N. C 293/8 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 5. 11. 84 
dei principi di buona pratica di laboratorio 
riconosciuti dal diritto comunitario nel. set­
tore delle prove di sostanze pericolose o, in 
mancanza di essi, dei principi raccomandati 
dall'Organizzazione di cooperazione e di 
sviluppo economico». 
b) Al punto B del capitolo I, il quarto comma 
del paragrafo 1 è sostituito dal testo 
seguente: 
«Dovranno essere studiati tutti i sintomi 
osservati, comprese le reazioni locali. Il 
periodo di osservazione degli animali di 
laboratorio verrà fissato dal ricercatore e 
dovrà essere adeguato a mettere in luce i 
danni ai tessuti o agli organi, oppure il 
ritorno alla norma; la sua durata sarà gene­
ralmente di quattordici giorni e comunque 
non inferiore a sette giorni, senza peraltro 
esporre gli animali a sofferenze prolungate. 
Tanto gli animali che verranno a morte nel 
periodo di osservazione quanto gli animali 
sopravvissuti alla fine di esso saranno tutti 
sottoposti ad autopsia. Si procederà ad 
esami istopatologici su tutti gli organi che 
all'autopsia presentino alterazioni macro­
scopiche. Dagli animali utilizzati per lo stu­dio si dovrà ricavare il massimo numero di 
informazioni. Le prove sulla tossicità per 
somministrazione unica devono essere 
effettuate in modo da evidenziare, per 
quanto sia ragionevolmente possibile, i sin­
tomi della tossicità acuta e le modalità della 
morte. Su specie adatte si potrà effettuare 
una valutazione quantitativa della dose 
letale approssimativa e cercare informazioni 
sulla relazione dose/effetto, senza che sia 
peraltro necessario un elevato grado di pre­
cisione». 
Articolo 2 
Gli Stati membri adottano le misure necessarie per 
conformarsi alla presente direttiva non oltre il 1° 
gennaio 1986. Essi ne informano immediatamente 
la Commissione. 
Articolo 3 
Gli Stati membri sono destinatari della presente 
direttiva. 
Proposta di raccomandazione del Consiglio relativa alle prove per l'immissione sul 
mercato delle specialità medicinali 
COM(84) 437 def. 
(Presentata dalla Commissione al Consiglio il 3 ottobre 1984) 
(84/C 293/04) 
IL CONSIGLIO DELLE COMUNITÀ EUROPEE, 
visto il trattato che istituisce la Comunità econo­
mica europea, 
vista la proposta della Commissione, 
visto il parere del Parlamento europeo, 
visto il parere del Comitato economico e sociale, 
considerando che, nella sua raccomandazione 83/ 
571/CEE del 26 ottobre 1983 relativa alle prove per 
l'immissione sul mercato delle specialità medici­
nali ('), il Consiglio ha adottato una prima serie di note esplicative intese a prevenire le divergenze di 
valutazione nell'applicare le norme e i protocolli per 
la sperimentazione delle specialità medicinali dispo­
ste dalla direttiva 75/318/CEE del Consiglio, del 
20 maggio 1975, relativa al ravvicinamento delle 
legislazioni degli Stati membri riguardanti le norme 
ed i protocolli analitici, tossico-farmacologici e cli­
nici in materia di sperimentazione delle specialità 
medicinali (2), modificata dalla direttiva 83/570/ 
CEE(3); 
considerando che l'adozione di nuove note esplica­
tive, a completamento di quelle allegate alla racco­
mandazione 83/571/CEE, contribuirà a promuo­
vere la libera circolazione delle specialità medicinali 
(') GUn. L 332 del 28. 11. 1983, pag. 11. 0 GUn. L 147 del 9. 6. 1975, pag. 1. 
(J) GUn. L 332 del 28. 11. 1983, pag. 1. 
5. 11.84 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N. C 293/9 
facilitando agli Stati membri il compito di esami­
nare le autorizzazioni all'immissione in commercio 
già concesse da altri Stati membri ; 
considerando che il comitato farmaceutico e il 
comitato delle specialità medicinali sono stati con­
sultati in merito alle misure che formano oggetto 
della presente raccomandazione, 
RACCOMANDA AGLI STATI MEMBRI: di vigilare affinché i richiedenti l'autorizzazione 
di immissione sul mercato delle specialità medi­
cinali rispettino, nel corso delle prove e nella 
presentazione dei risultati, i principi e la meto­
dologia esposti nelle note esplicative figuranti 
in allegato; 
di istruire e valutare, in base alle stesse note 
esplicative, tutte le domande di autorizzazione e 
di immissione sul mercato. 
ALLEGATO I 
STUDIO DELLA TOSSICITÀ PER SOMMINISTRAZIONE UNICA 
Nota esplicativa per l'applicazione dell'allegato della direttiva 75/318/CEE, parte seconda, capi­
tolo I B 1 ai fini dell'autorizzazione all'immissione in commercio di un nuovo medicinale. 
1. INTRODUZIONE 
Le presenti direttive riguardano lo studio qualitativo dei fenomeni di tossicità e delle loro 
manifestazioni, riferito al tempo, dopo una singola somministrazione della sostanza, o asso­
ciazione di sostanze in esame. 
Studi di questo tipo possono fornire indicazioni sui possibili effetti di un iperdosaggio acuto 
nell'uomo ed essere utili per gli studi sulla tossicità a dosi ripetute nelle specie animali 
adatte. 
Le prove di tossicità acuta devono evidenziare i sintomi e il modo della morte. In certe spe­
cie si potrà procedere a una valutazione della dose letale approssimativa e ottenere dati sulla 
relazione dose/effetto, senza che sia necessario un elevato grado di precisione. 
I tossicologi devono adoperarsi per mettere a punto metodi di ricerca che consentono di 
acquisire il massimo numero di informazioni utili ricorrendo al minor numero di animali. 
2. CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 
a) Principio attivo 
Le caratteristiche di impurezza del principio attivo devono essere se possibile analoghe 
a quelle del prodotto da commercializzare. Qualora nella forma impiegata per la sommi­
nistrazione dovessero essere presenti impurezze notevolmente diverse per qualità o 
quantità da quelle del lotto di prova, si deve procedere ad accertarne l'eventuale tossi­
cità. Si terrà conto delle caratteristiche fisiche dei principi attivi in relazione alla via di 
somministrazione; ad esempio, per un farmaco da somministrare per via orale sono 
importanti le dimensioni delle particelle. 
b) Prodotto finito 
Impiegando animali di grossa taglia per gli studi di tossicità acuta, sarà possibile effet­
tuare prove sulla formulazione farmaceutica destinata ad essere posta in commercio. 
Ciò è particolarmente consigliabile quando la formulazione farmaceutica può condurre 
a modifiche rilevanti della biodisponibilità del (dei) principio(i) attivo(i). 
e) Eccipienti 
Un nuovo eccipiente impiegato la prima volta deve essere studiato come un nuovo prin­
cipio attivo. 
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d) Associazioni di principi attivi 
Nel caso di associazioni di principi attivi è necessario studiare separatamente i singoli 
principi attivi, nonché la loro associazione nella stessa proporzione presente nel pro­
dotto finale, per valutare se vi sia un aumento della tossicità o se si verifichino effetti 
tossici inattesi. Procedure differenti da quelle qui indicate dipenderanno da differenze 
documentate di farmacocinetica o di farmacodinamica tra la specie animale studiata e 
l'uomo. 
e) Prodotti di degradazione 
Quando le condizioni di conservazione possono condurre a prodotti di degradazione, 
questi ultimi vanno valutati nei riguardi della loro possibile tossicità, la quale è meglio 
sia valutata sin dall'inizio con uno studio di tossicità acuta. 
3. ANIMALI 
a) Le prove di tossicità acuta devono essere effettuate su almeno due specie di mammiferi 
di ceppo noto, impiegando un uguale numero di animali di ciascun sesso. Per lo studio 
qualitativo dei sintomi di intossicazione e per la determinazione della dose letale 
approssimativa si presentano bene i roditori, quali il topo, il ratto e il criceto. Se non 
esistono differenze negli animali dei due sessi della prima specie di roditori, è suffi­
ciente utilizzare animali di un solo sesso nelle successive ricerche di tossicità acuta. Nel 
caso degli altri mammiferi si devono osservare e registrare i segni di tossicità in modo 
particolareggiato per ciascun animale impiegato. 
b) Indipendentemente dalla specie o dal ceppo di animali prescelto è essenziale fornire le 
seguenti indicazioni: età, sesso, peso, origine, tempo trascorso nel laboratorio prima 
della prova, eventuale carattere degli animali come «indenni da agenti patogeni speci­
fici», eventuali vaccinazioni impiegate e altre procedure. Va altresì precisato il modo di 
accesso e il tipo di alimentazione, nonché la disponibilità di acqua. È noto che tutti i 
fattori sopra menzionati possono influire sulla tossicità acuta delle sostanze. 
4. SOMMINISTRAZIONE 
a) Via di somministrazione 
Nel caso dei roditori in generale, le vie di somministrazione da impiegare devono essere 
almeno due e comprendere, se possibile, quelle proposte per l'uomo; almeno una deve 
assicurare il passaggio in circolo del farmaco immodificato. Se viene proposta la som­
ministrazione endovena all'uomo, la sperimentazione sugli animali può limitarsi a que­
sta via. 
b) Condizioni della sperimentazione 
Vanno indicate le modalità di somministrazione del prodotto, con particolare riguardo 
al veicolo e ai coadiuvanti impiegati, al metodo di preparazione della sospensione nel 
caso dei prodotti insolubili, alla concentrazione della soluzione impiegata ed al volume 
somministrato. La via e il metodo di somministrazione devono essere chiaramente indi­
cati. La formulazione da somministrare deve essere il più vicino possibile al pH e 
all'osmolalità fisiologici. 
Si deve rivolgere particolare attenzione all'eventualità che la formulazione sia alcalina, 
acida o potenzialmente corrosiva. Si dovrà evitare di eccedere il volume tollerabile. Nel 
caso di somministrazione endovenosa, vanno indicati la velocità d'infusione (mi/min) 
nonché il pH e la temperatura della soluzione. 
Nel caso di somministrazione parenterale, dovrà essere precisato se è stato necessario 
usare più di una sede di iniezione. 
e) Dosi 
In tutte le specie utilizzate il numero delle dosi impiegate deve permettere di evidenziare 
lo spettro di tossicità. Lo studio sui roditori deve permettere di ottenere una valutazione 
quantitativa della letalità approssimativa e della relazione dose/effetto. 
5.11.84 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N.C293/11 
5. OSSERVAZIONI 
Gli animali devono essere osservati a intervalli regolari, registrando tutti i segni di tossicità, 
il momento della loro comparsa, la loro gravità, durata e progressione. Devono essere docu­
mentati il momento e le modalità della morte di ogni animale. Tutti i sintomi di intossica­
zione devono essere descritti separatamente per ciascun animale. 
Le osservazioni devono abitualmente protrarsi per 14 giorni, ma devono proseguire per tutto 
il tempo in cui persistono segni di tossicità, quali perdita progressiva di peso o rallentamento 
dell'accrescimento. 
6. AUTOPSIA 
Tutti gli animali che sopravvivono alla fine dello studio e tutti gli animali che muoiono 
durante il periodo di osservazione devono essere sottoposti ad autopsia. Tutti gli organi che 
presentano alterazioni macroscopiche diverse da quelle dovute allo stato agonico devono 
essere sottoposti ad esame istopatologico, a meno che esse non siano ben documentate ed 
adeguatamente spiegabili in base a precedenti esperienze sul ceppo animale impiegato. 
7. PRESENTAZIONE DATI 
I risultati utilizzati per i calcoli devono essere riportati in dettaglio e si devono precisare i 
metodi di calcolo impiegati. 
Gli effetti tossici, ivi compresa valutazione della loro incidenza, devono essere descritti per 
ciascuna specie, per ciascuna via di somministrazione e per ogni dose. 
È compito del ricercatore trarre ogni conclusione rilevante dai dati ottenuti in questi studi. 
Tutte le eventuali variazioni rispetto alle presenti linee direttive dovranno essere giustificate. 
ALLEGATO II 
SPERIMENTAZIONE DEI PRODOTTI MEDICINALI DAL PUNTO DI VISTA DEL 
LORO POTENZIALE MUTAGENO 
1. INTRODUZIONE 
Per «mutagenesi» si intendono le modifiche del materiale genetico, nei singoli soggetti o 
nelle cellule, che si manifestano spontaneamente o vengono indotte con mezzi chimici o 
fisici, e per effetto delle quali i successori differiscono in modo permanente e ereditabile dai 
predecessori. Le attuali conoscenze scientifiche confermano al di là di ogni dubbio l'idea 
che molti prodotti chimici posseggano proprietà mutagene e quindi possano costituire un 
potenziale rischio di ordine genetico per le generazioni future e di ordine cancerogeno per la 
generazione presente. È pertanto necessario identificare i prodotti chimichi dotati di tali pro­
prietà e limitarne i contatti con l'essere umano. Nel valutare il rischio di azione cancerogena 
di un prodotto devono essere prese in considerazione le dimostrazioni positive di una sua 
azione mutagena (vedi direttiva 75/318/CEE modificata dalla direttiva 83/570/CEE). Fina­
lità primaria delle presenti note esplicative è quella di individuare la possibile esistenza di 
un rischio di effetti mutageni. 
Il danno all'apparato genetico può presentarsi al livello dei singoli geni (mutazioni pun­
tuali); l'interferenza può altresì manifestarsi in forma più grossolana, alterando la struttura 
dei cromosomi (mutazioni cromosomiche) o il loro numero (mutazioni del genoma). Se 
l'alterazione strutturale è piccola e ha come risultato la delezione di pochi geni o di uno solo, 
può essere difficile distinguerne l'effetto netto da quello di una mutazione puntuale. È stata 
messa a punto una vasta gamma di procedimenti destinati a sperimentare l'attitudine dei 
prodotti chimici a indurre questi diversi tipi di mutazione in vari organismi: in questi ultimi, 
la molecola di acido desossiribonucleico (ADN) può essere disposta nel modo più semplice, 
come avviene nei batteri (procarioti), oppure essere associata in modo più complesso con 
proteine e sistemi enzimatici (cromatina), formando i sistemi cromosomici che si ritrovano 
negli eucarioti, dai più primitivi miceti ai più evoluti (dagli insetti ai mammiferi). 
N.C 293/12 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 5. 11.84 
2. OBIETTIVI DI UNA PROCEDURA DI SPERIMENTAZIONE DELL'AZIONE 
MUTAGENA 
La direttiva 75/318/CEE, modificata dalla direttiva 83/570/CEE, stabilisce che ogni nuova 
sostanza destinata ad essere impiegata nelle specialità medicinali deve essere esaminata sotto 
il profilo delle sue eventuali proprietà mutagene prima di essere posta in commercio. Le pre­
senti note si propongono di fornire qualche indicazione sul modo di effettuare tali esami. 
Nel concepire un procedimento di sperimentazione sull'azione mutagena hanno fondamen­
tale importanza i seguenti punti: 
a) il procedimento deve permettere di identificare con il massimo di esattezza ed entro 
limiti ragionevoli di spesa i prodotti chimici dotati di azione mutagena. Pertanto, deve 
essere effettuata una scelta oculata fra la grande varietà di prove disponibili ; 
b) il procedimento deve permettere di rivelare le classi principali di danno genetico rile­
vante, in particolare la mutazione del gene, la mutazione del cromosoma e — dove pos­
sibile — la mutazione del genoma; 
e) sebbene l'ADN sia universalmente presente tanto nei procarioti quanto negli eucarioti, 
l'organizzazione del materiale genetico è molto differente fra i due tipi di organismi. Di 
ciò deve essere tenuto conto nella procedura; 
d) le capacità di metabolizzare composti xenobiotici differiscono ampiamente fra i vari 
organismi e fra i vari sistemi di prova. Nei procedimenti in vitro, il metabolismo dei 
mammiferi viene stimolato mediante l'aggiunta di uno o più sistemi estrinseci di attiva­
zione metabolica. Può peraltro avvenire che questi non riescano a simulare la situazione 
in vivo in situazioni critiche: pertanto, è necessario prevedere una prova in vivo. In tutte 
le prove si deve tener conto delle caratteristiche del metabolismo della sostanza. 
3. PROPOSTE DI PROVE DI AZIONE MUTAGENA PER I PRODOTTI MEDICI­
NALI 
È generalmente ammesso che, per soddisfare alle esigenze sopra esposte, non è sufficiente 
una prova singola, ma bisogna ricorrere a un'opportuna associazione di metodi. Tale asso­
ciazione dipenderà in ogni caso dalle caratteristiche specifiche della sostanza da esaminare. 
Per rispondere nel modo più appropriato alle condizioni di cui al paragrafo 2, lettere a)-d), si 
propone un sistema basato sulle attuali conoscenze e fondato su quattro categorie di prove. 
Ciò non esclude tuttavia la validità di altre prove o l'utilità di altri risultati sperimentali 
quale possibile alternativa a parte dell'assieme. L'opportunità di discostarsi dalle procedure 
indicate potrebbe ad esempio derivare da particolari caratteristiche del composto studiato o 
del suo metabolismo: sarebbe ad esempio fuori luogo cercare di valutare l'azione mutagena 
di un potente agente antibatterico attraverso una prova su batteri, e viceversa, quando gli 
studi di tossicità hanno rivelato effetti sul sistema riproduttore, può essere opportuno speri­
mentare su cellule di germi come indicato al punto 3 d). In ogni caso, spetterà al richiedente 
giustificare la scelta delle singole prove e spiegare la strategia globale adottata nel sistema di 
prove prescelto. Di norma, va scelta una prova per ciascuna delle quattro seguenti categorie. 
a) Ricerca delle mutazioni del gene nei batteri 
Questo tipo di prova è il più impiegato per valutare le proprietà mutagene dei prodotti 
chimici. Gli esperimenti vengono effettuati impiegando vari ceppi batterici ben caratte­
rizzati, designati per individuare vari tipi di mutazione genetica, tra cui lo spostamento 
del quadro e il cambiamento delle basi. Le prove vengono effettuate con e senza attiva­
zione metabolica estrinseca. 
b) Ricerca delle aberrazioni cromosomiche su cellule di mammiferi in vitro 
Per questo procedimento si possono impiegare tanto linfociti umani quanto varie stirpi 
di cellule di mammiferi. Il danno viene valutato attraverso l'esame microscopico dei 
cromosomi in metafase mitotica. Le prove vengono effettuate con e senza attivazione 
metabolica estrinseca. 
Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N.C 293/13 
e) Ricerca delle mutazioni del gene in sistemi eucariotici 
L'importanza di questa prova sta nel fatto che un risultato positivo riscontrato sui bat­
teri può essere ulteriormente studiato in un sistema caratterizzato dalla complessa strut­
tura cromosomica degli eucarioti. Questa complessità strutturale consente altresì la pos­
sibilità di rivelare le mutazioni insorgenti attraverso meccanismi che non possono 
manifestarsi nel semplice genoma batterico. Tra le prove più idonee sono comprese 
quelle fondate sull'impiego di cellule di mammiferi e intese a rivelare l'induzione di 
mutazioni in loci specifici, come quelli in cui avviene la codificazione per gli enzimi 
ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi o timidina-chinasi. Si possono prendere in 
considerazione altri eucarioti, come funghi e insetti. Questa prova può comprendere 
un'opportuna attivazione metabolica estrinseca. 
d) Ricerca in vivo del danno genetico 
La principale funzione della prova in vivo nelle quattro categorie di prove è quella di 
accertare se nel corso delle prove in vitro un composto mutageno è passato inosservato 
a causa dell'impiego di sistemi di attivazione metabolica non appropriati. Le prove 
meglio convalidate sono quelle il cui punto terminale è costituito da un danno cromo­
somico, come ad esempio le prove del micronucleo e della metafase sul midollo osseo e 
la prova della dominante letale. Come prova in vivo per le mutazioni genetiche somati­
che si va estendendo l'impiego dello «spot test» sul topo. 
Tutti i metodi di prova impiegati devono essere ben convalidati ed applicati conformemente 
alle procedure stabilite nella più moderna letteratura scientifica internazionale. 
Il gruppo di prove raccomandato più sopra contiene una notevole lacuna, in quanto non 
comprende una prova intesa primariamente alla rivelazione delle mutazioni del genoma 
(non disgiunzione, aneuploidia). I metodi specifici attualmente in corso di sviluppo non 
sono abbastanza convalidati da poter essere presi in considerazione. 
Le presenti note esplicative sono state preparate alla luce delle conoscenze attuali. È proba­
bile che in futuro vengano messe a punto nuove metodiche, o modifiche di quelle già note, 
destinate ad entrare nell'uso corrente. Per tenerne conto, le presenti note orientative 
dovranno essere periodicamente aggiornate. 
4. INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI 
I procedimenti di ricerca dell'azione mutagena servono a stabilire con ragionevole certezza 
se una sostanza possegga o meno proprietà mutagene. Da essi deriva un secondo aspetto 
della questione, cioè quale sia il significato dei risultati ottenuti sotto il profilo del rischio 
genetico per l'uomo. Se i risultati di tutte le prove indicano in modo convincente che una 
sostanza è sprovvista di effetti, sembra ragionevole concluderne che la possibilità di rischio 
mutageno sia di ordine accettabilmente basso (sebbene ciò non costituisca una prova suffi­
ciente della mancanza di potenziale cancerogeno). Se tutti i risultati, sia in vitro che in vivo, 
indicano che il composto studiato possiede proprietà mutagene, ciò costituisce un forte indi­
zio dell'esistenza di un rischio per l'essere umano. Avviene di frequente che i risultati non 
siano uniformi: ciò è naturale, in quanto le prove sono concepite in modo da avere punti 
terminali differenti e/o caratteristiche diverse sotto il profilo dell'attivazione metabolica. In 
tali casi, il significato dei risultati positivi e negativi non deve essere giudicato in base al loro 
numero, bensì alla loro natura. Ad esempio, nell'insieme di cui sopra, il risultato positivo di 
una prova in vivo merita maggior peso del risultato positivo di prova su batteri. Questa diffe­
renza vale per i risultati negativi, nel senso che l'esito negativo di una prova in vivo non 
toglie necessariamente valore a una serie di risultati positivi in vitro. Il potenziale genotos-
sico della sostanza può essere meglio approfondito attraverso ricerche supplementari: sta al 
fabbricante decidere se effettuarne e quali scegliere. Questa scelta deve basarsi sui risultati 
già ottenuti, sulle altre proprietà del composto e sull'uso a cui esso è destinato. Può essere 
utile consultare in merito le autorità competenti in materia di legislazione. 
5. CONSIDERAZIONI SUL RAPPORTO RISCHI/VANTAGGI 
Quando è dimostrato che una sostanza possiede proprietà mutagene, ciò indica che essa rap­
presenta un potenziale rischio per l'uomo sotto il profilo genetico (e probabilmente anche 
sotto quello cancerogeno). Esperimenti sui mammiferi, come la prova di traslocazione eredi­
tabile o la prova del locus specifico, possono essere occasionalmente utili per la valutazione 
del rischio genetico nei confroni dell'uomo. Queste prove sono peraltro costose e richiedono 
un grande numero di animali; la loro applicazione è quindi giustificata soltanto in casi di 
particolare importanza. 
Nella valutazione globale del rapporto rischi/vantaggi per un prodotto mutageno si deve 
tener conto non soltanto dei risultati delle prove di azione mutagena ma anche della farmaco-
N.C 293/14 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 5. 11.84 
cinetica, del metabolismo e dell'intero profilo di tossicità della sostanza studiata. Va inol­
tre tenuto conto dell'uso a cui il prodotto medicinale è destinato, del grado di esposizione 
che esso comporta, dell'età e dello stato riproduttivo del paziente e dell'aspetto del poten­
ziale rischio collegato all'impiego di altre sostanze a titolo alternativo. 
ALLEGATO III 
GLICOSIDI CARDIACI 
1. OSSERVAZIONI GENERALI 
Le seguenti note mirano a fornire una valutazione clinica dei glicosidi cardiaci e sono appli­
cabili anche ad altri farmaci che svolgono azioni farmacologiche analoghe sul cuore, come 
gli effetti inotropi positivi e cronotropi e dromotropi negativi. 
Queste note dovrebbero essere considerate sulla base delle Norme e dei protocolli (direttiva 
75/318/CEE) e hanno il solo scopo di aiutare i richiedenti ad interpretarle in relazione ai 
problemi dei glicosidi cardiaci e dei farmaci analoghi. 
La terapia delle malattie cardiache utilizzando questi farmaci (e quindi la valutazione dei 
farmaci stessi) presenta difficoltà che possono derivare da: 
— il basso rapporto dose terapeutica/dose tossica di questi composti; 
— i problemi della loro farmacocinetica, quali la tendenza all'accumulo; 
— i problemi di biodisponibilità; 
— la serie di fattori estrinseci ed intrinseci che possono incidere sulla loro efficacia tera­
peutica; 
— il fatto che lo studio di tali farmaci viene inevitabilmente effettuato su pazienti grave­
mente malati con quadri patologici instabili, di varia eziologia. 
2. PROBLEMI DERIVATI DAL BASSO RAPPORTO TRA DOSE TERAPEUTICA E 
DOSE TOSSICA 
a) Osservazioni generali 
Spesso un iperdosaggio anche modesto provoca sintomi di tossicità extracardiaca senza 
prova evidente di tossicità cardiaca. Non è sempre facile inoltre sapere quando una 
terapia è insufficiente. La determinazione delle concentrazioni plasmatiche ha fornito 
alcune indicazioni, ma non si conosce ancora con precisione il rapporto tra la farmaco-
cinetica, la farmacodinamica e gli effetti terapeutici e tossici. 
b) Raccomandazioni 
Nonostante le difficoltà che comporta, la determinazione delle concentrazioni plasmati-
che dovrebbe essere effettuata poiché ci può dire se effetti collaterali imprevisti dipen­
dono da concentrazioni tossiche del farmaco o dei suoi metaboliti a livello del recettore 
o di altri organi bersaglio, e se l'insuccesso della terapia può essere dovuto a valori ina­
spettatamente bassi. Sarebbe opportuno fornire, se possibile, le informazioni quantita­
tive sul rapporto fra concentrazioni plasmatiche terapeutiche e tossiche e sulla sua 
correlazione con la dose. 
5. 11. 84 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N. C 293/15 
3. TENDENZA ALL'ACCUMULO 
a) Osservazioni generali 
I glicosidi cardiaci sono comunemente caratterizzati da una relativamente bassa capta­
zione da parte dei tessuti, da un elevato legame tessutale e da un tempo di dimezza­
mento prolungato con un'azione di lunga durata. Questi fattori farmacocinetici e farmaco-
dinamici devono pertanto essere ben definiti. 
b) Raccomandazioni 
Per evitare un eccessivo accumulo si dovranno conoscere chiaramente i limiti del dosag­
gio; sarebbe opportuno conoscere i dati clinici ed eventualmente farmacocinetici rela­
tivi ai dosaggi durante la terapia di una affezione cronica con (se necessario) o senza 
dosi di carico, nonché quelli concernenti l'intervallo di tempo previsto fra l'inizio della 
terapia e i primi effetti clinici. Anche i primi studi clinici sugli effetti del farmaco 
dovrebbero proseguire oltre il tempo necessario ad ottenere livelli plasmatici stabili; la 
durata dello studio di base dipende pertanto dalla farmacocinetica di ogni singolo gli­
coside. Inoltre, come per altri farmaci di somministrazione prolungata, l'efficacia, gli 
effetti negativi e soprattutto le eventuali prove cliniche di accumulo dovrebbero essere 
studiati più a lungo per ottenere altre prove ed escludere il rischio dell'accumulo. Nello 
studio dei dati si dovrebbe tener conto dei fattori clinici, come quelli elencati nel para­
grafo 4, che possono alterare profondamente il comportamento farmacocinetico del far­
maco. 
4. PROBLEMI RELATIVI ALLA BIODISPONIBILITÀ 
a) Osservazioni generali 
Differenze irrilevanti nella composizione farmaceutica possono provocare concentra­
zioni nel plasma nettamente diverse in individui diversi per la differenza di velocità e di 
entità d'assorbimento dei glicosidi cardiaci dopo somministrazione orale. Dato il loro 
limitato indice terapeutico queste varianti nelle concentrazioni plasmatiche possono 
essere pericolose. Questo fattore è di estrema importanza per la maggior parte dei glico­
sidi cardiaci; nella pratica clinica si può trovare qualunque livello di biodisponibilità, 
che può variare di circa il 3 % per l'uabaina per via orale fino al 90 % nel caso della 
digitossina. Le variazioni nelle concentrazioni plasmatiche in uno stesso individuo o fra 
individui diversi aumentano col diminuire della biodisponibilità. 
L'assorbimento per via orale dipende dalle proprietà farmacochimiche del glicoside e 
della sua forma farmaceutica. 
b) Raccomandazioni 
Se il farmaco è disponibile per somministrazione endovenosa e per somministrazione 
orale, la percentuale di biodisponibilità della compressa, della capsula o della soluzione 
dovrebbe essere idealmente valutata raffrontando i dati farmacocinetici dopo sommini­
strazione orale con quelli ottenuti dopo somministrazione per via endovenosa. 
Dovrebbe essere fornita una descrizione completa dei metodi sia radiochimici sia bio­
chimici impiegati per l'analisi delle concentrazioni nel plasma o nell'urina, del farmaco 
e/o dei suoi metaboliti e dovrebbe essere indicata la precisione, la sensibilità e la speci­
ficità del metodo impiegato. Nel calcolare l'area sottesa dalla curva (ASC) si dovrebbe 
tener conto della fase di distribuzione relativamente lunga dei glicosidi cardiaci e calco­
lare l'area estrapolando all'infinito la fase di eliminazione. 
È improbabile che venga accettato un glicoside cardiaco con una biodisponibilità infe­
riore al 50 %. Le variazioni individuali dovrebbero essere ben definite e quanto più pos­
sibile modeste. 
Per ogni nuovo glicoside dovrebbe essere determinato il tasso di dissoluzione in vitro. 
Qualsiasi successiva alterazione della formulazione o del procedimento farmaceutico 
richiederà nuovi ed adeguati studi sul tasso di dissoluzione in vitro. In alcuni casi, a 
N. C 293/16 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 5. 11. 84 
seconda dei risultati delle analisi in vitro e della natura della modificazione, si dovrà 
confrontare in vivo il tasso e l'entità dell'assorbimento della nuova formulazione con 
quelli della vecchia, studiando la concentrazione nel plasma in dosi singole e multiple. 
Inoltre, durante la somministrazione orale cronica (studi su dosi multiple), è opportuno 
fornire dati sulle concentrazioni plasmatiche che si raggiungono nello stato di equili­
brio. 
Se si può dimostrare che una parte nota e sostanziale del farmaco viene escreta, non 
metabolizzata, nelle urine, l'analisi delle urine può essere accettata per studi compara­
tivi della biodisponibilità. 
INDAGINI CLINICHE E FATTORI CHE POSSONO INCIDERE SULL'EFFICA­
CIA E LA SICUREZZA 
a) Osservazioni generali 
L'efficacia clinica di un glicoside deve essere dimostrata in un gruppo sufficientemente 
numeroso di pazienti affetti da sindromi cliniche, per le quali vengono prescritti glico­
sidi cardiaci, come lo scompenso ventricolare sinistro e la fibrillazione atriale rapida. 
L'efficacia e la sicurezza cliniche dipendono da molteplici fattori relativi ai singoli 
pazienti e i dati ottenuti su volontari sani non sono validi in presenza di uno o più di 
questi fattori. Mentre l'incidenza di fattori come la giovinezza e la vecchiaia, le disfun­
zioni renali ed epatiche può essere valutata abbastanza bene mediante studi farmaco-
cinetici, ciò non avviene per fattori che influenzano la farmacodinamica, come la ipo-
potassiemia e la disfunzione tiroidea. 
b) Raccomandazioni 
È necessario fornire oltre alla stima sulle concentrazioni nel plasma una valutazione 
completa degli effetti clinici del glicoside sui pazienti affetti da fibrillazione atriale. 
Sarebbe opportuno e a volte fondamentale, benché più difficile, disporre di dati quanti­
tativi sulla funzionalità cardiaca (per esempio l'indice cardiaco) di almeno alcuni 
pazienti che soffrono di scompenso cardiaco con un ritmo sinusale regolare cui ven­
gono somministrati i glicosidi cardiaci per produrre un effetto inotropo positivo o per 
prevenire il verificarsi di tachiaritmie. Se disponibili, i dati sulla concentrazione nel 
plasma dovrebbero essere registrati. Per i nuovi farmaci è necessario stabilire se esiste 
un rapporto tra livelli plasmatici e insorgenza di effetti indesiderati. Si dovrebbe con­
trollare attentamente il verificarsi di qualsiasi reazione negativa durante gli studi; ben­
ché la maggior parte delle reazioni negative ai glicosidi cardiaci siano dovute ad iperdo-
saggio, dovrebbero essere descritte chiaramente sia le reazioni extracardiache che le 
eventuali reazioni negative cardiache (aritmia). Non è necessario esaminare un gran 
numero di pazienti, ma gli esami devono essere programmati, eseguiti e registrati con 
estrema cura. 
Gli studi clinici dovrebbero essere effettuati di preferenza su pazienti in cui non si 
riscontrino le complicazioni di cui sopra (punto 5, lettera a) ma i dati ottenuti in pre­
senza di tali complicazioni non verranno necessariamente esclusi. 
DIFFICOLTÀ DI RACCOMANDARE DOSAGGI ADEGUATI 
Le raccomandazioni inerenti alle dosi (comprese le dosi di carico) dovrebbero basarsi su 
prove farmacocinetiche valide. Gli schemi posologici che si discostano dalla norma dovreb­
bero esser fondati su osservazioni ben documentate in adeguate sindromi cliniche come la 
fibrillazione atriale rapida, le disfunzioni renali, epatiche o tiroidee oppure durante inter­
venti chirurgici sul cuore e cardioversione. Quando la sicurezza e l'efficacia del farmaco ven­
gono particolarmente indicate per alcune condizioni cliniche, questo presuppone che siano 
stati effettuati adeguati studi farmacocinetici e farmacodinamici. 
7. RACCOMANDAZIONI RELATIVE AI FOGLIETTI ILLUSTRATIVI 
a) Raccomandazioni concernenti il dosaggio 
Dovrebbero sempre essere fornite le indicazioni relative alle dosi per i bambini, per le 
persone anziane e per i pazienti che richiedono dosaggi speciali. Poiché vari fattori far­
macocinetici e farmacodinamici intrinseci ed estrinseci possono influenzare l'efficacia 
terapeutica dei glicosidi cardiaci, e la maggior parte di questi fattori si presenta in situa-
5. 11.84 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N.C 293/17 
zioni cliniche gravi, le raccomandazioni relative al dosaggio (cambiamenti della dose o 
degli intervalli tra una dose e l'altra o altre misure terapeutiche), basate o no su dati 
clinici, dovrebbero essere fornite per i seguenti casi : 
— ridotta funzionalità renale, 
— disfunzioni epatiche, 
— ipo- e ipertiroidismo, 
— pazienti giovani od anziani. 
Sono necessari avvertimenti speciali sull'uso del glicoside cardiaco nei seguenti casi: 
— ipocaliemia, 
— ipercalcemia, 
— ipomagnesiemia, 
— cardioversione, 
— chirurgia cardiaca. 
b) Interazioni 
Se esiste la possibilità di interazioni, rilevanti sul piano clinico, è necessario studiarle 
nei particolari e menzionarle nel foglietto indicativo. 
e) Precauzioni 
Dovrebbero essere fornite tutte le informazioni disponibili concernenti le misure tera­
peutiche da prendere in caso di sovradosaggio accidentale o di avvelenamento volon­
tario. 
8. ASSOCIAZIONI FISSE 
Dato il limitato indice terapeutico dei glicosidi digitalici e la necessità di un'accurata deter­
minazione individuale del dosaggio, è estremamente improbabile che le associazioni fisse 
dei glicosidi cardiaci con altri farmaci possano ottemperare a quanto viene previsto nelle 
norme e protocolli (vedi le «note orientative» sulle associazioni fisse di farmaci). 
ALLEGATO IV 
SPERIMENTAZIONE CLINICA DEGLI ANTICONCEZIONALI 
1. GENERALITÀ 
Le presenti note orientative devono essere lette alla luce delle norme e dei protocolli (diret­
tiva 75/318/CEE) nonché della prima direttiva (CEE/65/65). Esse hanno l'unico scopo di 
aiutare i richiedenti nell'interpretazione di questi documenti per quanto si riferisce agli spe­
cifici problemi clinici connessi con la determinazione dell'innocuità e dell'efficacia degli 
anticoncezionali per uso orale. 
Le presenti note sono state redatte innanzitutto tenendo presente quegli anticoncezionali 
caratterizzati da attività ormonale e somministrati alle donne per via orale. È evidente che 
per altri prodotti anticoncezionali soggetti alla legislazione sui medicinali, i metodi d'inda­
gine necessari per valutarne l'efficacia e l'innocuità saranno analoghi, ma non necessaria­
mente identici. Gli anticoncezionali costituiti da uno o più componenti dovranno essere 
studiati in modo da chiarire i punti cui si fa accenno nelle note orientative in materia di 
associazioni fisse, cioè dovranno essere studiate le proprietà dei singoli componenti ed il 
loro contributo all'effetto totale. 
Quando un nuovo prodotto anticoncezionale può essere considerato, per la sua efficacia e 
sicurezza, come la modifica di un altro anticoncezionale già noto (soprattutto quando si 
N.C 293/18 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 5. 11.84 
tratta soltanto di un piccolo cambiamento di dosaggio o quando un estrogeno viene sosti­
tuito da un altro estrogeno ammesso), sarà possibile semplificare le prove a condizione che 
la base teorica della nuova formulazione appaia esatta. 
2. STUDI CLINICO-FARMACOLOGICI 
Gli studi clinico-farmacologici eseguiti con un anticoncezionale per uso orale (e, nel caso di 
un'associazione fissa, anche con i suoi componenti) si avvicinano alle norme definite nella 
sezione «Norme e protocolli», terza parte, capitolo II A, paragrafi 1-4 se forniscono dati su 
quanto segue: 
a) l'azione o le azioni farmacologiche che producono l'effetto anticoncezionale; 
b) altri effetti farmacologici sul sistema di riproduzione e sul processo riproduttivo, com­
presi quelli sull'attività ipotalamica e ipofisaria, sulla secrezione endocrina ovarica, 
sull'ovulazione, sull'istologia e sull'attività biochimica dell'endometrio, sul muco cervi­
cale, nonché sulla citologia e sulla secrezione vaginale. Gli effetti sulla funzione tuba-
rica che non possono essere studiati nella donna, possono esserlo negli animali ; 
e) grado di attività progestogenica, estrogenica, androgenica, corticosteroidica ed altre 
azioni ormonali od antiormonali del prodotto e dei suoi componenti nella donna. È 
noto che lo studio quantitativo di taluni di questi effetti (soprattutto l'androgenicità e 
l'antiandrogenicità) nella fase clinico-farmacologica, può essere difficile, ma è possibile 
trarre conclusioni su questi punti anche da studi effettuati sugli animali e da effetti col­
laterali che si manifestano durante le ricerche sull'efficacia; 
d) natura ed attività ormonale dei principali metaboliti; 
e) eventuali interazioni con altri farmaci che possono alterare l'efficacia del prodotto; 
f) effetti negativi che possono essere individuabili con prodotti di questo tipo anche in 
una popolazione limitata, compresi quegli effetti che riguardano la funzionalità epatica, 
l'attività surrenalica, il metabolismo lipidico e glucidico, la tiroide ed i meccanismi 
emostatici. 
3. SPERIMENTAZIONI CLINICHE SULL'EFFICACIA ED INNOCUITÀ 
Gli studi clinici effettuati su di un anticoncezionale per via orale si avvicinano alle norme 
stabilite in «Norme e protocolli», terza parte, capitolo II B, se queste ultime tengono conto 
dei seguenti principi: 
a) Popolazione sottoposta alla prova 
La popolazione sottoposta alla prova deve essere sensibilmente confrontabile con 
quella del paese o dei paesi nei quali si intende introdurre il prodotto. È necessario 
tener presente che le abitudini alimentari, le malattie endemiche, il peso corporeo, la 
mancanza d'istruzione, ecc. possono sostanzialmente influenzare i risultati ottenuti con 
un dato metodo anticoncezionale. 
b) Portata delle prove 
Le ricerche cliniche devono essere abbastanza estese da rendere possibile un calcolo 
attendibile dell'efficacia (in termini di indice Pearl e di metodo delle tabelle di morta­
lità, e dell'incidenza di reazioni negative. In pratica, per un prodotto anticoncezionale 
del tutto nuovo si considera di regola opportuno (ad esempio un prodotto che contiene 
un nuovo progestativo) Io studio di circa 20 000 cicli di trattamenti. Quando si studia 
una modifica di un prodotto già esistente, è possibile talvolta trarre valide conclusioni 
da un numero più limitato di cicli. 
Dato che, tanto l'effetto del prodotto, quanto il grado di precisione con il quale viene 
usato, possono cambiare, in caso di uso protratto del prodotto, una parte rilevante della 
popolazione totale studiata deve aver usato l'anticoncezionale per un periodo non infe­
riore a 12 mesi, per esempio, un quarto dei dati totali disponibili deve riferirsi ad un uso 
prolungato. Sebbene qualsiasi studio effettuato su ampia scala per un anticoncezionale 
orale debba essere, di norma, condotto contemporaneamente in parecchi centri, 
nell'analisi totale devono essere inclusi soltanto dati provenienti da quei centri che 
abbiano acquisito un'esperienza fondamentale nel prodotto. 
5. 11.84 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N.C 293/19 
e) Studi riguardanti i criteri di ammissione 
L'anamnesi e l'esame clinico al momento dell'ammissione alle prove devono fornire 
dati dettagliati su qualsiasi fattore di rischio, sulle relative controindicazioni o su altri 
elementi che possono essere successivamente importanti per valutare l'efficacia e gli 
eventuali effetti negativi, ad esempio: 
— età, 
— obesità, 
— consumo di tabacco, 
— alcolismo, 
— disturbi cardiovascolari, 
— disturbi o sintomi psichici, 
— emicrania, 
— disturbi endocrini e metabolici, 
— epilessia, 
— anemia, 
— disturbi dell'emostasi, 
— disturbi renali, 
— disturbi epatici, 
— tumori. 
Deve essere nota l'anamnesi di ordine ostetrico, ginecologico ed anticoncezionale; si 
dovrà registrare la somministrazione recente o attuale di altri medicinali. 
I dati relativi a taluni dei punti suddetti possono chiaramente portare ad escludere dalla 
prova alcuni soggetti. 
d) Registrazione di dati 
In uno studio sui prodotti anticoncezionali si raccomanda di registrare i dati relativi ad 
ogni singola paziente su un formulario ben noto, del tipo di quello raccomandato 
dall'Organizzazione mondiale della sanità. Le persone sottoposte alla prova dovranno 
essere esaminate ad intervalli non superiori a tre mesi. 
Tutte le pazienti che prendono parte a siffatti studi dovranno essere sottoposte ad una 
visita ginecologica periodica che comprenda lo striscio cervicale, nonché l'esame dei 
seni, la determinazione del peso e della pressione sanguigna, una prova di glicosuria ed 
una relazione dettagliata sul ciclo mestruale e su eventuali azioni indesiderate. 
Dovranno essere registrate malattie intercorrenti, eventuali fenomeni negativi notati 
dalla paziente ed eventuali alterazioni della libido. 
In un sottogruppo saranno eseguiti esami di laboratorio dettagliati per individuare 
eventuali alterazioni dell'endometrio, della funzionalità epatica, del metabolismo lipi­
dico, dei parametri ematologici, del quadro proteico, degli elettroliti del siero, della 
composizione dell'urina, dell'attività surrenalica, del metabolismo dei carboidrati e di 
ogni altro parametro che è possibile prevedere che possa essere influenzato sulla base di 
osservazioni farmacologiche e tossicologiche. Quando vengono individuate palesi anor­
malità, la paziente sarà sottoposta ad esami clinici ed i risultati registrati, senza tenere 
conto del fatto che la stessa continui o meno a prender parte alla prova. 
Tutte le pazienti ammesse allo studio, nonostante la presenza di certi fattori di rischio o 
di disordini funzionali al tempo dell'accettazione, dovranno essere nuovamente sotto­
poste, durante la prova, a esami regolari sui punti suddetti. 
In caso di insuccesso del prodotto anticoncezionale dovranno essere registrati dati rela­
tivi alla gravidanza e alle condizioni del neonato o dell'embrione, nonché si dovrà valu­
tare la possibilità di un errore della paziente. 
Quando una paziente viene tolta dalla sperimentazione, dovrà essere registrato il 
motivo della sua esclusione e, se possibile, la stessa paziente dovrà essere seguita per 
determinare la data di ricomparsa delle mestruazioni e della fertilità e eventuali effetti 
sulla gravidanza che ne consegue. 
N. C 293/20 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 5. 11. 84 
Controllo: in caso di rilevanti alterazioni delle funzioni metaboliche, si dovrà control­
lare se e quando queste ritornano nella norma dopo la fine dello studio. 
e) Analisi dei dati 
i) Generalità 
Per il programma di ricerca globale e per i vari studi dovranno essere presentati dati 
relativi all'efficacia, al controllo del ciclo, alle reazioni negative e ai risultati di 
laboratorio ; essi saranno altresì analizzati per cercare di individuare eventuali cor­
relazioni con qualsiasi fattore tale da poter influenzare i risultati. 
ii) Efficacia 
Se durante il periodo dello studio si sono verificate gravidanze, dovrà essere pre­
sentata un'analisi dettagliata di ciascun singolo caso. 
iii) Controllo del ciclo 
Dati relativi al controllo del ciclo dovranno essere registrati e presentati in maniera 
tale da mettere in luce l'incidenza e la gravità delle irregolarità mestruali, delle per­
dite, delle emorragie e dell'amenorrea, ed in modo da mettere in evidenza qualsiasi 
variazione provocata da fattori individuali ed in un certo periodo di tempo. È utile 
indicare se questi fenomeni siano stati ritenuti accettabili da parte delle pazienti e 
degli esaminatori. 
iv) Risultati di laboratorio 
I dati di laboratorio anormali analizzati, tra l'altro, per determinare eventuali corre­
lazioni con le osservazioni cliniche fatte nei soggetti studiati. 
f) Efficacia ed innocuità assoluta e relativa 
Un anticoncezionale orale viene considerato efficace se il grado di efficacia anticonce­
zionale ottenuto quando il prodotto viene usato in condizioni normali, da una popola­
zione normale, non è inferiore a quello generalmente ottenuto con altri metodi anticon­
cezionali ampiamente accettati. Un grado di efficacia leggermente inferiore potrebbe 
essere accettabile se fosse compensato da vantaggi in termini di sicurezza e di tolleranza 
e a condizione che i rischi d'insuccesso contraccettivo possano essere quantificati e 
chiaramente spiegati nei foglietti illustrativi messi a disposizione dalle pazienti. 
Un anticoncezionale orale può essere considerato come non nocivo se i suoi effetti 
negativi non sono più gravi, o protratti, di quelli degli anticoncezionali orali di uso cor­
rente ed a condizione che il suo uso prolungato non causi disturbi persistenti del cicJo 
mestruale o alterazioni persistenti dopo la sua interruzione. 
g) Studi successivi all'immissione in commercio 
Anche se le direttive 65/65/CEE e 75/318/CEE non impongono studi successivi 
all'immissione in commercio, si raccomanda vivamente ai richiedenti che intendano 
immettere in commercio anticoncezionali orali di tipo nuovo, di esaminare le possibilità 
di effettuare nuove prove a lungo termine e controlli clinici successivamente all'introdu­
zione in commercio di prodotti in questione. Ciò faciliterà ampiamente la valutazione 
di rapporti riguardanti eventuali reazioni negative. 
ALLEGATO V 
INFORMAZIONE PER LE DONNE CHE FANNO USO DEI CONTRACCETTIVI 
ORALI 
1. GENERALITÀ 
Il testo che segue intende fornire alle donne che fanno uso dei contraccettivi orali delle 
informazioni sugli anticoncezionali da inserire, per esempio, nel foglietto d'istruzione (arti­
colo 6 della direttiva 75/319/CEE). È necessario fare le seguenti osservazioni: 
5. 11. 84 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N. C 293/21 
a) Il presente testo è destinato esclusivamente alla donna che fa uso del prodotto e per­
tanto è selettivo e redatto in linguaggio non tecnico. Se si ritiene che un foglietto illu­
strativo debba fornire dati anche al medico o al farmacista, esso dovrà essere molto più 
esteso; in questo caso sarà opportuno separare questa informazione tecnica da quella 
destinata alla donna. 
b) Il testo è redatto alla luce delle attuali conoscenze e si riferisce ad anticoncezionali orali 
contenenti progestativi ed estrogeni, che vengono usati per inibire l'ovulazione. Per 
anticoncezionali di altro tipo sarà forse necessario apportare alcune modifiche. 
e) Il testo rappresenta soltanto un modello standard; in alcuni casi può essere più oppor­
tuno fornire informazioni più dettagliate o estese oppure omettere punti senza impor­
tanza per il contesto nazionale. 
d) Il testo dovrebbe essere tale da risultare di comprensione immediata per una donna di 
media cultura. 
e) L'ordine in cui le informazioni vengono fornite non deve necessariamente essere quello 
delle presenti note orientative. 
2. NATURA DEL PRODOTTO 
È necessario indicare la natura del prodotto e le sue applicazioni. In altri termini è necessa­
rio precisare i casi nei quali un prodotto sia destinato sia ad essere usato come anticoncezio­
nale orale, sia per trattamenti ginecologici. 
3. CONSULTAZIONE DEL MEDICO 
Questa sezione dovrebbe comprendere indicazioni del seguente tipo: 
a) Consultate un medico prima di cominciare l'assunzione di questa preparazione; 
infatti solo il medico potrà determinare se quest'ultima sia o non sia adatta a voi. 
Dovreste consultare il vostro medico anche prima di cambiare tipo di prodotto anticon­
cezionale. 
b) In alcuni casi è, in linea di massima, sconsigliabile l'uso di anticoncezionali orali. È 
particolarmente importante che informiate il vostro medico se avete sofferto di uno dei 
seguenti disturbi : 
— trombosi dei vasi polmonari o degli arti inferiori; 
— colpi apoplettici, attacchi di cuore o angina pectoris; 
— cancro o tumori diagnosticati o sospettati; 
— inconsuete perdite sanguigne, vaginali, la cui causa sia ancora ignota; 
— Utero. 
Per lo stesso motivo, dovrete informare il vostro medico se avete qualche motivo di 
sospettare di essere già incinta. 
e) In taluni casi, il medico vorrà prendere per voi precauzioni speciali oppure consigliarvi 
un altro tipo di contraccezione. Accertatevi che egli sia al corrente se voi abbiate o 
meno sofferto di qualcuno dei seguenti disturbi: 
— qualunque tipo di disturbi del seno, o secrezione dal seno, 
— diabete, 
— ipertensione, 
— elevata lipemia, 
— emicranie, 
— malattie cardiache, 
— malattie renali, 
— epilessia, 
— sordità, 
— depressioni nervose, 
— fibromi uterini, 
— affezioni della cistifellea. 
Per lo stesso motivo è necessario informare il medico sul vostro eventuale consumo di 
tabacco (anche perché nelle forti fumatrici aumentano i rischi di taluni effetti collate­
rali), ed in merito ad eventuali medicinali che prendete spesso, compresi gli analgesici. 
N. C 293/22 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 5.11.84 
4. COME USARE IL PRODOTTO IN QUESTIONE 
Questa sezione deve comprendere quanto segue: 
a) Chiare istruzioni circa: 
— il giorno di assunzione della prima compressa; 
— il momento della giornata in cui la compressa deve essere presa (se necessario); 
— la durata dell'ingestione per ciascun ciclo; 
— l'ordine in cui le compresse devono essere prese (se nella confezione esse sono 
disposte in un ordine fisso); 
— il giorno in cui devono avere inizio il secondo ed i successivi cicli di trattamento. 
b) Precise indicazioni per i seguenti casi: 
— se una compressa (oppure più di una compressa) è stata dimenticata; 
— se non sopravvengono le mestruazioni previste. 
e) Sarà necessario avvertire in quali casi l'affidabilità della preparazione non è più garan­
tita. Questi casi variano a seconda della natura e del dosaggio del prodotto, ma possono 
comprendere il primo ciclo di trattamento (soprattutto se è stata precedentemente usata 
una preparazione a dose più elevata), l'uso contemporaneo di alcuni altri farmaci e 
l'evenienza di vomito o di diarrea grave. 
5. INFORMAZIONI ED AVVERTIMENTI DI CARATTERE GENERALE 
a) Il grado di affidabilità della preparazione deve essere indicato in termini generali. 
b) È necessario raccomandare alla donna di informare qualunque altro medico o chirurgo 
eventualmente consultato che essa sta prendendo anticoncezionali per uso orale, data 
l'importanza di questo elemento a fini diagnostici o terapeutici. 
e) Sarà necessario raccomandare alla paziente di consultare nuovamente il medico che ha 
prescritto il prodotto ad intervalli regolari, con il suo accordo e anche in caso di: 
— comparsa di sintomi inquietanti durante l'uso della pillola; 
— sospetto di gravidanza; 
— prima di ricominciare il trattamento dopo un'interruzione; 
— prima di ricominciare il trattamento dopo una gravidanza o durante l'allattamento; 
d) La paziente deve essere informata su quanto può verificarsi in caso di interruzione 
dell'assunzione del prodotto (ad esempio, tempo di ricomparsa delle prime mestrua­
zioni e della fertilità) e consigliata di farsi visitare nuovamente qualora riscontrasse 
qualcosa di inconsueto in quel periodo. 
e) Una donna che desiderasse una gravidanza dovrebbe essere sconsigliata per i tre mesi 
successivi all'interruzione del prodotto e ciò per far sì che la funzione riproduttiva abbia 
il tempo di ripristinare completamente le caratteristiche fisiologiche originarie. 
6. REAZIONI NEGATIVE 
a) Sarà necessario elencare le reazioni negative consuete, indicandone la frequenza all'ini­
zio del trattamento. Gli effetti elencati in questa sede dovrebbero comprendere i sintomi 
gastroenterici, leggera cefalea, sensazione di disagio o di ringonfiamento mammario, 
aumento di peso, cloasma e leggera depressione. Gli effetti sul ciclo mestruale devono 
essere descritti in termini adatti al prodotto in questione. 
b) È necessario far accenno anche alle reazioni negative meno comuni, ma gravi, soprat­
tutto trombosi e colestasi, e inoltre deve essere fornito un elenco di quei sintomi che 
rendono necessaria la consultazione immediata di un medico, quali: 
— secrezioni dal seno e formazione di noduli; 
— notevole alterazione del flusso mestruale; 
— accentuata secrezione vaginale; 
5. 11.84 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N. C 293/23 
— vertigini, senso di malessere; 
— itterizia ; 
— improvviso indebolimento della vista; 
— improvviso dolore toracico o addominale; 
— dolore o rigonfiamento a carico degli arti inferiori; 
— forte mal di testa o emicrania; 
— qualsiasi altro sintomo imprevisto. 
ALLEGATO VI 
FOGLI D'INFORMAZIONE PER I FARMACI ANTIMICROBICI 
1. OSSERVAZIONI GENERALI 
Considerata la vastità del campo di prodotti antimicrobici disponibili e la complessità dei 
dati di cui è necessario disporre, relativamente a ciascuno di essi, per potere, in ogni caso 
specifico, scegliere ed impiegare nel migliore dei modi il prodotto più idoneo, è vantaggioso 
standardizzare in qualche misura la presentazione dei dati tecnici relativi ai prodotti di que­
sto tipo. 
Il presente documento non è destinato a sostituire o modificare le linee direttrici, esistenti o 
future, sul piano nazionale o internazionale, relative alla presentazione di «fogli d'informa­
zione», «schede tecniche» o «foglietti illustrativi», esso si limita a suggerire gli argomenti ai 
quali deve essere dedicata particolare attenzione al momento di compilare questo tipo di 
documento per i farmaci ad azione antimicrobica, nonché il miglior modo di redigere le 
informazioni. 
Le presenti note guida valgono per tutti i farmaci ad azione antimicrobica, indipendente­
mente dal modo di somministrazione e della forma farmaceutica. 
Nella presentazione dei dati relativi ad un farmaco ad azione antimicrobica, i confronti con 
altri agenti antimicrobici, che devono essere menzionati col loro nome generico, sono 
ammissibili soltanto quando costituiscono un elemento essenziale per valutare il modo più 
appropriato di utilizzare il prodotto esaminato. 
Data la possibilità di modifiche della resistenza da parte dei microrganismi, i fogli di infor­
mazione per gli antimicrobici devono essere datati ed essere soggetti a revisione ogni volta 
che ciò sia necessario. 
2. MODELLO GENERALE 
Il testo deve contenere i seguenti capitoli, disposti ed intestati in conformità all'articolo 4 A 
della direttiva 65/65/CEE: 
— composizione, 
— microbiologia, 
— farmacocinetica, 
— indicazioni, 
— controindicazioni, 
— uso durante la gravidanza, 
— uso durante l'allattamento, 
— avvertenze, 
— precauzioni, 
— interazioni, 
— dosaggio ed altre istruzioni per l'uso, 
— reazioni sfavorevoli, 
— tossicologia umana e trattamento dell'iperdosaggio, 
N. C 293/24 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 5. 11. 84 
— conservazione e stabilità, 
— forma di confezione. 
Non tutti i capitoli di tale documento si applicheranno strettamente ad ogni tipo o presenta­
zione di agenti antimicrobici. Per taluni farmaci somministrati per via esterna o orale, che 
vengono scarsamente assorbiti, sarà, ad esempio, sufficiente menzionare lo scarso assorbi­
mento anziché includere una descrizione farmacocinetica dettagliata; tuttavia, se determi­
nate circostanze, come lesioni dermali o intestinali, aumentano considerevolmente l'assorbi­
mento di questo tipo di farmaco, tale fatto va menzionato. 
Per gli agenti antimicrobici hanno particolare importanza i seguenti capitoli: 
a) Microbiologia 
Devono essere indicati la classificazione, la natura ed il meccanismo d'azione del far­
maco, nonché i gruppi di microrganismi sensibili ad esso. Questi dati devono essere 
ricavati da prove fondate sull'impiego di ceppi diversi, isolati di recente e privi di rela­
zioni epidemiologiche fra loro, di ciascuna specie indicata come sensibile al farmaco. 
Speciale attenzione deve essere dedicata ai microrganismi particolarmente sensibili o 
insensibili, soprattutto quando tale sensibilità od insensibilità appare inattesa in consi­
derazione della natura del farmaco. Il testo deve indicare in quale misura possa svilup­
parsi una resistenza, nonché la rapidità e le condizioni in cui essa si manifesta. Deve 
essere riferita l'eventuale resistenza crociata nei confronti di altri antimicrobici. Se pos­
sibile, vanno indicati i punti di rottura. 
Qualora si includano dati relativi alla MIC (concentrazione minima inibente), questo 
tipo di informazione, per essere comprensibile, deve rispondere alle seguenti norme: 
— i microrganismi sensibili devono essere elencati per gruppi in un'apposita tabella, 
per ordine crescente di MIC; 
— devono essere indicate brevi specificazioni riguardanti i metodi microbiologici 
impiegati per la determinazione dei valori di MIC, come ad esempio l'entità 
dell'inoculo, l'origine dei microrganismi e il numero di ceppi esaminati, il terreno 
di coltura e la data dello studio; 
— qualora la differenza tra i valori della MIC e della MCB (concentrazione minima 
battericida) sia molto bassa o molto elevata, tale fatto va indicato. Se durante 
l'impiego terapeutico si raggiungono concentrazioni dotate di azione battericida in 
vitro, tale fatto può essere menzionato, perché clinicamente significativo; devono 
essere specificati i microrganismi in causa e i siti in cui le concentrazioni sono state 
raggiunte. 
Qualora sia stato riscontrato un grado significativo di sinergismo o di antagonismo con 
altri farmaci antimicrobici, tale fatto va menzionato. 
b) Farmacocinetica 
È consigliabile raggruppare i dati relativi alla farmacocinetica umana in sottosezioni 
concernenti l'assorbimento, la distribuzione, la biotrasformazione e l'escrezione. 
i) Biodisponibilità ed assorbimento 
Deve essere indicata la biodisponibilità del principio attivo. 
Devono essere elencati i fattori che influenzano in misura rilevante il tasso e la 
velocità di assorbimento. 
ii) Distribuzione e concentrazioni nel plasma 
Per i farmaci ad azione antimicrobica devono essere forniti dati di significato cli­
nico per quanto concerne la distribuzione. 
Ha particolare importanza l'indicazione dei seguenti punti: 
— concentrazioni medie, massime e minime raggiunte nel siero o nel plasma 
dopo somministrazione nel modo opportuno. Vanno precisati la dose sommi­
nistrata, il regime di dosaggio e gli intervalli di tempo in corrispondenza dei 
quali si è raggiunta una concentrazione massima. Quando le variazioni singole 
nella concentrazione del farmaco sono forti, ciò va specificato; 
— emivita nel plasma; 
5. 11. 84 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N. C 293/25 
— penetrazione in altri fluidi corporei, nella misura in cui essa è rilevante per le 
indicazioni e/o la tossicità; 
— eventuale penetrazione intracellulare del farmaco; 
— concentrazione raggiunta dal farmaco libero nel plasma (la cui indicazione è 
sufficiente quando la distribuzione è in prevalenza extracellulare); 
— nella misura in cui ciò abbia rilevanza ai fini terapeutici, organi e tessuti 
(esempio occhio, prostata, sistema nervoso centrale) nei quali la penetrazione 
del farmaco è scarsa; 
— nella misura in cui il fatto abbia rilevanza clinica o tossicologica, particolari 
organi o tessuti nei quali si ha accumulo del farmaco, secondo studi effettuati 
sugli animali. 
iii) Biotrasformazione 
Lo schema della biotrasformazione deve essere indicato; per i farmaci ad azione 
antimicrobica è particolarmente importante includere i dati disponibili su qualsiasi 
metabolita che abbia effetti antimicrobici o tossici significativi. 
iv) Escrezione 
Devono essere indicati le vie di escrezione del farmaco ed i metaboliti più impor­
tanti cui esso dà luogo. L'escrezione attraverso le urine, la bile e le feci deve essere 
espressa come percentuale della dose totale somministrata e, dove ciò abbia rile­
vanza clinica, debbono essere elencate le concentrazioni probabilmente raggiungi­
bili. L'eliminazione attraverso l'escreato deve essere indicata nella misura in cui ha 
rilevanza per le indicazioni terapeutiche. 
e) Indicazioni 
Deve essere chiarito adeguatamente che le indicazioni del farmaco si limitano alle 
malattie provocate dai microrganismi sensibili ad esso. Anche all'interno di tale campo 
è opportuno restringere le indicazioni di un nuovo farmaco antimicrobico, allo scopo di 
conservarne l'utilità quanto più a lungo possibile. 
È accettabile presentare un sommario degli organi e dei tessuti le cui malattie microbi­
che possono essere trattate con efficacia. Non è opportuno menzionare specifiche 
malattie, salvo il caso in cui l'utilità clinica di un farmaco può essere definita solo attra­
verso l'indicazione di una particolare malattia, o quando sia necessario evidenziare che 
il farmaco è inadatto al trattamento di una determinata condizione patologica. Quando 
vengono indicate le indicazioni profilattiche, sarà opportuno menzionare in termini spe­
cifici o generali le malattie in causa, purché il valore del farmaco a questo fine sia stato 
adeguatamente dimostrato. 
Indicazioni troppo generiche dei campi di applicazione (come «infezioni chirurgiche», 
«infezioni pediatriche», ecc. non sono ammissibili). 
Qualora, in determinate situazioni, sia preferibile impiegare un'altra forma di sommini­
strazione del farmaco, ciò va indicato. 
d) Impiego durante l'allattamento 
Deve essere indicato se il farmaco viene escreto attraverso il latte e se esistono rischi di 
sensibilizzazione del lattante. 
e) A vvertenze 
Debbono essere elencati gli altri antimicrobici coi quali possono verificarsi ipersensibi­
lità e/o resistenze crociate. 
Se d'interesse, va menzionata l'eventualità di una sovrainfezione da parte di microrgani­
smi insensibili. 
f) Dosaggio ed altre istruzioni d'impiego 
Debbono essere elencate le dosi correnti nelle varie situazioni cliniche il cui farmaco è 
utile, che possono differire sostanzialmente fra loro. 
Deve essere specificatamente indicato se l'adattamento del dosaggio è necessario in 
caso di insufficienza renale o in presenza di altre malattie concomitanti, e se il farmaco 
può essere somministrato a pazienti molto giovani o molto anziani. 
Se il farmaco è suscettibile di somministrazione ai bambini, ai neonati ed ai prematuri, 
deve essere fornito uno schema di dosaggio per i bambini al di sotto dei tre anni, in cui 
la dose venga riferita ai chilogrammi di peso o ai m2 di superficie corporea, al giorno. 
Per bambini di età superiore ai tre anni e per gli adulti può essere indicata una dose 
totale. 
N. C 293/26 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 5. 11. 84 
Se d'interesse, va indicato un regime speciale di dosaggio per gli anziani, particolar­
mente quando ciò è reso necessario dal declino fisiologico della funzione renale. 
Dovunque esse siano note, devono essere elencate le dosi massime totali sprovviste di 
effetti nocivi per l'intero corso della terapia. 
La compatibilità con le infusioni deve essere indicata qualora il farmaco possa essere 
impiegato per tale via. 
ALLEGATO VII 
REQUISITI IN MATERIA DI PROVE CLINICHE PER FARMACI DESTINATI AD UN 
IMPIEGO PROLUNGATO 
INTRODUZIONE 
I requisiti generali per le prove cliniche sono indicati nella parte III della direttiva 75/318/CEE. 
Le presenti note orientative si riferiscono alle prove cliniche che possono essere richieste per i 
farmaci destinati ad una somministrazione a lungo termine. La programmazione e la definizione 
di studi a lungo termine che precedono la commercializzazione devono tener conto dei problemi 
specifici sollevati da ciascun tipo di farmaco e di affezione; i seguenti orientamenti sono di tipo 
generale e non escludono raccomandazioni specifiche per speciali tipi di terapia. 
1. SOMMINISTRAZIONE A LUNGO TERMINE 
a) Il CPMP ha così definito recentemente la somministrazione a lungo termine nei suoi 
orientamenti sulla carcinogenicità: «se il farmaco viene somministrato regolarmente per 
un lungo periodo della vita, ad esempio senza interruzioni per un periodo minimo di sei 
mesi, oppure frequentemente in maniera intermittente così da avere un'esposizione 
complessiva analoga». 
b) La terapia mediante farmaci può essere quindi così definita: 
i) occasionale, ad esempio, l'uso poco frequente di un analgesico, per un'occasionale 
odontalgia e mal di testa: la prescrizione di un antibiotico di improbabile ripeti­
zione o di un gas anestetico. Questo certamente non è un impiego a lungo termine; 
ii) intermittente, ad esempio, un antibiotico prescritto regolarmente in caso di bron­
chite cronica, oppure l'impiego regolare di un analgesico in caso di dismenorrea; 
iii) prolungata j 
I ad esempio, trattamento dell'epilessia, dell'ipertensione, 
| dell'artrite reumatoide o dell'insufficienza cardiaca. 
iv) a vita I 
Le categorie iii) e iv) rientrano nelle somministrazioni a lungo termine e saranno appli­
cate a qualsiasi farmaco se la prassi medica corrente le inserisce in una di queste catego­
rie, indipendentemente da qualsiasi raccomandazione del produttore. Il fatto che ii) 
costituisca una somminstrazione a lungo termine nell'accezione delle presenti note 
orientative dipenderà dalle circostanze, specialmente dalla natura dell'affezione, dai 
rischi previsti e dalla novità del composto. Gli esempi dati sono esplicativi e l'enumera­
zione non ha la pretesa di essere esauriente. 
2. CONTROLLO DELL'EFFICACIA NEGLI STUDI A LUNGO TERMINE 
a) L'esigenza di comprovare l'efficacia a lungo termine presuppone generalmente che essa 
sia stata comprovata, nella somministrazione a breve termine, per ciascuna indicazione 
proposta, mediante studi opportunamente controllati, eseguiti con la formulazione e 
con il dosaggio proposti. Deve inoltre essere fornita la prova che l'efficacia permane 
nell'impiego a lungo termine o in caso di ripetuta interruzione. 
5. 11. 84 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N. C 293/27 
b) È meglio ricorrere a criteri oggettivi di efficacia, se disponibili, piuttosto che utilizzare 
criteri soggettivi. 
e) I pazienti che partecipano alle prove dovranno essere ben definiti sul piano diagnostico 
e quanto alla presenza di fattori di rischio. Essi dovranno essere quanto più possibile 
rappresentativi della popolazione che sarà trattata successivamente con il farmaco. In 
particolare, dovranno essere opportunamente rappresentati i gruppi di età estrema 
(anziani e bambini). 
Come per l'efficacia in generale, per ciascun uso proposto dovrà essere presentata una 
documentazione relativa a studi ben controllati, eseguiti ciascuno con un numero ade­
guato di pazienti confrontabili ai fini della validità scientifica, con opportuni ben defi­
niti obiettivi quali criteri di efficacia. 
La grandezza del campione deve essere tale da mettere in evidenza le differenze signifi­
cative. Qualora rispetto ai farmaci di riferimento non risultassero differenze significa­
tive, è necessario dimostrare mediante calcolo della potenza o degli intervalli di affida­
bilità che la sensibilità della prova sarebbe stata sufficiente a mettere in evidenza 
eventuali differenze di rilievo. Di norma dovranno essere eseguite prove controllate ran-
domizzate, utilizzando in certi casi il placebo. 
Se programmati ed eseguiti accuratamente, altri tipi di studi possono dare una prova 
ulteriore dell'efficacia. 
La durata degli studi può variare in funzione della finalità delle prove e della natura del 
farmaco. Essa dovrà tenere conto di qualsiasi variazione spontanea nel corso dell'affe­
zione, degli eventuali effetti del farmaco sul decorso della malattia e di eventuali cam­
biamenti della compliance da parte del paziente. 
Se si ritiene che le variazioni stagionali influiscano sul decorso dell'affezione e sulla 
risposta alla terapia, se ne deve tener conto all'atto della programmazione delle prove e 
dell'interpretazione dei risultati. 
La valutazione dei risultati dovrà sempre comprendere almeno un'analisi di tutti i 
pazienti assegnati al trattamento ed ai gruppi di controllo, includendo tutte le eventuali 
esclusioni per qualsiasi ragione. Dovranno possibilmente essere annotati i motivi per 
cui i pazienti non hanno completato il periodo di studio. Si richiede una descrizione 
esaurientemente documentata di tutti gli eventi critici, anche di quelli occorsi dopo 
l'interruzione della terapia. 
d) Se l'efficacia è stata verificata nel corso di studi a breve termine con dosaggi più elevati 
di quelli proposti per gli studi a lungo termine, la prova dell'efficacia deve essere basata 
su un numero adeguato di pazienti sottoposto allo studio con la dose effettiva o con 
una dose compresa nell'ambito di dosi proposte. 
3. INDAGINI SULL'INNOCUITÀ NEGLI STUDI A LUNGO TERMINE 
a) Come nel caso dei farmaci destinati alla somministrazione a breve termine, è impor­
tante fornire la prova che è stato controllato un numero di pazienti sufficiente ad esclu­
dere il verificarsi di frequenti e gravi effetti negativi e a definire la frequenza di compli­
cazioni meno gravi. Eventuali asserzioni sulla frequenza relativamente bassa di reazioni 
negative dovranno essere suffragate da studi comparativi. L'esperienza clinica comples­
siva deve includere in generale dati relativi ad un gruppo di pazienti ampio e rappresen­
tativo (ad esempio 100) esposto al farmaco per almeno 12 mesi, indipendentemente 
dalle indicazioni. In taluni casi il richiedente può essere in grado di giustificare un'inda­
gine estesa ad un numero più vasto di pazienti (200-300) per una durata inferiore 
(6 mesi). Questo può essere il caso, in particolare, dei farmaci di uso intermittente. Può 
essere accettato un numero inferiore di pazienti nel caso in cui l'unica indicazione del 
farmaco riguardi un'affezione rara. 
Questi pazienti devono essere sottoposti ad un completo controllo delle reazioni nega­
tive sul piano clinico, biochimico ed ematologico. Per taluni farmaci sarà inoltre utile 
conoscere l'effetto sul sistema immunitario. Quanto viene richiesto varia necessaria-
N.C 293/28 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 5.11.84 
mente a seconda della natura del farmaco e dell'affezione, nonché degli effetti negativi 
noti di composti affini. Ovviamente questo gruppo sottoposto ad un controllo completo 
comprenderà, di norma, soltanto una parte dell'esperienza clinica complessiva relativa 
alla somministrazione del farmaco a lungo termine. Qualora disponibili, dovranno 
essere forniti dati su singoli pazienti che hanno ricevuto il farmaco per periodi più lun­
ghi. 
b) Per ogni farmaco destinato ad essere somministrato a lungo termine si deve inoltre pre­
stare attenzione ai seguenti punti specifici: 
i) Nessuna ricerca precedente alla commercializzazione è in grado di offrire un qua­
dro completo delle reazioni negative a lungo termine; si esortano pertanto i fabbri­
canti ad eseguire opportuni controlli dopo la commercializzazione. 
ii) Sono necessari dati sperimentali sull'accumulo del farmaco somministrato secondo 
lo schema di dosaggio proposto, che deve essere adeguato e non comportare rischi. 
Questi dati devono essere confermati da una prova clinica supplementare di inno­
cuità. 
iii) Con la somministrazione a lungo termine aumenta ovviamente la probabilità di un 
uso simultaneo di altri farmaci ed occorre prestare particolare attenzione al pro­
blema delle loro interazioni. 
iv) Quando vi è il rischio di reazioni negative di natura stagionale, ad esempio fotosen­
sibilità, occorre provarne l'innocuità. Se reazioni negative possono presentarsi in 
particolari categorie di pazienti (ad esempio anziani e bambini) che potrebbero 
essere sottoposti alla terapia, occorre provare l'innocuità per questi pazienti. 
v) Nel caso in cui gli effetti negativi si verifichino in una particolare categoria di 
pazienti, e se si asserisce che il farmaco è innocuo per le altre categorie di pazienti, 
l'innocuità deve essere dimostrata su un numero adeguato di pazienti della catego­
ria alla quale il farmaco è destinato. 
v) All'occorrenza, si dovrà studiare l'eventuale insorgere di sindromi da astinenza o 
da ripercussioni qualora venga arrestata la somministrazione del farmaco. Detti 
effetti dovranno poter essere distinti dalla semplice recrudescenza dei sintomi ini­
ziali. 
vii) Qualora si siano riscontrati effetti negativi per una dose più alta di quella proposta, 
la prova dell'innocuità deve essere basata sullo studio di un numero adeguato di 
pazienti trattato con il dosaggio proposto. 
4. ASSOCIAZIONI FISSE 
(si vedano le note orientative CEE relative ai prodotti ad associazione fissa) 
In linea di massima le presenti note orientative si applicano alle nuove associazioni fisse 
nonché ai composti completamente nuovi. Comunque, nei casi singoli, i requisiti dipende­
ranno dalla natura dei composti, dall'originalità della associazione fissa nonché dall'uso 
propostone. 
5. 11. 84 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N. C 293/29 
ALLEGATO Vili 
PRODOTTI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI PER LA TERAPIA DELLE 
AFFEZIONI CRONICHE 
INTRODUZIONE 
Queste note orientative devono essere lette tenendo conto dei requisiti generali richiesti nelle 
«norme» e nei «protocolli» (direttiva 75/318/CEE). 
1. DEFINIZIONE 
Il presente documento riguarda le domande per la registrazione di prodotti antinfiammatori 
non steroidei destinati essenzialmente alla terapia sintomatica a lungo termine di malattie 
quali l'artrite reumatoide, Fosteoartrosi ed altre affezioni articolari, muscolari e dei tendini. 
Per indicare questi farmaci vengono usati comunemente nelle varie lingue termini quali 
«antireumatico» ed «antiflogistico». 
Queste note non si riferiscono in modo particolare ai farmaci usati per indurre una remis­
sione. 
2. FASI DELL'INDAGINE CLINICA 
a) Primi studi a breve termine su pazienti (3-14 giorni) 
I primi studi clinici effettuati sui pazienti serviranno a definire l'azione antinfiammato­
ria del preparato e qualsiasi reazione negativa che possa manifestarsi a breve termine 
nonché ad indicare approssimativamente la posologia. Almeno alcuni di questi studi 
devono essere effettuati in confronto con un placebo. 
b) Studi a medio termine su pazienti (2-8 settimane) 
Nei successivi studi controllati è opportuno paragonare le proprietà antinfiammatorie 
del prodotto, a diverse posologie, con quelle almeno di un altro farmaco ben noto di 
tipo analogo, somministrato a dosi pienamente efficaci. 
e) Indagini cliniche a lungo termine (vedi anche la note orientative sui «farmaci per uso pro­
lungato») 
Poiché questi prodotti sono destinati ad essere usati per periodi molto lunghi, almeno 
per talune indicazioni, è della massima importanza, sotto l'aspetto dell'efficacia e della 
sicurezza, studiarne gli effetti durante l'uso prolungato. 
i) Efficacia 
L'efficacia a lungo termine nel caso di farmaci di questo tipo può, in linea di mas­
sima, essere adeguatamente definita in studi controllati di durata sino a 6 mesi per 
ciascuna delle principali indicazioni menzionate. 
Quando i farmaci di questo tipo sono indicati principalmente per l'artrite reuma­
toide, lo studio a lungo termine si deve riferire a tale condizione patologica. Nel 
predisporre queste prove e nell'interpretarne i risultati si deve tener conto delle 
note variazione stagionali dell'artrite reumatoide. Anche quando tra le indicazioni 
vengono menzionate Fosteoartrosi o la spondilite anchilosante, sono necessarie 
indagini a lungo termine, la cui entità e durata dipenderanno però dall'insieme 
delle prove cliniche disponibili sul farmaco: ad esempio, dall'esistenza di studi 
analoghi sull'artrite reumatoide. Nelle indagini cliniche a lungo termine particolare 
attenzione verrà prestata a tutti gli altri fattori che potrebbero influenzare i risultati, 
come ad esempio, altre forme di terapia. Data la natura prolungata di questa fase, 
molti pazienti seguiranno contemporaneamente terapie d'altro genere, delle quali 
si dovrà prender nota. In particolare, indipendentemente dal tipo di prova 
(punti b) — e), sarà consentito usare, all'occorrenza, quale terapia supplementare, 
N. C 293/30 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 5. 11.84 
un analgesico che non abbia una vera e propria azione antinfiammatoria. Un 
simile trattamento dovrebbe essere registrato a parte. 
ii) Sicurezza 
Per quanto riguarda il numero di pazienti e la durata della terapia si vedano le note 
orientative sui «farmaci per uso prolungato». 
A causa delle differenze di clima, gli esatti criteri di somministrazione variano, 
entro certi limiti, da un paese all'altro; nei climi più temperati questi farmaci ven­
gono generalmente somministrati tutto l'anno, mentre in climi più caldi la terapia 
tende ad essere sospesa durante l'estate. Le prove devono comunque tener conto 
delle eventuali variazioni stagionali degli effetti negativi. 
Dosaggio e modalità d'uso devono essere quelli che più si avvicinano all'uso pra­
tico. Nei pazienti oggetto della prova dovrà essere compresa un'alta percentuale di 
anziani. 
3. ATTIVITÀ ANALGESICA ED ANTIPIRETICA 
Quando viene dichiarata implicitamente o esplicitamente una proprietà analgesica specifica, 
questa deve essere stata direttamente ricercata in studi controllati, che comportano un con­
fronto a «doppio cieco», a breve termine, con il placebo e confronti con altri preparati. 
4. PARAMETRI CLINICI 
In tutti gli studi i parametri clinici devono essere tali da indicare chiaramente in quale 
misura l'affezione, i sintomi e la funzione fisica possono influenzati. I criteri in vigore per la 
diagnosi e la classificazione dell'artrite reumatoide possono servire come base. 
5. ESTRAPOLAZIONE DEI RISULTATI 
Poiché, dal punto di vista patologico, le varie affezioni delle articolazioni, dei tendini e delle 
borse sinoviali, ecc., di solito trattate con farmaci antinfiammatori ed analgesici, differiscono 
le une dalle altre, è importante studiare gli effetti terapeutici di un farmaco in diversi tipi di 
condizioni cliniche, ben definite ed accuratamente diagnosticate. L'estrapolazione dei risul­
tati ad un'altra affezione è assimilabile soltanto se le due malattie sono strettamente con­
nesse dal punto di vista patologico e clinico. Se si afferma che il farmaco è indicato per 
l'artrite reumatoide giovanile ciò deve essere giustificato da studi eseguiti su bambini affetti 
da questa malattia. 
6. EFFETTI COLLATERALI 
È necessario uno studio accurato degli effetti collaterali (natura, frequenza e gravità). 
L'affermazione che la frequenza di alcuni di tali effetti sia inferiore a quella di altri prodotti 
analoghi deve essere debitamente provata mediante la somministrazione di dosi pienamente 
efficaci. Nella valutazione di tutti i dati si dovrà tener conto in modo particolare della tolle­
ranza gastrointestinale, degli effetti sul sangue, sulla emopoiesi e sull'aggregazione piastri-
nica, delle reazioni negative che possono essere previste alla luce della farmacologia e tossi­
cologia animale e infine del rapporto tra gli effetti negativi principali e la dose. 
I dati che motivano eventuali interruzioni di studi clinici dovranno essere disponibili, in 
quanto possono far luce sulla gravità degli effetti secondari. 
Quando i dati farmacologici e/o tossicologici indicano che un farmaco può stimolare o sop­
primere la risposta immunitaria o interferire in maniera significativa col sistema immunita­
rio, si dovrebbe cercare di determinare, mediante dosi terapeutiche, se tali effetti sono di 
importanza clinica. 
5. 11.84 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N.C 293/31 
7. INTERAZIONI 
Durante le prove cliniche sarebbe opportuno cercare le interazioni con altri farmaci prescritti 
contemporaneamente, come di frequente avviene per gli anziani, e registrare accuratamente 
tutti i diversi farmaci che vengono prescritti. 
Si dovrebbero svolgere studi specifici sulle eventuali interazioni con farmaci particolari che è 
possibile possano essere usati congiuntamente, quando vi è motivo di ritenere che tali intera­
zioni esistano. 
ALLEGATO IX 
FARMACI ANTIEPILETTICI / ANTICONVULSIVANTI 
1. OSSERVAZIONI GENERALI 
Le note seguenti si riferiscono essenzialmente alla valutazione clinica di medicinali desti­
nati all'uso prolungato nella terapia delle forme epilettiche. Sono essenziali studi clinici a 
lungo termine opportunamente progettati, da presentare congiuntamente a studi a breve 
termine riguardanti aspetti specifici dell'efficacia, della tolleranza e della sicurezza. In base 
alle esperienze effettuate finora, si raccomanda ai fabbricanti ed ai medici, indipendente­
mente da qualsiasi obbligo giuridico, di continuare a tenere sotto controllo i farmaci di que­
sto tipo dopo la loro registrazione ed immissione sul mercato, per evidenziare effetti inso­
liti, azioni negative a lungo termine, ovvero alterazioni degli effetti terapeutici in un 
periodo prolungato (vedere anche le note orientative sui «farmaci destinati ad un impiego a 
lungo termine»). 
2. RICERCATORI 
Fatta eccezione per la primissima fase degli studi di tolleranza è in genere auspicabile che 
la valutazione clinica degli effetti dei farmaci antiepilettici venga eseguita da medici esperti 
nella diagnosi e nella terapia dell'epilessia. 
3. SELEZIONE DEI PAZIENTI 
Particolarmente nelle prime fasi dello studio terapeutico si consiglia di limitarsi a soggetti 
che soffrano di uno o più tipi di attacchi ben definiti e di frequenza conosciuta. Per gli 
studi terapeutici principali si dovrebbero di preferenza selezionare pazienti affetti da una 
forma epilettica stabile, e qualora fossero stati loro già somministrati farmaci, dovrebbe 
essere nota la risposta terapeutica alla precedente terapia. Alcuni studi dovrebbero inclu­
dere inoltre ricerche sui risultati terapeutici raggiunti con pazienti affetti da epilessia di 
varia gravità. 
È comunemente ammesso che, nell'interesse dei pazienti, i nuovi farmaci antiepilettici 
spesso devono essere valutati in associazione con altri trattamenti farmacologici noti e che 
durante le fasi iniziali della valutazione tale metodo è in generale indispensabile. I pazienti 
non completamente controllati dai farmaci esistenti costituiscono un importante sotto­
gruppo di studio per definire lo spettro di azione del nuovo farmaco. In questi casi i far­
maci precedenti devono essere stati prescritti per un periodo sufficientemente lungo, in 
modo da raggiungere una condizione di stabilità. 
I livelli ematici di questi precedenti trattamenti devono essere noti e stabili e dovrebbero 
continuare ad essere oggetto di esame, dopo la somministrazione del nuovo composto. Una 
volta determinata l'efficacia del nuovo composto in associazione con altri, è altrettanto 
importante stabilire l'efficacia del farmaco somministrato da solo. In genere gli studi tera­
peutici iniziali vengono eseguiti esclusivamente su pazienti ricoverati, ma nelle fasi ulteriori 
è essenziale effettuare uno studio dell'efficacia e delle sicurezza del farmaco sperimentato 
su pazienti esterni, inclusi quelli che svolgono una normale attività lavorativa. 
4. FARMACOC IN ETICA E BIODISPONIBILITÀ 
Tra i vari farmaci antiepilettici attualmente utilizzati, diversi presentano problemi cinetici 
significativi ai fini di un controllo terapeutico (cinetici non lineari, alterazioni della capa­
cità di legare proteine, metaboliti attivi, ecc.). Per questo tipo di farmaci è pertanto necessa-
N. C 293/32 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 5. 11.84 
rio un'approfondita analisi cinetica, che dovrebbe includere informazioni sul grado di 
variazioni in dipendenza dai due parametri cinetici significativi dal punto di vista clinico. 
Perciò è necessario disporre di dati su tali parametri riferiti ad un numero adeguato di 
pazienti. Queste ricerche sono spesso strettamente collegate a quelle riguardanti l'intera­
zione tra farmaci (vedi i punti seguenti). Gli attuali farmaci antiepilettici presentano deter­
minate caratteristiche (quali un margine terapeutico assai ristretto e/o una relazione com­
plessa tra la dose ed il livello nel siero) che creano problemi di biodisponibilità: se la nuova 
sostanza è simile, dal punto di vista chimico, ai farmaci esistenti, è necessario esaminare 
questi problemi con particolare attenzione (vedi note orientative sulla biodisponibilità). 
5. CRITERI DI EFFICACIA 
Nella prima fase di studio è opportuno effettuare un'osservazione ininterrotta. In questa 
fase ed in quelle successive il principale parametro clinico di efficacia è costituito dalla 
riduzione della frequenza degli attacchi. Nella valutazione di casi ambulatoriali ed in parti­
colare nei casi di piccolo male può essere opportuno l'impiego della telemetria. È necessa­
rio registrare sistematicamente, almeno in alcuni studi, gli effetti elcttroencefalografici e del 
comportamento, indipendentemente dal fatto che essi siano più o meno connessi con il 
potenziale anticonvulsivo del farmaco. Nelle fasi successive, devono essere misurate e 
quantificate, in condizioni controllate, tanto la riduzione della frequenza quanto la minore 
gravità degli attacchi. Contemporaneamente è importante valutare la capacità di inseri­
mento sociale e di lavoro. È necessario inoltre considerare la diminuzione delle reazioni 
negative quale parametro di misura per il giovamento clinico. Si raccomanda inoltre di 
ottenere dati sugli effetti di più livelli di dosaggio e di monitorare il livelli nel siero (vedi 
punto 7 seguente). 
6. STUDI COMPARATIVI 
L'uso del solo placebo in pazienti affetti da convulsioni dovrebbe essere evitato, ma il con­
fronto con il placebo è possibile (e utile) se si desidera determinare il giovamento di un 
nuovo farmaco aggiunto ad un regime noto, ma insufficiente. Qualora si controllino gli 
effetti su alcune altre forme di epilessia (ad esempio il piccolo male) è possibile effettuare 
uno studio comparativo di un nuovo farmaco rispetto al placebo. Poiché nell'epilessia con­
vulsiva non è sempre possibile né accettabile dal punto di vista etico effettuare un pieno 
confronto con un placebo, nelle fasi successive della valutazione, è importante effettuare 
prove cliniche controllate (randomizzate) nelle quali il farmaco viene paragonato ad altri o 
ad altre associazioni di farmaci correntemente somministrati per gli attacchi in questione. 
7. LIVELLI NEL SIERO 
La valutazione della dose/risposta (tanto le conseguenze dirette quanto gli effetti collaterali 
dose-dipendenti) non deve essere considerata completa fino a quando non si abbia un'idea 
precisa del range terapeutico e tossico del farmaco, compresi gli studi dei livelli nel siero. 
Questi ultimi hanno particolare importanza per determinare l'utilità e l'opportunità pratica 
di controllare la concentrazione sierica durante la terapia. 
Qualora si propongano altri parametri di controllo, ad esempio quelli relativi ai livelli sali­
vari, è necessario studiare opportunamente il loro significato ed il grado di attendibilità. 
8. REAZIONI NEGATIVE 
Deve essere accuratamente registrato tutto ciò cheavviene durante il trattamento, con parti­
colare riferimento alle variazioni neurologiche e psicologiche (ad esempio: pensiero, deam­
bulazione, parola, coordinazione, ristagmo o letargia), nonché ad altri eventuali problemi 
derivanti dall'impiego, a lungo termine, con osservazioni cliniche integrate da opportune 
prove di laboratorio 
9. INTERAZIONI 
La farmacoterapia antiepilettica in molti casi viene realizzata associando due o più farmaci 
ed è dunque molto importante eseguire studi atti a rivelarne le principali interazioni a 
livello clinico. Questi studi devono comunque comprendere quelle associazioni di farmaci 
5. 11.84 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N. C 293/33 
antiepilettici che potranno avere una pratica applicazione terapeutica e quelle ritenute in 
grado di produrre probabili interazioni. 
Molti dei farmaci antiepilettici esistenti (ad esempio, fenitoina, barbiturici e carbamaze-
pina) sono noti per le loro interferenze nel metabolismo di altri tipi di farmaci, agendo 
sull'induzione o sull'inibizione enzimatica: è quindi opportuno effettuare studi per indivi­
duare effetti di questo tipo, particolarmente nel caso di farmaci il cui dosaggio è critico (ad 
esempio: i glucosi di cardioattivi, gli anticoagulanti, i contraccettivi orali) o interazioni con 
l'alcool. 
10. DURATA DELLE SPERIMENTAZIONI 
I principi esposti nelle note orientative sui farmaci da impiegare a lungo termine devono 
essere applicati ai farmaci antiepilettici/anticonvulsivanti. Osservazioni ben documentate, 
riguardo a pazienti trattati per 12 mesi, dovranno essere disponibili per la valutazione della 
sicurezza e dell'efficacia di questi farmaci durante l'uso prolungato. I dati relativi alla sicu­
rezza dovranno essere ottenuti almeno dall'osservazione di 100 pazienti. 
11. CARATTERISTICHE SPECIFICHE EVENTUALI 
Talvolta si attribuiscono proprietà particolari ai nuovi farmaci antiepilettici, ad esempio, 
effetti psicostimolanti. Tali affermazioni devono essere convalidate mediante sperimenta­
zioni cliniche controllate, organizzate ad hoc. 
12. ASSOCIAZIONI FISSE 
Alcuni pazienti epilettici vengono trattati con due o più anticonvulsivanti. In questi casi, 
pertanto, è particolarmente importante aggiustare individualmente la dose di ciascun far­
maco all'inizio del trattamento, date le variazioni individuali delle loro curve dose/risposta, 
la cinetica variabile, nonché i margini terapeutici talvolta assai limitati. A meno che non vi 
sia una ragione specifica, le associazioni fisse di farmaci nel trattamento di disturbi convul­
sivi sono in linea di massima sconsigliate ed è improbabile che siano accettate, finché o a 
meno che un'ampia esperienza prolungata nell'arco di alcuni anni abbia dimostrato che 
una associazione particolare sia effettivamente valida e ben tollerata nella terapia (vedere 
nota orientativa sulle associazioni di sostanze medicinali specializzate). 
13. BAMBINI 
Alla luce della direttiva 75/318/CEE, parte III, capitolo III, paragrafo finale, l'impiego illi­
mitato di un farmaco antiepilettico nei bambini non è considerato accettabile fintanto che 
non si abbia sufficientemente esperienza in diversi gruppi e tipi di pazienti (ad esempio 
spasmi infantili, attacchi acinetici) per determinare il dosaggio, i livelli nel siero e l'effica­
cia. Se fosse possibile, dovrebbero essere programmati studi a lungo termine per determi­
nare i possibili effetti sulla capacità di apprendimento, sull'intelligenza, sulla crescita e 
sulla pubertà. Come sottolineato nel paragrafo 1, tali studi potrebbe essere necessario con­
durli dopo la commercializzazione. 
ALLEGATO X 
STUDIO DELLA BIODISPONIBILITÀ 
1. OSSERVAZIONI GENERALI 
Gli studi di biodisponibilità valutano i risultati in vivo delle forme farmaceutiche e delle vie 
di somministrazione ed implicano la conoscenza della farmacocinetica del medicinale. In 
senso lato si possono distinguere due tipi di studi sulla biodisponibilità: 
N. C 293/34 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 
a) ricerche effettuate durante la messa a punto di un nuovo prodotto; 
b) confronto tra le formulazioni già esistenti e quelle nuove. 
La direttiva 75/318/CEE, pur facendo accenno tanto nella sezione farmacologica (parte II, 
capitolo 1, sezione G), quanto in quella clinico-farmacologica (parte III, capitolo II, para­
grafo 2.A, 1 .e) all'esigenza di eseguire studi farmacocinetici, non impone alcuna norma sullo 
studio della biodisponibilità. Infatti, quando una specialità medicinale è stata sottoposta ai 
vari studi farmacologici, farmacocinetici e terapeutici di cui alla direttiva, le relazioni sui 
suddetti studi includono di norma dati precisi sull'assorbimento e sul destino del farmaco, 
da cui è possibile trarre conclusioni in merito all'adeguatezza e all'affidabilità della sua bio­
disponibilità nella forma in cui esso sarà commercializzato. In alcune situazioni specifiche, 
tuttavia, il problema della biodisponibilità assume una particolare rilevanza e può richiedere 
uno studio più esteso e più preciso. Alcuni di questi casi sono indicati nelle presenti note. 
Un certo numero di argomenti comunemente trattati come aspetti della biodisponibilità si 
riferiscono invece effettivamente alla farmacocinetica; per questi problemi si consultino le 
note orientative separate riguardanti gli studi di farmacocinetica nell'uomo. 
2. DEFINIZIONI 
Ai fini delle presenti note, si intende per biodisponibilità la velocità e la quantità percen­
tuale della sostanza attiva di un medicinale o di una frazione terapeutica giunta nella sede in 
cui deve agire quando la sostanza viene somministrata in una particolare forma farmaceu­
tica. La biodisponibilità è una caratteristica di questa forma e non ha necessariamente un 
decorso parallelo a particolari effetti farmacologici o terapeutici. La biodisponibilità è in 
genere determinata dal grado, dal tasso e dalla velocità di assorbimento di un medicinale in 
una particolare forma farmaceutica, ma vi possono essere altri elementi determinanti, quali il 
suo metabolismo al primo passaggio. Può essere utile distinguere tra biodisponibilità «asso­
luta» di una data forma farmaceutica confrontata con quella (100%) successiva a sommini­
strazione endovenosa e la biodisponibilità «relativa» rispetto ad un'altra forma sommini­
strata per via non endovenosa (ad esempio compresse o confetti rispetto a capsule). La 
concentrazione nella sede di azione sarà difficilmente misurabile in modo diretto e spesso 
sarà necessario applicare parametri indiretti (vedi paragrafo «parametri»). 
3. PARAMETRI 
I problemi di biodisponibilità si verificano quasi sempre nel caso di prodotti somministrati 
per via orale e le presenti note sono state formulate in questo senso. In tali circostanze il 
miglior metodo per misurare la biodisponibilità è la curva della concentrazione ematica/ 
tempo della sostanza attiva e/o della sua frazione attiva o dei suoi metaboliti, dato che tale 
curva corrisponde verosimilmente alla concentrazione raggiunta nella sede di azione. La 
somministrazione per altre vie solleva talvolta problemi analoghi e richiede un'impostazione 
simile, anche se non identica. Talvolta gli studi sulla concentrazione ematica non sono 
realizzabili e in altri casi non forniscono indicazioni dirette sugli effetti di un farmaco. In tali 
circostanze la misura di altre concentrazioni (per esempio nelle urine), di effetti farmacolo­
gici o dell'efficacia terapeutica con metodi sensibili e riproducibili può essere accettabile e 
talvolta anche più realistica. 
Non sembra opportuno fissare in questa sede norme particolareggiate sul metodo di studio 
della biodisponibilità, ma è possibile effettuare alcune constatazioni generali. 
a) L'assorbimento di un medicinale in diversi individui può essere influenzato da fattori 
genetici, ambientali, alimentari e nutrizionali, nonché dall'età e da precedenti contatti 
con lo stesso medicinale. Per eliminare o almeno ridurre al minimo tali fattori non con­
nessi alla formulazione è necessario effettuare studi comparativi in condizioni ben defi­
nite e controllate. Studi di questo tipo vengono generalmente attuati applicando uno 
schema incrociato (cross-over) che richiede un numero inferiore di soggetti rispetto agli 
studi paralleli. La tecnica di utilizzare campioni della sostanza marcati con un isotopo 
stabile e campioni non marcati permette di somministrare il farmaco simultaneamente 
per diverse vie, e quindi semplificare il procedimento. 
5.11.84 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N. C 293/35 
b) Parallelamente agli studi riguardanti unicamente la biodisponibilità, che normalmente 
vengono effettuati a stomaco vuoto, sarà talvolta utile effettuare studi cinetici per deter­
minare il destino di un medicinale quando il paziente è a stomaco pieno, come avviene 
spesso durante l'uso della sostanza nella pratica medica. 
4. DOMANDE ACCOMPAGNATE DA UNA DOCUMENTAZIONE CLINICA ESAU­
RIENTE 
Nel caso di medicinali basati su sostanze chimiche nuove e su nuove forme di somministra­
zione di sostanze note, si può presumere che sarà presentato tutto il materiale di cui alla 
direttiva 75/318/CEE. Come è stato precisato precedentemente, questo materiale può for­
nire tutte le informazioni sulla biodisponibilità, partendo dalla forma farmaceutica finale, 
che sono necessarie per trarre conclusioni. Potrebbe tuttavia essere necessario uno studio più 
preciso ed esauriente sulla disponibilità in alcune situazioni, che vengono esemplificate qui 
di seguito: 
a) quando i risultati di studi effettuati in animali o nell'uomo presentano variazioni rile­
vanti ed è possibile che queste ultime dipendano da un effetto particolarmente marcato 
sull'assorbimento del procedimento di preparazione; 
b) quando è particolarmente importante somministrare un dosaggio preciso, ad esempio, 
per il fatto che il medicinale presenta una brusca curva dose-risposta oppure uno stretto 
margine tra dose terapeutica o dose tossica e/o quando si mette in pericolo la vita del 
paziente in caso di inefficacia; 
e) quando la sostanza è in stretta relazione con un'altra sostanza che notoriamente com­
porta problemi di biodisponibilità; 
d) quando le proprietà fisico-chimiche o farmacocinetiche di un medicinale sono tali che 
una successiva modifica della formulazione o della lavorazione farmaceutica rischia di 
alterare la biodisponibilità; 
e) quando il procedimento farmaceutico usato è inconsueto o tale da rendere difficile la 
previsione della costanza della biodisponibilità. Questo caso può verificarsi, per esem­
pio, quando le compresse (o i confetti) hanno un rivestimento protettivo, quando si 
tratta di una forma a cessione protratta oppure quando la sostanza attiva costituisce sol­
tanto una parte minima della formulazione totale; 
f) quando il prodotto contiene più di un ingrediente attivo, se vi sono ragioni teoriche o 
sperimentali per prevedere che uno di questi ingredienti possa aumentare o diminuire la 
biodisponibilità dell'altro o degli altri. 
5. DOMANDE NON ACCOMPAGNATE DA UNA DOCUMENTAZIONE ESAU­
RIENTE 
Alcune domande si riferiscono a nuove specialità molto simili o perfino identiche nella com­
posizione a farmaci già esistenti, mentre altre domande riguardano modifiche da apportare a 
prodotti già esistenti. Evidentemente in questi casi non è necessario ripetere tutti gli studi 
eseguiti con la specialità originaria. Il problema essenziale da chiarire è se la formulazione 
originaria e quella nuova sono bioequivalenti (vedere appendice) e se eventuali differenze 
tra le rispettive biodisponibilità possono essere tali da provocare cambiamenti significativi in 
termini di efficacia e/o di innocuità. 
In tal caso si applicano i principi qui di seguito elencati: 
a) Quando esistono divergenze significative rispetto alla formulazione originaria, oppure 
quando è noto che per il medicinale in questione si presentano problemi analoghi a 
quelli di cui al paragrafo «domande accompagnate da una documentazione esauriente», 
per poter trarre conclusioni sono necessari studi adeguati di biodisponibilità sul piano 
clinico e statistico, comprendenti confronti diretti tra le due formulazioni nell'uomo. 
Tali studi possono essere completati da studi di farmacocinetica o da prove terapeuti­
che. 
b) Nei casi in cui viene apportata soltanto una modifica minima ad un prodotto già esi­
stente, deve essere effettuato un opportuno confronto in vitro tra la formulazione origi­
naria e quella nuova, ad esempio, per quanto riguarda l'andamento di tempi di dissolu­
zione o la cessione dell'ingrediente attivo. 
6. CASI IN CUI LO STUDIO DELLA BIODISPONIBILITÀ NON È NECESSARIO 
Gli studi di biodisponibilità non sono in genere necessari nei seguenti casi: 
a) quando il medicinale è destinato unicamente alla somministrazione endovenosa; 
N. C 293/36 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 5. 11. 84 
b) quando il medicinale è destinato ad uso topico (il che non esclude la necessità di ese­
guire studi sul suo passaggio in circolo); 
e) quando il medicinale è destinato ad uso orale senza conseguente assorbimento (questo 
non esclude l'utilità di studi sul suo passaggio nella circolazione generale); 
d) quando il medicinale differisce unicamente per la quantità di sostanza attiva da un altro 
medicinale avente la stessa forma farmaceutica, la stessa proporzione di ingredienti 
attivi e di eccipienti e fabbricato dallo stesso produttore, a condizione che la biodispo­
nibilità del farmaco originario sia stata dimostrata e che i due prodotti siano conformi ai 
requisiti di una opportuna prova in vitro; 
e) quando un medicinale è stato riformulato, ma rimane identico (fatta eccezione per il 
colorante, per l'edulcorante e per il conservativo) al medicinale precedentemente prepa­
rato dallo stesso produttore, a condizione che la biodisponibilità del prodotto originario 
sia nota e che le due versioni siano conformi ai requisiti di un'opportuna prova in vitro. 
APPENDICE 
Definizione della bioequivalenza data dalla FDA (Registro federale, voi. 42, n. 5, 7 gennaio 1977). 
Per «prodotti farmaceutici bioequivalenti» si intendono sostanze equivalenti o alternative dal 
punto di vista farmaceutico il cui grado e tasso di assorbimento non presentano divergenze signi­
ficative quando vengono somministrate alla stessa dose molare della frazione terapeutica in con­
dizioni sperimentali analoghe, per somministrazione unica o ripetuta. Gli eventuali prodotti far­
maceutici equivalenti o alternativi che presentino lo stesso grado di assorbimento, ma non la 
stessa velocità di assorbimento possono essere considerati bioequivalenti se le differenze della 
velocità di assorbimento sono intenzionali e vengono citate nell'etichettatura, non sono essenziali 
per raggiungere l'effettiva concentrazione nell'organismo in caso di somministrazione regolare, 
oppure vengono considerate insignificanti dal punto di vista medico per il farmaco specifico 
oggetto dello studio. 
ALLEGATO XI 
SPERIMENTAZIONI CLINICHE RELATIVE ALLE SPECIALITÀ MEDICINALI 
IMPIEGATE PER IL TRATTAMENTO DELLE ARTERIOPATIE PERIFERICHE 
CRONICHE 
1. INTRODUZIONE 
I farmaci che influenzano l'emodinamica periferica agendo sulla parete dei vasi, sul sangue 
stesso o in altro modo, vengono normalmente commercializzati per attenuare la claudica­
zione intermittente, nonché per alleviare il dolore o i sintomi provocati dai vasospasmi. La 
validità dei farmaci disponibili a tal fine è controversa e l'attendibilità o la pertinenza di 
buona parte delle prove cliniche effettuate con questi prodotti è discutibile. 
2. PRINCIPI GENERALI 
La parte clinica della documentazione relativa ai farmaci di questo tipo deve essere con­
forme a criteri normalmente considerati applicabili ad un corretto procedimento di ricerca. 
In particolare vanno rilevati i seguenti punti: 
a) le indicazioni terapeutiche che vengono affermate dovranno essere comprovate da studi 
che mettano direttamente in evidenza effetti pertinenti dal punto di vista clinico e stati­
sticamente significativi sui sintomi del paziente o sul decorso della malattia, e non sol­
tanto sui risultati farmacodinamici o sui dati di laboratorio; 
b) i risultati che si riferiscono a specifiche entità patologiche, tipi di pazienti o forme di 
somministrazione non devono essere estrapolati ad altre situazioni senza una valida 
giustificazione: 
e) è necessario precisare, se possibile, perché alcuni pazienti hanno interrotto le prove 
prima del termine; 
5. 11. 84 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N. C 293/37 
d) si deve controllare, con particolare attenzione, l'efficacia e l'innocuità a lungo termine 
di questi prodotti, nonché gli eventuali effetti riscontrati dopo la sospensione del tratta­
mento. 
3. RACCOMANDAZIONI SPECIFICHE 
Per quanto riguarda la programmazione e l'analisi degli studi clinici da inserire nella docu­
mentazione, si raccomanda in particolare ai richiedenti di considerare i seguenti punti, atti­
nenti in primo luogo agli studi sulla claudicazione intermittente, ma una parte dei quali si 
può applicare anche ad altre condizioni ischemiche periferiche. 
a) Definizione dei pazienti 
Per effettuare confronti validi e costituire sottogruppi omogenei ai fini dell'analisi, è 
essenziale definire, nei soggetti da ammettere alla sperimentazione, alcune variabili, 
quali: 
i) natura, localizzazione ed estensione dell'affezione vascolare periferica, da determi­
nare con la massima obiettività (a questo proposito sarebbe estremamente utile una 
angiografia, spesso effettuata per questo tipo di pazienti); 
ii) durata e gravità dei sintomi clinici: negli studi relativi agli arti inferiori devono 
essere sottoposti alle prove unicamente i pazienti che mostrano una netta riduzione 
della capacità di camminare; 
iii) abitudini alimentari e peso corporeo; 
iv) assunzione di alcool e abitudine al fumo; 
v) uso di altri medicinali; 
vi) presenza di altre eventuali malattie concomitanti (per esempio, diabete, iperten­
sione); 
vii) attività fisica normalmente svolta. 
Le variazioni relative ai punti iii)-vii) verificatesi durante lo studio dovranno essere regi­
strate. 
b) Uso dei controlli 
Poiché l'andamento dei sintomi dovuti ad ischemia periferica può avere fluttuazioni 
spontanee ed essere notevolmente influenzato da fattori quali l'attività fisica ed altri tipi 
di comportamento, i pazienti sottoposti alle prove devono essere confrontati con un 
gruppo di controllo contemporaneo. Dato che l'efficacia di tutti i formati esistenti in 
questo campo è molto controversa, non può essere proposto alcun preparato di riferi­
mento valido e per il momento il confronto dovrà essere effettuato con un placebo. 
e) Scelta dei pazienti 
Dovranno essere scelti pazienti ambulatoriali attivi affetti da claudicazione intermit­
tente stabile, normalmente in una fase non avanzata della arteriopatia cronica. Nel pre­
sente documento la malattia viene considerata stabile se non si sono riscontrati muta­
menti significativi per quanto riguarda la gravità dei sintomi nei tre mesi precedenti la 
ricerca. 
È necessario un lungo periodo di osservazione per caratterizzare la fluttuazione dei sin­
tomi ed affinché i pazienti raggiungano la stabilità in un regime generale comprendente 
esercizio fisico, limitazione dell'uso del tabacco e dell'alcool, dieta adeguata e tratta­
mento delle malattie concomitanti; tale regime dovrà rimanere, per quanto possibile, 
costante durante tutto il periodo della prova. 
Prima dell'inizio dello studio effettivo, i pazienti, le cui condizioni sono considerate sta­
bili secondo i criteri suddetti, saranno sottoposti ad un pretrattamento con un placebo 
al fine di verificare la loro stabilità e valutare le condizioni basali. In questo periodo 
dovranno essere effettuate con regolarità (per esempio ad intervalli di due settimane) 
opportune prove standardizzate sotto sforzo finché non verranno ottenuti risultati abba­
stanza riproducibili. Come si rileva dalle precedenti esperienze, a tal fine, è spesso suffi­
ciente un periodo di 4-6 settimane. 
Dopo il periodo di preparazione i pazienti dovranno essere assegnati a caso al gruppo 
che verrà sottoposto al trattamento oppure al gruppo dei placebo. 
N. C 293/38 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 5. 11.84 
d) Parametri 
I parametri principali sono quelli relativi alla misurazione degli effetti clinici attribuiti 
al farmaco. 
Gli effetti sulla claudicazione intermittente dovranno essere studiati con prove standar­
dizzate di resistenza allo sforzo, per esempio usando un «treadmill». Queste prove 
dovranno essere effettuate in condizioni di temperatura controllata e dopo un lungo 
periodo di acclimatazione. Gli studi potranno essere completati registrando la valuta­
zione dei pazienti stessi in merito ai miglioramenti ottenuti. 
I farmaci, messi a punto in questo settore, possono influenzare i parametri di vari tipi di 
studi puramente obiettivi (per esempio, relativi a occlusione venosa, pletismografia, eli­
minazione dello xenon, come indicazione del flusso sanguigno nei muscoli, misura­
zione della pressione sanguigna secondo Doppler, oscillometria, calorimetria, p02 
muscolare), ma non esiste sinora un metodo interamente attendibile e nello stesso 
tempo sufficientemente correlabile con gli effetti desiderati sul piano clinico. Questi 
metodi possono essere abbastanza utili per selezionare nuovi prodotti, ma se un richie­
dente intende sostenere che tale tecnica è effettivamente in grado di dimostrare l'utilità 
clinica di un farmaco deve presentare le prove pertinenti. 
e) Studi comparati 
i) Per tener conto delle fluttuazioni spontanee nel decorso della malattia e per indivi­
duare gli eventuali fenomeni di assuefazione ed effetti negativi ritardati, la fase 
«doppio cieco» del trattamento dovrà durare per periodi abbastanza lunghi (6-12 
mesi). 
ii) Al momento della costituzione dei gruppi di pazienti si dovrà tenere conto delle 
incidenze stagionali sull'andamento di tali malattie, nonché della presenza di 
effetti negativi. 
iii) Dovrà essere preso in considerazione qualsiasi fenomeno di rilievo verificatosi 
dopo la sospensione del trattamento durante o dopo il periodo di sperimentazione. 
f) Analisi dei risultati 
Gli effetti clinici ottenuti non possono essere estrapolati a tutti i tipi di pazienti sottopo­
sti al trattamento. Pertanto, per maggiore chiarezza, sarà necessaria un'analisi accurata 
dei risultati ottenuti nei sottogruppi precedentemente costituiti (vedi sezione a). 
ALLEGATO XII 
STUDIO DELLA FARMACOCINETICA NELL'UOMO 
OSSERVAZIONI GENERALI 
Le presenti note intendono fornire orientamenti e informazioni per quanto riguarda l'interpreta­
zione degli studi preclinici e clinici sulla farmacocinetica di una nuova specialità medicinale, 
indipendentemente dalla natura, dal tipo di azione o dalla via di somministrazione. 
Queste note esplicative devono essere lette alla luce delle norme e dei protocolli (direttiva 75/ 
318/CEE) e vogliono semplicemente fornire indicazioni ai richiedenti la registrazione di una 
nuova specialità medicinale per quanto riguarda l'interpretazione della normativa suddetta in 
merito ai problemi specifici farmacocinetici, comprendenti il metabolismo dei farmaci in volon­
tari sani e nei pazienti. 
Le presenti note prendono in esame unicamente le norme generali e quindi non tutti i punti citati 
si applicano necessariamente a ciascuna sostanza. Ogni studio deve perciò essere programmato 
in base alle proprietà ed alle indicazioni del farmaco oggetto dello studio stesso. 
5. 11. 84 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N. C 293/39 
Se possibile, dovrà essere esaminato il rapporto tra dose, concentrazione nel plasma ed effetti 
terapeutici o tossici. Gli studi di farmacocinetica, necessari di norma per poter utilizzare i medici­
nali nelle migliori condizioni di efficacia e di innocuità, sono assolutamente indispensabili per 
fissare il programma terapeutico e valutarne l'adeguatezza, oppure per modificare la posologia 
nei confronti di determinati pazienti. Questa osservazione vale particolarmente nei casi in cui i 
farmaci abbiano un margine terapeutico limitato, ovvero sia prevedibile o dimostrabile l'esi­
stenza di una stretta relazione tra le concentrazioni nel plasma e gli effetti terapeutici e/o tossici. 
In alcuni casi può essere impossibile effettuare studi di farmacocinetica o si può essere costretti a 
limitarne la portata, per esempio quando la loro realizzazione presenta difficoltà insuperabili 
oppure potrebbe provocare rischi per i pazienti soggetti alla sperimentazione. In questi casi 
l'impiego del medicinale si basa in parte o interamente su studi clinici e farmacodinamici. 
Le presenti note sono costituite da due sezioni: 
I. Fattori farmacocinetici, 
che riguardano: 
1. assorbimento, 
2. distribuzione, 
3. eliminazione, 
nonché interazioni e reazioni sfavorevoli. 
II. Metodologia e condizioni di studio, 
in materia di : 
1. scelta della somministrazione (via, posologia e frequenza della somministrazione); 
2. scelta dei soggetti (volontari sani, pazienti affetti da gravi malattie, pazienti che presen­
tano altre condizioni concomitanti); 
3. scelta della metodologia: raccolta e analisi dei campioni, elaborazione dei dati e analisi 
statistiche. 
I. FATTORI FARMACOCINETICI DA STUDIARE 
1. ASSORBIMENTO 
Devono essere noti sia la velocità che la quantità dell'assorbimento del principio attivo 
del farmaco o della frazione terapeutica. 
Devono essere inoltre forniti i dati sulla biodisponibilità di cui alle note esplicative CEE 
sulle ricerche in materia. 
a) Sostanze destinate a produrre effetti sistemici 
Indipendentemente dalla via di somministrazione (orale, sublinguale, parenterale, 
rettale, percutanea, polmonare) devono essere forniti dati diretti o indiretti sulla 
misura dell'assorbimento; ogni volta che sia possibile, deve essere effettuato un 
confronto con una dose endovenosa. Di preferenza devono essere indicati i risultati 
di una precisa analisi farmacocinetica dell'intero profilo del plasma, comprendente 
assorbimento, distribuzione ed eliminazione, in quanto questi diversi stadi possono 
trovarsi in ampia correlazione reciproca. L'osservazione vale in particolar modo per 
le preparazioni farmaceutiche speciali alle quali si attribuisce una cessione pro­
tratta della sostanza attiva oppure un effetto prolungato. In mancanza di queste 
informazioni, devono almeno essere comunicati i dati relativi alla concentrazione 
di picco massimo (Cmax) del farmaco, al tempo necessario per raggiungere tale 
picco (tmax) ed all'area sotto la curva (AUC). 
Se esistono motivi per supporre che alcuni fattori fisiologici o patologici, quali la 
presenza di determinati alimenti o costituenti alimentari (per esempio latte e deri­
vati) nello stomaco, oppure alcuni disturbi funzionali od anatomici del tratto 
gastrointestinale, possono alterare in modo significativo l'assorbimento, devono 
essere effettuati studi separati di farmacocinetica su soggetti volontari o su pazienti 
che presentino tali caratteristiche. 
b) Sostanze non destinate a produrre effetti sistemici 
Per quanto riguarda i medicinali aventi una elevata attività intrinseca (per esempio, 
i corticosteroidi ad uso topico ed alcuni aerosol per i disturbi respiratori), è spesso 
N. C 293/40 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 5. 11. 84 
opportuno studiare il passaggio in circolo, in quanto si possono verificare effetti 
sistemici di rilievo. Lo stesso vale per l'applicazione topica di farmaci a pazienti 
che soffrono di malattie della pelle o delle mucose. Devono quindi essere presen­
tati dati sugli effetti sistemici oppure dati farmacocinetici diretti. 
2. DISTRIBUZIONE 
Devono essere forniti dati basati su una adeguata analisi matematica (analisi e modelli 
descrittivi e/o interpretativi) compresi quelli sui parametri modelloindipendenti. 
Devono essere studiate la percentuale e le caratteristiche dei legami con le proteine del 
siero utilizzando opportuni metodi in vivo o in vitro. In particolare, nel caso di farmaci 
o di loro metaboliti attivi, caratterizzati da un elevato legame farmacoproteico, devono 
essere studiati i fattori in grado di alterare il legame con le proteine e quindi il risultato 
terapeutico. Devono essere inoltre noti i legami con i globuli rossi e con gli altri costi­
tuenti del sangue. 
Alcuni stati morbosi possono alterare in modo significativo la distribuzione di un far­
maco. Mutamenti di questo tipo (ad esempio, minore distribuzione in caso di insuffi­
cienza renale, diverso assorbimento degli antibiotici nel liquido cerebrospinale in pre­
senza di meningite, diversa concentrazione delle singole proteine alle quali un farmaco 
è legato, ecc.), se sono tali da provocare alterazioni negli schemi di dosaggio o nelle 
indicazioni, devono essere oggetto di studio in gruppi di pazienti ad hoc. 
Deve inoltre essere esaminata, quando la ricerca è pertinente all'uso proposto del medi­
cinale, la distribuzione ai liquidi organici accessibili (liquido cerebrospinale e sinoviale). 
È raro che si possa misurare l'effettiva concentrazione del farmaco nei tessuti; dati in 
proposito dovranno essere presentati ogni volta che essi sono particolarmente utili o 
necessari per risolvere alcuni importanti problemi in merito all'efficacia o all'innocuità, 
ed ogni volta che è possibile effettuare tali misurazioni. 
3. ELIMINAZIONE 
Il tasso di eliminazione del composto somministrato (vale a dire la clearance totale 
dall'organismo e l'emivita di eliminazione) deve essere studiato su soggetti volontari 
caratterizzati da normali meccanismi di eliminazione, e se possibile anche su pazienti 
con disturbi funzionali di tali meccanismi. Deve essere nota la natura delle principali 
vie di eliminazione e la loro importanza relativa rispetto all'eliminazione totale. 
a) Metabolismo 
Salvo poche eccezioni, i farmaci vengono metabolizzati in diversa misura nell'orga­
nismo dell'uomo. Gli studi di farmacocinetica dovranno indicare se il tasso di bio­
trasformazione può essere sostanzialmente modificato in caso di deficienza enzi­
matica genetica e se, nell'ambito dei dosaggi normalmente applicati, può verificarsi 
una saturazione del metabolismo, con la conseguente induzione di una cinetica 
non lineare. Deve inoltre essere studiata la possibilità di induzione enzimatica se 
l'eliminazione metabolica rappresenta una frazione relativamente alta dell'elimina­
zione sistemica. Quando esistono abbastanza elementi per giustificare una ricerca 
di questo tipo, si deve anche accertare l'eventuale formazione di metaboliti farma­
cologicamente attivi (la cui attività qualitativa può talvolta differire da quella del 
farmaco progenitore): se un qualunque dato induca a pensare che i metaboliti con­
tribuiscano in misura significativa all'attività terapeutica e/o alle reazioni sfavore­
voli nell'uomo, essi dovranno essere sperimentati su opportuni animali oppure, se 
necessario, sull'essere umano, attraverso opportuni studi clinico-farmacologici 
sull'uomo. Devono inoltre essere noti i dati relativi alla farmacocinetica di tali 
metaboliti, il loro tasso di formazione e di eliminazione, nonché le caratteristiche 
relative alla loro distribuzione nello e dall'organismo. 
b) Escrezione 
L'escrezione con l'urina deve essere definita da parametri significativi, quali: 
— le quantità cumulative totali del farmaco non modificato e metabolizzato pre­
senti nell'urina dopo un'unica somministrazione; 
— l'eliminazione del farmaco per via renale. 
5. 11.84 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N. C 293/41 
È necessario inoltre determinare il tempo di emivita di escrezione e l'entità della 
sua variabilità interindividuale. Nei farmaci che presentano un indice elevato di 
eliminazione per via renale oppure formano in misura rilevante metaboliti farma­
cologicamente attivi eliminati principalmente per via renale e che potrebbero essere 
somministrati a pazienti affetti da insufficienza renale, devono essere esaminate, 
per quanto possibile, le caratteristiche di eliminazione e di accumulo in pazienti 
con diversi livelli di riduzione del tasso di filtrazione glomerulare, oppure devono 
essere fornite prove sulla possibilità di dedurre tali dati dalla misurazione della fra­
zione della dose assorbita, escreta in forma non modificata nell'urina dei pazienti o 
di volontari sani con normale funzionalità renale. 
Se l'eliminazione per via renale rappresenta una percentuale rilevante dell'elimina­
zione sistemica (vale a dire oltre il 30 %), è necessario accertare l'esistenza di secre­
zione e/o riassorbimento tubulare, nonché la dipendenza della secrezione in fun­
zione del pH. Secondo l'impiego proposto del farmaco (per esempio lunga durata 
dell'azione provocata da ricircolo enteroepatico) devono essere esaminate le altre 
vie di escrezione (bile, latte). Può essere utile accertare se la sostanza è dializzabile 
e/o può essere eliminata per emoperfusione. 
4. INTERAZIONI E REAZIONI SFAVOREVOLI 
Interazioni farmacocinetiche possono verificarsi tanto nella fase di assorbimento 
quanto in quelle di distribuzione e di eliminazione. Se si sospetta la presenza di tali 
interazioni in base ai dati relativi agli animali oppure alle proprietà fisico-chimiche o 
farmacologiche del medicinale o di composti analoghi (capacità di legarsi alle proteine, 
induzione enzimatica), oppure se il fenomeno viene osservato in studi clinici o precli­
nici, devono essere misurati i cambiamenti farmacocinetici dovuti a tali interazioni e, 
quando possibile, esserne chiariti i meccanismi (induzione enzimatica, competizione per 
i siti di eliminazione renale, ecc.). 
Alcuni tipi di reazioni sfavorevoli sono dovuti a inconsuete variazioni farmaceutiche di 
ordine genetico. Benché sia raramente possibile studiare tali comportamenti aberranti in 
una prospettiva futura, si deve tentare in ogni modo di chiarire i meccanismi farmaco-
cinetici qualora vi siano motivi per supporre che la reazione negativa sia provocata 
da un'alterazione della farmacocinetica del medicinale. 
II. METODOLOGIA E CONDIZIONI DELLO STUDIO 
1. SCHEMA DI SOMMINISTRAZIONE 
Devono essere effettuati studi per somministrazione unica e ripetuta, margine di posolo­
gia e con le frequenze raccomandate. 
Gli studi per somministrazione ripetuta, se possibile, devono essere effettuati per un 
periodo sufficientemente lungo, in modo da poter definire le concentrazioni di equili­
brio dinamico del farmaco; devono altresì essere determinate la dipendenza dalla dose 
e la variabilità corrispondente a tali concentrazioni. La cinetica dell'accumulo del medi­
cinale, prevista in base alle costanti cinetiche ottenute dagli studi di somministrazione 
unica, deve essere verificata sul piano sperimentale. In uno studio devono essere inse­
rite dosi diverse per determinare la dipendenza dalla dose e per accertare se si verificano 
cambiamenti da lineari a non lineari ai dosaggi normalmente impiegati. Dopo l'interru­
zione di un trattamento prolungato, si deve accertare se si verifica un decremento termi­
nale molto lento della concentrazione nel plasma, che può riflettere l'esistenza di una 
compartimentazione profonda. Questo fenomeno potrebbe spiegare la divergenza tra 
l'azione prolungata della sostanza e l'emivita di eliminazione apparentemente breve 
misurato dopo la somministrazione di un'unica dose. 
Questi principi dovrebbero di norma essere seguiti dettagliatamente, ma è necessario 
riconoscere che non è sempre possibile applicarli fedelmente. 
2. SOGGETTI 
a) Studi iniziali 
Gli studi iniziali vengono di norma effettuati su un numero limitato di volontari 
adulti sani a digiuno, in condizioni ben definite e controllate. Quando la sostanza 
implica un rischio troppo grave per i volontari sani (per esempio nel caso di 
sostanze citostatiche), gli studi vengono effettuati su pazienti che soffrono di malat­
tie per le quali il farmaco in questione è considerato indicato. 
N. C 293/42 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee 5. 11.84 
b) Ulteriori studi nei pazienti 
Devono essere effettuati ulteriori studi su pazienti che soffrono di malattie per le 
quali viene proposto l'impiego del farmaco, esaminando, se possibile, il rapporto 
tra dose, concentrazione nel plasma ed effetto terapeutico. In particolare si deve 
accertare se il comportamento farmacocinetico del medicinale nei pazienti corri­
sponde a quello riscontrato nei soggetti sani. L'intera gamma degli studi sulla cine­
tica deve essere ripetuta sui pazienti soltanto se si rileva che la farmacocinetica in 
questo gruppo è diversa da quella riscontrata sui volontari sani. 
e) Incidenza di diversi stati patofisiologici 
È molto utile conoscere la cinetica dei farmaci in un vasto numero di situazioni 
fisiopatologiche, ma ovviamente per ottenere questo risultato sono necessari nume­
rosi studi lunghi e costosi che non possono essere integralmente effettuati prima 
che i farmaci siano registrati. 
Gli unici studi da presentare prima dell'immissione in commercio sono quelli con­
siderati indispensabili per quanto riguarda proprietà, indicazioni, controindica­
zioni, vie di eliminazione e schema di somministrazione della specialità medici­
nale. Devono inoltre essere effettuati gli studi richiesti per definire le necessarie 
modificazioni di dosaggio che non possono essere calcolate in base ai parametri 
farmacocinetici ottenuti negli studi su volontari in condizioni standardizzate e in 
pazienti privi di disturbi funzionali dei sistemi di assorbimento, distribuzione o eli­
minazione. 
Se le indicazioni lo rendono necessario, si deve studiare la cinetica in pazienti nelle 
fasce di età estreme (neonati, bambini e anziani). Per i medicinali destinati ad 
essere somministrati per via orale è importante studiare l'interazione degli alimenti 
sull'assorbimento. Possono interferire altri fattori, quali peso corporeo, ora del 
giorno, fattori ambientali, differenze genetiche, uso di alcool e abitudine al fumo, 
terapie concomitanti, sesso e se esistono motivi particolari per ritenere che tali ele­
menti siano capaci di incidere in misura significativa sui risultati e sull'interpreta­
zione degli studi clinici successivi, è necessario ampliare opportunamente gli studi 
di cinetica. 
3. METODOLOGIA 
La qualità dell'analisi farmacocinetica non può essere migliore della qualità dei dati 
sperimentali su cui si basano tali analisi. Si dovrebbero tuttavia tener presenti i principi 
qui di seguito elencati. 
a) Prelievo dei campioni 
Il numero di campioni di sangue deve essere sufficientemente elevato, con una 
distribuzione nel tempo adeguata a determinare le fasi di assorbimento e/o di 
distribuzione e di eliminazione. La determinazione delle concentrazioni nel plasma 
nella fase successiva all'assorbimento deve, se possibile, estendersi su almeno 
due o tre volte il tempo di emivita per meglio definire le fasi di distribuzione ed 
eliminazione. Se viene riscontrata un'emivita terminale molto lunga, le concentra­
zioni nel plasma devono essere seguite per un periodo più prolungato. Quando si 
cercano dati sull'eliminazione attraverso le urine, i campioni corrispondenti 
devono essere raccolti fino al momento in cui non esistono più tracce di escrezione 
del farmaco o dei metaboliti entro limiti di sensibilità del metodo impiegato. 
b) Stabilità 
È necessario dedicare particolare attenzione alla stabilità della sostanza durante il 
prelievo dei campioni e il periodo di conservazione. 
e) Procedure analitiche 
Devono essere indicate la specificità, la precisione (sensibilità e riproducibilità), e 
accuratezza (per esempio per quanto riguarda il ricupero) dei metodi impiegati. Per 
motivi di sicurezza e per ragioni tecniche, i metodi analitici «freddi» sono spesso da 
preferire alle tecniche fondate sull'impiego di un tracciante radioattivo. Quando 
vengono impiegati isotopi radioattivi, la dose del tracciante deve sempre essere 
5. 11. 84 Gazzetta ufficiale delle Comunità europee N. C 293/43 
combinata con un quantitativo di medicinale non marcato nell'ambito del dosag­
gio terapeutico. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, è necessario mettere a punto 
opportuni metodi analitici «freddi» per separare ed analizzare quantitativamente i 
metaboliti e/o il composto progenitore. 
d) Analisi dei dati 
Devono essere indicati i metodi matematici impiegati (rappresentazione grafica, 
analisi computerizzata, formule farmacocinetiche) con i relativi limiti di attendibi­
lità. 
e) Presentazione e valutazione dei risultati 
Nel riepilogo dei dati ottenuti da più soggetti è di norma preferibile analizzare dap­
prima i singoli dati e calcolare successivamente la media delle costanti farmaco-
cinetiche così rilevate. 
Deve essere effettuata un'analisi statistica precisa dei dati ottenuti e devono essere 
stimate le variazioni riscontrate tra i diversi soggetti e nei singoli individui in 
almeno alcuni degli studi in cui il numero di soggetti è sufficientemente elevato. 
Proposta di direttiva del Consiglio che modifica la direttiva 65/65/CEE per il 
ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative 
alle specialità medicinali 
COM(84) 437 def. 
(Presentata dalla Commissione al Consiglio il 3 ottobre 1984) 
(84/C 293/05) 
IL CONSIGLIO DELLE COMUNITÀ EUROPEE, 
visto il trattato che istituisce la Comunità econo­
mica europea, in particolare l'articolo 100, 
vista la proposta della Commissione, 
visto il parere del Parlamento europeo, 
visto il parere del Comitato economico e sociale, 
considerando che l'articolo 4 secondo comma, 
punto 8, della direttiva 65/65/CEE del Consi­
glio ('), modificata da ultimo dalla direttiva 83/ 
570/CEE (2), prevede che, in una richiesta di auto­
rizzazione all'immissione in commercio, l'innocuità 
e l'efficacia di una specialità medicinale possano 
essere dimostrate con mezzi di prova diversi, 
secondo la situazione obiettiva nella quale si trova il 
medicamento in questione; 
considerando che l'esperienza ha dimostrato la 
necessità di precisare ancor meglio i casi in cui non 
è necessario fornire i risultati delle prove farmacolo­giche, tossicologiche e/o cliniche ai fini dell'autoriz­
zazione di una specialità essenzialmente simile a un 
prodotto già autorizzato, senza peraltro svantaggiare 
le ditte innovatrici; 
considerando che ulteriori precisazioni sull'applica­
zione di detta disposizione sono state fornite dalla 
direttiva 75/318/CEE del Consiglio, del 20 maggio 
1975, concernente il ravvicinamento delle legisla­
zioni degli Stati membri nel settore delle norme e 
dei protocolli analitici, tossico-farmacologici e clinici 
in materia di specialità medicinali, modificata dalla 
direttiva 83/570/CEE (3); 
considerando tuttavia che considerazioni di ordine 
pubblico si oppongono alla ripetizione delle prove, 
sull'uomo o sull'animale, non motivate da un'impe­
riosa necessità; 
considerando che è altresì necessario banalizzare 
l'imballaggio di taluni medicinali, particolarmente 
ricercati dai tossicomani, sopprimendo l'obbligo di 
recare un simbolo speciale sull'imballaggio esterno 
e sul recipiente dei medicinali classificati quali stu­
pefacenti, 
(•) GU n. 22 del 9. 2. 1965, pag. 369/65. 
(2) GUn. L 322 del 28. 11. 1983, pag. 1. (3) GUn. L 147 del 9. 6. 1975, pag. 1.