Proposta modificata di regolamento (CE) del Parlamento europeo e del Consiglio concernente i medicinali orfani /* COM/99/0298 def. - COD 98/0240 */



Gazzetta ufficiale n. C 177 E del 27/06/2000 pag. 0001 - 0010



Proposta modificata di REGOLAMENTO (CE) DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO concernente i medicinali orfani RELAZIONE A. Principi 1. Nel luglio 1998 la Commissione ha presentato una proposta di regolamento del Parlamento europeo e del Consiglio concernente i medicinali orfani [COM (98)0450 - C4-0470/98-98/0240 (COD)] perché venisse adottata in base alla procedura di codecisione di cui all'articolo 251 del trattato che istituisce la Comunità europea. Il 9 marzo 1999 il Parlamento europeo ha adottato una serie di emendamenti in prima lettura. In tale occasione la Commissione ha espresso la propria posizione riguardo ciascun emendamento, precisando quali intendeva accettare e quali sarebbero stati respinti. In seguito a tali sviluppi la Commissione ha formulato il presente progetto di proposta modificata. 2. La Commissione ha proposto due tipi di emendamenti. In primo luogo, in risposta a quanto espresso dal PE in prima lettura, la Commissione ha accolto una serie di nuove disposizioni, di cui la maggior parte intese ad eliminare ambiguità nel testo o ad approfondire alcuni concetti della proposta originale. Inoltre sono state inserite alcune nuove idee che sviluppano ulteriormente il testo originale, senza tuttavia modificarne i principi fondamentali. In secondo luogo la Commissione ha riformulato in alcuni casi la versione originale per garantirne la coerenza con altri testi legislativi comunitari e assicurare la coesione interna del testo della proposta stessa. Questi emendamenti tengono altresì conto delle questioni sollevate nelle discussioni preliminari del Consiglio. B. Spiegazione dei principali emendamenti 1. Criteri di definizione L'efficacia della presente proposta dipende dalla chiarezza e dall'obiettività del metodo scelto per stabilire i criteri in base ai quali ad un medicinale può essere attribuita la qualifica di "medicinale orfano". Si è discusso a lungo sull'opportunità di basare tale designazione sui criteri epidemiologici o economici. Come nel testo originale, la versione modificata presenta una combinazione di entrambi i criteri, stabilendo in particolare che si applica il criterio economico laddove la prevalenza di una determinata patologia non consente l'applicazione del criterio epidemiologico. La possibilità di applicare il criterio economico è stata ampliata: non riguarda più solamente le malattie trasmissibili, bensì tutte le malattie gravi e croniche. Tali modifiche tengono conto degli emendamenti 3 e 7 suggeriti dal PE e di alcune preoccupazioni espresse durante le discussioni preliminari del Consiglio. Inoltre, questi cambiamenti consentono ora di applicare il regolamento anche ad altre malattie gravi che, sebbene di prevalenza relativamente elevata, difficilmente attirano risorse devolute alla ricerca, poiché le terapie che ne deriverebbero non sarebbero commercialmente redditizie. Questo approccio è conforme ad uno degli obiettivi del regolamento che consiste nell'incentivare la ricerca sui cosiddetti "medicinali non redditizi", rendendolo più simile alla legge americana sui medicinali orfani (Orphan drug act) in base alla quale è possibile applicare con pari dignità il criterio economico o quello epidemiologico ai fini della designazione di un medicinale orfano. È stato inoltre aggiunto un paragrafo, corrispondente all'emendamento 11 del PE, per introdurre l'obbligo per lo sponsor di presentare annualmente una relazione sugli sviluppi di un medicinale. 2. Definizione dei concetti di "medicinale analogo" e "superiorità clinica" In considerazione degli emendamenti 19 e 20 del PE e per basare gli orientamenti per l'interpretazione dei termini "medicinale analogo" e "superiorità clinica" sulle conoscenze scientifiche più avanzate, è stata eliminata dal testo la definizione di "medicinale analogo". In sostituzione ad essa è stata inserita una disposizione secondo cui la Commissione, di concerto con l'Agenzia di valutazione dei medicinali e quindi anche con il comitato per i medicinali orfani, è tenuta ad adottare le due definizioni (medicinale analogo e superiorità clinica) mediante un regolamento di attuazione che verrà accompagnato da una serie di linee guida dettagliate. In questo modo le due definizioni possono essere adattate al progresso scientifico e tecnico in funzione delle necessità contingenti ed inoltre prima di adottare un testo definitivo è possibile consultare adeguatamente gli esperti scientifici in materia. Poiché è difficile stabilire una superiorità clinica nella fase iniziale dello sviluppo di un medicinale, ovvero nella fase in cui il medicinale dovrebbe essere riconosciuto come "orfano", tale espressione è stata rimossa dall'articolo 3 per essere sostituita con la seguente nozione: qualora esista già un trattamento per una determinata patologia orfana, occorre dimostrarne un vantaggio significativo per i soggetti colpiti dalla malattia. 3. Cambiamenti concernenti il comitato per i medicinali orfani In linea con l'emendamento 8 del PE la versione attuale del testo stabilisce chiaramente che il comitato per i medicinali orfani (COMP, Committe for Orphan Medicinal Products) è costituito all'interno dell'Agenzia europea di valutazione dei medicinali (Agenzia). Inoltre, a seguito delle discussioni del Consiglio e per garantire che gli Stati membri scelgano gli esperti più competenti quali membri del comitato, è stata eliminata la disposizione secondo cui essi devono essere nominati in base al loro ruolo e alla loro esperienza nel campo della terapia o della ricerca sulle malattie rare. L'emendamento 9 del PE è stato accolto in parte per garantire la possibilità di consultare, se necessario, ulteriori esperti, come del resto è già previsto dalle procedure adottate dall'Agenzia per altri comitati. È stata aggiunta una disposizione in materia di segreto professionale sulla base dell'emendamento 10 proposto dal PE. A seguito delle discussioni tenute nell'ambito del Consiglio si è ritenuto opportuno inserire la clausola del voto a maggioranza dei due terzi per l'adozione di pareri in caso di mancato consenso all'interno del COMP; inoltre i tempi previsti per la formulazione di un parere sono stati allungati: da 60 a 90 giorni. Se da un lato è importante che tale procedura non si protragga eccessivamente, poiché la designazione di un medicinale orfano dovrebbe verificarsi in una fase molto precoce del suo sviluppo, dall'altro non sembra plausibile mantenere una scadenza così ristretta come proposto nella versione originale. 4. Approfondimento o precisazioni del testo Per tenere conto degli emendamenti 4 e 16 del PE è stata aggiunta una precisazione, ovvero che la nuova forma di proprietà intellettuale derivante dalla designazione di un medicinale orfano lascia impregiudicati altri diritti di proprietà intellettuale. Per evidenziare che sia il Parlamento europeo, sia la Commissione ritengono prioritaria la ricerca sulle malattie rare, come proposto dal PE nel suo emendamento 5, è stato modificato il testo del decimo considerando: la parola "Commissione" è stata sostituita dalla parola "Comunità". È stata inoltre ampliata la definizione di "sponsor" per comprendere non soltanto i soggetti che postulano la designazione di medicinale orfano per un determinato prodotto, ma anche coloro che hanno già ottenuto tale designazione. Poiché nel testo viene utilizzato lo stesso termine sia per la condizione precedente che per quella successiva alla designazione, tale modifica tiene conto in modo più corretto delle fattispecie in tutto il testo. È stato inserito l'emendamento 13 del PE che agevola l'operazione di trasferimento della qualifica di medicinale orfano tra sponsor. Questa procedura è necessaria soprattutto per regolarizzare le posizioni dei titolari in seguito a fusioni e ristrutturazioni di società che tanto spesso si verificano nell'ambito dell'industria farmaceutica. L'emendamento 11 del PE è stato accolto: il testo ora precisa che la richiesta di designazione della qualifica può essere presentata in qualunque fase dello sviluppo di un medicinale prima che ne venga richiesta l'autorizzazione all'immissione in commercio. Questo concetto si traduce anche nella possibilità di chiedere un'assistenza già in sede di elaborazione dei protocolli per la fase preclinica della sperimentazione di un medicinale e tiene dunque conto anche dell'emendamento 14. È stato accolto l'emendamento 21 del PE che specifica che le piccole e medie imprese possono ottenere finanziamenti per la ricerca sui medicinali riconosciuti come orfani attingendo al bilancio del Quinto programma quadro di ricerca e sviluppo tecnologico. Proposta modificata di REGOLAMENTO (CE) DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO concernente i medicinali orfani IL PARLAMENTO EUROPEO E IL CONSIGLIO DELL'UNIONE EUROPEA, visto il trattato che istituisce la Comunità europea, in particolare l'articolo 100 A 95, vista la proposta della Commissione, visto il parere del Comitato economico e sociale, deliberando in conformità della procedura di cui all'articolo 189 B 251 del trattato CE, (1) considerando che alcune malattie si manifestano con tale rarità da non consentire che i costi di sviluppo e commercializzazione di un medicinale destinato alla relativa diagnosi, profilassi o terapia siano recuperati con le probabili vendite; che l'industria farmaceutica non è disposta a sviluppare il medicinale alle normali condizioni di mercato; che tali medicinali sono pertanto definiti "orfani"; (2) considerando che i pazienti affetti da malattie rare hanno diritto ad un trattamento qualitativamente uguale a quello riservato agli altri pazienti; che occorre quindi promuovere la ricerca, lo sviluppo e la commercializzazione di adeguati medicinali da parte dell'industria farmaceutica; che esistono incentivi per lo sviluppo di medicinali orfani dal 1983 negli Stati Uniti e dal 1993 in Giappone; (3) considerando che nell'Unione europea sono state intraprese sinora solo azioni limitate per promuovere lo sviluppo dei medicinali orfani, sia a livello nazionale che comunitario; che per poter sfruttare un mercato più ampio possibile ed evitare la dispersione di risorse limitate tali azioni trovano migliore riscontro se svolte a livello comunitario; che un intervento comunitario è comunque preferibile ad una serie di provvedimenti nazionali non coordinati fra loro, che possono dar luogo a distorsioni della concorrenza e creare ostacoli agli scambi intracomunitari; (4) considerando che i medicinali orfani adatti a beneficiare di incentivi devono essere identificati senza difficoltà né ambiguità; che a tale scopo si prospetta come metodo più adeguato l'istituzione di una procedura comunitaria aperta e trasparente per assegnare a potenziali medicinali la qualifica di medicinali orfani; (5) considerando che occorrono criteri obiettivi per tale assegnazione; che tali criteri devono basarsi sulla prevalenza della malattia per la quale è ricercata una diagnosi, una profilassi o una terapia; che una prevalenza non superiore a 5 casi su 10 000 individui è di norma considerata come soglia adeguata; che i medicinali per la cura di una malattia potenzialmente letale, gravemente invalidante o grave e cronica o di una malattia trasmissibile gravemente invalidante devono beneficiare di incentivi anche qualora la prevalenza sia superiore a 5 casi su 10 000; (6) considerando che è opportuno istituire un comitato di esperti nominati dagli Stati membri con il compito di esaminare le domande di assegnazione della qualifica; che il comitato dovrebbe comprendere in aggiunta tre rappresentanti delle associazioni di pazienti, nominati dalla Commissione, ed altre tre persone anch'esse nominate dalla Commissione su raccomandazione dell'Agenzia; che l'Agenzia dovrebbe garantire un adeguato coordinamento tra il comitato per i medicinali orfani e il comitato per le specialità medicinali; (7) considerando che i pazienti affetti da tali malattie hanno diritto a ricevere medicinali che presentino la stessa qualità, sicurezza ed efficacia garantite agli altri pazienti; che i medicinali orfani devono quindi essere sottoposti alla normale procedura di valutazione; che gli sponsor dei medicinali orfani devono avere la possibilità di ottenere un'autorizzazione comunitaria; che, allo scopo di facilitare l'ottenimento o il mantenimento di tale autorizzazione, deve essere previsto un esonero almeno parziale dei diritti spettanti all'Agenzia; che le perdite per l'Agenzia dovute ad introiti mancati devono essere compensate con fondi del bilancio comunitario; (8) considerando che l'esperienza acquisita negli Stati Uniti e in Giappone dimostra che il maggiore incentivo per indurre l'industria ad investire allo sviluppo e alla commercializzazione dei medicinali orfani è la prospettiva di ottenere un'esclusiva di mercato per un determinato numero di anni, durante i quali parte degli investimenti possa essere recuperata; che la tutela dei dati ai sensi dell'articolo 4, paragrafo 8, lettera a), punto iii) della direttiva 65/65/CEE del Consiglio non garantisce un incentivo sufficiente a tale scopo; che gli Stati membri autonomamente non possono introdurre una siffatta misura senza una dimensione comunitaria, in quanto ciò sarebbe contrario alla direttiva 65/65/CEE; che se gli Stati membri adottassero tali misure in maniera scoordinata ciò darebbe luogo ad ostacoli al commercio intracomunitario, il che condurrebbe a distorsioni della concorrenza contrarie al mercato unico; che l'esclusiva di mercato deve tuttavia limitarsi all'indicazione terapeutica per la quale è stata ottenuta la qualifica di medicinale orfano, fermi restando i diritti di proprietà intellettuale in essere; che, nell'interesse dei pazienti, l'esclusiva di mercato concessa ad un medicinale orfano non deve impedire la commercializzazione di un medicinale analogo che potrebbe comportare vantaggi significativi per i soggetti colpiti dalla malattia sia più sicuro, più efficace o comunque clinicamente superiore; (9) considerando che gli sponsor dei medicinali orfani qualificati come tali in forza del presente regolamento devono beneficiare pienamente degli incentivi accordati dalla Comunità o dagli Stati membri allo scopo di promuovere la ricerca e lo sviluppo di medicinali destinati alla diagnosi, alla profilassi o alla terapia di tali patologie, incluse le malattie rare; (10) considerando che il programma specifico Biomed 2 del Quarto programma quadro delle azioni comunitarie di ricerca e sviluppo tecnologico (1994-1998) sovvenzionava la ricerca sulla terapia delle malattie rare e sulle metodologie per istituire programmi celeri di sviluppo dei medicinali orfani e degli inventari di medicinali orfani disponibili in Europa; che tali fondi erano intesi a promuovere una collaborazione internazionale in materia di ricerca di base e di ricerca clinica sulle malattie rare; che la Commissione Comunità continua ad attribuire alla ricerca sulle malattie rare un'importanza prioritaria, come previsto dalla Commissione nel Quinto programma quadro (1998-2002) di ricerca e sviluppo tecnologico; che il presente regolamento definisce un quadro giuridico che consenta una tempestiva ed effettiva applicazione dei risultati di tale ricerca; (11) considerando che le malattie rare sono state identificate come settore prioritario di azione comunitaria nel contesto del quadro di azione nel campo della sanità pubblica (COM(93) 559 def.); che la Commissione, nella sua comunicazione concernente un programma di azione comunitaria sulle malattie rare nel contesto del quadro d'azione nel settore della sanità pubblica (COM(97) 225 def.), ha deciso di attribuire alle malattie rare una priorità nel quadro della salute pubblica; che la Commissione ha proposto una decisione del Parlamento europeo e del Consiglio che adotta un programma di azione comunitaria sulle malattie rare per il periodo 1999-2003, nell'ambito del quadro di azione nel settore della sanità pubblica, incluse azioni di informazione, di gestione dei raggruppamenti delle malattie rare in una determinata popolazione e di sostegno delle organizzazioni di pazienti affetti da tali malattie; che il presente regolamento attua una delle priorità definite nel suddetto programma di azione, HANNO ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO: Articolo 1 Scopo Scopo del presente regolamento è di istituire una procedura comunitaria per l'assegnazione della qualifica di medicinali orfani e di offrire incentivi per la ricerca, lo sviluppo e l'immissione in commercio dei medicinali orfani qualificati come tali. Articolo 2 Campo di applicazione e definizioni Ai fini del presente regolamento si intende per: - medicinale: un medicinale per uso umano come definito nell'articolo 2 della direttiva 65/65/CEE, - medicinale orfano: un medicinale qualificato come tale secondo i termini e alle condizioni del presente regolamento, - sponsor: una persona fisica o giuridica, con sede nella Comunità, che miri ad ottenere oppure abbia ottenuto la qualifica di medicinale orfano per un determinato medicinale, - Agenzia: l'Agenzia europea di valutazione dei medicinali. Articolo 3 Criteri per l'assegnazione della qualifica 1. Un medicinale è qualificato come medicinale orfano qualora il suo sponsor sia in grado di dimostrare che esso è destinato alla diagnosi, alla profilassi e alla terapia di una malattia che colpisce meno di 5 individui su 10 000 nella Comunità al momento in cui è presentata la domanda e che non esistono metodi soddisfacenti di diagnosi, profilassi o terapia per tale malattia, ovvero che, pur esistendo tali metodi, il medicinale in questione comporterà vantaggi significativi per i soggetti colpiti dalla malattia. vi è ragione di ritenere che il medicinale in questione risulti più sicuro, più efficace o comunque clinicamente superiore. 2. Fatte salve le disposizioni di cui al paragrafo 1, un medicinale può essere qualificato come medicinale orfano qualora il suo sponsor sia in grado di dimostrare che esso serve per la diagnosi, la prevenzione o il trattamento di una malattia potenzialmente letale, o una malattia contagiosa gravemente invalidante o grave e cronica riscontrata nella Comunità e che, in mancanza di incentivi, la sua commercializzazione all'interno della Comunità difficilmente produrrebbe un rendimento tale da giustificare l'investimento necessario. 3. La Commissione, di concerto con gli Stati membri, l'Agenzia e le parti interessate, stabilisce dettagliate linee guida per l'applicazione del presente articolo. Articolo 4 Comitato per i medicinali orfani 1. All'interno dell'Agenzia europea di valutazione dei medicinali è istituito un comitato per i medicinali orfani, di seguito definito "il comitato". 2. Il comitato ha i seguenti compiti: a) esaminare le domande di assegnazione della qualifica di medicinale orfano ad un medicinale, presentate al comitato in conformità del presente regolamento, b) su richiesta, consigliare la Commissione circa l'istituzione e lo sviluppo di una politica comunitaria in materia di medicinali orfani, c) assistere la Commissione nell'ambito delle relazioni internazionali, in particolare con gli Stati Uniti e il Giappone, su questioni relative ai medicinali orfani e nell'ambito delle relazioni con le associazioni che sostengono i pazienti. 3. Il comitato è composto da un membro nominato da ciascuno Stato membro, tre membri nominati dalla Commissione che rappresentano le organizzazioni dei pazienti e tre membri nominati dalla Commissione in base alle raccomandazioni dell'Agenzia. I membri del comitato sono nominati per un periodo di tre anni, rinnovabile. Essi sono scelti in funzione del loro ruolo e della loro esperienza nel campo del trattamento o della ricerca sulle malattie rare. Ove necessario possono farsi assistere da un esperto. 4. Il comitato elegge il proprio presidente, che rimane in carica per tre anni; tale carica è rinnovabile una sola volta. 5. I rappresentanti della Commissione e il Direttore esecutivo dell'Agenzia o un suo rappresentante possono partecipare alle riunioni del comitato. 6. Le funzioni di segreteria del comitato sono svolte dall'Agenzia. 7. I membri del comitato sono tenuti, anche dopo la cessazione delle loro funzioni, a non divulgare informazioni che per loro natura siano coperte dal segreto professionale. Articolo 5 Procedura di assegnazione della qualifica 1. Per ottenere la qualifica di medicinale orfano per un determinato medicinale, lo sponsor può inoltrare domanda presso l'Agenzia in qualunque fase del processo di sviluppo del medicinale prima della presentazione della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio. 2. La domanda deve essere corredata delle informazioni e dei documenti seguenti: a) nome o ragione sociale e indirizzo permanente dello sponsor, b) nome dei principi attivi, c) indicazioni terapeutiche proposte, d) motivazione dell'applicabilità dell'articolo 3, paragrafo 1 o 2. 3. La Commissione, di concerto con gli Stati membri, l'Agenzia e le parti interessate, stabilisce dettagliate linee guida concernenti il modello e i contenuti delle domande di assegnazione della qualifica. 4. L'Agenzia verifica la validità di ciascuna domanda ed elabora una relazione di sintesi destinata al comitato. Eventualmente può invitare lo sponsor ad integrare le informazioni e i documenti allegati alla domanda. 5. L'Agenzia garantisce che il comitato emetta un parere entro 90 60 giorni dal ricevimento di una domanda correttamente presentata. 6. Nell'elaborare il proprio parere, il comitato applica il massimo impegno per raggiungere un consenso. In assenza di tale consenso, il parere è adottato a maggioranza dei due terzi dei membri del comitato. emesso rispecchia la posizione della maggioranza dei membri. Tale parere può essere ottenuto mediante procedura scritta. 7. Qualora il comitato sia del parere che la domanda di assegnazione della qualifica non soddisfi i criteri di cui all'articolo 3, paragrafo 1, l'Agenzia informa immediatamente lo sponsor. Entro 30 giorni dal ricevimento di tale parere, lo sponsor può presentare un ricorso dettagliatamente motivato, che l'Agenzia trasmette al comitato. Il comitato giudica se sia necessario rivedere il proprio parere in occasione della successiva riunione. 8. L'Agenzia trasmette immediatamente il parere definitivo del comitato alla Commissione, la quale adotta una decisione entro 30 giorni dalla data di ricevimento del parere. Qualora, in casi eccezionali, il progetto di decisione non sia conforme al parere del comitato, la decisione è adottata in conformità della procedura stabilita nell'articolo 72 del regolamento (CEE) n. 2309/93. La decisione è notificata allo sponsor e comunicata all'Agenzia e alle autorità competenti degli Stati membri. 9. Il medicinale in questione è iscritto nel Registro comunitario dei medicinali orfani. 10. Lo sponsor fornisce ogni anno all'Agenzia una relazione sullo stato di sviluppo del medicinale qualificato come orfano. 11. Al fine di ottenere il trasferimento ad un altro sponsor della qualifica di medicinale orfano, il titolare di tale qualifica presenta all'Agenzia una domanda specifica. La Commissione adotta, di concerto con gli Stati membri, l'Agenzia e le parti interessate, dettagliate linee guida concernenti la forma di presentazione delle domande di trasferimento e il loro contenuto. Articolo 6 Assistenza per l'elaborazione di protocolli 1. Prima di presentare una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, lo sponsor di un medicinale orfano può chiedere una consulenza presso l'Agenzia circa l'esecuzione dei vari test e delle prove obbligatorie per dimostrare la qualità, la sicurezza e l'efficacia del medicinale. 2. L'Agenzia istituisce una procedura concernente lo sviluppo dei medicinali orfani, che prevede in particolare: a) un'assistenza nel corso dell'elaborazione di un protocollo per la sperimentazione clinica e preclinica in fase di sviluppo del medicinale e in riferimento al follow up delle indagini cliniche; b) una consulenza in materia di regolamentazione, allo scopo di definire i contenuti della domanda di autorizzazione di immissione in commercio ai sensi dell'articolo 6 del regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio. Articolo 7 Autorizzazione comunitaria di immissione in commercio 1. La persona responsabile dell'immissione in commercio di un medicinale orfano può chiedere che la relativa autorizzazione sia concessa dalla Comunità conformemente alle disposizioni del regolamento (CEE) n. 2309/93, senza essere obbligata a dimostrare che il medicinale è conforme a quanto disposto in una delle parti dell'allegato del regolamento. 2. All'Agenzia verrà corrisposto annualmente un contributo speciale della Comunità, diverso da quello disposto nell'articolo 57 del regolamento (CEE) n. 2309/93. Tale contributo è utilizzato dall'Agenzia esclusivamente per l'esonero parziale o totale dei diritti dovuti conformemente alle regole comunitarie adottate ai sensi del regolamento (CEE) n. 2309/93. Al termine di ogni anno il Direttore esecutivo dell'Agenzia presenta una relazione dettagliata che illustra le modalità di utilizzazione del contributo speciale. Le eventuali eccedenze per un determinato anno contabile sono riportate all'anno successivo e dedotte dal contributo speciale riferito a quest'ultimo. 3. L'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale orfano è riferita esclusivamente alle indicazioni terapeutiche che soddisfano i criteri di cui all'articolo 3. Ciò non esclude la possibilità di richiedere, per indicazioni che esulano dal campo di applicazione del presente regolamento, un'autorizzazione all'immissione in commercio distinta. Articolo 8 Esclusiva di mercato 1. Quando a un medicinale orfano è stata concessa un'autorizzazione comunitaria all'immissione in commercio ai sensi del regolamento (CEE) n. 2309/93 o in virtù del fatto che tutti gli Stati membri hanno rilasciato l'autorizzazione secondo la procedura di riconoscimento reciproco prevista agli articoli 7 e 7 bis della direttiva 65/65/CEE o all'articolo 9, paragrafo 4 della direttiva 75/319/CEE e fatte salve le disposizioni del diritto sulla proprietà intellettuale o qualsiasi altra disposizione del diritto comunitario, la Comunità e gli Stati membri non accettano altre domande di autorizzazione, non concedono altre autorizzazioni all'immissione in commercio, né estendono autorizzazioni esistenti a medicinali analoghi con le stesse indicazioni terapeutiche per un periodo di dieci anni. 2. Tale periodo può tuttavia essere ridotto a sei anni se, alla scadenza del quinto anno, uno Stato membro può dimostrare che il medicinale in questione non soddisfa più i criteri di cui all'articolo 3 o che il prezzo praticato per il medicinale in questione è tale da consentire profitti eccessivi. A tal fine, lo Stato membro avvia la procedura definita nell'articolo 5. 3. In deroga al paragrafo 1 e fatte salve la normativa in materia di proprietà intellettuale e le pertinenti disposizioni del diritto comunitario, può essere concessa un'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale analogo con la stessa indicazione terapeutica qualora: a) il titolare dell'autorizzazione per il medicinale orfano originale abbia dato il proprio consenso al secondo notificante, oppure b) il titolare dell'autorizzazione per il medicinale orfano originale non sia in grado di fornire quantità sufficienti del medicinale in questione, oppure c) il secondo notificante dimostri nella sua domanda che il secondo medicinale, seppure analogo al medicinale orfano già autorizzato, è più sicuro, più efficace o comunque clinicamente superiore. 4. Al termine del periodo di validità dell'esclusiva di mercato, il medicinale orfano viene stralciato dal Registro comunitario dei medicinali orfani. (5) Ai fini del presente articolo si intende per "medicinale analogo" un medicinale composto da quanto segue: - la stessa sostanza chimica attiva o la stessa molecola attiva di tale sostanza, inclusi gli isomeri e gli insiemi di isomeri, i complessi, gli esteri o altri derivati non covalenti, a condizione che l'azione farmacologica e tossicologica di questi ultimi sia qualitativamente e quantitativamente identica a quella del prodotto originale, - una sostanza con la stessa azione biologica (incluse le sostanze che differiscono da quella originale per la loro struttura molecolare o perché ottenute da una diversa materia prima e/o mediante un diverso processo di fabbricazione) a condizione che la sua azione farmacologica sia qualitativamente e quantitativamente identica a quella del prodotto originale, - una sostanza con la stessa azione radiofarmacologica (incluse le sostanze che presentano un diverso radionuclide, legante, sito di marcatura o meccanismo di unione fra molecola e radionuclide) a condizione che le sue indicazioni diagnostiche o terapeutiche siano identiche a quelle del prodotto originale. 5. Entro un anno dall'adozione della presente direttiva, la Commissione adotta le definizioni di "medicinale analogo" e di "superiorità clinica" mediante un regolamento di attuazione, in conformità della procedura di cui all'articolo 72 del regolamento (CEE) n. 2309/93. 6. La Commissione, di concerto con gli Stati membri, l'Agenzia e le parti interessate, stabilisce dettagliate linee guida per l'applicazione del presente articolo e del regolamento di attuazione. Articolo 9 Altri incentivi 1. I medicinali qualificati come orfani conformemente alle disposizioni del presente regolamento possono beneficiare di incentivi messi a disposizione dalla Comunità e dagli Stati membri allo scopo di promuovere la ricerca, lo sviluppo e la disponibilità dei medicinali orfani, segnatamente dei finanziamenti per la ricerca destinati alle piccole e medie imprese previsti nel Quinto programma quadro di ricerca e sviluppo tecnologico. 2. Entro sei mesi dall'adozione del presente regolamento, gli Stati membri trasmettono alla Commissione informazioni dettagliate concernenti tutte circa le misure da essi eventualmente adottate per promuovere la ricerca, lo sviluppo e la disponibilità dei medicinali orfani. Tali informazioni sono aggiornate ad intervalli regolari. 3. Gli Stati membri valutano inoltre la possibilità di concedere un esonero, parziale o totale, dei diritti da versare per le domande di autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali orfani. 43. Entro un anno dall'adozione del presente regolamento, la Commissione pubblica un elenco dettagliato di tutti gli incentivi messi a disposizione dalla Comunità e dagli Stati membri per promuovere la ricerca, lo sviluppo e la disponibilità dei medicinali orfani. Tale elenco è aggiornato ad intervalli regolari. Articolo 10 Relazione generale Entro sei anni dall'entrata in vigore del presente regolamento, la Commissione pubblica una relazione generale sull'esperienza acquisita a seguito dell'applicazione del presente regolamento. Articolo 11 Entrata in vigore 1. Il presente regolamento entra in vigore il trentesimo giorno successivo alla sua pubblicazione nella Gazzetta ufficiale delle Comunità europee. 2. Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri. Fatto a Bruxelles, addì Per il Parlamento europeo Per il Consiglio Il Presidente Il Presidente