22.5.86 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N.C 122/7 
Emendamento della proposta di direttiva del Consiglio che modifica la direttiva 81/852/CEE 
per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relativi alle norme e ai protocolli 
analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di prove effettuate su medicinali veterinari (') 
COM(86)117def. 
(Presentato dalla Commissione al Consiglio, in virtù dell'articolo 149, paragrafo 2, del trattato 
CEE, il 14 marzo 1986) 
(86/C 122/10) 
Il 25 settembre 1984, la Commissione ha presentato al 
Consiglio la proposta di cui sopra. Per i motivi specificati 
nel promemoria esplicativo, la proposta iniziale viene 
così modificata: 
1. Nell'articolo 1 va inserito il seguente punto 2: 
«2. La parte 1 dell'allegato "Prove analitiche (chimi­
co-fisiche, biologiche e microbiologiche) effet­
tuate su medicinali veterinari", va così emendata: 
a) Alla lettera A della parte 1 viene aggiunta la 
seguente sezione 4: 
"4. Si dovrà fornire una spiegazione concer­
nente la scelta della composizione in 
esame, dei suoi costituenti e dei recipienti, 
corredata con dati sullo sviluppo del pro­
dotto farmaceutico. Andrà inoltre indicato 
e giustificato il sovraddosaggio compensa­
tore". 
b) Alla lettera B della parte 1 va aggiunto il se­
guente quinto punto : 
(l) GU n. C 293 del 5. 11. 1984, pag. 6. "— studi sperimentali per dimostrare la vali­
dità del processo di produzione qualora 
quello utilizzato non sia normalizzato o 
risulti determinante ai fini del prodotto". 
e) Alla lettera C, paragrafo 2 della parte 1 il sot­
toparagrafo b) va sostituito dal testo che se­
gue: 
"b) La descrizione della sostanza redatta in 
una forma analoga a quella utilizzata per 
la voce descrittiva della farmacopea euro­
pea, deve essere corredata di tutti i dati 
esplicativi necessari e specialmente di 
quelli relativi alla struttura molecolare 
qualora risulti opportuno; deve essere 
inoltre corredata di un'adeguata descri­
zione del procedimento di sintesi. Nel 
caso di prodotti che possono venire de­
scritti soltanto riferendosi al loro metodo 
di preparazione la descrizione dovrà con­
tenere particolari sufficienti a caratteriz­
zare una sostanza avente composizione ed 
effetti costanti.".» 
2. Nell'articolo 1, l'attuale punto 2 diventa punto 3. 
Emendamento della proposta di raccomandazione del Consiglio relativa alle prove dell'immissione 
sul mercato delle specialità medicinali (') 
COM(86)117def. 
(Presentato dalla Commissione al Consiglio, in virtù dell'articolo 149, paragrafo 2, del trattato 
CEE, il 14 marzo 1986) 
(86/C 122/11) 
Il 25 settembre 1984 la Commissione ha presentato al Consiglio la proposta di cui sopra. Per i 
motivi specificati nel promemoria esplicativo, la proposta iniziale viene così modificata: 
Vanno aggiunti gli allegati XIII «Farmaci antianginosi» e XIV «Corticosteroidi destinati all'im­
piego dermatologico». 
0) GU n. C 293 del 5. 11. 1984, pag. 8. 
N.C 122/8 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 22.5.86 
ALLEGATO XIII 
FARMACI CONTRO L'ANGINA 
1. OSSERVAZIONI D'INDOLE GENERALE 
Le presenti note intendono fornire indicazioni circa l'orientamento da seguire nelle indagini cliniche 
volte a determinare l'efficacia di un farmaco per la prevenzione degli attacchi di angina pectoris, a 
prescindere dalla natura, dalle modalità d'azione o dalla via di somministrazione del farmaco stesso. 
Queste note orientative vanno lette alla luce delle norme e dei protocolli (direttiva 75/318/CEE) e 
vogliono semplicemente aiutare chi presenti una domanda di AIC d'interpretare la suddetta norma­
tiva in relazione agli specifici problemi posti dai farmaci contro l'angina. 
Il profilo clinico di un tale farmaco andrà studiato tanto in situazioni acute (sperimentali), provo­
cando cioè attacchi d'angina o episodi ischemici, quanto in condizioni di normalità. In entrambi i 
tipi di situazione è probabile che per ottenere dati validi occorra tenere nella debita considerazione 
fattori quali lo spiccato effetto placebo che si verifica nell'angina pectoris, le notevoli oscillazioni dei 
sintomi in termini di natura e gravità, ed infine il carattere soggettivo dei «dolori di petto». In tutte 
le fasi dell'indagine va tenuta presente la possibilità che l'improvvisa interruzione del trattamento 
con un farmaco efficace possa provocare un aggravamento dei sintomi. Nei casi in cui il meccani­
smo d'azione sembri essere nuovo si dovrà compiere uno sforzo particolare per studiarlo. È estre­
mamente auspicabile che si esegua uno studio completo della farmacocinetica. 
Occorre fare una distinzione tra l'angina da sforzo e l'angina spontanea (angina da decubito). I 
meccanismi dei due tipi d'angina possono essere differenti ed esigono due studi separati. 
2. ANGINA DA SFORZO 
L'angina da sforzo è caratterizzata da accessi transitori di algia toracica scatenati dall'esercizio 
fisico o da altre situazioni che determinino un aumento nella domanda miocardica d'ossigeno. 
2.1. Definizione e scelta dei pazienti 
I pazienti ritenuti idonei ad una qualunque delle fasi d'indagine in questione dovranno presentare 
un'insufficienza coronarica, con o senza dolori anginali, ed alterazioni ischemiche riproducibili nelle 
fasi della sperimentazione che prevedono un esercizio fisico. 
a) Per ogni fase delle prove cliniche (vedi punto 5: studi in condizioni reali) i pazienti dovrebbero 
soffrire di un'angina da sforzo stabile: le loro condizioni dovrebbero cioè essere approssimativa­
mente stazionarie, senza che si abbiano per esempio per almeno un mese (') chiari segni di peg­
gioramento o miglioramento. La gravità delle loro condizioni dovrebbe essere conosciuta in 
modo approfondito. Dato che l'angina da sforzo è connessa a determinate affezioni occlusive 
delle arterie coronarie, l'arteriografia coronarica selettiva, spesso eseguita su questo tipo di pa­
zienti, è di grande utilità. Dalle prove andranno esclusi i pazienti con anomalie dormienti del-
l'ECG, di qualunque origine esse siano, poiché queste ultime rendono difficile l'interpretazione 
dei cambiamenti ST-T. Andrebbero inoltre registrati con cura i fattori di rischio, quali il fatto 
che il paziente fumi, l'ipertensione o l'ipercolesterolomia, nonché l'impiego di farmaci contro 
l'angina o di altro tipo. Si dovranno annotare altri aspetti delle condizioni di vita che potrebbero 
essere significativi (per esempio, abitudini in materia d'esercizio fisico) ; gli eventuali cambiamenti 
andranno registrati. 
Dallo studio verranno escluse le seguenti classi di pazienti: a) quelli che abbiano subito un in­
farto del miocardio nei mesi precedenti (almeno tre mesi); b) quelli il cui quadro clinico indichi 
l'imminenza di un infarto; e) quelli che soffrono di angina in condizioni di riposo; d) quelli la 
cui angina è dovuta in tutto od in parte ad affezioni non a carico delle arterie coronarie; e) 
quelli le cui condizioni di salute possono in qualunque modo invalidare i risultati dello studio. 
(') Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemie heart disease. Circulation (1979), 59, 607-609. 
22.5.86 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N.C 122/9 
È necessario un periodo di pretrattamento con placebo a singolo cieco per: 
i) stabilire o verificare la stazionarietà delle condizioni dei pazienti; 
ii) valutare la gravità delle condizioni dei pazienti, cioè il livello di sforzo fisico o l'intensità 
della stimolazione sperimentale necessari a dar luogo ad una risposta positiva e/o il numero 
di attacchi da angina per settimana (che dovranno raggiungere un determinato minimo 
perché i pazienti possano venir scelti per la prova) ; 
iii) ottenere informazioni circa la capacità dei pazienti di tenere un diario degli attacchi d'angina 
e dell'uso di nitrati; 
iv) assuefare i pazienti ai ritmi dell'esperimento e minimizzare successive reazioni al placebo nel 
corso dello studio; 
v) eliminare la persistenza di effetti dovuti a trattamenti precedenti. 
Il periodo di pretrattamento dovrà durare diverse settimane (per esempio da 2 a 6 settimane); la 
durata esatta dipenderà dalla gravità e dalla frequenza degli attacchi d'angina nonché dalla na­
tura del trattamento precedente. Il periodo in questione dovrà essere abbastanza lungo per 
soddisfare le esigenze di cui sopra ai punti i) e v). 
b) Per la fase sperimentale acuta (vedi punto 4), cioè ad esempio prove quantificate d'esercizio 
fisico, un periodo preparatorio di pochi giorni potrà risultare adeguato per familiarizzare i 
pazienti con le prove d'esercizio fisico volte a valutarne le prestazioni. Si dovrà tuttavia dimo­
strare che tale periodo è abbastanza lungo da garantire un'adeguata eliminazione dei farmaci 
contro l'angina precedentemente somministrati. 
2.2. Uso del placebo 
Vista la notevole portata dell'effetto placebo nel trattamento dell'angina pectoris, alcuni studi rela­
tivi a nuovi farmaci in questo settore dovranno venire svolti con il raffronto di un placebo, come si 
vedrà più avanti. Tutti i soggetti impegnati nello studio di farmaci contro l'angina dovranno di­
sporre di preparati a breve azione a base di nitrati da usare in caso di attacco d'angina, il cui uso 
andrà peraltro annotato. 
2.3. Studi comparati 
Per distinguere le reazioni ai placebo dagli effetti dei farmaci, le indagini iniziali (fase acuta) an­
dranno programmate sotto forma di prove comparative a doppio cieco, ad esempio con una strut­
tura crossover. Nell'ambito di studi di questo tipo è utile confrontare l'agente in esame con un 
placebo; ciascuna delle indagini cliniche iniziali dovrà prevedere il confronto con un placebo e/o 
con un farmaco di riconosciuta efficacia. Nel quadro dell'indagine globalmente considerata dovrà 
essere prevista qualche forma di confronto con farmaci contro l'angina di provata efficacia; tali 
confronti risultano utili per il futuro impiego clinico del prodotto in questione. 
2.4. Fase acuta (sperimentale) 
I dolori anginali e gli altri segni di uno stato ischemico acuto andrebbero provocati in condizioni 
controllate; le previste prove di esercizio fisico devono cioè essere riproducibili e quantificate, e 
svolgersi inoltre in condizioni di stretta supervisione e controllo. Le prove andranno eseguite in 
condizioni ben definite (per esempio, per quanto riguarda il momento del giorno, il tempo trascorso 
dopo la somministrazione del farmaco o del placebo e la distanza dai pasti). Le modalità di sommi­
nistrazione dovranno risultare adeguate al proposto impiego del farmaco. 
Le principali variabili che lo studio si propone di determinare sono lo sforzo massimo e/o lo sforzo 
complessivo al momento in cui si manifestano: 
a) dolori di natura caratteristica connessi con l'angina; 
b) cambiamenti ST-T; 
e) dispnea; 
d) livello massimo delle pulsazioni cardiache; 
e) disturbi del ritmo cardiaco e dell'afflusso sanguigno; 
f) alterazioni anomali della pressione sanguigna; 
g) affaticamento eccessivo. 
N.C 122/10 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 22.5.86 
Le osservazioni riguardanti i punti a) e b) riguardano direttamente lo stato ischemico del miocardio 
e vanno esaminate separatamente dalle osservazioni relative agli altri punti [da e) a g)] le quali, pur 
essendo importanti, non possono venir considerate di per sé stesse criteri specificamente attinenti ad 
un effetto antianginoso. 
Il battito cardiaco e la pressione sanguigna sistolica andranno registrati. Si comincia a disporre di 
tecniche per rilevare l'ischemia e studiare il consumo di ossigeno del miocardio che potranno dimo­
strarsi di valido aiuto (per esempio scansione al tallio, angiografia isotopica). 
Gli esperimenti dovranno essere progettati in modo da comprendere lo studio della relazione dose/ 
effetto, la durata degli effetti di un'unica dose e, se possibile, la relazione tra livelli sanguigni ed 
effetti. La dimostrazione di un effetto emodinamico non significa automaticamente che il farmaco 
sia efficace nell'alleviare i dolori anginali. Qualora al farmaco venga attribuita tale azione, si dovrà 
dimostrarla adeguatamente nel corso dell'impiego a lungo termine. 
2.5. Studi clinici 
a) Gli studi a breve termine (della durata ad esempio di alcune settimane) dovranno essere ben 
progettati e controllati così da fornire dati sull'efficacia del farmaco sperimentato rispetto ad un 
altro agente; perlomeno alcune di queste indagini dovranno essere eseguite con il metodo del 
doppio cieco e con l'impiego di un placebo. I dati forniti da questi studi iniziali sul dosaggio, 
sulla durata dell'azione e su eventuali reazioni avverse dovranno essere sufficienti a definire il 
modello di ulteriori indagini. 
b) Gli studi a medio termine (che durino ad esempio fino a sei mesi) dovranno essere progettati per 
studiare l'efficacia e la sicurezza del farmaco in questione in condizioni per quanto possibile 
analoghe a quelle in cui sarà impiegato, oltre che per rilevare eventuali aumenti o diminuzioni 
dell'efficacia del farmaco, quando se ne faccia un impiego prolungato. Alcuni di questi studi 
dovranno essere comparati. Come criteri di efficacia si possono assumere il numero di attacchi di 
angina, il consumo di nitrato e/o la tolleranza per l'esercizio fisico. I dati relativi al consumo di 
nitrato andranno considerati con alcune riserve a meno che tale fattore non sia stato in prece­
denza costante per un lungo periodo, ciò che avviene di rado. In alcuni studi sarà opportuno 
esaminare sistematicamente la tolleranza nei confronti dell'esercizio fisico. Si dovranno annotare 
il tasso di ritiro dei pazienti dal campione ed i motivi che lo determinano (effetti collaterali, 
infarti miocardici, decessi) se possibile con la relativa diagnosi. Si dovrà considerare la possibilità 
che un'improvvisa interruzione nella somministrazione del farmaco provochi un aggravamento 
dei sintomi. 
Occorrerà parimenti disporre di dati per valutare i risultati di studi precedenti (per esempio per 
quanto riguarda le reazioni negative), particolari affermazioni che il produttore desideri fare (per 
esempio per quanto riguarda il meccanismo d'azione) e possibili interazioni con altri farmaci 
comunemente presi dalla categoria di pazienti in questione. 
e) Studi a lungo termine (vedi anche le note orientative per i farmaci destinati ad un impiego pro­
lungato) 
Determinate osservazioni cliniche (per esempio su 100 pazienti) dovranno venire effettuate per 
un periodo di un anno almeno, così da rilevare qualunque eventuale cambiamento degli effetti 
clinici che si verifichi nel corso di tale periodo e da definire eventuali effetti indesiderabili. Gli 
studi a lungo termine non dovranno necessariamente avere carattere comparativo. I motivi di una 
eventuale contrazione del campione andranno documentati. 
Chiaramente la pianificazione di qualunque studio in cui vengono provocate manifestazioni angi­
nose od alterazioni dell'ECG deve tener conto dell'esigenza di evitare indebiti rischi al paziente; 
vedi per esempio American Heart Journal (1978), 95, n. 1, 102-114. 
3. ANGINA SPONTANEA (ANGINA DA DECUBITO) 
L'angina spontanea (angina da decubito) è caratterizzata dal verificarsi durante il riposo di feno­
meni di disagio al petto e/o episodi ischemici, spesso abbastanza tipici, in assenza di qualunque 
apparente fattore scatenante. Questa affezione è di norma dovuta a spasmi delle arterie coronarie 
(angina angiospastica). Molti pazienti presentano una forma mista di angina in cui lo spasmo è 
associato ad una stenosi fissa dell'arteria coronaria. Questi pazienti andranno studiati separata­
mente. Lo spasmo può essere provocato da agenti che incrementano il tono delle arterie coronarie 
(quali il maleato di ergonovina ed, in misura minore, antagonisti del recettore alfa adrenergico 
oppure il freddo); tuttavia l'impiego di questi agenti è rischioso e di norma non si richiederà che 
venga sperimentato. Nondimeno qualora chi esegue lo studio consideri tali stimoli necessari per 
diagnosi e/o trattamento, le prove risultanti da tale procedura potranno venir ritenute accettabili 
purché vengano eseguite in un'unità di cura coronarica facendo ricorso ai metodi normalmente 
utilizzati per ridurre i rischi. Alcuni dei metodi diagnostici utilizzati per studiare l'angina da sforzo 
potranno risultare utili in questo campo (per esempio la scansione al tallio p l'angiografia isotopica). 
22.5.86 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N.C 122/11 
Si dovrà tener conto dei seguenti fattori : 
a) oscillazioni circadiane; 
b) estrema variabilità spontanea della turba funzionale; 
e) frequente verificarsi di alterazione transitorie dell'ECG, tipiche delle ischemia miocardica in as­
senza di algia toracica; 
d) difficoltà diagnostica e frequenza di gravi complicazioni che rendono necessario ammettere il 
paziente all'unità di cura coronarica; 
e) considerazioni etiche connesse alla grave natura dell'affezione. 
Benché sia probabile che in futuro divengano disponibili nuovi metodi di valutazione, i principi 
generali di sperimentazione esposti più avanti forniscono una guida compatibile con la pratica at­
tuale. 
3.1. Scelta dei pazienti 
Si sceglieranno pazienti che soffrano di episodi senza complicazioni di angina da decubito associati 
ad alterazioni elettrocardiografiche dell'ischemia e ad indicazioni angiografiche di angina vasospa-
stica. I pazienti più idonei ad essere esaminati con le tecniche attualmente disponibili sono quelli 
soggetti a episodi ischemici, accompagnati o meno da sensazioni dolorose, almeno tre volte al 
giorno. 
3.2. Studi clinici 
Andranno posti a disposizione di tutti i pazienti nitrati a breve azione, da usare in caso di attacco 
anginoso; tale uso andrà registrato. 
a) Gli studi a brevissimo termine (alcuni giorni) andranno eseguiti in condizioni di stretta sorve­
glianza in unità specializzate. L'efficacia del farmaco viene valutata basandosi su uno o più dei 
seguenti criteri: 
— verificarsi di alterazioni ST-T, spontanee o provocate, rilevate mediante controllo elettrocar­
diografico continuo; 
— frequenza degli attacchi anginosi spontanei o provocati; 
— consumo di nitrati a breve azione. 
È fattibile ed altamente desiderabile il ricorso a studi crossover a doppio cieco con impiego di 
placebo. È stata espressa una notevole preoccupazione circa il ricorso a studi controllati e casua-
lizzati a doppio cieco, nella maggior parte dei casi con impiego di placebo, svolti su pazienti con 
angina angiospastica: si sono infatti registrati casi d'infarto acuto del miocardio ed improvvisi 
decessi. Tuttavia qualora nel corso delle prove in questione si manifesti un'angina intrattabile e 
l'elettrocardiogramma segnali uno stato d'ischemia la prova andrà sospesa ed il paziente dovrà 
venir sottoposto ad un trattamento adeguato. 
b) Studi a breve termine (da qualche settimana a vari mesi) 
Le nuove formule andrebbero generalmente contrapposte a farmaci di provato valore. I principali 
criteri obiettivi di valutazione sono :' 
— frequenza dei dolori al petto; 
— consumo di nitrati a breve azione; 
— numero di episodi di alterazione transitoria del segmento ST rilevati nel corso di controlli 
elettrocardiografici ambulatoriali (con frequenza ad esempio mensile); 
— inefficacia del trattamento, che provochi un'instabilità dell'affezione anginosa o l'imminenza 
di un infarto del miocardio; 
— decessi improvvisi; 
ed infine risposte periodiche a prove di sollecitazione. 
Gli effetti collaterali andranno tenuti sotto attento controllo. Particolare attenzione andrà appli­
cata ad eventuali effetti di rimbalzo che si verifichino al momento di sospendere il trattamento 
con il farmaco in questione. 
N.C 122/12 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 
e) Studi a lungo termine 
I pazienti che soffrono di angina angiospastica possono essere in cura per mesi od anche anni; è 
quindi desiderabile, come nel caso dell'angina da sforzo, eseguire studi a lungo termine per un 
periodo di almeno un anno. 
Quando venga fatta l'affermazione che una nuova sostanza è efficace nel trattamento dell'angina 
tanto da sforzo quanto da decubito si dovranno eseguire osservazioni cliniche (ad esempio su 
100 pazienti, vedi paragrafo B, 5 e)) su gruppi coerenti e rappresentativi di ciascun tipo di an­
gina. 
Quando l'unico oggetto degli studi sia l'angina da decubito si può accettare che l'indagine inte­
ressi meno di 100 pazienti, considerata la difficoltà di tali studi; il numero dei pazienti in esame 
dovrebbe essere tuttavia sufficiente a permettere di seguire l'attività clinica e di definire gli effetti 
negativi a lungo termine. 
ALLEGATO XIV 
CORTICOSTEROIDI DA APPLICARE SULLA PELLE 
1. INTRODUZIONE 
Le seguenti note per l'effettuazione di studi clinici valgono di norma per tutti i corticosteroidi topici 
destinati ad applicazioni sulla pelle. Gli effetti, comprese le reazioni sfavorevoli locali, sono in linea 
di massima identici per tutti i corticosteroidi, dato che essi hanno caratteristiche comuni, cioè un'a­
zione antinfiammatoria e inibitrice della mitosi nonché un effetto inibitore della sintesi collagena. 
L'apparente diversità delle sostanze riflette in realtà differenze di intensità, concentrazione e tassi di 
assorbimento e di eliminazione. Queste note vanno lette tenendo conto dei requisiti generali imposti 
dalle norme e dei protocolli (direttiva 75/318/CEE) ed hanno l'unico scopo di aiutare i richiedenti 
nell'interpretazione di questi documenti per quanto si riferisce agli specifici problemi connessi con 
forme topiche di corticosteroidi. Il presente documento riguarda: 
— le caratteristiche generali di corticosteroidi topici (vedi punto 2) ; 
— i punti specifici da studiare nell'essere umano per ogni nuovo prodotto che contiene un cortico­
steroide come ingrediente attivo (vedi punto 3). 
Esso non riguarda in modo specifico gli studi sulle associazioni fisse per le quali sono interamente 
applicabili i principi generali esposti nelle note esplicative sulle associazioni di sostanze medicinali 
specializzate (fixed combinations). È necessario in particolare dimostrare i vantaggi di queste asso­
ciazioni e l'importanza del contributo dato all'attività clinica da ciascuno dei componenti attivi. 
2. CARATTERISTICHE GENERALI DEI CORTICOSTEROIDI TOPICI 
2.1. Penetrazione e attività locale 
Per essere efficaci localmente i corticosteroidi debbono penetrare nella pelle. Il grado di assorbi­
mento e quindi l'attività clinica, così come la maggior parte delle reazioni negative dipendono, come 
è stato dimostrato, dalla sostanza stessa e per un determinato corticosteroide, da diversi fattori : 
a) concentrazione del farmaco: 
si osservi però che a partire da una certa soglia di concentrazione in un dato eccipiente, un 
ulteriore aumento della concentrazione non implica un effetto proporzionalmente maggiore, 
bensì aumenta la comparsa di effetti collaterali; 
b) formula farmaceutica: 
la penetrazione della sostanza attiva dipende dalle caratteristiche fisico-chimiche della base. La 
presenza di altri componenti o eccipienti può modificare la penetrazione attraverso lo strato 
corneo e/o gli effetti (ad esempio acido salicilico, urea, glicol propilene, antibiotici e antisettici, 
catrame) ; 
22.5.86 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N.C 122/13 
e) punto di applicazione: 
uno spesso strato corneo riduce la penetrazione in aree quali la pianta del piede e il palmo della 
mano. In condizioni diverse può aver luogo un assorbimento rapido e importante, ad esempio 
attraverso le mucose, la pelle dello scroto, le palpebre e in misura minore, la pelle della fronte e 
la zona coperta da capelli della testa; 
d) condizione della pelle: 
la penetrazione aumenta se la pelle è danneggiata (ad esempio abrasione o situazioni patologiche 
quali paracheratosi). Lo strato corneo danneggiato guarisce però spesso dopo pochi giorni di 
trattamento ; 
e) condizioni di applicazione: 
l'occlusione favorisce la penetrazione: l'occlusione può essere data involontariamente da panno­
lini nei neonati oppure derivare dall'applicazione in zone intertriginose o di flessione. 
L'influenza di questi vari fattori va tenuta presente durante le prove cliniche. 
2.2. Livelli di attività e indicazioni 
L'attività di un prodotto dipende dal grado di assorbimento cutaneo (vedi punto 2.1), dall'attività 
intrinseca del composto e dal tasso di eliminazione di esso. Tra i corticosteroidi noti si distinguono 
abitualmente, in relazione alla sostanza e alla concentrazione, quattro livelli di attività: leggero, 
medio, forte e molto forte (mild, moderately strong, strong, very strong). I dati della tabella I in 
allegato sono estratti da J. A. Miller and D. D. Munro (Drugs, 1980, 19, 119-134). 
Si tratta di avvertenze schematiche in quanto non è stato effettuato un raffronto diretto tra tutti 
questi preparati. La linea di demarcazione tra le categorie, particolarmente tra le categorie interme­
die «medio» (moderately strong) e «forte» (strong) non è facile da definire. Alcuni corticosteroidi 
sono disponibili in concentrazioni diverse che possono giustificarne l'inserimento in una categoria 
diversa di attività clinica. Oltre a ciò, l'influenza dell'eccipiente può far slittare il prodotto a un 
livello vicino di attività (vedi punto 2.1, lettera b)). Considerate queste variabili, sarebbe auspicabile 
in linea di massima, disporre di un raffronto obiettivo di tutte le specialità di questo tipo sulla base 
di un metodo universalmente riconosciuto. Dato però il grande numero di specialità e le incertezze 
metodologiche, questo raffronto non è per il momento fattibile. 
È opinione comune che alcune indicazioni di dermatosi corticosensitiva siano direttamente connesse 
con il livello di attività del preparato (vedi tabelle I e II in allegato); l'elenco è soltanto indicativo e 
può essere adattato alla prassi nazionale. 
2.3. Effetti negativi 
Con la maggior parte dei corticosteroidi, in condizioni normali di impiego, sorgono problemi non 
tanto per gli eventuali effetti negativi sistemici legati al riassorbimento percutaneo bensì per i fre­
quenti effetti collaterali, spesso irreversibili sulla pelle, quali la dermatrofia. 
2.3.1. Effetti locali negativi 
Più il preparato è forte e maggiori sono le possibilità che si manifestino effetti negativi quali : 
a) atrofia dermica che diventa spesso irreversibile e produce un assottigliamento clinico della pelle, 
teleangiectasia, purpura, stria; 
b) dermatite del tipo rosacea e periorale con o senza atrofia dermica; 
e) «dipendenza» dallo steroide (effetto «rebound»); 
d) compromissione del processo di guarigione; 
e) effetti sugli occhi: aumento del rischio di glaucoma, cataratta, esacerbazione di micosi e di her­
pes simplex; 
f) varia: depigmentazione, ipertricosi . . . ; 
N. C 122/14 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 22. 5. 86 
Le possibilità di sviluppo di tossicità dermica aumentano anche con la durata del trattamento e se il 
prodotto è applicato in occlusione oppure su zone particolari quali ad esempio la faccia (vedi punto 
2.1 e)). 
Gli ingredienti della base oppure una sostanza incorporata nel preparato possono anche provocare 
allergia da contatto che solo raramente è riconducibile al corticosteroide stesso. Per la soppressione 
delle difese immunitarie possono verificarsi mascheramento e/o peggioramento dell'infezione in 
caso di uso erroneo di preparati corticosteroidi in malattie cutanee di origine fungina, virale o 
batterica. 
2.3.2. Effetti sistemici 
Negli adulti si può osservare nei primi giorni del trattamento un abbassamento dei livelli di cortisolo 
plasmatico a seguito della soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-ghiandola surrenale (hypothala-
mo-pituitary-adrenal — HPA). Questi effetti sistemici sono rari e si verificano con maggiore fre­
quenza nei bambini (ad esempio acuta insufficienza della ghiandola surrenale se si sospende il pre­
parato, ipercorticalismo, arresto della crescita, ipertensione intracraniale) a causa dell'elevato rap­
porto superficie/peso e dell'occlusione involontaria dovuta a pannolini. 
Questi effetti sistemici sono dovuti a un'elevata penetrazione di un composto forte (o di un suo (o 
più) metabolite attivo); ciò si verifica perché intervengono uno o più fattori che favoriscono la 
penetrazione (vedi punto 2.1). Il rischio di effetti sistemici aumenta con applicazioni su vaste zone, 
impiego di grandi quantità del preparato e amministrazione prolungata. 
Gli effetti negativi locali e sistemici possono in genere essere evitati con prodotti ben concepiti e ben 
definiti nei quali l'intensità del preparato e la natura della forma farmaceutica sono opportunamente 
scelti in relazione al tipo di dermatosi, alla zona di applicazione, al periodo di trattamento e all'età 
del paziente nonché applicando i prodotti attenendosi a quanto specificato a seguito di prove clini­
che. 
3. RACCOMANDAZIONI PER PROVE CLINICHE 
Considerate le caratteristiche elencate al paragrafo 2, è necessario che un nuovo prodotto di questa 
categoria sia esaminato in maniera da poterlo collocare (usato nella concentrazione e con la base 
specificata nell'applicazione) nella gamma dei prodotti corticosteroidi e si possano stabilire le condi­
zioni di impiego. 
3.1. Studi farmacodinamici 
Il posto del nuovo prodotto nella gamma dei preparati a base di corticosteroide e le concentrazioni 
ottimali per l'impiego clinico possono essere previsti in larga misura in base ai risultati di una serie 
di prove farmacologiche (effetto antinfiammatorio, inibizione della mitosi, effettuate su animali o 
«in vitro». 
La vasocostrizione indotta da corticosteroide nell'essere umano fornisce indicazioni preliminari ap­
prossimate ma utili per quanto riguarda l'attività topica antinfiammatoria. Le prove di vasocostri­
zione, riprese da McKenzie & Stoughton (Archives of Dermatology, 1962, 86, 608-610) dove il 
nuovo farmaco è stato usato incorporato nella sua base, dovrebbero pertanto essere correlate agli 
effetti di preparati corticosteroidi già collaudati (non soltanto quelli ad attività approssimativamente 
uguale bensì anche quelli di preparati più forti e deboli). 
Si possono seguire altri metodi o altri sono in fase di sviluppo. Non è auspicabile specificare deter­
minati metodi di ricerca da rendere obbligatori; gli enti regolatori saranno disposti a prendere in 
considerazione nuovi metodi sulla base di un'adeguata documentazione clinica. Il livello di attività 
stimato attraverso queste prove dovrà sempre essere confermato dall'indagine clinica (vedi punto 
3.2.1). 
22.5.86 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N.C 122/15 
3.2. Indagine clinica 
3.2.1. Efficacia 
Il livello di attività quale stimato nelle prove di cui al punto 3.1 dovrà essere confermato clinica­
mente. 
a) Un prodotto dovrebbe essere studiato nell'ambito di indagini doppio-cieco effettuate a caso (ran-
domized double-blind investigations); le indagini unidirezionali (single-blind) dovrebbero essere 
permesse soltanto se non è possibile effettuare prove doppio-cieco. I gruppi paralleli sono proba­
bilmente nella maggior parte dei casi migliori ma sono stati espressi pareri discordi in merito alla 
loro superiorità rispetto a studi «intra subject half-side» (left-right comparisons — raffronti sini­
stra-destra). Nel caso di questi ultimi si devono però tener presenti le eventuali interazioni dei 
trattamenti dovuti al trasferimento sistemico da uno all'altro, soprattutto se il raffronto viene 
effettuato tra prodotti ad attività diversa applicati su vaste zone. In linea di massima, un prodotto 
va studiato in relazione alla sua base e anche in relazione a prodotti noti di attività diversa. Se il 
prodotto può essere considerato come una variante di un altro prodotto già esistente, sarà spesso 
possibile basarsi su un confronto con quest'ultimo prodotto usato come riferimento, perlomeno 
attraverso un'opportuna prova di vasocostrizione. 
Per i nuovi corticosteroidi, la concentrazione ottimale per uso clinico deve essere confermata da 
indagini comparative di concentrazioni diverse. Si tratta di un elemento importante, data la pos­
sibilità che aumentino gli effetti negativi oltre un dato livello di concentrazione (vedi punto 2.1 a) 
senza un parallelo aumento dell'efficacia terapeutica. Nelle relazioni deve essere indicata chiara­
mente la frequenza di applicazione, soprattutto nel periodo iniziale del trattamento. Se le fre­
quenze si discostano da quelle di norma raccomandate (ad esempio una o al massimo due volte 
al giorno) è opportuno che il richiedente ne spieghi il motivo. Le relazioni debbono anche indi­
care chiaramente i luoghi di applicazione, le zone sottoposte a trattamento e le quantità di pro­
dotto usate settimanalmente. 
Se la preparazione sarà usata sotto occlusione, l'influenza di essa sull'effetto del farmaco do­
vrebbe essere studiata nell'ambito di studi clinici. 
b) Sono validi soltanto i raffronti effettuati tra trattamenti prescritti per la stessa condizione. Un 
prodotto dovrebbe essere testato in condizioni diverse, ognuna delle quali richiede gradi diversi 
d'intensità del trattamento. 
I tipi di dermatosi per i quali sono opportune prove cliniche sono elencati nella prima colonna 
della tabella III e sono suddivisi in due gruppi: il primo per il quale sono necessari preparati ad 
attività molto forte e forte (very strong and strong activity) e il secondo per il quale possono 
essere usati prodotti medi e leggeri (moderately strong and mild). La psoriasi e la dermatite 
atopica sono casi tipici da studiare. In base all'efficacia constatata su diverse forme cliniche di 
queste dermatosi, è possibile definire le indicazioni e classificare in modo definitivo il nuovo 
prodotto nella gamma dei preparati corticosteroidi (vedi categorie della tabella II). Nella misura 
in cui sia necessario un trattamento con prodotti della pelle elencate nella colonna destra della 
tabella III. Prove cliniche possono anche essere effettuate su condizioni di pelle elencarle nella 
colonna a destra ma esse non consentono di estrapolare i risultati ad altre malattie della pelle. Si 
possono raccomandare indicazioni diverse da quelle elencate a patto che i risultati positivi siano 
stati ottenuti in studi clinici specifici effettuati secondo una metodologia appropriata. 
Come principio generale non si può concludere che una sostanza attiva a un certo livello di dose 
sarà altrettanto adatta ad altri livelli per malattie più o meno gravi. È opinione comune però che 
in condizioni di prassi normali, la non riuscita del trattamento con un determinato prodotto può 
indurre ad usare un preparato più forte soltanto per alcuni giorni dopo i quali si ritornerà al 
prodotto più leggero per cure di mantenimento. Questa modalità d'impiego dovrebbe essere 
menzionata nei dati di accompagnamento. 
e) Studi a breve termine della durata di una o due settimane non rappresentano sempre l'unica 
ricerca importante per il raffronto clinico di due steroidi topici. In pratica questi prodotti sono a 
volte applicati per lunghi periodi e le differenze nell'efficacia clinica e nella sicurezza possono 
vedersi soltanto dopo trattamento prolungato per diverse settimane o mesi. Per questo motivo, in 
relazione alla novità del prodotto e alle indicazioni asserite, saranno a volte necessari studi sul­
l'efficacia e sulla sicurezza in caso d'impiego a lungo termine (cioè per un periodo di tre mesi). 
N.C 122/16 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 22.5.86 
3.2.2. Sicurezza 
Dato che l'importanza degli effetti negativi non va sempre di pari passo con l'attività clinica, l'even­
tualità della loro comparsa dovrebbe essere studiata durante le indagini cliniche. 
L'affermazione secondo la quale un prodotto provoca effetti negativi meno frequenti o meno gravi 
di un farmaco già collaudato dello stesso livello di attività deve essere confermata attraverso studi 
controllati. 
a) Effetti negativi locali 
— Attività atrofogenica 
Il grado di atrofia provocato dal farmaco deve essere determinato dopo applicazione del 
prodotto. Le modalità d'impiego, comprese le aree di applicazione devono essere specificate. 
I cambiamenti dovuti ad un assottigliamento dell'epidermide e ad un'alterazione del derma 
possono essere accertate mediante diversi metodi quali misurazione dello spessore della pelle 
(tecniche radiografiche, ultrasuonografia), istologia, misurazione di fibrilla collagene, «ste-
reomicroscopy». Tali cambiamenti non possono essere individuati prima di aver effettuato un 
trattamento topico in condizioni normali di impiego per la durata di quattro settimane. In 
condizioni sperimentali comunque, se l'applicazione è eseguita con occlusione, il periodo di 
esposizione può essere più breve. 
— In ogni studio deve essere determinata la tolleranza (essiccamento della pelle, irritazione, 
sensibilizzazione) per tutto il prodotto e per la base. Una volta concluse le prove, dovrebbero 
essere effettuati dei «patch test» con la formulazione farmaceutica e la base. 
b) Azioni sistemiche 
L'analisi diretta dell'effetto sull'asse ipotalamo-ipofisi-ghiandola surrenale (hypothalamo-pitui-
tary-adrenal — HPA) è interessante e di facile esecuzione. A tale proposito, gli accertamenti del 
cortisolo plasmatico forniscono più informazioni degli studi sui metaboliti al cortisolo nell'urina. 
Quando si effettuano gli accertamenti cortisolo plasmatico, si deve tener conto del ritmo diurno 
proprio dei livelli di cortisolo plasmatico nonché dei fattori che determinano questi livelli, cioè 
stress, sesso, influenze stagionali, uso di anticoncezionali per via orale, ecc. 
Dato che la guarigione dello strato corneo danneggiato che si verifica spesso entro otto giorni di 
trattamento produce una diminuzione nel passaggio sistemico, è necessario effettuare ripetuti 
accertamenti durante il periodo di esposizione. È anche prassi abituale determinare i livelli corti-
solo plasmatico in condizioni di applicazione normali ed estreme; in quest'ultimo caso si ha una 
predisposizione ad un assorbimento massimo. È pertanto opportuno determinare i livelli di corti-
solo plasmatico nelle condizioni seguenti: 
— il quinto e il ventesimo giorno di trattamento senza occlusione e il quinto giorno con occlu­
sione su pelle sana e ammalata; 
— numerose volte su diversi pazienti trattati per lunghi periodi. 
La rispondenza allo stimolo dell'asse HPA può essere anche utilmente valutata determinando il 
cortisolo plasmatico dopo stimolo (cioè ACTH-ormone surreno-corticotropo). 
In linea di massima saranno necessari dati comparativi con uno o più prodotti di riferimento 
applicati in condizioni identiche per poter valutare pienamente la portata dell'assorbimento siste­
mico. 
Dato che il passaggio nella circolazione dipende da diversi fattori (vedi punto 2.3.2), le condi­
zioni precise (cioè punti e percentuale della superficie corporea trattata, peso del prodotto usato) 
e le modalità di impiego dovrebbero essere specificate per ogni soggetto sottoposto a tratta­
mento. Nel caso di prodotti per i quali il produttore intende far valere il trattamento di condi­
zioni croniche in un'area ad elevato assorbimento, dopo applicazione su quest'area dovrà essere 
effettuata un'indagine di assorbimento. Se si vuole raccomandare il prodotto in pediatria, si do­
vranno anche registrare gli effetti sistemici in questo gruppo di età tenendo però molto presenti 
gli aspetti etici di un'indagine di questo tipo. 
22. 5. 86 ^ Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N. C 122/17 
TABELLA I 
Livelli di attività di corticosteroidi noti 
(Elenco adattato da J. A. Miller e D. D. Munro, Drugs, 1980, 19, 119—134) 
Corticosteroidi 
Beclometasone dipropionate 
Betamethasone benzoate 
Betamethasone dipropionate 
Betamethasone valerate 
Clobetasol propionate 
Clobetasone butyrate 
Desonide 
Desoxymethasone 
Dexamethasone 
Diflorasone diacetate 
Diflucortolone valerate 
Fluclorolone acetonide 
Fludroxycortide (flurandrenolone) 
Flumethasone pivalate 
Fluocinolone acetonide 
Fluocinonide 
Fluocortin butylester 
Fluocortolone 
Fluoprednidene acetate 
Halcinonide 
Hydrocortisone 
Hydrocortisone butyrate 
Methylprednisolone 
Triamcinolone acetonide molto forti 
0,5 % 
— 
— 
— 
0,05 % 
— 
— 
— 
— 
— 
0,3 % 
— 
— 
— 
0,2 % 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— forti 
0,025 % 
0,025 % 
0,05 % 
0,1 % 
— 
— 
0,05 % 
0,25 % 
— 
0,05 % 
0,1 % 
0,025 % 
0,05 % 
— 
0,025 % 
0,05 % 
— 
0,5 % 
0,1 % 
0,1 % 
— 
0,1 % 
— 
0,1 % moderatamente 
— 
— 
— 
— 
— 
0,05 % 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
0,0125 a 
0,025 % 
0,02 % 
0,01 % 
0,75 % 
0,2 % 
— leggeri 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
0,01 % 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
0,1 a 1 % 
— 
0,25 % 
TABELLA II 
Indicazioni per corticosteroidi topici in relazione al loro livello di attività 
ATTIVITÀ MOLTO FORTE 
Placche localizzate resistenti: 
— Psoriasi 
— Lichenificazione 
— Lupus eriternatoso discoide 
— Lichen ipertrofico 
Cicatrici ipertrofiche 
ATTIVITÀ FORTE 
Psoriasi 
Lichenificaziòni 
Lichen planus 
Lichen sclerosus et atrophicus 
Granuloma anulare 
Lupus eriternatoso discoide 
Eruzione pustolosa palmare e plantare 
Micosi fungoide 
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ATTIVITÀ MODERATAMENTE FORTE 
Dermatite atopica 
Dermatite irritante e/o allergica da contatto 
Dermatite nummulare 
Pomfolice («disidrosi») 
ATTIVITÀ LEGGERA 
Dermatite seborroica 
Stasis dermatitis 
Prurito ano-genitale. 
TABELLA III 
Condizioni della pelle per le quali si consiglia l'indagine clinica su corticosteroidi topici 
Consigliabile Non consigliabile 
CORTICOSTEROIDI MOLTO FORTI E FORTI 
— Psoriasis 
— Lichen planus 
— Lichen sclerosus et atrophicus (genitale) 
— Eruzione pustolosa palmare e plantare 
— Lichenificazioni localizzate — Granuloma anulare 
— Lupus eritematoso discoide 
— Mycosis fungoides 
CORTICOSTEROIDI MODERATAMENTE FORTI E LEGGERI 
— Dermatite atopica 
— Dermatite seborroica 
— Dermatite nummulare — Dermatite irritante e/o allergica da contatto 
— Stasis dermatitis 
— Pomfolice («disidrosi») 
— Prurito ano-genitale