ARCHIVESHISTORIQUES
DELACOMMISSION
COLLECTION RELIEEDES
DOCUMENTS "COM"
COM(80)789
Vol.1980/0248

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Conformément aurèglement(CEE,Euratom)n°354/83duConseildu1erfévrier1983
concernantl'ouvertureaupublicdesarchiveshistoriquesdelaCommunauté économique
européenneetdelaCommunautéeuropéennedel'énergieatomique(JOL43du15.2.1983,
p.1),telquemodifiéparlerèglement(CE,Euratom)n°1700/2003du22septembre2003
(JOL243du27.9.2003,p.1),cedossierestouvertaupublic.Lecaséchéant,lesdocuments
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règlement.
InaccordancewithCouncilRegulation(EEC,Euratom)No354/83of1February1983
concerningtheopeningtothepublicofthehistoricalarchivesoftheEuropeanEconomic
CommunityandtheEuropeanAtomicEnergyCommunity(OJL43,15.2.1983,p.1),as
amendedbyRegulation(EC,Euratom)No1700/2003of22September2003(OJL243,
27.9.2003,p.1),thisfileisopentothepublic.Wherenecessary,classifieddocumentsinthis
filehavebeendeclassified inconformitywithArticle5oftheaforementioned regulation.
InÜbereinstimmung mitderVerordnung(EWG,Euratom)Nr.354/83desRatesvom1.
Februar1983überdieFreigabederhistorischen ArchivederEuropäischen
Wirtschaftsgemeinschaft undderEuropäischen Atomgemeinschaft (ABI.L43vom15.2.1983,
S.1),geändertdurchdieVerordnung(EG,Euratom)Nr.1700/2003vom22.September2003
(ABI.L243vom27.9.2003,S.1),istdieseDateiderÖffentlichkeitzugänglich.Soweit
erforderlich,wurdendieVerschlusssachen indieserDateiinÜbereinstimmung mitArtikel5
dergenanntenVerordnungfreigegeben.

COMMISSIONE DELLECOMUNITÀ EUROPEE
COM(80)789 def.
Bruxelles,28novembre1980
RELAZIONE SULRAVVICINAMENTO DELLELEGISLAZIONI
RELATIVE ALLESPECIALITÀ' MEDICINALI
Propostadi,
DIRETTIVA DELCONSIGLIO
chemodificaledirettive 65/65/CEE,75/318/CEEe
75/319/CEEperilravvicinamento delledisposizioni
legislative ,,regolamentari eamministrative
inmateriadispecialità medicinali
Propostadi
RACCOMANDAZIONE DELCONSIGLIO
inmateriadisperimentazione dellespecialità medicinali
aifinidellaloroimmissione incommercio
(Presentate dallaCommissione/*&VJj^l-,/;/VA' >à?>V\
alConsiglio)\\
v *-,.-/■Jpi*pa?A\ /
COM(80)789def

-2-
RELAZIONE SULRAVVICINAMENTO DELLELEGISLAZIONI '
RELATIVE ALLESPECIALITÀ' MEDICINALI
1.Questarelazioneserveapresentare,inuncontestoglobale,leproposteegli
orientamenti dellaCommissione nelsettoredellespecialitàmedicinali .
Ilavoricomunitari perseguonoildupliceobiettivodiagevolarel'accesso
almercatopercreareungrandemercatoapertoedimigliorarneilfunziona­
mentopercreareunmercatotrasparente eordinato.
I.Ungrandemercatoaperto
»
2.Sonostateapprovatequattrodirettive eunadecisionedelConsiglio,conlo.
;scopodieliminare "gliostàcoliallaliberacircolazione deimedicinali .
Atalfine,sonostateintrodotte garanzieperlasalutepubblica aunduplice
livello:quellodellaconcezione delprodotto equellodellafabbricazione .
3.Laprimagaranziadibuonaconcezione delmedicinale ècostituitadalleprove
daeseguireedai.principicuiattenersiduranteque'stiesperimenti .
Lasecondagaranziaèl'applicazione delsistemadiautorizzazione preventiva,
subordinata atrecondizioni fondamentali :qualità,innocuità edeffetto
terapeutico delmedicinale 1.
4.Legaranzierelativeallabuonafabbricazione sifondanoanzitutto suuna
licenzadifabbricazione rilasciata tenendocontodellevariecondizioni
inerentiailocali,all'attrezzatura tecnicaealpersonale,quindi-sulla
presenzaobbligatoria 'diunapersonaqualificata eresponsabile della
fabbricazione edeicontrolli,nonchésulleispezionicompiutenegli
stabilimenti difabbricazione ..

-3-
5.Unavoltastabilitequestegaranzie^sisonopotutisopprimereicontrol­
Lisistematiciall'importazionetraStatimembri:aprescinderedalluogo
diproduzionenell$Comunità,ilmedicinalevienefabbricatoecontrollato
nell'osservanzadellestessenormeesottolavigilanzadipersonecon
qualificheequivalenti.
Leautorizzazioni diimmissioneincommercio,tuttavia,sonorimastenazio­
nali.Ondeevitare,neilimitidelpossibile,decisionidivergenti,èstata
garantitaunacooperazionetralecompetentiautoritàinsededicomitato
dellespecialitàmedicinali (quidiseguitoindicatoCSM).
6.E'statoinfineistituitouncomitatofarmaceutico perfornireallaCommis­
sionequalsiasiparereutilenelsettoredellespecialitàmedicinali.
2.Lacunerilevate
7.L'applicazione delledirettive,inlineadimassima,èsoddisfacente .Tut­
tigliStatimembrihannointrodottoilsistemadell'autorizzazione preven­
tivanellalorolegislazione esolosingolipuntidialcunelegislazioni na
zionalidebbonoesserecorretti.Inconformitàdell'articolo169deltratta
todiRoma,laCommissione siadoperaatalescoponeiconfrontidiBelgio
Lussemburgo eItalia.,
8.Nelledirettivegiàapprovatenonsièsempretenutointerocontodelle
esigenzediunmercatounificato.Disposizioni soddisfacenti ononneces­
sarieinunmercatonazionale,sonoinadeguate oinsufficienti inunmer­
catocomune. 1
Datochelepersone,nonmenochelemerci,circolanosemprepiùsulter­
ritoriocomunitario,èimportante,perlasalutepubblica,chelestesse
denominazioni indichinoglistessiprodotti,salvochemotivilegittimi
visioppongano.
Analogamente,nonbastacheun'autoritàcompetenteconoscaleautorizza­
zioniall'immissioneincommercioconcessedagli'altriStatimembri.Occor­
reanchesaperechecosasiastatoautorizzato eaqualicondizioni.
Daultimo,perproteggerelasalutepubblica,ènecessarioridurrealmi­
nimoindispensabile ledisposizioni cheostacolanogliscambitraStati
membri,elaborandoinvecedisposizioni volteagarantirel'omogeneità
deilavorisperimentali neivariStatimembrieadagevolarelaconver­
genzadelledecisionidelleautoritànazionali.
••«/••

9.Sipuòrilevareunaterzacategoriadilacune,attinentiallestessedisposi'
zioniemanateoalloscarsousocheseneèfattovaleadireallaprocedu­
radelCSMperl'immissioneincommerciodellespecialitàmedicinali.Sino
-all'iniziodelsettembre1980,cioèsuunperiododiquasiquattroanni,so­
nostateinoltratesoltantoottodomandeperl'applicazione diquestapro­
cedura.Siosserva,peraltro,unatendenzaall'aumentodelnumeròdidoman­
dedurantegliultimimesi,dovutoforseaunamiglioreinformazione degli
ambientiinteressati .
Nondimenol'industriafarmaceutica manifestaalcuneriserveneiconfronti
diquestaprocedura.Fondamentalmente ,essaritienechel'attualeprocedu­
rasiaaffattoinadeguataall'obiettivoperseguito echeessadovrebbees­
seresostituita daunsistemadireciprocoriconoscimento .Duranteunperio­
dotransitorio,sipotrebberomiglioraredueaspettifondamentalidell'at­
tualesistema,giacchéicasidiavviodellaprocedurasonotropporestrit­
tivieilrichiedente nonhalapossibilità diessere .ascoltatoincorsodi.
procedura.
Ilcomitatoconsultivo deiconsumatori
7ritiene,asuavoltainadeguatal'attualeprocedura;"asuogiudizio,
ilCSMnondisponedipoterisufficienti aconsentirgli dilavorareeffi-.
cacemente.Essoèrisolutamente oppostoalriconoscimento delleautorizza­
zionieauspica\agradualetrasformazione delCSMinufficioeuropeodi
registrazione .
• 3.Fliglioramenti_e_çomglement_i__grogostj
10.Tenutocontodeiproblemiappenaricordatiedelleampieconsultazioni con
tuttigliambientiinteressati,laCommissione haassuntoleposizioni
seguenti: ,'-'
-èopportunoaggiornare ecompletareledisposizioni delledirettile
65/65/CEEe75/318/CEEperseguirel'avanzamentodellascienzaetenere
migliorcontodelleesigenzediunmercatounico;
r.
A ' •.*

-5-
-èopportunomodificareilcapitoloIIIdelladirettiva75/319/CEE,che
istituisceilcomitatodellespecialitàmedicinali,conformemente all'arti­
colo11,paragrafo2,delladirettivasuddetta;nell'attualecongiuntura e
inMancanzadimotiviurgentisulpianodellasalutepubblica,lacreazione
diunorganismoeuropeoperilrilascioelarevocadelleautorizzazioni
"all'immissioneincommercio,cosòcomelaproprogadell'attualesistema,
ampiamentecriticato,echedevequindiessereabbandonato,nonsembrano
opportune.Ilriconoscimento delleautorizzazioni parelaformulapiù
sempliceepiùefficace:dimassima,unmedicinalefabbricato ecommercializ­
zatoinunoStatomembroinbasealledisposizioni armonizzate deveessere
ammessosulmercatodiqualsiasialtroStato-membro;icasicontestati t.
vengonosottopostiperparerealcomitatodetlespecialitàmedicinali;
-occorreprecisareiprincipi ,daseguirequalorasiapplichinoledisposizioni
delladirettiva75/318/CEErelativaallenormeeaiprotocolli daapplicare
Ialleprovedellespecialitàmedicinali,perfavorirelaconvergenzadelle
decisioninazionali;unaraccomandazione dellaCommissione sembrailmetodo
piùindicatoperseguirel'evoluzionescientifica etecnica,nonchéper
tenercontodell'importanzadiquestaazione.aifinidellaprotezionedel
malatoedellaricercafarmaceutica .
II.Un*mercatotrasparente eordinato
11.L'immissioneincommercipdeimedicinali,attualmente,noncostituiscepiù
l'ostacolocherappresentava inpassato,graziealravvicinamento delle
legislazioni edelleconcezioninazionali.Maquestononfacheaumentare '
l'incidenzadialtriostacolisulbuonfunzionamento delmercato.Diviene
pertantofondamentale chelaComunitàusiipoteridisorveglianza cheil
trattatoleattribuisce edispongalenecessariemisurediarmonizzazione .
,1.Prezzi
12.Iproblemidelprezzodei'medicinaliedelrimborsodapartedegliorganismi
diprevidenzasocialecostituiscono ostacolidiprim'ordineallalibera
circolazione .L'imposizionediprezzitroppobassiol'esclusionediun
medicinaledalrimborsocostituiscono unabarrieraaltrettantoefficacedel
rifiutodiun'autorizzazione all'immissioneincommercio.
,Perquantoriguardalasorveglianza,ladottrinadellaCommissione ela
giurisprudenza dellaCorte,visteleapplicazionidegliarticoli30-36del
trattato,sonochiare."'Dimassima,iltrattatolasciaassolutamente intatto
••■/■••

-6-
Vperòaltrettantonecessariosuperare.1'attualecontrapposizione tra
medicinalieprevidenzasociale/protezionedeiconsumatori eincremento
deiconsumi,mediantemisurediinquadramento ediaccompagnamento voltea
migliorarelaconcorrenza agendosuiprezzi.Unamaggioreconcorrenzapotrà
soltantoagevolarelariformadeisistemidiprevidenzasociale.
Inquestocontesto,valelapenadiricordarelapropostadidirettiva
trasmessaalConsiglioil2giugno1980,alloscopodistabilireunsistema-
armonizzato perlaregistrazione degli.importatoriparallelidispecialità
medicinali.Sipropone,inparticolare,divietareledifferenziazioni
.artificiali diprodottineivariStatimembri,tramitemodifichedicompo­
sizionenongiustificate sulpianoterapeutico ocambiandola'denominazione
senzalegittimimotivi. •1
LaCommissioneproseguirà isuoisforziperistituireunmercatotrasparente >
eordinato/incuiilprezzopotràsvolgerelafunzioneregolatrice che
glispetta.
2.Pubblicità
13.Lapubblicitàcostituisce unimportante mezzodipenetrazione deimercati,
oltrecheunostrumentod'informazione deimediciedeiconsumatori.La
Commissione hatentato,inunprimotempo,diarmonizzare ledisparitàdelle
legislazioni nazionali^in matèria.Sièperòrivelatoimpossibiletrovare
unaformulacomunedicontrollodellapubblicità :ilfunzionamento del
sistemapreventivo (autorizzazione preliminare),delsistemarepressivo
(sanzioneaposterioriincasodiabuso)eilsistemadiautocontrollo
(codicevolontariodicondotta)sembrasoddisfarequantiJ.iconoscono..
Inunsecondotempo,laCommissione hacercatodiravvicinare iprincipiche
determinanoilcontenutodellapubblicità.Macisièrapidamenteresiconto
delfattochequestiprincipicomuni,fissandoinuncertosensodisposizioni
min-ime,nonpotevanoinfluiresullacircolazione deiprodottiosulla
concorrenza,giacchéciascunoStatomembrosarebberimastoliberodiampliare
questedisposizioni .
.../,

-7-
QuesteLunghediscussioni hannoavuto,anzitutto,ilmeritodisuscitare
unariflessione approfondita dellevariepartiinteressate (autorità,
industria,associazioni professionali ),quindididimostrare cheunaproposta
didirettiva,tenutocontodiquestasituazione,nonpotrebbecostituire un
effettivoprogresso.
OccorreinoltrericordareL'esistenzadiunapropostadidirettivainmateria
dipubblicità ingannevole eslealeche,interminigenerali,fissalebasiper
laprotezione deiconsumatori .
Inquestecondizioni,allaCommissione nonpareopportunoformulare una
specificapropostaperilsettoredellespecialitàmedicinali .
3.Prospettive future
.14.Iproblemieconomici,tecniciefinanziari,purimportanti,nondebbono
assorbiretuttal'attenzione .Laricercaèilmotoredell'industria
farmaceutica e,standoadunarecenterelazione,l'ingegneriabiologica e
l'ingegneriageneticasvolgeranno,concertezza,unruolosemprepiù
importantenellafabbricazione dialcunemolecoleadazionefarmacologica .
Nelsettoredellaricerca,LaCommissione hatrasmessoal'Consiglio,in
data22gennaio1980,unapropostadiprogrammaquinquennale diazione
indirettadiricercanelsettoredell'ingegneria biomolecolare .Il4agosto
1980,essahatrasmessoalConsiglio unapropostacheraccomandaagliStati
membridiregistrareiLavorirelativiall'acidodesossiribonucleico
(DNA)ricombinante .
E'ormaitempodipreoccuparsi delleconseguenze giuridiche eregolamentari
inerentialpassaggio daquestericercheallafaseindustriale,inparticolare
perquantoriguardailLorousoterapeutico .
15.Daultimo,occorreprendereconsapevolezza ,all'esternodellaComunità,
dellegaranzieapportatedaquestagradualeedelasticaarmonizzazione ,in
uncertosenso,delmarchioeuropeodiqualitàcheormaicaratterizza i
nostriprodotti,affinchésenetragganotutteteconseguenze sulpiano
degliscambiinternazionali i

8-
PROPOSTA DIDIRETTIVA DEL CONSIGLIO
chemodifica ledirettive 65/65/CEE,75/318/CEE e
75/319/CEEper ilravvicinamento delle disposizioni
legislative ,regolamentari eamministrative
inmateria dispecialità medicinali
Riassunto
/ ■
Questa proposta persegue unduplice scopo :
-aggiornare ledirettive emanate nel1965 e1975 .nelsettore delle specia­
lità medicinali ; * \ '
-modificare laprocedura delgomitato delle specialità medicinali eintro­
durre ilprincipio del riconoscimento delle autorizzazioni all' immissione
incommercio . . v
•■•/•a

RELAZIONE INTRODUTTIVA
CARATTERISTICHE GENERALI
1.LapresentepropostadellaCommissione persegueundupliceobiettivo:.
-daunlato,modificare laproceduradelcomitatodellespecialità
medicinali (CSM)perrealizzare laliberacircolazione diquesti
prodotti;
-dall'altro,modificare ecompletare,peraggiornarle,ledirettive
giàemanateper"ilravvicinamento delledisposizioni legislative,
regolamentari eamministrative inmateriadispecialitàmedicinali ."
2.Anormadell'articolo15,paragrafo 2,delladirettiva 74/319/CEE,"in
baseall'esperienzaacquisita ealpiùtardiquattroannidopol'entra­
tainvigoredellapresentedirettiva,laCommissione presentaal
Consiglio unapropostacontenentetuttelemisureappropriate pereli­
minaregliostacolicheancorasioppongonoallaliberacircolazione
dellespecialità medicinali".
L'esperienza mostrache,sostanzialmente ,gliostacoliallaliberacir­
colazioneinerentialsistemadiautorizzazioni nazionaliall'immissio­
neincommercio nonsonostatispianatidallaproceduradelcomitato
dellespecialità medicinali (CSM)istituitadalcapitoloIIIdelladi­
rettivasuddetta.
3.Questiquattroannidifunzionamento dellaproceduradelCSMmostrano
ampiamente leriservedell'industrianeiconfrontidiessa.
Laprocedurastessa,qualevieneorganizzata nelladirettiva 75/319/CEE,
èsenz'altroincausa.Standoall'industriamedesima,»occorrequindi
migliorarne,inparticolare dueaspettiprincipali :icasidiavvio
dellaprocedura debbonoessereampliati eirichiedenti debbonoavere
lapossibilità difarsiascoltaredurantelaprocedurastessa.

-10
A.Aldilàdellaprocedura,tuttavia,risultaincausailsistemamedesimo.
L'industriafarmaceuticaritienecheleattualiprocedurenonsipossano
inalcunmodoritenereadeguatealloscopoperseguito.Asuogiudizio,il
reciprocoriconoscimento ,giàinstauratoinvarisettori,èl'unicosiste­
maaccettabile .
Iconsumatori,invece,ritengonocheilriconoscimento ,nonmenochele
attualiprocedure,nonpossasfociareinunapoliticaeuropeacomuneper
lespecialitàmedicinali.Soltantounsistemadiautorizzazioni comuni­
tarie,rilasciatedaun-ufficioeuropeo,sarebbecompatibile conquesto
obiettivo. .•
Leamministrazioni degliStatimembri,consultate avarieripreseinsede
di'comitatofarmaceutico,nonhannopotutodefinireunaposizionecomune,
quantunquelamaggioranzasiafavorevole,aunascadenzapiùomenorav­
vicinata,alriconoscimento delleautorizzazioni all'immissioneincommercio.
5.LaCommissione,tenutocontodiqueste/posizionidivergentiedeilavorideL
comitatodellespecialitàmedicinali,ritienecheunmeromiglioramento del­
laattualeproceduranonmodificherebbe fondamentalmente iproblemiesa-
ν.
rebbeincontrastoconlaletteraeconlospiritodell'articolo15,para­
grafo2,delladirettiva75/319/CEE. *
Lasoluzionedell'autorizzazione comunitaria èevidentemente moltoallettan­
teinlineadiprincipio.,mapareeccessivanellasituazione'attuale.La/
creazionediunorganismoeuropeo,conespertiscientifici adaltissimoli­
vello,conunpersonaleamministrativo adeguato,eventualmente conilabo-■
ratoridiricercanecessariaquesti _esperti,comporterebbe uncostoprói-'
bitivo.Tanfopiùche,duranteun-periodoindeterminato,questoorganismo
europeodovrebbefunzionareparallelamente agliorganisminazionali.
Anche.senzaconsiderare iproblemipolitici,giuridiciematerialiconnes­
siaunasoluzionedelgenere,l'onerefinanziarioperl'avviodiunorga­
nismodelgenereparesproporzionato rispettoall'attualesituazione eai
risultatichesenepossonosperare..
6.LaCommissione propone,pertanto,diintrodurre "ilriconoscimento delle
autorizzazioni all'immissioneincommerciorilasciatedalleautoritànazio­
naliinbaseadisposizioni armonizzate.Salvoeccezione,unaspecialità'
fabbricataecommercializzata inunoStato,inconformitàdell^normativa
armonizzata,deveessereammessasulmercatodeglialtriStatimembri.
•«•/••

-11-
Neicasicontestati/ilCSMvienechiamatoadareunparere.
,Questa,insintesi,l'economiadellapropostaintesaarealizzareprogressi
vamentelaliberacircolazione dellespecialitàmedicinali.
Ledisposizioni volteadaggiornare ecompletareledirettivegiàemanate
verrannotrattatenelcommentoarticoloperarticolo.

-12-
II.COMMENTOPERARTICOLI
Articolo 1
..7.Essoserveamodificare LadirettivadelConsiglio65/65/CEE._
Laprincipalemodificariguardal'introduzionedellaschedatecnica
Cparr.2e3)checostituisce,inuncertosenso,lafotografiadella
specialitàmedicinaleautorizzata.Inaltreparole,sitrattadiun
documentocheriassumelequalitàeidifettidelprodòttoindividuati
dallecompetentiautorità. 'r.
. - •
Questaschedadeveconsentirealleautoritàcompetentidiconservare
m
unatraccia,insintesi-,diquantoèstatoautorizzato.
Essadeveconsentireaifabbricanti diconoscereconcertezzaleinfor­
mazionicheessipossonodivulgareneilorocomunicatialpubblicoeagli
ambientiprofessionali interessati.
Leinformazioni economichedicuialparagrafo3.8nonsonoresevinco­
lanti,acausadelloromutevolecarattere.Paretuttavianecessario con­
centrareinunostessoluogo,neilimitidelpossibile,tutteleinforma­
zionirelativeallespecialitàmedicinali,sianoessedinaturasanità-
ria,amministrativa oeconomica..
8.Lealtremodifichenondestanospecificicommenti,salvoquellarelativa
all'articolo13,paragrafo 1.Lamenzionesistematicadelladenominazione
comuneinternazionale raccomandatadall'organizzazione mondialedella
sanità,dopoladenominazione speciale,pareindispensabile sesivuole
garantireunminimoditrasparenza delmercatodeimedicinali.Sitratta
delmezzofondamentale affinchéimedicieifarmacistiriconoscano,tra
levariedenominazioni speciali,l'identitàeffettivadeiprodotti,nonché
diunadisposizione dibasesulpianosanitarioedellaconcorrenza.

-13-
Articolo2
9.Essomiraamodificareladirettiva75/318/CEE.
Lemodificherelativeallaprimapartedell'allegatoalladirettiva(pro­
vefisico-chimiche ,biologiche omicrobiologiche )sipropongonoessenzial-
♦mentedichiarireeprecisarealcunipunti.
10.Ilprincipiodeglistudidibiodisponibilità edimutagenesi,invece,
vieneintrodottopertenercontodelgradodisviluppodelLeconoscenze
scientifiche .Lostudiodellabiodisponibilità devefornireinformazioni
cheindichinoaqualevelocitàeinqualiproporzioni unprincipioatti­
vodimedicinale ounafrazionegiungenellasedeincuideveagirequan­
doilmedicinalevienesomministrato sottounaspecialeformafarmaceutica .
Lamutagenesiriguardaimutamentidelmaterialegeneticodegliindividui
0dellecellule,spontaneioprovocatidaprodottichimici,oancorada
radiazioni cheprovocanonellegenerazioni successive unbruscocambia­
mento,permanente edereditario,rispettoaquellechelehannoprecedute.
Leattualiconoscenzescientifiche partonotuttedall'ipotesichenumero­
siprodottichimicipossegganoproprietàmutagenedelgenereechequindi
ènecessarioidentificare elimitareladiffusionediquestiprodottiin
ambienteumano.Qualsiasinuovasostanzaterapeutica checontenganuovi
eccipientionuoviprincipiattivi,eperlaqualesiaprevistaun'ampia
esposizione,deveformareoggettodiprove,dimutagenicità .
1principipersvolgerequesteprove,nonchéquelledibiodisponibilità ,
verrannoelaboratiinraccomandazioni dellaCommissione .
Articolo3
11.QuestoarticolomodificailcapitoloIIIdelladirettiva75/319/CEE,rela­
tivoalcomitatodellespecialitàmedicinali.
Alsistemaprecedente,nelqualesulCSM,investitoabinitio,converge­
vanotutteledomandediautorizzazione all'immissione .incommercio,vie­
nesostituitoilriconoscimento dell'autorizzazione inizialecheriguarda
essenzialmente ilfabbricante egliStatimembriaiqualieglitrasmette
lasuarichiesta.IlCSMvienesemplicemente informatoeintervieneper
g
dareunpareresoltantoincasieccezionali,incuivenissecontestatoil
riconoscimento .
••»/•••

-14-
12.L'exarticolo8,cheprecisailruolodelCSM,vienemodificatoindue
punti;siintroducel'obiettivodelreciprocoriconoscimento delleauto­
rizzazioni esichiarisceilruolodelCSM:quest'ultimoesaminaqualsiasi
problemarelativoallaqualità/allasicurezzaeall'efficacia .diuno
specificomedicinaleodiungruppodimedicinali.
13.Ilprincipiodel.riconoscimento -elemodalitàdellarichiestadiricono­
scimentovengonoprecisatinell'articolo9.Perintrodurrequestadomanda
bastachelaspecialitàinquestioneabbiaottenutoun'autorizzazione al­
.l'immissioneincommercioinunaltroStato,membro.Nelsistemapreceden­
te,permettereinmotoilCSM,occorrevanonsoltantoaverottenutoque­
staprimaautorizzazione ,bensìanchechiederelacommercializzazione del
proprioprodottoinalmenoaltricinqueStatimembri. r
14.Icasidiricorsoalcomitatovengonoprecisatineinuoviarticoli10,11
.-e12:.
-quandoun'autoritàsiopponealriconoscimento dell'autorizzazione ..
(art.10), •■.v...'.
-quandoviècontrastotradecisioninazionali(art.11),•
-quandoun'autoritàauspica,#primadiprendereunadecisione,ilparere
delCSMsuunproblemadiinteressecomune(art.12).
15.Ilriconoscimento ènormalmenteacquisitoentroun'terminefissodi120gior-.
ni.Questotermineèrelativamente lungo,tenutocontodelnotevolelavoro.:
direvisionedeivecchiprodotticheincombealleautorità,anormadel­
l'articolo39,paragrafo 2,delladirettiva75/319/CEE,edeinuovicompi­
tiaffidatialleautoritànazionali,anormadelnuovoarticolo13;sino­
ti,peraltro,chel'articolo15,paragrafo2,contemplapossibilità diri­
duzionediquestotermine.
16.Sindallamessa,invigoredelladirettiva(art.4),infatti,iltermine
di120giornivieneridottoa60perlespecialitàmedicinalidicuial-
–l'articolo13,paragrafo 1.Sitrattadellespecialitàcontenenti unanuo­
vasostanzaattiva,'vateadireformantioggettoperlaprima^oltadiuna
domandadiautorizzazione all'immissioneincommercionelloStatomembro'
interessato.Questanuovaprocedura,infatti,èdestinatapiùainuovipro­
dotticheaquellivecchi,giàcommercializzati suivarimercati.

-15-
L'osservanzadiquestotermineridottoèagevolatadall'esistenzadirelazioni
chevalutanoirisultatidelleproveelaboratidaalmenounoStatomembro,re­
.chegiusti,fic^nolaziomche,inuncertosenso,espongonolemotivazioni /Ilrilasciodella
autorizzazione .Diprimoacchito,puòsembrareparadossaleriservarequesta
procedurarapidaaprodottinuoviche,pérdefinizione,sonomenonotidiquel­
livecchi.Questiultimi,tuttavia,.formanooggettodirivalutazioni nazionali
(cfr.l'art.39,par.2,delladirettiva75/319/CEE)chetengonocontodella
esperienza ediunaletteratura (cfr.l'art.4,punto8,secondecomma)spes­
sodidifficilevalutazione . '
.\ -
Inuoviprodotti,invece,hannoformatooggettodisperimentazioni avanzate,
inbaseaprincipicomuni,conformiallostatodiavanzamentoscientifico,il­
lustratiinnoteesplicative riguardanti leproveaifinidell'immissionein
commerciodellespecialitàmedicinali.Questilavorisperimentali sonostati
accuratamente valutatidalleautoritàcompetentidialmenounoStatomembro,
lequalihannomotivatoinognidettagliolalorodecisione.Unamiglioreco­
noscenzadelmedicinaleinquestionerisulterànontantodaunnuovoesame
amministrativo deglistessidati,quantodallasorveglianza delprodottodopo
lasuacommercializzazione .
Lavalutazione,inoltre,vieneeventualmente completatadalleinformazionifornite,inparticolaredaisistemidifarmacovigilanza(art.13,par.3),ovverodainforma­
zionisullereazioninegativeaimedicinaliottenutedopolacommercializza­
zionedelprodotto.
17.L'articolo14contienelenormediproceduraincasodiricorsoalCSM.Rispet­
toallenormeprecedenti,èstataintrodottaunamodificaformale,nellamisu­
raincuinormeprecedentemente disperseinvariarticolivengonoquiriunite,
eunamodificadifondo.Ilresponsabiledell'immissioneincommerciopuòespor­
reisuoimotivioralmenteoperiscrittodinanzialCSM,secondoquantoaveva
insistentemente chiestol'industria.^

-16
ILCONSIGLIO DELLECOMUNITÀ EUROPEE,-
vistoiltrattatocheistituiscelaComunitàeconomicaeuropea,inparticolare
l'articolo100/ •
vistalapropostadellaCommissione,
vistoilpareredelParlamentoeuropeo,
considerando cheledirettiveperilravvicinamento dellelegislazioni relative
1allespecialitàmedicinalidebbonoessereaggiornatealprogressoscientifico
etenercontodell'esperienzaacquisitadopolaloroentratainvigoré;
considerando cheladirettivadelConsiglio75/319/CEEper.ilravvicinamento
delledisposizioni legislative,regolamentari eamministrative relativealle
specialitàmedicinali (1)stabilisceall'articolo15>paragrafo 2,che"la
CommissionepresentaalConsigliounapropostacontenentetuttelemisure
appropriate pereliminaregliostacolicheancorasioppongonoallalibera
circolazione dellespecialitàmedicinali"entròenonoltre4annidopola,
(dataallaqualeladirettivasuddettadiventaoperante;'
considerando lanecessità,sulpianodellasalute,'pubblicaedellalibera
circolazione deiprodotti,chelecompetentiautorità,ifabbricanti ei-'':;
consumatori disponganosenzadifficoltàdiqualsiasiinformazioneutilesulle-
specialitàautorizzate,inparticolaretramiteschedetecnicheeun'opportuna
etichettatura ;
considerando lanecessitàdiprecisarealcunedisposizionirelativealleprove
psico-chimiche ,biologicheomicrobiologiche dellespecialitàmedicinali edi
-• / i
introdurreilprincipiodiprovedibiodisponibilità edimutagenesiperla
salvaguardia dellasalutepubblica;.
considerando cheleproceduredelcomitatodellespecialitàmedicinalidebbono
esseremodificate echeènecessario,,tenutocontodell'attualesituazionenel
settore,istituireunorganoabilitatoarilasciareautorizzazioni àll.Mmmissione
incommerciovalevoliintuttalaComunità,perconsentirelaliberacircola­
zionedellespecialitàmedicinali; ,
(1)GUL147del9.6.1975

considerando cheilrelativoravvicinamento dellelegislazioni deveconsentire
aunaspecialitàfabbricata ecommercializzata inunoStatomembro,inbasea
disposizioni armonizzate,diessereimmessasulmercatodiqualsiasialtro
Statomembromediantericonoscimento dell'autorizzazione iniziale,salvoin
casieccezionali soggettialpareredelcomitatodellespecialitàmedicinali,
HAEMANATOLAPRESENTE DIRETTIVA :

ARTICOLO 1.
modificata comesegue ..
1i'articolo4viene -così,modificato:
a)alpunto6leparole"sequestaèinferiorea3anni"vengonosoppresse,
b)alpunto8,letteraa,dellaversioneingleseleparole"publishedrefe-
rences"vengonosostituiteda''publisheddata".
2.Dopol'articolo4vieneinseritoilseguentearticolo4bis.,^
"Ladomandadicuiali'articolo4-vieneaccompagnata anchedaunprogettò,
dischedatecnica.Questoprogettocomprendeleinformazioni seguenti s
1.denominazione dellaspecialità;
2.denominazione comuneinternazionale raccomandatadall'organizzazione
mondialedellasanitàperciascunprincipioattivo,ogniqualvoltaque­
stadenominazione esista,o,inmancanzadellastessa,denominazione
comuneodenominazione chimica; .
3.formafarmaceutica ;
4.proprietàfarmacologiche e,semprecheqCiestsinformazioni sianoneces­
sarieperl'impiegoterapeutico,elementidifarmacocineti ca;
5.informazioni cliniche:
5.1.indicazioni terapeutiche c
5.2.controindicazioni
5.3.effettiindesidèrati (frequenza egravità)
5.4.specialippecaùzioni d'uso
5.5.usoincasodigravidanza ediallattamento
5.6.interazioni medicamentose ealtre
5.7.,posologie emododisomministrazione ■,\V
5.8.sovraddosaggio (sintomi,soccorsi .d'urgenza,antidoti)
5.9.avvertenzespeciali.

6.informazioni farmaceutiche :
6.1.composizionequalitativa equantitativa inprincipiattivi
6.2.costituenti'dell'eccipientelacuiconoscenza ènecessaria auna
buonasomministrazione delmedicinale
6.3.graviincompatibilità
6.A.duratadistabilità
6.5.specialiprecauzioni perlaconservazione
6.6.contenutodelrecipiente
6.7.nomeoragionesocialeedomiciliò,oppuresededeltitolaredella
autorizzazione all'immissione incommercio".
Dopol'articolo4bisvieneinseritoilseguentearticolo4ter:
"LecompetentiautoritàdegliStatimembriprendonotutteledisposizioni
necessarieaffinchéleinformazioni chefiguranonellaschedatecnicasiano
conformiaquelleapprovatealmomentodell'autorizzazione all'immissione
incommercio osuccessivamente .
Laschedatecnicadicuiall'articolo4bis,inoltre,viene
completatadalleseguenti
7.informazioni amministrative :
7.1.numerod'autorizzazione all'immissione incommercio .
7.2.condizionidivenditaalpubblico
7.3.datadiredazionedellaschedatecnicaedellasuaultimarevisione.
Infine,essapuòesserecompletatadalleseguenti
8.informazioni economiche :
8.1.prezzodivenditaalpubblicodellevariepresentazioni
8.2.costodeltrattamentogiornaliero
8.3.situazionerispettoall'assicurazione malattia".
L'articolo5,secondocomma,vienemodificato comesegue:
"L'autorizzazione saràrifiutataancheseladocumentazione eleinformazio­
nipresentate asostegnodelladomandanonsonoconformialledisposizioni
degliarticoli4e4bis".

Dopol'articolo9vieneinseritoilseguentearticolo9bis:
"Dopoilrilasciodell'autorizzazione,ilresponsabiledell'immissionein
commerciodevetenerconto,perquantoriguardailmetodo
-dicontrollodicuiall'articolo4,paragrafo7,dell'aggiornamento tecnico
edelprogressoscientifico,nonchéintrodurrelenecessariemodificheper
uncontrollopiùsicurodellaspecialitàmedicinale".
^articolo10vienemodificato comesegue:
"L'autorizzazione ' haunadurata'divaliditàdi
cinqueanniedèrinnovabileperperiodiquinquennali surichiestadelti­
tolarepresentataalmenotremesiprimadellascadenza".
L'articolo11,secondocomma,vienemodificato comesegue:
"L'autorizzazione vienesospesa.orevocataancheovesiriscontricheleinforma
zionichefiguranonelfascicolo,anormadelledisposizioni degliarti­
coli4e4bis,sonoerrateononsonostatemodificateinconformitàdel­
l'articolo9bis,oancoraquandononsonostatieseguitiicontrollisul
prodottofinito,dicuiall'articolo8dellapresentedirettivaoall'ar-•
ticolo27dellasecondadirettiva75/319/CEEdelConsiglio,del20mag­
gio1975,perilravvicinamento delledisposizionilegislative,regolamen-,
tarieamministrative relativeallespecialitàmedicinali.
•• »
L'articolo13,punti1,2e7,Vienemodificato comesegue:
"1.Denominazione dellaspecialitàchepuòessereunnomedifantasiaouna
denominazione comuneaccompagnata daunmarchioodalnomedelfabbri-
cante,.©ancoraunadenominazione scientifica accompagnata daunmar-•.
chioodalnomedelfabbricante .-
Quandoladenominazione specialediunmedicinale,checontengaununico
principioattivo,èunnomedifantasia,essadeveessereseguitasiste­
maticamente,inmodoleggibile,dall'eventualedenominazione comunein­
ternazionale raccomandatadall'organizzazione mondialedellasanità".
"2.Lacomposizionequalitativa equantitativa inprincipiattivi,espressa
inunitàdidoseoin.percentuale,secondolaformafarmaceutica,usan­
doleeventualidenominazioni comuniinternazionali ".
"7.Ladatadiscadenzainchiaro".

/
21-
ARTICOLO 2
L'allegatodelladirettivadelConsiglio 75/318/CEEperilravvicinamento delle
legislazioni degliStatimembririguardanti lenormeeiprotocollianalitici,
tossico-farmacologici echimiciinmateriadisperimentazione dellespecialità
madicinali C1)vienemodificato comesegue:
1)Nellaprimaparte,titoloC,paragrafo 1,ilsettimocommavienesostituito
daltestoseguente:
"Leprovecoerentidaeseguiresuciascunapartitadimaterieprimedebbono
esseredichiaratenelladomandadiautorizzazione all'immissioneincommercio,
conlaprovacheciascunapartitadimaterieprimesoddisfaalleesigenze
diqualitàindicatenellarelativamonografiadellafarmacopea".
L'ottavocommavienecompletato comesegue:
"Esseneinformanoleautoritàresponsabili dellafarmacopeainquestione".
2)Nellaprimaparte,titoloC,vieneinseritoilseguenteparagrafo 3:
"3.CARATTERI FISICO-CHIMICI INGRADODIMODIFICARE LABIODISPONIBILITA '
Leseguentiinformazioni ,riguardanti iprincipiattivi,iscrittiomeno
nellefarmacopee,vengonoforniteovecondizionino labiodisponibilità
delmedicinale :
-formacristallina ecoefficienti disolubilità,
-dimensionidelleparticelle,eventualmente previapolverizzazione ,
-statodiidratazione,
-coefficiente diseparazione olio/acqua.
Leprescrizioni deiprimitretrattini -nonsiapplicanoallesostanze
usateunicamente insoluzione".
3)Nellaprimaparte,titoloE,vieneinseritoilseguentesecondocomma:
"Lapartitadifabbricazione diunaspecialitàfarmaceutica èl'insieme
delleunitàdiunaformafarmaceutica cheprovengono daunastessamassa
inizialeesonostatesottoposte aun'unicaseriedioperazioni meccaniche .
oaun'operazione disterilizzazione ".
(1)6UL147del9.6.1975
■•/••

4.Questostessoparagrafovienecompletatodalseguentequartocomma:
"Leformefarmaceutichesolidedasomministrareperviaorale,inoltre,
vengonosottoposte,sedelcaso,astudiinvitrodellaliberazione edel'
lavelocitàdidissoluzionedelprincipioodeiprincipiattivi.Inatte­
sadinormepubblicateacuradellafarmacopeaèuropea,sidescrivonocon
precisionelecondizionidell'esperimentoel'apparecchiatura impiegata".
5.Nellaprimaparte,titoloE,paragrafo2,ilsecondocommaviene
completato comesegue:
Salvodebitagiustificazione,letolleranzemassi-menonpossonosuperare
il57".' ■' •
6.Nellaprimaparte,titoloE,paragrafo3,ilterzocommavienesostituito
daltestoseguente:'•- '
Formanoobbligatoriamente oggettodiunaprov$limitesuperioreiconser­
vantioqualsiasialtrocostituentedell'eccipienteingradodi'agire
sfavorevolmente sullefunzioniorganiche;l'eccipienteformaoggetto,ob­
bligatoriamente,diuna.provalimitesuperioreeinferioreseèingrado
diagiresullabiodisponibilità diunasostanzaattiva".•*
7.Nellaprimaparte,titoloE^paragrafo5,ilprimocommavienesostituito
daltestoseguente:., /
SenellafarmacopeaeuropeaoinquellanazionaledegliStatimembrifigu­
ranomonografiegeneralisulleformefarmaceutiche,iprodottifinitideb­
bonosoddisfareairequisitiiviprecisati.Diversamente,essiformano
oggettodelledeterminazioni seguenti". ^
Inquestostessoparagrafo5rinoltre,icomma,indicatiinappressovengonomodificati comesegue:
Preparatiperiniezioni:ilvaloredi"10mi"vienesostituitodaquellodi
•-.""15'mi". • '"
Pomate,creme,ecc.:coloreeconsistenza;grandezzadelleparticelledei
principi -attivi;pesoerelativatolleranza;naturadelcontenitore;even­
tualecontrollomicrobiologico .- - -
Sospensione:colore;velocitàdisedimentazione;incasodiformazionedi
deposito,facilitàdiritornoin'sospensione.
Supposteeovuli:colore;grandezzadelleparticelledeiprintipiattivi;
pesoescartidipesounitariotollerati;temperaturadifusioneotempo-
didisgregazione,conrelativimetodidideterminazione . ,

23
8)Nellasecondaparte,capitoloI,traititoli DeE"vieneinseritoil
seguentetitoloD'.
"D'..POTEREMUTAGENO
Lostudiodelpoteremutagenoservearivelareicambiamenti prodottida
unasostanzasulmaterialegeneticodiindividui odicelluleconl'effetto
direnderediversiisuccessori,inmodopermanente edereditario,dai
rispettivipredecessori .Questostudioèrichiestoperqualsiasinuova
sostanza." '.
9)Nellasecondaparte,capitoloI,.iltitolo"E.CANCEROGENESl "vienesostituito
da"E.POTERECANCEROGENO". '
Ilprimocomma,inoltre,vienemodificato comesegue:
"Abitualmente vengonorichiestesperimentazioni attearivelarefenomeni
cancerogeni"(ilrestorimaneimmutato).
Vieneinoltreinseritounpunto3
"3.perlesostanzeche,duranteleprovedelpoteremutagenooconaltre"
breviprovedicancerogenesi ,abbiano-datorisultatipositivi".
10)Nellasecondaparte,capitoloI,titoloG,trailquartoeilquintocomma
vieneinseritounnuovocommaredattocomesegue:
"Perimedicinali chedebbonoformareoggettodiunavalutazione della
biodisponibilità ,leformazioni debbonotenercontodell'andamentodei
risultatiinfunzionedeltempoe,inlineagenerale,ragguagliare sulla
biodisponibilità delprodotto edeisuoimetaboliti".
11)Nellaterzaparte,capitoloII,iltitolo"A.DATIDIFARMACOLOGIA CLINICA
(farmacologia umana)"vienesostituito da"A.DATIDIFARAC0L0GIA CLINICA
(farmacologia umanaebiodisponibilità )".
QuestostessocapitoloII,titoloA,vienecompletato dalseguentepara­
grafo5:
"5.Lavalutazione dellabiodisponibilità vaeseguitaintuttiicasiin
cuisiimponganell'interessedeimalati,adesempioinpresenzadiun
esiguomargineterapeutico oquandoleproveprecedenti hannorevelato
anomaliechepossonoesserecollegate conunassorbimento variabile".

ARTICOLO 3
Ladirettiva75/319/CEEperilravvicinamento delledisposizionilegislative,
regolamentari eamministrativerelativeallespecialitàmedicinalivienemodificata
comesegue:
LedisposizionidelcapitoloIIIvengonosostituitedalledisposizioniseguenti:
"Articolo 8
1.Peragevolarel'adozionediunatteggiamento comunedapartedegliStati
membricircaleautorizzazioni .all'immissioneincommercio eperconsen­
tirneilreciprocoriconoscimento /siistituisce uncomitatodellespecia­
litàmedicinali,quidiseguitochiamato"comitato"/compos'todarappre­
sentantidegliStatimembriedellaCommissione .
2.Ilcomitatoèincaricatodiesaminare,surichiestadiunodeisuoimem­
bri/qualsiasiproblemariguardante laqualità/lasicurezza el'effica­
ciadellespecialitàmedicinali/inparticolare/inconformitàdegliar­
ticoli9-14/iproblemirelativiall'applicazione degliarticoli 5e11del­
ladirettiva 65/65/CEE. ;
3.Ilcomitatostabilisceilproprioregolamento interno.
Articolo 9
1.Iltitolarediun'autorizzazione all'immissione incommerciorilasciata in
unoStatomembro/conformemente alledirettivesullespecialitàmedicinali/
puòchiederneilriconoscimento secondoledisposizioni seguenti/qualora
presentiunadomandadiautorizzazione /inunoopiùStatimembri/confor­
mementeall'articolo4delladirettiva 65/65/CEE.
2.Egliinformailcomitato'di questarichiesta/segnalandogli Statimembri
pressoiqualil'hapresentata etrasmettendo copiadellaodelleautoriz­
zazioniall'immissionein.commerciogiàrilasciate.
3.Ilcomitatonotificaquestainformazione agliStatimembri.
4.IlogliStatimembriinteressati concedonoilriconoscimento medianteil
rilasciodiun'autorizzazione validasulloromercato/entrounterminedi
120giorni ,adecorreredallanotificasuddettaódi60giorniove.sitratti
diunaspecialitàfarmaceutica dicuiall'articolo13,paragrafo 1/fatte
salveledisposizioni seguenti. ,

Articolo10
1.QualoraunoStatomembroritengadinonpoterriconoscerel'autorizzazione
allMmmissioneincommercio,trasmettealcomitatoealresponsabile
dell'immissioneincommerciolasuaopposizionemotivatainbaseall'articolo
5delladirettiva65/65/CEE,entroiterminidicuiall'articolo9,
paragrafo4.
2.Alloscaderedeltermineinquestionesiadisceilcomitatoesiapplica
laproceduradicuiall'articolo14. '
3.Nonappenaricevel'opposizionemotivatadicuialprimocomma,ilrespon­
sabiledell'immissioneincommerciotrasmettealcomitatounacopiadelle
informazioni edeidocumentielencatiall'articolo4,secondocommadel­
ladirettiva 65/65/CEE.
Articolo11
Quandounaspecialitàmedicinale haformatooggettodivariedomandedi
autorizzazione all'immissione «incommercio,presentateconformemente all'ar­
ticolo4delladirettiva65/65/CEE,equandounoopiùStatimembrihanno
concessol'autorizzazione ,mentreunoopiùStatimembril'hannorifiutata,
unmembrodelcomitatopuòadireilmedesimoperapplicarelaproceduradi
cuiall'articolo14.
AltrettantodicasiqualoraunoopiùStatimembriabbianosospesoorevocato
un'autorizzazione all'immissioneincommercio,mentreunoopiùStatimembri
nonhannoprocedutoallasospensione orevoca.
Articolo12
LeautoritàcompetentiegliStatimembripossono,incas/iparticolari Che
presentino uninteressecomunitario,adireilcomitatoperl'applicazione
dellaproceduradicuiall'articolo14,primadidecidereinmeritoauna
domanda,sospensione orevocadiautorizzazione all'immissioneincommer­
cio,inparticolare oveintendanorifiutareunarichiestariguardante una
specialitànuovadicuiall'articolo13,paragrafo 1,giàautorizzata in
unaltro .Statomembro. '

*26-v ■ •
/ '
- -i -»Articolo13 -
\*
1.Peragevolareleeventualideliberazioni delcomitato/lecompetenti auto­
ritàredigonounarelazione chevalutairisultatidelleproveanalitiche,
tossico-farmacologiche eclinichediqualsiasi'specialità contenente una
nuovasostanzaattiva,cheformiperlaprimavoltaoggettodirichiestadi
autorizzazione all'immissioneincommercionelloStatomembrointeressato,
oppurediqualsiasialtraspecialità aloroscelta.
2.Sindalricevimento dellanotificadicuiall'articolo9,paragrafo 3,le
competentiautoritàtrasmettono immediatamente aglialtriStatimembrié
alcomitatoqualsiasirelazione chevalutalastessaspecialità ounaspe­
cialitàcontenente lastessasostanzaattiva.Altrettanto dicasinonappena
ilcomitatovieneaditoinapplicazione degliarticoli11e12.
3.Larelazionedicuisopravieneaggiornata,sedelcaso,inparticolare
imedianteinformazioni fornitedaisistemidifarmacovigi lanza»
Articolo 14
1.Qualoravengafattoriferimentoallaproceduraillustratanelpresente .
articolo,ilcomitatodeliberaedemetteunpareremotivatoentro60gior­
niadecorreredalladataincuivieneadito.
Neicasidicuiall'articolo10,ilresponsabile dell'immissioneincom­
merciopuò,facendonerichiesta,esporrelesueragionioralmente oper
iscrittoprimacheilcomitatoemettaimproprioparere.Eglipuòaltresì
ottenereundifferimento delterminedicuialcommaprecedente.
- . .. .
2.Ilpareredelcomitatovertesullaconformitàdellaspecialitàmedicinale
,inquestioneallecondizionidicuiagliarticoli5o11delladirettiva
65/65/CEE. '
•, loStatoIlcomitatoinformaimmediatamente /ogliStatimembriinteressati eirespon'
sabilidell'immissioneincommercioinmeritoalproprioparereoaquelli
deisuoimembriincasodipareridiscordanti .
Statoogli
3.Lo/Statimembriinteressatisipronunciano sulseguitodadarealparere
delcomitatoentrounterminenonsuperiore a30giorniadecorreredalla
informazione dicuialparagrafo 2.Essiinformanoimmediatamenteilcomi­
tatodellalorodecisione. .'
•a/•'•■

Articolo 15
1.LaCommissione riferiscealConsiglio,ognidueanni,inmeritoalfunzio­
namentodellaproceduradicuialpresentecapitoloeaisuoieffetti
sull'andamentodegliscambiintracomunitari .
2.Inbaseall'esperienzaacquisitaeall'articolo100deltrattato,laCommissione
'propone,entroenonoltreil31dicembre1987,lariduzionedeiterminidicui
all'articolo10e,sedelcaso,qualsiasimisuracomplementare voltaadagevo­
lareilreciprocoriconoscimento delleautorizzazioniall'immissioneincommercio.
3.Il"ConsigliosipronunciasullapropostadellaCommissione entroenonol­
treil31dicembre1988".
\
Articolo 4
GliStatimembrimettonoinvigoreledisposizioni ,regolamentari eammini­
strativenecessarie perconformarsi allapresentedirettivaentroenonol-•
treil31dicembre1982eneinformano immediatamente laCommissione .
GliStatimembricomunicanoallaCommissioneiltestodelledisposizioni di
dirittointernocheemananonelsettoredisciplinato dallapresentediret­
tiva.
' V
Articolo 5
Lapresentedirettiva èdestinataagliStatimembri.
FattoaBruxelles,
PerilConsiglio
Ilpresidente

PROPOSTA DIRACCOMANDAZIONE DEL CONSIGLIO
materia disperimentazione delle specialità medicinali
aifini della loro immissione incommercio

-29-
PROPOSTA DIRACCQWf'.DAZIO'NE DEL CONSIGLIO
inmateria disperimentazione delle specialità medicinali
aifini della loro immissione incommercio
SOMMARIO
LaCommissione raccomanda agli Stati membri diprovvedere affinché le
sperimentazioni delle specialità medicinali aifini della .loro immissione in
commercio siano eseguite epresentate conformemente aiprincipi ealla
metodologia esposti nelle note esplicative della direttiva 75/318/CEE ,
relativa alle norme eprotocolli per l'esecuzione delle prove suimedicinali .
Dette note esplicative riguardano iseguenti aspetti della sicurezza edella
efficacia del medicinali :
-tossicità persomministrazione unica ,
-tossicità persomministrazione ripetuta ,
-esame della funzione riproduttiva ,
-cancerogenesi ,
-farmacocinetica emetabolismo negli animali sotto ilprofilo della
sicurezza ,
-associazioni disostanze medicinali specializzate .
9

-30
RELAZIONE
1.Daquattro anni gliStati membri autorizzano l'immissione mcommercio delle
specialità medicinali applicando tre ,eattualménte quattro ,direttive del
Consiglio (*}.
\ 1
Ladirettiva 75/318/CEEriguarda inparticolare leprove intese averificare
.l'innocuità ,l'efficacia elaqualità delmedicinale prima della sua
immissione incommercio .L'allegato diquesta direttiva illustra intermini
molto generali lediverse categorie diprove -daeffettuare nèisettori
analitici ,farmaco-tossicologici eclinici efornisce alcune indicazioni .
sulla presentazione deidocumenti edeirisultati . -
2.L'esperienza harivelato chenonsono rare ledivergenze traautorità
nazionali aproposito diunastessa "specialità medicinale ,perquanto
riguarda leindicazioni ,lecontroindicazioni ;oppure 'l'opportunità -di
autorizzare omeno lasua immissione incommercio . ', .
Alla luce diquesta esperienza laCommissione haconstatato che ilgrado di
armonizzàz-ione attuato' dallò direttive esistenti nonsarebbe sufficiente ,
inmancanza diunacollaborazione piùstretta trairesponsabili nazionali ,
..acreare lecondizioni necessarie alla .libera circolazione deiprodotti
"farmaceutici . -
3.IlGomitato ^perlespecial itamedicinali' (**} ,istituito perfavorire
un'impostazione comune daparte degli Stati membri inmerito alle
autorizzazioni diimmissione incommercio ecomposto darappresentanti delle
autorità nazionali edella Commissione ,-aveva iniziato adefinire teattuali
esigenze ,sul .piano nazionale edinternazionale ,nonché acercare soluzioni •
coltroni inbase allivellò delle conoscenze scientifiche etechniche .La -
/ •
CoitETUssione haimmediatamente sostenuto questa iniziativa ,ingrado di
ravvicinare inmodo significativo ipunti divista delle autorità nazionali *
(*)Direttiva 65/65/CEEdel26.1.1965
Direttiva 75/318/CEE -del 20.5.1975
Diretti va'75/319/CEEdel20.5.1975
Direttiva 78/25/CEEdel12.12.1377 , '
(**) Direttiva 75/319/CEE ,capitolo III - \ . .

31-
Atalfir.eilcomitatohaistitvito,anormadel1'axvicolo13deisuo
regoiainentointerno,duegruppidiespertiscientifici .designati c'agiiStati
membriconilcompitodielaborataalcunenotaesplicative secondodeter­
minatepriorità,inrelazioneallaliberac:'xco3azionedellespecialità
medicinalinellaComunità.
4.Laproceduradielai-orazioneedacorisultazionerelativaadettenote
esplicativeinteriegarantirnelavaliditàe11accettazione tantodaparte
delleautoritàcompetentiquantodapartedelleindustrieinteressate .
Iprogettideigruppidiespertiscientifici ''sicurezza "e'"efficacia "sono
statiredattiincollaborazione conglispecialisti delsettoreinesame.
Iprogettipresiinconsiderazione dalcomitatoperlespecialitàmedicinali
sonostatiinviatiperconsultazione alleautoritànazionaliedalle
associazioni rappresentative dell'industriafarmaceutica .
Dettiprogettisonostatiriesaminatidagliespertiallalucedeicouimenti
ricevutiedàstato.redattounprogettofinal.eapprovatoall'unanimitàdal
corràtato.
5.Quantoallasostanza,lenotesiispiranolargamentealleesigenzegià
esistentioppureinfasedielaborazione ,tantoalivellonazionalequanto
sulpianointernazionale .Nelsettorepiùampiodellatossicitàdellenuove
sostanzechimichelaCommissione provvederearaccomandaretestianaloghi
nelquadrodella6amodificadelladirettivadel1967perlesostanze
pericolose .
6.Percolorochechiedonoun'autorizzazione d'immissioneincommercio ,queste
noteesplicative presentanoilvantaggioessenzialediinformarliinanticipo
suirequisitipretesidalleautoritànazionaliinmododaevitareulteriori
ritardipercompletarelaloropratica.Sulpianodegliscambiintracomunitari
e,atermine,extracomunitari ,questenotedovrebberoevitarelorodidover
ripetereprovesimilidatochefinoraimodellisperimentali sonodefiniti
inmododifferentedaunpaeseall'altro.

Questi ritardi supplementari eleripetizioni siverificano oraeffettiva -.
mente conconseguenze negative sulcosto deinuovi medicinali .Daunpunto
divista etico ,èinoltre opportuno porre termine inparticolare alla
ripetizione delle prove chimiche sull' uomo nonché all' inutile molti­
plicazione ,dinumerose prove suanimali .
.• « ,
7.Questa prima serie dinote esplicative riguarda inparticolare tutti gli
aspetti della sicurezza deimedicinali ,adeccezione della mutagenesi .
LaCommissione intende infatti proporre l'introduzione diquesta ultima
disciplina nelle categorie diprove citate dalla direttiva 75/318/CEE .
* s
Lenote esplicative cheriguardano lasicurezza saranno ,oggetto di
periodiche revisioni alfine diunloro costante adeguamento alprogresso
scientifico etecnico . -
8.Questa serie comporta inoltre unanota relativa all'efficacia delle
specialità contenenti un'associazione disostanze attive . 1 -
Note piùspecifiche ,riguardanti leprove cliniche dispecialità medicinali
proprie ditalune classi terapeutiche ,potranno essere oggetto disuccessive
raccomandazioni .
9.Questi testi scientifici ,aventi puùfunzione distimolo checarattere'
vincolante ,vanno sottoposti ainterpretazione elastica earevisione ,
periodica .Lostrumento giuridico piùindicate ,pertanto ,èlaraccomandazione
Data l'importanza diqueste note esplicative ai .fini della protezione del
paziente edella ricerca farmaceutica ,laCommissione ritiene utile proporre
cheilConsiglio emani unaraccomandazione delgenere ,previo parere del
' -
Parlamento europeo edel Comitato economico esociale .

-33-
LACOMMISSIONE DELLE COMUNITÀ' EUROPEE ,
visto iltrattato cheistituisce laComunità economica europea ,
vista laproposta della Commissione ,
visto ilparere delParlamento europeo ,
visto ilparere delComitato economico esociale ,
loCONSIDERANDO cheladirettiva 65/65/CEEdel 26gennaio 1965 (*) haavviato
ilravvicinamento delle disposizioni legislative ,regolamentari eammini­
strative inmateria dispecialità medicinali degli Stati membri echele
direttive 75/318/CEEe75/319/CEEdel 20maggio 1975 (**)hanno proseguito
detto ravvicinamento esviluppato iprincipi posti dalla prima direttiva ;
2.CONSIDERANDO inparticolare cheladirettiva 75/319/CEEdelConsiglio
definisce unquadro generale della sperimentazione delle specialità
medicinali ,elenca ivari tipi diprove chedevono essere effettuate e
precisa taluni principi per tl1istruzione delle domande diautorizzazione
all' immissione incommercio ;
3.CONSIDERANDO che ,inbase all'esperienza acquisita ,l'esecuzione edil
contenuto diqueste prove devono essere meglio precisate ,inmodo da
consentire una identica interpretazione delle direttive comunitarie durante
l'esecuzione della prova el'esame delle domande daparte delle autorità
nazionali ;
4.CONSIDERANDO ,diconseguenza ,cheperprevenire divergenze divalutazione
nell 'applicare lenorme eprotocolli della direttiva 75/318/CEE ,sono
necessarie note esplicative che favoriscano lalibera circolazione delle
specialità medicina ].i;
(*) GUCEn.22del 9.2.1965
(**) GUCEn.L147 del 9.6.1975
./.

-34-
5.CONSIDERANDO chéleprove intese avalutare laqualità ,lasicurezza e
1'efficacia delle specialità medicinali devono essere costantemente
adeguate algrado disviluppo della scienza edella tecnica ,senza però
comportare ,unospreco dirisorse néunimpiego dianimali dalaboratorio
oltre lostretto necessario ; , '
6.CONSIDERANDO cheèquindi estremamente utile riesaminare periodicamente
lenote esplicative pertener conto dell 'evoluzione della tecnica ,ed
elaborarne dinuove inbase alle priorità chesipresentano ,dicomune
accordo conleautorità nazionali ;
7.CONSIDERANDO ,chesiffatto progresso inmateria diarmonizzazione ,necessario
alivello comunitario ,agevolerà anche ilriconoscimento ,alivello inter­
nazionale ,delle prove suimedicinali eseguite conformemente adette norme ,
evitando quindi chegliesperimenti vengano ripetuti prima dell' esporta - ^
zione neipaesi terzi ;
8.CONSIDERANDO cheilcomitato farmaceutico eilcomitato delle specialità
medicinali sono stati consultati sulle misure cheformano oggetto della
presenta raccomandazione ;
ι . . -
RACCOMANDA AGLI STATI MEMBRI :
1*Dicontrollare che irichiedenti diautorizzazioni all' immissione in
commercio delle specialità medicinali rispettino ,nelcorso delle prove e
nella presentazione deirisultati ,iprincipi elametodologia esposti
nelle note esplicative allegate ; •- <
2.D'istruire edivalutare ,inbase alle stesse note esplicative ,ledomande
diautorizzazione all'immissione incommercio ;
3.Diapplicare dette note esplicative gradualmente enonoltre untermine di
treanni adecorrere dalla notifica della presente raccomandazione .
«

-35-
ALLEGATOI:STUDIODELLATOSSICITÀ' PERSOÌIMINISTRAZIONE UNICA
Notaesplicativa perl'applicazionedell'allegatodelladirettiva75/318/CEE,
2aparte,capitolo1,B1,aifinidell'autorizzazione all'immissionein
commerciodiunnuovomedicinale .
1.INTRODUZIONE
Lepresentidirettiveriguardanolostudioqualitativo equantitativo dei
fenomeniditossicitàedellaloromanifestazione ,riferitaaltempo,dopo
unasingolasomministrazione dellasostanza(oassociazione disostanze)
inesame.
Studidiquestotipopossonofornireindicazionisuipossibilieffetti
nell'uomodiuniperdosaggio acutoedessereutiliperlamigliordefinizione
dellericerchesullatossicitàadosiripetuteesullariproduzione ,nelle
specieanimaliscelte.
Leproveditossicitàacutadevonoessereeffettuateinmododaevidenziare
isintomidellatossicitàacutaeilmododellamorte.Incertespecie
sipotràeffettuareunavalutazionequantitativa delladoseletalesenza
chesianecessariounelevatogradodiprecisione .
■2»CARATTERISTIQTEDELPRODOTTO
2.1Principioattivo
Sepossibile ,leimpurezzecontenutenelprincipioattivodevonoessere
identicheaquelledelprodottodacommercializzare .Qualoranella
formaimpiegataperlasomministrazione dovesseroesserepresenti
impurezzenotevolmente diverseperqualitàoquantitàdaquelledel
lottodiprova,sideveprocedereadaccertarnel'eventualetossicità.
Vatenutocontodellecaratteristiche fisichedeiprincipiattiviin
relazioneallaviadisomministrazione ;perunfarmacodasomministrare
perviaoralesono,adesempio,Importantiledimensionidelleparticelle .
2o2Prodottofinito
Seperglistudiditossicitàacutasiimpieganoanimalidigrossa
taglia,èpossibile-edauspicabile-effettuarlinellaformulazione
farmaceutica destinataadesserepostaincommercio.
2.3Eccipienti
Unnuovoeccipienteimpiegatolaprimavoltadeveesserestudiatocome
nelcasodiunnuovoprincipioattivo.
2.4Associazioni diprincipiattivi
Nelcasodelleassociazioni diprincipiattiviènecessariostudiare
separatamente isingoliprincipiattivielaloroassociazione nella
stessaproporzionepresentenelprodottofinale,perrivelarneeventuali
variazioniditossicitàopossibilieffettitossici.
2.5Prodottididegradazione
Oiandolecondizionidimagazzinaggio possonocondurreaprodottidi
degradazione ,questiultimivannovalutatidalpuntodivistadella
loropò.',iibìletossicità;ilmigliormododiaffrontareilproblema
èquellodieffettualefindalprincipiounostudioditossicitàacuta.

-36-
3.ANIMALI
3.1Leprove ditossicità acuta devono essere effettuate sualmeno due
specie dimammiferi diceppo noto ,impiegando unuguale numero di
animali diciascun sesso .Perlostudio qualitativo deisintomi di
intossicazione eperladeterminazione quantitativa della dose letale
siprestano bene iroditori ,quali iltopo ,ilratto eilcriceto .Nel
caso degli altri mammiferi ,isintomi diintossicazione devono essere
osservati eregistrati particolarmente perciascun animale impiegato .
3.2Indipendentemente dalla specie odalceppo dianimali prescelto è
essenziale fornire leseguenti indicazioni :età ,sesso ,peso ,origine ,
tempo trascorso nellaboratorio prima della prova ,eventuale classifica
degli animali come "privi diagenti patogeni specifici ",eventuale
vaccinazione eimpiego perqualsiasi altra procedura precedente acui
siano stati sottoposti .Vanno forniti idati relativi alla stabulazione
ealle condizioni ambientali .Varino altresì indicate lanatura nonché
ladisponibilità diacqua ,11accesso alla dieta .E'noto chetutti i
fattori sopra menzionati possono influire stilla tossicità acuta delle
sostanze . - \
4.SOMMINISTRAZIONE . '
! ' ■
4.1 Via disomministrazione '
Nelcaso deiroditori ,leviedisomministrazione daimpiegare devono
essere almeno dueecomprendere ,sepossibile ,quelle proposte per "
l'uomo ;almeno unadeve assicurare ilpassaggio incircolo delfarmaco
nonmodificato .Seviene proposta lasomministrazione endovena
nell' uomo ,lasperimentazione svigli animali puòlimitarsi aquesta via .
* •
4.2Condizioni disperimentazione
Vanno precisati tutti iparticolari della modalità disomministrazione
delprodotto ,con .particolare riguardo alveicolo edaicoadiuvanti
impiegati ,almetodo dipreparazione della sospensione nelcaso dei
,prodotti insolubili ,alla concentrazione della soluzione impiegata e
cilvolume somministrato .Lavia disomministrazione eilmetodo devono
essere chiaramente indicati .Seilfarmaco viene somministrato pervia
endovenosa ,vanno indicati lavelocità ,diinfusione (ml/min ),nonché
ilpHelatemperatura della soluzione .
Deve essere indicato seèstato necessario usare piùdiunasede di
iniezione .
4.3 Dosi '
Nelcaso deiroditori ,ilnumero delle dosi impiegate deve permettere
dievidenziare lospettro ditossicità acuta edideterminare laDL_n
eilimiti fiduciali al95%pertutte leviedisomministrazione e
perambo isessi ,sepossibile .
Nelcaso dialtri mammiferi ,ilnumero delle dosi deve permettere di
evidenziare lospettro ditossicità eottenere unastima della letalità
delprodotto . '

-3/
5.OSSER VAZIONI
Glianimali devono essere osservati aintervalli regolari ,registrando
tutti 1segni tossici ,ilmomento della loro prima comparsa ,laloro
gravità cd'orata .Devono essere documentati ilmomento elemodalità della
morte diconi animale .Quando siimpiegano animali digrossa taglia tutti
isintomi diintossicazione devono essere descritti sepai atemente per
ciascun animale .
Leosservazioni devono abitualmente estendersi a .14giorni ,madevono
proseguire fino quando sono presenti segni tossici ,come perdita progressiva
dipeso oinibizione dello sviluppo .
6.AUTOPSIA
Tutti gli animali chesopravvivono alla fine dello studio etutti gli
animai .ichemuoiono durante ilperiodo diosservazione devono essere
sottoposti adautopsia .Sidevono .indicare icasi incui l'autolisi
èavanz ata *
7.PRESENTAZIONE DEI DATI
Irisultati utilizzati come base dicalcolo devono essere riportati in
modo Darti colarecraiato ,sidevono precisare imetodi dicalcolo impiegati .
Glieffetti tossici devono essere descritti perciascuna specie eper
ciascuna viadisomministrazione ,eper ogni dose .
E'compito delricercatore trarre leconclusioni rilevanti dai dati
ottenuti inquesti studi .
a

-38-
ALLEGATO II:STUDIO DELLA TOSSICITÀ' PER SOMMINISTRAZIONI RIPETUTE
Nota esplicativa perl'applicazione dell 'allegato della direttiva 75/318/CEE ,
2aparte ,capitolo 1,B2,aifini dell' autorizzazione all'immissione in
commercio diunnuovo medicinale .
1.INTRODUZ IONE
Scopo diquesti studi èdiottenere informazioni sulla tossicità diun
prodotto farmaceutico prevedibilmente destinato adessere sorrministrato
ripetutamente ,alfine dipermetterà divalutare irischi connessi con
1'impiego terapeutico delprodotto stesso ,tenendo anche conto deisuoi
prodotti dibiotrasformazione .
Ladurata diquesti studi dipende dall' impiego proposto nell 'uomo odella
durata prevista perlasomministrazione all'uomo .Alfine dimettere incorrelazion
ladurata proposta perlasomministrazione delfarmaco nell' uomo ,sipropongono
iseguenti periodi :
Durata proposta per il
.trattamento nell' uomo/Durata suggerita pergli studi di .
tossicità persomminis trazione ripetute
Unaopiùdosi inungiorno unico 2settimane
Somministrazioni ripetute fino a ) ,■•...4settimane7giorni
Somministrazioni ripetute fifto a )3mesi
Somministrazióni ripetute oltre )
30giorni )6mesi
Quando eprobabile chesiabbia un'esposizione dell' uomo alprodotto per
periodi piùlunghi ,adesempio quando somninistr azioni frequenti edis­
continue lungo l'arco dell' anno conportino unperiodo totale diesposizione
uguale osuperiore aunmese ,ovvero quando laritenzione nell' organismo di
unasingola dose delfarmaco siaprolungata ,ladurata dello studio di
tossicità personministrazioni ripetute sarà diseimesi .
Qualora sianecessario effettuare studi tossicologici della durata ditre
oseimesi ,sipotrebbe condurre unostudio ditossicità subacuta della
durata didueoquattro settimane ,inmodo daindividuare l'ordine di
grandezza deldosaggio daapplicare nella ricerca apiùlungo termine
(cfr .2.5).
Ciòegiustificato dalfatto chelasomministrazione didosi -troppo elevate
comporterebbe lasopravvivenza diunnumero troppo scarso dianimali nello
studio atreopiùmesi ,mentre lasomministrazione didosi troppo basse
nondarebbe luogo alla comparsa dialterazioni indotte dall' intossicazione .

-39-
1.1Spec ificazior .i"licore-:etere general-econcern enti lostud iosulla
tossicità per -somminis trazioni ripetute
L1introduzione alle "Norme eprotocolli 75/318/CCE (parte II;Prove
tossico !ogiche efarmacologiche )"stabilisce cheglistadi sulla tossicità
persomminis i-razioni ripetute devono tra l'altro evidenzi arelesoglie di
tossicità .Ilrelativo testo recita :
"Leprove ditossicità persomminis trazioni ripetute servono ametter in
evidenza lealterazioni funzionali e/oanatomo-patologiche consecutive
alla somministrazione ripetuta della sostanza odell 'associazione delle
sostanze attive eastabilire lecondizioni del 3acomparsa ditali
alterazioni infunzione della posologia .
Inlinea generale èutile chevengano fatte dueprove ;una abreve termine ,
didurata compresa tradue equattro settimane ,euna alungo termine ,di
durata dipendente dalle condizioni diapplicazione clinica ..Questa ultima
prova serve astabilire ilimiti diinnocuità speri mentale delprodotto
esaminato edura perlopiùdatre asei ip.esi ".
Poiché l'unico modo peridentificare dette coglie èquello disuperarle ,-
lostudio subì ,atossicità adosi ripetute deve essere concepì toinmodo da
porre inrisalto i-sintomi diintossicazione *Ciò ir ,plica ,quanto segue :
1.1.1 Aifini degli stridi alungo termine chedevono precedere la
coronerei alizzazione ,èopportuno .scegliere ,nell 'ambito della
ccusueca gamma elianimali dalaboratorio usati negl istuoli di
tossicità persomm Uiistrazioni ripetute ,lespecie che siavvicino di
più ali'uomo perquanto riguarda il .metabolismo elafarrnacocinetica
eleifarmaco ine.?a/ne.Sesihauno notevoli differenze nelmetabolismo ,
ènecessario tenerne conto nella valutazione deiri.sul.tati ;
1.1.2 Sempre cheleconoscenze elepossibilità pratiche lopermettano ,è
auspicabile che ,nelle specie utilizzate ,gliorgani bersaglio degli
effetti farmacologici delprodotto siano glistessi previsti per la
terapia umana ;
1.1.3 11dosaggio ,lavia elafrequenza disomministrazione devono essere
previsti inmodo dafavorire l'accumulo nell' organismo animale di
unaquantità delprodotto edeisuoi metaboliti sufficiente ad
evidenziare glieffetti nocivi secondari sull' organo ,osugli organi ,
chenecostituiscono ilbersaglio .Nello stabilire ilprotocollo di
sperimentazione siterrà conto della farmacocinetica delfarmaco .
Lasomministrazione continua di .unfarmaco adosi sufficientemente
elevate puòcondurre araggiungere iseguenti stadi principali :
./.

40-
a)accumulo delfarmaco nell' organismo ,fino all'instaurazione diuno
stato diregime ;
b)adattamento dell' organismo ali'accumulo ,relativamente agli organi
bersaglio dell' attività farmacologica ,agli enzimi dibiotrasformazione
eaimeccanismi diescrezione ;
c)intaluni casi ,attivazione diunaviametabolica secondaria aseguito
diunsovraccarico della viaprimaria didisintossicazione con
conseguente possibile nuovo metabolita tossico ;
d.)manifestazioni tossiche a.carico dell 'organo bersaglio ,chepossono
andare dall' insufficienza funzionale fisiologica alle alterazioni patologiche
- "·.I ·
Nelcorso delle prove ditossicità persomministrazioni ripètute ,ledose
Neladurata disonministrazione delfarmaco dovranno essere insufficienti
araggiungere lòstadio finale d),inmodo chesipossa determinare iltipo
"diintossicazione provocata daundosaggio eccessivo eilmultiplo della
dose terapeutica capace diprovocare tale intossicazione .Inpratica ,non
tutti ifarmaci possono essere somministrati adosaggio daprodurre una
tossicità d'organo :inquesto caso ,occorre dimostrare cheèstata sommi­
nistrata lamassima dose possibile echevièstato assorbimento sistemico
del farmaco .
2.SPECIFICHE RELATIVE ALFARMACO EALLA SUA SOMMINISTRAZIONE
2.1Qualità delfarmaco
Seèpossibile ,leimpurezze contenute nelprincipio attivo devono essere .
identiche aquelle presenti nelprodotto dacommercializzare .Qualora
\
risultasse che ilfarmaco impiegato nella preparazione destinata alla
somministrazione finale contiene impurezze notevolmente diverse per
quantità oqualità daquelle dellotto diprova ,andranno prese ulteriori
iniziative peraccertarsi della loro eventuale tossicità .Seilfarmaco
deve essere somministrato perviaorale ,possono essere importanti lesue
caratteristiche fisiche ,come adesempio ladimensione delle particelle ;di
conseguenza ,nello studio sulla tossicità persomministrazioni ripetute
devono essere specificate inciascun caso lecaratteristiche fisiche ela
,stabilità della sostanza inesame .Ogni qualvolta inunostudio di,
tossicità persomministrazioni ripetute sifausodipiùdiunlotto di
principio attivo ,ciòdev'essere precisato .Illotto oilotti utilizzati
nello studio ditossicità nondevono avere ungrado dipurezza superiore
aquello deilotti destinati alprodotto finito .Quando ilfarmaco è
somministrato conilcibo ol'acqua potabile ,deve essere accertata la
suastabilità inquesti veicoli . »
Quando siimpiega perlaprima volta unnuovo eccipiente ,esso dev'essere
studiato conglistessi criteri diunnuovo principio attivo .

-41-
2-2 Durata della sommi mstr azione
Ladurata diquesti studi dev'essere inrelazione conquella dello
impiego terapeutico proposto per l'uomo (cfr .par .1).
2.3Via disomrrtinis trazione
Cgni qual volta ciòsiatecnicamente realizzabile ,inprodotto deve
essere somministrato attraverso laviaprevista per l'uomo edèauspica­
bile chequesta consenta didimostrare ilsuoeffetto farmacologico .
Qualora ciòsiaimpossibile ,sidevono prendere inesame altre viedi
somministrazione (lasornniinj.s'trazione perinalazione ètrattata
nell' appendice ), .•
Laquantità difarmaco adsorbito dalla sede della sorrministr azione
dovrebbe essere noto dagli studi difarmacocinetica .Seilprodotto vi.ene
somministrato con ilcibo ocon 1'acqua potabile ,deve essere garantito
1!assoli :(imeneo diunaquantità ragionevole nota delfarmaco ingerito­
lidosaggio previa incorporazione della sostanza inesame nella dieta
enell' acqua potabile richiede unaregolare correzione della suaquantità
negli alimenti onell' acqua ,tale datener conto della crescita
celi 1animale edella variabilità dei consumi .
Oltre allatossicità locale ,come ,adesempio neicasi diapplicazione
cutanea ,vaginale ,endovenosa ,intramuscolare ,rettale ,sottocutanea ,
intrarticolare ,endor achidea ,congiuntivale ,endonciScdw edauricolare ,
oppure quando sihaunasomministratone per inalazioni .
2.4Frequenta disommir.i strazio ne
Per alcuni prodotti ,lostato diregime dell 'accumulo nell 'organismo si
raggi /urge soltanto quando essi vengono somministrati sette giorni alla
settimana .Dinorma ,qualsiasi farmaco deve essere somministrato agli
animali suquesta base .Seciònonèpossibile ,ilfatto deve essere
giustificato .Selavelocità dieliminazione èlenta ,sipuòricorrere
auriasomministrazione meno frequente .Seinvece l'eliminazione èrapida ,
osevièintolleranza gastrica ,puòrivelarsi necessario somministrare
ilprodotto piùvolte algiorno .
2.5 Dosi
Iltrattamento deve comprendere :
a)unadose elevata ,tale daprovocare ,sepossibile ,una'tossicità
d'organo ,ovvero ,dove questa nonsimanifesti ,altri fenomeni tossici
aspecifici .oppure sino allimite costituito dalvolume .

-42-
Perunostudio tossicologico atreodaseimesi ,ladose dasom-
-ministrare deve essere desunta daunasperimentazione ditossicità
subacuta adueoquattro settimane ,concepita alfine diindividuare •
■■ilcampo didosaggio ;
b)unadose bassa ,sufficiente aprodurre uneffetto farmacodinamico
oL'effetto terapeutico ricercato ,oppure adeterminare livelli
ematici paragonabili aquelli presumibilmente capaci diprodurre
tali effetti nell' uomo ; . _ -
c)unadose intermedia ,pari adesempio alla media geometrica trala
dose maggiore equella minore ; .
d)unoopiùgruppi dicontrollo :incasi speciali ,•puòessere necessario
ungruppo dicontrollo positivo .
Inogni modo ,leconsiderazioni dicuisopra nonsiapplicano quando
l'effetto farmacodinamico èinSestesso causa ditossicità (valga quale
esempio l'effetto ipoglicemizzante degli antidiabetici ).
Ilricercatore deve indicare ilcriterio d.eluiprescelto quale base
• • •» *
dei livelli didose .
2.6Pro-f armaci - '
Quando ilprodotto sommijiistrato èunpro-farmaco ,occorre dimostrare
chenella specie animale inesperimento esso sitrasforma nelprincipio
attivo . v ,
SPECIFICHE INERENTI AGLI ANIMALI DAESPERIMENTO '
3.1Specie animali ;scelta ecaratterizzazione . .
Neilimiti delpossibile ,lespecie devono essere scelte sulla base della
loro similitudine all'uomo dalpunto divista della farmacodinamica ,
compresa labiotrasformazione delprodotto (cfr .punto 1.1.1 ).
Sepossibile ,l'effetto farmacodinamico delmedicamento dovrebbe essere
dimostrato sualmeno unadelle specie ,inmodo dafornire informazioni
sulmargine traeffetti terapeutici edeffetti tossici .-
Ilricercatore deve giustificare lascelta delle specie edelceppo .Di
solito ,l'impiego dianimali SPF (essenti dagermi patogeni specifici )
aumenta ilvalore dello studio .
3.2 Sesso - •
Normalmente sidovranno usare numeri uguali deiduesessi .

-43-
3.3Dimensione deigruppi daesperimento
Quando siprende inconsiderazione ladimensione deigruppi diesperimento ,
vatenuto presente quanto segue :
a)laconsistenza numerica deigruppi trattati deve essere tale daper­
mettere dirivelare tutti glieffetti tossicologicamente significa­
tivi del trattamento ;
b)laconsistenza numerica deigruppi trattati dev'essere tale dacon­
sentire ilsacrificio di .animali adeterminati intervalli prima della
fine del trattamento senza che ciò interferisca con l'analisi
statistica finale :
»
c)laconsistenza numerica deigruppi trattati dev'essere tale daper­
mettere laconservazione diuncerto numero dianimali altermine
deltrattamento ,inmodo dadeterminare lareversibilità delle
alterazioni tossiche ;
d)neiriguardi delle dimensioni deigruppi èaltresì importante una
buona conoscenza delcampo divariazioni deiparametri studiati nelle
specie eneiceppi impiegati .
3.4Numero delle specie
Lostudio ditossicità adosi ripetute deve mirare afornire unmodello
animale perlasomministrazione reiterata delprodotto all'uomo .Il
valore delmodellò neiriguardi dell 'estrapolabilità all'uomo dipende
in .ampia misura dall' analogia qualitativa tra ilmodello animale e
l'uomo ;disolito ,tale analogia costituisce un'incognita .Perridurre
ilrischio dierrori nell' estrapolazione ,dovuti adeterminati effetti
tossici ,oalla loro mancanza ,caratteristica diunadata specie ,è
necessario ricorrere adalmeno duespecie ,unadelle quali nonappar­
tenente airoditori .Lascelta deve essere giustificata (cfr.par .1.1.1 ).
4.STABULAZIONE DEGLI ANIMALI
Lastabulazione degli animali deve avvenire incondizioni ottimali ;le
condizioni ambientali devono essere controllate eladieta deve avere
composizione costante enota durante tutta ladurata dell' esperimento .La
/
relazione deve menzionare lemisure adottate perrealizzare queste condizioni .

-44-
5.OSSERVAZIONI
5.1 Dati dicontrollo epre-trattamento
Perimammiferi dipiccola taglia ènecessario disporre didati di
controllo della colonia ,concernenti tutte levariabili morfologiche ,
biochimiche efisiologiche .Nelcaso degli animali piùgrossi sideve
poter disporre deidati pre-trattamento pergliindividui utilizzati
nella sperimentazione .
' - . •
5.2 Controlli incorso distudio .
5.2.1 Controllo generale
Durante lostudio ènecessario procedere aduncontrollo generale
checomprenda ilconsumo delcibo ,ilpeso "corporeo ,l'ematologia ,
lachimica 1clinica ,l'analisi delle urine ,l'oftalmologia,'
.l'elettrocardiogramma eilcomportamento generale .Lascelta delle
tecniche edelle prove dialtro genere devono adeguarsi allivello
delle conoscenze almomento della sperimentazione ,ealla specie ";
.animale usata .Qualora nelcaso .deiroditori siano richiesti
l'elettrocardiogramma edesami oftalmologici odaltri esami
specialistici ,questi possono essere effettuati suunnumero
• ... . \
limitato dianimali perciascuna dosé .,
5.2.2 Frequenza deicontrolli
Lafrequenza deicontrolli conpresi fraquello iniziale equello
finale deve essere adattata alle manifestazioni tossiche nonché
alla farmacocinetica del farmaco .
Levarie prove (compresa laraccolta disangue )eseguite durante
•lostudio devono essere effettuate anche sugli animali dicontrollo
,enoncomportare negli animali daesperimento influenze rispetto
ali'interpretazione finale deirisultati della prova ditossicità .
5.2.3 Consumo dicibo
Seiprodotti sono somministrati nelcibo ,ènecessario rivolgere
particolare attenzione alloro effetto sulrelativo consumo .Occorre
tener conto degli effetti chenederivano sull' assorbimento del
farmaco . ■ ' v'
λ
Λ

-45-
5.3 Controlli finali
Irilievi finali devono essere corpi etiilpiùpossibile .Tutti gli
animali devono essere sottoposti adautopsia .Occorre effettuare esami
istopatologici sututti gliorgani eitessuti degli animali
appartenenti algruppo adosaggio piùelevato ealgruppo dicontrollo
elencati nella tabella .Suiroditori ,l'esame deigruppi alle dosi
minori puòlimitarsi agli organi edaitessuti cheall'autopsia mostrano
alterazioni dicarattere patologico .Inaltre specie ,sesiimpiega un
numero limitato di.animali ,gli esami istopatologici sui tessuti elencati
devono essere effettuati sututti gli individui eatutte ledosi .
Degli organi nonsottoposti all'esame microscopico siprocederà alla
preparazione diinclusioni inparaffina odivetrini ,daconservarsi
perladurata dicinque anni apartire dalla data dicommercializzazione ,
aifini dieventuali esami .Particolarità riscontrate nella distribuzione
delfarmaco possono richiedere esami istopatologici speciali .
6.IOTERFERENZA PMJNOLOGICA
Ilrapido sviluppo dell' immunologia eilriconoscimento della suaimportanza
hareso necessario rivolgere attenzione all'interferenza dei farmaci sul
sistema immunitario ,anche sequesta nonrientra nell' ambito delle attività
previste .Siffatta interferenza puòprovocare effetti collaterali indesideti
(interferenza coninfezioni ;carcinomi ),Pertanto èparticolarmente impor­
tante ,altermine dello studio tossicologico ,esaminare macroscopicamente
lamilza ,iltimo ealcuni linfonodi .Questo esame potrebbe evidenziare
eventuali effetti sulsistema immunitario ,equindi lanecessità di
ulteriori prove .Tenuto conto deicontinui progressi delle conoscenze in
questo settore ,qualsiasi prova intesa adevidenziare glieffetti
immunologici diunfarmaco deve fondarsi sullo stato delle conoscenze
scientifiche almomento della sperimentazione ,
7.CONCLUSIONI
E'compito delricercatore trarre leconclusioni daquesti st "di.

-46 *■
APPENDICE A
Elenco dei tessuti dastudiare istologicamente nello studio ditossicità
per somministrazione ripetute
-lesioni macroscopiche ;
-masse ditessuti oditumori (conpresi ilinfonodi regionali );
-strisci disangue (incaso dianemia ,diingrossamento deltimo ,di
linfadenopatia );
-gangli linfatici ; ' :
-ghiandole mammarie ;
-ghiandole salivari ; •(
-costole ,femore overtébre (conpreso ilmidollo osseò );
-ipofisi ; .
-timo ;
-trachea ; . .
-polmoni ; *
-cuore ; .
-tiroide ;
-esofago ;
-stomaco ; . < •
-intestino tenue (método "Swiss roll ");
-colon ;
-fegato ;
-cistifellea ;
-pancreas ;
-milza ; • -*
-reni ; . ' '• .V ,\
-surreni ;
-vescica ; , '. .
-prostata ;
-testicoli ;
-ovaie ;
-utero ;
-cervello (sezione coronale atrelivelli )
-occhi ;
-midollo spinale .

»47-
APPENDICE B
Esecuzione distudi sulla tossicità perinalazione
INTRODUZIONE .
Ifarmaci destinati adessere somministrati all' uomo mediante inalazione
possono essere sotto forma diareosol contenenti lasostanza attiva allo
stato liquido osolido oppure essere sotto forma divapori odigas .Questi
ultimi vengono usati come anestetici perinalazione ,mentre gliareosol
contengono ingenere unfarmaco sotto forma diparticelle presenti inun
propellente che ,inlinea dimassima ,dovrèbbe essere biologicamente
inattivo
Glistudi ditossicità perinalazione sono necessari quando :
a)lafarmacocinetica diunasostanza somministrata perinalazione può
differire qualitativamente oquantitativamente daquella corrispondente
adaltre viedisomministrazione ;
oppure :
b>ilfarmaco edilpropellente possono interagire nell' organismo ;
oppure :
c)ilprodotto inalato puòesercitare uneffetto locale sulle vieaeree ,
sia abreve 'termine (effetto sulla funzione ciliare oaltri sintomi di
irritazione locale ),oppure alungo termine (enfisema ,"bronchite ,tumori ).
Gliareosol vengono utilizzati perlasomministrazione difarmaci destinati
(i)adesercitare uneffetto topico nell' apparato respiratorio ,oppure
(ii)effetti sistemici utilizzando lasuperficie delle vierespiratorie per
l'assorbimento delfarmaco attivo ,oppure (iii )perevitare leeventuali
alterazioni prodotte dall' apparato gastrointestinale .
«
Intaluni casi ,glistudi tossicologici sulfarmaco inquestione possono
essere eseguiti utilizzando altre viedisomministrazione ;diconseguenza
unampio esame tossicologico inbase adaltre viedisomministrazione può
giàessere stato effettuato quando siprevedono studi relativi all'inalazione .
Inaltri casi ,adesempio perquanto riguarda farmaci adeffetto topico come
imucolitici ,l'esame tossicologico peraltre viedisomministrazione può
rivelarsi superfluo ononessere disponibile .Nella programmazione degli
studi tossicologici perinalazione èopportuno tener conto deidati
esistenti sulla tossicologia ofarmacologia delprodotto .
PROPRIETÀ' FISICO-CHIMICHE
Idati relativi alle proprietà fisico-chimiche delfarmaco debbono essere
fomiti come perogni altro studio tossicologico .E'necessaria un'informazione
supplementare sulle caratteristiche dell 'areosol ,cheindichi ladistribuzione
delle particelle oladimensione delle goccioline della sostanza attiva ,
nonché lecaratteristiche fisico-chimiche delodeiprodotti utilizzati come
propellenti .
IIpropellente utilizzato inquesti studi dovrà essere quello proposto per
ilprodotto finale .Nelcaso siautilizzato unnuovo propellente ,questo
deve essere studiato come LUInuovo farmaco .
«/e

-48-
3.DOSAGGIO
3,1Somministrazione t
Ilmetodo disomministrazione dipende dalla natura delfarmaco edall' uso
previsto nell' uomo .Nelcorso distudi ditossicità acuta puòrivelarsi
opportuno somministrare ilfarmaco direttamente nelle vierespiratorie
mediante sonda nasotracheal eoppure tracheotomia .Intalmodo èpossibile
determinare direttamente laquantità somministrata .
Nelcaso distudi diesposizione alungo termine sarà necessario ,di
norma ,utilizzare siacamere omaschere diesposizione perla"sola
testa "oil"solo naso ".Sesiricorre all'esposizione delcorpo intero ,
1 sidovrà tener conto ,nella determinazione della dose somministrata ,
diquanto sideposita difarmaco sulla pelle ,nelpelo ,.nelle vie
respiratorie superiori edella quantità ingoiata .
• V •
E'opportuno dimostrare cheilmetodo disomministrazione garantisce
che ilfarmaco raggiunge lasede desiderata . i
3.2 Dosi
! Dovrebbero essere utilizzati dinorma tredosi eunoopiùgruppi di
controllo negli studi condose singola econdosi ripetute .Sipossono
raggiungere livelli di"esposizione differenti variando laconcentrazione
della sostanza inalata oppure ladurata dell' esposizione stessa .Nel "
■limite delpossibile ,lascelta delle dosi dovrèbbe seguire glistessi
'criteri applicati negli studi ditossicità relativi adaltre viedi
somministrazione . - ■
Lascelta diparticolari dosi dovrebbero essere giustificate .
3.3 Durata dello studio
Ladurata dello studio dovrebbe essere connessa ,almeno inunacerta
misura ,ali'esposizione umana prevista .
4.FARMACOCINETICA E,METABOLISMO
Ilquadro metabolico delfarmaco sonministrato perinalazione puòdifferire
daquello osservato conaltre viedisomministrazione .Ilricercatore
dovrebbe determinare seesistono differenze farmacocinetiche emetaboliche
dirilievo per l'interpretazione degli studi ditossicologia perinalazione .
/CMando sihanno biotrasformazioni nelpolmone stesso ,èopportuno tener ,
conto della possibilità diunainduzione enzimatica aquesto livello^7 «
5.ANIMALI
Glianimali daesperimento utilizzati inquesti studi dovrebbero essere privi
diinfezioni polmonari epresentare unabassa incidenza dialtre patologie
polmonari . "
Ilnumero dianimali sperimentali dautilizzare inciascun gruppo dovrebbe
essere sufficiente perun'analisi statistica everrà determinato dalla
durata dell' esperimento edalnumero delle osservazioni ,delle misurazioni
edeisacrifici adinterim durante ilperiodo diesposizione .Pertutti gli .
studi diesposizione ripetuta dovrebbe utilizzarsi almeno unaspecie di
roditori eunaspecie dinonroditori .

.OSSERVAZIONI
Ilcontrollo intermedio egli studi finali debbono essere eseguati come
indicato pergii altri studi ditossicità ,ParticoJ areattenzione sarà
rivolta aqualsiasi effetto locale .Seilfarmaco deve essere somministrato
ripetutamente ,.possono essere necessari studi particolari sulla funzione
ciliare esulla microflora .
Ilcontrollo dellivello ematico edelpropellente oaJtrimetodi per
valutare laquantità assorbita difarmaco ediproppel lente dovranno essere
eseguiti adintervalli elitempo negli studi persomministrazioni ripetute .
Esame finale
Aconclusione dello studio tutti gli animali dovranno essere -sottoposti ad
autopsia eadesami istopato logici come inaltri studi ditossicologia .,
Negli studi disomministrazione perinalazione èopportuno pesare ipolmoni
ditutti glianimali eprocedere adunesame istopatologico deitessuti
prelevati adogni livello diesposizione dell' apparato respiratorio edel
corrispondente tessuto linfatico .
PRESENTAZIONE DEI RISULTATI ECONCLUSIONE
Leconclusioni edirisultati dovranno essere redatti come per altri studi
ditossicità .E'compito delricercatore trarre leopportune conclusioni .

•Nota esplicativa per 1'-appliqazione 'dell.-' allegato della' direttiva 75/313/CEE ,
2aparte ,capitolo 1,CeD,aifini dell 'autorizzazióne ali 1imrriissione in
commercio diunnuovo medicinale .
GENERALITA' ' •■
Lostudio degli effetti deifarmaci sulla riproduzione deve essere condotto su
tutti inuovi farmaci inmodo damettere inrilievo eventuali effetti
sull' accoppiamento ,nonché effetti chepossano tradursi nella perdita delfeto ,
inunaanormalità dello stesso odella discendenza inunperiodo ulteriore ,
come adesempio : ' s ' .•
(i) modifiche della fertilità oprocreazione anormale dovuta adanni dei
gameti maschili e/ofemminili ;
(ii) interferenza conlefasi dipreimpianto ediimpianto dello sviluppo .
fetale ;
(iii). •effetti tossici sull' embrione ;
(iv) effetti tossici sulfeto ; -
(v) -modifiche della fisiologia materna conconseguenti effetti tossici V
secondari sul!,' emhrione osulfeto ;
(vi) effetti sulla crescita osullo sviluppo dell' utero odella placenta ;•
(vii )interferenza colparto ; ^
(viii )effetti sullo sviluppo postnatale ,sull' allattamento esulla capacità
diprendere illatte daparte deinati ; .
(ix) effetti tardivi sulla discendenza .
ISTRUZIONI SPECIFICHE '
Nell' interpretazione delle seguenti linee direttrici ènecessario tenere presente
chenonsitratta dicriteri rigidi ,nédiprincipi d'applicazione universale .
Pertanto l'interpretazione deve restare elastica econnessa con l'usoproposto
per il .farmaco .E-necessario motivare lascelta degli studi .
1.SELEZIONE Dvr.T.V SPECIE . V
Glistudi sulla tossicità embrionale èopportuno siano effettuate sudue
specie dimammiferi ,unadelle quali nonroditrice .Glistudi sulla fertilità
equelli perinatali dovrebbero essere effettuati sualmeno unaspecie .
Qaando sianoto che ilmetabolismo diunfarmaco inunadeterminata specie
èsimile aquello nell' uomo ,èconsigliabile includere questa specie .E'
auspicabile cheunadiqueste specie siagià .stata scelta per .studi di '
tossicità alungo termine .Studi effettuati suunaterza specie potranno
essere utili qualora glistudi condotti sulle duespecie iniziali abbiano
dato risultati contrastanti .Dovranno essere specificate lespecie edi
ceppi usati negli studi . ' »'••

-51-
2.DOSI
Diregola ildosaggio verrà effettuato atrelivelli :ladose maggiore
dovrebbe essere tale damettere inevidenza unaqualche tossicità nella
madre ,peresempio unadiminuzione dell' accrescimento ponderale ;ladose
minore dovrebbe essere sufficiente aprodurre uneffetto farmacodinamico
analogo ali'effetto terapeutico auspicato oadeterminare livelli ematici
paragonabili aquelli necessari aprodurre l'effetto stesso (ciònonvale
sel'effetto farmacodinamico èdi.persestesso tossico ).Ladose intermedia
sarà lamedia geometrica traladose maggiore equella minore .
Ledosi saranno somministrate perlaviaoperleviepreviste perla
sonministrazione clinica .
Glischemi disomministrazione delle dosi per 1'esame degli effetti diun
farmaco sulla riproduzione devono comprendere ,dinorma ,■quanto segue :
a)studi diembriotossicità :soiministrazione delle dosi pertutta ladurata
dell' embriogenesi (organogenesi )induespecie dicuiunanonroditrice ;
b)lostudio sulla fertilità deve essere condotto sualmeno unaspecie .La
somministrazione del farmaco avrà inizio neimaschi enelle femmine con
unanticipo sull 'accoppiamento previsto sufficiente perpoter mettere in
evidenza glieventuali effetti delfarmaco suJia gametogenesi .
Animali "trattati "possono essere accoppiati conpartner "trattati ",ma,
nelcaso dirisultati positivi diundifetto diriproduzione ,siripeterà
l'esperimento facendo accoppiare animali "trattati "conpartner "non
trattati ".
Lametà delle femmine verrà sacrificata durante lagestazione ,preferibil­
mente qualche giorno prima della data prevista per ilparto ;ifeti
•saranno rimossi contaglio cesareo edesaminati Lefemmine restanti
dovranno essere lasciate figliare normalmente edallattare laprole .
c)Saranno effettuati studi perinatali sualmeno unaspecie .Lasomministra­
zione eleifarmaco deve coprire i.1periodo digestazione compreso trala
fine dell' organogenesi ed .ilparto edessere proseguita pertutta la
durata delperiodo dilattazione fino allo svezzamento .
3.NUMERO DIANIMALI '
Perciascuna dose verrà impiegato unnumero dianimali adeguato peruna
corretta valutazione dei risia !tati .Fatta eccezione per iprimati ,si
suggerisce ilseguente numero minimo perogni dose :
a)studi diembriotossicità :20femmine gravide dell 'ordine deiroditori ,
12femmine gravide inspecie nonroditrice ;
b)studi sulla fertilità ;24fesumine e24maschi ;
c)studi perinatali ;12femmine gravide .

Sesiusaunaterza specie ,sisuggerisce diimpiegare un'congruo "numero
dianimali "trattati "edianimali dicontrollo ,alfine dipoter trarre
dallo studio risultati validi .
STABULAZIONE DEGLI ANIMALI SDIETA ■' ._'_
Devono essere specificate tutte "lecondizioni relative alla stabulazione ,
ealle gabbie degli animali ,nonché alla dieta (compresi gliadditivi ).
FARMACOCINETICA ' ' •
Neil 'effettuare studi sulla riproduzione sidovrà tener conto della
farmacocinetica delfarmaco negli animali gravidi .Neilimiti tecnica -
ménte possibili ,sidovrà determinare illivello diesposizione delfeto #
alfarmaco . . ; N
VALUTAZIONI . ■
a)Dovranno essere sottoposti adesame ifeti degli animali "trattati "
durante ilperiodo dell' embriogenesi :gli animali pertanto saranno
sacrificati edifeti rimossi mediante taglio cesareo .Perquesti
animali verrà registrato ilnumero deicorpi lutei ,deipunti di
impianto (quelli visibili equelli evidenziati conunmetodo specifico ,
p.es.metodo diSalewsky ),iriassorbimenti ,ilpeso edilsesso di
ciascun feto .Diogni feto siosserveranno leanomalie esterne ,osi
esaminerà loschei trooi.visceri ,oppure entrambi .Qualora venissero
rivelate evidenti anomalie ,sarà opportuno procedere adaltri ,esami
delcaso .Sidovrà rivolgere particolare attenzione nelcaso si ,
riscontri unnumerc ?eccessivo diriassorbimenti ;questo dato potrebbe
suggerire lanecessità diulteriori studi sugli effetti teratogeni ■'
nelle prime fasi digravidanza .
b)Negli studi sulla fertilità ,ifeti delle madri sacrificate nelperiodo
digestazione saranno estratti mediante taglio cesareo .Verranno
effettuati iseguenti rilievi :numero dicorpi lutei ,punti diimpianto
riassorbimenti ,peso esesso diciascun feto ;verranno inoltre ricer­
cate leeventuali anomalie dèlio scheletro e/odeivisceri inogni feto
Perquel cheriguarda glianimali ""trattati "perlostudio della
fertilità ,lasciati figliare normalmente enutrire laloro prole fino .'
allo svezzamento èopportuno lasciar vivere egiungere amaturità
unnumero abbastanza elevato didetta prole ,inmodo daconsentire '
ulteriori esami .Siesamineranno eventuali effetti tardivi del farmaco
sulla prole inrelazione apossibili alterazioni dell' udito ,della
vista edelcomportamento .Sarà determinata nella discendenza la
funzione riproduttiva ,consentendo adalmeno unmaschio edunafemmina
diciascuna nidiata dianimali diaccoppiarsi edavere un'altra nidiata
(nonèprevisto l'accoppiamento fratello-sorella ). -
t■ ' ■ '
c)Lefemmine "trattate "nelperiodo prenatale epostdatale devono essere
lasciate figliare spontaneamente elaloro prole sarà esaminata al
momento dello svezzamento .Tutti glianimali sacrificati alla fine
della lattazione saranno sottoposti adaccurata autopsia .Incerti casi

-53-
partedellaprolesaralasciatavivereeraggiungerelamaturità,in
mododapoternevalutarelacapacitàriproduttiva ,edeterminare
altresìglieffettitardividelfarmacosullaproledalpuntodi
vistadellealterazioni delcomportamento ,deliavistaedell'udito.
7.CONCLUSIONI
Sichiedecheilricercatore traggaconclusioniglobalidairisultatidi
questistudiindicando :
a)chenonsisonomanifestatieffettinegatividelfarmacosullafunzione
riproduttiva ;oppure
b)chesisonomanifestatieffettinegativi,daspecificare ,sullafunzione
riproduttiva ;oppure
c)cheidatinonsonosufficienti atrarreconclusioni .
Separticolari indaginisonostateomesse,ilricercatore deve
giustificare taleomissione.
APPENDICE
Duratadellagametogenesi .
Neglistudieffettuatisuanimalidell'ordinedeiroditori,iltrattamento
deimaschisiaalmenodi60giorniequellodellefemmine,dialmeno14
giorniprimadell'accoppiamento .Glianimalidovrebberoaverecirca40
giornidietàall'iniziodeltrattamento .Talidatisonoconsiderati
adeguatiallostadioattualedelleconoscenzescientifiche .
I

-54-
ALLEGATO TV:CANCEROGEVESI
.
tota esplicativa per l'applicazione dell' allegato della direttiva 75/318/CEE ,
2aparte ,capitolo 1,-E,edfini dell 'autorizzazione ^al.1'immissione incommercio
diunnuovo medicinale -.
.Laprova piùevidente cheuncomposto possa essere cancerogeno perl'uomo è
diordine epidemologico ;.sipuòperò dire chelamaggior parte dèlie sostanze
notoriamente cancerogene per l'uomo sisono rivelate tali anche perglianimai i
dalaboratorio .Nonesiste invece prova sicura chetutte le -sostanze cancerogene
perglianimali 'osiano anche per l'uomo ,puressendo difficile affermare che
unfarmaco nonsiacancerogeno per l'uomo quando siastata provata lasua
carcinogenicità negli studi sugli animali . - -
L'estrapolazione all'uomo èunaprocedura difficile etalvolta arbitraria ;
l'ideale sarebbe dianalizzare imeccanismi che fanno aumentare l'incidenza
deitumori sperimentali édideterminare setali meccanismi ,implicanti vie
biochimiche specifiche eportanti alla formazione delcomposto cancerogeno
terminale ,siano applicabili all'uomo .Icriteri diestrapolazione variano ..
aseconda della sostanza ,considerata ,dell 'uso cuièdestinata ,della dose e -
delmetodo disomministrazione ,nonché della specie ,della localizzazione ,
dell' incidenza dei tumori edella dose necessaria .
Laprobabilità delrischio dicarcinogenicità per1'uomo -aumenta seesiste
un'elevata' produzione ditumori maligni inuntessuto specifico allorché
sisomministra lasostanza inesame all'animale dalaboratorio perlastessa
viaprevista perlasuasomministrazione ali'uomo eaidunadose pari o
inferiore aquella chedetermina unatossicità minima .Tuttavia ,inmancanza
diunsicuro livello disoglia ,1"'aumento delnumero deitumori benigni odi
tumori maligni aseguito didosi piùelevate ,oppure lariduzione della
latenza ,vanno interpretati come elementi diunpossibile rischio per l'uomo .
Inqueste circostanze l'agente ègeneralmente considerato meno attivo' e
diventa "quindi piùfacile confrontare ilrischio conivantaggi offerti
dall' usoterapeutico del farmaco .
1.NECESSITA' DISTUDI DICARCINOGENICITÀ' . ' ' ; '
Glistudi dicarcinogenicità sono dinorma indispensabili neicasi seguenti :
(a)quandó appare ;possibile cheunfarmaco siasoiuninistrato conregolarità
.perunperiodo abbastanza lungo (peralmeno 6mesi inmodo continuo
oppure inmodo frequente ediscontinuo ,inmodo dadare un'esposizione
globale analoga );.
(b)quando lastruttura chimica delfarmaco fasospettare unacarcino -
.genicità potenziale ; . - . _
\ > J
(c)quando ilfarmaco puòprovocare dubbi acausa di:
.N .(i) taluni aspetti specifici della suaazione biologica (ades.
appartenenza ^vnacategoria terapeutica incuivari martori
hanno dato risultati positivi sulpia^o carcii cjgeixirità )
(ii)ifsuoquadro ditossicità ounariten -,'ono alungo termine .
(delfarmaco odeimetaboliti )rilevati nel .corso distudi
precedenti ;
(iii )lapositività inprove di•niutagenicità e/oinprove eli
carcinogenicità abreve termine .

-55-
Leprove dicarcinogenicita possono essere ritenute superflue quando
ilfarmaco inoggetto viene usato soltanto inpazienti lacuivita attesa
siainferiore alperiodo nelcorso delquale unasostanza chimica può
rivelarsi cancerogena per l'uomo .Selecircostanze cambiassero eseuno
diquesti farmaci venisse usato incondizioni meno gravi ,leprove di
carcinogenicità diventerebbero necessarie ,lesostanze insolubili che
nonvengono assorbite possono nonnecessitare studi formali di
carcinogenicità .
2.SCELTA DELLE SPECIE EDEI CEPPI
Glistudi dicarcinogenicità ,quando necessari ,dovrebbero essere effettuati
dinorma suduespecie .E1opportuno conoscere ilcomportamento metabolico
del farmaco nelle specie inesame equesto dovrebbe preferibilmente avere
una certa analogia con ilmetabolismo umano .E'bene tener conto delle
reazioni delle specie ediceppi usati neiriguardi diprodotti chimici
analoghi .Dinorma ,èbene evitare specie eceppi caratterizzati da
elevata incidenza ditumori spontanei .Chiconduce questi studi dovrebbe
scegliere specie eceppi lacuisensibilità aunoopiùagenti carcinogeni
sianota .Nonèindispensabile effettuare controlli positivi regolarmente ,ma
l'incidenza ditumori spontanei neiceppi inesame deve essere rilevata .
3.DOSI
a)Viaefrequenza disomministrazione
Sepossibile ,ledosi debbono essere somministrate perlastessa via
proposta nell' uomo .Seimportante ,dovrà essere dimostrato 11assorbimento
delfarmaco .Lafrequenza disomministrazione dovrà essere dinorma
giornaliera .
»
b)Livelli didose
Leprove dicarcinogenicità devono normalmente effettuarsi atrelivelli
didose .Ladose massima deve esercitare uneffetto tossico minimo ,per
esempio unaperdita dipeso del .10% ,uncattivo accrescimento ,oppure
unatossicità minima nell' organo bersaglio .Latossicità nell' organo
bersaglio risulterà dimostrata dalvenir meno ditalune funzioni fisio­
logiche e,alla fine ,dalla presenza dialcune alterazioni ditipo
patologico .Ladose minima deve essere paci aldoppio oaltriplo della
dose terapeutica massima per l'uomo odella dose cheproduce uneffetto
farmacologico sull' animale .Ladose intermedia rappresenterà lamedia
geometrica delle dosi massima eminima .
Possono manifestarsi eccezioni aquesti principi ,peresempio quando la
dose tossica delfarmaco èmolto piùgrande delia dose terapeutica ;in
questi casi ,dove siatecnicamente possibile ,ladose massima puòessere
fissata a100volte ladose terapeutica per l'uomo .
4-ASPETTI pratici
Gli animali devono essere inbuona salate ali 1inizioedurante tutta la
durata dell 'esperimento ,che •dove essere effettuato incondizioni di
stabula -.ione dilibello elevato .Ve-rr arino prese speciali precauzioni se .'Le
prove vertono suprodotti cai^e-rogeni dainaiare oppiare volatili .
Deve est .erechiaramente specificata laqualità farmaceutica dellotto e
dei lotti usati .

-56
a)"Età degli animali ali ^-inizio dell' esperimento
Glistudi dicancerogenicità devono iniziare alpiùpresto dopo lo '.
.svezzamento ,cioè nun "appena glianimali sono abituati alregime
alimentare eall' ambiente . ,
*
b)Duratà degli studi ■. "
Sisuggerisce unadurata di24mesi per ilratto edi18mesi per iltopo
eilcriceto .Qaando iltasso disovrawivenza èelevato ,puòessere
utile prolungare glistudi per 30mesi nelratto eper24mesi neltopo ,
oppure pertutta ladurata della vita degli animali ,ossia sino aduna
sovrawivenza del20%degli animali dicontrollo .
/
c)Numero dianimali pergruppo ^ . ..
Perlecomuni prove con itopi ,iratti eicriceti siconsiglia diusare
50maschi e50fstimine perciascun gruppo trattato eduegruppi di ;
controllo di50animali perciascun sesso ,acuisisomministra ilveicolo
perlastessa via (nella maggior parte deicasi viene aggiunto alcibo ).
d)Composizione della dieta
Lediete ideali incommercio pergli animali variano edoccorre provvedere
affinché ladieta siadella massima uniformità durante tutto ilperiodo
degli studi dicarcinogenicità .Sarà opportuno fornire tutte leindicazióni
relative alla dieta .
•5.ULTERIORI CONTROLLI - ,\ '
Glistudi dicarcinogenicità .debbono essere programmati inmodo dafornire il
massimo diinformazioni ottenibili dagli animali' impiegati ;tuttavia gliesami
destinati alla raccolta didati tossicologici supplementari nondevono
compromettere l'obiettivo principale ,checonsiste nella valutazione della
potenziale carcinogenicità cìivinfarmaco .Idati riguardanti l'assorbimento ,
ladistribuzione eilmetabilismo delfarmaco ,come pure leinformazioni
sulla capacità delprodotto' diaccumularsi odidare induzione enzimatica
debbono essere ottenuti inaltri studi ditossicità . . ,,
-6.PIANO STATISTICO DELLO STUDIO .
Occorre scegliere unoschema sperimentale adeguato ,inparticolare : .
(i) Legabbie checontengono glianimali :-intrattamento -equelli di
controllo devono essere distribuite inmodo daevitare alterazioni
deirisultati ,imputabili afattori ambientali . .
(ii)Glianimali devono asere ripartiti acaso nelle varie unità
sperimentali (peres.legabbie )edeve essere chiaramente descritto
. ilcriterio diquesta ,distribuzione casuale .
(iii )Qialora perragion :diordine pratico ,dovute alla utilizzazione di
unnumero elevato di'anirnali ,-sidecida ,di .scaglionare ,l'inizio -allo
studio ,èoppurtvmo che hivi-t.i.igruppi comprendano v.n ?Ì,V.JIO u' "aie
dianimali perogni ini ..iodistudio .Selestiglio vicnò' ef.fattuato
con linoscaglionameli ioeliquesto tipo ,vàprecisato ilmOi :~nto in
cuiècominciato l'esame deivari gruppi dianimali . " J
- ■V. ■ ■• ':V'" '• :- /- ' ''

-57-
7.INDAGINI TERMINALI
7.1Autopsia ?,
Siprocederà adun'analisi completa ditutti glianimali morti durante
l'esperimento osacrificati per .viadella loro precaria salute .A
conclusione dello studio ,tutti gli animali sopravvissuti verranno
sacrificati eciascuno diessi sarà oggetto diun'autopsia completa .
Glieffetti tossici constatati inprecedenza possono comportare l'esame
diparticolari problemi .Analisi ematoloqiche ebiochimiche possono
essere utili per l'interpretazione delle lesioni rilevate .
7.2Istopatologia
7.2.1 Esami relativi alla carcinogenicita :
(i) Saranno esaminati microscopicamente tutti itessuti e'
tutti gliorgani chefigurano nell' elenco ,prelevati da
tutti gli animali dicontrollo :.
(ii)itessuti diogni animale appartenente aogni gruppo nel
quale siano state riscontrate durante l'autopsia lesioni
diqualsiasi genere ;
seirisultati di (i)indicano lapresenza ditumori in
piùorgani etessuti ,allora saranno esaminati ;
(iii )quegli organi ètessuti anche perigruppi dianimali
trattati condosi medie ebasse ,anche semacroscopica­
mente normali .
Pertutti glianimali morti osacrificati nelcorso
dell' esperimento ,tutti itessuti inelenco saranno
esaminati microscopicamente .
7.2.2 Esami ditossicità
Effetti tossici dimostrati inprecedenza possono indicare la
necessità diparticolari indagini .
Analisi ematologiche ebiochimiche chepossono essere utili per
l'interpretazione delle varie lesioni riscontrate .Sela
somministrazione delfarmaco avviene perviediverse daquella
orale ,laparte dell' organismo incuiessa haluogo sarà oggetto
diesame particolarmente accurato .
•8.PRINCIPI DASEGUIRE PER LASTESURA DELLA RELAZIONE SUGLI STUDI DI
CARCINOGENESI
8.1 Definizioni
Unneoplasma (tumore )ècostituito daunapopolazione dicellule
anomale ,caratterizzata daunamoltiplicazione incontrollata edin
genere piùrapida ,nonché daaltri aspetti morfologici efunzionali
meno bendefiniti .Unneoplasma maligno èunneoplasma cheinvade i
tessuti circostanti odametastasi .Generalmente ,untumora viene
definito benigno oraaligioo sedia base delle suecaratterAstiche

-58-
ictopafcoiogiche edella correlazione stabilita dalpacoìogo tra •■ali
caratteristiche eil'cornporta nento biologico che ,inprecedenti
esperienze ,èst^to osservato intumori chepresentavano caratteristiche
analoghe , '
Perdescrivere itumori siricorre alla terminologia istopatologica
convenzionale ,secondo classificazioni bondefinite (peres.:O.M.S. ).
8.2.Presentazione dei dati
Inprimo luogo sarà opportuno riassumere irisultati perciascun gruppo
dicontrollò ,tenendo separati isessi .Dovrà essere indicato :
1.ilnumero dianimali esaminati edirisultati del loro esame _
individuale ,macro èmicroscopico ; ,_
2.inumeri (elepercentuali )dianimali chepresentano tumori di'
ciascun tipo identificato inundato tessuto ,distinguendo ,se
possibile .,itumori maligni da,quelli benigni -; - -
3.lafrequenza didistribuzione delnumero totale ditumori trovati
nell' animale ,perquegli animali conunoopiùtumori ,dello stesso -
tipo oditipo diverso einoltre ilnumero complessivo ditumori
maligni riscontrati nell' animale .Seitumori nonpossono ess ^re
enumerati ,siprocederà adunacerta qual valutazione della loro
molteplicità ;
4.ladata dimorte diciascun animale ; -.r
5.'ilmomento della comparsa diqualsiasi massa (apartire dauna
palpazione clinica ),edilsuosviluppo ,nonché lasuaistop'atologia .
9.ANALISI DEI DATI .
Ilmetodo dianalisi eitests disignificatività statistica cuisièfatto
ricorso debbono essere appropriati altipo didati ealdisegno sperimentale
Devono essere chiaramente esposti imetodi statistici .
Lerisposte debbono essere formulate come segue :
(i) l'incidenza dianimali presentanti tumori ;
(ii)l'incidenza deitumori ; '
(iii )l'incidenza ditumori checolpiscono undato tessuto
(iv)l'incidenza ditumori ritenuti maligni ; '
(v) ilperiodo dilatenza sino al-manifestarsi -deltumore (meSiante
metodi attuariali ).
L'analisi verterà suquanto segue :
a) valutazione diqualsiasi effetto della sostanza inesame siiliabase
delie differenze riscontrate tr •.lerisposte deitregruppi trattati
equelle ctejiduegruppi dicontrollo ; -

j'i-
b) Valutazione del .Tapossibilità cheunqualsiasi effetto siadose-
dipendente ,su] ■aba.se dell' andamento delle risposte nei tregruppi
trattati risj >e+t.i.vamente conladose bassa ,media edalta .Questa
valutazione ès:atisti cadente indipendente daquella riportata
alpunto a).
Sarebbe opportuna una isulenza statistica professionale pervalutare
l'influenza dialtri fattori ,quali lamorte degli animali inesperimento
aseguito dialtre malattie ,nonché ilsacrificio anticipato ditaluni
animali aseguito de;ìapresenza clinica ditumore .Vengono intenzional­
mente omessi iparti .colaci tests disignificatività statistica dausare
per accertare lapresenza diundeterminato effetto olasuarelazione
con ladose somministrata .Infatti ,idati ottenuti inunesperimento
possono richiedere un .approccio diverso daquello deidati ottenuti inun
altro esperimento .
Siconsidererà che ilfarmaco inesame èpotenzialmente capace di
aumentare ilrischio reoplastico nonappena unoqualsiasi deidati di
cuisopra aumenti sensibilmente (oincaso diriduzione notevole del
periodo dilatenza ).rJipuòritenere chelasostanza agisca conmaggiore
efficacia sull' animale quando essa interferisce conparecchie delle
risposte sopra riportate esiconstata l'esistenza diuneffetto ediun
rapporto traesso eladose somministrata .Unaumento della frequenza dei
tumori negli animali trattati rispetto aicontrolli èsignificativo ,a
prescindere dai meccanismi ammessi edefiniti per losviluppo ditali
tumori ,maqualsiasi circostanza particolare dovrà essere identificata
orilevata .Sipuòtrattare ,peresempio ,dimeccanismi caratteristici di
unaspecie (metabolismo della griseofulvina edella porfirinanei topi ),di
unaintensa stimolazione della ghiandole endocrine (inparticolare per il
cane )odello sviluppo dicaratteristiche fisiche peculiari della specie
inesame (calcoli della vescica nelratto ).
Levarie circostanze possono conportare :
(i) unaumento della frequenza oppure unariduzione della latenza dei
tumori maligni ;
(ii)unaumento della frequenza deitumori benigni ;
(iii )una induzione locale ditumori sulla zona diiniezione .
10.IMPIEGO DISTUDI DICARCINOGENICITA 'ABREVE TERMINE
E'auspicabile procedere adunavalutazione dinuove sostanze conprove di
mutagenicità .Tuttavia ,letecniche disponibili cheimplicano prove a
breve termine diprodotti chimici per l'esame della mutagenicità /carcino -
genicità nonsono ingrado disostituire leprove formali dicarcino -
genicità negli animali quali mezzi divalutazione della potenziale carcino -
genicità diunfarmaco .Indagini abreve termine cheforniscono risultati
positivi indicheranno sempre lanecessità diprocedere astudi formali di
carcinogenicità ,qualora siintenda proseguire nello sviluppo delfarmaco ;
prove cheforniscano risultati negativi nonescludono lanecessità distudi
formali quando questi ultimi siano auspicabili per imotivi riportati al
•precedente paragrafo 1.
*
11.CONCLUSIONI
E'compito delricercatore trarre leconclusioni diquesti studi .

APPENDICE
Elenco deitessuti dastudiare istologicamente negli studi dicarcinogenicità
-lesioni macroscopiche ''-
-masse ditessuti oditumori (conpresi inlinfonodi regionali );
-strisci disangue (incaso dianemia ,diingrandimento deltimo ,di
linfadenopatia ); .,
-gangli linfatici ;
-ghiandole mammarie ; 1 ;
-ghiandole salivari ;
-costole esterno ,femore overtebre (conpreso ilmidollo osseo );
-ipofisi ,
-timo ;
-trachea ;
-polmoni ;. -
-cuore ; . ■' ^ •.
-tiroide ;
-esofago ;
-stomaco ; '
-intestino tenue (método "Swiss roll "); . ^
• _ ■ ■ '
-colon ; - 1
-£θ9αΐ:ο ; - ','
-cistifellea ; . . -
-pancreas ; . • v
-milza ; w
-reni ;" ■ - •- •
-surreni ; / '
. < • '
-vescica ;
-prostata ; - J
-testicoli ;
-ovaie ;
-utero ;
-cervello (sezioni coronali atrelivelli );
-occhi ;
-midollo spinale .

-61-
ALLEGATO V: STUDIO DELLA .FARMACOCI NETICA 0DSLMETABOLISMO NEGLI ANIMALI '===== SOTTO ILPROFI I-iODELLA 'SICUREZZA
Nota esplicativa perl'applicazione dell' allegato della direttiva .75/318/CEE ,
2aparte ,capitolo 1,FeG,aifini dell' autorizzazione all'immissione in
commercio diunnuovo medicinale .
1.INTRODUZIONE
Queste note riguardano l'andamento temporale dell' assorbimento ,della
distribuzione edell' escrezione ,nonché ilmetabolismo dinuovi farmaci
inrapporto alla loro sicurezza .Detti dati sono necessari innumerose
fasi della valutazione diunfarmaco einparticolare :
a)perdeterminare ilivelli delfarmaco edeisuoi metaboliti elaloro
cinetica nelsangue ,neiliquidi organici enegli organi ;
b)perottenere informazioni sulrapporto tralatossicità sull' organo
bersaglio elaconcentrazione delfarmaco nelsangue ,neiliquidi
organici enegli organi ;
c)pervalutare lapossibilità diinduzione enzimatica ediaccumulo del
farmaco inseguito asomministrazione ripetuta ;
d)perscegliere ,perquanto possibile ,lespecie animali daimpiegare
negli studi tossicologici sulla base della somiglianza della loro
farmacocinetica conquello dell' uomo ,eperdeterminare l'applicabilità
didetti studi tossicologici all'uomo .
12.CARATTERI DEL FARMACO
Devono essere fornite informazioni dettagliate sulle proprietà fisiche e
chimiche delfarmaco ,nonché sulla stabilità delpreparato .
Quando viene impiegato unfarmaco marcato deve essere precisata laposizione
della marcatura nella molecola el'attività specifica della sostanza .Nella
scelta della posizione della marcatura occorre considerare ilsuoprobabile
metabolismo .
3.METODI
Idati relativi ailivelli del farmaco edeisuoi metaboliti nelsangue ,
neiliquidi organici ,negli organi enegli escreti possono essere ottenuti
conmetodi fisici ,chimici obiologici .Ilricercatore deve giustificare
ilmetodo impiegato ,lasuaesattezza eriproducibilità ,conpresa la
specificità ,laprecisione el'accuratezza .(Lostudio dell' andamento nel
tempo degli effetti farmaco-dinamici può -fornire informazioni utili
addizionali ).
Sesiusano farmaci marcati ,occorre tenere presente che iltracciante
misurato neiliquidi organici puònoncorrispondere aquello delfarmaco
immodificato ,mapuòcomprendere metatxjliti eprodotti diconiugazione
marcati .Occorre considerare lapossibilità diunoscambio diisotopi con
conposti endogeni .

-62-
4.SPECIE
Lesepcie animali impiegate inquesti studi sono ,-dinorma ,quelle usate
inlaboratorio perlericerche farmacologiche etossicologiche .Lascelta
dieventuali altre «pocie.dav© cs.?,«re motivata .Unostudio preliminare
sulla cinetica esulmetabolismo delfarmaco inalcuni soggetti umani può
• •dare informazioni utili per lascelta delie specie animali daimpiegare
'negli studi ditossicità persomministrazione ripetuta .
5.SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO . ' '
Perquanto possibile ,ledosi eleviedisomministrazione devono essere
correlate all'impiego clinico proposto .delfarmaco .Unadelle viescelte
deve assicurale 11assorbimento delfarmaco ,seciòèimportante per
l'impiego umano .
6.PRESENTAZIONE DEIRISULTATI ' ''
(i)assorbimento (assorbimento frazionale ,cinetica );
(ii)distribuzione negli organi èneitessuti principali edandamento
neltempo neiliquidi organici ; '
" ' * ■'
(iii )semivita' biologica nelsangue ,onelplasma onelsiero ;
(iv)legame ,alle proteine plasmatiche ; ^
(v),caratterizzazione deimetaboliti negli escreti ,e,dove possibile ;
identificazione deimetaboliti principali ; \
,'vi)laviadisommine strationz eInvoluzione neltempo dell' eliminazione
' delmedicamento edeisuoi metaboliti ;
(vii )selaviabiliare rappresenta laviaprincipale diescrezione ,'
deve essere studiato l'eventuale ricircolo enteròepatico ;
x ■
(viii )devono essere esaminate lepossibilità diinduzione enzimatica .
Sequest' ultima viene dimostrata ,deve essere esaminata lasua
importanza nelcontesto dell' impiego proposto delfarmaco .
7.CONCLUSIONI V ■■■' •
Daquesti studi sidevono trarre conclusioni adeguate ,nell' ambito degli ' ^
obiettivi dicuialparagrafo 1. .,vi)
(vii )
Ν.
(viii )

-63-
ALLEGATO VI :ASSOCIAZIONI DISOSTANZE MEDICINALI SPECIALIZZATE
Nota esplicativa per l'applicazione dell' allegato della direttiva 75/318/CEE ,
3aparte ,capitolo II,C,pianto 2,aifini dell' autorizzazione all'immissione
incommercio diunnuovo medicinale .
1.MOTIVAZIONE ' ' '
Irichiedenti dovranno giustificare loscopo dell 'associazione dielementi
attivi chesipropongono .Tali farmaci verranno accettati soltanto se
l'associazione proposta èrazionale ebasata suvalidi principi terapeutici .
Sarà necessario valutare iloro potenziali vantaggi clinici come anche gli
eventuali inconvenienti perstabilire seilprodotto corrisponde aireouisiti
delle Norme edei "Protocolli sull' efficacia esull' innocuità .
Ipotenziali vantaggi delle associazioni fisse sono :
1.unmigliore rapporto terapeutico /tossico peresempio come risultato di
unpotenziamento degli effetti terapeutici ;
2.unasemplificazione della terapia equindi unamaggiore collaborazione
daparte delpaziente .
Fraglisvantaggi delle associazioni fisse ricordiamo :
1.anche seuna associazione corrisponde alle esigenze delpaziente medio -
nonpuòcorrispondere alle esigenze diogni singolo paziente ;
2.l'accumulazione dieffetti negativi .
Leassociazioni nonpossono essere considerate razionali seilperiodo di
dimezzamento e/oladurata della loro azione differiscono notevolmente ;
questo principio tuttavia nonsiapplica necessariamente quando siprovi
chelapreparazione èterapeuticamente valida nonostante ledifferenze
esistenti daquesto punto divista ,adesempio seuncomponente èdestinato
afacilitare l'assorbimento diunaltro oseidiversi componenti esercitano
iloro effetti intempi successivi .
L'aggiunta diuningrediente destinato aneutralizzare uneffetto collaterale
negativo diunodeicomponenti puòessere considerata accettabile soltanto
sel'effetto ricorre abitualmente . - .
L'aggiunta diuncomponente cheproduce effetti spiacevoli con l'intento di
impedire unabuso ègiudicata sfavorevomente .
2.INDICAZIONI
Leindicazioni relative aduna associazione fissa difarmaci devono essere
tali percuiogni componente èveramente necessario per l'indicazione .
Laformula diunprodotto deve essere tale percuiladose elaproporzione
deisingoli ingredienti delconposto rispondono atutti gliusiraccomandati .

64
Iha "indicazione "siriferirà aunamalattia riconosciuta ,aunadisfunzione ,
'aunasindromeo ,aun'entità patologica .Isingoli componenti diun'associa­
zione fissa possono servire adeliminare contemporaneamente diversi sintomi
diunostato patologico ,manonconviene considerare ogni sintomo come un
caso perilquale ilcomposto èindicato perohé esso puòaccompagnare altre ,
malattie egli altri ingredienti possono essere del tutto inutili .
3.INNOCUITÀ' EDEFFICACIA -
Dobbiamo distinguere fraleassociazioni fisse checorrispondono strettamente
alle combinazioni dielementi disuo ormai corrente acondizione che esse -
siano documentate inmodo completo eattendibile ,eleassociazioni chesonò
sostanzialmente nuove ,(siaperché ifarmaci .inquestione nonvengono abitual­
mente associati perché lacomposizione quantitativa èinsolita ,siaperché
unodeicomponenti èdeltutto nuovo ). .
Inlinea dimassima l'innocuità delle associazioni fisse dovrà essere stata
studiata sugli animali con icomponenti attivi nelle proporzioni' presenti
nelfarmaco .Questa sperimentazione nonsarà necessaria quando icomponenti ,
siano stati usati largamente senza danni nell' uomo ,incondizioni idéntiche
omolto simili perunlungo periodo ditempo equando l'innocuità ditali
associazioni sia stata ben documentata .
Tanto l'efficacia quanto l'innocuità diogni associazioni fisse difarmaci
dovranno essere state studiate nell 'uomo .Incerti casi perleàssociazioni
difarmaci già .note saranno sufficienti deidati bibliografici bendocumentati
Sarà necessario procedere adunesame clinico diunanuova associazione
rispetto aunoopiùdei .suoi componenti allo scopo dideterminare inche
modo ciascuno diessi concorre alrisultato finale . •
4.INTERAZIONI '. '
Sidovrèbbe sempre tener conto delle possibili interazioni fraicomponenti .
Quando esiste lapossibilità diun 'interazione farmaceutica ;farmacocinetica
0farmacodinamica ,ilrichiedente dovrèbbe presentare idati percomprovare
chetale interazione manca oppure chelasiconosce neiminimi particolari .
5.EFFETTI NEGATIVI "V
Qualora visiamotivo ditemere cheun'associazione fissa difarmaci possa
essere piùnociva cheutile opossa produrre effetti negativi piùfrequenti
chenon -isingoli componenti /ilrichiedente sarà invitato afornire le
prove checiònonsiverifica nell' usoterapeutico oppure cheivantaggi
dell' associazione ,vale adire lasuaaumentata efficacia ,sono superiori
•atali inconvenienti . _ -
6.DOSAGGIO .
Tale prodotto d'associazione deve essere efficace edinnocuo dintutta la
gamma delle dosi raccomandate .
7.CURE COMBINATE ~ ■
1principi chesiapplicano aiprodotti d'.associazione fissa valgono anche
pervalutazione dipreparati eostituit.1 dadiversi medicinali# da ■
somministrare simultaneamente osuccessivamente . ' "

~65-
8.ASSOCIAZIONI ECOMPLESS ICHIMICI
Agli effetti dell' applicazione delle sostanze diquesto tipo chesidissociano
indueopiùprincipi attivi prima dell 1assorbimento possono essere con­
siderate delle associazioni fisse piuttosto chesingole entità chimiche .
9.ETICHETTATURA
Leassociazioni fisse difarmaci devono essere presentate emunite diuna
etichetta inmodo dafarcomprendere almedico cheneprescrive l'usoo
all'acquirente cheilprodotto contiene piùdiunprincipio attivo ela
natura farmacologica deiprincipi -attivi deve essere dichiarata intermini
appropriati .
ι