sull'esperienza acquisita dagli Stati membri e dall’agenzia europea per i medicinali riguardo all'elenco dei medicinali per uso umano soggetti a monitoraggio addizionale

Al fine di sostenere l'attuazione, da parte degli Stati membri, delle nuove disposizioni in materia di farmacovigilanza la Commissione ha finanziato l'azione comune "Strengthening Collaboration for Operating Pharmacovigilance in Europe" (rafforzare la collaborazione per esercitare la farmacovigilanza in Europa; SCOPE). SCOPE ha riunito informazioni e competenze al fine di comprendere in che modo le autorità di regolamentazione degli Stati membri gestiscono i propri sistemi nazionali di farmacovigilanza e ha sviluppato una gamma di strumenti volti a favorire l'adozione delle migliori pratiche.

Nell'ambito dell'attuazione delle nuove disposizioni in materia di farmacovigilanza, nel 2013 è stato introdotto il nuovo sistema di etichettatura dei medicinali che sono sottoposti ad un attento monitoraggio, in genere perché le informazioni disponibili sul medicinale sono più scarse, è stato applicato nel 2013. Tali prodotti sono definiti "medicinali soggetti a monitoraggio addizionale".

La sicurezza dei medicinali è monitorata per tutto il loro ciclo di vita, anche attraverso la raccolta di informazioni su sospette reazioni avverse (effetti collaterali). L'EMA ha il compito di sviluppare e gestire EudraVigilance , un sistema informativo per la gestione e l'analisi di informazioni su sospette reazioni avverse ai medicinali autorizzati nello Spazio economico europeo (SEE).

La presente relazione si fonda principalmente su una relazione congiunta dei direttori delle Agenzie per i medicinali (Heads of Medicines Agencies - HMA) e dell'EMA basata sulle consultazioni ed analisi di cui sopra.

La revisione del 2010 ha introdotto per taluni medicinali il monitoraggio addizionale e l'applicazione obbligatoria dello stesso per i nuovi medicinali biologici e per i medicinali che contengono una nuova sostanza attiva. I medicinali soggetti a monitoraggio addizionale sono contrassegnati da un "simbolo nero" (un triangolo nero capovolto) che figura nelle informazioni relative al prodotto.

Per alcuni medicinali le sperimentazioni cliniche hanno dei limiti, ad esempio perché il numero di pazienti è ridotto e gli elementi fattuali disponibili sono limitati. L'esperienza d'uso in condizioni di vita reale può integrare i dati provenienti dalla sperimentazione clinica. Il monitoraggio addizionale è finalizzato a migliorare la segnalazione delle reazioni avverse (adverse drug reaction, ADR) ai medicinali per i quali la base di evidenze cliniche deve essere ulteriormente sviluppata. L'obiettivo principale è raccogliere informazioni il più precocemente possibile per fornire ulteriori indicazioni sull'uso sicuro ed efficace di tali medicinali e sul relativo profilo rischi-benefici quando tali prodotti sono utilizzati nella pratica medica quotidiana.

Il regolamento (CE) n. 726/2004 e la direttiva 2001/83/CE compongono il quadro giuridico dell'UE che disciplina la farmacovigilanza dei medicinali per uso umano. Le disposizioni in materia di farmacovigilanza sono state modificate nel 2010 e nel 2012 . A seguito delle modifiche, i compiti e le responsabilità di tutte le parti sono stati delineati nell'ambito di un sistema di gestione dei rischi proattivo e proporzionato. Si è provveduto a rafforzare il legame tra le valutazioni della sicurezza e l'azione normativa, la trasparenza, la comunicazione e la partecipazione dei pazienti. La presente relazione illustra l'esperienza acquisita per quanto riguarda il "monitoraggio addizionale", un aspetto specifico delle attività di farmacovigilanza che è stato introdotto grazie alla revisione della normativa.

Nell'UE i medicinali per uso umano sono sottoposti a verifiche e valutazioni rigorose in termini di qualità, efficacia e sicurezza prima di essere autorizzati a livello nazionale o dell'UE. Una volta che tali prodotti sono immessi in commercio, la loro sicurezza continua ad essere monitorata attraverso un sistema di farmacovigilanza. Ciò significa che è possibile individuare, valutare e comprendere rapidamente qualunque aspetto che incida sul profilo di sicurezza di un medicinale e adottare misure adeguate per gestire il problema e assicurare la salute pubblica e dei pazienti.

Il 51% di tutti i rispondenti ha indicato di avere visto il triangolo nero e la dicitura che lo accompagna. Il maggiore livello di consapevolezza è stato registrato tra i farmacisti (83%), il minore tra i pazienti (30%). La maggioranza dei rispondenti (83%) ha indicato di avere compreso il significato del triangolo nero/della dicitura che lo accompagna. Tuttavia, sulla base delle risposte a una domanda in cui si chiedeva di spiegare il significato del triangolo nero e della dicitura correlata, l'EMA ha concluso che il 53% dei rispondenti aveva un livello di comprensione accettabile mentre il 17% aveva frainteso il concetto. Nelle risposte valutate come "fraintendimento" la presenza del triangolo nero veniva ricollegata, nella maggioranza dei casi, all'esistenza di problemi per la sicurezza e alla mancanza di dati sulla sicurezza.

Nel complesso l'88% dei rispondenti ha indicato che sicuramente o probabilmente segnalerebbe una ADR in relazione a un medicinale contrassegnato dal triangolo nero (ossia soggetto a monitoraggio addizionale). In base all'esperienza comunicata riguardo alle segnalazioni di ADR, dei 227 rispondenti che avevano segnalato una ADR in relazione a un prodotto contrassegnato dal triangolo nero, il 37% ha indicato che il triangolo nero è stato un fattore influente. I motivi addotti per giustificare la mancata segnalazione delle ADR sono stati i seguenti: era già compresa nell'elenco (28%); non era grave (15%); il rispondente non era certo che l'ADR fosse correlata al medicinale (13%); motivi pratici/tecnici/di altro tipo (18%).

Sono pervenute complessivamente 2 862 risposte da paesi del SEE e 56 risposte da paesi non SEE (per un totale di 2 918 risposte). Il 53% dei rispondenti era costituito da operatori sanitari, mentre il 47% era composto da altri soggetti (ossia pazienti o membri del pubblico).

Nel 2017 l'EMA ha svolto una indagine pubblica per capire il grado di consapevolezza riguardo alla segnalazione delle reazioni avverse al farmaco, anche in relazione ai medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale.

Sono soggetti a monitoraggio addizionale soltanto i medicinali specificamente menzionati nell'elenco. Ciò significa che i medicinali il cui nome non è specificamente riportato non sono soggetti a monitoraggio addizionale, anche qualora contengano la stessa sostanza attiva e abbiano le stesse indicazioni dei medicinali figuranti nell'elenco.

In linea di massima un medicinale cessa di essere soggetto a monitoraggio addizionale dopo 5 anni, nel caso dei medicinali che figurano nell'elenco solo perché sono nuovi medicinali biologici o perché contengono una nuova sostanza attiva oppure, negli altri casi, quando sono state soddisfatte tutte le condizioni per l'inserimento nell'elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale. Quando un medicinale non è più sottoposto a monitoraggio addizionale, il simbolo nero è rimosso dalle informazioni sul prodotto.

La legislazione prevede inoltre la possibilità di includere medicinali soggetti ad altre condizioni che rientrano nel cosiddetto "ambito di applicazione facoltativo" del monitoraggio addizionale. L'inserimento di tali medicinali nell'elenco può essere effettuato su richiesta della Commissione o di un'autorità nazionale competente previa consultazione del comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC). Nel corso del periodo di riferimento non si è fatto ricorso a tale possibilità.

·prodotti per i quali è stata rilasciata un'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata (conditional marketing authorisation - CMA);

·prodotti per i quali, al momento dell'autorizzazione all'immissione in commercio o dopo il rilascio di un'autorizzazione, è stato richiesto uno studio sulla sicurezza successivo all'autorizzazione (post-authorisation safety study - PASS);

·medicinali autorizzati nell'Unione contenenti una nuova sostanza attiva che, al 1° gennaio 2011, non era contenuta in alcun medicinale autorizzato nell'Unione;

Le linee guida sulle buone pratiche di farmacovigilanza [Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP): Module X – Additional monitoring] redatte dall'EMA illustrano i principi generali per l'inserimento di un prodotto tra i medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale, nonché gli aspetti concernenti la comunicazione e la trasparenza e contengono una descrizione del funzionamento della rete UE per quanto riguarda il controllo del monitoraggio addizionale.

Il 36% di tutti i partecipanti all'indagine ha dimostrato di possedere un grado di comprensione accettabile. Il grado di comprensione variava tra i vari gruppi di rispondenti ed è risultato più alto tra i farmacisti (45%) e più basso tra il personale infermieristico (23%). Quasi la metà dei rispondenti (48%) che avevano già visto il triangolo nero possedeva un grado di comprensione "accettabile", mentre il 24% non aveva mai notato prima questo simbolo.

La relazione HMA/EMA citava un'indagine del 2016 svolta dall'Organizzazione europea per le malattie rare (European Organisation for Rare Diseases - EURORDIS) sul significato del nuovo sistema di farmacovigilanza per i pazienti . Secondo l'indagine di EURORDIS il 61% dei pazienti ha osservato un'ADR; l'84% di questi ha segnalato l'ADR. Nell'ambito dell'indagine, il 20% dei pazienti ha riferito di avere notato il triangolo nero.

In Irlanda è stata condotta un'indagine sulla consapevolezza degli operatori sanitari riguardo alla farmacovigilanza dei medicinali biologici. La maggioranza (82%) degli operatori sanitari che hanno partecipato all'indagine conosceva il concetto di monitoraggio addizionale. Il concetto era noto al 94% dei farmacisti e al 73% dei medici e del personale infermieristico. Tra gli operatori sanitari cui il concetto di monitoraggio aggiuntivo era noto, l'88% dei farmacisti e il 30% dei medici e del personale infermieristico erano a conoscenza del triangolo nero.

4.Impatto sul monitoraggio degli effetti collaterali

4.1Elenco dei medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale

Sulla base dell'esperienza raccolta tra aprile del 2013 e dicembre del 2016 l'EMA ha esaminato se l'inserimento di un medicinale nell'elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale avesse avuto un effetto sulla segnalazione delle ADR.

La prima versione dell'elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale è stata pubblicata ad aprile del 2013 e comprendeva 105 medicinali [101 medicinali autorizzati mediante procedura centralizzata (centrally authorised product - CAP) e 4 medicinali diversi dai CAP]. I motivi che avevano determinato l'inserimento nell'elenco erano i seguenti: nuova sostanza attiva (new active substance - NAS) 70%; nuovo medicinale biologico 2%; richiesta di un PASS 8%; autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata in circostanze eccezionali o CMA 21%.

A dicembre del 2016 l'elenco conteneva complessivamente 2 099 medicinali (273 CAP e 1 826 non CAP), suddivisi tra un elenco principale di 301 medicinali e 13 allegati in cui figuravano 1 798 medicinali. Ogni allegato comprendeva medicinali contenenti la stessa sostanza attiva per la quale era stato prescritto un PASS in esito a un riesame, a livello dell'UE, della sicurezza delle sostanze attive in questione. I motivi che avevano determinato l'inserimento nell'elenco erano i seguenti: NAS 9%; nuovo medicinale biologico 2%; richiesta di un PASS 88 %; autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata in circostanze eccezionali o CMA 1 %. Tuttavia se ciascuno degli allegati fosse considerato come una sola voce dell'elenco principale (per un totale di 314 prodotti) i motivi dell'inserimento nell'elenco sarebbero: NAS 63 %; nuovo medicinale biologico 15 %; richiesta di un PASS 18 %; autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata in circostanze eccezionali o CMA 5 %. I prodotti figuranti nell'elenco di dicembre 2016 erano, per la maggior parte (87%), prodotti diversi dai CAP, dato il numero elevato di prodotti autorizzati a livello nazionale per i quali era stato richiesto un PASS.

4.2Segnalazione di effetti collaterali (ADR) relativi a medicinali soggetti a monitoraggio addizionale

Il monitoraggio addizionale ha principalmente lo scopo di migliorare la segnalazione degli effetti collaterali (ADR). L'EMA ha verificato se le segnalazioni di ADR nella banca dati EudraVigilance (EV) fossero cambiate dopo l'inserimento nell'elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale.

Per individuare i medicinali da sottoporre all'analisi l'EMA ha utilizzato l'elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale di dicembre 2015, in quanto ciò consentiva un follow-up di almeno 12 mesi per monitorare le segnalazioni di ADR effettuate mentre il farmaco era sottoposto a monitoraggio addizionale. L'analisi finale è stata limitata ai medicinali per i quali erano state ricevute almeno 10 segnalazioni di ADR al mese provenienti da paesi SEE. L'EMA ha esaminato le segnalazioni di ADR in relazione a 11 medicinali per i 12 mesi precedenti e per i 12 mesi successivi al loro inserimento nell'elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale.

L'EMA ha riferito che le segnalazioni di ADR sono cambiate in modo eterogeneo dopo l'inserimento nell'elenco. Dei cinque medicinali contenenti una NAS, due hanno mostrato un aumento statisticamente significativo della pendenza della curva delle segnalazioni di ADR dopo l'inserimento nell'elenco, mentre gli altri non hanno mostrato variazioni significative. Per quanto riguarda i sei prodotti inclusi nell'elenco per via di un PASS, per tre prodotti non si sono riscontrate variazioni nelle segnalazioni, mentre per gli altri tre si è osservata una notevole riduzione della pendenza della curva delle segnalazioni di ADR.

L'EMA ha rilevato che lo studio aveva diversi limiti, ad esempio a causa del ristretto insieme di dati (11 medicinali) e della lunghezza del periodo di osservazione (fino a 24 mesi). Nell'analisi non è stato possibile tenere conto di fattori di confondimento tempo-dipendenti e le ipotesi per i calcoli potevano influenzare i risultati. La potenza per il rilevamento di una differenza nelle segnalazioni era limitata.

In sintesi, secondo quanto riferito dall'EMA, vi sono elementi indicanti che le segnalazioni potrebbero essere aumentate per alcuni medicinali contenenti una NAS. Nessun elemento indica che il monitoraggio addizionale determini un aumento delle segnalazioni di ADR relative a prodotti che sono oggetto di un PASS. L'EMA ha rilevato che l'analisi era limitata a un piccolo sottoinsieme di prodotti ed era probabilmente sottodimensionata; pertanto i risultati devono essere interpretati con cautela. Ha inoltre rilevato che le segnalazioni di ADR potrebbero essere aumentate anche per via di fattori diversi dall'inserimento nell'elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale.

La relazione HMA/EMA conclude che se le analisi avessero mostrato aumenti netti e costanti delle segnalazioni di ADR, allora sarebbe ragionevole concludere che il monitoraggio addizionale stia determinando un aumento delle segnalazioni in relazione a tali prodotti. Tuttavia i risultati divergenti e marginali, sommati ai diversi fattori esterni che notoriamente influenzano le segnalazioni di ADR, indicano che persino in presenza di un campione di maggiori dimensioni e con un follow-up più esteso nel tempo è improbabile che si possa dimostrare in maniera certa un nesso causale tra il monitoraggio addizionale e l'aumento delle segnalazioni.

4.3Impatto dell'inserimento nell'elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale sui segnali di sicurezza dei medicinali

Un segnale di sicurezza è un'informazione relativa a un evento avverso, nuovo o già noto, che potrebbe essere causato da un medicinale e che richiede ulteriori indagini. L'EMA ha esaminato se l'inserimento di un medicinale nell'elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale abbia influenzato l'identificazione e la gestione dei segnali di sicurezza ad esso correlati. Tra aprile 2013 e dicembre 2016 il PRAC ha valutato 269 segnali, 58 dei quali riguardavano soltanto sostanze attive contenute in medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale, mentre 26 segnali erano relativi a vari medicinali, alcuni dei quali figuravano nell'elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale.

Dei 58 segnali (21%) relativi alle sole sostanze attive presenti in medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale, il 78% riguardava medicinali contenenti una NAS, il 19% era riferito a medicinali per i quali era stato prescritto un PASS e il 3% si riferiva a medicinali oggetto di un'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata in circostanze eccezionali o di una CMA.

Un riesame di sicurezza (procedura di deferimento) è stato avviato in quattro casi (7%) di segnali riguardanti prodotti che figurano nell'elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale, mentre è stato avviato soltanto in 2 casi (1%) di segnali riferiti a medicinali non compresi nell'elenco. La diffusione di una comunicazione diretta agli operatori sanitari (direct healthcare professional communication - DHPC) è stata raccomandata nel 7% dei casi di segnali valutati in relazione a medicinali compresi nell'elenco e nel 5% dei casi di segnali inerenti a medicinali fuori elenco. Tuttavia l'EMA ha rilevato che eventuali differenze devono essere valutate con cautela. Il 38% delle valutazioni di segnali riferiti a medicinali inclusi nell'elenco ha condotto a un aggiornamento delle informazioni sul prodotto, contro il 49% delle valutazioni relative ai medicinali fuori elenco. L'EMA è giunta alla conclusione che gli esiti delle valutazioni dei segnali sono stati simili per i prodotti in elenco e per quelli fuori elenco e che non è possibile concludere che l'inserimento nell'elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale abbia un impatto sugli esiti delle valutazioni dei segnali.

5.Esperienza nazionale acquisita nel monitoraggio addizionale