Principi informatori per gli interventi volti a minimizzare il rischio di trasmettere agenti eziologici di encefalopatie spongiformi animali tramite medicinali ad uso degli esseri umani o veterinario

(EMEA/410/01 Rev. 1 - maggio 2001)

adottati dal Comitato scientifico per la valutazione delle specialità medicinali (CPMP) e dal Comitato scientifico per la valutazione dei medicinali veterinari (CVMP)

Luglio 2001

(2001/C 286/04)

NB:

I principi informatori oggetto della presente nota sono stati rivisti per rispecchiare le conoscenze scientifiche attualmente disponibili in tema di encefalopatie spongiformi trasmissibili (EST) e lasciano impregiudicati futuri provvedimenti che le istituzioni comunitarie possano prendere in questo campo.

Il presente documento congiunto CPMP-CVMP, intitolato Principi informatori per gli interventi volti a minimizzare il rischio di trasmettere agenti eziologici di encefalopatie spongiformi animali tramite medicinali ad uso degli esseri umani o veterinario, sostituisce i documenti seguenti:

- CPMP: Principi informatori per gli interventi volti a minimizzare il rischio di trasmettere agenti eziologici di encefalopatie spongiformi animali tramite medicinali, revisione settembre 2000 (CPMP/BWP/1230/98/Rev. 1),

- CVMP: Principi informatori per gli interventi volti a minimizzare il rischio di trasmettere agenti eziologici di encefalopatie spongiformi animali tramite medicinali veterinari, revisione giugno 1999 (EMEA/CVMP/145/97 Rivisto).

Nota sul contesto

Il presente documento congiunto CPMP/CVMP si prefigge lo scopo di stabilire i principi scientifici più idonei a minimizzare il possibile rischio di trasmissione dell'encefalopatia spongiforme tramite i medicinali ad uso degli esseri umani e veterinario. Tra tali principi rientrano diversi provvedimenti di controllo quali l'indicazione della provenienza ed il controllo di qualità dei materiali di partenza nonché la progettazione ed il controllo dei procedimenti di fabbricazione. L'insieme di questi provvedimenti è atto a garantire la sicurezza del prodotto. Particolare attenzione è stata prestata alla selezione dei materiali in funzione della provenienza (sourcing) ed alla categorizzazione dei tessuti.

I principi informatori sono stati aggiornati per tener conto dei commenti espressi dagli Stati membri e dalle altre parti interessate.

Essi dovranno essere compresi ed applicati contestualmente alla legislazione dell'UE in tema di EST(1).

1. OSSERVAZIONI D'INDOLE GENERALE

Tra le encefalopatie spongiformi trasmissibili (EST) rientrano la scrapie di ovini e caprini, la sindrome atrofica cronica (chronic wasting disease) di odoceli nordamericani ed alci, l'encefalopatia spongiforme bovina (ESB) dei bovini ed infine il kuru e la malattia di Creutzfeldt Jakob (MCJ) negli esseri umani. Gli agenti eziologici di queste affezioni si riproducono negli individui colpiti generalmente senza che le prove diagnostiche attualmente disponibili per soggetti vivi consentano di rilevare indizi dell'infezione. Dopo un periodo d'incubazione che può arrivare a diversi anni l'agente eziologico provoca la malattia e da ultimo la morte. Per queste malattie non si conosce alcuna terapia.

La diagnosi si basa su segni clinici confermati da un esame istopatologico post mortem che evidenzia la presenza di caratteristiche lesioni dei tessuti cerebrali ovvero dal rilevamento della presenza delle proteine fibrillari specifiche delle encefalopatie spongiformi. A fini di conferma si può anche impiegare la dimostrazione della trasmissibilità fatta inoculando tessuti sospetti nelle specie interessate od in animali da laboratorio; in questo procedimento occorre però tener conto di un periodo d'incubazione misurabile in mesi od anni. Sono stati riportati casi di trasmissione iatrogena di encefalopatie spongiformi. Negli ovini la scrapie è stata accidentalmente trasmessa con l'impiego di un vaccino contro la meningoencefalomielite enzootica preparato a partire da cervelli e milze d'ovini raccolti e trattati con formaldeide nei quali era stato inavvertitamente incorporato materiale proveniente da pecore affette da scrapie. Per gli esseri umani sono riportati casi di trasmissione della MCJ attribuiti alla ripetuta somministrazione parenterale di ormone della crescita e gonadotropina ricavati da ghiandole pituitarie umane provenienti da cadaveri. Casi di MCJ sono anche stati attribuiti all'impiego di strumenti contaminati nella chirurgia cerebrale ed al trapianto di meningi e cornee umane.

Le informazioni disponibili circa le caratteristiche degli agenti eziologici in questione sono limitate. Tali agenti risultano estremamente resistenti alla maggior parte delle procedure chimiche e fisiche utilizzate per inattivare i virus convenzionali, e non suscitano una risposta immunitaria rilevabile. Vi sono barriere naturali che limitano il passaggio dell'infezione da una specie all'altra, che possono però venir attraversate in circostanze favorevoli. Ciò dipende di norma dal ceppo, dalla dose, dal tipo di esposizione e dall'entità della barriera tra le specie. Gli studi su animali da laboratorio hanno dimostrato che l'inoculazione intracerebrale rappresenta la via di trasmissione più efficiente.

Gli esseri umani sono naturalmente esposti all'agente eziologico che provoca la scrapie negli ovini da almeno 200 anni, ma estesi studi epidemiologici non hanno permesso di evidenziare indizi di una trasmissione di tale malattia agli esseri umani. L'encefalopatia spongiforme bovina (ESB) è stata riconosciuta per la prima volta nel Regno Unito nel 1986 ed ha colpito un elevato numero di capi e di mandrie. L'ESB è chiaramente un'infezione trasmessa dagli alimenti. In altri paesi si sono avuti casi di ESB che riguardavano capi di bestiame importati dal Regno Unito o di produzione nazionale. Se ed in quanto le proprietà biologiche dell'agente eziologico dell'ESB differiscono da quelle dell'agente della scrapie è concepibile che risultino diverse anche le barriere di specie. Vi sono prove convincenti della tesi che la nuova variante di MCJ sia causata dall'agente eziologico responsabile dell'ESB nei bovini.

L'apparizione di una nuova forma variante di MCJ negli umani ha rafforzato il sospetto che l'agente eziologico dell'ESB possa venir trasmesso agli esseri umani. È quindi giustificato che si continui ad esercitare la debita cautela quando s'intendano impiegare per la produzione di medicinali materiali biologici ottenuti per motivi diversi dalla sperimentazione da specie colpite da tali malattie, ed in particolare dalle specie bovine.

Per minimizzare il rischio di contaminazione è quindi opportuno seguire le raccomandazioni esposte nel seguito. Nonostante questi principi informatori va rilevato che i potenziali rischi associati ad un dato prodotto medicinale andranno considerati caso per caso alla luce delle circostanze specifiche e delle conoscenze disponibili.

2. OGGETTO DEI PRINCIPI INFORMATORI

I presenti principi informatori considerano le implicazioni dell'EST per i medicinali ad uso degli esseri umani e veterinario ed i provvedimenti più idonei a minimizzare il rischio di trasmissione dovuto al loro impiego. Essi si applicano pertanto ai materiali d'origine animale, con particolare riferimento a quelli provenienti dai ruminanti, che vengano usati per preparare:

- sostanze attive,

- eccipienti,

- materie prime o iniziali e reagenti utilizzati nel processo di produzione (ad esempio albumina da siero bovino, enzimi e terreni di coltura, compresi quelli impiegati per preparare le banche di cellule a fini tanto di produzione quanto di costituzione di nuove banche di partenza).

I presenti principi si applicano inoltre ai materiali che vengono a contatto diretto con le attrezzature utilizzate nella fabbricazione (e quindi potenzialmente idonei a dar luogo a contaminazione), come ad esempio nel caso dei mezzi di prova usati per convalidare impianti ed attrezzature.

I presenti principi informatori riguardano i materiali ricavati dai ruminanti di ogni tipo. I provvedimenti proposti si riferiscono in particolare ai materiali d'origine bovina e potrebbe rivelarsi necessario adattarli per i materiali ricavati da ovini, caprini ed altre specie notoriamente in grado di contrarre l'EST, eccezion fatta per la sperimentazione.

Alla luce delle attuali conoscenze scientifiche ed a prescindere dalla zona geografica di provenienza risulta improbabile che il latte presenti qualsiasi rischio di contaminazione da EST(2). Per questo motivo il latte ed i prodotti derivati esclusivamente dal latte esulano dal campo d'applicazione dei presenti principi, a patto che il latte sia raccolto da animali sani in condizioni identiche a quelle applicate al latte raccolto per il consumo umano. I prodotti derivati dal latte di ruminanti preparati con l'impiego di altri materiali derivati da ruminanti, ad esempio enzimi pancreatici per la digestione della caseina, rientrano invece nel campo d'applicazione dei presenti principi a causa dell'impiego di tali materiali derivati da ruminanti.

I presenti principi non si applicano ai prodotti derivati dalla lana e dai peli dei ruminanti, quali lanolina, alcoli e amminoacidi di lana, a patto che la lana ed i peli provengano da animali vivi. I prodotti derivati dalla lana e dai peli di ruminanti preparati con l'impiego di altri materiali derivati da ruminanti, quali gli enzimi pancreatici, rientrano invece nel campo d'applicazione dei presenti principi a causa dell'impiego di tali materiali derivati da ruminanti.

I principi informatori che seguono andrebbero letti congiuntamente alle diverse decisioni della Commissione progressivamente poste in vigore dal 1991 in poi. All'occorrenza riferimenti a tali decisioni figurano nel testo.

3. FABBRICAZIONE (INCLUSA LA RACCOLTA DI MATERIALI DI PARTENZA)

Nel caso in cui i fabbricanti possano scegliere tra materiali provenienti da ruminanti e materiali non provenienti da ruminanti è da preferirsi l'impiego di questi ultimi. Non risulterà di norma accettabile la sostituzione di materiali di partenza provenienti dai ruminanti con materiali provenienti da altre specie notoriamente colpite da EST o che possano venir infettate sperimentalmente per via orale.

Nella richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) il richiedente dovrà fornire particolari circa la fonte del materiale (inclusa l'origine geografica del capo di bestiame) e gli altri provvedimenti presi per minimizzare i rischi di trasmissione degli agenti eziologici di EST. La casa farmaceutica dovrà sottoporre a controlli il fornitore di tali materiali che risultino conformi ai presenti principi informatori ed a sistemi adeguati di controllo della qualità per quanto riguarda provenienza e manipolazione.

Il rischio di trasmissione di agenti patogeni può venire enormemente ridotto controllando diversi parametri, tra cui:

- provenienza degli animali,

- natura dei tessuti animali utilizzati nel processo di fabbricazione,

- processi produttivi.

Nessuna impostazione è necessariamente in grado di garantire da sola la sicurezza di un prodotto e potrà risultar necessario integrare le tre impostazioni summenzionate in quanto complementari per minimizzare i rischi di contaminazione.

3.1. Capi di bestiame in quanto fonte di materiale

Un'accurata selezione dei materiali di partenza risulta essere il criterio più importante per la sicurezza dei medicinali.

3.1.1. La più soddisfacente fonte di provenienza dei materiali sono i paesi che non hanno riportato alcun caso di ESB(3) e dispongono di:

- un sistema di notifica obbligatoria, e

- controlli clinici e di laboratorio obbligatori dei casi sospetti.

Dovranno essere disponibili certificati ufficiali. Occorrerà inoltre garantire che nessuno dei seguenti fattori introduca un rischio di trasmissione dell'ESB:

- importazione di bestiame da paesi in cui si è riscontrata un'elevata incidenza di ESB,

- importazione della discendenza di femmine colpite dal morbo,

- impiego nei mangimi per ruminanti di farine di carne e d'ossa contenenti proteine provenienti da ruminanti originari di paesi con un tasso elevato o basso di ESB, ovvero la cui situazione sia incerta(4).

3.1.2. I materiali di partenza potranno essere inoltre ottenuti da paesi in cui si è verificato un basso numero di casi tra i capi d'origine nazionale se, oltre ai fattori di cui al paragrafo 3.1.1:

- le carcasse di tutti gli animali infetti vengono distrutte,

- la discendenza delle femmine infette non viene utilizzata,

- è vietato somministrare ai ruminanti proteine ricavate dai mammiferi(5),

- per i capi utilizzati per produrre i materiali di partenza vige l'obbligo che siano nati dopo l'imposizione del divieto d'impiego delle proteine d'origine animale. Qualora non sia nota la data di nascita del capo in questione ai fini della sicurezza della provenienza dei materiali andranno prese in considerazione tanto la data di entrata in vigore del divieto quanto il periodo d'incubazione delle EST,

- per il prelievo di materiali di partenza non vengano utilizzate le mandrie nelle quali sono stati riportati casi di ESB.

3.1.3. Non si dovrà far ricorso a materiali di partenza provenienti da paesi in cui si ha un elevato tasso di ESB(6).

Oltre a prendere questi provvedimenti chi richieda un'AIC dovrà giustificare la strategia adottata per l'ottenimento dei materiali di partenza in relazione alla categoria dei materiali, ai quantitativi di materia di partenza ed al previsto impiego del medicinale finito sugli esseri umani. Nei paesi fornitori il fatto che i materiali di partenza provengano da mandrie soggette a controlli rigorosi può offrire un margine aggiuntivo di sicurezza (cfr. allegato).

3.2. Materiali di partenza costituiti da parti anatomiche di animali o liquidi e secreti corporei

In un animale colpito da EST i diversi organi e le diverse secrezioni presentano livelli differenti d'infettività. In base ai dati sulla scrapie naturale organi, tessuti e fluidi sono stati classificati in quattro gruppi principali che comportano diversi rischi potenziali, come indicato nella tabella sottostante. Benché sia ormai noto che la distribuzione dell'infettività nei bovini colpiti da ESB risulta molto più ristretta, ai fini della selezione dei materiali di partenza è opportuno continuare a prendere in considerazione la classifica dei tessuti e dei liquidi organici riportata nella tabella. Le categorie elencate nella tabella hanno valore puramente indicativo ed è importante prender nota di quanto segue:

- la classifica dei tessuti presentati nella tabella allegata si basa su una valutazione quantitativa dell'infettività nei topi per via intracerebrale. In modelli sperimentali che facciano uso di ceppi adattati agli animali da laboratorio possono manifestarsi concentrazioni più elevate, tali da determinare una classificazione dei tessuti leggermente differente,

- in determinate circostanze si può avere contaminazione crociata di tessuti appartenenti a differenti categorie d'infettività. Il rischio potenziale risulterà influenzato dalle circostanze in cui ha avuto luogo l'ablazione dei tessuti, ed in particolar modo da eventuali contatti tra materiali di un gruppo a basso rischio con altri appartenenti ad un gruppo a rischio elevato. La contaminazione crociata di alcuni tessuti potrà quindi risultare incrementata se gli animali contagiati vengono uccisi mediante penetrazione della scatola cranica ovvero se cervello e/o spina dorsale vengono segati, mentre il rischio di contaminazione crociata risulterà diminuito se i liquidi corporei sono raccolti in modo da recare un danno minimo ai tessuti e se si procede a rimuovere i componenti cellulari ed a raccogliere il sangue fetale senza che vi sia contaminazione d'altri tessuti materni o fetali, tra cui placenta e fluidi amniotici od allantoici,

- il rischio di contaminazione crociata dipenderà da diversi fattori supplementari, tra cui:

- precauzioni prese per evitare la contaminazione nel corso della raccolta di tessuti (cfr. in precedenza),

- livello di contaminazione (quantitativo di tessuto contaminante),

- quantità di materiale da utilizzare,

- procedimenti cui il materiale verrà sottoposto nel corso del processo produttivo.

I fabbricanti dovranno presentare una valutazione dei rischi.

Categorie di infettività relativa per la scrapie in tessuti e liquidi organici provenienti da ovini e caprini naturalmente((I tessuti indicati fra parentesi non sono stati presi in considerazione negli studi originali, ma la loro contagiosità relativa risulta da altri dati sulle encefalopatie spongiformi. I materiali non elencati possono venir classificati per analogia con quelli menzionati in funzione della loro composizione.))

>SPAZIO PER TABELLA>

3.3. Convalida del processo

Il ricorso a fonti di provenienza controllate costituisce il criterio di maggiore importanza per arrivare ad una sicurezza accettabile dei prodotti, vista la documentata resistenza degli agenti eziologici delle EST alla maggior parte dei procedimenti d'inattivazione.

Gli studi per convalidare i procedimenti di rimozione/inattivazione sono difficili da interpretare poiché occorre prendere in considerazione la natura del materiale prelevato e la sua importanza ai fini della situazione naturale, la struttura dello studio (inclusa la rappresentazione in scala ridotta dei processi) ed infine il metodo di rilevamento dell'agente eziologico (in vitro od in vivo), tanto dopo il prelievo quanto dopo il trattamento. Occorre proseguire le ricerche per arrivare a capire quale sia la metodologia più appropriata per gli studi di convalida. Per tali motivi al momento attuale non sono in genere richiesti studi di convalida. Qualora tuttavia si sostenga che i processi di fabbricazione sono in grado di eliminare od inattivare gli agenti eziologici delle EST queste affermazioni andranno corroborate da adeguati studi di convalida. Ognuno di tali studi è applicabile unicamente ad un determinato processo.

Al di là delle particolari restrizioni applicabili agli studi di convalida riguardanti le EST ed alla loro interpretazione l'ostacolo principale consiste nell'individuare interventi atti ad eliminare od inattivare efficacemente gli agenti eziologici delle EST stesse nel corso della fabbricazione di medicinali biologici. Le case farmaceutiche sono incoraggiate a continuare le loro indagini sui metodi di eliminazione e d'inattivazione per individuare interventi o procedimenti che si dimostrino proficui nel garantire l'eliminazione o l'inattivazione di tali agenti.

Ogniqualvolta ciò risulti possibile comunque il processo produttivo andrebbe progettato tenendo conto delle informazioni disponibili circa i metodi ritenuti idonei ad inattivare od eliminare gli agenti eziologici dell'EST.

Determinati procedimenti di produzione possono contribuire considerevolmente a ridurre il rischio di contaminazione con agenti eziologici dell'EST; è questo ad esempio il caso dei procedimenti utilizzati nella fabbricazione del sego e dei suoi derivati (cfr. oltre).

3.4. Età degli animali

Poiché nel caso delle EST l'accumulo dell'infettività si verifica lungo l'arco di un periodo d'incubazione di diversi anni può risultare prudente utilizzare capi di bestiame giovani come fonte di materiali biologici.

3.5. Prodotti specifici

Il sego utilizzato come materiale di partenza per la produzione di derivati del sego andrà prodotto avvalendosi di un metodo di provata validità e rigoroso almeno quanto quelli citati nella decisione 92/562/CE della Commissione. I derivati del sego, quali glicerolo e acidi grassi, fabbricati a partire dal sego mediante procedimenti rigorosi sono stati sottoposti ad esami specifici in seguito ai quali si ritiene improbabile che presentino un rischio di contagio. Esempi di procedimenti rigorosi sono:

- transesterificazione od idrolisi ad almeno 200 °C per almeno 20 minuti e sotto pressione (produzione di glicerolo, acidi grassi ed esteri degli acidi grassi),

- saponificazione con NaOH 12 M (produzione di glicerolo e di saponi):

- per processi di produzione in lotti: temperature non inferiori a 95 °C per tempi non inferiori alle tre ore,

- per processi continui: temperature non inferiori a 140 °C e sotto pressione per tempi non inferiori agli otto minuti, o valori equivalenti.

Gelatina:

- per la gelatina prodotta a partire da ossa di bovini(7) alla sicurezza del prodotto contribuiranno tutti i seguenti parametri:

- origine geografica dei capi di bestiame da cui provengono i materiali di partenza,

- eliminazione di crani e midolli spinali dai materiali di partenza(8),

- è parimenti raccomandata anche l'eliminazione delle vertebre, soprattutto in rapporto all'origine geografica del capo di bestiame,

- il metodo di fabbricazione attualmente da preferire è il "processo alcalino",

- andranno messi in opera sistemi come la certificazione ISO 9000 e HACCP per controllare i procedimenti di produzione e distinguere le partite (vale a dire definizione e separazione delle partite, operazioni di pulizia tra una partita e l'altra ...),

- andranno istituiti procedimenti per garantire la rintracciabilità e verificare la rispondenza alle norme dei fornitori dei materiali di partenza.

- Per la gelatina ricavata da pellami bovini:

- andrà evitata la contaminazione crociata con possibili materiali infetti.

I fabbricanti dovranno procedere ad una valutazione dei rischi e presentarne i risultati.

4. OSSERVAZIONI CONCLUSIVE

La valutazione dei rischi associati alle EST esige un'attenta considerazione di tutti i parametri menzionati e l'alternativa da preferire sarebbe che nel preparare i prodotti dell'industria farmaceutica si evitasse d'impiegare materiali ricavati da animali notoriamente esposti all'EST, a meno di non farlo con finalità sperimentali. L'accettabilità di un particolare medicinale che contenga tali materiali o che a causa dei processi di fabbricazione possa contenerli risulterà influenzata da diversi fattori, tra cui:

- provenienza documentata e registrata dei capi di bestiame,

- natura del tessuto animale utilizzato nel processo produttivo,

- processi produttivi,

- via di somministrazione,

- quantità di tessuto impiegata nei medicinali,

- dosaggio terapeutico massimo (dosi giornaliere e durata del trattamento),

- impiego cui è destinato il prodotto.

Alle case farmaceutiche ed ai fabbricanti di medicinali d'origine animale spetta la responsabilità di selezionare e giustificare provvedimenti adeguati. A tal fine va preso in considerazione lo stadio delle conoscenze scientifiche e tecnologiche.

Nonostante questa nota sui principi informatori va dato risalto al fatto che il rischio potenziale associato ad un determinato medicinale andrà preso in considerazione caso per caso, alla luce delle circostanze specifiche e delle conoscenze disponibili al momento.

Questi principi informatori dovrebbero dover venire utilizzati anche per valutare prodotti individuali in base ad un giudizio rischi/vantaggi.

(1) La decisione 2000/418/CE della Commissione definisce i materiali specifici a rischio; dal campo d'applicazione di tale decisione esulano però i medicinali nonché i materiali di base ed i prodotti intermedi impiegati per produrli.

Nel rispetto dei vincoli stabiliti dalla legge i materiali specifici a rischio, quali definiti nella decisione 2000/418/CE della Commissione od in ogni suo aggiornamento futuro, non vanno comunque impiegati di norma nella produzione di medicinali né dei relativi materiali di base e prodotti intermedi (incluse sostanze attive, eccipienti e reagenti), a meno che tale impiego non sia debitamente giustificato.

In circostanze eccezionali e con le necessarie giustificazioni si può prospettare l'impiego di materiali specifici a rischio per la produzione di sostanze attive quando, dopo aver proceduto alla valutazione dei rischi (secondo le modalità descritte nei principi informatori volti a minimizzare il rischio di trasmettere agenti eziologici di encefalopatie spongiformi animali mediante medicinali per uso umano o veterinario) ed aver preso in considerazione l'impiego clinico previsto, chi richiede l'autorizzazione alla commercializzazione può documentare l'esistenza di un rapporto costi/benefici positivo.

(2) Nel valutare e minimizzare i rischi connessi a medicinali veterinari destinati ai ruminanti sia il richiedente che le competenti autorità devono tener conto di ulteriori fattori, che hanno rilievo specifico unicamente per le specie in questione. Tali fattori sono precisati nel relativo documento di sintesi (EMEA/CVMP/121/01).

(3) Sia l'Office International Des Epizooties (OIE) che il Comitato scientifico direttivo (CSD) della Commissione europea stanno sviluppando criteri per la classificazione dei paesi o delle regioni in base al loro stato ESB. È possibile reperire la versione più recente dell'International Animal Health Code Chapter sulla ESB dell'OIE nel sito web dell'OIE all'indirizzo: http://www.oie.int. I pareri del CSD sono disponibili sul sito web della Commissione europea: http://europe.eu.int/comm/food/fs/bse/index_en.htm. All'occorrenza questi principi informatori verranno aggiornati una volta completata la classificazione OIE/SSC.

(4) Nel valutare e minimizzare i rischi connessi a medicinali veterinari destinati ai ruminanti sia il richiedente che le competenti autorità devono tener conto di ulteriori fattori, che hanno rilievo specifico unicamente per le specie in questione. Tali fattori sono precisati nel relativo documento di sintesi (EMEA/CVMP/121/01).

(5) Proteine a termini della decisione 94/381/CE della Commissione, modificata.

(6) Decisione 98/256/CE del Consiglio, del 16 marzo 1998, che stabilisce misure d'emergenza in materia di protezione contro l'encefalopatia spongiforme bovina.

(7) Per materiale di partenza s'intendono le ossa prima della sgrassatura.

(8) La futura distribuzione geografica di ESB ed EST è imprevedibile. Nella peggiore delle ipotesi, qualsiasi variazione nella distribuzione geografica di ESB ed EST potrebbe comportare il ritiro dei prodotti farmaceutici contenenti gelatina. A causa dell'elevato numero di prodotti medicinali contenenti gelatina come eccipiente e della "lunga vita" della gelatina dalla produzione fino al termine della durata di conservazione dei prodotti farmaceutici, qualsiasi ritiro potrebbe avere conseguenze drammatiche in termini di disponibilità di prodotti medicinali essenziali. Per tale motivo il cranio ed il midollo spinale andrebbero eliminati dai materiali di partenza destinati alla produzione di gelatina derivata da ossa bovine, a prescindere dall'origine geografica delle ossa stesse.

ALLEGATO

Progetto di prescrizioni circa il prelievo da mandrie sottoposte a controlli rigorosi di materiali da impiegare per la fabbricazione di prodotti medicinali

Il principio scientifico alla base del concetto di mandrie soggette a controlli rigorosi è estremamente interessante e va approfondito per poterlo mettere in pratica e verificarne l'applicazione.

Per mandrie soggette a controlli rigorosi s'intendono mandrie che:

- non hanno presentato casi di ESB,

- non sono mai state alimentate con proteine ricavate da mammiferi (decisione 94/381/CE della Commissione, modificata),

- hanno un'ascendenza pienamente documentata,

- hanno subito unicamente l'apporto di nuovo materiale genetico proveniente da mandrie altrettanto esenti da ESB,

- sono costituite da capi facilmente identificabili.

Le salvaguardie aggiuntive fornite da mandrie sottoposte a controlli rigorosi dipenderanno da:

- applicazione di sistemi di costituzione e controllo, da parte tanto dal richiedente quanto dalle autorità di controllo dei paesi in questione, per le mandrie sottoposte a controlli rigorosi,

- fattibilità ed esecuzione d'ispezioni e controlli probanti, in rapporto alle dimensioni della mandria ed al quantitativo di materiale da raccogliere,

- accuratezza dei pertinenti certificati.

I criteri sopra esposti sono cumulativi.