quelle sostenute dalle ricorrenti relative tanto nel procedimento di primo grado quanto nell’impugnazione, conformemente alla domanda delle ricorrenti.

VI. Conclusione

113. Alla luce di quanto precede, suggerisco alla Corte di: – annullare la sentenza del Tribunale dell’Unione europea (Settima Sezione ampliata) del 5 maggio 2021, Pharmaceutical Works Polpharma/EMA (T‑611/18, EU:T:2021:241); – respingere il ricorso di annullamento proposto dalla Pharmaceutical Works Polpharma S.A. in primo grado; – condannare la Pharmaceutical Works Polpharma S.A. alle spese.

( 1 ) Lingua originale: l’inglese.

( 2 ) Direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (GU 2001, L 311, pag. 67), come successivamente modificata.

( 3 ) Regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l’agenzia europea per i medicinali (GU 2004, L 136, pag. 1).

( 4 ) Regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio, del 22 luglio 1993, che stabilisce le procedure comunitarie per l’autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e veterinario e che istituisce un’Agenzia europea di valutazione dei medicinali (GU 1993, L 214, pag. 1).

( 5 ) Direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali veterinari (GU 2001, L 311, pag. 1).

( 6 ) V. punto 293 della sentenza impugnata.

( 7 ) V. anche sentenza del 28 giugno 2017, Novartis Europharm/Commissione (C‑629/15 P e C‑630/15 P, EU:C:2017:498, punti 69 e 72), nella quale la Corte ha precisato che l’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 ricomprende tutti gli sviluppi del medicinale iniziale, a prescindere dalla loro procedura di autorizzazione, ossia mediante la modifica dell’autorizzazione all’immissione in commercio iniziale di tale medicinale o mediante l’ottenimento di un’autorizzazione all’immissione in commercio distinta.

( 8 ) V., a tal proposito, conclusioni dell’avvocato generale Bobek nelle cause riunite Novartis Europharm/Commissione (C‑629/15 P e C‑630/15 P, EU:C:2016:1003, paragrafi 32 e 33).

( 9 ) V., al riguardo, direttiva 2004/27/CE del Parlamento europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004 che modifica la direttiva 2001/83/CE recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (GU 2004, L 136, pag. 34). V. anche punto 176 della sentenza impugnata.

( 10 ) V., a tal riguardo, sentenze del 3 dicembre 1998, Generics (UK) e a. (C‑368/96, EU:C:1998:583, punti 44, 53 e 56), e del 29 aprile 2004, Novartis Pharmaceuticals (C‑106/01, EU:C:2004:245, punto 69). In sostanza, tale giurisprudenza si fondava sulla questione se la ricerca di una nuova indicazione o di una diversa forma farmaceutica per la stessa sostanza attiva modificasse il prodotto e giustificasse, di per sé, un nuovo periodo di tutela regolamentare dei dati. Nell’ultima di tali sentenze, la Corte ha concluso che siffatte modifiche sono varianti dello stesso prodotto, che non determinano un nuovo periodo di tutela regolamentare dei dati.

( 11 ) V. la definizione comunemente accolta fornita dall’EMA sul suo sito Internet, disponibile all’indirizzo https://www.ema.europa.eu/en/glossary/pharmaceutical-form.

( 12 ) V. la definizione comunemente accolta, fornita dall’EMA sul suo sito Internet, disponibile all’indirizzo https://www.ema.europa.eu/en/glossary/route-administration.

( 13 ) V. European Medicines Agency pre-authorisation procedural advice for users of the centralised procedure (versione del 20 giugno 2022), sottosezione 4.7.2 «Presentations», pag. 122.

( 14 ) Regolamento (CE) n. 1234/2008 della Commissione, del 24 novembre 2008, concernente l’esame delle variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio di medicinali per uso umano e di medicinali veterinari (GU 2008, L 334, pag. 7), che ha sostituito il regolamento (CE) n. 1085/2003 della Commissione, del 3 giugno 2003, relativo all’esame delle modifiche dei termini di un’autorizzazione all’immissione in commercio di medicinali per uso umano o per uso veterinario che rientra nel campo d’applicazione del regolamento (CE) n. 2309/93 del Consiglio (GU 2003, L 159, pag. 24). V. anche sentenza del 28 giugno 2017, Novartis Europharm/Commissione (C‑629/15 P e C‑630/15 P, EU:C:2017:498, punto 69).

( 15 ) Come sottolineato dalle ricorrenti, la distinzione tra «variazioni» ed «estensioni» è operata alla luce della complessità della valutazione richiesta in ciascun caso concreto e del livello di rischio per la salute umana derivante dal possibile effetto della modifica o delle modifiche del prodotto sulla sua qualità, sicurezza ed efficacia. La categoria minore è costituita da variazioni di tipo I, mentre la categoria maggiore consiste in estensioni, per le quali l’articolo 19 del regolamento n. 1234/2008 impone di seguire la stessa procedura di valutazione applicata per il rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio iniziale.

( 16 ) Il corsivo è mio.

( 17 ) Per un elenco delle variazioni autorizzate del medicinale Tecfidera a seguito dell’adozione della decisione del 2014, v. Tecfidera: EPAR – Procedural steps taken and scientific information after the authorisation, disponibile all’indirizzo https://www.ema.europa.eu/en/documents/procedural-steps-after/tecfidera-epar-procedural-steps-taken-scientific-information-after-authorisation_en.pdf.

( 18 ) Gerstenblith, B.A., «An “active ingredient” of a drug must be present when the drug is administered», Journal of Intellectual Property Law & Practice, vol. 6(2), febbraio 2011, pagg. da 69 a 71.

( 19 ) Sentenza del 20 gennaio 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39, punti 43 e 44), in cui un’impresa farmaceutica contestava la concessione di un’autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale generico in quanto tale prodotto non era essenzialmente simile al prodotto di riferimento. In tale causa, la Corte ha stabilito che una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale deve essere trattata secondo la procedura abbreviata quando tale medicinale contiene la stessa frazione attiva sotto il profilo terapeutico del medicinale di riferimento, ma associata ad un altro sale. V. «Products may be essentially similar with same active substance in different salts», EU Focus, 2005, 159, pagg. 19 e 20.

( 20 ) V., ad esempio, regolamento (UE) 2018/781 della Commissione, del 29 maggio 2018, che modifica il regolamento (CE) n. 847/2000 per quanto riguarda la definizione del concetto di «medicinale simile» (GU 2018, L 132, pag. 1).

( 21 ) Conclusioni dell’avvocato generale Bobek nelle cause riunite Novartis Europharm/Commissione (C‑629/15 P e C‑630/15 P), EU:C:2016:1003).

( 22 ) Ibidem, paragrafo 43, citando, a tal riguardo, Manley, M.I., e Vickers, M., Navigating European Pharmaceutical Law, Oxford University Press, 2015, pag. 264, punto 8.33.

( 23 ) Ibidem, paragrafo 46.

( 24 ) Notice to Applicants, Volume 2A: Procedures for marketing authorisation, Chapter 1: Marketing authorisation, luglio 2015, punto 2.3, pag. 9. V. anche la versione attuale, del luglio 2019, del medesimo documento.

( 25 ) Ibidem, paragrafo 45.

( 26 ) V. punto 292 della sentenza impugnata.

( 27 ) Il problema consisteva nel fatto che, da un lato, i due medicinali erano stati autorizzati mediante il rilascio di autorizzazioni all’immissione in commercio distinte e, in secondo luogo, dal fatto che il dosaggio e le indicazioni terapeutiche erano diverse.

( 28 ) In particolare, nella sua sentenza del 28 giugno 2017, Novartis Europharm/Commissione (C‑629/15 P e C‑630/15 P, EU:C:2017:498, punto 66), la Corte ha statuito che l’espressione «variazioni ed estensioni» di cui all’articolo 6, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83 si riferisce a una «variazione dei termini di un’autorizzazione all’immissione in commercio» o a un’estensione dell’’autorizzazione all’immissione in commercio» ai sensi del regolamento (CE) n. 1085/2003 della Commissione, del 3 giugno 2003, relativo all’esame delle modifiche dei termini di un’autorizzazione all’immissione in commercio di medicinali per uso umano o per uso veterinario che rientra nel campo d’applicazione del regolamento n. 2309/93 (GU 2003, L 159, pag. 24). Tale regolamento era precedente al regolamento n. 1234/2008, citato supra al paragrafo 55.

( 29 ) Sentenza del 16 novembre 2016, Hemming e a. (C‑316/15, EU:C:2016:879, punto 27 e giurisprudenza ivi citata).

( 30 ) V. punto 176 della sentenza impugnata.

( 31 ) V., al riguardo, conclusioni dell’avvocato generale Léger nella causa Schulte (C‑350/03, EU:C:2004:568, paragrafi da 84 a 88 e giurisprudenza ivi citata), nonché dell’avvocato generale Bobek nella causa European Federation for Cosmetic Ingredients (C‑592/14, EU:C:2016:179, paragrafo 37 e giurisprudenza ivi citata).

( 32 ) V., a tal riguardo, sentenza del 14 dicembre 2011, Nycomed Danmark/EMA (T‑52/09, EU:T:2011:738, punto 71).

( 33 ) V. paragrafo 57 supra.

( 34 ) Il ragionamento del Tribunale è ulteriormente sviluppato ai punti da 181 a 218 della sentenza impugnata, nei quali si afferma, in particolare, che «il contenuto degli orientamenti relativi alle associazioni di sostanze medicinali e l’ampiezza delle informazioni chieste ai richiedenti hanno avuto un notevole sviluppo al riguardo tra, da un lato, la data di autorizzazione all’immissione in commercio del Fumaderm, il 9 agosto 1994, e, dall’altro, il momento in cui la decisione di esecuzione del 30 gennaio 2014 è stata adottata».

( 35 ) V. controricorso dell’EMA dinanzi al Tribunale, punto 37 e allegato B.2.

( 36 ) Il corsivo è mio.

( 37 ) V. Notice of Applicants nella sua versione del novembre 2005, applicabile nel 2013.

( 38 ) CHMP/EWP/240/95 Rev. 1 (19 febbraio 2009), disponibile all’indirizzo https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-clinical-development-fixed-combination-medicinal-products-revision-1_en.pdf.

( 39 ) V. punti da 205 a 207 della sentenza impugnata.

( 40 ) BGBl. 2005 I, n. 73, pag. 3394, come successivamente modificata. Una versione inglese della legge tedesca sui medicinali è disponibile all’indirizzo https://www.gesetze-im-internet.de/englisch_amg/.

( 41 ) Ordinanza del 31 marzo 2011, Mauerhofer/Commissione (C‑433/10 P, non pubblicata, EU:C:2011:204, punti 69 e 71).

( 42 ) V. paragrafo 42 delle presenti conclusioni.

( 43 ) Il corsivo è mio.

( 44 ) Sentenza del 20 ottobre 2016, August Wolff e Remedia/Commissione (T‑672/14, EU:T:2016:623). V., in particolare, punti da 59 a 66 di tale sentenza.

( 45 ) V., a tal riguardo, sentenza del 15 settembre 2015, Novartis Europharm/Commissione (T‑472/12, EU:T:2015:637, punti 74 e 76).

( 46 ) Sentenza del 16 ottobre 2008, Synthon (C‑452/06, EU:C:2008:565).

( 47 ) Sentenza del 14 marzo 2018, Astellas Pharma (C‑557/16, EU:C:2018:181) (in prosieguo: la sentenza “Astellas”).

( 48 ) Sentenza del 16 ottobre 2008, Synthon (C‑452/06, EU:C:2008:565, punti 31 e 32).