IT Gazzetta ufficiale dell'Unione europea C 424/3

Comunicazione della Commissione sull’applicazione degli articoli 3, 5 e 7 del regolamento (CE) n. 141/2000 concernente i medicinali orfani

(2016/C 424/03)

A. INTRODUZIONE

Il regolamento (CE) n. 141/2000 (1) concernente i medicinali orfani intende stimolare la ricerca farmacologica nel settore delle malattie rare. Esso stabilisce una procedura dell’Unione per l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano e fornisce incentivi alla ricerca e allo sviluppo di tali prodotti e alla loro immissione in commercio.

Conformemente all’articolo 3, paragrafo 2, e all’articolo 8, paragrafo 4, del regolamento, la Commissione ha adottato il regolamento (CE) n. 847/2000 (2) che stabilisce le disposizioni di applicazione dei criteri previsti per l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano e definisce i concetti di medicinale «simile» e «clinicamente superiore».

Il 29 luglio 2003 la Commissione ha pubblicato una comunicazione sul regolamento (CE) n. 141/2000 (3) che considerava determinati punti in relazione con l’articolo 3 (criteri per l’assegnazione della qualifica), l’articolo 5 (procedura di assegnazione della qualifica e di cancellazione dal Registro), e l’articolo 7 (autorizzazione comunitaria di immissione in commercio).

La presente comunicazione sostituisce la comunicazione di cui sopra. La sua portata è la stessa: essa è volta a facilitare l’applicazione degli articoli 3, 5 e 7 del regolamento (CE) n. 141/2000. La presente comunicazione non è legalmente vincolante e, in caso di dubbio, è necessario rifarsi ai regolamenti e alle direttive pertinenti dell’Unione. Nella lettura del presente testo è importante tener presente che devono essere soddisfatte le condizioni giuridiche della normativa farmaceutica dell’Unione.

La procedura relativa ai medicinali orfani si sviluppa in due fasi distinte (4):

i. l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano: essa può avvenire in qualsiasi fase dello sviluppo prima della presentazione di una domanda di immissione in commercio, a condizione che lo sponsor sia in grado di dimostrare che sono soddisfatti i criteri di cui all’articolo 3 del regolamento. L’assegnazione della qualifica di medicinale orfano non ha effetto sugli sviluppi portati avanti in parallelo da sponsor diversi. È uno strumento per individuare in modo trasparente i prodotti candidati e far sì che possano beneficiare di incentivi finanziari. L’assegnazione della qualifica di medicinale orfano viene confermata con apposita decisione della Commissione per ciascun prodotto candidato ed il prodotto che riceve tale qualifica viene iscritto nel Registro comunitario dei medicinali orfani (articolo 5 del regolamento); e

ii. l’autorizzazione all’immissione in commercio.

B. CRITERI PER L’ASSEGNAZIONE DELLA QUALIFICA (ARTICOLO 3, PARAGRAFO 1)

I criteri per l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano, stabiliti all’articolo 3, paragrafo 1, del regolamento, sono i seguenti:

i. il prodotto è destinato alla diagnosi, alla profilassi o alla terapia di un’affezione rara oppure la commercializzazione di un medicinale destinato alla diagnosi, alla profilassi o alla terapia di un’affezione che comporta una minaccia per la vita o di un’affezione seriamente debilitante non sarebbe sufficientemente redditizia da compensare l’investimento realizzato; e

ii. nell’UE non esiste una terapia soddisfacente per l’affezione in questione oppure, se tale terapia esiste, il medicinale in questione avrà effetti benefici significativi per le persone colpite da tale affezione.

1. Affezione orfana

Per affezione s’intende qualsiasi deviazione dalla normale struttura o funzione del corpo, che si manifesta con una serie caratteristica di segni e sintomi (in genere una patologia specifica riconosciuta o una sindrome).

La proposta di un’affezione da parte dello sponsor è il punto d’avvio della valutazione scientifica. All’atto di esaminare una domanda di assegnazione della qualifica di medicinale orfano il comitato per i medicinali orfani (COMP) dell’Agenzia europea per i medicinali può consultare lo sponsor se nutre perplessità sull’affezione originariamente proposta. Il COMP può tener conto dei dati disponibili per determinare l’affezione (può ad esempio darne un’acceziome più ampia di quella proposta dallo sponsor). In tali casi il COMP emette un parere per la qualifica dell’affezione secondo quanto ritiene opportuno.

2. Criteri della prevalenza o della potenziale redditività dell’investimento

a) Criterio della prevalenza

Per quanto concerne i criteri contemplati per l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano, il regolamento non distingue tra i medicinali destinati alla terapia di un’affezione e quelli destinati alla diagnosi o alla profilassi di un’affezione (ad esempio i vaccini).

Calcolo della prevalenza per i medicinali destinati alla diagnosi o alla profilassi di un’affezione

Nel caso di un prodotto destinato alla diagnosi o alla profilassi la popolazione «colpita» dall’affezione può essere determinata in modi diversi.

Obiettivo del regolamento è fornire incentivi allo sviluppo di medicinali orfani laddove tali incentivi risultino necessari. Pertanto, nel caso dei medicinali orfani destinati alla profilassi (ad esempio i vaccini) la Commissione ritiene che il calcolo della prevalenza delle persone colpite dall’affezione dovrebbe basarsi sulla popolazione cui tale prodotto verrebbe prevedibilmente somministrato su base annuale. Ad esempio, in seguito ad ampie campagne di vaccinazione, anche se la popolazione vaccinata è estremamente numerosa, la prevalenza dell’affezione in questione può essere molto bassa. In questi casi il calcolo della prevalenza dovrebbe basarsi sulla popolazione vaccinata su base annuale.

Prevalenza di un’affezione al di fuori dell’Unione europea

Le malattie trasmissibili (ad esempio i virus Ebola, Zika o il virus dell’influenza aviaria) possono diventare in tempi estremamente brevi una grave minaccia per la salute pubblica. Lo sviluppo di terapie per tali patologie può essere poco interessante dal punto di vista economico, ragione per la quale gravi minacce per la salute pubblica non vengono affrontate nei paesi in via di sviluppo e neppure nell’UE. L’articolo 3, paragrafo 1, lettera a), del regolamento stabilisce che un’affezione, per essere considerata orfana, deve colpire «non più di cinque individui su 10 000 nella Comunità [Unione europea]». Poiché il riferimento è soltanto al numero di persone colpite nell’UE, la prevalenza della malattia o dell’affezione al di fuori dell’UE non ha nessuna influenza sull’applicazione dei criteri. Un medicinale destinato alla diagnosi, alla profilassi o alla terapia di un’affezione che colpisce un gran numero di persone in determinati paesi terzi, ma che presenta una scarsa prevalenza o una prevalenza prossima allo zero nell’UE può avere diritto all’assegnazione della qualifica di medicinale orfano in relazione al criterio della prevalenza e, se sono soddisfatti tutti gli altri criteri, può fruire dei benefici previsti nel regolamento. Se la prevalenza nell’UE in un determinato momento è prossima allo zero, si dovrebbe tener conto del rischio che individui nell’UE possano essere colpite dalla patologia.

b) Criterio della potenziale redditività dell’investimento

I medicinali destinati alla terapia di un’affezione che comporta una minaccia per la vita, di un’affezione seriamente debilitante, o di un’affezione grave e cronica possono ottenere l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano anche se la prevalenza è superiore a cinque su 10 000 se la commercializzazione del prodotto difficilmente genererà una redditività adeguata dell’investimento.

Ciò va valutato sulla base di tutti i costi di sviluppo passati e futuri e delle entrate previste.

3. Intenzione di diagnosticare, prevenire o trattare un’affezione (plausibilità medica)

In generale occorrono dati preclinici e/o dati clinici preliminari a sostegno delle argomentazioni a favore dello sviluppo del prodotto alle condizioni proposte.

La legislazione dell’UE sui medicinali orfani vuole incoraggiare lo sviluppo di medicinali per malattie rare che si manifestano con una frequenza talmente ridotta da far sì che i costi di sviluppo e di commercializzazione non verrebbero recuperati con le probabili vendite del prodotto. Nel caso di domande per le quali l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano si riferisca ad una sottocategoria di una determinata affezione, occorrerebbe una giustificazione della limitazione dell’uso del prodotto. I pazienti di tale sottocategoria dovrebbero presentare caratteristiche valutabili distinte e univoche con una correlazione plausibile con l’affezione e tali caratteristiche dovrebbero essere essenziali ai fini dell’azione medicinale del prodotto. In particolare, il sottotipo/profilo genetico e le caratteristiche patofisiologiche associati alla sottocategoria dovrebbero essere correlati in modo talmente stretto all’azione diagnostica e/o profilattica e/o terapeutica del medicinale che l’assenza di tali caratteristiche renderebbe il prodotto inefficace nel resto della popolazione colpita dall’affezione.

Si assiste sempre di più ala transizione verso la medicina personalizzata che porta alla stratificazione della popolazione dei pazienti. La definizione di sottocategorie all’interno di un’affezione mediante biomarcatori non è tuttavia accettabile a meno che lo sponsor non fornisca prove scientifiche valide quanto al fatto che il medicinale non produrrebbe la sua azione in una popolazione più ampia.

4. Il metodo soddisfacente autorizzato nell’Unione

L’articolo 3, paragrafo 1, lettera b), impone allo sponsor di dimostrare «che non esistono metodi soddisfacenti di diagnosi, profilassi o terapia di tale affezione autorizzati nella Comunità [Unione europea]». Per garantire la coerenza applicativa e aiutare gli sponsor a fornire una motivazione adeguata appare importante chiarire la nozione di «soddisfacente» in questo contesto. Il regolamento (CE) n. 847/2000 della Commissione impone allo sponsor di fornire dati sui metodi esistenti che possono comprendere medicinali già autorizzati, dispositivi medici o altri metodi di diagnosi, prevenzione o terapia in uso nella Comunità [Unione europea].

Se la valutazione rischio/beneficio è positiva viene concessa un’autorizzazione all’immissione in commercio. Pertanto, nel momento in cui è concessa l’autorizzazione all’immissione in commercio conformemente alla legislazione dell’UE, il prodotto è ritenuto essere un «metodo soddisfacente» ai sensi dell’articolo 3, paragrafo 1, lettera b). Ciò posto, gli sponsor di una designazione orfana dovrebbero fare in modo di dimostrare una presunzione di benefici significativi rispetto ai medicinali autorizzati già esistenti conformemente alla seconda parte dell’articolo 3, paragrafo 1, lettera b), piuttosto che cercare di dimostrare che tali medicinali non rappresentano un metodo soddisfacente.

In tale contesto un medicinale autorizzato anche in uno Stato membro dell’UE è ritenuto in generale «autorizzato nella Comunità [Unione europea]». Non è necessario che disponga di un’autorizzazione dell’Unione o che sia autorizzato in tutti gli Stati membri. I medicinali presi in considerazione dovrebbero tuttavia essere autorizzati per il trattamento della patologia in quanto tale o, almeno, servire a trattare esattamente la stessa sintomatologia.

Tutti i riferimenti a un medicinale autorizzato devono limitarsi ai termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Pertanto un medicinale somministrato o applicato al di fuori delle indicazioni contenute nel riassunto approvato delle caratteristiche del prodotto (uso «off-label») non può essere considerato un metodo soddisfacente ai fini dell’articolo 3, paragrafo 1, lettera b).

I metodi di diagnosi, profilassi o terapia usati comunemente e che non siano soggetti a un’autorizzazione all’immissione in commercio (ad esempio dispositivi chirurgici, radioterapici, medici) possono essere considerati soddisfacenti se esistono evidenze scientifiche della loro efficacia e sicurezza. Tali evidenze dovrebbero richiamarsi agli orientamenti clinici delle società mediche europee o a pubblicazioni scientifiche. In certi casi i medicinali preparati in farmacia in base ad una prescrizione medica destinata ad un determinato paziente, come da articolo 3, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE (comunemente noti come «formula magistrale») o i medicinali preparati in farmacia in base alle indicazioni di una farmacopea e destinati ad essere forniti direttamente ai pazienti che si servono in tale farmacia, come da articolo 3, paragrafo 2, di tale direttiva (comunemente noti come «formula officinale»), possono essere considerati un trattamento soddisfacente se sono ben noti e sicuri e se costituiscono una prassi invalsa nell’UE. Se il prodotto proposto per l’assegnazione della qualifica non è autorizzato all’immissione in commercio, i pazienti nell’UE possono comunque essere trattati con tale medicinale se preparato in una farmacia. D’altro canto un prodotto preparato in un ospedale in regime di esenzione ospedaliera (cfr. l’articolo 3, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE) non dovrebbe essere considerato un metodo soddisfacente di diagnosi, profilassi o terapia di un’affezione.

5. Effetti benefici significativi

Conformemente all’articolo 3, paragrafo 1, lettera b), un medicinale può essere qualificato come medicinale orfano anche se esiste già una terapia per l’affezione in questione, a patto che esso abbia «effetti benefici significativi» per le persone colpite dall’affezione. La dimostrazione degli «effetti benefici significativi» si inserisce in un’analisi comparativa con un metodo o un medicinale esistente e autorizzato e non semplicemente presentando le qualità intrinseche del prodotto in questione (5).

Il «beneficio significativo» è definito all’articolo 3, paragrafo 2, del regolamento (CE) n. 847/2000 come «un miglioramento sostanziale delle condizioni del paziente dal punto di vista clinico o dal punto di vista della cura generale».

Obiettivo della legislazione è incoraggiare e premiare i trattamenti innovativi. Questi richiedono investimenti nella ricerca e nello sviluppo di «migliori medicinali potenziali» che possono avere effetti benefici significativi per i pazienti (6). Dalla formulazione dell’articolo 3, paragrafo 1, lettera b), del regolamento (CE) n. 141/2000 nonché dalla ratio sottesa al sistema istituito da tale regolamento emerge che i criteri che consentono di concludere per l’esistenza di un effetto benefico significativo sono rigidi (7). Ad esempio:

— «un miglioramento sostanziale delle condizioni del paziente dal punto di vista clinico» può basarsi su: — un’efficacia migliorata per l’intera popolazione colpita dall’affezione o per una particolare sottocategoria della popolazione resistente alle terapie esistenti, oppure — un migliore profilo di sicurezza o una migliore tollerabilità per l’intera popolazione colpita dall’affezione o per una particolare sottocategoria. In entrambi i casi l’argomentazione relativa all’esistenza di un effetto benefico significativo si dovrebbe basare sull’esperienza clinica;

— «un miglioramento sostanziale delle condizioni del paziente dal punto di vista della cura generale» può basarsi su quanto segue: — la facilità di autosomministrazione, ad esempio la nuova terapia consente il trattamento ambulatoriale invece del ricovero ospedaliero o ha un impatto significativo in termini di praticità d’uso e di riduzione del peso della terapia, oppure — un’aderenza nettamente migliore alla terapia grazie a un cambiamento della forma farmaceutica (ad esempio formulazione a rilascio modificato) a patto che siano documentate le difficoltà d’uso della forma esistente e vi siano dati a riprova dei migliori esiti clinici legati alla nuova forma. Le difficoltà dovrebbero essere documentate in pubblicazioni oggetto di peer review, in registri dei pazienti o in orientamenti terapeutici. Un migliore esito clinico potrebbe anche configurarsi in una migliore qualità della vita. Per poter essere considerato capace di apportare un miglioramento sostanziale alle condizioni del paziente dal punto di vista della cura generale il prodotto dovrebbe essere almeno equivalente ai medicinali autorizzati in termini di efficacia, sicurezza e rapporto rischio/beneficio.

La dimostrazione di un «beneficio significativo» non dovrebbe basarsi su quanto segue:

— l’eventuale maggiore disponibilità/offerta in caso di penuria di medicinali autorizzati esistenti o di medicinali esistenti autorizzati soltanto in uno Stato membro o in un numero limitato di Stati membri (sono possibili eccezioni se lo sponsor può comprovare un danno per i pazienti),

— il miglioramento della qualità farmaceutica di un medicinale in conformità dei pertinenti orientamenti del comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) —miglioramento che costituisce un obbligo per tutti i titolari di un’autorizzazione all’immissione in commercio, oppure

— una nuova forma farmaceutica, un nuovo dosaggio o una nuova via di somministrazione, a meno che non determino un miglioramento sostanziale delle condizioni del paziente dal punto di vista della cura generale, oppure

— un meccanismo alternativo di azione di per sé. Tuttavia in casi eccezionali questi sviluppi possono essere presi in considerazione al momento dell’assegnazione della qualifica. Quando si esaminano i criteri ai fini del rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio questo aspetto deve tradursi in un miglioramento sostanziale delle condizioni del paziente dal punto di vista clinico o dal punto di vista della cura generale.

Al momento dell’assegnazione della qualifica lo sponsor deve dimostrare un beneficio significativo rispetto a un medicinale autorizzato e a metodi soddisfacenti esistenti. Dato che l’esperienza clinica nell’uso del medicinale orfano in questione potrebbe essere scarsa (ad esempio ai fini della dimostrazione di una maggiore sicurezza), al momento dell’assegnazione della qualifica lo sponsor baserà probabilmente la giustificazione del beneficio significativo su ipotesi di beneficio. In tutti i casi il COMP dovrebbe valutare se tali ipotesi siano suffragate dai dati disponibili forniti dallo sponsor.

Si raccomanda il ricorso all’assistenza per l’elaborazione di protocolli (articolo 6) per garantire un adeguato sviluppo clinico del medicinale orfano. Questa assistenza può concretizzarsi ad esempio in orientamenti su come dimostrare il beneficio significativo rispetto ai medicinali autorizzati.

6. Mantenimento della qualifica di medicinale orfano al momento dell’autorizzazione all’immissione in commercio

I criteri di cui all’articolo 3, paragrafo 1, devono essere sempre soddisfatti qualora al medicinale che ha ottenuto la qualifica di medicinale orfano sia concessa l’autorizzazione all’immissione in commercio come medicinale orfano dal momento che [ai sensi dell’articolo 5, paragrafo 12, lettera b)], prima della concessione della sua autorizzazione all’immissione in commercio, un medicinale orfano che non risponde ai criteri enunciati all’articolo 3, paragrafo 1, deve essere cancellato dal registro (8).

In questa fase le società sono di norma tenute a fornire un numero di dati maggiore di quelli richiesti al momento dell’assegnazione della qualifica. Ad esempio, l’indicazione relativa a un migliore profilo di sicurezza dovrebbe essere pù compiutamente dimostrata da dati al momento della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. La valutazione del COMP finalizzata al mantenimento della qualifica di medicinale orfano si baserà su tali dati.

Il beneficio significativo dovrebbe comprendere un elemento quantitativo che consenta al COMP di misurare l’entità dell’effetto rispetto a un medicinale già autorizzato. Tutti i vantaggi di un medicinale che ha ottenuto la qualifica di medicinale orfano saranno esaminati in base all’esperienza accumulata con i medicinali autorizzati in relazione all’affezione orfana, anche se non sono possibili studi clinici comparativi. In casi eccezionali, se non è possibile generare un campione sufficientemente grande che consenta di ottenere prove comparative adeguate, è possibile ricorrere a metodi alternativi (ad esempio confronti indiretti con dati esterni).

Il rilascio di un’autorizzazione all’immissione in commercio come medicinale orfano a una nuova forma farmaceutica di un medicinale esistente potrebbe impedire l’ingresso sul mercato di medicinali generici a fianco del medicinale esistente poiché sarebbero ritenuti simili al medicinale orfano. Di conseguenza, il miglioramento sostanziale delle condizioni del paziente dal punto di vista della cura generale attribuibile alla nuova forma farmaceutica andrebbe giustificato in tutti i casi sulla base di dati pertinenti da cui emergano benefici significativi per i pazienti (cfr. sopra).

Per rispondere a esigenze mediche non ancora soddisfatte e agevolare l’accesso tempestivo dei pazienti a trattamenti innovativi può risultare necessario concedere autorizzazioni all’immissione in commercio dei medicinali orfani basate su dati meno completi. In tali casi gli sponsor possono chiedere un’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata. Tuttavia i dati meno completi possono non essere sufficienti a confermare il beneficio significativo e l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano potrebbe non venire confermata al momento della concessione dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Pertanto prima di prendere in esame la possibilità di richiedere un’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata è raccomandabile chiedere assistenza per l’elaborazione di protocolli.

C. PROCEDURA DI ASSEGNAZIONE DELLA QUALIFICA E DI CANCELLAZIONE DAL REGISTRO (ARTICOLO 5)

L’articolo 5 delinea la procedura per l’assegnazione della qualifica e la cancellazione dal Registro comunitario dei medicinali orfani. In forza dell’articolo 5, paragrafo 12, lettera b), un medicinale che ha ottenuto la qualifica di medicinale orfano è cancellato dal Registro «ove sia accertato, prima della concessione dell’autorizzazione d’immissione in commercio, che il medicinale in questione non risponde più ai criteri enunciati all’articolo 3».

Ciò implica che la cancellazione su tale base deve essere preceduta da una nuova valutazione, da parte del COMP, dei criteri di cui all’articolo 3. La nuova valutazione può portare alla cancellazione qualora sia dimostrato che è cambiata la base su cui era stata assegnata la qualifica, ad esempio quando:

— l’assunto di un miglioramento sostanziale delle condizioni del paziente da un punto di vista clinico o dal punto di vista della cura generale non è supportato da dati al momento della concessione dell’autorizzazione all’immissione in commercio; oppure

— nuovi dati ricavati dalla letteratura scientifica indicano che la prevalenza è aumentata tra il momento dell’assegnazione della qualifica e il momento dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

1. Giustificazione da parte dello sponsor del continuo soddisfacimento dei criteri

Quando presenta una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per un medicinale che ha ottenuto la qualifica di medicinale orfano lo sponsor deve includere le informazioni indicanti che il prodotto in questione ha ricevuto tale qualifica. Lo sponsor deve inoltre presentare una relazione sui criteri che hanno portato all’assegnazione della qualifica e informazioni aggiornate sul continuo soddisfacimento di tali criteri.

Tali informazioni vengono valutate parallelamente alla valutazione dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Qualora sussista un ragionevole dubbio quanto al fatto che i criteri per l’assegnazione della qualifica continuino a essere soddisfatti lo sponsor può essere invitato a fornire oralmente o per iscritto ulteriori giustificazioni.

2. Cancellazione dal Registro

La responsabilità di valutare i criteri per l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano compete esclusivamente al comitato per i medicinali orfani. Il COMP è responsabile di esprimere un parere scientifico sull’assegnazione iniziale della qualifica. Poiché tale assegnazione iniziale porta all’inclusione di un medicinale nel Registro comunitario dei medicinali orfani, ne consegue che la cancellazione dal Registro ai sensi dell’articolo 5, paragrafo 12, lettera b), deve avvenire secondo la stessa procedura, con un parere scientifico seguito da una decisione della Commissione. Tale decisione costituirà parte della decisione che concede o modifica l’autorizzazione all’immissione in commercio (9).

3. Nuova valutazione dei criteri per l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano nella fase di preautorizzazione — autorizzazione all’immissione in commercio

In linea di principio, si ritiene che il momento più appropriato per riesaminare l’assegnazione della qualifica sia quello che precede immediatamente l’autorizzazione all’immissione in commercio parallelamente al previsto parere positivo del comitato per i medicinali per uso umano.

Se due domande di autorizzazione all’immissione in commercio per la stessa affezione sono pervenute contemporaneamente all’Agenzia europea per i medicinali, esse potrebbero non essere trattate parallelamente. In questi casi può essere difficile dimostrare un beneficio significativo del secondo medicinale rispetto al primo a causa del numero limitato di informazioni disponibili.

Se le due domande sono trattate dal CHMP contemporaneamente lo sponsor del secondo medicinale non dovrebbe essere tenuto a dimostrare un beneficio significativo rispetto al primo medicinale.

D’altro canto il secondo sponsor dovrebbe presentare dati a riprova di un beneficio significativo rispetto al primo medicinale nel caso in cui la notifica dell’autorizzazione all’immissione in commercio dello stesso sia stata pubblicata nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea al momento della nuova valutazione effettuata dal COMP dei criteri per l’assegnazione della qualifica. Il beneficio significativo può essere basato su un confronto indiretto.

4. Effetto della cancellazione dal Registro comunitario sulla procedura di autorizzazione all’immissione in commercio

Se un medicinale che ha ottenuto l’assegnazione della qualifica è cancellato dal Registro dopo che lo sponsor ha presentato all’Agenzia una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, esso può tuttavia essere oggetto di un’autorizzazione di immissione in commercio nell’Unione. Il prodotto non avrà però più diritto a fruire dei benefici derivanti dal regolamento concernente i medicinali orfani (ad esempio, esclusiva di mercato e future riduzioni dei diritti dovuti). D’altro canto, nessuno dei benefici di cui il medicinale abbia goduto prima della cancellazione dal Registro, come ad esempio le riduzioni dei diritti dovuti, potrà essere oggetto di un recupero.

5. Momento dell’assegnazione della qualifica e trasferimento a un altro sponsor

L’articolo 5, paragrafo 1, così recita: «Per ottenere la qualifica di medicinale orfano per un determinato medicinale lo sponsor inoltra domanda presso l’Agenzia in qualunque fase del processo di sviluppo del medicinale, prima della presentazione della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio.»

L’articolo 5, paragrafo 11, prevede che la qualifica di medicinale orfano possa essere trasferita ad un altro sponsor.

Sulla base del combinato disposto dei paragrafi 1 e 11 dell’articolo 5, uno sponsor può ricevere una sola qualifica di medicinale orfano per affezione per un determinato medicinale. Uno stesso medicinale può tuttavia essere studiato in relazione a diverse condizioni, orfane e non orfane. Le nuove formulazioni e vie di somministrazione di un medicinale orfano già autorizzato, sviluppate successivamente, rientrano nella portata della qualifica esistente di un medicinale orfano. Ioltre non è possibile trasferire una qualifica di medicinale orfano ad uno sponsor che è già titolare di un’autorizzazione all’immissione in commercio per lo stesso medicinale e per la stessa affezione. Ogni ulteriore forma farmaceutica dovrebbe essere autorizzata modificando l’autorizzazione all’immissione in commercio esistente. Se uno sponsor chiede un’autorizzazione separata all’immissione in commercio per fare una distinzione tra due forme farmaceutiche e evitare errori terapeutici, all’autorizzazione separata si applica lo stesso periodo di esclusiva di mercato.

D. CAMPO DI APPLICAZIONE DELL’AUTORIZZAZIONE UNIONALE DI IMMISSIONE IN COMMERCIO (ARTICOLO 7, PARAGRAFO 3)

1. «Affezione alla base della qualifica» contro «indicazione autorizzata»

L’articolo 7, paragrafo 3, recita: «L’autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale orfano è riferita esclusivamente alle indicazioni terapeutiche che soddisfano i criteri di cui all’articolo 3».

Va fatta una distinzione tra la procedura di assegnazione della qualifica e quella di concessione dell’autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale orfano. Esse sono rette da criteri diversi, ragion per cui possono essere adottate decisioni diverse per quanto concerne ad esempio l’affezione alla base della qualifica e l’indicazione terapeutica autorizzata. All’atto di valutare una domanda di assegnazione della qualifica il COMP dovrebbe considerare l’affezione orfana in senso lato per evitare qualifiche che interessino sottocategorie artificiali di un’affezione particolare.

È stata sollevata la questione se sia possibile autorizzare, nel quadro della procedura di autorizzazione all’immissione in commercio, un’indicazione terapeutica diversa dall’affezione accettata nella procedura di assegnazione della qualifica. Se si vuole mantenere una qualifica di medicinale orfano e i suoi benefici continuativi appare necessario che l’indicazione terapeutica per cui è stata presentata la richiesta e quella infine autorizzata rientrino entrambe nella definizione di affezione orfana riconosciuta. A tal fine lo sponsor può chiedere la modifica della decisione di assegnazione della qualifica. Una modifica è possibile se la nuova affezione presenta una qualche varianza rispetto a quella precedentemente riconosciuta. Se il COMP non accetta la qualifica modificata o se lo sponsor non chiede una modifica della qualifica, l’indicazione autorizzata non figurerà come «indicazione orfana».

Se l’indicazione terapeutica approvata in esito alla procedura di autorizzazione all’immissione in commercio è una sottocategoria dell’affezione orfana riconosciuta, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio beneficerà dell’esclusiva di mercato per il prodotto in questione in relazione a tale indicazione. Se lo stesso sponsor chiede successivamente un’autorizzazione all’immissione in commercio per una seconda sottocategoria dell’affezione, il prodotto non beneficerà di nessun periodo addizionale di esclusiva di mercato per questa seconda indicazione autorizzata, il che significa che alla seconda indicazione si applicherà l’esclusiva di mercato riconosciuta nell’autorizzazione iniziale. Ciò non pregiudica il diritto di un altro sponsor di chiedere l’autorizzazione all’immissione in commercio per la seconda sottocategoria della condizione orfana riconosciuta.

In forza dell’articolo 7, paragrafo 3, l’autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale orfano è riferita esclusivamente alle indicazioni che soddisfano i criteri per l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano. Questo principio generale si applica all’autorizzazione iniziale di immissione in commercio, ma anche alle successive modifiche dei termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale orfano. Per assicurare il rispetto di tale condizione si dovrebbe chiedere allo sponsor di comprovare il soddisfacimento dei criteri per l’assegnazione della qualifica se la specifica portata della modifica solleva dubbi giustificati e seri nel merito.

Può accadere che il «beneficio significativo» non sia definito in un senso lato che abbracci tutti gli usi potenziali nel contesto dell’affezione orfana, ma soltanto per certe sottocategorie di pazienti o indicazioni. Pertanto il beneficio significativo nella fase iniziale di autorizzazione all’immissione in commercio può essere limitato ad indicazioni terapeutiche come ad esempio il trattamento di seconda linea. In tali circostanze l’autorizzazione iniziale di immissione in commercio del medicinale orfano può essere limitata per questa indicazione terapeutica quale trattamento di seconda linea. Tuttavia, una volta ottenuta l’approvazione, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio può desiderare di estendere l’uso del prodotto ad ulteriori indicazioni terapeutiche nell’ambito della stessa affezione orfana o di variare l’indicazione in quanto trattamento di prima linea sulla base di nuove evidenze. Se da un lato queste estensioni dell’indicazione terapeutica sono incoraggiate nell’interesse dei pazienti, le autorità competenti possono trovarsi a dover accertare il beneficio significativo recato da questo importante cambiamento rispetto ai trattamenti esistenti onde garantire che la variazione dei termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale orfano sia conforme all’articolo 7, paragrafo 3. Tale verifica dovrebbe interessare le procedure regolamentari relative all’aggiunta di una nuova indicazione terapeutica o alla modifica di un’indicazione esistente (ad esempio variazioni rilevanti di tipo II o estensione dell’autorizzazione all’immissione in commercio).

2. Autorizzazione all’immissione in commercio distinta

L’articolo 7, paragrafo 3, consente allo sponsor di un medicinale orfano di «richiedere, per le indicazioni che esulano dal campo di applicazione del presente regolamento, un’autorizzazione all’immissione in commercio distinta». D’altro canto, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale non orfano ha la possibilità di sviluppare il prodotto nel contesto di una condizione orfana riconosciuta e di ottenere la qualifica di medicinale orfano per questa nuova indicazione. In entrambi i casi l’articolo 7, paragrafo 3, impone che le autorizzazioni all’immissione in commercio dei medicinali orfani siano trattate separatamente da quelle relative ai medicinali non orfani per assicurare la certezza giuridica del fatto che possano essere garantiti i benefici in materia di esclusiva di mercato previsti dal regolamento.

(1) Regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 dicembre 1999, concernente i medicinali orfani (GU L 18 del 22.1.2000, pag. 1).

(2) GU L 103 del 28.4.2000, pag. 5.

(3) Comunicazione della Commissione regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento europeo e del Consiglio concernente i medicinali orfani (GU C 178 del 29.7.2003, pag. 2).

(4) Causa T-74/08, Now Pharm AG/Commissione europea, ECLI: EU:T:2010:376, punto 33.

(5) Causa T-74/08, Now Pharm AG/Commissione europea, ECLI: EU: T:2010:376, punto 46.

(6) Causa T-264/07, CSL Behring/Commissione e EMA, ECLI: EU: T:2010:371, punto 94.

(7) Causa T-140/12, Teva Pharma BV/EMA e Commissione, ECLI: EU: T:2015:41, punto 65.

(8) Causa T-140/12, Teva Pharma BV/EMA e Commissione, ECLI:EU:T:2015:41, punto 66.

(9) Cfr. T-140/12, Teva Pharma BV/EMA e Commissione, ECLI:EU:T:2015:41, punto 53.