Presa di posizione sulla valutazione del rischio di trasmissione, tramite ceppi madre utilizzati per la produzione di vaccini veterinari, di agenti di encefalopatia spongiforme animale

(EMEA/CVMP/019/01 - febbraio 2001)

adottato del Comitato scientifico per la valutazione dei medicinali veterinari (CVMP)

Luglio 2001

(2001/C 286/06)

ANTECEDENTI

Dal 1993, i produttori di medicinali veterinari ad azione immunologica (IVMP) devono ottemperare al "Documento contenente direttrici per la minimizzazione del rischio di trasmissione, tramite i medicinali veterinari, dell'agente che causa l'encefalopatia spongiforme animale", adottato e periodicamente aggiornato dal Comitato per i medicinali veterinari (CVMP). La direttiva 1999/104/CE della Commissione ha attribuito a tali direttrici il valore di legge comunitaria. Per garantire la coerenza in materia di obblighi imposti ai produttori, gli Stati membri devono armonizzare le proprie posizioni relative alla valutazione del rischio di encefalopatia spongiforme trasmissibile (EST) per le materie prime utilizzate nella produzione di IVMP.

Nel gennaio 2001, il Comitato per le specialità medicinali (CPMP) e il CVMP si sono accordati per armonizzare le diverse direttrici in un unico documento contenente direttrici per i medicinali di uso umano e veterinario. Considerato che non sarebbe opportuna l'esclusione del latte e derivati per i medicinali veterinari somministrati a ruminanti, il CVMP ha aggiunto una disposizione secondo la quale, nel valutare e minimizzare i rischi connessi ai medicinali veterinari destinati ai ruminanti, il richiedente e le autorità competenti interessate devono tener conto di fattori aggiuntivi di rilevanza specifica solo per tali specie.

La presente presa di posizione fa quindi riferimento al documento contenente direttrici per la minimizzazione del rischio di trasmissione, tramite medicinali per uso umano e veterinario, dell'agente che causa l'encefalopatia spongiforme animale ("il documento comune CPMP/CVMP contenente direttrici").

Le semenze utilizzate per produrre vaccini, la cui registrazione è stata richiesta dopo il 1° ottobre 2000, devono ottemperare pienamente alle disposizioni del documento comune CPMP/CVMP contenente direttrici, conformemente alla direttiva 1999/104/CE (nuove semenze). Questa presa di posizione si limita quindi a considerare le semenze utilizzate per produrre vaccini, la cui autorizzazione è stata richiesta prima di tale data (semenze stabilite).

Nel presente documento si ipotizza che l'ottemperanza al documento comune CPMP/CVMP contenente direttrici elimini per quanto possibile il rischio di introdurre infettività EST in IVMP durante il processo di produzione con impiego di materiali di origine biologica normalmente utilizzati nella fabbricazione (ad esempio siero e prodotti sanguigni, tessuti o estratti di tessuti). Se questa ipotesi viene confermata, l'unico rischio che resta da affrontare sono le semenze, cioè i ceppi madre e i ceppi operativi.

CAMPO D'AZIONE DEL DOCUMENTO

Il presente documento prende in esame i fattori da considerare in sede di analisi del rischio inerente alle semenze stabilite, al fine di rendere possibile una valutazione del rischio coerente e sistematica. Le semenze (SM = Seed materials) sono definite come ceppi madre (Master Seeds) e ceppi operativi (Working Seeds) per virus, microrganismi, parassiti e cellule. Vengono individuati i singoli fattori di rischio e si discute la probabilità del loro verificarsi in rapporto ai diversi tipi di vaccini. Se occorre, vengono anche discusse le conseguenze potenziali del rischio.

1. RISCHIO CHE LE SEMENZE SIANO CONTAMINATE DA INFETTIVITÀ EST

PROBABILITÀ DELL'EVENTO

La semenza può essere contaminata all'origine dall'agente/linea cellulare oppure dai materiali utilizzati per la sua produzione e/o conservazione.

Il rischio di contaminazione con infettività EST alla fonte o durante la produzione della semenza può essere valutato ai sensi del documento comune CPMP/CVMP contenente direttrici in rapporto alla provenienza dell'animale di origine, alla natura del materiale e al processo usato per ottenere o trattare la semenza o qualsiasi altro materiale utilizzato nella produzione. Occorre prestare particolare attenzione alla specie di origine, in riferimento sia al rischio di EST alla fonte che alla specie destinata all'utilizzazione. Vanno raccolte tutte le possibili informazioni relative alla natura e alla fonte delle sostanze di origine animale utilizzate nell'isolamento, nel passaggio e nella conservazione della semenza.

In rapporto alle semenze occorre in particolare tener conto dei seguenti fattori:

- il periodo in cui la semenza è stata isolata/depositata in rapporto alla storia dell'encefalopatia spongiforme bovina (BSE) nel paese d'origine del materiale interessato. Si tratta di un aspetto particolarmente rilevante per le semenze depositate prima del manifestarsi della BSE. La FDA ritiene che il 1980 sia la data di scadenza dopo la quale occorre valutare il rischio per i materiali di origine animale provenienti dai paesi europei,

- nel caso di altre EST, come lo scrapie, la storia del materiale dovrebbe essere analizzata in rapporto alla storia dell'EST interessata, all'origine del materiale e alla sensibilità della specie bersaglio,

- la storia del passaggio del materiale e l'eventuale possibilità dell'introduzione dell'infettività successivamente all'isolamento/deposito originario della semenza. Si tratta di un aspetto particolarmente importante per i ceppi operativi, che possono essere stati depositati dopo i ceppi madre, in un periodo in cui il rischio di infettività nelle materie prime utilizzate per le produzioni di mezzi era più elevato,

- le colture cellulari possono essere utilizzate tanto come substrato dei ceppi di virus sia madre che operativi, quanto esse stesse come ceppi madre o operativi. In entrambi i casi aumenta il rischio di contaminazione se si utilizzano colture cellulari primarie. Occorre riferirsi al documento comune CPMP/CVMP contenente direttrici in rapporto alla provenienza d'origine della coltura cellulare,

- per le semenze meno recenti è probabile che manchino alcune delle informazioni richieste, perché non erano mai state registrate o perché sono andate perse. In tali casi va valutato il potenziale significato dei dati mancanti in termini di rischio complessivo di infettività EST. Occorre tener conto di fattori quali il paese in cui il materiale era stato trattato in quel periodo, e l'effettiva o probabile provenienza delle sostanze di origine animale utilizzate, nonché qualsiasi storia rilevante della EST per i paesi o le specie interessate.

CONSEGUENZE

In molti casi si riterrà che il rischio di contaminazione sia basso o estremamente basso, a causa del periodo in cui le semenze sono state depositate, oppure della specie di origine dei materiali utilizzati per produrle. Tuttavia, se la piena ottemperanza al documento comune CPMP/CVMP contenente direttrici non può essere certificata e giustificata, il rischio complessivo di trasmissione costituito dalle semenze va valutato tenendo conto dei fattori che seguono.

2. RISCHIO DI PROPAGAZIONE DELL'INFETTIVITÀ EST DURANTE IL PROCESSO DI PRODUZIONE

A tutt'oggi i risultati scientifici mostrano che è difficile stabilire e mantenere l'infettività EST in vitro. In generale sono occorsi titoli elevati di materiale infettivo per avviare i mutamenti in vitro che sono correlati all'infettività, e sono necessarie condizioni in vitro e linee cellulari specializzate per mantenere tali supposti correlati di infettività. Attualmente non vi sono pubblicazioni che dimostrino la trasmissione della malattia tramite l'uso di materiale "infettivo" prodotto in vitro.

Tenendo conto di tali fattori, il rischio di propagazione in vitro dell'infettività EST durante la produzione di vaccino nella maggioranza dei casi sembra basso. Tuttavia, l'infettività EST può essere trasferita tra le specie tramite inoculazione sperimentale, indipendentemente dalla sensibilità o meno della specie ricevente alla specifica EST. Occorre quindi procedere ad una valutazione del rischio che tenga conto di questa incertezza, qualora il processo di produzione stesso comporti l'inoculazione di animali e la raccolta di materiale da essi proveniente. Inoltre occorre eseguire una valutazione del rischio nei casi eccezionali in cui un tipo particolare di cellula, capace di propagare in vitro l'infettività EST (ad esempio una linea cellulare neuronale), viene utilizzata come semenza oppure per propagare altre semenze. In tali circostanze occorre fare riferimento al documento comune CPMP/CVMP contenente direttrici ed in casi eccezionali può essere necessario richiedere dati aggiuntivi per valutare direttamente se esista o meno un rischio di propagazione dell'infettività EST.

3. RISCHIO CHE L'INFETTIVITÀ PRESENTE NEL CEPPO MADRE POSSA MANTENERSI NEL PRODOTTO FINALE E TRASMETTERE INFEZIONI

Questo rischio si può valutare abbastanza semplicemente e varia a seconda del metodo di produzione. Per i vaccini batterici di norma si può fare una stima della diluizione per calcolare quanta semenza possa essere presente nella raccolta finale. Per i vaccini virali la quantità di materiale originario residuo dipende dal metodo utilizzato per il passaggio (ad esempio diluizione o al contrario adsorbimento seguito da eliminazione del materiale originario tramite lavaggio). Si dovrebbe poter stimare quanto resta approssimativamente del volume originario dell'inoculazione nella raccolta finale. La stima dovrebbe tener conto dell'effetto che ciascuna fase successiva di purificazione può avere sulla quantità residua di infettività, ad esempio lavaggio delle raccolte batteriche, centrifugazione, purificazione, fasi di concentrazione e diluizione dell'antigene concentrato per la formula finale. Per i vaccini miscelati di provenienza diversa, la quantità di infettività residua potenziale può variare da partita a partita.

Per la maggioranza dei vaccini i fattori di diluizione sembrano essere elevati e la quantità eventuale di infettività presente nella semenza bassa. Ne derivano spesso quantità incalcolabilmente piccole di infettività potenziale che residuano nel prodotto finale. Tuttavia, finché non verranno stabilite le dosi infettive per le varie EST, il rischio inerente all'infettività residua non può essere totalmente ignorato. Per i vaccini inoltre sussiste quanto meno un rischio teorico d'infettività cumulativa, dato che vengono spesso somministrati in più di un'occasione allo stesso animale.

Il rischio di trasmissione di EST a causa di residui di semenze contaminate presenti nel prodotto finale dipende soprattutto dalla specie cui il prodotto viene somministrato e dalla via di somministrazione. La specie di origine di ciascuna infettività potenziale va valutata in rapporto alla specie che riceve il vaccino e alla conseguente presenza o assenza di "barriere di specie" all'infettività. La sensibilità alla EST sperimentale varia in funzione della via di somministrazione del materiale infettivo. Le vie di trasmissione per ordine decrescente di efficienza sono l'intracerebrale, l'endovenosa, l'intraperitoneale, la sottocutanea/intradermica e l'orale/intragastrica. Si ritiene che la via intramuscolare abbia la stessa efficienza di quella intraperitoneale. Il rischio di trasmissione è anche connesso alla dose somministrata, ma, rispetto agli altri, questo non sembra essere un fattore primario nella valutazione complessiva del rischio.

VALUTAZIONE COMPLESSIVA DEL RISCHIO

Combinando le valutazioni dei fattori individuali dovrebbe essere possibile pervenire ad una valutazione complessiva del rischio inerente alle semenze contenute in un vaccino.

CONSEGUENZE PRATICHE

La presente presa di posizione non tratta i requisiti delle semenze utilizzate per la produzione di vaccini, la cui autorizzazione è stata richiesta dopo il 1° ottobre 2000. Tutti i materiali utilizzati per la conservazione e il passaggio di tali semenze devono ottemperare pienamente alle prescrizioni del documento comune CPMP/CVMP contenente direttrici. Qualora venga stabilito un nuovo ceppo madre, occorre riferirsi al documento comune CPMP/CVMP contenente direttrici per minimizzare il rischio di contaminazione alla fonte. Piena attenzione va riservata a fattori quali la storia EST dell'animale, dell'allevamento e del paese d'origine, il tipo di materiale dal quale è stato isolato il ceppo e tutte le possibili misure adottabili per minimizzare il rischio conseguente alle successive trasformazioni.

Per i ceppi madre stabiliti, i titolari dell'autorizzazione d'immissione in commercio (MAH) devono dimostrare di aver valutato il rischio inerente a tali materiali facendo riferimento alla presente presa di posizione. Per contro le autorità competenti devono riferirsi alla presa di posizione nel valutare l'accettabilità o meno dei rischi nel contesto dell'analisi complessiva dei rischi/benefici del prodotto.

In considerazione i) dei fattori descritti nella presente presa di posizione, ii) delle misure di controllo indicate successivamente, che possono essere adottate per minimizzare i rischi inerenti ai ceppi operativi, e iii) della storia prevedibile di uso sicuro del prodotto per vari anni, solo in circostanze eccezionali può accadere che l'autorità competente ritenga inaccettabile il rischio inerente all'uso di ceppi madre. In questi casi eccezionali i MAH devono discutere con l'autorità competente la possibilità di ridurre il rischio ad un livello accettabile, eventualmente mediante manipolazione con sostituzione di ceppo equivalente ma conforme al ceppo madre, oppure, se non esistono altre alternative, mediante ritiro del prodotto dal mercato.

Le autorità competenti devono accettare l'uso di ceppi operativi solo se la piena ottemperanza al documento comune CPMP/CVMP contenente direttrici può essere certificata e giustificata. In situazioni in cui la piena conformità dei ceppi operativi non può essere certificata, i titolari dell'autorizzazione d'immissione in commercio devono impegnarsi a presentare una variazione della propria autorizzazione con sostituzione - al più presto possibile ed entro scadenze specifiche concordate con l'autorità competente - dei materiali precedenti con ceppi operativi prodotti utilizzando materie prime pienamente conformi al documento comune CPMP/CVMP contenente direttrici. Se non intervengono informazioni od eventi che comportino una sostanziale revisione della valutazione del rischio per i ceppi operativi stabiliti, le autorità competenti devono di norma consentire la vendita di vaccini prodotti utilizzando tali ceppi fino al termine della loro conservabilità.