Comunicazione della Commissione al Consiglio e al Parlamento europeo strategia per la progressiva eliminazione dei clorofluorocarburi dagli aerosol dosatori (98/C 355/02) COM(1998) 603 def.

CAPITOLO 1

INTRODUZIONE

1.1. La decisione IX/19 delle Parti del protocollo di Montreal prescrive che le Parti che richiedono l'autorizzazione per gli usi essenziali di clorofluorocarburi (CFC) negli aerosol dosatori presentino al segretariato della Convenzione una prima strategia di transizione di livello nazionale o regionale, possibilmente entro il 31 gennaio 1998, ed in ogni caso entro il 31 gennaio 1999. La Comunità europea aderisce al protocollo di Montreal e il presente documento costituisce appunto la strategia di transizione elaborata conformemente a detta decisione. La Comunità europea ritiene necessaria una strategia di transizione per eliminare i CFC il più rapidamente possibile senza compromettere la disponibilità dei farmaci necessari per i pazienti.

1.2. La Comunità europea presenta ogni anno alle Parti per conto degli Stati membri una richiesta congiunta di clorofluorocarburi da utilizzare nella fabbricazione di aerosol dosatori. In virtù del regolamento (CE) n. 3093/94 sulle sostanze che riducono lo strato di ozono, la Commissione europea, assistita da un comitato di gestione degli Stati membri, stabilisce ogni anno:

- gli usi essenziali autorizzati nella Comunità;

- gli utilizzatori che potranno avvalersi di tali usi essenziali;

- i quantitativi di clorofluorocarburi utilizzabili per usi essenziali.

Dato che le scorte di clorofluorocarburi per aerosol dosatori sono gestite a livello comunitario, anche il loro graduale abbandono deve essere gestito dalla Comunità. Nei limiti del possibile, l'autorizzazione e l'introduzione di prodotti privi di clorofluorocarburi nonché il ritiro dei clorofluorocarburi dal processo di fabbricazione degli aerosol dosatori devono essere coordinati in tutta la Comunità. Ciò impedirà tra l'altro che alcune regioni della Comunità continuino a dipendere da farmaci obsoleti, contenenti clorofluorocarburi, molto dopo che il resto della Comunità è migrato verso nuovi prodotti privi di clorofluorocarburi.

1.3. Il presente progetto di strategia di transizione è stato redatto dalla Commissione europea assistita da un grupo di lavoro ad hoc composto da rappresentanti del comitato farmaceutico e del comitato di gestione dell'ozono della Comunità, degli organismi sanitari nazionali degli Stati membri, della Federazione europea delle associazioni farmaceutiche (EFPIA), dell'International Pharmaceutical Aerosols Consortium (IPAC), del Comitato permanente dei medici europei, della Federazione europea delle associazioni di sostegno ai malati asmatici ed allergici (EFA), del Consiglio europeo dell'industria chimica (CEFIC) e di altri esperti del settore. Sono inoltre state ascoltate e recepite le opinioni particolareggiate di numerose organizzazioni, quali quelle dei rappresentanti di infermieri, farmacisti, malati di asma, medici e produttori di farmaci contro l'asma. La Commissione europea è estremamente grata per il prezioso aiuto e la cooperazione di queste persone ed organizzazioni nell'elaborazione della strategia.

CAPITOLO 2

SINTESI

2.1. Il presente documento costituisce la strategia di transizione della Comunità europea per la progressiva eliminazione dei clorofluorocarburi dagli aerosol dosatori. Sarà sottoposto alle Parti del protocollo di Montreal conformemente alla decisione IX/19. Scopo della strategia è descrivere la modalità della progressiva eliminazione degli aerosol dosatori contenenti clorofluorocarburi e della loro sostituzione con aerosol privi di clorofluorocarburi nella Comunità.

2.2. La progressiva eliminazione dei clorofluorocarburi degli aerosol dosatori è necessaria in quanto, ai sensi del protocollo di Montreal sulle sostanze che impoveriscono l'ozonosfera, la produzione ed il consumo dei clorofluorocarburi sono vietati nella Comunità europea ed in tutto il mondo sviluppato. I paesi in via di sviluppo che godono di un periodo di grazia durante il quale la produzione ed il consumo di clorofluorocarburi possono continuare per far fronte al fabbisogno interno dovranno eliminare queste sostanze nel 2010.

2.3. I clorofluorocarburi sono ancora disponibili in Europa per la produzione di aerosol dosatori grazie alla deroga per usi essenziali che permette di continuare a produrre e utilizzare clorofluorocarburi per usi essenziali concordati, per i quali non esistono alternative tecnicamente ed economicamente valide. La terapia dell'asma e della pneumopatia cronica ostruttiva mediante aerosol dosatori contenenti clorofluorocarburi è riconosciuta come uso essenziale dalle Parti del protocollo di Montreal. In tutto il mondo si usano circa 10 000 tonnellate all'anno di clorofluorocarburi, con le quali si producono circa 500 milioni di aerosol dosatori.

2.4. In tutta la Comunità europea stanno diventando disponibili alternative agli aerosol dosatori contenenti clorofluorocarburi, tra cui gli inalatori a polvere secca e gli aerosol dosatori che usano come propellente gli idrofluorocarburi anziché i clorofluorocarburi. In base alle regole che disciplinano la deroga per usi essenziali, i clorofluorocarburi non saranno più autorizzati se destinati a prodotti per cui esistono alternative accettabili. In alcune zone della Comunità europea la maggioranza dei pazienti è già trattata con inalatori a polvere secca anziché aerosol dosatori. In tutta la Comunità si stanno ora introducendo aerosol dosatori privi di clorofluorocarburi in modo che, entro l'anno 2003, non vi sarà più un fabbisogno di aerosol dosatori contenenti clorofluorocarburi nella Comunità.

2.5. Prima che i medici possano prescrivere ai pazienti aerosol dosatori senza clorofluorocarburi, questi dispositivi debbono ottenere l'autorizzazione all'immissione in commercio dalle autorità competenti. Tale autorizzazione è rilasciata solo quando l'autorità competente abbia appurato che il prodotto alternativo proposto è sicuro ed efficace. Il rilascio di un'autorizzazione all'immissione in commercio per aerosol dosatori senza clorofluorocarburi valida in tutta la Comunità europea è attualmente soggetta ad una procedura lunga e complessa, poiché ogni Stato membro conduce le proprie procedure di esame e di autorizzazione. La presente strategia propone un metodo grazie al quale gli Stati membri, la Commissione ed i produttori possono cooperare fra loro e snellire la procedura di autorizzazione; una procedura rapida ed efficiente per l'autorizzazione di prodotti privi di clorofluorocarburi in tutta la Comunità rappresenta infatti una componente imprescindibile di qualsiasi strategia per la progressiva eliminazione dei clorofluorocarburi dagli aerosol dosatori e permetterebbe alle autorità competenti di non concedere più autorizzazioni all'immissione in commercio di inalatori nuovi contenenti clorofluorocarburi.

2.6. Se da una parte è importante la tempestiva eliminazione dei clorofluorocarburi, lo è altrettanto la salute di milioni di pazienti, tra cui bambini e anziani, che attualmente dipendono dal loro inalatore a clorofluorocarburi. Queste sostanze possono essere ritirate dal commercio solo quando è garantita la disponibilità di alternative valide. La presente strategia ribadisce l'impegno della Commissione europea di salvaguardare la disponibilità dei medicinali necessari nonché la salute e la sicurezza dei pazienti nella fase di transizione; per farlo occorre accertarsi che i clorofluorocarburi vengano ritirati da particolari prodotti o categorie merceologiche solo una volta che siano disponibili alternative accettabili in numero sufficiente. Il numero delle alternative necessarie prima di poter eliminare i clorofluorocarburi varia da prodotto a prodotto e da categoria a categoria, in funzione del tipo di uso e della diffusione dei prodotti in questione.

2.7. Nella strategia si riconosce che sussistono differenze tra gli Stati membri relativamente ai prodotti con CFC prescritti, al rapporto tra inalatori a polvere secca e aerosol dosatori, e al numero di prodotti che richiederanno alternative. Ciononostante vi sono importanti analogie tra alcuni dei prodotti più diffusi, ed è probabile un rapido abbandono degli aerosol dosatori con clorofluorocarburi in tutta la Comunità una volta che siano disponibili alternative per i principali tipi di inalatori. Laddove sussistano particolari problemi, potranno essere autorizzati piccoli quantitativi di clorofluorocarburi destinati a specifici tipi di aerosol dosatori nel quadro della decisione annuale della Commissione sugli usi essenziali nella Comunità.

2.8. La Comunità europea è un grande esportatore di aerosol dosatori contenenti clorofluorocarburi verso i paesi sviluppati e in via di sviluppo. Queste esportazioni dovranno continuare anche una volta effettuata la transizione all'interno della Comunità al fine di assicurare che i pazienti, soprattutto quelli dei paesi in via di sviluppo, non vengano privati di farmaci essenziali. I produttori di aerosol dosatori con sede nella Comunità europea dovranno contribuire a promuovere l'abbandono dei clorofluorocarburi nei loro mercati di esportazione e garantire che, laddove possibile, i pazienti che usano aerosol dosatori prodotti in Europa abbiano accesso a inalatori privi di clorofluorocarburi, e possano perciò beneficiare dell'esperienza della transizione in Europa.

2.9. I veri protagonisti della transizione sono proprio i pazienti, che devono esser resi pienamente consapevoli delle problematiche in gioco. La quasi totalità dei pazienti potrà passare dall'inalatore tradizionale all'apparecchio privo di CFC senza problemi, purché riceva sufficiente informazione, aiuto e consulenza. Le campagne di sensibilizzazione devono essere coordinate in modo da garantire che le informazioni fornire ai pazienti da medici, personale paramedico e associazioni dei pazienti prima, durante e dopo la transizione siano precise, coerenti fra loro e pertinenti. Ove possibile i nuovi pazienti devono essere indirizzati fin dall'inizio della terapia verso inalatori senza clorofluorocarburi, mentre sarà compito dei produttori non sviluppare né commercializzare più nuovi inalatori contenenti CFC.

2.10. L'annuale richiesta della Commissione per gli usi essenziali di clorofluorocarburi all'UNEP si baserà su una previsione quanto più realistica possibile della futura disponibilità di alternative: è questo il cosiddetto «approccio scaglionato». Mediante la decisione presa ogni anno sugli usi essenziali, la Commissione garantirà che i clorofluorocarburi restino disponibili per i prodotti in cui sono ancora necessari, ma non vengano autorizzati per quei prodotti per cui esistono alternative valide. In tal modo, e con la cooperazione e la partecipazione degli Stati membri, dei produttori di aerosol dosatori, dei pazienti e del personale medico e paramedico, la progressiva eliminazione dei clorofluorocarburi negli aerosol dosatori potrà aver luogo nella Comunità europea in modo rapido e indolore, per tutelando la salute e la sicurezza dei pazienti.

CAPITOLO 3

CLOROFLUOROCARBURI E AEROSOL DOSATORI

3.1. Gli aerosol dosatori contenti clorofluorocarburi si sono dimostrati un metodo poco costoso, efficace ed affidabile per la terapia di patologie respiratorie come l'asma e la pneumopatia cronica ostruttiva. Questi farmaci sono importanti, in quanto l'incidenza dell'asma nei paesi sviluppati è approssimativamente del 5-8 % della popolazione ed aumenta ad un tasso medio del 5 % l'anno circa. In media nella Comunità europea l'80 % dei farmaci inalatori è somministrato per mezzo di aerosol dosatori, mentre il restante 20 % è somministrato mediante inalatori a polvere secca o nebulizzatori. Attualmente si usano nel mondo circa 500 milioni di aerosol dosatori, il che corrisponde all'uso ed emissione di circa 10 000 tonnellate di clorofluorocarburi all'anno. In generale negli aerosol dosatori si usa come propellente il CFC 12, mentre il CFC 11 e 114 sono usati per dissolvere o sospendere il farmaco da somministrare al paziente.

3.2. I clorofluorocarburi rilasciati nell'atmosfera finiscono nella stratosfera, dove distruggono lo strato di ozono che protegge la superficie terrestre dalle radiazioni ultraviolette nocive. Negli ultimi anni l'ozonosfera è stata fortemente impoverita sia in corrispondenza della regione antartica, dove il «buco nell'ozono» riappare annualmente, ma anche in altre zone dell'emisfero boreale. Negli ultimi tre anni, l'Europa settentrionale ha registrato un assottigliamento dello strato di ozono fino al 40 %.

3.3. Al fine di prevenire la distruzione dell'ozonosfera, la comunità internazionale ha stipulato una convenzione (Convenzione di Vienna, 1985) ed un protocollo (protocollo di Montreal, 1987). Il protocollo di Montreal prescrive il progressivo abbandono della produzione e del consumo delle sostanze che distruggono lo strato di ozono. È quindi vitale per le industrie che utilizzano clorofluorocarburi trovare alternative quanto più velocemente possibile.

3.4. In virtù del protocollo di Montreal, nei paesi sviluppati la riduzione di produzione e consumo di clorofluorocarburi avrebbe dovuto cominciare il 1° gennaio 1996. Essa è però iniziata nella Comunità europea con un anno di anticipo rispetto a questa data. Tuttavia il protocollo di Montreal permette deroghe temporanee in virtù della procedura degli «usi essenziali», per cui un particolare uso di clorofluorocarburi può essere dichiarato essenziale se:

a) è necessario per la salute, la sicurezza o indispensabile per il funzionamento della società (ivi compresi gli aspetti culturali ed intellettuali); e

b) non esistono alternative tecnicamente ed economicamente valide né sostituti accettabili sotto il profilo ambientale e sanitario.

Inoltre la produzione e il consumo di clorofluorocarburi per usi essenziali è permessa solo se:

a) sono stati presi tutti i provvedimenti economicamente possibili per minimizzare gli usi essenziali e le relative emissioni della sostanza controllata; e

b) le scorte esistenti di sostanze controllate riciclate o stoccate non sono sufficienti dal punto di vista quantitativo o qualitativo, tenendo conto del fabbisogno di sostanze controllate nei paesi in via di sviluppo. (Decisione IV/25 delle Parti aderenti al protocollo di Montreal), traduzione non ufficiale

3.5. L'uso di clorofluorocarburi per la produzione di aerosol dosatori è stato classificato come essenziale fin dalla fase iniziale di eliminazione di queste sostanze; questo perché la disponibilità di farmaci contro l'asma è chiaramente necessaria per la salute della collettività e, almeno fino a poco tempo fa, non esistevano alternative o sostituti validi dal punto di vista tecnico ed economico. Le seguenti quantità di clorofluorocarburi hanno ottenuto l'autorizzazione delle Parti per la produzione di aerosol dosatori nella Comunità europea:

>SPAZIO PER TABELLA>

3.6. Sin da quando si è concordata per la prima volta la progressiva eliminazione di clorofluorocarburi, l'industria farmaceutica internazionale è impegnata nella ricerca di altre sostanze da utilizzare per gli aerosol dosatori; sono quindi state sviluppate alternative tecnicamente ed economicamente valide, che si stanno diffondendo sempre più e che permettono di trattare alcuni tipi di asma e di pneumopatie croniche ostruttive. La maggior disponibilità di alternative efficaci dal punto di vista clinico e valide dal punto di vista tecnico ed economico farà sì che i clorofluorocarburi rispondano sempre meno al criterio degli usi essenziali ai sensi del protocollo di Montreal e non possano quindi più essere autorizzati per la produzione di quei tipi di aerosol dosatori per i quali esistono alternative.

3.7. I firmatari del protocollo di Montreal, tra cui tutti gli Stati membri della Comunità europea, si sono impegnati ad abbandonare la produzione e il consumo delle sostanze che impoveriscono l'ozono il più rapidamente possibile. Fa parte di questo impegno anche la minimizzazione delle deroghe dalle disposizioni del protocollo in virtù delle procedure per gli usi essenziali. Quindi già in fase precoce la Commissione europea e gli Stati membri ricercheranno opportunità per ridurre la quantità di clorofluorocarburi autorizzate per la produzione di aerosol dosatori della Comunità europea. Allo stesso tempo tuttavia, tutte le Parti interessate riconoscono che vi è l'obbligo altrettanto importante di garantire che i pazienti asmatici o con patologie respiratorie continuino a ricevere le medicine di cui necessitano. Pertanto sono stati concordati i seguenti principi, che guideranno la progressiva eliminazione dei clorofluorocarburi negli aerosol dosatori:

Principio 1: Tutte le Parti interessate si impegnano a promuovere la transizione verso alternative non contenenti clorofluorocarburi

Principio 2: La salute e la sicurezza dei pazienti saranno tutelate in tutte le fasi della transizione

Principio 3: I sistemi di candidatura, autorizzazione e licensing saranno gestiti in modo efficiente, coerente e trasparente.

3.8. Questo progetto di strategia delinea una politica di gestione dell'abbandono degli inalatori contenenti clorofluorocarburi sulla base di questi tre principi e, in particolare:

- analizza la domanda presente e futura di farmaci contro l'asma e le pneumopatie croniche ostruttive nella Comunità europea;

- riepiloga i progressi finora compiuti nello sviluppo di inalatori alternativi, e fornisce stime dei ritmi di adozione delle alternative;

- elabora una politica che permetta procedure snelle ed efficienti per l'esame e l'autorizzazione sul territorio comunitario delle alternative senza clorofluorocarburi;

- elabora una politica di farmacovigilanza e controllo della sicurezza dei nuovi prodotti, onde garantire la tutela del paziente;

- stabilisce una procedura in virtù della quale i clorofluorocarburi possono essere progressivamente abbandonati man mano che si rendono disponibili farmaci e terapie alternativi;

- elabora raccomandazioni per sensibilizzare personale medico e pazienti e promuovere la rapida accettazione di farmaci privi di clorofluorocarburi;

- esamina come procedere nei confronti degli aerosol dosatori fabbricati nella Comunità europea a fini di esportazione, soprattutto verso i paesi in via di sviluppo;

- verifica la continuità della produzione e della distribuzione di clorofluorocarburi nella Comunità europea durante la transizione.

3.9. La Comunità europea costituisce il più grande produttore del mondo di aerosol dosatori, il 25 % dei quali viene esportato. Ciò significa che abbiamo una particolare responsabilità nello sviluppare e nel promuovere inalatori ecologici, pur dovendo al tempo stesso far fronte al fabbisogno dei pazienti di tutto il mondo che dipendono da questi prodotti. La presente strategia propone un metodo per assumere entrambe le responsabilità, e per far sì che l'abbandono dei clorofluorocarburi sia correttamente gestito in tutti gli Stati membri della Comunità europea.

CAPITOLO 4

TUTELA DEI PAZIENTI

4.1. La prevalenza dell'asma e della pneumopatia cronica ostruttiva è in aumento in tutto il mondo. In Europa l'asma colpisce almeno 25 milioni di persone e la sua incidenza è aumentata negli ultimi 20 anni, soprattutto tra i bambini, raggiungendo quasi il 15 % nell'Europa occidentale. L'asma comporta costi economici e sanitari enormi, e provoca circa 16 000 decessi all'anno in Europa. L'incidenza delle pneumopatie croniche ostruttive è correlata al fumo, e colpisce dai 20 ai 30 milioni di adulti in Europa. Mentre le cifre sono relativamente statiche per la popolazione maschile, esse sono in aumento per la popolazione femminile, di pari passo con l'aumento delle donne che fumano in Europa. Si stima che la pneumopatia cronica ostruttiva causi circa il 5 % dei decessi in Europa.

4.2. È probabile che la prevalenza e la diagnosi dell'asma e delle pneumopatie croniche ostruttive continui a crescere nella Comunità europea per i prossimi 10 anni. È quindi lecito prevedere un aumento delle terapie inalatorie prescritte per entrambe le patologie in svariati Stati membri, man mano che vengono applicate più diffusamente le prassi terapeutiche internazionali. Per questi motivi l'IPAC ha previsto che l'uso annuale di aerosol dosatori nella Comunità europea potrà aumentare del 5 % l'anno tra qui e il 2010. Un simile tasso di crescita presuppone un maggior uso di inalatori a polvere secca e di altri nuovi tipi di inalatori diversi dagli aerosol dosatori, nonché un maggiore uso di nuove terapie orali per alcuni pazienti.

4.3. Vi è un consenso a livello internazionale (OMS/GINA) sul fatto che la terapia di queste patologie debba sostanzialmente incentrarsi sulla via inalatoria. Essa permette infatti di somministrare il farmaco in modo rapido ed efficace alle vie respiratorie, minimizzando il rischio di effetti collaterali. La terapia richiede interventi regolari, spesso con più di un farmaco, somministrati principalmente mediante aerosol dosatori o inalatori a polvere secca, meno sovente mediante nebulizzatori.

Categorie di farmaci utilizzati per l'asma e/o la pneumopatia cronica ostruttiva

4.4. È possibile distinguere le seguenti categorie di farmaci attualmente utilizzati nella terapia dell'asma e/o della pneumopatia cronica ostruttiva.

categoria A: broncodilatatori beta agonisti ad attività breve, ad esempio salbutamolo, terbutalina, fenoterolo;

categoria B: steroidi per inalazione, ad esempio beclometasone, budesonide, fluticasone;

categoria C: antinfiammatori non steroidei, ad esempio cromoglicato, nedocromil;

categoria D: broncodilatatori anticolinergici, ad esempio ipratropio, ossitropio;

categoria E: broncodilatatori beta agonisti ad attività prolungata; salmeterolo, formoterolo;

categoria F: prodotti combinati contenenti due o più principi attivi diversi.

4.5. È importante capire che le categorie A e B insieme rappresentano circa l'80 % degli aerosol dosatori con clorofluorocarburi attualmente usati in Europa. In queste categorie A e B esistono numerosi principi attivi diversi e un'ampia scelta di marchi alternativi per i prodotti più diffusi, mentre per le altre categorie possono non esservi più di due o tre marchi o prodotti, che dovranno essere sostituiti da un prodotto non contenente clorofluorocarburi.

Aerosol dosatori

4.6. La forma predominante di terapia inalatoria nella gran parte d'Europa è l'aerosol dosatore, che rappresenta circa l'80 % degli inalatori prescritti; il restante 20 % è composto sostanzialmente da inalatori a polvere secca, insieme ad una quota molto più piccola di nebulizzatori. In alcuni paesi tuttavia, soprattutto in Scandinavia e nei Paesi Bassi, si fa un uso maggiore di inalatori a polvere secca (fino all'85 %). Gli aerosol dosatori rappresentano un metodo poco costoso, affidabile ed efficace per la terapia delle malattie respiratorie; attualmente se ne usano circa 500 milioni all'anno in tutto il mondo, soprattutto nei paesi sviluppati; di questi, circa 200 milioni sono di fabbricazione europea, il che ha richiesto l'uso di circa 6 635 tonnellate di clorofluorocarburi nel 1996.

4.7. Gli aerosol dosatori contenenti clorofluorocarburi vantano 40 anni di storia di sicurezza e di efficacia. Sono concepiti per somministrare il farmaco in particelle di diametro appropriato per raggiungere le vie aeree polmonari. L'ottenimento di particelle di diametro adeguato in apparecchi affidabili, sicuri ed efficaci privi di clorofluorocarburi ha rappresentato una difficile sfida tecnologica.

Alternative agli aerosol dosatori

4.8. Inalatori a polvere secca: sebbene il mercato europeo della terapia inalatoria sia tradizionalmente dominato dagli aerosol dosatori, quasi tutti i principi attivi sono disponibili anche come farmaci in polvere. Negli anni '80, il prospettarsi del divieto dei clorofluorocarburi ha incoraggiato notevoli innovazioni della tecnologia degli inalatori a polvere secca ed in particolare la transizione dagli inalatori monodose ai sistemi pluridose. Questi ultimi possono, come gli aerosol dosatori, erogare fino a 200 dosi. Gli inalatori a polvere secca pluridose sono ora largamente diffusi (ad es. turboinalatori, Easyhaler e Accuhaler), e sotto molti aspetti possono essere considerati equivalenti agli aerosol dosatori.

4.9. A seguito di questi sviluppi l'uso degli inalatori a polvere secca è aumentato, ma poiché l'uso globale delle terapie inalatorie è aumentato di più, il maggiore uso di inalatori a polvere secca non ha diminuito le vendite di aerosol dosatori. La penetrazione di mercato degli apparecchi a polvere secca dipende dal grado di accettazione da parte del personale paramedico e medico e dei pazienti, nonché naturalmente da questioni di costo. In alcuni paesi, soprattutto in quelli scandinavi, in cui il governo ha preso provvedimenti per facilitare il passaggio dagli aerosol dosatori agli inalatori a polvere secca, questi ultimi dominano il mercato; in altri paesi gli inalatori sono spesso molto più costosi degli aerosol dosatori generici: qui la migrazione definitiva dagli aerosol dosatori agli inalatori comporterebbe un aumento del prezzo dei farmaci da inalazione. Nei prossimi anni saranno probabilmente introdotti nuovi tipi di inalatori, che potranno risultare più economici ed ampliare la scelta del pubblico. Gli inalatori a polvere secca possono divenire un'alternativa sempre più adeguata ed accettabile agli aerosol dosatori soprattutto per i nuovi pazienti, sebbene non siano idonei per tutti (per esempio possono non essere indicati per i bambini in tenera età). Comunque l'ampia gamma di inalatori disponibili fornisce un margine di sicurezza durante la transizione verso gli aerosol dosatori senza clorofluorocarburi e permette ai pazienti una scelta più ampia.

4.10. Per gli inalatori a polvere secca, esistono già prodotti disponibili in ciascuna categoria, ad esempio i seguenti:

categoria A: Salbutamolo (DiskhalerTM, DiskusTM, RotahalerTM, EasyhalerTM), terbutalina (TurbuhalerTM)

categoria B: Beclometasone (Rotahaler, Diskhaler, Easyhaler), Budesonide (Turbuhaler), fluticasone (Diskhaler)

categoria C: Cromoglicato (Spinhaler)

categoria D: Ipratropio (Aerohaler)

categoria E: Salmeterolo (Diskhaler, Diskus), formoterolo (Turbuhaler, Aerolizer)

Ciò suggerisce che, a condizione di una più ampia accettazione da parte di medici e pazienti, e date sufficienti capacità di fabbricazione, può esserci spazio per un aumento del numero di pazienti trattati con inalatori anziché con aerosol dosatori. Ciò contribuirebbe di per sé a ridurre l'attuale impiego di clorofluorocarburi nella terapia dell'asma e della pneumopatia cronica ostruttiva.

4.11. Nebulizzatori: questi apparecchi producono aerosol mediante l'agitazione di soluzioni e coprono l'1-2 % del mercato. Di norma sono riservati ai pazienti con particolari esigenze, come i lattanti o gli ammalati con malattie gravi, che necessitano di dosi di principio attivo molto alte. Attualmente rappresentano una forma costosa della terapia inalatoria, ma è possibile che lo sviluppo di nuovi apparecchi li renda un'opzione percorribile in futuro.

4.12. Nuova terapia orale: una nuova compressa (modificatori dei leucotrieni) per la terapia dell'asma è attualmente sottoposta agli esami di legge in Europa. Questo tipo di terapia orale potrà essere indicata per alcuni pazienti asmatici, ma è molto improbabile che possa divenire un importante sostituto dell'attuale terapia inalatoria di prevenzione. La colonna portante della terapia dell'asma o della pneumopatia cronica ostruttiva rimarrà con tutta probabilità la somministrazione per via inalatoria.

Aerosol dosatori riformulati senza clorofluorocarburi

4.13. A seguito di un massiccio lavoro di ricerca e sviluppo, la case farmaceutiche hanno compiuto notevoli progressi nello sviluppo di aerosol dosatori senza clorofluorocarburi. Nel marzo 1995 è stata rilasciata alla casa britannica 3M la prima autorizzazione europea per un aerosol dosatore senza clorofluorocarburi, cioè il prodotto «Airomir», un derivato del salbutamolo riformulato con propellente HFC-134a. Nel settembre 1997 il prodotto era stato autorizzato in oltre 40 paesi e in quasi tutti gli Stati membri della Comunità europea. La casa Glaxo Wellcome ha di recente lanciato in alcuni Stati membri versioni senza clorofluorocarburi del «Ventolin» (salbutamolo) ed il primo steroide per inalazione riformulato, il «Flixotide» (fluticasone). Altre aziende hanno presentato richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio per inalatori senza clorofluorocarburi, e si prevedono nuove autorizzazioni nel corso del 1998 ed oltre. Nel corso del 1998, diventeranno quindi disponibili in svariati paesi, tra cui vari Stati membri della CE, due aerosol dosatori senza clorofluorocarburi di salbutamolo.

4.14. L'IPAC (Consorzio internazionale degli aerosol farmaceutici) ha predetto nel gennaio 1997 che in Europa sarebbero state riformulate e lanciate tra 36 e 42 «entità» di aerosol dosatori HFC (singole formulazioni di singoli marchi) entro l'anno 2000. Si prevede che almeno due aerosol dosatori di salbutamolo senza clorofluorocarburi potrebbero essere disponibili in tutta la CE entro la fine del 1998. Poiché si stima che gli aerosol dosatori di salbutamolo rappresentino la metà dell'uso totale di aerosol dosatori, esiste un notevole potenziale di riduzione del consumo di clorofluorocarburi nel 1999. Ciò dipende dalle autorizzazioni a norma di legge e dai prezzi praticati, dal grado di accettazione da parte di pazienti e medici, e dal successivo tempestivo abbandono degli inalatori con clorofluorocarburi. Inoltre entro il 1998 dovrebbero essere disponibili in alcuni Stati membri due o più steroidi per inalazione senza clorofluorocarburi. I tentativi di riformulazione della maggior parte dei farmaci inalatori rimanenti sono a buon punto, ed utilizzano i propellenti HFC-134a ed HFC-227. Si stanno valutando anche tecnologie alternative, come ad esempio i nebulizzatori portatili.

L'esperienza odierna

4.15. A quasi due anni dall'introduzione del primo aerosol dosatore di salbutamolo senza clorofluorocarburi nella Comunità europea si è raggiunto solo l'1,5 % del mercato. Tra i fattori che spiegano la lenta adizione di questo prodotto privo di clorofluorocarburi vi è il fatto che esso non apporta maggiori benefici al paziente, il disinteresse nei medici verso le istanze ambientali, la completa disponibilità di prodotti con clorofluorocarburi e il maggior costo rispetto a questi se distribuiti senza marchio. L'esperienza tedesca con un secondo prodotto di salbutamolo senza clorofluorocarburi è più incoraggiante: a tre mesi dal lancio si registra un notevole successo, ma per mantenere il tasso di crescita il fabbricante ha intenzione di ritirare volontariamente dal mercato la versione con CFC. Tuttavia è improbabile che la libera iniziativa dei fabbricanti e le campagne di sensibilizzazione determinino da sole un netto abbandono dei prodotti a clorofluorocarburi, se non iscritte in una politica di migrazione ben definita e adeguatamente attuata, affiancata peraltro da un chiaro messaggio a medici e personale paramedico sul fatto che non c'è via di scelta: laddove sia disponibile ed indicata un'alternativa senza clorofluorocarburi, deve essere prescritta questa anziché il prodotto con clorofluorocarburi, a meno che ciò non comprometta il successo della terapia.

Aspetti da prendere in considerazione nell'elaborare la strategia di transizione

4.16. Nell'elaborare una strategia di transizione europea occorre considerare una serie di fattori; in particolare, prima di poter abbandonare l'impiego di clorofluorocarburi nella fabbricazione di aerosol dosatori, è necessario soddisfare le seguenti condizioni:

- deve essere disponibile un numero sufficiente di alternative valide dal punto di vista tecnico ed economico (compresi gli inalatori a polvere secca), onde garantire la disponibilità dei farmaci senza soluzione di continuità;

- deve essere svolto un periodo sufficiente di farmacovigilanza (post marketing) dei prodotti riformulati;

- la gamma delle alternative disponibili deve essere sufficiente a far fronte alle esigenze dei diversi sottogruppi di pazienti.

CAPITOLO 5

ALTERNATIVE AGLI AEROSOL DOSATORI CONTENENTI CFC

L'attuale terapia inalatoria: aerosol dosatori, inalatori a polvere secca e nebulizzatori

5.1. I tre principali tipi di terapia inalatoria per le patologie dell'apparato respiratorio sono gli aerosol dosatori, gli inalatori a polvere secca e i nebulizzatori; a ciascun tipo sono associati vantaggi e svantaggi. Si sta cercando di ovviare agli inconvenienti migliorando ad esempio la tecnica di somministrazione di farmaci polverizzati onde facilitare l'uso degli inalatori da parte di bambini e anziani. Tuttavia i nebulizzatori e gli inalatori non possono sostituire gli aerosol dosatori per tutti i pazienti: è quindi indispensabile sviluppare aerosol dosatori senza clorofluorocarburi che presentino gli stessi vantaggi per il paziente degli attuali aerosol dosatori a clorofluorocarburi, ma che non comportino come conseguenza l'impoverimento dell'ozonosfera.

Sviluppo di aerosol dosatori senza clorofluorocarburi

5.2. L'industria farmaceutica ha investito notevoli risorse nella ricerca e nello sviluppo di aerosol dosatori privi di clorofluorocarburi. Sono stati svolti più di 70 singoli programmi, che hanno coinvolto 1 400 scienziati e 90 laboratori in 10 paesi del mondo, allo scopo di riformulare gli aerosol dosatori con propellenti alternativi. Fino ad ora gli investimenti dedicati a tal fine dall'industria farmaceutica mondiale superano il miliardo di ECU.

5.3. Il primo passo di questa ricerca è stato quello di identificare i propellenti che potevano sostituire i clorofluorocarburi. I principali criteri della scelta di un propellente efficace nell'aerosol dosatore sono i seguenti.

- occorre un gas liquefatto di bassissima tossicità, non infiammabile e chimicamente stabile;

- odore e sapore devono essere accettabili per i pazienti;

- il gas deve presentare le adeguate caratteristiche di solubilità e densità.

Ma vi sono anche altri aspetti, ad esempio la sufficiente disponibilità commerciale del propellente proposto, che deve poter essere purificato ad uso farmaceutico, e la disponibilità ininterrotta anche in futuro in quantità sufficienti a far fronte al fabbisogno dei pazienti. È stato estremamente difficile identificare un singolo composto che soddisfi tutti questi criteri.

5.4. Dopo ampie ricerche (1) sono stati identificati l'HFC-134a e l'HFC-227 come le sole alternative reali ai clorofluorcarburi per l'impiego negli aerosol dosatori: non infiammabili, sono sicuri per l'inalazione umana e presentano la pressione di vapore e la densità richieste per l'uso negli aerosol dosatori. Gli idrofluorocarburi hanno un potenziale di impoverimento dell'ozono pari a 0, ma sia l'HFC-134a che l'HFC-227 sono gas serra e fanno parte del gruppo di gas le cui emissioni devono essere ridotte conformemente al protocollo sul cambiamento climatico di Kyoto. Comunque entrambi questi HFC presentano un potenziale di riscaldamento globale più basso dei clorofluorocarburi che andrebbero a sostituire. Per esempio, l'HFC-134a, il propellente più frequentemente scelto come sostituto, ha un potenziale di riscaldamento globale pari a 1 300, rispetto al CFC 12 che ha un potenziale di 8 500. Si noti, quale parametro di riferimento, che il potenziale di riscaldamento globale del CO2 è 1. Pertanto il passaggio dai clorofluorocarburi agli idroclorocarburi come propellenti per gli aerosol dosatori contribuirà a ridurre sia l'impoverimento dell'ozono, sia le emissioni di gas serra in futuro. Ciò non toglie che vi è ancora spazio per continuare la ricerca di prodotti con un impatto ambientale addirittura minore.

5.5. Una volta identificati come possibili sostituti dei clorofluorocarburi sulla base delle loro caratteristiche chimiche, gli idrofluorocarburi sono stati sottoposti ad ampie ricerche e prove. Nel gennaio 1989, l'industria farmaceutica ha istituito un proprio consorzio (divenuto noto come IPAC) ed ha iniziato i test di tossicità dei propellenti ad uso farmaceutico. Queste batterie di test, concepite per soddisfare le norme internazionali, ad esempio di Stati Uniti, CE e Giappone, sono state sostanzialmente completate verso la fine del 1995, ed hanno portato alla conclusione che sia l'HFC-134a che l'HFC-227 permettono un uso sicuro negli aerosol dosatori. Anche il comitato per le specialità medicinali della Comunità europea ha valutato i due propellenti giudicandoli un'alternativa adeguata ai clorofluorocarburi (nel luglio 1994 per l'HFC-134a e nel settembre 1995 per l'HFC-227), pur con la riserva legata agli studi di sicurezza ancora da portare a termine.

5.6. Una volta stabilito che gli idrofluorocarburi sono la migliore alternativa ai clorofluorocarburi e dimostrato che essi non presentano problemi di tossicità, la seconda tappa per l'industria farmaceutica è stata la riformulazione degli aerosol dosatori in modo da impiegare questi propellenti. Nella CE la Commissione europea ha pubblicato alcune linee guida sulla sostituzione dei clorofluorocarburi nei medicinali (2), che individuano gli aspetti di efficacia, sicurezza e qualità del prodotto che devono essere presi in considerazione dalle aziende in fase di compilazione delle domande di autorizzazione all'immissione in commercio per i prodotti contenenti propellenti alternativi. Sono state anche elaborate linee guida sulla farmacovigilanza (CPMP/180/95).

5.7. Il lavoro di riformulazione ha attraversato diverse fasi per rispettare le direttrici normative e creare prodotti sostitutivi del tutto paragonabili a quelli esistenti. Innanzitutto sono in corso intensive ricerche e prove per identificare e sviluppare nuove formulazioni dei farmaci antiasmatici attivi con i nuovi propellenti HFC. Tali formulazioni devono rispettare rigorosi criteri qualitativi, ad esempio per quanto riguarda la precisione di riproducibilità delle dose per tutta la durata dell'aerosol dosatore, o l'uniformità del diametro delle particelle nello spray. In secondo luogo, di componenti dell'imballaggio primario (bombolette metalliche, valvole, elastomeri ed attuatori) devono essere riadattati al nuovo propellente e alla nuova formulazione. La formulazione finale (che e volte contiene nuovi ingredienti inattivi) viene sottoposta a studi tossicologici precedentemente o parallelamente alle prove di stabilità del nuovo aerosol dosatore, che servono a loro volta a garantire che il livello qualitativo resti lo stesso per tutto il periodo di validità del nuovo prodotto. Infine si svolgono studi clinici sul nuovo prodotto, su un periodo d'uso fino ad un anno, volti a dimostrare che è altrettanto sicuro ed efficace dei prodotti a clorofluorocarburi.

Difficoltà riscontrate nella riformulazione degli aerosol dosatori

5.8. La riformulazione degli aerosol dosatori con CFC è risultata tecnicamente molto più difficile di quanto originariamente previsto; oltre alla complessità di individuare e testare i propellenti alternativi, l'industria farmaceutica ha riscontrato tutta una serie di altri problemi nei suoi tentativi di riformulazione: per esempio i surfactanti generalmente usati negli aerosol dosatori a clorofluorocarburi non sono di norma compatibili con gli HFC e se ne sono dovuti trovare di nuovi, insieme a nuovi agenti lubrificanti e cosolventi; alcuni elastomeri per valvole hanno una resa diversa con gli HFC e non funzionano con sufficiente affidabilità, perciò se ne sono dovuti sviluppare di nuovi; in alcuni casi anche gli attuatori hanno dovuto essere riprogettati ed il processo di fabbricazione ha dovuto essere riadattato alla luce del fatto che gli HFC sono composti più volatili, il che ha significato costruire nuovi impianti di fabbricazione e trovare nuovi fornitori di componenti.

5.9. Solo dopo aver ultimato con successo la riformulazione ed i test clinici si è potuto procedere alla fase di esame prevista dalla legge, che consiste in un raffronto della sicurezza e dell'efficienza del farmaco, sulla base dei dati forniti dalle case farmaceutiche, rispetto alle linee guida di cui sopra. È necessaria una nuova autorizzazione di immissione in commercio da parte delle autorità competenti ogniqualvolta l'aerosol dosatore venga modificato in modo sostanziale dall'uso di un nuovo propellente e in caso di modifica alla formulazione e al processo di fabbricazione. Laddove la modifica non è fondamentale può essere usata una procedura di variazione nazionale. Si sta cercando di far sì che gli aerosol dosatori senza clorofluorocarburi siano autorizzati più rapidamente possibile da tutti gli Stati membri della CE (vedi capitolo 6). Le autorità competenti devono anche riesaminare la politica dei prezzi ed i sistemi di rimborso degli aerosol dosatori senza clorofluorocarburi, in quanto le differenze di prezzo possono influenzare in modo significativo il grado di accettazione da parte di pazienti e medici.

Priorità del lavoro di riformulazione

5.10. Sebbene la decisione di riformulare un prodotto specifico sia presa dalla singola casa farmaceutica in relazione a ciascun aerosol dosatore a CFC, le priorità sono le stesse in tutto il settore: in generale ogni azienda ha concentrato i propri sforzi di riformulazione sui prodotti più comunemente prescritti e che usano più clorofluorocarburi; i prodotti usati meno di frequente sono meno prioritari, sebbene possano essere importanti per alcuni sottogruppi di pazienti.

5.11. Al di là di queste considerazioni, l'industria farmaceutica è soggetta al vincolo della fattibilità tecnica della riformulazione degli aerosol dosatori: alcune molecole particolari o alcuni dosaggi possono essere più difficili da riformulare di altri. Quando un prodotto non soddisfa pienamente i criteri qualitativi imposti, possono essere necessari molteplici tentativi di riformulazione e sperimentazione. Anche per i prodotti importanti cui viene assegnata l'assoluta priorità può quindi essere necessario parecchio tempo per ultimare il ciclo di sviluppo.

Analisi dei rischi per i prodotti non riformulati

5.12. Alcuni prodotti potranno non essere riformulati per ragioni economiche, mentre altri potranno risultare impossibili da riformulare per ragioni tecniche. È importante sottolineare che la decisione VIII/10 delle Parti che aderiscono al protocollo di Montreal prescrive che le aziende che richiedono gli usi essenziali dei clorofluorocarburi per gli aerosol dosatori devono dimostrare di essere debitamente impegnate in un'attività di ricerca e sviluppo di alternative e/o di collaborare con altre aziende a tal fine. Pertanto l'uso di clorofluorocarburi non sarà più consentito alle aziende che non si impegnano attivamente nello sviluppo e nella commercializzazione di alternative prive di clorofluorocarburi. Una volta effettuato il grosso della migrazione verso aerosol dosatori senza clorofluorocarburi, la Commissione e gli Stati membri dovranno valutare quali inalatori contenenti clorofluorocarburi ancora sul mercato rimangano essenziali, ad esempio perché non vi è altro modo di soddisfare le esigenze terapeutiche di particolari pazienti. Se un inalatore non è essenziale, medici e pazienti dovranno adottare una terapia alternativa in tempi brevi; se viceversa un apparecchio risulta essenziale, dovrà essere studiato un meccanismo che ne assicura, in linea provvisoria, la disponibilità ininterrotta. Si noti che non può comunque instaurarsi una dipendenza a lungo termine dai clorofluorocarburi poiché sia il propellente che i prodotti scompariranno progressivamente dal mercato.

Denominazione, imballaggio ed identificazione delle alternative

5.13. La decisione VIII/10, paragrafo 3 delle Parti che aderiscono al protocollo di Montreal stabilisce che i prodotti contenenti clorofluorocarburi e quelli privi di CFC devono essere differenziati in termini di imballaggio e commercializzazione, onde garantire una fluida transizione dagli uni agli altri e nell'interesse della massima trasparenza. Tale differenziazione si conseguirà cambiando il nome del prodotto o aggiungendo un logo o altro simbolo all'imballaggio esistente, ad indicare chiaramente che il prodotto è privo di clorofluorocarburi. Questi prodotti dovranno anche presentare un foglietto illustrativo che spieghi le ragioni e le caratteristiche del nuovo propellente. La differenziazione è di importanza cruciale per la farmacovigilanza, in modo che gli eventuali effetti indesiderati riscontrati possano essere correttamente imputati al tipo di prodotto che li ha causati.

5.14. La direttiva 92/27/CEE istituisce la prassi per la presentazione alle autorità competenti dell'etichettatura proposta per un medicinale assieme alla domanda di autorizzazione di immissione in commercio. Le case farmaceutiche decideranno se mantenere il nome esistente e riadattare l'etichettatura esistente aggiungendo la dicitura «privo di CFC» oppure introdurre un nome completamente nuovo per l'aerosol dosatore senza clorofluorocarburi. Ciò renderà gli aerosol dosatori privi di clorofluorocarburi facilmente distinguibili da quelli contenenti CFC. Sarebbe inoltre utile che il nome e le caratteristiche del propellente usato apparissero sull'imballaggio.

Previsione della futura disponibilità di alternative

5.15. È difficile prevedere con precisione le date alle quali le versioni senza CFC di singoli prodotti saranno disponibili sul mercato comunitario. All'inizio del 1996, l'IPAC prevedeva che entro il 2000 sarebbero stati lanciati sul mercato europeo tra i 36 e i 42 aerosol dosatori con HFC; questa stima tuttavia ha dovuto essere ridimensionata alla luce dei problemi tecnici riscontrati da alcune aziende alle prese con le riformulazioni, e a causa di ritardi imprevisti nel rilascio di autorizzazioni all'immissione in commercio. Nel tentativo di ottenere informazioni più recenti, la Commissione ha da poco chiesto ai produttori di aerosol dosatori della Comunità di fare una stima di quando prevedono di presentare domande di autorizzazione all'immissione in commercio relative alle versioni senza CFC dei loro attuali inalatori con CFC. I risultati indicano che entro l'anno 2000 sono probabili domande di autorizzazione per oltre 30 diversi prodotti, senza contare le diverse concentrazioni o i diversi dosaggi dello stesso principio attivo.

Riportiamo nel seguito un sunto delle date previste dalle aziende per la presentazione di domande di immissione in commercio nella Comunità europea di determinati principi attivi. Per ragioni di riservatezza commerciale non sono forniti tutti i dettagli.

>SPAZIO PER TABELLA>

5.16. Dal sondaggio emerge che alcune aziende prevedono di presentare domande dopo che il prodotto con CFC avrà perso il suo status di uso essenziale. Ad esempio è probabile che il salbutamolo sia disponibile in tutta la Comunità sotto forma di versioni prive di CFC entro il 2000: a quel punto i clorofluorocarburi per la fabbricazione di salbutamolo non rispetterebbero i criteri per gli usi essenziali e non verrebbero più autorizzati. Ciò potrà comportare problemi per quelle aziende che prevedono di presentare la domanda di autorizzazione all'immissione in commercio per le alternative prive di CFC solo nel 2001.

5.17. Si fa presente che anche con sondaggi e questionari come questo, non è possibile prevedere con certezza il ritmo al quale le alternative si renderanno disponibili e di conseguenza diminuirà la domanda di CFC. Molto dipende dalla rapidità e dall'efficienza con cui gli Stati membri rilasciano le autorizzazioni all'immissione in commercio per le alternative. In fase di decisione sulle quantità di CFC da autorizzare, la priorità rimarrà quella di garantire che i pazienti continuino ad avere a disposizione le medicine di cui necessitano.

CAPITOLO 6

AUTORIZZAZIONE DI NUOVI PRODOTTI E SUCCESSIVA FARMACOVIGILANZA

6.1. Nel loro incontro del novembre 1996 in Costa Rica, le Parti che aderiscono al protocollo di Montreal hanno concordato di richiedere alle autorità nazionali di sveltire l'esame delle domande di immissione in commercio/licenza/fissazione dei prezzi per i farmaci contro l'asma e la pneumopatia cronica ostruttiva senza CFC, purché tale procedura accelerata non comprometta la salute e la sicurezza dei pazienti (decisione VIII/11). Una posizione chiara su come questa decisione debba essere attuata nella CE costituisce una parte importante della strategia di transizione. In particolare, la presente strategia identifica le procedure di autorizzazione all'immissione in commercio che garantiranno un'introduzione più tempestiva possibile degli aerosol dosatori senza CFC. La disponibilità di questi prodotti per i pazienti non deve essere ritardata da procedure di autorizzazione all'immissione in commercio e di fissazione dei prezzi lente e ripetitive, da espletare separatamente in ciascuno Stato membro della Comunità.

Cooperazione tra Stati membri

6.2. Dato il gran numero di prodotti senza CFC che potranno essere presentati alle autorità competenti lungo un arco di tempo relativamente breve, è nell'interesse generale degli Stati membri cooperare e ripartirsi il carico di lavoro. Le procedure di esame per la sostituzione dei prodotti CFC esistenti e l'approvazione di nuovi prodotti senza CFC devono comprendere almeno i seguenti elementi:

- le case farmaceutiche devono presentare la domanda simultaneamente per tutta la Comunità;

- le autorità competenti devono cooperare per ripartirsi il lavoro e condividere i risultati;

- i prodotti senza CFC devono essere autorizzati senza ritardi e, nei limiti del possibile, simultaneamente in tutti gli Stati membri.

Inoltre gli Stati membri devono far sì che le procedure di fissazione di prezzi e sistemi di rimborso non comportino ritardi evitabili nella disponibilità di presidi medici senza CFC sul mercato europeo. La decisione VIII/11 delle Parti che aderiscono al protocollo di Montreal richiede alle autorità nazionali di rivedere la prassi di approvvigionamento degli aerosol dosatori e le pratiche di rimborso in modo da non discriminare fra alternative prive di CFC. I produttori dei farmaci alternativi possono essere d'ausilio in questo processo fissando per i loro prodotti senza CFC prezzi simili a quelli dei prodotti con CFC che intendono sostituire.

6.3. Per quanto sia importante garantire che i prodotti senza CFC siano immessi sul mercato rapidamente, ciò non deve compromettere la sicurezza dei pazienti. L'obiettivo precipuo delle procedure di analisi e di autorizzazione è appunto quello di verificare che i prodotti per i quali viene presentata domanda rispettino tutte le necessarie norme di qualità, sicurezza ed efficacia.

6.4. Vi sono diversi modi possibili per ottenere l'autorizzazione all'immissione in commercio nella Comunità europea di aerosol dosatori senza clorofluorocarburi. Per ulteriori dettagli, cfr. figura 1.

- La procedura di cui all'articolo 12 della direttiva 75/319/CEE del Consiglio: è la via privilegiata per aver accesso a tutto il mercato comunitario. Secondo la Commissione la sostituzione rapida e sicura dei clorofluorocarburi negli aerosol dosatori costituisce un caso di interesse comunitario. Pertanto, fallendo le altre procedure, la Commissione si riserva la facoltà di adire il Comitato in virtù dell'articolo 12, al fine di accelerare l'esame delle autorizzazioni di immissione in commercio per gli aerosol dosatori riformulati senza CFC.

- La procedura centralizzata disciplinata dal regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio: essa consiste nella presentazione della domanda all'EMEA (Agenzia per la valutazione di medicinali), nella valutazione scientifica e nel parere del Comitato per le specialità medicinali, ed in una decisione della Commissione in virtù della quale viene rilasciata un'autorizzazione di immissione in commercio valida per l'intero mercato comunitario. Gli aerosol dosatori senza CFC contenenti nuovi principi attivi possono essere presi in esame conformemente a questa procedura centralizzata solo se sono conformi alla parte A o alla parte B dell'allegato al regolamento.

- La procedura di riconoscimento reciproco: essa consiste nel far domanda a tutti gli Stati membri che devono immettere sul loro mercato aerosol senza CFC. Uno di essi elabora una valutazione scientifica e rilascia l'autorizzazione di immissione in commercio per il proprio territorio; gli altri Stati membri riconoscono la decisione e rilasciano un'autorizzazione nazionale.

- Il meccanismo di cooperazione ad hoc concordato tra la Commissione e gli Stati membri: esso permette di rilasciare in modo rapido un gran numero di autorizzazioni nazionali all'immissione in commercio, promuovendo lo scambio reciproco di informazioni e la condivisione del lavoro tra gli Stati membri.

6.5. Dal 1° gennaio 1998 la procedura di riconoscimento reciproco si applica alle nuove domande relative ad uno stesso medicinale in più di uno Stato membro. Per le domande «a sé stanti» (cioè presentate conformemente all'articolo 4, paragrafo 8 o all'articolo 4, paragrafo 8, lettera a), punto ii), della direttiva del Consiglio 65/65/CEE e relative modifiche), la procedura di riconoscimento reciproco è obbligatoria. Anche se una casa non richiede il riconoscimento reciproco, ciascuno Stato membro riconosce le decisioni degli Stati membri relative allo stesso medicinale, purché la stessa domanda sia stata presentata in tutti gli Stati membri interessati.

6.6. Quando si utilizza il meccanismo di cooperazione ad hoc, possono verificarsi due situazioni:

a) la casa farmaceutica desidera usare un diverso nome o introdurre un secondo prodotto senza CFC. In questo caso, si deve presentare una domanda sommaria (cfr. articolo 4, paragrafo 8, lettera a), punto i) della direttiva 65/65/CEE);

b) la casa farmaceutica desidera mantenere lo stesso nome aggiungendo la dicitura «senza CFC». In questo caso deve essere presentata una domanda sotto forma di variazione nazionale.

Si noti che se la riformulazione comporta modifiche del contenuto per quanto riguarda attuazione, posologia, quantità del principio attivo o biodisponibilità, la domanda non potrà essere classificata come variazione ma dovrà essere presentata come domanda sommaria (cfr. allegato II del regolamento della Commissione concernente la modifica dei termini di autorizzazione all'immissione sul mercato n. 541/95/CE).

6.7. Sia che la domanda sia presentata come domanda sommaria (a) o come variazione nazionale (b), le procedure concordate sono molto simili.

Il richiedente:

a) fornisce un elenco degli Stati membri in cui ha presentato o intende presentare simultaneamente una domanda sommaria o di variazione, precisando la data in cui prevede di farlo. Si osservi che le case farmaceutiche devono presentare le informazioni simultaneamente a tutti gli Stati membri cui intendono chiedere un'autorizzazione;

b) dichiara di aver presentato o si impegna a presentare a ciascuno Stato membro un fascicolo di dati perfettamente identico;

c) fornisce copia dell'etichettatura attuale e di quella proposta per il nuovo prodotto, onde permettere l'esame delle informazioni da fornire circa la sostituzione e far sì che i pazienti ricevano sufficienti informazioni dettagliate;

d) fornisce per il prodotto senza CFC una bozza del riepilogo delle caratteristiche del prodotto che corrisponda al riepilogo delle caratteristiche del prodotto contenente CFC da sostituire, e che comprenda tutti i pertinenti dettagli sulla sostituzione, ai fini di un'informazione esauriente del medico.

Gli Stati membri:

a) uno Stato membro redige una relazione di valutazione circa la domanda sommaria o la variazione;

b) non appena completata la valutazione, la Stato membro fa circolare la relazione agli altri Stati membri elencati nel fascicolo del richiedente;

c) sulla base di una valutazione propria o delle relazioni di valutazione fatte circolare dagli altri Stati membri, gli Stati membri rilasciano l'autorizzazione alla variazione e l'autorizzazione di immissione in commercio entro un termine di 180 giorni. Per accelerare questo processo, dovranno essere usate tutte le consuete forme di contatto tra Stati membri, anche a mezzo telefonico, per ulteriori delucidazioni sulla relazione di valutazione, per la risposta a tali richieste ecc.;

d) informano gli altri Stati membri della data alla quale è stata concessa la variazione dei termini dell'autorizzazione all'immissione in commercio;

e) preparano un calendario per la sostituzione del prodotto contenente CFC con il prodotto senza CFC. Tale processo di sostituzione non deve superare i 12 mesi, che rappresentano un periodo sufficiente per la farmacovigilanza del prodotto senza CFC.

f) tengono informate la Commissione e l'EMEA inviando dettagli sulle autorizzazioni rilasciate per ogni principio attivo, e sull'andamento della sostituzione dei prodotti contenenti CFC per mezzo di prodotti senza CFC sul loro territorio.

La Commissione europea:

onde facilitare la centralizzazione dei dati in tutta la Comunità, sia per le domande sommarie che per le variazioni nazionali la Commissione richiede all'EMEA di tenere un registro aggiornato delle domande ricevute ed autorizzate per ciascun principio attivo in ogni Stato membro e dell'andamento della sostituzione dei prodotti contenenti CFC con prodotti senza CFC in ogni Stato membro.

Vigilanza successiva all'autorizzazione e studi sulla sicurezza

6.8. Il quadro giuridico della farmacovigilanza dei medicinali ad uso umano nella Comunità è fornito dalla direttiva 75/319/CEE del Consiglio. Per un orientamento dettagliato sulla farmacovigilanza, cfr. volume 9 di «La disciplina relativa ai medicinali nella Comunità europea».

Aspetti di sicurezza connessi ai nuovi prodotti

6.9. Quando i prodotti sono commercializzati, essi possono essere impiegati da gruppi di pazienti che sotto molti aspetti sono diversi da quelli rappresentati nelle sperimentazioni cliniche eseguite prima del rilascio o della variazione dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Anche il modo in cui i prodotti sono prescritti e in cui i pazienti li usano è diverso dalle condizioni sperimentali. Spesso le sperimentazioni cliniche volte a dimostrare l'efficacia dei nuovi prodotti ai fini dell'autorizzazione non sono abbastanza ampie da far emergere gli effetti collaterali rari. Per questi motivi è indispensabile un'intensa vigilanza post autorizzazione a riprova della sicurezza dei nuovi prodotti senza CFC.

6.10. Fra gli aspetti relativi alla sicurezza possibilmente connessi all'introduzione di prodotti senza CFC vi sono il broncospasmo parossistico ed effetti collaterali rari causati dai nuovi eccipienti. Le nuove formulazioni possono portare ad un'alterazione della distribuzione nei polmoni e quindi della biodisponibilità. Per questa ragione l'insorgenza di significative reazioni sistemiche ai prodotti riformulati può essere molto diversa rispetto al prodotto equivalente contenente CFC. Inoltre il passaggio da un prodotto con CFC ad uno senza CFC può portare ad un transitorio deterioramento del controllo delal malattia in alcuni pazienti. L'utilizzo a lungo termine di apparecchi inalatori senza CFC sarà possibile solo in seguito alla loro commercializzazione, dopodiché sarà necessario valutarne l'efficacia.

6.11. Sarà necessaria un'intensa vigilanza post autorizzazione, per la quale autorità competenti e titolari delle autorizzazioni dovranno lavorare in stretta collaborazione; anche medici e farmacisti possono svolgere un ruolo utile nel valutare il successo e la sicurezza degli inalatori senza CFC man mano che se ne diffonde l'uso.

Tempi per l'eliminazione dei prodotti contenenti CFC

6.12. I prodotti contenenti CFC devono essere abbandonati rapidamente, cosicché l'arco di tempo in cui sono disponibili sia il prodotto con CFC che il suo equivalente senza CFC risulti limitato, ma sufficiente per il rilevamento di dati. Si è concordato che di norma il prodotto con clorofluorocarburi possa restare sul mercato per un massimo di 12 mesi dopo il lancio del prodotto di sostituzione, durante i quali i titolari delle autorizzazioni e le farmacie esauriranno le scorte del prodotto con CFC, finché si afferma il prodotto di sostituzione. Gli eventuali problemi di sicurezza associati ai prodotti senza CFC dovranno essere individuati, esaminati ed affrontati rapidamente, in modo da risolverli prima che il prodotto equivalente con CFC sia definitivamente ritirato dal commercio. I titolari delle autorizzazioni dovranno predisporre piani tali che, se dovessero sorgere problemi di sicurezza connessi al loro prodotto senza CFC, sia sempre possibile fornire ai pazienti un prodotto equivalente contenente CFC.

Notifica delle reazioni spontanee avverse ai farmaci

6.13. L'obbligo del titolare di un'autorizzazione di comunicare le reazioni spontanee ai farmaci riscontrate è stabilito dalla direttiva 75/319/CEE. Non sono necessarie modifiche a questi obblighi per i prodotti senza CFC.

Studi successivi all'autorizzazione

6.14. Sono state elaborate direttrici per la farmacovigilanza post marketing dei nuovi inalatori senza CFC (3). I titolari delle autorizzazioni alle immissioni in commercio sono invitati a condurre ampi studi sulla sicurezza dei prodotti privi di CFC, che comprenderanno di norma un confronto fra gli inalatori contenenti CFC e quelli senza CFC a seguito di sperimentazioni cliniche randomizzate, o studi basati sull'osservazione di coorti; andrebbe considerato anche lo studio di singole somministrazioni. Questi studi devono essere eseguiti su soggetti che corrispondono ad un campione rappresentativo dell'intera popolazione dei pazienti, compresi bambini e anziani. Potranno inoltre comprendere la valutazione della migrazione dal prodotto originale con CFC al prodotto privo di CFC.

6.15. Tutti gli studi di sicurezza dovranno affrontare il problema degli effetti indesiderati e delle reazioni ematologiche e biochimiche, nonché intraprendere la valutazione specifica in relazione al principio attivo del farmaco atta a ricercare gli effetti locali e sistemici che possono passare inosservati o non necessariamente manifestarsi in qualità di effetti indesiderati (ad esempio soppressione surrenalica da corticosteroidi inalati).

6.16. I titolari delle autorizzazioni all'immissione in commercio propongono all'autorità competente metodi per tenere sotto controllo l'introduzione dei prodotti senza CFC in modo da individuare gli effetti avversi rari ed inattesi. Deve essere studiato un metodo di connessione tra i casi, in quanto potrebbe fornire un mezzo per il controllo dei prodotti senza CFC rispetto alla storia dei prodotti che utilizzano come propellenti i clorofluorocarburi. Sarebbe utile un'attenta osservazione dei pazienti e la valutazione specifica di tosse, sibili espiratori e broncospasmo alla prima somministrazione del prodotto, con particolare attenzione per il momento in cui insorgono gli eventuali effetti. L'analisi e la valutazione specifica del broncospasmo parossistico sarebbero auspicabili negli studi su dosi uniche e dopo la prima dose di ciascuna fase in studi incrociati.

Collegamento con le autorità competenti

6.17. Alle case farmaceutiche che propongono di condurre uno studio sulla sicurezza post autorizzazione si raccomanda di discutere con le autorità competenti il progetto di protocollo all'atto della presentazione della domanda di autorizzazione o variazione. Occorre dedicare particolare attenzione agli aspetti di sicurezza che richiedono ulteriori indagini, e tener conto delle norme di legge o delle direttrici vigenti in ciascun paese.

6.18. Entro un mese dalla fine del periodo di osservazione si deve trasmettere alle autorità competenti una relazione sullo studio condotto. In linea ideale dovrebbe trattarsi di una relazione completa, ma è accettabile anche una relazione preliminare entro un mese, seguita da una relazione definitiva entro tre mesi dalla fine dello studio. Lo studio ed i risultati devono essere pubblicati.

Figura 1 POSSIBILI PROCEDURE DI APPROVAZIONE

>INIZIO DI UN GRAFICO>

Procedura 1: Procedura di cui all'articolo 12 della direttiva 75/319/CEE

Procedura 2: Procedura disciplinata dal regolamento (CEE) n. 2039/93

Procedura 3 oppure Procedura 4, a seconda che venga modificata o meno la denominazione commerciale del prodotto

In pratica, le procedure di autorizzazione 4a e 4b si basano sui fascicoli iniziali (domanda pseudosommaria), a due condizioni: a) tutti i fascicoli iniziali devono essere identici ed aggiornati; b) il fascicolo iniziale deve essere integrato, ove necessario, da ulteriori informazioni tra cui quelle di cui alle parti II e/o III e/o IV di cui alla direttiva 75/318/CEE (soprattutto per quanto riguarda la biodisponibilità).>FINE DI UN GRAFICO>

CAPITOLO 7

PROGRESSIVA ELIMINAZIONE DEI CFC

Possibili approcci all'eliminazione dei CFC

7.1. La deroga per gli usi essenziali dei CFC negli aerosol dosatori non potrà continuare all'infinito: man mano che si renderanno disponibili propellenti alternativi, insieme a nuove terapie per l'asma e la pneumopatia cronica ostruttiva, i CFC saranno progressivamente ritirati dal commercio. Stando ai ritmi di sviluppo previsti e supponendo che le alternative siano autorizzate senza ritardi, è lecito prevedere che entro il 2000 molti degli aerosol dosatori utilizzati nella Comunità europea saranno privi di CFC.

7.2. In questa fase di transizione è indispensabile che i pazienti continuino ad avere accesso ai farmaci di cui necessitano; al tempo stesso è necessario garantire che la produzione e l'uso degli aerosol dosatori contenenti CFC diminuiscano di pari passo con l'introduzione delle alternative. Per conciliare questi due imperativi è necessaria una strategia ben definita, che metta in chiaro le circostanze e le procedure mediante le quali i nuovi inalatori privi di CFC possano essere decretati un'alternativa tecnicamente ed economicamente valida o un valido sostituto di uno o più dei prodotti esistenti contenenti CFC; la strategia deve inoltre definire tempi e metodi del ritiro dei CFC dal processo di fabbricazione una volta che siano disponibili alternative soddisfacenti e suggerisce come gestire a quel punto le scorte di clorofluorocarburi e di inalatori contenenti CFC.

7.3. Alcune utili informazioni sulle strategie di eliminazione dei CFC sono fornite dal Comitato per le opzioni tecniche (aerosol, sterilizzanti, usi vari e tetracloruro di carbonio) del protocollo di Montreal nella sua relazione dell'aprile 1997: secondo il comitato i seguenti punti devono essere tenuti presenti in fase di elaborazione di una strategia di progressiva eliminazione dei CFC:

- devono essere disponibili alternative tecnicamente ed economicamente valide sufficienti ad assicurare la disponibilità ininterrotta dei farmaci;

- devono essere disponibili una o più formulazioni diverse della stessa sostanza terapeutica;

- deve essere stata svolta una sufficiente farmacovigilanza post marketing dei prodotti riformulati;

- la scelta di alternative deve essere abbastanza ampia da rispondere alle esigenze dei diversi sottogruppi dei pazienti;

- devono essere disponibili tempo e risorse sufficienti per le campagne educative rivolte a medici e pazienti;

- le aziende che fabbricano prodotti a base di clorofluorocarburi devono aver intrapreso l'opera di riformulazione;

- la strategia deve rispettare il quadro giuridico ed economico vigente in materia di approvazione, registrazione e fissazione dei prezzi dei farmaci.

7.4. Oltre a queste considerazioni generali, il comitato per le opzioni tecniche descrive nella sua relazione quattro possibili approcci per concepire una strategia di progressiva eliminazione dei CFC dagli aerosol dosatori:

1. Eliminazione dei CFC per marchio: secondo questo approccio, quando un'azienda fabbrica un prodotto nuovo o riformula un prodotto a sostituzione di un prodotto con CFC, è tenuta a lanciare il nuovo prodotto ed eliminare il vecchio lungo un arco di tempo stabilito in funzione della capacità produttiva e distributiva dell'azienda stessa e di un accettabile periodo di farmacovigilanza post marketing.

2. Eliminazione dei CFC per principio attivo: secondo questo approccio, una volta lanciato un aerosol dosatore privo di CFC contenente un particolare principio attivo (ad esempio il salbutamolo) ed ottenuti soddisfacenti dati di farmacovigilanza post marketing, sarebbero ritirati i CFC destinati a tutti gli aerosol dosatori contenenti quel principio attivo, e, dopo un dato periodo di tempo, sarebbero ritirate le licenze di vendita per gli aerosol di salbutamolo contenenti CFC.

3. Eliminazione dei CFC per categoria: secondo questo approccio, i prodotti di clorofluorocarburi esistenti sono suddivisi in categorie in funzione del tipo di patologia che riguardano o il modo in cui opera il principio attivo. Le categorie sono le seguenti:

categoria A: broncodilatatori beta agonisti ad attività breve (ad es. salbutamolo);

categoria B: steroidi per inalazione (ad es. beclometasone);

categoria C: antinfiammatori non steroidei (ad es. cromoglicato);

categoria D: broncodilatatori anticolinergici (ad es. ipratropio);

categoria E: broncodilatatori beta agonisti ad attività prolungata (ad es. salmeterolo);

categoria F: prodotti combinati.

Per ciascuna delle categorie da A ad F, quando si rendano disponibili sufficienti alternative senza CFC di una categoria, tutti i prodotti di quella categoria contenenti CFC possono essere eliminati. La definizione di numero «sufficiente» di prodotti senza CFC varierà da categoria a categoria in funzione dell'importanza e della diffusione d'uso dei prodotti in questione.

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4. Eliminazione dei CFC «scaglionata»: secondo questo approccio, la strategia imporrebbe la graduale riduzione dei CFC fino alla totale eliminazione lungo un arco di tempo determinato, in funzione delle previsioni di disponibilità di prodotti o terapie alternativi senza CFC; il calendario delle scadenze potrebbe essere riesaminato regolarmente e riadattato alla luce degli effettivi progressi nello sviluppo e nel lancio di alternative. In una variante di questo approccio, si potrebbe semplicemente prevedere di ridurre la disponibilità di CFC di un tot all'anno (ad es. del 20 % ogni anno, onde ottenere l'eliminazione totale in 5 anni), lasciando a produttori, medici e pazienti la scelta delle modalità.

7.5. Tra tutte queste opzioni, strategie diverse possono essere indicate in circostanze diverse. Quando si tratta di selezionare la strategia più idonea per la CE, è opportuno considerare i criteri che questa dovrà soddisfare per avere successo, ad esempio:

- eliminare i CFC il più rapidamente possibile nei limiti del ragionevole;

- garantire che i pazienti continuino a disporre dei farmaci necessari;

- essere chiara, equa, coerente e trasparente;

- essere compresa ed appoggiata da medici e pazienti;

- impartire una direzione chiara onde permettere di pianificare il futuro con fiducia;

- riuscire a riflettere la situazione contingente di ciascuno Stato membro.

7.6. Se si vuole che i pazienti continuino a disporre dei farmaci di cui necessitano, e possano magari scegliere fra più terapie possibili, occorrerà far sì che i CFC non siano ritirati dal mercato prematuramente, prima cioè che siano disponibili alternative adeguate. In questo contesto, per «disponibilità» si intende una sufficiente capacità produttiva e distributiva, accompagnata dalla prova che il farmaco è efficace e che non comporta effetti collaterali gravi. Ora, un semplice approccio scaglionato non soddisferebbe questi criteri: un taglio indiscriminato dei CFC, ad esempio del 50 % nel 1999, sarebbe in un certo modo arbitrario, e non tutelerebbe i pazienti che usano prodotti con CFC per i quali non è ancora stata sviluppata un'alternativa. Risulta pertanto più sicuro adottare una strategia in cui l'eliminazione dei CFC scatta sulla base della reale disponibilità di alternative anziché di semplici previsioni su tale disponibilità.

7.7. È altresì difficile difendere una strategia in virtù della quale i CFC devono rimanere disponibili fino a quando sia stato riformulato ogni singolo prodotto che attualmente ne fa uso: si procrastinerebbe così il ritiro in modo indeterminato, in quanto alcuni prodotti con CFC potrebbero non essere mai riformulati, mentre per altri potrebbero volerci degli anni prima di trovare una riformulazione efficace. Ai sensi della deroga per gli usi essenziali, i CFC devono essere ritirati una volta che sia disponibile un'alternativa o un sostituto tecnicamente ed economicamente validi, che siano accettabili sotto il profilo ambientale e sanitario. Ciò non significa che l'alternativa deve essere identica, per nome commerciale o principio attivo, al prodotto con clorofluorocarburi che sostituisce. Per esempio, alcuni pazienti che attualmente usano una certa marca di beta agonista potrebbero scoprire di poter passare ad un'alternativa fabbricata da un'altra casa; altri, che attualmente utilizzano uno steroide per inalazione come il beclometasone, potrebbero scoprire di poter passare facilmente ad un altro principio attivo con proprietà simili, fabbricato o meno dalla stessa casa; altri ancora che attualmente fanno uso di un aerosol dosatore con CFC potrebbero passare ad un inalatore a polvere secca pluridose, esistente o nuovo.

Progressiva eliminazione degli aerosol dosatori esistenti nella CE

7.8. Una strategia che si basi sulla mera sostituzione per denominazione commerciale o per principio attivo congelerebbe senza debiti motivi gli attuali schemi di produzione ed uso delle specialità medicinali. Inoltre verrebbe ridotta la flessibilità di passare da una marca all'altra e da un tipo di prodotto all'altro che è parte integrante di qualsiasi processo di abbandono degli inalatori con CFC. Non tutti gli attuali prodotti con CFC saranno riformulati, e saranno necessari alcuni passaggi da un marchio all'altro e da un prodotto all'altro. Pertanto la presente strategia mira a conseguire la progressiva eliminazione dei CFC per quanto possibile mediante l'approccio per categoria, pur nei noti limiti cui è soggetta la sostituzione all'interno di una categoria di principi attivi e nel rispetto dell'esigenza di garantire che tutti i pazienti continuino a disporre dei farmaci di cui necessitano e delle diverse situazioni contingenti nei vari Stati membri.

7.9. Come già osservato, i prodotti per la terapia dell'asma e della pneumopatia cronica ostruttiva si suddividono nelle seguenti sei categorie:

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Le categorie A e B insieme rappresentano circa l'80 % degli aerosol dosatori con CFC attualmente utilizzati nella CE e comprendono numerosi marchi in commercio, mentre per le altre categorie vi sono solo uno o due marchi sul mercato. I principi attivi all'interno di ciascuna categoria sono molto simili sotto il profilo farmacologico, sono indicati per la terapia degli stessi disturbi e, fatte le debite modifiche di posologia ed azione, potrebbero essere usati come alternativa dalla maggioranza dei pazienti. Oltre agli aerosol dosatori, per ciascuna delle categorie da A ad E vi è anche una gamma completa di inalatori a polvere secca: sebbene attualmente non rappresentino l'alternativa di elezione di moti medici e pazienti, essi possono rappresentare un'alternativa efficace ed ecologica per un notevole numero di pazienti, purché vengano presi adeguati provvedimenti a livello nazionale per incoraggiarne l'uso. Per questi motivi e ai sensi della presente strategia, i clorofluorocarburi possono essere eliminati dalla produzione di aerosol dosatori nella CE senza dover aspettare la riformulazione di ogni singolo aerosol dosatore con CFC.

7.10. Le case farmaceutiche che hanno sviluppato aerosol dosatori alternativi privi di CFC dovranno gestire attivamente la transizione mediante programmi di educazione rivolti a medici e pazienti. Un'azienda che abbia introdotto un'alternativa, disponga di sufficienti capacità produttive e distributive per il nuovo prodotto ed abbia svolto la vigilanza post marketing con esito positivo, deve ritirare il prodotto contenente CFC entro un massimo di 12 mesi dal lancio del nuovo prodotto sul mercato.

Alternative tecnicamente ed economicamente valide

7.11. Ai sensi del protocollo di Montreal, le deroghe per gli usi essenziali sono concesse solo laddove non vi siano alternative o sostituti tecnicamente ed economicamente validi, che siano accettabili sotto il profilo ambientale e sanitario. Questa sezione della strategia spiega come si possa determinare se un'alternativa sia tecnicamente ed economicamente valida e se sia quindi possibile annullare la deroga per usi essenziali.

7.12. Tra gli attuali prodotti con CFC vi è una serie di principi attivi che è considerata necessaria per la salute del paziente e che dovrà essere disponibile nella forma priva di CFC prima che i clorofluorocarburi siano definitivamente ritirati. Altri prodotti con CFC non sono invece considerati necessari per la salute del paziente ed alcuni potrebbero non essere mai riformulati. Il salbutamolo copre oltre il 90 % del mercato europeo di aerosol dosatori con beta agonisti ad attività breve, e circa il 50 % del mercato totale di aerosol dosatori. Il beclometasone è utilizzato da più del 90 % del mercato degli steroidi da inalazione europea e nel 25 % del mercato totale di aerosol dosatori, mentre in alcuni Stati membri il più importante steroide per inalazione è il budesonide. Per principi attivi come questi è necessario garantire che siano disponibili alternative sufficienti a soddisfare il fabbisogno dei pazienti prima del ritiro dei CFC.

7.13. Viceversa, i prodotti «Epinefrina» e «Fenil-Efrina» non sono più considerati essenziali e pertanto la Commissione non approverà l'uso di CFC per la loro fabbricazione a partire dal 1° gennaio 1999.

Criteri per determinare se siano disponibili alternative sufficienti

7.14. I criteri si suddividono in due gruppi: quelli per determinare il momento in cui l'uso dei CFC non sarebbe più considerato essenziale per un singolo prodotto, e quelli per determinare il momento in cui l'uso di CFC non sarebbe più considerato essenziale per un'intera categoria. I due sistemi opereranno in parallelo.

Singoli prodotti

7.15. I CFC per inalatori contenenti salbutamolo non saranno più considerati essenziali quando ci saranno due alternative di salbutamolo senza CFC, disponibili in un'adeguata gamma di dosaggi e prodotte da due case diverse.

7.16. I CFC per inalatori contenenti beclometasone non saranno più considerati essenziali quando ci saranno due alternative di beclometasone senza CFC, disponibili in un'adeguata gamma di dosaggi e prodotte da due case diverse.

7.17. I CFC per inalatori contenenti altri principi attivi non saranno più considerati essenziali quando sarà disponibile un aerosol dosatore senza CFC contenente lo stesso principio attivo.

Categorie di prodotti

Categoria A - broncodilatatori beta agonisti ad attività breve

7.18. I CFC per inalatori di questa categoria non saranno più considerati essenziali una volta che siano disponibili in un'adeguata gamma di dosaggi due prodotti di salbutamolo senza CFC e un altro prodotto senza CFC contenente un principio attivo definito necessario ai sensi della presente strategia.

Categoria B - Steroidi per inalazione

7.19. I CFC per inalatori di questa categoria non saranno più considerati essenziali una volta che siano disponibili in un'adeguata gamma di dosaggi due prodotti di beclometasone senza CFC e altri due prodotti privi di CFC contenenti principi attivi definiti necessari ai sensi della presente strategia.

Categorie C, D ed E

7.20. I CFC per inalatori di ciascuna di queste categorie non saranno più considerati essenziali una volta che sia disponibile in un'adeguata gamma di dosaggi un prodotto senza CFC contenente un principio attivo della categoria interessata definito necessario ai sensi della presente strategia.

Categoria F - prodotti combinati

7.21. I CFC per inalatori di questa categoria non saranno più considerati essenziali una volta che esista un aerosol dosatore senza CFC per ciascuno dei principi attivi che li compongono o quando la qualifica di uso essenziale della categoria o del prodotto in questione sia stata ritirata. Nel decidere se esistono o meno sufficienti alternative tecnicamente ed economicamente valide per un certo componente, un aerosol dosatore misto senza CFC contenente quel componente non sarà considerato come un'alternativa per uno dei suoi componenti.

TABELLA A

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7.22. La Commissione delle Comunità europee applicherà i criteri formulati nei paragrafi da 7.15 a 7.21 e nella Tabella A per determinare se i CFC siano ancora essenziali per un dato aerosol dosatore. Tuttavia, per riflettere le diverse situazioni degli Stati membri, è possibile che i CFC debbano essere autorizzati per un particolare prodotto in un singolo Stato membro anche dopo aver ottemperato ai criteri per la transizione; sarebbe questo il caso, ad esempio, laddove le autorità competenti dello Stato membro confermino alla Commissione che il prodotto è ancora necessario nonostante la disponibilità di alternative. Si noti tuttavia che qualsiasi deroga in questo senso dovrebbe essere temporanea e non può ritardare la transizione in altre regioni della Comunità. È importante notare che continuare ad usare clorofluorocarburi è possibile solo con l'accordo delle Parti che aderiscono al protocollo di Montreal.

7.23. Dovranno essere rispettate anche le seguenti condizioni per poter ritenere di avere alternative tecniche sufficienti per il ritiro dei CFC:

- una capacità di produzione e distribuzione degli aerosol dosatori senza CFC adeguate a far fronte alle esigenze di tutti i pazienti che utilizzano il prodotto o la categoria interessata;

- un'adeguata gamma di dosaggi e concentrazioni per i diversi sottogruppi di pazienti, quali bambini o anziani;

- un'efficacia dei prodotti e delle terapie alternative generalmente paragonabile a quella del prodotto con CFC che sostituiscono. Alcuni pazienti potranno avere una preferenza personale per gli aerosol dosatori con CFC, ma probabilmente si potrà superare questo problema con una buona informazione; comunque non sarebbero concesse proroghe dell'esenzione ai sensi del protocollo di Montreal sulla base delle preferenze personali;

- sufficiente farmacovigilanza post marketing dei prodotti riformulati ed assenza di problemi riscontrati.

La Commissione richiederà la consulenza delle autorità competenti degli Stati membri e di altri esperti per determinare quando siano state soddisfatte tutte queste condizioni e i CFC possano essere ritirati da un particolare prodotto o da una particolare categoria.

Come avverrà la progressiva eliminazione dei CFC una volta che siano disponibili alternative

7.24. I produttori di aerosol dosatori contro l'asma e la pneumopatia cronica ostruttiva attualmente ottengono i CFC mediante una procedura in due fasi: nella fase 1, la Commissione europea richiede alle Parti che aderiscono al protocollo di Montreal l'autorizzazione ad utilizzare una quantità complessiva di CFC per la fabbricazione di aerosol dosatori nella Comunità europea in un determinato anno. Le Parti che aderiscono al protocollo di Montreal esaminano la domanda ed autorizzano una certa quantità, di solito con due anni di anticipo: in occasione del loro ottavo incontro in Costarica nel 1996, le Parti hanno concordato un totale di 5 610 tonnellate ad uso dei produttori della Comunità nel 1998; nella nona riunione (Montreal 1997), è stato concordato un totale di 5 000 tonnellate ad uso dei produttori comunitari nel 1999. Questi CFC sono utilizzati per la produzione di aerosol dosatori destinati sia al mercato europeo sia all'esportazione.

7.25. Nella fase 2, ciascun produttore richiede alla Comunità europea l'autorizzazione ad acquistare ed utilizzare una quantità di CFC per produrre aerosol dosatori. Le richieste relative all'anno successivo pervengono alla Commissione in autunno; la Commissione le esamina e, dopo aver consultato il comitato di gestione, composto dai rappresentanti di tutti gli Stati membri, decide le quantità specifiche da assegnare a ciascun produttore per l'anno successivo; la decisione è notificata direttamente alle case interessate e pubblicata sulla Gazzetta ufficiale delle Comunità europee. La quantità totale ad uso dei produttori autorizzata dalla Commissione nella fase 2 non può superare la quantità totale autorizzata per quell'anno nella fase 1 dalle Parti che aderiscono al protocollo.

7.26. Questo processo in due fasi conferisce alla Comunità un mezzo piuttosto flessibile per garantire che i CFC siano eliminati gradualmente, in funzione della disponibilità di alternative senza CFC in ciascuna delle categorie di cui alla tabella A. Sulla base delle date in cui i produttori di aerosol dosatori prevedono di procedere alla richiesta, autorizzazione e registrazione delle alternative, è possibile stimare la probabile domanda di CFC per il prossimo futuro: su tali stime si baserebbe la richiesta che la Comunità trasmette alle Parti che aderiscono al protocollo di Montreal due anni prima dell'effettivo fabbisogno. Sarebbe questo l'approccio scaglionato di cui si fanno fautori i produttori di aerosol dosatori.

7.27. Nell'ambito di queste quantità totali, la Commissione, in cooperazione con il Comitato di gestione degli Stati membri e le case farmaceutiche interessate, può usare la decisione annuale sulle quantità di CFC per modulare le quantità effettive da assegnare a ciascuna azienda; per esempio, se dovessero essere autorizzate alternative prima del previsto o se i produttori dovessero avere ingenti scorte di CFC, le quantità autorizzate dalla Commissione verrebbero ridotte di conseguenza, viceversa, se non dovessero essere disponibili alternative nei tempi previsti, vi sarebbe un certo margine per distribuire i CFC disponibili tra i produttori e tra i singoli prodotti in modo da garantire la disponibilità dei farmaci vitali. Se la transizione nella Comunità dovesse essere ritardata per qualche motivo, la Commissione potrebbe addirittura presentare alle Parti, con un anno di anticipo, una richiesta modificata di CFC supplementari, ma unicamente in circostanze eccezionali.

7.28. Per quanto riguarda i tempi previsti per l'eliminazione dei CFC in funzione della disponibilità di alternative, molto dipende dalla definizione di «disponibilità». Una nuova alternativa non può essere considerata «disponibile» il giorno del lancio: è necessario un certo tempo perché medici e pazienti vengano a conoscenza del nuovo prodotto, lo provino e si facciano un'idea della sua efficacia ed accettabilità; tutte queste informazioni vanno a far parte della farmacovigilanza post marketing, che costituisce una parte fondamentale della transizione. Solo una volta che siano disponibili sufficienti dati di farmacovigilanza post marketing a riprova del fatto che la nuova alternativa è efficace, accettabile e priva di effetti collaterali gravi, sarebbe legittimo ritirare dal mercato il prodotto con CFC.

7.29. La raccolta di sufficienti dati di farmacovigilanza richiede 12 mesi. Pertanto, una volta lanciato un farmaco alternativo, la Comunità potrebbe chiedere una quantità ridotta di CFC alle Parti che aderiscono al protocollo. L'anno successivo, in fase di decisione della Commissione sulle quantità di CFC, i dati di farmacovigilanza post marketing sarebbero disponibili e a quel punto, se l'alternativa si è dimostrata valida, non sarebbe necessario autorizzare ulteriori quantità di CFC per la fabbricazione del prodotto in questione. Entro un massimo di 12 mesi dal lancio di un farmaco alternativo, la versione con CFC che esso sostituisce non sarebbe più prodotta per uso nella CE.

Scorte di CFC e di aerosol dosatori contenenti CFC

7.30. L'uso della decisione sugli usi essenziali per eliminare i CFC da particolari prodotti o da particolari categorie non garantirebbe di per sé il ritiro dal mercato a tempo debito di tutti i prodotti con CFC in questione: con i CFC destinati agli aerosol dosatori le aziende potrebbero continuare a fabbricare prodotti di altro tipo e i produttori extra comunitari potrebbero cercare di importare aerosol dosatori contenenti CFC per far fronte alla domanda di mercato. Questi problemi devono essere affrontati controllando attentamente la produzione e le scorte, le importazioni, e rendendo disponibili i CFC solo per i prodotti che rispondono ancora ai criteri degli usi essenziali.

7.31. Una volta che siano disponibili alternative tecnicamente ed economicamente valide in numero sufficiente da permettere di ritirare la deroga per gli usi essenziali concessa ad un particolare prodotto o ad una categoria di prodotti con CFC, non saranno più disponibili CFC per la fabbricazione di quei prodotti. Le aziende potranno ancora esaurire le scorte di aerosol dosatori già prodotte, in quanto non vi è l'obbligo di ritirare l'autorizzazione alla commercializzazione ma dovrebbero cercare di ridurre quanto prima le vendite di prodotti con CFC, in quanto questo sarebbe un modo importante per incoraggiare l'uso delle rispettive alternative senza CFC. Si prevede che per un periodo di 12 mesi saranno disponibili il prodotto con CFC e la sua alternativa senza CFC, soprattutto come ausilio alla farmacovigilanza post marketing. Al termine di tale periodo, però, la presenza di prodotti con CFC sul mercato sarebbe superflua e potrebbe addirittura indurre in confusione medici e pazienti alle prese con la transizione; le aziende devono pertanto elaborare un piano di ritiro dei loro prodotti con CFC entro i termini suggeriti ed in sintonia con i rispettivi programmi di informazione di medici e pazienti.

Nuovi aerosol dosatori

7.32. La strategia qui presentata è destinata a fallire se durante la transizione vengono introdotti nel mercato europeo nuovi aerosol dosatori contenenti CFC, il che provocherebbe confusione per i pazienti e per il personale medico e prolungherebbe inutilmente la dipendenza dai CFC. Pertanto, quale parte integrante della presente strategia, dal 1° gennaio 1998

- le autorità competenti con concederanno più autorizzazioni all'immissione in commercio per nuovi inalatori contenenti CFC;

- la Commissione europea non autorizzerà la produzione di CFC per la produzione di nuovi aerosol dosatori;

- le aziende smetteranno di sviluppare e promuovere aerosol dosatori contenti CFC.

CAPITOLO 8

CAMPAGNE DI SENSIBILIZZAZIONE

8.1. In Europa il processo di graduale abbandono degli aerosol dosatori con CFC è già iniziato e dovrebbe terminare in linea di massima entro il 2003. Tuttavia il livello di conoscenza degli inalatori a polvere secca e degli aerosol dosatori senza CFC da parte di personale medico e pazienti lascia ancora a desiderare, e questo deve cambiare. Man mano che si rendono disponibili più alternative, è essenziale elaborare una strategia attiva per informare e coinvolgere i pazienti, secondo un'azione concertata, guidata e coordinata dai governi nazionali con il sostegno ed il contributo del personale medico, dei servizi sanitari, delle associazioni dei pazienti e dei produttori dei farmaci antiasma. Per il buon svolgimento della transizione si dovranno raccogliere i fondi necessari per le campagne di sensibilizzazione del personale medico e dei pazienti.

Migrazione ed informazione

8.2. La migrazione verso prodotti senza CFC non potrà aver luogo senza una strategia nazionale o regionale. Sebbene le singole strategie possano differire nei dettagli tra Stato e Stato, esse presenteranno alcune caratteristiche comuni. Il dibattito su come debba essere attuata la transizione deve coinvolgere tutti i professionisti a livello locale e regionale. Sin dall'inizio devono essere stabiliti dei contatti con i rappresentanti dei pazienti in modo che i pazienti ricevano un'informazione adeguata, scritta e orale, essenziale per incoraggiare la loro fiducia nei nuovi prodotti. La transizione dei pazienti di una regione o di un'area deve essere effettuata più o meno contemporaneamente per minimizzare i problemi di assistenza primaria e secondaria e le difficoltà che sorgerebbero se per un lungo periodo fossero disponibili sia i prodotti vecchi che quelli nuovi.

8.3. La scelta del farmaco spetta invariabilmente al medico e non al paziente: per i pazienti questo è il compito del medico, e la ragione per cui lo consultano; essi si aspettano anche spiegazioni sul perché della scelta di un certo farmaco, soprattutto se essa implica l'abbandono di un prodotto a loro noto. Dai sondaggi emerge che quando il medico prescrive un'alternativa al solito inalatore con CFC dando un'informazione adeguata, la maggior parte dei pazienti accetta senza problemi il cambiamento.

8.4. L'educazione è un processo costante di collaborazione tra medico e paziente, che presuppone lo scambio di informazioni e la possibilità da parte del paziente di esprimere le proprie inquietudini e paure. Sebbene il medico sia per loro la fonte di informazioni per eccellenza quando hanno domande sul trattamento della loro malattia, i pazienti consultano anche altri professionisti della terapia dell'asma, come farmacisti ed associazioni dei pazienti, è quindi importantissimo che tutti questi soggetti dispongano delle stesse informazioni in modo da offrire consigli coerenti. Se adeguatamente preparati e convinti sui concetti fondamentali, i pazienti potranno passare da un inalatore con CFC ad uno senza CFC senza alcun problema.

Associazione dei pazienti asmatici

8.5. Nella maggior parte dei paesi europei esistono associazioni dei pazienti asmatici, sebbene si tratti per lo più di gruppi piuttosto esigui. Le grandi associazioni dei Paesi Bassi, del Regno Unito, dell'Italia e dei Paesi scandinavi hanno già la reputazione di importanti fonti di informazione per i pazienti, ma anche le associazioni più piccole possono fornire informazioni preziose ed alcune hanno già pubblicato opuscoli sulla transizione destinati ai pazienti. La Federazione europea delle associazioni di sostegno ai malati asmatici ed allergici (EFA) contribuisce a fornire informazioni distribuendo depliant e altro materiale divulgativo ai propri membri e alle organizzazioni consociate.

Sensibilizzazione

8.6. Per sensibilizzare l'opinione pubblica devono essere intraprese le seguenti iniziative:

a) a livello statale:

I ministeri della sanità devono fornire informazioni al personale medico, nonché opuscoli contenenti informazioni obiettive destinati ai pazienti; per la campagna di sensibilizzazione dovranno essere ottenute risorse finanziarie adeguate. I sistemi sanitari nazionali e/o i sistemi previdenziali devono elaborare un piano di gestione per il periodo in cui i nuovi prodotti saranno sul mercato fianco a fianco con quelli, più economici, contenenti CFC.

b) a livello di associazioni di medici e pazienti:

8.7. Medici, infermieri e farmacisti devono rendersi conto del fatto che la transizione non è facoltativa e che nei prossimi anni tutti i pazienti che attualmente usano prodotti con CFC dovranno passare ad apparecchi privi di CFC; devono quindi essere disposti ad aiutare i pazienti a capire i motivi della transizione e ad assisterli in questa fase delicata. I pazienti dovranno essere rassicurati su quanto segue:

- il nuovo inalatore è altrettanto sicuro ed efficace rispetto al precedente inalatore con CFC;

- i nuovi apparecchi inalatori funzionano in modo molto simile a quelli con CFC;

- i CFC sono dannosi per l'ambiente terrestre ma non per la salute delle persone che li inalano attraverso un aerosol;

- possibili differenze di aspetto, posologia, gusto e sensazione del nuovo prodotto non significano una minore efficacia del farmaco.

8.8. In collaborazione con le associazioni dei pazienti, deve essere intrapresa una campagna di sensibilizzazione e di preparazione alla transizione verso le alternative, facendo ricorso a vari metodi; il dialogo, rafforzato da stampa ed audiovisivi, si rivelerà più che mai necessario e dovrà comprendere almeno alcuni dei seguenti elementi:

- associazioni dei pazienti - le associazioni dei pazienti possono entrare in contatto diretto con i pazienti mediante linee di assistenza telefoniche, gruppi di supporto, diramazioni regionali e incontri regolari; esse possono essere di ausilio nella stampa di materiale divulgativo in una veste comprensibile ai pazienti; analogamente, gli articoli sulle riviste specialistiche informano il personale medico della necessità e dei tempi della transizione.

- Prassi terapeutiche - le linee guida nazionali sull'asma dovranno contenere un riferimento alla progressiva eliminazione dei CFC dagli aerosol dosatori e dai nuovi prodotti riformulati. L'Istituto statunitense National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) e l'OMS hanno introdotto una iniziativa globale sull'asma (GINA), che incrementerà la sensibilizzazione a livello internazionale su questo argomento in occasione dei simposi in tutta l'Europa e su Internet.

- Congressi di medicina - medici, ricercatori ed esperti di sviluppo farmaceutico presenteranno, discuteranno e valuteranno i progressi e i più recenti sviluppi delle terapie alternative nei molti simposi previsti per i prossimi anni. Nel dicembre 1998, il World Asthma Meeting di Barcellona terrà una sessione plenaria sull'abbandono dei CFC; le varie associazioni dei medici di base e degli specialisti in malattie polmonari costituiscono un forum ideale per il dibattito e la valutazione dei più recenti sviluppi delle terapie alternative, e per promuovere una maggiore conoscenza di tempi e metodi della transizione.

- Materiale divulgativo - materiale pubblicitario e promozionale inserito nelle riviste mediche e distribuito ai medici dalle case farmaceutiche. Si deve far capire ai pazienti che il cambiamento è imposto da considerazioni ambientali e non da ragioni di sicurezza o costo del prodotto.

- Gruppi di supporto - forniscono informazioni, seminari e programmi destinati al pubblico in generale, o mirati a scuole, gruppi sportivi ecc.; per esempio, per la campagna nazionale sull'asma del Regno Unito è stato prodotto un opuscolo che prepara i pazienti a cambiare i propri inalatori.

- Mass Media - gli organi di informazione, sia nazionali che locali, possono svolgere un ruolo importante nella sensibilizzazione dei pazienti e soprattutto incoraggiarli a discutere il cambiamento con il loro medico. Come sempre nel caso degli organi d'informazione, è necessario verificare che vengano comunicati i messaggi giusti nel modo giusto.

c) a livello dell'industria:

8.9. I produttori di aerosol dosatori possono contribuire all'informazione del personale medico mediante la pubblicità e l'inserzione di materiale informativo nelle riviste specializzate, sponsorizzando i congressi medici e ristampando articoli e relazioni sull'argomento. Possono inoltre produrre opuscoli informativi per i pazienti ed elaborare strategie che contribuiscono ad informare sia i professionisti del settore sia l'opinione pubblica sui recenti sviluppi e le alternative. Ne è un buon esempio l'opuscolo per il personale medico intitolato «Moving Towards CFC-free Metered Dose Inhalers», prodotto dal consorzio IPAC.

8.10. Queste iniziative di informazione devono trattare, oltre che gli aerosol dosatori riformulati, anche gli inalatori a polvere secca. Man mano che si rendono disponibili altre alternative, è essenziale sviluppare strategie più attive per evitare la confusione dei pazienti.

Come e quando procedere

8.11. La campagna di sensibilizzazione deve iniziare quanto prima possibile, poiché molti nuovi prodotti appariranno sul mercato nel cors