Proposta di direttiva del Parlamento europeo e del Consiglio che modifica la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano /* COM/2001/0404 def. - COD 2001/0253 */



Gazzetta ufficiale n. 075 E del 26/03/2002 pag. 0216 - 0233



Proposta di DIRETTIVA DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO che modifica la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (presentata dalla Commissione) RELAZIONE I. Considerazioni generali Le disposizioni comunitarie relative all'immissione in commercio dei medicinali per uso umano mirano a garantire un livello elevato di protezione della salute pubblica e a consentire un funzionamento efficace delle norme del mercato interno. Nessun medicinale può essere immesso in commercio se non ha preventivamente dimostrato la propria qualità, sicurezza ed efficacia. Tali garanzie devono mantenersi nel momento di effettiva commercializzazione del medicinale. II. Motivazione A) Obiettivi 1. Il 1º gennaio 1995, a seguito di vari procedimenti basati sulla cooperazione volontaria tra le autorità nazionali competenti, sono entrate in vigore nuove procedure di autorizzazione e di vigilanza dei medicinali [1]. La procedura centralizzata consente al richiedente di ottenere un'autorizzazione all'immissione nel mercato comunitario concessa dalla Commissione, previo esame dell'agenzia europea di valutazione dei medicinali. Tale procedura è obbligatoria per i medicinali derivati dalle biotecnologie e facoltativa per i medicinali innovativi. Quanto agli altri medicinali, se il richiedente vuole ottenere un'autorizzazione all'immissione in commercio in più di uno Stato membro, la procedura di mutuo riconoscimento è obbligatoria dal 1998. Essa si basa su una valutazione ad opera di uno Stato membro detto "Stato membro di riferimento", che concede un'autorizzazione all'immissione in commercio, che viene di norma riconosciuta dagli "Stati membri interessati" dalla richiesta di autorizzazione. L'agenzia europea di valutazione dei medicinali e le autorità competenti degli Stati membri perseguono vari obiettivi, in particolare la condivisione del potenziale di competenze scientifiche degli Stati membri, al fine di garantire un livello elevato di protezione della salute pubblica, la libera circolazione dei prodotti farmaceutici e un più rapido accesso dei cittadini europei ai medicinali, soprattutto a quelli di nuova generazione. Dopo sei anni tali scopi mantengono tutta la loro attualità, ma l'evoluzione degli obiettivi internazionali ed europei da un lato, lo stato di avanzamento della scienza e il prossimo arrivo di nuove terapie dall'altro, impongono di modificare la legislazione in vigore e di ipotizzare a grandi linee le future procedure di autorizzazione all'immissione in commercio. [1] Direttive 93/39/CEE, 93/40/CEE, 93/41/CEE e regolamento (CEE) n. 2309/93. Il regolamento (CEE) n. 2309/93 aveva previsto la possibile evoluzione delle procedure. L'articolo 71 del regolamento dispone infatti che "entro sei anni dall'entrata in vigore del presente regolamento, la Commissione pubblica una relazione generale sull'esperienza acquisita nell'applicazione delle procedure stabilite dal presente regolamento, nel capitolo III della direttiva 75/319/CEE (medicinali per uso umano( e nel capitolo IV della direttiva 81/851/CEE (medicinali veterinari(". Sulla base delle disposizioni dell'articolo 71, è stata commissionata a Cameron Mc Kenna & Andersen Consulting una verifica delle procedure del funzionamento dell'agenzia. I risultati della verifica vengono analizzati e sviluppati nella "Relazione della Commissione sul funzionamento delle procedure comunitarie di autorizzazione all'immissione in commerci dei medicinali " (COM....). 2. Considerate l'esperienza acquisita tra il 1995 e il 2000, nonché le analisi e le osservazioni delle varie parti interessate (autorità competenti degli Stati membri, imprese farmaceutiche, associazioni imprenditoriali del settore farmaceutico, associazioni professionali dei medici e dei farmacisti, associazioni dei pazienti e dei consumatori), la Commissione ha ritenuto necessario procedere all'adattamento di talune disposizioni del regolamento (CEE) n. 2309/93. Altrettanto necessario è apparso un analogo adattamento delle disposizioni generali relative all'immissione in commercio dei medicinali per uso umano ormai inserite in forma consolidata nella direttiva (2001/83/CE) del Parlamento europeo e del Consiglio recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano, che è oggetto della presente proposta di modifica. Va particolarmente sottolineato il termine "adattamento", perché, pur presentandosi l'esigenza di modificare o introdurre modalità procedurali o altre disposizioni, non vengono messi in discussione né i principi generali né l'architettura di base del sistema, stabiliti dalla norma costitutiva del 1993. La Commissione è consapevole del fatto che alcuni Stati membri - considerati lo sviluppo delle risorse terapeutiche disponibili e la necessità di informazioni e di maggiore trasparenza in materia di medicinali e relativo uso - hanno messo a punto una valutazione dell'efficacia relativa dei medicinali, volta soprattutto a definire la collocazione di un nuovo medicinale rispetto a quelli già presenti sul mercato. Procedendo analogamente, nelle proprie conclusioni sui prodotti medicinali e la salute pubblica [2], adottate il 29 giugno 2000, il Consiglio ha sottolineato l'importanza dell'individuazione di medicinali ad alto valore aggiunto sul piano terapeutico. Secondo la Commissione, questo tipo di valutazioni non va effettuato nel quadro del rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio, che deve mantenere i propri criteri fondamentali (qualità, sicurezza ed efficacia). In questa fase quindi la Commissione non formula proposte al riguardo, anche se un'azione a livello comunitario potrebbe essere opportuna. Dopo ampie consultazioni la Commissione considererà la possibilità di formulare una proposta adeguata in un quadro legislativo pertinente. [2] GU C 218 del 31.7.2000, pag. 10. 3. Il necessario adattamento deve tener conto dell'esperienza acquisita durante i sei anni di applicazione delle procedure, nonché della rapida evoluzione scientifica e tecnologica in campo farmaceutico. Tali considerazioni vanno altresì collocate nel quadro di una globalizzazione sempre più intensa, in particolare tra le tre grandi aree farmaceutiche mondiali, cioè Europa, America del nord e Giappone. Parallelamente alla globalizzazione scientifica procede anche una globalizzazione di talune pratiche normative, in particolare dei criteri scientifici e tecnici di valutazione dei medicinali. L'introduzione sempre più rapida di nuove tecnologie nel campo della ricerca e dello sviluppo di medicinali rende ormai necessario un sistema di norme adattabile, basato su principi stabili e ben definiti, di dimensione realmente internazionale. Tale dimensione "globale" delle esigenze normative è certamente una delle principali novità rispetto al contesto dei primi anni '90, in cui è stato creato l'attuale sistema comunitario di autorizzazione all'immissione in commercio. Nessun sistema di norme di autorizzazione dei medicinali che si sia sviluppato in modo isolato può ormai essere considerato moderno, efficace e durevole. Nel quadro dell'ICH [3] e della VICH [4] la Commissione e gli Stati membri partecipano già molto attivamente alle discussioni internazionali in materia di requisiti tecnici e scientifici nel campo dei medicinali ad uso umano e veterinario. È quindi fondamentale che il quadro normativo del sistema comunitario di autorizzazione all'immissione in commercio tenga in debito conto questo nuovo contesto globale, per consentire all'Europa comunitaria di svolgere pienamente il proprio ruolo sul piano internazionale insieme alle sue controparti, soprattutto americane e giapponesi. [3] International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. [4] International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Veterniary Pharmaceutical Products. 4. Rispetto al contesto del 1993 va anche presa in considerazione un'altra dimensione nuova: l'allargamento dell'Unione europea. Come in altri campi, anche per la normativa sui medicinali l'allargamento induce ad interrogarsi sull'effettiva rispondenza di talune modalità procedurali, e soprattutto sulla possibilità che 20, 25 o 28 Stati membri riescano a discutere in modo scientifico e a decidere con efficacia in un contesto progettato per 15 Stati. 5. Queste riflessioni tecniche e normative devono evidentemente svolgersi tenendo presente l'obiettivo principale dello sviluppo e dell'immissione in commercio dei medicinali, che consiste nel recare vantaggio ai pazienti sotto il profilo della salute. Il sistema di autorizzazione centralizzato ha dimostrato la propria efficacia nel valutare i medicinali. Occorre migliorare l'efficacia del sistema di mutuo riconoscimento, che in effetti riguarda in parte medicinali nuovi, ma anche medicinali con fascicoli di documentazione più vecchi o medicinali generici. Il caso dei medicinali generici va tenuto particolarmente presente, in quanto nel quadro generale dei sistemi sanitari la loro immissione in commercio deve essere agevolata. 6. Nell'evoluzione della normativa vanno preservate la sicurezza d'uso per il paziente, la sorveglianza del mercato e la farmacovigilanza. Alla base di tutte le decisioni amministrative relative ai medicinali deve restare l'analisi del rapporto rischio/beneficio, indipendentemente dalle procedure di autorizzazione applicate. Anche se le disposizioni in vigore hanno consentito di garantire un livello elevato di sicurezza, è necessario migliorare alcune delle attuali modalità per aumentare la rapidità di intervento in caso di emergenza e l'efficacia del sistema di farmacovigilanza e di sorveglianza del mercato, anche allo scopo di tener conto dell'aumento della dimensione del mercato da sorvegliare a causa del prossimo allargamento dell'Unione europea. 7. Adattare la normativa è infine necessario per tener in considerazione l'esperienza acquisita durante questi anni di intensa cooperazione tra Stati membri, agenzia europea di valutazione dei medicinali e Commissione. 8. In termini generali occorre procedere ad una revisione della legislazione farmaceutica nel quadro degli obiettivi derivanti dalle conclusioni della relazione della Commissione: - conseguire un livello elevato di protezione della salute del cittadino europeo e garantire una maggiore sorveglianza del mercato; - realizzare il mercato interno dei prodotti farmaceutici tenendo conto delle sfide della globalizzazione e istituire un quadro giuridico che promuova la competitività dell'industria europea; - rispondere alle sfide dell'allargamento dell'Unione europea; - razionalizzare e semplificare per quanto possibile il sistema, migliorare la coerenza globale, la visibilità e la trasparenza delle procedure e della formazione delle decisioni. B) Base giuridica e procedura La base giuridica della presente proposta è l'articolo 95 del trattato. Esso prevede esplicitamente il ricorso alla procedura di codecisione di cui all'articolo 251, e costituisce la base giuridica per la realizzazione degli obiettivi dell'articolo 14 del trattato, tra cui la libera circolazione delle merci e nella fattispecie dei medicinali per uso umano. Obiettivo essenziale di tutta la normativa in materia di produzione e distribuzione dei medicinali deve essere la salvaguardia della salute pubblica, che però va conseguita con mezzi che non ostacolino la libera circolazione dei medicinali nella Comunità. Dopo l'entrata in vigore del trattato di Amsterdam tutte le disposizioni legislative del Parlamento europeo e del Consiglio - eccettuate le direttive adottate sulla base dei poteri d'esecuzione conferiti alla Commissione - e volte al ravvicinamento delle disposizioni relative ai medicinali vengono adottate sulla base di tale articolo. Di fatto, le differenze tra le disposizioni legislative, regolamentari e amministrative nazionali sui medicinali hanno l'effetto di ostacolare il commercio intracomunitario ed incidono direttamente sul funzionamento del mercato interno. Il fine di prevenire o eliminare tali ostacoli giustifica quindi l'intervento del legislatore comunitario. III. Contenuto dettagliato della proposta (Per una miglior comprensione si segnala che gli articoli citati si riferiscono alla direttiva 2001/83/CE come modificata dalla presente proposta) A) Adattamento delle definizioni, della terminologia e di taluni concetti 1. La definizione di medicinale viene modificata per tener conto delle nuove terapie e del loro specifico modo di somministrazione (articoli 1 e 2) (in particolare la terapia cellulare). 2. Per adeguarsi alla pratica corrente si propone di sostituire il termine "denominazione" con il termine "nome del medicinale", per le lingue in cui i due termini vengono usati (articolo 1). Si propone inoltre che tanto nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (articolo 11), che sul confezionamento (articoli 54 e 59), il nome delle medicinale sia seguito dal dosaggio e dalla forma farmaceutica, allo scopo di migliorare l'informazione per i pazienti e i medici. 3. I criteri di rifiuto, di sospensione e di revoca dell'autorizzazione all'immissione in commercio sono stati adattati e armonizzati per affiancare ai criteri chiave della valutazione - qualità, sicurezza e efficacia - il concetto di rapporto rischio/beneficio, che costituisce la base dell'autorizzazione e del suo protrarsi nel tempo (articoli 26, 116 e 117). 4. Poiché l'eventuale duplicità di taluni prodotti detti "prodotti di frontiera" (dispositivi medici, cosmetici, biocidi ...) ha dato origine a divergenze di interpretazione in materia di legislazione applicabile, si propone che, qualora un prodotto corrisponda pienamente alla definizione di medicinale, ma eventualmente corrisponda anche alla definizione normativa di altri prodotti, si applichi la legislazione farmaceutica (articolo 2, paragrafo 2). 5. Si propone di modificare talune disposizioni relative al fascicolo della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio. Gli adattamenti non cambiano nel merito le disposizioni attualmente in vigore, ma tendono ad una maggiore rispondenza tra alcune disposizioni giuridiche, talvolta formulate in modo desueto, e la realtà amministrativa, scientifica e tecnica. Gli adattamenti tengono inoltre conto degli orientamenti definiti nel quadro dell'armonizzazione internazionale (ICH). 6. Per garantire la trasparenza procedurale, come avviene nel caso della procedura centralizzata, si propone che le relazioni di valutazione e le autorizzazioni, unitamente ai riassunti delle caratteristiche dei medicinali autorizzati in base alla procedura decentrata o di mutuo riconoscimento, siano messe a disposizione di tutti gli interessati (articolo 21). B) Medicinali generici 1. Nel quadro delle procedure abbreviate di autorizzazione all'immissione in commercio, si propone di abbandonare i concetto di medicinale "essenzialmente simile" che di fatto si applica ai medicinali generici. Si introducono pertanto una definizione di medicinale generico e una definizione di medicinale di riferimento, in rapporto al quale si definisce il medicinale generico, a fini di adeguamento alla terminologia comunemente ammessa (articolo 10, paragrafo 2). 2. Allo stesso scopo di adeguamento alla pratica, si propone di abbandonare il concetto di esistenza di un'effettiva commercializzazione del medicinale di riferimento e di mantenere solo il requisito di autorizzazione all'immissione in commercio (articolo 10, paragrafo 1). Si tratta di una misura necessaria per migliorare le possibilità di accesso al mercato dei medicinali generici. 3. L'armonizzazione deve portare a dieci anni il periodo di protezione amministrativa dei dati relativi ai medicinali di riferimento (articolo 10, paragrafo 1). Si vuole infatti stabilire la stessa durata, indipendentemente dal tipo di procedura di autorizzazione all'immissione in commercio, e la scadenza prevista è quella che prevale nel quadro della procedura centralizzata. Comunque, per favorire la ricerca di nuove indicazioni terapeutiche che comportino consistenti benefici clinici, nonché un miglioramento del benessere e della qualità della vita dei pazienti, si propone che il richiedente possa fruire di un anno aggiuntivo di protezione dei dati in caso di indicazioni terapeutiche che soddisfino le condizioni precedentemente enunciate, la cui autorizzazione deve avvenire durante tale periodo di dieci anni. Essendo per altro opportuno mantenere il necessario equilibrio tra la promozione di tali innovazioni e l'esigenza di agevolare la produzione di medicinali generici, l'anno aggiuntivo viene concesso solo qualora la nuova indicazione venga autorizzata nei primi otto anni di tale periodo decennale, per non ostacolare l'affermarsi di un mercato dei medicinali generici (articolo 10, paragrafo 1). 4. Il richiedente di una autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale generico potrà eseguire le prove necessarie alla presentazione del fascicolo prima della scadenza del periodo di validità dell'esclusiva, senza violare la normativa relativa alla tutela della proprietà industriale e commerciale (articolo 10, paragrafo 4). Tale disposizione si propone d'evitare che gran parte delle prove richieste venga eseguita al di fuori della Comunità, come viene attualmente, senza tuttavia incidere sulla data di ingresso dei medicinali generici sul mercato. 5. Per facilitare l'armonizzazione dei medicinali di riferimento esistenti, si propone di istituire un piano annuale di armonizzazione progressiva (articolo 30, paragrafo 2) che faciliti le procedure di richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio dei medicinali generici che afferiscono a tali medicinali di riferimento, nel quadro del mutuo riconoscimento o della procedura decentrata. C) La procedura decentrata e la procedura di mutuo riconoscimento (capitolo 4) 1. Il campo d'applicazione di queste procedure è collegato a quello della procedura centralizzata. La proposta di modifica del regolamento (CEE) n. 2309/93 prospetta il mantenimento complessivo del campo d'applicazione previsto dal regolamento originario, fatte salve talune modifiche derivanti dall'esperienza acquisita durante gli ultimi sei anni e dall'evoluzione scientifica e tecnologica. Poiché la principale modifica proposta mira a rendere obbligatoria la procedura centralizzata per tutte le nuove sostanze attive che si presentano sul mercato comunitario, ne consegue un consistente cambiamento del campo di applicazione della procedura decentrata o di mutuo riconoscimento. Tutti i medicinali che non devono essere sottoposti alla procedura centralizzata sono oggetto della procedura decentrata o di mutuo riconoscimento, sempre che siano destinati a mercati di più di uno Stato membro [5]. [5] La procedura nazionale è ancora in vigore per i medicinali strettamente limitati ad un unico Stato membro. Tali procedure si possono quindi utilizzare facoltativamente per gli altri medicinali che costituiscono un'innovazione terapeutica e saranno la via da scegliere per i medicinali generici. A questo proposito si ricorda che si potranno anche utilizzare tali procedure per i medicinali generici, il cui medicinale di riferimento è stato autorizzato in base alla procedura centralizzata. Si propone in effetti di dare agli Stati membri la possibilità di autorizzare a livello nazionale i medicinali generici afferenti a medicinali autorizzati dalla Comunità, a condizione che venga mantenuta l'armonizzazione acquisita a livello comunitario. In particolare il riassunto delle caratteristiche del prodotto generico deve essere conforme a quello del medicinale autorizzato dalla Comunità. 2. La procedura di mutuo riconoscimento è stata criticata per le difficoltà che ha comportato sul piano pratico. In effetti con il sistema attuale gli Stati membri devono riconoscere una prima autorizzazione concessa dallo Stato membro di riferimento. Riesaminare una decisione scientifica è sempre più difficile che adottare in comune una prima decisione nel quadro di una procedura di cooperazione scientifica. Si propone pertanto, da un lato di mantenere i principi generali di mutuo riconoscimento previsti dalla normativa attuale per i medicinali che hanno già ottenuto un'autorizzazione all'immissione in commercio in uno degli Stati membri, che però il titolare vuole estendere ad altri Stati membri (articolo 28, paragrafi 1 e 2), e dall'altro lato di aggiungere una nuova procedura decentrata per i medicinali non ancora autorizzati nella Comunità (articolo 28, paragrafi 1 e 3). Si ricorre alla cooperazione tra Stati membri prima che venga presa la decisione in base alla valutazione effettuata da uno di essi. Tale procedura ne ricalca una già in vigore e sperimentata, cioè quella prevista nei casi di autorizzazione di modifiche sostanziali ad un'autorizzazione esistente. 3. L'istituzione della procedura di mutuo riconoscimento è stata agevolata da un gruppo di lavoro informale, il "Mutual recognition facilitation group" (MRFG) composto dai rappresentanti degli Stati membri. Poiché tale gruppo si è dimostrato efficace e la modifica procedurale proposta comporta una notevole attività di cooperazione tra gli Stati membri, si propone di formalizzare il gruppo, che verrebbe denominato gruppo di gestione (articolo 27). Nel quadro delle nuove procedure di mutuo riconoscimento o decentrate, in caso di disaccordo la questione viene deferita al gruppo (articolo 29, paragrafi 1 e 2), e qualora non si raggiunga il consenso all'interno del gruppo, viene deferita all'agenzia europea di valutazione dei medicinali (articolo 29, paragrafo 3). 4. Nel quadro sia del regolamento (CEE) n. 2309/93 che della procedura di mutuo riconoscimento o decentrata si propone di sopprimere il rinnovo quinquennale dell'autorizzazione all'immissione in commercio (articolo 24, paragrafo 1). Tuttavia, per tener conto della revoca dell'obbligo di rinnovo quinquennale, la proposta prevede la decadenza di tutte le autorizzazioni all'immissione in commercio non seguite da effettiva commercializzazione del medicinale interessato per due anni consecutivi (articolo 24, paragrafi 2 e 3). Contestualmente alla soppressione vi è un rafforzamento delle procedure di farmacovigilanza e di sorveglianza del mercato. D) Le procedure di deferimento Le procedure di deferimento riguardano l'impossibilità da parte di uno Stato membro di riconoscere la relazione di valutazione e il riassunto delle caratteristiche del prodotto accertati da un altro Stato membro (articolo 29), o la carenza d'armonizzazione nelle decisioni prese dagli Stati membri (articolo 30), o infine i casi aventi interesse comunitario (articolo 31). Anche se di scarsa importanza per numero di procedimenti, i deferimenti sono stati oggetto di numerosi dibattiti, soprattutto sotto il profilo dell'interpretazione e dell'applicazione pratica. Si propone di rendere automatico il deferimento in particolare nei casi di impossibilità da parte di uno Stato membro di riconoscere la valutazione o l'autorizzazione concessa da un altro Stato membro. In effetti l'esperienza ha dimostrato che per evitare un deferimento le imprese ritirano sistematicamente la domanda negli Stati membri a loro sfavorevoli. In questi casi si propone che gli Stati membri favorevoli all'autorizzazione possano concederla, salvo doverla modificare in funzione del risultato del deferimento. Per i casi aventi interesse comunitario, tenendo conto dell'esperienza acquisita, è necessario prevedere una procedura adattata, soprattutto per i deferimenti che riguardano tutta una classe terapeutica o tutti i medicinali contenenti la stessa sostanza attiva (articolo 31). In questi due casi in effetti il numero dei medicinali interessati può essere molto elevato, e occorre garantire l'efficacia della procedura. Infine, per rendere la procedura più efficace sotto il profilo delle scadenze, si propone di riportarne la durata complessiva a 60 giorni, invece che 90 (articolo 32, paragrafo 1). A seguito delle procedure di deferimento la Commissione deve adottare una decisione, e gli Stati membri devono applicarla (articoli 33 e 34). Il processo decisionale della Commissione è stato molto criticato, soprattutto per la sua durata. Occorre adattarlo in analogia al processo decisionale della Commissione per le domande di autorizzazione all'immissione in commercio nel quadro della procedura centralizzata. Attualmente la formazione delle decisioni è soggetta ad una procedura di "Comitato" del tipo III b) [6]. Va constatato innanzitutto che fin dall'inizio in materie di alto livello scientifico la Commissione ha sempre seguito il parere dell'agenzia. Il parere inoltre è stato generalmente ottenuto mediante procedura scritta, senza riunione formale del Comitato, come consentito dalla legislazione. I rari casi in cui vi è stato un voto formale durante una riunione si sono verificati nella fase di "rodaggio" del sistema. [6] Ai sensi della decisione del Consiglio 87/373/CEE, GU L 197 del 18.7.1987, pag. 33. Considerata l'esperienza acquisita e l'adozione di una nuova decisione sulle procedure di Comitato da parte del Consiglio il 28 giugno 1999 (1999/468/CE) [7], si è dovuto procedere ad un riesame di tale procedura decisionale. Si propone quindi di sottoporre la formazione delle decisioni ad una procedura consultiva ai sensi della decisione 1999/468/CEE, allorché il progetto presentato dalla Commissione è conforme al parere scientifico dell'agenzia, oppure ad una procedura di gestione ai sensi della medesima decisione in tutti gli altri casi. In entrambe le ipotesi le scadenze sono modificate per rendere più breve la fase di consultazione degli Stati membri (articolo 34, paragrafo 2). [7] GU L 184 del 17.7.1999, pag. 23. E) Ispezione e controllo 1. La qualità generale dei medicinali si basa sulla valutazione delle informazioni presentate nel quadro della domanda d'autorizzazione all'immissione in commercio, nonché sul controllo costante della qualità dei medicinali fabbricati e commercializzati per verificarne la conformità ai dati presentati. La verifica della qualità di fabbricazione e del controllo dei medicinali deve tener conto in senso ampio sia della protezione dei consumatori, sia del completamento del mercato interno, sia infine della dimensione internazionale, in particolare del mutuo riconoscimento con paesi terzi. La qualità si fonda essenzialmente su un sistema di garanzia che include l'osservanza delle buone prassi di fabbricazione e sul controllo di conformità con tutte le disposizioni da parte delle autorità competenti tramite ispezioni. La normativa in vigore disciplina i medicinali, ma non riguarda specificamente le materie prime. Si propone quindi di estenderla alle sostanze attive utilizzate come materie prime nella fabbricazione dei medicinali (articolo 111, paragrafo 1). In effetti, in presenza di impostazioni divergenti tra Stati membri, è opportuno proporre un'armonizzazione dell'applicazione delle buone prassi di fabbricazione di tali sostanze. Le disposizioni pratiche adattate verranno presentate con l'adozione di orientamenti particolareggiati. Soluzioni analoghe vengono previste per il sistema di ispezione della fabbricazione di tali sostanze attive. Si propone infine di prevedere la concessione di un certificato di buone prassi di fabbricazione, che attesti l'osservanza dei requisiti pertinenti. 2. È inoltre necessario rafforzare le disposizioni generali relative all'ispezione nel campo dei medicinali, eventualmente in collegamento con la Farmacopea europea (articolo 111, paragrafi 1 e 5), e potenziare il coordinamento per l'istituzione di un registro comunitario delle informazione relative alle buone prassi di fabbricazione (articolo 111, paragrafi 6 e 7), integrato con la realizzazione di un sistema comunitario di dati relativi alle autorizzazioni di fabbricazione (articolo 40, paragrafo 4). Si propone di completare il sistema d'ispezione, basato sul riconoscimento delle ispezioni effettuate da uno degli Stati membri, mediante una procedura di risoluzione dell'eventuale contenzioso tra Stati membri in materia di risultati di un'ispezione (articolo 122). Si prospetta anche la possibilità di effettuare ispezioni dei siti di farmacovigilanza nonché nei paesi terzi (articolo 111, paragrafo 4). F) Farmacovigilanza Sulla base dell'esperienza acquisita occorre insistere ulteriormente sulla necessità di un'impostazione preventiva in materia di farmacovigilanza. Si sono realizzati progressi tecnici considerevoli sia a livello comunitario che internazionale. Gli scambi di dati tra gli Stati membri, i titolari responsabili dell'immissione in commercio dei medicinali e l'agenzia europea di valutazione dei medicinali dipendono sempre più dalle tecnologie dell'informazione. Occorre garantire il rapido scambio dei dati raccolti da tutte le parti interessate. Dopo l'accordo MedDRA, terminologia medica elaborata da ICH e varata ufficialmente nel 1999, nell'interesse della sanità pubblica va reso obbligatorio l'uso di tale terminologia per garantire la coerenza delle notifiche degli effetti collaterali negativi dei medicinali in un contesto multilingue (articolo 106). Vanno altresì garantite l'armonizzazione e la coerenza dei sistemi di farmacovigilanza tra Stati membri, allo scopo di rendere efficace la sorveglianza di tutti i medicinali autorizzati nella Comunità. In rapporto con la proposta di soppressione del rinnovo quinquennale e per rafforzare l'efficacia del sistema, si propone di ravvicinare le scadenze di presentazione obbligatoria dei rapporti periodici di aggiornamento relativi ai dati in materia di sicurezza (articolo 104). Si propone anche che in caso di necessità di azione urgente, la Commissione possa chiedere agli Stati membri di adottare misure temporanee con effetto immediato (articolo 107). Occorre inoltre rafforzare le ispezioni collegate agli obblighi a carico del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (articolo 111). Si propone infine di migliorare il coordinamento tra Stati membri in materia di farmacovigilanza dei medicinali oggetto della procedura di mutuo riconoscimento o decentrata (articolo 104, paragrafo 5). G) Omeopatia (capitolo 2) Per compiere un'ulteriore tappa nell'armonizzazione di questa categoria di medicinali, la proposta prevede l'istituzione di una procedura limitata di mutuo riconoscimento. Per agevolare la loro immissione in commercio inoltre, possono essere utilizzati a determinate condizioni nomi di fantasia, mentre si propone di eliminare il divieto generale di pubblicità presso il pubblico (articolo 100). H) Confezionamento La normativa prevede che nel confezionamento dei medicinali sia incluso un foglietto illustrativo destinato ai pazienti, il cui ordine delle voci è tassativo. Sulla base dell'esperienza acquisita si propone di modificare la normativa e di prevedere un ordine delle voci più conforme ai bisogni e alle abitudini dei pazienti (articolo 59). I) Informazioni ai pazienti Considerato il generalizzarsi delle nuove tecnologie informatiche e la crescente domanda di informazioni da parte dei consumatori, si propone di ampliare a titolo sperimentale la possibilità d'informazione per i medicinali venduti su prescrizione medica. Attualmente in effetti la pubblicità presso il pubblico dei medicinali soggetti a prescrizione medica non è autorizzata. Questa disposizione è stata interpretata come un divieto di qualsiasi altra forma di informazione per il pubblico, mentre è autorizzata solo quella per gli operatori sanitari. Si propone di permettere l'informazione rivolta al pubblico per tre classi di medicinali, subordinandola a principi di buona prassi adottati dalla Commissione e all'elaborazione di un codice di comportamento da parte delle imprese. A cinque anni dall'attuazione si procederà ad una valutazione per decidere gli sviluppi (articolo 88, paragrafo 2) di questa sperimentazione. IV. Semplificazione amministrativa e legislativa La presente proposta tiene debito conto dell'enorme lavoro di codificazione delle direttive nel campo della legislazione comunitaria relativa ai medicinali per uso umano (31 testi codificati) che è stato compiuto. Essa introduce inoltre disposizioni atte a razionalizzare e ad accelerare le procedure relative all'autorizzazione all'immissione in commercio dei medicinali per uso umano. V. Consultazioni precedenti l'elaborazione della proposta Come si è detto in precedenza, la Commissione ha incaricato un consulente esterno di procedere ad una verifica. Si sono tenute numerose consultazioni, riunioni e audizioni con tutte le parti interessate. Queste, ed in particolare gli Stati membri, le associazioni dei pazienti e le federazioni europee dell'industria farmaceutica, dei farmacisti e dei distributori, hanno inviato alla Commissione numerose relazioni e documenti di riflessione. Tutti i documenti, e l'analisi di cui sono stati oggetto, sono inclusi nella relazione della Commissione al Parlamento europeo e al Consiglio sul funzionamento delle procedure di autorizzazione all'immissione in commercio nella Comunità, già citata (COM ....). 2001/0253 (COD) Proposta di DIRETTIVA DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO che modifica la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (Testo rilevante ai fini del SEE) IL PARLAMENTO EUROPEO E IL CONSIGLIO DELL'UNIONE EUROPEA, visto il trattato che istituisce la Comunità europea, in particolare l'articolo 95, vista la proposta della Commissione [8], [8] GU C ... visto il parere del Comitato economico e sociale [9], [9] GU C ... visto il parere del Comitato delle regioni [10], [10] GU C ... deliberando secondo la procedura di cui all'articolo 251 del trattato [11], [11] GU C ... considerando quanto segue: (1) La direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 23 ottobre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano [12], ha codificato e raccolto in un unico testo, a fini di chiarezza e razionalizzazione, le norme della legislazione comunitaria relativa ai medicinali per uso umano. [12] GU L ... (2) La legislazione comunitaria costituisce una tappa importante nella realizzazione della libera circolazione dei medicinali per uso umano e nell'eliminazione degli ostacoli ai loro scambi. Tuttavia, tenuto conto dell'esperienza acquisita, diventano necessarie nuove misure per eliminare gli ostacoli alla libera circolazione ancora esistenti. (3) Occorre di conseguenza ravvicinare le disposizioni nazionali legislative, regolamentari ed amministrative che presentano differenze sui principi essenziali per promuovere il funzionamento del mercato interno. (4) Lo scopo principale delle normative sulla produzione e la distribuzione dei medicinali per uso umano deve essere quello di assicurare la tutela della sanità pubblica. Questo scopo deve tuttavia essere raggiunto avvalendosi di mezzi che non ostacolino lo sviluppo dell'industria e gli scambi dei medicinali nella Comunità. (5) Il regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio, del 22 luglio 1993, che stabilisce le procedure comunitarie per l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e veterinario e che istituisce un'agenzia europea di valutazione dei medicinali [13] prevedeva all'articolo 71 che entro sei anni dalla sua entrata in vigore la Commissione pubblichi una relazione generale sull'esperienza acquisita nell'applicazione delle procedure d'autorizzazione all'immissione in commercio stabilite in particolare dal regolamento stesso e da altre disposizioni della legislazione comunitaria. [13] GU L 214 del 21.8.1993, pag. 1, modificato dal regolamento (CE) n. 649/98 della Commissione (GU L 88 del 24.3.1998. pag. 7). (6) Alla luce del rapporto della Commissione [14] sull'esperienza acquisita è apparso necessario migliorare il sistema delle procedure d'autorizzazione all'immissione in commercio dei medicinali nella Comunità. [14] COM(2001) ... definitivo. (7) A causa dei progressi scientifici e tecnici, occorre chiarire le definizioni della direttiva 2001/83/CE in modo da garantire un livello elevato di requisiti di qualità, sicurezza ed efficacia dei medicinali per uso umano. Per tener conto da un lato della comparsa di nuove terapie, dall'altro del numero crescente dei prodotti detti "di frontiera" tra il settore dei medicinali e gli altri, occorre modificare la definizione di medicinale per evitare dubbi sulla legislazione da applicare qualora un prodotto corrisponda pienamente alla definizione di medicinale, ma eventualmente anche alla definizione normativa di altri prodotti. Pertanto, tenuto conto delle caratteristiche della legislazione farmaceutica, occorre prevederne l'applicazione. A questo proposito è anche utile migliorare la coerenza della terminologia relativa alla legislazione farmaceutica. (8) Poiché si deve modificare il campo d'applicazione della procedura centralizzata, occorre sopprimere la facoltà di scegliere la procedura di mutuo riconoscimento o decentrata, per quanto riguarda le nuove sostanze attive. Per contro, riguardo ai medicinali generici, il cui medicinale di riferimento ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio con procedura centralizzata, i richiedenti l'autorizzazione devono poter scegliere a determinate condizioni tra le due procedure. Analogamente deve essere possibile avvalersi della procedura di mutuo riconoscimento o decentrata per i medicinali che costituiscono un'innovazione terapeutica o per quelli che arrecano un beneficio alla società o ai pazienti. (9) La valutazione delle procedure d'autorizzazione all'immissione in commercio mette in evidenza la necessità di modificare in particolare la procedura di mutuo riconoscimento, allo scopo di rafforzare la possibilità di cooperazione tra Stati membri. Occorre formalizzare tale processo di cooperazione istituendo un gruppo di coordinamento della procedura e definendone l'attività, al fine di regolare i casi di dissenso nel contesto di una procedura decentrata modificata. (10) Quanto ai deferimenti, l'esperienza acquisita mette in evidenza la necessità di una procedura modificata, soprattutto per i casi che riguardano tutta una classe terapeutica o tutti i medicinali contenenti la stessa sostanza attiva. (11) Poiché i medicinali generici costituiscono una parte importante del mercato dei medicinali, alla luce dell'esperienza acquisita è opportuno agevolarne l'accesso al mercato comunitario. (12) I criteri di qualità, sicurezza e efficacia devono consentire di valutare il rapporto rischio/beneficio di tutti i medicinali sia in occasione dell'immissione in commercio che dei controlli successivi. In tale contesto è necessario armonizzare e adattare i criteri di rifiuto, sospensione o revoca delle autorizzazioni all'immissione in commercio. (13) La validità delle autorizzazioni all'immissione in commercio non deve essere più limitata a cinque anni. In compenso deve essere rafforzata la sorveglianza del mercato. Deve inoltre essere previsto che tutte le autorizzazioni non seguite da un'effettiva immissione in commercio del medicinale interessato siano considerate caduche. (14) Bisogna garantire la qualità dei medicinali per uso umano prodotti o disponibili nella Comunità, esigendo che per le sostanze attive che li compongono valgano gli stessi principi relativi alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali. Occorre rafforzare le disposizioni comunitarie sulle ispezioni e istituire un registro comunitario dei risultati delle ispezioni stesse. (15) Vanno rafforzate la farmacovigilanza e più in generale la sorveglianza del mercato e le sanzioni in caso d'inosservanza delle disposizioni previste. Nel campo della farmacovigilanza occorre avvalersi dei mezzi offerti dalle nuove tecnologie dell'informazione per migliorare gli scambi tra gli Stati membri. (16) Quanto all'uso corretto del medicinale, la normativa sul confezionamento va modificata per tener conto dell'esperienza acquisita. L'informazione su taluni medicinali deve essere autorizzata a condizioni rigorose, nell'interesse dei pazienti e per rispondere a loro esigenze ed attese legittime. Questa informazione non va interpretata come pubblicità o promozione diretta di medicinali soggetti a prescrizione. (17) Poiché la maggior parte delle misure necessarie per l'applicazione della presente direttiva sono misure individuali, è opportuno ricorrere alla procedura consultiva di cui all'articolo 3 della decisione 1999/468/CE del Consiglio del 28 giugno 1999 recante modalità per l'esercizio delle competenze di esecuzione conferite alla Commissione [15] o alla procedura di gestione di cui all'articolo 4 della stessa. Per le misure di portata generale ai sensi dell'articolo 2 della decisione 1999/468/CE, si deve ricorrere alla procedura di regolamentazione prevista dall'articolo 5 della stessa. [15] GU L 184 del 17.7.1999, pag. 23. (18) Occorre pertanto modificare la direttiva 2001/83/CE di conseguenza, HANNO ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA: Articolo 1 La direttiva 2001/83/CE è così modificata: 1) L'articolo 1 è così modificato: a) Il punto 1) è soppresso. b) Il punto 2) è sostituito dal seguente: "2) medicinale: a) ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane; b) ogni sostanza o composizione utilizzabile sull'uomo allo scopo di stabilire una diagnosi medica o di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche". c) Il punto 20) è sostituito dal seguente: "nome del medicinale: il nome, che può essere un nome di fantasia non confondibile con una denominazione comune, ovvero una denominazione comune o scientifica corredata da un marchio o dal nome del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio". 2) L'articolo 2 è sostituito dal seguente: "Articolo 2 1. Le disposizioni della presente direttiva riguardano i medicinali per uso umano destinati ad essere immessi in commercio negli Stati membri e preparati industrialmente o nella cui fabbricazione interviene un processo industriale. 2. Quando una sostanza o composizione corrisponde alla definizione di medicinale, le disposizioni della presente direttiva si applicano anche se la sostanza o composizione rientra nel campo di applicazione di altre normative comunitarie.". 3) L'articolo 3 è così modificato: a) Il punto 3) è sostituito dal seguente: "3) ai medicinali destinati agli esperimenti di ricerca e di sviluppo, fatte salve le disposizioni della direttiva 2001/20/CE del Parlamento europeo e del Consiglio*; * GU L 121 dell'1.5.2001, pag. 34". b) Il punto 6) è sostituito dal seguente: "6) al sangue intero, al plasma, agli emoplasti di origine umana, eccettuato il plasma nella cui produzione interviene un processo industriale". 4) L'articolo 5 è sostituito dal seguente: "Articolo 5 Salvo il disposto del regolamento [(CEE) n. 2309/93], uno Stato membro può, conformemente alla legislazione in vigore e per rispondere ad esigenze speciali, escludere dal campo di applicazione della presente direttiva i medicinali forniti per rispondere ad un'ordinazione leale e non sollecitata, elaborati conformemente alle prescrizioni di un medico autorizzato e destinati ai suoi malati sotto la sua personale e diretta responsabilità.". 5) L'articolo 6 è così modificato: a) Al paragrafo 1 è aggiunto il secondo comma seguente: "I vari dosaggi, forme farmaceutiche, vie di somministrazione, presentazioni, nonché le modificazioni operate a norma dell'articolo 35 devono essere autorizzati in forza del primo comma, e sono considerati parte della stessa autorizzazione". b) È inserito il paragrafo 1bis seguente: "1bis. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è responsabile dell'immissione in commercio del medicinale.". 6) All'articolo 8, il paragrafo 3 è così modificato: a) Le lettere b) e c) sono sostituite dalle seguenti: "b) nome del medicinale; c) composizione qualitativa e quantitativa di tutti i componenti del medicinale". b) Le lettere h), i) e j) sono sostituite dalle seguenti: "h) descrizione dei metodi di controllo utilizzati dal fabbricante; i) risultati delle prove: - farmaceutiche (chimico-fisiche, biologiche o microbiologiche), - precliniche (tossicologiche e farmacologiche), - cliniche". j) il riassunto delle caratteristiche del prodotto redatto conformemente all'articolo 11, un esemplare dell'imballaggio esterno con le indicazioni di cui all'articolo 54, del confezionamento primario del medicinale con le indicazioni di cui all'articolo 55, nonché il foglietto illustrativo conforme all'articolo 59;". c) Viene inserita la lettera m) seguente: "m) copia di ogni designazione del medicinale come medicinale orfano a norma del regolamento (CEE) n. 141/2000* del Parlamento europeo e del Consiglio unitamente a copia del relativo parere dell'agenzia; * GU L 18 del 22.1.2000, pag. 1". d) È aggiunto il terzo comma seguente: "I documenti e le informazioni relativi ai risultati delle prove farmaceutiche, precliniche e cliniche sono corredati di riassunti dettagliati secondo le disposizioni dell'articolo 12;". 7) L'articolo 10 è sostituito dal seguente: "Articolo 10 1. In deroga all'articolo 8, paragrafo 3, lettera i), e salva la normativa sulla tutela della proprietà industriale e commerciale, il richiedente non è tenuto a fornire i risultati delle prove precliniche e cliniche, se può dimostrare che si tratta del medicinale generico di un medicinale di riferimento autorizzato a norma dell'articolo 6 da almeno dieci anni in uno Stato membro o nella Comunità. Il periodo di cui al primo comma è di undici anni se durante i primi otto anni di tale decennio il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio ottiene un'autorizzazione per una o più indicazioni terapeutiche nuove, che in occasione della valutazione scientifica ai fini dell'autorizzazione sono ritenute portatrici di un beneficio clinico significativo rispetto alle terapie esistenti. 2. Ai fini del presente articolo si intende per: a) "medicinale di riferimento", un medicinale autorizzato a norma dell'articolo 6, conformemente alle disposizioni dell'articolo 8; b) "medicinale generico di un medicinale di riferimento", un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento, nonché una bioequivalenza con il medesimo dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità; le varie forme farmaceutiche orali a rilascio immediato sono considerate una stessa forma farmaceutica; il richiedente può essere dispensato dagli studi di biodisponibilità se può provare che il medicinale soddisfa i criteri previsti all'allegato I. 3. Il paragrafo 1, primo comma non si applica ai cambiamenti della o delle sostanze attive, delle indicazioni terapeutiche, del dosaggio, della forma farmaceutica o della via di somministrazione rispetto a quelle del medicinale di riferimento e devono essere forniti i risultati delle prove precliniche o cliniche appropriate. 4. L'esecuzione delle prove necessarie ad applicare i paragrafi 1, 2 e 3 ad un medicinale generico non è considerata contraria alla normativa relativa ai brevetti e ai certificati complementari di protezione per i medicinali.". 8) Sono inseriti gli articoli da 10bis a 10quater seguenti: "Articolo 10bis In deroga all'articolo 8, paragrafo 3, lettera i), e salva la normativa sulla tutela della proprietà industriale e commerciale, il richiedente non è tenuto a fornire i risultati delle prove precliniche e cliniche, se può dimostrare che il componente o i componenti del medicinale sono di impiego medico ben noto da almeno dieci anni nella Comunità e presentano una riconosciuta efficacia ed un livello accettabile di sicurezza secondo le condizioni di cui all'allegato I. In tal caso, i risultati delle prove sono sostituiti da una bibliografia scientifica appropriata. Articolo 10ter Nel caso di un nuovo medicinale contenente sostanze attive presenti nella composizione di medicinali autorizzati ma non ancora associate a fini terapeutici, devono essere forniti i risultati delle prove precliniche e cliniche relative all'associazione, ma non è necessario fornire la documentazione relativa a ciascuna delle singole sostanze attive. Articolo 10quater Dopo il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio, il titolare dell'autorizzazione può consentire che venga fatto ricorso alla documentazione farmaceutica, preclinica e clinica figurante nel fascicolo del medicinale per l'esame di una domanda successiva relativa ad un medicinale con la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica". 9) L'articolo 11 è così modificato: a) Il punto 1) è sostituito dal seguente: "1) nome del medicinale seguito dal dosaggio e dalla forma farmaceutica". b) Il punto 6) è sostituito dal seguente: "6) informazioni farmaceutiche: 6.1 eccipienti, 6.2 durata di stabilità, se necessario previa ricostituzione del medicamento o dopo che il confezionamento primario sia stato aperto per la prima volta, 6.3 speciali precauzioni per la conservazione, 6.4 natura e contenuto del confezionamento primario, 6.5 se necessario, particolari precauzioni per l'eliminazione dei medicamenti inutilizzati o degli scarti derivanti dai suddetti medicamenti". c) È aggiunto il punto 10) seguente: "10) classificazione ai sensi dell'articolo 70". 10) L'articolo 12 è sostituito dal seguente: "Articolo 12 1. Il richiedente provvede a che, prima di essere presentati alle autorità competenti, i riassunti dettagliati di cui all'articolo 8, paragrafo 3, punto j) siano elaborati e firmati da persone in possesso delle necessarie qualifiche tecniche o professionali. 2. Le persone di cui al paragrafo 1 devono giustificare l'eventuale ricorso alla bibliografia scientifica di cui all'articolo 10bis secondo le condizioni di cui all'allegato I. 3. I riassunti dettagliati fanno parte della documentazione che il richiedente presenta alle autorità competenti.". 11) L'articolo 13 è sostituito dal seguente: "Articolo 13 1. Gli Stati membri provvedono a che i medicinali omeopatici fabbricati ed immessi in commercio nella Comunità siano registrati od autorizzati a norma degli articoli 14, 15 e 16, ad eccezione di quelli oggetto di registrazione o autorizzazione accordata secondo la legislazione nazionale fino al 31 dicembre 1993. 2. Gli Stati membri istituiscono una procedura speciale semplificata di registrazione dei medicinali omeopatici di cui all'articolo 14." 12) L'articolo 14 è così modificato: a) Al paragrafo 1, è inserito il secondo comma seguente: "Se nuove conoscenze scientifiche lo giustificano, la Commissione può adattare il disposto del primo comma, terzo trattino, secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 2." b) Il paragrafo 3 è soppresso. 13) All'articolo 15, il sesto trattino è sostituito dal seguente: "uno o più modelli dell'imballaggio esterno e del confezionamento primario dei medicinali da registrare," 14) L'articolo 16 è così modificato: a) Al paragrafo 1 i termini "a norma dell'articolo 8, 10 e 11" sono sostituiti dai termini "a norma dell'articolo 8 e degli articoli da 10 a 11". b) Al paragrafo 2, i termini "tossicologiche, farmacologiche" sono sostituiti dal termine "precliniche". 15) Gli articoli 17 e 18 sono sostituiti dai seguenti: "Articolo 17 1. Gli Stati membri adottano i provvedimenti necessari affinché il procedimento per l'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale si concluda entro centocinquanta giorni dalla presentazione di una domanda valida, centoventi dei quali per l'elaborazione della relazione di valutazione e la redazione del riassunto delle caratteristiche del prodotto. Affinché un'autorizzazione per uno stesso medicinale sia concessa a norma della presente direttiva in vari Stati membri, le domande sono presentate secondo le disposizioni degli articoli da 27 a 39. 2. Qualora uno Stato membro rilevi che una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio per uno stesso medicinale è già stata esaminata in un altro Stato membro, lo Stato membro interessato rifiuta di eseguire la valutazione della domanda e informa il richiedente che si applica la procedura prevista dagli articoli da 27 a 39. Articolo 18 Quando uno Stato membro è informato a norma dell'articolo 8, paragrafo 3, lettera m), che un altro Stato membro ha autorizzato un medicinale oggetto di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio nello Stato membro interessato, rifiuta la domanda se non è stata presentata secondo le disposizioni degli articoli da 27 a 39." 16) L'articolo 19 è così modificato: a) All'alinea i termini "a norma dell'articolo 8 e dell'articolo 10, paragrafo 1" sono sostituiti dai termini "a norma dell'articolo 8 e degli articoli da 10 a 10quater". b) Al punto 1, i termini "con l'articolo 8 e l'articolo 10, paragrafo 1" sono sostituiti dai termini "con l'articolo 8 e con gli articoli da 10 a 10quater". c) Al punto 3), i termini "all'articolo 8, paragrafo 3 e all'articolo 10, paragrafo 1" sono sostituiti dai termini "all'articolo 8, paragrafo 3 e agli articoli da 10 a 10quater.". 17) All'articolo 20, lettera b), i termini "casi eccezionali e giustificati" sono sostituiti dai termini "casi giustificati". 18) All'articolo 21, i paragrafi 3 e 4 sono sostituiti dai seguenti: "3. Le autorità competenti mettono a disposizione di chiunque sia interessato una copia dell'autorizzazione all'immissione in commercio insieme al riassunto delle caratteristiche del prodotto. 4. Le autorità competenti redigono una relazione di valutazione e formulano osservazioni sul fascicolo per quanto riguarda i risultati delle prove farmaceutiche, precliniche e cliniche del medicinale interessato. La relazione di valutazione è aggiornata ogni qualvolta pervengano nuove informazioni rilevanti ai fini della valutazione della qualità, sicurezza o efficacia del medicinale di cui trattasi. Su richiesta di qualsiasi interessato le autorità competenti mettono a disposizione la relazione di valutazione con la motivazione del loro parere, previa soppressione di tutte le informazioni commerciali a carattere riservato". 19) L'articolo 22 è sostituito dal seguente: "Articolo 22 In circostanze eccezionali e previa consultazione del richiedente, l'autorizzazione può essere soggetta a taluni obblighi specifici, al fine di procedere a studi complementari dopo il rilascio dell'autorizzazione. Tale autorizzazione viene concessa solo per ragioni obiettive e verificabili, e deve basarsi su uno dei motivi di cui all'allegato I, parte quarta, sezione G.". 20) All'articolo 23 viene aggiunto il terzo comma seguente: "Ai fini del controllo permanente del rapporto rischio/beneficio dopo il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio, vengono presentati alle autorità competenti tutti i dati che modificano il contenuto del fascicolo e tutte le nuove informazioni che non erano contenute nel fascicolo iniziale.". 21) L'articolo 24 è sostituito dal seguente: "Articolo 24 1. Salvo il disposto dei paragrafi 2 e 3, la durata di validità dell'autorizzazione è illimitata. 2. Decade qualsiasi autorizzazione non seguita dall'effettiva immissione in commercio del medicinale autorizzato nello Stato membro che l'ha rilasciata entro i due anni successivi al rilascio. 3. Decade l'autorizzazione rilasciata ad un medicinale, precedentemente immesso in commercio nello Stato membro che l'aveva autorizzato, e in seguito non più effettivamente in commercio in tale Stato membro per due anni consecutivi". 22) L'articolo 26 è sostituito dal seguente: "Articolo 26 L'autorizzazione all'immissione in commercio è rifiutata quando, previa verifica dei documenti e delle informazioni di cui all'articolo 8 e agli articoli da 10 a 10quater, risulti una delle circostanze seguenti: a) il rapporto rischio/beneficio non è considerato favorevole; b) l'effetto terapeutico del medicinale è stato insufficientemente documentato dal richiedente; c) il medicinale non presenta la composizione qualitativa e quantitativa dichiarata. L'autorizzazione è altresì rifiutata qualora la documentazione e le informazioni presentate a corredo della domanda non sono conformi all'articolo 8 e agli articoli da 10 a 10quater". 23) Al titolo III, il titolo del capo 4 è sostituito dal seguente: "Capo 4 Procedura di mutuo riconoscimento e procedura decentrata". 24) Gli articoli da 27 a 32 sono sostituiti dai seguenti: "Articolo 27 1. È istituito un gruppo di coordinamento preposto all'esame di tutte le questioni concernenti l'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale in due o più Stati membri, secondo le procedure di cui al presente capo. L'agenzia svolge le funzioni di segretariato del gruppo di coordinamento. 2. Il gruppo di coordinamento è composto da un rappresentante di ciascuno Stato membro nominato per un periodo di tre anni rinnovabile. I membri del gruppo di coordinamento possono farsi accompagnare da esperti. 3. Il gruppo di coordinamento adotta il proprio regolamento interno, che entra in vigore previo parere favorevole della Commissione. Articolo 28 1. Per ottenere l'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale in più di uno Stato membro, il richiedente presenta in tali Stati membri una domanda basata su un fascicolo identico. Il fascicolo della domanda comprende le informazioni e i documenti di cui all'articolo 8 e agli articoli da 10 a 11. Nei documenti allegati vi è un elenco degli Stati membri implicati dalla domanda. Il richiedente chiede ad uno degli Stati membri di agire come "Stato membro di riferimento" e di preparare una relazione di valutazione del medicinale, conformemente ai paragrafi 2 e 3. Eventualmente, la relazione di valutazione contiene un'analisi ai fini dell'articolo 10, paragrafo 1, secondo comma. 2. Se al momento della domanda il medicinale ha già ricevuto un'autorizzazione all'immissione in commercio, gli Stati membri interessati riconoscono l'autorizzazione all'immissione in commercio concessa dallo Stato membro di riferimento. A tal fine il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio chiede allo Stato membro di riferimento di preparare una relazione di valutazione del medicinale, oppure eventualmente di aggiornare le relazioni di valutazioni che già esistessero. Lo Stato membro di riferimento elabora la relazione di valutazione, ovvero la aggiorna, entro sessanta giorni dalla ricezione di una domanda valida. La relazione di valutazione, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l'etichettatura e il foglietto illustrativo approvati sono trasmessi agli Stati membri interessati e al richiedente. 3. Se il medicinale non ha ricevuto un'autorizzazione all'immissione in commercio al momento della domanda, il richiedente chiede allo Stato membro di riferimento di preparare un progetto di relazione di valutazione, un progetto di riassunto delle caratteristiche del prodotto e un progetto di etichettatura e di foglietto illustrativo. Lo Stato membro di riferimento elabora tali progetti di documenti entro centoventi giorni dalla ricezione della domanda valida e li trasmette agli Stati membri interessati e al richiedente. 4. Entro i novanta giorni successivi alla ricezione dei documenti di cui ai paragrafi 2 e 3, gli Stati membri interessati approvano la relazione di valutazione, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l'etichettatura e il foglietto illustrativo e ne informano lo Stato membro di riferimento. Quest'ultimo constata il consenso generale, chiude il procedimento e ne informa il richiedente. 5. Ogni Stato membro in cui è stata presentata una domanda a norma del paragrafo 1 adotta una decisione conforme alla relazione di valutazione, al riassunto delle caratteristiche del prodotto, all'etichettatura e al foglietto illustrativo approvati, entro trenta giorni dalla constatazione del consenso generale. Articolo 29 1. Lo Stato membro che non possa approvare, entro il termine di cui all'articolo 28, paragrafo 4, la relazione di valutazione, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l'etichettatura e il foglietto illustrativo a causa di un rischio potenziale grave per la sanità pubblica, fornisce una motivazione approfondita della propria posizione e comunica le proprie ragioni allo Stato membro di riferimento, agli Stati membri interessati e al richiedente. Gli elementi di dissenso vengono immediatamente comunicati al gruppo di coordinamento. 2. Nel gruppo di coordinamento tutti gli Stati membri di cui al paragrafo 1 si adoperano per giungere ad un accordo sulle misure da prendere. Essi offrono al richiedente di presentare verbalmente o per iscritto il suo punto di vista. Se entro sessanta giorni dalla comunicazione degli elementi di dissenso gli Stati membri raggiungono un accordo, lo Stato membro di riferimento constata il consenso generale, chiude il procedimento e ne informa il richiedente. Si applica l'articolo 28, paragrafo 5. 3. Se entro il termine di sessanta giorni gli Stati membri non raggiungono un accordo, ne informano senza indugio l'agenzia, al fine di applicare il procedimento di cui all'articolo 32. Viene fornita all'agenzia una descrizione dettagliata delle questioni su cui non si è raggiunto l'accordo e delle ragioni del dissenso. Una copia viene inviata al richiedente. 4. Non appena è stato informato del deferimento della questione all'agenzia, il richiedente le trasmette immediatamente copia delle informazioni e dei documenti di cui all'articolo 28, paragrafo 1, primo comma. 5. Nel caso previsto dal paragrafo 3 gli Stati membri che hanno approvato la relazione di valutazione, il progetto di riassunto delle caratteristiche del prodotto, l'etichettatura e il foglietto illustrativo dello Stato membro di riferimento, su domanda del richiedente possono autorizzare l'immissione in commercio del medicinale senza attendere l'esito del procedimento di cui all'articolo 32. In tal caso l'autorizzazione è concessa, con riserva dell'esito di tale procedura. Articolo 30 1. Quando uno stesso medicinale è stato oggetto di varie domande di autorizzazione all'immissione in commercio, presentate a norma dell'articolo 8 e degli articoli da 10 a 11, e gli Stati membri hanno emesso decisioni divergenti in merito all'autorizzazione di detto medicinale, alla sospensione o alla revoca della medesima, uno Stato membro o la Commissione o il richiedente o il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio possano adire il comitato per i medicinali per uso umano (in prosieguo "il comitato"), affinché si applichi la procedura di cui all'articolo 32. 2. Allo scopo di promuovere l'armonizzazione dei medicinali autorizzati da almeno dieci anni nella Comunità, ogni anno gli Stati membri possono trasmettere al gruppo di coordinamento un elenco di medicinali per i quali devono essere elaborati dei riassunti armonizzati delle caratteristiche del prodotto. Tenendo conto delle proposte presentate dagli Stati membri, il gruppo di coordinamento forma un elenco e lo trasmette alla Commissione. A tali medicinali la Commissione o uno Stato membro, in collegamento con l'agenzia e tenendo conto del parere delle parti interessate, possono applicare le disposizioni del paragrafo 1. Articolo 31 1. In casi particolari aventi interesse comunitario, gli Stati membri o la Commissione oppure il richiedente o il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio possono adire il comitato affinché si applichi la procedura di cui all'articolo 32 prima che sia stata presa una decisione sulla domanda, la sospensione o la revoca dell'autorizzazione, oppure su qualsiasi altra modificazione delle condizioni di autorizzazione rivelatasi necessaria per tener conto segnatamente delle informazioni raccolte secondo il titolo IX. Lo Stato membro interessato o la Commissione specificano chiaramente la questione sottoposta al comitato e ne informano il richiedente o il titolare dell'autorizzazione. Gli Stati membri e il richiedente o il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio trasmettono al comitato tutte le informazioni disponibili riguardanti la questione. 2. Se il comitato viene adito in ordine ad una serie di medicinali o ad una classe terapeutica, l'agenzia può limitare il procedimento a determinate parti specifiche dell'autorizzazione. In tal caso l'articolo 35 non si applica ai medicinali oggetto delle procedure di autorizzazione all'immissione in commercio di cui al presente capo. Articolo 32 1. Quando è fatto riferimento al procedimento di cui al presente articolo, il comitato esamina la questione ed emette un parere motivato entro sessanta giorni dalla data in cui gli è stata sottoposta. Tuttavia, nei casi sottoposti al comitato a norma degli articoli 30 e 31, il comitato può prorogare tale termine per un periodo che può raggiungere al massimo i novanta giorni, tenendo conto dei punti di vista dei richiedenti o dei titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio interessati. In caso d'urgenza e su proposta del presidente il comitato può impartire un termine più breve. 2. Per esaminare la questione il comitato può designare uno dei propri membri come relatore. Esso può inoltre nominare esperti indipendenti per una consulenza su questioni specifiche. Nella nomina il comitato definisce i compiti degli esperti e specifica il termine per l'espletamento di tali compiti. 3. Prima di emettere un parere, il comitato dà al richiedente o al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio la facoltà di presentare spiegazioni scritte o orali. Il parere del comitato è accompagnato dal progetto di riassunto delle caratteristiche del prodotto e dai progetti di etichettatura e di foglietto illustrativo. Qualora lo ritenga necessario, il comitato può invitare altre persone a fornirgli informazioni riguardanti la questione all'esame. Il comitato può sospendere il decorso del termine di cui al paragrafo 1 per consentire al richiedente o al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di preparare le sue spiegazioni. 4. L'agenzia informa immediatamente il richiedente o il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio se dal parere del comitato risulta una delle seguenti circostanze: a) la domanda non è conforme ai criteri di autorizzazione; b) il riassunto delle caratteristiche del prodotto presentato dal richiedente o dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio a norma dell'articolo 11 deve essere modificato; c) l'autorizzazione deve essere subordinata a determinate condizioni, con riferimento alle condizioni considerate fondamentali per l'uso sicuro ed efficace del medicinale, inclusa la farmacovigilanza; d) un'autorizzazione all'immissione in commercio deve essere sospesa, modificata o revocata. Entro quindici giorni dalla ricezione del parere il richiedente o il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio può comunicare per iscritto all'agenzia che intende presentare ricorso. In tal caso egli trasmette all'agenzia una motivazione particolareggiata del suo ricorso entro sessanta giorni dalla ricezione del parere. Nei sessanta giorni successivi alla ricezione dei motivi del ricorso, il comitato riesamina il proprio parere conformemente alle disposizioni dell'articolo [53, paragrafo 1, secondo comma del regolamento (CEE) n. 2309/93]. Le conclusioni del ricorso devono essere allegate alla relazione di valutazione di cui al paragrafo 5 del presente articolo. 5. Nei trenta giorni successivi alla sua emissione, l'agenzia trasmette il parere definitivo del comitato agli Stati membri, alla Commissione e al richiedente o al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio, unitamente ad una relazione contenente la valutazione del medicinale e la motivazione delle conclusioni raggiunte. In caso di parere favorevole al rilascio o alla conferma di un'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale in oggetto, al parere sono allegati i seguenti documenti: a) il progetto di riassunto delle caratteristiche del prodotto, di cui all'articolo 11; b) eventuali condizioni cui è soggetta l'autorizzazione a norma del paragrafo 4, lettera c); c) i progetti di etichettatura e di foglietto illustrativo proposti. 25) L'articolo 33 è così modificato: a) Al secondo comma i termini "all'articolo 32, paragrafo 5, lettere a) e b)" sono sostituiti dai termini "all'articolo 32, paragrafo 5, secondo comma". b) Al quarto comma dopo il termine "richiedente" sono aggiunti i termini "o al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio". 26) L'articolo 34 è sostituito dal seguente: "Articolo 34 1. La commissione adotta la decisione definitiva sulla domanda secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 3, quando il progetto di decisione è conforme al parere dell'agenzia. La commissione adotta la decisione definitiva secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 4, quando il progetto di decisione non è conforme al parere dell'agenzia. 2. Il regolamento interno del comitato permanente istituito dall'articolo 121, paragrafo 1, viene modificato per tener conto delle competenze conferite dal presente capo. Le modificazioni prevedono quanto segue: a) tranne nei casi di cui all'articolo 33, terzo comma, il parere del comitato permanente è formulato per iscritto; b) agli Stati membri è concesso un periodo di almeno quindici giorni per trasmettere alla Commissione osservazioni scritte sul progetto di decisione; se si tratta di una decisione urgente, il presidente può fissare un temine più breve in funzione dell'urgenza; c) gli Stati membri possono richiedere per iscritto, e con una congrua motivazione, che il progetto di decisione sia discusso dal comitato permanente riunito in sessione plenaria. Qualora la Commissione ritenga che le osservazioni scritte di uno Stato membro sollevino considerevoli nuovi problemi di natura scientifica o tecnica, non affrontati nel parere dell'agenzia, il presidente sospende il procedimento e rinvia la domanda all'agenzia per un supplemento d'esame. La Commissione adotta le disposizioni necessarie per l'applicazione del presente paragrafo secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 2. 3. La decisione di cui al paragrafo 1 è inviata a tutti gli Stati membri e comunicata a titolo d'informazione al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio o al richiedente. Gli Stati membri interessati e lo Stato membro di riferimento rilasciano o revocano l'autorizzazione, ovvero ne modificano le condizioni secondo quanto previsto dalla decisione, entro trenta giorni dalla notificazione, facendo riferimento alla decisione stessa. Essi ne informano la Commissione e l'agenzia." 27) All'articolo 35, paragrafo 1, il terzo comma è soppresso. 28) All'articolo 38, il paragrafo 2 è sostituito dal seguente: "2. Entro [data], la Commissione pubblica una relazione sull'esperienza acquisita in relazione alle procedure di cui al presente capo e propone le modificazioni eventualmente necessarie per migliorare tali procedure.". 29) L'articolo 39 è sostituito dal seguente: "Articolo 39 Le disposizioni dell'articolo 29, paragrafi 3, 4 e 5, e degli articoli da 30 a 34 non si applicano ai medicinali omeopatici di cui all'articolo 14. Le disposizioni degli articoli da 28 a 34 non si applicano ai medicinali omeopatici di cui all'articolo 16, paragrafo 2.". 30) All'articolo 40 è aggiunto il paragrafo 4 seguente: "4. Gli Stati membri inviano copia dell'autorizzazione di cui al paragrafo 1 all'agenzia. L'agenzia versa tali informazioni nella sua banca di dati.". 31) All'articolo 46, la lettera f) viene sostituita dalla seguente: "f) conformarsi ai principi e alle linee direttrici sulle buone prassi di fabbricazione dei medicinali ed in tale contesto utilizzare come sostanze attive solo materie prime fabbricate secondo linee direttrici dettagliate sulle buone prassi di fabbricazione delle materie prime.". 32) Viene inserito l'articolo 46 bis: "Articolo 46bis Ai fini della presente direttiva, la fabbricazione di sostanze attive utilizzate come materie prime comprende sia la fabbricazione totale o parziale che l'importazione di una sostanza attiva utilizzata come materia prima, come definita all'allegato I, seconda parte, sezione C, nonché le varie operazioni di divisione, confezionamento o presentazione che precedono l'incorporazione della materia prima nel medicinale, compresi il riconfezionamento e la rietichettatura effettuati, in particolare da un distributore all'ingrosso di materie prime. Le modificazioni necessarie per adattare le disposizioni del paragrafo 1 al progresso scientifico e tecnico sono adottate secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 2.". 33) All'articolo 47 vengono aggiunti i commi terzo e quarto seguenti: "I principî relativi alle buone prassi di fabbricazione delle sostanze attive utilizzate come materie prime di cui all'articolo 46, lettera f), sono adottati sotto forma di linee direttrici dettagliate. La Commissione pubblica inoltre linee direttrici sulla forma e il contenuto dell'autorizzazione di cui all'articolo 40, paragrafo 1, sulle relazioni di cui all'articolo 111, paragrafo 3, nonché sulla forma e il contenuto del certificato di buone prassi di fabbricazione di cui all'articolo 111, paragrafo 5.". 34) All'articolo 49, paragrafo 1, il termine "minimi" è soppresso. 35) All'articolo 50, paragrafo 1, i termini "in detto Stato" sono sostituiti dai termini "nella Comunità". 36) All'articolo 51, paragrafo 1, la lettera b) è sostituita dalla seguente: "b) nel caso di medicinali in provenienza da paesi terzi, anche se fabbricati nella Comunità, ogni lotto di fabbricazione importato sia stato oggetto in uno Stato membro di un'analisi qualitativa completa, di un'analisi quantitativa di almeno tutte le sostanze attive e di qualsiasi altra prova o verifica necessaria per garantire la qualità dei medicinali nell'osservanza delle condizioni previste per l'autorizzazione all'immissione in commercio". 37) L'articolo 54 è così modificato: a) La lettera a) è sostituita dalla seguente: "a) il nome del medicinale, seguito dal dosaggio e dalla forma farmaceutica (eventualmente neonati, bambini, adulti); quando il medicinale contiene un'unica sostanza attiva, e porta un nome di fantasia, deve figurare la denominazione comune;". b) Alla lettera d), i termini "linee direttrici" sono sostituiti dai termini "indicazioni dettagliate". c) La lettera f) è sostituita dalla seguente: "f) un'avvertenza speciale che prescriva di tenere un medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini;". d) La lettera k) è sostituita dalla seguente: "k) il nome e l'indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio ed eventualmente il nome del rappresentante del titolare designato da quest'ultimo". e) La lettera n) è sostituita dalla seguente: "n) per i medicinali non soggetti a prescrizione, l'indicazione di utilizzazione.". 38) L'articolo 55 è così modificato: a) Al paragrafo 1 i termini "agli articoli 54 e 62" sono sostituiti dai termini "all'articolo 54". b) Al paragrafo 2, il primo trattino è sostituito dal seguente: "- il nome del medicinale secondo l'articolo 54, lettera a)". c) Al paragrafo 3 il primo trattino è sostituito dal seguente: "- il nome del medicinale, come previsto all'articolo 54, lettera a), e, se necessario, la via di somministrazione,". 39) All'articolo 57 è aggiunto il secondo comma seguente: "Quanto ai medicinali autorizzati secondo le disposizioni del regolamento [(CEE) n. 2309/93], nell'applicazione del presente articolo gli Stati membri rispettano le indicazioni dettagliate di cui all'articolo 65 della presente direttiva.". 40) L'articolo 59 è sostituito dal seguente: "Articolo 59 1. Il foglietto illustrativo viene redatto in conformità del risultato delle caratteristiche del prodotto; esso contiene, nell'ordine seguente: a) per l'identificazione del medicinale: i) il nome del medicinale seguito dal suo dosaggio e dalla formula farmaceutica (eventualmente neonati, bambini, adulti); quando il medicinale contiene un'unica sostanza attiva, e porta un nome di fantasia, deve figurare la denominazione comune; ii) la categoria farmacoterapeutica o il tipo di attività redatte in termini facilmente comprensibili per il paziente; b) le indicazioni terapeutiche; c) un'enumerazione delle informazioni seguenti necessarie prima dell'uso del medicinale: i) controindicazioni, ii) opportune precauzioni d'uso, iii) interazioni con altri medicinali e interazioni di qualsiasi altro genere (ad esempio con alcool, tabacco, cibi), potenzialmente in grado di influenzare l'azione del medicinale, iv) avvertenze speciali. d) una descrizione degli effetti collaterali negativi che si possono osservare nel corso dell'uso normale del medicinale e, all'occorrenza, le misure da prendere, indicando in particolare che il paziente è espressamente invitato a comunicare al suo medico o al suo farmacista qualsiasi effetto collaterale negativo non descritto nel foglietto illustrativo; e) le istruzioni necessarie e consuete per un uso corretto e, in particolare, le seguenti: i) la posologia, ii) modo e, se necessario, via di somministrazione, iii) frequenza della somministrazione, precisando, se necessario, il momento in cui il medicinale può o deve venire somministrato, ed all'occorrenza, in relazione alla natura del prodotto: iv) durata del trattamento, se deve essere limitata, v) modalità di intervento in caso di dose eccessiva (ad esempio sintomi, interventi urgenti), vi) condotta da seguire nel caso in cui sia stata omessa la somministrazione di una o più dosi, vii) indicazione, se necessario, del rischio di una sindrome da astinenza; f) un rinvio alla data di scadenza che figura sull'imballaggio corredato di quanto segue: i) un'avvertenza contro qualsiasi superamento di tale data, ii) all'occorrenza, le precauzioni speciali da prendere per la conservazione del medicinale, iii) all'occorrenza, un'avvertenza relativa a particolari segni visibili di deterioramento, iv) la composizione qualitativa completa, in termini di sostanze attive ed eccipienti, nonché la composizione quantitativa in termini di principi attivi, fornite impiegando le denominazioni comuni, per ogni presentazione del medicinale, v) la forma farmaceutica e il contenuto in peso, in volume o in unità di somministrazione, per ogni presentazione del medicinale, vi) il nome e l'indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio ed eventualmente dei rappresentanti da questo designati negli Stati membri; g) quando il medicinale è autorizzato secondo la procedura di cui agli articoli da 28 a 39 con nomi diversi negli Stati membri interessati, un elenco con il nome autorizzato in ciascuno degli Stati membri; h) la data in cui il foglietto illustrativo è stato rivisto l'ultima volta. 2. L'enumerazione prevista al paragrafo 1, punto c), si conforma a quanto segue: a) tiene conto della situazione particolare di determinate categorie di utenti (bambini, donne incinte o che allattano, anziani, pazienti con quadri clinici specifici), b) menziona all'occorrenza i possibili effetti del trattamento sulla capacità di guidare un veicolo o di azionare determinate macchine, c) contiene un elenco degli eccipienti la cui conoscenza è importante per l'uso efficace e senza rischi del medicinale e previsto nelle indicazioni dettagliate pubblicate a norma dell'articolo 65." 41) All'articolo 61, paragrafo 4, i termini "se del caso" sono soppressi. 42) All'articolo 62 i termini "per l'educazione sanitaria" sono sostituiti dai termini "per il paziente". 43) L'articolo 63 è così modificato: a) Al paragrafo 1 è aggiunto il terzo comma seguente: "Per taluni medicinali orfani, su domanda debitamente motivata, le indicazioni di cui all'articolo 54 possono essere redatte in una delle lingue ufficiali della Comunità." b) Il paragrafo 3 è sostituito dal seguente: "3. Le autorità competenti possono dispensare dall'obbligo di far figurare determinate indicazioni sull'etichettatura o sul foglietto illustrativo di medicinali specifici e di redigere il foglietto illustrativo nella o nelle lingue ufficiali dello Stato membro di immissione in commercio, se il medicinale non è destinato ad essere fornito al paziente." 44) L'articolo 65 è sostituito dal seguente: "Articolo 65 In consultazione con gli Stati membri e le parti interessate, la Commissione elabora e pubblica indicazioni dettagliate riguardanti in particolare quanto segue: a) la formulazione di alcune avvertenze speciali per determinate categorie di medicinali, b) le speciali esigenze d'informazioni riguardanti l'autosomministrazione, c) la leggibilità delle indicazioni che figurano sull'etichettatura e sul foglietto illustrativo, d) i metodi per contraddistinguere ed autenticare i medicinali, e) l'elenco degli eccipienti che devono comparire nell'etichettatura dei medicinali e il modo di indicare detti eccipienti, f) le modalità armonizzate di applicazione dell'articolo 57." 45) All'articolo 69 il paragrafo 1 è così modificato: a) Il primo trattino è sostituito dal seguente: "- denominazione scientifica dei materiali di partenza omeopatici, seguita dal grado di diluizione espressa con i simboli della farmacopea utilizzata conformemente all'articolo 1, punto 5; se il medicinale omeopatico è composto da vari materiali di partenza, nell'etichettatura la loro denominazione scientifica può essere sostituita da un nome di fantasia,". b) Il dodicesimo trattino è sostituito dal seguente: "- un suggerimento all'utente di consultare un medico se i sintomi persistono". 46) All'articolo 70 il paragrafo 2 è così modificato: a) La lettera a) è sostituita dalla seguente: "a) medicinali soggetti a prescrizione medica, a fornitura rinnovabile o non rinnovabile;". b) La lettera c) è sostituita dalla seguente: "c) medicinali, riservati a taluni ambienti specializzati, soggetti a prescrizione medica, detta prescrizione medica limitativa,". 47) L'articolo 74 è sostituito dal seguente: "Articolo 74 Quando elementi nuovi sono comunicati alle autorità competenti, queste riesaminano ed eventualmente modificano la classificazione di un medicinale, applicando i criteri enumerati all'articolo 71." 48) Il titolo del titolo VII è sostituito dal seguente: "Distribuzione di medicinali". 49) L'articolo 76 è così modificato: a) Il comma attuale diventa paragrafo 1. b) È aggiunto il paragrafo 2 seguente: "2. Quanto alle attività di distribuzione all'ingrosso e di magazzinaggio, il medicinale deve essere oggetto di un'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata dalla Comunità secondo il regolamento [(CEE) n. 2309/93] o dalle autorità competenti di uno Stato membro secondo la presente direttiva". 50) All'articolo 80, lettera e), il secondo trattino è sostituito dal seguente: "- nome del medicinale". 51) All'articolo 82, primo comma, il secondo trattino è sostituito dal seguente: "- il nome e la forma farmaceutica del medicinale". 52) L'articolo 84 è sostituito dal seguente: "Articolo 84 La Commissione pubblica linee direttrici in materia di buone pratiche di distribuzione. Essa consulta a tale scopo il comitato e il comitato farmaceutico istituito dalla decisione 75/320/CEE del Consiglio*." * GU L 147 del 9.6.1975, pag. 23. 53) L'articolo 86 è così modificato: a) L'alinea è sostituito dal seguente: "Ai fini del presente titolo si intende per "pubblicità dei medicinali" qualsiasi azione d'informazione, di ricerca della clientela o di incitamento, intesa a promuovere la prescrizione, la fornitura, la vendita, il consumo o la conoscenza della disponibilità di medicinali; essa comprende in particolare quanto segue:". b) Al paragrafo 2, il quarto trattino è sostituito dal seguente: "- le informazioni relative alla salute umana e alle malattie umane, purché non contengano alcun riferimento, neppure indiretto ad un medicinale salvo il disposto dell'articolo 88, paragrafo 2.". 54) L'articolo 88 è sostituito dal seguente: "Articolo 88 1. Gli Stati membri vietano la pubblicità presso il pubblico dei seguenti medicinali: a) quelli che possono essere forniti soltanto dietro presentazione di ricetta medica, conformemente al titolo VI, b) quelli contenenti psicotropi o stupefacenti ai sensi delle convenzioni internazionali, come la convenzione delle Nazioni Unite del 1961 e 1971. 2. Sotto vincolo di condizioni rigorose, la comunicazione di informazioni su taluni medicinali è autorizzata nell'interesse dei pazienti, per rispondere a loro esigenze legittime. Questa disposizione si applica sia all'informazione sul prodotto afferente all'autorizzazione all'immissione in commercio, sia ad ogni altra informazione supplementare a essa correlata. In deroga al divieto di cui al paragrafo 1, lettera a), per rispondere alle attese manifestate da gruppi di pazienti, gli Stati membri autorizzano la comunicazione di informazioni relative a taluni medicinali autorizzati per le affezioni descritte in seguito. La comunicazione di informazioni è soggetta alle seguenti condizioni: a) detti medicinali sono autorizzati e prescritti nell'ambito delle seguenti patologie: - sindrome di immunodeficienza acquisita, - asma e affezioni broncopolmonari croniche, - diabete; b) il contenuto delle informazioni fornite è conforme ai principi stabiliti dal presente titolo; c) l'applicazione del presente paragrafo è condizionata all'istituzione da parte dell'industria farmaceutica di procedure di autocontrollo a livello di Stati membri; d) le informazioni e la loro comunicazione ottemperano a principi di buona prassi adottati, previa consultazione delle parti interessate, secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 2; e) per garantire il controllo dell'applicazione dei suddetti principi di buona prassi: - l'informazione supplementare sui medicinali viene notificata all'agenzia; se questa non si pronunzia nei trenta giorni successivi alla notificazione, si considera accettata l'informazione; - l'agenzia garantisce il coordinamento del controllo dell'informazione sui medicinali autorizzati conformemente alla presente direttiva, in particolare mediante la banca di dati; - l'agenzia elabora annualmente una relazione sull'applicazione di tali principi di buona prassi. f) l'applicazione del presente paragrafo è oggetto di una valutazione e di una relazione dettagliata entro [data]. La Commissione propone le modificazioni che siano necessarie per migliorarne l'applicazione. 3. Possono essere oggetto di pubblicità presso il pubblico i medicinali che, per la loro composizione e il loro obiettivo, sono previsti e concepiti per essere utilizzati senza intervento di un medico per la diagnosi, la prescrizione o la sorveglianza del trattamento, se necessario con il consiglio del farmacista. 4. Gli Stati membri possono vietare sul proprio territorio la pubblicità presso il pubblico dei medicinali rimborsabili. 5. Il divieto di cui al paragrafo 1 non si applica alle campagne di vaccinazione fatte dall'industria e approvate dalle autorità competenti degli Stati membri. 6. Il divieto di cui al paragrafo 1 si applica salvo il disposto dell'articolo 14 della direttiva 89/552/CEE. 7. Gli Stati membri vietano la distribuzione diretta al pubblico di medicinali da parte dell'industria a fini promozionali.". 55) L'articolo 89 è così modificato: a) Al paragrafo 1, lettera b), il primo trattino è sostituito dal seguente: "- il nome del medicinale, nonché la denominazione comune qualora il medicinale contenga un'unica sostanza attiva;". b) Il paragrafo 2 è sostituito dal seguente: "2. In deroga al paragrafo 1, gli Stati membri possono prevedere che la pubblicità di un medicinale destinata al pubblico possa contenere soltanto il nome del medicinale, qualora essa abbia lo scopo esclusivo di rammentarlo". 56) L'articolo 90 è così modificato: a) La lettera c) è sostituita dalla seguente: "c) suggerisca che il medicinale può migliorare immediatamente lo stato di salute del soggetto;". b) Alla lettera d), i termini "all'articolo 88, paragrafo 4" sono sostituiti dai termini "all'articolo 88, paragrafo 5". c) Il punto l) è soppresso. 57) All'articolo 91, il paragrafo 2 è sostituito dal seguente: "2. In deroga al paragrafo 1, gli Stati membri possono prevedere che la pubblicità di un medicinale presso le persone autorizzate a prescriverlo o a fornirlo possa contenere soltanto il nome del medicinale, qualora essa abbia lo scopo esclusivo di rammentarlo". 58) All'articolo 96, paragrafo 1, la lettera d) è sostituita dalla seguente: "d) ogni campione non può essere più grande della confezione più piccola messa in commercio;". 59) All'articolo 98 è aggiunto il paragrafo 3 seguente: "3. Gli Stati membri autorizzano le attività di promozione congiunta dello stesso medicinale da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e di una o più imprese da questo designate." 60) L'articolo 100 è sostituito dal seguente: "Articolo 100 La pubblicità dei medicinali omeopatici di cui all'articolo 14, paragrafo 1, è soggetta alle disposizioni del presente titolo, escluso l'articolo 87, paragrafo 1. Tuttavia, nella pubblicità di tali medicinali possono essere utilizzate solo le informazioni di cui all'articolo 69, paragrafo 1." 61) All'articolo 101 il secondo comma è sostituito dal seguente: "Gli Stati membri possono stabilire specifici obblighi per i medici e gli altri operatori sanitari, riguardo alla comunicazione di casi di presunti effetti collaterali negativi gravi o imprevisti." 62) L'articolo 102 è sostituito dal seguente: "Articolo 102 Ai fini delle emanazione delle opportune e armonizzate decisioni riguardanti i medicinali autorizzati nella Comunità, tenuto conto delle informazioni sugli effetti collaterali negativi dei medicinali in condizioni normali di impiego, gli Stati membri istituiscono un sistema di farmacovigilanza. Il sistema ha lo scopo di raccogliere informazioni utili per la sorveglianza dei medicinali, in particolare per quanto riguarda gli effetti collaterali negativi dei medicinali per l'uomo, nonché valutare scientificamente tali informazioni. Gli Stati membri provvedono affinché le informazioni appropriate raccolte mediante tale sistema vengano trasmesse agli altri Stati membri e all'agenzia. Esse vengono memorizzate nella banca di dati di cui all'articolo 51, secondo comma, lettera j), del regolamento (CEE) n. 2309/93 e possono essere costantemente consultate da tutti gli Stati membri. Il sistema deve anche tener conto di tutte le eventuali informazioni sull'uso improprio o sull'abuso dei medicinali che possono avere ripercussioni sulla valutazione dei loro rischi e benefici . 63) All'articolo 103, secondo comma, l'alinea è sostituito dal seguente: "Detta persona deve risiedere nella Comunità ed è incaricata di quanto segue:". 64) Gli articoli da 104 a 107 sono sostituiti dai seguenti: "Articolo 104 1. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è tenuto a registrare in modo dettagliato tutti i presunti effetti collaterali negativi osservati nel territorio comunitario o in un paese terzo. Salvo circostanze eccezionali, tali effetti sono oggetto di una relazione comunicata per via elettronica e conformemente alla guida di cui all'articolo 106, paragrafo 1. 2. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è tenuto a registrare qualunque presunto grave effetto collaterale negativo segnalatogli dal personale sanitario e a notificarlo immediatamente, e comunque entro quindici giorni da quando ne ha avuto notizia, all'autorità competente dello Stato membro nel cui territorio si è verificato l'evento. 3. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è tenuto a registrare tutti gli altri presunti gravi effetti collaterali negativi che rispondano ai criteri di notificazione conformemente alla guida di cui all'articolo 106, paragrafo 1, di cui si può ragionevolmente presumere che venga a conoscenza, e a notificarli immediatamente, e comunque entro quindici giorni dalla loro comunicazione, all'autorità competente dello Stato membro nel cui territorio si è verificato l'evento. 4. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio provvede a che tutti i presunti effetti collaterali negativi gravi e inattesi verificatisi nel territorio di un paese terzo siano immediatamente notificati conformemente alla guida di cui all'articolo 106, paragrafo 1, affinché le informazioni al riguardo siano messe a disposizione dell'agenzia e delle autorità competenti degli Stati membri nei quali il medicinale è stato autorizzato, entro quindici giorni da quando ne ha avuto notizia. 5. In deroga ai paragrafi 2, 3 e 4, per i medicinali disciplinati dalla direttiva 87/22/CEE o ai quali sono state applicate le procedure previste dagli articoli 28 e 29 della presente direttiva, o per i quali è fatto riferimento alle procedure previste agli articoli 32, 33 e 34 della presente direttiva, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve inoltre garantire che qualunque presunto grave effetto collaterale negativo verificatosi nella Comunità venga comunicato, in modo che tali informazioni siano accessibili allo Stato membro di riferimento o alla autorità competente che agisce come Stato membro di riferimento. Lo Stato membro di riferimento assume la responsabilità dell'analisi e del controllo di tali effetti collaterali negativi. 6. Salvi altri requisiti cui sia stato assoggettato il rilascio dell'autorizzazione, o come successivamente precisato nella guida di cui all'articolo 106, paragrafo 1, è fatto obbligo di presentare alle autorità competenti le informazioni sugli effetti collaterali negativi in forma di rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza o immediatamente su richiesta, oppure ad intervalli regolari come da schema seguente: ogni sei mesi per i primi due anni del rilascio dell'autorizzazione, quindi ogni anno per i seguenti due anni e successivamente ogni tre anni. I rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza contengono una valutazione scientifica dei benefici e dei rischi del medicinale. 7. Dopo il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio il titolare può chiedere una modificazione dei termini di cui al paragrafo 6, secondo la procedura prevista dal regolamento (CE) n. 541/95 della Commissione*. * GU L 55 dell'11.3.1995, pag. 7. Articolo 105 1. L'agenzia, in collaborazione con gli Stati membri e la Commissione, costituisce una rete informatizzata per agevolare lo scambio delle informazioni inerenti alla farmacovigilanza dei medicinali in commercio nella Comunità per consentire alle autorità competenti di condividere le informazioni simultaneamente. 2. Nell'utilizzare la rete di cui al paragrafo 1 gli Stati membri si adoperano affinché le segnalazioni dei presunti gravi effetti collaterali negativi verificatisi sul loro territorio siano messe immediatamente a disposizione dell'agenzia e degli altri Stati membri e comunque entro quindici giorni dalla data della loro comunicazione. 3. Gli Stati membri garantiscono che tutte le segnalazioni di presunti gravi effetti collaterali negativi verificatisi sul loro territorio siano messe immediatamente a disposizione del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e comunque entro quindici giorni dalla data della loro comunicazione. Articolo 106 1. Per agevolare lo scambio delle informazioni sulla farmacovigilanza all'interno della Comunità, la Commissione, previa consultazione dell'agenzia, degli Stati membri e delle parti interessate, elabora una guida dettagliata per la raccolta, il controllo e la presentazione degli elenchi sugli effetti collaterali negativi, che contiene anche i requisiti tecnici per lo scambio di dati relativi alla farmacovigilanza mediante sistemi elettronici e sulla base dei formati stabiliti a livello internazionale, ed inoltre pubblica un documento di riferimento alla terminologia medica concordata a livello internazionale. Conformemente alla guida, i titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio utilizzano la terminologia medica concordata a livello internazionale per trasmettere i rapporti sugli effetti collaterali negativi. Tale guida è pubblicata nel volume 9 della disciplina relativa ai medicinali nella Comunità europea e tiene conto dei lavori di armonizzazione svolti a livello internazionale nel campo della farmacovigilanza. 2. Per l'interpretazione delle definizioni di cui all'articolo 1, punti da 11 a 16, e dei principi di cui al presente titolo, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e le autorità competenti fanno riferimento alla guida di cui al paragrafo 1. Articolo 107 1. Qualora, a seguito della valutazione dei dati di farmacovigilanza, uno Stato membro ritenga necessario sospendere, revocare o modificare un'autorizzazione conformemente alla guida di cui all'articolo 106, paragrafo 1, informa immediatamente l'agenzia, gli altri Stati membri e il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. 2. Quando è necessaria un'azione urgente per tutelare la sanità pubblica, lo Stato membro interessato può sospendere l'autorizzazione di un medicinale, a condizione che ne informi l'agenzia, la Commissione e gli altri Stati membri entro il primo giorno lavorativo seguente. Quando l'agenzia viene informata secondo le disposizioni del paragrafo 1 o del primo comma del presente paragrafo, il comitato emette il proprio parere entro un termine da stabilire in funzione dell'urgenza della questione. Sulla base di tale parere, la Commissione può chiedere a tutti gli Stati membri nei quali il medicinale è stato immesso in commercio di prendere immediati provvedimenti provvisori. I provvedimenti definitivi sono adottati secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 3, quando il progetto di decisione è conforme al parere dell'agenzia. I provvedimenti definitivi sono adottati secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 4, quando il progetto di decisione non è conforme al parere dell'agenzia. 65) L'articolo 111 è così modificato: a) Il paragrafo 1 è sostituito dal seguente: "1. Le autorità competenti dello Stato membro interessato si assicurano, con reiterate ispezioni, che le disposizioni di legge sui medicinali siano rispettate. Le autorità competenti possono procedere ad ispezioni presso i fabbricanti di sostanze attive utilizzate come materie prime nella fabbricazione dei medicinali, o dei locali dei titolari di autorizzazione all'immissione in commercio, quando a loro parere sussistono gravi motivi per sospettare che non vengano osservati i principî e le linee direttrici sulle buone prassi di fabbricazione menzionati all'articolo 47. Tali ispezioni possono svolgersi anche a richiesta di uno Stato membro, della Commissione o dell'agenzia. Per verificare la conformità dei dati presentati per ottenere il certificato di conformità con le monografie della Farmacopea europea, l'organo di uniformazione delle nomenclature e norme di qualità nell'ambito della convenzione relativa all'elaborazione di una Farmacopea europea* (Direzione europea della qualità dei medicinali) può rivolgersi alla Commissione o all'agenzia per chiedere un'ispezione, qualora la materia prima interessata sia oggetto di una monografia della Farmacopea europea. Le autorità competenti dello Stato membro interessato possono procedere all'ispezione di un fabbricante di materie prime su richiesta apposita del medesimo. Le ispezioni vengono effettuate da agenti designati dalle autorità competenti, che devono essere autorizzati a quanto segue: a) procedere ad ispezioni degli stabilimenti di produzione di medicinali o di sostanze attive utilizzate come materie prime nella fabbricazione dei me