Proposta di REGOLAMENTO DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO concernente la sperimentazione clinica di medicinali per uso umano, e che abroga la direttiva 2001/20/CE /* COM/2012/0369 final - 2012/0192 (COD) */





RELAZIONE 1. CONTESTO DELLA PROPOSTA La sperimentazione clinica così come definita nella direttiva 2001/20/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 4 aprile 2001, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri relative all'applicazione della buona pratica clinica nella conduzione della sperimentazione clinica di medicinali per uso umano[1], consiste in un'indagine sui medicinali effettuata su soggetti umani, nel corso della quale i medicinali vengono somministrati al di fuori della normale pratica clinica, in base a un protocollo di ricerca. Le sperimentazioni cliniche vengono effettuate in molti contesti diversi. Le domande di autorizzazione all'immissione in commercio e le pubblicazioni su riviste mediche si basano sui dati ottenuti da sperimentazioni cliniche. Queste rappresentano pertanto una componente indispensabile della ricerca clinica che, a sua volta, è fondamentale per sviluppare i medicinali e migliorare i trattamenti medici. In assenza della sperimentazione clinica, non ci sarebbero nuovi medicinali, né evoluzioni di medicinali esistenti, né sarebbe possibile apportare alle terapie con uso di medicinali miglioramenti basati sulle evidenze. Nella UE/SEE, ogni anno vengono presentate circa 4 400 domande di autorizzazione alla sperimentazione clinica[2]. Circa il 60% delle sperimentazioni cliniche sono sponsorizzate dall'industria farmaceutica e il 40% da altre parti interessate, ad esempio esponenti accademici. Circa il 24% di tutte le domande di autorizzazione alla sperimentazione clinica nell'UE riguarda sperimentazioni cliniche multinazionali, vale a dire sperimentazioni cliniche che si intende effettuare in almeno due Stati membri. Sebbene tale percentuale possa apparire relativamente bassa, questo 24% di sperimentazioni cliniche coinvolge circa il 67% di tutti i soggetti arruolati in una sperimentazione clinica. Ciò significa che, in media, una sperimentazione clinica che coinvolge oltre 40 soggetti viene condotta in più di uno Stato membro. Le sperimentazioni cliniche mononazionali sono limitate agli studi di piccole dimensioni con bassi obiettivi di arruolamento. La direttiva 2001/20/CE ha introdotto importanti miglioramenti in materia di sicurezza e di validità etica delle sperimentazioni cliniche nell'UE, nonché di affidabilità dei dati ottenuti dalle sperimentazioni cliniche. Tuttavia, la direttiva sulla sperimentazione clinica è probabilmente l'atto legislativo dell'UE più aspramente criticato nel settore dei prodotti farmaceutici. Tali critiche provengono da tutte le parti interessate: pazienti, industria del settore e ricerca scientifica. I dati disponibili avvalorano queste critiche: · il numero delle domande di autorizzazione alle sperimentazioni cliniche è diminuito del 25% tra il 2007 e il 2011[3]; · i costi di conduzione delle sperimentazioni cliniche sono aumentati. Rispetto alla situazione precedente all'applicazione della direttiva 2001/20/CE, il personale di cui necessitano gli sponsor industriali per gestire la procedura di autorizzazione alle sperimentazioni cliniche è raddoppiato (107%); le piccole imprese registrano un aumento ancora più sensibile. Per gli sponsor non commerciali, l'aumento degli obblighi amministrativi a seguito della direttiva 2001/20/CE ha comportato una maggiorazione dei costi amministrativi pari al 98%. Inoltre, successivamente all'attuazione della direttiva 2001/20/CE, i premi assicurativi sono aumentati dell'800% per gli sponsor industriali; · il tempo medio d'attesa per avviare una sperimentazione clinica è aumentato del 90%, attestandosi a 152 giorni. Sarebbe sbagliato attribuire il calo dell'attività di sperimentazione clinica solo ed esclusivamente alla direttiva 2001/20/CE. Tuttavia, la direttiva 2001/20/CE ha avuto numerose ripercussioni dirette sul costo e sulla fattibilità della conduzione delle sperimentazioni cliniche che, a loro volta, hanno portato a una diminuzione delle attività di sperimentazione clinica nell'UE. Inoltre, l'aggravarsi di altre cause (ad esempio gli oneri salariali e la necessità di effettuare studi multinazionali per raggiungere gli obiettivi di arruolamento) è imputabile ai requisiti normativi e ai costi indiretti della direttiva 2001/20/CE. Le disposizioni vigenti della direttiva 2001/20/CE sembrano quindi aver ostacolato la conduzione delle sperimentazioni cliniche in Europa. È pertanto necessario che la Commissione intervenga. 2. CONSULTAZIONE DELLE PARTI INTERESSATE E VALUTAZIONE D'IMPATTO In vista dell'elaborazione della valutazione d'impatto della presente proposta, la Commissione ha tenuto due consultazioni pubbliche, la prima dal 9 ottobre 2009 all'8 gennaio 2010 e la seconda dal 9 febbraio al 13 maggio 2011. In entrambe le consultazioni pubbliche, sono stati soddisfatti tutti i "Principi generali e requisiti minimi per la consultazione delle parti interessate ad opera della Commissione". La Commissione ha pubblicato le risposte e una sintesi delle stesse. Inoltre, dal 2009 la Commissione ha incontrato varie volte le parti interessate per conoscerne le valutazioni sul funzionamento della direttiva sulla sperimentazione clinica e per discutere dell'impatto delle potenziali opzioni strategiche. Un ampio seminario con le parti interessate ha avuto luogo il 31 marzo 2011 per chiarire diversi punti proposti nel documento programmatico oggetto (concept paper) della consultazione pubblica. La Commissione ha effettuato la valutazione d'impatto nel rispetto dei suoi stessi orientamenti in materia e ha pubblicato i risultati in una relazione sulla valutazione d'impatto. 3. ASPETTI GIURIDICI DELLA PROPOSTA 3.1. Ambito di applicazione (capi I e II della proposta di regolamento) L'ambito di applicazione della proposta di regolamento è essenzialmente identico a quello della direttiva 2001/20/CE. L'ambito di applicazione è limitato alla ricerca clinica sui medicinali, ma è molto ampio, in quanto esclude solamente gli studi clinici che non comportino un "intervento" (ad esempio indagini tra i medici senza un ulteriore intervento o data mining). Le norme che disciplinano gli "studi non interventistici" - vale a dire gli studi sulla sicurezza dei medicinali dopo l'autorizzazione avviati, gestiti e finanziati dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio, su base volontaria o in virtù di obblighi imposti dall'autorità competente in materia di autorizzazioni all'immissione in commercio - sono contenute nella direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano[4]. 3.2 Procedura di autorizzazione e fascicolo di autorizzazione (presentazione, valutazione, decisione; capi II, III, XIV e XV della proposta di regolamento) La proposta introduce una nuova procedura di autorizzazione per le sperimentazioni cliniche, che si basa sui seguenti principi: · un fascicolo di autorizzazione armonizzato, che codifica in parte gli orientamenti attuali della Commissione contenuti in EudraLex, volume 10; · un "portale unico" per presentare una domanda di autorizzazione alla conduzione di una sperimentazione clinica, collegato a una banca dati UE. Questo portale è gestito dalla Commissione europea ed è gratuito per gli sponsor; · una procedura di valutazione flessibile e rapida senza istituire una nuova burocrazia centrale. Questa valutazione è controllata in larga misura dagli Stati membri. Tutti gli Stati membri in cui lo sponsor intende condurre la sperimentazione partecipano alla valutazione; · un meccanismo chiaro per designare uno "Stato membro relatore"; · termini precisi, basati sul principio di approvazione tacita per garantirne il rispetto; · un forum di coordinamento e consultivo per affrontare le questioni che possono emergere nell'ambito della procedura di autorizzazione. Tale forum è gestito e presieduto dalla Commissione; · una chiara distinzione tra gli aspetti in relazione ai quali gli Stati membri cooperano nell'ambito della valutazione e gli aspetti di carattere intrinsecamente etico o nazionale/locale sui quali la valutazione è effettuata individualmente da ciascuno Stato membro; · in alcuni casi ben definiti, l'opzione che consente a uno Stato membro di non aderire (opt-out) alle conclusioni di una valutazione di una domanda di autorizzazione alla conduzione di una sperimentazione clinica (opt-out parziale); · spetta a ciascuno Stato membro definire l'assetto organizzativo e le competenze interne ai fini della valutazione delle autorizzazioni alla sperimentazione clinica, a condizione che siano osservati gli orientamenti internazionali sull'indipendenza dei valutatori; · una procedura rapida per "estendere" una sperimentazione clinica ad altri Stati membri; · se una sperimentazione clinica è modificata dopo aver ricevuto l'autorizzazione, tale modifica è soggetta ad autorizzazione se, e solo se, essa ha un notevole impatto sulla sicurezza o sui diritti dei soggetti o sull'affidabilità e sulla solidità dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica. Un elemento cruciale delle norme per l'autorizzazione di una sperimentazione clinica è la chiara distinzione tra gli aspetti in relazione ai quali gli Stati membri cooperano nella valutazione della domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica (articolo 6 della proposta di regolamento) e quelli su cui ciascuno Stato membro effettua la propria valutazione singolarmente (articolo 7 della proposta di regolamento). Questi ultimi comprendono aspetti di carattere intrinsecamente nazionale (ad esempio la responsabilità civile), etico (ad esempio il consenso informato) o locale (ad esempio l'idoneità del centro di sperimentazione clinica). Tuttavia questa distinzione non incide sull'organismo che, in uno Stato membro, procede alla valutazione. La proposta non interferisce con l'organizzazione interna, a opera degli Stati membri, degli organismi incaricati di deliberare se autorizzare una sperimentazione clinica. Spetta agli Stati membri definire la struttura organizzativa nel rispetto della procedura di autorizzazione di cui al presente regolamento. Di conseguenza la proposta di regolamento, diversamente dalla direttiva 2001/20/CE, non stabilisce quale organismo o quali organismi all'interno di uno Stato membro approvi (o no) una sperimentazione clinica. La proposta di regolamento pertanto non regolamenta né armonizza nel dettaglio il funzionamento dei comitati etici, né impone una cooperazione sistematica a livello operativo tra i comitati etici nell'UE, né limita l'ambito della valutazione dei comitati etici agli aspetti puramente etici (scienza ed etica sono inscindibili). La proposta consente piuttosto agli Stati membri di organizzare, a livello interno, l'attribuzione dei compiti ai vari organismi. Ciò che conta è in effetti che gli Stati membri assicurino una valutazione indipendente e di alta qualità entro i termini stabiliti nella legislazione. Inoltre, è fondamentale garantire una maggiore chiarezza in merito alle questioni affrontate in cooperazione tra Stati membri e le questioni trattate singolarmente da ciascuno Stato membro in virtù del loro carattere intrinsecamente nazionale, locale o etico. Nel perseguire tale impostazione, la proposta di regolamento dispone tuttavia che qualsiasi domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica vada valutata congiuntamente da un numero ragionevole di persone indipendenti, che posseggano collettivamente le qualifiche e l'esperienza necessarie in tutti i settori di interesse, includendo il punto di vista dei "non addetti ai lavori". La proposta si mantiene quindi in sintonia con gli orientamenti internazionali e garantisce un'approfondita e indipendente valutazione di alta qualità di una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica in tutta l'UE, senza invadere l'ambito delle competenze degli Stati membri a organizzare il proprio processo decisionale interno in merito a una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica. 3.3. Interfaccia con la "consulenza scientifica" Indipendentemente dalla regolamentazione delle sperimentazioni cliniche, le autorità di regolamentazione possono essere coinvolte nella fase preparatoria di una sperimentazione nel contesto dell'assistenza per l'elaborazione di protocolli[5], del piano d'indagine pediatrica[6], della consulenza scientifica[7] e degli studi sulla sicurezza/efficacia dopo l'autorizzazione[8] (di seguito "consulenza scientifica"). La proposta di regolamento non "unisce" l'aspetto della consulenza scientifica con quello dell'autorizzazione della sperimentazione clinica per due motivi: · il coinvolgimento delle autorità di regolamentazione nel contesto della consulenza scientifica è concettualmente tutt'altra questione rispetto all'autorizzazione di una sperimentazione clinica: mentre nel primo caso si stabilisce quali dati clinici siano auspicabili per l'eventuale concessione o conferma di un'autorizzazione all'immissione in commercio in una fase successiva, nel secondo di stabilisce se una sperimentazione clinica sia accettabile in considerazione dei diritti e della sicurezza dei pazienti, nonché dell'affidabilità e della solidità dei dati. Infatti è del tutto concepibile (e a volte si è verificato in passato) che questi due approcci giungano a risultati contrastanti: mentre, ai fini di una futura autorizzazione all'immissione in commercio, può essere auspicabile ottenere determinati dati clinici sulla base di esperimenti condotti sugli esseri umani, tali sperimentazioni cliniche possono non risultare accettabili dal punto di vista della tutela dei soggetti; · la legislazione dell'UE in materia di sperimentazione clinica si occupa delle sperimentazioni cliniche in maniera astratta, cioè indipendentemente dal fatto che i risultati siano destinati a essere utilizzati ai fini di una futura domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, oppure per altri fini (ad esempio per migliorare le strategie di trattamento, per comparare il trattamento effettuato utilizzando medicinali diversi, ecc.). Tale differenza è normalmente discussa nell'ambito della distinzione tra le sperimentazioni cliniche di tipo "commerciale" e quelle di tipo "accademico". Queste ultime costituiscono circa il 40% delle domande di autorizzazione a una sperimentazione clinica nell'UE. Pertanto, il concetto di "connubio" tra la consulenza scientifica e l'autorizzazione alla sperimentazione clinica non sarebbe applicabile a oltre un terzo di tutte le sperimentazioni cliniche. Sono soprattutto queste sperimentazioni cliniche di tipo "accademico", tuttavia, che la proposta intende incentivare. 3.4. Tutela dei soggetti e consenso informato (capo V della proposta di regolamento) Conformemente all'articolo 3, paragrafo 2, lettera a), della Carta dei diritti fondamentali dell'Unione europea, nessun intervento nell'ambito della medicina e della biologia può essere eseguito senza il consenso libero e informato della persona interessata. Il diritto dell'UE deve osservare tale principio. Le norme relative alla tutela dei soggetti e al consenso libero e informato sono state oggetto di ampie discussioni nel corso dell'iter legislativo che ha condotto all'adozione della direttiva 2001/20/CE. La proposta di regolamento, fatta eccezione per la questione della sperimentazione clinica in situazioni di emergenza (cfr. il paragrafo seguente), non modifica nella sostanza tali norme. Tuttavia, a livello di redazione, per motivi di chiarezza, alcune disposizioni sono spostate e, ove possibile, abbreviate. Ad esempio, le disposizioni relative alla procedura di autorizzazione sono state spostate ai capi 2 e 3 della proposta di regolamento e le disposizioni riguardanti il risarcimento dei danni sono stati spostate al capo 12 della proposta di regolamento. Per quanto riguarda le sperimentazioni cliniche in situazioni di emergenza, la direttiva 2001/20/CE non tratta finora il caso specifico in cui, a causa dell'urgenza della situazione, sia impossibile ottenere il consenso libero e informato del soggetto o del rappresentante legale ("sperimentazioni cliniche in situazioni d'emergenza"). Per affrontare tale caso, sono state aggiunte disposizioni specifiche sulle sperimentazioni cliniche in situazioni di emergenza, in linea con i documenti di orientamento internazionale esistenti in materia. Inoltre, per quanto riguarda la protezione dei dati personali, si applicano le disposizioni della direttiva 95/46/CE[9] e del regolamento (CE) n. 45/2001[10]. Nella banca dati UE non saranno raccolti dati personali di interessati che partecipano a una sperimentazione. È importante che i dati personali degli sperimentatori, che possono essere raccolti nella banca dati UE, siano conservati nel rispetto dell'eccezione prevista dall'articolo 17, paragrafo 3, lettera b), della proposta di regolamento del Parlamento europeo e del Consiglio concernente la tutela delle persone fisiche con riguardo al trattamento dei dati personali e la libera circolazione di tali dati (regolamento generale sulla protezione dei dati). Nel caso vengano rilevate colpe nella conduzione di una sperimentazione clinica, sarebbe importante, ad esempio, rintracciare tutte le sperimentazioni cliniche in cui siano stati coinvolti gli stessi sperimentatori, anche parecchi anni dopo la loro conclusione. 3.5. Comunicazioni in materia di sicurezza (capo VII della proposta di regolamento) Le norme relative alle comunicazioni in materia di sicurezza sono conformi ai principi dei documenti di orientamento internazionale pertinenti. Rispetto alla direttiva 2001/20/CE, tali norme sono state razionalizzate, semplificate e aggiornate come segue: · opzione per lo sperimentatore di non comunicare allo sponsor eventi avversi, se ciò è previsto nel protocollo; · comunicazione diretta dei sospetti gravi effetti collaterali negativi inattesi da parte dello sponsor alla banca dati europea Eudravigilance; · presentazione semplificata della relazione annuale sulla sicurezza da parte dello sponsor; inoltre, la relazione annuale sulla sicurezza non è presentata per i medicinali in fase di sperimentazione autorizzati che sono utilizzati nei limiti della loro indicazione autorizzata. Per questi medicinali si applicano le norme di farmacovigilanza ordinarie. Informazioni dettagliate sulle norme relative alle comunicazioni in materia di sicurezza, che codificano in parte gli orientamenti della Commissione vigenti[11], sono contenute in un allegato della proposta di regolamento. Ciò faciliterà l'aggiornamento delle norme esistenti, mediante atti delegati, in considerazione del progresso tecnico o di un allineamento normativo internazionale. La banca dati europea Eudravigilance è già operativa ai fini delle attività di farmacovigilanza, a norma della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004, ed è mantenuta e gestita dall'Agenzia europea per i medicinali. La direttiva 2001/20/CE faceva già riferimento a tale banca dati nonché alla sua gestione da parte dell'Agenzia europea per i medicinali. La proposta di regolamento non apporta alcuna modifica al riguardo. 3.6. Conduzione della sperimentazione (capo VIII della proposta di regolamento) La direttiva 2001/20/CE contiene relativamente poche norme in merito all'effettiva conduzione delle sperimentazioni. Tali norme sono in parte contenute nella direttiva 2005/28/CE della Commissione, dell'8 aprile 2005, che stabilisce i principi e le linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano nonché i requisiti per l'autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali[12], e in parte in documenti di orientamento della Commissione. La proposta di regolamento riunisce tali norme. 3.7. Medicinali in fase di sperimentazione e ausiliari, fabbricazione, etichettatura (capi IX e X della proposta di regolamento) I medicinali destinati alle prove di ricerca e sviluppo sono esclusi dall'ambito di applicazione della direttiva 2001/83/CE, anche per quanto riguarda le norme sulla fabbricazione, l'importazione e l'etichettatura. Tali norme sono contenute nella direttiva 2001/20/CE, nella direttiva 2005/28/CE e negli orientamenti della Commissione. La proposta di regolamento riunisce tali norme. Le nuove norme continuano a basarsi sul concetto di "medicinale in fase di sperimentazione". Tuttavia, le nuove norme proposte rispecchiano più chiaramente il fatto che i medicinali in fase di sperimentazione possano essere autorizzati, ossia che detti medicinali siano già stati immessi in commercio, conformemente alla direttiva 2001/83/CE. Inoltre, l'esperienza acquisita a seguito dell'applicazione della direttiva 2001/20/CE sottolinea la necessità di chiarezza in materia dei medicinali, diversi dai medicinali in fase di sperimentazione, utilizzati nel contesto di una sperimentazione clinica. Questi "medicinali ausiliari" (finora indicati negli orientamenti della Commissione come "medicinali non in fase di sperimentazione") saranno soggetti a norme proporzionate in materia di fabbricazione ed etichettatura. 3.8. Sponsor, cosponsorizzazione, persona di contatto dell'UE (capo XI della proposta di regolamento) Ogni sperimentazione clinica deve avere uno "sponsor", vale a dire una persona fisica o giuridica responsabile dell'avvio e della gestione della sperimentazione clinica. Tale "responsabilità" non deve essere confusa con le questioni relative alla "responsabilità civile" per i danni arrecati al paziente. Le norme in materia di responsabilità civile intesa in questa seconda accezione dipendono dalle leggi nazionali applicabili in materia e sono indipendenti dalla responsabilità di uno sponsor. Sul piano della "responsabilità" nella prima accezione, è chiaramente preferibile un solo sponsor per ciascuna sperimentazione clinica. Uno "sponsor unico" è il mezzo migliore per assicurare che tutte le informazioni concernenti l'intera sperimentazione clinica siano trasmesse agli organismi di controllo delle sperimentazioni cliniche e che siano adottate tutte le misure necessarie. Tuttavia, sempre più di frequente le sperimentazioni cliniche sono avviate da reti aperte di scienziati o istituzioni scientifiche all'interno di uno Stato membro o in diversi Stati membri. In alcuni casi, per motivi pratici o di natura giuridica, tali reti faticano a stabilire quale soggetto debba agire in qualità di "sponsor unico". Le stesse reti possono inoltre incontrare difficoltà pratiche o giuridiche nel costituire congiuntamente tra loro un solo soggetto giuridico per agire in qualità di "sponsor unico". Per far fronte a tali difficoltà, garantendo nel contempo che il controllo effettivo di una sperimentazione clinica non sia compromesso, la proposta di regolamento introduce il concetto di "cosponsorizzazione". All'inizio tutti i cosponsor sono responsabili, nella prima accezione del termine, dell'intera sperimentazione clinica. Tuttavia, la proposta di regolamento consente ai cosponsor di "ripartirsi" la responsabilità per le sperimentazioni cliniche. Anche se i cosponsor si ripartiscono dette responsabilità, restano tutti responsabili di indicare uno sponsor in grado di adottare le misure richieste da uno Stato membro e di fornire informazioni sulla sperimentazione clinica nel suo complesso. Gli obblighi dello sponsor sono indipendenti dal luogo di stabilimento, sia esso nell'UE o in un paese terzo. Tuttavia, se lo sponsor è stabilito in un paese terzo, al fine di garantire l'efficace vigilanza su una sperimentazione clinica, è necessario indicare un referente nell'UE. La comunicazione con tale referente è considerata equivalente alla comunicazione con lo sponsor. 3.9. Risarcimento dei danni (capo XII della proposta di regolamento) La direttiva 2001/20/CE ha introdotto un'"assicurazione obbligatoria/indennizzo obbligatorio". Tale assicurazione obbligatoria/indennizzo obbligatorio ha provocato un notevole aumento dei costi e degli oneri amministrativi nella conduzione delle sperimentazioni cliniche, ma non vi è alcuna prova che il numero dei risarcimenti danni, o l'ammontare degli stessi, sia aumentato con l'entrata in vigore della direttiva. La proposta di regolamento prende atto del fatto che non sempre le sperimentazioni cliniche presentano un rischio aggiuntivo per i soggetti rispetto al trattamento nella normale pratica clinica. Di conseguenza, in assenza di rischi aggiuntivi, o se tali rischi sono trascurabili, non è necessario fornire un risarcimento danni specifico (sotto forma di assicurazione o di indennizzo) per la sperimentazione clinica. In questi casi la copertura assicurativa del medico, dell'istituzione o l'assicurazione della responsabilità civile prodotti offrono una copertura sufficiente. Nei casi in cui una sperimentazione clinica presenta effettivamente un rischio aggiuntivo, la proposta di regolamento impone allo sponsor di garantire il risarcimento, mediante copertura assicurativa o attraverso un meccanismo d'indennizzo. Per quanto riguarda quest'ultimo, la proposta di regolamento prevede per gli Stati membri l'obbligo di istituire un meccanismo d'indennizzo nazionale che opera senza scopo di lucro. Tutto ciò aiuterà in particolare gli "sponsor non commerciali" a ottenere una copertura per possibili richieste di risarcimento. Tali sponsor non commerciali, a seguito dell'introduzione dell'"assicurazione obbligatoria/indennizzo obbligatorio" con la direttiva 2001/20/CE, hanno incontrato notevoli difficoltà a ottenere una copertura risarcitoria. 3.10. Ispezioni (capo XIII della proposta di regolamento) Le disposizioni sulle ispezioni si basano in gran parte sulla direttiva 2001/20/CE. Per quanto riguarda la capacità ispettive, la proposta di regolamento offre al personale della Commissione la base giuridica per effettuare controlli negli Stati membri e in paesi terzi nel contesto dell'acquis dell'UE sui medicinali per uso umano e sulle sperimentazioni cliniche. 3.11. Abrogazioni ed entrata in vigore (capo XIX della proposta di regolamento) La proposta di regolamento tratta gli aspetti disciplinati dalla direttiva 2001/20/CE. Tale direttiva è pertanto abrogata. Al fine di consentire una facile transizione dalla disciplina della (recepita) direttiva 2001/20/CE al presente regolamento, entrambi gli atti si applicheranno in parallelo per tre anni a decorrere dalla data di applicazione del presente regolamento. Ciò faciliterà la transizione, in particolare per quanto riguarda gli aspetti della procedura di autorizzazione. 3.12 Semplificazione delle norme sostanziali per le sperimentazioni cliniche con medicinali autorizzati e sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento La normativa in materia di sperimentazioni cliniche affronta due rischi distinti: il rischio per la sicurezza dei soggetti e il rischio legato all'affidabilità dei dati. Il primo può variare molto, a seconda di una serie di fattori, in particolare: · l'ampiezza delle conoscenze e l'esperienza precedente con il medicinale in fase di sperimentazione (in particolare, considerando se il medicinale in fase di sperimentazione sia autorizzato nell'UE); nonché · il tipo di intervento (che può andare dal semplice prelievo di un campione di sangue a una biopsia complessa). La direttiva 2001/20/CE è stata aspramente criticata per non aver tenuto sufficientemente conto di queste differenze sul piano del rischio. Gli obblighi e le restrizioni stabiliti nella direttiva 2001/20/CE si applicano infatti perlopiù a prescindere dal rischio per la sicurezza dei soggetti. Tale aspetto è esaminato in modo approfondito nella relazione sulla valutazione d'impatto. Sulla base di questa valutazione d'impatto, in tutta la proposta di regolamento sono stati attentamente presi in considerazione gli aspetti relativi alla proporzionalità del rischio. 3.13. Forma giuridica del regolamento Il testo giuridico proposto assume la forma di un regolamento e sostituisce la direttiva 2001/20/CE. La forma giuridica del regolamento garantisce una procedura coerente per la presentazione delle domande di autorizzazione alla sperimentazione clinica e le loro modifiche sostanziali. L'esperienza rivela in effetti le difficoltà che si creano allorché gli Stati membri, nell'ambito della loro cooperazione, basano il proprio lavoro su leggi nazionali di recepimento "simili, ma diverse". Solo la forma giuridica del regolamento garantisce che gli Stati membri basino la loro valutazione di una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica su un testo identico, piuttosto che su misure di recepimento nazionali divergenti. Quanto sopra vale non soltanto per l'intera procedura di autorizzazione, ma anche per tutte le altre questioni affrontate nel presente regolamento, ad esempio per le comunicazioni in materia di sicurezza durante le sperimentazioni cliniche e per i requisiti di etichettatura dei medicinali utilizzati nel contesto di una sperimentazione clinica. Inoltre, l'esperienza ha dimostrato che gli Stati membri hanno applicato in maniera non corretta il recepimento al fine di introdurre ulteriori requisiti procedurali. Infine, la forma giuridica del regolamento implica un'importante semplificazione. La sostituzione delle misure di recepimento a livello nazionale consente alle parti interessate di programmare e condurre le sperimentazioni cliniche, incluse quelle multinazionali, sulla base di un unico quadro normativo, piuttosto che sulla base di un "mosaico" di 27 quadri nazionali risultanti dal recepimento nella legislazione degli Stati membri. Nonostante la forma giuridica del regolamento, tuttavia, permangono zone in cui il quadro normativo a livello dell'UE sarà integrato da leggi nazionali: ne sono un esempio le norme che stabiliscono chi sia il "rappresentante legale" dei soggetti, nonché le norme sostanziali di responsabilità civile in caso di risarcimenti danni. 3.14. Competenze, doppia base giuridica e sussidiarietà La proposta di regolamento è, così come la direttiva 2001/20/CE, basata sull'articolo 114 del trattato sul funzionamento dell'Unione europea (TFUE). Inoltre, la proposta di regolamento si basa sull'articolo 168, paragrafo 4, lettera c), del TFUE. La proposta di regolamento si basa sull'articolo 114 del TFUE, in quanto mira ad armonizzare il quadro normativo per le sperimentazioni cliniche. Inoltre, la proposta di regolamento mira a contribuire all'armonizzazione delle norme che disciplinano i prodotti farmaceutici immessi in commercio, inclusa l'autorizzazione all'immissione in commercio. Infine, la proposta di regolamento è volta ad armonizzare le norme per i medicinali utilizzati nel contesto di una sperimentazione clinica, consentendo la loro libera circolazione all'interno dell'Unione. Per quanto riguarda l'armonizzazione delle norme sulle sperimentazioni cliniche, praticamente ogni sperimentazione clinica di dimensioni importanti è effettuata in più di uno Stato membro. Inoltre, i risultati ottenuti in una sperimentazione clinica possono essere utilizzati come base per altre sperimentazioni cliniche. A tale riguardo, è fondamentale garantire che le norme in materia di diritti e sicurezza del paziente e di affidabilità e solidità dei dati siano armonizzate in modo che possano essere riconosciute in tutta l'Unione. Per quanto riguarda l'armonizzazione delle norme sui medicinali in generale, l'armonizzazione delle norme sulla sperimentazione clinica consente di fare riferimento ai risultati e alle conclusioni di sperimentazioni cliniche nelle domande di autorizzazione all'immissione in commercio nell'Unione, nonché nelle successive modifiche ed estensioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Per quanto riguarda l'armonizzazione delle norme sui medicinali utilizzati nel contesto di una sperimentazione clinica, è opportuno ricordare che i medicinali destinati alle prove di ricerca e sviluppo sono esclusi dal codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano. Tali medicinali, tuttavia, possono essere fabbricati in uno Stato membro diverso da quello in cui si conduce la sperimentazione clinica. Pertanto, tali medicinali non beneficiano del diritto derivato dell'Unione, che garantisce la loro libera circolazione mantenendo nel contempo un livello di protezione elevato della salute umana. Inoltre, la proposta di regolamento si basa sull'articolo 168, paragrafo 4, lettera c), del TFUE, in quanto mira a fissare parametri elevati di qualità e sicurezza dei medicinali. Conformemente all'articolo 168, paragrafo 4, e all'articolo 4, paragrafo 2, lettera k), del TFUE, questa competenza dell'Unione – così come quella prevista dall'articolo 114 del TFUE – è una competenza concorrente esercitata con l'adozione della proposta di regolamento. La proposta di regolamento mira a fissare parametri elevati di qualità e sicurezza dei medicinali sotto due profili: · garantisce che i dati ottenuti dalle sperimentazioni cliniche siano affidabili e solidi e che quindi i trattamenti e i medicinali presumibilmente "più sicuri" per il paziente si basino su dati clinici affidabili e solidi. Solo se i dati in base a cui tali decisioni sono adottate sono affidabili e solidi, le autorità di regolamentazione, gli scienziati, l'industria del settore e il pubblico potranno prendere le decisioni giuste per garantire un parametro elevato di qualità e di sicurezza dei medicinali. Le disposizioni atte a garantire queste condizioni riguardano in particolare la procedura di autorizzazione, le norme sulla conduzione della sperimentazione clinica, comprese le norme in materia di monitoraggio e vigilanza da parte degli Stati membri; · mira a fissare parametri elevati per garantire la qualità e la sicurezza dei farmaci somministrati ai soggetti nel contesto di una sperimentazione clinica (pur riconoscendo che tale assicurazione è possibile soltanto nei limiti dell'assenza di conoscenze che caratterizza una sperimentazione clinica). Ciò è garantito tra l'altro attraverso la procedura di autorizzazione istituita con la proposta di regolamento, unitamente alle norme che disciplinano la fabbricazione dei medicinali utilizzati nel contesto di una sperimentazione clinica, le comunicazioni in materia di sicurezza e le ispezioni. L'articolo 168, paragrafo 4, lettera c), del TFUE, non può servire come unica base giuridica, ma va integrato con la base giuridica dell'articolo 114 del trattato sul funzionamento dell'Unione europea per i seguenti motivi: · come indicato sopra, la proposta di regolamento ha anche come oggetto l'istituzione e il funzionamento del mercato interno e la fissazione di parametri elevati di qualità e sicurezza dei medicinali; · la proposta di regolamento persegue la fissazione di parametri elevati non solo per quanto concerne la qualità e la sicurezza, ma anche per quanto riguarda l'efficacia dei medicinali per uso umano: garantisce, solo per quanto riguarda l'aspetto della sicurezza, che ai soggetti coinvolti nella sperimentazione clinica sia somministrato un medicinale/trattamento efficace. Essa intende anche assicurare che i dati ottenuti da una sperimentazione clinica siano affidabili e solidi, non solo in termini di qualità e sicurezza, ma anche negli aspetti relativi all'efficacia del medicinale. Questo aspetto dell'efficacia, tuttavia, non è esplicitamente trattato all'articolo 168, paragrafo 4, lettera c), del TFUE. Piuttosto, tale aspetto della sanità pubblica è trattato nell'ambito dell'articolo 114, paragrafo 3, del TFUE (livello di protezione elevato della salute). Situazioni di questo genere sono state affrontate in modo insoddisfacente fino all'entrata in vigore della direttiva 2001/20/CE. Disposizioni legislative, regolamentari e atti amministrativi differivano tra gli Stati membri. Tali differenze obbligavano i titolari delle autorizzazioni all'immissione in commercio ad adattare le loro domande di autorizzazione all'immissione in commercio. Queste differenze hanno inoltre ostacolato la distribuzione dei medicinali interessati, provocando un effetto diretto sul completamento e sul funzionamento del mercato interno. La legislazione UE sulle sperimentazioni cliniche intende rispondere a tali esigenze. Essa stabilisce, a livello dell'Unione, le norme di procedura da rispettare su aspetti quali l'autorizzazione e la conduzione delle sperimentazioni cliniche, le comunicazioni in materia di sicurezza, la fabbricazione e l'etichettatura dei medicinali utilizzati nella sperimentazione clinica. Nel disciplinare le sperimentazioni cliniche, l'Unione esercita la propria competenza concorrente conformemente all'articolo 4, paragrafo 2, del TFUE. Eventuali modifiche apportate a queste norme da parte degli Stati membri sarebbero in conflitto con le prescrizioni del trattato, in quanto solo l'Unione ha la facoltà di modificarle. Alla luce di ciò, per regolamentare le sperimentazioni cliniche il trattato definisce limiti per quanto riguarda l'armonizzazione degli aspetti etici dell'autorizzazione e della disciplina delle sperimentazioni cliniche. Gli aspetti etici riguardano, in particolare, la necessità di ottenere il "consenso informato" del soggetto o del rappresentante legale. Indipendentemente dal rischio che la sperimentazione clinica può comportare per il paziente, il semplice fatto che il trattamento sia parte di una sperimentazione rende necessario - da un punto di vista etico - ottenere il consenso informato del soggetto. Pertanto, gli aspetti legati al "consenso informato" non rientrano nella cooperazione tra gli Stati membri, ma sono valutati individualmente da ciascuno Stato membro. Vi sono anche diversi aspetti di carattere intrinsecamente nazionale, in particolare: · le norme per stabilire chi sia il "rappresentante legale" di un soggetto non in grado di dare il proprio consenso informato (per esempio, perché il soggetto è un minore): queste norme variano notevolmente all'interno dell'UE, a seconda delle tradizioni e delle pratiche nazionali; · le norme relative all'entità e alle condizioni sine qua non per la responsabilità civile per i danni subiti da un soggetto: tali norme sono profondamente radicate nel diritto civile nazionale sulla responsabilità civile del medico. Ciò va applicato non solo al grado di colpa (ad esempio, responsabilità senza colpa o oggettiva), ma anche alle norme in materia di onere della prova e di calcolo dell'entità dei danni. Di conseguenza, mentre la normativa in materia di sperimentazioni cliniche e, in particolare, la revisione della direttiva 2001/20/CE, è compatibile con il principio di sussidiarietà, vi sono limiti fissati dai trattati che devono essere presi in considerazione. 4. INCIDENZA SUL BILANCIO L'incidenza sul bilancio della presente proposta è la seguente: · costi per le banche dati (costi una tantum e manutenzione); · servizi della Commissione incaricati della gestione del funzionamento del regolamento; · costi delle riunioni degli Stati membri per garantire che la procedura di autorizzazione stabilita nel presente regolamento operi correttamente; · servizi della Commissione e altri costi associati ai controlli e alle ispezioni dell'Unione. I dettagli dei costi sono indicati nella scheda finanziaria legislativa. Una discussione approfondita sui costi è contenuta nella relazione sulla valutazione d'impatto. I costi saranno coperti con la dotazione del programma "Salute per la crescita" per il periodo 2014-2020. 2012/0192 (COD) Proposta di REGOLAMENTO DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO concernente la sperimentazione clinica di medicinali per uso umano, e che abroga la direttiva 2001/20/CE (Testo rilevante ai fini del SEE) IL PARLAMENTO EUROPEO E IL CONSIGLIO DELL'UNIONE EUROPEA, visto il trattato sul funzionamento dell'Unione europea, in particolare l'articolo 114 e l'articolo 168, paragrafo 4, lettera c), vista la proposta della Commissione[13], previa trasmissione del progetto di atto legislativo ai parlamenti nazionali, visto il parere del Comitato economico e sociale europeo[14], visto il parere del Comitato delle regioni[15], previa consultazione del garante europeo della protezione dei dati[16], deliberando secondo la procedura legislativa ordinaria[17], considerando quanto segue: (1)(1) In una sperimentazione clinica si devono tutelare la sicurezza e i diritti dei soggetti nonché produrre dati affidabili e solidi. (2)(2) Per consentire un controllo indipendente del rispetto di tali principi, una sperimentazione clinica deve essere soggetta ad autorizzazione preventiva. (3)(3) È necessario chiarire l'attuale definizione di sperimentazione clinica, così come contenuta nella direttiva 2001/20/CE del Parlamento europeo e del Consiglio del 4 aprile 2001 concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri relative all'applicazione della buona pratica clinica nella conduzione della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano[18]. A tal fine, si deve definire in maniera più precisa il concetto di sperimentazione clinica introducendo quello più ampio di "studio clinico", di cui la sperimentazione clinica rappresenta una sottocategoria, che va definita sulla base di criteri specifici. Questo approccio tiene debitamente conto degli orientamenti internazionali ed è conforme alla normativa dell'UE che disciplina i medicinali ed è basata sulla contrapposizione tra "sperimentazione clinica" e "studio non interventistico". (4)(4) La direttiva 2001/20/CE mirava a semplificare e armonizzare le disposizioni amministrative relative alle sperimentazioni cliniche nell'Unione europea. Tuttavia, l'esperienza ha dimostrato che l'obiettivo di un approccio armonizzato alla regolamentazione delle sperimentazioni cliniche è stato raggiunto solo in parte. Ciò in particolare rende difficile condurre una sperimentazione clinica in diversi Stati membri. Lo sviluppo scientifico indica tuttavia che in futuro le sperimentazioni cliniche saranno orientate verso popolazioni di pazienti più specifiche, ad esempio sottogruppi identificati mediante le informazioni genomiche. Per coinvolgere un numero sufficiente di pazienti in tali sperimentazioni potrebbe essere necessaria la partecipazione di molti o di tutti gli Stati membri. Le nuove procedure per l'autorizzazione delle sperimentazioni cliniche devono stimolare la partecipazione di quanti più Stati membri possibile. Pertanto, al fine di semplificare le procedure di presentazione delle domande, si deve evitare la presentazione multipla di informazioni in gran parte identiche, sostituendola con la presentazione di un solo fascicolo di domanda mediante un unico portale per tutti gli Stati membri interessati. (5)(5) L'applicazione della direttiva 2001/20/CE ha inoltre dimostrato che l'obiettivo di semplificare e armonizzare le disposizioni amministrative relative alle sperimentazioni cliniche dell'Unione non è realizzabile con la forma giuridica della direttiva ed è realizzabile esclusivamente utilizzando la forma giuridica del regolamento. Solo la forma giuridica del regolamento garantisce che gli Stati membri basino la loro valutazione di una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica su criteri identici, piuttosto che su misure di recepimento nazionali divergenti. Ciò vale non soltanto per l'intera procedura di autorizzazione, ma anche per tutte le altre questioni affrontate nel presente regolamento, ad esempio per le comunicazioni in materia di sicurezza nel corso delle sperimentazioni cliniche e per i requisiti di etichettatura dei medicinali utilizzati nel contesto di una sperimentazione clinica. (6)(6) Gli Stati membri interessati devono cooperare alla valutazione di una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica. Tale cooperazione non deve riguardare gli aspetti di carattere intrinsecamente nazionale, né gli aspetti etici di una sperimentazione clinica, quale il consenso informato. (7)(7) La procedura deve essere flessibile ed efficiente, onde evitare ritardi amministrativi nell'avvio di una sperimentazione clinica. (8)(8) I termini per la valutazione di un fascicolo di domanda di autorizzazione alle sperimentazioni cliniche devono essere sufficientemente lunghi da consentirne la valutazione, garantendo nel contempo che l'accesso rapido a nuovi trattamenti innovativi sia rapido e che l'Unione mantenga la propria attrattività quale sito di conduzione delle sperimentazioni cliniche. In tale contesto la direttiva 2001/20/CE ha introdotto il concetto di autorizzazione tacita. Tale concetto va mantenuto per assicurare il rispetto dei termini. Qualora insorga una crisi sanitaria, gli Stati membri devono avere la possibilità di valutare e autorizzare rapidamente una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica. Non devono pertanto essere stabiliti termini minimi di approvazione. (9)(9) Il rischio per la sicurezza dei soggetti nel corso di una sperimentazione clinica ha una doppia origine: il medicinale in fase di sperimentazione e l'intervento. Molte sperimentazioni cliniche presentano però solo un rischio aggiuntivo minimo per la sicurezza dei soggetti rispetto alla normale pratica clinica. Ciò si verifica in particolare nel caso in cui il medicinale in fase di sperimentazione è oggetto di un'autorizzazione all'immissione in commercio (cioè la cui qualità, sicurezza ed efficacia sono già state valutate nel corso della procedura per l'autorizzazione all'immissione in commercio) e in cui l'intervento presenta soltanto un rischio aggiuntivo molto limitato per il soggetto rispetto alla normale pratica clinica. Tali "sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento" sono spesso essenziali nella valutazione di trattamenti e diagnosi standard, ottimizzando in tal modo l'uso dei medicinali e contribuendo ad assicurare un elevato livello di salute pubblica. Esse devono essere soggette a norme meno severe, quali termini di approvazione ridotti. (10)(10) La valutazione della domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica deve esaminare in particolare i benefici previsti, terapeutici e per la sanità pubblica ("pertinenza"), nonché i rischi e gli inconvenienti prevedibili per il soggetto. Per quanto riguarda la pertinenza, si deve tener conto di diversi aspetti, inclusa l'eventualità che la sperimentazione clinica sia stata raccomandata o imposta dalle autorità di regolamentazione incaricate di valutare e di autorizzare l'immissione in commercio dei medicinali. (11)(11) La procedura di autorizzazione deve prevedere la possibilità di sospendere la valutazione per consentire allo sponsor di rispondere alle domande o alle osservazioni sollevate nel corso della valutazione del fascicolo di domanda. La durata massima della sospensione deve essere in funzione del tipo di sperimentazione clinica, a basso livello di intervento o no. Inoltre va garantito che, alla fine del periodo di sospensione, vi sia tempo a sufficienza per valutare le informazioni aggiuntive presentate. (12)(12) Alcuni aspetti di una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica riguardano questioni di carattere intrinsecamente nazionale o aspetti etici associati alla stessa. Tali questioni non vanno valutate congiuntamente dagli Stati membri interessati. (13)(13) L'autorizzazione di una sperimentazione clinica deve considerare tutti gli aspetti concernenti la tutela dei soggetti e l'affidabilità e la solidità dei dati. L'autorizzazione alla conduzione di una sperimentazione clinica deve pertanto essere oggetto di un'unica decisione amministrativa dello Stato membro interessato. (14)(14) La facoltà di stabilire l'organismo o gli organismi appropriati ai fini di tale valutazione deve essere lasciata allo Stato membro interessato. Tale decisione rientra nell'organizzazione interna di ciascuno Stato membro. Gli Stati membri, nello stabilire l'organismo o gli organismi appropriati, devono assicurare la partecipazione di persone non addette ai lavori e di pazienti. Devono altresì assicurare la disponibilità delle competenze necessarie. In ogni caso, e in conformità agli orientamenti internazionali, la valutazione deve essere tuttavia effettuata congiuntamente da un numero ragionevole di persone che posseggano collettivamente le qualifiche e l'esperienza necessarie. Le persone incaricate di valutare la domanda devono essere indipendenti dallo sponsor, dall'istituzione cui fa capo il centro di sperimentazione e dagli sperimentatori coinvolti, nonché esenti da qualsiasi indebito condizionamento. (15)(15) In pratica, al momento della presentazione di una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica, gli sponsor non sempre sanno con certezza in quali Stati membri verrà condotta una sperimentazione clinica. Gli sponsor devono avere la possibilità di presentare una domanda esclusivamente sulla base dei documenti valutati congiuntamente dagli Stati membri in cui la sperimentazione clinica potrebbe essere condotta. (16)(16) Lo sponsor deve avere la possibilità di revocare la domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica. Per assicurare il funzionamento affidabile della procedura di valutazione, deve tuttavia essere possibile ritirare una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica esclusivamente per l'intera sperimentazione clinica. Lo sponsor deve poter presentare una nuova domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica dopo aver ritirato una domanda. (17)(17) In pratica, per raggiungere gli obiettivi di arruolamento o per altri motivi, gli sponsor potrebbero essere interessati a estendere una sperimentazione clinica ad altri Stati membri successivamente all'autorizzazione iniziale della sperimentazione clinica. Si deve prevedere un meccanismo di autorizzazione che consenta tale estensione, evitando nel contempo una nuova valutazione della domanda da parte di tutti gli Stati membri interessati già coinvolti nell'autorizzazione iniziale della sperimentazione clinica. (18)(18) Le sperimentazioni cliniche sono generalmente soggette a numerose modifiche successivamente alla loro autorizzazione. Tali modifiche possono riguardare la conduzione, la progettazione, la metodologia, il medicinale in fase di sperimentazione o il medicinale ausiliario, lo sperimentatore o il centro di sperimentazione. Se tali modifiche hanno un notevole impatto sulla sicurezza o sui diritti dei soggetti o sull'affidabilità e sulla solidità dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica, esse vanno sottoposte a una procedura di autorizzazione simile alla procedura di autorizzazione iniziale. (19)(19) Il contenuto del fascicolo di domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica va armonizzato, per assicurare che tutti gli Stati membri abbiano a disposizione le stesse informazioni e per semplificare la procedura di presentazione delle domande di autorizzazione alle sperimentazioni cliniche. (20)(20) Ai fini di una maggiore trasparenza delle sperimentazioni cliniche, i dati relativi alle sperimentazioni cliniche presentati a sostegno di una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica devono basarsi esclusivamente su sperimentazioni cliniche registrate in una banca dati accessibile al pubblico. (21)(21) La facoltà di stabilire i requisiti linguistici per il fascicolo di domanda deve essere lasciata agli Stati membri. Per assicurare che la valutazione della domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica proceda senza difficoltà, gli Stati membri devono esaminare la possibilità di adottare, nella documentazione non destinata ai soggetti, una lingua di comune comprensione in campo medico. (22)(22) La dignità umana e il diritto all'integrità della persona trovano riconoscimento nella Carta dei diritti fondamentali dell'Unione europea. In particolare, secondo la Carta nessun intervento nell'ambito della medicina e della biologia può essere eseguito senza il consenso libero e informato della persona interessata. La direttiva 2001/20/CE conteneva un ampio complesso di norme inerente alla tutela dei soggetti. Tali norme vanno mantenute. In relazione alle norme per stabilire il rappresentante legale di persone incapaci e di minori, queste sono diverse tra i vari Stati membri. La facoltà di stabilire il rappresentante legale di persone incapaci e minori deve pertanto essere lasciata agli Stati membri. (23)(23) Il presente regolamento deve prevedere norme chiare in relazione al consenso informato nelle situazioni di emergenza. Queste situazioni riguardano, ad esempio, i casi in cui il paziente si trovi all'improvviso in condizioni cliniche che, a causa di traumi multipli, stroke o infarto, ne mettano in pericolo la vita, imponendo un intervento medico immediato. In questi casi può essere opportuno intervenire nell'ambito di una sperimentazione clinica in corso, già approvata. In determinate circostanze, però, dato lo stato di incoscienza del paziente e data l'assenza di un rappresentante legale immediatamente disponibile, è impossibile ottenere il consenso informato prima dell'intervento. Il regolamento deve quindi stabilire norme chiare che, nel rispetto di condizioni molto rigorose, consentano l'arruolamento di questi pazienti in una sperimentazione clinica. Quest'ultima deve avere inoltre un rapporto diretto con la condizione clinica che impedisce al paziente di dare il proprio consenso informato. Deve essere rispettata ogni obiezione espressa in precedenza dal paziente e deve essere, quanto prima possibile, acquisito il consenso informato del soggetto o del legale rappresentante. (24)(24) Conformemente agli orientamenti internazionali, il consenso libero e informato dei soggetti deve essere ottenuto per iscritto, eccetto in situazioni straordinarie. Deve basarsi su informazioni chiare, pertinenti e comprensibili per il soggetto. (25)(25) Per consentire ai pazienti di valutare le possibilità di partecipazione a una sperimentazione clinica e per consentire l'efficace vigilanza su una sperimentazione clinica da parte dello Stato membro interessato, è fatto obbligo di notificare l'avvio di una sperimentazione clinica, la fine del periodo di arruolamento per la sperimentazione clinica e la conclusione di quest'ultima. Conformemente alle norme internazionali, i risultati della sperimentazione clinica devono essere comunicati alle autorità competenti entro un anno dalla conclusione della stessa. (26)(26) Per consentire allo sponsor di valutare tutte le informazioni in materia di sicurezza potenzialmente pertinenti, lo sperimentatore deve comunicare allo sponsor tutti gli eventi avversi gravi. (27)(27) Lo sponsor deve valutare le informazioni ricevute dallo sperimentatore e comunicare all'Agenzia le informazioni in materia di sicurezza relative agli eventi avversi gravi che rappresentano sospetti gravi effetti collaterali negativi inattesi. (28)(28) L'Agenzia deve trasmettere tali informazioni agli Stati membri perché questi possano valutarle. (29)(29) I membri della conferenza internazionale sull'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione di medicinali per uso umano (ICH) hanno concordato una serie dettagliata di linee guida di buona pratica clinica, che rappresentano oggi degli standard internazionalmente adottati per progettare, condurre, registrare e relazionare le sperimentazioni cliniche, coerentemente con i principi stabiliti dalla Dichiarazione di Helsinki dell'Associazione medica mondiale. Nel progettare, condurre, registrare e relazionare le sperimentazioni cliniche, potrebbero emergere quesiti specifici in merito alle norme di qualità appropriate. In tal caso, le linee guida ICH di buona pratica clinica devono essere utilizzate ai fini dell'applicazione delle norme stabilite nel presente regolamento, purché la Commissione non pubblichi altri orientamenti specifici e a condizione che tali linee guida non pregiudichino il presente regolamento. (30)(30) La conduzione di una sperimentazione clinica deve essere adeguatamente monitorata dallo sponsor per assicurare l'affidabilità e la solidità dei risultati. Il monitoraggio può inoltre contribuire alla sicurezza dei soggetti, tenendo conto delle caratteristiche della sperimentazione clinica e del rispetto dei diritti fondamentali dei soggetti. Nello stabilire l'entità dell'attività di monitoraggio, occorre tener conto delle caratteristiche della sperimentazione clinica. (31)(31) Gli individui coinvolti nella conduzione della sperimentazione clinica, in particolare gli sperimentatori e altri operatori sanitari, devono essere sufficientemente qualificati per l'assolvimento dei propri compiti nell'ambito di una sperimentazione clinica e le strutture presso cui viene condotta la sperimentazione clinica devono essere idonee alla stessa. (32)(32) A seconda delle circostanze in cui viene condotta una sperimentazione clinica, deve essere possibile rintracciare i medicinali in fase di sperimentazione e taluni medicinali ausiliari per garantire la sicurezza dei soggetti nonché la solidità e l'affidabilità dei dati. Per gli stessi motivi, tali medicinali devono essere distrutti in caso di necessità e, a seconda delle circostanze della sperimentazione clinica, soggetti a specifiche condizioni di conservazione. (33)(33) Nel corso di una sperimentazione clinica, uno sponsor potrebbe venire a conoscenza di gravi violazioni delle norme che disciplinano la conduzione della sperimentazione clinica. Ciò va comunicato agli Stati membri interessati, che prenderanno i provvedimenti del caso. (34)(34) Oltre ai sospetti gravi effetti collaterali negativi inattesi da comunicare, potrebbero verificarsi altri eventi rilevanti in termini di rapporto rischi/benefici, che vanno comunicati tempestivamente agli Stati membri interessati. (35)(35) Se eventi inattesi richiedono una modifica urgente della sperimentazione clinica, lo sponsor e lo sperimentatore devono poter prendere misure urgenti di sicurezza senza attendere l'autorizzazione preventiva. (36)(36) Per garantire che la conduzione di una sperimentazione clinica sia conforme al protocollo e che gli sperimentatori siano informati in relazione ai medicinali che somministrano, lo sponsor deve fornire loro un dossier per lo sperimentatore. (37)(37) Le informazioni ottenute nel corso della sperimentazione clinica vanno adeguatamente registrate, gestite e archiviate per garantire i diritti e la sicurezza dei soggetti, la solidità e l'affidabilità dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica, una comunicazione e un'interpretazione adeguate, l'efficace monitoraggio da parte dello sponsor e l'efficace ispezione da parte degli Stati membri o della Commissione. (38)(38) Per poter dimostrare la conformità al protocollo e al presente regolamento, lo sponsor e lo sperimentatore devono conservare un fascicolo permanente della sperimentazione, contenente la documentazione necessaria a consentire una vigilanza efficace (monitoraggio da parte dello sponsor e ispezione da parte degli Stati membri e della Commissione). Il fascicolo permanente della sperimentazione clinica deve essere archiviato in maniera adeguata ai fini della vigilanza successivamente alla conclusione della sperimentazione clinica. (39)(39) I medicinali destinati alle prove di ricerca e sviluppo non rientrano nel campo d'applicazione della direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano[19]. Tra tali medicinali rientrano i medicinali utilizzati nel contesto di una sperimentazione clinica. Questi devono essere regolamentati da norme specifiche che tengano conto delle loro peculiarità. Nello stabilire tali norme, è necessario operare una distinzione tra i medicinali in fase di sperimentazione (il medicinale oggetto della sperimentazione e i prodotti di riferimento, incluso il placebo) e i medicinali ausiliari (i medicinali utilizzati nel contesto di una sperimentazione clinica, ma non come medicinali in fase di sperimentazione), quali i medicinali utilizzati per il trattamento di base, i prodotti impiegati per indurre una risposta fisiologica (challenge agents), i medicinali di soccorso, o quelli utilizzati per la valutazione degli end point in una sperimentazione clinica. Tra i medicinali ausiliari non rientrano i medicinali concomitanti, cioè i medicinali non connessi alla sperimentazione clinica né rilevanti per la progettazione della stessa. (40)(40) Per garantire la tutela della sicurezza dei soggetti e l'affidabilità e la solidità dei dati ottenuti da una sperimentazione clinica, nonché per consentire la distribuzione dei medicinali in fase di sperimentazione e di quelli ausiliari ai siti di sperimentazione clinica in tutta l'Unione, è necessario stabilire norme che disciplinano la fabbricazione e l'importazione sia dei medicinali in fase di sperimentazione che di quelli ausiliari. Come nella direttiva 2001/20/CE, tali norme devono rispecchiare le norme in materia di buone prassi di fabbricazione dei medicinali contemplati dalla direttiva 2001/83/CE. In alcune aree specifiche, si devono prevedere deroghe a tali norme per facilitare la conduzione di una sperimentazione clinica. Le norme applicabili devono pertanto consentire un certo grado di flessibilità, a condizione che la sicurezza dei soggetti, nonché l'affidabilità e la solidità dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica, non risultino compromesse. (41)(41) I medicinali in fase di sperimentazione e quelli ausiliari devono essere etichettati in maniera appropriata, al fine di garantire la sicurezza dei soggetti e l'affidabilità e la solidità dei dati ottenuti da una sperimentazione clinica, e consentire la distribuzione di tali medicinali ai siti di sperimentazione clinica in tutta l'Unione. Le norme di etichettatura devono essere commisurate ai rischi per la sicurezza dei soggetti e ai rischi per l'affidabilità e la solidità dei dati ottenuti da una sperimentazione clinica. Se il medicinale in fase di sperimentazione o il medicinale ausiliario è già stato immesso in commercio in qualità di medicinale autorizzato conformemente alla direttiva 2001/83/CE, di norma non è richiesta alcuna etichettatura aggiuntiva per le sperimentazioni in aperto. Inoltre, per alcuni medicinali specifici, quali i radiofarmaci utilizzati come medicinali diagnostici in fase di sperimentazione, le norme generali in materia di etichettatura non sono appropriate, considerando che l'impiego dei radiofarmaci nella sperimentazione clinica avviene in un ambiente estremamente controllato. (42)(42) La direttiva 2001/20/CE ha introdotto il concetto di "sponsor" di una sperimentazione clinica, conformemente agli orientamenti internazionali, ai fini della chiarezza delle responsabilità. Tale concetto va mantenuto. (43)(43) In pratica, possono esistere reti aperte e informali di ricercatori o istituti di ricerca che conducono congiuntamente una sperimentazione clinica. Tali reti devono poter essere cosponsor di una sperimentazione clinica. Per non indebolire il concetto di responsabilità di una sperimentazione clinica, quando una sperimentazione clinica coinvolge più sponsor, essi sono tutti soggetti agli obblighi propri di uno sponsor a norma del presente regolamento. Tuttavia, i cosponsor devono poter ripartirsi le responsabilità dello sponsor sulla base di un accordo contrattuale. (44)(44) Lo sponsor di una sperimentazione clinica può essere stabilito in un paese terzo. Per facilitare la vigilanza e il controllo, uno sponsor stabilito in un paese terzo deve designare un referente nell'Unione, che consenta all'autorità competente dello Stato membro interessato di comunicare con lo sponsor. Tale referente può essere una persona fisica o giuridica. (45)(45) Se, nel corso di una sperimentazione clinica, i danni causati al soggetto implicano la responsabilità civile o penale dello sperimentatore o dello sponsor, i presupposti di tale responsabilità in questi casi, incluse le questioni legate alla causalità e all'entità dei danni e delle sanzioni, restano disciplinati dalla legislazione nazionale. (46)(46) Nelle sperimentazioni cliniche che utilizzano medicinali in fase di sperimentazione non autorizzati, o in cui il tipo di intervento pone un rischio più che irrilevante per la sicurezza dei soggetti, è necessario assicurare un risarcimento dei danni riconosciuti conformemente alle leggi applicabili. (47)(47) Attualmente, tale risarcimento danni è offerto sotto forma di copertura assicurativa. Tale assicurazione può coprire i danni che lo sponsor e lo sperimentatore sono tenuti a risarcire al soggetto qualora venga stabilita la responsabilità. Il soggetto può inoltre essere risarcito direttamente senza che sia stabilita preventivamente la responsabilità dello sponsor o dello sperimentatore. L'esperienza indica che il mercato assicurativo è limitato e i costi per la copertura assicurativa sono esageratamente elevati. Inoltre, poiché i regimi di responsabilità sono molto diversi tra gli Stati membri, per lo sponsor di una sperimentazione multinazionale è difficile e oneroso ottenere una copertura assicurativa conformemente a dette leggi nazionali. Pertanto ciascuno Stato membro deve stabilire un meccanismo di indennizzo nazionale che risarcisce i soggetti conformemente alle leggi di tale Stato membro. (48)(48) Allo Stato membro interessato va conferito il potere di interrompere anticipatamente, sospendere o modificare una sperimentazione clinica. (49)(49) Per assicurare la conformità al presente regolamento, gli Stati membri devono essere in grado di effettuare ispezioni e disporre a tal fine di adeguate capacità ispettive. (50)(50) La Commissione deve poter verificare se gli Stati membri vigilano adeguatamente sulla conformità al presente regolamento. La Commissione deve inoltre poter verificare se i sistemi normativi dei paesi terzi assicurano la conformità alle disposizioni specifiche del presente regolamento e della direttiva 2001/83/CE concernenti le sperimentazioni cliniche condotte in paesi terzi. (51)(51) Per semplificare e facilitare il flusso di informazioni tra gli sponsor e gli Stati membri e tra gli Stati membri stessi, la Commissione deve istituire e mantenere una banca dati accessibile mediante un portale. (52)(52) La banca dati deve contenere tutte le informazioni pertinenti relative alla sperimentazione clinica. Nella banca dati UE non devono essere raccolti dati personali di interessati che partecipano a una sperimentazione clinica. Le informazioni della banca dati devono essere pubbliche, a meno che non sussistano ragioni specifiche per non pubblicare determinate informazioni, al fine di tutelare il diritto di ogni persona al rispetto della vita privata e il diritto alla protezione dei dati di carattere personale, sanciti dagli articoli 7 e 8 della Carta dei diritti fondamentali dell'Unione europea. (53)(53) All'interno di uno Stato membro, più di un organismo può essere coinvolto nell'autorizzazione delle sperimentazioni cliniche. Per consentire un'efficace ed efficiente cooperazione tra gli Stati membri, ciascuno Stato membro deve designare un referente. (54)(54) La procedura di autorizzazione stabilita nel presente regolamento è prevalentemente controllata dagli Stati membri. La Commissione deve tuttavia coadiuvare il buon funzionamento di questa procedura, conformemente al presente regolamento. (55)(55) Per svolgere le attività previste dal presente regolamento, agli Stati membri devono essere autorizzati a imporre delle tariffe. Tuttavia, gli Stati membri non devono esigere che vengano effettuati pagamenti multipli ai diversi organismi incaricati di valutare, in un determinato Stato membro, una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica. (56)(56) Al fine di garantire condizioni uniformi di esecuzione del presente regolamento, alla Commissione devono essere conferite competenze di esecuzione in merito all'adozione di atti di esecuzione relativi alle ispezioni. Tali competenze devono essere esercitate in conformità al regolamento (UE) n. 182/2011 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 febbraio 2011, che stabilisce le regole e i principi generali relativi alle modalità di controllo da parte degli Stati membri dell'esercizio delle competenze di esecuzione attribuite alla Commissione[20]. (57)(57) Per garantire che le informazioni e la documentazione presentate in una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica o a una modifica sostanziale consentano di valutare la domanda in considerazione del progresso tecnico e di requisiti normativi internazionali, nonché per assicurare un livello elevato di tutela dei soggetti e di solidità e affidabilità dei dati ottenuti da una sperimentazione clinica mediante un'efficiente procedura di comunicazione in materia di sicurezza e nel rispetto dei requisiti dettagliati previsti per la fabbricazione e l'etichettatura dei medicinali utilizzati nel contesto di una sperimentazione clinica, alla Commissione deve essere conferito il potere di adottare atti delegati in conformità all'articolo 290 del TFUE per modificare l'elenco dei documenti e delle informazioni da presentare con la domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica o a una modifica sostanziale, per modificare aspetti tecnici relativi alle comunicazioni in materia di sicurezza nel contesto di una sperimentazione clinica, per adottare requisiti dettagliati di buone prassi di fabbricazione e per modificare l'elenco delle informazioni da riportare sull'etichetta dei medicinali utilizzati nel contesto di una sperimentazione clinica. È di particolare importanza che durante i lavori preparatori la Commissione effettui adeguate consultazioni, anche presso esperti. Nella preparazione e nell'elaborazione degli atti delegati, la Commissione deve provvedere alla contestuale, tempestiva e appropriata trasmissione dei documenti pertinenti al Parlamento europeo e al Consiglio. (58)(58) L'articolo 4, paragrafo 5, della direttiva 2001/83/CE dispone che, in linea di principio, la direttiva e tutti i regolamenti ivi menzionati non ostano all'applicazione delle legislazioni nazionali che vietano o limitano l'uso di tipi specifici di cellule umane o animali. Analogamente, il presente regolamento non osta all'applicazione delle legislazioni nazionali che vietano o limitano l'uso di qualsiasi tipo specifico di cellule umane o animali. Come nella direttiva 2001/83/CE, gli Stati membri devono comunicare alla Commissione tali disposizioni nazionali. (59)(59) La direttiva 95/46/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 24 ottobre 1995, relativa alla tutela delle persone fisiche con riguardo al trattamento dei dati personali, nonché alla libera circolazione di tali dati[21] si applica al trattamento dei dati personali effettuato negli Stati membri, sotto la vigilanza delle loro autorità competenti, in particolare delle autorità pubbliche indipendenti designate dagli Stati membri e dal regolamento (CE) n. 45/2001 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 18 dicembre 2000, concernente la tutela delle persone fisiche in relazione al trattamento dei dati personali da parte delle istituzioni e degli organismi comunitari, nonché la libera circolazione di tali dati[22], che si applica al trattamento dei dati personali svolto dalla Commissione e dall'Agenzia nel quadro del presente regolamento e sotto la vigilanza del garante europeo della protezione dei dati. (60)(60) Fatti salvi i regimi nazionali per la fissazione dei prezzi e il rimborso dei trattamenti medici, i soggetti non devono pagare i medicinali in fase di sperimentazione. (61)(61) La procedura di autorizzazione istituita nel presente regolamento deve applicarsi quanto prima possibile, per consentire agli sponsor di trarre i benefici derivanti da una procedura di autorizzazione semplificata. Tuttavia, per consentire la realizzazione a livello di Unione delle complesse funzionalità informatiche necessarie ai fini della procedura di autorizzazione, è opportuno prevedere un periodo ragionevole prima dell'applicazione del presente regolamento. (62)(62) La direttiva 2001/20/CE deve essere abrogata per garantire che la conduzione delle sperimentazioni cliniche nell'Unione sia regolamentata da un solo complesso di norme. Per facilitare la transizione verso le norme stabilite nel presente regolamento, gli sponsor devono poter avviare e condurre una sperimentazione clinica in conformità alla direttiva 2001/20/CE durante un periodo transitorio. (63)(63) Il presente regolamento è, in linea con i principali documenti di orientamento in materia di sperimentazioni cliniche, quali la versione più recente (2008) della Dichiarazione di Helsinki dell'Associazione medica mondiale e la buona pratica clinica, basata sui principi della Dichiarazione di Helsinki. (64)(64) Il presente regolamento ha una doppia base giuridica, l'articolo 114 e l'articolo 168, paragrafo 4, lettera c), del TFUE. Persegue l'obiettivo di instaurare un mercato interno in materia di sperimentazioni cliniche di medicinali per uso umano, fondandosi su un livello elevato di tutela della salute. Nel contempo, il presente regolamento fissa parametri elevati di qualità e sicurezza dei medicinali, per affrontare i problemi comuni di sicurezza relativi a tali medicinali. Gli obiettivi vengono perseguiti contemporaneamente. Sono inscindibili l'uno dall'altro e nessuno di essi è subordinato all'altro. Con riferimento all'articolo 114 del TFUE, il presente regolamento armonizza le norme per la conduzione delle sperimentazioni cliniche nell'UE, garantendo in tal modo il funzionamento del mercato interno in previsione di una sperimentazione clinica da condurre in più Stati membri, l'accettabilità in tutta l'Unione dei dati ottenuti da una sperimentazione clinica e presentati nella domanda di autorizzazione a un'altra sperimentazione clinica o all'immissione in commercio di un medicinale, nonché la libera circolazione dei medicinali utilizzati nel contesto di una sperimentazione clinica. Con riferimento all'articolo 168, paragrafo 4, lettera c, del TFUE, il presente regolamento fissa parametri elevati di qualità e sicurezza dei medicinali garantendo che i dati ottenuti dalle sperimentazioni cliniche siano solidi e affidabili, assicurando in tal modo che le terapie e i medicinali intesi a migliorare il trattamento dei pazienti si basino su dati solidi e affidabili. Il presente regolamento fissa inoltre parametri elevati di qualità e sicurezza dei medicinali utilizzati nel contesto di una sperimentazione clinica, garantendo in tal modo la sicurezza dei soggetti nel corso di una sperimentazione clinica. (65)(65) Il presente regolamento rispetta i diritti fondamentali e osserva i principi sanciti in particolare nella Carta dei diritti fondamentali dell'Unione europea e soprattutto la dignità umana, il diritto all'integrità della persona, i diritti del minore, il rispetto della vita privata e della vita familiare, la protezione dei dati di carattere personale e la libertà delle arti e delle scienze. Gli Stati membri devono applicare il presente regolamento osservando tali diritti e principi. (66)(66) Poiché l'obiettivo del presente regolamento, vale a dire assicurare la solidità e l'affidabilità dei dati ottenuti dalle sperimentazioni cliniche in tutta l'Unione, garantendo la sicurezza e i diritti dei soggetti, non può essere conseguito in misura sufficiente dagli Stati membri e può dunque, a motivo della portata dell'azione, essere conseguito meglio a livello di Unione, quest'ultima può intervenire in base al principio di sussidiarietà conformemente all'articolo 5 del trattato sull'Unione europea. Il presente regolamento si limita a quanto è necessario per conseguire tale obiettivo, in ottemperanza al principio di proporzionalità enunciato nello stesso articolo, HANNO ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO: Capo I Disposizioni generali Articolo 1 Campo di applicazione Il presente regolamento si applica alle sperimentazioni cliniche condotte nell'Unione. Esso non si applica agli studi non interventistici. Articolo 2 Definizioni Ai fini del presente regolamento, si applicano le definizioni di "medicinale", "radiofarmaco", "effetto collaterale negativo", "grave effetto collaterale negativo", "confezionamento primario" e "imballaggio esterno" di cui all'articolo 1, paragrafi 2, 6, 11, 12, 23 e 24 della direttiva 2001/83/CE. Si applicano inoltre le seguenti definizioni: 1) "studio clinico": qualsiasi indagine effettuata in relazione a soggetti umani volta a: a) scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali; b) identificare eventuali effetti collaterali negativi di uno o più medicinali; oppure c) studiare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione di uno o più medicinali; al fine di accertarne la sicurezza o l'efficacia; 2) "sperimentazione clinica": uno studio clinico che soddisfa una delle seguenti condizioni: a) i medicinali in fase di sperimentazione non sono autorizzati; b) in base al protocollo dello studio clinico, i medicinali in fase di sperimentazione non sono utilizzati in conformità alle indicazioni contenute nell'autorizzazione all'immissione in commercio dello Stato membro interessato; c) l'assegnazione del soggetto a una determinata strategia terapeutica è decisa anticipatamente e non rientra nella normale pratica clinica dello Stato membro interessato; d) la decisione di prescrivere i medicinali in fase di sperimentazione e la decisione di includere il soggetto nella sperimentazione clinica sono prese nello stesso momento; e) ai soggetti sono applicate procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive rispetto alla normale pratica clinica; 3) "sperimentazione clinica a basso livello di intervento": una sperimentazione clinica che soddisfa tutte le seguenti condizioni: a) i medicinali in fase di sperimentazione sono autorizzati; b) in base al protocollo della sperimentazione clinica, i medicinali in fase di sperimentazione sono utilizzati in conformità alle indicazioni contenute nell'autorizzazione all'immissione in commercio o il loro impiego rientra in un trattamento standard in qualsiasi Stato membro interessato; c) le procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive pongono solo rischi o oneri aggiuntivi minimi per la sicurezza dei soggetti rispetto alla normale pratica clinica in qualsiasi Stato membro interessato; 4) "studio non interventistico": uno studio clinico diverso da una sperimentazione clinica; 5) "medicinale in fase di sperimentazione": un medicinale sottoposto a sperimentazione oppure utilizzato come riferimento, anche come placebo, nell'ambito di una sperimentazione clinica; 6) "normale pratica clinica": il trattamento normalmente adottato per curare, prevenire o diagnosticare una malattia o un disturbo; 7) "medicinale in fase di sperimentazione per terapia avanzata": un medicinale in fase di sperimentazione che rappresenta un medicinale per terapia avanzata di cui alla definizione dell'articolo 2, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio[23]; 8) "medicinale ausiliario": un medicinale utilizzato nel contesto di una sperimentazione clinica, ma non come medicinale in fase di sperimentazione; 9) "medicinale in fase di sperimentazione autorizzato": un medicinale autorizzato a norma del regolamento (CE) n. 726/2004 o, in qualsiasi Stato membro interessato, in conformità alla direttiva 2001/83/CE, a prescindere dalle modifiche all'etichettatura del medicinale utilizzato come medicinale in fase di sperimentazione; 10) "medicinale ausiliario autorizzato": un medicinale autorizzato a norma del regolamento (CE) n. 726/2004 o, in qualsiasi Stato membro interessato, in conformità alla direttiva 2001/83/CE, a prescindere dalle modifiche all'etichettatura del medicinale utilizzato come medicinale ausiliario; 11) "Stato membro interessato": lo Stato membro in cui è stata presentata una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica o a una modifica sostanziale, conformemente ai capi II e III del presente regolamento; 12) "modifica sostanziale": qualsiasi modifica di qualsiasi aspetto della sperimentazione clinica apportata dopo la notifica della decisione di cui agli articoli 8, 14, 19, 20 e 23 e tale da incidere notevolmente sulla sicurezza o sui diritti dei soggetti o sull'affidabilità e sulla solidità dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica; 13) "sponsor": una persona, società, istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di avviare e gestire la sperimentazione clinica; 14) "sperimentatore": una persona responsabile della conduzione della sperimentazione clinica presso un sito di sperimentazione clinica; 15) "soggetto": una persona che partecipa a una sperimentazione clinica come destinataria del medicinale in fase di sperimentazione o come controllo; 16) "minore": un soggetto che, in base alle leggi dello Stato membro interessato, non ha raggiunto l'età associata alla capacità d'agire per dare il proprio consenso informato; 17) "soggetto incapace": un soggetto che, per ragioni diverse dal raggiungimento dell'età associata alla capacità d'agire per dare il proprio consenso informato, non ha l'incapacità d'agire per dare il proprio consenso informato in base alle leggi dello Stato interessato; 18) "rappresentante legale": una persona fisica o giuridica, un'autorità oppure un organismo che, in base alla legislazione nazionale dello Stato membro interessato, dà il consenso informato per un soggetto incapace o per un minore; 19) "consenso informato": il processo mediante il quale un soggetto conferma liberamente la propria disponibilità a partecipare a una determinata sperimentazione, dopo essere stato informato di tutti gli aspetti della sperimentazione pertinenti alla decisione di partecipare; 20) "protocollo": un documento in cui vengono descritti gli obiettivi, la progettazione, la metodologia, gli aspetti statistici e l'organizzazione di una sperimentazione clinica; 21) "fabbricazione": la fabbricazione totale e parziale, nonché i vari processi di divisione, confezionamento e imballaggio, etichettatura (incluso il mascheramento); 22) "avvio della sperimentazione clinica": il primo atto di arruolamento di un potenziale soggetto, salva diversa definizione nel protocollo; 23) "conclusione della sperimentazione clinica": l'ultima visita dell'ultimo soggetto, salva diversa definizione nel protocollo; 24) "sospensione provvisoria di una sperimentazione clinica": interruzione nella conduzione di una sperimentazione clinica da parte dello sponsor, con l'intenzione da parte di quest'ultimo di riavviarla; 25) "sospensione della sperimentazione clinica": interruzione della conduzione di una sperimentazione clinica disposta da uno Stato membro; 26) "buona pratica clinica": un insieme di requisiti di qualità in campo etico e scientifico da osservare ai fini della progettazione, conduzione, esecuzione, registrazione e rendicontazione della sperimentazione clinica, con i quali si garantisce la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti, nonché l'affidabilità e la solidità dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica; 27) "ispezione": lo svolgimento da parte di un'autorità competente di un controllo ufficiale dei documenti, delle strutture, delle registrazioni, dei sistemi di garanzia della qualità e di qualsiasi altra risorsa che l'autorità competente ritiene pertinente per la sperimentazione clinica e che può essere effettuata presso il sito di sperimentazione, le strutture dello sponsor e/o dell'organismo di ricerca a contratto, oppure in altri luoghi che l'autorità competente ritiene opportuno ispezionare; 28) "evento avverso": qualsiasi evento clinico dannoso che si manifesta in un soggetto cui è stato somministrato un medicinale e che non ha necessariamente un rapporto causale con tale trattamento; 29) "grave effetto collaterale negativo": qualsiasi evento clinico dannoso che, a prescindere dalla dose, impone un ricovero ospedaliero oppure prolunga il ricovero in corso, comporta un'invalidità o un'incapacità grave o prolungata, un'anomalia o una malformazione congenite o un difetto alla nascita, mette in pericolo la vita del soggetto o ne causa il decesso; 30) "grave effetto collaterale negativo inatteso": un grave effetto collaterale negativo la cui natura, gravità o conseguenza non è coerente con le informazioni di riferimento sulla sicurezza. Ai fini del presente regolamento, un soggetto che rientra nella definizione sia di "minore" che di "soggetto incapace" è considerato un soggetto incapace. Articolo 3 Principio generale Una sperimentazione clinica può essere condotta esclusivamente se: – i diritti, la sicurezza e il benessere dei soggetti sono tutelati; nonché – i dati ottenuti dalla sperimentazione clinica saranno affidabili e solidi. Capo II Procedura di autorizzazione a una sperimentazione clinica Articolo 4 Autorizzazione preventiva Una sperimentazione clinica è soggetta ad autorizzazione preventiva a norma del presente capo. Articolo 5 Presentazione di una domanda 1.1. Per ottenere un'autorizzazione, lo sponsor presenta un fascicolo di domanda agli Stati membri interessati in cui intende condurre la sperimentazione mediante il portale di cui all'articolo 77 (di seguito "portale UE"). Tra gli Stati membri interessati, lo sponsor propone uno Stato membro relatore. Se lo Stato membro proposto come relatore non intende rivestire tale ruolo, di comune accordo con un altro Stato membro interessato designa quest'ultimo come Stato membro relatore. Se nessuno degli Stati membri interessati accetta di fungere da Stato membro relatore, lo Stato membro relatore proposto riveste tale ruolo. 2.2. Entro sei giorni dalla presentazione del fascicolo di domanda, lo Stato membro relatore proposto notifica allo sponsor, mediante il portale UE: a) se esso funge da Stato membro relatore oppure quale altro Stato membro interessato riveste tale ruolo; b) se la sperimentazione clinica rientra nel campo di applicazione del presente regolamento; c) se la domanda è completa in conformità all'allegato I; d) se la sperimentazione clinica consiste in una sperimentazione clinica a basso livello di intervento, ove così dichiarato dallo sponsor. 3.3. Se lo Stato membro relatore proposto non dà notifica allo sponsor entro il termine di cui al paragrafo 2, si considera che la sperimentazione clinica per la quale si è presentata domanda di autorizzazione rientra nel campo di applicazione del presente regolamento, che la domanda è completa, che la sperimentazione clinica consiste in una sperimentazione clinica a basso livello di intervento, ove così dichiarato dallo sponsor, e che lo Stato membro relatore proposto riveste effettivamente tale ruolo. 4.4. Se lo Stato membro relatore proposto riscontra che la domanda non è completa, che la sperimentazione clinica per la quale si è presentata domanda di autorizzazione non rientra nel campo di applicazione del presente regolamento o che la sperimentazione clinica non consiste in una sperimentazione clinica a basso livello di intervento, sebbene così dichiarato dallo sponsor, ne informa lo sponsor mediante il portale UE e stabilisce un termine massimo di sei giorni entro cui lo sponsor può presentare osservazioni o completare la domanda mediante il portale UE. Se lo sponsor non presenta osservazioni o non completa la domanda entro il termine di cui al primo comma, la domanda di autorizzazione si considera ritirata. Se lo Stato membro relatore proposto non dà notifica allo sponsor in conformità al paragrafo 2, lettere da a) a d), entro tre giorni dalla ricezione delle osservazioni o della domanda completa, si considera che la domanda è completa, che la sperimentazione clinica per la quale si è presentata domanda di autorizzazione rientra nel campo di applicazione del presente regolamento, che la sperimentazione clinica consiste in una sperimentazione clinica a basso livello di intervento, ove così dichiarato dallo sponsor, e che lo Stato membro relatore proposto riveste effettivamente tale ruolo. 5.5. Ai fini del presente capo, per data di notifica allo sponsor in conformità al paragrafo 2 si intende la data di convalida della domanda. Se non viene data notifica allo sponsor la data di convalida equivale all'ultimo giorno dei termini di cui ai paragrafi 2 e 4. Articolo 6 Relazione di valutazione – aspetti compresi nella parte I 1.1. Lo Stato membro relatore valuta la domanda di autorizzazione con riferimento ai seguenti aspetti: a) la conformità al capo V per quanto riguarda: i) i benefici terapeutici e per la sanità pubblica previsti, tenendo conto di tutto quanto segue: – le caratteristiche e le conoscenze in merito ai medicinali in fase di sperimentazione; – la pertinenza della sperimentazione clinica, tenendo conto dello stato attuale delle conoscenze scientifiche e dell'eventualità che la sperimentazione clinica sia stata raccomandata o imposta dalle autorità di regolamentazione incaricate di valutare e di autorizzare l'immissione in commercio dei medicinali; – l'affidabilità e la solidità dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica, tenendo conto degli approcci statistici, della progettazione della sperimentazione e della metodologia usata (compresi le dimensioni del campione e la randomizzazione, il medicinale comparatore e gli end point); ii) i rischi e gli inconvenienti per il soggetto, tenendo conto di tutto quanto segue: – le caratteristiche e le conoscenze in merito ai medicinali in fase di sperimentazione e ai medicinali ausiliari; – le caratteristiche dell'intervento rispetto alla normale pratica clinica; – le misure di sicurezza, incluse le disposizioni concernenti la riduzione al minimo dei rischi, il monitoraggio, le comunicazioni in materia di sicurezza e il piano di sicurezza; – il rischio per la salute del soggetto posto dalla condizione clinica per la quale il medicinale in fase di sperimentazione è oggetto di sperimentazione; b) la conformità ai requisiti in materia di fabbricazione e importazione dei medicinali in fase di sperimentazione e dei medicinali ausiliari stabiliti al capo IX; c) la conformità ai requisiti di etichettatura stabiliti al capo X; d) la completezza e l'adeguatezza del dossier per lo sperimentatore. 2. Lo Stato membro relatore redige una relazione di valutazione. La valutazione degli aspetti di cui al paragrafo 1 costituisce la parte I della relazione di valutazione. 3. La relazione di valutazione include una delle seguenti conclusioni in merito agli aspetti trattati nella parte I della relazione di valutazione: a) la conduzione della sperimentazione clinica è accettabile alla luce dei requisiti stabiliti nel presente regolamento; b) la conduzione della sperimentazione clinica è accettabile alla luce dei requisiti stabiliti nel presente regolamento, ma è subordinata alla conformità a determinate condizioni specificate in tale conclusione; c) la conduzione della sperimentazione non è accettabile alla luce dei requisiti stabiliti nel presente regolamento. 4. Lo Stato membro relatore presenta la parte I della relazione di valutazione, compresa la conclusione, sia allo sponsor che agli altri Stati membri interessati entro i seguenti termini: a) entro 10 giorni dalla data di convalida per le sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento; b) entro 25 giorni dalla data di convalida per le sperimentazioni cliniche diverse da quelle a basso livello di intervento; c) entro 30 giorni dalla data di convalida per qualsiasi sperimentazione clinica che prevede l'uso di un medicinale in fase di sperimentazione per terapie avanzate. Ai fini del presente capo, per data di valutazione si intende la data di presentazione della relazione di valutazione allo sponsor e agli altri Stati membri interessati. 5. Entro la data di valutazione, qualsiasi Stato membro interessato può presentare allo Stato membro relatore eventuali osservazioni relative alla domanda di autorizzazione. Lo Stato membro relatore tiene debitamente conto di tali osservazioni. 6. Nel periodo compreso tra la data di convalida e la data di valutazione, lo Stato membro relatore può in via esclusiva chiedere chiarimenti aggiuntivi allo sponsor, alla luce delle osservazioni di cui al paragrafo 5. Al fine di ottenere tali chiarimenti aggiuntivi, lo Stato membro relatore può sospendere il termine di cui al paragrafo 4 fino a un massimo di 10 giorni per le sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento e di 20 giorni per le sperimentazioni cliniche diverse da quelle a basso livello di intervento. Se, alla ricezione dei chiarimenti aggiuntivi, il tempo rimanente per presentare la parte I della relazione di valutazione è inferiore a tre giorni nel caso delle sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento e inferiore a cinque giorni per le sperimentazioni cliniche diverse da quelle a basso livello di intervento, il termine è prorogato rispettivamente a tre e cinque giorni. Se lo sponsor non fornisce chiarimenti aggiuntivi entro il termine stabilito dallo Stato membro relatore in conformità al secondo comma, la domanda si considera ritirata. La richiesta di chiarimenti aggiuntivi e i chiarimenti stessi sono presentati mediante il portale UE. 7. Lo sponsor può, di propria iniziativa, variare il contenuto della domanda solo nel periodo che intercorre tra la data di convalida e la data di valutazione e solo per motivi debitamente giustificati. In tal caso, lo Stato membro relatore può, in base all'entità della modifica al contenuto della domanda, sospendere il termine di cui al paragrafo 4 fino a un massimo di 60 giorni. Articolo 7 Relazione di valutazione – aspetti compresi nella parte II 1. Ciascuno Stato membro interessato valuta, in relazione al proprio territorio, la domanda di autorizzazione per quanto riguarda: a) la conformità ai requisiti in materia di consenso informato stabiliti al capo V; b) la conformità delle modalità di retribuzione o indennità degli sperimentatori e dei soggetti ai requisiti stabiliti al capo V; c) la conformità delle modalità di arruolamento dei soggetti ai requisiti stabiliti al capo V; d) la conformità alla direttiva 95/46/CE; e) la conformità all'articolo 46; f) la conformità all'articolo 47; g) la conformità all'articolo 72; h) la conformità alle norme applicabili in materia di raccolta, conservazione e uso futuro dei campioni biologici del soggetto. La valutazione degli aspetti di cui al primo comma costituisce la parte II della relazione di valutazione. 2. Ciascuno Stato membro interessato completa la propria valutazione entro dieci giorni dalla data di convalida. Esclusivamente entro tale termine esso può chiedere allo sponsor, per motivi debitamente giustificati, chiarimenti aggiuntivi in relazione agli aspetti di cui al paragrafo 1. 3. Al fine di ottenere chiarimenti aggiuntivi dallo sponsor, lo Stato membro interessato può sospendere il termine di cui al paragrafo 2 fino ad un massimo di dieci giorni. Se, alla ricezione dei chiarimenti aggiuntivi, il tempo rimanente per completare la valutazione di cui al paragrafo 1 è inferiore a cinque giorni, il termine è prorogato a cinque giorni. Se lo sponsor non fornisce chiarimenti aggiuntivi entro il termine stabilito dallo Stato membro in conformità al primo comma, la domanda si considera ritirata. Il ritiro della domanda riguarda esclusivamente lo Stato membro interessato. La richiesta di chiarimenti aggiuntivi e i chiarimenti stessi sono presentati mediante il portale UE. Articolo 8 Decisione sulla sperimentazione clinica 1.1. Ciascuno Stato membro interessato notifica allo sponsor mediante il portale UE se la sperimentazione clinica è autorizzata, se essa è autorizzata, ma subordinata a determinate condizioni, o se l'autorizzazione è rifiutata. La notifica è effettuata mediante un'unica decisione entro dieci giorni dalla data di valutazione o, se successivo, dall'ultimo giorno della valutazione di cui all'articolo 7. 2.2. Se secondo la conclusione in merito alla parte I della relazione di valutazione dello Stato membro relatore la conduzione della sperimentazione clinica è accettabile o accettabile a determinate condizioni, la conclusione dello Stato membro interessato è identica a quella dello Stato membro relatore. Fatto salvo il primo comma, uno Stato membro interessato può non concordare con la conclusione dello Stato membro relatore esclusivamente in base alle seguenti motivazioni: a) notevoli disparità nella normale pratica clinica tra lo Stato membro interessato e lo Stato membro relatore, a causa delle quali un soggetto riceverebbe un trattamento inferiore rispetto alla normale pratica clinica; b) violazione delle legislazioni nazionali di cui all'articolo 86. Se lo Stato membro interessato non concorda con la conclusione in base al secondo comma, lettera a), esso comunica il proprio disaccordo, giustificandolo in maniera particolareggiata con argomentazioni scientifiche e socioeconomiche, nonché allegando una sintesi delle stesse, mediante il portale UE alla Commissione, a tutti gli Stati membri e allo sponsor. 3.3. Se, per quanto riguarda la parte I della relazione di valutazione, la sperimentazione clinica è accettabile o accettabile a determinate condizioni, lo Stato membro interessato include nella propria decisione la sua conclusione in merito alla parte II della relazione di valutazione. 4.4. Se lo Stato membro interessato non notifica allo sponsor la propria decisione entro i termini di cui al paragrafo 1, si considera che la conclusione in merito alla parte I della relazione di valutazione corrisponde alla decisione dello Stato membro interessato in merito alla domanda di autorizzazione alla sperimentazione clinica. 5.5. Gli Stati membri interessati non chiedono chiarimenti aggiuntivi allo sponsor dopo la data di valutazione. 6. Ai fini del presente capo, per data di notifica si intende la data di notifica della decisione di cui al paragrafo I allo sponsor. Se non viene data notifica allo sponsor in conformità al paragrafo 1, la data di notifica equivale all'ultimo giorno del periodo previsto al paragrafo 1. Articolo 9 Persone incaricate di verificare la domanda 1.1. Gli Stati membri garantiscono che le persone incaricate di convalidare e valutare la domanda non abbiano conflitti di interesse, siano indipendenti dallo sponsor, dall'istituzione cui fa capo il sito di sperimentazione e dagli sperimentatori coinvolti, e siano esenti da qualsiasi indebito condizionamento. 2.2. Gli Stati membri garantiscono che la valutazione sia effettuata congiuntamente da un numero ragionevole di persone che posseggono collettivamente le qualifiche e l'esperienza necessarie. 3.3. Nella valutazione si tiene conto dell'opinione di almeno una persona il cui principale settore di interesse non sia scientifico. Si tiene conto del parere di almeno un paziente. Articolo 10 Considerazioni specifiche per le popolazioni vulnerabili 1.1. Se i soggetti sono minori, la valutazione della domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica viene effettuata mediante considerazioni specifiche, sulla base delle conoscenze nel campo della pediatria o previa consulenza in merito alle questioni cliniche, etiche e psicosociali in ambito pediatrico. 2.2. Se i soggetti sono incapaci, la valutazione della domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica viene effettuata mediante considerazioni specifiche, sulla base delle conoscenze nel campo della malattia in questione e della popolazione di pazienti interessata o previa consulenza in merito alle questioni cliniche, etiche e psicosociali nell'ambito della malattia in questione e della popolazione di pazienti interessata. 3.3. Nelle domande di autorizzazione alle sperimentazioni cliniche di cui all'articolo 32, le circostanze della conduzione della sperimentazione clinica sono esaminate sulla base di considerazioni specifiche. Articolo 11 Presentazione e valutazione di domande limitate agli aspetti c